hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ローター・アブレーションによる心房細動停止機序解明と個別化治療の確立

心房細動の駆動源である渦巻き型旋回興奮波(ローター)に対する高周波通電治療が報告されたが、細動停止に至るメカニズムやその効果に関して十分明らかにされていない。本研究では、ローターを標的にした焼灼治療による細動停止機序を、活動電位光学マッピングシステムを用いて解明した。心房細動を駆動するローターに点状焼灼を心内・外膜側から施行すると、7例中の2例において細動の停止を認めた。細動が停止しなかった例では、高頻度興奮部位が心房内を大きく移動したために停止しなかったことが判明した。ローター本体への焼灼よりも、ローターの移動経路遮断を主軸において焼灼治療を選択する必要があることが示唆された。根治困難な慢性心房細動治療のブレイクスルーになり得る渦巻き型旋回興奮波(ローター)・アブレーション治療が報告されたが、細動停止に至るメカニズムやその効果に関して十分明らかにされていない。本研究では、種々の病態下で生ずる心房細動の発生・維持に重要な役割を果たすローターを標的にしたアブレーション治療による細動停止機序を、活動電位光学マッピングシステムとコンピューターシミュレーションを組み合わせた手法を用いて解明する。当年度は急性圧負荷心房細動モデルを作成、光学マッピングの手法を用いて心房細動を維持する主要な興奮様式の同定を試みた。副交感刺激を模してアセチルコリンを持続灌流し、急性圧負荷を加えた心房細動においては、大きなさまよい運動(meandering)を呈するローターが細動の維持に重要な役割を果たしていることが確認された。ローターに対するポイントアブレーションを心内・外膜側から施行すると、7例中の2例において心房細動の停止を認めた。心房各部位の双極電極から得られたシグナルの主周波数解析の結果から、頻拍が停止しなかった例において、高頻度興奮部位が心房内を大きく移動したために細動が停止しなかったことが判明した。大きなさまよい運動を呈するローターによって維持される心房細動では、ローターに対するポイントアブレーションの効果は低い、ローター自体への通電よりも、ローターの移動経路遮断を主軸において治療法を選択する必要があることが示唆された。上記の結果を米国不整脈学会・日本不整脈心電学会・日本循環器学会・日本生体医工学会の年次集会で発表し、論文(J Am Coll. Cardiol. EP 2015)として公開した。本研究において、下記の2点を実験的に評価する必要性があるが、1.光学マッピングシステムを用いて心房全体の巨視的興奮伝播現象を細胞膜電位として捉え、波面解析や位相解析などの手法による定量的な時空間解析法を用いて、電気生理学的特性の異なる各種心房細動モデルにおける心房細動維持機構とローター・ダイナミクスとの関係性を包括的に解明する。2.病態ごとに異なるローター・ダイナミクスに応じた高周波通電を施行し、細動停止例と、非停止例における興奮伝播過程の相違と焼灼領域との関係性を検討する。当年度において、急性圧負荷心房細動モデルが大きなさまよい運動を呈するローターによって維持されること、現状のローターを標的にした高周波通電では効果が低いことを発見し、すでに研究成果を国内外での主要な学術集会で招待講演として発表(米国不整脈学会・日本不整脈心電学会・日本循環器学会・日本生体医工学会)、論文は欧米一流学会誌に採択されているため。当年度はローターのさまよい運動が梗塞境界領域に制限されることが予想される心房梗塞モデル(Meandering:小)を用いて、電極マッピングデーターのみからローターの存在可能領域を同定する手法(興奮前面の分散を用いる手法)の確立に成功した。コンピューターシミュレーションにて興奮前面の分散を評価し、通電領域を決定する同手法の確からしさを評価し、実際に通電・焼灼療法を実施する領域の決定を試みた。さらに、共同研究を実施中のフランスのグループとともに同手法を用いた臨床研究を実施し、高率に心房細動が停止すること、さらに従来法と比較し短時間かつ安全に同手法を実施できることを確認している。前記の結果をJ Am Coll. Cardiol. 2017にて報告したが、新たな切り口から導き出された局所電位の評価手法に対する国際的な反響は大きく、いくつかの招待講演(ロードアイランド病院、ブラウン大学:米国、国内5回)も実施している。心房細動中のローターを標的とせず、定量的な時空間解析法を用いて検出した心筋組織へのローター投錨(定在化)領域と移動経路の遮断によって細動の停止と再細動の発生を阻害することを目指し、爆発的に増加する心房細動患者に対する個別化治療の達成を成し遂げることを目的として今回の研究が始まっている。電極マッピングのみからローターの存在可能領域を想定する新たな手法を提唱した。同手法を用いた臨床研究において、心房細動を停止に導く有効な治療法であることが確認されており(J Am Coll. Cardiol. 2017)当初の計画以上に本研究は進展していると考えている。根治困難な慢性心房細動治療のブレイクスルーになり得る渦巻き型旋回興奮波(ローター)

・アブレーション治療が報告されたが、細動停止に至るメカニズムやその効果に関して十分明らかにされていない。本研究では、種々の病態下で生ずる心房細動の発生・維持に重要な役割を果たすローターを標的にしたアブレーション治療による細動停止機序を、活動電位光学マッピングシステムとコンピューターシミュレーションを組み合わせた手法を用いて解明する。最終年度は1心房虚血・梗塞誘発心房細動モデルを作成、光学マッピングの手法を用いて心房細動を維持する主要な興奮様式の同定を試みた。心房虚血/梗塞誘発心房細動の機序に酸化ストレスが大きく関与することを発見した。具体的には、酸化ストレスによるリアノジン受容体異常による撃発活動から心房細動が発生することの証明に成功し、前記の撃発活動を抑制することで、細動を駆動するローターへの移行が妨げられること、さらに、興奮様式が単純化することが判明した。また、心房虚血・梗塞誘発心房細動の発生はダントロレン(リアノジン受容体拮抗薬)の投与によって抑制されることを発見した。上記の結果を米国不整脈学会・日本不整脈心電学会・日本循環器学会会の年次集会で発表し、論文(Circ Arrhythm Electrophysiol.)として公開した。次に、2申請者が開発し特許申請済みの解析手法である位相分散解析(ローター検出法)がローターを容易に検出すること、ローターの再分極相に沿った弱い電気刺激の添加によってローターを容易に停止させることが出来ることを発見した。上記の結果を米国心臓病学会で発表し、論文(Am J Physiol Heart Circ Physiol.)として公開した。心房細動の駆動源である渦巻き型旋回興奮波(ローター)に対する高周波通電治療が報告されたが、細動停止に至るメカニズムやその効果に関して十分明らかにされていない。本研究では、ローターを標的にした焼灼治療による細動停止機序を、活動電位光学マッピングシステムを用いて解明した。心房細動を駆動するローターに点状焼灼を心内・外膜側から施行すると、7例中の2例において細動の停止を認めた。細動が停止しなかった例では、高頻度興奮部位が心房内を大きく移動したために停止しなかったことが判明した。ローター本体への焼灼よりも、ローターの移動経路遮断を主軸において焼灼治療を選択する必要があることが示唆された。次年度以降は、初年度の成果を踏まえて各種病態下で発生する心房細動に対するローター・アブレーションの効果判定と、有効な治療戦略となり得る新たな治療方針の確立を目指す。具体的には、1間欠的高頻度刺激による持続性心房細動モデルの作成と光学マッピング:右心房に留置した心房リードと植え込み方ペースペーカを使用し、50Hz:20秒の間欠的心房刺激を加えることで6ヶ月以上持続する持続性心房細動モデルを作成する。2心房梗塞誘発心房細動モデルの作成と光学マッピング:左側肋間の小開胸下にて左洞結節動脈を結紮し、局所的な心房梗塞を作成することによって、心房梗塞誘発心房細動モデルを作成する。3心房焼灼領域の決定:心臓電気現象のコンピューターシミュレーションモデル(病態ごとに異なる線維組織の増生も考慮)を用いて、高周波通電による心房細動停止と再細動の発生を抑制する焼灼領域の条件設定を模索する。
乳房再建術を受けた乳がん患者の長期サポートプログラムの開発

本研究の目的は、乳房再建術を受けた乳がん患者が抱える1療養上の問題の抽出2再建方法ごとに患者のサポートニーズの明確化3サポートニーズの継時的変化を明らかにすることである。研究開始の初年度に、海外の文献を中心に検討をし、概要や傾向を検討した。術式にかかわらず、乳房再建術を受けた患者の多くが再建された乳房に関して、大きな不満やサポートニーズを持たず経過していることがわかった。昨年度までの研究で、本研究計画の申請時、腹直筋皮弁法の手術を受けた者を対象者に含めていたが、研究協力施設での実施状況をから、当初に計画していた腹直筋皮弁法の手術を対象から削除した。しかし、今まで手術設備や専門医の確保の課題から症例数が非常に少なく、除外していた深下腹壁動脈穿通枝皮弁法が実施される状況に変化しており、研究協力施設での調査が可能になったため、深下腹壁動脈穿通枝皮弁法を受けた患者を対象に加えることとした。また、研究協力依頼施設の研究者との検討の過程で、乳房再建後の段階で問題を抱えた患者は、手術準備の段階で撤回したり、再建後のフォローの段階で来院しなくなるなど、フォローの継続に問題が生じることがわかった。特に人工乳房を用いた再建術において、がん治療と再建乳房への医療処置を受ける場が分離されている場合、何らかの問題が生じた時、がん治療は継続するが乳房再建への対応が再建完了と掲げる段階に至らない状態で治療終了となってしまう可能性が高いことがわかった。乳房再建術を受けた乳がん患者が手術後、どのようなサポートを必要とするか、その全体像を把握するため本研究の計画を立案した。乳房再建術を受けた患者の多くが再建された乳房に関して、大きな不満を持たず経過していることがわかった。また、研究協力施設への研究協力依頼の過程で、乳房再建しても問題が生じる可能性が高い患者は、手術準備の段階で撤回したり、再建後のフォローが十分できなくなる問題があることがわかった。本研究は、研究協力施設を複数と設定しており、他施設で調査を予定すると形成外科医の在籍や実績により実施される術式が異なるため、研究目的に合致した対象の選定の検討をしているため、研究進捗は停滞している。また、研究者が所属する施設の倫理システムの変更により審査に時間を要した。研究者が所属する施設の倫理システムの変更により審査に時間を要した。前年度は、研究者が所属する施設の倫理システムの変更により審査に時間を要した。また、それに準じて研究協力施設への倫理審査への申請に影響した。研究期間を延長し、研究目的に応じた対象数にインタビューできるよう検討する。また対象を再検討し、乳房再建術を受けた乳がん患者が必要とするサポートを明らかにする。本研究の目的は、乳房再建術を受けてから15年経過した患者が抱える療養上の問題の抽出と再建方法ごとに患者のサポートニーズを明確にすること、またサポートニーズの継続的変化を明らかにすることである。その結果、乳房再建術を受けて良かったと感じている患者について多く報告されている一方、少数ではあるが、術後に継続する痛みや感覚異常に不安を感じている者がいることが明らかとなった。また、国内における報告では、術後直ぐに開始されるリハビリ方法やセルフケアに関する報告、術式選択における意思決定について検討したものが多く見られた。比較的、術後のあまり時間が経過していない患者を対象とした報告が多く、術後数年経過した患者の様相については明らかでないことがわかった。次年度は、計画通り、乳房再建術を受けた患者が術直後だけではなく、自宅で生活するなかで、日常生活や治療の場面において、どのような体験をし、どのようなことに困難がみられたのか、どのように対応してきたのか、インタビューを通じて調査する。今年度の文献検討の結果より、特に、術後数年経過した患者から十分なデータが得られるよう調整し、分析を行っていく。2016年度で計画通り、文献検討によって乳房再建術を受けた患者が抱える問題について整理することができた。今年度は、乳房再建術の術式ごとで患者をリクルートし、インタビューを実施する予定である。平成29年度は、インタビュー調査とデータ分析の開始を目指し、研究協力施設を探し、承諾が得られた施設での再建手術の実施状況について確認した。本研究では、申請時、腹直筋皮弁法の手術を受けた者を対象者に含めていたが、研究協力施設での実施状況をから、当初に計画していた腹直筋皮弁法の手術を対象から削除した。また、同様に、当初は人工乳房や広背筋皮弁法による乳房再建術を受けた患者を術後5年まで経過された患者の調査を計画をしていたが、研究協力施設の手術の実施状況により術後5年以上経過した患者も対象に含めることとした。研究協力者との議論より、本研究では対象のセレクションバイアスの課題が残るため、対象者の選定について検討を行った。よって、対象を見直したため、調査項目とインタビューガイドの内容の見直しを行った。

現在、研究者が所属する研究施設の倫理審査委員会が倫理審査を停止しているため、再開された後、申請していく。倫理審査委員会の承認を得た後、研究協力施設での倫理審査を申請する予定である。また、新たに研究協力を得られる施設を探し、インタビューデータを幅広く得られるよう調整する予定である。平成29年度は、乳房再建術を受けた患者へのインタビュー調査を開始する予定であったが、倫理審査申請のための準備までに留まった。申請者が所属する研究機関での倫理審査予定であったが、倫理審査受けるまでの研究協力機関との調整に時間を要したことや、申請者が所属する研究機関での倫理審査が停止したことによりインタビューの開始が遅れている。本研究の目的は、乳房再建術を受けた乳がん患者が抱える1療養上の問題の抽出2再建方法ごとに患者のサポートニーズの明確化3サポートニーズの継時的変化を明らかにすることである。研究開始の初年度に、海外の文献を中心に検討をし、概要や傾向を検討した。術式にかかわらず、乳房再建術を受けた患者の多くが再建された乳房に関して、大きな不満やサポートニーズを持たず経過していることがわかった。昨年度までの研究で、本研究計画の申請時、腹直筋皮弁法の手術を受けた者を対象者に含めていたが、研究協力施設での実施状況をから、当初に計画していた腹直筋皮弁法の手術を対象から削除した。しかし、今まで手術設備や専門医の確保の課題から症例数が非常に少なく、除外していた深下腹壁動脈穿通枝皮弁法が実施される状況に変化しており、研究協力施設での調査が可能になったため、深下腹壁動脈穿通枝皮弁法を受けた患者を対象に加えることとした。また、研究協力依頼施設の研究者との検討の過程で、乳房再建後の段階で問題を抱えた患者は、手術準備の段階で撤回したり、再建後のフォローの段階で来院しなくなるなど、フォローの継続に問題が生じることがわかった。特に人工乳房を用いた再建術において、がん治療と再建乳房への医療処置を受ける場が分離されている場合、何らかの問題が生じた時、がん治療は継続するが乳房再建への対応が再建完了と掲げる段階に至らない状態で治療終了となってしまう可能性が高いことがわかった。乳房再建術を受けた乳がん患者が手術後、どのようなサポートを必要とするか、その全体像を把握するため本研究の計画を立案した。乳房再建術を受けた患者の多くが再建された乳房に関して、大きな不満を持たず経過していることがわかった。また、研究協力施設への研究協力依頼の過程で、乳房再建しても問題が生じる可能性が高い患者は、手術準備の段階で撤回したり、再建後のフォローが十分できなくなる問題があることがわかった。本研究は、研究協力施設を複数と設定しており、他施設で調査を予定すると形成外科医の在籍や実績により実施される術式が異なるため、研究目的に合致した対象の選定の検討をしているため、研究進捗は停滞している。また、研究者が所属する施設の倫理システムの変更により審査に時間を要した。研究者が所属する施設の倫理システムの変更により審査に時間を要した。
精神生理学的指標を用いた注意欠陥多動性障害の治療反応性予測に関する研究

注意欠陥/多動性障害は,多動性-衝動性,不注意に特徴付けられる発達障害であり,先行研究から持続遂行検査や事象関連電位(P300)の潜時,振幅によって評価しうることが明らかにされてきた。一方,広汎性発達障害は,対人関係障害,コミュニケーション障害,反復的で常同的な関心と活動の幅によって特徴付けられるが,しばしば多動性-衝動性,不注意を合併することが知られている。しかし,現行の診断基準では,広汎性発達障害の診断を優先し,注意欠陥/多動性障害を重複診断しないことになっている。我々は,この妥当性を検証するため,多動性-衝動性,不注意を有する発達障害の患者に対して,事象関連電位などの客観的指標を用いて測定し,また治療反応性を評価してきた。その結果,広汎性発達障害のある患者においても,注意欠陥/多動性障害と同様の所見と治療反応性を認めた。このことから,広汎性発達障害においても注意欠陥/多動性障害は併存疾患としてみなしうるものであり,すべての広汎性発達障害の症例において注意欠陥/多動性障害の有無,ならびに多動性-衝動性,不注意の重症度を把握することの重要性が明らかになり,現行の診断基準のあり方に疑問を投げかけるものであった。注意欠陥多動性障害は,多動性,不注意,衝動性といった行動上の特性によって定義づけられる症候群であるが,治療反応性や予後は画一的ではなく,様々な異なる病態が混在しているものと推察されている。本研究では,薬剤による治療反応性と,チェックリストを用いた行動の客観的評価に加え,携帯式行動量測定装置を用いた行動量の測定,さらに近赤外線分光法装置を用いた前頭前野の実行機能課題遂行時の脳血行動態の測定,事象関連電位P300といった精神生理学的指標により,治療反応性の予測を検討する。本研究の初年度に当たる平成16年度においては,注意欠陥多動性障害の児童を対象とした研究実施に先立ち,健常ボランティアを対象に,これらの客観的な精神生理学的指標の測定を反復し,手技の洗練を得ること,ならびに,年少の注意欠陥多動性障害の子どもに負担とならずに実施可能で,かつ,再現性を求めやすい課題の設定について繰り返し検討した。さらに,児童外来を受診する注意欠陥多動性障害の児童を対象に症状評価を行い,評価間一致度を検討した。また,注意欠陥多動性障害の薬物療法の実施方法については,確立したアルゴリズムが存在しないことから,従来,提案されている治療ガイドラインと,これまでに提出されてきたエビデンスを統合し,独自のガイドラインの策定を行った。これらを経て,注意欠陥多動性障害の児童における本研究の遂行に必要な研究プロトコールが確立し,現在,最終的な倫理的側面の検討を行い,本学の倫理委員会に諮る段階にまで至った。本研究の2年目に当たる平成17年度においては,昨年度に作成した治療ガイドラインの臨床的妥当性を検討するため,3年度にわたる京都大学医学部附属病院の児童外来における処方実態を調べ,その結果を学会において発表して検討を加えた。さらに,注意欠陥多動性障害のプロフィールや知能検査などの認知プロフィールの差異と臨床的な処方動向との間にみられる関連性を検証した。さらに,薬物療法のもたらす治療効果と行動療法のもたらす治療効果は,異なるプロフィールを持つことが予測されることから,これらの差異についても検討を加えた。これらの変数を解析に加えることで,よりよい治療効果の判別が可能になるものと示唆された。また,携帯式行動量測定装置を用いた行動量の測定,近赤外線分光法装置を用いた前頭前野の実行機能課題遂行時の脳血行動態の測定,事象関連電位P300の測定を継続し,分析可能な症例数への到達を目指した。
歯学教育に特化した自主学習用eラーニングシステムの開発及び運用

本研究の目的は学生の学習意欲を高めるeラーニングシステムの開発を行うことである。これを開発するにあたり、既存のeラーニングシステムでは学部に特化したものとすることが難しいため、オープンソースのソフトウェアであるLAMP(Linux+Apache+MySQL+PHP)を使用して開発を行った。本システム(http://www.den.hokudai.ac.jp/e-learning/login/)では学生の授業情報の閲覧(講義の音声や動画等)や教員が当システムを用いて作成した試験やアンケートへの参加、またそれらの採点や成績管理などをWEBを介して可能とした。以下に開発された当システムの機能の概要を示す。【教材の作成】教材(テキスト・画像・動画)の作成は全て文字の入力及び画像や動画についてはhtmlタグの入力で行うようにした。画像の掲載は当システムの画像アップローダを介し<img>タグを入手、それを入力することで対応した。動画の掲載は動画共有サイトへ限定公開された物の<iframe>タグを入手しそれを入力することで対応した。公開される教材には科目名や公開対象グループ(例1年生、2年生等)を設定する事ができ閲覧者の制限を行うことが可能である。【試験の作成】当システムにおける試験とは設問文に回答欄を付与した形式で、作成者は一つの設問文に対し一つ又は複数の回答欄を設けることができ、これら設問文の集合を試験とするものである。このシステムによって作成された試験の回答方式は歯科医師国家試験にならい多岐選択式としている。【アンケートの作成】設問文及び回答欄の作成は試験の作成に準ずるが、アンケートはより柔軟な回答を回収できるよう回答の種類を単一選択式、複数選択式及び自由記述式を設定できるようにした。【学習者】学習者はIDとパスワードを用いて当システムへログインする。学習者毎にグループを設定、所属するグループに対して公開されている教材の閲覧や、試験又はアンケートへの参加を行うことができる。以上のことから、当システムは既存のeラーニングシステムと同等の機能を持ち合わせたeラーニングシステムであると言え、また、当システムはクローズドな環壌で実施される試験にも応用が可能な汎用性の高いものであり、現在CBT(Computer Based Testing)試験への応用を検討している。
細胞分裂を再現する力学モデルの構築と検証

動物細胞の細胞分裂の空間的制御には、中心体の配置が重要な役割を果たしている。研究代表者らはこれまでに、中心体が「(細胞核とともに)中央化」した後に「(紡錘体極として)伸長」するといった一連の過程を説明づける力学モデルの構築を行ってきた。これらの力学モデルの妥当性を検証する目的で、通常は2つの中心体を、遺伝子変異体を用いて3つにした細胞を観察し、力学モデルでどこまで説明できるか検討を加える研究を行った。線虫C. elegans胚において3つの中心体は、中心体が2つの時と同様に分裂前期までに細胞中央に移動する。ここまでの挙動は中心体2つを説明する力学モデルで説明可能であった。次に、核膜崩壊後、3つの中心体を有する細胞は、三角形の紡錘体を形成し、この紡錘体の伸長(三角形の各辺の伸長)の後に細胞分裂を行う。この紡錘体の伸長過程も、中心体が2つの際に形成される二極性紡錘体の伸長における力学モデルを元に説明できることを示した。一方で、三角形の紡錘体が当初、細胞の長軸に対してどの角度に形成されるかが、その後の分裂の様式(2つに分裂するか、3つに分裂するか)に重要であることを研究代表者らは見出した。そして、従来の力学モデルで考慮した要素に加えて、中心体の大きさの非対称を仮定すると実験で観察された角度分布を再現できることを思いついた。この新たな仮定の妥当性を実験的に検証するために、中心体の大きさを測定したところ、確かに中心体の大きさに非対称性が存在することを見出した。以上の結果は、研究代表者らが2つの中心体を有する細胞に対して構築してきた力学モデルが、3つの中心体の挙動も説明できる、普遍性のあるものであることを示している。さらに、このモデルを使うことによって、遺伝子変異によって誘導した3つの中心体には非対称性があり、そのことが紡錘体の角度や細胞分裂の様式に影響を与えていることを発見できた。本研究では、「細胞分裂」を研究対象とするシステムにおき、その要素プロセスである「核の中央化」「染色体分配(紡錘体伸長)」「細胞質分裂」についてこれまで報告者らが構築してきた数理モデルを統合し、細胞分裂システム全体を対象とする数理モデルを構築することを目的とする。H27年度は以下の2点について進展した。(i)「核の中央化」と「紡錘体伸長」を統合するモデルの構築:「核の中央化」と「紡錘体伸長」はいずれも細胞骨格である微小管が発生する力を利用する。報告者らがこれまでに構築していたモデルでは、「核の中央化」モデルでは微小管の確率的な伸長と短縮を加味していたが、「紡錘体伸長」モデルにおいては単純化のためにこのことを加味していなかった。そこでまず、微小管の確率的な伸長と短縮を加味した「紡錘体伸長」モデルを構築し、2つのモデルでの微小管のダイナミクスを統一した。次に、「核の中央化」モデルでは微小管の角度が変化しないのに対して、「紡錘体伸長」モデルでは角度が変化することを仮定しているという違いについて、この違いが必要かを検証した。同じ条件で、「核の中央化」および「紡錘体伸長」の両過程の再現を試みたが、角度に関する条件を変更することなしに、両過程をそれぞれ再現することはできず、角度の変化が必須であることが示唆された。(ii)「紡錘体伸長」に伴い細胞が伸長し「細胞質分裂」に至る過程についてのモデルの構築「紡錘体伸長」過程においては細胞自体も伸長し、細胞分裂後の細胞配置を規定するが、この過程をこれまでは再現できていなかった。そこで2つの球が反発するモデルで細胞の伸長と分裂を表現することを試み、これまでに実細胞の伸長と分裂の様子を再現することに成功しつつある。従来の「核の中央化」と「紡錘体伸長」のモデルでは、両方において主要な原動力となる微小管が発生する力の様式が異なっていた。そこで、力発生の様式を統一できないか検討を進めている。また、紡錘体伸長で提案されている複数のモデルを理論モデル上で峻別した上で、実験的に検証を行っている。また、「紡錘体伸長」と「細胞質分裂」における細胞配置の関係についても数理モデルを構築し、各種変異体を用いた検証実験を行っている。これまでに「核の中央化」と「紡錘体伸長」を統合するモデルの構築を試みた。両プロセスにおいて、原動力を提供する微小管細胞骨格と細胞表層との相互作用の様式が違うことが、それぞれのプロセスを説明するのに必要であることを明らかにした。さらに、紡錘体の伸長において、複数のモデルの比較を行い、細胞の変形を行った際に、それぞれのモデルから予想される挙動が異なることを明らかにした。この予想に基づいて実験を行い、実験と理論の組み合わせによるモデルの峻別を現在進めている。また、「紡錘体伸長」に伴い細胞が伸長し「細胞質分裂」に至る過程についてのモデルの構築も行った。

細胞分裂に伴う力の発生と分裂後の細胞配置を関連付けるモデルの構築にも成功した(論文投稿中)。従来の「核の中央化」と「紡錘体伸長」のモデルでは、力発生の様式が異なる必要があることを明らかにした。さらに、紡錘体伸長のモデルを検証する実験を行った。「紡錘体伸長」と「細胞質分裂」における細胞配置の関係についても数理モデルを構築し、各種変異体を用いた検証実験を行い分子メカニズムも明らかにした。本研究の目的は動物細胞の細胞分裂を再現する力学モデルを構築し、そのモデルの妥当性を実験的に検証することである。実験には線虫C. elegansの初期胚を主に用いる。研究代表者はこれまでに、動物細胞の細胞分裂に伴う空間的に動的な過程である(i)細胞質流動、(ii)細胞核の中央配置、(iii)染色体の分配(紡錘体の伸長)、および(iv)細胞質分裂、に関してそれぞれ力学モデルを提案してきた。本研究では、これらの力学モデルを発展させるとともに、異なる過程を統合する統一的なモデルの構築を目指して研究を進めている。力学モデルの構築は、研究分担者である舟橋啓博士(慶應義塾大学)とともに進めた。(1)新たなタイプの細胞質流動のモデル化:新たなタイプの細胞質流動として、流動方向があらかじめ決まっておらず自己組織的に形成・変化する流動の解析を行い、力学モデルの構築に成功した(Kimura K. et al., Nat Cell Biol, 2017)。(2)細胞分裂に伴う細胞配置のモデル化:細胞分裂に伴って形成される2つの姉妹細胞はお互い、あるいは周囲の細胞と力を及ぼしながらその配置を決める。その配置機構について実験観察から新たな力学モデルを構築した(Yamamoto & Kimura A., Development 2017)。(3)「核の中央配置」と「紡錘体の伸長」に関わる微小管の力学モデルの統一化:この両者のプロセスは共に微小管によって駆動されるが、同じ枠組みのモデルで説明できるかどうかについて解析を進めたところ、微小管の角度に関する条件を変えることで統一的に説明可能であることが示唆された。(4)「細胞質流動」と「核の配置」を統合するモデルの構築:細胞質(流体)と核(剛体)の動きの関連を検討するためのモデルの枠組みを構築した。研究対象として設定していた(i)細胞質流動、(ii)細胞核の中央配置、(iii)染色体の分配(紡錘体の伸長)、および(iv)細胞質分裂、について新たなモデルを実験結果に基づいて提案するとともに、統合化も進んでいることから順調に進展していると判断した。研究の結果、力学モデルから新たな示唆が得られ、その実験的検証のために、研究期間を延長し、追求することにした。動物細胞の細胞分裂の空間的制御には、中心体の配置が重要な役割を果たしている。研究代表者らはこれまでに、中心体が「(細胞核とともに)中央化」した後に「(紡錘体極として)伸長」するといった一連の過程を説明づける力学モデルの構築を行ってきた。これらの力学モデルの妥当性を検証する目的で、通常は2つの中心体を、遺伝子変異体を用いて3つにした細胞を観察し、力学モデルでどこまで説明できるか検討を加える研究を行った。線虫C. elegans胚において3つの中心体は、中心体が2つの時と同様に分裂前期までに細胞中央に移動する。ここまでの挙動は中心体2つを説明する力学モデルで説明可能であった。次に、核膜崩壊後、3つの中心体を有する細胞は、三角形の紡錘体を形成し、この紡錘体の伸長(三角形の各辺の伸長)の後に細胞分裂を行う。
加速器BNCT治療における総合的線量評価システムの開発

加速器BNCTでは、熱外中性子を主たる成分として照射することから、異なる中性子増感物質を含むシンチレータを組み合わせたマルチプローブ型SOF検出器を開発し、熱中性子量、熱外中性子量、ガンマ線量を同時に評価できるシステムの構築を目指す。また、BNCTでは患部におけるホウ素(10B)濃度を推定するために、18F-BPA PET撮像中に血中ホウ素濃度を測定可能な腕部装着可能な小型PET装置を開発する。
一般廃棄物処理システムにおける再資源化・管轄行政区広域化施策の評価に関する研究

昨年度までは、一般廃棄物処理事業の実態把握と、廃棄物処理サービス需要量を予測するための各種データ・統計資料を整備することに努めた。一般廃棄物処理事業は市町村の行政区域単位で運営されるため、各市町村における環境局発刊による事業概要を収集した。筆者らの既存研究にもあるように、環境会計制度を一般廃棄物事業で導入する際には分別・収集・圧縮・破砕・焼却・リサイクル・埋め立ての各過程において通過する処理量、建設費単年度換算まで換算した処理費用、環境負荷を算定し、発生主義的会計方式を採用する事が望ましく、また各通過点の費用対効果データを整備する必要がある。これらの不足を埋めるために、現地調査・ヒアリング・見学を通じてデータベースの作成を試みた。さらに、対象となる施設の規模や技術水準の適正度合いを計るには、このデータベースを年次に渡って拡張する必要がある。すなわち、これらの過程をLCAステージで評価することであるが、本年度には対象地域が限定されるという意味で暫定的なverではあるが、一応の完成を得た。さらに本研究では得られたマテリアルフロー及び金銭的勘定項目の情報に、主に名古屋市を対象として、幾つかの政策分析を試みている。主な研究結果としては次の2つが挙げられる。(1)リサイクル対象廃棄物として、紙ごみについて指定業者搬入のデータを入手し、国内バルブ生産を起点として、新聞用紙・印刷用紙・包装用紙・衛生用紙・ダンボール・その他のカテゴリーにつき、バージン及びリサイクル財生産のカスケード利用フロー図を整備し、これらの技術条件(材質の劣化、再生費用等)を制約条件として、費用面、追加エネルギー、炭素固定率等の評価値において最適化フローを導出した。これはゼロエミッション構想の理念が産業全体としてはどこまで反映されるているかを問えるものであり、結果は産業全体の再資源化量や総製品販売額、いずれを目的変数とした場合においても現状より1.5倍近くの値が得られるパスが存在することがうかがえた。(2)名古屋市において、時系列的な環境会計上の数値の趨勢を見るに、非常事態宣言後直後に大きな変化が見られる。同時期には埋立地の確保が困難であるため、容器包装リサイクル法の推進と共に、短期集中的に一般廃棄物の再資源化を進めているが、この分別の徹底化と共に破砕や焼却などの中間処理過程における運営費用の増加が統計的に確認できる。さらに多数の市町村の処理事業実績によるクロスセクションデータを用いて、分別の徹底と中間処理運営費用構造の関係を調べたが、これも正で有意となる。また、同宣言の有無比較を見るために、処理量の慢性的な増加を担保する上で新しい施設需要があった場合を想定し、実際の費用との比較を試みたが、若干実際の値の方が高く、同事業の効率化を進める必要性が認識された。本年度では、愛知県を対象として、一般廃棄物処理事業の実態把握と、廃棄物処理サービス需要量を予測するための各種データ・統計資料を整備することに努めた。筆者ら(2001)にもあるように、環境会計制度を一般廃棄物事業で導入する際には分別・収集・圧縮・破砕・焼却・リサイクル・埋め立ての各過程において通過する処理量、建設費単年度換算まで換算した処理費用、環境負荷を算定し、発生主義的会計方式を採用する事が望ましく、また各通過点の費用対効果データを整備する必要がある。エンドオブパイプ技術としては、再生プラントの可能性、サーマルリサイクルとしての燃料使用・発電、RDF等技術が考えられ、これらの過程を上のLCAステージに取り込むことが必要であるが、次年度には完成させる予定である。一般廃棄物には飲食店からなる事業系廃棄物も混入し処理されるため、家計の消費・廃棄フローのみならず、産業連関表や事業所統計を含む社会経済指標基礎データの入手が不可欠である。今年度では得られたマテリアルフロー情報に、従来の愛知県産業連関表にカバーすることで愛知県の廃棄物産業連関表を推計・作成し、簡易な政策分析を試みている。リサイクル対象廃棄物としては、資源ごみの内特に紙ごみについて指定業者搬入のデータを入手し、整理した。本年度では紙ごみについて国内バルブ生産を起点として、新聞用紙・印刷用紙・包装用紙・衛生用紙・ダンボール・その他のカテゴリーにつき、バージン及びリサイクル財生産のカスケード利用フロー図を整備し、これらの技術条件(材質の劣化、再生費用等)を制約条件として、費用面、追加エネルギー、炭素固定率等の評価値において最適化フローを導出した。これはゼロエミッション構想の理念が産業全体としてはどこまで反映されているかを問えるものであり、結果は産業全体の再資源化量や総製品販売額、いずれを目的変数とした場合においても現状より1.5倍近くの値が得られるパスが存在することがうかがえた。このパラメータ等の検証も随時進めていく。データの欠損が未だ大きな難点ではあるが、次年度には筆者ら(2002)の研究をプロトタイプとし、リサイクル過程も鑑み、廃棄物発生分布及び処理施設の属性情報を空間情報として落とし込み、広域化等実際の政策にも焦点を当て、最適な地域廃棄物処理フローを導くことを、少なくとも紙資源において行うことを目標とする。

筆者らの既存研究にもあるように、環境会計制度を一般廃棄物事業で導入する際には分別・収集・圧縮・破砕・焼却・リサイクル・埋め立ての各過程において通過する処理量、建設費単年度換算まで換算した処理費用、環境負荷を算定し、発生主義的会計方式を採用する事が望ましく、また各通過点の費用対効果データを整備する必要がある。これらの不足を埋めるために、現地調査・ヒアリング・見学を通じてデータベースの作成を試みた。さらに、対象となる施設の規模や技術水準の適正度合いを計るには、このデータベースを年次に渡って拡張する必要がある。すなわち、これらの過程をLCAステージで評価することであるが、本年度には対象地域が限定されるという意味で暫定的なverではあるが、一応の完成を得た。さらに本研究では得られたマテリアルフロー及び金銭的勘定項目の情報に、主に名古屋市を対象として、幾つかの政策分析を試みている。主な研究結果としては次の2つが挙げられる。(1)リサイクル対象廃棄物として、紙ごみについて指定業者搬入のデータを入手し、国内バルブ生産を起点として、新聞用紙・印刷用紙・包装用紙・衛生用紙・ダンボール・その他のカテゴリーにつき、バージン及びリサイクル財生産のカスケード利用フロー図を整備し、これらの技術条件(材質の劣化、再生費用等)を制約条件として、費用面、追加エネルギー、炭素固定率等の評価値において最適化フローを導出した。これはゼロエミッション構想の理念が産業全体としてはどこまで反映されるているかを問えるものであり、結果は産業全体の再資源化量や総製品販売額、いずれを目的変数とした場合においても現状より1.5倍近くの値が得られるパスが存在することがうかがえた。(2)名古屋市において、時系列的な環境会計上の数値の趨勢を見るに、非常事態宣言後直後に大きな変化が見られる。同時期には埋立地の確保が困難であるため、容器包装リサイクル法の推進と共に、短期集中的に一般廃棄物の再資源化を進めているが、この分別の徹底化と共に破砕や焼却などの中間処理過程における運営費用の増加が統計的に確認できる。さらに多数の市町村の処理事業実績によるクロスセクションデータを用いて、分別の徹底と中間処理運営費用構造の関係を調べたが、これも正で有意となる。また、同宣言の有無比較を見るために、処理量の慢性的な増加を担保する上で新しい施設需要があった場合を想定し、実際の費用との比較を試みたが、若干実際の値の方が高く、同事業の効率化を進める必要性が認識された。
現代における自己意識論―心の哲学から見たカントの統覚概念

当該年度に実施した研究の主な成果は、以下の2点である。1.『純粋理性批判』(以下、『批判』)超越論的演繹論(以下、演繹論)において統覚概念と並んで重要である構想力概念を、以下の2つの側面から詳細に考察した。(1)『批判』刊行の直前期の形而上学講義や草稿を用いて、構想力概念についての分析および『批判』第1版との比較を行った。当時のカントにとって構想力概念は、経験心理学の中で語られる能力であったが、超越論哲学という新たな軸を打ち出した『批判』に至って、この概念の性格もまた変更されざるをえなかった。このような移行の中で、構想力概念もまた両者の狭間で揺れ動いていることを、上記テキストおよび『批判』の精査を通じて明らかにした。(2)能力論における「カントの先駆者」と呼ばれるヨハン・ニコラウス・テーテンスによるテキストを精査し、カントの構想力概念に与えた影響に関する発表を行った。両者が考えた構想力概念の体系には確かに相違点も多くあるが、同時代の他の哲学者には見られないような、特異な共通点もまた存在する。この共通点を両者のテキストから析出し、これまで省みられることの少なかった構想力概念におけるテーテンスとカントとの関係に焦点を当てた。2.『批判』演繹論における、統覚を中心とした自己意識論から強い示唆を受けて成立したフィヒテの知識学講義を精読し、そこでの自己意識論をカントによるものと比較した。1790年代末に行われた講義をまとめたものである『新たな方法による知識学』を基本テキストとし、そこで「五重の総合」という名称で展開されるフィヒテの自己意識論に着目した。フィヒテがカントの統覚概念をさらに発展させ、理論的認識という側面においてのみならず、実践的側面においても自己意識の統一を第一原理としたことを明らかにした。(抄録なし)当該年度に実施した研究の主な成果は、以下の2点である。1.『純粋理性批判』(以下、『批判』)超越論的演繹論(以下、演繹論)における鍵概念である統覚概念を、同書第2版の叙述を採りあげて詳細に分析した。この分析は、第1版演繹論と第2版演繹論とを架橋し、両者における統覚概念の包括的理解を目指す本研究にとって、その基盤となるものであり、まず初めに達成されるべき目標である。成果としては、「三重の総合」と呼ばれ第1版演繹論にのみ存在する、認識における三段階の過程が、第2版においても後景に退いてはいるものの、アイディアとして保存されていることを、テキストの検討な詳細によって明らかにした。これは、両版の相違点を強調し、両者を断絶させて解釈する傾向にある過去の先行研究とは一線を画す解釈であると言える。2.『批判』に影響を与えたと考えられる他の哲学者の著作(J.N.テーテンス、D.ヒューム)に注目し、これらと『批判』との比較を行った。具体的には、以下の2つに分けられる。(1)演繹論中で統覚概念と深く結びついている構想力概念について、「カントの先駆者」と呼ばれるテーテンスによる構想力に関するテキストを精読し、カントの構想力概念に与えた影響に関する検討を行った。(2)カントが演繹論において統覚概念を登場させる機縁の一つとして考えられる、ヒュームの人格の同一性に対する批判の分析を行った。両者の比較検討を通じて、後者を乗り越えることが『批判』演繹論の隠れた目的であったことを説得的に示す試みを行った。

2.『批判』演繹論における、統覚を中心とした自己意識論から強い示唆を受けて成立したフィヒテの知識学講義を精読し、そこでの自己意識論をカントによるものと比較した。1790年代末に行われた講義をまとめたものである『新たな方法による知識学』を基本テキストとし、そこで「五重の総合」という名称で展開されるフィヒテの自己意識論に着目した。フィヒテがカントの統覚概念をさらに発展させ、理論的認識という側面においてのみならず、実践的側面においても自己意識の統一を第一原理としたことを明らかにした。第2版演繹論における統覚概念の明確化、および他の哲学者の著作との比較検討を通じた、『批判』の持つ独自の視点の析出に関しては、順調に進展したが、『批判』演繹論における統覚概念と、近年の心の哲学によるアプローチとの接点に関しては、予想を下回る達成度しか得られなかった。『批判』第1版演繹論の内在的研究をさらに進め、第1版と第2版との比較検討を本格的に開始する。加えて、当該年度にあまり実行できなかった課題、すなわち心の哲学における統覚概念の受容を始めとした、現代的視座からのカントの自己意識論の検討を行う。(抄録なし)
革新的省工程プロセスによるアップグレードリサイクル技術の創生

鋳造材と展伸材から成り立つクラッド材の作製のためにスクレイパーを考案した. A3003とAC4Cの厚さ比が1対5になるように鋳造した2層クラッド材を1.2mmまで冷間圧延して焼鈍しを行った.A3003が外側になるようにして180度密着曲げを行っても割れは発生しなかった.A3003が外表になるようにして深絞りを行った.限界絞り比LDRが1.8に達した.母材が鋳用アルミニウム合金で表材が展伸用アルミニウム合金からなる3層クラッド材を作製することができた. 180度密着曲げでも外表面にはクラックは派生しなかった.このクラッド板はプレス成形に使用できると考えられる.3003を耐食性に優れる材料として表材とし,5182と6022,AC4Cを強度が優れる材料として芯材としてクラッド化を試みた.目的を達成するために縦型タンデム型双ロールキャスターと縦型双ロールキャスターにスクレイパーを装着したクラッド材作製用双ロールキャスターを比較した.縦型タンデム型双ロールキャスターは3層のクラッド材を,スクレイパーを装着した双ロールキャスターは2層のクラッド材をそれぞれ作製することができる.3003合金は5182,6022,AC4C合金より融点が高いため,3層クラッド材で3003を表材とした場合は芯材が溶解してしまった.そこで5182,6022,AC4C合金芯材,3003合金を表材とした場合は,スクレイパーを装着した双ロールキャスターを使用してクラッド材を作製し,特性を調査した.スクレイパーは2種類の合金の混合を防ぎ,板の厚さを調節するための凝固距離の設定に使用する.スクレイパーは温度が高い方の合金,ここでは3003に使用した.ロールとスクレイパー間より3003合金板を引出し,温度が低い強度が高い方の材料と接合させた.クラッド比は,凝固距離により調節することが可能であった.最も融点が低く,かつ延性に乏しいAC4Cを芯材とした場合においてもAC4Cが再溶解せずに接合界面が明瞭なクラッド材を得ることができた.3003を外側にした180度曲げでは外表面にクラックを発生せず,接合界面において剥離も発生しなかった.AC4C単体では外表面にクラックが発生した.また,深絞りにおいてもLDRの値は1.8を得ることができた.この結果よりクラッドすることで鋳造用合金を成形用に使用することができると考えられる.アップグレードリサイクルを達成できたと言っても過言ではないと思われる.鋳造材と展伸材から成り立つクラッド材の作製のためにスクレイパーを考案した. A3003とAC4Cの厚さ比が1対5になるように鋳造した2層クラッド材を1.2mmまで冷間圧延して焼鈍しを行った.A3003が外側になるようにして180度密着曲げを行っても割れは発生しなかった.A3003が外表になるようにして深絞りを行った.限界絞り比LDRが1.8に達した.母材が鋳用アルミニウム合金で表材が展伸用アルミニウム合金からなる3層クラッド材を作製することができた. 180度密着曲げでも外表面にはクラックは派生しなかった.このクラッド板はプレス成形に使用できると考えられる.1.研究内容:不純物の無害化により延性の劣化を防いだリサイクルアルミニウム合金と不純物の分散強化により強度を増したリサイクルアルミニウム合金より作製した延性と強度に優れた2層クラッド材の創生技術の確立を目指した.目標達成の判断基準は,深絞りでLDR値が1.8以上,180曲げが可能なこととした.2.調査項目と調査方法:これまでの双ロールキャスティングの研究により無害化により延性が劣化しないリサイクル材A,延性は劣化するが強度が向上するリサイクル材Bから延性と強度を兼ね備えたクラッド材を創生するため,以下について調査を行った.(1)接合強度: 180°C曲げ,冷間圧延,引裂き試験.(2)界面での元素の拡散の有無:線分析,面分析.(3)延性,成形性:深絞り試験,180度曲げ3.2層クラッド材作製の条件(加工用アルミニウム合金使用):リサイクル材Aは,延性は劣化するが強度が向上するリサイクル材,リサイクル材Bは無害化により延性が劣化しないリサイクル材,である.これらから延性と強度を兼ね備えたクラッド材を創生するため,次の条件で実験を行った.(1)リサイクル材A:5000系,4000系,AC4Cのリサイクル材.(2)リサイクル材B:3000系,8000系のリサイクル材.4.結果:上記の条件で2層クラッド材の作製を行うことが可能であった.一般的に5000系アルミニウム合金のクラッド化は難易度が高いとされているが,本研究で開発した方法によりクラッド材を容易に作製することが可能であった.またAC4Cのような鋳造用合金であっても,クラッド化することで180°曲げとLDR1.8の深絞りが可能であった.縦型双ロールキャスターを基に開発したクラッド材作製用双ロールキャスターにより,3層クラッド材の作製条件について検討した.まず第一に2層の表材の温度が異なる場合について示す.

凝固温度範囲が異なる材料を使用すると,凝固温度範囲が低い方の材料が,条件によっては溶解する場合があることを明らかにした.下段の双ロールキャスターのロール間隙を通過後も半凝固状態の部分が存在する.この部分が凝固するときに放出する凝固潜熱により凝固温度範囲が低いほうの表材が溶解する.凝固温度範囲の差が大きいほど,凝固温度範囲が低い方の表材の溶解が激しい.これを改善するためには凝固距離を長くすることが望ましいことを明らかにした.凝固距離を長くすることは,板の平均的な温度を低下させる.また,板厚を増加させる.これにより,凝固温度範囲が低い方の表材が溶解するまでの温度上昇を防ぐことができる.芯材を鋳造用合金,表材を展伸用合金とする場合は,芯材の凝固温度範囲が表材のそれより低いため,母材が溶解する恐れがある.このため,あらたな手法を開発した.スクレイパーを使用することで表材を母材より先に凝固させ,表材の凝固層と母材の溶湯を接触させる方法である.この方法により表材より凝固温度範囲が低い母材を溶解させずに,クラッド材を作製することができた.表材が展伸材の場合,180度曲げを行っても表面にクラックが発生せず,強度と成形性に優れた板材を作製できる可能性を示すことができた.繰返し曲げ試験や深絞りにより母材と表材は剥離することは無かった.クラッド板をプレス成形等で使用する上で,特に問題は無いと思われる.省工程溶融加工プロセス当初の予測通りに高強度材と延性が優れている材料をクラッドすることで,深絞りや180度曲げが可能になることが明らかになった.Al-Mg系の5182の3層クラッド材は,Mgの酸化により接合が良好ではないことが明らかになったが,スクレイパーを使用すれば,2層クラッド材の作製は可能であることを明らかにして,Al-Mg合金のクラッド材に関する問題は解決できた.鋳造用合金のAC4Cと展伸用合金の3003のような延性が全く異なる材料においても180度曲げや深絞りにより剥離が発生せず,実用性が高いことを示すことができた.以下の結果によりおおむね順調であると判断した.1.2層クラッド材作製用の双ロールキャスターを作製してクラッド材が作製可能であることを確認した.2.3003と5182または3003とAC4Cのクラッド化が可能であることを確認した.特にMgを含む5182のクラッド化は大変困難であり,溶湯からクラッド材を作製したのは世界初であると思われる.3.3003と鋳造用合金であるAC4Cのクラッド材では180°曲げが可能であり,深絞りにおいてLDR1.8を達成することができた.タンデム型双ロールキャスターによる3層クラッド材とスクレイパーを装着した双ロールキャスターの方が汎用性が高いかことが明らかになった.しかし,クラッド比を大きくすることが容易ではない.また,接合界面が平たんではない.実用性の視点からは,3層である必要はなく,2層で十分である.平成26年度は鋳造用合金と缶材のクラッド化が研究内容であるが,芯材の鋳造用合金をより厚くできるプロセスの開発を行う.実験装置の設計・製作から行う予定である.融点が低い鋳造用合金(芯材)が融点が高い缶材の3003(表剤)により再溶解しない工夫が必要である.1.研究内容:不純物の無害化により耐食性の劣化を防いだリサイクルアルミニウム合金と不純物の分散強化により強度を増したリサイクルアルミニウム合金より作製した耐食性と強度に優れた3層クラッド材の創生技術の確立.