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統計的推測の数学的基礎とその応用に関する研究

統計的推測の問題を数学的モデルとして明確にし取り組む為に,次の研究課題について全国的な研究集会をもち,多くの成果を得た。(1)種々の統計母数モデルとその尤度関数による統計的推測:曲指数分布族等の尤度解析の理論,モデル化とその尤度解析について発表,討論がなされた。(2)実験計画の理論と応用:実験計画および組合せ論を中心に報告,討論がなされた。(3)ノンパラメトリックス推測理論の最近の発展とその応用:ノンパラメトリックス推測の他,時系列モデル等に関して報告がなされた。(4)最適化基礎理論とその応用:最適化基礎理論の諸問題等についての報告,討論がなされた。(5)統計的多変量解析の理論と応用:多変量解析の中で,多変量成長曲線モデル,尤度比検定等について発表,討論が行われた。(6)新しい時系列解析の理論と応用:時系列解析の数学的理論の研究が応用を考慮して進められた。また、予測理論についても報告された。(7)バイオ統計学の数学的基礎と応用:医学、生物学の分野で用いられる統計手法を中心に、研究発表がなされた。(8)統計的推測と逐次解析:固定標本では解決できない問題の解決手段としての推測理論が討論された。(9)統計的推測理論とその最適性:ノンパラメトリックな場合を含めて統計量の漸近的性質、時系列モデルにおける推測等について発表,討論がなされた。(10)非正規分布に基づく統計的推測理論とその応用:正規分布でないモデルの下での、推定量と検定統計量等について発表・討論がなされた。(11)多変量解析の理論と計算機:近年の計算機の進歩と普及の刺激により生まれた、新しいタイプの統計的推測を中心に研究がなされた。(12)統計的実験の基礎理論とその応用:統計的実験における情報損失、局所漸近正規性等の研究について報告がなされた。統計的推測に関連して生じる種々の問題を数学的モデルとして明確にし解決に取り組む為に,本年度は次の研究課題(分担者)について全国的な研究集会をもち,次の様な成果が得られた。(1)「種々の統計母数モデルとその尤度関数による統計的推測」(稲垣,尾形):曲指数族等についての尤度解析の基礎理論,モデル化とその尤度解析,実データに対するモデル解析について研究発表,討論がなされた。(2)「実験計画の理論と応用」(景山,白倉):実験計画およびこれに深く関連する組合せ論を中心に研究報告,討論がなされた。アダマール行列,t-デざイン,約斉配列,直交配列等について組合せ論的諸性質の新しい知見が報告された。(3)「ノンパラメトリックス推測理論の最近の発展とその応用」(坂田,前園):ノンパラメントリックス推測について通常の推測モデルのみならず時系列モデルに関しても興味ある基礎理論の展開が報告され,討論を行った。応用面では医学データの解析についての報告,討論がなされた。(4)「最適化基礎理論とその応用」(田中,安田):最適化基礎理論に関し,マルコフ決定問題,最適停止問題,ファジイ理論,ベクトル最適化問題等について基礎理論の報告,討論がなされた。(5)「統計的多変量解析の理論と応用」(竹村,小西)

:多変量解析において生ずる諸問題の中で,多変量成長曲線モデルに関するもの,尤度比検定についての漸近理論,許容性やミニマクス性などの決定理論について活発な発尾,討論が行われた。(6)「新しい時系列解析の理論と応用」(柴田,刈屋):時系列解析の数学的理論の研究が応用面を深く考慮して進められた。特に,金融時系列解析とウエーブレット解析について活発な報告,討論がなされた。また、予測理論についても興味ある報告がなされた。統計的推測に関連して生ずる種々の問題を数学的モデルとして明確にし解決に取り組む為に、次の研究課題(分担者)について全国的な研究集合をもち、成果を得た。(1)「バイオ統計学の数学的基礎と応用」(平安名、大瀧、山本、柳川):マンテル-ヘンツエル推定量等の医学、生物学の分野で用いられる統計手法を中心に、新しい解析法とその数学的性質の解明について研究発表、情報の交換がなされた。(2)「統計的推測と逐次解析」(磯貝、長尾、赤平):固定された大きさの標本では解決できない問題の解決手段として、逐次標本抽出法、二段階抽出法、三段階抽出法についての最近の推測理論が紹介され討論された。(3)「統計的推測理論とその最適性」(谷口、稲田、近藤):ノンパラメトリックな場合を含めて統計量の収束及びその漸近展開、時系列モデルにおける推測等の種々の推測理論に関する新しい知見が発表され質疑討論がされた。(4)「非正規分布に基づく統計的推測理論とその応用」(杉浦、藤越、西井):正規分布でないモデルの下での、推定量と検定統計量の分布の漸近展開・エッジワース展開及び正規性の検定等について活発な発表・討論がなされた。(5)「多変量解析の理論と計算機」(田中、狩野):近年の急速な計算機の進歩と普及の刺激により生まれた、新しいタイプの統計的推測を中心に関連する研究の報告、情報の交換がなされた。(6)「統計的実験の基礎理論とその応用」(鈴木、藤井):統計的実験における情報損失、局所漸近正規性等の基礎的研究から、統計的予測、事後分布の漸近的性質等のベイズ理論に関する話題にわたって興味ある報告がなされ、また討論が行われた。
根寄生雑草防除法の開発に向けたストリゴラクトン生合成酵素の機能解析

根寄生雑草(特にストライガ類)はアフリカ諸国の農作物生産に甚大な被害を与えている。また、地中海沿岸諸国における根寄生雑草(特にオロバンキ類)の被害も顕在化している。現在のところ日本には農作物に大きな被害を与えている根寄生雑草種は侵入していないと考えられるが潜在的な脅威となっている。根寄生雑草の種子は宿主植物の根から分泌されているストリゴラクトンと呼ばれる化合物を認識して発芽する。本研究は、根寄生雑草の防除法の開発基盤となりうるストリゴラクトンの生合成酵素の機能の解明を行う。
PPARγのドミナントネガティブ変異体トランスジェニックマウスの大腸癌発現

ヒトPPARγ遺伝子を用いてヒトの患者で発見されている変異体のPro427Leuを作製した。これを大腸で発現させるプロモーターとしてFABPLのプロモーターを使用する計画でFABPLのプロモーター領域をPCRで増幅し、クローニングした。大腸特異的に発現させるためにはこのプロモーター内に挿入変異を導入する必要があり、これを作製している。FABPLのプロモーター自身はあまり強力ではないため、Creリコンビネースを大腸特異的に発現させ、これによる組み換えを利用してPPARγを発現させることを計画した。この目的で、医科学研究所の斉藤教授らの開発したpCALNlwベクターに変異PPARγ遺伝子を組み込んだベクターを作製した。このベクターはネオマイシン耐性遺伝子をはさんでCAGプロモーターの下流に目的遺伝子を組み込むものである。Creによる処理でネオマイシン耐性遺伝子が切り取られ、目的の遺伝子が発現する。さらにトランスジェニックマウス作製の際に発現レベルを上げるためにウサギのβグロビン遺伝子のエクソン2-3の部分をPPARγ遺伝子の上流に挿入した。現在このベクターを用いてトランスジェニックを作製する計画中である。また引き続きFABPLのプロモーターの改変を行っている。
チタン酸バリウムにおける酸素欠損量と強誘電性及びダイポールグラス転移

チタン酸バリウムは強誘電体の代表的物質であり、数多くの研究がなされている。高温側から、T_<C-T>=400K、T_<T-O>=290K、T_<O-R>=200Kで構造相転移を起こし、結晶系が立方晶、正方晶、斜方晶、菱面体晶と低下する。自発分極は正方晶で[001]方向、斜方晶で[011]方向、菱面体晶で[111]方向を向く。最近、我々は、引き上げ法で育成した高純度光学用単結晶を用いて低温誘電測定を行なったところ、低温菱面体晶内の100K近傍に誘電率が2000にも達する緩和型の誘電異常(ダイポールグラス転移)を見出した。この間の研究によって、このダイポールグラス転移について、次の点を明らかにした。(1)この誘電異常は、[111]方向に分極をそろえ単分域化した試料で顕著であることから、多分域試料でみられる分域壁の運動による誘電分散とは本質的に異なる。(2)誘電率の温度依存、周波数依存がPbMg_<1/3>Nb_<2/3>O_3に代表されるリラクサーの誘電特性と類似しており、ペロブスカイト酸化物に共通の性質と考えられる。(3)ダイポールグラス転移での緩和時間τの温度依存は、Vogel-Fulcher式、τ=τ_0exp[E/(T-T_0)]、で表される。ここで、τ_0は温度無限大での緩和時間、T_0はVogel-Fulcher温度、Eは定数である。即ち、ガラス転移温度T_gに近づくにつれ、急激に緩和時間が増大し、T=T_0無限大になる。(4)静水圧下での誘電測定の結果、圧力の増大と共に、T_0は増加し、Eは低下することが分かった。T_0の圧力勾配が正であることは、過冷却液体等のガラス転移と同様であるが、チタン酸バリウムの転移温度の圧力勾配が負であることとは逆となっている。このことは、このダイポールグラス転移が、チタン酸バリウムの構造相転移とは直接的に関係しないことを示している。松江での高圧研究会(2002年1月)で報告。(5)弗化カリ(KF)を融剤としたフラックス法で単結晶試料を育成した。この方法では、融剤のKが必ず不純物として混入する。融剤の組成を調整することで、積極的にKを混入させることができ、Ba_<1-x>KxTiO_3のxが0.01から0.03の結晶を育成した。誘電測定の結果、これらの結晶ではダイポールグラス転移は現れないことが分かった。即ち、問題としているグラス転移は高純度試料に特有な現象である。強誘電転移温度T_<C-T>はK濃度の増加に比例して低下するので、x=0に外挿するとT_<C-T>=400Kとなり、引き上げ結晶のT_<C-T>とほぼ同じになる。Kはアクセプターとして働き、誘電損失を小さくする効果があることなども明らかとなった。K添加チタン酸バリウム単結晶について、マドリッドでの第10回強誘電体国際会議(2001年9月)で報告した。

このことは、このダイポールグラス転移が、チタン酸バリウムの構造相転移とは直接的に関係しないことを示している。松江での高圧研究会(2002年1月)で報告。(5)弗化カリ(KF)を融剤としたフラックス法で単結晶試料を育成した。この方法では、融剤のKが必ず不純物として混入する。融剤の組成を調整することで、積極的にKを混入させることができ、Ba_<1-x>KxTiO_3のxが0.01から0.03の結晶を育成した。誘電測定の結果、これらの結晶ではダイポールグラス転移は現れないことが分かった。即ち、問題としているグラス転移は高純度試料に特有な現象である。強誘電転移温度T_<C-T>はK濃度の増加に比例して低下するので、x=0に外挿するとT_<C-T>=400Kとなり、引き上げ結晶のT_<C-T>とほぼ同じになる。Kはアクセプターとして働き、誘電損失を小さくする効果があることなども明らかとなった。K添加チタン酸バリウム単結晶について、マドリッドでの第10回強誘電体国際会議(2001年9月)で報告した。立方晶チタン酸バリウム(c-BT)は強誘電体の代表的物質であり数多くの研究がなされている。しかし、応用的観点からの研究がほとんどであるので、低温の物性については詳しく調べられていない。最近、我々は市販の高純度光学用単結晶を用いて、低温誘電測定を行ったところ、低温菱面体相(立方晶の[111]方向に自発分極発生)内の100K近傍において、誘電率が2000にもなるダイポールグラス転移を見出した。この誘電異常は、[111]方向に分極を揃え単分域化した試料で顕著であることから、多分域試料でみられる分域壁の運動による誘電分散とは本質的に異なる。また、誘電率の温度依存、周波数特性がPbMg_<1/3>Nb_<2/3>O_3に代表されるリラクサーの誘電特性と類似しており、ペロブスカイト酸化物強誘電体に共通する重要な性質と考えられる。何らかの原因によるdisorderが低温まで残っていて100K付近で凍結するものと思われる。その起源を実験的に解明することが本研究の目的である。まず酸化物に共通する問題である、酸素量の化学量論組成からのわずかなずれに注目する。転移温度や自発分極と酸素欠損量の関係を明らかにするため、今年度予算で卓上型ランプ加熱製置を購入し、酸素分圧制御下で熱処理実験ができる装置を立ち上げた。これによって、酸素欠損量依存についての初期的結果が得られつつある。また、ダイポールグラス転移の静水圧依存についても初期的データを得た。これら実験を引き続き行い、酸素欠損と強誘電性の関係や低温ダイポールグラス転移との関係を明らかにしたい。チタン酸バリウムは強誘電体の代表的物質であり、数多くの研究がなされている。高温側から、T_<C-T>=400K、T_<T-O>=290K、T_<O-R>=200Kで構造相転移を起こし、結晶系が立方晶、正方晶、斜方晶、菱面体晶と低下する。自発分極は正方晶で[001]方向、斜方晶で[011]方向、菱面体晶で[111]方向を向く。最近、我々は、引き上げ法で育成した高純度光学用単結晶を用いて低温誘電測定を行なったところ、低温菱面体晶内の100K近傍に誘電率が2000にも達する緩和型の誘電異常(ダイポールグラス転移)を見出した。この間の研究によって、このダイポールグラス転移について、次の点を明らかにした。(1)この誘電異常は、[111]方向に分極をそろえ単分域化した試料で顕著であることから、多分域試料でみられる分域壁の運動による誘電分散とは本質的に異なる。(2)誘電率の温度依存、周波数依存がPbMg_<1/3>Nb_<2/3>O_3に代表されるリラクサーの誘電特性と類似しており、ペロブスカイト酸化物に共通の性質と考えられる。
死別悲嘆の医療福祉負荷とその要因解明：大規模日本追跡調査及び国際比較

世界に先駆けて超高齢・多死社会時代に突入した日本において、遺族の死別悲嘆を軽減するには、日本社会の実情に即したグリーフ・ケアの開発が急務ある。そこで、本研究では、日本人遺族の追跡調査を実施し、複雑性悲嘆に陥りやすい要因や、健全な死別受容がなされる要因等を分析し、死別の受容過程の解明を目指している。本研究は、日本社会のニーズに応じた独自性の高い実証研究であり、国際的議論をリードするものと言えよう。昨年度の研究活動としては、外国文献の再確認や収集とその精読から始めた。具体的には、欧州で利用されている遺族調査の項目の和訳、日本人調査への適性等を検討した。その上で、アンケートの試作版を京都大学の倫理委員会に提出し、その助言を受けて修正を行った。また、250名を対象にしたパイロット調査を実施し、本調査に向けて改善を図り、昨年度内に本調査の用紙の印刷等の準備を完了した。量的(統計学的)調査の準備と並行して、科研代表者と分担者が本研究テーマに関する多くの出版や口頭発表を行った。代表者のベッカーは日本人の死の覚悟に関する研究が国際誌のArchives of Gerontology and Geriatricsに紹介したのをはじめ、山田は葬儀の変容と共同性について、山本は医療・福祉職の死生観を深める教育について、谷山は遺族の「癒やし」に関して、広井が「持続可能な医療」にについて、それぞれ著書を出版した。さらに、本研究テーマに関する口頭発表や貴重講演なども、数多く行った(詳細は業績欄を参照)。以上、当初立てた計画に沿って研究を進めている。本調査の回収までの期間は、国内外の研究の動向を注視しつつ、パイロット調査で得た情報の分析も進める予定である。昨年度は倫理申請、パイロット調査の送付・回収・データ入力、パイロット調査結果に基づいた本調査の項目改善、とほぼ予定通りに研究を進めることができた。国内の分担者チームは、メール会議に加え、5月12日、8月3日、1月28日に実際に参集して検討を重ねた。海外の調査との類似性を高めるために、欧州の協力者と二ヶ月おきにスカイプによる会議を行い、6月にはオンタリオの国際死別悲嘆ワーキング・グループと、2月には協力者3名を京都大学に招聘し、協力体制を構築した。その結果、研究をほぼ予定通り進められた。5月から6月にかけて、外国文献を参考に、調査項目を吟味し、アンケートの叩き台を作成し、6月には上記の国際死別悲嘆ワーキング・グループにおいて改善を加えた。8月から9月にかけて倫理申請を行い、京都大学の心の先端ユニット倫理委員会の要請に応じて内容・形式・保管法等について加筆修正をした。また、アンケートの印刷や回答の入力を依頼する業者を、入札を通してMDB社に決定した。10月から12月にかけて、東北大学の谷山洋三の寺院を中心に、半年以内に死別を経験した遺族250名に対して、アンケート調査を郵送で依頼した。2月までに166名(匿名)分のアンケートを京都大学で回収して、MDB社にデータ入力に依頼した。1月末から2月上旬にかけて、英国バス大学の協力者3名を京都大学に招聘し、科研メンバーと共にパイロット調査のデータを分析した。加えて、パイロット調査の自由回答欄(感想文)を分析し、本調査の形式を改善した。その改善版の印刷を2月に行い、3月に本調査を実施して下さる全国葬儀社連盟とも協議を進め、具体的な手続きを含め、倫理を護る覚え書きも弁護士と交わした。以上、2019年4月からの本調査の準備を終えた。2019年4月-7月(全葬連の協力で)本調査の配布と回収:昨年のパイロット調査に基づいて、4月から改善された本調査を、全葬連を経由して、数千人の遺族に送付する。MDB社に委託して、5月から7月にかけて、その回答を入力して、統計的分析の用意をして頂く。2019年7月-12月本調査のデータ入力と結果の統計分析(近藤、今中、ベッカー)・協力者との面談とその解説(山田、谷山、山本、広井):2019年の後半には、量的調査メンバーは、SPSSなどによる統計的分析を試み、関連要因を明らかにする。と同時に、質的調査メンバーは、協力者の中でインタビュー調査への協力に同意を得られた者に対し、半構造的面談を行う。遺族の死別悲嘆において、何が支えになり、何がならなかったのか、葬儀や僧侶との関わりがどのように影響したか、質問紙調査では聞くことのできない、より具体的な有り様を口頭で聞き出す。信憑性を高めるためには、質的研究の経験豊かな近藤、山田、山本が平行に面接を行う。量的・質的データを得て、福祉政策に詳しい広井と今中を加え、その含意を全員で探る。2020年1月-3月第一調査のまとめ・執筆や報告、追跡調査の印刷や送信準備:上記の予定通り、2019年度4月から本調査を成功させるため、より多くの郵送費、開封・入力費、追跡版の印刷費などが見込まれる。回答・回収されるアンケートの数によって、予算が大幅に左右される。余裕があれば、また欧州の協力者と会合して厚誼を重ねたいが、国内調査の作業を最優先して集中する予定である。量的(統計学的)調査の準備と並行して、科研代表者と分担者が本研究テーマに関する多くの出版や口頭発表を続ける。

本調査の回収までの期間は、国内外の研究の動向を注視しつつ、パイロット調査で得た情報の分析も進める予定である。世界に先駆けて超高齢・多死社会時代に突入した日本において、遺族の死別悲嘆を軽減するには、日本社会の実情に即したグリーフ・ケアの開発が急務ある。そこで、本研究では、日本人遺族の追跡調査を実施し、複雑性悲嘆に陥りやすい要因や、健全な死別受容がなされる要因等を分析し、死別の受容過程の解明を目指している。本研究は、日本社会のニーズに応じた独自性の高い実証研究であり、国際的議論をリードするものと言えよう。昨年度の研究活動としては、外国文献の再確認や収集とその精読から始めた。具体的には、欧州で利用されている遺族調査の項目の和訳、日本人調査への適性等を検討した。その上で、アンケートの試作版を京都大学の倫理委員会に提出し、その助言を受けて修正を行った。また、250名を対象にしたパイロット調査を実施し、本調査に向けて改善を図り、昨年度内に本調査の用紙の印刷等の準備を完了した。量的(統計学的)調査の準備と並行して、科研代表者と分担者が本研究テーマに関する多くの出版や口頭発表を行った。代表者のベッカーは日本人の死の覚悟に関する研究が国際誌のArchives of Gerontology and Geriatricsに紹介したのをはじめ、山田は葬儀の変容と共同性について、山本は医療・福祉職の死生観を深める教育について、谷山は遺族の「癒やし」に関して、広井が「持続可能な医療」にについて、それぞれ著書を出版した。さらに、本研究テーマに関する口頭発表や貴重講演なども、数多く行った(詳細は業績欄を参照)。以上、当初立てた計画に沿って研究を進めている。昨年度は倫理申請、パイロット調査の送付・回収・データ入力、パイロット調査結果に基づいた本調査の項目改善、とほぼ予定通りに研究を進めることができた。国内の分担者チームは、メール会議に加え、5月12日、8月3日、1月28日に実際に参集して検討を重ねた。海外の調査との類似性を高めるために、欧州の協力者と二ヶ月おきにスカイプによる会議を行い、6月にはオンタリオの国際死別悲嘆ワーキング・グループと、2月には協力者3名を京都大学に招聘し、協力体制を構築した。その結果、研究をほぼ予定通り進められた。5月から6月にかけて、外国文献を参考に、調査項目を吟味し、アンケートの叩き台を作成し、6月には上記の国際死別悲嘆ワーキング・グループにおいて改善を加えた。8月から9月にかけて倫理申請を行い、京都大学の心の先端ユニット倫理委員会の要請に応じて内容・形式・保管法等について加筆修正をした。また、アンケートの印刷や回答の入力を依頼する業者を、入札を通してMDB社に決定した。10月から12月にかけて、東北大学の谷山洋三の寺院を中心に、半年以内に死別を経験した遺族250名に対して、アンケート調査を郵送で依頼した。2月までに166名(匿名)分のアンケートを京都大学で回収して、MDB社にデータ入力に依頼した。1月末から2月上旬にかけて、英国バス大学の協力者3名を京都大学に招聘し、科研メンバーと共にパイロット調査のデータを分析した。加えて、パイロット調査の自由回答欄(感想文)を分析し、本調査の形式を改善した。その改善版の印刷を2月に行い、3月に本調査を実施して下さる全国葬儀社連盟とも協議を進め、具体的な手続きを含め、倫理を護る覚え書きも弁護士と交わした。
革新的アンチジーン核酸の構築を目指した2本鎖DNAに結合可能な核酸誘導体の創製

本研究ではこれまで申請者が検討を行ってきた内容である、3本鎖DNA形成可能な独自の人工核酸を開発による天然の核酸では相互作用できない2本鎖DNA中のCG塩基対の特異的な認識、さらには培養細胞内の特定の遺伝子の発現抑制法の技術をさらに発展させる。そこで、これまでに検討されていない2本鎖DNA領域を標的とした新規遺伝子発現制御法の構築を目指して、人工核酸を核内に送達する技術として機能性補助核酸であるガード核酸の創製を行う。さらに、遺伝子発現のエピジェネティック制御に関与しているCpGアイランドを標的とした新規アンチジーン核酸の構築法の確立へと展開する。
非線型ラマン分光法による生体組織内における薬剤分子局在の可視化

分子量が300 kDa以下の低分子化合物の、生物組織中での局在分布は、適切な測定方法がないため、あまり良く調べられていない。この研究ではCARS (コヒーレント反ストークスラマン散乱)分光法を用いて、低分子化合物を非標識で検出同定する事を試みた。この測定法による低分子化合物の検出のモデル実験として、タウリン溶液に浸漬したマウス角膜を測定したところ、角膜内部において、タウリンに相当するラマンピークを検出できて、また、深さによる濃度分布も測定する事ができた。このCARS分光法による測定は、低分子化合物を、非標識で、湿潤なままの組織で、分布を可視化する方法として、有用であると考えられる。1.成果の内容:連携研究者の東京農工大学の開発した位相制御コヒーレントラマン顕微分光法(J Chem Phys 134, 024525 (2011), Opt Express 19, 11463-70 (2011))を用いたコヒーレント反ストークスラマン(CARS)信号の観察に適した分子を、連携研究者とらと協力して、探索した。具体的には、日本薬局方に収載されている化学薬品リストなどを参考にし、文献やデータベースなどでラマンスペクトルの報告があるものは、それを調べて、候補分子を選んだ。その候補分子を、東京農工大学のプロトタイプ機を用いて測定し、スペクトルのパターンや信号の強度を調べた。現行のプロトタイプ機は、有機分子の構造の特徴を反映する、波数500 - 1500 /cmの指紋領域の信号の測定に向いているので、その範囲で強めの信号を示すような、比較的低分子の物質を選んだ。選んだ化学物質を、複数の組織に投与して、プロトタイプ機を用いて測定を試みた。CARSは3光子過程であり、そのために、組織による散乱が信号強度やノイズに大きな影響を与える事が分かった。よって、比較的透明度の高い角膜組織や、薄切した組織が観察に向く事が分かった。2.意義、重要性:ラマン分光は、小分子化合物の分布情報を、螢光などの標識を使わずに、得られる可能性がある技術である。そのラマン分光の、生体組織観察への応用に向けての基礎となる情報が得られた。1.成果の内容:前年度に選び出した、生物組織内での測定に適した候補の分子群について、生物組織内でのラマン分光信号を測定した。測定には、連携研究者の東京農工大学三沢和彦研究室が開発中の、コヒーレント反ストークスラマン(CARS)を利用した位相制御コヒーレントラマン顕微鏡のプロトタイプ機を援用した。薬剤の測定のモデルケースとして、タウリンを使った。CARS測定を行うと、水溶液で、波数約1000 cm-1の信号を観測でき、濃度は3 mM程度まで検出できた。このタウリンを生物組織中で測定する事を目指し、mouseより採取した角膜組織を、タウリン溶液に浸漬し、それをモデルとした。CARS測定をしてみると、角膜の内部からタウリンの信号を検出でき、更に、z軸(光軸)方向の濃度プロファイルも測定する事が出来た。CARS顕微鏡は、新しい測定技術なので、従来の従来の定量法との比較も必要である。そこで、凍結、薄切、乾燥した角膜試料で、フーリエ変換赤外分光(FT-IR)顕微鏡を用いてタウリンを定量し、それをCARS測定と比較してみた。その結果、CARS顕微鏡とFT-IR顕微鏡とで、ほぼ同様の濃度プロファイルを得られた。2.意義、重要性: CARS法はFT-IR法と同等に、生物組織内で、物質濃度の分布を測定するのに使える事が確認できた。また、FT-IR法では組織の薄切、乾燥が必要だったのに対し(赤外では特にz軸方向の解像度が低く、また、赤外は水に吸収されるため)、CARSでは湿潤な試料を、薄切せずにそのまま観察する事が出来た。この特徴は、生きた組織内での小分子の分布を測定する上で、有用であると考えられた。1.成果の内容:生物組織内での小分子化合物の測定のモデルとして、前年度までに選び出した、タウリン溶液にマウス角膜組織を浸漬した試料を用いて、測定法の評価、改善を継続した。特に、観測領域での物質濃度と、得られた信号強度とは、一定の組織環境(光の吸収散乱の程度などに関して)のもとであれば、組織の内部での測定に於いても、ほぼ比例する事を確認出来た。前年度までの結果と纏めて、論文として発表した。上に続く測定モデルとして、マウス耳介皮膚での薬剤の浸透、培養細胞内の脂肪滴への薬剤の局在などを考慮している。培養細胞への薬剤の投与、維持制禦などにに必要な物品を購入して予備実験を開始した。今後の、より広い測定の応用には、より低い濃度の物質を、より早く測定出来るようにする事が望ましい。位相制御コヒーレントラマン顕微鏡を開発している連携研究者の農工大との協力し、更に速い測定と、高い測定感度とを目指している。2.意義、重要性: CARS法はFT-IR法と同等に、生物組織内で、非標識の小分子化合物の濃度の分布を測定するのに使える事が確認できた。

この特徴は、生きた組織内での小分子の分布を測定する上で、有用であると考えられた。分子量が300 kDa以下の低分子化合物の、生物組織中での局在分布は、適切な測定方法がないため、あまり良く調べられていない。この研究ではCARS (コヒーレント反ストークスラマン散乱)分光法を用いて、低分子化合物を非標識で検出同定する事を試みた。この測定法による低分子化合物の検出のモデル実験として、タウリン溶液に浸漬したマウス角膜を測定したところ、角膜内部において、タウリンに相当するラマンピークを検出できて、また、深さによる濃度分布も測定する事ができた。このCARS分光法による測定は、低分子化合物を、非標識で、湿潤なままの組織で、分布を可視化する方法として、有用であると考えられる。現在までのところ、平成26年度の実施計画のうち、生物組織での観測については、想定どおりに達成できたと考えている。しかし、候補化学物質を、生物組織内で測定した場合の信号/ノイズ比が、予想したよりも高く、その為に、期待した濃度よりも高い濃度での測定しか、達成できていない。そのため、画像の質は、想定していたよりもやや低いものにとどまり、応用の範囲が未だ広げられていないという点で、"やや遅れている"と自己評価した。細胞生物学当初の実施計画に従い、平成25年度の探索で選び、平成26年に測定を進めたタウリンその他の物質について、生物組織内でのラマン分光信号の画像化を継続する。生物組織での測定の信号/ノイズ比が当初の想定よりも高いので、ノイズの少なめな対象分子、組織の選択を試みる。また、東京農工大学の連携研究者と協力し、プロトタイプ機の改造、改善を通じたノイズの低減も行う。画像化が実現出来れば、対象物質の種類に応じて、異なる組織、細胞での物質の分布、吸収や浸透の過程も観察したい。また、対象物質の分布と、従来の各種染色法、螢光蛋白や螢光抗体の比較を行い、それを通して、対象物質の分布する場所、構造の同定もしたいと考えている。現在までのところ、平成25年度の実施計画のうち、候補化学物質の選択や、生物組織での観察の試行については、想定どおりに達成できたと考えている。そのため、生体組織の分布の可視化という点で、"やや遅れている"と自己評価した。研究の実施の都合により、観測装置の組み上げ、拡張の一部を翌年度初めに延期したことから、設備備品等の購入を翌年度に繰り越したため。当初の実施計画に従い、平成25年度の探索で選んだ、生物組織内での観察に適した候補化学物質について、生物組織内でのラマン分光信号の画像化を目指す。生物組織での測定の信号/ノイズ比が当初の想定よりも高いので、組織の調製法によってノイズを減らせないかを試みる。装置のくみ上げとセットアップを早急に実施する。除振台など、ある程度高額の物品を購入する予定なので、翌年度分と合わせて使用する。必要な物品、消耗品を購入した時に、端数として41円が残った。
チミジンホスホリラーゼによる肺腺癌浸潤能増強作用の分子機構の解明

肺腺癌は、難治性固形癌の代表である肺癌の中にあって近年その割合が急増しており、その新しい治療戦略の確立が急務となっている。チミジンホスホリラーゼ(TP)はピリミジン代謝に関わる酵素であるが血管新生因子でもあり、既に癌の増殖・転移機構に関与する分子の1つとして注目されている。他の癌種と同様に、腺癌を含めた非小細胞肺癌(NSCLC)においても腫瘍組織でのTPの高発現、TPと腫瘍組織内血管密度との正の相関や予後不良との関連が報告されており、TPの血管新生を介した増殖・転移機構への関与が示唆されている。しかしその作用に加え、近年、癌細胞自体の浸潤能への関与という新たなTPの作用の存在が、種々の癌腫において示唆されるようになってきた。我々は本研究により、肺癌細胞、特に肺腺癌細胞で、血管新生を介さないような浸潤能にもTPが直接関与する可能性を報告した(Sato J, Sata M, et al. Int J Cancer 2003)。即ち、TPはヌードマウスにおける肺腺癌細胞の転移を増強させたがこれはTPの特異的阻害剤(TPI)投与により抑制された。さらに肺腺癌細胞のMatrigelへの浸潤能はTPの強制発現により増強したが、これはTPIにより著明に抑制された。次にTPと接着因子であるα2,β1インテグリンとの関係を調べた。フローサイトメトリーで肺腺癌細胞(A549)のα2,β1インテグリンの発現を観察したところ、TPI処理によりβ1インテグリンの発現が有意に抑制された。(Wada T, Sata M, et al. Chemotherapy, 2007)これらの見当結果は、TPのシグナル経路の下流にβ1インテグリンがある可能性を示唆している。我々はまた、抗腫瘍効果が示唆されているマクロライド系抗生剤のクラリスロマイシン(CAM)の肺腺癌細胞への作用についても検討している。CAMはA549肺腺癌細胞の増殖能には影響を及ぼさないが、A549細胞のTP発現を濃度依存性に抑制し、さらにMatrigelへのA549細胞の浸潤能を濃度依存性に抑制した。同様の結果は金コロイド法による検討でも得られている。さらに、CAMのこうした浸潤能抑制作用のメカニズムを解明するために、まずインテグリンへの作用を調べたところ、α2,β1インテグリンの発現がCAM処理により有意に抑制されることを見い出した(Wada T, Sata M, et al. Chemotherapy, 2007)。以上の結果から、CAMの肺腺癌細胞浸潤能抑制メカニズムの1つとしてα2,β1インテグリンを介した経路が示唆されるだけでなく、CAMからインテグリンへのシグナル経路がTPを経由している可能性が考えられた。

以上の結果から、CAMの肺腺癌細胞浸潤能抑制メカニズムの1つとしてα2,β1インテグリンを介した経路が示唆されるだけでなく、CAMからインテグリンへのシグナル経路がTPを経由している可能性が考えられた。次にTPと接着因子であるα2,β1インテグリンとの関係を調べた。フローサイトメトリーで肺腺癌細胞(A549)のα2,β1インテグリンの発現を観察したところ、TPI処理によりβ1インテグリンの発現が有意に抑制された(Wada T, et al. Chemotherapy, in press)。これらの検討結果は、TPのシグナル経路の下流にβ1インテグリンがある可能性を示唆している。我々は本研究に関連して、抗腫瘍効果が示唆されているマクロライド系抗生剤のクラリスロマイシン(CAM)の肺腺癌細胞への作用についても検討している。CAMはA549肺腺癌細胞の増殖能には影響を及ぼさないが、A549細胞のTP発現を濃度依存性に抑制し、さらにMatrigelへのA549細胞の浸潤能を濃度依存性に抑制した。同様の結果は金コロイド法による検討でも得られている。さらに、CAMのこうした浸潤能抑制作用のメカニズムを解明するために、まずインテグリンへの作用を調べたところ、α2,β1インテグリンの発現がCAM処理により有意に抑制されることを見い出した(Wada T, et al. Chemotherapy, in press)。肺腺癌は、難治性固形癌の代表である肺癌の中にあって近年その割合が急増しており、その新しい治療戦略の確立が急務となっている。チミジンホスホリラーゼ(TP)はピリミジン代謝に関わる酵素であるが血管新生因子でもあり、既に癌の増殖・転移機構に関与する分子の1つとして注目されている。他の癌種と同様に、腺癌を含めた非小細胞肺癌(NSCLC)においても腫瘍組織でのTPの高発現、TPと腫瘍組織内血管密度との正の相関や予後不良との関連が報告されており、TPの血管新生を介した増殖・転移機構への関与が示唆されている。しかしその作用に加え、近年、癌細胞自体の浸潤能への関与という新たなTPの作用の存在が、種々の癌腫において示唆されるようになってきた。我々は本研究により、肺癌細胞、特に肺腺癌細胞で、血管新生を介さないような浸潤能にもTPが直接関与する可能性を報告した(Sato J, Sata M, et al. Int J Cancer 2003)。即ち、TPはヌードマウスにおける肺腺癌細胞の転移を増強させたがこれはTPの特異的阻害剤(TPI)投与により抑制された。さらに肺腺癌細胞のMatrigelへの浸潤能はTPの強制発現により増強したが、これはTPIにより著明に抑制された。フローサイトメトリーで肺臓癌細胞(A549)の(α2,β1インテグリンの発現を観察したところ、TPI処理によりβ1インテグリンの発現が有意に抑制された。(Wada T, Sata M, et al. Chemotherapy,2007)これらの見当結果は、TPのシグナル経路の下流にβ1インテグリンがある可能性を示唆している。我々はまた、抗腫瘍効果が示唆されているマクロライド系抗生剤のクラリスロマイシン(CAM)の肺臓癌細胞への作用についても検討している。
年間エネルギー消費量削減に寄与する新しい空調機器容量決定法の開発

昨年に引き続き、空調機容量削減のための前提となる、夜間躯体蓄熱運転制御について、建物内外の温湿度条件等を計測し、かつ最適制御計算を行いつつ、空調機(実験では家庭用エアコン)の起動停止・設定温度変更を自動変更するためのシステム構築を行った。躯体の熱容量を勘案して翌日の空調スケジュールを決定するためには翌日の気象条件に関する予測が必要である。今回構築した自動制御システムでは、1日3回にわたって定時に気象庁の量的予報(最高、最低気温予報)を自動取得する機能を組み込んだ。そして、現場において時々刻々測定される外気温を用いて天気予報値を自動修正するプログラム(アルゴリズムは既開発)を作成した。夜間運転に起因する負荷増大を補うためにはエネルギーを低減化するような最適運転が必要であり、そのためには予め空調機(エアコン)の能力特性、消費電力特性を把握しておく必要がある。今回開発した自動制御システムにおいても、風量、吸込・吹出温度、消費電力、結露水量(潜熱負荷を計測するためのもの)を計測するようになっている。このデータを解析した結果、空調起動時のエネルギー効率(COP)が悪化する現象が観測され、インバータの増速、あるいは室温程度に温まったコイルを冷却するための動的影響と推定された。明確な原因究明には至らなかったが、従来用いられてきた定常状態における特性データだけでなく、動的な影響(今回特に問題となったのは起動時)を考慮する必要のあることがわかった。夏期における躯体蓄熱運転の結果、日中の負荷および電力削減に明確な効果があり、このような夜間運転を前提とした容量削減が可能であることが確認された。計算機上で検討を行った際には、夜間の過剰な冷却による相対湿度上昇が懸念されていたが、今夏の実験ではそのような問題は見られなかった。今期は大きく分けて理論解析と計測制御システム構築作業の2つを行った。(1)理論解析既に開発された動的最適化プログラム(時々刻々の最適な空調のon-offスケジュール、およびon時の最適負荷率を算出するもの)に改良を加え、空調機容量が小さいときでも安定的に最適解が算出されるようにした(各時刻ステップにおいて、計算を行う離散メツシュ点の実行可能・不可能を計算するだけでなく、実行可能・不可能の境界線を算出するようにした)。この改良を行った後、空調機容量を変化させた場合の年間最適化計算を行って、空調機容量と最適化された年間消費エネルギー、年間ピークエネルギー、(電力)、エネルギーコストの関係を把握した。その結果、ビルマルチパッケージ方式の場合、容量を減じても、最適化された年間消費エネルギーは特に改善されないが、現在行われている運転(日中の在室時間のみ一定温度で制御)に比べれば10%程度の省エネルギーが可能であることが分かった。また、年間の電気料金は、通常の容量と比較して2/3程度の容量とした場合に最小化され、主として電力ピーク(契約電力および基本料金に影響)の相違が原因であることを明らかにした。これらの検討結果は、これまでの研究成果と併せて論文(ASHRAE Transactions)に投稿し採用された。(2)計測制御システムの構築来年度に開始する実機を用いた制御実験に向けて、計測制御システムの構築を開始した。対象室、隣接室、外気の温度を測定し、予め測定された空調機の部分負荷特性を用いてオンラインで最適(あるいは準最適)な設定温度を計算、空調機の設定温度を自動変更するシステムで必要機材の購入と、計測側の一部システム稼動を開始した。
臨床看護師とAI技術協同による看護サービス向上への挑戦

本研究は2つの調査をもとに、看護現場にAI技術を導入した時の看護の質及び看護師の倫理的感受性の変化とそれらに伴う医療経済効果への波及を検討するプロジェクトである。〈調査1〉AI技術を導入している施設の現状調査及び、看護サービスをAI技術により提供するための方法を調査している研究者との情報交換を行う。(調査2)NECネッツエスアイが開発したAI機能搭載ベッドを数施設に導入し、導入前後での看護師の倫理的感受性の変化及び看護サービスへの影響、医療経済への影響を検討する。以上、2つの調査を行い、結果をまとめ、今後の看護サービス質向上のためにAI技術と協同する方法の示唆を得る。
バクテリアが生成するアポトーシス抑制因子の同定とそのメカニズム

われわれの研究室では細胞内情報伝達機構におけるチロシンキナーゼSykの役割について解析してきた。とくに最近、酸化的および種々のストレスによるBリンパ球のアポトーシス制御機構においてチロシンキナーゼSykが重要な役割をしていることを証明してきた。その研究過程において偶然、放線菌などのバクテリアの分泌物がある種のアポトーシスを抑制する現象を見いだした。われわれはこれらのバクテリアがある種の活性酸素やNOに抵抗性を誘導する物質を生成しているのではないかと考え、スクリーニングを試みたところ、ある種の細菌において、カタラーゼなどの消去酵素そのものではなく、消去酵素系の活性化を誘導する蛋白質を分泌していることが示唆された。今回、この因子の同定を試みた結果、ある酵素がその原因物質として同定された。この酵素は様々なアポトーシスを抑制する効果をもつことが明らかとなったが、それ以外にも興味深い作用がいくつか認められた。この酵素はほ乳類にも存在することが知られているが、現在のところその機能はほとんど不明である。現在、ほ乳類の酵素を精製分離中である。今後、さらに噛乳類の細胞系におけるアポトーシス抑制活性をさまざまなアポトーシス誘導刺激(FAS抗原、紫外線照射、セラミドなど)にて詳細に解析し、その分子メカニズムを解明したい。残念ながら、未だ研究が予備段階なので、もう少しはっきりとした結果が得られて後、具体的な実験結果およびこの酵素名を明らかにする予定である。
大学教員の任期制に伴う人事の活性化に関する基礎的研究

我が国の大学の流動性は移動によって規定されるが、その大学の流動性という場合、主として三つの次元における流動性が考えられる。すなわち第一の次元には大学の機関の流動性、すなわち組織的流動性と呼ぶことができる。第二の次元としては大学教授市場の流動性、すなわち組織間流動性とか学問的分野間の流動性さらには地域間(国際間を含む)の流動性、あるいは外部市場間の流動性などが考えられる。さらに第三の次元としては、大学教員のキャリア形成の次元の流動性がある。我が国の過去20年間における大学の流動性を検討した場合、それぞれの次元において特徴が見られる。文部科学省の『学校教員統計調査報告書』に準拠して分析してみると、次の結果が得られた。1.組織内の流動性は、自校閥は大学のタイプでは研究大学、分野では医学部や商船分野において依然高い。2.大学内の移動という流動性は91年の大綱化以降、教養部解体、大学院の重点化および組織的再編成によって高まった。3.市場内の大学間の流動性は大学・学部の新増設によって高まっており、とりわけ公立大学への移動率は年間3%ポイント以上の値を示した。4.大学外市場からの移動は全体的に高まったが、医保健分野に集中しており、その他の分野においてはそれほど著しいものではない。5.大学教員のキャリアは40代、50代の流動性が高まってきた。6.しかし、こうした流動性は大学・学部の新増設によって生じたものであり、任期制などの人事的な装置による純粋移動によって招来されたものではない。以上のことから、我が国の流動性を高めるためには、任期制とテニュアー制、教員評価の一層の見直しが要請される。本年度は、これからの研究の取り組みに従い、任期制に関する文献及び資料当について大規模な蒐集と整理を行った。それを基盤に次の研究を実施した。(1)任期制の導入過程について、文献及び資料を整理し、広島大学大学教育研究センターの『大学論集』(裏面参照)に論文を発表した。戦後から法制化に至るまでの経緯と各界の対応について明らかにした。(2)国公立大学を中心に現在任期制を導入している機関について、学術情報センターの資料に基づいて任期制の形態・職階・期間・分野等を分析し、我が国の任期制の現状を分析した。この分析は毎年継続する予定である。(3)高等教育機関及び研究所において現法制化を適用した任期制導入期間を対象として、任期制の優遇措置について全国調査を実施して、任期制の対応措置を分析した。各大学において独自の対応や創意工夫をこらしていることが、理解された。分析結果については来年度にまとめる予定である。(4)以上の初年度の成果を踏まえた上で、来年度は大学人事に関する全国アンケート調査を実施したい。そのアンケートの内容は、任期制ばかりでなく人事一般を基盤として構想する。その他には人事規程集の蒐集、人事委員会の構成と役割、公募制導入等の分析を実施する。本年度の研究概要は3年計画の2年度目である。研究計画においても申請したように,前回の公募制に関する研究と連動して実施している。それはわが国の大学人事政策を研究する上で,大学教授市場の流動性は,今回の任期制,テニュア制,公募制等と不可分の関係にあるからである。本年度の研究成果は大きく分類すると,次のように要約されるであろう。すなわち第1には公募制に関する研究のさらなる実証研究である。とくに今回は公募制による採用者と公募文書の関係を実証化した。実際に広報された公募文書と採用された人材とのマッチング調査を行った。大学職員録に典拠して,採用された人材を特定し,学位・職階・年齢等を時系列的に比較分析した。

その結果によれば,資料の関係上,教育学部を中心とするデータに焦点を当てたが,大学院修士課程の設置に伴って,とくに職階の高位化,高年齢化が生じており,とりわけ40歳代前半の教授層の採用が多くなっている。この背景には設置審審査のマルゴウ教授の要請が公募制を招来していることが実証された。個別の教育学部ごとに時系列的に追跡してみると,修士課程設置まではそのような現象が認められるが,設置後においてはそれらの高位化や高年齢化は減少している。この結果は,大学評価の恒常的な審査の必要性を示唆していると言える。第2に任期制,テニュア制及び公募制に関するインタービュー調査や資料の収集を行った。とくに今回は米国における高等教育研究者を尋ねると同時に,公募制の情報提供している新聞社,AAUPを訪問した。来年度はヨーロッパを訪問し,わが国との比較研究を実施する。国内においては人事政策において積極的かつ個性的な人事政策を実施している大学及び研究所を実地調査した。我が国の大学の流動性は移動によって規定されるが、その大学の流動性という場合、主として三つの次元における流動性が考えられる.すなわち第一の次元には大学の機関の流動性、すなわち組織的流動性と呼ぶことができる.第二の次元としては大学教授市場の流動性、すなわち組織間流動性とか学問的分野間の流動性さらには地域間(国際間を含む)の流動性、あるいは外部市場間の流動性などが考えられる。さらに第三の次元としては、大学教員のキャリア形成の次元の流動性がある。我が国の過去20年間における大学の流動性を検討した場合、それぞれの次元において特徴が見られる.文部科学省の『学校教員統計調査報告書』に準拠して分析してみると、次の結果が得られた。1.組織内の流動性は、自校閥は大学のタイプでは研究大学、分野では医学部や商船分野において依然高い.2.大学内の移動という流動性は91年の大綱化以降、教養部解体、大学院の重点化および組織的再編成によって高まった。3.市場内の大学間の流動性は大学・学部の新増設によって高まっており、とりわけ公立大学への移動率は年間3%ポイント以上の値を示した。4.大学外市場からの移動は全体的に高まったが、医保健分野に集中しており、その他の分野においてはそれほど著しいものではない。5.大学教員のキャリアは40代、50代の流動性が高まってきた。6.しかし、こうした流動性は大学・学部の新増設によって生じたものであり、任期制などの人事的な装置による純粋移動によって招来されたものではない。以上のことから、我が国の流動性を高めるためには、任期制とテニュアー制、教員評価の一層の見直しが要請される。
子宮内膜症の病変形成に関わる内膜細胞生存メカニズム

子宮内膜症は、逆流した月経血中の剥離子宮内膜片が異所性に生着して機能する難治性の疾患である。実験的に作成したマウスでの内膜症病変において、炎症性サイトカインのレベルの上昇を観察した。病変におけるタンパク質解析を行ったところ、タンパク質分解酵素の阻害作用をもつタンパク質のひとつ、アンチトリプシン(α1-AT)が顕著に低下していた。このα1-ATは、培養内膜細胞において炎症性サイトカインの発現上昇を抑制した。α1-ATが過剰な炎症反応に対して抑制作用を示していると考えられ、病変の炎症反応の助長さらに形質が変化した細胞の生存にα1-ATレベルの低下が有利に働いていることを示した。片側卵巣摘出を行ったヌードマウス(出血群)の腹腔内に不死化ヒト子宮内膜間質細胞並びに腺上皮細胞のマトリゲル浮遊混合液を移植すると、数日後に顕著なゲル塊が卵巣摘出部位に出現する。この形成されたゲル塊(病変様組織)の構成細胞で発現する機能タンパク質のなかで、発現レベルが著しく変化する因子(非卵巣摘出動物で形成される卵巣周辺に浮遊したゲル塊との比較)を探索した。すなわち、卵巣摘出あり(OVX出血群)と摘出なし(Control群)において形成されたゲル塊(病変様組織)を回収した。この2群の各細胞ライセートの二次元電気泳動を行い、LC-MS/MSまたはMALDI-TOF MSを組み合わせたプロファイリング比較解析を行った。OVX出血群の病変では、α1アンチトリプシン(AAT)レベルが低下していた。このAATの生物活性をみるため、培養子宮内膜細胞に対するプロテアーゼ活性化受容体(PAR)アゴニスト刺激による炎症性サイトカインの亢進作用に及ぼすAATの作用を検討した。間質細胞にAATを処置するとmTOR及びその下流のS6キナーゼのリン酸化レベルは低下した。この時、PARアゴニストで刺激されるIL-8とIL-6の発現は抑制された。病変様組織は主に間質細胞から構成されており、mTORとNFκBシグナルが活性化されていることが分かった。従って、AATは、異所性内膜細胞の炎症性サイトカインや生存シグナル系の抑制に関わる可能性が示唆された。ヒト子宮内膜症の病変組織では、月経血中に存在する遺伝的素因をもつ内膜細胞が形質転換を起こし炎症様反応を示す。この病態の進展におけるAAT発現低下の関与が考えられた。子宮内膜症の発症メカニズムとして、逆流した月経血中に含まれる剥がれた子宮内膜片が異所性に生着して機能するという移植説が有力であり、ヒト病変では、出血と共に炎症反応が誘起されている。実験的にヒト子宮内膜腺細胞株並びに間質細胞株を混合した浮遊液を片側卵巣摘出術(uOVX)施行ヌードマウスの腹腔内に注入すると、内膜症病変に類似した病変様組織が卵巣摘出部位周辺を中心に形成される。この内膜症様病変では、セリンプロテアーゼインヒビターであるアンチトリプシン(α1-AT)が顕著に低下していた。この内膜症様病変において子宮との接着部位周辺には腺様構造がみられ、間質細胞にα1-ATの発現が認められた。正常人血中濃度以下のα1-ATを間質細胞に処置すると、プロテアーゼ活性化受容体(PAR)刺激によるインターロイキン-8(IL-8)とシクロオキシゲナーゼ-2の発現量の増加が抑制された。さらに、α1-ATは、PARアゴニスト前処置細胞でのPGE2によるシクロオキシゲナーゼ-2発現上昇や上皮成長因子(EGF)によるIL-8発現の上昇に対しても抑制作用を示した。一方、間質細胞のα1-AT発現をノックダウンすると、PGE2誘導性のシクロオキシゲナーゼ-2発現量は、増加した。これらのことは、α1-ATが過剰な炎症反応に対してプロテアーゼ阻害に依存しない阻害作用をもつことを示す。病変の炎症反応の助長にα1-ATレベルの低下が関わる可能性も推察された。内膜症は月経血中の成分により遺伝的要因を持つ正常子宮内膜細胞が形質転換を起こし、炎症反応を伴って悪化すると考えられるが、本研究は、内膜症病態におけるプロテアーゼ系の失調の関与と共に、これが創薬ターゲットになり得る可能性も示した。子宮内膜症では腹腔内に飛散した正常な内膜細胞が異所性に増殖して病変を形成すると考えられている。本来、除去されるはずの内膜細胞が生存・増殖し、病的変化を起こす分子機構について、腹腔内の内分泌環境の異常という視点から、新規のヒト細胞移植内膜症モデルマウスを用いて解析した。マウス腹腔内に注入したヒト子宮内膜細胞(腺及び間質細胞)は、移植数日後に内膜症様病変を形成する。このモデルでは卵巣摘出部位(右片側のみ摘出)に著しい病変がみられた。