hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高齢者における咀嚼・嚥下障害の対処法に関する研究

回収された食塊のテクスチャーを今回購入したレオメータにて解析し,食塊の物性を評価した.なお,咀嚼前の35品目のテクスチャーも合わせて測定した.さらに,嚥下機能評価のコントロールとして寒天を用いて硬度,粘度を調整した試料を用いた.なお,嚥下機能は,食塊の送り出し時点と嚥下第一音との関係から評価を行う平井らの方法に準じて行った.咀嚼前の35品目の物性として,硬さ応力は3.763.7Mpa,凝集性は0.060.53,付着性は7.8380.7J/m-3のレンジで分布していた.摂取可能食品アンケート表で提示されている5群の食品群毎に平均値を比較すると,摂取難易度が低いI群からV群に向かって,硬さ応力は増加,付着性は減少し,凝集性については一定の傾向は認められなかった.一方,咀嚼後の嚥下域に達した食塊においては,硬さ応力:3.720.3Mpa,凝集性:0.060.50,付着性:7.81615.7J/m-3であった.群間毎の比較では,摂取難易度が低いI群からV群に向かって,硬さ応力は増加していたが,付着性,凝集性ともに一定の傾向は認められなかった.以上の結果から,嚥下域に達した食品の食塊は,咀嚼前の物性に関係なく,近似した凝集性を有することが示された.すなわち,嚥下運動開始判断の指標は凝集性であり,適切な食塊の形成には,咀嚼機能が重要な役割を担っていると考えられる.平成12年度1.嚥下機能評価のための試験食品に関する検討本学歯学部教職員9名を被験者として、咀嚼試験を行った。この際に、咀嚼させる試験食品としては、当講座で考案した摂取可能食品アンケート表で採用されている35品目の食品群とした。すなわち、被験者に通常一口量の各種食品を自由咀嚼させ、嚥下域に達した時点で形成された食塊を回収した.回収された食塊のテクスチャーを今回購入したレオメータにて解析し、食塊の物性を評価した.なお、咀嚼前の35品目のテクスチャーも合わせて測定した.なお、嚥下機能は、食塊の送り出し時点と嚥下第一音との関係から評価を行う平井らの方法に準じて行った.咀嚼前の35品目の物性として、硬さ応力は3.763.7Mpa、付着性は7.8380.7J/m-3のレンジで分布していた.摂取可能食品アンケート表で提示されている5群の食品群毎に平均値を比較すると、摂取難易度が低いI群からV群に向かって、硬さ応力は増加した.一方、咀嚼後の嚥下域に達した食塊においては、硬さ応力は3.720.3Mpaであった.平成13年度良好な経過を辿っている高齢全部床義歯装着者7名を被験者として、通常一口摂取量のピーナッツを試験食品とした咀嚼試験を行い、嚥下域に達した時点で形成された食塊を回収した.回収された食塊のテクスチャーをレオメータにて解析し、食塊の物性を評価した.さらに、ピーナッツ3gを20回咀嚼させ、得られた粉砕片を篩分けし、咀嚼効率を算出するKapurらの方法に準じた咀嚼機能評価を行った。その結果、下顎全部床義歯装着者のピーナッツ咀嚼において、咀嚼回数は正常有歯顎者の約1.5倍であり、咀嚼効率は約2/3であった.以上の結果から、嚥下域における食塊の物性の分析が咀嚼・嚥下機能評価の客観的な指標の一つとなり、食品のテクスチャーの調整が、咀嚼・嚥下障害の対処となり得ることが示唆された。
光合成のPCET機能を模倣したルテニウム錯体による高効率光酸素発生系の構築

本研究では、熱力学の平衡電位近傍の電位で水の四電子酸化を触媒する錯体の開発を目指し、天然の光合成酸素発生中心の仕組みを組み込んだルテニウム錯体触媒の開発を行っている。平成30年度は、酸素発生中心のマンガンクラスターと水素結合したチロシン残基と同様に、分子内にフェノール部位を有するルテニウム錯体1の合成に成功した。このルテニウム錯体1を触媒に用いて電気化学的な水の酸化を行ったところ、フェノール部位をもたないルテニウム錯体と比較して、過電圧は150 mV低下し、反応速度は6倍に向上した。さらに、分光電気化学測定により反応機構について重要な知見を得た。これらの結果から、触媒分子内のフェノール部位が反応条件下で酸化されて生成するフェノキシルラジカルが、過電圧の減少と反応速度の向上を同時に実現する上で、重要な働きをしていることが分かった。また、光合成酸素発生中心およびチロシンと水素結合で連結しているヒスチジンとおなじイミダゾール基を有するビベンゾイミダゾール配位子とする二核ルテニウム錯体触媒2の合成にも成功した。電気化学的な水の酸化に対する触媒活性について、錯体2と対応するイミダゾール配位子を持たない錯体を比較したところ、過電圧が150 mV低下し、反応速度は8倍の向上がみられた。水溶液のpHと反応速度の関係について詳細に検討したところ、ビベンゾイミダゾール配位子からのプロトン解離が過電圧の減少に、そのプロトンの再結合が反応速度の向上に役立っていることが分かった。これらの研究成果については、International Conference on Coordination Chemistry (ICCC2018)で発表し、現在は国際的な論文誌への投稿に向けて論文執筆中である。フェノール部位を有するルテニウム錯体触媒1およビベンゾイミダゾール配位子を有する二核ルテニウム錯体2の合成は難易度の高いものであったが、順調に合成することが出来た。いずれの錯体触媒を用いた水の酸化反応においても、新たに開発した配位子が想定通りに触媒活性を向上させる効果があることが分かった。フェノール部位を有する錯体1では、分光電気化学測定により反応活性種の特定につながる重要な知見が得られている。pH8以上のアルカリ性水溶液中でのみ錯体1は高い触媒活性を示すことも明らかになったが、フェノール上の置換基を改良することにより、中性付近の条件でも高活性な触媒を実現できると考えている。錯体2の研究において、当初はビイミダゾール錯体を合成したが反応条件下で分解することが分かった。そこで、ベンゼン環が結合したビベンゾイミダゾールに変更したところ、分解することなく安定に高活性を保ち続け、触媒回転数は3,000回以上、ファラデー効率96%を達成した。以上のように、幾つかの問題点が生じたが、有効な打開策を見出すことが出来た。さらに、平成31年度に向けて、触媒の改良点も明確である。以上の理由から、研究は順調に推移していると判断している。フェノール部位を有するルテニウム錯体1は、フェノール基が反応条件下で分解することを抑制するために嵩高いtert-ブチル基を導入している。平成30年度の結果から、tert-ブチル基の疎水性と電子供与性のためにフェノールのプロトン解離が起こりにくいことが示唆された。そのため、触媒が活性を発現するためにpH810のアルカリ性条件が必要になったと考えている。天然の光合成酸素発生中心では、チロシン残基のフェノールとヒスチジン残基のイミダゾールが水素結合することにより、マンガンクラスターからのプロトン移動を効果的に行っている。この仕組みを模倣し、錯体1のフェノール基にイミダゾリル基を導入した錯体3を合成する。このイミダゾリル基とフェノールのプロトンリレー効果によりフェノールからのプロトン解離が容易になる。芳香族性を有するイミダゾリル基は、フェノール部位と共役することにより、フェノールのpKaが小さくなることも期待できる。その結果、フェノールのプロトン共役電子移動反応(PCET)反応が進行し、中性条件下でも触媒活性を示すと考えている。二酸化炭素還元と組み合わせた人工光合成系を構築するために、炭酸緩衝溶液のpH6.4付近の条件で、200 mV程度の過電圧での水の酸化を目指す。さらに、錯体13と光増感剤[Ru(bpy)3]2+を組み合わせて、光化学的な水の酸化反応についても検討を行う。また、ビピリジン上にカルボン酸を導入した錯体5を合成し、水溶性を付与すると共に、半導体光触媒上に錯体触媒を担持した水の酸化触媒系を構築する。

また、光合成酸素発生中心およびチロシンと水素結合で連結しているヒスチジンとおなじイミダゾール基を有するビベンゾイミダゾール配位子とする二核ルテニウム錯体触媒2の合成にも成功した。電気化学的な水の酸化に対する触媒活性について、錯体2と対応するイミダゾール配位子を持たない錯体を比較したところ、過電圧が150 mV低下し、反応速度は8倍の向上がみられた。水溶液のpHと反応速度の関係について詳細に検討したところ、ビベンゾイミダゾール配位子からのプロトン解離が過電圧の減少に、そのプロトンの再結合が反応速度の向上に役立っていることが分かった。これらの研究成果については、International Conference on Coordination Chemistry (ICCC2018)で発表し、現在は国際的な論文誌への投稿に向けて論文執筆中である。フェノール部位を有するルテニウム錯体触媒1およビベンゾイミダゾール配位子を有する二核ルテニウム錯体2の合成は難易度の高いものであったが、順調に合成することが出来た。いずれの錯体触媒を用いた水の酸化反応においても、新たに開発した配位子が想定通りに触媒活性を向上させる効果があることが分かった。フェノール部位を有する錯体1では、分光電気化学測定により反応活性種の特定につながる重要な知見が得られている。pH8以上のアルカリ性水溶液中でのみ錯体1は高い触媒活性を示すことも明らかになったが、フェノール上の置換基を改良することにより、中性付近の条件でも高活性な触媒を実現できると考えている。錯体2の研究において、当初はビイミダゾール錯体を合成したが反応条件下で分解することが分かった。そこで、ベンゼン環が結合したビベンゾイミダゾールに変更したところ、分解することなく安定に高活性を保ち続け、触媒回転数は3,000回以上、ファラデー効率96%を達成した。以上のように、幾つかの問題点が生じたが、有効な打開策を見出すことが出来た。さらに、平成31年度に向けて、触媒の改良点も明確である。以上の理由から、研究は順調に推移していると判断している。フェノール部位を有するルテニウム錯体1は、フェノール基が反応条件下で分解することを抑制するために嵩高いtert-ブチル基を導入している。平成30年度の結果から、tert-ブチル基の疎水性と電子供与性のためにフェノールのプロトン解離が起こりにくいことが示唆された。そのため、触媒が活性を発現するためにpH810のアルカリ性条件が必要になったと考えている。天然の光合成酸素発生中心では、チロシン残基のフェノールとヒスチジン残基のイミダゾールが水素結合することにより、マンガンクラスターからのプロトン移動を効果的に行っている。この仕組みを模倣し、錯体1のフェノール基にイミダゾリル基を導入した錯体3を合成する。このイミダゾリル基とフェノールのプロトンリレー効果によりフェノールからのプロトン解離が容易になる。芳香族性を有するイミダゾリル基は、フェノール部位と共役することにより、フェノールのpKaが小さくなることも期待できる。その結果、フェノールのプロトン共役電子移動反応(PCET)反応が進行し、中性条件下でも触媒活性を示すと考えている。
ウニ胚細胞の分化に伴うクロマチンのレクチン親和性の変動

胚発生の進行にともなって、胚細胞の遺伝子は活動を開始するもの、活動を停止するものなど、さまざまの活性の変動をおこなう。ウニ胚では、細胞質で合成されるプロテオグリカンが一種のイニシエーターとして作用し、核内に入って遺伝子のスイッチのオン・オフをおこなっていると考えられるので、胚発生の進行にともなう核内のプロテオグリカンの変動を追跡し、その胚分化との関連を明らかにすることを本年度の目標とした。1.発生の諸段階でクロマチンを分画し、そのプロテオグリカン成分を等電点電気泳動とSDSースラブゲルの二次元電気泳動によって展開し、タンパク成分を比較した。また、同時に蛍光標識を附したレクチンを結合させて、これらタンパク成分のうちレクチン親和性を有するものについて比較することによって、プロテオグリカンの多糖成分の変動をもあわせて験した。その結果、胞胚期、嚢胚期、プリズム胚期についての比較から、タンパク成分については若干の消長、および新スポットの出現がみられるが、ConA親和性をもつスポットの変動はさらに顕著であることが明らかとなった。これはさきに述べた假説を強く支持する結果であるといえる。2.プロテオグリカン成分を胚外から与えつつ発生を進めると、プロテオグリカンがたとえば胞胚期から得られたものであれば実験胚は胞胚期で著しい発生の遲延を示し、また嚢胚期から得られたものであれば実験胚は嚢胚期で著しい発生の遲延を示す、これはプロテオグリカンが胚外から与えられているにも拘らず、一部分は細胞内に入って核に至り、外から与えられているにも拘らず、一部分は細胞内に入って核に至り、その遺伝子発現を胚期特異的な変調状態においたものと考えられ、核・細胞質間相互作用の乱れによる発生阻害が生じたと判断される。この現象の解析はさらに将来の問題としたい。
神経系の発生と遺伝

本研究の第一目標は新しい分子生物学・特に遺伝子クローニングの技術を応用して神経系の発生・遺伝過程を解明することである。実際、この3年間に、出口・堀田・御子柴・名取・堀田など従来から神経系などの研究を行ってきたものが、分子遺伝関係の協同研究者の協力を得ながらクローニング設備の充実をはたして神経系への応用を開始した。一方、藤田・藤沢・堀田・御子柴・大日方・高橋(国)・谷村・吉岡などはモノクローン抗体を用いた研究を開始し、神経系の特定ニューロン等に局在する興味深い抗原分子の同定に成功した。また、沼はアセチルコリン受容体・ナトリウムチャンネル・トランスデューシンなど神経系における重要な分子についてのクローニングをさらに発展させ、特に人工的に改変した遺伝子をアフリカツメガエルの卵において発現させ、単一チャンネル記録法などを用いて受容体分子内の詳細な機能地図を作成することに成功した。これらのDNAをプローブとして遺伝実験が可能なショウジョウバエの当該遺伝子のクローニングが堀田のもとで行われている。クローニング実験は、モノクローン抗体法で見出された多くの興味深い分子についても、今後の協同研究の継続によって次々と発展していくことが期待できる。また堀田は広沢・吉岡・藤田・岡田・名取・谷村らと協力してショウジョウバエの神経系遺伝子クローニングに必要な技術開発を行った。特にトランスポゾンP因子を用いた染色体への遺伝子再導入法、P因子を用いて挿入変異をおこしてクローニングする技術の導入をおこなった。その結果、飛翔不能突然変異・特にアクチン変異・ミオシン変異の解析が分子レベルで詳細に行われた。また視細胞機能異常変異の中からイノシトールリン脂質代謝遺伝子を見出し、神経系における脂質代謝の遺伝学というユニークな展開もみられた。
後天性炎症性脱髄性ニューロパチーにおける抗ガングリオシド抗体の生理活性の研究

ヒトneuroblatoma cell line(NB-1)を用いたwhole-cell clamp法で、高力価抗ガングリオシド抗体(抗GM1抗体、抗GQ1b抗体)を含む免疫グロブリンによりNaチャネルが抑制されるか否かについて検討した。その結果、灌流実験においてもまた3日間添加培養後もNB-1のNa電流の抑制は認めず、さらにこの結果は補体添加後も同様であった。以上から、抗ガングリオシド抗体は直接Naチャネルを抑制しないと結論した。一方、患者免疫グロブリン、とくに発症早期の免疫グロブリンは電位依存性Kチャネルを抑制する傾向にあった。このKチャネルの抑制はギランバレー症候群患者でしばしば報告のある発症早期のmyokymiaや痛みに関連していることが考えられた。GBSにおける神経伝導検査所見をretrospectiveに検討すると、19例中9例で6日から6ヶ月の範囲でstimulus-induced repetitive discharge(SIRD)が出現し、経過とともに消失した。SIRDが出現した症例では、自覚的にmyokymiaなどは認めないものの、しびれ感や痛みなどの感覚障害が強く、また複合筋活動電位の振幅が低下しており、神経軸索の障害が強いことが予測された。SIRDはほとんどの症例でM波に引き続いて見られ、神経終末を含む神経遠位部が起源と考えられた。Patch clampで抗体を検索し得た2例でKチャネルの抑制を認めた。しかしガングリオシド抗体の種類に一定の傾向は認められなかった。今年度は以下の研究目的に対し検討を行った.1.電位依存性Na^+チャネルを障害し,伝導ブロックを生じさせるか?神経芽細胞腫の細胞株(NB-1)を用い,抗ガングリオシド抗体がNa^+チャネルへ抑制作用を持っている否かについて検討した.対象はGM1抗体あるいは抗GalNAc-GD1a抗体を有するGuillain Barre症候群(GBS)2例,GQ1b抗体陽性のFisher症候群1例,GM1抗体陽性のIgMparaproteinemiaを伴ったneuropathy 1例の計4例,及びコントロール2例で検討した.血清よりγグロブリン分画を抽出し実験に用いた.慢性効果の検討としてγグロブリン5μg/mlの濃度で培地に加え3日間培養しイオン電流を測定した.急性効果の検討は、通常の方法で培養したNB-1にイオン電流記録の際,GBS2症例のγグロブリンを補体と共に灌流し、その影響を検討した。結果:慢性効果の検討では各症例共,静止膜電位,膜容量にはコントロールと差を認めず,またNa^+電流にも差は認められなかった。急性効果の実験では灌流開始後60分を経てもNa^+電流には明らかな差は認めらなかった.2.電位依存性K^+チャネルを障害し,脱分極性の伝導ブロックを生じさせるか?Na^+チャネル同様の検討でK^+電流についても検討した.結果:慢性効果の検討ではK^+電流はわずかながら統計学的に有意な差が認められた。急性効果の実験では明らかな変化は認めなかった.我々の実験系では単一細胞を用いており,脱髄の影響は全く受けず,純粋にチャネルへ対する影響を観察できると考えられる.少なくとも今回の結果ではNa^+電流には全く影響を与えず抗ガングリオシド抗体のNa^+チャネルへの直接の影響は否定的である.また今軽度K電流が抑制された事に関しては,我々が過去報告してきたGBSの病初期に出現する抗カリウムチャネル抗体の関与するものか,或いは抗ガングリオシド抗体によるものかは明らかではない.今後更に検討の必要があると考えられる.ヒトneuroblatoma cell line(NB-1)を用いたWhole-cell clamp法で、高力価坑ガングリオシド抗体(抗GM1抗体、抗GQ1b抗体)を含む免疫グロブリンによりNaチャネルが抑制されるか否かについて検討した。以上から,抗ガングリオシド抗体は直接Naチャネルを抑制しないと結論した。

一方、患者免疫グロブリン,とくに発症早期の免疫グロブリンは電位依存性Kチャネルを抑制する傾向にあった。このKチャネルの抑制はギランバレー症候群患者でしばしば報告のある発症早期のmyokymiaや痛みに関連していることが考えられた。GBSにおける神経伝導検査所見をretrospectiveに検討すると,19例中9例で6日から6ヶ月の範囲でstimulus-induced repetitive discharge(SIRD)が出現し、経過ととも消出した。SIRDが出現した症例では、自覚的にmyokymiaなどは認めないものの、しびれ感や痛みなどの感覚障害が強く,また複合筋活動電位の振幅が低下しており、神経軸索の障害が強いことが予測された。SIRDはほとんどの症例でM波に引き続いて見られ、神経終末を含む神経遠位部が起源と考えられた。Patch clampで抗体を検索し得た2例でKチャネルの抑制を認めた。しかしガングリオシド抗体の種類に一定の傾向は認められなかった。
マイクロバブルが有する高感度流れ制御機能の発現トリガー解明

液体の壁面摩擦抵抗低減を目的とした"マイクロバブル抵抗低減技術"は僅かな気泡体積率で大きな抵抗低減効果をもたらすことから有用な省エネ技術として注目され,大型船舶の燃費向上技術として既に商業利用されている.昨年度に実施した閉じた系を対象した実験調査により,マイクロバブルが流動場の中で粗密分布を形成する際に流動場の速度変動構造が変形することが分かっている.本年度は昨年度と対照的に工業利用時に問題となる流れの時空間発達に注目し,発達する流動構造とマイクロバブルの運動との相互干渉について,基礎的な体系を用いて実験的調査を行い以下の知見を得た.また,本課題の総括として抵抗低減効果の発現を支配するパラメータを提案した.【自由浮上気泡が形成する浮力対流の流動構造】静止流体中にマイクロバブルを発生させ,それらが浮上する際に形成する気泡群の時空間発達構造について画像と超音波流速分布計を用いて調査した.気泡の数密度分布と気泡群の速度分布の変動の両者には正の相関があり,非周期的であるが規則的な変動パターンがあることが分かった.【マイクロバブルがもたらす水平混合層の流動構造変形】主流方向速度の差により生じるせん断層の不安定流れにおいて,時空間発達流れにおけるマイクロバブルの粗密分布形成条件と流れ場の変形について調査した.流れ場中における気泡の群構造形成における乱れ強度の重要性と,気泡群が流動場を変形させる空間スケールにつての知見を得た.【現象を整理するパラメータ】気泡群のレイノルズ数およびフルード数の二つの無次元数を定義した.気泡群が流動場に安定的に存在する条件,および,気泡群の浮力が流れ場を変形させる条件において,マイクロバブル群として振る舞い,その浮力分布が抵抗低減効果をもたらすメカニクスと結論付けた.(抄録なし)液体の壁面摩擦抵抗を劇的に低減させることが可能な"気泡抵抗低減技術"は有用な省エネ技術として注目され,その商業利用が既に開始されている.中でも,直径10umオーダの気泡"マイクロバブル"の使用により高い抵抗低減効果を得られることが多数報告されていることから,マイクロバブルの積極的利用が注目されているものの物理的理解に到達出来ていない.この現象を支配する流体力学的メカニズムを解明し実用化への効率化を図るため,流れ場とマイクロバブルの運動との相互干渉,ならびに抵抗低減との因果関係について実験的基礎研究を通して調査を行い以下の成果を得た.【マクロバブルを含む流れの計測技術開発】気泡流の時空間流動場計測を実現するため,混相流用多次元光計測手法を独自に開発した.この計測法は粒子の色情報を使用し,一台のカメラで最大25種類の粒子を同時認識することが可能になる.気液二相流の同時計測以外にも,三次元流動場計測手法として実用化済みである.【マイクロバブルの混入による流動構造の変化と抵抗低減効果】同軸回転二重円筒間に形成されるテイラー・クエット流れを用い,振動渦とマイクロバブルの干渉を実験調査した.マクロバブルが渦構造中で選択的に分布し,運動することにより,流動モードの遷移が遅延することが分かった.同時に周方向速度の半径方向勾配が減少し,約10%の抵抗低減効果が得られた.【ハイブリッド解析による抵抗低減メカニズムの解明】実験と数値計算を融合した解析手法"ハイブリッドシミュレーション"を三次元用として新規に開発し,流動構造の変化と抵抗低減効果の因果関係を調査した.気泡の添加による副次的な流動要素の変化をシミュレートし,時空間4次元の速度分布と気泡混入によるその変形を示した.液体の壁面摩擦抵抗低減を目的とした"マイクロバブル抵抗低減技術"は僅かな気泡体積率で大きな抵抗低減効果をもたらすことから有用な省エネ技術として注目され,大型船舶の燃費向上技術として既に商業利用されている.昨年度に実施した閉じた系を対象した実験調査により,マイクロバブルが流動場の中で粗密分布を形成する際に流動場の速度変動構造が変形することが分かっている.本年度は昨年度と対照的に工業利用時に問題となる流れの時空間発達に注目し,発達する流動構造とマイクロバブルの運動との相互干渉について,基礎的な体系を用いて実験的調査を行い以下の知見を得た.また,本課題の総括として抵抗低減効果の発現を支配するパラメータを提案した.【自由浮上気泡が形成する浮力対流の流動構造】静止流体中にマイクロバブルを発生させ,それらが浮上する際に形成する気泡群の時空間発達構造について画像と超音波流速分布計を用いて調査した.気泡の数密度分布と気泡群の速度分布の変動の両者には正の相関があり,非周期的であるが規則的な変動パターンがあることが分かった.【マイクロバブルがもたらす水平混合層の流動構造変形】主流方向速度の差により生じるせん断層の不安定流れにおいて,時空間発達流れにおけるマイクロバブルの粗密分布形成条件と流れ場の変形について調査した.流れ場中における気泡の群構造形成における乱れ強度の重要性と,気泡群が流動場を変形させる空間スケールにつての知見を得た.【現象を整理するパラメータ】気泡群のレイノルズ数およびフルード数の二つの無次元数を定義した.気泡群が流動場に安定的に存在する条件,および,気泡群の浮力が流れ場を変形させる条件において,マイクロバブル群として振る舞い,その浮力分布が抵抗低減効果をもたらすメカニクスと結論付けた.年次計画に示した通り,計測手法の開発,ならびにテイラー・クエット流れの流動遷移に関する調査を概ね完了した.代表者が独自に開発した計測手法は査読付き学術論文2編に発表した.

テイラー・クエット流れの遷移に関する知見は査読付き学術論文に投稿し,現在査読者との討論中である.また,次年度に行う予定である新たな実験系の準備,ならびに予備実験も鋭意遂行中である.当初の予定通り次年度は,時空間で発達する流れ場おけるマイクロバブル混入の影響を評価する.基礎的な体系を対象とし,水平混合層乱流を用いてせん断層に形成される渦構造の時空間発達,ならびに気泡がそれに与える影響を評価する.変更点:新たに京都工芸繊維大学,北川石英准教授と自由浮上気泡流の実験を共同で実施する予定である.自由浮上気泡流を用いて気泡の粗密分布構造,気泡が作り出す流れのスケールと,流れが気泡の運動に与える影響を調査する.これにより,気泡が好む流れのスケールの定量評価が可能となり,マイクロバブルと渦構造の双方向相互干渉を総括して理解可能になる.(抄録なし)
重点領域研究「新材料の製造・加工・処理に関する伝熱工学的研究」の準備研究

当初の研究実施計画では、本年度内に4回の会合を開く予定であったが、経費の関係で会合開催は3回であった。しかし、これらの会合により十分当初の目的を達成することができた。[<第1回会合>___ー:平成2年9月28日(金)。於東大生研会議室。出席者13名。](1)本研究の目的・分担研協究者の確認を行った。(2)10月下旬に北海道苫小牧市で開催予定の国際セミナ-について、海外よりの参加者の人選、運営方法、論文前刷および論文集の印刷・発行の方法、セッション分けおよび座長の人選、オブザ-バ-(国内・国外)の人選、予算などについて論議し、大部分については最終的な結論に達した。(3)重点領域研究への申請のために、本研究課題としてどのような新材料あるいは製造法・加工法を対象とすべきかについて意見交換を行った。[<第2回会合>___ー:平成2年10月28日(日)10月31日(水)。於北海道苫小牧市ホテルニュ-王子。出席者17名(全員)。]「新材料の製造・加工・処理に関する先端的伝熱工学に関する国際セミナ-」を開催。海外より21名、国内より45名の研究者の参加を得た。(海外よりの参加者の旅費等については、日本学術振興会および藤原科学財団の基金による。)プラズマスプレイ、レ-ザ-および電子ビ-ム加工、結晶成長、凝固、急冷凝固による新材料、鋳造および成形、製紙、その他のセッションで合計40編の論文発表があった。また、各セッションの発表内容に基づいた総合討論を行い、現状における問題点の明確化と将来の方向に対する討議を行った。論文は、各自タイプ原稿をゼロックスコピ-して配布したが、近日中にこれらを改訂したものを成書として出版する予定である。[<第3回会合>___ー:平成3年1月29日(火)。於東大生研会議室。出席者15名。](1)上記国際セミナ-の成果について意見交換を行った。(2)平成4年度発足の重点領域研究への応募に関して意見交換を行い、伝熱工学研究の将来の方向として分子レベルに至るミクロ過程の理解が重要となるとの認識に立って、研究題目を「新素材の製造・加工技術の向上支援のためのミクロ伝熱工学の展開」とすることとした。これに関連して、本グル-プ参加者の分担テ-マ、更に参加を要請する研究者の人選等を行った。於東大生研会議室。出席者13名。於東大生研会議室。出席者15名。
がん増殖環境修飾物質の研究

新規抗がん剤の探索研究として、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)の作用を阻害する抗血管新生物質の探索を行い、epoxytwinol Aや新規フマギリン誘導体などの新規化合物を見出した。また、ヘパラン硫酸を模倣する化合物の探索を行った結果、RK-682から合成展開した4-Bn-RK682を高い特異性を有する抗ヘパラナーゼ物質として得た。さらに、がん細胞と間質細胞との共培養系によるがん細胞増殖阻害物質の探索を行ったところ、カビの培養液から一連のthielavin類を得た。抗がん剤の化学生物学的手法による分子標的研究として、発見した化合物をビオチンや安定同位体で標識し結合タンパク質を同定した結果、amphidinolide Hはアクチンの200番目のチロシン残基に、またepolactaeneはHsp60の442番目のシステイン残基にそれぞれ細胞内で結合していることが示された。さらに、低分子化合物を官能基非依存的にビーズに固定化する技術を確立し、化合物に結合している内在性のタンパク質をマススペクトルにより同定することに成功した。動物実験系での抗がん剤標的研究としては、ヘパラナーゼ阻害剤を検討した。ヘパラナーゼ阻害剤の4-Bn-RK-682およびKI-105はin vitroにおいてがん細胞の遊走・浸潤を阻害するだけではなく、in vivoにおいてもマウス腹腔内から注射したがん細胞の肺転移を経口投与で抑制した。がん増殖環境修飾に関わる最新の分子標的に対する阻害物質あるいは調節物質を天然物中に探索するとともに、それら物質の作用機構を追究し、本年度は以下の成果を得た。1.新規細胞毒物質の発見:糸状菌培養液よりタンパク合成を阻害し、強い細胞毒性を有する新規セスキテルペン化合物cuvularolを発見した。また、ヒト内皮細胞増殖を特異的に阻害するデカリン骨格を有する新規物質を発見した。2.作用機構の研究:(1)微小管阻害活性を有する制癌物質が臨床でも効果を挙げているが、微小管ダメージ後のアポトーシス誘導機構については不明の点が多い。本研究で微小管ダメージ後のアポトーシス誘導が微小管結合性キナーゼPlk依存し、その安定化にHsp90が重要であることを見い出した。(2)癌細胞の転移にはNK細胞の活性化が強く関与していることは明らかである。癌転移阻害物質でPP2Aの特異的阻害物質Cytostatinが強いNK細胞の活性化作用を示し、その誘導体でPP2A阻害活性のないdephosphocytostatinに活性化作用のないことからセリン/スレオニンフォスファターゼがNK細胞の活性化に強く関与していることを発見した。(3)強い抗白血病作用を示す15-deoxyspergualinの構造活性相関を調べ、構造中のスペルミジンが細胞の選択性に強く関与し、本物質がフォスファチジルコリンの合成を阻害して細胞毒性を示すことを見い出した。(4)炎症性サイトカインと癌細胞増殖との関係を調べ、前立腺癌細胞LNCapがIL-1βやTNFαに長時間暴露されると増悪化することが分かった。(5)上皮細胞と間質細胞との細胞間反応による探索系を用いて前立腺肥大形成阻害物質を発見した。平成13年度がん特定領域研究補助金によって以下の成果を得た。1.がん抑制遺伝子p53は、CDK inhibitorであるp21WAF1の誘導を介して細胞周期をG1期で停止させる。そこで、p21WAF1プロモーターを活性化する低分子化合物はp53欠損がん細胞に対する化学療法剤になる可能性がある。そこで探索系を構築し、その探索を行った結果、土壌より分離したカビFusarium sp. RK97-94より、P53欠損細胞の増殖を阻害することが期待されるp21WAF1活性化物質Lucilactaeneを発見した。作用を追究している。2.乳癌細胞はPTHrP(副甲状腺ホルモン類縁タンパク)を分泌し、破骨細胞を活性化し骨破壊を促進し、骨転移することが明らかにされている。乳癌の骨転移の阻害物質として、PTHrPによる破骨細胞分化を阻害する物質を微生物生産物中に探索し、Cunninghamella sp.の生産物中より新規構造を有するf8756を見い出した。作用機構ならびに骨転移に対する効果を検討し、有用性を追究する。3.がん細胞の増殖に間質細胞が関わっていることが明らかにされつつある。前立腺がん細胞と間質細胞との共培養系を用いてがん細胞の増殖を阻害する物質を探索し、Phthoxazolinにその作用を見い出した。移植腫瘍を用いて制癌作用を検討する。4.ヒト前立腺がん細胞の中でDU145細胞の培養上清が前立腺間質細胞のアンドロゲンレセプターを減弱させることを見い出した。前立腺がんのアンドロゲン非依存的な増殖に関与する可能性が示唆され、この結果を基に、前立腺がんの悪性化を阻害する新たな探索系を構築する。平成14年度がん特定領域研究補助金によって以下の成果を得た。1.VEGFによって誘導される血管内皮細胞遊走阻害剤として、糸状菌の生産する新規化合物azaspireneおよびepoxyquinolAを発見した。いずれの化合物も既存の血管新生阻害剤とは化学構造が大きく異なり、その詳細な作用機構を解析中である。昨年度の本研究で発見した血管内皮細胞増殖を特異的に阻害するf7436物質の生産菌より新たに6種の類縁体を見いだした。

2.がんの増殖に間質との接着や分泌因子が密接に関わっていることから、がん-間質相互作用を調節することでがんを抑制できる可能性がある。我々は新たな実験系として、ヒト正常前立腺間質細胞PrSCと前立腺がん細胞を共培養し、Rhodanile blueを用いてがん細胞を選択的に定量する方法を確立した。この共培養系で増殖が促進されるDU145およびLNCaP細胞の増殖は5-FUおよびBleomycinによって抑制された。3.NK活性化物質を求めPP2A阻害物質の探索を行った結果、糸状菌培養液に特異的活性を見出し、harzianic acidにZnイオンが配位したものが活性物質と同定された。Zn配位harzianic acidはPP2AをIC50 10μg/mlで阻害したが、1000μg/mlでも他のフォスファターゼPP1を阻害しなかった。4.抗アンドロゲン剤非依存性前立腺がんにおいてもアンドロゲン受容体(AR)阻害が増殖阻害に作用することを確認し、AR阻害剤の探索系を構築した。がん征圧を目指した薬剤開発には、がん細胞を直接攻撃する抗がん剤の転移を抑制する薬剤の開発が必要である。本研究では、薬剤開発のための標的分子の開拓と、それに対する微生物代謝産物からの阻害剤探索を目的とした。1.腫瘍血管の新生を阻害する薬剤は、固形腫瘍の栄養を遮断する効果が期待されると同時に、腫瘍細胞が血管内に浸潤し転移することを抑制する有効が期待できる。これまでの探索研究で見出した新規化合物ICMO301が、ラット大動脈を用いたin vitro血管新生モデルで有効性を示した。さらに、血管内皮細胞の増殖阻害剤epoxyqunol Bの標的分子を同定するためにcDNAマイクロアレー解析およびプロテオーム解析を行った。いくつかの標的分子候補を見出したので、今後薬効との関連で詳細な評価を行う予定である。2.セリンスレオニンホスファターゼPP2Aが、転移および抗がん剤の耐性機構に関わっていることが次第に明らかになってきた。今年度は、アポトーシス抑制たんぱく質Bcl-2がPP2Aで脱リン酸化されること、および低リン酸化型Bcl-2を発現している細胞は抗がん剤に耐性傾向を示すことを明らかにした。PP2Aの特異的阻害剤として新規harzianicacid類縁体homoharzianic acidおよびdemethylharzianic acidを見出した。3.微小管作用薬が血管新生阻害剤として有効であることが知られている。pironetinがα-tubulinに共有結合することを明らかにしたので、再評価を行う予定である。新規抗がん剤の探索研究として、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)の作用を阻害する抗血管新生物質の探索を行い、epoxytwinol Aや新規フマギリン誘導体などの新規化合物を見出した。また、ヘパラン硫酸を模倣する化合物の探索を行った結果、RK-682から合成展開した4-Bn-RK682を高い特異性を有する抗ヘパラナーゼ物質として得た。さらに、がん細胞と間質細胞との共培養系によるがん細胞増殖阻害物質の探索を行ったところ、カビの培養液から一連のthielavin類を得た。
科学普及活動家ルイ・フィギエにおける科学と非科学の関係性

本研究は、科学普及活動家ルイ・フィギエの著作を中心に分析し、この人物が当時の「科学」と「非科学」の関係性をいかに捉えていたのかを考察するものである。フィギエは19世紀フランスにおいて、当時最先端の科学技術の詳細を一般向けに平易な言葉で説明する著作を手掛けていた人気作家である。この人物にとっての科学の在り方を再検討することで、科学と人間の関わり方など、今日にも通じる諸問題について再考することも目指している。
運動学習速度を規定する神経生理学的要因

初年度,皮質運動表象(皮質マッピング)の同定を行うため,経頭蓋磁気刺激のナビゲーションシステムを導入し,刺激位置,刺激方向等を精度良く規定して刺激できるように準備すると同時に,片手運動における共同筋間および両手協調運動における左右半球間で頭頂(Cz)を中心に左右半球に跨る17×9のグリッド(グリッド間隔15mm)を作成し,同一グリッド内で,共同筋間,左右半球間のマッピングを描画するプロトコルを確立した。現在,データ取得を進めている。一方で,片手による2ボールジャグリングを運動課題とし,未経験者にこれを250試行練習させ,その総キャッチ数をスポーツ歴との関係を検討した。その結果,種目数とパフォーマンスには関連性が見られなかった。しなしながら,ボールの大きさ(野球,ソフトボール,バスケ,バレー等)や手で扱うか足で扱うか(先述に加え,サッカー)に関わらず,ボール系競技歴の長いヒトほど早く上手くなることが分かった。逆に非ボール系競技歴(水泳,陸上,空手等)とは関連性が見られなかった。さらにボール系競技を開始した年齢との関係性も見られなかった。これらの事から,ボール系競技歴が長いヒトほど,ボールの性質(物体に力を加えた時の軌道予測やタイミングなど)に精通している可能性とそれに身体の動きを合わせることにも精通している可能性が考えられた。そして非ボール系競技歴は,ボール系スキルの獲得には寄与しない可能性が考えられた。本研究の目的は,初めての運動でも早く上手くなるヒトとそうではないヒトの違いがどこにあるかを多方面から明らかにすることである。初年度は,大脳における左右半球間および片側半球内共同筋間の皮質運動表象と運動学習速度との関連を検討するため,経頭蓋磁気刺激ナビゲーションシステムの導入とそれによる実験プロトコルの確立を完了し,データ取得を開始している。ナビゲーションシステムはこれまでユーザーからの声によって少しずつ改良されてきているが,研究現場ではその研究内容により必ずしも即利用可能な状態にあるわけではない。そのため,本研究目的達成のために試行錯誤し,メーカーに改良等の依頼を行った。現在は,概ね順調にデータを取得出来ている。その合間を縫って,スポーツ歴と運動学習速度との関係性に関して検討し,有益な結果を得ることができた。現在,英語論文を執筆中であり,今年度前半の出版を目指している。秋までに皮質運動表象に関するデータを取得し終える予定である。同時に共同筋間のシナジーパターンと運動学習速度の関係を検討するべく,その準備を進める。秋以降,シナジーパターンの記録を開始できるよう計画している。この計画では7月に前倒し申請をし,10月に承認されることが必須条件となる。シナジーパターンの記録にはマルチチャネルのアンプ(16chを想定)が必要となるが,2年次配当予算が低いため,研究計画の実現には必須となる。8chアンプを1台購入し,8chは同職場の同僚の同機種アンプを拝借する予定である。

この計画では7月に前倒し申請をし,10月に承認されることが必須条件となる。シナジーパターンの記録にはマルチチャネルのアンプ(16chを想定)が必要となるが,2年次配当予算が低いため,研究計画の実現には必須となる。8chアンプを1台購入し,8chは同職場の同僚の同機種アンプを拝借する予定である。
チタン鋳造へのダイヤモンドの応用

蒸留水に懸濁させたダイヤモンド粉末をワックスパターンにコーティングし、リン酸塩系鋳型材(セラベストG)で埋没した。高周波融解ガス加圧鋳造機アルバトロンで純チタン(JIS2種)とチタン合金(6Al-4V-Ti合金)を通法にしたがい鋳造し、以下の結果を得た。1.粒径1mum以下のダイヤモンド粉末は通常は凝集し種々な大きさの粒子を形成している。大気中でこのダイヤモンド粉末を加熱をした場合は、約500°Cで燃焼が開始し800°C30分の係留で重量にして90%近く焼却されるが、アルゴン流内で加熱すると50%以上残留した。パターンと鋳造体のダイヤモンド層の厚さを測定するとそれぞれ9.33±2.53mumと10.56±4.44mumとほとんど差がなく、鋳型内でダイヤモンドの焼却される割合は少ないものと考えられた。2.鋳造体の表層から深さ方向にビッカース硬さを測定したところ、表層から100mumの硬さは純チタンは295±48であり、市販チタン鋳造用鋳型材を使用した場合とほぼ同等の値である。表面粗さRaはそれぞれ3.21±1.56と4.47±1.38であり、リン酸塩系鋳型材のみの場合の2.41±0.56と3.05±0.58よりもわずかに大きい。鋳造体組織観察によると、コーティングした場合は表面の硬く脆いalpha-ケース層が薄く、このため表層下の硬さが小さくなったものと考えられた。3.引張り試験の結果において、コーティングした場合チタン合金の引張り強さおよび耐力は向上し、伸びは変わらなかった。純チタンにおいてはコーティングによる効果は認められなかった。4.鋳込み率の結果において、純チタンとチタン合金ともにコーティングした場合、リン酸塩系鋳型材のみの場合のほぼ1.5倍の鋳込み率を示した。通常の合金では鋳造後の被膜は酸洗いによって容易に除去できるがチタンでは困難である。ダイヤモンド粉末コーティング法、チタンと鋳型材との接触や成分元素の酸化を抑制し有用と思われる。
スマトラ北部におけるスマトラ地震の歪み回復過程とスマトラ断層の歪み蓄積過程の研究

2007年から頻繁に、インドネシアのスマトラ北部のアチェ州において、GPS観測とMT観測を実施し、2004年スマトラ超巨大地震の地震時の地殻変動と地震後の地殻変動、およびスマトラ断層周辺における地殻変動と比抵抗構造を検出・推定した。地震時の変動としてインド洋沿岸部で3mの南西方向への水平変動を、地震後の変動として同様に南西方向へ最大80cmに及ぶ水平変動と50cmに達する隆起を観測した。これらの変動から、2004年スマトラ地震の滑り分布を推定すると、主たる滑りが浅部ではプレート境界から上部に分岐した上部スラスト断層で発生していると推定された。これはニアス島において観測された1mに達する大きな隆起運動とよく一致する。また、地震後に観測された余効変動、とりわけアチェ州のインド洋沿岸で観測される隆起から、沿岸近くのプレート境界深部でafter slipが地震後に進行していると推定される。年間10cmを超える地殻変動のなかに、スマトラ断層の滑りに起因すると考える変動が見つかった。余効変動を簡単にモデル化で除去し断層での滑りを推定すると、アチェ州北部で深さ13kmあたりが固着し、浅部でクリープ運動が推定された。また断層周辺では低非抵抗域がMT観測から推定され、断層周辺で破壊が進行していることが明らかになった。インドネシアのスマトラは,その西方沖の住んだトレンチにおいてインドプレートが沈み込む巨大な海溝型地震が発生すると同時に,内陸では全長1000kmを超えるスマトラ断層で大地震が頻繁に発生する.しかし,同海溝におけるプレート沈み込み運動や内陸での歪み蓄積過程は明確でない.スマトラ北部でGPS観測と地電位探査を実施し,これらの過程を明確にする.1)超巨大地震だった2004年スマトラ地震における余効変動の解明現在も継続する余効変動の状況を明らかにすると同時に,その余効すべりが進行するプレート境界の深さを検討する.スマトラ断層における歪み蓄積過程の研究変形地形学から推定される年間3cmほどの断層変位速度を実際のGPS観測から検出し,断層における固着度,および断層での大地震発生頻度を明らかにする.2007年から頻繁に、インドネシアのスマトラ北部のアチェ州において、GPS観測とMT観測を実施し、2004年スマトラ超巨大地震の地震時の地殻変動と地震後の地殻変動、およびスマトラ断層周辺における地殻変動と比抵抗構造を検出・推定した。2004年スマトラ地震の震源域での余効的断層滑りを明確にするために、スマトラ北西海岸を中心にGPSキャンペーン観測を実施した。スマトラ断層の断層滑り速度と歪み蓄積速度を検出するために、同断層上に6点のGPS連続観測点を2007年7,11月と2008年2月に設置し、観測を開始した。GPS連続観測点設置に際し、これまでの断層すべりの研究、アチェ付近で4cm/年を検討し、観測点を断層から50km以内とした。また、既存研究で3cm/年と大きなクリープ現象が指摘されるトバ湖南方では、合成開口レーダによる地殻変動の検出を取り組み始めた。なお、観測点設置では村人の理解を得るために、彼らの建設作業雇用など十分に配慮した。1)2004年スマトラ地震の余効変動とその滑り分布の推定余効変動は、地震発生から3年が経過するが、まだ継続し、昨年1年間にバンダアチェの連続観測点では10cmもの変動が検出された。そして、その滑りが地震時に大きな滑りが推定されたプレート境界の浅部でなく深部と推定された。2)スマトラ断層における断層滑り分布と歪み蓄積速度の検出GPS連続観測点の設置大きな成果だと考える。なぜなら、インドネシアのような発展途上国では野外設置の観測機器の多くが盗難や破壊などで紛失の例が多い。それを避けるために、村人に対する交渉に十分な配慮した。観測の開始から1年も経過せず、目的は得ていないが、現在までのデータには断層の滑り速度に大きな時間的揺らぎが検出されていない。3)電磁気探査によるスマトラ断層の地下構造の推定断層の滑り固着と地下構造の関係を明確にするために、断層を横断する電磁気探査を計画した。その候補地調査時にインドネシアLIPIも本研究に強い関心を持ち、来年度の実施ならば全面的な協力が申し込まれた。そこで、本探査を20年度実施に繰越し、本年度は調査域の決定と日程調整を行った。

2004年スマトラ沖に伴う余効すべりの断層モデルとスマトラ断層における歪み蓄積を明確にするために、インドネシアのスマトラ島北部アチェで2008年6月と11月に木股・田部井・伊藤がGPS観測を、スマトラ断層の地殻構造を解明するために小川が2008年11月にMT観測を実施した。その結果、GPS観測から、2004年スマトラ沖地震の余効すべりに関して、(1)アチェでは5-10cm/yrに達する南西方向への余効変動が現在も継続していること、(2)余効すべりは、北部で10cm/yr、南部で5cm/yrと地域性が見られること、(3)この余効すべりの分布は地震時の断層における滑り分布とよく対応し、地震時の滑りが大きなところでは余効変動も大きいことなどが明らかになった。また、スマトラ断層周辺での歪み蓄積も明らかになった。アチェの西海岸では2004年スマトラ沖地震の余効変動と考えられる1×10^<-6>/yrに達する北東-南西方向へ伸張の水平歪みが卓越するのに対し、スマトラ断層の北東側のブロックでは明らかにことなり、1×10^<-6>/yrに達する北北西-南南西方向へ短縮の水平歪みが卓越する。スマトラ断層の北東側で大きな歪み蓄積が生じていると考えられる。なお、断層でのクリープ運動は来年度の課題である。さらに、スマトラ断層を横断する測線で実施したMT観測から、スマトラ断層の北東ブロックにおいて深さ10kmあたりまで顕著な`低比抵抗域が検出された。GPS観測による断層北東ブロックでの大きな短縮の地殻歪みとよく対応する結果である。スマトラ北部において,2004年スマトラ沖地震の歪み回復過程とスマトラ断層の歪み蓄積過程を解明するために,2008年度に引継ぎGPS観測と比抵抗観測を実施した.そして,これらの観測を解析し,同域における地殻変動と比抵抗構造を明らかにし,2004年スマトラ沖地震の余効変動とスマトラ断層における歪み蓄積過程と固着状況,さらには同断層における地震発生ポテンシャルについて検討した.1)2004年スマトラ沖地震の余効変動地震発生からすでに5年が経過し,変動は緩やかに減少を示すものの,現在でも最大で年間10cmの南西方向への変位が観測される.地震時に2mをこえる変位が観測された観測域の北部で大きく,南部では5cm/yrにも達しない.これは地震時に大きな滑りを示した断層セグメントの周辺で大きな余効変動が生じていることを示す.なお,滑りが生じる深さについては2010年度に検討する予定である.2)スマトラ断層における歪み蓄積過程と断層固着の検討スマトラ北部で,現在もっとも支配的な地殻変動は2004年スマトラ沖地震から生じた余効変動であるが,スマトラ断層周辺では4×10^<-7>/yrに達する大きなせん断歪みが検出された.そして詳細に検討すると変形地形学から推定される断層の左ズレに対応し,年間1-2cmの断層滑りが検出された.この地殻変動から断層滑りの深度は深さ10kmよりも浅いと推定される.比抵抗構造でも断層の地殻浅部で対照的な構造になることから,スマトラ断層は比抵抗構造にも影響を与えていると考えられる.3)スマトラ断層における地震発生ポテンシャルの検討
海洋無脊椎動物からの血管新生阻害剤の探索

新たな抗がん剤探索を目的としたこれまでの研究で、血管内皮細胞の管腔形成に対する阻害活性およびマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)に対する阻害活性を指標として、海洋無脊椎動物を対象に血管新生阻害物質の探索を行い、6種の海綿と1種の腔腸動物から6つの新規化合物を含む11個の活性化合物を得ている。今年度の研究では新たに1種のホヤと4種の海綿から2種の既知化合物と6種の新規化合物をMMP阻害剤として得た。また、今年度から新たにマウスES細胞in vitro血管再構築系を用いた血管新生阻害活性試験を導入してスクリーニングを行うとともに、これまでに得られた有望活性化合物について血管新生阻害活性を調べ2つの化合物に活性を認めた。このうち1つの化合物については、スクリーニング委員会が行うヒトがん細胞パネル試験においてCOMPARE marginalと判定されユニークな作用機構が示唆されたため、Nude mouse/Xenograftによる抗腫瘍活性検定試験を準備中である。さらに、Flt-1のチロシンキナーゼ阻害活性およびHUVECの系における細胞遊走阻害活性が明らかとなった化合物avaroneについて、スクリーニング委員会においてNude mouse/Xenograftによるin vivo抗腫瘍活性試験を行い、腫瘍の増殖抑制が認められた。
ポ-ランドの経済体制転換過程の研究ー市場経済化・所有変更政策の行方

重点研究課題は、(1)'90年1月以後、とくに'91年のポ-ランドの経済体制転換過程の分析、(2)そこにいたる前界の分析であった。'90年12月にマゾヴェッキ内閣からビエレッキ内閣への政権交替があり、さらに'91年10月の国会選挙の結果、'91年12月ビエレッキ内閣からオルシエフスキ内閣への政権交替が行われた。目まぐるしい政権交替の原因は、'89年秋以降の経済体制転換政策が練り上げられていなかったこと、'91年8月のソ連共産党解体など世界の激変が続き、新しい変化への対応が遅れたことにあったといえる。'90年1月以後の経済政策は市場経済化と私有化を中心とするものであったが、現実のリアルな認織に立っていなかったため、生産低下、失業者と貧困層の増強、インフレ、財政と貿易赤字の'91年からの再増大など国民経済のいつそうの崩壊を深める結果になり、いなだに出口が見つかっていないのが現状である。新たな政策が必要となっているこの過程(ポ-ランドでは産業政策、国内産業保護政策として認識されている)の分析を、私有化政策と合理的経営主体の形成問題を中心に二つの学会(社会主義経営学会、日本経営学会)で報告を行ない二つの論文にまとめた。また、市場経済化を軸とする経済制転換政策全般の分析を行なって、11月発表の論文(大阪経済法科大学法学研究所紀要)にまとめた。さらに第2の課題とかかわって、体制転換にいたらざるを得なかった過程とその理論的背景を「市場と計画ー社会主義の到達点」として経済理論学会で報告を行ない論文として提出した。以上のように、(1)と(2)の課題とも分析を深めることができたが、余りにも現実の変化が激しく研究成果をアカデミックな単行本としてまとめることは、'92年度にもちこさざるを得なかった。
細胞内オルガネラ膜の分子認識化学の開拓と展開

本研究では、脂質夾雑集合体であるオルガネラ膜に焦点を当て、細胞内の特定のオルガネラ膜を認識して結合する合成分子(オルガネラ膜の分子認識化学)を創製することを目的とする。これにより、細胞内の「膜」ならびに「膜が関与する生命現象」を細胞夾雑下でin situ解析・制御するための革新的な基盤ツールを創出する。本年度は、下記の成果を達成した。1)細胞膜インナーリーフレットに特異的に結合する合成モチーフの開発。K-Ras4Bは細胞膜の内側であるインナーリーフレット(以下、細胞膜内膜)に局在しているタンパク質である。今回このK-Ras4Bが有する局在化モチーフを手本とし、さまざまな構造展開を行うことで、細胞膜を透過して細胞膜内膜に自発的に結合する非天然型脂質化ペプチドモチーフを見出すことに成功した。さらに、そのモチーフを利用して、細胞内に発現させたタンパク質を細胞膜内膜に特異的に局在移行させる技術を開発した。2)ゴルジ体に特異的に結合する合成モチーフの開発。我々はこれまでに、細胞内でパルミトイル化修飾を受けることでゴルジ体と細胞膜内膜の両方に分布する合成分子を見出している。今回その構造にさまざまな化学修飾を導入することで、ゴルジ体に対する特異性が大きく向上した新規合成モチーフを2種類見出すことに成功した。さらに、そのモチーフを応用することで、細胞夾雑系においてタンパク質と薬剤の相互作用を可視化する技術を開発した。3)エンドメンブレン(ERとゴルジ体)に結合する合成モチーフの開発。さまざまな脂質ライブラリーをスクリーニングすることで、エンドメンブレンに効率良く結合する脂質修飾合成分子を見出すことに成功した。さらに、そのモチーフを利用して、細胞内に発現させたタンパク質をエンドメンブレン上に局在移行させる技術を開発した。上述のように、本年度は、細胞膜内膜、ゴルジ体、エンドメンブレンという細胞の中でも主要なオルガネラ膜に対する合成モチーフを見出すことに成功した。特筆すべきは、これらのモチーフはどれも新規であり、それぞれのオルガネラの「膜(脂質夾雑集合体)」に対して特異的に結合している点である。本年度の成果は、オルガネラ膜の分子認識化学の発展に資する極めて重要な基盤ツールを提供するものである。今後は、本年度得られたオルガネラ膜結合分子を活用し、オルガネラ膜上で進行する生命現象の人工操作技術や新規オルガネラ膜イメージングプローブの開発に取り組む。また、合理的設計とライブラリースクリーニングのアプローチを展開することで、さらなるオルガネラ膜結合分子の開拓を進める。