hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
心臓血管内視鏡による自己弁温存大動脈基部再建の評価

5例の術前術後に心臓血管内視鏡を用いて温存手術の評価を行い、弁不全の機序、術式の選択、弁形成後の評価に非常に有用であった。1.正常大動脈弁の開閉動態(1)実験方法雑種成犬を用いた。全身麻酔下に、心筋保護液にて心停止を得て心臓、胸部大動脈を一塊として摘出した。無名動脈より、透明な人工栄養液であるTyrode液を80cmH_2Oの圧で大動脈に潅流し、また、左心房に15cmH_2Oの圧で潅流し、心拍動モデルを作製した。左鎖骨下動脈より内視鏡を挿入し、大動脈弁を観察した。その開閉動態をハイスピードビデオ(200frames/second)に記録した。記録したビデオの解析には、MacSCOPEを用い大動脈弁の開放面積と心電図、大動脈圧との関連を検討した。(2)実験結果大動脈弁の開放は、大動脈圧の上昇の開始と同時に始まった。また、最大開放面積を示した時相は、大動脈圧が最大値を示した時点より早期であり、大動脈圧が最大の時には既に、大動脈弁の閉鎖は始まっていた。この結果をコントロールデータとした。2.Remodeling後の大動脈弁の開閉動態(1)実験方法上記と同じ実験方法にて行った。ただし、心臓、胸部大動脈を摘出後、臨床で行われているRemodeling法と全く同じ方法で、人工血管を用い大動脈基部再建を行い、その時の大動脈弁の観察、検討を1-(1)と同様に行った。(2)実験結果大動脈弁の開閉動態のパターンは、ほぼ1-(2)と同様であった。ただ、大動脈弁の最大開放は、大動脈圧が最大値を示した時点であった。以上の結果より、大動脈基部再建法としてのRemodeling法は、大動脈弁機能の温存という点で有用な術式であると考えられた。その大動脈弁開閉動態が正常と若干の違いがでた理由は、人工血管にてバルサルバ洞が置換されたためと考えられるが、その意義に関しては不明である。その解明のためには、今後の更なる循環と弁動態の基礎研究が必要である。
電子状態制御による特定ラジカルの選択生成と固体表面反応機構に関する量子化学的研究

本研究は、シランSiH4およびメタンCH4プラズマ中での発光ならびに非発光ラジカル種の生成素過程を量子化学的計算によって明らかにすることによって、ラジカル活性種の起源となる分子の電子状態を決定し、特定ラジカルの選択的生成のための基礎的データを得ると共に、生成した活性ラジカル種とシリコンおよびダイヤモンド固体表面との相互作用ならびにその結果生ずる表面反応のメカニズムを量子化学的方法によって明らかにしようとするものである。今年度は、『ラジカル活性種の生成素過程とその起源となる電子状態の決定』のために、ab initio分子軌道法計算により、シランプラズマから生成するSiH2ラジカルとSi原子の発光種・非発光種の生成素過程およびその起源となるSiH4の電子状態を明らかにする研究を行った。具体的には、(1)SiH4分子からSiH2ラジカルを生成する機構、(2)SiH4分子からSiH2を経てSi原子を生成する二段階機構と、一段階でSi原子を生成する機構の2つの反応経路について、反応のポテンシャルエネルギー超曲面を、電子的基底状態を含めて、エネルギーの低い順に10ヶの電子状態について計算した。ab initio分子軌道法計算のbasis setには、3-21G+(4s,4p Rydberg AO)+(3d AO)を用いた。その結果、SiH2ラジカルはSiH4のいくつかの励起一重項状態(1'T2、1'E、2'T2)から自発的に生成されること、一方、Si原子の発光種(^1P^0)はSiH2ラジカルを経る二段階機構では生成せず、SiH4の第五励起一重項状態(1'T1)から一段階機構で自発的に生成することがわかった。以上、シランプラズマについて電子状態制御による反応性プラズマの制御を行う上での重要な基礎データを得ることができ、今年度計画はほぼ達成された。来年度は、メタンプラズマについて、量子化学的方法を適用した研究を行う予定である。特に、ダイヤモンド(100)表面の単原子層エピタキシャル成長の素過程を明らかにし、低圧下におけるプラズマによるダイヤモンド生成のメカニズムの解明を進めたいと考えている。
長繊維状アルミナウィスカ-の作製

高温でのフッ化アルミニウムの気相加水分解反応を利用したCVD法によりアルミナウィスカ-の合成を試みた.ウィスカ-の生成に重要と考えられる実験因子として,(1)キャリヤガスの種類,(2)反応温度,(3)キャリヤガス流量,(4)水蒸気分圧などの諸因子を変化させて合成した.その結果,原料を加熱・蒸発させ,それをキャリヤガスにより輸送させながら基板上に結晶化させる1段式合成法を用いると,1200°Cの合成温度で,最長約2cm程度まで成長した長いウィスカ-を合成できた.得られたウィスカ-は反応管の壁面から中心部に向かって成長しており,その先端部分にはドロプレット状の粒状物が存在していることから,Vapor-Liquid-Solid(VLS)機構で成長したと判断された.また,ドロプレットの組成分析から,液相の生成には不純物としてカリウムとナトリウム成分が関係していることが分かった.合成したウィスカ-の引っ張り強度をIwanagaら(1992)の方法および自作した特殊な持具を用いた方法で測定した.その結果,引っ張り強度は,著しい断面積依存性を示し,10μm^2の断面積のとき数GPaの値を示した.しかし,この値はLevitt(1966)の報告した引っ張り強度の値よりも12桁程度低かった.X線光電子分光法でウィスカ-の表面分析を行ったところが,フッ素成分が残留していることが分かった.そこで,フッ素成分が残留しないようなさらに高温条件下でのウィスカ-合成を2段式合成法で試みた.この合成法では,金属鉄を不純物として添加し,基板にムライト磁器を用いるとウィスカ-が生成した。しかし、その生成収率は非常に低く,長さも1段式電気炉で合成したウィスカ-よりも短かった.高温でのフッ化アルミニウムの気相加水分解反応を利用したCVD法によりアルミナウィスカ-の合成を試みた.ウィスカ-の生成に重要と考えられる実験因子として,(1)キャリヤガスの種類,(2)反応温度,(3)キャリヤガス流量,(4)水蒸気分圧などの諸因子を変化させて合成した.その結果,原料を加熱・蒸発させ,それをキャリヤガスにより輸送させながら基板上に結晶化させる1段式合成法を用いると,1200°Cの合成温度で,最長約2cm程度まで成長した長いウィスカ-を合成できた.得られたウィスカ-は反応管の壁面から中心部に向かって成長しており,その先端部分にはドロプレット状の粒状物が存在していることから,Vapor-Liquid-Solid(VLS)機構で成長したと判断された.また,ドロプレットの組成分析から,液相の生成には不純物としてカリウムとナトリウム成分が関係していることが分かった.合成したウィスカ-の引っ張り強度をIwanagaら(1992)の方法および自作した特殊な持具を用いた方法で測定した.その結果,引っ張り強度は,著しい断面積依存性を示し,10μm^2の断面積のとき数GPaの値を示した.しかし,この値はLevitt(1966)の報告した引っ張り強度の値よりも12桁程度低かった.X線光電子分光法でウィスカ-の表面分析を行ったところが,フッ素成分が残留していることが分かった.そこで,フッ素成分が残留しないようなさらに高温条件下でのウィスカ-合成を2段式合成法で試みた.この合成法では,金属鉄を不純物として添加し,基板にムライト磁器を用いるとウィスカ-が生成した。しかし、その生成収率は非常に低く,長さも1段式電気炉で合成したウィスカ-よりも短かった.フッ化アルミニウムの加水分解反応を利用したCVD法によるアルミナウィスカーの合成を行う目的で零囲気制御の可能な電気炉(1400°C)を試作した。ガス供給系に分流式の湿度発生装置を組み込むことによりキャリヤガス中の相対湿度を080%の相対湿度範囲で制御することが可能である。この装置を用い、(1)キャリヤガスの種類、(2)反応温度、(3)キャリヤガス流量、(4)水蒸気分圧などの諸困子を変化させてアルミナウィスカーの合成を試みた。その結果、(1)については不活性ガスの方が分枝のないウィスカーの育成に適していること、(2)については1000°C以上でウィスカーが生成するが成長に最も適しているのは1200°C付近であること、(3)については510ml/min程度の範囲が適当であること、(4)については12mmHg以上の水蒸気が存在する場合には有意な影響が見受けられないこと、などが明らかとなった。なお、現在までに得られた最長のウィスカー長は12cm程度である。得られたウィスカーの偏光顕徴鏡観察から、ほとんどは良好な単結晶であるが、中には双晶などの構造欠陥をもつものも存在することがわかった。一方、走査型電子顕徴鏡によるウィスカーの断面の観察から、大部分は長方形(A_1またはA_2型ウィスカー)であること、中には六角形(C型ウィスカー)な花弁状の貫入双晶と思われる形態のものも存在することがわかった。自作の器具を用いてウィスカーの引張り強度を測定した。その結果、引張り強度はウィスカーの断面積の大きさに強く依存して変化し、多結晶質のファイバーとは明らかに異なる挙動を示すことが明らかとなった。その引張り強度は10μm^2の断面積でおよそ数Gpaの値であった。

前年度自作した雰囲気制御式電気炉(使用温度:1400°C)を1段式から2段温度制御方式へと一部改修を行った上でフッ化アルミニウムの加水分解反応によるアルミナウィスカーの合成を行った.前年度検討の結果得られた適正合成条件下で合成を続けた結果,合成に用いるアルミナ質耐火物の純度とウィスカーの生成とに密接な関連性があり,高純度の耐火物を使用するとウィスカーが生成しなくなることが明らかとなった.また,ウィスカーなどの反応物が生成する領域の詳細な観察から,ウィスカーの多くはその先端部にドロプレットを持っていることが観察された.これらの結果から,本合成法では,少なくとも長く成長しているアルミナウィスカーについてはこれまで考えていたVS(Vapor-Solid)機構ではなくVLS(Vapor-Liquid-Solid)機構で成長していると結論された.そこで,この成果を基にして来年度は不純物成分を積極的に添加して,それがウィスカーの生成,特にその長さに及ぼす影響について検討する予定である.ウィスカーの引っ張り強度について,昨年度用いていた岩永方式の他に万能試験機に特殊な持具を用いて強度測定を行う伊藤の方法を採用して,測定を行った.その結果,両方法でそれぞれ求めた値の間には有為な差は認められず,信頼のおける結果が得られていると判断された.ウィスカーの機械的性質はウィスカーの断面積の大きさに強く依存する.本研究で用いている2つの測定法のいずれも10μm^2以下のごく微細なウィスカーの強度測定は容易でなく,そのようなウィスカーの強度測定は来年度の重要な検討課題として残された.前年度までの合成実験で得られたウィスカ-の引っ張り強度を分析したところ,同一断面積で比較するとこれまでに報告されているアルミナウィスカ-の値よりも12桁程度も強度が低いことが明らかとなった.この原因について明らかにするため,合成実験をさらに繰り返してウィスカ-の合成量を増やし,X線光電子分光法でウィスカ-表面を組成分析した.その結果,合成したウィスカ-表面にはかなりの量のフッ素成分が残留していることが判明した.つまり,これが合成したウィスカ-の強度の低いことと密接に関係しているものと考えられた.そこで,ウィスカ-中にフッ素が残留できないようなさらに高温でウィスカ-を成長させることのできる合成条件を検討することとした.この目的のため,合成に2段式の電気炉を用いた.その合成方法は,低温部で原料を蒸発させ,高温部で水蒸気と反応させてアルミナウィスカ-を成長させる方式である.その結果,反応管内部をすべて高純度アルミナ材質にすると,ウィスカ-の成長に重要な因子である反応温度,キャリヤガス流量,水蒸気分圧を広範囲に変化させても,ウィスカ-は生成しなくなることが分かった.そこで,不純物としてシリカ,金属鉄またはアルカリ成分を反応系に添加し,合成を試みた.その結果,金属鉄を不純物として添加し,白金を基板に用いると膜状にアルミナの板状晶が,一方,ムライトを基板とするとウィスカ-が生成することが分かった.しかし,生成したウィスカ-は昨年度までに得られたフッ素成分を含んだウィスカ-よりも短く,生成量もごく微量であり,合成条件の最適化が必要であった.
近代中国における宗族をめぐる社会状況と宗族の自己変革

本研究は、近代中国における宗族が自己の存続のために、いかに思案し変革しようとしたのかという関心に基づき、1930年代の広東省に焦点をさだめ、広東省政府の宗族に対する認識や扱い方、および同時期の宗族の形態と自己意識を解明することを目的とするものである。本研究の第2年目となる2018年度は、上記の「広東省政府の宗族に対する意識や扱い方」について、昨年度に収集・整理した史料を利用し研究・考察を進めた。1930年代の広東省では、南京国民政府から事実上独立した陳済棠政権が、その「正当性」を示すべく、孫文が「建国大綱」にて言及した地方自治を実施するために、県およびそれ以下の行政単位において、県参議会(県議会)および自治機関の設置を試みた。確かに、新聞史料を閲覧する限り、省内各地に県参議会や自治機関が設置されたが、その実態は、民衆参加による民意機関とは言いがたいとの報告が相次いだ。そこで、広東省台山県の各自治機関の状況について考察を進めた結果、自治機関は、宗族内あるいは宗族間のトラブルを解決する場であり、宗族の耆老や父老がその調整役を担っていたことが明らかになった。すなわち、陳済棠政権の地方自治政策は、基層社会に受け入れられたものの、その実態は、宗族による「自治」として運用されており、広東基層社会の構造は、清朝末期以来、変わらない状況にあったといえよう。その背景を探るべく、地方自治あるいは地方の各種政策に関わる経費に着目し考察を進めた。その結果、住民への福利を提供する十分な財力を、地方政府は維持できず、同族の共有財を有する比較的規模の大きな宗族に頼る必要があった。その具体的構図について、国防公債の購入負担および食糧難への対応として、地方政府が宗族に依存していく経緯を明らかにできた。本研究の目標である(1)広東省政府の宗族に対する認識や扱い方、(2)同時期の宗族の形態と自己意識を解明することのうち、前者について、1930年代の広東社会の状況に関して、従前の研究をさらに深化発展できたと考える。今後の研究は、条項の2つの研究目標のうち、前者については、さらに史料の精読と論文の執筆を行う。後者については、史料の整理にもとづき、具体的な考察対象を定め、更なる史料の収集も進めていきたい。本研究の第1年目となる2017年度は、以下2点の作業を行った。まず、本研究全体に共通する史料となる新聞・雑誌史料の収集を行った。具体的には、2回の訪中調査を実施した(1回目は2017年9月中旬。2回目は同年12月下旬)。調査機関は、(1)広東省立中山図書館(広東省広州市)、(2)五邑大学広東僑郷文化研究中心(広東省江門市)である。(1)では、1930年代に広東省内で発行された新聞・雑誌の閲覧(写真撮影)、(2)では、同大学の王伝武先生の協力を得て、宗族組織が発行していた族刊雑誌の閲覧(写真撮影)を行った。次に、(1)上記の調査機関にて収集した新聞・雑誌、(2)本研究開始以前に収集していた史料、(3)今年度、新たに購入した刊行史料『近代華僑報刊大系』(全25冊、広東経済出版社、2016年)から、本研究に関係する記事の抽出を行い、目録として整理する作業を行った。具体的には、(A)広東省政府の地域社会・基層社会の統治に関する法令、(B)広東省内の地域社会の治安に関する報道、(C)広東省政府が実施した地方自治政策とその地域社会におけるさまざまな反応・行動に関する報道、(D)宗族の活動および、宗族が関係しているであろう事件(例えば、宗族間の闘争や宗族内部のトラブルなど)の報道・評論記事の抽出し、その上で、抽出した記事の題目・掲載新聞/雑誌名称・掲載年月日・記事内容のキーワード等をExcel上に入力し、さらに時系列に並べなおす作業を行い、5,382件の記事目録を作成した。1930年代に広東省内で発行されていた新聞・雑誌が、予想を超える分量であったために、2017年度は史料収集および整理を行うのみにとどまった。しかし、作成した記事目録は、詳細かつ網羅的なものであり、本研究を継続する上で十分に価値あるものとなった。

確かに、新聞史料を閲覧する限り、省内各地に県参議会や自治機関が設置されたが、その実態は、民衆参加による民意機関とは言いがたいとの報告が相次いだ。そこで、広東省台山県の各自治機関の状況について考察を進めた結果、自治機関は、宗族内あるいは宗族間のトラブルを解決する場であり、宗族の耆老や父老がその調整役を担っていたことが明らかになった。すなわち、陳済棠政権の地方自治政策は、基層社会に受け入れられたものの、その実態は、宗族による「自治」として運用されており、広東基層社会の構造は、清朝末期以来、変わらない状況にあったといえよう。その背景を探るべく、地方自治あるいは地方の各種政策に関わる経費に着目し考察を進めた。その結果、住民への福利を提供する十分な財力を、地方政府は維持できず、同族の共有財を有する比較的規模の大きな宗族に頼る必要があった。その具体的構図について、国防公債の購入負担および食糧難への対応として、地方政府が宗族に依存していく経緯を明らかにできた。本研究の目標である(1)広東省政府の宗族に対する認識や扱い方、(2)同時期の宗族の形態と自己意識を解明することのうち、前者について、1930年代の広東社会の状況に関して、従前の研究をさらに深化発展できたと考える。今後の研究は、上述の記事目録にそって、あらためて収集した史料を丹念に読み込み、1930年代の広東社会の実態を把握するとともに、同時期の宗族をめぐる動き(為政者・政府の宗族に対する政策と宗族自身の反応・行動)を考察していくことになる。また、史料の読解・分析過程において、さらなる現地での史料収集が必要となるであろうし、史料上の現場を巡見する必要も生まれてこよう。巡見を通じて現地に残された民間史料や現地での聞き取り調査(とくに宗族結合の有り様)も実施していきたい。さらに、2018年度中には、本研究の進捗状況を整理し、学会での研究報告も計画している。今後の研究は、条項の2つの研究目標のうち、前者については、さらに史料の精読と論文の執筆を行う。後者については、史料の整理にもとづき、具体的な考察対象を定め、更なる史料の収集も進めていきたい。
質量分析を用いた小児急性脳症の早期鑑別診断法の開発

我々は、「複雑な混合物」全体の物性を識別できる、独自の電磁波信号処理方式を開発した。小児の「急性脳症」と「熱性痙攣(複雑型)」は、最新の検査を駆使しても早期鑑別がむずかしいが、我々は、これまでに発症直後に患児から採取した脳脊髄液についてNMR(核磁気共鳴)データ解析を行い、両者の識別に成功した。本研究では、発症直後に患児から採取した脳脊髄液について得られたプロテオミクス用MS(質量分析)データについて、本技術を用いて解析を行ったところ、「急性脳症」「熱性痙攣(単純型)」「熱性痙攣(複雑型)」の三者を識別しうる結果を得ることができた。小児救急の日常臨床において、「急性脳症(インフルエンザ脳症を含む)」と「熱性痙攣(複雑型)」を受診直後に鑑別することはむずかしい。本研究では、患児から来院直後に採取した髄液を質量スペクトル(MS)計測し、パターン認識によるデータ解析を行うと、両疾患を鑑別することが可能か、を検討した。2003-2008年に発熱を伴う痙攣症状で救急外来を受診し、入院加療が必要と判断された患児から、入院直後に採取した髄液検体のなかから、「急性脳症」「熱性痙攣(複雑型)」と後日確定診断された患児の検体を選択し、「MS計測し、パターン認識によるデータ解析」を行うと、これらの疾患を鑑別できるかどうかを検討した。MS計測データは、ProteinChip SELDI System(バイオ・ラッドラボラトリーズ株式会社)、Qチップ(strong anion exchange surface)をにて取得、ProteinChip Data Manager software version 3.0 (Bio-Rad).のExportRaw SpectraのプログラムによりCSVファイルにて抽出したものを使用した。解析は、プロテオミクス用に加工した髄液MSデータセットおよび髄液MS全計測値(rawデータ)より作成したMSデータセットを用いたパターン認識による解析を行った。
GaAsショットキ-接合

硫化物によるGaAs表面処理法の中で、最も効果的であった多硫化アンモニウム溶液(NH_4)_2S_x,(1<x<3)を用いて、GaP、Al_xGa_<1ーx>As(3≦x≦0.4)、InP、InAsに於ける処理効果を比較した。これまでの化学エッチ処理面の場合と異なり、ショットキ-障壁の高さは、各種金属の仕事関数に対応した変化が観測される。これはGaAsの時に得られた結果と一致しており、界面準位密度が低減した為であると解釈される。しかし,(Al・Ga)Asの場合、特にAlの成分比の高いときは、予想されたように、表面の酸素は除去しきれなく、その処理効果は制限されることがわかった。その対策として、無水系すなわち有機溶剤中の硫黄による効化を確かめた。今後その最適化の研究が必要であるが、この事実は非常に重要なことである。更に、表面状態の変化をオ-ジェ電子分光法や反射高速電子線回折、光電子分光法などにより評価した結果から、IIIーV族半導体表面に於ける硫黄処理効果の普遍的であることを確かめた。また、Pd/GaAsのショットキ-接合を詳しく調べた。この界面は反応性の高いものであるが、その反応度が、電圧・容量特性、水素に対する感応性の変化、更に低温での電圧・電流特性に直接関与することを見いだし、またこれらが硫黄による表面処理によって制御されることを見つけた。またこの界面の電気特性の動的変化から、水素のPd膜中及び界面での挙動が、数種類の時定数を持つ事を見つけた。今後の解析により、界面での水素の挙動とその役割を解明する手がかりとなることを期待している。
歯の移動時における歯槽骨細胞の動態に関する研究

歯槽骨内には1cm^2あたり二万5千個あまりの骨細胞が存在し、お互いに、あるいは歯根膜の細胞系と連結して細胞間ネットワークを形成し、骨改造過程に重要な役割を担っていることが指摘されているが、その詳細なメカニズムに関しては不明のままである。また、矯正学的歯の移動に伴う歯槽骨・骨細胞の反応、あるいはそれに伴う歯槽骨基質の変化に関しては、ほとんど研究が行われていない。そこで本研究では、生後8週齢のウィスター系雄性ラットを用いて実験的歯の移動を行い、移動に伴う歯槽骨・骨細胞の形態学的変化についてアクチンフィラメントに対する免疫組織学的手法を通して検討した。また、実験に先立ち、骨細胞の代謝活性、形態変化を把握するためのマーカー分子の検討も合わせて行った。その結果、以下のことが明らかとなった。1)骨細胞は代謝活性が低く、特異的なマーカーが存在しない骨細といわれており、矯正力に対する細胞の反応性を明らかにするためには、骨細胞のマーカーの決定が必要不可欠であった。このためさまざまなコラーゲン性たんぱく質あるいは非コラーゲン性蛋白に関して検討を行ったところ、オステオカルシン(特にそのprecursor)分子が細胞の反応性をみるのに優れていることが明らかとなった。2)歯に矯正力を付加すると移動後早期(12時間後)にすでに歯根膜組織の硝子様変化を生じ、7日目に変性組織がほぼ消失した。移動後1日目において変性組織に対応する歯槽骨・骨細胞の萎縮、核の濃縮等が認められた。アクチン染色でみると、移動後1日目において、細胞突起の消失、染色性の低下が認められた。移動後4日後には、完全に骨細胞は消失し、空胞化した骨小腔が認められた。このことは、矯正力によるメカニカル・ストレスに対する骨細胞の反応というよりも、変性組織の出現による歯根膜サイドからの細胞間ネットワークの消失によるものと考えられた。今年度の研究の主目的は,(1)歯の移動方法の確立,(2)骨芽細胞系のマーカーとなり得る蛋白に対する抗体の作製,および(3)骨細胞の活性のマーカーとなり得る分子のcDNAに対するRNA probesの作製であった.以下にそれらの進行状況を述べる.(1)歯の移動方法については,共同研究者の五十嵐がニッケルチタン合金のワイヤーを用いて第一臼歯の頬側傾斜移動を行うことが可能な実験系を確立した.その組織学的観察によれば,第一臼歯の近心頬側根の近心頬側の歯根膜に実験後2日において垂直的厚さで100μmにおよぶ硝子様変性が出現し,実験後4日に硝子様変性組織に隣接する歯槽骨細胞の変性および消失が認められることを確認している.今後さらに微細構造学的に細胞の形態変化をみる予定である.(2)共同研究者の笹野は,osteocalcin, osteopontin, osteonectin, Bone sialoprotein IIのN端末の合成ペプタイドをそれぞれ作製し,抗ラビット抗体を作製した.今後この抗体の特異性をWestern blottingにより確認する予定である.また,small dermatan sulfate proteoglycanの一種であるdecorin, biglycan,およびtype I collagen,に対する抗体についても,歯槽骨細胞に反応が認められることを確認しており,あわせて骨芽細胞系細胞のマーカーとして利用する予定である.(3) RNA probeに関しては,共同研究者の佐伯によってRNA probe for type I collagenの染色方法を確立した.また,共同研究者の賓はrat decorin, human biglycan,に対するdegoxigeninlabeled RNAprobesの作製を完了した.

本研究の目的は、歯の移動時に加わるメカニカルストレスが歯槽骨内部に存在する骨細胞、および細胞間ネットワークにどのような影響を及ぼすかについて検討することを目的とする。今年度、申請者らは、メカニカルストレスの負荷されない歯槽骨の細胞外基質の特性を検討し、歯槽骨には様々なコラーゲン性、非コラーゲン性の細胞外基質(I型コラーゲン、オステオカルシン、デコリン、オステオネクチン)が存在し、骨芽細胞、骨細胞の分化にこれらの細胞外基質の構成の変化が密接に関わっていることを明らかにした。また、申請者らは、光顕レベルでの検索から、実験的な矯正力の付加が、初期において圧迫側・歯槽骨の骨細胞の核濃縮および淡化を生じ、最終的には骨小腔から骨細胞が消失してしまうことを明らかにした。一方、遺伝子組織学的検討から、牽引側歯槽骨においては、活発な骨形成反応がみられ、歯槽骨・骨細胞におけるI型コラーゲンの発現を増強することが明らかになった。したがって、矯正学的歯の移動時における歯槽骨の骨改造変化に骨細胞の動態が大きく関わっていることが示唆された。今現在、共同研究者の笹野が、合成ペプタイド法によって作製された非コラーゲン性蛋白(オステオネクチン、オステオポンチン、BSP)に対する抗体の特異性を骨抽出蛋白を用いて証明している段階である。今後は、共焦点レーザー顕微鏡を用いて、骨細胞、ならびに骨細管の3次元的細胞形態の変化や骨小腔の形態変化を検討していく予定である。また、新たに作製された抗体を用いた免疫組織学的検討を行うとともに、mRNAの局在の遺伝子組織学的検討と併せて行っていく予定である。歯槽骨内には1cm^2あたり二万5千個あまりの骨細胞が存在し、お互いに、あるいは歯根膜の細胞系と連結して細胞間ネットワークを形成し、骨改造過程に重要な役割を担っていることが指摘されているが、その詳細なメカニズムに関しては不明のままである。また、矯正学的歯の移動に伴う歯槽骨・骨細胞の反応、あるいはそれに伴う歯槽骨基質の変化に関しては、ほとんど研究が行われていない。そこで本研究では、生後8週齢のウィスター系雄性ラットを用いて実験的歯の移動を行い、移動に伴う歯槽骨・骨細胞の形態学的変化についてアクチンフィラメントに対する免疫組織学的手法を通して検討した。また、実験に先立ち、骨細胞の代謝活性、形態変化を把握するためのマーカー分子の検討も合わせて行った。その結果、以下のことが明らかとなった。1)骨細胞は代謝活性が低く、特異的なマーカーが存在しない骨細といわれており、矯正力に対する細胞の反応性を明らかにするためには、骨細胞のマーカーの決定が必要不可欠であった。このためさまざまなコラーゲン性たんぱく質あるいは非コラーゲン性蛋白に関して検討を行ったところ、オステオカルシン(特にそのprecursor)分子が細胞の反応性をみるのに優れていることが明らかとなった。2)歯に矯正力を付加すると移動後早期(12時間後)にすでに歯根膜組織の硝子様変化を生じ、7日目に変性組織がほぼ消失した。移動後1日目において変性組織に対応する歯槽骨・骨細胞の萎縮、核の濃縮等が認められた。
環境モニタリングのための人間・モバイルセンサネットワークの階層型協調制御

本研究課題では,人間・モバイルセンサネットワークの階層型協調制御システムの構築に向けて,(1)運動と人間の決定を受動性という共通概念で包括する理論の構築,(2)実験から得たデータによる人間の受動性解析,(3)ネットワークのオンライン最適化システムの構築に取り組んだ.(1)に関しては,予定通り理論構築に成功し,国際会議や論文誌に採択された.(2)に関しては,東京ー金沢間を通信により接続した遠隔実験システムを構築し,受動性解析を行った.本結果は国際学術雑誌の特別号に掲載された.(3)に関しては,時相論理混合型予測制御問題を混合整数計画問題として定式化し,オンライン最適化コードの自動生成に成功した.本申請課題は,人間・モバイルセンサネットワークの階層型協調制御システムの構築を目指して以下の3点を実施するものである:1運動,視覚処理,人間の決定を受動性という共通概念で包括する理論を構築,2遠隔地をつなぐ実験システムから得たデータをもとに人間の受動性を解析,3以上の結果に基づいて,ネットワークのオンライン最適化システムを構築.課題1:申請者が中心となり,人間とモバイルセンサ群を階層的に接続する新規の協調制御構造を提案し,人間が受動的という仮定の下で,目的の達成を理論的に証明した.つぎに,インターフェースとしてタブレットを用いた人間・モバイルセンサネットワークのシミュレータを構築し,人間の行動データを取得するシステムを構築した.また,河合(宏)准教授,河合(康)准教授,伊吹助教のグループは複数回の議論を重ね,以上の枠組みに視覚を含める問題設定の着想に成功した.課題2:研究分担者である畑中准教授が中心となり,課題1で得たデータから人間の受動性を解析した.結果として,当初の予想通り,人間の受動性がネットワーク構造に依存することを明らかにするとともに,受動性の達成を促進する機構を設計した.この手法は課題1で構築されたシミュレータを用いて検証され,複数のネットワークに対してその有効性が示された.さらに,複数の人間に対して解析を行い,個人差の影響を低減する機構を設計し,有効性を検証した.以上の成果は,当該分野の最重要国際会議であるIEEE Conference on Decision and Controlに採択され,大きな反響を与えた.また,本会議において,以上の成果を中心にチュートリアル講演を行い,研究成果の広報に努めた.以上の活動が認められ,類似研究のトップ研究者のみが参加する書籍に章の執筆を依頼された.課題3:当初の予定通り,論理混合型予測制御の文献調査を行うとともに,その求解ソフトの利用法を習得した.課題1に関しては,当初予定していた通り,階層型協調制御システムの提案と理論の証明に成功し,タブレットを用いたHuman-In-The-Loopシミュレータの構築を終えることができた.加えて,課題2と連携し,システムの改善まで踏み込めた点は当初の計画以上の進展であるといえる.ただし,ロボット間協調における視覚情報の取り込みに関しては,妥当な問題設定の着想には至ったものの,解の導出には至っておらず,この点は次年度以降に課題が残った.他方,当初次年度以降にと考えていた学会等へのアピールが,本年度中に実を結び始めた点は好意的に評価できる.課題2に関しては,当初の計画通り,受動性の解析方法を考案し,実際に意味のある情報を抽出することに成功した.加えて,受動性を促進する機構の提案と有効性の検証,さらには人間の個人差の解析およびその低減化手法の提案と有効性検証ができた点は当初の計画以上の進展であると評価できる.実験システムの構築に関しては,申請者のグループにおいて7台のロボットによるシステムが完成し,タブレット以外にマウスや3Dモーションセンサ,ゲームコントローラなどをインターフェースとするシステムまで構築できた点は当初の計画以上の進展であると評価できる.一方,当初東京ー石川を遠隔につなぐことを計画したものの,その実現には至らず,次年度以降の課題として持ち越された.課題3に関しては,文献調査を終えることができ,おおよそ当初の計画通りの進捗であると評価できる.ソフトウェアの選定を終えて,解法を実装する環境まで構築できた点は若干ではあるが当初の計画を超える進捗ペースである.本申請課題は,人間・モバイルセンサネットワークの階層型協調制御システムの構築を目指して以下の3点を実施するものである:1運動,視覚処理,人間の決定を受動性という共通概念で包括する理論を構築,2遠隔地をつなぐ実験システムから得たデータをもとに人間の受動性を解析,3以上の結果に基づいて,ネットワークのオンライン最適化システムを構築.課題1に関しては,申請者が中心となり,当初の予定通り通信遅延に対するロバスト性を保証するアルゴリズムの提案に成功した.本成果は国際会議に論文投稿し,このほど採択された.河合(宏)准教授,村尾講師,伊吹助教のグループは,多様体上の確率論を元に,視覚に基づく3次元運動協調アルゴリズムの新規提案し,ヘッドマウントディスプレイと3次元モーションセンサを利用した3次元シミュレータの開発に成功した.さらに,人間の非受動要素の取り扱いが受動性不足理論という新規の概念によって可能であることを着想した.これは,当初の計画を超える発見であり,次年度以降も引き続き研究を実施する予定である.課題2に関しては,研究分担者である畑中准教授が中心となり,上記のロバストアルゴリズムを前年度までに構築した実験システム上に実装し,その有効性を示した.また,申請者と河合(康)准教授が共同し,東京ー石川をつなぐ遠隔制御システムの構築に成功した.本システムに関する記事を国際学術雑誌に投稿し,採択された.

また,視覚を組み込んだロボット制御実験システムを新規に構築し,上記理論の検証を実施した.さらに,人間の個人差やインターフェースの違いが人間に与える影響を解析し,その成果は国際出版社からの書籍の一部として掲載された.課題3に関しては,当初の予定通り,問題の定式化に成功したが,予定よりも長時間をこれに要したため,当初予定した理論証明とオンラインコードの生成は次年度の課題に残された.当初の予定通り,通信遅延に対してロバストなアルゴリズムの提案とその実装,視覚に基づく3次元運動協調アルゴリズムの提案と3次元シミュレータの構築,遠隔制御システムの構築とアルゴリズムの実装などの課題解決に成功したため.加えて,受動性不足理論に基づく非受動要素の取り扱いや視覚に基づく協調制御実験システムの構築など,当初の計画を超える成果も得ることができている.他方,問題定式化に予想以上の時間を要した課題3の進捗は当初の予定に比して進捗が遅い.以上を勘案して(2)おおむね順調に進展している,と評価する.本申請課題は,人間・モバイルセンサネットワークの階層型協調制御システムの構築を目指して以下の3点を実施するものである:1運動,視覚処理,人間の決定を受動性という共通概念で包括する理論を構築,2遠隔地をつなぐ実験システムから得たデータをもとに人間の受動性を解析,3以上の結果に基づいて,ネットワークのオンライン最適化システムを構築.課題1に関しては,申請者が中心となり,前年度に提案した通信遅延に対するロバスト性を保証するアルゴリズムを発展・拡充させ,その結果が論文誌に掲載された.河合(宏)准教授と,村尾講師,伊吹助教のグループにより,ヘッドマウントディスプレイと3次元モーションセンサをユーザーインターフェースとして取り入れ,仮想空間と実空間を融合した実験システムを構築することに成功した.さらに,前年度に着想した人間の非受動要素を受動性不足理論に基づいて考慮する協調制御システムを提案することに成功し,国際共著論文として発表した.これは当初の計画を大きく上回る成果となった.課題2に関しては,河合(康)准教授と畑中准教授が中心となり,視覚を組み込んだ協調制御実験システムに課題1で今年度新規提案した理論を実装し,その有効性を示した.また,実験システムにより得られた人間の入出力データから,課題1のグループと共同で人間の非受動要素を受動性不足理論で扱うことの妥当性を検証することに成功した.これは想定以上の進捗といえる.課題3に関しては,時相論理混合型予測制御問題の定式化による理論的な目的達成の証明には至らなかったが,前年度までに達成した定式化のもと,オンライン最適化コードの生成に成功した.また,得られた成果を国際会議に投稿し,採録された.本研究課題では,人間・モバイルセンサネットワークの階層型協調制御システムの構築に向けて,(1)運動と人間の決定を受動性という共通概念で包括する理論の構築,(2)実験から得たデータによる人間の受動性解析,(3)ネットワークのオンライン最適化システムの構築に取り組んだ.(1)に関しては,予定通り理論構築に成功し,国際会議や論文誌に採択された.
行動抑制の学習機構の研究

前頭連合野による行動抑制における抑制ニューロンの役割を明らかにする目的で、対称性および非対称性強化の視覚性ゴーノーゴー課題を行っているアカゲザルのコザルの弓状領域(主として、ブロートマンの8野である)に、ヨヒンビン(アルファ-2アドレノセプターアンタゴニスト)またはビククリン(GABAaアンタゴニスト)の微量を、直接注入すると、対称性強化でも非対称性強化でもゴー・ノーゴー課題の遂行成績が悪くなると同時に多動が誘発された。1998年生まれのリコとモエの左右前頭葉の8野にヨヒンビン20箇所、ビククリン20箇所注入した。どちらの薬物の場合でも、称性および非対称性強化の課題の成績が、注入数分で低下を始め、20-30分で60-70%で最大低下となった。これに比例して、試行に要する時間が延長した。この延長は目的のはっきりしない運動(前後左右上下への移動、回遊歩行、ジャンプなど)や行動(周囲にある何かを探すような行動、実験者の手指、白衣に触れ、引っ張る行動をするようになるためであった。このような運動や行動は、多動と呼ばれているもので、前頭連合野の破壊でみられるものと極めて似ている。ヨヒンビンとビククリンで効果の違いは、定性的なもので、違いを明確にすることは出来なかった。前頭葉でアドレナリン神経終末はGABAニューロンにも結合するので、どちらの薬物の効果も、8野のGABAニューロンの脱抑制によると考えられた。
日本梵字音史構築のための基礎的研究

本研究は、4年計画で、日本漢字音史から梵字音史を切り離して、独立した歴史研究を構築するための基礎的研究を行おうとしたものである。4年間に各寺院の調査で収集調査できた梵字文献は大凡700点に及ぶ。これらの文献は平安初期から江戸時代に及び、中でも平安時代のものが質料とも最も充実している。このことは、平安時代に其の学問的な営為が最も充実し盛んであったことを反映する。これらの梵字文献のあり方としては、梵字だけで表記されたもの、梵字と漢訳字が併書されたもの、漢訳字のみのものに分類される。梵字だけで表記されたものの加点の様相は、平安初期から中期にかけては、梵語音韻学-悉曇学-の確かな素養に裏打ちされ読誦されていた痕跡が確認される。その源流は天台宗の慈覚大師円仁(794864)に帰すが、その後円仁の孫弟子に相当する安然によって理論的に日本悉曇学として体系化され、天台宗を中心に真言宗にも本格的な梵語の音読が継承されたようであるが、実際の梵字文献を分析すると、安然(841905)、石山寺淳祐(890954)、仁海(9511046)の辺までしか梵語原音の学習は行われず、その後は、音訳漢字乃至片仮名による和化した梵語音の読誦へと移行してしまったと考えられる。この平安初期から中期初頭における梵語原音の学習は日本語に大きな影響を与えることとなった。このような、我が国の梵字音韻学の基礎は、中国に渡り10年間彼の地で本格的な密教の修得に努めた円仁によって将来されたものである。其の修学の軌跡は彼の著『入唐求法巡礼行記』に詳細であるが、その記録を読み解くと、彼の修学の主目的が密教修法に織り込まれる梵唄(梵語の声明)に有ったことが伺える。我が国に悉曇学がもたらされ研究の対象とされたのは精確な梵語音に基づくその声明の伝承にあったと見ることが可能になる。従ってそこでは日本語音韻に存在しない清濁の区別、有気・無気音の区別、直音・拗音の区別等が意識され、其の表記法の工夫も行われて日本語表記体系の発達があった。五十音図の成立の基盤も又悉曇学にあったことは疑えない。以上のように、日本語と梵語音との交渉は、日本語と漢字音の交渉に劣らず日本語の音韻体系と日本語の表記体系の上に大きな影響を与えていたことが確認できる。それらの詳細については別記研究業績に逐次公表してきた。

本研究は、日本漢字音史から梵字音史を切り離して独立した歴史研究を構築するための基礎的研究を行おうとするものである。本年度は、基礎作業として、高山寺、東寺、石山寺、仁和寺、東京大学所蔵の梵字資料を調査しその移点本作成と写真化及び梵字資料文献のデータベース化を主作業とした。本年度に蒐集のこれらの資料と既蒐集資料とを突き合わせて、資料分析を同時並行で行っている段階で次のような事実が明らかになった。梵字及び漢訳の陀羅尼に加点されている声点は声調標示機能とは別に、梵語の長短識別機能を持っている。平安初期の梵字資料に於いては、梵語短音に上声、梵語長音に去声の声点を加えて区別している。奈良時代の「古事記」の「上」「去」注記はこれと共通する使用の在り方であった事が考えられる。平安時代の日本悉曇学の基礎となった唐僧智広の「悉曇字記」はその方式がとられている。また、日本側の弘法大師空海の「梵字悉曇併字母釈義」、慈覚大師円仁の「在唐記」、入唐八家請来の諸悉曇章等の学理書では皆この方式が採用されている。一方、実際の訓点資料を調査してみると、慈覚大師円仁の「法華経陀羅尼」の加点と、それを源流とすると思しき後続の法華経陀羅尼の音読を除いては、平安時代から鎌倉時代にかけての多数の密教儀軌訓点資料に収められている陀羅尼の音読にはその様な加点を認めることが出来ないようである。特に、平安中期の代表的な天台宗の学僧である三井寺慶祚(9551019年)は法華経陀羅尼を完全に漢音読してしまっている。従って平安中期の梵語音読という実践の場では、少なくとも梵語音の音韻論上の長短の区別は為されなくなり、梵字音が漢字音の中に吸収されてしまっていたという事が言える事になる。この研究成果については、平成14年11月開催の訓点語学会に於いて発表した。本年度も昨年度に引き続き、基礎作業として、高山寺、東寺、石山寺、仁和寺、東京大学所蔵の梵字資料を調査しその移点本作成と写真化及び梵字資料文献のデータベース化を主作業とした。本年度に蒐集のこれらの資料と既蒐集資料とを突き合わせて、資料分析を同時並行で行っている段階であるが、現在の段階で梵字資料には本文の体裁が三類型に分類できることが明らかに成りつつある。第一は梵字のみの資料である。これには所謂「悉曇章」と呼称される梵字表があり、基本的に梵字のみで表記され、稍発展した対注漢字を付したものもある。もう一つは梵字儀軌の類で本文も陀羅尼も共に梵字のみで表記され、平安初期から中期のものに偏って現存している。第二は梵唐両字儀軌と呼称されるもので、陀羅尼の部分がサンスクリット原典通りの梵字とそれの漢字音訳が併記された資料である。これらは平安初期から平安後期にかけての現存資料に見られ、平安後期以後の資料には殆ど見られなくなる。第三は陀羅尼の部分が漢字音訳のみで表記されたもので、これは全期に渡って現存するが、基本的には第二の系統の資料の梵字陀羅尼が省略されたものと見ることができる。その証拠として、梵字で表記されるべき行が空白になっている資料が少なからず現存している。歴史的に第一から第二、第三へ変遷したことが分かる。このことは本邦に於ける梵字の音読が梵字そのものから漢訳字によるものへと変遷したことを物語る。漢訳字による梵語音の復元はいろいろな操作を必要とする。その操作の過程で所謂悉曇学と中国語音韻学との交渉がおこり、日本音韻学の深化発展が為されたものと考えられる。片仮名体系の発達、濁点の発明、拗音表記の発達有気音と無気音の区別などはこの交渉の過程での成果として位置づけられる可能性が出てきた。この研究成果については、平成15年10月開催の日本中国語学会に於いて発表した。本研究は、日本漢字音史から梵字音史を切り離して、独立した歴史的研究を構築するための基礎的研究を行おうとするものである。
慢性腎臓病患者において生じる予測不能の薬物相互作用のメカニズム解明

本研究において、慢性腎臓病患者において、(1)カルボキシエステラーゼの活性が上昇している可能性、(2) OATP1B1のような肝臓に発現している取り込みトランスポーターが機能低下している可能性、(3)ただし、OATP1B1の機能変動は基質により様々であるため、基質ごとの検討が必須である可能性、(4)横紋筋毒性の増強は、血中濃度の上昇だけでなく組織毒性の増強によっても生じている可能性が明らかになった。これらの結果は、慢性腎臓病患者において予期せぬ薬物相互作用を回避する上で、有益な情報を付与するものである。慢性腎臓病(ESKD)患者において、薬剤による重篤な有害事象の報告が後を絶たない。この原因として、腎以外からの排泄低下の軽視や他剤との併用による予測不能の排泄低下が考えられる。本研究の目的は、薬物相互作用に着目して、この原因を明らかにすることである。本年度は、1末期腎不全患者血清による薬物の肝取り込みや組織移行低下に関与する輸送担体の同定、2その輸送担体が関与する新規薬剤および新規薬物相互作用の探索を行った。(検討1)ESKD患者において血中濃度が上昇するプラバスタチンは、その肝消失に有機アニオン輸送ポリペプチド(OATP)1B1および1B3が関与している。本研究は、ESKD患者血清がOATP1B1を介したプラバスタチン取り込みを有意に阻害することを示した。また、ESKD患者血清を曝露したがん細胞において、OATP2B1 mRNAが有意に低下し、その基質抗がん剤であるSN-38の細胞内蓄積量および殺細胞効果が低下することを明らかにした。これらの結果は、ESKD患者血清は、OATPsの機能低下を引き起こすことを示している。よって、ESKD患者において生じるOATPの機能低下が、予期せぬ薬物相互作用の原因の1つであると推測された。(検討2)アリスキレンの肝消失に関与する輸送担体の正体は不明であった。本研究では、アリスキレンは、OATP1B1およびOATP1B3を基質となることを明らかにした。また、いくつかの新規抗がん剤がOATP1B1を介した基質薬物の取り込みを有意に阻害することを明らかにした。以上のことから、腎機能が廃絶した患者において、肝消失におけるOATPを介した薬物相互作用に着目することは重要である。本年度の成果を活かして、今後、ESKD状態を模したin vitro実験系を用いて、ESKD患者における薬物相互作用の重篤化の可能性を明らかにする予定である。2015年度は、様々な角度から末期腎不全患者において有機アニオン輸送ポリペプチド(OATP)の機能低下が生じている可能性を明らかにした。また、これらトランスポーターを介した新規薬物相互作用の可能性も明らかにした。よって、研究計画はおおむね順調に進展していると考える。維持透析患者を含む慢性腎臓病患者において、様々な薬剤による重篤な有害事象が報告されている。この原因として、薬物の腎排泄能低下に伴う血中濃度上昇だけでなく、肝臓をはじめとする腎臓以外からの排泄能の低下を軽視していることや、他剤との併用により予測不能な排泄低下が生じているためと考えられる。本研究の目的は、慢性腎臓病患者における重篤な有害事象のリスク増大について、特に、尿毒症物質も関与する薬物相互作用に着目して、有害事象の重篤化の原因を明らかにすることである。本検討では、維持透析施行中の慢性腎臓病患者において認められる抗がん剤の活性代謝物であるSN-38の血中濃度が顕著に増大するメカニズムを明らかにした。すなわち、重度の慢性腎臓病患者ではSN-38の肝消失に重要な役割を果たしている肝取り込みトランスポーターであるOATP1B1が機能低下していること、その機能低下に腎不全患者特有の尿毒症物質だけでなく、健常者にも一般的に存在している血清成分が協同的に関与していることを明らかにした(Y.Katsube, M.Tsujimoto et al., CancerChemother Pharmacol,79, 783-789 (2017))。また、いくつかの経口抗がん剤が、OATP1B1を介した基質薬物の取り込みを有意に阻害すること、基質と阻害剤の組合せによっては活性化する場合もあることを明らかにした。これらの事実は、OATP1B1の基質認識部位や阻害剤が影響する部位が複数存在することを示唆しており、末期腎不全患者血清も含めたOATP1B1が関与する薬物相互作用が多様であることを意味している。以上のことから、腎機能が廃絶した患者におけるOATP1B1を介した薬物相互作用メカニズムを明らかにするためには、OATP1B1の分子機構に着目した更なる検討が必要である。慢性腎臓病(CKD)患者において薬剤による予期せぬ重篤な有害事象が報告されている。この原因は、腎臓以外からの排泄能の変動を軽視していることや、他剤との併用により予測不能な薬物動態の変動が生じているためである。本研究の目的は、慢性腎臓病患者における重篤な有害事象のリスク増大について、尿毒症物質の蓄積や必須微量元素の過不足など慢性腎不全患者特有の変動も関連する薬物動態の変動に着目して明らかにすることである。1CKD患者における抗がん剤イリノテカン毒性増強メカニズムの解明昨年度までに、維持透析施行中のCKD患者における、抗がん剤イリノテカンの活性代謝物であるSN-38の半減期が顕著に延長するメカニズムを明らかにしている。また、本年度は、CKD患者において生じるSN-38の最大血中濃度上昇メカニズムについて明らかにした。

すなわち、イリノテカンからSN-38への代謝に関与するカルボキシエステラーゼの活性化が関与している可能性を明らかにした(Cancer Chemother Pharmacol, in press)。2CKD患者におけるスタチン系薬剤による横紋筋毒性増強メカニズムの解明本研究では、末期腎不全患者において認められるスタチン系薬剤による横紋筋毒性のメカニズムついて、横紋筋細胞における亜鉛や銅などの必須微量元素の不足が原因の一つであることを明らかにした(Toxins, published online)。3薬物の肝消失における予測不能の相互作用メカニズムの解明いくつかの経口抗がん剤が、OATP1B1を介した基質薬物の輸送活性を阻害する一方で、基質と阻害剤の組み合わせによっては活性化する場合が存在することを明らかにした。この事実は、OATP1B1の基質認識部位や阻害剤が影響する部位が複数存在することを示唆しており、末期腎不全患者血清も含めたOATP1B1が関与する薬物相互作用の多様性の原因の1つであることが示唆された(Xenobiotica, in press)。本研究において、慢性腎臓病患者において、(1)カルボキシエステラーゼの活性が上昇している可能性、(2) OATP1B1のような肝臓に発現している取り込みトランスポーターが機能低下している可能性、(3)ただし、OATP1B1の機能変動は基質により様々であるため、基質ごとの検討が必須である可能性、(4)横紋筋毒性の増強は、血中濃度の上昇だけでなく組織毒性の増強によっても生じている可能性が明らかになった。これらの結果は、慢性腎臓病患者において予期せぬ薬物相互作用を回避する上で、有益な情報を付与するものである。未発表データではあるが、医療現場との共同研究により、ある医薬品の有害事象を顕著に増大させる薬物相互作用を明らかにしつつある。このように医療現場との共同研究が進みつつあるが、より深く共同研究することが、今後の課題であると考えている。本検討をすすめているうちに、慢性腎不全患者における有害事象の重篤化には、薬物輸送担体である有機アニオン輸送ポリペプチド(OATP)が重要であることが明らかになった。しかしながら、OATPは様々な薬物を基質・阻害剤とすることが知られており、我々の検討によっても明らかになったように、その阻害プロファイルが選択する基質によって異なることも明らかにされつつある。すなわち、このOATPを介した薬物輸送には、複数の基質認識部位や阻害剤認識部位が存在することを意味している。よって、本研究結果を成就するためには、この分子機構を明らかにする必要がある。今後は、その点についても検討を進めたい。また我々の予備検討により、慢性腎臓病患者における重要な因子の一つであるインドキシル硫酸の蓄積が、患者ごとに大きく異なることが明らかになった。インドキシル硫酸は、腎臓以外の組織において、薬物代謝酵素や薬物トランスポーターの機能に影響するため、その蓄積の個人差は、薬物相互作用の有無に大きな影響を及ぼすと考えられる。よって、今後、臨床現場と協力し、その蓄積の個人差を明らかにする検討も進めたい。