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ポスト福祉国家における承認論を基軸とした福祉哲学構想に向けての基礎研究

承認論の観点から、「福祉哲学の理念とその具体化の可能性」を研究した。以下、研究成果を述べてみたい。まず第一に、承認論や福祉の人間学に関する論文を5本作製した。人間の自然的基礎としての環境という視点から自然と人間の共生を論じ、フィヒテ、ヘーゲルの近代的承認論の現代的意義を問うた。また3.11を踏まえた福祉の人間学の可能性を論じた。第二に、福祉の人間学の基礎となる「生と死の倫理」に関する著作を執筆した。その中で、ケアの倫理、傷つきやすさ、差別などの問題について、福祉の人間学という視点から論じた。第三に、上記の研究成果について、二つの学会において報告を行った。今年度の研究課題である自立、ケア、包摂、排除、労働、ジェンダーにかかわるテーマについては、定期的に開催した研究会において、共通テキストを決めて議論した。具体的には、『愛の労働あるいは依存とケアの正義論』(エヴァ・フェダー・キティ、白澤社、2010年)および『完全従事社会の可能性-仕事と福祉の新構想』(福士正博、日本経済評論社、2009年)をテキストに、各研究担当者がレポートをまとめ、おもに労働とケアの関係についての議論を行なった。また平成22年12月には、ゲスト講師を招き「社会権をめぐる法律学の動向の批判的分析」(日本福祉大学名古屋キャンパス)についての報告をお願いし、社会権と福祉思想の関係についての報告を受け、議論を行った。また、研究分担者(池谷)は「現代における福祉思想の可能性」(唯物論研究協会大会、一橋大学、平成22年10月)の司会を行い、議論を取りまとめた。また、研究分担者(伊藤)は、「New Public Management政策の衝撃と専門職ソーシャル・ワークの視点:日英の経験の比較研究」(「日英二国間セミナー」、日本女子大学、平成23年3月)において、ソーシャル・ワークにおけるケア・マネージメントの意味についての報告を行った。研究担当者(三崎)は、ドイツにおけるケア論の文献を調査し報告をした。研究代表者(片山)は、ドイツ観念論の承認論の研究の出発として、カントの共通感覚論についての研究を行い、現在論文にまとめているところである。今年度は文献調査を中心に研究を進めたが、次年度においては、そのいくつかを論文もしくは学会発表として成果を出したいと考えている。研究代表者および研究分担者は、継続的に連携しつつ、研究を進めていく。今年度の研究課題のテーマを、政治や道徳における自立という視点から福祉思想を読みなおすという点に絞り、定期的に開催した研究会において、共通テキストを決めて議論した。具体的には、チャールズ・テイラー『自我の源泉:近代的アイデンティティの形成』名古屋大学出版会、2010年およびをジョン・ロールズ『公性としての正義:再説』テキストに、各研究担当者がレポートをまとめ、おもに自我と道徳、自我と政治の関係についての議論を行なった。また平成23年6月には、ゲスト講師を招き「福祉をどう伝えるか-現代の大学生がもつ特殊事情から考える」(日本福祉大学名古屋キャンパス)をテーマに報告をお願いし、福祉思想を若者の視点という点から読み解くことについての報告を受け、参加者による議論を行った。研究代表者(片山)は、福祉の公共性という視点からカントの共通感覚論や美感的判断力についての研究を行い、さらにデューイの探究の方法をもとにして、福祉教育の意義についての研究を行った。これらについては、24年度の現在論文にまとめようと考えている。研究分担者(池谷)は、福祉思想をドイツにおけるジェンダーという視点から研究を行った。研究分担者(伊藤)は、英国のソーシャルワークの現状についての議論と日本の福祉思想とのかかわりについて研究した。また研究分担者(三崎)は、アドルノと福祉思想の関係についての研究を行った。それぞれについては、研究会において報告があり、議論をした。23年度は文献調査を中心に研究を進めたが、次年度においては、そのいくつかを論文もしくは学会発表として成果を出したいと考えている。今年度、過去3年間に積み上げてきた研究のまとめを行った。その成果が、『生と死の倫理ー「死生学」への招待』である。とくに本書の「老い・病気・障害」「死の意味の捉え返し」「共生、承認、身体と傷つきやすさ」では、老い、病気、障害、死といった福祉の対象となる概念と、承認論と共生論の関係について考察し、身体の傷つきやすさを基礎とした承認と共生の具体的なあり方の可能性を示した。また、共生について、カントやハイデガー哲学との関連において考察することができた。特にカントの反省的判断力を通した総合的な人間把握(特に福祉に求められる人間像)の方法は今後の研究に生かすことができると考える。

福祉哲学の歴史的考察については、「ヘーゲルの歴史観を問い直すーその現代的射程」(名古屋哲学研究会編『哲学と現代』29号、2014年2月)に論文としてまとめた。また、近代的な主体性の成立過程が、ヘーゲルの相互承認論の具体的な展開にとってどのような意味をもっているのかを考察したものとして「近代的個人とは何かーヘーゲル『精神現象学』理性章Bを理解するために」(『日本福祉大学研究紀要現代と文化』第128号)を書いた。さらに、人間の自然的基盤についての考察は、「環境哲学についての一つの試みー自然哲学と社会哲学を媒介するものとして」として、学会報告を行った。またそれに先立って、福祉の人間学的な意味について研究した成果を「人間とは何かー人間を哲学的に考察することの意味」(総合人間学会)として報告した。これらは、論文として、それぞれ「環境・哲学思想・教育研究会」の研究会誌および「総合人間学会」の学会誌に掲載予定である。研究分担者とは、日本福祉大学名古屋キャンパスにて定期的に研究会を行った。上記の著作、論文、及び学会発表は、研究会での議論を踏まえた成果である。今年度、研究代表者は、おもに、本研究の理論的な基礎をなす承認論についての研究を行った。具体的には、ヘーゲル『精神現象学』(理性章B)の文献研究を通して、その中で展開されている近代的な主体性の成立過程が、ヘーゲルの相互承認論の具体的な展開にとってどのような意味をもっているのかを考察した。その成果の一部は2013年2月の「日本ヘーゲル学会」の公開セミナーにて報告した。またその報告をもとに論文を作成しているところである。また、カントの『判断力批判』の中で展開されている「共通感覚論」とヘーゲルの『精神現象学』の中で展開されている「相互承認論」の問題関心のつながりから、現代の福祉思想における人間論の可能性を考察した。この点については次年度の課題につながると考えている。今年度も、研究分担者との研究会を定期的に行った。とくに次年度の報告書作成に向けて、研究代表者と各研究分担者は、それぞれの問題意識(とくに自立、ケア、包摂、排除、労働、ジェンダーにかかわるテーマ)の明確化と、現在の研究状況(イギリスにおける、社会政策にかかわる社会理論の分析や「社会的包摂」に関する文献、グローバル化、ネオリベラリズムを見据えた福祉思想の動向、アメリカとドイツにおける「ケア論」や「ジェンダー論」、「傷つきやすさ」など)について報告・発表を行った。こうした報告・発表を踏まえて、研究代表者および研究分担者は、現代の福祉思想の現況と課題についての報告会も行った。定期的な研究会において文献研究を進め、それぞれ各自の研究状況についても進展していることを把握しているため。25年度が最終年度であるため、記入しない。初年度は、文献研究を中心に定期的に研究会を開催した。ベーシックインカムなど新しい福祉動向なども踏まえながら、研究代表者、分担者がそれぞれ自己の課題について報告をした。2年目も初年度同様、文献研究を中心に、より哲学的な議論も行うようにした。
生体必須微量金属の動態に着目した新しい脳機能画像診断薬の開発

本研究は脳機能の核医学的画像化に対して全く試みられていなかった必須微量金属のトレーサーを用いて、その機能解析を目指したものである。すなわち、脳内で亜鉛(Zn)は神経調節因子として機能し、記憶にも関与していると考えられている。Znが脳内の恒常性維持に働き、神経機能に関与するためには脳内に移行する必要があると考えられる。本研究では^<65>Znを用いて、正常ラットならびに黒質-線条体系のドパミンニューロンを変性させたラットにおいて、Znの脳内動態を検討した。また、神経系における機能がほとんど明らかにされていないマンガンについても^<54>Mnを用いて脳内動態を検討した。現在知見がきわめて少ないZnとMnの脳内移行を感度、分解能、定量性に優れたバイオイメージングアナライザーを用いるオートラジオグラフィーにより調べた。その結果、ZnとMnの脳内微小領域における集積性を明かにするとともに、これらの金属の脳内移行に血液脳脊髄液関門が大きく関与していることをみいだした。ラット脳内の黒質あるいは線条体に6-OHDAを投与し黒質-線条体系ドパミンニューロンを変性させた場合に、^<65>Znは投与部位の黒質及び線条体に高く分布した。さらに、投与部位以外にも^<65>Znは大脳皮質の嗅覚領域である梨状皮質、鼻周囲皮質に高く分布する傾向にあり、黒質-線条体系ドパミンニューロンの変性とZnニューロンの活動との関連性が示唆される。すなわち、Znの神経伝達への関与をインビボの実験系で示唆した。また、神経系における機能がほとんど明らかにされていないマンガンについても^<54>Mnを用いて検討した。^<65>Znと^<54>Mnをラットに静注し脳内各部位への分布をバイオイメージングアナライザーを用いて検討した。その結果、これらのトレーサーは脳室内の脈絡〓(血液脳脊髄液関門)を介してゆっくりと神経組織に集積することを見いだした。実際にZn、Mn等が血液脳関門ではなく血液脳脊髄液関門を主に通過して脳内に取り込まれる可能性をマイクロダイアリシス法を利用したトレーサーの脳室内投与により現在さらに検討している。また黒質-線条体系ドパミンニューロンを変性させるため6-OHDAをラット脳内の黒質に投与し、^<65>Zn及び^<54>Mn静注後の脳内分布を調べた。その結果、^<65>Znは黒質に高く分布した。一方、Mnは黒質周辺部に高く分布したが、溶媒のみの投与でも同様な分布であった。これらの結果より、Znはドパミンニューロンの伝達機能に関与していることが考えられる。本研究は現在知見がきわめて少ない必須微量金属の脳内移行及び神経変性との関係を検討したものである。^<65>Znと^<54>Mnをラットら静注し脳内各部位への分布をバイオイメージングアナライザーを用いて検討したところ、これらのトレーサーが脳室内の脈絡叢を介してゆっくりと神経組織に集積することを見いだした(平成5年度報告)。そこで亜鉛(Zn)、マンガン(Mn)等が脳脊髄液を介して脳内に取り込まれる可能性をトレーサーの脳室内投与によりさらに検討した。

その結果、^<65>Zn及び^<54>Mnはそれぞれ海馬、視床下部等及び脳幹部に高く集積し、脳脊髄液を介して脳内各部位へ取り込まれることが強く示唆された。すなわち、これらの金属は脳室内脈絡叢を介してCSFへ移行し、徐々に脳内各部へ移行しニューロンやグリアに取り込まれると考えられる。一方、大脳皮質及び中脳、橋、延髄等へのZnの取り込みには血液脳脊髄液関門に加えて、血液脳関門の関与も大きいと考えられる。ラット脳内の黒質に6-OHDAを投与し黒質-線条体系ドパミンニューロンを変性させた場合に、^<65>Znは黒質に高く分布した(平成5年度報告)。そこで、線条体に6-OHDAを投与し同様の実験を行ったところ、^<65>Znは線条体に高く分布した。さらに、投与部位以外にも^<65>Znは大脳皮質の嗅覚領域である梨状皮質、鼻周囲皮質に高く分布する傾向にあり、黒質-線条体系ドパミンニューロンの変性とZnニューロンの活動との関連性が示唆される。
損傷船舶の波浪中動揺シミュレーション開発と高度損傷時復原性評価法の構築

衝突や座礁により損傷した船舶の安全性評価のため、粒子法を用いた損傷部に働く流体力推定とストリップ法を用いた非損傷部に働く流体力推定を組み合わせることで、損傷船舶の浸水時動揺シミュレーション手法を構築した。また、損傷区画を有する自動車運搬船模型を用いた水槽実験との比較により、構築した計算手法の妥当性を確認した。本手法を用いることで、現行の損傷時復原性規則では取り扱われていない浸水時の動的影響が考慮可能となった。衝突や座礁により損傷した船舶においては、残存性(転覆・沈没に至らない)の確保が極めて重要であるが、損傷口からの浸水を伴う強非線形・過渡現象である損傷船舶の運動シミュレーションは容易ではない。本研究では、粒子法のひとつであるMPS法(Moving Particle Semi-implicit method)による損傷区画の滞留水影響を含めた流体力計算とストリップ法による非損傷区画の流体力計算を組み合わせることで、損傷船舶の動揺シミュレーションを開発した。本シミュレーションで最も重要となる損傷区画に働く流体力の推定精度検証のため、2次元損傷船体模型を用いた強制横揺れ試験を実施し、損傷船体に働く流体力と区画内滞留水の時間変化を計測した。この実験結果とMPS法による数値計算結果を比較し、損傷口からの海水の流出入や滞留水の大変形を伴う場合においても、MPS法は実用的な精度での流体力推定が可能であることを確認した。次に自由動揺時に働く流体力の推定精度を検証するため、強制動揺試験と同様の2次元模型を用いた非損傷状態での自由横揺れ試験および損傷状態での自由動揺試験を実施した。MPS法により求めた流体力に基づく2次元平面での船体運動シミュレーションは自由横揺れ試験結果を精度良く再現できるが、液体のみを解くMPS法では区画内に溜まった空気の影響が大きい損傷時の自由動揺試験結果を再現できないことが判明した。MPS法の基本アルゴリズムを変更することなく簡便に閉じ込められた空気の影響を考慮するため、ボイルの法則に基づき時間変動する圧縮空気圧を損傷区画内部の自由表面粒子に与える手法を導入した結果、損傷口からの浸水を伴う損傷船舶の動的挙動を再現することが可能となった。衝突や座礁により損傷した船舶の残存性(転覆・沈没に至らない性能)を確保することは船舶設計上の重要課題となっているが、損傷破口からの非線形・非定常浸水を伴う損傷船舶の動揺予測は容易ではない。本研究では、損傷した船舶に働く流体力を損傷部と非損傷部に分けて取り扱い、それぞれの流体力を粒子法のひとつであるMPS法(Moving Particle Semi-implicit method)とポテンシャル理論にもとづくストリップ法で求め、両流体力の和を損傷船舶全体に作用する流体力とみなして船体運動方程式を時間領域で解く損傷船舶の動揺シミュレーションの構築を目指している。平成23年度は2次元MPS法を用いた損傷船の浸水状態における流体力推定について、損傷模型船を用いた強制横揺れ試験との比較検証を行った。その結果、損傷区画への流出入があり、滞留水が大変形するような条件下でもMPS法は安定して計算が可能であり、実用的な精度で損傷部に働く流体力推定が可能であることを確認した。さらに、2次元MPS法とストリップ法を用いた流体力推定と左右揺れ-上下揺れ-横揺れの3自由度船体運動方程式を組み合わせた損傷船舶の浸水時動揺シミュレーションプログラムを開発し、船長方向に形状変化のない2次元損傷区画を有する損傷模型船を用いた自由横揺れ試験、浸水時動揺計測との比較を行うことで、浸水開始時からの船体動揺を定性的に予測可能であることを示した。また、より現実的な損傷破口・区画内形状に対応可能とするため、2次元MPS法計算コードを3次元に拡張し、3次元流れを伴う浸水模型実験との比較によって、3次元浸水問題へもMPS法が適用可能であることを確認した。損傷船舶の波浪中復原性評価のため、昨年度までに構築したMPS法による損傷部に働く流体力推定とストリップ法による非損傷部に働く流体力推定を組み合わせた損傷船舶の浸水時動揺シミュレーション手法に、新たに波強制力推定を組み込んだ。具体的には、損傷部では造波境界条件を用いたMPS法により、時々刻々の船体姿勢に対する波強制力を圧力場から計算する。非損傷部ではフルードクリロフ力とSTF法により求めたディフラクション力の和として波強制力を計算する。両計算領域間の干渉は無視できると仮定して、両者の和を損傷船舶全体に働く流体力とみなし、この流体力を用いて船体運動方程式を時間領域で解くことで、損傷船舶の波浪中動揺シミュレーションが可能となる。なお、MPS計算に造波境界を組み込むことで、数値水槽サイズの増大による粒子数の膨大な増加を抑えることができた。また、造波境界を用いることで、左右の境界位置での波の位相が得られるので、これと船体運動から各タイムステップにおける船体重心の波に対する相対位置が得られる。この相対位置を非損傷部の波強制力を計算するSTF法に引き渡すことにより、MPS法とストリップ法における波と船との位相関係を一致させることができる。

今回構築した数値シミュレーション手法の妥当性を検証するため、損傷区画を有する自動車専用運搬船の模型を用いた規則横波中の動揺計測を行い、計算結果との比較を行った。その結果、構築したシミュレーション手法は、損傷船舶の横波中非線形横揺れや損傷区画内部への浸水状況を高精度に予測可能であることを確認した。本シミュレーション手法を用いることで、現在の損傷時復原性規則では無視されている浸水滞留水の動的影響までを考慮した復原性評価が可能となった。平成23年度は粒子法とストリップ法を組み合わせた損傷船舶の動揺予測法を構築し、模型実験との比較検証を行うことでその有用性を確認した。平成24年度は本手法を波浪中に適用する予定であり、おおむね順調に進展していると考えられる。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成23年度までに構築済みの数値シミュレーション手法を波浪中に拡張し、模型実験との比較検証を行うことで高度損傷時復原性評価ツールとして確立する。また、3次元粒子法コードの数値安定性の向上、高速化に取り組み、実用に耐えうる数値シミュレーション手法を目指す。
In silico創薬手法による神経膠芽腫に対する新規MGMT特異的阻害剤の創製

近年、神経膠芽腫に対する標準治療薬として使用されているTemozoromide (TMZ)の無効例の存在が明らかとなり、その原因がO6-methylguanine-DNA methyltransferase(MGMT)による脱アルキル化DNA修復であることが解明された。すなわちMGMTによる薬剤耐性を克服することは、本疾患の治療成績の向上につながると考えられている。本研究の目的は、構造ベースの理論的プロセスを経ることで効率的かつ高い成功率で最適化合物の分子設計を可能とするin silico創薬手法を用いて、神経膠芽腫に対する新規MGMT特異的阻害剤を創製することである。初年度の平成26年は、研究実施計画に基づいて以下のごとく研究を実施する予定とした。1)MGMT阻害剤フォアーマコフォアの最適化:化合物ライブラリから、MGMT活性中心に結合能を有する阻害剤候補化合物をDocking Studyにより選択して、MGMT阻害活性をin vitroで評価する。これらの3次元構造活性相関解析(3D-SAR)解析によってMGMT阻害剤ファーマコフォアを最適化する。2)最適化したMGMT阻害剤フォアーマコフォアに基づいた新規MGMT阻害化合物の分子設計:最適化したファーマコフォアに基づき、MGMT阻害候補化合物をin silicoでデザインし有機合成を実施する。3)細胞レベルでのMGMT阻害効果の検証:設計・合成した候補化合物群について、がん細胞を用いてその効果を検証する。神経膠芽腫はあらゆる「がん」の中で最も治療困難な疾患のひとつである。Temozoromide(TMZ)は、本疾患に対する標準治療として現在使用されているアルキル化剤である。近年、TMZの無効群の存在が明らかとなり、その原因がO6-metylguanine-DNA methyltransferase(MGMT)による脱アルキル化DNA修復であることが解明された。すなわちMGMTによる薬剤耐性を克服することは、本疾患の治療成績の向上につながる。一方、computational drug designによるin silico創薬は構造ベースの理論的プロセスを経ることで、効率的かつ高い成功率で最適化合物の分子設計を可能とする。本研究では、in silico創薬手法を用いて神経膠芽腫に対する新規MGMT特異的阻害剤の創製を目的とした。平成27年度は、初年度の研究の進行状況から以下のごとく研究を実施する予定とした。1)in silico創薬手法を用いたdocking studyにより、化合物ライブラリの中からMGMT活性中心に結合能を有する阻害剤候補化合物を引き続き検索する。2)1)で検索した阻害候補化合物群について、ヒトglioma cell lineを用いてその薬理効果をin vitorにて検証する。3)in vivoの実験に備えて、ヌードマウス皮下腫瘍モデルを用いた実験系を確立する。4)2)より得られた効果の高い薬剤について、in vivoでの抗腫瘍効果を検証する。予備実験として、既知のMGMT阻害剤であるLomeguatrib(LOM)を用いて、TMZ+LOM併用効果の検討を行った(T98G cellを用いたcolony formation assay)。これによりLOMとTMZを併用すると、TMZの細胞増殖抑制効果が7倍増強することが明らかとなった。この予備実験により、LOMをpositive controlとしMGMT阻害候補化合物のcell-based screning assay系を確立した。また、In silico sceeningにより合計28種類のMGMT阻害候補化合物(No.1No.28)を選定した。前述のassay系を用いてこれらの化合物を評価したところ、TMZと併用することでコロニー増殖抑制効果を30%以上示す5つの化合物を見出した(No.2,13,18,21,28)。さらに5つの化合物のうち単独処理時よりもTMZを併用することでコロニー形成を抑制する化合物としてNo.13を見出した。In vivoの予備実験としては、U87MG cellを用いたヌードマウス皮下腫瘍モデルを作成した。悪性神経膠腫に対する標準治療薬temozolomide(TMZ)は、耐性例も少なからず存在しており、その治療効果は十分とは言えない。TMZの抗腫瘍効果はグアニンO6位のアルキル化によるDNA障害で発揮され、同部位の脱アルキル化酵素O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)によってその効果は減弱される。すなわち、有効なMGMT阻害剤があれば、標準治療におけるTMZ耐性神経膠腫の治療成績向上につながる可能性が示唆される。一方、computational drug designによるin silico創薬は、化学的構造をベースにした理論的プロセスを経ることで、効率的かつ高い成功率で最適化合物の分子設計を可能にする。そこで我々は、in silico創薬手法を用いて、化合物ライブラリーから新規MGMT特異的阻害剤の創製することを目的に本研究を行った。平成27年度までの研究で、1) MGMT活性中心に結合能を有する阻害剤候補化合物を検索し、2)候補化合物のヒトglioma cell lineにおける薬理効果をin vitroで検証した。一方、in vivoでの薬理効果を検証する目的で、3)ヌードマウス皮下腫瘍モデルの実験系を確立した。平成28年度では、TMZとの併用でT98G細胞に対するより強い抗腫瘍効果を発揮したパパべリン塩酸塩に着目し、WST法・コロニー形成法・トリパンブルー色素排除法を用いて評価し、TMZと同等以上の増殖抑制効果とTMZ併用における相加効果を確認した。

またマウス皮下腫瘍モデルにおいてパパべリン塩酸塩を1日2回4日間腹腔内投与し、その体重と腫瘍径を測定したところ、パパべリン投与群はコントロール群と比較しても体重減少の毒性はなくかつ腫瘍増殖が抑制されており、in vivoでの抗腫瘍効果が確認された。予備実験として、本研究で使用する予定のヒトグリオーマ細胞株のMGMTの発現の有無を、Western bot法で確認した。これにより3種類の細胞株のうち、1つがMGMT陽性、2つがMGMTMGMT陰性であることを確認した。次にこれらの細胞を用いて、MGMT発現の有無によるTMZの細胞増殖抑制効果をin vitro(WST-assay, colony formation assay)で確認した。これによりMGMT陽性細胞はMGMT陰性細胞よりTMZのEC50がおよそ20倍高いことが分かった。次に、Docking study(in silico study)の手法を用いて、現在世界中で上市されている薬剤から、新規MGMT特異的拮抗薬の候補薬剤を構造式ベースで計8種類抽出した。これらの候補化合物の評価をMGMT陽性細胞を用いて行った結果、化合物Bに細胞抑制効果が認められた。さらに化合物Bの評価を行ったところ、化合物BはTMZとの併用効果が十分でないことが判明した。以上、予備実験から本実験にかけての準備および実施はおおむね順調に進行している。一方、今後の課題としては、候補薬剤のさらなる検索、それらの抗腫瘍効果やTMZとの併用効果の判定、およびin silico創薬手法による候補薬剤の最適化などの課題が残っている。今回見出した5つの化合物の構造的特徴から、LOMとの構造類似性が低い多様な疎水性官能基を許容できる部位(X)と構造類似性が高い部位(Y,Z)があることが判明した。今後は、LOMのような単独処理では細胞毒性の少ないMGMT阻害剤を検索・検討する必要がある。そのひとつとして化合物No13のchemical space Xについて構造最適化を行い、新規MGMT阻害化合物の創製を進めていく方針である。脳神経外科今回の実験によって候補薬剤Bを得ることができた一方で、TMZとの併用効果が十分でないことが判明した。今後は、構造式ベースでの新規MGMT特異的阻害剤の更なる検索を行い、これらの化合物の抗腫瘍効果・TMZ併用効果を引き続き評価する予定である。同時に、in silico創薬手法によりこれらの候補薬剤の最適化を行い、より効果の高い化合物を合成する予定である。さらに、in vivo実験にむけての予備実験を行う予定である。MGMT陽性・陰性細胞を用いたヌードマウス皮下腫瘍モデルの安定した樹立を目指し、この実験モデルを用いて候補薬剤のin vivoでの抗腫瘍効果を評価する予定である。MGMT阻害候補化合物の検索に予想以上に時間を要したため。また、In vivo実験に向けての予備実験は開始したが、候補化合物を用いたin vivo実験まで進行しなかったため次年度額が生じた。
深部スロー地震域の石英脈形成過程の解明

本研究では、沈み込み帯におけるスロー地震群の発生と流体移動・鉱物沈殿の関係を理解するために、深部スロー地震域の陸上アナログとみなされる付加体・変成帯中に認められる石英脈の形成過程の解析を行う。まず、石英脈の地質構造的特徴、組織、形成温度の解明を行う。その上で、石英の酸素安定同位体分析に基づく、石英沈殿時の水/岩石比と過飽和度の推定を行う。得られた結果と現在の南海トラフ深部の速度・減衰構造とを比較し、現在の南海トラフ深部で観測されるスロー地震域の地球物理学的性質が石英脈形成で説明可能かどうか検討する。
意欲と身心パフォーマンスを共に育む次世代運動プログラム

本研究は、動物から人への橋渡し研究を通じ、意欲や認知や持久力など身心のパフォーマンスを高める運動条件を解明し、実装可能な運動プログラムの開発を目指す。5年計画の3年目である平成30年度は、実験計画に従いプロジェクト13を実施した。プロジェクト1ではREADDシステムの導入を進め、人工受容体導入に必須であるアデノ随伴ウイルス(AAV)が標的神経に感染することを確認し、海馬DA作用の抑制を実施する準備が整った。加えて、脳内神経活動をモニタリングするためin vivo電気生理実験の立ち上げを行った。ラットの脳波測定だけでなく、海馬に電極を挿入して睡眠・覚醒状態の把握や海馬領域内の場電位や長期増強を測定することに成功した。現在、これらの技術を一過性ならびに慢性運動を課したラットへ応用し、運動効果を検討中である。プロジェクト2では、運動がヒトの前頭前野や海馬の機能に与える影響に関して、一過性(実験2ー1)、及び、慢性(実験2ー2)の効果を検証する。平成30年度は、10分間のLETが海馬の記憶機能を向上させることを、健常若齢成人を対象に明らかにし、米国科学アカデミー紀要に公表した(Suwabe et al., PNAS, 2018)。実験2ー2として、健常高齢者を対象に長期間の運動介入実験を行い、計画通り、60名以上の研究対象者に各種fNIRS及びMRI測定、有酸素能力などの各種体力測定、意欲に関する質問紙調査などを行い、データ収集を完了した。プロジェクト3では、認知機能および意欲の低下を生じる統合失調症モデルマウスを作成し、LT以下の低強度運動で認知機能障害が抑制されことを明らかにした。ヒト実験においては、プロジェクト2の成果をもとに、音楽に合わせて誰でも前向きに行える軽運動「スローエアロビック」を開発し、一般市民向け書籍として出版した(征矢、NHK出版、2018)。プロジェクト1では、DREADDシステムの確立に当初の予定よりも時間を要したことから、やや遅れが生じている。今年度、海馬への投射経路を持つDA神経に抑制性人工受容体(hM4Di)を導入するために必須であるAAVの感染が十分に及ぶことを確認し、来年度以降DREADDシステムを運動実験へ応用する準備が整った。プロジェクト2では、長期間の運動が健常高齢者の前頭前野や海馬の機能・構造に与える影響に関して実験を行い、計画通りにデータ収集を完了した(実験2ー2)。一過性HITの海馬機能に対する効果検証(実験2ー1)は、MRI装置の利用に関して実験2ー2を優先したため実験が遅れているが、記憶課題成績からの検討によりHITが海馬の記憶能を高めることを確認しており、全体としては概ね順調に進展している。プロジェクト3では、一部の病態モデル動物の導入に成功すると同時に、低強度運動効果の検討を実施することができたため、引き続きHITでも同様の効果が見られるか検討する。ヒト研究においても、当初の計画よりも早く開発した運動プログラムを一般向け書籍として出版することができ、今後の研究を加速できる。プロジェクト1では、DREADDシステムが本格的に稼働させるとともに、本年度導入したin vivo電気生理実験を活用し、低強度運動並びに高強度インターバル運動(HIT)で高まる身心パフォーマンスにおけるDAの役割を解明する。プロジェクト2では、10分間のHITが海馬の記憶能評価課題の成績を向上させる可能性を確認しており、これを踏まえ、平成31年度は、fMRIを用いてこの神経基盤を検証する。プロジェクト3では、認知機能と意欲の低下する病態モデル動物に対し、低強度だけでなくHITの効果を検討するとともに、意欲に及ぼす効果も検討する。ヒトを対象とした研究では、うつ病や糖尿病など意欲や認知機能が低下した疾患者を対象に運動効果を検証する計画だが、研究対象者の確保が難航している。計画通りに進まない場合、研究対象者をより実現可能性が高い他の疾患者に変更するなど適宜計画を見直しながら進行する。5年計画の1年目である平成28年度は、実験計画に従い、プロジェクト1及びプロジェクト2を実施した。プロジェクト1では、身心パフォーマンスを高める運動効果における脳内ドーパミン(DA)系およびオレキシン(OX)系の役割を解明することを目指している。実験1ー1では、低強度運動及び高強度インターバル運動(HIT)が海馬における中脳・腹側被蓋野由来のDA神経系及びOX神経系を活性させるかどうか検討する。平成28年度までに一過性運動負荷試験及び慢性運動トレーニングを終え、慢性的なHITでは持久力(有酸素能)が向上することを確認した。実験1ー2では、海馬に投射するDA神経系、及びOX神経系の働きを阻害した場合、運動効果が得られるかどうかを検討する。平成28年度は、任意の神経活性を調節できるDREADDシステムの導入が完了し、プロジェクト遂行に必要な実験環境の整備が整った。プロジェクト2では、意欲と身心パフォーマンスを最大化する運動条件の解明を目的としている。平成28年度は、健常若齢成人を対象に10分間のHITが実行機能評価テストであるストループ課題、並びにその際の前頭前野の活動に与える効果を近赤外光分光法(fNIRS)により測定した。その結果、HITはこれまで検証してきた中強度や低強度での運動と同様、前頭前野の活動を高め、実行機能を向上させることが明らかになった。この成果は、現在論文投稿準備中である。プロジェクト1実験1ー1では、全ての運動実験を終え、計画通りである。

実験1ー2は、DREADDシステムのセットアップをおこなった。遺伝子改変動物の搬入に時間を要したため、28年度中に計画していた運動効果を検証する実験には着手できなかったが、実験環境の整備は完了し、概ね計画通りである。プロジェクト2では、海馬機能に対するHIT効果の検証についてはMRI装置の利用可能日の調整により遅れているが、前頭前野機能に対する効果検証は計画通り完遂した。本研究は、動物から人への橋渡し研究を通じ、意欲や認知や持久力など身心のパフォーマンスを高める運動条件を解明し、実装可能な運動プログラムの開発を目指す。5年計画の2年目である平成29年度は、実験計画に従い、プロジェクト1及び2を実施した。プロジェクト1では、実験1ー1において、低強度運動(LET)及び高強度インターバル運動(HIT)が海馬における中脳・腹側被蓋野由来のDA神経系を活性させるかどうかを検討した。昨年度までに確立した慢性的なHITモデルにおいて前頭皮質のDA濃度が増加することを確認し、中脳・腹側被蓋野由来のDA神経系が活性化した可能性を示唆した。実験1ー2では、海馬に投射するDA神経系の働きを阻害した場合、運動効果が得られるかどうかを検討した。DA受容体阻害薬の海馬局所投与がLETによる海馬乳酸生成を抑制することから、LETが高める海馬機能にDA系の関与が示唆された。また、DREADDシステムについて継続的に検討し、研究遂行に必要な実験環境を整えた。プロジェクト2では、実験2ー1において、一過性のHITが海馬及び前頭前野が担う認知機能に与える影響を検討した。健常若齢成人を対象に、10分間のHITが海馬の記憶機能を向上させるかどうか、海馬特異的な記憶能の評価が可能な記憶課題を用いて検討し、一過性HITによる海馬の機能向上可能性が示唆された。また、10分間のHITが前頭前野の活動と実行機能を向上させる効果に関して、ニューロイメージング研究の一流紙であるNeuroImageに公表した(Kujach, Soya et al., 2017)。実験2ー2では、長期間の運動が海馬及び前頭前野機能に与える効果の検証を目的としており、本年度は、音楽に合わせて楽しく運動することで運動継続率を担保しながら認知機能への効果を増強することを狙いとした運動プログラム「スローエロビック」を開発し、次年度の長期運動介入実験への準備を整えた。プロジェクト1の実験1ー1では、計画通りに運動実験を遂行した。実験1ー2では、遺伝子改変動物の搬入に時間を要したが、実験環境は整ったことから、DREADDシステムのセットアップを継続的に実施し、併せて薬理実験を同時並行で行うことで、目的を達成した。概ね計画通りである。プロジェクト2の実験2ー1では、HITの海馬機能に対する効果検証に関して、MRI装置の利用可能日の調整によりMRIを用いた実験が遅れているが、記憶課題成績からの検討によりHITが海馬の記憶能を高めることを確認しており、MRIの準備が整い次第実験を開始できる状況にある。
臨床検査に貢献する汎用的遺伝子検査技術の開発

MLPA(Multiplex ligation-dependent probe amplification)がハイブリダイゼーション及びライゲーション非依存的に起こることをフラグメント解析により実証した。さらに、MLPAの特異性がライゲーションに依存しないことを明らかにした。MLPAのライゲーション非依存的経路による核酸増幅をライゲーション非依存的プローブ増幅と命名し、この方法をキノロン耐性肺炎球菌の検出に応用することに成功した。この方法はハイブリダイゼーションとライゲーションを必要としないPCR単独の反応であるため、MLPAよりも迅速かつ簡単である。オリゴヌクレオチドを鋳型としたパイロット実験は成功した。ライゲーション非依存的にHDA(helicase-dependent amplification)あるいはPCR単独でMLPA(multiplex ligation-dependent probe amplification)と同じプロダクトが得られることをフラグメント解析により実証した。この新しい核酸増幅反応を我々は当初MPA(multiplex probe amplification)と名付けたが、後述するようにマルチプレックス化が困難なことが判明したことから、LIPA(ligation-independent probe amplification)と呼ぶことにする。パイロット実験により目的のプロダクトを最大限増幅させる反応条件を決定し、細菌(肺炎球菌)のゲノムDNAを鋳型にした実験を行った。その結果、HDAは増幅条件が厳しく目的産物を増幅させることができなかったが、PCRでは成功した。一塩基変異を区別する特異性については、MLPAでもLIPAでも一塩基変異を区別する特異性を出すのは必ずしも容易ではないことがオリゴヌクレオチドを鋳型としたパイロット実験で判明した。我々は、PCR条件を厳しくすることで、肺炎球菌ゲノムDNAを鋳型にしたLIPAで一塩基を区別できる特性性を達成することができた。臨床検体からの肺炎球菌分離株はすべてシークエンスで一塩基変異を確認し、キノロン耐性についても微生物学的に確認した。マルチプレックス能力を検討した結果、2つの標的を一度に増幅することに成功したが、3つの標的を増幅させることが難しく、MLPAが50以上の標的を一度にアッセイすることができるのに比べると、マルチプレックス反応とは言えない結果となった。そのため、MLPAの代わりとしてではなく、迅速で簡単な方法として、従来MLPAが不適とされてきた微生物の同定に応用するなどの、独自のアプリケーションを発展させる。MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification)がハイブリダイゼーション及びライゲーション非依存的に起こることを証明した。ライゲーション非依存的MLPA経路による核酸増幅をライゲーション非依存的プローブ増幅(ligation-independent probe amplification)と命名し、この方法をキノロン耐性肺炎球菌の検出に応用することに成功した。ライゲーション非依存的プローブ増幅はハイブリダイゼーションとライゲーションを必要としないPCR単独の反応であるため、MLPAよりも迅速かつ簡単である。さらに、MLPAに必要とされる長鎖プローブを必要としないため、市販の合成オリゴヌクレオチドが利用できる汎用性がある。肺炎球菌のキノロン耐性決定領域の一塩基変異を区別することに成功したことから、ライゲーション非依存的プローブ増幅が一塩基を区別する特異性を有することを実証した。しかしながら、反応自体は複雑であるため、マルチプレックス化が困難であり、マルチプレックス反応を大きな特徴とするMLPAの代替方法とはならない。目的に掲げた等温増幅反応は、PCRの代わりにヘリケース依存的増幅法を用いることで、合成ヌクレオチドを鋳型とした等温増幅は成功したが、ゲノムDNAに対しては成功しなかった。MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification)反応がハイブリダイゼーションとライゲーションを行わずに進行するという理論を実証した。このライゲーション非依存的経路による増幅反応(Ligation-independent probe amplification)は、MLPAの目的産物をハイブリダイゼーションとライゲーションを行わずに増幅する画期的方法であり、目的に掲げた通り迅速かつ簡便な方法である。また、MLPAの一塩基を区別する特異性がライゲーションではなくPCRの条件によって決まることを明らかにし、PCR条件の最適化によって、Ligation-independent probe amplificationによる肺炎球菌キノロン耐性変異の検出に成功した。しかしながら、目的と計画に掲げたマルチプレックス化と等温反応は部分的にしか達成できていない。臨床検査医学MLPAのライゲーション非依存的機序は論文として報告したが、その臨床応用はまだ報告していないため、肺炎球菌のキノロン耐性遺伝子の検出に応用したことを論文として報告する。また、目的に掲げたコピー数解析と染色体構造変化検出のために、ヒトゲノムに対してワークする条件を決定することが今後の課題である。理論に矛盾せず、ハイブリダイゼーションとライゲーションを行わずに、MLPAと同じプロダクトが得られることを実証した。この新しい核酸増幅反応を用いて、臨床検体から分離された肺炎球菌を同定し、かつ、キノロン耐性の一塩基変異を同定することに成功した。

目的に掲げた通り、迅速かつ簡便な方法であることを実証したが、マルチプレックスに乏しく、等温増幅反応はオリゴヌクレオチドに対してはワークしたが、ゲノムDNAでは成功しておらず、新しい等温核酸増幅反応として臨床検査へ応用できる段階に至っていない。これについては、ゲノムDNAを増幅させるHDA(helicase-dependent amplification)の条件検討が課題である。論文投稿から受理までに長期間を要したため、研究の進行が遅延した。MLPAのライゲーション非依存的経路は一般的に知られておらず、論文として報告する意義があることから、論文として公表する。また、我々が開発した新しい核酸増幅反応も論文として発表することで、この方法をさらに発展させる機会を与えることができる。次年度は、当初の計画通りヒトゲノムを対象にした応用を検討する予定である。しかしながら、これまでの結果でマルチプレックスと一塩基変異の区別が困難であることが判明したため、当初計画していた一塩基多型のマルチプレックス検出は予定しない。二つ目の論文の投稿経費と残された実験の物品費用に充てる。次年度使用額が生じたのは、論文の執筆を開始したために実験に費やす時間が相対的に少なくなったためである。論文発表費用、物品の購入、学会参加費用などに充てる。
O^6ーアルキルグアニンーアルキル転移酵素の制がんと発がんにおける役割

〔研究の目的〕アルキル化剤による主要なDNA損傷であるO^6ーアルキルグアニンはメチル転移酵素(MGMT)によって修復される。ヒト正常組織の細胞は全てMGMT活性を有するが、腫瘍細胞の中には約25%という高い頻度で酵素活性を欠損しているMer^ー株が存在する。Mer^ー細胞は制がん剤CNUに著しく感受性が高いので、選択的化学療法の可能性が考えられる。本研究では、MGMT遺伝子の発現制御機構の分子生物学的研究、ヒトMGMTに対する抗体の作製などを中心として、新しい視点に立脚した化学療法の発展のための基礎研究を行なう。〔研究成果〕1.約20種類のヒト腫瘍細胞株を用いて、MGMTのmRNAの発現をノザンブロットで解析した。Mer^+細胞は全てmRNAを発現しているのに対して、全てのMer^ー細胞ではmRNAが検出されなかった。従って、Mer^ー細胞ではMGMT遺伝子は正常に存在するが、何らかの機構でmRNAの発現が抑制されていると考えられる。2.全長が約200KbのMGMTのゲノム遺伝子を単離して、プロモ-タ-領域を同定した。シトシンのメチル化の程度を解析した所、プロモ-タ-領域およびコ-ディング領域ともに、Mer^+細胞ではメチル化され、Mer^ー細胞ではメチル化されていなかった。従って、MGMT遺伝子の発現は、メチル化によって調節されている可能性が示唆される。3.ヒトMGMTのcDNAを大腸菌で大量に発現させ、このヒトの酵素を精製してこれに対する抗体を作製した。今後は、この抗体を用いてヒト腫瘍組織レベルでMer^ー腫瘍を検出する方法を開発する。4.ラットに移植した脳腫瘍のモデル系でアルキル化剤の効果を調べた。予想通り、ACNUはMer^ー腫瘍により有効であった。
膵癌の悪性度を規定する新規分子標的の探索

1、RNAi vectorによるSmad4 knockdown膵癌細胞株の樹立2、Smad4 knockdown細胞株におけるTGF-・シグナルの標的分子の網羅的探索PANC-1-puro及び-S4KDの細胞プール(複数クローンの混合)をそれぞれTGF-・で刺激し、刺激の有無により発現の変化する分子をトランスクリプトーム及びプロテオーム解析にて網羅的に検索した。まずそれぞれのRNAを3756遺伝子の搭載されたcDNA microarrayで検討したところ、-puro株では155遺伝子、-S4KD株では187遺伝子が刺激による有意な発現変化を示した。これらの標的分子のうち幾つかについては定量的RT-PCRを行い、その発現変化を確認した。またそれぞれの細胞の蛋白を二次元電気泳動で展開し、発現の変化した12種の蛋白をMALDI-TOF/MSもしくはMALDI-TOF/TOFにて同定した。
ペロブスカイト太陽電池における界面のキャリア拡散と電子状態解析

近年、新たな次世代太陽電池の有力候補として急速に注目を集めているペロブスカイト結晶を用いる無機有機ハイブリッド太陽電池の光電荷分離状態を時間分解電子スピン共鳴法で観測した。1)光活性層・正孔輸送層において電子や正孔を伝達し輸送する不対電子軌道を特定し、2)ペロブスカイト/酸化チタン多孔質などの層界面におけるキャリア拡散ダイナミクスと格子運動および、3)層界面において生じる電子-正孔対による電子軌道重なりの空間的広がりを正確に特徴付けた。以上の計測から、接合界面が高効率な光電変換を引き起こす根源的な機構の解明を行った。本研究では、高速時間分解電子スピン共鳴システムを用い、無機・有機ハイブリッド太陽電池の初期光電変換過程において重要な役割を果たすペロブスカイト/酸化チタン多孔質層界面の光電荷分離過程を観測する。低温領域の束縛電荷分離状態の測定と共に、高温領域ではペロブスカイト層および正孔輸送層において高速なキャリア拡散・解離により生成する電子スピン分極とスピン緩和時間を定量化する。電子や正孔を伝達し輸送する不対電子軌道を特定し、電子-正孔対におけるキャリア拡散定数と、不対電子軌道の重なりや空間的広がりを正確に特徴付けることを目的としている。九州工業大の早瀬修二教授らにより作成された正孔輸送層(Spiro-OMeTAD)/ペロブスカイト(CH3NH3PbI3)/Porous TiO2基板について、極低温条件下において532 nmレーザー照射による時間分解電子スピン共鳴スペクトルを観測した。レーザー照射後直後より、低磁場領域側でヨウ素上に不対電子密度を持つことを示す複雑な超微細構造を持ったマイクロ波の放出信号と、高磁場側では三価のTi3+に帰属されるマイクロ波の吸収信号が観測された。ペロブスカイト層のヨウ素による超微細構造が得られたことから正孔はペロブスカイト層に存在し、Ti3+に帰属される信号により、電子はPorous TiO2に分布していることが明らかとなった。このことから、ペロブスカイト(CH3NH3PbI3)/Porous TiO2界面にて光による電子-正孔の解離(電荷分離)が起こっていることが分かった。最近の山下ら(東大)の理論計算では、ペロブスカイト(CH3NH3PbI3)価電子帯の電子密度分布がヨウ素の5p軌道上に広く存在することが報告されており、今回得られた正孔の不対電子密度をよく説明している。得られた電荷分離状態の寿命は20マイクロ秒以上と長寿命であることから得られた状態は深いトラップにある欠陥準位であることが明らかになった。本研究では、時間分解電子スピン共鳴法を駆使し、無機・有機ハイブリッド太陽電池の初期光電変換過程において重要な役割を果たすペロブスカイト/酸化チタン多孔質層界面の光電荷分離過程を観測する。低温領域の束縛電荷分離状態の測定と共に、高温領域では、ペロブスカイト層および正孔輸送層において高速なキャリア拡散・解離により生成する電子スピン分極とスピン緩和時間を定量化する。電子や正孔を伝達し輸送する不対電子軌道を特定し、電子ー正孔対におけるキャリア拡散定数と、不対電子軌道の重なりや空間的広がりを正確に特徴づける。今回は、九州工業大学の早瀬修二教授らにより、提供されたぺロブスカイト(ヨウ化鉛メチルアンモニウムCH3NH3PbI3)の光照射によって生じた励起子の振る舞いを特徴づけることを目的とし、CH3NH3PbI3の結晶構造が斜方晶となる温度条件で時間分解EPR測定を行った。CH3NH3PbI3基板とCH3NH3PbI3/TiO2基板では電荷再結合のため有意な信号は得られなかったが、Spiro-OMeTAD/CH3NH3PbI3/TiO2基板では、低磁場側でマイクロ波の放出、高磁場側でマイクロ波の吸収となるE/A型の時間分解EPR信号が観測された。ラジカル対機構を考慮したシミュレーションにより、ぺロブスカイト層の光照射で生じたワニエ励起子が拡散運動しながら一重項-三重項変換(S-T0 mixing)することで電子スピン量子コヒーレンスが生成され、その電子スピン量子コヒーレンスが酸化チタンの表面サイトにトラップされた電子、またSpiro-OMeTAD/CH3NH3PbI3界面近傍のヨウ素欠陥にトラップされた正孔のスピン分極として引き継がれたことで、Spiro-OMeTAD/CH3NH3PbI3/TiO2基板ではE/A型の時間分解EPR信号が得られたと結論した。Spiro-OMeTAD/CH3NH3PbI3/TiO2基板において、ぺロブスカイト層の光照射で生じたワニエ励起子における量子コヒーレンス効果を特徴付けることに成功しており、低温条件下ではあるものの、励起初期過程で生成するぺロブスカイト層内部のワニエ励起子におけるスピン交換相互作用や電荷解離ダイナミクスの評価が初めて可能になった。このため、本研究は順調に進展していると評価できる。近年、新たな次世代太陽電池の有力候補として急速に注目を集めているペロブスカイト結晶を用いる無機有機ハイブリッド太陽電池の光電荷分離状態を高速時間分解電子スピン共鳴法で観測した。以上の計測から、接合界面が高効率な光電変換を引き起こす根源的な機構の解明した。

本研究では、時間分解電子スピン共鳴(TREPR)法を用い、無機・有機ハイブリッド太陽電池の初期光電変換過程において重要な役割を果たすペロブスカイト/酸化チタン多孔質層界面の光電荷分離過程を観測する。低温領域の束縛電荷分離状態の測定と共に、高温領域ではペロブスカイト層および正孔輸送層において高速なキャリア拡散・解離により生成する電子スピン分極とスピン緩和時間を定量化する。電子や正孔を伝達し輸送する不対電子軌道を特定し、電子-正孔対におけるキャリア拡散定数と、不対電子軌道の重なりや空間的広がりを正確に特徴付けた。特に、本実験系の初期電荷分離状態において電子スピン量子コヒーレンスを生成した励起子はワニエ励起子に帰属された。以上のことからSpiro-OMeTAD/CH3NH3PbI3/TiO2基板では、斜方晶の結晶構造をもつCH3NH3PbI3において、光照射により生成されたワニエ励起子の一重項-三重項変換によって生じた電子スピン量子コヒーレンスが、酸化チタンの表面サイトにトラップされた電子、またSpiro-OMeTAD/CH3NH3PbI3界面近傍のヨウ素欠陥にトラップされた正孔のスピン分極として引き継がれたことで、E/A信号が得られたと結論した。近年、新たな次世代太陽電池の有力候補として急速に注目を集めているペロブスカイト結晶を用いる無機有機ハイブリッド太陽電池の光電荷分離状態を時間分解電子スピン共鳴法で観測した。1)光活性層・正孔輸送層において電子や正孔を伝達し輸送する不対電子軌道を特定し、2)ペロブスカイト/酸化チタン多孔質などの層界面におけるキャリア拡散ダイナミクスと格子運動および、3)層界面において生じる電子-正孔対による電子軌道重なりの空間的広がりを正確に特徴付けた。以上の計測から、接合界面が高効率な光電変換を引き起こす根源的な機構の解明を行った。正孔輸送層(Spiro-OMeTAD)/ペロブスカイト(CH3NH3PbI3)/Porous TiO2基板について、時間分解電子スピン共鳴スペクトルによる電荷分離状態の観測に成功し、さらに電子や正孔の位置、電子軌道分布、軌道準位についてある程度の特徴付けが進んでいるため本研究はおおむね順調に進展している。今後は、ヨウ素/塩素混合系のペロブスカイト層を用いた電池基板およびナノ粒子の作成を進め、時間分解電子スピン共鳴計測により、ワニエ励起子の磁気的相互作用、不対電子軌道分布、電子ー正孔結合エネルギー(トラップ深さ)、電荷解離速度を特徴づける。効率よく電荷の解離が進行する機構の本質的理解に結びつける。物理化学・スピン化学今後は、より結晶性を向上させ、粒径を制御したペロブスカイトのナノ粒子を作成する。光照射直後にペロブスカイト層の内部にて生じる電子-正孔解離のダイナミクスを直接観測する予定である。トラップ状態にある界面電荷分離状態における電子的相互作用の値と、キャリア拡散状態にある時の電子的相互作用の空間的広がりを比較検討することにより、太陽電池動作条件においてどのような電子状態(すなわちトラップ深さ)を持つキャリアが電気伝導に寄与するかを具体的に明らかにする。太陽電池基板の作成に関わる材料費が当初予定額より少なかった。次年次以降のペロブスカイトナノ粒子作成に関わる費用に充てる。
メタボリック症候群進展の予測因子としての肝細胞増殖因子の意義

我々は、1958年より福岡県田主丸町の同一地区にて経年的に一般住民検診を行ってきた。これは世界7カ国共同研究の一環として行っており、2009年には50年目となる検診を同一地区の40歳以上の男女約2000名以上を対象に行った。今回、様々な理由で今回の検診を受けることができなかった方々を個別に訪問、予後調査を行った。そして、血清HGF値とメタボリック症候群の上流に位置するインスリン抵抗性との関連を検討した。1999年時に血清HGF値を測定した1474名のうちベースライン時(1999年)にインスリン抵抗性を有していなかった者を対象に追跡調査を行い、最終的に716人で検討を行った。HGFを濃度別に4群間に分け検討したところ、HGF最高値群(≥0•30 ng/ml)では、最低値群(我々は、1958年より福岡県田主丸町の同一地区にて経年的に一般住民検診を行ってきた。HGFを濃度別に4群間に分け検討したところ、HGF最高値群(≥0•30 ng/ml)では、最低値群(