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筋肉疲労および顎関節症における筋肉痛とヒスタミン合成

遠藤らの研究成果に基づく仮説“筋肉疲労が筋肉組織からサイトカインのinterleukin(IL-1)を遊離させ,この因子が筋肉組織にヒスタミン合成酵素のHDCを誘導し、持続的なヒスタミンの産生をもたらし,顎関節症などにおける筋肉痛を引き起こすのではないか?"を検討し,以下の結果を得た.(1)マウスの大腿四頭筋と咬筋を電気刺激すると,刺激の強さに比例してHDC活性が増加する.(2)強制歩行(筋肉運動)により、大腿四頭筋のHDC活性は歩行時間に比例して増加する.(3)筋肉でのHDC誘導に肥満細胞(ヒスタミン貯蔵細胞)は関与しない.(4)抗ヒスタミン剤のクロルフェニラミン(CP,ヒスタミンH1受容体の遮断薬)と,これまで臨床的に使用されてきた消炎鎮痛薬(プロスタグランジン合成阻害薬)のフルルビプロフェン(FB)について,顎関節症患者への臨床効果を比較した.CPでは,肩こりや頭痛などの併発症状の改善も含め,約80%の患者に対し改善効果が認められ,一方,FBでは改善効果は約40%であり,副作用の胃障害のため,投与中止のケースも生じた.CPでは,副作用はよく知られている眠気だけであった.(5)IL-1をマウスに注射すると,種々の組織でヒスタミン合成酵素のHDCが誘導されるが,大腿四頭筋および咬筋においてもHDCが誘導される.IL-1による筋肉でのHDC誘導は,電気刺激や運動の場合よりも速やかに起こり,IL-1は1μg/kgの微量の用量でHDCを誘導する.(6)マクロファージや血管内皮細胞は免疫学的刺激により,IL-1を産生することが知られる.筆者らは筋肉疲労もIL-1の産生をもたらすのではないかと予測し,IL-1の抗体とmicro ELIZAsystemを用いて,血清中のIL-1の測定を試みたが,検出出来なかった.そこで,筋肉組織について,組織化学的にIL-1の検出を試みた.その結果,筋肉組織にはIL-1のβ型が存在し,毛細血管にも分布するが大部分は筋肉細胞のミトコンドリアに分布し,非運動時にも存在することを発見した.IL-1βは不活性な前駆体として合成され,酵素のプロセシングにより活性型に交換され細胞外に遊離されると言われる.従って,この発見は上記の仮説を補強する。しかし,非運動時の筋肉ミトコンドリアでの存在は予想外の発見である.(7)従来より疲労物質と考えられてきた乳酸が筋肉のHDC活性を調節する可能性は少ないものと思われる.(8)運動による筋肉でのHDC誘導の程度は,性差や年齢差,トレーニングの有無,マウス系統の違いなどで異なる.高齢マウスでは高いHDCの活性が誘導され,また,トレーニングはHDC活性の誘導を抑制する.以上の結果より筋肉疲労について次のメカニズムが想定されるに至った,IL-1β前駆体(血管内皮細胞および筋肉ミトコンドリアに分布)→運動に伴うミトコンドリア活性化/プロセシング酵素の活性化→活性型IL-1βの遊離→IL-1βによる血管内皮細胞の刺激→血管内皮細胞におけるHDCの誘導→ヒスタミン産生と放出→細胞脈の拡張,血管透過性亢進,筋肉痛(警告反応)→血液・筋肉細胞間の物質交換亢進/休息→疲労回復.また,本研究において,抗ヒスタミン剤は顎関節症の治療に有効な手段となることが示唆され,さらに,筋肉ミトコンドリアでのIL-1βの発見は,IL-1βによる筋肉細胞の調節という新たな研究の展開をもたらした.遠藤らの研究成果に基づく仮説“筋肉疲労が筋肉組織からサイトカインのinterleukin(IL-1)を遊離させ,この因子が筋肉組織にヒスタミン合成酵素のHDCを誘導し、持続的なヒスタミンの産生をもたらし,顎関節症などにおける筋肉痛を引き起こすのではないか?"を検討し,以下の結果を得た.(1)マウスの大腿四頭筋と咬筋を電気刺激すると,刺激の強さに比例してHDC活性が増加する.(2)強制歩行(筋肉運動)により、大腿四頭筋のHDC活性は歩行時間に比例して増加する.(3)筋肉でのHDC誘導に肥満細胞(ヒスタミン貯蔵細胞)は関与しない.(4)抗ヒスタミン剤のクロルフェニラミン(CP,ヒスタミンH1受容体の遮断薬)と,これまで臨床的に使用されてきた消炎鎮痛薬(プロスタグランジン合成阻害薬)のフルルビプロフェン(FB)について,顎関節症患者への臨床効果を比較した.CPでは,肩こりや頭痛などの併発症状の改善も含め,約80%の患者に対し改善効果が認められ,一方,FBでは改善効果は約40%であり,副作用の胃障害のため,投与中止のケースも生じた.CPでは,副作用はよく知られている眠気だけであった.(5)IL-1をマウスに注射すると,種々の組織でヒスタミン合成酵素のHDCが誘導されるが,大腿四頭筋および咬筋においてもHDCが誘導される.IL-1による筋肉でのHDC誘導は,電気刺激や運動の場合よりも速やかに起こり,IL-1は1μg/kgの微量の用量でHDCを誘導する.(6)マクロファージや血管内皮細胞は免疫学的刺激により,IL-1を産生することが知られる.筆者らは筋肉疲労もIL-1の産生をもたらすのではないかと予測し,IL-1の抗体とmicro ELIZAsystemを用いて,血清中のIL-1の測定を試みたが,検出出来なかった.

そこで,筋肉組織について,組織化学的にIL-1の検出を試みた.その結果,筋肉組織にはIL-1のβ型が存在し,毛細血管にも分布するが大部分は筋肉細胞のミトコンドリアに分布し,非運動時にも存在することを発見した.IL-1βは不活性な前駆体として合成され,酵素のプロセシングにより活性型に交換され細胞外に遊離されると言われる.従って,この発見は上記の仮説を補強する。しかし,非運動時の筋肉ミトコンドリアでの存在は予想外の発見である.(7)従来より疲労物質と考えられてきた乳酸が筋肉のHDC活性を調節する可能性は少ないものと思われる.(8)運動による筋肉でのHDC誘導の程度は,性差や年齢差,トレーニングの有無,マウス系統の違いなどで異なる.高齢マウスでは高いHDCの活性が誘導され,また,トレーニングはHDC活性の誘導を抑制する.以上の結果より筋肉疲労について次のメカニズムが想定されるに至った,IL-1β前駆体(血管内皮細胞および筋肉ミトコンドリアに分布)→運動に伴うミトコンドリア活性化/プロセシング酵素の活性化→活性型IL-1βの遊離→IL-1βによる血管内皮細胞の刺激→血管内皮細胞におけるHDCの誘導→ヒスタミン産生と放出→細胞脈の拡張,血管透過性亢進,筋肉痛(警告反応)→血液・筋肉細胞間の物質交換亢進/休息→疲労回復.また,本研究において,抗ヒスタミン剤は顎関節症の治療に有効な手段となることが示唆され,さらに,筋肉ミトコンドリアでのIL-1βの発見は,IL-1βによる筋肉細胞の調節という新たな研究の展開をもたらした.(1)マウスの大腿四頭筋と咬筋を電気刺激すると、刺激後6-7時間をピークとしてHDC活性が増加し、電気刺激によるHDC活性の増加は、刺激の継続時間と電流の強さに比例する.(2)強制歩行により、大腿四頭筋のHDC活性は歩行時間に比例して増加する.(3)肥満細胞欠損マウスにおいても、電気刺激によりHDC活性が増加する.(4)抗ヒスタミン剤としてクロルフェニラミン(ヒスタミンH1受容体の遮断薬)と、これまで臨床的に使用されてきた消炎鎮痛薬(プロスタグランジンの合成阻害薬)としてフルルビプロフェンについて、顎関節症患者への臨床効果を比較した.クロルフェニラミンでは、肩こりや頭痛などの併発症状の改善も含め、約80%の患者に対し改善効果が認められた.一方、フルルビプロフェンでは改善効果は約40%であり、副作用の胃障害のため、投与中止のケースも生じた。クロルフェニラミンでは、副作用としては眠気だけであった.これらの結果は、骨格筋の疲労によりHDC活性が筋肉組織に誘導されることを示唆し、また、この誘導に肥満細胞は必要ではないことを示す。さらに、顎関節症に対し抗ヒスタミン剤のクロルフェニラミンは、これまで臨床的に使用されてきた消炎鎮痛薬フルルビプロフェンよりも優れていることを示す.これらのの結果はいずれも、筆者らの仮説を指示するものであり、予想以上の満足すべき成果と思われる.(1)サイトカインのIL-1をマウスに注射すると,種々の組織でヒスタミン合成酵素のHDCが誘導されるが,大腿四頭筋および咬筋においてもHDCが誘導されることを明らかにした.IL-1によるこれらの筋肉でのHDC誘導は,電気刺激や運動の場合よりも速やかに起こり,IL-1は1μg/kgの微量の用量でHDCを誘導した.(2)マクロファージや血管内皮細胞は免疫学的刺激によりIL-1を産生することが知られている.
近隣住民ネットワークの国際比較研究

地域社会のグローバル化が進む中、開放的で安定的・統合的な近隣組織のモデルを見出すことが本研究の目的である。2018年度は、実査はアメリカポートランド市のNPO・The City Repairの調査、イギリスはロンドン・ウェストミンスター区クイーンズパーク・コミュニティカウンシルおよび、2月にケンブリッジ大学に今後の調査企画について情報収集のために訪問した。本年度は成果報告としてコミュニティ政策学会の福山大会で、3名が発表を行う予定であったが、台風に直撃され中止になった。12月のコミュニティ政策学会のシンポジウムを最終的な成果報告会として開催した。このシンポジウムではシアトル市よりJim Diers氏を基調講演者として招へいし、流山市と江東区に視察に招き、地元の方々と意見交換を行った。整理された論点は、イングランドでは小規模町村や自治会連合会規模の地域住民組織が準自治体として法制化されていること。シアトル市ではボトムアップ式の協議機関を設置したところ次第に合意形成能力を獲得し市議会に対抗する自治機関のようになり政治対立に巻き込まれた結果機能不全に陥ったこと。シアトル近郊の人口300人の自治体が100年存続できているのは、規模が住民のコミュニティの凝集性を維持するに適していること、コモンズの維持管理により共有意識を持っていることなど明らかになった。また情報のコントロール主体が政府・企業・マスコミから個人に移行しつつある現在、オンラインとオフラインを組み合わせた意見交換の仕組みをつくることと、個人の情報発信のスキルを高めるトレーニングが必要であることが明らかになった。好まれている意見交換のツールはe-mailとFacebookである。大学業務と重ならない日程で調査しなければならず、必ずしも予定通りの調査対象を選定して実査できなかった。今後も参考事例を増やしたい。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。このため近隣住民のネットワークを国際的視野から比較研究し、日本の近隣組織(町内会)を継承して発展させるための論点を探る。本調査では、まだ組織の形態を整えていない近隣住民のネットワークを含め、近隣組織を市民生活環境の維持と改善のための基盤、そこから市民としての政治参加、行政提案につなげていく基地として位置づけ調査研究する方法をとった。2016年度は初年度であり調査対象地の開拓と調整に時間を要した。実査はアメリカシアトル市のディストリクトカウンシルとネイバーフッド組織、イギリス、ケンブリッジシャー、マーチタウンカウンシルとリバプールの調査、イギリスNALCの解説しているパリッシュ会議に関する資料収集、クイーンズパーク・コミュニティカウンシルの視察を行った。これら近隣組織の日常的な活動実態を、i審議機能、ii執行機能、iii司法機能、iv自治体との関係、v法令の規定、vi近隣組織規約の収集、vii近隣住民の多様性の程度、開放的か、閉鎖的か、viiiコミュニケーションの手段、ix連携している組織、の各要素についてアンケート票に書き入れていただき、ヒアリングを行い、ホームページで調べた。次年度はこの調査枠組みに従って調査対象の数を増やし、より多様な実態を把握したり一般化できるように研究を積み重ね、日本の地域近隣組織に参考になる知見を整理する。イギリスにおいては、元ケンブリッジ図書館日本部長の小山騰氏が在住するケンブリッジシャーのタウンの紹介を受け、通訳も兼ねてくれたため想像以上に容易に関係者とコンタクトが取れ、スムーズに調査することができた。またロンドンのウェストミンスター区クインズパークはロンドン市内で初めて自治体化したコミュニティ・カウンシルで、関係者とコンタクトを取ることができた。ロンドン市内についても2017年度の実査が順調に開始できそうである。アメリカは元シアトル市のコミュニティ部長Jim Diers氏のコーディネート力と、ベルビュー在住の日本人伊藤氏のお陰で通訳、送迎を確保できたことで、驚くほどの実査の成果をあげることができた。2017年度は、実査はアメリカシアトル市のディストリクトカウンシルとネイバーフッド組織、ポートランド市のNPO・City Repar、ベルビュー市の市民参加の仕組み、ワシントン州最小の自治体ボザール村の調査、イギリスはケンブリッジシャー、マーチタウンカウンシル会議傍聴と視察、NALC(ロンドンオフィス)とロンドン・ウェストミンスター区クイーンズパーク・コミュニティカウンシルおよびインドネシア・ジャカルタの調査行った。次年度はこの調査枠組みに従って補足調査を行い、より多様な実態を把握するとともに一般化できるように研究を積み重ね、日本の地域近隣組織に参考になる知見を整理する。2018年度後半に行うシンポジウムの準備も一部開始した。調査枠組み通りの回答が得られない場合があった。予定外の多様な自治体にアプローチできた。

地域社会のグローバル化が進む中、開放的で安定的・統合的な近隣組織のモデルを見出すことが本研究の目的である。2018年度は、実査はアメリカポートランド市のNPO・The City Repairの調査、イギリスはロンドン・ウェストミンスター区クイーンズパーク・コミュニティカウンシルおよび、2月にケンブリッジ大学に今後の調査企画について情報収集のために訪問した。本年度は成果報告としてコミュニティ政策学会の福山大会で、3名が発表を行う予定であったが、台風に直撃され中止になった。12月のコミュニティ政策学会のシンポジウムを最終的な成果報告会として開催した。このシンポジウムではシアトル市よりJim Diers氏を基調講演者として招へいし、流山市と江東区に視察に招き、地元の方々と意見交換を行った。整理された論点は、イングランドでは小規模町村や自治会連合会規模の地域住民組織が準自治体として法制化されていること。シアトル市ではボトムアップ式の協議機関を設置したところ次第に合意形成能力を獲得し市議会に対抗する自治機関のようになり政治対立に巻き込まれた結果機能不全に陥ったこと。シアトル近郊の人口300人の自治体が100年存続できているのは、規模が住民のコミュニティの凝集性を維持するに適していること、コモンズの維持管理により共有意識を持っていることなど明らかになった。また情報のコントロール主体が政府・企業・マスコミから個人に移行しつつある現在、オンラインとオフラインを組み合わせた意見交換の仕組みをつくることと、個人の情報発信のスキルを高めるトレーニングが必要であることが明らかになった。好まれている意見交換のツールはe-mailとFacebookである。大学業務と重ならない日程で調査しなければならず、必ずしも予定通りの調査対象を選定して実査できなかった。今後も参考事例を増やしたい。初年度から多くの資料を収集できたので、整理・分析に時間が必要になっている。調査研究申請時に設定してある調査枠組みを2017年度も継続するとともに、2016年度に選られた成果から、さらに研究すべき論点や調査内容を深めていく。2018年度に研究集会を開催できるどうか、検討して今年度半ばには可否を結論する予定。アメリカ、イギリスともに補足調査を行う。最終年度であるので成果の取りまとめに取り掛かる。7月のコミュニティ政策学会で調査結果を発表し、12月には国際研究交流のシンポジウムを開催して成果を公開する。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
高エネルギーイオンビーム照射による直鎖炭素分子の生成

ポリインに代表される直鎖炭素分子の生成を目指して、MeVイオンビームの照射実験を行った。標的には種々の有機溶媒やグラファイト、フラーレン(固体および溶液)、炭化水素気体を用い、生成物の分析にはHPLCと紫外分光を用いた。フラーレン標的の実験では、孤立五員環則を満たさない新奇フラーレンや、水素原子を内包したフラーレンの探索も行った。種々の標的について、照射による新しい有機物の生成を確認したが、ポリインや新奇フラーレンの生成量は検出限界以下であった。希ガス雰囲気下でグラファイトのレーザー蒸発を行うと、直鎖、環状、球殻状の炭素クラスターが生成することが知られており、このうち球殻状のクラスター(フラーレン)だけは大気中や有機溶媒中で安定なクラスター(分子)である。一方、偶数個の炭素原子で構成される直鎖炭素クラスターを水素で終端したH-(-C...はポリインと呼ばれ、安定化された炭素クラスターと考えることがでる。本研究ではイオンビーム照射により生成した炭素クラスターを有機溶媒中に捕集し、安定分子として存在する炭素クラスターやその誘導体を同定すること目的とした。同様の条件でレーザーアブレーション実験も行った。また高エネルギーのプロトンをフラーレン固体に照射し、H@C60をはじめとするC60誘導体の生成を目的とした実験を行った。実験は主として京大のバンデグラフ加速器を用いて行った。最終年度のビームタイムでは、ヘリウムガス流中でグラファイトに2MeVのプロトンビームを照射し、気体中に放出された分子種をヘキサン溶媒に補足した。溶媒を冷却して蒸発を抑制した。HPLCおよびUV測定により、生成物の分析を行ったところ、多様な有機化合物の生成を確認した。また試料をヘリウムとヘキサン、オクタンとの混合気体に変えて照射実験を行い、生成物の分析を行った。この実験では飛程を短くするため、核子あたりのエネルギーが半分となる水素分子イオンビームを使用して照射を行ったところ、標的によって異なる有機物の生成を確認した。C60標的の照射実験では、まず予備実験としてC60キャスト膜に対してプロトンビームを照射した。京大で照射試料のESR測定を行ったが、明確な信号は得られなかった。そこで、ビームライン中にC60ペレットを設置し、大電流水素分子イオンビームを長時間照射した。首都大で照射試料の詳細な分析を行ったが、H@C60の信号は依然検出限界以下であった。本研究の目的は、MeVイオンビーム照射による高密度励起で誘起される反応と、レーザー照射による反応を比較することにより、ポリインやnon-IPRフラーレンの生成過程に関する知見を得ることである。本研究に先立つ22年度の京大バンデグラフ加速器のビームタイムで、Heガス雰囲気中の種々の有機分子液体に対するH+ビーム照射の予備実験を行っていたが、ポリインの生成は確認されず、溶存ガスによる反応の影響が指摘されていた。23年度のビームタイムではこの効果を明らかにするために、溶媒を適切な寒剤で冷却することにより蒸気圧を十分に下げ、真空排気を行いながらH+ビーム照射実験を行なった。照射試料の紫外可視吸収スペクトルおよび高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による分析の結果、ポリインが生成していないことを確認した。イオン照射では、レーザー照射実験と比較して励起種の密度が低いと考えられるため、今回の結果は、ポリインの生成条件として、励起種密度にしきい値があることを示唆している。一方、フラーレン溶液へのイオンビーム照射では、褐色の沈殿が生成するなど、レーザー照射と類似の反応が誘起されることがわかった。また、ポリイン溶液を試料としてイオン照射を行うと、ポリイン骨格を持つ誘導体が多種生成することがHPLCによる分析で示された。23年度に種々の炭化水素分子(ヘキサン、ノナン、デカン、シクロヘキサン、デカヒドロナフタレン)に対するH+ビーム照射実験を行なった結果、溶存酸素等不純物の有無にかかわらず、ポリインが生成しない(検出限界以下である)ことが確認された。溶媒への直接照射によってポリインが得られていないことは残念であるが、これは実験により初めて得られる知見である。今後はHe+ビームの利用やグラファイトターゲットへの照射など、残っている研究課題を遂行することにより、ポリイン生成過程への知見を得る予定である。またC70溶液に対するH+ビーム照射では、fsレーザーの結果と同様、溶液の脱色を観測したが、これは当初の期待通りの結果である。また、当初の計画には含まれていなかったポリイン溶液への照射実験では、ポリイン骨格を持つ誘導体の生成等、興味深い結果を得ている。さらに、イオン照射実験と比較されるレーザー照射実験では、液体アルゴン中のグラファイトのレーザーアブレーションでポリインの生成を確認するなどの成果を得ている。以上のことから、研究はおおむね順調に進展していると評価する。グラファイトが分散した溶液試料にパルスレーザーを照射すると、効率良くポリインが生成することが知られている。

レーザーの場合と異なり、イオンビームは溶媒中に深く侵入することはできないが、平均粒径2μmのグラファイトパウダーを2mg/ccの濃度で分散させると、数秒に一回はグラファイトが相互作用領域に現れるため、ポリインが生成する可能性がある。23年度のバンデグラフ加速器ビームタイムでは、グラファイト微粒子分散溶液への照射実験も計画していたが、微粒子の前処理(焼き出し)が十分でなく、試料の突沸により実行を断念した。24年度の実験では、前処理を施した炭素微粒子を使用し、分散溶液への照射実験を行う。比較的広い領域を励起できるH+ビームを用いた照射実験を行い、生成物を分析する。一方、有機溶媒を標的とする実験では、より局所的に標的を励起することができるHe+ビームを使用する。実験を2回に分けて行う計画でビームタイムを申請した。1回目:グラファイト、フラーレン分散試料に対するH+ビーム照射実験(5日間)高濃度に炭素微粒子が分散した低温液体試料を撹拌し、真空中でイオンを照射する。照射試料は室温でろ過し、HPLCで分析する。2回目:種々溶媒およびフラーレン溶液へのHe+ビーム照射実験(多種試料への照射:5日間)照射試料をHPLCで分析するとともに、沈殿のレーザーアブレーション質量分析を行う。24年度の実験では、京大の高エネルギーイオンビーム施設に2回のバンデグラフ加速器ビームタイムを申請しており、申請通りに認められる可能性が高い。首都大メンバーが京都に1週間滞在して実験を行うために、相当額の旅費を使用する。旅費は研究成果の発表のためにも使用する。グラファイト分散試料にビームを照射するため、新しい照射セルを製作する。また真空ラインに必要な部品を購入する。物品費では、試料としての溶媒や冷媒に使用するドライアイス、メタノール等の購入も行う。
サンゴ礁微地形に起因する礁微環境と白化現象～気象・海象と礁微環境変動～

近年,造礁サンゴの白化現象が頻発し,サンゴ礁生態系の崩壊が危惧されている.白化現象の頻度増加は,全球規模の地球温暖化に伴う表面海水温の上昇が大きな要因とされているが,同一サンゴ礁内でも白化現象に差があり,礁内の微環境が白化現象に影響を与えていると考えられる.本研究では,礁微地形に起因する礁内の微環境の差異,台風等の気象・海象に伴う海洋環境の変化やその時間・空間スケール,さらにそれらが白化現象に及ぼす影響について解明することを目的とし,サンゴ礁北限域に位置する喜界島を調査地とし,異なる礁微地形の地点の海洋データと気象・海象データを基に,礁微地形と白化現象の関係について検討する.近年,造礁サンゴの白化現象が頻発し,サンゴ礁生態系の崩壊が危惧されている.白化現象の頻度増加は,全球規模の地球温暖化に伴う表面海水温の上昇が大きな要因とされているが,同一サンゴ礁内でも白化現象に差があり,礁内の微環境が白化現象に影響を与えていると考えられる.本研究では,礁微地形に起因する礁内の微環境の差異,台風等の気象・海象に伴う海洋環境の変化やその時間・空間スケール,さらにそれらが白化現象に及ぼす影響について解明することを目的とし,サンゴ礁北限域に位置する喜界島を調査地とし,異なる礁微地形の地点の海洋データと気象・海象データを基に,礁微地形と白化現象の関係について検討する.
VEGF発現遺伝子による冠血管の新生:新生血管と遺伝子発現の二次元分布の対止

平成11年度の3年間の研究で、マーカー発現遺伝子をアデノウイルスを用いて虚血部心筋に注入できること、同様にアデノウイルスを用いてVEGF発現遺伝子を注入することで虚血部心筋を救済できること、gelatin hydrogelと結合させることにより、アデノウイルスを用いなくても高い遺伝子導入効率がえられることを明らかにした。平成9年度には、30匹の兎(日本白色種)を実験対象として、マイクロスフェアーを右または左冠動脈内に選択的に注入して心筋虚血を作成した。虚血作成直後の心筋血流分布、壁運動の異常を記録した。虚血1時間後に15匹ではマーカー(大腸菌lacZなど)発現遺伝子を、他の15匹ではヒトVEGF発現遺伝子とマーカー発現遺伝子の両方をアデノウイルスを用いて虚血部心筋に注入した。4週間後に、二回目の心筋血流分布と壁運動の評価を行った。平成10年度にはさらに動脈硬化症の有無によりどのようにVEGFの効果が修飾されるかを検討した。また、遺伝子導入法の安全性と高率を高めるために、lacZを発現する遺伝子を(プラスミド)をgelatin hydrogelと結合させて兎に下肢動脈閉塞モデルに投与することにより、プラスミド単独投与よりも遺伝子発現期間の延長、VEGF投与による兎の下肢動脈閉塞モデルでも新生血管の評価、心筋内微小血管の心周期中の動態解析、皮膚の微小血管の体温上昇に伴う変化の観察に有効であることを明らかにした。平成11年度には、過去2年のプロトコールの追加実験を行い、現在論文を作成した。本研究の目的は血管内皮細胞に特異的な遺伝子であるVEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)を虚血を有する心筋に投与することより、側副結血行路の発達を介した虚血心筋の救済を試みることである。本年度は、25匹の兎(日本白色種)を実験対象とした。麻酔、透視下に左室内に留置したカテーテルから直径15μmのInをラベルしたマイクロスフェア-を注入した.この間,下行大動脈をバルーンカテーテルで,両側頚動脈を結さつ糸を用いてそれらの血流を一過性に遮断した.これにより準選択的にマイクロスフェア-を心筋の血管床に滞留させ,心筋虚血を作成した。注入個数は2.8×10^4個/kgとして、3-4回で分注した。これは安静時の血流量を変化させずに、反応性充血を消失させる総量を予備実験で決定した量に基づいている。左室内カテーテルを介して局所心筋血流用の直径15μmのマイクロスフェア-(I)を注入して虚血作成直後の心筋血流分布を評価した。ついで、心断層エコー図法により虚血心筋の壁運動の異常を記録した。虚血1時間後に15匹ではマーカー(大腸菌lacZ)発現遺伝子あるいは生理食塩水を(対照群)、他の10匹ではヒトVEGF発現遺伝子を組み替えアデノウイルスを用いて虚血部心筋に注入した。対照群の15匹、VEGF群の10匹のいづれにおいても、2週間後に、Ba-マイクロスフェア-を2×10^6個注入して二回目の心筋血流分布と心断層エコー図法による虚血心筋の壁運動の評価を行った後、屠殺した。これらの実験により、VEGF群では対照群と比較して、心筋壁運動の改善、心筋血流量の増加を2週間後に認めた。組織学的にも心筋虚血の改善を認めた。大腸菌lacZ発現遺伝子を組み込んだアデノウイルスを投与した例で、冠血管内皮にlacZの発現が確認された。本年度の研究の目的は1)VEGF(VascularEndothelial Growth Factor)を発現する遺伝子をアデノウイルスベクター(advVEGF)を用いて兎の虚血心筋に投与して血管新生を介した虚血心筋の救済を試み、さらに動脈硬化症の有無によりどのようにVEGFの効果が修飾されるかを検討中することであった.

また、遺伝子導入法の安全性を高めるために、2)ウイルスベクターを用いない遺伝子導入法の可能性をも兎のすることも関連する研究目標とした.1)20羽(ニュージーランド白色種)を実験対象とした.この内10羽では高コレステロール食により高脂血症兎を作成し、他の10羽を対照群とした.麻酔下に直径15μmのZrまたはBrをラベルしたマイクロスフェアーを右または左冠動脈内に選択的に注入して心筋虚血を作成した.注入個数は体重1kgあたり2.8×10^5個として、3回に分割して注入した.注入直後と2週間後の、心筋血流分布、心筋壁運動、NADH蛍光、組織所見などからadvEGF投与による虚血の改善を確認した.単色放射光微小血管造影法では虚血部心筋における血管床の発達を裏付ける造影所見を確認した.今後、動脈硬化症の有無によりどのようにVEGFの効果が修飾されるかを統計的に解明する予定である.2)lacZを発現する遺伝子を組み込んだプラスミドをgelatin hydrogelと結合させて兎の下肢動脈閉塞モデルに投与することにより、プラスミド単独投与よりも遺伝子発現期間の延長、遺伝子投与量を減らすことができるかどうかを兎の下肢動脈閉塞モデルで組織学的に解析中である.3)放射光微小血管造影法は、VEGF投与による兎の下肢動脈閉塞モデルでの新生血管の評価、心筋内微小血管の心周期中の動態解析、皮膚の微小血管の体温上昇に伴う変化の観察に有効であることを明らかにした.本研究の目的は血管内皮細胞に特異的な遺伝子であるVEGF(VascularEndothelial Growth Factor)を虚血を有する心筋に投与することより、側副結血行路の発達を介した虚血心筋の救済を試みることである。家兎20羽(ニュージーランド白色種)を実験対象として、追加の実験を昨年及び一昨年のプロトコールに準じて行った。直径重元素をラベルにしたマイクロスフェアーを冠動脈内に選択的に注入して心筋虚血を作成した。虚血1時間後に10羽ではマーカー(大腸菌lacZなど)発現遺伝子を、他の10羽ではヒトVEGF発現遺伝子とマーカー発現遺伝子の両方を単一の組み替えアデノウイルスを用いて虚血部心筋に注入した(非閉塞側および閉塞側の冠動脈枝を介して注入する)。マーカー群の10匹、VEGF+マーカー群の10匹では4週間後に、心筋血流分布と心断層エコー図法による虚血心筋の壁運動を虚血作成時と比較した。その後、単色放射光を線源とする微小血管造影法により側副血行路を造影した後、屠殺して組織学的検査を行った。三年間の研究成果をまとめ、現在論文を投稿中である。
ボランティアスポーツ指導の貨幣価値推計―スポーツ指導市場の雇用創出可能性検討―

近年、わが国でもスポーツ産業規模の計測を試みる研究が行われているが、スポーツボランティア部門の規模・価値の計測に取り組んだ例はみられない。2020年東京オリンピック・パラリンピック後に予測される「するスポーツ」のニーズ拡大を鑑みると、スポーツボランティアの中でも、グラスルーツレベルで日常的に活動しているスポーツ指導者の役割は増大する可能性が高い。彼らが創出している価値を民間部門と比較可能な形で計測することは今後のスポーツ政策・雇用創出を検討するうえで重要な情報となる。そこで、本研究ではわが国全体でボランティアスポーツ指導者が創出している価値、すなわちボランティアスポーツ指導市場の貨幣価値を明らかにすることを目的とする。具体的には、「一人あたり無償労働時間」、「時間あたり賃金」、「人口」を調査することにより、ボランティアスポーツ指導市場の貨幣価値を推計する。2018年度は、2017年度のインターネット調査結果の集計分析を行うとともに、関連学会等で成果の発表を行った。また、2018年度は当初は貨幣価値推計の代表的な手法である代替費用法を用いて類似産業である民間部門のスポーツ類似サービスの賃金データを取得する予定であったが、関連資料のレビューにより先行研究や各種統計等からある程度の情報得ることが可能だと判断できたため、サービス享受側の視点での貨幣価値推計手法である支払い意志額(WTP)に関する調査を実施すべく準備を進めた。当初実施予定だった賃金データ取得の手法検討に時間を要したこと、検討の結果実施することとなったWTPに関する調査の設計に時間を要しており、2018年度に実施予定の調査が未完了の状況となっているため当初よりやや遅れていると判断する。具体的理由には、賃金データ取得のための調査デザイン設計と関連資料レビューを同時並行で進めていたが、その結果当初予定していた賃金データではなくスポーツ指導サービス享受者側を対象とした調査を実施することとなり若干の遅れが生じることとなった。これに加え、これまで得られた結果を用いた研究成果発表のため、データ再分析等の作業に時間を要したことも作業が遅れている一因である。2019年度はまずはサービス享受者の視点から貨幣価値(WTP)を算出するために必要なデータを取得予定である。具体的手法としてはインターネット調査を実施する予定であり、現在調査デザイン、サンプリング等について検討を進めている。また、今年度が最終年度となるため、これまでの調査結果を踏まえスポーツ指導部門における雇用創出可能性についても検討していく。2017年度は「人口」「一人当たり無償労働時間」を把握するため、インターネット調査を実施した。本調査では指導者の分布や報酬の有無等に関する情報を網羅的に収集し、わが国のスポーツ指導者の全体像を把握する基礎的な情報を得ることができた。現在は人口、一人当たり無償労働時間を推計するための分析作業を行っているところである。また、ヨーロッパスポーツマネジメント学会に参加し、ヨーロッパを中心としたスポーツスポーツ指導者や非営利セクターの評価の研究に関する最新情報収集、各国研究者との情報交換を行った。インターネット調査で想定していた以上の時間を要したことが主な理由である。具体的には、本調査は資格・地域・所属等に関わらず、国内スポーツ指導者の実態把握が目的であるが同様の趣旨の調査は過去行われていないため、独自の調査項目設計が必要であった。このため予備調査を行ったが、質問意図が正しく伝わっていないと見受けられる回答が認められたため、調査の妥当性を高めるため当初予定していなかった2回目の予備調査を実施することになった。このため当初予定より若干の遅れが生じることとなった。

また、2018年度は当初は貨幣価値推計の代表的な手法である代替費用法を用いて類似産業である民間部門のスポーツ類似サービスの賃金データを取得する予定であったが、関連資料のレビューにより先行研究や各種統計等からある程度の情報得ることが可能だと判断できたため、サービス享受側の視点での貨幣価値推計手法である支払い意志額(WTP)に関する調査を実施すべく準備を進めた。当初実施予定だった賃金データ取得の手法検討に時間を要したこと、検討の結果実施することとなったWTPに関する調査の設計に時間を要しており、2018年度に実施予定の調査が未完了の状況となっているため当初よりやや遅れていると判断する。具体的理由には、賃金データ取得のための調査デザイン設計と関連資料レビューを同時並行で進めていたが、その結果当初予定していた賃金データではなくスポーツ指導サービス享受者側を対象とした調査を実施することとなり若干の遅れが生じることとなった。これに加え、これまで得られた結果を用いた研究成果発表のため、データ再分析等の作業に時間を要したことも作業が遅れている一因である。2018年度は、ボランティアスポーツ指導者の「時間あたり賃金」を明らかにすることを目的とした調査を実施予定である。具体的には、他分野においても頻繁に利用されている算出手法である「代替費用法」に則って、類似産業である民間部門のスポーツ類似サービス市場における賃金情報を取得する、既存統計データを活用し、推計作業を行っていく。また、近年、非営利部門の貨幣価値評価においては、ボランティア自身が考える評価額を代入して推計する試みも行われている。本研究においても2017年度のインターネット調査結果を活用することで同手法での推計が可能であるため、推計方法による結果の比較も進めていく予定である。2019年度はまずはサービス享受者の視点から貨幣価値(WTP)を算出するために必要なデータを取得予定である。具体的手法としてはインターネット調査を実施する予定であり、現在調査デザイン、サンプリング等について検討を進めている。また、今年度が最終年度となるため、これまでの調査結果を踏まえスポーツ指導部門における雇用創出可能性についても検討していく。予備調査の回数が増加したことにより前倒し請求を行ったが、調査項目を精査することで調査コストを削減することができたため次年度使用額が生じた。当該額については2018年度の民間部門調査においてより詳細なデータを収集するため活用していく予定である。当初、2018年度にインターネット調査を実施予定であったが、設計等の検討に時間を要し未実施となっているため相当額が次年度使用額となっている。調査内容・経費に大きな変更は予定しておらず、2019年度のできるだけ早い次期に調査を実施し、集計分析作業を進めていく予定である。
二重鎮形成により機能性分子を放出する情報発信型核酸の開発

特定の塩基配列をもつ遺伝子の検出手法として、核酸のハイブリダイゼーションを基盤としたプローブの開発が近年盛んに行われている。本研究では、こうした核酸の高い塩基配列認識能を応用して、特定の塩基配列をもつ遺伝子が存在する時のみ機能性分子が放出される情報発信型核酸の開発を行った。本系では、標的となる塩基配列をもつDNA、還元反応によって機能性分子を放出する部位をもつDNA、さらに光増感還元剤をもつDNAで構成される三成分系DNAシステムを構築し、標的塩基配列を認識した場合にのみ光誘起電子移動が起こって、機能性分子を放出する機能性核酸の構築を試みた。光増感還元機能部位としてフラビン構造をもつDNA(FL-DNA)、および還元反応による機能性分子放出部としてインドールキノン-クマリン結合体をもつDNA(IQ-DNA)をそれぞれ合成し、これら2種類の機能性DNAによる光反応を追跡した。その結果、標的DNAの存在下でのみIQ-DNAから効率よく機能性分子であるクマリン分子が、光増感還元反応を受け、放出されることを確認した。一方、三成分系DNAシステムのうち、一成分でも欠ければ、光分子放出反応は著しく抑制された。このことは、FL-DNAとIQ-DNAが標的DNAと二重鎖を形成し、その結果として空間的距離力が近付いたために効率のより光誘起機能性分子放出反応が進行したことを示している。これらの研究成果に基づき、新しい遺伝子診断やテイラーメイド医療への応用研究を展開する予定である。近年、特定の塩基配列をもつ遺伝子の検出手法としてモレキュラービーコンに代表されるヘアピン型核酸プローブの開発が行われている。本研究では、このストラテジーを応用して、特定の塩基配列をもつ遺伝子が存在する時のみ機能性分子が放出される情報発信型核酸の開発を行った。両末端に光分子放出部位(ニトロベンゼン誘導体)および光反応消光部位(アミノナフタレン誘導体)をもつヘアピン型DNA(H-DNA)を合成し、まずH-DNAの光反応の温度依存性を検討した。その結果、低温条件下では光反応はほとんど進行しないが、高温条件下では速やかに光分子放出反応が進行することが分かった。このことは、H-DNAは、低温ではヘアピン型を形成し光分子放出部位と消光部位が近接したため、励起エネルギー移動が起き、反応が抑制されたことを示している。一方、高温ではヘアピン構造が崩れ、二つの部位が離れたため、エネルギー移動が起きなくなった結果、光反応が進行したことを示している。次に相補的なDNA (matched DNA)、一塩基ミスマッチ配列を持つDNA (mismatched DNA)および完全に非相補的なDNA (noncomplementary DNA)の共存下でのH-DNAの光反応を追跡した。その結果、matched DNAの存在下では、効率良く光分子放出反応が進行する一方で、mismatched DNAおよびnoncomplementary DNAの存在下では、光反応が著しく抑制されることを見い出した。このことは、H-DNAは、完全に相補的なDNAとのみ二重鎖形成し、二つの機能性部位が互いに離れた結果、光反応が進行し機能性分子が遊離したことを示している。これらの結果から、H-DNAを用いることによって塩基配列情報を発信する機能システムを構築できると考えている。
突発的に増光するX線と可視光によるＸ線連星の研究

平成30年度当初から国際宇宙ステーション搭載全天X線監視装置MAXIが2009年の稼働開始から現在までに観測したデータを利用し、Be X線連星のX線データ解析を行った。対象とした天体はGX304-1、V0332+53、4U0115+63、A0535+262、GRO J1008-57であり、X線光度変化に伴うスペクトル変化の有無を調査し、スペクトル変化の見られたV0332+53、4U0115+63については、その変化をもたらす物理パラメータの特定を行っているところである。一方、可視光での観測では、観測条件の関係から選択したBe X線連星Swift J0243.6+6124について、V、B、R、Iの4バンドでのフィルター観測を、平成30年度は手動で行い、X線と同期した2回のアウトバーストを捉えることができた。これらの観測データからバンド間の強度を比較することで可視光におけるスペクトル変化を調査している段階である。可視光長期観測を実現するためには観測の自動化が不可欠である。平成30年度はガンマ線バースト追観測用に開発した口径30cm望遠鏡の自動観測システムの再整備を行い、人工衛星等が新規に発見、もしくは増光を検出したX線連星だけでなく、ガンマ線バーストの観測も行い、重力波対応天体の同定も視野に入れた自動観測を開始できるよう最終的な調整を行っている。また、口径50cm望遠鏡の自動化に向けたドーム制御のシステムも構築し、長時間無人連続観測を可能にした。可視光観測は、主に口径50cm望遠鏡を利用して観測を開始することとしているが、平成30年度は自動観測に向けた整備も同時に行うため、手動による観測から開始する計画としていた。これについては予定どおり10月からフィルター観測を開始し、2度の増光を捉えることができた。また、人工衛星等からの情報を基に、即時性の必要な天体を自動観測する口径30cm望遠鏡システムの整備も、若干の最終調整が残ってはいるものの、ほぼ計画どおり進んでいると言える。X線観測については、国際宇宙ステーション搭載全天X線監視装置MAXIを利用して、本研究開始後に観測したデータに加え、過去に蓄積したデータも含めた解析を年度当初から行い、アウトバースト時のX線光度変化や、それに伴うスペクトル変化の調査も進めている。以上により、本研究はおおむね順調に進んでいると判断した。平成30年度には口径50cm望遠鏡ドームの自動制御を可能とした。本年度は望遠鏡の駆動システムを変更し、ドーム制御と連動させることで自動観測システムを構築する。このため、老朽化した現在の望遠鏡駆動コンピューターを更新する予定である。一方、即時観測を担う口径30cm望遠鏡システムについては、本年4月1日から始まったLIGO/VirgoのO3観測によって発見される重力波イベントにも対応するよう速やかに調整を終え、人工衛星等が発見するX線増光天体と合わせて自動観測を行う予定である。これらの装置開発と並行して、ブラックホール連星やBe X線連星の可視光フィルター観測を継続するとともに、国際宇宙ステーション搭載全天X線監視装置MAXIによるX線観測データの解析も行い、二つのエネルギー帯域における光度変化の関係について、その観測例を蓄積する。より多くの観測によってデータを収集するためには、可能な限りデータ解析を自動化することも重要である。したがって、自動解析方法の検討と、新規コンピューターの導入も含めた解析環境の整備も進めていく予定である。

X線観測については、国際宇宙ステーション搭載全天X線監視装置MAXIを利用して、本研究開始後に観測したデータに加え、過去に蓄積したデータも含めた解析を年度当初から行い、アウトバースト時のX線光度変化や、それに伴うスペクトル変化の調査も進めている。以上により、本研究はおおむね順調に進んでいると判断した。平成30年度には口径50cm望遠鏡ドームの自動制御を可能とした。本年度は望遠鏡の駆動システムを変更し、ドーム制御と連動させることで自動観測システムを構築する。このため、老朽化した現在の望遠鏡駆動コンピューターを更新する予定である。一方、即時観測を担う口径30cm望遠鏡システムについては、本年4月1日から始まったLIGO/VirgoのO3観測によって発見される重力波イベントにも対応するよう速やかに調整を終え、人工衛星等が発見するX線増光天体と合わせて自動観測を行う予定である。これらの装置開発と並行して、ブラックホール連星やBe X線連星の可視光フィルター観測を継続するとともに、国際宇宙ステーション搭載全天X線監視装置MAXIによるX線観測データの解析も行い、二つのエネルギー帯域における光度変化の関係について、その観測例を蓄積する。より多くの観測によってデータを収集するためには、可能な限りデータ解析を自動化することも重要である。したがって、自動解析方法の検討と、新規コンピューターの導入も含めた解析環境の整備も進めていく予定である。物品費については、CCDカメラの新規機種が販売開始されため、購入計画を見直し冗長系を確保したため、全体的に年度の当初計画より多めに必要となった。これに伴い、人件費、その他の支出を控え、旅費を抑えるることとした。しかし、旅費関係では、関東で開催されるMAXI研究者の打ち合わせ日程と調整がつかず、回数が予定より少なくなったため本学の研究費を活用したことと、データの解析方法を検討するための研究者の招へいを計画していたが、当該研究者による年度内の出張が困難であったため研究者の招へいが実現できなかったことから残額が生じた。残額分については、研究者の招へいを令和元年度の早い時期に実施するべく調整中であり、また、これまでの研究成果を公表するために学会、研究会への出席を増やす予定である。
住宅系用途専用化が都心居住を促す可能性とその問題点に関する研究

<第一部都心居住問題と地価>種々の都市問題を惹起する都心部の居住人口減少は住宅から業務商業への土地利用変化を伴う.人口回復には,従来の住宅供給政策に加えて,1992年の都市計画法・建築基準法改正で拡充された住宅系専用用途地域の適切な運用により住宅地を面的に確保することが必要である.一方で,収益還元法による地価関数によると,住宅系用途の専用化強化は地価下落をもたらすと推測されるので,土地所有者の損失に対して賃貸住宅建設費の補助や家賃上乗せ補助といった対処が必要となるだろう.<第二部用途地域制と地価>各種の土地特性を変数とする地価関数を推定し,土地利用規制が地価形成に及ぼす影響を定量的に評価した(ヘドニックアプローチ)結果,用途地域制の地価への影響が大きいのは用途が特定された第1種住居専用地域と商業地域であった.また,用途地域別推計では,容積率の影響が大きいのは商業地域,小さいのは第1種住居専用地域であり,住居地域は両者の中間的特徴をみせた.さらに,住居地域を都心部周辺と外周部に分けて推計したところ,都心部周辺では商業地域的な特徴をみせ,住居地域が住宅系用途から業務商業系用途への遷移地域的性格を有することが示された.<第三部土地利用遷移地域と地価>土地利用遷移は支配的な土地利用が共同住宅・併用住宅へ向かう弱遷移と業務商業系へ向かう強遷移に分解して捉えることができる.土地利用クラス(ストック)と弱遷移指標・強遷移指標(フロー)を用いて東京都区部の各町丁目を分類し,全体的な遷移化傾向と具体的な遷移地域の所在を明らかにした.また,土地利用遷移を変数とする地価関数の分析により,弱遷移よりも強遷移の方が地価への影響が大きいこと,弱遷移地域は同様の特性を持つ地域と比べて地価上昇が大きいことを明らかにした.<第一部都心居住問題と地価>種々の都市問題を惹起する都心部の居住人口減少は住宅から業務商業への土地利用変化を伴う.人口回復には,従来の住宅供給政策に加えて,1992年の都市計画法・建築基準法改正で拡充された住宅系専用用途地域の適切な運用により住宅地を面的に確保することが必要である.一方で,収益還元法による地価関数によると,住宅系用途の専用化強化は地価下落をもたらすと推測されるので,土地所有者の損失に対して賃貸住宅建設費の補助や家賃上乗せ補助といった対処が必要となるだろう.<第二部用途地域制と地価>各種の土地特性を変数とする地価関数を推定し,土地利用規制が地価形成に及ぼす影響を定量的に評価した(ヘドニックアプローチ)結果,用途地域制の地価への影響が大きいのは用途が特定された第1種住居専用地域と商業地域であった.また,用途地域別推計では,容積率の影響が大きいのは商業地域,小さいのは第1種住居専用地域であり,住居地域は両者の中間的特徴をみせた.さらに,住居地域を都心部周辺と外周部に分けて推計したところ,都心部周辺では商業地域的な特徴をみせ,住居地域が住宅系用途から業務商業系用途への遷移地域的性格を有することが示された.<第三部土地利用遷移地域と地価>土地利用遷移は支配的な土地利用が共同住宅・併用住宅へ向かう弱遷移と業務商業系へ向かう強遷移に分解して捉えることができる.土地利用クラス(ストック)と弱遷移指標・強遷移指標(フロー)を用いて東京都区部の各町丁目を分類し,全体的な遷移化傾向と具体的な遷移地域の所在を明らかにした.また,土地利用遷移を変数とする地価関数の分析により,弱遷移よりも強遷移の方が地価への影響が大きいこと,弱遷移地域は同様の特性を持つ地域と比べて地価上昇が大きいことを明らかにした.平成8年度には「1.データベースの作成」と「2.地価モデルの作成」、及び「3.住宅専用用途制を東京都心部で導入した場合の地価への影響推計」を中心に以下の作業を行った。1.データベースの作成実証研究においては、東京都心3区をケースとして、その周辺区を加えた地域を対象に、公示地価及び関連データを収集した。また収益還元法を用いるために、土地の収益性を示す住宅及び業務用途床の賃貸料を、民間データベースから収集中である。2.地価モデルの作成すでに筆者等が開発しているヘドニック関数モデル、収益還元モデルを再検討し、本研究のために改良を行った。3.住宅専用用途制を東京都心部で導入した場合の地価への影響上記モデルを用いて、都心3区の現存住居地域、準工業地域、商業地域など用途制限の弱い用途地域が適用されているところについて、定量分析を試みている。〈第一部都心居住問題と地価〉種々の都市問題を惹起する都心部の居住人口減少は住宅から業務商業への土地利用変化を伴う.人口回復には,従来の住宅供給政策に加えて,1992年の都市計画法・建築基準法改正で拡充された住宅系専用用途地域の適切な運用により住宅地を面的に確保することが必要である.一方で,収益還元法による地価関数によると,住宅系用途の専用化強化は地価下落をもたらすと推測されるので,土地所有者の損失に対して賃貸住宅建設費の補助や家賃上乗せ補助といった対処が必要となるだろう.〈第二部用途地域制と地価〉各種の土地特性を変数とする地価関数を測定し,土地利用規制が地価形成に及ぼす影響を定量的に評価した(ヘドニックアプローチ)結果,用途地域制の地価への影響が大きいのは用途が特定された第1種住居専用地域と商業地域であった.

また,用途地域別推計では,容積率の影響が大きいのは商業地域,小さいのは第1種居住専用地域であり,住居地域は両者の中間的特徴をみせた.さらに,住居地域を都心部周辺と外周部に分けて推計したところ,都心部周辺では商業地域的な特徴をみせ,住居地域が住宅系用途から業務商業系用途への遷移地域的性格を有することが示された.〈第三部土地利用遷移地域と地価〉土地利用遷移は支配的な土地利用が共同住宅・併用住宅へ向かう弱遷移と業務商業系へ向かう強遷移に分解して捉えることができる.土地利用クラス(ストック)と弱遷移指標・強遷移指標(フロー)を用いて東京都区部の各町丁目を分類し,全体的な遷移化傾向と具体的な遷移地域の所在を明らかにした.また,土地利用遷移を変数とする地価関数の分析により,弱遷移よりも強遷移の方が地価への影響が大きいこと,強遷移地域は同様の特性を持つ地域と比べて地価上昇が大きいことを明らかにした.
オステオポンチン翻訳後修飾と受容体交替に着目した組換えマウスでの肺線維化機構解析

本研究ではオステオポンチンの翻訳後修飾とそれに伴う受容体の交替に着目し、肺線維症の機序の解明を目指した。オステオポンチンはリコンビナント蛋白を大腸菌あるいはほ乳動物細胞に産生させた。その重合化はモルモット肝より精製したトランスグルタミナーゼ2を用いた。1)オステオポンチンはトランスグルタミナーゼ2により重合することを確認した。2)重合オステオポンチンは単量体オステオポンチンに比べて強い細胞接着、伸展、遊走能を示した。3)重合オステオポンチン上の細胞は強く接着斑を形成し、上記の作用は細胞膜表面上のインテグリンとの相互作用の増強によるものと考えられた。4)重合オステオポンチンはin vitroで好中球の遊走を惹起することを、水平遊走解析装置EZ-Taxiscanを用いた実験で確かめた。5)重合オステオポンチンはin vivoで好中球の遊走を惹起する事を、リコンビナント重合オステオポンチンの腹腔内投与により確認した。以上のことから、オステオポンチンの重合化は肺線維症の最初の段階である好中球による肺傷害に関与している可能性が示唆された。残念ながら本報告書への記載は不可能であったが、このことを確かめるため、現在遺伝子改変マウスを作製している。特発性間質性肺炎と健常肺の肺組織で遺伝子発現を網羅的に比較すると、特発性問質性肺炎で最も亢進しているのがオステオポンチンである。オステオポンチンは生体内で重合を受け活性が高まる報告がある。本研究では、オステオポンチンの重合が線維化に及ぼす影響を検討する。オステオポンチンの重合による活性化は、まだその機序が十分に明らかでない。そこで、18年度は試験管内でリコンビナントオステオポンチンをトランスグルタミナーゼにより重合させ、活性化の機序を検討した。重合化(ポリマー)オステオポンチンをプレートにコートした場合、通常のモノマーのオステオポンチンに比べSW480細胞は強い接着性を示した。プレートへのコート後上清中の残存オステオポンチンはモノマーが22%、ポリマーが28%であり、接着性の差はオステオポンチンのコーティング効率の差ではない事を確認した。モノマーに対する接着はインテグリン抗体、抗α5β1、αvβ5により完全に失われたが、ポリマーに対する接着は完全に阻害できなかった。しかしポリマーに対する接着は抗β1抗体を加える事により完全に阻害された。そこで、SW480細胞に発現しているβ1インテグリンα1β1、α2β1、α3β1、α6β1個々に対して、抗体を用いて接着阻害効果を観察し、新たにα3β1が受容体として機能することを見いだした。さらに重合オステオポンチン上でHUVE細胞を培養したところ、著明な伸展と接着班の形成を確認した。また重合オステオポンチンに対してはSW480細胞の遊走もモノマーに比して亢進しており、これもインテグリン抗体で抑制される事を確認した。以上から、ポリマーオステオポンチンはインテグリンを介した細胞との相互作用を増強することが確かめられた。平成18年度には、オステオポンチンはトランスグルタミナーゼによる重合を受ける事によって、インテグリンとの相互作用を増強することを見出した。そこで、平成19年度はこの増強が肺の線維化にどのようにかかわっているかを解析するため、相互作用増強による生物活性の変化を検討した。その手がかりとして、平成18年度に示したように重合によってオステオポンチンは新しくインテグリンα3β1を受容体とするなど、受容体インテグリンのレパートリーを変えることが分かったため、他のインテグリンに関しても相互作用を確かめた。その結果α9β1を介して細胞接着を行う事がわかった。α9β1は白血球のうち好中球に特異的に発現しており、好中球の遊走に関与している。そこで、α9β1強制発現細胞を用いて遊走実験を行ったところ、重合オステオポンチンに対して強い重合を認めた。そこで、ヒト好中球の重合オステオポンチンに対する遊走を水平遊走解析装置EZ-Taxiscanを用いて確かめたところ、著明な遊走がみられ、一方、単量体オステオポンチンに対しては全く遊走がみられなかった。