hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
生命科学技術を巡る社会的意思決定モデル構築のための基礎研究

生命に関する科学技術をどう進めていくかを考えるためには、以下の3点が重要であるとわかった。(1)何をやってはダメかだけでなく、どんな方向に科学技術を進めていくかも含めて考える体制を作る必要があること。(2)そこで大切な役割を果たす市民は単なる「素人」あるいは「権利を主張する人」扱いされるべきではなく、また必ずしも「第三者」「当事者」の二分法でもうまく捉えられない場合があること。(3)市民を「知的興味」「仕事」「生活」の3つの関心の層からなる主体と捉えると、実態を比較的よく表すことができるので、そのように考えて科学技術コミュニケーションのレベルも三層にモデル化できること。生命科学技術を巡るコミュニケーションのあり方の検討を視野に置きつつ、概念的・理論的な研究および実践的な研究の双方を行った。理論的な研究について本年度進展があったのは、生命科学技術に関する社会的な意思決定の基礎となる概念の検討に関する領域である。生命科学技術における社会的な意思決定において、コミュニタリアニズム的な過程をへて決定がなされる可能性があるということ、それがこれまで行われてきたような自由主義的な考え方と保守主義的な考え方との妥協を探るのではない可能性として存在しうることを示す論文を執筆して、それを他の研究者たちとの共著の書籍における一章として発表した。またこの共著作をめぐる討論会に参加して、コミュニタリアニズム的な意思決定過程において、伝統的価値観の侵入の他、自然主義的誤謬による共同体概念の理解が起こりうるという問題点を新たに知り、さらにそれを踏まえた理論的な研究を進める契機をつかむことができた。実践的な研究としては、(1)感性工学研究における研究協力者の位置づけに関する調査と(2)支援機器開発に見られる当事者参加に関する事例研究を行った。(1)は本年度開始した研究であり、日本感性工学会の論文集のデータから、研究協力者の協力を得て行われた研究を抜き出して、それらを分類して傾向を把握し、さらに論文における研究協力者の位置づけの記述などの問題点を調査した。またそれらの調査結果について、日本感性工学会の研究会において報告を行って、実際に研究者と討論を行った。(2)は、前年度からの引き続きの研究であり、本年度は最終的な報告を論文としてまとめることになった。生命科学技術を巡る意思決定過程のあり方の検討を視野に置きつつ、概念的・理念的な研究および参加・探索的な研究を平行して行っている。概念的・理念的な研究としては、近年さかんに行われるようになってきた、日本におけるさまざまな生命操作批判の歴史に関するレビューを行って、それらの登場順序と関係性、および多様性を明らかにした。そして、生命操作批判登場の時期とその段階的な概念の発展に関する考察への第一段階のまとめを終えた。この研究の経緯については、日本科学史学会の年会において、その時点での進行状況という形で中間報告を行っている。他方で、参加・探索な研究としては、「「細胞を創る」研究会」の年会議における文化・社会ユニットのセッション企画を行い、公衆の生命概念理解に対する科学者の理解の問題を扱う場の形成を行った。他方で、こういった企画を実践していく中で、日本以外の国とりわけ欧米において行われている、合成生物学に関する科学技術コミュニケーションの現状に関するサーベイを開始した。また、そういった研究の中で浮かび上がってきた重要な論点である「デュアルユーステクノロジー」の概念に着目し、その概念に関わる日本の言説状況を整理する研究を行った。これは、科学技術社会論学会の年次大会において報告した。前年度までに引き続いて、生命科学技術を巡る社会的な意思決定過程のあるべき形についての検討を念頭に置きつつ研究を進めている。概念的・理論的研究については、これまでの生命科学技術批判の論理枠組みを整理するものであった。そういった整理を通じて、生命科学技術をめぐる意思決定過程における市民参加の欠如あるいは排除が存在してきた、そして問題にされてきた歴史を見ることができた。他方、そういった概念的・理論的研究と並行して進めてきた。参加・探索的研究については、現在進行中の意思決定過程を分析することに着手した。具体的には、合成生物学(あるいはより一般的に生命操作)に関する科学コミュニケーションについて、現在さまざまなことが同時並行して進行しているため、そういった具体的な進行を追いかける研究を行っている。合成生物学に関するコミュニケーションの試みが進んでいるのは、日本においてだけではない。そのため、事態が先行していると考えられる米国、英国、欧州等の状況について、インターネット上のドキュメントや書籍などを通じて調査を行った。また、そういったコミュニケーションが、どのような前提に立っているのか、どのような手法を用いているか、何を問題であると考えているのか等について、レビューを開始したところである。調査が十分に進んでいないことが原因と成って、学会発表や論文の形でまとめることについて、本年度はほとんどできなかった。現代における生命科学技術を巡る意思決定について、新たなコミュニケーションの実態や新たな鍵となる事実問題(学問の公共性問題、実験協力者の倫理問題等)にも配慮しながら、理論的な成果を公表してきた。その理論的な成果は次の3つにまとめることができる。(1)規制からガバナンスへ:行為の是非の弁別を目的とする「安全」と「倫理」という枠組みに対して、どういった方向に進むべきかを考えることを目的として、アクターがそれぞれの役割を果たす(コードに基づく規制はその一部に過ぎない)という形で科学技術を制御していくというガバナンス志向の発想の必要性が明らかになった。

(2)「市民」概念の再考の必要性:そういったガバナンスの論理は広く唱えられるようになってきているが、その際「市民」の役割が非常に重要になってくる。しかし、「市民」とは何かということは重要な問題であるにもかかわらず十分に検討されてこなかった。そこで、科学技術ガバナンス論が前提としている「市民」概念の分析を行って、単なる「非専門家」「素人」でもなく、また「第三者」「当事者」という分け方にも入らず、さらには「権利の主張者」というだけは捉えられない存在として理解すべきであるという考えに至り、結局「関心」「仕事」「生活」の3つの層の重なりとして捉えられる存在という理解に至った。(3)コミュニケーションの三層モデル:さらにそれらの3つの層の重なりとしての「市民」概念に対応して、コミュニケーションのあり方も3通りになってくると考え、それらを「知識」(科学的な知識内容とそのメタレベルでの解釈への興味関心の充実を目的とするもの)、「有用」(経済的な価値や社会における意味の理解を目的とするもの)、「安心」(生活者としての日常生活の安定と豊かさを目的とするもの)とひとまず名付けた。生命に関する科学技術をどう進めていくかを考えるためには、以下の3点が重要であるとわかった。(1)何をやってはダメかだけでなく、どんな方向に科学技術を進めていくかも含めて考える体制を作る必要があること。(2)そこで大切な役割を果たす市民は単なる「素人」あるいは「権利を主張する人」扱いされるべきではなく、また必ずしも「第三者」「当事者」の二分法でもうまく捉えられない場合があること。(3)市民を「知的興味」「仕事」「生活」の3つの関心の層からなる主体と捉えると、実態を比較的よく表すことができるので、そのように考えて科学技術コミュニケーションのレベルも三層にモデル化できること。概念的・理論的な研究については、研究結果の報告が追いついていない部分があり、それを急ぐ必要があるのは前年と同様である。他方で参加・探索的な研究については新たな課題を見いだしており、研究の対象が広がってきている。全体として、当初の目的とは異なった方向性も持ちつつあり、その結果として遅れている部分も存在しているが、さしあたりはおおむね順調に進展していると評価しておく。報告の遅れを取り戻せなければ、来年度の評価は「やや遅れている」となるであろう。2015年度は、合成生物学(あるいはより一般的に生命操作)に関するコミュニケーションについて、事態が先行していると言える米国、英国、欧州等の状況について、インターネット上のドキュメントや書籍などを通じて調査を行い、その分析を開始したところである。今後は、こういったレビューをまとめていくことを通じて、過去の意思決定過程と現在行われている意思決定過程がどのように違ってきているのかについて、そのできる限り本質的な部分を理解したいと考えている。そしてこの相違点の理解をもって、ひとまずあるべき生命科学のコミュニケーションの姿を明らかにする試みの第一段階を終えたいと考えている。
バクトリア語資料の総合的利用による４－８世紀トハーリスタン史の研究

本研究は3つの大きなテーマに沿って行われている。1つはアラビア語年代記『長き物語の歴史』の翻訳である。本年度も、引き続き文献の翻訳を続け、本研究が対象とするサーサーン朝の歴史に該当する部分については、おおまかな翻訳を終えた。なお,本研究を進める過程で,『長き物語の歴史』と深く関わる資料として,無名著者『アラブとペルシアの歴史における究極の目的』という年代記が存在し,他のアラビア語年代記には見られない特殊な情報が含まれていることを発見した。次に,歴史地理的研究に関しては、アラビア語地理書を読解し、地名を抽出する作業を行うと共に、近代に行われた調査報告書、およびソ連時代に作成された地図からの地名抽出作業を行なった。なお本研究に関しては、トハーリスタンの行政区各区構造を分析した論考をフランス語で執筆し、Studia Iranica誌に投稿した。最後に,トハーリスターンの在地社会に関する研究については,前年度末に投稿した2つの論文が発表された。詳細は前年度の報告書に記したため省略する。本年度は,これらの研究で考察対象とならなかったhostigという官職についての研究を進めた。この官職は,これまでその語源や具体的な職掌が研究されていなかったが,語源に関しては,いくつかの関連する語を周辺地域の中期イラン語資料の中に見つけることができた。また,職掌に関しては,トハーリスタンの在地社会において,印章が付された文書を受け取り,国庫の出納を管理していた可能性を探ることができた。またこれとは別に,バクトリア語文書に現れる命令の表現に関する研究もおこなった。これらの研究の成果は現在英文で執筆中であり,近い将来発表したいと考えている。本年度は2017年11月より開始したパリの社会科学高等研究院での在外研究を継続した。この間,様々な研究者と議論を行い,本研究を全体的に深化させることができた。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は3つの大きなテーマに即して行われている。まず、1つはアラビア語年代記『長き物語の歴史』の翻訳である。翻訳は順調に進み、本研究の対象であるサーサーン朝史に関する記述のうち、約3分の1の翻訳を終えた。本史料には、他のアラビア語年代記には見られない興味深い王朝史の記述があり、平成29年度は、史料の翻訳を進めると同時に、それらの興味深い記述を、アラビア語年代記以外の史料から判明している王朝史、とりわけ近年研究が盛んに行われている、バクトリア語文書の研究や中央ユーラシアに関係する貨幣研究の成果から導き出される王朝史と照らし合わせる作業も行う予定である。また、本研究に関連する研究として、中央ユーラシア史に関わる貨幣学を代表する研究者であるミヒャエル・アルラム博士の論考を翻訳し、当該分野に関する重要な見識を得ることができた。次に、イスラーム時代の地理書等に基づくトハーリスタンの歴史地理学的研究があり、本年度は研究に必要な地理書、さらに近現代にヨーロッパの各国によって行われた現地調査の報告書などを入手し、利用可能な状況にした。また、地理書の読解を開始し、歴史地理研究に必要な地名コーパスの作成に着手した。最後は、トハーリスタンの社会と周辺地域の社会との比較研究であるが、トハーリスタンの現地語であるバクトリア語で書かれた文書の読解・翻訳作成を進めると共に、周辺地域との比較研究も進めた。具体的には、トハーリスタンの北部に位置するソグドで使用されていたソグド語で書かれた世俗文書を読解し、そこに記された社会の状況をトハーリスタンの状況と比較している。なお、本研究に関しては、日本オリエント学会の第58回年次大会において口頭発表を行い、有益なコメントを得ることができた。本発表に関しては平成29年度中に日本オリエント学会の会誌に投稿することを予定している。研究が順調に進展していると判断した理由は以下の通りである。まず政治史的研究に関しては、ほぼ当初の計画通り、アラビア語年代記の翻訳が進んでいる。次に、歴史地理的研究に関して、平成28年度の間に必要な諸資料をほぼ全て収集することができ、今後の研究への十分な見通しが立った。最後に、社会に関する比較研究に関しても、諸資料の解読が順調に進み、その成果を口頭で発表することができた。一つはアラビア語年代記『長き物語の歴史』の翻訳と、ポスト・クシャーン朝期トハーリスタンの政治史の研究である。本年度も引き続き文献の翻訳を続け、本研究が対象とするサーサーン朝の歴史に該当する部分については、約3分の2の分量まで翻訳を終えた。それと共に、『長き物語の歴史』に見えるサーサーン朝史の記述と他のアラビア語年代記の記述との比較にも着手した。次に、イスラーム時代の地理書等に基づく歴史地理的研究である。これに関しては、引き続きアラビア語地理書を読解し、地名を抽出する作業を行うと共に、近代に行われた調査報告書、およびソ連時代に作成された地図からの地名抽出作業も開始した。また、近年は各国が古くに行った現地調査の情報がオンラインで公開され始めており、本研究に利用できる地図などの情報が、ソ連時代のもの以外にも増加していることに気づいた。よって、これらの情報も積極的に収集し、歴史地理研究に必要な地名コーパスをより充実させることに努めた。

最後はトハーリスタンの社会と周辺諸地域の社会との比較研究である。この研究に関しては,2つの論文を執筆した。1つは、バクトリア語文書を読解し、そこから在地の支配者に関する情報を網羅的に抜き出した上で、その具体的な様相を考察した。現時点で判明する全ての情報を網羅すると共に、周辺地域の在地支配者との関係にも目を向けた内容となっている。もう一点は、トハーリスタンの在地支配者の命令で行動する官職について、周辺地域であるソグドにも存在する同語源の官職と比較することにより、その実相を可能な限り明らかにすることに成功した。研究が順調に進展したと判断した理由は次の通りである。まず、アラビア語年代記の翻訳は計画通りに進捗している。次に、歴史地理的研究に関しては、順調に地名コーパスを作成すると共に、研究成果として論文を一本執筆することができた。社会に関する研究に関しては、諸資料の読解が順調に進み、トハーリスタン以外の地域との比較研究も順調に進んでおり、その研究成果として2本の論文を執筆することができた。また、当初の計画通り、2017年11月より、パリの社会科学高等研究員に滞在し、現在世界の中央アジア史研究をリードするエチエンヌ・ドゥ・ラ・ヴェシエール教授のもとで本研究に関する様々な問題について議論を行なうと共に、教授から様々な助言を受けている。これも研究が順調に進展していると判断した理由の一つである。本研究は3つの大きなテーマに沿って行われている。1つはアラビア語年代記『長き物語の歴史』の翻訳である。本年度も、引き続き文献の翻訳を続け、本研究が対象とするサーサーン朝の歴史に該当する部分については、おおまかな翻訳を終えた。なお,本研究を進める過程で,『長き物語の歴史』と深く関わる資料として,無名著者『アラブとペルシアの歴史における究極の目的』という年代記が存在し,他のアラビア語年代記には見られない特殊な情報が含まれていることを発見した。次に,歴史地理的研究に関しては、アラビア語地理書を読解し、地名を抽出する作業を行うと共に、近代に行われた調査報告書、およびソ連時代に作成された地図からの地名抽出作業を行なった。なお本研究に関しては、トハーリスタンの行政区各区構造を分析した論考をフランス語で執筆し、Studia Iranica誌に投稿した。最後に,トハーリスターンの在地社会に関する研究については,前年度末に投稿した2つの論文が発表された。詳細は前年度の報告書に記したため省略する。本年度は,これらの研究で考察対象とならなかったhostigという官職についての研究を進めた。この官職は,これまでその語源や具体的な職掌が研究されていなかったが,語源に関しては,いくつかの関連する語を周辺地域の中期イラン語資料の中に見つけることができた。また,職掌に関しては,トハーリスタンの在地社会において,印章が付された文書を受け取り,国庫の出納を管理していた可能性を探ることができた。またこれとは別に,バクトリア語文書に現れる命令の表現に関する研究もおこなった。これらの研究の成果は現在英文で執筆中であり,近い将来発表したいと考えている。本年度は2017年11月より開始したパリの社会科学高等研究院での在外研究を継続した。この間,様々な研究者と議論を行い,本研究を全体的に深化させることができた。今後の研究は以下の予定で進める。
HPV関連頭頸部癌に対する新規分子標的薬の開発

頭頸部癌発症に関与する因子として、アルコール摂取、喫煙に加えウィルス感染が知られている。ウィルス感染ではEBウイルスに加え,ヒト乳頭腫ウィルス(以下HPVと省略)が子宮頸癌と同じく、発がん因子として重要であることがわかってきた。特に中咽頭癌では高率にHPVが検出され,これらのHPV関連癌では喫煙やアルコールと異なる発癌機構を持つことがわかってきた。本研究ではHPV関連頭頸部癌に対する新規標的分子を同定し、最終的により低侵襲な治療法を開発することを目的とし行った。今までは癌細胞を用い、PI3K/Akt/mTOR経路においてHPV関連癌細胞株およびHPV非関連癌細胞株の相違に関して検討を行ってきた。細胞株実験でmTOR complex1とmTOR complex2に関して高リスク型HPV感染の有無によって一部の複合体分子の遺伝子および蛋白質の発現が異なることが分かった。さらに阻害剤使用による細胞増殖の相違に関しても検討を行い増殖の有意差が認められた。そこで最終年度では今まで当施設で保存している生検や手術で患者の同意のもと得られた組織検体を用いて、mTOR複合体分子の遺伝子発現に関しての解析を行った。HPV関連中咽頭癌とHPV非関連中咽頭癌の組織を計85検体用いて複合体分子の解析を行い、組織検体でも有意差を認める分子が確認された。癌細胞株での研究を補完する結果が組織検体を用いた研究で得られた。現在統計学解析も行い、論文を作成し投稿中である。HPV関連頭頸部癌は疾患予後が良好なことから治療強度を落としたde-escalation studyが進行中であるが,実臨床ではHPV関連頭頸部癌とその他の頭頸部癌を区別せず同様の治療が行われている。本研究ではHPV関連頭頸部癌に対する新規標的分子を同定し、最終的により低侵襲な治療法を開発することを目的とする。本年度は主に細胞株を用いた研究を行った.概要は以下に示す.1)ハイリスク型HPV陽性中咽頭癌細胞株であるUMSCC047、HPV陽性子宮頸癌細胞株であるCaSki、ハイリスク型HPV陰性頭頸部癌細胞株であるSAS、SCC4を用いて検証を行った。本年度の計画ではある程度標的分子を絞るのが目的であった.細胞株レベルではあるが、本年度の研究で標的分子は絞れてきており、おおむね順調に進展している.HPV関連頭頸部癌に対する新たな治療の開発へとつながるよう本研究を立案した。HPV関連頭頸部癌は非関連癌と比較し、放射線化学療法が奏功し、予後がよいとされている。最近には同一の中咽頭癌においてもHPV関連と非関連癌でStage分類が変更された。こういった経緯からより低侵襲な治療がHPV関連癌には望まれており、本研究ではHPV関連癌と非関連癌で活性化している経路の相違を見つけることで、よりHPV関連癌に特異的な治療を開発することを目的とした。2017年度の研究にて癌細胞株を用いてmTOR系において高リスク型HPV陽性癌細胞株と高リスク型HPV陰性癌細胞株に遺伝子発現およびタンパク発現に相違を認めた。さらにmTOR系の阻害剤使用において両細胞群において増殖に差を認めた。2018年度は増殖を阻害している要因を検討するためにフローサイトメトリーを用いてアポトーシスや細胞周期解析を行い、検討を行った。結果細胞周期解析にて両細胞群間での阻害剤下で差を認めた。また同時に琉球大学耳鼻咽喉科・頭頸部外科学講座にて保存している中咽頭癌検体にて(倫理審査を通し同意を得られたもの)細胞研究で同定したターゲットに関してReal Time PCRを用いて遺伝子発現を評価した。高リスク型HPV陽性中咽頭癌群と陰性群での発現差の統計的解析を現在進めている。2019年度は中咽頭癌検体の結果を含め、投稿する予定である。研究手技は概ね終了しており今後は統計的解析と論文としてまとめる段階にきており、概ね順調に進展していると考えられる。

そこで最終年度では今まで当施設で保存している生検や手術で患者の同意のもと得られた組織検体を用いて、mTOR複合体分子の遺伝子発現に関しての解析を行った。HPV関連中咽頭癌とHPV非関連中咽頭癌の組織を計85検体用いて複合体分子の解析を行い、組織検体でも有意差を認める分子が確認された。癌細胞株での研究を補完する結果が組織検体を用いた研究で得られた。現在統計学解析も行い、論文を作成し投稿中である。1)WST-1 assayにて細胞増殖の抑制が得られた阻害剤に関して、アポトーシス誘導性試験(Annexin V試験)による評価、かつ細胞周期解析で抗腫瘍活性を評価する.2)当科で保存している、癌組織検体を用いて標的分子の評価を行う.2019年度は基礎データをまとめるとともに、中咽頭癌検体に対して統計的解析を行い発表する予定である。また中咽頭癌検体にて遺伝子発現のみではなく、免疫染色での蛋白発現の評価も検討している。各種細胞実験にて予想していたより実験試薬の使用が少なくて済んだ。また次年度の実験に際し、高額機器の購入を予定しているため、あえて試薬の使用を抑えた。追加で行う免疫染色に必要な物品購入等に使用予定である。またデータが不足している部分に関して再度研究を行う際の物品購入に充てる予定である。実験試薬以外に高額機器の購入を予定している。
重粒子線に対するscid細胞の放射線感受性

DNA-PKを欠損しているscid細胞は低LET放射線に対して高感受性を示す。DNA-PK遺伝子を含むヒト8番染色体の断片をsci細胞に導入したハイブリッド細胞の放射線感受性は、野生株と同じ程度に回復した。高LET放射線にscid細胞がどのような感受性を示かは、まだ明らかではない。scidの原因遺伝子DNA-PKが、高LET放射線照射によって生じたDNA障害をどのように修復するを明らかにするため、重粒子線の放射線感受性を調べ解析した。放射線はX線(200kV)と炭素線(重粒子線、290MeV/u、50keV/μm)を用いた。X線照射によって生じるハイブリッド細胞のDNA二本鎖切断の修復は二相性を示したが、scid細胞は単相性であった。炭素線照射によっても同様な結果を示し、LETに依存していなかった。X線照射によるハイブリッド細胞のPLD回復能力は見られたが、炭素線照射に対しては見られなかった。一方、scid細胞のPLD回復能力はX線照射および炭素線照射の両方に対して見られなかった。また、炭素線のRBEを解析した。scid細胞のRBEは1.30であり、ハイブリッド細胞のRBE、1.47より小さかった。scid細胞の放射線感受性の値からハイブリッド細胞の放射線感受性の値を差引いたものがDNA-PKによって修復された(DNA-PK寄与分)障害である。DNA-PK寄与分のRBEは1.02であった。すなわち、scid細胞およびハイブリッド細胞の致死となる修復不能なDNA障害のRBEはLETに依存し、DNA-PKに依存して修復されるDNA障害のRBEはLETに依存しないものであると推測できる。細胞はscid細胞およびscidハイブリッド細胞の培養系を用いた。scidハイブリッド細胞はscid細胞にヒト8番染色体を導入したもので、scid欠損遺伝子が回復したものである。X線に対するscid細胞およびscidハイブリッド細胞の放射線感受性(Do値)は、0.74Gyおよび1.2Gyであり、重粒子線に対して、0.57Gyおよび0.82Gyであった。scid細胞はscidハイブリッド細胞に対して、X線で1.62倍、重粒子線で1.44倍の高い放射線感受性を示した。重粒子線照射後のscid細胞のDNA二重鎖切断を、パルスフィールド電気泳動法によって調べると、01OGyの線量域について直線的に増加した。また、重粒子線照射後のscidハイブリッド細胞のDNA-PK活性は検出された。scid細胞のX線感受性が高いことは、scid細胞がDNA-PK活性が欠損しており、DNA二重鎖切断の再結合ができないと考えられる。しかし、X線照射によるDNA二本鎖切断は、scidハイブリッド細胞より再結合の速度は遅いものの、scid細胞もDAN二本鎖切断を再結合することができる。従って、放射線によって生じるDNA二本鎖切断の再結合は、DNA-PKによるものとDNA-PKによらないものがある。この違いは、DNA二本鎖切断には二種類あることが予測される。したがって、X線と重粒子線では、二種類のDNA二本鎖切断の発生頻度が異なるために、scdハイブリッド細胞に対するscid細胞の放射線感受性の比が異なったことは、二種類のDNA二本鎖切断が存在することを結論づけるものである。細胞はscid細胞及びscidハイブリッド細胞を用いた。scidハイブリッド細胞はscid細胞にヒト8番染色体を導入したもので、scid欠損遺伝子(DNA-PK)が回復したものである。X線に対するscid細胞及びscidハイブリッド細胞の放射線感受性(Do)は0.74Gy及び1.2Gyであった。scid細胞のX線感受性が高いことは、scid細胞がDNA-PK活性を欠損しているため、X線照射によって誘発されたDNA二本鎖切断の再結合能力が不完全であると考えられる。DNA-PKは熱処理によって失活しやすい。

DNA-PKの構成因子であるDNA-PKcsは熱抵抗性質であるが、KU70/KU80は熱感受性であった。X線10Gy照射後のDNA二本鎖切断の再結合動態をみるとscid細胞は遅い結合しかしないが、sicdハイブリッド細胞は早い再結合と遅い再結合があることがわかった。早い再結合はDNA-PK活性が関与する再結合であると言える。重粒子放射線(炭素線、290MrV/u)照射によるscid細胞及びscidハイブリッド細胞の放射線感受性(Do)はそれぞれ0.57Gyと0.82Gyであった。X線感受性と比較したscid細胞とsicdハイブリッド細胞のRBEは、1.30と1.47であった。DNA-PK活性によって修復することのできるDNA障害に関する感受性(Do)は、X線照射について1.92Gy、重粒子線照射について1.89Gyであり、RBEは1.02であった。以上のことから、これら2種類の細胞のいずれもが修復できないDNA障害のRBEは1.30であり、DNA-PK活性によって修復できるDNA障害のRBEは1.02であった。scid細胞は低LET放射線に高感受性を示す。高LET放射線にscid細胞がどのような感受性を示かは、まだ明らかではない。scidの原因遺伝子DNA-PKが高LET放射線照射によって生じたDNA障害をどのように修復するかを明らかにする必要がある。したがって、scidの原因遺伝子DNA-PKが高LET放射線照射によって生じたDNA障害をどのように修復するを明らかにするため、重粒子線の放射線感受性を調べ解析した。放射線は、X線(200kV)と炭素線(重粒子線、290MeV/u、50keV/μm)を用いた。X線照射によって生じるハイブリッド細胞のDNA二本鎖切断の修復は二相性を示したが、scid細胞は単相性であった。炭素線照射によっても同様な結果を示し、LETに依存していなかった。また、炭素線のRBEを解析した。scid細胞のRBEは1.30、ハイブリッド細胞のRBE、1.47より小さかった。scid細胞の放射線感受性の値からハイブリッド細胞の放射線感受性の値を差引いたものがDNA-PKによって修復された障害(DNA-PK寄与分)のRBEである。DNA-PK寄与分のRBEは1.02であった。すなわち、DNA-PK寄与分はLET依存しなかった。致死となる修復不能なDNA障害のRBEが1.47でLETに依存し、DNA-PKに依存して修復されるDNA障害のRBEは1.02でLETに依存しないものであると推測できる。この結果、scid細胞とハイブリッド細胞のRBEが異なったと考えられる。
2種類のPET診断を用いたビスホスホネート関連顎骨壊死に対する新たな治療戦略

ビスホスホネート関連顎骨壊死(BRONJ)は、ビスホスホネート製剤使用者における重大な副作用である。BRONJに対する治療は確立しておらず、高気圧酸素療法の効果も賛否両論がある。従来の画像診断法では、病変の範囲を正確に予測することは困難であった。そこで、われわれは、2種類のPETを用いてBRONJにおける高気圧酸素療法の有用性を評価した。本研究において、FDG-PETが高気圧酸素療法の効果判定や、ビスホスホネート関連顎骨壊死症例の予後予測に有効である可能性が示唆されたが、FMISO-PETはこれらの病態の評価には適さないことが示唆された。本研究の目的は、Positron emission tomography(PET)と骨代謝マーカーをビスホスホネート関連顎骨壊死(BRONJ)の診断プロトコールに組み込み、病変の正確な進展範囲と病態の把握、高気圧酸素療法Hyperbaric oxygen(HBO)の効果判定、HBO後の治療方法の決定、手術する場合には切除範囲の選択、を策定し、症例ごとに適切な治療戦略を確立して患者さんのQOL向上に貢献することである。当該年度ではBRONJ症例のうち、病変が広範なStageIIIIIで、入院下に検査・治療が可能であった4症例を対象とした。年齢は7881歳で女性3例、男性1例であった。いずれも内服めビスホスホネート製剤を2年5年服用し、2例はステロイドも併用されていた。プロトコールに準じ、HBOの前後でCT、MRI、Tcシンチ、Gaシンチ、FDG-PETをそれぞれ施行した。HBOは術前20回、術後10回を行い、各種画像検査結果と臨床症状を対比させてHBOの効果判定を行った。手術の際の顎骨切除はPETを含めた各種画像診断と術中所見から判断した。結果はFDG-PETのSUVmaxの平均は3.6(2.75.6)で、HBO後に1例だけが増加(2.7→4.1)、残りの3例は減少(5.6→1.8,4.5→2.5,5.3→3.5)した。増加した症例はTcシンチでHBOの前後で明らかな変化はなかったが、臨床経過はHBO後に排膿を認め炎症が再燃した症例であった。他の3例ではHBO後は臨床的にも症状が改善し、その後の外科的消炎術後も経過は良好で完全治癒した。また、MRIはいずれの症例もHBO前後で明らかな変化を認めなかった。以上の結果より、今のところ症例数は少ないが、FDG-PETがHBOの効果判定や、BRONJ症例の予後予測に有効である可能性が示唆され、次年度もさらに症例を重ねる予定である。本研究の目的は、性質の異なる2種類のPositron emission tomography(PET)と骨代謝マーカーをビスホスホネート関連顎骨壊死(BRONJ)の診断プロトコールに組み込み、病変の正確な進展範囲と病態の把握、高気圧酸素療法Hyperbaric oxygen(HBO)の効果判定、HBO後の治療方法の決定、手術する場合には切除範囲の選択、を策定し、症例ごとに適切な治療戦略を確立して患者さんのQOL向上に貢献することである。当該年度ではBRONJ症例のうち、病変が広範なStageIIIIIで、入院下に検査・治療が可能であった5症例を対象とした。結果はHBO前におけるFDG-PETのSUVmaxの平均は4.7(275.6)で、HBO後に1例だけが増加(2.7→4.1)、残りの4例は減少(5.6→1.8,4.5→2.5,5.3→3.5,5.6→2.7)した。他の4例ではHBO後は臨床的にも症状が改善し、うち3例に外科的消炎術後が行われたが、経過は良好で完全治癒した。また3例に低酸素状態を反映するFMISO-PETを施行したが、いずれもFDG-PETに比べ集積は非常に弱かった。症例数が少ないのでいまだ結論は下せないが、FMISO-PETはBRONJの病態の評価には適していない可能性が示唆された。本研究の目的は、性質の異なる2種類のPETと骨代謝マーカーをビスホスホネート関連顎骨壊死(BRONJ)の診断

プロトコールに組み込み、病変の正確な進展範囲と病態の把握、高気圧酸素療法Hyperbaric oxygen(HBO)の効果判定、HBO後の治療方法の決定、手術する場合には切除範囲の選択、を策定し、症例ごとに適切な治療戦略を確立して患者さんのQOL向上に貢献することである。当該年度ではBRONJ症例のうち、病変が広範なStagellで、入院下に検査・治療が可能であった症例を追加し、計6例を対象とした。男性1例、女性5例、平均年齢は81歳、上顎1例の他は下顎のBRONJ症例であった。HBOは術前20回、術後10回を行い、各種画像検査結果と臨床症状を対比させてHBOの効果判定を行った。結果はHBO前におけるFDG-PETのSUVmaxの平均は4.8(2.75.6)、HBO後は3.2(1.84.7)であった。HBO前後でSUVmaxの変化を統計学的に解析したところ、有意な差は認めなかった(p=0.09)。HBO後に1例だけが増加(2.7→4.1)、残りの5例は減少(5.6→1.8, 4.5→2.5, 5.3→3.5, 5.6→2.7, 4.9→4.7)した。増加した症例はTcシンチでHBOの前後で明らかな変化はなかったが、臨床経過はHBO後に排膿を認め炎症が再燃した症例であった。他の5例ではHBO後は臨床的にも症状が改善し、うち4例に外科的消炎術後が行われたが、経過は良好で完全治癒した。また、MRIはいずれの症例もHBO前後で明らかな変化を認めなかった。以上の結果より、HBO前後でSUVmaxに有意さは認めなかったがFDGーPETがHBOの効果判定や、BRONJ症例の予後予測に有効である可能性が示唆された。
遺伝子の環境応答をみる:自由行動マウスのリアルタイム発光イメージング

本研究は、ルシフェラーゼレポーターを用いて、無麻酔・無拘束の動物の遺伝子発現をリアルタイムで体表より定量・解析するシステムを構築し、遺伝子レベルでの環境や薬物への応答、臓器間相関などを解明することを目的として行われた。2台のCCDカメラによるステレオ撮像による距離に応じた発光値のリアルタイム補正プログラムと発光マーカーによる自由行動マウスの目的部位追跡プログラムを開発した。本システムを用い、無麻酔・無拘束マウスの嗅球、大脳皮質、皮膚における時計遺伝子Per1およびBmal1発現を数日にわたり計測し、両遺伝子に特徴的なリズム変動を測定した。本システムは、自由行動個体の遺伝子応答を行動と同時に多くの組織で計測することを可能とし、社会的接触、母性行動などに伴う遺伝子発現など、広範な研究に応用が可能な優れたシステムである。本研究はルシフェラーゼレポーターを用いて、自由行動下の動物における遺伝子発現をリアルタイムで体表より定量・解析するシステムを構築することを目的として行われた。平成22年度は、時計遺伝子発現レポーターマウスPer1-luc、およびこれと180度発現位相の異なるBma11-lucの2種のトランスジェニックマウスを用い、測定手技の開発・改良と計測システムの確立を目指し、以下の実験を行い、所定の成果を得た。1.安定的基質投与法の開発:ルシフェラーゼレポーターを用いた遺伝子発現の定量では、安定した十分量の基質投与が不可欠である。特に、サーカディアンリズムや記憶学習などの生理的な変動や、測定手技による負担を極力抑制する必要のあるストレスや恐怖・不安の評価のため、iPRECIOによるプログラミング灌流とOsmotic minipump腹腔内埋め込みによる基質投与法を比較検討し、いずれも24時間、血中レベルが安定的に保てることを高速液体クロマトグラフィーにて確認した。遺伝子発現の低い場合には、iPRECIoを用い、灌流速度を上げることで対応可能であることが判明した。2.発光定量システム構築と自由行動マウスにおける発光計測実験:発光量はカメラと発光体の距離に依存するため、自由行動マウスの発光量の定量には、三次元の位置補正が不可欠である。そこで、2台のEMCCDカメラを用いたステレオ撮像と、常に発光している位置マーカーを目的位置の周囲に取り付けることで、三次元空間内で、目的位置を追跡するプログラムを開発した。また、位置補正のため、位置による発光量低下の割合を詳細に計測し、プログラムに導入した。さらにオフラインで、取得した時系列データに位置補正を組み込み、補正後の発光値にて、発光リズムを検討することが可能となった。本研究は、ルシフェラーゼレポーターを用いて、無麻酔・無拘束の動物の遺伝子発現をリアルタイムで体表より定量・解析するシステムを構築し、様々な環境刺激や薬物投与などに対する各臓器・組織における遺伝子発現をリアルタイムでモニタリングし、定量解析することにより、遺伝子レベルでの応答、臓器間相関などを解明することを目的として行われた。研究には、安定したリズム発振、予測可能な位相変化など、生理的範囲の変動を高精度に評価できる時計遺伝子のレポーターを用い、計測システム構築、基礎データの蓄積による検討、解析プログラムの作成の3実験を同時進行で進めた。計測装置は完成し、発光マーカー3点による動体追跡によるリアルタイム計測プログラムも完成していた。一方、昨年度の研究により、3次元空間内位置による補正の精度を上げることで、更に測定精度を上げられることが判明した。そこで、3次元空間内の位置だしの精度を上げ、各点の標準発光マーカー発光量の中心点からの減少率を算出した。CCDカメラからの距離による補正値をプログラムに組み込み、計測プログラムを完成させ、このプログラムにより、自由行動下のマウス嗅球、大脳皮質、皮膚における時計遺伝子Per1およびBmal1発現を数日にわたり計測した。0.5秒露光10分間の連続計測を1時間間隔で、リアルタイム計測した。その結果、両遺伝子に特徴的なリズム変動を示すことができた。本システムは、自由行動個体の遺伝子応答を動物の行動と共に、全身の多くの組織で同時に計測することが可能であり、他個体との社会的接触、母性行動などに伴う遺伝子発現、様々な変異による障害など、広範な研究に応用が可能な優れたシステムである。24年度が最終年度であるため、記入しない。
カテコ-ル体二原子酸素添加酵素の構造・機能・生理的役割に関する比較生化学的研究

カテコ-ル体を分解する二原子酸素添加酵素には、水酸基の間を開裂するIntradiol型と水酸基の隣を開裂するextradiol型がある。後者については既にDNA塩基配列を決定しているので、前者についてもDNA塩基配列の決定に着手し、両酵素の構造・機能に関する比較生化学的研究を進めた。1)カテコ-ル1,2ー二原子酸素添加酵素の分解によって生じたペプチドを分解精製し、それぞれのペプチドのN末端アミノ酸配列を決定した。この結果に基づいてオリゴヌクレオチドを合成し、それらをプライマ-としてPCRを行った。一方、Pseudomonasの染色体DNAからgeneライブラリ-を作成し、PCRの生成物をプロ-ブとしてクロ-ニングを行い、本酵素の遺伝子を含むクロ-ンを得た。2)2,4ージクロロフェノキシ酢酸を分解する緑膿菌よりも3,5ージクロロカテコ-ル1,2一二原子酸素添加酵素を均一にまで精製した。基質特異性、反応動力学的定数、Nー末端アミノ酸配列の決定から、本酵素は従来報告されているクロロカテコ-ル二原子酸素添加酵素とは異なる新しい酸素であることを明らかにした。さらに、本酵素遺伝子のクロ-ニングに成功した。現在、本酵素遺伝子の塩基配列決定を進行中である。3)カテコ-ル2,3一二原子酸素添加酵素の拮抗阻害剤である〇一ニトロフェノ-ルは410nmに吸収極大を示すが、酵素との結合により405nmにブル-シフトし電荷移動複合体によると考えられる660nm付近の幅広い吸収を示した。さらに、本複合体の円二色性、共鳴ラマンスペクトルなどの研究結果から、基質と酵素の結合様式を推察した。さらに、活性中心の鉄の他金属による置換実験、ならびにSH試薬や自殺基質による酸素の修飾を行い、活性に関与するアミノ酸残基の推定を試みた。カテコ-ルを分解する酸素添加酵素には、水酸基の間を開裂するカテコ-ル1,2-二原子酸素添加酵素(Intradiol型)と水酸基の隣を開裂するカテコ-ル2,3-二原子酸素添加酵素(extradiol型)とがある。カテコ-ル1,2-二原子酸素添加酵素のリジルエンドペプチダ-ゼによる消化ならびにBrCN分解によって生じたペプチドを高速液体クロマトグラフィ-によって分離精製し、気相法シ-クエンサ-を用いて、それぞれのペプチドのN末端アミノ酸配列を決定した。この結果に基づいてチオホスファイト法によってオリゴヌクレオチドを合成した。これらの合成オリゴヌクレオチドをプライマ-としてPCR(polymerase chain reaction)を行い、主生成物をシ-クエンスによって確認した。一方、Pseudomonasの染色体DNAからgeneライブラリ-を作成し、PCRの生成物をプロ-ブとしてハイブリダイゼ-ション法によってクロ-ニングを行い、目的とする本酵素の遺伝子を含むクロ-ンを得た。既にDNA塩基配列を決定しているカテコ-ル2,3-二原子酸素添加酵素は可視部に吸収を示さないために活性部位の構造あるいは反応機構の解析が困難であったが、拮抗阻害剤であるoーニトロフェノ-ルが本酵素の有用な活性部位検索試薬となる事を明らかにした。即ち、oーニトロフェノ-ルは410nmに吸収極大を示すが、酵素との結合により405nmにブル-シフトし電荷移動複合体によると考えられる660nm付近の幅広い吸収を示した。

さらに、活性中心の鉄の他金属による置換実験、ならびにSH試薬や自殺基質による酸素の修飾を行い、活性に関与するアミノ酸残基の推定を試みた。カテコ-ル体を分解する二原子酸素添加酵素には、水酸基の間を開裂するIntradiol型と水酸基の隣を開裂するExtradiol型がある。Extradiol型のカテコ-ル2,3ー二原子酸素添加酵素については既にDNA塩基配列を決定しているので、比較生化学的研究の一環として本年度はIntradiol型酵素の精製・クロ-ニングおよびExtradiol型酵素の活性部位の検索を試みた。1)2,4ージクロロフェノキシ酢酸(2,4ーD)を唯一の炭素源として生やした緑膿菌より3,5ージクロロカテコ-ルの環開裂反応を触媒する酵素を均一にまで精製した。本酵素が3,5ージクロロカテコ-ルの2つの水酸基の間を開裂して2,4ージクロロムコン酸を生ずる反応を触媒するIntradiol型酵素であることを明らかにし、3,5ージクロロカテコ-ル1,2ー二原子酸素添加酵素と名付けた。基質特異性、反応動力学的定数、Nー末端アミノ酸配列の決定から、本酵素は従来報告されているクロロカテコ-ル二原子酸素添加酵素とは異なる新しい酵素であることを明らかにした。さらに、本酵素遺伝子がプラスミド(84kb)に存在することを明らかにし、本酵素遺伝子を含む1.6kbの制限酵素フラグメントのクロ-ニングに成功した。現在、本酵素遺伝子の塩基配列決定を進行中である。2)カテコ-ル2,3ー二原子酸素添加酵素について、οーニトロフェノ-ルが有用な活性部位検索試薬となることを昨年度報告したが、本試薬を用いた動力学的解析より、活性部位の二価鉄と基質・酸素との結合様式について追究し,さらに,活性中心の鉄の他金属による置換実験、ならびにSH試薬や自殺基質による酸素の修飾を行い、活性に関与するアミノ酸残基の推定を試みた。
顔面神経不全麻痺に対する間葉系幹細胞、成長因子を用いた新しい手術療法の開発

本研究では臨床使用可能な生体内分解性人工神経誘導管に、細胞ソース、バイオマテリアルを様々な組み合わせで封入したハイブリッド型人工神経を作成する。そしてどのような組み合せで作成したハイブリッド型人工神経が顔面神経不全麻痺治療に最も効果が高いかを、ラットモデルを使って組織学的、生理学的に検証する。さらに最適な組み合わせで作成したハイブリッド型人工神経をミニブタ顔面神経不全麻痺モデルに移植してその限界距離を測定し、自家神経移植と複合誘発筋電図、顔面神経スコアーを用いて生理学的に比較検討する。
社会性に関連する脳内分子の遺伝/環境相互作用メカニズムの解明

コモンマーモセットの示す社会性における、遺伝子/環境-行動連関の分子基盤を明らかにするために、セロトニン、ドーパミン、性ステロイドおよびバソプレシン神経伝達等に係る遺伝子多型の調査および陽電子断層撮影装置(PET)による脳内生体分子イメージングを遂行した。社会性行動の定量評価しそのスコアと遺伝子多型および脳内分子局在活性との関連性を明らかにするとともに、親子分離による社会行動への影響を明らかにした。本研究の目的は、マーモセットを用いて社会性行動における遺伝子/環境-行動連関の分子基盤を明らかにすることであり、本年度は以下の研究成果を得た。I.マーモセット遺伝子型と分子機能に関する表現型社会性に関連する分子についてマーモセットの遺伝子多型を検索し、現在までに、ドパミンD4受容体DRD4モノアミン代謝酵素MAOA、バソプレシン受容体AVPR1aの遺伝子多型を確認した。また、microPETによるマーモセット脳分子イメージングのための無麻酔下のPET撮像方法を確立した。現在[11C]DASB、[11C]VORを用いてそれぞれセロトニントランスポーター、エストロゲン合成酵素の脳内局在活性を調査中である。II.マーモセットの社会性行動に関する表現型各個体に「対面テスト」および「擬似対面テスト」を課し、行動および発声パターンを解析することにより個体間コミュニケーションに基づく社会性行動の定量化を試みた。擬似対面時においては対面個体を観察する時間は有意に増加するとともに"contact call"に分類される発声数が減少した。また擬似対面の有無によらず"distress call"に分類される発声数は隔離された時間経過に依存して減少することがわかった。また霊長類のなかでもヒトとマーモセットを含む新世界サルにのみ認められる「利他的行動」を検査するオペラント装置を作成し、共同志向性に基づく社会性行動の定量化にむけて実験を開始した。III.マーモセットの遺伝/環境要因相互作用マーモセットの繁殖飼育をルーチン化させ、一部の個体は発達期における社会的環境の剥奪条件として人工哺育(親子分離)にて飼育した。尿中コルチゾール量に差はなく、ストレス負荷とは異なる社会的環境剥奪条件としてこのモデルが有効であることが確認された。遺伝子型決定用の血液サンプルを採取し、発達期の各段階において「擬似対面テスト」および「利他的行動テスト」の行動実験を開始した。I.マーモセット遺伝子型と分子機能に関する表現型社会性に関連する分子についてマーモセットの遺伝子多型を確認し、研究所内で繁殖飼育された個体のサンプルをとり引き続き調査中である。microPETによるマーモセット脳分子イメージングについては、無麻酔下のPET撮像方法にて[^<11>C]DASB、[^<11>C]VORに加えて[^<11>C]PE21を用いた実験を行い、セロトニントランスポーター、エストロゲン合成酵素、ドパミントランスポーターの脳内局在活性を調査し、現在遺伝子多型や以下の行動指標との関連を解析中である。II.マーモセットの社会性行動に関する表現型新奇個体との直接対面時の行動指標の因子分析の結果、攻撃性、不安、社交性の3因子が抽出された。それぞれの因子スコアと脳内特異的部位におけるセロトニントランスポーター結合活性の間に、有意な相関が認められているため、画像統計(SPM)にて解析中である。エストロゲン合成酵素、ドパミントランスポーターについても社会行動との関連について引き続き調査中。III.マーモセットの遺伝/環境要因相互作用人工哺育(親子分離)の個体(3ヶ月齢)を用いた「擬似対面テスト」では、対面個体の観察時間と発声数に乖離が見られ、親哺育にて飼育した個体との差が明らかとなった。5ヶ月齢でペアリングを行い、新奇個体との直接対面時の行動観察を行った結果、人工哺育と親哺育の個体で社会行動に差が生じることが明らかとなった。その後の飼育条件は仲間との同居の有無を設定し、12ヶ月齢にて再び新奇個体と直接対面を行い、仲間関係の剥奪の影響を調べる。親子関係および仲間関係の剥奪された個体について、microPETによるイメージング実験のための頭部手術など実施中。本研究の目的は、マーモセットを用いて社会性行動における遺伝子/環境-行動連関の分子基盤を明らかにすることであり、最終年度である本年度は以下の研究成果を得た。1.マーモセット遺伝子型と分子機能に関する表現型社会性に関連する分子について研究所内で繁殖飼育されたマーモセットの遺伝子多型を確認した。同個体を用いた無麻酔下のmicroPET撮像方法にて、[^<11>C]DASB、[^<11>C]VOR、[^<11>C]PE21を用いた脳分子イメージングを行い、セロトニントランスポーター、エストロゲン合成酵素、ドパミントランスポーターの脳内局在活性を明らかにした。これらの結果は、2.における行動指標との関連解析に用いた。

2.マーモセットの社会性行動に関する表現型新奇個体との直接対面時の行動指標の因子分析の結果、攻撃性、不安、社交性の3因子が抽出された。それぞれの因子スコアと遺伝子多型との関連性を調査した。また、それぞれの因子スコアとセロトニントランスポーターおよびドパミントランスポーター結合活性の間に相関が認められる部位を画像統計法(SPM)によって明らかにした。3.マーモセットの遺伝/環境要因相互作用人工哺育(親子分離)の個体(3ヶ月齢、5ヶ月齢および12ヶ月齢)を用いた同種個体相互対面時の行動観察により、人工哺育と親哺育の個体で社会行動に差が生じることが明らかとなった。18ヶ月齢以上の個体を用いて、無麻酔下のmicroPET撮像方法にて[^<11>C]DASBを用いた脳分子イメージングを行い、セロトニントランスポーターの脳内局在活性と社会行動異常との関連性、および遺伝的背景と養育環境の相互関連性を明らかにした。
システムLSI向け低電力メモリアーキテクチャおよび設計支援技術の開発

集積回路の低電圧化にともない,低い閾値電圧が主流となりサブスレッショルドリーク電流の増加が重大な問題となってきている.一方,プロセッサベースのシステムではCPUの高速化に合わせてメモリの高速化が強く求められている.本研究では,スタティックメモリの高速化とリーク電流の削減を目的とした閾値電圧の静的スケジューリング手法を開発した.CMOSで構成されるSRAMの読み出し時間は閾値電圧にほぼ比例し,サブスレッショルドリーク電流は閾値電圧の指数に反比例する.従ってSRAMブロックがCPUなどのロジックブロックと同等の低い閾値電圧を使用するとリーク電流が膨大になる.逆に高い閾値電圧を使用するとCPUの一サイクル内にデータを読み出すことが難しくなる.申請者は,メモリの閾値電圧を部分的にかつ動的に変更することによりメモリの平均アクセス時間をほとんど増加させること無くリーク電流を大幅に削減する手法を提案した.閾値電圧を変更するために基板電位を動的に変更できるデバイスを対象としている.論理的に分割されたメモリのサブブロックに対し2種類の閾値電圧のうち何れかを割当てることにより高速アクセスまたは低リーク電流を選択する.本手法の特徴は,低い閾値電圧を使用するアドレス領域とそのサイズを動的に変更することである.メモリアクセスが局所的な時には,予測したごく一部のアドレスのみに低い閾値電圧を割当て,アクセスが分散している時には比較的多くのアドレスに低い閾値を割当てることにより高速アクセスかつ低リーク電流を実現する.平成14年度は,メモリのアクセス履歴情報から将来のメモリアクセスを予測し,各サブブロックに対する閾値電圧のスケジュールを静的に決定する設計最適化手法を確立した.研究成果は国内外の研究会で発表した.本研究のまとめとして情報処理学会の論文誌に投稿した論文は採録が決定し平成15年5月の論文誌に掲載予定である。本年度は、さまざまな部分回路を一つのシリコンチップ上に集積できるというシステムLSIの特徴を生かした新しい低消費電力メモリアーキテクチャを提案した。本研究の成果の一部は電子情報通信学会の論文誌に投稿し採択された。さらにそのメモリアーキテクチャの電圧設定を最適に決定する技術の開発を行った。特にメモリにはシステムLSIを制御するためのプログラムやデータが格納されるためハードウェアだけでなくソフトウェアの動作やデータの特徴を考慮した設計最適化が重要となる。本年度の代表的な研究成果は、LSIメモリの閾値電圧を動的かつ部分的に変更することにより、LSIメモリの待機時消費電力を大幅に削減する手法の提案である。さらに、LSIメモリの閾値電圧の設定を最適に決定する方法の提案も行った。具体的には、LSIメモリを論理的にいくつかのサブブロックに分割し、それぞれのブロック毎に2種類の閾値電圧のうちの何れかを割り当てる手法の提案を行った。CMOS LSIメモリのアクセス遅延時間は閾値電圧にほぼ比例し、待機時の消費電力は閾値電圧の指数に反比例するため、LSIメモリを含むシステム全体の動作速度と消費電力のトレードオフを考慮して、閾値電圧を最適に決定する技術が重要である。本研究では、ソフトウェアのコンパイル時に、メモリのアクセストレースの情報を収集し、その情報をもとに各サブブロックにおける実行時の最適な閾値電圧を決定する手法を開発した。また、LSIメモリの閾値電圧を最適に決定する処方に関してはアジア地区の設計自動化に関する国際会議にて発表を行った。