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19・20 世紀の英国小説におけるアジア表象の変遷

19世紀における欧米の植民地政策が今日の世界システムの構築に少なからず寄与したことを、英領インドにおけるインド及び周辺地域への言語・文化政策を調査検証することでもって実証し、また、たとえ植民地化されなくても欧米の文化を受容することによって不可避的に世界システムに包摂されていったことを、日本の近代化を調査することによって明らかにした。その研究成果を平成25年3月1日に出版刊行(本文550ページ)するとともに、国内外の主要図書館に寄贈し、広く研究成果を公表した。本研究の目的は、19世紀における欧米の植民地政策が今日の世界システムの構築に少なからず影響を与えたことを検証するとともに、インドと日本の近代化を、イギリスの近代化と対照してあぶり出すことである。そしてその成果を平成24年度に著書として発表する。そのため、平成22年度では、以下の3点の研究・調査を行った。1.平成19年度から21年度の科学研究費補助金(基盤研究(C))のもとでイギリス領インドを扱った主要な小説と旅行記の調査・分析を行ったが、平成22年度においては、研究をより完全なものにするために、絶版になった著作や忘れ去られた著作の調査・収集を行った。ただ、そのような資料は日本国内には十分に存在しないために、イギリス国内の大英図書館等の図書館や、書店での資料収集を実施した。(平成22年8月23日9月6日に実施)2.本研究は、イギリス、インド、そして日本の3方向の視点から、19世紀から20世紀にかけてのインド以東の東アジア政策とそれらの地域の近代化への影響を複眼的に検証すものであるが、現時点では、インドの視点からの調査が不足している。そのため、バングラディシュのダッカ大学での資料収集、及び、イスラム大学において当該大学の人文社会学部所属のマムヌール・ラーマン准教授との議論や情報交換を行うとともに、資料収集を行った。(平成23年3月4日12日に実施)また、イスラム大学で、「日本文化と女性について」(平成23年3月8日)と、「日本の近代化-芥川龍之介と川端康成を中心に」(平成23年3月9日)という題目で講演を行った。3.日本の近代化の資料については、国会図書館(本館)において、特に第2次世界大戦前の資料を調査する。(平成23年3月22日26日に実施)本研究の目的は、19世紀における欧米の植民地政策が今日の世界システムの構築に少なからず影響を与えたことを検証するとともに、インドと日本の近代化を、イギリスの近代化と対照してあぶり出すことである。そのため、平成23年度では、以下の3点の研究・調査を行った。1.平成1921年度、及び、平成22年度の科学研究費補助金(基盤研究(C))のもとでイギリス領インドを扱った主要な小説と旅行記の調査・分析を行ったが、平成23年度においては、研究をより完全なものにするために、絶版になった著作や忘れ去られた著作の調査・収集を行った。(平成23年8月8日8月28日に実施)2.本研究は、イギリス、インド、そして日本の3方向の視点から、19世紀から20世紀にかけてのインド以東の東アジア政策とそれらの地域の近代化への影響を複眼的に検証するものであるが、現時点では、インドの視点からの調査が不足している。そのため、バングラディシュのイスラム大学・人文社会学部英語学科所属のマムヌール・ラハマン教授と電子メールで議論や情報交換を行うとともに、ラハマン教授に所見をA4で30枚でまとめてもらった(英文)。3.日本の近代化の資料については、国会図書館(本館)において、特に第2次世界大戦前の資料を調査した。(平成23年9月4日10日に実施)本研究の目的は、19世紀における欧米の植民地政策が今日の世界システムの構築に少なからず影響を与えたことを検証するとともに、インドと日本の近代化を、イギリスの近代化と対照してあぶり出すことである。そしてその成果を平成24年度に著書(『「反抗者」の肖像ーイギリス、インド、日本の近代化言説形成=編成』)として発表した。1.平成24年度は、本研究「19・20世紀の英国小説におけるアジア表象の変遷」(2010年度2013年度)、及び、研究課題「イギリス文学における東アジア表象についての文化的研究」(2007年度2009年度)のもとで行った調査研究の成果を、本文550ページ(p.3-p.552)にまとめ、渓水社(広島市)から平成25年3月1日に出版刊行するとともに、国内の主要図書館、及び、イギリス大英図書館に寄贈し、広く研究成果を公表した。

2.本研究は、イギリス、インド、そして日本の3方向の視点から、イギリスによる、19世紀から20世紀にかけてのインド以東の東アジア政策とそれらの地域の近代化への影響を複眼的に検証すものであり、そのため、研究協力者のバングラディシュのイスラム大学・人文社会学部所属のマムヌール・ラハマン教授に、インドにおけるイギリスの植民地(近代化)政策についての研究を英語にて執筆してもらい、上記著書(『「反抗者」の肖像ーイギリス、インド、日本の近代化言説形成=編成』)に含めた。(p.101-p.121、及び、p.514-p.519)3.本研究では、日本植民地における近代化政策の研究が不十分であったため、国立国会図書館(東京本館)において、特に第2次世界大戦までの日本の植民地に関する資料を調査した。(平成25年3月25日30日に実施)研究に必要な資料をおおむね収集した。また、バングラディシュのイスラム大学・人文社会学部英語学科所属のマムヌール・ラハマン教授との議論や情報交換はかなり進展した。研究成果をまとめるための準備は、ほほ完了している。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度は、これまでの研究成果を1冊の本にまとめ、著書として出版する。また、連携研究者のイスラム大学(バングラディシュ)・人文社会科学部・英語学科のマムヌール・ラハマン教授には所見を執筆してもらっているが、その英文原稿を日本語に翻訳するとともに、上記の著書に含めて出版する。(出版社:溪水社)24年度が最終年度であるため、記入しない。
途上国における戦略的モビリティマネジメント推進のための政策パッケージの立案手法

多くの途上国では,経済成長に伴う自動車・モータサイクル等の個人交通モード保有が進行している.途上国の大都市では軌道系を含む公共交通の整備が進みつつあるが,これらの整備が自動車の利用や依存意識の抑制には必ずしもつながらない場合も多い.また、過度な私的交通手段利用をもたらす要因として、自家用車に対する憧れのような意識とともに、貧弱な歩行環境が私的交通手段を助長している現状も途上国の状況を理解するために重要である。本研究では,個人交通モード依存傾向の意識構造に焦点をあてた調査の結果をベースとして,途上国でのモビリティマネジメント推進のための政策パッケージを提案できる手法の開発を目的とする.2018年度は、インドネシアのジャカルタにおいて、都市鉄道とパラトランジットとの補完関係、および都市鉄道とアプリベースの交通モード(4輪のいわゆるライドシェアおよびバイクタクシー)との補完関係に関する観測調査を実施した。3か年の研究から、途上国での実施を念頭に置いた私的交通と公共交通の利用意識を明らかにする調査手法の確立との実施、歩行環境(主にインフラおよび街路レイアウト、土地利用)と歩行に対する意識と公共交通/私的交通利用との関係の把握(聞き取り調査及び観測調査)をもとに、意識変革(狭義のモビリティマネジメント)・サービス水準向上・街づくりも含めたインフラ整備との関係をもとにした途上国を念頭に置いた政策・計画の組み合わせを提示するための知見を得た。調査対象都市の検討を行い、実施候補地として,ホーチミン,マニラ,バンコク,ジャカルタ,コロンボ,ラホールを基本に調査都市の追加可能性(中国等)を探った結果、ホーチミンとコロンボを対象として、ホーチミンにて2016年10月に、コロンボにて2016年9月に調査を行った。それぞれ、個人交通モード依存傾向を把握するための調査票を設計した.調査の設問には,都市特性ごとに特有の意識を把握するための設問と,各都市で共通の設問を設定した.調査票設計の際には,各調査実施都市の研究者や実務者とのディスカッションを重ね,設問内容の調整を行い、より現実性の高い設問に修正した。加えて被験者のサンプリング手法の検討,ライフスタイルや態度に関する設問設定のための予備調査を行い、29年度以降実施する本調査票(Main Survey)の設計のための準備作業とした.加えてホーチミンについては、予備調査をもとに本格調査に近いレベルの調査を行った。また近年いわゆる「ライドシェア」とよばれる自動車およびバイクタクシーがホーチミンにおいて急増しており、その種の交通機関への利用意向とその理由についても調査を行い、約120サンプルの回答を得ることができた。これらの結果から、スマートフォンで呼ぶタイプのバイクタクシーは、そうでない在来型バイクタクシーに比べて利用者とっての信頼性や経済性が高いことが明らかとなった。2017年度以降は、上記2都市での本格調査、および他の都市での展開を行い、あわせて論文投稿を行う予定である。2都市での予備調査を実施し、本格調査の実現性が極めて高くなった。加えて、ホーチミンについては、ライドシェアに関する調査を加えて実施し、様々な交通機関の意識をより多方面から捉える事ができた。多くの途上国では,経済成長に伴う自動車・モータサイクル等の個人交通モード保有が進行している.途上国の大都市では軌道系を含む公共交通の整備が進みつつあるが,これらの整備が自動車の利用や依存意識の抑制には必ずしもつながらない場合も多い.本研究では,個人交通モード依存傾向の意識構造に焦点をあてた調査の結果をベースとして,途上国でのモビリティマネジメント推進のための政策パッケージを提案できる手法の開発を目的とする.2017年度は、ベトナムホーチミンにおいて、2016年度に引き続き、アプリベースの交通モード(4輪のいわゆるライドシェアおよびバイクタクシー)に関するインタビュー調査を実施した。ライドシェアは、東南アジアでは現在、動きが極めて急であることから、2018年度も引き続きホーチミンにてヒアリング調査を行う。ここでの成果は、土木計画学研究発表会秋大会(2017年11月)にて発表した。また当初計画に加えて、アジア先進地域である香港において、鉄道(MRTとLRT)が整備され鉄道分担率の高い住宅地を対象に、鉄道駅周辺の土地利用空間構成が公共交通指向型開発の計画理念に沿っているかについて調査を行うことで、計画的市街地の空間構成が公共交通利用に与える影響を明らかにした。途上国では都市鉄道沿線開発が進みつつあり、香港での知見がこれらの開発における公共交通指向型のライブスタイルの構築に与える示唆は大きいと思われる。海外での調査が概ね順調に推移している。

3か年の研究から、途上国での実施を念頭に置いた私的交通と公共交通の利用意識を明らかにする調査手法の確立との実施、歩行環境(主にインフラおよび街路レイアウト、土地利用)と歩行に対する意識と公共交通/私的交通利用との関係の把握(聞き取り調査及び観測調査)をもとに、意識変革(狭義のモビリティマネジメント)・サービス水準向上・街づくりも含めたインフラ整備との関係をもとにした途上国を念頭に置いた政策・計画の組み合わせを提示するための知見を得た。共同研究者と連携して、他都市での調査の展開を図る。また、既に予備調査を実施した2都市について、本格調査を行う。今年度も、インドネシア、ベトナムに加えて、カンボジアと南アフリカ共和国での調査を予定している。これらの調査をもとに成果をまとめる。学内の別の研究費と併用しており、その研究費を先行して執行した。学内の一般研究費にて物品を購入したため、当初予定より支出が少なくなった。本格調査を複数都市で行うため、旅費および人件費(作業謝金)を多く執行する予定である。
相同性依存的修復の品質管理機構を次世代シーケンス技術を用いて探る

相同性依存的修復(HDR)はDNA二重鎖の切断に応答する重要なDNA修復機構であり、その正確性は染色体構造の維持にきわめて重要である。類似するが同一でない配列間のHDRは中間体にミスマッチを生じるが、ミスマッチ修復機構はこのミスマッチを手がかりに類似配列間のHDRを抑制し、正しい配列間のHDRを促進する。本研究では、この反応の分子メカニズムを解明するため、特にDNA中間体に焦点をあて、どのようなDNA産物がどのようなタイミングで生じるかを、次世代シーケンス技術を活用して解明することを目指した。類似配列間のHDRが起こると、中間体には必ずDNA塩基ミスマッチが生じる。HDRが進行して修復産物が生じた場合、このミスマッチは残されたままになるか、あるいは修復されるはずである。そこで、本年度はまず修復の最終産物のミスマッチ塩基解析からスタートした。産物をPCR増幅し、得られた断片をもとにサンガー法およびMiSeqペアエンドリードによる解析を行った。予想通りミスマッチ塩基の修復が見られ、DNAの3'末端に近いほどより効率よく修復を受ける傾向が観察された。また、いくつかの重要な因子を免疫除去したところ、これらの傾向に変化が現れた。今後、変化の原因をさぐることで、これらの因子の働きに迫れると予想される。また、修復の方向性を正確に推定するため、鎖特異的なシーケンスにも取り組んでおり、これに関しては系の構築が完了したところである。さらに、HDR中間体DNAの5′および3′末端を網羅的に特定するために実験系の構築を進めている。これらの末端の位置と頻度は、鎖の削り込みの速度やHDRの進行を直接的に反映するはずであり、この解析から類似配列間のHDRが同一配列間のHDRと比べてどのような作用点で阻害を受けるのかを解明できると考えられる。試験管内一本鎖アニーリング産物のミスマッチ塩基修復については配列解析実験系を確立し、おおよその傾向がわかってきた。一本鎖断点を特定する実験系については系の構築を進めている段階である。次年度の解析に向け、おおよそ順調に準備が進んでいる。先年度は、組換え産物の塩基配列解析に注力して研究を進め、ミスマッチ修復経路が働かない場合や、類似配列間の組換えが阻害されない場合にどのような組換え産物が生じるかが分かってきた。本年度は、それらの成立過程に焦点をあて、類似配列間の組換えを阻害する反応の中間体解析を行う。
農業用圧力管路屈曲部の力学挙動の解明と老朽水路の長寿命化への展開

圧力管路の屈曲部においては,内水圧と屈曲角度に応じてスラスト力が作用する.スラスト力は,管路に周辺地盤との相対変位を発生させ,継手の離脱を引き起こす原因となる.それゆえ,埋設管路の安定性を評価する上では,周辺地盤との相互作用により決定される管路の移動量を定量的に予測することが必須であるものの,地盤反力が著しく低下する液状化時における管路の移動量を予測する手法は確立されておらず,各種対策の要否を検討する上で重要な課題である.今年度は,新規に製作した実験土槽を用いて,アルミ製模型管の水平載荷実験を実施した.上向き浸透流により有効応力を変化させた地盤内で,荷重制御と変位制御の二通りの手法で模型管に水平変位を与えた.実験結果の比較から,有効応力に応じた水平変位量と水平抵抗力の関係は,異なる載荷の制御方法で同様であることが示された.水平載荷実験により得られた変位ー抵抗力関係について双曲線近似を施した結果,地盤有効応力の低下は,双曲線の初期勾配ならびに最大水平抵抗力に影響を及ぼすことが明らかとなった.最大抵抗力は,既往研究で提案されている支持力係数と,過剰間隙水圧を考慮した有効単位体積重量を用いて算定できることが明らかとなり,埋設深や管径等の各種埋設条件を考慮した変位ー抵抗力関係の予測式を構築した.さらに,模型実験に対して,間隙水を考慮した個別要素法(DEM)による数値シミュレーションを実施した.上向き浸透流を流体格子間の水圧勾配で表現することにより,地盤粒子間接触力(有効応力)の低下を再現可能であることが確認された.有効応力に応じた地盤粒子の変位分布および粒子間接触力の分布状況から,管の変位に伴い受働側地盤が大きく隆起すること,接触力が管側から下方に向かって発達すること等が確認され,液状化時において,水平抵抗力を効果的に確保する補強工法の開発に寄与する知見が得られた.翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。当研究課題は,極めて複雑な液状化時の圧力管路屈曲部の力学挙動解明を目的とする.液状化による地盤支持力の低下が管体の変位挙動に与える影響を明らかにすることで,耐震性を考慮した圧力管路屈曲部の設計手法を確立し,管路機能の長寿命化に寄与する.今年度は,曲管より単純な条件である直線模型管(管径50mm,長さ200mm)を用いて水平載荷実験を実施した.実験土槽(幅600mm,高さ400mm,奥行き200mm)底面から地盤内に上向き浸透流を与え,過剰間隙水圧を上昇させることで地盤の液状化状態を再現した.異なる動水勾配下の地盤内で模型管を水平方向に一定速度で牽引し,管に作用する地盤抵抗力を計測した.実験結果から,管の水平変位に対する地盤の抵抗力は,過剰間隙水圧比が増加するに連れて減少することが確認された.また,飽和地盤においても,管の移動に伴って背面地盤の過剰間隙水圧が瞬間的に上昇し,せん断抵抗力が低下することも明らかとなった.砂地盤における実験結果を踏まえ,水圧の消散効果が高い砕石による埋戻しに着目し,その効果を模型実験で検証した.管周辺を砕石で埋め戻し,その効果的な敷設範囲を探った.実験結果から,砕石基礎のせん断強度が付与されたことによる地盤抵抗力の増加が確認された.また,砕石層の間隙水圧消散効果により,過剰間隙水圧の上昇が抑制され,液状化による地盤抵抗力の低下が抑えられた.模型実験に加えて,DEM(個別要素法)を用いた数値解析を実施した.各粒子パラメータは,乾燥地盤で実施した実験結果にフィッティングするように,試行錯誤的に決定し,粒子密度と重力加速度を調整することで上向き浸透流の影響を考慮した.実験結果との比較から,本手法によって,液状化程度に応じたせん断抵抗力の変化をある程度再現できることがわかった.前年に提出した研究計画に則り,計画通りに研究を遂行することができた.年度前半は,模型実験に傾注し,データの蓄積に努めた.実験を進める過程で新たな課題を発見し,当初予定していた以上の時間を要したものの,十分な結果を得ることができた.年度後半は,DEMを用いた数値解析を実施し,実験結果との比較から,研究結果の考察を進めた.また,次年度に計画している模型実験に向けて実験装置の設計を行い,次期,スムーズに実験に着手できる状態となった.圧力管路の屈曲部においては,内水圧と屈曲角度に応じてスラスト力が作用する.スラスト力は,管路に周辺地盤との相対変位を発生させ,継手の離脱を引き起こす原因となる.それゆえ,埋設管路の安定性を評価する上では,周辺地盤との相互作用により決定される管路の移動量を定量的に予測することが必須であるものの,地盤反力が著しく低下する液状化時における管路の移動量を予測する手法は確立されておらず,各種対策の要否を検討する上で重要な課題である.今年度は,新規に製作した実験土槽を用いて,アルミ製模型管の水平載荷実験を実施した.上向き浸透流により有効応力を変化させた地盤内で,荷重制御と変位制御の二通りの手法で模型管に水平変位を与えた.実験結果の比較から,有効応力に応じた水平変位量と水平抵抗力の関係は,異なる載荷の制御方法で同様であることが示された.

水平載荷実験により得られた変位ー抵抗力関係について双曲線近似を施した結果,地盤有効応力の低下は,双曲線の初期勾配ならびに最大水平抵抗力に影響を及ぼすことが明らかとなった.最大抵抗力は,既往研究で提案されている支持力係数と,過剰間隙水圧を考慮した有効単位体積重量を用いて算定できることが明らかとなり,埋設深や管径等の各種埋設条件を考慮した変位ー抵抗力関係の予測式を構築した.さらに,模型実験に対して,間隙水を考慮した個別要素法(DEM)による数値シミュレーションを実施した.上向き浸透流を流体格子間の水圧勾配で表現することにより,地盤粒子間接触力(有効応力)の低下を再現可能であることが確認された.有効応力に応じた地盤粒子の変位分布および粒子間接触力の分布状況から,管の変位に伴い受働側地盤が大きく隆起すること,接触力が管側から下方に向かって発達すること等が確認され,液状化時において,水平抵抗力を効果的に確保する補強工法の開発に寄与する知見が得られた.曲管を対象とした埋設水平載荷実験を実施するため,実験土槽(幅1300mm,高さ500mm,奥行き400mm)を新たに作製する.地盤の液状化状態は,前年度と同様に,土槽底面から上向き浸透流を与えることで再現する.模型管として,外径100mm,長さ400mmのアルミニウム製曲管を作製する.屈曲角度の異なる数種類の曲管模型を電動アクチュエータによって水平方向に牽引し,屈曲角度と地盤抵抗力の関係性および曲管に作用する土圧分布を解明する.また,実験結果から,土被りや地盤密度,液状化状態,管面粗度等を考慮した地盤抵抗力算定式の構築を試みる.さらに,土槽前面のアクリル壁から管と周辺地盤の動きを撮影した動画・画像を用いて,PIV(粒子画像流速測定法)解析を実施する.管の水平変位時における近傍地盤との相互作用を詳細に分析し,抵抗力発現のメカニズムを解明する.また,前年度に引き続きDEM解析を実施し,実験結果の妥当性の検証,および模型実験の補填を行う予定である.翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
ヒト膵フォスフォリパーゼA＿2が膵管胆道合流異常胆嚢上皮発癌に及ぼす影響

1.膵管胆道合流異常(AJPBD)の胆嚢粘膜長に対する検討2.AJPBDの病理組織学的検討対象は1と同様で、胆嚢粘膜の過形成性変化を認めたものは、A群65%、B群63%、C群20%であり、異型性変化を認めたものは、A群13%、B群56%、C群20%であった[Am.J.Gastroennterol.5 (1996) 1007-1011]。3.AJPBDの細胞増殖活性に対する検討以上、1.3.よりAJPBDを合併した胆嚢粘膜の細胞増殖活性は高まり、さらにAJPBD合併胆嚢癌では背景粘膜の異形成が強くなっており、AJPBDは胆嚢癌の危険因子となることが強く示唆された。ヒト膵癌細胞株において、h-PLA_2は増殖因子として働き[FEBS Lett 373 (1995) 85-87]、さらにその特異的な受容体と結合することで、膵癌増殖に対するシグナルを伝達することが明らかとなった[Int.J.Oncol.9 (1996) 1219-1225]。なお、AJPBD動物実験モデルは、現在検討中である。
自然免疫分子IPS-1の獲得免疫細胞における新規シグナル伝達機構の解明

本年度は前年度のin vivoの腸炎モデルの結果をもとに、本年度はTh17differentiation時のIPS-1シグナル経路の解明を中心に実験を進めてきた。特にin vitroのTh17分化誘導実験にはTCR刺激に加えて、IL-6,TGF-betaおよびIL-1betaなどの複数のサイトカインを使用するため、直接IPS-1の機能を誘導するシグナル伝達機構の解明が最大の課題であった。IPS-1はTCR刺激の強さやサイトカインの濃度で作用が変化するためにVivoで得られた結果をvitroで同様な条件することが非常に困難であったためにその調節に時間を予定以上に要してしまった。しかしながら、あるサイトカインの下流でp38の活性化とその下流で働く分子の修飾に関与しているのではという結果が得られた。IPS-1はTRAF6の結合部位などを有することから、我々の発見したTh17細胞分化における、TRAF6結合の機能的役割を解析するために、様々な欠損型を強制発現させ、Th17分化実験を行うことを提唱していた。3種類のアミノ酸置型変異体と、2種類の欠損体をレトロウィルスベクターにて作成した。これらを、レトロウィルスでIPS-1KOとWTから単離したT細胞に感染させた。しかしながら、感染効率を上げるために、刺激の強さを変えると、その表現系までも変わってしまうために、解析が非常に難航した。以上のことから、Vitroにおいてvivoの証明を行う系の確立が確実でなく、予定以上に時間を要してしまっている。本研究は自然免疫細胞において、RNAウィルス感染時に、アダプターとして必須分子の、IPS-1の獲得免疫における役割とそのシグナル伝達経路の追求を目的とする。以前に、mRNAレベルでの発現は示されていたが、さらに蛋白レベルでもIPS-1は、CD4、CD8のT細胞やB細胞などの獲得免疫細胞にも高発現されている事を確認した。IPS-1のT細胞での機能解析として、初期のT細胞活性を、IL-2産生や細胞増殖実験により観察したが、IPS-1KOから単離したT細胞と、WTのコントロールで有為差は見られなかった。しかしながら、in vitroのT細胞分化実験では、IPS-1欠損はTh17分化を増加させる事が明らかとなった。生理的機能解析では、CD45RBhiの移入によるColitisモデルを使用した。IPS-1欠損型Naive T細胞を移入したマウス群で、体重減少がWTに比較して穏やかであった。さらに、腸管から単離してきたCD4細胞からのIL-17とIL-22産生もIPS-1欠損群で有為に上昇していた。ゆえに、in vitroとin vivoの実験から、CD4細胞で発現しているIPS-1分子は、Th17分化時に、その分化を抑制していると考えられた。また、ウィルス感染をしていないため、RIG-Iを介さない未知のシグナル伝達経路で機能している可能性が考えられた。そこで、さらにシグナル伝達機構を解明する為に、in vitroの分化条件検討を行った。この実験では、IPS-1がTh17分化時に、関与するシグナル伝達経路が明らかとなった。また、免疫沈降法などにより、この新規なシグナル伝達経路でIPS-1と結合する新たな分子が示唆され、その詳細な機能関係の解析を進めている。研究機関内にColitis発症の経験者がおり、順調に病気モデルも進められたので、In vitroとin vivoの実験が同時に進められ、時間節約となった。そのため、生理的機能解析と生体外での機能解析は、やや計画以上に進行している。しかし、ドメイン検索はpoint mutationが多く入ったり、欠損部位が多数あり多少の遅れが生じた。そのため、総合的には概ね順調である。シグナル伝達経路と結合分子、修飾も明らかとなったため、さらに詳細なドメインの重要性を検討する。自然免疫で明らかになった機能はCD4細胞では見られなかった。これとは逆に、CD4で見られた機能が自然免疫細胞で機能するかどうかなど、新規伝達経路の整合性を追求する。
神経性無食欲症の脳内α7ニコチン受容体の症候学的検討

神経性無食欲症(Anorexia Nervosa: AN)は極度の低体重にて死に至る危険性が高い精神障害である。本講座ではANの低体重への栄養療法を確立して実践しているが、低体重の改善に伴ってANの精神症状が改善する群と改善せずに再び低体重となる群が見られる。ANの全般的な知的能力は健常者と変わらないが、注意力や記憶力、実行機能などの認知機能は健常者より低下していることから、これらの認知機能障害が精神症状と関連していると考えられている。最近、認知機能の制御に関係するα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7nAChR)の生体脳での計測が、Positron Emission Tomography (PET)を用いて可能となった。そこで本研究ではANの脳内α7nAChRと精神症状との関連を評価することでANの精神症状の理解を深めることを目的とした。最初に正常健常者19名(平均年齢25.3±5.1歳、男性5名、女性14名)をリクルートし、α7nAChRのPET撮像方法を確立した。その上で上記の正常健常者群から女性14名(平均年齢25.1±5.6歳)を抽出し、女性AN患者をリクルートしてα7nAChRが有意に変化する領域を同定する事を試みた。しかし途中でPETの機械の故障があり、AN患者の撮像には至れなかった。しかし既に健常対照群のリクルートは殆ど終了しているので、今後は更に外部研究費を獲得してAN患者のリクルートを進めて、ANの脳内α7nAChRと精神症状との関連を検討していく予定である。本学精神科講座ではANの低体重への栄養療法を確立して実践しているが、低体重の改善に伴ってANの精神症状が改善する群と改善せずに再び低体重となる群が見られる。ANの全般的な知的能力は健常者と変わらないが、注意力や記憶力、実行機能などの認知機能は健常者より低下していることから、これらの認知機能障害が精神症状と関連していると考えられる。最近、認知機能の制御に関係するα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7nAChR)の生体脳での計測がPositron Emission Tomography(PET)を用いて可能となった。そこで本研究では、低体重状態のANと体重が回復したANの脳内α7nAChRと精神症状の改善具合との関連を評価することでANの精神症状の理解を深め、治療法確立の一助とする。年齢をマッチさせた女性をAN患者群と健常対照者群として各20名リクルートし、AN患者は本学精神科に入院して栄養療法を受ける。AN患者は低体重時と体重回復時にそれぞれ精神症状と認知機能の評価、α7nAChRのPET測定を行う(健常対象者の測定は1回のみ)。解析には、それぞれの結合能パラメトリック画像を作成して統計画像解析ソフトStatistical parametric mapping (SPM)を用いる。PETの測定結果から、脳内のα7nAChRの異常を示す脳部位と精神症状や認知機能障害との関連を同定し、ANの精神症状と認知機能障害に関連するα7nAChRの関与を明らかにして、ANの精神症状の治療法確立に寄与する。被験者の選定とPET測定の条件設定に時間を要している。

ANの全般的な知的能力は健常者と変わらないが、注意力や記憶力、実行機能などの認知機能は健常者より低下していることから、これらの認知機能障害が精神症状と関連していると考えられている。最近、認知機能の制御に関係するα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7nAChR)の生体脳での計測が、Positron Emission Tomography (PET)を用いて可能となった。そこで本研究ではANの脳内α7nAChRと精神症状との関連を評価することでANの精神症状の理解を深めることを目的とした。最初に正常健常者19名(平均年齢25.3±5.1歳、男性5名、女性14名)をリクルートし、α7nAChRのPET撮像方法を確立した。その上で上記の正常健常者群から女性14名(平均年齢25.1±5.6歳)を抽出し、女性AN患者をリクルートしてα7nAChRが有意に変化する領域を同定する事を試みた。しかし途中でPETの機械の故障があり、AN患者の撮像には至れなかった。しかし既に健常対照群のリクルートは殆ど終了しているので、今後は更に外部研究費を獲得してAN患者のリクルートを進めて、ANの脳内α7nAChRと精神症状との関連を検討していく予定である。PET測定の条件設定が終了次第、速やかに被験者の選定に入る。被験者のリクルートが順調に進んだため、当初予定を前倒しして研究を進めようとしたが、PET測定の条件設定に時間が掛かったため、当該年度内にPET測定を進めることが出来なかった。そのため次年度使用額が生じた。被験者のリクルートが遅れているため、そのための金額が繰り越されている。PET測定の条件設定が整う見通しなので、当初の計画に沿って被験者をリクルートしていけば、次年度使用額を使える見通しである。
動画像解析に基づく認知症患者の痛み推定システムの構築

公開されている複数の痛み顔表情データベースを申し込み、機械学習により表情特徴量の抽出を行うトレーニングを行っている。物体認識や画像からのアノテーション生成に用いられているアテンションモデルを痛み表情抽出に適用できないか検討をすすめ、顔の中でも痛み表情が出やすい部位にアテンションをつけることが可能になった.この結果は現在、国際会議に投稿中である。また、時系列データの活用のためにリカレントニューラルネットワークの1つであるLong short-term memory(LSTM)を利用したネットワークを開発し、フレーム毎に痛みを推定するネットワークをトレーニングしている。実データについては、昨年まで横顔データが得られた褥瘡患者を対象とするのではなく、理学療法士によりリハビリを行っている様子を正面から撮影した顔動画像データを集めるように方針を転換した。これにより横顔ではなく正面顔が使用できるようになったため、公開データセットでの学習結果を適用し検討を進めることができるようになった。ただ、依然としてデータが少なく、個人差を乗り越えた推定を行える状況にはないのが現状である。公開データセットを用いた場合、本人データを用いた場合はある程度推定できているのに対し、本人データを除いたデータで学習させると推定精度が著しく落ちることが確認された。この結果を受けて、さらにデータを増やす必要があるとの結論を得た。顔画像というプライバシーにかかわるデータの取得であり、あまり多くの患者データが得られていないのが現状である。新しい患者様には忍耐強く確認をとり少しずつデータを増やしているが、顔が取りやすい部位の症例である必要があり、数が増えにくい。さらに多くのデータを得られるように準備を行っている。これらの顔動画像に対して、精力的に研究を進めていく。高知工科大の研究倫理委員会への申請の結果、高知大でも倫理委員会の申請が必要となり、最終的に11月ごろに高知大での倫理委員会の承認を得ることができた。これにより、協力病院と高知大学病院で患者本人の同意またはご家族の同意のもとで患者の顔動画像撮影の準備を整えることができた。実験では、まず、協力病院での撮像を行い、褥瘡をもつ患者の治療時の表情を撮像することができた。このとき褥瘡患者がベッドの上に横になった状態で撮像することになり、正面から表情を撮像することが困難であった。この経験により、多くの公開されている顔表情データベースは正面顔であり、これまでのデータの蓄積を容易に使用できない状況にあることがわかった。これを受け現在は、1)横顔のみで判定プログラムの訓練を行う,2)褥瘡患者の正面顔を撮像できるような機構的な(撮影時の)工夫を検討する,3)正面顔を撮像できる別の治療が発生するのを待つ、などの対応を検討中である。また、褥瘡を持つ患者はほぼ寝たきり状態であり認知症が比較的進行している患者が多い。当初の目標であるさまざまな程度の認知症患者の表情画像を収集しその程度を判別するためにも少しデータの多様性が不足していると考えている。一方で、公開されている複数の痛み顔表情データベースを申し込み、機械学習により表情特徴量の抽出を行うトレーニングを行っている。アテンションモデルを痛み表情抽出に適用できないか検討を進めている段階である。倫理委員会の承認に時間がかかってしまったこと、患者の許可を受け顔動画像を記録する機会が期待しているより少ない、などにより、認知症の程度が異なる患者の顔表情変化のデータを収集できていない。最も協力的な医院では横顔が主のデータとなりそうであり、正面顔を撮る工夫ができないか検討中である。引き続き正面からの顔表情変化の動画像を記録する機会を得られるように努力するとともに、横顔への対応の検討を進める必要がある。また、正面顔を撮像できる別の治療を撮像可能性の検討を進めていく。さらに、認知症患者の動画像収集を進め、認知症患者と非認知症患者との特徴量の比較を進め、同一の指標が適用できるか明らかにする。

ソフトウエアを少し安く購入することができ少額が残額として生じた。翌年度分と合算しGPUを購入する。成果発表のための海外出張が生じずに少額が残額として生じた。
ヘリコバクター・ピロリ感染の胃粘膜(ヒト及び感染モデル)アポトーシスに与える影響

胃粘膜表面の疎水性を保ち,粘膜保護バリアーとして機能している.一方,ヘリコバクターピロリ(H.Pyori)は,胃炎や消化性潰瘍を惹起することやその再発に深く関与していることが認められている.胃粘膜においても上皮細胞はアポトーシス後に表面から脱落していく.正常な胃粘膜細胞においては細胞回転(増殖)とアポトーシスは協調性を保っているが,H.Pyori傷害胃粘膜において,この協調性が失われた時,粘膜は萎縮し,癌化した細胞が出現すると理解される.我々は,H.Pyori傷害胃粘膜におけるリン脂質疎水層のなかで除菌に成功した25例で除菌前後のPC(phosphatidylcholine)量を比較したところ,胃前庭部では除菌前3,48μg/mgから除菌後5.04μg/mgへと有意に増加した.胃体部でも除菌前3.87μg/mgから除菌後4.95μg/mgへと有意に増加した.H.Pyori陰性例20例のPC量は5.62μg/mgであった.PE(phosphatidlethanolamine)量も胃前庭部,胃体部双方で除菌療法後に有意な増加が認められた.一方,H.Pyori陽性十二指腸潰瘍患者のなかで除菌に成功した12例で除菌前後のPC量を比較したところ,胃前庭部では除菌前4.06μg/mgから除菌後5.68μg/mgへと有意に増加した.しかし胃体部においては除菌前後でのPC量の変化は認められなかった.この変化はPEでも同様であった.H.Pylori除菌にて減少していた消化性潰瘍患者の胃粘膜リン脂質濃度の正常化は,胃粘膜防御能の低下が除菌によって軽減される可能性を示すものである.一方,十二指腸潰瘍患者では,胃前庭部においてのみ,PC,PEの濃度が減少しており除菌療法後には正常コントロール群と同レベルまで回復した.胃潰瘍,十二指腸潰瘍発症過程における胃内の炎症や免疫反応の違いを反映するものと思われる.実験の一連の段階で胃粘膜細胞のアポトーシス量を測定したが有意な変化は無かった.発癌機序の解明にはより長い時間での観察が必要と思われた.胃粘膜表面の疎水性を保ち,粘膜保護バリアーとして機能している.一方,ヘリコバクターピロリ(H.Pyori)は,胃炎や消化性潰瘍を惹起することやその再発に深く関与していることが認められている.胃粘膜においても上皮細胞はアポトーシス後に表面から脱落していく.正常な胃粘膜細胞においては細胞回転(増殖)とアポトーシスは協調性を保っているが,H.Pyori傷害胃粘膜において,この協調性が失われた時,粘膜は萎縮し,癌化した細胞が出現すると理解される.我々は,H.Pyori傷害胃粘膜におけるリン脂質疎水層のなかで除菌に成功した25例で除菌前後のPC(phosphatidylcholine)量を比較したところ,胃前庭部では除菌前3,48μg/mgから除菌後5.04μg/mgへと有意に増加した.胃体部でも除菌前3.87μg/mgから除菌後4.95μg/mgへと有意に増加した.H.Pyori陰性例20例のPC量は5.62μg/mgであった.PE(phosphatidlethanolamine)量も胃前庭部,胃体部双方で除菌療法後に有意な増加が認められた.一方,H.Pyori陽性十二指腸潰瘍患者のなかで除菌に成功した12例で除菌前後のPC量を比較したところ,胃前庭部では除菌前4.06μg/mgから除菌後5.68μg/mgへと有意に増加した.しかし胃体部においては除菌前後でのPC量の変化は認められなかった.この変化はPEでも同様であった.H.Pylori除菌にて減少していた消化性潰瘍患者の胃粘膜リン脂質濃度の正常化は,胃粘膜防御能の低下が除菌によって軽減される可能性を示すものである.一方,十二指腸潰瘍患者では,胃前庭部においてのみ,PC,PEの濃度が減少しており除菌療法後には正常コントロール群と同レベルまで回復した.胃潰瘍,十二指腸潰瘍発症過程における胃内の炎症や免疫反応の違いを反映するものと思われる.実験の一連の段階で胃粘膜細胞のアポトーシス量を測定したが有意な変化は無かった.発癌機序の解明にはより長い時間での観察が必要と思われた.異粘膜表面のリン脂質は粘膜表面の疎水性を保ち,粘膜保護バリアーとして機能しており,胃炎や胃潰瘍の発生には,このリン脂質疎水層の変化が関与している可能性が提唱されている.一方,ヘリコバクターピロリは胃炎や消化性潰瘍を惹起することやその再発に深く関与していることが明らかになっている.

そこで,ヘリコバクターピロリ感染に伴う胃粘膜傷害にリン脂質量や組成の変化がいかに関与しているかを検討するため本実験を計画した.本年度は,胃炎,胃潰瘍,十二指腸潰瘍患者を対象とし,胃内視鏡下生検組織を用い,リン脂質の定量・ヘリコバクターピロリの存在診断を行った.内視鏡施行症例の胃生検材料を用いた検討では,胃潰瘍や十二指腸潰瘍の患者においてはヘリコバクターピロリの感染の有無に関わらず胃粘膜のリン脂質量に低下があることが明らかとなった.胃生検材料でのリン脂質の組成に関する検討は現在進行中である.また来年度は胃粘膜細胞アポトーシスとリン脂質との相関についても検討を進める予定である.ヘリコバクターの感染実験については,今年度ヘリコバクターピロリ標準株(ATCC43504株)を,スナネズミに経口摂取し,摂取後3ヶ月での胃粘膜粘液中でヘリコバクターの検出並びに血中抗体価上昇でスナネズミの感染を確認した.超低温フリーザーに感染したスナネズミの消化管が保存されており来年度はこれらの材料を用いてリン脂質の組成やアポトーシスとの関連について解析を進める予定である.またヘリコバクター摂取後現在も飼育中のスナネズミで発癌との関連がさらに詳細に検討できるのではないかと思われる.胃粘膜細胞の主要リン脂質であるphosphatidylcholine(PC)は粘液層にバリア疎水性層を形成し粘膜防御に重要な役割を演じている.胃炎や胃潰瘍の発生には,このリン脂質疎水層の変化が関与している可能性が示唆されている.一方,ヘリコバクターピロリ(HP)は胃炎や消化性潰瘍を惹起することやその再発に深く関与していることが明らかになっている.我々は,すでにHPの有無に関わらず潰瘍例では胃粘膜PC量か減少することを報告している.そこで,ヘリコバクターピロリ感染に伴う胃粘膜障害にリン脂質量や組成の変化がいかに関与しているかを検討するため本実験を計画した.今年度はHP陽性潰瘍に対して除菌を行い,除菌前後の胃粘膜PC量の変化について検討した.HP陽性潰瘍症例と陰性潰瘍症例に内視鏡検査を行い前庭部及び体上部より生検した.除菌の同意後,除菌を行い,治療終了4週後に同部位より再度生検を行い,IATROSCAN TH-10を用いリン脂質を測定した.(結果)94%のHP陽性例で除菌に成功した.成功した全例で除菌前後のPC量を比較したところ,除菌前6.2μg/mgから除菌後9.6μg/mgと増加が認められた.HP陰性例のPC量は5.6μg/mgであった.上記データから解かるようにHP感染潰瘍の除菌によって胃粘膜中のリン脂質濃度(特にPC)は上昇することか判明した.これは胃粘膜防御能の低下が除菌によって軽減される可能性を示す結果である.現在胃粘膜細胞アポトーシスとリン脂質との相関についても検討を進ている.へリコバクターの感染実験については,今年度ヘリコバクターピロリ標準株(ATCC43504株)を,スナネズミに経口摂取し,感染の成立したスナネズミとコントロール群の胃粘膜中PC量の比較検討している.現在のところ人でのデータと同様の傾向が得られている.胃粘膜表面のリン脂質は粘膜表面の疎水性を保ち,粘膜保護バリアーとして機能している.一方,ヘリコバクターピロリ(H.Pyori)は,胃炎や消化性潰瘍を惹起することやその再発に深く関与していることが広く認められている.胃粘膜においても上皮細胞はアポトーシス後に表面から脱落していく.正常な胃粘膜細胞においては細胞回転(増殖)とアポトーシスは協調性を保っているが,H.Pyori傷害胃粘膜において,この協調性が失われた時,粘膜は萎縮し,癌化した細胞が出現すると理解される.我々は,H.Pyori傷害胃粘膜におけるリン脂質疎水層の変化の変化及びアポトーシスとの関連について検討した.(結果)H.Pyori陽性胃潰瘍患者のなかで除菌に成功した25例で除菌前後のPC(phosphatidylcholine)量を比較したところ,胃前庭部では除菌前3.48μg/mgから除菌後5.04μg/mgへと有意に増加した.胃体部でも除菌前3.87μg/mgから除菌後4.95μg/mgへと有意に増加した.H.Pyori陰性例20例のPC量は5.62μg/mgであった.PE(phosphatidylethanolamine)量も胃前庭部,胃体部双方で除菌療法後に有意な増加が認められた.
中枢性聴覚障害は快復するのか?

中枢神経再生のためには、損傷後の急性期の過剰な反応を抑え神経細胞を保護し、望みうる最良の状態で神経幹細胞などの移植ができることが望ましい。今回DNLLから下丘などへの交差性求心性投射路である、プロブスト交連切断モデルおよび、脳幹内顔面神経軸索切断モデルにおいて、各種薬剤(抗酸化剤、血球増殖因子など)投与が起始ニューロンの神経細胞死を抑制する効果があるかについて検討した。(1)プロブスト交連と顔面神経末梢軸索の切断結果を比較したところ、プロブスト交連障害後には顔面神経末梢軸索障害後に比べて、NOSの発現は時間的に早く発現しており、NOSの発現機序や働きの面で両者の間では違いがあることが示唆された。(2)通常の臨床で使用可能な薬剤であるTJ-23のフリーラジカル消去(抑制)作用に着目し、顔面神経末梢切断モデルおよび、顔面神経引き抜き障害モデルにおいて、TJ-23の効果を検討したところ、神経障害後に発現するNOSの発現をTJ-23は強く抑制すると共に、神経細胞の変性・細胞死を抑制する傾向が認められた。(3)ステロイドや強い抗酸化力をもつビタミンEによっても同様にフリーラジカルの発現が抑制され、特にビタミンE投与群では神経細胞の生存率が著明に改善した。(4)より強い起始ニューロン変性が励起される脳幹内顔面神経障害モデルにおいて、損傷部位への坐骨神経移植が神経細胞生存を助けることを確認した。(5)同じモデルを用いて、エリスロポエチン、TJ-23投与群において長期的には起始ニューロンの細胞死は免れないものの、障害後2週間程度の亜急性期までは神経細胞の延命効果が認められた。(6)プロブスト交連切断モデルにおいて、GCSF(顆粒球コロニー増殖因子)の投与によって、エリスロポエイチンに似た、起始ニューロンの延命効果が認められた。研究代表者等が以前から用いている定位脳手術下のナイフ・カット法で、生体ラットを用いてプロブスト交連障害モデル動物を作成した。まず、プロブスト交連を切断すると外側毛帯背側核(DNLL)内のニューロンのうちプロブスト交連繊維の起始ニューロンである、交差性投射ニューロンだけが著名な変性・消失にいたるが、DNLL内の同側投射ニューロンには全く変性が起こらないことを、逆行性トレーサー法等を用いて確認した。軸索障害部位および起始神経核であるDNLLへの移植材料として、生後1日目の幼弱動物の脳組織移植を試みている。プロブスト交連の切断は定位脳手術下に、鋭利な微小ナイフを用いて行い、すぐに空気圧微量注入装置を用いて障害部位に幼弱動物脳組織の注入・移植を行った。(移植の最適時期は障害後数日経過してからの方が良いとの報告もあり、今後検討予定である。)現在、注入組織の生着を確認するために、蛍光色素で標識したラテックス・ビーズを予め移植脳組織に取り込ませたうえでの、移植を計画している。次に起始神経核であるDNLLの一側のみへの幼弱脳組織の移植を予定している。今後移植材料をより幼弱な胎仔動物の脳組織へと進める。神経変性を抑える薬剤としては、起始ニューロンであるDNLL内ニューロンの興奮性細胞死を抑制するためにNMDA receptor antagonistを検討中である。薬剤の注入には浸透圧ポンプを用い、定位脳手術下に軸索障害部位の近傍に持続的注入を行う。近年の脳科学の進歩に伴い、神経軸索障害部の環境さえ良ければ、中枢神経系においても再生する系があることがわかってきている。

特に、神経幹細胞をはじめとした幼弱神経組織の移植が中枢神経障害の再生に、極めて有利に働く事が知られている。以前から聴覚中枢の機能局在について、特に両耳機能との関連で中脳レベル以下の脳幹部聴覚中枢について検討してきたが、今回DNLLから下丘などへの交差性求心性投射路である、プロブスト交連切断モデルにおいて、胎仔脳組織の移植や薬剤投与などが、起始ニューロンの神経再生を促す可能性について検討している。14年度には、障害部位への胎仔脳組織の移植実験のための手技的基礎実験を進めるとともに、起始ニューロンの神経変性を抑制しうる薬剤として、現在市販され通常臨床で使用可能な漢方製剤である当帰芍薬散(TJ-23)のもつ、フリーラジカル消去(抑制)作用に着目した。なるべく副作用が少なく臨床応用可能な薬剤の中で、神経の保護や再生に有効な薬剤が見つかる事が大変望ましい。このフリーラジカル消去作用は、正常動物の脳に常に存在するフリーラジカルを減少させることから、ある種の脳病変に対して保護的な働きがあることが知られているが、神経障害モデルでみられるフリーラジカルの増加に対する効果は知られていない。今回、プロブスト交連切断モデルと合わせて、このフリーラジカルの変化がより明瞭に観察できる系である、顔面神経障害モデルにおいてもTJ-23の効果を検討中である。現在まで神経障害後に発現するNOSについてみると、TJ-23は発現抑制効果が認められる。今後さらに強いフリーラジカル消去作用をもつといわれるTJ-15についても検討し、神経細胞障害抑制作用がみられるか調べる予定である。障害後の中枢神経の変性を防ぎ、再生を促すための方法を検討するために、顔面神経系と中枢聴覚系を解析対象としている。顔面神経系の研究では、(A)側頭骨外切断モデル、(B)側頭骨内神経引き抜きモデル、(C)脳幹部切断モデルを確立し、神経軸索障害後の顔面神経核起始ニューロンおよび、その周囲のグリアの変化を比較検討した。次に各種の薬剤が障害後の顔面神経核におよぼす影響を検討した。薬剤としては、(1)グルココルチコイド、(2)エリスロポエチン、(3)TJ-23を検討した。この内15年度には(2)(3)を使用した。薬剤の選択にあたり留意したことは、"研究の成果を早期に臨床応用できること"であり、したがって"薬剤の安全性"を最も重要な選択基準とした。その結果、これらの薬剤はFree Radical Scavengerとして働き、末梢神経障害モデル((A)(B))では起始ニューロンで励起されるNOSの反応を抑制していた。引き抜きモデル((B))では通常、損傷ニューロンの多くは遅発性細胞死に至るが、TJ-23は神経保護的に作用し細胞死を抑制していた。さらに末梢神経系では損傷ニューロンの細胞死さえ防げれば、その旺盛な再生力によって必ずや神経は再生することがわかった。一方で中枢神経損傷後の細胞死の抑制と神経再生は、やはり単独の手法では難しい。脳幹部切断モデル((C))では、エリスロポエチン、TJ-23投与群でも、最終的には損傷ニューロンの細胞死は免れない。しかし障害後2週間までの亜急性期には神経細胞の延命効果が確認された。つまり障害後7日以内にみられる、炎症性サイトカインの極端な発現増加を抑制しFree Radical等を抑えることで、外傷後早期の著名な細胞死からある程度神経細胞を守ることはできる。中枢神経障害後に神経細胞が生き延びるためには、さらに障害部位の環境を許容的に変える必要がある(環境の幼若化)。
C-1027クロモフォアの全合成研究と化学的研究

抗腫瘍性抗生物質C-1027は、9員環エンジイン構造を基本骨格とする化学的に不安定なクロモフォアと、それを包接し、安定化する分子量約1万のアポタンパク質よりなるクロモプロテイン系化合物の1つである。このクロモフォアの9員環エンジインコア部が正宗-Bergman反応により芳香環化し、発生したビラジカルがDNAから水素を引き抜き、二重鎖を切断する事により強力な抗腫瘍活性を発現すると考えられているが詳細は不明である。そこで、クロモフォアの各種官能基の果たす役割を認識し、天然物を越えるハイブリッドな化合物を構築するために、まず全合成を目指すことにした。前年度までに得た情報をもとに、アリールエーテル結合を形成し、数段階を経てマクロライド基質を合成した。MNBA (2-methl-6-nitro benzoicacid)を用いるマクロラクトン化法が、約1体1のアトロプ異性体混合物であるものの収率良く16員環アンサマクロライドが得られることが分かった。マクロライドが得られたので、さらに数段階を経て9員環化基質のアルデヒドに誘導した。セリウムアミドによるアルデヒドへの分子内アセチリド付加反応による9員環ジイン構築法により、初めてマクロライドを持つ基質での9員環化反応に成功し、C-1027クロモフォアのアグリコン骨格の構築に成功した。続いて全合成に向けて残された課題は、保護基の選択的除去、トリエンジイン骨格の効率的構築法である。まず、これらの反応を調べるために種々のモデル実験を行った。まずMe_2BBrを用いることで分子内にある2つのMOM基のうち、アリル位のMOM基の選択的除去に成功した。また分子内にある2つのTES基のうち、4位のTES基はTBAFを用いることで選択的に除去でき、それに伴うエポキシドの構築に成功した。続いて分子内にあるシクロペンタジエン部の構築は、得られたアリルアルコールへのセレノ基の付加、続く酸化脱離反応により収率良く構築できた。現在エポキシドの脱酸素反応を鍵反応としたトリエンジイン骨格の構築を検討中である。このクロモフォアの9員環エンジインコア部が正宗-バーグマン反応により芳香環化し、発生したビラジカルがDNAから水素を引き抜き、二重鎖を切断する事により強力な抗腫瘍活性を発現すると考えられているが詳細は不明である。この化合物の全合成にあたり、高度に歪んだ9員環ジイン骨格の構築、3級水酸基へのグリコシル化、アリールエーテル結合を有する16員環マクロライドの構築などの問題を解決しなければならない。前年度までにこれらの問題をモデル化合物を用いて解決したので、実際に全合成へ向け実験を行った。モデル化合物の情報をもとに、アリールエーテル結合を有する16員環マクロライドを構築し、保護基の変換を行い9員環ジイン構築前駆体のアルデヒドへと誘導した。まずモデル化合物での条件と同じセリウムアミドによる9員環化法では、塩基性が強すぎるためか基質が分解するのみで、9員環化物は全く得られなかった。そこで、中性条件下で反応を行える野崎-檜山-岸法での9員環化を試みたが、反応性が弱く原料が回収されるのみであった。次に、より塩基性に強い基質での9員環化を行った。基質に存在するアミドの水素が反応を阻害していると考え、アミドをBoc基で保護した基質を合成し、セリウムアミドによる9員環化法を行ったところ、初めてマクロライドを持つ基質での9員環ジイン骨格の構築に成功した。また、基質の水酸基を保護しているTMS基を塩基性に強いTES基に変えたところ収率が大幅に改善されることがわかった。現在得られた9員環化物の詳細なスペクトル解析と全合成へ向けて検討中である。

続いて全合成に向けて残された課題は、保護基の選択的除去、トリエンジイン骨格の効率的構築法である。まず、これらの反応を調べるために種々のモデル実験を行った。まずMe_2BBrを用いることで分子内にある2つのMOM基のうち、アリル位のMOM基の選択的除去に成功した。また分子内にある2つのTES基のうち、4位のTES基はTBAFを用いることで選択的に除去でき、それに伴うエポキシドの構築に成功した。続いて分子内にあるシクロペンタジエン部の構築は、得られたアリルアルコールへのセレノ基の付加、続く酸化脱離反応により収率良く構築できた。現在エポキシドの脱酸素反応を鍵反応としたトリエンジイン骨格の構築を検討中である。