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HIV感染症に対してレジリアントな社会の知識・制度・倫理に関する研究

エチオピアの南部州グラゲ県およびアジスアベバ市において、現地のHIV陽性者団体の協力を得て陽性者の生活の質の維持を困難にしている社会的・経済的および健康上の諸問題に関する調査を実施した。エチオピアにおいては抗HIV治療体制の展開により、HIV流行の拡大を抑えることに成功しているものの、HIV陽性者の中には困窮や孤立、併存症などの問題を抱えて生活を再建できずにいる者もいることが明らかになった。またHIV感染症に対してレジリアントな社会を構築するには、抗HIV治療薬の展開に加えて、多くの問題を同時に抱えた人々の生活再建のためのサポートが重要であることが明らかになった。エチオピアのグラゲ県において聞き取り調査およびアンケート調査を実施したほか、査読付論文2編が学術誌に掲載された。また国際会議において研究報告を行ったほか、市民向け公開セミナーにおいて講演を行った。委細は次のとおりである。(1)エチオピアのグラゲ県において、現地のHIV陽性者団体のスタッフに対する聞き取り調査を実施した。また同じ団体の協力のもと、陽性者の生活の質の維持を困難にしている社会的・経済的および健康上の諸問題に関するアンケート調査を実施した。その結果、正しく治療を受けていても経済的な困窮、社会的な孤立、HIV感染症以外の疾患や障害といった問題を抱えているために、生活の質を維持することが困難な陽性者が多いことが明らかになった。他方で、同国政府の保健医療政策は、HIV治療薬の服用だけでは解決しない問題を抱えた陽性者のニーズに応える手段を用意していないことも明らかになった。(2)エチオピアのグラゲ県においてHIV治療を受けている陽性者に関し、家族関係や、服薬への周囲の理解、服薬を促す周囲からの働きかけといった社会的要因が、彼らの服薬行動にどう影響しているかを分析した論文が『社会医学研究』に掲載された。また同県で生活する陽性者に対する地域社会のサポートとヘルスワーカーの役割について論じた英文論文がAfrican Study Monographs誌に掲載された。(3)米国ボルチモア市で開催された米国アフリカ学会第56回大会において、エチオピアで生活するHIV陽性者の生活の質という観点から、同国政府の保健政策を評価する内容の研究報告を行った。(4)生存学研究センター(立命館大学)主催の公開セミナーにおいて、NPO法人日本アフリカ協議会の斉藤龍一郎氏らとともに、アフリカのHIV問題に関する講演を行った。エチオピアのグラゲ県において聞き取り調査を実施したほか、国際学術集会において3回、国内学術集会・研究会において2回の研究報告を行った。(1)エチオピアのグラゲ県において、現地のHIV陽性者団体のスタッフに対して聞き取り調査をおこなった。また前年のアンケート調査で、地域のHIV陽性者の中には心身に障害を抱えている者がおり、HIV治療だけでは生活の質の改善が困難であることが明らかになったことを踏まえ、グラゲ県で障害問題を担当している労働・社会問題局のスタッフから、同県の障害政策について聞き取り調査をおこなった。加えて、HIVや障害の問題を地域社会におけるケアリングの文脈において捉えるため、グラゲ県農村の住民に対してケアリングに関する聞き取り調査を実施した。(2)国際人類学民族科学連合中間会議において、グローバル・ヘルスの展開やエチオピアにおけるHIV介入といった文脈におけるHIV不一致カップルの経験に関する報告を行った。またオクスフォード円卓会議健康・看護・加齢・栄養部会において、複合的な健康問題を抱えたHIV陽性者の生活の質という観点から、エチオピアの保健政策を評価する内容の報告を行った。また米国アフリカ学会において、エチオピアでHIV陽性者として生きる女性のライフストーリーを「正義」と「ケア」というふたつの倫理概念に照らして分析する内容の研究報告を行った。(3)国内の研究会においては、エチオピアにおけるHIV介入が公衆衛生上の成功を収めた反面、HIV陽性者の運動を支える社会的つながりの維持が困難になっている状況について報告した。最終年度はエチオピアにおいて聞き取り調査をおこなったほか、エチオピアのHIV問題に関する論文が公刊された。また英語と日本語で口頭発表をおこなった。(1)エチオピアのアジスアベバ市およびグラゲ県において、地域のHIV陽性者に対する訪問ケア活動に関与しているHIV陽性者団体への聞き取り調査をおこなった。これら団体のクライアントの中には、経済的困窮や社会的孤立、併存症(HIV感染症以外の疾患)といった問題を抱えている者が少なくないにも関わらず、HIV陽性者団体が動員できる資源は限られていることが明らかになった。(2)国際的なHIV介入の枠組みおよびエチオピアの公衆衛生体制は、抗HIV治療薬の提供に資源を集中する傾向にあり、エチオピアで生活するHIV陽性者のうち、困窮や孤立、併存症といった問題を抱えた人々の生活を再建するために必要なサポートが困難になっていることを論じた論文を執筆し公刊された。研究期間全体を通した研究の結果、エチオピアにおいては抗HIV治療体制の展開により、HIV流行の拡大を抑えることに成功しているものの、HIV陽性者の中には困窮や孤立、併存症などの問題を抱えて生活を再建できずにいる者もいることが明らかになった。なお本研究の成果をとりまとめた英語と日本語の雑誌論文を現在執筆中であり、近く投稿予定である。

エチオピアにおいては抗HIV治療体制の展開により、HIV流行の拡大を抑えることに成功しているものの、HIV陽性者の中には困窮や孤立、併存症などの問題を抱えて生活を再建できずにいる者もいることが明らかになった。またHIV感染症に対してレジリアントな社会を構築するには、抗HIV治療薬の展開に加えて、多くの問題を同時に抱えた人々の生活再建のためのサポートが重要であることが明らかになった。過去2年間の研究では、HIV感染症に加えて障害や社会的孤立といった複合的な健康問題を抱えた人々に対するケアリングの問題を取り上げるなど本研究の枠組みを深化させる重要な進展があった。また本年度は、その成果を複数の国際会議で報告したことから、本研究課題は当初の計画以上に進展していると言える。なお業績の上で本年度は雑誌論文が0件となっているが、3回の国際学会発表で3本のフルペーパーを提出したことから、研究上は大きな進捗があったといえる。アフリカ地域研究複合的な健康問題を抱えたHIV陽性者の生活の質について、追加の聞き取り調査およびアンケート調査を実施する。またHIV陽性者の生活の質を維持するためのケアのあり方について、英文および和文の論文を執筆するとともに、公開講演等をおこなう。現地調査においては、本研究を進める上で必要な知見を得ることが出来た。さらには当初の見込みよりも早く、本研究に関連する投稿論文が掲載されたことや、国際会議で報告を実施したことから、本研究は当初の計画以上に進展していると考えられる。研究上の必要に応じて有効に経費を使用することに努めたところ、旅費およびその他の経費支出が当初の予定よりも多くなり、物品費と人件費・謝金は当初予定よりも少ない結果となり、全体として若干の次年度使用額が生じた。現地での聞き取り調査およびアンケート調査において得られた知見をもとに、HIV陽性者の生活の質を維持することを困難にする種々の要因について分析を進め、国際会議等で報告を行うとともに、論文をまとめる。なお本研究を遂行する上では、公衆衛生学に関する専門知識が重要であるので、当該分野の専門家に助言を求めつつ研究を遂行する。2015年度は本事業の最終年度にあたるため、特に慎重に計画を立て有効に経費を使用したい。国際会議への参加等のため、当初計画よりも必要な旅費が増加することを見込んで30万円を前倒し請求していたが、物品費等を当初計画よりも抑えたために、結果的に次年度使用額が生じた。エチオピアにおいて3週間の現地調査を計画しており、旅費、調査補助謝金、車両借料等の支出が見込まれることに加え、米国で開催される国際学会での報告や、国内で開催される学会への参加等を計画している。関連する書籍の購入も計画している。
光コヒーレンストモグラフィによる皮膚交感神経活動のダイナミック機能解析と診断応用

交感神経の支配下で機能する汗腺や末梢血管は重要な微小器官であり、そのダイナミックな生理機能を解明することが重要である。本研究では、光コヒーレンストモグラフィ(OCT)を用いて、ヒト指汗腺や小動脈の生理機能を可視化した。汗腺においては、外部刺激に反応する精神性発汗の動的解析を行い、新たに内部発汗を見出した。小動脈においては、脈動を観測し、弾性型動脈と筋型動脈として同時に機能することを明らかにした。本年度は、新たに開発・装備したSS-OCTおよびSD-OCTを用いて、汗腺と小動脈・小静脈のダイナミクスを画像追跡した。既存のレーザドップラ血流計や発汗計(湿度センサ内臓方式)を用いた皮膚血流および発汗波のマクロな測定結果と対比しながら、新たに得られたミクロなOCT動態観察結果をもとに、個々の汗腺や小動脈の機能を定量評価することに主眼を置いて研究を進めた。1)新たなダイナミックOCTの開発・装備:50フレーム/秒以上の超高速SS-OCTを実現、さらに空間分解能6μmの高速SD-OCTを装備した。2)発汗ダイナミクスのOCT観察:ダイナミックTD-OCTではフレーム間隔1秒、空間分解能10μm、SS-OCTではフレーム間隔<50ms、SD-OCTでは空間分解能6μmでヒト指汗腺における精神性発汗ダイナミクスを追跡、画像処理によって個々の能動汗腺の機能を定量評価した。3)小動脈・小静脈のOCT動態観察:心拍に同期して脈動する小動脈の断面を描出して、血管径の時間変化を追跡した。下肢温浴時における皮膚交感神経に対する末梢血管の反応を分析した。4)擬似OCT立体イメージによる汗腺の動態観察:SS-OCTを用いてMIP(最大値投影)イメージを構築し、35本のヒト指汗腺の動態をフレーム間隔<1秒で同時観測し、定量評価した。5)ミクロなOCT動態観察とマクロな測定結果との比較および診断へのアプローチ:音刺激に対する個々の汗腺の反応とマクロな発汗波の時間変化を対比して、ダイナミックOCTにより得られた生理学的知見を整理した。本年度は、ダイナミックOCTによる精神性発汗ダイナミクスの解析をもとに汗腺の立体イメージの構築、精神性発汗および小動脈・小静脈の詳細な動態解析を行った。(1)光周波数掃引光源を用いて25フレーム/秒以上の超高速SS-OCTを試作した。精神性発汗の外部刺激(ボールキャッチ)に対する発汗前後の汗腺ダクトのOCT立体イメージを構築し、発汗の様子を明瞭に捉えることができた。(2)小型超音波エコー装置を導入し、皮下組織を真皮深部および皮脂や筋組織に至るまで、その構造の概要をイメージングした。SS-OCTおよびSD-OCTを用いて、表層部における汗腺および小動脈を中心とする末梢血管系の動態機能をミクロに追跡した。(3)擬似3Dイメージとして最大値投影(MIP)イメージを構築し、これを用いてフレーム間隔1.3秒で複数汗腺の精神性発汗動態を評価することができた。(4)末梢血管系において、ヒト指関節付近の小動脈の動態観察を行った。時系列に取得した各々のOCTのラスター信号より内径・外径を測定し、心拍に同期した脈波を抽出した。(5)外部刺激に対する小動脈の収縮反応を追跡した。音刺激や冷刺激に対応して、小動脈の収縮および反応後の拡張する様子を鮮明に捉えることができた。小動脈は弾性型動脈としての働きと共に筋型動脈としての機能を併せもつことを明らかにすることができた。(6)汗孔の閉塞やダクトの構造不全を含む汗腺の異常診断や多汗症の原因究明、交感神経の異常診断への応用を検討した。末梢血管系に関して、動脈硬化等との関連について検討した。
実践と空間の社会理論からみた、政治的疎外の構造と有権者の政治意識・政治行動

本年度は,これまでの二年間で蓄積してきたいくつかの成果を接合する理論的視座の検討を行うとともに、大阪市西成区で取り組まれている地域通貨活動やその他の市民運動の調査を行った。まず,昨年度検討した人文地理学におけるポストモダニズム思想の影響を、特に英語圏の学術誌上における論争に焦点を当てて、批判的実在論の立場との論争という観点から整理し、人文地理学会大会において口頭発表するとともに『空間・杜会・地理思想』誌に投稿した。また、論争を知識生産の過程と見る立場から、人文地理学における理論的論争や知識生産のあり方を、科学論の視点も交えながら、根本から問い直す試みを行った。その結果、人文地理学が政治の本質を問いうる知であるためには、自らの知識生産の営みを自己反省しうる理論的装置や制度が必要であるとの知見を得た。これらの成果は次年度以降、学会の口頭発表などで公表していく予定である。さらに新しい市民運動に関する事例として大阪市西成区における地域通貨活動、投票啓発運動を中心に参与観察的な調査を行った。地域通貨活動については、京都市崇仁での事例との比較検討も踏まえた上で、研究成果として取りまとめる。また、投票啓発活動については、参政権の自明性を近代社会が自明視してきた時空の観念の問題と絡めながら批判的に検討する形で、一つの論文としてまとめたい。ただしこれらの調査は以前進行中のものであるため、研究の方向性は今後若干変更される可能性があり、成果の公表も次年度(2003年度)以降になる見通しである。
反応性とアンカリング効果を有する炭素材料の革新的界面創製に関する研究

炭素繊維複合材料は、金属・ガラス・高分子につづく第4の材料で、航空機や自動車の軽量化にすでに使用されている。炭素繊維複合材料の強度向上に関する研究は、さらなる軽量化につながるため非常に重要である。従来に全くない化学反応性と物理アンカリングをの両方を有する革新的な界面設計を炭素繊維表面上に行い、それらの相乗効果で炭素繊維ポリプロピレン複合体の強度が約60%向上することを明らかにした。1)オキサゾリン・ピロリドン共重合体合成と特性評価モノマーの2-vinyl-2-oxazolineとN-viyl-pyrrolidoneをトルエン中に種々のモル比で加え、開始剤のアゾビスイソブチロニトリルをモノマーにに対して1mol%加えた。その後、窒素バブリング下で90度8時間重合しオキサゾリン・ピロリドン共重合体を得た。ビニルオキサゾリンとビニルピロリドンの作製する方法(ランダムライク及びブロックライク)をいろいろと検討した。MWCNT及びCFの表面のフェノール性OHやCOOHの官能基を中和滴定法により行った。さらに、分子量や共重合比を(1:3 1:1 1:0.5)と変化させ重合しMWCNTの分散性を評価した。1:0.5が良好な分散性を示し、また、ランダムライクな構造よりブロックライクな構造の法がMWCNTの分散性が良好なことがわかった。重合ではオキサゾリンの開環でゲルが生成していないか分析で確認した。オキサゾリン・ピロリドン共重合体合成と特性評価、及び、MWCNT CFの表面官能基の定量分析と水中分散性評価などの結果を出すことができ、当初の計画どうりおおむね順調に進展している。1)反応性分散性高分子を用いたMWCNT(直径約20nm)被覆炭素繊維の作製合成した新規な反応性分散性高分子を用いて、水中にでMWCNTをバス型超音波にて分散させ、分散性に関しては光学顕微鏡で観察した。これを有機溶媒にでデサイズ処理した炭素繊維に浸漬及び分散濾過等の種々の方法で被覆させ、その後、反応性分散性高分子をMWCNTと炭素繊維の表面に、反応させ化学結合させる100度での処理を行い、反応性基が残留しているMWCNT被覆炭素繊維を作製した。2)反応性分散性高分子を用いたCSCNT(直径約100nm)被覆炭素繊維の作製合成した新規な反応性分散性高分子を用いて、同様に水中にでCSCNTをバス型超音波にて分散させ、分散性に関しては光学顕微鏡で観察した。CSCNTの水中での沈降があることから、これを有機溶媒にでデサイズ処理した炭素繊維に分散濾過法で被覆させた。その後、反応性分散性高分子をCSCNTと炭素繊維の表面に、反応させ化学結合させる100度での処理を行い、反応性基が残留しているMWCNT被覆炭素繊維を作製した。3)MWCNT及びCSCNT被覆炭素繊維の評価化学結合で真にMWCNT及びCSCNTが炭素繊維と反応して被覆されれているあ、有機溶媒での洗浄処理を複数回行い、表面のSEM観察にて、MWCNT及びCSCNTの脱落がおきていないか観察した。ここで定量的な評価を行うため、被覆の程度、また、脱落に関して画像処理を用いて評価を行った。MWCNT及びCSCNTが反応性分散性高分子を介して化学結合して被覆炭素繊維の作製ができていることが確認でき、当初の計画どうりおおむね順調に進展している。化学反応性と物理アンカリングを有する炭素繊維の革新的界面創製を行った。具体的には反応性を有すし、しかも、水溶性で分散機能も有するオキサゾリン系共重合体で、カーボンナノチューブ水分散液を作製し、簡便な方法で塗布・乾燥・加熱させることで、新規界面設計を行った。マトリックスとしてポリプロピレン(一部に無水マレイン酸グラフトしたポリプロピレン)用いて、炭素繊維と熱可塑性樹脂の複合体に関して、革新的界面の効果に関して系統的な基盤研究を行った。系統的研究を行うために、以下の多角的な観点からの検討を行った(1)炭素繊維(CF)表面の酸性官能基の定量的な分析(2)オキサゾリン系共重合体の合成・特性と分散への効果の検討(3)カーボンナノチューブ(MWCNT)表面の酸性官能基の定量的な分析(4)MWCNTが化学結合されて強固にCFに被覆していることの検証確認(洗浄・溶融混合後)と被覆率(5)CF・MWCNTの酸性官能基、反応性オキサゾリン官能基、マトリックスの無水マレイン酸官能基の、精密な界面反応に関する設計(6)複合体の力学的特性(弾性率・破断強度)(7)複合体の脆性破壊による炭素繊維表面近傍の観察(100カ所以上)による凝集破壊・界面剥離の比率からの定量的な検討これらを、(A)化学反応性のみを有する界面(B)物理アンカリングのいを有する界面(C)化学反応性と物理アンカリングの両方を有する界面の3点を設計し、それぞれが、力学的特性の弾性率及び伸びへの影響から、破断強度への影響を検討考察した。オキサゾリンの化学反応性とMWCNTの物理アンカリングによる革新的な界面設計により、炭素繊維・熱可塑性ポリプロピレン複合体で、現時点までで約60%力学的強度向上が達成できることを系統的に実証した。

従来に全くない化学反応性と物理アンカリングをの両方を有する革新的な界面設計を炭素繊維表面上に行い、それらの相乗効果で炭素繊維ポリプロピレン複合体の強度が約60%向上することを明らかにした。表面の精密設計とSEMによる構造観察を進め、革新的表面の組成(共重合体・MWCNT・CF)構造及び作製プロセスの最適化を行い、反応性とアンカリング効果を有する炭素繊維(CF)の力学的評価等を進めていく。さらに定量的に革新的界面設計を行い、作製プロセスの最適化をおこない、反応性とアンカリング効果の両方を有する炭素繊維複合体の力学的評価等を進めていく。高分子材料予算が減額になったため、新規な溶融混合ユニット(約180万)を購入すると予算の大半を使用してしまうためこれを行わず、今年度は、反応性高分子の合成・特性解析・新規な表面設計の検討をすることにしたため残額が生じた。予算が減額になったため、圧縮成形金型(約50万)を購入をせず、今年度は、MWCNT被覆炭素繊維の作製に注力することにしたため、残額が生じた。表面の精密設計とSEMによる構造観察を進め、革新的表面の組成(共重合体・MWCNT・CF)構造及び作製プロセスの最適化を行い、連携研究者と連携し溶融混合反応性とアンカリング効果を有する炭素繊維(CF)の力学的評価等を進めていく。革新的界面設計をすすめ、金型を用いずフィルムを作製する方法で、炭素繊維複合体の力学的評価を予定どうりすすめていく。
睡眠時無呼吸における全身性・気道炎症と併存病態の関連

閉塞型睡眠時無呼吸(OSA)は、高血圧や糖脂質代謝異常などを合併し、交感神経活性、間欠的低酸素、全身性炎症などを契機として心血管疾患障害をおこし、患者の生命予後に影響する。加えて、気道炎症が存在し、慢性咳嗽などの症状をおこす。これら全身・局所の病態と併存病態の関連を検討することを目的とする。倫理委員会の承認後実施され、45人の患者を登録した。特に本研究は複数の研究からなるが、その主研究であるOSAと持続気道陽圧(CPAP)治療と高血圧との関係の解析を最初に行った。ポータプレスを用いて、夜間睡眠中の血圧、心拍数などをリアルタイムで評価し、3ヶ月のCPAP治療により降圧効果を確認した。閉塞型睡眠時無呼吸は、高血圧や脂質代謝異常、糖代謝異常などを合併し、全身性炎症の亢進により、心や脳血管障害の危険因子として注目されている。また近年、気道炎症の重要性も示唆されている。このような全身性炎症と気道炎症と併存病態との関連は明らかでない。プロスタグランジンやロイコトリエンが、重要な役割を果たしていることが示唆され、本研究では、エイコサノイド一斉解析法により、患者検体中のアラキドン酸代謝物を測定し、睡眠呼吸障害と特に循環器系を中心とした併存病態との関係を包括的に解明し、新規バイオマーカー開発や将来の抗炎症療法へつなげることを目的とする。本研究は、主に、京都大学医の倫理委員会において承認を得た「睡眠時無呼吸症候群におけるプロスタノイドの役割の検討」に基づいて実施され、46人の患者を登録し、そのうちCPAP治療を導入した患者の追跡調査実施し、新規登録を終了した。本研究のサンプルに関してはすべて採取が終了した。2015年度は、これらの検体を測定したり、採取データを解析することが中心となる。前述のように、本研究は多くの検討課題を含んでいるが、まず最初に血圧に関する検討を始める予定である。本研究の特徴の一つに、PSG検査を実施しながら、連続指血圧と血行動態測定装置PORTAPRESS MODEL-2を使用して、夜間血圧、心拍数、心拍出量、左室駆出時間、圧受容体感受性などを連続的に測定している。高血圧は、2014年度に改訂版の治療ガイドラインも発表されその注目度もあがっているが、睡眠時無呼吸は、その中でも、治療抵抗性の2次性高血圧の最大の要因と明示されているが、その機序や、睡眠時無呼吸の治療による血圧への影響など、まだ未知の部分が多いし、その要因としてエイコサノイドの役割を仮説として考えており、バイオマーカーとしての機能はあるか、などさらに発展的な解析をすすめていく。閉塞型睡眠時無呼吸症候群は、高血圧、脂質・糖代謝異常、などを合併し、睡眠の分断や間欠的低酸素により、夜間交感神経活性や全身性炎症の亢進により、心脳血管障害の危険因子となる。また、そのような全身疾患と対照的に、気道炎症が存在し、慢性咳嗽の原因となったり、併存する呼吸器疾患を悪化させる。このような、全身と肺局所と併存病態の関連を検討するのに、プロスタグランジンやロイコトリエンといった、エイコサノイドがキーメデイエイターになっている可能性がある。そこで、本研究の特徴として、エイコサノイド一斉解析法により、患者検体から、アラキドン酸代謝物を測定し、睡眠障害と循環器系を中心とした併存病態との関係を包括的に解明することを目標とする。本研究は、倫理委員会の承認後実施され、45人の患者を登録し、追跡し、終了した。本研究の特徴として、ポータプレスを用いた夜間の連続血圧測定と心拍数、心拍出量、左室駆出時間といった心機能モニター、と、患者検体のエイコサノイド一斉解析をしているところに独自性がある。現在、睡眠障害の指数とこれらの関係について、検討分析している。そこから、最初の論文は、高血圧をキーとしてデータ解析、執筆をすすめている。すでに、対象患者群において、睡眠中に血圧が上昇すること、睡眠時無呼吸の第一選択治療であるCPAP(持続気道陽圧)治療により血圧が低下する効果があること、などをメインの結果として、さらに分析を進めているところである。さらに、テーマについて、考案をすすめている。45名の睡眠時無呼吸症候群患者を登録し、うち23名においてCPAP(持続気道陽圧)治療を導入し、3か月治療を実施し、追跡時検査を終了した。特に有害事象を認めず、無事に完遂できた。現在、ポータプレスの測定のクオリテイの確認、また、尿と血液のプロスタノイド一斉解析の測定データの整理、また、眠気やQOLといった患者報告型指標のデータ整理、を実施し、それらの関係解析を実施中である。結果は複数の論文にまとめる予定であるが、初回の論文につき、睡眠時無呼吸と血圧、CPAPの効果、に関して、執筆中である。閉塞型睡眠時無呼吸(OSA)は、高血圧や糖・脂質代謝異常などを合併し、交感神経活性、間欠的低酸素、全身性炎症の亢進などを契機として、心脳血管障害の危険因子となり、患者の生命予後に影響する。またこのような全身障害だけでなく、気道炎症が存在し、慢性咳嗽などの局所障害をおこしうるが、これらの全身・局所の併存病態の関連は明らかではない。

本研究では、プロスタグランジンやロイコトリエンといったエイコサノイドに着目し、その一斉解析という独自の手法を用いて、患者検体からアラキドン酸代謝物を測定し、睡眠障害と循環器系を中心とした併存病態との関係を包括的に解明することを目標とする。本研究は、倫理委員会の承認後実施された。最終結果として、45人の患者を登録し、追跡し、終了した。うち有効データは42人、CPAP治療対象で3ヶ月後の追跡が終了した患者は21人であった。本研究の特徴として、ポータプレスを用いて、血圧、心拍数、左室駆出時間などの心機能をリアルタイムにモニターしていることである。それによると、CPAP適応患者、つまり中等症以上のOSA患者において、収縮期血圧・平均血圧・拡張期血圧は入眠前より起床後に上昇しているが、CPAP治療後は、その上昇率が抑制されており、CPAPの降圧効果が確認できた。ただし、脈拍に関しては、入院前と起床後、またCPAP治療前後で差がなかった。現在これに、エイコサノイド一斉解析の結果をつけあわせて解析中である。このように最初の論文のテーマとして、高血圧とOSAとCPAP治療との関係を中心として、データ解析と論文執筆をすすめている。論文は、海外誌へ投稿できるよう、準備している。閉塞型睡眠時無呼吸(OSA)は、高血圧や糖脂質代謝異常などを合併し、交感神経活性、間欠的低酸素、全身性炎症などを契機として心血管疾患障害をおこし、患者の生命予後に影響する。加えて、気道炎症が存在し、慢性咳嗽などの症状をおこす。これら全身・局所の病態と併存病態の関連を検討することを目的とする。倫理委員会の承認後実施され、45人の患者を登録した。特に本研究は複数の研究からなるが、その主研究であるOSAと持続気道陽圧(CPAP)治療と高血圧との関係の解析を最初に行った。ポータプレスを用いて、夜間睡眠中の血圧、心拍数などをリアルタイムで評価し、3ヶ月のCPAP治療により降圧効果を確認した。予定よりは若干少なめであったが、46人の睡眠時無呼吸症候群患者を症例登録し、フォローアップを完了した。有害事象の発症を認めず無事に完遂できた。本研究の独自性は、大きな2点として、(1)PORTAPRESSMODEL-2を用いた夜間の連続血圧・血行動態測定と、(2)尿と血液の検体を用いたエイコサノイド一斉解析、にあるが、概ね大きな問題なく測定、検体採取ができた。(1)(2)の解析や測定は非常に複雑であるうえ上、データ整理に多大な時間を要することが予想されるが、症例登録が完了したことにより、本年度しっかりと分析することが可能である。すでに本研究は、症例登録、追跡調査、含め終了している。現在、膨大なデータの解析を行っている。いくつかの論文のテーマにつなげるよう、分析中である。最初の論文のテーマは、睡眠時無呼吸と血圧、CPAPの効果、に関して、集積し、執筆中である。睡眠時無呼吸は、二次性高血圧の最大の原因とされるが、睡眠時無呼吸と、夜間血圧と、ポータプレスの心機能のパラメータと、エイコサノイドの関係について、まとめて海外誌に公表できるように努めている。その後、複数の論文を作成できるように解析したい。呼吸器内科、睡眠呼吸器障害上記のように、症例登録は終了し、検体・データ採集も完了した。今年度は、膨大なデータを解析、整理して、論文作成につなげたい。なお、予備検討の結果では、睡眠時無呼吸患者の第一選択治療であるCPAP(持続気道陽圧)療法使用3か月後の検討において、使用前と比較して、夜間の血圧上昇を抑制しうるような効果がみられているようである。
マルチメディアを活用したセマンティック・パタンプラクティスの開発

学習者及びネイティブスピーカーの発話資料から有用度の高い英語意味パタンを抽出し,それらをマルチメディアを活用した教材によって大学生にスピーキング練習させた。分析の結果,流暢性・正確性・構文複雑性において優良な成績が得られた。1(基本データの作成)既に収集していた学習者応答コーパスを元に,どのようなトピックの場合にどのような意味概念が出現する傾向にあるのかを調べた。たとえば買い物の話題では,場所,頻度,交通手段が頻出する。意味パタンとしては「移動+着点(go to...)」「活動+場所(buy...at...)」があるが,学習者は*go shopping toのような両者混用の誤用をする。また,「心情+程度」のパタンではlike...very much.は言えるが,really like...はまれである。以上のような意味パタンのうち汎用性・頻度が高いものを選定し,教材作成に繋げることとした。2(ネイティブとの比較)学習者が受けたものと同じ応答テスト(質問に15秒で応答)をネイティブスピーカー7名に実施。まず,ネイティブは学習者の3倍の語数を話す。次に,意味パタンとしては,たとえば頻度表現ではI don't...veryoften,maybe twicea year.のように「漠然頻度+具体頻度」を用いるが,学習者にはほとんど言えない。ネイティブの使う表現・パタンの一般性,教材への応用を知るために,英米の会話テキスト(10冊)及び高校のオーラルテキスト(12冊)を電子コーパス化し,検索可能とした。以上を教材作成時の参照物とした。3(教材・指導法の開発)上記を基盤に,マルチメディアソフトFlashによって,アニメーション付練習教材を試作し,授業で実践した。この試作教材はトピックをベースに意味概念・パタンをexemplar(用例)として練習していくという方式である。効果として,学習者はexemplarを応用すること,発話量が伸びることが判明した。成果の一部は「中国地区英語教育学会紀要」38号(2008.4.1発行)に掲載された。本年度(2年目)の大きな成果は,作成したマルチメディア教材を使用した結果,これまでの年度と比較してスピーキングの能力伸長に大きな差が生じることを確認した点である。本年度Semantic Pattern Practiceに基づいた教材を使用したクラスと,2005年度(科研取得以前)に異なる方法で教えたクラスとを,同じスピーキングテストで比較したところ,流暢性,正確性,構文複雑性の3点全てにおいて統計的有意差があった。教材の作成にあたっては,昨年度の蓄積(ネイティブの発話収集,各種英語教材のコーパス化)を基盤に,意味パタンを精選し,それをFlashによるイラスト静止画・動画を組み込んだ教材として仕上げた。さらに,より上級の教材としてExcelに音声をリンクし,意味パタンと会話トピックを融合させた教材も試作し,後学期に使用した。また,個人差への対応として,応答時間にオプションを設けたり,ヒントの画面を参照できるようにする等の工夫を加えた。その他,新たに2名のネイティブスピーカーの応答場面を録画し,動画編集ソフトによって整理した後に,教室での学習者の応答活動の際に示すモデルとして活用すべく作業を継続中である。理論面では意味パタンに関する理論的枠組みを充実するためにかなりの文献的調査も行い,とりわけ言語学者Fillmoreの意味論が本研究に示唆的であることを理解し,応用を試みている。成果は全国英語教育学会(東京)及び九州英語教育学会(福岡)で口頭発表し,論文化した(印刷中)。本年度(3年目,最終年度)の目的は,(1)Semantic Patternと会話のトビックとの関連性を調査すること,及び(2)昨年までに開発した2種類のマルチメディア教材を併用し,効果を検討すること,の2点でめる。(1)に関してけ,理論的検討から,いわゆる生活上のトピック(「休日」など)を対象とするよりは,Fillmore(1982)のいうフレーム(「伝達」「移動」たどの概念)を対象とした方が言語表現上の汎用性が高いと判断し,1つのフレームに含まれる意味要素(Frame Elements)がどのような結合様式(Valence)を取るのがを分析の観点とした。この方針により,目的であるSemantic Patternとトピック(フレーム)の関連性を分析した。分析によって1つ興味深い事実が判明した。「移動」フレームに関わる。Slobin(1996)は認知的言語相対論の立場からスペイン語・日本語のような「動詞型」言語と英語のような前置詞・副詞を多用する言語とでは移動に関する描写が大きく異なることを指摘した。この指摘は本研究の日本人発話データでも観察され,ネイティブのデータと比較とて特に「起点(from)」の描写を省いたパタンが傾向として見られた。しかし蓄積してきた過去5年間の発話データを年度毎た精査したところ「起点描写の省略は授業での練習量に左右される」ことが判明した。このことは教育作用が言語相対論的差違を緩和しうる可能性を示唆する。次に,(2)に関しては,昨年度までに開発した2種類の教材,すなわちFlashによるSemantic Pattern Practice教材と,Excelたよる上級教材を併用して実施した。

結果は,基準とした2005年度(科研以前)と比して流暢性のみが優位であったが(p<.05),正確性と複雑性には有意差が見られなかった。これは昨年度,1種類の教材に絞って実施し2005年度よりも流暢性・正確性・複雑牲ともに有意であった結果よりも劣った。本年度は同じ学期に2種類の教材を使い,やや詰め込み式に指導したことが反省され,学習者は焦点が絞りきれず,また繰り返し練習・復習する機会も減少したと思われる。限られた授業時間内で適切な学習を成立させる教材の分量が今後の課題となった。本年度の成果は九州英語教育学会(沖縄)で発表した。
C 型肝炎ウイルス感染細胞による形質細胞様樹状細胞活性化機序の解明

形質細胞様樹状細胞(pDC)は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染細胞との直接接触により活性化し、HCV RNAを認識してインターフェロン(IFN)を産生する。本研究はこの現象の詳細な分子機序を明らかにすることを目的とした。HCV感染細胞によるpDC活性化では、IFN産生経路は強く活性化されるが、NF・B活性化が生じないことが明かとなり、pDC内のシグナル伝達様式が既知のpDC活性化とは大きく異なることが示唆された。HCV感染細胞からpDCへのHCV RNAの伝達機序の解明は今後の課題である。本研究では、形質細胞様樹状細胞(pDC)のC型肝炎ウイルス(HCV)感染細胞内ウイルスRNA認識による自然免疫活性化機序を明らかにすることを目的とした。主に研究期間内に、細胞からの分泌小胞であるエクソソームが細胞間情報伝達機能を担うことに着目し、細胞内でHCV RNAを恒常的に複製するHCVレプリコン細胞を用いて、HCVレプリコン細胞から分泌されるHCV RNA含有エクソソームの検討と、エクソソームのpDC刺激によるpDCからのIFN産生の検討を主に行った。また、研究過程において、本研究が対象としているpDCの活性化現象が、NFkappaBの活性化という点で、すなはち、NFkappaB依存性の炎症性サイトカイン産生という点で、従来報告されてきたpDC内のシグナル伝達様式やpDC活性化状態とは大きく異なっているという知見が得られつつある。今後は、この当初予期しなかった研究成果にも着目し研究を行う予定である。申請者らは、研究期間内に次世代シークエンスの実験系をすでに立ち上げており、今後はHCV感染細胞によって活性化されたpDCを分離し、次世代シークエンス技術を用いてpDC内の遺伝子発現状態を網羅的に解析する予定としている。本研究の遂行の結果、HCV感染細胞によるpDCの活性化機序が詳細に明らかとなり、HCV感染における新たな宿主自然免疫応答機序の解明、さらにはC型肝炎に対する新規治療法の開発へつながることが期待される。本申請研究は、「形質細胞様樹状細胞(pDC)によるHCV感染細胞内のウイルスRNAの直接認とそれを引き金としたIFN産生」という申請者自身のこれまでの研究成果をさらに発展させ、この現象の詳細な機序を明らかにすることを目的として開始された。具体的には、細胞内でHCV RNAを恒常的に複製するHCVレプリコン細胞を用いて、細胞からの分泌小胞であるエクソソームが細胞間情報伝達機能を担うことに着目し、1. HCVレプリコン細胞からHCV RNA含有エクソソームが分泌されるかの検討、2. HCVレプリコン細胞から精製したHCV RNA含有エクソソームのpDC刺激によりpDCからのIFN産生が観察されるかの検討、3.レプリコン細胞内のHCV RNAがエクソソーム形成の場であるMVBに局在するかの検討、4. HCVレプリコン細胞内でのMVBの主要関連分子のノックダウンによりpDCからのIFN産生が抑制されるかの検討、の4つの項目の解析を通じて、pDC活性化過程におけるHCV RNA含有エクソソームの役割とHCV感染細胞内のMBV経路の役割を明らかにすることを主な研究目標としている。現在までにこれらの項目のうち、主に1, 2, 3を解析が進行中である。加えて、研究過程において、本研究が対象としているpDCの活性化現象が、pDC細胞内のシグナル伝達や活性化の表現型などの点で、従来報告されてきたpDCの活性化状態と大きく異なっているという知見が得られつつあり、この当初予期しなかった研究成果にも着目し研究を行っている。現在まで主に、上記の「研究実績の概要」の欄記載の項目1, 2, 3に関する検討を行ってきたが、HCVレプリコンより得られるエクソソームの収量が少なく、CD63, CD81などのエクソソームの表面マーカーを用いたウエスタンブロットや、エクソソームから抽出したRNA内のHCV RNAの検出が当初想定していたよりも困難であることが明らかとなってきたため、実験条件の改良や工夫を余儀なくされ、その点においては当初想定していた進行状況より遅れているといえる。ただし、研究遂行過程において、本研究が対象としているpDCの活性化状態が、従来報告されてきたpDCのそれとは大きく異なるという新たな知見も得られつつあり、今後はこの点も追求したいと考えている。

前項でも記載のとおり、エクソソームを用いた実験に関して、HCVレプリコン細胞より分離できるエクソソームの収量の問題から、CD63, CD81などのエクソソームの表面マーカーを用いたウエスタンブロットや、エクソソームから抽出したRNA内のHCV RNAの検出が、当初想定していたよりも困難であることが明らかとなってきた。今後は実験条件の改良や工夫を行い、収量の改善を目指したいと考える。また、「研究実績の概要」の欄記載の項目4に関して今後着手していく予定である。また、当初予期していなかったが、この度、研究遂行過程において得られた上記の新たな知見に関しても、次年度で追求したいと考えている。次年度も引き続き、pDC分離のための基本的な試薬や抗体、また、HCVレプリコン細胞からのエクソソーム分離やその解析に使用する試薬、特に抗体やPCR試薬に研究費を充当する。また、「研究実績の概要」の欄記載の項目3での研究に必要とされるHCV RNA検出のためのFISH関連試薬や、項目4での研究に使用するsiRNA関連試薬にも研究費を使用する。この度研究過程で明らかとなった、従来の報告とは異なるpDCのシグナル活性化経路と表現型のさらなる解析のために、pDCによるNFkappaB依存性炎症性サイトカイン産生検討のためのELISA解析や、pDCの活性化マーカー分子のFACS解析も予定しており、これらの実験のための抗体や必要試薬も購入予定である。
高分解能小型生体磁場計による生体信号解析の実用化、臨床応用に向けての研究

我々は世界に先駆けて高分解能小型生体磁場計を導入した.これは,直径3cmの円内に直径2mmのSQUIDセンサーを12個配し,空間分解能を現在の脳磁計に比して飛躍的に高めたものである.これにより,大脳皮質の機能局在の研究がさらに正確に行われるようになり,またこれまでの脳磁計では不可能であった他の生体組織,すなわち脊髄,末梢神経,骨格筋への応用も期待される.本研究では,この12ch高分解能小型生体磁場計(microsquid)が一般の脳磁計では測定できない生体磁場活動を実際に記録することができるか,またどのような解析方法が必要であるかについて,詳細な性能評価とともに行ってきた.その結果,このmicrosquidは,末梢神経や筋の磁場活動を通常の脳磁場計の10-100倍の感度で検出できることがわかった.しかしSQUIDのコイル径が小さいためS/N比が悪くなることもわかった.従って,加算平均や空間フィルター,独立成分分析などの処理を行うことが不可欠であった.また自発的な筋収縮にともなう磁場活動は容易に記録できたが,病的な筋活動の記録のためにはS/N比がさらに改善されることが必要で,これには空間分解能を犠牲にしてもSQUIDのコイル径の変更によるしかないこともわかった.これらの経験をもとに新たに設計をすれば,高分解能小型生体磁場計は臨床応用や生理学的研究に役立つものになると確信するにいたった.我々は世界に先駆けて高分解能小型生体磁場計を導入した.これは,直径3cmの円内に直径2mmのSQUIDセンサーを12個配し,空間分解能を現在の脳磁計に比して飛躍的に高めたものである.これにより,大脳皮質の機能局在の研究がさらに正確に行われるようになり,またこれまでの脳磁計では不可能であった他の生体組織,すなわち脊髄,末梢神経,骨格筋への応用も期待される.本研究では,この12ch高分解能小型生体磁場計(microsquid)が一般の脳磁計では測定できない生体磁場活動を実際に記録することができるか,またどのような解析方法が必要であるかについて,詳細な性能評価とともに行ってきた.その結果,このmicrosquidは,末梢神経や筋の磁場活動を通常の脳磁場計の10-100倍の感度で検出できることがわかった.しかしSQUIDのコイル径が小さいためS/N比が悪くなることもわかった.従って,加算平均や空間フィルター,独立成分分析などの処理を行うことが不可欠であった.また自発的な筋収縮にともなう磁場活動は容易に記録できたが,病的な筋活動の記録のためにはS/N比がさらに改善されることが必要で,これには空間分解能を犠牲にしてもSQUIDのコイル径の変更によるしかないこともわかった.これらの経験をもとに新たに設計をすれば,高分解能小型生体磁場計は臨床応用や生理学的研究に役立つものになると確信するにいたった.本年度は、予備実験用にデータ収集および解析用のコンピューターおよびオシロスコープの設置を行った.これらにより高分解能小型生体磁場計の基本的性能評価を行った.当初100pT以上の60Hzノイズが記録されたが,電源の変更,バイアス電流用ケーブルのシールド化により200fT以下に軽減することができた.各チャンネルのノイズレベルは,15Hzと1kHz付近にelbow pointを持ち1kHz以上では50fT/〓Hz以下になりSQUID由来の本来のノイズレベルに達した.ただ1チャンネルのみ他のチャンネルより10倍以上のノイズがあるため,センサーの取り替えを予定している.シールド室の性能は満足のいくレベルに達していた.200Hzでのノイズレベルは100fT/〓Hz,2kHzでは50fT/〓Hz程度であり,筋磁図,末梢神経の滑梢神経の活動電位磁場のような速い周波数成分を持つ磁場計測には有効であると考えられた.実際,手指の末梢神経活動は2,000回の加算平均で得ることができた.また随意収縮時の手指筋活動は直接記録することができた.今後この結果をもとに脳,末梢神経,筋の誘発および自発活動を測定することができるように解析ソフトを開発する予定である.また動物実験を通してどの程度の磁場変化が末梢神経や筋の単一繊維から見込まれるか検討を進める.このための実験設備は現在機器選定,購入を終わり設置に向けて作業中である.本年度は,データ解析用のコンピューターソフトの開発に従事した.まず,筋磁図や末梢神経活動磁場の発生源をミリメートル単位で特定するため,単一双極子モデルによる推定アルゴリズムを用いたプログラムを開発した.またこれと12チャンネルの磁場計との位置関係を関連させるためのセンサー位置読み取り装置を制御するプログラムとの相互データ交換のためのプログラムを開発した.データ解析のプログラムとしては,12チャンネルの磁場センサーから得られたデータをoff lineにて加算平均,フィルター処理,自己相関,相互相関,周波数分析,などを高速で行うためのプログラムを開発した.また,それらの結果を二次元あるいは三次元で画像化して時系列変化を観測することができるようにした.複数の信号源を推定して的確に後処理を行いうるように,主成分分析を利用した信号源推定プログラム,また最近開発されたindependent component analysisを用いて複数の信号源の時系列変化の解析,その結果の画像処理を可能にするプログラムを開発した.これらのコンピュータープログラム開発と同時に,動物実験ならびに動物から磁場計測を行うための準備も行った.

動物は現在サルを用いる予定である.これは人間と近い状態で磁場計測が行え,解剖学的検討も容易であることを考慮に入れた結果である.磁場計測と同時に通常の電気生理学的測定も行い比較検討する必要があるため,磁場計測に支障をきたさない表面および針電極の検討あるいは開発も予定している.平成11年度は,ヒトや動物で実際に磁場計測を行うための固定装置の開発を行った.ヒト用には,主にその上肢からの記録になるので,座椅子と前腕を固定する装置が必要である.金属,特に鉄やステンレスは磁場測定に影響を及ぼすため,すべて木製にて製作する必要があった.また狭い磁気シールド室に収まり,しかも運動障害のある患者も2時間程度安静でいられることという合い矛盾した条件を満たす必要があったが,2,3の施行錯誤の末作成することができた.また動物用には,麻酔したサルの固定装置を作成した.これには,既存の固定装置の設計を流用したが,正確な頭部固定は木製では困難であるので,磁気ノイズを最小限にするべくアルミニウムと真鍮にて製作した.これでも微小な動きで大きな磁場を発生する可能性があるので,堅固に作る必要があった.さらにこれとともに実験者が狭い磁場シールド室に入ることが必要であるので,横における椅子も製作した.平成12年度では,これらを用いて実際の磁場記録を開始する予定である.まず健康成人にて,安静時または種々の程度で自発的に筋収縮を起こしたときの磁場変化の振幅,周波数分布を調べる.また,一過性に擬似的病的状態を電気刺激や動脈圧迫による虚血にて起こし,それに対する変化を調べる.そのときできれば同時に表面および深部電極にて筋電図を測定する.サルでも同様に前腕からの筋電図測定,および脳からの誘発脳磁場測定を計画している.本研究は,高分解能小型生体磁場計の,脳機能局在,骨格筋活動の無侵襲測定への応用に向けた研究である.我々が今回導入した磁場計は,12個のセンサーコイルが空間的に密に配置されており,高いS/N比と空間分解能が期待される.本研究においては,ヒトでの脳磁計測実験,高分解能小型生体磁場計での動物実験を比較検討することにより,信号源推定などの解析プログラムの開発をめざす.本年度は,本研究計画の最終年度に当たるため,これまで開発してきた解析装置,実験器具の総点検を行った.そして,実際の磁場計測を行い検討を進めた.具体的な磁場計測としては,まずヒトで電気による末梢神経刺激による末梢神経の電動磁場と第一次感覚野の磁場反応を高分解能小型生体磁場計で測定し,その結果をBti社製の37ch脳磁場計で測定した反応と比較し,それらの性能評価をした.大脳皮質の反応磁場は,両装置とも高い空間分解能で記録できたが,高分解能小型生体磁場計はより活動部位に近くセンサーを置くことができたので10倍以上高い磁場反応を記録することができた.また,末梢神経の磁場活動は高分解能小型生体磁場計でのみ記録することができ,その有用性が示された.正常な自発的筋収縮に伴う磁場活動は,数pTの振幅で記録することができたが,病的な筋収縮による磁場活動は,これより10-100分の1程度の振幅が見込まれた.よって,そのような磁場活動の記録には,空間分解能を犠牲にしてもより高いS/N比で磁場を測定することが必要であると思われた.
ブルガダ症候群における遺伝子、イオンチャネル異常と突然死リスク

Brugada症候群でSCN5Aに遺伝子変異が見つかる率は1520%に過ぎず、それ以外にSCN10Aの異常やHEY2の遺伝子多型、Semaphorin 3Aの遺伝子多型がBrugadaや突然死症候群のリスクになる。さらに転写に関連するIRX3がBrugada症候群や類縁の伝導障害症候群に関連する。またSCN5A-R526HがNaチャネルのリン酸化を修飾することにより機能低下になる。すなわち単独の遺伝子異常だけでBrugada症候群は説明困難である。一方、心電図や心磁図を用いてBrugada患者やJ波症候群のリスクを非侵襲的に評価し、J波症候群やBrugada心電図のリスク層別化に貢献した。1)Brugada症候群をはじめとしたNaチャネル病に該当する患者のデータベースの作成。これまでに我々は当施設において約400名の同疾患に該当する患者の中から遺伝子解析を行いNaチャネル異常(SCN5A変異)を同定した患者とそれ以外の患者について臨床背景因子などの違いなど検討を行っている。2)これまでSCN5A異常が見つかった患者についてその家族を詳細に調べたところ複数の家系で発端者と同じSCN5A異常が、Brugada心電図を有する家族とは必ずしも一致しないことが判明した。SCN5A以外の原因(SCN10Aなど)も考えられBrugada症候群が単独の遺伝子異常では説明が難しく、複数の修飾因子が関与していることが示唆された。3)Brugada症候群にてSCN5Aに異常が認められなかった患者についてはゲノムワイド関連解析(GWAS)を行うことにより新たな候補遺伝子の同定に着手している。現在までに約100名の遺伝子型が不明の発端者のGWASを試行した。4)Brugada症候群における電気生理学的な異常は右室流出路の心外膜側の伝導障害が原因とされる。現在、心磁図を用いたBrugada症候群の右室流出路の伝導と突然死リスクについて検討を行っており、さらに3次元心臓モデルを用いたシミュレーションにより催不整脈作用と伝導障害との解剖学的な関係についても考察を行っている。Brugada症候群をはじめとするNaチャネル病における遺伝子異常、チャネルの機能不全と病態の関係について検討し、遺伝子検査が病態・診断や予後などの予測に応用する方法を検証する。具体的には遺伝子検査を行った患者の中からNaチャネル病に該当する患者のデータベースの確立。変異だけでなく日本人に特異的な多型(SNP)の存在がどう影響するのかも検証する。遺伝子のプロモーター領域の異常についても解析を行う。Brugada症候群におけるNaチャネル遮断薬の負荷試験の臨床的な意義を確立し、心磁図を用いた非侵襲的評価法により同不整脈の原因の一つと考えられる右室流出路の電気的異常を定量的かつ定性的に評価する。パッチクランプ法によるイオンチャネルの機能解析に加えて、数理モデルを用いたシミュレーションによる解析も行う。Brugada症候群患者の非侵襲的なリスク評価として、心磁図を用いた評価を行い遺伝子異常との関連についても検討中である。Brugada症候群をはじめとするNaチャネル病における遺伝子異常、チャネルの機能不全と病態の関係について検討し、遺伝子検査が病態・診断や予後などの予測に応用する方法を検証した。1)遺伝子検査を行った患者の中からNaチャネル病に該当する患者のデータベースの確立した。合計200例以上のBrugada症候群患者のゲノムを解析。Brugada症候群においてはSCN5A変異の有無だけで予後には関係しないとの報告もあるが、今回の結果からはBrugada症候群(Type1)患者でSCN5A陽性が予後不良因子の一つであると考えられた(論文投稿予定)。3)Brugada症候群におけるNaチャネル遮断薬の負荷試験の臨床的な意義を確立し、心磁図を用いた非侵襲的評価法により同不整脈の原因の一つと考えられる右室流出路の電気的異常を定量的かつ定性的に評価した。右室流出路における伝導遅延がBrugada型心電図ならびに特徴的なType1心電図に関係していると考えられた(論文投稿予定)4)パッチクランプ法によるイオンチャネルの機能解析に加えて、数理モデルを用いたシミュレーションによる解析も行った。3次元仮想心臓モデルにおいて右室流出路に伝導障害を作成し、心室細動の発生メカニズムとリスクを非侵襲的に評価可能か検討を行った。循環器内科学Brugada症候群に関する遺伝子検査はNa channelのαサブユニットであるSCN5Aが全患者の約20%に同定されている。データベースへの登録患者は順調に増加しており、現時点で200名以上の患者の遺伝子検査を行っている。SCN5A異常の有無による患者背景の違いなどを検討しているが現時点では予後を予測するほどの差は認められていない。現在Brugada症候群の遺伝子として報告されているものは全部で13あるものの、SCN5A以外のものについては極めてまれである。