hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
加速器駆動システムにおける高速中性子発生機構の研究

最終年度である本年度は、実験的には高速中性子発生機構の理解に必要な核構造の情報の精緻化を、理論的には広い運動量・エネルギー移行領域での中性子発生機構の統一モデルの構築を行った。前方角度(低運動量移行)では、ガモフ・テラー遷移により多くの中性子が発生する。発生量はガモフ・テラー遷移強度に比例する。発生機構の精緻化には(1)遷移強度が十分な精度で計算できる事(2)比例係数が十分な精度で求められている事、が要求される。遷移強度については、核子の自由度についてのみ考慮した場合には、モデル非依存のスピン和則(池田和則)により高精度で求められる。問題は非核子自由度の寄与であるが、これについては後述の統一モデルから約12%と求める事が出来た。従って、和則に対して非核子自由度の影響を補正する事によって、遷移強度を高精度で求める事が可能となった。比例係数については、ベータ崩壊から遷移強度が既知の遷移から求める事が出来る。実験的には高分解能が必要で容易ではないが、我々は開発した検出器を高分解能モードで動作させることにより、500keVの高分解能を達成し、比例係数(ガモフ・テラー単位断面積)を約3%の精度で決定した。後方角度(高運動量移行)では準弾性散乱が支配的となる。ここでも非核子自由度の寄与は、全体の遷移強度(中性子の発生量)に影響する。我々は歪曲波インパルス近似+乱雑位相近似の計算から、低・高運動量移行の領域が統一的に非核子自由度の効果を考慮することにより理解できることを明らかにした。具体的には、核子とデルタ粒子(非核子)の遷移強度を表すランダウ・ミグダル変数g'_<NΔ>として0,3を得た。これまでに得られた、多段階反応の重要性と、非核子自由度の重要性を両方考慮することにより、広い範囲の中性子発生機構が、スピン自由度まで含めて定量的に理解させるようになった事が本研究の成果である。本年度は炭素及びカルシウムを標的として、90度より前方角度における高速中性子の発生機構と、そこでの偏極現象に関して研究を行った。30度より前方角度では準弾性散乱(1回散乱)過程が支配的であるが、そのピークが核子と原子核で異なるという「準弾性散乱のピークシフト問題」が未解決の問題として残っていた。今回、全偏極移行量の測定から核内相関から来る不定性を分離することに成功し、本問題が原子核内平均場の非局所性に起因する核内核子の有効質量の減少に起因するとの結論を得た。30度より後方角度における中性子発生機構としては、準弾性散乱過程と多段階直接反応過程が競合する。準弾性散乱と多段階反応ではその偏極観測量に優位な差があるため、偏極観測量の測定から両者の寄与を定量的に推定することができる。測定した観測量は偏極分解能と偏極移行量D_<NN>であるが、特に偏極分解能は準弾性散乱では比較的後方角度で負の値を取るのに対して、多段階反応では正の値を取り両者の区別に有益である。実験結果と半古典的歪曲波近似(SCDW)の計算との比較から、40度より前方角度では準弾性散乱の寄与が支配的であるのに対して、それより後方角度では多段階反応過程が支配的となり、特に60度より後方角度では3段階反応以上のより複雑な寄与が支配的になることが確かめられた。偏極移行量は有効相互作用に敏感な観測量である。有効相互作用の精度はSCDWモデルにおける高速中性子発生量の精度と直接結びついており、有効相互作用を精度良く決定することは重要である。D_<NN>の実験結果は、原子核内における核力の媒質効果の影響を示唆している。媒質効果の影響を取り入れた計算はD_<NN>をよく再現するのみならず、中性子発生量も3段階反応までが主な領域では絶対値で10%程度の精度で再現する。この様に偏極観測量はモデル計算の精緻化に本質的な役割を果たし、効率的な加速器駆動システム(核変換)の設計に必要不可欠である。本年度は炭素及びカルシウムを標的として、前方角度における高速中性子発生機構における、核内相関効果と核内媒質効果の定量的評価に関して研究を行った。前方角度では準弾性散乱過程が支配的である。運動量移行は1fm^<-1>から3fm^<-1>であり、ここでの核内残留相互作用はパイ中間子交換に伴うスピン縦が引力、ロー中間子交換に伴うスピン横が斥力である。従って対応するスピン縦モード(断面積に比例)は増大が、スピン横モードは減少が期待されるが、我々の系統的な研究からスピン縦・横モード共に増大していることが実験的に確かめられている。このようにスピン横モードに関しては理論的予想と実験の間に定性的にも違いがあり「スピン横モードの異常増大」と言われ未解決な問題となっている。このような不一致は、高速中性子発生機構を高精度にモデル化し精緻化する上で大きな問題となり、加速器駆動システムの設計においても大きな安全因子が必要となってしまう。我々は、核構造(核相関効果)が比較的小さいと期待されるストレッチ状態に着目し、そこから導き出される核内媒質効果と、我々の準弾性散乱過程のデータが統一的に理解できるか研究を行った。ストレッチ状態はケイ素を標的として陽子の非弾性散乱により励起される。乱雑位相近似(RPA)による計算から、まずストレッチ状態の応答関数が核内残留相互作用によらない事が確かめられた。

従って核内媒質中での核力が精度良く求められるが、結果はスピン縦モードと結合する力は弱く、スピン横モードと結合する力は強くなっているとの知見を得た。これは「スピン横モードの異常増大」が、理論予想において自由空間での核力を用いている為に生じるものであり、核内媒質効果により強くなった核力を用いれば解決可能であることを示唆している。またスピン縦モードについてはより一層の増大を示唆しており、例えば中性子星等でのパイ中間子凝縮による冷却がより一層進む可能性もあり、近年の冷たい中性子星の解釈等にも結びついている。最終年度である本年度は、実験的には高速中性子発生機構の理解に必要な核構造の情報の精緻化を、理論的には広い運動量・エネルギー移行領域での中性子発生機構の統一モデルの構築を行った。前方角度(低運動量移行)では、ガモフ・テラー遷移により多くの中性子が発生する。発生量はガモフ・テラー遷移強度に比例する。発生機構の精緻化には(1)遷移強度が十分な精度で計算できる事(2)比例係数が十分な精度で求められている事、が要求される。遷移強度については、核子の自由度についてのみ考慮した場合には、モデル非依存のスピン和則(池田和則)により高精度で求められる。問題は非核子自由度の寄与であるが、これについては後述の統一モデルから約12%と求める事が出来た。従って、和則に対して非核子自由度の影響を補正する事によって、遷移強度を高精度で求める事が可能となった。比例係数については、ベータ崩壊から遷移強度が既知の遷移から求める事が出来る。実験的には高分解能が必要で容易ではないが、我々は開発した検出器を高分解能モードで動作させることにより、500keVの高分解能を達成し、比例係数(ガモフ・テラー単位断面積)を約3%の精度で決定した。後方角度(高運動量移行)では準弾性散乱が支配的となる。ここでも非核子自由度の寄与は、全体の遷移強度(中性子の発生量)に影響する。我々は歪曲波インパルス近似+乱雑位相近似の計算から、低・高運動量移行の領域が統一的に非核子自由度の効果を考慮することにより理解できることを明らかにした。具体的には、核子とデルタ粒子(非核子)の遷移強度を表すランダウ・ミグダル変数g'_<NΔ>として0,3を得た。これまでに得られた、多段階反応の重要性と、非核子自由度の重要性を両方考慮することにより、広い範囲の中性子発生機構が、スピン自由度まで含めて定量的に理解させるようになった事が本研究の成果である。
プラズマ溶射法によるFe-C-Si急冷凝固バルク材の製造とその評価

合金を溶融状態から急速凝固させて得られる材料には通常の方法で凝固させた材料にはみられない優れた特性をもつものが多い.しかし従来の方法で得られる急速凝固材は凝固時の奪熱速度を大きくする必要上,薄片,リボン,細線あるいは粉末に限られており,これらを固化することによって実用材にすることとなる.本研究では比較的厚い急速急凝固材を直接作製することのできる溶射法によって, 3.5Wt%, 1040Wt%Cr, 0.81.54Wt%Siを含む4組成のFe-C-Cr-Si合金の急速凝固材を作った.溶射用合金は粒径53105μmの粉末である.プラズマ溶射は減圧のAr雰囲気中で行ない,鉄製の水冷回転基板上に合金を約400μmの厚さに溶射した.得られた皮膜には溶射したままの状態で各組成共に準安定γ相が存在する.プラズマ溶射では皮膜を十分に冷却することが現段階では困難であるため,冷却効果を高めると共に皮膜をち密化する工夫をしたガス溶射装置を用いて水冷鉄基板上に粉末を溶射し厚さ約500μmの急速凝固皮膜を作製した.以下では,この皮膜での結果について述べる.液体凝固時の冷却速度は10^510^6K/Sである.溶射したままの皮膜には各組成共にC及びCrを過飽和に固溶した準安定γ相が存在し, Cr含有量の多い皮膜にはα相もふくまれている.これらの皮膜を種々の温度で焼鈍したところ, 673K以上でγ相が分解し始め, 873Kではγ相が消滅して平衡相であるα相と炭化物(M3C, M7C3あるいはM_<23>C_6)になった.皮膜の微小ビッカース硬さは非常に高く,皮膜を473673Kで熱処理すると微細な炭化物が析出するために硬さはさらに上昇した.熱処理温度がさらに高くなると炭化物が粗大化するために硬さは低下する.溶射皮膜の引張強さとヤング率の値は,熱処理温度を高くすると相変化のため,あるいは皮膜に含まれる気孔が減少するために増加するが,ち密な材料に比べて値は低い.皮膜内の気孔や酸化物をさらに減少させることが必要である.合金を溶融状態から急速凝固させて得られる材料には通常の方法で凝固させた材料にはみられない優れた特性をもつものが多い.しかし従来の方法で得られる急速凝固材は凝固時の奪熱速度を大きくする必要上,薄片,リボン,細線あるいは粉末に限られており,これらを固化することによって実用材にすることとなる.本研究では比較的厚い急速急凝固材を直接作製することのできる溶射法によって, 3.5Wt%, 1040Wt%Cr, 0.81.54Wt%Siを含む4組成のFe-C-Cr-Si合金の急速凝固材を作った.溶射用合金は粒径53105μmの粉末である.プラズマ溶射は減圧のAr雰囲気中で行ない,鉄製の水冷回転基板上に合金を約400μmの厚さに溶射した.得られた皮膜には溶射したままの状態で各組成共に準安定γ相が存在する.プラズマ溶射では皮膜を十分に冷却することが現段階では困難であるため,冷却効果を高めると共に皮膜をち密化する工夫をしたガス溶射装置を用いて水冷鉄基板上に粉末を溶射し厚さ約500μmの急速凝固皮膜を作製した.以下では,この皮膜での結果について述べる.液体凝固時の冷却速度は10^510^6K/Sである.溶射したままの皮膜には各組成共にC及びCrを過飽和に固溶した準安定γ相が存在し, Cr含有量の多い皮膜にはα相もふくまれている.これらの皮膜を種々の温度で焼鈍したところ, 673K以上でγ相が分解し始め, 873Kではγ相が消滅して平衡相であるα相と炭化物(M3C, M7C3あるいはM_<23>C_6)になった.皮膜の微小ビッカース硬さは非常に高く,皮膜を473673Kで熱処理すると微細な炭化物が析出するために硬さはさらに上昇した.熱処理温度がさらに高くなると炭化物が粗大化するために硬さは低下する.溶射皮膜の引張強さとヤング率の値は,熱処理温度を高くすると相変化のため,あるいは皮膜に含まれる気孔が減少するために増加するが,ち密な材料に比べて値は低い.皮膜内の気孔や酸化物をさらに減少させることが必要である.合金を液体状態から急冷させて得られる材料は通常の凝固法によるものよりも強靭となることが多い。しかし、従来の方法では冷却速度を大きくする必要上、得られるのはほとんどが細線、粉末あるいは薄帯である。本研究ではバルク状の急冷凝固材を作製するために溶射法を採用した。用いた溶射用粉末はCを3.43.8wt%、Siを0.81.5wt%、またはCrをそれぞれ9.6、17.3、28.9および38.8wt%含有するFe合金粉末【I】、【II】、【III】および【IV】であり、粒径は53105μηである。プラズマ溶射ではこれらの粉末を減圧チャンバー内で厚さ8mmの回転水冷鉄板上に30cmの距離から溶射した。

溶射層厚さは約400μηであった。X線回折で相の同定をした結果、粉末【I】【III】を用いた場合には準安定Γ-Feが存在した。また、全溶射皮膜で未知の回折ピークが多数現われた。なお、これらの溶射皮膜を1273Kで4.3X【10^4】S間焼鈍後炉冷して得られた平衡相は、粉末【I】【III】を用いた皮膜ではα-Feと【M_7】【C_3】から、また粉末【IV】の場合にはα-Fe、【M_7】【C_3】および【M_(23)】【C_6】から成っていることがわかった。マイクロ・ビッカース硬さは粉末【I】を用いた場合に500600であり、Cr含有量の増加と共に上昇したが、粉末【IV】では若干低下した。ガス溶射では粉末を厚さ5mmの水冷鉄板に15cmの距離から溶射した。溶射ガンのトラバース速度は約50cm/sである。急冷効果を高めるため、溶射部分の両側に液体窒素を窒素ガスで噴霧し溶射層を強制冷却した。溶射皮膜の厚さは約700μηであり、気孔率はやや大きいがこれは溶射距離を少し長くすると改善されることが判明した。X線回折の結果、全皮膜で準安定γ-Feが存在したほか、粉末【I】と【II】の場合には【M_3】Cが、また、【III】と【IV】ではX相と考えられるピークが現われた。以上の溶射では全て鉄板表面はグリットブラストにより粗面化および活性化したが、そうする代わりに鉄板表面をSnでコーティングしても同様の効果があることを見い出した。
胎児が制御する羊膜・絨毛膜の恒常性維持機構とその破綻

ヒトにおいて妊娠維持・分娩発来機構を制御する胎児シグナルの存在は明らかでない。本研究ではこれまでの研究進展や予備的検討結果から、胎児シグナル候補である成長分化因子Midkine(MDK)にまずは焦点を当て、細胞・分子生物学実験、免疫学的実験により多方面から胎児シグナルとしての働きを検証する。本研究の成果により羊膜・絨毛膜の恒常性を保つ妊娠維持胎児シグナルとしてのMDKの意義が確立し、同時に恒常性の早期破綻である頸管無力症、前期破水、早産などの病態について予防や治療の手がかりとなる分子的基盤の一端が明らかになることが期待される。
東海・東南海地震の広域巨大災害における構造被害データ収集のための建物強震観測戦略

近い将来の東海・東南海地震において予想される膨大な建物構造被害の情報を効果的に収集するために、広域・多数の建物に関する戦略的な強震観測・データ整理の体制を検討し、名古屋圏で試験稼動することを目的とした。結果として、(1)建物・地盤・地震動等の基礎データ収集・整理と相互運用ウェブGISによる利用環境開発、(2)旧式、廉価型地震計の活用法と性能確認、(3)観測記録から建物被害を評価する方法論の構築、などの成果を得た。本研究は、近い将来の東海・東南海地震において発生する膨大な建物構造被害の情報・資料を最大限に収集するために、広域の建物群に関する戦略的な強震観測体制を新たに提案し、名古屋圏において試験的に稼動することを目的とする。研究内容は大別して以下の4点であり、それぞれ20年度の成果をまとめる。(1)地盤・建物・都市の基盤データ整備とGISプラットフォーム構築による最適観測戦略の検討名古屋市を中心とした愛知県下の地盤・建物・地震動予測結果、既往の強震観測記録を収集・整理し、一元利用できるウェブGISのプロトタイプを構築した。今後継続的に情報を蓄積し、最適観測戦略の検討に活用する。(2)安価・旧式の観測機材による低コスト強震観測環境の整備K-NET95強震計の動作試験と機能拡張を検討し、コストも含めて目的に応じた数通りの利用法を試みた。また一般的な普及型地震計や廉価型地震計もあわせて、振動台実験などにより特性の確認を進めた。(3)人的ネットワークによる観測体制の構築と、それを支える教材・教育法の開発愛知県内の高校教員の協力により、地震計を高校校舎に設置し、観測を開始した。強震計管理・利用ソフトウェアを開発・提供して、一般の協力者による地震観測記録の回収をテストし、同時に防災教育に結びつけている。(4)強震観測記録から建物被害を適切に評価するための機材・データ処理技術の開発。強震計による建物応答と構造被害評価の可能性と、観測機材や観測点配置の関係について検討を開始した。中低層建物の地震観測記録に基づいて、非線形挙動や動的相互作用を含む応答特性評価の可能性を検討した。また振動台実験による構造損傷を伴う建物応答について、旧型・廉価型強震計による評価を検討した。現状では、構造被害に伴う固有振動数の変化の検出は十分可能であるが、被害位置や程度を適切に評価できるか検討を継続している。今年度の成果は以下の通りである。(1)地盤・建物・都市の基盤データ整備とGISプラットフォーム構築による最適観測戦略の検討昨年度にプロトタイプを構築した地盤・建物・地震動予測結果、強震観測記録など扱うウェブGISについて、学校や公的施設の耐震性に関するデータの収集・蓄積や、GoogleEarthとの連携などのインターフェイス改良を行った。(2)安価・旧式の観測機材による低コスト強震観測環境の整備廃棄された強震計100台以上を再整備し、動作試験を行って、正常稼働率や性能などの利用可能性を検討した。また実大振動台実験の試験体に設置して、記録特性を詳細に確認した。(3)人的ネットワークによる観測体制の構築と、それを支える教材・教育法の開発昨年度に愛知県内の高校校舎に設置した強震計で、2009年8月11日駿河湾の地震をはじめとする観測記録が得られた。これらから各建物の振動特性を評価しうることを示すとともに、強震計の管理・利用ソフトウェアの検証と改良を行った。一般協力者による地震観測は一定の成果をあげている。実大振動台実験の鋼構造試験体に多数の強震計をスタンドアロンで設置し、躯体に損傷を生じた加振の際の記録から、固有周期の低下は十分捉えられることを示した。さらに加速度記録の積分による変位から特定層の弾塑性挙動が評価でき、損傷に伴う変化も敏感に捉えうる可能性を示した。強震計の特性や設置位置・設置数が損傷評価に及ぼす影響の検討が必要である。本研究は、近い将来の東海・東南海地震において、西日本の広域で予想される膨大な建物構造被害の情報・資料を最大限に収集するために、広域・多数の建物に関する戦略的な強震観測体制を検討するとともに、名古屋圏において試験的に稼動することを目的としている。今年度の成果は以下の4点である。(1)地盤・建物、地震動や被害予測結果、強震観測記録など扱うウェブGISの構築について、多数の表層地盤ボーリング資料のデジタル化や強震観測記録の収集など基礎データ蓄積を継続するとともに、効果的な表示方法を開発した。

さらに相互運用に基づき、地域や社会の情報とあわせて検討できる環境を整備し、広域の強震観測の展開について検討を行った。(2)自治体で更新された旧式の震度計を再整備し、インターフェースやデータ変換等の開発、性能確認などを行い、利用の可能性を検討した。結果として多数の観測機材を安価に整えることができ、これらを用いた観測建物の増加につながっている。(3)非専門家の協力による強震観測体制について、学校などを中心に実際の運用実績が蓄積されており、今年度は3月11日の東北地方太平洋沖地震における東海地域の記録が多数得られた。また高校と連携した理科・社会科教材の提案も試み、強震観測を教育に結び付ける環境整備に一定の成果を挙げている。一般住宅でも観測を行い、関連して耐震化普及啓発の方法を検討している。(4)強震観測記録から建物被害を適切に評価するための機材開発・観測体制・データ処理技術について、これまでの鋼構造試験体に加えて、今年度はRC造試験体の実大振動台実験で観測を行い、強震計による建物応答と躯体損傷の評価手法を検証した。結果として、スタンドアロン設置の強震計の記録から、固有周期の変化や弾塑性応答の特性を十分評価しうることを確認した。
ポリスルフィドを介したH2SとNOのクロストーク：その疼痛疾患への関与の検討

本年度はライブセルイメージングや紫外可視吸光光度法を用いてH2SとNOの相乗効果の主たる反応性分子の特定を試みた。また内因性に合成されたH2SとNOによるポリサルファイド生成の検出に着手した。最近H2SとNOの共存在下ではポリサルファイドではなく、HNOやSSNOといった別の反応性化合物が生成すると指摘されている。実際HNOドナーをラット知覚神経に処置したところポリサルファイドと同様、TRPA1依存性に細胞内Ca2+濃度を上昇させた。しかしH2SとNOの同時処置、およびポリサルファイド処置により生じたCa2+反応はともにシアン化ナトリウム存在下で消失したものの、HNOによる反応は影響を受けなかった。還元剤のシステインを用いた際にも同様の知見が得られ、H2SとNOの相乗効果へのHNOの関与を否定した。紫外可視吸光光度法を用いたところH2SとNOの共存在下ではSSNOと見られるピークが検出されたが、この物質は還元剤のDTTやグルタチオンに抵抗性であった。細胞内Ca2+に対するH2SとNOの相乗効果はDTTやグルタチオンにより消失したことから、SSNOも相乗効果の実効分子ではないと結論付けた。ラット知覚神経にH2Sの基質であるメルカプトピルビン酸を添加したところ一部の細胞でわずかにポリサルファイド濃度が上昇したが、NOドナーの添加は顕著な濃度上昇を起こした。内因性H2SがNOによりポリサルファイドへ変換される現象をとらえたとみている。このポリサルファイド濃度上昇は個々の細胞により異なっており、酵素発現量の違いが産生効率に影響すると考えられる。H2SとNOの相互作用は徐々に注目を浴びているが、化学的には多様な物質が生成すると指摘されており実効分子の共通認識には至っていない。本研究ではポリサルファイド反応性物質や還元剤を用いることでその候補物質を区別し、ポリサルファイドが主要な反応性分子であることを示した。またポリサルファイド選択的蛍光プローブを用いて内因性ポリサルファイドの可視化に成功した。一方でin vivoでの疼痛試験およびポリサルファイドの検出には至らなかった。上述のようにポリサルファイドは反応性が高く、還元剤などの影響も受けやすい。当初疼痛モデル動物の局所ポリサルファイド濃度の測定を予定していたが、直接の検出は困難とみられる。組織に結合したポリサルファイドを還元剤によりH2Sとして遊離させ、このH2Sを測定するなど工夫が必要である。ポリサルファイドの蛍光プローブはin vitro実験では非常に有用であり、本プローブを用いることで炎症性刺激による細胞内ポリサルファイドへの影響を調べることが可能である。ただしこの場合も細胞種や酵素強制発現系の使用など、実験方法を考慮する必要がある。硫化水素(H2S)は温泉の成分としても知られているが、哺乳動物の細胞でも酵素により合成され、広く体内に存在する。最近、H2Sの重合体であり、H2Snと表記されるポリサルファイドが痛み受容体TRPA1を活性化することが明らかにされ、かつその活性化が低濃度でも起こることが示された。本研究ではポリサルファイドがH2Sの酸化体であること、また代表的なガス状メッセンジャーである一酸化窒素(NO)が、強い酸化物質であるという化学的性質に着目し、H2SとNOの二つのガスメッセンジャーの化学的反応によりポリサルファイドが生成するという仮説を立て検証した。共同開発したポリサルファイド選択的蛍光色素を、ラットから摘出した知覚神経に取り込ませてポリサルファイドイメージングを実施した。H2SとNOは、同時処置したときのみ知覚神経のポリサルファイド濃度を増加させた。Ca2+選択的蛍光色素を用いて同様にイメージングを実施したところ、H2SとNOはやはり同時処置したときのみTRPA1チャネル依存性に知覚神経のCa2+を増加させた。このCa2+反応はポリサルファイド消去剤のシアン化ナトリウムにより抑制されたことから、TRPA1の活性化はポリサルファイドによるものであると考えられた。LC-MS/MS解析から、H2SとNOの共存在下ではH2S2とH2S3の新規合成が見出された。一連の実験で用いたH2SとNOの濃度が数マイクロから数十マイクロという比較的低濃度であることから、これらの結果は内因性のH2Sが、NOと反応してポリサルファイドを合成することにより痛みを惹起する可能性を示唆している。本年度は研究代表者を筆頭著者として、これらの成果を学術誌に発表した。また国内学会でも発表を行った。H2SとNOからポリサルファイドが合成されることを複数の実験で証明したことが本年度の評価に至った最たる理由である。一方で生体内のポリサルファイドがどのような条件下で増加するかについては着手できておらず、次年度の課題と見ている。ポリサルファイドの研究は比較的新しい分野であり、測定方法などは確立されたものがなかった。その点では昨年、代表者らが共同で開発したポリサルファイド選択的蛍光色素は本研究の推進につながった。この色素はCa2+選択的蛍光色素と同様に反応が早い。また濃度反応関係も二つの蛍光色素間で極めて近かった。本研究ではH2SとNOの同時処置が知覚神経のポリサルファイドを増加させると同時にCa2+反応を起こすことを示したが、これを同じ濃度、同じタイムコースで実現できたことで、説得力のあるデータを提示できるに至った。

本年度までのデータをまとめ、学術誌に発表できたことも評価できる点とした。ポリサルファイドの疼痛疾患への関与を示すにはその合成調節メカニズムを明らかにする必要がある。哺乳動物ではH2SやNOの合成酵素が広く分布しており、知覚ニューロンも例外ではない。H2SとNOの両者あるいはどちらか一方の合成量が増加すると、それに随伴する形でポリサルファイド量が増加すると考えられるが、本年度はその検討に着手できなかった。次年度の課題である。本年度はライブセルイメージングや紫外可視吸光光度法を用いてH2SとNOの相乗効果の主たる反応性分子の特定を試みた。また内因性に合成されたH2SとNOによるポリサルファイド生成の検出に着手した。最近H2SとNOの共存在下ではポリサルファイドではなく、HNOやSSNOといった別の反応性化合物が生成すると指摘されている。実際HNOドナーをラット知覚神経に処置したところポリサルファイドと同様、TRPA1依存性に細胞内Ca2+濃度を上昇させた。しかしH2SとNOの同時処置、およびポリサルファイド処置により生じたCa2+反応はともにシアン化ナトリウム存在下で消失したものの、HNOによる反応は影響を受けなかった。還元剤のシステインを用いた際にも同様の知見が得られ、H2SとNOの相乗効果へのHNOの関与を否定した。紫外可視吸光光度法を用いたところH2SとNOの共存在下ではSSNOと見られるピークが検出されたが、この物質は還元剤のDTTやグルタチオンに抵抗性であった。細胞内Ca2+に対するH2SとNOの相乗効果はDTTやグルタチオンにより消失したことから、SSNOも相乗効果の実効分子ではないと結論付けた。ラット知覚神経にH2Sの基質であるメルカプトピルビン酸を添加したところ一部の細胞でわずかにポリサルファイド濃度が上昇したが、NOドナーの添加は顕著な濃度上昇を起こした。内因性H2SがNOによりポリサルファイドへ変換される現象をとらえたとみている。このポリサルファイド濃度上昇は個々の細胞により異なっており、酵素発現量の違いが産生効率に影響すると考えられる。H2SとNOの相互作用は徐々に注目を浴びているが、化学的には多様な物質が生成すると指摘されており実効分子の共通認識には至っていない。本研究ではポリサルファイド反応性物質や還元剤を用いることでその候補物質を区別し、ポリサルファイドが主要な反応性分子であることを示した。またポリサルファイド選択的蛍光プローブを用いて内因性ポリサルファイドの可視化に成功した。一方でin vivoでの疼痛試験およびポリサルファイドの検出には至らなかった。今後はH2SとNOのクロストークによるポリサルファイド増加のメカニズムを探る予定である。この点について、NOは以前から炎症時にその合成酵素であるNOSの発現量が慢性的に増加することが知られている。また細胞内Ca2+増加やリン酸化経路の活性化に伴ってNOSがリン酸化し、一時的に活性上昇することが知られている。そのため増加したNOが定常的に存在するH2Sをポリサルファイドに変換することでポリサルファイド量を調節するという仮説が立てられる。そこでこれらの条件を細胞・個体レベルで再現し、NOの増加とポリサルファイドの相関を見る。
標識モノクローナル抗体を用いる新しい画像診断法、治療法の開発(^<99m>Tc、^<186>Re)

テクネシウム(Tc)-99m標識抗CEA抗体、抗CA125抗体を用いて、それぞれ大腸癌、卵巣癌患者に投与。抗体の体内分布、腫瘍集積性を検討した。大腸癌では12例中11例に原発巣への取り込みが認められ、SPECTで求めた腫瘍/正常組織比と、実際に手術で得られた組織で求めた腫瘍/正常組織比とは極めてよく相関した。腫瘍/正常組織比が14倍を超えた症例も見られ、放射性同位元素で標識したモノクローナル抗体を用いた腫瘍特異的な治療への応用が期待される。卵巣癌でもこれまで実施した7例中3例に、投与した抗CA125抗体の腫瘍への集積が認められ、今後さらに症例を増やして検討する。モノクローナル抗体の臨床応用に伴う最大の問題点は、抗体がマウス由来のため、投与した患者血中に抗マウス抗体(HAMA)を生じることである。遺伝子工学の手法を用いて、ヒト型抗体を作成し、その安全性を検討した。これまでの抗体では80%の症例の血中に抗マウス抗体が検出されたのに対し、Tc-99m標識ヒト型抗体を投与した患者血中には、抗マウス抗体はいずれも検出されなかった。本研究でヒト型抗体のTc-99m標識法を確立するとともに、その安全性を確認した。今後ヒト型抗体の画像診断、治療への応用が盛んになるものと思われる。テクネシウム-99mは画像診断には理想的な核種であるが、癌の治療にはレニウム(Re)-186が優れている。そこで日本原子力研究所との協同研究によりモノクローナル抗体のレニウム-186標識を検討した。しかし標識率が低く、治療への応用にさらに検討が必要である。^<99m>Tc(テクネシウム)は画像診断には理想的なRIである。^<186>Re(レニウム)はβ線を放出し、放射線治療に適したRIである。^<186>Reと^<99m>Tcは、よく似た化学的性質なので、^<99m>Tcと同じ方法で抗体と標識され、^<99m>Tc標識抗体と似た体内分布を示す。そこで^<99m>Tc標識モノクローナル抗体を用いた新しい画像診断、^<186>Re標識モノクローナル抗体を用いた新しいRI治療法の開発を目的として本研究を行った。還元した抗体とリン酸塩、^<99m>Tcパーテクネテートを混和するのみで、安定した抗体の^<99m>Tc標識が可能であった。本法はマウス型抗体のみならず、遺伝子工学の手法で作製したヒト型抗体も、同様に簡便に^<99m>Tc標識された。^<99m>Tc標識マウス抗体、ヒト型抗体とも生体内で安定していた。日本原子力研究所との共同研究で^<186>Reを作製。骨シンチ用製剤の^<186>Re標識を行ったところ80%の標識率が得られたが、抗体の^<186>Re標識にはまだ成功していない。平成6年度にさらに抗体の^<186>Re標識法の確立を目指す。

卵巣癌でもこれまで実施した7例中3例に、投与した抗CA125抗体の腫瘍への集積が認められ、今後さらに症例を増やして検討する。モノクローナル抗体の臨床応用に伴う最大の問題点は、抗体がマウス由来のため、投与した患者血中に抗マウス抗体(HAMA)を生じることである。遺伝子工学の手技を用いて、ヒト型抗体を作成し、その安全性を検討した。これまでの抗体では80%の症例の血中に抗マウス抗体が検出されたのに対し、Tc-99m標識ヒト型抗体を投与した患者血中には、抗マウス抗体はいずれも検出されなかった。本研究でヒト型抗体のTc-99m標識法を確立するとともに、その安全性を確認した。今後ヒト型抗体の画像診断、治療への応用が盛んになるものと思われる。テクネシウム-99mは画像診断には理想的な核種であるが、癌の治療にはレニウム(Re)-186が優れている。そこで日本原子力研究所との協同研究によりモノクローナル抗体のレニウム-186標識を検討した。しかし標識率が低く、治療への応用にはさらに検討が必要である。
新たな危険因子を組み合わせた、動脈硬化予測の新指標の作出

複数の学会発表および二編の論文(第一報掲載済、第二報投稿中)に加え、第49回欧州糖尿病学会(スペイン)でも成果を発表することが決定した。その後第三報を論文投稿予定。1)動脈硬化と糖尿病発症の予測指標リスクスコアとして欧米で普及しているFinnish Diabetes Risk Scoreを日本人向けに改良し、Japanese Diabetes Risk Score (JPDRISC)の作出に成功した。JPDRISC6点以上の日本人は2.2年間の観察期間における糖尿病発症リスク(Odds比)が5.2倍に達する。2)しかし同スコアは動脈硬化性疾患の予測指標である尿中アルブミン排泄量(UAE)へ統計学的に有意に関与するがその直接的影響力は弱かった。むしろ平均血糖値の指標であるHbA1cの上昇を介してUAEを増加させる事が明らかとなった。3)脂肪肝の指標は上記スコアに含まれていないが、脂肪肝指標のコリンエステラーゼ(ChE)が369U/l以上である事が、上記リスクスコアと独立して糖尿病発症リスク(Odds比)を4.1倍にも増加させる事が明らかとなった。従って健診などで経年的にJPDRISC 6点以上、コリンエステラーゼ(ChE)が369U/l以上へと上昇し、さらにHbA1cや空腹時血糖値の漸増を伴った症例こそが最も糖尿病と動脈硬化症のリスクが高い。その症例のUAEが10mg/gCr以上であるならばアンギオテンシンII拮抗薬投与で予後改善を期待できる。なお、予備的調査により空腹時血糖値上昇にグルカゴンが深く関わる事が明らかになった。平成22年度予算に基づき500症例分のデータを集積した。その成果の抜粋を記す。心血管病変の独立危険因子である尿中アルブミン量(UAE, mg/gCr)におよぼす指標と指標間の相互作用を検証した。健診受診者1705例(当学独自に集積した1205例を含む)において空腹時インスリン値(FIRI, μU/mL)およびUAEを測定して解析を行った。高血圧、脂質異常症、糖尿病に対する薬物治療を受けている症例を除いた1492例を対象に回帰分析を行った。FIRIを従属変数とした場合の説明変数はBMI(標準回帰係数(以下同様)0.263)、体脂肪率(0.104)、ALT(0.174)、中性脂肪(0.081)であった。性別、血圧、AST、γGTP、コリンエステラーゼ、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、尿酸、腹囲、eGFRは説明変数として選択されなかった。UAEを従属変数とした場合の説明変数として選択されたのはFIRI(0.132)と腹囲(0.085)であった。性別、BMI、体脂肪率、血圧、肝機能、脂質、HbA1c、尿酸、eGFRは説明変数として選択されなかった。一方、内臓脂肪蓄積の指標である腹囲を従属変数とした場合の説明変数としては多岐にわたる指標が選択された。上記の結果をもとにUAEの上昇機序を考察すると1)先ず全身的な脂肪の蓄積とALTの上昇をきたし、2)これによるFIRI上昇が惹起され、3)引き続いて進行する腹囲の増大とさらなるFIRIの上昇に伴いUAEの上昇が始まるという疾病の進展モデルが考えられる。通説と異なり、動脈硬化の最上流は内臓脂肪ではなく、肝機能指標ALT(GPT)の軽度上昇と空腹時インスリン値の上昇であることが明らかとなった。これらの研究成果は平成23年度中の学会にて発表予定である。当大学の人間ドック受診者の膨大なデータベースを活用して、糖尿病の発症を少しでも早く予測できる指標を創出し検証している。

既に健診受診者の約2300名で尿中微量アルブミン、空腹時インスリンを測定し、約600名で高感度CRP、シスタチンCを測定し、データの蓄積を完了した。フィンランド国立公衆衛生研究所のMarkku Peltonen博士、Jaakko Tuomilehto博士を監修・研究協力者として、我々の成果をフィンランド人データベースでも検証し、矛盾しないことを確認しつつある。これまでの我々の研究で脂肪肝が糖代謝異常に極初期から独立して関与しており、極初期の糖代謝異常に関わる脂肪肝指標としてはコリンエステラーゼとその漸増が有用であることが明らかとなった(Jof Gastroenterologyに投稿済み)。また尿中微量アルブミンは10mg/gCr以上の僅かな上昇から正常ではなく病的な意義があり、ARBを主体とした降圧療法で降圧非依存性に改善することも判明した(平成24年日本糖尿病学会関東甲信越地方会で発表、Therapeutic Research誌5月号に掲載予定)。本年度は、これらの成果を拡大してゆきたい.複数の学会発表および二編の論文(第一報掲載済、第二報投稿中)に加え、第56回日本糖尿病学会および第49回欧州糖尿病学会(スペイン)で最終的な研究成果の発表を行い、第三報として論文投稿する予定である。2)しかし同スコアは動脈硬化性疾患の予測指標である尿中アルブミン排泄量(UAE)へ統計学的に有意に関与するがその直接的影響力は弱かった。むしろ平均血糖値の指標であるHbA1cの上昇を介してUAEを増加させる事が明らかとなった。3)脂肪肝の指標は上記スコアに含まれていないが、脂肪肝指標のコリンエステラーゼ(ChE)が369U/l以上である事が、上記リスクスコアと独立して糖尿病発症リスク(Odds比)を4.1倍にも増加させる事が明らかとなった。従って健診などで“経年的に"JPDRISC 6.5点以上、コリンエステラーゼ(ChE)が369U/l以上への上昇に加えてHbA1cや空腹時血糖値の漸増を伴った症例こそが最も糖尿病と動脈硬化症のリスクが高い。その症例のUAEが10mg/gCr以上であるならばアンギオテンシンII拮抗薬投与で予後改善を期待できる。上記の成果を無駄にしないためにも当該指標の有用性は前向き研究で検証する必要がある。なお、予備的調査により空腹時血糖値上昇にグルカゴンが深く関わる事が明らかになった。上述の経時的悪化プロセスを断ち切るためにグルカゴンの上昇を防止する方策を探る事も今後の喫緊の戦略的課題である。論文の刊行のみが少し遅れている。しかしその他はおおむね順調に進展している。研究成果の論文第一報は平成24年5月のTherapeutic Research誌へ刊行が決定した。第二報もJournal of Gastroen terology誌に投稿済みで現在、審査を受けている。第三報論文原稿は現在、宇都宮一典主任教授の校閲を受けている。第四報にあたる研究成果は平成24年9月の日本人間ドック学会で発表するようにと同学会大会長より指示を受けた。国際的には平成24年11月の7th World Congress on Prevention of Diabetes and its Complicationsで発表するようにと同学会副会長より指示を受けた。24年度が最終年度であるため、記入しない。一方で、これまでの解析とフィンランド側との国際共同研究打ち合わせを通じて、longitudinal解析には2万人・年ものデータベースが必要であることが明らかになった。
都市計画規制に関する経済分析：主に交通混雑の次善政策として

CBDをエリアを持つものにすると、UGB規制に両方の効果が表れた。即ち、UGB規制をかけると、各立地点の人口密度が最適に調節され、都市はよりコンパクトになり、厚生水準が高まる。一方、都市境界が縮まるため、CBDエリアはその圧迫を受けて同様に縮まった。CBDエリアが縮まったため右側に住む消費者にとっては通勤距離が長くなりその分厚生水準が減少する。結局、この二つの相反する力によってUGB規制はかけるべきであるか否かが決まる。今までUGB規制が必ず都市交通混雑を緩和する効果があるという定説は覆された。昨年度のシミュレーションの結果を参考に今年度は動学的な分析方法を用いてUGB規制の非効率を解析的に証明することを試みた。CBDに面積を持たせることによって分析の難しさが増し、UGB規制が必ずしも社会厚生を高める効果がるとは限らないという結論が得られたが、両方の可能性が示唆される。具体的にUGB規制が有効であるあるいは有効でないという具体的な条件を導くことができなかった。また、今年度はサブセンターを導入したケースではUGB規制の有効性を検証することにした。Anasら(2007)はサブセンターを考慮した都市ではUGB規制の有効性を検証したが、彼らは特殊なロジット効用関数を用いることで、UGBの非効率性がすべてのケースで成立することを証明した。私たちの試みではCBDとSBD両方に面積を持たせることにした。解析的な分析が難しいため、現在シミュレーションを行っている最中であり、来年度はシミュレーションの結果を参考に解析的な分析方法を見つけることを試みる。上述の研究以外に今年度は三カ国間の租税政策に関する研究をも行った。人口サイズの異なる二つの国からなる連盟地域(たとえばアセアン地域)が一つの人口大国(たとえば、インド、中国など)と対抗し、第三国にある独占企業を誘致することを想定する。分析結果は三カ国ともFDI企業を引き付けるために補助金を出し、連盟地域内の小国の人口規模は大きいほどFDIの連盟地域への立地可能性が高いことを示した。往路と復路の異なる輸送費を考慮したケースでは、連盟内の二カ国間の輸送費が高ければFDI企業が人口大国に立地する傾向がある。本研究はWootonら(2007)の研究をベースに拡張したもので、Wootonら(2007)よりあたらなナッシュ均衡を見つけた。また人口サイズの異なる三カ国を扱うことから、既存研究に比較し、より現実的な意味を持つことはいえよ。UGB(Urban Growth Boundary)規制をエリアCBDの状況の下で依然として有効なセカンドベスト政策であるかどうかは本研究の目的の一つである。Joshi, K-K., Kono,T.(2009)の研究を基にCBDをエリアを持つものとし、労働者の賃金率を内生化したモデルを構築し、分析を行った。結果は我々が予測した通りでUGB規制をかけると、各立地点の人口密度が調整され、都市サイズが縮まり、その影響を受け、CBDエリアも縮小する。コンパクトシティは混雑緩和に正の働きをする一方、CBDエリアが縮まるため、CBDエリア外側から通勤する消費者にとって通勤距離が長くなる。ゆえに通勤距離の増加は消費者の厚生水準を減少させ、UGB規制の効果を薄める。もしCBDエリアの縮小による力がUGB規制の働きより強ければ、UGB規制は有効なセカンドベスト政策でなくなるという結論が得られた。今までのUGB規制が交通混雑を緩和するという定説は覆された。さらにUGB規制、ファストベスト政策である混雑料金の徴収とFAR(Floor, Area Rate)の現実効果について数値シミュレーションを行って検証した。FAR規制は混雑料金の7割以上の効果が達成でき、UGB規制は混雑料金の1割の効果しか達成できず、FARとUGBを併用する提案は混雑料金の8割以上の効果が達成できるということが確認された。このほか、現実のデータを用いて日本現行の高速道路料金、燃料税と自動車の保有税を評価した。最適化による結果は高速道路料金が713円/km、燃料税が68103円/l、保有税が年間830021200円という結論が得られた。現状に比較すると、高速道路料金と保有税が大きく現行水準を下回るのに対して、燃料税が若干上回った。初年度にOD交通量のデータを用いて交通混雑のパラメタを推定し、その値を使ってシミュレーションを行うことは初年度の計画の一部であったが、データの選別に難度があり、量も莫大であるため、パラメタ推定作業をせず、Bruchner (2007)の値をそのまま利用することにした。河野氏の学生は均衡解、混雑税、FAR(容積率規制)、UGB(土地利用規制)とFAR and UGB併用などの5ケースに関してシミュレーション分析を行い、均衡のケース、最善政策及び次善政策を定量的に評価した。

最善政策の効果を基準に、シミュレーションの結果はUGB規制の効果が10%未満で、FAR規制の効果が70%80%で、FAR and UGB併用効果が80%以上である結果を示した。特にUGB規制は期待されるほど効果がないとBruchner (2007)と同様な結論が得られた。理論モデルの開発においてより現実な都市を想定してモデルを開発した。Sasaki and Kaiyama (1990)の研究を踏まえ、業務地区に立地した企業は立地点と関係なく1単位の土地を使用すると仮定した。よって、均衡における内生変数は従来の個人厚生水準と都市境界だけでなく、賃金率と業務地区のサイズも内生的に決まる。簡単化のため、通勤者は業務地区境界まで通勤し、混雑は住宅区にのみ発生すると仮定した。内生変数が増えるゆえに、解析的な分析がややこしくなり、まずシミュレーション分析を試みた。シミュレーションの結果によると、従来のUGB規制の評価と異なり、面積を持つ業務地区の枠組でUGB規制は社会厚生を高める効果がなく、逆に社会厚生を減少させるのである。面積を持つ業務地区を扱うとUGB規制の効果がなくなる可能性があると予想されていたが、上述の結果はその予想を証明し、初年度の目標を達成したと言える。既存研究においてUGB規制に関する分析のほとんどはCBDをポイントと扱っており、本研究はCBDに面積を持たせることにし、業務地区内の賃金率を内生化した。比較静学分析では、今までの定説と異なり、UGN規制が社会厚生水準を低める可能性を示唆した。それを解析的に解釈するために動学的なやり方で試みたが、ラグランジュ乗数の符号が定まらないため、社会厚生の都市境界に関する微分の正負が定まらなくなる。すなわち両方の可能性が存在すると証明された。ただし、どのような条件の下でUGB規制が有効な政策であるか、あるいは有効な政策でないかを証明することができなかったため、有効な政策提言をすることができない。サブセンターを考慮に入れると、UGB規制の反例が出てくると考えられる。そのため、今年度はサブセンターを考慮した交通混雑モデルを開発した。CBDとSBD両業務地区のいれずにおいても面積を持ち、異なる内生化した賃金率を設定した。比較静学分析を行い、UGBの有効性は判断不可能となった。原因は以下の二つに考えられる。1両業務地区の境界、両地域の境界と都市境界が同時に内生的に決まる。2賃金率の内生化である。解析的な分析は可能であるかどうかはまずシミュレーションをし、その結果に基づき、解析的な分析を試みると考え、現在サブセンターを考慮したモデルでのシミュレーション分析をやっている最中です。モデルの複雑さは分析を難しくし、予想ほど進捗していない。租税競争の研究は非常に順調に進んでいる。理由は以下の二つと考えられる。1Wootonら(2007)の成熟の研究があるため、ちょっとした改良を行えば、大体結論が得られる。2この類の研究はほとんどシミュレーションの結果に依存するものなので、数学的に解けるならシミュレーションの結果を得るのはそれほど困難なものではない。新しい均衡解を見つけるのは意外な結果であった。
早期発症型歯周炎における自己免疫疾患様機序の関わり

平成11年度は新たに歯周炎患者21名,健常者15名について,培養ヒト歯肉線維芽細胞(GF)および培養ヒト歯周靭帯由来繊維芽細胞様細胞(PLF)を抗原として末梢血血清中の自己抗体(IgG)を検出すると共に,自己抗体産生メカニズムを明らかにする目的で,Parvovirus B19感染との関係および歯周病患者のHLA class II抗原の遺伝子型を解析した.PVB19感染はPVB19の合成ペプチド抗原に対する抗体をELISA法で測定することによって明らかにした.歯周炎患者は健常者に比較してPVB19に感染している者が多かった.GFあるいはPLFに対する自己抗体を有する患者は全てPVB19に感染している患者であり,PVB19に感染していない患者には自己抗体産生する患者は見出せなかった.伝染性紅斑,再生不良性貧血およびバージャー氏病や自己免疫疾患である慢性関節リウマチを有する歯周炎患者は全てPVB19に対する抗体価が高く,それら患者はGFあるいはPLFに対する抗体価も高かった.2.自己抗体を産生する歯周炎患者のHLA class II抗原の遺伝子型自己抗体産生は歯周病組織破壊を亢進する原因の1つと考えられるが、自己抗体産生に至るメカニズムは、HLA遺伝子型に代表される遺伝性を有する患者に歯周組織局所で繰り返させる細菌感染、ウイルス感染(環境因子)が重なることによって惹起される可能性を示した.平成11年度は新たに歯周炎患者21名,健常者15名について,培養ヒト歯肉線維芽細胞(GF)および培養ヒト歯周靭帯由来繊維芽細胞様細胞(PLF)を抗原として末梢血血清中の自己抗体(IgG)を検出すると共に,自己抗体産生メカニズムを明らかにする目的で,Parvovirus B19感染との関係および歯周病患者のHLA class II抗原の遺伝子型を解析した.1.Parvovirus B19 (PVB19)感染と歯周炎患者の自己抗体産生との関わりPVB19感染はPVB19の合成ペプチド抗原に対する抗体をELISA法で測定することによって明らかにした.歯周炎患者は健常者に比較してPVB19に感染している者が多かった.GFあるいはPLFに対する自己抗体を有する患者は全てPVB19に感染している患者であり,PVB19に感染していない患者には自己抗体産生する患者は見出せなかった.伝染性紅斑,再生不良性貧血およびバージャー氏病や自己免疫疾患である慢性関節リウマチを有する歯周炎患者は全てPVB19に対する抗体価が高く,それら患者はGFあるいはPLFに対する抗体価も高かった.2.自己抗体を産生する歯周炎患者のHLA class II抗原の遺伝子型自己抗体産生は歯周病組織破壊を亢進する原因の1つと考えられるが、自己抗体産生に至るメカニズムは、HLA遺伝子型に代表される遺伝性を有する患者に歯周組織局所で繰り返させる細菌感染、ウイルス感染(環境因子)が重なることによって惹起される可能性を示した.1.自己抗体の認識抗原の精製および認識エピトープの同定1)自己抗原の精製歯肉,歯根膜および皮膚由来の線維芽細胞を抗原としてSDS-PAGE、ウェスタンブロット法で自己抗体と反応する抗原を同定した.細胞の由来によって異なる抗原と共通する抗原が見出された.歯肉線維芽細胞由来抗原を精製中である。C.rectus抗原に対するウサギ抗血清と反応する共通抗原を精製しようと試みたが反応が弱く精製まで至っていない.しかし、ウサギ抗血清と反応する共通抗原を複数検出に成功している.2.自己抗体を産生する歯周病患者に共通するHLA classII抗原の遺伝子型歯肉線維芽細胞に対する自己抗体を産生する患者から末梢血リンパ球を分離し、HLA classII抗原の遺伝子型をPCR法およびRFLP法によって決定したが,一定した傾向は得られなかった.新たに追加したParvovirus B19感染の関わりから,自己抗体産生患者を分類して次年度再検討する.3.自己抗体を産生する歯周病患者のTh1とTh2のバランス歯周病患者末梢血および歯肉溝滲出液中のサイトカインレベルを測定し,他の自己免疫疾患で見られるサイトカイン産生の様態を調べたが,自己抗体を産生している歯周病患者に一定の偏りを見出すことは出来なかった.次年度は更に患者数を増やして検討する.4. Parvovirus B19感染と歯周病患者の自己抗体産生との関わり最近明らかになった,自己抗体産生とParvovirus B19感染との関わりを検討した.Parvovirus B19感染はParvovirus B19の合成ペプチド抗原に対する抗体をELISA法で測定することによって明らかにした.歯周病患者は健常者に比較してParvovirus B19に感染している者が多く,抗体価の高い患者の中に明らかに歯肉線維芽細胞に対する自己抗体を有する患者4名を検出した.平成11年度は新たに歯周炎患者21名,健常者15名について,培養ヒト歯肉線維芽細胞(GF)および培養ヒト歯周靭帯由来線維芽細胞様細胞(PLF)を抗原として末梢血血清中の自己抗体(IgG)を検出すると共に,自己抗体生産メカニズムを明らかにする目的で,Parvovirus B19感染との関係および歯周病患者のHLA class II抗原の遺伝子型を解析した.1.Parvovirus B19(PVB19)感染と歯周炎患者の自己抗体産生との関わりPVB19感染はPVB19の合成ペプチド抗原に対する抗体をELISA法で測定することによって明らかにした.

歯周炎患者は健常者に比べてPVB19に感染している者が多かった.GFあるいはPLFに対する自己抗体を有する患者は全てPVB19に感染している患者であり,PVB19に感染していない患者には自己抗体産生する患者は見出せなかった.伝染性紅斑,再生不良性貧血およびバージャー氏病や自己免疫疾患である慢性関節リウマチを有する歯周炎患者は全てPVB19に対する抗体価が高く,それら患者はGFあるいはPLFに対する抗体価も高かった.2.自己抗体を産生する歯周炎患者のHLA class II抗原の遺伝子型自己抗体産生は歯周組識破壊を亢進する原因の1つと考えられるが、自己抗体産生に至るメカニズムは、HLA遺伝子型に代表される遺伝子素因を有する患者に歯周組識局所で繰り返される細菌感染、ウィルス感染(環境因子)が重なることによって惹起される可能性を示した.
胃潰瘍の病態生理に関する免疫神経内分泌学的研究

近年の遺伝子工学の進歩によって量産されるサイトカインを用いた研究が可能になるにつれ、種々の病態生理におけるサイトカインの役割が明らかにされるようになってきた。この一環として、我々はサイトカインのインターロイキン-1(IL-1)が胃酸分泌抑制作用と抗潰瘍作用を持つことを世界に先駆けて見い出した(Biochem Biophys Res Commun 162:1578-1584,1989;Biochem Biophys Res Commun 173:585-590,1990)。そして、「免疫-脳-胃腸」軸という新しい臓器軸の存在を提唱し、消化性潰瘍の病因・病態生理に関する免疫神経内分泌学的研究を展開している(J Clin Gastroenterol 14:S149-S155,1992)。そこで本年度の研究では、消化性潰瘍の病態生理における内因性IL-1の役割を検討する目的で、内因性IL-1産生刺激剤のlipopolysaccharide(LPS)を用いて実験動物での基礎研究を行った。その結果、以下の新知見を得た。1.LPSの腹腔内投与によって、胃酸分泌および胃運動が用量依存性に抑制された。しかも、胃酸分泌抑制作用がプロスタグランディン系依存性であるのに対して、胃運動抑制作用はプロスタグランディン非依存性であることが分かった。2.LPSの前投与によって、発生機序の異なる3種類の実験潰瘍(ストレス潰瘍、インドメサシン潰瘍およびエタノール潰瘍)の発生が用量依存性に抑さえられた。3.これらLPSの作用は、LPS投与によっても内因性IL-1を産生できない遺伝的欠損動物では観察されなかった。以上より、内因性IL-1も胃機能抑制作用と抗潰瘍作用を発揮することが明らかになった。これは胃潰瘍の病態生理にサイトカインのIL-1が密接に関与していることを示すものであり、「免疫-脳-胃腸」軸の重要性が確認された。同時に、生体内で強力な「抗潰瘍薬」が産生されていることを意味し、抗潰瘍薬の開発にも大きなインパクトを与えるものと確信される。