hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
角閃石・雲母の結晶構造に及ぼす陰イオンの影響

OH基の研究には赤外線吸収が多用される.本研究では主に顕微FT-IRを用いて角閃石単結晶について検討した.その結果,まずはFT-IRで単結晶を測定する際の問題点が明らかになった.一つは,入射赤外光の偏光特性で,それは自然光と直線偏光が混合した光であり不必要な干渉が吸収スペクトルに含まれない測定方法をあきらかにした.さらに,OH濃度の定量化の基礎となるLambert-Bouguerの法則が成立せず,結晶の光学性考慮し,Lambert-Bouguerの法則を改定し単結晶でOH濃度の定量化できることが明らかとなった.以上のことを踏まえ,OH基とAサイトに存在するNaイオンの相互作用の状態を顕微FT-IRで測定した.試料は,AサイトのNa存在量が系統的に異なるアクチノ閃石からパ-ガス閃石まで用いた.化学分析値から求められるNa含有量とFT-IRから推定されるNa含有量はほぼ比例関係にあるが,その割合は1:0.6となる.すなわち,FT-IRは,NaイオンのAサイトでの熱振動の時間平均を測定していると結論される.一方,Fを含む角閃石では,AサイトNaイオンは,OHにではなくFに引きつけられていることが明らかとなった.このことは,X線によるAサイト電子密度分布にも明確に現れている.以上の結果は,3つの論文として投稿準備中である.OH基の研究には赤外線吸収が多用される.本研究では主に顕微FT-IRを用いて角閃石単結晶について検討した.その結果,まずはFT-IRで単結晶を測定する際の問題点が明らかになった.一つは,入射赤外光の偏光特性で,それは自然光と直線偏光が混合した光であり不必要な干渉が吸収スペクトルに含まれない測定方法をあきらかにした.さらに,OH濃度の定量化の基礎となるLambert-Bouguerの法則が成立せず,結晶の光学性考慮し,Lambert-Bouguerの法則を改定し単結晶でOH濃度の定量化できることが明らかとなった.以上のことを踏まえ,OH基とAサイトに存在するNaイオンの相互作用の状態を顕微FT-IRで測定した.試料は,AサイトのNa存在量が系統的に異なるアクチノ閃石からパ-ガス閃石まで用いた.化学分析値から求められるNa含有量とFT-IRから推定されるNa含有量はほぼ比例関係にあるが,その割合は1:0.6となる.すなわち,FT-IRは,NaイオンのAサイトでの熱振動の時間平均を測定していると結論される.一方,Fを含む角閃石では,AサイトNaイオンは,OHにではなくFに引きつけられていることが明らかとなった.このことは,X線によるAサイト電子密度分布にも明確に現れている.以上の結果は,3つの論文として投稿準備中である.
ナノＤＤＳ医薬の安全性予測／評価システムの構築

近年、有用なナノマテリアルが数多く開発され、薬物送達システム(DDS)への展開が図られている。このナノDDS医薬は、これまでの素材に無い医薬的価値に優れた画期的機能を有することから、次世代医薬の筆頭として注目されている。一方で近年、ナノマテリアルの革新的機能が、二面性を呈してしまい、予期しにくい未知の毒性(NanoTox)を発現してしまうことが世界的に強く危惧されている。そこで本申請研究では、ナノDDS医薬の主剤・担体として期待されている非晶質ナノシリカ等に関して、『ナノマテリアルの物性情報(一次粒径、形状、表面電荷など)』ー『体内・組織内・細胞内の多階層における動態情報』ー『安全性情報』の連関情報を実験科学により収集し、ナノマテリアルの物性から、多階層における動態、さらには安全性を高確度に予測し得る"NanoTox予測基盤システム"の確立を図り、最終的に有効かつ安全なナノDDS医薬開発を支援しようとするものである。平成23年度は、ナノシリカの細胞内移行性は、ナノシリカの粒子径・表面電荷などの物性や、血清中蛋白質との相互作用に大きく影響されることを見出した。そこで本年度は、細胞内での挙動に関して解析した。その結果、共焦点レーザー顕微鏡・全反射顕微鏡を用いて細胞内動態を追跡することで、直径70nmの非晶質ナノシリカが、核膜を通過して、核内に移行することを明らかとすると共に、細胞内において、ランダムに動くだけでなく、一定の法則にのっとって動き得る可能性を先駆けて明らかとした。本研究成果は、ナノマテリアルの細胞内動態の観点から毒性発現メカニズムを探求可能とする基盤情報になり、将来的に、"NanoTox予測基盤システム"の確立に繋がり、多階層における生体システム理解に繋がることが期待される。24年度が最終年度であるため、記入しない。そこで本申請研究では、ナノDDS医薬の主剤・担体として期待されている非晶質ナノシリカ等に関して、『ナノマテリアルの物性情報(一次粒径、形状、表面電荷など)』-『体内・組織内・細胞内の多階層における動態情報』-『安全性情報』の連関情報を実験科学により収集し、ナノマテリアルの物性から、多階層における動態、さらには安全性を高確度に予測し得る"NanoTox予測基盤システム"の確立を図り、最終的に有効かつ安全なナノDDS医薬開発を支援しようとするものである。本年度は、ナノマテリアルの1種である非晶質ナノシリカと血清蛋白質との相互作用を解析することで、物性情報と安全性情報の連関情報の収集を図った。その結果、非晶質ナノシリカは、数多くの血清蛋白質と相互作用するとともに、その表面電荷の違いにより相互作用する蛋白質の種類が異なることが判明した。さらに、ICP-MSを用い、ナノ白金粒子の細胞内取り込み量を定量的に測定可能なシステムの構築を図った。来年度は、各種細胞を用い、細胞内への取り込みを含む細胞内動態解析を実施するとともに、体内動態解析をも実施することで、多階層における動態情報を収集する予定である。本結果が、"NanoTox予測基盤システム"の確立に繋がり、多階層における生体システム理解に繋がることが期待される。大きなトラブルも無く、当初の予定通り検討を実施できている。
アジア大陸東縁における白亜紀カルデラ火山噴火とプレートのロールバック過程

本研究では,(1) 95 Ma以降のイグニンブライト・フレアーアップ形成をもたらしたテクトニクスと大規模珪長質マグマの起源物質について考察し,西中国白亜紀カルデラ群形成のテクトニック・岩石学的モデルを提案すること,さらに(2)活発な部分溶融によって形成された苦鉄質マグマは,下部地殻にアンダー・プレーティングするとともに,アンダー・プレーティングした苦鉄質岩や地殻下部に存在した付加体起源の堆積岩・苦鉄質岩を大量に溶融させ,多量の珪長質マグマが形成されイグニンブライト・フレアーアップの原因となったとする新たなモデルを提案することである.まず,大規模珪長質火成岩類のU-Pbジルコン年代を明らかにしたことで,イグニンブライト・フレアーアップの期間が99-86Maと明確となった.また,カルデラ群分布域に広く分布する防府バソリスの年代についても検討したところ,96ー88 Maの年代が得られた.さらに,カルデラ群分布地域に重複して分布する斑れい岩や閃緑岩のK-Ar年代も測定した結果,これらの年代は100-85Maで,大規模珪長質マグマの活動と同時にマントル由来の苦鉄質マグマの活動も同時進行していたことが明らかになった.珪長質マグマの活動は,南は中央構造線から北は山陰海岸に及ぶことから,西中国白亜紀カルデラ群形成のテクトニクスとしては,フラットな沈み込みが想定される.今後は同位体比の研究も踏まえながら,西中国白亜紀カルデラ群形成のテクトニック・岩石学的モデルを構築していきたい.西中国白亜紀カルデラ群のうち,吉部カルデラと生雲カルデラの地質と地質構造については,総括して地質巡検案内書として地質学雑誌に投稿することができた.この巡検案内書には,既報の山口カルデラや佐々並カルデラについてもその後得られた新たな知見を加えてまとめている.この総括により,西中国カルデラ群では,いろいろな侵食レベルにあるカルデラが含まれることから,カルデラの浅部から深部までの特徴を記載することができた.さらに長門グラーベンカルデラについても地質,地質構造,放射年代について原稿の執筆を進めており,次年度に投稿を計画している.研究分担者の谷氏の協力で,西中国カルデラ群を構成する個々のカルデラのジルコンU-Pb年代を明らかにすることができた.測定は現在知られているカルデラの全てをカバーする25試料について行われ,年代幅は99ー86Maを示した.この年代により、西中国地域におけるカルデラ形成を引き起こしたイグニンブライト・フレアアップは関門層群の活動に引き継がれて,起こったことが明らかになった.白亜紀火成活動について研究を進める過程で,愛媛県岩城島において新鉱物「村上石」を発見し,国際鉱物学連合の新鉱物・命名・分類委員会の審査によって承認されていたが,その記載論文が、European Journal of Mineralogyに掲載された.更に村上石を含む含水準輝石の陽イオン置換についても,同雑誌にNagashima et al. (2018)でまとめられた.西中国白亜紀カルデラ群の総括を行う前に,研究代表者が長年研究に取り組んできた長門ー豊北グラーベン・カルデラを事例研究として,豊富な地質学的データ,およびジルコンU-Pb年代学・地球化学的データをもとに,カルデラ形成の火山深成作用を総括する予定である.新しいテクトニック・モデルを構築するために,まず火成岩類の時空分布を明確にする.次に,マグマの起源物質の推定,部分溶融からマグマの上昇・定置までの各プロセスに制約を与えるために,カルデラを構成する火山岩や貫入岩の岩石記載・全岩化学組成・Sr-Nd同位体のデータを総合的に分析・解析し,珪長質マグマの岩石学的成因論を展開する.この検討にあたっては,珪長質火成活動に先行した高Mg安山岩の岩石学的特性にも着目する.本研究では,(1) 95 Ma以降のイグニンブライト・フレアーアップ形成をもたらしたテクトニクスと大規模珪長質マグマの起源物質について考察し,西中国白亜紀カルデラ群形成のテクトニック・岩石学的モデルを提案すること,さらに(2)活発な部分溶融によって形成された苦鉄質マグマは,下部地殻にアンダー・プレーティングするとともに,アンダー・プレーティングした苦鉄質岩や地殻下部に存在した付加体起源の堆積岩・苦鉄質岩を大量に溶融させ,多量の珪長質マグマが形成されイグニンブライト・フレアーアップの原因となったとする新たなモデルを提案することである.まず,大規模珪長質火成岩類のU-Pbジルコン年代を明らかにしたことで,イグニンブライト・フレアーアップの期間が99-86Maと明確となった.また,カルデラ群分布域に広く分布する防府バソリスの年代についても検討したところ,96ー88 Maの年代が得られた.さらに,カルデラ群分布地域に重複して分布する斑れい岩や閃緑岩のK-Ar年代も測定した結果,これらの年代は100-85Maで,大規模珪長質マグマの活動と同時にマントル由来の苦鉄質マグマの活動も同時進行していたことが明らかになった.珪長質マグマの活動は,南は中央構造線から北は山陰海岸に及ぶことから,西中国白亜紀カルデラ群形成のテクトニクスとしては,フラットな沈み込みが想定される.今後は同位体比の研究も踏まえながら,西中国白亜紀カルデラ群形成のテクトニック・岩石学的モデルを構築していきたい.

西中国白亜紀カルデラ群のうち,吉部カルデラと生雲カルデラの地質と地質構造については,総括して地質巡検案内書として地質学雑誌に投稿することができた.この巡検案内書には,既報の山口カルデラや佐々並カルデラについてもその後得られた新たな知見を加えてまとめている.この総括により,西中国カルデラ群では,いろいろな侵食レベルにあるカルデラが含まれることから,カルデラの浅部から深部までの特徴を記載することができた.さらに長門グラーベンカルデラについても地質,地質構造,放射年代について原稿の執筆を進めており,次年度に投稿を計画している.研究分担者の谷氏の協力で,西中国カルデラ群を構成する個々のカルデラのジルコンU-Pb年代を明らかにすることができた.測定は現在知られているカルデラの全てをカバーする25試料について行われ,年代幅は99ー86Maを示した.この年代により、西中国地域におけるカルデラ形成を引き起こしたイグニンブライト・フレアアップは関門層群の活動に引き継がれて,起こったことが明らかになった.白亜紀火成活動について研究を進める過程で,愛媛県岩城島において新鉱物「村上石」を発見し,国際鉱物学連合の新鉱物・命名・分類委員会の審査によって承認されていたが,その記載論文が、European Journal of Mineralogyに掲載された.更に村上石を含む含水準輝石の陽イオン置換についても,同雑誌にNagashima et al. (2018)でまとめられた.西中国白亜紀カルデラ群の総括を行う前に,研究代表者が長年研究に取り組んできた長門ー豊北グラーベン・カルデラを事例研究として,豊富な地質学的データ,およびジルコンU-Pb年代学・地球化学的データをもとに,カルデラ形成の火山深成作用を総括する予定である.新しいテクトニック・モデルを構築するために,まず火成岩類の時空分布を明確にする.次に,マグマの起源物質の推定,部分溶融からマグマの上昇・定置までの各プロセスに制約を与えるために,カルデラを構成する火山岩や貫入岩の岩石記載・全岩化学組成・Sr-Nd同位体のデータを総合的に分析・解析し,珪長質マグマの岩石学的成因論を展開する.この検討にあたっては,珪長質火成活動に先行した高Mg安山岩の岩石学的特性にも着目する.野外調査研究旅費を約45万円見込んでいたが、従来の野外調査結果がかなり進んでいたので,論文原稿を作成する過程で問題点が少なく,確認程度で済んだことによる.さらに研究分担者の永嶌真理子氏が申請していた科研費が採択されたために,本研究費からの使用がなかったことによる.これは次年度の物品費や謝金の一部として使用する予定である.物品費は化学薬品やプリンター関連消耗品の購入にあてる予定である.謝金は本研究で必要となる実験データの整理や実験補助に使用する.
Oligopoly Mobile Data Offloading Market Analysis and Intelligent Network Selection System

セルラネットワークの容量が足りない問題を解決する為に、本研究はモバイルデータオフロードという手法を提案しました。まず、ネットワーク側の観点から、複数モバイルネットワーク事業者のモバイルデータオフロードの問題を考察した。次に、モバイルユーザの視点からWi-Fiオフロード問題を検討した。ユーザの移動パターンが事前にわかっていると仮定し、ユーザのコストを最小化するために、ユーザのオフロード戦略を明らかにした。そして、ユーザユーザの移動パターンは未知であると仮定する。ユーザのオフロード戦略を深い強化学習に基づく方法で解明した。通信・ネットワーク工学
走査型電気化学トンネル分光法による金属及び半導体/電解質溶液界面の電子物性

固体/溶液界面での電子構造を決定することを目的に、本研究を行っている。本年度はすでに開発済の電気化学トンネル分光装置を種々の系に適用し、その有効性を実証した。I.半導体電極については昨年度トンネル電流の電極電位依存生を種々の試料について測定し、(i)順バイアス領域では表面キャリア濃度に比例したトンネル電流が流れる、(ii)フラットバンドより逆バイアス側ではトンネル電流は流れない、(iii)非常に逆バイアスにすると僅かながら逆方向のトンネル電流が流れることを見出している。本年度はこれらの結果を定量的に解析し、1.順バイアス側では表面電子濃度がトンネル特性を支配すること、2.初期設定電位および初期設定、トンネル電流の効果は探針一試料間距離の違いとして反映されること、3.探針電位の違いによってトンネル電流の電位依存性が異なるが、これは探針の存在によって半導体のエネルギー状態が影響を受ける結果であること、4.逆バイアス側のトンネル電流が大きさは定性的には探針のフェルミ準位における空間電荷層の厚みで説明できるが、定量的には問題があり、不純物準位の寄与を考える必要があることなどを明らかにした。II.金属電極については種々の条件下で単結晶電極を用いてトンネル電流の距離依存性を測定し、トンネル障壁高さを決定した。有機物処理により障壁高さは低下した。
薬理遺伝学的手法を用いたオレキシン神経の投射経路別機能の解明

orexin-CreマウスとCre依存的に遺伝子発現がスイッチするAAVベクターとの組み合わせにより、オレキシン神経の薬理遺伝学的な活動操作に成功した。また、ジフテリア毒素A断片を用いたオレキシン神経選択的な細胞脱落を達成した。代謝ケージを用いてこうしたマウスを長期間にわたって包括的解析することで、オレキシン神経による睡眠・覚醒、摂食、代謝の同時並行的な調節機構を明らかにした。また、投射経路選択的な遺伝子発現ツールを開発し、オレキシン神経の投射経路選択的な遺伝子発現を行った。視床下部は動物の自律機能や本能行動の中枢として知られており、多様な生理現象を統合的に制御している。本研究では、複雑な入出力を持つ視床下部に存在する神経群、オレキシン神経の個別の投射経路を選択的に活動操作することにより、その機能分担を解き明かすことを目的としている。当該年度は、この前段階として、オレキシン神経全体の選択的な活動操作を達成した。まず、遺伝子改変マウスとアデノ随伴ウイルスベクターとを組み合わせることにより、オレキシン神経特異的な遺伝子発現を達成した。特に、DREADDと呼ばれる改変型GPCRを発現させ、CNOという合成リガンドをマウス腹腔内に投与することで自由行動下においてマウスのオレキシン神経を選択的に活性化することに成功した。さらに、CLAMSと呼ばれる統合型代謝ケージを用いることで複数のパラメーターを安定して同時取得することに成功した。その結果、こうした薬理遺伝学的手法によってオレキシン神経を活性化されたマウスでは運動量・摂食・飲水・呼吸交換率といった生理パラメーターが同時並行的に変化し、オレキシン神経がこうした複数の生理現象を統合的に調節していることが示された(Inutsuka et al., 2014-Neuropharmacology)。今後はこの系を現在開発中のCre-FLEX, Flp-dFRTシステムを利用した投射経路選択的遺伝子発現システムと組み合わせて目的の完全な達成を目指す。視床下部は自律機能や本能行動の中枢として知られており、多様な生理現象を統合的に制御している。視床下部に局在する、オレキシンと呼ばれる神経ペプチドを産生する神経(オレキシン神経)は、青斑核や扁桃体、弓状核といった多様な脳領域に投射している。また、オレキシン神経は機能的にも覚醒や摂食、報酬といった多様な行動・生理現象への関与が報告されている。本研究では、この複雑な入出力を持つオレキシン神経の個別の投射経路を選択的に活動操作することにより、その機能分担を明らかとすることを目指している。平成27年度においては、投射経路選択的な遺伝子発現の制御を目標とした。申請者はまず、投射経路特異的な遺伝子発現ツールの開発を行った。その第一弾として、テタヌス毒素C断片の持つ経シナプス逆行性輸送される特徴を利用した、改変型Creリコンビナーゼを作成した(特許:P2015ー208308A)。投射経路選択的な遺伝子発現を確認するため、既に投射経路の特異性が良く知られている腹側被蓋野から側坐核へ至る投射経路、および黒質緻密部から線条体へ至る投射経路を機能確認の対象とした。アデノ随伴ウイルスベクターを用いた機能確認では概ね良好な結果が得られたため、次にオレキシン神経から青斑核へ至る投射経路を対象として、実験を行った。その結果、青斑核に投射するオレキシン神経は、視床下部外側野において局在の偏りなく分布していることが示唆された。現在は、逆行性輸送の効率を上げるために各種機能分子を付け加えた第二世代の分子群を開発中である。また、逆行性感染する特徴を持ったイヌアデノウイルスベクターを用いた投射経路選択的な遺伝子発現も平行して進めている。投射経路選択的な遺伝子発現ツールの開発については、現在までにアデノ随伴ウイルスベクターの作成を完了し、脳内に局所感染させることでその機能を検討中である。オレキシン神経全体を活動操作した際に引き起こされる多様な生理応答については、既に述べたように実験系を確立し論文として発表している。神経生理学本研究課題は、オレキシン神経の投射経路選択的な機能分担を明らかにすることを目的としている。これまでに、オレキシン神経選択的な活動操作とその生理応答の解析については達成できた。今後は現在開発中の投射経路選択的な遺伝子発現ツールをオレキシン神経に適用することで、どの投射経路がどの生理応答に関わりがあるのかを示していきたい。投射経路選択的な遺伝子発現ツールについては、発現させる機能分子をGCaMPやDTAなどにも広げつつ、開発を続ける。
スクロウプの経済学体系と植民地論

本研究では,スクロウプの植民地論を,彼の経済学全体との関わりにおいて明らかにした.スクロウプの経済学は,自然権論をベースに,財産権が認められる要件,政府の役割,そしてとりわけ土地に関する制度の重要性を説いた.彼の植民地論にはこうした特徴が色濃く反映されていた.植民地の存在は貧困についての政治的要因や政府の責任の軽視につながるマルサス人口論批判の論拠とされた.組織的植民政策批判においては土地制度論,特に自給的小土地所有農業の擁護論がその核となった.他方で,アイルランドの貧困・土地問題の解決策としての植民論を強く批判したスクロウプは,自然権論と土地制度論をベースに,「自国の植民」を提唱した.本研究の目的はスクロウプ(George Poulett Scrope, 1797-1876)の植民地論を、彼の経済学体系全体との関わりにおいて明らかにすることである。平成27年度の研究の最も重要な成果は、スクロウプの経済学の2つの重要な特徴が、彼の自然法思想と密接に関連している点を明らかにできたことである。第1は、レッセ・フェールへの留保についてである。スクロウプは私的所有に基づく社会的分業こそが産業の発展と富の増大をもたらすとして、オーウェン主義を厳しく批判した。だが他方で彼は、当時のアイルランドにおける小作農の土地からの掃き出し等を念頭に、レッセ・フェールの原理、あるいはその前提としての私有財産権は、それが全体の利益に資するという条件の下でのみ認められると主張した。この議論はスクロウプの自然法思想がベースとなっていた。というのも、彼によれば、土地のような「共有される天の恵み」への権利は自然権として全ての人々に平等に与えられるので、この権利への「いかなる制限も、その制限が全体の幸福に必要であるという証明によってのみ、正当化されうる」からである。第2は、政治的制度の重視についてである。スクロウプの経済学においては、富の生産や貧困の問題は政治的制度の問題と不可分なものであった。彼は富の生産の大前提として私有財産権を保障する法律が重要となることや、「社会構造を形作る諸制度」が国ごとの発展段階の違いや貧困問題を説明することを強調した。この点は、彼が「最重要の自然権」として掲げた4つの自然権のうちの「良い統治に対する権利」の議論と深く関わっている。彼は「諸個人が、自己の自由、共有される天の恵み、あるいは労苦が産み出した財産に対する権利を享受できるのは、良い統治という手段を通じてのみ」であるとして、これを重要視したのである。『研究計画』に記載した通り、本研究の目的ースクロウプの植民地論を彼の経済学体系全体との関わりにおいて明らかにすることーを達成する上での具体的課題は次の2点である。第1は、スクロウプは植民地に関してまとまった検討を行っているわけではないことから、入手しうるすべての著書・論文から植民地に関する議論を収集・整理し、彼の植民地論をいわば再構築することである。そして第2は、スクロウプの植民地に対する見解がどのような理論的背景から出てくるのかという点を明らかにするために、彼の経済学を可能な限り体系的に整理・検討し、その全体像を提示することである。この2つの課題のいずれにおいても、本研究は当初の計画以上に進展しているということができる。第1に、上述の第1の課題に関連する研究の進展として、スクロウプの植民地に関する議論の重要なソースの発見がある。エドワード・ギボン・ウェイクフィールドの組織的植民論をスクロウプがどう評価していたかは重要な論点であるが、彼の著書あるいは膨大なパンフレットにおいて、ウェイクフィールドの議論に直接言及した箇所は報告者が知る限り存在しない。しかしながら、1836年に設置された「植民地における土地処分に関する特別委員会」において委員となったスクロウプは、証人としてのウェイクフィールドと議論をかわすとともに、自身が証人となってウェイクフィールドの組織的植民論についての自論を展開していた。この議会資料の発見は、本研究を大きく進展させるものであった。第2に、上述の2つの課題に共通する進捗状況として、ロンドンでの文献収集の成功がある。British Library及びUniversity of London Senate HouseLibraryでは利用者登録も含め大きなトラブルもなく、計画していた以上の分量の文献を閲覧・複写することができた。平成28年度の最も重要な成果は、ウェイクフィールドの組織的植民論に対するスクロウプの議論を整理できたことである。1836年に設置された「植民地における土地処分に関する特別委員会」において、委員となったスクロウプは証人としてのウェイクフィールドと議論を交わすとともに、彼自身が証人となってウェイクフィールドの組織的植民論についての自論を展開した。そこでの組織的植民論に対する彼の批判は大きく次の3点に集約することができる。第1は植民地における労働力不足の解消策についてである。ウェイクフィールドは移民がすぐに土地所有者に転化してしまうために労働力不足が生じるとして土地に「十分な価格the sufficient price」を付与する政策を提唱した。これに対してスクロウプは、安価な土地はそれ自体として移民を引き寄せる要因となるだけでなく、その結果としての高賃金が移民流入をもたらすとして、ウェイクフィールドの政策を「誤謬の上に打ち立てられた」ものであると批判した。第2は土地価格の設定に際して考慮すべき要因についてである。

ウェイクフィールドのいう「十分な価格」はもっぱら労働力確保の観点からはじき出されるものであるが、スクロウプは適正な土地価格の設定のためには他の植民地における土地価格やいわゆる「スクワッティング」の防止、さらには政治的不安定の回避といった考慮すべき他の要因が存在する点を強調したのである。そして最後の、最も重要な批判は、組織的植民論が前提とする農業モデルについてである。組織的植民政策の1つの狙いは植民地にイギリス型の大規模農業を確立させることにあったが、スクロウプはその必要性に疑問を呈した。彼は植民地における小規模自作農は大規模農業と同程度に生産的でありうるとし、労働者に50エーカー程度の土地を供与するといった案に賛同した。本研究の目的はスクロウプの植民地論を彼の経済学体系全体との関わりにおいて明らかにすることであり、目的を達成する上での具体的課題は次の2点である。すなわち、第1は、スクロウプは植民地に関してまとまった検討を行っているわけではないことから、入手しうる著書・論文から植民地に関する議論を収集・整理し、彼の植民地論をいわば再構築することである。そして第2は、スクロウプの植民地に関する見解がどのような理論的背景から出てくるのかという点を明らかにするために、彼の経済学を可能な限り体系的に整理・検討し、その全体像を提示することである。本研究については当初予定の2年から3年へと研究期間を延長することとなったが、その理由は以下に示す通り研究の停滞ではなくむしろ予想以上の進展によるものである。第1に、本研究の全体像に関して、2016年5月に実施された経済学史学会第80会全国大会において学会発表を実施することができたということがある。本発表では本研究課題に関連する研究成果を残された先生に「討論者」を務めていただき貴重な助言や批判を頂戴するとともに、会場の先生方からも示唆に富むコメントを複数いただいた。これらは本研究のさらなる進展につながるものであった。第2に、上記2つ目の具体的課題に関する論文を書き上げることができたということがある。上述の学会発表直後の2016年6月からスクロウプの経済学の体系的整理・検討に関する論文執筆を開始し、2017年2月に国内の査読付きジャーナルへの投稿を終えた。そして第3に、上記1つ目の具体的課題に関して、現在論文を書き上げる途中段階まで進んでいるということがある。スクロウプの植民地論については世界的にみてもほとんど研究が進んでいない状況にあることから、この論文に関しては海外の査読付きジャーナルに投稿する予定で現在執筆を進めている。平成29年度の最も重要な成果は,植民論と関わりの強いアイルランドの貧困・土地問題に対するスクロウプの見解を明らかにしたことである.周知の通り,19世紀アイルランドにおける貧困問題は,理論的にも,また実態としても,植民地(論)と密接に関連するものであった.植民改革論者の1人であるロバート・トレンズはアイルランドの貧困問題が農地の大規模化を通じた農業生産性の向上によって解決されると主張した.だがその実現に不可欠な土地統合は今いる大量の小作農の土地からの追い出しを伴う.そこで彼は土地を失う小作農を移民として植民地に送り込むことを提案するのである.植民地の経済的価値を基本的には認めていたスクロウプであったが,彼はアイルランド問題を植民(移民)によって解決することには強く反対していた.
可変構造アーキテクチャによるニューラルネットワーク実現法の研究

近年、回路製造技術及び設計技術の向上により、大規模回路が製造及び設計可能となっている。しかし、いわゆる並列アルゴリズムに対して、その処理の並列性を減ずることなく、かつハードウエア資源を効率的に利用可能なハードウエア化は極めて困難である。本研究では、並列アルゴリズムの一つであるニューラルネットワークに対して、アルゴリズムの並列性を減ずることなく、ハードウェア資源を効率的に利用できる可変構造アーキテクチャを提案し、実際にニューラルネットワークアルゴリズムを提案アーキテクチャ上に実装および実行できることを検証するために、以下を行った。(1)可変構造アーキテクチャの提案可変構造アーキテクチャを実現する方法として、利用者がプログラム可能な回路の一つであるFPGA(Field Programmable Gate Array)の一種であるマルチコンテキスト型動的再構成可能FPGAに着目し、それによる一実現法を提案した。回路記述言語SFLを用いて回路設計を行い、合成システムPARTHENONを用いて回路合成を行い、必要となるハードウェア資源および性能を評価した。(2)ニューラルネットワークアルゴリズムの実装提案アーキテクチャに対して、ニューラルネットワークアルゴリズムを実装し、必要となるハードウェア資源およびアルゴリズムの実行効率を測定し、提案アーキテクチャがニューラルネットワークアルゴリズムを効率的に実装できることを検証した。(3)提案アーキテクチャに対する汎用CADアルゴリズムの提案提案アーキテクチャをニューラルネットワークアルゴリズム以外にも適用させるため、回路記述言語で与えられる入力記述から提案FPGAアーキテクチャへの回路設定データを合成するためのアルゴリズムの設計を行った。回路合成手順は、回路分割、配置、配線の順に行われる。本研究では、マルチコンテキスト型動的再構成可能FPGAに特有コンテキスト分割問題などに対する効率的なアルゴリズムを示した。本年度における研究は、研究計画に従い,以下を行った.(1)ニューラルネットワークモデルの検討これまで我々が提案してきた並列アルゴリズムに基づき、最適化問題を解くためのニューラルネットワークモデルを提案した。ニューロン単体機能については、ニューロン関数機能(ニューロンの発火条件を決める閾値関数、解の収束性を左右するヒューリスティック演算手法)の検討を行い、マキシマムニューロンモデルを提案した.これらの検討では、いくつかの問題についてソフトウェアシミュレーションによる性能比較を行い、最適モデルを決定した。(2)可変構造アーキテクチャの基本構造の検討可変構造アーキテクチャの基本構成法を提案した.既存の可変構造アーキテクチャを有するFPGAに関して調査を行ったが,構造設定の変更時に時間を要するなど問題点が存在することが解った.検討の結果、構造設定値をSRAM(Static RAM)に複数保存し、それらを切り替えることによって多くの機能を一度に切り替えることができ,また使用されていない設定を回路動作中にシステム外から書き換えられるというアーキテクチャを考案した.本回路の基本構成は、ニューラルネットワークモデルを実現する可変演算部、ニューロンの結合トポロジーを実現する可変相互結合部からなる。本年度は、特に可変演算部の内部構成を回路記述言語SFLを用いて実現し、ソフトウェアシミュレーションにより性能評価を行った.本年度における研究は,研究計画に従い,以下を行った.(1)提案する可変構造アーキテクチャの評価前年度において提案した動的再構成可能FPGAを,回路記述言語SFLを用いて具体的に設計し,回路合成CADであるPARTHENONを用いて合成した.この結果,例えば,4倍の論理を実現するのに1.4倍程度のハードウエア資源で実現できることが解り,提案するアーキテクチャが,大規模なシステムを小規模のハードウエア資源で実現できることの可能性を示した.また,ニューラルネットワークアルゴリズムを実際に提案するアーキテクチャに実装し,回路の各モジュール毎にシミュレーションを行い,提案アーキテクチャの上での実行を検証した.(2)合成アルゴリズムの設計実際に提案したアーキテクチャに対して,入力として与えられる回路を効率よく高速にマッピングするための合成CADも,アーキテクチャの評価においては重要である.一般にFPGAの合成は,回路記述言語として与えられる入力から,回路分割,配置,配線の順に行われ実際の設定情報が得られる.提案するアーキテクチャでは,動的に回路構成を変更しなければならないため,さらに時間的に回路構成を切り替えるための設定分割を行わなければならないと考える.本年度は,この時間的回路分割問題及び配線問題を取り上げ,それぞれに対する合成アルゴリズムの提案を行った.

これらの問題はいずれもNP完全問題に属し,実用規模の大きさの入力に対して最適解を求めるのは困難な問題である.それらの問題に対して,高速に解を求めることができ,最適解とそれほど遜色のない解を求めるアルゴリズムを,ニューラルネットワークアルゴリズムを中心に,その他の近似解法の中からそれぞれの問題に対し適したものを組み合わせて実現した.今年度における研究は,研究計画に従い,以下を行った.(1)合成アルゴリズムの設計前年度において提案した動的再構成可能FPGAアーキテクチャに対するCADアルゴリズムを設計し、それを実現した。CADアルゴリズムは、回路分割、配置、配線の各工程からなる。昨年度試作した回路分割アルゴリズムに対し、改良手法を提案し、約100分の1の計算時間でアーキテクチャの使用率を約20%改善するアルゴリズムを実装した。配置、配線アルゴリズムについては、それぞれの問題に対して、組み合わせ最適化問題に対するヒューリスティック解法を組み合わせた多段階アルゴリズムを提案し、それを実現し、従来知られている手法に比べ短時間で解を求めることが出来ることが解った。(2)提案アーキテクチャおよび専用合成CADシステムの評価本研究においては、動的にシステム構成を変化させるマルチコンテキスト型動的再構成可能FPGAを提案し、その上でニューラルネットワークアルゴリズムをシステムリソースを効率よく使用し、各ニューロンにおいて必要となる並列計算が実行可能であることを確認した。これは、ニューラルネットワークアルゴリズムをニューラルネットワークアルゴリズムにおける各ニューロンの値より次状態の値を並列に計算するフェーズ、次状態の値を各ニューロンに分配するフェーズに効率よく時間的に分割が行え、FPGAにマッピングが可能であったからである。本研究で提案したアーキテクチャおよびニューラルネットワークアルゴリズムの実装による本手法の評価によって、可変構造アーキテクチャが、より小さなシステムリソースを情況に応じて構成を変化させ効率的にシステムを動作させることが可能であることを示すことが出来た。
脳血流の増強による神経修飾作用：認知症予防のためのエビデンス創出

認知症は、高齢者の5人に1人が罹患する恐れのある深刻な脳の疾患である.しかし、認知症に対する根本的な治療法は未だ確立されていない.これまでの研究によって、認知症の発症および病態の増悪には、脳の血流の低下が密接に関係することが分かっている.しかし、脳の血流低下と認知症の発症との因果関係は明らかではない.そこで、本研究では認知症のモデルマウスと応募者が得意とする各種in vivo細胞イメージングの手法を用いて認知症における脳の血流低下と認知症発症との因果関係を明らかにし、認知症に対する確度の高い予防法を確立することを目的とする.認知症は、高齢者の5人に1人が罹患する恐れのある深刻な脳の疾患である.しかし、認知症に対する根本的な治療法は未だ確立されていない.これまでの研究によって、認知症の発症および病態の増悪には、脳の血流の低下が密接に関係することが分かっている.しかし、脳の血流低下と認知症の発症との因果関係は明らかではない.そこで、本研究では認知症のモデルマウスと応募者が得意とする各種in vivo細胞イメージングの手法を用いて認知症における脳の血流低下と認知症発症との因果関係を明らかにし、認知症に対する確度の高い予防法を確立することを目的とする.
筋ジストロフィーの発症機構に関する研究

上記研究テーマに関して,当初の研究計画をほぼ完了したのでその成果を報告する.筆者は,ヒトデュシャンヌ型筋ジストロフィー症の原因遺伝子であるジストロフィンを欠損した疾患モデル動物(mdxマウス)を用いて,その発症直前の筋ミクロソーム画分で,新規トリプシン様酵素(ジストリプシンと命名)が活性化されることを報告している.本研究では,筋ジストロフィーの発症における,ジストリプシンの病態生理機能について探索した.(1)発症前あるいは初期のmdxマウス骨格筋から,ジストリプシンを大量に精製し,精製酵素に対する特異的阻害剤を探索した.その結果,ある種のメシル酸誘導体が,ジストリプシンに対して有効な阻害効果を示した.(2)この薬物を発症前(5日齢)から1カ月齢までmdxマウスに連日投与し,その発症抑制効果について,CPKの血液中への漏出と筋肉組織の顕微鏡観察を指標として検討したが,精製酵素に対する阻害活性から期待されるほどの強い発症抑制効果は確認されなかった.そこで,さらに強力な薬物を探索する目的で,鳥居薬品で開発中の4種の新規プロテアーゼ阻害剤について検討を行った.(3)精製ジストリプシンのN末端アミノ酸配列を決定する目的で,種種の検討を行ったが,精製度を上げると失活が著しく,また蛋白量が充分でないことから,ジストリプシンを同定することは困難であった.(4)ジストリプシンとともに精製(co-purify)される35K蛋白質のN末端配列を調べたところ,リュウマチ関節炎患者の滑液中の自己抗原と思われる蛋白質p205のトリプシン消化断片のペプチド配列と高い相同性を示し,おそらくこの蛋白質のホモログがmdxマウス罹患筋に存在し,マクロファージによる筋細胞の貪食を促進している可能性が考えられる.現在このペプチド抗体を作成中であり,これを用いてこの蛋白質の病態発症との関連について解析する予定である.上記研究テーマに関して,当初の研究計画をほぼ完了したのでその成果を報告する.筆者は,ヒトデュシャンヌ型筋ジストロフィー症の原因遺伝子であるジストロフィンを欠損した疾患モデル動物(mdxマウス)を用いて,その発症直前の筋ミクロソーム画分で,新規トリプシン様酵素(ジストリプシンと命名)が活性化されることを報告している.本研究では,筋ジストロフィーの発症における,ジストリプシンの病態生理機能について探索した.(1)発症前あるいは初期のmdxマウス骨格筋から,ジストリプシンを大量に精製し,精製酵素に対する特異的阻害剤を探索した.その結果,ある種のメシル酸誘導体が,ジストリプシンに対して有効な阻害効果を示した.(2)この薬物を発症前(5日齢)から1カ月齢までmdxマウスに連日投与し,その発症抑制効果について,CPKの血液中への漏出と筋肉組織の顕微鏡観察を指標として検討したが,精製酵素に対する阻害活性から期待されるほどの強い発症抑制効果は確認されなかった.そこで,さらに強力な薬物を探索する目的で,鳥居薬品で開発中の4種の新規プロテアーゼ阻害剤について検討を行った.(3)精製ジストリプシンのN末端アミノ酸配列を決定する目的で,種種の検討を行ったが,精製度を上げると失活が著しく,また蛋白量が充分でないことから,ジストリプシンを同定することは困難であった.(4)ジストリプシンとともに精製(co-purify)される35K蛋白質のN末端配列を調べたところ,リュウマチ関節炎患者の滑液中の自己抗原と思われる蛋白質p205のトリプシン消化断片のペプチド配列と高い相同性を示し,おそらくこの蛋白質のホモログがmdxマウス罹患筋に存在し,マクロファージによる筋細胞の貪食を促進している可能性が考えられる.現在このペプチド抗体を作成中であり,これを用いてこの蛋白質の病態発症との関連について解析する予定である.
メカノストレスによる灌流心からの一酸化窒素産生とそのリアルタイム検出

血管内皮細胞と血流との間に発生するずり応力(shear stress)や心筋の収縮拡張に伴って血管に加わるメカノストレスに対する冠血管の局所的血流調節機構における一酸化窒素(NO)の役割を明らかにするため、極微量・過渡的に発生するNOをリアルタイムで検出する方法を検討した。メカノストレスによるNOの生成をリアルタイムで測定し、冠血管からのNO生成量とメカノストレスの強度・種類との関連を検討した。モルモット及びラット摘出心の大動脈に挿管し冠潅流圧と冠血流をモニターしつつ逆行性(Langendorff Mode)に冠血管を定流速潅流(5-30ml/min)した。NO補足剤としてオキシミオグロビン(MbO_2、1μM)を潅流液に加え、それがNOと定量的に反応してメトミオグロビン(MetMb)に変化したものHPLC用吸光検出器で検出した。本装置におけるNO検出感度は10nMであった。10^<-6>Mのブラジキニンを投与しこれによって発生するNOがリアルタイムに検出でき、薬剤投与によるNO変化については評価可能であることがわかった。一方、paired pacingによるpostextrasystilic potentiationによって心筋によるメカノストレス量を変化させる実験ではNO産生量が少ないせいか目立ったNO産生を検出できなかった。フローの変化によって基線のNO生成量は変化したがフローの変化によって生成したNOの希釈率が変化するためNO発生量の評価は困難であった。今後、定量的なメカノストレス付加の方法を考案し、また潅流心の冠血管に定量的にずり応力を与える方法を検討して定量化を急ぎたい。
腎臓における尿酸動態の分子生物学的解析

腎臓の近位尿細管の管腔側膜の輸送担体URAT1は尿酸再吸収に働き、この欠損により尿酸排泄が亢進し、腎性低尿酸血症を来す。本疾患は日本人に多い。血縁関係のない71例の腎性低尿酸血症に対し、URAT1をコードする遺伝子SLC22A12の解析を行い、その変異の傾向と日本人に多い原因を明らかにした。SLC22A12に遺伝子異常を認めた症例は、66例であり、5例に変異を認めなかった(7.0%)。最も多い変異は、URAT1の機能喪失を来すG774Aであり、変異の中で77.5%(ホモ接合体31例、複合ホモ接合体21例、ヘテロ接合体10例)を占めていた。すなわち日本人に多い原因は、G774Aが日本人で高率であるためであった。その理由として、ホットスポット、創始者効果、ボトルネック効果や日本の環境において疾患優位性を持っていた等が推定された。日本人に多い理由を明らかにするために、ホモ接合体としてG774Aを持つ腎性低尿酸血症患者31例と健常者49名を用い、G774Aの5'側に650kbまで8SNPs、3'側に400kbまで5SNPsを選択し、連鎖不平衡パラメータをBengtssonらの方法(1981)により計算し、Rischらの方法(1995)に従い変異の起きた世代を推定した。その結果、連鎖不平衡が認められ、変異の起きた世代は、平均341世代(95%信頼区間93-588世代,中央値=123世代,標準偏差=368)であり、6,820年前(95%信頼区間1,860-11,760年,中央値2,460年,標準偏差=7,360年)との結果を得た。信頼区間が広く、変異の起源が縄文時代とも、弥生時代とも取れる結果であった。しかし、韓国の腎性低尿酸血症の遺伝子変異は日本人と同様な傾向を示しており、大陸において変異が起こり、日本に渡り、創始者効果により、日本人の頻度が高くなったことが証明された。【尿酸のトランスポーターURAT1の解析】腎性低尿酸血症は、尿酸輸送トランスポーターの異常によって起こり、複数のトランスポーターが原因として想定されている。日本人に著しく頻度が高い遺伝子疾患であり、第11染色体長腕に座位するURAT1遺伝子であるSLC22A12の変異によって起こることが多い。日本人に多い原因は、G774A(W258X)が日本人に高頻度に認められるためである。今回、対象者の承諾の上、ホモ接合のG774Aによる22例の腎性低尿酸血症症例のDNAと健常者49例のDNAを用い、SNPsのパターンを比較し、連鎖不平衡の解析を行うことにより、G774Aの起源の年代推定及び分岐図(cladogram)の作成を行った。SNPsとしては、5'側では、G774Aから648kbpの距離にあるJST091566までの8個のSNPs、3'側では400.6kbpの距離にあるJST161698までの5個のSNPsを用いた。

その結果、G774Aはホットスポットではなく、SLC22A12のハプロタイプの内、少数グループであるハプロタイプにおいて、2000年から3000年前にG774Aの変異が起き、日本人全体に広まっていったことが明らかになった。【尿酸のトランスポーターの単離及び解析】現在、候補となる尿酸トランスポーターにつき、排泄低下型高尿酸血症症例において、遺伝子変異の有無を検討中であり、可能性のあるアミノ酸置換につき、変異体の作成を行っている。ヒトは、腎臓において尿酸の再吸収優位の種である。その再吸収の中心的役割を担っているのが、近位尿細管の管腔側膜に存在するhuman urate transporter 1 (URAT1)である。それは、URAT1の欠損により、著しい排泄亢進型低尿酸血症である腎性低尿酸血症を来すことからも明らかである。本疾患は、日本人に多い疾患であると考えられ、その理由は、URAT1をコードする遺伝子SLC22A12に、URAT1の機能喪失を来す遺伝子変異G774Aのアレル頻度が日本人で高率であるためである。G774Aが多い理由として、ホットスポット、創始者効果、ボトルネック効果や日本の環境において疾患優位性を持っていた等が推定される。今回、ホモ接合体として変異G774Aを持つ腎性低尿酸血症患者31例とコントロールとして健常者49名を用い、日本人にG774Aが多い理由を明らかにするために、G774Aの5'側に650kbまで8個のSNPs、3'側に400kbまで5個のSNPsを、JSNPsデータベース及びdb-SNPデータベースより選択し、検討した。ハプロタイプ推定は、ハプロタイプ-質的表現型関連検定プログラム(PENHAPLO)を用いた。その結果、腎性低尿酸血症患者では、連鎖不平衡が認められ、単一の変異が起源であると推定された。さらに、Haldaneのマップ関数により遺伝的距離を組み換え割合0に変換。原因SNPと任意のマーカーSNPのデータから起源を推定した。その結果、弥生時代に変異G774Aが起きたことが明らかになった。韓国の腎性低尿酸血症の遺伝子解析で日本人の変異と同様な傾向を示していることから、大陸において弥生時代に変異が起こり、日本に渡り、創始者効果により、日本人に高頻度に認めるようになったと思われた。腎臓の近位尿細管の管腔側膜のトランスポーターURAT1は尿酸再吸収に働く。URAT1欠損により、尿酸排泄が亢進し、腎性低尿酸血症を来す。本疾患は日本人に多く、原因はURAT1の機能喪失を来す遺伝子変異G774Aのアレル頻度が日本人で高率であるためである。その理由として、ホットスポット、創始者効果、ボトルネック効果や日本の環境において疾患優位性を持っていた等が推定された。昨年度、我々はホモ接合体として変異G774Aを持つ腎性低尿酸血症患者31例と健常者49名を用い、日本人にG774Aが多い理由を明らかにするために、G774Aの5'側に650kbまで8個のSNPs、3'側に400kbまで5個のSNPsを、db-SNPデータベースより選択し、検討した。その結果、連鎖不平衡が認められ、起源をlog(D')=t×log(1-θ)より、直線回帰を用いてtを推定した。D:連鎖不平衡係数、θ:組み換え割合。結果は132世代前、1世代20年と仮定すると、2640年前の弥生時代に変異が起きたとの推定であった。しかし、この手法では統計学的な信頼区間が求められなかった。そこで本年は、連鎖不平衡パラメータをBengtssonらの方法(1981)により計算し、Rischらの方法(1995)に従い変異の起きた世代を推定した。その結果、平均341世代(95%信頼区間93-588世代,中央値=123世代,標準偏差=368)であり、6,820年前(95%信頼区間1,860-11,760年,中央値2,460年,標準偏差=7,360年)との結果を得た。信頼区間が広く、変異の起源が縄文時代とも、弥生時代とも取れる結果であった。
初期習慣流産に対する輸血療法の解析

習慣性流産に対する免疫療法では、夫の末梢血単核球を妻の皮内に免疫することにより、夫アロ抗原に対する妻のT細胞による同種免疫の抑制が起こってくるわけである。今年度はその機構についてさらに検討を加えた。他人由来の末梢血単核球が侵入することにより、どのような機構で免疫抑制が誘導されるかについて検討を行った。まずアロHLA-DRに特異的に増殖反応を示すCD4陽性T細胞クローンを樹立した。このT細胞クローン、TM-14を刺激細胞として、TM-14ドナーと同一人あるいは他人由来末梢血リンパ球を繰り返し刺激することにより、TM-14に対して反応するT細胞株を得た。AI-1T細胞株はTM-14ドナーと他人由来のCD8陽性T細胞株であり、AI-2はTM-14ドナーと同一人由来でCD4T細胞株である。-1、AI-2いずれもTM-14のアロ抗原に対する増殖反応を特異的に抑制する。AI-1はTM-14に対して特異的細胞障害活性を有しており、この細胞障害活性は標的細胞であるTM-14を抗HLAクラスI抗体処理するより阻止されることにより、TM-14特異的エピトープをHLAクラスIの拘束下で認識障害すると考えられる。AI-2はAI-1と異なって、細胞障害活性無しにTM-14の増殖反応を阻止する。従って第一の機構として、T細胞間のネットワークによる免疫抑制機構が考えられる。また、頻回免疫された患者の血液中にアロ抗原反応性T細胞に反応してその増殖反応を抑制する抗体が検出される例を証明した。従って抗T細胞イデイオタイプ抗体の産生による免疫抑制が第二の機構として考えられる。さらに免疫療法開始前に比べ、開始後では妻末梢血NK活性が低下していることが示された。しかしNK細胞が習慣性流産にどのように関わっているかの詳細は不明である。初期習慣性流産に対する免疫療法は、配偶者末梢血単核球を患者皮内に数回免疫することにより、妊娠を成立せしめうる。この際、免疫療法後の患者末梢血リンパ球の配偶者由来刺激細胞に対するリンパ球混合培養が抑制されることを既に確認している。今年度は、その抑制機構の一つとして、T細胞による抗イデイオタイプ反応が関与している可能性を検討するべく、一つのin vitro実験モデル系を確立した。すなわち、先ずアロ抗原に特異的に反応するT細胞クロ-ン、TMー14を確立した。TMー14はCD4陽性T細胞で、アロHLAーDR9に反応する。続いて、TMー14クロ-ンを刺激細胞としてリンパ球混合培養を行い、ブラスト化した細胞を集め、繰し返しTMー14クロ-ンで刺激を行い、最終的にいくつかのT細胞株を確立した。その内、TMー14クロ-ンに特異的に反応するT細胞株を二つ、AIー1およびAIー2を得ることができた。AIー1はCD8陽性であり、AIー2はCD4陽性であった。この内、AIー1クロ-ンについてさらに詳細な検討を行い、AIー1のTMー14に対する増殖反応は、AIー1をあらかじめ抗TCRαβmAb、および抗CD3 mAbで処理することにより阻止された。また、AIー1は、あらかじめ抗TCRαβmAbで処理されたTMー14に対しては強い反応を示さなかった。すなわちAIー1細胞株はTMー14T細胞上のT細胞レセプタ-を特異的に認識し、またその認識にはAIー1上のT細胞レセプタ-およびCD3分子が関わっていると考えられる。

現在、このような抗イデイオタイプ反応性T細胞が免疫応答に対して抑制的に作用することを確認している。また、このような抗イデイオタイプT細胞が、免疫療法を受けた初期習慣性流産患者に出現することを検討している。習慣性流産に対する免疫療法では、夫の末梢血単核球を妻の皮内に免疫することにより、夫アロ抗原に対する妻のT細胞による同種免疫の抑制が起こってくるわけである。今年度はその機構についてさらに検討を加えた。他人由来の末梢血単核球が侵入することにより、どのような機構で免疫抑制が誘導されるかについて検討を行った。まずアロHLAーDRに特異的に増殖反応を示すCD4陽性T細胞クロ-ンを樹立した。このT細胞クロ-ン、TMー14を刺激細胞として、TMー14ドナ-と同一人あるいは他人由来末梢血リンパ球を繰り返し刺激することにより、TMー14に対して反応するT細胞株を得た。AIー1T細胞株はTMー14ドナ-と他人由来のCD8陽性T細胞株であり、AIー2はTMー14ドナ-と同一人由来でCD4T細胞株である。AIー1、AIー2いずれもTMー14のアロ抗原に対する増殖反応を特異的に抑制する。AIー1はTMー14に対して特異的細胞障害活性を有しており、この細胞障害活性は標的細胞であるTMー14を抗HLAクラスI抗体処理するより阻止されることにより、TMー14特異的エピト-プをHLAクラスIの拘束下で認識障害すると考えれる。AIー2はAIー1と異なって、細胞障害活性無しにTMー14の増殖反応を阻止する。従って第一の機構として、T細胞間のネットワ-クによる免疫抑制機構が考えられる。また、頻回免疫された患者の血液中にアロ抗原反応性T細胞に反応してその増殖反応を抑制する抗体が検出される例を証明した。従って抗T細胞イデイオタイプ抗体の産生による免疫抑制が第二の機構として考えられる。さらに免疫療法開始前に比べ、開始後では妻末梢血NK活性が低下していることが示された。しかしNK細胞が習慣性流産にどのように関わっているかの詳細は不明である。