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生体膜リン脂質操作による神経障害性疼痛の発症維持メカニズムの解明

神経障害性疼痛は,神経系の損傷や機能異常により発症し,触刺激でさえ激烈な痛みとして感じる疼痛症状を呈するが,現在,十分な疼痛管理ができていない。一方,細胞構成に必須であるリン脂質は多様で1000分子種を超え,各細胞機能に応じて組成は異なる。その多様性を生む生体分子としてリゾリン脂質アシル転移酵素(LPLATs)が近年複数同定されている。本研究では,知覚情報伝達を担う神経系において神経損傷時に発現変動するLPLATsを探索し,生体膜リン脂質組成への影響を検討する。また,特定のリン脂質量を変動できるLPLAT遺伝子欠損動物を用い,神経障害性疼痛病態時における生体膜リン脂質の役割を明らかにする。
世界初難分解性有機化合物PFOSの処理法の確立および産業応用のための大容量処理

本研究は、パルス放電プラズマを用いて、難分解性有機化合物の大容量処理を目指したものである。まず、処理液供給方法を絶縁型シャワーヘッド式とすることで、化学的活性種をより多く生成する放電領域へ処理液溶液を接触させ、処理効率を向上した。次に、雰囲気ガスとして使用する酸素ガスの流量を二桁低減することに成功し、産業応用時の大容量処理において重要なキャリアガスの大幅節約を実現した。また、処理容器の並列化を図った結果、同じ処理率においては処理効率約1.5倍、処理速度約3倍という優れた性能を達成でき、目的としていた処理容量の向上を実現した。実験結果より算出した処理能力は、約4L/hとなる。本研究は、パルス持続時間5ns、電圧立上り及び立下り時間が其々2nsを有する「ナノ秒パルス放電」の高効率な大気汚染物質処理実績に注目し、未だ工業的処理法が確立されていない難分解性有機化合物PFOS(パーフルオロオクタンスルホン酸)水溶液の分解を行い、そのうえ産業応用のための大容量処理を実現することを目指している。平成27年度は、PFOSの分解率を向上させるために処理システムのパラメータ最適化(電極形状・プラズマ中への処理溶液の混入方法・注入電力)を図り、かつプラズマ法によるPFOSの分解経路を明確にするために、IC(イオンクロマトグラフ)及びHPLC/MS(液体クロマトグラフ/質量分析計)を用いて処理後のサンプルを解析する計画であった。パラメータ最適化においては、処理サンプル液の供給方法として元来用いたノズル式噴射法を絶縁型シャワーヘッド式へ変更することで、より高電界となる中心電極領域において多くの処理溶液を接触させることに成功し、処理効率の向上へとつながった。また、雰囲気ガスとして使用する酸素ガスの流量特性を調べた結果、これまでの10L/minから100mL/minの低流量へ変化しても、処理結果に大きな変化は見られなかった。このことは、産業応用時の大容量処理においては、キャリアガスの大幅な節約につながることを意味する。電極形状については、放電プラズマと処理液の反応をより高効率に行うテーパー型電極の設計を終了し、製作段階にある。最後に、ICおよびHPLCによる処理後のサンプル解析は、その設置準備を開始している。本研究は、ナノ秒放電プラズマを用いた大容量液体処理に関するものであり、その処理対象物をPFOSとしている。平成27年度は、処理システムの性能向上を図るための工夫を図ることに重点を置き、「研究実績の概要」の項目で述べたように、処理システムのパラメータ最適化を図った。PFOSの分解率を評価するためには、これまでにTOC(全有機体炭素計)計を用いていたが、より正確な解析結果を得るためには、フッ素イオンの計測が可能であるICや組成変化を評価できるHPLC/MSを用いた計測が必要である。これらの計測機器はまだ設置段階にあるため、平成27年度は、処理システムの性能評価を行うために、PFOSの代わりに処理対象物を酢酸とした。酢酸は、オゾンとの反応が乏しく、オゾンによる分解が難しいため、放電処理等における有機廃水処理のモデル物質として利用されている。以上より、平成27年度の進捗状況として、処理システム側は順調に進展しているが、処理対象物を暫定的に酢酸としたことで「おおむね順調」と判定した。本研究は、パルス電圧持続時間5ns、電圧立ち上がりおよび立下り時間2nsを有する「ナノ秒パルス放電」により生成されたプラズマを用いて、難分解性有機化合物であるPFOSを含む水処理を大容量にて実施するものである。平成28年度は、それまで使用していた同軸円筒型電極に改良を加えて、円筒状接地電極をテーパ状とすることで、放電進展に伴う高電圧電極付近におけるエネルギー低下を改善し、放電プラズマと処理溶液の反応効率向上を目指した。その結果、放電空間を酸素ガス閉じ込め方式としたために、活性酸素種を生成するための反応ガスを十分に得られず、処理効率の向上には至らなかった。そこで、代替策として、同軸円筒型電極の並列化(3本並列接続)を図った結果、同じ処理率においては、処理効率約1.5倍、処理速度約3倍という優れた性能を達成でき、目的としていた処理容量の向上を実現した。これは、電極を並列化したことにより負荷インピーダンスが低下し、その結果電源側の特性インピーダンスに近き、電源と負荷の整合性が増したためである。なお、実験結果より算出した処理能力は、約4L/hとなる。放電処理後の難分解性有機化合物水溶液の評価として、これまで全有機体炭素系(TOC)を用いて、有機炭素の残存量を測定することにより評価していたが、本年度は、イオンクロマトグラフを用いた評価へ切り替えることで、実際にPFOSの分解を確認できた。また、処理溶液の供給方法の改善策として、液の流量に最適値があり、それを下回る流量では電極中心部に放電が集中し、電極空間内における注入エネルギー分配のバランスが崩れることを確認した。本処理システムにおける最適値は、2.5L/minであった。

また、処理容器の並列化を図った結果、同じ処理率においては処理効率約1.5倍、処理速度約3倍という優れた性能を達成でき、目的としていた処理容量の向上を実現した。実験結果より算出した処理能力は、約4L/hとなる。放電プラズマと有機物の処理に関して、処理溶液のpH値は重要なファクターである。今後は、処理溶液の初期pH値を変化させることによって、処理結果にどのような影響を与えるか評価する。また、pH値を変化させることで、雰囲気ガスとして使用する酸素ガスの流量特性に影響があるかどうかについても評価する。パルスパワー工学当初イオンクロマトグラフを購入して研究を進める予定でしたが、共同研究者が所有する該当機器の使用許可を得たため、本助成金をオートサンプラ購入に変更した。なお、オートサンプラはサンプリング濃度を調整するための機器であり、本助成事業で実施する実験のサンプリングには必要な装置である。オートサンプラの購入・使用により、本研究の成果を確実に排出できることとなる。以上、購入予定機器の変更およびその関連消耗品にかかわる差額が「次年度使用額」の発生原因となる。次年度の研究では、放電プラズマにより処理した溶液の組成分析を数多く行うため、その装置校正や消耗品に関わる金額を差額にあてる。また、処理結果により装置の仕様変更も必要となるため、装置仕様変更のための材料費にも使用する。
有機半導体単結晶によるナノスケール光共振器構造の構築

新規有機半導体単結晶を用いた光励起発光特性の研究から、分子形状および結晶構造を基にした材料設計の指針を得た。FET構造における重要研究課題である金属ー半導体接合状態と関連づけ、大気中で安定な発光動作を示すFETの開発に成功した。電子線リソグラフィーによる微小共振器構造作成を目的とした技術開発を行い、半導体単結晶の物性評価を通じてリソグラフィー技術の条件最適化や特性評価法を確立した。既存の光共振器構造と電界効果型トランジスタ(FET)構造とを組み合わせ、有機半導体単結晶に適したレーザー素子構造を構築する、という研究目標を達成するため、新しい高効率発光有機単結晶材料の探索、およびFET構造中の界面状態制御による発光の高効率化をH23およびH24年度に行った。さらにH24年度においては固体物性評価の専門家を研究協力者として加え、半導体伝導特性評価およびナノ構造物性の観点から、デバイス特性の向上を目指した研究を行った。その結果、有機材料合成研究グループとの共同研究によるフェニルチオフェン類の新規誘導体化合物の合成とその単結晶化、発光波長に対する元素置換効果の発現などを達成し、また高誘電体ポリマー絶縁膜に新材料を適用し、雰囲気に対するFET特性の安定度を飛躍的に高めることに成功した。フェニルチオフェン新規誘導体化合物については側鎖長や置換基位置を変化させた分子の合成および結晶化に関する共同研究を継続して行っており、随時発光効率を評価しながら分子設計を進展させている。またさらに、トランジスタ特性に大きな影響を与える界面状態の状態観察ならびに状態制御に関しての検討を行った。以上の成果をもとに研究最終年度にあたるH25年度においては「光共振器ーFET複合構造の構築と発光特性の評価」を中心目標とし、物質合成と構造解析の専門家ならびに発光特性評価の専門家を研究協力者として新たに加えた研究体制により、研究を遂行していく所存である。既存の光共振器構造と電界効果型トランジスタ(FET)構造とを組み合わせ、有機半導体単結晶に適した電気励起レーザー素子構造を構築する、という研究目標を達成するため、前年度までの期間においては、新しい高効率発光有機単結晶材料の探索、およびFET構造中の界面状態制御による発光の高効率化を行ってきた。平成25年度においては、光共振器とFETとの複合構造をナノスケールで実現するための最重要技術である電子線リソグラフィー技術を用いた、単結晶薄膜デバイス作製におけるマイクロパターニング手法の適用と物性評価を中心目標として研究を遂行した。所属機関内での共同研究による、フェニルチオフェン新規誘導体単結晶を用いた光励起発光特性およびFET特性の研究の進展により、側鎖長や置換基位置、そして分子形状に基づいた結晶構造変化を基にした材料設計の指針を得ることができた。これらの知見と、FET構造における重要研究課題である金属ー半導体接合状態の解析とを関連づけ、大気中で安定な発光動作を示すFETの開発に成功した。現在、成果が論文にまとめられ投稿されている。またこれらの結果をもとに、またデバイス内の界面状態制御と融合させた新しい研究を、研究分担者と共同して開始したいと考えている。電子線リソグラフィーによる微小共振器構造作成を目指した技術開発を行った。有機半導体単結晶への光共振器微細構造作成には至らなかったが、化合物半導体単結晶への微細加工と物性評価を通じてリソグラフィー技術の条件最適化や特性評価法の確立を行った。既存の光共振器構造と電界効果型トランジスタ(FET)構造とを組み合わせ、有機半導体単結晶に適したレーザー素子構造の構築を中心に研究を実施する、という研究目標を達成するため、新しい高効率発光有機単結晶材料の探索、およびFET構造中の界面状態制御による発光の高効率化をH23年度において試みた。以上の成果をもとにH24年度以降においては、「光共振器ーFET複合構造の構築と発光特性の評価」を中心目標とし、物性評価に長けた研究協力者を新たに加えた研究体制により、研究を遂行していく所存である。レーザー素子に用いられる光共振器構造のうち、本研究では回折格子型構造、特に分布ブラッグ型反射器(DBR)構造に着目した光共振器構造の構築を第一目標とし、H23年度においては新しい高効率発光有機単結晶材料の探索、およびFET構造中の界面状態制御による発光の高効率化を、それに加えH24年度からは半導体伝導特性評価およびナノ構造物性の観点から、デバイス特性の向上を目指した研究を行った。新しい高効率発光有機単結晶材料の探索においては、東北大学原子分子材料科学高等研究機構内の有機材料合成研究グループとの共同研究を開始し、結晶端面発光において高発光効率を有するフェニルチオフェン類の新規誘導体化合物の合成とその単結晶化に成功し、発光波長に対する元素置換効果などの知見を得ることに成功した(S.Ikeda, R.Kumashiro et al., 2011

Fall MRS meeting, (November 28-December 2, 2011, Boston, MA, U.S.A.)など)。またさらに、物性物理学的観点から、トランジスタ特性に大きな影響を与える界面状態の状態観察ならびに状態制御に関しての検討を行った(J.T.Xu et al.,日本物理学会2012年秋季大会, (September 18, 2012, Yokohama, Japan))。本研究の目標としては、「既存の光共振器構造と電界効果型トランジスタ(FET)構造とを組み合わせ、有機半導体単結晶に適したレーザー素子構造の構築を中心に研究を実施する」ことを挙げている。レーザー素子に用いられる光共振器構造のうち、本研究では回折格子型構造、特に分布ブラッグ型反射器(DBR)構造に着目した光共振器構造の構築を第一目標とし、平成23年度においてはその基礎段階の研究となる、新しい高効率発光有機単結晶材料の探索、およびFET構造中の界面状態制御による発光の高効率化を試みた。新しい高効率発光有機単結晶材料の探索においては、東北大学原子分子材料科学高等研究機構内の有機材料合成研究グループとの共同研究を開始し、結晶端面発光において高発光効率を有するフェニルチオフェン類の新規誘導体化合物の合成とその単結晶化に成功し、発光波長に対する元素置換効果などの知見を得ることに成功した(S.Ikeda, R.Kumashiro et al., 2011Fall MRS meeting, (November 28-December 2, 2011, Boston, MA, U.S.A.)など)。FET構造中の界面状態制御による発光の高効率化においては、DBR構造構築において微細構造の作りこみが想定される高誘電体ポリマー絶縁膜に新材料を適用し、雰囲気に対するFET特性の安定度を飛躍的に高めることに成功した(T.Kanagasekaran, R.Kumashiro et al.,日本物理学会第67回年次大会, (March 24-27, 2012, Nishinomiya, Japan)など)。本研究の到達目標である「既存の光共振器構造と電界効果型トランジスタ(FET)構造とを組み合わせることによる、有機半導体単結晶に適したレーザー素子構造の構築」を実現するため、研究最終年度にあたるH25年度においては以下のような研究方針を定める。光共振器ーFET複合構造に対して光学励起レーザー発振実験を行う。光励起実験の結果から電気励起によるレーザー発振に要する電流出力を見積もり、それを基に繰り返しデバイス構造の最適化を図る。競合する他の研究グループにおいては、有機半導体表面への直接微細加工による光共振器構造の作成と、光学特性評価が行われ、一定の特性増進効果が認められる、という結果が示された。しかしながら上記の方法は有機半導体層に与える構造的な影響が大きく、FET特性の損失に対する懸念がある。
非酵素的酸化反応を用いる不斉酸化

天然のバクテリアあるいは酵母中の酵素は室温あるいは室温付近で高次な生体反応を進行させていて、これを利用する事により省資源、省エネルギ-的に特異的に物質を合成する事が出来る。近年、天然の酵素を模倣して、その特異的な反応の仕組みをモデルとして省資源、省エネルギ-化を目的とした有機化学工業への応用が盛んに行われている。この一環として非酵素的酸化反応を用いる不斉酸化について検討を行い、有機化学工業への利用について研究を行う事を目的とした。用いる系は、生体的酸化酵素のモノオキシゲナ-ゼをモデルとして、分子状酸素から酸素活性種を発生させるモデルを設計し、芳香族、オレフィン、および2級炭素への酸化反応について実験を行い、得られた知見から不斉酸化の有用性について検討する事とした。モデルの合成は、担持体を無機系と有機系とし、無機系としてはシリカゲルを、有機系ではポリスチレンゲルをそれぞれ選んだ。不均一系モデルを用いたベンゼンの水酸化およびオレフィンの酸化反応は、酸素雰囲気下30°Cで行った。その結果、ベンゼンの水酸化は、モデルの違いにより反応性は大きく変化したが、今までのFentonらの収率(数%)よりも高い収率を与え、連続バッチ法が、工業的には有用性のある合成法が確立される可能性を示した。一方、アリ-ルクロライドからはいずれもエピクロルヒドリンを与え、特にキレ-トゲル/Fe^<2+>系を用いると30%の収率の向上が見られた。そこで、これら反応系の酸素活性種を直接的および間接的に検討を行った。直接的には、反応系の選択および補足剤を添加して、一方、間接的には、基質にトルエンとアニソ-ルを選び、水酸化における配向性についてそれぞれ検討を行った。その結果、これらの系での酸素活性種は、オキセノイド機構を支持する結果を与えた。これら得られた知見を元に不均一系不斉酸化オキシゲナ-ゼモデルの合成を行った。バクテリアあるいは酵母中の天然酵素の様な高次な生体反応をモデルとして省資源、省エネルギー化を目的とした有機化学工業への応用の一環として非酵素的酸化反応を用いる不斉酸化について検討を行い、有機化学工業への利用について研究を行う事を目的とした。用いる系は、生体的酸化酵素をモノオキシラーゼをモデルとして、酸素分子から酸素活性種を発生させるモデルを設計し、芳香族、オレフィン、および2級炭素への酸化反応について実験を行う事とした。昭和63年度の研究目的、計画および方法は、非酵素的酸化モデルの設計および酸化反応の検討とした。そこで酸素-Fe^<2+>あるいはCu^+-アスコルビン酸系非酵素的酸化のターンオバー性の向上を目的として準安定配位子ならびに酸化還元エレクトロンリレー系を考慮に入れたモデルを設計し、芳香族の酸化反応について実験を行った。準安定配位子の効果については、3、4-ジメトキシ-O-キノンおよびアセチルアセトンを用いることにより、ターンオバー性が増し、これらの添加量と共にフェノール収率は顕著に増大した。そこで高分子化準安定配位子場の合成とその効果について、ポリメチルビニルケトンおよびポリメチルメタアクリル酸の合成を行いその添加効果について検討を行った。その結果、これらの添加量と共にフェノール収率は顕著に増大し取扱が容易であることを実証した。さらに取り扱いが容易かつ簡便に再使用が可能な非酵素的酸化触媒の開発について、先に得た知見をもとにシリカゲルあるいはポリスチレンゲルに非酵素的酸化機能を有する活性基を結合させた不均一系触媒の検討を行い、リサイクル性の向上ならびに物質輸送系を考慮にいれた反応系プロセスを作り上げた。

また反応生成物の検討から、その活性種はオキセノイド機構の挙動を示したが、基質の選択性に問題が残った。これらの知見から不斉酸化触媒の開発に着手した。天然のバクテリアあるいは酵母中の酵素は室温あるいは室温付近で高次な生体反応を進行させていて、これを利用する事により省資源、省エネルギ-的に特異的に物質を合成する事が出来る。近年、天然の酵素を模倣して、その特異的な反応の仕組みをモデルとして省資源、省エネルギ-化を目的とした有機化学工業への応用が盛んに行われている。この一環として非酵素的酸化反応を用いる不斉酸化について検討を行い、有機化学工業への利用について研究を行う事を目的とした。用いる系は、生体的酸化酵素のモノオキシゲナ-ゼをモデルとして、分子状酸素から酸素活性種を発生させるモデルを設計し、芳香族、オレフィン、および2級炭素への酸化反応について実験を行い、得られた知見から不斉酸化の有用性について検討する事とした。モデルの合成は、担持体を無機系と有機系とし、無機系としてはシリカゲルを、有機系ではポリスチレンゲルをそれぞれ選んだ。不均一系モデルを用いたベンゼンの水酸化およびオレフィンの酸化反応は、酸素雰囲気下30°Cで行った。その結果、ベンゼンの水酸化は、モデルの違いにより反応性は大きく変化したが、今までのFentonらの収率(数%)よりも高い収率を与え、連続バッチ法が、工業的にも有用性のある合成法が確立される可能性を示した。一方アリ-ルクロライドからはいずれもエピクロルヒドリンを与え、特にキレ-トゲル/Fe^<2+>系を用いると30%の収率の向上が見られた。そこで、これら反応系の酸素活性種を直接的および関節的に検討を行った。直接的には、反応系の選択および補足剤を添加して、一方、間接的には、基質にトルエンとアニソ-ルを選び、水酸化における配向性についてそれぞれ検討を行った。その結果、これらの系での酸素活性種は、オキセノイド機構を支持する結果を与えた。これら得られた知見を元に不均一系不斉酸化オキシゲナ-ゼモデルの合成を行った。
感作性金属による生体影響に関する実態調査並びに実験的研究

1).培養細胞のproliferation及び正常細胞のsurvival viabilityに対するBe、Zr及びPtの影響BeはHeLa細胞およびマウス脾細胞に対する細胞毒性影響は小さかった。しかし、3T3線維芽細胞に対し、強い毒性作用を示した。ZrはHeLa細胞および3T3線維芽細胞のような癌細胞並びにマウス脾細胞に対しても毒性作用は小さい。しかし、マウス脾細胞における高濃度添加では、Beよりも強い毒性作用を示した。Ptは用いた3種の感作性金属のなかでは、もっとも強い毒性作用があり、この毒性作用は、正常細胞に対するよりも癌細胞に対し強く認められた。2).細胞内核酸合成に対するBe、Zr及びPtの影響Be、Zr及びPtは、それぞれ単独では限定された濃度において、細胞内DNA合成を増強するが、高濃度ではいずれも抑制作用を示し、細胞活性化作用と毒性作用という相反する反応が金属濃度によって認められた。この反応においては、Ptが最も強く、Beはこれに次ぎZrは比較的弱い傾向を示した。Mitogensによるリンパ球の幼若化反応においては、細胞活性化作用を示す濃度範囲においても、Con Aの幼若化におけるBeの相乗効果以外は金属添加によってもいずれも抑制する傾向を認めた。3).細胞内酵素を指標としたBe、Zr及びPtの細胞毒性影響Beは、HeLa,3T3細胞に対して毒性影響を示し、その細胞毒性は細胞膜の透過性を増強する作用が認められた。Ptは、用いた感作性金属の中では特に強く、細胞膜透過性の増強作用を示した。さらにライソゾームにも毒性影響を与えることが示唆された。Zrは、Be及びPtに比べて、用いたいずれの酵素においても細胞外遊離は認められず、3種の感作性金属のうちでは細胞毒性は最も小さいものと考えられた。
小胞容量測定系の確立

小胞容量変化を測定する中で、小胞型神経伝達物質トランスポーターが脂質により制御されることを明らかにした。小胞型神経伝達物質トランスポーターはオリゴマーとして機能し、オリゴマーは脂質により制御されていること。さらに特定脂質により、小胞型神経伝達物質トランスポーターの輸送活性や、オリゴマーの形質が変化していることを明らかにした。この成果は神経科学伝達上必須の事柄であり、脂質代謝異常による神経病や精神疾患が指摘されている昨今、この結合部位を介した装薬につながる。これまでのシナプス小胞の容量変化は電気生理学的手法を用いて神経刺激による開口放出を行う方法で測定されてきた。しかし、小胞型神経伝達物質トランスポーターをノックアウトしたシナプス小胞を用いていた事から、経時的な容量変化を定量できなかった。本研究で用いる方法では、容量変化と、粒子数を同時に計測することができる。濃縮する基質濃度やイオン濃度はRI標識化合物を用いて解析できる事から、これまで明らかにされていなかった、神経伝達物質濃縮量と、容量変化量を定量的に明らかにできる。シナプス小胞に存在するトランスポーターやイオンチャネルはV-ATPaseがATPを加水分解する事で作り出す、H+の電気化学的ポテンシャルを駆動力として、神経伝達物質の濃縮や、イオン循環を行っている。しかし、これまでの研究では、容量変化については考慮されていない。応募者の研究は新たな物理定数を定義する上での先駆けとなる。これまでの研究により、シナプス小胞の粗分画を用いて、駆動力を作り出すATP及び神経伝達物質の添加による粒子径変化とその粒子数の分布に観察する事に成功した。つまり、駆動力を作り出すATP及び神経伝達物質の添加による粒子径変化とその粒子数の分布に観察する事に成功した。これは、伝達物質の取り込みに従う浸透圧変化を示している。この変化は、生体から取り出した様々な小胞や顆粒の全てで起こっており、今後の研究展開につながる研究となった。これまで様々な生体試料を用いた、小胞容量測定を行なってきた。これにより、全ての小胞、顆粒において、容量変化を確認することができたとともに、より、高純度の顆粒、小胞精製法を確立した。これにより、次年度以降の解析につながる研究となることから。研究により、生体試料を用いた解析が可能となったことから、ATPの加水分解エネルギーや神経伝達物質の取り込みとそれに伴うイオン量変化を測定することが可能となった。今後は、変化を担うイオン輸送体、機能未知なオーファントランスポーターを同定し、そのチャネルもしくはトランスポーターの機能を明らかにしていく。神経科学
高分子超薄膜の複合化と光誘起電荷分離に関する研究

光合成反応の基本は、nm(10nm)レベルの極めて薄い生体膜で進行する高効率の光誘起電荷分離過程である。人工系でも光機能分子を適切に配列したnmレベルの超薄膜を開発することにより、人工光合成型光エネルギー変換システムを実現することができると考えられる。本研究では、電子供与体分子(D)あるいは電子受容体分子(A)を複合化した厚さ数十nmの高分子超薄膜を水面展開法によって作製し、膜の光機能特性について検討した。その成果を以下にまとめる。1。Dとしてポルフィリンとルテニウム錯体、Aとしてビオローゲンとキノン、高分子支持体としてポリ塩化ビニル(PVC)とポリメチルメタクリレート(PMMA)を組み合わせた超薄膜の作成に成功した。2。膜の光機能を蛍光法ならびに第二高調波発生(SHG)法により検討した。電子式冷却器、バリアブルゲートユニット、低温バスサ-キュレーターを備品として購入して測定の高感度化・高性能化を図り、超薄膜における蛍光、SHG信号の測定を可能とした。3。ポルフィリン錯体についてLB膜のSHG特性を調べ、高分子超薄膜における配向性の相違点について調べた。さらにポルフィリン担持PVC膜とキノンとの相互作用を溶液中で調べ、ポルフィリンの膜表面への選択的分布を明らかにした。4。ルテニウム錯体担持膜とビオローゲン担持膜の重ね合わせの方向を変えて蛍光を測定し、膜界面での電子移動がおこる事を明らかにした。また両色素担持膜との比較を行い、膜表面での高効率な電子移動を確認した。5。ルテニウム錯体担持膜の積層化とSHG特性の関係を明確にし、膜形成時に錯体が膜表面へ選択的に分布することを確認した。1。2。3。4。5。
MT1-MMPの癌の浸潤・転移への関与

癌細胞に高頻度に発現するMT1-MMPが癌の進展においてどのような意義を持つのかを明らかにするため、当研究室で作製されたMT1-MMP遺伝子欠失マウス由来の上皮細胞株を樹立し、これをトランスフォームさせたものを同系のマウスに移植し、造腫瘍能・転移能を評価した。MT1-MMP/p53遺伝子欠失マウス、および野生型p53欠失マウスより大腸由来上皮細胞株を樹立し、これにv-srcを遺伝子導入してトランスフォームさせた。これらの細胞のin vitroでの浸潤能をマトリゲル浸潤アッセイで検討したところMT1-MMP遺伝子欠失細胞株では野生型細胞株に比較して有意に浸潤能が低かった。また、メタロプロテアーゼ阻害剤BB-94の存在下、MT1-MMP特異的阻害剤TIMP-2の存在下において、野生型細胞株の浸潤能はMT1-MMP遺伝子欠失細胞と同程度に低下したことから、野生型細胞株の浸潤にはMT1-MMPが関与する可能性が示唆された。次に両細胞株を同系野生型マウスの皮下に移植して造腫瘍能を検討したところ、野生型細胞株由来の腫瘍体積はMT1-MMP遺伝子欠失細胞由来の腫瘍体積に比較して有意に大きかった。また脾臓に移植して肝転移能をみると、MT1-MMP欠失細胞株の転移能は野生型細胞株に比較して有意に低かった。またMT1-MMPがMMP-2を活性化することが癌の浸潤・転移に必須か否かを検討するために野生型細胞株をMMP-2遺伝子欠失マウスに移植した場合には、野生型マウスに移植した場合に比較して、肝転移能が有意に低い結果を得た。以上のことよりMT1-MMPはin vitro、in vivoにおいて上皮系癌細胞の造腫瘍能・転移能に関与していることが示唆された。また肝転移系では宿主側のMMP-2の有無により野生型細胞の転移能に差が生じることから、MT1-MMPによるMMP-2の活性化が臓器転移に関与している可能性が示唆された。
粘膜ワクチンのアジュバントの開発に関する研究

我々はこれまでに、マウスのレベルでの実験によって、コレラトキシン(CT)の無毒の成分Bサブユニット(CTB)をアジュバントとして用いた経鼻接種インフルエンザ不活化ワクチンの有効性を示す証拠を確実に蓄積して来ている。一方、CTBそのものにはアジュバント活性がないことを示す報告がなされており、そこで微量のCTを添加した精製CTBのアジュバント作用を検討した。また、組換えDNAを用いて作製した大腸菌易熱性毒素(LT)とLTBを用いて同様のことを検討した。即ち、マウスにワクチン(5μg)と共に微量のトキシン(0.02-20ng)を添加したBサブユニット(2μg)を経鼻投与した。4週間後にワクチンのみを2次経鼻投与して2週間後に血中および鼻洗浄液中のIgAおよびIgG抗体価を測定した。その結果、トキシン添加Bサブユニットをワクチンと共に投与した群では、トキシンの投与量が多くなる程高いレベルの抗体応答が誘導された。このトキシンとBユニット間のアジュバント作用に関する相乗効果は、1次抗体応答のみでなく2次抗体応答でも認められ、鼻の洗浄液のIgA抗体応答に関しても認められた。このアジュバント作用によって産生される抗体量は、ウイルス感染に対して完全な防御能を発揮するのに充分Kものであった。また、この添加トキシンの量は、ヒトのレベルで毒性を発揮するレベルを下回っていた。これらの結果は、微量のトキシン(約0.1%)を含むBユニットがヒトの経鼻ワクチンのアジュバントとして実際に使われ得ることを示唆している。さらに、LTの毒性の原因となるA1サブユニットの1つのアミノ酸を置換した幾つかの変異LT(mLT)について、経鼻インフルエンザワクチンのアジュバントとしての有効性と安全性を検討した。mLTとして、AlサブユニットのN末端から7番目のArgをLysに変えた(LT7K)、61番目のSerをPheに変えた(LT61F)、112番目のGluをLysに変えた(LT112K)、118番目のGlyをGlnに変えた(LT118E)、あるいは146番目のArgをGlnに変えた(146E)を用いた。これらmLTは何れも、wild typeのLTよりも毒性が低くなっていることがY1 adrenal cell及びCHO cellを用いたin vitro実験において確かめられた。また、mLT併用経鼻ワクチンを1ヶ月間隔で2回投与したマウスの鼻洗浄液中の抗HA IgA抗体応答や血清中のIgG抗体応答からLT7Kがwild type LTと同等のアジュバント活性を持つことが確かめられた。従って本実験で用いられたmLTの中にあって、LT7Kが毒性の少ない有効な粘膜アジュバントとして使われ得ることが示唆された。

我々はこれまでに、マウスのレベルでの実験によって、コレラトキシン(CT)の無毒の成分Bサブユニット(CTB)を用いた経鼻接種インフルエンザ不活化ワクチンの有効性を示す証拠を確実に蓄積して来ている。しかしながら、これをヒトに適用しようとする時、アジュバントの性質がさらに詳細に検討される必要がある。一方、CTBそのものにはアジュバント活性がないことを示す報告がなされている。そこで本年度は、微量のCTを添加した精製CTBのアジュバント作用を検討した。また、組換えDNAを用いて作製した大腸菌易熱性毒素(LT)とLTBを用いて同様のことを検討した。即ち、マウスにワクチン(5μg)と共に微量のトキシン(0.02-20ng)を添加したBサブユニット(2μg)を経鼻投与した。4週間後にワクチンのみを2次経鼻投与して2週間後に血中および鼻洗浄液中のIgAおよびIgG抗体価を測定した。その結果、Bサブユニットのみをワクチンと共に投与した群では、ほとんど抗体応答が誘導されなかった。また、トキシンのみをワクチンと共に投与した群では、2ng以下ではほとんど応答が誘導されなかった。一方、トキシン添加Bサブユニットをワクチンと共に投与した群では、トキシンの投与量が多くなる程高いレベルの抗体応答が誘導された。このトキシンとBユニット間のアジュバント作用に関する相乗効果は、1次抗体応答のみでなく2次抗体応答でも認められ、2次応答が1次の約10倍のレベルであった。また、この相乗効果は鼻の洗浄液のIgA抗体応答に関しても認められた。このアジュバント作用によって産生される抗体量は、ウイルス感染に対して完全な防御能を発揮するのに充分のものであった。また、この添加トキシンの量は、ヒトのレベルで毒性を発揮するレベルを下回っていた。これらの結果は、微量のトキシン(約0.1%)を含むBユニットがヒトの経鼻ワクチンのアジュバントとして実際に使われ得ることを示唆している。我々はこれまで、マウスのレベルでの実験によって、大腸菌の易熱性毒素(LT)をインフルエンザワクチンと共に経鼻投与すると、ワクチンに対する粘膜免疫応答を増強できることを示してきた。またこのことが現行のワクチンの予防効果を高める方法として有効であることを示してきた。しかしながら、これをヒトに適用しようとする時、その毒性を臨床的に安全なレベルまで下げる必要がある。そこでLTの毒性の原因となるA1サブユニットの1つのアミノ酸を置換した幾つかの変異LT (mLT)について、経鼻インフルエンザワクチンのアジュバントとしての有効性と安全性を検討した。mLTとして、A1サブユニットのN末端から7番目のArgをLysに変えた(LT7K)、61番目のSerをPheに変えた(LT61F), 112番目のGluをLysに変えた(LT112K), 118番目のGlyをGlnに変えた(LT118E)、あるいは146番目のArgをGlnに変えた(146E)を用いた。これらmLTはいずれも、wild typeのLTよりも毒性が低くなっていることがYl adrenal cell及びCHO cellを用いたin vitro実験において確かめられた。
ネパール人に高中性脂肪症が多発する要因の探索及びn-3系脂肪酸投与の効果について

動脈硬化の危険因子である高脂血症が、魚油やn-3系脂肪酸投与で改善されることが報告されているが、必ずしも一致した結論に達していない。ネパール人に高中性脂肪者が多くみられることから、高中性脂肪血症発症の栄養要因の探索及びn-3系脂肪酸投与の効果を検討した。調査対象者の食物摂取状況は悪く、特に動物性蛋白質、魚介類の摂取が少なかった。高中性,脂肪者にn-3系脂肪酸(肝油)投与後、中性脂肪(TG)は167mg/100mlから95mg100mlへと減少した。総コレステロールとLDL-コレステロールが減少し、HDL-コレステロールは増加し、従って動脈硬化指数(LDL/HDL)は低下した。血清脂肪酸は、肝油投与後エイコサペンタエン酸やドコサヘキサエン酸は増加し、n-3系多価不飽和脂肪酸(n-3PUFA)が72.9μg/mlから99.1μ9/mlへと増加した。脂肪酸組成の栄養状態を示すn-3/n-6多価不飽和脂肪酸比は肝油投与後0.081から0.100へと増加した。また、血清アミノ酸は肝油投与後総アミノ酸が増え、特に必須アミノ酸が増加した。このように、n-3系脂肪酸の投与によって、中性脂肪値が低下すると同時に血清アミノ酸組成が改善され、エイコサペンタエン酸やドコサヘキサエン酸等のn-3系多価不飽和脂肪酸の栄養状態が改善されることが認められた。これらの結果から、ネパール人に多発する高中性脂肪血症への栄養要因として、蛋白質摂取不足に由来する血清アミノ酸組成不良と、魚介類の摂取不足に由来する必須脂肪酸の不足、特にn-3系多価不飽和脂肪酸の不足が主たる栄養要因であることが判明し、n-3系脂肪酸投与がネパール人に多発する高中性脂肪血症の改善に有効であることが明かとなった。高脂血症は動脈硬化の危険因子であり、魚油やn-3系脂肪酸投与で高脂血症改善効果が報告されているが、否定的な結果もあり、必ずしも一致した結論に達していない。ネパール人では高中性脂肪血症が多くみられる。そこで、高中性脂肪血症が多発する栄養要因の探索及びn-3系脂肪酸投与の効果を研究する目的で、ネパール人の高中性脂肪血症患者にn-3系脂肪酸(肝油)を投与し、高中性脂肪血症が発症する要因を明らかにするためにネパール国トリブバン大学と共同栄養調査を継続中である。1.平成11年9月、高地住民623名を対象に採血し、同時に糞便検査、血圧測定、食物摂取調査を行った。2.冷凍血清を日本に持ち帰り血清中の中性脂肪を測定し、中性脂肪が120mg/100ml以上の高中性脂肪血症者(81名)を抽出し、n-3系脂肪酸(肝油)投与対象者を決定した。3.平成11年11月、高中性脂肪血症者(81名)を対象に、肝油を1人1日6カプセルの投与を開始した。4.平成11年12月、高中性脂肪血症者(81名)を対象に、肝油の摂取状況を確認し継続摂取を徹底した。5.平成12年3月、6ヵ月間肝油の継続投与中である。6.平成12年5月、6ヵ月間肝油継続投与による血清中性脂肪低下効果を明らかにするために、再度採血を行う。なお、血清中のn-3系脂肪酸組成、栄養状態の指標となるアミノ酸、寄生虫や感染症の感染状況の測定および食物摂取状況と栄養摂取量を計測中である。

高脂血症は動脈硬化の危険因子であり、魚油やn-3系脂肪酸投与で高脂血症改善効果が報告されているが、否定的な結果もあり、必ずしも一致した結論に達していない。ネパール人では高中性脂肪血症が多くみられる。そこで、高中性脂肪血症が多発する栄養要因の探索及びn-3系脂肪酸投与の効果を研究する目的で、ネパール人の高中性脂肪血症患者にn-3系脂肪酸(肝油)を投与し、高中性脂肪血症が発症する要因を明らかにするためにネパール国トリブバン大学と共同栄養調査を継続中である。1.平成11年9月、高地住民623名を対象に採血し、同時に糞便検査、血圧測定、食物摂取調査を行った。2.冷凍血清を日本に持ち帰り血清中の中性脂肪を測定し、中性脂肪が120mg/100ml以上の高中性脂肪血症者(81名)を抽出し、n-3系脂肪酸(肝油)投与対象者を決定した。3.平成11年11月、高中性脂肪血症者(81名)を対象に、肝油を1人1日6カプセルの投与を開始した。4.平成12年5月、在村中の6ヵ月間肝油の継続投与者32名の血清を得た。5.肝油継続投与者を増加させるため、再度平成12年11月に高中性脂肪血症者(39名)を対象に、肝油を1人1日6カプセルの投与を開始した。6.平成13年5月、6ヵ月間肝油継続投与者を対象に、再度採血を行う。なお、平成11年と12年に採血した血清中のn-3系脂肪酸組成、栄養状態の指標となるアミノ酸、寄生虫や感染症の感染状況の測定および食物摂取状況と栄養摂取量を計測中である。高脂血症は動脈硬化の危険因子であり、魚油やn-3系脂肪酸投与で高脂血症改善効果が報告されているが否定的な結果もあり、必ずしも一致した結論に達していない。そこで、高中性脂肪血症が多発する栄養要因の探索及びn-3系脂肪酸投与の効果を研究する目的で、ネパール人の高中性脂肪血症患者にn-3系脂肪酸(肝油)を投与し、ネパール国トリブバン大学と共同栄養調査を行なった。1.平成11年9月、高地住民623名を対象に採血し、同時に食物摂取調査を行った。3.平成11年11月、高中性脂肪血症者(81名)を対象に、肝油の投与を開始した。6.平成13年5月、在村中の6ヵ月間肝油継続投与者19名の血清を得た。帰国後、平成13年に採血した血清について、血清中の生化学値、n-3系脂肪酸組成、アミノ酸値を測定した。次に、n-3系脂肪酸(肝油)投与前後の血清中の中性脂肪を減少改善を確認し、平成11年から平成13年間の食物摂取量と、血清中の生化学値、n-3系脂肪酸組成、アミノ酸値等の結果を纏め、高中性脂肪血症が発症する要因を明らかにした。
血管新生能が高いマウスで発現する細胞外microRNAを用いた血管新生治療法開発

マウスの系統による血管新生能の違いに着目し、血管新生能の高いマウスに発現しているmicroRNAの中に血管新生能を有するmicroRNAが存在しているのではないかと考え、本研究は血管新生を誘導するmicroRNAを同定することを目指している。血管新生能の高いマウスと血管新生能の低い2種類のマウスの系統を用いて、採血後に血液中のエクソソームを回収し、エクソソームに内包されているmicroRNAを抽出した。そして、1次スクリーニングとして、血管新生能の高いマウスと血管新生能の低い2種類のマウス由来のmicroRNAを用いて、microRNA microarray解析を行うことで、血管新生能が高いマウスのみで発現していたmicroRNA31個と、血管新生能が低いマウスに比べて、血管新生能が高いマウスにおいて20倍以上高く発現しているmicroRNA12個の合計43個を血管新生能を有するmicroRNA候補として同定した。次に、その43個のmicroRNAを発現するベクターを作製して、293T細胞に43個のそれぞれのmicroRNAを発現するベクターとコントロールベクターを導入後72時間培養し、その44サンプルの培養上清中のエクソソームを回収した。その44サンプルのエクソソームを用いて、2次スクリーニングとして、in vitro血管新生能アッセイを行うことにより、43個のmicroRNAの中から特に血管新生能を有すると考えられるmicroRNAを14個に絞り込んだ。血管新生能が高いマウスから選んだmicroRNAの中に、in vitroの血管新生能アッセイで、高い血管新生を示すmicroRNAが複数あったことから、当初の目的である血管新生能が高いmicroRNAを見つけ出す方法が正しいことが示唆されたと判断できるため。
認知状態の脳活動分析を利用したスキル学習支援システムの研究

スキル学習において、人は、同じものを見ても触れても、何を認識するかで感覚スキルに大きな差が出る。スキル学習支援システムにおいて、脳計測(脳波、脳血流計測)により客観的に感覚認知状態を把握する分析方法を開発した。力覚と視覚におけるスキル学習時の感覚認知は、習熟につれて、脳の活性部位が局所的になること、活性状態が減衰に推移する傾向にあることなどが計測された。開発した分析方法と脳活動の状態を利用することで、客観的に学習効果を把握しながら、学習支援を行うことが期待できる。スキル学習の対象としては、スポーツや中国ゴマの技術の学習がある。従来のスキル学習支援では、感覚提示が主に拡張現実感を利用したスキル学習支援システムが作成されていた。しかし、実際のものに触れるのと、仮想的なものに触れるのでは、感覚に対する脳の反応が違うことを我々は見出した。そのため、実感覚と仮想現実(含む、疑似力覚)の知覚における脳活動の差異とそのモデル化を行う。このモデルにより、適切な感覚提示のできるスキル学習支援のための感覚提示方式を開発する。交付申請書の研究実施計画(1)力覚や姿勢感覚等の知覚による脳活動モデルの構築(H27年度)当初予定の力覚に加え、動作姿勢や対象物の想起状態の脳活動のモデルを構築することとした。力覚には、疑似力などの知覚による力覚の錯覚が起きることから、力覚フィードバック装置での脳活動の測定前に、知覚認知状態を脳活動を脳波計測装置(BIOSEMI既存設備)、脳血流計測装置(NIRS WOT-100既存設備)により測定・分析する必要性があることが分かった。脳血流解析は、開発済の脳波周波数分布パターン識別技術を利用して、知覚状態と知覚していないイメージ想起状態での脳状態を精密に分類することをまず実施した。被験者の脳活動を計測し、脳血流解析(反応量、反応分布、反応時間)を計測し、知覚状態と知覚していないイメージ想起状態に対する被験者の認知状態を脳活動から評価する方式を開発した。力覚フィードバック装置と仮想現実表現を連動させることにおいて、脳血流計測装置がヘッドマウントディスプレーの光に反応し、ノイズを拾うことから、視線追跡装置を利用した実験に変更することとした。それにより、本年度は、脳血流計測装置での実験に重点を置いた。また、力覚フィードバックの実験環境として、物を振ったときの力覚の反応を測定するために、ゴルフスイングの仮想現実表現のシステムも開発した。力覚測定において、視覚と身体動作に差異があると疑似力覚が発生するため、研究の順序として、「一般力覚」=>「疑似力覚」での実験を計画していたが、視覚効果とイメージ想起の違いの測定が、「一般力覚」測定に合わせて実験することが必要であると分かったため、計画に知覚状態の脳活動分析を追加した。また、脳血流計測装置がヘッドマウントディスプレーの光に反応し、ノイズを拾うことで計測精度が落ちることが分かったため、ヘッドマウントディスプレーを視線追跡装置に変更して、実験を実施中である。脳血流計測装置と連動できる視線追跡装置の購入により、精度の良い力覚フィードバック装置の購入ができなかったため、今年度は、既存設備を利用した。スキル学習のため力覚提示モデルの構築と学習支援システム実現のために、学習させたい力覚について、フィードバック装置より発生させる力の大きさ・力の方向・発生時間等と、その力を認識しているかどうかを脳活動から認知状態別の基準、また、視覚認知から発生する擬似力覚を認知しているかどうか脳活動からの認知状態別の基準を求めることを最終目的にして実験を進めている。予備的な実験で、疑似力覚で脳血流の反応変化の個人差が大きいことから、まず、擬似力覚での視覚認知分析方法を開発する必要があると分かった。被験者対応脳活動モデルのデータから、力覚認知状態・不認知状態、疑似力覚を感じる視覚との連動条件を分析した後、学習させたい力覚の提示モデルを求めることに実験方法を一部修正した。拡張現実感での力覚フィードバックでの力関係の強弱での力制御の学習についても、拡張現実感での力覚以外の視覚的認知時の脳活動モデルでの対象の動きや思考状態との関係で認知状態を確認する必要性が判明した。そこで、まず、アバターの認識で実験を行った。アバター間会話の認知から複数人に対するコミュニケーションスキルをシームレスに練習できる学習環境を構築した。また、物(身近な消費物)の認知時に識別状態を脳血流においてその差を識別できるかを実験し、対象物の差で認知時の反応の差が分析できるかを確認した。対象の操作指示(対象への働きかけ時の脳活動)をNIRSで行う場合トータルヘモグロビン、還元ヘモグロビン、酸化ヘモグロビンが操作思考との関係識別に利用する際の比較を行い、認知状態の識別の差も確認した。疑似力覚時の視覚認知の分析において、個人差に起因する力覚・視覚認知モデル構築の難しさを乗り越えるために、身近な物体の差における個人差の大きい認識状態の差を脳血流から分析できる方式を研究した。また、認識と操作指示思考状態での脳血流でのトータルヘモグロビン、還元ヘモグロビン、酸化ヘモグロビン操作思考との関係識別に利用する際の比較を行い、認知状態の識別の差も確認できた。これにより、疑似力覚時の対象の差と個人差を考慮した脳活動分析能力の向上が可能となった。

スキル学習のため力覚提示モデルの構築と学習支援システム実現のために、学習させたい力覚について、フィードバック装置より発生させる力の大きさ・力の方向・発生時間等と、その力を認識しているかどうかを脳活動から認知状態別の基準、また、視覚認知から発生する擬似力覚を認知しているかどうか脳活動からの認知状態を判断する基準や指標を求める研究を行った。力覚中心のスキル学習として、他の感覚が影響しない形での学習支援が考えられるが、力覚の場合には、視覚情報が影響し、疑似力覚が発生することが知られている。力覚のスキル学習においても視覚情報の影響を考慮して、脳計測で客観的にスキル学習状態を判断できるようにすることが望ましい。本研究では、力覚と仮想環境での感覚(視覚の見え方など)の認知状態を脳血流や脳波分析で識別する実験を行ってきた。最終年度は、「NIRSを用いた立体視と非立体視時の脳血流計測」「視覚疲労状況下での事象関連電位の変化特性に関する考察」「脳波解析による力調整技能の習熟度分析」「中国ゴマの技能習得過程と脳活動状態の関係分析(両手動作の力覚と視覚を利用するスキル学習)」を中心に実験を行った。これにより、スキル学習において、「初心者と経験者の感覚の差(習熟での変化)」「経験した感覚と未経験の感覚の差」「平面視覚と立体視覚の差(現実と仮想環境での見え方の差)」「スキル学習での疲労状態での脳の反応」を脳計測から識別の可能性を確認し、識別できる信号と識別する方式を研究した。脳計測では、脳の血流(ヘモグロビン量)の変化と部位が習熟で変わることが顕著であること、脳波の周波数分布やα波とβ波の比率と計測部位を利用した学習の度合い判定を利用することで、対象とするスキルにより精度は異なるが学習効果を、客観的に判断できることが確認できた。スキル学習において、人は、同じものを見ても触れても、何を認識するかで感覚スキルに大きな差が出る。スキル学習支援システムにおいて、脳計測(脳波、脳血流計測)により客観的に感覚認知状態を把握する分析方法を開発した。力覚と視覚におけるスキル学習時の感覚認知は、習熟につれて、脳の活性部位が局所的になること、活性状態が減衰に推移する傾向にあることなどが計測された。開発した分析方法と脳活動の状態を利用することで、客観的に学習効果を把握しながら、学習支援を行うことが期待できる。スキル学習の対象としては、スポーツや中国ゴマの技術の学習がある。力覚と視覚の総合的な知覚測定を行うことで脳活動モデルの精密化を図る。平成28年度は、疑似力覚と一般の力覚の差異から発生する力覚の脳活動モデルの構築について、視覚効果に関する実験として、ディスプレー表示と実際の物体(人の動作や姿勢を含む)の脳活動を組み込んだモデル構築を実施する。スポーツ学習を実験対象とするスキル学習システムに脳計測を組み込む。個人の感覚に適合できる力覚提示モデルの構築を試みる。力覚と疑似力覚を比較する脳血流の分析技術が整ったことにより、片手の力覚と両手を使う動作の力覚のフィードバック装置よる発生させる力の大きさ・力の方向・発生時間等での認知分析ができるスキル学習支援システム(両手動作課題対象)にまとめる。また、視覚認知機能が力覚に影響することから、見え方の差(認識できているときと認識できていないとき)の状態の差を脳血流で分析する実験を追加して行う。29年度が最終年度であるため、記入しない。知能情報システム29年度が最終年度であるため、記入しない。
摂食障害における自閉症スペクトラム傾向と脳内ネットワークとその継時的変化

1)初回検査での頭部MRIおよび心各種理検査の解析対象者は、京都大学医学部附属病院精神科および関連病院に通院中、あるいは研究期間内に新たに受診することになった神経性やせ症患者20名、健常者20名を対象に初回に検査した各種心理尺度および頭部MRI画像の解析を行った。自閉症スペクトラム傾向に関する質問紙Autism Quotient(AQ)では、神経性やせ症群は健常群よりも総合点および各下位項目「社会的スキル」、「コミュニケーション」、「注意の切り替え」、「想像力」において高得点が認められ、高い自閉症スペクトラム傾向を示した。また、安静時fMRI画像では、Default mode network(DMN)において患者群と健常群で違いが明らかになったが、自閉症スペクトラム傾向との関連は認められなかった。Saliency network(SN)においては、患者群と健常群で違いが認められなかった。また、拡散テンソル画像では、複数の脳部位で健常者との違いが明らかになったが、自閉症スペクトラム傾向との関連は認めていないが、今後さらなる解析を追加し検討を続ける。以上の結果を、次年度日本摂食障害学会学術集会などの専門学会で発表していくことを予定している。2)神経性やせ症患者および健常者のリクルートの継続引き続き、京都大学医学部附属病院精神科の医師および臨床心理士と協力し、神経性やせ症患者および健常者のリクルートを行った。急性期のため研究説明への理解および同意の難しい患者、薬物依存・アルコール依存の合併が認められる患者は除外している。また、健常者においては、すでにリクルートが終了している。本研究では縦断的に神経性やせ症患者の頭部撮像および心理検査を行う必要があるが、二回目の検査のリクルートが遅れている。これは、データを取得している本施設で治療を受ける患者が神経性やせ症の中でも重症であることが多い特徴を持ち、病状悪化により研究協力にそぐわない状態にあるケースもあるためである。また、神経性やせ症では、薬物治療で効果が得られる患者は少なくその主たる治療は行動療法であるが、当初の予定と比較して治療経過が難航している症例が多く、研究に再度協力してもらう状態に至っていないのが現状である。また初回検査の解析についても、一般化された解析では神経性やせ症の特徴を十分明らかにすることができなかったため、より専門性の高い追加解析を実施しており、時間を余計に要している状態である。脳画像と自閉症スペクトラム傾向との関連が認められなかったことから、解析方法を追加する予定である。よりノイズを取り除いた前処理を行い、精度の高い脳画像を使用して再解析を続けるとともに、Human Connectome Projectで標準化され世界的に用いられている、異なる解析方法(HCP pipeline)を導入し、より発展的な解析を行っていく。また、引き続き神経性やせ症患者のリクルートを行っていく予定である。

よりノイズを取り除いた前処理を行い、精度の高い脳画像を使用して再解析を続けるとともに、Human Connectome Projectで標準化され世界的に用いられている、異なる解析方法(HCP pipeline)を導入し、より発展的な解析を行っていく。また、引き続き神経性やせ症患者のリクルートを行っていく予定である。