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グルタミン酸受容体及びカンナビノイド受容体に着目した統合失調症陰性症状の病態解明

研究実施計画に基づき、マウス線条体スライスを用いた、カンナビノイド受容体作動薬刺激により、神経後細胞に特異的に発現するリン酸化蛋白dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein of 32 KDa (DARPP-32)のリン酸化解析を、ウエスタンブロット法で測定した。ここでは、カンナビノイド受容体作動薬刺激によって、DARPP-32のスレオニン34残基リン酸化亢進する傾向が得られた。カンナビノイド受容体の発現する培養細胞の作成も完了したが、当初の目的であったグルタミン酸情報伝達系との相互作用、関連解明までは至らなかった。マウス線条体スライスを用いて、CB1Rアゴニスト、アンタゴニスト刺激により、シナプス後細胞に特異的に発現するリン酸化蛋白dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein of 32 KDa (DARPP-32)のリン酸化を、ウエスタンブロット法での測定実験を行っている。ここでは、CB1Rアゴニストによって、DARPP-32のスレオニン34残基(Thr-34)リン酸化が亢進する新たな知見が得られた。この効果は、近接するドーパミンD2受容体、アデノシンA2a受容体のアゴニスト、アンタゴニストで修飾を受けていた。この、マウス線条体スライスを用いた、リン酸化反応の実験は、安定した結果が得られており、研究実施計画以外にも、脂質メディエーターのひとつである、スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)の反応が、CB1Rアンタゴニストで阻害され、同じ脂溶性物質にも相互作用があることが示された。実験計画に基づき、代謝型グルタミン酸受容体5の刺激により、カンナビノイド受容体1の内因性リガンドである2ーアラキドノイルグリセロール(2-AG)の放出をin vitro実験で測定を行うため、株化培養細胞に代謝型グルタミン酸受容体5や、カンナビノイド受容体1を安定発現させた株化細胞を作成(HEK293細胞、CHO-K1細胞)した。現在は、その安定発現細胞を使用して、2-AGの放出量を、ジアシルグリセロールの蛋白量の測定で確認する実験を組み立てている。実験計画に基づき、代謝型グルタミン酸受容体5の刺激により、カンナビノイド受容体1の内因性リガンドである2-アラキドノイルグリセロールの放出をin vitro実験で測定を行うため、株化培養細胞に代謝型グルタミン酸受容体5のクローニングを行い、目的遺伝子を哺乳類発現ベクターに組み込む遺伝子操作を行った。株化培養細胞(HEK293細胞、N2a細胞)に遺伝子導入を行い、一過性発現ではその発現が確認された。現在は、安定発現細胞を構築中である。また、同時進行で、カンナビノイド受容体1(CB1R)のクローニングも行い、同様に目的遺伝子をベクターに組み込み、培養細胞に遺伝子導入を行って発現を確認した。しかし、CB1Rは、発現確認作業が未達成であり、再度作成している状態である。この効果は、近接するドーパミンD2受容体、アデノシンA2a受容体のアゴニスト、アンタゴニストで修飾を受けることから、受容体間の密接な関係が示唆された。グルタミン酸神経伝達と統合失調症陰性症状の関連が提唱されており、本申請研究課題は、グルタミン酸受容体を標的とした統合失調症治療の開発を目的とした。代謝型グルタミン酸受容体5型(mGluR5)とカンナビノイド受容体1型(CB1R)の関連に着目し、CB1Rの内因性リガンドは、意欲、満足感といった脳内報酬系を制御し、その破綻は陰性症状の本質と考えた。mGluR5からのCB1Rへの作用、CB1Rの細胞内情報伝達系の解析を目的として、本研究で、mGluR5活性調節によるCB1Rを介したグルタミン酸情報伝達の解明を行った。研究実績としては、研究実施計画に基づき、マウス線条体スライスを用いた、CB1Rアゴニスト、アンタゴニスト刺激により、シナプス後細胞に特異的に発現するリン酸化蛋白dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein of 32 KDa (DARPP-32)のリン酸化解析を、ウエスタンブロット法で測定した。ここでは、CB1Rアゴニストによって、DARPP-32のスレオニン34残基リン酸化亢進する新しい知見が得られた。

この効果は、近接するドーパミンD2受容体、アデノシンA2a受容体の修飾を受けていた。mGluR5からの、CB1Rへの関与を調べるため、mGluR5内のリン酸化修飾による機能変化の解析を行った。その結果、mGluR5がプロテインキナーゼA(PKA)によるリン酸化修飾を受けることを初めて明らかにした。CB1Rへの関連、関与として、内因性カンナビノイドのシナプス後細胞からの産生・放出に至る経路までは研究を進めることはできなかった。しかし、mGluR5のPKAによるリン酸化修飾は、論文にまとめ発表することができた。精神薬理学マウス線条体スライスを用いた、蛋白リン酸化反応の測定実験は、安定した結果が得られ、実験計画に沿って進行中であり、新しい知見も得られている。培養細胞実験は、ようやく遺伝子安定発現株化細胞の作成が完成した。やや遅れている状態であるが、実験計画の遂行を目標として、着実に実験を行っていきたいと考えている。目的遺伝子である、カンナビノイド受容体1を発現させるため、クローニング、発現ベクターへの組み込み、培養細胞に遺伝子導入し発現確認、が未達成である。様々な原因が考えられるが、目的遺伝子に、タグ蛋白を付与した新たなベクター設計を行い、早急に発現が確認されるように実験を行っている。実験計画に基づき、in vitro実験、in vivo実験の実験準備、観察、データの解析を進めていきたいと考えている。実験は、方法により、安定した結果が得られている部分と、結果が安定しない部分がある。研究をまとめていくにあたって、安定した結果から導かれる考察によって補強されるデータなどが今後必要となると予測され、柔軟に今後の研究を推進していく考えである。実験計画に基づき、ひとつひとつの課程、実験準備、計画を遂行していきたいと考えている。実験進行度により、必要とする実験用消耗品、実験動物などの使用が遅れたため次年度使用額が生じた。実験用消耗品、実験動物に使用する。実験に使用する、試薬、抗体、遺伝子導入試薬やベクター、実験動物(マウス)、等の購入に研究費を使用する計画である。実験結果は、研究会、学会で報告し議論する目的で、脳科学会、薬理学会への参加を検討しており、その旅費として使用を計画している。
高感度・高分解能のＸ線撮像分光観測による太陽フレア粒子加速の研究

研究代表者は、宇宙科学研究所のグループと三菱重工業と共同で、太陽X線集光撮像観測ロケット実験FOXSI-2のフライト検出器の開発を行った。この検出器は、65 μmという極めて微細な位置分解能を持つ。また、エネルギー分解能も1 keV以下を達成し、4 keVという低いエネルギーからの観測が実現できることとなった。FOXSI-2ロケットに前述の研究代表者が開発したCdTe検出器を搭載し、打ち上げを行って太陽を観測した。検出器は正常動作し、集光撮像による硬X線観測で、世界で初めて太陽の活動領域を複数同時検出することに成功した。1000万Kを超える高温プラズマは、硬X線以外の波長では観測が難しく、活動領域における高温プラズマの分布はあまり明らかになっていなかった。FOXSI-2の高感度と、ひので衛星のX線望遠鏡をはじめとする多波長の同時観測により、コロナのプラズマの温度構造、空間構造をこれまでにない精度で明らかにすることができた。太陽フレアのエネルギー源である太陽大気の磁場を観測するため、太陽彩層上部・遷移層の磁場を簡素するロケット実験CLASPに向け、波長板モーターの開発と評価試験、CLASPロケットの組み立てと波長板モーターの取り付けを行った。また、ロケットの組み上げ、波長板モーターの取り付けを無事完了し、共同研究期間であるNASAが開発したCLASP搭載CCDカメラのフライト品とのインターフェース確認を行い、予定通り偏光観測を行うことができることを確認した。26年度が最終年度であるため、記入しない。太陽フレアをこれまでにない高感度で観測するために、硬X線望遠鏡による集光撮像という新しい技術を用いたロケット実験FOXSIによる観測を行った。打ち上げの3ヶ月まえに、FOXSIロケット実験の共同研究機関であるカリフォルニア大学バークレー校に滞在し、フライト検出器の較正試験を行った。打ち上げ前からは、打ち上げ場である米国ニューメキシコ州ホワイトサンズミサイル実験場に3週間滞在し、打ち上げ前試験や打ち上げ準備を行った。FOXSIロケットの打ち上げは11月2日に行われ、世界初の硬X線集光撮像によるフレアの撮像分光観測に成功した。観測データは、カリフォルニア大学バークレー校に滞在して集中的に解析を行い、フレアが起きていない領域にもX線が検出されていることが発見された。この検出が有意であれば、世界で初めての成果ということになる。FOXSIロケットでも観測対象となるような小規模なフレアに対して、RHESSI衛星による硬X線観測とともに、高いの有効面積をほこるすざく衛星搭載のガンマ線全天モニタを用い、マイクロフレアの観測的研究を行った。その結果、巨大フレアよりも3桁エネルギー規模が小さいGOES Bクラスのフレアにおいても、100keVという高エネルギーまで粒子が加速されていることを発見した。研究の中心テーマである、太陽フレアや高エネルギー粒子加速という、太陽の磁気エネルギーの解放過程を総合的に理解するためには、太陽光球の磁場と彩層・コロナの磁場の関連を調べることが重要であるが、これまでは観測の難しさから、彩層・遷移層の磁場測定は十分に行われていない。現在、彩層上部・遷移層の磁場の観測を目指し、太陽Ly α偏光分光観測ロケットCLASPが推進されている。私は本年度から新たにCLASPチームに加わり、機器開発に参加した。2013年度は、研究課題の中心であるFOXSIロケット実験のデータ解析を行い、2013年11月の国際会議Hinode-7で発表した。硬X線太陽撮像分光観測ロケットFOXSIは2012年度11月に打ち上げに成功し、打ち上げ後から本年度に至るまで、2013年3月と10月の2度カリフォルニア大学バークレー校に滞在し、FOXSIチームのメンバーとともに解析を進めた。また、他の衛星等の同時観測結果を検討し、FOXSIによる観測結果の科学的解釈を行った。研究代表者は特に、ひので衛星のX線望遠鏡と極端紫外光撮像分光器のデータを解析し、フレアを起こしていない活動領域に注目してデータを検討した。その結果、ひので衛星の観測結果からは300万°C以上の高温のプラズマの存在が示唆されているが、FOXSIロケットではそのような成分からの放射は見られないことがわかった。FOXSI衛星の感度およびひので衛星の観測の不定性から考えて、300万°C以上の高温プラズマは実際には存在しないと考えられることがわかった。本成果は投稿論文としてもすでに投稿済みであり、2014年度に出版されることを見込んでいる。また、2014年度に予定されているFOXSIロケットの2回目の打ち上げであるFOXSI-2に向けて、搭載検出器の開発を行った。FOXSI-2では特に高エネルギー領域での有効面積向上のため、テルル化カドミウム半導体検出器を使用予定である。FOXSI-2検出器は、研究代表者の設計に基づき、三菱重工業にて製作予定である。2013年度8月には三菱重工業にて、詳細設計に関する会議を行った。2013年度2月には読み出し回路用の部品を実装した検出器基板が完成し、試験を行った。基板の正常動作を確認し、フライト品7個とバックアップ品3個の合計10個の基板を確保した。

また、エネルギー分解能も1 keV以下を達成し、4 keVという低いエネルギーからの観測が実現できることとなった。FOXSI-2ロケットに前述の研究代表者が開発したCdTe検出器を搭載し、打ち上げを行って太陽を観測した。検出器は正常動作し、集光撮像による硬X線観測で、世界で初めて太陽の活動領域を複数同時検出することに成功した。1000万Kを超える高温プラズマは、硬X線以外の波長では観測が難しく、活動領域における高温プラズマの分布はあまり明らかになっていなかった。FOXSI-2の高感度と、ひので衛星のX線望遠鏡をはじめとする多波長の同時観測により、コロナのプラズマの温度構造、空間構造をこれまでにない精度で明らかにすることができた。太陽フレアのエネルギー源である太陽大気の磁場を観測するため、太陽彩層上部・遷移層の磁場を簡素するロケット実験CLASPに向け、波長板モーターの開発と評価試験、CLASPロケットの組み立てと波長板モーターの取り付けを行った。また、ロケットの組み上げ、波長板モーターの取り付けを無事完了し、共同研究期間であるNASAが開発したCLASP搭載CCDカメラのフライト品とのインターフェース確認を行い、予定通り偏光観測を行うことができることを確認した。26年度が最終年度であるため、記入しない。FOXSIロケットの打ち上げに成功し、成功基準だった太陽の撮像分光という目標のみならず、静穏領域からの放射の検出にも成功するという新発見があり、予定以上の成果を出しつつある。FOXSIロケットでは1つの科学的成果を論文として発表することを期待していたが、複数の科学的成果を論文発表できる見込みである。これらの論文はすでに準備が進んでおり,投稿済みで査読を受けているもの、近いうちに投稿するものがある。本研究課題の中心となるFOXSIロケットの結果は、データの取り扱いに注意しチーム内で十分議論した上で、速やかに投稿論文等での発表を行う。また、2回目の打ち上げは2014年に計画されており、打ち上げ予定に遅れないよう検出器開発等の準備を並行して進めてゆく。FOXSIロケットの観測成果は、引き続き論文として発表するために、論文執筆や、査読コメントに対する対応等をすすめてゆく。FOXSIロケットの2回目の打ち上げのために、フライト検出器の製作を行い、打ち上げ準備、打ち上げ、データ解析を行う。検出器の性能評価は宇宙科学研究所で行い、検出器キャリブレーション及びロケットの組み上げは米国の共同研究機関であるカリフォルニア大学バークレー校で行う。打ち上げは2014年度に、米国ニューメキシコ州のホワイトサンズミサイル実験場にて予定されている
カーボンナノチューブの気管内注入によるラット肺への経時的生体影響に関する研究

本研究は、カーボングラファイトとカーボンナノチューブの2種類の材料を用いて、ラットに気管内注入後、短期間(6ヶ月)あるいは長期間(2年)比較検討を行い、その肺毒性を中心とした生体影響について明らかにすることを目的とした。平成16年17年度は注入試料の調製と、予備実験としてサブミクロン酸化ニッケル粒子、フラーレン(C<_60>)の気管内注入実験を行ったカーボンナノチューブは凝集しやすく、また難溶性であるため、界面活性剤(Triton X)を生理食塩水に添加した溶媒を用いて、電子顕微鏡で良好な分散状態が得られるかどうかを確認した。平成17年一18年度は、この十分に懸濁が確認された試料を用いて6ヶ月間の気管内注入試験を行った。カーボンナノチューブを0.04mg、0.4mlの0.5%Triton X加生理食塩水に懸濁させ、ソニケーションを十分にかけた後に、8週齢のWistar系雄性ラットに30匹ずつ、陽性対照として結晶質シリカ(粒径0.8μm)と対照群(0.5%Triton X加生理食塩水のみ注入)を含め1計90匹に注入した。解剖は、注入後3日、1週、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月の各タイムポイントで行った。解剖時に、片肺より気管支肺胞洗浄(BAL)液、心臓血、肺組織(BALを行わない方の肺)を採取し、BAL液中の炎症細胞数と分画、血中の好1中球数や白血球分画、など指標について比較検討を行った。肺組織については、1パラフィンブロックを作成した後、HE染色やワンギーソン染色を行い、標本をコ...ンピューター上で画像として取り込んだ後にポイントカウンティング法にて半定量的に解析を行った。BALF中の白血球数は観察期間中は注入後3日を除き対照群と有意差は見られなかったが、BALF中のPMN%は注入後3日目と3ヶ月後よりカーボンナノチューブ群とシリカ注入群で有意差が認められた。組織のポイントカウンティングによる」結果では、注入後3ヶ月までの観察期間では炎症度について結晶質シリカも含め有意な差は認められなかった。本研究は、カーボングラファイトとカーボンナノチューブの2種類の材料を用いて、ラットに気管内注入後、短期間(6ヶ月)あるいは長期間(2年)比較検討を行い、その肺毒性を中心とした生体影響について明らかにすることを目的としている。本年度はテスト資料の調製と、予備実験としてサブミクロン酸化ニッケル粒子の気管内注入実験を行った。カーボンナノチューブは凝集しやすく、また難容性であるため、従来の生理食塩水に懸濁して気管内注入する方法では凝集塊として注入され、粒径による影響が大きい。そこで注入溶媒中にできるだけ分散された状態で注入実験を行うために、各種の界面活性剤を生理食塩水に添加してその分散状態を電子顕微鏡で確認することを試みた。使用した界面活性剤は、Tween80とSDSで、それぞれ濃度を調製して試料を懸濁し、フィルターに濾過して分散を観察した。その結果、0.5%Tween80添加の生理食塩水では試料濃度0.1mg/mlで良好な分散状態が確認できた。

また、サブミクロン粒子の肺における生体影響を評価する予備実験として、粒径0.8μmと1.8μmの2種類の酸化ニッケルを調製し、ラット肺に1mg、2mgの濃度でそれぞれ気管内注入を行い、粒径の違いによる経時的な影響を評価した。その結果、粒径が小さい酸化ニッケルは粒径が大きいものに比べ、気管支肺胞洗浄液中の白血球数や好中球数が有意に増加することが認められ、粒径が微細になることの影響の大きさが示唆された。本研究は、カーボングラファイトとカーボンナノチューブの2種類の材料を用いて、ラットに気管内注入後、短期間(6ヶ月)あるいは長期間(2年)比較検討を行い、その肺毒性を中心とした生体影響について明らかにすることを目的としている。本年度は注入試料の調製と、予備実験としてサブミクロン酸化ニッケル粒子、フラーレン(C_<60>)の気管内注入実験を行い、さらにカーボンナノチューブの気管内注入実験(短期間)を進行中である。また、サブミクロン粒子の肺における生体影響を評価する予備実験として、本年度は粒径0.16μmと1.6μmの2種類のフラーレンを用いて、ラット肺に2mgの濃度でそれぞれ気管内注入を行い、カーボン材料の粒径の違いによる経時的な影響を評価した。その結果、粒径が小さいフラーレンは粒径が大きいものに比べ、気管内注入後早期に気管支肺胞洗浄液中の白血球数や好中球数が有意に増加することが認められ、この実験においても粒径が微細になることの影響の大きさが示唆された。カーボンナノチューブは凝集しやすく、また難溶性であるため、界面活性剤(Triton X)を生理食塩水に添加した溶媒を用いて、電子顕微鏡で分散状態を確認した。その結果、良好な分散状態が確認された試料を注入試料として用いた。気管内注入実験は40μgのカーボンナノチューブを雄性ウィスター系ラットに単回気管内注入し、注入後6ヶ月までの影響を、血中の好中球数、気管支肺胞洗浄液中の炎症細胞数、肺組織での炎症の病理学的評価などの方法を用いて現在評価中である。また、対照物質として結晶質シリカ(粒径0.8μm)を用いた。本年度はラットにカーボンナノチューブを単回気管内注入し肺毒性について検討を行った。カーボンナノチューブは、0.04mg、0.4mlの0.5% Triton X加生理食塩水に懸濁させ、ソニケーションを十分にかけた後に、8週齢のWistar系雄性ラットに30匹ずつ、陽性対照として結晶質シリカ(粒径0.8μm)と対照群(0.5% Triton X加生理食塩水のみ注入)を含め計90匹に注入した。解剖は、注入後3日、1週、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月の各タイムポイントで行った。解剖時に、片肺より気管支肺胞洗浄(BAL)液、心臓血、肺組織(BALを行わない方の肺)を採取し、BAL液中の炎症細胞数と分画、血中の好中球数や白血球分画、など指標について比較検討を行った。肺組織については、パラフィンブロックを作成した後、HE染色やワンギーソン染色を行い、標本をコンピューター上で画像として取り込んだ後にポイントカウンティング法にて半定量的に解析を行った。BALF中の白血球数は観察期間中は注入後3日を除き対照群と有意差は見られなかったが、BALF中のPMN%は注入後3日目と3ヶ月後よりカーボンナノチューブ群とシリカ注入群で有意差が認められた。組織のポイントカウンティングによる」結果では、注入後3ヶ月までの観察期間では炎症度について結晶質シリカも含め有意な差は認められなかった。
文体の変遷からみた木魚書の性質について

本年の収穫は思わぬ方向から現れた。これまで、広東省の語り物「木魚書」の語りそのものを発見するのは非常に困難であると考えていたが、版本が大量に出版された佛山市、東莞市の地元研究者とり知り合い、「語り」を知る人物にも出会うことができた。また、彼らとの交流から、佛山と東莞に伝わる旋律を総合的に見たとき、「木魚書」の最も単純な唱法(東莞の農村の歌い方)と南音の関係、南音と龍舟の分布地域、発達の時期などを推し量ることができることがわかった。また、龍舟においては「旋律」の関係上脚韻に厳格な制約があることを知り、南音と龍舟の分布・発展が、本研究で進めつつある脚韻の厳格化の分布地域とピタリと合致したのである。この、旋律と脚韻について2000年早稲田大学中国文学会春季大会にて行い、論文化したい。初年度から交流を続けるロシアのボリス・リフチン氏は、99年6月の台湾『漢学研究』誌に論文「新發現的廣東俗曲書録_以明版《花箋記》為中心」を発表し、『木魚書目録』未採録資料を補うとともに、98年の梁培熾『花箋記』会校会評本以来の版本の問題を更に深く追求している。加えて東莞市にて地元研究者楊竇霖氏がヨーロッパ各地の『花箋記』を校訂中であることがわかり、交流のネットワークは更に広がりつつある。『木魚書目録』データの補正はほぼ最終段階に入ったが、ネットへの公開方法についてはなお模索中である。各地の版本調査を喚起するような、建設的なコンテンツを早急に公開したいと考えている。「木魚書」とは中国広東省の語り物の版本である。清末から民国初年まで大変流行したが、現在では各地に散在する版本によってのみ往時を偲ぶのみである。それら版本の網羅的収集と分析を始めたところ、当時の文学・芸能の様子のみならず民俗学的にも貴重な資料となりうることがわかってきた。本研究により、1995年に編んだ『木魚書目録』(好文出版)以来書面で交流を続けていたロシアの漢学者ボリス・リフチン氏とモスクワでお会いして、細かい点まで研究交流を行うことができた。一方、今年の新たな展開として、アメリカ在住の梁培熾氏が種種の異本をつきあわせた『花箋記』会校会評本(曁南大学出版社)を出版、みることのできなかった版本についても基本的な情報が得られた。また、梁培熾氏は、リフチン氏が17世紀の版本と主張する『花箋記』オクスフォード本は唱詞に俗語が多く、他の古い『花箋記』に美本が多いことと矛盾すると学説が対立する形になっている。第2年度はこのオクスフォード本を入手してこの問題に取り組むとともに、他の多くの版本について考察の幅を広げていぎたい。現存する木魚書は数としては道光以降のものが多く、一般にそれ以前のものは美本が多く後の作品ほど彫り方が粗雑で広東風の土着の言い回しが増えていく。ところが、そこに既に現れる叙情的な韻文形式の挽歌に注目すると、後の版本群に現れる同様の挽歌の方が脚韻がむしろ厳格であるという奇妙な現象がある。『木魚書目録』既存データの変換と公開は、もとのデータに不要な「′′」や「,」が多数混在するため新たな体系に整えるのに難儀している他、既にホームページ公開したBIG5ページもコードの変化で一般的なブラウザで見ることができなくなるなど、技術面でかなりの時間を要している。第2年度中にはデータとリフチン氏他最近の研究動向などをアップしたい。
エピジェネティックスの視点から見たATRシグナル欠損症の病態解明

ゲノム染色体は、遺伝情報だけでは規定できないエピジェネティックスな制御を受けている。近年の目覚ましい研究進展により、ヒストンのリン酸化やアセチル化など多様な翻訳後修飾の実体力明らかになり、エピジェネティックスによるゲノム制御の解明が進められてきている。さらに翻訳後修飾の一部がDNA修復に重要な役割を果たすことが明らかとなり注目を集めている。最近、ATRの主要なエフェクター分子であるChk1がヒストンH3のThr11をリン酸化してクロマチンを制御することが報告された。また、DNA損傷時にはChk1がリン酸化され、クロマチンから遊離することでヒストンH3が脱リン酸化される。この研究成果により、ATRシグナル経路の先天的欠損症が、ヒストン修飾に異常を持つ「クロマチン病」である可能性が示唆された。本研究では、この点を明らかにするために、ATRシグナルに異常を持つ患者細胞(ATRセッケル症候群およびPCNTセッケル症候群)を用いて、Chk1とヒストンH3のリン酸化状態を、種々のDNA損傷状態の前後で検討した。まずATRシグナル欠損症の細胞が、ハイドロキシウレア処理または紫外線を照射しても、Chk1のリン酸化とヒストンH3の脱リン酸化が起こらないことを確認した。次に、定常状態(DNA非損傷時)で、ATRシグナル欠損症のヒストンH3リン酸化レベルを正常細胞と比較検討した。その結果、ATRセッケル症候群は正常細胞に比べてヒストンH3の脱リン酸化が約50%に低下していた。さらに、PCNTセッケル症候群は、正常とATRセッケル症候群の中間の応答性を示した。以上の結果から、ATRシグナル欠損症はグローバルな遺伝子発現低下を共通病態とする「クロマチン病」の可能性が高いと考えられた。転写はDNA損傷後に抑制される。このメカニズムとして、Chk1のクロマチンからの遊離とそれに伴うヒストンH3のリン酸化レベルの低下の関与が報告された。本研究で私たちは、ATRの先天性欠損症は、定常状態でヒストンH3のリン酸化レベルが正常細胞に比べて約50%低下していることを明らかにした。これらの結果から、ATR欠損症はエピジェネティックス制御の異常症である可能性が示唆された。翻訳後修飾の一部がDNA修復や染色体安定化に重要な役割を果たすことが明らかとなり注目を集めている。最近、Chk1がヒストンH3をリン酸化してクロマチンを制御することが報告されたことから、申請者はChk1のマスターキナーゼであるATRシグナル経路の欠損症が、ヒストン修飾に異常を持つ「クロマチン病」ではないかとの着想を得た。本申請研究では、ATRシグナル欠損症の患者細胞を用いてDNA修復が関わる新たな翻訳後修飾を検索し、その生物学的意義を明らかにすることを目的としている。ATR経路に異常を示すことが知られているPCNT欠損患者細胞を樹立して、Chk1のリン酸化と中心体局在を検討した。その結果、PCNT欠損によってChk1リン酸化と中心体局在はいずれもむしろ亢進することが確認された。この事実は、これまで報告された結果と異なっており、今後Chk1制御機構のさらなる検討が必要と考えられた。
圧延によって作製した多層膜の組織と力学的性質

近年、マイクロデバイスやマイクロマシンなど、機器の多機能化、高性能化に伴って材料の小型化、薄膜化がなされ、そのような材料の信頼性が大きな問題となっている。この種の材料の多くは多層で用いられており、多層薄膜の力学的性質を研究することは重要である。しかし、薄い膜の機械的性質の測定は、その試料形状からきわめて困難であった。本研究では、圧延した多層薄膜の組織と力学的性質を調べ、その変形機構を明らかにする目的とした。ニッケル-銀多層薄膜について膜厚の比が1:1の場合について行い、以下の結果を得た。1.一層の厚さが薄くなるにしたがって強度は増加した。強度と一層の厚さの関係は、いわゆるホール・ペッチの関係が成り立った。お互いの層が転位の運動に対して粒界と同じような働きをしていると推察できる。しかし、層の厚さが非常に薄い場合には、ホール・ペッチの関係からずれ、強度の増加が小さくなった。これは界面での鏡像力が効いてくるためと考えられる。2.それぞれの組み合わせる金属の種類により同じ厚さでの強度が変化した。剛性率の差が大きい組み合わせほど強度が増した。また、ニッケル-銀多層薄膜について膜厚の比が5:1の場合について機械試験を行い、1:1の場合と比較した。その結果、多層薄膜の強度は剛性率が小さい銀の一層の厚さで整理すると膜厚の比が変わっても同様になることがわかった。これから多層膜の強度は剛性率の小さい層の転位の移動に対する抵抗力によって決定されており、また膜厚によりホールペッチの機構からケーラーモデルに変化することがわかった近年、マイクロデバイスやマイクロマシンなど、機器の多機能化、高性能化に伴って材料の小型化、薄膜化がなされ、そのような材料の信頼性が大きな問題となっている。本研究では、圧延した多層薄膜の組織と力学的性質を調べ、その変形機構を明らかにする目的で実験を行った。使用した金属は銀、ニッケル、銅でそれらをそれぞれ組み合わせ、ホットプレスの後圧延して多層薄膜とした。機械的性質は引張試験で評価した。今回は主に膜厚の比が1:1の場合について行い、以下の結果を得た。3.銀-ニッケルの組み合わせでそれぞれの層の厚さの比を変えたものについて試験を行っている。これらの結果は多層薄膜の強度についての機構をより明らかにしてくれると考えてぃる。

1.一層の厚さが薄くなるにしたがって強度は増加した。強度と一層の厚さの関係は、いわゆるホール・ペッチの関係が成り立った。お互いの層が転位の運動に対して粒界と同じような働きをしていると推察できる。しかし、層の厚さが非常に薄い場合には、ホール・ペッチの関係からずれ、強度の増加が小さくなった。これは界面での鏡像力が効いてくるためと考えられる。2.それぞれの組み合わせる金属の種類により同じ厚さでの強度が変化した。剛性率の差が大きい組み合わせほど強度が増した。また、ニッケル-銀多層薄膜について膜厚の比が5:1の場合について機械試験を行い、1:1の場合と比較した。その結果、多層薄膜の強度は剛性率が小さい銀の一層の厚さで整理すると膜厚の比が変わっても伺様になることがわかった。これから多層膜の強度は剛性率の小さい層の転位の移動に対する抵抗力によって決定されており、また膜厚によりホールペッチの機構からケーラーモデルに変化することがわかった。
高等植物の発芽・初期生長におけるジベレリンの動態の解明

本研究においては、アサガオの芽生えを材料として高等植物の発芽・初期生長におけるジベレリン(GAs)の動態を解明することを目的とし、子葉から移動するGAsの同定と、子葉に投与したGAsの移行と代謝過程、および、移行・代謝に対する日長の影響を解析した。子葉および篩管液の主要GAsとして、HPLCと特異抗体を用いた分析により、GA_1、GA_3、GA_<20>およびGA_<19>を同定した。つぎに、芽生えの子葉の片方に放射性GAsを投与し、一定時間(5分48時間)毎にサンプリングし、処理子葉、非処理子葉、葉柄、胚軸、上胚軸に分割し、それぞれをメタノ-ルで抽出し、各部位への放射活性の分布を調べた。投与部位に残された移動や代謝に関わらないGAは除去した。処理子葉からの移動型や各部位に移動した標識GAsの同定は、HPLCの保持時間と特異抗体との反応性に基づいて行った。その結果、アサガオ芽生えにおけるGAsの動態に関して次に示すような結果が得られた。(1)子葉から胚軸へは多種類のGAsが移行し得る(2)この子葉から胚軸への移行は暗条件により促進される(3)胚軸から上胚軸への移行は、活性型GAであるGA_1ではほとんど見られず、GA_1はほとんど胚軸でGA_3やその配糖体に変換され不活性化される。(4)GA_1の前駆体であるGA_<19>やGA_<20>はそのままの形で上胚軸まで移行し、活性型のGA_1等に変換される。(5)GA19やGA20の胚軸から上胚軸への移行とその変換は、子葉から胚軸への移行とは逆に明条件によって促進される。これらの新しい知見は、今後の高等植物の発芽、初期生長に関する植物生理学的研究の進展に大きく寄与するものと期待される。アサガオの発芽時におけるジベレリン(GAs)の動態、並びに日長の効果を明らかにすることを目的として、アサガオ芽生えを25°C連続光下で10日間栽培した子葉、および25°C8時間日長(8時間光照射、16時間暗期)で10日間栽培した子葉それぞれ約400枚を20mMEDTA溶液(pH7.5)処理後、蒸留水に移し、浸出液を採取して篩管液とした。これを常法に従い溶媒分画して酢酸エチル可溶酸性(AE)区を得た。また、篩管液を採取した子葉は、80%アセトン溶液中でホモジナイズし、抽出した後溶媒分画して同じくAE区を得た。それぞれのAE区をDEAカ-トリッジを用いて前処理した後、センシュ-パックN(Me)_2を用いるHPLCにより精製し、各フラクションについて抗GA_3ーMe抗体、抗GA_<20>ーMe抗体、抗GA_<24>抗体を用いてラジオイムノアッセイ(RIA)を行い、それぞれの抗体に反応するGAsの検定を行った。連続光で栽培した子葉抽出液については、抗GA_3ーMe抗体を用いたRIAにおいて、GA_1、GA_3/GA_<20>のフラクションに顕著な活性が認められた。抗GA_<20>ーMe抗体を用いたRIAでは、GA_3/GA_<20>のフラクションに活性が認められた。二つの抗体の反応特異性から、GA_1とGA_<20>存在が確認された。

25°C8時間日長で栽培した子葉についても同様の結果が得られ、子葉中のGA_1,GA_<20>については、日長の影響は認められなかった。篩管液についても、同様の結果が得られたが、篩管液中のGAの量は子葉中のそれの約10%であった。一方、抗GA_<24>抗体を用いたRIAでは、GA_<19>のフラクションに活性が認められ、特に篩管液中のGA_<19>の量は、連続光で栽培したものの方が25°C8時間長で栽培したものより数倍高い値を示し、アサガオの伸長と日長の関係は、日長によるGA_<19>の移行の制御を通して追究できる可能性が示された。平成2年度において、アサガオ芽生えの子葉と篩管液中のジベレリン(GA)の分析において、GA_1、GA_<19>、GA_<20>が検出された。また、これらのGAsの濃度は子葉中の濃度の約10%に過ぎないこと、篩管液中のGAsの主成分であるGA_<19>の濃度が日長による制御を受けていることが明かとなった。これらの結果を踏まえ、今年度は、トリチウム標識GA_1、GA_<20>、dihydroーGA_<19>を子葉に投与し、それらの移行・代謝と日長との関連を追究した。連続光、あるいは8h暗期の日長で栽培したアサガオ芽生えの子葉の一方に紙ヤスリで傷をつけ、標識GAs(3.3KBq)の水溶液(0.2%Tween20)20μ1を投与し、一定時間毎にサンプリングし、処理子葉、非処理子葉、葉柄、胚軸、上胚軸に分け、抽出し、抗体を用いて部分精整、HPLCによる展開の後、イムノアッセイにより、GAsの同定を行った。配糖体については、酵素分解後、アグリコンの同定を行った。GA_1は日長条件に関係なく同様の移行パタ-ンを示した。すなわち、処理後5分で胚軸への移行が認められ、50分後には胚軸の放射活性はプラト-に達した。上胚軸への移行は極微量ながら、3時間後から徐々に増加したが、これらはほとんどGA_<8->グルコシドに変換されていた。GA_<20>は、処理後5分で胚軸および上胚軸への移行が認められ、胚軸への移行は暗処理により促進されるのに対し、上胚軸への移行は連続光の方が促進された。また、GA_<20>は胚軸においては移行初期ではGA_<20>として検出されたが、50分以降ではGA_<29>およびGA_<29->グルコシドに変換されていった。上胚軸にも5分後から認められ、初期はGA_<20>が多く、その後GA_1、GA_<29>、GA_<8->およびGA_<29->グルコシドに変換されていた。GA_<19>もGA_<20>と同様の傾向を示し、GAsの成長点への移行は、主として、活性型GAであるGA_1の前駆体のGA_<20>あるいはGA_<19>として行われていることが示された。
超高圧環境下フラックス法開発による窒化炭素結晶合成

炭素を含む合金融液中に、超高圧の窒素ガスを原料として溶解させることで窒化炭素結晶を晶出させるという試みを行った。Na-C系の融液中に超高圧の窒素ガスを溶解させたところ、アモルファスの窒化炭素結晶が合成された。さらに、この合成物はN/C比が1以上の値を有していることが判明した。この手法を他の窒化物合成にも応用した結果、初めて六方晶の混在しない単相立方晶GaNナノ粒子の合成に成功した。この立方晶GaNナノ粒子にユーロピウムをドーピングした結果、紫外光入射に対して明瞭な赤色の蛍光を確認した。窒素の超高圧発生機構として、ベルト型高圧装置内に窒素ガス封止カプセルを導入し、カプセル内で高窒素含有の有機試薬あるいはアジ化物を熱分解させるという手法を開発した。本手法によって、2010年度中にHIP等の高圧ガス発生設備を使用することなく3,300気圧の窒素ガス圧を達成し、今後さらなる高圧窒素ガスの発生の展望を拓いた。現在、HIPを用いた高圧ガスの発生は、安全基準の強化によって2,000気圧以上を発生可能な装置はほとんど無く、本手法の優位性は明らかである。また、1500°C程度の高温下でも高圧ガスの発生を可能にするべく、セラミックス製の窒素ガス封止カプセルの開発も行った。アルミナカプセルを使用した場合、窒素ガス発生試薬の無い条件下において、約1,200°Cでカプセルにクラックが発生することが判明した。アルミナに代わるセラミックカプセルとして、炭化タングステンを主成分とするバイダレス超硬質焼結体のカプセルを検討した結果、高い耐圧性を有することが確認された。窒化炭素結晶合成に有効なフラックス剤の検討としては、ナトリウムのほかに、鉄、ニッケル、コバルトなどが有効である可能性が高いことが分かった。特に、ニッケルを用いた場合、1,500°C程度の融液中に炭素・窒素を適度に溶解可能なこと、後処理が容易であること、圧力に対して窒素量がリニアに増加すること、微量添加元素によって容易に窒素濃度を制御できることから、有望なフラックスとなり得ることが判明した。既存のベルト型超高圧装置中に組み込み可能な高耐圧カプセルの開発を行った。前年までニッケルの球形カプセルや高硬度鋼による耐圧カプセルの開発によって、カプセル内部に約3,000気圧までの高圧ガスを封入可能としていたが、新たに超硬合金製の耐圧カプセルを用いることによって、1万気圧までの超高圧ガスを封入可能としたさらに、超硬合金を用いたことで、温度耐性も飛躍的に向上し、約1,000°C以上でも約1万気圧の高圧に耐えることが可能となった。本カプセル内部に坩堝と金属フラックスをセットし、金属フラックス中に超高圧窒素ガスを供給することで、窒化物合成実験を行った。本研究目的である窒化炭素の合成と共に、類似化合物である新規の遷移金属窒化物の合成にも取り組んだ。現在までに、フラックス中でこれら目的物質の合成には至っていないものの、フラックス探索において重要な知見を得ることが出来た。Pb,Ni系が有力なフラックスの候補となり得ることが判明した。アルカリ金属などの低融点金属以外でもフラックスとして使用可能であることは、今後の研究において大きな進展と考えられる。特に、Niはダイヤモンド合成用のフラックス(触媒)として用いられており、炭素系の材料開発には有利である。今後はNiや鉛等のフラックスに加えて、これらの合金系のフラックスも有用なフラックス探索の対象となり得る。これまでは、高耐圧なカプセルの開発に力点を置いてきたが、今後は温度耐性と圧力耐性のバランスを検討しらがらのカプセル開発、及びフラックス探索を行う方向性を得ることが出来た。超高圧窒素ガスを原料として、金属フラックス中で窒化物結晶成長を行う取り組みを行った。ベルト型超高圧装置内部に、フラックス及びアジ化ナトリウムを充てんした金属カプセルをセットした後、温度上昇によってアジ化ナトリウムを爆発分解させることで、最高で3,300atmの超高圧窒素ガスを発生させることに成功した。上述の方法で発生させた超高圧窒素ガスを原料としてGa-Na混合融液中に溶解させたところ、立方晶窒化ガリウムのナノ粒子の合成に成功した。立方晶の窒化ガリウムがほぼ単層合成された例はこれまでにない上に、XRD測定によって得られた窒化ガリウム結晶は極めて結晶性が高いことが判明した。この窒化ガリウムにユーロピウムのドーピングを試みた結果、立方晶窒化ガリウム中に初めてユーロピウムのドーピングが確認された。ドーピングされたユーロピウムは全て3価であり、明瞭な赤色の蛍光を示した。本研究の最終目標である窒化炭素結晶合成においては、α-,β-,cubic-相といった超高硬度が理論予測されている物質合成には至らなかったものの、アモルファス状の窒化炭素が合成された。

窒素-炭素からなる物質合成がフラックス中で確認されたことによって、今後の窒化炭素結晶合成に道筋をつけた。以上、超高圧ガスを原料として窒化物結晶をフラックス合成するというこれまでにない試みにおいて、立方晶窒化ガリウムの単層合成やアモルファス窒化炭素合成に成功したことで、本手法の有用性、ならびに将来性が確認された。目的物質の合成には至っていないものの、合成手段として新規に開発することが必須の課題であった、高耐圧性カプセルの開発に成功しているため24年度が最終年度であるため、記入しない。新規フラックス探索においては、思考錯誤的な実験を必要とするため、実験回数を増やす必要がある。したがって、既存のHIP装置も活用しながら、目的物質合成に最適なフラックス探索を進める24年度が最終年度であるため、記入しない。
太陽フレアと磁場構造の発展

太陽は11年の周期で活動現象を繰り返しており、1989年頃から今回の活動極大期(第22期活動極大)に入った。活動極大期には黒点が数多く発生し、そのまわりでフレアと呼ばれる爆発現象も頻繁に見られるので、太陽活動の仕組みを探るのに格好の時期であり、前もって広範な観測計画が練られた。1991年夏に打ち上げられたわが国の太陽観測衛星「ようこう」はその中心に位置するものであり、太陽コロナやフレア爆発について次々と新しい発見をもたらしている。「ようこう」衛星を支援する地上からの観測も極めて積極的に行われている。日本では国立天文台と京都大学、中国では北京天文台と南京大学を中心として、可視光を用いた太陽の磁場・フレア爆発の観測をもとに、太陽の表面からコロナにいたる様々な磁場構造とその中で起こる活動現象についての研究が活発に行われている。本研究では、これら各々の観測結果を総合することにより、科学的成果をより一層大きなものとすることをめざした。先ず平成4年9月に日本側研究者が北京を訪問し、「ようこう」衛星の成果やわが国の磁場観測の成果について報告した。これを期に、優れた磁場観測装置を有する北京天文台や、中国各地の太陽観測所が参加して、「ようこう」衛星のデータ解析を共同で進める態勢が整った。平成5年2月には中国側研究代表者を招聘し、重点的に解析を進める研究対象として、3つの活動領域を選び出した。これらはどれも「ようこう」のほか、日本・中国の観測施設で興味深いデータが得られている領域である。中国側研究代表者は、帰国後中国国内の太陽研究者を組織してデータの収集と解析を指導した。日本国内でも同じ領域について集中的な解析が始められ、その解析結果について議論するため、平成5年7月に神奈川県相模原市において日中ワークショップを開催した。この会議には中国側から19人の参加者があり、活発な意見交換がなされた。添付した資料は、この会議の集録である。会議の後、中国側参加者は日本国内の太陽観測施設を視察し、今後の観測研究における協力の可能性について調査・準備を行った。その成果の一つとして、平成5年8月に全世界規模で行われた、「ようこう」と地上観測施設との共同観測に中国の各観測所も参加した。この共同観測は、太陽表面に現れる若い磁場浮上領域の成長を追跡しようとするもので、速い時間変化を示す磁場浮上領域を追跡するには多くの観測所が参加してデータの途切れをなくすることが重要であり、中国の参加は極めて有意義であった。北京天文台の磁場観測データを含むこの共同観測の結果は、平成6年5月の日本天文学会春季年会において発表される。本研究ではまた、将来の太陽研究についても議論した。日中両国とも、西暦2000年頃の次期太陽活動極大期に、大型の光学望遠鏡を搭載した人工衛星を打ち上げる計画を立案中である。中国は、磁場測定装置に用いる狭帯域フィルターの製作について高い技術・経験を有しており、日本の人工衛星にも中国製のフィルターを搭載する可能性がある。このため、日本側研究者は平成4年7月に中国を訪問し、技術的調査を行った。フィルターの機械部分・電気系の精度・性能には問題が残ったものの、光学素材の優秀さと研磨技術は高く評価でき、日本側との共同作業の形で衛星搭載用フィルターを製作する目処はついたといえる。この結果を受け、衛星計画の具体案策定に向けての検討が進んでいる。

会議の後、中国側参加者は日本国内の太陽観測施設を視察し、今後の観測研究における協力の可能性について調査・準備を行った。その成果の一つとして、平成5年8月に全世界規模で行われた、「ようこう」と地上観測施設との共同観測に中国の各観測所も参加した。この共同観測は、太陽表面に現れる若い磁場浮上領域の成長を追跡しようとするもので、速い時間変化を示す磁場浮上領域を追跡するには多くの観測所が参加してデータの途切れをなくすることが重要であり、中国の参加は極めて有意義であった。北京天文台の磁場観測データを含むこの共同観測の結果は、平成6年5月の日本天文学会春季年会において発表される。本研究ではまた、将来の太陽研究についても議論した。日中両国とも、西暦2000年頃の次期太陽活動極大期に、大型の光学望遠鏡を搭載した人工衛星を打ち上げる計画を立案中である。中国は、磁場測定装置に用いる狭帯域フィルターの製作について高い技術・経験を有しており、日本の人工衛星にも中国製のフィルターを搭載する可能性がある。このため、日本側研究者は平成4年7月に中国を訪問し、技術的調査を行った。フィルターの機械部分・電気系の精度・性能には問題が残ったものの、光学素材の優秀さと研磨技術は高く評価でき、日本側との共同作業の形で衛星搭載用フィルターを製作する目処はついたといえる。この結果を受け、衛星計画の具体案策定に向けての検討が進んでいる。1)日本側で得られた科学衛星「ようこう」のX線データ,及び地上のフレア望遠鏡等による光球磁場のデータ,加えて新たに観測を開始した国立天文台野辺山太陽電波観測所の「ラジオヘリオグラフ」の画像は画期的なものであり,これを集中的に北京で開催された国際天文学連合の太陽活動についてのコロキウムで講演・発表を行った。これに基づき,インフォーマルな形で中国側研究者と意見交換を行った。中国では,日本には無い彩層のマグネトグラフが活躍しており,これとの比較により,磁場のよじれ(シアー)と太陽面爆発現象(フレア)の発生について推論を行った。また,2月に招聘した中国側代表者Ai氏は,事前に日本より送付しておいた「ようこう」のX線フレア画像を北京天文台での観測と比較した研究を行った。なおこの時点ではまだ相互のデータの比較が不充分であるので,平成5年度に日本で開催を予定している日中太陽会議では,太陽観測の期間を決めて,そのデータにつき集中的に検討することが合意された。2)「ようこう」に続く次期衛星計画は日本側としては決定版でないにしてもおよその計画の輪郭が形成されつつあり,この案を持って中国側(北京天文台・紫金山天文台・南京天文儀器庁)に紹介し,将来の共同研究の可能性を探ることを行った。とくに複屈折干渉フィルターについての中国側の経験は充分であり,中国側が分担してそれを製作すると仮定した場合の種々の問題点を洗い出した。この面でも日中共同研究の実は大いにあがったといってよい。
重症精神障害者へのアサーティブコミュニティトリートメントの全国多施設効果評価研究

【目的】重症精神障害者への多職種アウトリーチチーム支援であるAssertive Community Treatmentは世界的に脱施設化の必要条件として認識されている。我が国での民間事業者の実践については十分な効果検証がなされていない。本研究では1民間ACT事業者の利用者の予後を1年間追跡調査し効果評価するとともに、2支援の質の評価とアウトカムの関連を検討し、高水準の支援をしているACTの有効性を検討するものである。【方法】本研究では11チームの協力を得て、平成29年4月平成30年4月にACTを新規に利用開始した44名の利用者に1年間の追跡調査を行った。スタッフによる調査と自記式調査により、エントリー時点と1年後時点の状態を比較した。【結果】1年間の地域滞在日数(開始時234.7±131.0日/1年後327.2±89.2日, p<.001)、個人的・社会的機能遂行尺度得点(開始時43.5±18.3/1年後:49.8±22.4, p<.01, t検定)、問題行動数(開始時1.4±1.2個/1年後0.7±1.0個p<.001, t検定)に改善が見られ、社会資源利用数も伸びていた(開始時3.2±2.5個/1年後時5.0±2.1個, p<.01, t検定)。他方でGAFおよびサービス満足度は有意な差が認められなかった。また、地域滞在日数の改善度を目的変数とした重回帰分析の結果、事業所の支援の質の評価であるフィデリティ尺度得点が関連していた(標準化係数ベータ0.201, p<.05)。【考察】本研究は初の民間ACT事業者の多施設追跡研究であったが、1民間事業者のACT支援が有効である可能性を示した点、2訪問支援の質のあり方が利用者の利益(=地域滞在日数の改善)につながることが示されており、「実践」とともにその「支援の質の評価」が重要であることを立証した点で、意義をもつ。本研究は、日本におけるACT実践を新フィデリティ基準のもとに実践したうえで、複数軸からの臨床的な効果評価を複数施設において行う。これを通じて我が国で過去に得られている以上のより高い水準のエビデンスレベルのある実証研究とすることを目的とする。より具体的には1現在ACT全国ネットワークにおいてフィデリティ評価を通じて高得点をあげ認証ACTとされている事業所と、準ACTとされている事業者における新規利用者の予後を1年間に渡り追跡調査・比較し、高水準の支援をしているACT実践の有効性を証明しようとするものである。本研究は2つの側面からなる。1アウトカム評価:全国のACTの重症精神障害者の新規利用者について1年間のエントリー期間を設けて募集し、ACT全国ネットワークに参加する『認証ACT』および『准ACT』事業者間で利用者の予後を1年間追跡し多軸評価によりアウトカムを比較する。2フィデリティによるプロセス評価:上記の効果評価についてはACTとして適切なプログラムが実行されているかどうかに関するプロセス評価が必須となる。またフィデリティ尺度とアウトカムの間に相関があることを確認し、フィデリティ尺度の予測妥当性を検証するためにフィデリティ調査を研究期間中実施する。現段階では昭和女子大学倫理委員会に本研究の審査を終えた状況にあり、2のフィデリティ調査を実施し、また1のアウトカム追跡調査の準備を整えた状態にある。そのうえで、調査を実施するためのマニュアル・調査票などのツールキットを準備した。これらを協力事業所へ配布の上ACT全国ネットワークに所属する平成29年5月よりケースエントリーを開始する予定である。本件研究計画について倫理的な観点から、昭和女子大学倫理委員会に審査を終えたところである。倫理委員会の審査及び、実施に向けての関係機関との調整に時間を要し、計画よりやや実施が遅れたが、現在それらの準備を終え、調査票の吟味とツールキットの作成を終えたところである。各協力事業所に調査ツールキットを配布し、平成29年5月よりケースエントリーを開始予定である。現段階では昭和女子大学倫理委員会に本研究の審査を終え、2のフィデリティ調査を実施し、また1のアウトカム追跡調査の準備を整え、36ケースをエントリーした状態にある。次年度はこの追跡調査の1年後フォロー調査を実施する。

本件研究計画について倫理的な観点から、昭和女子大学倫理委員会に審査を終えたところである。倫理委員会の審査及び、実施に向けての関係機関との調整に時間を要し、計画よりやや実施が遅れたが、平成29年度にはそれらの準備を終え、調査票の吟味とツールキットの作成を終えたところである。各協力事業所に調査ツールキットを配布し、平成29年5月よりケースエントリーを開始した。【目的】重症精神障害者への多職種アウトリーチチーム支援であるAssertive Community Treatmentは世界的に脱施設化の必要条件として認識されている。我が国での民間事業者の実践については十分な効果検証がなされていない。本研究では1民間ACT事業者の利用者の予後を1年間追跡調査し効果評価するとともに、2支援の質の評価とアウトカムの関連を検討し、高水準の支援をしているACTの有効性を検討するものである。【方法】本研究では11チームの協力を得て、平成29年4月平成30年4月にACTを新規に利用開始した44名の利用者に1年間の追跡調査を行った。スタッフによる調査と自記式調査により、エントリー時点と1年後時点の状態を比較した。【結果】1年間の地域滞在日数(開始時234.7±131.0日/1年後327.2±89.2日, p<.001)、個人的・社会的機能遂行尺度得点(開始時43.5±18.3/1年後:49.8±22.4, p<.01, t検定)、問題行動数(開始時1.4±1.2個/1年後0.7±1.0個p<.001, t検定)に改善が見られ、社会資源利用数も伸びていた(開始時3.2±2.5個/1年後時5.0±2.1個, p<.01, t検定)。他方でGAFおよびサービス満足度は有意な差が認められなかった。また、地域滞在日数の改善度を目的変数とした重回帰分析の結果、事業所の支援の質の評価であるフィデリティ尺度得点が関連していた(標準化係数ベータ0.201, p<.05)。【考察】本研究は初の民間ACT事業者の多施設追跡研究であったが、1民間事業者のACT支援が有効である可能性を示した点、2訪問支援の質のあり方が利用者の利益(=地域滞在日数の改善)につながることが示されており、「実践」とともにその「支援の質の評価」が重要であることを立証した点で、意義をもつ。研究計画に従い、エントリーを随時行っていく予定である。エントリーに際しては、そのエントリー状況と事例の追跡・調査票の回収について随時、協力事業所と定期的なモニタリングを行いながら、脱落やドロップを極力少なくするように留意する。平成28年度訪問調査等の予算で計上していた旅費が、訪問調査が年度末にあたり、平成29年度の計上となっている。また、倫理委員会の審査及び、実施に向けての関係機関との調整に時間を要し、計画よりやや実施が遅れた。研究実施にあたるフィデリティ調査員の旅費について、協力団体であるACT全国ネットワークからの補助があり、旅費使用が大幅に節減できたためである。