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多方向かつ段階的に進行する細胞分化の運命決定メカニズムの解明

事後報告書をまとめるために計画班員がメールや電話で相談し相談した。まとめた事後報告書を文部科学省に提出し、平成27年10月14日に北村、中西、稲葉の3名で事後評価ヒアリングに参加し、北村がプレゼンテーションを行なった。その結果、Aの評価を得た。事後報告書に基づき、最終報告書の冊子を作成するために領域の計画班員、公募班員から論文業績、特許、広報などに関する情報を集めるとともに本領域に関する感想を自由記載してもらった。また、総括班員の外部評価委員の3名(九州大学の佐々木裕之先生、国立がんセンターの牛島俊彦先生、東京大学の黒川峰夫先生)に本領域の最終評価書の作成をお願いした。以上の情報に加え、文科省からの評価書を受領し、5年間の班会議、若手の会などの活動状況、一般の人に対するアウトリーチ、ホームページを介した広報活動などをまとめた段階で平成28年2月23ー24日に北村、中西、稲葉、河本で東大医科研に集まり、最終報告書をまとめた。最終報告書は600部印刷し、班員および関係者に広く配布した。なお、代表論文の掲載を含んだ製本を行なうと、本がかさむうえにコストもかかるため、代表論文はpdf化してCDに掲載して付録とした。27年度が最終年度であるため、記入しない。「細胞運命制御」領域は、エピジェネティクスおよび転写の制御により細胞分化を決定している分子機構を明らかにするために設立した新学術領域である。総括班は本領域の計画研究代表者6名に外部から3名の班員を加えて構成した。総括班は、計画研究班、公募研究班の研究の進捗状況を把握し、助言と評価を行い、領域内の共同研究を推進することによって領域の発展を助ける。また、領域の研究成果を広く紹介するためにホームページを工夫した。さらに領域の研究内容を一般の人に紹介するため、毎年免疫ふしぎ未来でブースを出してパネルで研究内容を説明し、加えて一般向けの講演会も行なった。平成22年度に予定していた若手の会を、平成23年9月23日-24日に軽井沢プリンスホテルで行なった。領域内の若手研究者を28名、領域の計画班員7名に加え領域外から慶応大学の須田年生先生を演者として迎え、総勢36名が参加した。なお若手研究者はホームページ、メールなどで募集した。須田先生と領域の計画班員のうち6名は30分ずつ若手研究者に向けたセミナーを行なった。講演内容はさまざまであったが、自らのこれまでの研究人生を振り返って若手に向けてのメッセージという趣旨の講演が主であった。一方、若手は口演あるいはポスターで自分の現在の研究内容を紹介し、皆で議論した。夜は情報交換会を行ない、遅くまで議論した。参加者からは大変ためになったのでまた開催して欲しいという要望があった。東京から少し離れた軽井沢において缶詰状態で濃密な議論ができたのは大変良かったと考えている。本「若手の会」は、今後の細胞運命制御領域の発展、領域内の共同研究、人事交流などにも役立つことが期待される。今回の若手の会のためのパンフレットは抄録も含めて製本し参加者全員に配布した。また本若手の会の様子は「細胞運命制御」領域のホームページに写真入りの紹介記事を掲載した。平成23年5月31日から6月2日にかけて、予定通り軽井沢プリンスホテルにおいて第2回領域会議を開催した。今回は6名の計画研究代表に加えて今年度から領域に加わった29名の公募研究代表も参加し研究計画、研究成果を発表した。発表者に加え各研究グループから分担研究者、連携研究者など参加者があり、総勢約60名で3日間の発表と議論を熱心に行なうことができた。また情報交換会においては班員の親交を深めるとともにグループ間での共同研究などの議論も行なわれ、意義のある会となった。同時に開催した第3回総括班会議では今年度の領域の運営方針を議論した。平成24年3月2日には京都において第4回総括班会議を行ない、平成24年度の領域の運営方針、6月に広島で開催予定の第3回領域会議、11月に京都で開催予定の国際シンポジウムについて打ち合わせをした。また領域のホームページには領域内へ周知すべきこと、一般に公開する業績などについて2-3ヶ月毎に更新した。ホームページ内にCell fateクラブというコーナーを設け領域内の研究者の学会参加報告、情報交換の場としているが、今年度はこれらに加えて、公募研究班から博士研究員の急遽の募集が掲載され、領域外から数人の応募がありそのうちの1人の採用が決まった。このコーナーが人材交流にも役に立つことが証明されたと同時に領域外の研究者も「細胞運命制御」のホームページを閲覧していることが分かり、ホームページの存在意義が確認された。総括班は、領域の6名の計画研究代表者、3名の分担研究者、6名の連携研究者、31名の公募班研究代表者の研究を評価すると同時に、自由な議論、スムーズな情報交換、技術供与、共同研究、人材交流を通じて有効な研究活動が展開できるよう配慮し、領域を推進する。特に技術交流、共同研究推進と若手育成を重要課題として取り組む。平成25年度は、5月21日から5月23日にエクシブ鳴門において領域会議を開催した。平成25年度から領域に加わった31名の公募班研究代表者を含め総勢60余名の参加を得て、全員が今後2年の研究計画を発表し、濃密な議論が交わされた。

また、計画研究代表者と分担研究者は今後2年の研究計画に加え、これまで3年間の研究成果を報告した。会期中には総括班会議も行ない、班員の研究成果の評価と今後の領域の方針について話し合った。また、平成26年1月30日ー31日のがん支援班のシンポジウムにポスターを5演題出して他の領域と交流した。総括班では平成26年度の4月に開催予定の若手の会、9月開催予定の領域会議、9月の日本癌学会と12月の日本免疫学会で領域を中心とするシンポジウム企画についても相談した。また細胞運命制御領域のホームページを充実させて、領域の研究者の業績および表彰などを掲載した。また、科学関連のニュースに関する解説なども適宜行なった。また広報の一貫として東大医科研において6月6日に一般公開セミナーを行なった。第5回領域会議を9月2日から9月4日にかけて東京大学医科学研究所の講堂で一般公開の形式で開催し、計画班代表研究者、計画班分担研究者、公募班代表研究者が全員研究成果について口演を行い議論した。会期中に総括班会議を開催し、領域終了に向けて方針を相談した。第2回若手の会を4月18ー19日にかけて浜名湖グランドホテルにおいて開催した。参加者は計画研究代表者6名、招待講演の岩間教授(千葉大)に領域の若手を加えて40名強で行なった。今回は招待演者の千葉先生には研究についての考え方、若手の独立研究者に独立までの道のりなどについて口演をお願いした。また、それぞれ若手の研究者にも自身の研究について口演あるいはポスターをお願いした。大いに盛り上がって素晴らしい会となった。アウトリーチ活動として3つを行なった。まず例年通り、医科研における一般公開セミナー「エピジェネティクスって何?」を5月22日に、また8月10日には東京台場の日本科学未来館における「免疫ふしぎ未来」においてブースを出し、一般向けの解説をそれぞれ北村俊雄(領域代表)、河本宏(研究代表者)が行なった。また、2月20日には名古屋においてサイエンスカフェを開催し、稲葉俊哉(研究代表者)、中西真(研究代表者)、北村が、それぞれ低線量放射線障害、老化、エピジェネティクスについて一般向けの講演を行った。このサイエンスカフェは既に100回近く続いている名古屋市大主催の予約制の一般公開セミナーであるが、今回は3名同時に講演するということもあり、定員の40名がまたたく間に一杯になったと聞いている。講演会は多数の質問が出て熱気あふれるものとなった。後日、熱心な質問をメールで送ってきた人も複数あった。事後報告書をまとめるために計画班員がメールや電話で相談し相談した。まとめた事後報告書を文部科学省に提出し、平成27年10月14日に北村、中西、稲葉の3名で事後評価ヒアリングに参加し、北村がプレゼンテーションを行なった。その結果、Aの評価を得た。事後報告書に基づき、最終報告書の冊子を作成するために領域の計画班員、公募班員から論文業績、特許、広報などに関する情報を集めるとともに本領域に関する感想を自由記載してもらった。また、総括班員の外部評価委員の3名(九州大学の佐々木裕之先生、国立がんセンターの牛島俊彦先生、東京大学の黒川峰夫先生)に本領域の最終評価書の作成をお願いした。
神経変性疾患に対するリハビリテーション効果の研究:計測機器を用いた定量的評価

パーキンソン病の運動障害についての解析と、リハビリテーションの効果を、歩行解析、動作解析、電気生理学的に計測機器を用いて定量的に評価し、有効なリハビリテーションの方法を検討することを目的とした研究を継続している。【目的】パーキンソン病による歩行障害は患者のADLを低下させる。歩行能力維持とADL改善を目的にリハビリテーション(以下リハ)が施行されるが、その効果についての定量的な評価は少ない。今回の研究は、歩行障害に対するリハの即時効果を定量的に評価することを目的とした。【対象】特発性パーキンソン病患者24名(男性11名、女性13名、5578歳、平均67.5±6.7歳、Hoehn & Yahr重症度24)を対象とした。骨関節疾患や脳血管障害、その他神経筋疾患など歩行に影響を及ぼす合併症のある例は除外した。【方法】対象患者に対しストレッチ、筋力増強、バランス、歩行訓練を中心とした約30分間のリハを施行し、リハの前後で三次元動作解析装置(vicon8)を用い、5mの自由歩行を計測した。歩行における速度、距離、時間の因子および姿勢、肩関節可動域について、リハ前後の平均値の差を対応のあるt検定で比較した。【結果】リハ施行後は、歩行速度、歩幅の増加(p<0.001)、両脚支持期間の減少、前傾姿勢の改善(p<0.05)、肩の関節可動域の改善(P<0.001)を認めた。Yahr重症度別にみると、3のグループで特にリハ効果が高かった。【結論】パーキンソン病の歩行障害に対してのリハは即時効果として有効と考えられた。姿勢反射障害の徴候がみられるYahr3において、リハが最も効果的であることが示唆された。元々症状に変動のあるこの疾患において、リハの長期効果を評価する方法については今後更に検討が必要である。この結果は第43回日本リハビリテーション学会学術集会において、発表を行う予定である1.外来にて通院でのリハビリテーションを行っている慢性期の脳卒中患者(主に片麻痺を有する患者)の合併症のうちで、転倒とこれに伴う骨折などの占める割合は非常に大きく、再入院の原因としても最も頻度が高くなっている。転倒は多くの要因が複雑に絡み合った結果と考えられる。通院リハビリテーションを行っている慢性期脳卒中片麻痺患者を対象として、種々の臨床評価を行い、易転倒群と転倒のない群との違いを多変量解析により分析を行っている。この結果、転倒の要因として、上肢の関節可動域、体幹筋力(腹筋)などとの相関が高いことが判明している。このことより、慢性期の脳卒中患者の転倒予測方法の一つとして、患者評価結果の多変量解析による分析が有用であることが示唆され、これらの結果をもとに、転倒防止のためのリハビリテーションプログラムを構築することも可能と考えており、更に追跡調査を行っている。2.神経変性疾患、主にパーキンソン病・脊髄小脳変性症の患者を対象として、入院時と退院時で主に歩行とバランスの評価を多面的(三次元動作解析、床反力、歩行速度、表面筋電図、重心動揺計など)に行い、リハビリテーションの介入の有無による違いを検討している。外来での低頻度のリハビリテーションよりも入院して集中的にリハを行った方が効果の上がることが一部の患者では分かってきているが、症例数が少ないため、まだ学会などでの発表はできていない。今後症例が蓄積次第、発表する予定である。1.前年に引き続き、外来にて通院でのリハビリテーションを行っている慢性期の脳卒中患者(主に片麻癖を有する患者)の転倒の原因について、解析を行っている。具体的には、通所リハビリテーションを行っている慢性期脳卒中片麻痺患者のうち、介助なしで歩行可能(杖、装具使用の有無は問わず)な112名(男性67名、女性45名、平均年齢67.0±10.0歳)を対象とし、対象患者の年齢、性別、発症からの年数、病型(脳梗塞、脳出血、くも膜下出血)、麻痺側、SIAS、FIM、MMS、リハビリテーション頻度、要介護度、睡眠剤の内服の有無について初期評価を行い、その後1年間の転倒に関する前向き調査を行った。結果として、頻回転倒群において、左片麻痺の患者が有意に多く、また、頻回転倒群はFIMの排尿管理と記憶の点数が低いという結果であった。左片麻痺の易転倒性の原因,記憶との関係について更に検討が必要と考えられる.これらの結果より,頻回に転倒を繰り返す転倒ハイリスク患者の予測と,転倒防止のリハビリテーションプログラムを構築できる可能性が示唆された.この結果は第41回日本リハビリテーション学会学術集会において、発表を行った。2.パーキンソン病の運動障害についての解析と、リハビリテーションの効果を、歩行解析、動作解析、電気生理学的に計測機器を用いて定量的に評価し、有効なリハビリテーションの方法を検討することを目的とした研究を開始した。具体的には、パーキンソン患者にリハ(理学療法)を施行し、その前後で三次元動作解析装置と重心動揺計を用いて、歩行解析と重心動揺、下腿筋の表面筋電図についての多角的な評価を行った。結果は、リハの介入により、歩行速度、姿勢、腕の振りなどの改善を認めた。【目的】

パーキンソン病による歩行障害は患者のADLを低下させる。歩行能力維持とADL改善を目的にリハビリテーション(以下リハ)が施行されるが、その効果についての定量的な評価は少ない。今回の研究は、歩行障害に対するリハの即時効果を定量的に評価することを目的とした。【対象】特発性パーキンソン病患者24名(男性11名、女性13名、5578歳、平均67.5±6.7歳、Hoehn & Yahr重症度24)を対象とした。骨関節疾患や脳血管障害、その他神経筋疾患など歩行に影響を及ぼす合併症のある例は除外した。【方法】対象患者に対しストレッチ、筋力増強、バランス、歩行訓練を中心とした約30分間のリハを施行し、リハの前後で三次元動作解析装置(vicon8)を用い、5mの自由歩行を計測した。歩行における速度、距離、時間の因子および姿勢、肩関節可動域について、リハ前後の平均値の差を対応のあるt検定で比較した。【結果】リハ施行後は、歩行速度、歩幅の増加(p<0.001)、両脚支持期間の減少、前傾姿勢の改善(p<0.05)、肩の関節可動域の改善(P<0.001)を認めた。Yahr重症度別にみると、3のグループで特にリハ効果が高かった。【結論】パーキンソン病の歩行障害に対してのリハは即時効果として有効と考えられた。姿勢反射障害の徴候がみられるYahr3において、リハが最も効果的であることが示唆された。元々症状に変動のあるこの疾患において、リハの長期効果を評価する方法については今後更に検討が必要である。この結果は第43回日本リハビリテーション学会学術集会において、発表を行う予定である
原子力工学における粉体プロセスの数値解析手法の構築

1.大規模体系解析のための計算手法粉体シミュレーション技法であるDEM (Discrete Element Method ;離散要素法)においては、扱う粉体粒子数が増加するに伴って計算負荷が増加する問題がある。我々のグループでは、これまでに、計算負荷の低減を目的として、オリジナル粒子群を、より直径の大きな粒子(粗視化粒子)で代表させることで計算粒子数を削減する、粗視化モデルを提案した。この粗視化モデルについて、実験と数値解析の結果を比較することにより、提案モデルが実現象を低い計算コストで再現することが可能であることを示した。2.複雑形状壁面を有する体系のための壁面モデルの構築産業界では、産業機器のような、複雑形状を有する体系内での粉体挙動の解析が求められている。しかし、従来手法による数値解析では、体系形状が複雑になるにつれて壁面と粒子の衝突判定の負荷が増加するため、解析が困難であるという問題があった。我々は、従来手法が持つ問題に対して、壁面と粒子の衝突判定の負荷を劇的に低下させ、なおかつ従来手法と同等の精度を持つような、壁面形状の新しい表現モデルを開発した。3.固気・固液二相流解析のための手法の開発産業界では、粉体のみでなく気体や液体などの流体と粉体からなる二相流が広く扱われているため、このような体系に対する解析が求められる。しかしながら、複雑形状を有する産業機器を対象とした解析では、従来手法では粉体解析のみならず、流体解析に対しても計算負荷が高いという問題があった。さらに、可動壁面をもつ体系に対しては、流体解析の計算負荷が極めて高くなり、また計算が不安定になりやすいという問題があった。こうした問題を解決するため、我々は流体解析手法の一つである埋め込み境界法に対して先述の壁面モデルを導入することにより、従来手法よりも計算が安定かつ低コストに実行可能となるような流体解析手法を構築した。(抄録なし)1.大規模体系解析のための計算手法粉体シミュレーション技法であるDEM(Discrete Element Method;離散要素法)においては、扱う粉体粒子数が増加するに伴って計算負荷が増加する問題がある。高負荷に対して、高い計算能力を利用することで計算時間を短縮させることを目的として、我々はDEM並列計算技法を提案した。現在も、より効率よく計算が可能になるようなアルゴリズムやデータ構造を研究中であるしている。また、我々のグループでは、これまでに、計算負荷の低減を目的として、オリジナル粒子群を、より直径の大きな粒子(粗視化粒子)で代表させることで計算粒子数を削減する、粗視化モデルが提案した。この粗視化モデルと並列計算技法を併用することで大規模体系を実用的な時間で解析できることを示した。2.DEM粗視化モデルにおける付着力モデルの構築我々はDEM粗視化モデルに対して、より複雑な体系の解析が可能となるよう、付着力として新たに液架橋力とファンデルワールス力を導入した。これらの付着力について詳細な評価を行ったところ、粗視化倍率(粗視化粒子のオリジナル粒子に対する直径比)が高くなった場合に、付着力が過剰に評価される問題があることが判明した。現在、この問題について対策を研究中である。3。大規模体系解析のための壁面モデルの構築複雑形状壁面を有する体系内での粉体解析は、形状が複雑になるにつれて壁面と粒子の衝突判定の質荷が増加する。また、将来的に格子法に基づいた流体と粉体の連成解析を行う際には、流体計算部分で形状の評価に高い負荷が掛かることが予想される。我々は、複雑形状壁面に対しても壁面と粒子の衝突判定の負荷を下げること、また、将来的に流体シミュレーションにおいても壁面形状評価が容易に行えるようにすることを目的として、壁面形状について新しい表現モデルの導入を研究中である。1.大規模体系解析のための壁面モデルの構築しかし、複雑形状壁面を有する体系内での粉体解析は、形状が複雑になるにつれて壁面と粒子の衝突判定の負荷が増加する。我々は、複雑形状壁面に対しても壁面と粒子の衝突判定の負荷を下げること、また、将来的に流体シミュレーションにおいても壁面形状評価が容易に行えるようにすることを目的として、壁面形状について新しい表現モデルを開発した。また、付着力を考慮しない体系だけでなく、付着力としてファンデルワールス力を考慮する体系に対してもモデル化を行った。さらに、この壁面モデルは、壁面形状評価の手順が従来手法と比べて大幅に簡略化されているにもかかわらず、従来手法に匹敵する計算精度を持つことが示された。2.混相流解析のための壁面モデルの構築粉体および流体からなる混相流は化学反応、研磨、輸送などを目的として、様々な産業分野で日常的に使用されている。混相流の撹搾や輸送においては、複雑な形状を有する機器が頻繁に使用される。しかし、このような体系のための数値解析手法は、未だ発展途上にある。特に、複雑形状壁面を有する体系内での混相流解析には、流体および粉体の両方において、壁面形状評価において高い計算負荷がかかる。さらに、複雑形状体系では流体は計算の安定性や計算精度に解決すべき課題が多い。我々は、これまでに開発した粉体のための壁面モデルを混相流解析にも適用できるような手法を検討中である。

我々のグループでは、これまでに、計算負荷の低減を目的として、オリジナル粒子群を、より直径の大きな粒子(粗視化粒子)で代表させることで計算粒子数を削減する、粗視化モデルを提案した。この粗視化モデルについて、実験と数値解析の結果を比較することにより、提案モデルが実現象を低い計算コストで再現することが可能であることを示した。2.複雑形状壁面を有する体系のための壁面モデルの構築産業界では、産業機器のような、複雑形状を有する体系内での粉体挙動の解析が求められている。しかし、従来手法による数値解析では、体系形状が複雑になるにつれて壁面と粒子の衝突判定の負荷が増加するため、解析が困難であるという問題があった。我々は、従来手法が持つ問題に対して、壁面と粒子の衝突判定の負荷を劇的に低下させ、なおかつ従来手法と同等の精度を持つような、壁面形状の新しい表現モデルを開発した。3.固気・固液二相流解析のための手法の開発産業界では、粉体のみでなく気体や液体などの流体と粉体からなる二相流が広く扱われているため、このような体系に対する解析が求められる。しかしながら、複雑形状を有する産業機器を対象とした解析では、従来手法では粉体解析のみならず、流体解析に対しても計算負荷が高いという問題があった。さらに、可動壁面をもつ体系に対しては、流体解析の計算負荷が極めて高くなり、また計算が不安定になりやすいという問題があった。こうした問題を解決するため、我々は流体解析手法の一つである埋め込み境界法に対して先述の壁面モデルを導入することにより、従来手法よりも計算が安定かつ低コストに実行可能となるような流体解析手法を構築した。高い並列化効率を持つDEM並列計算技法を構築することができた。さらに,大規模体系解析を効率よく計算するためのデータ構造も提案した。また,粉体シミュレーションのモデルに対し付着力モデルを導入することができた。付着力モデルについて,数値解析による検証を行った結果,ある程度の精度評価と課題点の確認が行えた。これらの成果は概ね計画通りである。複雑形状体系のための高効率な壁面モデルを構築することができた。また、付着力を考慮する壁面モデルも構築することができた。さらに、数値計算による比較で、従来手法に匹敵する精度を持つことが確認できた。粉体と流体の連成解析手法を構築し,数値解析と実験の比較により検証を行うことを予定している。また,大規模体系や複雑形状体系の解析のために必要な壁面表現モデルを開発する。複雑形状体系の流体解析のために必要な壁面表現モデルを開発する。その上で、粉体と流体の連成解析手法を構築し,数値解析と実験の比較により検証を行うことを予定している。(抄録なし)
酸素運搬能の高いミオグロビンによる人工酸素運搬体の創出

人工血液は血液型や感染症の問題がなく、長期間の保存ができる。本申請では、今まで顧みられることが少なかった、ヘモグロビン類似物質であるミオグロビンを利用した人工酸素運搬体の開発を目的とした。成果の骨子は、1酸素結合部位にある鉄ポルフィリンの骨格構造を変換してミオグロビンの酸素親和性を適度に下げたこと、2ヘム中心金属を鉄からコバルトにした人工ミオグロビンをつくり酸素結合特性を調べたこと、および3人工ヘムで再構成したミオグロビンを赤血球膜を模した有機ナノチューブに封入した超分子複合体を開発したことである。これらを追求する過程で,溶液のpH等などの浮かび上がる問題点も検討した。本申請は人工酸素運搬物質の創製を目指すもので、20年後には医療現場での輸血液不足に対応することを念頭においている。利用する物質は血液中にあるヘモグロビンと類似した物質であるミオグロビンである。ミオグロビンは結合酸素を放出しにくいので、補欠分子である鉄ポルフィリンの分子構造改変により酸素放出能を向上させる。平成26年度はポルフィリンの鉄原子をコバルトに置き換える実験を行った。コバルトポルフィリンの酸素親和性は鉄ポルフィリンよりも低いため、酸素放出能の向上が見込まれる。手始めにまず酸化型コバルトミオグロビンの配位子結合能を反応速度論的手法で解析した。従来、酸化型コバルトミオグロビンにはシアン、イミダゾールなどの低分子は配位しないと考えられてきた。しかし、光吸収スペクトルの微小変化を丁寧に追求したところ、これらの配位子がコバルトヘムに結合するとを見つけた。さらに、中性からアルカリ性領域でのコバルトミオグロビンの光吸収変化を解析したところ、コバルトに配位した水分子がpH8.7で水酸イオンに変化することも明らかにした。これは今まで知られていない反応であり、ほとんどの研究者はこの微小な変化を見過ごしてきたと思われる。鉄ポルフィリンをもつ天然ミオグロビンと比べてコバルトミオグロビンの配位子結合に伴う分光学的変化の小ささは、コバルトイオンのスピン状態変化が起きないためと考えられられた。この推論は、コバルトミオグロビンのNMR(核磁気共鳴)スペクトル測定から支持され、中性領域でもアルカリ性領域でも常磁性シフトしたNMRシグナルが観測されなかった。このように、平成26年度の研究から、コバルトヘムで再構成したミオグロビンの性質が詳細に浮かび上がった。本申請は、人工酸素運搬体の創製を意図するもので、今から20年後には医療現場で起こるといわれる輸血液不足に対応することを念頭に置いている。平成27年度は、ポルフィリンの分子骨格構造を大幅に組み替える実験を行った。ポルフィリン鉄の機能は、まわりを取り囲む5角形のテトラピロール4分子にある窒素原子4個との相互作用で規定されている。この相互作用を大きく変えれば、ミオグロビンの機能が激変することが期待される。今までにこのような試みが、生体分子で行われた例は稀有であり、生物無機化学的観点からも興味深い。そこで、平成27年度は具体的に、テトラピロール分子のうち、2分子のピリジン分子に入れたポルフィリン類似分子を合成した。このような分子は、過去に合成例がなかったので、構造化学的側面からも関心が持たれていた。申請者は、ピリジン環を中心分子として、両端にピロール分子をもつトリピラン分子をまず合成した。この分子に別の5,5'-ジホルミルピリジンを反応させると最終目的物質であるピリジン2分子で置換しポルフィリンを合成することができた。驚いたことに、この分子は類例をみないメカニズムで芳香族性を示すことが判明した。その原因として、ピリジン環が一部分だけ還元された局所飽和構造が生まれており、対角位にあるもう一つのピリジン分子は、ケトーエノール化による酸化が起きていた。還元および酸化された2分子のピリジン環の相互作用による芳香族化が起きているという、前例のない仕組みで芳香族性が誘起されていた。この結果は、欧州の有機化学専門誌Eur. J. Org. Chem.で受理され、多くの反響をよんだ。この分子は、金属結合部位の面積が広く、ミオグロビンの機能改変のためのツールとして使えることが十分予想される。平成27年度には昨年度の金属置換法とは異なる新規方針で研究を進めた。すなわち、ミオグロビンの酸素親和性を下げるために、新しいポルフィリノイドの合成を試みた。全くの新物質であるため、その合成には時間がかかったものの、最終的には合成が完成して、その方法を論文として報告できた。また、これに関連して、ミオグロビン内部にあるヘムと取り巻きグロビンの相互作用を分光学的手段で解析した。この実験は、ミオグロビンの酸素制御構造因子を追及する目的で行った。CD分光法を主な測定法として多用した解析であり、その研究成果をJ. Phys. Chem. B (2015)119, 1275-1278に正論文として発表できた。また、鉄ポルフィリンを四重鎖DNAに結合させた新規物質をつくり、一酸化炭素結合状態での配位構造を明らかにして、成果をBiochmistry (2015) 54, 7168-7177で発表できた。こちらの成果は、全く新規なDNAを用いた人工酸素運搬創製の手がかりをつかんだと期待している。本申請は、さまざまな新規ポルフィリン鉄錯体をミオグロビンに組み込んで、今まで顧みられなかったミオグロビンを、人工酸素運搬物質に変える試みを行う内容である。

平成26年度までに、天然ポルフィリンの2,4位を化学修飾したメソポルフィリンやデューテロポルフィリンを合成した。さらにヘムの中心金属を鉄からコバルトに変換した分子も合成した。これらの新規金属ポルフィリンを組み込んだ再構成ミオグロビンの合成法を確立して、平成27年度にはその物性を分光学および機能測定から詳細に検討した。その結果、再構成した新規ミオグロビンの極端に高い酸素親和性が予想通りに低下して、ミオグロビンが人工酸素運搬体素材となりうる可能性が見えてきた。平成28年度は、上記の実績にもとづき、これらを生理的なヘモグロビンに近い物質に変換する研究を行った。ヘモグロビンは血液内の酸素運搬物質であるが、赤血球膜につつまれて存在する。この状況を人工ミオグロビンで真似るために、有機ナノチューブとよばれる脂質からなる円筒構造中にミオグロビンを入れ実験を試みた。有機ナノチューブの素材として、グリシルグリシンまたはブドウ糖を末端にもつ長鎖アルキル分子の合成に成功した。これらの素材をチューブ型構造体に変換することを試みたところ、予想どおりの構造体が得られていることを、電子顕微鏡観察から確認できた。しかし有機ナノチューブの溶解性はきわめて低いことが判明した。再構成ミオグロビンと有機ナノチューブをpH 7の緩衝液中で長時間撹拌したが、有機ナノチューブへのミオグロビン封入率は低く、生理食塩水で洗浄後のナノチューブはかすかに赤く着色した。この試料を用いてマウスに投与する実験を、共同実験者の東海大学医学部の川口章教授のもとで行った。人工血液は血液型や感染症の問題がなく、長期間の保存ができる。本申請では、今まで顧みられることが少なかった、ヘモグロビン類似物質であるミオグロビンを利用した人工酸素運搬体の開発を目的とした。成果の骨子は、1酸素結合部位にある鉄ポルフィリンの骨格構造を変換してミオグロビンの酸素親和性を適度に下げたこと、2ヘム中心金属を鉄からコバルトにした人工ミオグロビンをつくり酸素結合特性を調べたこと、および3人工ヘムで再構成したミオグロビンを赤血球膜を模した有機ナノチューブに封入した超分子複合体を開発したことである。これらを追求する過程で,溶液のpH等などの浮かび上がる問題点も検討した。平成24年度の研究計画では、コバルトポルフィリンをつくり、アポミオグロビンと再構成してその物性を解析する計画を立てた。コバルトポルフィリンの合成は順調に進み、当初の計画は進んだ。ミオグロビンへの導入反応も問題なく行うことができた。生成したコバルトミオグロビンは当初の懸念とは異なり、安定であり多くの試料を調製できると分かった。酸素運搬能力の解析ではペンシルバニア大学医学部との共同研究を実施した。コバルトイオンの性質から予想されるように、コバルトポルフィリンで再構成したミオグロビンの酸素親和性は天然ミオグロビンと比べて低く、およそ1/60まで低下しており、ミオグロビンの酸素放出能が向上が明らかになった。
高分子の構造発現における分子認識過程の計算科学

非常に長く膨大な内部自由度を持つ分子鎖は、複雑に絡まりあったランダム状態から、規則正しく折り畳まれながら均一な厚みの板状結晶を形成する。これは、大変不思議な過程であると同時に高分子構造形成過程の根本である。長い間、学問的・工業的関心が持たれ、半世紀以上の精力的な研究がなされてきたが、未だ多くの謎が残されている。しかし、近年コンピュータを用いた様々な分子過程の"直接観察"が可能になるとともに、高分子結晶化の分子レベルでの理解も新たな発展段階を迎えつつある。事実、単純な分子幾何学を持つ直線状の高分子に関しては既に多くの分子シミュレーションが報告されてきた。しかし、多くの高分子は、DNAや蛋白なども含めて、特徴的な螺旋構造を有する。このような高分子鎖の巨視的な三次元秩序の形成過程においては、局所的な分子内秩序形成のみならず、分子内と分子間の秩序形成の協同あるいは競争過程が存在する。また、秩序形成過程における分子認識(螺旋センス・キラリティーの選択)や螺旋反転の伝播など、計算科学に大きな挑戦的課題を提供している。我々は、分子動力学(MD)法やモンテ・カルロ(MC)法を用いて螺旋ホモポリマーの結晶化シミュレーションの研究を行った。我々は、螺旋高分子を、側鎖を持たない分子骨格のみで出来た裸の螺旋と、より一般的な複雑な側鎖をもった螺旋に分けて考察した。前者では、分子鎖の幾何学が単純で分子間相互作用にも特異性が少なく、結晶化におけるらせん選択過程(RLの分子認識)もゆるく、速い結晶化が観測できた。他方、一般的な螺旋高分子モデルとして採用したアイソタクチックポリプロピレン(iPP)では、ランダムコイル状態からの秩序形成が極めて緩慢である一方結晶化における分子配列の選択過程(RL認識)が非常に厳格であることを明らかにした。十分大きなスケールでの秩序形成過程の直接観察は未だ実現出来ていないが、それは秩序状態へのPATHが狭く険しい(自由エネルギーの障害;エントロピックにもエンタルピックにもが非常に大きい)事を示唆する。我々は更に、らせん分子オリゴマーの秩序形成過程の研究も行った。裸の螺旋分子結晶での螺旋センスに関する秩序・無秩序転移が存在することをMD・MC計算により明らかにした。また、融液からの結晶化過程では、上記の転移以下での秩序相への結晶化においては、結晶化の核や巨視的結晶の成長面では明瞭な螺旋認識は観測されず、キラル秩序化は、結晶化後の結晶構造相転移を通して完成されることを明らかにした。結晶は、なじみの深いありふれた存在である。しかし、その成長過程においては、生体酵素や化学触媒と同様な厳格な分子認識が存在する。例えば、分子に右手系、左手系の相違があるとき、結晶はそのいずれかの分子を注意深く選択しながら結晶内に取り込んでおり、成長界面で厳しい分子認識が行われている。高分子の結晶成長でも同様な分子過程が生起している。

そこでは、成長界面での分子鎖の大きな構造変化と立体構造のゆらぎを通して、特異的な分子認識を伴った構造形成が行われている。高分子の高次構造形成に関しては、半世紀にわたって膨大な実験的研究がなされてきた。しかし、その素過程である分子鎖の折り畳みのメカニズムは現在でも大きな謎である。構造形成過程を"直接的に観測する事"が非常に困難であるという高分子特有の問題を抱えているからである。最近、この様な実験研究の閉塞状態を打破するものとして、分子シミュレーションを用いた"直接観察"が大きな注目を集めている。本研究では、複雑な螺旋高分子が結晶成長界面で見せる高度な分子認識過程の解明を目指す。我々の従来の研究を基礎に、近年急速に発展している新たな計算手法やソフトウエアを用いて、この難問に挑戦することを目指している。本年度の研究では、(1)比較的螺旋反転の障壁が低い分子系における、オリゴマー結晶の成長過程において、明瞭な螺旋認識過程が存在すること、(2)現実的な高い螺旋反転障害を有する系においても秩序形成過程を観測できること、および(3)結晶成長界面における分子鎖の折り畳み秩序化過程の直接観察とそこでの螺旋認識過程をあきらかにした。非常に長く膨大な内部自由度を持つ分子鎖は、複雑に絡まりあったランダム状態から、規則正しく折り畳まれながら均一な厚みの板状結晶を形成する。これは、大変不思議な過程であると同時に高分子構造形成過程の根本である。長い間、学問的・工業的関心が持たれ、半世紀以上の精力的な研究がなされてきたが、未だ多くの謎が残されている;分子鎖が秩序化するときに辿る複雑な"PATH"を実験的に明らかにすることには大きな困難がある。しかし、近年コンピュータを用いた様々な分子過程の"直接観察"が可能になるとともに、高分子結晶化の分子レベルでの理解も新たな発展段階を迎えつつある。単純な分子幾何学を持つ直線状の高分子に関しては既に多くの分子シミュレーションが報告されてきた。しかし、多くの高分子は、DNAや蛋白なども含めて、特徴的な螺旋構造を有する。このような高分子鎖の巨視的な三次元秩序の形成過程においては、局所的な分子内秩序形成のみならず、分子内と分子間の秩序形成の協同あるいは競争過程が存在する。また、秩序形成過程における分子認識(螺旋センス・キラリティーの選択)や螺旋反転の伝播など、計算科学に大きな挑戦的課題を提供している我々は、分子動力学法(MD法)やモンテ・カルロ法(MC法)を用いて、螺旋ホモポリマーの結晶化シミュレーションの研究を行った。我々は、螺旋高分子を、側鎖を持たない分子骨格のみで出来た裸の螺旋と、より一般的な複雑な側鎖をもった螺旋に分けて考察した。前者では、分子鎖の幾何学が単純で分子間相互作用にも特異性が少なく、結晶化におけるらせん選択過程(RLの分子認識)もゆるく、速い結晶化が観測できた。他方、一般的な螺旋高分子モデルとして採用したアイソタクチックポリプロピレン(iPP)では、ランダムコイル状態からの秩序形成が極めて緩慢である一方結晶化における分子配列の選択過程(RL認識)が非常に厳格であることを明らかにした。十分大きなスケールでの秩序形成過程の直接観察は未だ実現出来ていないが、それは秩序状態へのPATHが狭く険しい(自由エネルギーの障害;エントロピックにもエンタルピックにもが非常に大きい)事を示唆する。
基底膜タンパク質・ラミニンの分子解剖と医薬分野への応用

基底膜の主役的タンパク質・ラミニンの機能部位を,約10種類の組換えタンパクと1000種類以上の合成ペプチドを用いて網羅的に解析し,約20種類の細胞接着ペプチドの同定を行った.これらの細胞接着ペプチドの詳細な生物活性の解明,レセプターや細胞内情報伝達の解析を行うとともに,創薬,DDS,バイオマテリアルなど、幅広く医薬分野へ応用するための基盤構築を目的とした研究を行った.本研究において同定された受容体特異的な活性ペプチドは様々な医薬分野へ応用への応用が期待されるとともに,再生医療などを目的としたバイオマテリアルとして幅広い応用が期待される.基底膜の主役的タンパク質・ラミニンの機能部位を,約10種類の組換えタンパクと1000種類以上の合成ペプチドを用いて網羅的に解析し,約20種類の細胞接着ペプチドの同定を行った.これらの細胞接着ペプチドの詳細な生物活性の解明,レセプターや細胞内情報伝達の解析を行うとともに,創薬,DDS,バイオマテリアルなど、幅広く医薬分野へ応用するための基盤構築を目的とした研究を行った.本研究において同定された受容体特異的な活性ペプチドは様々な医薬分野へ応用への応用が期待されるとともに,再生医療などを目的としたバイオマテリアルとして幅広い応用が期待される.巨大で多彩な機能を持つ基底膜の主役的タンパク質・ラミニンの機能部位の解明と医薬分野への応用を目的に、組換えタンパクと合成ペプチドを用いて機能部位の網羅的解析を行い、細胞特異的に作用する活性ペプチドの同定と生物活性の解明、レセプターの探索と細胞肉情報伝達の解析をとおして作用メカニズムの解明を行うとともに、それらの創薬、DDS、再生医療など幅広く医薬分野へ応用のための基盤構築を目的に研究を行った。本研究期間内にすべてのラミニンサブユニット(5種類のα鎖、3種類のβ鎖、3種類のγ鎖)の細胞接着部位の同定と生物活性の解析を目的に、全体の20%にあたる今までに手付かずの部分の解析を遂行した。平成22年度は、α1鎖とα2鎖のC末端部分(各1000アミノ酸残基)の細胞接着部位の探索を約250種類の合成ペプチドを用いて行った。この結果、数種類の生物活性ペプチドを見出すことができ、それらの受容体として、インテグリンやシンデカンを同定することができた。これらの成果は、2報の論文と8回の学会発表にて報告した。また、細胞接着ペプチドの細胞膜上レセプターの探索を行い、アミロイド構造を形成するペプチドのアミロイド構造形成部位とインテグリン結合部位を解明した。さらに、細胞接着におけるインテグリンとシンデカンの相互作用を解明した。これらの成果は3報の論文と12回の学会発表にて報告した。さらに、得られた細胞接着ペプチドを再生医療など幅広く医薬分野へ応用のため、キトサンやアルギン酸などの高分子多糖に結合し、細胞に対する作用を高分子多糖の種類やゲルの厚さなどを指標に解析し、ペプチド-高分子多糖複合体の3次元細胞培養の方向性を示すことができた。これらの成果は2報の論文と8回の学会発表にて報告した。巨大で多彩な機能を持つ基底膜の主役的タンパク質・ラミニンの機能部位の解明と医薬分野への応用を目的に、組換えタンパクと合成ペプチドを用いて機能部位の網羅的解析を行い、細胞特異的に作用する活性ペプチドの同定と生物活性の解明、レセプターの探索と細胞内情報伝達の解析をとおして作用メカニズムの解明を行うとともに、それらの創薬、DDS、再生医療など幅広く医薬分野へ応用のための基盤構築を目的に研究を行った。これらめ成果は、2報の論文と8回の学会発表にて報告した。平成25年度は、すべてのβ鎖(β1ー3)のN末端部分(各1000アミノ酸残基)の細胞接着部位の探索を約300種類の合成ペプチドを用いて行った。

この結果、数種類の生物活性ペプチドを見出すことができ、それらの受容体として、インテグリンやシンデカンを同定することができた。これらの成果は、学会にて発表し、現在論文投稿中である。今までのラミニンペプチドライブラリーを用いた活性配列のスクリーニングを参考に、Xaa-Gly-Yaaモチーフを特定し、約100種類のペプチドを用いてその重要性を検証した。これらの結果は6回にわたり国内外の学会にて発表し、現在論文を投稿中である。また、ラミニンα鎖のループ部位の活性ペプチドのコンフォメーションの重要性を解析し、7回にわたり国内外で発表した。さらに、得られた細胞接着ペプチドを再生医療など幅広く医薬分野へ応用のため高分子多糖に結合し、細胞に対する作用を解析した。インテグリンに結合するペプチドと新デカンに結合するペプチドを混合してキトサンマトリックスに結合させることにより相乗効果により強い活性を発現することを見出し論文発表した。高分子多糖として、ヒアルロン酸を用いることにより3次元培養が可能となり、ペプチド-高分子多糖複合体の細胞培養基材としての応用範囲が拡大した。これらのペプチドーマトリックスに関する研究は、2報の論文と17回にわたり国内外の学会にて発表した。巨大で多彩な機能を持つ基底膜の主役的タンパク質・ラミニンの機能部位の解明と医薬分野への応用を目的に、組換えタンパクと合成ペプチドを用いて機能部位の網羅的解析を行い、細胞特異的に作用する活性ペプチドの同定と生物活性の解明、レセプターの探索と細胞内情報伝達の解析をとおして作用メカニズムの解明を行うとともに、それらの創薬、DDS、再生医療など幅広く医薬分野へ応用のための基盤構築を目的に研究を行った。本研究期間内にすべてのラミニンサブユニット(5種類のα鎖、3種類のβ鎖、3種類のγ鎖)の細胞接着部位の同定と生物活性の解析を目的に、全体の10%にあたる今までに手付かずの部分の解析を遂行した。平成24年度は、α5鎖、β2鎖、γ2鎖のN末端(各1000アミノ酸残基)の細胞接着部位の探索を約250種類の合成ペプチドを用いて行った。これらの成果は、4報の論文と8回の学会発表にて報告した。また、細胞接着ペプチドの細胞膜上レセプターの解明し、細胞接着におけるインテグリンとシンデカンの相互作用を解明した。これらの成果は2報の論文と8回の学会発表にて報告した。さらに、得られた細胞接着ペプチドを再生医療など幅広く医薬分野へ応用のため、アガロースなどの高分子多糖と混合することで硬さの異なるゲルを作成し、細胞に対する作用を高分子多糖の種類やゲルの硬さなどを指標に解析し、ペプチド-高分子多糖複合体の3次元細胞培養の方向性を示すことができた。これらの成果は1報の論文と5回の学会発表にて報告した。平成23年度予定していたすべてのラミニンβ鎖とγ鎖の活性部位の探索はほぼ完結し、数種類の興味ある活性ペプチドを同定することができた。これらの研究結果は4回にわたり国内外で学会発表を行い、学会発表でのディスカッションをもとに、現在、論文作成中である。
人の健康・QOLと「たのしみ経験」に関する研究

1.「たのしみ経験」について:概念について検討し、その要素を明らかにし,構造化を試みた。すなわち「たのしみ経験」は8要素から構成され、各世代に共通する4要素(Iからだ-身体性-、II思考・知性、III心情、IV関係性・コミュニケーション)および世代により異なる要素(V生活、VI新しい意味のある経験、VII子育て・世話VIII社会参加や仕事・自己実現)が明らかになった。またこれらは「個人」「状況」および「世代」により構造化された。2.「たのしみ経験」の内容を量、性別、内容別、共有する相手(家族、友人、一人)や健康等の視点から検討し、それが世代や時期について変化していくが同時に共通部分があることを実証した。3「たのしみ経験」について、1910年から1980年まで対象者の出生年別に再分類し、コホート的視点からその内容等について検討し、「たのしみ経験」の時代による違いを明らかにした。4.「たのしみ経験」について、都内のインターナショナルスクールの生徒と対象とした調査を行い、文化的比較研究をを行い、国籍や生育環境の相違による差について検討した。5.「たのしみ経験」を描画を用いることにより、分析しその意味を明らかにすることを試みた。6.高齢者の「たのしみ経験」について、インタビューを用い、ライフレビュー法を用いて検討した。高齢者の「たのしみ経験」はその人の人生の生き方と深く関連し、各時期別に「たのしみ経験」は異なるものの、生涯を通して共通する要素があり、人生において一貫した「たのしみ経験」とそれを構成する要素があることを明らかにした。7.以上の分析のなかで「たのしみ経験」,が人の健康やQOLに深く関連する一指標として有効であることを実証した。1.「たのしみ経験」について:概念分析と概念化の試みは、現在進行中である。2.「たのしみ経験」について:すでに終了した調査資料をもとに、対象者を1910年から1980年まで出生年別に再分類し、コホート的手法に準じて、世代、性、時期別「たのしみ経験」の件数、内容について検討した。その結果個人の成長発達段階毎の「たのしみ経験」の有無の経路パターン分類が時代と関連すること、「たのしみ経験」を共有する相手については1945年以降家族との共有率が高くなること、友達との共有率とその人数なども時代により特性があることが明らかになり、「たのしみ経験」内容の発達的な推移の特徴を示した。また「たのしみ経験」が健康やQOLと関連していることが示唆された。3.「たのしみ経験」の要素について:親から見た3歳児の「たのしみ」の要素について調査、文献から5カテゴリーに分類することができた。さらに2001年1月から3月にかけて、中年期男女を対象とし、幼児期から現在までの「たのしみ経験」の件数、内容、要素についてききとりによる質問紙調査を行った。これたのしみ経験の意味とその質について検討することにより、人の「たのしみ経験」の質が人の健康とどう関連するかをあきらかにすることを目的としている。今後この分析をすすめる。4.これらの成果は国内学会で6回発表した。本年度は以下の研究結果を得た。1)「たのしみ経験」の概念分析-現在継続中2)「たのしみ経験」概念の健康・QOLに基づくモデル作成-現在継続中3)「たのしみ経験」内容の時代の影響時代が「たのしみ経験」与える影響をみるために、出生年と子ども時代の出来事の特徴から、I:1925年以前-大正、II:1926-1939-昭和のはじめ、III:1940年代-戦争、IV:1950年代-復興、V:1960年代-テレビ、VI:1970年代-

高度成長、VII:1980年代-ゲーム、の7世代のグループにわけ、「たのしみ経験」内容と質を分析し検討した。今年度は家族との「たのしみ経験」「費用を要するたのしみ経験」焦点をあて分析検討した。4)「たのしみ経験」の意味の検討生涯発達的視点から「たのしみ経験」を分析するために、60歳以上の高齢者事例を対象とし、特に幼児期の「たのしみ経験」とその後の人生を通しての「たのしみ経験」との関連を検討し、人生におけるたのしみ経験の意味を考察した。高齢者が想起する幼児期の「たのしみ経験」内容は連続して60歳代までもつ者が存在すること、「たのしみ経験」は人生に有意味な変化をもたらすライフイベントと関連することが明らかになった。5)「たのしみ経験」の要素の解明中年期男女42名を対象とし、「たのしみ経験」の要素について聞き取り調査を行なった。その結果たのしみ経験要素はI:からだ(身体)性、II:思考・知的活動、III:心情、IV:関係性、コミュニケーション、V:生活、VI:経験、VII:子育て、VIII:自己実現(社会参加、仕事)の7カテゴリーに分けられた。この要素の割合は人の発達の時期により異なっており、発達的にみて特徴があった。同時にこの分類は健康に生きることに関連し、生涯を通して用いるうえで有効であることがわかった。今後さらに修正と分析を続ける予定である。1.前年度までの研究で幼児期、中年期を対象として「たのしみ経験」の構成要素については検討を重ねてきたが、これらを高齢者の「たのしみ経験」について改めて検討し、各時代、世代を通しての「たのしみ経験」の構成要素を明らかにした。さらに「たのしみ経験」は個人のもつ特性と状況との相互作用の連鎖の過程として構造化されると推察された。さらにこの成長発達段階による状況要素の異なりを発達的視点からとらえ、「個人」「状況」「世代」をコアとしてこれらの構成要素の構造化を試みた。2.高齢者の「たのしみ経験」について、7人の高齢者にインタビューを行い、その内容をライフレビュー方を用いて検討した。高齢者の「たのしみ経験」はその人の人生の生き方と深く関連していた。また各時期別に「たのしみ経験」は異なるものの、生涯を通して共通する要素があり、人生において一貫した「たのしみ経験」とそれを構成する要素があることを明らかにした。「たのしみ経験」を生涯を通してつなぐものは、人との関係性との量と質が関与することが示唆された。3.以上の結果から人の「たのしみ経験」はその健康とQOLに深く関連する一指標として有効であることを実証した。4.これらの成果は国内学会で3回発表した。
家庭裁判所における家事紛争の一元的処理に関する立法論的研究

標記の課題のもと、平成14年度から平成16年度まで研究を行った。その成果として、研究機関の3年間に、(1)口頭による研究発表が4回、(2)出版物として10の単著、共著を公刊した。具体的には、(1)(1)人事訴訟手続法の改正(日本民事訴訟法学会関西支部)、(2)「人事訴訟手続法の改正について」(北海道大学民事法研究会特別例会)、(3)人訴移管と家裁調査官の調査(名古屋家庭裁判所)、(4)家裁移管後の人事訴訟の手続構造(九州大学民事手続法研究会)(2)(1)「家庭裁判所はどう変わるのか」(Causa2号)、(2)「人事訴訟法改正の制度的側面」(ジュリスト1230号、(3)座談会「人事訴訟手続法の見直し等に関する要綱中間試案をめぐって」(法律時報74巻11号)、(4)"Die Reform des Gesetzes uber das Verfahren von Familiensachen"(Festschrift fur Kostas Beys),(5)共著『Q&A人事訴訟法』(三省堂)、(6)「司法制度改革と調停委員の役割」(名古屋家事調停会報45号)、(7)共著「人事訴訟の家裁移管に関するシンポジウム」(判例タイムズ1143号)、(8)「人事訴訟法制定と理論的課題」(法律時報77巻2号)、(9)「人事訴訟の審理構造-附帯処分を中心に」(成文堂、谷口教授古稀記念論文集)、(10)共著『家事事件手続法』(有斐閣)である。これらを通じて、その間に行われた人事訴訟法の改正のさまざまな問題点や課題を指摘することができた。この研究機関に主としてドイツ、オーストリア等のヨーロッパの国々の家事事件を実際に見学し、担当裁判官にインタビューを行った。さらに現在は、調査した外国文献による外国の制度の分析を進めているところである。これにより日本の改正法の理論的問題点を浮き彫りにしたいと考えている。また外国語による論文の発表を行い、日本の人事訴訟に関する立法の動向を紹介し、世界における日本の立場を明確にしたいと考えている。本年度は、頭書の研究課題に関する研究の第1年目なので、研究課題に関する日本の研究状況を把握することと、比較法的研究として家庭裁判所において離婚訴訟とこれに付帯する非訟事件とを結合審理するドイツの理論と実務の状況を把握することから始めた。前者については、現在人事訴訟法が立法課題となっている関係で立法資料やその根拠となっている文献を読み、その成果を「家庭裁判所はどう変わるのか」Causa2号、「人事訴訟法改正の制度的側面」ジュリスト1230号に発表し、また法律時報の座談会「人事訴訟手続法の見直し等に関する要綱中間試案をめぐって」に参加した。その準備として東京において文献調査を行った。ドイツについては、2003年1月にフライブルク大学ドイツ・外国民事訴訟法研究所で、家族法ならびに家事訴訟に関する文献調査をし、同時に同地の家庭裁判所で非公開で行われる結合審理に立ち合わせもらい、かつ家庭裁判所の裁判官から聞き取り調査を行った。また、フライブルク高等裁判所で控訴審(単独)の審理にも立ち合い、その後家事部部長判事から聞き取り調査を行った。