hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
EPRAPを標的とした炎症性疾患に対する新規医療の開発

本研究は慢性炎症制御による新規医療の開発を目指し、EPRAPおよびその関連分子を標的とした、創薬および診断法の開発に関する探索的研究を行うものである。平成30年度は、EPRAP欠損マウスを用いて食事誘導性肥満モデルを作成し、肥満における慢性炎症でのEPRAPの機能を検討した。その結果、肥満の状態では、野生型と比較しEPRAP欠損マウスにおける全身の炎症マーカーの発現等に有意差は無く、むしろEPRAP欠損マウスでは肝臓での糖新生が著明に抑制され、耐糖能異常が有意に改善されることを明らかにした(Higuchi S, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2018)。我々のこれまで研究成果から、EPRAPは、各臓器や組織、細胞特異的な機能を有し、生体防御や精神神経系、エネルギー代謝など実に様々な面で生体の恒常性維持(ホメオスタシス)に極めて重要な働きをしていることが明らかとなった。EPRAPが関与する恒常性維持機能の全容解明に向け、特にEPRAPの翻訳後修飾に着目し、引き続きリン酸化EPRAP特異抗体作成も進めている。EPRAPおよびその関連分子を標的とした創薬および診断法の開発には、EPRAPの生体での機能解明が欠かせない。肥満時の耐糖能障害におけるEPRAP欠損の影響は、慢性炎症制御という観点からは予想外の結果であったが、臓器・組織特異的なEPRAPの機能を理解し、生体の恒常性維持におけるEPRAPの重要性を改めて認識することが出来た。引き続き、EPRAPの抗炎症作用発現に係わる分子メカニズムの解明に注力し、そこで得られた知見を生かし、研究計画に従い、EPRAPを特異的に賦活化しうるEP4受容体選択的アゴニストのスクリーニングにも着手する。一方、末梢マクロファージと中枢ミクログリアに対するEPRAPの相反する作用については、その分子機序を明らかにすることによって、安全性の高いEPRAP経路の特異的賦活化薬の開発に通ずるとともに、免疫担当細胞としてのマクロファージとミクログリアの機能的差異をEPRAPが担っている可能性があり生物学的にも極めて興味深く、本研究の重要な課題の一つと考えられる。引き続き、EPRAPの抗炎症作用発現に係わる分子メカニズムの解明に注力し、研究計画に従い、EPRAPを特異的に賦活化しうるEP4受容体選択的アゴニストのスクリーニングにも着手する。一方、臓器・組織特異的なEPRAPの機能については、それぞれの分子機序を明らかにすることによって安全性の高いEPRAP経路の特異的賦活化薬の開発を目指すとともに、生体の恒常性維持という更に大きな観点から、EPRAPの機能の全容解明に努める。理由:平成29年度は、EPRAPの抗炎症作用発現に係わる分子メカニズムの検討を進めるため、一連のコンビナントEPRAP発現プラスミドの作成やEPRAPリン酸化抗体の作成に注力し、一定の成果を得た。研究経費の内訳では、その殆どを実際の研究の遂行に必要な物品費(研究消耗品購入費)にあて、新規購入を極力控え同等品への切り替えなどの努力を行い、最小限の支出にとどめた。次年度の使用計画:次年度も、引き続きEPRAPの抗炎症作用発現に係わる分子メカニズムの解明に注力し、EPRAPを特異的に賦活化しうる、EP4受容体選択的アゴニストのスクリーニングにも着手する予定である。
ras癌遺伝子産物を分子標的とした新規抗癌剤開発を目指した基礎的研究

M-Ras及びM-RasのH-Ras型アミノ酸置換変異体の高次構造解析により決定した、GTP結合型ながら標的蛋白質との結合能力を持たない型(state 1)の高次構造情報にもとづき、バーチャル化合物ライブラリーから、NEC独自のMMPBSA法によるドッキングシミュレーションによって、state 1のポケットにエネルギー的に安定に結合する可能性が高いと予想された100種類の候補化合物を購入した。これら候補化合物によるM-Ras変異体-GTPならびにH-Ras-GTPとRafとの結合阻害試験を行った結果、H-Rasに対してRas-Raf結合を強く抑制するヒット化合物kobe0065が得られた。また、kobe0065存在下でH-Ras-GTP(GppNHp)の^<31>P-NMR測定を行なったところ、化合物非存在下での測定結果と比較してstate 1の存在割合が優位に増加していた。この結果は、kobe0065がH-Rasの遷移をstate 1側へずらしstate 1の安定化をはかることにより、Ras-Raf結合を抑制する活性を有することを強く示唆していた。さらに、kobe0065の構造情報に基づき、Tanimoto係数を使用して選抜した50種類の構造類似化合物を用いて同様の試験管内Ras-Raf結合阻害試験を行なった結果、H-Rasに対してkobe0065と同程度の活性を示す3種類のヒット化合物kobe2601,kobe2602,kobe2649が得られた。いずれもkobe0065と同様に濃度依存性のRas-Raf結合阻害活性を示した。kobe0065を含む4種類のヒット化合物の間には共通の母核構造が確認されている。なお、4種類の化合物存在下で、活性型H-ras遺伝子を導入した癌化細胞株NIH3T3細胞のコロニー形成能力を調べたところ、ヒット化合物の癌化形質抑制活性を確認した。M-Ras及びM-RasのH-Ras型アミノ酸置換変異体の高次構造解析により決定した、GTP結合型ながら標的蛋白質との結合能力を持たない型(state1)の高次構造情報にもとづき、バーチャル化合物ライブラリー(140万種類規模の化合物情報を含む)から、NEC独自のMMPBSA法によるドッキングシミュレーションによって、state1のポケットにエネルギー的に安定に結合する可能性が高いと予想された100種類の候補化合物を購入した。これら候補化合物によるM-Ras変異体-GTPならびにH-Ras-GTPとRafとの結合阻害試験を行った結果、M-Ras変異体に対しては12種類のヒット化合物が得られ、そのうち2種類についてはH-Rasに対する活性も有することが分かった。また、H-Rasに対するヒット化合物2種類については、表面プラズモン共鳴法(BIACORE3000)による結合試験を行ったところ、1種類の化合物(以後#65とする)についてはH-Rasに対する結合活性を有することが明らかになった。ITC法を用いて測定した#65のH-Rasに対する結合定数は、同様に測定したRafのH-Rasに対する結合定数に比較的近い数値を示した。さらに、化合物存在下でH-Ras-GTPの^1H-NMRを行ったところ、化合物の結合によるH-Rasの構造変化と考えられる信号を検出することができた。#65以外のH-Rasに対するヒット化合物#10については、state2構造のみで存在するRap1AとRafとの結合は抑制せず、H-RasとRafとの結合を選択的に阻害することが明らかになった。
表現のモジュライとその周辺（２）

Borel鋳型の表現のモジュライの構成について、学術論文として公表した。各鋳型に対する2次表現のモジュライの構成と、自由モノイドに関する2次表現の各鋳型に対する位相幾何的性質についての結果(鳥居猛氏(岡山大学)との共著)をプレプリントとして公表した。面田康裕氏(明石高専)との共同研究として、複素単純Lie群の有限次元既約表現に関して、thick表現とdense表現の分類が完成した。また、Loewy列に関する表現のモジュライの分割がpolynomial countと関連があること、代数的閉体上、各々の分割が表現多様体において局所閉であることが鳥居猛氏との共同研究により判明した。ビーレフェルト大学(ドイツ)で行われた第15回多元環の表現論国際会議(ICRA 2012)にて、“The moduli of absolutelythick representations"というタイトルで講演を行った。面田康裕氏(明石高専)とともに、複素単純Lie群のthick、denseな複素表現の分類を使って、任意の群の既約表現の「非自明」な外積がthickな表現にならないことを確かめた。ここで、「非自明」な外積とは、外積表現の次元がもとの表現の次元より真に大きくなるときをいう。これにより、thickという概念が外積を通じ自然に現れる概念であることがわかった。自由モノイドの表現のモジュライについて、鳥居猛氏(岡山大学)とともに、2次表現および3次表現に関して、その代数的位相幾何学的性質または有理点の個数を調べた。自由モノイドの2次絶対既約表現のモジュライについて、有理点の個数とHasse-Weil型ゼータ関数を計算した。鳥居猛氏(岡山大学)との共同研究で、自由モノイドの3次表現について、各鋳型のモジュライの性質を調べた。特に、自由モノイドの3次絶対既約表現のvirtual Hodge polynomialの計算を行った。論文執筆を進めた。順次以下を投稿する予定である。韓国Kyung Hee大学で行われた、第6回日中韓環論国際シンポジウムにて、"Topics on the moduli of representations of degree 2"というタイトルで講演を行った。2次表現の各鋳型に関する表現のモジュライと関連するトピックについて紹介した。自由モノイドの2次表現の各鋳型のモジュライについて、複素数体上の代数的位相幾何的な構造を鳥居猛氏(岡山大学)とともに調べた。その結果については、"Topology of the moduli of representations of degree 2 for free monoids"(仮題)という論文でまとめる予定である。2次表現の各鋳型の表現のモジュライの構成についてまとめた"The moduli of representations of degree 2"(仮題)という論文とともに執筆中である。また、面田康裕氏(明石高専)とともに、既約表現の特別なクラスであるthick, denseと呼ばれる表現について研究を進めた。特に、複素単純Lie群のthickな複素表現の分類が完成したのがここ最近の大きな成果である。今まで得られた結果をまとめて、論文を執筆する計画である。さらに、奥山真吾氏(香川高専)とともに、行列の不変式環に関するポアンカレ級数を求めようと、共同でコンピュータを用いて計算中である。この結果についてもいずれ論文を執筆する計画である。また、鳥居猛氏との共同研究として、Loewy列に関する表現のモジュライの分割を考え、代数的閉体上で各々が表現多様体において局所閉であることを確認した。面田康裕氏(明石高専)との共同研究においては、thick representationに関する論文を公表する予定である。数学・代数学自由モノイドの2次表現の各鋳型に対するモジュライについて、有理点の個数や複素数体上の代数的位相幾何学的な性質に関して、鳥居猛氏(岡山大学)とともに論文にまとめる段階である。2次表現の各鋳型に対するモジュライの構成をまとめた論文を公表した後で、徐々に公表する予定である。また、自由モノイドの3次表現の構造についても、研究を着手した。thick, denseに関する研究も、国際会議(ICRA2012)で発表し、面田康裕氏(明石高専)とともに論文にまとめつつある。以上のことから、おおむね順調に進展しているといえる。代数幾何学シンポジウムで講演することで、これまでの成果を報告できた。研究者交流を通じて情報を手に入れ、今後の研究のための指針が得られた。投稿中の論文“The moduli of representations with Borel mold"の修正や、2次表現のモジュライに関する論文執筆が進んだ。順次投稿する準備ができた。鳥居猛氏(岡山大学)と共同研究で、3次および4次以上の表現について、各鋳型のモジュライに関する性質を調べた。順次論文にまとめていく素地ができた。放物鋳型に対する表現のモジュライについては未着手ではあるが、その他のテーマについてはある程度の成果を得ている。

自由モノイドに対する複素数体上の2次表現のモジュライの代数的位相構造の記述については、鳥居猛氏(岡山大学)とともに主定理と思われる結果は得られており、現時点で論文にまとめる段階に来ている。2次表現の各鋳型に対するモジュライの構成についても、論文を執筆中である。また、既約表現の特別の場合である、「thick」「dense」と呼ばれるクラスの表現について、面田康裕氏(明石高専)との共同研究で、複素単純Lie群のthickな複素表現の分類が完成したのは予想外の成果であった。これらについても論文にまとめつつある。以上のことから、当初の予定と優先順位を変更した箇所はあるものの、おおむね順調に進展しているといえる。「成果を論文にまとめる」という方策について、2次表現の各鋳型に対するモジュライの構成、自由モノイドの2次表現の各鋳型のモジュライの代数的位相幾何学的構造、3次表現のモジュライの構造、thickな表現に関する結果、等について順次論文にまとめていく。「今までに得られた成果を公表・発信する」という方策について、今後もさまざまな研究集会で機会があるたびに研究成果を発表していく。「未着手の計画に着手する」という方策について、3次の表現のモジュライの構造などについて徐々に着手していく。「成果を論文にまとめる」という点について、順次以下を執筆する予定である。3次以上の鋳型に関し、表現のモジュライの構成とその性質について、さらに研究を進める。今後も機会があるごとに、研究成果を発表していく。研究の推進方策としておおまかに「成果を論文にまとめる」、「今までに得られた成果を公表・発信する」、「未着手の計画に取りかかる」の3点が挙げられる。「成果を論文にまとめる」については、2次表現の各鋳型に対する表現のモジュライの構成、自由モノイドの2次表現の各鋳型のモジュライの複素数体上の代数的位相幾何的構造、thickな表現に関する結果、の3つを主に論文にまとめていく。「今までに得られた成果を公表・発信する」については、論文公表とは別に、関連分野の研究者へ周知することは学問発展のために非常に大切であると考え、ドイツで開かれる「第15回多元環の表現論国際会議(ICRA 2012)」にて、発表する予定である。「未着手の計画に取りかかる」については、放物鋳型に対する表現のモジュライの構成など、未着手の計画に取り組んでいく。年度内に全額予算執行するより、一部次年度へ繰り越す方がかえって効率的な予算執行が可能となると考えた。必要な情報収集のための国内旅費や図書費、または、必要な知識の提供のため、他の研究者の招聘のための旅費として使用することを予定している。さらに、研究成果についても公表するための旅費等に使用する予定である。
「中国化」の観点からの日本近現代史の再構築:「集団」と「物語」を焦点に

中世、近代、現代に「中国化」の三つのピークを見出す形で、日本の通史像を新しく書き直す試みを行った。また、そのような歴史観に基づいて日本文化史を書き直す実践として、小津安二郎の作品を中心とする映画史の語りを改定した。本年度は、主として日本史上・東洋史上の重要な先行研究の整理に基づき、日本列島で展開した歴史の全体像を「中国化」という切り口の下に再構成し、その中で「近現代」に新たな位置づけをあたえるという、理論的作業を行った。その成果は、「中国化論序説--日本近現代史への一解釈」として、『愛知県立大学文学部論集』57号(日本文化学科編11号)に公表したが、その概要を示せば、日本史は「源平合戦から南北朝にかけての中世前期」・「幕末の動乱から明治維新を経て立憲制が確立するまでの19世紀」・「冷戦終焉および55年体制崩壊後の21世紀への転換期」の三次に渡る「中国化」の大波と、それに対する反動の繰り返しとして描くことができる、ということである。これによって、歴史上存在した様々な文明システム・世界システムの興亡から、今日のグローバリゼーションに至るまでを全地球大の視野で把握し、日本列島の歴史を真の意味で「脱西洋中心主義化」されたグローバル・ヒストリーの一部として再定義するための、座標軸を得ることが可能となった。また、上記のように展望し得る近現代日本社会の変化を、同時代の日本人がいかに観察していたかを考察する手掛かりとして、主として映画作品に着目した具体的分析に着手し、その成果は次年度以降にさまざまな媒体で順次、発表される予定である。なお今年度は、直接に本科研費を使用した上記論文以外にも、内容的に本研究と密接に関連する論考を、国際政治学の共著書・アジア研究の雑誌・文化人類学の学会発表などの形で公表し、極めて学際的な議論の場を得ることができたため、その書誌についても本報告書に掲載した。本年度の研究成果は主として二系統に分かれる。ひとつは、日中両国の社会を対照するためのマクロヒストリー的、政治理論的な考察であり、もうひとつは、「中国化」の観点から既存の日本史叙述、日本文化論の記述を刷新していくための、具体的な事例研究である。前者については、九州大学の「アジア市民社会公開シンポジウム」での報告と討論を経て、清朝中国と徳川日本の体制を、それぞれに完結した独自の「公共圏」とみなし、両者の歴史的な異同と、今日的な意味とについて活字化した論考を、次年度に同大学の紀要より公刊することが決定している(原稿入稿済)。20世紀前半の国民国家体制やケインズ政策が近世日本の公共圏、20世紀後半以降のグローバリズムや新自由主義が近世中国の公共圏の延長線上に位置づけられる一方、政治と道徳の未分離に伴う多元主義的公共観の欠如(一元的な正義論の信奉)という点では両者が一致することを示した。後者については、文化史上でしばしば「日本的なもの」の象徴とされる小津安二郎監督の映画作品について、「植民地」や「中国」の視野から眺めることで、まったくその解釈が一変し、かつ既存の昭和史叙述の刷新にも有益な示唆が得られることを示した。既に所属学科の紀要に論文一点を発表したほか、名古屋歴史科学研究会での報告を基に、次年度に雑誌論文一点・論文集(共著)への寄稿論文一点を公刊の後(ともに入稿済)、単独の著作としてまとめる予定である。また、直接に本研究費の支援を受けたものではないため本報告書には記載しなかったが、本年度に刊行した単著『翻訳の政治学-近代東アジア世界の形成と日琉関係の変容』(岩波書店、2009年12月)でも、部分的に本研究と重なる理論枠組や歴史叙述の提示を試み、広報上の成果を挙げた。
業績管理と報酬管理の連動性に関する日米比較研究

本研究は、日本と米国の大企業を対象とした事例調査から、業績管理と報酬管理の連動性に関する国際比較分析のフレームワークを抽出しようとするものである。平成19年度は本研究課題の最終年度にあたることから、文献レビューやフォローアップ調査などを終え、最終成果の取りまとめに着手した。具体的には、本研究から得られた知見を活用したMiyamoto and Higuchi(2007)や、本研究の調査報告書である樋口(2007)を刊行した(以下の「11.研究発表」欄を参照)。なお、後者の業績については、学術論文等のかたちで今後さらに発展させる予定である。本研究から得られた事実発見と含意は、次のとおりである。近年のアメリカ企業では、組織の戦略目標を実現するための職務行動や能力開発を促すという目的から、等級制度、賃金制度、評価制度などの適切な設計と運用が模索されている。それは、外部労働市場に強く規定されてきた伝統的な等級制度の構造を、実質的な能力や責任の大きさにもとづいて再編するという動き、業績目標の達成度と能力の開発指標とがよくバランスした評価の仕組みを構築するという動き、そして、安定性の高い基本給と業績指向性の強い変動給とをバランスした賃金の仕組みを構築するという動きに表れている。こうした変化の方向性は、我が国企業における報酬管理の成果主義化と軌を一にするものである。すなわち、本研究の事実発見は、限られた事例調査によるものとはいえ、業績管理というコンセプトにもとづいた日米企業の報酬制度の収斂という興味深い動きを展望させるものと言える。同時に、今回得られた知見は、グローバルなオペレーションの中での人的資源管理が、国別ないしは産業別の規定性を受けながらいかに展開されてゆくのかという今後の発展的な課題につながっている。研究の初年度にあたる2006年度は、申請した研究計画にしたがって、以下の作業を行った。第一は、研究環境の整備であり、PCを始めとしたオフィスで使用する機材及び録音機器等の調査で使用する機材を調達・整備した。第二は、ヒアリング調査と並行した本研究テーマに関わる文献・資料のレビューであり、国内外の文献・資料を収集・整理した。ここから得られた知見としては、2000年前後の米国において実務誌を中心に関心を集めた業績管理(performance management)について、例えば英国では1990年代初頭からきわめて良質な学術調査がなされていたこと等を指摘することができる。第三は、本研究の中心となる日本及び米国での事例調査である。日本での企業調査については、本研究で特に注目している電機メーカーの人事部に複数のルートからアブローチしたが、現状ではスケジュールを調整するにとどまっており、調査を実施するまでには至っていない。一方、米国での企業調査については、現地大学の研究支援者や同じく電機メーカーの人事担当者と接触し、調査のスケジュールをおおむね確定した他、アプローチしやすい労働組合のローカル等に予備的なヒアリング調査を実施した。ここから得られた知見としては、経営に対抗的と見なされることの多い米国の労働組合の中にも、一部のホワイトカラー系組合には、業績管理に対するきわめて協力的な態度が認められることを指摘することができる。第四は、2006年度以前から継続してきた本研究テーマと密接に関連する研究成果の公表であり、これを学会及び学術誌等で実施した。その具体的な内容については、次項の11「研究発表」に記した各業績を参照されたい。
血管新生および血管安定化における血管内皮細胞の4D カルシウムイメージング解析

本研究では、生体の血管内皮細胞におけるカルシウム動態を生きたまま1細胞レベルで観察した結果、血管新生過程でVEGF-A/VEGFR2依存性のカルシウム振動を捉えた。これにより血管新生の各段階でVEGF-A/VEGFR2シグナルがいつ、どの細胞で活性化することで、血管新生を調節しているのかを明らかにすることができた。さらに血流依存的なカルシウム上昇の解析にも成功し、血流に対する内皮細胞応答の解析から、Hippo pathwayの標的因子であるYAPが血流による機械的刺激に応答することを新たに見出した。本研究では、生体の血管新生および安定化した血管でカルシウムイメージングを行い、カルシウム上昇を外的刺激の入力の指標とすることで、細胞外刺激とそれに起因する細胞応答の関係性を動的に捉えることを目指している。細胞内カルシウムを解析するため、ゼブラフィッシュの血管内皮細胞特異的にGCaMP7aを発現させ、同時に個々の血管内皮細胞の核をH2B-mCherryでラベルすることで、血管内皮細胞におけるカルシウム動態を生きたまま1細胞レベルで観察してその定量解析を行った。今年度は、大動脈から節間血管が出芽・分枝する血管新生の過程で、カルシウム動態の解析を行った。その結果、VEGF-A/VEGFR2依存的なカルシウムオシレーションが起こることを見出した。このことから、カルシウムオシレーションを検出することで、個々の内皮細胞におけるVEGFR2の活性化を間接的に可視化することが可能となった。一連の観察により、VEGF-A/VEGFR2シグナルが、出芽するTip細胞に加え、それに続くStalk細胞においても活性化することを明らかにし、Stalk細胞でVEGFR2が活性化することの重要性を見出した。さらに、Dll4-Notchシグナルを介した側方抑制機構が、どのように血管新生時にVEGF-A/VEGFR2シグナルを制御しているのかを詳細に調べた。その結果、Dll4-NotchシグナルがTip細胞のみならずStalk細胞の選別にも関与することを新たに見出した。このように、生体カルシウムイメージングによってVEGFR2の活性化を間接的に捉えることによって、血管新生の各段階でVEGF-A/VEGFR2シグナルがいつ、どの細胞で活性化することで、血管新生を調節しているのかを明らかにすることができた。本研究では、血管新生過程で生体カルシウムイメージングを行うことで、VEGF-A/VEGFR2シグナルの入力を間接的に捉えることに成功している。さらに、血管新生の各段階でVEGFR2依存性の細胞内カルシウム上昇がいつ、どの細胞で起こるのかを明らかにし、それらがDll4-Notchシグナルによってどのように制御されているのかを明らかにすることができ、一連の研究成果を初年度に学術論文として発表することができた。本研究では、ゼブラフィッシュを用いて血管新生および安定化した血管で生体カルシウムイメージングを行い、カルシウム上昇を外的刺激の入力の指標とすることで、細胞外刺激とそれに起因する細胞応答の関係性を動的に捉えることを目指している。前年度は、血管新生過程でのカルシウムイメージングを行うことで、VEGF-A/VEGFR2シグナルに応答した細胞内カルシウム振動の検出に成功した。今年度は、血流による機械的刺激に対する内皮細胞応答を可視化する目的で、血流のある血管でのカルシウムイメージングを行った。その結果、血流のある節間血管や背側大動脈などの血管内皮細胞において、細胞内カルシウム振動が起こることを見出した。この細胞内カルシウム振動は、薬剤処理によって心拍を停止させ、血流を止めることで完全に消失し、薬剤除去により血流を再開させると再び観察されたことから、血流に依存して起こることがわかった。さらにこの血流依存的なカルシウム上昇の上昇パターンを解析したところ、VEGF-A/VEGFR2依存的なカルシウム上昇とは異なるパターンで起こることを見出しており、両者が異なるメカニズムで起きていることが明らかになった。また、血流に対する内皮細胞応答の解析から、Hippo pathwayの標的因子であるYAPが血流による機械的刺激により応答することを新たに見出しており、流れによるYAPの応答がアクチン細胞骨格の形成に依存し、血管の安定化に寄与することを明らかにした。血流のある血管では、血流依存的にカルシウムオシレーションが起きることを既に見出している。今後は、血流依存性のカルシウム上昇が、メカニカルストレスを含む外的刺激によってどのように制御されるのか、それらが生体でどのような役割を果たすのかを検討していく。血管生物学
フィリピノ語学習教材の開発及び本邦におけるフィリピノ語教育の現状と課題

本邦においては現られた数の大学においてのみフィリピノ語教育が実践されている。戦後初めて大阪外国語大学でフィリピノ語専攻コースが設置されてからも,ようやく8年が経過したにすぎない。近年,日比両国間の人流が深まり,とりわけ滞日および在日のフィリピン人が増えることにより,日本でもフィリピノ語への関心が高まってきた。しかしながら,かような社会的要請があるにもかかわらず,日本人学習者に適した参考文献・資料の不足が他の東南アジア諸言語の場合に比較しても切実な問題になっている。教科書,文法書,辞典,練習帳,視聴覚資料などにおいてである。本研究計画では,かような実情を把握しつつ,フィリピンにおける外国語としてのフィリピノ語教育の経験からも学び,日本語話者を対象とする質量とも十分な教材(音声・映像教材を含む)の研究と開発を目的とした。そこで本学との学術交流協定相手校であり,本学への客員教授(フィリピノ語のネイティヴ・スピーカー)派遣母体でもあるフィリピン国立大学の協力を得て,同大フィリピノ語研究センターを共同研究のカウンター・パートとすることとなった。第一年度には日本側研究者のフィリピン派遣,第二年度にはフィリピン人研究者の招へいを通じて,教材作成の前段階となるべきフィリピノ語の言語学的側面の分析,英語話者ばかりでなく日本語話者に対する教授の方法論と実戦経験の批判的検討,日本人学習者の認識すべきフィリピン文化の諸側面と日比両国間の思考法ないしは問題処理方法についての相違点の比較,さらには日比両国語の語彙の意味論的探求と語彙体系の対照分析,談話展開方法の対照分析などを行なった。既存の教材としては,アメリカないしはフィリピンで発行された英語話者のためのテクスト類,フィリピンの国語教科書,語学研究書,辞書・辞典,音楽テープ,映像ビデオ,日本で出版された会話集,読本,文法解説書,入門テクスト,発音テープから,他の大学・語学教育機関で使われているテクスト類などを多方面から収集した。また,本学において過去に使用されてきた諸教材を集約し整理した。そしてそれらについて,個々に内容分析と教授方法論的問題点の細目にわたる検討を行なった。第一年度にロサリオ・ユーは,他の研究分担当の協力を得てBuhay-Pinoy sa Masmidya(現代フィリピンのマスメディアの記事論文などに見られるフィリピン人の表情と暮らしぶりについての読本)およびIsip-Hapon(本学に在籍する日本人学生がフィリピノ語で書いた作文,随筆,手紙,論文要約などを添削し収録したもの)を試作したが,これらは早速第二年度に,実際の授業で利用してみた。発音・音楽テープおよび映像ビデオ(ドキュメンタリー,ドラマ,ニュース,詩の朗詠などを含む)も多数編集し,やはり授業で活用してみたが学生の反応は概して積極的なものであった。教室内で提示する単語(ないしは語根)カードや図画も制作した。これらについても有効性が確認された。本学では1回生,2回生それぞれに必修5あるいは6コマの語学実習を,3,4回生のために上級の文法,講読,作文,会話を毎年開講している。しかるに第二年度には実際の授業ひとつひとつにおいて,ハンドアウトの形で参考資料・文献,練習,試験問題,クイズなどをファイルし蓄積していった。以上の成果は,まだ断片的で不備な面があったり,学習者(学生)の理解度が不十分であったりするものがあるが,全体として,各科目,全段階において一貫性のあるしかも学習効果の一層期待される教材開発に多大なる前進をしたものと考えられる。なお,本研究のフィリピン側カウンター・パートナーであるフィリピン国立大学フィリピノ語センターでは,主として外国人のためのフィリピノ語規範文法書を編集している。日本側研究者との共同討議も重ねている本書は,すでに8割方完成しており,1987年フィリピン共和国憲法で,フィリピノ語が国語と規定されてから出る初めての基本的文法書として,内外の注目を浴びているものである。本書の日本語版は日本側研究者が翻訳し出版する予定である。

既存の教材としては,アメリカないしはフィリピンで発行された英語話者のためのテクスト類,フィリピンの国語教科書,語学研究書,辞書・辞典,音楽テープ,映像ビデオ,日本で出版された会話集,読本,文法解説書,入門テクスト,発音テープから,他の大学・語学教育機関で使われているテクスト類などを多方面から収集した。また,本学において過去に使用されてきた諸教材を集約し整理した。そしてそれらについて,個々に内容分析と教授方法論的問題点の細目にわたる検討を行なった。第一年度にロサリオ・ユーは,他の研究分担当の協力を得てBuhay-Pinoy sa Masmidya(現代フィリピンのマスメディアの記事論文などに見られるフィリピン人の表情と暮らしぶりについての読本)およびIsip-Hapon(本学に在籍する日本人学生がフィリピノ語で書いた作文,随筆,手紙,論文要約などを添削し収録したもの)を試作したが,これらは早速第二年度に,実際の授業で利用してみた。発音・音楽テープおよび映像ビデオ(ドキュメンタリー,ドラマ,ニュース,詩の朗詠などを含む)も多数編集し,やはり授業で活用してみたが学生の反応は概して積極的なものであった。教室内で提示する単語(ないしは語根)カードや図画も制作した。これらについても有効性が確認された。本学では1回生,2回生それぞれに必修5あるいは6コマの語学実習を,3,4回生のために上級の文法,講読,作文,会話を毎年開講している。しかるに第二年度には実際の授業ひとつひとつにおいて,ハンドアウトの形で参考資料・文献,練習,試験問題,クイズなどをファイルし蓄積していった。以上の成果は,まだ断片的で不備な面があったり,学習者(学生)の理解度が不十分であったりするものがあるが,全体として,各科目,全段階において一貫性のあるしかも学習効果の一層期待される教材開発に多大なる前進をしたものと考えられる。なお,本研究のフィリピン側カウンター・パートナーであるフィリピン国立大学フィリピノ語センターでは,主として外国人のためのフィリピノ語規範文法書を編集している。日本側研究者との共同討議も重ねている本書は,すでに8割方完成しており,1987年フィリピン共和国憲法で,フィリピノ語が国語と規定されてから出る初めての基本的文法書として,内外の注目を浴びているものである。本書の日本語版は日本側研究者が翻訳し出版する予定である。平成3年78月の調査においては、フィリピン側の研究分担者と共に、フィリピン国内における外国人のためのフィリピノ語教育および、比較のためフィリピン人のための日本語教育を実践している諸機関を訪ね、それぞれ関係者からヒアリング等を行なった。同年9月およびそれ以降には静岡県立大学、上智大学、早稲田大学、横浜国立大学、東京外国語大学、東京大学、姫路独協大学、四国学院大学など、日本国内でフィリピノ語研究・教育をしている限られた数の大学について調査を行なった。同年12月から翌年1月までは、再度フィリピンにて教材開発に関わる資料収集を続けた。
炎症/発癌の下地形成における上皮細胞間バリアー機能不全

本申請では、上皮細胞シートのparacellular経路による物質透過性の制御に焦点をあて、その機能異常により引き起こされる炎症などの生体反応の解析を目的とする。本年度は3点の解析を行った。(1)上皮細胞シートのaracellularの経路による物質透過性の制御機構により引き起こされる炎症などの生体反応の解析;昨年度に確立した2チャンバーシステムを用いた電気生理学的解析により、胃では通常の上皮細胞シートとは異なったイオンの選択的な透過性制御があることが分かった。この特異的な透過性が、胃粘膜を胃酸から保護すると考えて矛盾しない結果である。NSAIDの投与によりこの選択性が変化するとのpreliminaryな結果が得られ、NSAID胃炎との相関が示唆された。プロトンの透過性、小腸での透過性変化も含めさらに詳細を検討中である。(2)感染・炎症にかかわ生理活性物質のaracellularの経路による物質透過性の解析;慢性炎症性腸疾患のモデルであるDSS腸炎では腸管上皮のバリアーが脆弱になる。特にある種のクローディンノックアウトマウスでは、大きな反応を示すことが分かった。直接の原因を含め解析中である。DSSは投与方法によってはがんを誘発することが知られており、発がんと炎症との視点からも解析を進めている。(3)外来性の物質の投与により、物質透過性を任意に操作できる方法の検討;物質の透過性について複数の試薬の検討を行ったが、大きな変化は見出せなかった。一方で、イオンの濃度がタイトジャンクションの物質透過性に、拡散電位を介して影響する可能性が示唆されるので、飲水中の電解質や錠剤を介した腸管内電解質濃度の調節が、上皮細胞シートの細胞間物質透過性を介した、NSAIDなどとは異なる経路の「消炎剤」として利用できる可能性についても検討を行いたい。本研究課題の目的である、がんの下地形成に重要な、上皮細胞シートの細胞間のバリアーを通過するparacellularの経路による物質透過性について、1、その機能異常により生じた炎症などの生体反応の解析、2、生理活性物質の細胞間バリアーを介した透過性、3、透過性制御方法について検討を進めた。1、細胞間バリアーの物質透過性の機能異常により生じる炎症などの生体反応の解析がんの下地形成の機序のひとつとして、細胞間タイトジャンクションのバリアーの崩壊とそれにともない生じる慢性的な炎症が考えられる。電気生理学的な測定システムを用いて、腸管タイトジャンクションのバリアー機能の変化を誘導する物質について検討を行った。その結果、これまでに報告のあるTAPやprotamineでは、マウス小腸では大きな変化を誘導しなかった。一方、conductanceの低下とカチオン選択的なイオンの透過性の低下を認める因子を見いだすこともでき、その一部の投与では、DSS潰瘍を生じたモデルマウスで炎症が減弱する傾向がみられ、タイトジャンクションバリアーの強化が炎症を抑えうる実験的な根拠となるものと考えられた。これらの結果を、クローディン15をはじめとしたノックアウトマウスにおける結果と比較検討した。2、生理活性物質の細胞間バリアーを介した透過性フラジェリンなどの炎症性生理活性物質の細胞間バリアーによる物質透過性を検討したが、細胞を通過するtranscellularの経路が主に働き、paracellularの経路が主に働く例は見いだされなかった。さらに検討を進めていきたいと考えている。3、透過性制御方法1の記載内容とも一部重複するが、細胞間バリアーの透過性を制御する因子が存在することから、その毒性などの検討を進め、具体的応用方法を検討する段階に移ることができた。
２０世紀初頭の「金持文化」の形成とスコット・フィッツジェラルド文学

最も進んだ資本主義と自他ともに認める合衆国において、その重要な要素であるはずだがこれまで取り上げられることの少なかった金持の自己意識を、特に労働観とからめながら文化的に解明することを目指すものである。それを、合衆国の資本主義の最初の急騰かつ長期にわたる発展を見せた十九世紀後半から1920年代までに登場したF. Scott Fitzgeraldを中心とした小説家達による文学テキストを手がかりとして行った。ほかにはMark Twain, William Dean Howells, William Faulkner, Ernest Hemingwayなどを取り上げた。本研究は、F. Scott Fitzgeraldを中心とするアメリカ文学に表出した金持の自己意識を、特に労働観に焦点を当てて文化的に解明しようとするものである。(1)前年度にFitzgeraldの長編5作(未完のものも含む)における金持文化の描かれ方が、初期の2作はいずれも金持の若者が仕事に就くことに躊躇あるいは拒否する物語になっているのに対して、後期3作は金持を目指して就いた花形職業に挫折する物語になっていることを明らかにし、Fitzgerarld文学に表出する金持文化表象の根底には、人間にとっての労働の価値を巡る考察があることを確認した。以上を出発点に昨年度は、Fitzgerald以外の作家について検討を試みた。(2)これが、南部における金持を描くWilliam Faulknerにあっては、たとえばAbsalom, Absalom!の場合、本来土地所有の不労階級、すなわち労働に価値を置かない階級であるはずの南部金持階級に成り上がろうとする主人公の、そのために謹厳実直に働くことのジレンマが、悲劇の物語を推進する契機となっていること、また物語を語る視点がビジネス・スクール開校直後のハーバード大学という北部資本主義のチャンピオンに据えられており、アメリカ文化の南北問題には金持と労働の問題がからんでいることを明らかにした。(3)アメリカ合衆国を含むキリスト教文化にあっては、人間にとっての労働の価値の問題もキリスト教倫理の中に位置づけられることに注目し、Ernest HemingwayのThe Sun Also Risesの主人公が物語空間において労働の場と信仰の場を切り離していることを明らかにした上で、現実の生活において信仰が貫徹しにくい近代の状況が表出していることを示した。以上のように、昨年度はFitzgeraldと同時代のふたりの代表的作家を中心に検討した。本研究は、F. Scott Fitzgeraldを中心とするアメリカ文学に表出した、金持の自己意識を、特に労働観に焦点を当てて文化的に解明しようとするものである。(1)Fitzgerald長編小説5作で議論の骨格を構築ー当該年度は、Fitzgeraldの全長編小説5作を、労働観の変化という視点から読み直した。その結果、Fitzgeraldの長編小説の中でも注目される後期3作は、それぞれ同時代の花形職業について一旦は成功するものの挫折する主人公の物語となっているが、初期の2作はいずれも金持の若者が仕事に就くことに躊躇あるいは拒否する物語となっていることが明らかになった。Fitzgerald文学を代表する長編小説5作を仕事を巡る連作と見た時、出発点は金持文化であることが浮かび上がった。(2)金持文化の新たな要素ー上記Fitzgerald文学の分析の過程で、19世紀から20世紀初頭にかけてホワイト・カラーの勃興と出版・ジャーナリズムの分野において職業倫理に注目が集まることを明らかにした。本研究において重要なテーマである労働観に強く関連しており、今後の研究の展開に寄与することが期待される。(3)同時代の他作家にも目配りー当該年度においてはまた、同時代の他作家のテクストにも参照することで、本研究をより立体的に展開するように努めた。アメリカ文学全体の中でも金持を描く代表的小説家とも言うべきEdith WhartonのThe Age of Innocence (1920)、合衆国における金持文化を検討する際には看過できない南部の金持文化について描いたWilliam Faulkner、あるいは労働観を比較するという観点からErnest Hemingwayなどに検討を加え、本研究の観点を広げることに努めた。本研究は、F.Scott Fitzgeraldを中心とするアメリカ文学に表出した金持の自己意識を、特に労働観に焦点を当てて文化的に解明しようとするものである。初年度でFitzgeraldの主要作品を手がかりに金持文化を巡る議論の出発点となる基本的な仮説を確立したのを受けて、二年目は同時代の他の主要作家であるWilliam Faulkner, Ernest Hemingwayに対象を広げて、研究対象の拡大と深化を実現した。以上を踏まえて最終年度に当たる昨年度は、研究課題の終了後の研究のダイナミックな展開を確保することを意識して、様々な文化の様々な文学テキストにおける表出の中で、金持文化における労働観がどのように機能するのかを解明するように努めた。具体的には、映画、宗教、戦争といった、近代の文化や社会を扱った文学テキストが、そうした事象には必ず勤勉実直といった近代的な労働観が、国の体制を支えるものとして機能する一方、そこに生きる個人はそうした支配的な価値観とは違った文脈で生きていることを明らかにすることを示した。

Nathanael Westは1930年代の富の象徴であった映画産業の周縁で富とは無縁に暮らす人々を描き、Mark Twainは資本主義を支える労働観がキリスト教教会においては信仰の原理として広まろうとしていたことを明らかにし、同じくTwainやF. Scott Fitzgeraldは国家的事業である戦争(すなわち金持の戦争)が、個人的には(すなわち個々の労働者にとっては)大義とは無縁の特殊な体験であることを明らかにした。金持文化の文学表象研究のさらなる発展を目指して、十九世紀後半を代表することは衆目の認めるところだがわが国においては注目されることがほとんどないWilliam Dean Howells文学のそうした視点からの解明の取り組みを開始している。アメリカ文学初年度でFitzgeraldの主要作品を手がかりに金持文化を巡る議論の出発点となる基本的な仮説を確立したのを受けて、二年目は同時代の他の主要作家であるWilliam Faulkner、Ernest Hemingwayに対象を広げ、研究対象の拡大と深化を実現した。それぞれの作家を検討したことは、単に同時代の主要作家であるばかりではなくて、アメリカ合衆国の文化、文学にとって重要な要素である、南部(Faulknerの場合)およびキリスト教(Hemingwayの場合)において、本研究課題の問題意識がどのように機能するかを検証することができた。このように、初年度に達成した研究の議論の骨太の柱を前提に、前年に着手した他作家の作品への検討に本格的に入り成果も出しており、概ね順調に推進していると評価するものである。(1)研究の骨格を構築ー初年度では、なによりもまずFitzgeraldの主要作品を再読し本研究の趣旨から解明し直して、金持文化を巡る議論の出発点となる基本的な仮説を確立することを目標としていたが、それはおおむね達成された。『アメリカ文学のアリーナ』への寄稿論文「ビジネス・ロマンスは可能かーF・スコット・フィッツジェラルド文学の大衆性の意味」において展開した議論は、こうして得た知見を基礎とするものである。(刊行は平成25年度)(2)金持文化の重要な要素を解明:また上記のFitzgeraldの長編5作の分析作業の過程で、本研究が対象とする19世紀後半から20世紀初頭にかけての新しい金持文化の形成に出版・ジャーナリズムが大きな役割を果たしたことを明らかにした。今後本研究における議論を構築していく上で、重要な要素となる新たな分野を獲得したと言える。(3)議論の広がりを確保:さらに当該年度には、計画していた同時代の他作家の文学における金持文化の表象の検討を進めることができた。
「グローカル化」時代の地域経済政策とリージョナリズム

グローバルな規模の利益とローカルな地域競争力を重視する「グローカル化」の進展は,先進諸国の地域経済政策に変革を迫っている。EUでは,地域の格差是正と競争力強化という2つの目的を掲げ,リージョンを単位とした地域政策が登場した。それを受けて,2000年代の英国ではリージョナリズムが進行した。日本の道州制はリージョナリズムの一形態だが,行政の視点が重視され,経済や住民自治の視点は不十分である。本研究の目的は,英国およびEUの地域政策に見られるリージョナリズム(地域主義)と日本の道州制を比較研究することによって,地域経済政策における「グローカル化」のプロセスを経済地理学の視座から解明することである。本年度の計画に沿って以下の研究を遂行した。10月には、ベルギーのブリュッセルで開催されたEU Open Days 2010:European week of cities and regions(主催・EU地域政策総局)に同局からの招請に応じて出張し、日本と欧州の地域政策の比較に関する研究報告を行った。この研究集会には、EU政府およびEU各国の行政関係者に加え、世界各国の大学研究者が参加していたため、日本における人文地理学研究および地域政策研究の成果の海外発信に少なからず貢献したものと考える。また本研究の主たる対象地域である英国の地域政策については、同分野の研究で英国を代表する専門家であるニューカッスル大学の2名の教授(John Tomaney and Andy Pike)より、研究のレビューおよび助言を受けることができた。出張期間中には、EU地域政策総局等を訪問し、EUおよび欧州各国の地域政策に関する資料収集を収集した。収集資料および購入図書等を分析した結果、EU加盟国の東方拡大に伴って、EUの地域政策が大きな改変期を迎えていることが明らかになった。日本の道州制に関しては、平成23年2月に北海道庁を訪問し、日本でもっとも先行しているとされる北海道道州制特区の計画と現状について聴き取り調査を行った。また3月には、道州制への取組にあまり積極的とはいえない四国地方の高知県庁を訪問し、取組の進展状況について聴き取り調査を行った。なお本年度末に刊行した図書『はじめての地域学』の担当章には、本研究の成果を活用した。本年度6月には、韓国・ソウルで開催された第3回経済地理学世界大会において、本研究の中間成果として、東日本大震災が日本の地域経済や地域政策に与えた影響について発表した。同学会には、欧米英諸国だけでなく、アジア各国からも含め200名以上の研究者が参加していたことから、日本における人文地理学および地域政策研究の成果の海外発信に少なからず貢献したものと考える。また研究代表者が発表した分科会には、欧州各国の地域政策に関する発表が多く、本研究課題に関して具体的なレビューや助言が得られた。その成果は、本年度末に刊行した図書『産業立地と地域経済』の担当章に活用した。次にEUおよび英国の地域政策,さらに日本の道州制に関する資料・文献を引き続き購入した。これらを分析した結果、英国における政権交代(労働党政権から保守党・自民党連合政権へ)によって地域政策が大きく変容しており、起業主義へシフトしていることが明らかになった。日本の道州制に関しては、平成23年2月に沖縄県庁を訪問し、政府の地域主権政策および出先機関の権限委譲に関する聴き取り調査を行った。沖縄県は、その歴史的・地理的文脈から、独自の対応をとっており、単独州を目指す動きが強いことが明らかになった。3月には鹿児島県庁を訪問し、道州制に関する同県および九州地方知事会の対応に関して聴き取り調査を行ったところ、政府の地方組織の「丸ごと移管」を希望する九州地方知事会と、広域連合への一部移管を考えている政府・中央省庁の考え方の違いが明らかになった。本年度6月には、中国・北京で開催された地域科学学会世界大会(The Regional Studies Association Global Conference 2012)において、本研究の成果として、日本の地域格差および九州地域のリージョナリズムが地域経済政策に与えた影響について発表した(招待講演)。同学会には、世界各国から150名以上の研究者が参加していたことから、日本における人文地理学および地域政策研究の成果の海外発信に少なからず貢献したものと考える。また同学会では、欧州各国の地域政策に関する発表が多くなされ、本研究課題に関して具体的なレビューや助言が得られた。これらを分析した結果、英国における政権交代によって地域政策が大きく変容しつつあることが明らかになった。

その成果は大分大学経済学部地域経済研究センターの研究会で報告した。日本の道州制に関しては、九州の道州制導入にあたりシンクタンク的な役割を果たしている九州経済調査協会を平成24年11月に訪問し、セミナーに参加するとともに聴き取り調査を行った。また平成24年5月には、EUの地域政策およびリージョナリズムに造詣の深い九州大学経済学研究院の山本教授を訪問し、研究課題に対する意見交換を行った。その結果、民主党から自民党への政権交代に伴い、政府の地方組織の移管を含む道州制への取組は一時休止状態となっているため、今後とも研究継続が必要なことが明らかになった。本年度の研究計画に記載した4項目(聴き取り調査、資料収集、統計解析、成果発表)については、ほぼ予定通り実行できたことから、研究目的である地域経済政策の「グローカル化」に関する日欧比較研究が進展しているため。24年度が最終年度であるため、記入しない。「おおむね順調に進展している」ことから、研究計画の大きな変更は考えていない。日本の人文地理学の成果発表は国内志向が強いことから、本研究ではこれまで以上に成果の海外発信に努めていきたい。
ダリエ病及びヘイリーヘイリー病遺伝子の機能解析

今回の研究(平成12年度13年度)では、以下のことが解明された。(1)邦人症例を含む、40例以上のヘイリーヘイリー病家系において、yeast Golgi calcium ATPaseのヒト型遺伝子であるATP2C1の変異が検出されたため、やはりATP2C1がヘイリーヘイリー病の原因遺伝子であることが確認された。(3)培養ヒト角化細胞に50mJ/cm2のUVBを照射し、経時的に両疾患遺伝子の発現を検討したところ、両遺伝子とも照射後3時間には発現量が低下し、その後徐々に正常のレベルまで復帰した。(4)培養ヒト角化細胞の培養液中のカルシウム濃度(細胞外カルシウム濃度)を低(0.03mM)から高(1.8mM)にシフトし、経時的に両疾患遺伝子の発現を検討したところ、両遺伝子ともシフト後3時間には発現量が上昇し、その後徐々に正常のレベルまで復帰した。(5)培養ヒト角化細胞にIL-1、INF-γ、IL-6などを添加培養し、添加6時間後の両疾患遺伝子の発現を検討したところ、少なくともIL-6添加の系において両遺伝子の発現量が低下していた。即ち上記(3)(5)より、紫外線照射によりIL-6などのサイトカインのシグナルが入り、両疾患遺伝子の発現量が閾値を越えて低下し、病変が惹起されることが推測された。また上記(4)より、遺伝子発現を増加させ得る何らかの因子による治療法の可能性が考えられた。今後は両疾患遺伝子のプロモーター領域を解析し、如何なる因子により転写制御が行われているか、内的あるいは外的因子による遺伝子発現増加が可能か否か検討を行う予定である。ダリエ病(DD)とへイリーヘイリー病遺伝子のうち、本年度は特にDD遺伝子(SERCA2)の機能解析を中心に行った。まず、1)正常人皮膚を、SERCA阻害剤、またはSERCA2に対するantisense oligoを添加し培養したところ、培養開始24時間ころより表皮細胞間解離と好酸性に染色される、いわゆるdyskeratosis様変化を生じた表皮細胞が出現し、経時的にその変化は増強していった。阻害剤無添加あるいはSERCA2に対するsenseoligoを添加培養した系では、特異的変化はみられなかった。2)培養正常人表皮細胞にUVB(50mJ/cm2)を照射したところ、照射後36時間後に一過性に遺伝子発現量が低下(最低で30%まで)した。また細胞外Ca濃度を変化(0.03から1.6mMさせたところ、遺伝子発現量は濃度上昇後12時間をピータに一過性に上昇(最高約300%)した。この結果、1)ATP2A2のhemi-knock outマウスでDDの皮疹がみられなかったため、SERCA2に対するantisense oligoを添加培養した器官培養系は現在の所、唯一の実験モデルと思われた。また2)正常皮膚のSERCA2をコードする遺伝子(ATFP2A2)の発現量を低下させただけでDD様の変化がみられたことにより、DDは、(dominant negative効果ではなく遺伝子産物の絶対量の低下(haploinsufficiency)によって惹起されることが強く示唆された。さらに3)ATP2A2の発現が紫外線によって低下することより、紫外線が、夏期にDDが増悪する一因になりうると考えられた。また4)細胞外Caの変化により一過性ではあるが遺伝子発現量が増加したことより、何らかのATP2A2発現増加因子による本症の治療の可能性が考えられた。12年度は、正常ヒト器官培養系および培養正常ヒト表皮細胞を用いて、主としてダリエ病遺伝子(ATP2A2)の機能解析を行った。本年度は、ATP2A2とヘイリーヘイリー病遺伝子(ATP2C1)の発現を左右する因子を同定する目的で、種々の刺激を培養正常ヒト表皮細胞に与え、各々の遺伝子発現量の増減について検討した。

その結果、1)UVB(50ml/cm2)の照射後3時間をピークとして、両遺伝子発現は非照射に比較して約30%まで減少した。また2)培養液のカルシウム濃度(細胞外カルシウム濃度)を低(0.08mM)から高(1.9mM)にシフトしたところ、シフト後6時間をピークとして、両遺伝子発現は約300%まで上昇した。さらに、3)IL-6、IL-1、INF-γなどのサイトカインを正常ヒト表皮細胞に添加培養したところ、少なくともIL-6添加により、両遺伝子の発現が低下した。これらにより、1)両疾患がdominant negative効果ではなく、haploinsufficiency(遺伝子産物の絶対量の不足)によって惹起されること、2)紫外線が、両疾患が夏期に悪化する一因に成り得ること、3)紫外線により、IL-6などのサイトカインが表皮細胞から産生され、そのautocrine効果により両遺伝子発現が低下すること、4)カルシウムを含む何らかの因子により遺伝子発現を増加させ、両疾患を治療する可能性が考えられた。今後は、両遺伝子のプロモーター領域を詳細に解析し、転写活性部位・抑制部位について明らかにしたい。転写制御に関する情報を明らかにし、転写制御に基づく両疾患の治療法の可能性について検討したい。また転写制御部位の変異により、症状が惹起される症例の有無についても検討したい。