hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
骨代謝に組み込まれる吸収性骨代替材料の創製

出発原料や水熱条件を選択することにより、Ca欠損組成や構成粒子の形態を制御したHAの作製技術を確立できた。Ca欠損組成や構成粒子の形態が生体内での挙動に影響を与える可能性があることを明らかにした。さらに、力学的性質の面でも、柱状にすることにより脆性破壊しにくい人工骨とできることを明らかにできた。これらの結果より、生体内吸収性の骨代替材料を創製するための基礎的指針を得られた。病気や事故による骨欠損の回復は、術後の患者QOLの向上に欠くことのできないものである。現在、臨床ならびに研究のレベルにおいて、様々な骨修復が試みられてはいるものの、いまだに自家骨移植が最適の方法とされる現状が続いており、患者への付加的な侵襲や安全性さらには倫理的な問題点をクリアできる材料と治療法が求められている。本研究では、生体内で吸収されて天然骨と置換する水酸アパタイト(Ca_<10>(PO_4)_6(OH)_2)人工骨を水熱法を駆使することによって創製することを目的としている。水酸アパタイト人工骨の創製にあたっては、それを構成する水酸アパタイト粒子の組成や形態が重要な因子となる。本年度は、化学組成や形態を制御した水酸アパタイトの合成とその特性評価を行い、水酸アパタイト人工骨の特性の精密化に関する知見を得た。具体的には、出発原料や水熱処理条件を選択することにより、板状の水酸アパタイト粒子やアスペクト比を制御した柱状水酸アパタイト粒子の合成に成功した。得られた水酸アパタイト粒子は、いずれもカルシウム欠損組成であり、水熱処理条件によりその組成を制御できることを明らかにした。柱状粒子からなる多孔体表面での細胞の挙動や、柱状粒子のタンパク質吸着特性ならびにゼータ電位について調べると、組成や露出する結晶面によって違いが見られることが分かった。このことは、水酸アパタイトの組成や露出する結晶面が、生体内での挙動に影響を与えていることを示唆する。本研究で得られた結果は、骨代謝に組み込まれ生体内で天然骨と置換する水酸アパタイト人工骨を設計するにあたり重要な知見となる。本研究では、生体内で吸収されて天然骨と置換する水酸アパタイト多孔体を水熱法によって創製することを目的としている。水酸アパタイト人工骨の創製にあたっては、構成する粒子の組成や形態、およびその成形技術が重要となる。本年度は、化学組成の点において、より骨の水酸アパタイトに近く生体内で吸収されやすいと期待される炭酸イオンを含有する水酸アパタイトの水熱合成を試みた。炭酸カルシウムを種々のpHに調整したリン酸含有水溶液中で水熱処理することにより、炭酸含有量と形態を制御した水酸アパタイトの合成に成功した。さらに、成形においては、球状に成形したリン酸三カルシウム顆粒を水熱処理することにより、柱状粒子からなるカルシウム欠損組成の水酸アパタイト顆粒を得る技術を確立した。リン酸三カルシウム顆粒の作製過程において粒径や気孔率を制御することより、水酸アパタイト顆粒の粒径や気孔率を制御することに成功した。柱状粒子からなる水酸アパタイト多孔体顆粒においては、荷重をかけた場合に、脆性破壊することなく柱状粒子の絡み合いにより見かけ上塑性変形しているような挙動を示した。このことは、セラミックス特有の脆性を改善できた点で、人工骨として利用する際の操作性を向上できたと考えられる。これらの知見は、骨代謝に組み込まれ生体内で天然骨と置換する水酸アパタイト人工骨を設計するにあたり重要な知見となる。超高齢社会を迎え、病気や事故による骨欠損を修復する技術は非常に重要である。現在、様々な骨修復技術の開発が試みられてはいるものの、いまだに自家骨移植が最適の方法とされる現状が続いており、患者への付加的な侵襲や安全性さらには倫理的な問題点をクリアできる材料を用いた治療法が求められている。本研究では、水熱法を駆使することによって、骨代謝に組み込まれ、吸収されて骨組織を修復する水酸アパタイト人工骨の創製を目的とした。本年度は、水酸アパタイトの組成や形態を制御した材料合成とその材料科学的特性と生物学的特性の評価を行い、水酸アパタイト人工骨の特性の精密化に関する知見を得た。具体的には、水熱処理条件を選択することによって、アスペクト比の大きい柱状水酸アパタイト粒子からなる多孔体の合成に成功し、この多孔体が脆性破壊しにくいことを明らかにした。セラミックス人工骨が脆性破壊してしまうことは、臨床において非常に大きな問題となっており、この課題を解決できる可能性を示したことは大変意義深い。

さらに、出発原料や水熱処理条件を選択することにより、形状とサイズを制御した水酸アパタイト粒子からなる多孔体を合成し、その材料上で骨芽細胞様細胞の培養を行ったところ、サイズにより細胞の増殖挙動が大きく影響されることが分かった。水酸アパタイト人工骨において、構成する粒子の形状とサイズを制御することにより、細胞が行っている骨代謝をも制御できる可能性が示された。さらに、水酸アパタイトに炭酸イオンを含有させて生体吸収性を高める試みとして、出発原料を炭酸カルシウムとして水熱条件を選択することにより、形状を制御した炭酸含有水酸アパタイトの合成にも成功した。これらの知見は、骨代謝に組み込まれ生体内で天然骨と置換する水酸アパタイト人工骨を設計するにあたり重要な知見となる。
Rasシグナルによる神経興奮性制御機構と神経可塑性における役割の解明

記憶・学習に深く関与する海馬において、シナプス伝達効率の長期増強(LTP)誘導には、グルタミン酸受容体のひとつであるNMDA受容体(NMDAR)が重要な役割を果たすことが知られている。しかしながら、生体内ではどのような分子機序により、NMDARの機能が調節されるのかについては不明な点が多い。近年海馬においてRasがNMDAR機能修飾を介してLTPを制御している可能性が示唆されているが、その詳細な分子機序は未だ不明である。他の系ではRasの下流因子として、mitogen-activated protein kinase (MAPK)やphosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)などか知られているが、最近の報告ではMAPKやPI3KがLTPや記憶・学習に重要な役割を担うことが示唆されている。そこで、神経細胞においてもRasの下流因子としてMAPKとPI3KがLTPの誘導に関与している可能性を検討した。NMDA処理や高頻度刺激を与えた海馬切片においてはERKのリン酸化が有意に亢進したが、これはPI3K阻害剤であるLY294002やWortmanninによって抑えられた。しかしながらMAPKの上流因子であるMEKの阻害剤U0126やSL237で前処理した海馬切片では神経細胞の興奮性に依存する5Hz刺激によるLTPは減弱したが、興奮性制御に依存しない100Hz刺激では全く変化が見られなかった。他方PI3K阻害剤で前処理した海馬切片では、100Hz刺激、5Hz刺激によるLTPはともに減弱していた。これらの結果からLTP誘導におけるPI3Kの役割はMAPKの上流因子として以外にも、MAPK非依存的な調節機構にも関与していることが示唆された。一方、H-Rasの遺伝子欠損マウスの解析結果からRasの下流因子としてNMDA型グルタミン酸受容体のチロシンリン酸化が示唆されていたが、その詳細な分子機構や生理的意義は不明であった。そこでNR2Bのチロシン残基をフェニルアラニンに置換したノックインマウスを用いて検討した。このマウスでは情動に依存する学習行動の傷害が観察され、扁桃体におけるLTPの誘導が減弱していることが見出された。Ras-GRF欠損マウスでも扁桃体依存的学習行動や可塑性に障害が報告されていることから、Rasの扁桃体における役割が強く示唆された。他の系ではRasの下流因子として、mitogen-activated protein kinase(MAPK)やphosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)などか知られているが、最近の報告ではMAPKやPI3KがLTPや記憶・学習に重要な役割を担うことが示唆されている。これらめ結果は従来示唆されていたように、NMDAR刺激によるMAPKの活性化はPI3K依存的であることを支持する。

しかしながらMAPKの上流因子であるMEKの阻害剤U0126やSL237で前処理した海馬切片では神経細胞の興奮性に依存する5Hz刺激によるLTPは減弱したが、興奮性制御に依存しない100Hz刺激では全く変化が見られなかった。他方PI3K阻害剤で前処理した海馬切片では、100Hz刺激、5Hz刺激によるLTPはともに減弱していた。これらの結果からLTP誘導におけるPI3Kの役割はMAPKの上流因子として以外にも、MAPK非依存的な調節機構にも関与していることが示唆された。一方、H-Rasの遺伝子欠損マウスの解析結果からRasの下流因子としてNMDA型グルタミン酸受容体のチロシンリン酸化が示唆されていたが、その詳細な分子機構や生理的意義は不明であった。そこでNR2Bのチロシン残基をフェニルアラニンに置換したノックインマウスを用いて検討した。このマウスでは情動に依存する学習行動の傷害が観察され、扁桃体におけるLTPの誘導が減弱していることが見出された。Ras-GRF欠損マウスでも扁桃体依存的学習行動や可塑性に障害が報告されていることから、Rasの扁桃体における役割が強く示唆された。
軸索再生を調節する因子の作用機構解明-損傷からの機能修復を目指して-

成熟ラット・マウスの脊髄後根神経節(DRG)ニューロンやシュワン細胞の培養系を用いて、軸索再生を促進もしくは制御する諸因子の神経系における発現様式や作用機構を解析した。1.酸化型ガレクチン-1:免疫組織化学により、DRGの小径ニューロンやシュワン細胞にガレクチン-1が強く発現していることを明らかにした。またDRGニューロンの分散培養系で、ニューロンならびにシュワン細胞からガレクチン-1が分泌され、酸化型に変換された後マクロファージに結合することを明らかにした。ラット腹腔マクロファージの培養系に酸化型ガレクチン-1を投与することにより、インターロイキン6や脳由来神経栄養因子(BDNF)のmRNA発現が有意に上昇した。マクロファージを介した酸化型ガレクチン-1の軸索再生促進作用について、更に検討を進めている。2.毛様体神経栄養因子(CNTF):In situ hybridizationや免疫組織化学により、CNTFは単離されたDRGニューロンで産生され、神経突起へ輸送されることが示唆された。また培養液中に投与したリコンビナントCNTFはDRGニューロンの生存や神経突起伸長を有意に促進し、この効果はJAK阻害薬、MEK阻害薬、PI3K阻害薬の各投与により減弱もしくは消失した。CNTFの生存維持・軸索伸長促進作用にはJAK-STAT3、MEK-MAPK、PI3K-Aktの各シグナル伝達系が関与するものと考え、更に検討を進めている。3.コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(フォスファカン):成熟ラットDRGの分散培養系で、フォスファカンが神経突起伸長を阻害することを明らかにした。成熟ラット脳由来のフォスファカンは、胎生ならびに新生ラット脳由来のものに比べ阻害効果が強かった。その効果の差異には、加齢に伴うコンドロイチン硫酸鎖の組成変化が関係しているものと考え、更に検討を進めている。1.酸化型ガレクチン-1による軸索再生促進の機構解明(1)成熟ラット脊髄後根神経節の分散培養系で、神経細胞ならびにシュワン細胞からガレクチン-1が分泌され、酸化型に変換された後マクロファージに結合することを明らかにした。ラット腹腔マクロファージの培養系に酸化型ガレクチン-1を投与することにより、インターロイキン6(IL-6)や脳由来神経栄養因子(BDNF)のmRNA発現が有意に上昇した(RT-PCR)。これら因子のタンパク発現や培養液中への分泌について、現在検討中である。(2)成熟マウス網膜におけるガレクチン-1の発現分布を免疫組織化学により検討した。網膜神経節細胞ならびにミューラー細胞にガレクチン-1の強い発現がみられた。視神経損傷に伴いガレクチン-1の発現は低下した。(3)成熟マウス・ラット網膜の器官培養系を確立し、糖尿病やライソゾーム病モデル動物における神経突起再生低下を示した。この系を用いて酸化型ガレクチン-1の神経突起伸長作用を検討したが、単独では効果がみられなかった。これに対し酸化型ガレクチン-1で刺激したマクロファージの培養上清を投与すると、再生神経突起数は有意に増加した。これらのことから末梢神経系と同様、酸化型ガレクチン-1はマクロファージ(ミクログリア)を介して網膜神経節細胞からの神経突起伸長を促進する可能性が示唆された。2.コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(フォスファカン)による軸索再生制御の機構解明成熟ラット脊髄後根神経節の分散培養系で、フォスファカンが神経細胞の接着や神経突起伸長を阻害することを明らかにした。

成熟ラットの脳から抽出したフォスファカンは、胎生ならびに新生ラット脳由来のフォスファカンに比べ阻害効果が強かった。その効果の差異に加齢に伴うコンドロイチン硫酸鎖の組成変化が関係しているものと考え、さらに検討をすすめている。1.酸化型ガレクチン-1による軸索再生促進の機構解明免疫組織化学により、成熟ラット脊髄後根神経節(DRG)のグリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)依存性小径ニューロン(GDNF受容体RETやGFRαを発現)にガレクチン-1が強く発現していることを明らかにした。またDRGニューロンの分散培養系で、ニューロンならびにシュワン細胞からガレクチン-1が分泌され、酸化型に変換された後マクロファージに結合することを明らかにした。ラット腹腔マクロファージの培養系に酸化型ガレクチン-1を投与することにより、インターロイキン6(IL-6)や脳由来神経栄養因子(BDNF)のmRNA発現が有意に上昇した。マクロファージを介した酸化型ガレクチン-1の軸索再生促進作用について、さらに詳しく検討している。2.毛様体神経栄養因子(CNTF)による軸索再生促進の機構解明
植物の構造と数値を結ぶベクタデータクラウドの構築

農業では,過去データを蓄積して生産の安定性と経営の効率を高めることが重要である.これまで,農園モニタリングの分野では過去データとして主に温度や湿度などの環境情報の収集が行われてきた.しかし,気候変動が激しい現在では,農園が想定外の環境下にさらされ,植物の環境応答を正確に把握できず,安定生産と効率的経営が難しい問題がある.本研究では,作物のリアルな状態に合わせた農園管理や意思決定といった次世代営農の確立を目指し,部位ごとの成長率や形態変化といった植物自体の環境応答を構造化して詳細に記録し,利活用を促進するベクタデータクラウドの構築を目的としている.平成30年度においては,協力農家の農園で連続稼働させている高精細モニタリングシステムの画像から,深層学習を用いて,果実領域を抽出する手法の開発に取り組んだ.これまでは,果実の直径に関する情報の抽出に限定されていたが,提案手法では効率的な訓練データの生成手法を開発することで,数値化された果実の外形情報を詳細に抽出することが可能となった.また,移動型農園モニタリングを開発し,対象物の草丈を三次元構造に基づいて抽出する手法を開発した.補助事業期間全体を通じては,定点型農園モニタリングシステムからの収集画像を用いて,深層学習による果実外形の数値情報の自動抽出を実現した.また,移動型農園モニタリングシステムからの収集画像を用いて,草丈の数値情報の自動抽出を実現した.本研究では,作物のリアルな状態に合わせた農園管理や意思決定といった次世代営農の確立を目指し,部位ごとの成長率や形態変化といった植物自体の環境応答を構造化して詳細に記録し,利活用を促進するベクタデータクラウドを構築することが目的である.平成28年度は,深度情報モニタリングデバイスの開発と植物骨格モデル構築に関する取り組みを実施した.従来は数値化や構造化が困難であった植物の形状とサイズとの対応がとれたデータを自動的にベクタデータとして抽出し,蓄積するシステムを開発するために,具体的には,深度情報付き画像に対してあらかじめ構築したスケーラブルな植物骨格モデルの当てはめを行い,植物の各部位における変化が把握できるように,構造と数値との対応がとれたデータを独自デバイスを通して蓄積する連続稼働システムを構築する.このシステムにとって重要な要素である深度情報モニタリングデバイスについて,レーザレンジファインダとサーボモータ,およびレールを組み合わせることで,植物形状を取得するためのベースシステムの試作を完了した.室内での動作実験を実施したところ,レーザレンジファインダーの距離分解能が低く,細かな形状が把握できない問題があるため,レーザレンジファインダをカメラに変えて多視点画像をモノレールで取得することで,画像処理による3次元構造の構築を検討している状況である.また,植物骨格モデルの構築に関しては,リンゴ果実の大きさを抽出するための機械学習を試み,植物骨格モデルを構築するために必要な機械学習手法とアーキテクチャの試作を開始した.現有モニタリングシステムで取得したリンゴ画像から,リンゴ部分のみを抽出した訓練画像セットの構築を完了しており,現在画像上の座標値とサイズを抽出するための機械学習に取り組んでいる.当初の計画では,深度情報を取得するデバイスの開発と,その運用とを平成28年度内に完了する予定であった.採用したレーザレンジファインダでは,観測範囲が限定されており,それを補うために平行移動する機構を新たに追加した.その開発に着手したため,当初の予定よりもデバイスの完成が遅れ,運用が開始できない状況にある.また,植物骨格モデルの構築に関しては,機械学習の一手法であるディープラーニングを用いることで同様の結果が得られる見込みがあるため,優先的に進めている.本研究では,作物の状態を踏まえた農園管理や意思決定などによる次世代営農の確立を目指し,部位ごとの成長率や形態変化といった植物自体の環境応答を構造化して詳細に記録し,利活用を促進するベクタデータクラウドを構築することを目的としている.平成29年度は,深度情報モニタリングデバイスによるデータ収集と,植物骨格モデル構築のための数値情報抽出に関する取り組みを実施した.深度情報モニタリングデバイスによるデータ収集に関しては,平成28年度に構築したレーザレンジファインダとサーボモータ,およびレールを組み合わせたデバイスを用い,植物の測定と三次元データプロット環境を構築した.また,レーザレンジファインダに加え,デジタル一眼カメラによる撮影機能を追加し,複数画像からの三次元データプロットができるシステムを構築し,異なる手法によって植物の3次元データを取得する実験デバイスを構築した.現在,レーザレンジファインダによる計測方法と複数カメラからの三次元構造の構築に基づく計測方法を比較し,精度の調査を実施している.この取り組みに関して,3件の国内学会での研究発表を実施した.植物骨格モデルの構築に関しては,深層学習を用いて,リンゴ果実の大きさを抽出するためのシステムを構築した.少数のサンプルから学習用データを大量に自動生成し,学習効率を高める工夫を実施したところ,約70%の精度でリンゴの果実を検出でき,有用性を確認した.この取り組みに関して,2件の国内学会での研究発表を実施した.深層学習の採用は申請当初には予定になかったが,実際に深層学習による果樹の果実サイズ取得を試みたところ,想定よりも良好な結果を得ることができ,目的に対して順調に進展しているといえる.農業では,過去データを蓄積して生産の安定性と経営の効率を高めることが重要である.これまで,農園モニタリングの分野では過去データとして主に温度や湿度などの環境情報の収集が行われてきた.しかし,気候変動が激しい現在では,農園が想定外の環境下にさらされ,植物の環境応答を正確に把握できず,安定生産と効率的経営が難しい問題がある.

本研究では,作物のリアルな状態に合わせた農園管理や意思決定といった次世代営農の確立を目指し,部位ごとの成長率や形態変化といった植物自体の環境応答を構造化して詳細に記録し,利活用を促進するベクタデータクラウドの構築を目的としている.平成30年度においては,協力農家の農園で連続稼働させている高精細モニタリングシステムの画像から,深層学習を用いて,果実領域を抽出する手法の開発に取り組んだ.これまでは,果実の直径に関する情報の抽出に限定されていたが,提案手法では効率的な訓練データの生成手法を開発することで,数値化された果実の外形情報を詳細に抽出することが可能となった.また,移動型農園モニタリングを開発し,対象物の草丈を三次元構造に基づいて抽出する手法を開発した.補助事業期間全体を通じては,定点型農園モニタリングシステムからの収集画像を用いて,深層学習による果実外形の数値情報の自動抽出を実現した.また,移動型農園モニタリングシステムからの収集画像を用いて,草丈の数値情報の自動抽出を実現した.移動型深度情報取得デバイスの完成を優先的に実施する.また,それと同時にディープラーニングを用いた植物形状の数値化技術の開発も優先的に実施する.当初の予定では,骨格モデル当てはめ技術の開発をする予定であったが,ディープラーニングを用いることで,この技術の開発自体が省略できる可能性がある.骨格モデルを深度情報が付与されたモニタリング画像に当てはめ,植物の部位ごとの変化を時系列で追跡できるようにすることが,モデル当てはめ技術の目的であるが,この計算手法の確立には相応の労力と時間が必要であり,ディープラーニングによって解決できれば,研究を大きく進捗させることが可能となる.現状では,高精細画像から果樹の果実サイズの抽出と果実位置の検出について順調に進展しているが,それ以外の茎や葉などの構造的なデータについては三次元空間にプロットしただけの状態である.これを,広範囲な農園における草丈の抽出といった,具体的な植物の構造的な情報に変換することを中心に研究を実施する.また,深層学習による果実サイズ抽出に関しては,アプリケーションを開発し,実用性を高める試みを実施する.現有モニタリングシステムが予想よりも低い故障率で稼働しており,メンテナンスに必要な経費が削減できた.また,当初深度情報を用いて植物状態の数値化を行う計画であったが,機械学習の一手法であるディープラーニングに関する情報が多く流通しており,ディープラーニングを用いて目的を達成できる見込みがついたため,その変更に伴って予算の使用額に変化が生じた.深層学習のための計算リソース(GPGPU)の使用のために予算を計上していたが,想定よりも安価なGPGPUで研究を実施することができた.
RNA干渉法を用いたトランスポーターノックダウンマウスの作出と薬物動態解析

肝臓の血管側膜および胆管側膜には、薬物の体内動態決定要素として重要なトランスポーターが複数発現している。一般的に、トランスポーターの基質の選択性は重複する場合が多いこと、さらにそれぞれの基質によりこの重複も変化することが知られている。従って基質選択性に関するそれぞれのトランスポーターの寄与を解析するためには、現状としてそれぞれの特異的な阻害剤を用いたり、ノックアウトマウスを作成し解析を行っている。しかし特異的な阻害剤が見つからない場合も多いこと、またノックアウトマウスの作成には時間がかかることなどの理由からその解析は困難なことが多い。本課題では、RNA干渉法で特異的にトランスポーターの発現を抑制したノックダウンマウスの作出を目標とし、さらにそれを用いた寄与率の検討を考えている。そこで胆管側膜のトランスポーターに着目し、ERMタンパクをモデル標的タンパクとした検討を行っている。ERM蛋白のひとつであるRadixinをノックアウトしたマウスは胆汁うっ滞を起こすが、これは肝臓の胆管側膜に発現するMRP2が内在化に起因することが近年報告された。つまり、ノックダウンマウスの機能解析は胆汁うっ滞を起こしているか否かで比較的容易に検討することができると思われる。前年度に引き続き、ノックダウン細胞の構築を行ったところ、Radixin, Ezrinそれぞれの発現が半分以上抑制されているが、ホスト細胞の性質はあまり損なわれていない安定発現株を樹立することができた。また、この細胞には内在的にMRP2およびEzrin、Radixinの発現が確認されているが、MRP2抗体を用いた免疫沈降の結果よりそれらが結合していることが示された。さらにコントロール細胞と比較して、細胞膜に局在するMRP2量の減少が観察された。今後はこのsiRNAを発現するマウスを作成し、その特性をノックアウトマウスと比較したいと考えている。薬物トランスポーター群は異物解毒に関わる重要な因子だが、これらの基質選択性に関する寄与率などの機能解析は、それぞれの薬物によって異なるうえに特異的な阻害剤がないトランスポーターもあることから非常に難しい。本課題では、RNA干渉法で特異的に発現を抑制したノックダウンマウスを作出し、それを用いて寄与率の算出を行い薬物動態研究に貢献したいと考えている。まず胆管側膜のトランスポーターに着目し、ERMタンパクを標的とした検討を行っている。近年、Radixinノックアウトマウスでは胆汁うっ滞が起こることが示され、この原因として肝臓の胆管側膜に発現するMRP2が内在化が報告された。このapical膜への局在にERM蛋白のひとつであるRadixinの関与が示唆されたことからERM蛋白が他のトランスポーターにおいても細胞膜への局在に関与することが考えられる。この発現を抑制すればERMタンパクに依存して膜に発現するトランスポーターの発現が一挙に抑制されたマウスの作出が可能である。前年度同定した合成siRNAを用いた系で同定した配列を用いて本年度は、安定発現細胞の構築のためそのsiRNAをコードする発現ベクターを構築した。これをCaco-2細胞に発現させた。現在Radixinノックダウン細胞の構築は終了し、もう一種のCaco-2におけるERM蛋白であるEzrinのノックダウン細胞は現在構築中である。内在性のMRP2は発現レベルが低く、免疫染色法では検出が難しかったために、現在上記ERM蛋白のトランスポーターの局在に対する影響を検討するために、アデノウイルスによる強制発現系を用いて検討中である。培養細胞における効果を確認した後、ノックダウンマウス作出に着手する予定である。
安定処理路床の構造評価に関する研究

本研究の目的は、わが国で汎用化が進んでいる、線形弾性論に基づく安定処理路床の層厚設計法と構造評価法の有用性を検証することである。このために、安定処理路床を含む新設2ヶ所のアスファルト舗装を選定し、FWDたわみ測定、舗装開削及びボーリング試料(表層以外)を用いた繰返し三軸試験、試験結果に応じた非線形解析(反復有限要素解析)を実施した。なお、既設3舗装に関する既存データも目的の検証に加えた。得られた成果を列記すると次のとおりである。1.FWD測定データによれば、舗装全体としての評価はいずれも良好であった;安定処理効果と層厚設計法が妥当であることを示唆。2.FWD測定データと多層弾性論に基づく構造評価法によれば、設計層厚と実測層厚によって異なるが、安定処理路床は過小に評価された(未処理路床と同等以下になる場合も多々認められた);安定処理効果、層厚設計法、構造設計法のいずれかに疑問があることを示唆。3.構造評価結果と繰返し三軸試験結果との比較によれば、前者による解析値は、一般的に、路盤及び未処理路床においては後者の実験値を大きく上回り、安定処理路床においては実験値を大きく下回ることが認められた;構造評価法に疑問があることを示唆。4.FWD測定データと非線形解析結果との比較によれば、不確定要因である未処理路床の評価を補正すれば、後者は前者に良く追従することが認められた;3.の疑問点を再確認。以上、線形弾性論に基づく構造評価法には、舗装構造によっては、その適用性に疑問が残ることが判明した。
現代アメリカ合衆国における国史編纂の動態の検討：米国先住民と国立公園局の歴史解釈

本研究は現代アメリカ合衆国における国史編纂の実際を、国土管理によって国家成立の歴史を編纂する連邦内務省国立公園局と、合衆国成立以前から大陸に先住してきた先住民部族との対立・折衝・協議の歴史を通して検討するものである。本研究は、1)国立公園局の史観の検討、2)先住民部族と国立公園局の折衝の歴史の検討、3)部族関連地所が関わる現在進行形の事案についての検討、という3つの焦点をもつ。最終年度となる平成30年度は、上記のうち3)に力点を置き、米国モンタナ州ノーザン・シャイアン保留地を基点とした現地調査を行った。保留地東境界近郊において1980年代から計画が持ち上がっていたタンリバー鉄道敷設計画、及び鉄道敷設の目的とされた石炭開発事業について部族関係者、環境保全団体、地元牧畜業者などにインタビュー調査を行った。国立公園局及び部族評議会からの認定を受けて部族歴史地所の調査・管理にあたる、部族歴史保全委員へのインタビューからは、部族間連携の下、未調査のままとなっている多くの先住民関連遺跡についてデータ収集を行い、グレートベイスン地域一体の土地保全を視野に入れた活動を行っている状況を把握した。40年に及ぶタンリバー鉄道敷設計画の経緯の検証を通して、鉄道敷設支援の一環として連邦土地の鉄道会社への移譲を約束する1862年パシフィック鉄道法が及ぼす、「土地保全・歴史保全」への影響を検討した。鉄道法の根底に流れる、西部を「歴史」を有さぬ資源供給地として見る見方は現在も踏襲されており、こうした見方に対して部族、地元牧畜業者、環境保全団体が連携の上、敷設阻止のために活動していた様が明らかとなった。国家の歴史と先住民の歴史をどのように繋ぎ、語るのかという点については、2017年度に現地調査を行った、国立アメリカインディアン博物館企画展示「Nation to Nation」展を検討、論考をまとめた。本研究は、現代アメリカ合衆国における国史編纂の実際を、国土管理によって国家成立の歴史を編纂する連邦内務省国立公園局と、合衆国成立以前から大陸に先住してきた先住民部族との対立・折衝・協議の歴史を通して検討する。本研究では、モンタナ州南東部に保留地を有する先住民部族ノーザン・シャイアンと国立公園局との折衝の歴史に焦点を当てる。本研究では、1)国立公園局の史観、2)先住民部族と国立公園局の折衝の歴史、3)部族関連地所が関わる現在進行形の事案の3点について検討する。平成28年度は特に、3)の現在進行中の事案である保留地近郊における開発計画(タンリバー鉄道敷設計画、及びオッタークリーク石炭開発計画)に焦点を当てることで、部族が地所に宿る部族の記憶をどのように残そうとしているのかを検討した。8月の現地調査では、地所の景観維持の状況を視察するとともに、開発計画に反対する団体や個人に聞き取りを行った。また、2015年に提示されたタンリバー鉄道敷設計画環境影響評価書で示された、歴史的環境への影響査定について精査した。1)については、2016年に創設100年を迎えた国立公園局設立の歴史的背景を把握した。2)については、1990年のアメリカ先住民墓地保護返還法制定にまつわる議論に焦点を当てて検討を行った。石炭運搬のための鉄道敷設計画については、過去数十年に亘る長い議論があり、部族や地域住民は継続してこれに関わってきた。近年のモンタナ州経済の落ち込みによって、石炭開発や鉄道敷設が再度机上に載せられたが、今回の計画は石炭価格の暴落で一旦、見送りとなった。平成28年度の調査研究からは、3)を検討する上で、エネルギー資源をめぐる政策や市場動向、州・地域経済の現状を把握する必要があること、国立公園局と国土管理に関わる他の政府機関との関係を精査する必要があることが判明した。本研究の焦点となる1)国立公園局の史観、2)先住民部族と国立公園局の折衝の歴史、3)部族関連地所が関わる現在進行形の事案の検討のうち、3)については順調に進んでいるが、1)、2)については若干の遅れがある。3)については、平成28年度夏季調査において、予定していた現地視察、聞き取り調査、及び資料調査をほぼ予定通り実施することができた。現地調査からは、保留地近郊における鉄道敷設、及び石炭開発を目的とした土地開発計画を阻止すべく、鉄道会社、アメリカ陸上運輸委員会、石炭開発企業、及びモンタナ州に対し、部族有志、環境保護団体、近隣牧畜業者が連携して対応に当たった様が明らかとなった。開発予定地近隣に存在する部族関連の国定史跡は、地所の保全を担保するための方策としては限定的な効力しか持たず、また国立公園局の介入も限られたものであることが判明した。その一方、地所の歴史性をめぐる議論は、土地開発計画において環境への影響査定と同様に考慮すべき項目として扱われ、協議・折衝の延長を促し、また部族と環境保護団体や近隣住民との間の相互理解、相互連携を深めるものとなっていることが明らかとなった。1)、2)について、平成28年度に行う予定であったコロラド州デンバーでの調査は、学務多忙のため中止せざるを得なくなったため、平成29年度に実施する予定である。1)については、国立公園局の歴史的背景を把握したものの、国土管理の実際についての調査が必要である。2)については、インディアン請求委員会、国家歴史保存法など、部族が国立公園局と折衝を重ねた事案の詳細な検討が必要である。本研究は、現代アメリカ合衆国における国史編纂の実際を、国土管理によって国家成立の歴史を編纂する連邦内務省国立公園局と、合衆国成立以前から大陸に先住してきた先住民部族との対立・折衝・協議の歴史を通して検討するものである。

本研究は、1)国立公園局の史観の検討、2)先住民部族と国立公園局の折衝の歴史の検討、3)部族関連地所が関わる現在進行形の事案についての検討、という3つの焦点をもつ。平成29年度は1)について、1916年国立公園局創設の経緯を把握するとともに、1906年遺跡保存法、1935年史跡設置法、1966年国家歴史保全法、1992年国家歴史保全法改正を検討することで、国立公園局がどのように国土管理に関する権限を拡大してきたのかについて明らかにした。併せて、国立公園局における「歴史部門」の台頭と、国定歴史地所選別に用いられる「歴史主題の基本構成」が抱える課題について検討した。2)については、ワシントンDCでの調査において、国立公園局部族歴史保存プログラム担当者及び、先住民対応専門家へのインタビューを実施することで、先住民部族と国立公園局の交渉、折衝の実際の在り様について情報を得た。また、先住民遺骨及び埋葬品等の返還に関わる、国立アメリカインディアン博物館と先住民との交渉の実際について、国立アメリカインディアン博物館文化資源センターNAGPRA担当者へのインタビューを実施することで情報を得た。3)については、モンタナ州ノーザン・シャイアン部族保留地での歴史的地所及び伝統行事のフィールド調査、部族伝統保持者及び教育関係者へのインタビュー調査を実施することで、部族の記憶継承を支える土地の現状と語りの形態について検討した。本研究の焦点となる1)国立公園局の史観の検討、2)先住民部族と国立公園局の折衝の歴史の検討、3)部族関連地所が関わる現在進行形の事案についての検討について、おおむね順調に進行している。1)については、国立公園局が管理地域拡大を図る過程において「考古学」のみならず、「歴史学」を基調とするようになった経緯が明らかとなった。併せて、国立公園局が国家歴史遺産の保全の基とする歴史主題の基本構成が、人間の経験の多様性を反映させるべく、改訂されていることが明らかとなった。2)については、国立公園局歴史保存プログラム担当者及び、先住民対応専門家へのインタビューによって、部族歴史保全委員会システム、及び部族政府と国立公園局、州歴史保全委員との調整を図る部族歴史保全委員会委員の役割の重要性が明らかとなった。国立アメリカインディアン博物館文化資源センターNAGPRA担当者へのインタビューにおいては、先住民側からの返還要請に対して取られる具体的な手続きと手順、交渉において重視される協働の精神の実践、オーストラリア、ニュージーランド、カナダ等における返還手続きとの違いについて情報を得ることができた。3)については、20世紀前半、ノーザン・シャイアン・インディアン保留地設立当時の様子について、部族の伝統的社会結社メンバーへのインタビューを実施した。保留地内には国家的歴史地所の認定はないものの、部族構成員が記憶を想起しつつ、生活を営む場としての保留地の重要性が明らかとなった。併せて、サンドクリーク虐殺地国定歴史地区において、毎年、記念行事を取りまとめるコーディネーターに聞き取り調査を行った。聞き取り調査からは、新たに創出された記念行事によって、若い世代への共同体の記憶の継承されている様が明らかとなった。
胃運動制御機構の解明と胃機能温存手術への応用に関する研究

胃運動制御機構は大きく二つに分けることができる。一つは胃前庭部から幽門にかけての胃排出に関わる機構であり、もう一つは胃上部の貯留能に関わる機構である。我々は実験動物にイヌを用いてそれぞれの機構に関して以下のような知見を得た。1.幽門輪の機能2.胃上部の機能2)GARは圧刺激と化学的刺激、特に脂肪摂取によって生じる。研究目的・研究実施計画書に示したとおり、雑種成犬を用いて、strain gauge transducer法並びにBarostatを用いた実験によって、以下の知見を得た。1. strain gauge transducerによって幽門輪の開閉運動を記録するという独自の方法を用いて、幽門輪温存膵頭十二指腸切除術の術後上部消化管運動を検討した。胃前庭部、幽門輪、十二指腸の協調運動は温存されるが、特に空腹期において周期的運動の間隔が不規則になること、およびその運動の改善にmotilideが有用である可能性が示唆された。2. strain gauge transducerとBarostatを併用して、胃底部に認められる特有の弛緩運動の制御機構を検討した。これまでこの機構には内因性一酸化窒素が大きく関与しているといわれていたが、他の消化管運動においてそうであるようにコリン作動性機構が最も大きく関与していることを証明した。今後はさらに動物実験による基礎的検討を行うと共に実際の術後患者に対してBarostatを用いて、胃運動機能が温存されているかどうかについて検討する。1.幽門輪の機能2.胃上部の機能2)GARは圧刺激と化学的刺激、特に脂肪接取によって生じる。
層状物質・層間化合物の高次組織と機能

2次元的に強く結合して層状巨大分子を構成し、それが弱い結合のもとに積層してつくられる結晶は、面内、面間の強い異方性のために特殊な物性を示す。又積層間隙に種々のゲストイオン、分子を引き入れて層間化合物という特別な物質系を構成する。本特定研究班では、これらの特徴から導かれる新しい高次構造とその物性の本質を明らかにし、又これらの状態間の転移現象をも研究することに重点をおいた。ホスト物質としては、主としてC(グラファイト)、P(黒リン)、およびM【X_2】(遷移金属カルコゲナイド)をとり上げた、代表的な研究成果としては、黒リン系:この物質自身の物性の研究にかなりの重点がおかれた。特に構造的安定性が詳しくしらべられ、温度-圧力相図が完成された。また立方相において高温超伝導性(Tc【!_】15K)が見出されたこと、又その性質がこの物質の夛形変態にともなう組織の不均一性に強く関係することが見出されたことは大きな成果である。理論的には電子状態について信頼度の高い解析が成功した。グラファイト系:化学反応空間としての層状物質の特性が、水素吸着現象に関連して種々の実験方法によって研究され、水素分子の状態や解離について詳しい知見が得られたことは大きな意義がある。又層間化合物のステージ間相転移のダイナミカルな研究は層間でのイオンの運動に対してミクロな描像を与えたもので画期的な成果といえる。M【X_2】系:Ta【S_2】における電荷密度波状態とアンダーソン局在状態、LixZr【Se_2】の超伝導状態、磁気的秩序状態はそれぞれM【X_2】系の2次元電子状態の特徴を反映し、物質論的にきわめて本質的な示唆を与える研究成果が得られたものと評価される2次元的に強く結合して層状巨大分子を構成し、それが弱い結合のもとに積層してつくられる結晶は、面内、面間の強い異方性のために特殊な物性を示す。M【X_2】系:Ta【S_2】における電荷密度波状態とアンダーソン局在状態、LixZr【Se_2】の超伝導状態、磁気的秩序状態はそれぞれM【X_2】系の2次元電子状態の特徴を反映し、物質論的にきわめて本質的な示唆を与える研究成果が得られたものと評価される
胆道系悪性腫瘍の腫瘍表面分子を標的とする新しいイムノトキシン療法の開発

本研究プロジェクトでは,ヒト胆嚢癌,肝外胆管癌と肝内胆管癌組織を用いた検討により,半数以上の症例において,IL-4受容体を過剰発現することが明らかとなった.また,胆道癌細胞においても,IL-4受容体の発現が認められた.一方,正常胆嚢組織,正常胆管組織においてはIL-4受容体の発現は認められなかった.従って,IL-4受容体は胆道癌における新規標的分子になりうる可能性が示唆された.Pseudomonas Exotoxin(以下PE)は緑膿菌由来の外毒素であり、有核細胞の細胞死を惹起する.IL-4受容体標的サイトトキシンまたはイムノトキシン(interleukin-4 conjugated PE,以下IL-4-PE)は,IL-4とPEを結合したrecombinant proteinであり,IL-4受容体を高発現する腫瘍細胞に対して効率的に殺細胞効果を発揮することが報告されている.そこで,胆道癌細胞株に対するIL-4-PEの抗腫瘍効果について検討を行った.放射性ラベルIL-4を利用した,IL-4結合能の検討では,8種類のヒト胆道癌細胞株においてIL-4の結合が確認された。これらの細胞株8種類に対する細胞障害性の検討では,サイトトキシン療法(IL-4-PE)の良好な細胞障害が8種中4種で認められ,そのうち2種では非常に高い感受性を示した.ヌードマウスを用いた担癌モデルにおいては,皮下腫瘍モデルのみならず,腹膜播種モデルにおいても,IL-4-PEの良好な抗腫瘍効果が観察された.これらのことより,IL-4-PEは胆道癌に対する新規分子標的治療として有用である可能性が示唆された.本研究プロジェクトでは,ヒト胆嚢癌,肝外胆管癌と肝内胆管癌組織を用いた検討により,半数以上の症例において,IL-4受容体を過剰発現することが明らかとなった.また,胆道癌細胞においても,IL-4受容体の発現が認められた.一方,正常胆嚢組織,正常胆管組織においてはIL-4受容体の発現は認められなかった.従って,IL-4受容体は胆道癌における新規標的分子になりうる可能性が示唆された.Pseudomonas Exotoxin(以下PE)は緑膿菌由来の外毒素であり、有核細胞の細胞死を惹起する.IL-4受容体標的サイトトキシンまたはイムノトキシン(interleukin-4 conjugated PE,以下IL-4-PE)は,IL-4とPEを結合したrecombinant proteinであり,IL-4受容体を高発現する腫瘍細胞に対して効率的に殺細胞効果を発揮することが報告されている.そこで,胆道癌細胞株に対するIL-4-PEの抗腫瘍効果について検討を行った.放射性ラベルIL-4を利用した,IL-4結合能の検討では,8種類のヒト胆道癌細胞株においてIL-4の結合が確認された。これらの細胞株8種類に対する細胞障害性の検討では,サイトトキシン療法(IL-4-PE)の良好な細胞障害が8種中4種で認められ,そのうち2種では非常に高い感受性を示した.ヌードマウスを用いた担癌モデルにおいては,皮下腫瘍モデルのみならず,腹膜播種モデルにおいても,IL-4-PEの良好な抗腫瘍効果が観察された.これらのことより,IL-4-PEは胆道癌に対する新規分子標的治療として有用である可能性が示唆された.肝内胆管癌は早期発現が困難であり,また,進行癌では化学療法や放射療法に対して抵抗性を示す事が多いことより,難治性の癌と位置付けられている.その治療成績の向上には,新しい有効な治療手段の開発していくことが重要である.Pseudomonas Extoxin(PE)緑膿菌由来の外毒素であり,PEとIL-4を結合したIL-4收容体標的である.Pseudomonas Exotoxin(PE)は緑膿体由来の外毒素であり.PEとIL-4を結合したIL-4收容体標的サイトキン(IL-4-PE)は、IL-4收容体を高発現する腫瘍細胞に対して効率的な殺細胞効果が報告されている。肝内胆管癌を含む胆管癌の臨床標本におけるIL-4收容体の発現と胆道癌細胞株に対するIL-4-PEの細胞障害性について検討した。肝内胆管癌を含むヒト胆道癌症90例におけるIL-4收容体の発現をWestern blot法にて解析した。IL-4-PEの効果について[3H]-leucine incorporationによる蛋白合成阻害の程度より検討した。nudemouseを用いた皮下腫瘍モデルと腹膜播種チデルにおいて、IL-PEの抗腫瘍効果を評価した。胆内胆管癌におけるIL-4收容体はその63%に発現が確認され,組織型おや癌進行度による差異は認められなかった。肝外胆管癌および胆?癌における発現頻度はそれぞれ50%,60%であった。一方,正常肝内胆管をよび胆嚢上皮ではIL-4收容体の発現は,免疫組織化学をよびWestern blot法の解析において認められなかつた。また,癌組織標本を用いたWestern blot法においてもその発現が確認された。胆道癌細胞株ではIL-4收容体はWestern blotにより8腫の細胞株すべてに発現が認められ,特に3腫で「高発現であった。IL-4-PEを用いた細胞障害実験では、收容体発現レベルの高い上記3腫を含む4腫の細胞株で良好な蛋白合成阻害作用を示した。

さらに,その発現レべルの高い胆嚢癌細胞を選択し,nude mouse皮下腫瘍チデルにおける抗腫瘍効果を,腫瘍内投与あるいは腹腔内投与により検討したところ,いずれの投与方法にても,IL-4-PE治療群では有意に腫瘍径の縮小が認められ,特に腫瘍内投与により、median survival periodは治療群で14週となり,コントロール群の5週に比較して有意に延長することが確認された。肝内胆管癌をはじめとする胆道癌においては,IL-4收容体の発現が高率に認められた。IL-4收容体を標的としたサイトキシン療法(IL-4-PE)は,肝内胆管癌に対する新規治療としての有用であるとが示唆された。ヒト胆道癌組織を用いた検討により,半数以上の胆道癌において,IL-4受容体を過剰に発現することが明らかとなった.正常胆嚢組織,正常胆管組織においてはIL-4受容体の発現は認めず,IL-4受容体は胆道癌における新規標的分子になりうる可能性が示唆された.ヒト胆道癌細胞株を用いた検討では,サイトトキシン療法(IL-4-PE)の良好な細胞障害が8種中4種で認められ,そのうち2種では非常に高い感受性を示した.ヌードマウスを用いた担癌モデルにおいては,皮下腫瘍モデルのみならず,腹膜播種モデルにおいても,IL-4-PEの良好な抗腫瘍効果が観察された.これらのことより,IL-4-PEは胆道癌に対する新規分子標的治療として有用である可能性が示唆された.京都大学の川上らと今後の癌医療に向けた次世代の抗癌サイトトキシンの開発を手がけてきた.近年,細胞殺傷能力を有するペプチドの存在が報告されている.陽イオン抗菌ペプチドは,陰イオンに電荷しているがん細胞膜には結合しポア形成により毒性を発揮するが,哺乳類細胞は電荷が両性であることより障害をきたさない.癌細胞表面特異的な「弾頭ペプチド」と癌細胞膜融解による細胞殺傷効果を有する「爆薬ペプチド」を組み合わせ,抗癌活性を有する新規キメラペプチドを見出すことに成功し,この一群を「ハイブリッドペプチド」と命名した.ハイブリッドペプチドは担癌動物系において,強力な抗腫瘍効果と安全性が確認されている.最終年度は,今年度内に作製を終了する,胆道癌に高発現するIL-4受容体とIL-6受容体に対するハイブリッドペプチド,また,癌遺伝子としてerbB2/erbB3 heterodimerを標的とするheregulin-ハイブリッドペプチドを用いた実験を計画している.ヒト胆嚢癌,肝外胆管癌と肝内胆管癌組織を用いた検討により,半数以上の症例において,IL-4受容体を過剰発現することが明らかとなった.正常胆嚢組織正常胆管組織においてはIL-4受容体の発現は認めず,IL-4受容体は胆道癌における新規標的分子になりうる可能性が示唆された.ヒト胆道癌細胞株を用いた検討では,サイトトキシン療法(IL-4-PE)の良好な細胞障害が8種中4種で認められ,そのうち2種では非常に高い感受性を示した.ヌードマウスを用いた担癌モデルにおいては,皮下腫瘍モデルのみならず,腹膜播種モデルにおいても,IL-4-PEの良好な抗腫瘍効果が観察された.これらのことより,IL-4-PEは胆道癌に対する.新規分子標的治療として有用である可能性が示唆された。そこで最終年度には,研究分担者の川上らと今後の癌医療に向けた次世代の抗癌サイトトキシンの開発を手がけてきた.
ニューラルネットワークの特異点の解消

本年度から、世界的な研究動向に鑑みて、個々の特異点の特定と解消に関する研究から、特異点の定性的な特性に関する研究に重点を移した。線形な深層ニューラルネットワークが(学習性能に悪い影響を与える)悪い局所解(学習誤差の大きい局所解)を持たないことが2016年に証明された。それに対して、非線形な深層ニューラルネットワーク(活性化関数はReLU関数)の場合は、2つの仮定が置かれた上で悪い局所解を持たないことが証明された。本年度は、(これまで未解決となっていた)当該2つの仮定が成り立つための十分条件を探索的に調べた。その結果、重み等のパラメータが従う確率分布の確率密度関数が偶関数(縦軸に関して対称)であるならば、当該2つの仮定が満足されることを数理的に証明した。当該2つの仮定を外すことに成功したのは本結果が最初であると思われる。そして、その性質を満足するようなパラメータをもたらす初期化方法(even initialization)を提案した。これによって、最急降下法を使う場合は、少なくとも学習開始直後において、悪い局所解が存在しない状態を作り出すことが可能になった。提案したeven initializationがもらたすパラメータが取る値は、これまでに発見的に使われてきた一様分布を使う方法、およびKaiming Heらが提案した(正規分布を使った)He初期化法がもらたすパラメータが取る区間の一部に含まれることも明らかにした。本年度から、世界的な研究動向に鑑みて、個々の特異点の特定と解消に関する研究から、特異点の定性的な特性に関する研究に重点を移し、特異点の一種である悪い局所解の特性の解明がある程度進んだ。本研究課題全体としては、概ね順調に進展していると考えている。特異点の一種である悪い局所解の特性のさらなる解明に取り組む。具体的には、最急降下法を用いた場合の学習の全過程における悪い局所解の特性の解明に取り組む予定である。深層ニューラルネットワークが数多くの「階層構造に基づいた特異点」を持っていることを数理的に明らかにした。「階層構造に基づいた特異点」は中間ニューロン数と層数に応じて増加する。そして、深層ニューラルネットワークがそのような「階層構造に基づいた特異点」を持たないための十分条件を明らかにした。まず、一般的な深層ニューラルネットワークに適用される十分条件を明らかにした。次に、中間ニューロン数が前後の層の中間ニューロン数よりも少ない層において「階層構造に基づいた特異点」を持たないための十分条件を求めた。この場合、重み行列の階数によって「階層構造に基づいた特異点」が存在するか否かが定まる。さらに、各層の中間ニューロン数が等しい深層ニューラルネットワークの場合の十分条件を求めた。この場合、すべての重み行列が正則であれば、「階層構造に基づいた特異点」を持たない。また、求めた十分条件を実現する具体的な手法を2つ考案した。一つは、「階層構造に基づいた特異点」の近傍に入ったら、強制的に抜け出す仕組みを取り入れた学習アルゴリズムである。もう一つは、ネットワークの構造上、「階層構造に基づいた特異点」を持たないニューラルネットワークを用いる手法である。任意の2つの重みベクトルが常に直交しているようなニューラルネットワークはその一例である。一般に、深層ニューラルネットワークの学習においては、特異点が学習性能に悪い影響を与えている。本研究で得られた成果は、「階層構造に基づいた特異点」を持たない深層ニューラルネットワークを提供するものであり、特に勾配ベースの学習アルゴリズムを用いる場合の学習性能に良い影響をもたらすものと考えらえる。研究動向に鑑みて平成31年度に行う予定の研究テーマを先取りして実施し、研究発表も行った。本研究課題全体としては、おおむね順調に進展していると考えている。通常に比べて特異点が少ない深層実数型ニューラルネットワークを提案した。まず、深層複素数型ニューラルネットワークと等価な深層実数型ニューラルネットワークにおいて、いくつかの特異点が複素数に基づく性質により自ずと解消されていることを数理的に示した。そのような深層実数型ニューラルネットワークでは、特異点に起因するローカルミニマムやプラトーに陥ることが少なくなると考えられる。次に、コンピュータ・シミュレーションにより、極端な非線型性を持つTwo spirals問題(ベンチマーク問題)の求解を通じて上記結果を検証した。つまり、実数型ニューラルネットワークでは、ナイーブなネットワークの場合、35層ネットワークで解くことはできず、フィードバックループを付加した5層ネットワークでようやく解けたという報告がある。それに対して、複素ニューラルネットワークでは、3層ネットワークでは解くことはできないものの、ナイーブな4層ネットワークでTwo spirals問題を解くことができた。昨年度に引き続き、研究動向に鑑みて平成31年度に行う予定の研究テーマを先取りして実施し、研究発表も行った。