hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
トランス脂肪酸関連疾患の発症機序の解明および予防・治療戦略の開発

トランス脂肪酸によるDNA損傷誘導性の細胞死亢進作用について、ストレス応答性MAPキナーゼJNKを介したミトコンドリアにおける活性酸素種(ROS)産生の重要性と、本作用に関与する分子群を同定した。現在、トランス脂肪酸の具体的な作用点として、ミトコンドリアに存在するROS産生に関与する分子が想定されており、次年度ではその詳細な機序を明らかにする予定である。トランス脂肪酸種ごとの細胞外ATP誘導性細胞死、DNA損傷誘導性細胞死の亢進作用の解析から、トランス脂肪酸の中でも、特にエライジン酸をはじめとした「人工型」と呼ばれる食品製造過程で産生される脂肪酸種の毒性(細胞死亢進作用)が強力であることが判明した。本成果は、バクセン酸などの反芻動物由来の「天然型」トランス脂肪酸よりも「人工型」トランス脂肪酸が疾患発症に寄与することを示唆していたこれまでの疫学研究を裏付けるもので、非常に重要な研究成果である。また、本毒性は、オレイン酸をはじめとした複数のシス脂肪酸の存在下で軽減可能であることも確認できた。次年度では、より広範なトランス・シス脂肪酸種について、リスク評価や毒性軽減作用の検討を行う予定で、具体的な疾患予防策の提言や食品安全性の向上に繋がる成果が期待できる。マウスレベルでの解析では、トランス脂肪酸含有高脂肪食を摂取させたマウスのNAFLD/NASH病態の解析を遂行中である。今年度は、12週間、または24週間上記食餌を摂取させたマウスの解析を実施済みで、通常の高脂肪食の摂取群と比較して、特に脂肪蓄積増加や複数の病態マーカー(α-SMA等)の上昇が認められた。次年度は、さらに長期間摂取させた際の病態についても解析を行い、トランス脂肪酸特有の病態増悪作用の同定と、その分子機序の解明を目指す予定である。1)トランス脂肪酸の詳細な作用機構の解析:トランス脂肪酸によるDNA損傷誘導性細胞死の促進作用について、既知の関連分子である、ストレス応答キナーゼASK1、転写因子p53、TNF受容体のいずれの欠損細胞においても、トランス脂肪酸による細胞死促進は抑制されなかった。様々な阻害剤を利用した解析の結果、トランス脂肪酸存在下では、DNA損傷時のミトコンドリアROS産生が増大していた。またこの時、細胞死およびROS産生の増大が、JNKの阻害によって抑制された。実際に、阻害剤等の検討から、本経路の関連分子も複数同定できた。したがって、トランス脂肪酸によるJNKを介したミトコンドリアROS産生増大が、DNA損傷時の細胞死促進作用に寄与すると想定される。2)脂肪酸種ごとの毒性・安全性評価:トランス脂肪酸による細胞外ATP誘導性細胞死、DNA損傷誘導性細胞死の促進作用について、食品中に含まれる様々な脂肪酸種の作用の有無を検討した。その結果、いずれの細胞死においても、主に工業的な油脂加工で産生される「人工型」のエライジン酸などが、反芻動物由来の食品に含まれる「天然型」のバクセン酸よりも強力な促進作用を有していた。また、いずれの細胞死の促進作用についても、オレイン酸やアラキドン酸をはじめとした複数の脂肪酸で抑制効果が認められた。3)個体レベルでの病態悪化作用および作用機構の解明:トランス脂肪酸含有高脂肪食を12・24ヶ月摂取させたマウスにおける、NAFLD/NASH病態の解析を行なった。比較対象として、通常食、および通常の高脂肪食を用意した。肝臓の病態解析の結果、トランス脂肪酸含有高脂肪食の摂取群では、通常の高脂肪食摂取群と比較して、さらに著しい脂肪蓄積と共に、α-SMA(繊維化マーカー)等の複数遺伝子の発現上昇が認められた。以上のように、当初の期待通り研究が進展している。1)トランス脂肪酸の詳細な作用機構の解析:トランス脂肪酸の直接的な作用点として、ミトコンドリア内のROS産生に関与する分子が候補として想定されることから、候補分子の局在・機能などへのトランス脂肪酸の影響について、生化学的・細胞生物学的な解析を行う。また、2)での脂肪酸種ごとの毒性・安全性評価の結果を踏まえ、各種トランス脂肪酸の細胞死亢進作用に関わる分子への機能的影響が、毒性の程度と相関することを確かめる。シス脂肪酸による毒性軽減作用についても、実際に関連分子の機能の阻害作用の有無について検討を行い、軽減作用の作用機構を検証する。2)脂肪酸種ごとの毒性・安全性評価:初年度に明らかにしたトランス脂肪酸種ごとの毒性評価、シス脂肪酸による毒性軽減効果の検討は、解析対象が一部脂肪酸種に留まっていたため、今後は解析対象を広げ、より広範な脂肪酸種について毒性評価・安全性評価の検討を行う予定である。本解析により、科学的根拠に基づき、疾患発症に寄与するトランス脂肪酸種の特定、および食品中組成・含有量の規制が可能となり、食品安全性の向上に繋がる成果が期待できる。3)個体レベルでの病態悪化作用および作用機構の解明:トランス脂肪酸含有高脂肪食を36ヶ月摂取させたマウスの解析も予定しており、これまで回収したサンプルと合わせて、経時的な病態の変化を解析する。トランス脂肪酸の摂取に伴って、比較対象である通常食や通常の高脂肪食摂取の場合には認められない、特異的に発生する病態悪化作用の実態を捉え、これまで明らかにした細胞外ATP誘導性細胞死、DNA損傷誘導性細胞死に関連する分子の機能変化や病態への寄与を調べることで、その背景にある分子機序の解明を目指す。

現在、トランス脂肪酸の具体的な作用点として、ミトコンドリアに存在するROS産生に関与する分子が想定されており、次年度ではその詳細な機序を明らかにする予定である。トランス脂肪酸種ごとの細胞外ATP誘導性細胞死、DNA損傷誘導性細胞死の亢進作用の解析から、トランス脂肪酸の中でも、特にエライジン酸をはじめとした「人工型」と呼ばれる食品製造過程で産生される脂肪酸種の毒性(細胞死亢進作用)が強力であることが判明した。本成果は、バクセン酸などの反芻動物由来の「天然型」トランス脂肪酸よりも「人工型」トランス脂肪酸が疾患発症に寄与することを示唆していたこれまでの疫学研究を裏付けるもので、非常に重要な研究成果である。また、本毒性は、オレイン酸をはじめとした複数のシス脂肪酸の存在下で軽減可能であることも確認できた。次年度では、より広範なトランス・シス脂肪酸種について、リスク評価や毒性軽減作用の検討を行う予定で、具体的な疾患予防策の提言や食品安全性の向上に繋がる成果が期待できる。マウスレベルでの解析では、トランス脂肪酸含有高脂肪食を摂取させたマウスのNAFLD/NASH病態の解析を遂行中である。今年度は、12週間、または24週間上記食餌を摂取させたマウスの解析を実施済みで、通常の高脂肪食の摂取群と比較して、特に脂肪蓄積増加や複数の病態マーカー(α-SMA等)の上昇が認められた。次年度は、さらに長期間摂取させた際の病態についても解析を行い、トランス脂肪酸特有の病態増悪作用の同定と、その分子機序の解明を目指す予定である。1)トランス脂肪酸の詳細な作用機構の解析:トランス脂肪酸によるDNA損傷誘導性細胞死の促進作用について、既知の関連分子である、ストレス応答キナーゼASK1、転写因子p53、TNF受容体のいずれの欠損細胞においても、トランス脂肪酸による細胞死促進は抑制されなかった。様々な阻害剤を利用した解析の結果、トランス脂肪酸存在下では、DNA損傷時のミトコンドリアROS産生が増大していた。またこの時、細胞死およびROS産生の増大が、JNKの阻害によって抑制された。実際に、阻害剤等の検討から、本経路の関連分子も複数同定できた。したがって、トランス脂肪酸によるJNKを介したミトコンドリアROS産生増大が、DNA損傷時の細胞死促進作用に寄与すると想定される。2)脂肪酸種ごとの毒性・安全性評価:トランス脂肪酸による細胞外ATP誘導性細胞死、DNA損傷誘導性細胞死の促進作用について、食品中に含まれる様々な脂肪酸種の作用の有無を検討した。その結果、いずれの細胞死においても、主に工業的な油脂加工で産生される「人工型」のエライジン酸などが、反芻動物由来の食品に含まれる「天然型」のバクセン酸よりも強力な促進作用を有していた。また、いずれの細胞死の促進作用についても、オレイン酸やアラキドン酸をはじめとした複数の脂肪酸で抑制効果が認められた。3)個体レベルでの病態悪化作用および作用機構の解明:トランス脂肪酸含有高脂肪食を12・24ヶ月摂取させたマウスにおける、NAFLD/NASH病態の解析を行なった。比較対象として、通常食、および通常の高脂肪食を用意した。
火山ガス突出の予測と地域による被災率の相異についての研究

1.全国の火山地域における噴気ガスの化学成分測定とその変化:一今年度は本邦における有珠,十勝,雌阿寒,樽前,北海道駒ヶ岳,旭岳,秋田駒ヶ岳,秋田焼山,鳴子(潟沼),那須,草津白根,富士(河口湖),木曽御岳,伊豆大島,雲仙岳,霧島,桜島,開聞(うなぎ池)などの諸火山について,噴気ガスの噴出温度,化学成分,噴出量や速度などを測定し,特に火山活動の消長と噴気ガスの成分変化との関係を求められた.2.諸火山の噴気孔ガスの化学的研究から判明した2, 3の事実:-今年度の調査結果から判明したことのうち2, 3の例について挙げると,有珠火山に於いては,その化学組織と同位体組成の次時間変化から,その最高値より出口温度の最高値の方が約2年遅れて出現することが判った.また秋田焼山の叫沢の噴湯はその酸素・水素同位体比の測定などから山頂の噴気ガスと低温の地下水との混合後に与熱されて噴出した特殊な湧出過程であることや,また今回活動が活発化した雌阿寒岳ではフッ素/塩素比の明らかな増加が見られ逆に活動の沈静化が進んでいる大島ではこの値の低下が認められた.3.大気中に放出された火山ガスの滞留状況と災害についての調査研究:-1986年5月に火山ガス中毒死亡事故の発生した秋田焼山叫沢に於いて,大気中に滞留している火山ガス濃度の分布状況は,ガス発生地点の位置,発生濃度,温度,地形,気温,風向等に密接に関係することを確かめ,現在でもところにより250ppm以上の滞留濃度を示すことがあるのが確かめられた.同じくガス中毒事故のあった草津白根山殺生河原や,その他桜島,木素御岳などでも同様大気中に拡散した火山ガス濃度の経時変化を測定した.4.研究の問題点と今後の展望:-火山ガス災害の発生源である火山噴気ガスの濃度・発生量等の予測と,大気中への拡散後の地形・気象条件との関係についてより詳細な調査が必要である.1.全国の火山地域における噴気ガスの化学成分測定とその変化:一今年度は本邦における有珠,十勝,雌阿寒,樽前,北海道駒ヶ岳,旭岳,秋田駒ヶ岳,秋田焼山,鳴子(潟沼),那須,草津白根,富士(河口湖),木曽御岳,伊豆大島,雲仙岳,霧島,桜島,開聞(うなぎ池)などの諸火山について,噴気ガスの噴出温度,化学成分,噴出量や速度などを測定し,特に火山活動の消長と噴気ガスの成分変化との関係を求められた.2.諸火山の噴気孔ガスの化学的研究から判明した2, 3の事実:-今年度の調査結果から判明したことのうち2, 3の例について挙げると,有珠火山に於いては,その化学組織と同位体組成の次時間変化から,その最高値より出口温度の最高値の方が約2年遅れて出現することが判った.また秋田焼山の叫沢の噴湯はその酸素・水素同位体比の測定などから山頂の噴気ガスと低温の地下水との混合後に与熱されて噴出した特殊な湧出過程であることや,また今回活動が活発化した雌阿寒岳ではフッ素/塩素比の明らかな増加が見られ逆に活動の沈静化が進んでいる大島ではこの値の低下が認められた.3.大気中に放出された火山ガスの滞留状況と災害についての調査研究:-1986年5月に火山ガス中毒死亡事故の発生した秋田焼山叫沢に於いて,大気中に滞留している火山ガス濃度の分布状況は,ガス発生地点の位置,発生濃度,温度,地形,気温,風向等に密接に関係することを確かめ,現在でもところにより250ppm以上の滞留濃度を示すことがあるのが確かめられた.同じくガス中毒事故のあった草津白根山殺生河原や,その他桜島,木素御岳などでも同様大気中に拡散した火山ガス濃度の経時変化を測定した.4.研究の問題点と今後の展望:-火山ガス災害の発生源である火山噴気ガスの濃度・発生量等の予測と,大気中への拡散後の地形・気象条件との関係についてより詳細な調査が必要である.
低原子価ルテニウム錯体の選択的触媒機能に関する研究

1.Ru(シクロオクタジエンル)_2-PR_3系触媒によるカルボン酸のアセチレンへの付加反応をエノールエステルの一般的かつ選択的な合成法として確立し,また, D化アセチレンおよびD化カルボン酸との反応ならびに速度論的解析を行ない,配位アセチレンへのカルボキシレートの求核攻撃を経由する反応機構を提出した. 2.Ru(シクロオクタジエン)(シクロオクタトリエン)-PR_3系触媒により,炭酸ガスと第2アミンとからカルバミン酸エノールエステルが高い選択性で生成することを見出した.本反応を分子内反応に適用することにより, N-プロパルギルアミンとCO_2とより, 5-メチレンー2-オキサゾリジノンが高収率かつ高選択的に生成した.3.アニリン類はRuCl_2-PR_3または, RuC1_2(PR_3)_3等を触媒として, 1, 2-および1, 3-グリコール類と反応し,それぞれインドール類ならびにキノリン類を高収率で生成することを見出していたが,一般的合成法として確立させると共に反応機構を明らかにした.また,オルトニトロトルエンより容易に得られる2-アミノフェネチルアルコールのRuCl_2(PPh_3)_3触媒による無置換インドールへの変換反応が温和な条件下で定量的に進行することを見出していたが,その適用範囲の拡大を図り,芳香環に種々の置換基を有するインドールの合成に成功し,その反応機構を明らかにした. 4.前年度オレフィンのヒドロアミド化反応が, Ru_3(CO)_<12>触媒により可能となることを見出したが,本年度はホルムアミドがオレフィンに接触的に付加することを見出した.例えばN-メチルホルムアミドはシクロペンテンに付加し, N-メチルシクロペンタンカルボン酸アミドが90%の収率で得られた.また芳香族アルデヒド,ギ酸エステルも同触媒によりオレフィンに効率良く付加することを見出した.これらの反応は低原子価ルテニウム錯体に特有な反応であり, 16電子不飽和ルテニウム錯体に特徴的な触媒機能を明らかにした.1.Ru(シクロオクタジエンル)_2-PR_3系触媒によるカルボン酸のアセチレンへの付加反応をエノールエステルの一般的かつ選択的な合成法として確立し,また, D化アセチレンおよびD化カルボン酸との反応ならびに速度論的解析を行ない,配位アセチレンへのカルボキシレートの求核攻撃を経由する反応機構を提出した. 2.Ru(シクロオクタジエン)(シクロオクタトリエン)-PR_3系触媒により,炭酸ガスと第2アミンとからカルバミン酸エノールエステルが高い選択性で生成することを見出した.本反応を分子内反応に適用することにより, N-プロパルギルアミンとCO_2とより, 5-メチレンー2-オキサゾリジノンが高収率かつ高選択的に生成した.3.アニリン類はRuCl_2-PR_3または, RuC1_2(PR_3)_3等を触媒として, 1, 2-および1, 3-グリコール類と反応し,それぞれインドール類ならびにキノリン類を高収率で生成することを見出していたが,一般的合成法として確立させると共に反応機構を明らかにした.また,オルトニトロトルエンより容易に得られる2-アミノフェネチルアルコールのRuCl_2(PPh_3)_3触媒による無置換インドールへの変換反応が温和な条件下で定量的に進行することを見出していたが,その適用範囲の拡大を図り,芳香環に種々の置換基を有するインドールの合成に成功し,その反応機構を明らかにした. 4.前年度オレフィンのヒドロアミド化反応が, Ru_3(CO)_<12>触媒により可能となることを見出したが,本年度はホルムアミドがオレフィンに接触的に付加することを見出した.例えばN-メチルホルムアミドはシクロペンテンに付加し, N-メチルシクロペンタンカルボン酸アミドが90%の収率で得られた.また芳香族アルデヒド,ギ酸エステルも同触媒によりオレフィンに効率良く付加することを見出した.これらの反応は低原子価ルテニウム錯体に特有な反応であり, 16電子不飽和ルテニウム錯体に特徴的な触媒機能を明らかにした.
高温超伝導薄膜の熱工学的熱・電気・光物性の測定

高温超伝導については、臨界温度の向上という観点から数多くの研究が行われているが、その応用には超伝導体のもつ熱、電気及び光物性、すなわち、ふく射光の吸収率、吸収した熱量の基板への放熱の速さ、それに従って生じる電磁気特性の変化の正確な把握が不可欠である。本研究はこのような観点から、(1)低温域で重要となる薄膜と基板との間の接触熱抵抗を超伝導状態で測定すると共に、サブミクロンスケールでの局所温度の正確な測定のために、(2)点接触プローブを製作し、接点の金属間の熱非平衡によって生じる熱電性能(ゼーベック係数)を4100Kの広い温度範囲に渡って研究し、高温超伝導薄膜の様々の分野への応用においても重要な基礎データを得ることを目的としている。当初市販の液体Heにより極低温環境を実現する予定であったが、その後極低温冷凍機の貸与が受けられることになり、研究の精度と能率が格段に向上した。この装置に薄膜の物性測定装置を組み込み、研究計画に従って研究を行なった。研究の第一ステップとして、ErBaCuO超伝導薄膜に50μと10μの線巾の異なる細線をエッチングし、それらの電気抵抗の温度測定から超伝導薄膜と基板間の超伝導状態における熱抵抗を実測した。その値は常伝導における熱抵抗と比較した結果、約2桁ほど小さな値を持つことが明かになった。この結果の信頼性を明確にするために、点接触によって生じるゼーベック係数の測定を、銅と銅基板に対して行うと共に、接点に存在する酸化膜の影響を量子力学的に取り扱い、実験値が理論的に説明しうることを明かにした。更にこの原理を高温超伝導薄膜に応用するための一歩として、銅細線とSiの半導体との点接触にともなう熱起電力に関する理論的、実験的研究を行ないその特性を明かにした。本研究はこのような観点から、(1)薄膜の表面輻射物性、(2)低温域で重要となる薄膜と基板との間の接触熱抵抗、(3)超伝導薄膜の熱電性能(ゼ-ベック係数)を4100Kに渡って測定し、高温超伝導薄膜の様々の分野への応用においても重要な基礎デ-タを得ることを目的としている。この装置に薄膜の物性測定装置を組み込み、研究計画に従って研究を遂行中である。研究の第一ステップとして、点接触によって生じるゼ-ベック係数の測定を、銀と銅基板に銀線を点接触させて広い温度範囲に渡って測定した。実際に起電力が生じることを確認した。これは数百ナノmの接触点の寸法になると、熱輸送と電流との間の相似性が崩れるためである。接触点の前後の温度差と起電力の関係は、ほぼ直線の関係にあり、その値は接触点における電気抵抗値には依らないことが明かになった。この結果からこの方法により、薄膜の局所の温度分布と数μmのオ-ダで決定することができ、今後の超伝導薄膜の物性を決定するための手段を得た。高温超伝導薄膜の作動限界のうち、熱的な問題から生じる限界を測定するために、線巾が10μ程度の2つの薄膜を作り、1つに切り欠きを設け、その点に電流集中を生じさせ、常伝導化して電気抵抗の時間変化を測定する。

このためのマスクを作成し、実際に高温超伝導薄膜をエッチングし、実験を開始している。高温超伝導については、臨界温度の向上という観点から数多くの研究が行われているが、その応用には超伝導体のもつ熱、電気及び光物性、すなわち、ふく射光の吸収率、吸収した熱量の基板への放熱の速さ、それに従って生じる電磁気特性の変化の正確な把握が不可欠である。本研究はこのような観点から、(1)低温域で重要となる薄膜と基板との間の接触熱抵抗を超伝導状態で測定すると共に、サブミクロンスケールでの局所温度の正確な測定のために、(2)点接触プローブを製作し、接点の金属間の熱非平衡によって生じる熱電性能(ゼーベック係数)を4100Kの広い温度範囲に渡って研究し、高温超伝導薄膜の様々の分野への応用においても重要な基礎データを得ることを目的としている。当初市販の液体Heにより極低温環境を実現する予定であったが、その後極低温冷凍機の貸与が受けられることになり、研究の精度と能率が格段に向上した。この装置に薄膜の物性測定装置を組み込み、研究計画に従って研究を行なった。研究の第一ステップとして、ErBaCuO超伝導薄膜に50μと10μの線巾の異なる細線をエッチングし、それらの電気抵抗の温度測定から超伝導薄膜と基板間の超伝導状態における熱抵抗を実測した。その値は常伝導における熱抵抗と比較した結果、約2桁ほど小さな値を持つことが明かとなった。この結果の信頼性を明確にするために、点接触によって生じるゼーベック係数の測定を、銅と銅基板に対して行うと共に、接点に存在する酸化膜の影響を量子力学的に取り扱い、実験値が理論的に説明しうることを明かにした。更にこの原理を高温超伝導薄膜に応用するための一歩として、銅細線とSiの半導体との点接触にともなう熱起電力に関する理論的、実験的研究を行ないその特性を明かにした。
Dual FRET技術を用いた長期神経可塑性機構の解読

シナプスから核へのシグナリングの全貌を明らかにするため、前年度までの本研究では、樹状突起と細胞体の双方におけるカルシウム動態とリン酸化シグナル動態を同時測定する実験の準備を進めてきた。そこで、平成27年度においては、これらの成果をさらに発展させるため、in vivoマウス行動実験系にて確認する一連の実験を試みた。具体的には、まず昨年度に開発した高速高感度カルシウムインディケーターR-CaMP2を用いた、in vivo樹状突起イメージングの手法を開発・最適化し、プルキンエ細胞興奮に伴う樹状突起カルシウムシグナルの可視化に成功した(Gaffield et al. J. Neurophys. 2016)。さらに、記憶学習・報酬行動などに関与する投射線維の興奮を、同一投射線維内における多数の入力を細胞種別に記録する技術の開発を行った(Kim et al. Nature Met 2016)。これら技術開発と併行し、CaMKK-CaMKIVシグナルの細胞内局在を操作し、CREBリン酸化に対する影響を初代培養神経細胞系にて解明するとともに、このシグナル経路がin vivo記憶学習系にても、いかなる役割を果たしているのかを確認する実験を予備的に実施し、さらなる条件検討を行った。27年度が最終年度であるため、記入しない。カルシウムシグナルは、シナプス可塑性を引き起こす原動力となるのみならず、シナプスから核へのシグナリングの引き金となることを我々はこれまで明らかにしてきた。しかし、シナプスから核へのシグナリングの全貌は明らかにされていない。本研究では、特に、1)樹状突起の一部分のみが刺激された時に、どのように核へシグナルは到達するのか、2)このような場合、リン酸化カスケード活性化は核内で起こるのか、核外で起こるのか、という点に焦点を絞り、解明する。初年度の平成26年度には、リン酸化CREBの可視化を可能にするFRETセンサー分子の構築を試み、単一シナプス刺激によりpCREBシグナルを上昇させるシグナリング過程の探索を実施した。その途上で、CRTC1核移行がpCREBシグナル形成と独立して生成され、CREB依存的転写の活性化をもたらすことを明らかにした。また、CREB活性化過程におけるカルシウムシグナルを可視化するため、新規カルシウムセンサーR-CaMP2を構築し、その有用性をin vitro, in vivoで実証した。本年度の研究計画においての2本柱である、1)CREB活性化シグナリング過程の探索、ならびに2)CREB活性化過程を解明するための新規Ca2+インディケーター開発、の2つがともに成功し、論文発表が実現している。初年度の研究成果を元に、引き続き、長期記憶の素過程であるCREBリン酸化プロセスの時空間ダイナミクスの分子基盤解明を推進していく。
がん患者の生命予後・QOL向上に寄与する生活習慣要因解明のための患者コホート研究

近年の診断・治療技術の進歩とともに、がん治療後の生存者(有病者)は増加している。しかし、これら有病者の長期予後及び予後規定要因に関する知見は少ない。本研究の目的は、宮城県立がんセンター大規模患者コホートのデータを基に、がん患者の死亡リスクを低減させる要因・生活の質(QOL)を向上させる要因を明らかにすることである。平成30年度は、以下の13を実施した。1.研究初年度に作成した患者コホートのデータを更新した。具体的には、従来の1997-2010年罹患者コホートデータに2011-2013年罹患分を追加し、生死の予後観察期間を2016年12月31日まで延長した。また、診療録を基に結腸がんの詳細部位(上行・横行・下行・S状)と術式(開腹・体腔鏡等)を確認し、コホートデータに追加した。これら一連のデータ更新作業によって、1997-2013年罹患の全部位16403例を2016年12月31日まで追跡した患者コホートデータが完成し、生活習慣と予後との関連の解析環境が整った。2.更新データを主要部位別(胃・肺・結腸・直腸・乳房・前立腺)に編集し、(1)妊娠出産歴と乳がんの予後との関連、(2)飲酒と乳がんの予後との関連、(3)大豆製品摂取と胃がんの予後との関連を解析した。このうち、「妊娠出産歴と乳がんの予後との関連」は結果を論文にまとめ、投稿中である。3.いくつかの部位について、探索的な解析を実施した。具体的には、結腸がん・直腸がんについて、喫煙・飲酒・肥満度・がん家族歴と予後との関連を詳細部位別に解析した。研究実施場所である宮城県立がんセンターのがん疫学・予防研究部が「宮城県がん登録管理事業」の実務に関与することになったため、同部が主体となるQOL質問紙調査の実施・継続が困難な状況となった。QOL質問紙は既に作成済みであるが、実際のデータ収集は滞っており、「がん患者のQOLを向上させる要因に関する研究」部分の遂行が遅れている。「死亡リスクを低減させる要因に関する研究」は、おおむね順調に進展している。患者コホートのデータ更新によって、生活習慣データの信頼度が高まった。QOLに関するデータ収集・解析は遅れているが、今後は、生活習慣に関する要因(食生活・肥満度等)に焦点を当て、死亡リスクの解析を進めていく。解析結果を論文にまとめ、できるだけ早く社会に還元したいと考えている近年の診断・治療技術の進歩とともに、がん治療後の生存者(有病者)は増加している。平成28年度は、以下の(1)(4)を実施した。(1)実施計画全体をがんセンター倫理審査委員会に申請し承認された。さらにこの審査結果をもとに地域がん登録資料の利用許可を申請した。(2)コホート内の主要部位別生存率算出のためのデータベースを作成した。次年度にこのコホートの生存率を(1)で入手予定の地域がん登録の生存率と比較し、コホートの特性を明らかにする。(3)1997ー2010年罹患の患者コホートデータを部位別に再編集した。重複や他部位がん罹患者を除外し、部位別(胃・肺・結腸・直腸・前立腺・乳房)患者コホートの2013年12月31日までの予後データベースを完成させた。このうち、胃がんについては一部解析を開始し、診断時の喫煙・飲酒歴は全死因及び胃がん死亡リスクを増加させていることを見出した。(4)QOLは新たに実施する質問紙調査により評価する。平成28年度はそのための準備と体制づくりを主眼とし、がん治療後の生活習慣・保健管理態度・QOL尺度を含む質問紙案を作成した。次年度以降実施するがんの予後規定要因の解析は網羅的かつ探索的になるものと思われる。平成28年度は、今後注目すべき要因を見出すため、各種がんの予後要因に関する先行研究・基礎研究に関する文献調査も行った。病院内での研究実施体制が整い、患者コホートの部位別データベースも完成した。地域がん登録データの解析が遅れているが、次年度早々にはデータが整う予定である。平成29年度は、以下の14を実施した。1.平成28年度に作成した部位別(胃・肺・結腸・直腸・前立腺・乳房)患者コホートデータの解析を開始した。このうち、「診断時の喫煙・飲酒歴と胃がんの予後との関連」は解析結果を論文にまとめて投稿し、3月中旬に癌専門誌に受理された。「生育歴と乳がんの予後との関連」についても学会発表・論文投稿の準備を進めた。また、「飲酒と乳がん罹患リスクとの関連」も明らかにした。

次年度以降に「飲酒と乳がんの予後との関連」の解析を進める予定である。その他の部位については、探索的な解析をいくつか試み、解析対象とする生活習慣要因の絞り込みを行った。2.次年度以降に解析を予定している結腸癌について、診療録を基に詳細部位(上行、横行、下行、S状)の確認作業を実施した。3.QOLは新たに実施する質問紙調査により評価する。がん治療後の生活習慣・保健管理態度・QOL尺度を含む質問紙を新規に作成し、調査実施にあたっての病院内での体制づくりや継続性について検討した。4.患者コホートの部位別生存率評価のための解析を開始した。また、比較対照となる地域がん登録のデータベースも作成し、この解析も開始した。生存率評価については近年新たな方法論が提唱されており、方法論に関する情報収集・文献調査も並行して行った。部位別患者コホートデータの解析に着手し、胃がんの予後要因について論文にまとめることができた。患者コホート及び地域がん登録の部位別生存率評価も進展している。近年の診断・治療技術の進歩とともに、がん治療後の生存者(有病者)は増加している。しかし、これら有病者の長期予後及び予後規定要因に関する知見は少ない。本研究の目的は、宮城県立がんセンター大規模患者コホートのデータを基に、がん患者の死亡リスクを低減させる要因・生活の質(QOL)を向上させる要因を明らかにすることである。平成30年度は、以下の13を実施した。1.研究初年度に作成した患者コホートのデータを更新した。具体的には、従来の1997-2010年罹患者コホートデータに2011-2013年罹患分を追加し、生死の予後観察期間を2016年12月31日まで延長した。また、診療録を基に結腸がんの詳細部位(上行・横行・下行・S状)と術式(開腹・体腔鏡等)を確認し、コホートデータに追加した。これら一連のデータ更新作業によって、1997-2013年罹患の全部位16403例を2016年12月31日まで追跡した患者コホートデータが完成し、生活習慣と予後との関連の解析環境が整った。2.更新データを主要部位別(胃・肺・結腸・直腸・乳房・前立腺)に編集し、(1)妊娠出産歴と乳がんの予後との関連、(2)飲酒と乳がんの予後との関連、(3)大豆製品摂取と胃がんの予後との関連を解析した。このうち、「妊娠出産歴と乳がんの予後との関連」は結果を論文にまとめ、投稿中である。3.いくつかの部位について、探索的な解析を実施した。具体的には、結腸がん・直腸がんについて、喫煙・飲酒・肥満度・がん家族歴と予後との関連を詳細部位別に解析した。研究実施場所である宮城県立がんセンターのがん疫学・予防研究部が「宮城県がん登録管理事業」の実務に関与することになったため、同部が主体となるQOL質問紙調査の実施・継続が困難な状況となった。QOL質問紙は既に作成済みであるが、実際のデータ収集は滞っており、「がん患者のQOLを向上させる要因に関する研究」部分の遂行が遅れている。「死亡リスクを低減させる要因に関する研究」は、おおむね順調に進展している。地域がん登録と比較した患者コホート特性を考慮することも重要であるが、既に完成した部位別患者コホートデータを解析し、その成果をできるだけ早く社会に還元すべきと考えている。今のところ解析対象要因として運動・肥満度・喫煙・飲酒・合併疾患(高血圧・糖尿病等)・行動能力・配偶者の有無・職業・経済的状況等を想定している。QOLに関する質問
胎盤形成関連分子の糖鎖修飾による機能制御の解明と胎盤形成不全の治療への応用

N-アセチルグルコサミン転移酵素V(GnT-V)はヒト胎盤では妊娠初期の絨毛外栄養膜細胞(extravillous trophoblast,EVT)に発現するが、EVTにおけるGnT-V発現調整に関与する因子を、EVT細胞株を用いた実験により検索した。脱落膜培養上清添加により低下し、サイトカイン添加による検討の結果、TGF-βによってGnT-V発現が抑制されることがわかった。酸素条件では低酸素下培養によりGnT-Vの発現は増強した。GnT-Vはintegrinα5β1の糖鎖修飾を介して浸潤能を調節するが、GnT-V shRNA導入株ではフィブロネクチン刺激によりFAKのリン酸化が抑制された。妊娠高血圧症患者の胎盤における発現は、正常胎盤と比べて免疫組織染色およびWestern blotでは差は認めなかった。ヒト胎盤EVT(extravillous trophoblast)におけるGnT-V発現が、付着絨毛内の増殖型から浸潤型へ減弱するメカニズムを解明するために、脱落膜上清添加によるGnTAV発現の変化を確認した。脱落膜を洗浄、細切し、1.7gに対して2.5mlの培養液を加え、24時間培養し、培養上清を回収した。EVT細胞株HTR-8/SVneoの培養液中に、脱落膜上清を0%,0.1%,1%添加、48時間培養し、回収した細胞におけるGnT-Vの発現をRT-PCRおよびWestern blotにて確認したところ、いずれの濃度においでも、mRNAレベル、タンパクレベルともに抑制された。次に、脱落膜で分泌されるサイトカインのなかでGnT-V発現に影響を与えるものを同定するため、HTR-8/SVneoにTGF(transforming growth factor)-β、IL(interleukin)-6、IL-β、INF (interferon)-γを1ng/ml添加し、48時間培養後に回収した細胞におけるGnT-V発現変化を検討したととろ、TGF-β添加では発現が抑制されたが、その他のサイトカイン添加では変化は認めなかった。さらに、TGF-βを0,0.1,1,10ng/mlの濃度でHTR-8/SVneoに添加し48時間培養したところ、全ての濃度においてGnT-Vの発現は、mRNAレベル、タンパクレベルともに抑制された。EVT浸潤に影響を与える因子として、低酸素下(1%)での培養に上るGnT-V発現変化確認した。妊娠初期絨毛による初代培養から得られた培養EVTに、TdF-βを0または1ng/mlにて添加し48時間培養後に固定し、免疫組織染色法にてGnTAVの発現の変化を確認したが、TGF-β添加による発現変化は認めなかった。次に、HTR-8/SVneoを酸素濃度20%および1%にて培養したところ、通常酸素下(20%)に比べて低酸素下(1%)では、24時間、48時間後ともに、mRNAおよびタンパクレベルでのCnT-V発現の増強を認めた。ヒト胎盤EVT(extravillous trophoblast)における糖転移酵素GnT-Vの浸潤関与へのメカニズムを解明するために、絨毛癌細胞株JarにGnT-VのshRNAをstable transfectionし作成したGnT-V発現抑制株を用いた。GnT-V発現抑制により浸潤能および遊走能は促進しており、ZymographyによるMMP-2およびMMP-9の活性には変化は認めなかったが、integrinα5β1の糖鎖修飾が抑制されることにより、フィプロネクチンなどの細胞外基質への接着能が促進していた。そこで、フィブロネクチン添加刺激によるFAK,AKT,ERKのリン酸化の変化を検討した。Jar,mock株,KD株(shRNA導入株)をFCSフリー培養液で培養し、フィブロネクチン(50ng/ml)を添加後、0分、10分、30分後に回収した細胞よりタンパクを抽出し、Western blotを行った。FAKのリン酸化は、KD株ではJarおよびmock株に比べてリン酸化が抑制されていたが、AKTおよびERKのリン酸化には差は認められなかった。また、接着に関与する因子としてpaxillinおよびPY20の発現変化も検討したが、差は認められなかった。妊娠初期胎盤におけるEVTの浸潤制御には、GnT-Vがintegrinα5β1の糖鎖修飾を行うことにより、FAKのリン酸化を介して細胞遊走能を変化させるメカニズムが関与することが示唆された。妊娠高血圧症はEVT浸潤不全が原因と言われているため、妊娠高血圧症患者の胎盤におけるGnT-Vの発現を免疫組織染色にて正常胎盤と比較したが、明らかな変化は認められなかった。
論理関数の近似計算と厳密計算の困難さのギャップに関する研究

本研究は,論理関数の計算における近似計算と厳密計算との間に生ずる困難さのギャップを解析することを通じて,論理関数の複雑さの下限導出が可能な汎用的手法を開発することを目的としたものである.これに対して本年度得られた主な成果は以下の通りである.1.しきい値素子を用いた回路において,非限定的な重みを持つ1層のしきい値回路を,多項式的重みを持つ2層のしきい値回路によって模倣する,従来知られる手法よりも効率の良い手法を発見した.また,加算,比較等の基本的かつ重要な演算が,小さいサイズの2層のしきい値論理回路で計算可能であることを明らかにした.2.単調論理回路における2次関数の複雑さに関して,これを単層回路により計算した場合に必要な積素子の個数と,複層回路により計算した場合に必要な積素子の個数に指数関数的なギャップが生じることを明らかにした.また,単層回路における最小回路のサイズと複層回路における最小回路のサイズが真に異なる単調論理関数が存在するか否かを問うた,単層予想と呼ばれる未解決問題に対して,複数の出力をもつ単調関数群に対してはこのようなものが存在することを明らかにし,部分的な解答を与えた.3.一様分布における単調論理関数の学習問題について,極限的組み合わせ論における重要な結果であるKruskal-Katonaの定理を応用することにより,従来知られるものより単純かつ効率的な学習アルゴリズムを与えた.また,論理関数の感受度を解析することにより,理論的な性能限界を達成することのできる学習アルゴリズム構成のために必要な条件を発見した.本研究は,与えられた論理関数を計算する最小の論理回路のサイズに対する下界を導出することのできる,汎用的な手法の開発を目的とするものである.本研究では特に,様々な論理関数に対して,その近似的な計算と厳密な計算に要するコストの差の解析と,このような差が生ずる原因の組み合わせ論的特徴付けを通じて,各関数に内在する本質的複雑さを捉え,強力な下界が導出可能であるような新たな手法の確立を目指す.本年度の研究において得られた主な結果は以下のとおりである.1.あらかじめソートされた二組の数列を,一組のソート済み数列に併合する,いわゆるマージングの問題について,これを比較交換器回路により計算する場合に必要な素子数を厳密に評価する手法を与えた.また,この手法を用いることにより,Batcherの奇数偶数法と呼ばれる古くから知られる構成法が,任意の入力長に対して真に最適なマージング回路を与えるか否かという有名な未解決問題に対して,二組の入力系列のうち一方の長さが高々4である場合には真であることを示し,部分的に解決した.2.クリーク関数と呼ばれる,厳密な計算が困難であることが強く,示唆されている論理関数に対して,単調論理回路,あるいは,否定素子数限定論理回路を用いた場合には,これを近似的に計算することすら困難であることを証明した.この結果を得るため,従来は,単調論理回路モデルにおける計算量の下界導出のみに適用可能であった近似法と呼ばれる手法を一般化し,さらに,否定素子数限定論理回路モデルに対しても適用可能となるよう拡張した手法を開発した.本研究は,論理関数の計算における近似計算と厳密計算との間に生ずる困難さのギャップを解析することを通じて,論理関数の複雑さの下限導出が可能な汎用的手法を開発することを目的としたものである.これに対して本年度得られた主な成果は以下の通りである.1.しきい値素子を用いた回路において,非限定的な重みを持つ1層のしきい値回路を,多項式的重みを持つ2層のしきい値回路によって模倣する,従来知られる手法よりも効率の良い手法を発見した.また,加算,比較等の基本的かつ重要な演算が,小さいサイズの2層のしきい値論理回路で計算可能であることを明らかにした.2.単調論理回路における2次関数の複雑さに関して,これを単層回路により計算した場合に必要な積素子の個数と,複層回路により計算した場合に必要な積素子の個数に指数関数的なギャップが生じることを明らかにした.また,単層回路における最小回路のサイズと複層回路における最小回路のサイズが真に異なる単調論理関数が存在するか否かを問うた,単層予想と呼ばれる未解決問題に対して,複数の出力をもつ単調関数群に対してはこのようなものが存在することを明らかにし,部分的な解答を与えた.3.一様分布における単調論理関数の学習問題について,極限的組み合わせ論における重要な結果であるKruskal-Katonaの定理を応用することにより,従来知られるものより単純かつ効率的な学習アルゴリズムを与えた.また,論理関数の感受度を解析することにより,理論的な性能限界を達成することのできる学習アルゴリズム構成のために必要な条件を発見した.
先進超電導材料B1型NbN連続テープ材の制作と超電導特性に関する基礎研究

本研究は, BI型NbN超伝導体テープ線材化に向けて,試料の製作,結晶相や膜構造の解析・超伝導特性の測定が2年にわたり行なわれ,線材化に関する基本的な要件やテープ材として基本伝導特性に関する知見を得ることができた.昨年度は,サファイアや石英等の絶縁基板にNbN薄膜を製作し,製作条件,膜構造,高磁界超伝導特性を測定し,これらの相互関係を重点的に調べた.本年度は,研究の主眼をテープ材の製作に置き,ハステロイBやSUS304金属テープ基板上に連続的にNbN薄膜を製作し,高磁界特性や歪み効果を調べ,線材としての特性評価を行なっている.以上の研究により, BI型NbN連続テープ材の製作と超伝導特性に関して次のような成果を得た.1.NbN薄膜:rfスパッタ法により, Nb板をターゲットとし, ArとN2の混合ガス雰囲気中にてNbN薄膜を得ることができた.NbN薄膜の高磁界特性を決定する上部臨界磁界Hc2は,膜中のNbN相の結晶粒形状に依存し,粒径が小さい程高Hc2値を示す.また,一般に16Kを越える高Tc膜では14-15Kのものが多い.NbN相の成長は,基板材質に依存して異なり,サファイア基板では著しく相大化した結晶粒が成長し易く,高磁界特性は劣化する.2.NbNテープ材:ハステロイB, SUS304金属テープ基板にNbN薄膜を連続的にrfスパッタ法によりコートし, 20cmのNbNテープを製作することができた.テープのJcおよびHc2共に絶縁基板の試料に比較して少し低下する.歪み効果に対しては,従来この系で報告されている値よりも高い耐歪み特性が得られ, BI型NbNテープ材の高耐歪み特性を実証することができた.本研究は, BI型NbN超伝導体テープ線材化に向けて,試料の製作,結晶相や膜構造の解析・超伝導特性の測定が2年にわたり行なわれ,線材化に関する基本的な要件やテープ材として基本伝導特性に関する知見を得ることができた.昨年度は,サファイアや石英等の絶縁基板にNbN薄膜を製作し,製作条件,膜構造,高磁界超伝導特性を測定し,これらの相互関係を重点的に調べた.本年度は,研究の主眼をテープ材の製作に置き,ハステロイBやSUS304金属テープ基板上に連続的にNbN薄膜を製作し,高磁界特性や歪み効果を調べ,線材としての特性評価を行なっている.以上の研究により, BI型NbN連続テープ材の製作と超伝導特性に関して次のような成果を得た.1.NbN薄膜:rfスパッタ法により, Nb板をターゲットとし, ArとN2の混合ガス雰囲気中にてNbN薄膜を得ることができた.NbN薄膜の高磁界特性を決定する上部臨界磁界Hc2は,膜中のNbN相の結晶粒形状に依存し,粒径が小さい程高Hc2値を示す.また,一般に16Kを越える高Tc膜では14-15Kのものが多い.NbN相の成長は,基板材質に依存して異なり,サファイア基板では著しく相大化した結晶粒が成長し易く,高磁界特性は劣化する.2.NbNテープ材:ハステロイB, SUS304金属テープ基板にNbN薄膜を連続的にrfスパッタ法によりコートし, 20cmのNbNテープを製作することができた.テープのJcおよびHc2共に絶縁基板の試料に比較して少し低下する.歪み効果に対しては,従来この系で報告されている値よりも高い耐歪み特性が得られ, BI型NbNテープ材の高耐歪み特性を実証することができた.本研究は、スパッタリング法を用いてB1型N6N系超電導体のテープ状線材を製作し、実用上興味ある高磁界における超電導特性および線材に歪みが加わった状態での超電導特性への効果を調べ、ストレスに強い高磁界・高電流密度超電導線材の基磁研究を行うものである。本年度は、サファイア・石英などの絶縁物基板にN6N薄膜を種々のスパッタ条件(基板温度Ts,アルゴンガス圧【P_(Ar)】,窒素ガス圧【P_(N_2)】)の下で製作し、20Tを越える高磁界下での超電導特性を把握するとともに、膜構造,結晶粒との関係を求めている。また、この結果に基づいてハステロイB,スチンレス基板への製作を進め、テープ状試料(長さ20cm,幅3mm,厚さ0.3μm)を得ている。これまでの実験結果の概要を次に示す。1.製作条件:放電電力150W,放電圧力(【P_(Ar)】+【P_(N_2)】)10-15mTorrと一定にし、Tsを180-700°Cの範囲で製作を行っている。臨界温度Tcは、【P_(N_2)】に依存し、3-5mTorrで極大となり15-16Kが得られる。B1相は基板面に平行に(111)面が成長しており、結晶粒は、石英基板では小さく200-500【A!°】程度となっている。2.臨界磁場Hc:臨界磁場は、印加磁場の方向に著しく影響を受け、また通常の超電導薄膜の場合と異なり、膜面に垂直な磁場の印加では高い値を示す。

臨界磁場の最高は30Tを越えることが予測され、試料の常電導抵抗率ρnと密接に関係していることが明らかとなり、さらに結晶粒の大きさとの関連も見い出された。3.臨界電流密度Jc:JcはHcの場合と同様、印加磁場方向による異方性を示し、高Hcを示す試料では、20Tの垂直磁場で1×【10^4】A/【cm^2】を越える。
大学横断型統一実験プロトコルに基づくセンサ利活用の教育ビッグデータ収集

本研究では、行動計測、生体情報処理、ユビキタスコンピューティング等の専門家で11大学間の研究グループを組織し、講義中の学生の行動、生体情報、環境情報のデータベースを構築する。学習効果向上を目的とした、コンテクストアウェアな学習支援システム構築には、複数の大学で属性の異なる学生の多様で大規模なデータを統一の実験プロトコルで取得する必要がある。そのために必要なセンサ、生体情報、実験方法、分析法等について議論をし、統一実験・分析プロトコルを策定する。実験は、11大学それぞれにおいて、策定された実験プロトコルで実施する。今回構築するデータベース、分析ツールは、本研究グループ以外の研究者に対し公開する。
グルクロン酸転移酵素遺伝子複合体における発現制御と分子多様性の解析

本研究では、グルクロン酸転移酵素ファミリー1(UGT1)に属しメチルコラントレン(MC)-誘導型分子種であるUGT1A1のラット肝細胞における遺伝子発現を制御する機構について解析し、当該年度において以下に示す事を明らかにした。塩基配列を解析した結果、転写開始点より上流29塩基から24塩基の間にTATA boxが同定せれ、また134塩基から129塩基にかけてMCによる転写活性化に必要な薬物応答エレメント(XRE)が同定された。またこれら以外にも、314塩基から302塩基および251塩基から236塩基の二箇所に肝特異的発現に関わるHNF-4認識配列などが同定された。2.XREの機能解析(1)CATアッセイによる機能解析:UGT1A1遺伝子のプロモーター領域約1.1kbを含むDNA断片を上流側から段階的に決失させ、CATレポーター遺伝子と連結した融合遺伝子を作製した。これらをラット肝初代培養細胞に導入してMCによる発現誘導を調べた結果、XREを欠く融合遺伝子はMCに応答しなくなる事が分った。また部位特異的変異導入法により、XREを欠失あるいはその塩基を置換した場合もMCへの応答が消失した。(2)ゲルシフトアッセイによるAhレセプターとXREの結合の解析:UGT1A1のXREを含む合成オリゴヌクレオチドをプローブとし、肝細胞の核抽出液を用いてゲルシフトアッセイを行った。この結果、MCで処理した細胞の核のみにXREと結合するタンパク質が現れ、このタンパク質がリガンド結合型のAhレセプターである事を示した。またXREに変異を導入したものではAhレセプターとの結合が消失する事を示した。3.まとめUGT1A1遺伝子の転写はプロモーター領域のXREを介してAhレセプターにより活性化される。
脂質二分子膜を反応場とする光誘起電子移動反応の機構と高効率化に関する研究

卵黄レシチン(EPC)が形成するベシクルを反応場に用いて、疎水場に増感剤となるピレン誘導体を取り込ませ、内水相にアスコルビン酸ナトリウム(AscNa)、外水相にメチルビオロゲン(MV^<2+>)を配した系をつくり、光照射することによって、AscNaからMV^<2+>へのエネルギー蓄積型の電子輸送反応を起こすことができる。この系は、生物が営む光合成の最も単純なモデル反応系としての意義をもつ。本研究は、この光誘起電子移動反応の機構解明と高効率化を目的としたものであり、当該研究期間において、以下のような成果を得ることができた。1.EPCを用いた電子輸送反応について、増感剤の蛍光消光実験などの反応機構的な解析に基づいて、内水相側に存在する増感剤の光励起によって開始される電子移動反応機構を推定した。また、長鎖アルキル基と親水基を併せもつピレン誘導体が、高効率的な電子輸送反応の増感剤として有効であることを示した。2.脂質二分子膜を反応場とする光誘起電子輸送反応の高効率化と高機能化のために、電子輸送反応の効率と機能性を支配する因子として、反応場、増感剤、酸化末端、還元末端の4つを考え、それぞれについて最適化などの検討を行った。(1)反応場としてDPPCなど様々な脂質を用いて、輸送効率に及ぼす脂質分子の構造の影響を調べた。また、コレステロールの添加効果を検討し、膜の流動性の影響を調べた。(2)高い輸送効率が期待される増感剤として架橋連結型ピレン二量体を設計・合成し、その増感剤としての機能を評価した。(3)内水相に配置する最適な電子供与体の探索を行った。また、MV^<2+>を電子伝達剤として電子輸送系と触媒系を連結することにより、光水素発生系の構築を試みた。これらの成果は、この光誘起電子移動反応系を高効率的な光-化学エネルギー変換系へと進化させるために、基礎的な知見を与えるものである。球状の脂質二分子膜(ベシクル)の疎水場に増感剤となるピレン誘導体を取り込ませ、ベシクル内水相に電子供与体、外水相に電子受容体を加えた系を作成すると、内水相から外水相への方向性をもった電子輸送反応が光化学的に駆動される。この現象の機構解明と電子輸送効率の向上を目的として、今年度は、(1)長鎖アルキル基などで連結されたピレン二量体の合成とその増感剤としての評価、(2)光誘起電子輸送反応を抑制する因子の解明、(3)電子輸送反応の反応場依存性、の三点について詳細な検討を行なった。まず、連結型ピレン二量体は、対応する連結部の二酸塩化物とピレニルメタノールを反応させることによって、連結部の長さや電子的性質が異なる数種類の新規化合物の合成に成功した。これらの化合物について、ベシクルを反応場とする電子輸送反応における増感剤としての有用性を検討したところ、ベシクルの疎水場を横断する長さをもつメチレン鎖で連結された二量体において、著しい輸送効率の増大が確認された。第二の点については、内水相に封じたアスコルビン酸ナトリウム(Asc)の定量方法を確立し、光照射に伴うAscの減少過程を追跡することができた。

得られた結果から、Ascの減少量は電子輸送量に比べてかなり大きいものの、その濃度の低下は電子輸送反応を抑制する因子ではないことが示唆された。反応場依存性については、これまで脂質二分子膜を形成させる物質として卵黄レシチンを用いていたが、人工的に合成したリン脂質を使用したところ、同様に光誘起電子輸送反応が進行することが判明した。さらに、この系にコレステロールを添加すると輸送効率に顕著な低下が観測された。今年度の研究によって得られたこれらの成果は、疎水場を横断する電子移動過程の機構解明に重要な知見を与えるのみならず、この系を高効率的な光-化学エネルギー変換系に展開していくために有用な指針を与えるものである。水中においてリン脂質分子が形成する球状二分子膜(ベシクル)を反応場として、疎水場に取り込ませたピレン誘導体に光照射することによって、内水相に封じ込めた電子供与体から、外水相に添加した電子受容体への方向性をもった電子輸送反応が進行する。本研究は、この反応の機構解明と電子輸送効率の向上を目的とするものである。今年度は、(1)ピレンガルボン酸を基本骨格とする新規増感剤の合成とその評価、(2)反応場を形成するリン脂質の構造に対する電子輸送効率の依存性、(3)内水相に封じ込める電子供与体の最適化、の三点について詳細な検討を行い、それぞれ重要な知見を得た。まず、ピレンカルボン酸はピレン骨格とカルボニル基の共役によって吸収極大が長波長側に移動しており、これまで増感剤として使用していたアルキルピレン誘導体と比較して照射光を効率よく吸収することが期待される。実際に、ピレンカルボン酸に二分子膜界面に固定するための親水性置換基を結合させた新規化合物を合成したところ、この化合物では、アルキルピレンを増感剤に用いた場合と比較して、照射光の吸収量は5倍以上となり、これによって電子輸送速度も3倍程度増大することが判明した。第二の点については、反応場を形成させるリン脂質分子として、鎖長の異なる飽和、あるいは不飽和アルキル側鎖をもつ数種類の脂質分子を選び、リン脂質分子の構造と電子輸送効率の関係を調べた。その結果、側鎖における不飽和結合の存在は電子輸送効率の向上に特に大きな効果を与えるものではないこと、さらに電子輸送効率は主としてアルキル基の鎖長によって支配されること、が明らかになった。第三の点については、アスコルビン酸をはじめとする可逆的な酸化還元反応を行う化合物に加えて、EDTAなどの犠牲試薬を含む数種類の電子供与性物質について、この電子輸送反応における電子供与体としての有効性を検討した。今年度の研究によって得られた成果は、いずれも、ベシクルを反応場とする高効率的な光-化学エネルギー変換システムの構築のために有用な知見を与えるものである。水中においてリン脂質が形成する球状二分子膜(ベシクル)の疎水場に取り込ませたピレン誘導体を増感剤として、内水相に封じ込めた電子受容体から外水相に添加した電子供与体への、正の自由エネルギー変化をもつ電子移動反応を光化学的に起こすことができる。本研究は、その機構解明と高効率化を目的としたものである。今年度は、内水相に封じ込めた電子受容体の電子移動反応効率に及ぼす効果、および可視光を利用するための増感剤の設計と評価、について詳細な検討を行った。第一の点については、生体反応を参考に十数種におよぶ電子供与性物質を選択し、ベシクルを反応場とする電子移動反応の電子供与体としての有効性を評価した。その結果、アスコルビン酸を上回る電子移動効率を示すものとして、システインを見いだすことができた。また、この反応における電子供与体の効果を解析したところ、電子供与体の電子的性質は、内水相側の増感剤の消光過程よりも逆電子移動反応過程に大きく現れることが判明した。また、第二の点については、可視光を吸収する増感剤として新たにペリレン誘導体に注目した。