hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
次世代素粒子実験のための高磁場無機絶縁超伝導磁石の開発

原子核・素粒子物理学の発展は、加速器や検出装置の高度化と共に歩んでおり、その中でも磁石技術の発展は欠かすことが出来ない。米国フェルミ国立加速器研究所のテバトロン建設において、NbTi線を用いた超伝導磁石技術は飛躍的に向上し、現在世界最高エネルギー加速器であるLHC建設において更なる発展を遂げている。しかしながら、既にCERNによって提唱されている次世代加速器(Future Circular Collider: FCC)では、20T級の高磁場磁石を100 MGyを超える高放射線環境下で運転することが求められており、既存のNbTiを用いた磁石技術を超える超伝導磁石技術を開拓する必要がある。本研究は高温超伝導であるREBCO線材を用いた間接冷却型無機絶縁磁石の開発研究を通して新たな超電導磁石技術の開拓に挑戦するものである。セラミックコーティングとセラミックボンディング技術を応用した無機絶縁超電導磁石の基礎的な研究開発を行っている。REBCOテープおよびアルミニウム、銅、ステンレス鋼の試験片に対して行ったセラミックコーティングのトライアルでは良好な結果が得られている。また、セラミックコーティングを行った短尺の銅のテープにセラミック接着剤を塗布してコイルの一部を模したスタックサンプルの製作を行った。形状成形には成功したがテープ間に隙間がみられることから、接着剤の粘度やテープ間の距離などの最適化が必要である。東北大学金属材料研究所付属量子エネルギー材料科学国際研究センターの共同利用プログラムを利用しREBCOテープおよび耐放射線GFRP材料の中性子照射試験を行っている。中性子フルエンスが8.37×10^22, 1.08×10^22 n/m^2の照射試料がベルギーの実験炉より戻ってきた。試料の残留放射能の低減を待つと共に評価試験装置のコミッショニングを行っている。無機絶縁超電導磁石実現のためにセラミックコーティング技術の応用を試しているが、当初の計画ではコーティングした金属テープとREBCOテープを友巻にしたコイル構造を想定していた。それは直接REBCOテープにコーティングすることが難しいと予想されたからである。コーティングには表面を荒らすブラスト加工によるアンカー効果が非常に重要であるが、REBCOテープの場合20μm厚の銅安定化層を傷つけてしまうため積極的なブラスト処理が出来ない。また、高温雰囲気中ではREBCOテープ内の酸素が抜けてしまい超伝導性能が著しく劣化してしまうため、セラミック焼結のための長時間の高温熱処理が出来ない。しかしながら、R&Dの結果REBCOテープへの直接コーティング実現の可能性が出てきた。そこで、2017年度は表面のブラスト加工、コーティング塗料の配合、熱処理温度、狙い膜厚等の条件の最適化を集中的に行い、REBCOテープへのセラミックコーティングを確立させた。これによりコイル巻き線作業が遅れたことになるが、無機絶縁超電導磁石開発という観点からは、電流密度が向上し、コイル構造の安定化により電気的及び機械的に事前想定よりも優れた結果が得られることが期待される。
ノンパラメトリックな計量方法による貸出経路仮説の検証

昨年度に引き続き、マクロ供給要因と需要要因の推計方法の研究とその金融市場への応用を行った。計量手法の研究としては、右上がりの供給曲線と右下がりの需要曲線の交点である均衡価格と均衡数量のみが観察されるとき、そして、需要、供給曲線の形状を完全に特定できないとき、観察される均衡価格と均衡数量の変動が、需要サイドと供給サイドのどちらから引き起こされたのかを推定するNonparametricな新しい計量手法を開発した。そして、(1)東アジア各国・地域のマクロ需要ショックと供給ショックを、このノンパラメトリックな計量方法を用いて推定し、そのショックの各国・地域間の相関関係を調べて、東アジア地域の供給要因と需要要因を通じた相互依存関係を分析した。研究成果は、日本経済学会(岡山大学、2004年9月)、the Midwest Econometric Group (Northwestern大学、Evanston, USA,2004年10月)、East Asian Economic Association (Hong Kong,2004年11月)のそれぞれの年次総会で報告された。(2)日本の銀行貸出の変動の供給要因と需要要因をこのノンパラメトリックな計量手法を用いて推定し、近年の貸出額の停滞の要因を検証する。そのために、推計に必要な銀行の貸出額と貸出金利のパネルデータを、目経NEEDSの全国銀行財務データを用いて計算し求め、整備した。私が行った、平成13、14年度科学研究費(若手研究B)研究「ノンパラメトリックな計量方法による景気変動要因の推定」の研究において、右上がりの供給曲線と右下がりの需要曲線の交点である均衡価格と均衡数量のみが観察されるとき、そして、需要、供給曲線の形状を完全に特定できないとき、観察される均衡価格と均衡数量の変動が、需要サイドと供給サイドのどちらから引き起こされたのかを識別するNonparametricな新しい計量手法を開発した。平成15,16年度の本研究では、この計量手法を用いて、日本の銀行貸出金利と貸出額のパネルデータを用いて、銀行貸出の変動が、資金供給のシフトによるものなのか、資金需要のシフトによるものなのかを推定し、銀行の貸出経路の存在と重要性を検証する。また、この計量手法を用いて、東アジアの各国・地域の景気変動要因である供給ショックと需要ショックを推定し、そのショックの各国・地域間における相関を調べ、東アジア地域の経済的相互依存関係を明らかにする。
救急搬送及び入院治療データの分析による救急医療システムの検討

今後、わが国では高齢化が進み、救急搬送から治療までを含む救急医療サービス需要の一層の増加が予想される。そこで、本研究では、効率的な救急医療システムの構築に資する知見を獲得する目的で、救急搬送および入院治療データを用い、迅速・適切な救急搬送システムの検討、および、効果的な治療法の検討を行っている。今年度は救急搬送データおよび入院治療データを用い、患者の病院到着前及び入院後の治療内容と長期予後の関係を検討した。また、我が国の病院外心肺停止患者に関するウツタインデータを用い、病院到着前の救急隊員による除細動器の使用が患者の短期および長期予後に及ぼす影響について検討した。特に、除細動器については波形が単相性と2相性があるが、欧米やわが国では、明確な根拠がないまま、単相性に代わって2相性の除細動器が主流になっている。そこで、除細動器の波形と発病から除細動施行までの時間との交絡及び、除細動器の波形と除細動回数の交絡の有無について詳しく検討した。また、患者が病院外心肺停止を発症した場合、119番通報の後、通報を受けた通信指令員は通報者に蘇生の指示を行う。この通信指令員による指導の有効性について検討した。欧米では大きなスポーツ大会の際に病院外心肺停止症例が増加することが報告されている。しかし、わが国ではこの点に関する知見が存しない。もしわが国でも同様の傾向が確認されれば、効率的な救急医療システムを構築するうえで、対応を準備する必要がある。そこで大相撲大会やプロ野球日本シリーズ開催中と平時の病院外心肺停止症例の発症件数を比較し、これら大会中に症例が有意に増加することを見出した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。近年、我が国では救急出動や救急搬送の需要が大幅に増加し、搬送能力の限界に近づきつつある。今後、高齢化によって搬送から治療までを含む救急医療サービス需要の一層の増加が予想されることから、効率的な救急医療システムの構築に資する新たな知見の獲得が重要である。そこで、本研究では、自治体の救急患者の搬送と入院治療のデータを用い、迅速・適切な救急搬送システム及び効果的な治療法の検討を行うことを目的とする。平成28年度については、(1)救急搬送及び入院治療データのクリーニング、(2)研究テーマ毎の文献レビューと関連する先行知見の整理を行った。救急搬送及び入院治療データのクリーニングに関しては、データの入力ミス、全角と半角、生年月日の和暦と西暦表示、氏名の姓名間のスペースの有無、カタカナと漢字表示等の問題が指摘されているため、ハッシュ関数暗号化プログラムの修正による突号精度向上の必要性が指摘されている。そこで、救急搬送及び入院治療データを入手し、データ内容を精査し、これまでに指摘されている問題の有無や程度を検討し、データ突号作業を行った。また、必要に応じてハッシュ関数暗号化プログラムの修正を行い、突号精度の向上を図った。研究テーマ毎の文献レビューと関連する先行知見の整理に関しては、空間時間統計解析とGISの手法を用いた救急医療システムの検討及び急性疾患に関する搬送・入院治療要因と治療アウトカムの関係に関する文献を中心に、先行知見を整理した。空間時間統計解析とGISの手法を用いた救急医療システムの検討については、内外における救急医療と空間時間統計解析及びに関する先進事例を調査し整理した。急性疾患に関する搬送・入院治療要因と治療アウトカムの関係については、疾患を循環器疾患(脳梗塞、脳出血・くも膜下出血、心筋梗塞)、外傷及び熱中症に絞り、内外の先行研究をレビューして知見を整理した。今年度予定していたデータクリーニング及び先行知見の整理については、予定どおり作業が進んでおり、おおむね順調に進展しているものと考えられる。

今年度予定していたデータクリーニング及び先行知見の整理については、予定どおり作業が進んでおり、おおむね順調に進展しているものと考えられる。今後、わが国では高齢化が進み、救急搬送から治療までを含む救急医療サービス需要の一層の増加が予想される。そこで、本研究では、効率的な救急医療システムの構築に資する知見を獲得する目的で、救急搬送および入院治療データを用い、迅速・適切な救急搬送システムの検討、および、効果的な治療法の検討を行っている。今年度は救急搬送データおよび入院治療データを用い、患者の病院到着前及び入院後の治療内容と長期予後の関係を検討した。また、我が国の病院外心肺停止患者に関するウツタインデータを用い、病院到着前の救急隊員による除細動器の使用が患者の短期および長期予後に及ぼす影響について検討した。特に、除細動器については波形が単相性と2相性があるが、欧米やわが国では、明確な根拠がないまま、単相性に代わって2相性の除細動器が主流になっている。そこで、除細動器の波形と発病から除細動施行までの時間との交絡及び、除細動器の波形と除細動回数の交絡の有無について詳しく検討した。また、患者が病院外心肺停止を発症した場合、119番通報の後、通報を受けた通信指令員は通報者に蘇生の指示を行う。この通信指令員による指導の有効性について検討した。欧米では大きなスポーツ大会の際に病院外心肺停止症例が増加することが報告されている。しかし、わが国ではこの点に関する知見が存しない。もしわが国でも同様の傾向が確認されれば、効率的な救急医療システムを構築するうえで、対応を準備する必要がある。そこで大相撲大会やプロ野球日本シリーズ開催中と平時の病院外心肺停止症例の発症件数を比較し、これら大会中に症例が有意に増加することを見出した。これまでに構築した救急搬送データを用い、行政区域単位での時間帯別の救急患者の発生や搬送状況を明らかにする。各行政区域の人口、地域データ、救急搬送データを用い、人口及び地域特性と時間帯別の救急出動件数及び搬送時間の関係を明らかにする。空間時間統計解析及びGISの手法を用い、時間帯別の救急車の配置位置の変更による救急搬送時間の変化を予測する。また、将来推計人口データ等を用い、消防署の最適配置等について検討する。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
肥満に高率に合併する心房細動の抑止に向けて－レプチンを標的とした新たな治療法－

マウスに高脂肪食を与えて誘発した高レプチン血症が炎症性心房線維化および心房細動易誘発性を惹起するかについて検討した8週齢雄性コントロール(C57BL/6)マウス(WT)またはObマウスに高脂肪食(HFD)または通常食(NFD)を8週間与えた。(1)経食道バーストペーシングによって,WT-HFD群では100%心房細動が誘発されたが,Ob-HFD群では12.5%にしか誘発されなかった。(2)WT-HFD群では左房線維化が認められたが,Ob-HFD群では認められなかった。(結語)レプチンシグナルの抑制は肥満関連心房細動の新たな治療ターゲットになることが示唆された。背景:肥満は心房細動発症の独立した危険因子である。高レプチン血症は肥満患者に認められるが,高レプチン血症と心房細動との関連性は知られていない。目的:マウスに高脂肪食を与えて誘発した高レプチン血症が炎症性心房線維化および心房細動易誘発性を惹起するかについて検討した。レプチン欠損マウス(Ob)も使用した。結語:HFDによって惹起される心房線維化および心房細動易誘発性は,高レプチン血症によって促進される。レプチンシグナルの抑制は肥満関連心房細動の新たな治療ターゲットになることが示唆された。本課題の具体的な計画・方法として,(1)マウスに4週間高脂肪食を与えると肥満にともない高レプチン血症が生じ,心臓(特に左心房)で炎症性シグナルが惹起され,心房線維化および心房細動易誘発性が生じること,(2)レプチン受容体拮抗薬がこれらの事象を抑制すること,3心臓から線維芽細胞を単離,培養し,レプチンが炎症性シグナルを惹起し,レプチン受容体拮抗薬がこれを抑制すること,(4)グレリン,六君子湯投与が,高レプチン血症による心房細動に対して抑制効果を発揮すること,を段階的に証明する,ことを挙げていた。現時点で,上記の(1)(3)は既に終了しており,順調に進捗している。【背景と目的】近年,肥満と心房細動の強い関連を示唆する報告が相次いでいる。我々は,以前,レプチンシグナルが,アンジオテンシンIIによる心房線維化および心房細動易誘発性に関与することを報告した(Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013Apr;6(2):402-9.)。本研究では,高レプチン血症が心房線維化および心房細動易誘発性に関連するかを検討した。【方法】8週齢雄性コントロール(C57BL/6)マウス(WT)またはObマウスに高脂肪食(HFD)または通常食(NFD)を8週間与えた。経食道バーストペーシングならびに摘出灌流心を用いた電気生理学的検討を行った。左房組織を単離し,組織学的検討,およびRT-PCR法によるmRNA発現解析を行った。【結語】我々は,高レプチン血症が,高脂肪食による心房線維化および心房細動易誘発性を惹起することを示した。レプチンシグナルを抑制することは,肥満に関連した心房細動阻止の新たな治療標的になる可能性がある。心臓血管手術時に得られる心房細動患者の左心耳切片を用いた研究を行い,以下の成果を得た(Heart Rhythm,投稿中)【背景と目的】近年,心外膜脂肪(epicardial adipose tissue: EAT)が心房細動の発症や進展と関係するとの報告が相次いでいるが,そのメカニズムは明らかでない。本研究では,心臓血管外科手術を受ける心房細動患者から術中に摘出される左心耳切片を用いて,心外膜脂肪と心房筋線維化の関係を組織学的および生化学的に解析した。【方法】連続59症例の左心耳切片を解析した。組織学的検討として,hematoxylin eosin染色およびMasson trichrome染色によって,心外膜脂肪の面積および心房筋の線維化をそれぞれ定量した。生化学的検討として,心外膜脂肪中の炎症性サイトカインの網羅的解析と心外膜脂肪に隣接する心房筋のコラーゲンを定量した。【結語】Fibrotic remodeling of EATおよび心外膜脂肪中の炎症性サイトカインは心房細動基質としての心房線維化と関連することが明らかになった。心外膜脂肪およびこれに含まれる炎症性サイトカインは心房細動治療や予防の新たな標的になることが示唆された。高レプチン血症の研究は順調に進んでいる。さらに,

(1)肥満に関与する心房細動ー膵臓および膵臓由来インターロイキン10の役割,(2)慢性腎臓病における心房細動の発症機序とインドキシル硫酸の役割,についても研究を推進したい。我々は,心臓血管手術時に得られる心房細動患者の左心耳標本を用いた研究に着手している。心外膜脂肪が心房線維化に関わる機序について研究を進めている。平成29年度はこれをさらに推進する。循環器内科
代数曲面のガロワ埋め込みの研究

VがP^2の曲線の時と,Vの|D|による埋め込みの余次元が1のときは,すでに一通りの研究成果はあるので,当該研究では,[1]Vが曲面,特にabelian surfaceのとき,[2]平面曲線だが,特異点を持つ有理曲線のときに研究を行い,更に[3]平面曲線がガロワ点を持つとき,そのガロワ群の元が射影平面の双有理変換に拡張されるかどうかを考察した。その後abelian surfaceの埋め込みの研究を更に深めた[4]。これらの成果の概要は以下の通りである。[1]ではabelian surfaceがガロワ埋め込みをもつとき,そのガロワ群を完全に決定した。その結果とくにガロワ埋め込みを持つabelian surfaceはelliptic curveの直積と同種であることなど判明した。[2]では特異点のある有理曲線について,ガロワ点とそのガロワ群の考察を行った。これまでほとんど非特異の考察のみ行われてきたのであるが,現れる群が巡回群のみでなく,いろいろな群,二面体群,4次,5次の交代群や4次対称群も現れることが判明した。[3]では,非特異曲線がガロワ点をもつとき,その群の元は射影変換に拡張されるが,特異点をもつ曲線のときは射影変換のみならず,双有理変換にすら拡張されないこと,またどのような曲線の場合に拡張されるか究明した。[4]では,abelian surfaceが射影空間P^nに埋め込まれるときの最小のnは4であることは知られているが,ガロワ埋め込みのときの最小値は7であることを明らかにした。これらの研究により体論と幾何学が一層密接になり,新たな見地からの多様体の性質も発見されている。上記研究により一応の方向が示されたが,これからの研究課題は多く今後の発展が期待される。代数曲面をSとして,その上のvery ample divisor Dを考え,completelinear system |D|に付随した埋め込みをf:S→P^nとする。WをP^nの線形部分空間で次元はn-3で,かつWとf(S)の共通部分はないとする。このとき,W中心の射影P^n-→P^2をf(S)に制限することにより,被覆S→P^2が得られる。関数体の拡大k(S)/k(P^2)が得られて,その拡大次数はD^2である。そこで,この拡大がガロワ拡大のとき,上記埋め込みをガロワ埋め込みという。また,このガロワ群をWでのガロワ群といいG_Wあるいは簡単にGと表す。更に,Wをガロワ部分空間といい,このような因子Dがあるとき,Sはガロワ埋め込みを持つという。当該研究では上記の様に,曲面について一般的問題設定をおこなった後,詳細な研究は代数曲面のうちでも重要な種類のアーベル曲面Aに関して実施した。(A,D)はガロワ埋め込みを与えているとすると,以下の成果が得られた。1.π:A→P^2を被覆として,その分岐因子をRとすると,Rは可約でその成分は楕円曲線である,従って特にこのようなアーベル曲面は単純ではない。またガロワ群Gは可換ではない。このことは1次元,すなわち楕円曲線のときとは異なる現象である。2.ガロワ群Gを複素表現したときのholonomy群Hの構造をすべて決定できた。それは位数6,8の二面体群の他に4種類の群しかない,特に位数は72以下である。Gの複素表現のtranslation partの正規部分群をG_0とすると,B=A/G_0はAと同種のアーベル曲面であり,さらに,同じ楕円曲線Eの直積である。代数曲面のガロワ埋め込みを研究する準備として,まず平面曲線と空間曲線に関して研究した。

平面曲線については特異点をもつ有理曲線について,P^1の有限位数自己同型群として現れる5種類の群のすべてが,ガロワ点に付属したガロワ群として実現できることを証明した。また,一方特異点のない空間曲線について,ガロワ群の可能性やガロワ直線の本数の可能性を考察した。特に,曲線の種数が1以上ならガロワ直線の本数は有限個,特に次数が5以上の素数なら高々1本しかないという成果を得た。これらの成果を参考にして,曲面の場合にガロワ埋め込みの研究を遂行した。すなわち,代数曲面をSとして、その上のvery ample divisor Dを考え,complete linear system |D|に付随した埋め込みをf: S→P^nとして一般的問題設定を行い,これより直接得られる結果を考察した。その後,詳細な研究は代数曲面のうちでも重要な種類のアーベル曲面Aに関して実施した。(A, D)はガロワ埋め込みを与えているとすると,以下の成果が得られた。1.π:A→P^2を被覆として,その分岐因子をRとすると,Rは可約でその成分は楕円曲線である,従って特にこのようなアーベル曲面は単純ではない。またガロワ群Gは可換ではない。このことは1次元,すなわち楕円曲線のときとは異なる現象である。2.ガロワ群Gを複素表現したときのholonomy群Hの構造をすべて決定できた。それは位数6,8の二面体群の他に4種類の群しかない,特に位数は72以下である。Gの複素表現のtranslation partの正規部分群をG_0とすると,B=A/G_0はAと同種のアーベル曲面であり,さらに,同じ楕円曲線Eの直積である。また,それぞれの具体例も比較的沢山構成した。
浸透圧感受性チャネルTRPV4による体液浸透圧調節の機序の解明

我々は先に、TRPV4欠損マウスでの高浸透圧感受に対するバゾプレッシン反応の異常を報告した。一方、NaXチャネル欠損マウスで口渇の減退が報告されている。本研究では「NaXとTRPV4が共同で高浸透圧を感受し口渇を感じる」との仮説を立て検証した。in vivo生理実験では、絶水によりTRPV4欠損マウスと野生型マウスとに口渇を惹起させ、血漿浸透圧および絶水解除後の飲水量を比較した。TRPV4欠損マウスの血漿浸透圧は野生型に比較し若干低く飲水量は少ない傾向が認められた。次にin vitroでは、神経細胞Neuro2a株を、PCRにより、TRPV4、NaX、TRPV1mRNAの有無で分類しクローン化した。細胞内Caを蛍光色素を標識として測定した結果、TRPV4の検出される群でのみ高浸透圧刺激後に細胞内Caは上昇した。さて、TRPV4における低浸透圧感受の機序として、アラキドン酸代謝産物によるTRPV4活性化のメカニズムが知られている。そこで、高浸透圧下のTRPV4活性化においても同様の系が関与しているかを、アラキドン酸代謝系酵素阻害薬を用いて検討した。その結果、TRPV4のみが検出される神経細胞での細胞内Caの上昇は、高浸透圧刺激下においても低浸透圧下と同様の阻害薬で抑制されたことから、少なくともこの神経細胞株のモデル系では、TRPV4チャネルは、NaXとは独立に、高浸透圧刺激でも低浸透圧感受と同じアラキドン酸カスケードを経由して活性化されうると考えられた。TRPV4欠損マウスにおける高浸透圧刺激下での生理機能異常を考え合わせると、TRPV4は生体内においても、低浸透圧感受だけでなく高浸透圧感受にも関与している可能性が示唆された。浸透圧感受性Ca透過性イオンチャネルTRPV4は低浸透圧による刺激によって活性化する。低浸透圧はPhospholipase A2を活性化することによりアラキドンサン代謝産物がこのチャネルを直接活性化させることがわかっている。一方、我々が作成したノックアウトマウスでは高浸透圧の刺激でもバゾプレッシン放出に差が認められ、TRPV4はin vivoでは高浸透圧も影響しうるということが示唆された。この機序を明らかにするため、TRPV4を持つ神経細胞(+N2A)と持たない神経細胞(-N2A)を細胞株から樹立し、細胞内Caを測定した。+N2Aは高浸透圧で、細胞内Caが上昇するのに対し、-N2Aでは認められなかった。低浸透圧では細胞内Caは変化しなかった。Mnの流入から高浸透圧は細胞膜のCa流入を促進すること、4αPDD(特異的刺激薬)の反応から、高浸透圧がTRPV4を活性化し、細胞内Caを上昇させたことが示唆された。この機序を探求するため、Phospholipase A2とその代謝を阻害する薬物を使用した。この結果、高浸透圧も低浸透圧と同様にアラキドン酸代謝産物を神経細胞では生成させることで、TRPV4を活性化することが明らかとなった。興味あることに、浸透圧刺激はTRPV4を活性化させるという点では高浸透圧も低浸透圧も同じ代謝産物が活性化させる。異なるのは、細胞によって、Phospholipase A2活性が高浸透圧か低浸透圧かが決まっている点で、ノックアウトマウスにおける浸透圧調節の異常の一因が明らかになったと考えられた。NaXイオンチャネル欠損マウスで口渇の減退が報告されている。一方我々も,TRPV4欠損マウスでは高浸透圧感受に対するバゾプレッシン反応に異常が認められることを先に報告した。

本研究では「NaXとTRPV4が共同で高浸透圧を感受し口渇を感じる」との仮説を立て検証した。最初にin vivo生理実験として,絶水によりTRPV4欠損マウスと野生型マウスとに口渇を惹起させ,血漿浸透圧および絶水解除後の飲水量を比較した。野生型に比較しTRPV4欠損マウスの血漿浸透圧は若干低く飲水量には少ない傾向が認められた。次にin vitroでの検討として,神経細胞Neuro2a株をクローン化し,PCRによりTRPV4とNaXとTRPV1mRNAの発現の有無で分類した。各クローンの細胞内Caを蛍光色素を指標に測定した結果,TRPV4の検出される群でのみ高浸透圧刺激後に細胞内Caは上昇した。TRPV4における低浸透圧感受のメカニズムとして,アラキドン酸の代謝産物によりTRPV4が活性化することが知られている。そこで,高浸透圧でのTRPV4活性化の機序においても同様の系が関与しているかを,アラキドン酸代謝系酵素阻害薬を用いて検討した。その結果,TRPV4のみが検出される神経細胞での細胞内Caの上昇は,高浸透圧刺激下においても低浸透圧刺激下と同様の阻害薬で抑制されたことから,少なくとも神経細胞株のモデル系では,TRPV4チャネルは,NaXとは独立に,高浸透圧でも低浸透圧感受と同じアラキドン酸カスケードを経由して活性化されうると考えられた。TRPV4欠損マウスにおける高浸透圧刺激下での生理機能異常を考え合わせると,生体内においても,TRPV4は低浸透圧感受だけでなく高浸透圧感受にも関与している可能性が示唆された。
消化器癌手術における血中癌細胞播種の実態とその臨床的意義の解明

研究の目的:胃癌の胃切除後に血行性転移の高危険群が判定できれば、術後早期に選択的に補助化学療法を開始し、予後を改善させることも可能と期待される。本研究の目的は、胃癌症例で、血中に出現する癌細胞の臨床的意義を明らかすることである。研究の成果:real-time RT-PCR法を用いて、手術前後の末梢血中癌細胞数を測定した。術前には全例、血中に癌細胞を認めた例はなかったが、術後には40%に血中に癌細胞を検出した。血中の癌細胞は術後2日以内に末梢血液より消失した。治癒切除後再発は、術後に癌細胞が血中に出現する例で有意に少なかった。以上より、胃癌手術により、癌細胞が血中に播種される危険性があるが、末梢血液中に播種された癌細胞は、術後速やかに血液中から排除される。末梢血液中に癌細胞を認めた症例の予後はむしろ良好で、免疫学的な感作が作用している可能性が示唆された。この結果を平成16年の外科学会総会で発表し、現在Surgery Today誌へ投稿中である。進行スキルス胃癌の10例に対し、CDDPを用いた腹腔鏡下腹腔内化学療法(IP)を行った。real-time RT-PCR法を用いて、IPの前後における腹腔内癌細胞数の変化と治療効果を比較した。IP療法では、CDDPを計3回腹腔内に投与した。CDDP投与前、IP治療終了後の翌日に腹腔洗浄液を採取、腹腔内癌細胞数を測定した。IP前の腹腔鏡下腹腔内洗浄中には全例に癌細胞をrea1-time RT-PCRで確認した。IP後に90%以上の減少率を示した例は6例で、平均生存月数は、90%以上の減少例で8.3ヶ月、90%以下の減少例で11.5ヶ月で、癌細胞数の減少率と予後とは関連を認めなかった。また、IP後IL-2 mRNAの発現レベルが上昇した症例の予後は若干延長した。腹腔内に癌細胞が多い症例では、IL-2 mRNA発現が抑制されており、IL-2を用いた腹腔内免疫化学療法の可能性も示唆された。研究の目的:胃癌では,術後の肝転移や肺転移など血行性転移が大きな問題である.胃切除後に血行性転移の高危険群が判定できれば,術後早期に選択的に補助化学療法を開始し,予後を改善させることも可能と期待される.本研究の目的は,胃癌症例で,血中に出現する癌細胞の臨床的意義を明らかすることである.研究成果:現在まで以下の事柄が明らかになった.3.胃癌患者末梢血中癌細胞の検出を試みた.

2001年11月から2003年3月までに胃癌にて胃切除を施行した59例(Stage I:29,Stage II:9,Stage III:17,Stage IV:4)を対象とした.また,非癌症例15例(胆石:13,胃潰瘍:1,ITP:1)をコントロールとして登録した.術直前,直後に末梢血1.5mlを採血し,CEA mRNAをプローブとして血中癌細胞数を定量した.胃癌例では,術前にCEA陽性例はなく,術後は27/59(45.8%)にCEA mRNAが陽性であった.一方,非癌症例では,術前後でCEA陽性例を認めなかった.術後CEA陽性例は,癌の進行度,手術術式と関連なく,低分化型胃癌で手術時間が長いものに有意に多かった.また,胃癌20例で,術前,術直後,術後1日目,2日目で血中癌細胞を定量した.CEA陽性例は,術前(0/20),術直後(12/20),術後1日目(1/20),2日目(0/20)となり,術後2日以内に末梢血液より癌細胞は消失することが確認された.治癒切除55例のうち12例に再発を認めた.術後CEA陽性25例中再発は3例(12%),術後CEA陰性30例中再発は9例(30%)と,治癒切除後再発は術後CEA陰性例に多かった.以上の結果より,以下のことが推察された.胃癌手術により,癌細胞が血中に播種される危険性があるが,末梢血液中に播種された癌細胞は,術後速やかに血液中から排除される.末梢血液中に癌細胞を認めた症例の予後はむしろ良好で,免疫学的な感作が作用している可能性が示唆された.即ち,臓器やリンパ節に残存している微少な癌細胞がこの免疫学的感作により排除される可能性が考えられた研究の目的:胃癌の胃切除後に血行性転移の高危険群が判定できれば、術後早期に選択的に補助化学療法を開始し、予後を改善させることも可能と期待される。本研究の目的は、胃癌症例で、血中に出現する癌細胞の臨床的意義を明らかにすることである。平成16年度の研究成果:real-time RT-PCR法を用いて、手術前後の末梢血中癌細胞数を測定した。術前には全例、血中に癌細胞を認めた例はなかったが、術後には40%に血中に癌細胞を検出した。血中の癌細胞は術後2日以内に末梢血液より消失した。治癒切除後再発は、術後に癌細胞が血中に出現する例で有意に少なかった。以上より、胃癌手術により、癌細胞が血中に播種される危険性があるが、末梢血液中に播種された癌細胞は、術後速やかに血液中から排除される。末梢血液中に癌細胞を認めた症例の予後はむしろ良好で、免疫学的な感作が作用している可能性が示唆された。この結果を平成16年の外科学会総会で発表し、現在Surgery Today誌へ投稿中である。進行スキルス胃癌の10例に対し、CDDPを用いた腹腔鏡下腹腔内化学療法(IP)を行った。real-time RT-PCR法を用いて、IPの前後における腹腔内癌細胞数の変化と治療効果を比較した。IP療法では、CDDPを計3回腹腔内に投与した。CDDP投与前、IP治療終了後の翌日に腹腔洗浄液を採取、腹腔内癌細胞数を測定した。IP前の腹腔鏡下腹腔内洗浄中には全例に癌細胞をreal-time RT-PCRで確認した。IP後に90%以上の減少率を示した例は6例で、平均生存月数は、90%以上の減少例で8.3ヶ月、90%以下の減少例で11.5ヶ月で、癌細胞数の減少率と予後とは関連を認めなかった。また,IP後IL-2 mRNAの発現レベルが上昇した症例の予後は若干延長した。腹腔内に癌細胞が多い症例では、IL-2 mRNA発現が抑制されており、IL-2を用いた腹腔内免疫化学療法の可能性も示唆された。
異材界面の接着・接合強度評価に関する破壊力学的研究

セラミックと金属の接合部に代表されるように異材の接着・接合の実用化が強く求められているが、この際、異材界面の接着・接合強度評価が非常に重要となる。特に異材接合界面には両材料の線膨張係数の違いから熱応力が生じているし、また微小な欠陥を含む可能性が強い。そこでこの様な接合部の接着・接合部の強度評価には破壊力学的検討を欠かすことができない。本研究では界面の接着・接合強度評価を行うための破壊力学パラメータとしてJ積分値を取り上げ、J積分値に及ぼす各種因子の影響を解明し、J積分値で界面の接着・接合強度を定量的に評価できることを明らかにすることを目的として研究を進め、以下の成果を得た。1.まず最も簡単な異材の接着・接合モデルとして、ヤング率、ポアッソン比、線膨張係数の異なる二つの材料が直接に接合された界面を取り上げ、この界面にき裂が存在する場合のJ積分値におよぼす熱応力および外力の影響を有限要素法を用いた数値計算により明らかにした。そして温度変化および外力が与えられたときに、J積分値を算定できる理論式を導くことができた。2.次に実際の異材接合部を想定し、二つの異なる材料をさらに性質の異なる第三の材料を中間層(接着・接合材)として接合した、いわゆる三層接合部の界面にき裂が存在する場合を対象として、そのJ積分値におよぼす中間層材の材料特性および中間層の厚さの影響を検討した。そして外荷重が作用する三層接合部のJ積分値を算定する理論式を導出した。3.銅-軟鋼を高温はんだで接合した接合部の曲げ強度試験を行い、異材界面の接着・接合強度強度が本研究で求めたJ積分値で評価できることを明らかにした。セラミックと金属の接合部に代表されるように異材の接着・接合の実用化が広く求められている。この際異材界面の接着・接合強度評価が非常に重要となる。特に異材接合界面には両材料の線膨張係数の違いから熱応力が生じている。本年度はこの熱応力が界面の破壊力学的パラメータであるJ積分値に°のように影響しているかを解明することを主たる目的として研究を進め、以下の成果を得た。1.まず最も簡単な異材の接着・接合モデルとして、ヤング率、ポアッソン比、線膨張係数の異なる二つの材料が直接に接合された界面を取り上げ、この界面にき裂が存在する場合のJ積分値におよぼす温度変化の影響を有限要素法を用いた数値計算により明らかにした。そしてこの影響を定量的に算定できる無次元パラメータを導くことができた。そして外荷重および熱応力に対して、J積分値におよぼす各種要因のパラメータ整理を行うことができ、J積分値の観点から中間層の最適材料特性の選択基準を作製できた。定性的に明らかにした。3.銅-軟鋼のろう付け試験片を用いて接合部の曲げ強度試験を行い破断荷重におよぼす熱応力の影響を実験的に検討している。今後このデータをJ積分値で整理する予定である。異材の接着・接合の実用化が広く求められているが、この際異材界面の接着・接合強度評価が非常に重要となる。

昨年度はこの熱応力が界面の破壊力学的パラメータであるJ積分値にどのように影響しているかを解明したが、本年度は外力を受ける場合にJ積分値がどの様な値を示すかを解明し、熱応力と外力によるJ積分値で接合部の強度を定量的に評価できることを明らかにすることを目的として研究を進め、以下の成果を得た。1.まず最も簡単な異材の接着・接合モデルとして、ヤング率、ポアッソン比、線膨張係数の異なる二つの材料が直接に接合された界面を取り上げ、この界面にき裂が存在する場合のJ積分値におよぼす外力の影響を有限要素法を用いた数値計算により明らかにした。外力が与えられたときに、J積分値を算定できる理論式を導くことができた。2.次に実際の異材接合部を想定し、二つの異なる材料をさらに性質の異なる第三の材料を中間層(接着・接合材)として接合した、いわゆる三層接合部の界面にき裂が存在する場合を対象として、そのJ積分値におよぼす中間層材の材料特性および中間層の厚さの影響を検討した。そして外荷重が作用する三層接合部のJ積分値を算定する理論式を導出した。3.銅-軟鋼を高温はんだで接合した接合部の曲げ強度試験を行い、接合部の接合強度を検討した。その結果接合部の強度は熱応力と外力を考慮したJ積分値で評価できることが明らかとなった。
高容量電気二重層キャパシタ電極用活性炭の開発

昨年度は、KOHを用いた賦活処理によって、活性炭電極の電気抵抗を軽減するとともに電気二重相容量を高くすることに成功した。しかしながら、KOH賦活は試料に対して多量のKOHを使用してしまうことや高密度に成型された活性炭素繊維電極に適用すると電極が割れてしまうといった欠点があった。本年度は、濃度を調節したKOH水溶液に高密度に成型した炭素繊維電極を含浸してから、炭化・洗浄・水蒸気賦活することにより、KOH使用量の軽減と電極の形状の保持を試みた。KOH水溶液への炭素繊維電極の含浸は、所定の濃度の水溶液に含浸した後、脱気処理をして電極中の空気を水溶液で置換した。その後、10°C/minで800°Cまで昇温炭化してから、常温で希硫酸を用いてKを洗浄した。洗浄した電極は、900°C、H2O=0.5atmで賦活処理をした。KOHの濃度が高くなると炭化中に電極の形状に歪みが生じ、クラックが入ったが、KOH濃度としては、0.4M程度まではクラックが生じず電極の形状を保っていた。賦活前の洗浄した電極を用いて放電特性を検討したところ、KOH処理を施さなかった通常の水蒸気賦活電極と比較して、放電容量は小さかったが初期放電速度は高くなっていた。これは電極の内部抵抗が大きく低下したことを示しており、KOH処理により水溶液中のイオンがより速く移動できるような大きな細孔が形成されたためと考えられた。また、賦活後の電極を用いると、さらに初期放電速度が高くなった上に放電容量も通常の水蒸気賦活電極の場合よりも30%程度も向上し、電極の高性能化をはかることができた。高密度に充填された活性炭素繊維(高密度活性炭素繊維)を不融化繊維を熱間成型してから炭化・賦活することによって製造した。このようにして製造した高密度活性炭素繊維を電気二重層キャパシタの電極に使用したキャパシタセルは、高密度化せずに製造した活性炭素繊維を電極に使用したキャパシタセルの45倍もの容量を持つことがわかった。これは、同じ大きさのセルの中に多量の繊維を充填することができたこととそのために電極の電気伝導度が向上し、全ての繊維が有効に利用されたためである。また電気伝導度が非常に高いために、電極を厚くしても繊維重量あたりの容量は低下することはなかった。電極を厚くすることができるとセル内の電極の占める体積を大きくできるので、キャパシタの性能向上につながる。このように、高密度活性炭素繊維は電気二重層キャパシタの電極に非常に適していることがわかった。高密度活性炭素繊維電極の性能を向上させるために、高密度化後の繊維をKOH水溶液で処理してから炭化・賦活し、電極を製造した。その結果、電極質量あたりの静電容量が3040%向上し、電極の内部抵抗も大きく低下させることができた。KOH処理によって表面積は大きくなったが、表面積あたりの静電容量もKOH処理をしていない電極よりも大きく、KOH処理によって表面積が増加しただけでなく、表面もイオンが吸着しやすい状態になったと考えられる。今後は、原料ピッチについても検討し、より高容量キャパシタ用の電極の製造を試みる予定である。
新たな定量的測定法in vitro phototestによる光線過敏性の調査研究

光線過敏性疾患患者の光線過敏性に関する定量性と再現性が有る新たな試験方法の確立を目指して下記の検討を行った。1.光線過敏性疾患の最近の患者の実体を、研究組織内の全国5大学病院皮膚科あるいは内科で調査し、膠原病120名、光線過敏症24名の登録を行った。特に、光線過敏性試験が行われている患者については臨床写真、生検標本を含め可能な限り資料収集につとめた。2.ループスエリテマトーデス患者において従来の臨床的な光線過敏の有無をみると、円板状エリテマトーデス31名中12名が陽性、全身性エリテマトーデス83名中49名が陽性であった。此の頻度は、従来の諸家の結果とほぼ同じであった。3.全身性エリテマトーデス33名において、標準的とされる従来のphototestで行ったところ、臨床的な結果とphoto testはまったく相関しないという興味深い結果がでた。4.インフォームドコンセントが得られた患者については患者への身体的負担が軽度な人工水疱法で表皮組織を得て、無血清培地で培養しUVBによるin vitro phototestを行ったところ、症例数は15名程であるが、臨床的所見と有意な相関傾向がみられた。人種などによる差を見るために、欧米の研究者との共同実験は計画が完了した状態である。
「典型的元素を含む新規ラダー型π電子系化合物の合成と性質」

1)Bis[o-(arylcarbonyl)phenyl]acetylenesのに対して,365nmの光を照射すると,exocy clic [2+2+2]cycloadditionが効率的に進行し,様々な置換基を3,3'位にもつ一連の電子供与性1,1'-bi(isobenzofuran)sが生成することを見いだした.この反応はTHF溶液中で効率的に進行し,系中で生成物を単結晶として得ることができた.サイクリックボルタンメトリーの結果,これらの化合物はca.-0.20V vs Fc/F^+という非常に低い電位に酸化波を示し,高い電子供与性をもつことがわかった.さらに吸収スペクトルでは,これらの化合物は,550nm-750nmの長波長領域に吸収ピークを示し,小さいband gapをもつことが明らかになった.これらのうち,ビチエニル置換体は,特に高い電子供与性と小さなband gapをもち,これを反映して,723nmの近赤外領域に発光を示すことが明らかとなった.2)一方,bis[o-(arylcarbonyl)phenyl]acetylenesを,THF中で,リチウムナフタレニドを用いて還元反応を行うと,分子内還元的二重環化反応が進行し,一連のメチル架橋スチルベン誘導体およびジベンゾペンタレン誘導体が生成することを見いだした.得られたジベンゾペンタレン誘導体はいずれも,サイクリックボルタモグラムにおいて,可逆な酸化還元波を示した.また,これらの化合物は高い熱安定を示し,これらの化合物の両極性の電荷輸送性材料としての応用の可能性を示すことができた.完全に平面に固定されたπ共役骨格をもっラダー型分子は,有機電界発光(OLED)素子や有機電界効果型トランジスタ(FET)などの有機エレクトロニクス分野において高い潜在性をもつ有望な材料として期待される化合物群である.本研究では,新たなラダー型π電子系として炭素架橋オリゴ(フェニレンビニレン)を設計し,その合成法の開発と,誘導体合成,基礎物性評価を進め,材料としての可能性を追求することを目的としている.また,炭素架橋体の他にも,リンやホウ素などの様々な典型元素を用いた一連の新規ラダー型分子の合成についても検討したい.これまでに当研究室では,オリゴ(フェニレンエチニレン)の還元的分子内環化反応という独自の合成法により,ケイ素と炭素で架橋されたジスチリルベンゼンの効率的合成を達成してきた.そこで本年度はまず,この反応を基に炭素架橋体の合成を検討することとした.反応開発のためのモデル標的化合物として炭素架橋スチルベンを設定し,フェニルアシル基をもつジフェニルアセチレンを鍵出発化合物に用いた還元的分子内環化反応について検討した.この基質をリチウムナフタレニドを用いた還元反応を行うことにより,分子内二重環化反応が進行し,目的とす炭素架橋スチルベンのジヒドロキシ体が生成することが分かった.さらに,この生成物は酸処理などの操作により簡単にペンタレン誘導体へ変換可能であることも明らかとなった.両者の生成物はともに強い蛍光や小さなHOMO-LUMOギャップを特異な骨格であり,新たなラダー型π電子系材料の基本骨格として興味深い.現在,この合成法の更なる改善を図り,一般的合成法として確立することを鋭意検討中である.完全に平面に固定されたπ共役骨格をもつラダー型分子は,有機電界発光(OLED)素子や有機電界効果型トランジスタ(FET)などの有機エレクトロニクス分野において高い潜在性をもつ有望な材料として期待される化合物群である.本研究では,新たなラダー型π電子系として炭素架橋オリゴ(フェニレンビニレン)およびその類縁体を設計し,その合成法の開発と,誘導体合成,基礎物性評価を進めてきた.昨年度までにビス[0-(アリールカルボニル)フェニル]アセチレンの還元的分子内環化反応という独自の合成法を開発し,炭素架橋スチルベンおよびジベンゾ[b,f]ペンタレンの合成が可能であることを示した.今回この反応をさらに検討していく過程で,同じ基質に対し光照射するだけで,エキソ環化的[2+2+2]付加環化反応が進行し,3,3'-ジアリール-1,1'-ビ(イソベンゾフラン)が高収率で得られることを見いだした.この手法により一連のアリール基を導入した誘導体の合成が初めて可能となった.得られたπ電子系化合物は,高い平面性をもち,結晶構造において密なπスタッキングにより1次元的カラムを形成する.また,イソベンゾフラン骨格のキノイド性を反映して,低い酸化電位および小さなHOMO-LUMOギャップをもち,長波長領域での吸収・蛍光を示した.新たな低バンドギャップπ電子系として興味深い化合物群といえる.この他,当初の計画の炭素架橋ラダーπ電子系の開発にも引き続き取り組み,上述の環化反応の最適化を行うとともに,ジベンゾペンタレン骨格の官能基化法の開発も達成し,続くクロスカップリング反応によりπ共役骨格を拡張する方法論を開発した.1)Bis[o-(arylcarbonyl)phenyl]acetylenesのに対して,365nmの光を照射すると,exocy clic [2+2+2]cycloadditionが効率的に進行し,様々な置換基を3,3'位にもつ一連の電子供与性1,1'-bi(isobenzofuran)sが生成することを見いだした.

この反応はTHF溶液中で効率的に進行し,系中で生成物を単結晶として得ることができた.サイクリックボルタンメトリーの結果,これらの化合物はca.-0.20V vs Fc/F^+という非常に低い電位に酸化波を示し,高い電子供与性をもつことがわかった.さらに吸収スペクトルでは,これらの化合物は,550nm-750nmの長波長領域に吸収ピークを示し,小さいband gapをもつことが明らかになった.これらのうち,ビチエニル置換体は,特に高い電子供与性と小さなband gapをもち,これを反映して,723nmの近赤外領域に発光を示すことが明らかとなった.2)一方,bis[o-(arylcarbonyl)phenyl]acetylenesを,THF中で,リチウムナフタレニドを用いて還元反応を行うと,分子内還元的二重環化反応が進行し,一連のメチル架橋スチルベン誘導体およびジベンゾペンタレン誘導体が生成することを見いだした.得られたジベンゾペンタレン誘導体はいずれも,サイクリックボルタモグラムにおいて,可逆な酸化還元波を示した.また,これらの化合物は高い熱安定を示し,これらの化合物の両極性の電荷輸送性材料としての応用の可能性を示すことができた.
皮膚炎症と発癌：表皮Regnase-1の関与についての研究

本研究の意義:皮膚慢性炎症と発癌の関連を明らかにする。RNase活性を持つRegnase-1 (Reg1)は、ケモカインあるいはサイトカイン等のmRNAを分解することにより炎症の制御に関わっている。我々は、表皮特異的Reg1ノックアウト(KO)マウスはimiquimod誘導性皮膚炎、接触過敏反応の重症化、遷延を証明し報告した。Reg1はNF-κBあるいはAP-1のシグナリングにも関与することで癌細胞の悪性度を制御することが報告されている。しかしながら、炎症制御に関わる表皮Reg1が皮膚癌発症にどのような役割を果たしているのか明らかではない。我々は、この問いを明らかにするため、表皮特異的Reg1KOをもちいて以下の実験を行った。(1) DMBA/TPA発癌モデル;生後8から9週齢のC57BL/6マウス背部皮膚に発癌イニシエーターである7,12-dimethylbenz-[a]anthracene(DMBA)を1回塗布し、その後、発癌プロモータである12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate(TPA)を週2回同部位に塗布することにより皮膚発癌誘導した。その結果、Reg1KOにおいては対照に比べて発癌までの潜伏期間が著明に短縮、発症頻度、腫瘍個数も著明に増加していることが明らかになり、Reg1が炎症のみならず発癌の抑制にも関与していることが示された。(2)紫外線誘導発癌モデル;生後8から9週齢マウスに紫外線を週3回(200 mJ/cm2)照射したところRegKOは対照群にくらべて、早期より表皮肥厚が生じ、一部では表皮細胞の核異型を認めた。これはReg1ノックアウトすることで、紫外線照射後により強い表皮炎症が誘導されたのみならず表皮増殖シグナルの異常が招来したことを示す。ノックアウトマウスを用いた2つのin vivo発癌モデル系で、炎症に関わるRegnase-1が発癌制御にも関与することが示された。2段階化学発癌系1このtwo-stage発癌系で生じる早期皮膚癌組織よりRNAを採取、microarrayで遺伝子発現解析を行う。2この発癌系においてmaster mutationとして知られているh-ras遺伝子変異の解析3炎症、発癌にも関わるCOX2などアラキドン酸代謝経路の関与の有無。4COX1阻害剤であるインドメタシン、アスピリン、COX2阻害剤であるメロキシカム、ニメスリド、またCOX1,2いずれも阻害するピロキシカムを用いて、Reg1KOマウスにおいて化学発癌が抑制できるか検討する。また、COXの関与が示唆される結果である場合は、Reg1KOマウスにおいて、COX1, 2遺伝子をそれぞれCRISPR-Cas9でKOすることで発癌抑制の有無を検討する。紫外線誘導発癌系1in vitro培養RegKO角化細胞を紫外線照射し、その増殖、アポトーシスの解析2そのときの角化細胞シグナル(例えばNFkB, ERK1/2, Stat3, Stat1など)の変化を対照角化細胞と比較し解析する。3同時に遺伝子発現アレイを行う。Reg1過剰発現マウスの作成;現在、keratin5プロモータ下でReg1トランスジェニックマウスを作成中であるが、テクニカルな要因のため成功していない。おそらく胎生致死となる可能性を示唆するものであるため、tetONなど誘導系プロモータを用いて再検討を行う。

2この発癌系においてmaster mutationとして知られているh-ras遺伝子変異の解析3炎症、発癌にも関わるCOX2などアラキドン酸代謝経路の関与の有無。4COX1阻害剤であるインドメタシン、アスピリン、COX2阻害剤であるメロキシカム、ニメスリド、またCOX1,2いずれも阻害するピロキシカムを用いて、Reg1KOマウスにおいて化学発癌が抑制できるか検討する。また、COXの関与が示唆される結果である場合は、Reg1KOマウスにおいて、COX1, 2遺伝子をそれぞれCRISPR-Cas9でKOすることで発癌抑制の有無を検討する。紫外線誘導発癌系1in vitro培養RegKO角化細胞を紫外線照射し、その増殖、アポトーシスの解析2そのときの角化細胞シグナル(例えばNFkB, ERK1/2, Stat3, Stat1など)の変化を対照角化細胞と比較し解析する。3同時に遺伝子発現アレイを行う。Reg1過剰発現マウスの作成;現在、keratin5プロモータ下でReg1トランスジェニックマウスを作成中であるが、テクニカルな要因のため成功していない。おそらく胎生致死となる可能性を示唆するものであるため、tetONなど誘導系プロモータを用いて再検討を行う。