hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
新たなマクロ計量モデルの構築と大規模データを用いた経済予測への応用

(3)世界同時大不況において金融市場を震源とするショックが果たした重要性を定量的に示した。資産価格の研究でも以下の成果が得られた。(1)国債先物オプション価格データを用いて、財政持続可能性に対する市場参加者の信認が各種ニュースに反応するかを分析した。(2)マイナス金利政策下における経済主体の期待の効果を計量的に分析すべく、ニュースショックが国債イールドにどのような影響を与えるのかを計測した。(3)多変量金融時系列の分散・相関係数の変動をモデル化するために、多重ブロック均一相関モデルに高頻度データに基づく観測方程式を追加したモデルのベイズ推定方法を開発した。(4)Threshold Realized GARCHモデルとそのベイズ推定法を提案し、それを日米の株価指数に応用してValue-at-Riskの精度が高まることを示した。本研究課題の中心となるVARモデルやマクロ理論モデルに関して数多くの研究成果が得られた。また、本研究課題で重視する資産価格の高頻度データを用いた分析でも重要な研究成果が得られた。研究を中断している、時変VARモデルにおいて金融危機や東日本大震災等の大規模なショックを考慮するための誤差項の分布の改良については、本研究で行った極値理論の新たなモデル化の応用を試みる。それと並行して、今後は予定通り研究を進める。平成30年度前半は、VARモデルとDSGEモデルを大規模データや周期の異なるデータを用いて推定できるように、ファクター・モデル、MIDASを用いて拡張する。平成30年度後半は、それまでに改良・拡張したモデルを日本の大規模マクロ経済データに応用し、マクロ経済予測や金融・財政政策の効果の実証分析を行う。また、平成29年度の研究成果の中でまだ査読付学術誌に掲載されていない論文を改訂し、新たな研究成果と共に査読付学術誌への掲載を目指す。
雑食性昆虫における栄養分選好性行動の代謝系および内分泌系による調節機構の解明

コオロギや鈴虫など雑食性昆虫は、植物食と動物食をバランスよく食べないと、成長・生殖・行動が異常となる。このバランス良く食べるメカニズムは、Self-selectionとして1930年代に提唱されているが、生理学的な研究に留まり、分子レベルで記述するには至っていない。申請者は、これまで雑食性のフタホシコオロギを用いて、栄養分選好性が脳神経系の分泌系と、脂肪体の代謝系が協働的に機能することを見い出した。そこで、Self-selectionの本質である「何を食べたいか」を分子レベルで解明することを最終目標とし、内分泌系を代謝系に関わる分子メカニズムの大枠を俯瞰することを目的とする。
第二次世界大戦期、米英両国の世界地理認識の比較研究―地図史研究の方法論を用いて―

2014年度夏季に米国立公文書館と米連邦議会図書館、2015年度夏季に英国立公文書館と英国図書館で資料調査を行った。収集した史料・文献に基づき、2015年5月17日に富山大学で開催された日本西洋史学会で学会報告を、また同年10月17日に福島大学で行われた政治経済学・経済史学会秋季学術大会でパネル報告を行った。2015年度の研究成果を「第二次世界大戦期、アメリカ軍の標的地図」として、また2016年度に「第二次世界大戦期、米英同盟による地図作成ー『斜角遠近法標的地図(ギアリングスの地図)』を中心にー」として研究成果を発表した。基盤研究(C)申請の際に提出した研究計画に基づく研究活動として、第一に、2014年8月に、アメリカ合衆国国立公文書館で一次史料調査を行った。調査したのは、課題として扱う第二次世界大戦期のアメリカ戦略情報局の地理局史料、Record Group 226、ならびに地理局が作成した地図コレクション、Record Group 77である。第二に、課題に関連する欧文文献の調査を行い、必要な文献を新刊・古本などで入手した。第三に、これらの一次史料調査・二次文献調査に基づき、本学紀要『大妻比較文化』第16号(2015年)に研究成果として、「地図から読み解くアメリカの戦争ー第二次世界大戦期、アメリカ軍の『標的地図』ー」(pp. 62-71)を発表した。第四に、史料・文献継続的な史料の分析、二次文献調査の成果として、2015年5月16日から17日に富山大学で開催される日本西洋史学会の現代史部会2において、「地図化される世界ー第二次世界大戦期、米戦略情報局の地図作成部門の組織化とその役割」という学会報告を行った。申請時の計画通り、1年目の研究調査を踏まえて、2年目においては学会での報告を重視した。2015年5月17日、富山大学で開催された日本西洋史学会の現代史部会で研究成果を報告した。その際、地図史を研究する若手研究者と交流し、秋に行われる学会パネルを組むことになった。その後、夏季にイギリスでの調査に従事し、英国図書館の地図室で、米英両国の地図作成者が協力して作成した、ヨーロッパ戦線で用いられたという精密爆撃地図(斜角遠近法標的地図:Oblique Perspective Target Map)を発見することができた。アメリカ合衆国の第二次世界大戦関連研究などで言及されていることはあったにもかかわらず実物が掲載されておらず、また昨年の米国立公文書館・議会図書館での調査では、所蔵を確認できなかった地図であった。おそらくは、第二次世界大戦当時、作成されたイギリスにおいてのみ所蔵されてきたのではないかと考えられる。この発見した地図の作成過程については、英国立公文書館での調査でイギリス航空相の史料の中で、作成者並びに作成プロセスを記した史料を見つけることができた。これらの調査研究成果について、福島大学で開催された政治経済学・経済史学会において、報告を行った。その際、さまざまな分野の研究者の方にご意見をいただき、地図史研究継続への手ごたえを得ることができた。これら、一連の学会報告、夏季史料調査の成果については、大学研究紀要で論考をまとめて発表した。1年目の調査に基づき、2年目において、日本西洋史学会ならびに政治経済学・経済史学会の両学会で研究報告を行い、これらの調査研究報告成果を大学研究紀要において論考として発表することができた。また、学会での研究報告を通じて、地図史研究に従事する研究者と交流し、様々な情報交換を行うことができた。初年度には、米国立公文書館、第二次世界大戦期に陸軍航空隊によって用いられた空爆地図を調査した。米国国立公文書館地図室に所蔵されている第二次世界大戦期の地図について、とくに空爆地図に関しては、ヨーロッパ戦線に関するものが非常に少なく、むしろアジア・太平洋戦線に関する地図が多く所蔵されているという状況だった。アメリカ合衆国での調査過程で見出した対日空爆標的地図は、2色刷りの極めてシンプルな地図であった。この地図は、航空写真から建物などの詳細な情報を省略して地図化したものである。この対日空爆標的地図が「精密爆撃」を前提としない地図として作成されたことが理解できる。この調査に基づき、航空写真の地図化に関して2015年度に前述の「地図から読み解くアメリカの戦争」を執筆した。次年度に調査した英国図書館地図室で、こうしたシンプルな地図とは異なる地図を見いだした。それが、「斜角遠近法標的地図」である。しかし、英国図書館の地図室には、地図のみが所蔵されており、どのような経緯でこの地図が作成されたのかは不明であった。図書館での調査後、英国立公文書館に移動し、英航空省の史料を見いだした。そこから、この地図は、アメリカ陸軍航空隊の将校が提案、米英連合国が協力し、イギリスで作成したことが分かった。この地図は、ヨーロッパ戦線においてアメリカ軍が目指した「精密爆撃」用に作成された、標的上空侵入路誘導の補助的地図であった。この調査に基づき、2016年に「第二次世界大戦期、米英同盟による地図作成ー『斜角遠近法標的地図(ギアリングスの地図)』を中心にー」を執筆した。これら一連の作業を通じて、アメリカ軍は、太平洋・アジア戦線では主導的に、しかしヨーロッパ戦線ではイギリスとの連携を通じて空爆作戦・空爆地図作成を行ったことが明らかになった。

2014年度夏季に米国立公文書館と米連邦議会図書館、2015年度夏季に英国立公文書館と英国図書館で資料調査を行った。収集した史料・文献に基づき、2015年5月17日に富山大学で開催された日本西洋史学会で学会報告を、また同年10月17日に福島大学で行われた政治経済学・経済史学会秋季学術大会でパネル報告を行った。2015年度の研究成果を「第二次世界大戦期、アメリカ軍の標的地図」として、また2016年度に「第二次世界大戦期、米英同盟による地図作成ー『斜角遠近法標的地図(ギアリングスの地図)』を中心にー」として研究成果を発表した。基盤研究(C)申請書の研究計画にほぼ沿って研究を遂行している。海外史料調査・文献調査のみならず、成果として論文を発表、学術大会で発表も行うなど、当初の計画通りに進んでいる。研究実績の概要で述べたように、英国図書館ならびに英国立公文書館での調査の結果、米英両国の地図作成者が協力して精密爆撃用の地図を作製したことが明らかになった。申請時の段階では、アメリカ合衆国の戦略事務局の地図作成責任者である人物の所属した大学の図書館のコレクション調査を予定していたが、引き続き、発見した地図の作成状況、利用状況ならびに保存に関して調査する必要があるため、再び、イギリスにおける地図・史料調査を行いたいと考えている。この調査によって、米英両国の協力体制の在り方を明らかにしたい。この調査結果に関しては、英文論文を準備し、海外学術雑誌に投稿したいと考えている。人文学今後の研究計画として、基盤研究(C)の研究計画に基づき、2015年度夏季にイギリス、国立公文書館ならびに大英図書館で一次史料・二次文献調査を行う予定である。その調査結果に関しては、すでに2015年10月に開催される政治経済学・経済史学会で、パネル報告を行う計画である。海外での資料調査ならびに、富山大学と福島大学での学会発表等で旅費が平成27年度の年間予算を超過したため、基金として次年度に繰り越し、新年度になってから決済していただきました。これまでの研究・調査計画に関しては、大幅な変更はございません。昨年度、航空機運賃が比較的安く、旅行日程が若干短かったため差額が生じた。平成28年度に関しても、海外調査ならびに研究成果報告を積極的に行っていきたいと考えております。本年度は、差額分に関しては、2015年度日本西洋史学会(富山大学)での発表の旅費として使用する予定である。
健康保険組合における保健施設事業の評価

国際的に他に例を見ない急速な高齢化社会を迎えているわが国は、急増する医療費と負担者の減少に直面し、国民の創意と工夫によって対応しなければならない情況にある。WHO憲章によって国際的に確認された「健康権」を社会的に保障するために、各国で多種多様の方策が講じられているが、わが国では国民皆保険制度の発足によって、医療保険による医療受診を保障している。財源を被保険者が拠出する保険料に求めて、一切の国庫補助もなく、自主的な財政運営をしている健康保険組合こそは、医療保険の基本であり、「効果な医療費の活用によって、豊かな給付」を被保険者とその家族に保障する決め手は「効果的な保健施設事業の展開」以外に方策はない。このような考えの下に、第150号通達が出され、健康保険組合の主要な役割りを「医療費の補償から、医療の保障へ」の転換が図られることになった。このような状況下、本研究は第150号通達が出される以前と以後の健康保険組合の財政運営の推移を科学的に評価する中で、効果的な保健施設事業の方策を明らかにする目的で取り組んだ。まず、保健施設事業費については、財政窮迫組合も含めて、保険料収入の中に占める保健施設事業費の割合は、1985年以降の5年間に急増しており、行政通達の5%を上迴って年々増大しているのが認められた。さらに、保健施設事業費の中での体育奨励費が占める割合は、逆に固定施設の充実によって延びは小さかった。このような財政運営のもとで、各健康保険組合で実施可能な企業フィットネスの展開方法を検討し、マニュアルの作成を幅広い分野の専門家による協力を得て作成した。1.日常生活中において実践可能な運動処方について、社会体育の専門家からの意見聴取および職域における労働者、地域住民の生活実態調査を実施し、(1)実践的運動処方を作成する基礎デ-タを取得するためには、簡便な体力測定法の開発、生活中における運動量の簡便な推定法、生活習慣・作業状況の把握法を開発すること、(2)生活時間や作業状況を考慮し、しかも単一メニュ-ではなく実施者が個々の特性に合わせて選択しうる運動処方を作成すべきであること、(3)運動プログラム実施後の評価は、個人レベルのみでなく集団レベルでも行うべきであることなどが明らかとなり、現在その趣旨にそって具体的な方法を確立しつつある。2.主観的運動量評価法を開発するために、実生活中の活動量を心拍数により評価し、主観的評価法の妥当性を検討した。3.運動処方を実施するに際し、急性死等の発生リスクを除外する目的で、日常生活中の活動内容の記録と同時に血圧、心拍数の連続的変動を記録し、両者の関連を検討した。1.日常生活において実践可能で、しかも効果のある運動処方を作成するためには、運動処方を作成する基礎デ-タを収集するための簡便な体力測定法や生活中における運動量の簡便な推定法を確立しなければならない。本年度は、特殊な測定器機や専門的な検者がいなくても実施できる体力テストの項目選定、測定結果を個人別あるいは、集団的に評価するためのコンピュ-タ・プログラムを開発した。また、このプログラムによって分析した結果に基づき、日常生活の中で実践可能な運動を指導するための運動処方箋を作成した。また、今回開発した体力テストを実践するためのトレイニングを、製造業の健康管理担当者を対象に実施した。2.主観的に日常生活における運動量を評価するための質問紙の開発も行った。さらに、この質問紙による活動量を評価し、その妥当性を、心拍数の連続記録による評価を基にして検討した。3.職域健康保険組合の保健施設事業に対する取り組み状況を調査した。現在、保健施設事業活動が健保組合の収支に及ぼす影響を分析している。

全国の健康保険組合の財政収支については、長い年月にわたって資料を継続的に保存し管理してきたので、最終年を迎え、所期の目的に従って、保健施設事業に焦点を絞って、第150号通達以前と以後の経過を分析した。その結果、予想していたように、第150号通達は健康保険組合の運営と財政に顕著に影響を与えており、保険料収入に対する保健施設事業費の占める割合は、行政指導の5%を越え、6.7%に達していた。しかも、これら保健施設事業費の最近の延びは、「体力つくり」が中心になっていた。したがって、今後の健康保険組合の運営にとって、極めて重要な意義を持つのは、保健施設事業による医療費の効率的な活用であり、健康保険組合の事業として実施できる効果的な「体力つくり」のマニュアルの作成と考えた。「体力つくり」のマニュアルの作成に当たっては、健康保険組合の保健施設事業として実施可能な運動処方に重点を置いて、体力テストの項目バッテリ-と事業の成果を評価する方策に研究開発の重点をおいた。マニュアルとしては、体力づくりの企画及び運営に至る経過も重要であり、企画と運営を担当する人達の理解を得るための記述についても、各専門分野の人達の協力も得て検討を加えて完成した。ここに完成したマニュアルは、ただちに各健康保険組合の担当者が読んで理解できるものとして、記述に十分配慮した。体力つくり参加者の個々人についての運動処方と成果の評価には、さらに長い年月にわたっての追跡が必要であり、この研究テ-マによる研究活動は、今後も継続して行いたいと考えている。
アジア環境経済モデルの構築

労働投入量と資本ストックより構成される生産関数により得られた所得と食品消費の弾力性の推定を行なった。推計された関係式に対してシステム・ダイナミックス手法を適用し、アジア各国において、就業人口比率、資本投資、為替レートを外生変数とする食料需要モデルを構築し、実勢値を表現可能なモデルが得られたことを確認した。アジア各国の社会構造の変化を捉えるための検討を行なう中で、所得変化と都市人口比率変化の関係を推計した上で、都市人口比率と土地利用変化の関係式を計算した。その結果、所得を所与のものとするアジア各国土地利用モデルの構築が実現し、実勢値を表現可能なモデルが得られたことを確認した。土地利用変化モデルより得られた農地面積の変化と肥料投入による単位面積あたり生産性向上の関係式を推計した。また動物性資源については、絶対的な所得よりも、むしろ他国に対してどれだけ優位であるかが重要であると考え、為替レートを取り入れた相対所得により供給量を説明し、所得と為替レートを所与のものとするアジア各国食料供給モデルの構築が実現し、実勢値を表現可能なモデルが得られたことを確認した。アジア食料需要モデルと食料供給モデルを組み合わせたアジア環境経済モデルを構築し、実勢値を表現可能なモデルが得られたことを確認した。その上で西暦2010年までの資本投資、就業者人口比率を各種政府機関から発行されている統計データに基づいて予測値を計算し、為替レートが1994年の値で推移するものと仮定し、アジア各国食料需給予測値の計算を行ない、食料需給面からみたアジア各国が直面するであろう問題点について言及した。
患者の視点に立った2次活用システムDWHの構築とナショナルDBへの展開研究

大学病院におけるHISや電子カルテの開発、運用の経験を踏まえて、本院における真に使えるDWH構築を目指した。その経過の中で情報セキュリティ、情報活用、人材育成についても総合的に検討した。患者情報の2次活用(DWH)システム構築に関する具体的な展開については、2段階でのデータ取り込みを計画し、その結果構築は成功した。また、標準的なシステムメニューによる活用及び、SQLを併用して複雑なデータ活用についても実績を挙げて来ている。今後、人材育成を含めてDWHシステムの活用を図っていく。また、HER,NDBへの展開を踏まえて、他の同様な研究とも連携し推進していく所存である。医療情報学の究極の目的は、蓄積されつつある患者情報の有効な活用にあり、DWHシステムに関して、現状を調査整理し、「使えるDWHシステム」の構築という観点で研究を行った。これまでの病院情報システムでは、基幹業務系(OLTP)としてのオーダーエントリーシステム、電子カルテシステムが構築されてきたが、基幹業務系のデータベース(DB)には構造上の問題が存在した。この基幹業務系とは別に、経営支援や研究支援のための患者横断的研究を主目的とした情報系システム(OLAP)が必要である。本研究は2年間の1年目に当たり、患者情報の2次活用システムとして、効率的なDWH構築のための基幹業務系DBからのデータ抽出法とその問題を検討した。特に、(1)データソース仕様書の粒度・実データ検証、(2)データソースの種類、連携ベンダー数への留意、(3)データソースの詳細に対する理解度への留意等、を考慮して研究を展開した。具体的な展開については、ある一定期間の実運用に必要なデータのみを先行取り込みを行い、予定した全てのデータ収集を完了する以前に検証を行える環境を構築した。主な重要な点は以下の通りであった。1.HISデータである電子カルテや医事会計からDWHへの直接的なインターフェースプログラムなどを用いずに、中間DBを用いることで効率を図った。2.HISベンダーが構築する電子カルテ、医事会計、看護支援等のみならず、部門システムとも連携を図り、DWHへの取り込み範囲を広げた。3.文書管理システムとして新規導入のYahgeeとの連携を図り、テキストデータのみならずPDFファイルに存在するデータの2次活用を目指した。4.各部門との直接ヒアリングや画面イメージでの摺合せを行い、ニーズ確認を十分に行った。5.仕様書の分析と実データの検証に注力した。患者情報の2次活用(DWH;データウエアハウス)システム構築に関する具体的な展開については、2段階でのデータ取り込みを計画し、まずある一定期間の実運用に必要なデータのみを先行取り込み検証を行ったうえで、2段階目に本格的に取り込みを実施した。取り組みの特徴は下記の通りである。1HISデータである電子カルテや医事会計からDWHへの直接インターフェースプログラムや抽出ツール(例Ensemble )なども活用し、中間DBを用いることで効率を図った。2HISベンダーが構築する電子カルテ、医事会計、看護支援等のみならず、部門システムとも連携を図り、DWHへの取り込み範囲を広げた。3文書管理システムとして新規導入するYahgeeとの連携を図り、テキストデータのみならずPDFファイルに存在するデータの2次活用を目指した。4各部門との直接ヒアリングや画面イメージでの摺合せを行い、ニーズ確認を行った。5仕様書の解析と実データの検証に注力した。(有用なデータの欠落や、桁数・型の相違をチェックし、データソース仕様書の粒度を高くした。)6潤滑な導入だけでなく導入後のスムーズな稼働と適切な運用を支援できる体制を目指した。当初予定した本院DWH(データウエアハウス)の構築に時間を要した。具田的には、HIS(病院情報システム)上の電子カルテや分門システムからのデータ取り込みとその際のデータチェックに時間を要した。そのため、位置的なデータ分析プログラムの確認作業開始が遅れてしまったが、その後作業スピードを改善し、当初予定の分析可能な状況に至っている。近年、経営分析支援システム、医療文書システム、電子クリパスシステム、地域医療連携システムを有機的に連携させることが必要となっていた。これらの各システムとDWHとをどのように位置づけ、DWHの役割を明確にしていくことが重要となっていた。しかし、主にHISベンダーとDWH構築ベンダーとの十分な情報連携が必要であった。また、大学病院を中心に患者情報の2次活用システム(DWH)が構築され、いくつかの施設では実績を挙げているという報告があったが、十分な成果が挙げられている状況ではなかった。このような状況の下、大学病院におけるHISや電子カルテの開発、運用の経験を踏まえて、本院における真に使えるDWH構築を目指した。具体的なアプローチとして、次の3つの観点で研究を行った。観点1として、患者情報の2次活用システムでは、他の医療機関を含めて実績のある患者情報の2次活用DWHの実績と経験を整理するとともに、DBのタイプ(リレーショナル型、バラスドツリー型)の相違、実績、2次利用系としての適切性なども比較検討した。具体的な展開については、2段階でのデータ取り込みを計画し、その結果構築は成功した。また、標準的なシステムメニューによる活用及び、SQLを併用して複雑なデータ活用についても実績を挙げてきている。観点2として、地域医療連携支援では「あじさいネット」との連携を中心に、2次利用系からの展開についても問題点と拡張性を検討した。

観点3として、EHRシステム、NDBでは、最先端の海外の関連学会に参加し、世界的な視野で情報収集と分析を行った。今後、人材育成を含めてDWHシステムの活用を図っていく予定である。また、EHR,NDBへの展開を踏まえて、他の同様な研究とも連携し推進していく所存である。大学病院におけるHISや電子カルテの開発、運用の経験を踏まえて、本院における真に使えるDWH構築を目指した。その経過の中で情報セキュリティ、情報活用、人材育成についても総合的に検討した。患者情報の2次活用(DWH)システム構築に関する具体的な展開については、2段階でのデータ取り込みを計画し、その結果構築は成功した。また、標準的なシステムメニューによる活用及び、SQLを併用して複雑なデータ活用についても実績を挙げて来ている。今後、人材育成を含めてDWHシステムの活用を図っていく。また、HER,NDBへの展開を踏まえて、他の同様な研究とも連携し推進していく所存である。新DWHシステムの構築は、総合病院情報システム(HIS)の更新と同期を合わせて実行するため、今回導入したDWHとHISの中間に位置する中間DBの構築が遅れたため、DWHへのデータの移行と検証が予定よりも遅れたことが、本研究の進捗に影響を与えた。今後は、当初の研究目的を見据えつつ展開を早めていく予定である。新DWHの運用に当たっては、第一次バージョンとしての安定運用(しかるべき予測したアウトカム、成果の創出)に向けて、構築時の中心的メンバーであるワーキングメンバーを中心に運用実績を積んでいきたい。今後、中間サーバを利用したデータ抽出およびDWH構築の評価、業務利用目的と研究利用目的の2-way方式の評価、SQL利用環境の評価を進めつつ、ブラッシュアップを図っていきたい。また、他で展開中のプロジェクト(SSーMIX2の災害時の運用、平時の活用、千年カルテプロジェクト等)への参画や、情報収集を行いつつ、NDBへの展開も視野に入れつつ検討を進める予定である。医療情報学本研究では、新しい視点(HISーDWHーEHRーNDBへとシームレスに拡張し、情報セキュリティや情報活用、人材育成などの観点も交えた研究)でのアプローチを想定している。今後は、EHR、NDBへの展開も視野に入れつつ、通常の経営支援や研究支援のためにはDWHに対してどのような検索手法や統計解析手法が必要であるのかを現状調査を含めて分析する。最終的には、「使えるDWHシステム」のモデルを目指して研究を遂行する予定である。当初予定したDWHのデータベース構築に時間を要したことと、課題をさらに検討する必要が生じたため、1年間期間を延長しました。そのため、次年度使用額として確保しました。次年度も研究遂行のため、出張旅費等の経費が必要なため、次年度に使用額が生じています。適切な研究会や学会への旅費として使用する予定で、情報収集を行い、研究のまとめを行う予定です。申請時に予定したとおりの使用計画を想定しています。
酸化物超伝導体超格子薄膜における共鳴トンネル効果を利用した赤外光検出素子の研究

1.研究成果計画に沿った実験に入る前に、光検出動作に関する実験と、超格子薄膜形成に適した材料の検討が必要であった。以下その成果を述べる。(1)光検出動作:各種の酸化物超伝導体薄膜により作製した素子について、感度の温度変化、応答速度を測定し、準粒子効果による動作を確認した。感度はBapb_<0.7>Bi_<0.3>O_3、Ba_<0.6>K_<0.4>BiO_3がLa_<2-x>Sr_xCuO_4,YBa_2Cu_3O_7より一桁大きい。さらに、一連の研究から内部の接合は準粒子を媒介して共鳴しており、また、接合間の距離が短かい程感度が向上することが判明した。この事実は超格子の接合問隔を決める上で重要な知見となる。(2)三次元的構造の銅酸化物超伝導体:今迄に見出されている銅酸化物の超伝導体は、二次元的結晶構造をもつので、接合問隔を設計通りにして超格子薄膜を形成することが出来ない。そこで三次元的構造をもつLa_<8-x>Ba_xCu_8O_<20-8>の超伝導体化を検討し、セラミック試料でTc60Kのものを得たが、薄膜では成功していない。(3)新タイプの接合:YBCO/BKBOなるP形とn形の超伝導体による接合を作成し、ジョセフソン接合の特性を観測した。しかし、BKBOが多結晶性であったため、粒界接合の特性が混在した。2.今後の展開BKBO等の方がCuO系より感度が高いが、後者の方が動作温度が高く、化学的に安定である。もし、CuO系の感度を向上できれば大変有望となる。理想的なSーIーS.....の超格子薄膜を作製し、感度向上を計りたい。
新規接着分子GPI―80のSIRSへの予防・治療への応用

申請者は、GPI-80が炎症性疾患における有効なマーカー分子となるかを解析するために、GPI-80に対して特異的な測定系を確立し、各種炎症性疾患における血清中のGPI-80濃度を測定した。炎症性腸疾患であるクローン病の患者血清中のGPI-80濃度が健常人に比べ有意に上昇していたものの、末梢組織への著しい好中球浸潤を伴う潰瘍性大腸炎や慢性関節リウマチでは上昇していなかったことから、これらの疾患を同定するための指標にはならないと考えられた。一方、全身性の血管炎を特徴とする疾患であるWegener肉芽腫症では著しく血清中のGPI-80濃度が上昇していた。この疾患においては疾患の活動期に血清中のGPI-80濃度が上昇し治療を施すと低下していたことから、疾患の寛解・増悪の指標になると考えられた。申請者はさらに、遺伝子工学的手法を用いてGPI-80と免疫グロブリンのFc部分を融合発現させたキメラ分子(GPI-80-Fc)を作製し、この分子に特異的に結合する分子の検索を試みた。GPI-80-Fcの各種細胞への反応性をflow cytometryを用いて解析したところ、白血球、血管内皮細胞、線維芽細胞との結合性は見られなかった。また、Fc-GPI-80に反応すると血清中の因子を検索したが、特異的に結合する因子を同定することは出来なかった。申請者は、GPI-80がseptic shockにおける抵抗性に関与するかを解析するために、GPI-80トランスジェニックマウスに致死量のエンドトキシンを注入し、抵抗性に変化が生じるか検討した。その結果、GPI-80トランスジェニックマウスにエンドトキシンを注入したときの致死率は野生型マウスと比べて若干の抑制が認められた。しかし、GPI-80トランスジェニックマウスと野生型マウスでは、起炎剤を注入したときの白血球浸潤数、刺激した好中球のプレートへの接着能、化学走化性に違いが見られなかった。従って、本研究の結果からはGPI-80がエンドトキシンによって誘導されるseptic shockの進行やその抵抗性に関係しているかどうかについて明確な結論を得ることは出来なかった。
魚類寄生粘液胞子虫類の生活環-放線胞子虫の魚への侵入経路と発達過程-

1.蛍光抗体の作製と特異性の検定法:数種の粘液胞子虫胞子を病魚から採取し、超音波処理により胞子殻を破砕したもの(胞子殻と胞子原形質との混合物)を抗原として家兎血清を作製した。蛍光抗体反応は、各種胞子の塗沫標本およびパラフィン包埋組織切片標本を使って、FITC-Protein Aを用いた間接法により調べた。塗沫標本では胞子殻は反応したものの他種の胞子に対しても交差反応がみられた。なお胞子原形質には反応しなかった。ところが組織切片においては胞子殻のみならず原形質にも蛍光反応がみられ、特に原形質の反応は種特異的であった。これらの結果から、胞子殻には各種で共通抗原が存在しているが胞子原形質は種特異的な抗原性を有していること、また塗沫標本では抗血清が胞子殻を浸透しないため原形質と反応しないが、組織切片上では原形質断面が露出されるため反応しやすくなることが推察され、免疫組織学的な応用可能性が示唆された。2.免疫組織学的検査:自然感染魚を経時的に採材し、蛍光抗体を用いて組織学的に検査した。コイの鰓寄生Myxobolus koiの発達については、病害性の高い大きなシストを形成する場合と小さなシストで収まる場合の大小2型性が知られており、別種ではないかとの議論がなされていたが、本研究により両者とも抗M. koi血清に陽性で、同種である可能性が示唆された。また、Kudoa amamiensis感染ブリについては、体側筋に可視大シストがみられるより前の時期に、筋肉繊維細胞内に蛍光抗体反応陽性の栄養体が検出され、寄生体の発達に関する研究や早期診断にも有用である可能性が示された。今年度は放線胞子虫の量的不足のため人為感染魚を用いた実験はできず、感染経路の特定はできなかったが、免疫組織学的に粘液胞子虫を検出する方法が開発され、発達過程に関するいくつかの新しい知見が得られた。
行為の理解、推測、評価の認知的枠組みとしての文化的スクリプト:日・米・中比較研究

研究経過2003年12月日本における予備調査を行い,「努力」「10年後」「重要項目判断」「分配公正性判断」課題の調査票の開発を行なった.2004年1月,日本の大学生と社会人を対象に調査を実施.2月,中国側協力者1名が来日し,日本で開発した調査を中国で実施する際の妥当性について検討.3月,日本側研究者が訪中し,データのコーディング方法について打ち合わせを行なった.4月-5月の間、中国北京において大学生、成人社会人に対し調査を実施.8月北京で開催の第28回国際心理学会大会において「文化比較の理論的課題」についての基調講演および「分配公正性判断」についてのポスター発表を行った.12月集計方法及び分析方法に関する研究会を開催.2005年1月-2月:集計および日中比較,同3月:以上の国内研究集会による検討と北京における研究集会での検討を行った。研究成果目標のおき方。前研究における日米の比較では、日本が過程目標型で米国の達成目標型と対照的だったが、日本と中国はどちらも過程目標型で、比較的には日本の方が目標が明瞭であるが、達成に向かって強く動機づけられているとは言えない。主要トピック。中国は情景描写が多く、日本は日常活動の描写が多い傾向が「10年後」課題においてきわめて対照的であった。また中国の方が肯定的な感情の記述が多い。分配の公正性。日本の成人は、収入の性質に関わらず平等分配を是とする傾向が顕著である。日本の学生は収入の性質によって平等分配と貢献度分配にわかれ、中国の成人では収入の性質にかかわらず貢献度分配を是とする傾向がある。重要項目判断。日中の相関が高かったが、中国では真面目さ、習俗尊重、健康維持など、日本では家族、婚姻、個人特性などを重視する傾向が見られた。主要トピック。分配の公正性。重要項目判断。2002年6月、採択決定により研究分担者および協力者が会合し、従来の日米比較研究で顕著な対比が見られる調査項目を中心にバッテリーを組み、中国および日本国内の地方都市で実施する主プロジェクトと、文化間移動、幼児における文化的スクリプト、読み聞かせスタイル、効力感のそれぞれをテーマとするサブプロジェクトをたてること、及び担当者について協議決定。2002年7月、長野市における主バッテリーの予備調査計画策定。2002年9月、研究分担者柿沼がモンゴルにおける予備調査。必要あれば実施可能であることを確認。また研究協力者寺門が機材調達に関する折衝を開始。2002年9月、北京師範大学張厚燦教授(来日中)と数次にわたり協議、北京においていつでも調査可能となる。2002年10月、スタンフォード大学研究員Shapiro博士と5日にわたる研究集会を行ないスクリプトについての日米比較研究データの再分析と解釈を討議、調査項目の翻訳の妥当性を検討した。2003年1月。第2回全体会。東京及び長野で研究の進行状況につき各担当者より説明しそれにもとづく協議をおこなった。2003年2月。研究協力者唐沢、向田がスタンフォード大学他に出張、幼稚園内の日常生活に関する質問紙調査と、日本の子どもの日常場面のビデオに対する反応を調査した。2003年3月。研究担当者柿沼、上村はスタンフォード大学に出張、Fernald教授と日本の読み聞かせデータについて分析、今後のの処理方法を策定した。2003年3月。研究分担者中沢はカナダのバンクーバーにおもむき現地日本人学校を調査、今後の調査にも協力を依頼。以上が本年度の活動の概要である。

9月-11月の間研究代表者の東が健康のため活動が不可能だったので、主研究プロジェクトの進行が大幅におくれたため本年度は準備にあてることとし、代わりにサブプロジェクトを先行させた。幼稚園内での日常生活の分析:昨年度収集した幼稚園内での日常的場面についてのデータを分析し,幼児教育に関する文化普遍性と一貫性の傾向を見出し,発達心理学会での発表を行った.またこれらについて,幼稚園教員,保育園保育士,発達心理学の専門家を対象とした深層インタビューを実施した.現在,インタビューデータについて分析中である.本研究は,2004年3月日本発達心理学会第5回大会において,「日本,アメリカ,中国における幼児教育の文化的意味-文化内変動と文化間変動比較研究-」(唐澤真弓,松本朋子,向田久美子,Yeh Shu, Joseph Tobin)というタイトルでポスター発表を行った.母子の語り研究:9月に山形温海市にて,4枚の絵の母子の語り研究の資料収集をおこなった.以前に収集した東京と山形の資料に,今回協力の承諾が得られた母子13組の資料を加え,対立的な人間関係に関する語り構成の地域差に関して分析をおこなった.結果は,3月に日本発達心理学会第15回大でポスター発表をおこなった上,発達研究第18巻に投稿し,印刷中である.文化的スクリプト,日中比較研究:2003年11月に東洋代表と向田久美子,フォン・アイピンで北京師範大学のZhang教授を訪問した.日中比較研究について打ち合わせを行い,北京師範大学と中国人民大学にて予備調査を実施した.調査内容は,1.7年後の将来,2.過去数ヶ月間の努力,3.人物を物語る上で重要な情報,4.報酬分配である.これらのデータを日本(清泉女学院大学)で得たデータと比較検討し,質問内容の修正・変更を行った.なお,報酬分配の結果については,平成16年8月に開かれるICP2004にて発表する予定である.また,本調査の準備のため,2004年2月に北京師範大学のSun氏が来日し,調査項目等の文化的妥当性について検討した.さらに,3月に日本からスタッフ4名が中国を訪問し,最終的な調査票の作成,データ収集についての打ち合わせを行った.また,データのカテゴリーコード化について議論し,双方の合意を得た.中国における本調査は,来年度実施予定である.研究経過2004年4月-5月の間、「努力」「10年後」の2自由記述課題及び「重要項目判断」「分配公正性判断」課題を中国北京において大学生167名、成人社会人84名に対し実施。中国協力者によりコーデイングを行った。6月-7月、上の資料の部分的日本語訳と点検とコーデイング基準に関する日中の摺り合わせを行った。8月。北京で開催の第28回国際心理学会大会において「文化比較の理論的課題」についての基調講演および「分配公正性判断」についてのポスタ-発表を行った。なお期間中、日中研究実施担当者の打ち合わせ集会,10-11月:日中資料の整理と単純比較,12月:集計方法及び分析方法に関する研究・討議,2005年1月-2月:集計および日中比較,同3月:以上の国内研究集会による検討と北京における研究集会での検討を行った。研究成果目標のおき方。前研究における日米の比較では、日本が過程目標型で米国の達成目標型と対照的だったが、日本と中国はどちらも過程目標型で、比較的には日本の方が目標が明瞭であるが、達成に向かって強く動機づけられているとは言えない。主要トピック。
移動制約者の社会参加促進におけるヴァーチャルモビリティの可能性に関する研究

国内外の既存文献・研究のレビューおよび移動制約者へのインタビュー調査を通して、移動制約者の移動、活動、サイバー空間利用時の制約条件および実空間・サイバー空間のモビリティを向上させる施策の検討を行った。続いて、東京都心部、東京周辺部、北関東の3地域に居住し、小学校入学前の乳幼児・児童を持つ子育て中の母親1,000名に対して実施したアンケート調査データを分析し、居住地による交通システムおよび活動機会のバリアフリー環境の違い、および個人・世帯特性の違いによる、外出目的別の交通手段と外出頻度、バリアに対する意識の違いを明らかにした。また、東京都心部および周辺部における複数の自治体を対象に、障害者の日常生活における外出行動の実態とインターネット利用との関係を把握するためのアンケート調査を実施すべく、調査票の作成を行った。本研究は、個人の制約条件を強調したアクティビティベーストアプローチに基づき、実空間におけるモビリティの低い移動制約者を対象に、実空間およびサイバー空間における生活活動の実態、実空間およびサイバー空間におけるモビリティを制約する要因、実空間およびサイバー空間における潜在活動需要を把握し、移動制約者の社会参加促進におけるヴァーチャルモビリティの活用可能性を検討し、総合的なバリアフリー施策のあり方を検討することを目的とする。本年度は、国内外の既存文献・研究のレビューを通して、高齢者(歩行能力別、利用可能な交通手段別)、障害者(肢体、視覚、聴覚等障害種別)、育児中の(母)親等、様々な移動制約により実空間におけるモビリティが低いと考えられる属性の人々の制約条件に関して、移動時(交通システム)、活動時(活動機会)、サイバー空間利用時に分類した体系的な整理を行った。合わせて現在実施されている、実空間におけるモビリティおよびアクセシビリティを高め制約条件を緩和するための施策(ハードの整備、ソフト面の施策等)、サイバー空間に対する施策について、国内外事例の整理を行った。続いて育児中の母親を対象としてグループインタビュー調査を行い、実空間およびサイバー空間における日常の活動実態および制約条件を把握した。その結果に基づいて、公共交通サービスレベルの異なる大都市都心部、大都市郊外部、地方都市を対象に、育児中の母親の外出実態と制約条件を把握するためのアンケート調査票を設計した。また、個々人の現状の活動実態をパソコン上で時間・空間上に表示し、実空間およびサイバー空間における潜在活動需要と、サイバー空間における情報入手と移動代替といった活動可能性を検討できる、コンピュータベースの応答型グループインタビュー調査システムの開発可能性を検討した。本研究は、個人の制約条件を強調したアクティビティベーストアプローチに基づき、実空間におけるモビリティの低い移動制約者を対象に、実空間およびサイバー空間における生活活動の実態、実空間およびサイバー空間におけるモビリティを制約する要因、実空間およびサイバー空間における潜在活動需要を把握し、移動制約者の社会参加促進におけるヴァーチャルモビリティの活用可能性を検討し、総合的なバリアフリー施策のあり方を検討することを目的とした。具体的には、移動制約者として高齢者、障害者、育児中の親を対象として、(1)実空間における移動制約者は、制約の種類に応じていかなる外出活動に参加できないでいるのか、(2)それらの活動はサイバー空間で代替できているのか、あるいは代替可能性はあるのか、(3)実空間およびサイバー空間の双方でも参加できない活動が存在するのか、(4)それらの活動に参加するためにはどのようなハード面およびソフト面の施策が有効であるのか、という点を明らかにするものである。
糖尿病患者バイパス血管の長期開存を目指したＲｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ阻害薬の有用性

Rho/Rhoキナーゼ阻害薬は、ヒトバイパス血管における各種生理活性物質(セロトニン、ノルアドレナリン、アンギオテンシンII、トロンビンおよびADP)の血管収縮反応に対し、有意な抑制作用を示すことが明らかとなった。さらに、糖尿病バイパス血管で見られる各種生理活性物質の血管収縮増強作用を抑制することが明らかとなった。本研究結果は、Rho/Rhoキナーゼ阻害薬が、糖尿病患者バイパス術後のれん縮予防に有用な薬理学的ツールである可能性を示唆するものである。平成24年度、本研究において、糖尿病患者バイパス血管の長期開存を目指したRho/Rhoキナーゼ阻害薬の有用性について以下の点を明らかにした。1. Rho/Rhoキナーゼ阻害薬(塩酸ファスジル)は、糖尿病患者バイパス血管(内胸動脈および大伏在静脈)におけるセロトニン(5-HT)の血管収縮反応を有意に抑制し、糖尿病患者バイパス血管における有意な反応性増強を消失させた。2. Rho/Rhoキナーゼ阻害薬(塩酸ファスジル)は、糖尿病患者バイパス血管(内胸動脈)におけるノルアドレナリン(NA)の血管収縮反応を有意に抑制し、糖尿病患者バイパス血管における有意な反応性増強を消失させた。3. Rho/Rhoキナーゼ阻害薬(塩酸ファスジル)は、糖尿病患者バイパス血管(大伏在静脈)におけるアンギオテンシンII(AngII)の血管収縮反応を有意に抑制し、糖尿病患者バイパス血管における有意な反応性増強を消失させた。さらにその消失の程度は大きかった。本年度の研究結果より、Rho/Rhoキナーゼ阻害薬(塩酸ファスジル)は、糖尿病患者バイパス血管における各種生理活性物質(5-HT, NAおよびAngII)の収縮反応に対し、有意な抑制作用を示すこと、さらに、糖尿病患者バイパス血管で見られる各種生理活性物質の血管収縮増強作用を抑制することが明らかとなった。また、各種生理活性物質の中でも特にAngIIによる糖尿病患者バイパス血管の反応性増強に対して、著明な抑制効果を示す可能性が示唆された。平成25年度、本研究において、糖尿病患者バイパス血管の長期開存を目指したRho/Rhoキナーゼ阻害薬の有用性について以下の点を明らかにした。1. Rho/Rhoキナーゼ阻害薬(塩酸ファスジル)は、ヒトバイパス血管(大伏在静脈)におけるトロンビンの血管収縮反応を有意に抑制した。2. Rho/Rhoキナーゼ阻害薬(塩酸ファスジル)は、ヒトバイパス血管(大伏在静脈)におけるADPの血管収縮反応を有意に抑制した。3. Rho/Rhoキナーゼ阻害薬(Y27632)は、ヒトバイパス血管(大伏在静脈)におけるトロンボキサンA2アナログであるU46619の血管収縮反応に対しては、抑制効果を示さなかった。本年度の研究結果より、Rho/Rhoキナーゼ阻害薬は、ヒトバイパス血管におけるトロンビンおよびADPの収縮反応に対し有意な抑制効果を示すが、トロンボキサンA2アナログであるU46619に対する収縮反応に対しては抑制効果を示さないことが明らかとなった。本年度、糖尿病患者バイパス血管における各種生理活性物質の血管収縮反応に対するRho/Rhoキナーゼ阻害薬(塩酸ファスジル)の影響について検討した結果、糖尿病患者バイパス血管の反応性増強に、Rho/Rhoキナーゼ系の亢進が関与し、塩酸ファスジルが糖尿病患者バイパス血管れん縮に有効性を示す可能性を示唆する結果が得られた。このことから、本研究の目的である糖尿病患者バイパス血管の長期開存を目指したRho/Rhoキナーゼ阻害薬の有用性について、薬理学的、基礎的知見を提供することができたことから、本年度までに実施した研究の進捗状況はおおむね順調に進展しているといえる。今後は、トロンボキサンA2やトロンビンなどの血小板由来収縮物質に対するRho/Rhoキナーゼ阻害薬(塩酸ファスジル)の影響について検討していくとともに、各種生理活性物質の中でも特にAngIIによる糖尿病患者バイパス血管の反応性増強に対して、著明な抑制効果を示したことから、AngIIによる糖尿病患者バイパス血管の反応性増強のメカニズムを明らかにし、その抑制効果について詳細に検討していく。トロンボキサンA2やトロンビンなどの血小板由来収縮物質に対するRhoキナーゼ阻害薬(塩酸ファスジル)の前処置の影響を検討し、さらに、AngII受容体に対する抗体を用いたウエスタンブロット法により、糖尿病患者のバイパス血管反応性増強に関与する細胞内シグナルタンパク質と受容体タンパク質の同定および定量を行う予定である。従って、血小板由来収縮物質やAngII、各種抗体およびウエスタンブロットを行う上での消耗品の購入に研究費を使用する。
企業内工程解析・改善および商品企画・開発でのゼロエミッションへのしくみ構築

企業内工程における定量的な物質流の把握および公歪については当該企業トップの本学術研究に対する理解が前提となるのでトップとの面談を行った。結果として当該企業名,取引企業名特定の物質名および価格に関する開示は行なわないとの条件のもとで全面的な支援をいただいた。玉子焼生産工程における物質フロー:製造工程としては「原料受入保管,計量,冷凍卵粉砕,混合,搬送,調合,搬送,焼成,冷却,カット包装,金属探知重量チェック,殺菌,冷却,凍結,出荷梱包」の様に分けられ,これら工程での入力項目として原料系とエネルギー系とに分けて,平成9年6月の一ケ月間での物質流調査を行った。これら調査の具体的データについては「平成9年度最終報告会要旨集」に提示した。しくみについては,各工程でのライン別製造工程図作成に基づく危害(安全・品質),現状管理状況(管理項目),改善要望事項の管理表作成で廃棄物削減をはかっている。
新規オルガノイド培養法による肝芽細胞制御機構の解明

本研究では、胎生期の肝臓幹細胞(肝芽細胞)の制御機構とその破綻が肝芽腫をもたらす機構の解明を目指した。独自の肝芽細胞培養法を用いた実験により、Hippo経路のエフェクター分子YAPの活性化が長期増殖能を、β-カテニンの活性化はWnt非依存性を、またYAPとβ-カテニン両方の活性化はIGF-1の誘導を介して増殖因子非依存性を賦与することが分かった。さらに免疫不全マウスへの移植実験により、YAPとβ-カテニンに加えてc-Mycの活性化により腫瘍が形成されることが示された。以上の結果は、肝芽細胞の制御機構と肝芽腫の発生機構の一端を解明するものであり、今後の肝芽腫の治療法の研究に寄与すると期待される。本研究では、独自に開発した培養法を用いて、肝芽細胞の増殖と分化を制御する機構を解明するとともに、この機構の破綻が小児性肝臓癌の一種である肝芽腫の形成、進行につながる仕組みを明らかにすることを目的としている。本年度はまず、培養環境下において様々なシグナル伝達経路の活性化が、肝芽細胞にどのような影響を与えるか検討した。初めに、肝芽腫において高頻度に活性化が認められるHippoシグナル伝達経路のエフェクター分子YAPの活性化が肝芽細胞に与える影響を調べた。その結果、YAPの活性化が細胞老化を抑制すること、それにより肝芽細胞に長期増殖能を賦与することが明らかになった。注目すべきことに、YAPの活性は培養に使用するゲルの硬さによって変化し、硬いゲル中ではYAPがより強く活性化した。次に、肝芽腫において同様に高頻度に活性化しているβ-カテニンの機能を解析した。その結果、β-カテニンの恒常的活性化により、肝芽細胞のWnt非依存的な増殖が促進されることが分かった。興味深いことに、YAPとβ-カテニンの両方を活性化すると、肝芽細胞は増殖因子の非存在下でも生存し、増殖した。この増殖因子非依存性は癌細胞の一般的特徴の一つであり、肝芽腫の進行過程における細胞の性質の重要な変化を反映していると考えられる。そこで、この現象の分子機構について詳細に解析した。その結果、YAPとβ-カテニンが増殖因子の一種であるIGF-1の発現を誘導すること、それにより下流のPI3K-Akt経路やERK MAPキナーゼ経路を活性化することで、増殖因子非依存的な肝芽細胞の生存と増殖を促進することが明らかになった。今後は、in vitro培養法で解明されたこれらの分子機構が、生体内における肝芽腫の形成や進行に実際に関与するかどうか、マウスモデル等を用いて検討する予定である。平成28年度の研究計画では、培養環境下における肝芽細胞の分化誘導法を確立すること、種々のシグナル伝達経路の肝芽細胞における役割と作用機序を解明することを目標としていた。このうち分化誘導法については、胆管上皮細胞への分化誘導条件が設定できたものの、肝細胞への分化誘導法は現在のところ確立できていない。この点については、来年度も引き続き検討が必要である。一方、シグナル伝達経路の機能解析では、重要な進展が見られた。まず、肝芽腫において高頻度に活性化が見られるYAPとβ-カテニンに注目して、機能解析を行った。その結果、YAPとβ-カテニンの活性化がそれぞれ長期増殖能とWnt非依存性を肝芽細胞に賦与することが分かった。また、詳細な分子機構は不明であるが、YAPの活性が細胞周囲のマトリックスの硬さによって制御されることも分かった。YAPの活性化が肝芽細胞に長期増殖能を賦与することから、培養に使用するゲルの硬さを適切に調節してYAP活性を高く保つことで、より長期間の培養が可能になる可能性があると考えられる。この点については、来年度に検討する。これらの結果に加えて、YAPとβ-カテニンの両方が活性化すると、IGF-1の発現が誘導され、増殖因子非依存的な肝芽細胞の生存と増殖が促進されることが分かった。従って、YAPとβ-カテニンの活性化は、長期増殖能、Wnt非依存性、そして増殖因子非依存性という肝芽腫の形成、進行に重要な3つの性質を肝芽細胞に賦与すると考えられる。この成果は、来年度に実施予定のマウスを用いた肝芽腫の形成、進行過程の解析の基礎となるものであり、今後これをもとにして本研究課題を円滑に遂行することが出来ると考えている。従って、本年の研究目標の達成度は、「おおむね順調に進展している」と判断した。本研究では、胎生期の肝臓に特異的な幹細胞である肝芽細胞(Hepatoblast)の増殖と分化を制御する機構を解明し、その異常がどのように肝芽腫の形成をもたらすのか理解することを目標としている。前年度の研究において、肝芽腫において高頻度に活性化が見られるYAPとβ-cateninが、それぞれ長期増殖能とWnt非依存性を肝芽細胞に賦与することを見出した。また、YAPとβ-cateninの両方が同時に活性化するとIGF-1の発現が上昇し、増殖因子非依存的な肝芽細胞の増殖と生存が促進されることも明らかになっていた。そこで今年度は、YAPやβ-cateninを活性化させた肝芽細胞を免疫不全マウスに移植し、腫瘍形成能の有無を検討した。その結果、腫瘍形成にはYAPとβ-cateninの活性化だけでは不十分であり、Mycの活性化も必要であることが明らかになった。

このMycの活性化については、肝芽細胞の分化の抑制と増殖の促進に必要であることも見出している。YAP、β-catenin、Mycの3因子が活性化した肝芽細胞は、免疫不全マウスにおいて胆管上皮様細胞、肝細胞様細胞、肝芽細胞様細胞の混在した腫瘍を効率よく形成した。これら複数の細胞種の存在は、初期の肝芽腫の特徴であり、3因子を導入した肝芽細胞による腫瘍形成は実際の肝芽腫の形成機構を模倣していると考えている。従って、今回の研究で確立された腫瘍形成法は、未だ有用なマウスモデルの存在しない肝芽腫の形成機構や治療法の研究に寄与することが期待される。本研究では、胎生期の肝臓幹細胞(肝芽細胞)の制御機構とその破綻が肝芽腫をもたらす機構の解明を目指した。独自の肝芽細胞培養法を用いた実験により、Hippo経路のエフェクター分子YAPの活性化が長期増殖能を、β-カテニンの活性化はWnt非依存性を、またYAPとβ-カテニン両方の活性化はIGF-1の誘導を介して増殖因子非依存性を賦与することが分かった。さらに免疫不全マウスへの移植実験により、YAPとβ-カテニンに加えてc-Mycの活性化により腫瘍が形成されることが示された。以上の結果は、肝芽細胞の制御機構と肝芽腫の発生機構の一端を解明するものであり、今後の肝芽腫の治療法の研究に寄与すると期待される。平成28年度の得られた成果をもとに、今後はまずYAPやβ-カテニン等の活性化により、肝芽細胞が実際に腫瘍形成能を獲得するか検討する。そのために、培養環境下で遺伝子操作した肝芽細胞を免疫不全マウスの肝臓へと移植し、腫瘍が形成されるか調べる。YAPとβ-カテニンの活性化だけでは腫瘍が形成されない場合には、これに加えて肝芽腫で見られる他の変化も再現し、腫瘍が効率よく形成される条件を検討する。これにより肝芽腫の形成に必要な最小限の遺伝子変異や発現変化の組み合わせを同定することを目指す。腫瘍が形成される条件が明らかになった場合は、マイクロアレイを用いた遺伝子発現解析等を行い、個々の変化がどのようにして腫瘍形成に寄与するのか明らかにする。特に平成28年度に明らかになったYAPによる長期増殖能の賦与(細胞老化の抑制)については、詳細に分子機構を解析する。また、様々な遺伝子の組み合わせにより形成された腫瘍の形態や性質を実際にヒトで見られる肝芽腫と比較することで、ヒトの病態をより忠実に再現するマウスモデルの構築を試みる。以上の研究により、肝芽腫の形成、進行をもたらす分子機構を解明するとともに、治療法の開発に有用なマウスモデルを確立することを目指して研究を遂行する予定である。細胞生物学今年度行った肝芽細胞の分化誘導法の検討において、胆管上皮細胞の分化誘導条件は設定できたものの、肝細胞への分化誘導条件の確立が終了しなかった。そのため、当初今年度内に行う予定であったシグナル伝達経路の分化への影響の解析を次年度に持ち越すこととし、そのための費用を次年度に繰り越した。前年度に引き続き、肝芽細胞の肝細胞への分化誘導法を検討する。分化誘導条件が定まったのち、予定していたシグナル伝達経路の影響の解析をまとめて行う予定である。