hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ＦＰＧＡの動的部分再構成機能を利用した組合せ問題に対する高速ハードウェア解法

本研究では、部分再構成可能FPGAを利用した組み合わせ最適化問題の解法について研究を行った。まず、大規模グラフに対する最大クリークを求めるハードウェア解法を提案した。提案解法は、部分グラフを複数生成することで、1つのFPGAで解を得ることができる。次に、充足可能性問題に対し、従来手法であるボトムアップ解法を基に、大きな論理式に対しても1つのFPGAで解が得られるように、FPGAの部分再構成機能を利用したハードウェア解法を提案した。最後に、任意の正規表現を扱うことができ、瞬時にパターン更新が可能であるという特長を保ちつつ、従来手法より回路面積を削減した正規表現マッチングハードウェアを提案した。研究代表者らはネットワーク侵入検知のための正規表現マッチングの研究を行っており、これまでに多くの研究業績を挙げている。我々が提案しているマッチング手法は1次元シストリックアルゴリズムと非決定有限オートマトンを組み合わせるものであり、実行時にパターンを設定可能という特長を持つ。本年度の研究においては、パターンで用いることが可能な正規表現演算子として先読み演算を許すようにマッチングハードウェアハードウェアを拡張し、実験的に評価した。また、ハードウェア資源の有効利用を目的として、FPGAの部分再構成機能を利用したコンパクトな回路実現手法を提案し、実験的に評価した。さらに、シストリックアルゴリズムとは異なる2次元セルアレイの構造を持つマッチングマッチングハードウェアを提案した。さらに、研究代表者らが昨年度、開発した最大クリーク問題に対するインスタンス依存ハードウェア解法についても、前処理であるグラブ分割を改善することでより大規模なグラフに対しても提案手法が適用可能になることを実験的に検証した。本研究では、ネットワーク侵入検知のための正規表現マッチング手法を提案した。本手法は1次元シストリックアルゴリズムと非決定有限オートマトンを組み合わせるものであり、実行時にパターンを設定可能という特長を持つ。さらに、任意の正規表現を扱うことができ、かつ瞬時にパターン更新が可能であるという特長を持つ。上記の手法を拡張し、FPGAの部分再構成機能を用いて与えられた正規表現パターンに合わせた回路構成を瞬時に生成する手法を提案した。提案手法では、正規表現の異なる部分クラスを扱う部分回路が複数個あらかじめ用意されている。正規表現パターンが与えられた時、そのパターンに適したコンパクトなマッチングハードウェアが部分回路の組み合わせにより自動生成され、部分再構成によってFPGA上に実装される。提案手法はパターン更新時に長い時間を要する回路の再設計を必要としない為、高速にパターンを更新でき、かつ与えられたパターンに特化した回路を生成できる。さらに、研究代表者らが過去に開発した最大クリーク問題に対するインスタンス依存ハードウェア解法を改良し、FPGAのハードウェア資源の制約により入力として与えられる大規模グラフをそのままでは処理できない場合において、グラフを複数の部分グラフに分割することで、FPGAのハードウェア資源の制約を越えて最大クリークを求める手法を開発した。本手法においては、FPGAの動的部分再構成機能を利用してアルゴリズムの実行中に回路を動的に部分再構成する。また、充足可能性(SAT)問題に対しても、与えられた和積形論理式のサイズが非常に大きく、FPGAのハードウェア資源の制約により、そのままでは問題を解けない場合について、FPGAの動的部分再構成機能を利用してアルゴリズムの実行中に回路を動的に部分再構成することで問題を解く新しいSAT解法を開発した。研究代表者らはネットワーク侵入検知のための正規表現マッチングの研究を続けており、多くの研究業績を挙げている。我々が提案しているマッチング手法はシストリックアルゴリズムに基づくものであり、実行時にパターンを設定可能という特長を持つ。提案しているシストリックアルゴリズムはセルと呼ばれるプロセッシングユニットを1次元配列状に接続した回路として実現される。本年度の研究においては、パターンとして設定可能な正規表現のクラスを拡張するため、さまざまな正規表現の拡張演算子に対するマッチングアルゴリズムを開発した。また、クリーネ演算のネスト構造を許した正規表現パターンを効率よく処理するために、シストリックアルゴリズムと非決定有限オートマトンを組み合わせる手法を提案し、実験的に評価した。これらの研究成果はいずれも国内外の学会で発表した。正規表現マッチング問題に対しては、先読み演算子を導入することでパターンとして許される正規表現の拡張を行うと共に、当初、研究計画で予定していたように、動的部分再構成機能を利用したマッチングアルゴリズムの開発を行った。

また、組合せ問題(最大クリーク問題)に対するFPGAを用いたハードウェア解法についても研究を進展させた。本年度は正規表現マッチング問題と最大クリーク問題に注力したため、SAT問題に対する研究は行っておらず、この点が当初の研究計画と異なるが、概ね研究計画どおりに研究は進んでいる。平成23年度の研究計画においては、正規表現マッチング問題、最大クリーク問題、充足可能性問題(SAT問題)について、それぞれFPGAの動的部分再構成機能を利用したハードウェア解法を開発することを目的としていた。年度末までに最大クリーク問題とSAT問題に対しては、プロトタイプとなるアルゴリズムを開発し、実験的評価も行っているので、概ね当初の目的どおり研究は進んでいると考えている。一方、正規表現マッチング問題に対しては、パターンとして許される正規表現の拡張とそれに対するマッチングアルゴリズムの開発を優先したので、動的部分再構成機能を利用したアルゴリズムの開発については、平成24年度以降に繰り延べになっている。この点では当初の研究計画より遅れているが、一方で、入力パターンとして許される正規表現のクラスの拡張について研究を実施し、拡張パターンに対するマッチングアルゴリズムを開発している。マッチングアルゴリズムの拡張は当初の研究計画には入っていなかったものではあるが、応用上は重要であるので、全体としては概ね研究は順調に進んでいると考えている。平成25年度は研究計画の最終年度となるため、正規表現マッチングアルゴリズムについてはネットワーク侵入検知システムへの適用について考察し、実用上の観点から評価する。また、最大クリーク問題とSAT問題に対するハードウェアアルゴリズムについては、並列アルゴリズムとしてのさらなる改良を行うと共に、FPGAの動的部分再構成機能の利用方法をさらに工夫し、一層の計算時間の短縮とハードウェア資源の削減を実現する。正規表現マッチングアルゴリズムについては、平成23年度に開発したアルゴリズムに対して、FPGAの動的部分再構成機能を取り入れたアルゴリズムに拡張する。また、最大クリーク問題とSAT問題に対するハードウェアアルゴリズムについては、昨年度開発したアルゴリズムにおけるFPGAの動的部分再構成機能の利用の仕方をさらに工夫し、さらなる計算時間の短縮とハードウェア資源の削減を実現する。FPGA実験環境の充実と実験データの整理のために、パーソナルコンピュータ(ノートパソコンを含む)を新たに購入する予定である。
新生児低酸素性虚血性脳障害における誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の関与

Riceらの方法を用いて低酸素性虚血性脳障害の新生児モデルを作成した。生後7日令のウイスターラット仔に対して、エーテル麻酔下に片側頚動脈を二重結紮し切断した。そして、8%酸素2.5時間の低酸素負荷を行った。低酸素負荷1時間より8時間毎に計9回誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤を投与し、脳内一酸化窒素(NO)代謝産物をNOアナライザーにて測定した。また脳障害の程度を72時間後に組織学的に検討し、大脳皮質、線状体についてそれぞれ全面積に対する梗塞面積の割合を算出した。iNOS阻害剤頻回投与により、低酸素負荷終了後の長時間(数日)にわたる脳内一酸化窒素代謝産物の上昇が持続的に抑制された。選択的iNOS阻害剤頻回投与群ではコントロール群に比し、大脳皮質、線状体とも梗塞面積が有意に軽減した。上記モデルにおいて、低酸素負荷開始後0、1.5(低酸素負荷中)、2.5(負荷終了直後)、6、24、72、96時間に脳内iNOSmRNAを分離し、半定量的に測定した。一方、iNOS阻害剤を投与し、脳内NOを持続的に抑制したグループでも同様にiNOSmRNAを半定量的に測定した。低酸素負荷開始72時間後、96時間後には、頚動脈結紮側、非結紮側ともにiNOSmRNAの発現を認めた。iNOS阻害剤は、iNOSmRNAの発現を抑制する傾向があった。一酸化窒素(NO,nitric oxide)と新生児低酸素性虚血性脳症発生との関わりをさらに明らかにするために、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS,inducible nitric oxide synthase)の役割を検討した。これまで我々は、Reoxygenation中のiNOSにより産生されているNOが神経障害の主要な部分を占めていること、選択的iNOS阻害剤が脳虚血負荷後の脳内NO産生を抑制し脳障害を軽減させることを明らかにしてきた。今回は、新生児低酸素性虚血性脳障害ラットモデルにおけるiNOS mRNAの脳内での発現を検討した。Riceらの方法を用いて低酸素性虚血性脳障害モデルを作成した。生後7日令のウイスターラット仔に対して、エーテル麻酔下に左頚動脈を二重結紮し切断した。8%酸素2.5時間の低酸素負荷を行った。低酸素負荷開始後0、1(低酸素負荷中)、2.5(負荷終了直後)、6、24、72、96時間にiNOS mRNAを分離した。まず、セパゾールRNAのプロトコールに従いRNAを得た。得られたRNAよりcDNAを作成した。そして、RT-PCRによる増幅をCayman Chemical CompanyのiNOS(rat)Quant-PCR Kitのプロトコールに従い施行した。電気泳動によるiNOS mRNAの検出は、まずアガロースゲルにて、cDNAサンプルを電気泳動した。エチジウムブロマイドで染色した後、UVを用いたトランスイルミネーターで泳動パターンを確認し、写真に記録した。今後時間系列でiNOS mRNA量を半定量的に測定する予定である。

生後7日令のウイスターラット仔に対して、エーテル麻酔下に片側頚動脈を二重結紮し切断した。8%酸素2.5時間の低酸素負荷を行った。低酸素負荷開始後0、1(低酸素負荷中)、2.5(負荷終了直後)、6、24、72、96時間にiNOS mRNAを分離し、半定量的に測定した。一方、iNOS阻害剤(Aminoguanidine)を投与し、脳内NOを持続的に抑制したグループでも同様にiNOS mRNAを半定量的に測定した。低酸素負荷開始72時間後、96時間後には、頚動脈結紮側、非結紮側ともにiNOS mRNAの発現を認めた。iNOS阻害剤は、iNOS mRNAの発現を抑制する傾向があった。
死刑の歴史社会学――刑罰史研究の新たな視座

本研究の目的は、「なぜ日本は死刑を存置し続けるのか」という問いについて、刑法だけでなく、軍法会議や戦争犯罪裁判における死刑も含めて検討することにあった。本研究の成果は四つある。第一に、日本陸軍軍法会議とフランスBC級戦争犯罪裁判の結節点を見出した。第二に、存在不明とされていたA級戦犯の死刑執行始末書の原本を、アメリカ国立公文書館IIにおける調査で発見した。第三に、1948年3月12日の死刑制度合憲判決に注目して、占領期という歴史的・社会的背景が、死刑存置の要因の一つであったと明らかにした。第四に、現在までの日本における死刑制度の論争の歴史をまとめ、両論併記型死刑存置論を提示した。2015年度は、第一に1948年の死刑制度合憲判決をめぐる社会状況について、絞首刑合憲判決、死刑廃止法案の上程といった論点をふまえつつ、同時代史学会第17回関西研究会にて報告した。同研究の一部は、当初査読つき論文として投稿する予定であったが、資料の不足から投稿を見送った。第二に、2014年に公開された新資料である旧厚生省援護局調査課事務官だった坂田良右衛門の『法務関係拙論集』ならびに『秘録戦争犯罪裁判(上・下)』を分析し、日本陸軍軍法会議とフランスBC級戦争犯罪裁判がいかに相互に参照されていたかを明らかにした論考を、立命館大学生存学研究センター発行の『生存をめぐる規範と秩序』に投稿した。これによって、別々に研究されていた戦争犯罪裁判と軍法会議、ひいては一般刑事裁判を同時に扱うという刑罰史研究の新たな視座への展望を示した。第三に、2016年2月21日から2016年3月21日までの間、アメリカ合衆国メリーランド州メリーランド大学にあるプランゲ文庫や、The National Archives at College Park, Maryland、そしてワシントンD.C.にて、資料調査を研究計画通りに行なった。同調査は投稿予定だった査読つき論文の不足していた箇所を補うだけでなく、スガモ・プリズン研究や占領期日本における刑罰史研究への道をも開く調査となった。具体的な成果をあげれば、スガモ・プリズンにてA級戦犯等の死刑執行を指揮した、アメリカ陸軍の第八軍がいかなる死刑執行マニュアルを用いていたのかという資料などを入手した。このアメリカでの調査で入手した膨大な資料の分析が、2016年度の中心的な課題となる。当初予定していた査読つき論文の投稿は資料の不足から見送ったが、1948年3月の死刑制度合憲判決をめぐる社会状況について、1956年に提出された死刑廃止法案までをふまえた研究を行ない、学会報告を行なえたことは、2016年度へとつながる大きな成果となった。また、2016年度に予定していた軍法会議、戦争犯罪裁判研究の一部を前倒しで行なうことができた。具体的には、旧厚生省援護局調査課事務官・坂田良右衞門の『法務関係拙論集』の詳細な読解を通じて、日本陸軍軍法会議と、フランス主導のBC級戦争犯罪裁判であるサイゴン裁判との結節点を発見し、論文として執筆した。さらに、占領期日本(1945年から1952年)の死刑をめぐる社会状況を明らかにするために、アメリカ合衆国メリーランド州にあるメリーランド大学ホーンベイク図書館4階プランゲ文庫、およびThe National Archives at College Park, Marylandにて1ヶ月間の海外調査を行なうことができた。これは計画通りの進捗である。そこで入手できた資料が想定よりも多かったことから、当初の予定よりも研究が進んだといってもよい。プランゲ文庫では、占領期に検閲されていた法学系雑誌や総合雑誌等に掲載された死刑をめぐる議論についての入手困難な資料を、The National Archives at College Park, Marylandでは、1948年当時のアメリカ陸軍の死刑執行マニュアル等の公文書資料を入手した。同調査によって、ようやく1948年3月の死刑制度合憲判決をめぐる社会状況についての論文執筆が可能な状態となったのは大きな成果であった。ただし、アメリカ合衆国での調査を実施できたのは、2016年2月になってからのことであったので、具体的な成果として形にすることはできなかった。それゆえ、おおむね順調との評価とした。2016年度は、第一に後藤玲子編『福祉+α正義』(ミネルヴァ書房)に「死刑制度と正義」論文を寄稿した。同論文では、死刑制度の議論について、法学的な角度からの批判を行なうのではなく、民主党政権下の法務省に設置された「死刑の在り方についての勉強会」がいかなる議論を行なったのか、あるいはいかなる議論を行なわなかったかを批判的に検討した。これにより、死刑の議論の基本的な論点を教科書的に押さえるだけでなく、「死刑の在り方についての勉強会」の結論である「どちらにも言い分がある」というような「両論併記型死刑存置論」の詳細も明らかにした。第二に、2015年度にアメリカ合衆国メリーランド州メリーランド大学にあるプランゲ文庫およびThe National Archives at College Park, Marylandにて行なった史料調査をもとにした学会報告を、第43回日本犯罪社会学会大会にて行なった。「1948年の「残虐」観ー死刑制度合憲判決の社会的背景II」と題した同報告では、死刑制度合憲判決の社会的背景について論じる際に、アメリカの絞首刑の影響という「時代と環境」の要因を無視できないことを明らかにした。

そのうえで、アメリカではすでに絞首刑が廃れて久しいことに鑑みるなら、死刑制度合憲判決が出された1948年3月12日当時の「時代と環境」は大きく変わったと考えられるため、法学的な視点からだけではなく、歴史的社会的な視点からも、死刑制度合憲判決における「時代と環境」を再考する必要があると結論した。第三に、2017年度終了予定の本研究課題の成果をまとめた著書『死刑の戦後史』の出版予定を明確化した。具体的には、企画書を出版社に提出し、会議を通過したことにより、2018年3月出版予定の目処が立った。次年度は同書の執筆が中心的な課題となる。「やや遅れている」とした理由として、2015年度に入手した資料の分析に手間取り、投稿予定であった『犯罪社会学研究』に論文を投稿できなかったことが挙げられる。『犯罪社会学研究』は毎年5月末日に〆切があり、年に一度しか刊行されないため、投稿は2017年度に持ち越すこととした。ただし、これに代わって、第43回日本犯罪社会学大会報告は行なったため、決定的に遅れているとまではいえないと考える。また、出版社への企画書提出と会議通過によって、本研究成果を社会に還元する道筋はつけられたため、2017年度に遅れを取り戻すことができるとも考えている。今年度の本研究の成果は大きく二つある。第一に、日本犯罪社会学会の機関誌『犯罪社会学研究』に論文「死刑制度合憲判決の「時代と環境」ー1948年の「残虐」観」を投稿し、査読付き論文として掲載されたことである。同論文は、2015年度末に行なったアメリカ合衆国メリーランド州メリーランド大学およびThe National Archives at College Park, Marylandにおける史料調査の成果でもある。同論文では、なぜ日本は死刑を存置し続けるのかという問いを立て、特に1948年3月12日の最高裁判所での新憲法下における死刑制度合憲判決に着眼しつつ史料等を検討したところ、先行研究にあったような占領期に死刑廃止の機会を逸したというよりはむしろ、占領期という「時代と環境」が死刑制度を存置する要因の一つであったことを明らかにした。第二に、本研究三年間の集大成である『死刑の戦後史』の草稿を執筆したことである。残念ながら、本研究終了の2018年3月には間に合わなかったが、近日中には出版される予定である。同書は、序章、終章を加えた全七章で構成されている。第一章「占領と死刑」は、先述した『犯罪社会学研究』の論文(2017年度成果)を核にしている。第二章「第一次死刑廃止運動ー幻の死刑廃止法案と「刑罰と社会改良の会」」は、同時代史学会での報告(2015年度成果)をもとにしている。第3章「軍隊と死刑」は、「日本陸軍軍法会議とBC級戦争犯罪裁判の結節点ー坂田良右衛門による『クラチエ事件』調査」論文(2015年度成果)をもとにしている。四章、五章は書き下ろしであり(2017年度成果)、終章の「「時代と環境」に注目した死刑論へ」では、「死刑制度と正義」論文(2016年度成果)で提示した両論併記型死刑存置論を軸に展開している。以上のことから、同書は、本研究の集大成となる。本研究の目的は、「なぜ日本は死刑を存置し続けるのか」という問いについて、刑法だけでなく、軍法会議や戦争犯罪裁判における死刑も含めて検討することにあった。本研究の成果は四つある。
分化した集団間の比較ゲノム機能解析によるショウジョウバエ種多様化メカニズムの解明

本研究では、分化の進んだ西アフリカ産のMEL6系統と台湾産のTW1系統についてゲノムがどのように変化しているかを探ることで、種が多様化していくメカニズムを解明することが大きな目的である。また、これら分化の進んだ二つの系統の特徴的な表現型の違いを体系的にゲノム上の違いとしてマッピングしていくため、複数形質のマッピングに用いることができる多数の組み換え体パネルを準備し、ゲノムレベルでの遺伝子マッピングを行うことにより原因遺伝子を特定することを目標として行った。本研究では特徴的な形質の1つである胸部クチクラのpigmentationパターンについて上記マッピングにより原因遺伝子ebonyを特定することができた。また、西表集団を利用した種内のゲノム比較により、原因サイトを遺伝子上流領域の一部(約150bp)にしぼることができた。この形質は、交尾相手選好性にも関与しているため、表皮細胞及び神経系の両方で多面発現が見られる遺伝子が原因遺伝子として同定されたことは、種分化のポテンシャルを考える上で大変インパクトのある成果であった。また、雄の交尾相手選好性については、ビデオ撮影装置による行動観察方法を確立したことにより肉眼での観察ではわからなかった交尾前0.5秒以内の雌雄の距離に違いがあることがわかった。このような詳細な交尾行動の変異が報告されたことがなく今後の展開が期待される成果であった。この表現型の違いについても上記組み換え体を用いたマッピングを進め、第3染色体の右腕先端部にこの形質を制御する領域があることがわかった。このように、本研究の成果により、分化した集団を用いた上記の機能ゲノム的アプローチが、種多様化メカニズムの解析に対し有効な方法であることを示すことができた。また、これら分化の進んだ二つの系統の特徴的な表現型の違いを体系的にゲノム上の違いとしてマッピングしていくため、複数形質のマッピングに用いることができる多数の組み換え体パネルを準備し、ゲノムレベルでの遺伝子マッピングを行うことにより原因遺伝子を特定することを目標としている。本申請研究期間(2年間)中には特徴的な形質である1)雄の交尾相手選好性、2)妊性(遺伝子の組み合わせにより生じる不妊)、3)胸部クチクラのpigmentationパターンの3つの表現型変異についてゲノムレベルでの遺伝子マッピングを行う予定であるが、今年度は、3)についてマッピングが成功した。3)胸部クチクラのpigmentationのパターンについて、17個の分子マーカーを用いた遺伝子マッピングを行った。その結果、あるマーカーGr93f(3-73.5)と高い相関を示した(r^2=0.93)。その付近を更に詳細に調べた結果、色素合成系に関与する有力な候補遺伝子ebonyが存在することがわかった。この遺伝子についてRNAiによるノックダウン、またqRT-PCRによる発現量の比較により、この遺伝子の発現量の違いが上記のような胸部三叉のpigmentationのパターンに変異に関与していることが明らかとなった。また、1)雄の交尾相手選好性については、ビデオ撮影装置による行動観察方法を確立したことにより肉眼での観察ではわからなかった交尾前0.5秒以内の雌雄の距離に違いがあることがわかった。この表現型の違いについても上記組み換え体を用いたマッピングを進めることができた。
単球-上皮細胞間のヒストン修飾・インフラマソームを介した炎症の悪循環の病態解明

移植腎の虚血再灌流障害、免疫学的拒絶反応および糸球体腎炎の病態では、腎臓の慢性炎症の持続には、炎症細胞から腎固有細胞への一方的なシグナルのみならず、双方向に作用するメカニズムが存在して、長期に持続する悪循環サイクルの存在が示唆される。この連関にヒストンのエピジェネティック修飾が共通する引き金として作用する可能性がある。高脂肪食を与えたマウスモデルではポドサイト障害においてインフラマソーム活性化が関連する報告や、加齢に伴い増加するアミロイド線維はファゴソームを介してNLRP3インフラマソームを活性化する報告、動脈硬化形成においてコレステロール結晶がNLRP3インフラマソームを形成初期段階に関与する報告を認める。マウスにおいてNLRP3阻害薬により結晶誘発性の腎繊維化を抑制することが報告されている。インフラマソームの果たす役割はIL-1βとIL-18の分泌を介した炎症誘導反応だけではなく、細胞死やオートファジーの誘導にも関わっていると考えられる。糸球体上皮細胞および尿細管上皮細胞と単球との間のNLRP3インフラマソーム遺伝子発現へのヒストン修飾を介した炎症の悪循環の病態解明を目的とする。単球と腎上皮細胞間のインフラマソームを介した相互連関においてヒストン修飾の重要性を解明することで、腎炎治療のターゲットを同定し創薬に貢献すると考え、本研究を進めている。1単球におけるH3K4 me3のインフラソーム活性に対する作用のIn vitroでの検討、2ポドサイトおよび尿細管細胞におけるH3K4 me3のインフラマソーム活性に対する作用のIn vitroでの検討、3単球とポドサイトまたは尿細管細胞の共培養条件におけるH3K4 me3のインフラソーム活性に対する作用のIn vitroでの検討、4虚血・再灌流モデルを用いたH3K4 me3とインフラマソームの関連のIn vivoでの検討、5腎炎におけるH3K4 me3とインフラマソームの関連の検討を予定している。単球におけるH3K4 me3のインフラマソーム活性に対する作用のIn vitroでの検討をおこなってきた。1IL-1βおよびIL-18の定量、NLRP3、ASCやカスパーゼ-1発現の検討。2MLL3 shRNAおよびC3aR, C5aR刺激薬により処理された単球培養上清を用いて、CD4陽性T細胞の分化、サイトカイン(Th17、Th1, 2)産生への効果検討。3ERK1/2活性化など下流シグナルへの影響検討。4ATPとの関連を検討するため、P2X7阻害薬の効果検討。5ERK1/2依存性のATP流出に関わるpannexin-1、connexin 43発現の変化検討。6カテプシンの局在や、阻害薬の効果検討、これらの所見を得ている。ポドサイトおよび尿細管細胞におけるH3K4 me3のインフラマソーム活性に対する効果のIn vitroでの検討では、1CXCLおよびCCLケモカインの産生、2サイトカイン(Th17, Th1, 2)測定、3細胞内Ca濃度の検討、4スリット構成蛋白であるポドシンとデスミンの発現、ポドサイトのVEGF発現の検討、5ASC, caspase-1の局在、caspase-1阻害薬の検討をおこなってきた。単球とポドサイトまたは尿細管細胞の共培養条件におけるH3K4 me3のインフラマソーム活性に対する作用のIn vitroでの検討として単球-ポドサイトまたは尿細管細胞の相互作用においてNLRP3インフラマソーム活性化に対するH3K4 me3の役割を解明するため、MLL shRNAおよび過剰発現を双方の細胞、または一方の細胞に行い、効果を検討する。虚血・再灌流モデルを用いたH3K4 me3とインフラマソームの関連解明として、C57BL/6マウスを用いて、腎虚血・再灌流による急性腎障害モデルを作成する(Fujino T, Am J Physiol 2013)。大動脈を30分間クランプし、その後解除を行う。コントロールおよびshRNAを左腎へ経動脈的に注入する系を用いて、各shRNA作用の比較検討を行う。MLL3, HIF1α, C3aR, C5aR shRNAの作用比較検討として、LPS敗血症モデル、葉酸欠乏食を与えた高ホモシスチン血症のモデルでも検討する。1Tunnel法を用いたアポトーシスの検討。2経時的に糸球体、尿細管障害を形態評価。3腎機能の評価として血清尿素窒素(BUN)、血清クレアチニン(Cre)値、急性期の尿細管障害のマーカーの血液および尿中Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin (NGAL)を測定。腎炎におけるH3K4 me3とインフラマソームの関連の検討として、ループス腎炎モデルマウス、半月体形成性腎炎モデルマウスの腎組織の検討を行う。倫理委員会の承認と厳格なインフォームドコンセントを基に、腎生検より得られたヒト腎炎の組織標本から、NLRP3インフラマソームとH3K4 me3発現について検討を行う。高脂肪食を与えたマウスモデルではポドサイト障害においてインフラマソーム活性化が関連する報告や、加齢に伴い増加するアミロイド線維はファゴソームを介してNLRP

3インフラマソームを活性化する報告、動脈硬化形成においてコレステロール結晶がNLRP3インフラマソームを形成初期段階に関与する報告を認める。マウスにおいてNLRP3阻害薬により結晶誘発性の腎繊維化を抑制することが報告されている。インフラマソームの果たす役割はIL-1βとIL-18の分泌を介した炎症誘導反応だけではなく、細胞死やオートファジーの誘導にも関わっていると考えられる。糸球体上皮細胞および尿細管上皮細胞と単球との間のNLRP3インフラマソーム遺伝子発現へのヒストン修飾を介した炎症の悪循環の病態解明を目的とする。単球と腎上皮細胞間のインフラマソームを介した相互連関においてヒストン修飾の重要性を解明することで、腎炎治療のターゲットを同定し創薬に貢献すると考え、本研究を進めている。1単球におけるH3K4 me3のインフラソーム活性に対する作用のIn vitroでの検討、2ポドサイトおよび尿細管細胞におけるH3K4 me3のインフラマソーム活性に対する作用のIn vitroでの検討、3単球とポドサイトまたは尿細管細胞の共培養条件におけるH3K4 me3のインフラソーム活性に対する作用のIn vitroでの検討、4虚血・再灌流モデルを用いたH3K4 me3とインフラマソームの関連のIn vivoでの検討、5腎炎におけるH3K4 me3とインフラマソームの関連の検討を予定している。単球におけるH3K4 me3のインフラマソーム活性に対する作用のIn vitroでの検討をおこなってきた。1IL-1βおよびIL-18の定量、NLRP3、ASCやカスパーゼ-1発現の検討。2MLL3 shRNAおよびC3aR, C5aR刺激薬により処理された単球培養上清を用いて、CD4陽性T細胞の分化、サイトカイン(Th17、Th1, 2)産生への効果検討。3ERK1/2活性化など下流シグナルへの影響検討。4ATPとの関連を検討するため、P2X7阻害薬の効果検討。5ERK1/2依存性のATP流出に関わるpannexin-1、connexin 43発現の変化検討。6カテプシンの局在や、阻害薬の効果検討、これらの所見を得ている。ポドサイトおよび尿細管細胞におけるH3K4 me3のインフラマソーム活性に対する効果のIn vitroでの検討では、1CXCLおよびCCLケモカインの産生、2サイトカイン(Th17, Th1, 2)測定、3細胞内Ca濃度の検討、4スリット構成蛋白であるポドシンとデスミンの発現、ポドサイトのVEGF発現の検討、5ASC, caspase-1の局在、caspase-1阻害薬の検討をおこなってきた。移植腎の虚血再灌流障害、免疫学的拒絶反応および糸球体腎炎の病態では、腎臓の慢性炎症の持続には、炎症細胞から腎固有細胞への一方的なシグナルのみならず、双方向に作用するメカニズムが存在して、長期に持続する悪循環サイクルの存在が示唆される。この連関にヒストンのエピジェネティック修飾が共通する引き金として作用する可能性がある。高脂肪食を与えたマウスモデルではポドサイト障害においてインフラマソーム活性化が関連する報告や、加齢に伴い増加するアミロイド線維はファゴソームを介してNLRP
免疫監視の基盤とその維持・制御

本特定領域研究の最終年度であることを強く自覚し、班員相互の連絡を密に行ない、免疫監視機構の解明を目指すように研究を推進した。生体の持っ免疫監視機構について昨年引き続き、「場」と「時間軸」を基盤とした研究が展開し、胸腺内での正負の選択における細胞移動、炎症、免疫反応の場への免疫細胞の移動、骨髄内におけるリンパ球分化の場の形成、多様性の形成の分子機構、監視対象である抗原の認識ついての機構、免疫反応の時空間的制御、リンパ節構築の分子機構、抗原認識の多様性の獲得および突然変異の導入におけるAID分子の役割、免疫記憶の本態の解明、記憶を制御する基盤的方法、シグナル伝達と機能、自己免疫病発症機構などについて斬新な研究を展開することにより、生体の持っ免疫監視機構二の実体を明らかにしてきた。昨年度までと同様に、発表論文、主な業績を随時ホームページに掲載して成果を公開してきた。この1年間でImpact Factorが20以上の学術誌に発表した論文は30編、10以上は約60編になる。免疫監視機構についての公開の国際シンポジウムを平成19年2月14、15日に開催した。海外から免疫監視機構に関連して優れた研究を展開している11名の演者を招待し、班員の中で本年度著しい成果を上げた14名とともに免疫監視機構の解明に迫る発表と討議を活発に展開した。班会議を平成18年7月(横浜)、平成19年2月(東京)の2回にわたって開催して、成果のとりまとめを行なった。これらの活動を通じて、我々が目標とした免疫監視機構の分子的基盤、その維持機構の解明を通じて、免疫監視機構の強化、修復に向けた方法の開発、などについて、多くの成果を上げるとともに、新たな情報を世界に発信出来た。本特定領域研究では、これまでの細胞、分子、ゲノム解析によって蓄積されてきた免疫研究の膨大な情報と成果を基盤として、「免疫監視システム」の実体の追究とその本質的な理解を第一の主眼とする。さらにその理解に基づいた成果として、個体レベルでの免疫監視システムの時間的・空間的制御を可能とする新次元の方法論、例えば、ワクチンの新しい接種法の開発や、免疫監視機構の破綻に起因する疾患(がん、自己免疫病、アレルギー、潜伏感染など)の人為的制御や予防に資する新しい方法論などを導く「基礎研究」の推進をもう一つの主眼としている。そこで総括班では以上の目的を達成すべく、研究者の構成、研究方針の策定、研究項目の立案、研究進捗状況の把握と必要に応じての計画の修正、変更を行う。もう一つは、免疫学および関連する分野ですでに確立された優れた実績と高い見識のある研究者で構成されている総括班で領域研究全体の進行状況を把握し、本特定領域での研究項目、研究成果を総合的に評価する役割を担う。本年は計画研究のみであったが、2回の総括班会議、3回の班会議、1回の公開シンポジウムの開催を通じて上記の目標を達成すべく活動を行った。さらにホームページを開設し、本特定研究での成果を常時公開し、セミナー等の広報、有用な研究情報を班員のみならず、広く研究者、大学院生等に公開してきた。さらに、ニュースレターを発行した。また、重点的に研究費の補填を行い、個々の研究のさらなる発展を促進した。生体内での「場」と「時間軸」は免疫監視システムの最も重要な基盤である。この点について本年は精力的に研究が行われた。胸腺内での正負の選択における細胞移動、炎症、免疫反応の場への免疫細胞の移動、リンパ球ホーミング、骨髄内におけるリンパ球分化の場の形成などについての時空間的制御、リンパ節構築の分子機構などに大きな発展が見られた。「抗原特異的免疫記憶」の本態の解明、記憶を制御する基盤的方法の確立についても新たな成果が得られた。

抗原認識における多様性の獲得、突然変異の導入について、AID分子を中心に班員による優れた成果が報告された。また、TLR, PIRやペア型受容体の認識機構、シグナル伝達と機能についても多くの発見がなされた。正常細胞とがん細胞などの変異細胞を厳密に区別認知し、あるいは有用常在細菌と病原微生物を区別認知して、生体にとって危険(danger)なもののみを積極的に排除する機構が免疫監視機構であるが、この分野における本領域の進展については本年はやや足踏み状態であったが、人工的にリンパ組織、免疫組織を構築し得る可能性が示され、個体内に自律発生する変異細胞(例えば、がん細胞)の恒常的排除機構の解明およびその強化、修復への新しい方法の開発に向けた研究の進展が期待される。発表論文は250編以上で、主な業績はホームページに随時掲載している。インパクトファクターが30以上の論文が5編、20以上が6編、10以上が62編、3以上が87編で、班員が日本および国際的に免疫監視機構研究に業績をあげていることがわかる。また、ニュースレターの発行、国際シンポジウム(2回)の開催、班会議(2回)の開催等を行い、班員間の情報交換を推進した。生体の持つ免疫監視機構について昨年に引き続き、「場」と「時間軸」を基盤とした研究が展開された。胸腺内での正負の選択における細胞移動、炎症、免疫反応の場への免疫細胞の移動、骨髄内におけるリンパ球分化の場の形成、多様性形成の分子機構、監視対象である抗原の認識についての新たな機構、免疫反応の時空間的制御、リンパ節構築の分子機構などに大きな発展が見られた。抗原認識の多様性の獲得、突然変異の導入について、AID分子を中心に班員による優れた成果が報告された。「免疫記憶」の本態の解明、記憶を制御する基盤的方法についても成果が得られた。また、TLR,PIRやペア型受容体の認識機構、シグナル伝達と機能、自己免疫病発症機構についても多くの発見がなされた。正常細胞とがん細胞などの変異細胞を厳密に区別認知し、あるいは有用常在細菌と病原微生物を区別認知して、生体にとって危険(danger)なもののみを積極的に排除する機構が免疫監視機構であるが、特に癌細胞に対する免疫監視研究に目覚ましい進展があった。個体内に自律発生する変異細胞(がん細胞)の恒常的排除機構の解明およびその強化、修復への新しい方法の開発に向けた研究の進展が期待される。発表論文は150編以上で、主な業績はホームページに随時掲載している。インパクトファクター(IF)が20以上の論文が15編、10以上が25編、5以上が30編、3以上が40編以上で、班員が日本および国際的に免疫監視機構研究に業績をあげていることがわかる。ただ、昨年に比べてIFが10以上の論文が減少した。ニュースレターの発行、公開シンポジウム(1回)の開催、班会議(2回)の開催等を行い、班員間の情報交換を推進した。本年度は本特定領域研究の最終年度であることを強く自覚し、班員相互の連絡を密に行ない、免疫監視機構の解明を目指すように研究を推進した。
ベンゾジヘテロール骨格を有するヘテロヘリセンの動的立体化学挙動と応用に関する研究

我々は最近,ベンゾジピロール骨格を有するヘテロ[7]ヘリセン類の合成を達成するとともに,その螺旋不斉の立体化学挙動が窒素原子上の置換基の種類によって変化するという知見を得ている.本研究ではこの性質を利用したヘテロヘリセン類のユニークな不斉合成開発を目的として,室温下,N-無置換型とN-置換型ヘリセンで顕著にその立体化学的安定性が変化するヘテロヘリセン類の分子設計と合成法の開発,立体化学的性質の評価を行った.まず,本研究目的に適する動的立体化学挙動を示す分子をDFT計算によって探索した結果,フロインドール骨格を有するヘテロ[6]ヘリセンを見出した.そこで,その合成法を種々検討し,量的供給が可能な合成経路を確立することができた.次いで,得られた[6]ヘリセンの窒素原子上への置換基導入反応を検討し,様々な誘導体を得た.それらN-無置換型およびN-置換型[6]ヘリセンの立体化学的性質を速度論解析によって調べたところ,室温下,置換基の導入前後で動的/準静的挙動が切り替わる系を構築することができた.今後,窒素原子上の置換基がヘテロ[6]ヘリセンの立体化学的性質に影響を及ぼす要因の解明を進めるとともに,置換基導入反応の立体化学制御法を精査し,ヘテロ[6]ヘリセンの不斉合成反応(動的速度論分割)の開発へと展開する予定である.一方,ベンゾジフラン骨格を有するヘテロ[7]ヘリセンについても合成法を改良し,量的合成経路を確立することができた.また,位置選択的な芳香族求電子置換反応やリチオ化反応を利用して,種々の置換基を導入した誘導体を合成し,それらのラセミ化について速度論解析を行ったところ,いずれも室温下で動的立体化学挙動を示すことを確認した.今後,ヘテロ[7]ヘリセンの立体化学的安定性に及ぼす置換基効果の解明をさらに進め,動的速度論分割に基づく不斉合成へと展開する予定である.当初の計画通り,フロインドール骨格を有するヘテロ[6]ヘリセンの分子設計と合成法の検討を行ったところ,量的供給が可能な合成経路を確立することができた.また,[6]ヘリセンの窒素原子上への置換基導入反応により様々な誘導体を得た.これら(N-無置換型およびN-置換型)[6]ヘリセンの立体化学的性質を精査したところ,室温下,置換基の導入前後で顕著にその立体化学性質(動的/準静的)が切り替わることを速度論解析により確認することができた.しかしながら,窒素原子上の置換基がヘテロ[6]ヘリセンの立体化学的性質に影響を及ぼす要因については明らかにすることができなかった.一方,ベンゾジフラン骨格を有するヘテロ[7]ヘリセンについても合成法を改良し,量的合成経路を確立することができた.また,位置選択的な芳香族求電子置換反応やリチオ化反応を利用して,種々の誘導体の合成を行い,得られた誘導体が室温下動的立体化学挙動を示すことを確認した.現在のところ,立体化学的性質が置換基の導入前後で切り替わる系の発見には至っていない.フロインドール骨格を有するヘテロ[6]ヘリセンについて,窒素原子上の置換基が立体化学的性質に影響を及ぼす要因の解明を進める.また,窒素原子上の置換基の導入前後で顕著に立体化学的性質(動的/準静的)が切り替わることを利用したヘテロ[6]ヘリセンの不斉合成反応(動的速度論分割)の開発を検討する.ベンゾジフラン骨格を有するヘテロ[7]ヘリセンについて,さらに種々の誘導化を検討し,置換基の導入前後で立体化学的性質が切り替わる系の探索を行うとともに,得られた知見をもとに不斉合成反応の開発へと展開する.我々は最近,ベンゾジピロール骨格を有するヘテロ[7]ヘリセン類の合成を達成するとともに,その螺旋不斉の立体化学挙動が窒素原子上の置換基の種類によって変化するという知見を得ている.本研究ではこの性質を利用したヘテロヘリセン類のユニークな不斉合成開発を目的として,室温下,N-無置換型とN-置換型ヘリセンで顕著にその立体化学的安定性が変化するヘテロヘリセン類の分子設計と合成法の開発,立体化学的性質の評価を行った.まず,本研究目的に適する動的立体化学挙動を示す分子をDFT計算によって探索した結果,フロインドール骨格を有するヘテロ[6]ヘリセンを見出した.そこで,その合成法を種々検討し,量的供給が可能な合成経路を確立することができた.次いで,得られた[6]ヘリセンの窒素原子上への置換基導入反応を検討し,様々な誘導体を得た.それらN-無置換型およびN-置換型[6]ヘリセンの立体化学的性質を速度論解析によって調べたところ,室温下,置換基の導入前後で動的/準静的挙動が切り替わる系を構築することができた.今後,窒素原子上の置換基がヘテロ[6]ヘリセンの立体化学的性質に影響を及ぼす要因の解明を進めるとともに,置換基導入反応の立体化学制御法を精査し,ヘテロ[6]ヘリセンの不斉合成反応(動的速度論分割)の開発へと展開する予定である.一方,ベンゾジフラン骨格を有するヘテロ[7]ヘリセンについても合成法を改良し,量的合成経路を確立することができた.

また,位置選択的な芳香族求電子置換反応やリチオ化反応を利用して,種々の置換基を導入した誘導体を合成し,それらのラセミ化について速度論解析を行ったところ,いずれも室温下で動的立体化学挙動を示すことを確認した.今後,ヘテロ[7]ヘリセンの立体化学的安定性に及ぼす置換基効果の解明をさらに進め,動的速度論分割に基づく不斉合成へと展開する予定である.当初の計画通り,フロインドール骨格を有するヘテロ[6]ヘリセンの分子設計と合成法の検討を行ったところ,量的供給が可能な合成経路を確立することができた.また,[6]ヘリセンの窒素原子上への置換基導入反応により様々な誘導体を得た.これら(N-無置換型およびN-置換型)[6]ヘリセンの立体化学的性質を精査したところ,室温下,置換基の導入前後で顕著にその立体化学性質(動的/準静的)が切り替わることを速度論解析により確認することができた.しかしながら,窒素原子上の置換基がヘテロ[6]ヘリセンの立体化学的性質に影響を及ぼす要因については明らかにすることができなかった.一方,ベンゾジフラン骨格を有するヘテロ[7]ヘリセンについても合成法を改良し,量的合成経路を確立することができた.また,位置選択的な芳香族求電子置換反応やリチオ化反応を利用して,種々の誘導体の合成を行い,得られた誘導体が室温下動的立体化学挙動を示すことを確認した.現在のところ,立体化学的性質が置換基の導入前後で切り替わる系の発見には至っていない.フロインドール骨格を有するヘテロ[6]ヘリセンについて,窒素原子上の置換基が立体化学的性質に影響を及ぼす要因の解明を進める.また,窒素原子上の置換基の導入前後で顕著に立体化学的性質(動的/準静的)が切り替わることを利用したヘテロ[6]ヘリセンの不斉合成反応(動的速度論分割)の開発を検討する.ベンゾジフラン骨格を有するヘテロ[7]ヘリセンについて,さらに種々の誘導化を検討し,置換基の導入前後で立体化学的性質が切り替わる系の探索を行うとともに,得られた知見をもとに不斉合成反応の開発へと展開する.
商業業務地における不動産インデックスに関する研究

本年度の研究実績の概要は以下のとおり.(1)賃料インデックスの算出昨年度までの成果をもとに賃料インデックス精緻化を図った.本研究で使用している不動産価格データは実売買の取引データであるため時点によって,サンプルの分布が異なることが予想される.サンプルにおける価格分布および空間的分布に偏りが存在し,データにバイアスが内在する場合,取引データを使用したヘドニックインデックスにもバイアスが含まれることになる.これは,sample selection biasとして,先行研究でも指摘されているものである.sampleselection biasの除去方法としては,労働市場における賃料分析でHeckman(1979)が行ったプロビットモデルによる方法がある.本研究では,この方法を適用して取引事例データから不動産購入選択モデル推定し,その結果を利用したヘドニックモデルの再推定を行っている.その結果,本研究の対象期間である80年代以降では,バブル期の80年代後半から90年代初頭の時期において,取引事例データを利用したヘドニックインデックスにはsample selection biasが含まれる可能性があることが実証された.また,同じくHeckman(1979)の方法を利用してbiasを除去したインデックスを作成している.さらに,本研究で提案したインデックスと既存のインデックスとの比較を行っている.(2)研究成果の報告以上の研究成果について,アメリカ不動産学会の機関紙であるReal Estate Economicsに投稿中である.平成15年度はヘドニックアプローチによる賃料インデックス指標を作成する上で必要なヒヤリング調査,不動産取引データの収集を中心に研究を行った.特に,商業・業務系用途におけるオフィスビルを対象に不動産賃貸取引に関する情報および取引対象の周辺環境等価格形成状重要な要因についての情報を収集している.(1)不動産業者等へのヒヤリング調査大手不動産業者に対するヒヤリング調査を行い,不動産賃貸市場を中心的なプレーヤーである仲介業者,デベロッパーの行動や,消費者である一般法人企業のオフィス需要に関して,1990年代の供袷・需要の規模,選好の変化についての情報を収集している.(2)取引データの収集199496年,200002年の東京都中心部(千代田区,中央区,港区,新宿区,渋谷区)における商業・業務系オフィスに関する取引情報を収集した.他の年次および住宅地のデータについては引き続き次年度以降もデータ収集を行う予定にしている.(3)地点属性データの作成収集収集した取引サンプルを対象に地点属性情報に関するデータ作成・収集を行っている.特に商業・業務系用途においては交通利便性が賃料に与える影響は極めて大きいため,各取引地点の交通利便性を表すアクセシビリティ指標を作成している.そのために,首都圏を約1,000の地区に分割した上で,鉄道・道路のネットワークデータを作成し,地区間の最短経路探索を行っている.このネットワークデータによってアクセシビリティ指標を算出している.さらに,収集した取引情報に記載されている物件情報以外に対象不動産の構造物の質,サンプル地点周辺の立地条件など周辺環境に関する情報を収集するために現地調査を実施し,(2)で収集した取引データとともにデータベース化している.平成16年度は平成15年度で作成したデータベースをもとに賃料に関するヘドニック関数を推定し,関数形および推定精度に関する検討を行っている.(1)属性データの作成昨年度に引き続き,地点属性データの収集を行っている.昨年度作成したアクセシビリティ指標の精度向上を目的として,地域区分を細分化した場合の指標の作成と地価との相関分析などを行った.その結果,より制度の高いデータを作成することができた.さらに他の周辺環境,角地条件などのデータとともにデータベースを作成している.(2)ヘドニック関数の推定作成したデータベースをもとに期間別・地域別に賃料ヘドニック関数を推定した.データベース化の段階で収集された地点属性要因の項目が多岐にわたることが予想されるため,それらを集約するために主成分分析を行い,幾つかの要因を統合した合成変数を作成している.また,ヘドニック関数の構造は一般的に理論的には導出されないため,統計的な手法によって妥当性を検証することが必要となる.ここでは,対数線形モデルを内包したBox-Cox変換による関数推定を行い,一般的な線形関数や対数線型モデルとの比較を行った結果,Box-Cox変換したモデルと対数線型モデルではほぼ同程度の説明力があることを明らかにしている.(3)賃料インデックスの算出(2)ヘドニック関数を利用して毎期同一の属性データを代入することにより賃料インデックスを算出している.今後は,代入する属性値を変化させることによって本研究で提案したインデックスの安定性を検討するとともに,既存の時系列賃料データとの比較を行うことにより,現況再現性を検証する予定である.本年度の研究実績の概要は以下のとおり.(1)賃料インデックスの算出昨年度までの成果をもとに賃料インデックス精緻化を図った.本研究で使用している不動産価格データは実売買の取引データであるため時点によって,サンプルの分布が異なることが予想される.サンプルにおける価格分布および空間的分布に偏りが存在し,データにバイアスが内在する場合,取引データを使用したヘドニックインデックスにもバイアスが含まれることになる.これは,sample selection biasとして,先行研究でも指摘されているものである.sampleselection biasの除去方法としては,労働市場における賃料分析でHeckman(1979)が行ったプロビットモデルによる方法がある.本研究では,この方法を適用して取引事例データから不動産購入選択モデル推定し,その結果を利用したヘドニックモデルの再推定を行っている.その結果,本研究の対象期間である80年代以降では,バブル期の80年代後半から90年代初頭の時期において,取引事例データを利用したヘドニックインデックスにはsample selection biasが含まれる可能性があることが実証された.

また,同じくHeckman(1979)の方法を利用してbiasを除去したインデックスを作成している.さらに,本研究で提案したインデックスと既存のインデックスとの比較を行っている.(2)研究成果の報告以上の研究成果について,アメリカ不動産学会の機関紙であるReal Estate Economicsに投稿中である.