hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
タイにおけるムスリム・コミュニティの「改宗」をめぐる人類学的比較研究

本研究は、調査をすすめる中で進行した、南タイでおこっている暴力事件によるムスリムと仏教徒関係の変化、なかでも南タイの東海岸と西海岸の顔の見える村落レベルのムスリムと仏教徒の関係の変化について焦点をあてて研究をすすめた。ムスリムと仏教徒関係における最もラディカルな局面は、自己と他者の関係が入れ替わる「改宗」にみることができる。改宗の実態を通してみえてくる、ミクロのムスリムー仏教徒関係をマクロの政治状況を考慮にいれつつ明らかにすることを試みた。本研究の目的は、ムスリム・コミュニティにおける「改宗」に焦点をあてることによって、タイ国内のそれぞれ歴史・社会的状況の異なる北部タイ、中部タイ、南部タイの比較を通して、イスラームの教義から本質的に捉えられがちなムスリム・コミュニティの実態を明らかにすることである。平成19年度は、とくにこれまでデータの少なかった北部タイのムスリム・コミュニティの生活実践の中から「改宗」という個人の実践の実態を把握し、ミクロな宗教動態を解明することに勤めた。その方法としては、北タイの中心都市であるチェンマイにおけるムスリム・コミュニティの全体像を把握するために、主要なムスリム集住地域におけるムスリムと仏教徒の通婚の実態について、すべての主要コミュニティにおけるムスリムと仏教徒の混住の状況を把握し、さらに改宗者にインタビューを行った。この結果、チェンマイにおいてはムスリムと仏教徒の婚姻によってかなりの改宗がおこるが、特に仏教徒がムスリムになるという方向で見られることが明らかになった。また、近年のイスラームをめぐるグローバルな影響化にあるイスラーム・ネットワークの実態を捉えるために、北タイのチェンマイと南部タイのサトゥーン県において、ダワと呼ばれるイスラーム復興運動に関与する人々の調査を行った。具体的にはダワ運動を当事者の経験として捉えるためにこの運動に従事する人々へのインタビューと、行政による宗教政策の動向を知るために郡役場における宗教局でのインタビューを行った。その結果、タイにおけるダワの広がりの歴史的な過程やダワ運動の特徴などがあきらかになった。その一部に成果については2008年1月にバンコクで行われた第10回タイ国際学会にて発表を行ったが、引き続き調査を継続してさらにグローバルな動きとミクロな生活実戦における経験を共に視野にいれ、現代における宗教実践についての考察を深めていく予定である。仏教徒が95%と大多数であるタイにおいて、ムスリムは人口の約4%280万人を占めるとされているが、改宗の実態についても、それぞれの地域のムスリムと仏教徒の関係が大きく影響する。平成20年度は、2004年の南タイ東海岸における南タイ騒乱といわれる連続する暴力事件の勃発以来、足を踏み入れることが難しかったパタニを中心として、紛争勃発以後にムスリムと仏教徒の関係がどのように変化してきたのかを中心に調査を進めた。その結果、南タイ東海岸においては、それまで平和裏に共存していたムスリムと仏教徒の関係が、互いに不信感を強めていることがわかった。これは、従来の中央政府の仏教徒官吏とムスリムの村人の関係における相互不信の問題とは異なるレベルの関係、つまりコミュニティ・レベルのムスリムと仏教徒の関係が変質しつつあることを示しており、今後さらなる考察が必要である。本研究の目的は、ムスリム・コミュニティにおける「改宗」に焦点をあてることによって、タイ国内のそれぞれ歴史・社会的状況の異なるタイ国内各地のムスリムの居住するコミュニティの比較を通して、イスラームの教義から本質的に捉えられがちなムスリム・コミュニティの実態を明らかにすることである。仏教徒が95%と大多数であるタイにおいて、ムスリムは人口の約4%280万人を占めるとされているが、改宗の実態についても、それぞれの地域のムスリムと仏教の関係が大きく影響する。本研究は、調査をすすめる中で進行した、南タイでおこっている暴力事件によるムスリムと仏教徒関係の変化、なかでも南タイの東海岸と西海岸の顔の見える村落レベルのムスリムと仏教徒の関係の変化について焦点をあてて研究をすすめることとなった。南タイのマレーシアとの国境地域は、仏教徒が大半を占めるタイにおいてムスリムがマジョリティであるという特徴があるが、その中でも東海岸と西海岸ではムスリムをめぐる政治的状况が歴史的に異なっている。東海岸は、マレー語を母語するするムスリムであるのに対し、西海岸では仏教徒と同じ南タイ方言のタイ語を話すムスリムが大半を占める。東海岸と西海岸では、タイ政府に対する政治的態度も異なっている。東海岸がムスリムの分離独立運動の中心であったのに対し、西海岸のムスリムは政治的に大きな問題になったことがなく、タイ政府によってもムスリムである模範的なタイ国民であるとみなされてきた。そうした中で、2004年以来の今回の「南タイ騒乱」も東海岸でのみ起こっている。東海岸と西海岸では何が異なっているのであろうか。ムスリムと仏教徒関係における最もラディカルな局面は、自己と他者の関係が入れ替わる「改宗」にみることができよう。改宗の実態を通してみえてくる、ミクロのムスリム-仏教徒関係をマクロの政治状況を考慮にいれつつ明らかにする。
ポジトロンCTを用いた痴呆患者におけるアセチルコリン受容体に関する研究

昨年度に引き続き、平成7年度も脳内ムスカリン性アセチルコリン受容体測定用リガンドである^<11>Cメチルピペリジルベンジレイトの合成システムは順調に稼働し、高比放射能の薬剤が充分かつ安定して得られた。検査には10ないし20mCiの^<11>C-メチルピペリジルベンジレイトを投与し、0分から90分後まで連続的に頭部の放射能濃度をポジトロンCTを用い測定した。データ解析は従来通り、アセチルコリン受容体がほとんど存在しないと考えられる小脳を基準とし、これに対する大脳の各領域の集積比で評価した。昨年度は、高齢者とアルツハイマー型痴呆患者について主に検討したが、今年度はアルツハイマー型痴呆に加え、ピック病、進行性核上麻痺、脳血管性痴呆やその他の痴呆性患者対象に脳内アセチルコリン受容体を研究した。この結果、ピック病や進行性核上麻痺でもムスカリン性アセチルコリン受容体の低下がみられ痴呆との関連が示唆されたが、アルツハイマー型痴呆では大脳皮質全般、特に側頭葉から頭頂葉にかけアセチルコリン受容体の低下がみられるのに対し、ピック病では前頭側頭葉、進行性核上麻痺では前頭葉と線条体で低下しており分布に違いがみられた。同時に行った脳血流や糖代謝の測定でもほぼ同じ部位で低下がみられたが、アセチルコリン受容体と脳血流とがほぼ同程度の低下を示したのに対し、アセチルコリン受容体は糖代謝に比べるとやや保たれる傾向にあり、この原因についてはさらに検討する予定である。また、白質病変を主とする脳血管性痴呆では大脳皮質においてムスカリン性アセチルコリン受容体の有意な低下はみられず、神経細胞の残存との関係が示唆された。以上、さらに検討すべき点が残されているが、今年度の研究目標は充分達成されたと考えられる。平成5年度は^<11>C-メチルピペリジルベンジレイトの合成システムを完成することができ、高比放射能の薬剤が検査に充分量、安定して得られた。健常ボランティアでの研究では10名を対象にアセチルコリン受容体の加齢による変化、男女差、測定の再現性を検討した。この結果、^<11>C-メチルピペリジルベンジレイトの脳内分布には加齢による明らかな低下がみられた。また、男女差がみられ、女性の方が男性より分布が高い傾向にあった。測定の再現性は異なる比放射能の^<11>C-メチルピペリジルベンジレイトを用いて検討したが、通常用いる比放射能の範囲では良好な再現性が得られ、測定法の安定性が確認された。臨床例での検討も少数ではあるが開始し、アルツハイマー型痴呆患者の頭頂葉でアセチルコリン受容体の低下を認めた。昨年度に引き続き、平成6年度も脳内ムスカリン性アセチルコリン受容体測定用リガンドである^<11>C-メチルピペリジルベンジレイトの合成システムは順調に稼働し、高比放射能の薬剤が充分かつ安定して得られた。データ解析はアセチルコリン受容体がほとんど存在しないと考えられる小脳を基準とし、これに対する大脳の各領域の集積比で評価した。昨年度10名の健常ボランティアで本法の再現性を検討したが良好であり、今年度は高齢者と痴呆患者を対象に本法を用い脳内アセチルコリン受容体の研究を進めた。この結果、加齢とともに大脳半球で広範に脳内アセチルコリン受容体が減少すること確認されたが、同時に女性に比べ男性の方が加齢による低下が早いことも明らかとなった。この脳内アセチルコリン受容体の性差については今後の検討が必要と考えられた。臨床検査では20例の痴呆患者を対象に検査を行った。脳内アセチルコリン受容体には加齢変化と性差がみられるため、年齢と男女比を揃えた健常群とアルツハイマー型痴呆患者を比較したが、アルツハイマー型痴呆では大脳皮質全般、特に側頭葉から頭頂葉にかけアセチルコリン受容体の低下が明らかとなり、痴呆との関係が示唆された。同時に行った糖代謝の測定でもほぼ同じ部位で低下がみられたが、糖代謝に比べるとアセチルコリン受容体の方がやや保たれる傾向にあり、この原因については現在検討中である。また、アルツハイマー型以外の痴呆においても少数ではあるが検査を開始したが、一部の症例で脳内アセチルコリン受容体の低下を認めており、さらに症例を重ね検討する予定である。以上、今年度の研究目標は充分達成されたと考えられる。

昨年度は、高齢者とアルツハイマー型痴呆患者について主に検討したが、今年度はアルツハイマー型痴呆に加え、ピック病、進行性核上麻痺、脳血管性痴呆やその他の痴呆性患者対象に脳内アセチルコリン受容体を研究した。この結果、ピック病や進行性核上麻痺でもムスカリン性アセチルコリン受容体の低下がみられ痴呆との関連が示唆されたが、アルツハイマー型痴呆では大脳皮質全般、特に側頭葉から頭頂葉にかけアセチルコリン受容体の低下がみられるのに対し、ピック病では前頭側頭葉、進行性核上麻痺では前頭葉と線条体で低下しており分布に違いがみられた。同時に行った脳血流や糖代謝の測定でもほぼ同じ部位で低下がみられたが、アセチルコリン受容体と脳血流とがほぼ同程度の低下を示したのに対し、アセチルコリン受容体は糖代謝に比べるとやや保たれる傾向にあり、この原因についてはさらに検討する予定である。また、白質病変を主とする脳血管性痴呆では大脳皮質においてムスカリン性アセチルコリン受容体の有意な低下はみられず、神経細胞の残存との関係が示唆された。以上、さらに検討すべき点が残されているが、今年度の研究目標は充分達成されたと考えられる。
金属クラスター含有メタロチオネインの構築とニトロゲナーゼ機能モデルへの挑戦

メタロチオネインのα鎖と鉄イオンとの複合体を合成し、ヒドラジン等の還元反応を追跡した。この鉄錯体は、メチルレッド等の還元的窒素.窒素結合の切断を円滑に進行させることが明らかとなった。さらに平行して、鉄.硫黄クラスターから成り立つヒドロゲナーゼにも着目し、その機能モデルの構築も行った。こちらは、ヘムを除去したチトクロムcをタンパク質マトリクスに鉄2核カルボニル錯体を挿入した新しいタンパク質複合体を構築し、プロトンを水素に還元する触媒能を獲得した。これまで金属イオン・錯体を含む天然の金属タンパク質の研究は、構造解析と反応のメカニズム解明に尽力が注がれ、その結果多くの生体金属分子の全貌が明らかとなった。一方、この構造や反応の解析結果を用い、次のステップとして天然を凌駕する新しい非天然金属タンパク質を創製する試みは、興味ある分野であるが、まだ黎明期と言える。特に、金属クラスター含有酵素については、まだ顕著な機能改変・制御を試みた報告例はない。したがって、生体材料を用いた、鉄硫黄クラスター酵素の優れた機能モデル構築の提案は、新しい人工酵素創製に向けた足がかりと期待される。本研究者は、課題研究を通じて、メタロチオネインとタンパク質マトリクスとして用いたニトロゲナーゼの機能モデルの構築を実施してきた。具体的には、メタロチオネインのα鎖と鉄イオンとの複合体を合成し、ヒドラジン等の還元反応を追跡した。その成果は、J. Inorg. Biochemに報告し、高い評価を得た。ただし、この鉄-硫黄クラスターを含む本複合体の安定性や反応性には、まだかなりの改良の余地があり、今後の工夫が必要である。そこで、平行して、鉄-硫黄クラスターからなりたつヒドロゲナーゼにも着目し、その機能モデルの構築にも挑戦した。こちらは、ヘムを除去したチトクロムCをタンパク質マトリクスとして、そこに鉄2核カルボニル錯体を挿入し、タンパク質中のシステインを配位子とする新しいタンパク質複合体を構築した。この複合体は、光触媒としてのルテニウム錯体共存下、光照射により、プロトンを水素に還元する活性を有することが明らかとなり、水素発生系の構築を達成した。本成果はChem. Commun.の中表紙にも掲載され、大きく評価された。本系では、条件の吟味により、さらに効率よい水素発生触媒として機能するものと期待される。その成果は、J.Inorg.Biochem.に報告し、高い評価を得た。さらに、平行して、鉄-硫黄クラスターからなりたつヒドロゲナーゼにも着目し、その機能モデルの構築にも挑戦した。こちらは、ヘムを除去したチトクロムcをタンパク質マトリクスとして、そこに鉄2核カルボニル錯体を挿入し、タンパク質中のシステインを配位子とする新しいタンパク質複合体を構築した。本成果はChem.Commun.の中表紙にも掲載され、大きく評価された。
胸腺髄質上皮細胞の増殖分化と免疫寛容誘導機構の解明

本研究課題はTNF-receptor associated factor(TRAF6)欠損マウスで見られる胸腺構築異常と様々な臓器での炎症様細胞浸潤の関連を解析することで、胸腺構築、特に髄質上皮細胞の増殖分化の機構および胸腺上皮細胞による免疫寛容誘導のメカニズムを解明することを目的とした。平成16年度にはTRAF6が胸腺髄質上皮細胞の分化を制御していること、および胸腺上皮細胞のTRAF6が自己免疫寛容に必須であることの証明を目指した。そこでTRAF6欠損あるいは野生型マウス胎仔由来の胸腺ストローマを胸腺を持たないヌードマウスの腎皮膜下に移植する実験を行った。移植したTRAF6欠損胸腺はTRAF6欠損マウスの胸腺と同様に胸腺髄質領域の構築異常が見られた。さらにTRAF6欠損胎仔胸腺ストローマを移植したヌードマウスでは肺、肝臓、膵臓、腎臓に炎症性細胞浸潤を認めるとともに、血清中に自己反応性抗体を有することが判明した。以上の結果より、TRAF6依存性シグナルは胸腺髄質上皮細胞の分化を制御しており、さらには自己免疫寛容の誘導に必須であると結論した。平成17年度は、TRAF6による胸腺構築の分子メカニズムに関してさらに検討すると伴に、免疫寛容に必須なCD4^+CD25^+制御性T細胞の胸腺内分化とTRAF6の関連について検討した。すなわち胸腺髄質上皮細胞分化においてTRAF6により制御されるシグナル伝達の全貌解明を目指して、胸腺上皮細胞におけるTNFレセプターの発現を網羅的に検討した。その結果、TRAF6の上流に位置するいくつかのレセプター候補を得た。またTRAF6欠損マウスの胸腺ではCD4^+CD25^+T細胞が著しく減少しており、TRAF6はCD4^+CD25^+制御性T細胞の胸腺内分化にも深く関与することを発見した。本研究はTNF-receptor associated factor(TRAF6)欠損マウスで見られる胸腺構築異常と様々な臓器での炎症様細胞浸潤の関連を解析することで、胸腺構築、特に髄質上皮細胞の増殖分化の機構および胸腺上皮細胞による免疫寛容誘導のメカニズムを解明することを目的としている。本年度はTRAF6欠損マウスの臓器に浸潤している細胞の同定、TRAF6が胸腺上皮細胞においてその分化を制御していることの証明、そして胸腺上皮細胞のTRAF6が自己免疫寛容に必須であることの証明を目指して研究を行った。TRAF6欠損マウスの肺に存在する細胞を解析したところ、CD4、CD44、CD69陽性の活性化T細胞が野生型に比べ、顕著に増加していた。さらに血清中のIgM量が野生型に比べ約10倍に上昇していた。以上の結果は、TRAF6欠損マウスでは自己組織への免疫寛容が破綻しており、自己反応性T細胞の産生がその原因であることを示唆している。また胎仔胸腺ストローマをヌードマウスの腎皮膜下に移植する実験を行った。移植したTRAF6欠損胸腺はTRAF6欠損マウスの胸腺と同様にUEA-1陽性の成熟髄質上皮細胞の欠損、およびKeratin-5陽性髄質上皮細胞の散在がみられた。さらにTRAF6欠損胎仔胸腺ストローマを移植したヌードマウスでは肺、肝臓、膵臓、腎臓に細胞浸潤を認めるとともに、血清中に自己組織反応性抗体が存在することが判明した。以上の結果は、胸腺髄質上皮細胞内で機能するTRAF6依存性シグナルが胸腺髄質上皮細胞の分化を制御しており、さらには自己免疫寛容誘導に必須であることを強く示唆している。

以上、本年度において解明を目指した課題は完遂され、その結果は学術雑誌Scienceに掲載予定である。またTRAF6と相互作用し免疫反応を制御する可能性を有する新規分子TIFABの解析を行い報告した。本研究はTNF-receptor associated factor(TRAF6)欠損マウスで見られる胸腺構築異常と様々な臓器での炎症様細胞浸潤の関連を解析することで、胸腺構築、特に髄質上皮細胞の増殖分化の機構および胸腺上皮細胞による免疫寛容誘導のメカニズムを解明することを目的とした。本年度は、TRAF6欠損による髄質構築の異常と、免疫寛容に必須なCD4^+CD25^+制御性T細胞の分化の関連について検討した。TRAF6欠損マウスの胸腺ではCD4^+CD25^+制御性T細胞の絶対数が著しく減少していた。CD4^+CD25^+制御性T細胞の減少は、生後3日齢から観察されており、TRAF6欠損マウスで観察される自己免疫疾患様の病態の一因であると考えられる。すなわちTRAF6は胸腺髄質上皮細胞による自己反応性T細胞の除去のみならず、末梢で自己免疫反応を抑制する制御性T細胞の胸腺内分化にも必須であることを発見した。今後、TRAF6欠損マウスなどを用いて、胸腺髄質上皮細胞と制御性T細胞分化の関連性について検討する予定である。TRAF6により制御される胸腺髄質上皮細胞分化の分子メカニズム解明を目指して、胸腺上皮細胞におけるTNFレセプターの発現を網羅的に検討した。TRAF6の上流に位置しシグナルを伝達するレセプター候補を得ており、現在その詳細な検討を行っている。さらに、胸腺以外のリンパ器官の構築を検討したところ、脾臓、パイエル板に構築異常を認めた。すなわちTRAF6は胸腺だけでなく、他の様々な2次リンパ器官の微細構造形成に必須な分子であることが判明した。今後は、それらの構築異常をさらに詳細に検討することで、生体防御免疫反応の新規な制御法の開発を目指す予定である。
ウエストナイル脳炎媒介蚊の殺虫剤抵抗性機構解明および抵抗性の分子診断法確立

ウエストナイル熱が日本で流行した場合,ウイルス感染から人々の健康を守るためには媒介蚊対策が重要になると考えられる。そして,一般家庭においては,蚊取り線香やマットといったピレスロイド系薬剤の使用が個人的防衛手段の中心を担う。しかしながら,すでに日本においてはピレスロイド剤に抵抗性を発達させた個体群がチカイエカを中心に広く分布していることが報告されており,薬剤抵抗性の問題が不安視される。一方でピレスロイド剤には忌避性があることが古くから知られおり,殺虫活性はなくても忌避性によって吸血を阻止できる可能性があるが,ピレスロイド剤の忌避性が抵抗性個体に対して有効性かどうかはよく分かっていない。本研究では,ナトリウムチャネルの感受性低下によって生じる抵抗性,いわゆるkdr型抵抗性の蚊に対して,ピレスロイド剤が忌避効果を発揮するか否かを調べるために,ピレスロイド剤が練り込まれた樹脂の繊維(オリセット^[〇!R]ネット)を用いた接触忌避試験を行った。実験材料として,ナトリウムチャネル上にL1035F,L1035S,V1037Gの変異をそれぞれもつ3系統のアカイエカ種群蚊成虫を用いた。これらは成虫局所施用法による殺虫試験で6倍から27倍の抵抗性を示す。腰高シャーレ内にマウスを固定し,シャーレ上面をオリセットネットで覆い,成虫を放した飼育ケージ内に静置した。夜間を挟んだ16時間後におけるシャーレ内,外の蚊の生存率および吸血率を計測し,オリセットネットのkdr型抵抗性蚊に対する防御効果を判定した。その結果,オリセットネットはkdr型アカイエカ種群に対して顕著な殺虫効果を示さなかったものの,高い吸血抑止効果を示した。したがって,kdr単独の抵抗性に対しては,ピレスロイドは十分忌避効果があると考察された。チカイエカやネッタイイエカを含むアカイエカ種群蚊はフィラリアやウエストナイル熱を媒介する重要な衛生昆虫で、日本に広く分布する。本研究では、ウエストナイル熱が日本に上陸した場合を想定し、殺虫剤抵抗性個体の簡便な診断法を確立することを目的とした。本年度は、蚊取り剤の主成分であり、ビル管理等チカイエカの防除に広く用いられるピレスロイド剤への抵抗性対策に主眼を置いた。本薬剤への抵抗性要因としては、作用点であるナトリウムチャネルの変異(kdr)とシトクロムP450酸化酵素系による解毒活性の増大が知られている。昨年度までの研究では、抵抗性アカイエカ集団のナトリウムチャネルではLeu999がSerへ、抵抗性チカイエカではLeu999がPheに、さらに、抵抗性ネッタイイエカではLeu999Pheに加えVal1001Glyへと変異していることを明らかにしている。本年度は、アカイエカ、チカイエカおよびネッタイイエカといったアカイエカ種群蚊の種判別とともに、ナトリウムチャネルやアセチルコリンエステラーゼ上に見いだされた抵抗性遺伝子の有無を同時に判定することを目的とし、ジェネティックアナライザを用いたSNaPshot法による解析法の確立を検討した。その結果、解析に必要なプライマーのデザインおよび実用的な解析条件の決定に成功した。今後は解析対象を殺虫剤の作用点に限らず、解毒酵素の発現制御因子に広げることを目的とする。ウエストナイル熱が日本に上陸した場合を想定し、殺虫剤抵抗性機構の解明および抵抗性の分子診断法確立を目的として研究を行った。本年度は、殺虫剤の解毒酵素として働くことが知られるグルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)について研究を進めた。ハマダラカのゲノムプロジェクトで明らかになったGST(Aggst1)、選択的スプライシングによってひとつの遺伝子から4種類の分子種が発現するユニークな酵素であるが、この酵素はDDTの脱塩酸酵素として解毒作用を持っていることが知られている。ウエストナイル熱の媒介蚊であるアカイエカ種群蚊においても同様のスプライシングによって生ずるGSTが存在するのかを確かめるために、ネッタイイエカのcDNAを鋳型としてPCRを行い、配列の解析を行ったところ、Aggst1に構造が非常に類似した遺伝子を持っていることが判明した。この遺伝子の解析を行うために様々なプライマーをデザインし、PCRの後に構造解析を行ったところ、8000塩基対におよぶGSTのゲノム構造の全貌が明らかになった。GST遺伝子断片を搭載したマイクロアレイを用いて遺伝子発現の解析を行った結果、4種の分子種は発育ステージ間で、異なる発現パターンを示すことが分かった。また、これらのうち1分子種は、幼若ホルモン様殺虫剤ピリプロキシフェン抵抗性チカイエカで僅かに高発現していることが分かったが、この分子種は蛹期に発現のピークを示すことが明らかになった。したがって、この分子種は変態に関わるホルモン等生理活性物質の代謝とともにピリプロキシフェンの抵抗性に関係している可能性が示唆された。今後は、これらの分子種をそれぞれ単独で発現させ、基質特異性を調べることで抵抗性への関与をさらに追求するとともに抵抗性の分子診断法確立に応用可能か検討する必要があると考察された。

一方でピレスロイド剤には忌避性があることが古くから知られおり,殺虫活性はなくても忌避性によって吸血を阻止できる可能性があるが,ピレスロイド剤の忌避性が抵抗性個体に対して有効性かどうかはよく分かっていない。本研究では,ナトリウムチャネルの感受性低下によって生じる抵抗性,いわゆるkdr型抵抗性の蚊に対して,ピレスロイド剤が忌避効果を発揮するか否かを調べるために,ピレスロイド剤が練り込まれた樹脂の繊維(オリセット^[〇!R]ネット)を用いた接触忌避試験を行った。実験材料として,ナトリウムチャネル上にL1035F,L1035S,V1037Gの変異をそれぞれもつ3系統のアカイエカ種群蚊成虫を用いた。これらは成虫局所施用法による殺虫試験で6倍から27倍の抵抗性を示す。腰高シャーレ内にマウスを固定し,シャーレ上面をオリセットネットで覆い,成虫を放した飼育ケージ内に静置した。夜間を挟んだ16時間後におけるシャーレ内,外の蚊の生存率および吸血率を計測し,オリセットネットのkdr型抵抗性蚊に対する防御効果を判定した。その結果,オリセットネットはkdr型アカイエカ種群に対して顕著な殺虫効果を示さなかったものの,高い吸血抑止効果を示した。したがって,kdr単独の抵抗性に対しては,ピレスロイドは十分忌避効果があると考察された。
プラント設計時の人間の誤り防止システムの開発に関する研究

プラント設計時には,多くの基礎データ,参考データを設計者が扱いながら,設計図書(いわゆる計算書など)をまとめ,それを最終的な図面へとまとめ表現して行く。その過程で,機械設計の分野では,3次元的な内容を扱うことが多い。この内容(データ)の情報量は時によっては莫大なもので,それを総合的に記憶し,判断して,目標とする与件と照合しつつ,設計成果を導出する。この過程をいかに巧みに,エラーをすくなく行うかは,設計者の技術的経験と直観にたよるところが大きい。従来は,このための基礎データ,参考データ,また中間の成果物としてのデータを,紙の上に図化,表化して,それを繰りながら作業を実施した。しかし近年では,コンピュータ・グラフィックスのための計算機と,それをサポートするソフト・ウェアの発展が目ざましい。本研究は,異形タンクのスロッシング現象などいくつかの,多次元構造物・システムの動的応答などを,コンピュータ・グラフィックス上に設計行為をふまえて適切に出力し,直接設計行為に結びつけるシステムの開発を行うことを研究の目的とした。その過程として,表示しなければならない内容を,実験,既存のプログラムの出力,新規の解析法による出力結果,多量の情報の要約(Neural Networkによる),などについて試みた結果,これらの色彩化が最も重要であることが判明した。この色彩化は,従来直観的に,あまり深い考察をされずに行われていたが,それを計算機システムを通じ自動的に,ある場合には,多量の情報を要約して,一つの色彩として表現することも含め研究した。この過程で,見る側の視線の動きが重要であること,また,近来のゲームの流行,体験が,最近の若い技術者にとって,色彩面を通じて,上述の研究の結論に大きな影響を及ぼしていることを知り,必要な手法を開発し,あるいは被験者を用いてその特性の測定を試みた。平成7年度は主体となるシリコングラフィック社製のコンピュータ・グラフィックス用計算機を選定購入することを中心とし,また関連文献の調査を行った。その結果類似の研究は,基本的な観点が本研究とかなり異なっていることがわかった。このようなことから,研究計画を考慮してソフトウェアの購入品目の細部を検討し,計算機使用の習熟につとめた。また,視線およびカラー表現についての根本的な研究が必要であることが判明した。前者の視線の測定,処理のため,パーソナル・コンピュータを追加購入した。後者については,かなりの進展を見,概念を含め近々発表予定です。プラントの設計時には,多くの基礎データ,参考データを設計者が扱いながら,設計図書(いわゆる計算書など)をまとめ,それを最終的な図面へとまとめ表現して行く。

その過程として,表示しなければならない内容を,実験,既存のプログラムの出力,新規の解析法による出力結果,多量の情報の要約(Neural Networkによる),などについて試みた結果,これらの色彩化が最も重要であることが判明した。この色彩化は,従来直観的に,あまり深い考察をされずに行われていたが,それを計算機システムを通じ自動的に,ある場合には,多量の情報を要約して,一つの色彩として表現することも含め研究した。この過程で,見る側の視線の動きが重要であること,また,近来のゲームの流行,体験が,最近の若い技術者にとって,色彩面を通じて,上述の研究の結論に大きな影響を及ぼしていることを知り,必要な手法を開発し,あるいは被験者を用いてその特性の測定を試みた。
ペクチンの抗炎症活性構造の同定と作用機序の解明

食物繊維を摂取することでアレルギー疾患を予防できる可能性が示唆されている。これまでに我々は,水溶性食物繊維の一種であるペクチンを摂取することで腸管免疫担当細胞の炎症応答を抑制し,敗血症や大腸炎に対して保護的に働くことを明らかにした。さらに,その抗炎症作用には,ペクチンの側鎖が重要であることも見出している。一方,ペクチンが腸内で資化された結果生じる短鎖脂肪酸が血中に移行することで,腸管局所のみならず全身の炎症応答を調節できる可能性も示唆されている(プレバイオティクス効果)。しかしながら,ペクチンの化学構造とプレバイオティスク作用との関係には不明な点が多い。そこで,化学構造の異なる2種類のペクチン(シトラス由来ペクチン,オレンジ由来ペクチン)をマウスに給餌し,遅延型過敏症である接触性皮膚炎の病態と盲腸内の短鎖脂肪酸の産生に及ぼす影響を調査した。オレンジペクチンは,中性糖の割合がシトラスペクチンに比べて約3.5倍高く,側鎖を多く含んでいることが示唆された。シトラスペクチンとオレンジペクチンを含有する飼料をマウスに給餌した後,ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)溶液を除毛した腹部に塗布することで感作を行い,感作から5日後にDNFB溶液を再度左耳に塗布して接触性皮膚炎を耳介に惹起した。その結果,オレンジペクチン含有飼料摂取群では,DNFB塗布により惹起された耳介の腫れが有意に抑制されたが,シトラスペクチン含有飼料摂取群では,耳介の腫れは対照飼料摂取群と同程度であった。また,オレンジペクチン含有飼料摂取群では盲腸内容物中の短鎖脂肪酸量が有意に増加し,とりわけ酢酸の増加が顕著であった。以上の結果より,ペクチンの接触性皮膚炎抑制効果は,側鎖の含有量が重要であり,短鎖脂肪酸を介している可能性が示唆された。水溶性食物繊維の一種であるペクチンは,抗炎症活性を示すことが報告されている。腸内細菌へ作用することで炎症を調節するプレバイオティクス効果のみならず,ペクチンが直接免疫細胞へ作用することも示唆されているが,その詳細な機構は不明である。本研究では,ペクチンを摂取した際の抗炎症作用機序をペクチンの化学構造と免疫細胞機能の両面から解明し,炎症疾患に対する予防・治療効果を評価することで,機能性食品素材としてのペクチンの応用の可能性を検討する。1.全身性炎症である敗血症モデルマウスにペクチンを経口投与すると,炎症に伴う体温低下が改善され,血中IL-6濃度とパイエル板の炎症性サイトカイン発現量が有意に低下した。2.ペクチンを経口投与したマウスの小腸パイエル板細胞では,リボ多糖刺激により誘導される炎症性サイトカイン発現量が有意に低下した。とりわけパイエル板細胞の骨髄球系細胞でペクチンの抗炎症作用が顕著であった。3.マウスマクロファージ様細胞株RAW264.7細胞へペクチンを添加すると,トル様受容体(TLR)リガンド刺激により誘導されるIL-6産生量が有意に低下した。TLR発現量やリガンド結合量にペクチン添加は影響を及ぼさなかったことから,ペクチンは,TLRシグナルに影響を及ぼしている可能性が示唆された。4.ペクチン側鎖の添加により,RAW264.7細胞のIL-6産生量は有意に低下したが,ペクチン主鎖の添加ではIL-6産生量の抑制効果は観察されなかった。以上の結果より,ペクチンは側鎖を介してマクロファージに作用し,炎症性サイトカインの発現を調節している可能性が示唆された。1.ペクチンの側鎖が抗炎症活性に重要であることが判明した。この結果は,ペクチンが抗炎症効果を発揮するのに必要な化学構造が確かに存在することを示しているため,今後のさらなる抗炎症本体構造の探索に重要な知見が得られた。2.少なくともパイエル板のマクロファージにペクチンが作用し,抗炎症効果を示すことが判明した。個体レベルおよび細胞レベルでペクチンの作用点を明らかにできたため,ペクチンの抗炎症機序の解析が今後さらに進めやすくなったと考えられる。水溶性食物繊維の一種であるペクチンは,抗炎症作用を有することが報告されている。この抗炎症作用は主に腸内細菌に資化されることで産生される代謝産物を介することが判明しているが,一方で,ペクチン自体が免疫担当細胞に作用する可能性も示唆されているが,その詳細な作用機序は不明である。これまでの研究により,ペクチンは小腸パイエル板のCD11c陽性細胞に作用し,Toll-like receptorシグナルを負に制御している可能性を見出した。さらに,その抗炎症作用には,ペクチンの側鎖が必要不可欠であることも判明した。本研究では,ペクチンを摂取した際の抗炎症作用機序をペクチンの化学構造と免疫細胞機能の両面から調査し,炎症性腸疾患に対する予防・治療効果を検討した。ペクチンの由来植物により側鎖構造が異なることが報告されている。そこで,シトラス,オレンジ,シュガービート由来のペクチンを含む飼料を給餌したマウスにDSSを投与し,大腸炎の病態を解析した結果,オレンジ由来ペクチン給餌マウスでは,大腸炎の症状が抑制された。一方,シュガービート由来ペクチン給餌マウスでは大腸炎の症状が悪化した。

さらに,シトラス,オレンジ由来のペクチンを給餌したマウスに2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)を投与し,大腸炎を誘導したモデルでもオレンジペクチンが腸炎の症状を緩和した。ペクチンを給餌したマウスの糞中の短鎖脂肪酸の生成量は,シトラスとオレンジで同程度であったことから,この大腸炎保護効果にはプレバイオティクス効果以外の機序が存在している可能性が示唆された。また,TNBS誘導性の大腸炎では複数の免疫応答により腸炎が誘導されると考えられていることから,ペクチンが特定の免疫細胞に作用し,炎症を誘導する経路の一部を抑制している可能性が考えられた。1.ペクチンの化学構造の差異が炎症の抑制に重要であることが明らかになりつつあり,その現象を解析するためのin vivoのモデルが利用できることは,今後の研究を進める上で有用である。2.大腸炎病態の形成に保護的に働くオレンジペクチンと増悪化させるシュガービートペクチン,影響を及ぼさないシトラスペクチンのそれぞれ効果の異なる3種のペクチンが明らかになった。今後,抗炎症活性構造を同定する為に重要な知見が得られたと考えられる。食物繊維を摂取することでアレルギー疾患を予防できる可能性が示唆されている。これまでに我々は,水溶性食物繊維の一種であるペクチンを摂取することで腸管免疫担当細胞の炎症応答を抑制し,敗血症や大腸炎に対して保護的に働くことを明らかにした。さらに,その抗炎症作用には,ペクチンの側鎖が重要であることも見出している。一方,ペクチンが腸内で資化された結果生じる短鎖脂肪酸が血中に移行することで,腸管局所のみならず全身の炎症応答を調節できる可能性も示唆されている(プレバイオティクス効果)。しかしながら,ペクチンの化学構造とプレバイオティスク作用との関係には不明な点が多い。そこで,化学構造の異なる2種類のペクチン(シトラス由来ペクチン,オレンジ由来ペクチン)をマウスに給餌し,遅延型過敏症である接触性皮膚炎の病態と盲腸内の短鎖脂肪酸の産生に及ぼす影響を調査した。オレンジペクチンは,中性糖の割合がシトラスペクチンに比べて約3.5倍高く,側鎖を多く含んでいることが示唆された。シトラスペクチンとオレンジペクチンを含有する飼料をマウスに給餌した後,ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)溶液を除毛した腹部に塗布することで感作を行い,感作から5日後にDNFB溶液を再度左耳に塗布して接触性皮膚炎を耳介に惹起した。その結果,オレンジペクチン含有飼料摂取群では,DNFB塗布により惹起された耳介の腫れが有意に抑制されたが,シトラスペクチン含有飼料摂取群では,耳介の腫れは対照飼料摂取群と同程度であった。また,オレンジペクチン含有飼料摂取群では盲腸内容物中の短鎖脂肪酸量が有意に増加し,とりわけ酢酸の増加が顕著であった。以上の結果より,ペクチンの接触性皮膚炎抑制効果は,側鎖の含有量が重要であり,短鎖脂肪酸を介している可能性が示唆された。これまでの研究成果から,ペクチンの側鎖が抗炎症活性に重要であることが示唆された。ペクチン側鎖は,中性糖で構成された複雑な構造をとることが知られている。そこで今後は,様々な多糖分解酵素を作用させた側鎖中から抗炎症活性を示すオリゴ糖を探索し,ペクチンの抗炎症活性構造の同定を目指す。さらに,マクロファージ細胞には,ペクチンを認識し,炎症性シグナル伝達を調節する分子を発現している可能性が示唆されたため,阻害剤添加や遺伝子をノックダウンしたマクロファージ細胞に対するペクチンの抗炎症作用を調査することで,ペクチン認識受容体を探索・同定する。ペクチンの側鎖が腸炎の保護に重要である知見が得られつつある。
旋回流れを利用した能動型減揺装置に関する研究

作業船や浮体式洋上プラントの作業性の向上や稼働効率の向上、ならびに浮体式港湾施設等の需要が増す中、低速運行時や停船時における減揺対策の需要が高まっているが、従来型の減揺装置では効果が限定的であったり装置周辺の損傷が懸念されるなど課題が多い。本研究では、上記のような低速運行時や停船時の減揺対策が必要な浮体を対象として、特許出願済みであるRoll、Pitchの水平二方向の揺れを能動的に制御可能な新形式減揺タンクの採用を提案し、得られる減揺効果や姿勢安定効果を実験的に明らかにすると共に、更にその性能推定・評価を実施する。
地域国際環境の変容とASEAN型地域主義

(1)米国の対ASEAN政策の積極化、(2)中国の存在感の顕著な増幅、(3)日本の存在感の長期的凋落、および(4)「地域としての東アジア」の顕在化などという方向で変容する地域国際環境の下でASEANは、(1)「ASEAN憲章」の採択・発効、(2)インドネシア民主主義の確立などの成熟を示したものの、(3)タイの軍事クーデター、(4)タイ=カンボジア武力衝突、(5)ミャンマー軍政の民主化停滞など、後退局面がこれを上回りつつある。科研費研究第二次プログラムの初年度にあたる2008年度の成果の一つは、第1次プログラムの最終成果をベースとして、新たなデータや資料・知見を加味して加筆修正しつつ、英文で刊行すべく、「From ASEAN Experiences to An East Asia Community」のタイトルの下にシンガポール「東南アジア研究所(ISEAS)」に対して英語原稿を提出したことである。第二の成果は、主として青山学院大学を会場として行った月例研究会で、5月に[研究方針協議」、6月に黒柳「ASEAN型秩序論・序説」、7月に山田「アチェ」、10月にゲスト研究者・工藤俊博氏(アジア経済研究所)「ミャンマー最新事情」、11月に玉木、1月に吉野が、それぞれ報告し、意見交換を行った。第三の成果は、10月14日(日)、東京女子大学で開催されたアジア政経学会全国大会に際し、「ASEAN40周年の総括」分科会を担当、玉木が司会を務め、小笠原・吉野・黒柳め三名が報告を行った。討論者として山影進氏(東京大学)を依頼した。第四の成果は、研究分担者による資料収集と研究情報交換のための海外出張で、稲田がオーストラリア、菊池がカナダ、佐藤がインドネシア・シンガポール(2度)、玉木がインドネシア、吉野がインドネシアにそれぞれ出張した。第五の成果は、『海外事情』2007年10月号「ASEAN40周年の総括」特集に、アジア政経学会での報告をベースに、黒柳・吉野・玉木が論文を発表した。同号には、山田も別途論考を発表している。3年プロジェクトの2年度目に当たる本年度には、最終報告書のとりまとめを視野に入れつつ研究分担者が各自の担当分野に関する知見の深化・拡大を目指して調査研究を進める一方、研究グループ全体としては、おおむね隔月ペースで研究会を開催し(4月:山田「アチェ平和構築の進展状況」、6月:稲田「東ティモール開発の課題と展望」、7月:金子「岐路に立ったマレーシア政治」、9月:「反テロ対策における地域協力」、12月:佐藤「非伝統的安全保障問題とASEAN=中国関係」、1月:浅野「中国の多国間外交」、2月:玉木「東ティモールとカンボジアの政治的リーダーシップ」)、ASEAN地域をめぐる問題意識の相互理解を深めることに努めた。対外的には、3月22日27日に4名が東ティモールを訪問し、「東ティモール・フォーラム」メンバーとの間で「ASEAN体験と東ティモール」と題するシンポジウムを開催し、研究グループのASEAN認識を報告し(黒柳「アジア地域主義の推進源としてのASEAN」、佐藤「ASEAN会議外交の特徴と役割」、山田「ASEAN地域における紛争と平和構築」、吉野「ASEAN経済協力:機会と課題」)、現地体験に関する意見交換を行った。同グループはさらに、現地人NGOメンバーからの意見交換、東ティモール要人(ラ・サマ国会議長、ダ・コスタ外務大臣、ドス・サントス東ティモール大学副学長ら)とのインタビューを行い、東ティモールのASEAN加盟に対する期待と不安、人的資源開発、石油資源問題、言語問題等)についての知見を深めた。本研究は、地域協力機構としてのASEANが、これをとりまく地域国際環境の変容と、域内諸国の対ASEANコミットメントの実態との両側面で果たして適切に対応しうるか否かを、研究分担者のさまざまな研究視点-ASEAN域内問題、経済問題、中国問題、および理論問題等-から検証することを目的とした。チームを構成する研究者は、研究領域を異にするが、Globalizationの一連の挑戦、ポスト冷戦期の戦略的なパワー・バランスの変動、および1997危機のインパクトという錯綜した地域国際環境の変容の下で、ASEANがその「深化と拡大」という二重課題にいかに取り組んだかを顕彰するという課題を共有した。各研究者が順次月例研究会で中間報告を重ねた結果、明らかになった認識は、1、東アジア地域は依然としてポスト冷戦期の秩序変容とパワーバランスの変容の下にあるが、ASEANの対米・対中関係とも、警戒と依存という二面性をもっている。2、この不透明で不安定な地域国際環境にあって、ASEANは共同体への志向という「深化」の領域と、広域対話における"運転席の確保"という「拡大」の二重課題を懸命に模索しつつあるが、機構としての総合的力量の後退は否みがたい、そして3、「東アジア共同体」構想は、ASEANの逆説に満ちた対米・対中関係を集約したものとなっている、というものであった。

これらの知見の主要部分は、拓殖大学海外事情研究所刊行の月刊専門誌『海外事情』2010年4月号「特集東アジアの地域統合と共同体構想」として収録されたが」、研究チームとしては、これをべースとして体系化を図り、アジア国際関係のテキストとして刊行することを目指して、現在も私的な研究会を継続中である。
内分泌応答からみた高齢者の運動処方の確立

加齢に伴い筋機能の低下(サルコペニア)が問題視されている。このサルコペニア発症要因の一つとしてアンドロゲンレベルの低下が示されている(Kaufman et al, Endocrine Reviews, 2005)。低下したアンドロゲンレベルをレジスタンストレーニングにより活性化させることは、サルコペニア予防として運動の重要性を示す知見として意義があると考えられる。とくに高齢者の下肢筋力を高めることは、転倒防止の観点からも重要である。そこで平成23年度では、高齢者を対象に、レジスタンストレーニングが血中アンドロゲンに与える影響について検討し、筋機能の向上に関連する内分泌因子を明らかにすることを目的とした。高齢者(65-75歳)男女20名を対象とし、トレーニング群(10名)、コントロール群(10名)に分けた。レジスタンストレーニングは、下肢トレーニングを15回、3セット、週2回で6ヶ月間施行した。トレーニング前後に採血し、下垂体ホルモン、テストステロン、DHEAs、アンドロステンジオン、性ホルモン結合グロブリン、コルチゾールを測定した。その結果、トレーニング群の血中DHEAsがトレーニング前に比べ3ヶ月目に明らかに増大した。また、他のホルモン因子には明らかな変化は認められなかった。以上のことより、高齢期におけるレジスタンストレーニングに伴う筋適応に血中の副腎アンドロゲンが関与している可能性が示された。
消化器病変の発生・進展に関わる腸内細菌毒素認識機構の解明

本研究では、腸内細菌由来毒素の関与が明らかにされつつある炎症性腸疾患やアルコール性肝障害に焦点を絞りCD14/LPS binding protein (LBP)やToll-like receptor (TLR)などの細菌毒素認識機構の病態への関与を検討するとともに、腸内細菌や細菌毒素認識機構の制御によりこれらの難治性消化器疾患に対する新たな治療的アプローチを確立することを目的として検討を行った。平成12年度は急性エタノール投与時の肝組織中でのTLR4の発現動態およびその下流シグナル分子の活性化に関する解析を行い、急性エタノール投与26時間後の肝組織では一過性のTLR4発現低下が生じることおよび、Kupffer細胞においてTLR4を介した細胞内シグナルを伝達するinterleukin-1 associated kinase (IRAK)の活性がエタノール投与時には一過性低下の後、亢進することが明らかになった。平成13年度にはラット慢性エタノール投与モデルにおけるサリドマイドの肝障害抑制効果について検討した。サリドマイドはエンドトキシン刺激によるマクロファージのTNF-α産生を抑制することによって慢性エタノール投与時の肝障害を抑制することが明らかになり、特に重症アルコール性肝炎などエンドトキシンによるKupffer細胞活性化が深く関与している重篤な病態に対して有用である可能性が示唆された。また、平成14年度には細菌毒素によるマクロファージ活性化をターゲットにした免疫栄養療法の確立を目指して、炎症性腸疾患モデル(TNBSおよびDSS大腸炎)におけるグリシンの腸炎抑制効果について検討した。グリシンはエンドトキシンによるマクロファージの炎症性サイトカインおよびケモカイン産生誘導を抑制することにより腸炎を抑制することが明らかになり、炎症性腸疾患に対する新たな経腸栄養治療薬の開発に繁がり得るものと期待される。本研究では腸内細菌由来毒素がその病態に関与しているアルコール性肝障害や炎症性腸疾患に焦点を絞り、マクロファージ系細胞でのエンドトキシン(LPS)認識機構として注目されているCD14、Toll-like receptor(Tlr)およびその下流シグナル分子の病態への関与について検討することを目的としている。そのアプローチとして平成12年度にはアルコール性肝障害の病態におけるエンドトキシン認識機構の関与について以下の検討を行った。これまで私たちは、急性エタノール投与後の肝マクロファージ(Kupffer細胞)のLPS反応性は二相性(早期での反応低下および後期での反応亢進)を示すことを明らかにしてきたが、このメカニズムを分子レベルで明らかにする目的で、急性アルコール投与後の肝組織中のTlr-4 mRNA発現を検討した。アルコール投与26時間後には肝組織中Tlr-4 mRNAの一過性の減少を認め、さらにこの変化が腸内殺菌により抑制された。また、株化マクロファージ(RAW264.7)にLPSを添加すると一過性のTlr-4 mRNA低下を認めるのに対し、エタノール添加では変化を認めなかった。従って、急性アルコール負荷後に一過性に門脈血中のエンドトキシン値が上昇することがKupffer細胞のTlr-4発現低下に関与しているものと考えられた(Hepatology 32:201A,2000)。さらに、急性アルコール投与後のKupffer細胞を単離し、Tlr-4の下流のシグナル分子であるinterleukin1 receptor-associated kinase(IRAK)の発現および活性化を検討したところ、アルコール投与1時間後にIRAKの発現、活性の低下を認め、24時間後には反対にIRAKの発現、活性共に上昇することを見出した(Biochem Biophys Res Commun 277:686-690,2000)。これらの検討よりアルコールによってLPS反応性が複雑に変化する分子メカニズムの一端を解明し得たものと考えられる。また、炎症性腸炎のモデルとしてDDSおよびTNBS誘発大腸炎モデルを作成し、その際の腸管局所でのTlr発現についても検討を試みている。本研究では腸内細菌

由来毒素の病態形成への関与が示唆されているアルコール性肝障害および炎症性腸疾患に焦点を絞り、網内系細胞をはじめとする種々の細胞における菌体成分(毒素)認識分子として注目されているCD14、Toll-like receptor(Tlr)およびその下流シグナル分子の病態への関与について検討することを目的としている。平成13年度には、前年度に行った急性アルコール投与後のマウス肝組織中のTlr-4 mRNA発現減少およびそのメカニズムに関する検討を論文発表した(Nishiyama D, Ikejima K et al., Hepatology Research 2002, in press)。また、ヒト末梢血よりRNAを調製しリアルタイムRT・PCR法によりTlr-4およびCD14 mRNAを定量的に測定する系を確立した。この方法を用い今後アルコール性肝障害の進展過程にこれらのLPS認識分子の発現がどのように関与しているかを明確にしていく予定である。一方、炎症性腸炎のモデルとしてDDSおよびTNBS誘発大腸炎モデルを作成し、炎症性サイトカインとケモカインの発現および大腸組織中のCD14およびTlr-4 mRNA発現について検討を行った。私たちはTNBS腸炎がアミノ酸の一種であるグリシンの経口前処置により著明に抑制されることを見出し、この際にIL-1やTNF-αなどの炎症性サイトカインの発現抑制と共にCINC、MIP-2などの好中球走化性に関与するケモカインの発現誘導が著明に抑制されることを明らかにした。これまでの検討よりグリシンにはLPSによるマクロファージ活性化に対する抑制作用があることが明らかになっているが、本検討において腸組織のCD14およびTlr-4 mRNA発現レベルには変動を認めないことより、下流のシグナル分子が影響を受けている可能性が考えられ、現在さらに詳細を検討中である。本研究では主としてアルコール性肝障害および炎症性腸疾患を対象に、腸内細菌由来毒素認識機構の病態形成への関与を明らかにすることおよびそれに基づく治療戦略の確立を目指している。平成14年度には、この観点からのアルコール性肝障害に対する治療法の確立を目的として、ラット慢性エタノール投与モデルでのサリドマイドの肝障害抑制効果とそのメカニズムに関する検討を論文発表した(Enomoto N, et al. Gastroenterology 123:291-300,2002)。サリドマイドはマクロファージのTNF-α産生を特異的に抑制する作用を有することが知られているが、今回の検討ではそれに加えて慢性エタノール投与によるKupffer細胞のCD14発現のアップレギュレーションがサリドマイドで抑制されることが明らかになり、本薬剤によりアルコール性肝障害の進展過程におけるエンドトキシン感受性増大を制御可能であることが実験的に証明された。