hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
CFD解析用・高速進化型遺伝的アルゴリズムを用いた最適化

システム構築にはRhinocerosおよびGrasshopper(Robert McNeel & Associates社)を使用し、VB、Python等で具現した。CFD解析及び随伴変数法(逆解析)には、FlowDesigner((株)アドバンスドナレッジ研究所)を使用した。平成30年度は主に以下の2点についての検討を実施した。1障害物配置を対象としたGAの探査効率の向上CFD解析を評価関数として扱うGAについて、従来の「交叉」に代わり、随伴変数法から遺伝子を生成する方法を提案する。屋外における風速低減を目的として、2つの障害物を最適配置する問題を対象に、「CFD解析ー簡易GAー随伴変数(逆解析)プログラムの自動連続実行システム」を構築し、随伴変数法を交叉ロジックとして適用した際に、最適解到達世代数の低減が可能である点について検証した。特に探査効率が悪い場合について調査したところ、局所最適解に陥った場合に随伴変数法により大局的最適解を探査することができない点が原因であり、今後の課題である。2建物ファサード形状の自動最適化1の検討が予定通り進んだため、並行して新たな随伴変数法の活用提案として、2の検討も実施した。CFD順解析と随伴変数法(逆解析)とCADの変形機構を連携した最適変形システムについて、従来システムを一新した。風の流れに合わせてファサード形状を自動的に決定する。特に建物の通風に重要な壁近傍における風速の向上を目的としたところ全体的に有効性は確認できたが、剥離域近傍となる建物角部では風速低減が見られた。構造格子型の形状としており、斜面を段状に変形しているところが原因であり、今後の課題である。平成30年度の研究が順調に進んだ理由としては、1科研費により高負荷計算用のワークステーションを導入できたこと、2研究協力者のバックアップにより多くの議論や、使用ソフトウェアの改修を適宜行いながら研究を遂行できたこと、3大学院生の努力により「CFD解析ー簡易GAー随伴変数(逆解析)プログラムの自動連続実行システム」については当初のイメージ通りのシステムが順調に開発でき、1000ケース規模のCFD解析・逆解析をスムーズに実施できたこと、があげられる。結果として、平成30年度は、GAの高速化については、随伴変数を交叉として活用することの有効性や、現状のロジックでは局所最適解に陥った場合の効率低下が生じ得ること、形状最適化については変形量の上限・下限値を適切に更新する必要があるなど、多数の知見を得ることができた。これらの点については令和元年度に改善を示すことができるよう、研究を遂行していく予定である。上述の課題の解決を図るべく更なる研究を進めると共に、障害物の最適配置以外についても、CFD解析を評価関数として扱うGAアルゴリズムについて検討する。当座の試行としては下記のようなテーマを対象とする。・空調吹き出し口(可能であれば吸い込み口)の最適配置・開口部の最適配置・ファン(扇風機・サーキュレーター等)の最適配置従来、随伴変数法を用いた局所的最適解の探査でも検討した内容であり、平成30年度も開口位置の最適化について基礎検討は実施したものの、この度のGAアルゴリズムの組み込みを図る際に、従来法を大局的最適解の効率的探査へそのまま適用することは難しい。この為、令和元年度は、提案済みの従来法とは本質を異ににした新規方式を考案する予定である。

結果として、平成30年度は、GAの高速化については、随伴変数を交叉として活用することの有効性や、現状のロジックでは局所最適解に陥った場合の効率低下が生じ得ること、形状最適化については変形量の上限・下限値を適切に更新する必要があるなど、多数の知見を得ることができた。これらの点については令和元年度に改善を示すことができるよう、研究を遂行していく予定である。上述の課題の解決を図るべく更なる研究を進めると共に、障害物の最適配置以外についても、CFD解析を評価関数として扱うGAアルゴリズムについて検討する。当座の試行としては下記のようなテーマを対象とする。・空調吹き出し口(可能であれば吸い込み口)の最適配置・開口部の最適配置・ファン(扇風機・サーキュレーター等)の最適配置従来、随伴変数法を用いた局所的最適解の探査でも検討した内容であり、平成30年度も開口位置の最適化について基礎検討は実施したものの、この度のGAアルゴリズムの組み込みを図る際に、従来法を大局的最適解の効率的探査へそのまま適用することは難しい。この為、令和元年度は、提案済みの従来法とは本質を異ににした新規方式を考案する予定である。当初、XEONプロセッサ搭載のワークステーション導入を検討していたが、高価なため断念し、コストパフォーマンスの良いCORE i9プロセッサ搭載機に変更した。このため次年度への繰り越し額が生じた次第である。この分についての次年度の使用は、もともと本研究で使用する予定としていた現所有のPCが古いためDirectX11に対応できず、最新のCFD解析プログラムが動かない事態が生じたため、開発用PCの新規導入もしくはパーツ交換に使用する予定である。
医療技術の開発/応用についてのジェンダー分析:遺伝子・卵子・胎児への視点から

医療技術の開発/応用とジェンダーの関係を検討するために日本、韓国、アメリカ等での遺伝子技術、生殖技術、再生医療研究の患者/利用者、研究者への聞き取り調査を実施し、さらにインド、中国などの情報を収集した。そこから医療技術の開発/応用にジェンダー役割が無批判に受容され、それが技術を要請する根拠になることを示した。その上で新しい医療技術の規制を考える際にジェンダーの視点の必要性を指摘した。まず月例研究会を開催し、このプロジェクトのテーマについて十分に議論する機会を設けた。また招聘講師によるセミナーも開催した。まず、世界の幹細胞研究について詳しいDouglas Sipp氏から"Gender & Ethics in Stem Cell Research and Application"の発表を聴いて活発な議論を行なった。つぎに、インドの生殖医療や再生医療領域の急速な進展が医療技術とジェンダーの研究領域に多くの問題をもたらしているという認識から、インド系オランダ人でインドで調査をしているJyotsuna Agnihotri Gupta氏から"Outsourcing fertility in a globalized world : Egg donors, surrogates and the fertility market"の発表および仙波由加里氏から国際的な代理出産の状況を報告を受けて、長時間にわたって白熱した議論を行なった。調査の進捗状況は、「胎児への視線」については、柘植が過去に実施した妊娠を経験した日本の女性への調査結果をまとめて、日本語と英語での成果としてまとめた。「卵子への視線」については、柘植と洪が共同で韓国におけるファン・ウソック事件の際の卵子提供について共同で調べた結果を英語論文にして投稿中である。このテーマに沿って国際学会での発表も準備中である。とくに、各国の対応(規制)と人々の意識や家族観、生命観(宗教)、女性の身体へのまなざし、女性の意思決定要因について、ローカルな論理とグローバルな論理に焦点をあて、多様性と共通性を検討している。「遺伝子への視線」については、遺伝子が父子のつながりを表すものとして受け入れられ、その意識が強まっていると思われる社会で、遺伝子検査がいかに用いられているかを、親子鑑定、不妊治療の精子提供によって生まれた子どもと父親との関係などの事例を調べても検討した。今年度の成果としてはまず、プロジェクトの中間成果を、東京で開催された国際学術会議Society of Social Studies of Science(4S)の2010年大会において日本、台湾、韓国、アメリカの研究者との合同セッションMedicine and Gender in Global/Local Politics(1)Controversy and the Biomedicalization of Women's Reproduction,(2)MoralPractices and the Ethics of Family,(3)Gender and Medicalized Body in Modernityにてプロジェクトメンバーが発表し、議論を深めたことである。このセッションの発表者とタイトル、アブストラクトはhttp://4sonline.org/files/print_program0903.pdfで閲覧できる。[(1)はPDF中のNo.023、(2)はNo.043、(3)はNo,63]。さらに報告者が質量ともに考察を深めた上で国際ジャーナル等に投稿準備中である。また、引き続き月例研究会を開催し、招聰研究者を含めて研究代表者・研究分担者・研究協力者が本プロジェクトのテーマに関するそれぞれの研究成果について報告した。招聘研究者の発表テーマは「『オランダ人』とは誰か」加藤雅枝(ライデン大学研究員)、「iPS細胞を中心とした再生医療研究の倫理・社会的な側面についての論点整理」岩江荘介(京都大学研究員)、「フィクションは生命科学をどう描くか」八代嘉美(慶応大学特別研究助教)であった。調査の進捗状況は、柘植が卵子・胚・胎児への視線について、日本とアメリカでコロラド州において卵子提供によって子どもをもつこと、不妊治療のために体外に存在する卵子・胚を研究に提供することの意識・経験を聴き取り調査した。また武藤は、生体臓器移植ドナーをめぐる家族やジェンダーの問題について論文を掲載したほか、日本やアメリカにおける遺伝子検査・親子鑑定事業者の状況と、欧州と米国で始まった事業者規制の背景について調査した。さらに洪は、武藤とともに、日本と韓国の医学研究コーディネータの果たす役割について調査した。また、研究協力者の熱田敬子が中国の生殖医療や再生医療の現状に関する資料の収集、仙波由加里がアメリカの資料収集を実施した。前年までと同様に定例の研究会を開催し、メンバーがそれぞれの研究の成果を報告し、議論を深めてきた。まず、4月に柘植あづみが前年度3月に実施したアメリカ合衆国コロラド州における提供卵子による生殖補助医療技術で子どもを得たカップル9組11人と提供精子によって子どもをもったカップル1組、また、卵子提供をした女性へのインタビュー結果を報告した。5月には、武藤香織が東日本大震災のボランティア経験の報告と災害ボランティアにおいて求められる視点についての問題提起を行った。6月には、熱田敬子が中国における再生医療や生殖補助医療技術の状況の報告を行った、10月にはプロジェクトメンバー合同で再生医療研究者に先端医療研究についての社会文化的な側面からの意見や態度を尋ねるインタビュー調査の準備を行った。

11月には柘植が質的データ分析の途中経過を報告、12月に小門穂がフランスにおける代理出産についての報告をした。並行して12月はインタビューの依頼等の準備、1月は集中して合同インタビューを実施、2月はデータ検討会を開催した。調査では、とくに再生医療研究において卵子や受精卵を材料とするES細胞研究とそれを必要としないiPS細胞研究の比較検討、再生医療で生殖細胞を分化させることについて意見を尋ね、ジェンダー分析を実施した。3月には最終報告会をセミクローズドで開催し、粥川準二、洪賢秀、小門穂、岩江荘介、柘植あづみが報告し、長時間にわたり議論した。合同調査は、震災の影響によって時期が後ろ倒しになったが、再生医療の先端の研究者3名への個別インタビュー(H21年度に2名実施のため計5名)と、メンバーがそれぞれ再生医療のシンポジウム等に参加した。3月には柘植が香港大学で実施されたInternational Conference'The Making of "Asia" : Health and Gender'にて報告し、参加した研究者と議論および交流を深めた。さらに、メンバーは個人または共同での論文の発表を積極的に行った。
呼吸運動から咀嚼運動への移行機序に関する実験形態学的研究

哺乳動物は全て吸啜運動から咀嚼運動へと移行していく。これに関して、吸啜・咀嚼運動に関わる支配神経ニューロンにおける発育の時間差があるのか、また、これらの運動に関わる末梢効果器における発育の時間差があるものか、吸啜から咀嚼への移行のメカニズムはまだ明らかにされていない。そこで、上述の課題を解明するために、次の方法によってマウスを材料として解析を行った。1)咬筋と口輪筋の支配神経ニューロン間の発育差の有無の電子顕微鏡的検索。2)咬筋と口輪筋の支配神経ニューロン間の発育差の有無のHRP法による光学顕微鏡的検索。3)離乳後の粉末飼育の咬筋への影響の電子顕微鏡的検索。このうち、1)と2)についての検索は主として第1年度と第2年度に行い、本年度は3)について特に詳細に検討した。離乳からマウスを一定期間粒子の細かい粉末飼料によって飼育し、咀嚼筋特に、咬筋への影響を筋紡錘を指標にして電子顕微鏡的にその形態的変化を固形飼料飼育動物と比較しながら検索した。それぞれ生後1年齢の咬筋筋紡錘を調べた。固形食例では、一本一本の錘内筋繊維はスムーズな輪郭を示し、独立した内包に包まれているのに、粉末食例の筋紡錘では、2-3本の錘内繊維が共通の狭い内包に包まれている。錘内筋繊維の外形は不規則な波状の凹凸の輪郭を示し、筋繊維の基底膜は顕著なヒダ状形成を起こしている。神経終末には構造的異常所見はみられないが、筋形質の萎縮にともなって終末は固形食例に比べて盛り上がり、異様な外観を呈している。以上の所見から、離乳から粉末飼料で長期間飼育したマウスでは、咬筋の筋紡錘は固形食を食べさせていたマウスに比べて、充分な発達を遂げないまま早く老化していくことが示唆された。現代の食生活文化のなかで、軟らかい食べ物が出回わり、発育期の子供達は軟らかい食物を好む風潮がある。この軟食の影響で顎の発育が悪くなることが心配される。
ヒトリポ蛋白リパ-ゼの生理機能発現および調節における分子生物学的研究

リポ蛋白リパ-ゼ(LPL)の生理的作用の発現には、次の3つの過程が必須である。(1)実質細胞でのLPL遺伝子の発現に伴う合成・分泌(2)LPLの血管内皮細胞への輸送(3)LPLの血管内皮細胞へのけい留。本研究では、ヒトマクロファ-ジ(Mφ)細胞をモデル系とし、LPL蛋白生合成およびLPL蛋白合成異常を示す対象者のLPL遺伝子の研究、さらに合成されたLPLの内皮への結合と解離などの研究を行い、以下に述べる結果を得た。(1)LPLの合成・成熟・分泌過程:ヒトLPL蛋白生合成機構を解明するのに必要となる精製LPL蛋白及び抗ヒトLPL抗体を得ることに成功した。これら抗体を利用することにより以下に述べるような生合成実験を行った。ヒト単球由来株化細胞(THPー1)をホルボ-ルエステル(TPA)の添加でマクロファ-ジ(Mφ)化させ、実験に使用した。ヒト培養Mφを^<35>Sーメチオニンで蛋白をパルスラベルし、細胞内および分泌された標識LPLを抗ヒトLPL抗体で特異的に免疫沈降させ、SDSー電気泳動で分析した。LPLは小胞体でまず55KDa蛋白として合成されると同時にNーグリコシル化を受け、活性型の60KDa蛋白になり、さらにゴルジ体でガラクト-スなどの糖付加を受け、分泌型の61KDa蛋白となり分泌される。この分泌型LPLは血管内皮細胞表面に生理的に活性型として結合できることが明らかになった。(2)LPL欠損者のLPL異常を蛋白及び遺伝子レベルで研究:LPL欠損者を臨床検査レベルで検出するために、ヒト血中のLPL蛋白の酵素免疫法(EIA法)による測定系を開発した。さらにLPL異常の病因を遺伝子レベルで解析するため、ヒトMφ由来細胞(THPー1)よりヒトLPLcDNAをクロ-ニングし、全塩基配列を決定した。クロ-ニングしたLPLcDNAをプロ-ブとし、LPL欠損患者TNのLPL遺伝子異常を解析した結果、エクソン5の1塩基の欠失によりフレイムシフトをおこし、エクソン5にTGAのスットプコドンができ、結果的にLPLmRNAが不安定になり、LPL蛋白合成が出来ない遺伝子異常であることが判明した。(3)分泌されたLPLの内皮細胞への輸送とけい留:Mφより分泌されたLPLおよび精製されたLPLを用いて、培養ウシ大動脈内皮細胞への結合と解離に関する実験を行った。ヒトLPLはウシ内皮細胞に時間依存的に結合し、約2時間で飽和に達した。結合するLPL活性は濃度依存的に増加し、単位面積当りの最大結合量は3.4umolFFA/h/cm2であった。この様に結合したLPLは免疫組織化学的に検出することが出来た。また、約2.4hの半減期で代謝回転していることが判明した。

ヒトLPLはウシ内皮細胞に時間依存的に結合し、約2時間で飽和に達した。結合するLPL活性は濃度依存的に増加し、単位面積当りの最大結合量は3.4umolFFA/h/cm2であった。この様に結合したLPLは免疫組織化学的に検出することが出来た。また、約2.4hの半減期で代謝回転していることが判明した。(1)LPL*の合成・成熟・分泌過程:ヒト単球由来マクロファ-ジ(Mφ)を^<35>Sーメチオニンで蛋白ラベルレ、細胞内および分泌された標識LPLを抗ヒトLPL抗体で特異的に免疫沈降させ、SDSー電気永動で分析した。LPLは小胞体でまず55KDaの蛋白として合成されると同時にNーグリコシル化を受け、活性型の60kDaの蛋白になり、さらにゴルジ体でガラクト-スなどの糖付加を受け、分泌型の61KDa蛋白となり分泌されることが判明した。また分泌されたLPLは血管内皮細胞表面に生理的に活性型として結合できることが免疫組織化学的およびLPLの活性測定により明らかになった。LPL蛋白の合成調節機構を解明するー手段として、LPL欠損患者よりMφを調整し、その病因解明を検討した結果、本症例はLPL蛋白合成能欠損であることが判明した(脂質生化学研究、1989年:J.clinical Invest.1990年、投稿中)。この病因が、LPL遺伝子の発現調節領域の欠損に由来するか否かを現在検討中である。さらに、LPL異常に由来する高脂血症者(I、IV、V型)を対象にLPL蛋白合成能異常があるか否かをスクリ-ニングする方法を開発した(脂質生化学研究、1989年)。本方法により、LPL遺伝子発現の調節因子を研究するのに適切な検体が見い出されることが期待される。(2)LPLcDNAのクロ-ニング:ヒトMφ由来THPーI細胞によりLPLcDNAをクロ-ニングし、全塩基配列を決定した。得られたLPLcDNAをプロ-ブとし、ヒトLPL遺伝子をクロ-ニングすることに成功した。現在LPL遺伝子の5'上流域のLPLmRNA転写調節領域の検討を行っている。リポ蛋白リパ-ゼ(LPL)の生理的作用の発現には、次の3つの過程が必須である。(1)実質細胞でのLPL遺伝子の発現に伴う合成・分泌(2)LPLの血管内細胞への輸送(3)LPLの血管内皮細胞へのけい留。本研究(平成2年度)では、ヒトマクロファ-ジ(Mφ)細胞をモデル系とし、LPL蛋白生合成およびLPL蛋白合成異常を示す対象者のLPL遺伝子の研究、さらに合成されたLPLの内皮への結合と解離などの研究を行い、以下に述べる結果を得た。(1)LPL欠損者のLPL異常を蛋白及び遺伝子レベルで研究:LPL欠損者を臨床検査レベルで検出するために、ヒト血中のLPL蛋白の酵素免疫法(EIA法)による測定系を開発した。さらにLPL異常の病因を遺伝子レベルで解析するため、ヒトMφ由来細胞(THPー1)よりヒトLPLcDNAをクロ-ニングし、全塩基配列を決定した。クロ-ニングしたLPLcDNAをプロ-ブとし、LPL欠損患者TNのLPL遺伝子異常を解析した結果、エクソン5の1塩基の欠失によりフレイムシフトをおこし、エクソン5にTGAのスットプコドンができ、結果的にLPLmRNAが不安定になり、LPL蛋白合成が出来ない遺伝子異常であることが判明した。(2)分泌されたLPLの内皮細胞への輸送とけい留:Mφより分泌されたLPLおよび精製されたLPLを用いて、培養ウシ大動脈内皮細胞への結合と解離に関する実験を行った。
敗血症性心筋症の病態生理学的解明およびカテコラミン類修飾作用の研究

敗血症性心筋症の病態生理学的研究として,敗血症モデルマウスの心筋細胞内と心筋ミトコンドリア内のCa2+濃度変化に照準を合わせ,Ca2+過負荷,ミトコンドリア傷害とアポトーシス誘導を評価する。
胎盤発生過程におけるＣｄｘ２のエピジェネティックな分子機構とヒト胎盤幹細胞の樹立

胎盤組織へと分化する胚体外組織(TE)は、胚盤胞期にCdx2の発現亢進により胚体組織より分化し細胞運命が決定する。本研究では、1)胎盤幹(TS)細胞を用いてCdx2遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化とヒストン修飾について解析を行った。その結果、Cdx2遺伝子のプロモーター領域のDNAメチル化は低メチル化状態であること、ヒストン修飾も活性型である事が判明した。2)Cdx2遺伝子のノックダウン効果が認められたTS細胞株を用い、形態変化と細胞周期について解析した結果、増殖能の低下とG1アレストが認められた。この事実よりTS細胞の分化・維持にはCdx2遺伝子が重要な役割をする事が示唆された。胎盤組織へと分化する胚体外組織(TE)は、胚盤胞期にCdx2の発現亢進とOct3/4の発現低下により、胚体組織より分化し、細胞運命が決定する。胎盤幹(TS)細胞は、胚体外細胞系列から樹立した未分化細胞で、容易に胎盤構成細胞への分化が可能な細胞である。本研究では、TS細胞を用い、Cdx2遺伝子のエピジェネティックな分子機構と分子間相互作用について解析する事を目的とした。これまでにTS細胞を用いて、Cdx2遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化とヒストン修飾について解析を行なった。その結果、Cdx2遺伝子のプロモーター領域のDNAメチル化は、低メチル化状態であること、ヒストン修飾も活性型である事が判明した。これらの結果より、ESとTSの分化過程には、Cdx2遺伝子のエピジェネティックな分子機構が作用する事が示唆された。本年度は、TS細胞におけるCdx2遺伝子の機能と分子間相互作用について解析した。そのため、一過性および永続性に、遺伝子発現を抑制するCdx2遺伝子のノックダウンTS細胞とOct3/4遺伝子強制発現TS細胞株を樹立し、細胞特性や未分化TSマーカー遺伝子に与える影響について分子間相互作用を明らかにした。まず、ノックダウン効果が認められたTS細胞株を用い、形態変化と細胞周期について解析した結果、増殖能の低下とG1アレストが認められた。永続性ノックダウンTS細胞株では、TS特異的未分化遺伝子マーカー(Eomes, Id2, ErrB)の発現低下が認められた。しかし、そのエピジェネティックな分子機構は明らかではない。本研究では、まず、胎盤幹(TS)細胞を用いて、Cdx2遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化とヒストン修飾について解析を行なった。次に、TS細胞を一過性および永続性に、遺伝子発現を抑制するCdx2遺伝子のノックダウンTS細胞とOct3/4遺伝子強制発現TS細胞株を樹立し、細胞特性や未分化TSマーカー遺伝子に与える影響について分子間相互作用を明らかにした。しかし、Oct3/4強制発現遺伝子導入した場合、TS細胞株の細胞形態変化とコロニー形成能に変化はみられなかった。この事実より、TS細胞の維持には、Oct3/4の発現だけでなく、他の転写因子も重要な役割をする事が示唆された。本年度は、これまでにTS細胞を樹立し、安定維持している。この細胞を用いて、Cdx2遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化とヒストン修飾について解析を行なった。DNAメチル化の解析はBisulphite処理後PCRを行い(Bisulphite-PCR法)、クローニングベクターを用いシークエンス。少なくとも10個のクローンについて解析し、PCR領域内の全てのメチル化部位について解析した。ヒストン修飾の解析では、同細胞核より蛋白質-DNA複合体を抽出。

超音波ソニケーターで粉砕後、活性型修飾の解析には、抗ヒストンH3-K(リジン)9とH3-K14のアセチル化および抗H3-K4のジメチル化抗体を利用。一方、不活化型には抗ヒストンH3-K9ジメチル化および抗H3-K27のトリメチル化抗体を利用。それぞれ免疫沈降後、PCRによりヒストン修飾の有無について解析した。その結果、Cdx2遺伝子のプロモーター領域のDNAメチル化を解析したところ、低メチル化状態であることが明らかとなった。同様に、ヒストン修飾も活性型で有為な変化を認めた。胎児性幹細胞(ES)でも解析したが、高メチル化状態を維持していた。この結果はメチル化阻害剤を添加して、再確認した。これらの結果より、ESとTSの分化過程には、Cdx2遺伝子のエピジェネティックな分子機構が作用する事が示唆された。上記の如く、平成24年度の研究実施計画である「TS細胞におけるCdx2遺伝子の機能解析と分子間相互作用」はほぼ予定通り終了した。上記の如く、平成23年度の研究実施計画である「TE分化へのCdx2遺伝子の分子機構の解明」はほぼ予定通り終了した。Oct3/4遺伝子強制発現TS細胞株を樹立し、細胞特性や未分化TSマーカー遺伝子に与える影響について分子間相互作用を明らかにしていく計画である。これらの成果により、分化に伴うCdx2遺伝子の胎盤組織特異的な機能について、細胞特性、分子特性の変化を明らかにしていく。一過性および永続性に、遺伝子発現を抑制するCdx2遺伝子のノックダウンTS細胞とOct3/4遺伝子強制発現TS細胞株を樹立し、細胞特性や未分化TSマーカー遺伝子に与える影響について分子間相互作用を明らかにしていく計画である。次年度使用額は今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額であり、平成25年度請求額と合わせ、平成25年度の研究遂行に使用する予定である。次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額であり、平成24年度請求額と合わせ、次年度に計画している研究の遂行に使用する予定である。
高出力極端紫外(EUV)光による物質アブレーションとその解明

レーザー駆動極端紫外線(以下、EUVと記載)を光源とし、これによって加熱された物質の加熱からアブレーションに至る実験データベースを構築するとともに、関連するエネルギー輸送過程や物性状態、流体運動など関連物理を解明した。また、これらの成果を活かして、従来のパルスレーザーアブレーション(PLD)法に代わり、一様加熱された結果放出されるアブレーションプルームによる材料合成等、EUVアブレーション応用の新しい可能性を調べた。レーザー駆動極端紫外線(以下、EUVと記載)を光源とし、これによって加熱された物質の加熱からアブレーションに至る実験データベースを構築するとともに、関連するエネルギー輸送過程や物性状態、流体運動など関連物理を解明する。また、これらの成果を活かして、従来のパルスレーザーアブレーション(PLD)法に代わり、一様加熱された結果放出されるアブレーションプルームによる材料合成等、EUVアブレーション応用の新しい可能性を探ることを目的として開始した。EUV照射を受けた材料の温度は低く(1eV)また密度も低い(10-2g/cm3)のでアブレートの結果放出された粒子から情報(発光やフラックス、電流など)を得るため、本年度はまず連続出射型のEUV光源を開発した。光源材料としてキセノンを用い、これを冷却したドラム上に固化した層をつくり、ドラムを回転させて繰り返しレーザーパルスを照射した。放射されたEUV光はトロイダル鏡で試料上に集光する方式とした。レーザーからEUV光への変換効率を含め、総合的なエネルギー伝達効率は約1%と見積もられている。EUV連続放射、放射スペクトル、伝送、集光状態、デブリ析出効果などの諸特性を確認した。このほか、高効率、低デブリEUV放射を目指した2波長ダブルパルス照射に関して、プレパルスによる微小ターゲットの膨張、密度プロファイル計測、炭酸ガスレーザーによるEUV発生も実施できるようにレーザー調整を実施した。EUV照射を受けた材料の温度は低く(leV)また密度も低い(10^<-2g>/cm3)のでアブレートの結果放出された粒子から情報(発光やフラックス、電流など)を得るため、本年度はまず連続出射型のEUV光源を開発した。レーザーからEUV光への変換効率を含め、絶対計測を実施し、総合的なエネルギー伝達効率が約1%であることを確認した。照射領域をクレーター形状、深さからもとめ、従来方式の10倍である10J/cm^2のフルーエンスを達成していることを確認した。また、EUV照射を受けた領域からの可視光発光を確認し、次年度における分光計測の足がかりを得た。また、これらの成果を活かして、従来のパルスレーザーアブレーション(PLD)法に代わり、一様加熱された結果放出されるアブレーションプルームによる材料合成等、EUVアブレーション応用の新しい可能性を探ることを目的として研究を開始した。EUV照射を受けた材料の温度は低く(1eV)また密度も低い(10-2g/cm3)のでアブレートの結果放出された粒子から情報(発光やフラックス、電流など)を得るため、昨年度製作した連続出射型のEUV光源を用いた材料照射研究を開始した。照射領域をクレーター形状、深さからもとめ、従来方式の10倍である10J/cm2のフルーエンスを達成していることを確認した。EUV照射試料としてSIならびにAlを選択し、EUVアブレーションプルームの可視域発光スペクトル分光観測を実施した。その結果、電子温度2-3eV、電子密度10^18-10^19cm^3を得た。今後、更に高密度領域からの情報取得を継続する計画である。

レーザー駆動EUV光の繰り返し出射を行う為の回転ドラムターゲットの制御装置の導入が今年度より開始され、高効率EUV光を得るための最適条件を見出すのに予定より時間を要した。このため、EUV放射量の絶対計測、サンプル照射配置の大幅な変更、照射の最適化、アブレーション観測、アブレーション物質からの光放射など、アプレーションした材料の物性計測が実施できる準備で終了した。しかし、これらの準備を下地として、分光計測、電離状態、飛散粒子速度など、アブレーション機構を解明する物理量の計測に集中できる環境が整った。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成23年度の準備を下地として、旧来のレーザーアブレーションとの対比から、EUV光でアブレートした物質の分光観測、電離状態、飛散粒子速度など、アブレーション機構を解明する物理量の計測を、当初の計画に沿って実施するとともに、EUVアブレーションによる物質成膜を試み、旧来のPLD(パルスレーザー成膜)と比較を行い、EUVアブレーション法の可能性を明らかにする予定である。
環境発電技術を用いた社会に溶け込むコンピューティング基盤の研究

太陽光などの不安定な自然エネルギーのみをエネルギー源として極低消費電力動作するマイクロプロセッサシステムを開発した。このマイクロプロセッサには0.3V程度の極低電圧で安定動作するための工夫を組み込んだ。上述のマイクロプロセッサチップを試作し、μW級の極低電力動作を実証した。さらに、電源電圧としきい値電圧を同時調節することにより性能あたりの消費エネルギーを最小化する電圧制御技術を世界に先駆けて考案した。考案したエネルギー最小化技術を実プロセッサチップに適用し有効性を実証した。本研究成果により情報処理学会山下記念研究賞やIEEE SOCC Best Paper Awardなど多数の賞を受賞した。プロセッサチップの設計に必要な要素回路を、より進んだプロセステクノロジ(28nm SOIテクノロジ)を用いて再設計し、シミュレーションにより特性評価を行った。これらの評価結果に基づき、平成27年度以降に開発予定の超低消費電力プロセッサチップとその部分機能を評価する環境を構築した。具体的には、しきい値電圧近傍の電源電圧で動作する回路の遅延性能と消費エネルギーを解析的に評価するモデルを構築した。構築した評価環境と解析モデルを用いて開発予定のプロセッサの各種部分機能のエネルギー効率や性能を評価した。具体的には、プロセッサのキャッシュメモリやスクラッチパッドメモリの要素となるメモリ回路の設計および評価を行った。評価結果に基づいて開発予定の機能や要素回路の改善を行った。プロセッサのニアスレッショルド電圧(しきい値電圧の少し上の電圧)向け設計最適化によりプロセッサの平均消費電力を、最適化していないプロセッサより30%低減することを目指す。また、プロセッサの要素回路となるスタンダードセルをニアスレッショルド電圧動作向けに最適化した。具体的にはスタンダードセルとして最も消費電力の大きいフリップフロップとPLLの設計最適化を行った。さらに、基板バイアスを制御して消費電力を削減する技術を開発し、65nmプロセスで設計した実チップによりその有効性を確認した。また、28nm SOIテクノロジで設計した回路の電源電圧と基板バイアス電圧が性能と消費エネルギーに与える影響を解析した。ゲートレベルシミュレーションと回路シミュレーションにより上記設計最適化の効果を確認した。環境発電システムに関しては、利用可能と考えられる様々な環境発電デバイスを調査した。平成26年度に設計評価した回路を、2種類のプロセステクノロジ(65nm SOTBテクノロジと28nm FD-SOIテクノロジ)を対象に再設計し、実チップとして試作した。具体的には、極低電圧で安定的に動作するセルベースの完全ディジタルメモリを設計し、プロセッサチップのキャッシュメモリとして試作した。また、プロセッサの消費エネルギーを最小化する最適な電源電圧としきい値電圧はロジック部とメモリ部で異なることが事前の解析により明らかになったため、ロジック部とメモリ部で電源線とウェルを分離する設計を行った。65nm SOTBテクノロジを用いて試作したチップは評価ボードを用いて動作検証を行い、0.35V1.2Vまでの広い電源電圧動作範囲で正常に動作することを確認した。平成26年度に構築した動的電圧調節のための理論が実プロセッサでも成立することを確認した。具体的には、1)プロセッサの活性化率や動作温度に依存して最適な電源電圧としきい値電圧が変わること、2)ニアスレッショルド電圧動作はサブスレッショルド動作よりエネルギー当たりの性能が高いこと、3)電源電圧がしきい値電圧より十分高い時にはしきい値電圧を適当な値に固定して電源電圧だけを性能要求に合わせて動的に調節することによりプロセッサの消費エネルギーを最小化できること、4)ニアスレッショルド電圧でプロセッサを動作させるときには電源電圧を適当な値に固定してしきい値電圧だけを性能要求に合わせて動的に調節することによりプロセッサのエネルギーを最小化できること、を実プロセッサチップによる実測実験により確認した。28nm FD-SOIテクノロジを用いて試作したチップにはしきい値電圧の動的調節を可能にするためのオンチップ基板バイアス生成回路を搭載した。28nm FD-SOIチップは現在納品待ちである。当初の計画に従って、前年度からアーキテクチャの検討を続けていたプロセッサを、2種類のプロセステクノロジ(65nm SOTBテクノロジと28nm FD-SOIテクノロジ)を対象に設計し、実チップとして試作した。65nm SOTBテクノロジのチップに関しては既に納品され、評価ボードを用いた実験により0.35V1.2Vの電源電圧範囲で正常動作することを確認した。上記プロセッサの要素回路の設計最適化に関する研究成果は、論文誌1件(2015年7月に掲載)と国際会議4件、国内会議2件で発表した。上記の国際会議4件のうち1件(ASP-DAC2016)の発表でExcellent Student Author Award for ASP-DAC 2016を受賞した。また、当初の計画に従ってプロセッサの消費エネルギーを最小化するための動的電圧制御アルゴリズムの設計を行った。具体的には、プロセッサの活性化率と動作温度および要求速度に応じて電源電圧としきい値電圧を動的に調整しプロセッサの消費エネルギーを最小化するアルゴリズムを考案した。考案した方法は、オンチップで生成する電源電圧またはしきい値電圧の種類を減少させることを可能にし、プロセッサの低コストかと省エネルギー化の両立に貢献する。このアルゴリズムの基本的なアイデアは国際会議3件、国内会議1件で発表した。さらに、基板バイアスを動的に制御して消費電力を削減する基板バイアス生成回路を28nm FD-SOIプロセスを用いて設計した。事前に回路シミュレーション検証を行い、正常動作を確認した。チップは現在納品待ちであるが、納品され次第評価できる環境は整っている。

環境発電システムに関しては、利用可能と考えられる様々な環境発電デバイスと環境発電システムに適した電圧変換回路を調査した。上述の通り研究は当初計画に従って概ね順調に進展している。平成27年度に試作評価した回路を、65nm SOTBテクノロジを対象に再設計し、実チップとして実装した。具体的には、極低電圧で安定的に動作するセルベースの完全ディジタルメモリを再設計し、プロセッサチップのキャッシュメモリおよびスクラッチパッドメモリとして試作した。メモリの定常消費エネルギーを削減するためにより細粒度のクロックゲーティング回路とシグナルゲーティング回路を組み込んだ。また、プロセッサの動作時の動的消費エネルギーと静的消費エネルギーを個別に計測するためのパフォーマンスカウンタとリークモニタをプロセッサチップに集積した。試作したチップは専用の評価ボードを用いて動作検証を行い、0.3V1.2Vまでの広い電源電圧動作範囲で正常に動作することを確認した。平成27年度に構築した最小エネルギー動作点の理論と動的電圧調節アルゴリズムが実プロセッサでも適用可能であることを実測により確認した。関連する成果により、IEEE International System-on-Chip Conference Best Paper Award、IEEE CEDA All Japan Chapter Young Researcher Award、および情報処理学会SLDM研究会優秀論文賞の3つの賞を受賞した。最小エネルギー動作点はチップの動作温度、動的エネルギー、静的エネルギーから簡単に特定できることを解析的に示した。また、オンチップパフォーマンスカウンタを用いた動的エネルギー推定法とオンチップリークモニタを用いた静的エネルギー推定法を考案した。上述の最小エネルギー動作点の理論と動的電圧調節アルゴリズムに基づき、オンチップ温度センサ、オンチップパフォーマンスカウンタ、およびオンチップリークモニタを用いた正確な最小エネルギー動作点追跡手法を明らかにした。太陽光などの不安定な自然エネルギーのみをエネルギー源として極低消費電力動作するマイクロプロセッサシステムを開発した。このマイクロプロセッサには0.3V程度の極低電圧で安定動作するための工夫を組み込んだ。上述のマイクロプロセッサチップを試作し、μW級の極低電力動作を実証した。さらに、電源電圧としきい値電圧を同時調節することにより性能あたりの消費エネルギーを最小化する電圧制御技術を世界に先駆けて考案した。考案したエネルギー最小化技術を実プロセッサチップに適用し有効性を実証した。本研究成果により情報処理学会山下記念研究賞やIEEE SOCC Best Paper Awardなど多数の賞を受賞した。
結合蛋白による血中エンドトキシン不活性化機構-とくに重症肝障害における意義-

臨床的研究:血中でEtと結合して不活性化にかかわる可能性がある物質としてはHDL、トランスフェリン、lipopolysaccharide binding proteinなどが報告されてきたが、アルブミン(Alb)のEt結合能やEt不活性化能は余り注目されていない。今回、AlbがかなりEt結合能を有すること、AlbにはEt不活性化能があることを証明した。また、末期肝硬変ではEt不活性化率の低下をみること、肝硬変では血漿Et不活性化率は血清HDL-コレステロール濃度およびAlbのEt結合予備能と正の相関、トランスフェリンのEt結合予備能と負の相関を示すことから、肝硬変では蛋白との結合が血中Etの不活性化にかかわっていることが示唆された。また末期肝硬変では血中IL-1β、IL-6、TNF-αの上昇を認めたが、これらの上昇例はAlbのEt結合予備能が低下しており、Albの低下に伴いEtの不活性化障害が起こり、サイトカインの上昇を招く可能性が考えられた。実験的研究:Kupffer細胞を種々の濃度のエタノール(EtOH)存在下に培養し、培養上清を肝細胞培養液に添加すると、肝細胞培養上清中蛋白のEt結合量がEtOH濃度依存性に増加した。さらに、この肝細胞培養上清はKupffer細胞のEt取込みを促進させる一方、TNF産生を抑制した。急性EtOH投与群ではコントロール群よりAlb、HDLに結合するEtが著増しており、慢性EtOH投与群ではHDL結合Etが増加する傾向にあったが、これにEtOHを過重投与しても、HDL結合Etはそれ以上増加しなかった。また今回、Albが抗Et作用を示すこと、AlbとHDLは共にKupffer細胞のEt取り込みとTNF産生を抑制することを明らかにした。これらの成績はAlbとHDLがEt結合蛋白として働き、Et毒性を緩和させる方向に働くことを示唆している。1)Et活性に及ぼすアルブミン添加の影響についてはヒトならびにラット血漿中で種々の血漿処理法、測定法を用いて検討した結果、アルブミンが用量依存性にEt活性を阻害することを確認した。2)UDP galactose-4-eimerase欠損Salmonela anatum A_1 epiに^3H-galactoseを与えて^3H-Etを合成し、この^3H-Etをラットに投与して、Etの体内動態をまず検討した結果、投与30分後では大部分のEtが肝に集積していたが、24時間後には15%程が便中に排出された。この際、エタノールを慢性投与しておくと便中への排泄は促進されたが、大量エタノール負荷をさらに加えると便中への排泄は著しく抑制され、血中にEtが停滞した。また、慢性エタノール投与ラットの肝細胞はコントロールに比べEt結合蛋白産生能が大であることを確認した。3)肝硬変とりわけ進行例では血中Et不活性化能が低下していることを明らかにした。この不活性化能はEt結合蛋白のうちHDLレベルとのみ相関した。この他、血中Et不活性化能は末梢血白血球数と相関し、白血球由来の未知のEt不活性化機構の存在が示唆された。4)肝硬変では健常人に比べ、アルブミンのEt結合予備能が低下し、トランスフェリン、HDLのEt結合予備能が増加していることを明らかにした。

5)肝硬変では健常人より血中TNF-α、IL-1、IL-6、G-CSFが高値であり、とくに末期昏睡例でIL-6、G-CSFの上昇が著明であった。これらサイトカインの上昇は蛋白とりわけアルブミンのEt結合予備能の低い例で顕著であった。さらに腹水蛋白のEt結合予備能についても検討し、これらの低下例に腎機能障害が多いことを明らかにした。1.Et結合蛋白の産生調節ラットKupffer細胞をEtで刺激した後、培養上清を肝細胞に添加すると肝細胞からEt結合蛋白が産生されることを確認した。また、この際Kupffer細胞培養液に10100mMの濃度のエタノールを追加すると、エタノール濃度依存性に肝細胞のEt結合蛋白産生が増加することを確認した。2.劇症肝炎モデルにおけるEt動態ガラクトサミン前投与ラットに[^3H]-Etを投与すると、広範肝壊死の進展とともに肝に比して脾へのEt集積が増加し、門脈血中、抹消静脈血中へのTNFが著増することを確認した。さらに、ガラクトサミン前投与ラットから採取した脾macrophageはKupffer細胞に比し、Et摂取能の割にTNF産生能が大であることを明らかにした。3.Kupffer細胞の機能1)ラットKupffer細胞は脾macrophageに比し、Et摂取能が大きく、TNF放出能が小さいこと、2)エタノール、ガラクトサミンは濃度依存性にKupffer細胞のEt摂取とTNF放出を抑制するが、脾macrophageのEt摂取とTNF放出は影響を受けにくいことなどを明らかにした。4.Etの蛋白結合状態と類洞壁細胞機能の関係1)アルブミンおよびHDLの存在下ではEt単独添加時に比し、Kupffer細胞のEt摂取とTNF放出がともに抑制されること、2)上記実験1で得た肝産生Et結合蛋白を添加すると、Kupffer細胞のEt摂取は促進されるが、TNF放出は抑制されることを確認し、Etと蛋白の結合によりKupffer細胞機能が修飾されることを確認した。5.今回は当初予定したEt結合蛋白のEt体内動態に及ぼす影響は検討できなかったが、代わりに共焦点レーザー顕微鏡を用いてKupffer細胞のEt処理機構について追加実験を行い、アルブミンおよびHDLがKupffer細胞のEt摂取を阻害することを再確認した。
電気化学走査型トンネル顕微鏡によるリチウム二次電池炭素負極表面反応の解析

リチウム二次電池の炭素負極上では充電初期に溶媒の分解によりリチウムイオン伝導性の表面被膜が形成される。この表面被膜は炭素負極の充放電特性、安全性に対して重要な役割を果たしているが、その組成、形態並びにその形成機構は明らかになっていない。本研究では電気化学走査型トンネル顕微鏡(ECSTM)を用いて、有機溶媒中で分極された炭素電極表面の形態変化を観察、解析することで炭素負極上での被膜形成反応を明らかにすることを目的とした。試料として劈開により容易に原子レベルで平坦な表面を得ることができる高配向性熱分解黒鉛(HOPG)を用いた。本研究では分子構造の異なる溶媒系並びに添加物を加えた溶媒系でのSTM観察を行った。炭酸プロピレン(PC)のメチル基をフッ素化したトリフルオ口炭酸プロピレン(TFPC)中では、PC中で観察されたような激しい剥離は起こらず、試料電位を0.5Vに下げるとステップの輪郭に沿って高さ数十nmの隆起構造が形成され表面は安定化された。すなわち、PC同様に大きな分子構造を持つTFPCで溶媒和されたLi^+が共挿入すると黒鉛層の剥離を引き起こすが、電子吸引性のフッ素原子のため還元されやすく、速やかに分解されて有効な表面皮膜を形成すると考えられる。一方、PCにLi^+に選択的に溶媒和する12-crown-4を添加した溶媒中では、炭酸エチレン(EC)系溶媒中で見られたように約1Vで高さ約1nmの丘状構造の出現に続いて、それがさらに低電位で不定形の隆起構造に変化していく様子が観察された。このような形態変化は、溶媒和イオンの層間への共挿入反応とその分解反応に対応するものと考えられる。従って、12-crown-4を添加した系では、12-crown-4の配位したLi^+が選択的に層間に共挿入することにより分解反応を受け、それにより安定な表面皮膜が形成されることが示された。本研究では、リチウム二次電池の負極反応の基礎研究として、高配向性熱分解グラファイトへのリチウム挿入反応に伴うリチウムイオン伝導性被膜の形成機構を走査型トンネル顕微鏡を用いて調べることを目的とした。被膜形成反応は用いる電解液によって異なることが予測され、まずサイクリックボルタンメトリーを用いて種々の電解溶液中での高配向性熱分解黒鉛劈開面の電気化学的特性を調べた。電解液としては、1Mの過塩素酸リチウムを電解質として含む炭酸エチレン-炭酸ジエチル混合溶液、炭酸エチレン-ジメトキシエタン混合溶液、炭酸プロピレンを用いた。その結果、初回のサイクルでは、いずれの電解液でも還元電流が1V付近から流れており、電解液の分解が生じていることが分かった。しかし、炭酸プロピレン以外の電解液を用いた場合、第2サイクルではその還元電流が認められなかった。このことから、炭酸エチレン-炭酸ジエチル混合溶液、炭酸エチレン-ジメトキシエタン混合溶液を電解液として用いた場合、安定な被膜が高配向性熱分解黒鉛上に生成していることが考えられる。炭酸プロピレンでは、第2サイクル以降も還元電流が流れ続け、安定な被膜が形成されないことが示された。走査型トンネル顕微鏡観察の結果では、サイクリックボルタンメトリーの結果と非常に良い一致を示した。すなわち、炭酸プロピレンを用いた場合には、黒鉛層の剥離が起こり続け、リチウムの挿入反応が認められなかった。

また、その他の電解液の場合では、被膜形成は溶媒和リチウムイオンが黒鉛層間に侵入し、その後、溶媒和リチウムイオンが分解し、被膜を形成しているものと考えられた。リチウム二次電池の炭素負極上では充電初期に溶媒の分解によりリチウムイオン伝導性の表面被膜が形成される。この表面被膜は炭素負極の充放電特性、安全性に対して重要な役割を果たしているが、その組成、形態並びにその形成機構は明らかになっていない。本研究では電気化学走査型トンネル顕微鏡(ECSTM)を用いて、有機溶媒中で分極された炭素電極表面の形態変化を観察、解析することで炭素負極上での被膜形成反応を明らかにすることを目的とした。試料として劈開により容易に原子レベルで平坦な表面を得ることができる高配向性熱分解黒鉛(HOPG)を用いた。本年度は分子構造の異なる溶媒系並びに添加物を加えた溶媒系でのSTM観察を行った。炭酸プロピレン(PC)のメチル基をフッ素化したトリフルオロ炭酸プロピレン(TFPC)中では、昨年度PC中で観察されたような激しい剥離は起こらず、試料電位を0.5Vに下げるとステップの輪郭に沿って高さ数+nmの隆起構造が形成され表面は安定化された。すなわち、PC同様に大きな分子構造を持つTFPCで溶媒和されたLi@@S1+@@E1が共挿入すると黒鉛層の剥離を引き起こすが、電子吸引性のフッ素原子のため還元されやすく、速やかに分解されて有効な表面皮膜を形成すると考えられる。一方、PCにLi@@S1+@@E1に選択的に溶媒和する12-crown-4を添加した溶媒中では、昨年度炭酸エチレン(EC)系溶媒中で見られたように約1Vで高さ約1nmの丘状構造の出現に続いて、それがさらに低電位で不定形の隆起構造に変化していく様子が観察された。このような形態変化は、溶媒和イオンの層間への共挿入反応とその分解反応に対応するものと考えられる。従って、12-crown-4を添加した系では、12-crown-4の配位したLi@@S1+@@E1が選択的に層間に共挿入することにより分解反応を受け、それにより安定な表面皮膜が形成されることが示された。
アプレピタント製剤のＣＹＰ２Ｃ９誘導作用に基づく相互作用の評価

【研究目的】アプレピタント(以下、APR)は抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心・嘔吐の予防に繁用されている薬剤である。APRはCYP2C9の誘導作用を有すると考えられており、ワルファリン(以下、WF)の血中濃度が低下し効果が減弱する可能性があることから併用注意とされている。既に我々は、抗悪性腫瘍剤投与患者において、APRとWFの相互作用が遷延したと考えられる症例を経験した。そこで、APRとWFの併用症例における血液凝固能への経時的な影響について解析を行った。【研究方法】2010年2月から2014年10月の間に東京大学医学部附属病院において10日間以上WFを継続服用し、かつAPRを4週間以上の投与間隔のクールで併用している患者を対象とした。APR投与前1週間、投与後1週間、2週間、3週間におけるWF平均投与量、PT-INR平均値及びWSI(PT-INR平均値/WF平均投与量)を用いてAPR投与前後における血液凝固能の変動について後向きに調査を行った。【研究成果】APR投与前1週間から投与後3週間の服薬歴及びPT-INR測定が確認できた対象患者は20症例(43クール)であった。このうち、WFとの相互作用が知られているフルオロウラシル系抗悪性腫瘍剤を併用していた3症例(5クール)を除外した。APR投与前1週間、投与後1週間、2週間、3週間のWSIの平均値はそれぞれ0.51、0.74、0.38、0.46であり、WSIはAPR投与前1週間と比較して、投与後1週目に有意な上昇と投与後2週目で有意な減少を示した。APRによるWFの作用減弱はAPR投与後2週目にあらわれる可能性が示唆された。一方で、APR投与後1週目におけるPT-INRの上昇は抗悪性腫瘍剤を含めたAPR以外の影響が考えられる。また、APRを複数クール併用した症例では1クール目に比べ2クール目以降で、2週目のWSIが低い傾向がみられた。
無人搬送車システムの最適化における計算複雑さの解析

無人搬送車の運行計画問題を組合せ最適化問題として定式化するとき,これらは,どのような走行ネットワーク上での移動を考えるのか,仕事の時間的制約として何を考慮しなければならないのか,などによっていくつかのクラスに分類される.ここでは,現実によくみられる木状経路と直線状経路を対象として,いくつかのクラスを計算複雑さの立場から検討した.なお,直線状経路は木状経路の特殊な場合である.まず,準備時間制約のある木状経路の場合において,周回時間最小化問題は一般にNP困難であるが,深さ優先ルーティング近似解法に対して,過去に得ていた2倍というものよりもさらに精密な最悪性能比を示すことが出来た.また,納期制約のある木状経路の場合において,最大納期ずれ最小化問題はNP困難であり,これより納期遅れ仕事数最小化問題や納期遅れ和最小化問題もNP困難であると言える.より単純な走行ネットワークである直線上経路においては,正の処理時間が要求される場合,周回時間最小化問題がNP困難であることは知られていたが,最大納期ずれ最小化問題もNP困難であることが分かった.木状経路における平均完了時間最小化問題に対しては,計算機を利用して,遺伝的アルゴリズムにより近似解法の構築と分枝限定法で用いる下界値計算法を検討した.その結果,このような巡回修理人型の問題の難しさは,時間的制約よりもむしろ目的関数の累積性に起因していると推測され,より一層の解析が必要である.なお,遺伝的アルゴリズムは,より汎用性の高い配送経路問題に対してもその適用を検討した.無人搬送車の運行計画問題を組合せ最適化問題として定式化するとき,これらは,どのような走行ネットワーク上での移動を考えるのか,仕事の時間的制約として何を考慮しなければならないのか,などによっていくつかのクラスに分類される.ここでは,現実によくみられる木状経路と直線状経路を対象として,いくつかのクラスを計算複雑さの立場から検討した.なお,直線状経路は木状経路の特殊な場合である.まず,準備時間制約のある木状経路の場合において,周回時間最小化問題は一般にNP困難であるが,深さ優先ルーティング近似解法に対して,過去に得ていた2倍というものよりもさらに精密な最悪性能比を示すことが出来た.また,納期制約のある木状経路の場合において,最大納期ずれ最小化問題はNP困難であり,これより納期遅れ仕事数最小化問題や納期遅れ和最小化問題もNP困難であると言える.より単純な走行ネットワークである直線上経路においては,正の処理時間が要求される場合,周回時間最小化問題がNP困難であることは知られていたが,最大納期ずれ最小化問題もNP困難であることが分かった.木状経路における平均完了時間最小化問題に対しては,計算機を利用して,遺伝的アルゴリズムにより近似解法の構築と分枝限定法で用いる下界値計算法を検討した.その結果,このような巡回修理人型の問題の難しさは,時間的制約よりもむしろ目的関数の累積性に起因していると推測され,より一層の解析が必要である.なお,遺伝的アルゴリズムは,より汎用性の高い配送経路問題に対してもその適用を検討した.