hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
IgE非依存的なマスト細胞活性化機構

本研究の目的は、種々の生理活性物質、あるいは低分子化合物によるIgE非依存的なマスト細胞活性化のメカニズムを解明し、マスト細胞を標的とした新たな慢性炎症性疾患の治療薬開発のための基礎的知見を得ることである。平成30年度は以下の成果を得た。1.MrgprX2のリガンド探索の過程で、皮膚組織に豊富に発現する生理活性ペプチドであるneuromedin Uがアゴニストとして機能することを見出した。2.MrgprX2を安定発現するHEK293細胞株を樹立し、Ca2+シグナルによるハイスループットスクリーニングの系を作成した。3.MrgprX2のアンタゴニストであるQWFはアゴニストによって阻害様式が異なることを見出した。4.新規のGPR35アゴニストはいずれもラット腹腔マスト細胞における抗原刺激による脱顆粒応答を強く抑制することを見出した。本研究を通じて、1)MrgprX2はsubstance Pやnueromedin Uといった生理活性ペプチドにをリガンドとしてマスト細胞のIgE非依存的な活性化を惹起すること、2)Mrgprの複数の遺伝子がマウスマスト細胞では発現しており、これは成熟、分化の過程で誘導され、またステロイド性抗炎症薬の標的となること、3)黄色ブドウ球菌δ毒素はに新規のシグナル伝達経路を介して脱顆粒応答を惹起すること、4)GPR35のアゴニストによる活性化は、マスト細胞の活性化応答を抑制すること、が明らかとなった。これらは、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎といった慢性炎症性疾患の発症機序の一端を解明するものであり、それらの治療法の開発にあたっての基礎的知見となる成果である。平成28年度は以下の成果を得た。1.Mrgprファミリー遺伝子の機能解析:GPCRsheddingassayを利用してヒトMrgprX2の評価系を確立した。その他のヒトMrgpr遺伝子群をクローニングした。マウスの培養モデルを用いて、マスト細胞の成熟に伴いMrgprB1, B2, B10がそれぞれ誘導されることを見いだした。2.黄色ブドウ球菌δ毒素による脱顆粒応答の解析:マウス骨髄由来培養マスト細胞を用いて、δ毒素による脱顆粒応答は、抗原抗体反応による応答を抑制する阻害剤(ホスホリパーゼC阻害剤U73122、Ca2+キレーターBAPTA-AM、Syk阻害剤piceatannol、PI3キナーゼ阻害剤LY294002)にいずれも抵抗性であることを見いだした。また、サイトゾルCa2+濃度の増大を誘導することを明らかにした。3.GPR35アゴニストの探索および機能解析:いくつかのリガンド候補をスクリーニングしているが、既存のものより高親和性のものは見いだせていない。4.AICARおよびレスベラトロールの作用機序の解析:AICARの前処理は、小胞体のCa2+-ATPase阻害剤であるタプシガージン、あるいは抗原刺激によるサイトゾルCa2+濃度の増大を抑制することが明らかとなった。計画していた実験を実施し、それぞれ成果を得ている。有望な化合物を得ていないGPR35アゴニストの探索は継続して実施する予定である。平成29年度は以下の成果を得た。1.マウス骨髄由来培養マスト細胞を幹細胞因子存在下、線維芽細胞と共培養して得られる成熟マスト細胞では、IgE非依存的な脱顆粒応答に関わることが示唆されているGタンパク質共役型受容体(GPCR)ファミリーMrgpr遺伝子群のうち、MrgprB1, B2, B10, C11各遺伝子が発現誘導されることを見出した。この他、MrgprA4, Eがマスト細胞に発現することを明らかにし、これらMrgpr遺伝子群はいずれもdexamethasone処理により発現抑制されることを見出した。2.黄色ブドウ球菌δ毒素によるマスト細胞の脱顆粒応答は、細胞外Ca2+を除いた培養系でも起こる反応であり、Ca2+依存性の低い第一相と、Ca2+流入により増幅される第二相に分離できることが明らかとなった。3.成熟マスト細胞の脱顆粒応答を抑制するGPCRとして同定したGPR35にはそのリガンド応答性に大きな種差があることを明らかにした。ラットGPR35遺伝子を導入したラットマスト細胞株を樹立し、GPR35を介する抑制作用を確認した。さらにGPCR評価系を用いて親和性の高い新規アゴニストを見出した。計画した実験については順調に成果を得ている。Mrgpr、GPR35の二種のGタンパク質共役型受容体の評価系についても安定したものを確立した。

3.MrgprX2のアンタゴニストであるQWFはアゴニストによって阻害様式が異なることを見出した。4.新規のGPR35アゴニストはいずれもラット腹腔マスト細胞における抗原刺激による脱顆粒応答を強く抑制することを見出した。本研究を通じて、1)MrgprX2はsubstance Pやnueromedin Uといった生理活性ペプチドにをリガンドとしてマスト細胞のIgE非依存的な活性化を惹起すること、2)Mrgprの複数の遺伝子がマウスマスト細胞では発現しており、これは成熟、分化の過程で誘導され、またステロイド性抗炎症薬の標的となること、3)黄色ブドウ球菌δ毒素はに新規のシグナル伝達経路を介して脱顆粒応答を惹起すること、4)GPR35のアゴニストによる活性化は、マスト細胞の活性化応答を抑制すること、が明らかとなった。これらは、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎といった慢性炎症性疾患の発症機序の一端を解明するものであり、それらの治療法の開発にあたっての基礎的知見となる成果である。当初の計画の遅延、あるいは実験を進める上での想定外の問題はないため、引き続き現在の検討を継続する予定である。当初の計画の遅延、あるいは実験を進める上での想定外の問題は生じていない。平成30年度より研究組織を異動するため、共同研究の形で現在の検討を継続する予定である。
アカデミック・アントレプレナーの事業創造の実証研究:認知・役割・キャリアの形成

本研究においては、アカデミック・スピンオフ(大学発ベンチャー)の創出に関与する研究者をアカデミック・アントレプレナーと位置づけ、彼らの行動特性やそのベンチャー経営への影響、また、そうしたアカデミック・アントレプレナーを擁する大学発ベンチャー固有のマネジメント課題について実証研究を行った。我々は、研究者・経営者の双方に対する定量的な調査と5社のバイオ系大学発ベンチャーにかんする詳細な事例研究を併用してこれらの分析を行い、以下の点を指摘した。アカデミック・アントレプレナーは、イノベーション志向が強いが、ビジネス面ではややリスク回避的な傾向がある。また、技術的・経営的な側面、心理的・物理的な側面のそれぞれにおいてベンチャー関与の形態には幅があり、全面的な強いコミットメントは必ずしもビジネスの成功につながるわけではない。ビジネス環境の変化の中で、経営者との間での分業・役割補完が流動化し、相互の役割が曖昧化する場合や、逆に、研究者のオーバーコミットメントが発生する場合も見られる。大学発ベンチャーという立ち位置は、資源動員の際の正統性の源泉となるが、逆に、事業化フェーズの進展やステイクホールダーとの関係性の変化にともなう戦略転換の困難さにつながる場合がある。我々は「正統化の射程」という概念でこの現象を指摘した。また、昨今の大学発ベンチャーの増加は、ベンチャーによる正統化行為を容易にした反面、正統性そのものに対する信頼の低下の危険性も内包している。ミクロ・マクロ双方からのアプローチによりアカデミック・スピンオフの創出過程に内在する課題を明らかにした本研究は、研究者管理、経営者・研究者のパートナーシップ、ベンチャー経営における正統性管理などの側面で理論的・実践的な含意を有している。アントレプレナーシップ、リーダーシップ、役割、キャリア等に関する研究成果を踏まえ、アカデミック・アントレプレナーの活動測定のための質問票(日本語・英語版)を作成し、研究者を対象としたパイロット調査を実施した。事例研究については、アカデミック・アントレプレナーと彼らが関係している大学発ベンチャー(バイオ系の4社)にかかわるヒアリング調査を実施した。上記の研究の結果、研究者のビジョンは、研究の基盤の確立とそこからのスピンオフの連鎖を期待する方向性、事業化による資金調達を期待する方向性、それらの同時実現はかろうとする方向性に類型化できた。研究者の役割については、経営面での人材不足から、彼らが経営活動に対して(オーバー)コミットする状況が発生してしまい、役割拡張や混乱にも直面しやすいことが明らかとなった。オーバーコミットメントは、パートナーとの間での適正な役割分業が行われることにより解消される場合や、ベンチャーの成長ステージの変化による関係者の分業パターンの変化によって解消される場合があることが明らかとなった。また、理論的な側面においては、研究者の役割拡張や大学、研究者、ベンチャーの関係構築プロセスの課題が明らかとなり、それを正統化戦略のパラドックスという論点から論じることの有効性が示された。まず、アカデミック・スピンオフの創出過程とその後の関係形成において、大学ならびに研究者間での正統化戦略の違いが確認できた。次に、大学、ベンチャー、研究者それぞれの活動(正統化戦略)には、ダイナミックな相互作用が存在し、そのため、本来は、不確実性の対処の手段として行使された正統化戦略であったものが、かえって不確実性を内包して(増大させて)しまう状況が発生するというパラドックス状況が確認された。本研究ではこれをアカデミック・スピンオフにおける正統化の射程として指摘した。本年度は、アカデミック・アントレプレナーによる事業創造メカニズムを説明する上で重要となる理論的なフレームワークの構築を行うとともに、アカデミック・アントレプレナーの役割および行動の類型化と比較を目的とした尺度の開発並びにサーベイ調査を実施した。まず、理論的なフレームワークとして正統化活動に注目した上で、「正統化の射程」という概念を導入し、事業化フェーズの進展やステイクホールダーとの関係性の変化にともなう戦略転換の必要性ならびにその困難さについて、事例研究を用いながら検討した。

この成果は、論文として執筆するとともに、International Council for Small Businessにおいて報告した。次に、役割と行動類型に関しては、リーダーシップ、管理者行動、企業家活動およびアントレプレナーシップ・オリエンテーションなどの次元を整理した尺度を活用し、アカデミック・アントレプレナー(大学発等ベンチャーに関係する研究者)、ベンチャーの経営者、一流の研究者の間での比較を行った。また、パートナーシップという観点から、大学等発ベンチャーに関係するアカデミック・アントレプレナーの活動が経営パートナーとの間で、どのように分業・補完されているのかについても検討した。本研究では、こうした検証を通して、アカデミック・アントレプレナーによる事業創造活動の可能性とその課題を指摘している。
がん遺伝子Rasによってグリオーマに誘導されるカスパーゼ非依存的細胞死の解析

昨年に引き続き共同研究者である国立がんセンター生物物理部北中千史博士より譲渡をうけた培地中からテトラサイクリンを除去することによりrasの発現が誘導されるグリオーマ細胞株U251-TA-PT2RasV12を継代して実験に用いた。1つの培養皿あたり0.5X10^5個の細胞を準備しテトラサイクリンを培地から除去するともっとも効率良く細胞死が誘導されることから、この実験系をひきつづきもちいた。昨年度の実験結果からcAMPアナログの濃度依存的に死細胞の割合が減少する傾向が認められたことから、本年度はこれらの結果の確認を行いつつ、より生理的な状態でのcAMPの細胞死抑制効果を検討した。細胞内cAMP濃度を上昇させるためにアデニル酸シクラーゼ活性化剤(Forskolin:FK)とフォスフォジエステラーゼ阻害剤(3-isobutyl-1-methylxanthine:IBMX)を単剤または併用して用いた。培地からテトラサイクリンを除去するのと同時にこれらの薬剤を培地中に投与した。テトラサイクリンを除去後3日目の細胞死の割合をdye exclusion assayにて検討した。ELISA法にて薬剤処理濃度に依存して細胞内cAMPの濃度が上昇していること、また薬剤併用により細胞内cAMP濃度がより上昇しやすいことを確認した。このときrasの発現が抑制されていないことをwestern blotにて確認した。最後にテトラサイクリン除去後3日目の細胞死の割合を検討した結果、薬剤投与による細胞内cAMP濃度上昇に比例して細胞死が抑制されることが確認できた。培地中よりテトラサイクリンを除去することによりRasの発現が誘導されるグリオーマ細胞株U251-TA-PT2RasV12は、共同研究者である国立がんセンター生物物理部北中千史博士より譲渡をうけテトラサイクリン入りの培地で継代して実験に用いた。1つの培養皿あたり0.5×10^5個の細胞を準備しテトラサイクリンを培地から除去するともっとも効率良く細胞死が誘導されることを確認した。この実験系でテトラサイクリン除去後3日目におよそ50%弱の細胞にカスパーゼ非依存的細胞死がおこることをtrypan bluedyeexclusion assayにて確認した。次いでテトラサイクリンを培地から除去するのと同時にcAMPの薬理学的アナログの濃度を変化させて培地に加えU251-TA-PT2RasV12細胞の培養を行った。テトラサイクリン除去後3日目の死細胞の割合を数えたところ、cAMPアナログの濃度依存的に死細胞の割合が減少する傾向が認められた。またこの際Rasタンパク質の発現量に変化がないかをwestern blotにて確認したところ、薬剤処理によるRasの発現量には影響を認めなかった。現在はこれらの結果の確認を行うとともに、より生理的な状態でのcAMPの細胞死抑制効果を検討するため、アデニル酸シクラーゼ活性化剤やフォスフォジエステラーゼ阻害剤等を用いてRasにより誘導される細胞死に対する影響を調べている。
減圧ICPを用いる非金属元素の質量分析の研究

本研究では、減圧下においても大気圧下と同様にド-ナツ状の穴のあいた安定なプラズマの発生が可能なト-チの開発を行った。また、このト-チにより発生したプラズマを質量分析計と統合するための専用のインターフェースも設計・試作した。三重管構造の減圧ICP用のト-チは外側管を水冷式とし、通常のト-チよりも先端部を延長した。インターフェースは通常のサンプリングオリフィスと交換可能な構造とし、ト-チの先端部をインターフェース内に挿入・密着させることによりト-チ内の減圧を維持した。なおト-チ内を効率的に排気するために、インターフェースにはロータリーポンプを新たに外付けした。種々の操作条件における検討から、減圧ICPが広い条件範囲で容易に生成可能なことが分かった。しかし圧力が低い場合には、放電ガスであるArに起因する分子イオンやガス中の不純物もしくは真空リ-クから生じたと思われるバックグラウンドイオンの信号強度が増大した。また、インターフェースの材質であるCuのイオン強度が高くなり、二次的な放電の増大も示唆された。この放電やArに起因する分子イオンは、シールドト-チの採用により効果的な抑制が可能であった。ト-チ内の圧力は目的元素イオンや分子イオンの強度に大きな影響を及ぼした。約130Torrの圧力におけるIのイオン強度は大気圧の場合の十数倍で、減圧ICPが非金属元素に対して高感度であることが分かった。さらに、ハロゲン元素を含む微少量の溶液をタングステンフィラメント加熱気化法により導入したところ、大気圧ICPと比較して約1桁低い検出下限が得られた。また、溶液中にNaが共存した場合についても、信号強度は多少抑制されるものの十分に実用性の範囲内であった。以上のように、本研究では減圧ICP-MSの特性を明らかにするとともに本法が非金属元素の分析に対して有用であることが確認された。まず本研究では、減圧下においても大気圧下と同様にド-ナツ状の穴のあいた安定なプラズマの発生が可能なト-チの開発を行った。インターフェースは通常のサンプリングアリフィスと交換可能な構造とし、ト-チの先端部をインターフェース内に挿入・密着させることによりト-チ内の減圧を維持した。
フリーカーボンを含有させた低摩擦コーティング膜の開発とその難削材加工への適用

アンバランスド・マグネトロン・スパッタ法によるコーティング技術を高度化し,耐熱性を確保した上で潤滑性を有するフリーカーボンを含有させたPVDコーティング工具の開発に成功した.特に, UBMS-TiCN工具は摩擦係数が極めて小さく,代表的な難削材であるSUS304のエンドミル加工において,切削抵抗および切削温度が低く,かつ,平滑な仕上げ面が得られ,工具逃げ面への被削材の凝着も抑制されることを明らかにした.アンバランスド・マグネトロン・スパッタ法によるコーティング技術を高度化し,耐熱性を確保した上で潤滑性を有するフリーカーボンを含有させたPVDコーティング工具の開発に成功した.特に, UBMS-TiCN工具は摩擦係数が極めて小さく,代表的な難削材であるSUS304のエンドミル加工において,切削抵抗および切削温度が低く,かつ,平滑な仕上げ面が得られ,工具逃げ面への被削材の凝着も抑制されることを明らかにした.本研究はアンバランスド・マグネトロン・スパッタ法(UnBalanced Magnetron Sputtering Method:UBMS法)によるコーティング技術を高度化し,Ti合金やNi基合金などの耐熱性難削材の高能率切削を可能にする新しいコーティング工具を開発することを目的としている.平成22年度は耐熱性を確保した上で潤滑性を有するフリーカーボンを含有させたコーティング膜の開発に挑戦し,下記の結果を得た.(1)UBMS法によるコーティング膜は,AIP法のコーティング膜と同等の高い硬さと優れた密着性を示しながら,表面の突起物やピンホールが極めて少なく,表面平滑性に優れる.また,UBMS法によるTiCNは摩擦係数が低い.(2)XPS構造解析において,UBMS法によるTiCNはC-C結合のピークが高くなることから,フリーカーボンが多く生成されている.(3)一般的な切削速度V=50m/minだけでなく熱的負荷の大きい高切削速度V=220m/minにおいてもUBMS法によるTiCNを施したエンドミルは圧倒的に小さい逃げ面摩耗幅を示す.(4)被削材のむしれが発生しやすい高切削速度V=220m/minにおいても,UBMS法によるTiCNの場合は平滑な仕上げ面が得られる.(5)UBMS法によるTiCNの場合,工具逃げ面への被削材の凝着や工具すくい面への切りくずの堆積が大幅に抑制される.(6)UBMS法によるTiCNを施したエンドミルは,切削初期から著しく低い切削抵抗を示す.本研究はアンバランスド・マグネトロン・スパッタ法(UnBalanced Magnetron Sputtering Method : UBMS法)によるコーティング技術を高度化し,Ti合金やNi基合金などの耐熱性難削材の高能率切削を可能にする新しいコーティング工具を開発することを目的としている.平成23年度は耐熱性を確保した上で潤滑性を有するフリーカーボンを含有させたコーティング膜の開発に成功し,以下の成果を得た.(1)UBMS法によるコーティング膜は表面の突起物やピンホールが極めて少なく,表面平滑性に優れる.(2)UBMS法によるTiCNは炭化物ではなくフリーカーボン(C-C結合)が多く生成されている.(3)一般的な切削速度v=50m/minだけでなく熱的負荷の大きい高切削速度v=220m/minにおいてもUBMS法によるTiCNを施したエンドミルは圧倒的に小さい逃げ面摩耗幅を示す.(4)被削材のむしれが発生しやすい高切削速度v=220m/minにおいても,UBMS-TiCN工具の場合は平滑な仕上げ面が得られ,工具逃げ面への被削材の凝着やすくい面への切りくずの堆積が抑制される.(5)UBMS法によるTiCNを施したエンドミルは,切削初期から著しく低い切削抵抗を示す.(6)フリーカーボン含有TiCNコーティング膜は加熱温度500°C以上で酸化が進行する.これは,AIP法によるTiCNコーティング膜と同等の耐熱性である.(7)フリーカーボン含有TiCNコーティング膜のTiCN層は,非常に微細(数十nm)なTiCN結晶粒が形成されている.(8)SUS304の高速乾式切削において,フリーカーボン含有TicNコーティングエンドミルは最も低い逃げ面温度を示す.AIP法によるTiAINコーティングエンドミルと比較すると100°C低い値である.(9)すくい面近傍においても,フリーカーボン含有TiCNコーティングエンドミルは切削熱の発生が抑制される.
自律系機械のための協調動作型コントロ-ラに関する研究

1.本研究で開発された複数のボ-ド・コンピュ-タによるコントロ-ラ上に、協調動操型リアルタイム処理システムを実現するため、コントロ-ルフロ-グラフとタスク間の通信チャンネルの設定を用いたソフトウェアの構成法を開発した。タスク管理をマスタプロセッサで行ない、同期と通信にスレ-ブ・ボ-ド間の共有メモリを用いることにより,簡潔で柔軟なシステムの実現が可能となっている。2.自由曲面形状モデリングについて、微分幾何学的な量による形状制御と形状把握の試みを行ない、形状モデルを参照しながらその性質に基づいて、工具経路の自動生成を行なう機能を実現した。3.マニピュ-タの障害物回避軌道生成について、視覚センサと直方体による簡便な形状モデルを用い、ジョイント空間における接触点情報だけを利用する高速プランニングの手法を提案した。この手法は万能ではないが、リアルタイムにおける自律的動作の実現を目指したものとなっている。4.多関節リンク機構の数理モデルを数式処理システムREDUCEを用いて表現し、マニピュレ-タの姿勢に依存する精度評価やダイナミクスのカスタマイズを行なうツ-ルを開発した。数式処理は大型コンピュ-タ上でオフラインで実行されるが、結果として得られるFORTRANプログラムをコントロ-ラにダウンロ-ドすることにより、リアルタイム処理に結びつけることが出来る。5.総合的に見るとき、コンピュ-タ内功に多様なモデルを実現し、それらを相互に参照することによって、コントロ-ラ自身が自律的動作を決定していく基礎が整った。最近、ニュ-ロ・ボ-ドのような特殊な機能を高速で実行するボ-ドコンピュ-タが開発されてきたので、個々のボ-ドの強化を図り、実用化の拡大、高精度化、高能率化を検討するのが今後の課題である。1.本研究で開発された複数のボ-ド・コンピュ-タによるコントロ-ラ上に、協調動作型ルアルタイム処理システムを実現するため、コントロ-ルフロ-グラフとタスク間の通信チャンネルの設定を用いたソフトウェアの構成法を開発した。タスク管理をマスタプロセッサで行ない、同期と通信にスレ-ブ・ボ-ド間の共有メモリを用いることにより、簡潔で柔軟なシステムの実現が可能となっている。2.自由曲面形状モデリングについて、微分幾何学的な量による形状制御と形状把握の試みを行い、形状モデルを参照しながらその性質に基づいて工具経路の自動生成を行う機能を実現した。4.多関節リンク機構の数理モデルを数式処理システムREDUCEを用いて実現し、マニピュレ-タの姿勢に依存する精度評価やダイナミクスのカスタマイズを行うツ-ルを開発した。5.総合的に見るとき、コンピュ-タ内部に多様なモデルを実現し、それらを相互に参照することによって、コントロ-ラ自身が自律的動作を決定していく基礎が整った。
前頭葉ドパミン神経系の複合的調節機構に基づく新たな精神疾患治療戦略

本研究では、精神疾患と関連する神経ステロイド欠乏状態でセロトニン(5-HT)とσ1受容体システムの相互作用により前頭葉ドパミン(DA)遊離が促進するという新しいDA神経系調節機構について追究した。その結果、本調節機構に5-HT1A受容体が関与していること、腹側被蓋野ー前頭葉DA神経系の活性化が役割を演じていること、神経ステロイド欠乏状態の作用が抑制性神経伝達物質であるGABAと関連していることを明らかにした。一方、in vitro系において、5-HT1A受容体とσ1受容体の機能的発現の評価系については、単一細胞で両システムの存在を検証することができなかった。古くより精神疾患の神経化学基盤として脳アミン神経伝達の異常が提唱されている。特に、前頭葉のドパミン神経は認知機能改善作用や抗うつ作用に関わっており、脳アミン神経伝達に関する研究から多くの精神疾患治療薬が開発されている。本研究では、神経ステロイドの低下モデルマウスにおいて見出した前頭葉ドパミン(DA)神経系の複数標的分子による調節について、その基盤となる新しいシグナル間相互作用の解明と、その成果に基づく創薬のための新規薬効評価系の構築を目指し、以下の成績を得た。相互作用に関わるセロトニン(5-HT)受容体サブタイプの同定に関しては、in vivo脳マイクロダイアリシス法により5-HT受容体拮抗薬の作用を解析し、副腎/睾丸摘出マウスで見られる5-HT再取り込み阻害薬とシグマ1受容体アゴニストとの併用効果に5-HT1A受容体が関わっていることを明らかにした。また、5-HT受容体とシグマ1受容体のシグナル間相互作用の神経回路の同定に関しては、c-Fos発現の検討から神経回路の同定を試みたが、うまくいかなかった。この点については引き続き検討中である。さらに、相互作用発現の神経ステロイドによる制御機構について、5-HT1A受容体と細胞内の小胞体に局在するシグマ1受容体のシグナル間相互作用に対する神経ステロイドの作用を、DA神経細胞であるSH-SY5Y細胞を用いDA遊離や細胞内Ca2+レスポンスを指標とし検討したが、同一細胞で、2つのシグナルの活性を検出することが出来なかった。このことは、これらの相互作用のトリガーが異なる部位(細胞)にあることを示唆する。この結果から、相互作用に関わる重要な分子の強制発現細胞の作製、および薬効評価系の構築には成功しなかった。神経ステロイド非存在下でのセロトニン(5-HT)受容体、シグマ1受容体のシグナル間相互作用による前頭葉ドパミン(DA)神経活性の調節の分子基盤の解明を目指し、24年度は以下の成果を得た。1.相互作用に関わる5-HT受容体サブタイプの同定:選択的5-HT再取り込み阻害薬(SSRI)の作用は細胞外5-HT量の増加を介する5-HTシグナルに起因しているので、その分子機構の追究には5-HT受容体サブタイプの同定が重要である。本研究では、5-HT受容体サブタイプ(5-HT1A、5-HT2、5-HT3、5-HT7)のアンタゴニストを用い検討した結果、5-HT1A受容体が関わっていることを見出した。すなわち、SSRIでシグマ1受容体親和性のあるフルボキサミンのDA遊離増強作用が5-HT1A受容体アンタゴニストにより遮断されること、また5-HT1A受容体アゴニストとシグマ1受容体アゴニストの併用でフルボキサミンの作用が再現されることを示した。2.5-HT受容体とシグマ1受容体のシグナル間相互作用の神経回路の同定:マウス脳各部位のc-Fos発現の解析から、腹側被蓋野ー前頭前野皮質経路の活性化が重要であることを見出した。3.相互作用発現の神経ステロイドによる制御機構:DA神経細胞であるSH-SY5Y細胞を用い、細胞内Ca2+シグナルを指標として検討した。5-HT1A受容体、シグマ1受容体が本細胞に発現しているこは確認できたが、5-HT1A受容体アゴニスト、シグマ1受容体アゴニストのシグナル間相互作用を検出することは出来なかった。本成績は、5-HT1A受容体とシグマ1受容体のシグナル間相互作用が同一の細胞内で起こるのではないことを示唆している。SH-SY5Y細胞で細胞内Ca2+レスポンスを指標として受容体シグナル間相互作用を検出できなかったので、より複雑な系での相互作用が示唆されたため。c-Fos発現の検討から相互作用に関わる神経回路を同定できたので、この結果をさらに発展させるべき研究をすすめていく。すなわち、当初は単一細胞での相互作用解析を進める予定であったが、相互作用が単一細胞で見られなかったので、細胞内シグナル分子の解析は行わず、本研究で明らかにした神経回路での薬効評価系の構築を図る。該当ない
集合論の演算子の証明論的研究

weakly compact cardinalをMahlo operationsの繰返しで捉えた。ZF集合論でその存在が証明できる可算順序数の限界をMostowski collapsingの繰返しで記述した。集合上で多項式時間計算可能関数を生成する計算規則を考案し、対応する公理系を導入した。直観主義論理上での不動点の存在は保存拡大になることを証明した。順序数上の正則関数の微分の整列順序原理と可算モデルの存在との関係を明らかにした。最小の非可算基数の集合論でのカット消去を有限的手続きで証明した。自然数上の最小不動点の公理系の諸断片の可述的なものの境界線を確定した。weakly compact cardinalの証明論はJour. Math. Logicから出版できた。これはZFにおいてweakly compact cardinalの存在を仮定したときそれがMahlo operationsのiterationsで如何に証明論的に近似できるかを示した結果である。またpredicatively computable set functionsの論文が投稿中である。これは集合上の関数の新しいクラスを導入してそれがhereditarily finite sets上では多項式時間計算可能関数と一致することを示したものである。今年度は2本の論文が出版され、3本の論文が受理または出版予定となった。前者のひとつはZFの証明論で、ZFで存在が証明できるdefinable countable ordinalsの限界を表示したもので、もうひとつはreflecting ordinalの公理系をそれよりひとつ下の階層の論理式によるreflectionのiterationsで証明論的に近似して、conservative extensionであることを示した。さらに集合論に不動点の存在を許す公理を付け加えて論理を直観主義論理に制限する、言い換えれば、排中律を取り除くと、もとの不動点なしの集合論の保存拡大になることを示した。この結果は集合論の順序数解析においてoperator controlled derivationsに関する議論を形式化する際に用いられる。保存拡大になることの証明は証明論つまりカット消去による。本の執筆や管理運営および招待講演の準備などで想定よりもやや遅れている。本年度は5つの論文を執筆して現在いずれも専門誌および論文集に投稿中である。いずれもarXivにpostしており、公表済みである。ひとつめは直観主義命題論理の研究ふたつで、そのひとつはdisjunctive propertyのある拡張が多項式時間完全であること、ふたつめはproof searchを導入してそのKripke完全性を示した。さらに直観主義述語論理の断片いくつかの決定可能性も示した。ふたつめは最小の非可算順序数の存在を許した集合論に対するhydra gameを定義してその停止性の当該の集合論からの独立性を示した。非常に強い集合論の証明の有限的な解析がこれによってはじめて可能となった。みっつめはある2階論理でのカット消去を、順序数を証明図に対応させて示した。この2階論理のカット消去はrecursivelyinaccessible ordinalの集合論の1-consistencyと同値である。よっつめは自然数上の単調作用素の最小不動点の公理をいかに弱めれば可述的となるか、その限界を示した。結論は超限帰納法公理を正論理式の論理積まで許せば可述的となるが、正論理式の論理和を用いればsmall Veblen ordinalまでの超限帰納法が必要となるというものである。いつつめで高橋元男と前原昭二による2階論理のカット消去のふたつの証明を統一的に理解するためのsemanticsの枠組みを提示した。真理値の組をひとつの真理値とみなすという方法である。教科書(新井敏康著、「集合・論理と位相」東京図書刊)の執筆、専門書(T. Arai, Ordinal Analysis, Springer刊行予定)の執筆と管理・運営および学外の会議(非公表)等により研究課題の進捗がやや遅れている。集合論の演算子に関する研究としては、weakly compact cardinalをMahlo operationsの繰返しで証明論的に捉える結果を得た。またZermelo-Fraenkel集合論でその存在が証明できる可算順序数の限界をMostowski collapsingの繰返しで記述した。さらにreflecting ordinalsを反映する論理式の複雑さにより、ひとつ下のreflectionsで証明論的に近似する結果を得た。そして集合上で多項式時間計算可能関数を生成する計算規則を考案した。また直観主義論理上での不動点の存在は保存拡大になることを証明した。最終年度に得られ、現在は印刷中もしくは投稿中の結果について次に記す。先ず順序数上の正則関数の微分の整列順序原理が、もとの関数の整列順序原理の可算モデルの存在と同値であることを示した。また2階論理でのカット消去のいくつかの証明を統一的に捉える視点を導入した。さらに、最小の非可算基数の集合論でのカット消去を順序の比較を除いて有限的手続きで証明した。そして自然数上の最小不動点の公理系の諸断片のうちで、可述的なものとそうでないものの境界線を確定し、また弱い公理系上でのパラメタ無しのcomprehension axiomの証明論的強さに関するA. Weiermannによる予想を否定的に解決した。つぎに再帰的到達不能順序数の集合論と同等である2階論理のカット消去をGentzen-Takeutiの方法を、Schuetteにならって拡張して示した。さらに集合上で多項式時間計算可能関数のみの存在を証明する公理系を導入して、その事実を証明した。まとめると主として集合論の周辺での公理を証明論の手法により分析を行い、多くの結果を得て研究誌に発表するとともに国際研究集会において全体講演等を行った。

weakly compact cardinalをMahlo operationsの繰返しで捉えた。ZF集合論でその存在が証明できる可算順序数の限界をMostowski collapsingの繰返しで記述した。集合上で多項式時間計算可能関数を生成する計算規則を考案し、対応する公理系を導入した。直観主義論理上での不動点の存在は保存拡大になることを証明した。順序数上の正則関数の微分の整列順序原理と可算モデルの存在との関係を明らかにした。最小の非可算基数の集合論でのカット消去を有限的手続きで証明した。自然数上の最小不動点の公理系の諸断片の可述的なものの境界線を確定した。諸事とくに管理運営により多忙なため。また外国人研究者との共同研究にも時間が割かれたため。今後はmonographの執筆に専心しつつ、また非可算順序数のhydra gameに関する論文の出版と帰納的定義の理論の部分が可述的に還元可能であることを示した論文、および2階論理でのカット消去の論文の完成と出版をしていく。次年度の前半も専門書(T. Arai, Ordinal Analysis, Springer刊行予定)の執筆を継続しなければならず、十分な研究時間の確保が難しいことが予想される。現在はordinal上のnormal functionのderivativeの存在という事実の証明論的強さを定位する結果を執筆中。次年度後半には本研究課題の研究に戻る予定である。数学基礎論諸事とくに管理運営により多忙のため多忙のため海外出張による執行が十分にできなかった研究時間の確保のために出張を差し控えたため。諸事とくに管理運営が多忙なため執行できなかった。海外からの研究者招聘旅費に当てる計画次年度末に金沢で開催される国際研究集会の際に海外から研究者を呼び寄せるための旅費と11月にドイツの研究所で開催される研究集会に参加するための旅費として使用する予定である。indescribable cardinalsの証明論的研究を今年度中に完了し、monograph執筆に専念する予定。諸事とくに管理運営が多忙なため執行できなかった11月にドイツのMathematical Research Institute of Oberwolfachで開催される研究集会へ招待されているのでこの際に旅費を支出する。また共同研究のためInnsbruck大学のGeorg Moser准教授を千葉大学に招聘する際にも旅費と滞在費を支出予定。
刑事手続における証人の保護

1.代表者・酒巻および分担者川出、長沼は、被害者証人や証人保護一般、ならびに捜査・刑事訴追に協力的な証人の確保とその保護に関する日本の法制度、その解釈・運用、将来の立法課題等についての論文を執筆した(11.参照)。これらは追って整序し「研究成果報告書」の一部とする。2.全体研究会を数回開催し、上記論文内容や、その他の解釈論・立法論上の諸問題について討議し、論点を整理・検討した。その成果は、前記論文として公表されたほか、代表者・酒巻および担者・川出及び長沼は、法制審議会刑事法部会、少年法部会の委員・幹事として被害者証人保護に関する新たな立法の骨子案策定に直接関与し、本研究の過程で調査・検討した様々の法的技術や議論をわが国の法制度設計の参考となるよう提言・議論した。3.前年度に実施したヨーロッパ諸国(英・独・仏)の証人保護法制とその運用状況に関する海外調査と収集した資料の分析・検討・整理を継続した。その内容は、「研究成果報告書」の一部とする。1.当初の計画どおり、13年度に予定しているアメリカ、ヨーロッパの証人保護法制についての海外調査準備のため、関連する文献・資料を収集し、分析を進めた。なお、証人保護に関し、とくに先進的な動きを示しているアメリカの法制については、合衆国において分担者(長沼範良)が、制度の運用実態について予備的調査を行った。2.本年度中に、犯罪被害者保護を主眼としつつも、実質上、証人保護の機能をもつ立法が、「刑事訴訟法」の改正及び「少年法」の改正によって実現した。このため、その立法経緯に関する資料を収集・分析するとともに、新法律の解釈・適用上の問題を技術的側面にまで立ち入って予測・検討した。合せて、今後証人保護にとってどのような法的必要があるかを、諸外国の法制度との比較を行うことにより、具体的に明らかにする作業を進めた。その一部は、以下のとおり公表した。(1)立法化された証人保護制度の分析の成果は、被害者証人保護に関する事項につき代表者(酒巻)が、少年法に関する事項につき分担者(川出)が論文として公表した。(2)証人保護問題を含むドメスティック・バイオレンスの法的対処について、代表者がアメリカとの比較法制度の観点から分析し、論文として公表した。1.代表者酒巻は、証人保護の法制度を含む犯罪被害者保護関係二法の立案に関与(法制審議会刑事法部会・幹事)した経験を踏まえて、他の立案関係者と共に、前記法律の解説書を執筆・公刊した。(11参照)2.当初の計画に従いヨーロッパ諸国(英・独・仏)の証人保護法制とその運用状況に関する海外調査を実施し、当地でのインタビュー及び収集した文献資料の分析・検討を行った。3.代表者酒巻は、日本の証人保護法制の整備状況を検討し、海外調査と比較法制度を踏まえて、今後検討すべき証人保護制度のあるべき姿について触れた論文を執筆した(11参照)4.分担者川出は、少年事件の被害者について、その保護と手続関与に関する論文を執筆・公表した。5.研究会を数回開催し、2の海外調査の分析と共に、日本法の解釈・立法論上の論点を整理・検討した。1.代表者・酒巻および分担者・川出,長沼は、被害者証人や証人保護一般,ならびに捜査・刑事訴追に協力的な証人の確保とその保護に関する日本の法制度、その解釈・運用、将来の立法課題等についての論文を執筆した(11.参照)。これらは、追って整序し「研究成果報告書」の一部とする予定である。その内容は、「研究成果報告書」の一部とする予定である。
金属間化合物を強化相とするオーステナイト系耐熱鋼の相変態と組織形成

1.本研究では,使用温度においてフェライト系耐熱鋼(630°C以下)とNi基超合金(800°C以上)の間にあるオーステナイト(fcc)系耐熱鋼に着目し,強化相として従来の炭化物ではなく金属間化合物を体積率にして50%以上含有する,新しい耐熱鋼を開発する上で必要不可欠な組織制御に関する基礎的知見を得ることを目的とした.本研究では,モデルケースとしてKurnakov型化合物Ni_3V(D0_<22>構造)の生成するNi-V系合金を用い,前年度までに得られた結果と併せて,優れた熱的安定性を有する組織を得るための組織制御法を(1)相変態,(2)化合物の形態の観点から検討し,以下の結論を得た.(1)fcc/D0_<22>2相組織の形成様式高温fcc固溶体域から急冷したNi-V合金は,fcc/D0_<22>2相域において時効すると,次の3通りの様式により2相組織を形成する:(A)D0_<22>→D0_<22>+fcc(fcc相の析出),(B)D0_<22>→D0_<22>+fcc(D0_<22>相のスピノーダル分解),(C)Al→Al+D0_<22>(D0_<22>相の析出).このうち,(B)では,D0_<22>相が母相となるため,その体積率を高くすることができ,かつ2相の組成が連続的に変化するため界面は優れた整合性を示す.様式(B)による組織の形成領域は,D0_<22>相とfcc相間のT_0温度以下,かつD0_<22>相のmiscibility gapの内側である.(2)fcc/D0_<22>2相整合組織におけるD0_<22>相の形態(B)の2相組織におけるD0_<22>相の形態は,D0_<22>相のa, c軸方向に沿う格子ミスフィット(δ_a,δ_c)が,-0.2%<δ_a<0,δ_c/δ_a=-1のとき角柱となり,最も熱的安定性が高くなる.これは,δ_aを0に近づけるとD0_<22>相はd軸方向に沿って優先的に成長し,不変線方向への成長が抑制されるためである.また,δ_c/δ_a-1にすることにより晶へき面の時効に伴う回転を抑制できる.格子ミスフィットは合金元素の単独または複合添加により制御可能である.2.また,平成15年10月から平成16年3月まで米国ミシガン大学において,耐熱合金における金属間化合物の新たな利用法を検討するため,Mg-Al-Ca系ダイキャスト合金の強化機構を調べた.その結果,鋳造時にα-Mg粒界に形成される非平衡共晶組織(α-Mg+Mg_2Ca)は時効により構成相がα-Mg+Al_2Caに変化するものの,共晶組織は安定であり,粒界すべりの抑制に効果的であることを明らかにした.また,共晶組織が高い安定性を示すのは,Mg_2Ca(C14)からAl_2Ca(C15)への相変態がin-situ nuclcationにより生じるためであることを見いだした.本研究の目的は,使用温度においてフェライト系耐熱鋼(550°C以下)とNi基超合金(800°C以上)の間にあるオーステナイト系耐熱鋼を,従来の炭化物ではなく金属間化合物を利用して強化するための相変態と組織制御に関する基礎的な知見を得ることである.本年度は,そのモデルケースであるNi-V2元系および第3元素を添加した合金を用い,立方晶のNi-γ(fcc)母相中に微細整合に生成した正方晶のNi_3V-γ"(D0_<22>)化合物相の形態の熱的安定性を透過型電子顕微鏡(TEM)を用いて詳細に調べ,以下の3点を明らかにした.1.γ→γ"変態により形成されるMulti-variant組織の時効に伴う崩壊機構γ→γ"変態により形成されるMulti-variant組織は,{102)_<γ">と{100)_<γ">の2つの整合界面からなる四角柱状のmajor variantと,それらの間の2種類のchamelを埋める2つのminor variantからなる.このchannelにはγ→γ"変態に起因するひずみ場が存在する.高温で時効すると,このひずみ場に起因する空孔の移動が生じるため,variantが選択成長し,variantの数は3から2に減少する.また,variant領域の粗大化に伴いvariant界面にmisfit転位が導入され,界面の整合性は失われる.2.Ni-γ相の導入によるMulti-variant組織の非整合化の抑制余剰のNiを添加しminor variantの一部をNi-γ相で置換した合金を高温で時効すると,major variantの形態は四角柱状から粗大な板状に変化する.しかし,界面の整合性は長時間時効後も維持される.これは,γ/γ"2相間の格子ミスフィットが最小となるように晶癖面が回転することに起因する.3.Ni-γ/Ni_3V-γ"2相整合組織の形態に及ぼす第3元素添加の効果第3元素の添加により,γ"相の形態及びγ/γ"相間の晶癖面は変化する.TEMマイクロビーム法により両相の格子定数を直接測定し,両相間の格子ミスフィットをγ"相のa軸とc軸を区別して求めた(δ_a,δ_c).

その結果,δ_aは負,δ_cは正の値を持つため2相間には不変線が存在し,それを含む面が晶癖面になること,また,この晶癖面は格子ミスフィットの比δ_c/δ_aに強く依存し,その値が-1に近づくと{110}_γ//{102_<γ">に近づくことを見出した.一方,γ"相の形態はδ_aの値によって決まり,δ_a<-0.2%の場合には不変線とa軸の2方向に成長した板状になるが,δ_aの値が0に近づくと,a軸方向にのみより成長した角柱状になることを明らかにした.1.本研究では,使用温度においてフェライト系耐熱鋼(630°C以下)とNi基超合金(800°C以上)の間にあるオーステナイト(fcc)系耐熱鋼に着目し,強化相として従来の炭化物ではなく金属間化合物を体積率にして50%以上含有する,新しい耐熱鋼を開発する上で必要不可欠な組織制御に関する基礎的知見を得ることを目的とした.本研究では,モデルケースとしてKurnakov型化合物Ni_3V(D0_<22>構造)の生成するNi-V系合金を用い,前年度までに得られた結果と併せて,優れた熱的安定性を有する組織を得るための組織制御法を(1)相変態,(2)化合物の形態の観点から検討し,以下の結論を得た.(1)fcc/D0_<22>2相組織の形成様式高温fcc固溶体域から急冷したNi-V合金は,fcc/D0_<22>2相域において時効すると,次の3通りの様式により2相組織を形成する:(A)D0_<22>→D0_<22>+fcc(fcc相の析出),(B)D0_<22>→D0_<22>+fcc(D0_<22>相のスピノーダル分解),(C)Al→Al+D0_<22>(D0_<22>相の析出).このうち,(B)では,D0_<22>相が母相となるため,その体積率を高くすることができ,かつ2相の組成が連続的に変化するため界面は優れた整合性を示す.様式(B)による組織の形成領域は,D0_<22>相とfcc相間のT_0温度以下,かつD0_<22>相のmiscibility gapの内側である.(2)fcc/D0_<22>2相整合組織におけるD0_<22>相の形態(B)の2相組織におけるD0_<22>相の形態は,D0_<22>相のa, c軸方向に沿う格子ミスフィット(δ_a,δ_c)が,-0.2%<δ_a<0,δ_c/δ_a=-1のとき角柱となり,最も熱的安定性が高くなる.これは,δ_aを0に近づけるとD0_<22>相はd軸方向に沿って優先的に成長し,不変線方向への成長が抑制されるためである.また,δ_c/δ_a-1にすることにより晶へき面の時効に伴う回転を抑制できる.格子ミスフィットは合金元素の単独または複合添加により制御可能である.2.また,平成15年10月から平成16年3月まで米国ミシガン大学において,耐熱合金における金属間化合物の新たな利用法を検討するため,Mg-Al-Ca系ダイキャスト合金の強化機構を調べた.その結果,鋳造時にα-Mg粒界に形成される非平衡共晶組織(α-Mg+Mg_2Ca)は時効により構成相がα-Mg+Al_2Caに変化するものの,共晶組織は安定であり,粒界すべりの抑制に効果的であることを明らかにした.また,共晶組織が高い安定性を示すのは,Mg_2Ca(C14)からAl_2Ca(C15)への相変態がin-situ nuclcationにより生じるためであることを見いだした.
視覚経験依存的な神経回路の再構成における睡眠の働き

本研究課題は記憶・学習の素過程としての神経系の可塑性における睡眠の働きを回路網レベルで解析することを目的としている。このため睡眠と可塑性とが相互に影響を及ぼすことが知られている第一次マウス視覚野に注目しマルチニューロン活動を慢性的に記録する実験系の構築を行った.初年度は電極、手術法、記録法、神経活動の分離、解析に関して種々の条件を検討し、複数の可動式テトロード電極を装着した成熟マウスの皮質から自由行動下あるいは麻酔下動物から安定したマルチユニット記録が可能になった。さらに発達期に限られていた視覚野(眼優位)可塑性の時期を薬物的に制御できるミュータントマウス(GAD65)を利用し可塑性の有無と睡眠の様態との関連について調べた。睡眠量、睡眠脳波周波数、自発発火頻度、マルチニューロン間の相互相関、抑制性・興奮性細胞特性等の観点から、抑制系が減弱したGAD65マウスにおいても野生型同様の睡眠を示していると考えられた.次年度では行動中マウスにおいて視覚刺激に対する皮質ニューロン応答を記録・定量し、その睡眠・覚醒状態依存性、神経活動間の結合特性を推定した.また行動マウス単眼を非侵害的に一時的に遮蔽することで覚醒動物(通常は麻酔下)の眼優位性を調べた.視覚経験を操作しさらに薬物(ディアゼパム)を投与することで視覚ニューロンの応答特性が変化する過程をマルチニューロン活動記録で数日に渡って追跡する実験を行つた.対照実験もすすめ神経回路網の変化時における睡眠の働きを知るための基盤が整った.また同じ記録システムを用いて麻酔下で多点電極(シリコンプローブ)により系統的かつ詳細に回路網特性の解析や麻酔状態と無麻酔状態の比較を検討した.本研究課題は記憶・学習の素過程としての神経系の可塑性における睡眠の働きを回路網レベルで解析することを目的とする。このため睡眠と可塑性とが相互に影響を及ぼすことが知られている第一次視覚野(マウス)に注目し、マルチニューロン活動を慢性記録する実験系の構築を行った。初年度は電極、手術法、記録法、神経活動の分離、解析に関して種々の条件を検討した結果、複数の可動式テトロード電極を装着した成熟マウスの皮質から無麻酔下あるいは麻酔下で安定したマルチユニット記録が可能になった。さらに現在、発達期に限られていた視覚野(眼優位)可塑性の時期を薬物的に制御できるようにしたミュータントマウス(GAD65)を利用し可塑性の有無と睡眠の様態との関連について調べている。ここでは覚醒・睡眠量、脳波周波数解析、ニューロン発火頻度、ニューロン間の相関発火を主たる解析の対象としている。視覚経験を操作し視覚ニューロンの応答特性が変化する過程をマルチニューロン活動記録で追跡する実験基盤が完成しつつあり、今後の神経回路網の変化時における睡眠の働きを知るための実験が現実的となった。上記の眼優位可塑性に加え、成熟した野生型マウスの視覚運動における可塑性を行動的に測定する別の実験系も立ち上げた。同じ視覚経験操作によって引き起こされるこれらの可塑性は別個の機構により担われていることが明らかになり、かつこの可塑性に異常を有する変異マウスを見出した。ヒト知覚学習のモデルとなりうるこの種の可塑性についても睡眠がどのようにかかわっていくのかを見るため神経活動記録によるアプローチを適用する計画である。睡眠量、睡眠脳波周波数、自発発火頻度、マルチニューロン間の相互相関、抑制性・興奮性細胞特性等の観点から、抑制系が減弱したGAD65マウスにおいても野生型同様の睡眠を示していると考えられた.次年度では行動中マウスにおいて視覚刺激に対する皮質ニューロン応答を記録・定量し、その睡眠・覚醒状態依存性、神経活動間の結合特性を推定した.また行動マウス単眼を非侵害的に一時的に遮蔽することで覚醒動物(通常は麻酔下)の眼優位性を調べた.視覚経験を操作しさらに薬物(ディアゼパム)を投与することで視覚ニューロンの応答特性が変化する過程をマルチニューロン活動記録で数日に渡って追跡する実験を行つた.対照実験もすすめ神経回路網の変化時における睡眠の働きを知るための基盤が整った.また同じ記録システムを用いて麻酔下で多点電極(シリコンプローブ)により系統的かつ詳細に回路網特性の解析や麻酔状態と無麻酔状態の比較を検討した.