hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
リッカチ微分方程式によるベクトル場の大域的性質の研究

すなわち、状相空間の各点にスロープ(回転指数)を定義し、そのスロープが1/2となる点の集合を除いた部分が、状相空間において可縮でないビリヤード写像で不変な閉曲線によって層化されるならば楕円である。この仮定の下で、この結果は、コウスチックと呼ばれる閉凸曲線がCの直径上の線分に収束する事によって示されるが、これは、配位空間での測地線の幾何、特に、平行線の理論を展開することによって実行される。また、トーラス上の測地線の族の性質から、フラットトーラスと円、回転トーラスと楕円が対応している。フラットトーラスや回転トーラス上の測地線の族が持っている性質をビリヤード軌道の族の性質に翻訳して、円や楕円を特徴づける性質を見つけ出すことにも成功した。本年度の成果は、バーコフ予想の解決に近づいたことである。また、ポールを持つ2次元トーラスは回転面に限るかどうかが新しくでてきた研究課題である。これは、共役点を持たない2次元トーラス上のリーマン計量に関するホップフの定理の1つの拡張の問題である。Cを平面凸曲線とする.この内部を等速直線運動をし境界において入射角=反射角なる規則で進む質点の軌道を研究するのがビリヤード問題である.ビリヤード問題の記述法として,状相空間のビリヤード写像を用いたり,配位空間の折れ線を用いたりすることがある.状相空間において,ビリヤード写像が積分可能ならば,Cは円か楕円に限るであろうというバーコフ予想がある.この予想は,1920年代に出されたが,十分な解決に至っていない.円をモデルとした部分解は1993年にビアリーによって与えられ,その別証明,非正曲率版,及び,高次元版は1998年度に印南の業績として発表された.また,昨年度に楕円をモデルとした場合にもある程度の成功を収めたと報告した,しかし,楕円をモデルとした場合には,証明にギャップがあり,十分ではないことが判明した.本年度の研究では,このギャップを埋めることを試みた.その結果,バーコフ予想の解決の目途はまだたたないが,問題点が漸くはっきりとし,また,その予想の周辺で次のようないくつかの結果が得られた.コウスチックの連続性の条件を配位空間でのビリヤード軌道の平行線理論の応用として記述した.フラットトーラス上の測地線の性質と比較して,ビリヤードにおけるpoleの役割,poleから出る2つのビリヤード軌道の距離の単調性と境界の形の関係,同じ点を出発する軌道の発散性の意義,周期軌道の存在と境界の形の関係等に関しての類似点を見出した.
ゲノムストレス記憶・継承システムの解明

本研究は、放射線や抗ガン剤によるゲノムストレスが、記憶・継承される可能性を検証するため、ゲノム修復関連タンパク質RAD51のクロマチン結合について網羅的解析を行った。抗がん剤処理2時間後の細胞では損傷部位や染色体のテロメア近傍などへのRAD51の結合が確認されが、2週間後にはほとんど認められなかった。ヒストンH2AZなどの因子について、様々なゲノム修復因子やヒストンについて同様の解析を行うことで、長期間に渡る損傷クロマチンの変化について解析を進めている。本研究では、悪性腫瘍の治療に用いられる放射線や抗がん剤治療によるゲノムストレスが、損傷ゲノムを含むクロマチンに何からの刻印として記憶・継承される可能性を検証するために、1)ゲノム損傷誘導後のゲノム修復蛋白質のクロマチンへの結合、2)ゲノム損傷誘導後クロマチンでのヒストン構成の変化、について全ゲノムを対象にクロマチン免疫沈降シークエンス法を用いて解析した。ヒト繊維芽細胞株に抗がん剤処理によるゲノム損傷誘導後、経時的にゲノム修復関連タンパク質RAD51のクロマチンへの結合について、抗RAD51抗体を用いたクロマチン免疫沈降シークエンス法による検証に取り組んだ。まず、トポイソメラーゼII阻害作用を持つ抗がん剤エトポシド処理後30分後のRAD51抗体を用いた免疫沈降シーケンス解析では、二次性白血病の疾患特異的染色体異常として知られている11q23転座の染色体転座切断点集中領域へのRAD51の結合が確認された。この結合は、ゲノム損傷応答因子ATMの欠損細胞でより強く認められていた。さらに、11q23転座の染色体転座切断点集中領域以外にも、一部の染色体のテロメア近傍などへのRAD51の結合が認められた。データの再現性を確認するとともに、エトポシド処理2週間後の細胞を用いたRAD51のクロマチンへの結合を解析したところ、RAD51は複数の染色体でテロメア近傍に結合している傾向が見られ、これらの部位には繰り返し配列が存在していた。これらの知見から、ゲノム損傷により、RAD51は染色体転座切断点集中領域以外でテロメア近傍の繰り返し配列に結合することが確認され、このことがゲノム損傷の記憶に繋がる可能性が示唆された。本研究では、悪性腫瘍の治療に用いられる放射線や抗がん剤治療によるゲノムストレスが、損傷ゲノムを含むクロマチンに何からの刻印として記憶・継承される可能性を検証するために、1)ゲノム損傷誘導後のゲノム修復蛋白質のクロマチンへの結合、2)ゲノム損傷誘導後クロマチンでのヒストン構成の変化、について全ゲノムを対象にクロマチン免疫沈降シークエンス法を用いて解析する。平成23年度には、ヒト繊維芽細胞株に抗がん剤処理によるゲノム損傷誘導後、経時的にゲノム修復関連タンパク質RAD51のクロマチンへの結合について、抗RAD51抗体を用いたクロマチン免疫沈降シークエンス法による検証に取り組んだ。現在、データの再現性を確認するとともに、エトポシド処理2週間後の細胞を用いたRAD51のクロマチンへの結合を解析中である。平成23年度に東電福島原発事故への対応のために遅れていた放射線照射直後、2週間後の細胞でのRAD51結合の解析には、今まで用いてきたRAD51抗体がなくなったため、昨年我々が作成した新しいRAD51抗体を用いる予定であり、そのための条件検討も現在行っている。平成23年度は、エトポシドに誘導されるRAD51のクロマチン結合についての解析は順調に進んだ。しかし、東電福島原発事故への対応のため、放射線照射直後および2週間後でのRAD51抗体を用いたクロマチン免疫沈降シークエンス法を用いた損傷クロマチンへのRAD51の結合パターンの検証を行うことができなかった。さらに、予定以上にRAD51抗体を使用してしまったため、新しく作成したRAD51抗体を使用する必要が生じた。現在、新しいRAD51抗体を用いたクロマチン免疫沈降シークエンス法の条件検討は順調に進んでいるため、平成24年度には研究の遅れを挽回することが可能であると考えている。平成24年度は、新しいRAD51抗体を用いたクロマチン免疫沈降シークエンス法を行うことで、放射線照射直後、2週間後の細胞でのRAD51のクロマチン結合について解析を進めるとともに、エトポシド、放射線処理後のヒストンH2AX, H2AZの分布状態の変化についてクロマチン免疫沈降シークエンス法を用いた解析を行う。

これらの実験結果と、エトポシド処理後の細胞でのRAD51のクロマチン結合およびヒストンH2AX, H2AZの分布状態についてゲノムワイドビューで検討することにより、ゲノムストレスの記憶・継承におけるこれらの分子の役割を検討する。平成24年度には、H2AXおよびH2AX抗体を用いたクロマチン免疫沈降シークエンス法を行うための物品費とともに、前年度に施行できなかったRAD51抗体を用いたクロマチン免疫沈降シークエンス法のための物品費を計上している。また、研究補助のための謝金と第71回日本癌学会学術総会での成果発表および研究打ち合わせのための旅費が必要である。
パリにおける都市再開発計画に関する調査研究～ZAC計画を中心とする歴史的都市構造の展開～

パリ市の都市再開発であるZAC(協議整備区域)の内、アーキテクト・コーディネータが参画する次の8地域(10地区)に関して調査研究を進め、各地域の都市組織や歴史的コンテクストがマスタープランにおいていかに考慮され計画されているかを考察した。対象地域ZAC : Paris Rive Gauche (Tolbiac, Massena, Austerlitz), Bercy, Reuilly(+Promenade Plantee), Citroen, Chalon, Amandiers, Porte d'Asnier, Dupleix.一次資料として、各地域に関するPAZ(地区整備プラン)、その規約(reglement de PAZ)、その展開(Developpement du PAZ)の三点を収集し分析を試みた。また、PAZを作成したパリ都市計画局(APUR)の各建築家ならびにアーキテクト・コーディネータや各建築家へのインタビューを実施し、歴史都市パリの再開発計画において、既存の都市組織をいかに把握し、どのように新しい都市空間の創造を目指したのか、またPAZなど諸制約下での設計上の自由度に関して聞取調査をした。加えて、当該海外調査の主要作業として、ZAC開発以前から現在までの都市空間の変遷を現地調査で記録し、計画と実施(パリ左岸計画のように現在も開発中の地区があり、今後も継続調査する計画である)との検証を行った。PAZ、reglement de PAZ、Developpement du PAZの三点が一式となり計画された結果、特に、地区内公共空間としての緑地整備、建物の正面性、既存インフラストラクチャーとの連結、周辺地区間の空間的断絶の回復、「開かれた街区」など伝統的空間構成との差異化など各地区毎の既存都市組織との関係性が計画へ細かく反映されていることが把握された。本研究では、パリ市で現在進行中のZ.A.C.(Zone d'Amenagement Concerte)と呼ばれる大規模な都市再開発を主たる研究対象とし、その計画において、既存の歴史的構造がいかに把握され、それに対して新しい要求に応えうる都市空間がどのような手法で創造されるのかを、その組織体制ならびに実施にいたるまでの様々な経緯・手法を現地における調査研究により究明する。さらに、その結果と比較対照し、我が国における歴史的景観の修景保存ならびに都市再開発に実践的に応用可能な知見を導出することを目指している。調査の結果、P. A. Z.(地区整備プラン)、その規約(reglement P.A.Z.)、その展開(Developpement du P.A.Z.)の三点が一式となり計画されていることが判った。Z.A.C.は現在進行中のプロジェクトであり、現時点でこの3点資料を揃って収集できたのはBercy、Reuilly、Tblbiac、Massena、Dupleixの5地区に留まり、対象地区全体の比較分析の為には継続調査が不可欠である。この5地区に限れば、「パリのスケール」の踏襲とアーキテクト・コーディネータによる地区内のデザイン統制が特筆され、細部の比較を通じてこのパリのスケールがいかなるものかを継続課題として分析予定である。
EUの政府間交渉における交渉戦術としての国民投票の研究

最終年度(平成30年度)は、EUの中における国民投票の戦術利用について、事例の幅をさらに広げて考察を進めた。各国の資料、EU諸機関の資料の分析を進めるとともに、前年度の終盤に欧州各国で重点的に行った外交官へのインタビュー調査の解析を進めた。本年度はその調査結果を踏まえた口頭報告を二回行っており、(平成31年5月の時点で)論文を2編、執筆中である。研究内容は次の二点にまとめることができる。第1に、国民投票には様々な戦術的な使い方があるが、なかでも効果的に使うことができるのは、批准の際に国民投票を行わないと他国に約束し、その代わりに自国に有利な譲歩を引き出そうとするものである。リスボン条約の交渉時のオランダ、イギリス、フランス、デンマークがこの使い方をし、妥協を引き出すことにある程度、成功したと考えられる。第2に、国民投票を実施すると発表して、他国から妥協を引き出そうとする戦術については、その効果は限定的であることが本研究からは示唆された。憲法条約の交渉時のポーランドとイギリス、および、EUにおけるイギリスの立場についての再交渉という諸事例がこれにあてはまる。その理由として考えられるのは、(1)EUにおける仲間意識に縛られて合意形成を阻止する戦術はとりにくい、(2)国内での聴衆費用を懸念している、(3)既EUの法体系と食い違う要求はなかなか受け入れられない、などである。まとめると、政府間で仲間意識や信頼関係が一定程度、発達しているEUの環境のもとでは、「国民投票を行わない代わりに妥協を引き出す」戦術が全般的に受け入れられ、効果を発揮しやすい。対照的に「国民投票を行うと明言して、妥協を引き出そうとする」戦術の方は、使う側にもためらいが生じ、かつ、他のアクターからも反発を引き起こすため、なかなか効果を発揮しえないと考えられる。EUにおいて、一部の加盟国が「国民投票」を外交戦術として使う時がある。その使い方には大きく二つある。一つは、交渉前あるいは交渉中に、国民投票を行うと明言し、否決される可能性を他国に意識させることで、自国に有利な交渉結果を得ようとするものである。このような使い方は、EU基本条約の改正の交渉で時折見受けられる。もう一つは、既に決定、実施されている個別具体的な政策に不満があるため、民意を使って抵抗の意思を示したり、内容の見直しを要求したりするものである。ギリシャの財政緊縮問題やハンガリーの難民分担問題で使われた国民投票がこれに該当する。どのような状況にある国が、国民投票を戦術的に使う傾向があるのか。国民投票を戦術的に使う場合、その国はどのような要求を行なう傾向があるのか。そして、この戦術が使われた場合に、その後の交渉はどのように展開し、最終的にどの程度、その要求が通るのか。本研究ではこれらの問いに取り組むことで、この戦術はそもそも有効に使うことができるのか、もしできる時があるとすれば、それはどのような条件においてなのかを考察する。平成28年度は、基本条約改正交渉に焦点を絞り、各国およびEU関係の一次資料と新聞資料に依拠しつつ、以下の4点についての分析を進めた。(1)国民投票を戦術として使った国とそうでない国があるが、その違いはなぜうまれるのか。(2)その戦術を使った国は、具体的にどのような要求を行なったのか。(3)その後の交渉はどのように展開し、(4)最終的にどの程度、最終合意に反映されたのか、である。次年度以降は渡欧し、交渉に携わった人たちへのインタビュー調査を行い、かつ、分析の視野をギリシャの緊縮財政問題や、ハンガリーの難民分担をめぐる国民投票に広げる予定である。平成28年度は、資料の分析を通じて、外交戦術として国民投票を使った諸事例を広範囲に分析することができた。とりわけ、この戦術には、二つの異なる使い方があることが明らかになった。すなわち、交渉前・交渉中に使う場合と、決定後・実施中に使う場合とであり、この二つの間には、要求内容、交渉の展開などに違いがあることについて考察を進めることができた。28年度の終了の時点で、まだ論文としてまとめる段階にまではいたっていないものの、2017年度以降も研究を進めていく土台ができたと言える。28年度に一度、渡欧し、交渉に携わった人たちへの聞き取り調査を行うことを当初は予定していたが、所属機関の変更とそれに伴う環境変化への適応のため、29年度に変更して実施することを決定した。平成29年度は、国民投票の戦術利用について様々な角度かつ事例から研究を進展させた。実際に査読論文(共著)を2編(邦語論文と英語論文)を発表し、国内で学会報告も行なった。研究内容は次の3点にまとめられる。1国民投票の戦術利用には主に3つの使い方があることを明らかにした。一つ目の使い方は、批准の際に国民投票で否決される可能性を他国に意識させることによって、自国に有利な妥協を引き出そうとするものである。二つ目は、批准の際に、国民投票を行わないと他国に約束し、その代わりに、自国にとって有利な譲歩を引き出そうとするものである。三つ目は、EUの場で既に決定された案件について国民投票を実施し、そこで表明された民意を梃子に、抵抗の意識を示したり、決定に関して見直しを要求したりするものである。

2EU憲法条約の交渉の際のイギリス政府とポーランド政府による国民投票の戦術的利用(上記の一つ目の使い方:国民投票を実施すると発表して、他国から妥協を引き出そうとする戦術)についての考察を行なった。考察の結果、その戦術の効果は限定的であったことがわかった。先行研究では、EUの基本条約交渉は、国民投票を効果的に戦術利用できる場面であるとの理論予測がなされていたのだが、実際にはその知見と異なり、この戦術は意図した通りの効果を生み出すことは極めて難しいことを経験的に示した。3ハンガリーがEUの難民・庇護申請者の分担受け入れの決定に対して強く反発し、その抵抗の意思を示す一手段として国民投票を実施したが、その国民投票の実施に至るまでの状況についての考察を行なった。他国との比較を踏まえたうえで、同国の当時の政党競争の構図(フィデスとヨッビクの競争)、社会民族的背景、難民を受け入れてきた経験、世論の状況などの視角からハンガリーが国民投票を実施するに至ったその国内の背景条件を浮き彫りにした。平成29年度には資料の収集・分析に加えて、ヨーロッパ各国でのインタビュー調査を実施することができ、全般的に順調に研究を進めることができた。資料は各国の政府・国会資料やEU諸機関が保持する資料を入手し、多言語にわたるが、自身が使えない言語については翻訳の補助を得て分析を行なった。インタビューの対象者はEU加盟国の外務省のEU担当官、EU常駐代表、あるいは首相や大統領などの補佐官を務めたものたちである。5カ国7名への聞き取り調査であり、資料や新聞などからはわかりえない実体験に基づく事実関係を把握することができた。さらに、実際に交渉に参加したものたちの意識、認識にも深く掘り下げた聞き取りを行うこととができたと考えている。最終年度(平成30年度)は、EUの中における国民投票の戦術利用について、事例の幅をさらに広げて考察を進めた。各国の資料、EU諸機関の資料の分析を進めるとともに、前年度の終盤に欧州各国で重点的に行った外交官へのインタビュー調査の解析を進めた。本年度はその調査結果を踏まえた口頭報告を二回行っており、(平成31年5月の時点で)論文を2編、執筆中である。研究内容は次の二点にまとめることができる。第1に、国民投票には様々な戦術的な使い方があるが、なかでも効果的に使うことができるのは、批准の際に国民投票を行わないと他国に約束し、その代わりに自国に有利な譲歩を引き出そうとするものである。リスボン条約の交渉時のオランダ、イギリス、フランス、デンマークがこの使い方をし、妥協を引き出すことにある程度、成功したと考えられる。第2に、国民投票を実施すると発表して、他国から妥協を引き出そうとする戦術については、その効果は限定的であることが本研究からは示唆された。憲法条約の交渉時のポーランドとイギリス、および、EUにおけるイギリスの立場についての再交渉という諸事例がこれにあてはまる。その理由として考えられるのは、(1)EUにおける仲間意識に縛られて合意形成を阻止する戦術はとりにくい、(2)国内での聴衆費用を懸念している、(3)既EUの法体系と食い違う要求はなかなか受け入れられない、などである。まとめると、政府間で仲間意識や信頼関係が一定程度、発達しているEUの環境のもとでは、「国民投票を行わない代わりに妥協を引き出す」戦術が全般的に受け入れられ、効果を発揮しやすい。対照的に「国民投票を行うと明言して、妥協を引き出そうとする」
位相限定相関法を応用した口内法エックス線画像の差分抽出

CCD方式デジタルエックス線撮影装置への対応昨年度から引き続き検討されたテーマである。CCD方式のエックス線撮影装置により取得された画像に特有の蜂巣状構造の除去を目的として画像をぼかすフィルタをかけると画像中の低周波成分の比率が高まり、位相限定相関法による位置合わせ(registration)ができなくなるという矛盾が生じていた。今年はこれらの矛盾を解決するMedian Filterを改良したデジタルフィルタを作成し、DIXI(Planmeca社製)において80%程度の再現性を得た。引き続き他の機種による追実験を行なう。エネルギー差分画像抽出のためのフィルタ開発位相限定相関法による位置合わせ(registration)の応用として、1回曝射によるエネルギー差分画像抽出(エネルギーサブトラクション)に最適な金属フィルタの検討を行った。まず、唾液腺造影時に最適なフィルタの検討を行った結果、骨とヨウ素系造影剤の分離には50kV/0.8mm Cupperが有用であることが確認された。引き続き、歯科領域の石灰化を生じる疾患に対して、骨と石灰化物の分離を行えないかどうかの検討をおこなう。病理組織切片3次元画像構築ソフトウェアの開発本ソフトウェアの位置合わせ(registration)機能を応用して、病理組織切片の3次元画像構築ソフトウェアを作製した。病理組織連続切片による3次元画像の構築は従来から行われて来たが、切片間の位置合わせが困難であった。本ソフトウェアは全自動でこの操作を行うことが可能で、マイクロCTなどのX線画像情報と実体から得られる画像情報の比較を行うことにより、その対応の検討を簡便に行うことが可能になった。位相限定相関法を応用した口内法エックス線画像の自動差分抽出ソフトウェアを開発した。本年度は、一般臨床応用に際して障害となる点についての改良を目的とした研究を行った。1.新しい規格撮影装置の開発上顎歯列撮影時、手指による固定や従来のインジケータでは、フィルム(イメージングプレート)が歪むために撮影回ごとの再現性が低下し、これが位置あわせを困難にする原因となっていた。本研究において、従来の装置を改良し、歯軸に対するフイルム支持部、およびコーン指示部の角度が変化する汎用規格撮影装置を試作した。コーン指示部の角度もこれにあわせて変化するため等長性が確保され、全歯牙にわたって再現性の高い撮影が可能となった。現在、ボランティアによる検証実験を施行中である。2.像の歪みを補正する機構の開発従来の方式では、フイルムのゆがみを想定した同一画像上の局所的な拡大・縮小に対しては正常な位置あわせを行うことができなかった。これに対し、同一画像上の複数の参照領域の拡大率の検出と補正を行う機構を開発中である。前段階として、位置補正のための参照領域を複数点取ることが可能なようにソフトウェアの改良を行った。現在、複数点間の拡大率の差から必要な補正が行えるよう、ソフトウェアの改良中である。3.CCD方式デジタルエックス線装置への対応CCD方式デジタルエックス線撮影装置は、素子間の感度、および散乱線防止の機構が影響して、正常な位置あわせを行うことができない。素子間の感度差および散乱線防止の機構による陰影をあらかじめ差分して、位置あわせを行うことを試みたが現時点では良好な成績を得られていない。引き続き、次年度に本件の改善を試みる予定である。
中心静脈カテーテル関連血流感染症撲滅のためのケアバンドル予防策徹底とその教育

本研究は、重症系集中治療室(ICU)におけるカテーテル関連血流感染(CRBSI)を減らすために、医療従事者への血流感染予防策の教育を行い、血流感染症率の低下に寄与する因子を検証することが目的である。本大学病院ICUでは2013年7月から国内のCRBSIサーベイランスに参加し、多職種でCRBSI予防策に取り組んできた。今回、5年間(2013年7月2018年6月)にわたるCRBSIの推移と感染に関連する因子を分析した。前向き観察研究である。感染率はJapanese Health-care Associated Infection Surveillanceへの登録データを記録した。血流感染に関係する可能性のある因子をカルテから抽出した。基本的なCRBSI予防策バンドルはチェックリストを使用し徹底した。介入策としては、予防策バンドルに加えてカテーテル挿入部位の皮膚のドレッシング材の工夫、三方活栓の使用時の消毒の徹底、感染防御専門看護師の定期監視などの対策を加えていった。ICUにおいて1632例の中心静脈カテーテル挿入があり、当日に抜去した90例を除く1542例について解析した。CRBSIは63例であった。感染率の推移は36か月毎に、3.3、3.44、1.52、5.7、10.75、8.09、8.75、0、3.61、2.5、4、8.33、7.3、4.7、2.9、4.9であり、減少傾向にあるとは言えなかった。感染に関連する因子の検討では、段階的重回帰分析により、APACHEIIScore、ICU滞在日数、カテーテル挿入日数、複数カテーテル挿入がCRBSIに関連していた。CRBSIはICU患者の重症度に強く影響を受けることが分かった。CRBSIの関連因子としては予想内ではあるが、この規模では国内で初めての報告となる。しかし、予防策の有効性が示されなかったことは今後の重要な検討課題である。データ収集は予定通りに行われ、解析も行った。今後は研究結果を海外の学会に発表し、その後に論文作成を行うことで、1年延長した研究期間内に研究成果を公表する予定である。カテーテル血流関連感染(CRBSI)のサーベイランスとデータ集積のシステムは重症系ICUにおいては構築した。院内の他のICU, HCUにも進める。本研究の公表を、国内での多施設研究のあしがかりとし、施設間の交流を図る必要がある。また、当施設内でも結果を共有し、CRBSIの予防策について、さらに検討する必要がある。本研究は、集中治療室におけるカテーテル関連血流感染(CRBSI)を減らし、CRBSIに関連した死亡率をゼロにするために、CRBSIの危険因子を解析し、予防策の検討とその教育に関する研究である。本年度は第一に前年度までのCRBSI率と関連データの収集と解析を継続し、感染に関連する因子の検討を行った。これまでの研究において、カテーテル関連血流感染症の危険因子は、集中治療室入室時の重症度(APACHEIIスコア)、入院日数、集中治療室入室日数、カテーテル挿入日数、複数カテーテル挿入、カテーテルの大腿静脈留置、人工呼吸中であることが判明した。一方、感染率は010でばらつき、期待どおりの減少ではなかった。そこで、次に本研究では新たな介入策として、カテーテル挿入部位の皮膚のドレッシング材の工夫、三方活栓の使用時の消毒の徹底、感染防御専門看護師の定期監視などの対策を加えていった。平成28年度前半の結果は、感染率8.33、6.2と依然として高値に留まっていた。感染に関連する因子は、集中治療室入室日数、複数カテーテル挿入、人工呼吸中であった。しかし、APACHEIIスコアは感染群と非感染群で中央値がそれぞれ17、15とそれほど高くはなく、またカテーテル挿入日数も中央値がそれぞれ10日、9日で長期間ではなかった。APACHEIIスコアの高値と長期のカテーテル挿入はCRBSIの危険因子であるが、それらが危険な値でなくても、入室中に人工呼吸が必要となったり、複数のカテーテルの挿入が必要になり、結果的に集中治療室入室日数が長くなった症例でカテーテル感染が多く起きていたといえる。これらの因子を避けることは臨床上、難しいが、それらがCRBSIの危険因子となることの認識とより厳重な予防策の励行が必要だと考えられる。それを踏まえて、次年度は、介入策の再検討を行う。本研究の初年度の計画書の項目に沿って点検する。1.前年度までの研究で抽出された感染関連因子に対する予防策をCDCで公開された新なエビデンスを参考にして、チームで検討する。→(順調)感染率の高い部位の被覆材にはクロルヘキシジン含有の資材が有用という新なガイドラインの踏襲を検討したが、その前にカテーテル挿入部位の被覆材の汚染のチェックと汗などの体液が充満した場合の被覆材の交換の励行、三方活栓からの薬液注入時のアルコール綿消毒を徹底する、さらに、感染防御専門看護師による集中治療室の巡回監視などの策を取り入れることとした。2.データ収集、予防ケアバンドルの徹底を継続する。→(順調)1)集中治療室におけるすべての中心静脈カテーテル挿入例に対し、医師が中心静脈カテーテル挿入を行う前に、介助についた看護師が感染予防ケアバンドルチェックリストに記載を行うことは厳格に継続されている。

2)また、血流感染の検査について、カテーテル抜去時に血液培養検査2か所と、抜去後カテーテル先端培養検査を提出することの啓発を行い、検査提出率が前年度に比して各段に増加した。カテーテルの感染の判定は、週1回のチームによる感染判定会議で行っている。3)感染関連因子その他のデータ収集とデータ集積方法に関しては、患者カルテからのデータ抽出方法の研修を受けた研究補助員がネットに接続していないパソコンでパスワード付のデータシートにデータを入力している。4)サーベイランスへの報告は遅延なく行われている。5)データ解析は現時点では前半の半年分を集計し、感染率の過去の研究との比較を行い、感染に関連する因子の分析を行った。3.成果発表→(おおむね順調)年度中に海外学会に演題登録し、平成29年度5月初旬に海外発表の予定である。本研究は、集中治療室におけるカテーテル関連血流感染(CRBSI)を減らし、CRBSIに関連した死亡率をゼロにするために、CRBSIの危険因子を解析し、予防策の検討とその教育に関する研究である。初年度は、CRBSI率と関連データの収集と解析を継続し、感染に関連する因子の検討を行い、カテーテル関連血流感染症の危険因子は、集中治療室入室時の重症度(APACHEIIスコア)、入院日数、集中治療室入室日数、カテーテル挿入日数、複数カテーテル挿入、カテーテルの大腿静脈留置、人工呼吸中であることが判明した。また、感染率は010でばらつき、期待どおりではなかった。そこで、次年度は新たな介入策として、カテーテル挿入部位の皮膚のドレッシング材の工夫、三方活栓の使用時の消毒の徹底、感染防御専門看護師の定期監視などの対策を加えたが、感染率8.33、6.2と依然として高値であった。感染に関連する因子は、ICU滞在日数、複数カテーテル挿入、人工呼吸中であった。現在は引き続き、介入策の提案とデータ収集を継続している。これらのデータの解析を平成30年度はまず行う予定である。データ収集は軌道に乗っており、介入策の定期的見直しと医療従事者への教育も継続的に行うシステムを構築されている。これまでのデータ解析と学術報告の準備を現在、進行中である。本研究は、重症系集中治療室(ICU)におけるカテーテル関連血流感染(CRBSI)を減らすために、医療従事者への血流感染予防策の教育を行い、血流感染症率の低下に寄与する因子を検証することが目的である。本大学病院ICUでは2013年7月から国内のCRBSIサーベイランスに参加し、多職種でCRBSI予防策に取り組んできた。今回、5年間(2013年7月2018年6月)にわたるCRBSIの推移と感染に関連する因子を分析した。前向き観察研究である。感染率はJapanese Health-care Associated Infection Surveillanceへの登録データを記録した。血流感染に関係する可能性のある因子をカルテから抽出した。基本的なCRBSI予防策バンドルはチェックリストを使用し徹底した。介入策としては、予防策バンドルに加えてカテーテル挿入部位の皮膚のドレッシング材の工夫、三方活栓の使用時の消毒の徹底、感染防御専門看護師の定期監視などの対策を加えていった。ICUにおいて1632例の中心静脈カテーテル挿入があり、当日に抜去した90例を除く1542例について解析した。CRBSIは63例であった。
フーコー、レヴィナス、デリダにおける「性」、「親子」、「家族」の脱自然化

本研究は、ハイデガーに想を得たフランス思想家を取り上げ、彼らにおける「人間」を「性」「親子関係」「家族」を通じて考察することを目的としている。最終年度にあたる今年度は、「性」「親子関係」「家族」の議論をより広い文脈で確認したのをきっかけに、特定の思想家たちから、とりわけ近年フランスにおいて同性婚をめぐって展開された議論へと視点を広げた。そのなかで、課題名の中の語としては、「脱自然化」が前景化された。また、以上のような状況において、「ジェンダー」も必然的に考察の対象となった。ジュディス・バトラーがその発想のいくつかをデリダに負っているとしているので、なかば必然的な帰結ではある。また、フーコーの名が同性婚に反対する議論の中で用いられているのに対し、エリック・ファッサン(Eric Fassin)は同性婚はフーコーが主張していた「関係性の構築」に他ならないので彼が反対することは考えられないと考える。彼の言う関係性と家族や親子関係について考察した。その考察は、フランスにおける同性婚および親子関係の変化の確認へと導くものであった。この分野では、イレーヌ・テリー(Irene Thery)がかねてから包括的な理論化を試みている。彼女はオランド政権から同性婚に関する報告書を依頼されるが、彼女の持論は、ジェンダーへの「関係論的なアプローチ」から同性婚の制度化を是とする報告書に大幅に取り入れられた。テリーは、今後実現されるべき制度として、「子をなす」意志を持ち親となる同性カップルと、生殖者ではあるが親とはならぬ他の一名というかたちで子どもを作ることの法制化を主張している。その大胆な主張にも、ある意味で親-子の脱自然化が見られる。刊行物としては、デリダの死刑をめぐる考察を論文にまとめた。そこで、カントのhomo noumenonとは異なる、しかし「自然」ではない人間観に迫る試みを行った。本研究は、ハイデガーに想を得たフランス思想家を取り上げ、彼らにおける「人間」の脱自然化を考察するのを目的としている。初年度は、第二次世界大戦後フランスでおこなわれたハイデガー読解として、とりわけサルトル、メルロ=ポンティのケースを取り上げ、彼らがどのように「現存在」を翻案しながら継承したかに焦点を当てた。彼らもまた、従来の人間観を刷新しようと試みた。しかしデリダが指摘するように、彼らがハイデガーによる形而上学の「破壊」という企図を十全に理解していたかどうかは疑わしい。彼らの試みは、多分に伝統的な哲学的人間学の域にとどまっていると言えよう。年度後半からは、「生政治学」に照準を合わせつつ、フーコーにおける「人間」、「性」の分析に取り組んだ。そこで出会う重要概念の一つが「統治」である。そこから発して、統治の対象、または共生の場となる「共同体」を考察した。研究の中心に据えた三名の思想家はいずれも「共同体」を明示的なキーワードとしていない。しかし、潜在的にであれそれをどのように位置づけているのかを確認する必要があった。その成果の一部は、「忌避される共同体ーデリダと主権の脱構築」(岩野卓司編『共にあることの哲学』、書肆心水、2016年に収録)としてまとめた。ただし、出版上の事情により刊行は平成28年4月末になる予定である。なお、本研究の対象は「今日をどう考えるか?」、「今日いかなる共生が可能か?」という問いと不可分である。よって、対象となる思想家たちが考えようとした社会で起こる事件にも深い関心を寄せざるをえない。ヨーロッパ、そしてとりわけフランスで起きた襲撃事件についても本研究の視点から考察を試みた所以である。それは、「連鎖する自己免疫ーフランス2015年秋」(『現代思想』. 43-20. 2016年1月臨時増刊号. 2015年)として公にされている。平成27年度は、中心課題の研究に入るための予備段階として位置づけ、基礎となるべき研究を三つの方向で展開した。すなわち、1)戦後フランスにおけるハイデガー受容、とりわけサルトルとメルロ=ポンティにおける受容の確認。2)本研究が対象とするデリダ、フーコー、レヴィナスのそれぞれによる受容の検証。3)さらに、近年フランスにおける「性」、「親子」、「家族」をめぐる言説の傾向の確認、である。1)については、「研究実績の概要」に記したように、本研究の続行に必要な分析および理論化をすることができた。2)についても、予定された範囲での分析はできた。ただし、研究が進んだためにさらなる課題も見えてきた。それとの関連で、1950年代から1970年代に隆盛を誇った「人間諸科学」と前述の三思想家との立ち位置の違いを明確化することが必要であろう。というのも、人間諸科学も、従来の哲学的人間観に批判的な姿勢を示していたからである。3)については、不妊治療と養子縁組という角度から、性・親子・家族をめぐるフランス社会の視点を理解しようと試みている。上記思想家たちの言説とは同列に扱うつもりはないが、「自然」と距離を取るという姿勢には一部共通するものがある。またその半面、社会全体の「エスニシティ化」という、一種の自然化の傾向も検証しなければならない。

初年度には、デリダの言語観・翻訳観に深い影響を受け、重厚な『ヨーロッパ諸哲学語彙』を編纂したバルバラ・カッサン(フランス国立ヵ学研究センター)研究員、そして宗教的なものに関する社会科学研究センター(CeSor)と主に意見交換をおこなった。以上の理由から、全体としておおむね順調に研究が進んでいると自負している。本研究は、ハイデガーに想を得たフランス思想家を取り上げ、彼らの思想における「人間」の脱自然化を考察するのを目的としている。初年度は、第二次世界大戦後フランスでおこなわれたハイデガー読解として、とりわけサルトル、メルロ=ポンティのケースを取り上げ、彼らがどのように「現存在」を翻案しながら継承したかに焦点を当てた。年度後半からは、「生政治学」に照準を合わせつつ、フーコーにおける「人間」、「性」の分析に取り組んだ。そこで出会う重要概念の一つが「統治」である。そこから発して、統治の対象、または共生の場となる「共同体」を考察した。研究の中心に据えた三名の思想家はいずれも「共同体」を明示的なキーワードとしていない。しかし、潜在的にであれそれをどのように位置づけているのかを確認する必要があった。その成果の一部は、「忌避される共同体ーデリダと主権の脱構築」(岩野卓司編『共にあることの哲学』、書肆心水、2016年)として刊行された。平成28年度は、本研究を進める過程で新たに組み入れたハンナ・アーレントにおける政治的主体としての人間の分析および理論化をおこない、その反生物主義的な特徴を確認することができた。その成果は、より規模の大きなアーレント論として、今後まとめる予定である。狭義の哲学的な研究と平行して、フランス社会における「家族」および「共同体」をめぐる考察を引き続き行った。とりわけ問題となっているのが、「移民」、特にイスラーム系の人々の統合である。その人々が「統合不可能な」本質を持っているとして排除する言説が、アメリカやヨーロッパ諸国において、支持を広げている。フランスの事例を具体的に調査し、「逆風のなかの「移民」」という論文にまとめた。特定の集団の属性を「自然化」するものとしてその言説を批判する論理構成を、今後分析する予定である。平成27年度は、中心課題の研究に入るための予備段階として位置づけ、基礎となるべき研究を三つの方向で展開した。すなわち、1)戦後フランスにおけるハイデガー受容、とりわけサルトルとメルロ=ポンティにおける受容の確認。2)本研究が対象とするデリダ、フーコー、レヴィナスのそれぞれによる受容の検証。3)さらに、近年フランスにおける「性」、「親子」、「家族」をめぐる言説の傾向の確認、である。平成28年度に、その成果の一部を、「忌避される共同体ーデリダと主権の脱構築」(岩野卓司編『共にあることの哲学』、書肆心水、2016年)として刊行した。医学、生物学における数十年来の知見により、人間を「動物」として(のみ)扱う視点が自明となっている状況があるのではないか。本研究の一つの目的は、それとは別の視点を提示することであった。平成28年度に分析を行ったアーレントは、政治主体としての人間を徹底的に「非動物化」することによって、一つの示唆を与えてくれる。しかし、「非動物化」には副作用もある。生物学的基底の過度な否認は、例えば人間生活の物理的基盤の軽視という、別の問題をもたらし、それにまつわる問題を政治空間から排除しかねない。人間を他の存在とは別の次元に置き、存在論に対して倫理を強調するレヴィナスに取りかかる前に上記の問題を確認できたことは、きわめて有益であったと考える。
声道形情報による音声のパラメータ化と音声合成の研究

本研究では、音声生成系の実体モデルに基づく音声合成のための声道パラメータを推定することを目標として、音声波形のARMA分析モデルから母音の声道断面積関数を推定する手法を研究した。新しい評価関数を組合せた高帯域の評価関数を用い、唇側境界条件を含めることにより多区間で滑らかな声道断面積関数を推定することができた。人間の音声生成系をその構造に基づいてディジタルモデル化し、ディジタル演算により音声合成を行う場合や、逆に音声の分析結果から声道断面積関数を求める場合に、唇における放射インピーダンスが重要な境界条件となる。本研究では、音声生成系に対して重要な役割を果している放射インピーダンスをマネキンや唇の発声形状を模擬した音響管を用いて実測した結果を示し、これらを体積速度反射係数に変換した場合の特性を明らかにした。観測された音声信号のみから声道形状を推定するためには、精度のよい音声分析法を開発する必要がある。本研究では、回帰的ARMA法を開発し、高精度の分析法であることを示した。また本分析法では、非定常分析モデルを導入しているため、子音のようにスペクトル変化がはげしい音声に対してもスペクトル推定の追従性が優れていることを確かめた。実音声分析に於ては、A/D変換時に用いるLPFのため、推定誤差が生じる。本研究では、LPFの特性補償のできるARMA分析法を開発した。実際の子音に対して分析実験を行い、精度のよい分析ができることを示した。
技量の力学的理解に関する研究

手は脳の出張所といわれる。人間の手先の器用さは、人類進化の過程で遺伝子に取り込まれ、素質として定着したと考えられる。このような素質を技量の源泉とみなし、これを何らかの力学原理として表現することが本研究の目的である。本研究の成果は、「幾何学的拘束化の手作業の解析」、「作業過程に探る技量の本質」、「生体に探る技量の本質」、「技量のシンセシス」という観点より、以下のように、整理、総括される。1.「幾何学的拘束下の手作業の解析」:幾何学的拘束下にあるロボットの運動が回路表現できることを見出し、これにより、位置と力の制御を同時に達成するハイブリッド制御が直流解析できることを示唆した。また、ピン挿入作業のシミュレータの開発に取り組み、より自然な仮想現実の実現を追及した。2.「作業過程に探る技量の本質」:対象物との接触を伴う人間の手作業を基本作業に分類し、各要素について、力学諸量の計測を行い、手先技量の分析を進めた。作業の評価に、作業中の人間の意思までも含めることにより、人間の技量の本質に現象面から迫った。3.「生体に探る技量の本質」:インピーダンスに注目し、まず、人間の腕のインピーダンス特性の計測より始め、インピーダンスをどう使いこなすか、あるいは、また、インピーダンスの限界についても研究を進め、生体工学の立場より、人間の技量の本質に光を当てた。また、多指を用いた作業能力の計測と解析についても、積極的に研究に取り組んだ。4.「技量のシンセシス」:センサと反射行動を結び付ける非線形構造を導入し、そのパラメータの学習を通して、創発運動の学習過程の抽象化を行った。組立作業の自動計画についても研究に取り組み、幾何学、力学の数理解析に基づき、要素作業の自動計画に成功した。一方、運動・力・コンプライアンスを自在に制御できる統合制御システムを完成させ、高速に運動するパラレルロボットに組み込んだ。さらに、自然な運動(natural motion)の概念を提案し、より効率的な運動の実現を目指した。また多指ハンドによるscale-dependentな包み込み把握を実現した。人が行ってきた手作業という物理過程の中に技量の本質を探り、力学的原理を見出し、かつ何らか形式で表現してこれらの技量をロボットの腕、ハンド、指の機構に発現させることを目標にして、本計画研究班はスタートした。本年度の研究実績は以下のようになる。吉川:ロボットによる組立作業の自動計画に関して、部品間の接触によって拘束状態にある物体の拘束度およびある種の運動自由度を定義し、これらに基づいて拘束状態遷移経路に対する評価関数を定め、これを最小にする経路として最適組立順を求める手法を提案した。内山:人間の行う作業のメカニズムを探求するための作業解析装置を構築し、それにより得られるデータの解析方法を考案した。また、作業をロボットに再現させるために、コンプライアンス制御における摩擦補償にディザ信号を使用する手法および特異点通過経路計画の手法を提案した。さらに、これらの手法の有効性を実験により示した。中村:複数の反射行動を重ね合わせる原理として、天体力学系モデルを用いてセンサフィードバック系を構築することを提案した。天体力学系モデルに重ね合わせの原理を適用し、複数の反射行動を重ね合わせることで物体の把握が可能であることをシュミレーションにより確認した。天体力学系モデル自身の持つゆらぎや明示的なパラメータ変更により、系の挙動が変わることを示し、自己組織化の可能性を示した。

金子:幾何学的に相似な対象物の把握方法について、人間の模倣動作をもとに解析するとともに、実験モデルとしてのロボットハンドユニットを研究試作した。さらに回転型インピーダンス測定装置を用いて人間の手先インピーダンスの計測を行い、ロボットと人間との協調動作実現に向けての基礎データを得た。有本:ロボットが練習を繰返すことによって理想の運動を獲得できるメカニズムを明らかにした。また、DDロボットに基づく学習制御実験を行い、SP-ID出力による学習更新則を構築することによって、その理論結果(すなわち、学習の収束性)を実験的に確認した。本研究班の目標は、「人間や機械が複雑かつ微妙な作業を行い得ることの物理学原理を力学と制御の視点から探り、これらの原理に基づいて構築したアルゴリズムのコンピュータ実装により、ロボットアームやハンドに作業環境中の対象物と相互作用しながら柔軟かつ器用に動作させ、作業目的を達成すること」、である。本年度は、この目標を更に具体的に絞り、「技量を運動と幾何拘束の調和に関わる力学的原理の中に見出し、それらの原理に基づいてこれを発現するメカニズム(ソフトウェアとハードウェア)を構築すること」、とした。本年度については、各研究分担課題毎に次の成果を得ている。1)手先技量の力学的理解が変分原理から導かれる位置依存型非線形回路によって得られることを示すとともに、回帰子に基づく回路モジュールから作られるコントローラによって摩擦/重力フリーロボットが実現できることを理論的に示し、実験的に検証した(有本卓)。2)DDモータ駆動の6自由度パラレルロボットに摩擦を考慮したコンプライアンス制御システムを構築し、運動と力とコンプライアンスの統合制御を実現した(内山勝)。3)ロボットハンドで把持した対象物の探り動作を自動生成する方法を確立し、シミュレーションによりその有効性を検証した(吉川恒夫)。4)3本指のハンドを用いた包み込把握の中でも、本年度は特にくさび効果を利用した把握モードについて制御戦略を立て、把握の安定性を示すとともに、実験的に検証した(金子真)。5)センサ信号の滑らかな非線形関数による融合的な重ね合せを用いて反射行動を発現させるメカニズムを提案し、多指ロボットハンドの反射的把握動作に適用した(中村仁彦)。最終年度に相当するため、三つの目標:「人工技能の提案」、「技量の発現とシンセシス」、「人間科学」、に向けて研究成果がより鮮明かつ具体化するべく研究を進めた。具体的には次のようにまとめられる。1)有本:手先技量がインピーダンス・マッチングの非線形系への一般化によって理解できることを示し、実験的に確認した。また、運動や作業の学習や適応がインピーダンス・マッチングが取れる方向で加速できることを見出した。2)吉川:組立作業の自動計画の基礎となる接触状態の安定性を考察するとともに、力覚人工現実感技術を用いた組立作業シュミレータを開発した。3)内山:直接駆動の高速パラレルロボットに対して、運動、力、コンプライアンスの統合制御システムを完成させ、種々の複雑な作業実験を行った。また、人間の手作業の解析システムを構成し、技量研究のプラットフォームを完成させた。
C型肝炎ウイルスNS5A蛋白機能解析による慢性肝炎の病態解明

NS5A蛋白によるapoptosis抑制機構の解析:NS5A蛋白発現細胞においては、TNFによるapoptosisが減弱していた。その作用点は、caspase3,8,9の直接の抑制か、これらのcaspase cascadeの最上流にあるcaspase8ないしはそれより上流の抑制にあると考えられた。そこでcaspase8を強制発現させたapoptosis誘導系におけるNS5Aの作用を検討したところ、NS5Aはcaspase8のapoptosis誘導活性そのものは抑制しえないとの結果が得られ、従ってNS5Aの作用点はCaspase8より上流であると考えられた。NS5A蛋白はTRADから分岐するNFkBの系は抑えないことより、作用点はTRADDより下流のFADD、FLASH等のDISC、すなわちdeath inducing signaling complexに有るのではないかと推測される。HCV増殖機構に対するNS5A蛋白の作用の解析:我々は、インターフェロン誘導遺伝子の転写制御エレメントinterferon stimulated response element(ISRE)の下流にluciferase遺伝子を組み込んだreporterを用いて、NS5A蛋白が細胞内インターフェロンシグナル伝達を抑制することを示してきた。一方、新たに独自に構築したHCVReplicon発現定量システムは、インターフェロン投与に対してきわめて鋭敏に反応し、その増殖状態はluciferase assayによりdynamicに定量できるために、自然に近いHCV増殖、HCV蛋白発現状態下における細胞内インターフェロンシグナル伝達系を、Replicon増殖そのものをreporterとして定量的に評価可能である。この系を用いて我々が今まで観察してきたNS5A蛋白によるインターフェロンシグナル伝達抑制作用を検証した。すなわちNS5Aをadenovirus vectorをもちいてtransに遺伝子導入することにより、NS5A変異がシグナル伝達に及ぼす影響を検討した。その結果、wild type NS5Aをtransに導入することにより、Repliconのインターフェロンにたいする感受性が減弱し、NS5Aがインターフェロンの抗ウイルス作用に対して拮抗することが示された。NS5A蛋白発現細胞を用いて、apoptosisを解析した。NS5Aを発現していないコントロール細胞ではTNFの濃度依存性にcell viabilityが減少するのに対し、NS5A発現細胞では、この効果が減弱していた。さらにDNA fragmentationによってcytosolに放出されるolionucl eosomeをsandwich ELISA法で検出するcell death detectionELISAを行ない、NS5A発現細胞ではDNA fragmentationが50%以下に抑制されていることを確認した。TNF alphaによるapoptosisにはcaspase cascadeとは別に、NFkB,AP-1の活性化も関与しているため、NS5Aによるapoptosis抑制効果とNFkB,AP-1経路の活性化との関連を検討したが、関連は見いだせなかった。次にapoptosis実行proteaseであるcaspase cascadeの活性化について検討したところ、caspase8,caspase3,caspase9のいずれの活性もNS5A発現細胞ではcontrol細胞に比べて40-60%以下に抑制されていたため、NS5Aによるapoptosis抑制の作用点は、これらのcaspaseの直接の抑制か、これらのcaspase cascadeの最上流にあるcaspase8ないしはそれより上流の抑制にあると考えられた。そこでcaspase8を強制発現させたapoptosis誘導系におけるNS5Aの作用を検討したところ、NS5Aはcaspase8のapoptosis誘導活性そのものは抑制しえないとの結果が得られ、従ってNS5Aの作用点はcaspase8より上流であると考えられた。NS5A蛋白はTRADから分岐するNFkBの系は抑えないことより、作用点はTRADDより下流のFADD、FLASH等のDISC、すなわちdeath inducing signaling complexに有るのではないかと推測され、作用点については現在さらに検討をすすめている。

NS5A蛋白によるapoptosis抑制概構の解析:NS5A蛋白発現細胞においては、TNFによるapoptosisが減弱していた。その作用点は、caspase3,8,9の直接の抑制か、これらのcaspase cascadeの最上流にあるcaspase8ないしはそれより上流の抑制にあると考えられた。そこでcaspase8を強制発現させたapoptosis誘導系におけるNS5Aの作用を検討したところ、NS5Aはcaspase8のapoptosis誘導活性そのものは抑制しえないとの結果が得られ、従ってNS5Aの作用点はCaspase8より上流であると考えられた。NS5A蛋白はTRADから分岐するNFkBの系は抑えないことより、作用点はTRADDより下流のFADD、FLASH等のDISC、すなわちdeath inducing signaling complexに有るのではないかと推測される。HCV増殖機構に対するNS5A蛋白の作用の解析:我々は、インターフェロン誘導遺伝子の転写制御エレメントinterferon stimulated response element (ISRE)の下流にluciferase遺伝子を組み込んだreporterを用いて、NS5A蛋白が細胞内インターフェロンシグナル伝達を抑制することを示してきた。一方、新たに独自に構築したHCVReplicon発現定量システムは、インターフェロン投与に対してきわめて鋭敏に反応し、その増殖状態はluciferase assayによりdynamicに定量できるために、自然に近いHCV増殖、HCV蛋白発現状態下における細胞内インターフェロンシグナル伝達系を、Replicon増殖そのものをreporterとして定量的に評価可能である。この系を用いて我々が今まで観察してきたNS5A蛋白によるインターフェロンシグナル伝達抑制作用を検証した。すなわちNS5Aをadenovirus vectorをもちいてtransに遺伝子導入することにより、NS5A変異がシグナル伝達に及ぼす影響を検討した。