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重陽子一・二重スピン反転確率測定と新しいスピン励起モード

固有スピンが1である重陽子による原子核散乱では、散乱前後で重陽子スピンの反転(△s_y=2)が可能である。この一重(S_1)および二重(S_2)スピン反転確率を測定することにより、荷電スカラー・スピン巨大共鳴の探索や、有効相互作用(核力)のなかで最も研究が遅れている荷電スカラー・スピン力(V_σ)についての知見を得るのが目的である。重陽子のスピン反転確率は、偏極ビームを使った二回散乱法により測定できる、ヴェクトルおよびテンソル偏極移行量から求める。しかしながら、実験的にはテンソル偏極を測定するのはとりわけ難しく、測定されたことはなかった。我々は、磁気スペクトロメータの焦点面に、ヴェクトルおよびテンソル偏極度を同時に測定できる重陽子偏極度計(DPOL)を世界で最初に設計・製作した。偏極度の分析に適した反応やその偏極分析能など基本的な偏極量をすべて我々の手で測定した。そして、その結果に基づいてDPOLに改良を加え、実効偏極分析能の実験的較正を行った。加速器の運転日程の都合などから、期待した日程で実験をすることができず、当初の予想に反して最終測定まで長い時間を要した。そしてその結果、研究成果報告書の作成も遅れることになった。この様にいくつかの障害はあったが、DPOLを用いた最初のスピン反転確率の測定は、^<12>Cを標的とし、E_d=270MeVの偏極重陽子ビームを用いて、広い範囲の励起エネルギー3<E_χ<25MeVならびに散乱角度2.5°<θ_<lab><7.5°について行うことができ、スピン-重ならびに二重反転確率の導出に世界で初めて成功した。その結果、スピン-重反転確率が確かにスピン励起状態については大きな値を示すことが明らかになり、また、スピン二重反転確率については測定範囲内ではほとんどゼロと矛盾しない値であることもわかった。このように本研究の初期の目的をほぼ達成することができた。我々は、新しい原理による高効率のテンソル偏極度計を建設し、原子核反応によって放出される重陽子(スピン1)にスピン偏極度を測定する。入射粒子としてスピン偏極した重陽子を用いるとテンソル偏極移行と呼ばれる量を決定でき、原子核の荷電スカラー集団運動を選択的に観測する手段となる。荷電ヴェクトル型のスピン集団運動は、ガモフ・テラー巨大共鳴の例をはじめとして良く知られているが、荷電スカラー型は、存在が予想されていながら実験上の困難もあって発見されていない。また、テンソル偏極移行の測定の測定により二段階励起による二重巨大共鳴(巨大共鳴の2フォノン状態)のような未知の励起モードが観測される可能性がある。この様に、重陽子の偏極移行をプローブとして、今まで調べられていない新しい研究領域を拓くのが本研究の目的である。この目的のために今年度は偏極度計の前段部すなわち、散乱重陽子の位置と角度を検出する位置検出器MWDC(多芯線ドリフトチェンバー)を建設した。位置検出の精度を向上させるために、縦又は横の位置を検出するMWDC6面を一体収納した構造に設計した。現在この検出器の調整を行っている。また、偏極度を求めるの使用する予定の、^2H+^1H散乱の偏極分解能AyとAyyを、重陽子エネルギー270MeVに於て測定した。その結果、予想されていた値と大きく違っている事が判明した。

このデーターをもとに来年度、後段部設計をする予定であるが、当初の計画を若干手直しする必要があるかもしれない。研究成果の一部は名古屋で開催された高エネルギースピン国際会議で酒井により発表された。また研究分担者の鈴木は、重陽子非弾性散乱の微視的取扱の理論をより発展させ、これも高エネルギースピン国際会議で発表した。スピン1を持つ重陽子による原子核散乱では、散乱前後で重陽子スピンの反転(△S=1,2)が可能であり、原子核のスピン励起をさせることができる。この一重及び二重スピン反転(△S=1,2)確率を測定することにより、重陽子だけが励起可能な未知の荷電スカラー・スピンモードを発見し、核力の中で最も研究が遅れている荷電スカラー・スピン力や核構造の情報を得るのが目的である。重陽子スピン反転確率は、偏極ビームを使った二回散乱法により測定されるヴェクトル及びテンソル偏極移行量から求められる。その目的のためにスペクトログラフの焦点面に重陽子偏極度計を設置し散乱重陽子のベクトル及びテンソル偏極度を測定する。昨年度は偏極度計の前段部すなわち、散乱重陽子の位置と角度を求める位置検出器MWDC(多芯線ドリフトチェンバー)を設計製作した。今年度は、二回散乱用の散乱体(プラスチックシンチレータを使用した能動型)、ならびに散乱体で再度散乱された粒子の検出器系を製作した。ヴェクトル偏極はシンチレータ中の炭素(^<12>C)と重陽子との弾性散乱の偏極分解能(A_y)を利用し、テンソル偏極はシンチレータ中の水素(^1H)とのエキゾチックな^1H(d,^2He)n反応による偏極分解能(A_<yy>)を利用し測定する。^2He粒子は、非束縛粒子であり極短時間で二つの陽子に分解する。この二陽子をプラスチックシンチレータによるホドスコープを使い検出する。粒子識別はTOF法により行う。今年度は^2He粒子を効率よく測定する検出器系について、最適化をモンテカルロシミュレーションを利用し行い設計製作した。その主要部分は6.5x6.5x220cm^3のプラスチックシンチレータ40本である。この検出器系のテストは、3月に理化学研究所のサイクロトロンのビームを使い行われる予定である。順調に本研究は進んでいる。また研究分担者の鈴木は重陽子非弾性散乱で励起される荷電スカラー・一・二重スピン励起の応答関数の理論的研究を進めた。スピン1を持つ重陽子による原子核散乱では,散乱前後で重陽子スピンの反転(ΔS=1.2)が可能である。この一重及び二重スピン反転確率を測定することにより,重陽子だけが励起可能な未知の荷電スカラー.スピンモードを発見し,有効相互作用の中でも最も研究が遅れている荷電スカラー.スピン力や核構造の情報を得るのが目的である。重陽子スピン反転確率は,偏極ビームを使った二回散乱法により測定されるヴェクトル及びテンソン偏極移行量から求められる。そのためにスペクトロメータの焦点面に汎用重陽子偏極度計を建設した。昨年度までに,主要部分(MWDC位置検出器,能動型二回散乱体,6.5×6.5×220cm^3のプラスチックシンチレータ40本によるホドスコープ,カロリーメータetc.)の製作・調整を終えた。今年度は,偏極度計の有効偏極分解能(iT_<11>,T_<20>,T_<21>,T_<22>)の較正のために,理化学研究所のリングサイクロトロンからの270MeVの偏極重陽子ビームを利用して測定を開始した。
ヒト翻訳制御因子のRNAによる活性化機構の構造基盤

翻訳開始因子リン酸化酵素の一つであるPKRは、ウイルス由来のRNAによって活性化され、翻訳開始因子eIF2αをリン酸化し不活性化する。eIF2α不活性化の結果、タンパク質合成は阻害され、ウイルス増殖は抑制される。これまで、PKRがどのようにウイルス由来RNAを認識するか解明されていない。そのため、本研究課題では、PKR・RNA複合体構造解析を行い、外来RNAに対する認識機構と活性化機構を明らかにすることを目的とする。真核生物由来PKRの組換えタンパク質の調製を行った。HISタグ付加した酵素のコンストラクトを作製し、組換えタンパク質を発現した。全長、および全ドメインを含むコンストラクトを作製し、Niカラム、イオン交換カラム、ゲルろ過カラムを使って精製を行った。濃縮を行ってRNAと混合して、結晶化スクリーニング実験を行った。しかしながら現在まで、結晶を得るところまで至っていない。全長のサンプルでは、柔軟な領域があり、それが結晶化を妨げていると考えられる。また、リン酸化活性の活性部位を含む領域や、活性を阻害するウイルスタンパク質を大腸菌で大量発現し、Niカラム、陰イオン交換カラム、ゲルろ過カラムを使って精製を行った。精製した後、結晶化スクリーニング実験を行った。その結果、ウイルスタンパク質については結晶を得ることができた。今後、さらに結晶化条件などの検討を行い、良質な結晶を作製する予定である。また、酵素RNA複合体の調製条件を検討していき、結晶化実験に供していく予定である。酵素とRNAの複合体の調製が可能になっているが、結晶化に用いるタンパク質の領域の見直しやRNAの鎖長の再検討を行って、結晶化スクリーニング実験を進める必要がある。酵素とRNAの分子量が大きいため、結晶化を阻害する柔軟な領域が存在すると推測される。結晶化に用いる試料の再検討を行うことが有効な手段と考えられる。PKRを阻害するウイルス由来のタンパク質も調製を行っており、結晶を得ることに成功している。得られている結晶の構造決定を進めるとともに、ウイルスタンパク質と酵素複合体の結晶化も実施し、酵素に対する制御機構を解明していきたいと考えている。ウイルスによる制御機構が明らかとなれば、酵素の活性発現における重要な部位の特定にも繋がると期待される。そのため今後、RNA複合体、ウイルスタンパク質複合体の構造決定を同時に進めていく予定である。結晶化に成功しているタンパク質の構造決定を進めて行く。また、酵素RNA複合体の結晶化条件の検討を行う。結晶化に利用する酵素の領域の絞り込みや、アミノ酸変異の導入、RNAの鎖長や二次構造の検討を行って、結晶化スクリーニングを実施する。複合体調製の後、ゲルろ過クロマトグラフィーなどを行って複合体の安定性を測定し、結晶化に適する複合体の調製を目指す。結晶が得られた後、X線回折データの収集と異常分散を利用した方法あるいは分子置換法を用いた位相決定を実施し構造決定を行っていく。構造決定の後は、生化学的手法や生物物理学的手法を用いて、複合体形成による制御機構と酵素の活性化機構を明らかにしていく予定である。X線結晶構造解析の実施に必要なLINUXベースの構造解析用PCの導入を行う予定である。その他、X線回折データの収集に必要な結晶マウントツールなど、結晶を扱う実験機器の導入を行う予定である。

ウイルスによる制御機構が明らかとなれば、酵素の活性発現における重要な部位の特定にも繋がると期待される。そのため今後、RNA複合体、ウイルスタンパク質複合体の構造決定を同時に進めていく予定である。結晶化に成功しているタンパク質の構造決定を進めて行く。また、酵素RNA複合体の結晶化条件の検討を行う。結晶化に利用する酵素の領域の絞り込みや、アミノ酸変異の導入、RNAの鎖長や二次構造の検討を行って、結晶化スクリーニングを実施する。複合体調製の後、ゲルろ過クロマトグラフィーなどを行って複合体の安定性を測定し、結晶化に適する複合体の調製を目指す。結晶が得られた後、X線回折データの収集と異常分散を利用した方法あるいは分子置換法を用いた位相決定を実施し構造決定を行っていく。構造決定の後は、生化学的手法や生物物理学的手法を用いて、複合体形成による制御機構と酵素の活性化機構を明らかにしていく予定である。タンパク質の不安定性があるなど良質な結晶を得るまでの実験に予想以上の時間がかかり、結晶構造解析用のPCや結晶マウントツールなどの結晶化後の機器・装置の導入の必要性が低かった。結晶が得られてきているため、今年度以降、新しく構造解析用PC、結晶マウントツールを導入して、結晶構造の決定に利用する設備の充実を行っていく予定である。X線結晶構造解析の実施に必要なLINUXベースの構造解析用PCの導入を行う予定である。その他、X線回折データの収集に必要な結晶マウントツールなど、結晶を扱う実験機器の導入を行う予定である。
特異摂動型微分方程式の解の大域構造と完全WKB解析

特異摂動型微分方程式が有するWKB解やインスタントン解と呼ばれる形式解に、ボレル総和法を用いて意味付けを行うのが完全WKB解析である。完全WKB解析を応用し、微分方程式の解の大域構造を具体的に記述することが本研究の目的である。楕円函数への変換を利用してパンルヴェ方程式の場合にまずこれを実現し、さらに関連する線型偏微分方程式系や差分方程式の完全WKB解析の理論整備にも本質的な進展をもたらすことを目指す。
ヘテロポリ酸触媒の擬液相挙動と超強酸性の総括的定式化

ヘテロポリ酸触媒の重要な特徴である「擬液相挙動」(固体内バルクが液相に似た三次元特殊反応場を提供するため高活性と特異な選択性が得られる。申請者らが発見)を、同位体を用いた過渡応答法、NMR、IR等を総合的に適用して定式化した。(1)ドーソン型ヘテロポリ酸が、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)合成に対し、低温で極めて高い活性を示すことを見出し、これがポリアニオンが楕円球状であるために活性な擬液相(非晶質、過度な反応分子吸収能)を形成するためであることを明らかにした。さらに、過渡応答法により反応分子の擬液相内への吸収挙動を定量し、ケギン型と比較して、その擬液相の特徴を明らかにした。(2)擬液相内の酸性プロトンと水分子の存在状態および動的性質を、固体高分解能NMR、IRおよび量子化学を適用して解析した。その結果、酸性プロトンには3種の状態があり含水量に依存して規則的にその割合が変化すること(P,H,O-NMR)、プロトンが幅広いポテンシャル内に位置した強い水素結合で水分子と結合していること(IR)、さらに、擬液相内で反応速度に比べ著しく高いモビリテイーを有していることがわかった。(P-NMR)。これらが高い触媒活性の原因であることを推論した。(3)吸着-酸化炭素のIR分光により酸性セシウム塩の表面酸性(酸性プロトン量)を低量し、これが固体NMRからの推定値と同じ傾向にあること、さらに、触媒活性と良い相関のあることを確認した。(P-NMR)。(1) Dawson型H_6P_2W_<18>O_<62>(P2W18と略す)は、処理温度にかかわらず、前処理後、反応終了後いずれもアモルファスで高活性を維持した。一方Kcggin型H_3PW_<12>O_<40>(PW12と略す)は、423K処理後(約0.3水和物)立方晶構造をとるが、523K処理後(0水和物)はピークがプロードで、P2W18と同様にアモルファス様であり、初期活性も高くなった。そして反応終了後のPW12では、前処理温度にかかわらず、立方晶構造に由来するピークと立方晶に帰属されないピークの両方が存在して結晶性が高く、低活性であった。つまりP2W18や高い温度で前処理したPW12では、反応時の二次構造の結晶性が低いため、活性が高いと考察される。以上のように、触媒活性はへテロポリ酸の二次構造と密接に関連していることがわかる。さらに、両ヘテロポリ酸における二次構造の違いは、一次構造の違い、すなわちDawson型へテロポリ酸は長球形分子であり、Keggin型へテロポリ酸は球状分子であることに起因するものと推定された。(2) Keggin型へテロポリ酸の擬液相状態を水、メタノールをプローブ分子として用いて多核NMRにより解明した。また、表面酸性については、COをプローブ分子としてIRを用いて解明した。(1)ドーソン型へテロポリ酸が、メチルtーブチルエーテル(MTBE)合成に対し、低温で極めて高い活性を示すことを見出し、これがポリアニオンが楕円球状であるため活性な擬液相(非晶質、適度な反応分子吸収能)を形成するためであることを明らかにした。

(2)擬液相内の酸性プロトンと水分子の存在状態および動的性質を、固体高分解能NMR、IRおよび量子化学を適用して解析した。その結果、酸性プロトンには3種の状態があり含水量に依存して規則的にその割合が変化すること(P,H,O-NMR)、プロトンが幅広いポテンシャル内に位置した強い水素結合で水分子と結合していること(IR)、さらに、擬液相内で反応速度に比べ著しく高いモビリティーを有していることがわかった(P-NMR)。これらが高い触媒活性の原因であることを推論した。(3)吸着ー酸化炭素のIR分光により酸性セシウム塩の表面酸性(酸性プロトン量)を定量し、これが固体NMRからの推定値と同じ傾向にあること、さらに、触媒活性と良い相関のあることを確認した。
胎児CT検査にともなう胎児被ばく線量評価方法の確立とソフトウェア開発

胎児CT検査の実施には2人の個人を考慮しなければなりません.母体となる妊婦に対しては,本人に直接的な利益なく放射線を受けることになりますが被ばく線量を評価する方法は確立しています.一方,胎児に対しては,診断目的で放射線を受けることになりますが,その被ばく線量を評価する方法は確立していません.将来的な放射線障害を危惧する両親の不安を解消するためにも胎児の被ばく線量を評価する方法を確立します.胎児CT検査の実施には2人の個人を考慮しなければなりません.母体となる妊婦に対しては,本人に直接的な利益なく放射線を受けることになりますが被ばく線量を評価する方法は確立しています.一方,胎児に対しては,診断目的で放射線を受けることになりますが,その被ばく線量を評価する方法は確立していません.将来的な放射線障害を危惧する両親の不安を解消するためにも胎児の被ばく線量を評価する方法を確立します.
近世後期の上州藩主・板倉勝明の文学の研究

1.(1)安中市教育委員会では、旧藩の資料は『群馬県資料集』『群馬県資料所在目録』等にあるものの他は把握しかねる、同委員会蔵の資料も個人の閲覧には供さないとのことであったが、科学研究費補助金による研究上必要である旨を告げ、若干の閲覧を許可された。『安中市史』は平成6年度より新編の編纂事業に入る予定。旧編の板倉家の項目執筆者・小野機太郎氏は物故されている。その子孫の方には、安中市教育委員会からも資料の所在が問い合わせられたが、未だ回答が得られていない。群馬県立文書館の岡田昭二氏により、新島学園高校の淡路博和氏、群馬県の文芸研究家篠木弘明氏を紹介された。篠木氏も八方手を尽くしたが、『節山詩文集』は散逸したらしく、入手できず。勝明の漢詩は辞世に詠んだものの他一、二しか手に入らなかった。安中市図書館、群馬県立図書館、前橋市立図書館も資料なし。(2)『國書總目録』中の勝明の著作、お茶の水図書館成簣堂文庫所蔵『甘雨亭病問雑著』『病問箋記』は、それぞれ『甘雨亭病間雑著』『病間箋記』の誤記であると判明。(3)『甘雨亭叢書』は、版本前56冊の内、第40冊までは諸目録で一致するが、41冊目以降は目録の作成者により、順序も集名も異なる。『図書館雑誌』31-10に森潤三郎氏の詳論があり、同氏の結論が最も理に適っている。続三集に三種の書の計画があったが、勝明死去により版行されなかった。「続編」三巻が以前古書の入札目録に出たことがあった(篠木氏教示)。2.『群馬文化』139号所収の木暮勝弥氏の「名君板倉勝明」、『拙堂文集』所収の「甘雨亭雑著序」、『事実文編』所収の行状等を基礎に、節山年譜稿を作成した。随時補填し、時機を見て発表の予定。3.彼の文学観を探る材料は存外、非常に少なかった。。現存する作品は既刊「遊中禅寺記」「西征紀行」「東還紀行」が主。『甘雨亭叢書』中、勝明筆の伝記や序跋文を検討し、彼の考えを探求し、論文としてまとめるべく続行中である。。
睡眠時の心拍変動による女性生理周期の推定

この研究の主な成果は3つの点を挙げられる。(1)ユーザ端末(ベッドサイドボックスとセンサボード)の開発長期にわたって睡眠時の心拍数を全自動的に収集できる計測手法の開発と装置設計、試作。計測装置はベッドサイドボックスとセンサボードから構成されている。センサボードは枕の下又はマットの下に置き、睡眠時の心臓拍動に由来する微弱振動を感知する。ベッドサイドボックスはこの振動信号を増幅し、AD変換を行い、データベースサーバに送信する。(2)自動解析アルゴリズムの開発とパフォーマンスの評価隠れマルコフモデルなどデータマイニングアルゴリズムを開発し、日頃睡眠時の連続心拍数から生理周期を自動的に推定する手法を提案し、パフォーマンスを評価した。さらに、枕の下とマットの下に3箇所(背、臀、小腿)、それぞれセンサボードを設置し、異なる部位の計測パフォーマンスを検討し、最適の計測部位を特定した。(3)ネットワークデータベースサーバシステムの構築と自動解析アルゴリズムの実装ユーザ端末からネットワーク経由で睡眠時の心拍数を自動的に収集するためのデータベースサーバシステムを構築し、(2)で開発したアルゴリズムをサーバ上で実装し、総合的な性能評価を行った。生理周期は専用の高精度な婦人体温計を使って自宅で朝の起床時、生体の代謝の一番低い時の口中温度を、基礎体温として、毎日計測する。その月間の変化記録を病院に持って行き、産婦人科医に見せ、基礎体温の変化傾向から生理周期を推定してもらう。しかし、長期にわたって毎日欠かさず行う基礎体温の計測は、持続の困難さと煩わしさから一般的に難しいと言わざるを得ない。さらに、断片的なデータを用いて行われる、産婦人科医による主観的な判断は、信頼性と正確性が大いにかけている。本研究の目的は、上述の問題点を解決する。1.基礎体温の持続計測における煩わしさと困難さを解消するため、睡眠時に心拍数を自動的に毎日計測する。2.医師の経験に依存する主観的な判断の代わりに、数学モデルとデータマイニング技術を用いて、月間の心拍数変動から生理周期を自動的に推定する。当該年度の主な研究内容は下記の3点に集中し、実施した。また、1点目は、本年度の重点課題として推進してきた。1.メンテナンス不要かつ信頼性の高いセンサユニットの設計と開発、及びネットワークベースの全自動データ収集システムの構築。2.女性1名を依頼し、枕センサユニットを用いて、毎晩睡眠時の心拍数と朝の基礎体温の収集。3.隠れマルコフモデルを用いて、心拍数変動から生理周期を推定するアルゴリズムの開発。今年度は、基礎体温の計測における煩わしさを解消するため、睡眠時に心拍数を自動的に計測できるようなシステムの構築に努めた。また、隠れマルコフモデルとデータマイニング技術を用いて、日頃の心拍数変動から生理周期を自動的に推定するアルゴリズムを開発した。その上、システムの性能とアルゴリズムのパフォーマンスを評価した。主な重点実施課題、研究内容と成果は下記にまとめる。1.ユーザ端末(ベッドサイドボックスとセンサボード)の開発長期連続稼働に求められる計測装置として、安定性と信頼性を重視し、ユーザ端末の規格を策定し、ベッドサイドボックスとセンサボードを設計・試作した。特にベッドサイドボックスが暴走時やハングアップ時の自動故障復帰機能、ネットワーク接続時のDHCP対応機能を追加した。また、NTPサーバからの自動時刻取得と校正機能を追加し、時間の正確性を確保した。2.センサボードの異なる設置部位の計測パフォーマンスの評価枕の下とマットの下に3箇所(背、臀、小腿)、それぞれセンサボードを設置し、異なる部位の計測パフォーマンスを検討し、最適の計測部位を特定した。3.データ収集のためのネットワークデータベースサーバの構築ユーザ端末からネットワーク経由で睡眠時の心拍数を自動的に収集するため、ユーザ端末からデータベースサーバまでのシステム全体の連動実験を実施し、総合的な性能評価を行った。推定結果を比較するため、体温データも個別に収集した。また、推定パフォーマンスを評価するため、検証用のリファレンスデータとして、排卵期の特定は、ロート製薬社の排卵検査薬キット"ドゥーテストLH"を用いる。月経期は、女性の自己記録を用いる。心拍数は、Sp02センサ(Nonin4100,USA)を用いる。上記の重点課題を実施した過去一年間の研究成果として、雑誌論文3件、学会論文4件と英文図書1章(40頁)を発表した。詳細は次のページをご参照下さい。今年度の研究活動は、主に睡眠時収集したデータの解析と結果のまとめに専念した。

具体的に、下記3つの重点課題を実施し、いろいろなデータ解析手法を用いて心拍変動からバイオリズムの変化とその生理的な因果関係の解明に努めた。1.20代40代の女性モニタさん各一人を依頼し、試作した睡眠モニタ端末を用いて、半年間一年間にわたって日頃の睡眠時のデータを自動的にデータベースサーバに蓄積した。2.目頃の睡眠時に収集した圧力変化信号にウェブレットなど信号処理を施し、毎日の心拍数(脈拍数)を求め、長期の心拍数変動に隠れマルコフモデルとカオス解析などの手法を用いてデータ解析を行った。長期にわたって睡眠時の心拍数データから生理周期の高・低温2相性を推定した上、女性モニタさんの自己記録と照らして、推定精度を評価した。更に体温による生理周期の推定結果との一致性を比較し、そのパフォーマンスを評価した。また、長期の心拍数変動のカオス解析により健康状態の変化を追跡し、疾病発症との因果関係の釈明を試みた。3.MATLABを用いて開発・検証した各種の信号処理とデータ解析アルゴリズム(ウェブレット、隠れマルコフモデル、カオス解析など)をJavaやCなどのWeb用言語に移植し、データベースサーバに実装した。関連する研究成果としては、雑誌論文2件、学会論文9件と図書1冊中の1コラム(3頁)を発表した。主な内容は下記2点に列挙する。詳細は次のページを参照する。1.心拍数による推定結果と連続体温計を用いて収集した連続体温データによる推定結果を比較し、それぞれのパフォーマンスと精度を評価した。2.長期にわたって収集した心拍数データと体温データを用いて、バイオリズムの季節変動・年間変動を解析し、健康状態の変化を推定し、疾病の早期予知と健康管理への応用可能性を探った。
医療コミュニケーションにおける医師のジェンダーに関する研究

日本の医療面接場面におけるジェンダー、コミュニケーション、患者満足度の関連を明らかにすることを目的とした。3種類の研究の結果、1) OSCE医療面接場面において、医学生のジェンダーは医学生、女性模擬患者のコミュニケーション・スタイルに影響を与えていた、2)総合診療科の外来診療場面においても、医師、患者ジェンダーは医師、患者自身および相手のコミュニケーション・スタイルに影響を与えていた、3)患者満足度に影響を与える医師のコミュニケーション・スタイルは、医師と患者のジェンダー組み合わせによって異なった、などの結果を報告した。初年度である平成21今年度は,研究課題のうち医学生に焦点をあて,「医学生のジェンダーは医学生およびSPのコュニケーション・スタイルに影響を与えるのか」をテーマに研究を行った.1調査2OSCE医療面接の分析名古屋大学医学部で実施された客観的臨床能力試験(OSCE)のうち,4年次医学生82名(男子53名,女子29名)とSP(女性8名)の医療面接を対象に,医療コミュニケーション分析法RIASを用いて分析を行った.その結果,医学生のジェンダー差は,医学生およびSPのコミュニケーション・スタイルにいくつかの影響を与えていることを確認した.まず,医学生のコミュニケーションには2点の違いが見られ,女子医学生の方が男子医学生より,感情表出の発話(特に共感の発話),開かれた質問が有意に多かった.また,SPのコミュニケーションにも3点の違いが見られ,女子医学生との面接の方が男子医学生との面接より,SPの社交的会話,医学的情報提供,総発話数が有意に多かった.以上の結果を,原著論文「客観的臨床能力試験(OSCE)医療面接におけるジェンダーとコミュニケーション・スタイルの関係」として発表した.同論文は,日本の医師-患者コミュニケーションにジェンダーが与える影響を実証的方法により明らかにした,初めての研究である.2年目にあたる2010年度は、日本の内科・総合診療科初診外来診療場面を対象に、1)医師、患者のコミュニケーションと医師および患者のジェンダーとの関係、2)医師、患者のコミュニケーションと患者満足度との関係に医師および患者のジェンダーが与える影響、の2点について検討するため、調査・分析を行った。調査は、東京都内の3か所の医療機関にて行った。対象者は研究協力への同意が得られた医師11名(男性6名、女性5名)、およびその初診外来患者103名(男性53名、女性50名)であった。その結果、以下の点が見られた。1)医師、患者ジェンダーと各々のコミュニケーション行動との関係:女性医師より男性医師に「指示・方向付けの発話」が多く見られた他は、有意な差は見られなかった。2)相手ジェンダーとの関係:相手が女性の場合、医師、患者ともに「感情表出の発話」が多かった。また患者の場合、男性医師の診察より女性医師の診察の方が、「社交的会話」「肯定的発話」「総発話数」が多かった。3)女性同士のペア:医師、患者ともに「感情表出の発話」が多かった。また、医師は「指示・方向付けの発話」が少なく、患者は「生活・心理面の情報提供」が多かった。4)患者満足度:女性同士のペアにおいて満足度が有意に高いという結果は見られなかった。最終年度にあたる2011年度は,2010年度に行った内科・総合診療科初診外来診療場面を対象とした調査の結果について,1.医師,患者のコミュニケーションと医師および患者のジェンダーとの関係,2.医師,患者のコミュニケーションと患者満足度との関係に医師および患者のジェンダーが与える影響,の2点から検討し,まとめた.1.女性医師は男性医師より,患者とより等しい量話し,患者への指示が少なかった.患者からは男性医師より多くの挨拶を受け,特に女性患者から不安,心配などの感情をより多く引き出していた.一方,女性患者は男性患者より医学的状態・治療方法についての質問を多く行ったが,医師から受けた医学的状態・治療方法についての質問は男性患者より少なかった,ジェンダー組み合わせでは,女性医師-男性患者ペアは女性医師の側が発話を控えるより緊張感の高い会話であり,男性医師-女性患者ペアは医師,患者の力関係の差が顕著にみられる会話である傾向が伺えた.以上の結果は,現在国際雑誌"Patient Education and Counseling"に投稿中である.2.女性同士のペアでは医師の肯定的雰囲気をつくる発話や感情表出の発話が患者満足度とプラスの関係にあったが,その他のペアではマイナスの関係が見られた.男性同士のペアでは医学状態や治療方法に関する質問および生活習慣・社会心理的なことに関する質問,男性医師-女性患者ペアでは指示・方向付けの発話,女性医師-男性患者ペアでは生活習慣・社会心理的なことに関する情報提供が多いと患者満足度が低下した.以上の結果は,2012年9月に開かれる国際学会"International Conference on Communication in Healthcare"(St.Andrews, Scotland, UK)でのポスター発表が予定されており,その後国際学会誌に投稿する予定である.
患者リソースと疾患モデルを融合した副腎白質ジストロフィー病型診断・治療法の創出

アカデミアによる迅速診断システムの実績:3年間に計77例の副腎白質ジストロフィー患者を最短2日で診断、最新の診療情報を提供し、早期移植から患者予後改善に繋げた。大脳型発症関連因子の検討では大脳型患者の移植前後のマイクロアレイ解析から神経細胞接着因子が候補として抽出された。症例数を増やした遺伝子発現解析でも変動が検証された。一方で、大脳型と非大脳型の患者試料間では、移植前後を反映する結果は得られなかった。また創薬開発研究ではALD患者の極長鎖脂肪酸値を低下させるロレンツォオイルをマウスに投与して肝臓の遺伝子発現解析を行なった結果、ペルオキシソーム二頭酵素の発現増加が明らかになった。副腎白質ジストロフィー(ALD)は、病因遺伝子は発見されたものの遺伝子変異と多彩な臨床型との間に相関はなく、発症時期や病型を規定する修飾因子の存在が予想されている。また大脳型の治療法は発症早期の造血細胞移植に限られ、その発症予測・病型規定因子の同定は、臨床現場より強く求められている本症克服への喫緊の課題である。本研究ではALDの国内診断拠点として集積した患者データとバイオリソースに、遺伝子欠損マウス、iPS細胞を用いて分子、細胞、個体レベルでの解析を通じて各病型の機序を解明し、疾患モデルの検証を経て、ALDにおける病態解明、病型診断バイオマーカーの同定から戦略的創薬をめざしており、27年度は以下の研究成果を挙げている。1. ALD患者診断施設として1年間に小児大脳型4例、思春期大脳型2例、成人大脳型2例、AMN 2例、アジソン病2例、女性保因者16例、発症前患者3例を診断し、各病型ごと、さらには大脳型移植例においては移植前後の患者から、同意を得た上で血清、DNA、RNA、髄液サンプルを臨床情報とともに集積した。2. ALD患者細胞のLC/MS脂質解析を行い、ALD患者において特徴的な脂質分子種を特定した。引き続き、多検体による解析、細胞レベルでの検証を経て、ALDP機能不全による基本病態の解明を進めている。3.小児大脳型患者複数例において移植前後の血液由来RNAを用いたマイクロアレイ比較解析を行い、2つの大脳型発症候補遺伝子を抽出した。引き続き、リアルタイムPCRにて検証するとともに、発症前、大脳型、非大脳型のより多くの患者検体を用いて、その遺伝子の動態を確認している。4. Abcd1欠損マウスと野生型マウスに脱髄誘発実験を施行し、感受性の差異を検出した。引き続き、再現性の確認を行うとともに、大脳型発症モデルマウスとして発症病態の解析を進める。ALD患者サンプル、臨床情報は国内診断中核施設として順調に収集している。集積したサンプルを用いた多角的解析病態関連因子の探索により、以下の成果を得ている。患者および対照線維芽細胞のLC-MS/MSを用いた比較メタボローム解析にてALD患者特有の脂質分子種を特定し、引き続き多検体による検証作業を進めている。また移植前後の多検体の患者血液由来のRNAを用いたマイクロアレイ比較解析にて、2つの大脳型発症候補遺伝子を抽出し、引き続き、リアルタイムPCRにて検証するとともに、発症前、大脳型、非大脳型のより多くの患者検体を用いて、その遺伝子の動態を確認している。またAbcd1欠損マウスと野生型マウスに脱髄誘発実験を施行し、感受性の差異を検出した。副腎白質ジストロフィー(adrenoleukodystrophy; ALD)は、病因遺伝子は発見されたものの遺伝子変異と多彩な臨床型との間に相関はなく、発症時期や病型を規定する修飾因子の存在が予想されている。また大脳型の治療法は発症早期の造血細胞移植に限られ、発症前診断や新生児マススクリーニングを浸透させ、発症予防から本症の克服に繋げるには、病型予測診断法の確立が臨床現場からの喫緊の課題である。本研究ではALDの国内診断拠点として集積した患者データとバイオリソース(血漿、細胞、髄液等の生体試料)に、ABCD1遺伝子欠損マウスを用いて各病型の機序を解明し、疾患モデルの検証を経て、全てのALD患者における病態解明、病型診断バイオマーカーの同定から戦略的創薬をめざしており、平成28年度は以下の実績を挙げている。1.平成28年の1年間に当施設にて、小児大脳型2例、思春期大脳型1例、成人大脳型2例、AMN5例、小脳脳幹型1例、アジソン型2例、発症前3例の男性患者16例と女性保因者5例の計21例を診断して、結果を提供するとともに血清、DNA、RNA、髄液試料を臨床情報とともに集積した。2.大脳型移植前後の試料を用いた大脳型発症関連因子の検討:小児並びに思春期大脳型患者の移植前後のマイクロアレイ解析にて抽出した複数の大脳型発症候補遺伝子から、さらに症例数を増やした遺伝子発現解析による検証にて大脳型発症関連候補遺伝子を1つに絞ることに成功した。引き続き、大脳型発症関連因子の検証を進める。3.髄液試料を用いた大脳型大脳型発症関連因子の検討:大脳型移植前後の血液、髄液の脂肪酸分析により、極長鎖脂肪酸の推移は血液より髄液でその減少が反映されていることを明らかにしており、大脳型の進行が阻止される過程での髄液を介した脳内環境の変化を検討することにより発症機序を明らかにする。国内診断機能は1年間に21例の患者を遺伝子診断しており、国内発症頻度から推定しても充分に社会的使命を果たしている。

また病型規定因子の探索も例数を増やした遺伝子発現解析による検証にて大脳型発症関連候補遺伝子を1つに絞ることに成功している。最終年度はさらに病型診断法の開発に繋げる予定である。副腎白質ジストロフィー(ALD)は、病因遺伝子は発見されたものの遺伝子変異と多彩な臨床型との間に相関はなく、発症時期や病型を規定する修飾因子の存在が予想されている。大脳型の治療法は発症早期の造血幹細胞移植に限られ、発症前診断から本症の克服に繋げるには、病型予測診断法の確立が喫緊の課題である。またアカデミアによる早期診断体制の維持は現時点で臨床現場のニーズに応える避けることのできない課題である。平成29年度はALDの国内診断拠点として集積した患者データとバイオリソースを用いて以下の実績を挙げている。1.アカデミアによる早期診断システムの実績:平成29年の1年間に迅速診断システムにより思春期大脳型1例、成人大脳型3例、AMN5例、小脳脳幹型2例、アジソン型1例、発症前3例の男性患者15例と女性保因者10例の計25例のALD患者を診断し、最新の診療情報を提供した。そのうち移植適応患者には最短2日で生化学・遺伝子診断結果を提供し、早期移植から患者予後改善に繋げている。2.大脳型移植前後の試料を用いた大脳型発症関連因子の検討:小児並びに思春期大脳型患者の移植前後のマイクロアレイ解析にて抽出した複数の大脳型関連候補遺伝子から有力な候補因子を抽出した。一方で、大脳型と非大脳型であるAMNの患者試料間では、移植前後を反映する有意な結果は得られなかった。今後、発症前診断患者の長期フォローアップ追跡により、発症後、移植後の経過解析可能な症例を用いて候補遺伝子の発現を比較解析し、大脳型発症関連因子の特定に繋げる。3.創薬開発研究:ALD患者の極長鎖脂肪酸値を低下させるロレンツォオイルをマウスに投与して肝臓の遺伝子発現解析を行なった結果、ペルオキシソーム二頭酵素の発現を増加させることが明らかとなり、本欠損症患者への臨床応用も視野に、研究を進める。アカデミアによる迅速診断システムの実績:3年間に計77例の副腎白質ジストロフィー患者を最短2日で診断、最新の診療情報を提供し、早期移植から患者予後改善に繋げた。大脳型発症関連因子の検討では大脳型患者の移植前後のマイクロアレイ解析から神経細胞接着因子が候補として抽出された。症例数を増やした遺伝子発現解析でも変動が検証された。一方で、大脳型と非大脳型の患者試料間では、移植前後を反映する結果は得られなかった。また創薬開発研究ではALD患者の極長鎖脂肪酸値を低下させるロレンツォオイルをマウスに投与して肝臓の遺伝子発現解析を行なった結果、ペルオキシソーム二頭酵素の発現増加が明らかになった。H27年度に得られた病型修飾候補因子の検証作業を進め、抽出した因子より病型診断マーカーを探索し、生体試料からのバイオマーカー測定系を開発し、より多くの検体で診断特異性を検討する。さらに病型規定因子が病型特異性を示す機序を、細胞レベルでの実験系を構築して解明する。Abcd1欠損マウスへの脱髄誘発実験にて高感受性を示したマウスを大脳型発症モデルとして、脳組織を用いた遺伝子発現、メタボローム解析を進め、発症病態を解明する。ゲノム編集技術を用いてAbcd1欠損ゼブラフィッシュを作製し、その表現型の観察、生化学的解析を行い、作成した大脳型発症モデルマウスとともに、疾患モデルとして大脳型発症予防から発症後の治療法の開発に繋げる。
インビボイメージングを駆使したTheranostics法の開発

近赤外蛍光でのイメージングと近赤外光での治療を同時に可能にするPhoto-immuno therapy (PIT)技術は、癌細胞を特異的に死滅させることができる新しいがん治療法であり、現在欧米で臨床試験が進められている。PITは有望なTheranostics (= therapy + diagnosis)法となり得る可能性があるものの、光イメージングでは深部組織のイメージングが困難であり定量性に劣るという欠点がある。さらに、PITの細胞傷害メカニズムが不明であり、生体内でどのような現象を引き起こしているかが判っていない。生体内で引き起こされる現象を把握することが、Theranostics法の確立のために不可欠である。核医学分子イメージングは、定量性に優れており、また、感度が高く、非侵襲的に生体内分子の変化をとらえることができる。すなわち、インビボでの細胞傷害メカニズム解明とそれに基づく治療効果評価法の確立、および非侵襲的な治療標的の可視化が可能であると考えられる。本年度は、核医学分子イメージングを利用したメカニズム解明を目指し、細胞レベル・組織レベルでの検討を行った。[3H]H2Oを用いて、PITにより細胞内への水の流入がおこるか定量的に検証したところ、光照射直後に水の流入が起こることが判った。さらに、NaClによって高浸透圧とした培地は、通常浸透圧と比較して取り込みに影響を与えなかった。NaClよりもさらに巨大な分子であるDextranを溶解した高浸透圧培地では、水の取り込みが減少し、非PIT群と同等の取り込みを示した。一方、[15O]H2Oを用いてインビボにて検討した結果、PIT後の水の流入は観察されなかった。[18F]FDGによる検討では、37度では取り込みが低下した。一方、4度ではPIT群ではコントロールに比較しやや細胞への取り込み上昇をみとめた。平成29年度は、当初予定どおり核医学分子イメージングを利用したメカニズム解明を推進した。すなわち、水はPIT後すぐに流入が完了していることと、PITによって引き起こされる膜障害はDextranのような巨大な分子(直径3.7 nm)は通過できないが、NaClのような小さな粒子は通過できる程度の大きさであることを示すものであることを見出した。[18F]FDGは37度ではグルコーストランスポータを介して取り込まれる。4度ではトランスポータが働かず、また、ヘキソキナーゼによる代謝を受けないため細胞内に蓄積しない。すなわち、PITによりATP産生など細胞の機能が停止するが、PITにより細胞膜空いた穴を通して[18F]FDGが流入することを見出した。また、インビボでの検討から、血管および血流の変化は直後には起こらないことを見出し、さらに、直後の効果判定には[18F]FDGが有用である可能性を見出した。以上のことから、当初の計画に従い概ね順調に進展していると判断する。平成29年度、他のプロジェクトによる検討から、低酸素の部位においてより効果が高くなる可能性が見出された。すなわち、PET用低酸素イメージング剤である[18F]FMISOによる治療効果判定だけでなく、治療前の効果予測が可能である可能性が示された。よって、平成30年度には[18F]FMISOによる検討を進める予定である。癌組織では低酸素になることが知られているが、従来のがん治療では低酸素であることによる治療抵抗性が問題となることが多い。もし、PITが低酸素環境であることによりより効果があることが判れば、さらに画期的な治療法へと発展する可能性が高く、本検討は重要なものとなる。さらに、[18F]RGD-k5を用いたPETイメージングと組み合わせたTheranosticsを行うための光反応性薬剤のIR700-RDG peptideの合成を進めていく。[18F]

FDGによる検討では、37度では取り込みが低下した。一方、4度ではPIT群ではコントロールに比較しやや細胞への取り込み上昇をみとめた。平成29年度は、当初予定どおり核医学分子イメージングを利用したメカニズム解明を推進した。すなわち、水はPIT後すぐに流入が完了していることと、PITによって引き起こされる膜障害はDextranのような巨大な分子(直径3.7 nm)は通過できないが、NaClのような小さな粒子は通過できる程度の大きさであることを示すものであることを見出した。[18F]FDGは37度ではグルコーストランスポータを介して取り込まれる。4度ではトランスポータが働かず、また、ヘキソキナーゼによる代謝を受けないため細胞内に蓄積しない。すなわち、PITによりATP産生など細胞の機能が停止するが、PITにより細胞膜空いた穴を通して[18F]FDGが流入することを見出した。また、インビボでの検討から、血管および血流の変化は直後には起こらないことを見出し、さらに、直後の効果判定には[18F]FDGが有用である可能性を見出した。以上のことから、当初の計画に従い概ね順調に進展していると判断する。平成29年度、他のプロジェクトによる検討から、低酸素の部位においてより効果が高くなる可能性が見出された。すなわち、PET用低酸素イメージング剤である[18F]FMISOによる治療効果判定だけでなく、治療前の効果予測が可能である可能性が示された。よって、平成30年度には[18F]FMISOによる検討を進める予定である。癌組織では低酸素になることが知られているが、従来のがん治療では低酸素であることによる治療抵抗性が問題となることが多い。もし、PITが低酸素環境であることによりより効果があることが判れば、さらに画期的な治療法へと発展する可能性が高く、本検討は重要なものとなる。さらに、[18F]RGD-k5を用いたPETイメージングと組み合わせたTheranosticsを行うための光反応性薬剤のIR700-RDG peptideの合成を進めていく。
欠損歯列における下顎「支持域」の回復について

種々な原因により失なわれた歯、歯列の欠損部に補綴物を設計、製作することは失なわれた咬合接触を再構成し、損なわれた機能を回復していくことに他ならない。咬合接触が失なわれると咬頭嵌合位によって支持される下顎位が大きく偏位する可能性があり、この偏位の状態が欠損歯列者でどのような状態であるか、欠損歯列者においてどのような補綴物の設計を行えば効率的な機能回復が図られるかを検討する必要がある。本研究課題で検討した内容は次の諸点であり、それぞれについて以下の結論が得られた。1)維持装置の選択が下顎支持域の回復に及ぼす影響について結論:遊離端義歯の支持域回復能力は、維持装置の選択によって大きく影響され支持、把持能力に優れた維持装置において支持能力が高い。支持域の回復能力に優れた義歯など大きな咬合力を発現できる。2)下顎支持域の回復に及ぼす顎粘膜支持の影響について結論:同一維持装置においては粘膜加圧印象の方が粘膜静態印象に比べ支持域の回復能力が高い。3)クラスプ義歯における前処置と設計の影響について結論:クラスプ義歯において、Konuskroneのように支持、把持能力に優れた設計を行うには従来のR.P.I.義歯をより精密にし、近遠心的に平行面を設定するR.P.P.I.の設計が大きな支持域回復能力を示す。4)遊離端義歯における人工歯排列と義歯の機能について遊離端義歯における下顎位支持能力、咀嚼効率、主維持歯の負荷の3点を綜合的に検討した。結論:義歯人工歯の排列を削減すると咀嚼効率は低下するが、下顎位の支持能力は十分確保され、また維持歯の負荷は大きく軽減されることが示された。遊離端義歯の設計において,義歯の機能回復の第一の要件は,下顎位の回復にある.そこで遊離端欠損患者の下顎位の安定性を測定するため,下顎支持域という概念を導入した.下顎支持息の測定は,口腔内に設定した3ヶ所の変位センサーによって客観的に表示される.本年は,遊離端義歯の設計について次の条件下での観察を行い,幾つかの知見を得た.1)維持装置の選択が,下顎支持息の回復に及ぼす影響について結論(1)遊離端義歯には,支持域の回復能力がある.(2)その回復能力は,維持装置により異なり,天然歯列を100%とすると, Konuskrone義歯82%,鋳造クラスプ義歯59%,ワイヤークラスプ義歯38%,義歯装置なし33%となり,維持装置のうち支持,把持に優れたもので支持域の回復能力が高かった.(3)支持域の回復能力に優れた義歯ほどより大きな咬合力を発現できる.2)顎粘膜支持の影響について結論(1)同一維持装置においては,粘膜加圧印象の方が粘膜静態印象に比べ支持域の回復に効果があった.(2)同一印象法においては,維持装置がより支持,把持に優れたもので支持域の回復が良好であった.(3)床外形の設定についての検討が,更に必要であることが分った.以上, 2つの研究から,維持装置と欠損部顎粘膜の印象法について,臨床への示唆が導かれたものと考えられる.尚, 1)2)とも日本補綴歯科学会で既に発表を行い, 1)は,出版ずみ, 2)は,投稿予定のものである.遊離端義歯の設計において、義歯の機能回復の第一の要件は、下顎位の回復にある。そこで遊離端欠損患者の下顎位の安定性を測定するため、下顎支持域という概念を導入した。

下顎支持域の測定は、口腔内に設定した3カ所の変位センサーによって客観的に表示される。本年は、遊離端義歯の設計について次の条件下での観察を行い、幾つかの知見を得た。1)顎粘膜支持の影響について結論(1)同一維持装置においては、粘膜加圧印象の方が粘膜静態印象に比べ、支持域の回復に効果があった。(2)同一印象法においては、維持装置がより支持、把持に優れたもので支持域の回復が良好であった。(3)床外形の設定についての検討が、更に必要であることが分った。2)クラスプ義歯における前処置と設計の影響について結論(1)検討した4種の支台装置の内、下顎「支持域」の回復を示すI.M.D.の変化は、Krol型R.P.I.、Kratochvil型R.P.I.、R.P.P.I.、Konuskroneの順に減少した。(3)in vitroにおけるR.P.P.I.とKonuskroneの連結自由度の差異は大きく、製作上の改善が望まれた。以上、2つの研究から、欠損部粘膜の印象法及び前処置と設計について臨床への示唆が導かれたものと考えられる。尚、1)、2)、とも日本補綴学会で既に発表を行ない、1)は出版ずみ、2)は投稿予定のものである。遊離端義歯の設計において、義歯の機能回復の第1の要件は下顎位の回復にある。そこで遊離端欠損患者の下顎位の安定性を測定するため下顎支持域という概念を導入した。下顎支持域の測定は口腔内に設定した3ヶ所の変位センサ-によって客観的に表示される。本年は遊離端義歯の設計について次の条件下での観察を行い次の知見が得られた。1)クラスプ義歯における前処置と設計の影響について〈結論〉(1)検討した4種の支台装置の内、下顎支持域の回復を示す上下顎々間距離の変化はKrol型R.P.I.、Kratochril型R.P.I.、R.P.P.I.、Konus Kroneの順に減少した。2)遊離端義歯における人工歯排列と義歯の機能について遊離端義歯の人工歯排列を第2大臼歯までとした場合(F.C.)と第1大臼歯まで(R.C.)とした場合の双方について下顎支持域の安定性、咀嚼効率、維持歯の負荷の3点を検討した。その結果、(1)下顎支持域の安定性を示す上下顎々間距離の値の変化はF.C.とR.C.では大差なくF.C.の方がR.C.より550μm小さい値を示しR.C./F.C.は116±14%であった。(2)咀嚼効率はR.C.で小さくR.C./F.C.は60±26%であった。(3)維持歯の負荷はR.C.で小さくR.C./F.C.は64±14%となった。以上より咀嚼効率に問題は残るが維持歯の負荷軽減、義歯による下顎位の支持作用の点からみて、遊離端義歯の人工歯排列を症例によっては第1大臼歯と短縮することは有効な設計法であるといえる。
新規視床下部ペプチドの発見と機能解析

我々の共同研究グループが同定した新規生理活性ペプチドNERP(Neuroendocrine regulatory peptide)の機能解析を行った。NERP-2はラット中枢投与で摂食を亢進させ、視床下部外側野でオレキシンと共存していた。NERP-2の中枢投与は自発運動量、体温と酸素消費量の増加を来し、これらの生理作用はオレキシンシグナルの遮断でキャンセルされた。NERP-2はオレキシンを介して機能する新たな生理活性ペプチドである。NERPに対する特異的抗体を用いたラット全身組織の免疫活性を検討した結果、NERP前駆体蛋白をコードするvgf遺伝子が発現する神経内分泌組織のなかで、中枢神経系、特に視床下部に高いNERP免疫活性を認めた。ラット脳の免疫染色でNERPの局在を検討した結果、ラット視床下部外側野にNERP-1およびNERP-2陽性ニューロンを認めた。外側野に存在する神経ペプチドであるorexin-AとMCHとの二重免疫染色で、NERP-2はorexin-Aと多く共存し、MCHとの共存はわずかであった。ヒト剖検で得られた視床下部外側野においても、NERP陽性ニューロンを認めた。自由行動下のラット側脳室にNERPを投与すると、NERP-2は明期において用量依存的に摂餌量を亢進させ、その最少有効量は0.1nmolであった。NERP-1やNERP-2の非アミド体であるNERP-2-Glyは摂餌を亢進させなかった。暗期直前でのNERP-2脳室内投与は、投与後1時間、24時間の摂餌量に影響を与えなかった。暗期直前の抗NERP-2IgGの脳室内投与は投与後24時間の摂餌量を抑制したことから、NERP-2は内在性の摂食亢進ペプチドであることが明らかとなった。NERP-2(5nmol per rat)の腹腔内投与では、摂餌量の亢進はなかった。以上より、新規生理活性ペプチドであるNERP-2は、摂食調節に関与する視床下部神経核に局在し、中枢投与で摂食を亢進する生理活性ペプチドであることが明らかとなった。NERPの前駆体蛋白をコードするvgf遺伝子の変動を解析した結果、ラット視床下部外側野において48時間絶食でvgf遺伝子発現の増強を認め、再摂食2時間後に発現量は低下した。抗orexin-A/抗anti-orexin-B IgGsのNERP-2投与3時間前の脳室内投与は、NERP-2による摂餌量亢進をキャンセルした。しかし、抗MCH IgGの脳室内前投与はNERP-2の摂食亢進作用に影響を与えなかった。オレキシン1受容体(OX_1R)の選択的拮抗薬の脳室内前投与は、NERP-2の摂食亢進作用をキャンセルした。NERP-2とorexinの関連を、オレキシン遺伝子欠損マウスを用いて検討した。その結果、NERP-2の摂食亢進作用は野生型マウスでみられるが、オレキシン遺伝子欠損マウスでは認められなかった。陽性コントロールとして用いたMCHの摂餌亢進作用は、オレキシン遺伝子欠損マウスと野生型マウスで同等に認められた。orexinの作用点である弓状核に存在する摂食亢進ペプチドであるAgRPとの機能連関を検討した。AgRP IgG抗体の脳室内前投与はNERP-2による摂食亢進作用に影響を与えなかった。NERP-2の摂食亢進作用の作用点を検討するため、摂食に関与する脳内神経核にNERP-2を微量注入し、投与後の摂餌量を検討した。その結果、NERP-2の微量注入による摂食亢進作用は、弓状核への微量注入でのみ認め、室傍核や外側野への投与では認められなかった。以上より、新規生理活性ペプチドであるNERP-2は、オレキシンを介して投射先の弓状核で摂食を亢進させる生理活性ペプチドであることが明らかとなった。ラットやマウスの自発行動量は、自動行動解析システムを用いて計測した。自由摂食下のラットやオレキシン欠損マウスに、オレキシン1受容体(OX1R)とオレキシン2受容体OX2Rの選択的阻害薬を前投与し、その後にNERP-2またはorexin-Aを側脳室内に投与した。OX1RとOX2Rのラット脳室内前投与は、NERP-2による自発運動の亢進をキャンセルした。またマウスにおいても、NERP-2の自発運動亢進作用はオレキシン遺伝子欠損マウスでは認めなかった。ラット体温は直腸に挿入・留置したプローブを用いて、NERP-1, NERP-2,またはNERP-2-Glyの脳室内投与後に測定した。NERP-2の脳室内投与は、投与30分および60分後の直腸温を有意に上昇させた。

NERP-2の体温上昇作用は、投与後30分目がピークで60分まで持続し、120分後には消失し一過性であった。しかしNERP-1やNERP-2の非活性型であるNERP-2-Glyには体温上昇作用はなかった。酸素消費量は、ラット用代謝系計測システムを用いて検討した。無麻酔下でNERP-2や抗NERP-2 IgGなどを側脳室に投与し、投与後暗期12時間の酸素消費量を測定した。NERP-2とorexin-Aの脳室内投与は酸素消費量を有意に増加させたが、NERP-2-GlyやNERP-1にその作用はなかった。抗NERP-2 IgG抗体の脳室内投与は酸素消費量を有意に減少させた。以上より、新規生理活性ペプチドであるNERP-2は、オレキシンを介してエネルギー代謝・熱産生を亢進させる生理活性ペプチドであることが明らかとなった。