hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
触覚誘導性視覚マスキングの神経基盤―自閉症における神経接続不全との関連性の解明

これらのことから、右V1とV2をシードとし、これらの部位の脳活動抑制量と関連する部位をPsychophysiological analysis(PPI)で解析したところ、S2と島皮質との間に機能的結合が見られた。この結果は、TIVS生起時には、触覚入力によって生じた体性感覚野の活動が強ければ強いほど、視覚野の活動が抑制されたことを示唆する。これらのことから、体性感覚野の活動が視覚野に対してモジュレーションをかけることによって、視知覚の抑制が生じている可能性が考えらえる。これらの成果をまとめた論文はScientific Reports誌に掲載された(Ide, Hidaka, Ikeda, & Wada, 2016)。本年度は、昨年取得したfMRI画像を基に、解析を進めた。異なる脳領域間の機能的結合を検討することで、二次体性感覚野と視覚野の間の神経接続がこの効果に関わる可能性を示すことができ、成果を論文としてまとめた(Ide, Hidaka, Ikeda, & Wada, 2016, Scientific Reports)。この研究の目的は、異なる脳領域間の神経接続の低下が報告されている自閉スペクトラム症(ASD)者の知覚特性を明らかにすることである。当初の計画では、最終年度にfMRIの解析を行う予定であったものの、それを先に実施することになった。これにより、TIVSが異なる脳領域間の神経接続を背景にする現象であることを確認した上で、次年度以降、この効果を用いてASDの知覚特性との関係性を検討することができる。我々の先行研究(Ide & Hidaka, 2013,Scientific Reports)で、触覚刺激と同期して提示した視覚刺激の知覚が阻害される効果を発見した。本研究課題は、この知覚阻害効果の生起機序とその神経基盤を明らかにすることを目的とした。fMRIの手法を用い、この効果が生起している状況で生じる脳活動を計測した。MRI撮影の前に行った視覚刺激の傾き判断の実験で、正答率が一定以上の実験参加者でのみ、触覚刺激の提示によって視知覚が阻害されることが明らかになった。知覚阻害効果が生じている参加者について、脳活動を解析したところ、この効果が生起する条件下では、両側のV1、V2、V3v、V3d、右二次体性感覚野(S2)、両側小脳、視床、上側頭回の脳活動が、ブランク時の脳活動と比べて低下していることが分かった。知覚阻害効果の強さを共変量とした解析では、右V1、V2の脳活動の低下が関連することが示唆された。このことから、右V1とV2をシードとし、これらの部位の脳活動抑制の程度と関連する部位をPsychophysiological analysis(PPI)で解析したところ、右側のS2と島皮質との間に機能的結合が見られた。この結果は、TIVS生起時には、触覚入力によって生じた二次体性感覚野の活動が強ければ強いほど、視覚野の活動が抑制されたことを示唆する。二次体性感覚野は多感覚の情報処理にも関わることから、この部位で触覚と視覚の入力が統合され、その後、視覚野の神経活動が調節された結果、視覚情報の知覚が阻害されている可能性が考えらえる。本研究成果は、Scientific Reports誌に掲載された(Ide, Hidaka, Ikeda & Wada, 2016, Scientific Reports)。現在は、この効果の生起量と参加者の自閉症傾向との関連についての研究を進めている。
位置情報サービス利用における位置プライバシー保護技術の実用性向上

本研究では、位置情報サービス利用時に、ダミーの位置情報を用いてユーザの位置を曖昧化する手法を対象とし、従来のアプローチと比較してより実用性を重視した研究開発を実施した。具体的には、訪問場所に関するユーザの嗜好を考慮してダミーを生成する手法、および、ユーザによる移動プランに関する事前入力が訪問場所のみである場合にダミーを生成する手法として、実用性の高い技術を考案した。近年、スマートフォンの爆発的な普及に伴い、ユーザの位置に基づいて多様なサービスを提供する位置情報サービスが注目されている。位置情報サービスの利用のためには、ユーザの現在位置をサービス提供者に送信する必要があるが、位置情報は重要なプライバシー情報であるため、その漏洩の危険性が心配されている。本研究では、位置情報サービス利用時のユーザの位置プライバシー保護を目的として、複数のダミーの位置情報を生成する実用的な手法を考案する。平成28年度は、以下のように研究を推進した。まず、(1)「訪問場所に関するユーザの嗜好を考慮したダミー生成手法」として、ユーザの嗜好の近いダミーを生成したり、逆に、ユーザとかけはなれたダミーを生成したりするなどを調整可能な手法を検討した。そのために、まずユーザの嗜好を訪問場所の遷移確率などとして定義可能な嗜好モデルを考案し、そのモデルとユーザが指定する嗜好依存度合に基づいて、ダミーを生成する手法を設計した。次に、(2)「ユーザの事前入力の手間を軽減するダミー生成手法」として、訪問場所と訪問順序であったり、訪問場所のみをユーザが指定したりする場合でも、ユーザの移動プランを予測した上でダミーを暫定的に生成し、ユーザの実際の移動状況に基づいて適応的にダミーの移動パターンを変更する手法を考案した。ユーザが入力する情報が少ないほど、予測したユーザの移動プランが実際のものと異なる可能性が高くなるため、事前入力する情報の種類およびその詳細度と、プライバシー保護の性能限界との関係を詳細に調査した。全般として、研究開発は概ね予定通りに進んでいる。課題(1)については、手法の設計とシミュレーションによる評価実験を概ね完了した。課題(2)については、初期的な手法の考案とシミュレーション評価を完了し、国内シンポジウムでの成果発表を行った。最終年度の平成29年度は、以下のように研究を推進した。平成28年度に考案した手法の拡張を行った。特に研究項目2の「ユーザの事前入力の手間を軽減するダミー生成手法」として、訪問場所のみをユーザが指定したりする場合を想定し、ユーザの移動プランを予測した上でダミーを暫定的に生成し、ユーザの実際の移動状況に基づいて適応的にダミーの移動パターンを変更する手法について、重点的に研究開発を推進した。詳細なシミュレーション実験により、本年度に考案した新手法は、平成28年度の考案手法よりも性能が大幅に向上することを確認した。さらに、今年度に考案した手法に対して、被験者による視認性実験を行い、考案手法によって生成したダミーが、実際に人の目から見ても動きが不自然ではなく、ユーザと識別が困難であることを確認した。また、考案手法はユーザとダミーを早めに交差させるため、ユーザの位置が攻撃者に対して一旦明らかになった場合にも、既存の手法と比較してより短時間でユーザの位置を再びあいまい化できることを確認した。本研究の最終年度となる平成29年度は、平成28年度までに研究開発した基盤技術について、拡張・改良を進めてより高度なものに発展させる。1.平成28年度までの考案技術の拡張・改良前年度の考案技術に対して、評価実験等の結果に基づいた問題点の抽出と解決方法の検討を行い、拡張・改良を施す。さらに、拡張・改良した技術は、詳細な評価実験等によって、有効性の検証および更なる拡張を行う。2.考案手法の視認性評価字国権考案手法によって生成したダミーが、実際に人の目から見ても動きが不自然ではなく、ユーザと識別が困難かを検証するために、被験者による視認性評価実験を行う。データ工学
Symplectic field theory の計算と応用

Symplecticfield theory (SFT)とは、contact多様体やその間のsymplectic cobordismに対する、Gromov-Witten不変量やFloer homologyの一般化であるが、その構成を私は行った。これを応用するためにはSFTを計算、評価する方法を確立することが必要であるが、SFT全体の計算は一般には非常に困難である。本研究はより現実的な手法としてSFTそのものではなくそこからcapacity等のような、より情報の少ない不変量を定義し、その計算評価を用いて応用することを目指すものである。Symplectic field theory (SFT)とは、contact多様体やその間のsymplectic cobordismに対する、Gromov-Witten不変量やFloer homologyの一般化であるが、その構成を私は行った。
工業用精密カメラを用いた非接触手術ナビゲーションの開発

手術用ナビゲーションをより簡便に安全に使用できるよう、ナビゲーションに必須の位置合わせ作業(レジストレーション)の改善を目標とした研究を行った。従来位置合わせ作業は安全だが精度が低い非接触型のレジストレーションと高精度だが侵襲的なそれがあった。われわれは非接触型のレジストレーションでありながら、その非接触計測に工業用の精密カメラを導入することで従来得られなかった高精度のレジストレーションを可能にした。申請者は新しいレジストレーション技術である「STAMP法」を発表し高精度ながら低侵襲なナビゲーション手術を開発した。昨年度はこのレジストレーション技術の低侵襲性と簡便性をさらに追求しあらかじめ仮レジストレーションが済ませてある「preregistered STAMP」法を開発した。これによりレジストレーション時間は30秒以内と、従来の10-30分のレジストレーション時間と比べて飛躍的な進歩を確認し、英文論文として発表した。本年度はSTAMP手法を他の手術領域に使えないかと検討研究し、一昨年ヨーロッパで認可された新しい側頭骨埋込み型の聴覚補助装置を安全な埋め込み部位に正確に導くBB-STAMP法という派生研究を行い、実現に成功した。この研究も英文論文として発表した。工業用カメラを用いた完全非接触型のレジストレーション手法もその基礎実験は終了し現在模型を用いた精度評価を継続している。本手法は従来の侵襲的な手法と遜色ない精度を持ちながら侵襲を著明に軽減した。当施設では側頭骨浅部を扱う中耳手術で採用し、過去3年で50例を超える手術で安全に施行できることを確認した。本年度はこのレジストレーション技術の低侵襲性と簡便性をさらに追求しあらかじめ仮レジストレーションが済ませてある「preregistered STAMP」法を開発した。これによりレジストレーション時間は30秒以内と、従来の10-30分のレジストレーション時間と比べて飛躍的な進歩を確認し、論文投稿中である。また、工業用カメラを用いた完全非接触型のレジストレーション手法もその基礎実験は終了し現在模型を用いた精度評価を行っている。申請者は自らが開発した新レジストレーション技術である「STAMP法」をさらに改良し、あらかじめ仮レジストレーションが済ませてある「preregistered STAMP」法を開発した。これによりレジストレーション時間は30秒以内と、従来の10-30分のレジストレーション時間と比べて飛躍的な進歩を確認し、原著英文論文として発表した。さらに、申請者は「Bonebridge」という新しい聴覚インプラントをより安全に植え込む手術法としてSTAMP法が応用できることを確認し基礎実験、臨床応用を果たし、これも原著英文論文として発表した。工業用カメラを用いた完全非接触型のレジストレーション手法もその基礎実験は終了し模型を用いた精度評価が進行中である。耳鼻咽喉科工業用カメラを用いた非接触型レジストレーションの基礎技術は当初の想定通り臨床応用が十分に可能と確認できた。現在までは概ね予定通りに進行しているが、当初想定していたものより大型の機械となった。現在手術室に持ち込めるまでに機材を小型化する研究を追加している。工業用カメラを用いた非接触型レジストレーションの基礎技術は当初の想定通り臨床応用が十分に可能と確認できた。現在までは概ね予定通りに進行していると考えているが、当初想定していたものよりかなり大型の機械となったため、今後手術室に持ち込むレベルの機械にまで開発を進める際に機材の小型化の面で遅れが出る可能性はある。骨表面形状を用いる低侵襲レジストレーション「STAMP」の派生研究は、非接触カメラで骨表面形状を測定する現行研究にも繋がる重要な臨床データであり引き続き研究を継続する。非接触カメラ型のレジストレーションはカメラメーカーと連携を取り精度評価、機械の小型化を目指し実用化を目標とする。低侵襲レジストレーション「preregistered STAMP」方は、非接触法にも繋がる重要な臨床データであり引き続き研究を継続する。とくになし。端数調整しなかったため。論文投稿時の英文校正料金として使用予定。精度評価用の側頭骨模型、および側頭骨模型を削るドリル先などの消耗品購入に充当する。
黄色ブドウ球菌毒素SSLの免疫かく乱作用に着目した感染予防・治療法の確立と創薬

黄色ブドウ球菌の産生するSSLファミリーはSSL1SSL14の14種からなる分泌毒素である.SSLはヒトや動物の免疫に関与する様々なタンパク質や細胞を標的として,この細菌の免疫回避に関与する.本研究ではSSLファミリーの標的分子阻害作用を創薬に応用することを目指し,SSLの標的分子阻害の作用機序を解析した.黄色ブドウ球菌は多彩なタンパク質毒素を産生するが,その中の一種,Staphylococcal superantigen-likeファミリーはスーパー抗原と類似の立体構造を持ちながら,スーパー抗原活性を示さない,機能未知の毒素でファミリーである.本年度は黄色ブドウ球菌SSLのうちの一つ,SSL10ー血液凝固因子の相互作用について精査し,この毒素がSSL10が血液凝固を抑制すること,この凝固抑制の作用機作はプロトロンビンの活性化を抑制であること,SSL10がプロトロンビン,第VII,IX,X因子などビタミンK依存性凝固因子を認識し,SSL10とこれらの結合に凝固因子のγカルボキシグルタミン酸修飾が必須であること,カルシウムがSSL10と凝固因子の結合に干渉することなどを見出し,報告した(Itoh et al., J Biol Chem. 2013 ).黄色ブドウ球菌は様々な細菌毒素を産生するが,Staphylococcal superantigen-likeはスーパー抗原と類似の立体構造を持ちながらスーパー抗原活性を示さない機能未知の毒素ファミリーである.私は14種あるSSLのうち,SSL5がマトリクスメタロプロティナーゼ9に結合しその活性を抑制すること,SSL10がIgGに結合し補体活性化を抑制すること,SSL3がTLR2に結合し,リガンド認識を抑制することを見出している.本年度はSSL3のTLR2阻害作用に着目し,SSL3のTLR2結合領域の絞り込みを行った.SSL3とTLR2との結合を有しないSSL7とのドメインスワップ体を作成し,SSL3の分子中央部にあるOBーFoldドメインがSSL3-TLR2相互作用に関与していることを見出した.黄色ブドウ球菌の産生する免疫かく乱タンパク質ファミリー,SSLは多彩な宿主免疫関連因子に結合し,その機能を阻害する.私たちはSSL3がTLR2を,SSL5がMMP-9を,SSL8がテネイシンCを,SSL10がIgG,フォスファチジルセリン,血液凝固因子を標的にすることを明らかにしている.最終年度である本年度はSSL10の血液凝固因子との相互作用に関わる領域の特定を試みた.その結果,SSL10の二か所の血液凝固因子結合領域(それぞれ30アミノ酸残基程度)を特定することができた.今後はこの領域からなるペプチドを作成し,その血液凝固阻害作用を検討することで,細菌毒素の宿主機能タンパク質かく乱作用をもとにした新たな作用機序を持つ医薬品の開発を目指す予定である.黄色ブドウ球菌の産生するSSLファミリーはSSL1SSL14の14種からなる分泌毒素である.SSLはヒトや動物の免疫に関与する様々なタンパク質や細胞を標的として,この細菌の免疫回避に関与する.本研究ではSSLファミリーの標的分子阻害作用を創薬に応用することを目指し,SSLの標的分子阻害の作用機序を解析した.SSL3とTLR2との結合を有しないSSL7とのドメインスワップ体を作成し,SSL3の分子中央部にあるOBーFoldドメインがSSL3-TLR2相互作用に関与していることを見出した.従来は欠失変異体を用いて解析していたが,本年度の成果よりドメインスワップ体による解析の方が優れていることが明らかになった.これを元に他のSSL-標的分子相互作用の解析の進展が期待できると考えられるため.免疫学次年度はSSL10ー血液凝固因子相互作用,SSL5-MMP-9相互作用について同様の領域の絞り込みを行いたい.この成果は新規の血液凝固阻害薬や抗炎症,がん転移抑制薬の開発につながると考えている.当初は他のSSLー標的分子の相互作用についても詳細に解析する予定であったが本年度はこれまで見出したSSL-標的相互作用のうちSSL10と血液凝固因子に絞って研究を行った.その結果この毒素と標的の相互作用のメカニズムについては当初の予定より詳細なところまで解析することができ,これを報告することができたため(Itoh et al., J Biol Chem. 2013 ),全体的には順調に進展していると考えている.残額の25079円で購入できる試薬,物品がなかった.次年度はSSL10ー血液凝固因子相互作用以外の,私たちがこれまでに見出したSSL-標的相互作用について,その分子メカニズムを明らかにしたい.これらの知見はSSLの標的分子阻害作用を創薬に応用するうえで大いに役立つと考えている.今年度の残額25079円は次年度交付される補助金と合わせて使用する予定である.
海産インド-ル誘導体および関連化合物の合成研究

1.DihydroteleocidinB-4(1__)の合成一発癌プロモーターとしてのテレオシジン類研究の端緒となった1__全合成した。鍵反応は7位置換インドール誘導体(2__)を濃硫酸にて処理し、分子内Friedel-Crafts反応体(3__)へと導く工程である。2.TeleocidinB-3(4__)およびB-4(5__)の合成-Sterptomyces mediocidicusの代謝産物(4__)、(5__)の合成には上記とは異なる工夫を必要とし、6__および7__をClCH_2CH_2Cl中BF_3・Et_2O処理して始めて達成ができた。3.Pendolmycin8__の合成-Actinomycetesの一菌株より単離された8__を、LyngbyatoxinA合成に準據して全合成した。8__はイノシトールリン脂質代謝回転を阻害する物質である。4.Ent- LyngbyatoxinA(9__)の合成一発癌プロモーターのリセプターモデルに関連して、9__の合成を行ない活性試験に供した。5.HapalindoleJ(<10>___)およびM(<11>___)の合成-Hapalindole類は藍藻の一種Hapalosiphonfontenalより単離された20数種の抗菌性インドールアルカロイドである。化合物<12>___へ13<13>___を縮合せしめ、得られた<14>___をルイス酸処理して<15>___とした。これを___<16>へ導いた後異常LiAlH_4還元に付し<11>___および<17>___を得、<10>___をも合成できた。常識に反する還元反応については<16>___をLiAlD_4にし還元し<18>___を得た事よりAlが関与する立体選択的反応機構を提唱した。1。3、7、11ーTrimethylー2、6、10ーdodecatrienー3ーy1ー(ー)ーindolactam V(1)の合成ーTeleocidin類合成の共通中間体(2)(R=Me)ヘファルネシルブロミドより製したGrignard試薬を反応せしめLyngbyatoxinA(3)の類似体(1)を合成した。1の発癌プロモ-タ-活性は3とほぼ匹敵する強力な値を示した。2。Pendolmycin(4)の合成ー9位ヒドロキシルメチル基のメチレンをトリチウムラベルし4の生体内蛋白質への結合点を調べるため2(R=tーBu)を出発原料とし5を経由する新たな構想で4合成を企画、目的を達成した。3。(±)ーcisーTrikentrin A(6)、(±)ーtransーTrikentrin A(7)の合成ー海綿の一種Trikentrion flabelliformeより抽出された5種のTrikentrin類はいずれもグラム陽性菌に対し抗菌作用を示す。8を共通中間体とし、まず9を形成した後我々が見いだしたインド-ル閉環反応に付し6、7を全合成した。4。(±)ーcisーTrikentrin B(10)、(±)ーtransーTrikentrin B(11)、(±)ーIsoーtransーTrikentrin B(12)の合成ーこれらの合成は8より上記同様の方法にて13のごとき末端二重結合誘導体を合成し、これら前駆体をRhCl_3で処理して二重結合を目的位置に移動させ10、11、12を全合成した。5。Trikentrin類の絶対配置決定ー(+)ーPulegone(14)を原料として光学活性の15を合成し、これより8型化合物を経て上記同様にして(-)ーcisーTrikentrin A(16)、(-)ーtransーTrikentrin A(17)を合成した。天然物と比施光度を比較し、天然物の絶対配置を決定した。6。(±)ーHapalindole H(18)、(±)ーHapalindole U(19)の合成ー昨年度の経路に従い、C/Dトランス体へ導く方法を検討して18、19を合成した。
世界的生産パターンの変化に関する理論的・実証的研究

本年度は、まず、前年度に構築した理論モデルを用いて、世界的生産パターンの変化が世界の厚生にどのような影響を与えるかを調べた。それは、2つの中間生産物(製造業中間生産物と生産者サービス)と最終財の3財と、労働と資本の2要素から成る2国モデルである。すでに、世界の生産パターンの変化が研究開発部門の技術的特性に依存することを示したが、新たに、各国及び世界の厚生の変化もまた、研究開発部門部門の技術的特性に依存することを明らかにした。新たに、集積の経済が存在する場合、研究開発活動と製造業との間に何らかの正の外部性が存在する場合について、分析を進めたが、一義的な解答を得ることはできなかった。つまり、パラメータの値によってさまざまな可能性が生じる。もちろん、一般的に、外部性が存在する場合には、研究開発の速度が上昇するとよりいっそう世界の厚生の上昇のスピードが速くなるということが予測されるが、それ以外の要因がどのような影響を及ぼすかを予測することは難しい。さらに、世界的な生産パターンの再編が、イノベーションに基づく内生的な経済成長によってどのように引き起こされるか、という問題を別の観点から考察した。そのために、まず、生産パターンの再編の一つの現れである海外直接投資の動きに注目し、それがどのような要因で決まるのか、文献をサーベイした。次いでそのような動きをうまく説明できるような理論として、新経済地理学とよばれる分野のflying geese model理論をとりあげた。その理論によって、生産パターンの変化が輸送費の継続的な低下によって引き起こされることをうまく説明することができる。本年度は、世界的な生産パターンの再編過程が、イノベーションによって引き起こされる内生的な経済成長によってどのように説明されるか、という問題を考察した。そのために、2つの中間生産物(製造業中間生産物と生産者サービス)と最終財の3財と、労働と資本の2要素から成る2国モデルを構築した。モデルの概略は以下のようにまとめられる。製造業中間生産物は両国において生産可能でしかも費用をかけずに2国間で貿易できるのに対し、生産者サービスは片方の国(先進国)でのみ生産可能で2国間で貿易できない。ここで、新たな種類の生産者サービスは、先進国で研究開発されることによってはじめて生産可能になる。また、最終財は2つの中間生産物から先進国で生産される。つまり、発展途上国は製造業中間生産物の生産に特化する。研究開発の速度は、生産者サービス企業の価値が、それを所有することによって得られる利潤と資本利得の合計に等しくなるように、内生的に決められる。理論的分析によって、とくに以下の三点が明らかになった。第一に、世界の生産パターンは、研究開発部門の技術的特性に大きく依存する。より具体的に言えば、研究開発部門が充分に労働集約的である場合、世界全体の経済成長によって発展途上国の製造業部門は拡大し、逆に充分に資本集約的である場合、製造業部門は発展途上国から先進国に移転する。第二に、研究開発の速度が上昇すると、先進国の製造業中間生産物部門が縮小する。第三に、研究開発の速度の上昇に伴って、先進国の生産者サービスの生産も減少する。次年度以降は、集積の経済が存在する場合と、研究開発活動と製造業との間に何らかの正の外部性が存在する場合について考察を加える予定である。
サイクリンEのユビキチンリガーゼCdc4が細胞周期進行に果たす役割

サイクリンEは380番目のスレオニン(スレオニン380)がリン酸化されるとタンパクの安定性が低下することから、リン酸化依存的な分解経路があるととが示唆されてきた。2001年にリン酸化スレオニン380を認識するユビキチンリガーゼとしてF-boxタンパクCdc4が報告された。Cdc4の過剰発現によつてサイクリンEの分解が促進されるというデータであった。また、あるがん細胞ラインではCdc4に変異があり、サイクリンEの過剰な蓄積が観察されている。そこでわれわれはCdc4のノックアウトマウスを作製した。Cdc4ノックアウトマウスは胎生10日付近で致死となり、その際、特に頭蓋内出血が多くの個体で認められた。Cdc4ノックアウトマウスでは、原始血管叢は正常に形成されるが、リモデリングが起こらないために、正常の血管形成が認められなかった。死亡原因は、血管形成異常であると考えられた。一方、Cdc4の基質と報告されたサイクリンEは、、Cdc4ノックアウトマウスにおいて量的に変化は認められず、サイクリンEによって制御されるCDK2活性にも変化はみられなかった。このことより少なくとも胎生中期では、サイクリンEの分解にCdc4は必須ではないと結論づけられる。しかし胎生10日胚を用いた解析は生化学的解析などに限界があること、また、サイクリンEの蓄積にともなう発がん機構の解明には成体マウスが必要なことからコンディショナルノックアウトマウスを作製することをめざして研究を進めている。また、Cdc4はがん遺伝子c-Mycもユビキチン化する可能性を示唆するデータが予備的実験から得られている。今後、Cdc4の生物学的役割とともに発がん機構への関与についても検討したい。
感染症・炎症に起因する発がんの新規バイオマーカーの開発とがん予防

Epstein-Barr virus(EBV)感染は,バーキットリンパ腫および上咽頭癌の発症に強く関連し,国際癌研究機関AIRCによりヒトに対して発がん性があるGroup1に分類している。上咽頭癌は中国南部地域に多発し,欧米に比べ約100倍の罹患率である。我々は変異原性DNA損傷塩基である8-nitroguanineを上咽頭癌患者および上咽頭炎患者について解析し、EBV感染との関連を検討した。インフォームド・コンセントの得られた患者より生検標本および手術標本を得て、免疫組織染色法により8-nitroguanineおよび炎症関連分子を検討した。その結果,8-nitroguanineは上咽頭癌細胞に強い染色性が認められた。また、EBVに感染している上咽頭炎患者の上皮細胞においても8-nitroguanineが認められた。一方,EBVに感染していない上咽頭炎患者の上皮細胞においては8-nitroguanineの生成は認められなかった。非EBV感染上咽頭炎とEBV感染上咽頭炎との間にも有意差がみられた。一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現が8-nitroguanine陽性細胞で認められた。また、EBV感染患者では上皮細胞に上皮成長因子受容体(EGFR)およびシグナル伝達性転写因子3(STAT3)、が共発現し、また、インターロイキン6(IL-6)が主にマクロファージに発現していた。以上より,発がん機構を推定すると,マクロファージなどの炎症細胞から放出されたIL-6を介してSTAT3がリン酸化され,核内に移行する。また、EBVによるLMP1を介してEGFRによりが核内に移行し,両者により転写が活性化され、iNOSが発現して一酸化窒素が生成し,8-nitroguanineが生じ、発がんに至ると考えられる。8-Nitroguanineは炎症関連発がんのバイオマーカーとして有効であることが明らかになった。炎症細胞から生じるスーパーオキシドや等の活性酸素種(ROS)や一酸化窒素等の活性窒素種(RNS)が感染・炎症と発がんを繋ぐ鍵となる。軟部肉腫の一つである悪性線維性組織球腫(MFH)は強い炎症所見を伴い、その発症に炎症が関与することが示唆されている。MFH患者の手術切除標本を用いMFH患者の予後と8-ニトログアニン生成との関連にっいて検討した。8-ニトログアニンと酸化的DNA損傷塩基である8-oxodGの生成および炎症反応に関連するNF-κB、iNOS、COX-2、低酸素状態で誘導されるHIF-1αの発現を免疫組織染色により検討し、予後との関連を解析した。MFH患者の腫瘍組織ではほとんどの症例で明瞭な8-ニトログアニンの生成が認められた。NF-κB、iNOS、COX-2、HIF-1αの発現部位は8-ニトログアニンの場合とほぼ一致し、DNA損傷および上記蛋白の発現については、死亡例で生存例より有意に強く認められた。Kaplan-Meyer法による解析では、DNA損傷および蛋白発現の非常に強い群が有意な生存期間の短縮を示すという極めて興味深い結果が得られた。以上より、8-ニトログアニン生成がMFH患者の予後と関連する結果が得られた。発がんの多段階モデルでは、発がんの第一段階である遺伝子損傷・変異(イニシエーション)、さらに変異細胞が発育・増殖する段階(プロモーション)を経て発がんに至る。感染・慢性炎症下で産生されるROS/RNSにより生ずる8-oxodGとニトロ化損傷塩基8-ニトログアニンは、いずれも変異誘発性のDNA損傷塩基である。8-ニトログアニンは炎症関連発がんのイニシエーション、プロモーションのみならず、プログレッションにも関与し、がん患者の予後評価に応用できる新規バイオマーカーになり得ると考えられる(Cancer Sci 2007,0ncol Rep 2007)。

また、EBVによるLMP1を介してEGFRによりが核内に移行し,両者により転写が活性化され、iNOSが発現して一酸化窒素が生成し,8-nitroguanineが生じ、発がんに至ると考えられる。8-Nitroguanineは炎症関連発がんのバイオマーカーとして有効であることが明らかになった。
ヒト遺伝子導入マウスiPS細胞由来の樹状細胞を用いた慢性肉芽腫症の病態解析

慢性肉芽腫症(CGD)における過剰な炎症反応の病態について検討を行った。免疫応答を制御する役割を持つ単球では、活性酸素がNF_κBやNLRP3インフラマソームを介した細胞内シグナル伝達経路において抑制的に作用することが示唆された。CGDでは、NADPHオキシダーゼ由来活性酸素が低下するため、抑制作用が減弱し炎症性サイトカイン産生能が亢進すると考えられた。本研究は3年間の研究期間を予定しており、平成22年度はその初年度であった。原発性免疫不全症である慢性肉芽腫症の原因遺伝子として、CYBB遺伝子の変異が数多く報告されるが、遺伝子変異と臨床症状の関連は明らかになっていない。そこで本研究では、マウスiPS細胞にヒト変異型CYBB遺伝子を導入し、ヒト変異型CYBB遺伝子発現マウスiPS細胞における細胞機能の解析を行うことを目的とする。まず、四種類のiPS誘導転写因子を発現するレトロウイルスベクターを介して、慢性肉芽腫症(CGD)モデルマウスの線維芽細胞に遺伝子を導入して樹立したiPS細胞を用いた。CGDマウスから作製されたiPS細胞では、ヒトのCYBB遺伝子に相当する遺伝子の発現がみられないため、ヒトの変異型CYBB遺伝子の機能を解析する上で有用な方法と考える。また、今回の研究で用いる変異型CYBB遺伝子を有するCGD症例の臨床的経過を検討した。重篤な感染症の既往歴を有しCGD腸炎もきたしたCGD症例を典型的CGDとした。また、NADPHオキシダーゼの活性が残存するが、重篤な感染症(肺膿瘍)をきたした症例を非典型的CGDとした。これらの症例が有する遺伝子変異を、mutagenesis kitにより人為的に変異型CYBB遺伝子を作成した。次に、この変異型CYBB遺伝子をコードするレトロウイルスベクターを作成・精製した。このウイルスベクターを介して、CGDマウス由来iPS細胞に遺伝子導入を行った。ヒト変異型CYBB遺伝子発現マウスiPS細胞を免疫不全マウスへ接種し、3胚葉への分化を確認した。この結果、この細胞が多分化能を有するiPS細胞であることが評価された。今後は、この細胞を用いて、分化誘導し、細胞機能の解析を行う。本研究は、慢性肉芽腫症(CGD)における過剰免疫反応に伴う炎症の遷延化に関する病態を解明することを目的とする。そこで、CGD患者の末梢血リンパ球解析および細胞機能解析を行い、臨床経過と合わせて検討を行った。炎症性腸疾患(IBD)に類似した慢性腸炎はCGDの約50%に発症するが、過剰免疫に起因する慢性炎症(腸炎)の機序については不明である。一般にIBDの頻度が0.5-1/10万人であることから、CGDにおける慢性腸炎がCGDの病態と深く関連することが推測される。当施設のCGD症例40例において、CGD腸炎の頻度は35%で、好発年齢は10歳未満であった。CGD症例のリンパ球解析では、CD3+中のCD4+CD45RA+CD31+recent thymic emigrant(naive T細胞)の割合は加齢にともない急激に低下しており、これがCGD腸炎の発症時期に影響している可能性が示唆された。また、CGDで低下する活性酸素種(ROS)は細胞内炎症シグナルとしての役割をもつ。そこで、末梢血から分離した単球について炎症性サイトカイン産生能、caspase-1活性化、NF-κB活性化等について検討を行ったが、明らかな機能低下は認めなかった。しかし、感染症に罹患しないCGD症例でも、血清炎症性サイトカインは高値を示した。今後、生体内免疫応答と生体外細胞機能解析との解離について更なる検討が必要と考えられた。また、近年、遺伝子変異と臨床的予後の相関に関する報告がなされ、免疫異常に与える遺伝的素因の重要性が再認識された。そこで、免疫担当細胞であるマクロファージや樹状細胞の疾患特異的変化を明らかにする為に、CGDマウス由来iPS細胞へCGDの責任遺伝子であるヒトCYBB遺伝子を導入し、ヒトCYBB遺伝子発現CGDマウスiPS細胞を樹立した。しかし、in-vitroでは均一な細胞の分化がえられなかっため、分化誘導した好中球から活性酸素は産生されなかった。そこで、マウスへ移植し生体内で細胞の分化誘導を行い、機能解析を行う準備をすすめている。慢性肉芽腫症(CGD)における過剰炎症反応の機序を明らかにするため、CGDの変異型CYBB遺伝子が炎症機序に与える影響について検討した。同一のiPS細胞へ異なる変異型CYBB遺伝子を導入し機能解析を行うことで、CYBB遺伝子以外の遺伝的素因を除外できる。そこで、倫理面を重視しCGDモデルマウス由来iPS細胞へヒトCYBB遺伝子を導入した。しかし、分化誘導された造血幹細胞は正常CYBB遺伝子由来gp91phox蛋白や活性酸素産生を認めなかった。これによりCGD患者由来iPS細胞を用いた研究の必要性が明らかとなった。

そこで、患者iPS細胞を用いた研究を想定し準備を開始した。今後、CYBB遺伝子を全欠損したCGD患者から樹立したiPS細胞を用いて、変異型CYBB遺伝子の機能解析を行う予定である。しかし、これまでの研究から、iPS細胞研究では分化した細胞が生体内の細胞機能を再現する点が重要になる。そこで、CGD患者末梢血の細胞機能を解析し、患者iPS細胞研究の疾患再現モデルとなる免疫学的な特徴を明らかとした。CGDでは末梢血CD27+CD19+メモリーB細胞の著明な低下が認められたが、クラススイッチの障害はみられなかった。B細胞ではわずかにgp91phoxが発現するが、その役割についてiPS細胞を用いた検討が有用と思われる。また、単球ではNFκBやNLRP3インフラマソームを介したシグナル伝達経路に活性酸素が関与するためCGDでは炎症性サイトカイン産生能が亢進すると考えられた。CGDにおける肉芽腫形成や炎症の機序について、単球など免疫担当細胞の機能異常とともに、樹状細胞においても活性酸素がシグナル伝達分子として作用する可能性が示された。慢性肉芽腫症の病態を解析する為に、当初炎症に関与するキヌレニン経路の異常を想定したが、その後、複数の報告からキヌレニン経路の関与は否定された。そこで、患者単球のNLRP3インフラマソームなど細胞内炎症シグナルに注目し患者細胞の解析を行ったところ、興味深い結果がえられた。また、樹立したヒトCYBB遺伝子発現CGDマウスiPS細胞から分化誘導した細胞の機能解析では、現段階でヒトCYBB遺伝子の作用が確認できていない。そこで、誘導方法を変更し、機能解析を行っている。本研究においてiPS細胞に関する検討はやや遅れているが、慢性肉芽腫症の病態解析については一定の成果が得られた。24年度が最終年度であるため、記入しない。当初予定していたキヌレニン経路の検討と異なり、CGD患者末梢血における残存活性酸素産生能と免疫担当細胞の炎症シグナル、サイトカイン産生能など細胞機能解析については末梢血単核球を用いて検討することが可能であるため、今後も検討をすすめる。また、患者末梢血単球機能解析とともにiPS細胞を用いたマクロファージや樹状細胞の機能解析により、さらに生体内のメカニズムを明らかにすることが可能と考える。これまで本研究で樹立した、マウスiPS細胞へヒトCYBB遺伝子を導入したヒトCYBB遺伝子発現CGDマウスiPS細胞を用いた病態解析システム構築の可能性について、検討をすすめる。
歯周炎と全身疾患との関わりについての臨床研究

本研究は歯周炎と全身疾患との関わりについて日本人の知見を得るために全国13大学で共同で行ってきた。以下に記す結果を得た。1.欧米の研究と同様に歯周病と糖尿病の相互作用についての所見を得た2.歯周治療が糖尿病をはじめとする全身疾患の改善に寄与していることが示唆された3.動脈硬化などの循環器疾患に歯周病による口腔細菌が関与していることが示唆された4.糖尿病の合併症と歯周病の関連性について5.歯周病と高血圧について関連性の検討を行った6.外科的および非外科的歯周治療が糖尿病に及ぼす影響について検討した本研究から糖尿病や動脈硬化といった疾患だけでなく、しょうせき膿胞症や早産といったものまで、歯周病が幅広い疾患と関わっている可能性について明らかとなった。また、歯周治療が全身疾患に及ぼす影響についても治療方法に関する知見やメインテナンスの重要性について明らかとなった。歯周病は広く全身に影響しており、単に口腔内だけでなく、全身の健康に配慮した歯周病治療の必要性が求められる。今後は歯周病と全身疾患との関連性についてさらなるメカニズムの解明を進めていくと同時にエビデンスにもとづいたシステム化された歯周治療法の開発、ならびに糖尿病などの全身疾患の治療の一環として歯周治療を確立していくことが望まれる。本研究は歯周炎と全身疾患(特に糖尿病と動脈硬化)との関係を明らかにするべく、日本で初めての大規模な臨床試験である。本研究は地域間のばらつきを最小限に抑えるために、北海道から鹿児島まで全国13大学が共同で行う。平成15年度の研究開始にあたり、共同研究者を集め、班会議を行った。本試験のデザインならびに歯周炎および糖尿病.(動脈硬化)の検査項目について検討、確認を行い、各施設の状況を考慮して、計画を策定(研究実施計画に記載)した。それに基づき、各施設では糖尿病(動脈硬化)を有する歯周炎患者に本試験について説明し、同意を確認後、協力していただき、本研究をすすめている。これまでの結果として、糖尿病の原因の1つであるインスリン抵抗性と歯周病との間に相関がある可能性があり、糖尿病と同じ生活習慣病である歯周病がインスリン抵抗性という共通の病態をベースに有している可能性が示唆されている。即ち、新たなターゲットとして、インスリン抵抗性の改善を目的とした治療が考えられる。また、歯周治療の影響として、抗生剤の使用が糖尿病の病態を改善する傾向を示す結果を得た。通常の歯周治療に加えて、抗生剤の使用は全身疾患(特に糖尿病において)を有する患者には有効であることが示唆され、全身状態を考慮した新たな歯周治療のエビデンスの確立に有用な結果を得ている。しかしながら、歯周炎治療が全身疾患に及ぼす影響を調べるための介入試験では1年から1年半を要するため、引き続き、本試験を継続していく予定である。歯周病が様々な全身疾患と関連していることが欧米の研究から示唆され、日本でもエビデンスを確立するべく本研究を企画した。まだ研究途中であるが、とれまでに多くの所見が示唆された。全身疾患として、主として糖尿病、動脈硬化などの循環器系疾患を対象としているが、これらの疾患を有する歯周病患者では、歯周病のみを有する患者に比べて、歯周病の病態が重度であり、また、歯周治療による局所炎症の軽減、消退が全身的にも好影響を及ぼしていることを示唆するデータが得られつつある。糖尿病患者では代表的な歯周病原性細菌であるP.gingivalisのに対する血清IgG抗体価とLDLコレステロール値が相関していた。また、P.gingivalis線毛タイプを調べたところ、歯周炎との関連性が示唆され、循環器疾患との関連性についても調べる予定である。これらの全身疾患は生活習慣病に分類され、そのベースにインスリン抵抗性やメタボリックシンドロームという病態を有している。本研究において、インスリン抵抗性の高い患者では歯周病の罹患度、進行度が高いという結果を得ており、基礎疾患としてのメタボリックシンドロームを考慮していく必要があると思われる。歯周病は糖尿病の6番目の合併症であり、生活習慣病であることから、その治療にはメタボリックシンドロームの一病態として捉える必要性があることが示唆された。

また、妊娠時には妊娠性歯周炎、妊娠性糖尿病が起こることが知られており、近年、歯周病を有する妊婦の低体重児出産が起こることも報告されており、妊婦への口腔ケアの影響についても研究を進めている。本研究では歯周病と全身疾患との関係について糖尿病を中心に動脈硬化、血管疾患、早産など幅広く行ってきた。また、遺伝子的には日本人と同等であるが、欧米のライフスタイルを有する在米日系人についての調査も行った。全国13大学歯学部の協力で糖尿病を有する歯周病患者のにおける歯周治療が糖尿病へ及ぼす影響について横断的な検討をおこなった。その結果、初診時と歯周基本治療が終了したメインテナンス期とを比較すると、空腹時血糖値ならびにヘモグロビンA1Cにおいて、どちらも統計学的に有意な差を認めた。日系人のスタディーでは欧米化した生活習慣を有する日系人の糖尿病や動脈硬化の罹患率は日本人より高いことが知られており、日系人では歯周病に対して日本人よりリスクの高い集団といえる。これら日系人の歯周病について調査したところ歯周ポケットが4mm以上の歯周病罹患群では糖尿病を合併している群において有意に高かった。米国では歯周病に対する予防システムが発達しており、歯周病の罹患率は日本よりは低いが、それにも関わらず、糖尿病を有していると歯周病が進行しやすいことが分かった。動脈硬化症患者では歯周病の罹患率も高く、特に代表的な歯周病原性菌であるPorphyromonas gingivalisの血清抗体価レベルが高かった。さらに炎症性サイトカインレベルを測定すると動脈硬化を有する歯周病患者において最も高かった。原因不明の血管疾患であるバージャー病との関連性についても示唆されていることから、特定の歯周病原性細菌がこれらの血管疾患に関与していることが考えられる。
中西部熱帯太平洋におけるカツオの成熟ならびに産卵生態に関する研究

昨年度定義したカツオ雄の精巣成熟度を用いて中西部熱帯太平洋におけるカツオ雄の繁殖特性を明らかにした.生物学的最小形は35.5cm,半数成熟体長(FL_<50>)は40.7cmと推定された。生殖腺指数(GI)と成熟度の対応では,成熟個体は全てのGI階級で出現し,GI階級0-1では全ての成熟度が出現した。成熟体長以上の個体における採集月別の平均GI,Testis height indexの推移は同調し,成熟個体が周年にわたって出現することが明らかになった。現在,これらの知見を纏めてFisheries Science誌に論文を投稿中である.同一操業において漁獲された雌雄を用いて雌雄間における成熟状態の比較を行った.性比はいずれの尾叉長階級において有意な差は認められず,全体においても有意な偏りは認められなかった.同一操業にて採集した雌雄を用いて推定したFL_<50>の比較から,雄のほうが雌よりも早熟であることが明らかになった.大部分の採集月において雌雄間で魚体特性に有意な差は認められず.雌雄の成熟率には有意な相関は認められなかった.更に,同一採集月内でも雌雄の成熟率や雌の産卵頻度は採集した魚群単位で大きく異なった.カツオの生殖腺組織に寄生が認められた微胞子虫様寄生体の系統を明らかにすることを目的として,これまで報告されている微胞子虫の16S rDNA,28S rDNAおよび両rDNAに挟まれたITS領域の塩基配列情報を基にプライマーを複数設定し,PCR検出を試みた.しかし,得られたPCR増幅産物をDNAシークエンス解析したところ,全てカツオ由来のものであり,微胞子虫の塩基配列情報を特定することは出来なかった.これらの知見は,既知の微胞子虫を含む寄生虫とは異なる可能性を示唆していることが明らかになった.1.中西部熱帯太平洋における雌の産卵頻度と1回当たりの産卵数を明らかにした。産卵頻度は推定に用いる形質とサンプルの採集時刻によってその値が大きく変化する事を明らかにした。また,産卵頻度をより正確に推定するには標本の採集時刻と推定に適した形質を選択する必要があると考えられた。1回当たりの平均産卵数は61.5万粒,体重1gあたりの産卵数に換算すると,147.8粒/gと推定された。これらの結果は取り纏められ,日本水産学会誌に掲載された。2.中西部熱帯太平洋における雄の産卵生態を解明するために,精巣の成熟度を定義した。従来,魚類の精巣成熟度は精巣内における精子の有無と各発達段階の生殖細胞(精原細胞,精母細胞,精細胞)の有無によって定義されている。本研究では解析に用いた個体の93%は精巣内に精子が認められ,また各発達段階の生殖細胞の出現にも規則性が認められないことから,従来の成熟度を適応しがたく,生殖上皮細胞層の形態的変化(生殖細胞包嚢の欠損の有無)を指標として,成熟度を定義した。これらを用いて現在,成熟体長や産卵期の推定を行なっており,一部は平成20年度日本水産学会春季大会にて発表を行なった。3.中西部熱帯太平洋で採集された雄および日本周辺海域で採集された個体における微胞子虫様寄生体の寄生の有無を検討した。いずれの海域・個体にも微胞子虫様寄生体が観察され,Uvitex2B染色に陽性であった。微胞子虫様寄生体の寄生率は海域・雌雄間において97.9100%であった。現在,これらの知見を纏めてFisheries Science誌に論文を投稿中である.同一操業において漁獲された雌雄を用いて雌雄間における成熟状態の比較を行った.性比はいずれの尾叉長階級において有意な差は認められず,全体においても有意な偏りは認められなかった.同一操業にて採集した雌雄を用いて推定したFL_<50>の比較から,雄のほうが雌よりも早熟であることが明らかになった.大部分の採集月において雌雄間で魚体特性に有意な差は認められず.雌雄の成熟率には有意な相関は認められなかった.更に,同一採集月内でも雌雄の成熟率や雌の産卵頻度は採集した魚群単位で大きく異なった.カツオの生殖腺組織に寄生が認められた微胞子虫様寄生体の系統を明らかにすることを目的として,これまで報告されている微胞子虫の16S rDNA,28S rDNAおよび両rDNAに挟まれたITS領域の塩基配列情報を基にプライマーを複数設定し,PCR検出を試みた.しかし,得られたPCR増幅産物をDNAシークエンス解析したところ,全てカツオ由来のものであり,微胞子虫の塩基配列情報を特定することは出来なかった.これらの知見は,既知の微胞子虫を含む寄生虫とは異なる可能性を示唆していることが明らかになった.
英語スピーキングタスクの難易度の多角的検証

本研究課題の今年の研究目的は、本調査に使用するためのスピーキングタスク(コマ割りマンガを見てストーリーを話すもの)の選定と、学習者のレベル確定に使用する英語力レベル分けテストの比較を行うことであった。スピーキングタスクの選定については、これまでのタスク関連の先行研究で使用したタスクのソースが明かされているものから、そのソースである本や資料を入手し、まずは候補として10個のタスクを選定した。ここから本調査に使用するためのものを5つ選ぶための第一段階として、Skehan(1998), Robinson(2001, 2007), Weir & Wu(2006)のタスクの特徴分析観点に基づき、国内外のエキスパート5人と英語母語話者3人に難易度の判断を求めた。その結果、10個の候補タスクのうち、3個は本研究の被験者対象である日本人英語学習者のレベルから隔たりが大きく適合しないと判断された。残りの7個のタスクは、2個が「かなり簡単」、3個が「少々簡単適切」、また2個が「少々難しい」であろうと判断が下った。この7個のタスクを使って予備調査を行い、日本人学習者10名と英語母語話者4名に実際にタスクを行って発話してもらい、その後に各タスクの難易度に関するインタビューに応えてもらった。その結果、3つのタスクでエキスパートによる判断と、学習者と英語母語話者による実際の発話の特徴(流暢さ、構文と語彙の複雑さ、正確さ)とインタビュー結果から導かれた難易度が異なっていたため、新たにタスクを難易度順に並べ直し、一番簡単と考えられる2つを除外した5つのタスクを本調査用に使用することを決定した。もう一つの柱である学習者のレベル選定に使用する英語力レベル分けテストの比較については、引き続き今後の課題とする。具体的には、DIALANGとOxford Quick Placement Testによるレベル判定の整合性を調査することが今年の目標であったが、DIALANGがダウンロード後起動しない不具合が解決しなかったためである。
固体のポテンシャル問題に関連する数値・実験ハイブリッド型逆解析手法の確立

工学,理学,医学の分野において,逆問題研究が注目を集めてきている.逆問題解析には分野を越えた共通点があるため,特定の問題に対する逆問題解析の発展が,逆問題研究全体の進展に繁がる.本研究では,材料力学の分野で最も簡単で,最近いくつかの展開が得られている.ポテンシャル場の問題を主対象に,これに関連する逆問題を扱う数値・実験ハイブリッド型逆解析手法に関する検討を行い,以下の結論を得た.1.直流電気ポテンシャル法を用いてき裂を測定する方法の有効性を数値的および実験的に確かめた.交流電気ポテンシャン法により応力拡大係数を計測する方法の3次元き裂への適用性を調べた.2.電流ベクトルポテンシャル法に基づく3次元渦電流解析を行い,これを用いた渦電流探傷の逆問題的アプロ-チを検討した.3.き裂周辺の電流場,温度場の特異性の解析をもとに,温度場からき裂形状を推定するスキ-ムを提案し,その有効性の検証を行った.4.接触部の変位と力の分布を推定するためのいくつかの適切化法の有効性を調べた.また,境界値逆問題の不適切性に関する理論的検討を行った.5.ガルバニック腐食による電流密度および電気ポテンシャル分布の推定の逆解析を行った.カソ-ド防食の最適設計問題に対する解析手法の有効性を明らかにした.6.非定常熱伝導問題における時間依存の未知境界値を推定する逆解析手法の有効性を数値的に検討した.7.波動方程式によって支配される分布定数系における外力の同定問題に対する逆解析手法について,数学的考察と適用性の数値的検討を行った.8.音響インピ-ダンスCT法の適用性について,数値的検討を行った.また,離散系の材料特性値を推定する方法の検討を行った.9.場の支配微分方程式を観測結果をもとに推定する方法を提案し,その有効性を誤差がある場合を含め,数値的に明らかにした.工学,理学,医学の分野において,逆問題研究が注目を集めてきている.逆問題解析には分野を越えた共通点があるため,特定の問題に対する逆問題解析の発展が,逆問題研究全体の進展に繁がる.本研究では,材料力学の分野で最も簡単で,最近いくつかの展開が得られている.ポテンシャル場の問題を主対象に,これに関連する逆問題を扱う数値・実験ハイブリッド型逆解析手法に関する検討を行い,以下の結論を得た.1.直流電気ポテンシャル法を用いてき裂を測定する方法の有効性を数値的および実験的に確かめた.交流電気ポテンシャン法により応力拡大係数を計測する方法の3次元き裂への適用性を調べた.2.電流ベクトルポテンシャル法に基づく3次元渦電流解析を行い,これを用いた渦電流探傷の逆問題的アプロ-チを検討した.3.き裂周辺の電流場,温度場の特異性の解析をもとに,温度場からき裂形状を推定するスキ-ムを提案し,その有効性の検証を行った.4.接触部の変位と力の分布を推定するためのいくつかの適切化法の有効性を調べた.また,境界値逆問題の不適切性に関する理論的検討を行った.5.ガルバニック腐食による電流密度および電気ポテンシャル分布の推定の逆解析を行った.カソ-ド防食の最適設計問題に対する解析手法の有効性を明らかにした.6.非定常熱伝導問題における時間依存の未知境界値を推定する逆解析手法の有効性を数値的に検討した.7.波動方程式によって支配される分布定数系における外力の同定問題に対する逆解析手法について,数学的考察と適用性の数値的検討を行った.8.音響インピ-ダンスCT法の適用性について,数値的検討を行った.また,離散系の材料特性値を推定する方法の検討を行った.9.場の支配微分方程式を観測結果をもとに推定する方法を提案し,その有効性を誤差がある場合を含め,数値的に明らかにした.工学,理学,医学の分野において,逆問題研究が注目を集めてきている.逆問題解析には種々の共通点があるため,特定の問題に対する逆問題解析の発展が,逆問題研究全体の進展に繋がる.本研究では,材料力学の分野で最も簡単で,かつ最近いくつかの展開が得られている,ポテンシャル場の問題を主対象に,これに関連する逆問題を扱う数値・実験ハイブリッド型逆解析手法に関する検討を行い,以下の結果を得た.1.場の観測結果をもとに,場の支配微分方程式を推定する方法を提案し,その有効性を数値的に明らかにした.2.接触部の変位と力の分布を同時に推定するための関数近似法を提案し,その有効性を確かめた.3.直流電気ポテンシャル法を用いて,微小試験片におけるき裂を測定する方法を検討し,その有効性を実験的に確かめた.また,交流電気ポテンシャル法により応力拡大係数を計測する方法を提案した.4.バルクハウゼン雑音を用いることにより,欠陥の大きさや位置を同定することが可能であることを示した.5.渦電流探傷のために電流ベクトルポテンシャルTを用いた数値解析方法を開発し,解析結果が測定値とよく一致することを示した.6.ガルバニック腐食による電流密度および電気ポテンシャル分布の推定に対して,いくつかの適切化手法を適用した.ファジ-クラスタリング理論の適用を行い,その有効性を数値的に示した.7.波動方程式によって支配される分布定数系に加えられる外力を同定する問題に対し,境界要素法に基づく逆解析手法を適用し,手法の有効性を数値例により示した.8.非定常熱伝導問題に対する解析手法を構築した.フ-リエ級数近似法とスプライン関数近似法を比較し,後者のほうが良好な結果を与えることを明らかにした.