hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
全天観測カメラを用いた火山と気象の教材「桜島と雲」を活用したモジュールの探究

本研究は,地域の素材である桜島と鹿児島市上空の雲の流れを用いた理科教育用気象教材モジュールの開発を目指した。そして次の点が成果としてあげられる。(1)東西南北全方位全天に渡って桜島の噴煙移流,雲の移動を記録している全方位定点観測カメラシステムの記録画像解析と利用可能画像の抽出,(2)全方位定点観測カメラの記録映像と気象基礎データを配信するweb型データベースの試作,(3)小学校,中学校の気象と火山に関する理科授業単元の探究1)東西南北全方位全天に渡って桜島の噴煙移流,雲の移動を記録している全方位定点観測カメラシステムの記録画像解析と利用可能画像の抽出:平成25年2月から運用を開始している全方位定点観測カメラシステムで記録された,平成26年1月から平成26年12月までの画像から,桜島噴煙と雲の移流を捉えた画像の抽出を肉眼識別分析を基に行った。抽出の自動化を目指しているが,雲移流と噴煙移流が重なったときのイメージ分離が困難であるため,現時点では自動化は実現していない。2)全方位定点観測カメラの記録映像と気象基礎データを配信するweb型データベースの試作:ファイルメーカー・サーバを基盤に,タブレット型コンピュータで噴煙の様子を確認しながらグループでの話合い結果を記入することが出来るデーターベースの試作を行った。これによって,授業で10グループまで同時に接続しながら,噴火イベントカレンダーから動画を選び,確認することが可能となった。3)海外の火山防災教育プログラムの現地調査:イタリアの防災教育プログラムEDURISKの前年度現地調査分析を行った。またそれを基にして,ギリシャのクレタ大学自然史博物館が中心となって行っている初等学校向け防災教育プログラムRACCEについて,現地調査を行い,幼稚園と小学校での授業実践を視察,現地教員,大学教授と意見交換を行った。本研究で目指している桜島と雲のモジュールに防災教育の観点を加える指針を得ることが出来た。4)小学校児童の桜島に関する意識調査の試行:本学部附属小学校の3年生から6年生240名に対して,桜島に関する意識調査の試行を行った。その結果,学年を問わず多くの児童が桜島の噴火を気にしているものの,その事に関して興味関心を持続させている児童は多くないことが明らかになった。1)全方位定点観測カメラの記録映像と気象基礎データを配信するデータベースを活用した授業の試行:理科授業で班別にICTを用いることができる授業環境を目指して,当初平成28年度に購入予定であったタブレット端末を10班分購入して,平成26年度に構築したファイルメーカー・サーバを基盤に,タブレット端末でグループでの話合い結果を記入することが出来る授業環境を構築した。しかし,平成27年度8月から平成28年1月までの期間は,桜島の噴火活動が一時的にほとんど停止し,桜島の噴煙移流を全方位定点観測カメラで記録することができなかった。そこで,モジュールは平成26年度記録映像を中心とすることになった。また,ICT活用の授業を試みた代用附属中学校では,ネットワーク環境の問題で今年度は試行に至っていない。2)児童・生徒の桜島に関する意識調査の改良:平成26年度の試行調査と,ギリシャのクレタ大学自然史博物館が中心となって行っている初等学校向け防災教育プログラムRACCEのプログラムを分析して,火山活動や地震についての「問いの生成」過程を参照とする,意識調査の改良を行ってきた。「問いの生成」に関係して,高等学校で「質問づくり」の授業を1年生70名を対象に行った。その結果,教師が「質問の焦点化」を適切に行う事で,高等学校1年生レベルでは「質問づくり」「質問の分類」「質問の改善」「主となる質問の抽出」がグループ学習を通して可能であることが分かった。今年度は達成が出来なかった事項(授業試行,新規データ追加,再調査,海外視察)が多くあり,当初計画より遅れている。平成28年度に遅れている部分の取り戻しを行う計画である。1)全方位定点観測カメラの記録映像と気象基礎データを配信するweb型データベースの公開:平成27年は,1月12日,2月20日,3月27日,4月23日,4月28日,5月2日,5月24日については,東寄りの風と桜島噴火が観測され,全方位定見観測カメラ映像でも噴煙移流が記録されていた。平成27年8月から平成28年1月までの期間は,桜島の噴火活動が一時的にほとんど停止し,桜島の噴煙移流を全方位定点観測カメラで記録することができなかった。平成28年は,5月1日,5月21日,5月22日については,桜島からの噴煙移流と雲画像が記録されていたが,平成28年7月27日から平成29年3月24日まで桜島の噴火活動が見られなかったため,噴煙移流は記録することができなかった。平成28年のデータについては,第19回CEReS環境リモートセンシングシンポジウムの「衛星画像と光学・レーダー観測による九州の火山噴煙の解析」報告で,全方位カメラ画像を一部に加えることが出来た。また,気象データの著作権の問題とネットワーク接続の安全性のため,サーバへのアクセスは学内の限られたアドレスからのタブレット端末に限定している。2)気象教材「桜島と雲」の改良と鹿児島大学附属小学校,中学校の理科授業モジュール開発:平成27年度につづき,平成28年度にタブレット端末を追加購入し,40人学級で2名ペアで使用できる環境を整えた。

また現在は,PCのプラネタリウム・シミュレーション・ソフトであるアマテラスプレイヤーなどを用いないと平面画像で3次元展開を行えないため,天井吊り下げドームへのプロジェクタによる全天画像投影の環境を構築した。本研究は,地域の素材である桜島と鹿児島市上空の雲の流れを用いた理科教育用気象教材モジュールの開発を目指した。そして次の点が成果としてあげられる。(1)東西南北全方位全天に渡って桜島の噴煙移流,雲の移動を記録している全方位定点観測カメラシステムの記録画像解析と利用可能画像の抽出,(2)全方位定点観測カメラの記録映像と気象基礎データを配信するweb型データベースの試作,(3)小学校,中学校の気象と火山に関する理科授業単元の探究達成が出来なかった事項(解析の自動化)はあるものの,その他の全てを当初計画の通りに平成26年度は達成することが出来た。平成28年度は,平成26年度,27年度成果を基に気象教材「桜島と雲」の小学校,中学校理科授業モジュール開発と試行を進める計画である。またEUの安全状況も見ながら,RACCEプロジェクトに加わっているブルガリアにおける防災教育プログラムの現地視察を行う計画である。平成28年度も,年度内においては日本科学教育学会,日本理科教育学会において成果報告を行う予定である。科学教育平成27年度は,全方位定点観測カメラの記録映像と気象基礎データを配信するデータベースを活用した授業を,小学校または中学校理科授業において試行する計画である。このために,当初平成28年度に購入予定であったタブレット端末を10班分購入して,試行環境を整える計画である。また,児童・生徒の桜島に関する意識調査については,被験者数を増やし,質問紙も改良して,モジュール作成の基礎データとする。さらに,RACCEプロジェクトに加わっているブルガリア,イタリアにおける防災教育プログラムの現地視察を行う予定である。平成28年度は,平成26年度,27年度成果を基に気象教材「桜島と雲」の改良と小学校,中学校理科授業モジュール開発を進める計画である。平成27年度,28年度ともに,年度内においては日本科学教育学会,日本理科教育学会において成果報告を行う予定である。さらに平成28年度までの成果は,ISPRS Commission VI Symposiumで報告と情報収集を行う計画である。謝金等の未使用金が残金として生じた。平成28年度予算に組み入れて使用する予定平成27年度予算に組み入れて使用する予定
うつ病と睡眠障害の予防と治療における身体活動・運動の効果に関する研究

本研究課題の目的は,うつ病と睡眠障害の予防と治療における身体活動・運動の効果を検討することである.本年度は,第一に,うつ病とその他の精神疾患からの復職を目指すリワークプログラムの参加者を対象とした運動介入を継続した.運動介入は計24ヵ月間行った.累積参加者は31名(男性23名,女性8名)で,参加者の疾患はうつ病,適応障害,双極性障害などであった.運動介入参加期間は12ヵ月が9名,36ヵ月が10名,7か月以上が7名であり,参加を途中で中断した者が5名であった.最も長く運動介入に参加した者の期間は15ヵ月間であった.参加者のうつ症状(BDI)は2ヶ月後の評価で有意に低下し,中等症から軽症に改善した.症状の変化を疾患別で比較したところ,交互作用は認められなかった.また運動介入への参加が6ヶ月以下の者と7ヵ月以上の者の比較では,7ヵ月以上の者のほうが開始前のBDIが高かったが,両群とも有意に低下し,交互作用は認められなかった.これらのことから,運動介入によりうつ症状が改善し,疾患によって変化に差がみられないことが示された.しかし双極性障害によるうつ症状に対する運動の効果については先行研究との不一致もみられ,今後さらなる検討が必要である.運動介入の長期参加の理由の1つは開始時のうつ症状の重症度であり,運動が症状改善の一助となる可能性が示唆された.第二に,うつ病患者を対象として,身体活動・食事・睡眠の状態とうつ病による生活習慣の変化について検証するための研究を開始し,調査を継続中である.26年度が最終年度であるため、記入しない。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究課題の目的は,うつ病と睡眠障害の予防と治療における身体活動・運動の効果を検討することである.本年度はうつ病患者に対する運動療法の実施可能性と有用性の検討を行った.対象者はうつ病などの精神疾患で休職後,精神神経科クリニックで行われているリワークプログラムに参加して復職を目指す者で,運動療法への参加を希望した24名(男性19名,女性5名)であった.リワークプログラムに週に1回,民間スポーツクラブで行う運動療法を組み入れた.運動内容はグループでの準備運動,整理運動,各自による有酸素運動(トレッドミルもしくは自転車エルゴメーター)と筋力トレーニング(マシンを用いて大筋群を鍛える7種目)であり,有酸素運動20分を含めることを前提に参加者自身が運動内容と強度を決定した.運動時間は1回につきおよそ1時間であった.結果,出席率は半数の者が80%以上,およそ8割の者が60%以上であり,運動療法に対する高いアドビアレンスが示された.参加を中断した者は5名で,リワークプログラムに参加しなくなることに起因する事例が最も多かった.うつ症状(ベック抑うつ尺度)は運動療法開始時に比べて4週間後,8週間後に有意に低下し,症状が中等度から軽度に改善した.しかし個々では改善がみられない事例も存在した.また運動療法により有酸素能力が有意に改善した.本研究により,リワークプログラムに参加するうつ病患者でも有酸素運動や筋力トレーニングが実施可能であり,運動療法がうつ症状の改善に効果のある可能性が示唆された.本研究課題の目的は,うつ病と睡眠障害の予防と治療における身体活動・運動の効果を検討することである.本年度は,昨年度に引き続き,精神科クリニックで行われている復職支援(リワーク)プログラム参加者を対象として運動介入を実施し,うつ症状及び睡眠の質に対する効果の検討を行った.対象者は31名(男性23名,女性8名)で,うつ病,双極性障害,その他の精神疾患の者が含まれた.運動介入は週に1回,クリニック近隣の民間スポーツクラブで行われた.運動内容は主にトレッドミルによる有酸素運動とマシンによる筋力トレーニングであった.対象者の運動介入の平均参加率は83%であった.介入2か月後の評価で,うつ症状(ベック抑うつ尺度),有酸素能力, BMI,ウエスト周囲径が有意に改善した.しかし睡眠の質(ピッツバーグ睡眠質問票)の改善は有意ではなかった.また運動セルフ・エフィカシーに有意な変化はみられなかった.これらの結果から,週1回の運動介入がリワークプログラム参加者のうつ症状と体力及び身体組成を改善することが示唆された.うつ病の影響で体力が低下した者が復職する際のアプローチとして定期的な運動プログラムは有効であると考えられる.しかし,本研究では精神疾患に併存する睡眠障害の改善効果については明らかにすることができなかった.また運動介入の参加率が高かったにも関わらず運動セルフ・エフィカシーに変化がみられなかったことから,今後,行動科学の観点からもうつ病患者の身体活動・運動について検討していく必要があると考えられた.本研究課題の目的は,うつ病と睡眠障害の予防と治療における身体活動・運動の効果を検討することである.本年度は,第一に,うつ病とその他の精神疾患からの復職を目指すリワークプログラムの参加者を対象とした運動介入を継続した.運動介入は計24ヵ月間行った.累積参加者は31名(男性23名,女性8名)で,参加者の疾患はうつ病,適応障害,双極性障害などであった.運動介入参加期間は12ヵ月が9名,36ヵ月が10名,7か月以上が7名であり,参加を途中で中断した者が5名であった.

最も長く運動介入に参加した者の期間は15ヵ月間であった.参加者のうつ症状(BDI)は2ヶ月後の評価で有意に低下し,中等症から軽症に改善した.症状の変化を疾患別で比較したところ,交互作用は認められなかった.また運動介入への参加が6ヶ月以下の者と7ヵ月以上の者の比較では,7ヵ月以上の者のほうが開始前のBDIが高かったが,両群とも有意に低下し,交互作用は認められなかった.これらのことから,運動介入によりうつ症状が改善し,疾患によって変化に差がみられないことが示された.しかし双極性障害によるうつ症状に対する運動の効果については先行研究との不一致もみられ,今後さらなる検討が必要である.運動介入の長期参加の理由の1つは開始時のうつ症状の重症度であり,運動が症状改善の一助となる可能性が示唆された.第二に,うつ病患者を対象として,身体活動・食事・睡眠の状態とうつ病による生活習慣の変化について検証するための研究を開始し,調査を継続中である.26年度が最終年度であるため、記入しない。26年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は,研究フィールドである臨床病院との関係性を築くとともに,うつ病リワークプログラムに運動療法を導入し,現場に足を多く運んで運動実施や測定評価の問題について経験を積んだ.これらの礎は次年度以降の研究の大きな力となると考えられる.本年度中の終了を予定していた外来患者を対象とした調査が次年度にずれ込んだため次年度以降は研究対象者を外来患者にまで広げて調査を行う予定である.研究を遂行するに当たって,ヘルシンキ宣言及び関係する指針である「臨床研究に関する倫理指針」の記載を遵守する.また収集した測定結果や診療情報等の個人情報は,研究対象者に不利益が及ばないよう厳格に管理する.うつ病患者の研究参加における安全性は医師によって判断されるようにして,医師が研究参加の継続が不可能であると判断した場合は速やかに参加中止の措置をとる.引き続き,研究フィールドとの関係性を良好に保持し,研究対象者に対する倫理的配慮と個人情報保護を遵守して研究を進めていく.
彗星アンモニア氷のオルソ/パラ比に基づく太陽系形成初期の温度環境に関する研究

本研究は、彗星を手がかりにして、太陽系形成初期の温度環境を探ることを目的として行った。彗星は太陽系形成初期に作られた微惑星の残存物であり、その成分である氷や塵に、約46億年前の太陽系形成プロセスの情報が刻まれている。本研究では彗星氷に含まれるアンモニア分子の持つ「オルソ/パラ比」と呼ばれる特性を観測的に求め、この比が約46億年前の原始太陽系星雲における彗星形成領域の温度を反映していることを利用した。アンモニア分子の彗星における直接観測は電波観測によるが、彗星の場合には既存の電波望遠鏡を用いて精度の高い観測を多数行うことは困難である。そこで本研究ではアンモニア分子が太陽紫外線で光解離して生成されるNH_2分子のオルソ/パラ比を観測的に求め、これよりアンモニア分子のオルソ/パラ比を推定するという手法を用いた。本手法は研究代表者が先駆的に開拓した手法であり、NH_2分子の観測が可視光で容易に行えることから、精度良い結果を、多数の彗星について行える可能性があった。実際、研究期間内に7つの彗星についてアンモニア分子のオルソ/パラ比を明らかにすることに成功している。こうして得られたオルソ/パラ比から、分子が熱平衡過程で凝縮したとして平衡温度(核スピン温度)を求めることに成功し、その温度が30K前後で一定であることを明らかにした。原始太陽系円盤内で彗星の形成された領域は、およそ2535K程度の範囲であったと推定される。これは現在の土星から海王星軌道付近に相当し、力学的に彗星が同領域から軌道進化したとする説と整合的である。一方、軌道の観点から更に遠方の領域から軌道進化したと考えられてきた彗星についても同様の温度(ただし下限値として)が得られており、カイパーベルトと呼ばれる海王星以遠の領域からも彗星がやってくるとする説に疑問を投げかけている。また、核スピン温度が物理温度を直接反映しているかどうかについても検証を行った。低温の粒子表面において、熱平衡過程で分子生成が行われていたとすると、アンモニア分子以外の分子でも同じ核スピン温度が得られるはずである。実際に、同じ彗星における水分子とアンモニア分子の核スピン温度を比較することができ、異なる分子種で同じ温度が得られることを明らかにした。この事実は、上記の仮定が正しいことを意味し、核スピン温度を物理温度と考えてよいことを支持している。本研究では核スピン温度という観点から彗星氷の起源に迫ることに成功した。今後は分子の重水素/水素比など他の観点からの研究を進め、核スピン温度から得られた結果と比較検討することが重要であると考えられる。彗星の中心となる核は、約46億年前に原始太陽系星雲中で集積した、氷と塵を含む固体微粒子の集合体である。この氷がどのような環境化で形成されたかを知ることは、46億年前の原始太陽系星雲の物質環境を探る上で貴重な情報源である。本研究では、彗星氷に含まれるアンモニア分子について、オルソ種とパラ種の比率を観測し、その比率が達成されうる温度(核スピン温度)について調べた。また、アンモニア氷だけでなく、水の氷についても他の研究結果を参考にし、彗星に含まれる氷の形成温度を議論した。アンモニアについては、2000年から継続している観測から3つの(c/1999s4、c/2001A2、153P/Ikeya-zhang)彗星について、また、1997年のHale-Bopp彗星の観測データを入手して測定を行った。その結果、4つの彗星において、すべて30K前後の温度が得られている。また、一方で、過去の水分子における研究からも、3つの彗星において約30Kという温度が得られている。今回の研究に用いたサンプルは、すべてオールトの雲から飛来したと考えられる。得られた温度が該当する領域は、ほぼ大惑星が形成された領域であり、オールト雲由来の彗星が大惑星領域で形成されたとする従来の軌道進化シミュレーションの結果と矛盾しない。以上のような研究は、従来、氷が気化したガスを観測して情報を得ている。しかし、より直接的に、彗星核に含まれる氷を観測する試みを本年度は開始した。これにより、オルソ/ペラ比とはまったく別の観点からも彗星氷の起源を探ることができ、その結果を検証することができる。今年度は、C/2002T7彗星の近赤外分光観測を行い、水の氷粒を直接検出に成功した。彗星における氷粒の確実な検出は2例目である。観測結果からは、水の氷がアモルファス状態になっており、彗星氷が100K以下で形成されたことが分かった。

本手法は研究代表者が先駆的に開拓した手法であり、NH_2分子の観測が可視光で容易に行えることから、精度良い結果を、多数の彗星について行える可能性があった。実際、研究期間内に7つの彗星についてアンモニア分子のオルソ/パラ比を明らかにすることに成功している。こうして得られたオルソ/パラ比から、分子が熱平衡過程で凝縮したとして平衡温度(核スピン温度)を求めることに成功し、その温度が30K前後で一定であることを明らかにした。原始太陽系円盤内で彗星の形成された領域は、およそ2535K程度の範囲であったと推定される。これは現在の土星から海王星軌道付近に相当し、力学的に彗星が同領域から軌道進化したとする説と整合的である。一方、軌道の観点から更に遠方の領域から軌道進化したと考えられてきた彗星についても同様の温度(ただし下限値として)が得られており、カイパーベルトと呼ばれる海王星以遠の領域からも彗星がやってくるとする説に疑問を投げかけている。また、核スピン温度が物理温度を直接反映しているかどうかについても検証を行った。低温の粒子表面において、熱平衡過程で分子生成が行われていたとすると、アンモニア分子以外の分子でも同じ核スピン温度が得られるはずである。実際に、同じ彗星における水分子とアンモニア分子の核スピン温度を比較することができ、異なる分子種で同じ温度が得られることを明らかにした。この事実は、上記の仮定が正しいことを意味し、核スピン温度を物理温度と考えてよいことを支持している。本研究では核スピン温度という観点から彗星氷の起源に迫ることに成功した。今後は分子の重水素/水素比など他の観点からの研究を進め、核スピン温度から得られた結果と比較検討することが重要であると考えられる。
残基間平均距離統計に基づくタンパク質のフォールディング機構予測

本研究の目的は、生体高分子であるタンパク質が生理学的条件下にて生成された後、各々の機能を発揮するために独自の立体構造を形成する(フォールディング)過程において重要な役割を担う部位を、容易に取得可能なDNA情報から予測し、その結果に基づいてアミノ酸配列とフォールディングとの関係性などを明らかにすることであった。昨年度まではアミノ酸配列とフォールディングとの関係性について、天然のタンパク質やその相同配列を用いて、どの程度アミノ酸配列が保存していればフォールディングに重要な部位も保存するのかという観点から解析を行っていた。α+β型のフェレドキシン様フォールドや、α/β型のTIMバレルフォールド、α型のグロビン様フォールドの解析を通して、基本的には配列一致度が高ければ高いほどフォールディング一致度は高い傾向にあり、また配列一致度が低くとも多くのタンパク質の場合フォールディング一致度75%を下回らない傾向にあることが伺えた。フォールディングに重要な部位が保存されない例外的なタンパク質も一部存在したが、そのようなタンパク質は変異導入によりアミロイド凝集を起こしやすいなど、実際にフォールディング機構が保存されづらい傾向にあった。上述の解析で取り扱った天然のタンパク質とその相同配列は、自然淘汰を受けたものであるが、その中に「フォールディング過程を維持する」という条件が含まれていたかどうかは定かではない。本研究では突然変異を人工的に導入した配列セットの解析を通してこれを明らかにした。結果としてフォールディング過程を維持するような変異は、進化させるアミノ酸配列が元々頑強なフォールディング機構を持ち、JTTアミノ酸置換行列に従って進化させた場合にのみ観察された。本研究ではこの結果に基づき、人工系統樹とJTT置換行列を用いて、任意の配列のフォールディング機構の頑強さを評価する手法の提案に至った。26年度が最終年度であるため、記入しない。報告者はモデルケースとしてTIM-barrel及びFerredoxin-like Foldに属するタンパク質を採用し、収集したそのホモログ(相同タンパク質)に対してフォールディング(立体構造形成)過程において重要とされる部位を予測、ホモログ内でのアミノ酸配列的多様性とフォールディング多様性との関係性探索を試みてきた。この目的は、突然変異などのアミノ酸配列への摂動によりどのような立体構造過程への影響が認められるかについて予測評価する方法を確立することである。昨年度はモデルタンパク質についてその解析結果をまとめ、考察した内容を国際誌へと投稿した(採録は本年度予定)。同内容は本解析の基盤となる論文である。次に適用範囲限界を調べるため、98%配列一致度を持つが立体構造が大きく異なる人工タンパク質の解析を試みた。2%の違いによる影響はモデルタンパク質に対して用いたフォールディング領域予測法では検出できなかったが、その拡張手法と局所的な配列情報とを併せて考察することにより、そのフォールディング機構を特徴付けることが出来た。本内容は投稿準備中である。また、これらの解析のWebサービス化を行い、試験利用を開始し始めた。一般公開は解析結果をまとめた論文を投稿し、セキュリティ対策やマニュアル準備が完了し次第行う予定である。その他、フォールディングコアの保存性を議論する際、当該フォールディングコアがいかなる変異に対しても強固である為に保存されているのか、それとも当該フォールディングコアを保存するような変異のみ許容された結果保存されているのかを明らかにするため、人工的にランダムに変異を導入したデータセットと、天然のホモログ由来のデータセットとの解析結果を比較した。現在までのところ、定性的には人工よりも天然ホモログの方がよりフォールディングコアが保存される傾向にあることが分かった。当初の計画に比べ遂行順序が多少前後しているが、進捗度では予定通りであると考えている。

申請書の研究実施計画に記載された事項の内、未実施または実施中なものは各種スーパーフォールドへの適用と、解析結果の定量指標化である。各種スーパーフォールドへの適用においては、解析対象となるスーパーフォールドの調査に当初の想定より多くの時間を要したためで、現在までのところGlobin-lkeなど一部フォールドについてのみ適用済であるが、定量化と共に本年度完了予定である。
英国歴史小説の歴史化-啓蒙・ロマン主義時代の交渉とポストモダンの応答をふまえて

ロマン主義時代の歴史小説を代表するウォルター・スコットの作品を中心に、ナショナル・テイルをはじめとする同時代の隣接ジャンルとの交渉や、ポストモダン歴史小説による応答や手法をふまえ、歴史的視座の導入による包括的な社会的視点の維持・拡大や、パラテクストや複数の語り手を通した複眼的な歴史変述の試みなど、この時代の歴史小説の英国小説史や歴史小説史への新たな組み入れの意義について、具体的な作品分析を通して検証したロマン主義時代の歴史小説を代表するウォルター・スコットの作品を中心に、ナショナル・テイルをはじめとする同時代の隣接ジャンルとの交渉や、ポストモダン歴史小説による応答や手法をふまえ、歴史的視座の導入による包括的な社会的視点の維持・拡大や、パラテクストや複数の語り手を通した複眼的な歴史変述の試みなど、この時代の歴史小説の英国小説史や歴史小説史への新たな組み入れの意義について、具体的な作品分析を通して検証した本研究は、20世紀末から21世紀初めにかけてのポストモダン歴史小説が提示する小説作法や先行作品への応答をふまえ、新歴史主義的観点から啓蒙・ロマン主義時代の英国歴史小説の同時代性や過去と現在の関係性の構築のありように注目するものである。これに基づき、今年度は、まず、W.スコット、C.I.ジョンストンの作品との比較のうえで、同時代のアイルランドの作家マライア・エッジワースやシドニー・オウェンスンらによる「ナショナル・テイル」と歴史小説との連携について、ネイション内部の差異や周辺地域との連携を軸とした(多民族的な)歴史的共同体の構築について考察し、2010年9月にはスコットランド国立図書館にて資料の調査、収集をおこなった。特に、アイルランドとも共通性をもつハイランド地方のゲールの伝統の近代ブリテンや帝国への歴史的、空間的組み入れが、この時代の小説に複数かつ包括的、ないし俯瞰的な視座をもたらす過程について分析を進め、その結果の一部を2010年10月に開催されたIASIL Japanの大会で報告するとともに、現在、これを論文にまとめているところである。あわせて、A.グレイ『哀れなるものたち』、A.クルーミー『ミスター・ミー』、J.ロバートスン『ジョセブ・ナイト』らポストモダン的とされる現代歴史小説における語りの構造を検討し、これらと『ウェイヴァリー』をはじめとするスコットの「ウェイヴァリー叢書」、特にその枠物語における読者共同体の構築や過去と現在の関係性の提示との比較検討を進めた。この際、これら枠物語や作家自身の「序」における「ライフ・ライティング」的な要素に注目しながら、この要素とこの時代の作家像の形成や小説の地位の変化との関係についても考察を進め、翌年度の研究会で予定されている報告の基礎作業とした。本研究は、ポストモダン歴史小説が提示する小説作法や先行作品への応答に鑑みつつ、新歴史主義的観点から啓蒙・ロマン主義時代の英国歴史小説の同時代性や過去と現在の関係性の構築に注目するものである。これに基づき、今年度は、前年度より引き続いて、隣接領域としてのナショナル・テイルと歴史小説との比較を進め、C.I.ジョンストンによる前者の代表作とウォルター・スコットの作品とを、特にそのネイションや帝国内部の差異とそれらの時間的・空間的配置、同時代の小説における包括的ないし俯瞰的視座の招来の可能性という点から考察し、その結果を、"British identities in Scottish and Irish contexts in early nineteenth-century fiction"という特集の一部として論文にまとめた。あわせて、スコットの歴史小説『ミドロージャンの心臓』(1818)について、ヴィクトリア時代や現代における同作品の受容にも触れながら、作品の後半部を再評価する作業を通じて、作品の構造や枠物語、作者/語り手の特徴と、その「歴史小説」的語りや作品の複数の解釈への関与について分析を進めた。その一部について2011年7月に開催された国際スコット会議にて発表するとともに、複数のワークショップに参加し、スコットの複数の視点や多角的な表象のありようについて重要な示唆を得た。これらについては、日本オースティン協会にて報告をおこなうとともに、発表後の意見交換を参考にしつつ、論文にまとめる作業を継続中である。また、「歴史小説」というジャンルを確立したとされるスコットの『ウェイヴァリー』(1814)に今一度立ちもどり、特に先行作品や同時代の同種の小説との比較や、同作品の序章と最終章にみられる語りの構造と語り手の特徴に注目しつつ、この特徴が現実の歴史的事件を題材とした作品の歴史表象にどのように関与し、歴史小説というジャンルの確立と、このジャンルによる、小説というジャンル全般をめぐるその後の展開への貢献の可能性を探る作業の一部とした。本研究はポストモダン歴史小説が提示する小説作法や先行作品への応答に鑑みつつ、新歴史主義的観点から啓蒙・ロマン主義時代の英国歴史小説の同時代性や過去と現在の関係性の構築に注目するものである。ウォルター・スコットの作品を主な分析の対象としつつ、今年度は特に歴史小説における歴史の語りとその共有や、19世紀小説における写実主義との関係という観点から、作品の語り手と読者、派生的作品に着目し、小説というジャンルをめぐるロマン主義時代の展開に関する再検討を試みた。なかでも『ウェイヴァリー』(1814)を中心に、近代ブリテンにおける歴史的内乱という題材と新たな(歴史)小説の創造について、同時代の記録や歴史書、同種の先行作品における内乱の表象や語り、および後続作品における習俗描写の特徴と比較しつつ考察した。

特に、この作品における身体をもち自己言及的な語り手が、過去と現在の分節化と接続を含め重層的な時間を喚起することで読み手(とその共同体)の身体性・歴史的特殊性をも立ち上げ、それが先行作品との差異化を図る特徴にして、再読という行為の作品内への構造化に関与し、この小説における「歴史叙述」に時差や異なる解釈を呼び込む効果について分析を進め、あわせて、のちのポストモダン歴史小説によるこの語り手像の継承について検証した。また、小説以前のスコット作品における複眼的・立体的な土地の表象やその小説への発展的展開も考慮しつつ、過去の習俗の克明な記述を要請される歴史小説の試みと19世紀英国小説一般における写実的描写について、歴史小説を題材とした画集や写真集における「写実性」との関連から比較・検討を試みた。以上の歴史小説の語りやジャンル的交渉をめぐって、2012年7月に開催された国際スコット会議等にて発表をおこなった。また、発表後の意見交換をふまえて論文にまとめ、共著の論文集の一部として刊行の予定である。ロマン主義時代の歴史小説と、特に同時代のナショナル・テイルとのかかわりについてより細かな再検討の必要性を感じ、それを試みたこと、および、国際スコット会議での研究発表の内容について、発表後の質疑応答やその後のやりとり等から新たな論の展開の示唆を得ることができたことから、その論点を追究しているため。24年度が最終年度であるため、記入しない。ウォルター・スコットの歴史小説作品を主な対象とし、歴史叙述と小説との語りの方法の差異、また、そこにおける作者と読者との関係の構築という観点に特に注目しつつ、歴史を題材とすることが小説に招き入れた手法、およびその小説史における位置づけという論点の考察を核として文献・資料の読み込みを進め、学会発表とその後の意見交換をふまえた論文執筆を中心に研究を進める予定である。
クエーカーの合議形式の性質と民主制度における応用可能性

本研究は、合意・社会形成の基盤理論としてのクエーカーの完全論に関する研究(基盤研究C:20162019年)を基課題として、英国バーミンガム大学を拠点に、同大学の名誉教授Ben Dandelion氏の協力の下に2020年3月から2021年2月にかけて行うものである。本研究の課題は以下の四つである。(課題1)英米のクエーカー系の教育機関や図書館に保管されている議事録の収集および分析する、(課題2)ロンドン年会の会議に実際に参加し、また参加者へのインタビューに基づいた質的研究を行うことで、クエーカーの合議形式の特徴について明らかにする、(課題3)A.D.リンゼイによって源流とみなされたクエーカー式の合議形式が英米の民主制度においてどのように保持・運用されているかについて分析し、またクエーカー国連事務所(QUNO)の会議を事例としてクエーカー式の合議形式がどういった成果を生み出しているかについて調査し、(課題4)こうしたクエーカー式の合議形式が、特に紛争解決といった長期型の調停において、英米の民主制を雛形にした日本の民主制においてどのように適用可能かについて考察する。本研究は、2020年3月から開始を予定しているが、現時点では、クエーカーの合議形式の社会学的特徴、政治学的特徴について分析・把握するための準備作業として、合意形成論や現代民主主義の理論に関する習熟、および合意形成に関する数理社会学的な分析のための数学的スキルの向上に努めている段階である。本研究は、2020年3月から開始予定であるが、現時点ではクエーカーの合議形式について分析するための準備作業として、合意形成学や現代の民主主義理論についての習熟に努め、また彼らの合議形式の特殊性について明らかにするために数理社会学的分析を行うために必要な数学的スキルの向上に努めている段階である。20202021年度は、(1)英米のクエーカー系大学の図書館やクエーカーの研修機関を訪れ、17世紀から現代に至るまでの議事録の選択的な収集と分析を行い、クエーカーがどのように合意形成を行ってきたかについて政治的・社会学的観点から明らかにするための研究を行う。(2)ロンドン年会の会議に実際に参加し、また参加者にインタビューすることで質的研究を行う。(3)ジュネーブおよびニューヨークにもあるクエーカー国連事務所(Quaker United Nations Office)に足を運び、Directorと対談を行うことで、世俗のレベルでどのようにしてクエーカー式の合意形成が行われているのかについて調べる。(4)以上の調査を基に、クエーカー式の合意形成について従来の社会学的・政治学的観点からの分析のみならず、数理社会学的な観点からの分析を行い、クエーカーの合議形式の特性と民主制への適用可能性について明らかにし、論文としてまとめる。内定年度:2017本研究は、合意・社会形成の基盤理論としてのクエーカーの完全論に関する研究(基盤研究C:20162019年)を基課題として、英国バーミンガム大学を拠点に、同大学の名誉教授Ben Dandelion氏の協力の下に2020年3月から2021年2月にかけて行うものである。
細胞型特異的転写活性定量法によるエストロジェン受容体の転写調節機能の解析

1.まずadenovirus vectorを感染させた初代培養下垂体前葉細胞をメタノール固定し、免疫染色法によりCreリコンビナーゼ蛋白及びluciferase蛋白がPRL細胞特異的に発現し、Cre/loxPシステムが機能していることを確認した。2.エストロジェン刺激によるER転写活性誘導率は、無血清培養条件下では約1.5倍であったが、dextran-charcoalで処理した血清添加培養条件下では約9倍と、より明確な活性誘導が認められた。3.Luciferase遺伝子発現は、ICI182,780により抑制されたことから、この遺伝子発現がER特異的な細胞内システムにより誘導されることを確認した。本研究は、このER転写活性検出系を用いて、初代培養PRL細胞におけるリガンド非依存性のER活性化の検討を行うことを念頭に行ったものである。リガンド非依存性のエストロジェン受容体の活性化について,既に報告のある腫瘍由来の細胞株ではなく,正常組織のエストロジェン感受性細胞を用いて調べることを目的とし,以下の結果を得た.1.まずadenovirus vectorを感染させた初代培養下垂体前葉細胞をメタノール固定し、免疫染色法によりCreリコンビナーゼ蛋白及びluciferase蛋白がPRL細胞特異的に発現し、Cre/loxPシステムが機能していることを確認した。
トロンビン受容体の細胞増殖作用機序の検討

(1)トロンビン受容体の新N端アナログペプチド合成とその検討7つの新N端ペプチドに対する1位から6位までのアナログペプチドを70種合成した。1位のアミノ酸変換は著名な失活に関与し、受容体刺激に重要であることが明確となった。また5倍程度の活性増加は2位、3位、6位の変換によりそれぞれ得られ、現在これらの情報から強力なアナログペプチドの検討を行っている。また無活性あるいは低活性アナログの拮抗作用は認められなかった。(2)受容体抗体による検討トロンビンによるPI hydrolysisは、新N端受容体抗体により抑制され、この部位がトロンビンによる細胞内情報伝達に重要なことが確認された。また受容体の分子量もWesternblotでは、約62000 Daであった。これにより受容体内に糖鎖の存在が明かとなった。受容体抗体を用いた免疫沈降法により、トロンビン受容体には、Gi2、Gpの2種のGTP結合蛋白質が同時に共役し、Cyclic AMPとイノシトール3リン酸産生に直接的に関与していることが明かとなった。このことより私達の以前の実験で想定された細胞増殖能においてGi2の関与が直接作用であることが明確となった。MAP kinaseの分子に対する2種の領域の抗体産生に成功し現在kinase活性検討中である。以上によりSuperagonistの合成の可能性が明かとなり、細胞内情報伝達の過程の一部とトロンビンによる強力な細胞増殖作用に関与するGTP総合蛋白の役割が明確となってきた。
シリサイド化反応における希土類元素の配位の効果

金属と比較してはるかにキャリア密度の低い半導体Siに、磁性金属であるCeをドープし、電気的・磁気的性質の評価を基にキャリアとCeイオンの相互作用を明らかにしようとした。薄膜について評価する前に、この系の持つ基本的な特性を知る必要があると考え、パルクのSi-Ce合金について評価した結果を中心に述べる。2)室温におけるホール係数と電気抵抗率を測定した。純Siと比較して大幅な抵抗率の低下とキャリア密度の増加を認めた。伝導型はp型であった。3)抵抗率の温度依存性(4300K)については、AとBではTが0に近づくほど抵抗率が増加する半導体的挙動を示したが、Cでは20Kで極大となり低温側で減少した。4)帯磁率の温度依存性と1)、2)および3)の結果から、AとBではシリサイドが形成されていても、体積率が小さいため、マトリックスに分布するフリーのCe^<3+>が合金の電気的・磁気的特性に寄与するところが大きいが、CではCeシリサイドが粒界に大量に形成され、それが合金の物性に対して支配的であると考えた。5)成膜装置を組立てた。薄膜結晶成長の特長を利用して、非平衡にCeを固溶したSi-Ce膜を作成し、とくにフリーのCe^<3+>に注目して特性評価を行っている。
NSAIDsの胃粘膜障害機構の解明と、胃に安全なNSAIDsの開発法の確立

臨床現場で大きな問題となっているNSAIDsの胃潰瘍副作用(NSAIDs潰瘍)に関しては、PGE_2が胃粘膜保護作用(粘液産生促進、血流増加作用など)を持つことから、COX阻害によるPG低下作用のみにより説明できると考えられていた。しかし我々は、NSAIDsが胃潰瘍を導くためにはCOXを阻害し胃粘膜でPGを低下させるだけでは不十分で、NSAIDsがアポトーシスを誘導し直接胃粘膜細胞を傷害する必要があることを世界で初めて証明した(Tomisato et al.Biochem Pharmacol 2004;Tanaka et al.J Biol Chem 2005)。またこのアポトーシス誘導作用は、NSAIDsの抗炎症作用(COX阻害作用)とは無関係であることを示した。そこで我々は、アポトーシス誘導作用のないNSAIDsは、胃潰瘍副作用の少ないより安全なNSAIDsになると考え、最近そのような性質を持つNSAIDsの合成に成功した。このNSAIDsは充分な抗炎症作用を示すにも関わらず、胃潰瘍副作用をほとんど示さなかった。また最近、NSAIDsは小腸や大腸においても潰瘍を誘発することが明らかとなり、臨床現場で大きな問題となっている。そこで、我々が合成したNSAIDsが小腸、及び大腸で潰瘍を誘発するかを検討した。その結果、このNSAIDsは小腸、及び大腸においても潰瘍副作用をほとんど示さなかった(Suemasu et al.unpublished data)。従って、我々が合成したNSAIDsは、臨床現場において潰瘍副作用の少ないより安全なNSAIDsになることが期待される。しかし我々は、NSAIDsが胃潰瘍を導くためにはCOXを阻害し胃粘膜でPGを低下させるだけでは不十分で、NSAIDsがアポトーシスを誘導し直接胃粘膜細胞を傷害する必要があることを世界で初めて証明した(Tomisato, et. al. Biochem Pharmacol 2004; Tanaka, et. al. J Biol Chem 2005)。NSAIDsがタイトジャンクションを構成するクロージン4誘導することが、NSAIDsの抗癌作用(足場非依存的増殖抑制、運動性抑制、浸潤性抑制)に関与していることを発見した。NSAIDsがタイトジャンクション関連因子に作用することを示した初めての研究である。
進行卵巣癌患者の病態形成におけるサイトカインの関与に関する臨床的・基礎的研究

癌の終末像としては血小板の増加、血中線維素原の増加など凝固系の亢進や発熱などの所見が共通のものであり、そこには炎症性病変の存在時にmacrophageを中心とする炎症性細胞より産生放出されるサイトカインの一種であるInterleukin-6の関与が推定された。そこでそれらの症例の腫瘍、すなわち癌死をもたらす予後不良の癌の性格としては卵巣癌については腹腔内の拡がりとリンパ節転移という浸潤能が重要であり(Gynecol Oncol1997;65:164-168)、また化学療法が卵巣癌の悪性度を上昇させる可能性がることがわかった(J Cancer Res Clin Oncol1998;124:607-614、Oncol Rep1998;6:97-101,Gynecol Oncol1999;72:360-366)、さらに上皮性卵巣癌の中で悪性度の高い種類のものを示す指標としてDNA binding proteinの一つであり、薬剤耐性に関わると考えられる蛋白の発現を生じせしめるY box-binding protein-1(YB-1)の発現を調べた。卵巣癌患者の原発巣について免疫組織学的手法を用いて検出されたYB-1は予後不良群で有意に高く発現していた(Cancer1999;85:2450-4)。また卵巣明細胞腺癌は他の組織型よりも予後が不良であった(Cancer2000;88:2584-2589)。これら卵巣癌において終末像を形成しやすい癌の選別のマーカーとなるべき各種因子を新たに報告した。また卵巣癌以外にも子宮体癌に関しては骨盤リンパ節転移を有するもの(Gynecol Oncol1999;72:387-391)や新生血管の多いもの(Cancer1997;80:741-747)は予後が悪いことが明らかとなった。子宮頸癌ではリンパ節転移が2カ所以上のもの(Acta Obstet Gynecol Scand1999;78:452-457)や癌胞巣の周囲にリング状に新生血管が配列するもの(Gynecol Oncol1999;74:369-374)などが予後が悪く、将来的にこれらの予後不良癌と癌終末期の病態の関連をさらに総合的に解析することが重要であると考えられる。本研究では、進行あるいは再発卵巣癌における担癌状態の宿主側の変化を追跡することを主たる目的としているが、初年度は、その宿主の変化を生じせしめる癌細胞側の進展について調べた。まず進行癌、再発癌が細胞生物学的にどのように悪性度の上昇があるかということとさらに、癌が生成分泌し癌末期の悪液質形成との関連が報告されているサイトカインのうちinterleukin-6(IL-6)が卵巣癌から生成分泌されているかどうかについて調べた。臨床例について初回手術で得られた初発巣と再発に対する手術により得られた再発巣について免疫組織化学染色法により遺伝子変異の指標としての変異P53蛋白と転移能と関連があると報告されているCD44v6、増殖能の指標としてのMIB-1蛋白の発現の程度を同一症例で比較してみた。その結果p53蛋白とCD44v6は再発巣で有意に発現が増強していた。一方MIB-1には差が認められなかった。これはすなわち再発癌では遺伝子変異が高くなっており、転移能が亢進している間接的な所見と考えられた(投稿中)。一方卵巣癌患者血清中のIL-6濃度は良性腫瘍患者より有意に高かった。また初発卵巣癌嚢胞内容液中のIL-6濃度をEIA法で調べたが、明らかに良性卵巣嚢腫内容液に比較して高い濃度であった。さらヒト卵巣癌培養細胞の殆どが培養液中にIL-6を生成分泌していることが明らかになった。これらの結果からIL-6は臨床的にも卵巣癌が生成分泌していることが示された。来年度から末期を形成する進行・再発癌と宿主の関係を明らかにしていく。

これら卵巣癌において終末像を形成しやすい癌の選別のマーカーとなるべき各種因子を新たに報告した。また卵巣癌以外にも子宮体癌に関しては骨盤リンパ節転移を有するもの(Gynecol Oncol1999;72:387-391)や新生血管の多いもの(Cancer1997;80:741-747)は予後が悪いことが明らかとなった。子宮頸癌ではリンパ節転移が2カ所以上のもの(Acta Obstet Gynecol Scand1999;78:452-457)や癌胞巣の周囲にリング状に新生血管が配列するもの(Gynecol Oncol1999;74:369-374)などが予後が悪く、将来的にこれらの予後不良癌と癌終末期の病態の関連をさらに総合的に解析することが重要であると考えられる。本研究では、進行あるいは再発卵巣癌における担癌状態の宿主側の変化を追跡することを主たる目的としているが、初年度は、その宿主の変化を生じせしめる癌細胞側の進展について調べた。まず進行癌、再発癌が細胞生物学的にどのように悪性度の上昇があるかということとさらに、癌が生成分泌し癌末期の悪液質形成との関連が報告されているサイトカインのうちinterleukin-6(IL-6)が卵巣癌から生成分泌されているかどうかについて調べた。臨床例について初回手術で得られた初発巣と再発に対する手術により得られた再発巣について免疫組織化学染色法により遺伝子変異の指標としての変異p53蛋白と転移能と関連があると報告されているCD44v6、増殖能の指標としてのMIB-1蛋白の発現の程度を同一症例で比較してみた。その結果p53蛋白とCD44v6は再発巣で有意に発現が増強していた。一方MIB-1には差が認められなかった。これはすなわち再発癌では遺伝子変異が高くなっており、転移能が亢進している間接的な所見と考えられた(Oncol Rep6:97-101,1999)。一方卵巣癌患者血清中のIL-6濃度は良性腫瘍患者より有意に高かった。また初発卵巣癌嚢胞内容液中のIL-6濃度をEIA法で調べたが、明らかに良性卵巣嚢腫内容液に比較して高い濃度であった。さらヒト卵巣癌培養細胞の殆どが培養液中にIL-6を生成分泌していることが明らかになった。これらの結果からIL-6は臨床的にも卵巣癌が生成分泌していることが示された。IL-6に関係している検査所見として血小板増多、フィブリノーゲン血症、CRPの上昇に注目して血中IL-6活性を計測していくこととした。その上で末期患者をこれらの客観的所見から定義することを今年度の目的とする。平成11年度は前年度に引き続いて末期癌患者のInterleukin-6(IL-6)に関する解析を続行中であり、血中IL-6のbioassay用の患者血清の採取、保存とCRP,fibrinogen,Platelet等のIL-6により変動すると考えられる臨床データの蓄積を行っている。これらのデータの推移を折れ線回帰法を用い、また生存期間との関連を多変量解析法を用いて解析する。また上皮性卵巣癌の中で悪性度の高い種類のものを示す指標としてDNAbinding proteinの一つであり、薬剤耐性に関わると考えられる蛋白の発現を生じせしめるY box-binding protein-1(YB-1)の発現を調べた。卵巣癌患者の原発巣について免疫組織学的手法を用いて検出されたYB-1は予後不良群で有意に高く発現していた(Cancer 1999;85:2450-4)。今後はこのDNA結合蛋白によってDNAから読み出される蛋白が卵巣癌患者の病態の悪化、すなわち末期状態形成にどのように関わっていくかということについても検討する予定である。
薬物代謝酵素の遺伝子診断によるプロトンポンプ阻害剤の適正使用に関する研究

1.健常人男子18名に対し、3種類のプロトンポンプ阻害薬(オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール)を、クロスオーバー法にて単回経口投与した。その結果、オメプラゾールとランソプラゾールの場合、CYP2C19遺伝子型が、正常遺伝子(CYP2C19*1)を含む組み合わせ(Extensive Metabolizers(EMs))の未変化体血中濃度は、変異遺伝子(CYP2C19*2、CYP2C19*3)同士の組み合わせ(Poor Metabolizers(PMs))より、高値を示した。未変化体の血中濃度下面積(AUC)のPMs/EMs比は、オメプラゾールが7.4倍、ランソプラゾールが4.3倍であったのに対し、ラベプラゾールは1.2倍とEMsとPMsとの差はなかった。2.ヘリコバクター・ピロリ抗体陽性の消化性潰瘍患者163名に対し、3種類のプロトンポンプ阻害薬(オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール)と2種類の抗生剤(クラリスロマイシン、アモキシシリン)との併用による除菌治療を行った。オメプラゾールまたはランソプラゾールを用いたピロリ除菌治療では、CYP2C19遺伝子型と除菌治療効果とに関連性が認められ、EMsの除菌率は75-94%であったが、PMsでは1例を除く全例が除菌に成功した。一方、ラベプラゾールの場合、遺伝子型による除菌率の差は認められなかった。以上より、オメプラゾールまたはランソプラゾールを用いたピロリ除菌治療において、CYP2C19遺伝子型と血中濃度、胃酸分泌抑制作用、並びに除菌治療効果とは相関した。平成12年11月、本邦でランソプラゾールを用いたピロリ除菌治療が保険適応となったが、CYP2C19遺伝子診断によるテーラーメード医療が大いに期待される。薬物の治療効果・副作用発現における個人差の要因のーつとして、チトクロムP450 2C19(CYP2C19)など薬物代謝酵素の遺伝的多型が注目されている。本研究では、CYP2C19遺伝子診断によるプロトンポンプ阻害剤の適正使用を目指して、CYP2C19遺伝子型と、プロトンポンプ阻害剤の血中濃度、胃酸分泌抑制作用、並びにピロリ除菌治療効果との相関解析を行った。以下に、初年度の研究成果の概略を示す。健常人において、オメプラゾール或いはランソプラゾール経口投与後の薬物血中濃度並びに胃酸分泌抑制作用は、CYP2C19遺伝子型とよく相関し、遺伝子型が正常遺伝子(CYP2C19^*)を含む組み合わせ(Extensive Metabolizers(EMs))は、変異遺伝子(CYP2C19^*、CYP2C19^*3)同士の組み合わせ(Poor Metabolizers(PMs))より、薬物血中濃度並びに胃内平均pHが高値を示した。また、薬物血中濃度並びに胃内平均pHにおけるEMsとPMsとの差は、オメプラゾールの方がランソプラゾールの場合に比べて大きく、各薬剤の肝代謝過程におけるCYP2C19の寄与率が異なることが示唆された。オメプラゾールと抗生剤を併用したピロリ除菌療法では、CYP2C19遺伝子型と除菌治療効果とに関連性が認められ、EMsの除菌率は5085%と低かったが、PMsでは全例が除菌に成功した。

ー方、ランソプラゾールを用いた除菌療法では、EMsとPMsの除菌率が各々90%、82%となり、CYP2C19遺伝子型による除菌治療効果の差異が認められなかった。オメプラゾールとランソプラゾールとで両者の相関性が異なったのは、各薬剤の肝代謝過程におけるCYP2C19の寄与率の差に起因すると考えられた。平成12年度では、CYP2C19遺伝子型と、プロトンポンプ阻害薬であるオメプラゾール或いはランソプラゾールの血中濃度、胃酸分泌抑制作用、並びにピロリ除菌治療効果との相関解析を行った。本年度では、代謝過程に於けるCYP2C19の寄与が小さいプロトンポンプ阻害薬であるラベプラゾールについて同様の相関解析を行い、3種類のプロトンポンプ阻害薬の比較を行う。以下にその研究成果を示す。1.健常人男子18名に対し、3種類のプロトンポンプ阻害薬(オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール)を、クロスオーバー法にて単回経口投与した。その結果、オメプラゾールとランソプラゾールの場合、CYP2C19遺伝子型が、正常遺伝子(CYP2C19*1)を含む組み合わせ(Extensive Metabolizers(EMS))の未変化体血中濃度は、変異遺伝子(CYP2Cl9*2、CYP2C19*3)同士の組み合わせ(Poor Metabolizers(PMs))より、高値を示した。未変化体の血中濃度下面積(AUC)のPMs/EMs比は、オメプラゾールが7.4倍、ランソプラゾールが4.3倍であったのに対し、ラベプラゾールは1.2倍とEMsとPMsとの差はなかった。2.ピロリ抗体陽性の消化性潰瘍患者45名に対し、ラベプラゾールと2種類の抗生剤(クラリスロマイシン、アモキシシリン)を併用したピロリ除菌療法を行った結果、EMsとPMsの除菌率が、90%、86%となり、遺伝子型による違いは認められなかった。よって昨年度の結果と併せると、オメプラゾールまたはランソプラゾールを用いたピロリ除菌治療において、CYP2C19遺伝子型と血中濃度、胃酸分泌抑制作用、並びに除菌治療効果とは相関した。平成12年11月、本邦でランソプラゾールを用いたピロリ除菌治療が保険適応となったが、CYP2C19遺伝子診断によるテーラーメード医療が大いに期待される。