hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
集団遺伝学における様々な確率モデルの確率過程論的研究

集団遺伝学における様々な確率モデルに対して、以下の考察を行った。個体数が確率的に変動する場合の幾つかの確率モデルの解析とこれらのモデル間の関係を明らかにした。また、自然淘汰の互助的相互作用を伴う多次元確率モデルの諸性質を明らかにした。さらに、出生死滅過程として記述される確率モデルに関して、2つの境界点の一方に先に到達するという条件の下で誘導される条件付き確率過程の性質と、この確率モデルの弱突然変異極限を考察した。本年度は主として以下の2つの研究を行った。集団遺伝学における基本的な確率モデルの一つである連続時間Moranモデルを含む出生死滅過程に対して、以下の研究を行った。出生死滅過程から、指定して一方の境界点に先に到達するという条件を課すことにより誘導される確率過程(条件付き確率過程)を考える。この誘導された確率過程に対して、右境界点と左境界点が反射壁境界条件もしくは吸収壁境界条件となる計4つの場合に対して推移確率の性質を明らかにした。その結果まとめて学術論文を作成した。また、この結果を用いて、誘導された確率過程がマルコフ過程となるための条件を明らかにするための準備的研究を行った。集団遺伝学に現れる二倍体生物集団における自然淘汰の互助的相互作用(2つの遺伝子座、もしくは、2つのDNA塩基座位を考え、どちらか一方に突然変異が生じると有害だが、2つの突然変異が共存すると、有害性が消失する座位間的相互作用)による分子進化の確率モデルをさらに一般化した第2の遺伝子座の遺伝子重複により第3の遺伝子座が生じた場合の互助的相互作用のモデルの定式化を行った。このモデル(Wright-Fisherモデル)を記述する離散時間マルコフ連鎖に対して、ある境界点への初期到達時間の性質、とくに、初期到達時間の平均のモデル・パラメータ依存性を考察を考察するためのコンピュータ・シミュレーションのプログラムを完成させた。本年度は主として以下の33の研究を行った。集団遺伝学に現れる二倍体生物集団における自然淘汰の互助的相互作用(2つの遺伝子座、もしくは、2つのDNA塩基座位を考え、どちらか一方に突然変異が生じると有害だが、2つの突然変異が共存すると、有害性が消失する座位間相互作用)による分子進化の確率モデルをさらに一般化した第2の遺伝子座の遺伝子重複により第3の遺伝子座が生じた場合の互助的相互作用のモデルの解析を行った。とくに、このモデル(離散時間マルコフ連鎖)におけるある境界点への初期到達時間の性質に遺伝子重複が与える効果を考察した。その結果、遺伝子重複の存在は概ね初期到達時間を短くする効果があるが、自然淘汰の様式によって遺伝子重複の存在が初期到達時間を長くする場合もあることが判明した。集団遺伝学における基本的な確率モデルの一つである連続時間モラン・モデルを含む出生死滅過程に対して、以下の研究を行った。出生死滅過程から、指定した一方の境界点に先に到達するという条件を課すことにより誘導される確率過程(条件付き確率過程)に対して、右境界点と左境界点が反射壁境界条件もしくは吸収壁境界条件のいずれを満たすかに着目して、誘導された確率過程がマルコフ過程となるための条件を明らかにした。さらに、その結果を中心とする学術論文を公表した。さらに、集団遺伝学における個体数の変動を伴う確率モデルに関する研究成果を学術論文として公表した。以下の2つのテーマに関する研究を行った。集団遺伝学に現れる二倍体生物集団における自然淘汰の互助的相互作用(2つの遺伝子座、もしくは、2つのDNAやRNA塩基座位を考え、どちらか一方に突然変異が生じると有害だが、2つの突然変異が共存すると、有害性が消失する座位間相互作用)による分子進化の確率モデルに関して以下の研究を行った。このモデルのでは復帰突然変異の効果が存在する場合と存在しない場合がこれまでの研究では解析されてきたが、2つの場合の関係が明確になっていなかった。今年度は、復帰突然変異が存在しないモデルは復帰突然変異が存在するモデルの近似であるとの認識から、この近似が成り立つ十分条件を明らかにした。さらに、コンピュータ・シミュレーションを用いて、突然変異率と集団の大きさ(個体数)の積が0.1以下であれば、2つのモデルにおける自然淘汰の互助的相互作用による分子進化の速度のモデル・パラメータ依存性が定性的に同様であることを示した。一方、この条件が満たされていない場合には、分子進化速度のモデル・パラメータ依存性が2つのモデルで著しく異なり、どちらのモデルを用いるかに注意が必要であることがわかった。また、自然淘汰の様式と復帰突然変異の有無で分類した10個のモデルに対して、実験的研究や遺伝情報分子(DNAやRNA)の塩基配列比較より得られるデータを用いて、一方の座位にのみ生じた突然変異の有害度を推定するための理論の構築と解析のためのコンピュータ・プログラムの作成を行った。集団遺伝学における基本的な確率モデルの一つである連続時間モランモデルを含む出生死滅過程に対して、前年度までに得られた結果をドイツのボン大学で開催された確率過程論に関する国際会議で発表した。

集団遺伝学に現れる自然淘汰の互助的相互作用(2つのDNAやRNA塩基座位を考え、どちらか一方に突然変異が生じると有害だが、2つの突然変異が共存すると、有害性が消失する座位間相互作用)による分子進化の確率モデルに関して以下の研究を行った。自然淘汰の様式で分類した様々なモデルに対して、RNAの塩基配列比較より得られるデータを用いて、一方の座位にのみ生じた突然変異の有害度をコンピュータ・シミュレーションを用いて推定した。その結果、自然淘汰に優性効果がない場合の二倍体生物集団の推定値は半数体生物集団の推定値のほぼ2倍となることがわかった。さらに、この結果がこれらのモデルを拡散過程で近似した拡散モデルの解析から数学的に導かれることを示した。一方、自然淘汰に優性効果がある場合の二倍体生物集団の推定値は、自然淘汰に優性効果がない場合の二倍体生物集団の推定値よりは大きくなるが、後者の数倍を超えないことが判明した。集団遺伝学の基本的な確率モデル(Wright-FisherモデルとMoranモデル)はモデルの諸パラメータが適当な関係をもつとき、ある時間尺度の変更T(1)の下で拡散過程(拡散モデル)で近似される。さらに、1次元拡散モデルはモデルの諸パラメータが適当な関係をもつとき、ある時間尺度の変更T(2)の下で簡素な飛躍型マルコフ過程で近似される。したがって、Wright-FisherモデルとMoranモデルはモデルのパラメータが適当な関係をもつとき、ある時間尺度の変更T(3)の下で飛躍型マルコフ過程に収束すると期待される。本年度はこの予想をMoranモデルに対して肯定的に証明し、T(3)はT(1)とT(2)の積で与えられることを示した。この内容を学術論文として公表した。集団遺伝学に現れる二倍体生物集団における自然淘汰の互助的相互作用による分子進化の確率モデルの研究についてもモランモデルの研究についても、今年度までの結果を踏まえて最終的な結果が得られる段階に到達している。24年度が最終年度であるため、記入しない。集団遺伝学に現れる二倍体生物集団における自然淘汰の互助的相互作用による分子進化の確率モデルに関しては、今年度に完成した手法を用いて一方の座位にのみ生じた突然変異の有害度を推定する。その結果とこれまでに得られた結果を統合して学術論文を完成する。一方、モランモデルの研究では、いろいろな弱突然変異極限での極限過程の存在の証明と極限の同定を行い、それらの結果を拡散モデルの弱突然変異極限と比較する。
歯周病と冠状動脈血管系心疾患との関連を検討する

【目的】本研究の目的は,心疾患の三大危険因子である高血圧、高脂血症、喫煙を中心に,心疾患と歯周病との関連を検討することである.【方法】当大学関連病院の循環器科に来院した患者で本研究の主旨を説明し同意を得た患者に対して以下の項目を診査し,データは個々の対象者が特定できないように番号に置き換えて処理した.1.心疾患に関する診査:年齢,性別,既往歴,家族歴,喫煙習慣,生活習慣,血圧(SBP,DBP,MBP,PP),脈波伝搬速度(PWV:動脈硬化指標),血液検査(TCH,HDL,LDL,TG,BUN,UA,Cr,FBS,HbA1c),肥満度2.歯周病に関する診査:ポケット深さ,BOP,GI,PI,舌苔,口臭.3.細菌検査(唾液,縁下プラーク)【結果】高血圧症のみ有する患者(心疾患リスク群:R群)と高脂血症あるいは喫煙を有する患者(心疾患ハイリスク群:HR群)に群分けして検討した.1.HR群の高脂血症合併患者(10名)とR群(15名)との間にはいずれの診査項目においても有意な差は認められなかった.2.HR群の喫煙患者(32名)はR群(39名)に比較して,BOPは危険率5%で,GIは危険率1%で有意に高かった.これより,心疾患と歯周病との間に関連があることが示唆された.しかし,心疾患の原因となる動脈硬化(指標値PWV)と歯周病態との間には明瞭な関係は認められなかった.細菌検査では,歯周病原性菌の代表であるPorphyrommonas gingivalis(P.g)菌は,唾液71試料および縁下プラーク71試料の計142試料いずれからも培養法では検出されなかった.一方,唾液サンプル10例についてリアルタイム定量PCR法で検討した結果,9例にP.g菌が検出された.今後,リアルタイム定量PCR法について定量法の確立を図ると共に,培養法とPCRとの対応をとり,歯周病原性菌と心疾患との関連性について詳細なる検討が必要であると思われた.【目的】本研究の目的は,心疾患の三大危険因子である高血圧、高脂血症、喫煙を中心に,心疾患と歯周病との関連を検討することである.【方法】当大学関連病院の循環器科に来院した患者で本研究の主旨を説明し同意を得た患者に対して以下の項目を診査し,データは個々の対象者が特定できないように番号に置き換えて処理した.1.心疾患に関する診査:年齢,性別,既往歴,家族歴,喫煙習慣,生活習慣,血圧(SBP,DBP,MBP,PP),脈波伝搬速度(PWV:動脈硬化指標),血液検査(TCH,HDL,LDL,TG,BUN,UA,Cr,FBS,HbA1c),肥満度2.歯周病に関する診査:ポケット深さ,BOP,GI,PI,舌苔,口臭.3.細菌検査(唾液,縁下プラーク)【結果】高血圧症のみ有する患者(心疾患リスク群:R群)と高脂血症あるいは喫煙を有する患者(心疾患ハイリスク群:HR群)に群分けして検討した.1.HR群の高脂血症合併患者(10名)とR群(15名)との間にはいずれの診査項目においても有意な差は認められなかった.2.HR群の喫煙患者(32名)はR群(39名)に比較して,BOPは危険率5%で,GIは危険率1%で有意に高かった.これより,心疾患と歯周病との間に関連があることが示唆された.しかし,心疾患の原因となる動脈硬化(指標値PWV)と歯周病態との間には明瞭な関係は認められなかった.細菌検査では,歯周病原性菌の代表であるPorphyrommonas gingivalis(P.g)菌は,唾液71試料および縁下プラーク71試料の計142試料いずれからも培養法では検出されなかった.一方,唾液サンプル10例についてリアルタイム定量PCR法で検討した結果,9例にP.g菌が検出された.今後,リアルタイム定量PCR法について定量法の確立を図ると共に,培養法とPCRとの対応をとり,歯周病原性菌と心疾患との関連性について詳細なる検討が必要であると思われた.本研究の目的は、歯周病が、血管系心臓病の危険因子となりうるかどうかを検討することである。当初、本学医学部から紹介された心疾患患者を対象にして、研究を進める予定であった。しかし、手術や体調により当科への継続した通院が困難、あるいは研究への同意を得ることが難しいなどの理由から、研究対象者数が思うように集まらなかった。そこで、今年は、宮城県の北部にある町で行われた歯科検診の受診者405名(男性188名、女性217名、平均年齢52歳)を対象に、心臓病と歯周病の臨床病態に関して検討した。調査項目は、硬組織疾患の状態と処置内容、歯周ポケット深度、BOP、歯石の付着状態、歯、舌、義歯の清掃状態を診査した。また、既往疾患名、喫煙の有無と量、オーラルケアの関心度(歯磨き回数、適切な歯ブラシの大きさや磨き圧、歯面への当て方などブラッシングに関する知識の有無、歯間ブラシの使用状況、歯石除去の有無、定期検診の有無)について調査し、受診者名を番号に置き換えて個々の受診者が特定できないようにデータ処理した。

その結果、既往疾患は、のべ数で心疾患が12名、高血圧症は64名、糖尿病は11名、その他(腎疾患、肝臓、胃疾患など)は70名であった。年齢と最大ポケット深さ(3mm以下、45mm、6mm以上)の分布について、心疾患・高血圧症群(69名)と、全身疾患のない群(279名)間で検討したところ、両群とも年齢が高くなるほど、ポケット深さは深くなったが、両群の間に分布の差はみられなかった。歯周病のリスクファクタとされている喫煙に関しては、対象者の喫煙者は50名であったが、心疾患・高血圧症群の喫煙者は5名と少なく、生活指導の関与が推察された。次年度は、より多くの研究対象者を求めて、血管系心臓病の病変の進行度と歯周病態および歯周治療の効果との関連について詳細に検討していく予定である。【目的】冠状動脈系心疾患には狭心症と心筋梗塞があるが,高血圧,高脂血症,喫煙が三大危険因子とされている.このほかに糖尿病,肥満なども危険因子に挙げられているが,本研究の目的は,歯周病がこの心疾患の危険因子となりうるか,両疾患の関連について検討することである.【方法】当大学関連病院の循環器科に来院した患者で,本研究の主旨を説明し同意を得た25名(男性8名,女性17名,45歳77歳,平均63歳)に対して以下の項目について診査し,得られたデータは,個々の対象者名が特定できないように番号に置き換えて処理した.1)心疾患に関する診査:(1)問診および質問票による診査:年齢,性別,家族歴,既往歴,喫煙歴,生活習慣,(2)血圧(SBP, DBP, MBP, PP),脈波伝搬速度(PWV),血液検査(TCH, HDL, LDL, TG, BUN, UA, Cr, FBS, HbA1c),肥満度,服薬名2)歯周病に関する診査:(1)質問票による診査(オーラルケアの関心度や実践状況,歯科治療歴,歯周病に関する自覚症状),(2)歯周病一般診査(歯周ポケット深さ,プロービング時の歯肉出血(BOP), GI, Plaque Indexと舌苔の状態,口臭(半導体式ガスセンサ:ブレストロン),(3)細菌検査(唾液,縁下プラーク)【結果】高血圧症と高脂血症を有する群(10名,平均63歳,喫煙率40%)は,そうでない群(15名,平均64歳,喫煙率50%)に比較して,ポケット深さは1.2倍,BOPは1.4倍,口臭は2.6倍,舌苔2.5倍,プラーク細菌数は1.8倍,唾液細菌数は1.3倍と高かったが,危険率5%では両者間に統計的に有意な差は認められなかった.次年度はより多くの研究対象者を求めて,高血圧症や高脂血症の原因や服薬による影響も加味しながら,心疾患と歯周病との関連について詳細なる検討を行う予定である.【目的】冠状動脈系心疾患には狭心症や心筋梗塞などがあるが,高血圧,高脂血症,喫煙が三大危険因子とされている.このほかに糖尿病,肥満なども危険因子に挙げられているが,本研究の目的は,心疾患の危険因子を中心に,歯周病と心疾患との関連について検討することである.【方法】当大学関連病院の循環器科に来院した患者で本研究の主旨を説明し同意を得た71名(男性29名,女性42名,年齢:平均61歳(24歳77歳))に対して,以下の項目を診査した.データは,個々の対象者名が特定できないように番号に置き換えて処理した.1)心疾患に関する診査:(1)問診および質問票による診査:年齢,性別,家族歴,既往歴,喫煙歴,生活習慣,(2)血圧(SBP, DBP, MBP, PP),脈波伝搬速度(PWV),血液検査(TCH, HDL, LDL, TG, BUN, UA, Cr, FBS, HbA1c),肥満度,服薬名2)歯周病に関する診査:(1)質問票による診査(オーラルケアの関心度や実践状況,歯科治療歴,歯周病に関する自覚症状),
ヒト・食品を含むダイオキシン等の環境分布調査

日本におけるヒト・食品を含む環境調査ならびに外洋動物を供試する地球規模の広域調査を行った。(1)わが国の一般人体脂中のPCDD/PCDF:わが国の一般人体脂中総PCDD/PCDFは、PCDD平均490ppt(150075ppt)、PCDF平均50ppt(12070ppt)で、濃度および異性体組成は欧来のそれとほぼ同じであった。このことは共通の汚染源の存在あるいは汚染源の多様性を示唆している。(2)ヒトの食品由来のPCDD/PCDF1日摂取量:食事からのPCDD/PCDF摂取量を推定するために、日本人の標準食品摂取量とその食品群に基ずき1986年7月松山市内の7ケ所のマーケットで7日分(21食)の食品を購入し分析した。1日摂取総量は6000pgで、その内訳は、野菜が最も高く、ついでタマゴ、鶏肉、豚肉、米類、魚介類、植物油、牛肉の順であった。とくに、鶏肉とタマゴについては、その主要なPCDD/PCDF給源が配合飼料と考えた。(3)土壌中のPCDD/PCDF:土壌としては、水田土壌、都市部非農耕地土壌、河川・沿岸底質を調査した。供試した全ての土壌にPCDD/PCDFを検出したが、とくに水田土壌は著しく高く、数10ppbのレベルであった。しかしその主要な成分は、4塩化物と8塩化物であり除草剤CNPとPCPに由来するものと考えた。わが国の環境におけるPCDD/PCDF負荷の大半はこの水田土壌にあることから、ヒトを含む日本の環境に古くから影響を及ぼしていた可能性が強い。こうした事態は欧米諸国とは異るわが国特有の問題であり、その現状把握と影響評価は急務と考えられる。(4)海洋動物のPCDD/PCDF:海洋汚染の指標としてイルカについて調査を行った。分析点数が少ないので明確にはいえないが、魚を通してPCDD/PCDF汚染が進行していることを示唆した。とくに、PCDFの濃度が高く、その給源の解明は重要な課題であろう。
大腸菌グルコース効果の分子機構とcAMPの新しい役割

ラクトースオペロンの発現がグルコース存在下で抑制される現象(グルコース効果)は、環境変化に応答した遺伝子発現制御系の代表例として知られ、cAMPの濃度低下(カタボライト抑制)がグルコース効果の主因であるとするモデルが広く受け入れられている。我々は、糖輸送分子活性阻害の分子機構が、グルコースによるラクトースオペロンの発現抑制(グルコース効果)の主因であることを証明した。大腸菌におけるグルコース効果の分子機構について、平成9年度に以下の成果を得た。1)cAMP-CRPの新しい機能。:cAMP-CRP非依存のラクトースプロモーターの変異株においてグルコース効果が観察され、このグルコース効果にcAMP-CRPが必須であることを発見した。グルコース自身の取り込みに関与する遺伝子(ptsG)の発現を解析した結果、ptsGの転写にcAMP-CRPが必須あった。2)グルコース効果における取り込みの阻害機構の役割:糖輸送分子活性阻害の分子機構が、グルコースによるラクトースオペロンの発現抑制(グルコース効果)の主因であることが証明された。グリセロールを代表とする他の一般的な糖に対するグルコース効果においても、糖の取り込み阻害効果がグルコース効果)の主因であることを明かにした。3)cAMPの制御機構:グルコース枯渇に伴う増殖停止により、細胞内cAMP濃度一過的に上昇する現象を解析した結果、cAMP濃度の一過的上昇により糖代謝系遺伝子の発現と増殖再開が促進されることが明らかになった。
シリコンのナノメートル微結晶を用いた高輝度発光ダイオードの開発

電気化学エッチングにより作製されたシリコン超微細構造であるポーラスシリコンの発光メカニズムを解明した。その基礎的な研究成果に基づいてナノメートル微結晶を用いた高効率の赤、緑、青色発光ダイオード素子を試作した。ナノメートル微結晶においては、構成原子数が少なくなることにより現れる「量子サイズ効果」と表面原子数が多くなることによる「表面効果」が絡み合って複雑な光学応答を示す。微結晶内部が関与した発光と微結晶表面が関与した発光とに実験的に分離し、高効率発光素子の設計指針を得た。特に、表面構造を正確に制御することにより、世界に先駆けて赤色から青色の発光を得ることに成功した。さらに、ポーラスシリコン/微結晶SiCヘテロpn接合ダイオードを試作し、発光効率を約10^<-3>%程度まで上昇させることができた。しかし、発光ダイオードとして実用化するためには約1%に発光効率を上げる必要がある。赤色以外の緑、青色の発光素子の開発の可能性も行ったが、その発光効率は非常に低かった。発光効率を向上させる目的で、溶液中で電荷注入層を作製することを検討した。Si微結晶・ポーラスシリコンを用いた高輝度・マルチカラーデバイスの実用化の可能性が高いことを実験的に示した。さらに、光非線形性材料としてポーラスシリコンが優れていることを発見した。ポーラスシリコンSiなどのSiナノメートル微結晶は、その大きさを変化せるだけで面白い現象が出現し、一つの物質から様々な特性を示すデバイスを作成できる可能性を持っていることを示した。発光素子分野で用いられている毒性の化合物半導体を無毒のSiで置き換えることができること等、半導体デバイスのみならず環境問題の上からも、Si発光素子の実現によるメリットは計り知れないものがある。我々は大学と産業界の組織だった研究チームとして基礎及び応用の両面から研究を推進した。溶液中で作製する電荷注入層とし、ポリメチルフェニルシラン等の有機物から研究を開始し、いろいろな色の発光素子・ダイオードを開発した。今後は、固体素子構造で発光効率の向上を計る必要がある。

ナノメートル微結晶においては、構成原子数が少なくなることにより現れる「量子サイズ効果」と表面原子数が多くなることによる「表面効果」が絡み合って複雑な光学応答を示す。微結晶内部が関与した発光と微結晶表面が関与した発光とに実験的に分離し、高効率発光素子の設計指針を得た。特に、表面構造を正確に制御することにより、世界に先駆けて赤色から青色の発光を得ることに成功した。さらに、ポーラスシリコン/微結晶SiCヘテロpn接合ダイオードを試作し、発光効率を約10^<-3>%程度まで上昇させることができた。しかし、発光ダイオードとして実用化するためには約1%に発光効率を上げる必要がある。赤色以外の緑、青色の発光素子の開発の可能性も行ったが、その発光効率は非常に低かった。発光効率を向上させる目的で、溶液中で電荷注入層を作製することを検討した。Si微結晶・ポーラスシリコンを用いた高輝度・マルチカラーデバイスの実用化の可能性が高いことを実験的に示した。さらに、光非線形性材料としてポーラスシリコンが優れていることを発見した。
ゲノム・ナノサイエンスを応用した顎顔面先天異常に対する分子標的治療開発の基盤創成

Apert症候群はFGFR2の点変異(S252WまたはP253R)によって引き起こされる先天性疾患で、頭蓋冠縫合部の早期癒合症、中顔面部の劣成長、および四肢の合指症を主症状する。本疾患の根本的治療法は確立されていないため、本研究では、Apert症候群の病態成立機構に基づいた新規治療法の開発を目的に、Apert型変異(FGFR2S252W)を含む可溶型FGFR2(sFGFR2S252W)の骨芽細胞の分化に対する作用を検討した。FGFR2S252WおよびsFGFR2S252Wを強制発現させた各トランスジェニックマウス、これら2系統の交配マウス、および野生型マウス頭蓋冠骨芽細胞を単離し(ApOB,sApOB,Ap/sApOB,WtOB)解析を行った。ApOBはWtOBと比較して優位に高い石灰化能を示し、sApOBはより低い分化可能を示した。また、各細胞を免疫不全マウス皮下へ移植し、その石灰化能を検索したところ、ApOBではWtOBと比較して旺盛な骨形成能を示した一方、sApOBでは骨形成が著しく抑制されていた。また各細胞における細胞内情報伝達物資のリン酸化を検索したところ、ApOBはWtOBと比較してMEK,EPK,PLCγ,p-38の各伝達経路における関連タンパク質の高リン酸化が認められた一方、sApOBでは著しい阻害を認めたAp/sApOBではApOBに認められた骨芽細胞分化および骨形成能の亢進、細胞内情報伝達分子の高リン酸化が抑制されており、Wtと同等の結果を示した。以上より、FGFR2S252WはMEK,EPK,PLCg,p-38各経路を活性化することによって骨芽細胞の分化を亢進させ、これに対しsFGFR2S252Wは抑制効果を有する事が分かった。疾患変異を含む可溶型受容体の応用は非常にユニークなアプローチであり、本疾患治療法開発への一助となる可能性が考えられる。アペール症候群(AS)は、頭蓋冠冠状縫合部の早期癒合と中顔面部の劣成長を伴う不正咬合、四肢の合指症を主徴とする疾患である。FGFR2におけるアミノ酸置換(S252WまたはP253R)が報告されており、FGF/FGFRシグナル異常に起因した機能獲得型変異が原因であるといわれているが、詳細な病態成立機序は不明である。本研究は、アペール症候群の病態成立機構の解明と、S252W変異を含むsFGFR2の精製タンパク質(sFGFR2Ap)が、頭蓋冠縫合部早期癒合症に及ぼす効果を検討することを目的とした。アペール症候群モデルマウス頭蓋冠におけるFgfr2IIIbアイソフォームの異所性発現、Fgf10タンパク質の分泌亢進が観察されたことから、これらの現象がApert症候群における頭蓋冠縫合部早期癒合症発症に関与する可能性を見いだした。COS-7細胞にsFGFR2Apを強制発現させ培養上清より精製を行った。担体として疎水化多糖ナノサイズゲル微粒子(ナノゲル)を用い、sFGFR2Apとの複合体を作製した。胎生15.5日齢ASモデルマウス(n=4)より頭蓋冠を摘出し、冠状縫合部の片側にはナノゲル(対照群)、反対側にはsFGFR2Ap-ナノゲル複合体(実験群)を適用し、4日間の組織培養後、HE染色法により縫合部の組織学的解析を行った。冠状縫合部のHE染色組織像から、対照群では縫合部の癒合が観察され(n=4/4)、実験群では縫合部の開存が認められた(n=4/4)。以上のことから、精製sFGFR2Apの縫合部早期癒合に対する予防効果が示され、AS病態解明および新規治療法開発の一助となる可能性が示唆された。本研究は、アペール症候群の病態成立機構の解明と、S252W変異を含む可溶型受容体(sFGFR2)の精製タンパク質(sFGFR2Ap)が、頭蓋冠縫合部早期癒合症に及ぼす効果を検討することを目的とした。

冠状縫合部のHE染色組織像から、対照群では縫合部の癒合が観察され(n=4/4)、実験群では縫合部の開存が認められた(n=4/4)。以上のことから、精製sFGFR2Apの縫合部早期癒合に対する予防効果が示され、AS病態解明および新規治療法開発の一助となる可能性が示唆された。25年度が最終年度であるため、記入しない。Apert症候群マウスの個体数確保に多数のブリーディング期間を要したため、一昨年度までの達成度はやや遅れたものとなった。しかし、H24年度は、研究代表者、研究分担者および研究協力者との綿密な連絡体制を再構築し、アウトプットを共有することで研究の質および速度が向上したことが本研究の達成度向上に寄与したものと思われる。また、学内、国内および国外で開催された学術会議において研究成果の発表を積極的に行うことで、多分野にわたる研究者との交流が深まり、多面的なアドバイスを受けることも研究の遂行に大きく寄与したと考えられる。当初、目的タンパク質の大量精製については大腸菌を用いた系で行う予定であったが、タンパク質修飾の関係上、細胞培養系で行う必要性が明らかとなり、研究期間中に実験系の路線変更を余儀なくされたことも研究推進に大きな影響を与えた。しかし、COS細胞を用いた目的タンパク質向上発現株の樹立とタンパク質タグを利用した効率的な精製条件を確立できたことは、研究進行に大きく寄与した。現在のところ、変異マウス頭蓋冠組織培養のn数は4にとどまっており、今後さらにn数を増やし、縫合部開存に対する目的タンパク質の作用についてin situ hybridization法を用いた遺伝子発現に関する解析を行う必要がある。また、よりin vivoの実験系を確立するため、妊娠中マウスの羊水を通して目的タンパク質を胎児に作用させ、頭蓋冠縫合部発生に対する影響について検討する必要性がある。今後はこれまで得られた知見をin ivivoに応用するため、可溶型FGFR2タンパク質を精製し、Apert症候群モデルマウスであるFGFR2^<+/S252W>胎児頭蓋冠器官培養系を用いてその作用を検討する。投与方法としては、生体親和性の高いナノゲルを用いる予定である。投与する精製タンパク質の生理活性の測定および投与至適条件の検討が必要となるため、in vitroでの細胞増殖、細胞内情報伝達経路、細胞分化に対する精製タンパク質の作用についての予備実験を、マウス胎児頭蓋冠由来骨芽細胞様細胞を用いて検討する。また、タンパク質の精製はCos7細胞を用いた発現系で行うが、native conditionで精製できない場合はdenaturing conditionで精製を行い、タンパク質のrefoldingを行う予定である。本研究で得られた結果をさらに発展させ、臨床現場に還元させるためには、動物実験でのin vivoにおける安全性の確認と、有効な条件の検索が不可欠である。胎生期の形態異常を伴う先天異常疾患に対する治療は、倫理的な側面から解決されるべき問題も多く、実際の臨床応用の実現には手技的な観点からのみならず、今後さらなる多角的な議論が要求される。一方、縫合部早期癒合症患者に対する外科的手術、特に頭蓋冠骨切除を伴う術中において、予定外の早期に骨が再癒合する現象が多々報告されている。これは、患者および術者にとって大きな障壁となる場合があり、治療予後、期間に大きな影響を与え、時に再手術を余儀なくされる場合がある。本研究で研究代表者らが精製したタンパク質は、早期骨癒合の病態成立機構に則った作用機序が期待されるため、胎生期のみならず、出生後の外科的手術の補助的役割を担う可能性も考えられる。これについては、変異マウス(生後10週)の頭蓋冠に人為的に骨欠損を作り、その骨治癒過程に対する当該タンパク質の作用を経時的に観察することでその有効性が確認できると考え、今後の推進方策の一つとして計画中である。
口腔粘膜上皮組織幹細胞の解明とレチノイン酸による上皮再生能の制御

身体の諸組織には組織固有の形態と機能を持つ細胞を生み出す能力を持つ幹細胞の存在が想定される。それ故、組織再生の研究には幹細胞を同定することが不可欠である。しかし、歯周組織、とくに接合上皮、歯肉溝上皮および口腔歯肉上皮を含む歯肉上皮の組織幹細胞はまだ同定されていない。そこで以下のin vivoおよびin vitroの方法で幹細胞の同定を試みた。1.歯周炎患者で治療上歯周外科的に採取した歯肉組織を組織学的に検討し、上記の三領域を保持し炎症性細胞浸潤の軽微な組織部位を正常歯肉上皮とみなし、同組織の接着分子の存在と増殖活性(BrdU取り込み法)、さらに幹細胞の候補分子の局在を免疫組織学的に検討した。その結果、BrdUは接合上皮には全く取り込まれず、接合上皮に隣接する歯肉溝上皮および口腔歯肉上皮の基底細胞と傍基底細胞の一部の細胞に取り込まれた。口腔上皮の幹細胞マーカーの候補分子と考えたp75NGFR(低親和性神経成長因子レセプター)はすべての基底細胞に陽性を示した。この他、基底細胞に陽性を示した分子としてk19,desmoglein 3,integrin β1があったが、いずれも、ほぼすべての基底細胞が陽性を示したので、マーカー分子と見なすにはさらに検討する必要がある。2.我々が樹立した不死化歯肉上皮細胞(GE1)を用いて、歯肉溝上皮由来のGE1細胞の形態に及ぼすレチノイン酸の作用を検討した。レチノイン酸はGE1細胞のデスモゾーム構成分子のデスモグレインやケラチン13、14の発現を有意に抑制することによりデスモゾームを消失させGE1細胞の重層化を抑制することがわかった。同時に、ヘミデスモゾームも完全に消失したが,integrin α6やintegrin β4の発現減少はみられなかった。今後は基底細胞だけを分離してレチノイン酸の作用を検討することにより、基底層に存在する幹細胞への作用を解明することができると考える。生物の各組織に組織固有の形態と機能をもつ細胞を生み出す能力をもつ幹細胞(組織型幹細胞)が存在する。そこで、歯周組織再生の要となる歯肉上皮の組織幹細胞を明らかにするために、2つの方法で検討した。1,インフォームドコンセントの下に採取した組織標本の中から炎症細胞浸潤が軽度の部位を正常歯肉上皮とみなして集め、上皮幹細胞マーカーとしてp75NTRを発現する細胞の局在を検索した。また、あらかじめブロモデオキシウリジン(BrdU)を取り込ませた後に経時的に固定した標本でBrdU陽性細胞を検出し、BrdU陽性細胞とp75NTR発現細胞との関連性を検討した。p75NTRは接合上皮、歯肉溝上皮および口腔歯肉上皮のすべての基底細胞に明らかな陽性を示した。BrdUは接合上皮には全く取り込まれず、接合上皮と境する歯肉溝上皮および口腔歯肉上皮の基底細胞と傍基底細胞の一部の細胞に取り込まれた。すべての基底細胞がp75NTRに陽性を示したことから、p75NTRは幹細胞のマーカーとして適当ではないと考えられた。組織幹細胞自身の分裂能は高くないと推察されるので、BrdU陽性細胞そのものが組織幹細胞ではなく、組織幹細胞はその周辺に存在して分裂細胞を生み出していると考えられる。

このことから、組織幹細胞の存在部位は歯肉溝上皮と口腔歯肉上皮の両部位と想定された。2,既に、我々が樹立した不死化歯肉上皮細胞(GE1)(J Oral Pathol Med 30:296-304,2001)を用いて、レチノイン酸が歯肉溝上皮由来のGE1細胞に発現しているデスモゾームを劇的に消失させることを見出している。そこで、この現象を歯肉溝上皮からデスモゾームの少ない接合上皮への移行に類似した現象と考え、レチノイン酸によるその他の接合上皮特有の分子の発現誘導について検討中である。生物の各組織に組織固有の形態と機能をもつ細胞を生み出す能力をもつ幹細胞(組織型幹細胞)が存在する。歯周組織とくに歯肉上皮の再生促進を目的として不死化歯肉上皮(GE1)細胞株を用いて幹細胞のマーカーを探る実験(I)とヒトの歯肉上皮組織を用いて幹細胞マーカーの候補分子を含む接着分子および細胞分裂能を持つ上皮細胞の解析実験(II)を行い、各々以下の結果を得た。実験(I):GE1細胞を単一細胞に分散させて播種後の数日間において、培養皿に付着した細胞の細胞性状を解析した。想定される組織幹細胞マーカーとしてp75NGFR, laminin, integrin β1, integrin β4, keratin 14, desmoglein 3, TERTを用いた。さらに播種後23日間1.6μMBrdUを含む培地で培養後に固定しS期の細胞を検討した。播種後2日の結果では、付着細胞のほとんどはkeratin 14陽性(90.9%)で、laminin陽性細胞は84.2%、integrinβ1陽性細胞は76.9%、integrin β4陽性細胞は75.0%、TERT陽性細胞は57.9%、desmoglein 3は33.3%の割合でみられ、p75NGFR陽性細胞は11.1%と少なかった。keratin 14は3日目にほぼすべての付着細胞が陽性を示した。BrdU陽性細胞の割合は2日間の取り込みで33.3%、3日間で75.0%であった。播種後3日で3/4の細胞がDNA複製期に入ることがわかった。Laminin陽性細胞に囲まれてLaminin陰性細胞が一個存在する所見がしばしばみられた。組織幹細胞の割合は表皮基底細胞の10%という報告があり、これらの結果から口腔上皮組織幹細胞はケラチン陰性で、そしておそらくはp75NGFR陽性と推察された。実験(II):歯周外科的治療において得られた歯肉組織において、E-cadherinやdesmoglein 1&2,は歯肉溝上皮(SE)および口腔歯肉上皮(OGE)の細胞膜上に一致した明らかな発現がみられたが、接合上皮(JE)には発現がみられなかった。一方、desmoglein 3、integrin α6およびintegrinβ4はJE, SE, OGEおよびPEに発現していた。BrdU陽性細胞はJEには認められず、JEに隣接するSE部位に集中して認められた(J Oral Biosci, 2004)。
ナノ多孔質SiO2エレクトレットの開発および振動型エナジーハーベスタへの応用

nmサイズの空孔を有する多孔質の二酸化ケイ素(SiO2)やnmサイズのセラミック粒子を混合したフッ素樹脂(CYTOP)を用いて,従来品より保持電荷密度が高いエレクトレットを作製することに成功した.また,それらのエレクトレットを用いることにより,小型振動発電デバイスの発電効率を向上させることにも成功した.さらに,エレクトレット表面に微細な凹凸形状を付与することで,エレクトレットと振動発電デバイス中の可動電極の間に働く「貼り付き力」を低減させることが可能であることを見出した.この凹凸形状を付与したエレクトレットを用いることにより,小型振動発電デバイスの発電効率を更に向上させることにも成功した.ナノメートル級の空孔径を有するポーラスSiO2を作製し,そのエレクトレット材料としての有用性を評価した。このポーラスSiO2は,陽極エッチング法により表面をポーラス化した単結晶Si基板を熱酸化することにより形成した。結果,熱酸化後にポーラスSiO2層の下部に非ポーラス質のSiO2(以下ベースSiO2と呼称)が形成されることが分かった。このポーラスSiO2とベースSiO2の積層膜(以下ポーラス/ベースSiO2と呼称)に電荷を注入し,膜内に保持された電荷の時間経過に対する安定性,および耐熱性を評価した。この結果,ポーラス/ベースSiO2製エレクトレットは,非ポーラス質の通常のSiO2と比較して時間経過に対する安定性と熱耐性が向上することが分かった。ただし,その性能はすでに報告例のあるSi3N4とSiO2の積層膜(以下Si3N4/SiO2と呼称)製のエレクトレットには及ばないことも判明した。ただし,ポーラス/ベースSiO2積層エレクトレットおよび,Si3N4/SiO2積層エレクトレットを用いて我々が考案した方式で振動発電試験を実施した結果,ポーラス/ベースSiO2積層エレクトレットを用いた方が,Si3N4/SiO2エレクトレットを用いた場合より発電量が高くなることが判明した.これは,Si3N4/SiO2エレクトレットを振動発電デバイスに適用すると,内部の電荷が放電してしまうためであると考察される。すなわち,振動発電用のエレクトレットとしては,Si3N4/SiO2エレクトレットより我々が開発したポーラス/ベースSiO2積層エレクトレットの方が良好であるといえる。今後は様々な環境化におけるポーラスSiO2エレクトレットの電荷保持特性の評価,放電現象のメカニズムの解明,ポーラスSiO2作製条件の最適化,等を実施していく。前年度に引き続き,静電誘導を基本原理とした小型振動発電デバイスへの応用を目的とした高性能エレクトレットの開発を行った.当初の計画ではナノメートル級の超微細な空孔を有する二酸化珪素(SiO2)を用いた高性能エレクトレットを開発する予定であったが,前年度までにこの目標をほぼ達成できたため,当初の目的を拡張して,多孔質SiO2とそれ以外の材料を複合させたエレクトレットの開発を実施した.具体的には,直径200nmの多孔質SiO2の微粒子を,有機エレクトレット材料として実績のあるフッ素樹脂「CYTOP(旭硝子社製)」を混合したエレクトレットを作製した.この結果,CYTOPに多孔質SiO2粒子を1w%混合させることで,その表面電位を約8%向上させることが可能であることを見出した.また,新規エレクトレット材料の開発と並行して,エレクトレット表面にナノ/マイクロスケールの凹凸を形成し,その効果を評価する実験を行った.その結果,凹凸形成によりエレクトレット自身の静電引力によりエレクトレットと可動電極が貼りついてしまう「スティクション現象」の発生を低減させることが可能であることを見出した.最終的に,新規に開発したCYTOPと多孔質SiO2粒子を混合したエレクトレットを形成し,これを用いて振動発電デバイスを作製した.結果,通常のCYTOPをエレクトレットとして使用した振動発電デバイスと比較して,発電量を約20%向上させることに成功した.当初の計画では,今年度は多孔質SiO2をエレクトレットとした振動発電デバイスを作製し,その評価を行うことになっていた.しかし,前年度までにその目標を既に達成してしまった.そこで,【研究実績の概要】でも述べたように,今年度では更に新規のエレクトレット材料の開発や,エレクトレット表面の形状改質を行い,エレクトレットの特性を更に向上させることに成功した.したがって,研究は当初の計画より大幅に進展しているといえる.本年度も引き続きエレクトレットの高性能化とそれを用いた小型振動発電装置の開発を実施した。具体的には、エレクトレットの表面にマイクロメートル級の微小な凹凸を形成することにより、エレクトレット自身の静電引力により振動発電装置の可動電極が貼り付く「スティクション」と呼ばれる現象を抑制する効果について評価を行った。本研究ではエレクトレット材料としてフッ素樹脂の一種であるCYTOPを用いた。また、微小な凹凸の作製法として、フォトリソグラフィ法によりパターニングした感光性樹脂をマスクとした酸素プラズマエッチングを利用した。研究の結果、微小な凹凸の形成には、貼り付き防止効果だけではなく、エレクトレットの電荷保持能力を向上させる効果もあることが判明した。これらの効果は両方とも振動発電装置に組み込む際に有利に作用する。また、凸部の寸法を小さくし、より多数の突起を配列することで、上記の効果を増大させることが可能であることが判明した。また、各突起実際に小型発電装置に微小凹凸を有するエレクトレットを組み込み、その発電量を評価した。この結果、上記の発電装置は、凹凸を有さないエレクトレットを組み込んだ発電装置(以下コントロール試料と呼称)と比較して、最大で2.5倍の発電量を発生可能であることが判明した。

また、コントロール試料の場合では貼り付き現象により発電効果が得られないような微小(すなわち低加速度の)振動でも、微小凹凸を有するエレクトレットを組み込んだ発電装置では電力に変換可能であることが分かった。以上の結果より、振動発電装置への組み込むエレクトレットの表面に凹凸を形成することは、発電効率の向上の観点から極めて有用であると結論付けられる。当初の計画で目標としていた多孔質SiO2を用いたエレクトレットの高性能化およびその振動発電への応用については、H26年度までにほぼ完成した。このため、H27年度およびH28年度においては、エレクトレットを更に高性能化させるための新たな手法の開発を実施した。結果、H27年度ではフッ素樹脂とナノ粒子の混合により、またH28年度ではエレクトレット表面への微細な凹凸の形成により、それぞれエレクレットの性能を向上させることに成功した。以上の結果より、本研究は当初の計画以上に進展していると判断できる。nmサイズの空孔を有する多孔質の二酸化ケイ素(SiO2)やnmサイズのセラミック粒子を混合したフッ素樹脂(CYTOP)を用いて,従来品より保持電荷密度が高いエレクトレットを作製することに成功した.また,それらのエレクトレットを用いることにより,小型振動発電デバイスの発電効率を向上させることにも成功した.さらに,エレクトレット表面に微細な凹凸形状を付与することで,エレクトレットと振動発電デバイス中の可動電極の間に働く「貼り付き力」を低減させることが可能であることを見出した.この凹凸形状を付与したエレクトレットを用いることにより,小型振動発電デバイスの発電効率を更に向上させることにも成功した.平成26年度から平成29年度までの4年間に渡り、振動により発電する小型発電装置の実現に重要な役割を果たす「エレクトレット」と呼ばれる材料の高性能化について研究を行った。平成26年度は、二酸化シリコン(SiO2)を基本材料として、これをナノメートル級の空孔を有する多孔体とすることにより、単純なSiO2と比較して電荷保持密度を約2倍に引き上げることに成功した。また、このSiO2の多孔体を用いることで、振動発電装置の発電効率を通常のSiO2をエレクトレットとして用いた場合に対して約2倍まで増加することを見出した。平成27年度は、材料をフッ素樹脂の一種である「CYTOP(旭硝子社製)」に変更し、エレクトレットの高性能化に関する研究を実施した。結果、CYTOPにナノメートル級の微粒子を混合することで、その電荷保持密度が向上することを見出した。また、粒子の材料と混合比を変えて特性を評価した結果、チタン酸バリウムをCYTOPに対して重量比で1%混合させた時、最も電荷保持密度が向上することを見出した。平成28年度および29年度では、再び材料をSiO2として、エレクトレットと可動電極の間の貼り付き防止に関する研究を実施した。結果、SiO2表面にマイクロメートル級の微細な凹凸を付与することにより、上述の貼り付き力を約1/2に抑制可能であり、なおかつ表面電荷密度は約1.5倍になることを見出した。
アレルギー性鼻炎におけるエピジェネティックな遺伝子発現制御機構の解析

遺伝子発現は転写調節機構に依ることが知られているが、その調節にはゲノムDNAの変異だけではなく、エピジェネティクな変化が重要な役割を果たすことが明らかになってきた。この遺伝子のエピジェネティクな変化は、後天的な要因(環境)で容易に影響され得る。これらの変化が組織特異的な遺伝子発現の変化を誘導することから考え、臨床医学的にもこの変化と生活習慣病や難治性疾患との関連などが近年大きく注目され始めている。これらを考慮すれば、近年環境要因により増加していると考えられるアレルギー性鼻炎患者においても、エピジェネティクな変化が免疫系に関連する遺伝子に起こっている可能性がある。これまで様々な物質がアレルギー性鼻炎の増悪因子であることが報告されていることを考慮し、本研究では「アレルギー性鼻炎の発症が免疫細胞遺伝子のエピジェネティクな変化に依る」という仮脱を実証するために、まずリンパ球のDNAメチル化を指標として、内分泌撹乱物質などの環境因子や性差が、アレルギー性鼻炎における発症や重症化にどう関係するかを検討することを目的としている。昨年度アレルギー性鼻炎モデルマウスとして作製した、卵白アルプミン(OVA)感作BALB/cマウスより末梢血リンパ球を採取、DNAを抽出した。さらにDNAメチル化状態確認のために、バイサルファイト処理をおこなった。その結果、コントロールとして用いたOCT4遺伝子のシトシンメチル化はOVA感作・非感作マウス間で差を認めなかった。一方スフィンゴシンキナーゼー1遺伝子のシトシンメチル化を検討したところ、CpA、CpTアイランド、いわゆる非CpGアイランドのシトシンメチル化状態がOVA感作・非感作マウス間で異なることが示唆された。今後CpA、CpTアイランドのDNAメチル化の生物学的意義について検討する予定である。これらを考慮すれば、近年環境要因により増加していると考えられるアレルギー性鼻炎患者においても、エピジェネティクな変化が免疫系に関連する遺伝子に起こっている可能性があり、この変化は1塩基遺伝子多型性(SNP)を指標にした検索では検出できない異常が遺伝子に起こっている可能性があることを意味している。これまで様々な物質がアレルギー性鼻炎の増悪因子であることが報告されていることを考慮し、本研究では「アレルギー性鼻炎の発症が免疫細胞遺伝子のエピジェネティクな変化に依る」という仮説を実証するために、まずリンパ球のDNAメチル化を指標として、内分泌撹乱物質などの環境因子や性差が、アレルギー性鼻炎における発症や重症化にどう関係するかを検討することを目的としている。本年度はアレルギー性鼻炎モデルマウスの作成をおこなった。BALB/cマウスに卵白アルブミン(OVA)を投与し,OVA感作マウスを作成した。このマウスより末梢血リンパ球を採取し,DNAを抽出した。さらにDNAメチル化状態確認のために,メチル化シトシンをチミンに変換するバイサルファイト処理をおこなった。その結果,OVA感作マウスではスフィンゴシンキナーゼ(SPHK)-1のDNAメチル化状態が非感作マウスと異なることが示唆された。来年度は内分泌撹乱物質などの環境因子や性差がSPHK-1遺伝子のメチル化状態に影響するかについて検討する予定である。
塗布型多結晶薄膜太陽電池の光キャリアダイナミクスの研究：高効率タンデム化への挑戦

29年度が最終年度であるため、記入しない。
ミンコフスキー空間内の曲線・曲面の生成的微分幾何

今年度に実施した研究では,4次元ミンコフスキー空間内に,ローレンツ幾何学特有の概念として光的超曲面を定義しその特異点の幾何学的意味づけを行った.より具体的には,前年度に実施した4次元ミンコフスキー空間内の空間的曲面にたいする局所的微分幾何学の枠組みや,光的ガウス曲率,などの研究を基礎にして,対応する光的超曲面の特異点が空間的曲面と光錐が高次の接触を持つ点となると言う幾何学的意味付けを行った.一方,ミンコフスキー空間内の双曲面を考えることにより,双曲幾何学のモデルが考えられるがその部分多様体論を展開した.特に,余次元が2の場合の詳しい,幾何学的状況を明らかにし,さらに一般の余次元の場合にも,ルジャンドル特異点論を適用するとにより,その双曲幾何学的性質の研究を推進する端緒を与えた.また,余次元2の空間的部分多様体が光錐に含まれる揚合が,5次元以上のミンコフスキー空間の場合に重要で,共形的に平坦なリーマン多様体の特徴付けとして知られている.今年度の研究において,ミンコフスキー空間内の疑超球面の間の4種類の双対性を発見した.この発見により,疑超球面の一種と考えられる,光錐内の空間的部分多様体(共形平坦なリーマン多様体)の,局所的微分幾何学の研究が可能となった.このことにより,共形的平坦なリーマン多様体のより詳しい(共形同値では不変にはならないが,等長同値では不変となる)不変量の発見やその特徴付けにつながると思われる.今年度に実施した研究では,4次元ミンコフスキー空間内に,ローレンツ幾何学特有の概念として光的超曲面を定義しその特異点の幾何学的意味づけを行った.より具体的には,前年度に実施した4次元ミンコフスキー空間内の空間的曲面にたいする局所的微分幾何学の枠組みや,光的ガウス曲率,などの研究を基礎にして,対応する光的超曲面の特異点が空間的曲面と光錐が高次の接触を持つ点となると言う幾何学的意味付けを行った.一方,ミンコフスキー空間内の双曲面を考えることにより,双曲幾何学のモデルが考えられるがその部分多様体論を展開した.特に,余次元が2の場合の詳しい,幾何学的状況を明らかにし,さらに一般の余次元の場合にも,ルジャンドル特異点論を適用するとにより,その双曲幾何学的性質の研究を推進する端緒を与えた.また,余次元2の空間的部分多様体が光錐に含まれる揚合が,5次元以上のミンコフスキー空間の場合に重要で,共形的に平坦なリーマン多様体の特徴付けとして知られている.今年度の研究において,ミンコフスキー空間内の疑超球面の間の4種類の双対性を発見した.この発見により,疑超球面の一種と考えられる,光錐内の空間的部分多様体(共形平坦なリーマン多様体)の,局所的微分幾何学の研究が可能となった.このことにより,共形的平坦なリーマン多様体のより詳しい(共形同値では不変にはならないが,等長同値では不変となる)不変量の発見やその特徴付けにつながると思われる.