hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
メタゲノム資源からの新規微生物探索とその代謝経路予測による環境浄化システムの解明

由来の短いメタゲノム配列データにも対応できるよう、既知微生物3種を対象に、BSLOMでの解析条件(反映させる塩基組成やBLSOM実行時に使用する連続塩基)の検討を行い、断片化サイズ300bp、2連続塩基を反映させたランダム配列を加えた縮退4連続塩基にて、各既知微生物の80%程度をクラスタとして分離することができた。現在、メタゲノム解析で主に使用される次世代シーケンサのロシュ社GSFLXTitaniumの平均長(350bp)よりも短い配列を対象にできることから、次世代シーケンサ由来メタゲノム配列データに対しても活用できる。実データとしてGS FLX Titanium由来メタゲノム配列データを用いて検証を行ったところ、メタゲノム配列をそのランダム配列が囲むようにクラスタが形成されていた。各クラスタの生物系統を確認したところ、生物系統別にクラスタ化されていた。本手法とこれまで開発を行なってきたBLSOMによるメタゲノム配列に対する系統推定法を組み合わせることにより、ウイルスを含む既知微生物類とは類似性を示さない真に新規性の高い微生物ゲノムの検出が可能となった。本年度は、実施計画で挙げた「新規微生物ゲノム検出システムの開発」として、前年度の知見を用いて、短いメタゲノム配列に対しても高精度な生物系統推定法の確立を目指し、照合用として作成する既知生物ゲノムを対象にしたBLSOM解析にて、ゲノム配列断片の4連続塩基頻度計算時に1塩基や2連続塩基組成を考慮し、短いゲノム配列断片でも生物種ごとに高精度に分離可能な連続塩基配列組成計算法の開発し、照合用のBLSOM解析に用いる断片化サイズの検証を行った。原核生物完全長ゲノム808種を対象に、ゲノム配列断片の4連続塩基の実測値とゲノム配列中の1塩基組成から算出された期待値の比を用いてBLSOM解析を行うことで、断片化サイズ2.5kbでも断片化サイズ5kbと同等以上の分解能が得られた。照合するための既知生物全ゲノムのBLSOM解析に用いる断片化サイズを短くすることが可能となり、短いメタゲノム配列に対する生物系統推定の精度向上が可能となった。また、「タンパク質機能推定システムの開発」として、データベースに登録された全タンパク質を対象に2連続アミノ酸頻度を用いた大規模BLSOMをスーパーコンピュータで作成し、大量な機能未知タンパク質の機能推定を行った。植物由来の2次代謝関連酵素タンパク質を対象に、作成したBLSOMマップへ各々のアミノ酸配列をマップしたところ、酵素タンパク質ごとにクラスターが形成され、機能ごとにクラスターが形成されていた領域には、既知未知な植物由来タンパク質も多く含まれており、それらが2次代謝関連酵素としての機能を持つ可能性が高いことを示した。本手法を用いることで、大量に蓄積されるタンパク質アミノ酸配列群に対し、機能既知タンパク質類の特徴抽出、ならびに、機能未知タンパク質への機能推定をシステマティックに行うことが可能である。
生殖系列細胞を可視化させる遺伝子導入ニワトリの作出に関する研究

ニワトリ始原生殖細胞をはじめ生殖系列細胞を可視化するため、ニワトリVasaホモログ遺伝子のプロモータ領域を蛍光タンパク質遺伝子に接続したDNA配列を作製し、この配列を組込んだ遺伝子導入ニワトリを作出した。しかしながら、得られた遺伝子導入ニワトリの生殖細胞では、蛍光タンパク質の発現は観察されなかった。ニワトリVasaホモログ(Cvh)遺伝子のプロモータ領域の検索を目的として、ニワトリ血球より抽出したDNAを用い、Cvh遺伝子5'末端を基点に上流に向かってゲノムウォーキング法を行った。その結果、得られたCvhの上流2030bpの配列をCvhプロモータとして、緑色蛍光タンパク質遺伝子(GFP遺伝子またはVenus遺伝子)を含むベクタープラスミドの上流に連結し、遺伝子導入用ベクター(CVHp-GFP)を作製した。また、CVHp-GFPより転写されるmRNAの安定化を目的として、PCR法によりニワトリ精巣由来cDNAよりCvh遺伝子の3'非翻訳領域(3'-UTR)を増幅し、CVHp-GFPに連結したベクタープラスミド(CVHp-GFP-3'UTR)を作製した。これらのベクターの有効性を確認することを目的として、リポフェクション法を用いて、ベクタープラスミドを孵卵2.5日胚の血管中へ注入し、始原生殖細胞への遺伝子導入を試みた。孵卵5.5-6.0日胚の生殖巣を観察した結果、CVHp-GFPを導入した胚では5個全てにおいて、また、CVHp-GFP-3'UTRについては33個の胚中24個(72.7%)の胚において生殖巣およびその周辺において緑色蛍光が観察された。異所性の発現としては、CVHp-GFP-3'UTRを導入した3個の胚において心臓の細胞に緑色蛍光を示す細胞が観察された。これら2種類のベクタープラスミドが生殖巣の細胞において緑色蛍光を発現することが確認されたため、効率的な始原生殖細胞への遺伝子導入を行うことを目的に、レンチウイルスベクターを作製した。ニワトリVasaホモログ(Cvh)遺伝子のプロモータ領域(Cvhの上流2030bpの配列)をCvhプロモータとして、緑色蛍光タンパク質遺伝子(Venus遺伝子)を下流に連結した遺伝子導入用レンチウイルスベクター(CVHp一Venus:ウイルス力価:7.05x10^9IFU/ml)を作製した。このレンチウイルスベクターを5個の艀卵2.5日ニワトリ胚の血管中へ1μl注入し、遺伝子導入操作を行った。これらの胚は操作後、艀卵を継続し、全てが艀化した(雄3羽、雌2羽)。艀化した遺伝子導入操作ニワトリ(GO)の遺伝子導入効率を調べるため、採血液から抽出したDNAにおける導入遺伝子の存在をPCR法により解析した。その結果、艀化した5羽全てにおいて、導入遺伝子の存在が確認された。性成熟に達した雄の遺伝子導入操作ニワトリの精子における導入遺伝子の存在をPCR法により確認した結果、3羽中2羽から導入遺伝子が確認された。2羽の雌遺伝子導入操作ニワトリおよび精子のゲノムにCVHp-Vbnusが組み込まれたと推定される2羽の雄の遺伝子導入操作ニワトリについては、非遺伝子導入雌ニワトリとの交配により、その後代(G1)から全身の細胞の染色体にcVHp-Vbnusが組み込まれた遺伝子導入ニワトリの作出を開始した。一部の胚については解剖し、緑色蛍光タンパク質の発現を観察した。しかしこれまでのところ導入したDNA配列が組み込まれていることが確認された胚の生殖巣において緑色蛍光が観察されていないため、作製された遺伝子導入ニワトリにおいては導入遺伝子の発現抑制が起こっている可能性がある。ニワトリにおいて始原生殖細胞(PGC)をはじめ生殖系列細胞を簡便に可視化するため、ニワトリVasaホモログタンパク質(Cvh)遺伝子の発現制御領域を蛍光タンパク質遺伝子に接続したDNA配列(CVHp-Venus)を作製し、この配列を組込んだ遺伝子導入ニワトリを作出することを試みた。レンチウイルスによりCVHp-Venus配列を導入した遺伝子導入操作ニワトリ(第0世代:G0)から、全身の細胞の染色体にCVHp-Venus配列が組み込まれた遺伝子導入ニワトリ(第1世代:G1)を作出するため、精液から抽出したDNAに導入配列の存在が確認されたG0雄と非遺伝子導入雌ニワトリの交配試験を行った。交配により得られた後代について導入遺伝子の有無をPCRにより検出した結果、CVHp-Venus配列をもつ遺伝子導入ニワトリ(G1)が1羽得られた。さらにその後代(G2)については初期胚生殖巣を蛍光観察し、生殖細胞における蛍光色素の発現を調査した。しかしながら、生殖巣には蛍光タンパク質を発現する細胞は観察され無かった。従って、目的の遺伝子導入ニワトリの作出には成功したが、蛍光タンパク質の発現は抑制されていると考えられた。遺伝子導入操作をしたニワトリの配偶子に導入遺伝子が組み込まれていることが推定されるため、目的の遺伝子導入ニワトリが作出される可能性が高いと考えられる。従って、導入遺伝子が正常に発現することが確認できれば遺伝子導入ニワトリを用いた各種解析も予定通り推進されると考えられる。

24年度が最終年度であるため、記入しない。現在、遺伝子導入操作ニワトリを交配することにより目的の遺伝子が組み込まれた遺伝子導入ニワトリの作出を試みているが、一部の胚については解剖し、遺伝子の発現を観察した。しかしこれまでのところ導入したDNA配列が組み込まれていることが確認された胚の生殖巣において緑色蛍光が発現していないため、遺伝子導入ニワトリにおいては導入遺伝子の発現抑制が起こりやすい可能性がある。研究代表者がこれまで作製してきた遺伝子導入ニワトリ(G1)においても、導入遺伝子の発現様式は個体ごとに異なり、全く発現しないものからほぼ全ての組織で強い発現が見られる個体まで様々であることから、本研究において作製された遺伝子導入ニワトリについては導入遺伝子の発現状況はそれぞれの個体ごとに詳しく解析する必要がある。また、最終年度ではあるが、念のため導入遺伝子の発現が抑制されにくい遺伝子導入ベクターを開発し、新たに遺伝子導入操作ニワトリを作製することとする。
生体における関節軟骨基質代謝活性評価法の確立・イヌ変形性関節症と軟骨代謝マーカー

1.生体における軟骨代謝マーカーの測定法の最適化健康犬および関節疾患発症犬の血清および関節液中軟骨基質代謝マーカーの測定を最適化した。グリコサミノグリカン濃度の測定にはジメチルメチレンブルー比色定量法を、II型プロコラーゲンCペプチド(コンドロカルシン)の測定にはビーズ法によるサンドイッチELISA法を用いた。2.実験的変形性関節症モデル犬の作出イヌに実験的な変形性関節症を発症させるために、健常犬の膝関節に実験的に不安定症をおこさせ、その関節に周期的な機械的運動負荷をかけることにより、初期の変形性関節症を誘発した。具体的には、ビーグル犬5頭の左膝関節前十字靭帯を関節鏡下で切断し、手術創の炎症が消退後、1日30分間の強制運動を負荷した。12週間定期的に、単純X線検査、X線CT検査、関節液検査を実施し、関節内の病態を評価した。また、動物を安楽殺後、関節内構造の組織学的評価を行った。すべての犬で目的通り、軽度の変形性関節症が確認された。関節液グリコサミノグリカン濃度は術後2週目に有意に低下し、関節液コンドロカルシン濃度は術後7日目に有意に増加した。一方、X線CT検査では術後14日目に、単純X線検査では同42日目にわずかな石灰化病変が確認された程度あった。今回得られた結果から、関節軟骨代謝マーカーである関節液グリコサミノグリカン濃度および関節液コンドロカルシン濃度は、関節症時の病態を比較的早期から反映し、関節症の診断・病態把握に有益な情報を与えうることが強く示唆された。1.イヌにおける関節代謝制御機構の軟骨代謝マーカーによるモニター法の確立.イヌの関節疾患における軟骨代謝活性の評価法を確立・実用化し、その獣医臨床応用と基礎医学的モデル動物への応用のための軟骨代謝マーカー測定法確立とその臨床的意義の検討を目的に、平成12年度は以下の検討を行った。(1)イヌ生体における関節疾患の客観的評価法の確立被検動物であるイヌの関節軟骨の評価を観血的に実施する手法として、イヌ膝関節へのArthroscopy適用法を標準化した。また、来年度、実施する予定の変形性関節症モデル作出のために、前十字靭帯切断法の最適化を実施した。(2)関節軟骨代謝評価マーカーの確立イヌの関節軟骨代謝マーカーとして応用できる可能性のある、以下のマーカーについてそれぞれ測定法を確立し、それらのイヌ関節液中濃度を評価した。今回測定法を確立したマーカーから、硫酸化グリコサミノグリカン、II型プロコラーゲンCペプチド(コンドロカルシン)、および3型プロマトリックスメタロプロテイナーゼについてイヌ関節液中濃度を測定した。硫酸化グリコサミノグリカンは、ジメチルメチレンブルー色素結合測定法により測定した。軟骨基質生成マーカーになることが期待されるII型プロコラーゲンCペプチド(コンドロカルシン)および軟骨基質の主要な分解酵素である3型マトリックスメタロプロテイナーゼの生成量を評価するための3型プロマトリックスメタロプロテイナーゼは、それぞれビーズを用いたEIA法およびサンドイッチELISA法を用いて測定した。Arthroscopeを用いて、関節に問題がないことが確認されたイヌの関節液を用いて、上記マーカー濃度を測定し、その適応性および正常値を決定した。今後、実験的変形性関節症作出犬を用いて、さらに検討する予定である。
抗菌薬耐性菌の多施設全県サーベイランスと細菌学的解析による伝播リスク評価法の開発

薬剤耐性菌のまん延防止には、大学病院など一部の大規模医療機関だけでなく、地域や県全体を対象とした抗菌薬耐性菌の広がりに関する現状評価と、疫学的・細菌学的な伝播要因の分析、その結果に基づく地域特性を考慮した感染対策の構築が必要である。現行の宮城県全域を対象とした抗菌薬と薬剤耐性菌に関するサーベイランスをさらに発展させ、遺伝子タイピングや抗菌薬耐性遺伝子の調査により、県内における耐性菌の広がりと伝播リスク因子を評価し、それらの結果に基づいた高リスク株のスクリーニング法を開発することにより、宮城県だけでなく他地域における、地域特性をふまえた実践的な抗菌薬適正使用の推進と感染対策の構築を目指す。
個別化医療に対する患者の意識と心理的ストレスに関する臨床心理学的研究

がんゲノム医療は、個別化医療を目的として、近く保険診療としての実施が期待されている。国立がん研究センター中央病院のTOP-GEARプロジェクト「NCCオンコパネルを用いたがん遺伝子プロファイリング研究」第2期では、Matched-Pair解析を採用しており生殖細胞系列病的バリアントの特定が可能である。本年度は、当該プロジェクト第2期における生殖細胞系列病的バリアント検出症例の特徴および転帰から、二次的所見(生殖細胞系列の病的バリアントの検出)が認められた人における心理的影響を調査する事を目的とし、カルテ調査研究を中心に実施した。2016年5月から2018年3月までに「NCCオンコパネルを用いたがん遺伝子プロファイリング研究」参加に同意し、生殖細胞系列に病的バリアントが検出された患者を対象とし、診療録より抽出した情報について集計および解析を行った。遺伝子解析結果が主治医に報告されたのは556名であり、そのうち13個の遺伝性腫瘍責任遺伝子に病的バリアントを認めたのは20名(3.6%)であった。小児(生殖細胞系列バリアント開示対象外)を除く19症例中、遺伝相談外来を受診したのは10症例であった。遺伝相談外来を受診のない9症例の未受診理由として、「検査結果報告前の本人死亡・体調悪化」「検査目的のみの当院受診/紹介元遺伝外来受診推奨」「遺伝相談外来未受診を選択」が抽出された。遺伝相談外来を受診しないことを選択する事由として、今はこれ以上のことを考えたくないとする心理的な負荷が存在することも示唆された。本研究は、今後ますます盛んとなる個別化医療を受ける患者、特にゲノム医療を受ける患者の心理的支援を考える一助となることが期待される。2013年3月19日2016年4月30日の期間、本研究は中断されていた。また、2016年4月より研究代表者の所属が国立がん研究センター中央病院に移動となっている。近年、がんゲノム医療領域は著しく進展しており、研究中断の3年間にも本領域を取り巻く状況は大きく変化した。そこで、臨床現場を取り巻く環境の変化に対応した研究計画を立案する必要があり、その方が望ましいと考えた。昨年度立案した新たな研究計画に従い、研究を遂行しているところである。2018年度において、具体的には、関係者間での打合せを行い、研究を開始し、データ収集およびデータ解析を実施した。本年度は研究成果の発表を精力的に実施していく予定である。「がんゲノム医療における生殖細胞系列二次的所見に対する患者の意識」に関して調査を実施したところである。具体的には、当院におけるがんゲノム医療を受療した患者で生殖細胞系列の二次的所見が判明した患者を対象とした調査を行った。本年度は調査データは量的および質的に分析を実施し、がんゲノム医療に対する患者のへの心理的特徴・影響、患者の意識等についてまとめる予定である。産前産後の休暇および育児休業による研究中断のため、本年度は研究を実施しなかった。医療現場において、患者個人に最適な治療方法を計画する「個別化医療」が導入されてきている。個別化医療による治療効果予測・副作用予測に関する生物学的知見は多く報告されているが、個別化医療に対する患者の意識や反応、および個別化医療に伴う心理的ストレスに関する調査研究は国際的にも未だ少ない。本研究では、実際に個別化医療を受ける患者に面接調査および質問紙調査を行い、個別化医療に対する患者の意識や反応、それに伴う心理的ストレスを把握することを目的としている。本年度は、薬物療法を受ける手術不能の肺がん患者(再発・転移患者を含む)を対象としたインタビュー調査によって得られた質的データを用い、肺がん患者における個別化医療に対する意識について分析を行うこととした。インタビューを実施した24名の肺がん患者のうち、EGFR遺伝子変異陽性腫瘍に有効とされる治療薬であるゲフィチニブを服用していた患者は5名であった。現在、得られた質的データに対してMayring(2004)による要約的内容分析を実施中である。また、平成24年度中に患者の診療録調査は終了している。また近年、がん患者に対する第I相試験(治験)においても個別化医療を基とした臨床試験が盛んに計画・実施されている。次年度以降、第I相試験参加患者に対するインタビュー調査を実施予定であり、研究計画を立案中である。本研究は、国立がん研究センター中央病院の共同研究者と協力し、実施予定である。これらの研究は、今後ますます盛んになる個別化医療を受ける患者の心理的支援の一助となることが期待される。また、治験参加者における心理的支援に関する重要な知見が得られることも期待される。育児休業による研究中断のため、平成26年度は本課題に関する研究を実施しなかった。産前産後の休暇および育児休業による研究中断により、本年度は研究を実施しなかったため。患者個人における最適な診療方法を検討するために、ゲノム情報を用いた医療の提供が始まっている。がん領域におけるゲノム医療では、「個別化治療」を目的としたがん細胞の遺伝子検査と「個別化予防」を目的とした生殖細胞系列の遺伝学的検査がある。後者に関しては、家系内血縁者で病的意義のあるバリアント(遺伝子の変異)を共有している可能性があり、遺伝性腫瘍として特有の課題を個人が抱えることもある。前者を主目的とする検査においても、実施手法によっては生殖細胞系列のバリアントを検出する場合もあり、後者と同様の課題を抱える可能性もある。

当該研究は3年の研究中断期間を経ている。よって、臨床現場を取り巻く環境の変化に対応した研究計画を立案する必要があり、その方が望ましいと考えた。そこで、本年度は新たな研究計画を立案し、実行するための準備を行った。具体的には、「がん家族歴に関係なくがん患者および患者家族を対象とした遺伝性腫瘍に関する情報提供を行い、その心理的影響を評価すること」、「がん患者および患者家族が、がんゲノム医療全般に対していだく心理的影響について評価すること」を目的とし、研究実施計画書および研究実施に必要な素材を作成した。現在、研究実施機関における研究倫理審査申請準備中である。これらの研究は、今後ますます盛んとなる個別化医療を受ける患者、特にゲノム医療を受ける患者への心理的支援の一助となることが期待される。2013年3月19日2016年4月30日の期間、本研究は中断されていた。また、2016年4月より研究代表者の所属が国立がん研究センター中央病院に移動となっている。近年、がんゲノム医療領域は著しく進展しており、研究中断の3年間にも本領域を取り巻く状況は大きく変化した。そこで、臨床現場を取り巻く環境の変化に対応した研究計画を立案する必要があり、その方が望ましいと考え、2016年度より新たに研究計画を立案し実施することとした。本年度は、新たな研究計画を立案した。新たな研究計画に従い、研究実施計画書および研究実施に伴う必要な資料を作成した。研究実施には、機関内の研究倫理審査委員会の承認を得る必要があるため、現在研究倫理審査委員会での審査依頼の手続き中である。患者個人における最適な診療方法を検討するために、ゲノム情報を用いた医療の提供が始まっている。2018年2月にはがんゲノム医療中核拠点病院、同3月にはがんゲノム医療連携病院が指定され、本格的に始動となった。がん領域におけるゲノム医療では、「個別化治療」を目的としたがん細胞の遺伝子検査と「個別化予防」を目的とした生殖細胞系列の遺伝学的検査がある。後者に関しては、家系内血縁者で病的意義のあるバリアント(遺伝子の変異)を共有している可能性があり、遺伝性腫瘍として特有の課題を個人が抱えることもある。前者を主目的とする検査においても、実施手法によっては生殖細胞系列のバリアントを検出する場合もあり、後者と同様の課題を抱える可能性もある。昨年度の研究計画の継続とともに、新たにがんゲノム医療に係る研究計画を立案することとした。具体的には、がん細胞の遺伝子検査を受検した患者で二次的所見(生殖細胞系列の病的バリアントの検出)が認められた人における心理的影響と遺伝に関する認識に係る調査を実施したいと考えている。現在、関係者間での打合せおよび研究実施計画書の作成を行っており、研究実施機関における研究倫理審査申請準備中である。
冷中性子飛行時間法による内部構成物分析用ラジオグラフィーの研究

冷中性子飛行時間法を用いたラジオグラフィーでは、コントラストの異なる画像が同時に得られるばかりでなく、冷中性子透過スペクトルから試料の同定が行える可能性があると言う特徴がある。本研究では試料同定の可能性と問題点について調べた。1.試料同定の可能性よく使用される物質、鉄・銅・しんちゅうを用い、それぞれ2種類の物質を組み合わせた試料について透過スペクトルを測定した。これらについて、統計精度と適合度の関係を調べた。冷中性子透過スペクトルに正しい断面積を用いてカーブフィットを行った場合には、統計精度とともに適合度が良くなる時と悪くなる時があった。しかし、適合度が悪くなる場合においても、その悪くなりかたの度合は小さかった。一方、間違った断面積を用いてカーブフィットをした場合には、統計精度が良くなるに従って、適合度が急激に悪くなった。正しい断面積を用いた場合とそうでない場合のこのような適合度の変化から同定は可能であると考えられる。2.問題点と今後の課題正しい断面積を用いた場合でも、統計が良い場合に適合が棄却されることがあった。この事の原因として、測定における強度規格化の誤差を考慮してみたが、これだけでは完全に説明されないことが分かった。今後は冷中性子源温度の変化に伴うスペクトル形の変動などを考慮して、このことを検討する。現在、2物質からなる試料についてまでの同定を検討したが、更に多くの物質からなる試料に対する同定も行う必要がある。
惑星規模のモンスーン長期変動機構の理解と予測

初年度には、共同研究を通して実施した海水温同化実験の解析、および過去1000年間を対象としたマルチモデル実験データの解析を通した初期研究成果を得ることができた。二年目である今年度は、海盆間相互作用を通した様々な時間スケールの気候変動に関する研究を進めた。観測データと高解像度大気大循環モデルを用いた巨大アンサンブル実験の結果を組み合わせることで、日本を襲う台風の発生頻度が年によって変動する様子を明らかにした。熱帯太平洋・インド洋の海盆間相互作用を通して、北西太平洋亜熱帯高気圧偏差を生み出す様子と、日本を襲う台風の発生頻度が変わる様子を、季節の進行に着目して解析することで、季節的な台風リスクの予測可能性を示唆する研究成果を得た。太平洋の水温変動を発端とするインド洋・太平洋海盆間相互作用は、年々変動のみならず、長期的な地球温暖化進行時のアジア・太平洋域の気候変化を明らかにする上でも重要と考えられる。この仮説に基づき、地球温暖化時の熱帯インド洋から北西太平洋にかけての水蒸気場の変動を調査したところ、熱帯インド洋から太平洋にかけての水温上昇パターンの不確実性が、北西太平洋および北太平洋の循環場を通して、水蒸気場の変動を大きく変えることを明らかにした。この成果は、年々変動において卓越する海盆間相互作用が、長期的な気候変化の不確実性要因を突き止める上でも極めて重要であり、時間スケールによらないモンスーン変動の特徴の一端を掴むことができた。英国気象局ハドレーセンターと協力し、地球温暖化時に二酸化炭素濃度の上昇が、大気放射と陸面昇温を通して、直接的に全球の大気・雲を変える実態を明らかにした。研究成果はいずれも査読付き国際誌に掲載するとともに、国際会議・国内学会で広く発表した。熱帯インド洋と太平洋の相互作用が北西太平洋のモンスーンに影響することに着目し、観測データに加えて、高解像度大気大循環モデルを用いたアンサンブル実験の結果を組み合わせて調査した結果、太平洋の水温変動を発端とする、春から秋にかけての詳細な大気循環場、台風発生頻度の変動を明らかにすることができた。年々変動において卓越する、熱帯太平洋・インド洋の結合によって、アジア域の気候が大きく左右されることをもとに、地球温暖化時の水蒸気の流れの変化を調査した。これまでは結合モデル相互比較プロジェクトCMIP5の出力結果を用いて検証されてきたが、本課題では、気象研究所が開発した高解像度大気大循環モデルを用いた、複数の海水温上昇パターンを仮定した、多数アンサンブル実験の出力結果を用いることによって、海水温上昇パターンの不確実性の重要度を定量的に評価した。従来からも世界の海水温上昇パターンが、将来のモンスーンの変化を予測する上で極めて重要であることは指摘されていたが、本課題では高い性能を有する高解像度モデルにより、系統的な検証を実施し、平成30年7月豪雨のような自然災害リスクの変化にとっても重要であることを突き止めることができた。将来のモンスーンの予測には、大気中二酸化炭素濃度が上昇することによる陸面の応答も重要である。この影響度を定量化するため、英国気象局ハドレーセンターの研究者と協力し、陸面の情報を緩和することにより、異なる物理プロセスの影響を分離した。その結果、大気放射の変化と陸面の昇温により、亜熱帯海洋上の雲とそれによる放射収支が変化し、陸上と海上の応答コントラストを形成することを見出した。研究成果はいずれも査読付き国際誌に掲載し、国際会議・国内学会で発表するに至った。地球上の最大のモンスーンシステムであるアジアモンスーンは、南西気流により大量の水蒸気を運び、ときに平成30年7月豪雨のような自然災害をもたらす。モンスーンと水蒸気の大規模輸送との関係を、本課題で既に明らかにした熱帯太平洋とインド洋の海盆間相互作用による夏季の変調に加え、その季節進行を含めて包括的に明らかにする。特に、熱帯太平洋昇温後のインド洋・西太平洋の昇温と、熱帯太平洋の降温の影響は、その季節進行のわずかな差異が重要であることが指摘されている。海盆間の相互作用が世界のモンスーンを変調させるメカニズムを、初夏、晩夏のように季節進行に沿って明らかにする。他の地域のモンスーンも、世界の海水温の偏差から大きな影響を受ける。オーストラリアモンスーンやアフリカモンスーンはその典型であり、熱帯インド洋、太平洋、大西洋の水温偏差が大気の東西循環や、海陸の温度勾配を変えることでモンスーンに影響する。本課題内では、近年の大西洋の昇温が惑星規模のモンスーンの強化傾向を駆動していることを特定したものの、個々のモンスーンの長期的な変動の要因を特定するには至っていない。今後、本課題をもとにした発展的研究を進めるためにも、世界各地のモンスーンの同時・時間差変動の実態とその要因を明らかにすることを目指す。カリフォルニア大学サンディエゴ校スクリプス海洋研究所の共同研究者の協力のもと、海水温同化実験の実施とその解析、および過去1000年間を対象としたマルチモデル実験データの取得とその解析を進め、査読付き論文を含む初期研究成果を得た。海水温の十年規模の変動傾向を同化した結果、大西洋、太平洋、インド洋の近年の海洋表層の水温変化により、大気海洋および海洋間の相互作用を通して、グローバルモンスーンの十年規模の変化傾向の主要な部分が説明可能であることを見出した。第三次古気候モデリング相互比較プロジェクトのもとで実施されたマルチモデルによる過去1000年間の気候再現実験の結果をデータサーバーにダウンロードし、モンスーンの変動を調査する上で重要な気象要素を統一フォーマットに変換し、マルチモデルに共通する傾向を調査した。

その結果、中世温暖期と小氷期の間では、従来から指摘されていた夏季アジアモンスーンの強度に差があることに加え、その季節進行に明瞭な違いが存在することを見出した。加えて、アジア・西太平洋モンスーンを特徴づける夏季の南西モンスーン気流に伴う水蒸気輸送が、温帯低気圧の通過に伴って顕著に強まる際に、東アジアに豪雨をもたらす傾向があること、また、その季節的なリスクは、熱帯の大気海洋相互作用の観点から、半年前から予測可能であることを見出した。この研究成果は、本研究課題を通して、モンスーン変調の要因の一つである熱帯大気海洋変動が、海洋間相互作用を通して夏季東アジアモンスーンに大きな影響力を持っていることに注目していたことにより、副次的に得られたものである。カリフォルニア大学サンディエゴ校スクリプス海洋研究所の共同研究者による海水温同化実験の実施が、当初の想定を超えてスムーズに進展した。これは、共同研究者が所属機関の移動を控えていたため、当初の予定を繰り上げて実験を実施する必要に迫られたという事情に起因するものである。また、研究代表者がカリフォルニア大学サンディエゴ校スクリプス海洋研究所での滞在を終え、筑波大学へ戻る必要があったため、帰国までに本研究課題に関する解析および共同研究者との議論を集中的に行った。その結果、初期的な研究成果がまとまり、査読付き論文として発表するに至った。第三次古気候モデリング相互比較プロジェクトのもとで実施された、過去1000年間を対象としたマルチモデル実験データの取得とその解析が当初の想定を超えてスムーズに進んだ。マルチモデル実験データは、その実験期間の長さから極めて大量であり、収集には時間を要するものと想定していた。一方で、そのデータ収集を効率よく行う方法について情報を得ることができ、また、筑波大学の共同研究者とのskype等を通じた議論が円滑に進んだため、優先的に調査すべき気象変数の選定が進み、実験データの円滑な収集に繋がった。その結果、中世温暖期と小氷期という二つの特徴的な期間を比べると、マルチモデルの間に共通して、アジアモンスーン季節進行の変調という特徴が存在することを見出すに至った。季節進行変調の原因は、直接的には特定できていないものの、地球軌道の100年スケールの変動に応じて、太陽入射量の緯度・季節配分がわずかに変わったことの結果として、概ね不整合なく解釈できるという結論を得た。初年度には、共同研究を通して実施した海水温同化実験の解析、および過去1000年間を対象としたマルチモデル実験データの解析を通した初期研究成果を得ることができた。二年目である今年度は、海盆間相互作用を通した様々な時間スケールの気候変動に関する研究を進めた。観測データと高解像度大気大循環モデルを用いた巨大アンサンブル実験の結果を組み合わせることで、日本を襲う台風の発生頻度が年によって変動する様子を明らかにした。熱帯太平洋・インド洋の海盆間相互作用を通して、北西太平洋亜熱帯高気圧偏差を生み出す様子と、日本を襲う台風の発生頻度が変わる様子を、季節の進行に着目して解析することで、季節的な台風リスクの予測可能性を示唆する研究成果を得た。
アノマー効果を利用する立体選択的ラジカルC-グリコシル化とIP3リガンドの創製

C-グリコシドは対応するO-グリコシドの生物学的安定等価体として機能することから注目されている。そのため、C-グリコシドの立体選択的構築法の開発が望まれている。筆者らは、^4C_1型あるいは^1C_4型配座に制御されたピラノース基質を用いたラジカルC-グリコシル化反応がαおよびβ高立体選択的にC-グリコシル体を与えることを発見した。これは、従来認識されていなかったラジカル反応における速度論的アノマー効果を立体選択制発現に積極的に利用した初めての例となった(J.Am.Chem. Soc.2001,123,11870-11882)。今回、さらに、このピラノース配座制御によるアノマー効果に基づく立体制御法をオキソカルベニウムイオン中間体をへるS_N1型C-グリコシル化反応に適用し検討した。^4C_1型あるいは^1C_4型に配座制御されアノマー位に脱離基としてフッ素を有するキシロシル糖基質をアリルトリメチルシランおよびBF_3/Et_2O存在下撹拌したところ、^4C_1型基質はα高選択的(85%,α/β=50:1)に、^1C_4型基質はβ高選択的(73%,βonly)にアリルC-グリコシド体を与えた(Angew.Chem.Int.Ed.2003,in press)。この結果から、本C-グリコシル化反応立体制御法がラジカル反応のみでなくカチオン中間体を経るS_N1型反応にも適用可能であることが確認できた。このことは、高立体選択的C-グリコシル化が種々の反応条件で可能になることを意味し、他の様々なC-グリコシド型化合物合成への応用が期待できる。
スピンフラストレーションをもつ正スピネル型酸化物磁性体の磁気-構造相転移

本研究では典型的な3次元スピンフラストレーション系であるZnCr_2O_4について、そのフラストレーションが解消する機構を明らかにするために格子変形と磁気秩序の関連性に注目し、誘電率、磁化率、X線回折、中性子回折の実験を行い、次の結果を得た。1.ZnCr_2O_4、は、反強磁性ネール温度T_N=12.5±0.5Kで格子の変化を伴う一次相転移をする反強磁性体であり、その磁気構造はq_1=(1/2 1/2 0)、q_2=(0 0 1/2)の2つの逆格子ベクトルで特徴づけられている。磁気反射の強度は冷却時に加えた磁場の方向に依存して、立法対称の下で等価な磁気ブラッグ反射の強度がそれぞれ変化する。特に磁場を[111]方向にかけたときその効果が大きい。逆に[001]方向の磁場冷却効果は存在しない。反強磁性相の結晶対称性は少なくとも斜方晶まで低下している。これによって、最隣接Cr-Cr相互作用は3種類に分かれ、その結果スピンフラストレーションが解消する。2.誘電率には、反強磁性ネール温度で誘電率が不連続な飛びを示す。また、それより高温の短距離磁気秩序が現れる温度範囲に、低周波誘電分散が存在する。反強磁性ネール温度での誘電率の異常は格子の変化が誘電性に影響を与えたものである。誘電分散は、モデルとして「局所的に生じる反強磁性クラスターが格子歪みも伴うことによって生じた誘電的に不均一な状態」を導入することによって定性的に説明できる。以上より、ZnCr_2O_4は、(1)通常の常磁性相から、(2)局所的な格子歪みを伴う反強磁性的なクラスターの共存する状態を経て、(3)ネール温度で、構造相転移を伴う一次相転移によって長距離反強磁性秩序を形成すると考えることができる。本研究の主題は、立方晶正スピネル型酸化物磁性体に存在するスピンフラストレーションの解消のメカニズムを明らかにすることである。平成12年度は、正スピネル型酸化物の代表例であるZnCr_2O_4を主に取り上げ、以下のことを明らかにした。1.ZnCr_2O_4粉末試料のX線回折により、反強磁性ネール温度で格子の変化が起こることを確認した。その回折パターンから低温相の結晶対称性は、斜方晶まで低下すると考えている。ZnCr_2O_4やMgCr_2O_4の反強磁性ネール温度に現れる誘電率の異常は、フラストレーション解消に伴う格子の変化が誘電性に影響を与えたものである。2.100Kから低温にかけて、反強磁性的な短距離磁気秩序が存在する。この温度領域には、一方で、低周波誘電分散が存在することを見出している。この誘電分散の起源を説明するために、局所的に生じる反強磁性クラスターが、格子歪みも伴うモデルを提唱した。3.ZnCr_2O_4単結晶試料を用いた中性子回折を行い、T_N=9K以下で現れる磁気Bragg反射の電場磁場冷却効果について調べた。本年度の実験では、磁場のみの冷却効果の存在を確認した。ZnCr_2O_4の[110]方向に磁場(H>1T)をかけて冷却すると磁気反射強度は、無磁場冷却の場合に比べて、増加する。一方で、[001]方向の磁場冷却効果は、存在しない。引き続き平成13年度に他の方向の磁場冷却効果の有無をくわしく調べ、磁場冷却効果の起因について議論する予定である。以上より、ZnCr_2O_4は、(1)通常の常磁性相から、

(2)局所的な格子歪みを伴う反強磁性的なクラスターの共存する状態を経て、(3)ネール温度で、構造相転移を伴う一次相転移によって長距離反強磁性秩序を形成すると考えることができる。
FDTD法を用いたMMICの設計法に関する基礎研究

本研究は、MMIC設計法の確立を目的とし、その第一段階として、いくつかのマイクロストリップ回路を例に取り、電磁界の数値解析法の一つであるFDTD法を用いて、その特性を解析すると共に実験によりその妥当性を確認したものである。いかに本年度の主な研究成果を述べる。1.マイクロストリップフィルタの特性解析:マイクロストリップ線路で2種類のフィルタを設計し、FDTD法によってその通過特性を解析した。さらに実験により本解析法の妥当性を示した。本手法は、従来の分布定数による設計法では設計できなかった条件下でも極めて精度良く設計できる方法であることを示した。また、FDTD法の計算では、マイクロストリップ線路の新しい給電モデルを提案し、その有効性を理論的・実験的に示した。さらに、マイクロストリップ回路のような平面回路解析では、FDTD法の吸収境界条件は特に注意する必要がなく、従来の比較的簡単なMurの方法で十分であることがわかった。2.スパイラルインダクタの解析:MMICの設計に極めて重要で、かつ従来の分布定数法では設計の困難なエア-ブリッジ付きの方形スパイラルインダクタの特性をFDTD法で解析した。計算値と実験値とは良く一致し、本解析法の妥当性が実証された。また、基板が有限の大きさであると、基板側面に沿って伝搬する波が比較的大きいことがわかった。しかしながら、回路の形状が複雑になると、計算機の容量をかなりとり、計算時間も増大する。少ないセルで実際の回路を如何にモデル化するかが今後の課題である。また、MMICの設計のためにはアクティブ素子のモデル化が重要であり、残された大きな問題の一つである。
非線形応答を示す超分子を利用したセンシングシステムの創製

化学センサにおいて、対象となる分子種・イオンを選択的に結合し、色調変化、蛍光強度変化あるいは電気化学的変化等の読み出し可能な物理シグナルへと変換するように設計することが重要である。化学センサで求められているのは対象分子種に対する高選択的・高感度での読み出しである。しかしながら、高選択制、高感度、親和性の向上はそれぞれ相反する考え方であり、従来の化学センサはいずれかを犠牲にしており、全てを兼ね備えた化学センサの設計は困難であると長い間考えられてきた。本基盤研究においては、高感度化を目指し、1次元性の化学センサの構築とさらなる高次元配列を可能とする方法論を模索した。また、類似化合物の中から高選択的に目的化合物を識別できる新規なコンセプトを探索した。結果として、1次元、2次元、3次元と配列制御するための機能性分子を新たに開発し、2次元高分子というあらたな概念を提案した。これらはAlignerと名付けられた。さらには、配列させるための新たな手段として、1次元高分子に巻き付くことの出来るオリゴマーを開発し、混ぜるだけで1次元性の化学センサが2次元に配列することを見いだした。これらの結果を今後利用することにより、これまで以上の高感度読み出しが可能となると思われる。この考え方とは別に、高選択的な化学センサの設計・開発も行った。アロステリズムを示すホスト分子に不斉部位を導入することにより、多段階平衡を利用した「完全不斉認識」に成功した。今後高分子化することにより、選択的分離剤への展開が見込まれる。化学センサにおいて、対象となる分子種・イオンを選択的に結合し、色調変化、蛍光変化あるいは電気化学的変化等の読み出し可能な物理シグナルへと変換する様に設計することが重要である。化学センサで求められているのは対象分子種に対する高選択性、高感度での読み出しである。対象分子種に対する高親和性は化学センサの機能を考えた場合、デメリットとなる。すなわち.対象物質(ゲスト)と化学センサ(ホスト)との親和性が高すぎると逆過程つまり放出が遅くなり、繰り返し利用やリアルタイムで濃度変化がある系のモニタリングを考えた場合はデメリットとなる。よって、適度な親和性(対象系によって異なる)、高選択性、高感度、繰り返し使用と速い応答を兼ね備えたセンシングシステムの創製は重要な課題であると考え、以上の機能を兼ね備えたスマート化学センシングシステムの構築を目指して研究を行った。その中でも、協同性(アロステリズム)を示すホスト分子の設計と合成に特に力をいれ、(1)回転ドア型の分子が高いアニオン識別能を持つこと、(2)アロステリズムによる認識を利用して、認識につながる反応を促進できること、(3)単純な高分子であっても認識に伴う会合などの異なるシグナル経路が存在すると高感度で生理活性物質を認識・識別出来ること、(4)高分子化に伴う高感度化を目標とした、高分子配列法の新しいコンセプトの提案に関して、重要な結果が得られた。これらの結果は、すでに論文に掲載済みあるいは今後掲載される予定である。本年度は、高感度化を目指し、1次元性の化学センサの構築とさらなる高次元配列を可能とする方法論を模索した。キシリレンジアミン部位はパラジウムと選択的に2:1錯体を形成するが、これを一次元ポリマーとした場合、23倍の感度向上が確認された。さらに2次元、3次元と配列制御するための機能性分子を新たに開発し、2次元高分子というあらたな概念を提案した。

さらには、配列させるための新たな手段として、1次元高分子に巻き付くことの出来るオリゴマーを開発し、混ぜるだけで1次元性の化学センサが2次元に配列することを見いだした。これらの結果を今後利用することにより、これまで以上の高感度読み出しが可能となると思われる。この考え方とは別に、高選択的な化学センサの設計・開発も行った。アロステリズムを示すホスト分子に不斉部位を導入することにより、多段階平衡を利用した「完全不斉認識」に成功した。今後高分子化することにより、選択的分離剤への展開が見込まれる。本年度は、高感度化を目指し、1次元性の化学センサの構築とさらなる高次元配列を可能とする方法論を模索する。昨年度キシリレンジアミン部位はパラジウムと選択的に2:1錯体を形成するが、これを一次元ポリマーとした場合、23倍の感度向上が確認された。この系をさらに2次元、3次元高分子集合体へと変換し、10^3を超える感度の向上を目指した。また2次元、3次元高分子集合体の配列制御形式が感度に与える影響を検討するため昨年度見いだした高分子を配列させる機能性分子(Alignerと名付けられた)をさらに変更し、グリッド状集合体あるいは交互配列型集合体へと展開することに成功した。さらには、配列させるための新たな手段として、1次元高分子に巻き付くことの出来るオリゴマーを利用し、混ぜるだけで1次元性の化学センサが2次元に配列することを利用したセンシングシステムを検討するために、新規な巻き付き型ポリマーを合成し検討を行った。この考え方とは別に、高選択的な化学センサの設計・開発も行う。アロステリズムを示すホスト分子に不斉部位を導入することにより、多段階平衡を利用した「完全不斉認識」が可能な系を本年度は高分子化する手段を各種検討したが、現状では、機能を維持したまま高分子化することに成功していない。今後、開環重合が可能な官能基を修飾するなどにより新規な重合方法を検討し選択的分離剤への展開を目指すことが必要である。
軌道型グラスマン幾何の視点からみた等質空間の部分多様体論的研究

この研究は、リーマン等質空間上のグラスマン幾何に関するもので、「リーマン対称空間の等質部分多様体の分類問題」を考察するための初動的研究である。そのために、左不変計量を持つ3次元ユニモジュラーリー群上のグラスマン幾何を考察し、リーマン対称空間の場合にも、そのような考察が効果的であることを検証することを目的とする。3次元ユニモジュラーリー群は、J.Milnorによって、6種類に分類され、曲率や等長変換群など、その上のリーマン幾何に関する様々な性質が具体的に表示できる空間であることが知られている。この研究では、グラスマン幾何の様々な概念や性質をユニモジュラーリー群上で具体的に計算し、当該空間上のグラスマン束への等長変換群の作用から得られる各軌道に付随する(軌道型)グラスマン幾何の状況を把握することによって、3次元ユニモジュラーリー群のグラスマン幾何的曲面論の詳細を解明した。6種類のうち、4種類については既に、内藤、井ノ口、桑原によって考察されており、ここでは残された2種類(3次特殊ユニタリー群と3次特殊線型群)について考察した。得られた研究成果は、次のとおりである。(1)グラスマン幾何の幾何学状況の相違を反映した、グラスマン幾何に付随する全ての軌道の分類を得た。(2)グラスマン幾何に付随する曲面論が空集合にならない軌道全てを決定した。(3)付随する曲面論が空集合でない、各グラスマン幾何について、その曲面論の詳細を明らかにした。特に、全測地的曲面、平坦曲面、極小曲面、平均曲率一定曲面の存在問題を解決した。(4)概接触構造とグラスマン幾何的曲面論との関係、曲率とグラスマン幾何的曲面の分布状況など、3次元ユニモジュラーリー群全体におけるグラスマン幾何的共通現象を発見した。これらの成果は、リーマン対称空間で上記の問題を考察する上で有効な知見を与えると推察できる。以上の成果は、概要が口頭発表され、その詳細は、学術論文「Grassmann geometry on 3-dimensional unimodular Lie groups I,II」として、公表予定である。「対称空間上の軌道型グラスマン幾何に関する研究(1)」に関しては,「コンパクト単純Lie群の有限オーダー自己同型の分類理論」の検証及びその発展研究への着手を今年度に計画していた。これに関しては,研究分担者のサポートを受けながら,研究協力者を始めとする周辺領域の関連研究者達と意見交換を行い,情報の蓄積を図った。また,継続して行われてきたこの方面の研究に関して,J.Berndt, J-H.Eschenburg, H.Naitoh, K.Tsukadaの共同研究(11.の1番目の論文)が公表に至った。次に,「左不変計量を持つLie群上の軌道型グラスマン幾何に関する研究(2)」に関しては,3次元ユニモジュラーLie群で未解決のSU(2)上の軌道型グラスマン幾何の解明を目指した。これに関しても,研究分担者のサポート,特に,解析的側面のサポートを受けながら,研究協力者を始めとする周辺領域の関連研究者達と意見交換を行い,情報の蓄積を図りながら進めている。現在、解明に向けて詳細を計算中である。現時点では、SU(2)上の軌道型グラスマン幾何の分類が終わり,おおむね6種類に分類されることが分かった。さらに,各種のグラスマン幾何に付随する部分多様体論(曲面論)の詳細についても,あと2種類を残すところまで進行中である。

また,継続して行われてきたこの方面の研究に関して,井ノ口,桑原,内藤の共同研究(11.の2番目の論文)が公表に至った。また,本研究遂行は,研究分担者の成果(11.の3番目以降の論文)にも貢献した。(1)「対称空間上の軌道型グラスマン幾何に関する研究」に関しては,次に記述する3次元ユニモジュラーLie群上のグラスマン幾何の研究から得られる知見を見ながら、研究(1)の方向性を明確にすることを研究目的としていた。前年度に引き続く研究(2)の計算結果の整理検討及び関連研究者との議論によって、グラスマン幾何の存在に関して、各種軌道から反映されるオブストラクション(ある種の1階編微分方程式系の解の存在に関わるもの)があるという予想に達したが、それが幾何学的あるいはLie群論的に何を意味するのか解明する所までには至らなかった。(2)「左不変計量を持つLie群上の軌道型グラスマン幾何に関する研究」に関しては,3次元ユニモジュラーLie群の曲面に関するグラスマン幾何を解明することを目的にしていた。この方面の研究は、研究(1)の試金石となる位置づけにあるため、今年度の研究活動の重点項目にしていた。6種類ある3次元ユニモジュラーLie群の中で、特にグラスマン幾何について未解決であったSU(2)及びSL(2,R)に関して、軌道の分類及び各軌道に付随する曲面論の特性(極小曲面及び平均曲率一定曲面の存在)について考察を行った。軌道分類は完成したが、軌道の中のある2軌道に付随する曲面論的特性に関して、平均曲率一定曲面の存在が判明していない。この存在条件が、ある種の常微分線型方程式系の解の周期性と関連していることが判明したのは、新しい知見であるが、詳細については、現在、計算途中であり、総合的に学術論文として研究成果を纏めるところまで至らなかった。尚、関連活動として、「数学辞典」(第4版、岩波書店)のグラスマン幾何に関連する項目の執筆活動を行った。また、すでに記述したように、本年度は研究の中心課題において学術論文の発表にまで至らなかったが、研究分担者による研究成果は挙がった。(次ページ、11.研究発表に記載)(1)「対称空間上の軌道型グラスマン幾何に関する研究」に関しては、次の(2)に記述する3次元ユニモジュラーLie群上のグラスマン幾何の研究から得られる知見を通して研究の方向性を探ることを目的にしていたが、関連研究者達との討論及び次の(2)の成果からね軌道型グラスマン幾何の分類問題の解決のために、各軌道に付随する「グラスマン幾何の存在方程式」ともいうべき1階偏微分方程式系を幾何学的に解釈することが必要不可欠であるとの知見を得た。また、この方向の研究に関連して、対称部分多様体の分類に関する翻訳共著論文が出版された。(次ページ項目11.研究発表(雑誌論文)に記載)(2)「3次元ユニモジュラーLie群上のグラスマン幾何に関する研究」では、6種類ある3次元ユニモジュラーLie群上のすべての左不変計量について、軌道型グラスマン幾何の分類を達成し、さらに各軌道に付随するグラスマン幾何的曲面論において、全測地的曲面、平坦曲面、極小曲面、平均曲率一定曲面等の典型的曲面の存在状況及びそれらの幾何学的性質を明らかにすることができた。
がんの超早期発見・早期治療を可能にする複合機能化MRI造影剤・抗がん剤の基礎研究

当該研究課題では、がんの罹病率及び死亡率を激減させる為の高機能性医用材料開発の課題として、(1)(3)の課題を行い、約80%の進捗度を達成した。(1)糖デンドリマー型Gd-DTPA錯体MRI造影剤DEN-OH及びその改良型のGd-DTPA錯体誘導体の開発では、現在臨床使用されているGd-DTPA(r1=3. 5[mmol-1・s-1])の約8倍(r1=31[mmol-1・s-1])の造影効果があり、血管造影や幹細胞がんを鮮明に画像できるDEN-OHを開発した。(2)リン糖抗がん剤の開発では、現在臨床使用されている抗がん剤のGleevecとの比較に於いてU937細胞に対して約1000倍の抗腫瘍活性を持つ「多標的型分子標的抗腫瘍剤」のTBMPPを開発した。この新規な抗腫瘍剤は様々な種類のがんの細胞周期に共通なCdc25Bの発現を抑制するので、単剤に依る様々な種類の抗腫瘍剤として期待される。(3)の研究課題(非開示)では新規な薬剤の創製と評価を行った。当該研究課題では、(1)がんを選択的に描出できるMRI造影剤、(2)抗がん剤との複合機能化により複合機能化MRI造影剤・抗がん剤を開発する目的の基礎研究を行う。平成21年度は、(1)では、糖及び/又はアミノ基等の生体内分子認識機能を有する残基を外殻に持つGd-DTPA錯体を「非加水分解経路」により調製し、縦緩和率(r1)約20[sec^<-1>・mM^<-1>]の新規なMRI造影剤を再現性良く調製する方法を開発した。また、「加水分解経路」により、DEN-OHを調製する加水分解反応条件を検討し、DEN-HOとしてはr1値として約35[sec^<-1>・mM^<-1>]の造影剤を開発したが、再現性の良い反応条件を設定できなかった。研究の目的の(2)の複合機能化造影剤・抗がん剤の研究では、生体内分子を認識する糖及び抗がん剤としてがんを選択的・特異的に認識するリン糖とでハイブリッドすることにより、造影剤と抗がん剤の両方の機能を併せ持つ新規な薬剤を開発する研究を次の2つの方法で行った。(i)抗がん活性の高いトリブロモリン糖の水溶性化、(ii)糖デンドリマー型Gd-DTPA錯体のターミナル部の糖をグルコース及びリン糖誘導体との複合化、を行った。(i)のリン糖抗がん剤の水溶性化では、シクロデキストリンによる包摂化合物を調製し、水溶性化に成功した。しかし、MTT法による白血病細胞(K562及びU937細胞)に対する活性は、包摂前と比較し、増強されなかった。(ii)の当該複合機能化MRI造影剤・抗がん剤の調製に世界で最初に成功した。抗がん剤としての評価としてはMTT法によるin vitro評価を行った。当該の複合機能化「MRI造影剤-抗がん剤」のMRI造影剤としての効果のin vitro評価及び抗がん剤としてin vitro評価及び両者の機能の複合機能の評価は今後の課題である。今後の研究により当該の研究の目的が達成されれば、初期がん(ここでは、直径1mm程度の小さながん)を画像化すると同時にリン糖のがんに対する選択的・特異的な強い相互作用によって、がんに集積する従来にはない優れた「MRI造影剤-抗がん剤」の開発の基礎研究を達成できる。当該研究課題では、(1)がん選択的に描出できる糖デンドリマー型MRI造影剤、(2)新規なリン糖抗がん剤、(3)抗がん剤との複合機能化により複合機能化MRI造影剤・抗がん剤を開発する目的の基礎研究を行う。平成22年度は、(1)糖及び/又はアミノ基等の生体内分子認識機能を有する残基を外殻に持ち堅い構造の芳香族系配位子のGd-DTPA錯体を「非加水分解経路」により調製し、縦緩和率(rl)約20[sec^<-1>・mM^<-1>]の新規なMRI造影剤を再現性良く調製する方法を開発した。