hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
溶融アクア錯体を用いる電気化学活性オキソ酸遷移金属化合物ナノ結晶の合成

その結果、溶媒量が粒子サイズに大きな影響を及ぼす傾向があることが分かった。また、得られた粒子の電気化学活性は粒子サイズが小さくなるに従って高くなることが分かった。また、計画通り、マイクロ波合成装置を導入し、ナノ粒子の迅速合成についても着手した。よって、概ね当初の計画通り、研究は進捗している。溶融アクア錯体法によるLiMnPO4以外のオキソ酸遷移金属化合物LiaMb(XO4)c (M =遷移金属、X = Ge, Si, Sb, As, P)などの合成へ展開する。金属のアクア錯体には融点が低いものが多く、溶融させることが可能であるため、様々な金属のアクア錯体を原料とすることにより、様々なオキソ酸遷移金属化合物の微粒子の合成が可能であると予測される。さらには、オキソ酸遷移金属化合物中の遷移金属の一部を異種元素で置換した固溶体を合成することも可能であると考えられ、これによりオキソ酸遷移金属化合物の微粒子の電気化学特性の変化も期待される。オキソ酸遷移金属化合物中の遷移金属の一部を異種元素で置換した固溶体の合成が出来た場合には、異種元素ドーピングが材料の電気化学特性に与える影響について検討する。ナノ粒子の電気化学特性は定電流充放電法により評価し、充放電容量、直流抵抗から結晶配向性や粒子の凝集状態が電気化学活性にどのような影響を及ぼすのかを明らかにする。また、複素インピーダンス法を用いることにより電気化学反応過程を時定数で分割し、電荷移動抵抗、固体内リチウムイオン拡散抵抗を定量的に解析する。ナノ粒子の合成のための消耗品(ガラス器具、試薬)を購入することを予定している。また、研究成果を電気化学会や電池討論会などの学会で発表る予定であり、旅費・参加費を支出する予定である。
脊椎動物における成体脳の再生能力を制御する分子機構の解明

ゼブラフィッシュは高い再生能力を持つことが報告されてきたが、これまでに作製したゼブラフィッシュ中脳損傷モデルではラジアルグリアが神経幹細胞として組織再生に寄与し、Wntシグナルの活性化が必要であることを明らかにした(Shimizu et al., Glia, 2018)。また、Notch, Shhシグナルに関しても中脳の組織再生に寄与することを明らかにした(Ueda et al., J Comp. Neurol, 2018)。本研究課題ではさらに中脳損傷モデルを用いた網羅的な遺伝子発現解析および機能解析を行い脊椎動物の神経再生を制御する分子基盤の解明を目指すものである。1)中脳損傷モデルを用いた網羅的な遺伝子発現解析:損傷後における発現変動遺伝子を解析するために、非損傷脳および損傷6, 12, 24時間後においてRNA-seqを行った。先行研究で解析を進めてきた、Wnt、Notchシグナルの変化や細胞死・炎症反応に関わるシグナル経路の変化がGO解析に確認され、非損傷脳と比較して損傷6, 12, 24時間後に増加した遺伝子数(FC 2以上, FDR 0.05以下)はそれぞれ1028, 1209, 1861個、減少した遺伝子数(FC 0.5以下, FDR 0.05以下)は499, 193, 230個となった。今回のRNA-seqは1細胞レベルではなく組織レベルの解析となったが、データベースに登録されているラジアルグリア集団やマイクログリア集団のRNA-seqのデータと比較解析により、ラジアルグリアにおける発現変動の推定・絞り込みを行った。2)ゼブラフィッシュおよびマウスを用いた遺伝子の機能解析:候補遺伝子の機能を解析する実験系であるゼブラフィッシュの成体脳を用いたin vivoの系とマウスの初代培養やcell lineを用いたin vitroの系の確立を進めた。本研究課題では以下の3つの研究、を通じて脊椎動物の成体脳の再生を制御する分子機能の解明を目指すものである。本年度は網羅的遺伝子の発現解析による解析候補遺伝子の絞り込み、およびゼブラフィッシュとマウスを用いた候補遺伝子の機能解析系の構築を行った。以下にその詳細を述べる。1)中脳損傷モデルを用いた網羅的な遺伝子発現解析:RNA-seqにより網羅的な遺伝子発現の定量化および損傷後の時系列ごとの発現変動遺伝子を同定した。また、データベースからラジアルグリア集団(Giaimo et al., 2018)やマイクログリア集団(Oosterhof et a., 2017)、網膜再生(Sifuentes et a., 2016)に関する遺伝子発現を解析し、本実験で得られた変動遺伝子の絞り込みを行った。今回のRNA-seqは1細胞レベルではなく組織レベルの解析となったが、損傷直後の遺伝子発現変化を広く捉えることができ、今後の解析のベースとなる重要なデータを得ることが出来た。各タイムポイントで数百から千数百の発現変動遺伝子が検出されたが、時系列や組織ごとに特徴付けることにより、十数の遺伝子にまで解析候補遺伝子の絞り込みを行った。また、機能が未解明な新規遺伝子の発現変動も検出することができ、今後の解析対象として絞り込みを進めている。2)ゼブラフィッシュを用いた候補遺伝子の機能解析:ゼブラフィッシュを用いた遺伝子の機能解析に関しては、脳脊髄液にアンチセンスオリゴなどを投与する実験系が機能するか確認することが出来た。今後は解析候補遺伝子のノックダウン実験を進める予定である。3)マウスなど哺乳類における遺伝子の機能解析:マウスなどのin vitro系を用いた遺伝子の機能解析については培養方法の確認や遺伝子の導入法の検討を行った。また、神経幹細胞の増殖や分化を評価する方法の検討を行った。損傷モデルでの発現変動遺伝子解析および生物種間の比較より絞り込んだ候補遺伝子について、以下の3つの研究を通じてゼブラフィッシュおよびマウスにおける機能解明を目指す。1)中脳損傷モデルを用いた網羅的な遺伝子発現解析:ゼブラフィッシュにおいて損傷後の発現変動の確認を損傷6, 12, 24時間後とおよび2, 3, 7日後で行う。2)ゼブラフィッシュを用いた候補遺伝子の機能解析:ゼブラフィッシュ成体脳を用いて、発現が増加した候補遺伝子の機能を解析する。損傷後の神経幹細胞の増殖・分化における機能を解析するために、損傷後にアンチセンスオリゴを脳脊髄液に投与し、損傷2日後および7日後において神経幹細胞の増殖や分化を免疫染色により評価する。組織レベルでのRNA-seqを行ったため、サイトカインなどの分泌因子の発現変動も検出することが出来ており、神経幹細胞特異的な発現変動にこだわらず、マイクログリアなどの炎症関連細胞に関連する分泌因子の機能解析を検討する。リコンビナントタンパク質を脳脊髄液に投与することで、神経幹細胞の増殖や分化に与える影響を解析することが可能である。3)マウスなど哺乳類における遺伝子の機能解析:マウス成体脳を用いたニューロスフィア・アッセイ系やcell lineを用いて候補遺伝子の神経幹細胞の増殖・分化における機能を解析する。ニューロスフィア形成後にnestinプロモータを用いて神経幹細胞に候補遺伝子を導入し、2次ニューロスフィアの形成や分化誘導後の神経細胞の割合などを評価することで機能解明を目指す。サイトカインなどの分泌因子についても培養液に添加することでマウスなど哺乳類を用いたin vitroの系で機能を解析することが可能となる。ゼブラフィッシュおよびマウスを用いた解析を行い、生物種間の共通点・相違点を明らかにし、脊椎動物の成体脳の再生を制御する分子基盤の解明を目指す。

ゼブラフィッシュは高い再生能力を持つことが報告されてきたが、これまでに作製したゼブラフィッシュ中脳損傷モデルではラジアルグリアが神経幹細胞として組織再生に寄与し、Wntシグナルの活性化が必要であることを明らかにした(Shimizu et al., Glia, 2018)。また、Notch, Shhシグナルに関しても中脳の組織再生に寄与することを明らかにした(Ueda et al., J Comp. Neurol, 2018)。本研究課題ではさらに中脳損傷モデルを用いた網羅的な遺伝子発現解析および機能解析を行い脊椎動物の神経再生を制御する分子基盤の解明を目指すものである。1)中脳損傷モデルを用いた網羅的な遺伝子発現解析:損傷後における発現変動遺伝子を解析するために、非損傷脳および損傷6, 12, 24時間後においてRNA-seqを行った。先行研究で解析を進めてきた、Wnt、Notchシグナルの変化や細胞死・炎症反応に関わるシグナル経路の変化がGO解析に確認され、非損傷脳と比較して損傷6, 12, 24時間後に増加した遺伝子数(FC 2以上, FDR 0.05以下)はそれぞれ1028, 1209, 1861個、減少した遺伝子数(FC 0.5以下, FDR 0.05以下)は499, 193, 230個となった。今回のRNA-seqは1細胞レベルではなく組織レベルの解析となったが、データベースに登録されているラジアルグリア集団やマイクログリア集団のRNA-seqのデータと比較解析により、ラジアルグリアにおける発現変動の推定・絞り込みを行った。2)ゼブラフィッシュおよびマウスを用いた遺伝子の機能解析:候補遺伝子の機能を解析する実験系であるゼブラフィッシュの成体脳を用いたin vivoの系とマウスの初代培養やcell lineを用いたin vitroの系の確立を進めた。本研究課題では以下の3つの研究、を通じて脊椎動物の成体脳の再生を制御する分子機能の解明を目指すものである。本年度は網羅的遺伝子の発現解析による解析候補遺伝子の絞り込み、およびゼブラフィッシュとマウスを用いた候補遺伝子の機能解析系の構築を行った。以下にその詳細を述べる。1)中脳損傷モデルを用いた網羅的な遺伝子発現解析:RNA-seqにより網羅的な遺伝子発現の定量化および損傷後の時系列ごとの発現変動遺伝子を同定した。また、データベースからラジアルグリア集団(Giaimo et al., 2018)やマイクログリア集団(Oosterhof et a., 2017)、網膜再生(Sifuentes et a., 2016)に関する遺伝子発現を解析し、本実験で得られた変動遺伝子の絞り込みを行った。今回のRNA-seqは1細胞レベルではなく組織レベルの解析となったが、損傷直後の遺伝子発現変化を広く捉えることができ、今後の解析のベースとなる重要なデータを得ることが出来た。各タイムポイントで数百から千数百の発現変動遺伝子が検出されたが、時系列や組織ごとに特徴付けることにより、十数の遺伝子にまで解析候補遺伝子の絞り込みを行った。また、機能が未解明な新規遺伝子の発現変動も検出することができ、今後の解析対象として絞り込みを進めている。
視床皮質ニューロンのトランスクリプトーム解析による吸入麻酔薬の作用機序の解明

吸入麻酔薬の分子レベルでの作用機序を検討するため、マウス脳を用いた全mRNAの同時発現解析(トランスクリプトーム解析)行い、吸入麻酔薬のmRNAへの影響を解析した。また行動学的な解析を追加し、吸入麻酔薬と有害事象の関連について検討した。その結果吸入麻酔薬はRtn4rl2遺伝子を特に強く発現させ、また加齢によってLhx9遺伝子の発現が最も増大した。これらの知見は幼若脳への吸入麻酔薬曝露が神経炎症を引き起こし、アポトーシスを誘導するこれまでの知見と矛盾しないものであった。一方で吸入麻酔薬曝露はマウスでは行動学的には変化を起こさず、マウスとヒトでは異なる制御機構が存在するものと考えられた。吸入麻酔薬の作用機序の一つとして近年視床一大脳皮質問の神経ネットワークが注目されている。そのうち主な役割を担う視床皮質(TC)ニューロンに特異的な遺伝子発現プロファイルがあると予測される。そこでTCニューロンのトランスクリプトーム解析により、吸入麻酔薬の細胞内遺伝子発現レベルでの作用機序を解明する。計画している具体的な研究項目は1.マウスTCニューロンのトランスクリプトーム解析、2.麻酔薬曝露により発現の変化するmRNAの探索とそれをノックダウンするmiRNAの作製、3.さまざまな臨床状況を想定したノックダウンマウスの疾患モデルの検討、4.エクソーム解析への進展と手術患者での検証、の4つである。平成24年度、申請者らはマウスの脳をNeuN染色した後に、Laser Microdissection (MMI cell cut plus、学内備品)を用いて特定ニューロンよりトータルRNAを抽出する実験系を確立した。さらに得られたトータルRNAはmRNAを抽出した後にcDNAに変換し、〓〓CT法によってmRNAの発現量を定量する実験系を確立した。また次世代半導体シーケンサ、Ion PGMシーケンサ(学内備品)により臨床検体を用いてDNAシーケンスを実施中である。本研究を通じて臨床的な静脈麻酔薬および吸入麻酔薬とSEF95の個体差の原因遺伝子を検出し、さらに動物実験を通じてtranscription-wide gene profilingを行う予定である。また本研究を通じ、GABA受容体関連遺伝子の一部の遺伝子多型が静脈麻酔薬の就眠濃度の個体差と関係することを新たに発見した(米国麻酔科学会で発表)。吸入麻酔薬の作用機序の一つとして近年視床-大脳皮質間の神経ネットワークが注目されている。平成25年度、申請者らはマウスの脳をNeuN染色した後に、Laser Microdissection (MMI cell cut plus、学内備品)を用いて特定ニューロンよりトータルRNAを抽出する実験系を確立した。さらに得られたトータルRNAはmRNAを抽出した後にcDNAに変換し、⊿⊿CT法によってmRNAの発現量を定量する実験系を確立した。また次世代半導体シーケンサ、Ion PGMシーケンサ(学内備品)により臨床検体を用いてDNAシーケンスを実施しており、一部の遺伝子は静脈麻酔薬の入眠濃度の個人差と関連する可能性を発見した。さらに動物実験を通じてtranscription-wide gene profilingを行う予定である。安定してIon PGMシーケンサの稼働が可能となれば、安価にtranscription-wide gene profilingが可能となり、本研究の実現性は高いと考えられる。一方で吸入麻酔薬は幼年期における神経幹細胞からニューロンへの分化を抑制するという基礎実験の報告があり、今年度われわれはマウス海馬ニューロンを単離し、包括的にmRNAの発現を解析するトランスクリプトーム解析を行う実験系を確立した。マウスにおいて吸入麻酔薬を曝露させることにより、海馬ニューロンにおいてRtn4rl2遺伝子の発現を増強させると同時にLIM-homeodomain gene familyの発現を抑制させることが示唆された。Rtn4rl2遺伝子はNogo受容体を発現させるが、Nogo受容体は中枢神経において樹状細胞のミエリンへの接着に関与すると言われ、吸入麻酔薬の幼年期への曝露は神経細胞の炎症性変化を起こすというこれまでの知見を裏付けるものである。またLIM-homeodomain gene familyの葉左舷を抑制することは神経幹細胞のニューロンへの分化を抑制させる経路にLIM-homeodomain gene familyの関与を示唆するものである。さらに吸入麻酔薬は海馬ニューロンでのドーパミン受容体遺伝子の発現を促進しており、海馬ニューロンのドーパミンに対する反応を変化させている可能性が示唆された。今年度は手術モデルマウスを確立し、同様の実験手法により麻酔薬と手術侵襲による遺伝子発現プロファイルの変化、また有害事象を抑制させる治療薬の開発の二つを目的とする。吸入麻酔薬の作用機序の一つとして、近年視床-大脳皮質間の神経ネットワークが注目されている。一方で吸入麻酔薬は幼年期における神経幹細胞のニューロンへの分化を抑制し、長期的な学習障害などの誘因となる可能性が基礎実験では示唆されている。

臨床的には反復する被手術経験はその後の認知機能障害発症と関連することが知られている。これまでの基礎実験の結果と臨床的な経験則の間には未知の部分があるが、本研究結果の一部は神経幹細胞のドーパミン作動性ニューロンへの分化を抑制する可能性を示唆しており、これまで不明であった手術に伴い中枢神経障害が起こる可能性の機序の一部を説明しうるものである。本研究ではこれまで幼年マウスにおいては吸入麻酔薬曝露単独でNogo受容体関連遺伝子の発現を増大させることを示した。本年度は高齢手術モデルマウスを作製し、同様の研究手法により網羅的遺伝子発現の変化を測定した(トランスクリプトーム解析)。この結果、手術操作はシナプトタグミン1(Syt1)遺伝子の発現を減少させることを発見した。Syt1遺伝子がコードするシナプトタグミンはシナプス間の主要なカルシウムセンサーであり、手術操作に伴う全身性の炎症により脳内のシナプス伝達の様式が変化する可能性が示唆された。またトランスクリプトーム解析によって得られた複数の候補遺伝子について、mRNAの発現変化をリアルタイムPCRによって追試し、同様の結果であることを確認した。これらの結果から、吸入麻酔薬の作用は短期的な曝露によっても脳内の神経伝達に大きな影響を及ぼす可能性が示唆され、また手術操作も脳内の神経伝達様式に変化を与えるものであると考えらた。吸入麻酔薬の分子レベルでの作用機序を検討するため、マウス脳を用いた全mRNAの同時発現解析(トランスクリプトーム解析)行い、吸入麻酔薬のmRNAへの影響を解析した。また行動学的な解析を追加し、吸入麻酔薬と有害事象の関連について検討した。その結果吸入麻酔薬はRtn4rl2遺伝子を特に強く発現させ、また加齢によってLhx9遺伝子の発現が最も増大した。これらの知見は幼若脳への吸入麻酔薬曝露が神経炎症を引き起こし、アポトーシスを誘導するこれまでの知見と矛盾しないものであった。一方で吸入麻酔薬曝露はマウスでは行動学的には変化を起こさず、マウスとヒトでは異なる制御機構が存在するものと考えられた。三年目の平成26年度、当初の目的であったトランスクリプトーム解析を実施し、遺伝子の包括的な発現プロファイルを解析する実験手法を確立した。本手法を用いて様々な疾患モデルマウス、部位に対して遺伝子発現プロファイルを測定し、機序を予測するとともにin vitroの実験を組み合わせて術後機能障害の機序を究明できるものと思われる。27年度が最終年度であるため、記入しない。麻酔科学マウスTCニューロンにおけるトランスクリプトーム解析、手術モデルマウスにおけるTCニューロン、海馬でのトランスクリプトーム解析を行う。すでに老年マウスを複数頭飼育しており、同マウスを用いて手術モデルを作製し、トランスクリプトーム解析を通じて術後認知機能障害の機序を究明する。
非活性型TGFβ（LAP）陽性免疫細胞に着目した尿路上皮癌免疫治療の新規開発

尿路上皮癌では免疫抑制性細胞であるTregが癌の増悪因子であることが示唆されている。Tregは免疫抑制性サイトカインであるTGFβにより誘導されるがTGFβ分泌細胞の生体内での挙動は未だ不明な点が多い。本研究ではTGFβが免疫細胞表面でLatency associated peptide(LAP)が結合した特徴的な非活性構造をとることに着目し、尿路上皮癌患者のLAP(TGFβ)陽性免疫細胞を詳しく調べ、活性・非活性の解析を行う。さらに、体外循環に使用可能なLAP(TGFβ)陽性細胞吸着カラムを開発中であり、尿路上皮癌患者の末梢血からLAP陽性細胞を除去することによる新規の治療開発をめざす。
補助シグナルの調節による免疫監視機構の制御と強化

アロ皮膚移植片拒絶において我々は補助シグナル依存性、非依存性免疫応答経路の存在を明らかにしてきたが,補助シグナル非依存性免疫応答経路では、移植手術の際に起こる炎症反応に伴い局所で産生されるサイトカインやNK細胞の浸潤が、拒絶反応のeffector細胞であるCD8陽性細胞の活性化に必須であることを明らかにした。また、GVH病の発症におけるCD28とICOSの機能的役割の違いをそれぞれの遺伝子欠損マウスやアンタゴニストを用いて明らかにすると共に、その違いがドナー細胞上の各レセプターシグナル分子の発現パターンと強い相関を示すことを報告した。ICOS分子は脾臓やリンパ節の胚中心において発現が見られることから、抗体産生において重要な役割を担っていることが予想されていたが、事実、中和活性を持つ抗ICOS抗体投与により抗体産生を抑制することを見出した。共焦点レーザー顕微鏡やFACSによる解析から抗ICOS抗体を投与したマウスでは、胚中心B細胞の数は減少しているにも関わらず、メモリーB細胞の数には変化が見られないこと、また高親和性抗体の産生量が減少していること等から、ICOS刺激は胚中心の形成と抗体親和性の成熟過程に関与していることが示唆された。一方、CD28とICOSを介した補助シグナル機能のもっとも著名な違いはICOSシグナルにはCD28シグナルで見られるIL-2産生増強がおこらないことである。我々はICOS分子の細胞内SH2結合領域をCD28のものと入れ替えた変異ICOS分子が、本来のICOS分子には見られなかったIL-2 promoter活性上昇能を示すことを明らかにした。この結果はCD28とICOSのIL-2産生増強能の有無がCD28のこの領域にのみ結合するGrb-2ファミリー分子の機能に依存していることを示している。
近代日本における公私立各種学校による小学校教員養成の基礎的研究

本研究は、師範学校外の「学校」である公私立各種学校が、組織的に小学校教員養成に関与した事実に着目した。明治期以降、戦前期において小学校教員養成に関与した公私立各種学校は、本科教員養成のものに限っても90程度の事例がみられた。多くは郡など小学校教員需給の状態に関与する自治体による設置であったが、なかには全く個人的な設置にかかるものも存在した。それらは、個人的な趣旨から公立学校の教員養成に着手したものであり、「公」と「私」がせめぎ合うなかで存在したものとして注目される。また、公私立各種学校はその限定された機能のゆえに法制上も存在が可能であったのであり、必ずしも矛盾した存在ではなかったのである。研究の最終年度にあたり、第1に前年度に引き続き教員養成を行った公私立各種学校に関する資料調査を継続した。具体的には、愛媛県立図書館、筑波大学附属図書館への調査を行った。いずれについても府県教育会雑誌を中心に調査を行い、個別の事例を収集することができた。前年度の調査から、断片的な資料が多くを占めていることが判明していたため、これらに加えて文書館の調査および各府県教育史等の書籍の探索も計画した。このうち、府県教育史については可能な限りの事例を収集することができた。一方、文書館についてはまとまった資料を見出すことができず、今後の課題として残された。第2に、郡誌を中心に引き続き公私立各種学校の事例を収集した。これらにより収集することのできた事例、すなわち教員養成を行った公私立各種学校の事例として見出されたのは約90の事例であった。本研究では尋常・高等小学校の本科教員を対象としたため、これら90の事例には地域的な偏りが見られた。概括的に述べれば、東海・北陸地区以西において設置される事例が多いことが見出された。また、設置主体については地域的な傾向は見られず、それぞれの事情に基づいて郡・市が設置するもの、教育会が設置するもの、財団法人が設置するもの等、混在していることが判明した。本年度の本研究に関する進捗状況は次のようである。まず第1に、教員養成を行った公私立各種学校に関する資料調査を広島・福岡・大分の諸県の文書館・県立図書館において行い、関係する史資料を収集することができた。具体的には、教育会雑誌を中心とした史資料が中心である。しかしながら、当初想定していたよりも資料が断片的であり、今後調査先の追加も含めて検討する必要が生じている。第2に、都道府県刊行の教育史関係書籍、あるいは郡誌から、各地に存在した教員養成を行った公私立各種学校の事例を収集しつつある。府県教育史については東京大学教育学部図書室等で蔵している府県教育史を中心として事例収集にあたっている。その結果、当初の計画時点で府県学事年報から教員養成にかかわった公私立各種学校の存在が確認されている以外の県でいくつかの事例が確認された。また、郡誌を東京大学経済学図書館や東京都立中央図書館、国立国会図書館近代デジタルライブラリーを活用して、公私立各種学校の存在が比較的多いと思われる西日本地域を手始めに確認を行っている。第1番目に記した各地の文書館・図書館等への調査については、これらの結果をふまえて調査先の設定を行いたい。また、文書館・図書館で収集した資料の内容とあわせて、学校名や修業年限、さらに教育内容を含めたデータベースを作成中である。第3に、教員養成を行う公私立各種学校の法制的基盤についての検討を、文部省例規類纂から行っており、これについてはほぼ作業が完了した。今年度は論文として公表することができなかったが、次年度は学会発表とあわせて論文の発表を行う予定である。必要な史資料の収集については、研究計画に照らして行っており、順調に進んでいるといえる。しかしながら、必ずしも多くの史資料が残されているわけではなく、断片的な収集を地道に続けていくしかないことから、研究計画以上の進展は見込めないのが現状である。研究計画に記載した以外の都道府県も含めて、可能な限り教員養成に関わった公私立各種学校の事例を収集することで、研究計画の進展を期したい。断片的資料が中心であるため、公私立各種学校の教育内容について記載したものが少ない。この点を補うような史資料の発見に努めたい。史資料の収集を基礎とする研究であることから、旅費を中心に執行するとともに、史資料整理のための備品購入、関係書籍の購入を行う予定である。
腎糸球体に集積するCD8陽性リンパ球による糸球体障害機序の解析

我々が開発したWKYラットに抗糸球体基底膜抗体を投与して起きる糸球体腎炎モデルはCD8陽性リンパ球とマクロファージが糸球体に浸潤し、半月体形成性糸球体腎炎を呈する非常にユニークな腎炎モデルである。このモデルは抗CD8抗体を投与してCD8陽性リンパ球を減少させておいたラットでは抗糸球体基底膜抗体を投与しても糸球体腎炎は起きないことからCD8陽性リンパ球が糸球体腎炎発症に中心的役割を演じていると考えられた。すなわち、CD8陽性リンパ球が直接的または間接的にマクロファージを糸球体に集積させたり、糸球体を傷害し、蛋白尿や半月体形成に関与していると推定され、このモデルはリンパ球が糸球体腎炎の発症を制御するこれまでに類の無い糸球体腎炎モデルであることが明らかになった。このモデルのCD8陽性リンパ球を介したマクロファージの集積機序に関与する接着分子とサイトカインと糸球体障害因子を追求した結果、WKYラットに抗糸球体基底膜抗体を投与すると糸球体内皮細胞の接着分子ICAM-1のmRNAおよび蛋白の発現が高まり、CD8陽性リンパ球やマクロファージが糸球体に集積することが明らかになった。このICAM-1の発現の促進にはサイトカインのTNF-aなどが関与し、CD8陽性リンパ球とマクロファージの集積にはMCP-1などのケモカインが関与することが明かになった。また、糸球体傷害因子としてはperforinが関与していることが明かになった。perforinは細胞傷害性Tリンパ球やナチュラルキラー細胞の主たる細胞傷害因子であることからこのモデルではこれらの細胞がCD8陽性リンパ球として関与していると考えられた。WKYラットに抗基底膜抗体を投与して起きる糸球体腎炎はCD8陽性リンパ球とマクロファージが浸潤し、半月体を形成することに特徴づけられる。このモデルに抗CD8抗体を投与してCD8陽性リンパ球を除去しておくとこの腎炎は強く抑制できることから糸球体に集積したCD8陽性リンパ球が腎炎の発症に中心的役割を演じていると考えられた。そこでこのCD8陽性リンパ球の性格づけを行ない、それが糸球体に集積する機序に接着分子が関与するかを検討した。1.糸球体に集積したCD8陽性リンパ球のphenotypeの解析:FACSによる検索からこの細胞はCD3陰性、CD4陰性、CD8陽性、αβT細胞受容体陰性のリンパ球であることが明らかになり、ナチュラルキラー細胞と考えられた。しかし、ラットのナチュラルキラー細胞を認識する抗体(3.2.3)とは反応しなかった。また、糸球体から分離したRNA中のpore forming protein(パ-フォリン)遺伝子をノーザンプロット法で検索したが検出できなった。2.糸球体に発現している接着分子関連遺伝子の解析:免疫組織化学法やmRNAの検索で腎炎糸球体では接着分子ICAM-1の発現が増加していることが明らかになった。そこで、このモデルにICAM-1とLFA-1に対する抗体を投与したところCD8陽性リンパ球やマクロファージの糸球体浸潤が抑制され、腎炎が阻害され。このことからCD8陽性リンパ球やマクロファージの糸球体浸潤には接着分子が重要なことが明らかになった。さらに、ICAM-1の発現を増加させるサイトカインのIL-Iβ,IFNγのmRNAも糸球体で増加していることを見いだした。WKYラットに抗糸球体基底膜抗体を投与して起きる糸球体腎炎モデルでCD8陽性リンパ球を介したマクロファージの集積機序に関与する接着分子やサイトカインと糸球体障害因子を追求した。その結果、WKYラットに抗糸球体基底膜抗体を投与すると糸球体内皮細胞の接着分子ICAM-1のmRNAおよび蛋白の発現が高まり、CD8陽性リンパ球やマイクロファージが糸球体に集積するのに接着分子ICAM-1の発現が関与していることが明らかになった。このICAM-1の発現の促進はCD

8陽性リンパ球を減少させておいたWKYラットでは起きず、サイトカインのTNF-αの発現ど平行していたことから、CD8陽性リンパ球によるTNF-αの発現、または誘導がICAM-1の発現の促進に関与していると考えられた。一方、ICAM-1と接着するCD8陽性リンパ球とマクロファージの接着分子LFA-1はMIP1α、MIP1β、MCP-1などのケモカインで活性化されると共に、それらの白血球遊走活性によりCD8陽性リンパ球とマクロファージが糸球体に集積すると推定された。また、糸球体に集積しているリンパ球のT細胞受容体VβをRT-PCRで検索した結果、Vβ2,8.5,19をもつTリンパ球の関与が示唆され、障害因子としては細胞傷害性Tリンパ球やナチュラルキラー細胞の主たる細胞傷害因子であるperforinが関与していることが明かになった。これらのことからこのモデルでは細胞傷害性Tリンパ球やナチュラルキラー細胞がCD8陽性リンパ球として関与していると考えられた。
脳磁図を用いた自閉症スペクトラムにおける感覚優位性の評価法開発

自閉スペクトラム症(Autism spectrum disorder;ASD)児は、モダリティ間にアンバランスさを示し、特性に応じた支援の重要性が周知されているが、神経基盤は未だ明らかではない。実生活場面では複合モダリティで情報処理を行うため、本研究ではASD児と定型発達児を対象に、黙読(視覚)、リスニング(聴覚)、黙読-リスニング(複合)課題提示中の脳活動を脳磁図を用いて計測し、神経基盤の解明と客観的な特性評価の開発に寄与することを目的とした。その結果、両群間の言語機能に顕著な相違を認めないにも関わらず、ASD児は異常な皮質反応、半球優位性を示し、行動指標の重症度との間に対応関係を認めた。自閉症スペクトラム児者の多くの聴覚・視覚処理内の個人差があることは一般的に知られており、視覚支援に代表される生活支援の重要性が周知されている。しかし、その感覚優位性がなぜ生じているのかという点については未だ明らかでない。本研究では、視ー聴覚の同時呈示課題を実施し、他行動評価との対応関係について検討することで、脳磁図を用いたASD児の感覚優位性の客観的かつ定量的な評価方法の開発に取り組んでいる。自閉症スペクトラム(Autism spectrum disorder;ASD)児(者)は主に対人的コミュニケーションと相互作用の障害と限局された反復する行動や興味に特徴づけられる神経発達障害であるが(APA,2013)、それらの症状の程度や質は多様であることから、ASDを単独疾患群として捉えるのではなく特性別に検討を構築する必要性がある。ASD児(者)の多くに視覚処理と聴覚処理との間に優位性が認められることが報告されており、生活支援場面においても言葉での説明に加えて写真や文字を示すといった視覚支援の有用性が周知されている。ASD児の情報処理に関する過去の報告においては、視覚、聴覚のモダリティ別に検討が行われており、それらのアンバランスさが個人内でどのように生じているのかは検討されていない。実生活場面では、視-聴覚のモダリティを同時に活動させ、情報の入力から統合・処理を行われることから、同一対象者に、視覚課題、聴覚課題、視-聴覚課題を実施することで、個人内におけるモダリティの活動状態を捉える必要があると考える。さらに、ASD児と定型発達児の比較検討による報告が多く、得られた結果がASD児におけるどのような特性を反映しているのかは明らかといえない。そこで我々は、ASD児の特性評価を元に聴覚処理優位、視覚処理優位のグループを設定し、課題提示時の脳活動との関係について検討することを通じ、脳磁図を用いたASD児の感覚優位性の客観的かつ定量的な評価方法の開発に取り組んでいる。各課題の作成が終了し、対象者の選定、行動評価、計測が進行中である。黙読単語課題(視覚)脳磁図計測および行動評価を実施し、TD児17名、ASD児14名を対象に解析を行った。行動評価においては、両群間に顕著な差が認められないにも関わらず、ASD児は視覚言語処理に関連する局在において、TD児と比較して減衰した皮質活動および異なるLateralityを示すことが明らかとなったため、国際学会で報告し、現在論文報告の準備中である。単語試聴課題(聴覚)脳磁図計測および行動評価を実施し、TD児17名、ASD児16名を対象に解析を行った。行動評価においては、両群間に顕著な差が認められないにも関わらず、ASD児は聴覚言語処理に関連する局在において、TD児と比べて減衰した皮質活動を示し、さらに特定の周波数帯域において異なるネットワークを示すことが明らかとなったため、現在論文報告の準備中である。視-聴覚同時提示課題(複合)脳磁図計測および行動評価を実施し、TD7名、ASD児9名を対象に解析を実施中である。行動評価において、両群間に認知機能、言語理解機能に顕著な差が認められないが、その内TD児3名、ASD児4名において、言語理解機能とその他の評価項目との間に顕著なディスクレパンシーを認めた。そのため、視覚、聴覚の単一モダリティで、顕著な相違が認められた局在、および複合モダリティの処理に重要とされる局在を同定し、現在は皮質活動の解析を実施中である。対象者の選定、脳磁図測定に使用する各課題の作成および計測が進行中である。計測後の解析を進めると同時に、行動評価との関係について検討する。社会脳科学脳磁図計測後のデータ解析を進めると同時に、行動評価との関係について検討する。今年度計測を予定していた対象者数に満たず、引き続き計測を実施するため。今年度計測を予定していた対象者数に満たず、次年度に引き続いて計測するため。脳磁図計測費用、謝金、研究成果報告のための費用として使用する。
消えてしまった地域伝統工芸品の再現・復活による地域振興

急速なグローバル化の中で、本研究は、その消滅した独自伝統工芸文化の復活、そして、それを活用した地域振興のありかたを日本のみならず、多くの発展途上にある国々に提示できた。特に、薩摩焼、小鹿田焼き、パラオ、インドネシアにおける調査は、伝統工芸品復活による地域振興のあり方をより明確にし、当該地域の人々のみならず、国際会議を通して、多くの学術・政策関係者はその大切さを再認識した。グローバリゼーションの急速な進展の中で、文化面における影響は大きく、多くの国々は将来における自分たちの独自文化の変容・消滅の可能性に対し憂慮している。多くの発展途上にある国々において、その意識は特に強く、先進工業国日本の文化・伝統技術の継承の実績、さらには、その蓄積された知識を学び習得できる機会を得たいとの期待は大きい。22年度においては、まず、九州における消滅した和傘の産地調査を行い、その掃滅の経緯、復活の実態を把握した。具体的には、福岡県中津市、福岡県久留米市(城島地区)熊本県山鹿市の消滅した和傘技術の消滅原因、それを取り巻く社会経済的環境。再現・復活させた各産地、の一連の活動分析を行った。その過程で、主要な地域デザイン要素の適応性を抽出し、観光資源としての活用の方向性に対する指針の導出を行った。特に、中津市と山鹿市においては、当地の和傘の復活・再興に対する原動力(地域の資源となりうる地域の人材、職人・企業などを明確にして、それらの利害関係者に対し具体的な地域デザイン提案を行った。城島地区においては、城島和傘保存会の地域資源としての重要性を行政、及び、地域の住民に伝えるべくその活動の現状を明らかにし、活動の方向性を検証した。調査結果は報告書としてそれぞれの関係者に配布した。本研究は予定通り22年度の活動を終了した。中津の成功事例などを精査したことにより、今後の日本およびイスラム諸国を含む発展途上国の地域振興のひとつの指針形成に寄与する基盤が形成された。23年度においては、22年度の和傘の調査に引き続き、九州における薩摩焼と小鹿田焼きの産地調査を行った。特に、前者に関しては、より民芸品に近い黒ものといわれる薩摩焼の特定された技術の消滅・衰退の経緯、そして復活・振興の実態を把握した。具体的には、佐太郎窯、荒木窯、沈寿官窯の詳細調査を実施した。消えて行った技術の復活では一自分達の生活のためにつくり、使うことを通して、半農半窯の精神を大切にした「薩摩焼」文化を守り・育てる薩摩焼に産業に従事する人々の様態を考察した。そしてその復活・継承の効果的なアイデアを提供した。たとえば、「薩摩焼」の表札づくりはそ一例である。小鹿田焼きの調査は、1700年代半ばから「みだりに昔を崩さない」という小鹿田焼きに従事する陶工たちの陶器の制作にかかわる生活のあり方を、詳細にわたり考察した。それは決して消える事のない伝統工芸技術の実態を検証することであり、消えてしまった伝統工芸品と地域とのつながりを考察する上で興味深い結果となった。それは、多くの住民、陶工からのアンケート回収やインタービューに裏付けられた結果である。この知見をイスラム諸国に移転するためのIRCICA(イスラム文化歴史工芸研究所)との日本における協議は昨年の震災のためスケジュールの調整が難しかった。しかしながら、2011年2月のオマーンにおけるIRCICAの研究者との協議は十分行われており、24年度の活動内容を詰めているので問題はない。2012年度においては、2011年度に実施された九州における薩摩焼と小鹿田焼きの産地調査を2012年度も引き続き実施した。また、23年度に予定されていたIRCICA研究員との日本における学術交流が東日本震災のため中止されたので、2011年2月にオマーン国マスカットにてIRCICAにより開催された国際会議の出席の際、海外のイスラム国での調査の概要を打ち合わせた。結果として、イスラム諸国における伝統工芸文化の復活・振興のための調査対象にインドネシアを取り上げ、2012年6月バティック文化の実態調査を行った。加えて、愛知県豊田市足助町において海外との学生との交流を図るため消えてしまった農村工芸文化、先人の知恵に対する調査、及び、長野県安積野市において消えてしまった天蚕文化の復活のための聞き取り調査を実施した。

小鹿田焼きの調査は、1700年代半ばから「みだりに昔を崩さない」小鹿田焼きの生活様態を陶工及びその家族がかわる生活の中で考察し、報告書としてまとめた。また、これらの研究成果は、2012年10月デンソー社会貢献事業の一環でアジアの学生に愛知県足助町で開催した「先人の知恵から学ぶ地域づくり」ワークショップにおいて紹介された。また、2013年3月に今後もこの成果を他の地域においても発表する機会の創出、また当該地域が復活しようとしている地域の工芸文化の復活を進めるためにも、安曇野市、愛知県豊田市足助町などで研究会を開催した。平成2223年度においては、国内外の伝統工芸品産地において実地調査を行うことによって、消えてしまった伝統工芸品のその消滅原因、復活の鍵となる地域の取り組み具体的事例を収集することができた。これらの知見をイスラム諸国で実践する基礎的なベースは構築できた。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度において本研究は、研究代表者、連携者、および、博士前期課程の学生による4ヶ所目(日本国内)の現地調査研究の実施を行い、報告書(英文・和文)を作成し、発表する。イスラム諸国の調査研究対象国をインドネシアとした。インドネシアのバンドン工科大学との連携に基づき調査の実施を予定している。その成果はIRCICA(イスラム文化歴史工芸研究所)と共有する予定である。
術中聴覚モニタリングによる残存聴覚温存人工内耳手術の開発

人工内耳埋込術中における残存聴力の状態と手術操作による変動について、音入力による聴性脳幹反応・聴性定常反応を用いた解析を検討した。手術下において利用できる音入力の刺激装置を最初に検討した。しかし耳介や創部全体を清潔かつ密閉してカバーできる素材が未だ見つからない状況であり、入力の面で問題が生じている。手術室において各種術中モニタリング機器の測定音を小さく設定し騒音計で測定を行った結果、均一ではないが55dB未満の低騒音環境を構築することは可能だった。上記の結果から、本研究自体を進めるにあたっての前段階の状態で施行が困難な状況であり、研究期間内に有用な方策を見出すことができなかった。両側重度感音難聴に対する聴覚活用の手段として、人工内耳の有効性は一般的に認識されており、今後は蝸牛の有毛細胞や蝸牛神経への侵襲を極力抑えながら人工内耳による聴覚活用を達成することが要求される。従って、人工内耳埋め込み術中における残存聴覚の状態について詳細に評価することは、残存機能の温存をより効率化する手術手技を確立する上でも重要である。本研究での最終目標は人工内耳埋め込み術中における残存聴力の状態と各手術操作による変動について、音入力による聴性脳幹反応・聴性定常反応を用いた評価並びにその実現可能性・妥当性を解析する。そして、残存聴力活用型人工内耳装用の成績向上や将来的に必要とされ得る可能性のある残存聴力の温存への寄与を目指す。本年度は本研究を遂行する前段階の研究として、耳科手術中に綺麗で安定したABR・ASSR波形の測定が可能かを検証するため、伝音性難聴を有する成人慢性中耳炎症例を対象に臨床研究として同意取得後、術前と術中の各段階における術側ABR・ASSR波形と閾値を測定する。測定器具自体は操作や測定環境として問題がなかったが、手術下において利用できる音入力の刺激装置として、当初は耳介や創部全体を清潔かつ密閉してカバーできるイヤカプラを使用検討していたが、実際の手術中の創部へfitが可能な素材が市販品目にないため入力の面で問題が生じている。また手術室内の騒音の問題も浮上している。これは各種モニタリング機器を含めた環境音が想定以上に大きく、騒音計での測定では70dBを越えることもあった。最終的には人工内耳埋め込み術が適応となる両側重度感音難聴者に対して測定を試みるため入力音は環境騒音より大きくなることが想定されるが、現時点で低騒音下での測定が可能か検討を追加する必要がある。これらの前段階調査を経て今後臨床研究として申請認可を進め実際の測定を検討していく予定である。当初の予定では慢性中耳炎患者での測定を開始する予定だったが、測定機器の問題や測定環境(騒音)の問題が生じ再検討が必要となっているため。本年度は前年度から引き続き本研究を遂行する前段階の研究として、耳科手術中に綺麗で安定したABR・ASSR波形の測定が可能かを検証するため、伝音性難聴を有する成人慢性中耳炎症例を対象に臨床研究として同意取得後、術前と術中の各段階における術側ABR・ASSR波形と閾値を測定する。手術下において利用できる音入力の刺激装置として、当初は耳介や創部全体を清潔かつ密閉してカバーできるイヤカプラを使用検討していたが、実際の手術中の創部へフィットが可能な素材が購入できる品目にないため入力の面で問題が生じており、現在も適した素材を検討しているが未だ見つからない状況である。パイロット研究として新生児聴覚スクリーニングのAABR測定時に用いるイヤカプラに医療用ドレッシング剤を併用して健常人の耳介部全体を被覆して測定を試みたが、音の遮蔽性が不良でありサイズ的にも術中に使用に耐える広範囲の被覆が困難と判断された。手術室内の騒音の問題もあり、各種モニタリング機器を含めた環境音が想定以上に大きく、騒音計での測定では70dBを越えることもあった。最終的には人工内耳埋め込み術が適応となる両側重度感音難聴の対象者に対して測定を試みるため入力音は環境騒音より大きくなることが想定されるが、現時点で低騒音下での測定が可能か検討を追加する必要がある。当初の予定では慢性中耳炎患者での測定を開始する予定だったが、測定機器の問題や測定環境(騒音)の問題が生じたため、前段階での各種問題への対応・現実可能性の検討に時間が掛かり、再検討が必要となっているため。

そして、残存聴力活用型人工内耳装用の成績向上や将来的に必要とされ得る可能性のある残存聴力の温存への寄与を目指す。人工内耳埋込術中における残存聴力の状態と手術操作による変動について、音入力による聴性脳幹反応・聴性定常反応を用いた解析を検討した。手術下において利用できる音入力の刺激装置を最初に検討した。しかし耳介や創部全体を清潔かつ密閉してカバーできる素材が未だ見つからない状況であり、入力の面で問題が生じている。手術室において各種術中モニタリング機器の測定音を小さく設定し騒音計で測定を行った結果、均一ではないが55dB未満の低騒音環境を構築することは可能だった。上記の結果から、本研究自体を進めるにあたっての前段階の状態で施行が困難な状況であり、研究期間内に有用な方策を見出すことができなかった。測定機器については市販のイアカプラに手術用ドレッシング材などを併用して測定可能な形態を構築する予定である。騒音の面については、測定時のみに於いて各種術中モニタリング機器の測定音を小さくし(視覚情報についてより厳重に監視することを条件に)、通常言われている低騒音環境である55dB未満の環境を構築する。これらが達成された段階で臨床研究として申請を進め、認可後に測定を行っていく。測定機器の問題については引き続き術中での広範囲術野への使用に耐えうる素材の検討、並びに指向性のあるspeakerを用いた音場での測定方法の可能性について構築検討する予定である。騒音面については測定段階で低騒音環境の設定が可能と判断されており、前者が達成された段階で臨床研究として申請を進め、認可後に測定を行っていく。耳鼻咽喉科学本年度の研究として慢性中耳炎患者での術中ABR・ASSR測定を検討していたが、術中における音の入力素材や騒音環境などの面で条件設定が困難であることが判明した。そのため条件検討の見直しが必要となった。前年度の問題となった音の入力素材について、市販のイアカプラに手術用ドレッシング材を併用することで可能か測定条件を検討する。また手術室の騒音環境についても各種モニタリング機器の音などを測定時のみ小さくする(視覚情報の徹底的監視下に)ことで低騒音となるか検討する。これらの条件がクリアされた段階で本来昨年度施行予定だった前段階研究を実施し、早急に次年度予定の研究へと繋げていく。
神経生理学的脳機能画像による反復的経頭蓋磁気刺激治療の刺激条件の確立

本研究では、反復的経頭蓋磁気刺激(rTMS)治療に用いる具体的な最適刺激条件を、神経生理学的脳機能画像、脳機能測定・解析法から検討するとともに、当該治療法の作用機作を解明することを目標とした。3年間の主な研究実績は下記のとおりである。1.HFOsの増強効果からみたrTMSの作用機作の検討体性感覚誘発電位(SEP)の高周波振動(HFOs)の変化を指標として、健常者の体性感覚野に与えた低頻度rTMS(0.5Hz、50回、運動誘発閾値の80%強度)が、皮質興奮性に与える影響について検討したところ、SEPには変化を認めない一方、HFOsには有意な増強を認めた。HFOsは皮質内GABA系抑制性介在ニューロンの活動を反映すると考えられているので、低頻度rTMSによる皮質興奮性の抑制は、抑制性介在ニューロンの作用の増大を介して行われている可能性が示唆された。また、HFOsがrTMSの最適刺激条件を検討する際の客観的な指標になりえることが示された。2.StrooP課題遂行時における統合失調症患者の脳内情報処理のMEGによる脳機能画像化脳磁図の空間フィルタ解析を用いて、Stroop課題の刺激提示から回答までの短時間の神経ネットワークの振る舞いを時間窓200msの高い時間分解能で脳機能画像化する方法を開発するとともに、健常群、統合失調症の幻聴群、非幻聴群の3群での振る舞いの差異について検討した。前頭前野背外側部(DLPFC)での活動が、健常群では左優位に両側性に、幻聴群では右優位、非幻聴群では左優位となることから、左のDLPFCの機能不全と幻聴の発生の関連性が示唆されるとともに、統合失調症の臨床特性やrTMS前後で異なると想定される神経ネットワークのダイナミクスの差異を、われわれが開発したMEGの脳機能画像法が捉えうる可能性が示された。本研究は、反復的経頭蓋磁気刺激(rTMS)治療に用いる、具体的な最適刺激条件(刺激強度、刺激部位、刺激周波数・頻度・回数)を、神経生理学的機能画像、脳機能測定・解析法から決定するとともに、当該治療法の作用機作の解明を目指している。平成15年度の主な研究実績は下記のとおりである。2)視床痛などの求心路遮断痛に対するrTMSを用いた治療を大阪大学医学部倫理委員会の承認を得て施行中であるが、患側の第1次運動野に与えたrTMS(1Hz、または10Hz)の治療前後でのMEG、EEG、SPECT、認知機能の変化、さらにrTMSの刺激直前・直後のEEGの変化について、特に脳機能画像的解析手法を用いて検討している。本研究では、反復的経頭蓋磁気刺激(rTMS)治療に用いる、具体的な最適刺激条件を、神経生理学的機能画像、脳機能測定・解析法から決定するとともに、当該治療法の作用機作の解明を目指している。平成16年度の主な研究実績は下記のとおりである。1)体性感覚誘発電位(SEP)の高周波振動HFOs(high frequency oscillations)の変化を指標として、健常者の体性感覚野に与えた低頻度rTMS(0.5Hz、50回、運動誘発閾値の80%強度)が、皮質興奮性に与える影響について検討したところ、SEPには変化を認めない一方、HFOsの有意な増強を認めた。

HFOsは皮質内GABA系抑制性介在ニューロンの活動を反映すると考えられているので、低頻度rTMSによる皮質興奮性の抑制は、抑制性介在ニューロンの作用の増大を通して行われている可能性が示唆された。また、HFOsがrTMSの最適刺激条件を検討する際の客観的な指標になりえることが示された。2)脳磁図の空間フィルタ解析を用いて、Stroop課題の刺激提示から回答までの短時間の神経ネットワークの振る舞いを時間窓200msの高い時間分解能で機能画像化する方法を開発するとともに、健常群、統合失調症の幻聴群、非幻聴群の3群での振る舞いの差異について検討した。前頭前野背外側部DLPFC(dorsolateral prefrontal cortex)での活動が、健常群では左優位に両側性に、幻聴群では右優位、非幻聴群では左優位となることが示された。3)視床痛などの求心路遮断痛に対するrTMSを用いた治療を大阪大学医学部倫理委員会の承認を得て施行中である。患側の第1次運動野に与えたrTMS(1Hz、または10Hz)の治療前後でのMEG、EEG、SPECT、認知機能の変化、さらにrTMSの刺激直前・直後のEEGの変化を脳機能画像的解析手法を用いて検討している。本研究では、反復的経頭蓋磁気刺激(rTMS)治療に用いる、具体的な最適刺激条件を、神経生理学的機能画像、脳機能測定・解析法から決定するとともに、当該治療法の作用機作の解明を目指している。研究の最終年度である平成17年度の主な研究実績は下記のとおりである。1)脳磁図(MEG)の空間フィルタ解析を用いて、Stroop課題の刺激提示から回答までの短時間の神経ネットワークの振る舞いを時間窓200msの高い時間分解能で機能画像化する方法を開発するとともに、健常群、統合失調症の幻聴群、非幻聴群の3群での振る舞いの差異について検討した。前頭前野背外側部DLPFC(dorsolateral prefrontal cortex)での活動が、健常群では左優位に両側性に、幻聴群では右優位、非幻聴群では左優位となることから、左のDLPFCの機能不全と幻聴の発生の関連性が示唆されるとともに、統合失調症群においても入力-組織制御-出力という脳内神経ネットワーク上の基本的な情報処理過程の流れは保たれていることが示された。2)視床痛などの求心路遮断痛に対するrTMSを用いた治療を大阪大学医学部倫理委員会の承認を得て施行した。7症例について患側の第1次運動野や前頭前野に与えたrTMS(1Hzまたは10Hz)の治療前後でのMEG、EEG、SPECTの変化を治療効果と対比させながら検討したところ、神経生理学的なレベルでの改善をほとんどの症例で認めるのに対し、SPECTの改善は疼痛の改善を伴う症例に多く認める傾向がみられた。3)新しいMEG解析法である、Wavelet-crosscorrelation analysisを用いて皮質間の機能関連をMEGの周波数帯域ごとに推定する方法を開発し、さらに実際にてんかん患者のMEGを用いて、その解析法の有用性を示した。