hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
SCIDマウス移植系EBV陽性リンパ腫におけるEBVの取り込みの検討

平成6年度よりSCIDマウス移植系EBV陽性リンパ腫株30例の宿主細胞へのEBV genome取り込みについての検討を行った.まず,それぞれの検体から抽出したDNAを3種類の制限酵素で切断後,3%Nusieve GMsoft agargelで電気泳導し,1 kilo-base以下の長さのDNAを再抽出した.それをtemplateとして,6種類のAlu配列と3種類のterminal repeatのprimerを使用し,すべてのprimerの組合せでPCR増幅した.その結果,3例に400-700bpsの長さのsingle bandが検出された.直ちにsequencingを行ったところ,そのsequenceはAlu配列の部分とterminal repeatの約18塩基対までは同じ配列であったが,terminal repeat 3′側ではEBVterminal repeatにない配列であった.数回,実験を繰り返したが同様の結果であった.そのような状況で,平成6年度と7年度の半ば頃まで時間を費やしてしまった.平成7年度の後半から,Gulley等の方法(Cancer70:195-191,1992)に準じて宿主細胞へのEBV genomeの取り込みを検討しようとしたが,必要なprobeが入手できず,その後の研究は進展していない.平成6年度はじめより,それまで研究してきたEBVの知識と技術を応用し,EBV陽性胃癌の発癌過程を解析し,Journal of Pthologyに発表した.また,EBV陽性胃癌におけるEBV genotypeの検討をし,EBVの発癌過程の解明の一助となし,現在,Journal of Pathologyに投稿中である.時を同じくして,HPVの発癌における役割についても検討を加え欧文医学誌に発表した.平成6年度よりSCIDマウス移植系EBV陽性リンパ腫株30例の宿主細胞へのEBV genome取り込みについての検討を行った.まず,それぞれの検体から抽出したDNAを3種類の制限酵素で切断後,3%Nusieve GMsoft agargelで電気泳導し,1 kilo-base以下の長さのDNAを再抽出した.それをtemplateとして,6種類のAlu配列と3種類のterminal repeatのprimerを使用し,すべてのprimerの組合せでPCR増幅した.その結果,3例に400-700bpsの長さのsingle bandが検出された.直ちにsequencingを行ったところ,そのsequenceはAlu配列の部分とterminal repeatの約18塩基対までは同じ配列であったが,terminal repeat 3′側ではEBVterminal repeatにない配列であった.数回,実験を繰り返したが同様の結果であった.そのような状況で,平成6年度と7年度の半ば頃まで時間を費やしてしまった.平成7年度の後半から,Gulley等の方法(Cancer70:195-191,1992)に準じて宿主細胞へのEBV genomeの取り込みを検討しようとしたが,必要なprobeが入手できず,その後の研究は進展していない.平成6年度はじめより,それまで研究してきたEBVの知識と技術を応用し,EBV陽性胃癌の発癌過程を解析し,Journal of Pthologyに発表した.また,EBV陽性胃癌におけるEBV genotypeの検討をし,EBVの発癌過程の解明の一助となし,現在,Journal of Pathologyに投稿中である.時を同じくして,HPVの発癌における役割についても検討を加え欧文医学誌に発表した.平成6年度よりSCIDマウス移植系EBV陽性リンパ腫株30例の宿主細胞へのEBV genome取り込みについての検討を行った.まず,それぞれの検体から抽出したDNAを3種類の制限酵素で切断後,3% Nusieve GMsoft agargelで電気泳導動し,1 kilo-base以下の長さのDNAを再抽出した.それをtemplateとして,6種類のAlu配列と3種類のterminal repeatのprimerを使用し,すべてのprimerの組合せでPCR増幅した.その結果,3例に400-700bpsの長さのsingle bandが検出された.直ちにsequencingを行ったところ,そのsequenceはAlu配列の部分とterminal repeatの約18塩基対までは同じ配列であったが,terminal repeat 3'側ではEBV terminal repeatにない配列であった.数回,実験を繰り返したが同様の結果であった.そのような状況で,平成6年度と7年度の半ば頃まで時間を費やしてしまった.平成6年度はじめより,それまで研究してきたEBVの知識と技術を応用し,EBV陽性胃癌の発癌過程を解析し,Journal of Pthologyに発表した.また,EBV陽性胃癌におけるEBV genotypeの検討をし,EBVの発癌過程の解明の一助となし,現在,Journal of Pthologyに投稿中である.時を同じくして,HPVの発癌における役割についても検討を加え欧文医学誌に発表した.
次元機能の制御と評価に関する分子化学工学的研究

本研究では,クラスター,超微粒子,その線状集合体,結晶間ないし物質間の境界線,境界面及び表面・界面の微視的構造の制御と評価を行うとともに,その工学的応用を探ることを目的としている.本研究で得られた新たな知見を以下に列記する.1.in situ Raman分光法,in situ XRD分光法により,各種化学反応に伴う固液,気液界面の構造変化を系統的に追跡した.その結果,炭素材料ではリチウムの可逆なインターカレーション/デインターカレーションを反映したステージ構造やスタッキング変化を起こすことが示され,Co/Mo酸化物表面でのCoとMoの相互作用と触媒活性の相関に関しても明らかにした.また,金属表面への電析過程を原子レベルで評価することに成功し,金属-液体界面の赤外吸収を計測する新しい手法を提案した.2.溶液内分子集合体の次元機能を探るため,分光学的手法を用いて有機分子,無機分子および炭素材料の機能探索を行った.金属錯体の光照射で生成する無機ラジカルは,極性溶液中では電子移動反応が優先することを示した.また,分子集合体であるミセルの分配特性に関して検討し,溶液内白金の高感度計測法を開発した.さらに,超臨界流体中でのクラスター形成に関しても検討した.3.固相反応法,スプレーパイロリシス法,共沈法により合成した層状酸化物の光学特性,機械特性に関して検討したところ,希土類金属付活物はとく高輝度発光材料と成り得ること,セリア固溶ジルコニアは高い曲げ強度を有することを示した.4.固体表面上に作製した脂質2分子膜,単分子膜の特性を電気化学的・分光学的に検討し,膜の構造および膜内電子移動,エネルギー移動過程を明らかにした.また,マイクロ電極を用いることにより,膜局所領域の情報を把握することに成功した.本研究では,クラスター,超微粒子,その線状集合体,結晶間ないし物質間の境界線,境界面及び表面・界面の微視的構造の制御と評価を行うとともに,その工学的応用を探ることを目的としている.本研究で得られた新たな知見を以下に列記する.1.in situ Raman分光法,in situ XRD分光法により,各種化学反応に伴う固液,気液界面の構造変化を系統的に追跡した.その結果,炭素材料ではリチウムの可逆なインターカレーション/デインターカレーションを反映したステージ構造やスタッキング変化を起こすことが示され,Co/Mo酸化物表面でのCoとMoの相互作用と触媒活性の相関に関しても明らかにした.また,金属表面への電析過程を原子レベルで評価することに成功し,金属-液体界面の赤外吸収を計測する新しい手法を提案した.2.溶液内分子集合体の次元機能を探るため,分光学的手法を用いて有機分子,無機分子および炭素材料の機能探索を行った.金属錯体の光照射で生成する無機ラジカルは,極性溶液中では電子移動反応が優先することを示した.また,分子集合体であるミセルの分配特性に関して検討し,溶液内白金の高感度計測法を開発した.さらに,超臨界流体中でのクラスター形成に関しても検討した.3.固相反応法,スプレーパイロリシス法,共沈法により合成した層状酸化物の光学特性,機械特性に関して検討したところ,希土類金属付活物はとく高輝度発光材料と成り得ること,セリア固溶ジルコニアは高い曲げ強度を有することを示した.4.固体表面上に作製した脂質2分子膜,単分子膜の特性を電気化学的・分光学的に検討し,膜の構造および膜内電子移動,エネルギー移動過程を明らかにした.また,マイクロ電極を用いることにより,膜局所領域の情報を把握することに成功した.本研究は,クラスタ-,超微粒子,その線状集合体,結晶間ないし物質間の境界線,境界面及び表面・界面の微視的構造の制御と評価を行うと共に,その工学的応用を探ることを目的としている.本研究で得られた新たな知見を以下に列記する.1.次元機能を有する炭素材料の生成反応で最も重要な反応であるメソフェ-ズをコントロ-ルする簡便な方法を見いだした.これらラジカル反応の基礎デ-タを得るために,フラッシュホトリシス法を改良して,光開始反応に後続する反応を追跡する方法を開発し,ラジカル重合やヘムタンパクの反応に適用した.2.超臨界炭酸ガスと芳香族炭化水素の混合系について,赤外分光法による溶媒和と会合状態の解析を試みた結果,安息香酸を溶質とした場合には臨界点付近で,溶質同士の2量体が形成されているが,高圧条件下では会合体が消失することが示された.3.長鎖アルキルアクリルアミドを基本構造とし,スチレン,カルバゾ-ルなどの芳香族発色団を共有結合により固定したLB膜を作製し,その光学的特性を各種分光学的手法を用いて検討した結果,発色団間でエネルギ-移動が起こっていることが確認された。4.微小バンド電極が配列したマイクロアレイ電極上での電解重合反応に関して検討した結果,ガラスギャップ部をシリル化剤により単分子修飾することにより,基板面に沿った重合が著しく促進され,超薄膜電極上に形成されることが示された.また,膜の導電性が溶存する化学種に大きく依存することから,この電極が新しいタイプの分子素子として機能し得ることが明かとなった.本研究は,クラスター,超微粒子,その線状集合体,結晶間ないし物質間の境界線,境界面及び表面界面の微視的講造の制御と評価を行うことともに,その工学的応用を探ることを目的としている。本研究で得られた新たな知見を以下に列記する。

1.(Y,Ta)-O層を二重のTa-O層が挟み込むように重なった構造のYTa_7O_<19>に関して,Yの一部をTm^<3+>で置換した固溶体を新たに合成し,蛍光特性と構造の次元性との相関して検討した。その結果457nm付近にピークを持つ青色蛍光体となることを明らかにした。また,Eu^<2+>を置換固溶することにより,4f^<7->4f^65d遷移による発光の消光過程が,構造の次元性と深くかかわることを明らかにした。2.セラミックスの焼結性は,原料粉末の微細構造に大きく依存することから,非結晶のセリア固溶ジルコニアゲルを種々の条件下で結晶化及び乾燥させ,これにより,超臨界アルコールを用いて,非結晶ジルコニアの結晶化および乾燥を行うと,隣接粒子間の水素結合に基づく硬い凝集の生成を抑制することができ,焼結性および機械的性質を著しく改善できることから,熱的に不安定なバイオセラミックスの強化材としても利用可能となることを示した。3.脱硫解媒であるCoO-MoO_3-Al_2O_3中のCoとMoの相互作用も促用させるため,乾燥焼結の前処理の影響について検討したところ,溶液のpHが高いほど,また,溶液中にニトリロ三酢酸のような特殊なキレート剤を共存させることにより,相互作用が促用されることが明らかになった。本研究は、クラスター,超微粒子,その線状集合体,結晶間ないし物質間の境界線,境界面及び表面・界面の微視的構造の制御と評価を行うとともに,その工学的応用を探ることを目的としている.本研究で得られた新たな知見を以下に列記する.1.分子構造と電子状態との関連を分子集合体レベルで解明するため,種々の炭素の固体状態での電子遷移を拡散反射法を用いて測定した.その結果,分状に孤立した多環芳香族化合物のスペクトルと積層構造のスペクトルを分離して評価することが可能となった.2.in situ Raman分光法およびin situXRD分光法を用いて,リチウムの電気化学的インターカレーションに伴うグラファイト電極の構造変化や表面での副反応を検討した.その結果,プロピレンカーボネートとエチレンカーボナートの混合溶媒を用いた系では可逆なインターカレーション/デインターカレーションを反映したステージ構造やスタッキング変化が認められたが,プロピレンカーボネート単独溶媒系では,不可逆な溶媒の分解にともない電極の欠陥が増大し,その後表面層がはがれ落ちる傾向が明らかとなった.3.層状ペロブスカイト構造およびマグネトプランバイト構造の2次元層骨格を有する酸素酸塩を合成し,その光学特性に関して検討を行ったところ,吸収エネルギーの発光順位への伝達過程における2次元性が,特徴的な発光スペクトルの変化や蛍光寿命極性を原因となっていることが明らかとなった.
ベルリンの就学前施設における道徳教育の総合的研究

本研究では、ベルリンにおける就学前施設(幼児教育施設)の取り組みを考察し、その特徴を検討した。具体的には、「ベルリン陶冶プログラム」と、そのプログラムの導入による就学前施設の改革の状況を道徳教育の視点から明らかにした。その結果、「人格の発達」の名のもとに、一定の秩序に裏づけられた子どもの遊びや活動全体の中に、潜在的で間接的な道徳教育の実態が明確となった。その成果は、幼児期を「道徳性の芽生え」として捉えるだけの我が国の教育界に対して警鐘を鳴らすものである。なお、公表については、研究成果として、『筑波大学道徳教育研究』第16号(2015年)、日本道徳教育学会第86回大会(2015年)等がある。我が国の研究と実践の現状について調査し、研究の視点を確立しようとした。研究の方法としては、文献調査と現地調査を並行して行った。そのうえで、先進的なドイツの幼児教育の予備調査と文献を収集した。文献調査については、我が国の幼児期の道徳教育に関する研究書や研究論文および実践報告書、さらには審議会報告書などを収集して、それらを分析しながら、我が国の実態を明確にしようとした。また、ドイツのベルリンにおける幼児期の道徳教育の実態と改善的試みについての資料を収集し、分析を進めている。その際に、ベルリンに関連する資料だけでなく、それ以外のドイツの都市・地域に関連する資料も収集した。また、それらに加えて、OECDやユネスコの幼児教育の資料も収集した。現地調査については、ベルリンの就学前教育を行う幼児全日施設を予備調査するとともに、幼児教育にかかわる教師や保育者、さらには、保護者からもインタビュー調査を行った。また、ベルリンの就学前教育を相対的に捉えるために、他の都市や地域の就学前教育についても調査を行った。なお、学会発表や論文掲載などの公表については、まだ分析の途上であるため、平成25年度中には行う段階には至っていない。我が国の幼児教育の状況を踏まえ、先進的なドイツの幼児教育、特にOECDによって高く評価されている首都ベルリンのものを中心に研究した。ベルリンでは、2004年に『ベルリン教育要領』(Berliner Bildungsprogramm)が作成され、その後それに則って幼児教育の改善が行われていた。ところが、PISAショックや移民増加や貧困差などの影響によって、現在ではさらなる改革が行われ、教育現場もそれなりの混乱を招くようになった。そのような変化を現地調査で掌握することができた。特に昨今では、5歳小学校入学の問題が新聞やテレビなどで取り上げられ、幼小接続の問題が注目されるようになっているということが判明した。そうしたベルリンの実態を踏まえ、幼小接続という喫緊の今日的課題に着目しながら、ベルリンにおける就学前教育の特徴、とりわけ広い意味で言うところの道徳教育の特徴の一端を考察した。その際に、2014年4月に発行された、これから小学校に入学してくる児童の保護者に向けて、理解と協力を求めた『新入生の保護者のための案内書』の記述内容を大きな手がかりとした。その結果、道徳教育に関しては、日本のように、「思いやり」や「感謝」などの細分化された道徳的価値を教える、あるいは目覚めさせるという発想はきわめて弱く、それにかわって生涯の人格形成を射程に入れた、準備基礎段階としての、学校における態度や能力の育成の重要視が明らかになった。なお、公表については、研究成果の一部として、論文集に掲載した。本研究の目的は、ベルリンにおける就学前施設(幼児教育施設)の取り組みを道徳教育の視点から考察し、その特徴について検討することであり、研究内容に即して言うと、世界的にも注目されている「ベルリン陶冶プログラム」(Berliner Bildungsprogramm)と、そのプログラムの導入による就学前施設の改革の状況を道徳教育の視点から解明することにあった。この目的を達成するために、研究の方法は、「ベルリン陶冶プログラム」の内容それ自体を詳細に分析するというのではなく、プログラムの内容の重要な理論上の特徴を確認しながら、プログラムに基づいて実践されているひとつの就学前施設に着目して、その施設における実践の特徴とともに、実際的な道徳教育の方法の特徴を明らかにするというものであった。さらにより具体的・実際的に言えば、その施設における実践の観察と、施設の教員・保育者へのインタビュー調査を行うとともに、施設の教員・保育者全員に配布されている手引書の内容を詳細に分析検討した。その結果、「人格の発達」の名の下に、一定の秩序に裏づけられた子どもの遊びや活動全体の中に、潜在的で間接的な道徳教育の実態を明確に見出した。したがって、本研究は、幼児期を「道徳性の芽生え」として捉え、道徳教育や人格形成にあまり重きを置いてこなかった、つまりどちらかと言うと児童期や青年期の道徳教育に力を入れることがあっても、幼児期の道徳教育を軽視してきた我が国の教育界に対して警鐘を鳴らすとともに、幼児期の道徳教育や人格形成を重視した、より望ましい具体的な実践のあるべき姿を提示した。なお、公表については、研究成果の一部として、日本道徳教育学会において発表するとともに、その内容をさらに大幅に加筆修正したかたちで、筑波大学において刊行されている論文集に研究論文として掲載した。

その成果は、幼児期を「道徳性の芽生え」として捉えるだけの我が国の教育界に対して警鐘を鳴らすものである。なお、公表については、研究成果として、『筑波大学道徳教育研究』第16号(2015年)、日本道徳教育学会第86回大会(2015年)等がある。平成26年度の後半にあたる時期において、中東の治安悪化の影響によって、ヨーロッパの都市部、ドイツの中では首都ベルリンはあまりよくなかった。そのために、その時期に予定していた現地調査を、安全を期して中止した。道徳教育学、教育法法学平成26年度に実施できなかったベルリンの現地調査を行い、当初から平成27年度の研究実施計画として記していたことを達成する。簡潔に言えば、ベルリンの現地調査と資料分析を行い、幼児期の道徳教育に関する日本とベルリンの比較検討を行うとともに、日本の子どもにふさわしい幼児期の道徳教育プログラムの開発を試みる。そうした作業を行って、3年間の研究成果を最終的にまとめる。我が国においては、幼稚園教育要領において、幼児期は「道徳性の芽生え」というようにしか認識されていないこともあって、予想していた以上に、幼児期の道徳教育については、関心が向けられていなかった。もちろん、その状況は、幼児教育や保育に関心が向けられていないというわけではない。あくまでも、道徳教育や人格教育に重きが置かれてこなかったということである。そのために、我が国において、一つの確固とした指標になるような、先進的な実践施設(幼稚園、保育所、並びに認定こども園など)にねらいを決めることができず、文献調査の段階に留まり、現地調査の段階には進めなかった。また、ベルリンの改革は当初想定していた以上に急速に進んでいるために、実態を正確に掌握することが難しかったからである。しかし、現地調査、特にベルリンの現地調査については時間をかけて進めた結果、次第にベルリンの幼児教育において、「ベルリン陶冶プログラム」を推進する中心人物を把握する段階に至ったところである。その際に、特に現地調査の際に、かなりの時間と手間を費やすことになってしまった。なぜなら、幼児教育施設側から言えば、研究者がその施設に足を踏み入れる行為それ自体が、年少の子どもたちの日常的な教育環境をかき乱すことになると言われ、交渉して承諾を得るのに予想以上に交渉時間を費やさざる得なかったからである。そのような事情から、まだ研究成果の一部を整理して、学会や論文掲載等で公表する作業にについては、少し遅れが出てしまっている。治安悪化の影響によって、ベルリンの現地調査を安全を期して中止したため、旅費や人件費・謝金を使用できなかった。平成25年度にできれば達成したかった、我が国の先進的な実践施設の現地調査とともに、学会や論文掲載等での公表を平成26年度中に必ず行う。それと同時に、当初から平成26年度の研究実施計画に記載してあることを達成する。簡潔に言えば、ドイツ、特にベルリンの現地調査と資料分析を行い、幼児期の道徳教育に関する日本とベルリンの比較検討を行うことになる。より具体的に言うと、文献調査については、ベルリンの関係資料の分析が中心となる。
トーリックトポロジーの展開

石田、福川との共同研究において、トーリック多様体の正当なトポロジー版と言える位相的トーリック多様体の概念と、扇の概念を一般化した位相的扇の概念を導入し、トーリック多様体と扇との間に1対1対応があるというトーリック幾何の基本定理を拡張した。また、実トーリック多様体と曲率の関係、旗多様体のGKMグラフのコホモロジーの計算、格子点に関する12点定理の拡張などを行った。2つのトーリック多様体が同型なコホモロジー環をもてば微分同相かと問う問題(コホモロジー剛性問題)がある.トーリック多様体の代数多様体(または複素多様体)としての分類は対応する扇の分類に帰着されるが,微分同相類または単に同相類における分類の研究は進んでいない.これまでコホモロジー剛性問題の反例は見つかっておらず,部分的な肯定的結果が得られているが,外国人特別研究員として滞在していたSuyoung Choi氏と,ある種の条件をみたすポット多様体に対しては,コホモロジー剛性問題が肯定的であることを示した.石田裕昭氏,福川由貴子氏と2つの共同研究を行った.一つは,トーリック多様体(toric manifold)のトポロジー版(それを,topological toric manifoldと命名した)を導入し,理論を展開した.これまで,トーリック多様体のトポロジー版として,quasitoric manifoldとtorus manifoldが知られていたが,それぞれ欠点があったが,topological toric manifoldは,それらの欠点を克服したもので,トーリック多様体の正統なトポロジー版と思われる.もう1つの共同研究は,古典型の旗多様体に付随するGKMグラフのコホモロジー環の構造の決定である.GKMグラフのコホモロジー環は,対応する旗多様体の同変コホモロジー環と整数係数で同型であることが知られているが,我々は,この事実を使わず,純粋に組合せ論的にGKMグラフのコホモロジー環の構造を決定した.トーリック多様体の実数版として,実トーリック多様体がある.その例として,実ボット多様体があるが,S.Choi,S-I Oum氏との共同研究でその分類を完成した.実ボット多様体は,2つの実直積束の射影化として得られるRP^1束のタワーとして得られるリーマン平坦多様体である.RP^1は円周であるが,一般に,円周束を繰り返して得られる多様体としてどのようなものが現れるかということが自然な問題として考えられるが,その研究をJ.B.Lee氏と行った.その結果,3次元の場合の完全な分類,また,その中での実ボット多様体の特徴づけを得た.石田裕昭氏と複素トーラス多様体のTodd種数が1であることを示した.特に,Buchstaber-Panovの本にある問題の一つに否定的な解答を与えた.なお,この結果は,石田-Karshonの結果に包含されることとなったが,手法は全く異なる.東谷章弘氏と共同研究を行い,12点定理の一般化をトーリックトポロジーを用いて証明した.これは,Poonen氏たちの論文に難しいと書かれていたことがそうではないことを示したものである.また,多重格子多角形の概念を導入し,自然な格子多角形の族のエルハルト多項式の特徴づけを行った.代表者の枡田は、トーリック多様体論をトポロジーの立場から展開し、トーリックトポロジーという新しい分野の開拓を進め、これまでトーリック多様体(もっと一般にトーラス多様体)のトポロジーを(多重)扇などを用いて組合せ論の言葉で記述することを主に行ってきた。代数幾何におけるトーリック多様体のトポロジー版として、1990年頃に導入されたDavis-Januszkiewiczによる擬トーリック多様体と2000年頃に服部-枡田により導入されたトーラス多様体があったが、どちらも一長一短があり、トーリック多様体の正統なトポロジー版とは言い難かった。枡田は、石田、福川との共同研究で、位相的トーリック多様体と位相的扇の概念を導入し、それらの間に1対1対応が存在することを示し、トーリック幾何の基本定理の拡張を得た。また、石田との共同研究で、擬トーリック多様体が複素構造を持てはトーリック多様体であることを示し、Buchstaber-Panovの本(2002年出版)にある問題を否定的に解決した。トーラス群作用が有効に使われトーリックトポロジーと似た思想をもつ同変シューベルトカリキュラスをトーリックトポロジーの立場から研究した。特に、石田、福川との共同研究で、旗多様体の同変コホモロジーをGKMグラフから全く組合せ論的に求めた。平面の格子点の数え上げの定理であるピックの公式、12点定理の一般化を東谷との共同研究で行った。また、格子を題材とした本を、福川と執筆した。上記の通り,J.B.Lee氏との共同研究,石田裕昭氏との共同研究,東谷章弘氏との共同研究は,非常に実りある望外の成果であった.24年度が最終年度であるため、記入しない。

J.B.Lee氏との共同研究では,円周束で得られる3次元多様体の完全な分類を得た.4次元の場合は,平坦リーマン多様体となるものの分類は得ているが,平坦なものに限らず一般のものの分類を遂行する.場合分けして議論するところがかなりありそうなので,これを出来得る限り統一的な議論にする必要がある.24年度が最終年度であるため、記入しない。
性器腫瘍細胞における性ステロイド誘導増殖因子の効果発現とその核内調節機構

Steroid hormonesの細胞増殖、分化にたいする効果発現には、それらのSteroid Receptor Statusが重要な関わりをもつ。ER、PgRいづれも陽性を示す子宮内膜癌培養細胞(Ishikawa 1980)とPgRのみ陽性の培養株(HEC_<-1> 1972)のEstradiolー17β(E_2)EGFへの応答能は、PgRではなくERの影響下で行われることを確かめたので、Ishikawa株にたいして有効濃度のE_2とMPAを添加し、no base total DNAに加えて、Aーt(adeninーThymin)、GーC(GuaninーCytocine)塩基対に分けて、蛍光多重染色し、UーVとArgonのdual laser励起によってcomputer連動multiーparameter FCMで解析した。(1)増殖曲線からE_2は生理的濃度で促進効果をもたらしたが、高濃度では抑制した。細胞周期からAーT、GーC塩基対をみるといづれも増加した。(2)増殖曲線からMPA効果をみると、高濃度で明らかな抑制持続を認めたが、生理的濃度では、むしろ増殖を促進した。AーT塩基対の変動を細胞周期からみると48時間後抑制効果が発現したが、GーC塩基対は、増加傾向を示した。しかし、E_2やPは、StoroidsとしてIigandにすぎず、second messengerとして他の増殖因子の関与が推定されるので、EGFおよびIGF_<-1>の影響を同様に検討した。(3)EGFは、IKの増殖を促進させたが、HEC_<-1>には影響しなかった。(4)IGF_<-1>は、どちらにも変化を与えなかった。(5)E_2とDGFを同時添加しても、EGF単独添加との間に有意の増殖促進を認めなかった。(6)P単独添加にたいしてPとEGFの同時併用効果は、増殖抑制を軽減した。そこで、IK細胞の過剰thymidineによるS期同調(187%)、Sodium nーbutylateによるG_<0+1>期同調(138%)を行い、no base total DNA量にたいし、AーTおよびGーC塩基対への効果をみると、no base total DNAおよびGーC塩基対には、SB除去前後で著しい変動を認めなかったのにたいし、AーT塩基対は、SBから解放されると著増し、強力なGene regulatorであることを確かめた。また同時にRNAや蛋白との相関も明らかになった。Steroid hormones関連腫瘍(SHRT)の細胞増殖、抑制および分化は、核内調節機構の作動によって行われる。Steroid(SH)と受容体(SR)によって形成される複合体(SRC)の標的となる核DNA上のacceptor site(AS)における活性化機構を解明するため、ER陽性卵巣腺癌培養細胞株(KFー1)を用いて、細胞増殖周期とE2の標的効果との相関を検討した。KFー1に、Bestrabucil(E2 coupling chlorambucil)の有効濃度を添加し、96時間までanalogのchlorambucilと対比しながら、細胞周期をFACS sorterで解析すると、有効濃度Bestrabucilで強力な増殖抑制を認め、等mol比のchlorambucilのそれを細胞周期からみると、48時間から72時間にかけて、徐々にG2期が阻止された。これにたいして、Bestrabucilでは、すでに障害効果が24時間後に出現し、ER陽性細胞への選択的、迅速な障害は、E2のER標的効果であり、主にGO+1期集団の中の標的細胞であることが判った。つぎに、核内および細胞質内SR(ERとPR)の量を測定した人子宮内膜癌細胞IK(Ishikawa,1980)とHECー1(Kuramoto,1972)とSR陰性細胞SNG(Ishiwata,1977)の増殖および抑制が、E2やprogesteroneのhormone作用のlegandではなく、second messengerとしてのEGFおよびTGFー1の作用によって増殖および抑制が行われる可能性があるので、E2,Pの種々の濃度の添加群を非添加群と比較しながらER,PgRの局在と変動を免疫組織化学的に確かめた。さらに、EGFを加えて、flow cytometry法によって細胞周期とくにG1期とS期との相関を検討した。ER,PR陽性IK細胞では、EGF添加により増殖促進効果とくに、S期細胞の増加を認めたがIGFでは背反的な結果をえた。これにたいし、ER陰性のHECー1では、いづれの増殖因子も無効であった。IK細胞においてEGFは、E2より顕著な増殖促進を認めたので、両者の相加、相剰効果について、検討中であり、また、核内acceptor siteのDNAをfase pairごとにAーTおよびGーCに分けて、dual laser cell sorterによってE2およびEGFの転写活性部位を確かめている。ER、PgRいづれも陽性を示す子宮内膜癌培養細胞(Ishikawa 1980)とPgRのみ陽性の培養株(HEC_<-1> 1972)のEstradiolー17β(E_2)EGFへの応答能は、PgRではなくERの影響下で行われることを確かめたので、Ishikawa株にたいして有効濃度のE_2とMPAを添加し、no base total DNAに加えて、Aーt(adeninーThymin)、GーC(GuaninーCytocine)塩基対に分けて、蛍光多重染色し、

UーVとArgonのdual laser励起によってcomputer連動multiーparameter FCMで解析した。(1)増殖曲線からE_2は生理的濃度で促進効果をもたらしたが、高濃度では抑制した。細胞周期からAーT、GーC塩基対をみるといづれも増加した。(2)増殖曲線からMPA効果をみると、高濃度で明らかな抑制持続を認めたが、生理的濃度では、むしろ増殖を促進した。AーT塩基対の変動を細胞周期からみると48時間後抑制効果が発現したが、GーC塩基対は、増加傾向を示した。しかし、E_2やPは、StoroidsとしてIigandにすぎず、second messengerとして他の増殖因子の関与が推定されるので、EGFおよびIGF_<-1>の影響を同様に検討した。(3)EGFは、IKの増殖を促進させたが、HEC_<-1>には影響しなかった。(4)IGF_<-1>は、どちらにも変化を与えなかった。(5)E_2とDGFを同時添加しても、EGF単独添加との間に有意の増殖促進を認めなかった。(6)P単独添加にたいしてPとEGFの同時併用効果は、増殖抑制を軽減した。そこで、IK細胞の過剰thymidineによるS期同調(187%)、Sodium nーbutylateによるG_<0+1>期同調(138%)を行い、no base total DNA量にたいし、AーTおよびGーC塩基対への効果をみると、no base total DNAおよびGーC塩基対には、SB除去前後で著しい変動を認めなかったのにたいし、AーT塩基対は、SBから解放されると著増し、強力なGene regulatorであることを確かめた。また同時にRNAや蛋白との相関も明らかになった。
未承認医療技術への患者アクセスのあり方に関する研究

本年度は、先行研究および関連情報の収集を継続し、また、患者団体のウェブサイト調査に着手した。1.先行研究と関連情報の収集:公開情報の収集と米国研究者へのヒアリングを実施した。米国では2018年5月末に、FDAの関与を介さずに、患者が医師を介して直接製薬企業などに未承認薬の使用を求めることを認める連邦法(Right-to-try (RTT)法)が成立した。RTT法制に対する賛成意見として、治験薬を治療利用しやすくなり患者が救われる・患者の治療選択肢が広がることが挙げられた。反対意見として、RTTは製薬企業に治験薬提供を義務づけておらず、患者が治験薬を利用する可能性を広げるものではないこと・患者のRTT治療に関連する直接経費の支払いを保険者に義務づけるものではなく、新たな権利や保護を与えるものではないこと・被験者保護の観点から重要な、治験薬の安全性・有効性に関する独立した審査が省かれていること・「積極的な開発中」という要件があいまいであり、患者が不当なリスクにさらされる可能性があることなどが指摘された。既存のExpanded Access (EA)Programと比較して患者へのメリットが大きくないというのが主な評価であった。2.患者団体ウェブサイト調査:米国の研究者と意見交換を行い、患者団体のウェブサイトで未承認医療技術の利用方法の情報がどの程度発信されているか調査することとした。日本での未承認医療技術の利用方法としては、臨床試験・拡大治験・患者申出療養制度とし、ウェブサイトの掲載内容を分析する予定としている。本調査を実施することで、2016年に導入された拡大治験・患者申出療養制度が患者に与えたインパクトを推測することができると考えている。米国研究者との連携を行い、米国の状況について最新情報を得ることができる環境を整えた。また、新たな調査を開始することができた。来年度は最終年度であるため、現在実施中の調査を完了し、成果発表に注力することとする。また、国際共同研究の実施可能性について検討する。本年度は、先行研究および事例調査のための関連情報収集を中心に行った。未承認医療技術への患者アクセスをめぐって制度が先行しているアメリカの状況については以下の情報を整理した。1987年に研究用の薬を治療使用するための法制化して以降、未承認医療技術への患者アクセスが制度として確立されている。これは、規制当局であるFDAが把握できる範囲で未承認医療技術の患者への使用を認める枠組みである。一方で、未承認医療技術へのより速い患者アクセスを求めて、FDAの関与を介さずに、患者が医師を介して直接製薬企業などに未承認薬の使用を求める制度(Right-to-try)を求める声が高まっている。2018年5月現在、40の州でRight-to-try法(州法)が導入されている。内容は州ごとに異なるが、おおむ次のような内容が含まれる。1)末期状態で、既存治療がない患者であること、2)医師の推薦があること(第1相試験終了を条件とするものも)、3)本法に沿って患者の要請に応えた医師は民事免責、4)企業の保護として民事免責の規定を入れる州もある。Right-to-ty法は、患者の治療選択肢を広げるという側面がある一方、規制当局の関与なく患者にリスクを負わせる可能性や既存の薬事制度を揺るがす可能性が指摘され、賛否がわかれている。アメリカではこれを連邦法にする動きもあったが、不調に終わっている。日本では、類似の制度として、治験・臨床試験のほかに、人道的見地から実施される治験(拡大治験)、患者申出療養制度が新たに設立された。しかし、拡大治験は、2016年1月の開始から2017年7月末までに11件、患者申出療養制度においては2016年4月の開始から現在まで4件の技術が承認されたに過ぎない。また、臨床研究法の影響も懸念される。今後、更なる課題整理と患者アクセスの在り方の検討が必要である。研究計画立案段階で予想していたより、検討対象としていた「患者申出療養評価会議」の開催が多くなく検討材料の収集に時間を要した。そこで、収集対象とする資料の範囲を拡大しながら研究を遂行する方針としたため、進捗が予定よりやや遅れることとなった。

2.患者団体ウェブサイト調査:米国の研究者と意見交換を行い、患者団体のウェブサイトで未承認医療技術の利用方法の情報がどの程度発信されているか調査することとした。日本での未承認医療技術の利用方法としては、臨床試験・拡大治験・患者申出療養制度とし、ウェブサイトの掲載内容を分析する予定としている。本調査を実施することで、2016年に導入された拡大治験・患者申出療養制度が患者に与えたインパクトを推測することができると考えている。米国研究者との連携を行い、米国の状況について最新情報を得ることができる環境を整えた。また、新たな調査を開始することができた。調査対象としていた患者申出療養評価会議の開催は今後も多くないと考えられる。本制度自体の課題も徐々に指摘されているところであり、今後はそれらの情報収集も行いつつ、調査計画立案に取り組むこととする。来年度は最終年度であるため、現在実施中の調査を完了し、成果発表に注力することとする。また、国際共同研究の実施可能性について検討する。研究の進捗が予定より遅れたため、参加学会や購入予定物品の購入が遅れた。次年度は、早い段階で、本年度予定していた物品を購入し、学会参加計画を見直して次年度使用額を適切かつ効率的に支出する。今年度は、文献から得られる情報を精査していたため、学会発表や研究打合せの機会が予定より少なかったため、旅費が計画より少なくなった。次年度は、研究成果の最終まとめに入るため、学会発表や研究打合せの機会を積極的に持つ。
Deep LearningとKinectセンサによる手話認識システムの開発

本研究では、Deep Learningによる画像認識技術を応用した手話認識システムの実現を目指し、Deep Leaningによる手の形状認識システムの開発を行った。前年度に科研費(奨励研究)の助成を受け、大量の指文字画像から学習したニューラルネット(NN)により指文字の画像を分類するシステムを開発したが、学習データが手先を写した写真ばかりであったため、話者の全身を写したような画像から指文字を認識することが困難であるという課題が残った。そこで、Microsoft製のKinectセンサの骨格推定機能を利用し、画像から手のみを正確に捉えた画像を切り取って指文字認識システムへ送ることで,リアルタイムに撮影する話者の全身画像から指文字の分類を可能とするシステムの開発を行った。システムはKinect v1とWindows PCで構成し、プログラミング言語C#を用いて開発を行った。Kinectの関節推定により得られた手先の座標をもとに手の画像を切り出し、データをNNに送り画像の分類を行った。当初、切り出した画像を前年度の分類システムに認識させたところ十分な認識精度を得ることができなかった。この原因は学習データを別のカメラで用意したためであると考えられたため、Kinectにより学習データを撮影するモードを用意し、改めて学習データを作成しNNを学習させた。その結果、認識精度は向上しKinectで撮影した実環境画像から認識を行うことが可能となった。Kinectで撮影した話者の手先の位置を推定し、その形状を認識し分類するシステムを開発することができた。しかし、実際の手話は手の形だけではなくその動きも併せて表現されるものであるため、それらの認識も含めて学習することが必要となる。そこで、時系列データ処理が可能なリカレントニューラルネットに手話者の動作の認識をさせることが今後の課題となった。
鎖骨頭蓋異形成症における歯の萌出遅延の原因解明を目的とした基礎的研究

1.ヒト鎖骨頭蓋異形成症(CCD)は、常染色体優性遺伝疾患であり、RUNX2/CBFA1遺伝子の変異を原因とすることが知られている。CCDは、鎖骨や頭蓋骨等の膜性骨の形成障害を主徴とするが、この遺伝子のmouse homologであるRUNX2/Cbfa1の遺伝子欠損マウスヘテロ接合子はCCDに良く似た骨組織異常がみられる。ところで、CCDでは多数歯にわたる過剰歯や埋伏歯・萌出遅延を伴う場合が多いが、その原因は不明である。そこで我々はヘテロ接合子における歯、歯周組織や歯の萌出過程を検討した。野生型マウスとヘテロ接合子を比較して、両者で歯数やセメント質・歯根膜などの歯周組織に差はなかった。上顎切歯・第十臼歯下顎切歯の萌出時期は、野生型マウスと比べヘテロ接合子で有意に遅延した。上下顎第一臼歯の萌出路形成を担う破骨細胞数を比較した結果、萌出直前の生後10日目においてヘテロ接合子は野生型マウスと比べ有意に破骨細胞数が少なかった以上の結果は、CCDにおける歯の萌出遅延の原因の一つとして、RUNX2/CBFAlのハプロ不全による破骨細胞動員の低下に起因した萌出路形成障害を示唆する。2.歯の萌出プロセスは、萌出路形成と歯の垂直的移動という2つに分けられる。我々は、このうち前者に関して副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP)やRANKLの重要性を明らかにした。また萌出中の歯とその歯周組織を用いてin vitroで破骨細胞形成・機能の評価が可能な新規実験系を開発した。3.歯の萌出機構における歯根膜組織の重要性が指摘されているが、萌出途上歯と萌出完了歯の歯根膜組織の遺伝子発現をDNA microarrayで比較した。その結果、両者間で発現量が劇的に異なる遺伝子を明らかにした。このうち萌出完了歯に比較して萌出途上歯歯根膜組織においてCALBINDIN1遺伝子の著しい発現亢進がみられた。興味深いことに、この因子の発現は、実験的なラットの歯の移動モデルにおいても圧迫側歯根膜で特異的に亢進することが報告されている。runx2/cbfa1遺伝子は、ヒト鎖骨頭蓋異形成症(CCD)の原因遺伝子であるCBFA1/PEBP2αAのmouse homologueである。CCDは鎖骨、頭蓋骨等の膜性骨の形成障害を主徴とするが、興味深いことにrunx2/cbfa1遺伝子欠損マウスヘテロ接合子(以下heterozygoteと記す)においても同様の骨組織の異常がみられる(Cell,1997)。ところで、CCDでは多数歯にわたる過剰歯や埋伏歯・萌出遅延を伴う場合が多いが、その原因は不明であり、この遺伝子改変マウスにおける歯の萌出過程を観察し正常マウスと比較した。計5腹35匹のマウスが生まれ、PCRによるgenotypingの結果、ほぼメンデルの法則を満たす20匹の正常マウスと15匹のheterozygoteが得られた。上顎切歯と上顎第一臼歯は、野生型と比較してheterozygoteで有意に萌出が遅延した。生後10日の上顎第一臼歯萌出路に局在する破骨細胞数は、野性型と比較してheterozygoteで有意に少なかった。

一方、大腿骨ではこのような破骨細胞数の差は観察されなかった。骨形成異常を呈するCCDの疾患モデル動物として知られるheterozygoteでは、上顎歯の萌出が遅延し、萌出路に特異的に限局して破骨細胞が観察される。以上の結果から、この遺伝子改変マウスはCCDの埋伏歯や萌出遅延の原因を明らかにしていく上で有用なモデル動物であることが明らかとなった。1.ヒト鎖骨頭蓋異形成症(CCD)は、常染色体優性遺伝疾患であり、RUNX2/CBFA1遺伝子の変異を原因とすることが知られている。CCDは、鎖骨や頭蓋骨等の膜性骨の形成障害を主徴とするが、この遺伝子のmouse homologであるRunx2/Cbfalの遺伝子欠損マクスヘテロ接合子はCCDに良く似た骨組織異常がみられる。ところで、CCDでは多数歯にわたる過剰歯や埋伏歯・萌出遅延を伴う場合が多いが、その原因は不明である。そこで我々はヘテロ接合子における歯、歯周組織や歯の萌出過程を検討した。野生型マウスとヘテロ接合子を比較して、両者で歯数やセメント質・歯根膜などの歯周組織に差はなかった。上顎切歯・第一臼歯、下顎切歯の萌出時期は、野生型マウスと比べヘテロ接合子で有意に遅延した。上下顎第一臼歯の萌出路形成を担う破骨細胞数を比較した結果、萌出直前の生後10日目においてヘテロ接合子は野生型マウスと比べ有意に破骨細胞数が少なかった。以上の結果は、CCDにおける歯の萌出遅延の原因の一つとして、RUNX2/CBFA1のハプロ不全による破骨細胞動員の低下に起因した萌出路形成障害を示唆する。2.歯の萌出プロセスは、萌出路形成と歯の垂直的移動という2つに分けられる。我々は、このうち前者に関して、副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP)やRANKLの重要性を明らかにした。また萌出中の歯とその歯周組織を用いてin vitroで破骨細胞形成・機能の評価が可能な新規実験系を開発した。3.歯の萌出機構における歯根膜組織の重要性が指摘されているが、萌出途上歯と萌出完了歯の歯根膜組織の遺伝子発現をDNA microarrayで比較した。その結果、両者間で発現量が劇的に異なる遺伝子を明らかにした。このうち萌出完了歯に比較して萌出途上歯歯根膜組織においてCALBINDIN1遺伝子の著しい発現亢進がみられた。興味深いことに、この因子の発現は、実験的なラットの歯の移動モデルにおいても圧迫側歯根膜で特異的に亢進することが報告されている。
水分ストレス応答におけるシグナル伝達と遺伝子発現制御

DREB2Aの負の活性調節を欠失して得られた恒常的活性型のDREB2Aをシロイヌナズナ中で過剰発現した。得られた形質転換体では顕著な乾燥耐性が見られた。マイクロアレイを用いて同定したDREB2Aの標的遺伝子群のプロモーター配列の解析とゲルシフト法を用いた解析により、DREB2AとDREBIAが異なる結合特性を有していることを明らかにした。GFP融合タンパク質を用いてDREB2Aタンパク質の細胞内局在を確認した結果、核に蓄積されるタンパク質の量とDREB2Aの活性に密接な関係が見いだされ、DREB2Aの活性制御機構にタンパク質分解系が関わっていると予測された。活性型のDREB2Aを過剰発現したシロイヌナズナ中で発現が増加した遺伝子に関して、DLREB24破壊株中での発現を確認したところ、ストレス誘導性の発現が顕著に低下していた。これらのDREB2A下流遺伝子の中には、高温ストレスに応答するが乾燥ストレスには応答しない遺伝子、反対に乾燥ストレスに応答するものの高温ストレスには応答しない遺伝子が含まれていた。DREB2Aの下流には、乾燥ストレス応答性発現と高温ストレス応答性発現とを使い分けている制御システムの存在が示唆された。活性型DREB2A過剰発現シロイヌナズナおよびDREB24破壊株を用いて、高温ストレス耐性試験を行った。野生型シロイヌナズナを45°Cで1時間処理すると、その生存率は13%であったが、活性型DREB2A過剰発現体は80%以上の生存率を示した。野生型シロイヌナズナは37°Cで1時間処理することにより高温ストレス耐性を獲得し、49°Cで1時間処理しても78%が生存できるようになる。しかし、DREB2A破壊株では生存率が5060%に低下していた。DREB2Aは高温ストレス耐性機構でも機能していることが明らかになった。得られた形質転換体では生育の遅延が見られ、葉は野生株より緑色が濃く丸みを帯びており葉柄が短かった。恒常的活性型DREB2A過剰発現植物では顕著な乾燥耐性の構造が見られた。しかし、凍結耐性の向上はあまり顕著ではなく、この点はDREB1A過剰発現植物と異なる。シロイヌナズナの7kの全長cDNAマイクロアレイを用いて、DREB2Aの過剰発現によって発現が変化する遺伝子を同定した。同定されたDREB2Aのターゲット遺伝子群のプロモーター領域を探索してDRE配列を解析したところ、DREB1Aのターゲット遺伝子のプロモーターに保存されているDRE配列とは異なる部分があることが明らかとなった。ゲルシフトアッセイを行い、これらの配列に対してDREB2Aタンパク質とDREB1Aタンパク質が異なる結合特性を有していることを明らかにした。GFP融合タンパク質を用いて、全長のDREB2Aタンパク質と恒常的活性型のDREB2Aタンパク質の細胞内局在を確認した。GFP-恒常的活性型DREB2A融合タンパク質を発現するシロイヌナズナでは核に特異的に強いGFPのシグナルが観察され、核に高度に蓄積されていることが明らかとなった。一方、GFP-全長DREB2A融合タンパク質を発現するシロイヌナズナの核では非常に弱いシグナルしか観察されず、核に蓄積されるタンパク質の量とDREB2Aの活性に密接な関係があることが示唆された。DREB2Aの活性制御メカニズムにタンパク質分解系が関わっていると予測される。シロイヌナズナのストレス応答に関与する転写因子をコードするDREB2A遺伝子について、様々なストレスによる発現誘導を定量PCRにより確認した。

乾燥、塩ストレス処理では、DREB2Aの発現量は緩やかに増加した。一方、37°C処理によってもDREB2Aの発現は急速に一過的に誘導された。DREB2Aプロモーターを用いて、緑色の蛍光を発するGFPタンパク質とDREB2Aの融合タンパク質をシロイヌナズ中で発現させると、無処理の状態では緑色蛍光はほとんど観察されないが、37°Cで1時間30分処理することにより強い蛍光が核で観察されるようになった。DREB2A遺伝子の発現は高温ストレスにより誘導され、合成されたタンパク質は核に蓄積することが明らかとなった。活性型のDREB2Aを過剰発現したシロイヌナズナで発現の増加した遺伝子に関して、DREB2A破壊株における発現を確認したところ、ストレス誘導性の発現が顕著に低下していた。これらのDREB2A下流遺伝子の中には、HSストレスに応答するが乾燥ストレスには応答しない遺伝子、反対に乾燥ストレスに応答するもののHSストレスには応答しない遺伝子が含まれていた。DREB2Aの下流には、乾燥ストレス応答性発現とHSストレス応答性発現とをわけている制御システムの存在が示唆された。活性型DREB2A過剰発現シロイヌナズナおよびDREB2A破壊株を用いて、HSストレス耐性試験を行った。野生型シロイヌナズナを45°Cで1時間処理すると、その生存率は13%であったが、活性型DREB2A過剰発現体は80%以上の生存率を示した。野生型シロイヌナズナは37°Cで1時間処理することによりHSストレス耐性を獲得し、49°Cで1時間処理しても78%が生存できるようになる。しかし、DREB2A破壊株では生存率が5060%に低下していた。
非定型抗精神病薬の副作用に関連する糖脂質代謝異常関連遺伝子の検索

新規抗精神病薬(リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ペロスピロン、アリピプラゾール)は、統合失調症の治療において重要な役割を担っている。これらの薬剤は、従来型抗精神病薬と比較して錐体外路症状や鎮静、認知機能低下などの副作用が少ないという臨床上の利点をもっている一方で、糖脂質代謝異常や肥満のような副作用の危険が高い。耐糖能脆弱性には、治療反応性や他の副作用における感受性と同様に大きな個体差があり、こうした個体間における多様性のメカニズムを明らかにすることと、得られた知見に基づいた個別化治療の開発が必要とされている。本研究では、遺伝子多型を含めた個体間における多様性と、抗精神病薬の治療反応性および副作用との関連を探索するために、200名の抗精神病薬で治療を受けている統合失調症患者サンプルを収集し、現在もサンプル数を追加している。これまでに以下の結果が得られた。1.ドーパミンD2受容体Taq1A遺伝子多型のA1アレルをもつ個体では、A1アレルをもたない個体と比較してBPRS改善率が有意に高かった。2.抗精神病薬が惹起するプロラクチン上昇とその長期的変化には明らかな性差が認められた。3.ペロスピロンの代謝物であるID15036は、親化合物であるペロスピロンよりもプロラクチン血中濃度に及ぼす影響が顕著であった。平成17年度は以下の検討を行った。精神疾患患者23名を対象にperospirone(PER)単剤療法を行い、PER血中濃度とCYP2C19遺伝子型との関連、PER血中濃度と臨床パラメーターとの関連について検討をおこなった。その結果CYP2C19を不活性化させる変異アレルをもつ個体ともたない個体との間で、PER血中濃度に有意差は認められず、PERの肝における代謝にはCYP2C19の関与はきわめて小さい可能性が示唆された。一方、従来型抗精神病薬からPERへの切り替えを行った統合失調症患者11名では、切り替え前と比較して切り替え後のprolactin(PRL)血中濃度は有意な低下を認め、切り替え後のPRL血中濃度は、PERの用量とではなく、PER血中濃度との間に正の相関を認めた。PER投与時のPRL血中濃度の指標としては、PER血中濃度が有用であるかもしれない。統合失調症患者35名に対しolanzapine(OLZ)単剤療法を行い、OLZが血液生化学的マーカーに及ぼす影響について検討を行った。未治療群においてはOLZ開始後8週時までに6kg/m^2以上のBMIの上昇を来した症例が2名認められた。これらの症例では体重増加に伴い、血中insulinおよびleptin濃度の顕著な上昇が認められたが、FBSには明らかな変化はみられなかった。したがってInsulin抵抗性の増大の初期の指標としては、FBSよりも血清insulin濃度がより鋭敏である可能性が示唆された。現在、耐糖能異常の指標としては一般にFBS測定が行われているが、短期間にinsulin抵抗性が増大する症例においては、FBSは耐糖能異常発現の指標として鋭敏ではなく、血清中のinsulinやleptin濃度測定がより有用であるといえる。また、こうした症例における耐糖能脆弱性の検索が重要であると思われる。近年、わが国の統合失調症治療においては、従来型抗精神病薬に比べて錐体外路症状や鎮静、認知機能低下などの副作用が少ない新規抗精神病薬(リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ペロスピロン、アリピプラゾール)が導入され、治療選択の幅が大きく広がったが、これらの薬剤では、糖脂質代謝異常や肥満の危険が高いことが問題である。わが国ではオランザピン、クエチアピンが惹起する耐糖能異常により死亡例が認められ、糖尿病患者においてはこれらの薬剤が使用禁忌となっていることが薬剤選択の上で大きな障害となっているが、こうした副作用の発現機序、遺伝的要因については国内外を問わず明らかにされていない。