hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
超弦理論における時空生成の非線形力学とカオス

今年度は共形場理論とAdS空間中のダイアグラムについてKinematicな側面からその性質を調べた。近年、共形部分波と呼ばれる4点関数の直交性を持った基底の性質が詳細に調べられており、特に直交性を利用して4点関数から直接共形ブロック展開を得る方法が近年注目されている。この方法はInversion Formulaと呼ばれる公式にまとめられている。本研究ではInversion FormulaをAdS空間のダイアグラムに適用し、tree diagramがどのような共形ブロック展開を与えるかを考察した。この方法によって任意の空間次元でダイアグラムの共形ブロック展開が系統的に計算できることがわかった。また、共形部分波の直交性についてもAdS空間に持ち上げることで、AdS空間の調和関数の直交性を用いて確かめることができた。共形ブロックのAdS空間での対応物として提案された測地線ダイアグラムについても議論し、共形部分波のAdS空間での解釈を用いることで、なぜ共形ブロックに対応をするのかを簡潔に示した。また共形部分波そのものの性質として、Mellin表示をSymanzik公式を用いることで導出し、その表式と共形ブロックとの関係式を用いることで共形ブロックの展開式を導出した。これまでにはスカラーの交換に対応する共形ブロックの展開式は知られていたが、任意の空間次元での任意の階数をもったテンソルの交換についての表式が上記の方法で導出された。展望としては共形ブートストラップにこれらの手法を応用することを目指す。特にt-チャネル的に定義された共形部分波とs-チャネル的な共形部分波の内積で定義されるcrossing kernelを計算し、この結果を用いて共形ブートストラップの研究の発展に貢献したいと考えている。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。今年度は、弦理論の可積分変形、カオス、CFTにおける共形ブロックの重力双対など幅広い分野について研究を行った。可積分変形の研究では、Yang-Baxter変形と呼ばれる手法を用いてAdS_5×S^5上の弦理論の作用を変形し、いくつかの具体的な例に対して変形された背景場を読み取ることに成功した。あるクラスの変形からは、従来、弦理論の背景として考えられてきた超重力理論の解にならないものが得られることも示された。カオスに関する研究では、Melnikov関数と呼ばれる手法を用いてある背景上の弦理論の振る舞いを調べた。この手法によって弦の古典的な振る舞いがカオス的であることを解析的に示すことができた。またいくつかの簡単なカオス系において伏見関数を用いてLyapunov指数を計算し、古典的な振る舞いとの比較を行った。完全にカオス的な系では両者から計算されるLyapunov指数がある程度一致することが示された。この解析によって量子カオスにアプローチできることが期待される。また我々は、近年holographyを調べるtoy modelとして注目されている低次元のdilaton重力理論に着目し研究を行った。上記の可積分変形の手法を用いて、この理論を変形し、その系の性質について考察した。変形後の理論においても計量とdilatonについて厳密解を求め、black hole解も構成した。また、適切なcounter-termを用いてblack hole entropyをboundaryの計算から再導出することも成功した。年度末にかけては、CFTの共形ブロックの重力双対である、測地線的Wittenダイアグラムの研究も行った。我々はこのダイアグラムをspinを持った場がある場合へと拡張し、通常のWittenダイアグラムと測地線的Wittenダイアグラムの関係を考察した。予定よりも幅広い分野に関して研究を行い、結果を残すことができた。可積分変形の研究は、近年の弦理論の枠組みの拡張を試みる研究(Double Field Theory, Generalized supergravityなど)にも繋がる重要な結果であったと言える。カオスに関する研究ではMelnikov関数を使った解析的な手法を習得した。この手法の他の系への応用も期待される。測地線的Wittenダイアグラムの研究では、CFTの共形ブロックとの関係が、spinを持ったあるクラスの場を交換するダイアグラムの場合に拡張しても成り立つことを示すことができた。今年度はまず、前年度の研究に引き続き2次元ディラトン重力の研究を行なった。昨年度発表した論文で議論したsinh型のポテンシャルを持つ模型をさらに解析し、この模型にはLiouville模型を直積したような構造が背景にあることを発見した。その構造を元にして厳密解も構成することができた。また、物質場が入った場合も議論し、その場合についてもブラックホール解も構成することができた。これらの結果は論文にまとめ、[Nucl.Phys.B 923,126(2017)]として出版された。また昨年度に国立台湾大のHeng-Yu Chen氏とEn-Jui Kuo氏と議論した測地線的Wittenダイアグラムについても解析を進め、測地線的WittenダイアグラムについてのMellin表示を明示的に導出した。そこで、Mellin空間ではWittenダイアグラムと測地線的ダイアグラムの違いがスペクトラム関数のみの違いとして現れることが明らかになった。また、外線の演算子がスピンを持つ場合にもWittenダイアグラムのMellin表示を導出した。外線の演算子がスピンを持つ場合は、AdS空間中の相互作用が一意的でなくなり、それに対応してCFTの相関関数にも同じ数だけのテンソル構造が現れる。我々はMellin空間で新しいパラメーターを導入して、これらのテンソル構造を自然に扱う方法を考案した。

11月にはスウェーデンの北欧理論物理学研究所(NORDITA)に二週間滞在し、現地の研究者らと可積分変形について議論をした。今年度は、当初予定していたカオスにかかわる研究はあまり実施することができなかったが、昨年度に行った2次元dilaton重力の研究またはAdS空間中のダイアグラムの研究を推進することができた。今年度は共形場理論とAdS空間中のダイアグラムについてKinematicな側面からその性質を調べた。近年、共形部分波と呼ばれる4点関数の直交性を持った基底の性質が詳細に調べられており、特に直交性を利用して4点関数から直接共形ブロック展開を得る方法が近年注目されている。この方法はInversion Formulaと呼ばれる公式にまとめられている。本研究ではInversion FormulaをAdS空間のダイアグラムに適用し、tree diagramがどのような共形ブロック展開を与えるかを考察した。この方法によって任意の空間次元でダイアグラムの共形ブロック展開が系統的に計算できることがわかった。また、共形部分波の直交性についてもAdS空間に持ち上げることで、AdS空間の調和関数の直交性を用いて確かめることができた。共形ブロックのAdS空間での対応物として提案された測地線ダイアグラムについても議論し、共形部分波のAdS空間での解釈を用いることで、なぜ共形ブロックに対応をするのかを簡潔に示した。また共形部分波そのものの性質として、Mellin表示をSymanzik公式を用いることで導出し、その表式と共形ブロックとの関係式を用いることで共形ブロックの展開式を導出した。これまでにはスカラーの交換に対応する共形ブロックの展開式は知られていたが、任意の空間次元での任意の階数をもったテンソルの交換についての表式が上記の方法で導出された。展望としては共形ブートストラップにこれらの手法を応用することを目指す。特にt-チャネル的に定義された共形部分波とs-チャネル的な共形部分波の内積で定義されるcrossing kernelを計算し、この結果を用いて共形ブートストラップの研究の発展に貢献したいと考えている。今年度カオスの研究において伏見関数を使った解析手法に注目し、古典的に計算したLyapunov指数との比較を行ったが、この結果についてはその物理的解釈などまだ解明できていない部分がある。来年度も引き続き議論を続け、この結果に論理的に解釈を与えたい。低次元のdilaton重力理論の研究については、holographicにブラックホールエントロピーを計算する際、時空のsingularityの直前をこの時空のboundaryとみなしcounter-termをおいたが、その物理的意味はあまりよくわかっていない。我々はこの系のさらなる解析を行いたいと考えている。
セラミックス/金属/有機系の融合材料創生に関する基礎研究

これまでの本研究成果として、セラミックスに第2相金属やソフトな物質をナノレベルで分散させる組織制御により、種々の力学的性質が顕著に改善されることを見いだしてきた。さらにナノ分子レベル複合化プロセスを検討すると共にこれを有機系材料へも展開し、以下の新たな知見を得た。(1)セラミックス粉末表面に超音波を用いてナノサイズ金属を自己組織化して形成する室温ソノケミカルプロセスを新たに見いだした。得られたナノ粒子の粒径は均一であり、表面に強固にコートされていた。処理条件を変化させることで任意の厚さのナノ粒子コーティングが可能であることを見いだした。(2)高分子中に種々の導電性無機粒子を均一分散させることで、圧力に対して導電率を変化させることに成功した。この結果、感圧センサー機能をもつ有機/無機複合材料の開発に成功した。また、これにナノサイズセラミックス粒子を分散化させることで、機械的強度に優れ、数満開以上の繰り返し圧縮によっても導電率変化が少ない高信頼性感圧センサーの開発に成功した。(3)ゾルゲル方などの溶液プロセスを用いることで、有機/無機ハイブリッド多層膜の作製方法を新たに見いだした。これは作成条件を制御する事で有機相と無機相がナノオーダーで2次元配向自己組織化したものであり、熱処理により無機相内に2次元配向ナノ結晶を生成可能な事も見いだした。(4)極微量の金属酸化物をセラミックスに添加することで、種々の物理的性質が顕著に向上することを明らかにした。特に安定化ジルコニアに1mol%以下の酸化物を添加することで、相変態能を任意に制御可能であり、この結果破壊靭性が飛躍的に向上した。こうした微量添加の場合、クラスターレベルでドーパントが分散することで、局所構造が変化していることを高分解能電子顕微鏡観察等で明らかにした。本研究ではナノサイズのセラミックス、金属、高分子が第2相としてセラミックスの結晶粒内に分散した、セラミックス/セラミックス、セラミックス/金属、セラミックス/高分子系ナノ複合材料を焼結法や電気化学的手法で作製し、それらのミクロ及びナノ構造を高分解能電子顕微鏡等で観察すると共に、製造したナノ複合材料の強度・靭性等の機械的性質を高温まで評価し、ナノ分散した粒子の役割を明確に把握する。ついで、分散粒子が本来の特性を維持しえない限界寸法を明らかにすると共に軟らかいナノ粒子が材料を強靭化する機構を明確にすることで、セラミックス/金属/高分子を相互ナノ分散させた新規な融合材料創製のための設計指針の構築を目指し、以下の実績を得た。1)セラミックス(Al203、S_i3N4、M_gO、Z^rO2など)に第2相セラミックス(S_iC、S_i3N4など)や金属(M_o,N_i,T_i,W,F_e,C_o)を分散した各種ナノ複合材料を、通常の混合粉末の焼結法や、還元焼結法で作製し、比較検討を行った結果、還元焼結法で作製した複合材料の方が均一な組織をしめし、また、優れた磁気的、機械的性質を示した。2)上記のための混合粉末を、ゾルゲル法や共沈法で作製し、原子レベルでの均一混合粉末を作製するプロセスを確立するために、ゼータ電位測定装置を用いてスラリー安定化条件を探り、複合粉末を作製した結果、高分解能透過型電子顕微鏡観察から数ナノから数十ナノサイズの非常に微細な混合粉末の作製が出来た。3)高分子/セラミックスナノ複合材料を作製するため、マトリックスとしてエポキシを用いまた第2相としてはアルミナやシリカなどを用いた。

これらの粉末を熱硬化する手法によりナノ複合材料を作製し、評価した結果、セラミックスナノ粒子はエポキシの特性に大きく影響を与え、エポキシを構成する分子の数オングストローム程度の隙間が減少し熱的、機械的特性の改善をもたらした。4)作製した各種ナノ複合材料の破壊強度、靭性、硬度、耐熱衝撃性、熱伝導率などの機械的性質、熱機械的性質を室温から高温まで既設の装置を用いて評価したところ、各々の系において、機械的、熱機械的性質がナノ構造を示す場合優れた特性が得られ、セラミックス/金属/高分子系融合材料の創製が可能であることが示された。前年度ではナノサイズのセラミックス、金属、高分子が第2相としてセラミックスの結晶粒内に分散した、セラミックス/セラミックス、セラミックス/金属、高分子/セラミックス系ナノ複合材料を焼結法や電気化学的手法で作製し、それらのミクロ及びナノ構造を明らかにした。本年度はこれらの結果を踏まえ、初年度の研究計画を更に進展させるながら、それに加え金属や高分子材料を中心の研究も同時に遂行することで、セラミックス/金属/高分子を相互ナノ分散させた新規な融合材料創製のための設計指針の構築を目指し、以下の実績を得た。1) Mo金属にナノサイズセラミックス粒子(ZrO2)が分散した金属/セラミックス系ナノ複合材料とセラミックス/金属系ナノ複合材料の相互ナノ複合化による新しいタイプの複合材料を開発した。この相互ナノ複合化の効果を用い作製した材料の機械的特性は、強度、靭性とも大幅に改善された。これらの特性は、従来、転移強化セラミックスでは限界と考えられて来た強度、靭性のトレードオフを打破するものと位置付けられる。これらの優れた特性の発現は、ジルコニアの変態強化機構に加え、金属相添加によるクラック近辺での応力緩和機構に基づく本質的な靭性の改善、及び、相互ナノ複合化によろ組織の微細化などの相乗効果に起因するものと想定される。2)高分子/セラミックスナノ複合材料作製のプロセスを更に発展させ、原子・分子レベルで組成・構造制御した材料を作製するためにマトリックスとしては耐熱性、または耐食性に優れたポリマーを用い、ナノサイズアルミナ粒子を添加した。また、機能性を付与するために導電性粒子であるカーボン粒子を添加し作成した。このような新しい高分子/セラミックスナノ複合材料は優れた機械的性質のみではなく感圧センサー材料としての機能も持っており、その応用は広がると考えられる。3)作製した各種ナノ複合材料の破壊強度、靭性、硬度、耐熱衝撃性、熱伝導率などの機械的性質、熱機械的性質を室温から高温まで既設の装置を用いて評価したところ、各々の系において、機械的、熱機械的性質がナノ構造を示す場合優れた特性が得られ、また新しい機能も発現し、セラミックス/金属/高分子系融合材料の創製が可能であることが示された。これまでの2年間の本研究成果として、セラミックスに第2相金属やソフトな物質をナノレベルで分散させる組織制御により、種々の力学的性質が顕著に改善されることを見いだしてきた。本年度はさらにナノ分子レベル複合化プロセスを検討すると共にこれを有機系材料へも展開し、以下の新たな知見を得た。(1))セラミックス粉末表面に超音波を用いてナノサイズ金属を自己組織化して形成する室温ソノケミカルプロセスを新たに見いだした。得られたナノ粒子の粒径は均一であり、表面に強固にコートされていた。
インベスター・リレーションズの経済的効果の測定

インベスター・リレーションズの経済的効果を測定した。平成20年度21年度にかけて行なう「インベスター・リレーションズの経済的効果の測定」研究は、平成20年度は会社業績予想に焦点を当て、21年度についてはセグメント情報を用いた研究計画を立てている。会社業績予想に関する研究の成果としては、査読論文2本の刊行および学会報告を3回行なうことができた。その中では、わが国企業が決算情報の発表直前情報に駆け込み的に業績予想の修正を発表することを明らかにした。また、駆け込み的な業績予想修正発表においては、数日後に発表される決算情報とまったく同じ値が修正値として発表されている例があることを指摘した。これは先行研究ではいまだ指摘されていない点であり、こうした修正発表が実証的会計研究に与える影響などを考察し、論文として発表することができた。また、本研究の実施計画において重要となる、日本IR協議会と共同での調査についても、平成20年度、21年度ともに「IR活動の実態調査」を実施し、両年ともに上場企業1,000社以上のサンプル回収を達成し、そこでのデータにもとついた研究を行なった。20年度については業績予想作成プロセスに関する質問調査を行い、企業が作成する業績予想値には経営者バイアスが存在することを確かめ、これもまた論文発表している。質問調査票を用いた経営者バイアスの研究は先行研究では行なわれたことがなく、これもまた本研究に意義が見出せると考えている。21年度の実態調査では企業がIRとして発表するセグメント情報について質問を行なっており、これについては現在、分析を進めている段階にある。会社業績予想に関する研究の成果としては、査読論文1本の刊行および学会報告を1回行なうことができた。論文については、計画通りセグメント情報研究に注力し、企業のディスクロージャーに関する懸賞論文である、第1回プロネクサス懸賞論文に投稿し、優秀賞を受賞している。論文講評は以下の通りである。「優秀賞を受賞した、円谷昭一著「事業セグメント情報にみるディスクロージャー制度の展望-IRを踏まえた基準作成の必要性-」は、意外性のある興味深い視点の提示をした点で高く評価しました。わが国においても、2011年3月期から米国基準および国際会計基準(IFRS)と同様のマネジメント・アプローチによる事業セグメント決定方法が導入されますが、当論文はわが国の上場会社のセグメント情報開示実態が米国に比べて劣っているとは言えない点を指摘しています。また、IRにおけるセグメント情報開示では制度開示よりも詳細な開示例などが多く見られ、IRを踏まえた会計基準作成という視点での検討が世界統一会計基準設定活動に貢献するのではないかと提案した点を、評価しました。」2009年12月2日に授賞式があり、同社の上野社長より賞状を授与されている。現在、さらなる研究を進めている最中である。
悪性中皮腫の多剤耐性獲得におけるヒアルロン酸が誘発する上皮間葉転換の意義

低分子中程度分子量のヒアルロン酸に上皮間葉転換の誘導活性が示唆され、悪性中皮腫細胞と共培養するとの薬剤抵抗性が増強された。また、CD44の中和は薬剤感受性を改善した。EMTマーカーを発現する悪性中皮腫スフェロイド中から薬剤抵抗性を示す癌幹細胞様亜集団を見いだすことができ、それらはヒアルロン酸合成遺伝子発現が亢進しており、ヒアルロン酸合成阻害剤存在下では癌幹細胞様亜集団の消失が認められた。これらからヒアルロン酸による上皮間葉転換と癌幹細胞形質の制御を通じて薬剤抵抗性との関連が示唆される。悪性中皮腫は現在施行されている治療に対して抵抗性を示すが、そのメカニズムは不明である。悪性中皮腫の組織学型には上皮型と肉腫型、混合型が存在し、大量のヒアルロン酸を産生する特徴を持つ。細胞外マトリクスの構成成分であるヒアルロン酸は上皮間葉転換の誘導活性が示唆され、上皮間葉転換を介した薬剤抵抗性獲得への関与が示唆される。本研究では悪性中皮腫におけるヒアルロン酸による上皮間葉転換の誘導と薬剤抵抗性獲得への関与について検討を行った。まず、ヒアルロン酸による上皮間葉転換の誘導能について検討を行った。悪性中皮腫細胞株をヒアルロン酸存在下にて培養を行い、免疫染色を試みた。その結果、E-Cadherinの発現が消失し、N-Cadherinの発現上昇が認められた。さらに、beta-Cateninの核への集積が見られた。ヒアルロン酸はN-アセチルグルコサミンとグルクロン酸から成るグリコサミノグリカンであり、分子量によって作用が異なる。そこで、鎖長の異なるヒアルロン酸分子種を用いて検討を行ったところ、低分子中程度分子量のヒアルロン酸に上皮間葉転換の誘導活性があることが示唆された。さらに、悪性中皮腫の細胞増殖阻害作用に対する感受性をホルマザン法にて検討した。その結果、上皮間葉転換の誘導活性が示唆されたヒアルロン酸分子種の共存下において、EGFR阻害剤であるゲフィチニブの細胞増殖阻害作用に対する感受性が減弱することが示唆された。そこで、現在これらのヒアルロン酸分子種の活性に関与するヒアルロン酸受容体について検討を行っている。昨年度までに低分子中程度分子量のヒアルロン酸に上皮間葉転換(EMT)の誘導活性が示唆され、さらに悪性中皮腫細胞と低分子中程度分子量のヒアルロン酸を共存させると悪性中皮腫細胞の増殖阻害剤に対する感受性が減弱することを見出してきた。そこで、今年度はヒアルロン酸受容体としてCD44の関与について検討を加えた。まず抗CD44中和抗体が悪性中皮腫細胞の増殖に影響を与えるのかについて、ヒアルロン酸産生能の異なる悪性中皮腫細胞株数種類を用いて検討した。その結果、抗CD44中和抗体単独ではいずれの細胞株においても細胞増殖阻害活性は認められなかった。しかしこれらの細胞株を用いて抗CD44中和抗体共存下における薬剤感受性を検討したところ、CD44の中和によって増殖阻害剤に対する感受性が亢進し、さらにそれはヒアルロン酸マトリクス形成能が高い細胞において顕著であった。よって、悪性中皮腫の薬剤抵抗性獲得において、CD44が積極的に関与していることが明らかとなった。近年、EMTが誘導された細胞中から癌幹細胞形質を有する細胞集団を見出せることが報告され、注目されている。そこで足場非依存的なスフェア培養を行ったところ、接着培養した細胞と比較してsnailやtwist,vimentinなどのEMTマーカーの発現が上昇した悪性中皮腫スフェロイド中からCD44陽性悪性中皮腫癌幹細胞様集団を見いだすことができ、さらに悪性中皮腫スフェロイドは薬剤抵抗性を示す傾向にあった。そこでこれらとヒアルロン酸との関係を検討する目的で、ヒアルロン酸合成阻害剤存在下においてスフェア培養したところ、悪性中皮腫スフェロイド中のCD44陽性癌幹細胞様集団の消失が認められた。これらからヒアルロン酸による癌幹細胞形質の制御が示唆される。現在悪性中皮腫スフェロイドにおけるヒアルロン酸とEMT、薬剤抵抗性との関係を追求している。
インスリンシグナル伝達の分子機構と糖尿病

最近PE3-キナーゼのターゲットとしてAkt(Protein KinaseB)が新しく報告された。そこで我々が開発したGLUT4のトランスロケーションを測定できる細胞系にcDNAを介してnormal Aktを大量に安定に発現させた細胞を確立した。その細胞をインスリン刺激してもAktを大量発現させていないものに比べ、GLUT4のトランスロケーションにはほとんど影響を与えなかった。AktはGLUT4のトランスロケーションには関与していない可能性が高い。培養細胞レベルではPDGFもPI3-キナーゼを活性化してGLUT4のトランスロケーションを引き起こすが、生体にPDGFを投与しても血糖値は下がらない。これはインスリン最大の標的組織である骨格筋には、インスリンレセプターやGLUT4とそのシグナル伝達因子は存在しているが、PDGFレセプターが発現していないためであると考える。そこでトランスジェニックの手法で骨格筋にPDGFレセプターを発現させることにより、PDGF投与により血糖値降下作用を表すインスリンシグナル伝達転換マウスを作製し、その解析を行う。そして血糖値降下というインスリン独特の作用は、本格的には細胞増殖因子が潜在的に共通に持つ作用であることを実証し、インスリン作用の本質的解明を行うため本研究を開始した。そこで骨格筋に特異的に発現するmuscle creatinine kinase(MCK)の遺伝子プロモーター下流にPDGFレセプターcDNAを結合し、トランスジェニックの手法で遺伝子導入できたトランスジェニックマウスがまず1匹確立できた。そしてPDGF、インスリン作用の解析を行う。さらにもう一系統得るためにトランスジェニックを行い、発現、PDGFによる血糖降下などの検討を行う。インスリンにより活性化されたPI3-キナーゼはその先どのような分子メカニズムでGLUT4のトランスロケーションを引き起こすのか、明らかにすることを目的とする。1)最近PI3-キナーゼのターゲットとしてAkt(Protein Kinase B)が新しく報告された。そこで我々が開発したGLUT4のトランスロケーションを測定できる細胞系にcDNAを介してnormal Aktまたはdominant negative Aktを大量に安定に発現させた細胞を確立した。現在、その細胞をインスリン刺激することによりGLUT4のトランスロケーションが起こるか否かを検討している。2) GLUT4のトランスロケーションはGLUT4が存在している細胞内膜分画が細胞表面上に移行し、細胞膜と融合することによりGLUT4が細胞表面上に出現してグルコースを細胞内へ取り込む。このメカニズムは小胞輸送と類似している。ARF6が小胞輸送に関係していることが報告されているので、我々のGLUT4mycの細胞系に各種変異ARF6を安定に発現させ細胞を確立した。インスリン刺激によるGLUT4のトランスロケーションがどのような影響を受けるかを検討している。3)培養細胞レベルでPDGFもPI3-キナーゼを活性化してGLUT4のトランスロケーションを引き起こすが、生体にPDGFを投与しても血糖値は下がらない。これはインスリン最大の標的組織である骨格筋には、GLUT4とそのシグナル伝達因子は存在しているが、PDGFレセプターが発現していないためであると考える。そこでトランスジェニックの手法で骨格筋にPDGFレセプターを発現させることにより、PDGF投与により血糖値降下作用を表すインスリンシグナル伝達転換マウスを作製中である。生体には多様な生理活性物質とその特異的な受容体が存在し、それぞれ特異的作用を生体内で発現している。しかし細胞内シグナル伝達因子は共通な分子が使われていることが多く、なぜ生理活性物質はそれぞれの特異的な作用を生体の中で発現できるのか細胞内シグナル伝達の謎である。そこでトランスジェニックの手法で骨格筋にPDGF

レセプターを発現させることにより、PDGF投与により血糖値降下作用を表すインスリンシグナル伝達転換マウスを作製し、その解析を行う。そして血糖値降下というインスリン独特の作用は、本質的には細胞増殖因子が潜在的に共通に持つ作用であることを実証し、インスリン作用の本質的解明を行うため本研究を開始した。そこで骨格筋に特異的に発現するmuscle creatinine kinase(MCK)の遺伝子プロモーター下流にPDGFレセプターcDNAを結合し、トランスジェニックの手法で遺伝子導入ができたトランスジェニックマウスがまず1匹確立できた。そしてPDGF、インスリン作用の解析を行う。さらにもう一系統得るためにトランスジェニックを行い、発現、PDGFによる血糖降下などの検討を行う。
メカノケミカル反応によるリグノセルロースの全可溶化

結晶性セルロースの直接分解をボールミル処理にて行った。強酸性を有する層状金属酸化物HNbMoO6を添加し、乾式ボールミル処理を行うと、すべてのセルロースが転化し、水溶性糖が72%で得られた。セルロースのアモルファス化は迅速に進行しており、分解反応には影響がなかった。SEMおよびEDXマッピングよりセルロースと触媒は反応10分後の時点でよく混合されており、固体触媒がセルロースに取り囲まれた様子が観測された。本反応は、分解したオリゴ糖の逐次分解ではなく長鎖セルロースの直接分解により進行していることがわかった。生成物にはグルコース、マンノース、セロオリゴ糖の他に、アンヒドロ糖が含まれた。草本系、木質系バイオマスを構成するセルロース、リグニンらの頑丈な天然高分子を、低分子化し、可溶化させることはバイオマスの利活用において重要なプロセスである。固体触媒によるバイオマス分解は、廃棄物が少ない、繰り返し使用が可能、短時間での処理が可能などのポテンシャルを有しているものの、固ー固反応となるため反応効率の改善が最も重要である。本研究では、固体触媒をセルロース、ヘミセルロース、リグニンを含むリグノセルロースバイオマスと直接混合し、共に乾式粉砕(メカノケミカル反応)処理をすることで、各成分の低分子化を図る。本年度では、微結晶性セルロースを反応基質として用い、混合粉砕反応に最適な触媒を探索した。種々の酸塩基性、形態の異なる固体材料を用いてセルロースをボールミル粉砕したところ、層状構造と固体酸性を有する材料(カオリナイト、モンモリロナイト、HNbMoO6)を用いたとき、水溶性の分解物が得られた。特に強酸性を有するHNbMoO6では、最も高い収率で可溶糖が得られた。水溶性分解物には、グルコース、マンノース、レボグルコサンらの単糖に加えて、セロオリゴ糖が多く含まれた。またそれらのアンヒドロ糖も生成していることがわかった。セロオリゴ糖は、セロヘキサオースまで水への溶解性があるが、それ以上の長鎖を有するセロオリゴ糖は不溶である。しかしながら、質量分析より、グルコースユニットが7以上の化合物も含まれていることがわかった。これは、セルロースに含まれるβグリコシド結合が粉砕中にαグリコシド結合へと変換したものと考えられる。セルロース、ヘミセルロース、リグニンからなるリグノセルロースを低分子化し、可溶化させることはリグノセルロースバイオマスの利活用において重要なプロセスである。本研究では、固体触媒をバイオマスと直接混合し、メカノケミカル反応によりバイオマス分解を行った。分解が困難な結晶性セルロースを基質としたメカノケミカル分解では強酸性を有する層状金属酸化物HNbMoO6あるいはHTaMoO6が非常に効果的であることがわかった。生成物は水溶性のセロオリゴ糖とそれらのアンヒドロ糖であった。糖とアンヒドロ糖の比は系内に添加する水により制御できた。生成物分布は反応時間によりあまり変化せず、生成物からの逐次分解はほとんど進行しないことがわかった。また、リグニン分解に関して、グアイアシルグリセロール-βグアイアシルエーテルの加水分解を実施したところ、糖分解において活性を示すHNbMoO6およびHTaMoO6がこの反応においても高い触媒活性を示し、グアイアコールを高収率にて得た。β-O-4結合の開裂においてもこれらの固体酸触媒が有効に機能することがわかった。メカノケミカル処理によるセルロース分解に有効な触媒を見出し、その反応活性の評価、反応機構の解明までほぼ明らかにしてきた。また、リグニン分解においては、モデル化合物によるスクリーニングを行った。触媒化学リグニン分解およびリグノセルロース(杉)を反応基質として用い、メカノケミカル処理による可溶化を実施する。スクリーニング実験を優先させたため、当初予定したよりも反応スケールを小さく、反応に必要な試薬の購入が若干少なかった。反応および分析に必要な試薬等の購入に充てる。
サル実験緑内障眼における視神経乳頭血流動態の解析とカルシウム拮抗薬の影響

本研究では、サル実験緑内障眼の視神経乳頭循環動態を走査レーザー検眼鏡による蛍光眼底造影法を用いた方法で解析し、さらに、カルシウム拮抗薬投与による視神経乳頭部循環動態の変化を評価する、という2点を目的とする。今年度は以下の研究を行った。1,薬物投与前後の網膜及び視神経乳頭部の循環測定実験緑内障が完成した後、薬物投与前後に走査レーザー検眼鏡による蛍光眼底造影法を行い、デジタルビデオレコーダーに記録した。薬物としてはカルシウム拮抗薬に加え、プロスタグランジン系の緑内障点眼薬を用いた。2,網膜及び視神経乳頭部循環の解析新しく考案した蛍光輝度変化測定装置を用いてこれまでに記録、測定された蛍光眼底造影画像を解析した。蛍光輝度変化測定装置は、デジタルビデオレコーダー、デジタル画像入力機能を持つパーソナルコンピューターおよび専用ソフトウェアからなるが、今年度は更にソフトウェアを改良し、コンピューターに取り込んだ画像の位置合わせを自動化し、解析の効率化をはかった。(1)プロスタグランジン系緑内障点眼薬網膜循環については黄斑部毛細血管血流を測定したが、血流速度は点眼後に有意に増加した。視神経乳頭循環については、有意差はないが点眼後で増加傾向を認めた。(2)カルシウム拮抗薬網膜循環、視神経乳頭循環ともに現在解析中である。本研究の目的は、サル実験緑内障眼の視神経乳頭循環動態を走査レーザー検眼鏡を用いた蛍光眼底造影法を用いた新しい方法で解析し、さらにカルシウム拮抗薬投与による視神経乳頭循環動態の変化を評価する、という2点である。今年度は、以下の事項について研究を行った。1,眼内循環の測定サル眼に対し、走査レーザー検眼鏡によるフルオレセイン蛍光眼底造影法を行い、デジタルビデオレコーダーに記録した。次に、そのビデオ画像をパーソナルコンピューターに取り込み、今回開発した画像解析ソフトウェアを用いて血流速度の解析を行った。その結果、視神経乳頭部血管および、黄斑部網膜毛細血管の任意の区間の血流速度を測定することができた。2,実験緑内障眼の作成全身麻酔下にサルの隅角にアルゴンレーザーを照射し、実験緑内障眼を作成中である。来年度は、さらに、サルにカルシウム拮抗薬を投与し、その眼内循環動態を評価する予定である。
新しい第一原理計算手法の開発

A01班の3つの計画研究グループは,「密度汎関数法(DFT)」と「局所密度近似(LDA)」に基づく従来の第一原理電子状態計算手法より格段に精度・信頼性の高い,新しい第一原理電子状態計算手法を開発することを目指している。この目的を達成するため本調整班では,広範ではあるが相互に関連が深いこれらの課題の間に立って情報交換と連携をはかり、さらにA02, A03班との連携を推進した。A01班は,「密度汎関数法(DFT)」+「局所密度近似(LDA)」に基づく従来の第一原理電子状態計算手法より格段に精度・信頼性の高い,新しい第一原理電子状態計算手法を開発することを目指している。A01の3つの計画研究課題をあわせると,LDAを超える固体の第一原理電子状態計算手法(Beyond LDA手法)として有望な計算手法の大部分をカバーする。本調整班の第一の目的は,広範ではあるが相互に関連が深いこれらの課題の間に立って情報交換と連携を深め,4年間という短期間にもっとも効率の良い方法でA01班の計画研究を推進させることにある。第二の目的は,A02,A03班との連携である。方法論開発に当たっては,理論としての精密さの重要性もさることながら,現実物質のマテリアルデザインの現場において何が問題となり,どのような手法が求められているかを知ることが重要である。本調整班はA01班の成果を応用側であるA02,A03班に積極的に伝え,新手法の実用化を推進するだけでなく,応用側の要求をA01班にフィードバックする。このような目的に沿って,本年度は2つの研究会を開催し,本領域内での連携を図った。(1)「札幌電子相関研究会」(札幌,2006年1月26日,27日)(A01班のみ)(2)ミニワークショップ「Beyond LDAとしての新しい電子状態計算手法」(東京,2006年2月22日,23日)(A01班を中心とし,A02,A03班からも参加)また日本物理学会等の日程にあわせてA01班のミーティングを行い,情報交換に努めた。第二の目的は,A02,A031班との連携である。このような目的に沿って,本年度は2つの国際会議と1つの研究会を開催し,本領域内での連携を図った。(3)研究会(札幌,2007年2月15日,16日)また日本物理学会等の日程にあわせてA01班のミーティングを行い,情報交換に努めた。本特定領域のA01班は「密度汎関数法(DFT)」+「局所密度近似(LDA)」に基づく従来の第一原理電子状態計算手法より格段に精度・信頼性の高い,新しい第一原理電子状態計算手法を開発することを目指している。このような目的に沿って,本年度は滞在型国際ワークショップ1件(東大物性研との共催)、国内研究会1件を開催し,本領域内での連携を図った。前者では海外から13名の講師を招聘したほか、本領域からは5名の講師が講義、セミナーを行った。後者はA01班を中心に領域内の他班の研究者も何名か加え、集中的な議論を行った。(2)第3回「電子状態計算における電子相関の諸問題」研究会(北陸先端大、2007年12月10日、11日)

本調整班の研究目的は、従来の第一原理電子状態計算手法より格段に精度・信頼性の高い,新しい第一原理電子状態計算手法を開発することを目指し、広範ではあるが相互に関連が深いA01班の3グループの間に立って情報交換と連携を深めること、また現実物質のマテリアルデザインの現場において何が問題となり,どのような手法が求められているかを知ることが重要であるため、A01班の成果を応用側であるA02, A03班に積極的に伝え,新手法の実用化を推進することにある。本研究最終年度の平成20年5月31日から6月3日まで、東京お台場の日本科学未来館にて国際会議'The 2nd International Conference on Quantum Simulators and Design'を開催した。この会議には海外からも多数の研究者が参加し、活発な議論が行われた。本調整班ではこの国際会議の運営に必要な経費を支出したほか、IOP Publishingより、Journal of Physics Condensed MatterのSpecial Issue(vol 21, No.6.11 Feb.2009)として、本国際会議プロシーディングスの印刷出版を行った。このプロシーディングス作成に当たっては、新たな知見を研究成果論文に取り込むため、論文執筆、外部委託していたレフェリーの綿密な査読作業、論文著者と編集者およびレフェリーの間での意見調整等に当初予定より3ヶ月多くの時間が必要となったため、経費の一部を兵セ21年度に繰越し使用した。
生物の自己組織化を制御する動的チューブ理論の構築と実証

博士課程の2年目である本年度は研究課題の「生物の自己組織化を制御する動的チューブ理論の構築と実証」に関して、生物細胞からなる組織の形状制御に取り組んだ。チューブを生物の基本単位と仮定し,自己組織化的にチューブ状組織が形作られる場を設計することで,個体を形成する本質的なルールの解明を目指した。マウスの線維芽細胞、筋芽細胞を用いて、培養実験、構造形成実験を行ってきた。多細胞生物の大進化を実証するのは難しいという前提のもとにこれらの研究は行われた。その理由として、人間のような高々100年のライフスパンしか持たない生物には大進化の時間経過のスケールを観察するのが難しいということ、そして、進化をすでに経験し安定状態に入ったように見える生物しか現存しないことが挙げられる。このような証明の不可能性の中で、前年度と同様に試行錯誤の一年であったが、成果の一部を論文の形でまとめることができた。これまでの2年の研究成果をもとに、3年目以降は応用研究を取り入れながらも仮説と検証を繰り返していこうと考えている。年度始めから体調を崩してしまったが、後半持ち直した。研究計画を作成した段階では、進化の中てで大型生物がどのようにチューブ状の構造を獲得してきたかを実際の細胞などを用いて実験し、検証することを想定していた。しかし、学会発表後の議論などの中で、進化的に安定状態に入っている現在の細胞を使って実験を行うことは、そもそも検証にならないのではないかとの指摘を得たことなどから、大きなテーマの変更はないものの実験方法を再検討する1年であった。また、上記のような証明の不可能性の中で、1年目以上に試行錯誤を行い研究の1部を論文の形でまとめることができた。2年目は、他の研究者と共同での研究開発を行うことで研究の幅が広がった。今後は要素を細分化し、他者と分担することで新たな可能性を模索するとともに、各項目に対して詳細に仮説を立てることで全体像を整理し、自分の限界を超えて、一年目同様フレキシブルに研究を進めていきたいと考えている。博士課程の初年度である本年度は研究課題の「生物の自己組織化を制御する動的チューブ理論の構築と実証」に関して、ベースとなる理論の構築と生物細胞からなる組織の形状制御に取り組んだ。理論の構築にあたり、材料工学、熱力学、生化学、分子生物学、地質学、古生物学、発生学、トポロジーなど様々な領域に渡る文献を収集し整理を行った。また、マウスの線維芽細胞、筋芽細胞を用いて、培養実験、構造形成実験を行ってきた。その理由として、人間のような高々100年のライフスパンしか持たない生物には大進化の時間経過のスケールを観察するのが難しいということ、そして、進化をすでに経験し安定状態に入った生物しか現存しないことが挙げられる。このような証明の不可能性の中で、試行錯誤の一年であったが、今回、生物系の学会に参加し、他の研究者の発表を聞き議論を行う中で、仮説を立てて証拠集めをすることで、仮説であっても十分に大きな研究成果になりうるという発見を得た。これは機械工学の中に居ただけでは気付きづらかった視点だと考えている。この一年の研究成果をもとに、二年目以降も仮説と検証を繰り返していこうと考えている。研究計画書を作成した段階では、進化の中で大型生物がどのようにチューブ状の構造を獲得してきたかを実際の細胞などを用いて実験し、検証することを想定していた。しかし、学会発表後の議論などの中で、進化的に安定状態に入っている現在の細胞を使って実験を行うことは、そもそも検証にならないのではないかとの指摘を得たことなどから、大きなテーマの変更はないものの実験方法の再検討を進めている。また、上記のような証明の不可能性の中で、試行錯誤の一年であったが、生物系の学会に参加し、他の研究者の発表を聞き議論を行う中で、仮説を立てて証拠集めをすることで、仮説であっても十分に大きな研究成果になりうるという発見を得た。

研究計画を作成した段階では、進化の中てで大型生物がどのようにチューブ状の構造を獲得してきたかを実際の細胞などを用いて実験し、検証することを想定していた。しかし、学会発表後の議論などの中で、進化的に安定状態に入っている現在の細胞を使って実験を行うことは、そもそも検証にならないのではないかとの指摘を得たことなどから、大きなテーマの変更はないものの実験方法を再検討する1年であった。また、上記のような証明の不可能性の中で、1年目以上に試行錯誤を行い研究の1部を論文の形でまとめることができた。一年目は、生物系の学会に参加し、他の研究者の発表を聞き議論を行う中で、仮説を立てて証拠集めをすることで、仮説であっても十分に大きな研究成果になりうるという発見を得た。今後は要素を細分化し、各項目に対して詳細に仮説を立てることで全体像を整理するともに、研究計画のみにとらわれずに微調節を重ね、一年目同様フレキシブルに研究を進めていきたいと考えている。2年目は、他の研究者と共同での研究開発を行うことで研究の幅が広がった。今後は要素を細分化し、他者と分担することで新たな可能性を模索するとともに、各項目に対して詳細に仮説を立てることで全体像を整理し、自分の限界を超えて、一年目同様フレキシブルに研究を進めていきたいと考えている。
損傷した腸管支配自律神経再生の試み

排便反射に重要な役割を果たす骨盤神経と壁内神経について、直腸切離吻合モデルにおける完全な機能回復と神経再生の全貌を明らかにするために、脊髄神経軸索再生を抑制するsemaphorin3A(Sema3A)の選択的で強力な阻害薬であるSM-216289(Xanthofluvin:大日本住友製薬より譲渡)(Kanekoら、Nature Medicine 12 : 1380-1389, 2006)を直腸吻合部に局所持続投与を行い、骨盤神経が再生するかどうか生理学的(排便反射の測定)および組織学的(免疫染色)に検討することとした。まず結腸神経は温存された直腸切離吻合モデルを作製し、壁内神経線維と外来神経のうち腸壁に沿って走行する骨盤神経が切離されたモデルにおいて、腸壁内神経は8週目で神経線維が再生してくる事を確認した(Katsui & Takaki et al., AJP GI Physiol 294 : G1084-G1093, 2008)。5-HT_4 receptor agonistと脊髄神経軸索再生を抑制するSema3Aの選択的阻害薬であるSM-216289を共に直腸吻合部に局所持続投与して2-4週目に腸壁内神経と骨盤神経の再生が促進され排便反射が早期に完全に回復するかを調べるために、5-HT_4 receptor agonistを単独投与したところ5-HT_4 receptorの発現が促進され、腸壁内神経再生促進作用を示すことにより(特許出願中)、排便反射の早期の完全な回復を認め、さらに免疫組織学的検討により腸壁内神経再生・新生作用促進効果を示すことを明らかにした(Matsuyoshi & Takaki et al., Neurogastroenterology and Motility, 2010, in press)。骨盤神経は排便反射に重要な役割を果たすことは知られており、この再生についての研究をすることによって、直腸切離吻合モデルにおける完全な機能回復と神経再生の全貌を明らかにする。そのために、脊髄神経軸索再生を抑制するsemaphorin3A(Sema3A)の選択的で強力な阻害薬であるSM-216289(Xanthofluvin:大日本住友製薬より譲渡)(Kanekoら、Nature Medicine 12:1380-1389,2006)を直腸吻合部に局所持続投与を行い、腸壁内神経がまだ再生していない2-4週目に骨盤神経が再生するかどうか生理学的(排便反射の測定)および組織学的(免疫染色)に検討する。そのために、まず結腸神経は温存された直腸切離吻合モデルを作製し、壁内神経線維と外来神経のうち腸壁に沿って走行する骨盤神経が切離されたモデルにおいて、腸壁内神経は8週目で神経線維が再生してくるので、腸壁内神経がまだ再生しない術後2-4週目に脊髄神経軸索再生を抑制するSema3Aの選択的で強力な阻害薬であるSM-216289(Xanthofluvin:大日本住友製薬より譲渡)を直腸吻合部に局所持続投与して、骨盤神経が再生するかどうか生理学的(排便反射の測定)検討と組織学的検討を行い、ついで5-HT_4 receptor agonist(腸壁内神経再生促進作用を有すると思われる)とSM-216289を共に直腸吻合部に局所持続投与して2-4週目に腸壁内神経と骨盤神経の再生が促進され排便反射の早期の完全な回復が起こるかどうか検討するとともに組織学的検討を行う予定であった。しかし、その前に、5-HT_4 receptor agonistが腸壁内神経再生促進作用を有すること(特許出願中)を排便反射の早期の完全な回復と組織学的検討により明らかにした。
ステント摘出デバイスの開発と臨床応用

血管内治療におけるステントの使用は増加の一途であり、外科的治療と比較して入院期間の短縮など医療費軽減に寄与してきた。しかし、不適切に留置されたステントを放置することで、新たな合併症をきたす可能性が高い。今回、ステント摘出デバイスを開発し、その実用性と安全性を大型動物モデルを用いた動物実験で検証した。当初開発したデバイスは、標的ステントまでの持込みが困難で、またステント把持力も弱かった。デバイスの改良と実験を繰返し、ステント留置直後のステントの摘出に成功した。留置後時間が経過したステントの摘出については検討できていないが、本研究では留置直後のステントは安全に摘出できる事を明らかにした。血管内治療におけるステントの使用は年々増加の一途であり、手術侵襲の軽減のみならず外科治療に比べた場合、入院期間の短縮など一件当たりの医療費軽減にも寄与してきた。しかし、不適切な留置や、再狭窄を生じたステントを放置すれば、将来的に新たな合併症を来たす可能性が高い。今回開発する経皮経管的血管内ステント摘出システムを用いることにより、不必要なステントを体内に残存させることがなくなり、より効率のよい血管内治療が推進可能と推察される。本開発プロジェクトは、実地臨床において問題視されていたにもかかわらず、その施行が不可能と考えられていた、再狭窄を来たした血管内ステントの効率よい摘出・除去を目指すものである。本開発研究においては、独自のアイデアに基づき既にデバイスの原型が試作され、さらに改良を重ねつつある。本研究では、既に試作されたステント摘出デバイスの更なる機能向上に取り組み、大型動物モデル実験を経て臨床応用にまで到達し、その有用性を明らかにしようとするものである。前臨床試験として金沢大学医学部動物実験センターにて、ブタ冠動脈/ブタ頚動脈を標的とし、ここに留置した血管ステントの摘出除去効果を検討する。そのポイントはデバイス先端の鉗子構造とデバイスシャフトの柔軟性であり、この点を特に重点的に検証する。具体的には、放射線透視下にてカテーテルを使用し、ブタ冠動脈/ブタ頚動脈にステントを留置する。本年度は、より柔軟性をもたらしたデバイスシャフトに改良し、デバイスの改良に重点を置いた。実際、ブタ頚動脈を標的に留置したステントまでスムーズに誘導す可能であることを確認した。さらに、ステント留置直後のステント摘出を試みたが、インナーガイドカテーテルなしでのステント摘出は困難であった。本開発研究においては、独自のアイデアに基づき既にデバイスの原型が試作され(図1)、さらに改良を重ねつつある。本年度は、ブタ頚動脈を標的に留置したステントまでスムーズに誘導可能であったが、ステント摘出が、インナーガイドカテーテルなしで摘出するのは困難であった。そのため、本デバイスの把持強度を保ちながら細径化、柔軟化を進めたデバイスの改良を行った。本研究で開発した経皮経管的血管内ステント摘出システムを用いることにより、不必要なステントを体内に残存させることがなくなり、より効率の良い血管内治療が推進可能と考えられる。前年度に改良を加えたステント摘出デバイス(細径化、柔軟化、把持部の形態変更)を使用して、ブタ冠動脈に留置したステントの摘出を試みた。ブタ冠動脈にステントを留置(血管にほぼ圧着)して、その直後にステント摘出デバイスでステントの摘出を行った。細径化によりガイドカテーテル内をデバイスが容易に通過し、また柔軟化により屈曲部も大方問題なくデバイスが通過できた。把持部の形態変更によりステントを掴むことに成功し、掴んだステントをデバイスごとガイドカテーテルに収納する形で、留置したステントの摘出に成功した。摘出後、造影や血管内超音波で観察し、冠動脈損傷が起きていないことを確認した。また、冠動脈を摘出し病理標本を作製し、顕微鏡レベルで血管損傷の確認を行ったが、明らかな血管損傷は認めなかった。3頭のブタで検討を行い、前述の結果を得られた。その後、留置して数日したステントの摘出する検討を予定したが、デバイスの修理でその検討ができなかった。

もともと臨床応用に開発したデバイスであり、複数回使用できる耐久性がなかったためである(臨床では、デバイスの使用は1度きりであり、コスト削減のため必要以上の耐久性は持ち合わせていない設計となっている)。本年度の研究では、留置直後のステントは安全に摘出できる事を明らかにした。血管内治療におけるステントの使用は増加の一途であり、外科的治療と比較して入院期間の短縮など医療費軽減に寄与してきた。しかし、不適切に留置されたステントを放置することで、新たな合併症をきたす可能性が高い。今回、ステント摘出デバイスを開発し、その実用性と安全性を大型動物モデルを用いた動物実験で検証した。当初開発したデバイスは、標的ステントまでの持込みが困難で、またステント把持力も弱かった。デバイスの改良と実験を繰返し、ステント留置直後のステントの摘出に成功した。留置後時間が経過したステントの摘出については検討できていないが、本研究では留置直後のステントは安全に摘出できる事を明らかにした。プロトタイプのステント摘出デバイスに、把持強度を保ちながら細径化、柔軟化を進めたデバイスの改良、開発に時間を要した。循環器内科改良型ステント摘出デバイスが入手可能となったため、ブタを用いた検証実験を行い、実際ステントを回収することが可能であれば、ステント留置直後のみならず、ステント留置2週間後の慢性期モデルでの摘出も試み、標的部位のみならず、周囲血管組織に与える障害などを組織レベルで検証する予定である。プロトタイプのステント摘出デバイスを用いた基礎データに関しては進展し、学会報告や論文掲載に至っており、また柔軟性をもたらしたデバイスシャフトの改良・開発までは至っているが、ブタ頸動脈の実験ではインナーカテーテルなしでのステント摘出が把持力の問題にて困難であり、時間を要している。インナーカテーテルの操作の工夫などにて遅れを取り戻すように努力する予定である。本年度はプロトタイプのステント摘出デバイスの改良、開発に予定より時間を要し、消耗品の使用が少なくなったため。実臨床で遅発性ステント血栓症の原因の一つとされ、ステント摘出の必要性が急務である疾患概念である、acquired incomplete stent appositionの近似モデルとして、ステントを意図的に不完全拡張させた状態としたステント不完全圧着モデルを作成し、再度ステント摘出を試みる。またインナーカテーテルを用いてより確実なステント摘出法を考案し、このモデルを用いてステント留置直後のみならず、ステント留置3ヶ月後の慢性期での摘出も試み、標標的部位のみならず、周辺血管組織に与える傷害などを組織レベルで検証する予定である。改良されたステント摘出デバイスが入手可能となったため、ブタを用いて改良されたデバイスの検証を行う予定である。翌年度請求分と含めてブタ購入、飼育代として使用する計画である。ステント摘出デバイスの改良のために一時実験を中断せざるを得なくなったため、その間のブタ購入、飼育費などが停滞したことによる。停滞した実験は、主に翌年度分のブタ購入および飼育費に宛てる予定である。
緑内障治療剤投与の適正化を目指した薬物体内動態・薬効の母集団解析

炭酸脱水酵素阻害剤であるアセタゾラミドは、唯一の内服用緑内障治療剤として眼科領域で広く使用されているものの、副作用の発現頻度は高く、その使用には困難を伴っていた。本研究では、アセタゾラミド投与の適正化を目指して、医師との連携により、患者におけるアセタゾラミドの体内動態と薬効の母集団解析を行った。京都大学医学部附属病院眼科入院中でアセタゾラミド内服している一過性の高眼圧患者17名を対象に、経時的な眼圧測定と採血を行った。眼圧はGoldmann圧平眼圧計により測定し、アセタゾラミド血漿中濃度は、HPLC法により定量した。体内動態は繰り返し投与を含む1次吸収1-コンパートメントモデルを、薬効はEmaxモデルを仮定し、拡張最小二乗法プログラムNONMEMにより解析した。見かけのクリアランス(CL,L/hr)は、個々の患者の体重(BW)と血清クレアチニン値(Scr)と以下の関係にあった:CL=0.0255・BW/Scr。また、アセタゾラミドによる眼圧最大下降値(Emax)は、7.2±1.5mmHg(mean±SE)であり、Emaxの半分の薬効をもたらす濃度(EC50)は、1.64±1.43μg/mlであることから、アセタゾラミドによる十分な眼圧下降効果は、血漿中濃度510μg/mlで期待でき、それ以上の血中濃度の上昇は薬効の増強にはつながらないことが明らかとなった。さらに、得られた体内動態・薬効の速度論パラメータに基づき、個々の患者の体重と血清クレアチニン値を用いたアセタゾラミド投与量のノモグラムを作成した。本研究で得られた知見は、個々の患者に適した安全かつ有効なアセタゾラミド治療を推進する上で有用な情報となると考える。