hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
政治的マイノリティ代表性の制度分析

本研究は,選挙制度・政党組織・議会における政策過程に関する研究成果と,政治制度における近来の学術的発展を踏まえ,政治的マイノリティ(特に女性)の代表性を促進・阻害する制度的要因を探求し,マイノリティの政治参加がもたらす政策的帰結について明らかにする.本研究は,代表性を叙述的代表性・実質的代表性とに分類し,東アジアの民主主義を主たる事例として,多角的な分析を試みることとした.第一に,日韓国会議員に関するオリジナルのデータセットを作り,これを用いた統計分析を行った.第二に,フィールド・リサーチを行い,聞き取り調査や関連資料の収集等を行った.本研究は,申請者の選挙制度・政党組織・議会における政策過程に関する研究成果と,政治制度における近来の学術的発展を踏まえ,政治的マイノリティ(特に女性)の代表性を促進・阻害する制度的要因を探求し,マイノリティの政治参加がもたらす政策的帰結について明らかにする.申請者は,既存研究とは一線を画し,新たに選挙競争の質に着目し,(1)政党本位・政策志向の選挙競争が行われている国であるほど,政党は多様な有権者の声を代表するようになる,(2)クライエンタリズムの強い国であるほど,候補には地元選挙区や特定の利益団体に便益をもたらすような能力が求められる,との作業仮説を立てる.この作業仮説から得られる様々な副次的仮説を,叙述的代表性と実質的代表性という二つの側面から,(1)国際比較データと(2)日本・韓国の事例研究を元に多面的に実証する.2015年度は,日本・韓国という東アジアの事例を中心に,政治的マイノリティの叙述的代表性の研究に焦点を絞り,データの収集と加工を行った.特に,候補・議員の出自や経歴に着目し,地域・職種・特質等において均衡の取れた代表が選ばれているのかを検証した.予備的分析を行ったところ,韓国においては,女性国会議員を輩出した選挙区ほど,地方レベルにおいて有意に女性候補の出馬が増えるということが明らかになった.政治的マイノリティの叙述的代表性が増加が,市民にとって象徴的代表性の増加につながるという作業仮説を支持するものである.本研究の作業仮説を検証するに当たり,日韓議員に関するオリジナルのデータセットが必要である.2015年度は,RAの雇用や,研究協力者の支援を得て,申請者の有するデータセットを拡張した.韓国の候補については,韓国国会図書館でオンラインで提供する「総選挙要覧」や,選挙管理委員会のオンラインデータベースを利用した.1987年の民主化以降の国会議員総選挙,地方市道議会選挙,地方市郡区議会選挙に出馬した全候補について,年齢,職業,学歴,経歴について収集した.また,8月下旬の10日間を利用して,韓国にて現地調査を行った.特に,比例代表に出馬して当選した女性議員を中心に,どのように政党の公認を得たか,次回の選挙で公認を得るためにどのような努力をしているか,女性を代表する議員としてどのような政策活動に従事しているか,地域で女性候補のリクルートを行っているかについて,詳しく話を伺う機会を持った.これらのデータを元に予備的分析を行ったところ,韓国においては,女性国会議員を輩出した選挙区ほど,地方レベルにおいて有意に女性候補の出馬が増えるということが明らかになった.本研究は,申請者の選挙制度・政党組織・議会における政策過程に関する研究成果と,政治制度における近来の学術的発展を踏まえ,政治的マイノリティ(特に女性)の代表性を促進・阻害する制度的要因を探求し,マイノリティの政治参加がもたらす政策的帰結について明らかにする.申請者は,既存研究とは一線を画し,新たに選挙競争の質に着目し,(1)政党本位・政策志向の選挙競争が行われている国であるほど,政党は多様な有権者の声を代表するようになる,(2)クライエンタリズムの強い国であるほど,候補には地元選挙区や特定の利益団体に便益をもたらすような能力が求められる,との作業仮説を立てる.この作業仮説から得られる様々な副次的仮説を,叙述的代表性と実質的代表性という二つの側面から,(1)国際比較データと(2)日本・韓国の事例研究を元に多面的に実証する.2016年度は,日本・韓国という東アジアの事例を中心に,政治的マイノリティの叙述的代表性の研究に焦点を絞り,データの収集と加工を完成することができた.そのデータを元に,候補・議員の出自や経歴に着目し,地域・職種・特質等において均衡の取れた代表が選ばれているのかを検証した.分析結果として,日本と韓国において,政党本位・政策志向の選挙競争が行われるようになるにつれ,女性候補・女性議員が数的に上昇していることが発見された.また,女性国会議員を輩出した選挙区ほど,地方レベルにおいて有意に女性候補の出馬が増えるということが明らかになった.政治的マイノリティの叙述的代表性の増加が,市民にとって象徴的代表性の増加につながるという作業仮説を支持するものである.2017年度は,この結果を踏まえ,論文の修正を行い投稿を進めるとともに,国会における議会活動や委員会配分を題材に実質的代表性の分析に取り掛かる予定である.本研究の作業仮説を検証するに当たり,日韓の候補・議員に関するオリジナルのデータセットが必要である.2016年度は,2015年度に引き続き,RAの雇用や,研究協力者の支援を得て,申請者の有するデータセットを拡張することができた.

韓国については,1987年の民主化以降の国会議員総選挙,地方市道議会選挙,地方市郡区議会選挙に出馬した全候補について,韓国国会図書館がオンラインで提供する「総選挙要覧」や,選挙管理委員会のオンラインデータベースを利用し,年齢,職業,学歴,経歴のデータを収集した.また,国会議員の議会活動についても,やはり1987年の民主化以降に国会に在籍した全議員について,詳細な経歴,委員会の配分,議員立法について包括的なデータベースを構築した.日本については,2005年以降の全市区町村議会選挙,県議会選挙に出馬した全候補について,電子化された新聞データベース,各都道府県選挙管理委員会のデータ,統一地方選挙のデータ等を利用し,データを収集した.衆議院・参議院議員の議会活動については既に入力済みである.これらのデータを元に,女性国会議員を輩出した選挙区ほど,地方レベルにおいて女性候補の出馬が増えるという仮説を立て,これをRegression Discontinuity Designという手法を用いて検証した.結果として,日本の市区町村レベルにおいては,有意に非現職の新人女性候補の割合が増えるということが明らかになった.この結果を元に,2016年度は,EPSA(ヨーロッパ政治学会),APSA(アメリカ政治学会),AAS(アジア学会),慶応大学におけるセミナーにおいて発表を行い,有益なコメントを得ることができた.これを踏まえ,論文に加筆修正を行い,投稿を行う予定である.本研究は,申請者の選挙制度・政党組織・議会における政策過程に関する研究成果と,政治制度における近来の学術的発展を踏まえ,政治的マイノリティ(特に女性)の代表性を促進・阻害する制度的要因を探求し,マイノリティの政治参加がもたらす政策的帰結について明らかにする.申請者は,既存研究とは一線を画し,新たに選挙競争の質に着目し,(1)政党本位・政策志向の選挙競争が行われている国であるほど,政党は多様な有権者の声を代表するようになる,(2)クライエンタリズムの強い国であるほど,候補には地元選挙区や特定の利益団体に便益をもたらすような能力が求められる,との作業仮説を立てる.この作業仮説から得られる様々な副次的仮説を,叙述的代表性と実質的代表性という二つの側面から,(1)国際比較データと(2)日本・韓国の事例研究を元に多面的に実証する.本研究の作業仮説を検証するに当たり,各国の候補・議員に関するオリジナルのデータセットが必要である.2017年度は,前年度までの継続として,RAの雇用や,研究協力者の支援を得て,申請者の有するデータセットを拡張することができた.さらに,新たにニュージーランドにおける選挙・国会議員のデータセットを作成した.2017年度は,これらのデータを利用し,EPSA(ヨーロッパ政治学会)において発表を行い,有益なコメントを得ることができた.これを踏まえ,論文に加筆修正を行い,投稿を行う予定である.本研究は,選挙制度・政党組織・議会における政策過程に関する研究成果と,政治制度における近来の学術的発展を踏まえ,政治的マイノリティ(特に女性)の代表性を促進・阻害する制度的要因を探求し,マイノリティの政治参加がもたらす政策的帰結について明らかにする.本研究は,代表性を叙述的代表性・実質的代表性とに分類し,東アジアの民主主義を主たる事例として,多角的な分析を試みることとした.第一に,日韓国会議員に関するオリジナルのデータセットを作り,これを用いた統計分析を行った.第二に,フィールド・リサーチを行い,聞き取り調査や関連資料の収集等を行った.
自己免疫性肝疾患におけるNETs・EETsの病態への関与

2018年度の検討内容として、生検肝組織にてNETsの存在を確認している35例のAIH患者血清中の各種サイトカインを測定した。NETs陽性、陰性で比較すると、IL-10、IFNγ、TNFαにおいては両群間に明らかな有意差は認めなかった。また、血液中のNETsの確認法であるcfDNAを測定した45例のAIH患者血清とこれらサイトカインの関連をみてみると、IL-10(r=0.211、p=0.1641)、IFNγ(r=-0.02025、p=0.895)、TNFα(r=0.2243、p=0.1386)と有意差な相関は認めなかった。次に、健常人末梢血(10 ml)から好中球を分離・培養し、ANCA抗体(ラクトフェリン)陽性患者血清から抽出したIgG分画を各wellに添加しNETs誘導を実施した。AIH患者血清から分離したIgG分画を3時間添加し,蛍光顕微鏡下に観察しNETs形成されることを確認した。一方、コントロールのANCA陰性血清ではNETs形成が認めらなかったことから、AIH患者血清に存在するANCAがNETs形成に関与することが示唆された。CpGDNAを用いた実験動物の検討では、対応抗原としてラクトフェリンを用いて、8週齢のB57BK/6NCrjマウスにCpGDNAをアジュバンドとして、ラクトフェリン蛋白と共に3回尾根部へ皮下投与し、28日目で採血と肝臓を摘出した。血清ALT値はコントロール、CpG単独投与、ラクトフェリン単独投与、CpG+ラクトフェリン投与で、他の群に比し有意に高値であった。HE染色においてもCpG+ラクトフェリン投与では肝内炎症が確認された。これまでの成果からAIH患者の肝臓においてNETsの存在が初めて明らかとなり、AIH患者血清中に存在するANCAがNETsを誘導することが示唆された。今後、AIHの病態との関連をさらに検討する価値がある。本研究では、自己免疫性肝炎および原発性胆汁性胆管炎におけるNETsEETsの存在を明らかとし、病態との関連を検討することである。28年度の検討内容として、自己免疫性肝炎(AIH)患者生検肝組織におけるNETsの存在の確認を実施した。当初の計画ではYousefiらの方法(Nat Med 2008)に準じてパラホルム固定標本で検討を計画していたが、過去に生検した標本の利用を考えShiogamaらが報告(Acta Histochem Cytochem 2016)したホルマリン固定パラフィン切片を用いて好中球細胞質成分のラクトフェリン免疫染色とssDNA免疫染色を行い、肝組織内での網目状構造(NETs)の存在を確認した。今後、fibrinogenの免疫染色も追加する予定である。さらに、血液中のNETsの確認法であるcirculating freeDNA (cfDNA)を20例のAIH患者血清で検討すると、47.41+/-21.10 ng/mlとC型慢性肝炎(20例)33.18+/-3.63ng/ml、健常人(20例)31.37+/-9.17 ng/mlと有意にAIHで高値でありNETsの存在が裏付けされた。一方、NETs分解に関与する血清中のDNaseI活性は治療後の影響もあるためか低値であり、有意な数値が得られず、cfDNAで評価を行うこととする。さらに、AIHにおける対応抗原の同定においてはANCA panel kitを用いて測定を行ったが、陽性の検体は得られなかった。他のANCA kitを用いて今後検討予定である。さらに、好中球細胞質抗原ならびにHL60細胞抗原蛋白を用いた検討においても、有意な蛋白陽性スポットが検出されなかった。自己免疫性肝炎のNETs存在は本年度の大きな成果である。組織学的および血清マーカー共に陽性所見が得られた。29年度の検討内容として、自己免疫性肝炎(AIH)患者生検肝組織におけるNETsの存在の確認をShiogamaらが報告(Acta Histochem Cytochem 2016)したホルマリン固定パラフィン切片を用いて好中球細胞質成分のラクトフェリン免疫染色とssDNA免疫染色を行い、肝組織内での網目状構造(NETs)の存在を確認した。35例のAIH組織のうち、9例においてNETsが確認された。さらに、血液中のNETsの確認法であるcirculating freeDNA (cfDNA)を45例のAIH患者血清で検討すると、495.8+/-175.3 ng/mlとC型慢性肝炎(20例)、健常人(20例)と有意にAIHで高値であり、NETsの存在が裏付けされた。しかし、肝組織の陽性所見との明らかな関連は認められなかった。さらに、AIHにおける対応抗原の同定においてはANCA panel kitを前年度と異なるkitを用いて46検体について測定を行ったところ、陽性の検体はPR3、MPO、BPI、Elastase、Cathepsin G、Lysozome、Lactoferinがそれぞれ、26検体(56.5%)、8検体(17.4%)、19検体(41.3%)、23検体(50.0%)、19検体(41.3%)、32検体(69.6%)、5検体(10.9%)で陽性所見が得られた。

なお、好中球細胞質抗原として既報告のあるFtsZ蛋白を用いたウエスタンブロットによる検討においても、蛋白陽性スポットが検出されたが、他疾患の血清においても陽性となり、AIHに特異性は認めなかった。さらに、健常人およびAIH患者から好中球を末梢血から分離・培養し、ANCA抗体陽性患者血清から抽出したIgG分画を各wellに添加しNETs誘導を開始している。これまで健常人の好中球をTNFαおよびPMA刺激にてNETsが形成されることを確認できており、AIH患者血清から分離しIgG分画、内皮細胞との共培養を進めていく。自己免疫性肝における肝組織でのNETsの確認と血液中でのNETsマーカーであるcfDNAが他疾患で高いことが明田となった。ANCAの対応抗原の検索でもkitを変更することで、陽性検体を確認することができている。好中球の培養実験で予定通り、NETsの誘導と内皮細胞、末梢血単核球との共培養実験が進んでいるため。2018年度の検討内容として、生検肝組織にてNETsの存在を確認している35例のAIH患者血清中の各種サイトカインを測定した。NETs陽性、陰性で比較すると、IL-10、IFNγ、TNFαにおいては両群間に明らかな有意差は認めなかった。また、血液中のNETsの確認法であるcfDNAを測定した45例のAIH患者血清とこれらサイトカインの関連をみてみると、IL-10(r=0.211、p=0.1641)、IFNγ(r=-0.02025、p=0.895)、TNFα(r=0.2243、p=0.1386)と有意差な相関は認めなかった。次に、健常人末梢血(10 ml)から好中球を分離・培養し、ANCA抗体(ラクトフェリン)陽性患者血清から抽出したIgG分画を各wellに添加しNETs誘導を実施した。AIH患者血清から分離したIgG分画を3時間添加し,蛍光顕微鏡下に観察しNETs形成されることを確認した。一方、コントロールのANCA陰性血清ではNETs形成が認めらなかったことから、AIH患者血清に存在するANCAがNETs形成に関与することが示唆された。CpGDNAを用いた実験動物の検討では、対応抗原としてラクトフェリンを用いて、8週齢のB57BK/6NCrjマウスにCpGDNAをアジュバンドとして、ラクトフェリン蛋白と共に3回尾根部へ皮下投与し、28日目で採血と肝臓を摘出した。血清ALT値はコントロール、CpG単独投与、ラクトフェリン単独投与、CpG+ラクトフェリン投与で、他の群に比し有意に高値であった。HE染色においてもCpG+ラクトフェリン投与では肝内炎症が確認された。これまでの成果からAIH患者の肝臓においてNETsの存在が初めて明らかとなり、AIH患者血清中に存在するANCAがNETsを誘導することが示唆された。今後、AIHの病態との関連をさらに検討する価値がある。原発性胆汁性胆管炎のEETsについては、NETsの手法を利用しながら、29年度に引き続き検討する予定である。自己免疫性肝炎のANCA対応抗原に関しては、陽性所見が得られなかったことから、検出キットの変更、既報対応抗原を用いて次年度以降も継続して検討を行う。ANCA陽性AIH患者および抗EPO抗体PBC陽性患者血清からIgG分画を抽出し、各wellに添加しNETs、EETs誘導を確認する。NETsの陽性コントロールとしてPMA、リコンビナントTNFを刺激として用いる。また、AIH患者から末梢血単核球を分離・共培養し、培養上清中のBAFFおよびIFN濃度をELISAキットにて測定する。
緑内障性視神経症におけるsuperoxide dismutase1の関与

【目的】抗酸化酵素SOD1のノックアウト(SOD1KO)マウスにおける網膜神経節細胞(RGC)数、機能の加齢に伴う変化を解析した。【方法】SOD1KO、WTの網膜において、切片と逆行性染色を用いてRGC数を計測した。またパターンERGを用いてRGCの機能を評価した。眼圧を測定した。【結果】8週齢では変化がなかったが、24週齢SOD1KOでは有意にRGC数が減少していた(24週齢WT 3448±153個/mm2, KO 2807±94個/mm2, KO P<0.001)。パターンERGの振幅は、24週齢KOにおいて有意に低値であった(WT7.6±3.3μV, KO 3.9±1.9μV,P<0.0001)。眼圧は8、18、24週齢でWTおよびKO間に有意差を認めなかった。【結論】SOD1KOマウスでは加齢に伴いRGC数の減少と機能の低下を認めた。眼圧を測定した。当年度、我々はまずsuperoxide dismutase 1 knock out mice(以下SOD1KOmice)を用い加齢とともに眼圧が変動するかを検討した。眼圧測定はtonolabを用いすでに確立された系を用いた。結果、8週、16週、20週、24週において眼圧は野生型vs.SOD1-KO mice:15.7±2.2(n=5)vs.16.7±1.6(n=5),P=0.56(8週);16.4±0.8(n=10)vs.15.5±1.2(n=6),P=0.72(16週);16.5±2.7(n=9)vs.16.8±0.93(n=8)P=0.81(20週);and 15.7±0.7(n=14)vs.14.4±0.6(n=17)、P=0.18(24週)といずれめ週令数間でも有意差はなかった。続いてSOD1 KO mice網膜切片を用いて網膜神経節細胞数を測定した。視神経乳頭を通る断面で凍結切片を作成しヘマトキシリンエオジン染色を行い、網膜神経節細胞数を計測した。WT vs SOD1-KO mice 550.8±33.4(n=4)、469.3±16.9(n=6)(24週),P<0.05と有意に減少していた。しかし外顆粒層厚、内顆粒層厚には両群間に有意差ばなかった。以上の結果より、SOD 1 KO miceでは、眼圧非依存的に網膜神経節細胞死が生じることが示された。今後、網膜中における活性酸素種の発生や電気生理学的な検討を行う予定である。酸化ストレスが網膜神経節細胞死に関与していることが明らかになれば、抗酸化剤の摂取による緑内障治療への道が開けるという点で意義深い。
主題・とりたてに関する非母語話者と母語話者の運用能力の対照研究

本研究は、これまで日本語母語話者のデータに基づいておこなってきた主題・とりたてに関する考察を、より大規模な電子コーパスを作成・利用することによって、より深化させるとともに、日本語非母語話者の話しことばの言語データを採集し、主題・とりたてに関する日本語母語話者と日本語非母語話者の言語運用能力の差異を明らかにしたものである。電子コーパスの作成に際しては、日本語母語話者どうしの雑談、日本語母語話者と日本語非母語話者の接触場面での雑談を録音・録画し、それを文字化した。本研究で作成した電子コーパスはDVDという形で汎用性の高いデータで提供できるようにまとめた。本研究の成果の特徴のひとつは、一部の電子コーパスに映像も添付し、身ぶりや視線などの非言語行動についても分析できるよう配慮した点である。この電子コーパスは、主題・とりたてに関する日本語母語話者と日本語非母語話者の言語運用能力の差異を明らかにするためだけでなく、日本語教育・現代日本語学・社会言語学など幅広い分野で使用できる言語データとなるであろう。主題・とりたてに関する考察に際しては、主題・とりたてに関する様々な文法現象を、本研究によって作成した電子コーパス、および、既存の文字化資料や、シナリオなども用いて分析し、研究の成果として、次の5つのテーマについての研究論文を発表した。1.主題提示の「って」の運用について、2.とりたて助詞と並列助詞--「も」と「とか」の用法を中心に--、3.日中機械翻訳に見られる問題点--とりたて助詞「だけ」を翻訳する場合--、4.「など」「なんか」による例示のとりたて--「卓立による例示」と「対比による例示」--、5.日本語非母語話者の日本語とりたて助詞の不使用本研究は、これまで日本語母語話者のデータに基づいておこなってきた主題・とりたてに関する考察を、より大規模な電子コーパスを作成・利用することによって、より深化させるとともに、日本語非母語話者の話しことばの言語データを採集し、主題・とりたてに関する日本語母語話者と日本語非母語話者の言語運用能力の差異を明らかにしたものである。1.主題提示の「って」の運用について、2.とりたて助詞と並列助詞--「も」と「とか」の用法を中心に--、3.日中機械翻訳に見られる問題点--とりたて助詞「だけ」を翻訳する場合--、4.「など」「なんか」による例示のとりたて--「卓立による例示」と「対比による例示」--、5.日本語非母語話者の日本語とりたて助詞の不使用今年度は,次の(1)(2)(3)の調査・研究を行った。(1)非日本語母語話者の談話データの録音・文字化(2)日本語母語話者の談話データの録音・文字化(3)(1)(2)の比較に基づく非日本語母語話者のとりたて助詞の習得に関する研究(1)については,非日本語母語話者と日本語母語話者の自然談話の会話(約10本)を平均30分程度MDに録音し,その文字化を行った。(2)については,日本語母語話者どうしの自然談話の会話を(1)と同様収集し,その文字化を行った。(3)は,(1)(2)の言語資料を比較することによって,非日本語母語話者の日本語習得を進めるような教育文法を構築しようとするものである。(1)(2)の言語資料の整理はまだ正確で統一されたものにはなっていないが,非日本語母語話者・日本語母語話者の主題・とりたて助詞のおおよその傾向を知ることができるようになりつつある。結果の一部は研究業績にまとめて刊行する予定である(中西,2004年発表予定,参照)。以上の調査・研究から,非日本語母語話者・日本語母語話者の言語資料における主題・とりたて助詞の出現傾向には違いがあるらしいことがわかってきている。今後は,上記(1)(2)の言語資料の整理を完了させ,それに基づいて書きことばにはほとんど表れない話しことば特有の主題・とりたて助詞の特徴および,日本語母語話者・非日本語母語話者の主題・とりたての運用能力の比較対照を行っていくことにした。平成16年度は,次の(1)(2)の調査・研究を行った。(1)非日本語母語話者の談話データの録音・文字化(2)非日本語母語話者の談話データの分析(3)書きことばの言語資料収集と分析(1)非日本語母語話者の談話データの録音・文字化

15年度に引き続き、非日本語母語話者と日本語母語話者の自然談話の会話(約10本)を平均30分程度MDに録音し,その文字化の作業を行った。(2)非日本語母語話者の談話データの分析(1)の談話データのうち、現段階で文字化されている非日本語母語話者の談話データ(話しことば)を第2言語習得の観点から分析した。分析は、「非日本語母語話者は主題・とりたて助詞について、どのような誤用をおかしやすいのか」、また、「その誤用はなぜ生じるのか」という視点で行った。結果の一部は研究業績にまとめた。(3)書きことばの言語資料収集と分析前項(2)の分析に際しては、日本語母語話者が主題・とりたて助詞をどう使用しているかという実相を知る必要がある。(3)はそれを知るために書きことばの言語資料を収集し、分析するものである。収集・分析の対象としているのは、新聞、評論、シナリオ、対談などの言語資料で、それらの資料における主題・とりたて助詞の現れ方をまとめ、分析の資料とした。以上の調査・研究から,非日本語母語話者・日本語母語話者の言語資料における主題・とりたて助詞の出現傾向比較のための資料がほぼまとめられた。今後は,上記(1)の談話データの文字化、データの整理をさらに進め,非日本語母語話者である日本語学習者は、主題・とりたて助詞の何を、どう習得すべきなのか、ということを明らかにしていく。平成17年度は、以下の14を行った。1.非日本語母語話者・日本語母語話者の談話データベースの作成昨年度までに収集した、非日本語母語話者と日本語母語話者の自然談話の会話(約20本、平均30分程度)の文字化・校閲などのデータ整理を行い、話しことばのデータベースの作成に向けて作業を進めた。このデータベースは、同一条件下で行った以下のような均質の言語データを含む。・非日本語母語話者と日本語母語話者の接触揚面における話しことば・日本語母語話者どうしの話しことば・非日本語母語話者どうしの話しことばこのデータベースが完成すれば、非日本語母語話者の主題・とりたての習得の道すじを解明する手がかりとなる。2.非日本語母語話者の談話データの分析1の談話データをもとに、日本語母語話者・非日本語母語話者のとりたて助詞の使用実態をまとめた。とりたて助詞の使用状況はこれまで明らかにされていない実態として、結果の一部を研究業績にまとめた。3.非日本語母語話者の書きことばのデータの分析「日本語学習者による日本語作文と、その母語訳との対訳データベースver.2(CD-ROM版、正式公開版)(国立国語研究所(代表:宇佐美洋)を用いて、データにおける主題・とりたて助詞の現れ方を集計・分析した。4.中上級の日本語学習者・日本語母語話者を対象とするとりたて助詞に対する意識調査の実施中上級の日本語学習者・日本語母語話者を対象とし、とりたて助詞に対する意識調査を実施した。中上級の日本語学習者・日本語母語話者を対象とし、とりたて助詞に対する意識調査を実施した。以上のことから、非日本語母語話者・日本語母語話者の言語資料における主題・とりたて助詞の習得・意識について問題点を「非日本語母語話者・日本語母語話者」「書きことば・話しことば」という視点から整理することができた。
意思決定の自由度とコミットメントの価値を考慮した交通料金差別化施策に関する研究

不確実な状況における交通サービス消費行動をモデル化し,意思決定の自由度とコミットメントの価値を理論的に導出した.料金支払いのタイミングの違いに着目して,事前料金システムと事後料金システムの導入が家計厚生に及ぼす影響を分析し,事後割引料金システムの方が社会的厚生の観点から望ましい結果をもたらすことを示した.さらに,航空サービスの早割チケットのような通時的差別化料金システムの経済便益評価を実施した.不確実な状況における交通サービス消費行動をモデル化し,意思決定の自由度とコミットメントの価値を理論的に導出した.料金支払いのタイミングの違いに着目して,事前料金システムと事後料金システムの導入が家計厚生に及ぼす影響を分析し,事後割引料金システムの方が社会的厚生の観点から望ましい結果をもたらすことを示した.さらに,航空サービスの早割チケットのような通時的差別化料金システムの経済便益評価を実施した.本年度は,不確実性下における交通サービスの予約行動の特性を把握するとともに,コミットメント価値を明示的に考慮した行動モデルを構築した.経営学,交通軽済学,交通工学等の既往研究のレビューを行うとともに,多種多様なシステムが導入されている交通サービス予約システムの現状を調査した.その後,不確実環境下における交通サービス消費行動をモデル化し.意思決定の自由度とコミットメントの価値を理論的に導出した.不確実な環境下における交通サービス消費行動のモデル化にあたっては,研究代表者がこれまで携わってきた不確実性下における行動モデルを援用した.その際これまでに構築した行動モデルにおいては表現されていない企業と家計との相互作用が明示的に考慮した.また,コミットメントや意思決定の自由度の便益を明示的に導出できるモデルを構築した.探索理論モデルと行動の戦略的相補性の概念を援用することにより,新しい概念モデルの構築に成功した.これまでに研究代表者は,戦略的相補性が働く交通市場構造の分析に関して多数の研究を行っている.そこでは,交通行動の相補性に起因して,交通利用が増加する可能性と減少する可能性が双方存在することを指摘している.さらに,独占企業や寡占企業の料金設定戦略の評価に関する研究実績もすでに蓄積している.コン年度においては,これらの研究成果を援用することにより,コミットメントと意思決定の自由度の経済価値を明示的に評価できるようなプロトタイプモデルを構築した.料金支払いのタイミングの違いに着目し,事前料金システムと事後料金システムの導入が家計厚生に及ぼす影響を分析できるモデルへ拡張した.事前料金システムの場合,家計が交通機関のサービス利用に関する需要リスクを負担するかわりに,料金割引という対価を受け取る.家計は使途が限定されるチケットを購入することにより,その代金に相当する流動性を失うことになる.事前チケットの割引は,家計の流動性の損失に対する対価と考えることができる.一方,事後割引料金システムの利用契約は,契約の中に割引料金メニューのみが記載されており,契約の中に取引額に関する記載が存在しない.事後割引料金システムでは,決済時点において,個人のサービス利用に関する情報に基づいて料金が決定されるため,多様な割引料金システムを導入することが可能となる.このようなリスク分担構造を明示的に表現できるモデルを構築した.次いで,家計の選好の異質性に関する顕示メカニズムとして位置づけられる事前割引料金システムを表現するモデルへと拡張し,航空サービスの早割チケットのような通時的差別化料金システムの経済便益評価を実施した.定期券や回数券といった前払い方式のチケットを購入した場合,一度当該サービスに対する対価としての料金を支払ってしまえば,以降のサービス利用行動がどのような結果となろうとも支払額は変更されない,すなわち,家計が前払い方式の料金システムを選択するということは,自らの将来の行動の自由度を放棄してその行動にコミットすることとなる.前払い方式料金の割引額は,こういった自由度の放棄に対する対価とみなすことが出来る.すなわち,コミットメントの価値に相当する割引料金を企業が提供していることに他ならない。一方後払い方式の料金システムを採用する場合,家計は将来の不確実性に対応した柔軟な意思決定を行うことが出来る.すなわち,意思決定の自由度を確保したまま自らの行動を決定出来るメリットが存在する。事前割引料金システムが有する1つの特徴は,一度チケットを事前購入すれば,それをキャンセルするために費用を要するという部分的な不可逆性が存在することである.意思決定問題にこのような不可逆性が存在する場合,意思決定を遅らせる(事前購入しない)ことによる便益が発生する.一方,事後割引料金システムの場合には,このような意思決定行動の不可逆性の問題を回避することができる.すでに構築した不確実性下における家計の交通サービス利用意思決定モデルを拡張し,意思決定における自由度を評価する枠組を提案した.さらに,これまでに蓄積した知識を援用し,多様な交通サービス料金メニューの導入が社会的厚生にもたらす影響を定性的に評価する枠組を提案した.料金支払いのタイミングの違いに着目し,事前料金システムと事後料金システムの導入が家計厚生に及ぼす影響を分析できるモデルを構築した.事前料金システムの場合,家計が交通機関のサービス利用に関する需要リスクを負担するかわりに,料金割引という対価を受け取る.家計は使途が限定されるチケットを購入することにより,その代金に相当する流動性を失うことになる.事前チケットの割引は,家計の流動性の損失に対する対価と考えることができる.一方,事後割引料金システムの利用契約は,契約の中に割引料金メニューのみが記載されており,契約の中に取引額に関する記載が存在しない.事後割引料金システムでは,決済時点において,個人のサービス利用に関する情報に基づいて料金が決定されるため,多様な割引料金システムを導入することが可能となる.このようなリスク分担構造を明示的に表現できるモデルを構築する.

次いで,家計の選好の異質性に関する顕示メカニズムとして位置づけられる事前割引料金システムを表現するモデルへと拡張し,航空サービスの早割チケットのような通時的差別化料金システムの経済便益評価を実施した.さらに,その枠組を競争的な市場を考慮した枠組へと拡張した.周知のように,独占企業による最適料金設定行動は全ての余剰を消費者から搾取する結果となる.したがって,消費者余剰の減少を防ぐためには料金規制が必要となる.交通サービスに寡占市場や完全競争市場を仮定し,企業間で競争が働く環境を想定すれば,企業間価格競争を通じて消費者余剰の搾取を防げる可能性がある.競争的な交通サービス市場を考慮すれば,これまで提案した枠組を拡張することにより,より多くの政策的含意を与えうる可能性がある.複占市場を仮定した場合の顕示メカニズムを検証するためのモデル化を行い,その意義について考察した.平成21年時点で申請した内容と現在の進捗状況とを比較したところ,おおむね計画通りにモデルの構築が終わっており,ほぼ想定した目標が達成されている.次年度における最終的なとりまとめに向けた準備状況についても順調に進行している.24年度が最終年度であるため、記入しない。今後はこれまでの枠組を競争的な市場を考慮した枠組へと拡張する.周知のように,独占企業による最適料金設定行動は全ての余剰を消費者から搾取する結果となる.したがって,消費者余剰の減少を防ぐためには料金規制が必要となる.交通サービスに寡占市場や完全競争市場を仮定し,企業間で競争が働く環境を想定すれば,企業間価格競争を通じて消費者余剰の搾取を防げる可能性がある.競争的な交通サービス市場を考慮すれば,これまで提案した枠組を拡張することにより,より多くの政策的含意を与えうる可能性がある.具体的には,航空サービス企業を初めとして多く導入されているマイレージ制度やポイントシステム,中心市街地活性化施策のツールとしての導入も検討されている地域通貨システムをとりあげ,各種制度のもたらす政策的含意を検証する.24年度が最終年度であるため、記入しない。
ミスマッチ陰性電位(MMN)を認知機能検査として標準化するための臨床的検討

福島県立医科大学附属病院心身医療科では、2008年より入院患者の認知機能検査として、読書課題下でヘッドホンから流れる標準音(800回)と逸脱音(200回)を無意識に聴取したミスマッチ陰性電位(MMN)測定を行ってきた。しかし、測定の際、読書課題や音の聴取自体に苦痛を訴えるケース、また、得られたMMN波形が不安定なケースにたびたび遭遇してきた。本研究の目的はMMN測定の臨床標準化を目指すことにあり、具体的には、患者の負担軽減に配慮した方法に変更した上で、信頼性に優れたMMN波形を得るために必要な聴取回数を決定すること、患者波形と比較しうる健常人平均波形を作成することである。今回の実験では、患者の負担軽減のため、課題は好みのDVD鑑賞(無音)とし、音の聴取はイヤホンを使用した。また、聴取回数毎のMMN波形を解析するために、機器は新たに導入した脳波計(Neurofax EEG1218日本光電)を、解析ソフトは同社のEEG Focusを使用した。聴取回数の比較は、正中線上の2部位(Fz、Cz)および両側乳様突起部において、2000、4000、6000、8000、10000、12000回の6通りの加算平均波形で行った。研究期間中、健常人被験者(2545才、男性)16名を測定した。その結果、16名の健常人全員が6000回聴取以降で、そのうち半数が4000回聴取でも安定したMMN波形が得られた。また、健常人16名のMMN波形から、健常人平均波形を作成することができた。今回の結果より、今後の患者測定の際は、患者の疲労と波形の信頼性とを勘案して、聴取回数は4000回または6000回で行い、個々の波形を健常人波形と比較し、MMNの潜時や振幅の差異から認知機能を評価することが可能になると期待される。
物質のベクトル運送を制御するCa2+・シグナル調節チャネル群の分子生理学的解析

上皮細胞における細胞内Ca^<2+>シグナルのベクトル性の分子生理学的基盤の解明を目的とし、TRPチャネルを中心に研究を推進した。TRPCホモログ群が種々の上皮系細胞に発現することを見出した。特にTRPC5は、血管内皮細胞の形質膜陥入構造カベオラにおいて、一酸化窒素(NO)産生酵素eNOSと機能的複合体を形成し、NOを感知しCa^<2+>を流入させ、NO産生のpositive feedback loopを制御することがわかった。細胞死の制御に関与する、Ca^<2+>透過型チャネルTRPM2も同定した。活性酸素/窒素種による細胞の酸化ストレスをニコチンアミドが感受し、その酸化体の結合によりTRPM2が活性化開口し、透過したCa^<2+>/Na^+が細胞死を仲介することを示した。Ca^<2+>シグナルの時空間パターンの決定の分子機構解明を目的に、トリB細胞DT40のTRPC1欠損株を作製し、TRPC1がCa^<2+>シグナルの構築において必須であることが明らかになった。また、TRPC3によるCa^<2+>流入がPLCγ2を内膜系から形質膜へ移行させ、IP_3産生を促進する、TRPC3チャネルとPLCを中心としたPI応答/Ca^<2+>シグナルのpositive feedback loop機構を示した。Ca^<2+>シグナルにおける形質膜と小胞体との機能共役には、それらが近接した結合膜構造が重要と推定される。その分子構築の理解に向けて、形成寄与分子の同定とその役割を明らかにした。ジャンクトフィリンを結合膜構造より見出し、そのメンバー3種を同定した。それらは結合膜構造の分子構築に寄与し、興奮性細胞のCa^<2+>シグナルに必須であった。また、ミツグミン29が小胞体Ca^<2+>放出やストア依存性Ca^<2+>流入の調節に関わること、サルカルメニンが筋小胞体のCa^<2+>貯蔵機能に寄与していることを解明した。形質膜のCa^<2+>透過型チャネル、及び小胞体Ca^<2+>放出チャネル等の生理機能特性や細胞内分布は、物質輸送の極性に関する研究には必要不可決な情報である。まず、上皮細胞系におけるCa^<2+>透過型カチオンチャネルの同定を行った。7種類の受容体活性化TRPチャネルホモログ(TRP1-7)のなかでも、小胞体細胞内Ca^<2+>ストアのCa^<2+>放出・枯渇とは独立にGタンパク質共役受容体の刺激によって活性化されるTRP6は、膵腺房細胞、気管支上皮細胞、血管内皮・平滑筋細胞等に豊富に発現していることが明らかになった。ところで、本TRP6は門脈平滑筋細胞に他のTRPホモログを圧倒して形質膜に高発現しており、平滑筋の交感神経性調節を担う、α1アゴニストにより惹起されるカチオンチャネルを形成していることが明らかになった。本TRP6のCa^<2+>シグナル時空間パターン調節機構の解明が今後の課題である。一方、興奮性細胞のCa^<2+>シグナルは、主に細胞表層膜の電位依存性Ca^<2+>チャネルと小胞体細胞内Ca^<2+>ストアのCa^<2+>チャネルの協調した機能により形成され、上皮細胞におけるCa^<2+>シグナルを研究する上で大きなヒントを提供する。その機能共役には表層膜にストアが近接した結合膜構造が、反応の場として重要と推定されるが、その分子構築は不明である。ジャンクトフィリンと命名した新規膜蛋白質を結合膜構造より見い出し、興奮性細胞に分布する3種のファミリーメンバーを同定した。両生類初期胚の系で、ジャンクトフィリンの強制発現により結合膜構造の形成が観察された。また、2型ジャンクトフィリン欠損マウスは心不全のため胎生期に致死となり、その変異心筋細胞では結合膜構造の形成が阻害されているためCa^<2+>シグナリングに異常が生じていることが明らかになった。また、TRPC3によるCa^<2+>流入がPLCγ2を内膜系から形質膜へ移行させ、IP_3産生を促進する、TRPC3チャネルとPLCを中心としたPI応答/Ca^<2+>

シグナルのpositive feedback loop機構を示した。Ca^<2+>シグナルにおける形質膜と小胞体との機能共役には、それらが近接した結合膜構造が重要と推定される。その分子構築の理解に向けて、形成寄与分子の同定とその役割を明らかにした。ジャンクトフィリンを結合膜構造より見出し、そのメンバー3種を同定した。それらは結合膜構造の分子構築に寄与し、興奮性細胞のCa^<2+>シグナルに必須であった。また、ミツグミン29が小胞体Ca^<2+>放出やストア依存性Ca^<2+>流入の調節に関わること、サルカルメニンが筋小胞体のCa^<2+>貯蔵機能に寄与していることを解明した。Ca^<2+>シグナルの時空間パターンの決定には、形質膜-小胞体間の機能的相互作用が重要である。その解明を目的に、モデル系として遺伝学的操作が容易であるトリB細胞DT40を用いて受容体活性化チャネルTransient Receptor Potential 1(TRP1)欠損株を作製した。TRP1欠損はB細胞受容体刺激ににより惹起されるストア依存性Ca^<2+>流入だけでなく、小胞体からのIP_3受容体を介したCa^<2+>放出を損なった。さらには、B細胞受容体によるCa^<2+>振動とそれによる転写因子NF-AT活性化を損なった。このことからTRP1はCa^<2+>シグナルの調節において枢要の地位を占めていることが明らかになった。classicalなTRPホモログに加え、数10microMのH_2O_2等、活性酸素種によって活性化開口する新規Ca^<2+>透過型カチオンチャネルLTRPC2を同定した。本LTRPC2チャネルの直接の活性化トリガーは、ニコチンアミド酸化体と考えられる。また、活性酸素種により惹起される細胞死をLTRPC2が仲介することが示唆された。活性酸素種はTRP関連チャネルの正常な活性維持にも深く関与しており、細胞レドックス状態を感受してCa^<2+>シグナルに変換するTRPの生理学的意義が示唆された。今後はLTRPC2欠損マウスを作製し、上皮細胞系における役割を明らかにするつもりである。(森泰生)興奮性細胞における脱分極から細胞内Ca^<2+>濃度上昇へのシグナル変換反応は、細胞膜上の電位依存性Ca^<2+>チャネルと細胞内ストア上のCa^<2+>放出チャネルの機能共役により成立する。竹島らは両チャネルの共役の場である細胞膜とストア膜による結合膜構造に注目した研究を遂行しており、結合膜構造に必須の分子として新規膜蛋白質であるジャンクトフィリン(JP)を昨年度見い出している。今年度の研究遂行により、骨格筋の結合膜構造である三つ組構造の構築におけるJPサブタイプの必要不可欠な機能、無脊椎動物の筋細胞でのJPの機能などが明らかにされた。(竹島浩)Ca^<2+>透過型カチオンチャネルは、形質膜の膜電位調節及び、細胞内Ca^<2+>イオン濃度調節という重要な生理的役割を担う。上皮細胞系の物質ベクトル輸送におけるカチオンチャネルの位置づけを明らかにするために、その分子的実体と生理的意義の解明を行った。
感情状態と注意の相互影響過程に関する心理生理学研究

これまでの研究から,感情状態を構成する要素である感情価(快-不快)が認知的処理に影響することが明らかにされてきた。しかし,感情状態を構成するもう一つの要素である覚醒度(高-低)の影響については明らかでなかった。そこで,感情価(快-不快)と覚醒度(高-低)が単語の処理や注意に及ぼす影響について,事象関連電位を用いた検討を行った。まず,快感情状態における覚醒度の違いが単語の処理に及ぼす影響について検討した。24名の参加者に,音楽や環境音を呈示することで高覚醒・快,低覚醒・快,中性感情状態を喚起した後に,呈示された文字列が単語か偽単語かを判断する語彙決定課題を実施した。単語および偽単語に惹起されたN400振幅は,高覚醒・快感情状態のときに中性感情状態のときよりも増大した。このことから,高覚醒の快感情状態の下で単語の処理が促進することが示された。次に,感情価と覚醒度が注意の範囲に及ぼす効果について検討した。24名の参加者に音楽を聴取させ,感情価と覚醒度の異なる4種類の感情状態を喚起した。その直後に,フランカー課題を実施した。課題では,視野の中心から異なる位置(内側: 0.5°,外側: 1.5°)に白色の長方形の刺激(プローブ刺激)を呈示した。参加者は視野の中心に呈示されるアルファベットがHかSかを判断し,ボタン押しを行った。プローブ刺激に惹起されたP1振幅は,内側プローブで外側プローブよりも大きかった。このプローブ位置効果は飼い感情状態のときに不快感情状態のときよりも減少した。さらに,プローブ位置効果は低覚醒・快感情状態のときには消失した。このことから,快感情状態は,低覚醒のときに特に注意の範囲を拡大させることが明らかになった。以上の結果は,感情状態が認知的処理に及ぼす効果において,覚醒度も重要な役割を担っていることを示唆する。(抄録なし)感情状態はヒトの注意に影響することで,行動や思考を変化させる。これまで,快な気分が注意の範囲を拡大させる(一度に処理できる情報を増やす)ことが示されている。一方で,感情状態は,注意を向ける対象の選択にも影響する可能性がある。たとえば,快感情状態は,新奇な刺激に対する注意を増大させることで,新しい環境に対して積極的に働きかける行動を促進すると考えられている。新奇な刺激とは,まれに出現する未知の情報で,実行中の課題と関係なく出現しても注意を引くことが知られている。本研究では,幸福感情状態が新奇刺激に向けられる注意に及ぼす効果について検討した。行動的側面と情報処理の側面を評価するため,刺激を注視した時間と,刺激に惹起される脳波の一種である事象関連電位を注意の指標とした。快感情状態と中性感情状態の下で,頻繁に出現する正立の三角形と,稀に出現する倒立の三角形,稀に出現する意味を持たない新奇刺激を呈示した。その結果,新奇な刺激を注視する時間は,新奇な刺激において高頻度な三角形よりも延長した。注視時間は感情状態によって変化しなかった。事象関連電位のP300成分は,新奇な刺激に対してその他の刺激に対するよりも大きくなった。この効果は幸福感情条件で中性感情条件よりも大きい傾向があった。P300の振幅は,新奇な刺激に向けられた注意の量を反映していると考えられている。このことは,快感情状態は新奇な刺激に対する注意を増大させ,処理を促進させることを示す。本研究から,快感情状態は新奇な環境における情報の処理を促進させ,適応を促進させる可能性が示唆された。

以上の結果は,感情状態が認知的処理に及ぼす効果において,覚醒度も重要な役割を担っていることを示唆する。当初予定していた感情状態が新奇刺激の処理に及ぼす効果のうち,快感情については検討した。現在は不快感情の影響を検討中であり,おおむね順調である。今後,現在得られている知見を堅固なものとするために,不快感情が新奇な刺激の処理に及ぼす効果についても引き続き検討する。得られた結果は国内外の学会で発表し,国際誌に投稿する。それと並行して,次の課題である注意が感情状態に及ぼす効果について検討を開始する。この研究では,注意の範囲や注意を向ける対象を操作し,その後の感情状態がどのように変化するかを検討する。(抄録なし)
ゲノム情報に立脚した二次代謝酵素の発掘及び新規物質生産系の構築

希少放線菌Actinoplanes missouriensisのテルペノイド-ポリケタイド合成クラスター(agqクラスター)の機能解析、actinorhodin生合成における生成物解離機構の解明について研究を行った。その結果、agqクラスターの生合成反応経路の解明、actinorhodin生合成の生成物の解離経路に関する新規な知見を得た。具体的には、A.missouriensisのagqA破壊株への中間体の投与実験にて、agqクラスターの最終生産物であるalkyl-O-dihydrogeranyl-methoxyhydroquinoneはAgqAによるalkylresorcinol合成、AgqBによる水酸化反応、AgqCによるメチル化反応、AgqDによるプレニル化転移反応、プレニル基の還元反応を経て生合成される経路を明らかにした。Agqクラスター中の新規ポリケタイド修飾酵素の反応を明らかにすることによって、それらの物質生産系への利用に有用な知見が得られた。また、actinorhodin生合成に関わる複数の酵素を用いたin vitro反応にて、actinorhodin合成に関わるII型ポリケタイド合成酵素(PKS)が既知のActIVの環化反応以降に生成物を酵素から解離する機構とは異なる、ActIV反応以降のActVI-1の還元反応以降に生成物を放出する新規な生合成経路を持つ可能性を示した。II型PKSは、tetracyclineなどの医薬品として有用な芳香族ポリケタイドを合成することが知られている。これらの生合成機構に関する知見を得ることによって、基礎研究のみならず、II型PKSの物質生産系への利用に関する重要な知見が得られたと考えられる。糸状菌Aspergillusterreusのゲノム情報を元にブラストサーチを行い、emodin anthrone合成酵素として、Atrochrysone carboxylic acid synthase(ACAS)を見出した。ACASはTEドメインを持たないI型ポリケタイド合成酵素(PKS)であり、生成物の解離の様式に興味が持たれた。種々の生化学的実験の結果より、ACASに隣接したORFであり、b-lactamaseホモログであるAtrochrysone carboxyl ACP thioesterase(ACTE)がチオエステラーゼ活性によりACPとACASの反応中間体間のチオエステルを加水分解し、ACASの生成物の解離を触媒することが明らかとなった。結果、ACAS、ACTE反応の生成物としてAtrochrysone、endocrocin、emodin、emodin anthroneなどのアントラキノン類が得られた。本研究においてβ-lactamase様thioesteraseであるACTEがTEドメインを持たないI型PKSであるACASの生成物の切り離しに関わることがin vitroにて初めて示された。本研究は糸状菌のアントラキノン類の生合成に大きな知見を与えた。また、本研究において、atrochrysoneが4.3mg/L、endocrocinが5.4mg/L、emodinが2.7mg/L、endocrocin anthrone homodimerが75mg/Lの収量で得られる糸状菌AspergillusoryzaeでのACAS、ACTE共発現系を構築することができた。この系は抗鬱成分であるヒペリシン等、アントラキノン類のコンビナトリアル生合成の基盤となると考えられる。また、現在希少放線菌Actinoplanes missouriensisのIII型PKSクラスターの機能解析を行っている。
進行性腎障害における脂質転送蛋白と脂質応答性転写因子の抗炎症・抗線維化作用の解析

慢性腎臓病の主病変である腎間質線維化の機序を明らかにするため、抗炎症作用を有する脂質親和性受容体(グルココルチコイド受容体(GR)、ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体(PPAR))とそのリガンドの転送蛋白(脂肪酸結合蛋白: FABP)の炎症・線維化調節作用を炎症刺激下、低酸素下のヒト近位尿細管上皮で解析した。GR活性化薬(グルココルチコイド)は、定常状態あるいは低酸素・TNF-α誘導性のPAI-1(線維化促進因子)産生を増強した。これは、チロシンキナーゼ経路を介しGR依存性であった。一方、同薬は、定常状態と低酸素誘導性のVEGF(血管新生因子)産生をGR非依存性に抑制した。PPARについては、尿細管細胞に機能的PPAR-γ蛋白発現を確認した。その活性化薬(ピオグリタゾン)は標的遺伝子であるFABP, LXR発現を誘導するとともに、ケモカイン産生を抑制するかたちで抗炎症作用を呈した。TNF-α, TGF-β刺激では、PPAR-γ発現とその標的遺伝子発現が抑制された。以上より、臨床で汎用されるグルココルチコイドには、抗炎症作用だけではなく、線維化促進作用、血管新生抑制作用が推察され、PPAR-γについては、障害腎におけるPPAR-γ経路の変容、減弱が推察された。1.低酸素刺激下でのGR(グルココルチコイド受容体)、MR(ミネラロコルチコイド受容体)、PAI-1、VEGFの発現の解析培養ヒト近位尿細管上皮細胞(HPTEC)において、GRのmRNA発現と蛋白発現を確認した。低酸素下では、GR mRNA量は有意に変化しなかった。イムノブロット法によるGR蛋白量、MR蛋白量も低酸素下と正常酸素下で変化はなかった。低酸素刺激は、PAI-1発現とVEGF発現をmRNA量でも培養上清蛋白量でも、2-4倍へ有意に増加した。1)DEXA(1μM)では、GR mRNAが増加する傾向を示した(P<0.08)。GR活性化薬のHC(1μM)は、PAI-1mRNA量を刺激後6時間をピーク(4倍)に48時間まで(2倍)、有意に増加した。HC(1μM)は上清PAI-1蛋白量を有意に増加した(2.5-4倍)。DEXAも、0.1μMをピーク(2.7倍)に10μMまでPAI-1発現を増強した。また、HC(1μM)は、低酸素誘導性のPAI-1発現をmRNA量(1.7倍)でも蛋白量(2.3倍)でも、さらに有意に増強した。正常酸素下のHCのPAI-1発現誘導作用は、1μMのGR特異的阻害薬(U-486)で完全に抑制され、2μMのMR阻害薬(スピロノラクトン)では抑制されなかったため、GR依存性と考えられた。HCのPAI-1発現増強作用は、genisteinで部分的に抑制されたため、一部チロシンキナーゼの活性化を介するものと考えた。VEGF発現については、HC(1μM以上)、DEXA(0.1μM以上)ともにその発現を抑制した。HCは、低酸素誘導性のVEGF発現もmRNA、蛋白質レベルで抑制した。HCのVEGF発現抑制作用はGR非依存性であった。2)肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)のmRNA発現は、DEXA(1、5μM)により有意に抑制(41%と56%)された。1.グルココルチコイド受容体(GR)作動薬のPAI-1、VEGF、L-FABP発現への影響の解析培養ヒト近位尿細管上皮細胞(HPTEC)で、GR作動薬の(ハイドロコルチゾン,デキサメサゾン(DEXA))は、基底状態でも低酸素下でも、PAI-1発現をmRNA量と蛋白量で有意に増強し、VEGF発現を有意に抑制した。GR作動薬のPAI-1発現誘導作用は、GR依存性でSrcファミリーチロシンキナーゼ経路を介し、VEGF発現抑制作用はGR非依存性であった。また。

DEXA(1-5μM)は、肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)のmRNA発現を有意に抑制した。以上より、GR作動薬の一作用として線維化促進作用と血管新生抑制作用が推察された。