hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
細径人工筋群を用いた生物規範超冗長ロボット機構の研究

本研究の目的は,細径人工筋を使用することで人間と同様の筋肉数・筋配置を持つ筋骨格ロボットを開発し,従来のロボットでは再現できなかった人体と同様の運動学的/力学的特性を実現することである.人体の骨格を忠実に再現した骨格標本に細径人工筋を取り付けることで,本目的を達成する.採用第2年度目の平成30年度では超冗長ヒト型ロボットの機能性実証試験を行い,各関節の基本動作を確認・統合し,複合的な動作を再現するコントロールシステムを開発,機能性実証試験では人間の立ち上がり,物体の持ち運び等の日常動作を行い,人体シミュレーション用のプラットフォームとして十分に機能することを実証する計画であった.当初の目的であった筋骨格駆動系の機能性実証を行うために,足部のコンプライアンスを測定するための試験機を構築した.これと平行して前年度に行った多繊維構造人工筋の規格に沿ったアクチュエータの製作,開発した体幹の改良を行って動作改善を行った.各関節の動作実験に加えて,足部のコンプライアンス試験を行うなどして筋骨格ロボットの力学特性を明らかにし,これを論文にまとめた.しかしながら,前年度に筋骨格ロボットの全身統合ができなかったこともあり,当初の計画通り複合的な動作試験を行うことは出来なかった.研究成果は海外学術誌や学会を中心に発表を行っており,解説記事においても発表しただけでなく,テレビや展示会といったアウトリーチ活動も積極的に行った.翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。本研究の目的は,細径人工筋を使用することで人間と同様の筋肉数・筋配置を持つ筋骨格ロボットを開発し,従来のロボットでは再現できなかった人体と同様の運動学的/力学的特性を実現することである.人体の骨格を忠実に再現した骨格標本に細径人工筋を取り付けることで,本目的を達成する.採用第2年度目の平成30年度では超冗長ヒト型ロボットの機能性実証試験を行い,各関節の基本動作を確認・統合し,複合的な動作を再現するコントロールシステムを開発,機能性実証試験では人間の立ち上がり,物体の持ち運び等の日常動作を行い,人体シミュレーション用のプラットフォームとして十分に機能することを実証する計画であった.当初の目的であった筋骨格駆動系の機能性実証を行うために,足部のコンプライアンスを測定するための試験機を構築した.これと平行して前年度に行った多繊維構造人工筋の規格に沿ったアクチュエータの製作,開発した体幹の改良を行って動作改善を行った.各関節の動作実験に加えて,足部のコンプライアンス試験を行うなどして筋骨格ロボットの力学特性を明らかにし,これを論文にまとめた.しかしながら,前年度に筋骨格ロボットの全身統合ができなかったこともあり,当初の計画通り複合的な動作試験を行うことは出来なかった.研究成果は海外学術誌や学会を中心に発表を行っており,解説記事においても発表しただけでなく,テレビや展示会といったアウトリーチ活動も積極的に行った.本研究の目的は,細径人工筋を使用することで人間と同様の筋肉数・筋配置を持つ筋骨格ロボットを開発し,従来のロボットでは再現できなかった人体と同様の運動学的/力学的特性を実現することである.人体の骨格を忠実に再現した骨格標本に細径人工筋を取り付けることで,本目的を達成する.採用第1年度目の平成29年度では細径人工筋群の研究開発を行い,筋繊維の数や筋肉形状を指標に多繊維構造人工筋の規格を定めて人工筋の多繊維構造の製作をシステム化し,超冗長ヒト型ロボットの全身開発を行う計画であった.当初の目的であった生物の筋肉群を参考に,この多繊維構造人工筋を使って各筋骨格構造に対応した人工筋モジュールを開発することに部分的に成功し,これまでに開発できなかった部位の開発に着手することが出来た.また,多繊維構造人工筋の規格を定めることで超冗長ヒト型ロボットの全身開発の準備を整えることが出来た.超冗長ヒト型ロボットの全身開発においては体幹の開発を行い,動作確認を行った.各種実験の準備を行うと同時に,冗長駆動系のためのコントロールシステムの検討を行った.しかしながら,細径人工筋の生産不足という想定外の要因によって,当初の計画通り全身開発を行うことは出来なかった.研究成果は海外学術誌や学会を中心に発表を行っており,解説記事においても発表しただけでなく,テレビや展示会といったアウトリーチ活動も積極的に行った.いくつかの研究成果は次年度に発表予定である.翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
心筋細胞内情報伝達系をターゲットとした心不全治療の試み

心筋細胞傷害の抑制に、JAK/STAT系が重要な役割を果たしていることをこれまでに報告しできた。特に、心筋細胞においてbcl-xLの発現を誘導し、doxorubicinによる活性酸素種の産生によるアポトーシスを抑制すること、STAT3が酸化ストレスに対して抑制的に働く分子を誘導することを明らかにしてきた。さらに、STAT3の活性化が心筋細胞におけるVEGF発現を誘導することを明らかにし、心筋リモデリングにおいて極めて重要な働きをしていることを、constitutive active STAT3 (caSTAT3)を用いて検討を行った。caSTAT3をアデノウイルスを用いて心筋細胞に過剰発現させると、心筋細胞におけるVEGF mRNAおよび培養上清のVEGFの発現増加を認め、さらには低酸素/再酸素化による心筋細胞傷害を軽減させた。次に、caSTAT3を心筋細胞に特異的に過剰発現させたトランスジェニックマウス(caSTAT3 TG)を作成し、心臓におけるVEGF発現増加とそれに伴う血管密度の増加を明らかにした。caSTAT3 TGを用いin vivo心筋虚血再灌流モデルにおいてSTAT3の心筋保護効果を検討し、その分子機構を明らかにした。caSTAT3 TGにおいてコントロールマウスと比較し明らかな梗塞領域の縮小が観察され、TUNNEL陽性心筋細胞の有意な減少が認められた。本研究結果により、JAK/STAT系が心筋リモデリングに重要な働きを示すとともに、STAT3活性がpreconditioning効果を示し虚血再灌流傷害に関与することが初めて明らかとなった。Doxorubicin(Dox)などによる心筋細胞傷害の抑制に、JAK/STAT系が重要な役割を果たしていることをこれまでに報告してきた。その中でも、特にSTATを介してbcl-xLが誘導されることに注目して、本研究においてまずその役割についての検討を重ねた。心筋細胞培養上清へのDox添加によりTUNEL陽性細胞の増加、MTSassayによるviabilityの低下およびCPKの放出が観察されたが、アデノウイルスベクターを用いたbcl-xL遺伝子導入心筋細胞(BCLにおいて、これらはすべて有意に抑制されていた。BCLにおいて観察された効果の分子機序を明らかにする目的で、Doxにより誘導される活性酸素種(ROS)を測定したところ、コントロールとBCLにおいて差は認められなかったが、チトクロームcの放出、caspase-3活性の増強、Baxの発現はすべて著しく抑制されていた。Doxはさまざまな心筋特異的遺伝子の発現を抑制することが知られているが、BCLにおいてこれらはコントロールと同様に抑制されていた。次にJAK/STAT系の酸化ストレスヘの関与についての検討を行った。LIFによりgp130を刺激すると、培養心筋細胞においてMnSODの発現増強が認められ、虚血再灌流に伴う心筋細胞傷害が軽減された。LIFの前投与がなくても持続活性型STAT3(caSTAT3)の遺伝子導入によりほぼ同程度の効果が得られた。LIFの作用はドミナントネガティブ型STAT3(dnSTAT3)を導入しSTAT3のシグナルを阻害することにより抑制されたが、MAP kinase阻害剤では影響を受けなかった。本研究結果より、bcl-xLの心筋細胞における発現増加は、DoxによるROS産生および心筋特異的遺伝子の発現抑制を改善することはないが、Baxの発現レベルを低下することにより、心筋細胞アポトーシスを抑制することが明らかとなった。さらにSTAT3は活性酸素種による心筋細胞傷害を軽減し、心不全に伴う心筋リモデリングに重要な役割を果たしていると考えられた。心筋細胞傷害の抑制に、JAK/STAT系が重要な役割を果たしていることをこれまでに報告してきた。本年度は、STAT3の活性化が心筋細胞におけるVEGF発現を誘導することを明らかにし、心筋リモデリングにおいて極めて重要な働きをしていることを、constitutive active STAT3(caSTAT3)を用いて検討した、まず、caSTAT3をアデノウイルスを用いて心筋細胞に過剰発現させると、心筋細胞におけるVEGF mRNAおよび培養上清のVEGFの発現増加を認め、さらには低酸素/再酸素化による心筋細胞傷害を軽減させた。

次に、caSTAT3を心筋細胞に特異的に過剰発現させたトランスジェニックマウス(caSTAT3 TG)を作成し、心臓におけるVEGF発現増加とそれに伴う血管密度の増加を明らかにした。そこで、caSTAT3 TGを用いin vivo心筋虚血再灌流モデルにおいてSTAT3の心筋保護効果を検討し、その分子機構を明らかにした。マウス心臓を用いた虚血再灌流傷害は、左冠状動脈前下行枝近位部を結紮し虚血を加え、一定の虚血時間終了後、結紮を緩めることにより再灌流を行った。TTC染色によって梗塞領域を評価したところ、コントロールマウスと比鮫しcaSTAT3 TGにおいて明らかな梗塞領域の縮小が観察され、risk area心筋の組織学的検討によりTUNNEL陽性細胞の有意な減少が認められた。虚血再灌流傷害ではpreconditioning効果が報告されている。本研究結果により、JAK/STAT系がpreconditioning効果を示し、またSTAT3活性が虚血再灌流傷害に関与することが初めて明らかとなった。
ネットワーク上の時間軸をもった最適化問題とその応用

ネットワーク上の時間軸をもった最適化問題に対する高速アルゴリズムの開発とモデル分析,および,実データを用いた社会問題におけるデータ分析への応用研究を重点的におこなった.具体的には,修理依頼の受付情報から修理に必要な部品の判別問題について,機械学習とネットワーク上の密集合を求める問題を組み合わせたアルゴリズムを提案した.また,通信ネットワーク上の粒度を考慮した場合のネットワーク設計問題に対して,光パス基準の定式化を行い,頑強なネットワーク設計のためのアルゴリズムを提案した.提案アルゴリズムでは,コスト設定,頻度分析のように複数段階を経ることが特徴である.一方,実データを扱う問題に対して,機械学習を多段階に行い極度に不均衡なデータに対しても有効な手法を示し,実データを用いて検証した.さらに,時間軸要素に着目したオンラインアルゴリズムにおいて,実データを用いたときのより良いスケジューリング基準の模索や,スケジュール結果に影響を及ぼす要素を明確にするために人工的なデータにより簡素なアルゴリズムの挙動を検証することをおこない,それらを論文として公表した.通信ネットワーク上の送受信パス決定問題に対しては,複数の貪欲アルゴリズムの挙動を調べ,また,最適解や上下界の比較をすることで特性を明らかにした.タクシーシェアリングにおいては,シェアリングによる移動時間の変化を考慮した料金配分の妥当性について議論して,論文として公表した.ネットワーク上で競合する情報拡散課程をモデル化したゲームのナッシュ均衡に対しては,パスグラフやサイクルグラフといった簡単なグラフ上での完全な特徴づけを与え,論文として公表した.ネットワーク上の最適化問題のアルゴリズム開発や時間軸が重要となるモデルの分析,実社会問題に対して実データを用いた分析と問題解決と幅広く研究を行い,学会発表や論文として公表をしてきた.これらアルゴリズム開発から得られた知見を基にアルゴリズム構築技法の確立や一般化には至っていないが,個別の問題に対するアルゴリズム開発や分析においては一定の成果を出している.実データを用いた社会問題におけるデータ分析へのネットワーク最適化アプローチの適用を中心に,時間軸を考慮したアルゴリズム開発を継続して行う.研究最終年度であるため,これまでの研究成果の公表や,様々な成果のモデルとしての体系化とアルゴリズム的な体系化も試みる.ネットワーク上の時間軸をもった最適化問題に対する高速アルゴリズムの開発とその応用のために,個々の最適化問題の研究やネットワーク解析を行った.ネットワーク上のフローに対し流れる時間を考慮した動的流の一つである,与えられた流量を流し切る最短時間を求める最速流問題に対する強多項式時間アルゴリズムの構築をし公表できる形にまとめると同時に,フローの増加と減少の非対称な性質についても見直しを行った.次にネットワーク資源配分問題に対しては,光ネットワークにおいて要求を最大に収容するときの指標を求める厳密解法とヒューリスティック解法を提案し,実際のネットワークをモデルにしたグラフ上でそれら解法の精度を比較した.さらに,次世代光ネットワークとして注目されているエラスティックネットワーク上での通信路とスロット割当問題を静的なケースについて扱い,代表的なアルゴリズムの挙動を比較し,通信路の選択方法と需要の割当順序について検討をした.他に,ネットワーク上の問題としてネットワークのダイナミクスに関わる解析や需給ネットワーク分割問題に関する強多項式アルゴリズムの開発もおこなった.また,時間的要素の扱いに着目し,オンラインスケジューリングの一事例である調理工程スケジュールの作成や,アプリケーション使用履歴データを用いてアプリケーションの使用状況変化の特性を明らかにした.調理工程スケジューリングでは,将来の情報を利用することでよりよいスケジュールを得ることに成功しており,公表の準備段階にある.アプリケーション使用履歴データ分析においては,ライフサイクルを定義することで時間的特徴の抽出に成功した.時間軸をもつネットワーク最適化の個別の問題に対する高速アルゴリズムの開発については,動的流問題については順調に進んでいるが,情報伝播モデルについては,その特徴付けが困難であった.一方で,オンラインの情報を扱うための基礎となるオンラインスケジューリングの事例としての調理工程スケジューリングでは,先の情報まで考慮することに成功しており,発表の準備をして概ね順調に進んでいるといえる.ネットワーク上の時間軸をもった個々の最適化問題に対する高速アルゴリズムの開発とモデル分析をおこなった.ネットワーク資源配分問題に関しては,エラスティック光ネットワーク上で需要を効率よく収容するための最適化問題を緩和して解くことで,高速に最適解が得られることを示した.また,交通ネットワーク上での会員制タクシーの時間指定のある乗客の割当問題に対して,配送計画問題の一種ではあるが時間設定が厳密であることにより問題が解きやすくなり実データの規模に十分耐えうるアルゴリズムを示した.さらに,乗合タクシーの乗客の割当とタクシー走行ルートの決定においても,時間軸の扱いにより,簡素なモデルになり,また,目的地を一つに設定することでヒューリスティックアルゴリズムが効果的であることを示した.

さらに,時間とともに情報が伝播するモデルでの競合ゲームにおいて,ネットワークを限定することでナッシュ均衡の存在性を示し,公表の準備段階にある.また,ネットワームの向きづけに関する最適化問題,ネットワーク上のサーバ配置に関する最適化問題,時空間ネットワークを用いたモビリティシェアリング問題など個々の問題に対するアルゴリズム開発を行った.時間軸要素に着目したオンラインアルゴリズムでは,少し先の状況を可能な範囲で意思決定に取り入れることによりスケジュール結果がより好ましくなることを示した.また,実問題では非常に複雑なモデルを簡素化して,スケジューリング結果に影響を及ぼす要素を抽出することを試みた.これらにより,時間とともに変化する状況への対応についての指針を得た.時間軸をもつネットワーク上の最適化問題や,時間軸の特徴をとらえるためのオンラインアルゴリズムの挙動解析などは順調に行い,学会発表を通して情報発信をしてきた.一方で,通過時間を考慮した動的流問題に関しては,与えられた流量を最速で流す方法を探す最適化問題に対して,これまで知られている非対称的な性質を整理したが,高速アルゴリズムの開発には至っておらず,今後の課題となっている.ネットワーク上の時間軸をもった最適化問題に対する高速アルゴリズムの開発とモデル分析,および,実データを用いた社会問題におけるデータ分析への応用研究を重点的におこなった.具体的には,修理依頼の受付情報から修理に必要な部品の判別問題について,機械学習とネットワーク上の密集合を求める問題を組み合わせたアルゴリズムを提案した.また,通信ネットワーク上の粒度を考慮した場合のネットワーク設計問題に対して,光パス基準の定式化を行い,頑強なネットワーク設計のためのアルゴリズムを提案した.提案アルゴリズムでは,コスト設定,頻度分析のように複数段階を経ることが特徴である.一方,実データを扱う問題に対して,機械学習を多段階に行い極度に不均衡なデータに対しても有効な手法を示し,実データを用いて検証した.さらに,時間軸要素に着目したオンラインアルゴリズムにおいて,実データを用いたときのより良いスケジューリング基準の模索や,スケジュール結果に影響を及ぼす要素を明確にするために人工的なデータにより簡素なアルゴリズムの挙動を検証することをおこない,それらを論文として公表した.通信ネットワーク上の送受信パス決定問題に対しては,複数の貪欲アルゴリズムの挙動を調べ,また,最適解や上下界の比較をすることで特性を明らかにした.タクシーシェアリングにおいては,シェアリングによる移動時間の変化を考慮した料金配分の妥当性について議論して,論文として公表した.ネットワーク上で競合する情報拡散課程をモデル化したゲームのナッシュ均衡に対しては,パスグラフやサイクルグラフといった簡単なグラフ上での完全な特徴づけを与え,論文として公表した.ネットワーク上の最適化問題のアルゴリズム開発や時間軸が重要となるモデルの分析,実社会問題に対して実データを用いた分析と問題解決と幅広く研究を行い,学会発表や論文として公表をしてきた.これらアルゴリズム開発から得られた知見を基にアルゴリズム構築技法の確立や一般化には至っていないが,個別の問題に対するアルゴリズム開発や分析においては一定の成果を出している.今年度から継続して,【1】時間実をもつネットワーク最適化の個別の問題に対する高速アルゴリズムの開発【2】時間軸をもつネットワーク最適化問題の共通の性質を抽出し,アルゴリズム構築技術の枠組みの確立と最適化問題全般への一般化【3】社会ネットワーク分析,ビックデータ解析への応用とそれら各分野で必要とする新たな最適化問題へのアプローチの3つの側面から並行して研究を遂行する.今年度同様に,【1】の理論面【3】のデータ解析面に重点を置き,アルゴリズム開発と時間軸を扱う指針の構築を目指す.今後も継続して3つの課題を並行して行う.
オピオイドはTLR4を介して急性肺障害を増悪させるか？

レミフェンタニルが免疫細胞を活性化して急性肺障害を誘発する可能性を検討した。ラットを用いて実験を行い、レミフェンタニルは持続皮下注射を行った。レミフェンタニルの至適投与量は投与終了後の反跳性痛覚過敏をもとに決定した。レミフェンタニルを投与しつつLPS刺激を加えたラット肺組織の炎症性サイトカイン発現量をリアルタイムPCRで定量した。また、肺組織におけるオピオイド受容体ならびにTLR4の発現を確認した。LPSの投与によりサイトカイン発現量は増加したが、レミフェンタニル投与の影響は明確にすることができなかった。肺組織ではオピオイド受容体およびTLR4陽性な細胞が認められた。急性呼吸窮迫症候群(Acute respiratory distress syndrome: ARDS)は炎症刺激により肺組織が損傷される疾患である。ARDSが重症化すると人工呼吸が必要となるが、一方で人工呼吸に伴いARDSが悪化する、いわゆる人工呼吸関連肺損傷とよばれる現象も観察されている。人工呼吸に伴う肺損傷の機序としては陽圧換気による肺胞上皮の機械的損傷の他に、人工呼吸中に使用される薬剤による薬剤起因性の機序を考慮する必要がある。本研究では、人工呼吸中に頻用されるオピオイドがARDSを増加させる可能性について調査することを目的とする。オピオイドは神経系に対して鎮痛作用を発揮するが、同時に急性耐性を生じて様々な副反応を惹起する。急性耐性が生じる際には、神経系においてグリア細胞の活性化が生じることが明らかにされている。また、グリア細胞や免疫担当細胞の一部にはオピオイド受容体が存在し、投与されたオピオイドがこれらの細胞に何らかの影響を与える可能性は高い。今年度は肺組織に存在する免疫担当細胞におけるオピオイド受容体の発現を調べるため、ラット肺組織を摘出し免疫組織化学法によってμ、κ、δオピオイド受容体がどのような細胞に発現するか確認する実験を行った。これらの抗体を用いた免疫組織化学の条件設定を行い、陽性細胞の発現を組織上で確認するに至っている。急性呼吸窮迫症候群(Acute respiratory distress syndrome: ARDS)は免疫反応の活性化により肺組織が炎症におちいり、結果として組織が損傷され肺機能が不全となる病態である。ARDS患者において人工呼吸療法は救命のため必須の治療法であるが、その一方で不適切な人工呼吸は肺損傷を悪化させることが知られている。人工呼吸中には患者の苦痛緩和のためオピオイドが投与されることが多い。オピオイドは神経系においてグリア細胞を活性化して神経炎症を惹起し、急性耐性の形成に関わると言われている。本研究は人工呼吸中に投与されたオピオイドが肺組織の炎症細胞を刺激して免疫反応を増強させ、人工呼吸関連肺損傷を増悪させる可能性を検証することを目的とする。昨年度にはラット肺組織を採取し、免疫組織化学法によりオピオイド受容体を持つ肺内の細胞を同定する実験を行った。これをふまえ、本年度には侵襲的人工呼吸モデルを作成、肺組織を採取してオピオイド受容体の発現に変化を認めるかについて免疫組織化学法を用いて検証を行った。侵襲的人工呼吸モデルの作成に難渋し、また、免疫組織化学法の結果が安定しないため発現変化を定量的に検討するには至っていない。また、研究に対するエフォートが当初の予定より少なくならざるをえず、動物実験に加えて、人工呼吸療法中の患者におけるオピオイド投与の有無と予後の観察や文献のとりまとめなどにより研究を継続せざるを得なかった。侵襲的人工呼吸モデルの作成と免疫組織化学法によるオピオイド受容体発現の結果の安定化が不十分であり、人工呼吸時の肺損傷とオピオイド受容体発現の変化について定量的評価に至っていない。本年度については、本研究に対するエフォート分割を予定よりも減じざるをえない状況となり、動物実験とともに、人工呼吸患者の観察などで研究を継続せざるを得ない状況となった。ARDS患者において人工呼吸療法は救命のため必須の治療法であるが、その一方で不適切な呼吸管理は肺損傷を悪化させることが知られている。人工呼吸中には苦痛緩和のためオピオイドが投与されることが多い。オピオイドは神経系においてグリア細胞を活性化させ神経炎症を惹起すると言われている。本研究は人工呼吸中に投与されたオピオイドが肺組織の炎症細胞を刺激して免疫反応を増強させ、肺損傷を増悪させる可能性を検証することを目的とする。これまでの研究期間において、ラット肺組織のオピオイド受容体の同定と急性肺損傷時のオピオイド受容体の発現変化を検討した。ラット肺にオピオイド受容体を同定することは可能であったが、急性肺損傷時の発現変化は明確な結果を得ることができなかった。本年度には、オピオイドの一種であるレミフェンタニルをラットに投与する実験を行った。投与経路に関して、経静脈投与および皮下投与、腹腔内投与を設定し、それぞれどの程度の容量が妥当であるかを検討するため、ラット足底に切開を加えた組織損傷モデルを作成し痛覚閾値の測定を行った。これらの研究結果より、ラット皮下投与によりレミフェンタニルを安定して投与することが可能であるとの結論を得た。肺損傷時におけるオピオイド受容体の発現変化について一定した結果が得られていない。

レミフェンタニル投与方法については確立したものの、肺組織を摘出しレミフェンタニルの影響を観察する実験は未実施である。急性呼吸窮迫症候群(Acute respiratory distress syndrome: ARDS)はさまざまな外傷や感染などが引き金となり肺内免疫反応が過剰となった結果肺組織の損傷が重篤化する病態である。ARDSは難治性で有り、有効な治療法が模索されている。ARDS治療中の支持療法として気管挿管による人工呼吸が用いられる。人工呼吸は苦痛を伴うため、人工呼吸中の患者にはオピオイドが頻用される。オピオイドは神経の免疫反応を惹起するとの報告があるため、人工呼吸中に投与されたオピオイドが肺組織の免疫反応を増強させ、肺損傷を増悪させる可能性を検証した。これまでの研究期間において、ラット肺組織のオピオイド受容体の同定と急性肺損傷時のオピオイド受容体の発現変化を検討し、オピオイドの一種レミフェンタニルを投与する動物モデルを作成した。今年度はレミフェンタニル投与下のラット肺組織の炎症反応を検討した。ラットにレミフェンタニルを60分間持続皮下投与した。対照群として生理食塩水を投与するラットを用いた。60分後に行動解析を行い、神経組織への炎症反応により痛覚過敏が生じていることを確認した。その後ラットから組織を摘出し、炎症反応の有無を検討した。知覚神経においては免疫反応が惹起されていたが、肺組織での炎症反応の有無は明確ではなかった。レミフェンタニルの投与量や投与時間により組織に対する影響には差が生じることが示唆された。レミフェンタニルが免疫細胞を活性化して急性肺障害を誘発する可能性を検討した。ラットを用いて実験を行い、レミフェンタニルは持続皮下注射を行った。レミフェンタニルの至適投与量は投与終了後の反跳性痛覚過敏をもとに決定した。レミフェンタニルを投与しつつLPS刺激を加えたラット肺組織の炎症性サイトカイン発現量をリアルタイムPCRで定量した。また、肺組織におけるオピオイド受容体ならびにTLR4の発現を確認した。LPSの投与によりサイトカイン発現量は増加したが、レミフェンタニル投与の影響は明確にすることができなかった。肺組織ではオピオイド受容体およびTLR4陽性な細胞が認められた。肺組織を用いた免疫組織化学法によってオピオイド受容体の発現を明らかにする実験に着手したが、条件設定に難渋しオピオイド受容体陽性細胞の断定には至っていない。来年度はエフォート分割に改善が見込まれる。侵襲的人工呼吸モデルを完成させ、オピオイドの投与を行いつつ肺における酸素化の程度や肺組織の乾湿重量比などを評価し、肺損傷に対するオピオイド投与の影響を検討する。また、オピオイド拮抗薬ナロキソンの肺保護効果の有無についても侵襲的人工呼吸モデルを応用して検証する予定である。オピオイド受容体発現の検討について、より安定した結果が得られるよう実験系の見直しを行う。また、レミフェンタニル投与ラットから肺組織を摘出し、炎症反応の状態を評価する実験を行う。集中治療免疫組織化学法の条件設定を行い、肺組織におけるオピオイド受容体陽性細胞の発現を明らかにする。
トマト半身萎凋病菌の病原性を決定する遺伝子の解明

トマト半身萎凋病菌(Verticilliumdahliae)のレース1に特異的な配列を含むDNA領域TomR1の中に、同菌のレースを決定する非病原力遺伝子VdAve1を見出した。本遺伝子の翻訳産物は、トマトの真性抵抗性因子Veにより認識されるエリシターである一方で、V.dahliaeのトマトに対する病原力を増強するエフェクタータンパク質でもあると考えられた。しかし、本遺伝子はV.dahliaeのトマトに対する基本的な病原性を決定する因子ではなく、病原力を増強する補助的な因子であると考えられた。平成23年度の研究において、トマト半身萎凋病菌(Verticillium dahliae)のレースを決定するエフェクター遺伝子(VdAve1)が見出された。VdAve1はトマトの真性抵抗性遺伝子Veに対する非病原力遺伝子であるだけではなく、菌のトマトに対する病原力を著しく増強する病原因子としても作用した。平成24年度に計画していた研究計画の一部はすでに平成23年度に達成できたため、国産の菌株におけるVdAve1の分布と病原性・レースの関係を調査した。その結果、調査した全てのレース1菌株は同遺伝子を持ち、一方で全てのレース2菌株はこれを持たなかった。従って、VdAve1の塩基配列よりデザインしたPCRプライマーを用いることで、トマト半身萎凋病菌のレースを的確に判別できると考えられた。VdAve1は本菌のレタス品種に対するレースも決定することが指摘されているため、このプライマーを用いて国内(茨城県)のレタスに新たに発生したV. dahliaeのレース検定を行ったところ、5菌株のうち4菌株がレース1、1菌株がレース2と判定された。従って、国内に未導入の抵抗性レタス品種を導入しても、国内にはすでにこれを打破するレース2が存在することが明らかとなった。一方、トマトに病原性を持たないV. dahliaeの菌株についても調査したところ、これらの菌株は一様にVdAve1を持たず、本遺伝子とトマトに対する病原性との関連性が示唆された。そこで、トマトに病原性を持たない菌株にVdAve1を導入したが、導入された菌株がトマトに対する病原性を獲得することはなかった。従って、VdAve1はあくまで病原力を補強する補助的因子であり、トマトに対する基本的な病原性を支配するものではないと考えられた。今後は、トマトに対する基本的な病原性を決定する遺伝因子を探索する必要がある。Verticillium dahliaeのトマト系レース1菌株のcDNAライブラリーを作成し、トマト系およびトマト・ピーマン系のレース1に特異的な領域を含む約32kbpのDNA配列(TomR1)をプローブとして選抜を行ったところ、478bpのcDNAが得られた。この塩基配列をゲノムDNA配列と比較したところ、5 ́非翻訳領域内に55bpのイントロンを持ち、135アミノ酸をコードする推定ORFを含む転写領域(ORF1と仮称)がTomR1内に確認された。そこで、ORF1およびその上流約500bpを含むゲノムDNA断片をサブクローニングし、糸状菌で働くハイグロマイシンB耐性遺伝子を含むプラスミドベクターpUCH1に挿入した。このプラスミドを用いてトマト系レース2(3菌株)を形質転換した。トマト系レース2の菌株は本来ORF1を持たないが、形質転換株はいずれもORF1を持ち、転写も確認された。そして、真性抵抗性遺伝子Veを持つトマト品種(桃太郎)に対する接種試験を行ったところ、非形質転換株およびpUCH1による形質転換株が病原性を示したのに対して、各形質転換株は病原性を示さなかった。従って、ORF1はVeの翻訳産物により認識される非病原力因子(AVR)をコードする遺伝子であると考えられた。一方、Veを持たないトマト品種(大型福寿)に対する接種試験では、非形質転換株およびpUCH1による形質転換株が弱い病徴しか示さないのに対して、各形質転換株は非常に強い病原性を示した。従って、ORF1の翻訳産物はトマトに対する基本的な病原力を担うエフェクターであると考えられた。なお、本研究の過程でオランダのワーゲニンゲン大学の研究チーム(カリフォルニア大学のメンバーを含む)がレース間のゲノム比較により同様の配列を見出したことが判明したため、以降は共同研究として双方の情報を共有しながら作業を進めた。当初計画していた通り、TomR1の中にVerticillium dahliaeの病原性およびレースの決定に関与する遺伝子を見出すことに成功した。本来は24年度まで継続的に行う予定であった内容(見出された遺伝子の病原性への関与調査、非病原力遺伝子としての作用の調査、レース判別用のPCRプライマーの作成)についてもすでに成果が得られているため、当初の計画以上に進展したと判断した。

平成24年度に計画していた研究内容のうち、「見出された遺伝子が非病原力遺伝子としての作用を持つか調査する」については、すでに結果が得られている。また、「見出された遺伝子にコードされるタンパク質の性状を調査する」については、見出された遺伝子にコードされているタンパク質のアミノ酸配列が植物のエクスパンシンと非常に相同性が高く、配列情報からその機能を推定することが可能であるため、当初計画していたような手の込んだ機能解析の必要がなくなった。一方で、「見出された遺伝子と病原性との関連性を調査する」については、本遺伝子がトマトに対する基本的な病原性にどの程度貢献しているかが十分解明できていないため、トマトに病原性を持たない菌に本遺伝子を導入するなどして引き続き調査する必要がある。また、「PCRを用いて菌株の病原性を判定する方法を開発する」についても、菌のレースを判定するためのプライマーはすでに開発できているが、トマトに病原性を持つ菌を識別するためのプライマーとしては検討が十分ではないため、引き続き研究を行う。これらに加え、当初の研究計画になかったことであるが、農業現場に発生している菌株を幅広く対象とし、本当に本遺伝子の有無が菌の病原性系統やレースと一致しているかどうか(例外的な菌が存在しないかどうか)を調査する。さらに余裕があれば、本遺伝子以外に本菌のトマトに対する病原性に関与する遺伝子が存在すると考えられる場合においては、その探索に着手する。平成23年度の研究においては、病原性系統およびレースに特異的なDNA配列中に存在する遺伝子の探索が極めて順調に進んだことに加え、同様の配列を見出して研究していることが判明したワーゲニンゲン大学およびカリフォルニア大学の研究チームとも情報を共有したこともあり、効率的に研究が進んだ。そのために当初の予定より物品費が抑えられた。また、共同研究先と結果公表時期を調整する関係で、平成23年度は成果公開にかかる経費(旅費、その他)も当初予定通りには執行しなかった。平成24年度には論文投稿および学会発表により成果公開を行う予定なので、平成24年度に持ち越した経費と合わせて執行する。物品費の持ち越し分についても、平成24年度には当初の研究計画にはなかった追加の調査や研究も行う予定であるので、これに充てる。
コーナーに関連したある種の高次不変量の幾何学的研究

四半面Toeplitz作用素の族の解析的指数がある種の離散空間上の高次不変量として位置づけられている.この視点を発展させ,ここでの高次不変量の幾何学的位置付けを明らかにすることを大きな目標として,四半面Toeplitz作用素の族の指数の理解の深化と,四半面Toeplitz作用素の指数理論の連続の空間の上へ展開に取り組む.本研究は近年物性物理学で盛んに研究されている高次トポロジカル絶縁体のトポロジーの定義や基盤を与えるものとしての意義もある.応用のための基礎理論の整備に取り組む.四半面Toeplitz作用素の族の解析的指数がある種の離散空間上の高次不変量として位置づけられている.この視点を発展させ,ここでの高次不変量の幾何学的位置付けを明らかにすることを大きな目標として,四半面Toeplitz作用素の族の指数の理解の深化と,四半面Toeplitz作用素の指数理論の連続の空間の上へ展開に取り組む.本研究は近年物性物理学で盛んに研究されている高次トポロジカル絶縁体のトポロジーの定義や基盤を与えるものとしての意義もある.応用のための基礎理論の整備に取り組む.
黄色ブドウ球菌感染症の新規治療法開発をめざした病原性因子の複合的機能解析

黄色ブドウ球菌の赤血球溶解毒素として知られていたβ-ヘモリジンが、ヒトケラチノサイトを傷害する活性をもつことを見いだし、これが皮膚に対する病原性因子であることを発見した。黄色ブドウ球菌感染が症状を増悪することが知られているアトピー性皮膚炎などのメカニズム解明に寄与すると期待される。また、放線菌が合成する物質nybomycinがDNA合成阻害薬キノロン耐性を獲得した変異型DNA gyraseを特異的に阻害することによって耐性菌増殖を抑制することを見いだし、新たな化学療法の道を拓くことができた。これらは当研究過程で得られた知見を元に、本研究枠外の他研究者と共同で得られた成果である。平成22年度の研究計画では当該年度に、黄色ブドウ球菌ゲノム情報に基づいて病原性に関与すると考えられる遺伝子群の欠損変異株の作製を予定していたが、計画に基づき研究を行い、以降の実験に供するべき準備を進めた。具体的には、黄色ブドウ球菌の染色体上にしか存在しない2つの病原性アイランドνSaα・νSaβ、及びその両欠損変異株に加え、それぞれのゲノムアイランド中でクラスターを形成する病原性が疑われる遺伝子群や、機能未知の遺伝子群などの部分的欠損変異株も作製した。さらに、ヒト免疫反応に関与すると考えられるMHC類似タンパク質をコードする複数の遺伝子の欠損変異株等も準備した。平成22年度は準備期間のため、多くの成果を発表する機会はないものと思われていたが、これらの欠損変異株を用い、実際に培養細胞系への感染実験を行った。作製した欠損変異の効果はまだ検討が必要があるものの、一連の研究で用いている強毒性黄色ブドウ球菌MW2株をヒト皮膚角化細胞(ケラチノサイト)へ黄色ブドウ球菌を作用させると、アトピー性皮膚炎増悪に深く関わると想定されるTSLPの分泌が増大することが明らかとなったたけ報告した。また、MHC様遺伝子欠損変異株を用いた実験では、同遺伝子がヒト好中球の貪食を抑制することなどを明らかにし、その結果に関しても報告することができた。上記のように、黄色ブドウ球菌の遺伝子には、ヒトの細胞に対し、未だ未知の機能をもつものが多くあると考えられ、研究計画を進めるに従い、次々と新たな発見があるものと期待される。23年度の研究計画では、「前年度に得られた欠失変異株シリーズを、野生株と対比させてヒト血球細胞に作用させ、細胞致死性や接着性の定量解析、サイトカイン産生性や、食細胞による貧食脳などを評価する。また、ヒト培養細胞系(皮膚細胞・免疫細胞など)に、これらの変異株を作用させ、形態の変化や、サイトカイン産生性を観察する。これらの実験により、ある症状をもたらす病原性遺伝子の組み合わせを考察する」とした。当該計画に基づき研究を遂行した結果、欠損変異株のうち、黄色ブドウ球菌に特異的で、ヒトへの病原性に深く関わると考えられたゲノムアイランドγSaα、γSaβを欠失したものは、ヒト血管内皮細胞・皮膚角化細胞・骨芽細胞・肺胞上皮細胞などに対する細胞毒性は野生株と比較して変化が無かったものの、免疫系細胞に対してのみ、細胞毒性が減じたり、逆に増加したりしていたことが判明した。一方では、ヒト角化細胞に対する毒性に大きく影響する遺伝子領域を新たに見いだしたりすることができた。上記のことから、黄色ブドウ球菌の病原性とは、主にヒト免疫系撹乱(異常亢進或いは抑制)によってもたらされるのではないかとの知見を得た一方、組織特異的に働く特定の病原性因子が、病原性の上昇に関与していることも併せて示唆された。また、黄色ブドウ球菌に対するヒト免疫系の応答も、ヒトの個体によって異なることを示唆するデータも得られており、以上を併せて論文を執筆中であり、当該成果は今年度中に開催される学会で発表する予定である。24年度の研究計画では、黄色ブドウ球菌から得られた欠失変異株シリーズを、野生株と対比させてヒト細胞に作用させて細胞致死性などを評価し、ある症状をもたらす病原性遺伝子の組み合わせを考察する一方、黄色ブドウ球菌がなぜ3割の健常人に常在するのかを明らかにすることを目的にした。その過程で、従来の認識を覆す発見をすることができた。その概要を以下に記す。強毒型黄色ブドウ球菌MW2株は容易にマウスへの皮膚定着を起こさないが、低頻度で定着した黄色ブドウ球菌は、β-ヘモリジン遺伝子を保持していることを見いだした。MW2はβ-ヘモリジン遺伝子にファージが挿入されているため同遺伝子を発現しないが、ファージ欠失により発現するように変化したのである。そこで、β-ヘモリジン遺伝子保持株と欠失株を作製してマウス皮膚定着実験を試みたところ、前者のみが効率的に定着することが示された。

さらにマウスだけでなく、β-ヘモリジン産生株はヒト皮膚角化細胞(ケラチノサイト)を特異的に傷害すること、さらに精製したβ-ヘモリジンはケラチノサイトを傷害するが、白血球溶解毒素ではそれが起きないことを証明した。この結果は、黄色ブドウ球菌がヒト皮膚に定着してアトピー性皮膚炎などを起こすメカニズムを説明すると共に、健常人に定着したり、或いは感染症を発症する場合には、ファージの脱着によってβ-ヘモリジン遺伝子のON/OFFをしていることを示唆している。β-ヘモリジンは臨床分離黄色ブドウ球菌の一部にしか見いだされない事実も、上述の考察と合致する。なお、マウス皮膚定着実験は成果・論文欄の筆頭著者片山が、ヒトケラチノサイトを用いた研究および論文corresponding authorは本申請者が担当した。今後は、黄色ブドウ球菌特異的遺伝子がどのように働いて種々の病態を引き起こすのかについての研究をさらに進めたい。上述の通り、目的とする研究成果がほぼ得られた上、新たな病原性因子の発見を示唆する結果も得ている。一方では、その解釈を巡る考察を行い、それを補強する新たなデータを得なければならないという課題もあり、引き続き論文による報告に注力しなければならない。全体として、順調に進展していると判断される。24年度が最終年度であるため、記入しない。黄色ブドウ球菌の特定遺伝子欠損変異株に対するヒト免疫細胞の応答性の違いは、ヒトに対する病原性の程度が何に依存するのか、という問題や、そもそもなぜ黄色ブドウ球菌が3割ほどのヒトにしか常在していないかという疑問に答える鍵になると考えられるため、引き続き当初計画に基づき研究を遂行する。同菌の遺伝的背景の差が、ヒトの免疫系相違に対してどのように応答するのかを考察する為、免疫細胞を提供するボランティアをさらに募る必要がある。この際、施設の倫理委員会を経る必要があるのか否かについても慎重に検討してゆきたい。
スタニルラジカル触媒を用いたインターエレメント化合物からのビニルラジカル生成

スズラジカルのセレンに対する強い親和性に着目し、本研究では1,2,3-セレナジアゾールにスズラジカルを作用させれば、1,2,3-セレナジアゾールからビニルラジカルが温和な条件下、効率良く発生できるのではないかと考え検討した。その結果、1,2,3-セレナジアゾールの分解二量化反応が触媒量のスズラジカルを共存させることで著しく促進され、1,4-ジセレニン誘導体が効率良く得られることが明らかとなった。この反応は、スズラジカルが1,2,3-セレナジアゾールのセレン上を攻撃し、セレン-スズ結合の開裂、窒素分子の脱離を経て、まずビニルラジカルが生成し、生成したビニルラジカルがもう一分子の1,2,3-セレナジアゾールと反応し、1,4-ジセレニン誘導体を生成したと考えられることで反応は上手く説明できる。このように系中でのビニルラジカル種の生成が示唆されることから、本方法により発生させたビニルラジカルの有機合成化学への利用を次に検討した。その結果、触媒量のスズラジカル共存下、1,2,3-セレナジアゾールとオレフィンの反応を行ったところ、ジヒドロセレノフェンが収率良く得られ、本反応がジヒドロセレノフェンの効率良い合成法としても利用できることを見い出した。本研究を通して、触媒量のスズラジカルを共存させることで1,2,3-セレナジアゾールとオレフィンの反応がジヒドロセレノフェンの簡便な合成法として利用できることを明らかにしたのみならず、従来ほとんど報告例のないスズラジカルが触媒的に働くという極めて興味深い反応を見い出すことが出来た。
成熟脳の神経回路網における可塑的転機の研究

成熟脳の神経回路形成には可塑的転機が存在するはずである.たとえば脳損傷後に高次脳機能の回復が起こることは臨床上明らかであるにもかかわらず、そのメカニズムは未だ解明されるに至っていない.脳損傷における機能回復は基本的には成熟脳におけるシナプス伝達機能の修飾によるものであることが考えられる.この回復メカニズム、すなわち可塑的転機が明らかになれば脳のシステム回路形成の解明にもつながる.本年度は電気生理学的な変化とstructure-based plasticityの関連を調べ、ニューロン単位のPET画像の実現に向けて研究を進めた.脳外科の手術のあとの脳損傷の回復期にPETで"DAG-spot"という現象が起こり、それがニューロン単位の現象であることが判ったが、何故それが出現するのかメカニズムは不明であった.今回、64channel recorder(Panasonic)を用いた海馬スライスの実験から、LTPの電気生理学的な変化とstructure-based plasticityの関連が明らかになった.LTPによりPKCやactinなどの活性が誘発され、それがDAG-spotの誘因となった.一方、ポジトロンCTを用いたマクロ的なアプローチでは、脳の損傷部に対応する代償的回路を複数の脳領域の単一神経群を画像化しmulti-centricな画像解析を行った結果、回復期には連合野に有意に"DAG-spot"が出現した.このことから損傷により活性化されたオールタナティブネットワークは連合野を介してsilentneuronを活性化し成熟脳の可塑的転機を促していることが明らかになった.成熟脳の神経回路形成には可塑的転機が存在するはずである.たとえば脳損傷後に高次脳機能の回復が起こることは臨床上明らかであるにもかかわらず、そのメカニズムは未だ解明されるに至っていない.脳損傷における機能回復は基本的には成熟脳におけるシナプス伝達機能の修飾によるものであることが考えられる.この回復メカニズム、すなわち可塑的転機が明らかになれば脳のシステム回路形成の解明にもつながる.本年度は電気生理学的な変化とstructure-based plasticityの関連を調べ、ニューロン単位のPET画像の実現に向けて研究を進めた.脳外科の手術のあとの脳損傷の回復期にPETで"DAG-spot"という現象が起こり、それがニューロン単位の現象であることが判ったが、何故それが出現するのかメカニズムは不明であった.今回、64channel recorder(Panasonic)を用いた海馬スライスの実験から、LTPの電気生理学的な変化とstructure-based plasticityの関連が明らかになった.LTPによりPKCやactinなどの活性が誘発され、それがDAG-spotの誘因となった.一方、ポジトロンCTを用いたマクロ的なアプローチでは、脳の損傷部に対応する代償的回路を複数の脳領域の単一神経群を画像化しmulti-centricな画像解析を行った結果、回復期には連合野に有意に"DAG-spot"が出現した.このことから損傷により活性化されたオールタナティブネットワークは連合野を介してsilentneuronを活性化し成熟脳の可塑的転機を促していることが明らかになった.
末梢神経再生促進因子の臨床的意義、評価および応用

本研究では末梢神経損傷後の再生神経の成長促進作用を有する生理的物質の効果をin vivoで評価しうる実験系の確立を目指し、ラット坐骨神経切断、部分切除を行い欠損部に閉鎖性シリコンチューブを挿入するシリコンモデルを確立した。この系を用いて各種生理的物質の検討を行う前にまず正常および損傷坐骨神経に存在する接着因子、神経栄養因子受容体、さらには情報伝達物質の存在を免疫組織化学的手法を用いて検討した。その結果、正常および損傷坐骨神経にはカドヘリン、インテグリンα6が存在すること、正常坐骨神経ではNGFの受容体であるtrkAはほとんど発現していないが損傷坐骨神経では発現していること、逆にBDNFの受容体であるtrkBは正常坐骨神経および脊髄の前角細胞に発現していること、さらには情報伝達物質であるPKC各種が損傷坐骨神経に存在することが判明した。以上の予備実験を経てまずNGF (Nerve Growth Factor)、BDNF (Brain Derived Growth Factor)、FGF (Fibroblast Growth Factor)等の一般に神経伸長促進因子と認められている生理的物質の検討を行った。その結果、閉鎖腔内に注入したNGF、FGFにより良好な神経再生が得られることが明らかとなった。特にNGFの至適濃度は1mg/ml、FGFの至適濃度は100μg/mlであった。またこの実験ではDiIという軸索を逆行性に輸送される蛍光物質を用いて神経の連続性を確認し得たことで新しい神経再生の評価法を確立することができた。以上のように本研究では臨床応用を見据えた実験系の確立と神経伸長因子の評価という成果が得られた。末梢神経損傷後の再生、特に成長円錐の伸長機構の研究は、まだまだ不明な点が多く、しかも成長円錐で確認されている分子と伸長機構の関連に関する研究は数少ない。我々は近年発見された再生神経伸長の分子機構に基ずいて神経伸長促進因子を検索し、伸長促進作用を持つ生理的物質の臨床応用への可能性を探る目的で研究を行っている。平成7年度はその効果をin vivoで評価しうる実験モデルを開発した。すなわちラット坐骨神経切断、部分切除を行い欠損部に閉鎖性シリコンチューブを挿入するシリコンモデルを作成した。このモデルは閉鎖系であることが最大の特徴である腔内の薬物濃度の計測、拡散、再生神経の伸長に影響する効果の検討に有利であると考えている。そしてこの閉鎖腔内に神経栄養因子でありNGF.FGFの投与を行い、これらによりラミニン等の各種細胞外基質と比較しても良好な神経再生が得られることが明らかになった。特にNGFの至適濃度は1mg/ml,FGFの至適濃度は100ug/mlであることを見いだした。さらにこの閉鎖性シリコンチューブのモデルを用いて神経再生を解析するために再生神経成長円錐を標識する蛍光物質であるDiIを用いてどこまで神経が伸長したのか、また再生軸策数を評価する方法を開発した。
知識国家の歴史的系譜に関する比較国制史的研究

知識国家とは、国民国家の意義と役割を知識の創発と循環に求める新たな国家概念を提唱したものである。本研究では知識国家の萌芽的な存立形態と系譜関係を歴史のなかに探求し再構成することを試みた。そのような関心から特に注目に値するのが、明治前半期の国家構想である。そこでは、近代的な国家の形成が、知識の集積と連携の推進というかたちで進められた。そのことを明確に意識していた人物として、伊藤博文と彼の意を体現するかたちで帝国大学の初代総長として知の制度化を担った渡邉洪基がいる。この両者を主たる対象として、明治期の知識国家の実態を考察した。2014年度は4月から7月までアメリカ合衆国のハーバード大学に滞在し、同大での知識創造の実践についてフィールドワークを行った。また、ワシントンD.C.においても、議会図書館での資料調査やジョージタウン大学での日本政府からの官僚派遣プログラムについて聞き取りを行った。アメリカでの実地調査において、大学の専門分化を抑制し、学際的研究を行うプロジェクト重視の組織運営と人材交流について認識を深めることができた。そこから、当初、近代日本の帝国大学創設期に同大初代総長の渡辺洪基によって推し進められた大学構想との異同について再検討する契機を得ることができた。調査の成果をもとに、8月以降、渡辺の評伝的研究の執筆を始めている。そこでは、萬年会、東京地学協会、統計協会などに結実された渡辺の明治初期の結社運動と学習院改革に傾注された穏健な行政志向の政治学校設立の試みの総合として、帝国大学とそこに設けられた国家学会の構想があったとの見取り図を示し、その実証に努めている。渡辺は大学を学識者と実務家との相互交流の場として構築し、国家の政策形成過程にも組み入れようとしていた。そのような大学構想は、アメリカのエリート大学の知識創造の実際と比較した時に、興味深い論点を提供する。そのような比較史的な考察も踏まえた渡辺論を今年度完成させる予定である。また、知識国家論の歴史的前提を整理するために、明治国家の指導理念を思想史的に分析する論文をドイツ語にて作成した("Die drei Bismarcks von Japan")。現在、瀧井が編集者としてドイツにおいて刊行する研究論集"Staatsverstaendnis in Japan"にそれを掲載するべく準備を進めている。知識国家論の理論的構築に向けて、ハーバード大学で行われたシンポジウム「失われた20年と日本社会の変容」において、「Japanese Society as a Place for Knowledge Creation and Cooperation」と題した研究報告を行い、また、「20世紀と日本」研究会において、「日本文明論の課題ー知識国家論の課題ー」と題して報告した。両者はともに知識国家論の理論化へ向けた序論的考察であり、そこで受けた批判やレスポンスは、さらなる理論的肉づけにあたって大いに有益なものであり、現在その作業を進めている。また、知識国家の歴史的先駆形態を掘り起こす作業として、帝国大学の初代総長であった渡邉洪基の評伝的研究を進めていたが、それを完成させることができ、現在、ミネルヴァ書房から刊行するべく編集作業が進展中である。また、ドイツのNomos社から刊行される予定の研究論集『Staatsverstaendnisse in Japan(近代日本の国家観)』については、出版社との各種折衝が難航していたが、その後は出版に向けて前進している。この論集においては、戦後における日本の立憲国家としての特質と特異性を論じ、将来的な展望として知識の循環を可能とするフォーラムとしての国家について理論的提言を行った。本研究プロジェクトのひとつの大きな課題であった帝国大学初代総長渡邉洪基の研究を単著として刊行する目途がついた。すでに脱稿し、出版社も確定しており、今年度中に発表できる予定である。本研究では、「知識国家」という概念装置を提示し、その理論的構築を行うための基礎的作業として、その系譜を探求する歴史的考察を行った。そもそもこのような研究に想到したのは、研究代表者が伊藤博文の国家構想や政治思想を検討していたことに起因する。伊藤は立憲国家が極めて知的な構成体であると認識し、そのようなものとして国家の制度改革を終生にわたって追求していた。1889年の大日本帝国憲法の制定に先駆けて帝国大学を創建し(1886年)、それと連動させて官僚機構の刷新を行ったことはその一例である。伊藤にとって立憲体制は、それを側面から支える行政の働きがなければ効果を期待できないものであり、そのような行政の確立のためには大学で専門知を身につけた学識官僚が不可欠とされた。また、伊藤は、立憲国家が始動した後には、議会中心の政治へと徐々に移行することを志向し、政党の改良に努めた。1900年の彼による立憲政友会の創設はその表れである。ここで伊藤は、政党を政権獲得のための道具として考えていたのではなく、むしろ地方と中央政府との間で知識を還流させるためのフォーラムのようなものとして構想した。一言で言えば、伊藤が考えていた政党は、地方の経済的利害を政策要求へと知的に変換し、中央へとつないでいくシンクタンク的なものだった。そのような伊藤の「知識国家」構想を肉付けしていった人物として、本研究では特に渡邊洪基に注目した。渡邊は帝国大学の初代総長を務めた人物であり、伊藤との関係では立憲政友会の創立委員も歴任した。そのほか、「三十六会長」の異名をとり、数多くの学術組織の設立と運営に関与していた。