hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
新規視床下部神経核ＳＧＮの摂食・エネルギー代謝調節メカニズムへの関与の解明

本研究の目的は、Sagittalis Nucleus (SGN)の生体機能の解明である。SGNはホルモンの作用と協調し摂食調整に関与している可能性が高い。本研究では、SGNとその周辺領域にある受容体の中から、エストロゲンシグナルとの関連が考えられるヒスタミン受容体1(H1R)に注目した。H1Rの分布はエストロゲン受容体(ERα)の分布と一致しており、SGN周辺領域のエストロゲン感受性ニューロンのほとんどがヒスタミンへの感受性を有している事がわかった。特に視床下部腹内側核ではERαとH1Rを高発現するニューロンが確認でき、エストロゲン依存的な食欲調節へのヒスタミンシグナルの関与が強く示唆された。本研究の目的は、申請者が新たに同定した神経核、視床下部矢状核:Sagittalis Nucleus (SGN)の生体での昨日の解明である。SGNは摂食・性行動の中枢制御を行う脳領域内の位置し、女性ホルモンや摂食関連ペプチドの作用と強調し摂食パターンの調整に関与している可能性が高い。本研究の遂行によって、新規神経核SGN領域とその周辺領域における摂食関連ペプチドおよびそれらの受容体分布のマッピング(脳組織を用いた組織学的解析)を行い、新規神経核SGN領域とその周辺領域の生理機能に関する形態的基盤を築く。また、動物実験系を用いて、神経内分泌活動と摂食行動との相互作用について検証する。具体的には動物が摂取する栄養素の違いによって、摂食を制御している脳の領域がいかなる影響を受けるのか、一定期間飼育後にSGNを含む関心領域の脳組織を採取し、関連タンパク(ヒスタミン受容体、ケトン体利用酵素等)の発現量の定量解析およびmRNA発現量の定量解析を行う。これまでの申請者の研究で、SGN領域にはエストロゲン受容体α、GABAの合成酵素: GAD67,カルシウム結合タンパク:calbindinD28k、ヒスタミン受容体(H1)が発現していることを確認した。24年度には、SGNにおいて以下の摂食関連ペプチドとそれらの受容体、αMSH,コカインアンフェタミン調整転写産物、アグーチ関連タンパク、グレリン受容体、メラノコルチン4受容体の分布を免疫組織化学染色法によって確認した。なかでもSGN周辺領域におけるH1の詳細な発現分布と、エストロゲン受容体によるH1の発現調整に関する研究成果をPLOS ONEへ投稿し、受理された(印刷中)。本研究の目的は、申請者が新たに同定した神経核,視床下部矢状核: Sagittalis Nucleus (SGN)の生体での機能の解明である。SGNは摂食・性行動の中枢制御を行う脳領域内に位置し、女性ホルモンや摂食関連ペプチドの作用と協調し摂食パターンの調整に関与している可能性が高い。本研究では、新規神経核SGNの摂食制御・エネルギー代謝調整機構への関与を検証している。平成24年度に実施した主な研究内容は、SGN領域とその周辺領域における摂食関連ペプチド及びそれらの受容体分布のマッピング(脳組織を用いた組織学的解析)である。これまでの申請者の研究で、SGN領域にはエストロゲン受容体α、GABAの合成酵素:GAD67、カルシウム結合タンパク:calbindinD28k、ヒスタミン受容体(H1)が発現していることを確認した。本年度は、SGN領域において以下の摂食関連ペプチドとそれらの受容体の分布を免疫組織化学染色法によって確認し、成体ラット脳SGN領域における摂食関連ペプチドの局在を調べた。その結果、SGN領域においてはニューロペプチドY、メラニン凝集ホルモンは免疫陰性。一方、α-MSH、コカインーアンフェタミン調節転写産物、アグーチ関連蛋白、グレリン受容体、メラノコルチン4受容体は免疫陽性であった。興味深いことに、脳内での脂質系エネルギー代謝に必須であるケトン体利用酵素:CoA転移酵素(succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase: SCOT)がSGN領域およびその周辺領域に発現していることが新たに分かった。SCOTはケトン体からのエネルギー産生を担っており、睡眠中や断食時および飢餓時など、低血糖な状況下で重要な働きをもつと考えられる。中枢の満腹・空腹感の獲得や、栄養状況に応じた全身の代謝調整にも関与している可能性が見いだした。本研究では、新規神経核SGNの摂食制御・エネルギー代謝調整機構への関与の検証を行った。

平成26年度に実施した主な研究内容は、SGN領域とその周辺領域で発現することが知られている神経伝達物質の受容体の中から、エストロゲンシグナルとの関連性の見られるものの同定を試みた。神経伝達物質であるヒスタミンの受容体サブタイプ1(H1R)の分布を詳細に調べたところ、SGNおよび主要な摂食制御中枢である視床下部腹内側核および弓状核に分布していることがわかった。しかもこのH1Rの分布はエストロゲン受容体(ERα)の分布と一致しており、SGN周辺領域のエストロゲン感受性ニューロンのほとんどがヒスタミンへの感受性を有していることがわかった。特に視床下部腹内側核腹外側部ではERαとH1Rを高発現するニューロンの存在が確認でき、エストロゲン依存的な食欲調節へのヒスタミンシグナルの関与が強く示唆された。ERαとH1受容体の相互作用として、一方がもう一方の発現を調節する現象が想定できたため、卵巣を摘除したメスラットにエストロゲンを投与し、腹内側核腹外側部のH1Rに対する影響を調べたところ、投与後24時間から48時間にかけて発現量が増加することがわかった。これらの結果からヒスタミンシグナルはエストロゲンシグナルと協調して働き、摂食の中枢制御に深く関与している可能性が見いだせた。本研究結果は論文としてまとめ、PLOS ONE, (2014)vol. 9 (5), e96232として成果発表した。神経科学神経内分泌平成25年度はSGN周辺領域におけるH1の詳細な発現分布と、エストロゲン受容体によるH1の発現調整に関する検証を深めることが出来、研究成果をまとめてPLOS ONEへ掲載することが出来た"Estrogenicregulation of histamine receptor subtype H1 expression in the ventromedial nucleus of thehypothalamus in female rats" Mori. et al. 2014, PLOS ONE(印刷中)。エストロゲンによるヒスタミン受容体の発現調整機構はこれまでに報告がなく、本研究によって初めて明らかにされた。本発現調整機構は、SGN周辺の脳領域で顕著に観察され、性ホルモンの変化に随伴する雌の性行動発現や摂食の中枢制御に深く関与している可能性が示唆された。現在SGNを中心とした脳領域におけるエストロゲンシグナルおよびヒスタミンシグナルと、摂食行動の関連を、生体観察および組織学的解析を用いて検証を進めている。動物実験では、動物にカロリーや栄養素の異なる特殊飼料を与えて飼育し、摂食による脳へのフィードバック作用を検証するために、特殊飼料による飼育を開始している。摂取するの栄養素の違いによって、脳がいかなる影響を受けるのか、形態的変化を捉えるために関連タンパクの発現量の定量解析およびmRNA発現量の定量解析の予備実験を開始している。24年度は、SGN領域およびその周辺領域における摂食関連ペプチド類およびそれらの受容体の局在について、免疫組織化学染色法を用いて十分な検証を行うことができた。とくに脳内での脂質系エネルギー代謝に必須であるケトン体利用
都市における戦争災害の集合的未来に関する比較歴史社会学的研究

本年度は、都市における戦争災害の集合的未来を比較分析するための本研究全体の枠組みを再検討するとともに、本研究の中心的な調査研究を進めた。特に本年度進められた調査研究は、次の5点である。第一に、前年度に引き続き、本研究全体の枠組みとなる未来に関する社会学的な記述分析の枠組みについて再検討した。特に、未来論と社会調査論に関する海外の研究動向について検討した。第二に、前年度に引き続き、第二次世界大戦期における東京の民間防衛に関する資料の収集・整理・分析を進めた。特に、申請者がこれまで進めてきた日本の戦争災害に関する研究の中で、国立国会図書館・国立公文書館・東京都公文書館において収集された東京の民間防衛に関する資料を整理・分析する作業を進めた。第三に、第二次世界大戦期および冷戦期におけるニューヨークの民間防衛に関する資料の収集・整理・分析を進めた。特に、前年度、ニューヨーク市歴史協会・ニューヨーク市立図書館・ニューヨーク市公文書館において収集されたニューヨークの民間防衛に関する資料を整理・分析する作業を進めた。第四に、東京においてフィールドワークを行い、上記調査で得られた資料に基づきながら、現地調査を進めた。特に、歴史資料内に記されている場所を歩きながら、防空壕などを中心に第二次世界大戦期につくられた民間防衛体制の痕跡に関する調査を進めた。第五に、以上の調査で得られた資料を整理・分析するとともに、これまで進めてきた日本の戦争災害に関する調査で得られた資料と重ね合わせ、都市における戦争災害の集合的記憶と集合的未来の関係について検討した。そして、調査で得られた資料全体を整理するとともに現時点での暫定的な分析を進め、その成果の一部を学会で報告するとともに論文として学会誌に投稿する準備を進めた。3年間の研究計画の2年目にあたる本年度は、計画していた通り、本研究の中心的な調査研究を進めることが出来た。その内容として、次の5点が挙げられる。第一に、前年度に引き続き、社会の中で予期される戦争災害について研究するための枠組みの検討として、未来に関する社会学的な研究の枠組みについて検討した。本年度は特に、未来論と社会調査論に関する海外の研究動向について取り上げ、社会学はいかに未来を記述分析することができるのかについて検討した。第二に、前年度に引き続き、第二次世界大戦期における東京の民間防衛に関する調査として、歴史資料の収集・整理・分析を行った。それによって、東京の民間防衛の体制がつくられる中で、いかに未来の戦争災害が予期されていたのかについて検討した。第三に、前年度に引き続き、第二次世界大戦期および冷戦期におけるニューヨークの民間防衛に関する調査として、歴史資料の収集・整理・分析を行った。それによって、ニューヨークの民間防衛の体制がつくられる中で、いかに未来の戦争災害が予期されていたのかについて検討した。第四に、民間防衛に関する現地調査として、東京においてフィールドワーク調査を行った。それによって、予期される未来の戦争災害に対して都市の空間はいかに対応しようとしていたのかについて検討するとともに、そうした民間防衛の痕跡が現在いかに残されているのかについて検討した。第五に、以上の調査で得られた資料を集合的未来の観点から検討するとともに、これまで進めてきた日本の戦争災害に関する調査で得られた資料と重ね合わせ、都市における戦争災害の集合的記憶と集合的未来の関係について検討した。そして、調査で得られた資料全体をとりまとめながらその分析を進め、成果の一部を学会で報告するとともに学会誌に投稿する論文の準備を進めた。以上の点から、本研究は、おおむね順調に進展していると考えられる。今後(3年計画の3年目)は、1・2年目に進めた調査研究の成果を踏まえて、本研究全体の取りまとめを進めていく。具体的には、次の5点において調査研究を進めることを予定している。第一に、都市における未来の戦争災害を比較分析するための枠組みの再検討として、時間論と社会調査論に関する海外の研究動向を検討する。3年目は特に、1・2年目の調査で得られた具体的な資料をもとに、集合的未来を分析する手法について再検討する。第二に、2年目に引き続き、第二次世界大戦期における東京の民間防衛に関する調査として、歴史資料の収集・整理・分析を進める。3年目は特に、東京の各文書館において調査を進めるとともに、それによって得られた資料の整理・分析を進める。第三に、2年目に引き続き、第二次世界大戦期および冷戦期におけるニューヨークの民間防衛に関する調査として、歴史資料の収集・整理・分析を進める。3年目は特に、1年目にニューヨークの各文書館において行った調査で得られた資料の整理・分析を進める。第四に、東京において民間防衛に関するフィールドワーク調査を進める。3年目は特に、歴史資料に記された場所を訪れるとともに、そこに残されている民間防衛の痕跡に関する調査を進める。また、必要に応じて、東京・ニューヨーク以外の地域において民間防衛に関するフィールドワーク調査を進める。第五に、以上の調査で得られた資料を整理・分析するとともに、これまで進めてきた日本の戦争災害に関する調査で得られた資料と重ね合わせ、都市における戦争災害の集合的記憶と集合的未来の関係について検討する。そして、調査資料全体の分析を進めながら、その成果を学会で報告するとともに学会誌に論文を投稿する。3年目は特に、2つの都市における戦争災害の集合的未来の差異についての詳細な分析を進め、随時学会発表および論文投稿を行う予定である。平成29年度は、都市における戦争災害の集合的未来を比較分析するための本研究全体の枠組みについて再検討するとともに、本研究の中心的な調査研究を進めた。特に本年度進めた調査研究は、次の5点である。

第一に、本研究全体の枠組みとなる未来に関する社会学的な研究の枠組みについて再検討した。特に、集合的未来論に関する先行研究を中心に、未来に関する社会学的な記述分析の枠組みについての検討を行うとともに、社会調査論に関する先行研究を中心に、未来に関する調査の手法についての検討を行った。第二に、第二次世界大戦期における東京の民間防衛に関する資料の整理・分析を進めた。特に、研究代表者がこれまで進めてきた日本の戦争災害に関する研究の中で、国立国会図書館および東京都公文書館において収集された東京の民間防衛に関する資料を整理・分析する作業を進めた。第三に、第二次世界大戦期および冷戦期におけるニューヨークの民間防衛に関する資料の収集・整理・分析を進めた。特に、ニューヨーク市立図書館およびニューヨーク市公文書館を中心に調査を行い、ニューヨークの民間防衛に関する資料を収集・整理・分析する作業を進めた。第四に、ニューヨークにおいてフィールドワークを行い、上記の調査で得られた資料に基づきながら、現地調査を進めた。特に、歴史資料に記されている場所を歩きながら、核シェルターなどを中心に第二次世界大戦期および冷戦期につくられた民間防衛体制の痕跡に関する調査を進めた。第五に、以上の調査で得られた資料を整理・分析するとともに、これまで進めてきた日本の戦争災害に関する調査で得られた資料と重ね合わせ、都市における戦争災害の集合的記憶と集合的未来の関係性について検討した。以上の調査で得られた資料を整理するとともに現時点での暫定的な分析を進め、その成果の一部を学会で報告するとともに論文として学会誌に投稿する準備を進めた。3年間の研究計画の1年目にあたる平成29年度は、計画していた通り、本研究の中心的な調査研究を進めることが出来た。その内容として、次の5点が挙げられる。第一に、社会の中で予期される戦争災害について研究するための枠組みの検討として、未来に関する社会学的な研究の枠組みについて検討した。特に、近年集合的記憶論との関係で論じられている集合的未来論について取り上げ、社会学はいかに未来について記述分析することが出来るのかについて検討した。第二に、第二次世界大戦期における東京の民間防衛に関する調査として、歴史資料の整理・分析を行った。それによって、東京の民間防衛の体制がつくられる中で、いかに未来の戦争災害が予期されていたのかについて検討した。第三に、第二次世界大戦期および冷戦期におけるニューヨークの民間防衛に関する調査として、歴史資料の収集・整理・分析を行った。それによって、ニューヨークの民間防衛の体制がつくられる中で、いかに未来の戦争災害が予期されていたのかについて検討した。第四に、民間防衛に関する現地調査として、ニューヨークにおいてフィールドワークを行った。
非可換特殊函数の表現論と双対性

非可換変数の特殊函数論という視点は,古典的不変式論とその現代版である双対性(dual pair)の,深い理解のために設定した枠組みであるが,その基礎は表現論である.本研究は,この特殊函数論,不変式論,表現論という,互いに連関する立場を,非可換性のもと,新たな光を投げかけるべく計画された.ここで,普遍包絡環の中心とその表現というCapelli恒等式が,研究の中心に置かれるが,非可換性によって生じる「可換理論」とのズレが,非可換特殊函数という新たな局面を産み出しているという認識の下,可換世界の背後にも非可換の影があるという現象について,考察を深めた.特に,究極のCapelli型恒等式の定式化を,非可換指標公式と見なし,そのために非可換成分の行列要素の扱いと,誘導という概念の一般仮,記号的方法,母函数の方法を融合するというプログラムを実行に移した.それはまた完成してはいないが,Capelli型恒等式に対していくつもの成果をあげた.その一つは五角数公式を無限サイズの跡等式として捉える視点が,実はq-超幾何級数の和公式でもあるという発見で,これはいままで知られていなかった,表現論と不変式論のつながりを無限次元を通じて見出す手掛かりとなるであろう.また非可換性を扱うに適切な形式変数の環の発見(伊藤稔)は上記の計画を大きく推進させた.非可換変数の特殊函数論という視点は,古典的不変式論とその現代版である双対性(dual pair)の,深い理解のために設定した枠組みであるが,その基礎は表現論である.本研究は,この特殊函数論,不変式論,表現論という,互いに連関する立場を,非可換性のもと,新たな光を投げかけるべく計画された.ここで,普遍包絡環の中心とその表現というCapelli恒等式が,研究の中心に置かれるが,非可換性によって生じる「可換理論」とのズレが,非可換特殊函数という新たな局面を産み出しているという認識の下,可換世界の背後にも非可換の影があるという現象について,考察を深めた.特に,究極のCapelli型恒等式の定式化を,非可換指標公式と見なし,そのために非可換成分の行列要素の扱いと,誘導という概念の一般仮,記号的方法,母函数の方法を融合するというプログラムを実行に移した.それはまた完成してはいないが,Capelli型恒等式に対していくつもの成果をあげた.その一つは五角数公式を無限サイズの跡等式として捉える視点が,実はq-超幾何級数の和公式でもあるという発見で,これはいままで知られていなかった,表現論と不変式論のつながりを無限次元を通じて見出す手掛かりとなるであろう.また非可換性を扱うに適切な形式変数の環の発見(伊藤稔)は上記の計画を大きく推進させた.可換変数で既に知られている特殊函数,特殊多項式が非可換変数においても整合的な類似物を持っていることが観察されるが,それがどのような背後世界を形作っているかという問題について,とくに不変式と表現論の立場から,Lie環の普遍包絡環と微分作用素環を主な材料として考察することが,本研究の目的であった.これはdual pair理論とCapelli恒等式を導きの糸として非可換性を単なる一般化ではなく,具体的な問題として扱う点が主眼である.即ち,表現の行列要素として現われる古典的で典型的な特殊函数を,その成分を微分作用素として考えることによってCapelli恒等式等の解釈をなし,正しい一般化の方向を探るのである.その方向で,本年度は「誘導」とtransferの一般化について,定式化をすすめ,Wreath積の重要性を認識し,或る程度核心をついた「誘導概念の一般化」に至った.ここにはdual pairの原始型というべき双対性が潜んでいる.また,Painleve方程式のBaecklund変換として現われる双有理変換もこの枠で捉えられることもわかる.また,超幾何微分方程式の解となる多項式がSL_2の形式的普遍被覆exp(sl_2)のGauss分解と密接に関係すること,及びその表現論的背景にはoscillator表現のテンソル積の実現というdual pairの基礎的事実があることが判り,次第に研究のプログラムが実現しつつあることが確認できた.このGauss分解は,上記のPainleve方程式のBaecklund変換とも密接に関係する.非可換性の意味からは,ソリトンの佐藤理論として知られる,無限次元Grassmann多様体での定式化が,dual pair理論と明快な関係をもつか否かは,興味があるところであるが,それについての手掛かりが,このようなところから得られる可能性がでてきたと言える.可換変数で既に知られている特殊函数,特殊多項式が非可換変数においても整合的な類似物を持っていることが観察されるが,それがどのような背後世界を形作っているかという問題について,とくに不変式と表現論の立場から,Lie環の普遍包絡環と微分作用素環を主な材料として考察することが,本研究の目的であった.これはdual pair理論とCapelli恒等式を導きの糸として非可換性を単なる一般化ではなく,具体的な問題として扱う点が主眼である.即ち,表現の行列要素として現われる古典的で典型的な特殊函数を,その成分を微分作用素として考えることによってCapelli恒等式等の解釈をなし,正しい一般化の方向を探るのである.

これに関して数理解析研究所における研究会「Capelli恒等式の新局面」(2005.9.5_9.9)を主催し,多くの成果を得た.非可換版の不変式を扱う上で,必要な道具が揃ってきている現状と,超幾何微分方程式の解となる多項式がSL_2の形式的普遍被覆exp(sl_2)のGauss分解と密接に関係すること,及びその表現論的背景にはoscillator表現のテンソル積の実現というdual pairの基礎的事実があることが判り,次第に研究のプログラムが実現しつつあることが確認できた.また,Painleve方程式のBaecklund変換として現われる双有理変換もこの枠で捉えられることもわかる.このGauss分解は,上記のPainleve方程式のBaecklund変換とも密接に関係する.非可換性の意味からは,ソリトンの佐藤理論として知られる,無限次元Grassmann多様体での定式化が,dual pair理論と明快な関係をもつか否かは,興味があるところであるが,それについての手掛かりが,このようなところから得られる可能性がでてきたと言える.可換変数で既に知られている特殊函数、特殊多項式が非可換変数においても、整合的な類似物をもっていることが或る場合に観察されるが、それがどのような背後世界を形作っているかという問題について、特に不変式論と表現論の立場から、Lie環の普遍包絡環と微分作用素環を主な材料として考察することが、本研究の主目的であった。これはdual pair理論とCapelli恒等式を導きの糸として、非可換性を単なる一般化ではなく、具体的な問題を扱うところに重点が置かれる。即ち、表現の行列要素として現われる、古典的で典型的な特殊函数を、その成分を微分作用素で置き換えることにより生ずるものとして、Capelli恒等式を解釈し、正しい一般化の方向を探るのである。これに関して、特に古典的な不変式論における中心思想であった、記号的方法(symbolic method)を非可換な不変式論の枠組みに再生し、dual pair理論とのつながりにおいて、非可換な特殊函数とくに超幾何型函数及び二項型多項式が、なぜ現われるかについて考察を深めた。ここにおいて可換変数において成り立つ特別な和公式と非可換変数で、その関係式を成り立たせている基本関係のつながりが、特に興味深いものとして浮き彫りになってくる。たとえば非可換変数で、積の順序を換えるDarboux変換が超幾何型級数の和公式に対応することがある。これはまた形式的指数函数を用いて、非可換多項定理を出すことにも関係して生じたことだが、それ以上に、この非可換世界での興味深い対象をいろいろと内包しており、期待した以上に豊かな世界であることが次第に明らかになってきた。特にこの最後の部分は、分担者との議論において見えてきたものであり、本研究の体制のすぐれた点を示していると実感した。今後もその方向で、研究をすすめる大きな原動力が相られたと思う。可換変数で知られている特殊函数,特殊多項式が,非可換変数の枠組みに於いても自然に現われるという背後世界の探求が本研究の目的であった.特に不変式論と表現論を,普遍包絡環と不変微分作用環の見地から,すなわち,Capelli問題とdual pairを中心に,具体的問題として扱うことで,単なる一般化ではなく,古典的な問題をも包括する新たな視点が得られる.
分岐年代推定に関わる諸問題

ダチョウなど古顎類鳥類はゴンドワナ大陸起源だと考えられてきた。われわれはマダガスカルの巨大絶滅鳥類エピオルニスの古代DNA解析を行い、これまで蓄積されてきた古顎類のDNAデータとあわせて系統・分岐年代解析をした結果、従来とは違った仮説を得た。リトルニスという古顎類の古い化石が北半球で見つかっているが、われわれの分子系統樹の枠組みに当てはめると、古顎類系統樹の根元に位置づけられる。このことから、北半球で進化した古顎類が、北米から南米に渡り、当時陸続きであった南極、オーストラリアに渡ったと考えられる。その後、これらの大陸とは分離していたマダガスカルやニュージーランドにも海を越えて渡った。当該研究を開始した頃、Science誌にO'Leary論文が発表された(2013年2月8日)。この論文では、真獣類進化の年代に関して、化石証拠とDNA配列データを統合した大規模な解析が行われた。O'Learyら研究は当該研究と深く関わるので、まずこの論文の詳しい検討を行った。彼らの研究で最も重要な点は、膨大な化石証拠をもとに年代に関する制約を与えたことである。しかし特定の系統に属する最古の化石年代をもって、その系統が分岐した年代と見なしているために、分岐年代が実際よりも若い年代に偏っていることが明らかになった。この点を考慮して、彼らのDNA配列データを解析しなおすと、分岐年代が彼らの推定値よりもかなり古くなることが分かった。真獣類463種のミトコンドリア・ゲノムのデータを収集して系統樹推定を行った。ミトコンドリアのデータから系統樹推定すると、核遺伝子によるものとしばしば食い違うことが指摘されていたが、タクソン・サンプリングの密度を高くすると、そのような食い違いの多くが解消することが示された。これまでの食い違いの多くは、タクソン・サンプリングの密度が低いためだと考えられる(Wu et al.論文投稿中)。このデータを用いて、あらたに得られた系統樹上の分岐年代推定を行った。推定の偏りを解消するために、ミトコンドリア・ゲノムから年代推定を行う際の、分岐年代の事前分布の与え方を検討した。化石証拠から系統樹上のいくつかの分岐に対して事前分布として制約を与えるわけであるが、個々の証拠を検討した。その際O'Learyらの研究成果も参考にした。制約はsoft-boundとして与えるので、得られた分岐年代が化石証拠と矛盾することがあるが、その際は化石証拠の再検討を行う。このような作業を繰り返すことによって、解析の信頼性を高めていくことができるが、現在その繰り返し作業の途中である。ミトコンドリアのデータによる系統樹推定には、モデルのミススペシフィケーションによる間違いがよく見られる。真獣類の系統進化についての解析を行うことにより、推定の偏りは種サンプリング密度を高めることによってある程度克服できることを示した。この問題は次の分岐年代推定でも重要である。古顎類の系統進化を研究した。現生古顎類はゴンドワナ大陸由来の地域に生息し、シギダチョウ以外は飛べないため、ゴンドワナ大陸の分裂とともに種分化してきたものであると考えられてきた。この考えの成否判定には、分岐の順番と年代を正しく推定することが不可欠である。ところが従来の研究では、推定分岐年代が解析の際の仮定に大きく左右され、その信頼性に疑問が持たれた。現在まで生き残った古顎類の系統は限られており、人類によって最近絶滅に追いやられた古顎類を含めた解析を行うことは、種のサンプリング密度を高めるという点からも重要である。2,000年前以降に絶滅したマダガスカルのエピオルニス科2種(エピオルニスとムレロルニス)のゲノムを古代DNAの手法で解析した。ミトコンドリア・ゲノムのほぼ全長配列と多数の核遺伝子である。ベイズ法による年代推定法を用い、化石証拠から年代の事前分布を与えた上で、尤度を介して事後分布を計算した。事前分布には強い根拠がないことが多いが、恣意的に与えた事前分布が事後分布に強く影響を与えるようでは困る。われわれの解析では種のサンプリング密度を高め、更に配列データを長くした結果、事後分布があまり事前分布に依らなくなり、ロバストな推定が得られた。古顎類の多様化はゴンドワナ大陸の分裂よりも新しい時代に起ったものであり、北方のローラシア大陸で進化した古顎類の祖先が、ゴンドワナに移住した可能性が高いことが示された。植物進化の時間スケールを把握するため、Camellia属のサンプリングを行ない、DNA解析を行った。本研究の目的は、分岐年代推定の信頼できる方法を確立することである。現生の古顎類鳥類はすべて南半球に分布するため、ゴンドワナ超大陸起源と考えられていた。ここでは頑健な分岐年代推定が必須だが、そのために密なtaxon samplingが重要だ。しかし古顎類は起源が古い割に現生系統が少ないために、絶滅した系統も含めた解析が望まれる。我々は、完新世に絶滅したマダガスカルのエピオルニス科2属の古代DNA解析を行い、ミトコンドリアゲノムの全塩基配列と核ゲノムの約74,000bpの配列決定を行い、現生種データと併せて解析し、従来の定説を覆す結果を得た。古顎類進化がゴンドワナ超大陸の分断とあわせて進んできたという従来の説が成り立つためには、我々の得た分岐年代は若過ぎる。Prumら(2015)は鳥類全体のTime-treeを発表したが、分岐年代推定に関しては我々のと多くの点で矛盾する。

外群のとり方で彼らの解析には致命的な欠陥があるが、我々の推定値はcalibrationのとり方に依存しない頑健なものであることが示された。リトルニスという初期の古顎類化石が北半球で見つかっているが、収斂進化の影響を受けない形態形質を解析した結果、これが古顎類系統樹の根元から由来していることが分かった。また現生種のなかでダチョウが根元から派生していることを考慮すると、興味深い可能性が浮上した。ダチョウは現在はアフリカに限られるが、かつてはユーラシアにも分布していた。これらのことから、古顎類はもともと北半球で進化したものが、北米から南米に渡り、当時陸続きであった南極、オーストラリアへと分布を広げた可能性が高い。二ホンツキノワグマはアジアクロクマの一亜種であるが、アジアクロクマの亜種間の進化やその時間スケールに関しては不明なことが多かった。我々はミトコンドリアゲノムの解析により、二ホンツキノワグマの進化についての新たな知見を得た。ダチョウなど古顎類鳥類はゴンドワナ大陸起源だと考えられてきた。われわれはマダガスカルの巨大絶滅鳥類エピオルニスの古代DNA解析を行い、これまで蓄積されてきた古顎類のDNAデータとあわせて系統・分岐年代解析をした結果、従来とは違った仮説を得た。リトルニスという古顎類の古い化石が北半球で見つかっているが、われわれの分子系統樹の枠組みに当てはめると、古顎類系統樹の根元に位置づけられる。このことから、北半球で進化した古顎類が、北米から南米に渡り、当時陸続きであった南極、オーストラリアに渡ったと考えられる。その後、これらの大陸とは分離していたマダガスカルやニュージーランドにも海を越えて渡った。マダガスカルのエピオルニスは2,000年前以降に絶滅した古顎類であり、最近の古代DNA解析の対象としてはそれほど古いものではない。しかしマダガスカルの高温多湿の環境下に置かれていたために、DNAの劣化が進んでおり、これまでゲノム規模の解析は不可能だと考えられていた。ところが、最新の古代DNA技術を習得した国立極地研究所の瀬川博士の協力とゲノム支援のサポートを得ることができたために、そこで得られたデータを用いることにより当該研究も計画以上に進展した。分子系統学前年度の古顎類ゲノム解析により、エピオルニスなど最近になって絶滅した種を含む現生古顎類全体のロバストな系統樹が得られた。しかし、古顎類進化の全貌を把握するには、進化の初期に絶滅した化石種を含む解析が必要であり、形態データを含めた解析も重要である。ただし、形態レベルでは収斂進化が頻繁に起っているので、系統関係を知るためには、収斂しやすい形質を解析から除くことが考えられる。形態形質データのなかで、分子系統樹を再現するものだけを選び出し、そのような形質について化石種を含めた解析を行なう。更に、系統樹上の共通祖先の形態を推定することは、進化がどのように進んできたかを把握する上で重要であり、そのための方法を開発する。このように形態データと分子データを統合した解析は、化石種を含めて進化の時間スケールを知る上で重要である。前年度サンプルしたCamellia属の解析を進め、植物進化の時間スケールを把握する。系統樹は生物進化に関するあらゆる議論の出発点であり、分子系統樹推定法は系統樹を再構築するための基本的な技術である。
数学教育の視点からみた物理教育における教材開発の研究

最近、高等学校、大学の教育過程において、学生・生徒の「物理ばなれ」の現象が次第に顕著になりつつある。この打開策として「文科のための物理」とか「数式を使わない物理」というキャッチフレーズのもとでの教育改善の試行がいくつも見られるが、それらが物理教育推進のために十分な効果を挙げているとも、またその方向が唯一のものとも思われない。その意味で、現行の高等学校の数学の教科書における物理の学習内容と物理の教科書における数学に関係する学習内容を調べ、互いの関係を明らかにし、その結果もっと積極的に、物理において微積をはじめとする数学の内容を取り入れた教材を用いるべきだと考えた。また、コンピュータが現在の社会生活の、いずれの分野においてもその分野の進歩発展と深くかかわりを持つにつれて、数学的思考の有用性やその学習の必要性の認識は急速に深まってきている。そこで、物理の中で微分や積分の考え方を意識的にもたせるための工夫として、作業学習教材による工夫、コンピュータのシミレーション教材による工夫、数式上による工夫を検討し教材を開発した。このなかには、自作のソフトのほかに、表計算やグラフ作成用などの市販のソフトウェアを有効に利用することも考えている。また、現象の理解において、数学的処理による精密な理論的理解を求めることにより、かえってその本質に直線的にせまりたいと思う。CAI教材としては、物理の問題を解決するときに必要な、多段階的技法群を明確にし、これを用いメニュー形式で技法を選択し、個別学習を行う方式を開発し、7本のソフトウェアを作成し、高等学校で試行を行った。これは解法技法を学ぶためのCAIで、このなかで情報処理活動や数学的処理、モデルの携繁、吟味、極限や近〓など数学的考え方をはじめ多角的に一つの問題を処理する手法を用いている。最近,高等学校,大学の教育課程において,学生・生徒の「物理ばなれ」の現象が次第に顕著になりつつある.この打開策として「文化のための物理」とか「数式を使わない物理」というキャッチフレーズのもとでの教育改善の試行がいくつも見られるが,それらが物理教育推進のために十分な効果を挙げているとも,またその方向が唯一のものとも思われない.しかも,コンピューターが現在の社会生活の,いずれの分野においてもその分野の進歩発展と深くかかわりを持つにつれて,数学的思考の有用性やその学習の必要性の認識は急速に深まってきた.そこで,物理教育においても数学の特質を最大限に追求活用し,数学的処理による精密な理論的理解を求めることにより,かえってその本質に直線的にせまり,また科学の深みと面白味と理論的華麗さを明らかにして,学習意欲の向上をはかりたい.以上の目的のため,本年度は岐阜大学教育学部カリキュラム開発研究センターの教材データベースを利用しながら,物理教材のうち,波動・相対運動など数本のCAIソフトを作成し,順次,岐阜県下の高等学校で試行を行った.この中で特に数式処理(式の単純化・媒介変数の導入・数学公式集の利用)や,解法・解の吟味・条件の吟味,また極限の考えを用いて,与えられた条件のみならず,例外的条件へのあてはめ,近似の利用で,省略項の効果や,それを無視できない条件等を考えることを重視した.試行結果の解析は現在継続中である.数学教育と物理教育が、それぞればらばらに行われていることは双方にとって不幸である。数学教育と物理教育が近づき、融合をはかり、新たな教材を開発することで、物理教育の推進をはかりたいと考える。また、コンピュータが現在の社会生活の、いずれの分野においてもその分野の進歩発展と深くかかわりをもつにつれて、数学的思考の有用性やその学習の必要性の認識は急速に深まってきている。

そこで、微分や積分の考え方を意識的にもたせるための工夫として、作業学習教材による工夫、コンピュータのシミュレーション教材による工夫、数式上による工夫を検討し教材を開発した。このなかには、自作のソフトのほかに、表計算やグラフ作成用などの市販のソフトウェアを有効に利用することを考えている。CAI教材としては、物理の問題を解決するときに必要な、多段階的技法群を明確にし、これを用いメニュー形式で技法を選択し、個別学習を行う方式を開発し、7本のソフトウェアを作成し、高等学校で試行を行った。これは、この問題を解くためのCAIではなく、解法技法を学ぶためのCAIで、物理の全分野を対象としている。このなかで、情報処理活動や数学的処理、モデルの構築、吟味、極限や近似など数学的考え方をはじめ多角的に一つの問題を処理する手法を用いている。
精子幹細胞のニッシェへのホーミングに関わる分子機構の解明

精子幹細胞は血液系幹細胞と同様に、別個体に移植すると自らのニッシェにホーミングし、その組織を再構築できる。研究代表者らはこれまで精子幹細胞の機能解析を行ってきたが、2003年にマウスの精子幹細胞の長期培養系を独自に確立し、これをGermline Stem(GS)細胞と命名した。18年度の研究ではこのGS細胞培養系を用いて、アデノウイルスにより遺伝子操作を行い、conditional knockoutマウスを用いてニッシェに関与する遺伝子をアッセイする方法を確立した。この方法はrecombinationによりbeta-galactosidaseを発現するROSA26-Creレポーターマウスにより精巣細胞を採取し、これにCreを発現するアデノウイルスベクター(AxCANCre)を導入し、幹細胞に感染すればROSA26のプロモーターは精子形成の過程で活性であるため、beta-galactosidaseを発現するというものである。19年度の研究ではこのアッセイ系をもちいてホーミング関連遺伝子のスクリーニングを行った。血液系幹細胞でホーミング関連遺伝子として示唆されている分子群(CXCR-4,c-Kit/SCF,E-cadherinなど)を中心にconditional knockoutマウスからGS細胞を樹立した。さらに上記のアデノウイルスの系を用いて試験管内でCre recombinationによりホモ変異の細胞を誘導して、この細胞を精巣に移植することによりホーミングへの影響を観察した。移植には内因性の精子形成の欠損しているWマウスを用いた。移植後約三ヶ月でホストマウスの精巣を摘出し、LacZ染色を行った結果、一部の分子についてホモ変異GS細胞は野生型に比し顕著にコロニー形成が低下することが分かった。研究代表者らは2003年に精子形成の源である精子幹細胞の長期培養に成功し、これをGermline stem(GS)細胞と名付けた。本研究の目的は精子幹細胞のニッシェへのホーミングに関与する分子を同定することである。18年度の研究ではGS細胞の表面分子をマイクロアレイとシグナルシークエンストラップ法で同定し、ホーミングに関与する候補分子を新たに同定し、変異マウスや中和抗体を利用してアッセイした。解析の結果、(1)基底膜との接着に必要なIntegrin、(2)血液幹細胞にも発現し、始原生殖細胞の遊走にも関与しているCXCR-4(SDF-1のリセプター)、(3)セルトリ細胞に発現するSCFの受容体であるc-kit(4)血液幹細胞にも発現しているCD44,(5)E-cadherinなどがGS細胞に発現していることを認め、ケモタキシスアッセイを行い、GS細胞の遊走の効率を判定したが、有意な差は認められなかった。次に中和抗体や阻害剤を用いてGS細胞もしくは精巣細胞の精細管への移植時に同時にco-injectionを行ったが、移植効率に有意な差は認められなかった。研究代表者らは液性因子や中和抗体・阻害剤が拡散したため安定した効果が得られない可能性が高いと考えた。分子の関与を的確に評価するため遺伝子ノックアウトマウスを用いた解析が必要であるため、in vitroでCreによるrecombinationを促す実験系の確立を目指した。ROSA26-Creレポーターマウスより精巣細胞を採取し、これにCreを発現するアデノウイルスベクター(AxCANCre)を導入した後、精巣へ移植したところ、3ヶ月後にLacZを発現するコロニーの形成が見られた。またサザンブロットによりrecombinationがさらに3世代にわたって伝達されていることが分かった。
流体力学における自由表面問題の数値解析の高精度化と映像化に関する研究

本研究では,自由表面を有する粘性流体の2次元動的挙動の数値解析のための有限要素法を用いた新しい手法の開発とそれを用いた応用解析を行った.以下,項目ごとに研究の概要をまとめる.自由表面流れ現象の新しいモデル化の考案これまで自由表面を有する液体の流れの数値解析は,液体の占める領域のみを解析領域とし,自由表面という移動境界を含む移動境界問題として定式化されてきた.しかし,自由表面の移動と変形に伴う解析領域の形状変化を考慮しながら計算を進めることは計算プログラムが複雑になってしまい,安定な計算を達成することが難しかった.そこで本研究では,液体領域のみならず隣接する気体領域も解析領域の一部とすることにより,自由表面問題を気液2相流体の流れ問題として取り扱う方法を考案した.この方法によれば,自由表面は気液間の密度の不連続線として表現される.この方法では,計算の際に自由表面という移動境界を取り扱う必要がないため,計算アルゴリズムやプログラムが単純になり,安定な計算が可能となる.この新しい考え方を多相VOF法と名付けた.多相VOF法を有限要素法と組み合わせることにより,汎用性の高い解析手法を構築することができた.2.移流方程式の高精度解析法の考案領域内の密度分布の時間変化は,密度ρに関する移流方程式∂ρ/∂t+u・∇ρ=0を時間を進めながら解くことにより得られる.このような移流方程式の有限要素解法としては,SU/PG法やTaylor-Galerkin法が知られているが,人工拡散の影響が強く満足のいく計算結果は得られないことがわかった.そこで本研究では特性曲線法を応用した新しい解法を考案した.ベンチマーク問題による検討の結果,この新しい解法はSU/PG法やTaylor-Galerkin法よりも人工拡散の影響が少なく,計算精度も高いことが確認された.応用解析による検証多相VOF法と有限要素法を組み合わせた新しい解析手法を,(1)インクジェットプリンタのノズルから吐出されたインク液滴の挙動解析,(2)粘性突起の成長現象の数値シミュレーション,(3)流体不安定現象の数値シミュレーションに応用した.その結果,本方法が実用解法として十分な能力を有することを確認した.本研究では,自由表面を有する粘性流体の2次元動的挙動の数値解析のための有限要素法を用いた新しい手法の開発とそれを用いた応用解析を行った.以下,項目ごとに研究の概要をまとめる.自由表面流れ現象の新しいモデル化の考案これまで自由表面を有する液体の流れの数値解析は,液体の占める領域のみを解析領域とし,自由表面という移動境界を含む移動境界問題として定式化されてきた.しかし,自由表面の移動と変形に伴う解析領域の形状変化を考慮しながら計算を進めることは計算プログラムが複雑になってしまい,安定な計算を達成することが難しかった.そこで本研究では,液体領域のみならず隣接する気体領域も解析領域の一部とすることにより,自由表面問題を気液2相流体の流れ問題として取り扱う方法を考案した.この方法によれば,自由表面は気液間の密度の不連続線として表現される.この方法では,計算の際に自由表面という移動境界を取り扱う必要がないため,計算アルゴリズムやプログラムが単純になり,安定な計算が可能となる.この新しい考え方を多相VOF法と名付けた.多相VOF法を有限要素法と組み合わせることにより,汎用性の高い解析手法を構築することができた.2.移流方程式の高精度解析法の考案領域内の密度分布の時間変化は,密度ρに関する移流方程式∂ρ/∂t+u・∇ρ=0を時間を進めながら解くことにより得られる.このような移流方程式の有限要素解法としては,SU/PG法やTaylor-Galerkin法が知られているが,人工拡散の影響が強く満足のいく計算結果は得られないことがわかった.そこで本研究では特性曲線法を応用した新しい解法を考案した.ベンチマーク問題による検討の結果,この新しい解法はSU/PG法やTaylor-Galerkin法よりも人工拡散の影響が少なく,計算精度も高いことが確認された.応用解析による検証多相VOF法と有限要素法を組み合わせた新しい解析手法を,(1)インクジェットプリンタのノズルから吐出されたインク液滴の挙動解析,(2)粘性突起の成長現象の数値シミュレーション,(3)流体不安定現象の数値シミュレーションに応用した.その結果,本方法が実用解法として十分な能力を有することを確認した.
乳児喘息死亡率改善のための治療戦略-気道粘液過分泌をターゲットとした治療法の展開

(背景と目的)我々はすでにマウスモデルにおいて乳児喘息では気道粘液過分泌が症状の増悪に重要な役割を果たすことを報告した(ohki, Tokuyama et al 2005)。今回はアレルゲン吸入後の遅発型喘息反応(以下LAR)における粘液過分泌の役割を解明するため、形態学的計測法の開発を試みた。一方、Disodium Cromoglycate(以下DSCG)は乳児喘息の予防・管理上推奨されている薬物であるが、この形態学的計測法を用いて粘液過分泌に対するDSCGの抑制効果も合わせて検討した。(方法)BALB/Cマウスに対して、卵白アルブミン(ovalbumin:以下OVA)にて腹腔内感作を行った。感作後1%OVA溶液を1日1回3日間吸入させたのち、5%OVA溶液にて気道反応を誘発した。DSCGの効果を検討するために,一部のマウスは5%OVA溶液による誘発の1時間前にDSCGを前投与した。気道閉塞の指標としてenhanced pause (Penh)を経時的に測定した後,血液と気管支肺胞洗浄液(BALF)を採取した。その後,肺組織を採取し、粘液産生について形態学的に解析し検討した。(結果)感作マウスでは、OVAによる誘発にて二相性のPenhの増加(IAR,LAR)が認められた。同時に両反応時にBALF中の好酸球増加が認められた。形態学的計測による気道内粘液量はLAR時に有意な増加を認めたが、即時型反応(IAR)時には増加しなかった。DSCGはIAR,LARをともに有意に抑制し、これまでの報告と同様の結果であった。さらに,DSCGはLAR時の気道粘液増加を有意に抑制した。(結論)気道粘液過分泌はLAR時における気道閉塞の1因子であることが示唆された。また、DSCGのLAR抑制機序の1つに気道粘液の過分泌に対する抑制作用がある可能性が示唆された。DSCGは、特に乳幼児喘息の病態生理にかなった薬物であるかもしれない。[背景]免疫応答は成熟段階により異なっている。このため、乳児喘息の病態生理は年長児や成人喘息の病態とは異なっている可能性がある。成熟マウスにおいては、抗原の感作量によってヘルパーT細胞のサブタイプの成熟が異なりアレルギー性の気道炎症の進展の仕方が変化することが知られる。本年度我々は乳児喘息のマウスモデルを作成し、乳児喘息におけるアレルギー性気道炎症の特徴を明らかにすることを試みた。[方法]幼若(日齢3)および成熟(8週齢)BALB/Cマウスに、少量(10μg)または大量(1000μg)のOAを週1回ごと計3回腹腔内投与して感作した。ついで2.5%OA溶液を6日間連日吸入チャレンジし、最終チャレンジの2日後にメサコリンを吸入させ、enhanced pause(penh)の測定により気道過敏性を測定した。気道過敏性測定後、血中OA特異IgE、IgG2抗体価、気管支肺胞洗浄液(BALF)中好酸球数、気道組織像(炎症細胞浸潤の程度、粘液分泌細胞増加の程度をスコア化)を検討した。[結果]

幼若および成熟マウスとともに少量(10μg)のOA感作によりTh2タイプの反応(BALF中のIL-4の増加とIFN-γの低下)が惹起された。更に、気道過敏性、血中OA特異IgE値、BALF中好酸球数、気道の炎症細胞浸潤、粘液分泌細胞増加はいずれも少量感作群のほうが大量群より顕著であった。幼若群と成熟群を比較すると、これらの反応のうちBALF中のIL-4、粘液分泌細胞増加、気道過敏性は両群間で同等であったが、それ以外の気道反応は幼若群のほうが軽微であり、大量感作群でその差は顕著であった。[結論]粘液分泌細胞増加とその結果生じる気道粘液の過分泌が乳児喘息におけるアレルギー性気道炎症の構成要素として重要である可能性が示唆された。【背景と目的】我々はアレルゲン吸入後の遅発型喘息反応(以下LAR)における粘液過分泌の役割について形態学的計測法を開発し検討した。その結果、LAR時に気道粘液過分泌が関与すること、乳児喘息の予防・管理上推奨されている薬物であるDisodium Cromoglycateが、LAR時の粘液過分泌を抑制することを示した。今回は乳児喘息モデルマウスにおける気道粘液分泌細胞がアレルゲン反復曝露によって経時的にどのように変化するか検討した。【方法】生後3日(若年群)と生後8週(成熟群)のBALB/Cマウスに、ovalbumin(OVA)10μgで3回感作後、2.5%OVA吸入を1週間に3回の頻度で反復曝露した。曝露開始1、2、4、8週後の時点で、OVA特異的IgE抗体、メサコリンに対する気道過敏性の測定、気管支肺胞洗浄液採取による好酸球数、サイトカイン量の測定、病理組織像(杯細胞化の状態、炎症細胞浸潤の状態)の評価を行った。【結果】若年マウスでは気道過敏性,気道の好酸球性炎症,気道の炎症細胞浸潤、粘液分泌細胞の過形成(杯細胞化)はいずれも成熟マウスに比較して早期に減弱した。【考察】アレルゲン慢性曝露下における気道のアレルギー性炎症や気道過敏性の経時的変化は動物の成熟度に依存して変化する可能性が示唆された。また、特に発症後早期の乳児喘息では気道粘液の過分泌がその病態形成において重要な役割を占め、その適切な管理が必要であることを示唆する結果であった。
慢性活動性肝炎の発症機構の解明とくに免疫調節細胞系の機能分析から

慢性活動性肝炎の免疫調節細胞機能を解析し,次の成果を得た.1.本症の免疫調節細胞系の機能状態を把握する目的で,調節系の中心である末梢血リンパ球T細胞の機能を分析した.その結果,本症では明瞭なサプレッサーT(sT)細胞機能低下とともにインターロイキン2(IL-2)反応能の低下が認められること,一方, IL-2産生能には明らかな異常は認められないことを示し,免疫調節細胞とくにT細胞の機能異常の性状を明らかにした.2.このT細胞機能異常が本症の病態発生に及ぼす役割を解明する目的で,平均40日間のステロイド治療を施行し,肝炎のステロイド効果とsT細胞機能との関連を検索した.その結果,肝炎の改善が得られた治療有効群ではsT活性も正常化したのに比し,治療無効群では活性の変化が認められないことを示し, sT細胞機能が本症の病態形成に中心的役割をはたしていることを明らかにした.3.本症におけるsT細胞機能低下の機序を解明する目的で,マクロファージのプロスタグランジンE産生能を測定し,これが有意に低下していることを示した.T細胞のIL-2産生能は異常ないので, T細胞のIL-2反応能低下とマクロファージの機能異常がsT細胞機能低下の一因となっている可能性を指摘した.4.T細胞機能に対するステロイド効果の細胞生物学的機構を解明する目的で,治療前のT細胞機能に対するステロイド添加効果を検索した.その結果, prednisolone(1μg/ml)添加により,低下が認められたsT細胞活性およびT細胞のIL-2反応能が正常化すること,これはステロイド有効群のみに認められ,無効群ではみられないことを示し,ステロイド治療効果の予測が治療開始前に可能であること,本症のステロイド効果の発現機序がT細胞に対するIL-2反応能の改善を介したsT細胞機能の正常化によるものであることを明確にした.以上の研究成果から,慢性活動性肝炎の本態は免疫調節細胞の機能異常であることを明らかにした.慢性活動性肝炎の免疫調節細胞機能を解析し,次の成果を得た.1.本症の免疫調節細胞系の機能状態を把握する目的で,調節系の中心である末梢血リンパ球T細胞の機能を分析した.その結果,本症では明瞭なサプレッサーT(sT)細胞機能低下とともにインターロイキン2(IL-2)反応能の低下が認められること,一方, IL-2産生能には明らかな異常は認められないことを示し,免疫調節細胞とくにT細胞の機能異常の性状を明らかにした.2.このT細胞機能異常が本症の病態発生に及ぼす役割を解明する目的で,平均40日間のステロイド治療を施行し,肝炎のステロイド効果とsT細胞機能との関連を検索した.その結果,肝炎の改善が得られた治療有効群ではsT活性も正常化したのに比し,治療無効群では活性の変化が認められないことを示し, sT細胞機能が本症の病態形成に中心的役割をはたしていることを明らかにした.3.本症におけるsT細胞機能低下の機序を解明する目的で,マクロファージのプロスタグランジンE産生能を測定し,これが有意に低下していることを示した.T細胞のIL-2産生能は異常ないので, T細胞のIL-2反応能低下とマクロファージの機能異常がsT細胞機能低下の一因となっている可能性を指摘した.4.T細胞機能に対するステロイド効果の細胞生物学的機構を解明する目的で,治療前のT細胞機能に対するステロイド添加効果を検索した.その結果, prednisolone(1μg/ml)添加により,低下が認められたsT細胞活性およびT細胞のIL-2反応能が正常化すること,これはステロイド有効群のみに認められ,無効群ではみられないことを示し,ステロイド治療効果の予測が治療開始前に可能であること,本症のステロイド効果の発現機序がT細胞に対するIL-2反応能の改善を介したsT細胞機能の正常化によるものであることを明確にした.以上の研究成果から,慢性活動性肝炎の本態は免疫調節細胞の機能異常であることを明らかにした.慢性活動性肝炎の発症機構を解明する目的で、本症の免疫異常とくに肝自己抗体産生状態を分析するとともに、自己抗体産生を惹起させる要因となる免疫調節細胞系の機能異常の性状を分析して、以下のような成果をあげた。1.肝細胞膜抗体:遊離家兎肝細胞と抗ヒトIgG,IgAを用いたラジオイムノアッセイで血中のIgG・IgA型抗肝細胞膜抗体を測定した。そして慢性活動性肝炎では、IgG・IgA型の両型ともに、ルポイド型の方がB型・非A非B型より明瞭に陽性率が高く、また抗体価も高値であることを明らかにした。2.抗アシアロ糖蛋白受容体抗体:肝細胞にのみ特異的に局在するアシアロ糖蛋白受容体を抽出・精製し、これを用いて血中抗受容体抗体を測定した。家兎に作成した受容体特異抗血清では肝細胞膜のみが特異的に染色されたが、抗受容体抗体は慢性肝炎のルポイド型・B型・非A非B型のいずれの病型においても血中には検出されなかった。3.免疫調節細胞機能の分析:免疫調節系で重要な役割を担うサプレッサーT細胞活性・リンパ球のインターロイキン2(IL-2)産生能と反応能を測定した。そして、サプレッサーT細胞活性低下とIL-2反応能低下が慢性活動性肝炎に特徴的に認められることを明らかにした。