hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
自己免疫性肝炎の病態形成に関与するB細胞活性化

自己免疫性肝炎におけるB細胞活性化機序に関して免疫組織学的検討,血中可溶性B細胞活性化分子の測定および末梢血中CD5陽性B細胞の検討を行い,以下の知見を得た。自己免疫性肝炎,C型慢性肝炎における肝内活性化B細胞の臨床的意義肝内CD5陽性B細胞はリンパ濾胞様構造内に存在し,その出現の程度は組織学的,臨床的活動性,血中γグロブリン値と明らかな相関を認めなかった。CD5陽性B細胞は高齢のC型慢性肝炎例に高率に出現し,多くの場合枝状細胞(FDC)と関連して認められた。末梢血中のCD23、CD5陽性B細胞数末梢血CD5陽性B細胞数は肝内のCD5陽性B細細胞とは関連せず,自己免疫性肝炎,C型慢性肝炎では健常者に比して増加し,特に高齢者での増加が目立った。以上より,肝内に浸潤する自己抗体産生活性化B細胞がこれら疾患での液性免疫異常に関与すると想定されたが,末梢血活性化B細胞数から肝内B細胞の活性化の程度を推察することは困難であることが示された。また,CD5陽性B細胞の増加には加齢が重要な因子であることが示された。3.自己免疫性肝疾患における血中可溶性CD23分子の測定B細胞活性化マーカーである血中可溶性CD23分子は健常人に比し自己免疫性肝炎,C型慢性肝炎で有意に高値であった。可溶性CD23値は組織学的,臨床的活動性,抗核抗体価,血中IgG値,γグロブリン値とは関連せず,また可溶性CD23分子の遊離を促進するIL-4や,可溶性CD23分子によって産生が誘導されるIgE,IFN-γ価とも関連しなかった。現時点では,これらの疾患における可溶性CD23分子の増加機序や臨床的意義は不明である。自己免疫性肝炎におけるB細胞活性化機序に関し、免疫組織学的検討および血中可溶性B細胞活性化分子の測定を行い、以下の新たな知見が得られた。尚、検討には診断のために施行した肝生検組織および経過観察中に採血が必要と思われた際に得た血清の一部を用いたが、その際に採取した検体の一部を本検討に用いることを患者さんに説明し承諾を得た。1.自己免疫性肝疾患における肝内浸潤活性化B細胞の解析とその臨床的意義自己免疫性肝炎の肝内におけるCD23、CD5陽性B細胞の分布を検討した結果、両細胞ともリンパ濾胞様構造内に存在していた。またCD5陽性B細胞の出現の程度と組織学的、臨床的活動性とは関連は認めなかったが、血中γグロブリン値とは弱いながらも相関が認められた。さらに末梢血中のCD23、CD5陽性B細胞活数と肝内のCD23、CD5陽性B細胞の出現の程度とは関連が認めなかった。以上より自己免疫性肝炎では肝内に自己抗体産生性活性化B細胞活浸潤を認め、それが液性免疫異常に関与るす可能性が示唆されたが、末梢血活性化B細胞数を検討することで肝内におけるB細胞の活性化程度を推察することは困難であることが明らかとなった。2.自己免疫性肝疾患における血中可溶性CD23分子の測定代表的なB細胞活性化マーカーである血中可溶性CD23分子は健常人に比し自己免疫性肝炎で有意に高値を示した。

しかし可溶性CD23分子値と組織学的、臨床的活動性とは関与せず、抗核抗体価、血中IgG、γグロブリン値との関連も認めなかった。また可溶性CD23分子の遊離を促進するIL-4と可溶性CD23分子値の相関はなく、可溶性CD23分子によってその産生が誘導されるIgE、IFN-γ価との関連もなかった。以上より自己免疫性肝炎ではB細胞活性化マーカーの可溶性CD23分子が高値を示すが、その増加機序や臨床的意義は明らかにされなかった。C型慢性肝炎(CHC)では、B型慢性肝炎(CHB)に比し高γグロブリン血症を呈する症例が多いことが判明している.CHCにおける高γグロブリン血症に関わるB細胞機能を明らかにするため,CHCの末梢血単核球(PBMC)のIgG産生量および免疫グロブリン産生細胞数についてCHB、健常人(NC)と比較検討した.PBMCのIgG産生量の検討は臨床病理学的に診断されたCHC20例,CHB10例、NC10例を対象とし,末梢血PBMCを10%FBS加RPMI1640培養液で1×10^6/mlの濃度に調整,10μg/mlのPWM添加および無添加の2群に分け6日間培養し,上清中のIgG量をELISA法で測定した.免疫グロブリン産生細胞数測定はCHC65例、CHB30例、NC20例を対象に,Granowicz and CunninghamらのProteinAプラーク法によるPBMC10^6個あたりのプラーク形成細胞数として測定した.その結果,PWM非刺激下のPBMCのIgG産生量はCHC群(p<0.001),CHB群(p<0.05)ともにNC群より有意に高く,CHC群ではCHB群より有意に高値を示したが(p<0.001),PWM刺激下のIgG産生は各群間で差はなかった.CHC群の臨床データとの比較では,PWM非刺激下のIgG産生量は血清IgG、ALT値、年齢およびHCV-RNA量と関連しなかったが,自己免疫性肝炎(AIH)の診断基準を満たすC-AIH群のPWM非刺激下IgG産生量は通常のCHC群に比して高値であった(p<0.05).C-AIH群を除いたCHC群もCHB群よりIgG産生量が有意に高値で(p<0.05),CHC群の免疫グロブリン産生細胞数は,IgG,IgA,IgMのいずれもCHB群に比し有意に増加した(p<001)。
人工呼吸器誘発肺傷害（ＶＩＬＩ）の硫化水素による治療

高一回換気量の人工呼吸管理は人工呼吸器誘発肺傷害(Ventilator Induced Lung Injury, VILI)を引き起こす。本研究では、ラットでVILIを起こす換気条件で、NaHSによるVILI抑制作用について検討した。高一回換気量の人工呼吸換気条件では低一回換気量に比し、Evans Blueを指標とした肺血管透過性及び肺水分量は増加した。NaHSの一回と二回腹内投与実験では、肺水分量、Evans Blue、動脈血肺酸素化などに明らかな変化は見られなかった。一方、肺組織のIL-6、IL-1β、MCP1 mRNAの発現はNaHS投与によって低下傾向がみられた。高一回換気量による人工呼吸は、人工呼吸器誘発肺損傷(Ventilatior-Induced Lung Injury, VILI)を引き起こす。ラットに低一回換気量(6ml/Kg)と高一回換気量(35ml/Kg)の条件で2時間人工呼吸管理し、1低一回換気量群(6ml/Kg)、2高一回換気量群(35ml/Kg)+硫化水素ナトリウム(NaHS)(-)、3高一回換気量群+NaHSを3mg/Kg1回腹内投与、4高一回換気量群+NaHSを3mg/Kgを30分毎で2回腹内投与、5高一回換気量群+NaHSを1mg/Kg/時で持続腹内投与、30分毎に血液ガスを測定し、肺水分量、肺組織Evans blue量を測定した。SDラットに高一回換気量の人工呼吸管理でVILIを起こす換気条件を証明できた。硫化水素ナトリウム(NaHS)を1回と2回の腹内投与実験では肺水腫の抑制と酸素化が高一回換気量群+ NaHS(-)群と差を認めなかった。一方、硫化水素ナトリウム(NaHS)持続腹内投与した群は酸素化が良かった。ウエスタンブロットの結果では高一回換気量群のCystathionine β-synthase (CBS)が低一回換気量群より明らかに高くなった。eNOSとp-eNOSタンパク質は高一回換気量群が低一回換気量群より低くなった。CBS,eNOS,p-eNOSなどタンパク質がVILIで変化があった。IL-1a, IL-6, TNF-a, MIP-2など炎症性サイトカインとiNOS遺伝子レベルは高一回換気量換気群のほうが増加している。高一回換気量人工呼吸管理によって、人工呼吸器誘発肺損傷(Ventilator-Induced Lung Injury, VILI)を引き起こす。ラットに低一回換気量(6ml/Kg)と高一回換気量(35ml/Kg)の条件で2時間人工呼吸管理し、以下の群にわけ、1低一回換気量群(LV/Sal)(6ml/Kg)、2高一回換気量群(35ml/Kg)+硫化水素ナトリウム(NaHS)(-)(HV/Sal)、3高一回換気量群+NaHSを3mg/Kg1回腹内投与(HV/H2S)、4高一回換気量群+NaHSを3mg/Kgを30分毎で2回腹内投与(HV/H2S2回)、30分毎に血液ガスを測定し、呼吸管理2時間後、肺水分量、肺組織Evans blue量を測定した。HV/Sal群の方がLV/Sal群に比べて肺胞の水漏れが増加し、肺組織Evans Blueは増加し、VILIモデルを作成できた。肺水腫の抑制と肺酸素化が硫化水素ナトリウム(NaHS)を1回と2回の腹内投与により、HV/H2S群では抑えられなかった。ラットに低一回換気量(6ml/Kg)と高一回換気量(35ml/Kg)の条件で2時間人工呼吸管理し、(1)低一回換気量群(6ml/Kg)、(2)高一回換気量群(35ml/Kg)+硫化水素ナトリウム(NaHS)(-)、(3)高一回換気量群+NaHSを3mg/Kg1回腹内投与、(4)高一回換気量群+NaHSを3mg/Kgを30分毎で2回腹内投与、(5)高一回換気量群+NaHSを1mg/Kg/時で持続腹内投与、30分毎に血液ガスを測定し、肺水分量、肺組織Evans blue量を測定した。

ウエスタンブロットの結果では高一回換気量群のCystathionine β-synthase (CBS)が低一回換気量群より明らかに高くなった。eNOSとp-eNOSタンパク質は高一回換気量群が低一回換気量群より低くなった。CBS,eNOS,p-eNOSなどタンパク質がVILIで変化があった。SDラットでは高一回換気量人工呼吸管理により肺水分量、肺透過性、肺動脈血圧が上昇し、肺酸素化が低下した。人工呼吸の条件(高一回換気量、高気道内圧)がよくないと、人工呼吸そのものにより人工呼吸器誘発肺損傷(Ventilatior-Induced Lung Injury, VILI)が発生する。ラットで高一回換気量ではVILIモデルができたことが分かった。硫化水素ナトリウム(NaHS)1回または2回の腹内投与実験では肺水腫の抑制と肺酸素化が不十分であったため、投与法を持続腹内投与法に変更したところ、酸素化は改善した。VILI発生に対するH2S持続投与法はVILIを抑制するが効果がある模様だが、さらに実験数を増やす必要ある。Cystathionine β-synthase (CBS)発現は高一回換気量群では低一回換気量群より上昇したことが確認できた。p-eNOSとeNOSタンパク質の発現は高一回換気量群では低一回換気量群より低下したことが確認できた。持続投与法で、1低一回換気量+生理食塩水腹内投与、2高一回換気量+生食腹内投与、3高一回換気量+硫化水素ナトリウム100ug/1時間腹内投与、4高一回換気量+硫化水素ナトリウム3000ug/1時間腹内投与、合わせて4グループ3つずつ肺組織サンプルを取った。IL-1a、IL-6など炎症性サイトカインの結果では高一回換気量で上昇し、硫化水素ナトリウムの投与による変化なかった。TNF-a, INF-r, IL-6,IL-1b,IL-8など炎症性サイトカインは、高一回換気量による上昇したが、IL-1a, IL-6が高一回換気量+NaHS 3mg/kg群では高一回換気群より低下した。iNOSとCystathionine γ-lyase (CSE)のタンパク質について抗体が見つからないので、real-time PCRでメッセンジャーRNAで検討する。1硫化水素ナトリウム(NaHS)の持続腹内投与法による高一回換気量群の肺透過性を抑制し、肺酸素化を改善について実験数を増やし、タンパク質と遺伝子mRNAの検討する。2TNF-a,INF-r,IL-6,IL-1b,IL-8など炎症性サイトカインについて詳しく調べる。3PCR法でeNOS, iNOS, IL-6などについて調べる。
システムバキュロウイルス学の幕開け　－タンパク質超発現システムの解明と再構築－

バキュロウイルスのタンパク質高発現に関わる遺伝子間相互作用解析にシステムバイオロジーを導入し、遺伝子欠失ウイルスを用いてウイルス遺伝子(40遺伝子)間ネットワークのモデル構築を行うとともに、複雑な遺伝子間相互作用の存在を明らかにした。また、複数遺伝子欠失ウイルスを用いて、最初期遺伝子間のネットワークを解明し、ウイルス遺伝子ネットワークの最上流を操作するための基盤を確立した。さらに、ウイルスベクターからのタンパク質発現に関わる新規宿主因子を同定した。本研究では、タンパク高発現系で知られるバキュロウイルス発現ベクター(BEV)システムを対象に実験生物学と数理解析を組み合わせたシステム生物学的アプローチにより「ウイルス遺伝子発現ネットワークモデル」を構築し、そのモデルから得られたBEVシステムの改良方策を実験的に検証し、有用タンパク質の超発現系の創出を目指す。1)まず、ウイルス遺伝子及び宿主カイコ細胞の遺伝子発現を次世代シーケンサーで網羅的に解析するための「RNA抽出/ライブラリー作製技術」を確立した。2)この方法を用いて、BEVシステムに利用できる2種類の宿主細胞「高発現性細胞と低発現性細胞」を対象に、野生型ウイルスが増殖する過程でのウイルス遺伝子及び細胞遺伝子の発現を経時的に解析した。その結果、両者の違いはウイルス遺伝子発現の開始時期と感染ステージ進行の速度に有る事が判明した。3)また、トランスクリプトーム解析に最適な感染条件および解析時間が明らかになった。また、高発現性にかかわる可能性のある宿主細胞遺伝子が複数同定され、それらの遺伝子機能を検証するためのsiRNA作製と、これを用いた宿主遺伝子発現抑制実験の条件検討を行った。4)一方、遺伝子欠損ウイルスライブラリーの充実を図るとともに、それらを用いたタンパク質発現量解析実験系を確立した。以上の結果、BEVシステムでのタンパク質超発現に有効に働く宿主遺伝子候補が得られ、タンパク高発現にかかわるウイルス遺伝子ネットワークを明らかにするための「遺伝子欠損ウイルス群を用いたトランスクリプトーム解析」を実行するためのプラットホームが確立された。1)本年度はまず、遺伝子欠損ウイルス全て(141種類)について増殖特性とタンパク質発現特性を解析し、これらのウイルスは大きく4種類にカテゴライズできること、また特定の遺伝子欠失により外来遺伝子の発現量が増加あるいは減少することが明らかとなった。2)昨年の野生型ウイルスを用いた解析結果と、これらの結果からタンパク質高発現にかかわる候補ウイルス遺伝子を推定し、それらの遺伝子を欠失したウイルスについてmRNAの発現プロファイルを取得した。3)2の結果を基に、バキュロウイルスを感染させて3時間後にBmc140とBme21細胞間での発現量に差があった遺伝子を50個選び、それぞれdsRNAを作製した。BmN4-SID1細胞を用いて、これら50個の遺伝子をノックダウン後、ルシラェラーゼ遺伝子を発現するバキュロウイルスを接種し24時間後にルシフェラーゼ活性を測定した。その結果、choline/ethanolamine kinase、TIMEOUT/TIM-2 protein、U2-associated SR140 proteinの3遺伝子において、ノックダウンによりルシフェラーゼ活性の上昇がみられた。一遺伝子欠損ウイルス(40種類)を用いて推定した40種類の遺伝子で構成されるウイルス遺伝子ネットワークを検証し、さらにウイルス遺伝子改変に対するウイルスの頑強性を調べる目的で、ウイルス遺伝子過剰発現コンストラクトや複数遺伝子ノックアウトウイルスを作製した。過剰発現の影響については現在解析中であるが、複数遺伝子ノックアウトウイルスの解析から「単一遺伝子欠損ウイルスの表現型解析では推定できない遺伝子間の複雑な相互作用の存在」とともに、「ウイルス増殖性を保持しつつ広範囲のウイルス遺伝子改変が可能で有る事」が判明した。さらに、ウイルスの初期遺伝子に関して一過性発現系や逆遺伝学的手法を組合わせて解析を行った結果、ウイルス遺伝子発現ネットワークの頂点に存在する5種類の最初期遺伝子間の相互作用が新たに明らかとなり、ウイルス遺伝子ネットワークの最上流を操作するための基盤が確立した。カイコBmNPV感受性、非感受性細胞におけるウイルス感染後の遺伝子発現をRNA-seqにより比較した結果、感受性細胞で発現が低下している遺伝子として、スプライシング因子に相同性を示す新規遺伝子(Gene27)を見出すとともに、特定の因子のスプライシング異常がタンパク質生産向上を引き起こすことが示唆された。また、Gene27ノックダウン細胞にBmNPVを感染後、RNA-seq解析を行った結果、137遺伝子がGene27ノックダウン細胞特異的に変動しており、RNAiやエネルギー代謝に関わる遺伝子群が変動していた。一方、コントロール細胞では67のウイルスゲノム由来の転写単位が検出されたが、そのうち14はGene27ノックダウン細胞で発現が増加し、残りの遺伝子については発現量が低下していた。また、Bro-b遺伝子欠失とGene27ノックダウンはタンパク質生産性向上において相乗的に作用することを見出した。本年度は、まず、野生型ウイルス感染細胞の解析結果から選抜した遺伝子欠損ウイルス(40種類)を用いて、それら40遺伝子によって構成されるウイルス遺伝子ネットワークを推定した。

このネットワークモデルは(1)既知のバキュロウイルス間の制御関係や(2)複製などの特定の既知機能に関わる遺伝子がモジュール構造を作る、などの生化学的解析などで得られた既知情報を含んでおり、実際のウイルス遺伝子ネットワークを反映したものが推定されていると考えている。また、複数遺伝子ノックアウトウイルスを作製し、ウイルス遺伝子の協調的機能の解析を行ったところ、複数の遺伝子欠損により極端に多角体発現能を喪失する場合や、多角体発現量が大きく向上する事例が認められた。これらの組換えウイルスは、多角体発現に関する遺伝子ネットワークモデルを補強する上で貴重な材料となり得る。BmN4細胞でノックダウンした際に多角体発現を向上する宿主遺伝子の内、choline/ethanolamine kinase、TIMEOUT/TIM-2 protein、U2-associated SR140 proteinの3遺伝子において、多重RNAi及び、多角体発現能に異常が認められるノックアウトウイルスの組み合わせで解析を行った。多角体プロモーター制御下にあるルシフェラーゼ活性を指標にしたところ、3遺伝子の多重RNAiでは相乗効果は認められなかったが、BroB欠失ウイルスとU2-associated SR140 proteinの組み合わせで最大3倍の相乗効果が認められたことから、同宿主遺伝子がウイルス感染防除に大きな役割を担っていると推測される。現時点で、ウイルス及び細胞のトランスクリプトーム解析及びタンパク質発現特性解析のためのプラットホームを確立し、野生型ウイルス感染細胞の解析結果から選抜した遺伝子欠損ウイルス(40種類)を用いて、感染細胞でのmRNA発現プロファイルを取得した。このことで、今後の研究の指針となるウイルス遺伝子ネットワークをある程度予想することが可能となったことから、おおむね順調に進展していると判断できる。25年度が最終年度であるため、記入しない。昨年度は、ウイルス及び細胞のトランスクリプトーム解析及びタンパク質発現特性解析のためのプラットホームを確立した。本年度は、野生型ウイルス感染細胞の解析結果から選抜した遺伝子欠損ウイルス(40種類)を用いて、それら40遺伝子に構成されるウイルス遺伝子ネットワークを推定した。このウイルス遺伝子ネットワークモデルは複製、転写などの既知の機能に関わる遺伝子がネットワーク上で離れており、モジュールとして各機能は比較的独立していると推定されている。この結果から各モジュールに属するウイルス遺伝子操作によってウイルス感染に関わる各機能を独立に制御できる可能性が示唆された。
レトロトランスポゾン遺伝子PEG10を標的とした神経内分泌前立腺癌の新規治療開発

神経内分泌前立腺癌(NEPC)は前立腺癌に対してアンドロゲン受容体(AR)経路の阻害を行った結果、一部の癌細胞がARを発現せず神経内分泌マーカーを発現する神経内分泌分化を起こすことによって生じる。NEPCは肺小細胞癌に類似し、非常に悪性度が高く、現在有効な治療法はほとんどない。NEPCの増殖にはレトロトランスポゾン由来の分子であるPEG10が関与することが分かっており、本研究はその機序解明を目的とする。予備実験においてはPEG10とE3ユビキチンリガーゼWWP2を過剰発現およびノックダウンさせることでPTENが同じような挙動を示すことを見つけた。本年度の研究においてはWWP2過剰発現ベクターの遺伝子を変異させてユビキチン活性のないWWP2変異ベクター(WWP2-C838A)を作成した。それを用いてPTENおよびその下流のpAKTの変化を観察したが、当初想定していた結果が得られなかった。WWP2はPTEN以外にもSMAD7やSOX2など癌進展と関連する基質が知られており、それらにも対象を広げてユビキチン化を介する細胞増殖への影響が存在するのか確認を試みている。また、PEG10が直接結合する蛋白質の中で前立腺癌増殖に関して重要と考えられる分子はWWP2のほかに、mTOR経路で重要な因子であるEIF4G1が挙げられている。EIF4G1は蛋白への翻訳を制御する重要な分子と考えられているため、DU145細胞でPEG10をノックダウンしてClick-SILAC法で網羅的蛋白質解析を行い、PEG10が蛋白質の翻訳に影響を及ぼすか検討した。WWP2過剰発現ベクターを用いてPTENおよびその下流のpAKTの変化を観察したが、当初想定していた結果が得られなかった。E3ユビキチンリガーゼWWP2はPTEN以外にもSMAD2、SMAD3、SMAD7やSOX2など癌進展と関連する基質が知られており、それらが関与している可能性が考えられるため、対象基質を増やして研究を進めている。また、PEG10が直接結合する蛋白質としてmTOR経路で重要な因子であるEIF4G1が挙げられている。PEG10と直接結合する重要と考えられる分子にはWWP2以外にEIF4G1があがっており、現在Click-SILAC法でこの分子の影響を調べている。またユビキチン活性を持たないWWP2変異株があるので、WWP2の対象基質をPTEN以外にも広げてユビキチン化を介するのか調べていく。現在、結果を解析中である。E3ユビキチンリガーゼWWP2はPTEN以外にもSMAD7やSOX2など癌進展と関連する基質が知られており、それらが関与している可能性が考えられるため、対象基質を増やして研究を進めている。

予備実験においてはPEG10とE3ユビキチンリガーゼWWP2を過剰発現およびノックダウンさせることでPTENが同じような挙動を示すことを見つけた。本年度の研究においてはWWP2過剰発現ベクターの遺伝子を変異させてユビキチン活性のないWWP2変異ベクター(WWP2-C838A)を作成した。それを用いてPTENおよびその下流のpAKTの変化を観察したが、当初想定していた結果が得られなかった。WWP2はPTEN以外にもSMAD7やSOX2など癌進展と関連する基質が知られており、それらにも対象を広げてユビキチン化を介する細胞増殖への影響が存在するのか確認を試みている。また、PEG10が直接結合する蛋白質の中で前立腺癌増殖に関して重要と考えられる分子はWWP2のほかに、mTOR経路で重要な因子であるEIF4G1が挙げられている。EIF4G1は蛋白への翻訳を制御する重要な分子と考えられているため、DU145細胞でPEG10をノックダウンしてClick-SILAC法で網羅的蛋白質解析を行い、PEG10が蛋白質の翻訳に影響を及ぼすか検討した。WWP2過剰発現ベクターを用いてPTENおよびその下流のpAKTの変化を観察したが、当初想定していた結果が得られなかった。E3ユビキチンリガーゼWWP2はPTEN以外にもSMAD2、SMAD3、SMAD7やSOX2など癌進展と関連する基質が知られており、それらが関与している可能性が考えられるため、対象基質を増やして研究を進めている。また、PEG10が直接結合する蛋白質としてmTOR経路で重要な因子であるEIF4G1が挙げられている。PEG10と直接結合する重要と考えられる分子にはWWP2以外にEIF4G1があがっており、現在Click-SILAC法でこの分子の影響を調べている。またユビキチン活性を持たないWWP2変異株があるので、WWP2の対象基質をPTEN以外にも広げてユビキチン化を介するのか調べていく。
ガンマ線バースト・極超新星に於ける爆発的元素合成

ガンマ線バースト・極超新星の発生メカニズムは未解明なことが多く、コラプサーモデルという有力説はあるものの、極超新星の明るさを決定している56Niがいつ、どこで生成されているのか解明出来ていません。その原因は、コラプサーのダイナミクスをシミュレートするグループと、元素合成のシミュレーションを行っているグループがそれぞれ別個の計算をしており、ガンマ線バースト・極超新星の統一的な描像が描けていない点にあります。従って、この状況を打開するためには、コラプサーのダイナミクスをシミュレートするコードに充分な核反応計算を組み込み、長時間数値シミュレーションによって56Niがいつ、どこで、どれだけ生成されるのかを明らかにする方向性を探っていくことが必要不可欠です。このアプローチにより、極超新星に於ける56Ni生成問題について新しい知見を生み出すことが、本研究の大きな目的です。この目的達成のためにH22年度に於きましては特殊相対論的流体コード、及び一般相対論的磁気流体コードを開発してきました。幸いなことに双方ともにほぼ完成させることが出来ました。具体的には特殊相対論的流体コードは2次元軸対称コードで、ベクトル化、及び並列化を取り入れたコードとなっています。ベクトル化率はおよそ99%、並列化率はほぼ100%の数字を出すに至っており、満足のいく数字を達成しました。一般相対論的磁気流体コードは2次元軸対称コードと3次元コードを完成させました。こちらも共にベクトル化、及び並列化を取り入れたコードとなっており、ベクトル化率はおよそ99%、並列化率はほぼ100%の数字を達成しました。ガンマ線バーストガンマ線バースト・極超新星の発生メカニズムは未解明なことが多く、コラプサーモデルという有力説はあるものの、極超新星の明るさを決定している56Niがいつ、どこで生成されているのか解明出来ていません。従って、この状況を打開するために、研究代表者の長滝はコラプサーのダイナミクスをシミュレートするコードに充分な核反応計算を組み込み、長時間数値シミュレーションによって56Niがいつ、どこで、どれだけ生成されるのかを明らかにする方向性を探っていくことにしました。研究初年度に於きましては、まずベースとなる一般相対論的磁気流体コードの開発を行いました。これによって、中心にブラックホールを持つ大質量星に於けるガンマ線バーストジェット形成過程が明らかにされました。これによって、星中心部分に於ける密度温度進化が明らかとなり、原子核反応計算の下地が出来上がったと言えます。
不完全観測情報に基づく制御系設計

本研究では確率的最適化と確率的制御器を核として、不完全な観測情報しか得られない場合でも,高い制御性能を実現する手法について研究し,以下の成果を得た.まず,観測データ不足を補うためのシステムモデル構築法について検討し,粒子フィルタが有効であることを確認した.また,モデルに基づき低解像度の観測データから元信号を高精度で再構成する手法について検討し,その有効性を検証した.さらに,低解像度の観測データ下においては,あえて確率的な振る舞いをおこなう制御器を導入することが有効であることを,マルチエージェント系の制御,生物系の制御を含む種々の場合において確認した.本研究では,低解像度の出力情報や大幅に情報圧縮された状態観測値などの不完全観測情報しか利用できないシステムを対象とし,所期の機能・精度を達成する高性能な制御系の設計法を確立することを目的としており,H24年度については以下の2項目について,研究を進めた.1量子化出力データ下での確率的最適化を基礎とした制御系設計:データの情報不足を補う基礎は対象システムの精密なモデル化である.より広いクラスのシステムを記述できるマルチモデルのパラメータ推定に着目し,粒子フィルターを用いることにより高精度で推定できることを示した.一方,量子化出力に基づく元信号の高精度再構成についても,低い解像度の位置センサ情報から高解像度の速度情報が得られることを成果を発表した.さらに,この一般化についても検討をおこなった.2不完全観測情報下における確率的制御器の解析と制御:ミツバチの蜜源選択を司る確率的制御器のモデル化を行なった.このモデルは,5つの状態値をもつマルコフ連鎖系と非線形差分方程式を組み合わせることで得られたものであり,蜜源の蜜量に比例して働きバチの数が割り当てられるという機能を有していることをシミュレーションにて確認した.また,微生物の走化性を司る確率的制御器を,群ロボットシステムに応用することを想定し,そのときに得られる機能の整理を行った.その結果,確率的制御器を用いることによって,近傍ロボットの相対距離の情報だけでフォーメーション形成できることを発見した.現実の制御機構においては,価格的な制約から低解像度のセンサを使用せざるを得ない場合も多いが,そのような不完全観測情報の下においても,高精度な制御を実現する手法が産業界から求められている.一方,制御理論の分野においても,量子化された信号を含む制御系の解析や設計に関する理論が国内外で急速に発展してきている.しかし,そこでは,不完全観測情報だけしか得られない場合については,安定性以外の成果はほとんど得られていない.そこで本研究では,量子化された(低解像度の)出力情報や大幅に情報圧縮された状態観測値などの不完全観測情報しか利用できないシステムを対象とし,所期の機能・精度を達成する高性能な制御系の設計法を確立することを目指した.昨年度までに得られた主な成果は(1)低解像度センサによる不完全観測情報の粒子フィルタおよび信号補間による復元(2)生物が自然界で行っている不完全観測情報の復元に関する原理抽出であるが,本年度は,最終年度として,これらの成果の総括を行い,不完全観測情報の復元の一般的なメカニズムの解明を試みた.その結果,フィードバック制御に目的を限定した場合には,(一部例外はあるが)一般的には不完全観測情報の復元には,フィードバック系の一部に確率的な振る舞いを人為的に付加することが有効であるとの結論を得た.実際,この帰結は,粒子フィルタが(確定的なシステムに対しても)確率的な振る舞いを導入したフィルタであること,また,多くの生物に確率的な制御器が組み込まれていること,からも妥当なものであると考えられる.本研究では確率的最適化と確率的制御器を核として、不完全な観測情報しか得られない場合でも,高い制御性能を実現する手法について研究し,以下の成果を得た.まず,観測データ不足を補うためのシステムモデル構築法について検討し,粒子フィルタが有効であることを確認した.また,モデルに基づき低解像度の観測データから元信号を高精度で再構成する手法について検討し,その有効性を検証した.さらに,低解像度の観測データ下においては,あえて確率的な振る舞いをおこなう制御器を導入することが有効であることを,マルチエージェント系の制御,生物系の制御を含む種々の場合において確認した.本研究では,低解像度の出力情報や大幅に情報圧縮された状態観測値などの不完全観測情報しか利用できないシステムを対象とし,所期の機能・精度を達成する高性能な制御系の設計法を確立することを目的としており,初年度については以下の2項目について,研究を進めた.(1)量子化出力データ下での確率的最適化を基礎とした制御系設計データの情報不足を補う基礎は対象システムの精密なモデル化である.バックラッシュ等の現実的な非線形制約を考慮した上で,入出力データに基づき粒子フィルタを適用した同定について考察し,基礎的な結果を得た.また線形近似モデルの精度について考察した.一方,量子化出力に基づく元信号の高精度再構成についても,現時刻の出力を推定する手法について考察し,各サンプリング時刻において滑らかな関数で出力履歴を近似し,これとオブザーバを併用して元信号を再構成する方法の有効性について検討した.(2)不完全観測情報下における確率的制御器の解析と制御確率的制御器を持つ例として,大腸菌とゾウリムシの走化性システムを採り上げ考察を行った.まず,これらのシステムの性能規範として,(τ,ε)-収束性とr-不変性という概念を新たに導入し,これらによって確率的制御器を含むシステムの性能をうまく捉えられることを明らかにした.

これをもとに,実際に,大腸菌とゾウリムシに組み込まれている確率的制御器の性能解析を行い,大域的性能は大腸菌の方が優れている一方で,局所的性能はゾウリムシの方が優れていることを明らかにした.おおむね順調に進展している.粒子フィルタを用いたマルチモデル推定に関しては雑誌掲載論文として発表している.また,低い解像度の位置センサ情報から高解像度の速度情報が得られるという成果に関しても米国機械学会の雑誌掲載論文として発表している.確率的制御器に関しては,ケーススタディーに基づく検討が主体であったが,より一般的な群ロボットシステムへの応用に関して基礎的知見を得ている.おおむね順調に進展している.対象システムの精密なモデル化に関しては、粒子フィルタを適用した同定についていくつかの結果を得ており、特に、線形近似モデルの精度については論文として発表している。また、量子化出力に基づく元信号の高精度再構成についても、解像度の低い位置検出信号から速度信号を高精度に再構成する手法について、成果をまとめており、論文として発表予定である。不完全観測情報下における確率的制御器の解析と制御に関しても、生物システムの制御器のモデル化を通じて、解析的な結果を得ている。低解像度出力の下で,粒子フィルタを用いたシステム同定について検討を進める.また,不完全観測情報下での制御系設計手法の具体化についても考察を進める.群ロボットに関しては,現在,実験システムを構築しており,完成し次第,実機実験を開始する予定である.より広いクラスのシステムを記述できるマルチモデル等の同定を含め,不完全情報を補うモデルの精緻化について検討を進める.また,確率的制御器に関しては,H23年度は,ケーススタディを基に検討を行ったが,ここで得られた成果をより一般的なシステムへ拡張していく.本研究成果に関する討議と情報収集のために国際会議に出席する等,海外出張費用計70万円.成果報告および情報収集のための印刷費および国内出張費25万円.高速計算のためのPC購入費40万円.書籍費等その他の費用15万円.本研究成果に関する討議と情報収集のために国際会議に出席するための,海外出張旅費計70万円.成果報告および情報収集のための国内出張旅費15万円.および参加費,書籍費等その他の費用15万円.
細胞及び動物モデルを用いたG蛋白質連関受容体に起因する炎症機構の解析

基本的な炎症機構である1)Fc受容体を介する細胞内カルシウム流入と顆粒分泌2)Fc受容体を介する貧食3)インテグリン受容体を介する細胞接着と遊走を対象とし、その分子機構、ことにSrc型チロシンキナーゼとの関わりを解析した。実験材料として各種Srcファミリー分子群及びその変異体、C末端Srcキナーゼ及びその変異体、を様々な組み合わせで遺伝子導入した炎症細胞を用いた。これらの解析から以下の事実を解明した。1) Fc受容体を介するカルシウム流入と顆粒分泌にはSrc型キナーゼが必要である。2) Fc受容体を介する細胞内カルシウム流入に関わるSrc型チロシンキナーゼには特異性があり、Lyn,Fynは機能を媒介し得るが、c-Srcは媒介し得ない。3) Fc受容体を介する細胞内カルシウム流入に必要なSrc型チロシンキナーゼの細胞内ドメインはN-末端の脂質(ミチスチン酸、パルミチン酸)付加部位、及びSH2ドメインであり、SH3ドメインは必要とされない。4) Fc受容体を介する貧食にはSrc型チロシンキナーゼが必要である。5) Fc受容体を介する貧食に関わるSrc型チロシンキナーゼには特異性があり、Lyn,Hckは機能を媒介し得るが、c-Srcは媒介し得ない。6)インテグリン受容体を介する炎症細胞接着装置、ポドソームの形成、及びポドソームを起点とする細胞遊走にはSrc型チロシンキナーゼが必要である。7) c-Src及びLynは共にインテグリンを介したポドソーム形成を媒介し得るが、ポドソームを起点とする細胞遊走はLynのみが媒介し得る。研究目的:炎症細胞に発現するG蛋白質関連受容体(PAF受容体等)は三量体G蛋白質、Src型チロシンキナーゼを介して起炎性を発揮する。本研究では炎症の諸機能にSrc型キナーゼがどの様に関与するかを考察した。研究成果:1)[Ca^<++>]i上昇、顆粒分泌におけるSrc型キナーゼの寄与を解析するためにマスト細胞モデルRBL2H3細胞株にSrc型キナーゼの抑制分子C-末端Srcキナーゼ(Csk,gain-of-function Csk変異体(mCsk),dominat negative Csk変異体(mCsk(-))を発現させ基底状態Srcキナーゼ活性を他段階に調節した細胞を作成した。これらを用いてi)[Ca^<++>]i上昇、顆粒分泌の開始がSrcキナーゼ抑制によって遅延することii)Srcキナーゼ抑制によって[Ca^<++>]i上昇、顆粒分泌の持続が予想とは逆に高度に延長すること、を見出した。即ちSrc活性の抑制は反応終結シグナルの生起を阻害し逆説的に総反応性を増大させる。これは活性化シグナル分子の不調が逆に過大な反応を惹起する例であり、新たな炎症増悪機構を示唆する。現在反応終始の分子機構を検索している。2)同細胞群を用いて細胞接着,接着班形成,遊走におけるSrc型キナーゼの寄与を解析した。さらに活性型Src型キナーゼの共発現によって各Srcキナーゼの特異的な寄与を検討した。その結果接着班形成、遊走にはSrc型キナーゼが必須であること、Lynの活性化がこの過程に十分であること、c-SrcはLynを代替しないことを見出した。3)Fcγ受容体を介する貧食機構におけるSrc型キナーゼの関わりを知るためにRAWマクロファージ細胞株にCsk、Csk変異体を発現させ、貧食にSrc型キナーゼが必須であることを示した。上記の手法でLyn,Hck活性化が貧食に十分なシグナルを送るが、c-Src活性化では代替し得ない事を発見した。

これらの結果からSrc型キナーゼ群の機能分担が推察され、炎症の分子機構に新たな洞察を与えた。基本的な炎症機構である1)Fc受容体を介する細胞内カルシウム流入と顆粒分泌2)Fc受容体を介する貧食3)インテグリン受容体を介する細胞接着と遊走を対象とし、その分子機構、ことにSrc型チロシンキナーゼとの関わりを解析した。実験材料として各種Srcファミリー分子群及びその変異体、C末端Srcキナーセ没びその変異体、を様々な組み合わせで遺伝子導入した炎症細胞を用いた。これらの解析から以下の事実を解明した。1) Fc受容体を介するカルシウム流入と顆粒分泌にはSrc型キナーゼが必要である。2) Fc受容体を介する細胞内カルシウム流入に関わるSrc型チロシンキナーゼには特異性があり、Lyn,Fynは機能を媒介し得るが、c-Srcは媒介し得ない。3) Fc受容体を介する細胞内カルシウム流入に必要なSrc型チロシンキナーゼの細胞内ドメインはN-末端の脂質(ミチスチン酸、パルミチン酸)付加部位、及びSH2ドメインであり、SH3ドメインは必要とされない。4) Fc受容体を介する貧食にはSrc型チロシンキナーゼが必要である。5) Fc受容体を介する貧食に関わるSrc型チロシンキナーゼには特異性があり、Lyn,Hckは機能を媒介し得るが、c-Srcは媒介し得ない。6)インテグリン受容体を介する炎症細胞接着装置、ポドソームの形成、及びポドソームを起点とする細胞遊走にはSrc型チロシンキナーゼが必要である。7) c-Src及びLynは共にインテグリンを介したポドソーム形成を媒介し得るが、ポドソームを起点とする細胞遊走はLynのみが媒介し得る。
高精細ダウンスケーリング手法によるアジア地域の将来大気汚染物質排出量マップの作成

経済発展に伴うアジア地域の大気汚染物質の排出量の急増によって,著しい健康影響が広範囲に生じている。本研究は,温室効果ガスと大気汚染物質の排出量の両側面から,エンドユースモデルを用いたアジア各国の排出量の将来推計を行い,さらに地域統計データやGISを用いた高精細ダウンスケーリング手法を構築することで,空間分布をより詳細化した排出量マップを作成した。本年度は,研究計画に従って,以下の研究を実施した。1)GIS上へのダウンスケーリング手法の実装:SO_2, NOx, CO, NMHC(非メタン炭化水素),PM_10, PM_<2.5>を対象として,大気汚染物質の国別排出量から詳細メッシュデータにダウンスケーリングする手法を構築し,GIS上に実装した。また,空間配分に重要な役割を果たす大規模排出源(LPS)データの位置推計制度の向上のために,複合的な地理情報から位置特定を行う手法を開発し,位置推計制度の向上を図った。2)ダウンスケーリングのための地域統計資料の収集:ダウンスケーリングに必要な世界各国の地方行政区別の境界データを収集し,全世界に対してデータベースを作成した。また,アジア地域の地方行政区別の人口・GDPを始めとした統計データ・活動量データを収集・整備し,GIS上での境界データと対応させた。3)人口移動、産業移動、土地利用変化、交通網整備モデルの設計:将来の排出量データのダウンスケーリングの空間配分指標として用いるために重力モデルをベースとした人口移動モデルの基本設計を行った。4)空間詳細排出源データを用いた三次元大気化学輸送モデルによる輸送計算とその検証:試行的に作成した詳細排出量マップを用いて東アジア地域を対象とした化学輸送計算を行った。これらの計算結果をEANETなどの地上観測データと比較して計算精度の検証を行った結果,浮遊粒子状物質の濃度に関して従来の排出源データを用いた場合に比較して再現性の向上が見られた。本年度は,研究計画に沿って,以下の研究を実施した。1)昨年度GISプラットフォーム上に構築したダウンスケーリング手法を用いて1995年,2000年,2005年を対象とした高精細大気汚染物質排出量マップを,SO2, NOx, CO, NMHC(非メタン炭化水素),SPM (BC, OC, PM2.5), CO2を対象として作成するとともに,以下の開発・改良を行った。(1)アジア各国の地方行政境界地図の整備・更新,(2)アジア各国の地方行政区の社会・統計データの整備(産業別活動量,産業別従事者数など)(3)大規模点源(LPS)データの追加(石油化学・セメント部門)や更新(発電・鉄鋼)を行うとともに,除去技術についての情報を整備した。(4)LPSの正確な位置(緯度・経度)を住所やプラント名などから推計するための手法の開発(5)アジア域の道路網・鉄道網のGISデータを整備して,交通起源の排出量を配分する手法を組み込んだ。2)将来のアジア各国からの排出量を適切に空間配分するために,人口移動、産業移動、土地利用変化、交通需要モデルの設計を行った。3)ダウンスケーリング手法によって空間詳細化した大気汚染物質の排出量データを入力として、三次元の大気化学輸送モデルを用いて濃度分布を計算し、それを東アジア地域に点在する地上常時観測データと比較して妥当性の検討を行った。4)地方行政区レベルでの社会・経済統計には,誤差や不確実性が多いため,国際統計などの信頼性の高いデータと組み合わせて整合性を高める調整計算ツールを開発し,排出量推計手法に組み込んだ。これらの開発・改良を行う事によって,1kmメッシュでのアジア全域の排出量マップの精度を向上させる事ができた。1)これまでに構築したGISプラットフォーム上のダウンスケーリング手法を用いて1995年,2000年,2005年のそれぞれの高精細大気汚染物質排出量マップを,SO2,NOx,CO,NMHIC(非メタン炭化水素),SPM(BC,OC,土壌粒子,硫酸塩等),CH4, NH3を対象として作成した。特に大気汚染の健康影響が深刻な中国に着目して,大規模排出源データベースの整備,地方行政区別の社会・経済データの整備,土地利用・交通網などのGISデータの整備によって,詳細な排出量分布図の作成を行った。2)排出量の詳細推計において,空間的に詳細なダウンスケールを実施するためには,人口,産業立地,土地利用,交通網などの将来動向を予測する必要がある。本年度は,人口移動モデルなどの基本設計を行うとともに,大気汚染物質の主要な排出源となる交通モデルに関して,国際統計,国別統計データなどの交通に関連する様々な情報を利用して,各国の交通需要量算出に必要なトリップ原単位や機関分担率などのパラメータを推計する手法を構築した。また各国の交通量に関する統計データを整合的に調整するツールの開発も行った。3)3次元の大気化学輸送モデルを用いて濃度分布を計算し、それを東アジア地域に点在する地上常時観測データや衛星観測データと比較することで、排出源データの妥当性、ダウンスケーリング手法の妥当性を検証した。

三次元の大気化学輸送モデルには、全球化学輸送モデルと領域化学輸送モデルの両方を利用した。衛星観測データには1996年から2011年までのGOME, GOME2, SCIAMACY, OMIのデータを利用して,今年度はNO2のカラム濃度と排出量データおよびそれを用いた全球モデル計算の結果を比較した。本年度は,研究計画に沿って,以下の研究を実施した。1) 1995年2005年の排出量推計の検証:これまでに構築したGISプラットフォーム上のダウンスケーリング手法を用いて1995年, 2000年, 2005年の高精細大気汚染物質排出量マップを作成し,このうち人工衛星データから検証可能なNOx,CO,微小粒子状物質について,特にアジアの巨大都市圏を対象として比較を行い,排出量データの妥当性について検証を行った。2)将来推計のための交通量推計モデルの整備および沿道濃度予測モデルの構築:排出量データのダウンスケーリングの空間配分指標として必要な情報のうち,特に交通量データに着目し,詳細な道路網への交通量の配分手法を構築すると共に,道路沿道における汚染物質の拡散モデルを用いて,沿道部での濃度分布を推計するモデルを構築した。3)モデルの統合と将来インベントリの作成:中長期的な温室効果ガス削減のために提案されている複数の社会・経済シナリオに記述されたアジア各国の将来のサービス需要量推計を元にして,各国のエネルギーサービス部門における活動量を推計し,そこから本研究で構築したダウンスケーリング手法を適用して,2020年,2030年,2050年時点でのSO2, NOx, CO, NMHC(非メタン炭化水素), SPM(BC, OC,土壌粒子,硫酸塩等), CH4, NH3の排出量マップを作成した。これらの排出量について,他の研究グループで提案されている排出量データと比較・検証を行い,妥当性を確かめた。また,将来の技術選択モデルを構築して,各シナリオ下での対策技術の導入プロセスを評価できるエンドユースモデルの組み込みを行った。年度当初の研究計画と若干の相違はあるものの,ほぼ研究計画通りに進捗している。24年度が最終年度であるため、記入しない。次年度は計画の最終年度であるため,これまでに構築したモデル・データベース等を統合して,将来時点までの排出量マップを完成させる。また論文・学会発表などで研究成果を公開するとともに,マニュアル等の整備も行い,研究期間終了後も研究成果が活用されるように図る。
肥大型心筋症に対する運動負荷の安全域確立と交感神経系の影響

【背景】肥大型心筋症(HCM)は、有病率0.4%と稀ではない疾患であり、突然死の原因にもなるため無酸素運動は禁忌とされるが、近年、有酸素運動の可否について注目されている。【目的・方法】HCM患者に対する前向き研究を行い、通常負荷と低負荷の心臓リハビリテーション(心リハ)を150日間行い、その安全性と有効性を、左室拡張能・心不全・不整脈・心肺機能・交感神経活性の指標から調査する。【意義】日本では海外と異なり、HCM患者に心リハを行う土壌がある。HCM患者への運動負荷の安全域を明らかにすることで、HCM患者に対する日常生活の運動指導を可能にし、予後を改善させる。
企業と国家を超えたスタンダードが生み出す多様な組織内・組織間連携

本研究は、現代グローバル企業が、組織内部に国内外の各拠点が構築する個別のネットワークを内包した重層的ネットワークに変貌していることを念頭に、企業間連携ならびに同一組織内の拠点間連携とそこで行われるマネジメントを明らかにする。組織のマネジメントは、権限による統制またはメンバーの自主管理を軸に論じられてきたが、本研究はそれらとは異なる第三の組織統制手段として、知識共有を通じたマネジメントの重要性を明らかにする。これにより、ネットワーク化した現代企業では、多くのアクターから「標準」と認められた知識や技能を共有することが、組織を高度なレベルでマネジメントする手段となることを明らかにする。
歯槽骨リモデリング速度の定量化による長期的な歯の移動予測・可視化システムの開発

本研究の目的は、歯槽骨リモデリング速度を定量化し、さらにそれを応用することによって、長期的な歯の移動予測を行うことのできる可視化システムを開発することである。歯槽骨リモデリング速度は、歯の移動に最も影響を及ぼす因子であるにも関わらず、現時点でこれを定量化した報告はない。また、この値を組み込むことで、長期的な歯の移動予測システムを構築することができれば、矯正治療前にどのような治療結果となるかを目に見える形で予測することができ、その目標に向かって最短で治療を終了することができる。つまり、本研究目的が達成されれば、通常は23年以上にも及ぶ矯正治療期間の大幅な短縮が期待できる。これにより、患者の精神的・経済的負担が軽減され、治療中のエナメル質脱灰や、う蝕・歯周病への罹患や進行のリスクも著しく低減される。この目的を達成するため、まず、マイクロCTを用いたラットの実験から、力の大きさと歯の移動速度との相関関係を解析し、歯槽骨リモデリング速度を定量化することとした。これを有限要素解析に組み込むことで、歯槽骨リモデリングを考慮した長期的な歯の移動シミュレーションを行う。次に、歯の初期変位動態を口腔内で実測し、それを有限要素法における初期変位解析結果と比較検討を行い、その妥当性を検討する。さらに、歯列模型の3次元データから治療前後の歯の移動動態を解明し、これと前述で得られた解析結果と照らし合わせ整合性を検証し、長期的な歯の移動予測・可視化システムを開発することとした。この計画において、長期的な歯の移動シミュレーションを行うことは可能となってきたが、歯槽骨リモデリングも加味し、さらにその整合性を検証するところまでには至っていない。マイクロCTを用いたラットの実験から得られる、矯正力の大きさと歯の移動速度との相関関係から歯槽骨リモデリング速度を定量化する過程において、ラットの歯は非常に小さいため、有限要素モデルを構築する過程で、非常に時間を必要とした。さらに、歯根膜上の任意の点における応力値と、その点の移動量から歯槽骨リモデリング速度を定量化するという作業が必要となるが、点が無数に存在することや、複数の歯において検証を重ねる必要があるため、これを有限要素解析に組み込み、歯槽骨のリモデリングを考慮した長期的な歯の移動予測・可視化システムを開発するには至っていない。進捗状況に記したように、歯槽骨リモデリング速度を定量化し、これを有限要素解析に組み込み、歯槽骨リモデリングを考慮した長期的な歯の移動予測・可視化システムを開発するには至っていない。そのため、申請書の当初計画どおりに進まない時の対応と、効率的に研究を進めるための研究協力者からの支援という項目に記載したように、代表者が2011年から2013年まで在籍していた、共同研究を展開中のドイツ・ボン大学と連携を取り、この大学のOralmedizinische Technologie講座にある、OMSS(Orthodontische Mess- und Simulations-System)と呼ばれる、矯正治療時の様々な歯の移動動態の解析が可能なシステムを応用し、これにより算出される結果と比較検討を行い、問題点を抽出し原因の解明を行っていく予定である。ひいては、矯正治療の需要拡大にもつながり、今後増加するであろう成人矯正治療のニーズにも幅広く対応でき、高齢化社会における口腔保健に大きく寄与すると考える。この目的を達成するため、研究計画では、マイクロCTを用いたラットの実験から、力の大きさと歯の移動速度との相関関係を解析し、歯槽骨リモデリング速度を定量化することとし、これを有限要素解析に組み込むことで、歯槽骨リモデリングを考慮した長期的な歯の移動シミュレーションを行う。このうち、長期的な歯の移動シミュレーションを行うことは可能となってきたが、歯槽骨リモデリングも加味し、さらにその整合性を検証するところまでには至っていない。マイクロCTを用いたラットの実験から得られる、加えた力の大きさと歯の移動速度との相関関係から歯槽骨リモデリング速度を定量化する過程においては、ラットの歯は非常に小さいため、有限要素モデルを構築する過程で、非常に時間を必要とした。

さらに、歯根膜上の任意の点における応力値と、その点の移動量から歯槽骨リモデリング速度を定量化するという作業が必要となるが、点が無数に存在することや、複数の歯において検証を重ねる必要があるため、これを有限要素解析に組み込み、歯槽骨リモデリングを考慮した長期的な歯の移動予測・可視化システムを開発するには至っていない。本研究の目的は、歯槽骨リモデリング速度を定量化し、さらにそれを応用することによって、長期的な歯の移動予測を行うことのできる可視化システムを開発することである。歯槽骨リモデリング速度は、歯の移動に最も影響を及ぼす因子であるにも関わらず、現時点でこれを定量化した報告はない。また、この値を組み込むことで、長期的な歯の移動予測システムを構築することができれば、矯正治療前にどのような治療結果となるかを目に見える形で予測することができ、その目標に向かって最短で治療を終了することができる。つまり、本研究目的が達成されれば、通常は23年以上にも及ぶ矯正治療期間の大幅な短縮が期待できる。これにより、患者の精神的・経済的負担が軽減され、治療中のエナメル質脱灰や、う蝕・歯周病への罹患や進行のリスクも著しく低減される。この目的を達成するため、まず、マイクロCTを用いたラットの実験から、力の大きさと歯の移動速度との相関関係を解析し、歯槽骨リモデリング速度を定量化することとした。これを有限要素解析に組み込むことで、歯槽骨リモデリングを考慮した長期的な歯の移動シミュレーションを行う。次に、歯の初期変位動態を口腔内で実測し、それを有限要素法における初期変位解析結果と比較検討を行い、その妥当性を検討する。さらに、歯列模型の3次元データから治療前後の歯の移動動態を解明し、これと前述で得られた解析結果と照らし合わせ整合性を検証し、長期的な歯の移動予測・可視化システムを開発することとした。この計画において、長期的な歯の移動シミュレーションを行うことは可能となってきたが、歯槽骨リモデリングも加味し、さらにその整合性を検証するところまでには至っていない。マイクロCTを用いたラットの実験から得られる、矯正力の大きさと歯の移動速度との相関関係から歯槽骨リモデリング速度を定量化する過程において、ラットの歯は非常に小さいため、有限要素モデルを構築する過程で、非常に時間を必要とした。さらに、歯根膜上の任意の点における応力値と、その点の移動量から歯槽骨リモデリング速度を定量化するという作業が必要となるが、点が無数に存在することや、複数の歯において検証を重ねる必要があるため、これを有限要素解析に組み込み、歯槽骨のリモデリングを考慮した長期的な歯の移動予測・可視化システムを開発するには至っていない。進捗状況に記したように、マイクロCTを用いたラットの実験から得られる、加えた力の大きさと歯の移動速度との相関関係から歯槽骨リモデリング速度を定量化し、さらに、これを有限要素解析に組み込み、歯槽骨リモデリングを考慮した長期的な歯の移動予測・可視化システムを開発するには至っていない。