hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
内分泌療法耐性乳癌におけるエストロゲン付加および枯渇療法の治療効果予測因子の検索

この研究の目的は、乳癌の内分泌療法感受性を予測する因子の抽出である。長期のアロマターゼインヒビター(AI)治療中AI耐性となり、エストロゲン治療が著効したエストロゲンレセプター(ER)陽性再発乳癌患者の検体を用い、ノンゲノミックパスウェイを経由した経路がAIの反応性の違いに関与している可能性を示唆した。また、早期のERの遺伝子変化が内分泌療法への感受性の変化に関与していることを指摘する事に成功し、さらにこの早期の遺伝子変異の検出が血液サンプルでも可能であり、血液にて内分泌療法の効果予測が出来る可能性が示唆された。本研究は、ホルモン感受性乳癌の抗ホルモン療法(アロマターゼインヒビター:AI)中に、そのAIがまだ有効であるか、無効であるか、あるいはAIの逆作用であるエストロゲン剤(EE2)が有効であるかを検出する因子の抽出を目的とするものである。当該年度の研究計画では、この因子の抽出にマウスモデルを作成することを予定していたが、研究代表者の所属研究機関の移動により、現在のところマウスモデルの作成は滞っている。その代わりに、ヒト検体を用いたモデルでの研究を優先させ、すでにその成果をいくつか発表するに至っている。まず、長期のAI治療中AI耐性となり、EE2が著効したヒト乳癌組織を用い、免疫染色法によるホルモン依存性および癌の増殖、進展に関与する因子の発現の検討を行ない、ノンゲノミックパスウェイを経由した経路がAIの反応性の違いに関与している可能性を示唆した。さらにこの組織での遺伝子発現の状況を、マイクロアレイを用い網羅的に解析し、現在この中よりホルモン療法の感受性を予想する因子の抽出を試みている。また、近年AI治療中にエストロゲンレセプターに生じる遺伝子変異がエストロゲンへの感受性を変化させるという報告があるため、研究計画には含まれていないが、そういった遺伝子変異をかなり早期の段階で検出できるddPCRという検出方法を用い、ヒト乳癌検体を用い治療感受性との影響を検討している。これらの研究手法は無数にある遺伝子発現のネットワークの糸口を見いだす為に大変重要な手段であり、目的の遺伝子に近い、検出可能な因子を見つけるために必要な研究である。ホルモン感受性乳癌の抗ホルモン治療に過程において、ある抗ホルモン薬には抵抗性となっても別の抗ホルモン薬では奏功したりすること、及び本来ならば腫瘍を増殖させるエストロゲン剤が逆に腫瘍抑制効果を持つことなどのメカニズムを解明することにより、治療開始前にどの治療が効果を期待できるかを予測することがこの研究の目的である。研究は2種類の方法を用いることとしていたが、その内のホルモン感受性乳癌の担癌マウスモデルを作成しこれを用いる研究は、研究代表者の移動により実行が困難となっている。そのかわり、もう一つの方法である、ホルモン療法耐性となりエストロゲン療法を施行されたヒト乳癌検体を用いた研究を拡大させ、初年度より積極的に解析を行っている。昨年度はホルモン療法の反応性の違いにノンゲノミックパスウェイが関与している可能性を示した。今年度は、早期のエストロゲンレセプターの遺伝子変化が治療の感受性に関係していることをdroplet digital PCR (ddPCR)という方法で検出を行ない、どういった種類の遺伝子変化がホルモン療法への感受性の変化に関与しているかについて指摘することに成功した。次年度は、この遺伝子変化の詳細をさらに追求するとともに、初年度より行っている、治療前後の組織の遺伝子変化をマイクロアレイを用い網羅的に解析し、治療効果に関与する遺伝子の抽出と、その意義についての検討をさらに加える予定である。当初の研究計画の一部が施行困難となったが、別に予定していた計画の内容を拡大し、計画の目標に到達するための研究を行っていることより、最終的な目的達成のためにはおおむね順調であると考える。ホルモン感受性乳癌の治療において、ある抗ホルモン薬に抵抗性となっても、別の抗ホルモン薬が奏功したり、細胞増殖に働くはずのエストロゲン剤が増殖抑制に働くなどの予測困難な現象が頻繁に観察される。この研究の目的は、そういった症例のふるい分けを可能としたり、あるいはどの種類のホルモン剤が有効であるかを見極めるための指標を抽出することである。ホルモン療法耐性ホルモン感受性乳癌細胞をマウスに移植しその組織を用いる方法は、研究代表者の移動により実行が困難となったため、ホルモン感受性再発乳癌の治療中にホルモン耐性になり、エストロゲン治療を含む複数の抗ホルモン治療を受けたヒト臨床検体を用いた解析を拡大させ、初年度より積極的に解析を行った。長期のアロマターゼインヒビター(AI)治療中AI耐性となり、エストロゲン治療が著効した乳癌組織を用い、まず免疫染色法によるホルモン依存性および癌の増殖、進展に関与する因子の発現の検討を行なった。その結果ノンゲノミックパスウェイを経由した経路がAIの反応性の違いに関与している可能性を示唆した。さらにこの組織での遺伝子発現の状況を、マイクロアレイを用い網羅的に解析し、治療の前後、治療中の薬剤反応性の違いにより異なる遺伝子の抽出を行った。また、近年AI治療中にエストロゲンレセプター(ER)に生じる遺伝子変異がエストロゲンへの感受性を変化させるという報告があるため、当初の研究計画には含まれていないが、そういった遺伝子変異をかなり早期の段階で検出できるddPCRという検出方法を用い治療感受性との影響を検討し、早期のERの遺伝子変化がホルモン療法への感受性の変化に関与していることを指摘する事に成功した。これらの研究手法は無数にある遺伝子発現のネットワークの糸口を見いだす有効な手段であり、目的の遺伝子に近い因子を見つけるために必要な研究であり、今後も継続する予定である。

この研究の目的は、乳癌の内分泌療法感受性を予測する因子の抽出である。長期のアロマターゼインヒビター(AI)治療中AI耐性となり、エストロゲン治療が著効したエストロゲンレセプター(ER)陽性再発乳癌患者の検体を用い、ノンゲノミックパスウェイを経由した経路がAIの反応性の違いに関与している可能性を示唆した。また、早期のERの遺伝子変化が内分泌療法への感受性の変化に関与していることを指摘する事に成功し、さらにこの早期の遺伝子変異の検出が血液サンプルでも可能であり、血液にて内分泌療法の効果予測が出来る可能性が示唆された。研究代表者の所属研究機関の移動により、当初の研究計画の一部に施行困難となった計画がある一方で、次年度以降に計画をしていた計画の一部前倒し、および関連の追加研究を行っており、全体としては、目的達成のためにおおむね順調に進展していると考える。初年度より遂行中である、抗ホルモン療法に抵抗性となり、エストロゲン治療を施されたヒト乳癌検体を用いた遺伝子の網羅的解析をさらに進め、それより抽出した治療効果予測因子として可能性のある遺伝子の効果予測因子としての精度を別の乳癌検体をもちい、レトロスペクティブに検討を加える。さらには、今年度報告した、エストロゲンレセプターの初期の遺伝子変化と治療効果との関係についてさらに解析を進める。エストロゲンレセプターの分子生物学的機能解析現在遂行中の遺伝子の網羅的解析を進め、これより候補遺伝子の抽出、およびその機能解析、ヒト検体での発現解析と臨床学的意義についての検討を今後行っていく。エストロゲンレセプターの遺伝子変異とホルモン治療の効果についてもさらに検討を加えていく。我々の研究目的の解明に関与するものであると考えられる新しい見地は積極的に取り入れ、検討を加える。当初の研究計画に予定していたマウスモデルは、共同研究者との協力で、可能な限り実現をめざす。研究計画の中のマウスを用いた実験が、研究代表者の移動のため施行が困難となり、それに代わり分子生物学的手法を用いた研究を当初の予定より多く行っている。それにより、研究費の使用する時期、金額が当初の計画とは異なってきているためである。当該年度の動物実験が延期となり、次年度以降の分子生物学的実験の一部が前倒しとなった。このため、差し引きの予算が次年度に繰り延べとなった。繰り越し分及び、次年度予算を合わせ、最終年度に実験目標に到達出来る様に実験計画を組み、それに使用する。主に遺伝子の発現解析のための試薬の購入に使用する。また次年度は最終年度であるので、これまでの研究成果の発表のための論文、学会への支出が見込まれる。繰越分の予算は次年度予算とあわせ、当該年度の未施行の実験を施行するため、および次年度以降の予定実験に使用する。
シッフ塩基とアザアヌレンのニトリドクロム錯体の分光学的及び電気化学的性質

単離されたニトリドクロム(V)錯体は僅か3系列の数種にすぎず、その化学は未開拓である。そこでニトリドクロム錯体の電子状態と電気化学的性質を調べる目的でシッフ塩基ニトリドクロム錯体である[CrN(salen)]と[CrN(saloph)]の合成と分光学及び電気化学的測定と結晶構造解析を行った。これらデータを他のニトリドクロム錯体のデータと比較すると、極めて興味深い事実が判明した。それをさらに確認する目的でポルフィリンのニトリドクロム錯体を合成し、同様の測定を行った。興味深い事実とは、(1)これら錯体ではCr≡N3重結合形成により、Cr^<5+>自由イオンでは3sよりも小さい3d軌道が、これら錯体中では3s軌道よりも大きくなるほどに電子雲膨張を起こしていること;(2)面内配位子であるsalen,bpb porphyrinとクロムとの配位結合の強さ(分光化学系列)により、その電子雲膨張がさらに制御されていること、の2つである。このように顕著な電子雲膨張が報告された例は初めてである。シッフ塩基ニトリドクロム錯体の電気化学的測定のうち、CVの結果はやや予想を裏切る結果であった。即ち、酸化、還元ともに非可逆であり、予想した面内配位子のπ一共役系の相違による劇的な違いは現れなかった。しかし、この系の電解ESRでは、他の2系列では見られない電解酸化による二核錯体生成が観測された。これは予想外の成果であった。以上の結果は、昨秋の日本化学会秋季年会(福岡)、分子構造総合討論会(福岡、錯体化学討論会(東大阪)で発表し、またその論文は現在印刷中である。15EA05:アザアヌレンニトリドクロム錯体の合成は現時点で前駆錯体の合成段階にあり最終生成物を得るに至っていない。これが得られれば、第4系列のニトリドクロム錯体になるので、なお合成努力を継続して行く。
栄養素によるインクレチン分泌制御メカニズムの解明

栄養素によるインクレチンの分泌制御機構を分子レベル、生体レベルの両方から検討した。分子レベルでの解明に必須となる培養細胞モデルを確立し、本モデルを用いて、現在、メタボローム解析、プロテオミクス解析を通じて、メカニズムを明らかにしていく。さらに、2型糖尿病患者、糖尿病予備群、健常者において、栄養素に対するインクレチン分泌の応答性を明らかにすると共に、栄養素の摂取順序がインクレチン応答に大きく影響することを見出し、世界に先駆けて報告し、糖尿病患者に対する食事療法の科学的根拠として注目を集めている。1.GIP分泌細胞株の樹立と種々の栄養素に対するGIP分泌の評価:GIP分泌細胞株を樹立するために必要なトランスジェニック・マウスの作製に向けてコンスストラクを作成中であり、コンストラクトが完成次第、トランスジェニック・マウスの作成を開始する予定である。なお、本研究実績作成時点においてGIP分泌を効果的に検討可能な細胞株は世界的に報告がない。2.GIP、GLP-1分泌における代謝シグナルの同定とその役割解明:GLUTag細胞、STC-1細胞を用いて、ブドウ糖ならびにアミノ酸によるGLP-1分泌制御を検討しうることを確認したが、GIP分泌については分泌量が限られるため、既存の細胞株での解析は困難と考えらえれる。今後、培養条件等を再度検討することで栄養素によるGIP分泌応答が改善するか検討を行う。なお、GLP-1分泌については、GLUTag細胞、STC-1細胞により検討が可能と判断されるため、脂肪酸に対する分泌応答を検討すると共にそぞれれの栄養素、もしくは栄養素の組み合わせに対してGLP-1分泌応答性の異なる細胞株を同定することを予定する。3.代謝シグナルに由来するGIP、GLP-1分泌を予測するマーカーの探索:本年度は、10名の健常者及び20名の2型糖尿病患者に対して食事負荷負荷試験を行いGIP、GLP-1の分泌に加え、血糖、インスリン、C-ペプチド、グルカゴンについても評価した。同時に採取した血清に対して、メタボローム解析を行いGIP、GLP-1分泌を予測するマーカーを検討する。1.GIP分泌細胞株の樹立と種々の栄養素に対するGIP分泌の評価:GIP分泌細胞株を樹立するために必要なトランスジェニック・マウスの作成に向けてコンストラクトを作成中であり、コンストラクトが完成次第、トランスジェニック・マウスの作成を及び解析を開始する予定である。2.GIP、GLP-1分泌における代謝シグナルの同定とその役割解明:GLUTag細胞、STC-1細胞では、ブドウ糖によるインクレチン分泌促進に必須とされるSGLT1の発現が著しく低下していることを見出し、ヒトSGLT1遺伝子を導入することで分泌が改善することを予備的に見出している。現在、SGLT1を恒常的に強制発現するSTC-1細胞株、GLUTag細胞株を樹立しつつあり、これら細胞株が樹立でき次第、ブドウ糖やアミノ酸、脂肪酸による刺激下でどのような代謝シグナルが動くかをメタボローム解析やプロテオーム解析で検討する予定である。3.代謝シグナルに由来するGIP、GLP-1分泌を予測するマーカーの検索:昨年度に施行した食事負荷試験結果から栄養素の摂取順序がGIPやGLP-1分泌を大きく制御することを世界に先駆けて明確化できたため、現在、その結果を投稿準備中である。一方、同時に採取した血清に対して、今後、メタボローム解析を行い、GIPやGLP-1分泌を予測する代謝マーカーの同定を予定している。研究者代表者は、栄養素によるインクレチンの分泌制御機構を分子レベル、個体レベルの両方から検討した。まず、研究代表者は分子レベルでの解明に必須となる培養細胞モデルを確立した。既存の培養細胞モデルを複数検討した結果、いづれも三大栄養素全てに応答するものはなく、栄養素感知に必要な膜表面受容体やトランスポーターの発現欠如によることを明らかにした。そこで脂肪酸やアミノ酸に対してインクレチン応答を示す消化管内分泌細胞STC-1株を用いて、sodium/glucose co-transporter-1 cDNAを導入、グルコースにも応答性する細胞株を確立した。現在、本細胞株を用いて各栄養素刺激前後でメタボローム解析、プロテオミクス解析を行い、栄養素刺激の下流でインクレチン刺激に重要な代謝経路、シグナル経路の明確化を試みている。さらに、研究代表者はヒトにおいて栄養素に対するインクレチン応答性を規定する代謝マーカーを検討する目的で、2型糖尿病患者、糖尿病予備群、健常者において、経口ブドウ糖負荷試験と食事負荷試験を行い、栄養素に対するインクレチン応答が耐糖能に影響されないことを報告した(Yabe D et al., J Diabetes Complications 2015)。今後、得られたサンプルをメタボローム解析し、インクレチン応答の予測因子の同定を試みる。さらに、研究代表者はヒトにおいて栄養素に対するインクレチン応答性を検討する過程で栄養素の摂取順序がインクレチン応答に大きく影響することを見出し、世界に先駆けて報告した(Kuwata H et al., Diabetologia 2016)。この知見は、糖尿病の予防や治療の分野において高く評価されており、国内外のメディアにも広く取り上げられた。今後、栄養素の摂取順序がインクレチン応答を制御するメカニズムについても検討を進める。

さらに、2型糖尿病患者、糖尿病予備群、健常者において、栄養素に対するインクレチン分泌の応答性を明らかにすると共に、栄養素の摂取順序がインクレチン応答に大きく影響することを見出し、世界に先駆けて報告し、糖尿病患者に対する食事療法の科学的根拠として注目を集めている。昨年度に採取したヒト検体の解析が終了し、論文投稿準備中である。一方で、GIP分泌を検討するツール作成については、細胞株で既存の報告が再現されないなどの問題点から遅れており、なお一層の注力が必要と考えている。糖尿病学、病態栄養学、内分泌学1.GIP分泌細胞株の樹立と種々の栄養素に対するGIP分泌の評価:GIP分泌細胞株を樹立するために必要なトランスジェニック・マウスの作成に必要なコンストラクトづくりに注力し、早期にトランスジェニック・マウスラインを確立する。2.GIP、GLP-1分泌における代謝シグナルの同定とその役割解明:SGLT1を恒常的に強制発現するSTC-1細胞株、GLUTag細胞株が確立でき次第、ブドウ糖やアミノ酸、脂肪酸による刺激下でどのような代謝シグナルが動くかをメタボローム解析やプロテオーム解析で検討する。3.代謝シグナルに由来するGIP、GLP-1分泌を予測するマーカーの検索:昨年度に施行した食事負荷試験において採取した血清のメタボローム解析を行い、GIPやGLP-1分泌を予測する代謝マーカーの同定試みる。本年度はヒト検体採取は予定通りに進んだが、一方で、GIP分泌細胞株を樹立するために必要なトランスジェニック・マウスの作製に向けてコンスストラク作成が遅れており、なお一層の注力が必要と考えている。1.GIP分泌細胞株の樹立と種々の栄養素に対するGIP分泌の評価GIP分泌細胞株を樹立するために必要なトランスジェニック・マウスの作製に向けてコンスストラクに注力し、早期にトランスジェニック・マウスラインを確立する。2.GIP、GLP-1分泌における代謝シグナルの同定とその役割解明GIP分泌について、培養条件等を再度検討することで栄養素によるGIP分泌応答が改善するか検討を行う。GLP-1分泌については、GLUTag細胞、STC-1細胞により検討が可能と判断されるため、脂肪酸に対する分泌応答を検討すると共にそぞれれの栄養素、もしくは栄養素の組み合わせに対してGLP-1分泌応答性の異なる細胞株を同定することを予定する。3.代謝シグナルに由来するGIP、GLP-1分泌を予測するマーカーの探索本年度は、10名の健常者及び20名の2型糖尿病患者に対して食事負荷負荷試験を行いGIP、GLP-1の分泌に加え、血糖、インスリン、C-ペプチド、グルカゴンについても評価した。サンプル数をさらに増やし、同時採取した血清に対する包括的メタボローム解析に備える。
連続繊維強化金属基複合材料のクリープ強度に関する研究

本研究では、連続繊維強化金属基複合材料SCS/Beta21S(繊維体積率38%)のクリープ強度について検討するため、クリープ試験を500°Cで実施し、クリープ試験中のゲージ部の伸びとともにAE(Acoustic emission)発生を測定した。また、クリープ試験終了後に試験片の外側マトリックス部をエッチングにより除去し、繊維の損傷状態を走査型電子顕微鏡により観察した。このほか、繊維単体の引張試験を実施し、繊維強度の分布を調べた。これらの試験・観察の結果、次の知見が得られた。1.破断ひずみは負荷応力および破断時間に依存せず、ほぼ一定(0.89.95%)となったが、クリープ試験中に発生したAE累積カウント数は破断時間の長い試験ほど多くなった。2.上に述べたAE累積カウント数と繊維の損傷状態とは相関があり、AEの累積カウント数が多かった試験片ほど繊維の損傷状態が著しかった。なお、2000時間ほどで中断した試験では、AEの累積カウント数が少なく、繊維の損傷も端部近傍を除けばほとんど観察されなかった。3.繊維の引張試験の結果から繊維の束強度を算出し、これに基づいてクリープ強度を推定したところ、実験結果の傾向と一致した。すなわち、このクリープ強度より高い応力ではかなり短時間でクリープ破断したが、これより低い応力ではクリープ試験を約2000時間行ったにもかかわらず伸びひずみは小さく、クリープ破断は生じる傾向になかった。
ホログラフィック超伝導におけるソリトンを用いた超伝導の競合の研究

私の研究対象はゲージ・重力対応である。ゲージ・重力対応とは場の理論とAdS重力理論の間の双対性のことである。この対応は理論物理学においてよく調べられている研究対象の一つである。私がゲージ・重力対応を研究する1つの動機は共形場理論の中の共形対称性だけから決定できる物理量を、AdS時空の幾何学を用いて構成する方法への興味である。一般的に、ゲージ・重力対応を厳密に証明することは理論のスペクトラムが複雑であるから困難である。しかし、共形ブロックなどの共形対称性だけから決まる量は、共形対称性とAdS時空の対称性を用いることによってゲージ・重力対応を確かめることができる。私はこのゲージ・重力対応を厳密に理解し、共形ブロックなどの共形対称性だけから決まる量をAdS時空の幾何学を用いて構成する方法の開発に興味がある。そこで、平成28年度は対称トレースレス表現の外場が1つある場合の測地Witten図と共形ブロックとの対応を調べた。共形ブロックは共形場理論における基本的な量であり、共形ブロックの形は共形対称性だけから決定できる。最近、測地Witten図が共形ブロックの重力双対として提案されている。我々は対称トレースレス表現の外場が1つある場合の測地Witten図の散乱振幅を構成し、我々の構成が共形ブロックの知られている公式と一致していることを示した。我々のアプローチはノンゼロのスピンを持つ場を含む共形ブロックの知られていない表式の発見に役立つ。この研究は玉岡幸太郎氏との共同研究である。28年度が最終年度であるため、記入しない。複数の秩序変数のあるホログラフィック超伝導モデルの研究物理学において相転移は超伝導、氷から水への変化などを理解するための重要な概念である。申請者の研究対象であるホログラフィック超伝導モデルとは相転移を記述するモデルの一つであり、ブラックホール時空に秩序変数としてスカラー場などを導入したモデルである。このモデルではブラックホール時空のパラメータであるホーキング温度を下げることによって、秩序変数がノンゼロの値を持つ解が出現し相転移が起こる。この相転移が超伝導現象と似ている所が、ホログラフィック超伝導という名前の由来である。申請者は複数の秩序変数のあるホログラフィック超伝導モデルを研究した。近年、物性理論において複数の秩序変数による多成分超伝導やフラストレーションが議論されている。これらの物性理論モデルをヒントにして、複数の秩序変数のあるホログラフィック超伝導モデルを構成し、その相構造を調べた。これらのモデルは複数の秩序変数がある相転移を理解するヒントになるであろう。複数の秩序変数のあるホログラフィック超伝導モデルの研究について論文が出版できたので。複数の秩序変数のあるホログラフィック超伝導モデルにおける新しい運動方程式の解を探してみる。もしくは、AdS/CFTに関係する新しい研究テーマを見つける。
制御性T細胞による免疫応答制御の包括的研究

平成30年度は、制御性T細胞(Treg)による免疫抑制機構およびTregの発生・分化・増殖機構の分子的基礎の解明を目指し、以下の項目について研究を進めた。(1)Treg特異的エピゲノムの成立機構と分化誘導要素の解析、(2)ヒトTreg亜群のエピゲノム解析と疾患関連遺伝子多型との相関解析、(3) Tregの発生・分化におけるゲノム高次構造と分子基盤の解明、(4)Treg特異的なTCRシグナルの制御機構とTreg TCRレパトア形成の分子的基盤、(5)誘導型iTregの基礎的理解と誘導条件の確立、(6)Tregによる抑制機構および被抑制T細胞の解析。本年度は、特に、胸腺でのTreg発生・分化におけるゲノム高次構造と分子基盤の理解を推し進めるため、3C法に基づいた手法により各発生段階のゲノム立体構造の変化について解析を進めた。また、ヒトTreg亜群についてエピゲノム解析を行い、各々の細胞集団の発生・機能を解析した。さらに、得られたエピゲノム情報から特定できるスーパーエンハンサー領域やTreg特異的DNA脱メチル化領域と自己免疫疾患関連遺伝子多型との相関を解析することで、自己免疫疾患の発症機構についてTregの発生・分化の面から検証を行った。他にも、Tregの抑制機構について、Tregに高発現する抑制型受容体PD-1の機能解析を行い、そのTregにおける役割をヒトおよびマウスで明らかにした。本年度は、胸腺でのTreg発生・分化について、多角的な解析を行った。特に、Treg発生・分化におけゲノム高次構造と分子基盤の理解を推し進めるため、各発生段階のゲノム立体構造の変化について解析を進めた。また、ヒトTreg亜群についてエピゲノム解析を行い、自己免疫疾患関連遺伝子多型との相関を解析することで、Treg発生・分化と自己免疫疾患発症の関係について検証を進めた。さらに、Tregによる免疫抑制機構に関して、Tregは多岐にわたる免疫応答を制御することから抗腫瘍免疫応答を制御する腫瘍浸潤Tregに注目し、腫瘍浸潤Tregで高発現する抑制型受容体PD-1の役割についてTreg特異的なPD-1欠損マウスを用いて検討を行ったところ、PD-1を阻害することでTregの増殖能および免疫抑制能が増強され、エフェクターT細胞による抗腫瘍免疫応答が減弱することをヒトおよびマウスで明らかにした。その他にも、胸腺におけるTreg特異的なエピゲノム形成に必須の因子であるゲノムオーガナイザーSatb1の末梢組織での役割として、Satb1が病原性Th17細胞からのGM-CSFの産生誘導およびPD-1の発現抑制を介して慢性炎症の病態悪化に寄与することを明らかにし(Yasuda et al, Nat Commun, 2019)、さらに、TCR近傍シグナル遺伝子であるZAP-70の変異によりTregの減弱を伴ったTh17依存性の自己免疫性関節炎を自然発症するSKGマウスについて、関節炎の惹起には自然リンパ球ILC2と線維芽細胞様滑膜細胞によるGM-CSF産生が重要であることを見出し、報告した(Hirota et al, Immunity, 2018)。これらの進捗状況から、本研究は、おおむね順調に進展していると考える。今後の研究推進方策として、Tregの発生・分化におけるゲノム高次構造と分子基盤の解明を目的に、分子生物学的・免疫学的解析をさらに進めていく。特に、Tregの各発生段階においてその分化課程や遺伝子発現およびクロマチン状態の動態変化を1細胞レベルで明らかにするため、CyTOF質量分析装置やSingle-cell RNA-seq法、Single-cell ATAC-Seq法を用いることで高次元パラメーターによる1細胞解析をマウスTregおよびヒトTreg亜群で進める。また、機能的に安定な誘導型iTregの確立について、T細胞受容体刺激や共刺激分子の有無、サイトカインの作用、そして生体内に存在するその他の生理活性物質や環境ストレスの変化なども考慮に入れた培養系の探索を進め、機能的iTreg分化に最適な条件の決定を試みる。さらに、Tregが抑制する被抑制細胞の免疫学的機能として、Tregが恒常的に高発現する可溶化型CTLA-4に着目し、可溶化型CTLA-4によるマクロファージを介した免疫応答制御機構の解析を進める。具体的には、可溶化型CTLA-4、あるいは膜型CTLA-4をそれぞれ特異的に欠損するマウスを用い、免疫恒常性の維持における可溶化型CTLA-4の役割とその重要性を検証する。本研究では、Tregによる抑制的免疫応答制御およびTregの発生・分化・増殖機構の分子的基礎の解明をめざし、以下の項目について研究を進めた。(1)Treg特異的エピゲノムの成立機構と分化誘導要素の解析、(2)ヒトTreg亜群のエピゲノム解析と疾患関連遺伝子多型との相関解析、(3)Tregの発生・分化におけるゲノム高次構造と分子基盤の解明、(4)誘導型iTregの基礎的理解と誘導条件の確立、(5)Treg特異的なTCRシグナルの制御機構とTreg TCRレパトア形成の分子的基盤、(6)Tregによる抑制機構および被抑制T細胞の解析。平成28年度は、特に、Tregの発生・分化における分子基盤の解明として、Foxp3未発現のTreg前駆細胞におけるエピゲノム変化に焦点を置き、網羅的な解析を行った。この解析により、Tregには、Foxp3およびTreg特徴的遺伝子に相関するTreg特異的なスーパーエンハンサー領域が存在することを明らかにした。

さらに、Treg分化では、Treg前駆細胞の段階で、Treg特異的なスーパーエンハンサー領域の活性化が惹起され、Treg分化が誘導されることを示し、この現象に必要な分子としてゲノムオーガナイザー分子であるSatb1を同定した。また、マウスでT細胞のSatb1を欠損すると、Treg特異的なスーパーエンハンサー領域の活性およびTreg特徴的遺伝子の発現を阻害し、胸腺でのTreg発生が顕著に減少した。このマウスでは、胸腺Tregの減少から、様々な臓器に対する自己免疫病を惹起した。これらの結果から、Satb1によるエピゲノム成立は胸腺でのTreg発生において、現時点で最も初期のイベントであり、後にTregの転写制御を担うFoxp3の発現に必須であることを明らかにした。平成28年度は、特に、胸腺におけるTregの発生・分化について研究を進めた。Treg分化と、その細胞系譜の成立には、Treg特異的転写因子であるFoxp3発現とは独立して、Treg特異的なエピゲノムパターンの誘導が重要であると考えられることから、積極的脱メチル化に関与する分子に関し、分化時期特異的な欠損マウスを作製し、Treg分化成立、安定維持、可塑性の面から解析した。また、Treg発生をクロマチン構造変化からとらえ、Treg発生・分化を支配する最初期変化を分子レベルで明らかにするため、特に、発現時期の異なる各種CreマウスとSatb1-floxマウスを掛け合わせ、分化段階ごとにSatb1を順次欠損するマウスを作製し、ゲノム高次構造変化の分化トリガーとしての役割、および必要時期を明らかにし、特異的エピゲノム成立への過程を解析した。これらの結果から、Satb1によるエピゲノム成立は胸腺でのTreg分化において、最初期のイベントであり、後にTregの転写制御を担うFoxp3の発現に必須であることを明らかにし、Nature Immunology誌に成果を発表した(Kitagawa et al., 2017)。また、Treg発生・分化において、Treg特異的なTCRシグナルが、TCRレパトアの自己偏倚に賦与する可能性を実験的に検証し、TregにおけるTCRシグナルの免疫学的特性を解析した。さらに、Tregの抑制機構および被抑制細胞への影響を明らかにするため、B細胞および濾胞性TH細胞を制御する濾胞性Treg (Tfr)の解析を進めた。本研究では、Tregの細胞系譜決定機構の網羅的ゲノム解析に要する試薬について遅延が生じたが、本研究計画の初年度であったことから、他の実験と調整することにより、この問題に対応した。したがって、本研究課題は、全体的に概ね順調に進展していると考える。平成29年度は、Tregによる抑制的免疫応答制御およびTregの発生・分化・増殖機構の分子的基礎の解明をめざし、以下の項目について研究を進めた。(1)Tregの発生・分化におけるゲノム高次構造と分子基盤の解明、(2)Treg特異的エピゲノムの成立機構と分化誘導要素の解析、(3)ヒトTreg亜群のエピゲノム解析と疾患関連遺伝子多型との相関解析、(4)Treg特異的なTCRシグナルの制御機構とTreg TCRレパトア形成の分子的基盤、(5)誘導型iTregの基礎的理解と誘導条件の確立、(6)Tregによる抑制機構および被抑制T細胞の解析。
NotchシグナルによるステムセルメモリーＴ細胞の誘導と細胞移入療法への応用

免疫記憶は獲得免疫機構の根幹をなす機能である。その中心的役割を担うメモリーT細胞の新規サブセットとして、近年ヒトおよび霊長類においてステムセルメモリーT細胞(TSCM)が発見された。TSCMはナイーブT細胞様の表現系を示すメモリーT細胞である。またTSCMは幹細胞性や長期生存能を有し、免疫記憶の根幹を担う重要なメモリーT細胞集団であると考えられている。しかしながらTSCMがどのようなメカニズムで誘導されるかはあまり明らかになっていなかった。一方で近年がん免疫療法としてT細胞の移入療法が非常に注目を集めている。TSCMをT細胞移入療法に応用することを目的として、まずin vitroによりTSCM様細胞(iTSCM)を誘導する方法を確立した。活性化T細胞を抗原非存在下でNotchリガンドを発現するフィーダー細胞と共培養を行った。その結果活性化T細胞はナイーブT細胞マーカーを示す細胞(iTSCM)へと分化した。マウスiTSCMを担がんマウスに移植したところ、がんの増大を有意に抑制した。またヒトT細胞でもマウスと同様にiTSCMが誘導された。これらの結果を論文にまとめて、平成29年6月にNature Communicationsに発表した。今年度はiTSCMの代謝学的特徴の解析およびキメラ型抗原受容体(CAR)を発現するiTSCM(CAR-iTSCM)の作製を行なった。ヒトiTSCMではミトコンドリア量やミトコンドリアの酸化的リン酸化、脂質代謝経路の亢進が見られた。さらにiTSCMは脂質代謝経路に依存したエネルギー獲得機構が亢進していることも明らかになった。一方でヒト化マウスがんモデルにおいて、CAR-iTSCMは通常のCAR-T細胞に比べて、強い抗腫瘍効果を示した。平成30年度からは国内の製薬企業との共同研究による臨床向けCAR-iTSCMの作製および論文投稿を行う予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。
ライフタイムを考慮した信頼性理論に基づく橋梁システムの耐震設計法に関する研究

1.地震危険度解析において,地震データとして精度の低い歴史地震を有効に用い,ライフタイムリスクの評価に必要な年平均発生率を求める手法を提示した.また,損傷遷移マトリクスを用いることにより,構造物のライフタイムリスクを合理的に評価することができた.2.RC橋脚や柱を対象とし,地震荷重に対する現行の実験上の終局限界状態からの考え方から脱却し,理論的な根拠に基づいた終局限界状態の定義を行い,また,安全性の尺度である損傷度指標を,終局限界状態の根拠に基づいて提案した.3.構造系の破壊事象が,互いに相関を有する複数の限界状態式によって構成されていたときの構造系としての破壊確率算定法(構造系信頼性評価法)を構築した.4.構造系信頼性評価法とSQP法に基づく構造最適化手法を組合せることで,設計対象構造系が,目標破壊確率を満足し,かつ特定の目的関数を最小化する中で構造設計を行うフローを構築した.5.RC橋脚と場所打ち杭基礎からなる橋梁システムを対象として,場所打ち杭基礎に大きな非線形が生じないように設計段階で両者に意図的な耐力の差(耐力階層化)を図る手法を,構築した構造系信頼性評価法を基に提案した.その結果,杭基礎を静的な荷重漸増法で耐震設計する場合,橋梁システムの破壊モードを橋脚基部の靱性的なモードに限定するのであれば,杭基礎の設計水平震度として,RC橋脚の保有水平耐力に相当する震度の1.5倍程度を考慮する必要があり,このときには,杭基礎の降状に関わる限界状態が生起する可能性は無視され,RC橋脚の限界状態のみが生起する可能性により橋梁システムの安全性が支配されることを確認した.1.地震危険度解析において,地震データとして精度の低い歴史地震を有効に用い,ライフタイムリスクの評価に必要な年平均発生率を求める手法を提示した.また,損傷遷移マトリクスを用いることにより,構造物のライフタイムリスクを合理的に評価することができた.2.RC橋脚や柱を対象とし,地震荷重に対する現行の実験上の終局限界状態からの考え方から脱却し,理論的な根拠に基づいた終局限界状態の定義を行い,また,安全性の尺度である損傷度指標を,終局限界状態の根拠に基づいて提案した.3.構造系の破壊事象が,互いに相関を有する複数の限界状態式によって構成されていたときの構造系としての破壊確率算定法(構造系信頼性評価法)を構築した.4.構造系信頼性評価法とSQP法に基づく構造最適化手法を組合せることで,設計対象構造系が,目標破壊確率を満足し,かつ特定の目的関数を最小化する中で構造設計を行うフローを構築した.5.RC橋脚と場所打ち杭基礎からなる橋梁システムを対象として,場所打ち杭基礎に大きな非線形が生じないように設計段階で両者に意図的な耐力の差(耐力階層化)を図る手法を,構築した構造系信頼性評価法を基に提案した.その結果,杭基礎を静的な荷重漸増法で耐震設計する場合,橋梁システムの破壊モードを橋脚基部の靱性的なモードに限定するのであれば,杭基礎の設計水平震度として,RC橋脚の保有水平耐力に相当する震度の1.5倍程度を考慮する必要があり,このときには,杭基礎の降状に関わる限界状態が生起する可能性は無視され,RC橋脚の限界状態のみが生起する可能性により橋梁システムの安全性が支配されることを確認した.支承-橋脚-基礎系からなる橋梁システムを対象に耐用期間中に生起すると思われる終局限界状態を抽出・定義し、各限界状態から算定される破壊確率算定法を提案した。主な結果は以下のとおりである。1.我が国における主要10都市を対象とした地震危険度解析法を提案した。解析にあたり、ある地震動強さに対して、1年間に地震動強さがそれを越える確率を求めることとし、また、比較的精度が低いといわれている歴史地震データを有効にもちいる工夫をした。2.RC構造を対象に終局限界状態を定量的に定義した。特に、繰り返し荷重を受けることによる損傷の累積を損傷指標として定義し、複数回の地震動が作用した後のRC構造物の損傷の累積度を定量的に評価できる手法を確立した。終局限界状態は履歴エネルギー、軸方向鉄筋の屈指点、およびせん断補強鉄筋の降伏などに着目して定義した。3.支承-橋脚-基礎系からなる橋梁システムを対象にした動的解析プログラムを開発した。モデル化に当たっては、汎用有限要素プログラムを使用した全体系解析の他に、平成12年度以降に予定している実設計への提案を考慮し、質点系による簡易モデルも構築した。4.確率値の算定に必要となる解析モデルに介在する各種不確定要因についてその統計的パラメーターについて調査した。さらに、例えばN値などの地盤定数やコンクリート強度などの材料定数のばらつきが、地震応答解析に与える影響をモンテカルロ法を用いて解析した。得られた主な研究成果は以下のとおりである。1.複数の限界状態から構成される構造システム全体としての破壊確率算定法を構築した。個々の限界状態からの破壊確率算定は、既往の研究結果を参照し、そこからシステムとしての破壊確率を算定する場合には、高次の限界状態間の相関を考慮することで算定の精度を上げた。この構築した手法は、橋梁システムのみならず、他のシステムへの適用を図ることが可能である。2.各種設計条件下での橋梁システムのライフタイムを考慮した地震時安全性評価法を検討した。地震荷重作用時の終局限界状態からの余裕の程度を数値的に置き換えたものが確率値である。

そこで、耐用期間内の地震動の発生確率とその規模を算定し、動的解析モデルを使用することで、その地震動に対する地震時作用外力を算定した。構造物の終局限界状態を定義し、地震荷重作用時の終局限界状態からの余裕度の程度を確率値に変換した。これにより、ライフタイム内の対象橋梁システムの地震時安全性評価を定量的に把握することが可能となった。3.ライフタイムを考慮した信頼性理論に基づく橋梁システムの耐震設計法を提案した。この結果、ライフタイム内の複数回の地震動を受ける橋梁システムがどの程度の地震に耐えられるか、構造物間の安全性が同定されているか、さらには地震時に損傷を集中させたい部位や部材の特定がなされているか、など耐震設計上重要な事項が検討可能となった。(1)各種設計条件下での橋梁系システムのライフタイムを考慮した地震時安全性評価各種設計条件下の橋梁系システムのライフタイムを考慮した地震時安全性評価を行った。地震荷重作用時の終局限界状態からの余裕の程度(「構造物の終局限界状態(耐力等)」-「地震時作用外力」)を数値的に置き換えたものが碓率値である。そこで、耐用期間内の地震動の発生確率とその規模を算定し、別途構築した動的解析モデルを使用することで、その地震動に対する「地震時作用外力」を算定した。また,「構造物の終局限界状態」を改めて定義し、地震荷重作用時の終局限界状態からの余裕の程度を本研究の中で作成した構造系の信頼性評価法に基づき碓率値に置換した。これにより、ライフタイム内の対象橋梁システムの地震時安全性評価を定丑的に把握することができた。(2)ライフタイムを考慮した信頼性理論に基づく橋梁システムの耐震設計法の提案(I)ライフタイム内の複数回の地震動を受ける橋梁システムがどの程度の地震に耐えられるのか、(II)隣接して般計された構造物間の安全性が同定化さているのか、(III)地震時に損傷を集中させたい部材や部位の特定がなされているのか、等を把握することができる設計体系の構築を行った。
インドネシアにおけるC型肝炎ウイルスの血中ウイルス量を規定するウイルス側の要因

1)インドネシア患者血清から得られたC型肝炎ウイルス(HCV)分離株について、NS5A蛋白のインターフェロン(IFN)感受性決定領域(ISDR)を含むPKR結合領域のアミノ酸配列を推定し、各サブタイフ別に標準株の配列と比較して、変異部位及び変異数を求めた。そして、患者血清中のHCVウイルス量との相関について調べた。その結果、HCV-1b,-1c,-2aのいずれのサブタイプにおいても、ISDRの変異数が4箇所またはそれ以上の場合には血中ウイルス量が有意に低いことが明らかになった。2)HCV-1bのNS5Aと、IFN抗ウイルス活性発現の機能分子のひとつである2',5'オリゴアデニル酸合成酵素(2-5AS)が培養細胞で結合すること、その結合責任領域はNS5AにおいてはISDRを含まないN末端領域(aa 1-148)、また、2-5ASにおいては中央部2カ所であることがわかった。臨床サンプルの検討から、NS5Aの37位のアミノ酸残基PheからLeuへの変異(F37L)により、血清HCV RNA量が高くなる可能性が示唆されていたので、NS5A(1-48)に幾つかの点変異(F37L, F37N, F37S)を導入し、全長2-5ASとの結合に対する影響を調べたところ、2-5ASとの結合は、野生型と比較して、F37Lでは増強し、F37Nでは減弱した。さらに、ウイルスレスキューアッセイにより、NS5A(1-48)は全長NS5Aと同様に、IFNの抗ウイルス活性を阻害すること、一方、2-5ASとの結合が減弱しているNS5A(1-48)F37NのIFN抗ウイルス活性の阻害は、野生型NS5A(1-48)より有意に弱いことがわかった。3)以上の成績より、NS5AによるIFN抗ウイルス活性の阻害は、ISDR依存性と非依存性の2通りの機序によることが明らかになった。ISDR非依存性の機序においては、NS5Aと2-5ASとの相互作用の関与が示唆された。RT-PCR法を用いて、C型肝炎ウイルス(HCV)抗体陽性患者血清約100検体から、HCV遺伝子の種々の領域を増幅し、その塩基配列を決定した。NS5B領域の塩基配列に基づいて、それぞれのHCV分離株のサブタイプ(主としてHCV-1b,-1c,-2a)分類を行った。NS5A領域については、代表的な数株(後述のHCVウイルス量の多いものと少ないもの)について全長の塩基配列を、残りの株についてはインターフェロン感受性決定領域(ISDR)を含む領域のアミノ酸配列を決定した。それらのアミノ酸配列をそれぞれのサブタイプの標準株の配列と比較し、変異部位及び変異数について調べた。また、上記の患者血清中のHCVウイルス量を半定量的に測定した。HCV-1b,-1c,-2aのいずれのサブタイプにおいても、HCV RNA量は10^3コピー/ml以下から10^6コピー/mlまたはそれ以上にわたり、ウイルス株によって大きく異なっていた。そこで、各ウイルス株のISDRの変異の程度と血中ウイルス量との相関について検討したところ、いずれのサブタイプにおいても、ISDRの変異数が4箇所またはそれ以上の場合には血中ウイルス量が有意に低いことが明らかになった。

一方、HCVのNS5Aの全長およびその欠失変異蛋白を発現するプラスミドを作製し、インターフェロン抗ウイルス活性発現の主要な機能分子のひとつである2',5'オリゴアデニル酸合成酵素とともに培養細胞に発現させ、両者の相互作用について検討を開始した。これまでの予備的実験より、両者は細胞内で結合することが明らかになった。また、両者の結合はNS5Aのアミノ酸変異により影響されることを示唆する成績も得られた。この点については次年度に詳細に解析を行う予定にしている。昨年度に引き続き、C型肝炎ウイルスサブタイプ1b(HCV-1b)のNS5Aと、インターフェロン抗ウイルス活性発現の主要な機能分子のひとつである2',5'オリゴアデニル酸合成酵素(2-5AS)それぞれの、全長および欠失変異蛋白を培養細胞に発現させ、両者の相互作用について検討した。NS5Aと2-5ASを培養細胞で発現させると、細胞質内の核膜周辺部において両者は部分的に共局在した。GSTプルダウン法および免疫沈降法により、NS5Aと2-5ASが結合すること、その結合責任領域はNS5Aにおいてはインターフェロン感受性決定領域(ISDR)(aa 237-276)を含まないアミノ末端領域(aa 1-148)、また、2-5ASにおいては中央部2カ所(aa52-104,184-275)であることを明らかにした。昨年度の臨床サンプルの検討から、NS5Aの37位のアミノ酸残基PheからLeuへの変異(F37L)により、血清HCV RNA量が高くなる可能性が示唆されていたので、NS5A(1-148)に幾つかの点変異(F37L, F37N, F37S, F37Y)を導入し、全長2-5ASとの結合に対する影響を調べた。その結果、2-5ASとの結合は、野生型と比較して、F37Lでは2倍に増強し、逆にF37Nでは1/3に減弱することがわかった。さらに、このNS5A(1-148)、NS5A(1-148)F37N或いは全長NS5Aを構成的に発現する培養細胞株を作製し、これらを用いてウイルスレスキューアッセイを行った。その結果、NS5A(1-148)発現細胞は全長NS5A発現細胞と同様に、脳心筋炎ウイルスに対するIFN抗ウイルス活性を阻害した。一方、2-5ASとの結合が減弱しているNS5A(1-148)F37N発現細胞では、IFN抗ウイルス活性の阻害は、野生型NS5A(1-148)発現細胞より有意に弱かった。以上の成績より、NS5Aが2-5ASとの相互作用を介して、ISDR非依存性にIFNの抗ウイルス活性を阻害する可能性が示唆された。
局部火災加熱される構造部材の加熱分布予測と部材温度応答計算法

(1)独立火炎に近接する柱の局部火災加熱効果の明確化近傍の火炎に曝露される柱の加熱・温度応答を模型実験で測定し、定常一様加熱を仮定した場合の理論表面温度と比較して、柱が一表面で火炎に曝露される場合は定常一様加熱の50-90%に表面温度上昇が緩和されること、また、この効果は火源・柱間に僅かでも間隔があると顕著になることを明らかにし、局部火災加熱の概念に基づく火災安全設計の有効性と計画指針を示した。なお、柱が火炎に囲まれる場合についても同様の実験を行ったが、この場合は火災加熱の局部性に基づく温度上昇の緩和は期待できないことを示した。(2)局部火災加熱を受ける柱・梁の加熱性状のモデル化模型規模の鉄骨柱試験体により、火炎に正対する柱表面の入射熱分布が、火源の無次元発熱量、火源・柱間の無次元距離で整理できることを明らかにし、これらを入力して入射熱分布を求められるように図表化した。梁については、研究代表者らが過去に同様の図表化を行っているが、これも模型規模の実験によっていたため、本課題では、柱・梁とも、実大規模の試験体による実験を実施し、模型規模で明らかにした加熱性状が実大規模にも適用できることを示した。また、梁については、数値流体力学により、入射熱分布を誤差30%程度以内で予測できることを示した。(3)局部火災加熱を受けた時の部材の温度応答予測計算法の確立(2)で誘導した部材の入射熱を境界条件として、有限要素法により柱の温度分布を予測する手法を開発した。入射熱は、測定値と熱収支モデル上の定義の間に系統的な差異があるため、ここでは標準状態で数値計算と実測値を比較して表面熱伝達率をチューニングする方法を提案し、他の実験条件でも計算値と測定値が良く一致することを示した。なお、梁については、研究代表者らが過去に、より簡便な材軸方向のみを考慮した1次元の差分法でも良い精度で温度を予測できることを示していたが、本課題では、柱では入射熱・表面温度の分布がより顕著になるため、部材表面の二次元的分布を無視できないことを示した。以上により、金属構造について、局部火災加熱の概念が有効に働く条件を明らかにし、火源発熱速度を入力条件として、角柱・H型梁の温度分布を計算で予測することを可能にした。平成11年度は本課題の初年度であり、模型実験の装置の構築と基本的な条件に関する実験的諸関係の把握並びに数値流体力学モデルのモデリングと基本的な再現計算を行った。(1)局部火災加熱される柱の模型実験金属構造の柱が近傍の可燃物の炎上に曝露される場合を想定した約1/3規模の鋼製中空柱の模型を構築した。本装置を使ってプロパンの拡散火炎で柱を加熱して、柱表面の入射熱・温度を測定し、火源発熱速度と柱表面の入射熱分布の関係を実験的に明らかにした。

局部火災加熱される柱は、局部火災加熱される梁ほどは温度分布が一様化しない傾向があること、火炎・柱間距離が火源幅の1/4程度以上になると柱の入射熱が急激に低下すること等が明らかになった。火源が柱に近い場合、火炎は柱側に倒れ込み、火炎形状と柱表面の入射熱に顕著な影響を与えるが、火源・柱間距離が、火源幅の1/2以上になると、火炎はほぼ柱がない自由空間と変わらない性状を示すことなども明らかになった。(2)数値流体力学による部材加熱性状予測既に実験データが整備されている梁について数値流体力学による火炎領域・温度分布の再現計算を試みた。浮力については簡易圧縮を仮定し、燃焼については渦崩壊モデルを改良すれば、燃料の噴出条件のみを入力して実験値と40%以内の誤差で一致する計算結果が得られることを確認した。更に(1)模型実験の後、模型実験に対応する条件で同様の計算を開始し、安定な数値解が得られる段階に達した。(1)局部火災加熱される梁の加熱性状に関する実大実験局部火災加熱による加熱性状の分析は、従来、ほとんどが模型規模で行われており、火炎からの放射が大きくなると予測される実大規模にまで適用できるかどうかについては議論があった。平成12年度は、主な大型家具等を試験体として発熱速度・火炎高さ等のデータを整備したほか、高さ約3mの壁のない室を試験体とし、一辺1mの拡散型バーナーを火源として、その直上の鉄骨梁を加熱し、火源発熱速度を系統的に変化させて鉄骨梁入射熱の関係を分析した。今回の実験結果は、平成11年度に模型規模の実験で得られた関係式でよく説明でき、模型規模の実験が実大建築空間規模に適用できる普遍性を有することを明らかにした。(2)柱が火炎に囲まれた場合の部材入射熱分布・部材温度に関する模型実験平成11年度には、柱の局部火災加熱の条件として最も基本的な火炎が柱に接する場合について模型実験による加熱性状の把握を行ったが、今年度は、最も危険側の条件として鉄骨柱が火源に囲まれる状態を作りだし、火源強度と火炎高さ・柱表面入射熱分布の関係を分析した。この結果、柱が火源に囲まれると、火炎基部の表面入射熱が増大すること、鋼材の表面温度は、この入射熱に対して一様定常加熱を仮定して得られる表面温度とほぼ一致することを明らかにした。即ち、鉄骨柱が火源に囲まれる場合は、入射熱自体が盛期火災より低下することを除いて、加熱の局部性が温度形成の緩和に果たす役割はほとんどないことになる。(3)実大梁実験の数値流体力学による再現(1)で示した実大実験の条件に数値流体力学を適用し、実験結果と比較した。計算結果は、入射熱を過剰に算出する傾向があることが判明したが、燃焼過程のモデル化において、大規模火炎で放射を吸収するススの形成が十分に表現されていないためであることが推測された。本課題最終年度の平成13年度には、下記の研究を実施し、所期の成果を収めることができた。これにより、研究代表者が以前、温度応答予測法を確立させていた梁に続いて、より重要な構造部材である柱についても局部火災加熱による温度応答を計算で予測できるようになり、金属構造の耐火性能を温度で評価する限りでは、設計に必要な予測法が全て整備されたことになる。更に、より特異な構造(ドーム等)にこの方法論を適用していく上で有力な手法となり得る部材加熱の数値計算についても、基本計画用には実用的精度の予測が可能になった。(1)局部火災加熱される柱の加熱性状に関する実大実験実大規模の鉄骨柱を用い、模型規模と対応する条件で実験を実施し、模型規模で明らかにした加熱性状が実大規模にも適用できることを確認した。(2)天井燃焼による構造部材の加熱機構のモデル化従来の研究では十分解明されていない天井燃焼による部材の加熱機構を実験と次元解析によりモデル化し、発熱量から天井面入射熱分布を予測できるようにした。
核融合安全研究の動向調査と分析評価

本研究での安全研究の動向調査と分析・評価は、データベースを形成し、その利用によって研究の新しい基礎概念を探り、研究課題を方向づけて行こうとするものである。データベースを中心にした分析・評価の枠組み(60年度成果)によって諸研究分野での成果がその相互関連も含めて系統的に整理され、重要度に応じた位置づけが行なわれる。本年度はこの枠組みに沿って情報の収集,安全解析.評価手法の検討.安全評価に必要なR&D,データニーズの重要度分類を行った。以下にその概要を示す。1.前年度に行った安全性に関する諸要素の抽出と分類に従って、その後収集された文献情報の分類を行った。2.核融合システムの安全解析.評価手法の検討と対象手法の選定を行った。核融合システムの安全解析.評価手法の開発は、世界の諸研究機関で精力的に開発が行われているが、核融合システムの安全上の特徴から出発して合理的安全評価の方法論を開発している名大プラズマ研/東工大/三菱の方法論を本研究の対象として取りあげ、これに準拠して検討を進めた。核融合システムの安全上の特徴をモデル化したGeneral Descriptive Modelで表記したものであり、分散型システムとしての核融合システムの異常を少数の基準事象に代表させているため、安全上必要なデータベースの選定が容易になる。3.エキスパートジャッジによる設計基準事象の理解と知識工学的表現を試みた。上述の手法により選定された設計基準事象は核融合システムの安全上の特徴をシステム構成の中に反映し、エキスパートジャッジによって選定したものであり、今後これを知識ベースとして計算機上に表現し、エキスパートシステムとして形成して行く。4.昨年度に続く今年度の研究により、安全研究の枠組みの各事象に対する理解と少数のデータベースが得られ、その相互関連が明確にされた。今後は知識ベースの形成と安全分折・評価を行う。