hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
非鉛系強誘電体単結晶へのエンジニアード-ドメイン構造の導入による圧電特性の向上

本研究は、非鉛系の強誘電体単結晶にエンジニアード・ドメイン構造を導入することにより、非鉛系圧電材料ではこれまで報告されていない巨大な圧電特性を目指すことを目的として行われた。その結果、一般的な非鉛系強誘電体の代表であるチタン酸バリウム単結晶を用いて、エンジニアード・ドメイン構造を導入し、圧電特性との相関を検討した結果、以下のことを明らかにすることができた。(1)エンジニアード・ドメイン構造という概念が普遍的であり、すべての強誘電体結晶に適用できる。(2)正方晶、斜方晶、菱面体晶という各構造ごとに導入されるエンジニアード・ドメイン構造は異なること(3)斜方晶構造で、立方晶表記で[001]方位を利用して導入したエンジニアード・ドメイン構造を持つチタン酸バリウム単結晶において、PZTセラミックスを凌駕する圧電特性を得られたこと(4)エンジニアード・ドメイン構造において、構成するドメインサイズを細かくし、単位面積当たりのドメイン壁密度を増大すればするほど、圧電特性が飛躍的に向上すること以上の結果をもとに、室温で斜方晶構造を持ち、相転移温度が200°C以上で広い温度安定性を持つニオブ酸カリウム単結晶を用いて、上記エンジニアード・ドメイン構造を導入する研究を行っている。この研究は現在進行中であり、非常に大きな圧電特性の発現を期待できそうな状況にある。代表的な非鉛系強誘電体であるBaTiO_3は室温で正方晶(P4mm)であり、自発分極方向は[001]である。従って3本の等価な自発分極ベクトル〈001〉が存在する[111]方向に電場をかけることで、エンジニアード・ドメイン構造を導入することが期待できる。そこで[111]方向にカットした試料を作製し、その分極及び歪みの電場依存性を室温で測定した。その結果、BaTiO_3単結晶で初めてエンジニアード・ドメイン構造の導入に成功し、[001]方向で得られた圧電定数(90pC/N)の2倍近い203pC/Nという値を得た。このことはエンジニアード・ドメイン構造が普遍的な概念であることを立証した。更に[111]方向に電場を増加させることで正方晶から単斜晶(m)への電場誘起相転移を見いだした。またこの単斜晶構造で[111]方向への電場印加により第2のエンジニアード・ドメイン構造の導入に成功し、圧電定数295pC/Nという[001]方向に比べて3倍ほど高い圧電定数を見いだした。エンジニアード・ドメイン構造の存在は電場印加下でドメイン構造のその場観察、またラマン散乱のその場測定を行うことで確認された。同様な測定を-100°C200°Cまでの温度範囲に拡張するため、装置の改良を行った。この装置を用いた予備測定では130°C以上で立方晶(m3m)、5°C以下で単斜晶(m)、-90°C以下で菱面体晶(3m)への相転移を確認し、装置が設計通りに動くことを確認した。そこで、それぞれの構造で[001]及び[111]方向における分極及び歪みの電場依存性を測定した結果、立方晶を除いたそれぞれの結晶構造において非自発分極方向への電場印加により異なるエンジニアード・ドメイン構造を導入できた。中でも単斜晶構造において、[001]及び[111]方向ともに最も高い圧電特性を見いだした。特に0°Cで[001]方向に電場を印加した場合に最も高い圧電特性、d_<33>500pC/N、k_<33>85%が得られた。この値は目標としたPZTセラミックスの圧電特性を超える値である。BaTiO_3単結晶の分極方向における圧電特性はPZTセラミックスにまったく及ばないのに対し、同じ結晶にエンジニアード・ドメイン構造を導入することで、PZTセラミックスを凌駕できることがわかった。なお、モニターとスキャナーは顕微鏡写真の読み込みと画像処理のために急遽必要となり、設備備品として購入した。本年度は3つの研究テーマについて研究を行った。

まず、チタン酸バリウム単結晶における巨大な圧電特性発現のメカニズムの解明を行った。その結果、[111]方向への電圧の印加と共に対称性が正方晶から単斜晶に変化し、[001]方向の自発分極ベクトルがDCバイアスの印加方向、すなわち[111]方向にシフトする現象の測定に成功した。このことは巨大圧電特性発現の仮説とした自発分極の電場印加方向へのシフトモデルを初めて実証したことになる。また、電場の増加に伴い、6kV/cmで[110]方向に自発分極を持つ斜方晶構造に電界誘起相転移を起こすこと、また、更なる電荷印加で、再び[110]方向の自発分極ベクトルが[111]方向にシフトする現象を測定した。従って、本研究でチタン酸バリウム単結晶における巨大な圧電特性発現が自発分極ベクトルの電場印加方向へのシフトが原因となっていることが明らかとなった。2つめは本年度に計画していたチタン酸ジルコン酸バリウム(BZT)単結晶の育成とそれを用いた圧電特性の測定に関する研究である。BZTはZrを含んでいるため、これまで単結晶を合成するのが非常に困難であることが知られており、単結晶を育成したという報告がほとんどない。そこで、フラックス法を用いて種々の組成のBZT単結晶を育成した。結果として育成できたものの、その大きさは1mmよりも小さく、1辺50μmの立方体状の形状であった。育成条件(温度、仕込み比、昇温・降温速度など)を変化させてもこれ以上の大きさのBZT単結晶を得ることはできず、そこでこの大きさで種々の物性を測定することのできるシステムを開発した。現在までに50μmのBZT単結晶の加工、電極付けに成功し、誘電率などの電気特性の評価に成功した。また50μmという大きさは単結晶の構造解析に最適な大きさであり、更に形状が決まっているので精密な構造解析を行うことができる。現在構造解析を行っており、構造と電気特性との関連を明らかにする。圧電特性については来年度に行う予定である。3つめはニオブ酸カリウム単結晶にエンジニアード・ドメイン構造を導入することで巨大圧電特性を発現させることを試みた。ニオブ酸カリウムは室温で斜方晶構造を持ち、その自発分極は[110]方向である。従ってエンジニアード・ドメイン構造を導入させるには、[001]及び[111]方向への分極処理が必要となる。ここでは自発分極方向である[110]方向とエンジニアード・ドメイン構造を導入できる[001]方向の2つの方位の結晶を用いて、その圧電特性を評価した。これまでニオブ酸カリウム単結晶は良質々単結晶を得ることができず、しかも分極処理が困難であることが知られている。そこで、本年度はまず良質な単結晶を探すこと、及び分極処理条件を確立することを目的とした。その結果、日本国内で光学結晶として育成されていたニオブ酸カリウム単結晶が品質が高く、高電圧でも電流を流さず、分極処理を行うことができることを見いだした。そこで、温度、時間、分極電圧、分極電流、昇温・降温速度など種種のパラメータを変えて分極条件を検討した。その結果、ニオブ酸カリウムは斜方晶構造をとるために48類のドメイン構造、すなわち60度、90度、120度、180度ドメイン構造を持っているが、180度ドメイン構造と非180度ドメイン構造とでは分極処理条件が異なることを見いだした。すなわち非180度ドメインは低い電圧で動くことができるもののドメイン移動において大きな歪みを伴うこと、一方180度ドメインは移動に高い電圧を必要とするもののドメイン壁移動の際に歪みを伴わない。
地域における産後の母親のうつ状態と母子の関係性障害の早期発見に関する研究

この研究の目的は、母親の子育てに対して具体的な支援を試みている助産師、保健師、児童精神科医、臨床心理士を含む乳幼児精神保健の専門家にとって有用な基本的な情報を提供することにある。我々は、妊娠した女性という研究対象を北日本のある市の総合病院で募集した。我々は、この対象に妊娠後期、産後1ヶ月、4ヶ月、1年において、縦断的な精神保健調査を実施した。さらに、我々はこの対象について、母子相互作用と情緒応答性を評価するためのビデオ録画を含む家庭訪問調査を産後4ヶ月と1年に施行した。家庭訪問調査の対象は、63名の母親とその子どもであった。家庭訪問調査においては、母子の分離と再会の場面をAinsworthのStrange Situation法を参考にして構造化した。ビデオの録画された母子の行動の評価は、修正版Emotional Availability Scaleを用いて9入の乳幼児精神保健の専門家によって行われた。Enmotional Availability Scaleの原版は、Biringenらによってかいはつされたものである。我々は、このスケールを我々の研究に合うように修正した。うつ持続群と非うつ持続群の間で、母子相互作用と情緒的応答性を比較した。うつ持続群の母親は、産後1ヶ月と4ヶ月の両方で抑うつ的であると判断されている。結果として、うつ持続群の母親の感情表現の質は、非うつ持続群に比べて有意に否定的で沈んでいた。うつ持続群の母親の子どもとへの話しかけは有意に少なく、やりとりは有意にスムーズでなかった。また、うつ持続群の子どもの母親への感情表現の質は、非うつ持続群に比べて有意に否定的で沈んでいた。また、うつ持続群の子どもは有意に反り返りが多かった。これらの結果から、うつが持続している母親は、自分の子どもとの相互作用や自分の子どもに対する情緒応答性の点で問題を抱えていることが示唆された。助産師・保健師・児童精神科医・臨床心理士などが、母親への具体的な育児支援を行うための基礎研究として、一般病院を受診している妊婦を対象に妊娠後期から産後4ヵ月までの継時的精神保健調査を行うとともに、4ヵ月家庭訪問時に撮影したビデオを解析して母子の情緒的応答性を評価した。調査に同意の得られた63例のなかで、産後1ヵ月から産後4ヶ月までうつ状態(SDS得点で40点以上)が持続している12例をうつ持続群、それ以外を非うつ持続群として背景要因、不安・抑うつの変化、母子相互作用を比較検討した。その結果、産科的な背景要因では差が認められなかったが、うつ持続群では、マタニティブルーの経験が有意に高く、PBIではケア得点が低く過干渉得点が高く、不安・抑うつ得点は期間中高得点を持続していること、さらに4ヵ月時のビデオ評価では、母親の情緒的応答性が低く評価され、母親と子のやりとりがスムーズでないことなどが認められた。産後うつ持続群(12例)は非うつ持続群(51例)より、JIPF感情カテゴリーの「不安:不安、とまどうなど」「不満:気に入らない、すねるなど」の子どものサインの読みとりが有意に少なかった。また、産後1カ月でSDS40点以上の抑うつ状態と判断される母親は、子どもの外界に対する積極的な反応である「注意:疑問、驚き、興味など」を少なく読みとり、「苦痛:痛い、深い、不機嫌など」を有意に多く読みとっていた。また臨床例で、軽度うつ状態の母親は子どもの表情を、「眠い」「泣きたい」など自分自身の状態のprojectionが多く認められた。

さらに、重症の産後うつ状態の母親では、「赤ちゃん部屋のおばけ(S.Fraiberg)」現象が起こっていて、自分自身の不安で寂しかった幼児期体験が育児をしているなかで想起され、混乱していることが推測された。以上のことからJIFPは、関係性障害(Zere to Threeの診断基準)にある母子の診断と治療に有効であると判断された。1)相互交流行動がうまく行かない母子を診断する際の手がかりとなる。2)母親自身が子どもの表情を認知するパターンを客観化させ、母親の幼児期体験が想起され、それが子どもの養育に影響していることが自覚される。助産師・保健師・乳幼児精神科医・臨床心理士などが母親への具体的な育児支援を行うための基礎研究として、一般市中病院を受診した妊婦を対象に、妊娠後期から産後1ヶ月・4ヶ月と産後1年までの縦断的精神保健調査を行うと共に、4ヶ月・1年の時点での家庭訪問によるビデオ撮影を実施し、母子の相互作用と情緒的応答性の評価を行った。対象は63名の母親とその児であり、Ainsworthのstranger situation法に準じた母親との分離・再会場面を構造化して設定した。ビデオの評価はR.Emdeらのグループが開発したEmotional availability scaleを、著者らの同意を得て改編し、乳幼児に関わる専門家9名で評価した。その結果、産後1ヶ月から産後4ヶ月までうつ状態が持続していた「うつ持続群」(12例)は、非うつ持続群(51例)に比較して、母親から児へのかかわりはNegativeで気分が沈んでいて、児への言葉かけが少なく、児とのやりとりがスムーズでないという特徴が統計的にも有意に認められた。また児の母親への応答も、Negativeで沈んでいて、母親とのやりとりがスムーズでなく、身体の反り返りが有意に多かった。このことから、うつが持続している母親は児への情緒的応答性に多くの問題を呈していることが明らかとなった。現在、母子相互作用と情緒的応答性の評価は終了し、成果報告を作成中である。また、4ヶ月時点での結果は、「母性衛生」44巻1号・2号に掲載され、平成16年度の学会学術奨励賞を受賞した。
蛋白質結晶構造解析に基づく新たな心不全治療薬デザインのための基礎研究

心臓収縮力の調節では、心筋細胞内Ca^<2+>の貯蔵部位である筋小胞体(SR)を介するCa^<2+>輸送が主要な役割を果たす。心筋SRのCa^<2+>輸送は、Ca^<2+>ポンプATPaseとその調節蛋白質ホスホランバンによる蛋白質間相互作用によりもたらされ、調節されている。さらに、心不全などの病的状態においても心筋SRのCa^<2+>輸送異常が深く関与していることが明らかになっている。本研究では、ホスホランバンを標的とし、ホスホランバンとCa^<2+>ポンプATPaseの相互作用を阻害する新たな心不全治療薬を直接にデザインするための基礎検討を行うことを目的とした。ホスホランバンに直接結合する薬物をデザインするため、ホスホランバンの細胞質ドメインに結合するDNAアプタマーを検索した。得られたアプタマーはホスホランバンに結合するのみならず、心筋小胞体のCa^<2+>ポンプATPase活性を促進した。このホスホランバン・アプタマーは、Ca^<2+>ポンプATPaseのCa^<2+>濃度依存性曲線を左方に移動させることから、ボスホランバンとCa^<2+>ポンプATPaseの相互作用を阻害すると考えられる。さらに、このホスホランバン・アプタマーとホスホランバン細胞質ドメインの複合体の結晶作成を試みた。その結果、微小結晶を作ることに成功した。さらに、至適条件を検討することにより、高解像度のX線解析可能な結晶が得られると考えられる。以上の成果は、得られたホスホランバン・アプタマーのみでも心不全治療薬となる可能性があるが、さらに低分子合成化合物による医薬品開発への道を拓くものである。本研究では、ホスホランバンを標的とし、ホスホランバンとCa^<2+>ポンプATPaseの相互作用を阻害する新たな心不全治療薬を直接にデザインするための基礎検討を行うことを目的として、ホスホランバンの大量精製を行い蛋白質結晶作成のためのスクリーニングを行った。ホスホランバンの精製では、まず大腸菌からの精製を行った。質量分析計による解析から、発現段階でN末端の切断が起こっていることが判明した。そこで、N末端の修飾が行われる昆虫細胞でバキュロウイルスを用いて発現させ、大量精製することに成功した。これを用いて結晶化条件を検討する。ホスホランバンの細胞質ドメインでは、PDZドメインとMyc、6xHisを加えた融合蛋白質を作成した。これをNi-NTAカラムで精製することにより、大量の大量の融合蛋白質を得ることが出来た。これを用いて結晶化条件の検討を行った結果、未だサイズは小さいが結晶を作る条件を見出した。さらに、条件の最適化を行い高分解能の構造解析可能な結晶の作成を行う予定である。
繰返し温熱負荷による体温日内変動の修飾

10日間以上,暗期後半の約5時間のみ繰返し暑熱暴露したラットは,24°Cの環境で深部体温及び熱産生量(M)がかつての暴露時間帯に限り低下する。これは,暑熱刺激に対する記憶が形成され,刺激がなくても対暑反応が起きたためと推察される(Shido et al.,1991)。本研究はこの現象の機序を追及することを目的とした。ラットを毎日暗期の後半5時間のみ33°Cに暴露し,他の時間は24°Cで飼育した群(HE)と終日24°Cで飼育した群(CN)に分け,2週間以上それぞれの温熱環境に馴化させた。実験1:血中代謝ホルモン及びエネルギー基質の日内変動を検討するため,馴化期間終了直前及び終了第一日目に,0時から18時まで(3時から15時までは暗期)3時間おきにラットを断頭し採血を行った。暑熱暴露中の甲状線ホルモン(T3,T4)はHEで同時間帯のCNに比べ有意に低かったが,馴化期間終了後のかつての暴露時間帯では有意に高かった。T3,T4は代謝を増加させるため,かつての暴露時間帯での体温,Mの低下をT3,T4の低下では説明できない。血中エネルギー基質は暴露後HEとCNで差がなかった。実験2:馴化期間終了後ラットを環境温24°Cの直接熱量計に入れ,連続暗期下で視床下部温(Thr),熱放散量(H),M,行動量(BM),摂食活動量(FA)を測定した。HEではかつての暴露時間帯に限りThy,M,H,BM,FAがCNの値に比べ有意に低下した。摂食後は摂食性熱産生のためMが増加する。ところが測定開始6時間前より絶食させ同じ実験を行っても,暴露時間帯のThyがHEで有意に低く,Mも低い傾向があった。従ってこのThy,Mの低下にはFAの変化以外の要因の関与が大きいと結論できた。以上本研究では,繰返し暑熱暴露後,かつての暑露時間に見られるThy,Mの低下には血中代謝ホルモンやエネルギー基質変化,摂食活動の変化以外の関与が大きいことが判明した。今後さらなる検討が必要である。我々は先に、10日間以上にわたり毎日、暗期の後半5時間のみ暑熱に暴露したラットを中性温度域に移すと、視床下部温(Thy)、熱産生量(M)がかつて暑熱暴露を受けた時間にのみ下降することを報告した。これは温熱刺激に対する記憶が形成されたものと推察されるが、本研究ではこの現象の機序を追及するため、この様に暑熱馴化ラットの血中ホルモンおよびエネルギ-基質の日内変動を検討した。ウイスタ-系ラットを14日間以上毎日暗期の後半5時間のみ33°Cに暴露した群(HE)と24°Cで飼育した群(CN)に分けた。暴露期間終了直前および終了後24°Cの環境に移したラットを、3時間ごとに断頭し、血中甲状腺ホルモン(T3、T4)、コルチゾ-ル、グルコ-ス、中性脂肪、遊離脂肪酸、総蛋白量を24時間にわたり測定した。

HEでは、暑熱暴露中のT3、T4は他の時間帯の値に比べ低下したが、馴化期間終了後24°Cの環境に移すと、かつて暑熱暴露の行われた時間帯で逆に上昇した。CNではこの様な日内変動は見られなかった。よって一日5時間のみの暑熱暴露後のThy,Mの下降に甲状腺ホルモンの日内変動が関与しているものと推察された。次に暑熱のみならず一日数時間のみ寒冷に暴露したラットでも体温、熱平衡、行動が変化するかにつき検討した。ラットを3ー4週間にわたり毎日暗期の後半5時間のみ3°Cに暴露し、それ以外は24°Cで飼育した群(CE)およびCNに分けた。寒冷暴露時間中CEのThyは同時刻のCNの値に比べ低くなった。馴化期間終了後、ラットを24°Cに保った直接熱量計に移し、Thy,熱放散量(H)、M、摂食活動量(FA)、行動量(BM)を2日間連続測定した。馴化終了1日及び2日目に、Thy、H、M、及びBMが、かつて寒冷暴露を受けた時間帯に限り減少した。よって暑熱のみならず一日一定時間のみの寒冷暴露を行った後でも、かつての寒冷暴露に対する自律反応が記憶されると結論できた。10日間以上毎日、暗期の一定時間のみ暑熱に暴露したラットを中性度域に移すと、深部体温、熱産生量(M)がかつての暑熱暴露時間帯にのみ低下する(Shido et al.,1991)。暑熱暴露中は深部体温の上昇を抑えるため熱放散反応の発現、Mの低下などが起こる。従ってこの深部体温とMの低下は、温熱刺激に対する記憶が形成され、実際に刺激がなくても対暑反応が起こったものと推察される。本研究はこの現象の機序を追及することを目的とした。本年度は深部体温やMを修飾する摂食の関与について検討した。ラットを14日間以上毎日暗期の後半5時間のみ33°Cに暴露し、他の時間は24°Cで飼育した群(HE)と終日24°Cで飼育した群(CN)に分けた。暴露期間終了後ラットを環境温24°Cの直接熱量計に入れ、連続暗期下で視床下部温(T_<hy>)、熱放散量(H)、M、行動量(BM)、摂食活動量(FA)を48時間連続で測定した。HEではかつての暑熱暴露時間帯に限りT_<hy>、M、H、BM、FAが同時間帯のCNの値に比べ有意に低下した。摂食は摂食性熱産生のためMを増加させることが知られている。ところが、測定開始6時間前より絶食させ同じ実験を行ってもT_<hy>がHEで有意に低く、Mも低い傾向があった。従ってこのT_<hy>、Mの低下にはFAの低下も関与すると思われるがおもに他の要因の関与が大きいと結論できた。HEでは、暑熱暴露中の甲状腺ホルモンが他の時間帯での値に比べ低下したが、馴化期間終了後24°Cの環境では、かつての暑熱暴露時間帯で逆に上昇した。CNではこの様な日内変動は見られなかった(昨年の実験結果)。甲状腺ホンモンはMを増加させる作用があり、T_<hy>、Mの下降に直接関与しているとは思われない。本研究では、この現象はおもに、摂食活動、甲状腺ホルモンの変化以外の機序で発現することが判明した。今後他の機序の関与についてさらなる検討が必要である。
等質開凸錐および等質ジーゲル領域の総合的研究

本研究では,4年間の研究期間で,興味深い非対称な等質開凸錐の系列を産み出す様々な手法を確立していくとともに,向き付けグラフの性質によって,等質開凸錐のクラスを構造的によりリッチものを選びだす手法を磨き上げていく.とくに,ジョルダン代数の表現に付随する実ジーゲル領域と,それを切り口に持つ開凸錐(一般に非対称)について,代数・幾何・そして解析も含めた総合的で多角的な研究を行う.本研究では,4年間の研究期間で,興味深い非対称な等質開凸錐の系列を産み出す様々な手法を確立していくとともに,向き付けグラフの性質によって,等質開凸錐のクラスを構造的によりリッチものを選びだす手法を磨き上げていく.とくに,ジョルダン代数の表現に付随する実ジーゲル領域と,それを切り口に持つ開凸錐(一般に非対称)について,代数・幾何・そして解析も含めた総合的で多角的な研究を行う.
誘電体装荷導波管内でのビーム・プラズマ不安定性による高出力ミリ波放射の増大

1.理論的解析(1)軸方向に有限な磁場をかけてある誘電体装荷円形導波管内にプラズマを生成しその中に大強度相対論的電子ビームを入射した際の電磁波放射についての分散関係を導出した。真空の場合にも見られるチェレンコフ不安定性,サイクロトロン・チェレンコフ不安定性に加えてビーム・プラズマ不安定性が起こることが分かった。(2)数値解析により不安定性の起こる周波数(放射電磁波の周波数)および不安定性の成長率を求めた。(3)プラズマ周波数が電子のサイクロトロン周波数より低い場合にはプラズマが有ることによるチェレンコフあるいはサイクロトロン・チェレンコフ不安定性の成長率の増加は見られなかったが,プラズマ周波数が電子のサイクロトロン周波数より高い場合にはチェレンコフおよびサイクロトロン・チェレンコフ不安定性の成長率の増加が見られ,またビーム・プラズマ不安定性の成長率の増大も見られた。(4)解析結果は高出力広帯域のマイクロ波放射の可能性を示している。2.実験(1)アルゴンガスを導入し,ビームによる電離でプラズマを生成し,ビーム伝播について調べ,アルゴンガス圧力が約100mTorr以下のとき,ビーム・プラズマ不安定性によるものと思われる電流増幅現象を観測した。(2)チェレンコフ,サイクロトロン・チェレンコフおよびビーム・プラズマ不安定性によるものと思われるブロードなスペクトルのマイクロ波放射を観測した。全出力はアルゴンガス圧力約100mTorr以上で減少した。これはビーム・プラズマ不安定性が抑えられるからと考えている。(1)線形解析有限な強さの軸方向磁場を掛けてある誘電体装荷円形導波管中での、大強度相対論的電子ビーム・プラズマ系で伝播しえる波についての分散関係の導出について見直した。静電近似は使わない。マックスウェルの方程式、ビーム電子およびプラズマ電子の運動方程式,エネルギーの式および連続の式を線形化する際に,速度の磁場に垂直な方向の成分の1次量も考慮して,電場および磁場の軸方向成分について互いに結合している2本の微分方程式を導出し、TM波とTE彼とが互いに独立に伝播するのではなく結合した形で伝播することを見い出し,さらに境界条件を入れて,非常に複雑な分散関係を、初めて導出した。この分散関係について核融合科学研究所の渡辺二太教授の開発されたプログラムを用いて詳しい数値計算を行っている。非常に強い磁場がかけられている場合についてはこれまでに求められている分散関係と一致することが確かめられた。磁場がかけられていない場合についても、これまでに発表されている結果と矛盾しない結果を得ている。これらの結果については本年(1998年)イスラエルで開催される「第12回高出力粒子ビームに関する国際会議」で発表する予定である。(2)準備実験ジェイ・イ・カ-ルストローム社製のガンオシレーターH265を使用し,自作の5チャンネルのEバンド・スーパー・ヘテロダイン・スペクトロメーターの較正を行った。また,相対論的電子ビーム源および磁場系,ならびにプラズマ密度測定のためのマイクロ波干渉計およびトリプル・プローブを整備した。
シロウリガイ類化石群集の産状と応力場解析に基づくメタン湧水場形成条件の解明

研究代表者は,堆積盆の変遷とメタン湧水活動の関係を明らかにすることを目的に, 1三浦半島北部のシロウリガイ類化石群集の産状と含化石層の堆積相からメタン湧水場の形成環境を推定し, 2産出層準周辺の地質構造と応力場変遷に基づきその形成条件を解明する,という課題を設定して研究を行った.これらの課題を達成する上での問題点は,シロウリガイ類化石の産出がその場所にメタン湧水場が存在したことを示す直接的な指標となるか否かという点と,シロウリガイ類化石を含む地層の岩相と堆積年代および地質構造の空間分布がほとんど不明な点であった.そこで初年度は,これらの問題の解決に取り組んだ.まず,凝灰岩鍵層の対比と石灰質ナノ化石層序の構築を行った結果,シロウリガイ類化石の産出層準の年代がより詳細に明らかになった.さらに重要な成果として,調査地域に従来存在すると考えられていた広域不整合が存在しないことが新たに明らかとなった.後者の成果は,南関東地域の形成史において重要な不整合面の空間分布を大きく制約することになり,関東平野の地下の層序区分を行うための基本的な考え方を転換する必要があることを示した.次に,鎌倉市天園および鎌倉市今泉の2産地で,砂岩層の堆積構造や共産する貝化石の種構成を検討した結果,鎌倉市天園のシロウリガイ類化石は当時のメタン湧水場で埋没して保存されたものである一方,鎌倉市今泉のものは堆積物重力流により運搬されて再堆積したものであることが明らかとなった.これらの研究成果は平成25年度内に二篇の論文として学術雑誌に投稿され,このうち一篇は平成26年度5月に受理され,もう一篇は修正中である.研究代表者が平成26年4月以降の採用を辞退し,目標の一つであった応力場の解析には至らなかったものの,南関東地域におけるメタン湧水場の形成条件を解明するための重要な知見が得られた.(抄録なし)研究代表者は,堆積盆の変遷とメタン湧水活動の関係を明らかにすることを目的に, 1三浦半島北部のシロウリガイ類化石群集の産状と含化石層の堆積相からメタン湧水場の形成環境を推定し, 2産出層準周辺の地質構造と応力場変遷に基づきその形成条件を解明する,という課題を設定して研究を行った.これらの課題を達成する上での問題点は,シロウリガイ類化石の産出がその場所にメタン湧水場が存在したことを示す直接的な指標となるか否かという点と,シロウリガイ類化石を含む地層の岩相と堆積年代および地質構造の空間分布がほとんど不明な点であった.そこで初年度は,これらの問題の解決に取り組んだ.まず,凝灰岩鍵層の対比と石灰質ナノ化石層序の構築を行った結果,シロウリガイ類化石の産出層準の年代がより詳細に明らかになった.さらに重要な成果として,調査地域に従来存在すると考えられていた広域不整合が存在しないことが新たに明らかとなった.後者の成果は,南関東地域の形成史において重要な不整合面の空間分布を大きく制約することになり,関東平野の地下の層序区分を行うための基本的な考え方を転換する必要があることを示した.次に,鎌倉市天園および鎌倉市今泉の2産地で,砂岩層の堆積構造や共産する貝化石の種構成を検討した結果,鎌倉市天園のシロウリガイ類化石は当時のメタン湧水場で埋没して保存されたものである一方,鎌倉市今泉のものは堆積物重力流により運搬されて再堆積したものであることが明らかとなった.これらの研究成果は平成25年度内に二篇の論文として学術雑誌に投稿され,このうち一篇は平成26年度5月に受理され,もう一篇は修正中である.研究代表者が平成26年4月以降の採用を辞退し,目標の一つであった応力場の解析には至らなかったものの,南関東地域におけるメタン湧水場の形成条件を解明するための重要な知見が得られた.(抄録なし)
アレルギー性気道炎症における共生細菌と制御性Ｔ細胞の意義に関する実験的研究

共生細菌の存在が制御性T細胞の誘導を介してアレルギー性気道炎症を抑制する可能性を示すことはできなかった。しかし、転写因子Blimp-1に関してアレルギー性気道炎症での役割を検証したところ、好酸球性炎症の促進、リンパ球浸潤と組織の線維化の抑制に関与することが示された。Blimp-1は新たな制御性T細胞であるLAG3+Tregで発現亢進が確認されており、アレルギー性気道炎症においてLAG3+Tregが何らかの役割を発揮する可能性が考えられた。昨年度は共生細菌によるアレルギー性炎症の抑制を示すことはできなかったが、LAG3Tregがアレルギー性気道炎症を抑制する可能性はあると考え、その可能性について引き続き検討することとした。LAG3Tregで発現が高く、その抑制能との関連が疑われる分子の一つであるBlimp-1に注目し、Blimp-1をT細胞特異的に欠損させたマウス(CKOマウス)を使用して、アレルギー性気道炎症を誘発し、野生型と比較する実験を行った。今回は気道炎症のモデルとして、前回と同様、卵白アルブミンを抗原とし、水酸化アルミニウムゲルをアジュバントとして感作させ、抗原を吸入して誘発するモデルと、新たにハウスダストを抗原として点鼻投与を繰り返して気道炎症を誘発するモデルを使用した。いずれのモデルにおいても、CKOマウスにおいてリンパ球浸潤は悪化したが、好酸球浸潤は悪化せず、むしろ抑制傾向を示した。縦隔リンパ節細胞によるサイトカイン産生も、野生型と比較して当該マウスでTh2サイトカインの産生は低下傾向を示し、一方でインターロイキン17の産生は亢進する傾向にあった。アレルギー性気道炎症においてはT細胞のBlimp-1はTh2炎症を促進する作用があると考えられた。一方で、リンパ球浸潤は抑制すると考えられ、その意義を検証すべく、解析を追加したところ、CKOマウスでは肺組織の抗原線維が野生型よりも増加していることが判明し、Blimp-1は肺の線維化に対して抑制的に作用する可能性が考えられた。昨年度はT細胞の免疫抑制能の発揮にかかわる分子の一つとされるBlimp-1に注目して、アレルギー性気道炎症における役割を検証したところ、Blimp-1に抗線維化作用があることが判明したため、そのメカニズムの検討した。まず組織線維化において中心的役割を果たすとされるTGFβの気管支肺胞洗浄液(BALF)中の濃度を測定したが、気道炎症を誘発したT細胞特異的Blimp-1KO(CKO)マウスでは濃度の上昇はなく、むしろ低下傾向を示しており、少なくともCKOマウスでの線維化亢進んにはTGFβの産生亢進が関わっていないと考えられた。そこでTGFβと並んで線維化促進因子として知られるCTGFのBALF中濃度を測定したところ、ハウスダストの繰り返し点鼻投与モデルにおいて、CKOマウスで濃度上昇を認めた。また、T細胞のBlimp-1発現による線維化の抑制がアレルギー性気道炎症に限った現象ではないかどうかを検証するために、CKOマウスに対してブレオマイシン気管内投与肺線維症モデルを作製し野生型と比較したところ、線維化の程度に野生型との違いはなかった。よってT細胞が発現するBlimp-1による肺の線維化の抑制は、モデルに依存するものであることが判明した。以上より、当初の目的であった共生細菌がアレルギー性気道炎症を抑制する可能性を示すことはできなかったが、LAG3+Tregで発現が亢進しているBlimp-1に注目すると、T細胞はBlimp-1の発現を介して、アレルギー性気道炎症における好酸球性炎症を促進する一方で、リンパ球浸潤と組織の線維化を抑制していることが示され、線維化抑制の機序の一つとして、CTGFの産生抑制が関与する可能性が考えられた。本研究では共生細菌がアレルギー性気道炎症に抑制性に作用しているとの仮説を立て、共生細菌のいないgerm freeマウスとコントロールとしてのSPFマウスに対して、卵白アルブミンを抗原とし、水酸化アルミニウムゲルをアジュバントとしてアレルギー性気道炎症を誘発し、その表現型を比較した。仮説に反し、気管支肺胞洗浄液の総細胞数・好酸球数は両群で差はなく、血清IgE濃度も同等で、縦隔リンパ節細胞を分離して抗原(卵白アルブミン)で刺激した際に産生されるサイトカイン量(Th2サイトカインおよびインターロイキン17)も有意な差を示さなかった。続いて、もう一つの共生細菌のいないマウスのモデルとして、抗菌薬長期内服マウスを使用し、誘発されるアレルギー性気道炎症をコントロールマウスと比較した。この実験においても、気管支肺胞洗浄液の細胞、縦隔リンパ節細胞からのサイトカイン産生に有意な差は得られなかった。

共生細菌は、免疫抑制性の作用を有することが近年報告されたLAG3陽性制御性T細胞(LAG3Treg)の誘導を介して、アレルギー性気道炎症に抑制性であるとの仮説を立てていたが、共生細菌によるアレルギー性炎症の抑制を示すことはできなかった。しかしながら、LAG3Tregがアレルギー性気道炎症を抑制する可能性はあると考え、その可能性について引き続き検討することとした。LAG3Tregが抑制能を発揮する機序はまだ明らかにされていない。LAG3Tregで発現が高く、その抑制能との関連が疑われる分子の一つであるBlimp-1に注目し、Blimp-1をT細胞特異的に欠損させたマウスを使用して、アレルギー性気道炎症を誘発し、野生型と比較する実験を現在進行させている所である。本研究では、共生細菌がアレルギー性気道炎症を抑制する可能性と、その機序として新たに発見されたLAG3Tregが関与していることを示し、共生細菌と制御性T細胞とアレルギー性炎症に関して新たな知見を得ることを目的としていた。しかし昨年までの実験で共生細菌によるアレルギー性気道炎症の抑制を示すことができなかったため、その後の実験計画の変更を余儀なくされ、LAG3Tregの抑制能に焦点を当てて実験を進める方針とした。LAG3Tregが抑制能を発揮する責任分子の候補としてBlimp-1に注目し、T細胞特異的Blimp-1欠損マウスを使用した実験を行う予定としたが、同マウスが頻繁に腸炎を起こすため実験に使用する数を確保するのに時間を要し、その後の実験の予定が影響を受けた。その後の実験において、再び想定していた仮説(Blimp-1欠損マウスで好酸球浸潤が悪化する)と異なる結果となったため、実験の再検を要し、その分さらに時間を要することとなった。今回の実験で共生細菌によるアレルギー性気道炎症の抑制を示すことができなかったため、その後の実験計画の変更を余儀なくされたが、LAG3Tregの抑制能に焦点を当てて実験を進める方針とした。LAG3Tregが抑制能を発揮する責任分子の候補としてBlimp-1に注目し、T細胞特異的Blimp-1欠損マウスを使用した実験を行う予定としたが、同マウスが頻繁に腸炎を起こすため実験に使用する数を確保するのに時間を要した。当初予定していた実験計画と照らし合わせると、やや遅れていると判断されるが、前述のとおり、実験計画の変更を余儀なくされたことと、遺伝子改変マウスの確保に時間を要したことを、その理由として考えている。LAG3Tregが抑制能を発揮する責任分子の候補の一つである、Blimp-1に注目して実験を進める。Blimp-1が好酸球性炎症を抑制することは示されなかったが、リンパ球浸潤を抑制する可能性を示し、抗線維化作用も有する可能性が示唆された。今後は抗線維化作用の作用機序について検討する。線維化に関与するとされるTGFβやCTGFなどの因子を測定し、その関与の有無を検討する。また、関与する因子についてはその産生源が何であるかと、Blimp-1との関連を考察する。Blimp1-による抗線維化作用が普遍的なものであるのか、アレルギー性気道炎症以外の疾患モデルも使用して検討する。LAG3Tregの抑制能に焦点を当てて実験を進めていく。IL-10産生低下とT細胞受容体刺激に対し過剰な応答を示すT細胞
投・泳動作における肩甲上腕関節のリアルタイム測定による腱板損傷発症要因の分析

スポーツにおける代表的な肩関節障害である腱板損傷(インピンジメント症候群)の運動学的な発症要因を明らかにするための前向きコホート研究を実施した。野球投手63名中15名について、肩峰下インピンジメントの発生する肢位が動作中に観察された。競泳の自由形選手については23名中21名、他の泳種目については15名中1013名であった。一方、投球動作時にインターナル・インピンジイントが起こるという仮説を支持する結果は得られなかった。複数年にわたり追跡調査のできた投手28名において、肩峰下インピンジメントの生じる肢位が動作中に観察されたものが6名で、その内4名は後に肩痛を発症した。研究初年度である平成23年度には、定期的に年2回、競技動作中に可動する肩甲上腕関節の動作範囲を実測・蓄積することにより、投動作および泳動作のおける肩甲上腕関節の動作の特徴を把握し、個人差や各計測時における肩関節障害の有無による違いを分析すること」を目的とした研究を実施することであった。電磁ゴニオメータシステム(Liberty、Polhemus社製)を用いて慢性肩関節障害の既往歴のない大学一部リーグに所属する野球部の投手、ならびにプロ野球の投手がブルペンで投球する際のデータを収集する。各投手には最大下の球速で直球を10球投じてもらい、そのうちの48球目のデータを記録した。同様の方法論を用い、大学一部リーグに所属する競泳選手が室内プールで遊泳する際のデータを収集するための方法論を繰り返しテストした。防水加工を施した各センサを作成し、水中運動中の被験者の運動を計測する精度を検証した。良好な結果が得られた。練習用のゴムチューブを用いて泳者に抵抗を加えることにより、一定の位置で泳動作を行なわせるように工夫したが、牽引抵抗により通常の泳動作と異なるストロークが行われていることが確認された。これら取り組みについての研究成果は、国内外の学会にて発表されたもの、学会誌に発表されたものがある。対象者は、慢性肩関節障害の既往歴のない野球投手及び大学競泳選手であった。各投手には、通常の練習を行っているブルペンで投球させた際のデータを収集した。水泳動作の分析については、各選手が室内プールで遊泳する際のデータを収集した。データ収集には電磁ゴニオメータ(Liberty, Polhemus社製, USA)を用いて胸郭、肩甲骨、上腕骨の3次元運動の計測を行った。分析した投手63名(プロ野球:28名、実業団野球:11名、大学野球:24名)中、プロ野球投手については7名(25%)、社会人野球投手については2名(18%)、大学野球投手については6名(25%)が肩峰下インピンジメントによる圧迫が投球動作中に生じるという運動学的エビデンスが示された。また、水泳選手については、クロール泳において23名中21名、バタフライにおいて15名中13名、平泳ぎにおいてにおいて15名中13名、背泳ぎにおいて15名中10名から肩峰下インピンジメントによる圧迫が投球動作中に生じるという運動学的エビデンスが得られた。これらの結果は、投球動作時および遊泳時に肩峰下インピンジメントが起こるという仮説を支持するものであった。データを収集した63名の投手の内、複数年にわたりデータの収集を実施することのできた者は28名であった。これらの投手の中で肩峰下インピンジメントによる圧迫が生じる運動学的エビデンスが繰り返しみられた者が6名、その内で後に肩痛を発症したものが4名あった。この縦断分析の結果は、運動学的に判定可能な障害発症要因と実際の発症との間に因果関係があることを示すものであり、臨床的に高い意義を有する知見である。

本研究の目的は、競技スポーツとして野球(投手)ならびに水泳を行なっている被験者を対象として、1定期的に年2回、競技動作中に可動する肩甲上腕関節の動作範囲を実測・蓄積することにより、投動作および泳動作のおける肩甲上腕関節の動作の特徴を把握し、個人差や各計測時における肩関節障害の有無による違いを分析すること、2パフォーマンス時に計測された肩甲上腕関節運動時系列データの各局面について、計算解剖学的に定義された標準骨格モデルを用いて、肩甲骨と上腕骨との位置関係を計算機上で立体的に再現することにより、肩峰下インピンジメントまたはインターナル・インピンジメントによる腱板圧迫が起こりうる局面を特定すること、3腱板圧迫が起こりうる肩甲上腕関節の動作範囲が頻繁に用いられる動作局面を横断的、ならびに縦断的に分析することにより、腱板損傷を発症しやすいフォームの特徴を探り出すこと、の3点を完了することである。平成24年度には、初年度に引き続きデータ収集を継続するとともに、これまでに収集したデータの横断分析を実施した。野球については、2013年までに収集した投手51名(プロ野球投手が21名、実業団野球投手が11名、東京六大学野球投手が19名)のデータを分析し、プロ野球投手については5名(24%)、社会人野球投手については2名(18%)、大学野球投手については4名(21%)が肩峰下インピンジメントによる圧迫が投球動作中に生じるという運動学的エビデンスを示した。一方で、コッキング期から加速期に移行する局面である最大外旋時に発生すると考えられているインターナル・インピンジメントについては、それが発生するという運動学的エビデンスは得られなかった。この横断的分析についての研究成果は、国内外の学会で発表されもの、国際誌への投稿準備中であるもの、その概要を含めた総説は臨床スポーツ医学誌に掲載されたものがある。前年度に研究所手が早期退職したこと、および後継助手の確保が困難だったことにより、予定よりもデータ分析や取りまとめが遅れていたが、今年度の新規助手の採用により当初の計画に追いついてきた。特に、野球投手のデータ収集と分析は、順調に進行しているため、計画通りの研究が順調に進んでいる。25年度が最終年度であるため、記入しない。野球(投手)の分析については大変順調に研究が進んでおり、最終年度となる平成25年度には、計画した研究を完了することができると確信する。一方で、水泳についての分析は、遊泳する選手からデータを収集するための方法論(練習用ゴムチューブを用いて泳者に抵抗を加え、一定の位置で泳動作を行なわせる手法)が、泳者の自然なパフォーマンスを妨げる結果をもたらすことが判明したため、その改善に思いのほか時間を要した。現在までに、20名の水泳選手からデータを収集しているが、予定よりも少し遅れ気味である。本年度は、水泳のデータ収集に力を注ぎ、遅れを取り戻すこととする。縦断分析のためのデータ収集を継続して実施することに加え、研究期間3年間を通じて蓄積されたデータを用いて縦断的な分析を行うことにより、『腱板圧迫が起こりうる肩甲上腕関節の動作範囲が頻繁に用いられる動作局面を縦断的に分析することにより、腱板損傷を発症しやすいフォームの特徴を探り出すこと』という本研究課題に最終目的を達成する。この縦断分析により、「肩峰下インピンジメント」と「インターナル・インピンジメント」という二つの主な腱板損傷の発症要因となる動作局面を、各被験者を追跡して計測した肩甲上腕関節運動の中から見つけ出し、発症要因と障害との間の因果関係について深く分析する。
ビタミン様キノン化合物ピロロキノリンキノンのトキシコゲノミクス解析

本研究では,ビタミン様の生理活性をもつことで知られるピロロキノリンキノン(PQQ)のマウス骨芽細胞に対する細胞毒性および骨形成過程における遺伝子発現を解析した。その結果, PQQは骨芽細胞に対し,濃度依存的に細胞毒性とともに増殖抑制を示した。骨形成過程では, PQQ添加濃度依存的に石灰化能の低下が認められたが, PQQは骨形成マーカー酵素であるアルカリホスファターゼ活性を増大することが示唆された。本研究の目的は、生体キノン化合物として骨鬆症予防効果が期待されているビタミンKやコエンザイムQ10と類似の化学構造を有し、ビタミン様生理活性が報告されているピロロキノリンキノン(PQQ)の生体内標的組織の同定と雌雄による生体内動態メカニズムの相違を明らかにし、骨粗鬆症予防効果の可能性を探ることである。当該年度は、マウスを用いたin vivoでの血中および各種臓器におけるPQQ濃度の動態を調べPQQ含有食餌による影響を調べることを計画したが、血中PQQ濃度定量と代謝中間産物の確認を行うための装置の故障により計画を変更してマウス骨芽培養細胞を用いて細胞毒性試験と骨分化に及ぼす影響を調べた。その結果、高濃度PQQ培地では細胞毒性が認められ、骨分化を抑制することが明らかとなった。この結果は、PQQ欠乏食餌を与えられたマウスが骨格異常を発症するという先行論文の結果と矛盾すると同時にPQQの代謝中間産物が骨形成に何らかの影響を及ぼしていることを示唆する知見が得られたと考えられる。この仮説を検証するためには、これまでに報告されているPQQ代謝中間産物を合成し、骨芽培養細胞に対する影響をさらに検討する必要がある。また、動物実験にてPQQの生体内動態を詳細に検討し、代謝中間産物の標的組織と吸収メカニズムを明らかにする必要があると思われる。しかしながら、当該年度途中で本研究代表者の所属変更があり、変更先の所属機関では本実験遂行に必要な設備および環境が十分でなかったため、当該年度末にかけて設備および環境の整備と動物実験開始に必要な各種講習会への参加と申請手続きを行った。本研究の目的は、生体キノン化合物として骨粗鬆症予防効果が期待されているビタミンKやコエンザイムQ10と類似の化学構造を有し、ビタミン様の生理活性が報告されている水溶性キノン化合物であるピロロキノリンキノン(PQQ)の生体内標的組織の同定と雌雄による生体内動態メカニズムの相違を明らかにし、PQQによる骨粗鬆症予防効果の可能性を探ることである。平成22年度は平成21年度後期に引き続き所属変更後の所属機関にて動物細胞の培養と観察および遺伝子発現解析が行えるように実験装置などの環境整備を行った。これにより、当該施設にて細胞培養と遺伝子発現解析の実施が可能となった。そこで、マウス骨芽細胞前駆細胞株MC3T3-E1を用いてPQQ添加の影響について細胞の生存能を調べた結果、ビタミンK2およびコエンザイムQ10では有意な低下認められなかったが、30μMPQQ添加により生存能の有意な低下が確認された。PQQは水溶性低分子有機化合物であり、膜透過性はビタミンKやコエンザイムQ10に比べて低いことが想定されるにもかかわらず、PQQ添加によって骨芽細胞が生存能の低下を示した。細胞膜を透過した微量のPQQが細胞に何らかの影響を与えたことが示唆される。このことから、PQQは生体キノン化合物で骨粗鬆症予防効果が報告されているビタミンKやコエンザイムQ10とは異なるメカニズムで細胞に影響を及ぼすことが考えられた。今後は、骨芽細胞の分化誘導時や分化後の石灰化に対するPQQの影響についても調査し、骨代謝への影響について遺伝子発現解析を行う。本研究の目的は,ビタミン様の生理活性を有する水溶性キノン化合物ピロロキノリンキノン(PQQ)の骨代謝に及ぼす影響を明らかにすることである.本年度は,マウス骨芽前駆細胞(MC3T3-E1株)を用い,骨芽細胞分化誘導の前後におけるPQQ添加の影響を調べた.骨芽細胞分化の前後において,PQQは10^<-6>mol/Lの濃度まで細胞毒性を示さず,細胞増殖に及ぼす影響も認められなかった.この濃度は,生体内の各種組織におけるPQQレベル(10^<-9>10^<-8>mol/L)よりも高い濃度であることから,通常の生活においてPQQが骨形成に悪影響を及ぼすとは考え難い.また,分化誘導後14日間PQQ添加培地で培養し,骨芽細胞の石灰化骨形成能をvon Kossa染色およびAlizarin red S染色により評価したところ,PQQ添加濃度依存的な石灰化骨形成の抑制が確認された.一方で,同様に14日間培養した骨芽細胞を回収し,細胞内抽出液のアルカリホスファターゼ(ALP)活性を確認したところ,PQQ添加群において用量依存的なALP活性の低下が確認されたもののいずれの実験群においても対照群に比べて高いALP活性を示した.

ALP活性は骨代謝における骨形成マーカーの一つとされており,石灰化骨形成との相関が得られなかった要因についてさらなる研究の進展が望まれる.また,各実験群間でPQQ添加によりどのような遺伝子が発現変動しているのかを網羅的に解析するため,同14日間培養した各細胞実験群からtotal RNAを抽出・精製し,Agilent SurePrint G3 Mouse Gene Expression Array 8x60Kを用いてコントロールに対する各実験群間の発現変動遺伝子について検討を行った.その結果,PQQ添加群において特徴的な発現変動遺伝子が抽出できた.これらの結果を総括すると,高濃度PQQの存在は,骨芽細胞の生存率を低下させ細胞増殖を抑制するとともに,石灰化骨形成を用量依存的に抑制するが,PQQの存在そのものは骨形成促進に関わるALP活性を増大させる働きを有することがわかった.
副作用ビッグデータを用いた人工知能による薬物性肝障害予測手法の開発

本研究では有害事象報告データベースを活用し、人工知能技術の1つである機械学習を用いて医薬品の化学構造情報の観点から薬物性肝障害を予測することを目的とした。平成30年度は、医薬品医療機器総合機構が公開している医薬品副作用データベース(JADER)から肝障害を発症する医薬品を抽出し、対応する医薬品の化学構造情報を取り込んだ独自のデータベースの作成に取り組んだ。具体的にはJADERに格納されている症例一覧テーブル、医薬品情報テーブル、副作用テーブルを関連付けたデータテーブルの作成を行い、ICH国際医薬用語集(MedDRA)の標準検索式(SMQ)を使用して肝毒性を定義した。シグナル検出や報告数を用いて肝毒性を引き起こす可能性が高い医薬品と、肝毒性を引き起こす可能性が低い医薬品を抽出した。次に、これらの医薬品について化学構造情報を分子記述子として付与した独自のデータベースを作成し、予測モデル構築のためのデータセットを準備した。さらに、機械学習(ランダムフォレスト、サポートベクターマシーン)を用いて医薬品の化学構造情報を特徴量とし、薬物性肝障害の有無を判別するインシリコ予測モデルの構築も行った。薬物性肝障害は新薬開発段階での発見が難しいことから、医薬品の化学構造情報からインシリコでの予測を行う本手法の開発は、候補化合物のスクリーニングを効率化することが期待される。また、本手法は対象とする副作用に対して柔軟性があり、医薬品の化学構造情報が入手できれば大規模な有害事象報告データベースを適切に活用することで、様々な副作用の予測に応用することが可能であると考えられる。平成30年度の計画では、医薬品副作用データベースを用いて薬物性肝障害に関する医薬品の情報抽出を実施し、該当する医薬品の化学構造情報を付与した独自のデータベースを作成することにより、予測モデル構築に向けたデータセットを準備することを予定しており、これらの計画は予定通り実施できた。加えて、薬物性肝障害の有無を判別する予測モデルの試験的な構築も達成したため、本研究はおおむね順調に進展していると判断できる。平成30年度に構築した薬物性肝障害に関するインシリコ予測モデルについて、さらなる予測性能の向上を目指しJADERから作成した薬物性肝障害に関する医薬品データセットの中身について詳細な検討を行い、学習データを改善する。また、機械学習のアルゴリズムや適切な記述子の条件検討によるアプローチも行う。独自に作成したデータベースに基づいて、予定している候補医薬品の化学構造情報と肝毒性の関連性解析を進める。すなわち、肝毒性に特徴的な化学構造の探索に加えて、患者背景情報、併用薬の情報を解析し、予測モデルにフィードバックする。今年度は予測モデル構築の準備段階としてデータベース作成に関する種々の検討を行った。機械学習にて必要となる高度な計算を行うハードウエア環境の準備は除外したため、次年度使用額が生じた。次年度は、機械学習を用いた予測モデルの構築、化学構造情報と肝毒性の関連性解析を予定しているため、化学構造や機械学習に関連した計算環境の構築として使用する予定である。
テトラアザポルフィリン骨格を有する新規ドナー分子の設計・合成及び物性評価

電気伝導性現象に於ける局在電子と偏歴電子との相関関係を明らかにすることを目指して、次のような成果を得た。1)中心に各種金属イオンの挿入が可能なテトラアザポルフィリンを発色団に選び、これにテトラチアフルバレンが縮環した化合物を設計し、合成を開始した。しかし、テトラチアフルバレンの形成段階で反応がうまく進行しなかった。現在、異なる合成経路を用いて合成を行っている。2)テトラアザポルフィリンの周辺に8個のアルキルチオ基を有する化合物をアルキル基の長さを系統的に変化させて、アルキル基のファスナ-効果によって分子間相互作用を増大させて高導電性の発現を期待した。アルキル鎖長としては2、4、6、8、10、14、18のものを合成した。構造確認は元素分析、NMR、可視紫外吸収スペクトルなどで行った。いずれの化合物も溶液中の物性に関しては顕著な差異は認められなかったが、示差熱解析によって固相から液相になるエンタルピーとエントロピーを求めるとアルキル鎖長の増加に伴いいずれも直線的に増加することが判った。予備的な電気伝導度の測定の結果アルキル鎖長6のものは4のものに比べ約10倍の電気伝導度が向上しており、アルキル基のファスナ-効果が存在することが判明した。