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蛇紋岩の残留磁化の起源：新たな古地磁気学研究対象になるか？

蛇紋岩を、西南日本弧では、大江山・九頭竜川・白馬・親不知の4か所で、東北日本弧では常陸太田において、古地磁気学のために試料採取を行った。残留磁化測定は、magnetiteが磁化を担っていることを明らかにした。Peridotiteが熱水変質しmagnetiteが析出しているときに残留磁化を獲得したことを示唆した。西南日本弧の桜江・大江山・九頭竜川の蛇紋岩の残留磁化は、偏角約60°を示し、そのほかの地域では、現在の地磁気方向のみでなく、逆極性の磁化も記録していることが分かった。蛇紋岩化する熱水変質は、西南日本が回転した15Ma以前から現在までのいろんな時期に起こっていることが分かった。1.岩石試料採取:西南日本の飛騨外縁帯に分布する蛇紋岩を、2012年6月23日に大江山において3か所で計24個を採取した。一方東北日本に分布する蛇紋岩の採取を2013年1月8/9日に行った。阿武隈山地の日立変成岩の玉簾変成岩・西堂平変成岩と赤沢層の間の断層に貫入した蛇紋岩を、2か所で16個を採取した。現在残留磁化・岩石磁気の測定を行っている。2.残留磁化測定:2011・12年度に飛騨外縁帯の白馬岩岳スキー場・親不知歌谷上流・九頭竜湖岸・大江山で採取した蛇紋岩の残留磁化を測定した。【大江山】交流消磁に対しては、方向は変えずに、磁化強度は徐々に減少していった。交流消磁を施した試料の残留磁化の平均値は偏角48.5度、伏角64.3度となった。この値は30-35Maの西南日本の残留磁化方向である偏角65.9度、伏角48.6度とおおむね平行であり、同じような時計回り偏角を示した。大江山の蛇紋岩は、現在の磁化ではなく、西南日本が時計回り回転運動をする以前に磁化を獲得したと結論した。【白馬・親不知】消磁する前の残留磁化方向が、いろんな方向を示した。交流消磁を施すと、三つの方向に、残留磁化方向は収束した。(1)現在の地磁気方向あるいは地心双極子磁場方向、(2)偏角120度、伏角68度、そして(3)偏角180度、伏角30度、であった。1番目のように最近に磁化を獲得した蛇紋岩も存在することが分かった。2番目の方向には正・逆の両帯磁を示す岩石が見つかった。この方向は、信頼のおける古地磁気を示している可能性があり、西南日本の回転以前獲得されたかもしれない。3.結論:残留磁化の方向から、残留磁化を近年獲得した蛇紋岩と、西南日本の回転以前に獲得した蛇紋岩の2種類がある可能性が出てきた。これは、蛇紋岩化作用がおこった時期が、場所によって異なっていることを示唆している。1.残留磁化測定:2011年度に採取した九頭竜湖岸に分布する蛇紋岩と、2012年度に採取した日立大田周辺に分布する蛇紋岩について、残留磁化を測定した。【九頭竜湖岸】熱消磁で残留磁化は580°Cでなくなり、マグネタイトが磁化を担っていることがわかった。残留磁化は、熱、交流消磁に対しては、その方向は変えずに、偏角90°120°、伏角50°下向きであった。この方向は、30-35Maの西南日本の残留磁化方向である偏角65.9度、伏角48.6度よりやや大きい東振りを示すものの、時計回り偏角を示した。【阿武隈山地】2か所の蛇紋岩は、残留磁化の方向と消磁に対する挙動が異なっていた。MI 11のサイトのほとんどの岩石は、580°Cで磁化を失い、マグネタイトが磁化を担っていることがわかった。このことは、20mTの交流消磁でほとんどの磁化を失う実験事実と調和的である。磁化方向は偏角0°、伏角50°であり、近年に磁化を獲得した残留磁化である。一つの試料は、300°Cまでは正帯磁であったがそれを超える高温の消磁で偏角200°、伏角ー10°を示した。MI 12のサイトの岩石は、ゲーサイトの磁化が消磁されると、すべて上向き伏角をしめす方向を指した。偏角方向は北西300°から北東40°の間に分布していた。阿武隈の蛇紋岩は、東北地方の白亜紀で観察できる、偏角ー50°の方向と異なる向きを示した。2.考察:西南日本の蛇紋岩の残留磁化の方向は二つの方向を示すことがわかった。(1)近年残留磁化を獲得し、北向き偏角を示す蛇紋岩(白馬・親不知)と、(2)西南日本の回転以前に残留磁化を獲得した東振り偏角を示す蛇紋岩(若桜・大江山・九頭竜)。西南日本で、東振り偏角を示す白亜紀以降の岩石が分布する領域で見つかる蛇紋岩には、西南日本の回転を記録したものがあることがわかり、蛇紋岩は古地磁気学に用いることができる可能性が出てきた。

蛇紋岩を、西南日本弧では、大江山・九頭竜川・白馬・親不知の4か所で、東北日本弧では常陸太田において、古地磁気学のために試料採取を行った。残留磁化測定は、magnetiteが磁化を担っていることを明らかにした。Peridotiteが熱水変質しmagnetiteが析出しているときに残留磁化を獲得したことを示唆した。西南日本弧の桜江・大江山・九頭竜川の蛇紋岩の残留磁化は、偏角約60°を示し、そのほかの地域では、現在の地磁気方向のみでなく、逆極性の磁化も記録していることが分かった。蛇紋岩化する熱水変質は、西南日本が回転した15Ma以前から現在までのいろんな時期に起こっていることが分かった。蛇紋岩の磁化獲得の様子を明らかにするために、まず日本列島に分布する蛇紋岩の試料採取からはじめた。東北日本の阿武隈山地周辺には、昨年3月11日の地震・津波災害にともなう、福島第一原子力発電所事故により、放射性物質が降下したために、この地域での試料採取は今年度の目的からはずした。そこで西南日本に分布する蛇紋岩を今年度の試料採取対象とした。そのうち、(a)飛騨外縁帯に分布する岩体と(b)大江山帯の岩体に着目して岩石採取を行った。(a)飛騨外縁帯:(1)八方尾根に分布する岩体、(2)岩岳に分布する岩体、(3)糸魚川の歌谷川上流に分布する岩体、(4)青海地域に分布する岩体、(5)九頭竜湖岸に分布する岩体に注目し、分布域の調査を9月に行った。5箇所で、51個の蛇紋岩を採取した。(b)大江山帯:宮津市南方大江山に分布する岩体に注目し、分布域の調査を12月に行い、2ヶ所で20個を採取した。今年度採取した岩石から、残留磁化測定用の試料を整形中である。今年度以前に、上越帯の川場変成帯に隣接した蛇紋岩について、残留磁化測定を行った。正帯磁・逆帯磁等の帯磁方向など多様な残留磁化方向で特徴付けられることがわかった。1.試料採取に関しては、やや達成感に乏しい。とくに東北日本弧での岩石採取が実行できなかった。これは、日立変成岩中の蛇紋岩の採取を計画するも、福島原発による山地の放射能汚染が危惧され、実行を躊躇するものであったことによる。一方西南日本の飛騨外縁帯の試料採取に関しては、2011年の梅雨あけの西南日本の洪水の影響で、露頭に近づくのが難しかったので、満足いく試料採取ができなかった。2.残留磁化測定:試料採取をした岩石中、2013年で採取した日立変成岩中の蛇紋岩をのぞき、すべて終了している3年間の目的に対しては、20%程度の達成度であるが、今年度の目的に関しては70%ほど達成している。蛇紋岩の残留磁化の起源をさぐることが研究の目的であり、具体的に次の二つの質問に研究の焦点をあてている。(a)超塩基性岩類が水と反応し、蛇紋石と磁鉄鉱が生成される蛇紋岩化作用を受けたときに初生磁化を獲得するのか?(b)蛇紋岩化作用後に再磁化をするのか?そのふたつに解答を与えることができれ、さらに蛇紋岩の残留磁化起源がわかれば、蛇紋岩の残留磁化方向は、地球磁場とテクトニクスの研究に大いに貢献する。*まず研究に必要なことは、的確な研究材料を採取することである。今年度は西南日本の飛騨外縁帯と大江山帯の2地域から蛇紋岩を採取できた。試料採取においては、西南日本では夏の集中豪雨にともなう各所の林道の閉鎖で、試料採取にやや不満を残した。東北日本では地震・津波災害に伴う原発事故のために、まったく試料採取ができなかった。東北日本は、今後の放射線量の低下に期待している。残留磁化測定は、すでに開始しており、初生磁化を蛇紋岩が保持しているか否か、現在解析中である。岩石磁気までには、研究はまだ及んでいない。東北日本の日立変成岩中の蛇紋岩の採取を敢行する。蛇紋岩の岩石磁気をおこなう;熱磁気分析、帯磁率測定、ヒステレシス測定反射顕微鏡による蛇紋岩の成長の観察蛇紋岩成長と残留磁化方向の関連性の吟味最初の研究目的は、磁気異常をつくる蛇紋岩の磁化の起源に解答を与えることである。
貝の引っ越し機能を利用する付着生物防除法開発

代表的な付着汚損生物であるイガイ類は、一旦付着したのちも、付着装置である「足糸」を切断して移動(引っ越し)できる。本研究の目的は、移動を引き起こす条件や、足糸を切断する仕組みを解明して、新たな付着防除策の開発に寄与することである。ムラサキイガイを様々な条件(温度、塩分、干出、捕食者との共存等)に曝露する実験を行ったところ、移動せずに殻を閉じ「我慢する」行動をとる条件と、移動が活発になる条件があることが示唆された。移動の際、足糸の切断には1本ずつ引きちぎる方法と、まとめて切断する方法があることがわかった。後者に関与する可能性のある酵素のcDNAの単離も実施した。本研究の目的は、船舶や養殖施設などの海中構造物に付着してそれらの機能を阻害する付着生物を、それら生物自身が持つ「引っ越し」の機能を利用して阻害する技術の開発である。平成27年度はまず、イガイ類を様々な環境変化に曝し、移動を誘導できるかどうかを検討した。代表的な付着汚損種であるムラサキイガイについて、高温、塩分変化、干出、捕食者との共存、給餌停止などの条件に12時間以上曝露したが、どの条件でも全く移動は起こらず、これらの条件下ではムラサキイガイはむしろ殻を閉ざして耐えることがわかった。逆に、ストレスを与えない対照区において移動が観察された。そこで、通常条件で飼育している個体についてインターバルタイマー撮影により連続観察したところ、二種類の移動方法を撮影することに成功した。ひとつは、足の筋力で必要のない足糸を1本引きちぎる方法である。この方法は、ごく短距離の移動や、姿勢を変える時に使われると考えられる。もうひとつは、足糸を束ねる「幹」の部分を切断することで、足糸をすべて切り離してしまう方法である。この方法では、体が基盤から完全に離れてしまうため、大きく移動する際に用いられると考えられる。幹は太く強靭なため、筋力で引っ張って切断することは困難と考えられた。しかし、画像を見る限り、切断部位に接している組織は足の根本部のみであり、そこには切断に利用できるような硬組織は存在しない。従って、幹を分解する酵素等が存在する可能性が示唆された。イガイが切断した足糸を採集して、走査型電子顕微鏡観察を行ったところ、切断面において、繊維状の組織が溶解しているように見える像が得られ、やはり酵素の関与が示唆された。さらに、幹と接触している足の根本の組織を採集し、RNA-seq解析に供した。得られた配列の中には、4種のコラゲナーゼ様配列が含まれていた。本年度は、ムラサキイガイと並行して、経験的に移動が頻繁に起こることがわかっているシチヨウシンカイヒバリガイを実験に用いるために、海洋研究開発機構の研究船「かいよう」研究航海KY15-07において無人潜航艇「ハイパードルフィン」を用いて採集を試みたが、ちょうど生息地が黒潮本流直下であったため、潜航艇が潮流に流されて定位できず、実験に必要な個体数の確保ができなかった。この点については計画通りにはいかず、すでに保管していたストレス曝露個体についての既知のストレス応答遺伝子の発現解析のみにとどまったが、その一部を論文として出版することができた。しかし、その分ムラサキイガイについて集中的に実験を行った。ムラサキイガイについても、ストレスに曝されると移動を始めるという当初の仮説が否定され、むしろ通常条件で移動が頻繁に起こることがわかった。しかし、そのことに気がついたために、通常条件での観察に集中することで、移動方法、すなわち足糸の切断方法には2通りあることを明らかにすることができた。さらに、切断された幹の電子顕微鏡観察と切断時の画像により、酵素の関与とその分泌部位を推察することができたため、次年度に予定していたRNA-Seq解析を一部開始した。その結果、コラゲナーゼ様配列を得ることができた。以上のように、ムラサキイガイについては、仮説を正しい方向に修正することができ、計画を前倒しで進めることができているため、計画以上の進捗であると判断した。本研究の目的は、船舶や海中構築物に付着してその機能を損なう付着生物を、それらの生物自身が持つ「引っ越し」の機能を利用して防除する技術の開発である。移動が頻繁に起こるイガイ科二枚貝シチヨウシンカイヒバリガイを実験に用いるために、2016年5月に研究船「新青丸」研究航海KS-16-5を実施した。伊豆諸島海域の明神海丘における個体採集と現場環境計測を予定していたが、悪天候に見舞われて半日の潜航調査しか実施できず、十分な個体数確保ができなかった。従って、本種で種々の条件検討を行うことは困難と判断し、後日比較実験に用いることができるように、採集した個体は飼育技術に優れる新江ノ島水族館に管理を依頼し、先にムラサキイガイについて研究を進めることにした。ムラサキイガイの移動誘起条件については、前年度実施した、ストレスにより移動を誘起する試みについて、より長期間観察を続けたところ、週単位で観察することで、前年度得た結果がより明確になることがわかった。従って、観察期間を長くとるために、期間延長申請を行った。また、移動を始めた個体が再び安定的な付着体制へと入る環境条件について検討を行い、物理的な環境が重要である可能性が示唆される結果を得た。

一方、前年度にムラサキイガイのRNA-seq解析により4種類のコラゲナーゼ様配列を得たが、コード領域全長を単離し、それぞれMatrix metalloproteinaseとしての配列上の特徴を持つことを確認した。それぞれの発現部位を調べたところ、足糸を束ごと切断する役割を持つと考えられる組織において4種とも発現していることが確認できた。現在分子系統解析によるタイプ分けを試みているが、哺乳類で報告されている分類体系には単純には当てはまらない結果となった。移動が頻繁に起こる深海性イガイ類の採集は、本年度も悪天候により十分な個体数が確保できない結果となった。しかし、本種は常圧でも長期間の維持が可能な種であり、飼育技術に優れる新江ノ島水族館において比較実験用に維持管理されている。ムラサキイガイとの比較を中心に、今後の研究に有効活用していく。より長期のストレスにより移動を誘起する実験は計画通りに実施した。その結果、昨年度得た結果がより明確になったうえ、移動を始めた個体がどのような条件を好んで付着するのかについても次第に明らかになってきた。従って、ムラサキイガイ成体の付着・移動の基本原理が次第にわかってきている。延長期間において、結果を確認していきたい。なお、イガイ類がストレスに対して、行動よりもまず生理学的な方法で適応することに関連する論文発表を行った。コラゲナーゼについては、4種単離ができ、発現特性も解明できた点は予定通りの進捗である。残念ながら足糸切断専用の酵素は発見できていないが、別の用途の酵素を流用する戦略をとっている可能性もあり、さらなる解析が必要である。本研究の目的は、船舶や海中構築物に付着してその機能を損なう付着生物を、それらの生物自身が持つ「引っ越し」の機能を利用して防除する技術の開発である。新江ノ島水族館の協力により、移動頻度が高いことが経験的に知られている深海性のイガイ科二枚貝シチヨウシンカイヒバリガイを研究モデルとして利用することができた。本種を長期間水槽飼育し、行動観察実験を実施した。その結果、水槽内を移動する行動が頻繁に確認された。その行動をタイムラプス撮影により観察した結果、ムラサキイガイと同様、足糸を1本ずつ切断する方法と、幹から切断する方法の2種の切断方法の存在が示唆された。さらに、足を分割してそれぞれからRNA抽出を行い、RNA-seq解析を実施した。ムラサキイガイにおける、各種ストレスによる移動誘起実験においては、長時間の観察を実施した結果、ストレス付加条件によっては、移動を停止して耐える行動が観察された。得られた結果と、本種が主に分布する潮間帯の環境条件から、本種を自主的に移動させる条件に付いて考察を行った。また、環境変化に耐える際の生理状態を調べる目的で、遊離アミノ酸を効率的に定量する方法を確立し、報告した。前年度に得た4種類のコラゲナーゼ様配列については、より詳細な発現部位解析と、分子系統解析を実施した。発現部位解析により、4種類の酵素遺伝子はいずれも足糸を幹から切断する部位で確かに発現していることが確認できたが、他の組織でも発現は検出された。一方、分子系統解析の結果により、4種類のうちのひとつは哺乳類のコラゲナーゼ、ひとつは哺乳類のストロメリシンと分子系統学的に近縁であることがわかった。以上より、イガイ類は、別の用途にも使われるコラゲナーゼ類を流用して足糸を切断している可能性が示唆された。代表的な付着汚損
マルチスレッド・ス-パスカラ融合型の新しい命令実行方式の研究

プロセッサアーキテクチャにおいて、プログラムに内在するスレッドレベル並列性と命令レベル並列性の2つのレベルの並列性を利用してプログラムの高速実行を行うための新しい命令実行方式について研究を行った。具体的には、プログラムカウンタの制御機構、レジスタ構成方式、命令流の管理機構、命令流間同期機構、割り込み処理機構、キャッシュ構成方式などについて検討を行った。新しいアーキテクチャのための自動並列化コンパイラについては、並列性検出を重視した中間言語の検討を行った。また、本研究で開発するアーキテクチャの有効性を評価・検証するためのツールとして、命令トレースプログラムとプロセッサシミュレータの開発を行い、これを完成した。本シミュレータを用いて、本研究におけるアーキテクチャの命令フェッチ方式および命令キャッシュ構成方式について特に詳細な検討を行った。その結果、命令キャッシュをバンク単位で分割し、それらをスレッド間で共有する場合の命令フェッチ方式において新たな提案を行った。ここで提案した方式の特徴は、キャッシュミスが生じた場合にも命令フェッチユニットはブロックせずに他のスレッドのための命令フェッチを続行する点、および、複数のスレッドが命令の同一領域にアクセスする場合には命令キャッシュから読み出した命令をそれらのスレッドの命令キューに同時転送する点、の2点にある。スレッドごとに独立の命令キャッシュを設ける方式やスレッド間で命令キャッシュを共有する種々の方式についてもシミュレーションによる評価・比較を行い、本研究で提案した方式の有効性を確認した。
Budd-Chiari症候群の疫学的およびIVRによる治療に関する国際協力研究

近年における画像診断法の進歩は著しく、Budd-Chiari症候群(BCS)の診断の正確性は向上してきている。日本の全国調査からみた門脈血行異常症の人口100万対有病率のうち、特発性門脈圧亢進症は9.2,一次性肝外門脈閉塞症は1.1,BCSは2.4と推定されている。また、日本病理剖検輯報によれば総剖検例の約0.02%がBCSで、稀な疾患といえる。したがって日本の大学病院でも1年間に一人も新患がないこともある。中国においてはBCSに対する全国的疫学調査は行われていないが、大きな病院では比較的多数の患者が治療を受けており、有病率は日本より高いと推測される。厚生省のBCS研究班の診断基準に基いて中国の複数の病院のカルテから、15歳以上のBCS患者54名(男33名、女21名)をリストアップし、自覚症状、他覚症状、血液検査所見について調査を行った。分析対象の推定発症時年齢は平均男30.3歳、女28.7歳であり、男女比は1.57で男に多かった。自覚症状は男女とも腹部膨満感と下肢の腫脹が75%以上にみられ、男では下血、吐血、腹痛が、女では腹痛、食欲不振が比較的多かった。他覚的には、肝腫脹、脾腫、食道静脈瘤、下肢の浮腫、胸腹部等静脈怒張などが50%以上の者に認められた。血液検査では低アルブミン血症と貧血が目立ち、血小板数の少ない者も比較的多かった。食習慣調査では、BCS患者の対照群として循環器系および消化器系患者各14名を、性、年齢を対応させて比較検討した。BCS患者の方が両対象群より食品摂取回数が多かったものはいも類で、少なかったものは干豆腐、朝食の米、豚肉、野菜類であった。飲酒とは関連がみられなかった。BCSは稀な疾患であるが、致死的なためBCS研究に際して実験的BCS動物モデルを作製することの意義は大きい。そのため、ラミナリアを膨張材としてプラスチックリングを外殻とするラミナリア狭窄器を試作し、ラットの肝上部下大静脈(SIVC)に狭窄をつくることに成功した。SIVCの狭窄、閉塞は下大静脈造影で確認し、側副血行も観察され、門脈圧は対照群に比べて有意に高かった。病理組織学的にも人間の場合と類似の所見が得られ、今後BCS動物モデルとして基礎的研究に応用し得ると考えられた。SIVCの病変は、膜状狭窄31.2%,膜状閉塞44%、区域性狭窄6%、区域性閉塞18.8%であった。前期の21名の症例では、18例に対してはSIVCの狭窄または閉塞に、3例には右肝静脈の拡張のためバルーンカテーテルを用いたPTAを初回治療として行った。初回術後4、8、12、24、25、29ヶ月に再狭窄を来し、13回のPTAを施行して拡張に成功した。他の6例に対しては、初回術後16、19、20、23、26、26ヶ月の再狭窄に対してEMSを施行した。そのうちの1例にはEMS挿入後15ヶ月にstent in stentを行って、開存に成功した。後期のEMSを始めから使用した11症例では、PTAのみより狭窄または閉塞の拡張は十分に行われ、狭窄部位の切れ込みは完全に消失しており、血管壁も平滑である。再発率もPTAのみの群に比べて少ない。EMS後血管造影で観察した6例の中、1例では石灰化した血栓の消失が11ヶ月後にみられ、他の2例を含めた開存3例では内膜肥厚のためやや狭窄を認めたが、1例にPTAを施行したのみである。結論的にはPTAのみよりEMSを最初から使用することが望ましい。しかし、血栓溶解剤の併用や、EMS使用群ではより長期の観察が必要と考えられた。

他覚的には、肝腫脹、脾腫、食道静脈瘤、下肢の浮腫、胸腹部等静脈怒張などが50%以上の者に認められた。血液検査では低アルブミン血症と貧血が目立ち、血小板数の少ない者も比較的多かった。食習慣調査では、BCS患者の対照群として循環器系および消化器系患者各14名を、性、年齢を対応させて比較検討した。BCS患者の方が両対象群より食品摂取回数が多かったものはいも類で、少なかったものは干豆腐、朝食の米、豚肉、野菜類であった。飲酒とは関連がみられなかった。BCSは稀な疾患であるが、致死的なためBCS研究に際して実験的BCS動物モデルを作製することの意義は大きい。そのため、ラミナリアを膨張材としてプラスチックリングを外殻とするラミナリア狭窄器を試作し、ラットの肝上部下大静脈(SIVC)に狭窄をつくることに成功した。SIVCの狭窄、閉塞は下大静脈造影で確認し、側副血行も観察され、門脈圧は対照群に比べて有意に高かった。病理組織学的にも人間の場合と類似の所見が得られ、今後BCS動物モデルとして基礎的研究に応用し得ると考えられた。SIVCの病変は、膜状狭窄31.2%,膜状閉塞44%、区域性狭窄6%、区域性閉塞18.8%であった。前期の21名の症例では、18例に対してはSIVCの狭窄または閉塞に、3例には右肝静脈の拡張のためバルーンカテーテルを用いたPTAを初回治療として行った。初回術後4、8、12、24、25、29ヶ月に再狭窄を来し、13回のPTAを施行して拡張に成功した。他の6例に対しては、初回術後16、19、20、23、26、26ヶ月の再狭窄に対してEMSを施行した。そのうちの1例にはEMS挿入後15ヶ月にstent in stentを行って、開存に成功した。後期のEMSを始めから使用した11症例では、PTAのみより狭窄または閉塞の拡張は十分に行われ、狭窄部位の切れ込みは完全に消失しており、血管壁も平滑である。再発率もPTAのみの群に比べて少ない。EMS後血管造影で観察した6例の中、1例では石灰化した血栓の消失が11ヶ月後にみられ、他の2例を含めた開存3例では内膜肥厚のためやや狭窄を認めたが、1例にPTAを施行したのみである。結論的にはPTAのみよりEMSを最初から使用することが望ましい。しかし、血栓溶解剤の併用や、EMS使用群ではより長期の観察が必要と考えられた。[対象および方法]BuddーChiari症候群22例を対象(下大静脈20例、肝静脈3例、双方1例)に経静脈性に閉鎖症例にはブロッケンブロ-針による穿通術後BAを施行、下大静脈部型分類では膜様狭窄7例、膜様閉塞10例、区域性狭窄2例、区域性閉塞3例であった。PTA後2年以上の観察例13例、3ヶ月1年6ヶ月の観察例は8例であった。1991年8月には膜性閉塞に下大静脈血栓併存例に対して、日中協同でMSを留置した。[結果]1.治療効果は、著効19例、有効2例、無効なしであった。2.再発は2例のみであった。3.MSはPTA後に起こり得る血栓の逸脱による肺血栓症の防止と、PTA後の下大静脈腔の維持に有用と思われた。[結論]1.PTAは安全で容易であり、第一選択とすべき治療法である。再発例にもPTAは再施行可能である。2.MSの留置は長期に亘る(例えば10年以上)ステント留置の安全性がまだ確認されていないこと、再発例は少ないことから慎重に適応を決める必要がある。少なくとも、肺塞栓症防止には有用であった。[対象および方法]中国医科大学および関連の病院を受診したBCS患者にアンケート調査を行う。1988年12月から1992年6月までにPTAにより治療したBCS25例は、年齢2056歳(平均36歳)、男19例、女6例、肝部下大静脈の膜様狭窄(MS)8例、膜様閉塞11例、区域性狭窄(SS)2例、区域性閉塞(SO)4例である。
東洋医学的治療による、身体表現性障害患者のQOL(生活の質)の向上に関する研究

身体表現性障害(SFD)患者では、Quality of Life(QOL)が低下している者が多い。今回、研究代表者は、鑑別不能型身体表現性障害(USD)や転換性障害(CD)患者に対する漢方治療の効果について、QOLの面より検討を行った。<研究方法>慶應義塾大学病院漢方クリニックを初診にて受診した患者のうち、漢方未服薬でDSM-IVのUSDまたは罹病期間が6ヶ月以上のCDの診断基準を満たす120例のうち、3ヵ月以上にわたり規則的に漢方治療を行っていた100例(男性28例、女性72例、平均年齢45.8歳、平均罹病期間8.5年、USD79例、CD21例)を対象とした。これら100例に対し、患者の同意を得た上で、漢方薬による治療開始前と治療3ヵ月後にそれぞれWHO-QOL-26評価スケールを用いてQOLの評価を行い、漢方治療の前後での得点の変化について比較・検討した。統計解析には、Paired-t検定を用いた。<研究結果>SFDの全般改善度は、著明改善13例、改善37例、軽度改善39例、不変9例、軽度悪化1例、悪化1例であった。また、治療3ヵ月後のWHO-QOL-26評価スケールの"QOL平均値"(3.21±0.41点)は、治療前(3.08±0.46点)と比較して有意な改善(t=-4.03、p=0.0001)を認めた。QOLの領域別では、"身体的領域"、"心理的領域"、"全体"で、有意な改善(p<0.001)を認めた。<考察>オープンスタディの結果ではあるが、漢方治療により、SFD患者の身体化症状が改善し、QOLも向上することが示唆された。研究予定としては、身体表現性障害の主訴別に最も好ましいと考えられる漢方方剤を選定する方法を確立するためのデータベースを作成する予定であったが、主訴と使用した漢方方剤にばらつきを認めたため、実行できなかった。<研究方法>慶應義塾大学病院漢方クリニックを初診にて受診した患者のうち、漢方未服薬でDSM-IVのUSDまたは罹病期間が6ヶ月以上のCDの診断基準を満たす105例のうち、3ヵ月以上にわたり規則的に漢方治療を行っていた90例(男性24例、女性66例、平均年齢44.9歳、平均罹病期間8.4年、USD72例、CD18例)を対象とした。これら90例に対し、患者の同意を得た上で、漢方薬による治療開始前と治療3ヵ月後にそれぞれWHO-QOL-26評価スケールを用いてQOLの評価を行い、漢方治療の前後での得点の変化について比較・検討した。統計解析には、paired-t検定を用いた。<研究結果>SFDの全般改善度は、著明改善12例、改善34例、軽度改善33例、不変9例、軽度悪化1例、悪化1例であった。また、治療3ヵ月後のWHO-QOL-26評価スケールの"QOL平均値"(3.19±0.42点)は、治療前(3.07±0.47点)と比較して有意な改善(t=-3.63、P=0.0005)を認めた。QOLの領域別では、"身体的領域"、"心理的領域"、"全体"で、有意な改善(P<0.005)を認めた。<考察と平成15年度の研究予定>オープンスタディの結果ではあるが、漢方治療により、SFD患者の身体化症状が改善し、QOLも向上することが示唆された。平成15年度の研究予定としては、さらに症例の蓄積を行うとともに、研究より得られたデータから、身体表現性障害の主訴別に最も好ましいと考えられる漢方方剤を選定する方法を確立するためのデータベースを作成したい。

QOLの領域別では、"身体的領域"、"心理的領域"、"全体"で、有意な改善(p<0.001)を認めた。<考察>オープンスタディの結果ではあるが、漢方治療により、SFD患者の身体化症状が改善し、QOLも向上することが示唆された。研究予定としては、身体表現性障害の主訴別に最も好ましいと考えられる漢方方剤を選定する方法を確立するためのデータベースを作成する予定であったが、主訴と使用した漢方方剤にばらつきを認めたため、実行できなかった。
加齢による組織恒常性の破綻におけるmicroRNAが果たす役割の解明

老化した複数の組織幹細胞で広範なmicroRNA(miRNA)の発現低下が誘導されており、特定のmiRNAの発現を回復させることで、分化能や分泌因子の発現量を回復できることを発見した。この分泌因子には、様々な組織の加齢性機能障害を回復できるものを含んでおり、miRNAの発現異常が生体恒常性の破綻に重要な影響を与えていると考えられた。そこで、加齢による組織恒常性の破綻におけるmiRNAが果たす役割の解明が本研究の目的である。若齢(3カ月齢)および老齢(24カ月齢以上)マウスからセルソーターを用いて採取したPdgfra+ Sca-1+の間葉系幹細胞を用いて幹細胞の老化メカニズムの解析を行った結果、老化にともない幹細胞の一部機能が喪失することが分かった。さらに、その機能障害にmiRNAが関与しており、その制御因子の同定を行った。老化により発現変動するmiRNA群の内、喪失する機能に必須なものの探索を実施したところ、一部の機能障害に関与するmiRNAの同定に成功した。このmiRNAにより全てではないが、機能をある程度回復させることができた。一方、これまでに明らかにした幹細胞老化のメカニズムを制御し、幹細胞老化を特定の組織で人為的に誘導することで、個体老化プロセスの解析も開始した。ターゲットとした組織で幹細胞老化を誘導すると、早期に炎症が誘導されてくることが分かった。慢性炎症は極めて重要な老化促進要因であるため、この炎症が他の組織にも機能障害を誘導するか調べている。幹細胞レベルの老化メカニズムの重要な部分を明らかにしており、予定通り個体老化プロセスの解析にも着手し、順調に進展している。計画通り幹細胞の機能障害に必須な分子を同定し、加齢性機能障害が回復できるか調べる。このような分子は薬剤・放射線耐性癌に効果がある可能性があり、応用化についても検討を行う。また、個体老化プロセスについても、計画通り他臓器の機能障害の誘導が起こるかどうか、筋再生能、神経新生、造血能など、組織学的・生理学的解析を中心に行っていく。加齢性機能障害の誘導に必須なmiRNAのスクリーニングに必要なマイクロアレイ解析や、各種miRNAのゲノム編集ベクターの作製などに使用する。また、作製した遺伝子改変マウスは、滋賀医科大学へと異動後、速やかに実験に使用可能なように育成を行い、老齢マウス育成コロニーを再構築する事にも使用する。本理化学研究所から滋賀医科大学へと異動したため、今年度に予定していたスクリーニングを一部来年度に実施することにしたので、次年度にそのための予算を使用することにした。一方、遺伝子改変マウスを用いた実験に早期に着手を開始しており、実験計画については順調に進展している。
慢性腎臓病患者の歯周病原細菌感染度と推算糸球体濾過量(eGFR)との関係

本研究では、腎臓病内科・透析病院である社会法人川島病院および同病院の歯科に協力をいただき、慢性腎臓病患者の初診時の歯周組織検査(歯周ポケット、歯肉出血指数、動揺度、X線写真による骨吸収度)、唾液中の歯周病原細菌の検出、血清抗体価の測定、血清中の炎症性サイトカイン(IL-1β,IL-6, TNF-α)の定量を行い、医科での推算糸球体濾過量(eGFR)の値と歯周感染度との関係を統計学的に検討する。さらに、慢性腎臓病患者で歯周炎を併発している患者に対して、歯周基本治療後の歯周組織検査と細菌感染度、血清抗体価、血清中の炎症性サイトカインを測定し、歯周炎の改善がeGFR値に及ぼす効果を検討する。
自己免疫疾患制御因子PD-1受容体の分子生物学的抑制機構の解明

PD-1受容体は免疫グロブリンスーパーファミリーに属する55kDのI型の膜蛋白質で、その細胞質領域には免疫反応を負に制御するとされるITIMmotifが存在する。一方、T細胞のホメオスタシスに影響を与えることが知られているCTL-associated antigen 4(CTLA-4)の構造がPD-1に似ていることに基づき、我々はPD-1のリガンド分子はCTIA-4のリガンドであるB7-1,B7-2に似ていると仮説を立て、EST data baseのサーチを行った。その結果、ヒト胎盤由来のcDNAライブラリーより、290アミノ酸よりなるヒトPD-1リガンド(PD-L1)を単離した。ヒトPD-L1は細胞外にIgV,IgCドメインをそれぞれ一つづつ持ち膜貫通領域に引き続き、短い細胞内領域を持つ分子である。試験管内の実験系において、PD-L1は実際にPD-1を介して、刺激をうけたT細胞の分裂をdosedependentに抑制することも示された。我々は最近PD-1欠損マウスがBALB/Cの遺伝的背景において自己免疫性拡張型心筋症を起こすことを見いだした。PD-L1の発現は抗原提示細胞に加え、心臓を含む末梢臓器にも強く発現されていることより、この結果は心筋において発現されているPD-L1が自己抗原に対し、活性化したTもしくはB細胞の抑制に働いているという可能性を示唆し、PD-1欠損マウスに認められる自己免疫性拡張型心筋症の発症にPD-L1が関与する可能性が高いと考えられる。現在我々は心筋上の自己抗原および病気の発症に関与する免疫細胞の同定を行っている。
脳血管内血行再建術の基礎的研究

本研究は脳血管における血管内血行再建をグラフト(静脈)を有するステントにより行うことにある。金属ステントによる脳以外の血管病変に対する治療はすでに臨床応用が開始されている。しかしながら金属ステントは直径3mm以下の血管においては開存率が悪く、閉塞してしまうため、脳血管には応用不可能である。これは金属部分に発生する血栓によるものであり、本研究で用いるステントはこれを克服するため金属部分を可及的に減らし静脈を主体とさせ血管内に自家静脈を移植する状態とし閉塞を予防する様に考案した。2年間の研究成果を要約すると、1.金属ステントに静脈を装着したステントの作成が可能であり、生体血管内に留置可能であることが判明した。2.生体内に留置した静脈付きステントが一定期間生体血管内で機能しうることが判明した。3.ステント留置に際しては、ステント内血流を一定量に保たないと容易に血栓を生じ閉塞することが判明した。4.脳動脈瘤、血管狭窄がこのステントを用いることに治療可能であることが判明した。本研究によれば、静脈付きステントは「吹き流し」法を使い、金属部を少なくすることにより血栓の発生を予防すれば、脳血管の如く細径で脆弱な血管内でも応用可能であることが判明した。しかしながら金属ステントは直径3mm以下の血管においては開存率が悪く、閉塞してしまうため脳血管には応用不可能である。まず本年度は犬頚動脈の血管内腔に病変を作成せずにグラフト(静脈)を有するステントを留置し、血流及び血管壁に与える影響及び血管の開存率を観察した。観察は1)X線透視下による血管造影による方法と2)血管内視鏡による血管内腔の直接観察による2方法により行った。これによると、ステント留置直後静脈壁の'たわみ'による血管壁の不整が発生するが、バルーン拡張により補正可能である。この後72時間までの血流は不変であるが、徐々に狭窄状態となりグラフト部に血栓が発生するのが観察され、1週間程度で閉塞することが観察された。これはグラフト金属部あるいは静脈部に発生する血栓と考えられステント形状を変えたものについて次年度で研究を行う。本研究は脳血会における血管内血行再建をグラフト(静脈)を有するステントにより行うことにある。これは金属部分に発生する血栓によるものであり、本研究で用いるステントはこれを克服するため金属部分を可及的に減らし静脈を主体とさせ血管内に自家静脈を移植する状態とし閉塞を予防するように考案した。本年度は昨年度に行った大頚動脈の血管内腔にグラフト(静脈)を有するステントを留置し、血流及び血管壁に与える影響及び血管の開存率の観察に基づき、大頚動脈に実験的動脈瘤を作成し、この茎部を閉塞させるように静脈付きステントを置き、一定期間血管撮影によりfollow-upを行った。これにより1週間の血流開存と動脈瘤内腔閉塞が観察され、また血管内視鏡による観察により静脈片の一部が嵌入する場合も観察された。
異時的選択行動における衝動性と自己制御を形成する報酬強化の神経機構

本研究は,報酬に対する衝動性や自己制御が脳でどのように形成されるのかを解明することを目的にし,遅延する液体一次報酬を直接経験して,その後自由に選択する行動課題遂行中のヒト脳活動を機能的MRIで断続的に計測した.自己制御の形成は,前部前頭前野における報酬遅延時間の期待効用に関する時間特徴に関連し,衝動性はその逆の時間特性に関連していることがわかった.また液体報酬の消費中,衝動的な被験者では,前部前頭前野と腹側線条体の活動が大きく,前頭前野から腹側線条体への結合が大きいことがわかった.一方で,意思決定の際には,決定の難度が上がると前部前頭前野における認知制御機構が関係していることがわかった.まず,実験の詳細を計画するために,過去に行ったMRI実験の機能画像解析を行った.このデータセットは部分的に過去に発表しているが(Jimura et al. J Neurosci2013)未公表の部分を解析した.前頭前野の背側外側面において,異時的意思決定の衝動性と認知制御に関する脳活動に相関があることが示された.また前頭前野の頭極部では異時的意思決定の難易度と認知制御に関する脳活動に相関があることが示された.本実験では,これらの領域における報酬強化の役割を調べられるよう,直接消費可能な報酬の異時的意思決定の試行間におけるディストラクター課題のデザインを修正することになった.また,MRI実験のデータと機能画像の大規模データベースを同時に解析できるよう,データベースの整備や高速計算のための開発環境を整えた.そして,機能的MRI実験のための指摘提示機材のセットアップを行った.シリンジポンプを含む液体報酬のデリバリーのため環境は,これまでで使用経験があるハードウェアがそろった一方で,MRIスキャナや刺激提示の環境の制約から,刺激提示コンピュータの入出力を中心に全体の再設計を行った.また,予備実験において,複数のデザインをテストするための計画とスクリプティングをおこない,行動予備実験の準備が整えた.過去に取得したMRIデータの解析により,行動予備実験は最小限にとどめることができる予定である.衝動性に関わる脳機構は,報酬の獲得・消費時に顕著に現れるという予想に基づき,ヒトが数十秒遅延する液体報酬を直接消費している際の脳活動を解析した.行動実験で推定された遅延割引の大きさと,報酬消費中の脳活動の相関を調べたところ,衝動的な被験者において前頭前野の活動が大きくなっていることが観察された.前頭前野頭極部と腹側線条体の機能回路の構造を心理生理交互作用により調べたところ,前頭前野からは腹側線条体前部,および腹側線条体の前部と後部間につよい機能的結合が観察された.さらに腹側線条体の後部から前部への機能的結合は,より衝動的な被験者で強くなっていることが観察された.この神経機構の一般性と信頼性を確かめるために,Human Connectome Projectにより提供されている大サンプル(N=491)のデータ解析を行った.ギャンブル行動課題で報酬を獲得しているときには,線条体の脳活動が大きくなっていることが確かめられた.そして,金銭報酬の遅延割引と,報酬獲得時の脳活動の相関を調べたところ,前頭前野頭極部で顕著な相関が見られた.すなわち,衝動的な被験者ほど,前頭前野の活動が大きかった.また,この前頭前野領域は,液体報酬消費時の相関解析で同定された領域と解剖学的な配置が相同である.これらの結果は,報酬に対する衝動性に関連する前頭前野・線条体の機能回路機構を示している.また,同定された回路機構は,信頼性が高く,報酬の種類や行動課題に独立で,報酬消費一般に関連していることを示唆している.液体報酬を直接消費している際の前頭前野・線条体の機構を同定し,一般性と信頼性の検討ができたため.2015年度から着手した機能的MRI実験を継続し,データ収集を完了させた.この実験の行動課題では,定量的情報がない環境下で数十秒遅延する一次報酬を強制選択法により直接経験し,その後の異時的意思決定で自由選択をする.機能画像解析の結果,のちの自由選択で選択された報酬の遅延時間において,期待効用を反映する脳活動の動的な時間変化が前部前頭前野で観察された.一方で,腹側線条体では,逆の時間特性を持つ活動変化が観察された.この結果は,脳領域や時間特性が,過去の研究(Jimura et al. J Neurosci 2013)と一貫しているだけでなく,前部前頭前野と腹側線条体の活動が,遅延報酬の経験に依存して,その後の選択傾向と関連していることを示唆している.期間全体では,この他に,遅延する一次報酬を消費するときの脳活動と,遅延報酬に対する衝動性の関係を調べた.前部前頭前野と腹側線条体では,報酬消費時の活動は衝動性が高い被験者ほど活動が大きかった.報酬消費時における前部前頭前野,腹側線条体前部,腹側線条体後部の機能的結合を調べたところ,衝動性に依存した結合構造がわかった.すなわち,衝動性が高い被験者では,前部前頭前野および腹側線条体後部から,腹側線条体前部への機能的結合が強まっていた.これらの一連の結果は,報酬の消費における衝動性の前頭前野-腹側線条体機構を示唆している.さらに,遅延する金銭報酬に対する衝動性と認知の実行制御の関係を調べた.作業記憶に関わる前部前頭前野領域では,異時的意思決定の難しさと関連していた.

さらに,腹外側前頭前野では,異時的意思決定の難しさにより調節される脳活動が,遅延報酬に対する衝動性と関係していた.この論文は現在印刷中である(Jimura et al. Cereb Cortex in press).本研究は,報酬に対する衝動性や自己制御が脳でどのように形成されるのかを解明することを目的にし,遅延する液体一次報酬を直接経験して,その後自由に選択する行動課題遂行中のヒト脳活動を機能的MRIで断続的に計測した.自己制御の形成は,前部前頭前野における報酬遅延時間の期待効用に関する時間特徴に関連し,衝動性はその逆の時間特性に関連していることがわかった.また液体報酬の消費中,衝動的な被験者では,前部前頭前野と腹側線条体の活動が大きく,前頭前野から腹側線条体への結合が大きいことがわかった.一方で,意思決定の際には,決定の難度が上がると前部前頭前野における認知制御機構が関係していることがわかった.予備実験に着手はできていないが,過去に取得したMRIデータの解析により,行動予備実験は最小限にとどめることができたため.当該分野で最近新たに指摘された統計的問題を解決し,再解析を行って結果の信頼性の検討を行なう.そのうえで,学会発表を行い,論文を執筆し,投稿する.認知神経科学予備実験を行い,機能的MRI実験を実施する.その後データ解析を行う.大規模な解析に必要だった計算リソースを既存の設備で間に合わせることができたため.行動予備実験・MRI予備実験を行う予定だったが,過去データの解析により,予備実験をより少ない回数で済むようにしたため.データ量がさらに大きくなることが予想されるため,ディスクシステム,コンピューティングサーバを購入し,計算環境を増強する.また,データ収集を引き続き行い,MRIスキャナ使用料と被験者謝金に使用する.さらに,学会発表を行うための旅費に使用する.高速計算が要求されるような解析をする必要が生じたため,高速コンピュータの購入またはスーパーコンピュータの使用を計画している.
学習の継承性を重視した学習成果デ-タベ-スの開発・利用システムの研究

1.研究目的:従来の教育において、「学習成果を表現させること」や「学習者が過去の学習者の学習成果を受け継いで理解し、発展させる」という観点がきわめて弱い。本研究では、学習者が学習成果のデ-タベ-ス化に参画することで、学習の継承性を改善・発展させることをねらうものである。2.研究実施計画と成果(1)学習の継承性において障害になっていることがらの調査・分析過去の学習者の学習成果は、学習者にとって強い興味・関心の対象となるが、そこで学習する新たな概念や用語が、その成果を理解するための障害となることや、学習の動機づけには役立つことなどが明らかになった。(2)学習成果デ-タベ-スの開発実践筆者が担当する「教育工学関連授業」における成果をデ-タベ-ス化した「印象に残った問題」、「教育工学レポ-トスタック」、「三重のお祭りデ-タベ-ス」、さらに、協力校において、「芭蕉デ-タベ-ス」、「昆虫デ-タベ-ス」など、いくつかの学習成果デ-タベ-スを、異なる校種(小学校、中学校、大学)、異なるパソコン機種・ソフトを用いて開発・実践を行い、共通点と相違点を比較検討し、研究の蓄積を図った。(3)学習成果デ-タベ-スの評価と利用システムの検討文字に加えて画像・音声を含めて自由な情報表現ができ、しかも操作が簡単なハイパ-テキストは、学習成果デ-タベ-スの構築に適していたが、いくつかの問題点や必要な機能も明らかになった。これらを実現するためのプログラム開発などが今後の課題である(一部は、スタック統合ユ-ティリティとして実現した)。1.研究目的従来の教育において、「学習成果を表現させること」や「学習者が過去の学習者の学習成果を受け継いで理解し、発展させる」という観点がきわめて弱い。2.研究実施計画と成果(1)学習の継承性において障害となっていることがらの調査・分析筆者の担当する教育工学・情報教育に関する授業において、学習成果としての課題制作の成果やレポ-トを、次の受講生に資料として紹介・配布している。こうした資料(作品)の有効性についてアンケ-ト調査した結果、これらの資料(作品)が強い興味・関心のもとで見られていること、評価をすることが継承性につながること、学習の初期においては、専門用語が理解の障害になっていることなどが明らかになった。専門用語の解説をデ-タベ-スに加える重要性が示唆された。(2)学習成果デ-タベ-スの開発と学習者による登録本研究に関わって、いくつかの学習成果デ-タベ-スが開発進行中である。筆者の授業の受講生の課題制作の成果をデ-タベ-ス化した「情報表現作品デ-タベ-ス」、協力校(中学校)における「芭蕉デ-タベ-ス」、「材料デ-タベ-ス」などである(購入したビデオスキャナは画像取り込みに役立っている)。この成果の一部は、学会・研究紀要等で報告した(研究発表参照)が、1991年度は、利用システムを含めて研究する予定である。2.研究実施計画と成果(1)学習成果をデ-タベ-ス化する実践の継続昨年度に引き続き、「教育工学関連授業」において、学習成果をコンピュ-タを利用してまとめさせ、そのデ-タベ-ス化を行った。

今年度は、特にMacintoshのハイパ-カ-ドを用いての学習成果デ-タベ-ス開発を行い、今までのデ-タベ-スとの違いを比較検討した。(2)学習成果デ-タベ-スの評価と利用システムの検討学習成果デ-タベ-スの作成と利用に関して、次の事柄が明らかになった。「ハイパ-カ-ド」は、自由な情報表現ができる点、修正・追加が容易であるなどの点できわめて適している。学習者の個々の成果を1つにまとめることが、有効性を増す一方、かなり面倒で手間のかかる作業である。利用に際しては、適当な案内情報を含んだメニュ-の動き、検索機能と印刷機能の充実、さらに、利用者が感想やコメントを書き込める配慮などが重要である。明らかになった問題点や必要な機能を実現するために、「スタッフ統合ユ-ティリティ」のプログラムを開発し、これを適用することで、利用しやすい学習成果デ-タベ-スの構築が可能となった。
Rheb/S6キナーゼによるボディーサイズと寿命の制御機構

食餌制限は酵母から哺乳類までを含む多様な種で、老化を遅延させ寿命を延長する。また、癌や糖尿病のような老化関連疾患の発症を抑制する事も知られている。我々は、老化研究において有用なモデル生物である線虫C. elegansにおいて、断続的飢餓(intermittent fasting,IF)が野生型の寿命を60%延長する事を見出した。そこで我々はインスリンシグナルや栄養状態によって活性を制御されている低分子量GTPase Rhebに着目し、Rhebの線虫ホモログ(Cel-Rheb)をF54C8.5と同定した。Cel-RhebのRNAiはIFによる寿命延長をほぼ完全に抑制した。しかし、Rhebの主要な機能がタンパク質合成の促進であるにもかかわらず、下流のシグナル伝達分子S6Kの欠失変異やRNAiにるrps-6(ribosomal protein subunit 6)の発現阻害によって、IFによる寿命延長は抑制されなかった。そこで、Rhebによる寿命制御機構を解析するために既知の寿命制御遺伝子を検討したところ、インスリンシグナルのエフェクターであるフォークヘッド型転写因子、DAF-16が部分的に必要であるということがわかった。また、これまでに飢餓によってDAF-16が核内移行することが知られていた。我々はこの核内移行がRhebのRNAiにより抑制されることを見出した。そこで我々はマイクロアレイを用いて飢餓によって引き起こされる遺伝子発現の変化を解析した。その結果、飢餓によって誘導されてくる遺伝子群のうち、RhebのRNAiによってその誘導が抑制される一群を同定した。これらの遺伝子群を解析することによって、IFによる寿命延長におけるRhebの機能を検討中である。私は線虫C.elegansを用いて、カロリー制御による寿命延命の分子メカニズムについて研究を行っている。本年度の大きな成果の一つは、線虫におけるカロリー制限による寿命延長のアッセイ系を確立した事である。これまでカロリー制限による寿命延長は酵母からげっ歯類まで観察されていたにもかかわらず、線虫においては摂食障害を起こす変異体で寿命延長が見られるなど、間接的証拠しか得られていなかった。私は本年度、線虫に2日毎に摂食、飢餓を繰り返させることによって50%の寿命が延長することを示した。このアッセイ系を用いることにより、カロリー制限による寿命延長に必要な因子を探索することが可能となった。その結果、出芽酵母S.cervisiaeにおいてカロリー制限に必要とされているsir-2,細胞内エネルギー状態を感知するAMPK,インスリンシグナルの下流で働くフォークヘッド型転写因子DAF-16のいずれもカロリー制限による寿命延長に必要ではないということを明らかにした。また、マウスを用いた実験:から、カロリー制限によって環状ヌクレオチドの量が変化するという報告がなされていた。そこで私は線虫のゲノムから、環状ヌクレオチド結合ドメインを持つ遺伝子を探索し、pxf-1,pxf-2という二つの遺伝子に着目した。これらは環状ヌクレオチド結合ドメインを持つグアニンヌクレオチド交換因子であった。そしてpxf-1の欠失によってカロリー制限による寿命延長が抑制されることを示した。現在このpxf-1が本当に老化を制御しているのかを検討中である。また、Rheb/TOR/S6Kという栄養状態によって活性を制御されているシグナル伝達経路との関係も検討中である。このように当研究は寿命研究が集中的に行われている線虫を用いて、進化的に保存されたカロリー制限による寿命延長という現象の分子メカニズムを明らかにしつつある。私は線虫C.elegansを用いて、カロリー制限による寿命延長の分子機構について研究を行っている。本研究の成果の一つは、線虫におけるカロリー制限による寿命延長のアッセイ系の確立である。私は線虫に2日毎に摂食、飢餓を繰り返させるという断続的飢餓によって寿命が50%延長する事を示した。このカロリー制限の一種である断続的飢餓を受けた線虫では、酸化ストレスと熱ストレスに対する抵抗性が上昇していた。また、断続的飢餓を受けた線虫では老化によるミトコンドリアの形態異常も抑制されていた。このアッセイ系により、断続的飢餓による寿命延長に必要な因子の探索が可能となった。その結果、出芽酵母S.cervisiaeにおいてカロリー制限に必要とされているSIR-2.1,細胞内エネルギー状態を感知するAMPK,インスリンの下流で働くフォークヘッド型転写因子DAF-16のいずれも断続的飢餓による寿命延長に必要ではないという事を示した。またRheb/TOR/S6Kという栄養状態によって活性を制御されているシグナル伝達経路の断続的飢餓による寿命延長における役割を検討した。その結果、低分子量GTPaseRhebが断続的飢餓による寿命延長に必須であることを示した。また、飢餓による遺伝子発現の変化をマイクロアレイを用いて解析した結果、飢餓によって発現が誘導されてくる遺伝子群の一部がRhebの発現阻害によって抑制されるということを示した。このように当研究は寿命研究が集中的に行われている線虫を用いて、進化的に保存されたカロリー制限による寿命延長という現象の分子機構を明らかにしつつある。

我々は、老化研究において有用なモデル生物である線虫C. elegansにおいて、断続的飢餓(intermittent fasting,IF)が野生型の寿命を60%延長する事を見出した。そこで我々はインスリンシグナルや栄養状態によって活性を制御されている低分子量GTPase Rhebに着目し、Rhebの線虫ホモログ(Cel-Rheb)をF54C8.5と同定した。Cel-RhebのRNAiはIFによる寿命延長をほぼ完全に抑制した。しかし、Rhebの主要な機能がタンパク質合成の促進であるにもかかわらず、下流のシグナル伝達分子S6Kの欠失変異やRNAiにるrps-6(ribosomal protein subunit 6)の発現阻害によって、IFによる寿命延長は抑制されなかった。そこで、Rhebによる寿命制御機構を解析するために既知の寿命制御遺伝子を検討したところ、インスリンシグナルのエフェクターであるフォークヘッド型転写因子、DAF-16が部分的に必要であるということがわかった。また、これまでに飢餓によってDAF-16が核内移行することが知られていた。我々はこの核内移行がRhebのRNAiにより抑制されることを見出した。そこで我々はマイクロアレイを用いて飢餓によって引き起こされる遺伝子発現の変化を解析した。その結果、飢餓によって誘導されてくる遺伝子群のうち、RhebのRNAiによってその誘導が抑制される一群を同定した。これらの遺伝子群を解析することによって、IFによる寿命延長におけるRhebの機能を検討中である。