hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
メカノケミストリーを用いたダブルネットワークゲル強靭化メカニズムの解明

時間的コストは要したが、本技術の価値に気付き論文の内容を磨き上げることが出来たため、当初の期待を大幅に上回るインパクトを世界に与えるものと見込んでいる。(2)については、新規応力応答分子の合成に取り組んだ。当初想定した化合物の合成に成功したが、DNゲル中で効果的に機能しなかった。これは、当該分子の極性溶媒中の挙動に由来するものであったため、別の候補分子の検討を行った。この検討や合成に時間を要し、計画より若干進捗が遅れている。現在、新規候補分子の合成まで達成しており、今後はこの分子の機能評価を行う。本研究課題の目的は、強靭な「ダブルネットワークゲル(DNゲル)」の強靭化メカニズムの解明である。DNゲルは90%程度の水を含みながらも一種の工業ゴムに匹敵する強靭性を示す、ユニークな強靭材料である。この強靭化の仕組みを解明することが本研究の目標である。DNゲルの強靭化メカニズムは、DNゲルの変形に伴うゲル内部の高分子鎖の切断に由来することが言われてきた。これを正確に理解するためには、DNゲル中で高分子鎖がどのくらいの量、どのような範囲で、切断されているかを知る必要がある。そこで本研究課題では、DNゲル中の高分子鎖の切断現象を化学的手法で検出し、定量評価およびその空間的分布の評価を行った。用いた基盤技術は、高分子鎖が破断した際に生じる「破断ラジカル」を利用した鉄の酸化反応およびラジカル重合反応である。高分子鎖の切断による化学反応は古くから知られているが、これをDNゲルに適用した研究はこれまでになかった。そこで、本研究課題ではまず、この基盤技術の確立を目指して研究を行った。当該年度は、これまで得られた知見を基に学術論文執筆を行い、当該基盤技術を学術界に認めさせ、全世界に公表することに注力した。研究過程において、当該技術はDNゲルの破壊機構の解明のみならず、力学負荷を受けて諸物性が向上する新しい概念の材料開発にも応用可能であることが見出された。そこで、「力学負荷を受けて成長するゲル」というコンセプトで価値提案を行い、Science誌上で論文が公開された。また、本技術を用いたDNゲルの破壊機構解明の研究も進捗している。き裂周辺で高分子破断が生じた部位を標識化し顕微鏡を用いてミクロスケールで観察することで、き裂周辺の高分子鎖破断の空間的分布の定量的な評価に成功した。本成果はDNゲルの強靭化の本質をミクロスケールで実験的に示す画期的方法である。こちらは現在論文執筆中である。今後は、上述の(1)「DNゲルの内部破壊の可視・定量化の手法」を様々なDNゲルに適用を拡張し、内部破壊の空間分布パラメータと材料特性(組成や力学諸特性、化学特性など)の系統的な比較検討を行う。これにより、DNゲルの強靭化に重要な要素を整理し、DNゲルの強靭化メカニズムの総合的な理解を目指す。一方、上述(2)「DNゲルの応力分布の可視・定量化」については、これまでに合成手法を確立した分子の機能評価を行う。特に、DNゲル中で応力応答蛍光分子として機能するかが重要な評価点である。期待通り機能した場合には、本系を用いてDNゲル中の応力と蛍光強度の関係を取得する。この結果を用いて、DNゲルの破壊試験下のき裂先端を共焦点蛍光顕微鏡で観察することで、き裂周辺の応力分布を取得し、DNゲルの破壊試験下における応力場やひずみ場の解析を行う。
分子腫瘍工学手法による細胞小体"Exosome"を用いた次世代癌治療法の開発

研究計画にそって、研究期間中の研究成果を報告する。1.高exosome分泌細胞の作成:単球由来未熟樹状細胞がexosome分泌能が高く、かつ分泌が安定していた。しかし、分泌量を増加させる方法は見出せなかった。HER2高発現exosomeを分泌する肺癌細胞株を得た。2.Exosomeの分離・精製:単球由来exosomeのHLA DR抗体による分離・精製および癌細胞由来exosomeの癌関連抗体による分離・精製が可能となった。3.機能小体へのexosome改変:単球由来樹状細胞ヘアデノウイルスベクターを用いてEGFRおよびCEA遺伝子を導入し、EGFRおよびCEAのexosomesにおける発現を確認した。すなわち、任意の蛋白をexosome上に発現させうる可能が示された。このことは、exosomeが新たな抗原提供物質として利用しうることを示唆している。さらに、exosomeが他の細胞の細胞膜へ移動・接着する現象を共焦点レーザー顕微鏡により確認することができた。4.Exosomeの分子生物学的解析:癌細胞由来exosomeがHsp90,Hps70、Class I、HER2などの癌ワクチンに有用な種々の蛋白を高発現していることが確認された。Exosome上のこれら分子の発現は多量で均一であり、癌関連分子供給ナノパーティクルとしての有用性が確認された。5.Exosomeの免疫学的機能解析:単球由来exosome:1)CD4T細胞およびCD8T細胞の生存延長効果、2)CD4T細胞活性化作用、3)NK細胞活性増強効果、4)癌患者由来樹状細胞の機能改善効果、5)制御性T細胞の生存延長効果。癌細胞分泌exosome : CTL様細胞誘導。以上、免疫療法への応用を可能にするexosomesの生物学的・免疫学的特性を明らかにすることができた。一方、当初exosome上にPatchedを発現させる計画であったが、現在もPatched分子の発現には成功していない。しかし、この研究を通して、中和活性を有するPatched抗体の作成に成功した(論文投稿中)。本年度の研究計画にそって、研究成果を説明する「高exosome分泌細胞」の作成人末梢血B細胞、単球由来樹状細胞、人線維芽細胞、人腹膜中皮細胞、癌性胸腹水細胞、乳癌細胞株、肺癌細胞株から分泌されるexosome様小胞の量と質をわれわれの確立した抗体結合ビーズ(抗HLA class I抗体、抗HLA DR抗体、抗CD80抗体、抗HER2抗体)法にてスクリーニングした。これまでの検討では、単球由来未熟樹状細胞がexosome分泌が高く、かつ分泌が安定していた。種々の薬剤で処理し、分泌量増加を検討しているが未だexosome分泌誘導法は見いだせていない。しかし、HER2高発現exosome分泌肺癌細胞を得た「抗原提示exosome分泌細胞」および「癌関連分子発現exosome分泌細胞」の作成人単球由来樹状細胞にHER2発現ベクターを導入し、HER2発現樹状細胞の作成を続けている。Western blot法によってHER2産生は確認されるが、FACS解析で高発現するstabletransformantの作成に難渋している。「Exosomeの分離・精製」抗原提示exosomeであるHLAclass I、HLA DR,CD86高発現exosomeおよび癌関連分子発現exosomeであるHER2分子高発現exosomeの分離・精製能が改善した。

「Exosomeの分子生物学的解析」癌性胸腹水から分離した癌細胞分泌exosomeにおいてHsp90,Hps70、Class I、HER2などの癌ワクチンに有用な種々の蛋白が高発現しており、かつ発現強度が細胞に比べ均一であり癌関連分子供給ナノパーティクルとしての有用性が確認された。現在、これら細胞分泌exosomeの蓄積と凍結保存を継続中である。「Exosomeの免疫学的機能解析」本研究を通して、本年度はexosomeの興味ある次の機能が明らかになってきた。1)CD4T細胞およびCD8T細胞のin vitroにおける生存延長効果、2)CD4T細胞活性化作用、3)NK細胞活性増強効果、4)癌患者由来樹状細胞の機能改善効果、5)癌細胞分泌exosome刺激樹状細胞によるCTL様細胞誘導。昨年度は、研究計画のうち、次世代の癌治療法開発のための1)高exosome分泌細胞としてHER2高発現exosome分泌肺癌細胞株の樹立、2)HER2分子を応用することによるexosomeの精製能の改善、3)exosomeの新たな免疫学的機能を明らかにすることができた。本年度は、これら研究結果をもとに、本研究の主目的である次世代癌治療へのexosome応用を1)機能小体へのexosomeの改変と、2)exosomeの免疫学的機能の解析に焦点を当てて検討した。1)機能小体へのexosome改変:ヒト末梢血由来樹状細胞ヘアデノウイルスベクターを用いてHER2およびCEA遺伝子を導入し、抗Class II抗体により純化したexosomeを回収し、exosome上へのHER2およびCEA発現を確認した。特に、興味あることは、これら遺伝子導入により樹状細胞膜上への発現は極めて弱かったが、このような状況においてもexosomeでの発現が可能であり、かつその発現強度は高いことがFACS解析より示唆された。この結果は、任意の蛋白をexosome土に発現させることが可能であり、exosomeが新たな抗原提供物質として応用しうる可能性を示唆している。さらに、exosomeが他の細胞膜へ接着する現象を共焦点レーザー顕徴鏡により再確認することができた。2)これまで、樹状細胞由来exosomeのCD4T細胞の寿命延長作用、NK細胞活性化機能、樹状細胞への分化補助機能などを見出してきたが、本年度は、癌性胸膜水中exosomeの制御性T細胞の寿命延長作用を示唆する興味ある結果を得た(外科学会等で発表、論文作成中)。一方、本研究と平行して実施中のワクチン療法患者の臨床経過と制御性T細胞の関連解析により制御性T細胞がワクチン療法の適応や効果予測因子となることが示唆された。このことは、血中あるいは癌性膜水中exosome除去やexosome機能中和によるワクチン効果改善の可能性や自己免疫治療への応用などといった新たな視点に立ったexosomeの臨床応用の可能性を示している。しかし、われわれは、当初exosome上にPatchedを発現させる計画であったが、現在もPatched分子の発現には成功していない。
半導体集積回路の物理パラメータに基づいたロバスト回路設計手法論の創出と実戦的応用

本研究では,製造プロセスバラツキや温度変化によって誘起されるしきい値電圧バラツキに対して安定に動作するアナログ・デジタル集積回路設計技術を開拓した.超低電力で動作する電流源回路を構築し,オンチップしきい値電圧モニタリング回路を実現した.また,これを用いたデジタルシステムの特性補正技術を提案した.さらに,アナログ要素回路であるオペアンプとコンパレータの特性改善手法を提案した.システム応用展開を目指し,クロック源,アナログ・デジタル変換器を検討し,製造プロセスバラツキや温度変化に対して安定に動作するアーキテクチャの構築を行った.本研究では,製造プロセスバラツキや温度変化によって誘起されるしきい値電圧バラツキに対して安定に動作するアナログ・デジタル集積回路設計技術を開拓した.超低電力で動作する電流源回路を構築し,オンチップしきい値電圧モニタリング回路を実現した.また,これを用いたデジタルシステムの特性補正技術を提案した.さらに,アナログ要素回路であるオペアンプとコンパレータの特性改善手法を提案した.システム応用展開を目指し,クロック源,アナログ・デジタル変換器を検討し,製造プロセスバラツキや温度変化に対して安定に動作するアーキテクチャの構築を行った.本研究の目的は,先端シリコン半導体集積回路(LSI)設計において,重大かつ深刻な問題となっている製造プロセスバラツキや温度変化によるLSIの特性変動を,自律的に動作補正が可能な集積回路技術を創出することにある.LSIの特性,特に近年の超低電源電圧で動作する半導体集積回路の特性は,第一次的に,その主構成要素であるMOSトランジスタのしきい値電圧により決定されるといえる.しかし,そのしきい値電圧は,製造プロセスバラツキや温度変化により変動し,LSI特性を大きく劣化させる問題がある.これを解決するために,回路の外的要因に起因する不可避なしきい値電圧変動をLSI上のオンチップで検出し,その検出信号を直接オンチップで用いる動作補正技術の基盤構築を行うことを検討する.本年度は,特に,しきい値電圧の変動をLSI上のオンチップで検出するための集積回路技術アーキテクチャの検討とデバイス測定評価,ならびにこれを利用したアナログ集積回路の動作補正技術アーキテクチャの検討を行った.しきい値電圧のオンチップ検出に関しては,LSIデバイスの作製,評価を通じて,事前検討の回路シミュレーション結果と同等の測定評価結果を得ることができ,提案アーキテクチャの妥当性,有効性を確認することができた.また,回路の消費する電力は0.5μW以下の超低電力で実現することができ,電力オーバーヘッドを極限まで小さくできることを確認した.本年度の成果により,オンチップ補正技術の構築に向けた基本回路技術の確立の見通しを得た.また,構築したオンチップ検出回路を利用したアナログ回路の動作補正技術に関しては,電圧制御発振器への適用を検討した.提案回路を用いることで周波数のバラツキ変動を大幅に抑制することが可能である見通しを得た.本研究の目的は,シリコン半導体集積回路(LSI)設計において,重大かつ深刻な問題となっている製造プロセスバラツキや温度変化によるLSIの特性変動を,自律的に動作補正が可能な集積回路技術を創出することにある.これを解決するために,アナログ回路技術を用いた動作補正技術の検討を行った.補正回路に用いるアナログ要素回路として,特に基準電流源回路と基準電圧源回路の開拓を行った.基準電流源回路では,数十ナノアンペアオーダーの微小電流を,安定に生成することが可能な回路技術を開拓した.MOSFETのしきい値電圧のバラツキの影響を回避するために,電流生成を担うMOSFETを3組のペアトランジスタで構成するアーキテクチャを開拓した.ペアトランジスタ間でしきい値電圧がキャンセルされるため,安定な微小電流生成を実現できる.また,提案電流源回路は,温度と共に電流量が増大するために,温度補正アーキテクチャについても検討を行った.特に,MOSFETの電流キャリアには電子とホールの2つのキャリアがある.この2つのキャリアに依存する電流を用いることで温度特性を補正する.チップ試作測定により,提案回路の有効性を確認した.さらに,基準電圧源回路では,電流源回路からの電流をバイポーラトランジスタへバイアスすることでシリコンのバンドギャップ電圧1.2Vを出力するアーキテクチャを考案した.従来技術では抵抗を利用するアーキテクチャが一般的であるが,提案回路では抵抗を利用しない,これにより,安定性の改善と実装面積の削減を実現した.これらの電流源回路と電圧源回路は,0.1μW以下の超低電力で動作することを測定により確認した.平成23年度は,システム応用展開を目指したオンチップ・アナログ回路補正技術とディジタル回路向け補正技術の検討を行った.特に,アナログ回路システムで重要な要素回路であるオペアンプやコンパレータ回路の特性評価を行うとともに,そのバラツキ補正システムの開拓研究を推進した.オペアンプに関しては,低電力動作時において問題となる遅延時間のバラツキを,高速動作可能な集積回路技術を新たに開拓することで遅延バラツキの影響を排除するアーキテクチャを実現した.アーキテクチャの理論解析,ならびにシミュレーション評価により提案手法の有効性を確認することができた.また,コンパレータに関しては,オフセット電圧補正手法並びに高速動作技術を開拓した.オフセット電圧補正手法として,従来技術で用いられている容量バンクを用いた補正手法とは異なり,CMOSインバータを用いたオフセット補正手法を検討した.また,高速化技術として,基本ゲートであるCMOSインバータ構成とアナログ基本回路であるカレントミラー技術を用いた高速化技術を開拓した.これらの提案アーキテクチャの理論解析,ならびにシミュレーション評価により,提案手法の有効性を確認することができた.そして,ディジタル回路システムに向けたセンスアンプの検討を行った.低電圧動作時における動作バラツキを補正するアーキテクチャを考案した.提案アーキテクチャの理論解析,ならびシミュレーション評価により,消費電力を増大させることなく,センスアンプのバラツキを補正できる見通しを得た.
日本、ロシア、カザフスタンの核被害地域における平和観と核兵器認識の比較研究

本年度は昨年度に実施した調査を集計し、結果を分析した。調査地点は、ロシア連邦トムスク市、カザフスタン共和国セミパラチンスク市、広島市、及びコロンビア共和国カリ市である。調査対象者は、カリ市の100人を除き、他の都市ではそれぞれ約400人である。調査方法としては学生を対象として連想調査法を用いた。分析結果はロシア連邦トムスク市で開催された第3回平和学平和教育国際会議などで報告し、報告書に論文として掲載された。連想調査結果の分析においては、それぞれの都市における重要語彙の比較により、トムスクがいわば中心にあり、他の3都市は互いに遠い位置にあることを明らかにした。さらにヨハン・ガルトゥングの提案した「平和の場(sphere of peace)」概念を用いて、重要語彙のもつ「平和の場」の大きさを個人から社会、国家を経て国際関係に至る尺度で測り、セミパラチンスク、トムスク、カリ、広島の順に平和の場が拡大することを明らかにした。広島の原爆体験、カリの内戦体験がこのような平和の場の差異として反映されたと考えられるが、この論証は今後の課題である。また、今年度新たに韓国済州市において調査を行い、タイ国コンケン市でも近く調査を行う予定である。これらの結果を加え近く最終結果を公刊する予定である。本年度は,対象とする3地域の平和観のアンケート調査に重点をおいた。広島市では、広島大学、広島国際学院大学などで約500件、ロシア連邦のトムスク市では、研究協力者ヴィチェンコ教授、デリグラゾーヴァ助教授の助言指導の下に、トムスク教育大学とトムスク国立大学で約500件、カザフスタン共和国のセミパラチンスク市では研究協力者ジュマディーロフ教授、アプサリコフ博士の指導助言の下で、セミパラチンスク医科大学で約500件のアンケート調査を行った。さらに、対照集団の意味も含めて比較対象を拡大し、南米コロンビアのカリ市でロビンスキー教授の指導助言の下で3月中に約300件の調査をコロンビア高等工業教育大学(ICESI)で終了する予定である。広島市のデータはほぼ集計を終えたが、トムスク市とセミパラチンスク市のデータはロシア語からの翻訳作業が終了し、集計処理を始めた段階である。カリ市のデータはスペイン語からの翻訳を来年度早々に終える予定である。調査の実施、調査票の回収と日本への送付、翻訳などに手間取り、集計作業の開始が送れた。また、個別地域の平和観の特性をより鮮明にするために、戦災や虐殺の歴史をもつ、ドイツ・オズナブリュック大学、韓国・済州大学の研究者に協力を依頼し、次年度には同様の調査を行うことがほぼ決まっている。現在のところ、学会発表、論文として公表できる段階ではないが、集計済のデータから見る限り、平和観の構造は調査地点ごとにそれぞれの歴史を反映してかなりの差異を示すことが明らかになっている。
自閉症モデル動物としてのシンタキシン1遺伝子ノックアウトマウスの解析

シナプスの伝達を制御するシンタキシン1Aとシンタキシン1Bの遺伝子ノックアウトマウスを作製し、両者の神経系における表現系を解析した。その結果、シンタキシン1Aはモノアミン性神経伝達を行うシナプスで機能している因子であるのに対して、シンタキシン1Bは主としてグルタミン酸性の速い神経伝達をするシナプスで働くことが示唆された。これは両者が同等の機能を有するという従来の常識を覆す新しい知見であった。本年度はシナプス伝達を制御すると考えられているsyntaxin1B遺伝子のノックアウトマウス作成を行った。既にsyntainlAノックアウトマウス(syx1AKO)を作製しているので、同様にsytaxin1B(syx1B)蛋白質の機能ドメイン(H3)を欠失させる為に、syx1B遺伝子を含むBACクローンからH3ドメインと膜結合領域を含むエクソン部分をネオマイシン耐性遺伝子と置き換えたターゲティングベクターを作成した。このベクターをES細胞にトランスフェクションし、相同組み換えでsyx1B遺伝子を欠損した細胞を作った。このES細胞をICRマウス胚に注入し、仮親に移植してキメラマウスを作成した。キメラマウスの中でgerm lineにKOされた遺伝子が組み込まれたマウスとB6/Jマウスとの交配によりhetero mutant mouseを得た。Heteromouseをかけあわせてsyx1B遺伝子を完全に欠損したノックアウトマウスを得られた段階である。今後、これをsyx1AKOと交配してsyntaxin1A/1Bダブルノックアウトマウス(DKO)を得る。DKOをもちいてこの両遺伝子のin vitroでのシナプス伝達における機能的意義、ならびにその個体レベルでの学習・行動実験等からこの両遺伝子異常が動物行動にいかなる影響を及ぼすか、とりわけ人における自閉症と類似した学習・行動異常や生化学的変動を誘起するか検討する。その結果から、syntaxin1A/1B遺伝子の異常と入の機能的精神疾患との関連を調べるという当初の実験目的を遂行することが可能となる。本年度は昨年度より継続したsyntaxin1B(以下stx1B)遺伝子ノックアウトマウス(KO)作成を完成し系統を確立した。しかし繁殖力が弱く確立には予定より時間がかかった。全く正常に成長するstx1AKOの場合と異なり、予期せぬことにstx1Bのnull mutantは生後2週間前後で致死となった。このマウスでは中枢神経系に形態学的な異常が認められた。その異常は小脳に顕著であり、小脳の委縮、主たる出力細胞であるプルキンエ細胞の減少と層構造の乱れが観察された。脳海馬の歯状回には委縮と細胞数の減少も認められている。更にin vivoでは正向反射に障害が認められたことから、致死となる直接の原因として運動機能の障害が推測された。生後10日齢のnull mutant miceから得た海馬スライスでの電気生理学的解析からはシナプス伝達におけるpaired pulseratioが低下していることが明らかとなった。従って速いシナプス伝達に何らかの異常があると推測された。またSTX1Bのheterozygote miceは正常に発育するものの、高頻度に痙攣発作が認められている。これらの結果はstx1AKOでは全く観察されない異常であった。従来stx1Aとstx1Bは神経細胞のシナプスにおける神経伝達物質放出過程に関与しており、両者は殆ど同じ機能を担う重複遺伝子群であると広く信じられていたが、本研究により両者が異なる機能に関わっていることが初めて明らとなった。Stx1Aとstx1Bの機能の差異に関して詳細はまだ不明であるが、シナプス伝達過程における両因子の作用について、これまでの常識を覆す全く新しい知見が得られる可能性が期待される。昨年度までの実験結果より、シナプス小胞の開口放出過程に必須であると考えられてきたンタキシン1(SY1)の2種類のアイソフォーム、SY1AとSY1Bはシナプス伝達過程において異なる機能分化をしているという推測が得られてきた。そこで本年度は当初の研究目的を少し変更して、SY1B遺伝子ノックアウトマウス(KO)の表現系の詳細な検討を行い、SY1AとSY1Bの機能差を明らかにすることに研究を集中した。その結果、SY1BKOではある程度シナプス伝達は行われるが、胎生期から生後直後にかけての中枢神経系の発達障害により生後2週程で致死となることが示された。この致死性はSY1AKOには見られなかった。SY1BKOから得た培養系での電気生理学的解析からはGABA性シナプスにおいて放出確率が低下していることが示唆された。またSY1BKOの神経細胞は培養下で脆弱であることが明らかとなり、これが個体レベルでの中枢神経系の発達障害の一因であると考えられた。一方、SY1AKOではグルタミン酸及びGABA性神経伝達は共に正常であるが(J.Neurosci., 2007)、脳内微小還流法によりモノアミン性神経伝達物質の放出が減弱していることが明らかにされた。

これらの実験結果から「シナプス伝達過程においてSY1A及びSY1Bは同等の働きをしており、両者共にこの過程に必須であるという従来の常識が覆されることとなった。更にSY1A及びSY1Bはシナプス小胞の開口放出過程における膜融合現象の必須因子というよりは、SY1Aは主としてドーパミン、セロトニン等の遅い神経伝達に関与して、SY1Bは主としてグルタミン酸、GABA等の速い神経伝達を仲介する過程に関わる修飾因子群であるという新しい推測が提示された。
非変性/変性対角線電気泳動による天然変性蛋白質の分離同定と翻訳後修飾解析

生理条件下で球状構造をとらず、あるいは部分的に不規則領域(変性領域)をもつ一群の蛋白質は天然変性蛋白質と呼ばれる。生体内に存在する天然変性蛋白質を同定することは当該蛋白質群の構造と機能を理解するために重要である。本研究では組織から分泌される蛋白質群に焦点を絞った。・研究代表者らは以前に呼吸器喘息のモデル動物を用いた研究で、肺胞洗浄液中に存在する分泌蛋白質Sec1413を同定した。この蛋白質は炎症の進展とその量比が逆相関していた。mRNAレベルの解析では、Sec1413蛋白質の発現が気道上皮の繊毛細胞に限定されていることが分かった。この結果から、炎症進展と繊毛の脱落との関係が示唆された。Sec1413は繊毛脱落をモニターするための炎症マーカー蛋白質として今後の応用が期待できる。肺癌の早期診断マーカーの探索では、昨年度までに腫瘍組織から分泌される一群の蛋白質を分析した。ヒト肺腺癌組織を無血清培地で短期培養し、培養上清中の組織由来蛋白質を蛍光標識二次元電気泳動で展開した。二次元ゲル上で検出された分離スポットのうち、34個のスポットは正常組織に対する癌組織の平均蛍光強度比が2.0以上を示した(p<0.05)。これらのスポットから、surfactant protein AをはじめとしてII型肺胞上皮細胞への組織学的分化の指標となる蛋白質が同定された。また、腫瘍組織に共通して発現の亢進することが示唆される蛋白質も含まれていた。これらのマーカー候補蛋白質群を、変性領域予測プログラムを用いて解析した。配列全長の半分以上が変性領域として予測される蛋白質が複数同定された。細胞外分泌蛋白質は変性領域を持たないと言われている。したがって今回の解析結果は、同定された蛋白質群が細胞の分泌装置を通じて生じたものと、それ以外に細胞障害などにより漏出した分子から構成されていることを示している。これらの情報は、マーカー蛋白質の機能・局在性と疾患の機序との関連を論じる上で有用である。生理的条件下で球状構造をとらず、あるいは部分的に不規則領域(変性領域)をもつ一群の蛋白質は天然変性蛋白質と呼ばれる。生体内に存在する天然変性蛋白質を同定することは当該蛋白質群の構造と機能を理解するために不可次である。本年度は腫瘍組織から分泌される蛋白質群に解析の焦点を絞った。肺癌の早期診断に有用な血清マーカーを探索する目的で、腫瘍組織から分泌あるいは漏出する一群の蛋白質を分析した。外科的に切除した12症例の肺腺癌組織および同じ症例の正常な末梢肺組織を各々無血清培地で短期培養した。培養上清中の癌組織および正常組織由来の蛋白質を、異なる蛍光波長を持つ色素化合物(CyDye試薬)でそれぞれ標識した。標識試料を症例ごとに混合後、各々二次元電気泳動で展開した。二次元ゲル上で検出された蛋白質スポットのうち、34個のスポットは少なくとも5症例から検出され、かつ正常組織に対する癌組織の平均蛍光強度比が2.0以上を示した(p<0.05)。質量分析を含む解析手順により34スポットの全てから有意な蛋白質同定結果を得た。同定された蛋白質には、napsin Aやsurfactant protein Aなど、II型肺胞上皮細胞への組織学的分化を示す蛋白質が含まれていた。また、腫瘍組織全般に共通して発現の亢進することが示唆される蛋白質も同定された。以上の結果から、培養上清からのアプローチが肺組織特異的なマーカーの探索手段として妥当であると結論した。同定されたマーカー候補蛋白質群を天然変性領域予測プログラムPonder-FITを用いて解析したところ、アミノ酸配列全長の半分以上が変性領域として予測される蛋白質が複数含まれていることがわかった。従来は分泌蛋白質の多くは変性領域を持たないとされてきた。今回の解析で得られた情報は、血中における候補蛋白質の分解様式などを論じる上で有用である。

これらのスポットから、surfactant protein AをはじめとしてII型肺胞上皮細胞への組織学的分化の指標となる蛋白質が同定された。また、腫瘍組織に共通して発現の亢進することが示唆される蛋白質も含まれていた。これらのマーカー候補蛋白質群を、変性領域予測プログラムを用いて解析した。配列全長の半分以上が変性領域として予測される蛋白質が複数同定された。細胞外分泌蛋白質は変性領域を持たないと言われている。したがって今回の解析結果は、同定された蛋白質群が細胞の分泌装置を通じて生じたものと、それ以外に細胞障害などにより漏出した分子から構成されていることを示している。これらの情報は、マーカー蛋白質の機能・局在性と疾患の機序との関連を論じる上で有用である。
脳脊髄液中のアルツハイマー病超早期診断マーカー候補分子GP1の解析

現在、国内の認知症患者数は500万人を越えている。高齢化がさらに進む2025年には、認知症患者は700万人に達すると推計され、医療保険上の大きな問題となりうる。アルツハイマー病は認知症の67割を占める。アルツハイマー病の予防や治療が奏功するには、神経細胞死が起こる前の確定診断が望ましいが、現在は神経細胞死が進行した後にならないと診断がつかない。そこで、申請者らは、プレクリニカル期を標的とした早期診断法の開発が必要であると考えた。申請者らは、すでに、脳脊髄液中に存在する糖タンパク質GP1が部分的に老人斑に局在することを見出だしていた。そこで、本課題では、アルツハイマー病のモデルとして広く受け入れられている“アミロイド蓄積マウス"におけるGP1および老人斑形成の経時変化を解析し、GP1の早期バイオマーカーとしての可能性を明らかにすることとした。最終年度は前年度に引き続き「モデルマウスからのサンプリング」を実施した。サンプリングについては前年度分もあわせて、約15週毎に広い年齢域(半月2年)の脳と脳脊髄液を採取した。このサンプリングにより時系列の解析が可能となった。すべての脳は採取時に生理食塩水で還流して脱血した。脱血により、血液由来成分の混入リスクを最小限にした。大脳の半分は、生化学的解析に用いるために凍結保存し、残りは組織学的解析に用いるために4%パラホルムアルデヒド液で固定した。固定脳はパラフィンで包埋したのち切片の作成に用いた。生化学と組織学に半脳ずつ用い、それぞれから得られた結果を個体番号で紐づけし活用する予定である。申請者は、本年度末でアカデミック・ポジションを離れることになったが、解析の基盤を整備することができた。今後、共同研究者により解析が継続される予定である。アルツハイマー病(Alzheimer's disease : AD)ではアミロイド斑が形成された230年後に認知症状が現れる.そのため,アミロイド斑形成期に特徴的な変動を示す分子が見つかれば,その分子がADの早期診断マーカーとなることが期待できる.申請者らは脳脊髄液(髄液)に存在する糖タンパク質(Glyco Protein 1 : GP1)がAD患者のアミロイド斑(プラーク)にも蓄積していることを見出した.本課題では,髄液GP1とプラークGP1の量的推移を,病気の進行に沿って比較することで,GP1が早期診断マーカーとして利用できるかどうかを判断する.またGP1は,おそらく由来細胞の違いを反映したヘテロな糖鎖を持っているため,糖鎖の違いを区別する組織染色からプラークGP1を生み出す細胞を同定する.平成29年度は,実験動物の管理体制の,想定外の変更により,マウス管理業務に多くの時間がとられたため良好な実験環境ではなかった.それでも,年度計画の「ヘテロな糖鎖を持つGP1を糖鎖型で細分類するための組織のレクチン染色」を条件検討まで完了させることができた.また,上記と並行して,野生型マウスとADモデルマウスの長期飼育をおこない,適切に設定された月齢のマウスから,解析に必要な時系列の脳と髄液を得ることができた.これは来年度の計画を一部前倒しするものであり,大きな成果といえる.実験動物の管理体制の,想定外の変更により,マウス管理業務に多くの時間が必要となったため遅れが生じている.課題申請時には申請者本人によるマウスの飼育は想定されていなかった.現在、国内の認知症患者数は500万人を越えている。研究の進捗はやや遅れているものの前進しており,計画を遂行できないような技術的困難はない.そのため,多少速度を上げる必要はあるが,研究計画の見直しなどの必要はないと考える.

平成29年度は,実験動物の管理体制の想定外の変更により,マウス管理業務に多くの時間が必要となった.そのため,計画よりも実験量が少なくその影響で購入物品も少なくなった.その結果,次年度使用額が生じた.
ラットてんかん発作における遺伝的素因の解明

てんかんモデルラットNERとてんかん非発症のF344ラットを用いて、強直間代発作に関与する2つのQTLsを標的にした複数のコンジェニック系統を作製した。NERと発作抵抗性のNER. F344ダブルコンジェニック系統を用いた脳の網羅的な遺伝子発現解析により、遺伝子発現量が顕著に異なる機能未知の1個遺伝子と6個の既知遺伝子を発見した。このようにして、我々はNERにおける遺伝的素因の候補遺伝子を見出すことに成功した。1.コンジェニック系統の作製とてんかん感受性の評価1)ダブルコンジェニック系統NER. F344-Ner1, Ner3における第5染色体上のF344由来Ner3遺伝子座領域を分割した3つのダブルコンジェニック系統を交配試験により作製した。次いで、自発性の強直間代けいれん(GTC)の発症を24週齢まで観察した。その結果、1系統ではNERと同様にGTCが観察されたが、残りの2系統ではGTCは観察されなかった。遺伝多型マーカーの情報から、Ner3は14Mbの範囲内に限定することができた。2)上記の狭められたNer3領域を固定して、第1染色体のNer1遺伝子座領域を分割した4つのダブルコンジェニック系統を作製して、同様にGTCの有無を経時的に観察している。3) F344背景のコンジェニックラットは自発性のGTCを発症しないので、GABA拮抗薬のペンチレンテトラゾールの静脈内投与によるけいれん誘発に関する感受性試験を実施した。その結果、F344. NER-Nerlは、F344と同様に抵抗性であったが、F344. NER-Ner3はNERと同様に感受性であることが判明した。2.候補遺伝子機能の解析脳10部位(前頭葉皮質、頭頂葉皮質、後頭葉皮質、線条体、海馬、視床、視床下部、中脳、橋・延髄、小脳)における、Ner3領域内の候補遺伝子をウエスタンブロット法にて評価した。その結果、GTC発現系とGTC非発現系のダブルコンジェニック間に、頭頂葉皮質および視床に有意な差異が見られた。3. NERのゲノムBACクローンの整備NERのGTC発症感受性遺伝子のゲノム変異を明らかにするために、ゲノム5倍分に値する129, 024のBACクローン(インサート平均長は136Kb)を作製した。てんかん患者は全人口の12%と推定されている。てんかんを原因によって分類すると、その約8割は原因不明な「特発性てんかん」と言われており、残りは、脳の外傷、腫瘍、脳形成異常、変性疾患などによる脳の器質的な病変に起因する「症候性てんかん」である。臨床では一部に外科的手術もなされるが、主には、てんかん発作を抑制する薬による対症療法がなされている。多くの場合、抗てんかん薬を長期間服用し続けざるを得ないので、患者は副作用、妊娠・出産の不安、社会生活の制限など深刻な問題を抱えている。それゆえ、副作用のない優れた抗てんかん薬の開発および根治的な治療法の開発が強く求められている。この究極の目標を達成するには、臨床研究に加えて、遺伝と環境を厳格に統御できるラットを用いたてんかん研究が必須である。強直間代発作(GTC)を自然発症するてんかんモデルラットNERは、脳に器質的な病変がなく、未知の複数の遺伝子変異の関与が推定されている。よって、NERは、ラットにおける「特発性てんかん」として位置づけられる。また、「特発性てんかん」や頭痛に関与する遺伝子の一つとして、ナトリウムチャネル遺伝子SCN1Aの変異が取り上げられている。この中には、熱性けいれんプラスの患者にSCN1Aのチャネルポア構造部位をコードしている領域にアミノ酸置換を伴う変異が見つけられている。我々は、これとほぼ同じ部位に同様のアミノ酸置換変異をもつラットを、ENU誘発突然変異個体群の遺伝子スクリーニングから樹立した。本研究の目的は、1)NERにおけるGTCに関与する複数の原因遺伝子を明らかにすること、また、2)F344にNERのてんかん感受性遺伝子とScn1a遺伝子変異を共に導入して、自発性のGTCが生じるかどうかを調べることから、ラットモデルにおけるてんかん発作の遺伝素因を明らかにし、ヒトのてんかんの予防と治療に新たな切り口を提示することにある。1.コンジェニック系統の作製とてんかん感受性の評価1)狭められたF344由来のNer3領域を固定して、F344由来のNer1遺伝子座領域を分割した、NERを背景とする4つのダブルコンジェニック系統を作製した。それらの経時的行動観察により、Ner1領域を78Mb内に狭めた。2)NERを背景とするF344.NER-Ner1 Ner3系統は自発性の強直間代けいれんGTCを発症しなかったが、PTZによる感受性試験では、NERと同等のけいれん感受性を示した。3)Scnla突然変異をF344.NER-Ner1,Ner3に導入してトリプルコンジェニック系統を作製した。

このラットは自発性のGTCを示さなかったが、PTZ誘発けいれんに極めて高い感受性を示した。2.候補遺伝子機能の解析大脳皮質および視床において発現変化が認められたNer3領域内の候補遺伝子について、GTC発作前の若齢NERにおける発現量を検討した。その結果、GTC発現前においては、候補遺伝子発現に有意な差は認められなかった。また、候補遺伝子機能の病態変化を探る一環として、NERのてんかん発作にかかわる脳内興奮部位をFos蛋白マッピング法により検索した。その結果、GTC発作に伴い、大脳皮質および扁桃核を中心とする大脳辺縁系において、顕著な神経興奮反応が認められた。一方、脳幹・延髄など下位脳では有意な変化はみられなかった。3.NERのゲノムBACクローンの整備NERのBACクローンのDNAプールから、Ner1とNer3領域内の候補遺伝子を含むBACクローンを単離した。1.コンジェニック系統の作製とてんかん感受性の評価(N,NER;F,F344の略):1)N.F-Ner2とN.F-Ner4を系統化した。2)ダブルコンジェニックラインのうち、N.F-marker6,marker10において、強直間代けいれんGTCが抑制された。それゆえ、marker6(Chr1)と10(Chr5)を含む領域にGTCに関与する遺伝子があると推定した。3)熱性けいれん刺激試験の結果、F.N-Ner1,Ner3,Scn1a系統はF-Scn1a系統と比べて、けいれん時の直腸温、けいれん持続時間に有意差はなかったが、けいれん誘発開始時間が有意に短縮され、Ner1とNer3がScn1aによる熱性けいれん感受性に遺伝的な影響を与える可能性が示唆された。2.候補遺伝子機能の解析:Ner1領域内の候補遺伝子の一つについて、脳内各部位における蛋白発現量をウエスタンブロッド法により検討したが、その発現レベルには差は認められなかった。また、WJR(wild jumping/running)を呈する時期のNERについて脳内Fos蛋白発現を検討した結果、大脳皮質、扁桃核、嗅周/嗅内皮質において有意な上昇が認められ、GTC発症前にもこれら部位が過剰興奮していることが確認された。3.遺伝子発現解析:NERについては、GTC発症前の6週齢と発症後の18週齢において、脳各部位(皮質、海馬、扁桃核)のサンプリングを終了した。4.NERのゲノムBACクローンの整備:NERのBACライブラリーから、Ner1領域内の候補遺伝子を含む2個のBACクローンと、Ner3領域内の候補遺伝子を含む2個のBACクローンを単離した。1)強直間代けいれん非発症のダブルコンジェニック系統の行動観察2)遺伝子発現解析NERとGTC非発症系のダブルコンジェニック系統を用いて、Ner1座位とNer3座位の遺伝子について脳内遺伝子発現を比較した。評価部位は、NERで顕著な神経興奮が認められた扁桃核、海馬、後頭葉皮質の3部位とし、サンプリングの時期は、6週齢時と18週齢時、とした。得られた脳組織よりRNAを抽出し、SurePrintG3 Rat GE 8x60Kマイクロアレイ(アジレント社)を用いて遺伝子発現量を測定した。
小胞体ストレス時の翻訳調節機構と小胞体膜タンパク質Herpの機能に関する研究

小胞体内腔に構造不全タンパク質が過剰に蓄積すると、小胞体ストレス応答と呼ばれる細胞内システムが活性化する。この細胞機能に関して、近年、急速に理解が深まってきたが、まだ多くの疑問点が残されている。そこで本研究では、小胞体ストレス時の翻訳調節機構、および小胞体膜タンパク質Herpの機能解明をめざした。【小胞体ストレス応答性タンパク質の探索】小胞体ストレスによって転写誘導される遺伝子は、これまで数多く同定されてきた。しかし、小胞体ストレス時には翻訳反応が全般的に強く抑制されるため、転写誘導された多くの遺伝子も、タンパク質レベルで増量するまでにタイムラグが生じる。唯一の例外として、転写因子ATF4は翻訳レベルで発現促進が観察されている。そこで、小胞体ストレス時に翻訳促進されるタンパク質の特定を試みた。細胞から抽出したRNAを比重差で分画し、DNAマイクロアレイで解析した。その結果、ATF4以外にも3種のタンパク質が翻訳促進される可能性が示された。今後、これらを材料にして、翻訳促進機構の解明に結びつけたい。【Herpの機能解明】Herpは、小胞体ストレス時に著しく誘導される機能未知タンパク質で、その生理的役割の解明が期待されている。本研究において、Herpがプレセニリンのγセクレターゼ活性を促進することを見出した。さらに、Herp遺伝子欠失マウスの作成に成功し、Herpが生存不可欠でないことを明らかにした。今後、このマウスの解析を通じ、Herp機能の本質を解明したい。
観光行動における歩くことの心理過程と自己過程に関する研究

本研究の目的は,旅や観光においてなぜ人は歩くことを求めるのか,「道(街道・巡礼路・footpath・登山道)」を歩くことには,どのような心理的機能があるのかを明らかにする事であった。本年度は,主に以下の4点について研究を行った。(1)フットパスの取り組みの実態を明らかにするため,先進的取り組みを行っている美里フットパス管理者およびフットパス周辺の地域住民に対して,フットパス事業の評価に関する聞き取り調査を実施した。(2)ロングトレイルの取り組み実態を明らかにするため,現在トレイル整備を進めているみちのく潮風トレイル管理者およびトレイルルート周辺の地域住民に対して,トレイル事業にの認知や評価に関する聞き取り調査を実施した。(3)四国遍路の徒歩巡礼者に対して,巡礼行動の動機および巡礼中の心的変化,人生移行における意味についての聞き取り調査を行った。また,四国の遍路道の接待小屋の運営者に対して,接待の動機や,接待をすることで得られる心的効果について聞き取り調査を行った。また,接待文化が地域のソーシャルキャピタル形成に与える影響について調査を行った。(4)中山道を歩いて観光する徒歩観光者と,中山道の宿場町間を自動車で移動するスポット観光者が,観光旅行中に経験する感情変化や,ストレスの変化を調査するため,それぞれのスタイルを採用する旅行者を対象に,活動量計による生理指標,唾液中ストレス値の測定を行い,PEN-A(Okamoto,2011)によって環境知覚の変化を測定した。現在までの達成度を上記のように評価した理由は、次の通りである。当初計画では、徒歩観光者とスポット観光者の生理指標の比較は次年度以降に予定していたが,実施することが出来た。一方で,初年度に実施する計画であった山行者を対象とした調査については,時間的制約から実施することが出来なかったためである。今後は,フットパスの先進的取り組みを行っているイギリスでの事例を詳細に検討し,日本での展開を促進する方法を明らかにしていく。また,山行者,巡礼者,フットパス利用者,ロングトレイル利用者への面接調査や質問紙調査を実施し,その心理的機能の相違点,共通点について検討する。
圧縮性流体に対する数学的手法の構築と他の方程式への応用

本年度は、圧縮性オイラー方程式に対する、1ノズル流と2外力を加えた流れの数学解析を行った。1は、断面積が変化するノズル内を流れる気体の運動を表す。工学的には、ロケットや超音速旅客機のエンジンの排気口に利用される。宇宙流体力学においては、太陽風の運動が、ラバル管内の気体の流れに酷似していることが古くから知られている。ここで、ラバル管とは、狭まり広がりの形状をした砂時計のような形をしたノズルである。2に関しては、解の存在は古くから知られていたが、(定常)解の安定性に関する結果は殆どなかった。ここで、定常解の安定性とは、定常解を含むある有界な集合内に解がとどまり続けるということにする。また、時間周期外力を与えた場合、時間周期解が存在するのかという問題は基本的であるが、数学的な結果はやはり皆無である。以上の現状を踏まえて、今年度の研究業績の概要を以下に述べる。1に関して時間大域解の存在に関する結果を、アメリカのペンシルベニアで行われた国際会議HYP2018において発表した。また、その国際会議において、他の研究者から、初期値のエネルギーが有界な場合、対応する解のエネルギーも有界になるのかという質問を受けた。これは物理的には自然なことであるが、数学的に証明する場合は困難である。というのも、この圧縮性オイラー方程式の解の存在を示す場合、エネルギークラスと呼ばれるエネルギーが有界である解のクラスではない別の関数空間を考えるからである。この問題に対して、改良Lax Friedrichsの差分法を導入して解決をした。この論文は、現在投稿中である。2に関しては、解の安定性に関する論文が掲載された。これは、Y. Hu氏、Y. Lu氏らとの共同研究である。また、時間周期解の存在に関しては、解が超音速の場合に限り結果を得られ、論文を現在投稿中である。遅れている課題は次の3つである。3時間周期解の存在この課題は、圧縮性オイラー方程式に時間周期外力を加えて、時間周期解の存在を示すという内容である。当初は、(空間)周期境界条件を考える予定であった。この問題では、時間周期解の存在を示すときに、不動点定理を適用する。そのとき、初期値と1周期後の解が同じ有界領域に含まれるということを示す必要がある。そのときに、不変領域の方法を用いるのだが、この場合、その不変領域を構成することが困難なのである。我々の拡張された不変領域は、その上限と下限が空間変数に関する単調増加関数になる。一方、周期境界条件の場合、不変領域は、空間に関して周期的でなければならない。同様にして、有界領域において、境界条件として固定壁を考えた場合も不変領域を構成することができない。4圧縮性ナビエストークスの衝撃波の安定性この問題は、圧縮性ナビエストークス方程式の衝撃波と呼ばれる進行波の安定性を示すという問題である。特に、等温の場合の研究を進めている。問題は、この方程式の衝撃波から摂動が満たす方程式のアプリオリ評価を得られないことである。当初は、質量保存即と運動量保存則に対して、ある関数を掛けてアプリオリ評価を導こうとしていた。しかしながら、これらの関係式だけからは、アプリオリ評価を得ることは困難なようである。5拡張された不変領域の他の方程式への応用この問題は、圧縮性オイラー方程式で得られた拡張された不変領域の手法を他の方程式(例:反応拡散方程式、非線形波動方程式)へ応用するというものである。この問題に対しては、ノズル流や外力を加えた流れに関する論文作成や研究発表によって、研究する時間を確保できなかったことが主な理由である。【研究実績の概要】と【現在までの進捗状況】を踏まえて、今後の研究の推進方策を述べる。1等の番号は、それらの番号に対応している。1ノズル流に関してラバル管に対して、解の減衰評価の研究を現在進めている。ラバル管の形状の特殊性を用いると、初期値のエネルギーが有界なとき、解は拡散していく。このことを数学的に証明するのが、この研究の目的である。10年前に代表者が行っていた手法を用いて、その解決にあたる予定である。3時間周期解の存在に関して周期境界条件や固定壁をもつ有界領域の時間周期解は、数値計算の結果から衝撃波(不連続解)が発生することが予想される。不連続解は、解を構成する場合には障害になることが多いが、不変領域を構成する場合には有利に働く。この衝撃波の性質を用いて、不連続な不変領域が構成できないかと現在考えている。4圧縮性ナビエストークスの衝撃波の安定性に関して数学において、質量、運動量、エネルギーを含む数学的エントロピーと呼ばれる量が存在する。当初は、質量と運動量のみに着目していた。これからは、一般の数学的エントロピーにまで範囲を広げて、アプリオリ評価の導出を試みたいと考えている。5拡張された不変領域の他の方程式への応用に関して我々が導入した拡張された不変領域を用いるためには、移流項の存在が不可欠である。まず、移流項をもつような反応拡散方程式を見つけることから始めたいと考えている。そのため、反応拡散方程式の色々な研究集会に出席して、知識を広げたいと考えている。同時に、反応拡散方程式の理解を深めるために、他の研究者と現在BZ方程式の研究も行っている。去年度、ノズル内の等エントロピー流を記述する方程式に対して、時間大域解の存在を示す事ができた。

今年度は、その研究成果をいくつかの研究集会で発表した。具体的には、「流体と気体の数学解析」数理解析研究所2017年7月7日、「第1回松江数理生物学・現象数理学ワークショップ」松江テルサ2017年11月30日、「非線形現象の数値シミュレーションと解析2018」北海道大学理学部2018年3月10日。特に、松江と北海道大学の研究集会では、自分の分野以外の研究者とも交流をもつことができた。松江では、生物モデルや数値計算の方々と交流し、応用の方々がどのような視点で研究しているのかを知ることができた。また、北海道大学では、反応拡散系・粘性解・数値計算の方々と交流した。そこで、私の研究で用いる不変領域と、彼らの研究における興味との関連について学ぶことができた。また、彼らの分野で、不変領域がどのように用いられているのかも知ることができた。また、(1)周期境界条件に対して周期外力のついた圧縮性オイラー方程式の周期解の存在と、(2)圧縮性ナビエ・ストークス方程式の衝撃波の安定性に関する論文を読んで研究を進めているが、これらに関しては、まだ思うような成果は得られていない。原因は以下である。(1)に関しては、空間周期的な不変領域を求めることができないでいる。(2)に関しては、時間大域解の存在を示すために必要なエネルギーのアプリオリ評価を得られていない。(1)周期外力のついた圧縮性オイラー方程式の周期解と、(2)圧縮性ナビエ・ストークス方程式の衝撃波の安定性に関する研究が、思うように進んでいない。(1)は、空間周期的な不変領域を得られないことが原因である。(2)も、解に関するある不等式が示せないことが原因である。本年度は、圧縮性オイラー方程式に対する、1ノズル流と2外力を加えた流れの数学解析を行った。1は、断面積が変化するノズル内を流れる気体の運動を表す。工学的には、ロケットや超音速旅客機のエンジンの排気口に利用される。宇宙流体力学においては、太陽風の運動が、ラバル管内の気体の流れに酷似していることが古くから知られている。ここで、ラバル管とは、狭まり広がりの形状をした砂時計のような形をしたノズルである。2に関しては、解の存在は古くから知られていたが、(定常)解の安定性に関する結果は殆どなかった。ここで、定常解の安定性とは、定常解を含むある有界な集合内に解がとどまり続けるということにする。また、時間周期外力を与えた場合、時間周期解が存在するのかという問題は基本的であるが、数学的な結果はやはり皆無である。以上の現状を踏まえて、今年度の研究業績の概要を以下に述べる。1に関して時間大域解の存在に関する結果を、アメリカのペンシルベニアで行われた国際会議HYP2018において発表した。また、その国際会議において、他の研究者から、初期値のエネルギーが有界な場合、対応する解のエネルギーも有界になるのかという質問を受けた。これは物理的には自然なことであるが、数学的に証明する場合は困難である。というのも、この圧縮性オイラー方程式の解の存在を示す場合、エネルギークラスと呼ばれるエネルギーが有界である解のクラスではない別の関数空間を考えるからである。
商社活動と国際カルテルー大倉商事の事例分析ー

本研究の課題は、国内の商社活動に対して国際カルテルが与えた影響を大倉商事(大倉組)の事例を中心に明らかにすることである。ドイツAEG社は1900年代以降、拡大しつつある日本の電気機械市場への進出を図った。その際、AEGの輸入代理店として市場拡大に取り組んだのが大倉組であった。しかし、1910年代に入ってから、大倉組はそれ自身では解決できない商社活動への制約を受けた。それは、アメリカGE社とAEGの間で結ばれた国際協定に端を発していた。1903年のGE・AEG協定そのものは日本市場を対象としていなかったが、GEは1909年に芝浦製作所と提携し、日本市場における芝浦の排他的権利を認めた。そして、GはAEGと大倉組に対して、芝浦の排他的権利を尊重するよう要求した。GEの要求を受け入れることは、大倉組がAEG製品の輸入販売業務を続けられないことを意味しており、大倉組はこの要求をそのまま受け入れることは出来なかった。最終的には、GEとAEG・大倉組との間で話し合いが行なわれ、大倉組はAEG製品の輸入業務を続けることが出来た。けれども、大倉組・AEGの日本市場における活動には制約が課せられた。具体的には、タ-ビンに関して1913年に芝浦とAEGの間で協定が締結され、(1)GE・芝浦は日本における専売権をAEGに与え、AEGは製造販売権を芝浦に与える、(2)AEGは日本で販売した製品の特許使用料、コミッションを芝浦に支払う、(3)過去4年間の実績に基づいて両者の販売比率を定めることになった。1910年代に入って、GEは、国際協定および特許協定を利用して、自己のテリトリ-を拡大する戦略を採ったと考えられる。そして、このGEの企業戦略によって、大倉組(大倉商事)の商社活動とAEGの日本における事業展開は制約を受けることになった。