hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
イオン液体/電極界面におけるホッピングによる溶質イオン新規拡散モデルの研究

これらの結果は、これまで制御が難しかった電極近傍における拡散挙動を制御できる新しい可能性を示し、多くの分野への波及効果が見込まれる。概要に記したように、金属イオン種による拡散挙動の違い、特にホッピング拡散挙動の違いが実験で明確に現れてきた。これまでの結果から、これらホッピング挙動の違いは金属イオンのサイズによる効果が大きい。よりサイズの大きな金属イオンほど、ホッピングサイトとして使用出来るホールの数が減る(金属イオンは、自身のサイズよりも小さなホールサイトには移動できない)ので、ホッピング拡散が抑制される傾向にある。一方で、イオンの持つ電荷が予想以上にホッピング挙動(ホッピング拡散係数)に影響しないことが分かってきた。これは、まわりのイオン液体とのクーロン相互作用に、拡散挙動が縛られていないことを意味する。この理由はまだ明確ではないが、非常に重要な結果であり、これらのメカニズムを解明していく必要がある。また、こうした拡散挙動は、電極よりも少し沖合の拡散層が支配的であることが多いが、イオン液体の場合、電極極近傍の電気二重層領域(溶媒和層領域)において、リジッドな層が形成されているという報告がある。こうした溶媒和層内の拡散挙動が、全体の拡散挙動に影響している可能性もあり、今後調べていく必要がある。これまでの実験によって、金属種の違いによる拡散挙動の違いが明確になってきた。そのメカニズムの一部は解明されつつあるが、一方で、Li+添加効果のメカニズムなど、明確になっていない部分もある。こうしたメカニズムの解明は、「拡散制御」という最終目的を達するには必須であり、今後推進していく必要がある。これまでのホッピングメカニズムは、分子間の空隙を単純にホッピングするものであったが、これに加えてイオン液体特有のドメイン構造の影響を考慮にいれていく必要があると思っている。過去の研究において、イオン液体は、極性部位と非極性部位に分かれた2種のドメイン構造を持つことが知られている。これまでは、これらを区別せずに検討をしてきたが、実際には、添加物イオンや、拡散する金属イオンの種類によって、どちらのドメインを主として拡散するかが異なってきているのではないかと考えている。実際に、最近の実験においても、そのような傾向が見られてきており、今後は、イオン液体種を変えるなどすることによって、これらのドメイン構造も変化させ、より詳しい拡散メカニズムの解明に取り組んでいきたいと考えている。加えて、溶媒和層内の拡散挙動についても調べていく予定である。
線毛発生における基底小体からの線毛伸長のｏｎ／ｏｆｆ制御機構の解明

線毛のアクソネーム微小管を構成するアルファチューブリンはアセチル化修飾を受けているが、その意義は不明である。本研究課題では線毛伸長制御機構、特に線毛伸長におけるチューブリンアセチル化の役割を明らかにすることを目的として、チューブリンアセチル化酵素(alphaTAT1)に焦点を当て、一次線毛発現培養細胞や動物組織を用いて分子解剖学的に解析を進めた。ヒト線維芽細胞株KD細胞を用いた解析から、alphaTAT1は基底小体の基部領域に局在し、塩化リチウムによる細胞内アルファチューブリンのアセチル化を促進することで一次線毛の伸長に関わる可能性が示唆された。リチウムは、一次線毛の伸長を制御する因子の一つとして知られているが、そのメカニズムについては十分解明されていない。リチウムによる細胞内微小管のアセチル化と線毛伸長機構について解析をした。継代3日後、および7日後のヒト線維芽細胞株を用いて、塩化リチウム投与により、濃度依存性に細胞内アセチル化チューブリン量が増加することを免疫組織化学的手法、およびウエスタンブロット解析により明らかにした。チューブリンのアセチル化には、アセチル化酵素と脱アセチル化酵素が関与する。リチウムによるアルファ・チューブリンアセチル化酵素(Mec17/αTAT1)の発現動態について分子生物学的に解析した。塩化リチウム投与によりαTAT1の発現が増加することが予想されたが、今回の実験では発現量に変化はみられなかった。しかしながら、siRNAによりαTAT1発現を抑制すると、塩化リチウム投与によるアルファ・チューブリンのアセチル化が有意に抑制された。また、gycogen synthase kinase-3β(GSK-3β)とリン酸化GSK-3βの細胞内発現量は、塩化リチウム投与により有意に増加し、siRNAによるMec17/αTAT1発現抑制時でも塩化リチウム投与により有意に増加した。ACIII発現量は、いずれの実験でも変化はなかった。以上の解析から、リチウムはGSK-3βの働きを抑制することによりαTAT1発現を活性化させ、微小管のアセチル化と線毛の伸長を促進することが示唆された。線毛アクソネーム微小管のチュブーリンアセチル化は、線毛形成と線毛構造保持に重要な因子である。アルファチューブリンアセチル化酵素(Mec17/alphaTAT1)のRAEGDIKPYSSSDRE配列を抗原として用いて特異抗体を作製した。我々の作製した抗Mec17抗体と市販の抗Mec17抗体、チューブリン脱アセチル化酵素(HDAC6)に対する抗体、および線毛、中心体、微小管、細胞内小器官関連分子に対する抗体を用いて、GFAP-Mec17/alphaTAT1導入細胞、各種の培養細胞系および線毛形成細胞などで目的タンパク質を分子解剖学的に解析した。HDAC6は細胞質内にびまん性に発現し、アセチル化チュブリンとの局在についての規則性は認められなかった。GFAP-Mec17/alphaTAT1導入3Y1-B細胞では、Mec17は、細胞質内の微小顆粒状構造として観察されたが、ヒト線維芽細胞ではMec17は細胞分裂時の紡錘体に加えて一次線毛を伸長した基底小体の基部領域に強く発現し、線毛形成に深く関係することが考えられた。また、Mec17の発現は長期間培養系で高まり、線毛伸長に加えて線毛の構造維持にも重要な役割を演じると考えられた。リチウム投与時のチューブリンアセチル化酵素(Mec17)と脱アセチル化酵素(HDAC6)発現について、細胞生物学的に解析した。リチウム投与に反応して細胞内アセチル化チューブリンの著名な増加が観察されたものの、HDAC6とMec17はともに発現が低下し、リチウムによる線毛伸長に未知のチューブリンアセチル化関連因子の存在が示唆された。線毛は基底小体遠位端においてチューブリン分子が重合し、微小管が伸長することで形成される。このチューブリン分子はアセチル化修飾を受けており、アセチル化は線毛形成と線毛構造の保持に関わる重要なファクターであると考えられる。アルファチューブリンのアセチル化調節にはアルファチューブリンアセチル化酵素(アルファTAT1)が関与するが、線毛形成のOn/Off機構とこれら酵素を介したアセチル化調節との関係については不明な点が多い。一次線毛発現培養細胞(アルファTAT1過剰発現3Y1-beta細胞およびKD細胞)と動物組織を用いて、線毛伸長、特にチューブリンアセチル化酵素の役割について分子解剖学的に解析を行った。アルファTAT1は細胞分裂時の紡錘体や一次線毛を伸長した基底小体の基部領域に局在し、線毛形成に関与する可能性が示唆された。塩化リチウムで刺激したKD細胞をもちいて一次線毛の伸長および細胞内チューブリンアセチル化の変動について解析したところ、線毛伸長と細胞内

チューブリンのアセチル化の上昇とが密接に関係することが明らかになった。さらにRNAノックダウン実験による解析で、塩化リチウムによるチューブリンアセチル化の促進作用はTAT1を介した反応であることが明らかになった。以上の結果から、線毛伸長にはチューブリンのアセチル化が重要な役割を担っていることが示唆された。線毛細胞では線毛の微小管にTAT1が強く発現し、さらにゴルジ領域にも局在し、細胞内輸送系を利用して線毛伸長部にTAT1が輸送されることが示唆された。線毛細胞以外の細胞におけるTAT1の発現解析から、TAT1によるチューブリンアセチル化が細胞構造の保持にも関与していることが示唆された。解剖学リチウムによる微小管のアセチル化と線毛伸長の調節メカニズムについては、今回の免疫組織化学的、分子細胞生物学的解析によりおおむね当初計画通りに達成でき、論文として発表することができた。アルファ・チューブリンアセチル化酵素(Mec17/αTAT1)に対する抗体を用いた解析では、形態学的解析と生化学的解析に差異があり、技術的な面も含めてその理由を検討中であったが、今回の実験で塩化リチウム投与によりMec17/αTAT1の発現量に変化がないことが示され、納得のいく実験結果となった。線毛発生細胞における基底小体関連分子の細胞内発現解析については、十分実験を進めることができなかった。これは、siRNAによりMec17/αTAT1発現解析実験や、リチウムの標的酵素として知られていたGSK-3βやACIIIの発現解析に想定以上の時間を要したことなどによる。実験計画の進捗に滞った点もあり反省すべき点もあるが、今後は中心体のの構成分子を中心にして分子細胞生物学的に解析をすすめ、これまでの遅れを取り戻すことができると思われる。チューブリンアセチル化酵素の発現解析については、おおむね当初計画通りに達成できた。アルファチューブリンアセチル化酵素(Mec17/alphaTAT1)のアミノ酸配列の227番目から241番目(RAEGDIKPYSSSDRE)を動物に注射し、特異抗体を作製することができた。作製抗体および市販抗体を用いた免疫組織化学により、一次線毛を発現する培養細胞系でのMec17/alphaTAT1の細胞内局在について明らかにすることができた。線毛発生細胞における発現については、現在解析中である。培養細胞におけるMec17発現解析で、細胞分裂細胞の紡錘体におけるMec17の局在を明らかにすることができた。今回の実験計画で得られた2次的データであるものの、微小管のチューブリンアセチル化制御機構を解明する上で重要な知見であると考えている。線毛細胞での発現が知られている分子の、線毛発生細胞における解析については、当初計画通りに実験がすすまず遅れが出てしまった。これは、チューブリンアセチル化酵素の発現解析に想定以上の時間を要したことや抗体の入手に時間を要したこと、リチウム投与時のチューブリンアセチル化酵素(Mec17)と脱アセチル化酵素(HDAC6)発現動態についての解析に時間を要したことなどによる。
災害対策問題を集合知的に解決するための実世界ゲーミフィケーション環境の構築と評価

本研究は、集合知を用いて、実際の建物の内部を仮想化し、災害状況をシミュレーションすることで災害対策手段を考察しやすくすることを目的とする。前半は、シミュレーション結果に基づいてオンラインでディスカッションを行うための環境を構築した。後半は、シミュレーションをよりリアルに行うために、既存技術である3次元地図に人物や家具のような構造物の3Dデータを統合する手段を構築した。環境の基本的な部分の構築はほぼ終了したため、今後は実運用のために本研究成果を拡張する予定である。現実の建物で不特定多数の人を対象とした避難訓練などを行って災害対策のプランニングを行うのは一般にかなりの手間がかかるため、仮想世界において建物を詳細に再現し、シミュレーションを行う。本研究では、シミュレーションによる災害対策プランニングを不特定多数の参加する社会的問題として定義し、集合知を利用して解決するための仕組みを構築する。また、ゲーミフィケーションのアイディアを導入し、参加者が共通の目標を持って競い合うことで、大規模で複雑な問題を解決に導く。そのために、屋内の3次元地図を自動生成し、Webで共有しユーザーが容易にアノテーションできる仕組みを研究開発した。それを発展させて、3次元地図をベースとしたシミュレーションシステムをWeb上で操作できるようにし、ゲームの要素を容易に追加できる機能を実現し、屋内施設の災害対策にゲーミフィケーションを適用できるプラットフォームを実現する。今回は主に自律移動ロボットによる3次元地図の自動生成手法を利用して、災害対策を行う建物内の詳細な地図を作成するシステムを開発した。そのために、新型のセンサーを搭載したロボットを新しく開発し、3次元空間のデータが正確に取得できなかった問題を解決し、より高い精度で3次元地図が生成できるように改良した。既存技術である三次元地図生成手法を拡張して、実際の建物を仮想化した災害対策支援環境の要素技術を構築した。特に、静的な環境である屋内の構造物の三次元構造に加えて、動的な環境である人物の三次元モデル化を行った。現在の多くの3Dスキャナ(三次元モデル化ツール)には、コストの他に本体サイズに応じたスキャン対象や設置の問題がある。大型のスキャナは、精度は高いが非常に高価であり、その大きさによって場所的な制約を受けてしまうという問題がある。小型のスキャナは、人手による操作のものが多いため、人的コストとスキャンニング作業にかかる時間が大きくなりがちである。このような問題によって、3Dスキャナには、スキャン対象とする物体の得意不得意が生まれてしまい、特に、人物のような大きな物体を手軽にスキャン対象とすることは困難になっている。椅子やテーブルのような人工物に比べ、人物のような自然物は、形状が曲線的で、かつ個体差が大きいので、モデリングにかかるコストが大きくなりがちである。そこで、人物を3Dスキャンして生成したモデルを元にモデリングを行うことで、モデリングのコストを大幅に下げることができる。そこで、本研究では、三次元地図の生成にも用いた小型自律移動体を用いて、人物の自動3Dスキャニングシステムを実現した。また、人型ロボットを対象としたシステムの評価実験を行い、おおむね良好に3Dスキャニングを実行できていることを確認した。ただし、本来のスキャン対象はロボットではなく人間であるため、人間の場合でも同様にスキャン可能であるかどうか検証する必要がある。最終的な目標である、実世界の環境を丸ごと仮想化した仮想空間におけるゲーミフィケーションによって、災害対策支援を行う環境は完全には実現できていないが、そのための要素技術はほぼ確立されたと言える。3次元地図生成のための自律移動ロボットの開発が当初の予測以上に難航したため。また、災害対策シミュレーションシステムは大規模化が困難であることが判明し、当初の計画よりも小規模なものに変更せざるを得なくなったため。知能情報学3次元地図生成の精度は向上したが未だ十分な精度とは言えない。そのため、人手で地図の補正をする仕組みを新たに開発する。また、シミュレーションシステムを公開し実験するのは断念し、研究室内での被験者実験を充実させることにする。自律移動ロボットの構成部品として購入予定のものが販売延期になったため。今年度中に発売される予定のため、今年度中に購入する。購入できない場合は、代替品を加工の上、利用する。
固相グリコシル化反応を用いた糖鎖の合成と細胞認識機構の解明

細胞表面を覆っている糖タンパク質や糖脂質などの糖鎖は外部から見分けるための認識分子として重要な役割を果たしている。これらの糖鎖は細胞膜状の異なるドメインに局在的に存在し、クラスター構造をとることが明らかにされている。今回、その機構解明を目的として固相合成を利用した糖鎖の合成について検討を行った。固相上で糖鎖を合成することにより、擬似的に糖鎖のクラスター構造を再現可能であると考えられる。固相合成を行うにあたり、ポリマー部と糖鎖部をつなぐリンカーには、水酸基の保護基として汎用的に利用されているシリル基を用い、グリコシル化反応に用いる種々の活性化基、活性化剤、保護基の組み合わせを検討し、固相合成に適したグリコシルドナー・アクセプターの探索を行った。その結果、ベンジルエーテルで保護されたアームドなチオ糖、フッ化糖をドナーとし、アームドなアクセプターをもちいてグリコシル化反応を行うと、ほぼ定量的に反応が進行することを明らかにした。また、チオ糖とフッ化糖を交互に用いる固相オルソゴナルグリコシル化反応について検討を行い、効率的な糖鎖の固相合成法を確立した。さらに、液相ワンポットグリコシル化と固相オルソゴナルグリコシル化を組み合わせたコンバージェントなアプローチにより、固相上でファイトアレキシンエリシター活性を有する7糖の合成に成功した。糖鎖クラスター構造を解明するために、分子動力学計算とリングカレント法を用いて糖鎖の水溶液中のコンホメーションについて検討を行った。その結果、BG/SA溶媒和モデルを考慮し、モンテカルロ法を組み合わせた分子動力学計算法が、糖鎖クラスター構造を解明する上で有効な方法論になることを明らかにした。細胞表面を覆っている糖タンパク質や糖脂質などの糖鎖は細胞を外部から見分けるための認識分子として重要な役割を果たしている。これらの糖鎖は細胞膜上の異なるドメインに局在的に存在し、クラスター構造をとることが明らかにされた。このクラスター構造をもつ糖鎖がどのような組織化された構造を持ち、細胞間の情報伝達や分子認識を行っているのか、その機構解明を目的として固相合成を利用した糖鎖の合成について検討を行った。固相合成法は、従来の液相合成と比較すると反応終了後に簡単な洗浄操作で過剰な試薬や副生成物を除去できるため、面倒な糖鎖の精製過程を大幅に簡略化できることから、糖鎖合成の効率化をはかることができる。また、固相上で糖鎖を合成することにより、擬似的に糖鎖のクラスター構造を再現可能であると考えられる。固相合成を行うにあたり、ポリマー部と糖鎖部をつなぐリンカーの選択が重要になる。そこで酸で容易に切り出し可能なp-アルコキシベンジルアルコールをリンカーとして用いることにした。まずリンカーをフッ化糖の6位水酸基に導入し、リンカー部のカルボン酸とアミノメチルレジンのカップリング反応により糖鎖を固相に担持した。固相上でフッ化糖のグリコシル化反応を行い、トリフルオロ酢酸を用いて固相から糖鎖の切り出しを行ったところ、単一物としてグリコシル化生成物を得ることに成功した。また、糖鎖クラスター構造を解明するために、分子動力学計算を用いて糖鎖の水溶液中のコンホメーションについて検討を行った。合成した3糖のNMR測定で得られたケミカルシフトのデータと溶媒効果を取り入れた分子動力学計算の結果を比較検討したところ両者はよく一致し、分子動力学計算が糖鎖クラスター構造を解明する上で有効な方法論になることが明らかになった。

これらの糖鎖は細胞膜上の異なるドメインに局在的に存在し、クラスター構造をとることが明らかにされた。今回、その機構解明を目的として固相合成を利用した糖鎖の合成について検討を行った。固相合成法は、従来の液相合成と比較すると反応終了後に簡単な洗浄操作で過剰な試薬や副生成物を除去できるため、面倒な糖鎖の精製過程を大幅に簡略化できることから、糖鎖合成の効率化をはかることができる。また、固相上で糖鎖を合成することにより、擬似的に糖鎖のクラスター構造を再現可能であると考えられる。固相合成を行うにあたり、ポリマー部と糖鎖部をつなぐリンカーとして、水酸基の保護基として汎用的に利用されているシリル基を用いることにした。また、グリコシル化反応に用いる種々の活性化基、活性化剤、保護基の組み合わせを検討し、固相合成に適したグリコシルドナー・アクセプターの探索を行った。その結果、ベンジルエーテルで保護されたアームドなチオ糖、フッ化糖をドナーとし、アームドなアクセプターをもちいてグリコシル化反応を行うと、ほぼ定量的に反応が進行することがわかった。また、ドナーあるいはアクセプターのどちらか一方がアームドな糖でも良好な収率でグリコシル化生成物が得られることがわかった。しかし、ドナーとアクセプターが共にベンジルエステルで保護されたディスアームドな糖のグリコシル化は2割程度しか進行しなかった。さらに、チオ糖とフッ化糖を交互に用いる固相オルソゴナルグリコシル化反応について検討を行い、固相上でファイトアレキシンエリシター活性を有する7糖の合成に成功した。細胞表面を覆っている糖タンパク質や糖脂質などの糖鎖は細胞を外部から見分けるための認識分子として重要な役割を果たしている。これらの糖鎖は細胞膜上の異なるドメインに局在的に存在し、クラスター構造をとることが明らかにされている。固相合成を行うにあたり、液相合成と固相合成を組み合わせたコンバージェントなアプローチを検討した。すなわち、ワンポットグリコシル化反応を利用した液相合成法で3糖からなる糖鎖ブロックを合成し、固相オルソゴナルグリコシル化反応を用いて糖鎖ブロックをカップリングすることにより、固相反応のステップ数を最小限に抑えた効率的な固相糖鎖合成のアプローチである。ブロモ糖、エチルチオ糖、フェニルチオ糖のワンポットグリコシル化反応によりフェニルチオ基を活性化基として有する3糖ブロックを合成した。この3糖ブロックを共通中間体として用い、グリコシルドナーであるフッ化3糖、グリコシルアクセプターであるフェニルチオ3糖へ誘導した。ポリマー部と糖鎖部をつなぐリンカーには、水酸基の保護基として汎用的に利用されているシリル基を用い、まずフッ化糖を固相に担持した。フッ化糖とチオ糖を交互に活性化する固相オルソゴナルグリコシル化反応について検討を行い、都合2回のグリコシル化反応によりファイトアレキシンエリシタ活性を有する7糖の固相合成を達成した。
甲状腺リンパ腫におけるFas遺伝子異常の解析

FasはTNF receptor familyに属するtransmenbrane proteinで、Fas ligand(FasL)とcross-linkしapoptosisのシグナル伝達に関与する。Fasの異常はリンパ球細胞の蓄積をもたらす。甲状腺リンパ腫は、慢性甲状腺炎を背景に発症するリンパ腫である。Fas遺伝子の異常が甲状腺リンパ腫の発症に関与するかどうかを知るために、1995-98年に隈病院で手術・生検を受けた甲状腺リンパ腫26例、慢性甲状腺炎11例のFas遺伝子のmutationを検索した。症例からRNAを抽出しFasのopen reading frameをRT-PCR, cloning, sequencingした。Fas遺伝子のmutationはリンパ腫17/26例(65. 4%)、慢性甲状腺炎3/11例(27. 3%)と高率に認め、リンパ腫に有意に多く認めた。特徴的なmutationとして1095ist A 10例,exon8del8例が認められた。Fas遺伝子のmutationは全例death domainに変異をもたらすことから、loss of function mutationと考えられた。実際、変異FASを培養細胞にtransfectionを行い、これら変異Fasが機能喪失型の変異であることを確かめた。Mutationをもったリンパ球はFasLによるapoptosisに抵抗性を持ちgrowth advantageを獲得すると考えられ、lymphomagenesisに関与すると推察した。われわれはさらに、甲状腺リンパ腫以外のリンパ腫やいくつかの上皮系腫瘍についても解析を行った。NK cellのリンパ腫である鼻腔リンパ腫においても約50%の変異を認めた。Fas/FasL系のが制御に重要な役割を果たす精巣腫瘍においても高率にFasの遺伝子異常が認められた。Fasは、apoptosisのsignal伝達をつかさどる膜受容体で、Fasの異常はリンパ球細胞の蓄積をもたらす。症例からRNAを抽出しFasのopen reading frameをRT-PCR,cloning,sequencingした。Fas遺伝子のmutationはリンパ腫17/26例(65.4%)、慢性甲状腺炎3/11例(27.3%)と高率に認め、リンパ腫に有意に多く認めた。特徴的なmutation(1095istA10例,exon8del8例)が認められた。Fas遺伝子のmutationは全例death domainに変異をもたらした。認められたmutational geneをマウスリンパ腫細胞に強制発現させ、Fas抗体によるapoptosis誘導活性を調べ、これらのmutationがloss of function mutationであることを確かめた。われわれは、鼻腔リンパ腫14例についてもFas遺伝子変異の検索を行い、7例に異常を認めた。Fasの異常は、リンパ腫発生に共通の現象である可能性も考えられ、現在検索中である。
統計力学の可解格子模型と結び目理論

3次元空間中の多角形に対して絡み目不変量を計算し、その多角形の結び目型を判定するプログラムを開発した。多角形の頂点の座標から出発して、多角形の射影図(リンク・ダイアグラム)を求め、これからヴァッシリエフ不変量を算出するというものである。ポイントは、計算時間が多項式時間であることと、不変量の算出において数値的発散を回避することができることである。このプログラムを用いて、環状高分子やランダムポリゴンなどの物理系の結び目の発生率の統計的性質を解析した。環状高分子における結び目発生率は、そのエントロピーを絡み合い効果を考慮して求めることに相当する。理想鎖を用いた数値実験の結果、結び目発生率のスケーリング的振る舞いが見出された。すなわち、環状高分子の長さNに対して、特定の結び目Kが発生する確率P_K(N)はP_K(N)=C(K)N^<υ(K)>exp(-N/N(K))で与えられることが分かった。ここで、υ(K)、N(K)、C(K)は実験値に対する数値パラメターである。この発見は、DNAの物理的模型の解析など、高分子の統計力学において重要であると考えられる。量子群の1のべき根表現を用いて構成される、色つき絡み目多変数不変量のヒエラルキーの性質を調べた。このヒエラルキーは最初の不変量として古典的な不変量である(多変数)アレクサンダー多項式を含む。具体的には、鏡像の結び目や平行絡み目に対する色つき絡みめ不変量の値を、量子群の1のべき根表現の3j係数などを用いて計算した。アレクサンダー多項式は鏡像を区別せず、任意の平行絡み目に対して0を与えることが知られているので、古典的不変量との対応をみることができる。計算の結果、色つき絡みめ不変量のヒエラルキーは一般には鏡像を区別し、また,平行絡み目に対して一般には0でない値を与えることが分かった。よって、ヒエラルキーの中に古典的不変量からは得られない新しい情報が含まれていると結論される。
分子性液体における液体-液体相転移の研究

単一原子または分子種からなる物質に2つの液体状態が存在し、その間で一次相転移が起きるという液体・液体相転移は、液体はユニークであるという直感に反するため、注目を集めていた。近年、我々はTriphenyl Phosphiteという有機液体において、初めて常温・常圧下で液体・液体転移を発見した。このことにより、多種多様な実験が可能となり、その性質や起源を調べてきた。その結果、液体・液体相転移の臨界現象を発見することが出来た。これは密度以外の秩序変数があることを意味している。そこで、X線散乱実験を行い、液体・液体転移中におけるミクロな構造の変化を調べた。この実験から、液体・液体転移を支配している秩序変数が局所安定構造の数密度であることが確認された。また、密度を保存系、局所安定構造の数密度を非保存系パラメータとして考え、2つの秩序変数がカップルした動的方程式を考えた。この式を数値シミュレーションによって、液体・液体転移のキネティクスを調べた。その結果、実験で得られたキネティクスを再現することがわかった。このことから、液体・液体転移のキネティクスは2つの秩序変数のカップリングによって決まっていることが示唆された。さらに、液体・液体転移に幾何学的な外場を印加した。強く閉じ込めることによってスピノーダル温度が低下することがわかった。これは揺らぎが閉じ込められることによって抑えられた結果である。この結果から、強く閉じ込められた液体はバルクの液体とは違う性質を示す可能性があることが示唆された。単一原子または分子種からなる物質に2つの液体状態が存在し、その間で一次相転移が起きるという液体・液体相転移は、「液体=乱雑かつ一様な状態」という直感に反するため、その存在そのものが議論の対象になっていた。近年、原子性液体において液体・液体相転移の存在について示唆する結果が得られてきたが、その性質や起源について高温・高圧という実験の困難さから調べることが出来なかった。こうした中、Triphenyl Phosphiteという有機液体において分子性液体としては初めての液体・液体転移の確実な実験的証拠を見出した。この液体・液体相転移は常温・常圧下で起こるため、多種多様な実験を行うことが出来る。そこで、液体・液体相転移のパターン形成を調べたところ、クエンチ温度の違いによって核形成・成長型とスピノ-ダル分解型の2種類あることがわかった。本年度は、スピノ-ダル分解型液体・液体相転移のキネティクスについて、位相差顕微鏡を用いて詳細に調べた。その結果、初期過程において揺らぎが指数関数的に増大する線形領域が存在すること、後期過程においてはドメインが時間の0.5乗で発展することがわかった。これらの結果は、液体・液体相転移を支配する秩序変数が非保存系であることを示唆している。また、線形領域における構造因子のピーク波数から液体の相関長を求あると、スピノ-ダル温度に向かって平均場近似的に発散することがわかった。これは液体・液体相転移の臨界点が存在することを意味し、密度以外の秩序変数があることを示唆している。さらに、熱量測定の結果から液体・液体相転移を支配している秩序変数として、液体中に存在する局所安定構造の数密度であることが示唆された。単一成分からなる物質に2種類の液体状態が存在し、その間における一次転移を液体・液体相転移と呼ぶ。この現象は、「液体は唯一な状態」という直感に反するため、その起源について多くの研究者が興味を持っている。我々は、Triphenyl Phosphiteという有機物質において、液体・液体相転移を分子性液体として初めて発見した。この液体・液体相転移は常圧で起こるため、多種多様な実験を行うことが可能であり、液体・液体相転移のキネティクスについて調べた。本年度は、n-butanolという典型的な分子性液体においても、液体・液体相転移を発見した。Triphenyl phosphiteの時と同様にキネティクスについて調べ、その普遍性を検証した。その結果、両者の物質に共通な性質を多く見出すことが出来た。この二つの分子は、形状も相互作用も大きく異なるため、液体・液体相転移は分子の形状によるものではないことが確かめられ、物質によらない一般的な物理量によって支配されていることがわかった。この物理量は熱力学的な研究において、局所安定構造の数密度である可能性が高いことが示唆された。また、ガラス転移という別の未解明現象についても、液体・液体相転移を用いて調べた。液体・液体相転移を用いることで同じ物質で2つ以上の液体状態を作り出すことが出来る。この利点を生かして、これまで多くの議論がなされてきたfragilityという物理量は局所安定構造の数密度と大きく関係があるということを示唆する実験結果が得られた。

また、密度を保存系、局所安定構造の数密度を非保存系パラメータとして考え、2つの秩序変数がカップルした動的方程式を考えた。この式を数値シミュレーションによって、液体・液体転移のキネティクスを調べた。その結果、実験で得られたキネティクスを再現することがわかった。このことから、液体・液体転移のキネティクスは2つの秩序変数のカップリングによって決まっていることが示唆された。さらに、液体・液体転移に幾何学的な外場を印加した。強く閉じ込めることによってスピノーダル温度が低下することがわかった。これは揺らぎが閉じ込められることによって抑えられた結果である。この結果から、強く閉じ込められた液体はバルクの液体とは違う性質を示す可能性があることが示唆された。
歯周病細菌の完全ジペプチド産生を保証するシステインペプチダーゼの同定

う蝕と歯周病は口腔の二大疾患ですが、う蝕を引き起こす細菌とは対照的に、歯周病を引き起こす歯周病菌は、糖質を利用できず、もっぱら細胞外タンパク質を栄養源としています。我々はこれまでにタンパク質を末端から2つずつ切断するタンパク質分解酵素群が歯周病菌のタンパク質分解の最終段階にあることを見いだしてきました。さらに予備的な研究結果から、上記とは異なるファミリーに属するタンパク質分解酵素の存在も示唆されたので、これを同定するとのが本計画の中心課題です。同時にペプチドの取り込み機構も検討します。これらの結果に基づき、歯周病菌をいわば兵糧攻めすることで、歯周病の予防、治療の道を開きたいと思っています。
環境負荷低減を目指した製品開発システムに関する研究

本研究では環境負荷低減を考慮した製品開発システムの設計法を提案するために以下の方針で設計法の構築と事例による検証を行った。(2)情報行動を標準化することにより知識創造の組織化、蓄積化、活用化をシステム設計に盛り込み、これを基礎に組織知と個人知の融合を指向した管理システムを目指した。(3)ISOのマネジメント・システム・スタンダードの基本を方針展開と認識し,ゴール、インプット、アウトプットによる3端子モジュールを基礎とするシステム設計法を構築した。上記の成果を発展させ、より有効な設計法とするために以下の課題を明らかにした。(1)環境負荷低減を配慮した製品設計法であるH.Wenzelらの研究成果や、EDIPなどの提言内容と本提案法との比較研究。(3)環境負荷項目の目標水準設定のための有効な情報源であるインベントリー分析と目標水準の決定ルールとして現在提案されているスイスのエコポイントやVolvoのELUの評価方法の検討。(4)商品特性展開過程でユーザニーズと環境負荷低減内容に対する仕様決定における問題点をピックアップし、この解決パターンを整理し、アイデアストックとこれを活用するための推論エンジンの検討。本研究では、ISO14000_sにおける環境マネジメントシステム(EMS)に基づく環境負荷低減を考慮した製品開発管理システムの設計法を提案するために製品開発過程における意思決定機能と情報機能について分析するためのモデルと手法を提案し、その有効性について平成11年度は以下の事項を明らかにした。(1)ユーザーニーズの構造モデルとして製品特性とサービス特性を基本とし、この2つの特性の価値をより高める価値特性の概念を提案し、これら3つの特性からなる顧客総合満足度を基本とするユーザーニーズ調査・解析法を開発し、大学食堂の事例でその有効性を検証した。(2)ユーザーニーズの重要度に基づき製品仕様を決定するための方法を製品特性展開と多属性効用関数を前提とするコンジョイント分析法を組み合わせて提案し、ノート型パソコンの事例でその有効性を検証した。これにより、ユーザーニーズの中でも潜在ニーズと呼ばれるニーズを調査するための有効な調査法としての仮想カタログの作成可能性を確認できた。(3)ユーザニーズの時間的変化を調査・分析するためのモデルと手法を提案し、テレビの事例によりその有効性を検証した。(4)製品戦略と製品開発過程の関係を分析するためのモデルを構築し日本とフィンランドの製品開発事例の比較研究からニーズプル型の成功要因の高い共通性が見出された。これより、環境負荷低減とユーザーニーズの融合基盤の確証が得られた。(5)環境負荷低減とユーザーニーズを満たす製品開発管理システムの開発を進めるための基本モデルと環境負荷特性の展開過程を組み込んだモデルと分析法を提案し、食品包装材料の開発事例に適用し、その有効性を確認できた。本研究では環境負荷低減を考慮した製品開発システムの設計法を提案するために平成11年度の成果を基礎に平成12年度は以下の方針で設計法の構築と事例による検証を行った。2.情報行動を標準化することにより知識創造の組織化、蓄積化、活用化をシステム設計に盛り込み、これを基礎に組織知と個人知の融合を指向した管理システムを目指した。3.ISOのマネジメント・システム・スタンダードの基本を方針展開と認識し,ゴール、インプット、アウトプットによる3端子モジュールを基礎とするシステム設計法を構築した。1.環境負荷低減を配慮した製品設計法であるH.Wenzelらの研究成果や、EDIPなどの提言内容と本提案法との比較研究。3.環境負荷項目の目標水準設定のための有効な情報源であるインベントリー分析と目標水準の決定ルールとして現在提案されているスイスのエコポイントやVolvoのELUの評価方法の検討。4.商品特性展開過程でユーザニーズと環境負荷低減内容に対する仕様決定における問題点をピックアップし、この解決パターンを整理し、アイデアストックとこれを活用するための推論エンジンの検討。
放射線の急性障害に対して個体が備えている抵抗力を増強させる方法の検索

生体の備えている放射線障害への抵抗力増強の指標として照射後の処理による生存率の上昇を用いた。放射線による急性障害を被曝後の処理により軽減化する方法は骨髄移植と感染の予防ぐらいしかなかったが、我々は免疫賦活剤であるOK-432の投与が骨髄死の軽減化に有効であることを見出したので、さらに別の物質で急性障害軽減化作用のあるものはないかどうかを検索することと、その作用のメカニズムをさぐる研究を行った。その結果、骨髄死に対しては(1)免疫賦活剤だけでなく抗生物質を併用するとさらに軽減化作用が強くなること、(2)骨髄死に大きな役割を担っているとされる顆粒球減少は顆粒球増殖因子(G-CSF)の投与により回復が促進されLD_<50/30>も上昇すること、が明らかになった。さらに腸死の原因とされる小腸幹細胞の生存に対しても抗潰瘍剤のひとつであるマレイン酸イルソグラジンの照射後の投与が有効であることを見出した。この薬剤の主な作用は細胞間コミュニケーションの増強とされているのでこれが放射線照射後の生存率上昇の原因になっているかどうかを明らかにすべく共焦点レーザ顕微鏡を用いた機能アッセイ法を確立し、放射線(2Gy)が細胞間コミュニケーションを抑制することを明らかにした。薬剤の作用については現在進行中である。これらの結果はいずれもマウスを用いたものであるが、照射後の処理によって障害を軽減化したものであり、生体の放射線による抵抗力あるいは回復力を増強した結果と考えられる。今回の研究結果はヒトにおける骨髄移植以外の新しい方法の開発に道を開くものであろう。これとは別に0.05Gyという非常に低い線量の放射線に対し、細胞の代謝が変わることも血管内皮細胞のプロスタサイクリン合成により明らかにした。これは生体の放射線への応答が細胞死だけでは不十分であることを示し、今後の大きな課題を堀り起こす結果となった。生体は放射線による損傷に対しさまざまな形の低抗力を備えている。その中でDNA修復は最も研究の進んでいるものであるが、他にも個体レベルでみられる低抗力として、細胞の活性化や回復、さらには増殖と分化を伴った細胞のリクルートメントなどがあげられている。しかしこの個体レベルでの研究は非常に立ち遅れており細胞の回復と幹細胞の再増殖以外にはほとんど研究されていないのが現状である。最近我々は放射線照射によって損傷が固定された後に生体機能を活性化させることで障害の発現を抑制できるものとしていくつかの物質を見出したので、その作用が何に起因するかを明らかにすることにより個体の備えている新たな低抗力が何であるかを解明し、それを増強させる方法を検討した。今年度は以下の2点を明らかにした。(1)OK432の照射後の投与により骨髄死が有意に抑制されるが、その抑制は完壁ではない。そこで照射後のマウスの血中に見出される細菌の調査をしたところOK432はグラム陽性菌の出現を有意に抑制したが陰性菌には余り効果がなかった。そこでこの陰性菌に有効とされる抗生物質Aztreonamの同時投与をしたところ、陰性菌は見出されなくなり骨髄死の割合も低下した。これは放射線の骨髄死に対し免疫力の増強と抗生剤の併用が有効であることを証明したものである。(2)細胞間コミュニケーションの増強剤といわれるマレイン酸イルソグラジンが小腸上皮幹細胞の放射線による死を抑制することを見出したが、これが本当に細胞間コミュニケーションの増強によるのかどうかを確かめるためフォトブリーチング法の開発を始めた。

蛍光色素には5,6-カルボキシフルオレッセインジアセテートがよく、顕微鏡は共焦点レーザー顕微鏡が有用であることを見出したが、定量的な測定のためにはさらにコンピュータ処理によるノイズの低減化が必要である。放射線による障害に対し生体のもっている抵抗力を増強する方法についてさまざまな検討の結果、骨髄死や腸死に対し有効な方法のあることが分かったが、そのメカニズムについては推測の域をでないので、この点について検討すると同時に、最近注目されている低線量放射線による細胞の反応を調べることにより、細胞がどの位少ない線量にまで応答し得るのかについて実験を行った。腸死の軽減化のメカニズムについて細胞のギャップジャンクションを通しての抵抗力の増強があるのではないかと考えられたので、まずギャップジャンクションの機能を生きた組織のままで測定すべく、ラット胎児肢芽を材料とし、共焦点レーザー顕微鏡を用いて、photo-bleaching法の開発を行った。画像のコンピュータ処理によりノイズを減らした結果、ギャップジャンクションを介しての蛍光物質の細胞間移入は時間に対しほぼ直線的に起こること、2GyのX線照射はその移入速度を約1/2に低下させること、同じような低下は催奇形性物質である5-アザシチジン処理でもみられることが分かった。次に腸死に対し軽減化作用のあるマレイン酸イルソグラジンの効果をみることと、この方法を小腸上皮に応用することがまだ残っている。他方、細胞がどの位までの低線量に反応するかを知るために、血管内皮細胞に0.012Gyの放射線をかけプロスタサイクリン合成能の抑制効果を調べた。その結果0.05Gyの照射で有意な効果がみられた。しかもその効果は親水性のラジカル捕獲剤であるアスコルビン酸では影響を受けず、疎水性のαトコフェロールによって打ち消されるので、膜の部位で起こっていることと推測された。これは細胞死とはかけ離れた非常に低い線量の放射線に対し細胞が反応していることを示し、生体の防御機構はかなり低線量域の放射線から感度よく働いている可能性を示唆するものであり、今後より広い線量領域で研究を進めねばならないことを示している。
生活習慣病予防のための身体活動の遺伝子多型・メチル化への影響に関する疫学研究

DNA損傷マーカーである尿中8-ヒドロキシデオキシグアノシン(8-OHdG)の濃度は、女性では総身体活動量と負の相関が、男性では中高強度の身体活動量と負の相関がみられた。一方、遺伝子損傷修復酵素である8-oxoguanine DNA glycosylase 1(hOGG1)のプロモーター領域のDNAのメチル化は、身体活動量とは正の相関がみられた。身体活動量が高いと内因性の抗酸化能が亢進しDNA損傷が低下すること、逆に、身体活動量が低いとDNA損傷が増加するため、hOGG1を発現するためにDNAのプロモーター領域は低メチル化状態となる可能性が示唆された。平成25年度は、主に、1遺伝子修復酵素(OGG1)の遺伝子のプロモーター領域(CpG island)のメチル化解析方法(パイロシーケンス法)の確立、2追跡調査データベースの構築および尿中の遺伝子損傷マーカー(8OHdG)と強度別身体活動量の関連についての予備解析を実施した。1については、DNAのメチル化解析の最初のステップとして先ずバイファルサイト処理を行うが(DNAを化学的に処理し、メチル化の有無を塩基の配列の違いに変更する実験手法)、予備実験を繰り返した結果、この処理に250ng以上の量の末梢血DNAを使用すれば、OGG1遺伝子プロモーター部位の3つのDNA領域(1DNA領域あたり5-6つのCpGを含む)のメチル化レベルを正確に評価することが可能となった。すなわち、メチル化率が既知のコントロールDNAサンプル(0%, 25%, 50%, 75%, 100%)を用いてOGG1遺伝子プロモーター領域のメチル化レベルを、最適化された方法で測定した結果、コントロールDNAサンプルのメチル化率と実際に測定されたメチル化率の関係は直線的でありかつ非常に高い相関が得られた(r2>0.99)。2については、加速度計(ライフコーダー)を10日間装着し、かつ10日のうちの最初の3日間を除外した7日間のうち微小運動以外の活動が8時間/日以上の装着が確認されたデータのうち、尿中の8OHdG測定の終了した約2000人のデータを解析した。身体活動量(メッツ・時)は、強度別(低強度:1.8メッツ以上、中強度:3.6メッツ以上、高強度:6.1メッツ以上)にメッツに時間をかけて算出し、クレアチニンで補正した8OHdGとの関連を検討したところ、男性において高強度の身体活動では活動量が多いほど8OHdGが低く、有意な負の関連がみられた。平成26年度は、主に、前年度に確立したメチル化解析方法(パイロシーケンス法)を用いて、末梢血DNAの遺伝子修復酵素(OGG1)の遺伝子のプロモーター領域(CpG island)のメチル化状態について、ベースライン調査時点の576検体について測定を完了し、調査票に基づく対象者の特性および加速度計で測定した身体活動量との関連についての予備解析を実施した。OGG1プロモーター領域には2つのCpGサイトが存在するが、今回は、転写開始部位に近い2つ目のCpGサイトに存在する9つのCP部位のメチル化を測定した。OGG1の高メチル化は、OGG1遺伝子の発現を抑制し、遺伝子損傷の蓄積により発がんリスクを高めるのではという仮説のもと、がんの既往のある者とない者とで、メチル化状態を比較した。9つのCP部位のうち、5番目においてがんの既往の有無による有意差が認められ、がんの既往歴のある者で高メチル化であった。性、年齢、フェリチンレベルを補正しても結果は同様であった。次に、がんの既往のない者について、OGG1のメチル化と関連する生活習慣要因について検討したところ、身体活動量との関連を示唆する知見を得た。今回の解析は、横断研究のため、がん罹患や治療によるメチル化の変化の可能性があるものの、OGG1の高メチル化によりOGG1の発現が抑制され、遺伝子損傷が蓄積し、発がんにつながるというメカニズムを支持する結果となった。また、メチル化に生活習慣要因が関わる可能性も示唆された。今後、ベースライン調査参加者、約12000人について解析を勧め、5年間のがん発生とメチル化との関連、および生活習慣要因による交互作用について、前向きに検討する必要がある。平成27年度は、パイロシーケンス法を用いて、末梢血DNAの遺伝子修復酵素(OGG1)の遺伝子のプロモーター領域(CpG island)のメチル化状態を測定し、加齢による変化、がん罹患との関連、身体活動レベルとの関連について検討した。OGG1プロモーター領域には2つのCpGサイトが存在するが、今回は、転写開始部位に近い2つ目のCpGサイトに存在する9つのCpG部位のメチル化を測定し、ベースライン調査時点の2295検体(そのうち576検体は平成26年度中に測定)に加え、5年後調査の2295検体についても測定を完了した。OGG1遺伝子のプロモーター領域の9か所のCpGの平均メチル化割合は1.1%5.4%であった。9つのCpG部位のうち、最もメチル化割合の高かった5番目の部位の平均メチル化割合について示すと、年齢階級(40歳代、50歳代、60歳代)別の横断的検討では、ベースライン時点ではそれぞれ4.9%、5.0%、5.4%、5年後調査時点ではそれぞれ4.5%、4.6%、4.6%と、両時点共に年齢階級による有意な差は認めなかった。

一方、経年変化をみると、いずれ年齢階級も、5年後のメチル化割合が有意に低かった。また、このメチル化割合が経年で低下する関連は5年間にがんに罹患した人では認めなかった。さらに、ベースライン時点の情報を用いて、この部位のメチル化割合と身体活動レベルとの関連を検討したところ、身体活動レベルが低いほどメチル化割合は低く、5年間にがんに罹患した人を除いた検討でも同様の結果であった。以上より、遺伝子修復酵素のプロモーター部位のメチル化割合は低く保たれているが、さらに加齢や低い身体活動レベルと低メチル化状態が関連することから、遺伝子損傷の修復を必要とする状態では脱メチル化が進む可能性が示唆された。一方、がん罹患者では、このような傾向が見られないとから、遺伝子修復酵素のプロモーター領域の脱メチル化が起こりにくいと、がん罹患リスクが高まる可能性が示唆された。昨年度、パイロシーケンスの機械の故障のため、測定が大幅に遅れてしまったが、本年度中に予定していた測定は終了し、データ解析も進めている。しかし、学会発表にとどまっており、論文発表がまだである。身体活動とDNA損傷の関連については、DNA損傷マーカーである尿中8-ヒドロキシデオキシグアノシン(8-OHdG)の濃度は、女性では総身体活動量と負の相関が、男性では中高強度の身体活動量と負の相関がみられた。末梢血DNAの遺伝子修復酵素(OGG1)の遺伝子のプロモーター領域(CpG island)のメチル化状態については、パイロシーケンス法を用いて測定した。OGG1遺伝子のプロモーター領域の9か所のCpGの平均メチル化割合は1.1%5.4%であった。最もメチル化割合の高かった部位の平均メチル化割合は、年齢階級(40歳代、50歳代、60歳代)別の横断的検討では、ベースライン時点、5年後調査時点共に年齢階級による有意な差は認めなかった。DNA損傷マーカーである尿中8-ヒドロキシデオキシグアノシン(8-OHdG)の濃度は、女性では総身体活動量と負の相関が、男性では中高強度の身体活動量と負の相関がみられた。一方、遺伝子損傷修復酵素である8-oxoguanine DNA glycosylase 1(hOGG1)のプロモーター領域のDNAのメチル化は、身体活動量とは正の相関がみられた。身体活動量が高いと内因性の抗酸化能が亢進しDNA損傷が低下すること、逆に、身体活動量が低いとDNA損傷が増加するため、hOGG1を発現するためにDNAのプロモーター領域は低メチル化状態となる可能性が示唆された。パイロシーケンスを行うための機器に不具合が生じ、修理やメンテナンスに時間を要したため予定の検体数を測定できなかった。平成28年度中に論文執筆、投稿まで進める。
遺伝子・環境交互作用の分析によるパーキンソン病の易罹病性の解明

[研究目的]MPTPによる実験モデルの導入以来、パーキンソン病の中脳黒質ニューロンの早発死の機序が分析され1)環境性または内因性の神経毒、2)感受性遺伝子、3)加令の3要因群が複雑に交絡する過程であると推定されている。一方、これまでの研究により、本症は多くの遺伝子と多くの環境因子が関与する多因子性疾患であることが示されている。本研究では、これらの諸点に配慮しながら、本症の家族集積性の分析とライフスタイル評価の分野からの知見を整え、つぎの目的を達成する1)日本における遺伝機構(米国で得られた多因子仮説の再検討)と遺伝率の推定、2)本症に罹患しやすいライフスタイルの検出、とくに食生活、運動、精神社会活動など、3)食事中の微量物質の本症誘発効果など、他分野のからの仮説の疫学的検証、4)できれば本症の予防・悪化阻止に役立つ知見の獲得。[ライフスタイルなどの危険要因の分析]患者(65才まで、発病後5年未満、痴呆など合併異常なし)95名と年令・性を合わせた同数の正常者を1:2に適合させ、ケースコントロール法で約100項目の危険要因を評価し、第2成長期の栄養摂取に過少があるなど、多くの特徴が判明した。多重のロジスティック法で要因が複合した場合の危険率を求め、リスクが飛躍的に増すことが示された。[遺伝的素因]つぎの状況はパーキンソン病の成立が多因子性であることをつよく示唆する:1)家族集積性の統計的特徴、2)遺伝率約60%、3)ライフスタイルとの交絡、4)Cytochrome P450(Hha I多型)などとの相関、5)画像研究によって発病にはるかに先立って基底核の機能低下がみられる。本研究は北大と愛媛大が協力し、本症と相関するライフスタイルと分子レベルの変異を同時に評価し、それらをひとつの系として分析し、両者の種々の組合せの「複合危険率」を多重ロジスティック法で求める。これまで北大の44例について分析し、1)ApoEは2型が少なく、4型が多い。2)CYP2D6(BamH多型)は7.9型が少なく6.0型が多い傾向をともに認めているが有意ではない。
東北地方の進出工場の定着に関する研究

東北地方の工業化と人口の定着に関する分析を行い、下記の結果を得た。1)1991年以降の東北地方における工業従業者の減少の大部分が女子従業者の減少によるものであった。しかも、1995年現在4559才女子従業者の減少が最も大きく、199095年における女子従業者の全減少数(509千人)の61%を占めた。これは中高年女子従業者を抱える資本装備率の低い労働集約的な下請け工場の閉鎖および縮小を反映したものとみてよい。したがって、当該事業所の縮小が、結果として東北地方の工業の一人当たり付加価値額を高めた。一方、東北地方の製造従業者のうち専門的・技術的職業従業者は1990-95年にあっても増加を示し、その増加率(12%)は全国の同比率(5%)を上回っていた。2)住民基本台帳に基づく人口移動統計によると、岩手県が1993年以降1999年まで神奈川県との間で連続して転入超過を続けていることがわかた。かつてなかった現象である。しかも、その転入超過の大部分が北上周辺地域で起こっていることが確認された。当地域は京浜地域からの異業種の工場進出により、新しい機械加工センターとして近年注目される地域である。ちなみに、北上市における199398年の神奈川県からの転入超過数は685人であった。事業所統計調査報告の統計によると、岩手県に立地する神奈川県本杜の工場従業者数は、1991-96年間にあっても772人の増加を示す。この間、神奈川県では、製造業従業者は15%減少したことを考え併せると、東北地方への生産機能のシフトは継続しているとみてよい。東北地方の工業化の特質と現況を、主に工業統計表、国勢調査報告、事業所統計調査報告に基づいて把握した。以下、検討結果の要点を列記する。(1)東北地方は1960年代以降全国に占める工業集積量の比率を順調に上昇させてきた。それは主に京浜地域からの電気機械器具および繊維関係の進出工場の集積によるものであった。しかし、東北地方の工業は資本装備率が低く、したがって生産性は全国において最低の水準にあるなど、現在なお低賃金労働力利用の特徴は解消されていない。(2)東北地方では19911996年に103千人もの工業従業者の減少が起こったが、減少数の約90%が女子従業者の減少であった。その大半が、電気機械器具工業および繊維関係工業の「技能工・生産工程作業者」であった。そのため、上記2業種が地域の工業構成において大きな比率を占めていたところでは、90年代の工業従業者の減少率が大きかった。(3)一方、男子の「専門的・技術的職業従事者」は工業従業者全体の大幅な減少にもかかわらず増加した。この点は東北地方に進出した工場には単なる量産工場だけでなく、開発機能を持った工場が少なくないことを示唆する。また、地域的差異も存在する。岩手県中央部の市町村および仙台北部工業団地が立地する宮城県黒川郡などでは1990年代においても工業従業者数を増加させた。

一方、東北地方の製造従業者のうち専門的・技術的職業従業者は1990-95年にあっても増加を示し、その増加率(12%)は全国の同比率(5%)を上回っていた。2)住民基本台帳に基づく人口移動統計によると、岩手県が1993年以降1999年まで神奈川県との間で連続して転入超過を続けていることがわかった。かつてなかった現象である。しかも、その転入超過の大部分が北上周辺地域で起こっていることが確認された。当地域は京浜地域からの異業種の工場進出により、新しい機械加工センターとして近年注目される地域である。ちなみに、北上市における199398年の神奈川県からの転入超過数は685人であった。事業所統計調査報告の統計によると、岩手県に立地する神奈川県本社の工場従業者数は、1991-96年間にあっても772人の増加を示す。この間、神奈川県では、製造業従業者は15%減少したことを考え併せると、東北地方への生産機能のシフトは継続しているとみてよい。