hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
イスラム法国におけるデリバティブの法律上及び会計上の問題

イスラム法国におけるオプション及びスワップの法律問題について分析を行ない、オプション取引についての研究成果を公表した。オプション取引と同様の経済的効果を有する取引は、手付金支払型売買が認められていることとのアナロジー、khiyar al-shartなどの法律構成によって認められると解されていることを明らかにした。他方、スワップ取引と同様の経済的効果を有する取引については、タワルク(bay'-al-tawarruq)または約束(wa'd)という法律構成によって実現していることが判明した。先行研究がわが国には十分に存在せず、わが国の図書館は関連文献を多くは所蔵していないため、平成21年度には、文献の収集を中心に行い、並行して、分析を進め、平成22年以降の現地調査を効率的に行うための予備的作業を行った。まず、イスラム金融関連の英語文献、とりわけ、イスラムにおけるオプション取引をめぐる文献を中心に収集し、分析を開始した。この結果、イスラム法諸国においては、先物取引市場は比較的広く見受けられるものの、イスラム法学者の間で、オプション取引の是非については見解が分かれており、マレーシアを除くと活発とはいえないようである。したがって、平成22年度以降もマレーシアを調査対象国とすることが適当であると考えられた。しかも、マレーシアでは、国際デリバティブ及びスワップ協会(ISDA)と国際イスラム金融市場(IIFM)とが共同で策定したTahawwutマスターアグリーメントの調印式に多くの金融機関が参加し、そのマスターアグリーメントを用いて取引を開始する意向を表明している。このマスターアグリーメントの下で、個々のイスラム金融商品(ムラバハやワード)の契約がなされることが期待されている。すなわち、イスラム法(イスラム教)の基本原理と整合的にデリバティブを構築するためのさまざまな工夫がこのマスターアグリーメントには反映されている。このように、シャワアに従ったデリバティブ取引のための枠組みは整備されつつあり、個々の商品として、どのようなデリバティブが許容されるのかされないのかが今後の議論の中心となることが期待されている。本年度は、エジプト及びドバイに調査に赴く予定であったが、当該国における政情不安のため、調査が不可能になった。そこで、イスラム金融及びイスラム法の研究が活発に行なわれているイギリスのSOASに赴き、資料を収集するとともに、マレーシアのシャリア高等研究所及びマレーシア会計基準委員会を訪問し、インタビューを行い、資料を収集した。第1に、平成21年度に収集した資料を分析し、本年度は、イスラム法国におけるオプション及びスワップの法律問題について分析を行ない、オプション取引についての研究成果を公表した。第2に、もう1つの柱である、イスラム法国におけるデリバティブ取引の会計処理との関連では、イスラム法の発想によって、どのような会計問題が生ずるのかについて分析を行なった。上述のように、一般的なデリバティブ取引がシャリアの下では許容されないことから、異なった取引を組み合わせて同様の経済的効果を得ることが会計処理にどのような影響を与えるのかという、いわゆるsubstance over formの問題が一方で存在し、他方で、利息が許容されないこととの関連で、割引現在価値計算などを組み込んでいる国際会計基準などとの関係が問題となることが明らかになった。昨年度調査を行うことができなかったエジプト及びドバイに調査に赴くことを計画していたが、当該国における政情不安のため、調査が不可能になった。そこで、イスラム金融及びイスラム法の研究が活発に行なわれているイギリスのSOASに赴き、資料を収集するとともに、シンガポールを訪問し、インタビューを行い、資料を収集した。また、イスラム会計との関連では、オーストラリアで開催されたAsian-OceanianStandard-SettersGroup(AOSSG)の大会に出席し、マレーシア会計基準委員会が中心となって行っているイスラム会計に関する研究についての情報を収集した。このような研究の結果、ドバイ、インドネシア、パキスタン、南アフリカおよびシリアは、イスラム金融について、特別な財務報告基準を有しており、ドバイ、シリアおよび南アフリカは、イスラム金融会計・監査基準機構(AAOIFI)が公表している会計基準を採用しているのに対し、パキスタンは、AAOIFIの会計基準を参考にしてはいるものの、ムラバーハについての会計基準は独自に開発し、イジャーラに関する会計基準は国際会計基準第17号を修正したものとなっている。なお、インドネシアにおいては、AAOIFIの会計基準に依存せずに、シャリア会計基準審議会が独自に会計基準を開発している。ただ、これらの国々においては、イスラミック・デリバティブに関する会計基準は現在のところ公表されておらず、ヘッジ会計やイスラミック・デリバティブに関する会計基準については、マレーシアにおいて検討が進められているにとどまっていることが判明した(もっとも、マレーシアにおいても、現時点では、スクーク、利益分配契約およびタカフルについてディスカッション・ペーパーが公表されているにとどまる)。
死亡時画像病理診旅の計算機支援システムの基礎開発

まず,千葉大学医学部に設置された死体撮影用のCT装置に対して,データの外部出力のためのインタフェースを設置し,画像データベースを作成した.次に,骨折が死因の特定に重要であることを考慮し,頭部と胸部の骨を対象とした骨折検出アルゴリズムの開発・評価を行った.1.頭部頭部は,正常例では左右対称性が高いことに注目して,まず,頭部の左右対称面を抽出し,次に,左右で差分を求めて左右差を強調した画像を作成した.さらに,固有画像法を用いたモデル化を行い,その結果に基づいて骨折部位を検出する手法を提案・評価した.2.胸部胸部に関しては以下の処理手順を持つシステム開発した.a)骨領域の抽出b)骨の解剖学的分類(第一胸椎など,解剖学的名称の付与)c)骨折部位の特定a)の骨領域の抽出処理では,二値化などの単純な方法以外に,様々なテクスチャ特徴に注目した詳細な処理を提案した.初年度に開発した画像データベースに適用して性能を評価したところ,提案した処理によってどの症例からもほぼ安定して骨領域が抽出できることが確認できた.次に,b)の解剖学的分類については,隣接する骨同土が接する部位に両者を分割する目的で分割点と呼ぶ点を配置し,その分割点の分布の統計モデルを構築した.また,そのモデルを用いた骨の解剖学的分類手法を提案した.データペースを用いた評価実験では,7割強の骨の画素に対して正しく解剖学的名称が付与できていたが,まだ骨同士が接する部位を中心に問題が残されていることが分かった.最後のc)については,分類された骨ごとに,骨表面の連続性に注目して骨折を検出するアルゴリズムを開発した.実際の画像を用いて評価したところ7割程度の検出精度であり,拾いすぎも同時に幾つか検出されることが知られたが,当初の目的は達成できた.まず,千葉大学医学部に設置された死体撮影用のCT装置に対して,データの外部出力のためのインタフェースを設置し,画像データベースを作成した.次に,骨折が死因の特定に重要であることを考慮し,頭部と胸部の骨を対象とした骨折検出アルゴリズムの開発・評価を行った.1.頭部頭部は,正常例では左右対称性が高いことに注目して,まず,頭部の左右対称面を抽出し,次に,左右で差分を求めて左右差を強調した画像を作成した.さらに,固有画像法を用いたモデル化を行い,その結果に基づいて骨折部位を検出する手法を提案・評価した.2.胸部胸部に関しては以下の処理手順を持つシステム開発した.a)骨領域の抽出b)骨の解剖学的分類(第一胸椎など,解剖学的名称の付与)c)骨折部位の特定a)の骨領域の抽出処理では,二値化などの単純な方法以外に,様々なテクスチャ特徴に注目した詳細な処理を提案した.初年度に開発した画像データベースに適用して性能を評価したところ,提案した処理によってどの症例からもほぼ安定して骨領域が抽出できることが確認できた.次に,b)の解剖学的分類については,隣接する骨同土が接する部位に両者を分割する目的で分割点と呼ぶ点を配置し,その分割点の分布の統計モデルを構築した.また,そのモデルを用いた骨の解剖学的分類手法を提案した.データペースを用いた評価実験では,7割強の骨の画素に対して正しく解剖学的名称が付与できていたが,まだ骨同士が接する部位を中心に問題が残されていることが分かった.最後のc)については,分類された骨ごとに,骨表面の連続性に注目して骨折を検出するアルゴリズムを開発した.実際の画像を用いて評価したところ7割程度の検出精度であり,拾いすぎも同時に幾つか検出されることが知られたが,当初の目的は達成できた.本年度は,まず,画像データ収集のための環境の整備を行った.具体的には,死体撮影用のCT撮影装置を千葉大学医学部に設置し,データの外部出力のためのインタフェースの整備を行った.これにより,安定して画像データの収集が行えるようになった.また,頭部と胸部の骨を対象としたモデル化の手法について検討した.死亡後に撮影されたCT画像から死因を調べる場合,骨折は重要な鍵となる.骨折部位と死因とは関連性が高く,骨折を調べることで死因の特定ができることが少なくない.しかし,微細な骨折までを含めて全身の骨を医師が精査することは難しく,計算機による支援が求められている.本研究では,正常な頭部の骨は左右対称性が高いことに注目して,まず,頭部の左右対称面を抽出し,それを利用したモデル化の方法について検討した.具体的には,CT値等に基づいて特徴点を抽出し,それらをランドマークとして二乗誤差の最小化によって左右対称面を抽出した.次に,左右で差分を求めて左右差を強調した画像を作成した.現在は,この画像に対して,固有画像法を用いたモデル化する方法について検討している.次に,胸部に関しては,骨折の診断に解剖学的な情報を用いるために,肋骨や椎骨などを個別の骨に分類する手法について検討した.実際には,まず,各骨のラベルとその存在確率の情報を持つ電子アトラスを作成した.また,未知画像をその電子アトラスに位置合わせをする手法を開発した.さらに,位置合わせ後のアトラス上のラベルの存在確率に基づいて分類を行う手法を開発した.現在は,更に精度を高めるために,骨の分割位置の統計的モデル化を進めている.今後は,以上のモデル化の結果に基づいて,正常と異常の判定を行うアルゴリズムを作成する.本年度は,胸部CT像上の骨折検出のための画像処理システムの開発を行い,昨年度までに開発したCT像の画像データベースに適用して性能の評価を行った.具体的には,入力した3次元胸部CT像に対して以下の処理を行うシステムを開発した.a)骨領域の抽出

b)骨の解剖学的分類(第一胸椎など,解剖学的名称の付与)c)骨折部位の特定a)の骨領域の抽出処理では,二値化などの単純な方法以外に,様々なテクスチャ特徴に注目した詳細な処理を提案した.画像データベースに適用して性能を評価したところ,提案した処理によってどの症例からもほぼ安定して骨領域が抽出できることが確認できた.ただし,CT画像の解像度が低下するにつれて精度もやや低下することが分かり,この点の改良が今後の課題となっている.次に,b)の解剖学的分類については,隣接する骨同士が接する部位に両者を分割する目的で分割点と呼ぶ点を配置し,その分割点の分布の統計モデルを構築した.また,そのモデルを用いた骨の解剖学的分類手法を提案した.データペースを用いた評価実験では,7割強の骨の画素に対して正しく解剖学的名称が付与できていたが,まだ骨同士が接する部位を中心に問題が残されている.最後のc)については,分類された骨ごとに,骨表面の連続性に注目して骨折を検出するアルゴリズムを開発した.実際の画像を用いて評価したところ7割程度の検出精度であったが,拾いすぎも同時に幾つか検出されることがわかった.
集団のWeb利用情報を活用するblended learning環境の構築

対面式の授業にe-Learningを取り入れたblended learningにおいて、学習者の学習状況を教師が把握するが難しい、また、Webの膨大な情報の中から学習者が自分の求めるものを見つけるのが難しいといった問題が発生している。これらの問題を、学習者のWeb利用情報を学習者本人や教師が参照する仕組み、複数の学習者のWeb利用情報から知識を創発させる仕組み、学習者が閲覧するWeb情報の一部(検索結果等)を学習状況に合わせて調整する仕組みを研究・開発することによって解決する。対面式の授業にe-Learningの利用を取り入れたWeb-based Blended Learningにおいて、学習者のWeb利用履歴を積極的に活用する手法を提案した。教室では学習者は積極的にWebコンテンツを活用している。その利用履歴は学習者の学習活動をリアルタイムに知るための重要な手がかりとなるはずで、有効に活用する手段が求められていた。また、教師の管理下にないWebコンテンツを用いた学習を、教師はトラッキングすることができないという問題や、Webコンテンツが必ずしも学習を考慮して整理されているわけではないため、学習者がWebでの学習に行き詰まってしまうWeb迷子の問題が指摘されていた。そこで、学習者のWeb利用履歴を分析して表示する機能と、学習者の閲覧するWebページを任意に書き換えられる機能を持つシステムを開発した。本システムによって、教師は学習者の学習状況をリアルタイムに把握し、学習者の閲覧するWebページ内に学習状況に応じた指導を提示することが可能となった。具体的には、(1)学習者のWeb検索履歴をリアルタイムに提示する仕組みと、(2)教師の指導を学習者の検索状況に応じてリアルタイムに提示する仕組みを実現した。教師は(1)によって、学習者の疑問状況をリアルタイムに把握することができるようになった。つまり、トラッキングの問題が解決された。さらに(2)によって、教師は学習者の検索状況に応じた指導が可能となった。学習者は(2)によって、Webからの学習と同時に教師からの指導を受けることができるようになったため、自分の求める情報に到達しやすくなったり、自分にとって有用な情報を見逃す危険を回避しやすくなったりした。つまり、Web迷子の問題が解決された。対面式の授業にe-Learningを取り入れたblended learningにおいて、学習者がWorld Wide Web(Web)の情報を利用するということがよく行われている。その際、学習者の学習状況を教師が把握するが難しい、また、膨大な情報の中から学習者が自分の求めるものを見つけるのが難しいといった問題が発生していた。本研究では、これらの問題を以下の仕組みを実現するシステムやサービスを研究・開発することによって解決した。第1の仕組みは、学習者のWeb利用情報を学習者本人や教師が参照するというものである。この仕組みは、学習者が自分の制作物をアップロードして公開できるようなソーシャルサービス(例:YouTubeやFlickr)を活用し、互いの学習状況や成果物を閲覧したり評価したりすることができるサービス、学習者のWeb上での振る舞いをその人間関係(ソーシャルグラフ)を利用して整理するシステムによって実現した。第2の仕組みは、複数の学習者のWeb利用情報から知識を創発させるというものである。この仕組みは、学習者が集団で構造データを構築するシステム、集団としての学習者が持つ知識構造を可視化するシステム、学習状況に応じて学習内容が自動的に変化するようなゲームの提案(ソーシャルゲームラーニング)とプロトタイプによって実現した。第3の仕組みは、学習者が閲覧するWeb情報の一部(検索結果等)を学習状況に合わせて調整するというものである。この仕組みは、第1の仕組みためのソーシャルサービスを活用するシステムと、Web上のコンテンツに対する学習者(閲覧者)の反応をもとにコンテンツのタグ付けを行うシステムによって実現した。
酸化スズ被覆ウィスカ-のガスセンサへの応用

SnO_2粉体を、1)ホウ酸アルミニウムウィスカ-表面へのCVDコーティング、2)NaCl表面にCVDコーティング後、粉砕、洗浄によりSnO_2のみを得る、3)SnCl_4をイオン交換水に供給後中和し、沈殿回収後乾燥、焼成の3通りの方法で調整した。これらの粉体に、バインダーとしてSiO_2を加え担体に塗布し、焼成してセンサ素子とした。センサ感度はエタノールを対象として測定した。1)で作製した粉体を用いたセンサは、SnO_2の重量分率が4045%、CVD温度250°Cで最高感度が得られた。エタノール濃度640ppmで各センサ素子について感度の測定を行ったところ、1)及び2)の粉体を用いたセンサ素子は350°Cで、3)の粉体を用いたセンサは300°Cで最高感度を示した。最も高感度を示したのは3)の粉体を用いたセンサであり、その感度は180であった。全てのセンサ素子について、測定温度を上昇させるにつれて感度の低下がみられたが、1)の粉体を用いたセンサが最も低下が緩やかであり、400°Cでは3つの素子中で最も高感度を示し、50以上の感度を保っていた。エタノール濃度を変化させ感度の測定を行ったところ、高濃度領域では3)の粉体を用いたセンサが最も高感度であったが、150ppm以下の低濃度領域になると1)の粉体を用いたセンサが最も高感度を示した。以上より、SnO_2被覆ホウ酸アルミニウムウィスカ-を用いたセンサは400°C以上の高温と、150ppm以下の低濃度領域において高性能を示すという結果が得られた。
統合失調症患者および気分障害患者における視覚的注意障害の研究

ヒトが画像を見たときに,視線をどのように動かして画像を見ているのかを特殊な装置を使って調べることにより,その人が,画像のどの部分により注意を払って見ているのかを客観的に測定できます。本研究では,食物の画像を精神疾患を持つ患者さんに見ていただき,食物の好き嫌いを判断する際の視覚的注意と,注意を制御する脳の働きについて,健常者との間にどのような違いが見られるのかを調べます。
1930年代アメリカ合衆国公立学校財政の州集権化に関する研究

本研究では,1930年代アメリカ合衆国公立学校財務の州集権化の実態の解明を,特に集権化の傾向が顕著に見られた州,すなわちカリフォルニア州,ノースカロライナ州,オハイオ州を事例として実施した。そして1930年代には各州で公立学校財政関係法が制定され,公立学校財政制度改革が実施されたことによって,公立学校財政に対する州集権化が推進されたことを明らかにした。カリフォルニア州では,1933年法の制定によりカウンティによる公立学校財政負担が州に移行し,その結果として州の公立学校財政負担割合が増大した。ノースカロライナ州では,公立学校財政の均衡化及び経済化を目的とした1933年法が制定されることによって,州内のすべての学区が廃止され,州が一つの財政単位となって,公立学校に対して8ヶ月間に渡り経常費を中心とした必要経費を支弁することになった。オハイオ州では,1935年に学校標準教育法(the School Foundation Act of 1935)が制定され,同州における公立学校財政配分基準が全面的に改訂され,標準教育費プログラムが採用されることになった。その結果として州が州内の公立初等中等学校の年間教育費総額の約2分の1を支弁することとなった。この学校標準教育法には,各学区の教育委員会に対しては,各学区が編成する教育予算のコピーを州に送付することを強制する規定が盛り込まれていた。またカウンティ教育委員会に対しては,カウンティ内の公立学校システムを効率的・経済的なものにするために,カウンティ内の学区の領域の変更,学区の削減・統合,新しい学区の創設等をカウンティ教育委員会に実施させることを命令する規定が盛り込まれ,カウンティが州の命令に従わない場合には,州が直接的に実施する規定が盛り込まれていた。このオハイオ州における1935年学校標準教育法のもとでの公立学校財政改革は,1930年代アメリカ合衆国公立学校財政の州集権化の特に顕著な事例であることを指摘した。
帰納法アプローチによるシミュレーションデータからの物性予測と解釈

本研究はマテリアルズインフォマティクスにより、金属合金の物性予測と結果の解釈から新たな物理的知見を得るための方法論の確立を目的として行った。本研究では金属錯体及び2元金属合金の第一原理計算と既知の実験データから構築した物性データベースを構築し、それぞれのデータ群に対する機械学習・データマイニングにより教師なし学習による分類を行った。分類されたデータ群から物理的意味の解釈を行い、本研究で対象とした金属錯体に関するデータ群、2元金属合金に関するデータ群共に分類されたデータ群には既知の物性による分類と相違無く、機械学習による分類が従来の物性知識を意味論と立場からも正しく分類出来る事を示した。本研究は「マテリアルズ・インフォマティクス」と呼ばれる情報学による材料科学の推進を図ることを目的とした材料科学と情報科学の融合研究である。本研究ではこれまでの先行研究をもとに、合金、酸化物の結経構造の物性予測の方法論を確立する事を目的とし、データベースの構築と予測手法の提案を行う。先ずデータベースの構築については密度汎関数理論に基づいた第一原理計算による物性計算の結果と広く公開されている物性データを使用したデータベースの構築を行う。また予測手法はデータマイニングの方法論を導入し、大量のデータから精度良く物性を予測する事、さらに予測結果から新規の知識獲得を目標としている。2014年度は研究初年度であることから、対象となる系の選定と、データベースの基となるデータの第一原理計算による生成、データ整形を中心に行い、自明な物性特徴の予測を行う事を予定とした。このうち対象となる系の選定ではビスマス・ニオブ酸化物(BNO)系を中心とした酸化物系を対象に決定した。また構造は半導体材料の生成プロセスの中間状態でみられるパイロクロア構造とし、Dmol3を用いた計算によりデータベースに必要な物性値の計算を行った。マテリアルズ・インフォマティクスを始め、機械学習・データマイニングにおいて最も重要なプロセスが前処理としての特徴空間の設計である。本研究では必要とされる特徴空間としては最もシンプルなものでは結合距離や電荷などを採用した。また、BNO系の実験研究者との議論からパイロクロア構造の原子間にトラップされている酸素・窒素等の影響を予測する事が意義深いとの知見を得、BNO系パイロクロア構造に原子をトラップした構造の計算を開始した。本研究ではマテリアルズインフォマティクスにより膨大な金属の組み合わせの中から関連性を発見する手法の開発を目的としている。本目的は計算科学を物性シミュレーションによるナノマテリアルの物性評価から各種機能に応じたナノマテリアルの設計に役立てるためである。本年度は半導体材料として用いられるビスマスニオブ酸化物(BNO)の物性の予測と類似金属酸化物の特定のために第一原理計算とデータマイニング手法を用いた研究を行った。まず研究に使用したデータベースの構築にはABO型パイロクロア構造のうちA,B原子を核としたパイロクロア型金属錯体(6配位)分子48種(A-site:29種,B-site:19種)に対して第一原理計算を行い、その計算結果から中心金属原子(I)と配位原子のうち平面方向の原子のうちの1つ(II)の電化、結合長、その他の物理パラメーターによるデータベースの構築を行った。また、既知のデータベースからも同様に配意結合長のデータの追加を行った。構築されたデータベースから教師無し学習法による分類を行った。分類の結果、I-II-O錯体が大きく2つのタイプへの分類に成功した。この2つの分類の物理的特徴に関する考察にはシャロンイオン半径との密接な関係性がある事が確かめられた。本研究成果は2015年12月に開催されたTHE INTERNATIONAL CHEMICAL CONGRESS OFPACIFIC BASIN SOCIETIES2015において報告を行った。地域連携活動に対するエフォートを年度始めにはそれほど大きく想定していなかったが、COC+の取り組みが本格化し、COC+担当教員としてのエフォートが想像以上に大きく、研究活動を行う時間が少なくなったため。ただし、データベース作成に関しては概ね順調である。2013年11月の本研究課題申請時には北陸先端科学技術大学院大学に所属し、大学の資源を利用し研究を遂行する予定であったが、2014年4月より現所属の山梨英和大学に赴任し、研究環境が大きく変化した為に研究が遅れている。具体的には第一原理計算を行う大型計算機の設置とデータを格納するデータベースサーバの設置を行う必要があった。この問題解決の為に当初は学内のみで第一原理計算用の計算サーバの導入も検討したが、今年度研究費のみでのサーバ構築は不可能の為、学外の計算資源の利用によりこの問題を解決し、現在は計算機環境の問題は解決済みである。

実際の研究課題は「対象となる系の選定」は既に実施済みであり、ビスマス・ニオブ酸化物(BNO)系を中心とした酸化物系を対象に第一原理計算とデータ収集は実施済みである。冒頭に説明した理由により、当初の予定通り計算を進める事が出来ず進捗が遅れた為、実際のデータマイニングによる物性予測は2014年度中に実施する事が出来なかった。2015年度中には研究計画書に提案した通りの進捗へ戻す予定である。本年度は当初想定していた研究計画の最終年度にあたる。前年度までの進捗が当初の想定に比べ遅れており、昨年度の到達目標であったグラフ表現による物理解釈が達成できていない。今年度はまず昨年度の結果からグラフ表現による解釈を行う予定である。また、昨年度の結果からシミュレーションデータからの分類が既知のデータと同様の傾向が示す事が示されている。今年度は当初の計画にある通り、物理ハンドブック等にある物性情報を利用し、シミュレーションデータによるデータベースの実証性についての検証を行い、本研究のまとめと総括を行う予定である。計算物理学2015年度は2014年度で計算を行ったBNO系パイロクロア構造の計算結果によるデータベースからの物性予測を行う。予測モデルとして様々な既存のモデルがあるが、本研究では予測対象とパラメータ間の関係性の解釈が容易であり、グラフ化も適用しやすいという理由から線形回帰モデルによる予測を行う。現在の処、L1型正則化線形回帰手法であるLeast absoluteshrinkage and selectionoperator(Lasso)を用いて計算を行う予定である。本計算により、融点等の基礎的な構造安定性に関する予測を行う予定である。また、データベースは未完成で有るため、継続的に第一原理計算を進め、データベースの内容を充実させていく予定である。追加するデータは2014年度に実験研究者との議論で提案された酸素・窒素等の原子を付加した形の構造に関するデータ、また汎関数・基底関数等の計算条件に関する考察を行った上でより良い精度での予測が可能となるデータにデータベースを逐次更新していく予定である。PACIFIC BASINSOCIETIES 2015」にて研究成果の発表を行う予定である(発表登録済み)。その他に2015年9月には「分子科学総合討論会2015」において研究成果の発表を行う予定である。
経口免疫寛容が歯周炎の発症・進行に果たす役割

目的:歯周ポケットに定着した歯周病関連細菌が腸管内にも定着し,経口免疫寛容によって感染免疫を容易にするメカニズムを想定し,これを検証するための実験系を作成した。材料・方法:歯周病関連細菌:P.gingivalis FDC381株:実験動物:C3H/HeNマウス:歯肉溝内細菌のサンプリング:滅菌爪楊枝で行い,滅菌生理食塩水で希釈した;細菌の培養:ヘミン・メナジオン添加血液寒天培地または血液寒天培地に播種し,嫌気条件下で行った;細菌の遺伝子型タイピング:970-11プライマーを用いたarbitrary primed-PCR法;細菌の口腔内接種法:歯周病関連細菌を付着させた縫合用絹糸を被験マウス第一大臼歯歯頸部に結紮し,歯肉溝内に固定する。結果・考察1)P.gingivalisは,結紮後15週まで歯肉溝内から回収され,嫌気性細菌の細菌叢の中で優勢であった。このことからP.gingivalisのポケット内定着が示唆された。2)第一大臼歯周囲の歯槽骨吸収が5週以後有意に観察された。このことから,被験マウスでの実験的歯周炎の発症が示唆された。3)腸管内から摂取したP.gingivalisと同じ遺伝子型を有するP.gingivalisが回収された。このことから,歯周ポケット細菌叢から腸管細菌叢へのP.gingivalisの伝播が示唆された。これらのことから,確立期の歯周炎を持つ個体では,P.gingivalisが腸管内に定着し,経口免疫寛容によって宿主防御機能が変質している可能性が示唆された。腸管内に定着した細菌や食物に含まれる抗原に対して生体は免疫応答を起こさなくなる。この経口免疫寛容が歯周病の発症と進行にどのように関わるかを知るためには,まず歯周病細菌が口腔内定着する際,腸管内にも定着するかどうかを整理しなければならない。歯周病細菌の口腔内定着と腸管内定着との関わり,ならびに腸管内定着細菌に対する宿主免疫寛容の成立について調べるために、まず歯周組織への定着を再現できる動物実験モデルを確立する目的で以下の実験を行った。2)歯肉溝の嫌気性グラム陰性菌の密度は,接種前には検出限界以下であったが,接種後少なくとも11週まで接種菌は歯肉溝の優勢嫌気性菌として回収できた。3)その菌密度は9週目で一旦低下する傾向を示したが,その後一定のレベルを維持した。4)回収菌は接種菌と遺伝子レベルで同一であることを示唆する結果を得た(arbitrarily primerを用いたAP-PCR法による)。5)マウス糞便中からも実験期間を通じて接種菌ゲノムDNAが回収されることを示唆する結果を得た。今後,P.gingivalis定着にともなう宿主のP.gingivalisに対する免疫応答の変化,ならびに定着した歯周組織および腸管での免疫応答の性状を調べる課題を持った。材料・方法:歯周病関連細菌:P.gingivalisFDC381株;実験動物:C3H/HeNマウス;歯肉溝内細菌のサンプリング:減菌:爪楊枝で行い,減菌生理食塩水で希釈した;細菌の培養:ヘミン・メナジオン添加血液寒天培地または血液寒天培地に播種し,嫌気条件下で行った;細菌の遺伝子型タイピング:970-11プライマーを用いたarbitrary primed-PCR法;細菌の口腔内接種法:歯周病

関連細菌を付着させた縫合用絹糸を被験マウス第一大臼歯歯頸部に結紮し,歯肉溝内に固定する。結果・考察1)P.gingivalisは,結紮後15週まで歯肉溝内から回収され,嫌気性細菌の細菌叢の中で優勢であった。このことからP.gingivalisのポケット内定着が示唆された。2)第一大臼歯周囲の歯槽骨吸収が5週以後有意に観察された。このことから,被験マウスでの実験的歯周炎の発症が示唆された。3)腸管内から摂取したP.gingivalisと同じ遺伝子型を有するP.gingivalisが回収された。このことから,歯周ポケット細菌叢から腸管細菌叢へのP.gingivalisの伝播が示唆された。これらのことから,確立期の歯周炎を持つ個体では,P.gingivalisが腸管内に定着し,経口免疫寛容によって宿主防御機能が変質している可能性が示唆された。
固液共存系の動的力学物性

1.大容量(7cm角)のアナログ部分溶融試料に様々な時定数(1分数週間)と様々な振幅(0-10^5Pa)の差応力を加えて変形し、試料の内部構造を超音波の横波二成分でその場観察できる、本研究独自の変形実験装置を設計・製作した。発生力と装置剛性について、目標通りの性能が得られた.部分溶融試料のメルトフラクションを様々に変えて実験を行い、媒質のマクロな変形流動に対するミクロな内部構造の応答が、メルトフラクションにより大きく異なることを明らかにした.具体的には、メルトフラクションが大きくなるにつれて、変形中に生じた異方的非平衡構造が差応力の除荷後も容易に回復せず、履歴あるいは記憶効果が顕著になることが分かった.2.固液集合体の弾性波速度を扱う理論モデルとしてこれまでに提案されてきた様々なポアの形状(界面張力平衡にある時の流体形状からクラックまで)を系統的に整理し、Vp/Vs比の変化において流体の物性(ガス、水、メルト)とポアの形状が果たす相対的な役割を明確に示した。この結果をもとに、地震学的に得られるマントル部分溶融層や浅部マグマだまりの地震波速度構造から、部分溶融物質の内部状態を予測し、パーミアビリティや粘性などの力学物性を予測する具体的方法を提案した.3.部分溶融層における地震波の減衰特性を明らかにするため、100kHz-1MHzにおける弾性波の位相速度と減衰を周波数の関数として精密に測定した。探触子に起因する周波数特性と有限震源からの放射特性に起因する周波数特性を生データから補正し、媒質の弾性・非弾性特性のみを精密に測定する手法を確立した.得られたデータは固液集合体の弾性・非弾性特性に関する既存の理論モデルを検証するための基礎データとなる.地殼深部やマントルに存在する固液共存系の流体形状は、場の応力状態や変形状態により変化する。本研究は、(1)アナログ物質を用いた変形実験によりそのような変化の法則性を解明する、(2)ダイナミクスへの影響を調べる、(3)そのような変化を地球内部において実際に観測するための具体的手法を提案する、ことを目的としている。まず(3)において成果があり、実験結果から予告される流体形状変化(特に、界面張力平衡で決まる平衡形状に近い形状にあるのか、それから大きくずれた非平衡形状にあるのか、という点)が、縦波・横波を用いた地震波トモグラフィーの結果を用いることによって、地球内部においても実際に観測できることが分かった。また(1)で、試料内部の流体形状をモニターするための弾性波速度計測において、周波数依存性(速度分散と減衰)まで解析できるようになった点にも成果があった。これは、変形実験において流体形状に関するより詳細な情報を得ることを可能にするのみでなく、固液共存系の速度分散や減衰の機構そのものにまだ未知の点が多いことを考えると、それらの機構解明にも貢献できる成果である。また、大容量の試料を一様なせん断応力下で変形できる、従来よりも高推力・高剛性の変形実験装置の設計・製作がほぼ完了し、周期に変動する外力を加えることが可能になった。液圧保持に難点が見つかり変形実験データはまだ予備的なものでしかないが、新たなサンプルパッケージング法を考案して難点を解決できたので、来年度はさらに実験を行ない、固液共存系の動的力学物性の解明を目指す。探触子に起因する周波数特性と有限震源からの放射特性に起因する周波数特性を生データから補正し、媒質の弾性・非弾性特性のみを精密に測定する手法を確立した.得られたデータは固液集合体の弾性・非弾性特性に関する既存の理論モデルを検証するための基礎データとなる.
油糧種子タンパク質の改質による未利用タンパク質の資源化

本研究では、油糧種子のうちナタネのタンパク質に焦点を絞り、まず第一にその主要成分であるクルシフェリンの高次構造をX線結晶構造解析で明らかにすることを目的として行った。ナタネから調製した天然のクルシフェリンは、少なくとも3種類のサブユニットから構成され多型性を有していることから、X線結晶構造解析が可能な結晶の調製は困難である。したがって、組換え型タンパク質のX線結晶構造解析を行うために、大腸菌を用いた発現系を構築した。登熟期ナタネ種子よりmRNAを精製し、RT-PCRによってクルシフェリンのcDNAをクローニングし、種々の発現条件を検討したところ、発現タンパク質であるプロ型クルシフェリンが、全菌体タンパク質の15%を占め、しかも可溶性タンパク質として得られた。得られた、発現系より組換え型プロクルシフェリンを精製するとともに変異体を作成し、結晶化と物理化学的性質を検討した。変異体は、分子内塩結合を形成する残基、遊離のシステイン残基、可変領域の置換および削除を行い、野生型プロクルシフェリンおよび天然のものと物理化学的性質を比較した。ナタネタンパク質のいまひとつの改質として、ダイズグリシニンを産生するナタネの作出も進めた。ナタネタンパク質よりも良質なダイズグリシニンを導入することで、ダイズタンパク質の優れた加工特性を付与することが期待できる。アグロバクテリウムを子葉柄に感染させて、形質転換体を得た後に種子でのグリシニンの発現をウエスタンブロッティングで確認した。F0世代からF1世代を得て、開花するまでに成長させることに成功した。1)クルシフェリンのcDNAクローニングと大腸菌発現系の構築:ナタネ登熟期種子より調製したmRNAからRT-PCRによってクルシフェリンcDNAをクローニングした。pET-21dを用いて、発現プラスミドを構築し、発現条件を種々検討することにより、プロクルシフェリンを全菌体タンパク質の15%のレベルで可溶性の状態で発現させることに成功した。2)クルシフェリンの大量発現、精製、結晶化と高次構造の解析:大腸菌で発現させたプロクルシフェリンを硫安分画及びQ-セファロースカラムクロマトグラフィーにより、95%のpurityで精製した。この標品に関して、種々の条件下で結晶化を試みたが、良質の結晶は得られなかった。そこで、グリシニンの構造データーに基づくホモロジーモデリングによって、クルシフェリンの構造をシュミレートした。さらに、クルシフェリンの加工特性改良のために、11Sグロブリンの一次構造から推定される可変領域の除去や遊離SH基の削除などの改造を行うとともに、消化性改良のために、立体構造に基づいて塩結合に関する残基の変換も行った。3)ダイズグリシニンを高集積するナタネの作出:グリシニンの遺伝子をアグロバクテリウム法を用いて芽生えの胚軸に感染させ形質転換ナタネの作出を試みたが、得られた形質転換体の数が少なく、種子も形成しなかった。そこで、形質転換法を変更し、子葉柄に感染させる方法を用いることにより、多くの形質転換体を得ることができた。現在、植物体を再生中である。1)組み換え型プロクルシフェリンの結晶化と改造クルシフェリンの評価:昨年度構築した、改造クルシフェリンの構造形成と性の評価を行った。可変領域を除去したもの、遊離のSH基を除去したものは、構造形成したが、塩結合を除去したものは、野生型と同様の構造を形成しなかった。加工特性を評価したところ、可変領域を除去したものは、野生型に比べ熱安定性が3.5度低下していた。また、低イオン強度での溶解性のpH依存性が大きく低下した。反応性の高いCys283をThrに置換したもの(C283T)は、熱安定性に変化はなく、低イオン強度下における溶解性は少し上昇していた。

また、両改造を施した改造クルシフェリンの性質は、C283Tに近いことが示された。昨年度に引き続き、プロクルシフェリンの結晶化を様々な条件を検討したが、良質の結晶は、得ることができなかった。そこで、上述の改造クルシフェリンを用いて結晶化を行っている。さらに、モデリングから得られた立体構造を基に、表面の電荷分布を変化させた新たな改造クルシフェリンを作製している。2)グリシニンを蓄積するナタネの開発:グリシニン遺伝子を導入されたナタネにおいて、その種子におけるグリシニンの発現とプロセシングをSDS-PAGEの後、ウエスタンブロットによって確認した。また、PCRによって求めたグリシニン遺伝子を含有する種子の割合は、約10%であった。現在、次世代の育成を進めている。1.組換え型プロクルシフェリンの結晶化と改造クルシフェリンの評価:プログリシニンの立体構造の座標を用いて、プロクルシフェリンのモデルを得た後、電化分布を解析したところ、3量体の中心付近にプラス電荷が集まっていることが分かった。そこで、変異体R319N、R322Nを作成した。また、クルシフェリンの第4可変領域をより長く荷電アミノ酸に富んだダイズグリシニンA1aB1bサブユニットのものと入れ換えた変異体を作成した。これらの変異体は、いずれも大腸菌発現系で野生型よりも優れた発現効率を示した。変異体を精製後、熱安定性を比較したところ、第4可変領域を入れ換えた変異体は、低イオン強度および高イオン強度で野生型よりも優れた安定性を示した。これは、電荷相互作用がプロクルシフェリンの安定性に有利に働いていることを示す。発現効率や安定性が上昇した変異体は、良質の結晶を与える可能性があると考えられることから、現在、結晶化を進めている。今後は、本研究によって得られた知見を基に、発現効率と立体構造ならびに安定性との関係など、今まであまり研究されてこなかった課題について進めることができると考えられる。2.ダイズグリシニンを高集積するナタネの開発:ダイズグリシニンのナタネでの発現をPCRとウエスタンブロットで確認した個体の育成を進めた。F0世代からF1世代を得て、開花するまでに成長させることができた。今後は、その種子を採取しグリシニンの発現レベルなどを分析する予定である。
メソポーラスモレキュラーシーブ触媒の細孔径とコーク析出による活性低下

固体酸触媒を用いて高温で炭化水素の反応を行うと、コーク析出による細孔閉塞などのため、触媒活性は低下する。活性低下の速度は、触媒の酸特性、反応環境、および細孔構造などに相関しているはずである。しかし、細孔構造と活性低下との関係を系統的に調べた研究はない。本研究の目的は、細孔径だけが異なるアルミノシリケートMCM-41を合成し、これらおよび比較のためのゼオライトを触媒に用いた各種の炭化水素の反応を行い、コーク析出による触媒活性低下と細孔径との関係を明かにすることである。Si/Al比が約50と一定で、細孔径だけが3.04.6nmの範囲で異なる数種のアルミノシリケートMCM-41を合成した。オクタンおよび2,2,4-トリメチルペンタンの分解反応を行ったが、活性が低すぎるためコーク生成と活性低下速度を測定することはできなかった。一方、芳香族系のコークが生成しやすいと推定さられる1,3,5-トリイソプロピルベンゼン分解とを行ったところ、コーク生成による活性低下速度を測定することができた。触媒の細孔径とコーク生成による活性低下との関係は、細孔径が小さいほど活性低下速度が大きいという結果にはならなかった。また、細孔径がきわめて小さいYゼオライトの方が活性低下速度が小さく、細孔径が小さくて反応物質が細孔に進入することが出来ないZSM-5ゼオライトの活性低下速度とMCM-41とは同程度であった。以上のことから、MCM-41のコーク生成による活性低下は、コークによる細孔閉塞ではなく、単に表面のファウリングによるものと推定される。従って、この程度以上の細孔径を有する固体酸触媒においては、細孔径と活性低下は相関しないと結論した。固体酸触媒を用いて高温で炭化水素の反応を行うと、コ-ク析出による細孔閉塞などのため、一般に触媒活性は低下する。本研究の目的は、細孔径だけが異なるアルミノシリケートMCM-41を合成し、これらおよび各種ゼオライトを触媒に用いた各種炭化水素の高温での反応を行い、コ-ク析出による触媒活性い低下と細孔径との関係を明かにすることである。初年度である今年度は、目的達成のための基礎データを得ることに重点を置き、細孔径の異なるH-モルデナイト、HY、非晶質のシリカアルミナ、および細孔径3.0nmのアルミノシリケートMCM-41を触媒として用い、450°Cでオクタンのクラッキングを行った。各触媒の活性低下速度は活性に1次であり、触媒の酸強度が異なっているにもかかわらず、活性低下の1次速度定数は主に細孔径に依存した。すなわち、細孔径が大きいほど活性の低下は少なかった。これらの結果を踏まえて、来年度は細孔径だけが異なるアルミノシリケートMCM-41を合成し、これらを触媒に用いたオクタンのクラッキングを行い、細孔径と触媒活性低下の関係を定量的に明らかにする予定である。さらに、H-モルデナイトやHYゼオライトの結果と比較して、触媒の酸強度が活性低下に及ぼす影響を検討する予定である。本研究の目的は、細孔径だけが異なる

アルミノシリケートMCM-41を合成し、これらおよび比較のためのゼオライトを触媒に用いた各種の炭化水素の反応を行い、コーク析出による触媒活性低下と細孔径との関係を明かにすることである。Si/,Al比が約50と一定で、細孔径だけが3.04.6nmの範囲で異なる数種のアルミノシリケートMCM-41を合成した。オクタンおよび2,2,4-トリメチルペンタンの分解反応を行ったが、活性が低すぎるためコーク生成と活性低下速度を測定することはできなかった。一方、芳香族系のコークが生成しやすいと推定さられる1,3,5-トリイソプロピルベンゼン分解とを行ったところ、コーク生成による活性低下速度を測定することができた。触媒の細孔径とコーク生成による活性低下との関係は、細孔径が小さいほど活性低下速度が大きいという結果にはならなかった。また、細孔径がきわめて小さいYゼオライトの方が活性低下速度が小さく、細孔径が小さくて反応物質が細孔に進入することが出来ないZSM-5ゼオライトの活性低下速度とMCM-41とは同程度であった。以上のことから、MCM-41のコーク生成による活性低下は、コークによる細孔閉塞ではなく、単に表面のファウリングによるものと推定される。従って、この程度以上の細孔径を有する固体酸触媒においては、細孔径と活性低下は相関しないと結論した。
アカシジアの脳内責任部位の研究;Fos蛋白による脳機能マッピング法を用いた研究

アカシジアは、放置すると突発的な暴力や、自殺企図に至ることもあり、早急な対応が要求される抗精神病薬の重要な副作用として認識されてきている。本研究では、このアカシジアの脳内機序を解明し、アカシジアを惹起しない抗精神病薬のスクリーニング法を開発することを目的に以下の実験をおこなった。定型的抗精神病薬であるハロペリドール投与によって活性化する神経細胞を、臨床的にアカシジアに有効であるプロプラノロールがどの脳部位で抑制するか、Fos蛋白を指標にした脳機能マッピング法を用いて比較検討した。ハロペリドール(1mg/kg)投与により前頭前野皮質、線条体、側坐核、後肢知覚野、中隔、海馬、扁桃核などの広範な脳部位にFos蛋白が出現した。このうち、プロプラノロール(5mg/kg)前処理により前頭前野皮質、海馬、後肢知覚野においてFos蛋白発現が有意に抑制された。アカシジアは下肢のムズムズ感と精神運動不穏を主兆とするが、今回の結果から、後肢知覚野の神経細胞が活性化したことが、下肢のムズムズ感の直接原因として推定された。また精神運動不穏の原因部位として、前頭前野皮質の関与が示唆された。一方、錐体外路系の出力核である線条体においては、プロプラノロールはハロペリドールによるFos発現に影響を与えなかったが、これはプロプラノロールが抗パーキンソン作用を持たないことに一致している。今回の結果から、抗精神病薬のスクリーニングにおいて、抗肢知覚野にFos蛋白を誘導しない薬物を探索することにより、アカシジアを惹起しない抗精神病薬のスクリーニングが可能となる可能性が開けた。
新しいバクテリアルトランスロケーションのモニタリング法ならびに予防法の開発

【目的】腸管粘膜integrityを検討してBacterial Translocation (BT)に対する臨床応用可能な新しいモニタリング法と予防法を開発する。【方法】検討1:絶食モデルにおける検討5日間の絶食後、腸間膜リンパ節に腸内細菌のBacteroides vulgatusの16S ribosomal DNAが存在することをPCRで確認し、BT発症を確認した。short circuit amplifierを用いて皮下と直腸内の電位を直接測定後、直腸を切除してUssing chamberを用い電気的変化、上皮性Naチャンネル(ENaC)ブロッカーのamirolide投与による変化、RT-PCRによるENaC、サイトカインの定量を行なった。さらに門脈血中エンドトキシン、H-E染色による直腸の組織学的検査を行なった。検討2:大建中湯(DKT)のBT予防効果絶食モデルラットにDKTを100、300、1000mg/kg/day投与し、腸間膜リンパ節の培養で菌を検出し、BT発症を検討した。RT-PCRによる腸管壁内サイトカイン発生、H-E染色による小腸絨毛の数と高さ、Tunnel染色によるapoptosisを検討してDKTのBT予防効果を確認した。【結果】検討1: short circuit amplifier、Ussing chamberによる測定の結果、BT発症時には電位、抵抗が低下し、電流は増加する傾向であった。BT発症時の電位・電流の変化はamirolide投与にて抑制され、直値壁内ENaC、IL-1,IL-6,IL-12が増加していた。門脈血中エンドトキシンは高値を示すものもあったが、上昇しない場合も多くみられた。組織学的検査ではBT発症時に好酸球の浸潤傾向が強かった。検討2:腸間膜リンパ節の培養の結果、DKTの用量依存的にBT予防効果を認めた。またIFN-γ,IL-6を有意に抑制し、小腸絨毛の数と高さが改善され、apoptosisも抑制された。【結論】直腸内の電位、抵抗、ENaCの定量、サイトカインがBT発症の指標となり、DKTによる予防効果が確認された。背景・目的Bacterial translocation(BT)への対策は、簡便なモニタリング法がないため困難である。本研究の目的は腸管粘膜integrity及び腸管免疫機構を検討して臨床応用可能な新しいモニタリング法と予防法を開発することである。研究結果・計画1.腸管粘膜integrityの指標:絶食モデルラットにおける直腸内あるいは腹腔内の大腸漿膜側と腹壁との間の電位差測定、さらに直腸を採取し、ussing chamberを用いた電気生理学的変化の検討は完了し、論文作成中である。この電気生理学的変化がamilorideによって上皮性Naチャンネル(ENaC)をブロックすると抑制されることからtranscellularな経路の関与を評価するためReal-time PCRを用いたEnaCの定量を行い、既に終了している。2.腸管免疫能の評価方法の検討:絶食モデルラットの直腸粘膜にはHematoxylin Eosin染色にて好酸球浸澗がみられたためDNA microarrayを使用し、アレルギー機構の関与を含め免疫機構に関する遺伝子発現の変化を解析する。必要な検体採取は終了し、DNA microarrayを開始している。重要な蛋白分子はReal-time PCRを用いmRNA発現量定量や蛋白発現量を詳しく解析する。

4.腸管内常在細菌叢の解析:BT発症時の腸管内常在細菌叢の主な構成成分25種類について、量の変化を絶食モデルを用いてReal-time PCR法により解析する。5.抗癌剤を用いた新しいモデルの作成と評価:5FU系などの抗癌剤を投与して腸管粘膜を障害した新たなモデルを作成し、上記の確立された指標を用いて評価を行う。【目的】腸管粘膜integrityを検討してBacterial Translocation (BT)に対する臨床応用可能な新しいモニタリング法と予防法を開発する。【方法】検討1:絶食モデルにおける検討(5日間の絶食にて腸間膜リンパ節に腸内細菌のBacteroides vulgatusの16S ribosomalDNAの存在をPCRで確認)short circuit amplifierを用いた直腸内電位測定、Ussing chamberを用いた上皮性Naチャンネル(ENaC)ブロッカーのamirolide投与による電気的変化、RT-PCRによるENaCの定量は昨年度に終了した。同じモデルでサイトカインの定量、門脈血中エンドトキシン、H-E染色による直腸の組織学的検査を行なった。検討2:大建中湯(DKT)のBT予防効果絶食モデルラットにDKTを100、300、1000mg/kg/day投与し、腸間膜リンパ節の培養で菌を検出し、BT発症を検討した。RT-PCRによる腸管壁内サイトカイン発生、H-E染色による小腸絨毛の数と高さ、Tunnel染色によるapoptosisを検討してDKTのBT予防効果を確認した。【結果】検討1:short circuit amplifier、Ussing chamberによる測定の結果、BT発症時には電位、抵抗が低下し、電流は増加する傾向であった。BT発症時の電位・電流の変化はamirolide投与にて抑制され、直値壁内のENaCの同様に、IL-1,IL-6,IL-12が増加していた。門脈血中エンドトキシンは高値を示すものもあったが、上昇しない場合も多くみられた。組織学的検査ではBT発症時に好酸球の浸潤傾向が強かった。検討2:腸間膜リンパ節の培養の結果、DKTの用量依存的にBT予防効果を認めた。またIFN-γ,IL-6を有意に抑制し、小腸絨毛の数と高さが改善され、apoptosisも抑制された。【結論】直腸壁内の電位、抵抗、ENaCの定量、サイトカインがBT発症の指標となり、DKTによる予防効果が確認された。
生物学的製剤による白質脳症発症機序

関節リウマチにおける脳血管内皮障害は、脳梗塞の発症リスクを上昇させ、また、血液脳関門(BBB)機能の脆弱化による治療薬物の中枢有害作用発現の危険因子ともなる。そこで、関節リウマチのモデル動物としてコラーゲン誘導関節炎(CIA)マウスを使用しBBB機能障害について解析を行った。CIAマウスでは、脳血管透過性が尤進ならびにTJsタンパク質発現の減少が観察され、BBB機能が障害されていることが判った。さらに、関節リウマチ病態下において発現増加するS100A4が、脳血管内皮細胞に作用し、TJsタンパク質の発現を減少させ、脳血管透過性を元進させることが示唆された。以上、本研究は、関節リウマチにおけるS100A4の増加がBBB機能を脆弱化させることを示唆する実験証拠を提示し、関節リウマチの薬物治療における白質脳症の発症に関与する可能性を示唆するのである。生物学的製剤による分子標的治療は、自己免疫疾患の治療に新展開をもたらした。しかし、その優れた有効性の反面、副作用も多様で薬物治療上大きな障壁となっている。重篤な副作用に白質脳症(脱髄疾患)があるが、その発症機構については不明である。本研究は、生物学的製剤によって誘発される白質脳症は、免疫抑制により増加するアデノシンに起因すると仮説を立て、アデノシン増加によるミクログリア変容ならびに中枢神経機能変化、さらにそれらに関わる因子としてフラクタルカイン/CX3CR1シグナルに焦点をあて白質脳症の発症機序を明らかにし、生物学的製剤による中枢性副作用発現の予測・回避策の基盤を提示する。まず、免疫抑制による白質脳症の解析を行うため、マウスに免疫抑制剤であるシクロスポリンを投与し、中枢毒性の発現を行動学的に解析した。シクロスポリン単独の投与において自発運動の抑制が観られた。さらに免疫抑制による中枢毒性の発現がアデノシン増加に起因するか検討するため、アデノシンの細胞内取込を抑制する薬物とシクロスポリンを併用したところ、ふらつき等の運動障害が観察された。そこで、アデノシン増加が免疫抑制による中枢毒性誘発因子であるかについて、LC/MS/MSを用いて血中アデノシン濃度を現在測定中である。また、運動障害がみられたマウスの脳より、白質(脳梁、尾状核等)を含む切片を作製し、Kluver-Barrera染色ならびにミエリンの免疫染色を行い、白質障害を検討中である。生物学的製剤による分子標的治療は、関節リウマチの治療に新展開をもたらした。本研究は、生物学的製剤によって誘発される白質脳症の発症機序を明らかにし、生物学的製剤による中枢性副作用発現の予測・回避策の基盤を提示する。関節リウマチ患者は、心筋梗塞や脳梗塞の発症リスクが有意に高く、その背景として血管内皮障害が挙げられる。CIAマウスでは、Na-F脳内蓄積量が有意に増加し、TJsタンパク質occludinの発現量は減少していた。これらの結果から、CIAマウスのBBB機能は障害されていることが判った。次に、関節リウマチ病態下においてBBB機能障害を惹き起こす因子について、関節リウマチ患者において発現増加するS100A4に着目し解析を行った。CIAマウスにおいてBBB機能障害と血清中S100A4濃度に強い相関が認められ、関節リウマチにおいて発現増加するS100A4がBBB機能障害に関与する可能性が示唆された。また、S100A4は脳血管内皮細胞透過性を有意に亢進させ、occludinの発現量を減少させた。関節炎症病態において発現増加するS100A4が、脳血管内皮細胞に作用し、occludinの発現を減少させ、脳血管透過性を亢進させることが示唆された。