hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
消化管肥満細胞とIgEを介した寄生虫感染免疫におけるPI3キナーゼの機能解明

本研究の目的はPI3K欠損マウスにおいて消化管肥満細胞が欠損する理由を解明することであった。初年度には、消化管肥満細胞分化におけるPI3Kの機能として、消化管への異動に重要なα4β7インテグリンの機能にPI3Kが重要であることを明らかにした。肥満細胞の主要な増殖因子であるSCFの受容体、c-kitの下流でα4β7インテグリンが活性化される経路にPI3Kが重要であり、PI3Kを欠損することでこの経路が機能不全に陥る。一方、PI3K欠損マウスにおいても糞線虫の感染に時に消化管肥満細胞の動員が見られることは一見矛盾するようで興味深かったが、19年度はこの経路も精査し、炎症誘導時には肥満細胞のもう一つの増殖因子であるIL-3が発現し、IL-3経路にはPI3Kが必須ではないために消化管肥満細胞の動員が観察されることが明らかとなった。IgE調節の研究からは初年度にPI3KのクラスIAに属するp110δサブユニットがIgEへのクラススイッチを負に制御することをノックアウトマウすや阻害剤を用いて明らかにした。19年度はその分子機構を精査しin vitroで脾臓のB細胞をCD40とIL-4で刺激することで、IgEヘクラススイッチを誘導することができるが、この時PI3Kを阻害するとAIDの発現亢進とIgEの定常領域をコードするCe遺伝子の転写が亢進し、結果としてクラススイッチ組換えが有意に亢進することが明らかになった。また、分子機構は明らかではないが、PI3KはIgEの発現をタンパク質レベルでも抑制していることが明らかになった。従来からIgEの発現は細胞密度が高くなると低下する現象が知られていたが、この現象にもPI3Kが関与することを明らかにした。すなわち、p110δ特異的な阻害剤の存在下では細胞密度の増加によるIgEの発現低下が観察されなくなり、細胞数に比例したlgE発現が観察された。消化管肥満細胞分化におけるPI3Kの機能の研究からは以下のことがあきらかになった。骨髄中に存在するc-Kit陽性α4β7インテグリン陽性の肥満細胞系列にコミットした前駆細胞に類似の細胞を、骨髄をIL-3で培養することによって得ることが出来た。そこでこの細胞を蛍光色素で標識した後に移植することで前駆細胞の体内挙動を明らかにする系を構築し、この系を用い、野生型とPI3Kノックアウトマウス由来の前駆細胞の腸管への移動を検討したところ、前駆細胞にPI3Kが発現することが腸管への移動に必要であることが明らかになった。さらに腸管への移動に重要とされるα4β7インテグリンとそのリガンドであるMAdCAM-1の相互作用を介した細胞運動にPI3Kが必要であることを示す結果を得た。一方、PI3KによるIgE調節の研究からは以下のことが明らかになった。In vitroで脾臓のB細胞をCD40とIL-4で刺激することで、IgEヘクラススイッチを誘導することが出来る。この実験系を用いてIgEへのクラススイッチの制御機構を検討した。野生型とPI3Kノックアウトマウス由来のB細胞を比較するとノックアウトマウス由来のB細胞においてIgEへのクラススイッチが有意に亢進しているが、野生型のB細胞をPI3Kの触媒サブユニットの一つであるp110δ特異的な阻害剤で処理することでもIgEへのクラススイッチの亢進が見られた。

これらの結果から、B細胞に発現するp110δがIgEへのクラススイッチを負に制御すると考えられた。また、樹状細胞との相互作用がIgEの負の制御に機能することも明らかになった。本研究の目的はPI3K欠損マウスにおいて消化管肥満細胞が欠損する理由を解明することであった。前年度に、消化管肥満細胞分化におけるPI3Kの機能として、消化管への異動に重要なa4β7インテグリンの機能にPI3Kが重要であることが明らかになった。肥満細胞の主要な増殖因子であるSCFの受容体、c-kitの下流でa4β7インテグリンが活性化される経路にPI3Kが重要であり、PI3Kを欠損することでこの経路が機能不全に陥る。一方、PI3K欠損マウスにおいても糞線虫の感染に時に消化管肥満細胞の動員が見られることは一見矛盾するようで興味深かったが、本年度はこの経路も精査し、炎症誘導時には肥満細胞のもう一つの増殖因子であるIL-3が発現し、IL-3経路にはPI3Kが必須ではないために消化管肥満細胞の動員が観察されることが明らかとなった。IgE調節の研究からは昨年までにPI3KのクラスIAに属するp110δサブユニットがIgEへのクラススイッチを負に制御することを明らかにした。本年度はその分子機構を精査し、以下のことが明らかになった。In vitroで脾臓のB細胞をCD40とIL-4で刺激することで、lgEヘクラススイッチを誘導することが出来るが、この時PI3Kを阻害するとAIDの発現亢進とIgEの定常領域をコードするCε遺伝子の転写が亢進し、結果としてクラススイッチ組換えが有意に亢進することが明らかになった。また、分子機構は明らかではないが、PI3KはIgEの発現をタンパク質レベルでも抑制していることが明らかになった。従来からIgEの発現は細胞密度が高くなると低下する現象が知られていたが、この現象にもPI3Kが関与することを明らかにした。すなわち、P110δ特異的な阻害剤の存在下では細胞密度の増加によるIgEの発現低下が観察されなくなり、細胞数に比例したIgE発現が観察された。
大規模ゲノムコホートによる糖尿病合併症の性特異的遺伝・環境要因の同定

近年、糖尿病合併症の発症、進展における性差が明らかとなり、性差医療、性差医学の推進の必要性が指摘されている。合併症の環境要因、遺伝要因には人種差があるが、過去のエビデンスは欧米人に基づくものが大半で、我が国において合併症とその危険因子の影響の性差を明らかにした研究は稀である。そこで本研究では、5000人を超える日本人糖尿病患者のゲノムコホート研究において、環境因子、遺伝因子、発症した合併症の情報などを統合したデータベースを構築し、糖尿病合併症発症率の性差、及び環境因子、遺伝因子の性特異的影響を明らかにすることを目的とする。
マントル条件での蛇紋岩のレオロジー特性とプレート境界地震の関連性

沈み込みプレート境界に存在する蛇紋岩のレオロジー特性を実験室で検証したところ,高温高圧であるマントル条件下では,蛇紋岩は流動的な性質を持つことが明らかとなった。このことは,プレート境界に蛇紋岩が存在する場合,地震を抑制する働きを持つことを示唆し,蛇紋岩の分布域を調べることにより地震の発生領域を推定することにつながると期待される沈み込みプレート境界に存在する蛇紋岩のレオロジー特性を実験室で検証したところ,高温高圧であるマントル条件下では,蛇紋岩は流動的な性質を持つことが明らかとなった。このことは,プレート境界に蛇紋岩が存在する場合,地震を抑制する働きを持つことを示唆し,蛇紋岩の分布域を調べることにより地震の発生領域を推定することにつながると期待される本年度は蛇紋岩の異方性に関する実験を行い、沈み込み帯での地震波異方性から蛇紋岩の分布を推定した。地震波異方性は地球内部での弾性的に異方性を持つ鉱物が選択配向しているためと考えられるが、沈み込み帯で観察される異方性は地域によりその特徴が顕著に異なる。例えば、東北日本では前弧域に報告されている海溝に平行な異方性の遅延時間が0.10.2秒なのに対し、琉球弧では異方性の方向は東北日本と同じく海溝に平行に向くが、遅延時間は12秒と非常に強い異方性が報告されている。本研究では、琉球弧で観測される異方性が蛇紋石の選択配向に起因するとの仮説を唱え、それを検証する変形実験を固体圧変形試験機を用いて行った。試料は四国三波川帯の蛇紋岩を用い、圧力1GPa、温度300-500°Cで蛇紋岩(アンチゴライト)を変形させ、回収試料の結晶方位を静岡大学のEBSDで解析した。その結果、蛇紋石中の最も地震波速度が遅いc軸が剪断面に垂直に配列し、異方性の強度はS波で最大32%に達することが分かった。琉球弧のように高角でスラブが沈み込む場合は、地震波速度の遅いc軸がスラブに垂直に配列するため、地表面では海溝に平行な異方性が期待される。また、その強度は約15%に達し、かんらん石に比べ1桁ほど強い特徴を持つ。そのため、厚さ10km程度の蛇紋岩層がマントルウェッジに分布すれば、12秒の遅延時間が期待され、琉球弧で観察される地震波異方性の特徴を説明することができる。一方、東北日本で観測される比較短い遅延時間は、蛇紋石ではなく、かんらん石の異方性に起因している可能性が高い。両地域で異方性の強度が異なる原因としては、琉球弧では比較的高温のスラブが沈み込むため、水が比較的浅所でマントルウェッジへ放出され蛇紋岩が存在するのに対し、東北日本では冷たい太平洋スラブが沈み込むため、脱水がマントル深部に限られ前弧マントルウェッジは蛇紋岩化していないためと考えられる。本年度は引き続き,蛇紋岩に関する高温高圧変形実験を行った。これまでは蛇紋岩単独層での実験を行い,格子選択配向をはじめとする組織解析を行ってきたが,本年度は異なる蛇紋岩種を同時に,あるいは蛇紋岩とかんらん石を同時に変形させる相対強度比の実験を行った。その結果,蛇紋岩の種類により強度が著しく異なり,低温型のリザーダイトおよびクリソライトから成る蛇紋岩は高温型のアンチゴライトより強度が粘性率にして約1/5程度であることが分かった。また,かんらん石との強度比は低温型では粘性率にしておよそ1桁の違いが見られた。このことから,低温型の蛇紋岩がプレート境界に存在する場合にはデカップリングが起き,マントルウェッジ先端は対流に巻き込まれず低温に維持されると推察される。このデカップリング/カップリングの違いは沈み込み帯での温度構造や物質循環にも少なからず影響を与えると考えられる。加えて本年度は,天然に産する蛇紋岩の変形組織解析を行った。その結果,伊豆小笠原弧の深海底から採取された蛇紋岩はマントル条件での剪断変形を受けていることが分かり,強い結晶選択配向を示した。このことは,伊豆小笠原弧のプレート境界に産すると期待される蛇紋岩が顕著な地震波異方性を持つことを意味し,地震波異方性からマントル内部での蛇紋岩の存在(ならびに水の存在)を検出することができることを示唆している。沈み込むプレートにより地球内部へ輸送される水は、温度上昇に伴う脱水反応の進行によりマントルへ放出され、プレート境界上に蛇紋岩を形成すると予想される。本研究課題では、蛇紋岩がプレート境界に存在する場合にどのようなレオロジー特性を持つか,以下の2点に注目して取り組んだので報告する。(1)蛇紋岩の変形特性と地震発生帯の下限沈み込み帯でのプレート間地震の発生下限は、一般に温度に敏感で350-400°Cの脆性塑性境界に一致すると考えられているが、東北日本の一部などではプレート境界面温度が150-250°Cに相当する陸側のモホ面深度で地震発生帯が消滅する。プレート間地震の発生限界が低温領域でみられる原因としては、モホ面下のマントルウェッジが含水化し、蛇紋岩が形成している可能性が報告されている。我々は、このモデルを検証するために、東北日本のような冷たいプレートが沈み込む条件(1GPa,200一300°C)で蛇紋岩の変形実験を行なった。

その結果、蛇紋岩には脆性的な破壊はみられず延性的な流動により変形が支配されることを見出した。このことは、プレート境界に蛇紋岩が存在する場合には弾性的な歪みは蓄積されず、プレート間地震の発生を抑制する働きがあると推察される。(2)プレート境界でのカップリング・デカップリングマントルウェッジとプレート間でのカップリング/デカップリング問題は、マントルウェッジがどの深度までコナーフローによりドラッグされ対流に巻き込まれるかを支配し、沈み込み帯での物質循環や温度構造を議論する上で極めて重要である。我々は、蛇紋石とかんらん石の粘性比を検証するために、両者の鉱物を同時に変形させ強度比を直接決定する実験を行なっている。その結果、高温型の蛇紋石(アンチゴライト)はかんらん石に比べ約半分ほどの強度を示すのに対し、低温型の蛇紋岩の強度は著しく低く、かんらん石に比べ1桁ほど低い粘性率をもつ。このことは、高温型の蛇紋岩が沈み込みプレート境界に存在する場合はほぼカップリングした状態なのに対し、低温型の蛇紋岩では強いデカップリングが引き起こされることを示唆している。
血管内皮機能を指標とした摂食障害患者の病態解明とその臨床応用に関する研究

神経性食欲不振症は年々増加傾向にある。心理的な要因で発症するが、重篤な内科的合併症も問題となり、身体的治療の必要性も高い。神経性食欲不振症における体液貯留は、重篤な身体合併症を引き起こすだけでなく、体重増加による心理的な負荷をもたらし、治療を困難にする一因となる。神経性食欲不振症の病態は栄養状態や罹病期間により異なり、大変複雑であり、いまだ明らかになっていないメカニズムが多い。そこで本研究は、身体合併症である体液貯留を予防し、治療へと応用するために、血管内皮細胞に着目して病態メカニズムを解明する目的で開始した。まず、神経性食欲不振症の身体合併症の主たる病因となる栄養飢餓が、血管内皮細胞に与える影響とそれによる病態を調べるために、培養細胞を用いて栄養飢餓モデルを作成した。栄養飢餓群として、無血清培地、FCS5%を含む培地を使用した。それぞれの溶液で、30分から240分間、血管内皮細胞を処理すると、時間依存性にオートファジーが誘導された。オートファジーは免疫蛍光抗体染色法を用い、LC3の発現にて確認した。先行研究において、栄養飢餓ではほとんどのすべての臓器でオートファジーが誘導されていることが知られている。そのため、オートファジーが誘導されている培養細胞を栄養飢餓群とし、通常培地で処理された健常群と、細胞間接着の機能と構造について比較検討を行っていく。さらに細胞間接着とオートファジーの関連性を確認していく。神経性食欲不振症での病態メカニズムを血管内皮細胞に着目して解明し、身体合併症である体液貯留の予防と治療に応用することを目的に研究を開始した。栄養飢餓モデルとして、ヒト肺毛細血管内皮細胞を無血清の培養液で処理すると、時間依存性にオートファジーが誘導された。オートファジーは、LC3の発現で確認した。コントロール群(健常群)として、血清濃度10%の培養液により培養された血管内皮細胞を用いた。これら栄養飢餓モデルとコントロール群において、血管内皮細胞間接着や血管透過性に関与するタンパク発現の変化を調べているところである。研究費申請後に異動があり、新しい職場での研究室のセットアップが必要であった。必要な機材の購入や物品を購入するルートも新規に開拓する必要があり、研究開始までに大変時間がかかった。栄養飢餓モデルを作成するための至適条件を見つけるために、まずは時間のかからない免疫抗体染色を用いたが、さらに同条件でウエスタンブロットを行いLC3の発現を定量し、オートファジーが確実に起きているかを確認する。その後、血管内皮細胞透過性に関与するタンパクの発現も免疫抗体染色とウエスタンブロットの両方で確認する。また、栄養飢餓モデルにおいて、細胞死が誘発されていないかをFACSを用いて確認し、透過性の変化がオートファジーに起因するものかを確認する。透過性に関与するタンパクの発現の変化による細胞構築への影響は、電子顕微鏡で形態学的に確認する。異動後の研究室のセットアップが完了したため、H26年度は順調に実験が進むと考えられる。若手医師や研究室所属のスタッフの協力も得られたため、さらに進度が早まるだろう。研究費申請後に異動があり、新しい職場での研究室セットアップに大幅な時間がかかったため、本研究着手が遅れた。そのため、必要物品の購入や国際学会発表のための旅費などH25年度中に使用を見込んでいた研究費を使用できなかった。今後、本研究を継続するにあたり必要になってくる血管内皮細胞、培養液、抗体、試薬、消耗品などを購入する。研究の遅れを取り戻すにつれ、予定されていた金額を使用していくだろう。さらにH25年度中に行えなかった学会発表や学術誌への成果発表を行うための旅費や掲載料として使用していく。
電子やマグノンを含めた複合的フォノンエンジニアリング

本研究では、1フォノンと他の準粒子の混合輸送問題を高精度に取り扱える計算法および、2多準粒子からフォノンへの緩和を評価する計測法を開発し、3それらを次世代材料やデバイス(パワー半導体、マグノン回路、新規熱電変換素子など)に適用することで、新しい省エネルギーおよび熱マネージメント技術を生み出す。また、これらを通じて、時・空間スケールの異なるフォノンと他の準粒子が共存して相互作用する「強」非平衡の混合輸送の学理を深める。代表者が手掛けているフォノンエンジニアリングについて、他の準粒子、電子やマグノンとの相互作用を考慮した強非平衡場の混合輸送問題を扱う学理の進展を目的としている。このため、計算高速化により複合輸送系のマルチスケールシミュレーションを実現し、準粒子群とフォノンの関係の計測手法を発展させる研究計画である。様々な時空間スケールの準粒子群が共存する強非平衡場の混合輸送問題の学理を発展させる目標が明確で、デバイスへの応用も見据えた学術的意義の大きい研究である。第一原理計算については当該分野では伝統的な手法であるが、マルチスケール解析の実現には多くの研究要素が潜んでおり、本研究による新たな知見が期待される。
XY型からZW型への性決定システムの進化

本研究では、互いに近縁でありながら異なる性決定システム(XY型およびZW型)を示すメダカ属の5種をモデルとして、性決定機構が未解明な4種(ジャワメダカ、ハウザンメダカ、ハブスメダカ、タイメダカ)それぞれから性決定遺伝子を同定する。さらに、これらと申請者らが性決定遺伝子(Sox3Y)を同定したインドメダカを含めた全5種で性決定カスケードを比較し、XY型からZW型が生じた進化メカニズムを解明する。これにより、ヒトとニワトリのような遠縁の種間比較ではみえてこなかった、性決定システム進化の基本原理を明らかにする。
近未来の関節リウマチ診断・治療・重症化予測をＭＲＩ骨炎から考察する多角的な研究

長崎大学早期関節炎コホートを用い、関節リウマチ(RA)におけるMRI骨髄浮腫の意義を検討した。早期関節炎166名を対象とした、2010年RA分類基準へのMRI骨髄浮腫の付加は、感度、診断確度が各々62、70%から76、76%と改善した。次に早期RA76例を対象にX線進行予測因子を検討した。急速進行例を12例(16%)に認め、多変量解析で初診時骨髄浮腫スコアが抽出された(オッズ比2.18)。また同じ対象で治療反応良好にも関わらずX線進行の予測因子を抽出した。解析対象の24例中X線進行を5名に認め、多変量解析で初診時骨びらんスコアが抽出された(オッズ比3.00)。本研究は、関節リウマチ(rheumatoid arthritis: RA)における臨床評価、新寛解基準におけるMRI骨炎の意義を臨床的、遺伝的、分子生物学的機序を多角的に解析、確実な診療アルゴリズムの確立を目的とする。MRI骨炎は早期RAにおいて独立したX線進行の予測因子とされている。また、骨破壊の予後不良症例、急速骨破壊進行(rapid radiographic progression:RRP)例はRAにおいて予後不良とされ、その予測は治療方針を決定する上で重要である。当科の早期関節炎前向きコホートサンプルを用い、目標に向けた厳格な治療(Treat-to-Target:T2T)は早期RAの臨床的疾患活動性とX線予後を改善させるか、またMRI骨炎はRRPを予測可能か検討した。X線はGenant-modifiedSharpscore(GmSS)で評価しΔスコアが1年間に3を超えるものをRRPと定義した。また、両手指関節MRIはRA MRI Score(RAMRIS)で評価した。早期RA76名中、RRPは12名(15.8%)と従来の報告通りの頻度であった。RRPと非RRPの単変量解析では、初診時MMP-3値、初診時と1年後のRAMRIS骨炎スコア、初診時と1年後のRAMRIS骨侵食スコア、初診時GmSS、1年後のSDAIおよびDAS28CRP値と寛解率、1年以内の生物学的製剤の使用が有意差を認め、3ヶ月後のSDAI、DAS28CRP改善に差を認めなかった。ロジスティック多変量解析の結果、初診時のRAMRIS骨炎スコアはRRPを予測する因子であった。別の解析で、1年以内の生物学的製剤の使用を入れた場合、初診時RAMRIS骨炎スコアと1年以内の生物学的製剤の使用が予測因子となった。どちらの解析においても初診時のRAMRIS骨炎スコアがRRP予測因子とされた。本研究は、早期関節炎コホートを3期すなわち第I期(生物学的製剤導入期)、第II期(生物学的製剤浸透期)、第III期(目標達成に向けた治療(Treat-to-Target (T2T))浸透期)に分割、各時期において臨床評価および新寛解基準の観点からMRI骨炎の意義を臨床的・遺伝的・分子生物学的機序から多角的に解析し確実な診療アルゴリズムの確立を目指すものである。平成24年度は特に予後不良因子である自己抗体陽性症例に絞り臨床データの解析を行った。なお早期関節炎コホート全例ではないためpreliminaryな結果である。対象は78名で第I期43名、第II(ーIII)期35名である。初診時患者背景は、平均年齢54歳、女性比82%、平均罹病期間4.8ヶ月、CRP陽性74%、MMP-3陽性40%、SDAI 25.1、MRI osteitisを46%に認め、Genant-modified Sharpscoreは1.62であった。1年後、SDAI寛解29%、MRI osteitisスコア軽快(1/3以下まで減少)20%、X線進展35%を認め、治療薬フリーが8%存在した。第I期と第II(ーIII)期間の比較では、1年後のMRI osteitisスコア軽快(12% vs. 26%)、1年後SDAI寛解(29% vs. 57%)、1年後X線進展(47% vs. 21%)、治療薬フリー(0% vs. 17%)に有意差を認めた。第II(ーIII)期35名は、SDAI寛解の有無(寛解20名、非寛解15名)、MRI osteitisスコア軽快の有無(軽快10名、非軽快25名)で有意差はなかった。症例が少ないため多変量解析は行わなかった。

本研究は、関節リウマチ(Rheumatoid arthritis:RA)における臨床評価、新寛解基準におけるMRI骨炎(あるいは骨髄浮腫)の意義を臨床的、遺伝的、分子生物学的機序の多角的な解析により、確実な診療のアルゴリズムの確立を目的とする。早期RAにおいてX線進行の独立した予測因子である、MRI骨炎に着目し検討した。X線進行例の中でも急速進行例(Rapid Radiographic Progression:RRP)、目標に向けた厳格な治療(Treat-to-Target:T2T)の実践により治療反応良好でも存在するX線進行例の抽出は、RA診療において重要である。長崎大学早期関節炎コホートを用い、まずRRPの解析を行った。76例中12例(15.8%)にRRPを認め、初診時MRI骨炎が予測因子として抽出された(オッズ比2.176、95%信頼区間1.319-3.590、p値0.0023)。次に、T2Tにより3ヶ月時点でEULAR good response、6ヶ月以降12ヶ月まで寛解維持にも関わらずX線進行を示す症例の予測因子を検討した。解析対象は76名中24例で、X線進行を認めたのは5名で、初診時MRI骨びらんが予測因子として抽出された(オッズ比3.00、95%信頼区間1.098-8.202、p値0.032)。OMRERACTによるMRIスコアで各々のカットオフ値は4.5(感度83.3%、特異度75.0%)、0.5(感度100%、特異度73.7%)であった。初診時(あるいは治療前)MRIはX線進行予測に有用であることが確認されたが、治療反応良好例におけるX線進行予測因子は予想に反し、MRI骨炎でなくMRI骨びらんであった。膠原病・アレルギー内科学これまでの解析は、RAにおけるMRI骨炎の臨床データの解析にとどまっており、当初に計画していた遺伝的、分子生物学的機序を多角的に解析し、確実な診療アルゴリズムの確立までに至っていない。なお、解析対象となる臨床データの数が十分ではない上、元来密接に関連する項目の解析であるため適切な解釈を模索中である。ただし、この臨床的解析は今後の解析の基礎となる重要なものである。本研究は早期関節炎コホートを3期に分割し、各期においてMRI骨炎の意義を臨床的・遺伝的・分子生物学的機序から多角的に解析し、診療アルゴリズムの確立を目指すものである。1年目の平成24年度は、予後不良因子である自己抗体陽性症例の臨床データを検討したが少数で解析に耐えうるものではなかった。第一項目のMRI骨炎と臨床的疾患活動性、骨破壊の関連は、自己抗体陽性例というコホートの一部の事実しか明らかにできていない。MRI骨炎は治療ストラテジーに関わらず臨床的疾患活動性と骨破壊を反映するか否か、また臨床的寛解との異同性は、これも症例が少ないため解析できていない。第二項目のバイオマーカーを抽出するべく、第III期症例の初診時臨床データおよびMRI osteitisやX線の経過、環境要因(喫煙、飲酒、コーヒーなど)を収集中(現在1/2症例)である。抗体アレイ、ELISAおよびイムノコンプレキソームの解析は現在血清ピックアップ中である。第三項目のMRI骨炎を取り入れた診断基準は前項目の解析が進められないため策定できない。従って平成25年度計画が速やかに着手できない。初期の臨床データの解析が遅れ律速段階となっている。しかしながら、RAにおけるMRI骨炎の解析は、近い将来に論文化が可能な段階である。その解析が確定されれば、次に保存検体の解析に進むことが可能である。平成25年度研究計画推進のためには、まず平成24年度計画部分を速やかに完結させることが不可欠である。解析のためには十分な症例数が必要であるため、現在も症例データ収集を日々遂行中である。
新しいオンディマンド教育実践のためのフィードバックに焦点をおいた学習データ解析

最近のオンディマンド教育への関心が高まる中で、単に講義を配信するだけでなく、教員から学習者へのフィードバックや学習者の評価に必要な学習データ解析に関する研究への関心が高まっている。我々は、独自に用意したオンライン講座の学習データに対して統計解析手法を用いた学習データ解析に関する研究から開始し、大規模学習データに対して機械学習および深層学習の技術を用いた大規模学習データ解析を行い、高い精度での成績予測を行った。さらに、同分野での海外の研究者との頻繁な議論から、常に、最先端の技術を取り入れながら研究を行った。今後も継続して新しい技術を取り入れながら研究を継続していく。本年度は研究初年度であり、1)文献調査、2)Course Builderを用いたサイト構築までを中心に実施した。「文献調査」やMOOCに関する最新研究調査では、最新の文献を輪読すると共に、ユネスコの会議であるRegional Expert Meeting on Massive Open Online Courses: MOOCs For Higher Education in Asia and the Pacificに招待され、招待講演をし日本のMOOCの現状をアジア各国のステークホルダーと議論することができた。アジア諸国がさらに、オンライン学習の面で非常に進んでいることを確認した。一方で、技術的には学習解析分野では発展途上であることも確認することができた。日本のMOOCをオーガナイズする組織であるJMOOCのワーキングループの主査に児玉が就任し、日本のMOOC関係者と議論をすることができた。JMOOCでは、100以上のコースを既に展開し大学など組織の広告宣伝としてMOOCを活用している現状を把握することができた。今後は、独自の研究会を開催したり、さらに海外の大学と連携できるよう模索する。本研究課題と直接の関係は、今後の学習解析分野での研究と連携するように調査することである。Googleと連携した研究プロジェクトでは、本年度は数コースを実際に構築することができた。URLは、http://ree.site44.comである。現在はGoogleと連携する研究プロジェクトでも学習解析の分野の調査を開始した。論文は、児玉が上記国際会議で招待講演を行い、加藤らと共著で学習解析分野での論文を執筆した。初年度ということで、文献調査、国際会議での議論等が中心であったが、初年度よりサイトhttp://ree.site44.comを公開することができた等、概ね予定通りに進んでいる。Course Builderを用いて実際にコースを作成し学習データを蓄積している。オープンソースであるCourse Builderについては、まだオリジナルバージョンで手を加えることはなく使用しているが今後改変していく予定である。特に、クイズについて各学習者への出題が固定されているなど、現在でも問題点が明らかになっている。児玉が8月にユネスコ主催のMOOCに関する会議で招待講演を行い、アジア各国のステークホルダとMOOCの現状に関して議論することができた。アジア各国では既にOpen Universityを中心としてMOOCを展開しており、今後連携を含めて学習データ共有を期待することができる。一方、新たに加藤らと学習データ解析に関する論文を執筆した。加藤らは、本務校において教材情報システムを用いた学習データの蓄積があり、特に自己調整学習分野で新しい手法を用いた学習データ解析および、フィードバックに関する論文を執筆した。本年度は研究2年目であり、昨年度に続き(1)文献検索、(2)CourseBuilderを用いたサイト構築、(3)論文執筆を中心に実施した。論文に関しては学習データを得ることができたので統計解析で使われているクラスタリング手法を利用して学習者を分類し、学習者の評価を予測する論文を執筆した。最初に、加藤、神林らと共著で「Data Mining of Students' Behaviours in Programming Exercises」を執筆し2016年6月国際会議で発表した。2016年4月より研究代表者の児玉が学習分析学会理事に就任したことにより、学習分析に関する研究の最新情報を得ることができ、新たにDeep Learningを利用した学習分析に関する考察を行った。最近では、TensorflowやChainerなどプログラミング言語Pythonを使って簡単に機械学習の計算を実行できるようになってきた。我々は、大量の学習データから特徴を抽出し分類することができる機械学習の処理を利用して、学習者の行動を分析し学習者を分類することができる方法を考察し実験を行った。結果として、加藤、神林、寺脇らと共著で論文を執筆し2017年度6月にポルトガルでの国際会議で発表予定(採択決定)である。新たに、「自己調整学習」分野での研究にも着手した。最近のIOT(Internet of Things)に代表される技術の発達により、学習者の行動を様々なデバイスを使って取得できるようになってきたため、学習者の行動を詳細に分析し自己調整学習に役立たせることが目的である。既に、2016年8月の国際会議で1編の論文を発表した。2016年3月にLAK17(国際会議)に参加し、本分野でのステークホルダーと議論したり、最新の研究に関する情報を得ることができた。当初の目的であった統計解析を用いた学習分析に関する論文を執筆し、2016年7月の国際会議にて発表することができた。さらに、昨年に続きユネスコ主催の会議であるRegional Expert Meeting on Massive Open Online (韓国、ソウル)にも児玉が招待され、アジアを中心としたステークホルダーと議論することができた。学習分析に関する日本を代表する組織であるJMOOCにおいても、タイ、韓国、日本が中心となり「The 1st Asia-Pacific MOOCs Stakeholders Summit」を開催し、児玉が招待され、同様にアジア各国のステークホルダーと議論することができた。

これら活動によってオンディマンド教育に関するアジアを中心した最新の情報を得ることができ、新たな研究に関する議論、考察を行うことができた。新しいアイデアとしては、人工知能分野で注目されている機械学習やDeep Learningを学習分析に応用し、学習者の行動を分析することにより、学習者の評価を予測する研究を考えるに至った。2017年6月の国際会議(ポルトガル)にて発表予定(採択決定)である。自己調整学習分野においても2016年8月国際会議にて発表した。本年度は研究最終年度であり、主に成果報告を中心に実施した。昨年度に続き、深層学習および機械学習を利用した大規模学習データに対する学習分析手法を中心に研究を行い、論文執筆や、研究代表者の児玉が学習分析学会理事としてセミナー等を主催し、我々の研究活動の報告を行った。最初に、2017年6月にポルトガルで開催された国際会議にて、これまで統計解析を用いた学習分析手法を深層学習を用いた手法に拡張した発表を行った。2017年8月には、学習分析学会が主催して、LASI-Asiaを上智大学で開催し我々の研究の発表を行った。さらに、2017年12月には、米国ラスベガスにて、2018年3月には、学習分析分野ではトップカンファレンスであるLAK18(Learning Analytics and Knowledge 2018)にて我々の研究の発表を行った。いずれも、大規模学習データに対する学習分析方法を確立するために、機械学習および深層学習も用いた研究の報告である。本課題の最終的には、深層学習分野での技術の発達が急速に進む中で、複数の論文を発表することができたが、学習者へのフィードバックに関する考察はまだ不十分であり今後の課題である。2018年度からの別課題にて継続して研究を続けていく。最近のオンディマンド教育への関心が高まる中で、単に講義を配信するだけでなく、教員から学習者へのフィードバックや学習者の評価に必要な学習データ解析に関する研究への関心が高まっている。我々は、独自に用意したオンライン講座の学習データに対して統計解析手法を用いた学習データ解析に関する研究から開始し、大規模学習データに対して機械学習および深層学習の技術を用いた大規模学習データ解析を行い、高い精度での成績予測を行った。さらに、同分野での海外の研究者との頻繁な議論から、常に、最先端の技術を取り入れながら研究を行った。今後も継続して新しい技術を取り入れながら研究を継続していく。2016年度からは、さらにCourse Builderを使ったオンラインコースを作成し学習データを取得するように工夫する。
細胞に学ぶ環境の違いを感知する応答ネットワークの網羅的解析

刺激の伝達経路は刺激と最終的な応答の間で1対1に繋がっているのではなく、複雑に絡み合ったネットワークを形成している。また細胞内での反応は、体積の小ささ故のゆらぎが生じる。このようなネットワークの重複やゆらぎは、分子応答の時間パターンによる情報のコードを困難にさせると考えられる。本研究では、細胞が判別できる刺激の数と生化学反応ネットワークの関係性を考察し、環境の違いを感知する細胞応答ネットワークのメカニズムについて、様々なネットワークの比較解析及び進化的アプローチによって網羅的に解析する。
境界域における古代西アジアの貨幣の流通：3～7世紀のサーサーン朝ペルシアを中心に

西アジアや中央アジアのように様々な政権が栄枯盛衰した地域で、地域の「境界」(支配領域の接点)または時代の「境界」(政権誕生期または滅亡期)において、どのように文化や制度が共存し、変化していったのかを、広大な西アジアを支配したサーサーン朝ペルシアを核として検証した。西側境界として西側勢力(ローマ帝国、ビザンツ帝国)と東側勢力(アルサケス朝パルティア、サーサーン朝ペルシアなど)との勢力争いの場となったユーフラテス川中流域のシリアに焦点をあてた。東側はサーサーン朝ペルシアと領域周辺(中央アジア、アフガニスタン、中国)における銀貨の利用状況を検証した。本研究は、西アジアの広大な地域を支配したサーサーン朝ペルシア(3ー7世紀)に焦点をあて、王朝の「境界域」におけるコインの利用のされ方について考察する。「境界域」とは地域だけでなく時代の境界をも意味する。すなわち、サーサーン朝ペルシアと他の政権が支配領域を接する「境界域」、そしてサーサーン朝ペルシアと他の政権との交代時期(誕生期、滅亡期)という「境界域」である。初年度はまず、西側の境界域として、北シリアのユーフラテス川流域のテル・ミショルフェ遺跡の出土資料の再検討を実施した。これは代表者が所属する古代オリエント博物館が1970年代に発掘調査を実施した遺跡であり、出土状況からローマ帝国とサーサーン朝ペルシアが接点をもった場所と推測している。貨幣、度量衡関連の資料としては、今回、あらたにローマ帝国公式の「カップウェイト」が含まれていることが判明した。ヨーロッパの辺境地域からの出土例がある資料で、西アジアにおけるローマの辺境からの貴重な出土例となり、日本西アジア考古学会にて公表した。東側の境界域としては、既に交付された科研費により進めているサーサーン式銀貨に刻印された後刻印の調査を継続した。調査で得た新知見については10月に日本オリエント学会にて発表し、コインデータの収集については継続して行った。3月にイギリスケンブリッジフィッツウィリアムミュージアムにての調査を実施した。また、一般公開の場として「サーサーン朝ペルシアとその境界域のコイン」という一般向けの講演会を実施した。コインのデータ収集を進めるとともに、境界域の西側、東側両方においての調査を並行し、それぞれ日本西アジア考古学会、日本オリエント学会において発表した。時代、地域の異なる領域を同時に調査検討することで、好対照が浮彫りとなった。本研究は、西アジアや中央アジアのように様々な政権が栄枯盛衰した地域で,地域の「境界」(支配領域の接点)、時代の「境界」(政権誕生期または滅亡期)で、どのように文化や制度が共存し、変化していったのか。それを出土資料などをもとに検証することが目的である。特に国境域を越えて移動する貨幣や、境界域においてこそ複雑となる度量衡制度に注目する。西側境界域としては、西側勢力(ローマ帝国、ビザンツ帝国)と東側勢力(アルサケス朝パルティア、オスロエネ、サーサーン朝ペルシアなど)との勢力争いの場となったユーフラテス川中流域のシリアに焦点をあて、テル・ミショルフェという砦から出土した資料を再検討した。2015年度にローマ辺境からの出土例のある分銅が利用されていたことが判明し、この地が少なくとも一時的にローマ側の砦であり、ローマの度量衡制度が持ち込まれていた可能性を示した。2016年度は、これをふまえ、周辺の埋葬地域の遺構および出土資料の再検討を実施した。貨幣や度量衡制度に直接結びつかないが、当時の居住者、支配者等の実態を把握するために出土資料、特にランプや装身具などの資料の再調査を進めた。その成果の一部をヘレニズム・イスラーム考古学研究会や日本オリエント学会などで報告した。東側の境界域としては、サーサーン朝ペルシアの貨幣の中央アジアや中国からの出土資料などを中心に調査を進めた。その成果は一般向けの雑誌に「サーサーン朝ペルシアとその境界域のコイン」として紹介した。一方、日本の沖縄から出土したコインがローマ帝国およびオスマン帝国のコインであるという結果を得た。流入経路など未確定の部分も多いが、西アジア、中央アアジアだけでなく、インド、東南アジアにも広がっていたローマ帝国の貨幣が日本からも出土したことは、今後さらにグローバルな視点での研究が必要となった。サーサーン朝ペルシアの西側境界域として、ユーフラテス川流域の遺跡の再調査を進めた。直接貨幣制度や度量衡制度とは結びつかないが、習慣や文化が反映すると推測される埋葬施設からの遺物の再調査を進めた。東側境界域としては、国境を越えて広く流通する貨幣について、中央アジアにおけるサーサーン朝ペルシアの銀貨の利用のされ方を調査する一方、あらたに日本の沖縄から出土したローマコインの調査も同時に進めた。本研究は、西アジアや中央アジアのように様々な政権が栄枯盛衰した地域で、地域の「境界」(支配領域の接点)または時代の「境界」(政権誕生期または滅亡期)において、どのように文化や制度が共存し、変化していったのかを、広大な西アジアを支配したサーサーン朝ペルシアを核として検証することにあった。特に国境域を越えて移動する貨幣に注目した。西側境界域としては、西側勢力(ローマ帝国、ビザンツ帝国)と東側勢力(アルサケス朝パルティア、オスロエネ、サーサーン朝ペルシアなど)との勢力争いの場となったユーフラテス川中流域のシリアに焦点をあてた。2015年、2016年度は197480年に発掘調査された北シリアの遺跡および出土資料を再検討し、砦から出土する貨幣や分銅がローマ帝国辺境地に特徴的資料であることを明らかとした。

碑文資料との照合からユーフラテス川沿いに地中海方面に支配領域を広げたサーサーン朝ペルシアによって砦が破壊された可能性を示唆したが、その影響が見られる遺物や遺構は殆どなく、一過性であることが示された。2017年度は周辺の埋葬遺構および副葬品を精査し、ローマ・ビザンツ色の強い類似の地下墓がユーフラテス川沿いに点在すること、川が人やモノ、文化の移動に大きな役割を果たしたことを再確認した。以上の西側に対し、東側の「境界」では、サーサーン朝ペルシアの銀貨が領域周辺(中央アジア、アフガニスタン、中国)から出土するだけでなく、模倣されたり、加工されたりする状況が出土資料および国内外の資料調査から検証された。特に時代の「境界」(滅亡期)である初期イスラーム時代にこの状況が顕著であり、サーサーン朝ペルシアという大国の信用を、脆弱な政権が利用していたことが示された。以上の成果は研究会や学会などで報告するとともに、一般向けの講演で紹介し、日本に所蔵している資料は調査成果を生かして、一般に公開展示した。西アジアや中央アジアのように様々な政権が栄枯盛衰した地域で、地域の「境界」(支配領域の接点)または時代の「境界」(政権誕生期または滅亡期)において、どのように文化や制度が共存し、変化していったのかを、広大な西アジアを支配したサーサーン朝ペルシアを核として検証した。西側境界として西側勢力(ローマ帝国、ビザンツ帝国)と東側勢力(アルサケス朝パルティア、サーサーン朝ペルシアなど)との勢力争いの場となったユーフラテス川中流域のシリアに焦点をあてた。東側はサーサーン朝ペルシアと領域周辺(中央アジア、アフガニスタン、中国)における銀貨の利用状況を検証した。順調に進んでいる。計画の予定通りの遂行を目指す。西側境界域としては、シリア,ユーフラテス川中流域の遺跡の遺構、遺物の再調査、再検討を進める。ローマの分銅が出土した砦と、周辺の埋葬施設との関係を検討することで、境界域における支配者層および地域住民との共存の実態を解明する手がかりを得たい。出土資料が代表者が所属する機関に所蔵されている利点をいかし、成分分析や年代測定なども実施していく予定である。東側境界域については、「研究実績の概要」に記した通り日本にまで拡大したことで、よりグローバルな視点で検討していく。東西交流史
モノ・サービス統合型事業システムの動態的分析

本研究は消費現場のサービス提供の観察を通じて,統合型事業システム(モノとサービス)の実態を明らかにするものである。ケースとして,空調機,化粧品に焦点を当てた。それらのサービス提供の実態は,モノ・モジュールの組み合わせ型設計と解釈することができる。組み合わせ型設計により,消費現場で顧客に合わせたカスタム設計が行われている。これを本研究では最終システム設計の延期と呼んだ。こうしたモノ事業とサービス事業の関係性を事業システムとして解釈し,その実態を明らかにした。本研究は「サービス化」や「収益源の移行」といった製造・サービスの比較研究や対比的特性把握ではなく、また製造・開発活動に偏重しがちな「ものづくり経営研究」の枠を超えて、製造・サービスによって構造化される「統合型事業システム」の全体像をとらえ、製造企業の「トータルプロセスの実態」を具体的に描き出すことを目的に調査を進めてきた。モノとサービスを一体的に「ニーズの束」として考える発想は過去から指摘されてきたものの、それらが具体的な事業システムとしてどのように展開されているかを俯瞰する先行研究は数少ない。本研究は、製造業のモノ事業を活かすサービス事業の論点から、モノ・サービス統合型事業システムを設計するにあたって必要な新たな切り口や論点を見出すため、興味深いケースの調査から、その運動メカニズムを考察した。特定の製品領域を超えたモノ・サービス統合型事業システムのありようを描き出すことに力点を置くことで、特定の業界固有の表層的活動の背後にあるメカニズム理解に向けて、「顧客評価能力」「モノ・モジュール」「最終システム設計の延期」の概念を提示した。これら概念によって、サービス部門の活動を「エンジニアリング・プロセス」として位置づけ、製造業におけるモノとサービスの関係性を事業システムの文脈で位置づけることが可能となった。当該研究成果のポイントは、消費財における工場出荷後の「最終システム」をどのように位置づけるかを論点に、サービス部門のスタッフを「エンジニア」として解釈することにある。また、本研究はモノの購入前におけるサービス領域にターゲットを当てたものであり、今後の顧客購入後のアフターマーケット(アフターサービス)の考察を踏まえた、さらなる研究展開について論点を整理した。本研究は製造業を対象に、「サービス化」や「収益源」といった製造・サービスの比較研究や対比的特性把握ではなく、また製造・開発活動に偏重しがちな「ものづくり経営研究」の枠を超えて、モノ事業とサービス事業を統合的に捉える「統合型事業システム」の全体像と「トータルプロセスの実態」を具体的に描き出すことを目的に調査を進めてきた。本年度はモノ及びサービスで個別に論じられる傾向にある「価値創造」や「コトづくり」を、モノ事業とサービス事業の一体化に焦点を当てることで、論点整理を試みた。また、研究代表者として、産学官連携による「ものづくりとソリューション研究会」を複数回開催し、モノ・サービス統合型事業システムのありようを念頭にディスカッションを展開した。本研究会では、昨今の製造業で注目を浴びるドイツ提唱の「Industry 4.0」を取り上げ、CPSやIoTなどITや機械の知能化によってモノとサービスの関係性を変革しようと試みるケースに着目し、モノ事業とサービス事業の動向を捉えようとした。またモノに偏重しがちな科学技術の実用化を社会実装の論点から捉えることで、モノ・サービス統合型事業システムの事前設計に関する検討を行った。当該検討により、個別ケースの考察を超えた「価値創造」のありようについて、改めて過年度に試みた「顧客評価能力」や「コトづくり」、「経験価値」の発想をどのように統合型事業システム設計及び運動メカニズムに落とし込むかの論点整理を実施することができた。本研究では定期的に産学連携研究会(参画企業:東芝,三菱電機,オムロン,村田製作所,オキツモ,川崎重工など)を開催し,モノ・サービスの統合型事業システム確立に向けた課題整理と実態把握に努めてきた。特に,平成27年度はIoT(Internet of Things)を組み込んだ事業展開が製造業においても議論が従来以上に活発化しており,本研究においても当該領域をより意識した研究展開を進めることとした。ビッグデータ活用は従来からその重要性が指摘されるものの,データを解釈し,それらを新たな事業展開に活用できる「意味あり情報」へと転換することが肝要であることが本研究による調査から明らかになってきたことである。これまで,論文発表にてルームエアコンや化粧品のケースから、モノ・サービスの統合型事業システムの論点を提示してきた。同じような論点が工作機械・産業用ロボットといったFA機器における日本企業の国際競争力の背景にあることも想定され、昨今のIoTや次世代ものづくりのありようとの議論にも応用可能だと考えられる。最終年度は、こうした論点を意識しながら、モノ・サービスの新たな統合型事業システムとして具体的に事業化が進むスマートコミュニティの実態調査をもとに描き出そうとした。当該事業の海外展開として,フランスのリヨンプロジェクト(コンフリュアンス地区)の実態調査を実施し,当該研究調査成果は平成28年夏に論文として発表予定である。またモノ・サービス統合を意識した科学技術の社会実装活動を研究対象に広げることも追加的に実施した。

製造業のモノ事業とサービス事業の相互補完的な関係性を事業システム概念から取り上げ、その視点から産学官連携型の研究会を複数回実施し、そこでは特に昨今のモノ・サービスの関係性変革の兆しを議論し、またインタビュー調査をもとに、「モノ・サービス統合型事業システム」の一つの類型を捉えるところにまで研究が進んだ。他方で、こうした統合型事業システムが、各企業による事前に周到な準備・検討を行った「意図的な事業デザイン」によるものであるかどうかの検討ができていない。そのため、「顧客評価能力」や「コトづくり」、「経験価値」の発想を事前設計に落とし込む課題について、モノを中心とする科学技術の実用化を社会実装の視点から捉え、個別ケースを超えて、意図的に統合型事業をデザインする論点整理を実施した。技術管理論人工物である「モノ」と「サービス」の組み合わせで捉える「トータル商品」の論点は、サービスマネジメントやマーケティングの先行研究でも考察されている。しかしながら、他方では、同一企業(グループ)によるモノとサービスを「事業システム」の論点から捉える研究は、ほとんどなかった。現在、工作機械・産業用ロボットや建機等にみるB to Bでは、アフターマーケット(サービス)に着目する研究や事業が活発化している。しかしながら、他方ではB to Cでは、アフターマーケット等にみるサービス事業・部門・業務をB to Bとの比較検討から実施した研究はほとんど存在せず、また「製造業」の立脚点である工業製品(モノ)事業を基軸とし、そのビジネス領域におけるトータルプロセスの中にサービス事業を位置付ける作業も研究動向としては脆弱である。製造業研究、ものづくり経営研究における、「モノ・サービスの一体型で事業システムをデザインする」ことの意義や、それらによる競争優位獲得の論点を明らかにすることが今後の研究の方向性である。こうした論点は、事前の意図的な「モノ・サービス統合型」の事業デザインに関する研究へと向かうことになる。特に、CPSやIoTなど、昨今の製造業で話題となっている論点を取り上げ、科学技術の進歩や実用化の方向性を捉えながら、モノ・サービスの新たな関係性を捉えていく作業を展開する。こうした関係性を捉える興味深いケースとして、多くの異なる事業領域を統合して展開されるスマートコミュニティ事業がある。当該事業領域へのインタビューや現地調査を軸に展開する。空調機器メーカーおよび化粧品メーカーのモノ・サービス統合型事業の実態について、計画どおりの調査と研究成果発表を実施した。また計画通り、スマートコミュニティ事業に関する調査も進み、モノ・サービスをいかに統合的な事業システムとして構築するかについて、当該領域で活動するメーカーへの調査を実施した。本研究は「コトづくり」で表現される、財の消費現場での経験価値的要素を射程距離に、「顧客評価能力」の視点からモノとサービスの関係性を事業システムとして統合する際の興味深いケースを取り上げてきた。
有機ボレート塩を用いた触媒的四級炭素構築反応の開発

元素戦略を基盤としたクロスカップリング反応の新規創出研究は、学術的にも工業的にも重要かつ社会的貢献度の高い研究である。本研究期間において、申請者はプロパルギルアセテート誘導体に対し、アリールボロン酸およびビニルボロン酸を作用させると、遷移金属触媒を用いる事なしにクロスカップリング反応が進行する事を新たに見いだした。本反応では、有機ボロン酸がカルボカチオンを発生させるためのルイス酸触媒として働くと共に、カルボカチオンに対する求核剤として働き、クロスカップリング生成物を与えていると考えている。本研究分野において、申請者はこれまでに遷移金属を用いない鈴木ー宮浦クロスカップリング反応の開発に成功しており、有機ホウ素化合物がハロゲン化アリルに対して炭素求核剤として作用するという先駆的な研究成果を報告している。本申請研究では、申請者が見いだした有機ホウ素化合物の炭素求核剤としての能力を活かした斬新かつ元素戦略を意識した鈴木ー宮浦型クロスカップリング反応の開発を目的とした研究を展開した。具体的には、酸触媒を利用したカルボカチオンの化学との融合により、触媒的四級炭素構築反応およびsp3C-Hから直接的に生起されるカルボカチオンを利用したカップリング反応の開発を目指した。種々反応条件を検討した結果、酢酸を触媒として用いる事により、第二級プロパルギルアセテートと有機ボロン酸とのクロスカップリング反応が良好な収率で進行する事を見出した。現在は触媒的三級炭素構築反応の開発にとどまっているが、今後四級炭素構築反応へと展開して行く予定である。本申請研究では、申請者が見いだした有機ホウ素化合物の炭素求核剤としての能力を活かした斬新かつ元素戦略を意識した鈴木ー宮浦型クロスカップリング反応の開発を目的とした。結果、プロパルギルアセテート誘導体に対し、アリールボロン酸およびビニルボロン酸を作用させると、触媒を用いる事なしにクロスカップリング反応が進行する事を見いだした。本反応では、有機ボロン酸がカルボカチオンを発生させるためのルイス酸触媒として働くと共に、カルボカチオンに対する求核剤として働き、クロスカップリング生成物を与えていると考えられる。本研究において見いだした有機ボロン酸のこれまでに報告例のない新たな性質は、今後、これまでにない新規なクロスカップリング反応の開発へとつながる重要な知見である。有機化学酸触媒による有機ボロン酸を用いたクロスカップリング反応の開発に成功しており、反応機構の解明にも成功している。本反応の反応機構から、当初目的としていた四級炭素構築反応への展開も容易に可能であり、今後すぐに当初の目的を達成できる見込みがあるため。酸触媒による有機ボロン酸のクロスカップリング反応におけるカップリングパートナーとして、第三級プロパルギルアセテートを始めとして、第三級アリルアセテート、第三級ベンジルアセテートおよび第三級アレニルメチルアセテートなどの適用を順次試みる。非常に温和な条件下でのクロスカップリング反応が可能であるため、天然物合成への展開も試みる。
三叉神経ブロック併用による全身麻酔法の研究

本年度は主に口腔外科手術において、局所麻酔併用した全身麻酔法の術中並びに術後管理における有用性について検索した。結果術中管理においては三叉神経ブロック並びに硬膜外による局所のブロックは、吸入麻酔薬の使用濃度ならびにその使用量を大幅に減らすことが可能となった。局所ブロックを併用することにより、吸入麻酔薬濃度は通常使用濃度の1/2-1/3、場合によっては、1/20程度の濃度まで減弱することが可能であった。またブロック併用の場合は術中の循環動態の安定が得られ、収縮期血圧、脈拍数の分散係数で比較してみると、概ね10%以内にすべての症例で収まっていた。また吸入麻酔薬の使用が非常に少ないことから全身麻酔からの覚醒が非常に早くなり、手術終了から気管内チューブ抜管のまでの時間が多くの症例で短縮した。また術後管理においては、留置したカテーテルより鎮痛薬、局所麻酔薬を使用することにより良好な鎮痛効果を得ることが可能となった。術後の非ステロイド性鎮痛薬の使用量の使用を減少することができ、またPCAを採用することにより鎮痛薬の自己投与が可能となり、患者自身はこの鎮痛法を好む傾向にあった。呼吸循環動態にも大きな変化を来たさなかった。以上の研究成果の一部は、日本歯科麻酔学会誌に発表した。