hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
炎症性サイトカイン受容体の糖鎖修飾を標的とした新規抗炎症治療法の開発

我々は、解糖系阻害剤2-Deoxy-D-glucose (2-DG)が、解糖系の阻害ではなく、マンノース代謝からタンパクの糖鎖修飾(N-結合型鎖)を抑制することで、炎症性サイトカイン受容体の糖鎖修飾を抑制し、そのことで炎症反応が抑えられるということを明らかにした。実際に、2-DGやtunicamycin等の糖鎖修飾阻害剤を投与することで、細胞及びマウス個体でのIL-6やTNF-αの受容体への結合と応答が阻害された。更に、炎症性腸疾患、敗血症、関節リウマチ等のマウスモデルの発症を抑制する結果を得た。よって、糖鎖修飾を標的として炎症性疾患を効果的に治療することが可能であると考えられた。炎症性サイトカイン受容体の糖鎖修飾を標的とした抗炎症治療の原理・応用法を研究し、将来の臨床応用を目指す目的で実験を行った。その結果、2-Deoxy-D-glucose (2-DG)処理により、培養細胞ではIL-6やTNF-α受容体の糖鎖修飾が阻害され、その結果としてリガンドの結合が低下することを見いだした。実際に糖鎖修飾阻害剤Tunicamycinでも同様の抑制が見られた。更に、生体内での効果を検討し、2-DGをマウスに投与した後にIL-6やTNF-αを注射してもマウス組織でのこれらのサイトカインの誘導遺伝子の発現が抑制された。生体内のマクロファージでのこれら受容体の糖鎖修飾も抑制されており、このことが炎症性サイトカインのシグナルの抑制につながると考えられた。そこで、炎症性腸疾患モデル、敗血症モデル、関節リウマチモデルでの効果を検討したが、いずれのモデル系でも2-DG投与により明らかな疾患の軽減を認めた。このうち、関節炎モデル(SKGマウスでのラミナリン誘発関節炎)では、飲水中に加える事で発症が抑制された。これらの効果が炎症性サイトカイン受容体の糖鎖修飾抑制によるものかを更に調べた。炎症性腸疾患モデルでは、マンノースを同時に投与する事で解糖系の抑制には効果がないが糖鎖修飾の抑制は解除されて2-DGの抗炎症効果が抑制された事、Tunicamycinは副作用が強く体重減少が見られるものの超組織での炎症が抑制されたことから、生体内でも炎症性サイトカイン受容体の糖鎖修飾を抑制して炎症性疾患の治療に有効である事を見いだした。癌は炎症が持続した組織で発症することが病理学的・マウス発癌モデル実験で証明されている、そこで2-DGを継続的に飲ませたp53欠損マウスや家族制大腸腺腫症のモデルであるMinマウスでの腫瘍の発生を調べたところ、どちらも腫瘍の発生が抑制されたことから、発癌の抑制にも有用である事が実証された。我々は、解糖系阻害剤2-Deoxy-D-glucose (2-DG)が、炎症を抑制することを発見した。その機構は解糖系の阻害ではなく、マンノース代謝からタンパクの糖鎖修飾(N-結合型鎖)を抑制することで、炎症性サイトカイン受容体の糖鎖修飾が抑制され、そのことで炎症反応が抑えられるという全く新しい機構によるものと考えられた。そこで、実際に糖鎖修飾阻害がこの炎症阻害を引き起こすかを検討した結果、2-DGによるIL-6, TNF-α等の炎症性サイトカインのシグナル阻害効果や個体での抗炎症効果はマンノース過剰投与によって解除されること、他の糖鎖修飾阻害因子であるツニカマイシンでも抗炎症効果が得られる結果が得られた。更に、炎症性サイトカインのシグナル阻害効果が個体内でも見られるかを検討した結果、2-DGを投与したマウスではIL-6, TNF-αを注射したときの各組織での誘導遺伝子の発現は抑制されていた。更にこれらのサイトカインの受容体への結合が糖鎖修飾阻害によって抑制されることを見いだした。これらの結果から、炎症性サイトカイン受容体の糖鎖修飾の阻害が抗炎症効果を発揮すると考えられた。次に、2-DGがどのような炎症疾患の治療に有効かを検討し、炎症性腸疾患モデル、慢性関節炎モデル、敗血症モデル等の治療に有効であること、実際にこれらの疾患モデルマウスでのマクロファージの活性化や炎症性サイトカインの産生等が抑制されていることを見いだした。更に、RANKの糖鎖修飾とシグナルが抑制されることを見出し、骨粗しょう症や乳癌の発症モデルを用いた解析を行っている。また、脳虚血再潅流による脳組織の損傷が2-DGによって軽減されることも見いだしている。今後は、多くの疾患に対する有効性を検討すると共に解糖系を阻害しないマンノースの修飾分子で糖付加反応の阻害分子を探索することで、有用な炎症治療法を開発していく。

我々は、2-DG処理細胞は細胞内にGDP-mannoseの蓄積がみられるものの糖鎖修飾が抑えられていることから、mannosyltransferaseによる糖付加の段階が抑えられていると考えられ、これを解析した。その結果、D-mannose過剰投与によって、解糖系の阻害は変わらないが糖鎖修飾の阻害が特異的に解除されることと、抗炎症効果が減弱することを見いだした。この結果から、2-DGによる糖鎖修飾阻害効果が実際の抗炎症効果を発揮していることを証明した。この結果は当初の予定を更に前進するものである。また、炎症性腸疾患モデル、慢性関節炎モデル、敗血症モデル等の解析では、特に初期のマクロファージの活性化の段階が抑制されることを見いだしている。更に骨粗しょう症や乳癌の発症モデルに加えて脳虚血再潅流による脳組織の損傷を回避できる可能性を見いだしており、大きく前進した点であると評価できる。また、なぜ初期のマクロファージの活性化が阻害されるのかを検討した結果、LPSによるTLRの活性化が阻害されること、IL-23や12等のサイトカイン刺激を抑制することも見いだしており、マクロファージ活性化の段階で2-DGが阻害することを見いだしていることが進展したところだと考えられる。更に、炎症と発癌の実験から、2-DGが効果的にp53欠損マウスの腫瘍発生を抑えること、炎症がp53-p21経路を阻害して癌化に促進的に働くことを見いだしている。実際、p21欠損マウスは変異原を投与しただけで、炎症を起こさなくても大腸腫瘍が発生することをみいだしている。このことは当初の予定を大きく上回る成果であり、炎症と発癌の新しいメカニズムを提唱するものとして更なる解析を進めている。今後の研究の方向としては、まずマクロファージの活性化抑制に対する詳細な分子機構を解析することを考えている。実際、様々な要因によって炎症が起こるが、そのどの段階から2-DGが抑えているのかを明らかにすることで、治療効果を検討する以上に、疾患の発症機構そのものにせまることが出来ると考えている。炎症性疾患の治療に関しては、関節炎等の慢性疾患に有効であることは見いだしているが、その副作用についてはまだ解析の途中である。長期投与による体重の減少や血清の生化学的な解析では影響は見られていないが、全体的な免疫系への影響をしらべていくことを計画しており、骨粗しょう症や動脈硬化といった慢性疾患に安定に投与出来るかを検討する。また、急性期疾患の治療では、LPSによるマウスの急性死を効果的に回避できることを見いだしており、脳梗塞モデルでの脳損傷の回避にどれだけ有効かを、投与方法の検討を含めて解析を進めていく。これと平行して、新しい炎症治療薬の開発については、各種マンノースの修飾分子を解析することを目的としている。実際、入手可能なマンノース・グルコースの立体異性体を検討した結果、イドースが炎症性サイトカインシグナルを抑制する可能性を示した。この結果を更に解析すると共に、新たなマンノース修飾分子を検討することで、より副作用の少ない抗炎症治療薬の開発を目指すことを目的とする。研究に関しては、マウスを用いる実験が多くなり、教室の人員ではとても全ての計画を遂行することが出来なくなっている。そこで、研究を進めるために、実験補助員による人件費が必要となっている。
インターネット免疫学に基づくスパム対抗アーキテクチャ

本研究は「インターネットの免疫系」という考え方に基づき、スパムからの攻撃に対抗するためのインターネットアーキテクチャを提案する。インターネットの根本的な概念であるアドレス(メールアドレス、URI等)に着目し、これらのアドレスを変化させることで、スパムとの通信をブロックしながら非スパムとの通信を続けるアーキテクチャを提案する。本システムはトラックバックスパムに対抗するシステムとして運用を続け、一定規模以下のサイトにおける実用性を示すことができた。本研究の目的は「インターネットの免疫系」という考え方に基づき、スパムからの攻撃に対抗するためのインターネットアーキテクチャを提案することにある。本研究では、生物の免疫系が実際に外敵の侵入に対抗するために進化させてきたアーキテクチャに着目し、免疫の定義である「一度は病気にかかるが二度はかからない」という程度のセキュリティを備えた開放的で柔軟なシステムの構築を目指す。今年度はまず、ウェブログを中心に使われるトラックバックというプロトコルを対象としたスパム対抗アーキテクチャの研究を進めた。具体的には、URIを可変にしたEphemeralinkをウェブサイトへの入り口となるImport URIに適用する「URI免疫化」という手法により、人間とスパムの能力差を活用したトラックバックスパム対抗策を提案した。このシステムを実際に「台風への眼」および「台風前線」というウェブサイトにおいてトラックバックの入り口に適用したところ、1年間の定常的な運用においてトラックバックスパムの侵入を許した回数は数回程度と、非常に高い確率でスパムを防御できることを示した。また侵入を許したケースでも継続的な侵入を許したわけではないことから、自動化されたスパムにシステムが攻略されたのではなく、たまたま人手によるスパムに遭遇したことが侵入の原因ではないかと考えられる。人手によるスパムは本手法では原理的に防げないが、他の手法でも人海戦術によるスパムを効果的に防御できるものは少ない。したがって本手法はトラックバックスパムへの対抗アーキテクチャとして有効であると評価する。今後はトラックバックスパムだけではなく、他のインターネットサービスにおけるスパムにもインターネット免疫学的なアプローチを適用し、インターネットサービスの最大の問題の一つであるスパム問題に新たな解決策を提示したいと考えている。本研究では、インターネット免疫学に関する基礎的な調査を行うとともに、インターネットプロトコルへの応用について研究を進めた。特にインターネットのアドレスの中でURI (uniform resource identifier)とメールアドレスを中心とし、アドレスの可変性を用いて外敵(ここでは主にスパム)の侵入を防ぐ戦略を考察した。本研究では、インターネット上でのURIを用いたアクセスを、ウェブサイト細胞が提示するURLとパケット血球が提示するURLとのマッチング問題として捉え、両者が一致する場合のみパケットがURLに結合して両者の間に情報交換チャネルが開く、というモデルで捉えることにした。このとき、スパム・パケットがウェブサイトに結合しないためには、スパムが提示するURLとウェブサイトが提示するURLとが一致しないように、時間的に変化するURLをCAPTCHAなどの読み取りにくい方法で提示する必要がある。このアイデアに基づき、固定領域と可変領域を連結した免疫的URIを構成し、これがトラックバックスパムなどの防御に有効であることを示した。またメールアドレスについても、現在のメールプロトコル(SMTP)の範囲内で有効かつ扱いやすい可変領域の記述方法について検討するとともに、スパム防御方法に関しても基礎的な検討を実施した。ただし生物の免疫システムとインターネットの免疫システムの違いも見えてきた。インターネットでは取りうる戦略の自由度がより高いため、生物のように非常に厳しい制約のもとで進化させてきたメカニズムに必ずしも縛られる必要がないのである。そのような状況で生物の免疫システムに学べる本質的なことは何かという問題は、本研究では明確に述べるまでには至らなかったが、今後も検討していくべき課題であると考えている。
ディーゼル排気粒子がダニ抗原誘発性アトピー性皮膚炎に及ぼす影響について

アトピー性皮膚炎(AD)は、近年、患者数の増加と難治化が社会問題となっているが、環境の悪化がその原因の一つと考えられている。本研究は、ディーゼル排気微粒子(DEP)がADの病態を増悪するか否かを調べることを目的とする。H15年度は、大気中のDEPが皮膚に付着した状況を想定し実験を行った。AD発症モデルNC/Ngaマウスの耳介に塩化ピクリルを週に1回、計9回、塗布しADを誘発した。またDEPエタノール・アセトン(1:3)抽出物を耳介に2mg、塩化ピクリル塗布の3時間前に塗布した。57日目にマウスを屠殺した。尚、昨年度の実験で、ダニ抗原点鼻によるAD誘発がみられなかったため、本実験では塩化ピクリルのみを用いてADを誘発した。塩化ピクリル単独塗布では、実験開始後7日目から耳介に症状が出現し、10日目に1回目の重症度のピークが見られた。その後、増悪と寛解を繰り返しながら徐々に悪化した。一方、DEP抽出物と塩化ピクリルを塗布したマウスでは、6日目から症状が出現し、7日目と9日目に急激に重症度が高くなり、20日目まで塩化ピクリル単独塗布よりも症状が重かった。30日目以降からは、両群ともほぼ同様の病態推移を示した。DEP抽出物を単独で塗布しても症状は見られなかった。総IgE抗体産生は、塩化ピクリル単独塗布群、塩化ピクリル・DEP抽出物併用塗布群ともに14日目に緩やかに増加したが、28日目では併用塗布群の総IgE産生量が塩化ピクリル単独塗布群の1.7倍だった。42日目、55日目の産生量は2群ともほぼ同じだった。以上の結果をまとめると、DEP抽出物の塗布により(1)ADの初期症状が増悪された(2)発症が早まった(3)総IgE抗体産生の増加が早まった。今回の実験結果は、ディーゼル車から排出されるガスが皮膚に接触すると、発症直後の軽微なAD症状が悪化する可能性を示唆している。アトピー性皮膚炎(AD)は、近年、患者数の増加と重症化が社会問題となっているが、環境の悪化が原因の一つと考えられている。そこで本研究では、ディーゼル排気粒子(DEP)がADの病態を増悪するか否かをAD発症モデル、NC/Nga系マウスを用い、調べることを目的とした。H14年度は、大気中のDEPを吸入した状況を想定し、DEPを100μg、2週間ごとにNC/Nga系マウスに6回点鼻した。点鼻開始38日目から、塩化ピクリルを週に1回、5週間塗布することによりADを誘発させた。また、ADの原因のひとつと考えられているダニ抗原をNC/Nga系マウスに投与し、DEPのアジュバント作用についても調べた。抗原を100μg、初回感作後、DEPとともに10μgのダニ抗原を6回点鼻した。その結果、NC/Nga系では、DEPの点鼻によりAD症状がやや悪化した。皮下組織への好酸球、肥満細胞の遊走には、ほとんど影響を及ぼさなかった。総IgE量、血清中IL-4量においてもDEPの増強作用が見られなかったが、血清中IFN-γ量が、対照に比べ有意に低下していた。IFN-γは、拮抗的にI型アレルギーを抑制することが知られており、IFN-γ量の低下がI型アレルギーであるADの病態を増悪した可能性が示唆された。今回の実験系では、ダニ抗原は塩化ピクリルで誘発されたADの病態に影響を与えなかった。一方ADの対照として同様の処置を行ったBALB/c系マウスでは、炎症細胞の誘導、抗体産生や血中サイトカイン量がNC/Nga系とほぼ同程度であったが、皮膚の炎症はほとんど見られなかった。NC/Nga系には、BALB/c系とは異なる好酸球や肥満細胞の脱顆粒の機序があることが考えられる。

総IgE抗体産生は、塩化ピクリル単独塗布群、塩化ピクリル・DEP抽出物併用塗布群ともに14日目に緩やかに増加したが、28日目では併用塗布群の総IgE産生量が塩化ピクリル単独塗布群の1.7倍だった。42日目、55日目の産生量は2群ともほぼ同じだった。以上の結果をまとめると、DEP抽出物の塗布により(1)ADの初期症状が増悪された(2)発症が早まった(3)総IgE抗体産生の増加が早まった。今回の実験結果は、ディーゼル車から排出されるガスが皮膚に接触すると、発症直後の軽微なAD症状が悪化する可能性を示唆している。
宇宙リスク管理のためのナノマイクロデバイスを用いたDNA損傷検出システムの開発

本研究計画では放射線被ばく線量評価を含めた総合的な宇宙リスク管理を現場で行うシステム作りにつながると期待されるPDMSチップの開発、そして宇宙線被ばくに対する線量評価バイオマーカーとしてのγ-H2AXの有効性検討を最終目的とし、本年度は以下に掲げる研究項目を実施し成果を得た。1.「リン酸化H2AXを用いた全身放射線被ばくにおける線量評価の可能性検討」:福島第一原発事故後、原発から20キロ圏内に生息する被災家畜におけるDNA損傷レベルをγ-H2AXアッセイを用いて解析することで、低線量放射線被ばくに対するγ-H2AXのバイオドーシメーターとしての可能性についても検討した。その結果、被災家畜から採取したリンパ球ではコントロールと比較して有意に高いレベルのDNA損傷が検出され、そのDNA損傷は時間依存的に減少していることも明らかとなった。2.「高LET放射線照射に対する定量バイオマーカーとしてのγ-H2AX評価」:高LET放射線照射後のDNA損傷レベルの変化をγ-H2AXによってモニタリングした。本年度は、炭素線や鉄線など異なるLETの線種に対するDNA損傷レベルを検討するとともに、高LET放射線被ばくの影響を抑制することのできる放射線防護剤の検討を行った。その結果、天然抗酸化物質が高LET放射線に対してもDNA損傷抑制を示すことが明らかとなった。3.「DNA損傷モニタリングのためのマイクロデバイスの開発」:放射線照射した培養リンパ芽球細胞(TK6)を開発したPDMSマイクロチップに滴下し、チップ上でγ-H2AXアッセイを行ったところ、線量依存的なγ-H2AXレベルの上昇を確認した。このことは、培養細胞の放射線誘発DNA損傷評価にPDMSチップが有用であることを示している。29年度が最終年度であるため、記入しない。1.「リン酸化H2AXを用いた放射線被ばく時の線量評価」:これまでに急性全身照射マウス(0.5Gy,1Gy, 2Gy, 5Gy)の血中リンパ球におけるDNA損傷レベルをγ-H2AXによってモニタリングした。その結果、線量依存的なDNA損傷レベルが照射直後だけではなくその後数日間検出されることが分かった。また、低線量率放射線の慢性被ばくに対するDNA損傷レベルの変化を様々なマウス臓器において検討した結果、いずれの臓器においても線量率依存的なDNA損傷レベルが検出され、一部の臓器では線量率効果が顕著に検出された。その結果、低LET放射線と比較してDNA損傷修復キネティクスの遅延が確認された。これは、高LET放射線によって生じた損傷がクラスター損傷と呼ばれる修復が困難な損傷であることを示している。3.「DNA損傷モニタリングのためのマイクロデバイスの開発」:末梢血からリンパ球を分離するための微細構造の検討を行った。その結果、今回試作したものの中では細胞の固定構造の入口径が18μm、出口径が9μmにおいて最も効率よく細胞が固定された。本年度の研究実施により低線量(率)放射線被ばくの生物影響をγ-H2AXアッセイによって評価することが可能であることが示された。さらに、宇宙放射線のような高LET放射線に対する被ばく線量評価についてもγ-H2AXアッセイは有用であることが示された。これらの結果は、γ-H2AXアッセイが宇宙放射線被ばくのリスク評価だけでなく、低線量(率)慢性放射線被ばくのリスク評価が行える有用なバイオマーカーであることを示す重要な知見であると考えられる。また、リンパ球を効率的に固定する微細構造を有するPDMSチップの開発を行い、具体的な改善点や改良点を明確化できた。PDMSチップ上に固定された細胞数は少ないものの、試作品を用いた予備的な免疫染色実験では細胞のγ-H2AXによる染色が成功していることが確認され、PDMSチップ開発が着実に進行していると考える。今後γ-H2AXアッセイ可能なPDMSチップを引き続き開発することにより、放射線事故現場や放射線治療現場におけるDNA損傷レベルの評価、最適な医療行為の選択が可能になると期待される。そして、本研究計画が目的とする「本研究は「宇宙に生きるためのリスク」を評価し、それに適切に対応するための方針を提言するための基礎基盤的知見を確立」するためには、今年度得られた結果は十分な意義があると考える。

2.「高LET放射線照射に対する定量バイオマーカーとしてのγ-H2AX評価」:高LET放射線照射後のDNA損傷レベルの変化をγ-H2AXによってモニタリングした。本年度は、炭素線や鉄線など異なるLETの線種に対するDNA損傷レベルを検討するとともに、高LET放射線被ばくの影響を抑制することのできる放射線防護剤の検討を行った。その結果、天然抗酸化物質が高LET放射線に対してもDNA損傷抑制を示すことが明らかとなった。3.「DNA損傷モニタリングのためのマイクロデバイスの開発」:放射線照射した培養リンパ芽球細胞(TK6)を開発したPDMSマイクロチップに滴下し、チップ上でγ-H2AXアッセイを行ったところ、線量依存的なγ-H2AXレベルの上昇を確認した。このことは、培養細胞の放射線誘発DNA損傷評価にPDMSチップが有用であることを示している。今後は、放射線被ばく線量評価を含めた総合的な宇宙リスク管理を現場で行うシステム作りにつながると期待されるPDMSチップの開発、そして宇宙線被ばくに対する線量評価バイオマーカーとしてのγ-H2AXの有効性検討のために、以下に挙げる研究計画を遂行する。1.血液からリンパ球を分離、固定、免疫染色を行うことのできるPDMSチップの改良・開発:現時点でのPDMSチップは微細構造への細胞(あるいはリンパ球細胞相当サイズの蛍光人工ビーズ)の固定効率が低いため、固定構造のサイズや間隔などを変更することで、より効率的にリンパ球を分離・固定できるチップを開発する。ある程度の固定効率が得られたのちに、血液サンプルを滴下し、リンパ球分離効率を検討する。2.開発したPDMSチップによるγ-H2AXアッセイの検討(Ex vivoレベル):PDMSチップ上に分離固定されたリンパ球でγ-H2AXアッセイによるDNA損傷のモニタリングが可能であることの評価を行う。それにより、γ-H2AX用PDMSチップがリンパ球分離だけでなく、免疫染色およびその後の解析も一貫して行うことのできるall-in-oneデバイスであることを検討する。3.宇宙放射線被ばくの線量評価マーカーとしてのγ-H2AXアッセイの有効性の検討:宇宙放射線に多く含まれる陽子線照射の生物影響についてγ-H2AXアッセイによるDNA損傷モニタリングを行い、線量評価が可能でるかを検討するとともに、実際に宇宙ステーションでの利用のための予備的実験を行う。29年度が最終年度であるため、記入しない。
動物の食物アレルギーに関する新規治療法の確立

本研究においてはイヌおよびネコの食物アレルギーにおいて免疫学的手法に基づいた病態解明を系統立てて実施した。その結果、イヌおよび食物アレルギーにおいては、食物抗原に対するI型およびIV型アレルギー反応が関与しておいることがわかった。さらに、環境抗原との交差性と症状発症の観点から、日本スギ花粉症に関連したoral allergy syndromeの存在することを報告した。また、解明した病態に基づき、リンパ球芽球化反応を用いた原因食物抗原の特定を行い、これまでに不可能であった食物抗原特定の客観的検査指標を確立し、イヌおよびネコの食物アレルギーの診断および原因抗原の特定に大きな進歩をもたらした。一方、本研究は食物アレルギーの発症原因とイヌに発生するワクチン接種後アナフィラキシーを疫学的に関連していることを解明し、その原因となるワクチン成分と食物抗原との関連性を示唆するに至った。抗原特異的な食物アレルギーの根治的治療法を目指し、実験的アレルギー犬を作成し、T細胞エピトープの同定とそれを用いた経口減感作療法を実験的にin vivoで検討し、本治療法が抗原暴露に対する気道過敏性の低下をもたらすことによってアレルギー症状の発症を抑制する作用があることを示した。また、全身的なアレルギー反応を是正することを目的とした抗原非特異的な治療法として、CpGモチーフを用いた免疫療法に着目し、イヌにおいてIFN-γの誘導能が高いCpGモチーフの配列を発見した。このように本研究において動物の食物アレルギーの病態が大きく解明され、臨床獣医学的に大きな進歩をもたらした。また、動物の食物アレルギーの病態がヒトの食物アレルギーと類似していることから、自然発症動物モデル系として有用であることがわかった。動物の食物アレルギーの自然発症症例を用いて食物抗原に対する反応性を検討するとともに、それらを用いた新規の診断法の確立、また新しい免疫療法の開発を目標として本研究は進められた。これまでに、消化器症状あるいは皮膚症状を有するイヌおよびネコにおいて除去食試験および食物抗原曝露試験によって食物アレルギーと診断した症例より末梢血単核球を採取し、原因食物抗原を用いてリンパ球刺激試験を行なった。食物抗原曝露時には、同定された食物抗原に対してリンパ球の芽球化反応が健常犬と比較して有意に上昇していたが、除去食試験中においては同じ食物抗原に対するリンパ球芽球化反応は低下し、健常犬と同程度となった。また、リンパ球芽球化反応は皮内反応および抗原特異的IgE検査と比較して、食物抗原曝露試験の結果とよく一致し、食物アレルギーにおける原因抗原の新しい診断指標となると考えられた。さらに、これらリンパ球は食物アレルギーの臨床症状の発現と一致して芽球化反応を示したことから、イヌおよびネコの食物アレルギーの発症要因に関与していることが示唆された。一方、食物アレルギーのイヌにおいて、I型アレルギー反応の関与を検討するため、末梢血白血球分画における抗原特異的ヒスタミン放出能についても検討した。食物アレルギーのイヌにおいては抗原特異的IgE検査において同定された食物抗原に対して約10%から40%のヒスタミン放出を認め、健常犬のヒスタミン放出能と比較して有意に高いことがわかった。このことより、食物アレルギーのイヌにおいては食物抗原に対するI型アレルギー反応を有している症例が存在することがわかった。東京大学農学部附属動物医療センターにおいて食物アレルギーと診断したイヌ8頭の末梢血抗塩基球からの食物抗原特異的ヒスタミン放出を確認した。ヒスタミン放出は2.1%から70.9%を示し、6頭においてはヒトにおける食物アレルギーの診断基準の10%を上回るヒスタミン放出が認められた。さらに、症例を増やし、食物抗原特異的なリンパ球芽球化反応を測定した結果、抗原特異的な末梢血単核球が原因食物抗原の暴露時にその芽球化反応が上昇するが、除去食療法に伴ってその反応性が低下することがわかった。また、これら単核球は皮膚の炎症部位に指向性を示すCCR4を発現していることがわかった。以上のことから、これら抗原

特異的ヒスタミン放出やリンパ球の増殖反応がイヌの食物アレルギーの病態に関与し、これらを利用することによって食物アレルギーの新規診断法を確立することが可能であると考えられた。一方で、食物アレルギーの根治的治療法の確立を試み、実験的にアレルギーを誘発したイヌにおいてペプチド療法やDNAワクチン治療の予備的研究を行なった。その結果、T細胞エピトープを同定した後、それらペプチドを経口投与するペプチド療法においては、血液中のIgE値やリンパ球の芽球化反応には変化はなかったが、感作抗原暴露によって生じる症状の発現を一部抑制することがわかった。また、DNAワクチン治療においても同様に抗原暴露に対する感受性の低下が認められるとともに、ショック臓器における肥満細胞の低下が認められた。以上のことから、イヌの食物アレルギーはヒトのものと類似しており、その自然発症動物も出るとして有用であること、さらに、その根治的治療法として期待されるペプチド療法やDNAワクチンによって抗原に対する過敏性の変化をもたらすことがわかった。
グローバル化・情報化・リスク社会化時代の司法審査

近年、グローバル化、情報化、リスク社会化が進んでおり、裁判所の司法審査にも大きな影響をもたらしつつある。裁判所は、グローバル化により国際状況を参照しながら合憲性の判断を行うようになり、情報化により実際の社会状況を踏まえて合憲性の判断を行うようになり、リスク社会化により司法判断によって生じるリスクを踏まえて憲法判断を行うようになってきている。そうなると、司法判断の機会が増え、特に憲法判断や違憲判決が増えることにつながることから、司法審査は積極化する傾向にある。そこで本研究では、コモンロー諸国における生ける憲法の概念を分析し、それを踏まえながら現在の司法審査が正当化されるかどうかを考える。
歯科補綴学を基盤とする咀嚼・嚥下リハビリテーョン

加齢に伴う嚥下反射の低下は,口腔相から咽頭相への送り込みの遅延によるところが大きいことが報告されている.一般に,口腔相から咽頭相への移行時には上下歯が接触するといわれていることから,高齢者においては咬合の喪朱が嚥下機能に何らかの影響を及ぽしている可能性が考えられる.そこで,高齢者の嚥下反射の遅延に咬合の影響があるか否かを明らかにする目的で,インフォームド・コンセントが得られた神経学的異常およぴその既往を認めない70歳以上の高齢無歯顎者6名(男性2名,女性4名)ならぴに有歯顎者3名(男性1名,女性2名),さらに対照として成人有歯顎者6名(男性3名,女性3名,平均年齢24.3歳)を対象として,10倍希釈バリトゲンゾル10ml嚥下時の動態をX線映画装置を用いて比較検討した.その結果,無歯顎者の無歯顎時6名中5名に1回以上の喉頭流入が認められ,これらの状態は総義歯の装着によってもほとんど改善されなかった.一方,有歯顎者で喉頭流入を認めたのは1名で1回のみであった.口腔通過時間は,無歯顎者の無歯顎時において有歯顎者や対照者に比べて有意に長くなり(p<0.05),高齢無歯顎者では,口腔相から咽頭相への送り込みの遅延が大きいことが示唆された.また,咽頭通過時間は対照者において有意に短く(p<0.05),従来の医科での報告とよく一致していた.本研究の結果は,限られた対象者数から得られたものではあるもの,高齢者の嚥下反射の遅延に咬合の喪失が影響することを示唆するものとなった.超高齢社会において,今後ますます重要性が高まる摂食嚥下障害の治療,リハビリテーションに歯科がより積極的に関わっていかなければならないことを示している。申請者らは,嚥下機能障害を呈する患者を対象とした研究を次年度新たに申請しており,この領域の更なる解明に努める予定どしている。誤嚥とそれによって引き起こされる肺炎は,要介護高齢者の直接的死因の第1位であり,この予防は超高齢社会に向けての緊急の課題である。歯科補綴学的手法を用いる咀嚼・嚥下障害への対応法は,従来から必要性は認識されているもののいまだ確立されてはいない。本研究は,歯科補綴学の応用による咬合の確立が嚥下機能の維持・改善にもたらす効果をとらえるものである。本年度はまず,高齢者の嚥下動態と咬合の有無の影響を明確化させるため,咬合が確立している8020達成者を対象として,嚥下機能の一次老化について検討した。対象者は高齢有歯顎男性8名(平均年齢80.4歳,平均残存歯数26.1歳)とし,対照群として若年有歯顎男性8名(平均年齢25.0歳)を選択した。嚥下造影検査は,10倍希釈バリウム溶液10ml嚥下を3回行い,定性的観察ならびに各種嚥下時間に関する定量的比較を行った。その結果,高齢有歯顎者において,分割嚥下や嚥下躊躇,嚥下後咽頭残留のある者が有意に多く,さらに,口腔通過時間や咽頭通過時間も高齢有歯顎者で有意に延長していた(p<0.05)。これらのことは,嚥下機能は加齢そのものにより低下する可能性があることを示しており,筋力の減弱に起因しているものと推察された。従って,二次的老化である歯の喪失,咬合の崩壊が嚥下機能に及ぼす影響を検討するための対照群は,同年代の有歯顎者としなければならないことが示され,現状ではほぼ80歳高齢者の6%に過ぎない20歯以上残存している8020達成の研究協力者をより多数見つけるための手段を次年度に向け検討中である。加齢に伴う嚥下反射の低下は,口腔相から咽頭相への送り込みの遅延によるところが大きいことが報告されている.一般に,口腔相から咽頭相への移行時には上下歯が接触するといわれていることから,高齢者においては咬合の喪朱が嚥下機能に何らかの影響を及ぽしている可能性が考えられる.そこで,高齢者の嚥下反射の遅延に咬合の影響があるか否かを明らかにする目的で,インフォームド・コンセントが得られた神経学的異常およぴその既往を認めない70歳以上の高齢無歯顎者6名(男性2名,女性4名)ならぴに有歯顎者3名(男性1名,女性2名),さらに対照として成人有歯顎者6名(男性3名,女性3名,平均年齢24.3歳)を対象として,10倍希釈バリトゲンゾル10ml嚥下時の動態をX線映画装置を用いて比較検討した.その結果,無歯顎者の無歯顎時6名中5名に1回以上の喉頭流入が認められ,これらの状態は総義歯の装着によってもほとんど改善されなかった.一方,有歯顎者で喉頭流入を認めたのは1名で1回のみであった.

口腔通過時間は,無歯顎者の無歯顎時において有歯顎者や対照者に比べて有意に長くなり(p<0.05),高齢無歯顎者では,口腔相から咽頭相への送り込みの遅延が大きいことが示唆された.また,咽頭通過時間は対照者において有意に短く(p<0.05),従来の医科での報告とよく一致していた.本研究の結果は,限られた対象者数から得られたものではあるもの,高齢者の嚥下反射の遅延に咬合の喪失が影響することを示唆するものとなった.超高齢社会において,今後ますます重要性が高まる摂食嚥下障害の治療,リハビリテーションに歯科がより積極的に関わっていかなければならないことを示している。申請者らは,嚥下機能障害を呈する患者を対象とした研究を次年度新たに申請しており,この領域の更なる解明に努める予定どしている。
中国における経済改革、農村工業化と農業生産の変化に関する研究

1978年以降、中国農業は一時目覚ましい発展を見せていたが、80年代後半以降伸び率が鈍化し、特に食糧に代表される耕種農業は低迷し始めた。その成長と波動のメカニズムを解明するため、本研究では農村工業が最も発達し、しかも発展段階に関して多様な地域性を有する江蘇省を事例に、蘇南、蘇中、蘇北3つの地域に分け、197995年間の市・県データを用いて農業生産関数を計測した。その結果を利用して、各々地域における農業成長の要因を分析しながら、地域比較することによって、農村工業化の農業生産への影響について検討してみた。以下のことが明らかにされた。(1)まず農業生産の成長率は、時期的に80年代前半までが速く、後半以降は大幅に低下した。空間的にも蘇南より蘇北地域の方がより速かった。(2)前者80年代後半以降成長率の低下について、化肥等要素投入増の減速による寄与減少にも一部原因あるが、根本的には生産責任制の普及完了による効率改善効果の消失と、交易条件の悪化、強力なライバル産業の出現などによる農業生産効率の悪化に原因がある。(3)後者成長率の空間的な格差について、一つの原因は要素投入とその寄与の差にある。特に80年代前半まで、農村工業が発達した蘇南では、土地と労働投入が大幅に減少し、化肥投入も小幅増に対して、そうでない蘇北では労働力は増加、作付面積も微減、化肥投入は大幅に増加したため、農業成長に対する要素投入の寄与は蘇北でより大きかった。二つ目の原因は、要素投入で説明できなかった残差項にある。その残差項の寄与が正の時期(80年代前半まで)は蘇北で大だが、負の時期(80年代後半以降)は蘇南でより大きかったのである。従って、今度農村工業化を追求し続けるならば、その負の影響を充分考慮した上で、農業政策などを展開しなければならないと思う。
限局複製型生ワクチンのエイズウイルス複製抑制効果の解析

安全性を確保した有効な予防エイズワクチン候補として我々が考案した限局複製型生ワクチンを用いたエイズモデルにおける解析から、予防ワクチン接種によって、HIV/SIV曝露後にはワクチン抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球(CTL)反応が優位に誘導され、非ワクチン抗原特異的CTL反応の誘導が遅延することが明らかとなった。このCTL優位性に関する成果は、CTL誘導エイズワクチンの抗原選択に重要な情報を提供するものである。予防エイズワクチン開発研究においては、HIV持続感染抑制に結びつく免疫誘導法を樹立することが重要な課題である。これまでの研究で弱毒化生ワクチンについては、安全性確立の見込みはないものの、サルエイズモデルでの十分な有効性が報告されている。本研究では、生ワクチンによる持続感染抑制機序を明らかにすることを目的として、サル免疫不全ウイルス(SIV)感染サルエイズモデルにおいて、私どもの考案した限局複製型生ワクチンのSIV複製抑制効果を解析する実験を開始した。本研究の限局複製型生ワクチンは、SIV分子クローンDNAのenv領域をヒト細胞にレセプターを有しないフレンドマウス白血病ウイルス(FMLV)env遺伝子に組換えたFMSIVDNAと、FMLVレセプター発現DNAとを共接種するもので、FMLVレセプター発現DNAが取り込まれた細胞に限局したFMSIVの複製を期待するものである。アカゲサルの家系情報から実験に用いる候補サルを抽出し、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)ハプロタイプの解析から、特定のMHCハプロタイプを共有するサルを2群選択した。計4頭に限局複製型DNAワクチンを3回接種した後、末梢血リンパ球を用いた解析を行ったところ、従来のDNAワクチンではサルでのSIV特異的Tリンパ球反応の誘導検出が困難であったが、本研究の限局複製型DNAワクチン接種では、SIV特異的Tリンパ球反応の誘導が確認できた。なお、1カ月間隔で計3回の接種を行ったが、有意なブースター効果は認められなかった。平成21年度には、これらのワクチン接種サルにSIVチャレンジを行う計画である。本研究では、生ワクチンによる持統感染抑制機序を明らかにすることを目的として、サル免疫不全ウイルス(SIV)感染サルエイズモデルにおいて、私どもの考案した限局複製型生ワクチンのSIV複製抑制効果を解析する実験を進めた。本研究の限局複製型生ワクチンは、SIV分子クローンDNAのenv領域を、ヒト細胞にレセプターを有しないフレンドマウス白血病ウイルス(FMLV)env遺伝子に組換えたFMSIVDNAと、FMLVレセプター発現DNAとを共接種するもので、FMLVレセプター発現DNAが取り込まれた細胞に限局したFMSIVの複製を期待するものである。平成21年度は、昨年度にこのワクチン接種を行ったアカゲサル4頭と非ワクチン接種サル2頭にSIVmac239をチャレンジ(静注)した。非ワクチン接種サル2頭では、これまでのSIV感染実験と同様に持続感染が成立したが、ワクチン接種サルにおいては、2頭で高い血漿中ウイルス量が維持されたものの、残り2頭の血漿中ウイルス量は比較的低値を示し、そのうちの1頭では約半年で検出限界以下となった。ワクチン接種群の感染急性期のSIV特異的Tリンパ球反応の解析では、ワクチン抗原(Gag・Pol・Vif・Vpx)に特異的な細胞傷害性Tリンパ球(CTL)反応が迅速かつ優位に誘導されるという重要な知見が得られた。予防エイズワクチン開発研究においては、安全性の確立ができていない弱毒化生ワクチンで唯一、サルエイズモデルでの十分な有効性が報告されている。本研究では、生ワクチンによる持続感染成立抑制機序を明らかにすることを目的として、サル免疫不全ウイルス(SIV)感染サルモデルにおいて、新たに考案した限局複製型生ワクチンのSIV複製抑制効果を解析した。このワクチンは、SIV分子クローンDNAのenv領域を、ヒト細胞にレセプターを有しないフレンドマウス白血病ウイルス(FMLV)env遺伝子に組換えたFMSIVDNAと、FMLVレセプター(mCAT1)発現DNAとを共接種するもので、FMLVレセプター発現DNAが取り込まれた細胞に限局したFMSIV複製を期待するものである。このワクチン接種を1カ月間隔をおいて計3回行ったところ、1週間隔で接種した時ほどのワクチンウイルスの複製、CTL誘導、SIV防御効果が認められず、本ワクチンの効果には、ワクチンウイルスの複製が必須であることが確認できた。このワクチン接種サル4頭へのSIVチャレンジ実験では、1頭はSIV複製制御に至ったが、残り3頭ではSIV複製制御には至らず持続感染が成立した。しかし、感染急性期にワクチン抗原(Gag・Pol・Vif・Vpx)特異的CTLの優位な反応が認められ、興味深いことに、SIV非ワクチン抗原特異的CTL反応の誘導が遅れる傾向が認められた。感染急性期の血漿中ウイルスゲノムの塩基配列解析もこの結果を反映し、ワクチン抗原コード領域の変異が多い傾向を示した。

これらの結果は、ワクチンにより、HIV/SIV曝露後のCTL反応の優位性のパターンが変化することを示すものであり、CTL誘導ワクチンの抗原選択に重要な情報を提供するものである。
微分方程式の数値解析

本研究は常微分方程式の近似解の誤差解析についての研究である。近年の計算機の目覚しい発達により広範にわたりコンピュ-タが利用されている。科学、技術研究の分野においても広く近似解法が利用されているが、近似解では解の誤差解析が重要である。また効率のより近似解法も重視されている。本研究ではこのような要求に応えて、誤差解析の研究と近似解法の開発に取組んできた。まず誤差解析について述べると、数値解の安定性の問題が重要である。安定性をごく簡単に説明すると、数値計算の中でひとたび生じた誤差は増大することも消滅することも有うる。計算の中で生じた誤差が伝藩していくとき、たかだか有界の範囲に誤差がとどまるときに数値的に安定であると言う。誤差解析の研究は従来は複素解析的な立場から議論されてきた(A-安定性について)。我々の研究はW-変換の理論を用いて代数的立場からこの問題と取組んできた。また近似式の安定性の研究を通して新しい近似式の開発をしてきた。微分方程式の近似式として、ルンゲ・クッタ式が最とも広く利用されているが、高い精度を必要とすると多くの計算の手間を必要とするという欠点がある。このような欠点を補うためにいろいろな近似式が提案されてきたが、計算の手間という立場から見ると改良されているが、誤差解析の立場から考えると多くの問題点を含んでいる。本研究では、このような点も考慮に入れながら近似式の開発を行ってきた。研究は途中の段階であるが、大きな成果を得た。この研究の一部は今年6月にウィ-ンで開かれる国際会議で発表予定である。
有界対称領域上の微分方程式の大域解とペンローズ変換

A型リー群の有界対称領域に対して以下に述べるプロジェクト1,2,3を完成させた。1.ペンローズ変換の構成次の2つの変換をモデルとして,数理物理で初めて用いられたペンローズ変換を非コンパクトかつ高次元の複素多様体に拡張して構成できることを証明した。(1)(積分幾何における立場)部分多様体の族が与えられているとき,各部分多様体の上で積分する(ラドン変換,X線変換など)。(2)(コホモロジーの引き戻し)部分多様体の族が与えられているtoki,コホモロジーの元を各部分多様体に引き戻すことができる。2.佐藤幹夫氏の概均質ベクトル空間の理論の有界対称領域への応用次の2つの定理を定式化し,証明した。(1)1で構成したペンローズ変換の像が満たす偏微分方程式を具体的に求めること。(2)逆に微分方程式を満たす任意の正則函数がペンロース変換の像として得られること。概均質ベクトル空間の理論を用いて(1)と(2)を研究する新しい手法を開発した。特別な場合には,複雑な計算の過程が、特別な可解リー群の概均質ベクトル空間の相対不変式とb-函数を用いることで一挙に簡単になることを(関口,博士論文)で見いだした。この計算を追求することによって、b-函数と差分方程式を用いる原理を見いだし,(1)と(2)を証明した。可解リー群としては有界対称領域の運動群(半単純リー群)のBorel部分群がその役割を担い,Bruhat分解における変数分離の手法が鍵となった。ペンローズ変換はMaxwellの微分方程式の解を構成するのに用いられたわけであるが、我々の高次元への拡張では微分方程式系が,丁度,Gauss-青本-Gefandの超幾何微分方程式の高階化となっている、大域解の空間の次元が有限であることを小林俊行氏(東大)によるユニタリ表現の分岐に関する最近の一般論を援用して証明した。
シリサイドフィラメント方式によるミニマル構成の抵抗変化型メモリの開発

金属-シリコン-酸素(M-Si-O)の三元相反応においてシリサイド相と金属酸化物相のエネルギー差が小さい材料では、電界で誘起される酸化・還元反応によってこれらの相をスイッチすることが可能である。本研究では、固体中でM-Si-O三元相が実現できる二元系金属酸化物/Si界面にシリサイドシードを形成し、その成長を電界で制御するシリサイドフィラメント方式のコンダクションブリッジ抵抗変化型メモリ(CBRAM)の開発を行う。
セラミックスの超塑性変形に起因する粒界空隙の熱衝撃特性への影響

セラミックスは金属材料では得られない多くの特長を有するが、脆く塑性加工が困難なことが弱点であった。しかし、セラミックスに適当な組織制御を施すと、数100%の延性を示す超塑性が発現することが最近見い出された。これはセラミックスを金属材料と同じように塑性加工できる可能性を与えるもので、セラミックスの成形加工分野にブレークスルーをもたらすものとして注目されている。しかし、セラミックスを超塑性変形すると種々の微視組織変化、すなわち粒界空隙の形成と成長、結晶粒成長、結晶粒アスペスト比の変化などが生じる。典型的な超塑性セラミックスである3Y-TZPにおいて形成された粒界空隙は、硬さ、曲げ強さを低下させるが破壊靭性はある程度向上させることが知られている。本研究では3Y-TZPに関し、粒界空隙の熱衝撃特性に関する影響を調べた。粒界空隙の影響を詳細に調べるため、HIPにより空隙を消滅させた試料との比較・検討を行った。その結果、臨界温度差ΔTCは粒界空隙量が増加するほど大きくなり耐熱衝撃性が向上することが分かった。一方、ΔTcには上限があることが分かった。これらの結果はHasselmanの熱衝撃特性パラメータによりよく説明できることが分かった。1.研究目的セラミックスを超塑性変形すると粒界に空隙が発生・成長し、また粒成長や粒アスペクト比の変化等が生じる。その結果、硬さや曲げ強さは劣化するが、破壊靭性はある程度向上する。これら機械的性質の変化は主に粒界空隙に起因するものと考えられるが、粒成長や粒アスペクト比の変化の影響も含んでいる。そこで、超塑性変形した試片にHIP処理を施して結晶粒組織は変わらないが空隙は完全に収縮消滅した試験片を作成し、HIP処理前後の機械的性質並びに熱的性質を比較して、粒界空隙の影響を分離して検討する。セラミックスを超塑性変形することにより生じる微細で均一な粒界空隙の、体積率、大きさ、分布、形状等と破壊じん性、耐熱衝撃性の関係を定量的に調べ、破壊じん性、熱衝撃抵抗等の材料機能が向上する最適な条件を明らかにするとともに、そのメカニズムを調査・検討する。2.現在までに得られた主な結果(1)臨界温度差ΔTcは、Hasselmanの式から予想されるように、初期クラック長さlの-1/2乗に比例すること。(2)ΔTcはキャビティ体積率Vcが大きくなるほど向上する。これは、急冷中発生する熱応力を、キャビティが弾塑性的に収縮または膨張することにより緩和するためと考えられること。(3)ΔTcは上限(210K)を示した。これは、573K473Kまで大気中で加熱後、氷水中に急冷する際、H_2O成分の存在に起因して応力腐食割れが生じるためと考えられること。3.次年度の計画次年度は、ΔTcと粒界空隙量、空隙の形状、寸法、分布状態等との関係を系統的、定量的に調べる予定である。

一方、ΔTcには上限があることが分かった。これらの結果はHasselmanの熱衝撃特性パラメータによりよく説明できることが分かった。また、臨界温度差とキャビティー体積率の間には依存性が認められ、キャビティーを多く含む試験片ほど臨界温度差は大きくなった。キャビティーはき裂進展を抑制する効果があると考えられる。
劣加法構造探索による計算理論の新展開

本研究計画では、アルゴリズム理論と計算量理論の双方に現れる劣加法構造に着目し構造的性質を探索していくことで、アルゴリズムと計算量という融合的な枠組みの中から計算理論に対する新たな潮流を創成することを目指して来た。結果として、論理式サイズ下界の証明方法、整数計画問題に対する指数時間厳密解法、そして、整数計画法の多面体構造の解析などの研究トピックに対して、統一的な観点から進展を与えることができた。本研究では、アルゴリズム理論と計算量理論の双方に現れる劣加法構造に着目し、その構造的性質を探索していくことを目的として研究活動を推進している。これにより、算法と計算量という統合的な枠組みの中で計算理論に対する新たな潮流を創成することを目指している。本年度は、電子情報通信学会コンピュテーション研究会、日本オペレーションズ・リサーチ学会RAMPシンポジウム、そして、ELC Workshop on Inapproximabiliyといった複数の学会および国際ワークショップにおいて招待講演を行い、研究成果を広めるとともに討論や問題提起を行った。また、電子情報通信学会会誌に一般向けの招待解説記事を執筆し掲載された。これまでの研究成果に関しても、改訂作業を重ね論文誌へ掲載された。また、新しく計算困難な問題に対する厳密アルゴリズムの研究を始動させた。特に、本研究計画の対象である論理式の解析技術に深く関与する等式制約型の0-1整数計画問題に関して研究を行い、その結果、全探索よりも二次的に高速で動く指数時間アルゴリズムの開発に成功した。このアルゴリズムにより大規模データを分析する可能性が拓け、論理式サイズの下界値の解析のみならず、実際的な応用も数多く考えられる。この成果に関して論文を執筆し、国際会議などへ投稿する予定である。本研究では、アルゴリズム理論と計算量理論の双方に現れる劣加法構造に着目し、その構造的性質を探索していくことを目的として研究活動を推進してきた。本年度の実績として、まず本研究計画の構想の根幹となる論文がTheoretical Computer Scienceに掲載された。この成果は、Karchmer, Kushilevitz, and Nisan (1995)により開発された線形計画法を利用した論理式サイズ下界の証明法を拡張することで多数決関数などの基本的な関数に対して下界値を改良するものである。Hrubes, Jukna, Kulikov, and Pudlak (2010)による研究で、この手法は加法的な構造を有し包括的な限界が存在することが論じられていた。これに対して、新たに掲載された論文成果において加法性を越える劣加法的な線形空間の探索手法を提案することができている。他の成果に関しても以下で述べるように国内外の学会にて発表を行うことができた。超二次論理式サイズへ向けた候補となる論理関数に関して考察を与えた研究成果に関しては、電子情報通信学会のコンピュテーション研究会において発表を行った。3ビット多数決関数の合成から構成される論理式の複雑さに関して解析を行った研究成果に関しては、国際会議COCOON2012に採択され発表を行った。これに加えて、種々ある劣加法性に関連する研究対象の中から非負階数に関する研究に焦点を絞りこみ、関連研究の調査を行った。特に、行列が0,1のみから構成される二進行列に対して解析を与えた。昨年度より引き続き、等式制約型の0-1整数計画問題に対する全探索よりも高速な指数時間アルゴリズムに関して研究を行った。その結果、領域計算量に関して改善を行うことに成功した。そして、プログラムを実装し計算機実験による評価を行った。この成果に関しては、情報処理学会アルゴリズム研究会で発表したのをはじめ、11月に東京で開催したELC Mini-Workshop on Boolean Functionsにて発表し、該当領域の先駆的研究者であるUC San DiegoのRamamohan PaturiとStefan Schneiderらと研究討議を行うことができた。総じて、劣加法構造の探索という研究目的を実現することができたたとともに、これまでの研究を総括することができた。計算の基礎理論本研究課題の中核となる業績が、本年度内において論文誌に掲載させることができた。また、アルゴリズム理論の研究を始動させ成果を得ることができた。特に、昨年度より調査を進めていた0-1行列に関連するような研究成果を得ることができた。得られた研究成果は、本研究計画で掲げている研究目標と合致するものであり、また、計算理論において基本的な問題に対して進展を与えることができたという点において評価できるものである。計算量理論で開発されてきた技術をアルゴリズム理論へと応用し、それをさらに計算量理論への解析へと援用するという流れを創世できた。本研究課題の目指しているところである、算法と計算量という統合的な枠組みへと前進することができたものと考える。本研究計画の初年度では以下に述べるような計画を予定していた。初年度の計画においては、まず解析対象、特に論理関数について整理を行う。具体的に、大きい下界を示しうる論理関数の候補について解析し、とりまとめる。

また、整数計画法に対する双対理論、エントロピー理論や測度論などの有用な道具について調査やその理論背景を深く理解し、適用可能性を探る足掛かりとする。この間、海外における一流の国際会議や国内における研究集会等に出向き、一線で活躍する研究者と交流を深めるとともに最先端の研究の情報収集に努める予定である。研究実績の概要に記載した通り、劣加法構造探索に関する論文発表や今後の研究のための情報収集を遂行することができた。したがって、初年度は計画通りの研究活動を行うことができたものと考える。本年度において得られた成果について、論文投稿および学会発表を行い、研究内容をさらに洗練・深化させていく予定である。特に、アルゴリズムの実装評価に必要な高速な計算機環境を再整備し、研究を促進させていく。今後の研究計画としては、研究実績の概要で述べた非負階数に対して特に焦点を当て研究を推進していく予定である。非負階数は、線形計画法の記述長の下界を与えるための尺度として注目を浴びている。通常の行列の階数と同様に劣加法的であるが、劣モジュラではないといった性質が知られている。このようなアルゴリズム理論的に見ると都合の悪い構造であるがゆえに、計算量理論的には大きい限界値を与える可能性を秘めている。実際に、非負階数の計算は一般にNP困難であることが知られているが、近似アルゴリズムなどの計算手法と同時に、その下界値を示すための手法も盛んに研究されている。年次計画としては、当初の研究計画の通り以下のような計画に従い研究を推進していく予定であるが、計画班の研究分担者として参画している新学術領域(計算限界)プロジェクトとの連携により、研究の推進を加速させていく予定である。まず2年目である平成25年度の計画としては、初年度に準備してきた具体的道具を利用し、実際に劣加法構造の探索について深く解析していく。これらの成果をまとめ1つの論文とし国内の研究会ならびに国際会議へと投稿し発表を行う。また、発表を通して出てきた指摘や新たな課題・問題点を整理した上で、学術雑誌版へと論文を完成させ投稿する。最終年度の計画としては、論理関数だけにとどまらず、アルゴリズム理論全般に範囲を広げ、具体的な応用事例を構築するなどにより、劣加法構造という理論的な枠組みを通して、計算理論の新しい展開を目指す。前年度と同様にこれらの成果をまとめ、研究会・国際会議で発表し、学術雑誌版へと論文を完成させることを目指す。これまでに整備してきた計算機環境や外部発表のためのノートPC及びソフトウェア環境を引き続き活用することができたため、本年度の計画において計上していたPC関連機器およびソフトウェアのための経費を次年度に繰り越すこととした。次年度においては、主として計算機とソフトウェアの購入ためにこの予算を使用する計画となっている。