hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
動脈硬化発生の免疫生物学的機序に関する研究

(1)Tリンパ球が欠如したヌードラットに高脂血症を負荷し、その際発生する大動脈病変の性状を、病変好発部位である腹腔動脈分岐部周囲の病変に焦点を合わせ、病変を構成するマクロファージの泡沫化の程度を画像解析により検討したところ、Tリンパ球の欠損によりマクロファージの泡沫化が促進していることが判明した。(2)動脈硬化発生早期の重要な現象であるマクロファージ及びTリンパ球の内皮細胞への接着と内膜への浸潤における接着蛋白の役割を高脂血症ラット・モデルで検討し、ICAM-1/LFA-1系が重要な役割を果たしている可能性を支持する結果を得た。2.3次元立体培養装置をによる脂肪斑形成過程に関する研究:内皮細胞由来のエンドセリン(ET-1)は単球/マクロファージの走化因子として、平滑筋細胞に対しては増殖因子として作用する。3次元立体培養装置による検討により内皮細胞のET-1産生には極性があり、内腔側のみならず内膜側に向かう強い分泌極性を示すことが判明した。さらに、動脈硬化発生に関係の深い酸化LDLがET-1産生に促進的に作用していた。ヒト動脈硬化内皮細胞に特異的に発現している遺伝子の候補として、約100個のDNAのシーケンスを完了し、その中で20個の未知遺伝子を得たので、現在、RT-PCRによりmRNAの発現を比較検討している。(1)Tリンパ球が先天的に欠如したヌードラットに高脂血症を負荷して大動脈病変の初期発生について検討し、T細胞の欠如によりマクロファージの泡沫細胞化が促進されることを明らかにした。(2)ヒトの大動脈内膜に、免疫系における特殊化した抗原提示細胞である皮膚のLangerhans細胞と同様の超微形態を示す細胞(Vascular dendritic cell ; VDC)が存在することを明らかにした。VDCはCD1a,S-100に陽性で、細胞内にtubulovesicularsystemがよく発達しており、Langerhans細胞に特有とされるBirbeck顆粒を有し、本顆粒物質に特異的とされるLag抗体に陽性である。VDCは硬化巣に集簇したT細胞やマクロファージと細胞突起により密に接触し、抗原提示細胞として機能している可能性が示唆される。(3)ラットモデルを使用し、高コレステロール血症下に発生する大動脈病変におけるICAM-1/LFA-1経路の役割について、特異的な単クローン抗体投与による阻止実験を行うことにより検討を加え、少なくともラットモデルにおいて、これらの接着分子が初期の動脈硬化病変の形成に不可欠な"atheroELAM"として機能していることを明らかにした。(4)3次元立体培養装置を用いて内皮細胞機能に及ぼす低比重リボ蛋白LDLの影響をエンドセリン分泌を指標に検討したところ、酸化並びに新鮮LDLの存在によりエンドセリン分泌が同一方向には促進的に、反対方向には抑制的に作用することより、内皮細胞機能には分泌極性があることが判明した。
等位相新刃形エンドミルの開発と金型加工への応用に関する研究

工作機械のNC化に伴い,エンドミル加工はますます高精度・高能率化を指向している.しかしラッフィングエンドミルに代表されるように,エンドミルの刃形に対する設計は,従来荒加工の高能率化を図ることに主眼がおかれていたと考えられる.したがってフィニシングエンドミルと呼べるような,仕上加工・専用の刃形はほとんど開発されていない現状にある.一方プラスチック金型や航宙機用部材のエンドミル加工においては,荒加工の高能率化にも増して仕上加工の高精度化が重要視されつつある.このような背影から,本研究では荒加工の高能率化よりはむしろ仕上加工の高精度化を可能にするような,新しいエンドミル刃形の開発を試みた.すなわち被削材側面の仕上切削時において問題となる.工具の偏心に基づく加工の誤差を極力軽減させることが可能であるような,等位相波刃形エンドミルの開発を行った.本研究で得た主要な結論は,1.工作機械の主軸とエンドミル中心軸との偏心に基づき,被削材の板厚方向に生成される加工の誤差は,ねじれ刃エンドミルの刃数を増すことにより,いわゆる多刃エンドミルを用いることにより軽減される.2.直刃の切れ刃軌跡を中心にして,刃形をこうぐの円周方向に波状とした小位相波刃エンドミルによれば,固数刃の多刃エンドミルにも増して,高精度な加工面を得ることが可能である.3.この小位相波刃エンドミルにより生成される加工面の形状は,偏心の初期位相角や,波刃の占有角に依存し変化する.4.従来のねじれ刃エンドミルに比べ,小位相波刃エンドミルでは切削関与角が小さくなるため,切削荷重の増加は免れない.しかし直刃に比べると,確実にその軽減を図ることが可能である.とまとめられる.工作機械のNC化に伴い,エンドミル加工はますます高精度・高能率化を指向している.しかしラッフィングエンドミルに代表されるように,エンドミルの刃形に対する設計は,従来荒加工の高能率化を図ることに主眼がおかれていたと考えられる.したがってフィニシングエンドミルと呼べるような,仕上加工・専用の刃形はほとんど開発されていない現状にある.一方プラスチック金型や航宙機用部材のエンドミル加工においては,荒加工の高能率化にも増して仕上加工の高精度化が重要視されつつある.このような背影から,本研究では荒加工の高能率化よりはむしろ仕上加工の高精度化を可能にするような,新しいエンドミル刃形の開発を試みた.すなわち被削材側面の仕上切削時において問題となる.工具の偏心に基づく加工の誤差を極力軽減させることが可能であるような,等位相波刃形エンドミルの開発を行った.本研究で得た主要な結論は,1.工作機械の主軸とエンドミル中心軸との偏心に基づき,被削材の板厚方向に生成される加工の誤差は,ねじれ刃エンドミルの刃数を増すことにより,いわゆる多刃エンドミルを用いることにより軽減される.2.直刃の切れ刃軌跡を中心にして,刃形をこうぐの円周方向に波状とした小位相波刃エンドミルによれば,固数刃の多刃エンドミルにも増して,高精度な加工面を得ることが可能である.3.この小位相波刃エンドミルにより生成される加工面の形状は,偏心の初期位相角や,波刃の占有角に依存し変化する.4.従来のねじれ刃エンドミルに比べ,小位相波刃エンドミルでは切削関与角が小さくなるため,切削荷重の増加は免れない.しかし直刃に比べると,確実にその軽減を図ることが可能である.とまとめられる.
エネルギー回生機構を持つハードディスクドライブの制御系開発

全世界で消費されるハードディスクドライブの消費電力はクラウドのさらなる普及と相まって,著しく増大すると言われている。これを少しでも削減できれば,社会に与えるインパクトは計り知れないほど大きなものとなる。そこで,本研究では,記録ヘッドの高速な位置決め制御時に熱となって失われるエネルギーを回生し,次の位置決め制御に使うことで,消費電力を極限まで低減することを目的とする。その際,高速・高精度な位置決めを実現するために,機械共振を加振しない制振軌道を用いる必要がある。前年度までに,エネルギー回生機構の検討とシーク軌道設計について検討するとともに,ハードディスク装置の位置決め系を模擬した実験装置を作成し,その有効性を検証した。最終年度は,制御系のロバスト性向上と詳細な実機実験による提案手法の有効性検証,さらには,エネルギー回生のための軌道設計に関する理論検討を行った。要点を下記にまとめる。(1)制御系のロバスト性向上:フィードバック制御器をロバスト制御手法の一つであるH∞制御理論により設計することで,制振軌道への追従性が向上し,結果として供給電力量が低減できることを示した。(2)実験による有効性検証:実験装置を改造し,電源の供給エネルギーを計測できるようにした。その上で,位置決め制御実験を行ったところ,制振軌道を用いた方が,回生機構による供給エネルギーの低減効果が高いことを確認した。(3)エネルギー回生のための軌道設計:エネルギー回生は昇圧チョッパー動作に基づいていることから,PWM型入力系における軌道設計の理論検討を行った。具体的には,PWM型入力系の完全追従制御と周波数整形型終端状態制御を考案した。この目的を達成するために,本年度は,エネルギー回生機構とシーク軌道設計について検討し,シミュレーションによりその有効性を検証した。(1)エネルギー回生機構の検討:エネルギー回生機構として,(i)キャパシタに蓄える方法と,(ii)磁気ディスクの回転エネルギーとして蓄える方法について検討した。(i)について,文献調査の結果,既存の方法が応用でき,効率よく電力が回生できることが明らかとなった。一方,(ii)については,検討の結果,現状では(i)に対する優位性が見出せないことから,当面は(i)について検討することとした。さらに,(i)による手法では,PWM制御が用いられるため,その基礎理論について検討した。(2)シーク軌道設計:シーク軌道はアクチュエータでの散逸エネルギーを最小にする必要があるが,散逸エネルギーのみを評価関数とすると,電流波形が急峻となり,機械振動を励起してしまうことがわかった。そこで,散逸エネルギーと機械振動抑制の間のトレードオフを考慮した軌道設計法を終端状態制御により求めた。(3)シミュレーションによる有効性検証:回路シミュレーション機能を持つシミュレータソフトを用いて,位置決め制御のシミュレーションを行った。制御対象はHDDのヘッドアクチュエータを模擬し,共振モードを持つ機械システムとした。そして,位置決め制御を行いながら,エネルギーが回生できることを確認した。当初計画していた通り,エネルギー回生機構を有する制御回路を構築し,そのためのシーク軌道を,終端状態制御により求めることができた。また,シミュレーションにより,実際にエネルギーが回生され,消費エネルギーが低減することを示した。このように,当初の研究計画で想定した各項目について検討できたことから,「おおむね順調に進展している」と判断した。昨年度は,エネルギー回生機構の検討とシーク軌道設計について検討しシミュレーションによりその有効性を検証した。今年度は,実験装置を作成し,実機実験により有効性を検証した。また,理論検討についても引き続き行った。(1)実験装置の作成:ハードディスク装置の位置決め機構を,駆動モータと負荷モータをカップリングで結合した装置で模擬した。駆動モータはPWMアンプを用いて駆動することとし,駆動モータの電流及び回生用キャパシタの電圧が検出できるようにした。また,モータの回転角度はエンコーダを使って検出することとした。制御装置には,ラピッドプロトタイピング装置を使用した。(2)実験による有効性検証:終端状態制御により求めたシーク軌道を実験装置に与え,位置決めにかかる消費電力を評価した。機械共振による残留振動を低減した軌道とそうでない軌道のどちらの場合においても,回生機構による消費電力の低減が確認できた。特に,残留振動を低減した軌道の方が,消費電力の低減効果が大きいことが分かった。(3)回生アルゴリズムの基礎検討:エネルギー回生は昇圧チョッパー動作に基づいている。ここに,PWM型入力系の厳密化法を適用することで,さらなる効率向上が期待できる。そこで,PWM型入力系の厳密化法の適用可能性について理論的な検討を行った。

当初計画していた通り,ハードディスク装置を模擬した実験装置を製作し,実機実験を行うことができた。さらに,実験結果から,機械共振による残留振動を低減した軌道とそうでない軌道のどちらの場合においても,回生機構による消費電力の低減が確認できた。このように,当初の研究計画で想定した各項目について検討できたことから,「おおむね順調に進展している」と判断した。全世界で消費されるハードディスクドライブの消費電力はクラウドのさらなる普及と相まって,著しく増大すると言われている。これを少しでも削減できれば,社会に与えるインパクトは計り知れないほど大きなものとなる。そこで,本研究では,記録ヘッドの高速な位置決め制御時に熱となって失われるエネルギーを回生し,次の位置決め制御に使うことで,消費電力を極限まで低減することを目的とする。その際,高速・高精度な位置決めを実現するために,機械共振を加振しない制振軌道を用いる必要がある。前年度までに,エネルギー回生機構の検討とシーク軌道設計について検討するとともに,ハードディスク装置の位置決め系を模擬した実験装置を作成し,その有効性を検証した。最終年度は,制御系のロバスト性向上と詳細な実機実験による提案手法の有効性検証,さらには,エネルギー回生のための軌道設計に関する理論検討を行った。要点を下記にまとめる。(1)制御系のロバスト性向上:フィードバック制御器をロバスト制御手法の一つであるH∞制御理論により設計することで,制振軌道への追従性が向上し,結果として供給電力量が低減できることを示した。(2)実験による有効性検証:実験装置を改造し,電源の供給エネルギーを計測できるようにした。その上で,位置決め制御実験を行ったところ,制振軌道を用いた方が,回生機構による供給エネルギーの低減効果が高いことを確認した。(3)エネルギー回生のための軌道設計:エネルギー回生は昇圧チョッパー動作に基づいていることから,PWM型入力系における軌道設計の理論検討を行った。具体的には,PWM型入力系の完全追従制御と周波数整形型終端状態制御を考案した。本年度の研究によって,問題の定式化とエネルギー回生機構を有する制御回路と駆動アンプ,軌道設計法の考え方について,基本的な部分は完成したと考えている。次年度は,理論検討を継続するとともに,実験環境を構築し,実機実験により有効性の検証を行っていく。また,実機実験を通して明らかとなった問題点等をフィードバックし,エネルギー回生効率及び制御性能の向上を目指す。これまでの研究によって,問題の定式化とエネルギー回生機構を有する制御回路と駆動アンプ,軌道設計法の考え方について,基本的な部分は完成し,シミュレーションだけでなく実機実験によりその有効性を確認することができた。
絨毛性ゴナドトロピン(hCG)の癌性糖鎖変化の解析とその臨床応用

絨毛性疾患時に産生されるヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)が正常妊娠時のそれと同一か否かについては古くから多くの研究がなされてきたが、直接的化学構造解析が行われなかったために、全く不明であった。我々は一例の絨毛癌患者尿中に含まれるhCGを抽出・精製し、その生物学的性格を調べたところ、正常妊娠尿hCGと大きく異なっていることを見出した(J.Endocrinol.Inveit 4,349,1981)。そこでその絨毛癌hCGの構造分析を行った結果、その変化はhCGの糖鎖構造変化に起因していることが明らかとなった(J.Biol.Chem.258,14126,1983)。さらに例数を増し、詳細な構造解析を行った結果、絨毛癌hCGのアスパラギン結合糖鎖には正常妊婦尿hCGでは全く認められない5種類もの異常糖鎖構造が調べた全例に共通して含まれていることが判明した(Gann.76,752,1985)。これらの原因は絨毛細胞の癌化に伴って各種の糖鎖転移酵素の活性変化や異所性発現が起るためと考えられるが、臨床的にはこれらの変化を指標とした絨毛癌診断への応用が期待された。そこで我々は先づこれら異常糖鎖構造に特異的なレクチンの応用を試み、RCA、PNA、DSAなどが有用であることを示し(J.J.Exp.Med.55,75,1985,Caneer Res.47,5242,1987)。さらにこれら糖鎖変化をhCGの分子量変化として観察し得た(Gann 78,833,1987)。他方、hCGを還元剤処理後、SDS電子泳動すると、βーsubunitペプチド鎖の一部が解離することが、hCGβやhCGβーCTPに対する抗体を用いたWestern blottingで明らかとなった(Gann 78,833,1987,Endocrinology 123,420,1988)。このようなβーsubunitの解離現象は正常妊婦尿hCGでもわずかに認められるものの、絨毛癌や侵入奇胎の患者尿hCGで極めて明瞭に観察されることから、本疾患診断への応用が可能であった(日産婦誌40,160,1988)。1.侵入奇胎患者尿中hCGの糖鎖構造:我々は既に胞状奇胎と絨毛癌の患者尿中に含まれるhCGのアスパラギン結合糖鎖措置を分析し,胞状奇胎hCGの糖鎖構造が正常妊婦尿hCGの場合と全く変らないのに対して,絨毛癌hCGには8種類もの異常糖鎖が含まれていることを見出した(Grann76, 752, 1985).かかる観点から,臨床的に胞状奇胎と絨毛癌の中間的位置にある侵入奇胎hCGの糖鎖構造を検討した所,次のような興味ある事実が判明した.即ち,侵入奇胎hCGのアスパラギン結合糖鎖には絨毛癌hCGで認められた8種類の異常糖鎖の内, 5種類までが含まれていることが判明した(Cancer Res.47, 5242, 1987).

これら糖鎖の構造解析から,異常糖鎖の生合成はN-アセチルグルコサミン転移酵素IVの異所発現に基づくものであることが判ったが,侵入奇胎ではその基質特異性が保たれているのに対して,絨毛癌ではそれが失われているものと推定された.2.異常構造hCG検出法の開発:hCGをDTT還元後, SDS-PAGEで泳動すると, α, βsubunit以外に抗hCGβC末端ペプチド(CTP)抗体に親和性を有する物質(CTP')が遊離されることを見出した(Gann, 78, 833, 1987).さらに種々の特異的抗体を用いたWestern blotや架橋試薬を用いたcross-linkingによる検討の結果, CTP'はβsubunitが切断されて生じるものであることが判明した.このCTP'は侵入奇胎と絨毛癌患者の尿中hCGにおいて極めて顕著に観察され,しかもその検出法も簡便であることから,絨毛性疾患の診断,特に胞状奇胎の続発性変化の予知への臨床応用が期待される.このようなβsubunitの断片化現象は我々が初めて見出したものであるが,現在その原因を探るためにその切断部位の決定すべく,アミノ酸配列を分析中である.(1)繊毛性疾患々者尿中hCGの糖鎮構造解析:我々は1例の繊毛癌患者尿中に含まれるhCGに異常糖成分を見出して以来(J.Endocrinol Invest 4,349,1981)、多数の繊毛性疾患々者尿中hCGの糖鎮構造の分析を行ってきた。その結果、繊毛性疾患々者尿中hCGのアスパラギン結合糖鎮は繊毛細胞の癌化に伴い構造変化することが明らかとなった(J.Biol Chem 258,14126,1983)。そのような構造変化は(1)GalB1→4GlcNAcB1→4側鎮の出現(2)フコース含有糖鎮の増加、(3)シアル酸欠除糖鎮の出現、の3点に要約されるものであった。これらの原因は繊毛細胞の癌化に伴って各種の糖鎮転移酵素の活性変化や異所性発現が惹起されるためと考えられるが、(Gann 76,752,1985)、臨床的にはこれらを指標とした繊毛癌診断への応用が期待された。そこで我々はまずこれら異常糖鎮構造に特異的なレクチンの開発を試み、前期(1)の変化にはDSAクレチンが(3)の変化にはRCAやPNAが特異的親和性を示すことを明らかにした(J.J.Exp.Med.55.75.1985.Caneer Res.47,5242,1987)。さらにこれらの糖鎮変化をhCGの分子量変化として観察し得た(Gann 78,833,1987)。(2)hCGペブチド鎮の解離現象:hCGとジチオスレイトールで還元後SDS-PAGEで泳動すると、β-Subunitの一部が解離現象を起こすことがhCGBやhCGB-CTPに対する抗体を用いたWesternblottingで明らかとなった(Eendocrinology 123,420,1988)。このようなβ-Subunit鎮解離現象は正常妊娠尿hCGでもわずかに認められるものの、繊毛性疾患々者尿hCGで極めて明瞭に観察されることから、本疾患診断への応用が可能であった(日産婦誌40,160,1988)。
抗認知症薬の経鼻投与の効果・臨床応用への可能性の検討

抗認知症薬の新たな投与経路としての経鼻投与のヒトへの臨床応用の可能性を探求するべく、動物(ラット)を対象にした基礎実験を実施した。ラット(WKY)をランダムにドネぺジル塩酸塩低用量、高用量、蒸留水(対照群)のいずれかを経口あるいは経鼻で投与する6群に割り付け、投与後1時間の時点でラットの血中、脳組織(海馬、線条体)におけるコリンエステレース(ChE)活性の比較を行った。線条体においては経鼻投与は経口投与と比較して有意にChE活性の低下が観察されたが、海馬では低下傾向にとどまった。本結果を基に、投与する薬剤の溶媒を再考し、2種類の行動実験により投与経路の空間記憶に与える影響を検討する。抗認知症薬を抹消への有害な影響を抑え、効果的に中枢へ到達させる為の新たな投与経路として経鼻投与法の確立及びヒトへの臨床応用の可能性を探求するべく、動物(WKYラット)を対象に基礎実験を継続。経鼻投与の経口投与に対する利点としては、求心性の嗅覚路を経由して脳内の標的部位へfirst pass metabolismの影響をうけることなく直接薬剤を到達させられることができる点、経口投与において比較的高率に報告されている抹消への作用による有害事象(特に消化器症状)が、薬物動態上軽減され、結果的に服薬継続率の向上に寄与できる点がある。8週齢のWKYラットを6群に割り付け、投与後1時間の時点で採血後、脳組織を取り出し、両側の海馬・線条体に分離し、後日ChEI測定キットを用いてコリンエステレース活性の測定を行った。昨年度の結果では、線条体において、経鼻投与の経口投与に対する一定の利点(ChEの阻害活性の優位性の傾向)が観察されたが、測定によって変動があり、統計的に有意なレベルでの差異が観察されなかった。経鼻投与の有効性の確認を目的としたコリン系障害動物モデルの作成を試行。WKYラットの両側中核野にコリン系の神経毒として広く使われているキスカル酸を注入し、1週間の回復時期を待って行動実験を実施(新奇物体認識試験:novel object recognition test)。結果として使用される3つのオブジェクトへの嗜好性に偏りがあることが判明し、新奇物体に対する興味がトライアルの時間に反映されていないという問題が障害前の予備実験にて明らかになった為、オブジェクトの嗜好性をコントロールした上で障害モデルでの本試行前の予備実験を実施中。経鼻投与に使用する溶解液についても、先行文献によって通常の溶解液では組織分布高率がかなり末梢血中に偏ってしまう可能性が示唆され、溶媒の形状を再検討の段階である。抗認知症薬の新たな投与経路としての経鼻投与のヒトへの臨床応用の可能性を探求するべく、本年度は動物(ラット)を対象にした基礎実験を計画し、実施した。経鼻投与の経口投与に対する利点としては主に1.求心性に脳内の標的部位に直接到達できる径路と考えており、dose-efficientと考える。2.従来、経口投与で報告される末梢の有害事象(特に消化器症状)が薬物動態上、軽減され服薬継続率の向上に寄与できる。第一段階として経鼻投与法の確立と経口投与との薬理作用の比較実験を行った。ラット(WKY)8週齢をランダムに塩酸ドネぺジル低用量(0.5mg/Kg)高用量(2mg/Kg)蒸留水(対照群)のいずれかを経口あるいは経鼻で投与する6群にランダムに割り付けた。投与後1時間の時点でラットの採血(血漿分離)を行い次いで、脳組織を取り出し海馬、線条体を分離し冷凍保存。検体を後日ChE測定キットを利用してコリンエステレース活性の測定を行った。現在保存されている検体(血漿及び海馬、線条体)のコリンエステレース活性を順次測定中である。現時点のサンプル数は以下の通りである。(1)蒸留水経口投与群(2匹)(2)蒸留水経鼻投与群(5匹)(3)経口低用量塩酸ドネぺジル投与群(5匹)(4)経鼻低用量塩酸ドネぺジル投与群(5匹)(5)経口高用量塩酸ドネぺジル投与群(5匹)(6)経鼻高用量塩酸ドネぺジル投与群(6匹)現在のところ測定値に若干のばらつきがみられるため、今後はサンプル数を増やして統計的比較を行う予定である。現在は同時に実験の第2段階である記憶障害モデルラットの作成及び薬剤投与効果を検証するための行動実験の準備を行っている。

抗認知症薬を抹消への有害な影響を抑え、効果的に中枢へ到達させるための新たな投与経路としての経鼻投与法の確立及びヒトへの臨床応用の可能性を探求するべく、ラットを使用した基礎実験を施行した。8週齢のWKYラットを6群(塩酸ドネペジル低用量0.5mg/Kg、塩酸ドネペジル高用量2.0mg/Kg、蒸留水を麻酔下にて経口あるいは経鼻にて投与)に割り付け、投与後1時間の時点で採血(血漿分離)後、脳組織を取り出し、両側の海馬、線条体に分離しコリンエステレース活性の測定を行った結果、線条体においては経鼻投与の経口投与に対する利点(ChEの阻害活性の優位性)が観察されたが海馬においてはこの傾向は認められなかった。続いて経鼻投与の薬理的有効性の確認を目的としたコリン系障害動物モデルを使った行動実験を行った。コリン系選択性の高いキスカル酸(0.05μmol;/大脳半球/総液量0,625μl)を両側中隔野に注入し、1週間の回復時期を待って行動実験(新奇物体認識試験:novel object recognition test)を実施した。行動実験の結果として使用される3つのオブジェクトへの嗜好性に偏りがあることが判明したため(初日トライアルにおいて2つの物体の探索時間に有意差を認めた)、新奇物体に対する興味がトライアルの時間に反映されていないという問題が明らかになった。したがってキスカル酸障害ラットにおいても対照群(偽手術群)との間に有意な差異が観察されず、ドネペジルの投与群の結果の妥当性に疑問が生じる結果となった。現在オブジェクトの嗜好性をコントロールした上で障害モデルでの本試行前の実験を実施中である。経鼻投与に使用する溶解液についても、先行文献によって通常の溶解液では組織分布高率がかなり末梢血中に偏ってしまう可能性が示唆されたため、溶媒の形状を再検討しており調整の最終段階である。老年医学医療薬学脳組織、末梢血中のCheIの濃度差が経鼻・経口で有意差を持って確認されていないことがわかっている。可能性として通常の溶解液では嗅覚系の求心性線維を経由した直接投与による効果的なドラッグデリバリーが行えていない理由が考えられる。現在薬剤(塩酸ドネペジルの溶媒の形状に関して検討中である。障害モデル評価のための動物行動実験におけるオブジェクトの選定に嗜好性の偏りが観察されたため、その点も現在見直し中である。障害モデル作成のためのラット両側中隔野への薬剤注入の技術的困難の克服に時間を要している。以上の理由にて当初予定していたより実験計画の遅れが生じている。血漿、脳組織のコリンエステレース活性の個体によるばらつきが大きく、統計学的検討のためには予定されていたサンプル数(各5匹×6群)より多くの検体が必要となったために準備段階の基礎実験の進捗に若干の遅れを生じております。先ず何より、実験実施状況の遅れを生じている課題すべき問題点の克服にあたる。1)行動実験の条件の設定(オブジェクトの決定)による新奇嗜好性の確認2)ラットにおけるキスカル酸による障害モデルの確立(行動実験で確認できる障害)3)経鼻投与時における至適溶解液の探索(ChE活性の差異が経口との比較で確認できるレベルであることが必須である)が当面の研究推進のために必須の課題である。経口、経鼻投与ともに手順の効率化を図り、サンプル数を増加させる。同時に行動実験の準備を鋭意行う(薬剤による記憶障害動物モデルの作成)行動実験に関しては薬剤部の研究班から方法論を学び、実施における参考とする。
イネ植物体内における利用可能な窒素の情報検知機構と情報伝達経路の分子統御系の解明

植物体内での利用可能な窒素情報の検知・伝達機構は不明なままであった。本研究の成果として、イネにおける根でのアンモニウム同化機構及び生長過程の葉・登熟過程の穎果での転流窒素再利用機構上のグルタミン情報伝達系へのOsACR9の関連の可能性が示唆された。また、充足濃度以上の濃度のNH^+_4供給下のイネ幼植物根のNH^+_4の吸収と同化の制御に、OsACTPK1が関わることが示唆された。植物体内での利用可能な窒素情報の検知・伝達機構は不明である。主要窒素代謝中間産物であり、かつ、植物の効率的窒素利用上重要な窒素転流機構の転送窒素形態の主体であるグルタミン(Gln)は、窒素シグナル候補分子とされ、植物における窒素代謝系遺伝子発現を制御するGln情報伝達系の存在が提唱された。本研究では、主要モデル穀物イネにおけるGlnシグナル検知因子候補としてのOsACR群やOsACTPK群の機能と窒素代謝系遺伝子群発現制御や窒素代謝調節への関与を検証・整理し、特に窒素の吸収同化・転流利用機構でのGln情報伝達系の階層的分子統御機作を解明する。今年度は、イネにおける根でのアンモニウム同化機構及び生長過程の葉・登熟過程の穎果での転流窒素再利用機構上のグルタミン情報伝達系へのOsACR9の関連性について重点的に解析を進めた。(1) OsACR9のアミノ酸結合特性解析による窒素シグナル選択性の検証可溶性タンパク質として組換えOsACR9を大量発現できる大腸菌内発現系を構築した。今後、精製後の同タンパク質のアミノ酸結合能を解析する予定である。(2)イネにおけるOsACR9転写・翻訳産物の発現・蓄積特性の解析アンモニウム処理後のイネ根では、OsACR9転写産物は短時間で蓄積し、その翻訳産物は表皮・外皮・厚膜組織細胞群と維管束柔細胞群に主に分布した。イネ葉身では、OsACR9転写産物は若い未抽出葉身に主に蓄積し、その翻訳産物は維管束柔細胞群とメストム鞘細胞に主に分布した。登熟初期の未熟玄米では、OSACR9翻訳産物は主に背部維管束柔細胞群と糊粉層細胞に分布した。OsACR9は、グルタミン応答性遺伝子が発現する細胞群に分布する傾向を示した。緑色蛍光タンパク質とOsACR9の融合タンパク質のイネ細胞での一過的発現解析より、OsACR9の核局在が示唆された。(3)OsACR9相互作用因子の単離イネ未抽出葉身cDNAライブラリーを用いた酵母Two-Hybrid法により、OsACR9の相互作用因子候補として推定転写因子タンパク質を単離した。(4)OsACR9遺伝子発現抑制イネでの窒素・炭素代謝系遺伝子群の発現変動解析イネ根のグルタミン応答性遺伝子候補をトランスクリプトーム解析により網羅的に選抜した。また、アンモニウム供与したOsACR9遺伝子発現抑制イネと野生型イネの根のトランスクリプトーム比較解析を行なった。これらの結果の比較により、OsACR9が発現に関与する可能性のあるイネ根のグルタミン応答性遺伝子候補を選抜した。一過的なNH_4^+供与後のイネ幼植物根では、OsACTPK4 mRNA蓄積量は、Gln応答性のOsNadh-GOG AT1のmRNA蓄積量が最大となるに先立ち、短時間で最大となった。緑色蛍光タンパク質とOsACTPK4の融合タンパク質のイネ根細胞での一過的発現解析より、OsACTPK4の核局在が示唆された。また、窒素栄養充足条件の濃度のNH_4^+を長期間供給したイネ幼植物根ではOsACTPK1 mRNAの蓄積が顕著であった。組換え(r)OsACTPK4の大腸菌内大量発現系と精製系を構築した。rOsACTPK4の自己リン酸化活性に対してグルタミン酸とアスパラギン酸が正のエフェクター効果を示した。レトロトランスポゾンTos17挿入OsACTPK1遺伝子破壊イネ系統と各系統から分離したTos17非挿入OsACTPK1遺伝子非破壊イネ系統を獲得後、様々な濃度の外来NH_4^+供給条件下で栽培して表現形を比較した。その結果、OsACTPK1が、窒素栄養充足条件の濃度のNH_4^+を供給したイネ幼植物根におけるNH_4^+吸収・同化及び体内への窒素蓄積を負に制御する因子である可能性が示唆された。本研究では、イネにおけるGlnシグナル検知因子候補のOsACRやOsACTPKの機能と窒素代謝系遺伝子発現や窒素代謝の調節への関与を検証・整理し、特に窒素の吸収同化・転流利用機構でのGln情報伝達系の階層的分子統御機作を解明する。今年度は、OsACTPK1の解析を進めた。

外来NH_4^+不足・充足条件下のイネ幼植物でのOsACTPK族mRNAの発現解析結果では、OsACTPK1 mRNAが外来NH_4^+充足下のイネ根で他のOsACTPK族mRNAに比べ顕著に蓄積した。また、OsACTPK1-緑色蛍光タンパク質融合タンパク質のタマネギ表皮細胞とイネ細胞での一過的発現解析から、OsACTPK1のサイトゾル・核両局在が示唆された。組換えOsACTPK1の大腸菌内大量発現系と精製系を構築した。今後、OsACTPK1のリン酸化機能やイネ根での組織・細胞分布を解析する予定である。レトロトランスポゾンTos17挿入OsACTPK1遺伝子破壊イネ系統群(OsACTPK1-KO)と同様な遺伝背景のOsACTPK1遺伝子にTos17が挿入されていない分離系統群(対照系統)を比較解析した結果では、根のGln応答性遺伝子を含めたNH_4^+吸収・同化系遺伝子の発現に差異はなかった。しかし、低充足濃度の外来NH_4^+供給下で栽培したOsACTPK1-KO幼植物では、対照系統と比較して、NH_4^+充足条件下で、根の伸長・乾物重減少と地上部の生育・乾物重増加及び根と地上部の全窒素・遊離アミノ酸含量の増加が認められ、根のNH_4^+蓄積量も増加した。^<15>NH_4^+吸収速度解析と誘導結合プラズマ質量分析法解析より、OsACTPK1-KOでの根のNH_4^+吸収速度の増加と根と地上部の金属カチオン含量の減少傾向を確認した。以上から、NH_4^+供給充足下のイネ幼植物根のNH_4^+吸収制御に、OsACTPK1が関わることが示唆された。本研究では、イネにおけるGlnシグナル検知因子候補のOsACRやO sACTPKの機能と窒素代謝系遺伝子発現や窒素代謝の調節への関与を検証・整理し、特に窒素の吸収同化・転流利用機構でのGln情報伝達系の階層的分子統御機作を解明する。今年度は、OsACTPK1の解析を進めた。大腸菌内発現組換えOsACTPK1精製標品がMn^<2+>依存性のタンパク質リン酸化活性を有すことを確認した。窒素情報や炭素/窒素比情報の感知機能の観点から、リン酸化活性への遊離アミノ酸等の添加効果も解析した。イムノブロット解析から、OsACTPK1は、Tos17挿入OsACTPK1遺伝子破壊イネ系統(OsACTPKI-KO)の根では検出されないが、外来NH_4^+充足下の野生型・OsACTPK1遺伝子非破壊分離系統(対照系統)の根では蓄積することを確認した。外来NH_4^+充足下のOsACTPK1-KO幼植物では、対照系統と比較して、根でのNH_4^+初期同化を担うサイトゾル型Gln合成酵素(GS1)とNADH-Glu合成酵素(GOGAT)の含量増加が確認された。外来NH_4^+充足下のOsACTPK1-KO幼植物での全窒素含量と遊離アミノ酸含量の増加は、根のNH4+吸収量とGS1/NADH-GOGAT含量の増加に起因すると考えられた。また、ICP-MS解析より、外来NH_4^+充足下のOsACTPK1-KO幼植物では、NH_4^+と競合的に吸収されるK^+の含量低下も認められた。次に、充足過剰濃度のNH_4^+を供給したOsACTPK1-KOと対照系統の幼植物の表現形を比較した。OsACTPK1-KOでは、対照系統と比較して、地上部と根の乾物重当たりの全窒素含量が増加したが、過剰NH4+供給下で地上部の乾物重が顕著に減少した。以上は、イネ幼植物根でのOsACTPK1のNH_4^+吸収調節を介したNH4+過剰蓄積回避への関与を示唆した。
ヒト乳歯幹細胞を基盤とした新規アンチエイジング機構の解明

本研究課題では、脱落乳歯由来幹細胞(stem cells from human exfoliated deciduous teeth; SHED)による新規老化制御機構の解明を目的とする。本研究課題は、従来『捨てる』ものであった乳歯由来の幹細胞を老化研究に応用し、その寿命延長効果について検証するとともに、その老化制御機構の解明を目指す。過去の研究により、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus; SLE)モデルマウス(MRL/lpr)へSHEDを尾静脈より移植した結果、免疫拒絶反応を起こさずに異種動物間でのSHEDの生着とSLEに対する治療効果が認めら、SHEDを移植したSLEモデルマウスの寿命が延長したことを報告した。このことから、正常マウスにSHEDを頸静脈より投与した結果、SHEDを移植したマウスの寿命延長が認められた。現在は、実験動物の平均および最大寿命を延長させる実験的介入法であるカロリー制限と比較検討をマイクロアレイ法を中心に行っており、その寿命延長効果の解明を目指している。本研究課題の成果は将来的に、哺乳類の老化制御機構の解明と、アンチエイジング医薬品開発の基盤となりうることが期待される。本研究課題は、従来『捨てる』ものであった乳歯由来の幹細胞を老化研究に応用し、実験動物の平均および最大寿命を延長させる唯一の実験的介入法であるカロリー制限と比較検討することによって、老化制御機構の解明を目指す画期的な発想が基盤となっている。また、ヒト乳歯幹細胞による生殖能の延長と卵子の老化抑制の可能性を検索することにより、晩婚化による生殖年齢の高齢化と少子化対策への新たなアプローチに繋げることが予想される。このことから、本研究の成果は国内外に大きなインパクトを与えるとともに、アンチエイジング医薬品開発の基盤となりうることが十分に期待される。本研究では、永久歯への交換期を迎えた乳歯歯髄よりSHEDを単離して、SHEDをマウスに全身投与することにより、その寿命延長効果を確認する。また、カロリー制限下にあるマウスとSHEDを投与したマウスの各臓器における網羅的な遺伝子解析やシグナルデンタル系を比較・検討することにより、SHEDによる寿命延長効果のメカニズムや哺乳類における寿命制御機構の解明を推進していく。今年度は動物実験施設のトラブルにより、当初予定していた計画の一部が実行できなかったが、今年度以降に継続するとともに、当初の計画を推進していく。永久歯への交換期を迎えた乳歯歯髄より、間葉系幹細胞を通法により単離した。単離した細胞については、フローサイトメトリーや免疫染色、RT-PCR法、ウエスタンブロッティング法で幹細胞としての特性を確認した。実験動物は雌雄C57BL/6Jマウスを使用し、カロリー制限と、上記で単離した間葉系幹細胞SHEDをマウスに投与して、対照群とともに実験群を作製した。経時的に体重測定や摂食量の測定を行っていたが、動物施設の感染が発生して、施設全体が感染除去のために一時的に閉鎖となり、実験動物の維持が不可能となった。実験動物については、目的に週令には達していないが、採血や各種臓器を採取して、保存を行った。初年度に実験動物施設の感染事故が発生した影響が昨年度も継続し、実験動物施設の再開が遅れたことから、研究計画の遅れもあるが、マウスの寿命制御機構の解明を目指すために、SHED投与群、カロリー制限群、対照群の実験動物群を再作成して、経時的変化や各種臓器のサンプリングを行っている。上記3群において、発現している遺伝子群を網羅的に解析を行うことにより、マウスの寿命成長機構に関する遺伝子群やシグナル伝達系の同定および解明を目指し、研究を推進している。また、本研究の成果をもとに、哺乳類における寿命制御機構の解明を目指し、健康寿命の延長へアプローチしていくことを目指す。乳歯歯髄組織から単離した間葉系幹細胞(SHED)を雌雄C57BL/6Jマウスに投与して、対照群およびカロリー制限群との比較を行っている所である。具体的には経時的な体重や摂食量の測定、各種臓器の採取して、保存を行っている。現在、マイクロアレイによる発言遺伝子の網羅的解析の準備を行っている。

過去の研究により、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus; SLE)モデルマウス(MRL/lpr)へSHEDを尾静脈より移植した結果、免疫拒絶反応を起こさずに異種動物間でのSHEDの生着とSLEに対する治療効果が認めら、SHEDを移植したSLEモデルマウスの寿命が延長したことを報告した。このことから、正常マウスにSHEDを頸静脈より投与した結果、SHEDを移植したマウスの寿命延長が認められた。現在は、実験動物の平均および最大寿命を延長させる実験的介入法であるカロリー制限と比較検討をマイクロアレイ法を中心に行っており、その寿命延長効果の解明を目指している。本研究課題の成果は将来的に、哺乳類の老化制御機構の解明と、アンチエイジング医薬品開発の基盤となりうることが期待される。SHEDの単離・培養を継続するとともに、動物施設再開を待って、実験動物の再作製をおこない、実験動物のモニタリングと各種臓器の採取する。採取したサンプルを用いて、マイクロアレイによる遺伝子発現の網羅的解析を行い、寿命制御機構に関連する遺伝子やシグナルデンタル系のスクリーニングを行い、その詳細な解析と寿命制御機構の解明、SHEDによる寿命延長効果の分子機構について解析を推進する。SHED投与群、カロリー制限群、対照群のサンプリングとマイクロアレイによる遺伝子発現の網羅的解析を行い、マウスの寿命制御に関する遺伝子群やシグナル伝達系の同定と解析を行っていく。このことにより、哺乳類の寿命制御機構の解明やSHEDによる寿命延長効果に関する分子生物学的機構について解明を目指す。動物実験施設全体の感染が発生したために、当初予定していた実験動物の購入や維持に対する予算が執行できず、またそれに伴うサンプル調製の一部、遅れたことによる実験計画の停滞が起こり、消耗品の購入が執行できなかった。初年度の動物実験施設全体の感染のクリーンアップが昨年度途中まで延長となり、施設再開が遅れたことから、当初予定していた実験動物関連や消耗品の購入が執行できなかった。昨年度実行できなかった実験計画を今年度に繰り越すことにより、消耗品の購入や実験動物の購入・維持を今年度予算とともに執行して、研究を推進していく。
機能性脂質分子による血管恒常性維持の分子機構

S1P受容体S1P2とPI-3リン酸産生酵素PI3K-C2αによる血管恒常性維持の分子機構を解明した。血管内皮細胞のS1P2はAkt-eNOS経路を抑制することによりアナフィラキシーメディエーターやリポポリサッカライドによる急性の血管バリア破綻に対して防御的に作用した。PI3K-C2αは発生期および生後における生理的および病的な血管新生や血管障壁維持に必須であり、この作用は、受容体内在化とその後のエンドソーム上でのシグナル伝達、経小胞的なVE-カドヘリンをはじめとする物質輸送を含む細胞内小胞輸送を介した。本年度は、以下の研究に取り組んだ。血管内皮において、細胞内機能脂質PI-3-Pを産生するPI3K-C2αは細胞内の小胞に局在することがしられていたが、その機能は不明であった。そこで、小胞トラッフィキングが関与する物質輸送及び細胞内シグナリングにおけるPI3K-C2αの関与を検討した。S1PはS1P_1(およびS1P_3)に結合してタンパクキナーゼAktを介してeNOSをリン酸化して活性化し、またRhoファミリーGタンパク質Racを活性化する。Racは、内皮細胞間接着部位におけるVEカドヘリン(VEcad)集合の推進を介してアドヘーレンス接合(AJ)を強化することにより血管透過性を抑制する。肺毛細血管内皮は、S1P_1の他にS1P_2を豊富に発現していることを見出した。非内皮細胞では。S1P_2は、S1P_1,S1P_3とは異なる方向にRac,Rhoを制御する。PI3K-C2αのS1P_1に及ぼす作用及びS1P_2の血管内皮作用を解析することにより、機能性脂質による血管障壁機能調節作用とその分子機構を解明することを目的とした。その結果、PI3K-C2αはECのTGN、初期エンドソーム、クラスリン被覆小胞に発現し、PI3K-C2αノックダウンによりこれらの細胞内小器官膜のPI-3-Pレベルの低下、細胞内小胞運動の顕著な低下、特に接着分子VE-カドヘリンのTGNから細胞間接着結合部位への輸送障害、SIP1受容体エンドサイトーシスの低下とエンドソーム上での低分子量Gタンパク質シグナリングの障害が生じる結果、ECの遊走・細胞間接着・生存が損なわれた。S1P_2は血管内皮細胞において、S1P_1とは逆にAktしたがってeNOSのリン酸化を抑制した。血管内皮細胞におけるNO産生の増加はAJ崩壊をひきおこしたが、その機構として、AJを構成する主要な接着分子であるVE一カドヘリンの細胞内領域に結合してAJを安定化しているβーテニンのニトロシル化を介していた。S1P_2はこの過程も抑制し、AJ崩壊を阻止した。これらの結果は、PI3K-C2αにより産生されたPI-3-P及び脂質メディエーターS1Pの受容体S1P_2が、シグナル伝達や小胞輸送の調節を介して障壁機能を調節することを示した。S1P2受容体を中心としたS1P受容体の血管恒常性維持作用の解明については、血小板活性化因子やVEGFなどの血管障壁機能障害作用を有する生理活性因子が作用した場合、内皮のeNOSリン酸化およびNO産生が、S1P2受容体欠損マウスで亢進していることを見出した。PAF処理細胞では、eNOSをリン酸化することが知られているタンパクキナーゼAktの活性化(リン酸化)が増加したが、この応答もS1P2受容体欠損マウスで亢進した。この結果、細胞間接着接合装置アドヘレンスジャンクション(AJ)を構成するβ-カテニンのニトロシル化がひきおこされた。NO合成酵素阻害薬で前処置すると、β-カテニンのニトロシル化及びAJ崩壊の両方が阻害されたことより、β-カテニンのニトロシル化がAJ崩壊の引き金となると考えられた。β-カテニンのニトロシル化及びAJ崩壊はいずれもS1P2欠損細胞で増強していた。すなわち、S1P2受容体はAkt-eNOS-NO経路を抑制することによって、血管を障壁崩壊から防御することが明らかになった。PI3K-C2α研究については、内皮細胞におよぼすTGFβ作用におけるPI3K-C2αの役割を検討した。PI3K-C2αは、TGFβ受容体の足場タンパク質Sara陽性の早期エンドソームへの内在化、Smadのリン酸化と核移行、その後の遺伝子発現のすべての過程に必要であった。さらに、マウス個体レベルでのTGFβによるインビボマトリゲルプラグ内血管形成にも、PI3K-C2αは必要であった。これらの結果は、血管新生におけるPI3K-C2α作用の一部は、TGFβ作用を介することを示した。

さらにPI3K-C2αの酵素機能産物であるPI-3-Pを脱リン酸化するホスファターゼについての探索を進め、候補分子を同定した。スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)の血管作用を明らかにするために、S1Pの動脈硬化における役割をS1P産生酵素に着目して解析した。S1Pの代謝に関与する酵素のノックアウト(KO)マウスと動脈硬化モデルApoE-KOマウスを交配してダブルKOマウスを作成し、高コレステロール食を負荷した。大動脈を摘出し、脂肪(Oil red O)染色により粥上動脈硬化病変を評価したところ、二重KOマウスはApoE単独KOマウスに比較して病変面積に差が見られた。また。この酵素の遺伝子座にLacZ(β-ガラクトシダーゼ)をノックインしたマウスの病変部組織のLacZ活性染色(X-gal染色)により、内皮、平滑筋、マクロファージなどの細胞がLacZ素遺伝子を発現していた。PI3K-C2αの酵素機能産物はPI-3-Pであり、細胞内ではPI-3-Pを脱リン酸化するホスファターゼについての探索を進め、候補ホスファターゼを同定した。この候補ホスファターゼをノックダウンすると、PI-3-Pに富む細胞内小胞の増加と巨大化をが生じた。ノックダウン細胞では、スフィンゴシンー1ーリン酸による細胞遊走は亢進した。一方、ノックダウン細胞ではVEカドヘリンの細胞間接着部位への集積やマトリゲル上でのチューブ様構造形成は抑制された。ホスファターゼのノックアウトマウスをPI3K-C2αノックアウトマウス、PI3K-C2βノックアウトマウス(全身性ヘテロノックアウトマウス及びホモコンディショナルノックアウトマウス)と交配し、表現型の解析を開始している。26年度が最終年度であるため、記入しない。血管医学、病態医化学、生理学、細胞生物学26年度が最終年度であるため、記入しない。申請書に記載したごとく、血管内皮細胞において、PI3K-C2αにより産生されたPI-3-P及び脂質メディエーターSIPの受容体SIP2が、シグナル伝達や小胞輸送の調節に及ぼす作用を解明できた。S1P2受容体の血管障壁機能維持作用を内皮細胞のレベルで解析し、S1P2受容体が独自のシグナル伝達機構(Akt-eNOS-NO経路の抑制)により、過剰なeNOS活性化を阻害し、血管障壁破綻を防止することを初めて明らかにすることができた。これにより、S1P2受容体の血管恒常性維持にはたす役割を解明できた。また、血管形成に必須であることを見出した新規PI3Kの血管形成因子TGFβの作用における役割を解明できた。さらに、PI3K-C2αの産物PI-3-Pの分解酵素(ホスファターゼ)を同定できた。研究の進捗は、おおむね順調である。申請書に記載した計画に従い、PI3K-C2α及びSIP受容体の血管内皮細胞に及ぼす作用と、マウス個体レベルでの血管恒常性に及ぼす作用を解析する。S1P受容体に作用して急性血管障壁機能破綻を防止する薬物の同定を試みる。また、昨年度はアナフィラキシーメディエーターによる血管障壁機能破綻をモデルとして用いたが、敗血症時の血管障壁機能破綻の原因物質であるリポポリサッカライド(LPS)投与モデルにおけるS1P2の役割との差異を明らかにする。
エンタングルメントに基づく量子臨界現象の分類

エンタングルメントなどの新しい概念に基づく、ギャップの開いたトポロジカル相の分類の近年における進展をふまえて、ギャップレスな量子相の分類に関する新たな概念を構築した。たとえば、量子スピン系の基底状態におけるバレンスボンド分布が基底状態の性質を反映した普遍的なスケーリングを示すことを数値的・解析的に示した。さらに、2つの結合した朝永・ラッティンジャー流体の間のエンタングルメント・スペクトルを数値的・解析的に求め、特にギャップが部分的に閉じている場合、エンタングルメント・スペクトルに運動量の平方根に比例する特異な分散関係が出現することを見出した。量子多体系の基底状態を特徴付ける新たな観点として、エンタングルメントが近年注目されている。基本的な量として最も良く用いられるのはエンタングルメント・エントロピーであるが、より詳細な情報を提供するエンタングルメント・スペクトルについても議論されている。エンタングルメントを考える際には系を仮想的に2つの部分に分割するが、その境界が並進対称性を持つときにはエンタングルメント・スペクトルを運動量の関数として分散関係を考えることができる。仮想的な境界に関するエンタングルメント・スペクトルと、物理的な境界に現れるエッジ状態のスペクトルには広く対応関係が成立すると信じられているが、その成立範囲については未解明の点が多い。今回、我々は2つの結合した朝永・ラッティンジャー流体の間のエンタングルメント・スペクトルを研究した。その結果、特にギャップが部分的に閉じている場合、エンタングルメント・スペクトルに運動量の平方根に比例する特異な分散関係が出現することを見出した。このような分散関係は物理的なエッジ状態には通常出現することはなく、エンタングルメント・スペクトルとの一般的な対応関係の見地からも重要な結果である。量子反強磁性体におけるエンタングルメントは、2つのスピンのつくるシングレット対(バレンス・ボンド)の観点からも理解できることが提案されている。一般のシングレット基底状態は、多くのバレンス・ボンド状態の重ね合わせで書けるが、このときのバレンス・ボンドの分布はエンタングルメントの観点からも重要である。今回、我々は一般次元の(超)立方格子上のハイゼンベルグ反強磁性体の基底状態について、副格子間のバレンス・ボンドの分布と相関を場の理論的に導出することに成功した。また、その理論的予言を大規模な量子モンテカルロシミュレーションによって精密に検証した。1次元量子スピン系において、スピン回転と空間反転の複合操作の下での不変性が存在する場合、積状態に断熱的に接続する「自明な」相にも複数の区別されるものが存在することがわかった。すなわち、対称性の下では、これらの相の間には必ず相転移が存在する。これは、最近盛んに議論されている対称性によって保護されたトポロジカル(Symmetry-Protected Topological, SPT)相と類似しているが、通常SPT相は非自明なエンタングルメントを持ち、対称性のもとでは積状態に断熱的に接続しない。これに対して、今回発見された相は、積状態の極限では全くエンタングルメントを持たないにも関わらず相として互いに区別される。このことは、有効的な場の理論、数値計算、また行列積状態(Matrix-Product State)表示を用いた一般的な証明によって強固に示されている。また、SPT相の概念はこれまでギャップの開いた非臨界的な系について構築されてきたが、本年度の研究で、SPT相の概念をギャップレスな量子臨界相に拡張した。SU(2)対称性とローレンツ不変性を持つ1次元量子臨界相は、共形場理論の一種であるWess-Zumino-Witten(WZW)模型で記述されることが知られていた。WZW模型は自然数値を取るレベルによって分類される。我々は、Gepner-Wittenが弦理論の研究で発見した量子異常に基づき、ある種の離散対称性(スピン鎖の場合は格子上の並進不変性)の存在下では、WZW模型が偶数レベルと奇数レベルの2つのグループに分類され、摂動を加えても異なるグループの間の遷移は起こらないことを示した。最終年度では、前年度に見出した、対称性によって保護されたトポロジカル相l(SPT相)の概念のギャップレスな量子臨界相への拡張について、引き続き場の理論における量子異常の観点から検討を行った。特に、笠らによる、高次元のトポロジカル相に付随する端状態への量子異常の応用との差異を調べた。また、エンタングルメントの時間変化が重要になる問題の一例として、磁束クエンチに伴う1次元スピンレスフェルミオン系のダイナミクスを数値的に研究した。さらに、量子多体系の基底状態を特徴づける量の1つとして、エンタングルメント・エントロピーに類似したシャノン・エントロピーについて研究を進めた。1次元S=1/2 XXZ鎖について、Sz基底でのシャノン・エントロピーについては過去の研究で詳しく調べられており、レニー・パラメータの変化に伴う「相転移」も報告されている。本年度の研究で、Sx基底でのシャノン・エントロピーはより多彩な相転移を示すことが明らかになった。これは、2次元以上の系におけるシャノン・エントロピーの理解にも重要な手がかりを与える。研究期間全体を通じて、量子梯子系におけるエンタングルメント・スペクトルの特異な分散関係、対称性によって保護された「自明な」(エンタングルメントが除去可能な)相など、これまで予想されていなかった興味深い結果を見出した。さらに、場の理論における量子異常に基づき、対称性によって保護されたトポロジカル相の概念をギャップレスな量子臨界相に拡張した。