hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
無限次元タイヒミュラー空間の幾何構造の構築

これまでの研究では,タイヒミュラーモジュラー群それ自身や重要な部分群に対して,無限次元タイヒミュラー空間上の作用の不連続性を考察し商空間を考えることにより,複素構造を持つ新しいタイヒミュラー空間をいくつか提示してきた.また,谷口雅彦氏との共同研究で,リーマン面とその上の可算無限個の点集合の組みに対する擬等角変形空間を考案し,フラクタル構造と呼ばれる特定の点配置構造を導入することにより,一般のリーマン面上の複素力学系から生じるフラクタル構造に対し,フラクタル構造の変形空間として新しいタイヒミュラー空間の概念を定式化してきた.メビウス半群の反復合成力学系に付随するフラクタル構造のタイヒミュラー空間に対しては,谷口氏によりすでに幾何学的大域座標が導入されていたが,本研究では,クライン群の極限集合に付随するフラクタル構造のタイヒミュラー空間に対しても幾何学的大域座標を導入することができることがわかった.特に,上記の大域座標により得られる表現空間が複素構造を持つための条件として標準的な幾何学的有界性で十分であることが解明できた.この成果は研究代表者がこれまでに構築してきた無限次元の一般タイヒミュラー空間論の適用により獲得できたが,その成果の適用範囲は今まで複素力学系分野ではほとんど研究されてこなかった無限次元のパラメータ空間を持つ複素力学系や無限次元の配置空間などを包摂するものである.これにより,大域座標からフラクタル構造のタイヒミュラー空間の自然な表現空間を導入することができ,その安定領域の決定のみならず重要な有限次元部分多様体に対するコンパクト化を考えることができた.目標としている研究の主要な部分について,その方向性が明らかになった.また問題点と今後の課題も具体的に明らかになっている.これまでに得られた成果を講演により公表することで,新しい視点を議論したい.また研究連絡やセミナーでの講演を行い,関連する研究者と意見交換をする.無限次元タイヒミュラー空間の幾何構造の構築のため,まずはじめに,タイヒミュラー空間上に作用するタイヒミュラーモジュラー群の力学系の考察を行う.有限型リーマン面に対する有限次元タイヒミュラー空間上とは異なり,無限型リーマン面に対する無限次元タイヒミュラー空間上では,タイヒミュラーモジュラー群の作用の様相は極めて複雑だが,その離散性,不連続性,安定性をはじめとする力学系理論を再構築し,タイヒミュラーモジュラー群の作用のカオス的様相とタイヒミュラー空間の非等質性をあわせて,無限次元タイヒミュラー空間および無限型リーマン面のモジュライ空間の構造理論を新しい研究対象としてとらえなおした.リーマン面が有界幾何を持つという条件のもとでは,双曲幾何学的な手法を用いてこれまでにかなり研究が進められてきた.今年度はこの条件を満たすとは限らない一般のリーマン面を扱うことを試みた.そして,タイヒミュラー空間上の力学系理論を考察する上で,リーマン面の境界成分の擬等角変形空間でありタイヒミュラー空間の商空間でもある漸近的タイヒミュラー空間の有用性を再度見いだし,漸近的等角類空間上(漸近的タイヒミュラー空間の各ファイバー上)での作用に着目した.その結果,擬等角写像類群の停留的な部分群に対して,不連続性が一様に起こることを証明した.そして,有界幾何を持つリーマン面に対してこれまで得られていた結果の一般化が得られた.この研究では,無限次元タイヒミュラー空間の幾何構造の構築のため,まずはじめにタイヒミュラー空間上に作用するタイヒミュラーモジュラー群の力学系の考察を行う.リーマン面が有界幾何をもつという条件のもとでは双曲幾何学的な手法を用いて,これまでにかなりの研究が進められてきた.そこで今年度も昨年に引き続き,リーマン面が有界幾何をもつとは限らない一般の場合の考察を行った.その際,漸近的タイヒミュラー空間の有用性を再度見い出し,漸近的等角類空間上(漸近的タイヒミュラー空間の各ファイバー上)での作用の考察が重要な鍵となることが明らかになった.リーマン面のlength spectrumを用いて定義されるlength spectrumタイヒミュラー空間はすでに研究されており,同様にして漸近的length spectrumタイヒミュラー空間を考えることができる.今年度の研究では,以前の論文(E. Fujikawa, Michigan Math. J. 54 (2006), 269-282)で証明した双曲リーマン面の漸近的等角写像による閉測地線の長さの変化に関するSolvari-Wolpert型定理を用いて,漸近的length spectrumタイヒミュラー空間についての基本的性質を考察した.上記の定理があれば,通常のlength spectrumタイヒミュラー空間に関する問題の多くが,ほぼそのまま漸近的length spectrumタイヒミュラー空間の枠組みにも適用可能である見通しができた.育児休業により研究を中断.育児休業により研究を中断していたため.この研究では,無限型リーマン面に対する無限次元タイヒミュラー空間の幾何構造の構築を行う.これまでの研究では,無限次元タイヒミュラー空間上に作用するタイヒミュラーモジュラー群の力学系の考察を行い,特に,タイヒミュラーモジュラー群それ自身や重要な部分群の不連続性を考察することにより,タイヒミュラーモジュラー群の部分群による新しい商空間をいくつか提示してきた.今年度の研究では,谷口雅彦氏(奈良女子大学教授)との共同研究で,リーマン面とその上の可算無限個の点集合の組みに対する擬等角変形空間を考案し,新しいタイヒミュラー空間を導入した.これは,例えば,正則写像の反復合成から導かれる正則力学系において重要な役割を果たしている周期点全体からなる可算集合などに応用される.そして,このタイヒミュラー空間が複素構造を持つ状況について考察した.

これはリーマン面と可算無限個の点集合に対するある幾何学的な条件下で可能であり,実際,点集合の外部として得られる無限型リーマン面に対するタイヒミュラー空間の複素構造から自然に誘導される.証明は,その無限型リーマン面に対するタイヒミュラーモジュラー群の元で,リーマン面のある種の境界を固定するもの全体からなる部分群のタイヒミュラー空間への作用の不連続性が鍵となっている.さらにこの考察を応用し,有限生成クライン群とその固定点集合に対する擬等角変形空間およびタイヒミュラー空間に対する結果を得た.この成果は国際的な専門誌にすでに掲載済みであり,今後の研究に大きく寄与するであろうと思われる.特に無限生成クライン群にも一般化されることが期待できる.目標としている研究の主要な部分について,その方向性が明らかになった.また問題点と今後の課題も具体的に明らかになっている.これまでの研究では,無限型リーマン面に対する無限次元タイヒミュラー空間の幾何構造の構築に向けて,無限次元タイヒミュラー空間上に作用するタイヒミュラーモジュラー群の力学系の考察を行い,特に,タイヒミュラーモジュラー群それ自身や重要な部分群の不連続性を考察することにより,タイヒミュラーモジュラー群の部分群による新しいタイヒミュラー空間をいくつか提示してきた.特に,昨年度の研究では,谷口雅彦氏との共同研究で,リーマン面とその上の可算無限個の点集合の組みに対する擬等角変形空間を考案した.つまり,フラクタル構造と呼ばれる特定の点配置構造を導入し,フラクタル構造の変形空間として新しいタイヒミュラー空間の概念を導入した.今年度も引き続きフラクタル構造のタイヒミュラー空間の幾何学的構造の研究を行った.一定の条件下ではフラクタル構造のタイヒミュラー空間の幾何学的構造のみならず,その複素構造までが定式化できることがわかっていたが,必要な諸条件をできるだけ精密な形で確定させ,さらに構築されるべき基礎理論の適用範囲を正確に決定する作業を行った.この考察を応用することにより,古典的な多くの代表例に対しては詳細な解析を行うことができ,例えば有限生成クライン群とその固定点集合に対する擬等角変形空間およびタイヒミュラー空間に対する結果を得ることができるが,より一般に,できるだけ多様な複素力学系に対して統一的な理論を構築することを目標とし,特に,無限次元の場合にそれらの成果を敷衍できるかの検証を行っているところである.目標としている研究の主要な部分について,その方向性が明らかになった.また問題点と今後の課題も具体的に明らかになっている.これまでの研究では,タイヒミュラーモジュラー群それ自身や重要な部分群に対して,無限次元タイヒミュラー空間上の作用の不連続性を考察し商空間を考えることにより,複素構造を持つ新しいタイヒミュラー空間をいくつか提示してきた.
水界プランクトン食物連鎖を通じた生態学的転換効率の実験的研究

本研究では、水界プランクトン生物群集内の食物連鎖を通じた物質代謝にかかわる生態学的転換効率の実験的測定を行った。対象の微生物は湖沼や河川から分離して培養・飼育に成功した。また、細菌の栄養にかかわる溶存態有機物の分析とその分解に対する紫外線などの環境条件の影響を明らかにした。1.諏訪湖や琵琶湖などの各種湖沼の水中溶存態有機炭素の測定法を確立し(妨害物質の除去・ブランクの評価などを工夫)、各深度での濃度分布を明らかにした。溶存態有機炭素は水中での紫外線の減衰と関連するので、消散計数とのの相関を求めた。2.湖沼中の原生動物の細胞数と現存量の季節変化を明らかにした。また、同時に原生動物によるバクテリアの補食量と、逆に甲穀類による原生動物の被食量を推定した。原生動物活動と食物連鎖過程が湖沼の有機物代謝にしめる意義を明らかにした。3.湖沼の微生物プランクトン各種の培養に取り組み、バクテリア数種、原生動物、輪虫、ミジンコ類の単離と培養・飼育に成功した。これは今後の研究に安定して利用できる。4.植物プランクトンの生産した溶存有機物(細胞外排出物)からバクテリアの菌体生産の効率が4048%であることを実証した。5.水界の富栄養化に関連する窒素と微生物代謝について問題点を整理し総括した。今年度は研究に使用する各微生物の培養系の確率を目標とした。細菌は培養すると自然群集での場合と較べて種類も細胞容積も非常に変わるので原則として湖水中の細胞の顕微鏡計測による容積の算出について検討した。またこの問題は他の微生物の場合にも考慮しなければならないので自然系と培養系の対比を研究課題に加えることとした。また、溶存有機物および微生物体の炭素量測定のため分析機器での測定条件を改良して微量分析を可能にし以下のような転換効率の測定を行った。湖水中溶存有機物→細菌:調和型の通常の湖水(琵琶湖・奥多摩湖など)では16から55%の効率が求められた。細胞体の容積から炭素重を求める場合は変換係数の設定が大きな誤差を招くことが実証された。グルコースなど通常の栄養基質からの転換効率は研究は進んでいるが湖水中物質からの測定は世界的にも新しいの例と言える。細菌→微小鞭毛虫:この原生動物は細胞が壊れやすいため、また、細菌と分離するのが難しく炭素上の測定が困難であった。そこで密度に違う湖水での画像解析から換算する方法を検討した。現在30%程度の値が得られているが、さらに検討を要する。微小鞭毛虫→甲殻類プランクトン:この両者の培養の成功からこの連鎖の存在が確実となった。後者(ミジンコを対象とした)の生育段階で転換効率に大きな変動があった。植物プランクトンによる生産有機物の細菌による分解と動物プランクトンによる摂食での転換効率を測定した。今後以上の生物が混在する自然湖水と用いて植物連鎖の経路を一貫して追跡するミクロコスムの作成を図る。水界食物連鎖の研究は古くからなされ、生態系概念の形成やリンデマンによる生態学的効率の問題提起など一般生態学理論に大きく貢献してきた。生産生態学のまとめとも言えたIBPでは各種の生態学的転換効率の定義の議論といくつかの測定がなされたが水界食物連鎖に重要な役割を果たしている微小生物の転換効率については測定例はきわめて限られていた。本研究は湖沼プランクトンとしての細菌・ピコシアノバクテリア・藻類・微小鞭毛虫・繊毛虫・小型甲殻類の間の植物連鎖、及び溶存・懸濁態有機物についての生態学的転換効率の実測を目的とした。野外での測定が困難な項目は出来るだけ自然に近い実験条件を考慮して測定した。研究初年度には溶存有機物および微生物体の炭素量測定のため分析機器を改良して微量分析を可能にし以下のような転換効率の測定を行った。細菌→微小

鞭毛虫:この原生動物は細胞が壊れやすく、また、細菌と分離が不可能だったので炭素量の測定が困難であった。そこで密度が違う湖水での画像解析からの細胞容積を有機物量に換算する方法を検討したが、細胞容積の正確な推定が出来なかった。微小鞭毛虫→甲殻類プランクトン:この両者の培養の成功からこの連鎖の存在が確実となったが転換効率の測定は出来なかった。さらに植物プランクトンによる生産有機物の細菌による分解での転換効率を測定し、4055%の効率が求められた。研究の2年目は食物連鎖過程を追跡するために、落葉に由来する溶存有機物の多い富栄養な池に小規模なメソコスムを設置し、微生物の変動を追跡した。
オレフィンや極性モノマーの重合に有効な高性能チタン錯体触媒の設計・創製

本課題はオレフィンや極性モノマーの精密重合に有効な高性能チタン錯体触媒の設計・創製で、期間中は特にキレートビス(アリロキソ)アルコキソアミン配位チタン錯体触媒に注目し、関連錯体の合成と有機Al錯体との反応を検討する。特に有機Al化合物との反応でオレフィン重合における触媒活性種であるアルキルカチオン種を発生させることで、多量の助触媒なしでも高活性を発現する錯体触媒を設計・創製することを目的としている。平成21年度の主な成果は以下の通りである。平成20年度に合成・同定した各種フェノキシ配位子を有するキレートビス(アリロキソ)アルコキソアミン配位チタン錯体を用いる(メチルアルミノキサン助触媒の存在下での)エチレン重合では、触媒活性が使用するフェノキシ配位子上の置換基の影響を強く受けた。この理由を詳細に検討した所、AlMe_3との反応生成物が、従来の各種アルコキソ配位錯体とは異なり、キレート多座配位子上のアルコキソ及びアリロキソ配位子上の酸素原子と架橋した錯体を形成することを明らかにした。また、低活性を示す錯体では、この様な錯形成は見られず、配位子の解離などの分解反応の進行が見られた。この事実は、アリロキソ配位錯体とアルコキソ配位錯体では、生成する活性種が異なることが示唆する。なお、アルコキソ錯体はラクチドの重合の開始剤となり、ヘテロタクチックな立体規則性を有するポリマーを与えた。論文投稿中。アルコキソ配位子を有するキレートトリス(アリロキソ)アミン配位チタン錯体とAlMe_3との反応で、アルコキソ及びアリロキソ配位子の二つの酸素原子で架橋したTi-Al2核錯体を合成・同定した。この錯体は、助触媒なしで、加熱することで、エチレン重合に触媒活性を示した。論文投稿中本課題はオレフィンや極性モノマーの精密重合に有効な高性能チタン錯体触媒の設計・創製である。期間中は特にキレートビス(アリロキソ)アルコキソアミン配位チタン錯体触媒に注目し、関連錯体の合成と有機A1錯体との反応を検討する。特に有機A1化合物との反応でオレフィン重合の触媒活性種であるアルキルカチオン種を発生させることで、多量の助触媒を使用しなくとも高活性を発現する錯体触媒を設計・創製することを目的としている。平成20年度の主な成果は以下の通りである。各種フェノキシ配位子を有するキレートビス(アリロキソ)アルコキソアミン配位チタン錯体を合成・同定した。いずれの錯体も良好な収率で単離可能で、錯体の同定はNMRスペクトル及び元素分析で行い、その構造を単結晶X線構造解析で決定した。フェノキシ配位子のオルト位に二つのメチル基やイソプロピル、フェニル基を有する錯体はチタン原子を中心とする単核の5配位構造を有するものの、オルト位にフッ素を導入した錯体では、いずれもアルコキソ配位が架橋した2核の(チタシ原子を中心とする)6配位錯体を形成することが明らかになった。得られた錯体を用いて、メチルアルミノキサン助触媒の存在下でエチレン重合を検討したところ、触媒活性は使用するフェノキシ配位子上の置換基の影響を強く受け、特にフェノキシ酸素のオルト位をフェニル基やフッ素で置換した錯体は、触媒活性を示さなかった。また、従来のアルコキソ配位錯体に見られた、高温での活性向上効果やA1Me3添加による活性向上効果は見られなかった。有機A1化合物やA1錯体との反応を鋭意検討している途上で、上述の錯体の反応性を詳細に検討している。論文投稿中。アルコキソ配位子を有するキレートトリス(アリロキソ)アミン配位チタン錯体とAlMe_3との反応で、アルコキソ及びアリロキソ配位子の二つの酸素原子で架橋したTi-Al
生活者の多様な厚生とコンフリクトを考慮した流域水環境マネジメントに関する研究

研究成果として2冊の本を刊行した。1冊目は『環境の意思決定支援の基礎理論』勁草書房発行であり、旧厚生経済学、新厚生経済学、社会的選択論、ついで、費用・便益分析、多基準分析、コンフリクト分析を紹介した上で多基準分析およびコンフリクト分析の適用例を示した。平成25年度の研究計画に沿って実績を示す.1.生活者の階層的厚生の構造に関する研究鴨川上・下流域での社会調査結果をもとにKJ法により調査項目をグループ分けした.ついで得られたグループ間の関係の強さをクラメールの関連係数を用いて表した.以上より,各地域の生活者の関心(厚生)の構成要素を求めた.ついで,社会調査結果に数量化理論第III類を用いて各地域の環境評価に重要な軸を明らかにし,得られた軸の総合評価として生活者の環境評価関数(厚生関数)を作成した.この環境評価関数を用いて環境構成要素(厚生の構成要素)に対応するスコアーを求め,スコアー値の大小により厚生の階層構造を捉えた.2.多様な生活者の階層的厚生に対応した意思決定支援としての多基準分析に関する研究持続可能性の意味を3つの観点から考察した.一つは,持続可能とするwell-beingの定義であり,本稿では階層的なwell-beingの考え方を示した.ついで,厚生経済学の効率性ならびに公平性の実現のための社会厚生関数構築に向けて多様な情報を積極的に利用するという観点から多基準分析の可能性を示唆した.さらに,well-beingは3層から成るが,まずは生存を確保した上での持続可能性を考えるべきとの立場から,バングラデシュと鴨川上流地域での生存可能性のための社会環境改善の方向性を多基準分析により考察し,持続可能性への道筋を示すという点に関して多基準分析の可能性を示した.最後に,階層的well-beingに対応した多基準分析として階層最適化モデルの考え方の適用可能性について考察した.3. 3月にフランスにおいてライン川,セーヌ川,ローヌ川,ソーヌ川の流域環境調査を行った.平成24年度の研究計画に沿って実績を示す.1.意思決定支援の基礎としての厚生経済学理論に関する研究:「環境の意思決定支援の基礎理論」として,第1章環境の意思決定支援の基礎としての厚生経済学,第2章補償原理と社会厚生関数:効率性・公平性・公正,第3章社会的選択,第4章費用・便益分析,第5章多基準分析,第6章コンフリクト分析の基礎理論,第7章環境の評価:水辺環境と水道水質リスク,第8章多基準評価による水辺環境マネジメント,第9章吉野川第十堰におけるコンフリクト分析,としてまとめた.2.ヨーロッパの国際河川における流域水環境マネジメントの実態調査:ストラスブールには世界で一番古い河川舟運の管理組織としてのライン舟運中央委員会がある.そこで、ヨーロッパの国際河川におけるコンフリクトマネジメントとしての流域水環境マネジメントの調査をストラスブールで行った.さらに,フランス国内のローヌ川における流域水環境マネジメントについての調査を行った.3.意思決定支援手法としての費用・便益分析と多基準分析の可能性に関する研究:費用・便益分析の可能性として,不確実性下の選択に基づく社会資本整備の厚生評価に関する研究を行った.特に,社会資本としての上水道の脆弱性を家計のリスク対応行動を考慮した評価モデルを構築し,予備的アンケートによる考察を行った.また,多基準分析の可能性としては,具体的な政策,特に緑の管理分野における多基準分析の適用に関する研究を行った.本研究の目的は、1)流域水環境マネジメントのための意思決定支援手法の理論的基礎を本来軽視してはならない厚生経済学の理論に基づいて考察する。そのためにまず、厚生経済学の理論の系譜から流域水環境マネジメントにおける費用・便益分析と多基準分析の位置づけを明確にする。2)これまで無意識に規範化されてきた主として貨幣で表現される効用最大化という厚生の概念に対して、社会調査に基づいて生活者の潜在化している多様な厚生の構成要素を階層的構造として顕在化する。3)日本国内およびヨーロッパにおける流域水環境マネジメントにおけるコンフリクトの扱いを検証する。4)多様な生活者の階層的厚生に対応し、また生活者間の関心の違いによるコンフリクトにも対応した意思決定支援手法を多基準分析を基に構築する。5)以上より、生活者の多様な厚生とコンフリクトを考慮した流域水環境マネジメントを構築する。である。以下に平成26年度の研究計画に沿って実績を示す。1アウトランキング法の拡張:25年度に検討した階層的多基準分析により、鴨川流域における地域環境の厚生水準を求めた。2アウトランキング法とコンフリクトマネジメント手法の統合モデルの実証:1で検討した地域環境の厚生水準の構成要素間に存在するとコンフリクトを把握した。3厚生水準の構成要素の係数により地域環境改善のための優先策の順位付けを行った。以上により、3年間の研究の総括として、生活者の多様な厚生と生活者間のコンフリクトを考慮した流域水環境マネジメントを多基準分析システムとして構築した。さらに、地域環境の厚生水準の検討から地域における社会経済的脆弱性の考慮が必要であることを示した。研究成果として2冊の書籍を出版した。1冊は『環境の意思決定支援の基礎理論』勁草書房、である。内容は以下の通りである。第1章環境の意思決定支援の基礎としての厚生経済学、第2章

補償原理と社会厚生関数:効率性・公平性・公正、第3章社会的選択、第4章費用・便益分析、第5章多基準分析、第6章コンフリクト分析基礎理論、第7章環境の評価:水辺環境と水道水質リスク、第8章多基準評価による水辺環境マネジメント、第9章吉野川第十堰におけるコンフリクト分析。研究成果として2冊の本を刊行した。1冊目は『環境の意思決定支援の基礎理論』勁草書房発行であり、旧厚生経済学、新厚生経済学、社会的選択論、ついで、費用・便益分析、多基準分析、コンフリクト分析を紹介した上で多基準分析およびコンフリクト分析の適用例を示した。多様な厚生とコンフリクトの考慮に加えて地域の脆弱性を考慮した流域水環境マネジメントの必要性を示唆するとともに実流域での現状分析を行った。この成果は27年度に英文書として出版される予定である。都市・地域経済学、環境経済学社会経済的脆弱性を考慮した環境の防災・減災システムに関する研究として推進することとしている。本研究では、人間の厚生(well-being)を多様な要素から成る(多元的である)欲求階層モデルとして示している。第1レベルは生存の確保(所得,健康,安全)、第2レベルは生活の充実(便利,快適)、第3レベルはゆとりある生活(生きがい,交流,趣味,豊かな自然)である。これらの要素を個人レベル、民間レベル、公共レベルが各々相互に補完し合いながら満たしてゆくもの(ガバナンス)と考えられる(研究業績44参照)。階層的なwell-beingモデルでは、社会の成長がいかなる水準にあっても、安全・安心の欲求はそれに即応してつねに基底に位置付けられるべきものと考える。したがって、持続可能性とはwell-beingの基底にある安全・安心、すなわち、生存が確保された上でのものといえるであろう。持続可能性の達成を危うくするのは第1レベルが脆弱、すなわち社会経済的に脆弱である場合である。本研究では、脆弱性(vulnerability)をと表わす(研究業績6参照)。脆弱性の程度は、被害をもたらすある事象(環境汚染、水災害、地震などの危険事象:peril)が生起する前の自然・社会環境条件(危険事情:hazard)によって決まる。今後の研究としては、階層的well-beingから社会経済的脆弱性を統合的に把握し、環境汚染、水災害、地震などによる環境災害の防止や軽減の方法論を検討する。階層的厚生およびその評価モデルとしての階層的多基準分析の有効性についてまとめた論文は掲載が決定されている.ライン川,セーヌ川,ローヌ川,ソーヌ川の流域環境調査の調査結果については平成26年度にフランスの流域マネジメントに関する政策のレヴューを加えてまとめることにしている.実施計画の1.については「環境の意思決定支援の基礎理論」としてまとめた.実施計画の2.については現地調査を行った.調査結果については平成25年度に行う予定のセーヌ川での現地調査およびフランスの流域マネジメントに関する政策のレヴューを加えてまとめることにしている.実施計画3.については,「不確実性下の選択に基づく社会資本整備の厚生評価に関する考察」および「緑の管理分野における多基準分析の適用に関する考察」を日本地域学会第49回年次大会で発表した.研究成果を英文書として出版する予定であり、研究成果の英文校閲が年度内に終了せず次年度の英文校閲費として確保しておくためである。平成26年度は本研究の最終年度である.
イソプレンユニット生合成経路を標的とした抗菌剤と抗マラリア剤開発のための探索研究

ヒトはメバロン酸経路を利用し、病原菌を含む多くの真正細菌、マラリア原虫、高等植物の色素体は、メチルエリスリトールリン酸経路を利用する。従って、メチルエリスリトールリン酸経路の特異的阻害剤は、副作用の無い理想的な抗菌剤、抗マラリア剤、除草剤のリード化合物になり得ると考えられる。そこで本研究では、メチルエリスリトールリン酸経路を標的とした上記薬剤のリード化合物となりうる新しい生体機能分子を、微生物の代謝産物を中心に広く天然有機化合物に求めることを目的としている。メチルエリスリトールリン酸経路のみを利用する枯草菌は、メチルエリスリトールリン酸経路の特異的阻害剤であるfosmidomycin存在下では生育不可能である。しかしながら、放線菌由来のメバロン酸経路の遺伝子を導入した枯草菌の形質転換株は、fosmidomycin存在下でもメバロン酸添加により生育することが可能である。従って、この形質転換株を試験菌として利用し、メバロン酸を添加しない時には抗菌活性を示し、メバロン酸を添加した時にはその抗菌活性がキャンセルされる物質を探索することにより、目的の阻害剤を得ることができる。これまでに、297種のActinomycetes由来の1782サンプルと、640種のカビ由来の2400サンプル、Actinobacteria由来の414サンプル、41種の植物抽出物についてアッセイを行った。その結果、Actinomycetes属K04-0282株由来のサンプルが、目的のメチルエリスリトールリン酸経路特異的阻害活性を示した。そこで、2.5literの再培養を行い活性物質本体の精製を試みた。現在までのところ、酢酸エチルや、クロロホルム:メタノール=9:1の混合溶媒では、いずれのpHにおいても抽出されないことを確認した。また、HP20には弱いながらも吸着されることも確認した。今後は、イオン交換体の検討も含めて活性物質の精製を進める。
環境メタゲノム由来βペプチド分解酵素の探索とβペプチド材料合成への応用

βペプチドは、αペプチドの長所を維持しつつ易分解性を改良した材料であり生体内などでの利用が期待される。申請者が発見したβペプチド分解酵素は、低効率であったがバイオマス由来アスパラギン酸からβポリアスパラギン酸を合成できる。一方、現在使用可能な全ての酵素は、環境中の培養可能な1 %未満の微生物から得られたものであり、残り99 %の微生物資源の有効利用が望まれている。そこで本研究では、環境DNAからメタゲノムライブラリを作製・スクリーニングを行い、難培養微生物由来新規βペプチド分解酵素を獲得する。さらに、βペプチド骨格を有する機能性材料開発を指向した酵素の高性能化・高機能化を目指す。
微小開口プローブを用いた励起子コヒーレンスの空間分解観測と制御

フォトン走査トンネル顕微鏡を用いることにより,励起子コヒーレンスに起因した大きな非線形応答を高分解能で観測・制御することを考える.このとき,プローブの励起・検出感度が最も深刻な問題となるため,最適プローブの設計・作製が必要となる.先鋭化ファイバ・プローブに金属微小開口を作製する場合,先端までの光の伝達効率はプローブの形状に大きく依存する.先端角および導波部分の長さの異なるプローブに対して,それらの伝達効率の開口径依存性を測定した結果,金属クラッド導波路のカットオフ領域が光量の大きな減衰をもたらしていることが明らかとなった.次にこの結果をもとにプローブ形状の最適化をおこなった.光ロスの小さい領域を十分長くとり,カットオフ径以後は極力短くなるように工夫をおこなった.このような形状のプローブについて伝達効率を評価した結果,従来の先端角の小さなプローブに比べ,効率が1桁以上向上していることがわかった.このプローブを用いた半導体素子の空間分解分光のデモンストレーションとして,棟方向p-n接合における遷移領域の位置,幅,発光特性の評価をおこなった.特に接合領域内において局所的な発光強度の変化が検出された.局所励起と局所検出を同時におこなうことにより,300nm程度の分解能が得られた.この大きさはキャリアの拡散距離よりも十分短いものとなっており,本実験で開発したプローブが分解能,感度の点で優れていることを示している.この他に電流注入による発光測定,局所励起による光電流測定を高分解能でおこなっており,試料の内部構造など新たな知見が得られた.今後は,この最適化プローブにより,低温における半導体量子井戸,ドットの発光寿命,非線形感受率を測定する予定である。
PTSD治療に向けたパルブアルブミン陽性細胞の状態操作手法の確立

コンドロイチン硫酸プロテオグリカンを主成分とする特殊化した細胞外マトリックスであるペリニューロナルネット(PNN)は、主に抑制性神経細胞周囲に存在し、臨界期の決定やシナプス可塑性に寄与している。しかしながら、本研究において、扁桃体を含めた情動記憶に関係する脳領域では、PNNは主に興奮性神経細胞周囲に形成されていることが明らかとなった。このPNN形成興奮性細胞は、手がかり恐怖条件づけ学習や恐怖記憶の想起時において、PNNを形成していない細胞と比較して、活性化する割合が高かった。また、PNN形成興奮性細胞の活性化レベルは、恐怖記憶の強度と正の相関を示した。パルブアルブミン陽性(PV)細胞は多数のニューロンと結合しているため、PV細胞の活動が変化すると神経ネットワーク活動に大きな影響を与える。実際、PV細胞の活動を抑制すると空間作業記憶が障害される。しかしながら経験依存的に変動するPV細胞のダイナミクスはほとんど明らかとなっていない。本年度はエンリッチメントな環境飼育(EE)がPV細胞に与える影響を調べた。EEはニューロン新生を促進することが知られているため、まず海馬歯状回において新生ニューロンの数をPSA-NCAM抗体を用いて測定した。その結果、EE群ではPSA-NCAM陽性細胞の数が増大し、またBDNFの発現も増大していた。この条件下で海馬におけるPV細胞の数および形態を調べてみると、PV細胞の数は変化しなかったが細胞面積が増大していた。また興味深いことに細胞面積が大きいPV細胞のほとんどがペリニューロナルネットに覆われていることがわかった。ペリニューロナルネットは細胞の成熟レベルに依存して発現することが知られているため、EEによってPV細胞の成熟が促されたと考えられる。次に扁桃体におけるPVの局在を調べたところ、PV細胞の数は吻側扁桃体よりも尾側扁桃体の方が多いことがわかった。また吻側扁桃体はPV細胞数は少ないが細胞面積は尾側よりも大きく、そのほとんどがペリニューロナルネットを発現していた。このことから尾側扁桃体は未成熟なPV細胞が多く、またそれによってEEの影響を強く受けると考えられた。実際、尾側扁桃体のPV細胞はEEによってその細胞面積が増大し、またペリニューロナルネットの発現も増加した。以上のことから、これまでPV細胞の状態は固定的であると考えられてきたが、興奮性細胞同様に経験依存的にその状態がダイナミックに変動することが明らかになった。本年度の研究計画に記載した経験依存的なパルブアルブミン陽性細胞の状態変化を捉えることに成功したため。パルブアルブミン陽性(PV)抑制性細胞の周囲を取り巻く細胞外マトリックスであるペリニューロナルネット(PNN)は、PV細胞の成熟や機能に重要である。従来、PNNは抑制性細胞のみに集積していると考えられていたが、ある一部の脳領域では、興奮性細胞上にも認められる。本年度は、まず全脳領域でPNNが認められる細胞種を調べた。抑制性細胞以外で発現しているPNNを検出するために、GAD67遺伝子にGFPをノックインした遺伝子改変マウスを用いた。視覚野や帯状回などの皮質領域では、全てのPNNはGFP陽性の抑制性細胞上に認められたが、扁桃体や海馬CA2領域、嗅内皮質、視床下部など情動記憶に関わる領域では、PNNはGFP陰性の細胞周囲に認められた。このGFP陰性の細胞には、CaMKIIが発現していた。従って、情動記憶に関係する脳領域のある一部の興奮性細胞には、PNNが集積していることが明らかになった。次に、音と電気ショックによる恐怖条件付け学習で活性化する細胞を抗cFos抗体によって検出し、PNN陽性細胞が記憶痕跡にリクルートされるか否かを検討した。その結果、PNN陽性興奮性細胞ではPNN陰性興奮性細胞と比較して、cFosの発現確率が約6倍も高かった。一方で、PV細胞では、PNNの有無によってcFos発現の選択性に有意な違いは認められなかった。また、音と電気ショックをランダムに与えて連合記憶を形成させなかったマウスでは、連合記憶を形成させたマウスに比べてPNN陽性興奮性細胞におけるcFosの発現確率が有意に低かった。従って、連合学習時にPNN陽性興奮性細胞は、優先的に活性化することが明らかとなった。また興味深いことに、PNN陽性興奮性細胞におけるcFosの発現確率は、恐怖記憶の強度と正の相関を示した。以上のことから、PNN陽性興奮性細胞の活性化が認知能力を決定していることが明らかとなった。本年度の研究計画に記載したペリニューロナルネットが記憶形成に重要であることを明らかにすることができたため。ニューロプシンは、Neuregulin-1 (NRG-1)-ErbB4シグナルを介してパルブアルブミン陽性(PV)抑制性細胞の活動を制御する。一つのPV細胞は、1,500個以上の錐体細胞と結合しているため、ニューロプシンが海馬CA1領域の興奮/抑制バランスを制御しているか調べた。その結果、ニューロプシン遺伝子欠損マウスでは、PV細胞活動低下による興奮/抑制バランスの増大を示すことが明らかとなった。また、このネットワーク異常が易てんかん性を引き起こす要因となっていた。こうしたネットワーク異常や易てんかん性は、ニューロプシンによって切断されたNRG-1ペプチドの投与によって回復した。このように、ニューロプシンによるPV細胞の状態操作によって海馬機能を修飾できることが明らかになった。次に、分子操作による恐怖記憶消去の可能性を検討した。

本年度は、恐怖記憶消去に重要な脳領域である扁桃体中心核における血管作動性腸管ペプチド陽性(VIP)シグナルの操作を試みた。中心核の大部分は抑制性神経細胞であり、VIP受容体を豊富に発現している。まず、VIP受容体を特異的にノックダウンするshRNAを組み込んだアデノ随伴ウイルスを作製した。本ウイルスを扁桃体中心核に投与した結果、VIP受容体の発現を約60 %抑制することができたため、この条件下で、手がかり恐怖条件づけを行った。その結果、扁桃体中心核におけるVIP受容体シグナルの変動は、恐怖記憶の獲得や想起には影響を与えずに、恐怖記憶の消去過程のみに影響を与えることが明らかとなった。コンドロイチン硫酸プロテオグリカンを主成分とする特殊化した細胞外マトリックスであるペリニューロナルネット(PNN)は、主に抑制性神経細胞周囲に存在し、臨界期の決定やシナプス可塑性に寄与している。しかしながら、本研究において、扁桃体を含めた情動記憶に関係する脳領域では、PNNは主に興奮性神経細胞周囲に形成されていることが明らかとなった。このPNN形成興奮性細胞は、手がかり恐怖条件づけ学習や恐怖記憶の想起時において、PNNを形成していない細胞と比較して、活性化する割合が高かった。また、PNN形成興奮性細胞の活性化レベルは、恐怖記憶の強度と正の相関を示した。経験依存的に状態変化した細胞が記憶に与える影響を明らかにするために、ペリニューロナルネット発現細胞の活動レベルと記憶強度の相関を調べる。分子操作による恐怖記憶消去の可能性を探る。神経科学エンリッチメントな環境飼育の条件検討が予想よりもうまくいったため。恐怖条件付け学習試験の条件検討が予想よりもうまくいったため。恐怖条件付け学習試験に関わる消耗品を購入する予定である。分子操作に関わる消耗品を購入する予定である。
外来塩基配列による翻訳促進効果を利用した大腸菌タンパク質発現系の革新と原理の解明

大腸菌を用いた異種タンパク質の生産は,研究室レベルに留まらず産業レベルでも基盤的な技術として利用される。例えばインスリンの製造をはじめとして,抗体を用いるバイオ医薬品などの製造にも近年では利用され,現在でも用途は拡大している。製造コストを抑えながら大量に物質生産ができることが,社会にとって究極的に有益かつ重要であるが,その技術開発は頭打ちの状態である。そこで本研究では,研究代表者らが最近見出した「大腸菌のタンパク質翻訳が外来の塩基配列によって促進される現象」を基にしたタンパク質生産力の強化に関する技術開発とその法則性の解明に取り組む。
小児のストレス性歯ぎしりの精神生理学的解明

本研究は,小児において,急性のストレスに対して適応的に生じると考えられる,適切な歯ぎしりについて解明することを目的とし,3年間の計画で実施してきた。小児において,心理的ストレスに起因すると考えられる,睡眠の質を低下させるような歯ぎしりが発生しうることを明らかにした。このことはさらに,就寝直前の適切な過ごし方や行動的統制が,睡眠時歯ぎしりの発生および子どもの睡眠の質の悪化を防ぐ可能性があるということが示された。平成21年度は,子どもの精神性歯ぎしりの機能を解明するための実験サンプリングを行い,また,研究打合せを通して解析・発表に関する有益な示唆を受けた。実験は,5-8歳の小児を対象として,保護者の同意と協力を得て,実験室ではなく在宅で行った。急性のストレス事態として,就寝直前に20分程度の心理課題を行った。実験の前後2週間程度,生活習慣の統制のため活動量計を装着させ,日誌をつけさせた。すべての実験は,保護者に対し,調査の必要性と目的に関する説明を果たした上で,書面での同意を得た。本年度は,夜間の自律神経系活動について,就寝前にストレス課題を負荷した場合に,心拍数の上昇や交感神経系活動の高まりが観察され,睡眠の質を明らかに悪化させていることが示された。このことは,実験の操作が意図通りに行われたことを示している。この成果については,データ数も十分に蓄積されてきたので,随時国内・国外での学会発表を行ってきており,論文発表の準備も進めている。一方で,就寝前の課題の影響が,歯ぎしりに費やす時間が増えることや,睡眠構造そのものにも及んでいることも徐々に示唆されつつある。こちらの成果についても,データ解析とサンプル数が十分に蓄積次第,発表・報告していく予定である。子どもの精神性歯ぎしりの機能を解明するための実験と解析を引き続き実施した。平成22年度も,可能な範囲での実験サンプリングを行い,また,研究打合せを通して解析・発表に関する有益な示唆を受けた。実験は,5-8歳の小児を対象として,実験室ではなく在宅で行った。脳波,心拍数,咬筋筋活動,簡易式歯ぎしり測定装置(ブラックスチェッカー),唾液の採取を通じた精神生理学実験となっている。すべての実験は,保護者に対し,調査の必要性と目的に関する説明を果たした上で,書面での同意を得ている。本年度は,夜間の自律神経系活動について,就寝前にストレス課題を負荷した場合に,心拍数の上昇や交感神経系活動の高まりが観察され,歯ぎしり時間増加と共に,第一周期および明け方ののレム睡眠時間量の減少という形で睡眠の構造を変容させ,睡眠そのものの質の低下をもたらすことが示された。この成果については,随時国内・国外での学会発表を行ってきており,論文発表の準備も進めている。一方で,唾液中コルチゾル濃度に関する検討も追加して行いつつある。本研究は,小児において,急性のストレスに対して適応的に生じると考えられる,適切な歯ぎしりのパタンはどのようなものなのかを解明することを目的とし,3年間の計画で実施してきた。従来のコンセンサスでは一概に歯ぎしりは悪影響をもたらすとされているが,歯ぎしりがすべて睡眠の質に悪影響を及ぼすというよりも,睡眠中に大量の中途覚醒を混入させ,交感神経系を亢進させるような歯ぎしりが,睡眠の質の低下や問題行動をもたらしている可能性がある。夜間睡眠中の自律神経活動の評価から睡眠の質の評価が可能であることを利用し,睡眠の質が良好であるかどうかという切り口からの適切な歯ぎしりの評価が可能である。本研究は,小児において,心理的ストレスに起因すると考えられる,上記のように睡眠の質を低下させるような歯ぎしりが発生しうることを明らかにした。本年度は,これまでに得られたデータの解析をもとに,学会報告および論文執筆を重点的に行い,地域や社会への還元を行った。これまでの研究成果により,子どもが日常の中でさらされていると考えられるストレス環境と夜間睡眠時歯ぎしりの発生率との間に何らかの関係があることが示唆されている。このことはさらに,精神生理学的実験によって,就寝直前の過ごし方や行動的統制が,睡眠時歯ぎしりの発生および子どもの睡眠の質の悪化を防ぐ可能性があるということが明らかにされた。これらの研究成果について,順次報告を行った。
高位合成向け並列化コンパイラ共通基盤の研究

既成のコンパイラ・インフラストラクチャCOINSを改良して,ソフトウェアから専用のハードウェアを生成する高位合成向けのインフラストラクチャを作成した.本インフラストラクチャによって,従来のコンパイラ技術と高位合成技術を融合し,各システムに最適なソフトウェアとハードウェアの協調計算を実現できる.既成のコンパイラ・インフラストラクチャCOINSを改良して,ソフトウェアから専用のハードウェアを生成する高位合成向けのインフラストラクチャを作成した.本インフラストラクチャによって,従来のコンパイラ技術と高位合成技術を融合し,各システムに最適なソフトウェアとハードウェアの協調計算を実現できる.平成19年度に行った研究と成果は次の3つである.1.部分冗長除去に基づく大域命令スケジューリング高位合成において,命令レベル並列性を高めることは,実行効率と消費電力低減の両方に貢献する.本手法は,部分冗長除去という計算の移動を用いた冗長性の除去法を応用し,大域スケジューリングとループスケジューリングの両方を任意のプログラム上で実現できる.さらにスケジューリングの際に生ずる可能性のある冗長性を除去でいるので,合成する回路の面積を小さくする効果ももつ.平成19年度は,本手法のプロトタイプを,Sparcプロセッサ上に実現し,その効果を実証した.2.質問伝播に基づく大域値番号付け部分冗長除去はプログラム全体を解析するコード最適化なので,各計算ごとに行う命令スケジューリングに応用するには,コストが高い.そこで,各計算式の出現に対して,必要最低限の範囲を解析して,冗長性の検査を行う手法を実現した.本手法が従来法に比べ,効果,効率ともに優れていることを示した.3.COINSコンパイラの高位合成向けコード生成部の実現コンパイラ共通基盤であるCOINSのコード生成部を用いて,素朴な高位合成を実現した.最終的に,スケジューリング等のコード最適化と組み合わせて,品質の良い回路生成を目指す.平成20年度に行った研究と成果はつぎの2つである.1.質問伝播に基づく部分無用コード除去の実現無用コード除去は,計算結果が使用されない命令を除去する最適化であり,目的コードの実行効率を向上させるばかりでなく,コードサイズを小さくする効果がある、すなわち,無用コード除去を高位合成に適用した場合,生成する回路面積を小さくできることが期待できる.本研究では,無用コード除去を拡張した部分無用コード除去を必要に応じて各文に適用できる要求駆動型の部分無用コード除去を実現した.部分無用コード除去は,コードを降下させる最適化なので,命令を前向きにスケジューリングするために利用することができる.本手法を,この命令スケジューリングとして応用することによって,解析コストを低減させることができる.2.質問伝播に基づく投機的部分冗長除去の実現部分冗長除去を命令スケジューリングに応用する場合,ループ不変式をループ外に移動できる条件に制限があった.本研究では,実行経路の一部に,新しく計算を導入することがあっても,ループ不変式をループ外に移動させることを優先できる要求駆動型の部分冗長除去を実現した.本手法を命令スケジューリングに応用することによって,より広範囲のスケジューリングが可能になる.平成21年度に行った研究と成果はつぎの3つである.1.20年度に実現した質問伝播に基づく投機的部分冗長除去を論文誌に発表2.部分冗長除去に基づく大域命令スケジューリング高位合成において,命令レベル並列性を高めることは,実行効率と消費電力低減の両方に貢献する.本手法は,部分冗長除去という計算の移動を用いた冗長性の除去法を応用し,大域スケジューリングとループスケジューリングの両方を任意のプログラム上で実現できる.さらにスケジューリングの際に生ずる可能性のある冗長性を除去できるので,合成する回路の面積を小さくする効果ももつ.平成21年度は,平成19年度に作成したプロトタイプを拡張し,プログラム全体に適用できるようにした.3.非メモリアクセス領域解析のプロトタイプの実現高位合成は,プログラムの変数をレジスタで表現できるメモリにアクセスしない非メモリアクセス領域に適用するとよい.平成21年度は,そのプロトタイプを実現した.
肺癌間質の新たな血管新生阻害薬耐性メカニズム－薬剤耐性克服に向けた線維細胞研究－

血管新生阻害薬を用いた抗血管新生療法は、様々ながん種で効果を発揮する一方、他の分子標的治療薬と同様に耐性化現象が問題視されている。この原因として、血管新生阻害薬の耐性メカニズムの解明やバイオマーカーの同定が進んでいないことが考えられるが、最近我々は血管新生阻害薬耐性に関わる重要な細胞として線維細胞(fibrocyte)を同定した。本研究では、血管新生阻害薬耐性バイオマーカーとしての線維細胞の可能性を探るとともに、線維細胞を標的とした新たな治療法を開発することを目的とした。平成30年度の目的として、1つ目としては平成29年度に引き続き、抗VEGF抗体投与患者において、投与前と耐性後の末梢血もしくは胸水中線維細胞数を測定することを掲げた。本検討課題については、現在14例のベバシズマブ耐性症例を解析している(6例が現在進行中)。現時点では、7例(50%)でベバシズマブ耐性後に末梢血中線維細胞数の増加が認められた。さらに症例を蓄積していく予定である。これまでの検討で、抗VEGF抗体耐性にfibrocyteの産生するFGF2が重要であることを見出しているが、FGFR阻害薬を抗VEGF抗体に併用しても、マウスの生存期間は延長するも結局マウスは腫瘍死することが判明している。平成30年度の2つ目の検討課題として、この併用療法の耐性機序を解明することを掲げた。マウス腫瘍組織を検討した結果、併用療法に耐性化した腫瘍では、マウス由来のPDGFが増加していることが判明した。今後、腫瘍内PDGF産生とfibrocyteの関係を中心にさらに解析を進める予定である。平成29年度の目的の一つとして、マウスモデルにおいてベバシズマブを投与後、経時的に腫瘍組織を採取し、線維細胞の腫瘍内集積タイムコースを把握することを掲げた。悪性胸膜中皮腫細胞株を用いたマウスモデルにて線維細胞の腫瘍内での動態を詳細に解析したところ、抗VEGF抗体の投与中止後、線維細胞は3日で腫瘍内からほぼ消失する結果を得ている。現在、抗VEGF抗体投与に伴う線維細胞の腫瘍内集積のタイムコースを検討している。前述した臨床研究についてはさらに症例を集積する予定である。平成30年度以降の目標としては、以下の2研究を掲げた。1線維細胞の遊走・分化に関わる因子を阻害する作用を有する化合物を用いて、血管新生阻害薬とこれらの線維細胞機能阻害薬の併用による抗腫瘍効果をマウスモデルを用いて検討する。2これまでの検討で、線維細胞の産生するFGF2をVEGFに加えて阻害することでさらに良好な抗血管新生効果を得ている。しかし、FGF2阻害薬を併用しても完全な耐性克服は得られていない。そこで、これらの併用療法を耐性獲得まで継続することで、さらにその後に起こる耐性メカニズムを明らかにする。上記1においては、化合物が入手困難(高額)であることが判明し、研究を継続することが難しい可能性がある。しかし、2についてはすでに研究に着手しており、VEGF阻害薬とFGF2阻害薬の併用療法に対しても耐性となった腫瘍を解析した結果、マウス由来のPDGFが重要であることが示唆されている。今後、免疫組織学的検討やマイクロアレイによる網羅的解析を行い、これらの併用療法に対する耐性メカニズム解析を進める予定である。よって、現時点での総合評価として、おおむね順調に進んでいると判断した。研究目標の一つである、線維細胞の腫瘍内集積タイムコースを解析する研究に関しては、現在、新たなマウスモデルを作成し、腫瘍内に線維細胞が集積するメカニズムを解析中である。これまでのヒト肺癌組織検体を用いた検討では、臨床的に効果ありと判断されている時期でも線維細胞は多く集積しており、臨床での効果判定と耐性メカニズムの発動にタイムラグがあることが示唆されている。血管新生阻害薬投与後の腫瘍内線維細胞の動態の詳細を明らかにすることで、「線維細胞の集積を最小限にしつつ、血管新生阻害効果を維持する投与間隔」を探索し、血管新生阻害薬の指摘レジメンを提案できる可能性があると考えている。抗VEGF抗体投与患者において、投与前と耐性後の末梢血もしくは胸水中線維細胞数を測定する臨床研究については、すでに方法は確立しているため、症例集積を進め結果を蓄積していく。これまでの我々の検討で、VEGF阻害薬耐性には線維細胞が産生するFGF2が重要であることが判明している。実際、VEGF阻害薬にFGFR阻害薬を併用することで良好な抗血管新生効果が得られている。しかし、これら併用療法においてもマウスはいずれ癌死することも判明している。これらの耐性に宿主細胞が産生するPDGFが重要であることがこれまでの検討結果から示唆されているため、今後の目標として、マウスモデルを用いて、これらの併用療法に対する耐性メカニズムとしての宿主由来PDGFの重要性を解析する。すでにマウス検体は採取されており、今後線維細胞を含めた耐性メカニズムの解析を進めるが、方法も確立されており、障壁は少ないと考えている。この研究を行うことで、今後臨床開発が進むであろう多分子を標的とした抗血管新生療法の耐性メカニズムを解明できる可能性があると考えている。

本研究では、血管新生阻害薬耐性バイオマーカーとしての線維細胞の可能性を探るとともに、線維細胞を標的とした新たな治療法を開発することを目的とした。平成29年度の目的として、一つ目にマウスモデルにおいてベバシズマブを投与後、経時的に腫瘍組織を採取し、線維細胞の腫瘍内集積タイムコースを把握することを掲げた。この研究に関しては、現在モデルを作成し病理学的に腫瘍内の線維細胞の動向を検討中である。Preliminaryではあるが、ベバシズマブ投与中止後、線維細胞の腫瘍から消失するタイムコースを追ったところ、線維細胞は速やかに(3日以内)腫瘍内から消失する結果を得ている。今後、線維細胞が腫瘍内に集積してくるタイムコースも含め、検討を重ねる予定である。二つ目には抗VEGF抗体投与患者において、投与前と耐性後の末梢血もしくは胸水中線維細胞数を測定することを掲げた。この研究については、現在13例のベバシズマブ耐性症例を解析している。結果、8例(62%)でベバシズマブ耐性後に末梢血中線維細胞数の増加が認められた。さらに症例を蓄積していく予定である。平成29年度の目標として掲げた上記2研究に関しては、検討が進んでおり、おおむね順調に経過していると考えられる。平成30年度以降の目標としては、以下の2研究を掲げている。1線維細胞の遊走・分化に関わる因子を阻害する作用を有する化合物を用いて、血管新生阻害薬とこれらの線維細胞機能阻害薬の併用による抗腫瘍効果をマウスモデルを用いて検討する。2これまでの検討で、線維細胞の産生するFGF2をVEGFに加えて阻害することでさらに良好な抗血管新生効果を得ている。しかし、FGF2阻害薬を併用しても完全な耐性克服は得られていない。そこで、これらの併用療法を耐性獲得まで継続することで、さらにその後に起こる耐性メカニズムを明らかにする。上記1においては、化合物が入手困難(高額)であることが判明し、研究を継続することが難しい可能性がある。しかし、2についてはすでに研究に着手しており、マウスモデルを用いて、VEGF阻害薬とFGF2阻害薬の併用療法に対しても耐性となった腫瘍を採取している。今後、免疫組織学的検討やマイクロアレイによる網羅的解析を行い、これらの併用療法に対する耐性メカニズム解析を進める予定である。よって、現時点での総合評価として、おおむね順調に進んでいると判断した。血管新生阻害薬を用いた抗血管新生療法は、様々ながん種で効果を発揮する一方、他の分子標的治療薬と同様に耐性化現象が問題視されている。この原因として、血管新生阻害薬の耐性メカニズムの解明やバイオマーカーの同定が進んでいないことが考えられるが、最近我々は血管新生阻害薬耐性に関わる重要な細胞として線維細胞(fibrocyte)を同定した。平成30年度の目的として、1つ目としては平成29年度に引き続き、抗VEGF抗体投与患者において、投与前と耐性後の末梢血もしくは胸水中線維細胞数を測定することを掲げた。本検討課題については、現在14例のベバシズマブ耐性症例を解析している(6例が現在進行中)。