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BiCh2系層状化合物における機能性発現と化学圧力効果の相関解明

BiCh2系層状化合物において,超伝導特性や熱電変換特性が結晶構造・電子状態とどのように相関するかを化学圧力効果をキーワードに研究した.結晶構造解析から,REサイト置換による化学圧力効果とChサイト置換による化学圧力効果は共通してBiCh伝導面内の局所構造乱れを抑制する効果があると結論付けた.それによりバルク超伝導が発現することと,熱電性能が向上することがわかった.特に,熱電特性に関しては光電子分光とX線吸収分光の結果から,電子状態の変化以上に化学圧力効果による局所構造変化が熱電特性向上に重要であることを解明できた.化学圧力効果を理解したうえで,BiCh2系超伝導体における新奇物性の開拓を行った.その結果,LaO0.5F0.5BiSSe単結晶において特異な超伝導特性異方性を見出した.結晶構造からBiCh面は4回回転対称性を有するが,超伝導状態の磁気抵抗測定からは2回回転対称性が見出された.これは,近年注目を集めているネマティック超伝導状態と非常によく似ており,あらたなネマティック超伝導体の可能性を示唆した.さらに,BiCh2系層状化合物においてより局所的な構造安定化を実現する手法を探索した結果,REOブロック層のREサイトを高エントロピー化する手法を開発し,混合エントロピーの上昇により局所構造乱れが抑制される効果を見出した.すなわち,高エントロピー合金型層状超伝導体を開発し,層状化合物設計に新たな指針を与えることができた.新物質開発では,BiCh2系超伝導体として(La,Ce)OBiSSeや多層型ビスマスカルコゲナイドLa2O2Bi3AgS6を発見した.また,SbSe2伝導層を持つ新物質の開発と化学圧力効果による熱電特性向上も観測した.InS2伝導層を持つ一連の物質開発を推進し,Inサイトの特異な局所構造と化学圧力の相関を見出した.平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。BiS2系層状化合物の超伝導特性と熱電変換性能に関して,化学圧力効果の観点から解明することを目指し,新物質の創出,物性評価,局所構造および電子状態の解明を行った.平成28年度は,Eu0.5La0.5FBiS2-xSex系を新規に合成し,Se置換によってバルク超伝導が発現することを見出した.本系の局所構造と電子状態を,放射光X線回折および放射光X線吸収分光,光電子分光を用いて解明した.Eu0.5La0.5FBiS2-xSex系ではSe置換により超伝導面内の局所乱れが抑制され,同時にブロック層のEu価数揺動も抑制されることがわかった.化学圧力の印加により,Euイオンの価数が2.4+から2.1+へと減少するため,Euから供給されるキャリアが減少することがわかった.すなわち,化学圧力上昇による超伝導発現は,キャリア量の増加ではないと考えられる.よって,超伝導発現の要素が,面内化学圧力上昇による面内局所構造乱れの抑制であることがわかった.熱電変換材料として,REOBiCh2(Ch = S, Se)系の熱電物性および電子状態・局所構造の研究を行った.REOBiCh2系では,LaOBiS2にSeを置換することで高熱電変換性能が発現する.よって,化学圧力効果と電子状態・局所構造の相関を見出すことが特性向上において重要である.平成28年度は,熱電物性とバンド計算・光電子分光から得られた電子状態の相関を議論した.Se置換によりバンドギャップが狭くなることを見出し,さらにフェルミ準位近傍での電子状態についても詳細に測定を行った.新規機能性材料開発を目指して物質探索を行ったところ,LaOInS2を発見した.新物質(Eu0.5La0.5FBiS2-xSex)の合成に成功したことと,超伝導発現条件として面内の局所構造乱れの抑制がが重要であることを見出したことから,研究計画で示した研究目標を達成できていると考える.また,新規物質LaOInS2を発見し,化学圧力をパラメータとした光電子分光による電子状態評価が順調に進んでいるため,本研究は順調に進展していると考える.本研究は,BiCh2系層状化合物において,特に化学圧力を制御することで超伝導特性と熱電変換特性を系統的に変化させることで,物性と相関するパラメータを特定することを第一の目的としている.さらに,それに基づき新規超伝導体,熱電変換材料を創出することを目的とする.これまでの研究において,BiCh2系層状化合物REO1-xFxBiCh2(REは希土類,Chはカルコゲン)において,REサイトおよびChサイトの元素置換により面内化学圧力を制御できることを見出し,そこで超伝導が発現したり,高熱電性能が得られることを解明してきた.より具体的に,面内化学圧力の上昇によりBiCh面内におけるChサイトの異常に大きい原子変位パラメータが抑制されることを見出した.それにより,バンド計算から予想される電子状態が実際の物質において実現することがわかってきた.今後は,原子変位パラメータ解析を温度の関数として展開することで,動的な原子振動か静的な局所構造乱れかを特定することで,本研究課題の第一目的を達成できると考えている.これらの研究成果に基づき,新物質としてEu0.5Ce0.5FBiS2-xSex超伝導体を発見し,また,面内化学圧力を最適化させた組成においてSe同位体効果を検証し,非従来型超伝導機構を示唆する結果も得た.

新たな化学圧力印加方法の探索により,多層型伝導層を持つRE2O2M4S6(MはPb,Ag,Biなどの金属)を新規に合成した.さらに,本研究では扱う元素をさらに拡張することで,LaOInS2光触媒の発見やNaSn2As2層状超伝導体の発見も達成している.BiCh2系層状化合物REO1-xFxBiCh2(REは希土類,Chはカルコゲン)において,REサイトおよびChサイトの元素置換により面内化学圧力を制御する手法が確立し,計画当初に期待していた超伝導・熱電性能と結晶構造パラメータ(化学圧力)の相関について明確な結果が得られている.さらに,その構造パラメータが持つ物理的意味も平成30年度の研究で解明できることが強く期待される.また,研究計画時には想定外であった新規物質が数多く開発されているため,本研究は当初の研究計画以上に進展していると考えている.BiCh2系層状化合物において,超伝導特性や熱電変換特性が結晶構造・電子状態とどのように相関するかを化学圧力効果をキーワードに研究した.結晶構造解析から,REサイト置換による化学圧力効果とChサイト置換による化学圧力効果は共通してBiCh伝導面内の局所構造乱れを抑制する効果があると結論付けた.それによりバルク超伝導が発現することと,熱電性能が向上することがわかった.特に,熱電特性に関しては光電子分光とX線吸収分光の結果から,電子状態の変化以上に化学圧力効果による局所構造変化が熱電特性向上に重要であることを解明できた.化学圧力効果を理解したうえで,BiCh2系超伝導体における新奇物性の開拓を行った.その結果,LaO0.5F0.5BiSSe単結晶において特異な超伝導特性異方性を見出した.結晶構造からBiCh面は4回回転対称性を有するが,超伝導状態の磁気抵抗測定からは2回回転対称性が見出された.これは,近年注目を集めているネマティック超伝導状態と非常によく似ており,あらたなネマティック超伝導体の可能性を示唆した.さらに,BiCh2系層状化合物においてより局所的な構造安定化を実現する手法を探索した結果,REOブロック層のREサイトを高エントロピー化する手法を開発し,混合エントロピーの上昇により局所構造乱れが抑制される効果を見出した.すなわち,高エントロピー合金型層状超伝導体を開発し,層状化合物設計に新たな指針を与えることができた.新物質開発では,BiCh2系超伝導体として(La,Ce)OBiSSeや多層型ビスマスカルコゲナイドLa2O2Bi3AgS6を発見した.また,SbSe2伝導層を持つ新物質の開発と化学圧力効果による熱電特性向上も観測した.InS2伝導層を持つ一連の物質開発を推進し,Inサイトの特異な局所構造と化学圧力の相関を見出した.初年度に得られた研究成果から,同様の手法でBiS2系の新物質をデザインできている.よって,平成29年度はEu0.5La0.5FBiS2-xSex系の周辺物質での物質開発および物性評価を系統的に行うことで,より詳細な「化学圧力効果と機能性の相関」が解明できると考えている.新物質LaOInS2の物性を解明するとともに,周辺物質の探索を行う.熱電材料としての特性向上を目指すために,化学圧力を系統的に変化させた系(REOBiCh2系)の光電子分光・X線吸収分光実験を継続して推進する.BiCh2系層状化合物REO1-xFxBiCh2(REは希土類,Chはカルコゲン)において,面内化学圧力を印加した際の原子変位パラメータ解析を温度依存性として評価することが第一課題である.
光ファイバーによる多天体・面分光型スペクトログラフの開発と銀河形成史の研究

平成14-16年度の計3年間に亘り、「光ファイバーによる多天体・面分光型スペクトログラフの開発と銀河形成史の研究」という研究課題のもとで開発的研究を行ってきた。この研究は、1)多天体分光観測モードを用いた宇宙における系統的な銀河形成史の研究、および、2)面分光モードを用いた高赤方偏移銀河・AGNなどの観測的研究を目的としており、初めて赤外線域における光ファイバーを用いた「多天体および面分光型スペクトログラフ」という新しい独創的な分光器システムを開発した。平成16年度末までに、OHS機能を持たせた高感度の多天体・面分光型の両分光機能の装置としてほぼ仕様どおりの開発・製作が完成した。この新型分光器システムは、多天体のモードの観測に関しては、ハワイのマウナケア山頂に設置されている日本の大型光赤外線望遠鏡の主焦点部分に、国立天文台や英国、オーストラリアなどとの共同研究で開発をしてきたが、本研究課題のもとで開発を行ってきた「面分光型スペクトログラフ」機能は、赤外ナスミス焦点部において2次元的な分光情報を効率よく得ることができる。平成17年度には実際にすばる望遠鏡による試験観測の実施計画が具体化されてきたので、分光器システム自身の試験観測の後に、赤外ナスミス焦点部における原始クェーサー候補と考えられている高赤方偏移天体の面分光観測、その後、多天体分光器を用いた広領域観測計画の実施を進める。本年度は基本的な光学設計を進めることにより、ファイバーを使う本格的なOH夜光除去赤外線分光器の実現性(フィージビリティ)を確立することができた。波長0.9から、1.8ミクロンまでの高感度スペクトルを得ることのできる光学設計は、ZMAXと呼ばれている光学シミュレーションソフトを導入して行い、これにより、本研究計画でねらっている遠方の微弱赤外線天体の多天体、および面分光タイプの分光観測装置の製作の見通しを得た。実際の光学ソフト計算は、研究代表者および分担者らの指導のもとで研究協力者である大学院学生による研究支援のもとで実施し、望遠鏡の焦点部の天体像から、ファイバーバンドル光路を通過して分光器スリットに導入させるまでと、分光器スリット以後に置かれるOH夜光成分除去部分の光学設計を行って、実際の望遠鏡に取り付けて得られる性能の評価が得られた。年度の後半では、本分光器システムの検出器システムについても、新しい赤外線アレイの読み出し回路の設計を進めた。検出器とデータ取得回路との通信制御とデータアーカイブのための計算機システムヘのあたらしいデータ伝送方法の設計も順次すすめて、回路製作を開始した。それらの予備的な動作試験を行った結果、本研究の遂行に必要な回路設計全般について優れた性能を発揮しうるものであることを確認した。一方、本研究計画の目的の一環である「すばる望遠鏡を用いたファイバーの多天体モード」の観測装置の整備も進めており、3月期の試験観測ではファイバー配置システムの動作試験を行なって、次年度以降の観測敵成果の見通しが得られた。14年度にスタートさせた光ファイバーを用いた多天体観測用の赤外線分光装置の開発的研究は、最終的には、OH夜光を除去する機能を持たせた高機能の独創的観測システムとして完成させる目標のもとで、開発が進められ、今年度までに、分光器システムの光学的、電気的構成要素の開発製作と組み立てなどを行ってきた。また、スペクトル画像取得システムの心臓部にあたる2048x2048画素タイプの大型赤外線アレイ検出器の駆動読み出し回路も新たに開発した。とくに、「回折格子」のモザイク型構成方法を開発して通常は製作が困難な大型の分光素子を組み込むことができたことで、所定の性能を有する分光器システムの完成見通しを得られた。これらの分光器と検出器、および主要な光学素子などの開発の状況、およびこれまでに得られた成果は、天文学会等でも発表を行った。

なお、本研究により開発する分光器は、すばる望遠鏡の主焦点装置として開発が行われている「FMOS分光器」との連携のもとで、いわゆる面分光型(IFUと呼ばれる)の機能を持たせることが主要な目的のひとつになっており、これまでにそのためのスリットアセンブリの設計やファイバーバンドルとスリットアセンブリと組み合わせた光学的・機械的な設計を行ってきた。これに基づいて平成16年度中に分光器システム全体の製作を終えて、実際の観測的研究のための準備を進める。さらに、スペクトル像の解析に必要な、OH夜光の除去マスクの効果、大気光成分の差し引き、波長較正など種々の手続きを含む特殊な解析ソフトウエアについても検討を進めた。波長1.8ミクロンまでの近赤外線域におけるスペクトルの系統的な観測に基づいて比較的高赤方偏移領域の銀河形成を研究することを目的として、平成16年度からの3年間に亘って、光ファイバーを利用して多天体分光のモードと面分光のモードを兼ね備える新しいタイプの観測装置を開発してきた。本研究では、すばる望遠鏡の主焦点観測装置のファイバー多天体分光器システム(FMOSと略称)の機能に面分光のモード(IFU機能)を新たに開発して装着し、高赤方偏移に存在する個々の銀河やクェーサーなどの空間的な詳細構造を得ることを可能にした。それにより多重的に得られる輝線スペクトルの解析に基づいて観測的研究を進めることが出来る。本開発的研究では、これまでにない大型で複雑なファイバー分光器システムの所定の性能を達成するため、新たに独創的な分光光学素子の開発と分光器光学系全体の冷却システムを開発、さらに250本の光ファイバーからなる面分光用のバンドルの開発にも成功した。また、分光器システムで得られるスペクトル画像の取得のための大型赤外線アレイ検出器の駆動とその画像データ取得装置の開発も完成して、十分に低雑音のスペクトル像を得られることが確認されている。以上のような開発的研究と平行して、現在のOH夜光除去タイプの近赤外線分光器を用いたクェーサーや電波銀河の分光観測も行い、輝線スペクトルの観測に基づいた高赤方偏移での化学的進化の過程や電波銀河からクェーサーへの進化に対する手がかりを得るなどの成果も得られた。また、高赤方偏移領域においても発達したディスク形状を有する銀河が存在することを、すばる望遠鏡を用いた観測で始めて明らかにするという赤外線の測光観測による成果も得られた。今後は平成17年度以降、開発を終えたファイバー分光器システムをすばる望遠鏡に装着して試験観測から本観測へと進める。
漢方薬によるレット症候群(CDKL5欠失症)治療薬の創製

Cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5)はタンパク質リン酸化酵素であり、その遺伝子の変異は精神発達遅延、てんかん等を伴う重篤な疾患であるレット症候群を発症させることが知られている。しかし、有効な治療法は存在しない。本研究では、日本古来より用いられる漢方薬である「抑肝散(ヨクカンサン)」を用い、ヒトiPS細胞、Cdkl5ノックアウトマウス(KO)等における抑肝散の効果について検証し、最終的に有効成分の単離を実施し、レット症候群(特にCDKL5欠失症(CDKL5 deficiency disorder))の治療薬創製を最終的な目標と定める。
学習なき発見のためのシーケンスデータ解析と可視化

事象系列を支配する背景にあるダイナミクスが多様で、普遍的な因果関係の構造やパターンが学習できない様なシーケンス(系列)のデータを対象とし、人の意思決定に関わる変化点を発見する手法を開発してきた。学習は行わずデータ中の前後のトレンドを渡す橋として変化点を検出する考え方を初期点とし、学習なき発見という新パラダイムの構築を狙った。変化点を把握することが従来手法では困難であったような、多様な原因が混在して生じた系列データを扱うことについて、過年度からユーザの要求(ニーズ)とデータ分析技術のマッチングをワークショップで行ってきた。その結果、変化の原因を定性的に説明することへのニーズが実業界で強いことが明らかとなった。しかし、実社会における市場や自然現象における時系列変化には多様なタイムスケールが混在するため、変化原因の説明が難しい。検討の結果、Tangled String(TS)における「振り返り時間幅」Wの調整により、求める時系列変化のタイムスケール(文脈の期待持続性)を制御する手法を得た。またWを用いて耐久遅延(時点tから、どれだけの時間後まで判断を待てば、tが重要な変化点であったかどうか判断できるか)の上限が求められることも証明した。TSの他、グラフに基づくエントロピー,域内地震情報エントロピーなどもユーザニーズに沿って開発し、計画どおりSNS、POS,地震に対して成果を得た。これらは、変化点前後に対応するグラフ構造を可視化することにより、機械学習は行わず変化を説明する手法として役立っている。これらのツールは説明に用いるべき変数を過不足なく揃えて初めて効果を発揮するため、ユーザ要求に対して必要なデータ変数を導出する変数クエスト(VQ)を開発し適用した。変化説明技術に加えてVQのメタツールとしての社会的ニーズまで調査を行い、本研究全体の社会的意義まで把握した。トレンドの変化点の抽出と、変化点前後におけるシーケンス全体の可視化についての基礎的なアルゴリズム群の開発を始めた。拙速に既存のAI技術を追わず「学習なき発見」という新パラダイムの本質を整理しつつある。データの中で普遍的に出現するパターンの存在を前提とせず、従って大量のデータからの学習という既存のパラダイムに従うことなく、前後のトレンドを渡す「橋」(変化点)を検出するためのモデルを創るという単純な考え方を元として、この学習なき発見を実現する手法を探求している。現状では、国際会議などで発表して「学習なき発見」の考え方をアピールし、ユーザのニーズや近い考えを持つ研究者のアイデアも収取して実データで試行しつつ原理確立に向かっている。このためにワークショップ手法IMDJによりデータユーザの要求と、変化点抽出技術の特性の関係を現場ユーザの協力を得てリンクしつつある。特に、学習なき発見は、利用に耐えるデータを収集した期間が短い人(コンパクトデータ保有者)も利用できる変化理解技術として、その社会的ニーズは巨大であることが把握できた。アルゴリズム開発の視点からすれば、「学習なき発見」は、従来の変化検知の言葉でいえば時間ウィンドウ幅Wを非常に短く限定することにあたるので、これを最小化させる方向で研究を進めている既存研究とも比較しながら手法の開発を進めている。未発表の為に詳細はここに記載できないが、非常に短い単位時区間における事象群の確率分布の特徴を数量化し、その変化と、観測される重大事象の起きるタイミングを比較し有意な傾向を見出している。現在、AI分野において機械学習がトレンドの主流を占めているように見える潮流の外に足をおき、「学習なき発見」という新パラダイムの本質を整理するために、拙速な論文刊行に陥らず我が道を行く姿勢を重視している。この道の上で、本年度は有意な成果を得たと考えている。その第一の理由は、大澤自身が創始したデータ市場に関連する国内外のワークショップ等において、「学習なき発見」やその背景にある考え方を示しつつ、その意義について、他のデータ分析技術や多様なデータの所在を総合的に考慮しながら検討を深めたことである。この結果、「学習なき発見」は、次のようなデータへの適用が期待されている社会的現状が表出化されたことは、本年度の狙いどおりである。1頻繁に文脈の変わるテキスト記事(ニュースなど)から、イノベーションのヒントを把握2スポーツにおける動作シーケンス:瞬時に文脈(試合における双方の狙い)が変わるとき、その変わり目を招く選手の意図と対応における意識の読み取り3金融における取引シーケンスにおいて、買いではなく「売り」の判断4週ごとに扱う商品が更新されるスーパーマーケットのPOSデータから、顧客の動機を変化させる商品や情報の検出。総じて、変化が速いため、その変化の背景を理解するために使える期間が短いデータ(コンパクトデータ)から、データに書かれていない文脈情報を捉えて意思決定に役立てることが学習なき発見への社会的期待であることが分かった。第二に、アルゴリズム開発の視点からすれば、大澤の開発したTangled Stringをスポーツなどのデータにも適用した。この結果、上記の目的への有効性を検証しつつあり、スポーツ先端科学研究拠点のメンバーに加えられた。また、短期間の時区間データの特徴を数量化し、予兆数量化手法としての効果を検証し有意な傾向を見出しつつある。学習なき発見を実現するアルゴリズムおよび、ヒューマンインタフェースの仕組み開発に入っている。特に、参照データの時間ウィンドウ幅Wを短くするため、新たなアルゴリズムを構築し、その企業利活用プロセスを回す段階に入った。ここで「学習なき発見」ということの特に要求されるマーケティングにおける販促戦略立案などにおいて考案したアルゴリズムは、Graph based Entropy(GBE)という指標を計算する手法であり、直前の短い期間のデータだけから、学習を行わずに計算できる。

この手法は計画通りマーケティングのほかコミュニケーション分析にも適用し、データ提供者からは結果の説明性、有用性について高い評価を受けた。データ市場構想の成功事例ともいえる。また、実業領域における文脈の期待持続性を調査するという点を昨年度、29年度の目標のひとつに挙げたが、これについても特に小売業のマーケティング領域で実践的に行ってきた。例えば、スーパーマーケットのPOSデータの場合には上記の利活用プロセスにおいて市場挙動の期待持続性が約1か月との結論が得られたので、上記GBEも1か月の時系列に対して計算している。さらに、本来は学習なき発見が本研究のテーマであるが、その本質は、学習機の獲得するパラメータに加え、そもそもパラメータの上位にあるハイパーパラメータが変動することが問題であったため、データの大きさや経時的変化の速さに応じて自動的に深さを変更するような深層学習のアプローチも検討した。この結果、ダイナミックな深層学習という従来にないアルゴリズムを構築し、国際会議ICONIPにおいてBest Paper Finalistとなった。その他、データ数の少ない場合に適用できるレビュー記事推薦やベイズ最適化の手法などを発表した。全体に、元々の研究動機であったデータ市場の要求に沿ってアルゴリズムおよびプロセスの構築を進めることができた。特に、参照データの時間ウィンドウ幅Wを短くするための新アルゴリズムをいくつか構築しその利活用プロセスを実施したことは、文脈の「期待持続性」すなわち、どの程度の長さに渡り同じ文脈が持続するかという幅を表出化および短縮する手法を開発したことになる。中でも、Graph based Entropyが、直前の短い期間のデータだけから学習を行わずに計算できる点で本研究の目的を満たす。この手法は計画通りマーケティングのほかコミュニケーション分析、地震データにも適用し、データ提供者からは結果の説明性、有用性について高い評価を受けたことも、実社会における要求にこたえる目的に即している。さらに、パラメータの上位にあるハイパーパラメータが変動することが「学習なき発見」という研究テーマの扱う根本的な問題であったが、データの大きさにおよび変化の速さに応じて、自動的に深さと幅(ユニット数)を変更するよイナミックなDNNという従来になかったアルゴリズムを構築し、国際会議等において高い評価を受けたことは顕著な実績となった。事象系列を支配する背景にあるダイナミクスが多様で、普遍的な因果関係の構造やパターンが学習できない様なシーケンス(系列)のデータを対象とし、人の意思決定に関わる変化点を発見する手法を開発してきた。学習は行わずデータ中の前後のトレンドを渡す橋として変化点を検出する考え方を初期点とし、学習なき発見という新パラダイムの構築を狙った。
四川漢代石闕にみる儒教系図像の地域的受容と展開

『後漢書』、『歴代名画記』等の記述によると、儒教的な歴史故事を画題とすることの意義は、観る者に対して勧戒的作用が及ぶことであった。しかし、本研究では四川地域の漢代石闕に見出される特異な重層的図像表現、すなわち「羽翼の生えた儒教の聖賢」に着目した。その結果、それはらすでに単なる儒教的範疇を脱していたことが想定され、「仙境へと連なるイメージ」をも付加された、儒教的かつ神仙的なダブルイメージをもつ特異な図像として当地で受容されていたことを明らかにした。【研究目的】本研究は、中国西南部の四川地域に現存する漢代の石刻美術作品、「石闕」を研究対象とし、実作品と文献史料の双方による石闕造営背景の検討、ならびに造営者による主題の選択意図の解明を目指ずものである。石闕とは、2世紀から3世紀初頭にかけて地上の墓域に造営された石造の門を指し、死者の眠る墳墓に到るまでの参道入口に建てられた建築遺構である。それらは墓域の入口に造営されたが故に、死者の世界と地上の現実世界とを分かつ役割を担う建築物であった。とすれば、そこにあらわされた神仙や儒教系歴史故事は、死者の魂の安寧を願うためだけのものではなく、地上の現実世界へ向けても、何らかの意味を発するものとして描かれた可能性があろう。【研究方法】本研究では、高精細デジタルカメラを用いたフィールドワークに基づき、図像の詳細な記録作業を行った。それにより、まず1992年刊行の『四川漢代石闕』の内容を補訂し、のちの漢代美術研究に資するものとなる基礎資料の作成を目指した。そののち、図像細部の詳細な観察、ならびに『後漢書』『華陽国志』の記載をもとに、現実世界の住民に向けて発せられた意味や、石闕造営者たちの意図の解明を試みた。【研究成果】19年度の調査では、雅安市高頤闕、綿陽市平楊府君闕、蘆山県樊敏闕の調査を実施した。その結果、神仙図像と儒教系故事図像が混在する特異な表現手法を確認することができた。これは、享楽的な神仙思想と合理的世界観をもつ儒教が渾然一体となった、この地特有の死生観を物語る一つの証左であろう。四川東部の渠県、ならびに重慶市に現存する石闕の調査を残しているものの(20年度実施予定)、後漢時代の四川地域では、亡き一族のための石闕造営という儒教的孝徳の実践が、死後仙界へ到達するための手段として考えられていた可能性を、現時点で指摘することができよう。平成20年度は以下の二点を当該年度の研究の柱として調査研究を進めた。まず、平成19年度までに実施した四川地域の石闕作品に関する現地調査を継続して進め、石闕上にあらわされた図像の詳細な記録作業を完成させることである。すでに成都市、雅安市を中心とした成都平原に現存する石闕の調査を終えており、平成20年度は、四川省渠県、重慶市等の四川地域東部にて実見調査を実施した(平成20年10月)。調査では、調書作成と描き起こし図を用いた記録方法のほか、高解像度デジタルカメラによるデジタルデータ保存を引き続き試みた。それにより、絶えず風化・摩滅が進む石闕の現状を末永く記録するとともに、ディスプレイ上に図像を復元・展開表示し、図像内容全体を容易に把握することが可能となった。次に、史書の記載内容と合わせて、四川地域の墓葬美術において、儒教系図像が担っていた役割を明らかにすることである。『後漢書』、『歴代名画記』等の記述によると、儒教的な歴史故事を画題とすることの意義は、それを鑑とすることにより、観る者に対して勧戒的作用が及ぶことを期待したものであった。しかし、本研究では四川地域の石闕に見出される特異な重層的図像表現、すなわち「羽翼の生えた儒教の聖賢」に着目した。その結果、それはらすでに単なる儒教的範疇を脱していたことが想定され、「仙境へと連なるイメージ」をも付加された、儒教的かつ神仙的なダブルイメージをもつ特異な図像として当地で受容されていたことが明らかとなったのである。以上の研究成果は、国際東方学者会議(平成20年5月)で口頭による研究発表を行ったのち、本研究の総括が『鹿島美術研究年報』第25号別冊に学術論文として掲載された(平成20年11月刊行)。
舞踏病原因遺伝子VPS13Aによる神経細胞死制御機構

有棘赤血球舞踏病の責任遺伝子はVPS13A遺伝子でありその遺伝子産物であるchoreinは酵母VPS13のヒトホモログである。しかし現在までchoreinの生理的な機能についてはほとんど明らかになっておらず有棘赤血球舞踏病の神経細胞死のメカニズムについてはいまだ不明である。本研究ではVPS13A遺伝子産物であるchoreinの細胞内での生理的な機能の解明とVPS13A遺伝子の機能失型変異による細胞死のメカニズムの分子機構の解明を目標として行った。choreinの機能解明の足掛かりとしてchoreinと相互作用する分子の同定を行った。一般的なtwo-hybrid法による検索の場合、膜蛋白質や極端に分子量の大きい分子の同定がシステム上,困難であると考えられる。そこで、単一標品に精製した遺伝子工学的に作成したヒトchoreinペプチドをカラムに固定化し、動物脳抽出液を出発点として、chorein結合タンパク質をアフィニティクロマトグラフィにより精製した。さらに、二次元電気泳動と質量分析を行ったところ、細胞内でchoreinと相互作用する候補分子として調節性小胞輸送に関わるタンパク質を同定した。さらに神経成長因子を加えることにより神経分化誘導させたPC12細胞を用いて、同分子とchoreinの局在を免疫蛍光染色法により解析したところ、神経突起の先端部で共在していることを確認した。本研究により、choreinは小胞輸送系に関与し、神経細胞においては神経伝達物質などの分泌に関わることが示唆される結果を得た。すなわち有棘赤血球舞踏病においては、choreinの機能喪失により神経伝達物質の調節性分泌機構に破綻が及び神経変性に至る可能性が示唆され、小胞輸送系と神経細胞死の関連について今後のさらなる研究につながるものと期待される。本年度は、ヒトVPS13A cDNAのfull cloneの作成に成功し、ヒト胎児腎臓由来のHEK293細胞での発現実験を試みるとともに、full cloneのみならずフラグメントcDNAから得た産物を用いたアフィニティー精製でVPS13A結合蛋白質候補を数種類同定することに成功した。これらが真の結合蛋白質かどうかの証明のために、現在VPS13Aと当該のcDNAを強制発現させたHEK293細胞で双方向性の免疫沈降を用いての解析中である。臨床的には、上位運動ニューロン変性をともなった有棘赤血球舞踏病症例の剖検例を報告し、新規の変異である3419_3420 delCA and 3970_3973 delAGTCを複合ヘテロ性に持つことを明らかにした。また、有棘赤血球舞踏病症例の遺伝子解析(VPS13Aの直接塩基配列決定およびCNV解析)とウェスタンブロット法を用いた総合的分子診断法を開発し、国際的な34名の患者を対象に解析を行った。その結果、2種類のCNVを含め23種の変異を同定した。直接塩基配列決定法の結果、premature stop codonを生ずるミスセンス変異もしくはフレームシフト変異をホモ接合性もしくは複合ヘテロ接合性に有すものは30名であり、ヘテロ接合性の変異を一カ所にのみ有すものは4名であった。この4名のCNV解析の結果、1名に欠失、1名に重複を見出した。また上記患者4名を含む15名に対して行ったウェスタンブロット法では全例について対照者にみられる全長choreinは検出されておらず、遺伝子変異により正常choreinが産生されていないことが示唆された。これらの結果は、投稿準備中であるさらに、ヒト精神障害(気分障害および統合失調症)における有棘赤血球をともなう舞踏病(有棘赤血球舞踏病およびMcLeod症候群)病因遺伝子VPS13AおよびXKの直接塩基配列決定法での変異解析とリアルタイムPCRを用いたCNV(Copy Number Variation)の解析を総合的に行った。その結果、患者群のみでみられる新規変異を数種類見出した。これらの結果については論文投稿中である。

すなわち有棘赤血球舞踏病においては、choreinの機能喪失により神経伝達物質の調節性分泌機構に破綻が及び神経変性に至る可能性が示唆され、小胞輸送系と神経細胞死の関連について今後のさらなる研究につながるものと期待される。
長周期大振幅複合振動に対する構造物および人体の応答に関する研究

本研究は、1)構造物の力学的解析や動的応答解析などを行なう構造工学と、2)構造物の揺れが人体に及ぼす影響などをとらえる環境工学の2つの領域からなっている。構造工学的見地からは、外力に対する構造物の動的応答解析を構造模型を主対象とし、実験的手法によって行った。先ずはじめに、アルミニウムのアングル部材によって構成される長、短辺方向共1スパンで垂直方向3層からなる骨組み模型に関し、正弦波を加え各層の加速度応答を測定した。更に、短辺方向1スパン、長辺方向3スパンで18層の鋼製模型を作製し、振動実験を行なった。この鋼製模型に関して言及すれば、固有値解析による固有周期は長辺方向0.113秒、短辺方向は0.131秒である。計算値はモ-ド法解析と直接積分時刻歴応答解析を行ない、両者の値は良く一致するが、実験値はそれらを上回る結果となった。環境工学的見地からは、複合振動に対する居住性に観点を置き、片足立位難易度実験、ヤカンから瓶への注水能率実験、長時間支障(船酔い開始限界)実験、正弦振動とランダム振動に関する感じ方の違いに関する実験、そして吊り型照明器具の挙動実験、浴槽内の水の挙動実験、更には家具・什器類に関する挙動実験を行った。それらの結果の一部である船酔実験に関しては、7.5galにおいては船酔症状を呈する被験者は全く現われず、一般に刺激としては直線振動より強いのではないかと指摘されている回転振動においても、やはり船酔い症状を呈する人が現れはじめる振動加速度の大きさは、はぼ10galを上回るであろうとの結論に至った。また、以上の実験結果を総合的に考察し、日常生活における振動レベルに関する上限を具体的に提示している。1.当初の計画から、当該研究遂行上の主要設備である振動再生装置(モーションベース)の校正が第一作業であった。これはこの装置が備えるべき性能を一通り確認することである。その作業の結果、許容最大積載荷重(8トン)の載荷時でも、本装置の仕様書に示される性能が十分に発揮されることがわかった。更にこの様な大きな負荷時においても、実験室およびその周辺に振動伝搬や騒音の影響を与える事なく、当初予定の実験研究が支障なく行えることを確認した。ちなみに、本装置真下の床面での振動レベル(VAL)は63dB,騒音レベルは最大値(振幅1cm-周期10秒)でも63dB(A)であった。2.構造物振動実験は、被験者実験の為の振動家屋がモーションベース上に登載されている間は実行が不可能であるため、その間模型体の設計・検討を進めた。そして上記のような状況では研究効率が悪いため、模型実験や被験者実験がいつでも行えるように被験者実験が終了した後、振動家屋と模型体とを同時に登載する配置とした。なお、模型体の固有周期はほぼ1.2Hzとし超大スパン構造物を想定した。その組立を完了し、実験を開始すべく模型体への振動ピックアップ取付け作業に入っているのが現状である。3.被験者実験に関しては、先ず第一に一軸の水平振動に対する知覚実験を実施した(姿勢:立位)。このデータを過去に当研究室において得た結果と相関の程度を比較し、それらに見る値が互いに極めて良く近似していることを確認し得た。比較し得る条件(周期5秒10秒)の範囲では、誤差が最も大きいのは周期が10秒の時で、その周期における前回実験の平均知覚限界の振幅が14cmであったのに対し今回のそれは20cmとなっている。このことからこの度の振動再生精度が前装置より上回っていることが伺える。

こうした裏付けを背景に、位相差90度の2軸実験を行い、これに関する平均知覚曲線を求めた。1.構造模型に関する応答実験では,アルミニウムのアングル部材によって構成される長,短辺方向共1スパンで垂直方向3層からなる骨組み模型を製作した.低層の割には長周期となるように設計した模型であり,これについて自由振動実験とモーションベースによる正弦波に対する応答実験を実施した.長辺方向の実測による固有周期が1.8Hzであり,設計値と極めてよい対応を示した.更に,モーションベース加振実験においては,振動数を0.5から5Hzまで変化させた正弦波を与え,各層の加速度応答を測定した.この測定値が,自由振動実験の加速度応答曲線から得られた減衰常数を用いての時刻歴応答解析と良好に対応することを検証した.2.人体応答実験に関しては, (1)片足立位限界実験, (2)ヤカンから瓶への注水能率実験, (3)浴槽内の水の挙動実験, (4)吊り型照明器具の挙動実験を実施した.これらの項目に関して,直線運動,円運動,楕円運動のいわゆる水平二軸の振動条件に対する比較検討を行った.その結果で特徴的なのは,生活上の支障あるいは作業能率上の支障としてとらえられる(1)及び(2)の項目に共通し,その難易の程度は周波数と加速度との関係において,指数関数の関係で変化することである.更に,振動の運動性からは円運動にに対する場合が支障度が高く,次いで,直線運動と続き,これらに比較し楕円運動は支障度が低いことなどを捉えた.物体の挙動の一例としての(3)の浴槽内水の挙動に関しては,その固有周期と同じである1秒強の振動に対して,予想を大きく上回る挙動,即ち加速度が差程大きくないにも拘らず,溢水するほどの状態,に至る様子をとらえた.こうした傾向は(4)の項目も同様である,居住環境内での什器類等の挙動の視覚への影響の重大さを確認した.3.今後,構造模型実験では高層建築を想定とての実測,解析,人体応答では長時間作用に対する反応を考察する.1.構造模型(3層アルミニウム構造模型)の応答実験においては、短辺方向に振動数1から5Hzまでの範囲の正弦波9ケースを与え、各層の加速度を測定した。また、自由振動実験により1次固有振動数(2.92)と減衰定数(0.017)を求めた。短辺方向の柱脚はつなぎ梁が無いことから、その解析モデルとしての柱脚を、固定の場合とピンの場合とについて固有振動数を求め、それぞれ3.51と2.31Hzを得た。これから模型の場合、回転バネ剛性を持つものと考えられる。解析による2,3次の減衰定数は、剛性に比例するものとして加速度応答倍率を求めると、固有周期近傍を除き実験値の最大値及び1.41×rms値と比較的良い一致が見られる。固有周期近傍では実験値はかなり小さく減衰定数を5倍程度大きくした計算値と一致して来る。このような差異は今後の検討を要する部分である。2.人体応答実験に関しては、主として長時間支障実験と家具、什器類に関する挙動実験とを行った。前者に関しては2時間の暴露を対象とし、その間に各被験者について次の各項目に関する反応実験を試みた。(1)船酔症状の発生、(2)支障感、不安感反応、(3)生理反応、(4)作業能率。この場合は、測定対象項目が多いことから、今回は直線一軸振動のみを対象とした。
細胞内増殖菌呼吸器感染症に対する新しい治療法の開発に関する研究

2年間に亘る研究成果を箇条書きにすると以下の様にまとめられる.1.新しい抗菌剤のLegionella感染症に対する有用性;新しく開発されたβ-lactam剤はImipenemを含め,本症治療には有用性はないとの成績を得たが,ニューキノロン剤ではオフロキサシン,シプロフロキサシンをはじめとして,本症に対してエリスロマイシンより優れた効果が期待され得る動物実験成績を得た.臨床例の報告は世界ではまだなされていない.2.薬物運搬体としてのリポソームの有用性;リポソームが目的とする食細胞内へ取り込まれるが否かの検討では,極めて短時間内にphagocytosisされることが証明された.リポソームへのβ-lactam剤の封入率は3338%程度にまで上昇させることができ, in vitroではヒト単球内で増殖するレジオネラ菌を殺菌する現象が得られた. β-lactam剤の一つであるセフタジダイム(CAZ)を封入して実験的肺炎モルモットにおける臓器移行性を検討したところ,アミノペクチンで, coatingしたリポソームは肺への移行がすぐれ,特に肺炎において充分な薬剤濃度が得られることが確められた.3.リポソーム封入抗生剤治療の問題点実験遂行中における基礎的検討から,多くの問題点が明らかとなった.【○1】β-lactam剤の封入率の低いこととリポソーム外への漏出;封入率は努力して38%程度まで上昇せしめ,リポソーム外への漏出は外液を内液を同一とすることで対処した.このため感染治療実験において総投与量に占めるリポソーム封入抗生剤の濃度がやや低めとなり,効果の差を得るのに苦労した.【○2】リポソームは静注法でないと効果が低いこと:感受性のある動物を検討したが,やはりモルモットが最も感受性があった.心腔内投与を試みCAZ封入リポソームの優れた治療効果を得ることができた.その他,マウスのリステリア感受性にも応用し,優れた治療効果を得ることができた.慢性アルコール(AIc)摂取による肝alcohol dehydrogenase(ADH)活性の変動に関しては,未だ統一的な見解は得られていない.そこで各種Alc投与条件(投与量,急性・慢性,慢性下の急性負荷,投与期間)での,マウス肝Low Km ADH(L-ADH)及びHigh Km ADH(H-ADH)isozymeの活性調節機構(酵素蛋白量や酵素のKineticsの変化)を検討し,更にAIc代謝速度との関連を考察した. <方法>マウス(ddy系雄)にAIcを急性投与(1g, 3g又は5g/kgB.W.i.p.)慢性投与(4%又は6%AIc濃度の液体飼料飼育)又は慢性投与下の急性負荷(4%慢性群の一部に1g又は4.5g/kg BW.i.p.を急性負荷)して検討した.L-ADHは15mMAlcを, H-ADHは6.5mM4-methylpyrazohe存在下で7mM Hexenolを基質として活性を測定した.両ADHの酵素蛋白量は各々の特異抗体を用いたELISA法で測定した. AIc消失速度は血中AIc濃度の経事変化から算出した. <結果及び考察>4%AIc慢性投与群は21週間以上の飼育が可能で, 10週間で脂肪肝となった.6%慢性投与群では投与開始後1週間までに半数の固体が死亡し長期飼育が不可能であった為に,以下の慢性投与の結果は全て4%飼育のものである.L-ADH:活性変化は酵素蛋白量の増減と一致し,その活性調節は酵素蛋白量の増減によることが示唆された.H-ADH:急性少量負荷(1g/kg)ではL-ADHと同様酵素蛋白量の増減による活性調節が示唆された.急性多量負荷(5g/kg)では酵素蛋白量の減少に反し活性増大となり,酵素の活性化による活性調節が示唆された.慢性投与下の急性負荷では酵素の不活性化が生じるが,酵素蛋白量の増加による活性調節で活性低下を阻止することが示唆された.各ADHのAIc代謝への寄与:急性多量投与下ではL-ADHのみが活性低下するのでAlc濃度が高まるとH-ADHの寄与が増大することがまた,慢性投与下で生じたAIc代謝の亢進はL-ADHの酵素蛋白量の増加を伴った活性増大によることが示唆された.2年間に亘る研究成果を箇条書きにすると以下の様にまとめられる. 1.新しい抗菌剤のLegionella感染症に対する有用性;新しく開発されたβ-lactam剤はImipenemを含め,本症治療には有用性はないとの成績を得たが,ニューキノロン剤ではオフロキサシン,シプロフロキサシンをはじめとして,本症に対してエリスロマイシンより優れた効果が期待され得る動物実験成績を得た.臨床例の報告は世界ではまだなされていない.2.薬物運搬体としてのリポソームの有用性;リポソームが目的とする食細胞内へ取り込まれるが否かの検討では,極めて短時間内にphagocytosisされることが証明された.リポソームへのβ-

lactam剤の封入率は3338%程度にまで上昇させることができ, in vitroではヒト単球内で増殖するレジオネラ菌を殺菌する現象が得られた. β-lactam剤の一つであるセフタジダイム(CAZ)を封入して実験的肺炎モルモットにおける臓器移行性を検討したところ,アミノペクチンで, coatingしたリポソームは肺への移行がすぐれ,特に肺炎において充分な薬剤濃度が得られることが確められた.3.リポソーム封入抗生剤治療の問題点実験遂行中における基礎的検討から,多くの問題点が明らかとなった.【○1】β-lactam剤の封入率の低いこととリポソーム外への漏出;封入率は努力して38%程度まで上昇せしめ,リポソーム外への漏出は外液を内液を同一とすることで対処した.このため感染治療実験において総投与量に占めるリポソーム封入抗生剤の濃度がやや低めとなり,効果の差を得るのに苦労した.【○2】リポソームは静注法でないと効果が低いこと:感受性のある動物を検討したが,やはりモルモットが最も感受性があった.心腔内投与を試みCAZ封入リポソームの優れた治療効果を得ることができた.その他,マウスのリステリア感受性にも応用し,優れた治療効果を得ることができた.本年度に得られた成績の結論から述べると、細胞内増殖菌であるレジオネラによる肺炎に対するリポソーム封入抗生剤による治療(リポ治療)では、試験管内実験では常にその有用性が立証できた。また、動物実験(モルモット)では生存率の延長が常に得られたが、統計学的に有意差を得ることができなかった。その理由として、モルモットの連続静注(1日2回,7日間)治療が困難であることがあげられ、モルモット以外で連続静注可能な動物(マウス,ラット,家兎およびマーモセット)について検討し、一定の死亡率を示すレジオネラ肺炎の作成にも成功したが、各種の治療法の優劣を比較できる程の鋭敏な実験系とはなり得なかった。そこで、マウスが最も良好な感受性を示す細胞内増殖菌(Lysteria monocytogenes)を用いた敗血症モデルによる実験系でABPC,Minocyclinの治療を行った。現時点ではMinoによるリポ治療群が有意に生存率の上昇をもたらし、リポソーム封入抗生剤療法の有用性が得られている。以下本年度の実施計画に対する実際の成果について報告する。(1)リポソームと各種抗生物質の封入率と安定性(斎藤厚):β-ラクタム系抗生物質,アミノ配糖体,ミノサイクリンについて検討し封入率は30%40%リポソーム内外の濃度が一定であれば長期間安定であった。(2)モルモットにおけるリポソーム封入抗生剤の効果(山口惠三,重野芳輝):レジオネラ肺炎においてセフタジダイム(CAZ)80mg/kg/day及び40mg/kg/dayの治療群でリポ治療群が最も生存率が高い結果であったが統計学的有意差はなかった。(3)リポソーム封入抗生剤の動物臓器内濃度測定(山口惠三,重野芳輝,河野茂):レジオネラ肺炎モルモットおけるCAZの心腔内1回投与後(1/2,1,2,4,6時間)の臓器内(血,肺,肝,腎)濃度はいずれもリポソーム封入CAZの濃度が高い結果が得られた。本年度の成果から述べると, (1)抗生剤(CAZ)封入リポソームによる実験的レジオネラ肺炎(モルモット)の治療はかなりの有効性をあげることができた.モルモットに代るマウスではレジオネラに感受性がないことから,やはり細胞内増殖菌にあるリステリアを用いて, ABPCおよびミノサイクリンによる治療を行ない,これらの単独治療よりもすぐれた治療効果をあげることができた.以下,本年度の実施計画に対する実際の成果について報告する.
遺伝子工学的手法とヒト・ブタ比較遺伝子を用いた鎖肛遺伝子の解明

15年かけて独自に樹立(手術、生育、交配、出産の作業を繰り返した)して、維持してきた自然発生鎖肛ブタ家系を有し、本補助金の援助により継続維持する努力を続けた。他家系との交配を全く行わない状況で最近の交配結果としての鎖肛発生率は両親が鎖肛であると75%、片親が鎖肛で他親が鎖肛の同胞であるときには45%という高率を維持できている。これらすべての個体よりDNAを抽出して遺伝子検索ように保存する作業を続けて来た。現在までのSSCP法、microsatellite法による検索ではいまだ遺伝子解析によるheterozygosityを特定するに至っていない。ヒトとブタの比較遺伝子マップが現在アメリカとヨーロッパの2グループにより作成され少しずつ充実しつつあることより、我々もヨーロッパグループに参画して、新しい多形マーカーの探索、作成を行って来た。その一部は、HSA1とSSC6およびSSC14,またHSA20とSSC17との関係などについてMammalian Genomeに報告した通りである。鎖肛ブタ家系と全く異なる野生に近い家系の正常ブタを交配して、3代に渉る交配実験を現在進行させており、すでに(25)/(260)の鎖肛個体数を得た。未だ十分な個体数の標本を得るに至っていないとは言えるが、過去の標本とともにこれら全個体の遺伝子解析を同時に進行させているので、間もなくこの疾患関連遺伝子の解析に至ることを我々自身期待している。世界で自然発症のモデルである鎖肛ブタ家系を有するのは我々だけである。これまで鎖肛が高頻度に発症するような近親交配を繰り返してきた。外部からは他家系のブタを導入していないため発症頻度がさらに増加した。1988年度集計では、両親が鎖肛の場合には発症頻度が30.0%片親が鎖肛だが他方の親が鎖肛ブタのsiblingで正常の場合14.0%であった。最近3年の交配結果ではこれがそれぞれ76.6%と43.8%であった。最近3年の検体よりDNAを抽出してSSCP法とmicrosatellite法を用いて遺伝解析に必要な多型を調べたがheterozygosityに乏しかった。この貴重な検体は疾患遺伝子の近傍の遺伝子が連鎖解析されるまで保管することとした。鎖肛は複雑な遺伝様式が推定され、これまでに疾患遺伝子が全く不明であった。この遺伝解析のために新たなブタの系を導入して新家系を作成し検体を採取している。ブタ遺伝子マップをさらに精密にするために、35個のブタcDNA clonesの3'側非翻訳領域(170300bp)をPCR法により増幅させ、1.連鎖解析を目的とした家系の明らかな3世代のブタを用いて増幅領域のSSCP(1本鎖高次構造多型解析)によりLinkage mappingを行う。2.Somatic cell hybrid panel (Yerle et al.,1996)の27個のブターハムスター(マウス)のパネルのうち増幅されたものをもとに染色体上の座位を判定する。3.Comparativemapping : cDNAの生化学的情報をもとにZOO-FISH法によるヒト・ブタ比較遺伝子マップとの比較検討を行っている。15年かけて独立に樹立(手術、生育、交配、出産の作業を繰り返した)して、維持してきた自然発生鎖肛ブタ家系を有し、継続維持する努力を続けている。すべての個体よりDNAを抽出して遺伝子検索ように保存する作業を続けている。現在までのSSCP法、microsatellite法による検索ではいまだ遺伝子解析によるheterozygosityを指摘するに至っていない。ヒトとブタの比較遺伝子マップが現在アメリカとヨーロッパの2グループにより作成され少しずつ充実しつつあることより、我々もヨーロッパグループに参画して、新しい多形マーカーの検索を行っている。その一部は、HSA1とSSC6およびSSC14、またHSA20とSSC17との関係などについてMammalian Genomeに報告した通りである。

鎖肛ブタ家系に、全く異なる家系の正常ブタを交配して、3代に渉る交配実験を現在進行させており、未だ十分な個体数の鎖肛標本を得るに至っていない。しかし遺伝子解析を同時に進行させているので、間もなくこの疾患関連遺伝子の解析に至ることを我々自身期待している。
全身性エリテマトーデスにおけるSOCS1の役割の解明と治療への応用

はじめに、SLE病態において、病態が治療などにより改善すること、さらにはその改善への過程における制御(抑制)の本質を明確にすることを試みた。SLEモデルマウスのMRL/lprマウスに対して、SLEの代表的治療薬であるステロイド(デキサメタゾン(Dexa) 4mg/mlを14日間経口)の投与を行った。投与後MRL/lprマウスのSLE病態は改善し、特にFoxp3陽性制御性T細胞(Treg)がリンパ節では減少したが、腎臓周囲では増加した。しかしながら、Dexa投与マウスのリンパ節では、CD4陽性T細胞からのIFNγなどの炎症性サイトカインの産生が上昇していた。次に、ステロイドの対照として、古くからMRL/lprマウスの病態を改善することが明らかにされている、メチル化酵素阻害薬アザシチヂン(AZA)(4から20週のマウスに週2回50μg腹腔内投与)の投与を行った。投与後MRL/lprマウスのSLE病態は同様に改善し、しかしながら、免疫学的解析にて、リンパ節でTregの数が上昇し、Foxp3の発現を失う可塑性が抑制されていた。また、CD4陽性T細胞からのIFNγなどの炎症性サイトカインの産生は低下していた。以上のように、DexaとAZA共に、投与によりSLEの病態は改善するがその免疫学的機序は異なることが解明された。病態の改善とは「抑制」というよりはむしろ、何らかの動的平衡状態が保たれることである可能性がある。その中心的役割を担う分子の一つがSOCS1である可能性が高いと考え、今後さらに実験を進める。今後さらにヒト検体を用いた研究を精力的に進行させるために、施設内で加療中のSLE患者数が多く、加えてヒト臨床検体を用いた研究で実績が豊富な現所属に異動した。異動にあたり、ヒト検体の研究のための施設内の倫理委員会での審査や、実際のサンプル収集などに時間を要した。現所属での動物実験、ヒト臨床検体を用いた実験のいずれも、各倫理委員会の審査・承認を含む研究環境が整った。上記、本質的なSLEの病態改善に対する理解も深まったので、今年はSOCS1のSLE病態への関与を解明する。1)マウスの実験では、制御性T細胞(Treg)を含むヘルパーT細胞各サブセットでのSOCS1の発現状態、さらにはそれぞれのサブセットに誘導される過程でのSOCS1の発現動態を調べる。SOCS1トランスジェニックマウスを用いて、SOCS1の高発現状態がSLEにどのような影響を与えるかも調べる。SOCS1を安定的に高発現する因子の探索も行う。2)ヒト検体を用いた研究では、上記マウスの実験結果を参考にしながら、SLE患者末梢血リンパ球でのSOCS1の発現量をreal time PCR法にて解析する。結果によっては、免疫担当細胞をTregなど各Tリンパ球サブセットに分別しての発現解析も施行する。SLE病態の継時的な変化や治療状態(免疫学的検査結果(DNA抗体価、補体値)、臓器病変の種類、内服薬の種類・投与量など)とSOCS1の発現の比較を施行する。加えて、病変局所である、SLE患者の皮膚、腎臓の生検組織を用いて、浸潤しているリンパ球(そのリンパ球サブセットも同定する)のSOCS1の発現を免疫染色にて解析する。