hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
派遣労働者と労働組合についての研究

本研究は、派遣労働者の労働組合運動への参加と、労組側の派遣労働者の組織化を合わせて考察することによって、今日の労働組合運動のあり方を明らかにしようとするものである。事例としてとりあげた徳島の光洋シーリングテクノの派遣労働者は、多数派組合や少数派組合とは別の形でJMIUに加入し、地本や中央本部の支援を得ながら、偽装請負を告発し、派遣元企業と派遣先企業との交渉を通して、正社員化、直接雇用を勝ち取っていた。それは生産性向上、コストダウンを最優先する企業への異議申し立てであると同時に、正社員型の労働組合運動についての根本的な異議申し立てでもあり、労組の派遣労働者の組織化について大きな影響を与えていた。本研究は派遣労働者の組合運動への参加および労働組合側の派遣労働者を含む非正規労働者の組織化戦略を調査分析することを通し、今日の労働組合運動のあり方を明らかにしていこうとするものである。2010年度は、日亜化学工業(徳島)および光洋シーリングテクノ(徳島)において問題化している偽装請負問題に端を発する、派遣労働者の労働運動について資料収集を行い、これまでの経過について整理を行うと共に、派遣労働者の働き方についての市民調査を実施し、調査の下準備を行った。これらの二企業における派遣労働者はいずれもJMIU(全日本金属情報機器労働組合)に加入したうえで、直接雇用を訴えていたもので、部分的には直接雇用が実現しているが、他方ではいわゆる「組合つぶし」の強行に対して、解雇撤回闘争が進行中である。日亜化学では、2006年10月に派遣労働者19人がJMIUに加盟し、徳島労働局に「偽装請負」の解消、直接雇用を求め、県の積極的な介入もあって合意が交わされたが、組合員が「選考」で落とされ解雇されたため、2009年12月、地労委の不当命令取り消しと地位確認を求める訴訟が開始され、現在進行中である。他方、同社の派遣労働者103人がJMIUに新たに加入し「日亜請負支部」が結成される等の動きもみられる。光洋シーリングテクノでは、2004年9月にJMIU同関連支部が結成され、直接雇用を求める動きが高まった。しかし労働局への働きかけに危機感を抱いた会社側は派遣会社との取引終了を決め、2005年12月には派遣会社が全労働者68人に「雇用契約終了通知書」を送付。その後の交渉の中で2006年8月には「偽装請負解消のため、3年経過者から直接雇用し、正社員化に道を開く」という合意がなされ、2010年1月には「請負」として残っていた13人全員が契約社員になるなど一定の成果が見られたが、同社は2010年7月、支部代表に解雇通告をするなど緊張した労使のやりとりが続いている。本研究は派遣労働者の組合運動への参加および労働組合側の派遣労働者を含む非正規労働者の組織化戦略を調査分析することを通し、今日の労働組合運動のあり方を分析しようとするものである。2011年度は、光洋シーリングテクノ(徳島)における派遣労働者の組織化に焦点をあて、引き続き、資料収集を行うとともに、JMIU(全日本金属情報機器労働組合)徳島地域本部(以下、徳島地本と略)および光洋シーリングテクノ(以下、光洋STと略)関連支部においてヒアリング調査を行った。明らかになったのは下記の点である。(1)光洋STの労働組合は、多数派として連合傘下のJAM(ものづくり産業労働組合)が、少数派として全労連傘下のJMIUが存在しているが、いずれの組合もいわゆる「正社員型」であり、積極的に派遣労働者らを組織化したわけではなかった。むしろ派遣労働者自らが、偽装請負の問題点を進んで告発し、組合に結集しようとする際に、JMIUを選んだのであり、「JMIU光洋ST関連支部」を立ち上げている。(2)JMIU徳島地本は、派遣会社との交渉を考慮し、地本の下に「JMIU光洋ST関連支部」を置き、また派遣元会社別に「○○分会」「○○分会」という形で派遣労働者らを組織化した。なお、派遣労働者らのヒアリングによれば、(3)彼らは偽装請負を告発し、正社員化をめざすとともに、会社側に対し品質改善についても積極的な働きかけを行っており、その点においては必ずしも品質改善に前向きな態度を示してこなかった(と思われる)正社員型の労組の姿勢について懐疑的な立場をとっている。その意味で、派遣労働者らの主張は、生産性向上、コストダウンを最優先する企業(資本)への異議申し立てであると同時に、正社員型の労働運動についての根本的な異議申し立てとも言えよう。2013年度も派遣労働者の全体状況と派遣労働をめぐる労働法制についての動き、またナショナルセクター、個別労組の派遣労働者の組織化の動きなどについての分析を行った。

派遣労働者数は、2013年6月1日時点で約127万人で、前年より8万人減少し、2008年の202万人をピークに5年連続して減少傾向にある。2012年に施行された労働者派遣法改正法による、日雇い派遣短期派遣等についての規制の成果が表れたものと考えられる。2013年度には、政府の派遣労働の緩和に向けての動きが見られた。具体的には、5月に規制改革会議が日雇派遣の原則禁止の見直しなど派遣労働の規制緩和の方向を打ち出し、10月には派遣期間の上限を撤廃する方針を含む意見書を公表している。またこれを受けた形で、8月には厚労省が労働政策審議会に労働者派遣法見直し素案を提示し、同審議会はこれに沿った形で2014年1月に労働者派遣法を見直す最終報告を出している。この動きに対し、ナショナルセクターの連合、全労連はもちろんのこと、ユニオン系の労働組合においても、異議申し立てがなされており、国会での審議をめぐって議論が継続中である。連合は、9月に「労働者派遣法改正に向けた連合の考え方」を確認し、不安定雇用を増やさない視点から、「常用代替防止」と「派遣労働者の保護」の観点に立脚した見直しを求めている。また全労連も8月と3月に事務局長談話を発表し、企業の一方的な主張が盛り込まれたものとして批判しており、到底受け入れることはできないとしている。個別労組については、特に全労連傘下のJMIU(全日本金属情報機器労働組合)に関連する派遣労働者の組織化問題に焦点をあて分析を試みた。特に輸送用機器関連企業において、派遣切りに端を発する派遣労働者の組織化、ならびにそれが裁判に持ち込まれる事例が多くみられた(いすゞ自動車、マツダ、日産など)。本研究は派遣労働者の組合運動への参加および労働組合側の派遣労働者を含む非正規労働者の組織化戦略を調査分析することを通し、今日の労働組合運動のあり方を分析しようとするものである。2012年度も、引き続き、ナショナルセクターレベルの労働運動での派遣労働者をめぐる動きや個別労組の動きなどを追った。1 2012年10月1日に労働者派遣法改正法が施行されたが、「改正」についての評価はナショナルセクターレベルで分かれている。(1)全労連は、今回の法改正は、民主、自民、公明による「密室修正」であり、改正の主旨であった「登録型派遣・製造業派遣の『原則禁止』が削除されるなど、大幅な修正・後退」があったことは「遺憾の極み」としている(同事務局長談話2012年3月)。(2)連合は改正法を「ねじれ国会の情勢下、労働者派遣法の創設以来の規制緩和の流れを転換させ、2003年から改正されていない現行派遣法を労働者保護に向けて一歩でも二歩でも前進させるもの」と評価し、特に「『違法派遣における雇用申込みなし規定』は日本で初めての画期的な枠組みであり、有期労働法制などと共に非正規労働者の権利保護に資する内容となっている」と高く評価している(同事務局長談話、2012年3月)。2個別労組については、光洋シーリングテクノ(徳島、以下、光洋STと記す)における派遣労働者の組織化問題に焦点をあて、JMIU(全日本金属情報機器労働組合)光洋ST関連支部の現況について分析を行った。同支部は2004年夏の結成以降、偽装請負の告発や会社への直接雇用・正社員化を働きかけてきているが、今年度は3月21日に同支部の組合員6人が正社員に採用され、9月21日には同組合員2人が正社員に採用され、43人が正社員になるなど大きな成果が出る1年であった。しかし組合も元代表であるY氏の解雇問題については未だ解決を見ていない。
新規IL-1サイトカインファミリーに着目した敗血症の重症病態の解明と新規治療戦略

菌血症・敗血症は致死率の高い疾患で、微生物に応答する宿主免疫に着目した病態解明・治療開発が重要である。本研究では、ヒトの菌血症およびその重症病態である敗血症における新規IL-1サイトカインファミリーメンバーの一つであるIL-36サイトカイン(3つのアゴニスト、1つのアンタゴニスト)に着目し病態解明と治療薬としての可能性を模索することが目的である。本年度は、微生物(グラム陽性菌、グラム陰性菌)に応答するヒトの貪食細胞(PBMCs、好中球)および血管内皮細胞におけるIL-36サイトカインの種類・誘導・分泌機構について明らかにした。特に、グラム陰性菌、およびそのコンポーネントであるLPSに応答する好中球からIL-36アンタゴニストが、細胞外小胞体に胞埋される形で分泌されることを発見した。さらに、好中球より誘導さえるIL-36アゴニストがIL-36アゴニストにより誘導される炎症を抑制系に働くことを明らかにした。また、In vitroの実験でヒトの貪食細胞から分泌される細胞外小胞体の表面マーカーの同定、内胞に含まれるIL-36サイトカインの解析方法を確立し、次にヒトの血液サンプルを用いた細胞外小胞体の解析の基礎的な準備が行うことが出来た。また、ヒトの菌血症・敗血症例の血液サンプル(現時点で15例、目標30-40例)、健常人の血液サンプル(10例)を採取し、IL-36サイトカインのプロファイルおよび分泌形態を同定している。本研究では上記目標を達成するため3つのカテゴリー(1ヒトの末梢血を用いたIn vitro研究、2ヒトの血液サンプル解析、3動物実験を用いたIn vivo研究)を予定しているが、1、2に関して計画通り進行している。本研究では上記目標を達成するため3つのカテゴリー(1ヒトの末梢血を用いたIn vitro研究、2ヒトの血液サンプル解析、3動物実験を用いたIn vivo研究)を予定しているが、1、2に関して計画通り進行しており、本年から次年度にかけて3動物を用いたIL-36サイトカインの機能解析についても予定を組んでおり、現在動物実験の申請を行っている。研究費を効率的に使用した結果、次年度使用が発生した。次年度は、引き続き敗血症患者の臨床サンプルの回収および解析と、敗血症動物実験モデルを用いたIL-36サイトカインの機能解析を行う予定である。
職業ストレスと慢性炎症の動脈硬化への影響

1.γ-GTPはCRP、脈波速度(PWV)の上昇に交絡要因で調整後も有意に関連した。また、メタボリック症候群の構成要素が増えるほどCRP、PWVとも有意に上昇した。2.公務員集団において労働負荷の変動、グループ間葛藤、役割葛藤、自尊心が抑うつへ有意に関連した。3.努カ-報酬不均衡(ERI)モデルと要求度-コントロール(DCM)モデルによるCRPへの影響を検討した。ERIでは有意な関連を認めなかったが、DCMでは高自由裁量度の方がCRP低値であった。4.IL-6-634C/G多型は、非喫煙者におけるG carrierにのみ有意にCRPを上昇させ、喫煙と遺伝子型による交互作用をみとめた。また、ピロリ(HP)感染についてもTNF-α-857C/T多型において、TT多型がHP感染を有意に上昇させた。5.CRPについて、女性では職業階と学歴に関連しなかった。男性では、年齢調整後では学歴・職業階級が上昇するほどCRPが低下する方向に有意に関連したが、他の危険因子で調整後に有意差は消失した。PWVについては、女性では職業階と学歴に関連しなかった。男性では教育歴が上昇するほどPWVが低下する方向に有意に関連していた。6.古典的危険因子で調整後、ERIではPWVと有意な関連を認めなかったが、DCMでは女性の高ストレイン群がPWV高値であった。7.交替制勤務において仮眠時間不足が有意に抑うつ、職務不満足と関連していた。さらに、NIOSH調査票を加えた解析では、抑うつには労働負荷の変動、グループ間葛藤、役割曖昧さ、役割葛藤、自尊心が、職務不満足には量的労働負荷、グループ内葛藤、役割葛藤、社会的支援(上司)、自尊心が有意に関連していたが、仮眠時間の有意差は消失した。8.男性ではDCMで自由裁量度とCRPに有意な関連を認め、自由裁量度が高いほどCRPが低い傾向にあった。その一方で要求度が高いと同様の傾向にあった。このためdemand/control比で見たjob strainでは有意差を認めなかった。また女性では自由裁量度が高いほどCRPが低い傾向ではあったが有意ではなかった。1.公務員集団においてγ-GTPのC-reactive protein(CRP)とpulse wave velocityで評価したarterial stiffnessへの影響を検討した。γ-GTPは両者の上昇に交絡要因で調整後も有意に関連し、職域の動脈硬化リスクの指標として有用であると考えられた。また、メタボリックの構成要素が増えるほどCRP、arterial stiffnessとも有意に上昇した。3.公務員集団において努カー報酬不均衡(ERI)モデルと要求度-コントロール(DCM)モデルによるCRPへの影響を検討した。4.健診受診者において、喫煙とサイトカイン遺伝子多型の交互作用によるCRPへの影響を検討した。交絡要因で調整後も喫煙はそれ自体が有意にCRPを上昇させた。さらに、Interleukin-6-634C/G多型は、非喫煙者におけるG carierにのみ有意にCRPを上昇させる喫煙と遺伝子型による交互作用をみとめた。

また、動脈硬化に炎症を介してリスクとなるヘリコバクターピロリ(HP)感染についても、Tnmor necrosis factor-α-857C/T多型において、TT多型がHP感染を有意に上昇させた。1.公務員集団において職業階と学歴のC-reactive proteinとPulse wave velocity(PWV)への影響を検討した。CRPについて、女性では職業階と学歴に関連しなかった。男性では、年齢調整後では学歴・職業階級が上昇するほどCRPが低下する方向に有意に関連したが、他の危険因子で調整後に有意差は消失した。PWVについては、女性では職業階と学歴に関連しなかった。男性では教育歴が上昇するほどPWVが低下する方向に有意に関連していた。(古典的危険因子、CRP、職業ストレス調整後:p for trend<0.0001).職業階級についてはlow-1evel nonmanual workのみmanual workにくらべ有意にPWVが高かったが、傾向性検定の有意差は消失した。2.公務員集団において努カ-報酬不均衡(ERI)モデルと要求度-コントロール(DCM)モデルによるPulse wave velocity(PWV)への影響を検討した。古典的危険因子で調整後、ERIでは有意な関連を認めなかったが、DCMでは女性の高ストレイン群がPWV高値であった。3.交替制勤務のある公務員集団においてNational Institute for Occupational Safety and Health(NIOSH)ストレス調査票によるストレス要因と仮眠時間の抑うつと職務不満足の関連を検討した。労働負荷の中で仮眠時間不足が有意に抑うつ、職務不満足と関連していた。さらに、NIOSH調査票の各要素を加えた解析では、「抑うつ」には労働負荷の変動、グループ間葛藤、役割曖昧さ、役割葛藤、自尊心が、「職務不満足」には量的労働負荷、グループ内葛藤、役割葛藤、社会的支援(上司)、自尊心が有意に関連していたが、仮眠時間の有意差は消失した。4.職業性ストレスとCRPについて検討したところ、男性ではDCMで自由裁量度とCRPに有意な関連を認め、自由裁量度が高いほどCRPが低い傾向にあった。その一方で要求度が高いと同様の傾向にあった。このためdemand/control比で見たjob strainでは有意差を認めなかった。また女性では自由裁量度が高いほどCRPが低い傾向ではあったが有意ではなかった。
神経線維腫症1型遺伝子異常の蛋白発現ベクターを応用した診断法の確立

巨大な遺伝子あるいは多くのエクソンを有する遺伝子で、遺伝子の中に存在する点突然変異を明らかにすることは極めて困難なことである。そのため、遺伝子異常解析上の難点を克服するため様々な方法が考えられてきている。研究者は遺伝子の異常をDNAを直接解析することにより明らかにするのではなく、遺伝情報の産物である蛋白を解析することにより効率的な遺伝子異常解析システムが確立されると着想した。そして、リンパ球中のmRNAを解析材料として、これを逆転写酵素によりcDNAにかえ、このcDNAをテンプレートしてIn vitroでの転写・翻訳系を用いて蛋白を産生させ、産生された蛋白のサイズの異常を明らかにする解析系を構築してきた。現在、本システムの有用性を検討するため、がんの発生と大きく関与しているDNA修復遺伝子で、その異常検出能について解析している。そして、遺伝子異常検出能を検討する準備段階としてDNA修復遺伝子異常の存在を発見する方法の確立につとめた。そのため、DNA修復遺伝子異常の存在を示唆するマイクロサテライトの不安定性の容易な検出法の確立をはかった。ここでは、自動DNA塩基配列解析方法を応用した簡易なマイクロサテライト不安定性の検出法を確立した。これにはマイクロサテライトを蛍光ラベルしたプライマーを用いてPCR増幅し、これを自動DNA塩基配列解析装置により分離同定した。この方法では2塩基の差も明らかに分離でき、高性能でしかも容易な方法が確立できた。そして、この方法を用いて日本人のがん家系でマイクロサテライト不安定性を示す例を発見することが出来た。この症例では、DNA修復遺伝子の異常が強く疑われ、DNA修復遺伝子の異常を今回確立したIn vitro翻訳系で解析している。
分子プローブのデザイン・合成による細胞情報伝達に関わる蛋白質活性の可視化と不活化

臨床応用可能な段階まできている遺伝子治療において,脳内の神経細胞に直接導入した治療用遺伝子,あるいは移植した細胞に組み込まれたレポーター遺伝子の発現状態を非侵襲的に可視化することは,これらの先端医学の臨床応用には必須と考えられる.現在まで,外来遺伝子や細胞が実際に機能していることを評価する手法は存在しない.本研究において具体的には,MRI造影剤に特定な生体内分子を捕らえてコントラストが変化する機能を付加する.既に,Gd^<3+>錯体の緩和時間を標的分子との反応によって変化させるというアイデアをもとに造影剤のデザイン・合成を試みた.具体的には,レポーター遺伝子の産物である酵素活性によって分子の動きが変化し,遺伝子発現を捉えてコントラスト変化へと変換できるMRI用プローブの開発を行う.本研究では,Gd^<3+>錯体の動きを制御することでレポーター遺伝子発現を特異的に検出できる機能性MRI造影剤の開発を行った.デザインしたプローブは,レポーター遺伝子産物の酵素活性(β-galactosidase)によって血液中のアルブミンに結合する様に変換される.この結果,分子の運動が抑制され,Gd^<3+>錯体の緩和時間は大きく短縮しコントラストが強まる.具体的には,Gd^<3+>錯体のキレーター部位に酵素活性で切られる部位(糖)を結合させた.酵素反応前は糖があるためアルブミンに結合できないが,酵素反応後はアルブミンに結合し分子の動きが遅くなる.試験管レベルの研究で酵素活性によってコントラストが増大することが確認された.臨床応用可能な段階まできている遺伝子治療において,脳内の神経細胞に直接導入した治療用遺伝子,あるいは移植した細胞に組み込まれたレポーター遺伝子の発現状態を非侵襲的に可視化することは,これらの先端医学の臨床応用には必須と考えられる.現在まで,外来遺伝子や細胞が実際に機能していることを評価する手法は存在しない.本研究において具体的には,MRI造影剤に特定な生体内分子を捕らえてコントラストが変化する機能を付加する.既に,Gd^<3+>錯体の緩和時間を標的分子との反応によって変化させるというアイデアをもとに造影剤のデザイン・合成を試みた.具体的には,レポーター遺伝子の産物である酵素活性によって分子の動きが変化し,遺伝子発現を捉えてコントラスト変化へと変換できるMRI用プローブの開発を行う.本研究では,Gd^<3+>錯体の動きを制御することでレポーター遺伝子発現を特異的に検出できる機能性MRI造影剤の開発を行った.デザインしたプローブは,レポーター遺伝子産物の酵素活性(β-galactosidase)によって血液中のアルブミンに結合する様に変換される.この結果,分子の運動が抑制され,Gd^<3+>錯体の緩和時間は大きく短縮しコントラストが強まる.具体的には,Gd^<3+>錯体のキレーター部位に酵素活性で切られる部位(糖)を結合させた.酵素反応前は糖があるためアルブミンに結合できないが,酵素反応後はアルブミンに結合し分子の動きが遅くなる.試験管レベルの研究で酵素活性によってコントラストが増大することが確認された.
幾何学的対称性の統計的分布

幾何学的な対称性を群論をもちいて記述する方法はよく知られている.3次元空間における周期的な構造について対称性を記述する230個の群があり,それらは空間群と呼ばれている.結晶における原子の配列を解析する際に空間群はもちいられる.結晶の対称性は230の空間群のいずれかによりあらわされる.対称性の統計的分布について,球の充填あるいは楕円球の充填等にもとづいたモデルが考えられる.本研究ではこのような幾何学的構造を直接考えずに群とその表現にもとづいたモデルについて議論した.個々の結晶の対称性が何になるかという問題は物理的,化学的な議論にもとづいて行われるべきものであるが,多数の結晶について対称性についての分布をしらべるには統計的モデルを考えうる.群を値としてとる確率分布という見方が可能である.群を値としてとる確率分布あるいは確率過程という見方でとらえることのできる現象は多くあると思われる.群を値としてはる確率過程も興味ある今後の課題と思われるがこれについては別の機会に行いたい.幾何学的対称性と平行移動の操作を考慮に入れずに記述する点群といわれている32個の群がある.それらは定点0を通る軸による回転及び定点0についての反転からなる有限群である.点群は結晶の形態を記述する際にもちいられる.点群における対称操作に平行移動の操作を組み合わせたものが空間群であり,各空間群は32個の点群のいずれかにもとづいて構成されている.本研究においては各空間群に対応する点群についての統計的分布を考えた.多く存在している群は,群として生成されやすいということと考え,生成されやすさということについてのモデル化をこころみた.計算機をもちいてこのモデルにより得られる結果とデータを比較した.さらにモデルについての確率論的性質をしらべた.幾何学的な対称性を群論をもちいて記述する方法はよく知られている.3次元空間における周期的な構造について対称性を記述する230個の群があり,それらは空間群と呼ばれている.結晶における原子の配列を解析する際に空間群はもちいられる.結晶の対称性は230の空間群のいずれかによりあらわされる.対称性の統計的分布について,球の充填あるいは楕円球の充填等にもとづいたモデルが考えられる.本研究ではこのような幾何学的構造を直接考えずに群とその表現にもとづいたモデルについて議論した.個々の結晶の対称性が何になるかという問題は物理的,化学的な議論にもとづいて行われるべきものであるが,多数の結晶について対称性についての分布をしらべるには統計的モデルを考えうる.群を値としてとる確率分布という見方が可能である.群を値としてとる確率分布あるいは確率過程という見方でとらえることのできる現象は多くあると思われる.群を値としてはる確率過程も興味ある今後の課題と思われるがこれについては別の機会に行いたい.幾何学的対称性と平行移動の操作を考慮に入れずに記述する点群といわれている32個の群がある.それらは定点0を通る軸による回転及び定点0についての反転からなる有限群である.点群は結晶の形態を記述する際にもちいられる.点群における対称操作に平行移動の操作を組み合わせたものが空間群であり,各空間群は32個の点群のいずれかにもとづいて構成されている.本研究においては各空間群に対応する点群についての統計的分布を考えた.多く存在している群は,群として生成されやすいということと考え,生成されやすさということについてのモデル化をこころみた.計算機をもちいてこのモデルにより得られる結果とデータを比較した.さらにモデルについての確率論的性質をしらべた.幾何学的対称性を平行移動の操作を考慮に入れずに記述する点群といわれている32個の群がある。それらは定点0を通る軸による回転及び定点0についての反転からなる有限群である。点群は結晶の形態を記述する際にもちいられる。点群における対称操作に平行移動の操作を組み合わせたものが空間群であり、各空間群は32個の点群のいずれかにもとずいて構成されている。本研究においては先ず点群についての統計的分布を議論した。結晶の対称性についてのデータを物理的,化学的な性質を考慮し、同一のモデルで議論しうるように分類する必要がある。Nowacki等は構造の知られている結晶について分類し、それぞれに属する結晶の個数を示した。本研究においては彼等の分類における酸化物と水酸化物の結晶からなる分類【III】について各点群についての頻度分布(表1)を議論する。多く存在している群は群として生成されやすいと考え、生成されやすさということについてのモデル化をこころみた。計算機シミュレーションを行いデータと比較した。計算機シミュレーションによらずに遷移確率行列をもちいて数値計算を行った。また行列の固有値を固有ベクトルをもちいる方法による数値計算も行った。このことにより様々なモデルを短い計算時間で議論することができるようになった。今後の課題である230個の空間群について議論する準備がととのったのでさらに研究をすすめて行きたい。
プロテオーム解析を用いた中皮腫発生予防のためのペプチドワクチンの開発

中皮腫発生予防のためのペプチドワクチンを関発するために、C3H/HeNマウス由来肝癌細胞MIH-2を用いた前実験を行い、LC/MS/MSを用いた解析により候補抗原ペプチドとしてcytochrome P450(CYP)2J、isoform、Nucleolin、tRNA-ribosyltransferaseの3種類の抗原がpick upされ、最終的にCYP2Jを抗原ペプチドに選定した。CYP2jの276-290アミノ酸よりなるペプチドをアジュバントとともにマウスに投与すると、マウス脾細胞は高いインターフェロン-ガンマの産生を示し、in vitro再刺激によりさらにインターフェロンーガンマの産生増強を認めることから、T細胞に抗原特異的反応性を付与するペプチドワクチンとして機能すること示された。しかし、ペプチド投与回数が6回を超えると脾細胞のインターフェロンーガンマの産生は著しく低下することが問題となった。この抑制の成立したマウスの脾細胞にはCD4+Foxp3+制御性T細胞とCD11b+Gr1+の未熟骨髄細胞の有意な増加が認められ、この2種類の細胞の誘導・活性化が抑制機構誘導に深く関与することが示された。また、IL-10,TGF-βなどの免疫抑制性サイトカインの関与は少なく、抑制性細胞のエフェクター細胞への直接的な接触が重要であると考えられた。悪性腫瘍発生の抑制を目的としたペプチドワクチンには至適投与量、回数が存在し、その決定が効果的なワクチンの活用に重要であることが判明した。腫瘍細胞を取り込ませた樹状細胞のMHC class II分子上に提示される抗原性ペプチドのスクリーニングとして、マウス肝癌細胞(MIH-2)と骨髄由来樹状細胞の融合細胞をPEG処理により作製し、抗I-Ak抗体のaffinity columnを用いてMHC class II/antigenic peptide複合体を分離した。酸処理によりペプチドを遊離させ、LC/MSを用いて解析を行った。コントロールとしてMIH-2細胞を取り込ませていないPEG処理樹状細胞を用意し、上記と同様の手法でMHC class II/antigenic peptide複合体を分離、酸処理によりペプチドを遊離させた。MHC class II分子に結合しうる13アミノ酸前後の領域のペプチドプロフィールを検索した。両者のペプチドプロフィールを比較すると、MIH-2細胞を取り込ませた樹状細胞のMHC class II分子上にのみ見られるペプチドピークが複数存在した。そのうちのひとつのピークのタンデム解析を行うと、EMTKというオリゴペプチドが同定され、データベースから由来蛋白を検索すると、肝癌細胞に発現するチトクロームP450-2j6の284から287アミノ酸から由来したものと判断された。この構造のN末端側にはI-Ak結合モチーフ構造が見られることから、この領域が抗原エピトープであると考えられる。EMTKとI-Ak結合モチーフ領域を含む13アミノ酸よりなるペプチドを合成し、C3H/HeNマウスにペプチドワクチンとして投与した。すると、ペプチド免疫マウスの脾細胞は高いインターフェロン-ガンマ産生を示し、本抗原がMIH-2肝癌細胞の腫瘍抗原となっていることが示唆された。コントロールのOvaalbuminペプチドにはこの作用はなかった。中皮腫発生予防のためのペプチドワクチンを関発する前段階として、C3H/HeNマウス由来肝癌細胞MIH-2を同系の樹状細胞(DC)に取り込ませ、I-Ak affinity columnを用いてDCのMHC classII分子上に提示される抗原ペプチドを分離し、LC/MS/MSを用いて解析を行った。データベース解析により、候補抗原ペプチドとしてcytochrome P450(CYP)2Jisoform、Nucleolin、tRNA-ribosyltransferaseの3種類の抗原がpick upされた。NucleolinはI-Ak結合モチーフを有しないことから候補より除外し、I-Ak結合モチーフを有してpossibility scoreの高いCYP2Jを第一候補抗原ペプチドに選定した。CYP2jの276-290アミノ酸よりなる部位を合成し、完全フロイントアジュバントと共にマウスに2回皮下接種した。そのマウスの脾細胞を採取し、72時間培養すると、上清中にはコントロールに比較して有意に高いインターフェロン-ガンマの放出が認められた。また、CYP2Jペプチド接種マウス脾細胞をin vitroにおいてCYP2J peptideで再刺激すると、さらに高いインターフェロン-ガンマの産生が認められたことから、CYP2Jの276-290アミノ酸部位がI-Akに依存した抗原ペプチド部位であることが強く示唆された。しかし、マウスに対するペプチド投与回数が6回を超えると過剰抗原刺激となり、マウス脾細胞のインターフェロン-ガンマの産生は低下することも判明し、留意すべき点と考えられた。

しかし、ペプチド投与回数が6回を超えると脾細胞のインターフェロンーガンマの産生は著しく低下することが問題となった。この抑制の成立したマウスの脾細胞にはCD4+Foxp3+制御性T細胞とCD11b+Gr1+の未熟骨髄細胞の有意な増加が認められ、この2種類の細胞の誘導・活性化が抑制機構誘導に深く関与することが示された。また、IL-10,TGF-βなどの免疫抑制性サイトカインの関与は少なく、抑制性細胞のエフェクター細胞への直接的な接触が重要であると考えられた。悪性腫瘍発生の抑制を目的としたペプチドワクチンには至適投与量、回数が存在し、その決定が効果的なワクチンの活用に重要であることが判明した。
CD4陽性通常型樹状細胞による自己免疫疾患の制御機構の解明

DCIR2欠損マウスではWTマウスと比較して、CD4+cDCsのTLR介在性サイトカイン産生能とT細胞活性化能が増強していた。また、DCIR2欠損マウスではTLR介在性炎症反応が亢進していた。さらに、自己免疫病態モデルにおいてDCIR2欠損マウスではWTマウスと比較して免疫病態の増悪化が認められた。以上の結果から、DCIR2はCD4+cDCsの活性化を抑制し、自己免疫病態を制御することが明らかとなった。平成26年度はCD4陽性通常型樹状細胞(CD4+cDCs)に特徴的に発現する分子であるDCIR2の機能解析を行った。具体的にはWTマウス、DCIR2欠損マウスの免疫組織(脾臓、リンパ節)から分離したCD4+cDCsについて以下の機能について比較検討した。平成27年度ではDCIR2欠損マウスの炎症反応および抗原特異的T細胞免疫応答について検討した。具体的には野生型(WT)マウス、DCIR2欠損マウスにTLRリガンド(LPS、CpG、poly I:C)を投与し、投与後経時的に血清中サイトカイン産生をELISA法にて測定するとともに炎症性致死率を計測した。さらに、WTマウス、DCIR2欠損マウスに抗原を免疫し、抗原特異的T細胞免疫応答(CD4+T細胞の増殖能、IFN-g産生TH1細胞の生成、MHCクラスI-OVAペプチドテトラマー結合、IFN-g産生CTLの生成)の比較検討を行った。その結果、WTマウスと比較して、DCIR2欠損マウスではTLRリガンドの投与後の血清中サイトカイン産生(Il-12p40、TNF-a、IFN-b)が著しく増強していた。さらに、DCIR2欠損マウスでは炎症性致死率もWTマウスと比較し増悪していた。一方、抗原免疫後のT細胞免疫応答についてWTマウスと比較して、DCIR2欠損マウスではCD4+T細胞の増殖能やIFN-g産生TH1細胞の生成とともにMHCクラスI-OVAペプチドテトラマー結合およびIFN-g産生CTLの生成が顕著に亢進していた。研究課題申請書の年度計画に従って、研究の進捗が認められた。平成28年度はDCIR2欠損マウスにおける自己免疫病態の解析を行った。具体的には野生型(WT)マウス、DCIR2欠損マウスに自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を発症させ、病態評価および自己抗原特異的T細胞活性化能について比較検討を行った。病態評価では、神経性自己抗原(ミエリンオリゴ糖タンパク質ペプチド; MOGp)の免疫後より経時的にEAE発症率および臨床スコアを測定した。その結果、WTマウスと比較して、DCIR2欠損マウスではEAE病態の増悪化が認められた。また、自己抗原特異的T細胞活性化能の評価では、免疫14日後に各マウスからCD4陽性T細胞を精製し、MOGpを抗原としたWTマウス由来脾臓樹状細胞との共培養を行った。培養後、CD4陽性T細胞活性化能の指標としてMOGp特異的T細胞増殖反応([3H]-TdR取り込み能)を測定した。さらに、その培養上精中のIFN-gとIL-17A産生量をEILSA法により測定した。WTマウスのCD4陽性T細胞と比較して、DCIR2欠損マウスのCD4陽性T細胞ではMOGp特異的T細胞増殖反応およびIFN-g、IL-17A産生量の亢進が認められた。以上の結果から、CD4陽性通常型樹状細胞はDCIR2の制御下において自己抗原特異的T細胞応答を抑制し、自己免疫病態を制御することが明らかとなった。研究課題申請書の年度計画に従って、研究の進捗が認められる。平成28年度では、以下の解析を行う。4.DCIR2欠損マウスの自己免疫病態の解析免疫学平成27年度では以下の解析を行う。1.炎症反応でのDCIR2欠損マウスの機能解析2.DCIR2欠損マウスの抗原特異的T細胞免疫応答の解析
学童期の障害児の言語能力査定と支援プログラムの作成

本研究課題では,われわれがこれまで開発してきたインターネット上で動作する適応型言語能力検査(ATLAN)について,音韻検査と漢字の書取り検査を作成した。音韻検査では押韻,置き換えなど8種類を年少小1計326名に実施,書取りについては,小2中3計1306名に調査を実施し,困難度・識別力の推定を行った。また,聴覚障がい,視覚障がいの児童・生徒に実施し,障がいごとの言語発達の特徴を明らかにした本研究課題では,われわれがこれまで開発してきたインターネット上で動作する適応型言語能力検査(ATLAN)について,音韻検査と漢字の書取り検査を作成した。また,聴覚障がい,視覚障がいの児童・生徒に実施し,障がいごとの言語発達の特徴を明らかにした本研究では,次の3つの段階の研究を計画した。第1段階:言語能力を査定するための検査類の整備,第2段階:視覚障害児・聴覚障害児・読み書き障害児の言語能力の査定,第3段階:第2段階の結果に基づく支援プログラムの策定。第1段階について本年度は,われわれがこれまで開発してきた適応型言語能力検査(ATLAN)の下位検査として書取り検査を作成した。問題は小学校2年生中学3年生を対象として計247問を作成し,1306名に実施した。この結果をもとに各問題についてパラメータ推定を行い,Web版,およびスタンドアローン版のATLAN書取り検査を作成した。さらに,同検査の動作と信頼性を確認するため,小学校3・4年生計62名を対象としてATLAN語彙検査・漢字検査・書取り検査を実施した。その結果,書取り検査に関しても対象児の解答に応じて異なる問題が提示される適応型検査としての特徴を有していること,他の検査課題との間で一定の相関が見られることが示され,検査としての信頼性が確認された。また,本研究の第2段階として,本年度は視覚障害児・聴覚障害児の言語能力査定のための準備作業を行った。視覚障害児の場合は,絵などの視覚的な材料を使用することができないので,これを除いた視覚障害児版語彙検査(幼稚園中学3年生対象,計211問)を作成し,試行的に実施した。聴覚障害児に関しては,語彙・文法・漢字各能力の基本的な特徴を明らかにするためにATLANの問題プールから各学年を対象とした版を作成し,次年度実施の準備を行った。本研究では次の3つの段階の研究を計画した。第1段階:言語能力を査定するための検査類の整備,第2段階:視覚障がい児・聴覚障がい児・読み書き障がい児の言語能力の査定,第3段階:第2段階の結果に基づく支援プログラムの策定。第1段階について本年度は,(1)昨年度作成したATLAN書取り検査について,小学校36年生計129名を対象に,ATLAN語彙検査,漢字検査,およびRey複雑図形を実施し,妥当性の検討をおこなった。また(2)ATLAN音韻意識検査を作成した。課題としてタッピング・押韻・抽出・逆唱・置き換え・拗音のタッピング・促音のタッピング・長音のタッピングの8領域につき,合計65課題を作成し,幼稚園年少児小学校1年生計325名に実施した。その結果に基づき,各課題のパラメータ推定を行った。解答状況から音韻検査は1次元性が確保されること,タッピング長音のタッピングの順に難易度は変わることが示された。第2段階に関しては次のことを行った。(1)視覚障がい児に実施可能なように,語彙検査からイラストを使用していない問題を抽出し,試行的に視覚障がい児用の語彙検査を作成した。これを視覚障がいの小学生3名に実施し,実施方法の適切性について検討を行った。(2)聴覚支援学校の小学校1年生高校3年生まで合計209名に対し集団で語彙検査,漢字検査,文法検査,語用検査を実施した。その際にはATLANの特長を活かし,語彙・漢字検査に関しては問題プールの中から困難度の異なる問題を選択し,小学1・2年生版,3・4年生版,5・6年生版,中・高生版の問題を作成して実施した。その結果,いずれの検査においても定型発達の子ども達と比べると遅れが見られること,漢字に関しては比較的高い得点であるが,文法に特に大きな落ち込みが見られ,文法獲得への音声入力の重要性が示唆された。われわれはこれまで,インターネット上で動作する適応型言語能力検査(Adaptive Tests for Language Abilities: ATLAN)を開発してきた。同検査は,語彙,漢字,文法・談話,語用の4つの下位検査から成り立っている(Google等で「atlan」で検索可能)。本研究課題では,これに加え,(1)音韻検査と漢字の書取り検査を作成すること,および(2)ATLANを聴覚障がい,視覚障がいの児童・生徒に実施し,障がいごとの言語発達の特徴を明らかにすることが目的であった。周知の通り,音韻意識は読み書きの習得の前提となることが広く知られており,また,読み書きの習得に困難を抱える子ども達の中には書くこと,とりわけ漢字の書字に困難を持つ子ども達が存在することが示唆されている。

これらの点を踏まえ,音韻検査では押韻,置き換えなど8種類計66課題について幼稚園年少児小学1年生326名に実施して困難度・識別力の推定を行い,また,漢字の書取りについては,小学2年生中学3年生1306名に調査を実施し,245課題について困難度・識別力の推定を行ってきた。この結果を基に,試行的にATLANに音韻検査,書取り検査の実装を行った。また(2)に関しては,視覚障がい児用に問題の読み上げも行われるバージョンを作成,実施した。聴覚障がい児に対しては,語彙,漢字,文法・談話,語用の4領域について,聴覚支援学校の小1高3計189名に実施し,漢字検査の結果は定型発達児とほぼ同じであるが,語彙は1年から数年の遅れが見られること,文法・談話の成績はさらに深刻であり,高校生でも小学校低学年レベルであること,また,語用に関しては,知識的な側面の強い「慣用表現の理解」に比べ,場面に応じた柔軟なコミュニケーションを査定する「文脈情報の利用」の成績が振るわないことなどが明らかになった。ATLLAN検査の整備に関しては,書取り検査・語彙検査とも当初計画通りにWebへの実装に向けデータの収集,分析を行っている。また,聴覚障がい児および視覚障がい児の言語能力についても協力者が得られ,順調にデータを収集することができ,現在分析中である。24年度が最終年度であるため、記入しない。(1)ATLAN検査については,書取り・語彙検査についてWebに実装した上で,妥当性などの検討を行い,検査としての特徴を明らかにする。(2)ATLANのWebページのレイアウトを変更し,より使いやすいものとする。(3)視覚障がい児用検査に関しては,絵による説明に依存せず,問題を自動的に読み上げるバージョンを作成し,その実用性を検討する。(4)聴覚障がい児に関しては昨年度収集したデータの分析を続け,言語能力の特徴を明らかにし,支援プログラムの提案まで行いたい。
自己双対ヤン-ミルズ方程式のt-函数と微分環の理論

自己双対ヤン-ミルズ方程式を佐藤のグラスマン多様体の枠組で捉えることは、まず高崎により試みられ、次に佐藤等により、「高次元KP」理論が作られたが、プリュッカー座標乃至タウ函数のレベルでは、1次元的なKP理論の時には無かった種類の発散の困難が生じた。一方、自己双対ヤン-ミルズ方程式のある種のリダクションは1次元的なKP理論の枠組で捉えられるが、とりわけAblowitz等によるリダクションでは、タウ函数の満たすべき微分方程式としてあるモデュラー形式の方程式が得られ、これは佐藤・大山によって微分環の立場から研究されている方程式の一番簡単な例(Halphen系)と一致している。また最近、高崎は「高次元KP」理論をMoyal代数を用いて一種の無限成分(1次元的)KP理論としてとらえ、タウ函数を定義した。本研究では、先ず高崎のMoyal代数による定式化で自己双対ヤン-ミルズの場合に当てはまる様に変数を増やし更にゲージ群がSU(2)上の体積保存微分同型群の場合を考え、そのゲージポテンシャルがAblowitz等による自己双対ヤン-ミルズ方程式のリダクションから得られるHalphen系の解で表せる場合を調べた。これによって、元の「高次元KP理論」での「タウ函数」に関する何らかの知見が得られると期待したからである。しかし、Ablowitz等によるリダクションの場合と、「高次元KP」理論の場合や高崎の定式化を自己双対ヤン-ミルズに当てはめた場合とではゲージ固定の仕方が違う為、一応対応は辿れるものの、残念ながら今の所タウ函数同志のすっきりした関係は見出だせていない。「高次元KP」理論では、一般の初期値から出発すればそのプリュッカー座標の時間発展は発散するが、何らかの意味で準周期的な場合には、有限的に扱えると予想される。そこで、多変数のモデュラー形式を使って表される様な自己双対ヤン-ミルズ場を見出すこと、その様な高次元的な「準周期解」佐藤・大山の理論の言葉を用いて統一的に理解することが今後の課題である。
骨組織親和性をデザインしたアパタイト系骨充填材の創製

炭酸アパタイト骨補填材の骨置換性を向上させるため,化学組成や結晶性だけでなく,気孔構造の導入を含めて統合的に骨補填材のデザインを行った。10wt%のPMMA球状粒子を添加した石膏硬化体を作製し,PMMAの焼却と炭酸塩水溶液を用いた水熱処理によって,カルサイトから成る前駆体多孔体を作製した。この前駆体は炭酸アパタイトへ組成変換可能であり,ハンドリングに問題ない強度を有していた。ラットを用いたin vivo試験によって,多孔体の気孔内部への骨組織進入が認められたことから,本気孔形成法は炭酸アパタイト骨補填材の気孔構造設計に有効であると結論付けた。本研究は骨充填材の3つの材料学的因子(気孔構造,化学組成,結晶性)を統合的にデザインしたアパタイト系骨充填材の作製プロセスを三次元造形技術と水熱反応プロセスを組み合わせて構築することを目的としています。本年度は三次元プリンター(Zprinter350)を用いて作製した石膏構造体の化学組成を石膏(CaSO_4・2H_2O)から水酸アパタイト(Ca_<10>(PO_4)_6OH_2)に組成変換させるための処理条件の確立を行いました。まず,三次元プリンターを用いて適当な大きさのバルク状石膏構造体を作製しました。この石膏構造体にはバインダー(有機物)が含まれていますので,熱処理によって除去を試みましたが,大気環境下による通常の加熱処理で除去を試みると著しい強度低下が生じました。鋭意検討した結果,焼成プログラム制御および雰囲気制御により,目標値以上の機械的強さを有した石膏構造体を得ることに成功しました。次に,得られた石膏構造体を水酸アパタイトに組成変化させるための水熱処理条件を検討致しました。その結果,4mol/Lリン酸アンモニウム水溶液もしくはリン酸水素ニナトリウム水溶液の中で,120-200°Cで12時間処理することで,石膏前駆体をアパタイトに組成変換可能なことを明らかにしました。また,この処理溶液に炭酸アンモニウム水溶液を併用すれば,歯や骨の無機成分と同程度の炭酸イオンを含有した水酸アパタイトに変換可能なことも明らかに致しました。本研究は骨充填材の材料学的因子を統合的にデザインしたアパタイト系骨充填材の作製プロセスを三次元造形技術と水熱反応プロセスを組み合わせて構築することを目的としています。本年度は,最初に骨組織の進入に有効な気孔径(300-500ミクロン)および気孔率(50-60%)の多孔型石膏前駆体の作製を行いました。次に,この石膏前駆体に対し,前年度明らかにした水熱条件(4 mol/Lリン酸アンモニウム水溶液もしくはリン酸水素二ナトリウム水溶液の中で120-200°Cで12時間)で処理を行い,アパタイトへ組成変換しました。この際,炭酸アンモニウム水溶液を併用すれば,歯や骨の無機成分と同程度の炭酸イオンを含有したアパタイトが得られることも確認しました。組成変換する際の水熱条件が最終生成物であるアパタイトの力学的特性や気孔構造に与える影響について調べたところ,気孔率の変化はほとんど見られないものの,強度は低下する傾向が見られました。この強度の低下は再析出するアパタイトの結晶サイズや絡み合いの程度によるものと結論付けました。本年度は,最初に骨組織の進入に有効な気孔径(300-500ミクロン)および気孔(50-60%)の多孔型石膏前駆体の作製を行いました。当初予定していた気孔率や気孔径を持つ多孔型石膏前駆体を得るのに計画以上の時間を要したが,最終的に目標とする多孔型石膏前駆体が得られた。また,この多孔型石膏前駆体をアパタイトへ組成変換可能な水熱処理条件も明らかになった。

この組成変換によって,やや力学的強度が低下する傾向が見られたが,許容範囲でありおおむね計画通りに研究が進展している。25年度が最終年度であるため、記入しない。この試料の溶解度をin vitroで評価することと,動物実験によって生体組織適合性評価を行う予定である。
精神ストレスによるマイクロエンドフェノタイプに対するストレスタンパク質の効果

マウスに精神ストレス(社会的敗北ストレス、拘束ストレスなど)を与えると、脳でのHSP70やSODの量が増加することを見いだした。さらに、HSP70やSODを過剰発現している遺伝子改変マウスや、HSP誘導薬やPC-SODを投与した野生型のマウスでは、これら精神ストレスによるうつ病様症状(社会的交流をしない、快楽を求めないなどの行動異常)が改善されることを見いだした。また、精神ストレス依存に抑制された神経新生や神経ネットワーク形成(両者ともうつ病において重要な働きをしている)が、HSP70やSODの増加(遺伝子改変、及び薬剤による)により回復することを見出した。さらに我々は、HSP70やSODの増加は精神ストレスによるストレスホルモンの増加には影響を与えないが、ストレスホルモンを投与しうつ病様症状や神経新生や神経ネットワーク形成の抑制を起こすモデルでも、これらの反応を抑制することを見出した。これらの研究成果から私は、精神ストレス依存に脳で増えるストレスタンパク質は、うつ病の発症・重症化を抑制している、即ちそのようなストレスタンパク質を増やす薬はうつ病の治療薬になると考えた。そこで今後は、HSP70やSODがストレスホルモン依存のうつ病関連反応を抑制する分子メカニズムを解明すると共に、精神ストレスを与えたマウスの脳(うつ病モデルマウスの脳)、及びうつ病患者の死後脳での遺伝子発現解析結果を利用して、そこで産生が増えているストレスタンパク質(HSP70やSOD以外)を同定する。そして、同定されたものの中から、うつ病の発症・重症化を抑制する(うつ病治療薬のターゲットとなる)ストレスタンパク質を同定すると共に、その抑制の詳細な分子機構を明らかにする。26年度が最終年度であるため、記入しない。(1)精神ストレスを受けたマウス(うつ病モデルマウス)の脳組織、及びうつ病患者死後脳で産生が増えているストレスタンパク質の同定:DNAチップ、プロテインチップなどを用いて、精神ストレス(反復社会挫折ストレスストレス(凶暴なマウスとの同居)、拘束ストレス、インターフェロンα投与など)を受けたマウス(うつ病モデルマウス)において、脳組織で増えているストレスタンパク質を網羅的に同定した。同定されたストレスタンパク質の中から、うつ病の発症・重症化抑制に寄与している可能性の高いストレスタンパク質を選択した(過去の文献やホモロジー検索から予想されるタンパク質の機能などを参考にした)。(2)ストレスタンパク質過剰発現マウスの導入:我々が現段階で注目しているストレスタンパク質は、HSP(HSPにはたくさんの種類があり、本研究ではHSP90、HSP25、HSP47、HSP60に注目する)、小胞体ストレスタンパク質(小胞体がストレスを受けたときに発現が誘導されるタンパク質:GRP78、ORP150、CHOP)、HO-1(活性酸素に対して細胞を強くするストレスタンパク質)、GSTとCatalase(SOD同様、活性酸素を消去する酵素)である。そこでこれらのストレスタンパク質の過剰発現マウスが必要であり、その導入を完了した。(3)うつ病に対して抑制的に働いているストレスタンパク質の同定:(1)の研究で選択されたストレスタンパク質に関して、その発現上昇がうつ病の発症・重症化の抑制に寄与しているかを以下の方法で調べた。ストレスタンパク質の過剰発現マウスに精神ストレス(反復社会挫折ストレスストレス、拘束ストレス、インターフェロンα投与など)を与え、うつ病様症状(行動変化と分子動態変化)を野生型マウスと比べ、症状の改善が見られるかを調べた。行動変化は、強制水泳試験、社会行動学的解析、ショ糖嗜好性試験、明暗選択テストなどにより評価した。当初の計画通りに進み、既に新しいストレスタンパク質の同定に成功しているため予定どおり、本年度の研究計画を実施する。具体的には、選択した既承認薬に関して同定した疾患のモデルマウスでの治療効果を検討し、同時に神経変性疾患など、既にオートファジーの効果が示唆されている疾患のモデルマウスでも検討する。有用な薬理効果が見られた場合には、疾患治療薬として有望なオートファジー活性化作用を持つ既承認薬を決定する。
グローバル化に伴う経済活動の産業内・産業間・空間的調整

国際経済学は,貿易や投資の自由化,すなわち経済のグローバル化が経済全体の利益を拡大することを強調してきたが,近年,欧米諸国を中心に反グローバル化の動きも顕著になっている.このような動きを解明するためには,経済全体の利益だけでなく,グローバル化に伴う産業内・産業間・空間的な経済活動の調整にも目を向ける必要がある.本研究は,企業・産業・地域の異質性を明示的に考慮しつつ,グローバル化に伴う産業内・産業間・空間的調整を分析するものである.本研究では,経済活動の調整のなかでも特に社会的・学術的に関心の高い,企業の雇用調整と生産調整に焦点を当てる.国際経済学がもっぱらグローバル化による貿易・直接投資の利益の分析を進めてきたのに対して、反グローバル化の台頭する現状に注目して、グローバル化により経済は損失を被りうるかという問題を設定する点に特色がある。グローバル化に伴う経済活動の調整は、企業・産業・地域によってどのように異なるのか、企業・産業・地域が異質な下で、グローバル化は経済厚生にどのような影響をもたらすのかを解明することが課題である。現実に焦眉の問題となっている事態の解明を課題とし、研究動向の中でも重要な位置づけが与えられる研究である。2つの核心的な問いに対して、実証的には、グローバル化に伴う産業内、産業間、空間的な調整の分析に絞り込み、有意味なサブテーマを設定しており、これらの分析を通じて、全く新しい知見が得られた際には、学術、社会への波及効果は極めて大きいと予想される。国際経済学は,貿易や投資の自由化,すなわち経済のグローバル化が経済全体の利益を拡大することを強調してきたが,近年,欧米諸国を中心に反グローバル化の動きも顕著になっている.このような動きを解明するためには,経済全体の利益だけでなく,グローバル化に伴う産業内・産業間・空間的な経済活動の調整にも目を向ける必要がある.本研究は,企業・産業・地域の異質性を明示的に考慮しつつ,グローバル化に伴う産業内・産業間・空間的調整を分析するものである.本研究では,経済活動の調整のなかでも特に社会的・学術的に関心の高い,企業の雇用調整と生産調整に焦点を当てる.
統合失調症病態におけるVGFの役割に関する研究

VGF過剰発現マウスを用いて、形態学的な観察が容易な脳器官である小脳の神経発達を検討した。これまでの検討から、成体期および発達期のVGF過剰発現マウスにおいて小脳顆粒細胞の低形成が認められた。本検討では、VGF過剰発現マウスの小脳顆粒細胞の低形成が起きたメカニズムを検討した。生後3日目のVGF過剰発現マウスにおいて、顆粒細胞前駆細胞が存在する外顆粒層中の増殖細胞のマーカーであるphospho Histone H3 (pHH3)陽性細胞数が有意に減少した。成体期VGF過剰発現マウスの小脳の顆粒細胞以外の細胞の形態評価として、プルキンエ細胞およびバーグマングリアの形態をプルキンエ細胞のマーカー(CalbindinD28K)、バーグマングリアのマーカー(Brain lipid binding protein: BLBP)に対する抗体を用いた免疫染色によって評価した。プルキンエ細胞の細胞数、細胞密度および突起の長さやバーグマングリアの形態は、VGF過剰発現マウスと野生型マウスで変化は認められなかった。以上から、VGFは小脳の中でも特に小脳顆粒細胞の発達に重要な役割を有していることが示唆された。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。