hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
質感の変化による選好性の変化と前頭葉眼窩部の役割

50枚のオリジナル刺激を使った検討では、刺激に対する選好性は個体差の影響を大きく受けることが明らかになったが、同時に空間周波数成分が刺激選好性に影響を与えていることがいずれのサルでも観察された。これに対して、刺激の色味やその多様性、ならびに、光沢の有無は選好性にあまり影響しないことが明らかになった。24年度が最終年度であるため、記入しない。視覚刺激の選好性を左右する刺激特徴を行動実験で明らがにすることができた。また、このような刺激特徴が個体によりどのように異なるのか、どの刺激特徴が個体差の影響を大きく受けるのかを明らかにすることができた。これにより、どの個体には、どの刺激を使用し、どの刺激特徴を変化させることにより刺激に対する選好性を変えることができるのかが明らかになったことから、選好性発現の元になっている神経機構の解明に向けた準備が完了した。行動実験で得られた50種類の視覚刺激に対する選好性の強さの違いと、その強さを変動させる刺激特徴をもとに、各動物ごとに実験で使用する刺激セットを準備し、刺激選好性発現に関わる神経メカニズムを前頭葉眼窩部から記録される単一ニューロン活動の解析により解明を試みる。
近代都市における集合行動の比較社会学的研究

本研究の目的は、主に文献研究によって、米英仏および日本の近代社会運動史を比較社会学的に検討することであった。私は、まず米英仏および日本の最新の社会運動史研究を収集の上通読するとともに、統計データベースソフトを用いてその内容を指標化し、集合的に把握することを試みた。その結果、アメリカの最近の文献の多くに、従来の集合行動論的視野から歴史社会学的視野への変化がみられた。また量的には、とくに60年代の社会運動の歴史研究の蓄積が著しく進んでいる。また仏英など西欧の研究に通底して、資本主義経済と民衆生活との対抗に焦点を当てる視野から、文化や表象上の変動に変容に焦点を当てる視野への転換がみられた。これに対して、日本の社会運動史研究は、いまだ戦後社会運動史への客観的な歴史社会学的研究が発展する機運は見られず、従来の資本主義経済と日民衆生活との対抗に焦点を当てる視野からの展開も見られない、ある種の停滞状態にあるといえる。言い換えれば、戦後日本の社会運動は歴史的知識として洗練されることなく、忘却されつつあるといえよう。一方、西欧の社会運動史研究にも次のような問題がみられた。文化・表象上の変容に注目する視野は、往々にして民衆運動を前近代的な社会的価値への復帰の試みとして把握しがちである。それらが描き出す社会性はたしかにユートピア的魅力をもつが、論理上必ず近代的な価値(資本主義経済)に敗北するか、近代的な価値の底に覆い隠される運命にあることになってしまう。ある種の敗北史観に陥っているのである。逆に民衆生活の近代を描き出そうとする研究は、社会運動史ではなく生活史や娯楽史を専らの対象としている。旧来の労働運動史のようにではなく、民衆運動の近代史の理論と実証研究が西欧の研究においても課題とされているのである。今後の課題は、戦後日本の社会運動史を民衆運動の近代史として理論的に分析し、西欧とくにアメリカのそれと比較することである。そこにこそ民衆生活次元での近代日本社会の特質を把握し得る。
新規炎症性メディエーターHMGB1を軸とした歯周病進行と歯周病態制御の解析

炎症の新規メディエーターであるHMGB1は歯周病罹患歯肉では歯肉上皮細胞の細胞質に局在が認められ、TNF-α刺激によって細胞外へ放出されることが認められた。そして歯肉上皮上皮細胞からの放出経路はp38MAPKを介することが確認できた。また、HMGB1で歯肉上皮細胞を刺激するとIL-8の産生が上昇することから、歯周病局所におけるHMGB1の放出は、炎症性細胞の浸潤に関わっている可能性があることが示唆された。本年度の研究計画では、歯周組織におけるHigh Mobility Group Box1(HMGB1)の局在の検討と、歯肉上皮細胞由来株化細胞をTNF-αで刺激した際にHMGB1を産生するかを検討することがメインテーマであった。まず歯周病罹患歯肉と健康歯肉を採取し、HMGB1の存在を免疫組織化学的に観察した。その結果、双方とも核内にはHMGB1の存在を確認できたが、細胞質内では歯周病罹患歯肉にのみHMGB1の存在を確認できた。このことから炎症部位ではHMGB1は核内から細胞質内に移動し、さらに細胞外へ放出されることが示唆された。また、歯肉上皮細胞由来株化細胞(Ca9-22)をTNF-αで刺激することにより濃度・時間依存的にHMGB1が放出されることが確認できた。MAPKsの特異的インヒビターを用いることにより、TNF-αでの刺激によるHMGB1の放出経路はERK、P38MAPK、JNKのうちp38MAPKを介していることも確認できた。加えて、Ca9-22をリコンビナントHMGB1で刺激することによりIL-8産生が認められた。以上の結果から、歯周病罹患歯肉ではHMGB1の局在が認められ、歯周病局所におけるHMGB1の放出は、炎症性細胞の浸潤に関わっている可能性がある。来年度は、他の歯周組織細胞でのHMGB1発現、HMGB1刺激によるサイトカイン産生を検索すると共に、歯周病の病態との関連性を詳細に検討していく予定である。High mobility group box 1(HMGB1)は非ヒストンDNA結合タンパクであり、核内に存在する場合には転写やDNAの安定化に関与する。細胞外に放出されると、炎症性サイトカインの産生を誘導する作用が認められ、炎症の後期メディエーターとしての機能があることが報告されている。これまでの研究で、我々は歯周病罹患歯肉におけるHMGB1の存在を確認し、TNF-α刺激によりヒト歯肉上皮細胞からHMGB1が放出されることを示した。しかし、現在のところ歯周組織におけるHMGB1の役割は解明されていない。そこで今回の研究では、歯周病の病因におけるHMGB1の役割を検討するために、ヒト歯肉上皮細胞(Ca9-22)において、炎症性サイトカインの中でも炎症性細胞浸潤に関わるIL-8の産生に及ぼすHMGB1の影響を調べた。得られた結果を下に示す。1.歯周炎罹患組織において歯肉上皮細胞にRAGEの発現が認められた。2. HMGB1刺激により濃度・時間依存的にCa9-22からのIL-8放出が誘導された。3. HMGB1刺激によりERKがリン酸化された。また、ERKインヒビター(UOI26)で処理することにより、HMGB1刺激によるIL-8放出の抑制が認められた。4.抗HMGB1抗体で処理することによりHMGB1刺激によるIL-8放出の抑制が認められた。本研究から歯肉上皮細胞をHMGB1で刺激することによりIL-8産生が誘導され、それはERKを介して放出されることが示された。このことから、歯周病局所におけるHMGB1の放出は、炎症性細胞の浸潤に関わっている可能性がある。今後、他の歯周組織細胞でのHMGB1発現、HMGB1刺激によるサイトカイン産生を検索すると共に、歯周病の病態との関連性を詳細に検討していく予定である。
酵素を電極触媒に用いる有機電解反応

アルコール脱水素酵素(ADH)は,生体内でアルコールのアルデヒドあるいはケトンへの酸化反応の触媒として機能する酵素であり,反応基質と酵素の種類の組合せによっては,反応が可逆的に進行することが知られている。NAD^+依存のADH(EC1.1.1.1)とNADP^+依存のADH(EC1.1.1.2)を用い,ホルムアルデヒド,アセトアルデヒド,およびアセトンの還元反応をNADHあるいはNADPHを還元剤として用いることによって行った。ADH(EC1.1.1.1)およびNADHを用いると,ホルムアルデヒドのメタノールへの還元反応が進行することを初めて見出し,またアセトアルデヒドのエタノールへの還元に対しても高い触媒能を有していることがわかった。いっぽうNADPHとADH(EC1.1.1.2)を用いると,アセトアルデヒドのエタノールへの還元とアセトンの2-プロパノールへの還元を行うことができた。これらの知見を基に,NAD^+およびNADP^+の還元反応によるNADHとNADPHの生成を電気化学的行い,それと上記の酵素反応を組合わせた電解反応システムの構築を行った。NAD^+とNADP^+の電解還元反応には,それぞれジアフォラーゼおよびフェレドキシン-NADP^+-リダクターゼを触媒に,そしてメチルビオローゲンを電子メディエータに用いた。ADH(EC1.1.1.1)によるホルムアルデヒドとアセトアルデヒドの電解環元反応ならびに,ADH(EC1.1.1.2)によるアセトアルデヒドとアセトンの電解還元反応が迅速に進行し,変換効率および電流効率ともに100%が達成された。電解還元反応の際の反応速度の順番は,NADHあるいはNADPHを用いた化学的還元反応の反応速度の順番と一致したことから,電解反応において酵素上での反応基質の還元過程が律速段階となっていることを示唆する結果を得た。
ロジウム,パラジウム担持ゼオライトに吸着したエチレンのキャラクタリゼ-ション(副題)^<13>C-NMR法および昇温脱離法による検討

ゼオライトに担持されたRh^<3+>、Pd^<2+>とエチレンとの相互作用に関して知見を得る目的で、次の実験を行った。1.Rh/Y-ゼオライト(Rh/Y)、Pd/Y-ゼオライト(Pd/Y)、およびPd/モルデナイト(Pd/M)について、エチレン二量化に対する触媒挙動を比較した。(1)Rh/Y:触媒の酸素前処理により活性が増加した。しかし、水素前処理では、活性は極めて低かった。(2)Pd/Y:酸素、水素前処理の影響は、Rh/Yの場合と同様であった。(3)Pd/M:Pd/Yの場合と同様、酸素前処理では活性が増加した。水素前処理では、Pd/Yの場合と異なり、200°C前後の処理により活性が増加した。Pd/YとPd/Mについて、水素による昇温還元挙動を調べた。その結果、Pd/Yに比べPd/Mの方が、より高温で還元されることがわかった。Pd/Mでは、200°C前後の水素前処理において、一部のPd^<2+>がPd^0に還元されずに残り、活性の増加に寄与したものと思われる。2.触媒に吸着したエチレンの昇温脱離スペクトルを測定した。いずれの触媒においても、エチレンの脱離は、80°C前後に認められた。より高温域には、ブテンおよびその分解生成物が認められた。しかし、昇温脱離法では、Rh、Pd種に配位したエチレンとゼオライトに吸着したエチレンと区別することができなかった。3.Rh/YおよびPd/Yに吸着したエチレンの^<13>C-NMRスペクトルを室温で測定した。接触時間の短い場合には、Na/Yに吸着したエチレンと同一のスペクトルが得られた。このことは、室温付近では、Rh,Pd種に強く捕捉されたエチエンがほとんど存在せず、freeなエチレンに近い状態で存在することを示している。接触時間の増加に伴い、ブテンによるシグナル強度が増加した。現在、低温での^<13>C-NMR測定を計画している。
唾液マイクロバイオームを利用した頭頸部癌の予後予測および新規治療・予防法の開発

頭頸部癌のリスク因子として、飲酒や喫煙の他に口腔内の衛生環境があげられる。研究代表者が所属する研究グループでは、最近、唾液の細菌叢(マイクロバイオーム)が制御性サイトカインのひとつであるインターロイキンー10の誘導活性と密接に関連し、免疫を調節することを見いだした。本研究では癌患者の唾液に注目し、頭頸部癌の病態(ステージや予後など)と唾液マイクロバイオームあるいは唾液のサイトカイン誘導活性との関連を検討する。さらに頭頸部癌関連細菌を同定し機能解析することにより、頭頸部癌診療における新規予後診断法あるいは新規治療・予防法(細菌ワクチンやプレバイオティクスなど)を開発することを目指す。
外部エネルギーとインテリジェント型ナノ粒子を用いた乳癌局所温熱療法

実験では鉄磁性体に、外部より交流磁場を印加することで得られる熱させ、医学的な応用を検討した。はじめに様々な鉄磁性体に交流磁場を印可し、発熱を確認した。続いて鉄磁性体に腫瘍細胞に特異的に集積させる機能を持たせることが可能であることを確認した。最後にマウスの背部に生着させた腫瘍に鉄磁性体を注入し交流磁場を励起させることで、腫瘍の縮小効果を確認することに成功した。生体内で鉄磁性体と交流磁場を用いた温熱療法の抗腫瘍効果を確認出来たことは、医学的応用に向けて大きな前進であると考えている。実験には表面に高分子構造を有し、加熱して一定温度に達すると凝集する一方、冷却により分散状態に戻すことができる性質を持ち、生物学的、化学的安定性にたける鉄磁性体を用いた。またこの磁性体は粒子表面固定化ビオチンにより、種々の分子を認識するセンサーを結合することが可能である。平成19年度はこの鉄磁性体のみならず、さまざまな鉄磁性体の外部エネルギーによる発熱を確認した。鉄粒子の濃度、粒子径、交流磁場の周波数、強度により温度調節が可能であることが確認できた。一般に鉄の濃度が高く、磁場強度が大きいほど高熱を確認できた。上昇温度は数度から100度以上を確認した。これは腫瘍細胞を焼灼するのに十分の熱鼠てあると考えている。さらには交流磁場強度を調節することで正常組織に影響をほとんど及ぼすことなく、腫瘍細胞のみを焼灼出来る可能性を秘める。また鉄磁性体の分子標的機能について実験した。前述のように本実験で使用した鉄磁性体は表面に分子標的機能を付着させることが出来る。鉄磁性体に腫瘍特異抗原抗体を付着させた実験では、in vitroにおいて腫瘍細胞への特異的集積を確認した。続いてヌードマウスに生着させた腫瘍を用いたin vivoの実験では腫瘍への集積を確認することが出来なかった。平成20年度はヌードマウスに生着させた腫瘍にさまざまな粒子径の鉄粒子を注入し、ヌードマウスを交流磁場に励磁させることで、in vivoでの抗腫瘍効果を検討した。ナノサイズの鉄粒子を埋め込んだ腫瘍は交流磁場下で縮小効果を認めなかったが、マイクロサイズ以上の鉄粒子を埋め込んだ腫瘍は、鉄粒子を埋め込まなかった腫瘍と比して交流磁場下で有意に縮小した。これは生体内の腫瘍に対し、経皮的に鉄粒子を集積させることが出来、また血流が存在し、熱が拡散する生体内においても、鉄磁性体と外部エネルギーにより得られる熱が抗腫瘍効果を獲得するに十分な発熱であることを確認した2点において極めて重要な実験である。ナノ粒子で、抗腫瘍効果を得るに十分な発熱が確認できなかったわけだが、ナノ粒子では腫瘍に注入後周辺組織に拡散するため、発熱を得るのに十分な鉄濃度が得られないことが主な原因であると考えている。しかし、本研究で使用している鉄磁性体は粒子表面固定化ビオチンによりさまざまな分子を付加することが出来るため、腫瘍特異的抗体を付加することで、今後高濃度で腫瘍に集積させることが可能であると考えている。また、励磁する交流磁場の強度を調節することで発熱量は自由に調整できることが既に証明されているため、正常組織への障害は最低限に抑え、腫瘍特異的に組織障害を獲得することが出来ると考えている。最終的には腫瘍特異的に鉄磁性体を集積させることで、半永久的に外部エネルギーによる低侵襲が実現できると考えている。
ファジィ論理を用いた高次脳機能解析支援システムの開発

本研究では、高次脳機能解析支援システムの開発を目指し、fMRI装置および高次脳機能測定用近赤外分光装置(NIRS)で測定した時系列信号に対する解析法を提案した。さらに、機能的情報と対応する脳解剖的情報を提供するため、MRI装置による解剖画像の画像処理法を提案した。以下。その詳細を示す。(2)NIRS装置を用いた言語優位半球判定法として、ファジィ論理を用いた脳機能状態の推定を行う、言語の優位半球判定法を提案した。本提案法を用いることで、半球内の言語野の場所の同定が可能になり、それを用いることでより高精度に言語優位半球の判定が行える。(3)頭部MRI画像からの側脳室領域の自動抽出、容積測定法を提案した。本提案法は新しい画像処理法(Representative Line Detection Algorithm)を用いたもので、関心領域の中心付近を走行する代表線を先に検出することで、高精度かつ高頑健性の領域抽出を可能とした。本提案法を用いることで側脳室領域の精度約98%での自動抽出が可能となり、統計学的な高次脳機能解析研究に高く寄与した。本研究では、(1)頭部MR画像からの側脳室の自動抽出法の開発、(2)高次脳機能測定用近赤外分光装置(NIRS)で測定した時系列データを用いた脳機能状態の推定および言語優位半球判定法の開発、(3)fMRIを用いた新しいヘモダイナミクス反応の解析法の開発を行った。(1)側脳室の容積および立体形状の把握は脳疾患の診断や、根拠に基づく医療(EBM ; Evidenced Based Medicine)やCARS(Computer Assisted Radiology and Surgery)にきわめて重要である。頭部MR画像からの側脳室の自動抽出法の開発においては、専門家の知識を医用画像処理に導入するために、関心領域の場所や形状を特定するファジィ論理を用いたFuzzy Shape Detective Algorithmを提案した。(2)NIRS装置は簡便にヒト脳機能を測定できることから、臨床研究者からNIRS装置の臨床への応用が高く期待されている。本研究ではその一例として、NIRS装置で得られた脳表皮ヘモグロビン時系列濃度変化を対象に、ファジィ論理を用いた脳機能状態の推定法と、言語の優位半球判定法を提案した。脳機能状態推定法を用いることでヒトの脳機能の状態遷移が検出できる可能性を示した。また、提案した言語優位性半球判定法は判定結果のばらつきが少ない事が実験より示されており、今後臨床研究への応用が高く期待できる。(3)Eventrelated fMRI法で測定した時系列データの新しい解析法としてwavelet変換を用いた手法を提案した。本手法を適用することで、脳賦活場所の特定と、本手法独自の機能であるヘモダイナミクス反応(HR; Hemodynamic Response)の遅延時間(HR delay)の測定が行える。本提案手法を用いることで、補足運動野と運動野のHR delayに有意に差があることが始めて明らかとなった。以下。その詳細を示す。
新規バイオマスカスケード利用技術開発による統合的プロセスモデルの構築

低炭素社会の実現に向けたバイオマスの有効利用では、分離精製後の成分原料を対象とした反応率の追及だけでは不十分であり、実バイオマスの総合利用を想定した各構成成分の逐次変換プロセスの組合せによるカスケード利用技術の体系化が必要となる。本研究では、1水-超臨界二酸化炭素の二相反応系で固体酸触媒を作用させる環境調和型のヘミセルロース-フルフラール変換反応に続き、2セルロース成分に対する担持金属触媒による化学的ソルビトール変換反応と酵素による糖化(グルコース変換)、更に32の各リグニン残渣に対する担持金属触媒による低分子(炭化水素)化反応とリグニン複合材料原料としての物性評価の検討を行う。単に個別反応の最適化を図るだけでなく、カスケード利用全体での最適化を目指すともに、最終年度には4本研究で得られた知見を基に、コンピューターシミュレーションによるプロセスモデルの構築とエネルギー収支計算を行い、新規のバイオマスカスケード利用プロセスモデルとしての総合提案を行うものである。研究1年目の平成30年度は、課題1について小型オートクレーブに、CO2導入用シリンジポンプと圧力調整器を組み合わせ、最高処理温度200°C、最大処理圧20MPa、二酸化炭素導入量03.76g/minの高温水-超臨界CO2二相系反応装置を作成、キシラン(ヘミセルロース)および実バイオマス(杉)の処理を検討した。170°Cのキシラン処理では、耐熱性イオン交換樹脂のAmberlyst70(以下A70と略)を共存させた上で、二酸化炭素0.94g/min(20MPa)条件で連続抽出することで、高温水処理の1/2の時間(4時間)で、含有キシロースの約50%をフルフラールに変換することができた。同条件での杉処理した場合にも、含有五炭糖からの収率48.5%でフルフラールが得られた。研究実績概要に示したように、研究はおおむね順調に進んでいる。水-二酸化炭素二相系の反応場を構築、キシラン(ヘミセルロース)および実バイオマスの杉を用いた検討を行い、フルフラール生産としての優位性を示すことができた。本研究成果の一部については、論文発表まで行うことができた(The Journal of Supercritical Fluids 144 (2019) 14 - 18)。また他の実バイオマスサンプルとして、ユーカリ、竹、とうもろこし穂軸、バガスを収集することができた。一方、反応処理後のセルロース成分に対する酵素・糖化(グルコース変換)処理実験の構築にも着手しており、来年度には、水-二酸化炭素二相系処理後の残渣に対する糖化反応の検討を開始する予定である。昨年度に引き続き、今年度前半は1各種実バイオマス(杉、ユーカリ、とうもろこし穂軸、バガス)を用いたヘミセルロース変換の検討を進めるとともに、2セルロース成分のソルビトール変換反応および酵素糖化用の処理残渣試料として必要量の確保に重点をおく。後半には両反応の検討を本格的開始する。糖化処理後のリグニン残渣については、更に物性評価用試料として十分な量の確保に努める。12の実験データを基に、ヘミセルロース変換プロセスの基本モデル設計にも着手し、プロセスフローや使用エネルギー計算などのプロセスシミュレーションを、岩手大学の協力のもと進める。

また他の実バイオマスサンプルとして、ユーカリ、竹、とうもろこし穂軸、バガスを収集することができた。一方、反応処理後のセルロース成分に対する酵素・糖化(グルコース変換)処理実験の構築にも着手しており、来年度には、水-二酸化炭素二相系処理後の残渣に対する糖化反応の検討を開始する予定である。昨年度に引き続き、今年度前半は1各種実バイオマス(杉、ユーカリ、とうもろこし穂軸、バガス)を用いたヘミセルロース変換の検討を進めるとともに、2セルロース成分のソルビトール変換反応および酵素糖化用の処理残渣試料として必要量の確保に重点をおく。後半には両反応の検討を本格的開始する。糖化処理後のリグニン残渣については、更に物性評価用試料として十分な量の確保に努める。12の実験データを基に、ヘミセルロース変換プロセスの基本モデル設計にも着手し、プロセスフローや使用エネルギー計算などのプロセスシミュレーションを、岩手大学の協力のもと進める。
重度・重複障害児の首すわりの三次元移行と認知構造

重度・重複障害児の首すわりにおける三次元移行と認知構造は,反射が重要な役割を果たすことがわかった。それらには,脊髄レベル,脳幹レベル,自動運動レベル,大脳皮質レベルと小脳,大脳基底核があるが,その中でも中脳の立ち直り反射が一番大きく関係していることが明確になった。この立ち直り反射は,三次元移行と首すわりの大きな要因ともなり,更には小脳の教科学習と関連性をもつものと思われる。加えて著者は,首すわりの阻害要因を因子分析した結果それには,ATNR,STNR,TLR,緊張性迷路反射,ランドウ反応,首保持,手の保持等があげられる。これら阻害反射と取り除くためには,中脳の立ち直り反射すなわち,前後,左右,上下等の反応の生起が大切となり,これら立ち直り反射が小脳と関連して三次元更には,言語,知能の重要な部分に関係する。(このことを著者はノードの階層性04段階に分類して検討することが可能であることがわかった).初め認知構造においては対象物をみるというノードの階層性0であるが,それが何であるか少しわかり次方に理解することができるのが1というノードの階層性で表現している。これらの阻害要因を取り除き立ち直り反射を生起させるためには,うつ伏せからねがえり,回転,振動等を与えること,更には皮ふの刺激が最も重要であることは申すまでもなく,固有覚系,前庭覚系の刺激も必要であることはもういう必要はないであろう。尚瞬目反射においては,明確な結果がえられなかったが,瞬目反射と認知処理に関係しての資料は個人差が余りはげしすぎ一定のパターンや規則性が生起しない。これは尚光センサーとVTR法で深く追求していく必要がある今後の課題であろう。更に重度・重障害児(重複を含む)は,頚座と三次元移行と認知構造係にノード階層性をもつと深く考察する必要がある。本年度は,重度・重複障害児の首すわりを反射中心にVTRで観察するため,健常児の赤ちゃんの首すわりの動作解析と認知構造をVTR・写真撮影で考察検討を加えてみた。殊に日本事務光機株式会社のVMAの動作解析を使ってこの両者の比較検討を試みている。健常児の0才3ケ月間の赤ちゃんのおける行動をVTR・写真並びにVMAで分析してみるとやはり,認知構造ことに視覚系・聴覚系(これらを認知構造系とよんでもいゝと思われる)の刺激・情報に対する受容ならびにその整理は完全に出来上がっているといえる。唯・運動系においては,それらが,粗大的であるにすぎず,大脳皮質(新皮質),大脳辺縁系・脳幹部ー脊髄系の運動系は刺激・情報を与えれば,徴細なしかも巧緻的な運動はできないにしても粗大運動は可能であることが理解できた。しかも胎内から生後3週間において,認知の機能は連続的に働き,両親兄弟の区別と他人の区別ははっきりと視聴覚を通して出来ることが考えられた。しっかりとした首すわりは一ケ月をすぎた頃から表われるが,生後直後から3週間目位までは,うつ伏せ姿勢においては,緊張性迷路反射と上肢のATNRが顕著であり,下肢においては仰臥位では屈曲反射・足底反射等が表出している。この上肢のATNRが首すわりを阻害している原因のようである。重度・重複障害児においては,どの年令においても始めは,どこに反射が存在し全く反射が認められない。それら原始反射が表出する特にCP児においては生後3ケ月頃に大きな分岐点があるようにこの結果から予想される。尚,認知においては,健常児の乳児において目のまばたき反射(注視・追視を含む)との関係を研究する必要性を感じた。

今後はこの瞬目反射と認知構造を検討することが重要であり,首すわりは,独立した全行動の体制化の一つと考えるのが妥当である,全て児は小脳以下のレベルは機能しているものである。重度・得複障害児のVMAによる動作解析によって首すわりの乳児と全く同パタ-ンであることが明確に考察された。すなわち,生後3W目の乳児と重度・得複障害児の首すわりの動作パタ-ンの解折数値測度は全く同定同値であること確認した。これと、認知系と操作系は全く独自性をもって発達していることが判明した。このことは,脳における下位脳から上位脳すなわち脳幹一脊髄レベルアるいは大脳辺縁系並びに大脳皮貭における反射・反応・応答が発達順序性をもつ首すわりのATNR,ILRの二大阻害要因が立ち直り反応によって総合され,このことは触覚系,固有覚系,前庭覚系,小脳との総合作用によっても大きな影響をうけ加えてBGMの左右も影響を受けることが確認された。これは,手の操作と足の操作群に拇指と第一足指とが首すわりに大きく関与し,うつ伏せによる姿勢が首すわりの大きなKeypointをもつことも判明した。尚体の振動,物語のよみ,きゝ,かたりかけが極めて重要であり,これは相仂運動とあいまって人間の運動を大きく進歩させることがわかった。このことは6ケ月期までに与えると尚よいこともわかっている。又、動機づけ,与味,関心も下位脳群に大脳辺縁の学習が重要であることが判明した。運動学習と本来の学習は,反射,反応,応答という運動反応,殊に首すわりにとって重要な課題でそれには,小脳・基底核の関与が存在すると推測される。更にパラシュ-ト反応,ランドウ反応も見落してはならないこともわかった。学習と運動学習は,首すわりの認知系と操作系,担言すれば,原始反射(ATNRとTLR)の中脳・小脳基底核,固有系,前庭系,触覚系の刺激,パラシュ-ト・ランドウ各反応の生起促進によって相仂的に作用し,首すわりは固定定着し,本来の学習も成立するという見通しが可能となってきている。又ロディオ等の振動・ゆれも重大な認知構造に関与することも明確である。平成2年3年の重度・重複障害児の首すわりの三次元の移行は、反射のレベル、すなわち、A、橋・延髄における(1)緊張性頭反射、(i)非対称性緊張性頭反射、(ii)対称性緊張性頭反射(仰臥位・背臥位)、(2)緊張性迷路反射(i)傾臥位-緊張性迷路反射、(ii)背臥位-緊張性迷路反射、B、立ち直り反射、(i)迷路性立ち直り反応、(ii)視性立ち直り反射、(iii)体性巻き戻し反応、(姿勢・運動においては、ねがえり座位、腹這い、四つ這い、交又応腹動パターンが存在する)つまり中脳における反応であるC、自動運動反応(1)ランドウ反応、(2)モロー反応、パラシュート反応、これには、下方パラシュート反応、前方パラシュート反応、側法パラシュート反応、後方パラシュート反応がある。D、大脳(1)踏み直り反応(2)跳び直り反応、(3)平衝反応(立位・前行)という階属性にあることがわかった。更に2の反射の階属性と認知構造はノード階属性と深くかつわりをもち、加えて小脳の構路作用という複合体(大・小脳連関複合体)ともっともよく関係していることが理解された。それ故、今後の課題としては、小脳の神経心理学の解明が急務であると考察されたのである殊に反対Aにおいてはノード階属性D1であること、更に中脳においてはノード23までは確実に存在することがわかった。
保育所・幼稚園を利用した親意識形成支援に関する研究-小学生・中学生・高校生へのプログラムの開発

研究の最終年にあたり、保育所では千葉県市川市「きょうだいボランティア」における小学生・中学生・高校生68人の14箇所の民間保育所におけるボランティア活動の実施と、調査の実施、調査結果の集計・分析、茨城県土浦市夏休み保育所ボランティア中学生・高校生約30人の実施と、調査の実施、調査結果の集計・分析、大阪市「福祉ちょっと体験スクール」に参加した中学生約200人の実施と、調査の実施、調査結果の集計・分析のまとめをおこない、1999年度の実施とプログラム開発につなげた。また、幼稚園では、川崎市元住吉幼稚園の5歳児(障害のある子を含む)と地域の今井中学3年生との1日交流活動を実施した。中学3年生が高校受験後の発表までの数日間を利用したこの活動であったが、1998年3月には幼稚園だけであった交流が、1999年3月の交流では中学生の選択肢に保育所も入れ、交流の輪が地域に広がっていった。これらの調査にもとづく乳幼児との交流は、たとえそれが1日であろうと、小学生・中学生・高校生のもっている子どもへのマイナスのイメージをプラスのイメージに大きく転換させること、そして、高校生くらいになると、保育所に訪問した動機が学校等からの課題や強制的なものであっても、乳幼児との楽しい遊びの経験は、乳幼児へのイメージの転換、そして、親子観をも転換させることが明らかになった。ただし、交流の対象となる乳幼児の年齢では小学生・中学生・高校生と一緒に遊べる年齢である2.3歳が歓迎されており、そして、活動としてはいっしょに遊ぶことが重要な経験であることも明らかになってきた。一方乳幼児にとっても小学生・中学生・高校生との交流は地域の異年齢の先輩を知る大変いい機会につながっていること、また遊び相手としてもおとなとはまた違った対等な関係がそこには展開され、大変楽しい経験になっていることも明らかになってきた。問題はこうした小学生・中学生・高校生を受け入れる保育所・幼稚園の教職員たちの負担・送り出す学校側の理解である。とりわけ、自発的な参加ではない小学生・中学生・高校生の場合には、乳幼児との交流に入るまでの小学生・中学生・高校生に対する援助が必要であり、教職員たちの日常的な業務がさらに増えることになる。こうした問題への配慮が十分になされることが、今後の活動の永続性、広がりには必要になってくるであろう。先行研究については第1に親意識形成(子どもの育ち、親になること、家族・性意識)、子どもと大人の共生などに対する子どもの意識の現状を既存の調査を収集、整理し、第2に小学校・中学校・高等学校からみた幼稚園・保育所の乳幼児との交流教育の現状を教育雑誌等を検索した。現段階は、ボランティア協力校の実践をまとめたものが散見される段階であり、さらに障害・高齢者へのボランティア交流が中心であることが判明したため、研究は実態調査を中心に進めることにした。実態調査は、第1に小中高生のための乳幼児に関わる実践の保育所・幼稚園での実践方法を探るため、保育所・幼稚園の経営団体、職員団体などへ寄せられた報告書の検討をした。その結果、こうした場所ではまだほとんど集約されていないことがわかった。また第2に保育所・幼稚園での実施状況調査をした。公立幼稚園は、兵庫県西宮市、大分県大分市、別府市、岡山県岡山市、倉敷市、千葉県八千代市、保育所は千葉県市川市、八千代市、茨城県土浦市で実施できた。第3にはボランティア交流の実施現場を第2調査から探し、見学を許可されたところで観察し、また当事者への調査をした。川崎市立幼稚園では中学3年生、栃木県宇都宮市私立幼稚園では高校3年生、市川私立保育所では中・高校生へのアンケート調査を実施した。ほとんどの実施機関でもまだ試験的に実施するという段階でしかないが、交流の結果、とりわけ中・高校生は幼児たちに癒され、たとえ交流が1日であっても、乳幼児と一緒に過ごしている時はやさしい、柔和な表情をみせていることが関わっている幼稚園・保育所の教職員、中・高校教員から指摘されており、こうした体験を広げていくことへの共感を担当者はもっており、次年度以降の調査・実践への協力を得ることができた。昨年までの、小中学生と乳幼児の交流がどこでどのように行われているかということに関する実態調査、交流活動に関する実践協力施設等の依頼を踏まえて、本年は具体的に、以下の地域で実践と調査を実施した。第1に、千葉県市川市社会福祉協議会の協力を得て、本年度の会の事業として市内14の私立保育所で68人が参加して実施された「きょうだいボランティア」の実践を実現した。また、参加した小中学生と援助した保育者への調査を実施した。第2に川崎市の公立幼稚園と私立保育所5歳児と公立中学3年生の交流事業での、継続研究と参加した中学生約100人への調査を実施した。第3に、大阪市で実施された「福祉ちょっと体験スクール」に参加した中学生約200人への調査をした。第4に茨城県土浦市公立保育所9園で夏休みにボランティア体験した約30人への調査をした。調査結果からは、おおむねいづれの体験をした場合でも、体験後の乳幼児への感情は好意的な方向へ移行していることが明らかになってきている。結果からは、その体験が、主体的な関わりかどうかということが乳幼児にたいしての感情の形成と密接な関係があり、体験を主体的な関わりにもっていく方法が大変難しいことであることもほぼ明らかになってきている。

以上の調査を踏まえて、研究の最終年である次年度は、実践にあたってどのような注意が必要なのか、また、どのような形態の体験が有効なのかということについて、本年度とは、いくつかの条件の変更をしながら実践したいと考えている。研究の最終年にあたり、保育所では千葉県市川市「きょうだいボランティア」における小学生・中学生・高校生68人の14箇所の民間保育所におけるボランティア活動の実施と、調査の実施、調査結果の集計・分析、茨城県土浦市夏休み保育所ボランティア中学生・高校生約30人の実施と、調査の実施、調査結果の集計・分析、大阪市「福祉ちょっと体験スクール」に参加した中学生約200人の実施と、調査の実施、調査結果の集計・分析のまとめをおこない、1999年度の実施とプログラム開発につなげた。また、幼稚園では、川崎市元住吉幼稚園の5歳児(障害のある子を含む)と地域の今井中学3年生との1日交流活動を実施した。中学3年生が高校受験後の発表までの数日間を利用したこの活動であったが、1998年3月には幼稚園だけであった交流が、1999年3月の交流では中学生の選択肢に保育所も入れ、交流の輪が地域に広がっていった。これらの調査にもとづく乳幼児との交流は、たとえそれが1日であろうと、小学生・中学生・高校生のもっている子どもへのマイナスのイメージをプラスのイメージに大きく転換させること、そして、高校生くらいになると、保育所に訪問した動機が学校等からの課題や強制的なものであっても、乳幼児との楽しい遊びの経験は、乳幼児へのイメージの転換、そして、親子観をも転換させることが明らかになった。ただし、交流の対象となる乳幼児の年齢では小学生・中学生・高校生と一緒に遊べる年齢である2.3歳が歓迎されており、そして、活動としてはいっしょに遊ぶことが重要な経験であることも明らかになってきた。一方乳幼児にとっても小学生・中学生・高校生との交流は地域の異年齢の先輩を知る大変いい機会につながっていること、また遊び相手としてもおとなとはまた違った対等な関係がそこには展開され、大変楽しい経験になっていることも明らかになってきた。問題はこうした小学生・中学生・高校生を受け入れる保育所・幼稚園の教職員たちの負担・送り出す学校側の理解である。とりわけ、自発的な参加ではない小学生・中学生・高校生の場合には、乳幼児との交流に入るまでの小学生・中学生・高校生に対する援助が必要であり、教職員たちの日常的な業務がさらに増えることになる。こうした問題への配慮が十分になされることが、今後の活動の永続性、広がりには必要になってくるであろう。
語り物音楽の教育的意義と可能性

本研究の目的は、語り物音楽の教育的意義と可能性を明らかにすることである。研究対象は語り物音楽の中でも特に人形浄瑠璃に絞った。本研究では二つの方法を採った。第一に、学校教育の一環として人形浄瑠璃の指導に取り組んでいる事例の研究である。第二に音楽学、歴史学を背景として、人形浄瑠璃の教育的意義や可能性に関わる文献を史料収集しその分析をすることである。本研究の具体的内容は、第一に人形浄瑠璃の教育に取り組んできた43の学校についての調査である。人形浄瑠璃に取り組んでいる学校は、関東以西に幅広く分布していた。中学校・高校に比べて小学校で取り組んでいるところがやや多く、数十年以上の歴史を持つ学校が半数近かった。授業よりもクラブや部活動で取り組んでいる学校が多く、1演目にのみ取り組んでいる学校が約半数だった。人形浄瑠璃の指導に関わっている教員から人形浄瑠璃の教育的意義について聞き取り調査を行った。その結果、「忠や義、親孝行、貞愛など人の道を学ぶ」「情や愛など人間の普遍性にふれる」「後継者育成」「文化への理解が広まる」「自尊感情が深まる」「豊かな情景描写、感情表現ができるようになる」「心の幅が広がる」「心が安定する」「自己表現ができる」などの回答を得た。第二に文献史料調査の結果、浄瑠璃は老若男女に仏法を会得さすべく平易に作られ、文字が読めない寒村僻地の人々に到るまで、娯楽的楽しみの中に知らず知らずのうちに精神修養の資となり、武士道精神、道義的精神を身につけさせるものと捉えられていた。浄瑠璃は単なる遊芸ではなく、自然な感化力をもつものと考えられていた。このように、浄瑠璃の愛好者の言葉から語り物音楽の教育的意義と可能性にせまったのは本研究が初めてである。音楽科では日本の伝統的な音楽が重視されるようになっており、語り物音楽の重要な一角である浄瑠璃を教育している諸学校の取り組みを明らかにした本研究は、語り物音楽の教育的意義と可能性を明らかにするための第一歩として重要な意義を持つと考える。本研究の目的の第一は、語り物音楽の教育的意義を明らかにすることである。語り物音楽を学校で教えている現場の観察を通して、それがどのような教育的価値を持っているかを考察することを目指した。平成23年は、この目的に照らし全国で人形浄瑠璃を教えている24の小中高校へ見学を実施し、インタビュー、アンケートを行った。学校の教師は「国際理解教育」や「わが国の文化」「地域の文化」の理解を、人形浄瑠璃を教える意義として捉えていることがインタビューから判った。これに対して、子どもたちは人形浄瑠璃の魅力について「生き方を学ぶことができる」と判断している子供が4割おり、最も多かった。人形浄瑠璃の言葉の魅力や音楽の魅力を感じている子供もそれぞれ3割前後おり、子どもたちは内容的な魅力を感じ取っていることが窺われた。本研究の第二の目的は、語り物音楽の指導内容について、学校で現在取り上げられている題材を調査し、その教育的価値について明らかにすることであった。本研究では、上記の学校への調査の結果、最も多くの学校教育現場で教えられているのは『傾城阿波鳴門』「巡礼歌の段」であることが判った。地域の人形浄瑠璃保存会の指導者へのインタビューから、『傾城阿波鳴門』が選ばれる理由として、親子の情という普遍的な課題を扱っており、内容的にも理解され易いものである、という理由から選ばれていることが、判った。小学生の児童でも、実際、7割の児童は意味が理解できると回答していた。本研究の第三の目的は、語り物音楽の指導方法について、学校で現在行われている指導方法や、学校外での鑑賞教室で教育的に配慮されている点から、その応用の可能性について検討するというものだった。指導方法については、浄瑠璃の言葉の理解が鍵になるため、現代語を配って理解を促している学校や、漫画・紙芝居などか活用されている学校もあり、その他先輩から後輩への指導体制という工夫もあった。

第二に文献史料調査の結果、浄瑠璃は老若男女に仏法を会得さすべく平易に作られ、文字が読めない寒村僻地の人々に到るまで、娯楽的楽しみの中に知らず知らずのうちに精神修養の資となり、武士道精神、道義的精神を身につけさせるものと捉えられていた。浄瑠璃は単なる遊芸ではなく、自然な感化力をもつものと考えられていた。このように、浄瑠璃の愛好者の言葉から語り物音楽の教育的意義と可能性にせまったのは本研究が初めてである。音楽科では日本の伝統的な音楽が重視されるようになっており、語り物音楽の重要な一角である浄瑠璃を教育している諸学校の取り組みを明らかにした本研究は、語り物音楽の教育的意義と可能性を明らかにするための第一歩として重要な意義を持つと考える。
Malliavin解析による最適ヘッジ戦略の導出とその数値計算法の研究

本研究は、数理ファイナンスにおける金融派生証券の最適ヘッジ戦略に関するものである。特に、代表的な最適ヘッジ戦略であるlocal risk-minimization(LRM)とmean-variance hedging(MVH)を、ジャンプ型確率過程によって記述される非完備市場に対して考察することを目的にしている。より具体的には、Levy過程に対するMalliavin解析を用いて、最適ヘッジ戦略の明示的表現を導出し、さらに高速フーリエ変換をベースとした数値計算法の開発を目指す。当初の計画では、平成30年度中に代表的なジャンプ型確率ボラティリティーモデルであるBarndorff-Nielsen and Shephardモデル(BNSモデル)に対するMVHの明示的表現の導出と数値計算法の研究を行う予定であった。しかし、数学的に困難であるため少し予定を変更して、BNSモデルに対し、VIXというボラティリティーインデックスのオプションを考え、その価格とLRMの数学的表現の導出及び数値計算に関する研究を行った。その成果を論文「Pricing and hedging of VIXoptions for Barndorff-Nielsen and Shephard models」にまとめ、学術論文雑誌への投稿を目指し、現在準備を進めている。VIXは金融実務界で大変注目されているボラティリティーインデックスであり、2018年7月にアイルランドで開催された国際シンポジウムに参加した際、VIXに関する多くの研究発表があり、それに触発されて研究を開始した。とりわけ、BNSモデルにおけるVIXに関する研究成果はこれまでほとんど知られていない。平成27年度では、当初の計画通り、ジャンプ型確率ボラティリティーモデルの代表格であるBarndorff-Nielsen and Shephard(BNS)モデルに対して、LRMの明示的表現の導出と数値計算法の研究を行い、得られた研究成果を2つの論文にまとめた。研究計画調書および平成27年度交付申請書に記述した研究計画に沿って研究を実施し、その成果を2つの論文にまとめ、学術雑誌に投稿するに至った。当初の計画及び目標はほぼ達成できた。平成28年度では、当初の計画通り、指数型加法過程モデルに対して、MVHの明示的表現の導出と数値計算法の研究を行った。ここで、指数型加法過程とは、対数を取ったものが、必ずしも定常とは限らないが独立増分になる確率過程のことである。この研究において得られた成果を論文「A closed-form representation of mean-variance hedging for additive processes via Malliavin calculus」にまとめ、学術論文雑誌に投稿した。通常、MVHの表現はフィードバック形式、つまり、過去のMVHの値を含む形式で与えられる。しかし、この形式の表現からは数値計算を行うことができないため、過去の値を含まない閉じた形式の表現を、Levy過程に対するMalliavin解析を用いて新たに導出し、それをベースに高速フーリエ変換を用いた数値計算法を開発した。研究計画調書および平成27年度交付申請書に記述した研究計画に沿って研究を実施し、その成果を論文にまとめ、学術雑誌に投稿するに至った。平成29年度では、当初の計画通り、代表的なジャンプ型確率ボラティリティーモデルであるBarndorff-Nielsen and Shephardモデル(BNSモデル)に対するMVHの明示的表現の導出と数値計算法の研究を行った。しかし、論文という形にまとめるに至らなかった。特に、最小分散マルチンゲール測度の導出が難しく、先行研究であるCerny and Kallsen (2007)の結果を用いるなど工夫を凝らしたが解決することができなかった。この課題については平成30年度以降も引き続き研究を行う予定である。研究計画調書および平成27年度交付申請書に記述した研究計画に沿って研究を実施したが、論文という形で成果をまとめるに至らなかった。しかし、これは課題の難易度からして想定の範囲内であり、今後も研究を継続することで解決を図りたい。一方、当初予定していた研究成果発表のための国際会議への参加は、学内業務の都合などで実施できなかった。このため、研究期間を延長し、平成30年度内に行う予定で準備を進めている。この分だけ当初予定より遅れている。

本研究は、数理ファイナンスにおける金融派生証券の最適ヘッジ戦略に関するものである。特に、代表的な最適ヘッジ戦略であるlocal risk-minimization(LRM)とmean-variance hedging(MVH)を、ジャンプ型確率過程によって記述される非完備市場に対して考察することを目的にしている。より具体的には、Levy過程に対するMalliavin解析を用いて、最適ヘッジ戦略の明示的表現を導出し、さらに高速フーリエ変換をベースとした数値計算法の開発を目指す。当初の計画では、平成30年度中に代表的なジャンプ型確率ボラティリティーモデルであるBarndorff-Nielsen and Shephardモデル(BNSモデル)に対するMVHの明示的表現の導出と数値計算法の研究を行う予定であった。しかし、数学的に困難であるため少し予定を変更して、BNSモデルに対し、VIXというボラティリティーインデックスのオプションを考え、その価格とLRMの数学的表現の導出及び数値計算に関する研究を行った。その成果を論文「Pricing and hedging of VIXoptions for Barndorff-Nielsen and Shephard models」にまとめ、学術論文雑誌への投稿を目指し、現在準備を進めている。VIXは金融実務界で大変注目されているボラティリティーインデックスであり、2018年7月にアイルランドで開催された国際シンポジウムに参加した際、VIXに関する多くの研究発表があり、それに触発されて研究を開始した。とりわけ、BNSモデルにおけるVIXに関する研究成果はこれまでほとんど知られていない。研究計画調書及び平成27年度交付申請書に記載した内容から大きな変更はない。今後は、もう一つの代表的な最適ヘッジ戦略であるMVHに対する研究を行う。ここでも、Levy過程に対するMalliavin解析を用いたヘッジ戦略の明示的な表現の導出と、高速フーリエ変換をベースとした数値計算法の提案を目指す。研究計画調書、平成27年度交付申請書及び平成27年度実施状況報告書に記載した内容から大きな変更はない。今後は、ジャンプ型確率ボラティリティーモデルの代表格であるBarndorff-NielsenandShephard(BNS)モデルに対して、MVHに関する研究を行う。BNSモデルに対するMVHの明示的表現の導出と数値計算法の研究を継続する。
遺伝子治療への応用と抗ウイルス剤作用増強を目的としたウイルス酵素活性化因子の検索

抗ヘルペス治療薬であるアシクロビル(ACV)とガンシクロビル(GCV)の単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)に対する増殖抑制効果を指標にして、相乗作用を示す物質を検索してきた。その結果、現在までのところ、植物から得られた3種類の化合物に強い作用が認められた。つまり、Callicarpa japonicaから単離した5,6,7-trimethoxyflavoneは、HSV-1増殖阻害効果を有し、ACVと併用することによって相乗的な抗HSV-1作用がみられた。また、Rabdosia ternifoliaに由来するジテルペノイドの一種であるポニシジン(PND)は、ACVとGCVの両者と相乗効果を示した。PNDは、宿主細胞由来のキナーゼではなくHSV-1特異的チミジンキナーゼ(TK)を選択的に活性化することがわかった。そこで、HSV-1 TK遺伝子をヒト癌細胞に取り込ませてTKを発現させた上でPND処理を行ったところ、ACV及びGCVによって生じる細胞死滅効果がPNDの併用時に顕著に高まった。実験動物(マウス)にPNDを投与して、経時的にその生物活性を評価した結果、この物質は比較的長時間にわたって活性を維持することが明らかになった。もう一つの化合物であるscopadulciol(SDC)は、Scoparia dulcisから分離されたジテルペノイドである。SDCも、ACV、GCVの両薬剤の抗HSV-1作用を増強し、HSV TK発現細胞に対するACV及びGCVの毒性を強めた。これらのデータから、今回得られたSDCとPNDは、ACVやGCVと併用することによって、これらの薬物の抗ウイルス作用の増強が期待できるだけでなく、HSV TK/GCV投与系を利用する癌遺伝子治療においても高い癌細胞排除効果を達成しうると思われる。単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)に対する増殖抑制作用と、抗ヘルペス剤アシクロビル(ACV)及びガンシクロビル(GCV)の作用増強効果とを指標にして、200種類以上の天然物質や合成物質を評価した。その結果、植物由来の天然フラボノイドの一種である5,6,7-trimethoxyflavone(TMF)と、ジテルペンである(scopadul ciol(SDC)及びponi cidin(PND)が、抗ウイルス活性とACV/GCV増強効果を有することが明らかになった。この内、TMFは、直接的なウイルス不活性化作用によって抗HSV-1作用を呈することと、ACVとの併用によって相乗効果を現すことがわかり、これらのデータを発表した(J.Antimicrobial Chemotherapy,1997)。SDCとPNDは、TMFに比べて強いACV/GCV増強効果を示した。そこで、この相乗作用のメカニズムを解明するため、ACV.GCVの活性化、つまりリン酸化に対するSDCとPNDの影響を検討した。この際に、HSV-1由来のリン酸化酵素であるチミジンキナーゼ(HSV-TK)のWestern blottingによる定量や、放射活性物質の取り込み実験によるHSV-TK酵素活性の測定、活性型代謝産物(ACV-TP,GCV-TP)のHPLCによる定量の各条件を検討した。これらの測定結果から、SDCとPNDは、HSV-TKの合成には影響を及ぼさず、一方、宿主由来のキナーゼ活性ではなくHSV-TK活性を選択的に活性化することがわかった。さらに、HSV-1感染細胞内において、SDC/PNDとACV/GCVとの併用によってACV-TP,GCV-TP量が有意に増加することが明らかになった。

以上の結果から、HSV-TK geneを自殺遺伝子として利用する癌遺伝子治療の効果を高めるために、SDC/PNDを利用できる可能性が確認された。この点を評価するため、HSV-1 TK geneを発現ベクターにクローニングし、種々のヒト由来癌細胞株にトランスフェクションした。現在、この系を用いて、細胞毒性を検討している。単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)に対する増殖抑制作用と、抗ヘルペス剤アシクロビル(ACV)及びガンシクロビル(GCV)の作用増強効果とを指標にして、200種類以上の天然物質や合成物質、及び、約1500種の微生物(放線菌、真菌)抽出エキスを評価した。その結果、5,6,7-trimethoxyflavone(TMF)と2種類のジテルペノイド、scopadulciol(SDC)及びponicidin(PND)が、抗ウイルス活性とACV/GCV増強効果とを有することが明らかになった(Antiviral Chem.Chemother.,1996;J.Antimicrob.Chemother.,1997)。作用メカニズムを検討したところ、SDCとPNDは、HSV-1由来チミジンキナーゼ(HSV-TK)の活性を選択的に刺激することがわかった。また、薬物動態学的研究によって、GCVの活性型代謝産物(GCV-TP)の脱リン酸化による細胞外放出が、これらの物質によって有意に抑制されるというデータも得られた。これらの作用は、HSV感染細胞内でのACV-TP/GCV-TP量を高値に維持するという結果をもたらし、SDCやPNDによるACV/GCVの毒性効果増強の根拠と考えられる。一方、癌遺伝子治療に実際に利用されているHSV-TK/GCV投与系はその効果をTK活性に依存していることから、SDCやPNDをこの系に併用することによってその治療効果が高まる可能性がある。そこで、この点を検討する目的で、HSV-TK遺伝子を発現ベクターにクローニングし、このベクターを種々のヒト癌細胞にtransfectionして、HSV-TK発現細胞を選択培地で得た。もとの非TK発現細胞に比べて、TK発現細胞は、ACVやGCVに対する感受性が高くなっていることを確認した。このTK発現細胞にSDCやPNDをきわめて低濃度で併用すると、細胞毒性が有意に増強された。従って、これらのジテルペノイドは、in vitroでの癌細胞の選択的排除に大きく貢献することが明らかになった(Cancer Gene Therapy,in press)。