hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
粘表皮癌に関連した変異遺伝子の臨床病理学的および分子病理学的意義

【目的】粘表皮癌は唾液腺悪性腫瘍において頻度の高い腫瘍で,低悪性度から高悪性度までさまざまである。t(11;19)よりクローニングされたMECT1-MAML2キメラ遺伝子は粘表皮癌における特異的遺伝子異常であり、CREB (cAMP response-element binding protein)シグナル経路異常が腫瘍発生に関与すると考えられている。これまでMECTI-MAML2キメラ遺伝子の検索は、凍結材料を用いた少数例で報告されているのみである。我々はパラフィン包埋組織診標本を用いたキメラ遺伝子検出法を確立した。この方法により多数症例を解析し、このキメラ遺伝子の持つ臨床病理学的意義を検討した。【対象および方法】大および小唾液腺原発粘表皮癌71例を用いた。パラフィン包埋標本よりRNAを抽出し,独自に設計したprimerによるRT-PCR法にてキメラ遺伝子の検出を行った。陽性症例は塩基配列を解析し,キメラ遺伝子の確認を行った。キメラ遺伝子の有無と臨床病理学的因子(年齢、性、初発部位、腫瘍径、頚部リンパ節転移の有無、臨床病期、組織学的悪性度、治療および予後)との関連について解析した。【結果】粘表皮癌71例中27例(38%)にキメラ遺伝子を認めた。キメラ陽性症例は、臨床病期が低く、組織学的に低悪性度であった。全生存率解析を行ったところ、単変量解析で、高年齢、腫瘍径≧2cm、頚部リンパ節転移陽性、組織学的高悪性、キメラ遺伝子陰性が予後不良因子であり、これらの因子の中で腫瘍径≧2cmおよびキメラ遺伝子陰性が多変量解析で、独立予後不良因子として選択された。キメラ遺伝子陽性症例には死亡例はなかった。【結論】MECTI-MAML2キメラ遺伝子は、予後良好な粘表皮癌と関連する重要な分子生物学的マーカーである。t(11;19)よりクローニングされたMECT1-MAML2キメラ遺伝子は粘表皮癌における特異的遺伝子異常であり、NotchおよびCREB (cAMP response-element binding protein)シグナル経路異常が腫瘍発生に関与すると考えられている。これまでMECT1-MAML2キメラ遺伝子の検索は、凍結材料を用いた少数例で報告されているのみである。【結論】MECT1-MAML2キメラ遺伝子は、予後良好な粘表皮癌と関連する重要な分子生物学的マーカーである。

全生存率解析を行ったところ、単変量解析で、高年齢、腫瘍径≧2cm、頚部リンパ節転移陽性、組織学的高悪性、キメラ遺伝子陰性が予後不良因子であり、これらの因子の中で腫瘍径≧2cmおよびキメラ遺伝子陰性が多変量解析で、独立予後不良因子として選択された。キメラ遺伝子陽性症例には死亡例はなかった。【結論】MECTI-MAML2キメラ遺伝子は、予後良好な粘表皮癌と関連する重要な分子生物学的マーカーである。
２色覚が優位となる視環境

色覚には多様性があることが知られている.2色覚と呼ばれる色覚特性は見分けられない色を持つため,色覚異常と称され,3色覚より劣った特性であると見なされている.しかし,我々は,S錐体刺激値を手がかりとした視覚探索において,全体が赤みがかる,あるいは,緑みがかるという特定の条件であると2色覚の方が優れたパフォーマンスを示すことを報告した.このような特定条件の要因を解明することは,色彩環境デザインにおいて有益な知見となる.また,色域全体の視覚探索能のパフォーマンスを見ると,2色覚の視覚探索パフォーマンスはさほど変化せず,3色覚の視覚探索パフォーマンスが落ち,相対的に2色覚が優位になることがわかった.さらに,視覚探索課題における目標刺激と妨害刺激の色を変化させながら,なぜ,刺激全体が赤みがかる,あるいは,緑みがかると3色覚の視覚探索パフォーマンスが落ちるのかについて,色弁別能と色カテゴリ分類能の観点から2色覚の特性と比較しながら,検討を行った.その結果,2色覚優位となる色条件は色弁別能では説明することができず,色カテゴリの影響が認められたものの,その要因だけでは説明できないことを明らかにした.要因解明については,まだ課題が残るものの,色弁別特性では説明できず,色カテゴリの影響が少なくとも存在することを明らかにしたことは新しい知見である.本研究を通して,2色覚は色覚機能の全ての面で劣っている訳ではないことが明らかになった.特に,全体的に赤みがかるまたは,緑みがかった情景の中では,S錐体刺激値を手がかりとした視覚探索において3色覚よりも優れたパフォーマンスを示すことが明らかになった.このような環境が現実の自然界に存在するのかどうか合わせて,今後検討していく必要があると考える.人間の色覚は一般的に,L錐体,M錐体,S錐体の3種類の錐体によって作り出される3色覚(色覚正常)であるが,色覚にはそもそも先天的な多様性があり,3種類の錐体のうち,ひとつを持たない2色覚と呼ばれる色覚特性や感度ピークがずれている異常3色覚と呼ばれる特性の人もいる.2色覚の場合,3次元生理的色空間は2次元平面となり,見分けられない色が存在する.そのため,色覚異常とも呼ばれる.具体的には,1型(L錐体欠損)および2型(M錐体欠損)色覚では,赤-緑成分の差しかない色を見分けることができない.そのため,2色覚は3色覚よりも劣った色覚特性であると見なされている.本研究で取り組む問題は,『2色覚(色覚異常)は,3色覚(色覚正常)と比較して,果たして,劣った色覚特性であるのかどうか?』である.この問題に対し,我々は,緑,青緑,青の中から.青緑を見つける課題に対して,3色覚よりも2色覚の方が得意である結果を得ていた.本研究課題では,この現象を一般化するために,錐体色空間内にて,目標刺激の色と妨害刺激の色を系統的に変化させ,2色覚と3色覚の視覚探索能の比較を行った.その結果,色空間にて目標刺激が妨害刺激の間にあり,さらに全体的に緑っぽく,あるいは赤っぽくなると,3色覚よりも2色覚の方が早く目標刺激を検出することができることを明らかにした.このことは,2色覚は3色覚よりも劣った特性ではなく,単に,得意な課題と不得意な課題がそれぞれに対して存在することを示唆する.多色環境における視覚探索課題にて,全体が赤っぽく,あるいは緑っぽくなると,特定の条件では,3色覚よりも2色覚の方が成績が良くなることを明らかにした.この成果については,学会にて発表を行った.色覚には多様性があることが知られている.2色覚と呼ばれる色覚特性は見分けられない色を持つため,色覚異常と称され,3色覚より劣った特性であると見なされている.しかし,我々は,S錐体刺激値を手がかりとした視覚探索において,全体が赤みがかる,あるいは,緑みがかるという特定の条件であると2色覚の方が優れたパフォーマンスを示すことを報告した.このような特定条件の要因を解明することは,色彩環境デザインにおいて有益な知見となる.また,色域全体の視覚探索能のパフォーマンスを見ると,2色覚の視覚探索パフォーマンスはさほど変化せず,3色覚の視覚探索パフォーマンスが落ち,相対的に2色覚が優位になることがわかった.さらに,視覚探索課題における目標刺激と妨害刺激の色を変化させながら,なぜ,刺激全体が赤みがかる,あるいは,緑みがかると3色覚の視覚探索パフォーマンスが落ちるのかについて,色弁別能と色カテゴリ分類能の観点から2色覚の特性と比較しながら,検討を行った.その結果,2色覚優位となる色条件は色弁別能では説明することができず,色カテゴリの影響が認められたものの,その要因だけでは説明できないことを明らかにした.要因解明については,まだ課題が残るものの,色弁別特性では説明できず,色カテゴリの影響が少なくとも存在することを明らかにしたことは新しい知見である.本研究を通して,2色覚は色覚機能の全ての面で劣っている訳ではないことが明らかになった.特に,全体的に赤みがかるまたは,緑みがかった情景の中では,S錐体刺激値を手がかりとした視覚探索において3色覚よりも優れたパフォーマンスを示すことが明らかになった.

このような環境が現実の自然界に存在するのかどうか合わせて,今後検討していく必要があると考える.多色環境における視覚探索課題にて,全体が赤っぽく,あるいは緑っぽくなると,3色覚よりも2色覚の方が成績が良くなるという結果を得た.平成30年度は,なぜ,このような結果がもたらされるのかを,色覚メカニズムの観点から検討を行っていく.当該年度に購入の予定をしていた備品の購入を次年度に変更を行ったため,使用額に差が生じた.次年度はこの備品の購入を行う予定である.
公共ホ-ルの舞台機構操作系管理・運営システムと操作卓のあり方に関する研究

本研究の目的はコンピュ-タ-制御を導入した舞台機構を持つ劇場において、ある一つの公演が行われるためには、舞台装置や照明機材などの搬入から仕込、稽古、公演にいたる過程で、舞台上での作業がいかに行われ、そのために舞台機構がいかに運転されるか、そのときコンピュ-タ-制御がいかに機能しているかを把握し、今後の舞台機構制御システムの構築の一助とすることにある。上記目的のため、本研究では、青山劇場において3つの異なる演目を選んで、その実態調査を行った。調査対象は劇場側との調整の結果、1)ミュ-ジカル「ぼくのシンデレラ」(1990年8月5日10日)、2)バレエ「バレエ・ブリティッシュ・コロンビア」(9月26日28日)、3)ミュ-ジカル「龍の子太郎」(10月28日11月3日)を選択し、延べ16日間の調査を実施した。調査方法は、舞台機構操作室、及び舞台に対して、ビデオによる定点連続観測を行い、そこで得られる各種の作業量及びその内容の分析をする方法と、何らかの作業が行われるごとに、その内容と場所と時刻を観察者がシ-トに記録し、それを持ち帰り分析する方法を併用した。分析は、舞台作業については1)時間軸上における各種の舞台作業の進行状況のグラフ化、2)2時間間隔での仕込作業の舞台空間専有の状況の作図化、そして、舞台操作室における機構制御操作の実態については、1)各機構の時系列上の位置や速度の変化のグラフ化、2)操作員が各種の操作釦を押して作業をする頻度や種類の統計処理等の方法で行った。これらの作業の結果、例えば、コンピュ-タ-制御化されても、速度や停止位置等の運転デ-タ-がメモリ-されるまでには相当量のマニュアル運転が必要とされる点や、デ-タ-の入力作業が過酷な時間制限のなかで行われ、操作員に大きな負担を強いている状況等が把握され、今後の舞台機構制御技術の向上に有効な諸知見が得られた。
化学反応ネットワーク系の応答理論構築による生体機能実現機構の解明

触媒反応ネットワーク系の動力学に対する統計力学的研究を行い、1)分子の少数性に起因する、分子数の離散性が引き起こす、反応ネットワーク系の相転移と自己組織化臨界現象の実現、2)反応に対するエネルギー的制約による、熱力学平衡状態への緩和の抑制とそのメカニズム及び意義、3)分子数の少数性による更なる緩和の抑制、を見出した。そしてそれらの効果により、細胞状態や応答性に現れる大きな揺らぎのメカニズムを提案した。本研究の目的は、化学反応ネットワーク系の非平衡統計力学と非線形応答理論の構築を行い、その枠組みを利用して、様々な生物の様々な部位で様々な形で行われる、様々な(広義の)情報処理過程、エネルギーや情報の伝達、識別、変換、蓄積と取り出し(記憶)、に潜む普遍的側面と、系の個性と機能性との相関を明確にすることである。特に、細胞内や前生命的な状況をモデル化した化学反応ネットワークにおける、分子の少数性が引き起こす非定常揺らぎや緩和過程、ネットワーク構造と機能性とエネルギー効率の関係等を明らかにする事で、生命が示す自己状態維持:再生、再帰性(自己複製)、および一見それと相反する性質に思われる様々な自己変化:適応、分化、進化、に潜むメカニズムの抽出を試みる。本研究の目的は、化学反応ネットワーク系の非平衡統計力学、非線形応答理論の構築を行い、その枠組みから、細胞内、細胞間等で行われる情報処理過程、エネルギーや状態の伝達、変換、識別、蓄積た潜普遍的側面と、個々の系の個性と機能性の関係を明確にする事である。そこで本年度は以下のような研究を行った。I)細胞内では、非常に多くの種類の分子が存在する事が知られているが、その一方で、個々の種の分子の数が必ずしも十分多い訳ではなく、その分子数の離散性の影響が系の振舞にとって無視できない可能性がある。そこで本年度はまず、十分多くの分子種からなる化学反応ネットワーック系において、その分子数の離散性が及ぼす影響及び、その離散性ぶ影響を及ぼすような、普遍的な条件を明らかにするため、まず一様ランダムな反応ネットワークの諸性質を、確率離散粒子シミュレーションで調べた。そして、総分子数が少なくその離散性が系に影響を及ぼす場合、系が非定常的、間欠的に状態遷移を行う事、またそれによって、実効的なネットワーク構造が変更を受ける事を見いだした。またその離散性の影響は、総分子数がある閾値を下回ると顕著に現れる事を見いだし、更にその閾値が、分子種数とネットワークの繋がり具合から決定される事を見いだした。II細胞同士で行われる情報伝達と、それによる多細胞系の構造形成を議論するたあに、系を拍動する粒子集団でモデル化レ、その系の動的ネットワーク構造形成に関する数値的、理論的研究を行った。そこで、種々のネットワーク構造の形成を見いだし、また細胞個々の性質とメソスケールの構造形成、崩壊によるマクロ構造形成との関係を明らかにした。本研究の目的は、化学反応ネットワーク系の非平衡統計力学と非線形応答に関する理論の構築を行い、その枠組みを用いて、様々な生物の様々な部位で様々な形で行われる、様々な(広義の)情報処理過程、エネルギーや状態の伝達、識別、交換、蓄積と取り出し(記憶)、に潜む普遍的側面と、系の個性と機能性との相関を明確にすることである。1)生体内の反応ネットワーク中で意に多く存在すると報告されている、Feed-forward-loop型と呼ばれる3成分からなるシンプルな反応ネットワークモチーフに対し、その反応関係性と機能性の関係を明確にするために、FFLCAという力学系クラスを提案し、そのモデルクラスの網羅的解析により、その構造の機能性の可能性を調べた。その結果、このようなモチーフがカスケードを形成している場合に、最上流部分の入力に対し、a)入力の違いを異なる波に交換、増幅して下流に伝達(信号の増幅)、b)入力の違いに応じて、下流の状態をスイッチ(信号のフィルタリング)、およびc)入力系列に応じた、下流の状態パターンの維持と書き換え(信号の記憶)、等が実現できる事を見いだし、その機構を明らかにした。(A. Awazu 2008)2)大自由度2体触媒反応ランダムネットワーリ系において、特に、系への分子流入が小さく常に分子数が分子種数と同程度になるような状況における、系の分子の流入に対する応答性について調べた。そしてこのような場合に、系の反応性が時間的に非定常に揺らぎ、反応持続時間とその時の反応数がベキ分布を示すことが見いだされた。また、これが地震や砂山の雪崩等で指摘されている、自己組織化臨界現象と同等の現象であると捉える事ができることを示し、そのような解析から、細胞の反応性の非定常性のメカニズムを提案した。(A. Awazu and K. Kaueko,投稿中)本研究の目的は、化学反応ネットワーク系の非平衡統計力学と非線形応答に関する理論の構築を行い、その枠組みを用いて、様々な生物の様々な部位で様々な形で行われる、様々な(広義の)情報処理過程、エネルギーや状態の伝達、識別、変換、蓄積と取り出し(記憶)、に潜む普遍的側面と、系の個性と機能性との相関を明確にすることである。

21年度は、1)大自由度2体触媒反応ランダムネットワーリ系における、自己組織化臨界現象の実現、2)可逆2体触媒反応ネットワーク系における、平衡状態へのガラス系のような遅い緩和、の2点について、研究を行った。1)大自由度2体触媒反応ランダムネットワーリ系において、特に、系への分子流入が小さく常に分子数が分子種数と同程度になるような状況における、系の分子の流入に対する応答性について調べた。そしてこのような場合に、系の反応性が時間的に非定常に揺らぎ、反応持続時間とその時の反応数がベキ分布を示すことが見いだされた。また、これが地震や砂山の雪崩等で指摘されている、目己組織化臨界現象と同等の現象であると捉える事ができることを示し、そのような解析から、細胞の反応性の非定常性のメカニズムを提案した。(A.Awazu and K.Kaneko, Phys.Rev.E (2009))2)触媒反応ネットワークのエネルギー論的側面を研究する導入として、エネルギー収支に応じた(詳細釣り合いを満たす)反応率で反応を行う2体触媒反応ネットワーク系における、熱力学平衡状態への緩和について研究を行った。そして温度が高い場合に、系は指数関数的に平行に緩和するのに対し、温度がある程度下がるにつれ、大域的には対数的であるが、複数の段階を持つガラス系で見られるような緩和過程が現れ、また緩和時間が急激に増加する様子が見出された。またこの遅い緩和が、状態エネルギーの大きく異なる2成分が相互に触媒し合う場合に生じる、緩和のnegative correlationを考慮する事で、説明できる事を示した。A.Awazu and K.Kaneko,Phys.Rev.E (2009))本研究の目的は、化学反応ネットワーク系の非平衡統計力学と非線形応答に関する理論の構築を行い、その枠組みを用いて、様々な生物で行われる、様々な(情報処理過程、エネルギーや状態の伝達、変換、記憶、に潜む普遍的側面と、系の個性と機能性との相関を明確にすることである。22年度は、系統的に構築された少数成分からなる可逆触媒反応ネットワーク系群を用い、1)分子数の少数性が引き起こす、熱力学的平衡状態への遅い緩和、2)理想的な代謝反応ネットワーク系のデザイナビリティとその環境揺らぎに対するロバスト性、の2点について、研究を行った。1)可逆2体触媒反応ネットワーク系において、特に啓がミクロで分子数が非常に少なくなっている状況における、系の統計力学的性質として最も基本的な性質である、平衡状態への緩和の性質について調べた。そしてこのような触媒反応系では一般に、系の分子数が温度や各分子の状態エネルギーに依存したある閾値よりも小さき場合、平衡状態への緩和がドラスティック2)触媒反応ネットワークのエネルギー論的側面と、代謝系の理想的なデザインを研究する導入として、エネルギー収支に応じた(詳細釣り合いを満たす)反応率で反応を行う2体触媒反応ネットワーク系における、非平衡定常状態と熱力学平衡状態への緩和の、触媒ネットワーク構造依存性について研究を行った。そして特に冨栄養な状況では速く活発に反応しつつも、貧栄養な状況では反応をゆっくり持続的に進めることが可能な、「Active & Robust」なネットワークの基礎構造を見出した
癌の血行性転移と血小板型(HPA)との相関性についての臨床的検討

血小板は、癌細胞と接触し活性化をされると、P-SelectinやαIIβ3 integrinに代表される血小板上の接着分子が活性化され、癌細胞と血管内皮細胞との接着を直接的、間接的に増強し、癌の標的臓器への着床効率を高め、癌の転移を促進させる。血小板には白血球と同様に何種類かのアロタイプが存在し、Human plateletantigen(HPA)として、現在6種類につきタイピングが可能である。この血小板アロタイプのほとんどは細胞接着に関与する接着分子上に存在し、転移の形成能と何らかの関係があることが推測されるため、本研究では、実際の癌患者でHPAと転移の相関性を検討中した。[対象]大腸癌25例、胃癌17例、乳癌10例につき解析した。[結果]被検者(担癌患者)と健常人(非がん患者)との間にHPAに片寄りはなかった。HPAと癌の病理学的因子との間に有意な相関関係な認めなかった。大腸癌25例中7例に肝転移があり、このうち6例は、HPA1-b/b、HPA3-b/bを示していた。日本人におけるHPA1-b/b、HPA3-b/bの頻度がともに数%-10数%であることを考えるとこのハプロタイプが転移と有意な相関がある可能性があることが示唆された。血小板は、血中に遊離した癌細胞と接触し活性化をされると、癌の転移に有利に働くことが示唆されている。このメカニズムはまだ解明されていないが、P-SelectinやαIIβ3 integrinに代表される血小板上の接着分子が活性化され、癌細胞と血管内皮細胞との接着を直接的、間接的に増強し、癌の標的臓器への着床効率を高めることが主な原因であると考えられている。この血小板アロタイプのほとんどは細胞接着に関与する接着分子上に存在し、転移の形成能と何らかの関係があることが推測されるため、本研究では、実際の癌患者でHPAと転移の相関性を検討中である。現在までに、大腸癌12例、胃癌4例、乳癌2例につき解析が終了しているが、被検者(担癌患者)と健常人(非がん患者)との間にHPAに片寄りはない。転移との相関は検体の数がまだ少ないため、未知であるが、大腸癌12例中4例に転移があり、この4例はいずれも、HPA1-b/b、HPA3-b/bを示していた。日本人におけるHPA1-b/b、HPA3-b/bの頻度がともに数%-10数%であることを考えると興味深い現象であると考えられ、追加検討中である。血小板は、SIPなどの活性物質を多量に含み、癌細胞と接触し活性化をされると、P-SclectinやαIIβ3 integrinに代表される血小板上の接着分子が活性化され、癌細胞と血管内康細胞との接着を直接的、間接的に増強し、癌の標的臓器への着床効率を高め、癌の転移を促進させる。[対象]大腸癌20例、胃癌15例、乳癌8例につき解析した。転移との相関は検体の数がまだ少なく、十分な結論は導き出せなかったが、大腸癌20例中6例に転移があり、この6例はいずれも、HPA1-b/b,HPA3-b/bを示していた。日本人におけるHPA1-b/b,HPA3-blbの頻度がともに数%ー10数%であることを考えるとこのハプロタイプが転移と有意な相関がある可能性があり、さらに症例を追加し検討する予定である。
メニエール病におけるめまい発作発生機構の先端画像診断技術による解明

メニエール病はめまい発作、難聴、耳閉感を症候の主体とする良性疾患であるが、現実には、非常に多くの患者の社会的生活を奪う反面、決定的な診断法と治療法が未だにない難病である。2007年、ようやく我々が世界ではじめてメニエール病患者における内リンパ水腫を鼓室内Gd-DTPA注入後のMRIで画像化することに成功した。我々は世界に先駆けて、MRIによるメニエール病の内リンパ水腫検出法と評価法の開発を進め客観的診断法の確立をしてきた。めまいを伴うメニエール病患者では必ず球形嚢に水腫があることがわかった。また片頭痛や迷路奇形などの他疾患がある場合の内リンパ水腫への影響と評価方法の開発と検討を行った。メニエール病におけるめまい発作発症機構の解明を行うため、当初予定したように、健常者における内リンパ水腫画像の取得をおこなって、内リンパ腔の大きさの定量、撮像タイミングの検討をおこない、正常値を確立することができつつある。さらに例数を増やして、精度を上げる予定である。また内リンパ水腫画像の取得には、従来、静注ガドリニウム4時間後撮影法にては、撮影時間が30分を超えるプロトコールとなっていたが(HYDROPS-Mi2)、画像処理法に改良を加えて17分の撮影や、10分の撮影(HYDROPS2-Mi2)でも、従来法をよく相関した結果がえられるということを示して、2014年3月にオーストリアで開催された欧州放射線学会で発表し、様々な外国からの反応があった。症例を増やして、2014年4月の日本医学放射線学会総会や5月の国際磁気共鳴医学会(イタリア、ミラノ)にて発表予定となっている。研究成果の一部について、Japanese journal of radiology誌にInvitedreviewとして掲載され、画像は表紙に選ばれるという栄誉も得た。もちろん上記の成果は、複数の英文論文(H25年度18編)として掲載された。めまい発作と、前庭の内リンパ水腫のうち、特に球形嚢のサイズが重要ということがわかってきたため、球形嚢と卵形嚢のサイズを別々に定量する方法を考案中である。撮影中の体動補正技術も併用することで検査の成功率を上げる試みもおこなっている。更には、多くの施設で、本法を行うための、撮影と評価の標準化にも取り組み始めた。メニエール病はめまい発作を症候の主体とする良性疾患であるが、現実には、非常に多くの人の社会的生活を奪う反面、決定的な診断法と治療法が未だにない難病である。メニエール病の本態が内リンパ水腫であるが、我々が世界ではじめてメニエール病患者における内リンパ水腫を鼓室内Gd-DTPA注入後のMRIで画像化することに成功し、さらに静注法も確立して、低侵襲的客観的診断への道が開いた。1500例以上の経験から、水腫があっても必ずしも症状のない患者が存在することがわかった。水腫がめまい発作を起こすメカニズムは謎で、今回の目的は、先端画像技術を開発、応用することで、めまい発作の発生メカニズムを解明して本疾患のめまい発作発生機構の本態の解明に資することである。昨年度までで、内リンパ水腫描出のためのMRI基本的方法論を確実なものとした。本年度は、さらに、撮像時間短縮とその影響の検討、片頭痛、耳硬化症や迷路奇形などの他疾患がある場合の内リンパ水腫への影響と評価方法の開発と検討、3T以外の磁場強度での検討、健常者における至適撮像時間のさらなる検討、他施設への本法の普及のためと、世界の多施設での状況の検討のための総説執筆などを行った。それぞれ学会発表、英文論文として発表している。つまり基本的方法論の周辺部分の技術的な地固めを行ったともいえる。同時に、多数の臨床例の取得(年間500例程度)を行うとともに、めまい、聴力などのデータを蓄積して、部位ごとの水腫程度との解析を行っている。これらについても学会発表を行うとともに、論文が掲載決定済となっている。次年度の最終年度には、メニエール病と関連の深い、突発性難聴でめまいを伴うものの取得済データ解析、耳硬化症症例における取得済データの解析をおこなって、臨床的にも純粋なメニエール病の辺縁疾患における水腫の解析をおこなって、病態解明につなぐ予定としている。メニエール病はめまい発作、難聴、耳閉感を症候の主体とする良性疾患であるが、現実には、非常に多くの患者の社会的生活を奪う反面、決定的な診断法と治療法が未だにない厚労省指定の難病である。約140年前、フランス人医師メニエールが本疾患を発見し、約70年前には大阪大耳鼻科教授の山川が同僚であった産婦人科教授を死後、剖検することによりメニエール病の本態が内リンパ水腫であることを示した。1700例以上の経験から、メニエール病患者では必ず水腫があるが、水腫があっても必ずしも症状のない患者が存在することがわかってきたが内リンパ水腫がめまい発作を起こすメカニズムは依然、謎であり、その解明なしには根本治療法開発も困難である。今回の目的は、先端画像技術を開発、応用することで、めまい発作の発生メカニズムを解明することである。

昨年度までで、内リンパ水腫描出のためのMRIとしての基本的な方法論を確実なものとし撮像時間短縮とその影響の検討、片頭痛や迷路奇形などの他疾患がある場合の内リンパ水腫への影響と評価方法の開発と検討を行った。本年度は、健常者における至適撮像時間のさらなる検討をおこなった。また他施設への本法の普及と、世界の多施設での状況の検討のための総説執筆など国際共著で行った。延長した次年度(最終年度)には、メニエール病と関連の深い、突発性難聴でめまいを伴うものの取得済データ解析の継続、耳硬化症症例における取得済データの解析の継続をおこなって、臨床的にメニエール病の辺縁疾患における水腫の解析をおこなって、病態解明につなげる予定としている。本年度までで、面積測定法、体積測定法の確立、同一患者で複数回の撮像をした症例の解析や、外側半規管低形成症例での水腫解析法の新規提案、時間短縮のためのパルスシークエンスのさらなる改良と従来法との整合性評価など様々な成果を上げてきた。しかし、申請書の段階では最終年度の平成27年度にてめまい発症機構の解明にめどをつける予定であったが、迷路奇形を伴う症例での内リンパ水腫判定基準策定に、予想以上に手間取ったこと、脳と迷路の老廃物排泄機構という新たな概念をめまい発症機構解明のための検討に加える事になったこと、それらのため、耳硬化症や突発性難聴といった類縁疾患の評価法策定が、次年度にずれこむことになった。しかし、これらの画像データ取得は済んでおり、データ解析と、成果発表、論文執筆を残すのみであり、顕著な遅れではない。メニエール病はめまい発作、難聴、耳閉感を症候の主体とする良性疾患であるが、現実には、非常に多くの患者の社会的生活を奪う反面、決定的な診断法と治療法が未だにない難病である。2007年、ようやく我々が世界ではじめてメニエール病患者における内リンパ水腫を鼓室内Gd-DTPA注入後のMRIで画像化することに成功した。我々は世界に先駆けて、MRIによるメニエール病の内リンパ水腫検出法と評価法の開発を進め客観的診断法の確立をしてきた。めまいを伴うメニエール病患者では必ず球形嚢に水腫があることがわかった。また片頭痛や迷路奇形などの他疾患がある場合の内リンパ水腫への影響と評価方法の開発と検討を行った。さらにメニエール病と関連の深い、突発性難聴でめまいを伴うものの取得済データ解析、耳硬化症症例における取得済データの解析をおこなって、臨床的にも純粋なメニエール病の辺縁疾患における水腫の解析をおこなって、病態解明につなげた。1700例以上の経験から、メニエール病患者では必ず水腫があるが、水腫があっても必ずしも症状のない患者が存在することがわかってきたが内リンパ水腫がめまい発作を起こすメカニズムは依然、謎であり、その解明なしには根本治療法開発も困難である。また最終年度には、健常者における至適撮像時間のさらなる検討をおこなった。延長した年度には、メニエール病と関連の深い、突発性難聴でめまいを伴うものの取得済データ解析の継続、耳硬化症症例における取得済データの解析の継続をおこない、臨床的にメニエール病の辺縁疾患における水腫の解析、病態解明につなげた。
「知覚外刺激」に関する生理心理学的研究

人が意識的には感知出来ない刺激が生体に与える影響を調べるため、本年度は人には聞こえない超音波が脳波に与える影響について調べる実験を行なった。実験内容は次のとおりである。刺激提示は、MSーQuick BasicにてPC9801ーDA用に作成されたソフトウェアによりコントロ-ルし、平均刺激間隔を30秒間、平均提示時間を30秒間、それぞれ±5秒間の範囲でランダムに変化するよう設定した。提示刺激はその振幅がシムソイダルな曲線で上昇し、200msでピ-クに達するようソフトウェアにて設計した。下降時点も同様とした。提示した聴覚刺激の周内数は200Hz,2KHzと20KHzの3種類でヘッドフォンを通じて提示し、提示順位はランダムとした。刺激順位と刺激間隔、刺激提示時間および刺激周波数は、ディスクに収録した。脳波の記録環境は、外音部分遮蔽シ-ルドボックス内で室温をほぼ一定とし、被験者をリクライニング椅子に着席させ、閉眼にて記録した。記録指標は、脳波記録国際基準(10ー20法)に準じF3,C3,O1とA2(右耳たぶ)に装着したAg/AgCl電極により単極導出した。脳波記録と並行して脳波ア-ティファクト除去のための左右眼球運動および心電図を記録した。記録した脳波はその振幅を12ビット、100Hz(10ms間隔)でサンプリングした上でFFTにかけた。その結果20KHzの高周波音の提示に対し、7ー8Hzのslow αと6ー7Hzのfast θが増加することが示された。現在被験者数を増やしてさらなる分析を行なっているところである。本年度はまず、この研究に関連する分野の文献,資料を集めた。特にこの分野の研究をリ-ドしている放送教育開発センタ-の大橋力教授の著作を検討するとともに,教授本人からいろいろな資料の提供を受けた。教授の研究の中で、例えば豊かな自然環境にめぐまれたインドネシアのバリ島の自然音や、そこで用いられている楽器「ガムラン」の音を聞かせると、脳波上でリラックスの指標であるα波がよく出るのに対し、外音の遮蔽効果の高い鉄筋コンクリ-ト造りのビルの中ではα波が減少し、β波が増すことが示されている。興味あることは、前者の音には人の可聴域を超えた20KHz以上の音成分が含まれているのに,後者の環境では20KHz以上の音がほとんどカットされているということである。つまり人が直接感知出来ない音の存在が,脳波上で大きな差をもたらすことが明らかにされているのである。実験的には、(1)人の可聴域に属さない高周波、低周波音を含む種々の周波数の音を被験者に提示して、それに対する脳波、心電図、皮膚電位反応などを記録する。また誘発電位もとる。(2)種々の可聴音に可聴域を超えた高周波音または低周波音をつけ加えた音を提示し、つけ加えない時と比べて脳波などの生理的指標の上で差が見られるかどうかを調べる。(3)生理的指標の上で変化をもたらす非可聴音を用い、それを古典的条件づけの条件刺激(CS)として用い、条件づけが成立するかどうかを調べる。(4)同じく非可聴音をオペラント条件づけの弁別刺激として利用することが出来るかどうかを調べる、という試みを行なった。実験のコントロ-ルは購入したコンピュ-タ-を用いるが、そのためのプログラミングは終り、予備実験に入った段階である.これまでに(1)と(2)についての予備実験を行ない、大橋教授の研究の追試を行なっている。

刺激提示は、MSーQuick BasicにてPC9801ーDA用に作成されたソフトウェアによりコントロ-ルし、平均刺激間隔を30秒間、平均提示時間を30秒間、それぞれ±5秒間の範囲でランダムに変化するよう設定した。提示刺激はその振幅がシムソイダルな曲線で上昇し、200msでピ-クに達するようソフトウェアにて設計した。下降時点も同様とした。提示した聴覚刺激の周波数は200Hz,2KHzと20KHzの3種類でヘッドフォンを通じて提示し、提示順位はランダムとした。刺激順位と刺激間隔、刺激提示時間および刺激周波数は、ディスクに収録した。脳波の記録環境は、外音部分遮蔽シ-ルドボックス内で室温をほぼ一定とし、被験者をリクライニング椅子に着席させ、閉眼にて記録した。記録指標は、脳波記録国際基準(10ー20法)に準じF3,C3,01とA2(右耳たぶ)に装着したAg/AgCl電極により単極導出した。脳波記録と並行して脳波ア-ティファクト除去のための左右眼球運動および心電図を記録した。記録した脳波はその振幅を12ビット、100Hz(10ms間隔)でサンプリングした上でFFTにかけた。その結果20KHzの高周波音の提示に対し、7ー8Hzのslow αと6ー7Hzのfastθが増加することが示された。現在被験者数を増やしてさらなる分析を行なっているところである。
肝芽腫DNAメチル化プロフィールに基づく予後予測分子マーカーの確立

肝芽腫の悪性度を決める重要な要因はDNAメチル化異常であるという着想から、肝芽腫の予後を規定する分子マーカーをDNAメチル化解析によって探求することを目的とした。肝芽腫腫瘍検体からmacrodissectionによって胎児型・胎芽型肝芽腫の領域を分けて採取し、それぞれから抽出したDNAを次世代型シークエンサーを用いて網羅的メチル化解析をおこなった。正常肝組織と比較して2倍以上のメチル化率を示したCpGサイトを有する遺伝子は、胎児型で1,638遺伝子、胎芽型で2,019遺伝子存在した。肝腫瘍cellline(HuH6, HepG2)を5-aza-dCにて脱メチル化処理し、発現アレイ解析を用いてメチル化によって発現抑制を受ける遺伝子を解析した。脱メチル化処理により2倍以上の発現を呈した遺伝子は905個存在した。上記のメチル化アレイ解析と発現アレイ解析によって得られた遺伝子を照らし合わせることによって、83の候補癌抑制遺伝子が抽出された。現在個々の遺伝子について実際に臨床検体を用いてメチル化率を解析している所である。病理組織学的に分類される胎芽型肝芽腫(embryonal type :高悪性度)と胎児型肝芽腫(fetal type :低悪性度)を分別して、組織型に応じたDNAメチル化プロフィールを解析し、特異的にメチル化率の異なる候補癌抑制遺伝子を同定する本研究結果を用いて、肝芽腫のprogressionにおけるDNAメチル化異常の関与を明ちかにし、DNAメチル化異常からみた肝芽腫の予後予測因子としての分子マーカーを確立することが可能となると考えている。肝芽腫の悪性度を決める重要な要因はDNAメチル化異常であるという着想から、肝芽腫の予後を規定する分子マーカーをDNAメチル化解析によって探求する。病理組織学的に分類される胎芽型肝芽腫(embryonal type:高悪性度)と胎児型肝芽腫(fetal type:低悪性度)を厳密に分別して、それぞれ遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化解析を網羅的におこない、組織型に応じたDNAメチル化プロフィールを解析し、特異的にメチル化率の異なる候補癌抑制遺伝子を同定する。本研究結果を用いて、肝芽腫のprogressionにおけるDNAメチル化異常の関与を明らかにし、DNAメチル化異常からみた肝芽腫の予後予測因子としての分子マーカーを確立することを目的としている。北海道大学病院でこれまでに蓄積したパラフィン包埋固定された肝芽腫腫瘍検体(8検体)の病理組織学的所見から適切な切片を選出し、macrodissectionの手法によって胎児型・胎芽型肝芽腫の領域を分けて採取し、それぞれから核酸抽出をおこなった。これまでに解析したことのあるRASSF1AのMethylation-specific PCR法をおこない、正常肝、胎児型・胎芽型肝芽腫におけるメチル化の相違を確認した。DNA断片化によってバンドが描出されない検体が存在し、パラフィン包埋切片からの核酸抽出手法についてコントロールを置いて再検討をおこなっている。DNA抽出に伴うDNA断片化によって当初の目標である網羅的メチル化解析にすすむことができない状況であり、コントロールを置いてDNA抽出手技を再検討おこなっている。次年度に施行予定であったcell lineを用いた研究の準備段階として、実際に使用するHepG2の細胞培養をおこない、培養条件の設定などいつでも試薬を用いた研究を開始できる体制を整えた。Cell lineを用いた脱メチル化処理と発現解析をすすめる。網羅的メチル化解析に適切な核酸抽出をおこない、組織型に応じたメチル化プロフィールの作成を施行する。Cell lineにおけるメチル化解析手法(MSP法、COBRA法、Bisulfite pyrosequencing法)は翌年度以降に施行予定の臨床検体を用いた解析に直接使用可能となる。Cell lineの脱メチル化処理および発現解析に要する費用。網羅的メチル化解析に要する費用。

Cell lineおよび臨床検体のメチル化解析に必要な試薬やキット類は概ね平成23年度に使用した試薬類の補充のみで、大きな研究費の負担とはならないと考える。予定していた外注解析が検体の準備の都合で施行できなかったため未使用額が生じた。平成24年度において予定通り解析をすすめる計画にしている。
有効応力法による地盤の地震時応答解析法

砂質土の応力-ひずみ関係の構成則を定めるため130Kg/cm^2の高拘束圧のもとで豊浦砂、浅間山砂、富士川砂に対して非排水せん断試験を実施した。そして、強度が頭打ちとなり定常せん断状態に達した時の各砂の粒度分布を測定し、この変化が粒子破砕によって起こっていることを確かめた。又、粒子破砕の発生と定常状態の関係を調べ、豊浦、富士川、浅間山の砂の順に粒子破砕が生じやすく低い強度で定常状態が現れることを明らかにした。粒子破砕が生じる以前の低い拘束圧のもとでの砂の変形挙動はRigid granularmodelで表現することが出来、構成式のモデルが簡単になることがわかった。次に、このモデルを2次元の有効応力解析プログラムに組み込み、地震応答解析を実施した。一方遠心載荷装置による盛土の模型実験結果と以上の有効応力解析による結果とを比較し、一応満足すべき結果が得られた。次に、中型振動台の上に土構造物を置きその中に傾斜した基盤を設け、飽和砂を堆積させて加振実験を行った。その結果、傾斜基盤の影響によって水平表面をもつ地盤でも多少傾斜方向に変位が発生する傾向が見られた。一方、このような地盤を対象にした有効応力解析も同時に実施したが、モデル地盤内で測定した間隙水圧の挙動も解析結果にマッチした傾向を示した。以上、本研究は、Rigid granular modelの作成と、それの地盤の地震時応答解析への適用という2本の柱から成り立っているが、一応の成果を得ることができたので、将来は更に数多くの実例にこの解析を適用して、その妥当性を検証して行く必要があると思える。
側鎖クロモフォア配向規制による高効率光エネルギー・電子伝達機能高分子の開発

高効率な励起エネルギー・電子伝達機能の発現をめざし、側鎖にクロモフォアを導入した高分子の2次構造ならびにクロモフォア配向規制に関して以下の点を明らかにした。1.ポリ(L-グルタミン)側鎖に不斉を有する1-ナフチルエチル基を導入した高分子の溶液系、フィルム系における側鎖アミド基間の水素結合、ナフチル基間の励起子相互作用の発現を明らかにするとともに、ジオキサン/トリフロロ酢酸混合溶媒系の特定溶媒組成領域で急激なクロモフォア配向規制が発現すること、また、同配向規制がナフチル基間励起エネルギー伝達に最も有利に働くことを明らかにした。2.側鎖にクロモフォアを導入したイソタクトポリメタクリルアミドは、上記ポリ(L-グルタミン)同様、分子内水素結合が発現すること、また、(S)-1-ナフチルエチル基導入の場合、片方巻ラセン構造が発現すること、同構造はエキシマー生成を抑制するとともに、励起エネルギー伝達を促進することを明らかにした。3.イソタクトポリメチルメタクリレートとシンジオタクトポリベンジルメタクリレート間のステレオコンプレックス生成を、低温溶液系におけるエキシマー生成の抑制ならびに低温キャストフィルムにおけるステレオコンプレックスの融解により明らかにし、エネルギー伝達能の発現に有望であることを明らかにした。4.上記高分子の側鎖クロモフォア間エネルギー・電荷伝達機能の阻害要因となるエキシマー生成部位の構造を半経験的量子化学計算により検討し、エキシマーには3種の構造のあること、また、実際の高分子からのエキシマー発光のこれら構造への帰属が可能なことを示し、分子力場法による側鎖構造ならびに側鎖クロモフォア配向の検討と相まって、その励起エネルギー・電子伝達機能高分子の分子設計への有用性を明らかにした。
界面活性剤の基質表面における吸着現象の解明

家庭科教科書や一般の書籍などにおける衣類の洗浄モデルや柔軟剤吸着モデルでは、洗剤の主成分である界面活性剤が親水性表面には親水基が、疎水性表面には疎水基が単分子層を形成しているとされている。しかし前者のケースでは疎水基が水中に露出することになり熱力学的に不安定なため、実際にこのモデルのようになっているとは考えにくい。本研究では親水性表面・疎水性表面における界面活性剤分子の吸着現象について表面張力、FT/IR、水晶振動子微量質量分析(QCM)等の界面科学的手法を用いて、合理的な吸着挙動を推定した。界面活性剤には陽イオン(ドデシル硫酸ナトリウム)、陰イオン(ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド)、非イオン(テトラエチレングリコールドデシルエーテル)を、親水性基質には酸化チタン、疎水性基質にタルクを用いた。界面活性剤水溶液/基質-分散系のcmc測定、および分散系遠心沈降物のFT/IR測定の結果から、界面活性剤の種類に関係なく表面吸着性の強さは、疎水性表面>>親水性表面であることが示唆された。QCMによる吸着量の直接測定結果でも、前述同様の結果が得られた。またQCM測定結果から吸着量を概算すると、疎水性表面には多層(あるいは複数のミセルが集結している)で、親水性表面には単層以下で界面活性剤分子が吸着している可能性が示唆された。本研究結果は2つのシンポジウム等に発表した。また1つの論文を現在投稿中である。本研究で得られた知見は既知の概念とは大きく異なっているため、今後多くの検証を経る必要がある。
抗体プロテオミクス技術を駆使した新規バイオマーカーの同定と次世代型抗体の創製

申請者は、有用ながん治療抗体として期待される“BiTE抗体"のさらなる発展を目指し、肺がんを標的とした新規バイオマーカーの探索と“次世代型BiTE抗体"の開発に取り組んでいる。申請年度2年目では、所属研究室にて独自に同定した、乳がんの転移関連タンパク質であるEphrin receptor A10 (EphA10)をターゲットとするBiTE抗体のさらなる高機能化に向けた分子設計の最適化を試みた。その過程で、shingle-chain Diabody(scDb)フォーマットがBiTEフォーマットを上回る、優れた抗腫瘍活性を発揮することを見出した。さらに、in vitroにおける各種特性評価を実施したところ、このscDbフォーマットは、BiTEフォーマットと比較して、両抗原への結合特性を保持した上で高い熱安定性を示すことが明らかとなり、これらの特性が抗腫瘍活性増強の一因となったことを新たに見出した。26年度が最終年度であるため、記入しない。申請年度1年目での研究成果において、EPhA10とCD3を標的としたBispecific抗体をモデルに、次世代型BiTE抗体の調製法、機能評価(in vitro, in vivo)に至る一連の実験系を確立することに成功した。さらに、BiTE抗体が抱えている課題の1つである「新規バイオマーカーの探索」にも着手していることから、上記の評価を行った。申請年度2年目の研究では、1肺がんをターゲットとする新規バイオマーカーの探索、2ヒト抗体ライブラリを用いた抗体取得、3次世代型BiTE抗体の調製・機能評価を試みる。具体的には、現在検討を進めている肺がん患者由来の腫瘍組織を用いた血管プロテオミクスにより同定された複数の候補タンパク質に対する詳細な機能解析を進める。また、当研究室にて構築したヒト抗体ライブラリを使用し、前年度に調製したBiTE抗体(EphA10/CD3)のヒト型化に向け、EphA10・CD3・(新規バイオマーカー)に対するヒト抗体の取得を試みる。さらに、取得したヒト抗体を基に、次世代型BiTE抗体の調製と機能評価を通じて、本研究の発展を目指す予定である。
パノスコピック形態制御高性能希土類磁石を用いた磁気マイクロマシンの設計と試作

本研究の目的はパノスコピック形態制御により高エネルギー積が誘起された希土類永久磁石を用いて磁気マイクロマシンを設計・試作し、電磁アクチュエータの特長を活かした新規なデバイスを開発する事である。希土類磁石微細加工技術:Siの高周波プラズマエッチングを利用して希土類磁石の微細加工法を開発している。SF6によるエッチングとSiO2による側壁保護膜形成を交互に繰り返す事により直径6μm、アスペクト比8程の円柱群の微細加工法を実現した。これを使用して磁気繊毛を得平面アクチュエータへの展開が可能となった。磁気マイクロポンプ:胎児水頭症の治療への応用を想定して高吐出圧力が期待できるネジ型磁気マイクロポンプの開発を進めた。従来の弾性板の揺動を利用したタイプに比べて数倍の高い圧力が得られた。高圧力発生の機構はネジの回転ではなく、軸方向の微小な振動が関与している事が判明した。振動の解析を行った結果、圧力発生は上下振動の非対称性に起因しておりその方向は振動速度が遅い方向と一致することが明らかとなった。この事から本ポンプの圧力発生は液体の粘性・摩擦が関与する新規なマイクロポンプ機構として期待される事が判明した。泳動魚型マイクロロボット:交流磁界に直流バイアス磁界を重畳する事でスラローム泳動を行うアミューズメント用泳動マイクロロボットに、磁界印加で作動する重心移動機構を内蔵させて潜航、浮上の機能を付与させる事に成功した。これによりロボットは3次元の泳動が可能となりより実際の魚を模倣した動きが出来るようになった。歩行型マイクロロボット:2足脚と希土類永久磁石を組み合わせて閉管内移動用の歩行型マイクロロボットを考案した。構造が非常にシンプルである事が特長である。歩行をさらに安定に行う為に新たに4足歩行機構を開発した。安定性に優れた歩行が可能となり運搬物の搭載が期待される。本研究の目的はパノスコピック形態制御により高エネルギー積が誘起された希土類永久磁石を用いた磁気マイクロマシンを設計・試作し、これを使用した全く新規な応用デバイスを開拓する事である。この目的遂行のため、今年度は、Siの反応性イオンエッチングと射出成形によりパノスコピック形態制御希土類磁石のμm-微細加工成形技術、パノスコピック形態制御希土類磁石と弾性板を組み合わせた揺動機構磁気マイクロマシン、に関して検討した。揺動機構マイクロマシンとしては、配管内泳動マイクロロボット、電磁マイクロポンプ、科学教材用水中マイクロロボット、魚型マイクロロボットを設計試作した。泳動ロボットは直径5mmの永久磁石にフレキシブルな尾びれを付けた簡単な姿態のもので、外部交流磁界による磁気トルクで磁石が回転すればこれに反応して尾びれが揺動をおこす。この運動を液体中で実行させれば、扇ぎ運動により液体が後方に押しやられロボットは前進する。駆動磁界の周波数を共振周波数に選ぶ事で、70m/secの泳動速度を実現した。また、尾びれを十分に長くすれは進行波型の泳動が得られ、負荷を運搬させる事も可能となる事を確認した。このロボットの前進を止めれば、ロボットは電磁ポンプとして動作する。また、磁気トルクにより回転運動する磁石に回転軸を取り付ける事で教材用のイルカ型ロボットを開発し、これを使用して小中学校で科学工作実験教室を実施した。更に、尾びれの揺動運動の方向を水平方向にする事で、アミューズメント用魚型ロボットを開発し磁界制御で旋回泳動も可能である事を実証した。この目的遂行のため、Siの反応性イオンエッチングと射出成形によりパノスコピック形態制御希土類磁石のμm-微細加工成形技術の開発と共に、ワイヤレス電磁駆動方式の特徴を活かした医用磁気マイクロマシン、インテリジェント磁気マイクロマシンの開発を実施した。低温ECRプラズマエッチング装置とを使用して磁性体の高アスペクト比微細加工を実現するための、シリコンマイクロマシニング技術の開発を進めた。SF6による低温ECRエッチングにArスパッタによるS-F堆積物のクリーニングプロセスを導入すれば、ECRの特徴を活かした基板に垂直な高アスペクト比の微細孔をエッチングが実現できる事を見いだした。医用磁気マイクロマシンとして、経皮駆動型のマイクロポンプの試作を進めている。表面改質型の希土類磁石を使用した弾性板揺動ポンプで、水頭症の治療に必要な吐出量が得られたが、吐出圧力が不足している事が判明した。圧力向上の為の新ポンプ機構と滅菌などの医用応用を併せ想定した構造を新規に開発していく。インテリジェントマシンとして、管内移動用2足歩行ロボット機構、管内泳動搬送ロボット、教育用イルカ型泳動ロボット、アミューズメント用魚型マイクロロボット、空間移動用羽ばたき機構、高トルク扁平モータ等を開発試作した。永久磁石を内蔵したマイクロマシンを外部磁界によって駆動することで、閉じた空間内のマシンを外部からワイヤレスで駆動できる。この磁気駆動のユニークな特徴に着目し、これまで経皮的駆動可能な体内埋め込み用マイクロポンプの開発を進め、当初の目標値をほぼ満足することに成功した。一方、マイクロ化により流路が狭くなり、液体の粘度の影響が高くなることを考慮すると、より吐出圧力を高くする必要がある。そこで、新たに高圧力型のマイクロポンプの開発に着手した。

また、医用応用以外にも、生物模倣や摩擦駆動といった新しい概念と磁気駆動を組み合わせることで、新規な機能を創成したインテリジェント磁気マイクロマシンの開発も進めている。今年度は以下の事柄を実現した。(1)マイクロスクリューポンプ:高さ方向に着磁された直径5mmの円柱状のNdFeB磁石にPET製の駆動脚とばね脚を付与し交番磁界下で回転する機構を考案した。磁石にはM3のネジが取り付けてある。液体中でネジを駆動させることでポンプとしての吐出圧力を生じる。期待値より高いポンプ圧力が得られた。ポンプ圧力はネジの回転によるものではなく、ネジの軸方向の振動によるものであり新規なマイクロポンプ機構として期待される。(2)摩擦駆動型扁平電磁マイクロモータ:表面改質磁石を利用して、厚さ2mmの扁平モータを実現した。得られた最大始動トルク24μNmは扁平形状のアキシャルギャップ型DCモータに比べ34倍の大きさである。低回転・高トルク特性を有することを明らかにした。(3)魚型マイクロロボット:外部磁界で駆動する魚型マイクロロボットを開発した。泳動や駆動方法に関してアミューズメントシステムを考案し、科学コンテストや各種イベントでその効果を実証した本研究の目的はパノスコピック形態制御により高エネルギー積が誘起された希土類永久磁石を用いて磁気マイクロマシンを設計・試作し、電磁アクチュエータの特長を活かした新規なデバイスを開発する事である。希土類磁石微細加工技術:Siの高周波プラズマエッチングを利用して希土類磁石の微細加工法を開発している。SF6によるエッチングとSiO2による側壁保護膜形成を交互に繰り返す事により直径6μm、アスペクト比8程の円柱群の微細加工法を実現した。これを使用して磁気繊毛を得平面アクチュエータへの展開が可能となった。磁気マイクロポンプ:胎児水頭症の治療への応用を想定して高吐出圧力が期待できるネジ型磁気マイクロポンプの開発を進めた。従来の弾性板の揺動を利用したタイプに比べて数倍の高い圧力が得られた。高圧力発生の機構はネジの回転ではなく、軸方向の微小な振動が関与している事が判明した。振動の解析を行った結果、圧力発生は上下振動の非対称性に起因しておりその方向は振動速度が遅い方向と一致することが明らかとなった。この事から本ポンプの圧力発生は液体の粘性・摩擦が関与する新規なマイクロポンプ機構として期待される事が判明した。泳動魚型マイクロロボット:交流磁界に直流バイアス磁界を重畳する事でスラローム泳動を行うアミューズメント用泳動マイクロロボットに、磁界印加で作動する重心移動機構を内蔵させて潜航、浮上の機能を付与させる事に成功した。これによりロボットは3次元の泳動が可能となりより実際の魚を模倣した動きが出来るようになった。歩行型マイクロロボット:2足脚と希土類永久磁石を組み合わせて閉管内移動用の歩行型マイクロロボットを考案した。構造が非常にシンプルである事が特長である。歩行をさらに安定に行う為に新たに4足歩行機構を開発した。安定性に優れた歩行が可能となり運搬物の搭載が期待される。