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金剛界マンダラの図像学的研究

金剛界マンダラの研究は、従来主として遺品の解明に力点が置かれてきた。そのため基礎資料となる『初会金剛頂経』(『真実摂経』)や『金剛頂タントラ』等の文献に対する研究が十分に進められてこなかった。このことはマンダラの図像解釈に、これらの文献の記述が十分に反映されていないことによっても知られる。例えば、現図九会マンダラの外金剛部の配置法については従来その典拠が示されず、また降三世会の四隅の四明妃の名称も古来不詳とされてきた。しかし『初会金剛頂経』の降三世品に付加されている教勅マンダラにはこれらに関する記述も見られる。また成身会には四大神が画かれ、賢劫千仏と外金剛部がともにマンダラの外側に画かれているが、この典拠は『金剛頂タントラ』に存在する。さらにマンダラを五部組織に解釈することや、マンダラの内側を五解脱輪とする解釈、および四波羅蜜の女尊化等も『金剛頂タントラ』に典拠が求められる。金剛界マンダラは、歴史的には7世紀後半に成立した『初会金剛頂経』に初めて説かれ、そして五部組織の成立した『金剛頂タントラ』に受け継がれてさらに展開したのである。現存遺品の大半はこの両経を基礎に成立しているが、これまでの研究では文献資料に対する歴史的視点が欠如していた。そして重要なのは、『初会金剛頂経』以後『金剛頂タントラ』が成立するまでの間に、五秘密尊の展開と四波羅蜜の女尊化への流れがあり、『吉祥最勝本初軌』(『理趣広経』真言分)等が介在するということである。このことは従来指摘されていない。今後は、註釈および儀軌を考察し、遺品を系統的に分類して、金剛界マンダラの体系的な研究を完成させるとともに、『初会金剛頂経』を中心とするインド中期密教の歴史的な展開過程を解明すべく、密教経典の成立史ならびに密教思想の展開史の研究も同時に進める予定である。平成7年度は、とくに金剛界マンダラの遺品に関して、調査・収集した資料を整理し、またすでに報告されている研究論文の収集を主として行ってきた。その一方で文献資料の中心的な位置にある『初会金剛頂経』(『真実摂経』)を再検討し、また一部の他の関係文献についても調査した。とくに文献資料においては、金剛界マンダラの根本資料になっている『初会金剛頂経』を再検討し、この経典本来のマンダラのイメージを確認する作業を進めた。これは現存の遺品や関係文献の記述が、どの程度にもとの姿を伝え、どの程度にその後の展開要素を含んでいるかの判断基準を設けることを目的にしたものである。この作業によって得られた資料は、『初会金剛頂経』をはじめとするインド中期の密教経典の成立過程の解明にも重要な意味をもってきた。例えば、『初会金剛頂経』のマンダラは如来部・金剛部・蓮華部・摩尼部という四部のマンダラが個別に組織されている。しかし、その後『金剛頂タントラ』において、それらのマンダを統合した五部具会マンダラが成立し、本来如来部のマンダラであった金剛界マンダラ自体も五部組織を有するものと解釈されるようになる。このことは従来の研究ではほとんど指摘されないが、経典の成立史、思想史の展開過程を究明する上できわめて重要である。

また、『初会金剛頂経』をはじめとする文献資料には、図像上の問題点として、これまで不明とされてきたいくつかの点についても記述があることが発見できた。その意味で、図像上の不明な点は、可能なかぎり文献によって裏付ける必要性があることが改めて再確認するにいたった。と同時に、遺品の存在が逆に文献を解読する上で大変役立つ。しかも、このことは単に図像上の問題だけでなく、とくに密教経典においては思想研究にも反映してくる点に大きな意味があった。金剛界マンダラの研究は、従来主として遺品の解明に力点が置かれてきた。そのため基礎資料となる『初会金剛頂経』(『真実摂経』)や『金剛頂タントラ』等の文献に対する研究が十分に進められてこなかった。このことはマンダラの図像解釈に、これらの文献の記述が十分に反映されていないことによっても知られる。例えば、現図九会マンダラの外金剛部の配置法については従来その典拠が示されず、また降三世会の四隅の四明妃の名称も古来不詳とされてきた。しかし『初会金剛頂経』の降三世品に付加されている教勅マンダラにはこれらに関する記述も見られる。また成身会には四大神が画かれ、賢劫千仏と外金剛部がともにマンダラの外側に画からているが、この典拠は『金剛頂タントラ』に存在する。さらにマンダラを五部組織に解釈することや、マンダラの内側を五解脱輪とする解釈、および四波羅蜜の女尊化等も『金剛頂タントラ』に典拠が求められる。金剛界マンダラは、歴史的には7世紀後半に成立した『初会金剛頂経』に初めて説かれ、そして五部組織の成立した『金剛頂タントラ』に受け継がれてさらに展開したのである。現存遺品の大半はこの両経を基礎に成立しているが、これまでの研究では文献資料に対する歴史的視点が欠如していた。そして重要なのは、『初会金剛頂経』以後『金剛頂タントラ』が成立するまでの間に、四波羅蜜の女尊化と五秘密尊の展開があり、少なくとも『吉祥最勝本初軌』(『理趣広経』真言分)等が存在するということである。このことは従来指摘されていない。今後は、註釈および儀軌を考察し、遺品を系統的に分類して、金剛界マンダラの体系的な研究を完成させるとともに、『初会金剛頂経』を中心とするインド中期密教の歴史的な展開過程を解明すべく、密教経典の成立史ならびに密教思想の展開史の研究も同時に進める予定である。
温熱的快適性の形成メカニズムの解析と衣服内環境評価への応用

1温熱的快不快感を実験的に再現する方法開発、21を脳機能画像装置内で再現する方法開発と脳機能画像採取。温度分別感覚と温熱的快不快感は別の脳領域で処理されるという仮説検証。3運動や脱水時に見られる温熱不快感の変容のメカニズムを深部体温、皮膚温度の変化から解明することを目指した。1については体表の部分的な温度差を、水循環スーツ着用による体表皮膚温の上昇と下降と局所皮膚温刺激と例刺激の組み合わせによって構築ことで再現可能とした。2局所温度刺激と1での実験の組み合わせにより、異なる脳部位が温度受容(分別感覚と快不快感)に関わっていた。3温度パラメータ以外の温熱的快不快感への寄与を明らかにした。研究目的は以下の3つの項目である1衣服内環境と温熱感覚との関係を明らかにする衣服内環境と温熱感覚の関係は明らかではないため、実験的にこれらの関係を解析しグラフ化する。2機能的画像診断装置を用いた温熱的快,不快感に関わる脳部位の探索、および定量的測定方法の確立脳機能画像診断装置用いて温熱的快,不快感に関わる脳部位、および脳内ネットワークを解析するとともに、温熱的快•不快感の強度を定量的に評価する方法を確立する。3衣服の温熱的快適性の評価衣服素材および衣服内環境に対する感覚、快適性を2の方法で評価する可能性を探索する。初年度は2を研究の中心にかかげ、主にNIRSをもちいた実験を行った。【結果】男性5名、女性5名を対象に行った。温度刺激をした際の頭頂葉中心溝後部の中心後回に存在する一次体性感覚野付近の酸素化ヘモグロビンの変化をNIRSを用いて測定し、主観的温度感覚・温熱的快適性を評価した。温度刺激は深部温度刺激と局所温度刺激の2種類を行った。深部温度刺激には33°Cまたは41°Cの足浴を使用した。局所温度刺激には21°Cまたは41°Cの水を還流させた12×12 cmの銅板を使用し左掌を刺激した。実験プロトコールは、初めに20分間の足浴を行った。その後、160秒間の試行を4回繰り返した。1試行は25秒-20秒(33°C刺激)-35秒、25秒-20秒(21°Cまたは41°C刺激)-35秒のブロックデザインで構成した。3試行目までをNIRSのデータ計測に用い、4試行目にVASを用いて温度刺激開始後5秒・20秒経過時に感覚を申告させた。【結果】平温時、冷刺激において刺激部対側の右側中心後回に有意な酸素化ヘモグロビンの減少がみられた。高体温時にも、平温時と同様に対側に有意な酸素化ヘモグロビンの低下がみられ、有意差のみられる範囲が局在化する傾向がみられた。1衣服内環境と温熱感覚との関係を明らかにする衣服内環境と温熱感覚の関係は明らかではないため、実験的にこれらの関係を解析しグラフ化する。2機能的画像診断装置を用いた温熱的快•不快感に関わる脳部位の探索、および定量的測定方法の確立脳機能画像診断装置用いて温熱的快不快感に関わる脳部位、および脳内ネットワークを解析するとともに、温熱的快&不快感の強度を定量的に評価する方法を確立する。本年度は主に2を中心に実験をすすめた。機能的核磁気共鳴法を用いて、水循環スーツによる全身温度刺激、局所温度刺激装置(ペルチエ素子)を開発した上で、温熱感覚特に温熱的快、不快感にかかわる脳部位、形成のメカニズムの解析を行った。現在解析途中であるが以下のような結果が得られている。また近赤外線スペクトロスコピーを用いて同様の実験をおこなった。A.局所の温熱感覚は全身の皮膚温度に大きく影響を受ける。すなわち全身が熱いと局所熱刺激は不快に、冷刺激は快と感じる。逆に全身が冷たい場合はその逆になる。B.機能的核磁気共鳴法では全身の温度刺激によって脳の活動のパターンが異なることを見つけた。特に温度感覚に重要な島皮質と呼ばれる部位が、温熱刺激が不快となる場合に活動している可能性が示された。C.近赤外線スペクトロスコピーでは前頭前野両側の血流パターンが全身の温度条件で異なることを見つけた。この意味については現在解析中である。今年度はこれらの実験を前半に追加して行い、後半より衣服に関係したデータ1、2を行う予定である。研究の大目標は、衣服内環境のような小環境における温熱感覚を評価すること、また客観的な温熱感覚の評価方法を開発することになる。特に温、湿度、衣服を構成する素材の影響に注目し研究を行うことである。H27年度は1全身温度環境が局所温度環境に与える影響を、心理生理学的手法、および機能的MRIを用いて明らかにすること、2素材、温度の局所感覚を機能的NIRSを用いて明らかにすること、3継続的な暑熱暴露、高湿度暴露が全身の温熱感覚に与える影響を明らかにすることであった。以下に研究の成果を示す。1局所温度感覚は、全身の表面温度条件により強く影響を受けることが明らかになった。特に全身を冷却した場合、局所が冷たく感じれば、より不快に感じ;一方、局所が暖かく感じれば、より快適に感じることが明らかになった。

この評価に関しては冷感に関しては島皮質が、快感に関しては帯状回などが関与することが明らかになった。これらの知見については学会発表を行い、現在論文作成中である。2素材の違い、温度により局所温度感覚はfNIRSで評価できる可能性が示された。論文化を検討中である。3暑熱暴露は体内の水分条件(脱水など)によって変化することを明らかにした。脱水は暑さ感覚の低下を来すことを明らかにし、論文化を行った(Physiology and Behavior, 2016)当初、目的としていた実験の大部分は終了、あるいは現在実験中である。論文化を早急に急ぐ必要はある。最終的に、行った実験を統合し、温熱感覚と快感についての総論、身体周囲環境との関係が描けるデータはそろいつつある。研究の大目標は、温熱的な快適性の機序の脳内機構を明らかにすること、また衣服内の環境と絡めた快適性の評価を行う指標を作成することにある。H28年度は、fMRIを用いた基礎研究をほぼ終え、解析も完了した、現在論文執筆中である。結果として快・不快評定では、前腕に局所的な冷たい温度刺激を受けた時に、体全体の表面が暖かい時より冷えている時のほうが冷たい局所刺激をより不快と感じるという結果が得られた。局所刺激の温度評定(冷・温)のスコアは2条件間で差が見られなかったので、局所と体表面の温度の相互作用で生じた不快感に関連する脳活動と考えられた。この脳活動に関わる部分として、1温度受容に関わる脳内部位は局所加温や全身加温にかかわらず一定であった。2しながら、快感や不快感を評価する部位は異なり、特に帯状回や前頭前皮質、線条体などが関わることを明らかになった。fMRIを用いて、快感や不快感、暑い、寒いなどの感覚の質的な分別を行うことを当初期待したが、本研究の実験プロトコールでは明らかにできず今後の課題とならざるを得ないと判断した。またfMRIはフィールドにおける評価方法として適しているとは言えず、デバイスを含めた開発が必要である。衣服内環境、特に湿度による不快感の研究は、当初の予定を遅れてて進行中である。このため研究期間を1年延長して行うこととした。現在までの研究結果では、湿度感覚は不快感とよく相関すること、湿度感覚は皮膚における冷感と圧覚によって創出されることを明らかにした。すなわち、衣服内の温冷環境に加えて、衣服による圧迫による要因が重要であることを発見し、現在、実験装置を作成し、予備実験を重ねている状況である。fMRI実験の追試が必要となったため、当初の予定が遅延し、研究期間を1年延長することとなった。すでに残りの実験を開始しており、研究計画の全体は次年度で終了可能である。本年度は、1脳機能画像を用いた温熱的快適感の脳責任部位の同定のための補助実験、2運動時の温熱的快感、不快感を決定する衣服内環境パラメーターの探索をおこなった。1についてはH28年度までの実験と合わせ、温熱的快適性は、体表の一部(本研究では前腕部)の違いによって導出できること:全身を冷やした場合には前腕の温刺激で快感が導出され;前腕の冷刺激で不快感を導出できることを明らかにした。この操作を機能的脳画像装置内で再現し、温熱的快不快感に関わる責任領域を明らかにすることを目指した。また、手掌を局所温度刺激のみする実験を行って、同定された責任領域との差の有無を検討した。
生分解性物質を用いた新たな放射線検出用シンチレータの研究

選定した試薬の飽和溶液を作成し、蛍光分析器で特性を測定した。結果、多数の試料が蛍光を示したため、これにγ線を照射し波高分布を測定した。可視光-紫外線に対しては多くの試料が蛍光を示したものの、ガンマ線に対しては発光量が少なく、十分な波高の信号が得られなかった。蛍光体へのエネルギー付与が不十分であると考えられたため、溶解量の大きな試薬と蛍光量の大きな試薬とを組み合わせて溶液を作成したが蛍光量には改善は見られなかった。これは溶質分子間の水分子がエネルギー移転を妨げているためと考えられる。今後の課題としてはエネルギーの移転を妨げず、かつ安全性の高い溶媒を探索することが重要であるといえる。平成26年度においてはシンチレータ材料の選定と試験を行った。選定にあたっては(1)PPO等既に広く使用されている蛍光剤を除く、(2)法令(消防法、毒物及び劇物取締法、麻薬及び向精神薬取締法)で定められた危険物や毒物等に該当する物質を除く、(3)発がん性または催奇性を有する物質を除く、(4)ある程度の容積をもったシンチレータとして利用可能な程度に安価であること、(5)環境へ放出された場合の毒性が弱く生物等により分解されること、を条件とした。これらの要件を満たした水溶性芳香族化合物、二重結合を有するエステル、アミノ酸等を選定し、蛍光特性を測定した。測定は海技研所有の分光蛍光光度計(日立ハイテクノロジーズ、F-7000)を用いて実施し、200nmから900nmの励起光をもちいて同波長領域での蛍光光度の3次元計測を行った。測定の結果脂肪酸エステル混合物等で顕著な蛍光が見られたため、次年度移行に安定性やγ線に対する分解性を調べることとする。平行して光電増倍管、多重波高分析器、遮光ケース及び試料セルから構成される、放射線によるシンチレーション光の測定システム構築を行った。測定システムは光電増倍管を鉛直上向きに設置してフレームに固定し、受光面へ石英セルを載せる構造とし、その周囲を遮光ケースで覆った。線源にはCs-137密封線源(10,000Bq)を用い、既存のプラスチックシンチレータ及び選定した材料によって放射線スペクトルの測定を行った。平成26年度においては現在放射線検出に広く使用されておらず、危険物以外の物質でシンチレータの候補となる材料の選定を行った。平成27年度は前年度に大きな蛍光が見られた試料の試験を行った。実験は海上技術安全研究所機械第六実験棟で校正用線源(Cs-137密封線源10,000Bq)を用い、ガンマ線照射及び波高分布の測定を行った。脂肪酸エステル混合物は主に含まれる蛍光色素が酸化され、容易に蛍光量が低下する結果となった。またその他の蛍光が得られた試料は複数あったが何れも発光量が小さく、光電増倍管のノイズが問題となった。光電増倍管、多重波高分析器、遮光ケース及び試料セルから構成される、放射線によるシンチレーション光の測定システムに関しては今年度は光学グリスの塗布状況改善と遮光ケースの改良をおこない、石英セルに注入したサンプル溶液を用いて放射線スペクトルの測定を行った。これらの改良によりノイズの低下は見られたが試料の発光量が少なく、ノイズとスペクトルの分離を行う必要がある。遮光ケース改造では一定の改善を見たが、蛍光分析器で蛍光スペクトルを分析し、一定の蛍光を確認できた試料に関しても発光量が少ないため、発光量が小さいためノイズとの競合があり信号/ノイズ比が良くなく測定の難度が上がっている。平成28年度は信号品質を向上させるためのノイズ・スペクトル分離を検討した。光電増倍管・プリアンプで発生するノイズを含んだ信号を取り込み、波形弁別処理を行うためFET-オペアンプで構成される簡易プリアンプで信号幅を100μsec程度になるように設定し、アナログ入力から44から100kHz程度のADCを通じてPCへ取り込むプログラムを作成した。PC内部の汎用ADCを利用しているためサンプリング周波数はは比較的小さくなっているが、現段階では高計数率下での実用ではなく校正用線源を用いた波形分析を目的としているため、この程度のサンプリング周波数で十分である。試験照射は海上技術安全研究所機械第六実験棟において校正用線源(Cs-137:10,000Bq)を用いて実施した。平滑化あるいはフーリエ変換による高周波成分の減衰により、ノイズ成分の影響を低減することができた。ユニポーラ信号を平滑化した場合高周波成分が失われるためピーク位置は元の信号とずれるが、粒子弁別は行わないため特に問題とはならなかった。しかしながら、ノイズ低減によって高周波による波高のばらつきは低減できたが、エネルギー分解能は発光量の不足により不十分な状態に留まった。アルミケースによる遮光性能は既に十分であると考えられ、光電増倍管自体のノイズレベルはこれ以上低減できず、マルチチャンネルアナライザでの波高分布の分解能は発生光子数の統計的揺らぎによるものであるため、シンチレータとしての性能を確保するためには蛍光量自体の増加が必要である。PCへの直接信号取り込みを実施し、波形分析システムを構築したが、シンチレータの分解能向上にはあまり効果はなく、蛍光量そのものが不足しているためこれを改善する方策が必要である。この対策として、試料のより広いパラメータスタディを行う必要がある。これまでに光電増倍管及び蛍光試料溶液を用いて蛍光特性の把握及びγ線に対する蛍光を調べてきた。

しかしながら十分な蛍光量を示す溶液を得ることが出来なかったため平成29年度は再度試料の蛍光特性を見直し、最適な溶質の組み合わせを探った。蛍光測定では単一波長だけでなく、3次元測定を行い励起光を200nmから700nmまで連続的に変化させ、広い範囲での吸収・発光特性を調査した。結果、広い励起波長範囲で吸収・蛍光を示す試料(フルオロセイン、4ビス2スルホスチルビフェニルNa等)、狭い励起波長範囲で蛍光を示すもの(アミノナフタレンスルホン酸等)、飽和溶液の蛍光量は大きくないが溶解度の大きいもの(サリチル酸Na,サッカリンNa等)に分類できた。これらの結果より広い波長での吸収を示し520nm近傍で非常に強い蛍光を示すフルオロセインと溶解度の大きい芳香族化合物を組み合わせた混合溶液によるシンチレータの作成を行った。しかしながらこの溶液においても十分な光量は得られず、1g/mL程度の溶解が得られた場合でも水分子中の酸素原子によるエネルギーの散逸が抑えられず十分なエネルギーが蛍光剤へ伝達出来ていないことが確認された。また、比較的環境への影響が小さく法令上の取扱も用意である植物油(オレイン酸、リノール酸等混合物)によるPPOを用いた無極性媒質によるシンチレータの作成も行った。しかしながらこれらの脂肪酸は不飽和度が小さく十分なπ電子励起によるエネルギー伝達が行われず光量は得られなかった。これらを総合すると、極性分子・無極性分子いずれにおいても蛍光剤として有望な試料は得られたがエネルギーの散逸が少なく、かつ環境負荷、安全性の高い溶媒を作成することが今後の課題であるといえる。選定した試薬の飽和溶液を作成し、蛍光分析器で特性を測定した。結果、多数の試料が蛍光を示したため、これにγ線を照射し波高分布を測定した。可視光-紫外線に対しては多くの試料が蛍光を示したものの、ガンマ線に対しては発光量が少なく、十分な波高の信号が得られなかった。蛍光体へのエネルギー付与が不十分であると考えられたため、溶解量の大きな試薬と蛍光量の大きな試薬とを組み合わせて溶液を作成したが蛍光量には改善は見られなかった。これは溶質分子間の水分子がエネルギー移転を妨げているためと考えられる。今後の課題としてはエネルギーの移転を妨げず、かつ安全性の高い溶媒を探索することが重要であるといえる。蛍光特性の把握に関して、シンチレータ候補材料の選定を行い蛍光スペクトルの測定を行っている。酸素クエンチングの影響は窒素ガスバブリングにより取り除いているが、濃度クエンチングの影響やPhの影響等、蛍光測定時にパラメータを網羅しているとはいえない状態であり、試料状態の最適化は進んでいない。またγ線照射時のスペクトル測定が遅れている。これは遮光が不十分であるため光電増倍管にノイズが生じているためであり、今年度遮光ケースを再製作する。溶液での発光量が小さい試料に関しては、個体あるいは固液共存状態での利用を検討する。試料の調整・測定には非常勤職員の補助や外注を実施できるよう、年度前半から十分な準備を行う。光電増倍管ノイズ対策については遮光ケースを用いているが、ねじ切り方式ではなく溶接等分解不能な携帯にまで加工することで性能向上を図る。あるいは他の小口径光電増倍管(3インチ以下等)に変更することも検討する。
暗号処理のためのハードウェアアルゴリズムに関する研究

公開鍵暗号系のための演算アルゴリズムに関する以下の成果を得た。有限体GF(2^m)上の乗算のための効率のよいアルゴリズムを提案した。本アルゴリズムはAll One Polynomialと呼ばれる特定の形の既約多項式で定義される有限体上で、モンゴメリ乗算を行なうものである。モンゴメリ乗算は、除算を用いずに有限体上の乗算を行なう高速演算方式として知られているが、All One Polymomialを既約多項式として用いることにより、更に演算量の削減が可能であることを示した。提案アルゴリズムは従来法に比べ演算量が4050%少なく、高速な暗号系の演算のために有用である。Koblitz曲線に基づく楕円曲線暗号系における、サイドチャネル攻撃への新しい対策方式を提案した。この暗号系は、高速処理に向くため有用と考えられ、標準化団体によるパラメータの策定が行なわれている。本方式は従来法より高速であり、低コストでサイドチャネル攻撃に対する安全性を高めることができる。また、あらかじめ計算できる値をテーブルに保持しておくことにより、暗号処理における楕円曲線上の演算を約50%に削減できることを示した。暗号処理における基本演算である、有限体上の乗算、除算等の演算アルゴリズムの高速化に関する研究を行なった。特に、有限体GF(2^m)上の高速乗算方式としてよく用いられているMontgomery乗算のためのアルゴリズムを提案し、成果を公表した。有限体GF(2^m)は、GF(2)上の既約多項式P(x)を法とした多項式がなす体として定義することができる。GF(2^m)上の乗算は多項式の加算、乗算、剰余算の組合せによって計算される。本研究では、法とする既約多項式としてAll-One Polynomialと呼ばれる特定の形を持つ多項式を選ぶことにより、その性質を用いて多項式乗算を加算に還元するなどの簡単化が可能であることを示し、全体として計算量を削減したMontgomery乗算アルゴリズムを示した。提案法の演算コストを評価し、従来法に対する優位性を示した。暗号処理等ではビット長mとして数百から数千の大きな値を扱うため、汎用プロセッサ上で演算を行なう場合は、多項式演算は1ワードの演算命令の繰り返しによる多倍長演算として実現される。提案法の演算コストを、汎用プロセッサ上の1ワードのシフトおよび論理演算の命令数を見積もることにより評価し、従来法に対し演算量が少ないことを定量的に示した。また、提案法のソフトウェアあるいはハードウェアによる実現方法の検討、および、除算等の他の演算のアルゴリズムに関する文献調査を行なった。
臨床応用を目指した肝疾患におけるSNPの解析

我々は、臨床応用を目指した肝疾患のSNP(Single nucleotide polymorphism)解析をおこなった。特に、(1)Nashと単純性脂肪肝と鑑別・進行に寄与するSNP、(2)肝炎劇症化に寄与するSNP、(3)C型肝炎の治療効果に寄与するSNPを中心に解析を進めた。その結果、(1)NASHと単純性脂肪肝の間に、TNF-αpromoter region-1031,-863のSNPが有意に異なっていることを明かにした。その機序として、SNPとSoluble TNF receptor-2とHOMA-IRの関係を調べ、有意にSNPのgenotypeに影響を受けることを明かにした。従って、我々はNASHと単純性脂肪肝と病態の違いに、TNFの遺伝子多型がTNF-αの産生を介して、インスリン抵抗性や肝臓の炎症に及ぼしている仮説を立てさらに検証を進める予定である。またadiponectinに関しては、adiponectin Exon2+45 G/Gの保有者で肝臓の線維化の進行とインスリン抵抗性との間に有意な関係を認めた。今後のこのSNPの機序に関しては細胞への遺伝子導入実験等を通じて研究を進める予定である。(2)劇症肝炎に関しては、炎症性サイトカイン(TNF-α,β)、および抑制性サイトカイン(IL-10)、肝再生因子としてHepatocyte Growth Factor(HGF)のSNPに関して検討した。その結果、劇症肝炎で、TNF-βB2/B2およびL-10promoter region(ATA/ATA)のhaplotypeを持つ群の割合が有意に多かった。(3)C型肝炎のIFN+Ribavirinの治療効果に関しては、TNF-β遺伝子多型とMxA遺伝子の多型に違いが認められた。以上の結果が得られたが、今後症例を増やすともに、Prospective studyを組んでSNPの臨床的意義に関して検討してゆく予定である。肝疾患のうち、臨床に直結しそうな問題にしぼり、SNP解析を進めた。具体的には、(1)C型肝炎の進展、およびインターフェロン+リバビリン併用療法の効果を規定するSNPとして、炎症性サイトカイン、線維化増殖因子、IFN receptor, IFN inducible geneなどのSNP検索をおこなった。結果、C型肝炎の線維化とTNF-β遺伝子のgenotypeとHLA-DRB1のhaplotypeが相関することを見出した。また、インターフェロン療法の無効群にTNF-β遺伝子のB2/B2保有率が有意に高かった。(2)NASHに関しては、TNF-α,TNF-β,adiponectinのSNPを検索し、NASHの発症とadiponectin intron 2276のSNPが相関し、線維化とTNF-αpromoter region-1031のSNPが相関することを見出した。(3)劇症肝炎発症および予後に関与するSNPとして、TNF-α,TNF-β,IL-10のSNP解析をおこない、劇症肝炎患者では、TNF-βのgenotypeがB2/B2で、IL-10 promoter regionのhaplotypeがATA/ATAの人が有意に多く、これらの患者が急性肝炎になった場合、劇症肝炎になる可能性が高いことが示唆された。次年度は、さらに患者数を増やし、また関連するSNP siteを増やす予定である。我々は、臨床応用を目指した肝疾患のSNP解析をおこなっている。特に今年度は、(1)非アルコール性脂肪肝(NASH)に関しては、adiponectin, TNF-αなどのadipocytokineのSNP解析、その他DMや、他の施設から報告されたNASHとの関連が示唆されているSNPに関して検索した。具体的には、NASHとSimple Steatosis、コントロールの比較、NASH多発家族内での検索をおこなった。

その結果、NASHとSimple Steatosisとの間に、TNF-αpromoter region-1031,-863のSNPが有意に異なりSimple SteatosisからNASHへのsecond hitとして、SNPの違いによりTNF-αの産生が亢進し、NASHに進展する可能性が示唆された。またadiponectinのSNPに関しては、exon 2 position 45のSNPに関して、NASHの進行例と非進行例で有意に異なった。また、家族内集積例では、各家系により関連が示唆されたSNPは異なり、今後さらに家系を増やすとともに家族内非発症例に関しても検索して、NASHに関連するSNPを明らかにしてゆく予定である。(2)劇症肝炎に関しては、炎症性サイトカイン(TNF-α,β)、および抑制性サイトカイン(IL-10)、肝再生因子としてHepatocyte Growth Factor (HGF)のSNPに関して検討した。その結果、劇症肝炎で,TNF-βB2/B2およびL-10 promoter region (ATA/ATA)のhaplotypeを持つ群の割合が有意に多かった。HGFのSNPは、HGFの産生に関与したが、劇症肝炎との間には有意な関係は認められなかった。今後、HGFのreceptor (c-Met)に関しても検討してゆく予定である。我々は、臨床応用を目指した肝疾患のSNP解析をおこなっている。昨年度、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)と単純性脂肪肝との間で、TNF-αpromoter region-1031,-863のSNPが有意に異なっていたことを報告した。今回はその臨床的意義・機序を調べた。まず、これらのSNPがTNF-αの産生に影響を及ぼしている仮説をたて、TNF-αの産生の目安として末梢血soluble TNF receptor-2の測定、インスリン抵抗性との関係を調べた。Soluble TNF receptor-2に関しては、NASHでTNF promoter region-1031Cの保有者でTNF promoter region-1031Aの保有者と比較して、有意に上昇していた。またインスリン抵抗性の指標となるHOMA-IRも有意に上昇していた。また健常者の単核球を採取し、Con-Aで刺激し、TNF promoter region-1031Cの保有者と-1031Aの保有者で培養上清中のTNF-αの産生を比較した。その結果TNF promoter region-1031Cの保有者で有意にTNF-αの産生が高かった。以上より、TNF遺伝子多型が、TNF-αの産生に影響を及ぼし、インスリン抵抗性や肝臓の炎症に及ぼし、NASHの発症・進行に寄与しているものと推測された。またadiponectinに関しては、SNPと血中濃度の間には有意な関係はなかったが、adiponectin Exon2+45 G/Gの保有者でNASHの線維化進行群が有意に多く、インスリン抵抗性HOMA-IRも高値であった。
先進マイクロ波生体検知システムの開発

本研究は、高性能マイクロ波センサと時間・周波数解析法や画像再構成法などの信号処理技術を組み合わせた計測システムを開発し、心拍、呼吸などの動的生体信号測定や、脳血栓、乳がんなどの生体情報可視化に適用するものである。これらは、日常での健康モニタ、異常検知、セキュリティ対策、さらには災害救助に応用することができる。1.動的測定一心拍・呼吸測定の実証実験:1)就寝中における異常検知システムおよび健康モニタとしての実証実験を進め、長時間モニタの可能性を示した。2)運転者モニタの実証実験を行った。測定確度を向上させるため、アンテナの種類および位置の最適化に対する知見を得た。心電計との同時測定の結果、アイドリングでは80%の確度、±3%以内の精度で測定できることを示した。3)自動ゲイン調整機構を付加した位相検出器を用いたシステムを製作し、生体信号測定の検証を行った。1系統では測定が困難であるが、2系統の信号を用いて不要成分を除去することで、精度よく測定できることがわかった。2.電磁波伝搬シミュレーション1)有限差分時間領域(FDTD)法を用いた計算機コードを開発・改良した。2)情報研究開発機構(NICT)提供の数値人体モデルを用い人体内の電磁波伝搬評価を高精度に行うことができた。3)種々の入射周波数に対して、人体各組織における電磁波の減衰特性を定量的に評価した。3.超短パルスを用いたアクティブイメージングの実証実験:1)超短パルスレーダによるイメージングを、乳がん検出の数値シミュレーションおよびモデル実験の両面から進めた。FDTDコードによる数値シミュレーションでは、NICT開発の数値人体モデルを適用した。2)胸部モデルを用いたイメージング実験では、生体を模したファントムモデルを使用、Conibcal Microwave Imaging法により信号処理した結果、大きさ5-10mm、深さ3-5cmにおいて腫瘍を検出できることを検証した。4.システムの集積化:マイクロ波心拍測定システム(発振器、ミキサ、方向性結合器などで構成)の集積化設計および試作を行った。金属板をターゲットとしてアンテナとの距離を変化させ模擬実験を行った結果、アンテナとの距離に応じて位相が正しく検出することを確認した。現在心拍信号の測定実験を開始したところである。1.生体計測システムの臨床応用および遠隔測定への適用:1)心拍・呼吸測定のため、周波数10GHzのホモダイン方式検知システムの低雑音化と同時に、ヘテロダイン方式あるいはアップコンバータを使用した新ヘテロダイン方式と自動ゲイン調整(AGC)機構アンプを備えたクオードラチャー検出器を利用し、遠隔かつ非静止状態の生体を安定に測定できることを実証した。2)スプリアス成分が多く含まれるマイクロ波反射計信号から心拍の時間変化(HRV)を導出する手法を新しく開発し、その周波数スペクトルの低周波成分(0.01-0.15Hz)および高周波成分(0.15-0.45Hz)からストレス評価が可能なことを実証した。3)超短パルスレーダにより生体イメージングを行う際、皮膚表面からの反射波が内部の腫瘍などからの反射波に比較して非常に大きいため、表面波成分を除去することが大きな課題となっていた。本研究では、反射波信号の周波数領域を二分割、低周波領域が高周波領域に比較し透過性が強いことを利用し、それぞれの反射波を解析することにより表面反射をキャンセルした。すなわち、「反射波→フーリエ変換→周波数域選定→逆フーリエ変換→合成開口処理」の手順で画像再構成を行うことにより、一度の検査で精度の良いイメージングが得られることを検証した。2.生体計測システムの集積化・高性能化:送受信ホーン一体(モノスタティック)方式、独立(バイスタティック)方式の両者に対し、マイクロ波集積回路技術を利用した基板化システムを試作し、同軸システムと同程度の精度をもつことを検証した。3.電磁波伝搬シミュレーション:情報通信研究機構(NICT)提供の数値人体モデルを使用し、有限差分時間領域(FDTD)法コードにより実験をシミュレーションした結果、大きさ5mm以下の異物検出が可能なことを実証した。1.生体計測システムの実証実験および遠隔測定への適用1)反射波の位相検出部に自動ゲイン制御回路を付加することにより、被験者が動作中においても安定した位相検出すなわち心拍測定が可能となった。これは、無意識・無拘束での心拍および呼吸測定法の確立につながるものである。2)短時間周波数解析法(最大エントロピー法)を用いた心拍変動時間変化の導出、ウェーブレット変換による時間・周波数解析を組み合わせ、実時間でのストレス評価を検証した。3)8×8素子パッチアンテナを使用したフェーズドアレイを設計・製作した。ビーム偏向についての性能試験を実施し、E面における偏向角度が±40度にわたることが検証された。また、放射特性は、E面(水平方向)およびH面(垂直方向)とも広がりは小さく、指向性にも優れていることを示した。2.イメージング装置の高性能化1)乳がん検出のための生体イメージングを対象として、広帯域平面アンテナの最適化設計および製作、表面反射の抑制のためのフーリエ変換、逆フーリエ変換を組み合わせた周波数選択法などの手法を開発した。

2)上記技術を用いて、人体モデル(ファントム)による乳がん検出実験を進めた結果、早期がんに対応する、5mmの腫瘍モデルの検出が可能であることを検証した。また、異物有り無しの2回の測定が不要となり、より実用に近いシステムとすることができた。3)生体検知システムの集積化設計及び製作を進め、回路の基板化(90×120mm)を実現した。3.一般被験者に対する試験1)マイクロ波検知システムの今後の実用化には、種々の被験者に対して有効性を確かめる必要がある。一般被験者への適用を実現するため、「マイクロ波を用いた非侵襲的心拍測定の実用化に向けた有効性検証試験」に関する試験プロトコルで倫理審査委員会に申請を行い認可を受けた。
20世紀前半の東アジア地域を中心とした日本の在外公館建築に関する建築史的研究

本研究は20世紀前半の東アジア地域に建てられた在外公館建築について、それらの建設経緯や設計・施工者をはじめとした基本的情報を収集し、在外公館建築が持つ政治的社会的意味を解明し、東アジアの近代建築における在外公館建築の位置付けを行ない、以下の点が明らかになった。(1)外務省外交史料館所蔵の外交文書を基本資料として、「在外公館建築リスト」を作成した。これによって東アジア地域の在外公館建築が日露戦争直後の約10年間の建物を新築していったことが判明した。(2)外交文書を詳細に分析した結果、独自の建築組織を持たなかった外務省は、絶えず民間の建築家にその設計監理を依頼していたことが判明した。例えば、清国駐在日本公使館(3代目)は当時天津日本租界で活動していた真水英夫に設計が依頼されている他、奉天駐在日本総領事館など中国東北地方の在外公館の多くは三橋四郎に設計監理が依頼されていた。また、斉南日本領事館は当時神戸で建築事務所を開設していた河合浩蔵に、上海日本総領事館は当時上海在住の建築家平野勇造に設計監理が依頼されている。(3)日露戦争直後に新築された在外公館は多いが、それらはいずれも他の列強の在外公館が新築した後、日本の在外公館のみがみすぼらしい建物を使っていることが多く、国家の出先機関の建物としては不適切な建物と認識され、新築が急がれたことが判明した。(4)在外公館建築の持つ政治的・社会的意味について、在外公館が国家の出先機関として、体面を保つためには、建物も相応の存在でなければならないことが判明した。(5)在外公館建築は、一見特異な存在のように思われがちであるが、国家の出先機関として体面を維持するため、それに見合った設計が行なわれた。例えば、上海総領事館は建物の正面を街路に向けることなく、水運の発達した黄浦江に向けて建てられた。また、奉天総領事館は比較的派手な辰野式の外観であり、周囲に次々と新築された列強の在外公館よりも目立つ存在となった。このように在外公館建築は、それぞれの土地において、日本という国家権力を代弁する存在であった。なお、以上をとりまとめて、学術論文「東アジアの在外公館建築」を『日本建築学会計画系論文集』に発表する予定にしている。
蒸暑地に建つ空調・換気システムを有する断熱・気密住宅の夏季温熱環境

鹿児島大学構内に建設した、2系統の空調・換気システム(個別+補助ヒートポンプ付きセントラル換気システム、セントラル空調システム)を有する断熱・気密実験住宅を使用し、蒸暑地域における温熱空気環境の性能検証実験を行い以下のような点を明らかにした。(1)多数室換気測定による室間交換風量:セントラル換気システムでは廊下から各居室へドアアンダーカットを通って逆流してくる空気量の算定を行い、セントラル空調システムでは各居室への再循環風量が多く、吹き出し風量に占める外気の割合は低い。(2)局所空気齢測定による換気効率:セントラル換気システムでは計画通りの換気経路が得られているが、廊下での滞留が観測され逆流の原因となっている。セントラル空調システムでは、再循環させているにも関わらず、空気齢が若く良好な換気状態を示している。(3)梅雨季・夏季・中間季の自然温熱環境:実験住宅の基本的な温熱性能を測定した。(4)空調時(連続・間欠)の温熱環境と消費電力:連続運転時の温熱環境及び消費電力と間欠運転時のそれらを比較し、断熱・気密住宅の間欠運転の有効性等が明らかになった。(5)補助ヒートポンプ冷房運転の除湿効果と消費電力:室温の調整機能は小さいが、梅雨季や夏季の室温の低いときにも効果的な除湿が可能である。(6)台所レンジフードに連動した外気導入の影響:外気導入時における台所の温熱・空気環境や空調システムの消費電力量への影響を明らかにした。(7)空調吹き出し口の位置・方向による室内三次元温度分布:三次元温度分布測定システムを制作し、それぞれの特徴を明らかにした。(8)人体の発熱発湿を考慮した梅雨季・夏季の室内温熱環境:人体発熱発湿ロボットを製作し、居室の居住スケジュールに従って運転させ、温湿度への影響を明らかにした。鹿児島大学工学部構内に建設した実大の試験家屋(平屋、延床面積79.5m2,熱損失係数2.34kcal/m2hC)で、梅雨季、夏季、秋季別にスケジュールを設定し実測を行った。冬季実測は現在進行中である。1.梅雨季には、換気系統に設置した補助ヒートポンプの除湿効果を確認した。各室への換気の吹き出し風量は約20m3、吹き出し温度は15C程度であるため冷却効果はわずかであるが、室内相対湿度は50%程度となり除湿効果はかなり大きいという結果が得られた。2.この試験家屋には2つの空調方式、すなわち、セントラル空調方式、および室毎の個別ヒートポンプにセントラル換気システムを組み合わせた空調方式が組み込まれている。夏季には、この2つの空調方式の冷房運転時の比較を行った。セントラル空調方式では室温スイングが大きく、その改善が必要であることがわかった。間欠運転と連続運転、全室運転と特定室運転における、温熱環境と電力エネルギー消費量を比較した。夏季も梅雨季と同じく、補助ヒートポンプの除湿効果が大きい事が確かめられた。3.秋季にはロールスクリーンと通風が室温に与える影響を調べた。本試験家屋のような断熱・気密住宅でこれらのパッシブ手法が室温上昇をどの程度緩和するかという点を明らかにした。4.物理量の3次元分布を測定するロボットを製作し、室空気温度の3次元分布を測定した。5.次年度の研究計画を立案した。次年度は人体のシミュレータを設置し、人体の発熱と発湿、運転スケジュールの自動設定を行い、居住状態により近い状況での測定を行う予定である。

鹿児島大学構内に建設した、2系統の空調・換気システム(個別+補助ヒートポンプ付きセントラル換気システム、セントラル空調システム)を有する断熱・気密実験住宅を使用し、蒸暑地域における温熱空気環境の性能検証実験を行い以下のような点を明らかにした。(1)多数室換気測定による室間交換風量:セントラル換気システムでは廊下から各居室へドアアンダーカットを通って逆流してくる空気量の算定を行い、セントラル空調システムでは各居室への再循環風量が多く、吹き出し風量に占める外気の割合は低い。(2)局所空気齢測定による換気効率:セントラル換気システムでは計画通りの換気経路が得られているが、廊下での滞留が観測され逆流の原因となっている。セントラル空調システムでは、再循環させているにも関わらず、空気齢が若く良好な換気状態を示している。(3)梅雨季・夏季・中間季の自然温熱環境:実験住宅の基本的な温熱性能を測定した。(4)空調時(連続・間欠)の温熱環境と消費電力:連続運転時の温熱環境及び消費電力と間欠運転時のそれらを比較し、断熱・気密住宅の間欠運転の有効性等が明らかになった。(5)補助ヒートポンプ冷房運転の除湿効果と消費電力:室温の調製機能は小さいが、梅雨季や夏季の室温の低いときにも効果的な除湿が可能である。(6)台所レンジフードに連動した外気導入の影響:外気導入時における台所の温熱・空気環境や空調システムの消費電力量への影響を明らかにした。(7)空調吹き出し口の位置・方向による室内三次元温度分布:三次元温度分布測定システムを制作し、それぞれの特徴を明らかにした。(8)人体の発熱発湿を考慮した梅雨季・夏季の室内温熱環境:人体発熱発湿ロボットを製作し、居室の居住スケジュールに従って運転させ、温湿度への影響を明らかにした。
回転した東日本弧の運動領域をさぐる

東北地方の南端の位置を決定することを目的に、関東平野北部から米沢盆地にかけて分布する溶結凝灰岩を研究対象として、古地磁気学と年代学の研究をおこなった。日光川治に分布する足尾流紋岩類、追貝流紋岩類、片品川流紋岩類、鬼怒川流紋岩類、川治火砕岩類、塩原火砕岩類、矢竹沢層、米沢盆地に分布する大沢層において溶結凝灰岩を36箇所において試料採取した。大沢層を除くすべての溶結凝灰岩層のFission-Track年代を決定し、13.9Ma5.5Maの年代値を示すことがわかった。関東平野北部から米沢盆地にかけて分布する研究対象岩層は中期中新世につくられたことをあきらかにした。全ての岩石に対して、熱消磁実験を加えた。300度以上の温度で安定な高温成分を見いだすことができた。川治火砕岩類をのぞくすべての中期中新世の研究対象岩層は、地層が傾動運動を被る前の初生の自然残留磁化を保持することを見い出した。古地磁気の平均方向はD=7.3゚, I=40.3゚,a95=6.6゚であり、偏角はほぼ北を指した。同時代の北海道山形までの東北地方の中期中新世の溶結凝灰岩層の古地磁気方位と比較すると、北部関東地域の古地磁気方位は一致することがわかった。13.9Ma5.5Maの時代は北部関東地域は東北と同じ運動をする一つの地塊であったと結論した。一方、関東山地の16Ma12Maの地層の古地磁気方位は東偏90度30度を示し、関東山地と関東北部・東北とは12Maまで異なった地塊として運動していたと結論した。関東山地とのあいだに、中期中新世の東北日本弧と西南日本弧の境界があったらしい。
ホスホイノシタイド代謝異常を起点とするマリネスコシェーグレン症候群発症機構の解明

本研究では、難病指定疾患にも指定され、その原因が特定されていないマリネスコシェーグレン症候群(MSS)の発症メカニズムを分子レベルで明らかにし、本症候群の患者さんのQOLの向上を目指す方法を開発する。特に、MSSのホスホイノシタイド代謝異常を具体的に証明し、ホスホイノシタイドホスファターゼ遺伝子を標的とする発症の抑制や症状の改善の可能性を提唱することを目的とする。具体的には、マウス骨格筋C2C12細胞、ヒト筋芽細胞HSMM細胞、INPP5K(SKIP)遺伝子変異マウス由来の骨格筋細胞を用いて、ホスホイノシタイドによる小胞体機能制御機構を明らかにする。
慢性閉塞性肺疾患におけるオキシステロールの役割の解明

我々は、慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease: COPD)の肺および気道では酸化型コレステロールであるオキシステロールが過剰に産生されており、呼吸機能と相関することからCOPDの病態に関連することを本研究で明らかにした。肺において過剰に産生されたオキシステロールの生物活性は不明であったが、気道の線維化や好中球性炎症、ウイルス感染時の気道炎症の増幅など、COPDの病態に深く関連する生物活性を有することを解明した。本年は計画書に従って、オキシステロールの慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病態に対する役割を見るために、1オキシステロールの蛋白分解酵素に対する刺激作用、2オキシステロールによる細胞老化に対する作用を検討した。その結果、オキシステロールはヒト肺線維芽細胞からのマトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)の分泌を刺激し、この経路には転写因子であるNF-kBが関与していることが明らかとなった。本内容に関しては、英文誌に投稿準備中である。また2の細胞老化に対する作用に関しては、オキシステロールは肺線維芽細胞を刺激し、細胞老化を促進することが明らかとなった。これは、老化関連蛋白の発現誘導、細胞増殖の抑制、老化関連βーガラクトシダーゼの細胞内蓄積をもたらすことが明らかになった。今後は老化の機序として、老化を促進するといわれるプロスタグランディンEの過剰産生や酸化ストレスについて検討していく予定である。本研究についても現在、論文投稿準備中である。次段階としては、動物モデルを用いてタバコ曝露による気腫性変化を抑制するかについて検討し、その病態における意義および作用機序について明らかにすることを計画している。本研究によって、COPDで生じている蛋白分解酵素の過剰産生や肺の重要な構成細胞である線維芽細胞の老化の原因を解明する可能性があり、現状で治療法が存在せず、本邦に約530万人存在するといわれているCOPDの原因治療法の開発につながる可能性があると考えられる。本研究の目的はCOPDにおける酸化型コレステロール(オキシステロール)の役割を解明するものである。我々は、研究実施期間中に、COPDの病態に強く関与すると思われる分子として新たにオキシコレステロールの過剰産生がCOPDの病態、特に末梢気道病変の線維化の形成および細胞老化に関与することを発見した。さらにオキシステロールの産生酵素であるcholesterol 25-hydroxylaseやsterol 27-hydorxylaseの発現がCOPDでは増強していることも新たに発見した。加えて、酸化型コレステロールの一種である25-hydroxycholesterol(25-OHC)や27-hydroxycholesetrol(27-OHC)はCOPDの気道および肺実質において過剰産生されており、気道の線維化(Chest 2012, Respirology2012, Respir Res 2012, Exp Cell Res 2013)や細胞老化(投稿準備中)に強く関与することを見出した。また、ヒト肺線維芽細胞では、活性窒素種の投与によって蛋白分解能が亢進し、この作用は、気管支拡張薬で抗炎症作用を併せ持つテオフィリンによって抑制されることを新たに発見した(Am J Physiol2012)。さらにCOPD由来の肺線維芽細胞は修復機能が喪失されている事実を踏まえ、根本治療として、幹細胞由来から肺線維芽細胞を分化させる研究に着手し、これに成功し、一定の成果を上げた(J Allergy Clin Immunol. 2011)。一方で実験計画書に記載したCOPD患者由来の肺線維芽細胞に対するオキシステロールの効果については、ヒト手術肺検体の集まりが思いのほか、困難であったため遂行できていない。しかしながら、当院呼吸器外科とも緊密に連携を取り、COPD肺線維芽細胞の培養を継続している。慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease: COPD)の有病率及び死亡率は、増加の一途を辿っており、COPDの病態解明および治療法の開発は、急務である。COPDの病態に関与する炎症性メディエーターとしては、LTB4, IL-8, TNF-α, IL-1β等が報告されている。また、酸化ストレスには、活性窒素種をはじめO2-, H2O2等が報告されている。これらCOPDの病態に関連するメディエーターの多くはサイトカインやケモカイン、酸化・窒素化物で、それ以外の病態関連メディエーターは現在までのところ全く不明である。COPDの病態を解明し、創薬という観点から新たなCOPD病態関連メディエーターの探索は極めて重要と考えられる。本研究の目的は、新規炎症性メディエーターの探索およびCOPD患者の肺・気道での発現の検討、その生物活性を評価することでCOPDの病態に関連する新たなメディエーターの確立することである。我々は、すでに約50名の肺癌患者に精密肺機能検査を施行し、健常人およびCOPDに分類し、肺組織を収集している。得られた末梢肺組織をもとにマイクロアレイを施行した。q-PCRを施行し、健常人およびCOPD患者における末梢肺組織における遺伝子発現について報告した。

我々は、COPD患者の末梢肺組織において強発現していたcholesterol 25-hydroxylaseに着目した。Cholesterol 25-hydroxylaseは、動脈硬化病変で強発現しており、cholesterolを水酸化し、最終産物として25-OH cholesterol(25-HC)を生成する。近年の報告では、25-HCは単球などの細胞に作用し、炎症を惹起することが知られている。本研究ではoxysterolsのCOPDの病態に関して多角的に検討を行う。オキシステロールのうち、25-hydroxycholesterolと27-hydroxycholesterolの分泌がCOPD患者の気道で生じていることを解明し、さらにその発現程度は呼吸機能とも密接に関連することを解明した。これらの研究成果は、著名な英文呼吸器雑誌であるRespirology誌、Chest誌に投稿し、受理されている。また、それぞれのオキシステロールの生物活性について、線維芽細胞を用いた検討で、気道のリモデリング-線維化について検討を行っている。線維化の指標としては、筋線維芽細胞のマーカーであるα-SMAの発現、collagen I, fibronectinの産生、遊走能について検討を行い、オキシステロールには強力な組織リモデリング作用があるという結果を得ている。これらの結果についてはすでに国内外の関連学会等で発表され、現在、呼吸器著名英文雑誌に投稿するため準備中である。今後は、タバコ曝露肺気腫モデルを用いて、オキシステロールの阻害剤や産生酵素であるcholesterol 25-hydroxylaseのノックアウトマウスを用いて、これらのオキシステロールがタバコによる肺気腫への病理学的変化を抑制するかどうかについて検討を行う。検討には、呼吸生理学的変化やオキシステロールの産生および酸化ストレスの程度、炎症性メディエーターの産生、MMPsの産生について検討する予定である。また、近年、COPDの病態で注目されている細胞老化やオートファジー、アポトーシスについても同モデルを用いて検討する予定である。これらのin vivoのデータからin vitroの実験系で示されてきたオキシステロールの生物活性がその阻害剤や遺伝子の欠損によって抑制されるかどうかを明らかにすることができる。また、25-OHCだけでなく27-OHCの産生やその生物活性についても同モデルを用いて明らかにすることができると考えられる。今後は下記の方針に沿って研究を進める予定である。(1)マウス喫煙曝露モデルにおけるcholesterol 25-hydroxylaseおよび25-HCの役割の検討作成したcholesterol 25-hydroxylaseのノックアウトマウスを用いて、長期喫煙曝露モデルを作成し、肺気腫への進展および炎症性メディエーターの産生等について検討を行う。また外因性に25-HCを投与した際の肺気腫への進展や炎症性メディエーターの産生について検討を加える。(2)酸化/窒素化