hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
エピジェネティクスに基づく肝癌予後予測のためのハイブリッド型血液テスト

トレーニングセット(63例)を用いて、20から6遺伝子まで絞り込み、それらのメチル化をPCRで定量化してスコアシステムを構築した。もっとも感度・特異度の高い遺伝子の組み合わせおよびスコア式を決定した(4個の遺伝子で感度56%、特異度68%)。テストセット(新たな62例)に対し、この予測システムは60%以上の感度、特異度を示した。今回の研究では、大変興味深い結果(125例におけるメチル化遺伝子の陽性数が肝癌の予後と密接に関連する)を得たので、この成果も海外雑誌に報告するとともに、本研究の進捗過程で見出した方法論の特許申請を行った。その他、関連する成果報告を海外雑誌および国内での学会にて行った。本研究では『肝癌患者の予後を低侵襲かつ正確に予測できる血液テスト開発を行う』を目的とする。プールしたアレイデータおよび新規解析した全ゲノム対応アレイ解析データから、予後不良の肝癌で発現が低下し、且つ、プロモーター領域にCpGアイランドを保有する遺伝子20個を同定した。引き続き20遺伝子の発現解析とメチル化解析を10症例でリアルタイムRT-PCR法およびQSPで検証し、8個まで絞り込みを行った。さらに追加した10症例で、原発巣における発現低下と血清セルフリーDNA中のメチル化状態、そして予後との関連性を確認できた6遺伝子CFTR, RASF1A, SRD5A2, CCND2, SPINT2, BASPで以下の実験を行った。63例の肝癌患者の血清DNAにおける上記6遺伝子のメチル化をPCRで定量化してスコアシステムを構築した。6遺伝子からN個の遺伝子を選び、スコア化を行い、もっとも感度・特異度の高い組み合わせおよびスコア式を決定した(4個の遺伝子で感度56%、特異度68%)。関連する成果報告を海外雑誌および国内での学会にて行った。プールしたアレイデータおよび新規解析した全ゲノム対応アレイ解析に基づく予後不良肝癌の原発巣で発現低下した遺伝子のリストアップを行った。すなわち、20例の肝癌組織(予後不良10例/予後良好10例)より既報(Iizuka et al, Cancer Res 2002, Iizuka et al, Oncogene 2003)に準じRNAを調整し、ニンブルジェンの高密度アレイ上でハイブリを行い、対応スキャナー(現有設備)で遺伝子発現量を測定した。しかしながら、高密度アレイで得られた遺伝子発現データはバラつきが大きく、予後に関わる遺伝子のリストアップに難渋している。そこで再度、全ゲノム対応アレイを用いた発現解析を追加するとともに、既にプールしていた遺伝子発現データベース(Iizuka N, FEBS let. 2005)からメチル化遺伝子のリストアップを並行して行った。現在、予後不良の肝癌で発現が低下し、且つ、プロモーター領域にCpGアイランドを保有する遺伝子を20個前後同定しており、この遺伝子の発現解析をリアルタイムRT-PCR法で検証中した。この中で遺伝子A,B,C,D,E,F,G,Hの発現低下と予後との関連性を確認できた。次に、これら8つの遺伝子のメチル化の有無を定量解析するために、肝癌局所から抽出したDNAと肝癌患者の血清から回収したセルフリーDMAを用いてメチル化定量方法の確立を行った。なお、本研究の遂行過程で得られた肝癌の遺伝子に関する知見をまとめて、海外雑誌に3報した。本研究の目的は『肝癌患者の予後を低侵襲かつ正確に予測できる血液テストの開発を行う』ことである。プールしたアレイデータと新規に解析した全ゲノム対応アレイ解析データから、予後不良の肝癌で発現が低下し、且つ、プロモーター領域にCpGアイランドを保有するマーカー遺伝子候補をリストアップした。これらの候補遺伝子の個々のメチル化率をリアルタイムRT-PCR法で定量解析し、原発巣における発現低下と血清セルフリーDNA中のメチル化状態、そして予後との関連性を確認できた6遺伝子CFTR, RASF1A, SRD5A2, CCND2, SPINT2, BASPで以下の実験を行った。63例の肝癌患者の血清DNAにおける6遺伝子のメチル化をPCRで定量化してスコアシステムを構築した。最も高い予測性能を発揮する4個の遺伝子セットで再発予測の感度が56%、特異度が68%であった。この63例をトレーニングサンプルとして、新規62例(テストサンプル)における予測スコアの性能を評価したが、感度と特異度はトーレニングセットとほぼ同等であった(感度および特異度60%台)。さらに、AFPやPIVKA-IIなどの既知のマーカーとのハイブリッド予測を試みたが、大幅な性能アップには至らなかった。

この理由のひとつとして、肝癌における特定遺伝子のメチル化率の個体間のバラつきが大きいためであり、高精度な予測という観点から、特定の遺伝子をターゲットとした予測システムより、メチル化遺伝子の陽性個数で評価する方策が望ましいという結論に至った。そこで6遺伝子中、過半数以上のメチル化陽性症例をserum methylation signature (SMS)陽性群と定義し、125例全ての症例において性能を検証した結果、非常にロバストな予後予測システムが構築できたので、この結果を海外論文に発表した(Anticancer Res. 2015)。方法論に関しては国内特許(特許第5669162号)を取得した。消化器外科性能は若干劣るが、当初の目的である『肝癌患者の予後を低侵襲かつ正確に予測できる血液テスト開発を行う』を達成した。現在、テストサンプルでの検証を残すのみである。高密度アレイで得られた遺伝子発現データはバラつきが大きく、予後に関わる遺伝子のリストアップに難渋しているため、肝癌の予後に関わる新規のメチル化遺伝子の同定が遅れている。ただし、これと並行して行った既存の遺伝子発現データから新規のメチル化遺伝子候補をいくつか同定しており、遺伝子の機能解析結果を含め論文報告した。テストサンプルでの検証を行うとともに、得られたデータを基盤として、さらに性能アップを図るためのシステム作りを行っている。全ゲノム対応アレイ解析の解析を再度行い新規メチル化遺伝子の検索を進めるとともに、既に同定したメチル化遺伝子を使ったハイブリッド型予測システムの構築に進める。血清から回収したセルフリーDMAを用いた既存のメチル化遺伝子と新たに我々の施設で同定したメチル化遺伝子の定量解析法の確立はほぼ完了しており、大量の血清DNAを用いた検討の予備実験中である。血清DNAを用いたメチル化遺伝子の定量解析が順調に進んだことにより、研究コストを低額に抑えられたため、次年度使用額(4336円)が生じた。次年度の論文発表や学会発表の費用と併せて使用する。全ゲノム対応アレイ解析の遅れのため、同定された新規遺伝子の発現解析やメチル化解析に用いる試薬類(プライマー等)のオーダーが未定であるため、約70万円の未使用額が生じたが、全ゲノム対応アレイ解析の進行とともに今年度に是非必要となる研究費である。
トップ・クォークにおけるCPの破れの研究

本研究は,陽子・反陽子衝突実験(CDF実験)において,トップ・クォークにおけるCPの破れおよび崩壊の異常結合を研究するものである。標準模型を超える物理の探索を行ない,宇宙でのバリオジェネシスに知見をもたらすことを目指す。RUN-II実験では,高統計量でトップ・クォークが対生成されると期待されており,トップ・クォークの生成・崩壊メカニズムの研究は特に重要である。ハドロン・コライダーにおいてはトップ・クォークのスピンを再構築することは容易ではないが,我々はトップ・クォークのセミレプトニック崩壊に適用できる手法を開発した。トップの有効スピンを再構築するサイン・ヘリシティー方向と呼ばれる手法である。これはトップの静止系でレプトンの方向をトップのヘリシティー方向へ射影するものである。この新しい定義では、トップ・クォーク崩壊の任意の角度分布は,真の偏極したトップ・クォークからの崩壊角度分布をよく再現することを確かめた。この新しいトップ・クォークの有効スピンを,トップ・クォーク崩壊バーテックスにおける異常結合の研究に用いることを考案した。この手法は、従来のビームライン・ベーズや非対角ベースによるトップ・クォークのスピン軸の定義よりも異常結合に感度がある。トップ・クォークの異常結合をWボソンと荷電粒子の角度分布相関から測定する方法について研究を行った。また解析では,レプトン+4ジェットのイベントについて最尤法を用いた。TevatronおよびLHC加速器における実験での感度についても研究を行った。この手法が有効であることがわかった。本研究は,アメリカ合衆国シカゴ郊外にあるフェルミ国立加速器研究所(FNAL)にあるテバトロン加速器を用いた陽子・反陽子衝突実験(CDF実験)において,トップ・クォークにおけるCPの破れを研究するものである。今年度は研究初年度であるので、トップにおけるCP非保存の観測のための理論的な基礎研究と、実験データ解析のための準備を行なった。ハドロン・コライダーにおいて,どのようなCP-odd観測量がCPを破るChromo-EDM(d_t^g)結合に感度があるのかを研究した。セミレプトニック・モードでのトップ・クォーク対生成事象の運動学的フィットによる事象の完全な再構築法を検討した。Wボソンがレプトンに崩壊して放出されるニュートリノの運動量は,横方向の欠損運動量から評価する。またWボソンとトップ・クォークの質量の束縛条件を用いて事象をフィットする。これによりトップの生成および崩壊から,総合的にCPの破れの情報を引き出すことが可能である。レプトニック・モードにおいては,Schmidt-Peskin法による2つのレプトンの横方向エネルギー非対称性を使ったCPの破れの測定についてまず検討した。データ解析については、既存のRAIDディスクシステムにCDF実験の解析ソフトを導入し、モンテカルロによるシミュレーションや実際のデータの解析が行えるようにした。1994年のトップ・クォークの発見以来,トップ・クォークの特性が精力的に研究されてきた。Run-II実験では,高統計量でトップ・クォークが対生成されると期待されており,トップ・クォークの生成・崩壊メカニズムの研究は特に重要である。今年度は,トップにおけるCP非保存の観測のための理論的な基礎研究と,実験データ解析のための準備を行なった。新しい解析方法を用いてトップ・クォークの崩壊メカニズムを研究した。解析チャンネルは,イベント・トポロジーの全再構成を要求するため,レプトン+4ジェットのトップ・クォーク崩壊事象を使った。これまでの研究成果は,以下のようである。(1)トップ・クォークMCの崩壊バーテックスに異常結合定数を組み込んだ。

(2)トップ・クォークからのWボソン静止系でのレプトンとジェットを使って,Wボソンの縦・横偏向成分を再構成することにより,最も異常結合定数に感度のある運動学的な分布を見いだした。(3)終状態の崩壊粒子も含めたエネルギー・運動量を精度良く再構成するためのLikelihoodを開発した。(4)シミュレーションレベルで発見ポテンシャルを見積もった。1fb^<-1>の統計量があれば,f2/f1>1.0まで発見,もしくは排除可能である。これらの結果は,2004年度秋季日本物理学会において報告した。現在、実際のデータを使った解析を進めている。本研究は,アメリカ合衆国シカゴ郊外にあるフェルミ国立加速器研究所(FNAL)にあるTevatron加速器を用いた陽子・反陽子衝突実験(CDF実験)において,トップ・クォークにおけるCPの破れおよび崩壊の異常結合を研究するものである。標準模型を超える物理の探索を行ない,宇宙でのバリオジェネシスに知見をもたらすことを目指す。1994年のトップ・クォークの発見以来,トップ・クォークの特性が精力的に研究されてきた。Run-II実験では,高統計量でトップ・クォークが対生成されると期待されており,トップ・クォークの生成・崩壊メカニズムの研究は特に重要である。平成17年度は3年間行ってきた研究の最終年度であり、以下の研究を行った。ハドロン・コライダーにおいてはトップ・クォークのスピンを再構築することは容易ではないが、我々はトップ・クォークのセミレプトニック崩壊に適用できる手法を開発した。トップの有効スピンを再構築するサイン・ヘリシティー方向と呼ばれる手法である。これはトップの静止系でレプトンの方向をトップのヘリシティー方向へ射影するものである。この新しい定義では、トップ・クォーク崩壊の任意の角度分布は、真の偏極したトップ・クォークからの崩壊角度分布をよく再現することを確かめた。この新しいトップ・クォークの有効スピンを、トップ・クォーク崩壊バーテックスにおける異常結合の研究に用いることを考案した。この手法は、従来のビームライン・ベースや非対角ベースによるトップ・クォークのスピン軸の定義よりも異常結合に感度がある。トップ・クォークの異常結合をWボソンと荷電粒子の角度分布相関から測定する方法について研究を行った。また解析では、レプトン+4ジェットのイベントについて最尤法を用いた。これらについて、Tevatronおよび2007年に稼働が予定されているLHC加速器における実験での感度について研究を行った。
アクセシビリティの視点による地域医療提供体制の再構築に関する包括的研究

本研究は,少子高齢化,人口分布の偏在,財政状況の悪化などを背景として変革を迫られている医療提供体制の再構築を目指して行われる研究の一環として,居住者からの医療施設への移動的利便性と病院内での看護者の患者への到達容易性(アクセシビリティ)の視点によって対象地域の医療提供体制を包括的に研究するものである.本研究課題では,1フロアプランと人員配置からみた病院運営と看護システムマネジメント手法の開発,2人口分布や都市構造の視点を取り入れた医療施設配置計画モデルの開発,をもとに最も効率的な病院と看護人員の配置を実現した場合に現行の医療点数制度の下で地域の医療提供体制全体が成り立つかを検証した.本研究は,少子高齢化,人口分布の偏在,財政状況の悪化などを背景として変革を迫られている医療提供体制の再構築を目指して行われる研究の一環として,居住者からの医療施設への移動的利便性と病院内での看護者の患者への到達容易性(アクセシビリティ)の視点によって対象地域の医療提供体制を包括的に研究するものである.本研究課題では,1フロアプランと人員配置からみた病院運営と看護システムマネジメント手法の開発,2人口分布や都市構造の視点を取り入れた医療施設配置計画モデルの開発,をもとに最も効率的な病院と看護人員の配置を実現した場合に現行の医療点数制度の下で地域の医療提供体制全体が成り立つかを検証した.本研究は,医療サービス提供体制の再構築を目指して行われる研究の一環として,居住者からの医療施設への移動的利便性と病院内での看護者の患者への到達容易性(アクセシビリティ)の視点によって対象地域の医療提供体制を包括的に研究するものである.本年度は以下の3点の成果を得た.1)県・市単位での医療施設と利用者との道路距離/時間距離の関係,その将来的変化の把握:本年度は,県:岩手県,宮城県,神奈川県,市:札幌市,三島市を事例対象とし,診療科別の医療施設立地と人口分布,住居分布,道路・交通情報を収集した.また,対象地域の年齢人口比率と流動状況調査によって今後の人口推移の予測を得て,地区別人口分布の将来的変化を把握した(人口は年齢階級別).これらのデータを元に,地理情報システムを用いたネットワーク距離による医療施設への利用者のアクセス分析を行った.2)分析の汎用性の検討:上記の成果を基に,統計データの取捨選択,データの精度の分析を行い,さらに広域を計測対象とした場合の距離計測手法の整合性を検討した.3)情報端末機器調査による看護量と看護人員配置状況の把握手法の構築:本年度は,1つのフロアタイプを対象として,各々のベッドと看護師への情報端末付置による病院急性期病棟での人員配置と看護量,時間推移を数量的に把握した.同時に看護行動観察調査による病棟での人員配置と看護量,看護作業種別,時間推移の質的把握を行った.得られた情報端末調査による数量データと観察調査による質的データの相互補完を行い,データ挙動と作業内容の対照分析を行った.またフロアプランと患者のニーズ,看護動線や看護量との関係を分析した.これによって,データ挙動と実際の作業内容の対応関係モデルを作成し,情報端末調査機器による看護量と人員配置状況の把握手法を検討した.医療サービス提供体制の再構築を目指して行われる研究の一環として,居住者からの医療施設への移動的利便性と病院内での看護者の患者への到達容易性(アクセシビリティ)の視点によって対象地域の医療提供体制を包括的に研究するものである.本研究課題では,1フロアプランと人員配置からみた病院運営と看護システムマネジメント手法の開発,2人口分布や都市構造の視点を取り入れた医療施設配置計画モデルの開発,をもとに最も効率的な病院と看護人員の配置を実現した場合に現行の医療点数制度の下で地域の医療提供体制全体が経営として成り立つかを検証し,また成立しない場合の最重要な拠点への医療資源の投入量を検証する.これによって,地方の医療提供網が崩壊している現実を数量的・客観的に説明し,全国レベルでの医療システムの再構築に向けての知見を得ることを目的とする.本年度においては,昨年度に引き続き1のフロアプランの調査の調査対象病等を増やしデータの信憑性を確認したこと,また2を調査対象を全国に広げ全ての計測を終了した.本研究は,少子・高齢化,人口分布の偏在,財政状況の悪化などを背景として変革を迫られている医療提供体制の再構築を目指して行われる研究の一環として,居住者からの医療施設への移動的利便性と病院内での看護者の患者への到達容易性(アクセシビリティ)の視点によって対象地域の医療提供体制を包括的に研究するものである.本研究課題では,1フロアプランと人員配置からみた病院運営と看護システムマネジメント手法の開発,2人口分布や都市構造の視点を取り入れた医療施設配置計画モデルの開発,をもとに最も効率的な病院と看護人員の配置を実現した場合に現行の医療点数制度の下で地域の医療提供体制全体が経営として成り立つかを検証し,また成立しない場合の最重要な拠点への医療資源の投入量を検証する.これによって,地方の医療提供網が崩壊している現実を数量的・客観的に説明し,全国レベルでの医療システムの再構築に向けての知見を得ることを目的とする.本年度においては,昨年度からの繰り越し分の分析を行い,全国的な調査・分析結果を示した.26年度が最終年度であるため、記入しない。医療社会学26年度が最終年度であるため、記入しない。大別して2つのプロジェクトが同時進行しているが,両プロジェクトもデータに関しては順調に取得,分析を行っている.

アクセシビリティによる病院施設立地の評価・分析においては,取り扱うデータが膨大なため継続的に分析を行っており,研究の達成度はおおむね順調に進展している.病棟の調査においては,当該研究を遂行するための倫理委員会の都合により調査時期が当初の計画よりずれ込んだものの,良質なデータが取得できている.昨年度に引き続きデータ自体は良質なデータが得られているが,データ量が膨大になり,分析器手法の再検討をした後,分析の一部を次年度に繰り越すこととなったため.医療サービス利用者のアクセス分析については,データ取得を機械的に行える算段がついたため,対象地域を当初の計画より広げ分析を行う予定である.また地域の医療連携の実態把握を行うことで,より精緻に分析が可能と判断したため,調査を追加する予定である.病棟調査においては,病院の倫理委員会の承諾を得るまでに相当数の時間を要した.研究開始以前に調整はしていたものの,具体的な調査方法等の調整が不足していたことも否めないため,細部まで事前に調整を行うことが必要であると考える.本年度は倫理の調整は不要なため,調査・分析には支障がないと考える.機器の設置の調整,病院との調整を継続的に行いつつ,良質なデータ蓄積に務めたい.最終年度に向けては,2つの各々の研究成果をまとめることが挙げられる.1については,フロアプランと看護量,看護負担感の関係について,2については全国的なサービス量の必要量について言及する必要がある.
直接教示とオンライン学習による作業技能伝達法の理論的・実験的検討

誰もが直感的かつ安全に作業技能をロボットに伝達する方法を確立するために、ロボット側の自動制御に直接教示という人間の自然な物理的介入を効果的に組み合わせる一手法を提案した。人がデモで示した作業意図と多様体として学習させ、類似の作業を少ない試行回数で達成するアルゴリズムを開発した。さらに、実証実験のために3関節の力制御可能な油圧ロボットを開発し、実際の教示実験により、アルゴリズムの有効性を示した。【理論構築・アルゴリズム実装】全体計画で示したとおり、基本的な課題から段階的に進める正面ルートと、既存の手法をベースに全ての課題を一通り進めるバックアップルートの2本立てで研究を進めた。前者の正面ルートにおいては、H21年度は作業技能の表現方法に注力した。具体的に、3自由度マニピュレータの接触と非接触が混在する周期的作業の場合を例にとって、教示力場を関節トルクから同定するシミュレーションを行った結果、あらゆる姿勢においてもほぼ正確に力場を同定することができた。また、簡便な接触センサを併用することで、接触力もほぼ正確に同定することが可能であることがわかった。現在、獲得した高次元力場を記憶するための技能ライブラリの構築方法について検討を行っている。具体的には、非線形多様体の埋め込みアルゴリズムを実装している。これはH22年度の前半に終え、後半では類似軌道を抽出するアルゴリズムの開発に移行する予定である。後者のバックアップルートにおいては、関節軌道に基づく簡易版学習アルゴリズムおよび教示方法の検討を行った。具体的には、教示される軌道群をそのままの形で記憶し、それをもとに作業空間上の位置と力の繰り返し学習制御するシミュレーションを行った。適切に学習パラメータを設定すれば追加学習が不要である場面がほとんどであったため、今後は自由度を増やし、顕著な環境変化に対して追加学習の有効性を検討する必要がある。【実験機の試作】理論検証のための堅牢な学習ロボットの開発に着手した。具体的には油圧式の3関節脚式ロボットを試作し、力制御等の基本的な性能を確認した。設計から間髪を置かずに一気に製作したため相当な時間を割くことになったが、逆にH22年度以降はアルゴリズム開発に専念できるため、全体的に見て計画は遅れていない。1.理論構築・アルゴリズム実装本年度は人間がロボットを直接教示する際の高次元力場を記憶するための技能ライブラリの構築方法について集中的な検討を行った。具体的には、非線形多様体の埋め込みアルゴリズムを作業力場に適用する方法を検討した。周期運動については指定経由点を指定速度で通過する軌道を生成させることをシミュレーションによって確認した。また、異なる経由点を通過する類似軌道を、教示の初動から瞬時に特定・再現することも可能となった。一方、接触力分布および関節トルクセンサからのトルク誤差によって、力場を抽出する方法を昨年度確立できたが、これを状態に含めた多様体を構成する作業が残されていた。力場の不連続性が問題を困難にしているが、状態軌道に明示的なジャンプを許容することで対応することを検討中である。2.実証実験昨年度に引き続き、正面ルートと平行してバックアップルートを進めた。本年度は、昨年完成した教示・学習用の3自由度ロボットを用いて、人がロボットに運動を教示するタスクを行い、空中における滑らかな運動についてはタスク抽出および類似タスクへの汎化に成功した。引き続き、アシストによって追加的にタスクを改善することを試みている。これに伴い、安全上の配慮を行いながら、人が学習に介在するための実験ソフトウェア環境を構築した。上記アルゴリズムが完成次第、最終的な実証実験を行う準備が整っている。1.作業アルゴリズム昨年度に引き続き、作業空間における力場を含めた多様体への埋め込みアルゴリズム導出を行った。ただし、不連続性が存在する場合の取り扱いに関しては課題を残したままとなった。追加学習については、作業中に人が介入することで、運転を停止することなく他の軌道を学習することができることをシミュレーションで確認した。理論の証明にはいたらなかったが、当初計画していたアルゴリズムの7割は完成した。これで本課題は終了となったが、引き続き理論の整備と論文発表を行う予定である。2.実証実験油圧ショベルを用いた作業教示アルゴリズム実証実験を行ってきた。既に昨年度に導出したアルゴリズムを用いて、人が行う掘削作業の操作を多様体として学習し、類似の掘削作業を自動的に行うデモに成功した。つまり、全く異なるロボットにおいて教示アルゴリズムの有効性が確認された。現在、実用ロボットの応用研究への展開のため、操縦かんによって追加的にタスクを改善することを試みている。
肝臓ヒト化マウスの作製とその応用

Alb-uPAトランスジェニックマウスに免疫不全scidマウスを交配し、Alb-uPAをトランスジーンにもつ免疫不全マウスを作製した。Alb-uPAホモ免疫不全マウスの生後3週目にヒト肝細胞を脾臓経由で移植すると4週後には、マウスの肝臓の50-100%がヒト肝細胞で置換されたマウスができた(肝臓ヒト化マウス)。肝臓ヒト化マウスに肝化学発癌剤であるジエチルニトロサミンとフェノバルビタールを投与すると、肝細胞腫(アデノーマ)が高頻度で発生した。腫瘍部のRNA解析では、c-Myc,FoxM1,c-Jun,c-Fos,Bmi1,Skp2mRNAが増加していることが判明した。Alb-uPAホモマウスでは生後3週目にトランスジーンによるuPA産生が増加し,肝細胞が自ら分泌するuPAのために死滅する。この時に,外来性のマウス肝細胞を移植すると,外来性細胞はuPAを産生しないので,肝臓で増殖し最終的に肝臓の半分以上が外来性肝細胞で置換される。ヒト肝細胞で置換するには,免疫不全マウスを用いる。我々は,Alb-uPAマウスとscid/NoDマウスを交配し,トランスジーンをもつマウスとscid/NODマウスを再度交配し,Alb-uPA免疫不全マウスを作製した。一方,外来性肝細胞を供給するマウスとして,我々は肝細胞でGFP蛋白を発現するAlb-uPAマウスを作製した。また,全身でDsRed2蛋白を発現するCAG-DsRed2マウスを東京工業大学田川精一博士から分与を受けた。この2種類のマウス肝臓からコラーゲナーゼ還流法で肝細胞を単離した。得た肝細胞の多くは2核をもつ典型的な肝細胞であった。そして,いよいよヒト肝細胞を生後3週目のAlb-uPA/Alb-uPA免疫不全マウスに移植したところ,血清ヒトアルブミン値が5-8mg/m1となり,肝臓の80%以上がヒト肝細胞に置換されたマウスが作製できた。そこで,このマウスにジエチルニトロサミンを腹腔内注射した後,フェノバルビタール含有水を飲ませ,発癌実験を行なっている。35週まで化学発現実験を続け,肝臓の病理学的検索を行なう予定である。Alb-uPA免疫不全マウスは常時10匹を維持している。このマウスの雌雄を交配すると4分の1にAlb-uPAをホモにもつ子マウスができる。生後3週のホモマウスにDsRed2遺伝子で肝細胞を赤くマークしたマウス肝臓から初代肝細胞を調製し、Alb-uPAホモマウス脾臓に5×10^5個の肝細胞を移植した。4週後に肝臓を観察したところ、約半分が赤色にマークされた肝細胞に置換されていた。化学発癌剤の濃度を決定するために、Alb-uPA免疫不全マウス腹腔にジエチルニトロサミン(DEN)を90mg/kg注射したところ、全マウスとも死んでしまった。野生型マウスに比し、Alb-uPA免疫不全マウスはDENに対する感受性が高いことが明らかになった。そこで、90mg/kg,45mg/kg,22mg/kg,11mg/kg,5mg/kgのDENを腹腔内注射して、様子を見たところ、11mg/kgでマウスが生きていることが判明した。ヒト初代肝細胞への遺伝子導入法には、電気穿孔法、ウィルスベクター法が現実的である。まず、電気穿孔法で、act-LacZ遺伝子を初代肝細胞に遺伝子導入してみたところ、X-gal染色で染まるのは5%程度と効率がよくないことが判明した。そこで、ウィルスベクターによる遺伝子導入を検討した。ウィルスベクターとしては、レトロウィルスとレンチウィルスがある。LacZを含むレトロウィルスを試みたが、導入効率は低かった。そこで、レンチウィルスによる遺伝子導入が初代肝細胞には適当であると結論した。生後3週のAlb-uPAホモマウス脾臓に5×10^5個のヒト肝細胞を移植した。4週後に肝臓を観察したところ、マウス血清中のヒトアルブミン値が上昇し、約半分がヒト肝細胞に置換されていていることを示していた。化学発癌剤として、Alb-uPA免疫不全マウス腹腔にジエチルニトロサミン(DEN)を45mg/kg注射し、1週後から500ppmのフェノバルビタール含有水を飲まし続けた。

25週後、マウスの肝臓を観察すると、肉眼的肝臓腫瘍が観察された。組織学的には、肝細胞腫(hepatocellular adenoma)と判断された。これらの遺伝子が増加することが、本当に腫瘍形成に重要な役割を果たすかどうかを明らかにするため、各遺伝子を発現するレンチウィルスを作製した。ヒト肝細胞にシャーレ内でレンチウィルスを感染させ、それをホモAlb-uPA免疫不全マウスの脾臓に注射した。現在、25週後に肝臓を取り出し、その病理像の解析をする準備を進めている。
ドナードープしたC希土構造酸化物中の格子間酸素による電荷補償機構の研究

1.光吸収スペクトルの評価・解析(1)昨年度Er^<3+>をドープしたIn_2O_3とITOの焼結体粉末で得られたせいかの理論的な裏づけを得るため、それらの薄膜に対する低温での光吸収スペクトルの測定を予定していた。しかしながら、Er^<3+>を薄膜中にドープすることが出来ず、これについては今のところの成功していない。(2)希土類イオンの光による電子遷移の強度に関するJudd-Ofelt理論によると、^4I_<15/2>→^2H_<11/2>の遷移は、ゼロでないU^<(2)>行列要素がある。そのような遷移では、希土類イオンの配位環境に敏感なΩ_2パラメータによって強度が大きく変わる。Er^<3+>ドープしたITOとIn_2O_3の粉末の光吸収スペクトルで見られた差は、そられの間でのΩ_2パラメータの違いを反映したものと結論された。2.研究総括(1)大気中で作製されたITOの密度は、電子を2個トラップした格子間酸素の存在によって解釈できる。(2)Er^<3+>イオンをプローブイオンとしてドープしたIn_2O_3、ITOの多結晶粉末の^4I_<15/2>→^2H_<11/2>のf-f電子遷移に帰属される光吸収(約522nm)は、In_2O_3とITOとで大きな差異があることを見出した。その起源は、Sn^<4+>ドープによってC希土構造中に過剰酸素が持ち込まれ、陽イオンの配位数が増加したことであると結論された。さらに、この光吸収スペクトルの強度変化は、Judd-Ofeltの理論によって解釈できた。In_2O_3にSn^<4+>をドーブすると同時に格子内に過剰酸素が持ち込まれ、それが電子を捕獲するためにSn^<4+>のドープ量から期待されるほどにキャリア電子が生成しないことを、次により実証した。(1) In_2O_3とSn^<4+>を5および7at.%ドープしたc-希土構造の単相のITO焼結体を作製し、それらの粉末の真密度をアルキメデス法により測定した。得られた密度は、格子間の過剰酸素の生成を仮定して格子定数から計算した密度と良く一致した。(2) Er^<3+>のf-f電子遷移のうち^4I_<15/2>→^2H_<11/2>の遷移の振動子強度は、Er^<3+>の配位環境に敏感であることは知られていた。この性質を利用して本研究では、Er^<3+>をプローブとしてドープしたIn_2O_3,ITO(4at%Sn^<4+>)を作製し、Er^<3+>の^4I_<15/2>→^2H_<11/2>の遷移の光吸収を測定することにより、Sn^<4+>ドープによるIn^<3+>の配位環境の変化を調べることを試みた。Er^<3+>ドープしたIn_2O_3の^4I_<15/2>→^2H_<11/2>遷移による光吸収スペクトルは、In_2O_3と同じc-希土構造のY_2O_3にEr^<3+>ドープした場合と良く一致した。一方、Er^<3+>ドープしたITOではIn_2O_3の場合と比較して、522nm付近のStark準位の吸収が明らかに小さかった。CaF_2型構造のCeO_2にEr^<3+>をドープした場合は、ITOに比較してさらに522nm付近の吸収は小さかった。CeO_2中のEr^<3+>は8または7配位であるため、522nm付近の吸収が小さいスペクトルは8または7配位のEr^<3+>の特徴といえる。従って、ITO中でもEr^<3+>の配位数は7または8であると推測できる。以上からIn_2O_3にSnO_2をドープすると、c-希土構造に存在する空の陰イオンサイトに酸素が導入されるため、Sn^<4+>が有効なドナーとして働かないことが実験的に示された。(2)Er^<3+>

イオンをプローブイオンとしてドープしたIn_2O_3、ITOの多結晶粉末の^4I_<15/2>→^2H_<11/2>のf-f電子遷移に帰属される光吸収(約522nm)は、In_2O_3とITOとで大きな差異があることを見出した。その起源は、Sn^<4+>ドープによってC希土構造中に過剰酸素が持ち込まれ、陽イオンの配位数が増加したことであると結論された。さらに、この光吸収スペクトルの強度変化は、Judd-Ofeltの理論によって解釈できた。
放射線治療における体内臓器移動の定量化に関する研究

現在の放射線治療における課題の一つに、照射毎に移動・変形する体内臓器に付与される線量の時空間的な合算が困難であることが挙げられる。我々は混合ガウス分布に基づいた点群間の対応推定のアルゴリズムを応用し、照射毎の体内臓器の幾何学的変化や照射線量の違いを定量的に評価する手法を開発した。これによって照射線量の時空間的な合算が可能となり、更に重篤な晩期有害事象の発現部位が推定できる可能性が示された。現在、この手法を更に発展させ、解剖学的標準化に基づいた三次元統計解析手法の開発を行っている。体内臓器の移動や変化を定量的に把握することは、高精度放射線治療において必要不可欠な基盤技術である。本研究では、腫瘍やリスク臓器が放射線治療中に移動、変形していく様子を優れた精度で定量化する新たな方法論を確立し、その手法を臨床データに適用することによって、放射線照射後の抗腫瘍効果や有害事象を予測するための新たなモデルを構築することを目的とした。初めに、混合ガウス分布に基づいて点群間の対応を推定するアルゴリズムを応用し、医師が入力した輪郭を元に、平均の誤差を1mm以内に抑えた臓器の形状の非剛体レジストレーションを実現した。これによって求めた非剛体変換を線量分布のデータに当てはめることで、照射ごとに変形する腫瘍や正常組織に対する照射線量の時間的、空間的な合算が可能となった。続いて、臨床に対する応用例として、子宮頸癌の小線源治療における膀胱および直腸の時空間的な線量合算を行った。興味深いことに、子宮頸がんの腔内照射における時空間的な累積線量が、各照射時の線量体積ヒストグラムを単純合算する場合に比較して有意な値の逸脱を伴うことを明らかにした。すなわち、従来の線量評価法では腫瘍線量を過大評価し、リスク臓器の線量を過小評価してしまう不確実性がある。更に、気管癌に対する小線源治療における時空間的な合算線量の分布と、晩期有害事象の発現部位の間に空間的な相関関係があることを明らかにした。結果、提案手法が放射線治療の晩期有害事象の発現部位の予測に応用できる可能性を示した。混合ガウス分布に基づいて点群間の対応を推定するアルゴリズムを核とした非剛体レジストレーションのソフトウェアを独自に実装し、子宮頸癌の小線源治療における正常臓器に対する時空間的な線量合算の手法や、気管癌の小線源治療における晩期有害事象の発現部位を予測するモデルを査読付き論文にて出版した。これにより、従来の線量体積ヒストグラムよりも、より精密な有害事象の予測が本手法によって可能となることを示した。本研究では、混合ガウス分布に基づいて点群間の対応を推定するアルゴリズムを放射線治療データや医用画像に応用し、腫瘍やリスク臓器が放射線治療中に移動、変形する様子を優れた精度で定量化する新たな方法論を確立した。研究期間の前半においては、臓器の形状に基づいた非剛体レジストレーションを実際の臨床データに当てはめることで、子宮頸癌の小線源治療における正常組織への時空間的な線量合算のモデルを構築した。また、気管癌に対する小線源治療における時空間的な合算線量の分布が、晩期有害事象の発現部位の間に空間的な相関関係を示し、提案手法が実際の放射線照射後の有害事象の発現部位を予測できる可能性を示した。当該年度においては、臓器の輪郭情報に基づいて画像同士の非剛体レジストレーションを行う手法を開発した。これを用いることによって、次世代の放射線治療装置として注目されているBNCT (ホウ素中性子捕捉療法)の効果発現に必須のホウ素運搬体であるBPAの体内分布が、F-FDGの集積に反映される腫瘍の高活動性部位と空間的に有意に相関して存在することを示した。BNCTは腫瘍内部の生物学的性質に基づいて腫瘍選択性を発揮するが、こうした知見は将来のPET-guided BNCTへの発展に貢献する可能性がある。更に、当該手法を発展させることによって、解剖学的標準化とテンソル分解に基づいた空間統計解析手法を考案した。臨床因子に相関する情報の空間的パターンを医用画像データから抽出するための新規方法論として国内学会にて発表した。今後、放射線治療における抗腫瘍効果や有害事象を予測するための新規の方法論の構築を試みる。具体的には、複数患者間で標準化した臓器の形状に、患者ごとの線量分布を関連付ける。このようなデータセットを作り出すことで、臨床的アウトカムに関連する線量分布を、空間的なパターンとして統計学的に検出することが可能となる。現在までに我々は、非剛体レジストレーションを応用することによって、患者ごとに異なる臓器の形状を解剖学的に標準化したテンプレートを作成し、各患者の空間的な線量分布を共通座標上で表現する手法を開発した。

こうして共通座標上に表現された線量分布は、voxel単位で互いに数学的な演算を実行することができる。前立腺がんI-125永久刺入術後の前立腺および内部の線量分布を解析対象とし、次元削減手法である主成分分析と線形回帰を応用することによって、術後の尿道症状に関連する傾向性の高い前立腺内の亜部位を同定し、国際学会にて発表した。今後、同手法の有用性を更に大規模なデータセットにて検証していく予定である。放射線治療当該未使用額は補助事業を誠実に遂行した結果生じたものであり、繰り越し金額としては比較的少額である。次年度に使用することによってより研究が進展することが見込まれる。次年度使用予定にある物品費を充填する目的で使用する。
Ｇ１２／１３－ＲｈｏＧＥＦシグナル伝達系分子機構の解明

我々は今回新たにGα12とp115RhoGEFのRHドメインの複合体結晶構造を決定した。先に報告したGα13とp115RhoGEFのRHドメインの複合体構造と比較して、p115RhoGEF活性化の違いを結晶レベルで解明した。大腸癌細胞においてがGRP受容体Gα13PDZ-RhoGEFシグナルが作用し、癌細胞の転移浸潤に関わっていることを明らかにした。更に、急性骨髄性白血病細胞の分化系システムをプロテオミクス解析する事で、新規RH-RhoGEFシグナルが分化の過程で作動していることを発見した。G12/13を介する伝達系は、細胞の増殖や癌化において重要な役割と果たしていることが報告されているが、その分子機構には未だ不明の点が多い。本計画では、G12/13-RhoGEFシグナル制御の複合体の構造解析、生化学的解析、及び癌細胞でのプロテオミクス解析を行いG12/13-RhoGEFシグナル伝達系の分子機構を詳細に理解することを目指す。以下の3課題を計画した。3.癌細胞でのG12/13-RhoGEFシグナル複合体のプロテオミクス解析平成24年度は、主に課題1と課題2の実験を行った。課題1については、Gα13、p115RhoGEF、及びRhoAの大量調製を行い、ゲル濾過カラムにて3者複合体の調製を行い、様々な結晶化条件の検討を行ったが、結晶にはまだ至っていない。現在、引き続き結晶化の最適条件の検討を行っている。また、p115RhoGEFの代わりにやはりGα12/13の下流で機能しているLARGを用いた複合体も作製している。また、Ga12とp115のRhoGEFの複合体についても実験を進めている。課題2については、白血病細胞HL60においてp115RhoGEFのリン酸化部位を質量分析により決定し、それらの部位の変異体を作製して、その機能に重要と考えられるリン酸化部位を同定した。現在更に詳しくこの部位のリン酸化修飾がRhoGEFの機能に及ぼす影響を検討していて、その結果を論文にまとめる計画である。3.癌細胞でのG12/13-RhoGEFシグナル複合体のプロテオミクス解析本年度は主に以下の課題1と3について実験を行った.課題1については.我々は先にG13αとp115RhoGEFのRGSドメインの複合体の結晶構造を報告したが、今回新たにG12αとp115RhoGEFのRGSドメインの複合体の結晶構造を決定し、G12αとG13αのp115のRhoGEF活性化の違いを結晶レベルで解明した。また課題3については.大腸癌細胞においてPDZ-RhoGEFがGRP受容体-G13αの下流で作用し、大腸癌細胞の遊走化促進に関わっていることを明らかにした。この結果は大腸癌の転移浸潤にGRP-G13-PDZRhoGEFシグナルが重要であることを示唆している。1.Galpha12/13とRhoGEF複合体の結晶構造の解析本年度はGalpha12とp115RhoGEFのRGSドメイン複合体のX線結晶構造を決定し、この複合体の構造と先に我々が明らかにしたGalpha13とp115RhoGEFのRGSドメイン複合体の構造を比較して突然変異体を作製し検討することにより両者のp115に対する作用の違であるGalpha13はp115RhoGEFのRhoGEF活性を高進するがGalpha12にはその活性がない点を明らかにすることができた。これはGalpha12/13ーRhoGEFのシグナル伝達系の分子機構に関する新しい知見であり、その成果を論文にまとめている。また、Galpha12/13とRhoGEF全長の複合体についても、結晶条件の検討を続けている。2.癌細胞でのG12/13-RhoGEFシグナル伝達系の昨日の解析大腸癌細胞においては、しばしばGRP受容体か異所性に高発現しており癌の進行や発癌との関係が考えられていた。我々は新たに内因性のPDZ-RhoGEFを認識できる抗体を新たに作製して、GRP受容体のシグナル伝達機構について解析を行った。

その結果、GRP受容体がGalpha13からPDZ-RhoGEFを介してRhoを活性化していることを複数の大腸癌細胞で確認した、更に、我々はこのGRP-G13-PDZRhoGEFを介したRho活性化シグナルが大腸癌細胞の遊走性の促進に重要な役割を果たしていることを明らかにしその結果をMolecular Pharmacologyに発表した。この論文は当該雑誌の表紙に紹介された。これらの結果は、GRP-G13-PDZRhoGEF伝達系が大腸癌の転移浸潤に重要な役割を果たしていることを初めて明らかにしたのもである。26年度が最終年度であるため、記入しない。生化学26年度が最終年度であるため、記入しない。Gα12/13、p115RhoGEF、RhoAの3者複合体の調製において、p115RhoGEFが不安定で調整中に分解されやすく、結晶化にむけた複合体の大量調製に時間を要している。より安定な複合体を調製するためにRhoGEFの欠失変異体を作製したり、p115RhoGEFの代わりにLARGを用いて、結晶化を検討しているため当初の計画より時間を要している。G12/13とRGS-DH/PHドメインを含むRhoGEF複合体の結晶化にはまだ成功していない。今後更に結晶化条件の検討を進める。今後は、より安定したG12/13-RhoGEF複合体の大量調製を行い、結晶化を目指す。また、RGS-RhoGEFでp115RhoGEF以外のLARG及びPDZ-RhoGEFに対する特異的抗体も調製できたのでこれらを用いて癌細胞より免疫沈降し、リン酸化の状態を質量分析機で決定し、その機能に及ぼす影響を分析する。G12/13-RhoGEFシグナル伝達系の構造解析を更に進めその分子機構を解明する。大腸癌の浸潤におけるG12/13伝達系の役割を更に解析する計画である。G12/13-RhoGEFシグナル複合体の結晶化に時間を要したため、当初予定より遅れが生じたため。G12/13-RhoGEFシグナル複合体の結晶化の最適条件化に時間を要しており、構造が決定できず計画が遅れている。結晶化の条件を更に検討して、G12/13-RhoGEFシグナル複合体の構造を決定する計画である。。
細胞内張力分布の直接的操作による細胞分裂制御の試み

本研究では,細胞内の張力分布を直接操作することで,細胞分裂や増殖性にどのような影響を与え得るか調べた.マイクロピラー基板上で細胞を培養し,ピラーの変形量から細胞接着部の張力を計測し,細胞に変形を加えながら細胞内張力分布を計測・操作する手法を開発した.これを用いてヒト子宮頸がん由来細胞株(HeLa細胞)に対し,引張りを加えたときの,細胞分裂への影響を調べた.有糸分裂開始直前に,染色体赤道面に垂直に引張りを加えると,当初の向きと直行方向に有糸分裂が進み,やや遅れて細胞質分裂に至るという興味深い結果が得られた.ひずみ負荷のタイミングや方向を調整して細胞分裂の方向や頻度を制御できる可能性が得られた.本年度は,昨年度構築した力学刺激負荷中の細胞分裂過程のその場計測システムを用いて,特にヒト子宮頸がん由来細胞株(HeLa細胞)を対象に,有糸分裂,細胞質分裂の過程にて引張ひずみを負荷したときの,その後の分裂過程に与える影響を調べた.有糸分裂開始直前に,その染色体赤道面に垂直方向に10%程の引張りひずみを負荷すると,染色体集団が回転し,当初の向きと直行方向に有糸分裂が進み,やや遅れて細胞質分裂に至るという興味深い結果が得られた.一方で,有糸分裂が完了した細胞に対して同様の引張りひずみを加えても,細胞分裂の方向に変化が生じないという結果が得られた.これによって,ひずみ負荷のタイミングを考慮することで,細胞分裂の方向や頻度を制御できる可能性が得られた.さらに,微細加工技術で作成したマイクロピラーや側面に凹凸を持つマイクロ流路を用い,細胞核に局所的に変形を加えることができる基板を試作した.これらを用いて血管平滑筋細胞の核の形態を拘束しながら培養をすると,血清含有培地中においても,細胞の分裂が劇的に抑制されることが分かった.これらの成果の一部は,人工臓器学会誌の依頼解説(-最近の進歩-細胞のバイオメカニクス:組織再生に向けたメカノトランスダクションの理解とその制御,人工臓器42-3, 205-208,2013)として紹介するとともに,現在,データをまとめて国際誌に論文投稿準備中である.本研究では,細胞内の張力分布を直接操作することで,細胞分裂や増殖性にどのような影響を与え得るか調べた.マイクロピラー基板上で細胞を培養し,ピラーの変形量から細胞接着部の張力を計測し,細胞に変形を加えながら細胞内張力分布を計測・操作する手法を開発した.これを用いてヒト子宮頸がん由来細胞株(HeLa細胞)に対し,引張りを加えたときの,細胞分裂への影響を調べた.有糸分裂開始直前に,染色体赤道面に垂直に引張りを加えると,当初の向きと直行方向に有糸分裂が進み,やや遅れて細胞質分裂に至るという興味深い結果が得られた.ひずみ負荷のタイミングや方向を調整して細胞分裂の方向や頻度を制御できる可能性が得られた.研究初年度は,力学刺激負荷中の細胞張力分布・細胞分裂過程のその場計測系の確立に着手した.シリコーンラバー製のマイクロピラー基板上で細胞を培養し,個々のピラーの変形量から細胞の接着部位での張力を正確に計測する技術を確立し,このピラー基板ごと単軸引張や圧縮を加えながら細胞分裂過程での細胞内張力分布を精密に計測できるようになった.また,単軸引張だけでなく,シリコーンラバー基板上で細胞を培養しながら,顕微鏡観察下で基板を円筒(インデンターリング)に押し付けて全方向に均等に引張や圧縮を負荷する等二軸引張装置を試作した.この装置のインデンターリングの断面形状を真円ではなく楕円等にすることによって,単軸引張を負荷することも可能となった.リングを回転させることで楕円の長軸方向を変更し,任意の方向に引張ひずみを負荷できる機構を開発した.さらに,これまでに開発した磁気駆動式ピラーを用い,局所的に磁場を形成できる磁気ピンセットを作製して外部から磁場を負荷し,細胞の特定の焦点接着斑に直接変形を加え,その後の細胞分裂を詳細に観察できる実験系も確立した.当初の計画通り,細胞の張力分布を計測しながら,細胞に引張や圧縮ひずみを負荷し,その際の細胞分裂過程を顕微鏡下で詳細に計測できる実験系を確立できた.平成24年度に確立予定の手法を用いて,細胞分裂過程での細胞形態と内部構造の変化を観察しながら,細胞接着部位での張力分布の変化を詳しく調べる.基質に接着後の細胞には,「1伸展して広がる段階」と「2その後,倍加のためのタンパク合成・遺伝子複製を進め細胞分裂に備える段階」があると考えられる.また,細胞分裂の方向に関しては,細胞内の張力分布に依存し,アクチンフィラメントと核の機械的結合なども考えられることから,細胞骨格の配向にも大きく依存すると考えられる.よって1,2の過程において,細胞骨格の分布と核の向き,細胞内張力分布の変化を詳しく調べ,その後の分裂方向との関連性を見極める.このようにして得られたデータに基づき,細胞接着領域の大きさ・形状による細胞分裂頻度の違いや,細胞分裂前の1,2の段階における張力分布を考慮し,細胞の接着部位全体あるいは個々の接着部位に変形を加え,細胞内張力分布の操作する.各段階で張力を一方向にそろえたり,あるいは特定方向の張力を緩めるなどして,細胞容積・DNAの倍加を促進/遅延させたりしてみる.さらに,有糸分裂や細胞分裂方向の制御を試み,特定の方向に細胞を増殖できるかどうか検討する.該当なし
統合失調症患者の就労の予測因の解明：機能転帰の連続性に基づく検討

【概要】本研究の目的は、1統合失調症患者を主とする精神疾患患者の労働状態の予測因を明らかにする、2就労の予測因間の関連を明らかにする、3機能的転帰と高次認知機能改善との連動について検討する、である。平成28年度までに3まで達成し、29年度は労働状態の予測因を用いて実際に患者の労働状態について予測を行った。平成30年度はさらに、統合失調症患者における労働状態と生活の質との関連を縦断的に検討した。【主な知見】ベースラインとフォローアップ時(約一年半後)に、認知機能、日常生活技能、社会機能、労働時間、及び生活の質を測定した。労働状態と生活の質との関連を見るために、労働時間の変化量に着目した。具体的には、ベースライン時からフォローアップまでに、労働時間量が増加している患者群(改善群)と、労働時間量が維持に留まる、あるいは減少させた患者群(非改善群)に分け、両群の生活の質の差について、Schizophrenia Quality of Life Scale(SQLS)評価得点により比較した。その結果、SQLS総合得点については、改善群と非改善群間差は傾向(p < 0.1)に留まった。しかし下位尺度毎の検討では、改善群が心理社会領域(psychosocial)において、有意に高い得点を示した。この結果は、労働状態の改善と、心理的安定及び対人認知などの心理社会面が関連することを示唆している。概要】に挙げた本研究の主目的(3まで)はほぼ達成できたといえる。さらに30年度は、労働状態と生活の質との関連といった、発展的な内容まで踏み込めたといえる。労働から得られる心理的満足・安定感は、単に労働時間量の増減のみならず、労働経験の有無と関連している可能性が考えられる。例えば10時間労働量が増加した患者間でも、それ以前に労働経験が無かった患者(0→10時間)と、10時間から20時間(10→20時間)に増やした患者では、自己効力感や自己肯定感に差がある可能性がある。今後、労働経験の有無による生活の質改善度の相違について検討したいと考える。【概要】本研究は、1統合失調症患者を主とする精神疾患患者の就労の予測因を明らかにする、2就労の予測因間の関連を明らかにする、3機能的転帰と高次認知機能改善との連動について検討する、ことを目的する。平成27年度は、12の分析のために、申請者と連携する機関・施設において健常者・患者データを得た。そしてそれらの年齢・性別・教育年数など人口学的背景についてまとめた。また3の分析のために、語流暢性課題データの整理を行った。【主な知見】健常者・患者全体で、300名以上のデータを得た。それらについて、人口学的変数(性別・年齢・教育年数・知能)の分析を行ったところ、両群間に大きな差はなく、1-3について比較検討するのに適切なデータであることを確認した。また患者の認知機能低下について検討を行ったところ、発症後IQ単位で約10ポイントほど低下していることが分かった。3に関し、語流暢性課題発話データから意味記憶構造を明らかにする解析手法を検討した。発話語順を基にした従来の方法は、被験者数や発話語数に影響を受けやすい。そこで、発話アイテムの共起頻度を基にした解析手法を検討した。その結果、潜在意味分析と複雑ネットーワーク分析が、統合失調症患者の意味記憶構造の解析に有望であることが分かった。【研究実績の概要】に挙げた1-3に関して、連携機関から患者・健常者ともに300名以上のデータの供与が得られ、これらデータの人口学的変数について分析を終えた。さらに患者については、発症後の認知機能状態、及び発症前からの認知機能低下について分析を進めることができた。3に関して、語流暢性課題発話データについて、潜在意味分析や複雑ネットワークの解析手法を用いた予備的分析を行うことができた。【概要】本研究は、1統合失調症患者を主とする精神疾患患者の労働状態の予測因を明らかにする、2就労の予測因間の関連を明らかにする、3機能的転帰と高次認知機能改善との連動について検討する、ことを目的する。平成28年度は、労働状態の予測因について明らかにし、それを用いて労働状態の予測を行った。【主な知見】健常者・患者全体で、100名以上のデータを得た。患者について、知能の低下度に応じてpreserved群とdeteriorated群にわけた。そして労働状態の予測のための独立変数を選択するため、精神症状、人口学的変数(性別・年齢・教育年数・知能)、及び機能的転帰(日常生活技能・社会機能)の比較を行った。そこで有意だった変数を独立変数、0・10・20・30時間/週で二値化した値を従属変数として、ロジスティック回帰分析を行った。各基準の回帰モデルにおいて、社会機能(職業領域を除く)・知能低下・精神症状すべて、あるいはいずれ二つが有効な予測因であった。また各基準モデルにおいて、分類確率の対数オッズ予測式を求め、それにより各患者の分類確率を予測した。上記分析結果から、知能低下が労働状態の予測因であることが分かった。またこれに加え、社会機能及び精神症状を用いて、ある基準以上働ける確率の予測可能性についても示した。統合失調症の労働状態に対する確率的な予測は、統計的・臨床的・機能的転帰の概念の観点から有用だと推察される。