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エジプト王バクエンレンエフのギリシア・ローマ世界への伝播過程に関する研究

本研究は、古代エジプト史のなかで、特に曖昧な時期である第三中間期の第24王朝の社会状況を古代エジプト王バクエンレンエフ(ボッコリス)に属する数少ない文字史料・考古資料を通して明らかにすることを目指した。研究を進める過程で第三中間期を専門とするスウォンジー大学のサグリロ博士、エジプト探査協会のノウントン博士、ウィルソン博士を日本に招聘し、三度の研究発表会を開催した。今後、彼らと研究代表者が発表した内容をまとめて出版する計画を進めている。その一環として「タルクイニア出土のボッコリス王のファイアンス製壷ー紀元前8世紀ににおける古代エジプトと地中海世界ー」が『関大西洋史論叢』の最新号に掲載された。本研究は古代エジプト史において、第三中間期と呼ばれている時期の周辺諸地域との国際文化交流を扱っている。特にエジプトよりもギリシア・ローマ世界で名前が知られている古代エジプト第24王朝の王バクエンレンエフ(ギリシア名ボッコリス)に注目し、なぜ彼が外部世界で知られるようになったのかについての文化浸透メカニズムを明らかにすることを試みる。そこからリビア王朝とも呼ばれ、社会的混乱期であったと考えられている第三中間期、その中でも特に第24王朝の持つ意味を明らかにしたい。初年度(平成25年度)の研究代表者による紙媒体としての研究成果は、「古代エジプト第25王朝におけるアムン神崇拝の受容とピラミッド構造の復活」(『駒澤大学文学部研究紀要』第72号、99-119頁)および『図説ピラミッド』(河出書房新社)の第10章(109-115頁)である。これらは古代エジプト第三中間期における宗教と文化に注目したものである。また招待講演として英国のレスターにあるNew Walk Museumにおいて講演を行った。上記の業績すべてにおいて、第24王朝に直接続く時期として重要である第25王朝を採り上げている。本研究目的達成のため研究協力を依頼している英国スウォンジー大学のトロイ・サグリロ氏、バーミンガム大学のアンソニー・リーヒー氏、ロンドンのエジプト学協会のクリス・ノウントン氏と今年3月14日から18日にかけて、英国において打ち合わせを実施した。その際、彼らを順次日本に招聘し、研究成果の発表を依頼した(全員から承諾を受けた)。次年度以降、数少ないバクエンレンエフ王に関する資料情報を得るために、本研究費で購入した中判デジカメ(Pentax645D)を用いて、海外調査(ルーブル、イスキア島)を実施する予定である。本研究の目的は、当時の文化浸透のメカニズムを明らかにするために、古代エジプト史における国際文化交流期(あるいは社会的混乱期)として知られる第三中間期に注目し、その中でも特に資料・史料が少なく、実態が不明瞭であるとされてきた第24王朝の状況をバクエンレンエフ王の動向を手掛かりとして見て行くことにある。バクエンレンエフ王はエジプト国内よりもギリシア語名であるボッコリス王として、ギリシア・ローマ世界において広く知られている特異な古代エジプト王であったからである。本年度(平成26年度)の研究代表者による紙媒体としての研究成果は、「カノポス容器にみる古代エジプト人の死生観」(東洋英和学院大学死生学研究所編『死生学年報2015』リトン、71-88頁)の中の新王国時代後の第三中間期における死生観の大きな変化に関する個所である。本研究の目的は、古代エジプト史のなかでも周辺地域からの異民族流入が著しかった第三中間期に注目し、当時の文化浸透のメカニズムを明らかにすることにある。そのため、エジプト国内よりも周辺世界で存在が知られていたバクエンレンエフ王(ギリシア名ボッコリス)の動向を手掛かりに、その前後の時期も同時に検討し、当時のナイル世界の社会状況の把握と理解を目指している。本年度(平成27年度)の研究代表者による紙媒体としての研究成果は、第三中間期を包含する紀元前1千年紀の異文化流入について論じた「上エジプトの都市アクミムの重要性ー紀元前1千年紀の異文化流入と黄道十二宮ー」(『関西大学西洋史論叢』第18号、45-62頁)および『古代エジプト死者からの声ーナイルに培われたその死生観ー』(河出書房新社)の一部がある。本研究の中心に位置付けている第24王朝のエジプト王バクエンレンエフが、第三中間期およびそれ以降の時期において果たした役割についての理解を深めるために、第24王朝とほぼ同時期に存在した第23王朝と第25王朝に関する研究発表を2015年度駒澤大学古代エジプト研究会年次大会において三人の研究者により実施した。当該時期の文化的複雑さを確認・理解することが十分できる良い機会となった。また紀元前1千年紀にみられるギリシア・ローマ世界からの文化的影響についての論考を出版し、エジプトへの異文化流入の実態の把握を行った。次年度以降の研究協力(招へい講演)についても、第三中間期を専門とする複数の海外研究者から了承を得ている。予定していたフランスのルーヴル美術館での資料収集がテロの影響で中止した点を除けば、おおむね研究は計画通りに進んでいる。研究期間全体を通じての目的はおおむね達成された。テロ関連により、ヨーロッパの政情が不安定であったため、当初計画していたフランス等への資料調査が実施できなかったが、その代わりに、2014年度から2106年度の間に、研究課題である第三中間期研究を専門とする研究者三人を招聘し、三度のワークショップを開催したことで研究計画をスムーズに進行することができた。その際の発表原稿(海外からの招聘者三名と日本人研究者四名)を基に現在出版計画を進めている。

まずは手始めに、研究代表者による論文「タルクイニア出土のボッコリス王のファイアンス製壷ー紀元前8世紀における古代エジプトと地中海世界ー」が『関大西洋史論叢』第19号に掲載された。第三中間期研究の最新の動向を取り入れたものとなっている。本研究は、古代エジプト史のなかで、特に曖昧な時期である第三中間期の第24王朝の社会状況を古代エジプト王バクエンレンエフ(ボッコリス)に属する数少ない文字史料・考古資料を通して明らかにすることを目指した。研究を進める過程で第三中間期を専門とするスウォンジー大学のサグリロ博士、エジプト探査協会のノウントン博士、ウィルソン博士を日本に招聘し、三度の研究発表会を開催した。今後、彼らと研究代表者が発表した内容をまとめて出版する計画を進めている。その一環として「タルクイニア出土のボッコリス王のファイアンス製壷ー紀元前8世紀ににおける古代エジプトと地中海世界ー」が『関大西洋史論叢』の最新号に掲載された。本研究の核の王朝である第24王朝の持つ重要性についての理解を進めるために、前後の(あるいは並立の可能性もある)王朝である第22王朝と第25王朝、及びその直後のギリシア・ローマ期についての研究発表を2014年度駒澤大学古代エジプト研究会年次大会で三人の研究者に依頼した。当該時期の文化的複雑さを確認・理解することが十分理解できる機会となった。次年度以降の研究協力(招聘講演)についても複数の海外研究者から了承を得ている。予定していたフランスのルーヴル美術館での平成25年度に本研究費で購入した中判デジタルカメラ(ペンタックス645D)を使用した史料収集がパリにおけるテロの影響で延期された点を除けば、研究はおおむね計画通り進んでいる。次年度は本研究課題の最終年度となる。英国のダラム大学のペネロペ・ウィルソン(Penelope Wilson)博士の来日と未発表原稿に基づいた講演を予定している。その際に、2016年度駒澤大学古代エジプト研究会年次大会(Komazawa University Ancient Egyptian Society Annual Meeting 2016)を開催する。本研究課題を進めていく過程で実施した研究発表・講演を基とした原稿を集めて、数年のうちに英文での研究書を出版する予定である。古代エジプト史政情にもよるが、バクエンレンエフ王の石碑が出土しているエジプトのサッカラのセラペウムを訪れる予定である。予算に余裕があれば、本年度断念したルーヴル美術館の資料データ入手を中判デジタルカメラ(ペンタックス645D)を使用し試みる予定である。本年度古代エジプト王バクエンレンエフに関する国内で入手可能な資料はほぼ網羅した。さらに研究代表者が2011年以降研究員をしている英国スウォンジー大学の図書館所蔵の史料の提供を受けた。また第24王朝の後継である第25王朝の諸問題を整理した論考を『駒澤大学文学部研究紀要』に掲載した。さらに著書『図説ピラミッド』のなかにおいて、第24王朝の理解には欠かせない第25王朝の社会状況を文化的側面(アムン神信仰とピラミッド建造)から明らかにした。
マイクロスラッシュ利用型超高熱流束混相電子冷却システムの開発

従来型電子冷却システムの限界を打破するため,本研究では,超高熱流束冷却が可能な高機能性冷媒としてマイクロスラッシュ二相流利用型超高熱流束電子冷却システムを提案する.マイクロスラッシュ噴霧の有する超高熱流束効果に関し, PIA粒子計測・非定常冷却熱流束のデータベース化とCFD計算条件取り込みによる融合計算を用いた総合的アプローチを行った.その結果,マイクロスラッシュ噴霧は液体窒素噴霧と比較して, 1. 5倍程度の限界冷却熱流束を得ることが可能であり,新型電子冷却法開発の基盤となる成果を得た.従来型電子冷却システムの限界を打破するため,本研究では,超高熱流束冷却が可能な高機能性冷媒としてマイクロスラッシュ二相流利用型超高熱流束電子冷却システムを提案する.マイクロスラッシュ噴霧の有する超高熱流束効果に関し, PIA粒子計測・非定常冷却熱流束のデータベース化とCFD計算条件取り込みによる融合計算を用いた総合的アプローチを行った.その結果,マイクロスラッシュ噴霧は液体窒素噴霧と比較して, 1. 5倍程度の限界冷却熱流束を得ることが可能であり,新型電子冷却法開発の基盤となる成果を得た.次世代の半導体部品やコンピュータチップに発生する局所熱流束は10∧6W/m∧2を越え、総パワーは300Wに達し,原子炉炉心の発熱密度をも超えようとしている.このレベルで発生した熱を効果的に管理することが可能な冷却装置は現在のところ存在しない・本研究は,以上の困難を打破しうる10∧6から10∧7W/m∧2レベルの超高熱流束の冷却性能を有する新型混相電子冷却システムを開発することを主目的とする.まず,高熱流東電子冷却を可能にする高機能性冷媒であるマイクロスラッシュ窒素生成用の微粒化二流体ノズルを開発する.続いて次世代プロセッサを模擬した不均一加熱基盤に対し,マイクロスラッシュ高速衝突噴霧流の熱伝達特性に関する融合計測を行うことにより超高熱流束冷却効果の検証を行った.その結果,マイクロスラッシュ噴霧を用いた場合,噴霧開始からわずか4秒程度の短い噴霧時間で10∧5W/m∧2レベルの超高熱流束を達成し,これは液体窒素噴霧の2倍以上の冷却熱流束を有することから,非常に高い冷却性能を有していることが分かる.これに対し,液体窒素のみの噴霧流では10∧4W/m∧2レベルの熱流束が限界であり,液体窒素噴霧のみでは超高熱流束のブレークスルーは望めないことが分かる.当初は10∧6Wm∧2レベルのマイクロスラッシュ噴霧による超高熱流束達成をめざしていたが,今年度は10∧5W/m∧2レベルの達成にとどまった.しかしながらこれは,液体窒素噴霧により得られる限界熱流束の数倍以上のオーダーであり,新規冷却システムの開発としては十分に成功したレベルと言える次世代に開発が予想される半導体プロセッサやコンピュータチップに発生する局所熱流束は10^6W/m^2を越え,総パワーは300Wに達し,原子炉炉心の発熱密度をも超えようとしている.このレベルで発生した熱を効果的に管理することが可能な冷却装置は現在のところ存在しない.本研究は,以上の困難を打破しうる10^6から10^7W/m^2レベルの超高熱流束の冷却性能を有する新型混相電子冷却システムを開発することを主目的とする.超高熱流束混相冷却を可能にする冷媒として新たに微小固体窒素粒子からなるマイクロスラッシュの高速噴霧流と,マイクロスラッシュー液体窒素固液二相流を用いる.今年度は,マイクロスラッシュ粒子の高精度粒子計測が可能なPIA融合計測システムを開発した.その結果,スラッシュ噴霧流の界面不安定からスラッシュ粒子が形成されるメカニズムを明らかにし,超高熱流束効果を達成する際に必要となる最適粒径制御法に関する基礎データを得た.さらに,マイクロスラッシュ超高熱流束熱伝達特性の定量評価に必要となる,LES-VOF法を用いた噴霧流微粒化二相熱伝達特性に関する数値計算を行った.数値解析に当たっては噴霧熱流動解析に最も有効と考えられるエネルギー場考慮型LES-VOF法と二流体乱流モデルを用い,数値計算の実行に当たってはCFD(流体)解析・開発専用言語Open FOAMを用い,クラスタリングに必要なプログラムの超並列化も同時に行った.その結果,超高熱流束効果の達成に必要となる各種微粒化噴霧流動条件の数値予測が可能となった.従来型電子冷却システムの限界を打破するため,本研究では,超高熱流束冷却が可能な高機能性冷媒としてマイクロスラッシュ二相流利用型超高熱流束電子冷却システムを提案する.これは断熱二流体ノズル内で極低温ヘリウムガスと過冷却液体窒素を高速で衝突混合,微細固体窒素噴霧を生成させ,これを次世代プロセッサの超高熱流束噴霧冷却システムへ適用しようとするものである.今年度はマイクロスラッシュ噴霧の有する超高熱流束効果に関し,PIA粒子計測・非定常冷却熱流束のデータベース化とCFD計算条件取り込みによる融合計算を用いた総合的アプローチを行った.その結果,マイクロスラッシュ噴霧は液体窒素噴霧と比較して,1.5倍程度の限界冷却熱流束を得ることが可能であり,10^4W/m^2オーダーの限界熱流束値を得た.限界熱流束に達するまでの時間に関しても,マイクロソリッド噴霧により液体窒素噴霧の1/2の時間まで短縮可能であることを明らかにした.

さらに,LN_2噴霧の場合,限界熱流束値を達成後に熱流束が除々に減少しているが,SN_2噴霧は,粒子がミクロンオーダであるため固相-気相への相変化に要する特性時間が非常に短く,膜沸騰状態を極力回避可能であるため限界熱流束値を達成後も冷却効果を持続可能であることが判明した.また,数値解析においては,Euler-Lagrange熱非平衡二流体モデルに基づいた基礎方程式系を構築し,計測結果簡易データベースを連携させた計算条件取り込みによるCFD融合計算を行い,マイクロスラッシュ噴霧流の熱流動特性とマイクロソリッド粒子の噴霧流動特性に関する融合型数値予測が可能となった.
ヒアルロン酸合成阻害剤を用いた抗線維化療法の開発

[目的]ヒアルロン酸は、癌の増殖や転移を促進し、血栓の形成や臓器の病的な線維化の過程で過剰に蓄積し、これらの病変の悪性化を促進する。本研究では、申請者らの研究グループにより発見され、その阻害機構を明らかにされたヒアルロン酸合成阻害剤4-メチルウンベリフェロン(MU)を用いた新しい治療法の開発を目指した基礎的な研究を行う。本年度は以下の知見を得た。[結果]1.MUのヒアルロン酸合成阻害機構に基づき、より効果的なヒアルロン酸合成阻害剤の探索を行った。種々のMU誘導体(水酸基やメチル基の数や位置の異なる誘導体)についての構造と阻害効果との関係を調べた結果、特にMUの水酸基が、ヒアルロン酸合成阻害に重要であることが明らかとなった2.ヒアルロン酸合成阻害効果を示したMU誘導体は、ヒアルロン酸合成量の低下に伴い、癌細胞の接着能と浸潤能を低下させた。3.ヌードマウスの皮下や腹腔に培養膵癌細胞を移植して膵癌モデルマウスを作製した。このマウスに、MU誘導体を投与した結果、癌の増殖と肝臓への遠隔転移が抑制され、マウスの生存日数は有意に引き延ばされた。4.培養細胞や実験動物を用いてMU誘導体とMUの効果を比較した結果、はじめに発見されたMU(胆道系疾患改善薬として普及している)よりもMU誘導体の方が効果や毒性の点において特に優れているわけではなかった。従って、現時点では臨床応用にはMUが最も近いことが示された。5.MUを各種培養細胞に作用させた結果、細胞層および培地中に分泌されるヒアルロン酸量の低下とともに細胞外マトリックスの各種線維性成分の低下が観察され、MUによる線維化の抑制が示唆された。[目的]ヒアルロン酸は、細胞表面などに存在し、癌の増殖や転移を促進したり、血栓の形成や臓器の病的な線維化(例;肝臓の線維化の終末像は肝硬変)の過程で過剰に蓄積し、これらの病変の悪性化を促進することが報告されている。本研究では、我々のグループが発見し、作用機構の一部を明らかにしたヒアルロン酸合成阻害剤4-メチルウンベリフェロン(MU)を用いて臓器の線維化を制御できるかどうかを検討するための基礎的な研究を行う。本年度は、以下の知見を得た。[結果]1)MUの経口投与によりヒアルロン酸合成量を低下させたマウスの作製に成功した。具体的には、MUの血中濃度の測定および代謝産物の分析を行い、MUの投与方法として経口投与が最も効率が良いことを見出し、MUを投与したマウスの各種臓器のヒアルロン酸量の低下を確認した。2)MUによりヒアルロン酸合成量を低下させたマウスに、悪性腫瘍であるマウスメラノーマ細胞を移植して、メラノーマ細胞の遠隔転移が抑制されることを見出した。また、MUでヒアルロン酸合成量を抑制したメラノーマ細胞を正常なマウスに移植しても同様の結果が得られた。3)培養膵癌細胞にMUと抗癌剤を投与した結果、抗癌剤による増殖抑制が増強された。4)マウスの脾臓に膵癌細胞を移植し、MUと抗癌剤を投与した結果、脾臓における腫瘍の形成が抑制された。従って、細胞表面のヒアルロン酸を低下させてやると薬物の透過性が増すことにより、効果が増強されることが示唆された。5)4)のとき、肝臓への転移も抑制された。以上の結果から、癌の補助療法へのMUの応用が期待される。癌と同様、ヒアルロン酸の過剰な蓄積による線維化の抑制にも効果が期待できると考えられる。
空孔規則相シリサイド半導体の構造物性

組成幅がほとんどない化合物であるラインコンパウンドには,組成が古典的な化学量論に従わず構成元素比が整数でないものが多数存在する.このようなラインコンパウンドの基本的構造はほとんど既知であるが,実際には基本構造に多量の構造的原子空孔が組み込まれた空孔規則相として存在することが多い.特異な構造ゆえにラインコンパウンド空孔規則相には,その基本構造では考えられない高電気伝導度や低熱伝導率などの特異な物性を示すものがしばしば存在する.最近,我々は新たな熱電変換材料を探索する中,ReSi_<2-X>(X=0.25)やBa_8Ge_<46-X>(X=3)がこのような特異な物性を示すラインコンパウンド空孔規則相であることを発見し,本研究では,構造,特に「空孔規則構造」と「構造と物性の強相関」に関する系統的理解を目指して研究を行った.ReSi_<2-X>では,Reとの価電子数の多寡により空孔濃度を増減させることができ,その結果インコメンシュレート相が形成されるが,合金元素量増加に伴いインコメンシュレート構造は,シアー構造からアダプティブ構造へと変化する.この変化がおきる合金組成は合金元素に依存し,Moなどでは少ない添加量でこの変化が起こるものの,Ru, Fe, Cr, Nbなどでは固溶限ぎりぎりまでシアー構造が安定となる.熱電特性は概して,シアー構造を取る場合に低く,アダプティブ構造を取る場合に高い.たとえば,2%程度の合金添加でアダプティブ構造が形成されるMo添加の場合,[001]方向で得られた無次元性能指数は800KでZT=0.85(n型)であり,2元系Reシリサイドをはるかに凌駕する.添加量としては,シアー構造からアダプティブ構造へ変化するぎりぎりの組成で最も性能が良く,それ以上の添加ではかえって特性を悪くする.組成幅がほとんどない化合物であるラインコンパウンドには,組成が古典的な化学量論に従わず構成元素比が整数でないものが多数存在する.このようなラインコンパウンドの基本的構造はほとんど既知であるが,実際には基本構造に多量の構造的原子空孔が組み込まれた空孔規則相として存在することが多い.特異な構造ゆえにラインコンパウンド空孔規則相には,その基本構造では考えられない高電気伝導度や低熱伝導率などの特異な物性を示すものがしばしば存在する.最近,我々は新たな熱電変換材料を探索する中,ReSi_<2-X>(X=0.25)やBa_8Ge_<46-X>(X=3)がこのような特異な物性を示すラインコンパウンド空孔規則相であることを発見し,本研究では,構造,特に「空孔規則構造」と「構造と物性の強相関」に関する系統的理解を目指して研究を行った.ReSi_<2-X>では,Reとの価電子数の多寡により空孔濃度を増減させることができ,その結果インコメンシュレート相が形成されるが,合金元素量増加に伴いインコメンシュレート構造は,シアー構造からアダプティブ構造へと変化する.この変化がおきる合金組成は合金元素に依存し,Moなどでは少ない添加量でこの変化が起こるものの,Ru, Fe, Cr, Nbなどでは固溶限ぎりぎりまでシアー構造が安定となる.熱電特性は概して,シアー構造を取る場合に低く,アダプティブ構造を取る場合に高い.たとえば,2%程度の合金添加でアダプティブ構造が形成されるMo添加の場合,[001]方向で得られた無次元性能指数は800KでZT=0.85(n型)であり,2元系Reシリサイドをはるかに凌駕する.添加量としては,シアー構造からアダプティブ構造へ変化するぎりぎりの組成で最も性能が良く,それ以上の添加ではかえって特性を悪くする.
新規の抗HIV剤の基礎的研究・デザイン・開発

本研究では薬剤耐性HIVに活性を発揮する逆転写酵素阻害剤(RTIs)とプロテアーゼ阻害剤(PIs)の開発と耐性発現機序解明の研究、既存の薬剤と異なる作用点を持つCCR5阻害剤の開発・研究を行った。RTIsについては多剤耐性に関連するアミノ酸変異(HIV-1_<Q151L>)の出現機序をウイルス学的.酵素学的に解析した(Matsumi & Mitsuya, AIDS 17:1127-37,2003)。PIsについてはbis-THFというユニークな構造を有し、多剤耐性株を含む多くのHIV-1株に活性を発揮するUIC94003の研究(Yoshimura & Mitsuya, J.Virol. 76:1349-58,2002)、更に薬物動態を改善させた誘導体: UIC94017/TMC114を同定した。ケモカインレセプターについてはCCR5とケモカイン(LD78β)の構造学的解析といった基礎的研究を進めると共に(Miyakawa & Mitsuya, JBC. 277:4649-55,2002)抗HIV活性・薬理動態に優れたCCR5阻害剤であるAK602/ONO4128を見出した。AK602は既存の抗HIV剤と交差耐性を認めずhuPBL-NOD-SCIDマウスの系で強力な活性を示した。更にケモカインの作用にはわずかしか影響を与えず抗HIV活性を示すことを明らかにした(Maeda & Mitsuya, J.Virol. in press)。AK602は米国で臨床第2相試験が開始されている。本研究では薬剤耐性HIVに効力を発揮する逆転写酵素阻害剤(RTIs)とプロテアーゼ阻害剤(PIs)の開発と耐性発現機序解明の研究、既存の薬剤と異なる作用点を持つ抗HIV剤の開発を目的にCCR5阻害剤の開発・研究を行った。
低体重で出生した多胎児の発育・発達過程と長期予後に関する国際共同研究

多胎児は未成熟でかつ低体重で出生するため,母親は児の発育や発達の遅れに対して不安を訴えることが非常に多い。しかしながら,多胎児の身体発育・発達過程や長期予後は不明な点が多く,確かな情報は極めて少ない。双子でさえ,出生時の体重差の大きい不均衡ペアの発育・発達に関する研究はほとんどない。根拠ある発育・発達に関する情報の構築と長期予後を評価するためには,大規模な疫学データに基づく遺伝(民族差の影響も含む)と環境を考慮した客観的な数値が必要であり,国際共同研究が求められている。本研究では,未成熟でかつ低体重で出生する多胎児の身体発育・発達過程を縦断的に調査し,多胎児の発育・発達過程の特徴と長期予後(体格や疾病の罹患等)を国際共同研究から明らかにすることを目的とした。今年度は、双子の出生時の体格(出生体重,出生身長,pnderal index)に関する遺伝と環境要因の影響について分析した。その結果、出生体重や出生身長については,遺伝要因よりも環境要因,特に双子の共有環境が強く影響していた。しかし,在胎週数で調整後は,非共有環境の影響が増加した。出生体重や出生身長における遺伝要因の影響は,どの地域においても小さかった。しかし,出生体重や出生身長に対する共有環境の影響は,ヨーロッパ,北米やオーストラリアに比べ,アジア圏で小さいことが判明した。これらの結果は,国際誌International Journal of Epidemiologyに掲載された。この他,出生体重と親の最終学歴との関連などについての分析も国際共同研究により実施した。2018年度において,国際誌に5報報告しているため。計画に基づき推進する。多胎児は未成熟でかつ低体重で出生するため、母親は児の発育や発達の遅れに対して不安を訴えることが非常に多い。しかしながら、多胎児の身体発育・発達過程や長期予後は不明な点が多く、確かな情報は極めて少ない。双子でさえ、出生時の体重差の大きい不均衡ペアの発育・発達に関する研究はほとんどない。根拠ある発育・発達に関する情報の構築と長期予後を評価するためには、大規模な疫学データに基づく遺伝と環境を考慮した客観的な数値が必要であり、国際共同研究が求められている。本研究では、未成熟でかつ低体重で出生する多胎児の身体発育・発達過程を縦断的に調査し、多胎児の発育・発達過程の特徴と長期予後(体格や疾病の罹患等)を国際共同研究から明らかにすることを目的として研究に取り組んでいる。今年度は、国際共同研究の基盤整備として、ツインコホートを有する世界21か国の研究機関のデータを統合し、1つのデータにすべく、データベースの構築をヘルシンキ大学とともに実施した(CODATwins project)。さらに、それらのデータベースを用いて、双子の出生順位による出生後から高齢期における身長および体格への影響を分析した。その結果、双子の第1子は、第2子に比べ青年期まで体格がよく(BMIが大きく)、統計的に出生体重で調整した後も、双子の第1子は双子の第2子に比べ12歳まで有意に体格(BMI)が大きいことが明らかとなった。このほか、双子の卵性による身長や体格差についての分析も行った。今年度は、国際双生児研究による双生児の身長・体格に関する論文を国際誌にすでに3報掲載され、出生順位ならびに卵性による双生児の幼児期から高齢期までの身長・体重への影響について分析を行った。また、国際共同研究を推進するための世界最大規模のデータベースの構築も行った。今後は、そのデータベースを用いて、国際共同研究を実施している共同研究者とともに分析する予定である。以上の理由から、おおむね研究計画が順調に進んでいると判断できた。今年度は、ツインコホートを有する世界21か国の研究機関のデータを統合したCODATwinsデータベースを用い、出生体重とその後の体格(BMI: Body Mass Index)との関連などを分析した。その結果、出生体重は、成人期のBMIに有意に影響することが明らかとなった。出生体重と乳児期からのBMIの関係は男女とも類似していた。さらに、遺伝と環境要因の影響をMxツインモデルを用いて分析した結果、双子の非共有環境要因が、出生体重と後のBMIの関連に重要な役割を果たしていることが明らかとなり、本研究結果から子宮内の環境が出生後のBMIに重要な役割を果たしていることが明らかとなった。今年度は、国際共同研究を推進するための世界最大規模のデータベースを用いて、出生時の体格やその後の成長に関する分析を行った。この国際双生児研究による双生児の身長・体格に関する論文を国際誌に5報掲載され、1報が掲載可となっている。

今後は、さらにデータベースを用いて、国際共同研究を実施している共同研究者とともに、教育に関する影響についても勘案し、分析する予定である。以上の理由から、おおむね研究計画が順調に進んでいると判断できた。多胎児は未成熟でかつ低体重で出生するため,母親は児の発育や発達の遅れに対して不安を訴えることが非常に多い。しかしながら,多胎児の身体発育・発達過程や長期予後は不明な点が多く,確かな情報は極めて少ない。双子でさえ,出生時の体重差の大きい不均衡ペアの発育・発達に関する研究はほとんどない。根拠ある発育・発達に関する情報の構築と長期予後を評価するためには,大規模な疫学データに基づく遺伝(民族差の影響も含む)と環境を考慮した客観的な数値が必要であり,国際共同研究が求められている。本研究では,未成熟でかつ低体重で出生する多胎児の身体発育・発達過程を縦断的に調査し,多胎児の発育・発達過程の特徴と長期予後(体格や疾病の罹患等)を国際共同研究から明らかにすることを目的とした。今年度は、双子の出生時の体格(出生体重,出生身長,pnderal index)に関する遺伝と環境要因の影響について分析した。その結果、出生体重や出生身長については,遺伝要因よりも環境要因,特に双子の共有環境が強く影響していた。しかし,在胎週数で調整後は,非共有環境の影響が増加した。出生体重や出生身長における遺伝要因の影響は,どの地域においても小さかった。しかし,出生体重や出生身長に対する共有環境の影響は,ヨーロッパ,北米やオーストラリアに比べ,アジア圏で小さいことが判明した。これらの結果は,国際誌International Journal of Epidemiologyに掲載された。この他,出生体重と親の最終学歴との関連などについての分析も国際共同研究により実施した。2018年度において,国際誌に5報報告しているため。
涙液成分と角結膜上皮細胞の関連について糖蛋白、接着分子、サイトカインからの検討

シェ-グレン症候群と非シェ-グレン症候群のドライアイ、正常者について下記を調べた。1,涙液中成分の測定:生理食塩水10μl点眼後マイクロピペットを用い涙液を採取した。糖蛋白のラクトフェリン、接着分子のICAM-1、サイトカインのTGF-β、IL-1、IL-6についてELISAを施行した。ラクトフェリンは検出されたが値のバラツキが大きかった。涙液の性状の違いによるものではないと考えられた。また、ICAM-1、TGF-β、IL-1、IL-6については検出されなかった。涙液の採取手技に問題があるのか確認するため涙液を多く採取できるアレルギー性結膜炎について、毛細管ピペットを用い涙液採取をおこない涙液中IgEを測定し、正常者に比較し高値を示す結果が得られた。涙液の採取手技の問題か微量のため検出されなかったのか再検討中である。2.結膜上皮におけるサイトカインの発現の検索:結膜上皮細胞をブラッシュサイトロジー法で採取しRT-PCRをおこなった。AGPC(acid guanidium thiocyanate-phenol-chroloform)法でRNAを精製し、cDNAを合成し、PCR反応を施行。非シェ-グレン症候群の例で1例にTGF-βと考えられるバンドが検出されたが、再検討予定である。3,結膜上皮の形態学的変化の観察:結膜上皮細胞をニトロセルロース膜を用い、結膜細胞をインプレッションサイトロジーにて採取した。採取した結膜細胞をPAS染色、H-E染色、パパニコロウ染色をした。日常診療の診断で用いられている結膜の生体染色の一つであるローズベンガル染色で同程度の変化であったシェ-グレン症候群と非シェ-グレン症候群の例で、インプレッションサイトロジーで採取した結膜を観察すると、シェ-グレン症候群の例の方が、角化細胞の割合が多く、角化の度合も強く、杯細胞の消失が認められた。生体染色では明らかでなかった結膜細胞の状態の変化が観察できた。
筋萎縮予防訓練による高齢肥満者の身体機能と代謝病態の改善と看護介入モデルの構築

高齢者NAFLD肥満者の増加の社会背景より,高齢肥満者が安全に運動療法を行えるような「肝臓リハビリテーション」プログラムの構築が強く望まれる状況にある.本研究では,高齢者NAFLD肥満者のHybrid訓練法および加速度トレーニング(AT)訓練法のアウトカム(体組成,骨格筋と肝の脂肪化,代謝機能,肝機能,身体機能,健康関連QOL)を明確にすることを目的とした.本研究の結果より、Hybrid訓練法およびATがNAFLDを有するNAFLD肥満者の肝脂肪を減少させることが判明した.また,健康関連QOL調査の結果から,精神的側面の改善が得られることも明らかとなった.高齢者NAFLD肥満者の増加の社会背景より,高齢肥満者が安全に運動療法を行えるような「肝臓リハビリテーション」プログラムの構築が強く望まれる状況にある.本研究では,高齢者NAFLD肥満者のHybrid訓練法および加速度トレーニング(AT)訓練法のアウトカム(体組成,骨格筋と肝の脂肪化,代謝機能,肝機能,身体機能,健康関連QOL)を明確にすることを目的とした.本研究の結果より、Hybrid訓練法およびATがNAFLDを有するNAFLD肥満者の肝脂肪を減少させることが判明した.また,健康関連QOL調査の結果から,精神的側面の改善が得られることも明らかとなった.肥満者では膝や股関節に多大な負担をかけるため,運動実践自体が困難な場合も多い.そこで,安全であり効率的な運動トレーニング方法の登場が待たれる.そこで今回は,高齢肥満者に対して6ヶ月間のハイブリッド訓練を施行し,その有用性について,骨格の筋量,筋力と脂肪化,体組成,脂質と糖代謝,肝機能障害,炎症マーカーの改善の観点より検討することを目的とした.ハイブリッド訓練とは,筋肉の自発的収縮と電気刺激による電気的収縮の混合運動による骨格筋訓練である.本学附属病院に外来通院するNAFLD息者のうち,3ヶ月間の生活指導により肝機能障害が改善しなかった高齢肥満者15名(年齢65士6.0,BMI27士2.9)を対象とした,両脚大腿部に電極を装着し,座位での屈曲伸農運動でハイブリッド訓練を行った.15回の屈曲伸展を1セットとし,両脚3セットずつを2回繰り返した.1回の訓練は約20分間で,週2回,6ヶ月間施行した.訓練開始前と6ヶ月後における大腿部伸筋および屈筋の筋力,^1H-MRSによる筋組成,体組成,血液生化学データの比較検討を行った.その結果,高齢肥満者におけるハイブリッド訓練は,訓練部位骨格筋の筋力増加と筋脂肪化の減少,体脂肪量の減少,肝機能障害の改善,肝線維化の指標であるNAFLD fibrosis scoreも改善を誘導した.これらの結果の背景には、介入前後において、TBARSの酸化ストレス、ファリチンの炎症マーカーが改善していることより考察して、骨格筋と同様に、肝における具所性脂肪の減少とそれに関連する酸化ストレスレベルの改善が生じている可能性が示唆される。インスリン抵抗性の変化も関与していると推測される.ハイブリッド訓練は高齢肥満者に対する新しい運動療法として有用であると考えられた.食生活の欧米化と慢性的な運動不足によりわが国の肥満人口は過去40年間で約3倍に増加している.このような状況下,人間ドック学会における人間ドック6項目異常頻度(人間ドックの現況2011)によると,異常者の増加を示している項目は肝機能異常である.非アルコール性脂肪性肝疾患(Non-alcoholic fatty liver disease ; NAFLD)患者に対して6ヶ月間のハイブリッド訓練を施行し、その有用性について、骨格の筋量、筋力と脂肪化、体組成、脂質と糖代謝、肝機能障害、炎症マーカーの改善の観点より検討することを目的とした.その結果,筋力測定では大腿伸筋群において有意な筋力増加がみられ,最大トルク/体重において18.4%の上昇がみられた.1H-MRSではIMCLが有意に減少したが,EMCLには有意な減少はみられなかった.体組成では体脂肪量が有意に減少した.血液検査では肝逸脱酵素であるAST、ALT、γ-GTにおいて有意な改善がみられた.炎症および酸化ストレスの指標となるフェリチンにおいても有意な改善がみられた.肝線維化マーカーである4型コラーゲン、肝線維化予測式であるNAFLDfibrosis scoreにおいて有意な改善がみられた.糖代謝関連項目においても空腹時血糖,HOMA-IRにおいて有意な改善が認められた.炎症マーカーおよびアディポサイトカインにおいても大きな改善が認められた.これらのことより,中年女性のNAFLD患者におけるハイブリッド訓練は、新しい運動療法として有用であると考えられた.3次元加速度訓練は新しい運動療法である.振動加速度機器が生み出す高速で微細な3次元の振動は緊張性振動反射の誘発により体内機能を効果的に活性化し,筋力,血液循環および身体能力を向上するとされている.代謝機能の面では,骨格筋量の増加により,基礎代謝量,安静時エネルギー代謝量が改善し,除脂肪組織を維持したまま内臓脂肪を燃焼させ,インスリン抵抗性,肝脂肪蓄積などを改善することが期待される.医療現場において,3次元加速度訓練は運動療法に関心の少ない者,また,有酸素性運動の実施が困難である慢性肝疾患患者,特に高齢者の患者に対して,筋肉量、機能的強度,筋パフォーマンスを高める可能性がある.われわれは外来通院の飲酒が原因ではない脂肪肝(非アルコール性脂肪性肝疾患,non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)を有する肥満女性患者に対して12週間にわたる訓練を実施した.その結果,肝脂肪レベルの減少がMRS解析にて確認された.また,大腿四頭筋においても,その筋力と筋断面積の増加,筋細胞内脂肪の減少を確認すること出来た.

これらのことより,3次元加速度訓練の実施は中年肥満女性に対して,身体機能の向上に加えて,臓器脂肪蓄積(異所性脂肪症)の改善に有用であることの可能性が示された.3次元加速度訓練により,アディポカイン不均衡とインスリン感受性が改善すると,肝における内臓脂肪組織由来の脂肪酸の流入減少,新規脂肪酸の合成低下,脂肪酸酸化の増加,中性脂肪の分泌増加により,脂肪蓄積は軽減に向かうと考えられた.詳細なメカニズムの解明は今後の研究テーマになるであろう.26年度が最終年度であるため、記入しない。健康応用科学26年度が最終年度であるため、記入しない。高齢肥満者に対するハイブリッド訓練により,訓練部位の骨格筋重の保持,筋脂肪化の改善,インスリン抵抗性の改善,肝機能障害の改善などの有用性が認められた.現在,本訓練の有用性について論文作成中である.26年度が最終年度であるため、記入しない。本訓練による改善の背景には,介入前後において炎症マーカーが改善していることより考察して,代謝病態の改善に加えて,抗酸化ストレス応答の活性化が生じている可能性が示唆される.骨格筋運動による肥満病態の改善にかかわる詳細な機序について解明していく.以前に我々はハイブリッド訓練が肥満者の炎症病態ならびに酸化ストレスを軽減することを第66回日本体力医学会で発表した(池田瑛,新井恵美,正田純一,丸山剛,江口清,志波直人.筋萎縮予防法ハイブリッド訓練の非アルコール性脂肪性肝疾患に対する改善効果).そこで本年度は,訓練の対象者を増加させ,大きな症例数でハイブリッド訓練効果を解析する.前述したように,本訓練による非アルコール性脂肪性肝疾患(Non-alcoholic fatty liver disease ; NAFLD)の病態改善の背景には,介入前後において炎症マーカーや酸化ストレスマーカーが改善していることより考察して,糖および脂質代謝の病態改善に加えて,生体の抗酸化ストレス応答の活性化が生じている可能性が示唆される.骨格筋運動による肥満病態の改善にかかわる詳細な機序,例えば,マイオカインの分泌などについて詳細に解明していく予定である.26年度が最終年度であるため、記入しない。動物実験を交えながら,骨格筋運動による肥満病態の改善にかかわる詳細な機序について解明していく.骨格筋由来の分泌蛋白について,探索研究に着手する.
口腔癌におけるSFRP遺伝子の発現解析と分子標的の開発

本研究は口腔扁平上皮癌(OSCC)におけるSFRP遺伝子のエピジェネティックな不活化とWntシグナル経路関連因子の異常について解析したものである。本研究はOSCCにおけるSFRP遺伝子群のメチル化と発現消失を初めて明らかにした。OSCCにおいて他のWntシグナル関連遺伝子異常は稀であることから、SFRP遺伝子メチル化はWntシグナル活性化の要因の一つと考えられる。SFRPはOSCCの診断・治療において重要な分子マーカーとなりうることが示唆された。口腔癌におけるSFRP遺伝子のメチル化状態と発現状態との関連を解析する目的でRT-PCR法によるSFRP1, SFRP2, SFRP5各遺伝子の発現解析およびMethylation-specific PCR (MSP)法によるメチル化解析を行った。17種の口腔癌細胞株について解析を行った結果、すべての細胞株においていずれかのSFRP遺伝子の発現抑制が見られた。メチル化阻害薬5-Aza-dCで処理を行った細胞株で同様の解析を行ったところ、いずれも発現の抑制は見られなかった。MSP法の結果と対比させたところ、遺伝子のメチル化と発現抑制との間に関連が見られた。臨床例44症例においてSFRP遺伝子のメチル化解析を行ったところ、半数の22症例においていずれかのSFRP遺伝子のメチル化が認められた。Wntシグナル経路活性を解析する目的で口腔癌細胞株での12種のWnt遺伝子の発現解析(RT-PCR)およびウェスタンブロット法でのβ-cateninタンパクの発現解析を施行した。すべての細胞株において複数のWnt遺伝子の発現を認めた。β-cateninタンパクはすべての細胞株で発現が認められた。SFRPによる増殖抑制効果を検討するため、口腔癌細胞株にSFRP遺伝子発現ベクターを用いてSFRP遺伝子を強制発現させ、G418存在下で選択培養を行い、コロニーフォーメーションアッセイを行った。SFRP遺伝子を強制発現させ細胞株でコロニーの形成が抑制された。以上の結果から、口腔癌においてはSFRP遺伝子がDNAメチル化によって高頻度に不活化され、結果としてWntシグナル経路が活性化し、腫瘍の形成が促進されている可能性が示唆された。口腔癌におけるSFRP遺伝子の発現抑制とメチル化との関連を解析する目的で、MSP法に加え、bisulfiteシークエンスによる詳細なメチル化解析を行った。その結果、口腔扁平上皮癌(OSCC)細胞株17株中それぞれ7株(41%)、16株(94%)、14株(82%)においてSFRP1、-2、-5のメチル化が見られた。またSFRP遺伝子の発現消失とメチル化との間には関連が見られた。SFRPの発現が抑制される事によってWntシグナル経路が活性化され、β-cateninの分解が阻害されると考えられる。β-catenin蛋白がOSCC細胞に高発現している事が確認されたが、今回共焦点レーザー顕微鏡を用いた蛍光免疫染色法により15株中14株(93%)でb-catenin蛋白の細胞質あるいは核への集積が見られた。一方、同蛋白の細胞膜局在を示したのは15株中7株(47%)のみであった。CTNNB1(β-catenin)遺伝子のexon3およびAPC遺伝子のexon16にあるmutationcluster regionを、PCR増幅後にダイレクトシークエンスして変異解析を行ったところ、遺伝子変異を認めなかった。MSP法によりCDH1(E-cadherin)遺伝子のメチル化解析を行ったが、すべてのOSCC細胞株でメチル化を認めなかった。各SFRP遺伝子のメチル化と臨床病理学的因子(性別、年齢、TN因子、stage分類、分化度、浸潤様式、喫煙の有無)との関連について統計学的に解析を行ったところ、SFRP1遺伝子のメチル化に男女差が見られた。口腔癌では他のWntシグナル関連遺伝子異常が稀である事から、SFRP遺伝子のメチル化がWnt経路活性化の主要なメカニズムの一つであると考えられる。SFRPが診断・治療における重要な分子マーカーとなり得る事が示唆された。
放射光円二色性分光によるヒストンのDNA損傷誘起「異常構造」形成過程の解明

X線によりDNA二重鎖切断損傷(DSB)が生じた場合、細胞核内でDNAが巻き付いているヒストンタンパク質の構造が変化することが明らかになっている(Y. Izumi et al., 2015, 2016, 2017)。DSBの修復過程においてヒストンに施される様々な翻訳後修飾がヒストンの構造変化に寄与している可能性が考えられる。平成29年度までに、ヒストンH3の4番目あるいは9番目のリジン残基のメチル化によるヒストンH3の構造変化を調査し、付加するメチル基の位置(4番目あるいは9番目)や数(1-3個)で異なる構造変化が生じることが明らかにした(Y. Izumi et al., 2018a, b)。平成30年度は引き続き、H3のメチル化による構造変化を円二色性分光により調査した。4、9番目のトリメチル化では、α-ヘリックス構造が減少し、β-ストランド構造が増加する変化が見られたのに対し、36番目のリジン残基のトリメチル化では逆に、α-ヘリックス構造が増加し、β-ストランド構造が減少した。また、その変化の度合いは4、9番目のトリメチル化の場合よりも小さかった。この結果は、修飾位置に依存してH3が異なる構造変化を起こす事を示しており、DNA損傷修復機構を始めとした様々な細胞機能がヒストンの構造変化によって制御されている可能性を示唆する。平成30年度の成果として、査読付き論文1報(主著)が国際誌に既に掲載されており、1報(共著)が印刷中である。また、1報の査読付き解説記事が国内学会誌に掲載された。DNA損傷応答により生じるヒストンの構造変化過程の解明に向けた端緒を開くことができたと考えられる。本年度は、査読付き論文2報(主著、共著各1報)が国際誌に掲載もしくはアクセプトされており、1報の査読付き解説記事が国内学会誌に掲載されるなどの成果が得られた。平成31年度は、薬剤等を用いて細胞内で働く機能を限定した上でDNA損傷を与え、ヒストンの構造変化の有無やこれまでに観測された構造変化との差異を調査することで、DNA損傷誘起構造変化過程の原因を探る。これまでに行った我々の研究から、DNA損傷に伴って細胞内でヒストンタンパク質の構造が変化することが明らかになっている(Y. Izumi et al., 2015, 2016, 2017)。この構造変化過程を明らかにするために、平成29年度は、放射光を光源とした円二色性分光によりメチル化されたヒストンタンパク質H3の構造を調査することで、化学修飾によってヒストンに構造変化が生じるかどうかを探ることとした。その結果、4番目あるいは9番目のリジンのメチル化によってH3に構造変化が起きることが確認された。これらの修飾は、DNA損傷応答により細胞内で施されることが知られている。したがって、先行研究で観測されたDNA損傷細胞におけるヒストンの構造変化は、このような化学修飾に起因する可能性が示された。しかしながら、上記の修飾単独では細胞内で観測された構造変化を説明することはできなかったため、アセチル化などの他の修飾あるいは複数個所の修飾による構造変化の寄与が必要であると考えられ、引き続き調査が必要である。また、興味深いことに、付加するメチル基の位置(4番目あるいは9番目)や数(1-3個)で異なる構造変化が生じることが明らかとなり、構造変化の大きさに依存性がある事が示された。ヒストンの化学修飾による細胞機能の制御には、こういったヒストンの構造変化が重要な役割を果たしている可能性が考えられる。平成29年度の成果として、査読付き論文2報が国際誌に既に掲載されている。内、1報に関してはプレスリリースを行い、科学新聞(平成29年12月22日号)に掲載された。また、2件の招待講演を行った。DNA損傷により誘起されるヒストンの構造変化過程の解明に向けた端緒を開くことができたと考える。また、2報の査読付き論文が国際誌に掲載され、科学新聞での記事の掲載といった成果も得られた。

平成30年度の成果として、査読付き論文1報(主著)が国際誌に既に掲載されており、1報(共著)が印刷中である。また、1報の査読付き解説記事が国内学会誌に掲載された。DNA損傷応答により生じるヒストンの構造変化過程の解明に向けた端緒を開くことができたと考えられる。本年度は、査読付き論文2報(主著、共著各1報)が国際誌に掲載もしくはアクセプトされており、1報の査読付き解説記事が国内学会誌に掲載されるなどの成果が得られた。平成30年度は29年度に引き続き、修飾ヒストンの構造解析を進める。また、薬剤等を用いて細胞内で働く機能を限定した上でDNA損傷を与え、ヒストンの構造変化の有無やこれまでに観測された構造変化との差異を調査することで、DNA損傷誘起構造変化過程の原因を探る。平成31年度は、薬剤等を用いて細胞内で働く機能を限定した上でDNA損傷を与え、ヒストンの構造変化の有無やこれまでに観測された構造変化との差異を調査することで、DNA損傷誘起構造変化過程の原因を探る。[次年度使用額が生じた理由]当初の想定よりも順調に実験が進んだため、試薬購入のために使用する予定であった費用を繰り越すこととなった。また、安価な交通手段を積極的に利用することを心掛け旅費を節約したため、旅費の一部を繰り越すこととなった。[使用計画]平成30年度分の助成金は、29年度の繰越金と併せて、試料作製のための試薬購入費用、成果発表のための旅費、論文投稿費、オープンアクセスの費用として使用する予定である。また、30年度は海外出張がなかったことに加え、国内出張で安価な交通手段を積極的に利用することを心掛け旅費を節約したため、旅費の一部を繰り越すこととなった。[使用計画]平成31年度分の助成金は、30年度の繰越金と併せて、試料作製のための試薬購入費用、成果発表のための旅費、論文投稿費、オープンアクセスの費用として使用する予定である。
特定神経回路の機能を解析する新手法の開発と応用

哺乳類の行動発現機構を理解するためには,局所的な神経回路のみならず,脳領域間の機能的な神経結合を考慮に入れた統合的な研究が不可欠である。本研究の目的は,脳領域間をつなぐ投射線維によって構成される特定神経回路の働きを調べる統合的手法を開発することである。本年度は,眼球や定位運動の制御に関して大脳皮質からの多様な入力を受け取る上丘における意思決定機能の神経回路に着目して以下の2つの研究を行った。(1)課題難易度の異なる左右レバー選択課題におけるラット上丘の働き...ラット上丘が左右レバー選択課題において行う定位行動(首や体躯を左右のどちらかに向ける)に果たす役割を調べるために,上丘に対する電気刺激を行い,大脳皮質1次運動野に対する刺激と比較した。その結果,1次運動野に対する電気刺激が主として刺激と反対側の首の筋収縮を起こすものであるのに対し,上丘に対する電気刺激が対側方向への移動を伴う「まとまった」運動を誘発することを確認した。(2)眼球運動の実行/抑制の意思決定過程におけるサル上丘の働き...意思決定に関する脳内過程を視覚化・定量化できるように独自に開発した「仮想意思決定関数」が多次元脳内情報を扱えるように拡張し,上丘における多次元情報(刺激位置およびgo/no-go選択)をどの程度予測できるかを検証した。その結果,上丘では両者ともに関する脳内情報が反映されていること,かつ前者に関する予測が平均62ミリ秒後で可能なのに対し,後者に対する予測は平均150ミリ秒後となっており,同一ニューロン群内で2つの異なる情報が異なる時間において表現されていることがわかった。本研究では、実験動物の脳・神経系において、特定神経回路の機能を同定するための新しい解析方法の開発に取り組んでいる。この目的を達成するため、大別して次の3つのサブテーマ:(1)特定回路の選択的破壊を誘発する汎用的手法(解剖・生理・分子生物学的融合手法)の開発、(2)上記新手法の適用候補となる神経回路の選定(サルを用いた実験)、(3)その神経回路の機能を調べるために適切な行動課題の選定(ラットを用いた実験)、に関して研究・開発を進めている。上記サブテーマのうち、今年度は主として(2)と(3)に進展があり、それらに関して報告する。(2)サル生理実験:視覚弁別による眼球運動の意思決定を必要とする課題を訓練されたサルの上丘から記録されたニューロン活動を解析した。結果、行動の抑制に関する信号や手がかり刺激の曖昧さの影響などに関して新たな知見が得られ、国際専門誌、国際学会、国内招待講演などにおいて発表した。(3)ラット行動実験:回転カゴなどラ:/トの自発的行動を誘発できると考えられている装置を用いることによって行動の定量化を行った。結果、同じコロニーから派生した遺伝的に類似の個体群(Wister系雄10匹)において、カゴ回し行動に明確な個体差が生じた(10分のセッション中、カゴがケージにあればほぼ継続的に回し続けるか、全く回さないか、カゴに閉じ込めたときのみ回すかの3タイプ)。(2)のサル実験において見出された複雑なニューロン活動のパタンは、上丘が大脳皮質および皮質下の様々な脳領域との相互作用によって形成されていることが示唆される。今後、他の領域からの記録や局所破壊実験などと組み合わせて、特定の機能に関する神経回路の働きを限定していく必要がある。(3)のラット実験において見出された行動の個体差は、ドーパミンなど何らかの神経系の生理学的、解剖学的個体差を反映している可能性がある。現在、その神経機構を探るべく実験を継続中である。