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近世漆工芸基礎資料の研究-江戸時代在銘遺品を中心に-

文化会館・洛東遺宝館(京都市)、大和文華館(奈良市)、大阪市立美術館・大阪市立博物館・南蛮文化館・藤田美術館(大阪市)、神戸市立博物館、島根県立美術館・田部美術館(松江市)、福岡市立美術館、長崎県立美術博物館・長崎市立博物館・長崎近世遺跡資料館・諏訪神社・出島資料館(長崎市)、佐賀県立九州陶磁文化館・有田町歴史民俗資料館(有田町)、尚古集成館(鹿児島市)、その他各個人所蔵者3.このような調査・資料整理の結果、個々の作者における基準作や、技術が伝承される過程などが一部明らかになった。また、データは広く公開し、一般の研究の進展に有益なものとなるよう電算化をはかった。
遺伝カウンセリングの質向上を目指したエラーの収集と分析

本邦の遺伝カウンセリングにおいて、遺伝医療専門職が直面する実践的な課題や倫理的課題の調査・分析は十分に行われているとは言えない。遺伝カウンセリングの場で起こるエラーや課題を拾い上げ、対策を行うことは、今後ますます需要が見込まれる遺伝カウンセリングの質向上のために急務である。よって本研究では、遺伝カウンセリングで経験される課題を明らかにするため、インタビュー調査を実施した。2017年3月から7月にかけて、近畿圏の臨床遺伝専門医および全国の認定遺伝カウンセラーに対し、インタビュー調査を実施した。インタビューは対面または電話で実施し、属性の他、遺伝カウンセリングの実施体制、遺伝カウンセリングにおける困難について質問した。インタビューは許可を得て録音し、逐語録を作成後、既報の分類を参考として、分析者3名による帰納的内容分析を行った。研究参加者は臨床遺伝専門医29名、認定遺伝カウンセラー17名、臨床遺伝専門医研修中医師1名、看護師1名の計48名(男性19名、女性29名)であった。そのうち、5組14名はグループインタビューであった。関与する分野(複数回答可)は、出生前診断が最も多く32名であった。分析の結果、「実践上の課題」として遺伝カウンセリング体制や遺伝カウンセリングスキルの不足・不得手等が挙げられたほか、二次的所見や結果の解釈など「遺伝子診断や研究等に関連する課題」、クライエントと遺伝医療専門職の意見の対立などの「倫理的問題を含む課題」、遺伝カウンセリング技術の指導が得にくいことや遺伝医療専門職の仕事の範囲などを含む「専門職の課題」が挙げられた。今回のインタビュー調査の対象者は限られており、一般化には限界があるものの、多様な課題が抽出された。尚、本調査の結果は、2018年6月に行われる日本遺伝カウンセリング学会学術集会で発表する予定である。本研究の期間中、産休の取得およびその後の時短勤務により、研究遂行に遅れを生じ、研究期間の延長を申請した。しかしながら、第一段階のインタビュー調査は終了し、インタビュー調査を基にした量的調査の準備中であり、延長研究期間内に当初計画していた調査は実施予定である。今回のインタビュー調査では、現在、遺伝医療専門職の抱える課題のバリエーションを抽出することを目的に、分析を行った。今回の結果を基に、多くの専門職が抱える課題は何か、量的調査を実施することを計画している。量的調査の対象は認定遺伝カウンセラーとし、インタビュー調査で主に認定遺伝カウンセラーから挙げられた課題について、頻度および属性(経験年数、専門分野等)と抱える課題の関係性を調査する予定である。得られた結果より認定遺伝カウンセラーが日々の業務で抱える課題および対策が提言できれば、認定遺伝カウンセラーの教育に生かせるだけでなく、遺伝カウンセリング自体の質向上につながることが期待される。研究開始の初年度は、インタビュー調査の実施および分析の開始を予定していたが、研究代表者の産前産後休暇の取得等により、これらの調査・分析に遅れが生じ、平成28年度に引き続き行うこととなっている。また、所属の異動により、異動後の施設で倫理委員会への申請・承認も必要なことから、現在作成を急ぐとともに、詳細なパイロット調査の実施に向けて、協力者のリクルートを行っている。倫理委員会の承認が得られ次第、インタビュー調査、および随時の分析を行う予定である。平成27年度は、研究代表者の産前産後休暇の取得、復帰後の時短勤務等があり、研究の進捗は当初の計画よりも遅れている。さらに所属異動となり、現在、異動後の施設での倫理委員会への申請準備を急いでいる。ただし、パイロット調査実施に向けて、協力者のリクルートを行っており、倫理委員会の承認が得られ次第、平成28年度は積極的にインタビュー調査を行う予定である。ゲノム医療の進展に伴い、遺伝カウンセリングのニーズが増加する中、遺伝カウンセリングの質向上のための取り組みは急務である。本研究では、遺伝カウンセリングにおけるエラーを収集し、エラー内容の分析や要員の同定、対策の検討を行うとともに、実際のエラー頻度を明らかにすることを目的に計画を進めてきた。当初、平成28年度にはどのようなエラーが遺伝医療専門職で経験されているか、その背景を含めてインタビュー調査を行い、分析まで終了する予定であった。しかし、申請者の職場異動に伴う研究体制のセットアップに時間を要したことと、倫理委員会の承認を得るのに予想以上の時間がかかったことから、研究計画は遅れている。ただし、倫理委員会の承認が平成28年12月末に得られたのち、翌29年2月には臨床遺伝専門医に対し、郵送によるインタビュー依頼を実施した(愛知、大阪、京都、奈良、兵庫、和歌山の医療機関に在籍する計290名)。また、日本認定遺伝カウンセラー協会のメーリングリストを通じ、認定遺伝カウンセラーに対してインタビューの依頼を行った。認定遺伝カウンセラーについては、同メーリングリストから一度、リマインドのメールを配信した。結果、臨床遺伝専門医28名、認定遺伝カウンセラー16名(ともにインタビュー実施予定者を含む)からインタビューの協力が得られ、3月初旬よりインタビューを開始、6月まで継続して行う予定である。研究計画にて予定していたインタビュー目標数30名を超える対象者から協力が得られ、また各対象者の経験年数(1ー20年)や専門分野(出生前診断、小児科領域、遺伝性腫瘍、遺伝性神経筋疾患等)も幅広く、様々な領域でのエラーの経験が得られる予定である(提出時現在)平成28年度に、職場を異動し、セットアップに時間を要したことと、新たな職場での倫理委員会承認までに予想以上の時間がかかったことにより、研究の進捗は遅れている。

しかしながら、倫理委員会承認後はスムーズに研究をスタートさせることができ、また対象者からのインタビューの協力も得られ、遅れを取り戻すべく現在インタビューとその分析を急いでいる。28年度内を予定していたインタビューの分析が終わり次第、アンケートによる量的調査を計画し、29年度中にアンケートを実施したいと考えている。本邦の遺伝カウンセリングにおいて、遺伝医療専門職が直面する実践的な課題や倫理的課題の調査・分析は十分に行われているとは言えない。遺伝カウンセリングの場で起こるエラーや課題を拾い上げ、対策を行うことは、今後ますます需要が見込まれる遺伝カウンセリングの質向上のために急務である。よって本研究では、遺伝カウンセリングで経験される課題を明らかにするため、インタビュー調査を実施した。2017年3月から7月にかけて、近畿圏の臨床遺伝専門医および全国の認定遺伝カウンセラーに対し、インタビュー調査を実施した。インタビューは対面または電話で実施し、属性の他、遺伝カウンセリングの実施体制、遺伝カウンセリングにおける困難について質問した。インタビューは許可を得て録音し、逐語録を作成後、既報の分類を参考として、分析者3名による帰納的内容分析を行った。研究参加者は臨床遺伝専門医29名、認定遺伝カウンセラー17名、臨床遺伝専門医研修中医師1名、看護師1名の計48名(男性19名、女性29名)であった。そのうち、5組14名はグループインタビューであった。関与する分野(複数回答可)は、出生前診断が最も多く32名であった。分析の結果、「実践上の課題」として遺伝カウンセリング体制や遺伝カウンセリングスキルの不足・不得手等が挙げられたほか、二次的所見や結果の解釈など「遺伝子診断や研究等に関連する課題」、クライエントと遺伝医療専門職の意見の対立などの「倫理的問題を含む課題」、遺伝カウンセリング技術の指導が得にくいことや遺伝医療専門職の仕事の範囲などを含む「専門職の課題」が挙げられた。今回のインタビュー調査の対象者は限られており、一般化には限界があるものの、多様な課題が抽出された。尚、本調査の結果は、2018年6月に行われる日本遺伝カウンセリング学会学術集会で発表する予定である。本研究の期間中、産休の取得およびその後の時短勤務により、研究遂行に遅れを生じ、研究期間の延長を申請した。しかしながら、第一段階のインタビュー調査は終了し、インタビュー調査を基にした量的調査の準備中であり、延長研究期間内に当初計画していた調査は実施予定である。平成28年度は、パイロット調査の実施、倫理委員会への申請、インタビュー調査の実施と、研究計画書に基づき、順次実施していく予定である。研究計画が遅れているが、平成29年度には、インタビューの分析を終え、報告をまとめるとともに、量的調査のためのアンケートの作成、ウェブによるアンケートの実施を計画している。インタビューが終了次第、匿名化に配慮しつつ、テープ起こしと分析を順次始める予定である。
新規シランカップリング剤の合成によるプライマーおよびコンポジットレジンの開発

歯科修復材料として使用されているセラミック表面やコンポジットレジンに含まれるフィラーの改質で用いられているシランカップリング剤(層)の耐水性を向上させるために,新規のシランカップリング剤を合成し,評価を行った.その結果,長期に亘り耐水性を維持し,歯科修復材料として有効であることが示唆された.歯科修復材料として使用されているセラミック表面やコンポジットレジンに含まれるフィラーの改質で用いられているシランカップリング剤(層)の耐水性を向上させるために,新規のシランカップリング剤を合成し,評価を行った.その結果,長期に亘り耐水性を維持し,歯科修復材料として有効であることが示唆された.研究実施計画に基づき,新規疎水性シランカップリング剤を種々合成,開発した.また,合成したシランカップリング剤の処理効果をガラス面に対するコンポジットレジンの接着強さから検討した.その結果,1.合成した新規疎水性シランカップリング剤は,1H-NMR,FT-IR,Massにより目的物である1分子内に重合性基と疎水性基であるベンゼン環をもつシランカップリング剤であることを確認した.また,ベンゼン環を挟み加水分解性基と有機官能基の位置が異なる3種(M-p-MBS,p-MBS,o-MBS)のシランカップリング剤の合成に成功した.2.上記に合成した新規疎水性シランカップリング剤を用いて,市販並板ガラスに処理を施し,コンポジットレジンの初期接着強さを水中保管およびサーマルストレス後に計測した結果,p-MBS>M-p-MBS>o-MBSの順で高く,3-MPSと比較してp-MBS,M-p-MBSは有意に高い値であった(p<0.05).また,ガラス面処理後に加熱してからコンポジットレジンを接着した試料も同様な結果であったことから,ベンゼン環の挟み加水分解性基と有機官能基が対称性に位置するシランカップリング剤がカップリング層とレジンマトリックスとの相溶性が増し,フィラーとベースレジンの親和性が高められ,さらにカップリング層の疎水性が向上したことが示唆された.以上より,ベンゼン環の挟み加水分解性基と有機官能基が対称性に位置するシランカップリング剤は,特に加熱処理を施すと3-MPSと比較して有意に高い接着強さが得られ,しかもカップリング層の耐加水分解が向上し,耐水耐久性が良好であったと考えられた.この結果から研究実施計画に基づき,試作コンポジットレジンを製作中である.研究実施計画に基づき,平成19年度は新規疎水性シランカップリング剤を種々合成,開発し,その処理効果がガラス面に対する接着強さから耐水性も有することが確認できた.本年度は,この疎水性シランカップリング剤で処理したシリカフィラーを用いて試作コンポジットレジンを製作し,水中保管後の機械的強さからガラス面処理と同様に耐水性を有するか,また,摩耗試験からカップリング効果が有効であるか検討した.その結果1.合成した新規シランカップリング剤(p-MBS)で処理したフィラーを含むコンポジットレジンの引張り強さは,水中180日後においても初期強度と比較して有意に低下せず,コントロールの3-MPSと比較しても有意に高い引張り強さであった.また,5°Cと55°Cの水槽に各60秒間浸漬したサーマルストレスを30,000回負荷した後においても,p-MBS群では初期強度と比較して有意に低下しなかった.以上の結果より,ベンゼン環を挟み加水分解性基と有機官能基が対称性に位置するシランカップリング剤で処理されたフィラーを含むコンポジットレジンは,カップリング層の耐加水分解が向上し,しかもレジンマトリックスとの相溶性が増し,フィラーとベースレジンの親和性が高められたことが示唆された.研究実施計画に基づき,平成20年度までに新規疎水性シランカップリング剤を種々合成,開発し,その処理効果がガラス面に対する接着強さから耐水性も有すること,またこの疎水性シランカップリング剤で処理したシリカフィラーを用いて試作コンポジットレジンも水中保管後の機械的強さは耐水性を有し,カップリング効果が有効であると示唆された.本年度は,合成したシランカップリング剤の処理効果と耐水耐久性の要因について検討した.その結果,1.合成した新規シランカップリング剤(p-MBS)で処理したフィラーは,水中あるいは熱水保管後においても,TGA-massの測定により,フィラーから脱離した分子が少なく,シラン処理層に耐水耐熱性を有することが認められた.2.合成した新規シランカップリング剤は重合性基と疎水性基の相反する性質を1分子内に有することより,処理層のミクロ的解析として,ミクロドメイン構造が形成されている可能性があるが,TEMによりドメイン構造が観察されなかったので,分子構造上耐水性を有するシランカップリング剤として有効と示唆された.以上の結果より,ベンゼン環を挟み加水分解性基と有機官能基が対称性に位置するシランカップリング剤で処理されたフィラーを含むコンポジットレジンは,カップリング層の耐加水分解が向上し,しかもレジンマトリックスとの相溶性が増し,フィラーとベースレジンの親和性が高められたことが示唆され,歯科高分子材料,セラミック材料,あるいは工業界においても有効なシランカップリング剤であると考えられた.
自由液膜流の乱流遷移現象の解明とこれを応用した新しい液体微粒化法の確立

本研究は,円板に沿って放射状に流れる液膜をつくり,円板上で層流境界層形速度分布を発達させたのち,円板周端から液膜を大気中に放出させて自由液膜流れにすると,層流から乱流への急激な遷移が生じることを明らかにし,さらにこの遷移を応用して液体の微粒化を行うことを目的としている.また,円板を回転させて,円板上でねじれ形3次元境界層を発達させた場合,遷移や鐘粒化がどのように変化するかを明らかにすることも目的である.申請年度内の研究により以下のことを明らかにしえた.1.円板上で起こる遷移について.(1)壁面圧力の測定,液面性状の高速度写真撮影,線形安定性理論による考察などより,放射状液膜流れの遷移は平板境界層と同質の遷移である.(2)高分子の微量添加により遷移は促進される.(3)円板を回転させた場合,円板回転が流れに及ぼす影響が小さいときには遷移を抑制し,回転の影響が増大すると遷移を促進する.2.自由液膜流れの遷移について.(4)円板周端のすぐ下流の,速度分布が境界層形から一様なものに変化する過渡的な区間において,液膜内部の撹乱の増幅により遷移が生じる.(5)自由液膜において円板周端より増幅する撹乱は円板上で増幅する撹乱とは異質のものである.3.微粒化について.(6)レイノルズ数を高め,同時に液膜厚さを減少させることにより,遷移を応用した微粒化は可能である.本研究は,円板に沿って放射状に流れる液膜をつくり,円板上で層流境界層形速度分布を発達させたのち,円板周端から液膜を大気中に放出させて自由液膜流れにすると,層流から乱流への急激な遷移が生じることを明らかにし,さらにこの遷移を応用して液体の微粒化を行うことを目的としている.また,円板を回転させて,円板上でねじれ形3次元境界層を発達させた場合,遷移や鐘粒化がどのように変化するかを明らかにすることも目的である.申請年度内の研究により以下のことを明らかにしえた.1.円板上で起こる遷移について.(1)壁面圧力の測定,液面性状の高速度写真撮影,線形安定性理論による考察などより,放射状液膜流れの遷移は平板境界層と同質の遷移である.(2)高分子の微量添加により遷移は促進される.(3)円板を回転させた場合,円板回転が流れに及ぼす影響が小さいときには遷移を抑制し,回転の影響が増大すると遷移を促進する.2.自由液膜流れの遷移について.(4)円板周端のすぐ下流の,速度分布が境界層形から一様なものに変化する過渡的な区間において,液膜内部の撹乱の増幅により遷移が生じる.(5)自由液膜において円板周端より増幅する撹乱は円板上で増幅する撹乱とは異質のものである.3.微粒化について.(6)レイノルズ数を高め,同時に液膜厚さを減少させることにより,遷移を応用した微粒化は可能である.本研究は、液体を回転円板に沿わせて流し、円板上で液膜内部にねじれ形層流境界層を発達させたのち、円板周端から液膜を大気中に放出して自由液膜をつくり、乱流遷移を起こさせて微粒化を図ろうとするものである。したがって、円板上の液膜の流れの様子ならびに自由液膜の流れの様子を明らかにする必要がある。本年度では、回転円板上の層流速度分布を、境界層方程式を差分法で解いて求める方法を明らかにした。こうして得られた速度分布をもとにして、流れの線形安定性を解析し、流れに及ぼす円板の回転の影響が小さいときには、回転の影響は流れを安定化させるように働くのに対して、円板の回転の影響が増大すると、円板の回転は流れを不安定化させるように働くことを明らかにした。これらの結果は、申請者が行った既往の実験結果と一致することを確認した。また、静止円板上の液膜流れの乱流遷移に至るまでの撹乱の成長を壁面圧力を測定して調べ、測定結果は線形安定性理論の結果とよく一致することを明らかにした。ねじれ形速度分布をもつ自由液膜の乱流遷移を液面性状の観察を行い明らかにした。液膜内部の速度分布をレ-ザ・ドップラ-流速計により測定し、ねじれ形速度分布をもって円板周端を離れた液膜は、下流にいくに従いその速度分布を一様化しながら流れることを明らかにした。速度分布の変化を境界層方程式を解いて求め、LDVの結果と比較し、よく一致することを明らかにした。本研究は、円板に沿って放射状に流れる液膜をつくり、円板上で層流境界層形速度分布を発達させたのち、円板周端から液膜を大気中に放出させて自由液膜流れにすると、層流から乱流への急激な遷移が生じることを明らかにし、さらにこの遷移を応用して液体の微粒化を行うことを目的としている。また、円板を回転させて、円板上でねじれ形3次元境界層を発達させた場合、遷移や微粒化がどのように変化するかを明らかにすることも目的である。申請年度内の研究により以下のことを明らかにしえた。1.円板上で起こる遷移について。(1)壁面圧力の測定、液面性状の高速度写真撮影、線形安定性理論による考察などより、放射状液膜流れの遷移は平板境界層と同質の遷移である。

(2)高分子の微量添加により遷移は促進される。(3)円板を回転させた場合、円板回転が流れに及ぼす影響が小さいときには遷移を抑制し、回転の影響が増大すると遷移を促進する。2.自由液膜流れの遷移について。(4)円板周端のすぐ下流の、速度分布が境界層形から一様なものに変化する過渡的な区間において、液膜内部の撹乱の増幅により遷移が生じる。(5)自由液膜において円板周端より増幅する撹乱は円板上で増幅する撹乱とは異質のものである。3.微粒化について。(6)レイノルズ数を高め、同時に液膜厚さを減少させることにより、遷移を応用した微粒化は可能である。
犬組織球肉腫の新規迅速診断法の開発と予後因子測定の臨床応用

樹状細胞由来である犬の組織球性肉腫は非常に未分化であり、単純な細胞診や病理組織学的検査では確定診断が困難な場合がある。そこで、本研究では定量的PCRを用いた簡便かつ迅速な診断法を樹立した。その結果、正診率は91.7%であった。また、アポトーシス抑制因子のひとつであるSurvivinに注目したところ細胞増殖率、抗がん剤感受性および予後に影響していることが明らかとなり、Survivinのノックアウトが有効であることが示唆された。犬の組織球肉腫は、樹状細胞由来であることが近年明らかにされた、極めて悪性の腫瘍である。本腫瘍罹患犬は一般状態の低下や発生部位などから組織採材が困難な場合がある。また、免疫組織学的診断なしでは判断が難しいことも多い。以上のような背景から、本研究では定量的PCRを用いた客観的で簡便かつ迅速な診断法を樹立することを目的とした。組織球肉腫における各表面抗原(CD11b, CD11c, CD86およびMHC classII)発現量の解析により、本腫瘍診断の有用性を前向きに評価した。組織球肉腫を疑いの犬24例を対象に本法の診断精度を調べた結果、その正診率は91.7%であった。本法は微量検体で迅速に実施できる有用性の高い補助的診断法であることが示唆された。この成果は米国獣医内科学雑誌に投稿し、現在修正稿審査待ちである。また、実際に本法を臨床例、特に大きな組織サンプルが得にくく、診断が難しいとされる肺の組織球肉腫において適用し、生前診断と剖検時の検査所見を5例で比較検討した結果、全例で病理組織学的検査よりも正確な診断を得ることができた。また、本腫瘍の予後因子としてアポトーシス抑制因子のひとつであるSurvivinが臨床組織検体に過剰発現していたため、組織球肉腫の細胞株の各Survivin発現量に対して、それぞれの細胞増殖率、抗がん剤感受性を比較し、その相関性を評価した。その結果、Survivin発現量の高い細胞株は増殖能が高く、抗がん剤感受性が低かった。また、犬組織球肉腫30例の予後(生存期間、治療反応期間)と各Survivin発現量を比較し、その予後因子としての有用性を評価したところ、Survivin発現量の高い症例は生存期間が短く、化学療法が奏功しにくいことが判明した。これらの結果からSurvivinは組織球肉腫の予後に反映している可能性が強く疑われた。(1)犬の組織球肉腫における診断基準の有用性を評価:定量的PCR法を用いた組織球肉腫における各表面抗原(CD11b, CD11c, CD86およびMHC classII)発現量の解析により、本腫瘍の診断基準を算出して、その有用性を前向きに評価した。組織球肉腫を疑った犬24例を対象に病理診断を基準として本法の診断精度を計測したところ、その正診率は91.7%であり、病理検査以外でこれまでに報告されている組織球肉腫の診断精度を上回る成績であった。本法は病理組織学的検査の欠点を補った有用性の高い補助的診断法であることが示唆された。(2)組織球肉腫の細胞株の性質とSurvivin発現量との関連性を評価:アポトーシス抑制因子のひとつであるSurvivinが組織球肉腫に過剰発現していたため、組織球肉腫の細胞株(3つ)の各Survivin発現量に対して、それぞれの細胞増殖率、抗がん剤感受性を比較し、その相関性を評価した。in vitroにおいて、組織球肉腫の悪性挙動とSurvivinとの関連性が示唆された。(3)組織球肉腫(症例)の予後とSurvivin発現量との相関性を評価:犬組織球肉腫30例の予後(生存期間、治療反応期間)と各Survivin発現量を比較し、その予後因子としての有用性を評価したところ、Survivin発現量の高い症例は生存期間が短く、化学療法が奏功しにくいことが判明した。これらの結果からSurvivinは組織球肉腫の予後に反映している可能性が強く疑われたため、現在、Survivnを標的とした治療法を検討している。他大学および一般開業医の協力もあり、本研究に関連した症例を十分に蓄積することができたため、当初の計画通りに研究過程を進行させることができた。また、現在、遂行中である研究も予定している計画期間内に目的を十分に満たした結果を提出できると推測される。これまでの結果からSurvivinが組織球肉腫の悪性挙動とその予後に関連していることが推測されたため、現在、Survivnを標的とした治療法を検討している。具体的には各細胞株のSurvivinを一過性にノックダウンし、それぞれの細胞増殖率、抗がん剤感受性、アポトーシスの誘導などをオリジナルの細胞と比較評価し、その結果次第でin vivoにおいても同様に評価する予定である。

また今回、抗がん剤耐性獲得とSurvivin発現量との関連が示唆されたため、現在、抗がん剤耐性組織球肉腫のモデルマウスを作製し、本腫瘍のSurvivinを間接的にアップレギュレートしている。これらのマウスを従来の組織球肉腫のモデルマウスと比較して、その病態の変動を前述と同様にin vitroとin vivoで客観的に評価し、Survivinと予後との関連を深く調査していく予定である。購入予定のプレートリーダーが同研究室の他の教員の研究費で購入できた。また、実験が順調に進行したためその分をマウスや生化学試薬などの購入に充てたが、総合して平成23年度は使用予定額を下回った。平成24年度はin vivoの実験を継続予定であり実験用マウスや生体用試薬の購入に充てる予定である。
環境因子誘起性のエピジェネティク変異機序（ＤＯＨａＤ発生の分子機構解明）

胎児期の環境要因がエピゲノム変化を引き起こし、成熟後も記憶されるというDOHaDの分子機構解明を、網羅的メチル化解析法(MSD-AFLP法)開発とともに実施した。妊娠マウスにTCDDを投与すると肝臓のCyp1a1プロモーターが生後3日目から低メチル化し、成熟後まで維持される。ChIPアッセイよるDnmt3b解離という所見を捉えたため受動的脱メチル化を想定した。一方、この記憶が成熟個体でも起きうるか検討したところ、10週齢個体肝臓においてもTCDD投与後24時間という早い時点から低メチル化が起きることが判明し、能動的脱メチル化である可能性が出てきた。DOHaDは胎児などのナイーブな時期に生じた体の中の目に見えない素因が、成熟してからの病気への罹りやすさを左右するという仮説である。目に見えない素因としてエピジェネティックな変化が有力視されているが、その分子メカニズムを説明した報告はない。本研究では、1)周産期の生育環境の違いで生じる核内因子の機能変化が、エピジェネティックメモリーを変異させる分子機構の解明を目指す。また、2)環境毒性研究等コスト面で問題となる多検体解析に対応できる、ゲノムワイドの網羅的CpGメチル化変動解析法を独自考案し、本研究に適応する。1)エピジェネティックメモリーを変異させる分子機構の解明:妊娠12日目のマウスにダイオキシン(TCDD)を単回投与すると肝臓のCYP1A1遺伝子プロモーターDNAが低メチル化し成熟後まで維持されることをすでの報告している。TCDDの投与後経時的に解析したところ、この低メチル化は生後3日目から生じ始めることがわかった。その際、メチル転移酵素の結合がTCDD投与群で低下すること、ヒストンH3の脱メチル化も生じることがChIPアッセイにより判明した。2)ゲノムワイドの網羅的CpGメチル化変動解析法:メチル化感受性制限酵素で処理したゲノムDNAを考案した新しい方法で蛍光ラベルし、Amplified fragmentslength polymorphism(ALFP)法で解析した。予備的に組織間比較を行ったところ組織特異的メチル化部位を見つけることができたため方法論は確立できたものと思われる。DOHaDは胎児などのナイーブな時期に生じた体の中の目に見えない素因が成熟してからの病気への罹りやすさを左右するという仮説である。本研究では1)周産期の生育環境の違いで生じる核内因子の機能変化が、エピジェネティックメモリーを変異させる分子機構の解明を目指す。また2)環境毒性研究等コスト面で問題となる多検体解析に対応できるゲノムワイドの網羅的CpGメチル化変動解析法を独自考案し本研究に適応する。2)ゲノムワイドの網羅的CpGメチル化変動解析法:メチル化感受性制限酵素で処理したゲノムDNAを考案した新しい方法で蛍光ラベルし、MSD-ALFP法で解析した。DOHaDは胎児などのナイーブな時期に生じた体の中の目に見えないエピジェネティックな素因が、成熟してからの病気への罹りやすさを左右するという仮説だが、特定の環境因子による変動の分子メカニズムの報告は少ない。本研究では以下の二つの研究目標を設定した。1)周産期の生育環境の違いで生じる核内因子の機能変化が、エピジェネティックメモリーを変化させる分子機構解明。2)環境毒性研究等コスト面で問題となる多検体解析に対応できるゲノムワイドの網羅的CpGメチル化変動解析法開発。1)妊娠マウスにダイオキシン(TCDD)を単回投与すると肝臓のCyp1a1遺伝子プロモーターDNAが生後3日目から低メチル化し、成熟後まで維持されることを報告してきた。タイムラグから考えて、受動的脱メチル化による変化であり、その根拠としてChIPアッセイよるDnmt3bの解離がTCDDで起きることなどを明らかにしてきた。一方で、この記憶が成熟個体でも起きうるかどうかに関する検討を実施した。

かつての解析で100 ngTCDD/kgでは低メチル化を起こさないことが分かっていたが、胎生期曝露による用量依存性試験データでEC50が382 ngTCDD/kgであったことから、3000 ngTCDD/kgでの投与を生後10週齢のマウスで実施した。その結果この低メチル化は投与後24時間から観察されることが解り、能動的脱メチル化である可能性が出てきた。2)独自開発した網羅的CpGメチル化解析法(MSD-AFLP法)で、DOHaDを引き起こすとされるが分子機構がまだ解らないBisphenol-Aを曝露して生まれた雄の大脳海馬DNAを解析したが変動は確認できなかった。26年度が最終年度であるため、記入しない。環境毒性学26年度が最終年度であるため、記入しない。動物実験は多少遅れているものの、ゲノムワイドCpGメチル化解析法が順調に進行している。ゲノムワイドCpGメチル化解析法が順調に進行している。動物実験は当初予定していた組換え動物を用いる試験が進行していないため、やや遅れていると思われる。しかし、野生型マウスを用いたメチルトランスフェラーゼ(Dnmt)タンパク3種のChIPアッセイによる結合試験で良い成績が出ている。1)エピジェネティックメモリーを変異させる分子機構の解明:マウス実験モデルは早期にエピジェネティック因子の遺伝子改変モデルの導入が必要だが、これまでのコンベンショナルな試験系で有意なデータが出つつあるため、標的解析遺伝子(ヒストン脱メチル化酵素)なども考慮して導入計画を進める。また、ES細胞などin vitroの分化システムの導入も考慮する。2)ゲノムワイドの網羅的CpGメチル化変動解析法:メチル化網羅解析の開発は順調に進行しており、次年度中に本解析に入りたい。当初計画ではメチルトランスフェラーゼ(Dnmt)3種の肝臓特異的ノックアウトマウスを用いる予定であったが、ChIPアッセイによる解析結果から標的分子を絞り込み、そのノックアウトマウスを使用することが仮説をより明確に検証できるものと考えられた。ヒストン修飾酵素には多数の遺伝子が有り、この機能変化が引き金となってTCDDによるDNA低メチル化が生じると考えられるため、現存するノックアウトマウスのうち致死性でないヒストン修飾酵素ノックアウトマウスを導入する予定である。
生体顕微鏡を用いたウサギ肝内微小血行動態観察に基づく肝動脈塞栓術の至適条件の検討

ウサギ開腹下での肝類洞血流速度の測定としてビデオ記録下で生体顕微鏡により血球の類洞内移動画像を記録し、パーソナルコンピュータ上で解析し単位時間当たりの移動距離から類洞内血流速度の推定を行った。平均速度は測定開始直後にはおよそ30pixel/flameであったがウサギの全身状態の変化により10分程度で流速が低下し、最終的には塞栓物質や血管作動薬などを使用しない状態でも類洞血流が停滞しOpixel/flameになってしまうことが判明した。この結果から、ラットやマウスなど小型動物では開腹、肝臓露出などのインターベンションが容易に全身の血行動態に影響を及ぼし実験結果に悪影響を及ぼすことは知られていたが比較的大型の動物であるウサギにおいても同様の現象が生じることが理解され、ウサギで実験を行う場合、実験時の十分な全身管理が必要不可欠であることが判明した。また、観察肝葉の位置の移動や、ウサギの体位変換に伴う類洞流速変化も生じ、これらのばらつきが非常に大きいことから、ウサギの場合も厳格な全身管理と恒常的な観察方法の確立が重要であると考えられた。本研究ではウサギを対象動物として、生理的血行状態下に肝内の正常血行動態の観察および塞栓物質の動態を生体顕微鏡にて観察し、血管作動薬の併用が塞栓物質の動態をいかに変化させるかを観察することにより、基礎的データに基づく効果的な塞栓物質投与法を確立し、肝動脈塞栓術の治療効果を向上させることを最終目的としたが現段階では正常ウサギの肝内類洞血流速度測定手技の確立と類洞内血流速度の推定にとどまった。結論として、より大型の動物を使用して類似の検討を行うことがヒトの肝動脈塞栓術の至適条件の決定に有用であると言える。本年度はまず、ラット肝の生体顕微鏡観察手技を応用して大型動物用生体顕微鏡下でウサギ正常肝血流の観察・記録手技を確立した。具体的にはウサギ(日本白色種)を使用、腹部正中切開下に肝葉を露出し、生体顕微鏡観察ステージ上に固定、鼠径部静脈より注入した蛍光物質の肝類洞内流入・流出動態の観察および、アナログビデオ記録装置を用いた記録手技を確立した。ウサギ肝動脈分枝選択的カテーテル挿入手技として、当初はX線透視下で4Frカテーテルを腹腔動脈に挿入、その後コアキシアル方式でマイクロカテーテルシステムを肝動脈分枝まで挿入しウサギ肝動脈分枝への生理的血行動態下での薬剤投与を予定していたが、4Frカテーテルの使用によるコアキシアル方式のカテーテル挿入は困難であることが判明し、カテーテル挿入は大腿動脈から直接3Frマイクロカテーテルを総肝動脈に挿入することとした。これにより当初予定していたヒトにおける肝動脈塞栓術と同一の生理的条件下での薬剤注入は大型動物のウサギを用いても困難であることが判明したが、従来小型動物のラットを用いて行われていた類似の検討と比較するとより生理的血行動態に近い状態での薬剤注入が可能であることが判明した。リピオドールによる肝動脈塞栓後の肝血流の観察として透視下に総肝動脈に挿入したマイクロカテーテルからリピオドールと抗癌剤の懸濁液を肝内に注入し、臨床症例における肝動脈塞栓術施行時と類似の比較的生理的な血流動態下でリピオドールを肝臓に注入することが可能であることを確認し透視下での観察を行った。ウサギ肝腫瘍モデルの作成として次年度以降行う担癌症例での検討の準備としてウサギ肝腫瘍モデルの作成を試みた。昨年度に引き続き、ラット肝の生体顕微鏡観察手技を応用して大型動物用生体顕微鏡下でウサギ正常肝血流の観察・記録を行った。具体的にはウサギ(日本白色種)を使用、腹部正中切開下に肝葉を露出し、生体顕微鏡観察ステージ上に固定、耳静脈より注入した蛍光物質の肝類洞内流入・流出動態の観察および、アナログビデオ記録装置を用いた記録を行った。

当初予定していたリピオドールの総肝動脈注入は、技術的には可能であるが薬剤が複数あるウサギの肝葉全体に不均等に分布するためヒトのように単一の肝葉や肝区域へ選択的カテーテリゼーションを行って観察する場合と比較すると生体顕微鏡下に観察可能な特定の肝葉辺縁部へのリピオドール流入量が一定ではなく、血行動態変化に再現性に乏しいと考えられた。このような手技的なバイアスに起因するデータ不均一性を排除するため、まず、全肝に比較的均等に分布すると考えられる水溶性液体性薬剤を使用した肝内血行動態変化の観察を行うこととした。具体的には初期検討としてウサギ開腹下で正常肝類洞血流速度の測定を行った。さらに、血管収縮、拡張に関与する薬剤を肝動脈系、門脈系からそれぞれ投与する経路確保手技の確立に努めた。経門脈性薬剤投与経路として上腸間膜静脈分枝へのカニュレーション、経肝動脈性薬剤投与経路として胃十二指腸動脈からの逆行性投与を検討中であるが後者に関しては手技確立中である。これら手技確立と並行して最終目標である担癌動物における肝血行動態観察の準備段階としてウサギ肝腫瘍モデルの作成に必要な細胞培養設備の充実、手技確立に努めた。ウサギ開腹下での肝類洞血流速度の測定としてビデオ記録下で生体顕微鏡により血球の類洞内移動画像を記録し,パーソナルコンピュータ上で解析し単位時間当たりの移動距離から類洞内血流速度の推定を行った。平均速度は測定開始直後にはおよそ30pixel/flameであったがウサギの全身状態の変化により10分程度で流速が低下し,最終的には塞栓物質や血管作動薬などを使用しない状態でも類洞血流が停滞しOpixel/flameになってしまうことが判明した。この結果から,ラットやマウスなど小型動物では開腹,肝臓露出などのインターベンションが容易に全身の血行動態に影響を及ぼし実験結果に悪影響を及ぼすことは知られていたが比較的大型の動物であるウサギにおいても同様の現象が生じることが理解され,ウサギで実験を行う場合,実験時の十分な全身管理が必要不可欠であることが判明した。また,観察肝葉の位置の移動や,ウサギの体位変換に伴う類洞流速変化も生じ,これらのばらつきが非常に大きいことから,ウサギの場合も厳格な全身管理と恒常的な観察方法の確立が重要であると考えられた。本研究ではウサギを対象動物として,生理的血行状態下に肝内の正常血行動態の観察および塞栓物質の動態を生体顕微鏡にて観察し,血管作動薬の併用が塞栓物質の動態をいかに変化させるかを観察することにより,基礎的データに基づく効果的な塞栓物質投与法を確立し,肝動脈塞栓術の治療効果を向上させることを最終目的としたが現段階では正常ウサギの肝内類洞血流速度測定手技の確立と類洞内血流速度の推定にとどまった。結論として,より大型の動物を使用して類似の検討を行うことがヒトの肝動脈塞栓術の至適条件の決定に有用であると言える。
神経栄養因子蛋白および遺伝子治療による脳梗塞治療の萌芽的基礎研究

平成13年度は、神経栄養因子各種(GDNF, NT3,VEGFなど)をラット中大脳動脈閉塞モデルにおける大脳表面から浸潤させそれらの脳梗塞治療効果を、脳浮腫の抑制や梗塞体積縮小、ストレス蛋白発現に及ぼす影響などを目安に判定した。その結果、GDNFがもっとも強力な治療効果をもつことを明らかにした。そこでこのGDNFついて遺伝子のクローニングを行い、アデノウイルスベクターへの組み込みを完了した。一方、この実験動物モデルにおいて大腸菌LacZ遺伝子を組み込んだアデノウイルスを虚血脳組織中あるいは虚血再灌流脳中に直接注入し、LacZ遺伝子の発現を経時的・定量的にmRNAレベルおよび蛋白レベルで総合的に検討し、外来遺伝子が虚血脳組織中に活性を持った蛋白として発現が充分得られるかどうかを検討した。また導入遺伝子発現効率や発現期間、組織毒性などについても検討した。さらに正常脳への遺伝子導入と比較検討することで、正常脳、虚血脳、虚血再灌流脳の3者での導入遺伝子発現の相違点を明らかにした。次いで、これら神経栄養因子の治療効果発現時間帯(いわゆるtherapeutic time window)を検討した結果、脳梗塞発症3時間以内までの投与が有効であることを明らかにし、本治療法のヒトへの臨床応用を目指した病態理解を深めた。これらの研究により、本年度研究の目標は達成されたものと考えられる。平成12年度は、神経栄養因子各種(BDNF,NT3,NT4/5,GDNFなど)をラット中大脳動脈閉塞モデルにおける大脳表面から浸潤させそれらの脳梗塞治療効果を、脳浮腫の抑制や梗塞体積縮小、ストレス蛋白発現に及ぼす影響などを目安に判定した。さらに正常脳への遺伝子導入と比較検討することで、正常脳、虚血脳、虚血再灌流脳の3者での導入遺伝子発現の相違点を明らかにし、将来のヒトへの臨床応用を目指した病態理解を深めた。これらの研究により、本年度研究の当初目標は達成されたものと考えられる。
高齢者プライマリ・ケア領域の高度実践看護師（ＮＰ）の養成効果と教育モデルの開発

本研究は、高度実践看護師(NP)が配置された効果を検証すると共に、今までの教育カリキュラムを再検討し、全国で普及可能な修士課程における高度実践看護師(NP)の教育モデルを開発することを目指した。本研究の結果、NP配置の効果を検証した系統的レビューにより、地域で実践するNPのケアや治療は医師と同等であることが明らかになった。また、日本においてNPの配置がもたらす効果を調査した結果、入院件数の減少等、様々な効果をもたらすことが明らかになった。これらの結果を踏まえ、大学院NP教育を再考し、効果的な教育モデルを開発した。本研究により高度実践看護師(NP)に関する新たな教育のフェーズを開拓できた。申請者らは、全国に先駆け、2008年から大学院修士課程で、高度実践看護師として、Nurse Practitioner(以下、NPとする)を高齢者のプライマリ・ケア領域で育成してきた。今後、超高齢社会を支えるためには、NPを活用すると共に、有効性と費用効果を検証し、NP必要数等を予測シミュレーションしたうえで、エビデンスに基づく政策提言を行い、教育を構築していくことが重要である。本研究は、超高齢社会のニーズに合わせたNPの教育と実践の発展に向けて、A.世界のNPの効果指標を狩猟し、B.日本における修了生の配置がもたらす有効性の検証および将来の予測シミュレーションを通して、C.我が国のNPに関する政策提言および過去にこれまで実施してきた修士課程高度実践看護師(NP)の教授内容を再検討し、効果的な教授内容を開発普及する基盤を創ることを目的とする。平成26年度は、コクラン日本支部事務局国立成育医療研究センター研究所政策科学研究部の大田えりか博士による、系統レビューワークショップを開催し、プライマリ・ケア領域で活動するNPのアウトカムに関する系統レビューを行い、指標を検討した。海外講師の招聘では、高度実践看護師(NP)に関する最新の状況を調査するため、New York University College of NursingよりJamesetta A. Newland博士、韓国からはウルサン大学校医科大学臨床看護学科のチョン・ジェ・シム博士を招き、看護国際フォーラムを開催し、NP教育や研究、実践に関する最新の情報を得た。また海外調査では、米国ハワイ州においてプライマリ・ケアを提供するNPの実践および教育について視察を行い、大学院NP教育の改善に向けた知見を得た。本研究の目的は、超高齢社会のニーズに合わせたNPの教育と実践の発展に向けて、A.世界のNPの効果指標を渉猟し、B.日本における修了生の配置がもたらす有効性の検証および将来予測シミュレーションを通して、C.我が国のNPに関する政策提言および過去6年間実施してきた修士課程高度実践看護師(NP)の教授内容を再検討し、効果的な教授内容を開発、普及する基盤を創ることである。海外講師の招聘では、高度実践看護師(NP)に関する最新の状況を調査するため、New York University College of NursingよりJamesetta A. Newland博士、韓国からはウルサン大学校医科大学臨床看護科のチョン・ジェ・シム博士を招き、看護国際フォーラムを開催し、NP教育や研究、実践に関する最新の情報を得た。平成27年度は、平成26年度の系統レビューや海外講師より得られた情報をもとに、高度実践看護師の配置がもたらす効果を検証する調査を開始した。診療看護師(NP)が勤務する老人保健施設の調査では、NP介入前後およびコントロール施設のデータ収集を行い、介入による効果や将来予測シミュレーション等の分析を行った。さらに、米国コロラド大学の大学院NP教育の視察とキーストンで開催されたNPカンファレンスに出席し、NP教育に関する最新の情報を収集し、特定行為に係る研修制度の指定校として教育のすり合わせを行い、モデルカリキュラム構築を行った。医学書院「看護研究」で診療看護師(NP)の特別企画を組みNP教育のモデルおよび成果に関する情報発信を行った。平成27年度に計画していた高度実践看護師の配置がもたらす効果を検証するための老人保健施設の調査が無事に終了し、調査データの分析を予定通り進めることができている。本研究の目的は、超高齢社会のニーズに合わせたNPの教育と実践の発展に向けて、A.世界のNPの効果指標を渉猟し、B.日本における修了生の配置がもたらす有効性の検証および将来予測シミュレーションを通して、C.我が国のNPに関する政策提言および過去に実施してきた国内初の修士課程高度実践看護師(NP)の教授内容を再検討し、効果的な教育を開発、普及する基盤を創ることである。平成28年度は、高度実践看護師を配置した効果について、引き続き、在宅、老人保健施設、病院等において調査を行った。老人保健施設では、NP介入施設とコントロール施設の比較の結果、NPの勤務する施設とコントロール施設のアウトカム指標に統計的な有意差は認めなかった。しかし、NP介入施設における介入前後の期間について、入所者の入院件数を比較したところ、介入前に比べ、介入後の入院件数は有意に件数が減少した。病院に勤務するNPの効果については、質的研究デザインを用いて患者を対象に調査を行った結果、高齢者のQOL向上や症状マネジメント等に効果をもたらしていることが明らかになった。診療所に勤務するNPの配置効果に関する調査では、在宅における見取りについてNPは看護師や介護職を対象に教育を行い、知識と技術を高める効果が明らかとなった。以上、高度実践者として、NPが老人保健施設や病院、在宅等、多様な場で、活躍し、高度実践看護師としての配置をもたらす効果を検証できた。大学院NP教育の再構築に必要な情報を教育モデル開発に役立てるため、平成27年度までの教育に関する調査データについて分析を進めた。

教育に関する受講者の意見を聴取した結果、当初の想定以上に、受講者が知識や技術を習得していくには、多くの時間を要することが明らかとなった。大学院NP教育の再構築に必要な情報を教育モデル開発に役立てるため、平成27年度までの教育に関する調査データについて分析を進めた。研究遂行上、受講者の意見を反映させた教育モデルを開発することが不可欠であるため、教育モデルの情報収集・検討ののち、教育ツールの作成、テストを実施した上で、それを含めた教育モデルの開発を行う必要が生じた。本研究の目的は、超高齢社会のニーズに合わせたNPの教育と実践の発展に向けて、A.世界のNPの効果指標を渉猟し、B.日本における修了生の配置がもたらす有効性の検証および将来予測シミュレーションを通して、C.我が国のNPに関する政策提言および過去に実施してきた国内初の修士課程高度実践看護師(NP)の教授内容を再検討し、効果的な教育を開発、普及する基盤を創ることである。平成29年度は、平成26年度から平成28年度までの研究を基盤にして、修士課程高度実践看護師(NP)の教授内容の再検討と効果的な教育モデルの開発を行った。まず、A大学大学院NPコース修了生を対象に、受講した教育課程に関する課題や修了後に職場で求められている能力について明らかにすることを目的とした質的記述的研究を行った。その結果、大学院の教育では、エビデンスに基づく包括的健康アセスメントと医療処置管理の実践能力と共に、マネジメント能力やチームメンバーとの連携能力、倫理的意思決定能力を強化することが求められていた。在学中の講義内容の中でもフィジカルアセスメント、薬理学、病態生理学の内容が重要であった。そのため、これらの講義を収録し、Eラーニングシステムを導入した。これにより、繰り返し学べるので在学生の学力を伸ばすこと、遠距離通学の学生が学習時間を確保できることの2点が強化された。また、修了生のレベルアップのために卒後教育に取り組んだ。Eラーニングシステムを修了生に用い、フォローアップ研修を実施することで、学生時代に学んだ知識の定着を図り、自己学習に役立ててもらうことができた。本研究は、高度実践看護師(NP)が配置された効果を検証すると共に、今までの教育カリキュラムを再検討し、全国で普及可能な修士課程における高度実践看護師(NP)の教育モデルを開発することを目指した。本研究の結果、NP配置の効果を検証した系統的レビューにより、地域で実践するNPのケアや治療は医師と同等であることが明らかになった。また、日本においてNPの配置がもたらす効果を調査した結果、入院件数の減少等、様々な効果をもたらすことが明らかになった。
ラテンアメリカの都市首位性拡大の諸要因に関する学際的研究ーブラジル南東部メガロポリスの事例ー

本調査研究ではブラジル南東部の都市の巨大化と首位性拡大の様態と要因を学際的に解明しようとし,一応の成果を得た.まず,ブラジルの国内人口移動の諸特徴を明らかにし,そのあとで,首位都市,その大都市圏,あるいはそれが核となって拡大した複合大都市圏の人口面での首位卓越性の問題を考察した.サンパウロ大都市圏の首位性はいかなる尺度からみても拡大の傾向にあるが,その首位性は他のラテンアメリカ諸国の場合と比べて低い.しかし,首位都市の範囲を近隣の都市網を含めた複合大都市圏にまで拡大した場合,それが全国に対して示す首位性は相当に高いものとなることが明らかとなった.首位都市の範囲をどのように画定するかは今後の研究の詳細な吟味を経た上でなされることに研究グループでの合意が得られた.次いでブラジルの都市化が, (1)都市人口増加率が,きわめて高いこと.(2)南東部メガロポリスの集中度が高いこと.(3)都市化がスラムの拡大を伴なうことなどの特徴を持つことを明らかにし,これらと経済発展,特に工業化のパターンとの関連を明らかにした.さらに,交通運輸面における南東部巨大都市への集中が明らかにされた.航空旅客数からみると, 1980年代に入ってサンパウロがリオデジャネイロを凌駕し,この2大都市へ乗客が著しく集中する.この2大都市から全国諸都市に対して航空路網が形成され,サンパウロとリオデジャネイロ間の結合も強固なものである.上記のような2極構造に対して,近年,ブラジリアへの乗客数が著しく増加している.さらに,航空機輸送の遅れていた中西部地方や北部の諸都市にも乗客数が増加しつつある.このような現状を考察すると,ブラジルの地域間結合の特性はサンパウロ・リオデジャネイロの2極構造から,多極構造へと移行しつつあるといえよう.また,ブラジルの都市史の中でリオデジャネイロ市の発展を位置づけ,同国南東部の都市化過程の特質とその全国的意義を明らかにした.リオ市は,植民地時代前半には,軍事基地と商業港として,植民地時代後半には,内陸のミナス金産地帯の外港としての都市機能を発揮し, 1763年からは,植民地の行政中心都市として,また,ブラジルの独立後は, 1960年まで首都として,また工業センターとして特別の重要性を持つに至った.同市は,現在においてもサンパウロに次ぐ全国第2位の大都市であり,両市の大都市圏の接合によって南東部メガロポリス形成の可能性も大きいと考えられる.最後に,ブラジル南東部におけるメガロポリス農業の特徴を明らかにするために,その中心的存在であるサンパウロ州の農業地域と農産物流動について検討を行った結果,以下の点が実証された.サンパウロ州は農産物の生産および全国的流動においてブラジルの中心的存在をなし,従って高い首位性を有している.同州はブラジル最大の大都市消費市場を抱えながらも,青果物を全国的に移出する一方,州内部では各農業地域からサンパウロ市への青果物の集中的流動パターンが顕著である.こうした農産物流動には,農業協同組合や中央卸売市場が重要な役目を果たしている.また農業生産の地域分化が明確であり,こうした重要性は四つの地域の比較検討により具体的に提示された.さらに農産物流動および農業生産をめぐる日系農業の性格についても把握することができた.本調査研究ではブラジル南東部の都市の巨大化と首位性拡大の様態と要因を学際的に解明しようとし,一応の成果を得た.まず,ブラジルの国内人口移動の諸特徴を明らかにし,そのあとで,首位都市,その大都市圏,あるいはそれが核となって拡大した複合大都市圏の人口面での首位卓越性の問題を考察した.サンパウロ大都市圏の首位性はいかなる尺度からみても拡大の傾向にあるが,その首位性は他のラテンアメリカ諸国の場合と比べて低い.しかし,首位都市の範囲を近隣の都市網を含めた複合大都市圏にまで拡大した場合,それが全国に対して示す首位性は相当に高いものとなることが明らかとなった.首位都市の範囲をどのように画定するかは今後の研究の詳細な吟味を経た上でなされることに研究グループでの合意が得られた.次いでブラジルの都市化が, (1)都市人口増加率が,きわめて高いこと.(2)南東部メガロポリスの集中度が高いこと.(3)都市化がスラムの拡大を伴なうことなどの特徴を持つことを明らかにし,これらと経済発展,特に工業化のパターンとの関連を明らかにした.さらに,交通運輸面における南東部巨大都市への集中が明らかにされた.航空旅客数からみると, 1980年代に入ってサンパウロがリオデジャネイロを凌駕し,この2大都市へ乗客が著しく集中する.この2大都市から全国諸都市に対して航空路網が形成され,サンパウロとリオデジャネイロ間の結合も強固なものである.上記のような2極構造に対して,近年,ブラジリアへの乗客数が著しく増加している.

さらに,航空機輸送の遅れていた中西部地方や北部の諸都市にも乗客数が増加しつつある.このような現状を考察すると,ブラジルの地域間結合の特性はサンパウロ・リオデジャネイロの2極構造から,多極構造へと移行しつつあるといえよう.また,ブラジルの都市史の中でリオデジャネイロ市の発展を位置づけ,同国南東部の都市化過程の特質とその全国的意義を明らかにした.リオ市は,植民地時代前半には,軍事基地と商業港として,植民地時代後半には,内陸のミナス金産地帯の外港としての都市機能を発揮し, 1763年からは,植民地の行政中心都市として,また,ブラジルの独立後は, 1960年まで首都として,また工業センターとして特別の重要性を持つに至った.同市は,現在においてもサンパウロに次ぐ全国第2位の大都市であり,両市の大都市圏の接合によって南東部メガロポリス形成の可能性も大きいと考えられる.最後に,ブラジル南東部におけるメガロポリス農業の特徴を明らかにするために,その中心的存在であるサンパウロ州の農業地域と農産物流動について検討を行った結果,以下の点が実証された.サンパウロ州は農産物の生産および全国的流動においてブラジルの中心的存在をなし,従って高い首位性を有している.同州はブラジル最大の大都市消費市場を抱えながらも,青果物を全国的に移出する一方,州内部では各農業地域からサンパウロ市への青果物の集中的流動パターンが顕著である.こうした農産物流動には,農業協同組合や中央卸売市場が重要な役目を果たしている.また農業生産の地域分化が明確であり,こうした重要性は四つの地域の比較検討により具体的に提示された.さらに農産物流動および農業生産をめぐる日系農業の性格についても把握することができた.