hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
PACAPによる神経細胞死抑制においてその下流で働く分子の同定

Pituitary adenylate cyclase-activating poly peptide(PACAP)はvasoactive intestinal peptide(VIP)ファミリーに属する神経ペプチドで、下垂体のアデニル酸シクラーゼを活性化する因子として、視床下部から単離精製されたものである。PACAPは神経ペプチドとしての神経伝達に対する作用だけではなく神経栄養作用をもつことが知られるようになってきた。我々はPACAPが中脳ドーパミン作働性ニューロン(1)、前脳基底野コリン作働性ニューロン(2)、大脳皮質ニューロン(3)に対して神経栄養作用、神経保護作用があることを見い出し報告しているが、本研究ではニューロンがPACAPの投与により細胞死に対し抵抗性を獲得することを明らかにした。そこで次にその分子基盤として、PACPAによりどのような遺伝子の発現が変化しているのかを調べた。ラット胎児から調整した大脳皮質ニューロンをPACAP存在/非存在下で5日間培養し、アポトーシスを誘導するイオノマイシン(カルシウムイオノフォア)を添加し18時間後に細胞数を計数した。PACAP非添加群では大幅な細胞死が認められたのに対し、PACAP添加群では細胞死に対する抵抗性が観察された。同様の条件で培養した大脳皮質ニューロンからmRNAを抽出し、polyARNAに精製したのち、^<33>P-CTPで放射ラベルしてクロンテック社のDNAマクロアレイにhybridizeした。メンブレンを洗った後イメージアナライザーで解析した。1024の遺伝子中1.5倍以上の増減を示すものは122個であった。このなかからアポトーシスに関連がするものについて、RT-PCRによる確認を行った。RT-PCRのサンプルには個別の培養からサンプルを調整し、n=3_4とした。その結果PACAPの添加により抗アポトーシス分子であるBcl-XLの発現が2倍以上に増加し、アポトーシス促進分子であるBadの発現は50%以下に減少していた。以上の結果はPACAPの投与により、アポトーシス関連分子の発現調節がおこり、ニューロンでの抗アポトーシス作用が増強され、その結果とし神経細胞死に対する抵抗性が高まることを示唆している。
医薬品の排水処理過程における消長の解明と医薬品を対象とした高度処理の開発

本研究では、下水処理中の医薬品類の消長の解明と医薬品を対象とした高度処理法の開発のために研究を行い以下の成果を得た。下水試料中医薬品類の測定法については、医薬品類の抽出は固相抽出法によって行ったが、下試料中には測定の妨害となる夾雑成分が多い。そこで、医薬品類の固相からの溶出に濃度の異なるメタノール水溶液を通液させ夾雑成分と目的成分との分画を行うクリーンアップ手法を確立した。下水処理過程における医薬品類の消長については、4箇所の下水処理場の流入水と放流水を対象として調査を行った。また、1箇所の処理場においては最初沈殿汚泥、生物反応槽、返送汚泥など各処理工程から排出される水や汚泥をサンプリングし測定を行った。対象とした医薬品類は19種類である。処理場内の動態については、処理を経て分解される化合物もあるが、一部、医薬品類は汚泥に吸着して残留するか、未分解のまま放流されている。流入水中ではTriclosan,Clarithromycin,Levofloxacinなどで濃度が高く、Clarithromycin,Levofloxacinについては放流水中でも他の医薬品と比べて濃度が高かった。本研究では、下水処理過程における医薬品の挙動について明らかにするために排水中医薬品の測定方法の確立と活性汚泥処理法における医薬品の挙動について研究を行った。活性汚泥混合溶液中の医薬品の測定については遠心分離により汚泥相と水相を分離し別々に抽出し測定を行なった。水相からの抽出は固相抽出によって行い、メタノールで溶出して測定資料とした。汚泥からの抽出は超音波抽出法と高速溶媒抽出法で比較を行なった結果、高速溶媒抽出法が抽出率が高い。活性汚泥混合溶液中の医薬品の挙動については、室内実験で検討を行なったところ、活性汚泥に吸着されにくい物質が多い。分解については、Ibuprofenは72時間でほとんど消失したが、その他の医薬品は活性汚泥混合溶液中に残存していた。高度処理については電気分解法について検討を行い10種類の医薬品を対象として実験を行なった結果、7種類の医薬品の完全分解が可能であった。分解が困難であったのはlbuprofen, Ketprofen, Clofibric acidであった。
人工超格子構造の磁性と電気伝導性

1.光磁気効果の大きいビスマス鉄ガ-ネットの単結晶薄膜の磁性を、内部転換電子メスバウア分光法により調べた。当研究室で作製した特別な比例計数管を用いた7006Kにわたる測定から、(1)結晶性の優れていること、(2)分子場係数が、他のガ-ネットに近いものであること、(3)ネ-ル点が、630K付近にあることなどが明らかになった。この物質はバルクとして合成することは不可能で、薄膜として始めて合成されるものであるので、この測定法は非常に有効であった。2.(1)αーFe_2O_3薄膜を、サファイア基板上に成長させて同上の方法により磁性を調べたところ、スピンの向きに関するモ-リン転移が、膜の方位と熱処理により強く影響されることがわかった。3.Fe_3O_4薄膜については、^<57>Feを基板との界面のみ、あるいは膜表面のみというように、任意の深さの厚み5Aの層中に入れ、同上の方法による局所分析を行った。(1)結晶性の良い膜は、その表面といえども耐酸化性が高く、化学量論性のよい組成をもつこと、(2)基板界面、表面共にヴェルウェイ転移を起こすことが明らかになった。4.(1)マグネシア基板上に、(MgO)_m(Fe_3O_4)_nと表される人工超格子薄膜を作製したところ、組成と構造に関して非常に周期性の良い試料が得られた。現在、電気的、および磁気的性質を測定している。(2)(MgO)_m(NiO)_n人工超格子薄膜も作製した。例えば、m=1、n=5という低い指数をもつものについても、X線回折に明確なサテライトピ-クが見られた。現在、nの値が奇数のものから、フェリ磁性の得られることを期待して、磁性を測定している。
しびれの多次元的測定・評価方法の確立と,しびれ評価ガイドラインの作成

外来糖尿病患者のしびれの特徴と,しびれと皮膚感覚感受性との関係を測定・観察した。対象者20名全員が足のしびれを有し,手のしびれは8名だった。足のしびれの強さは手に比べて有意に高かった。そこで,しびれ発症の比較的初期と思われる手を精査したところ,手にしびれのある者はない者と比較して,環指の感受性が有意に低下していた。糖尿病患者の環指の感受性低下と同患者のしびれ発症との間には何らかの関連性があることが示唆された。しびれは人々のADLやQOLを大きく阻害するが,有効な治療法はなく,しびれの評価基準さえ確立されていない。また,しびれという自覚症状がどのようなものであるかについて,系統的に追究した研究もほとんどない。研究者らは,しびれの多次元的測定・評価方法の確立と,しびれ評価のガイドラインを作成することを目標に研究を続けてきた。その過程において,生活習慣病の中でも増加の一途を辿る糖尿病患者に生じるしびれに着目した。多くの研究者が糖尿病の足のしびれを扱ってきたが,足より比較的軽度で,しかも遅れて発症するといわれる手指のしびれとその関連要素を精査することは,しびれの出現を予測するためにも重要であると考えた。本研究の目的は,糖尿病性神経障害によるしびれのある患者を対象に,しびれの特徴と,しびれと皮膚感覚感受性との関係を多次元的に測定・観察することである。一病院の糖尿病外来患者のうち,しびれがあり,右利きで65歳以上の20名に同意を得て,しびれの特徴,強度,出現頻度について問診し,次いで皮膚感覚感受性を測定した。その結果,対象患者20名全員に足にしびれがあり,手にしびれがあったものは8名であった。足のしびれの強さは手のそれに比べて有意に高かった。これは糖尿病によるしびれが疾病の進行とともに足から手へと漸次拡大する傾向があることを支持する結果であった。そこで,しびれ発症の比較的初期と思われる手に注目し,手にしびれがある患者(n=8)と,ない患者(n=12)の2群間で皮膚感覚感受性を精査したところ,前者では環指(第4指)の感受性が後者に比べて有意に低下していた。また,しびれがまだ手に波及していない患者では,健常者の場合(赤松ら,2009)と同様,環指の感受性が示指(第2指)のそれより高かった。平成23年度に計画していた`しびれ'の暫定的概念を共同研究者とともに構築し,その暫定的概念をもとに,しびれの部位,しびれの日内変動,しびれの質・程度,しびれの誘発・増強要因,日常生活における活動困難な事象に関する質問票の作成,及び皮膚感覚に関するフィジカルイグザミネーション項目の測定のマニュアルを作成した。A大学,及び協力病院の倫理審査委員会の承認を得た後,データ収集の時期,実験場所の確保,患者選定などを調整を行った。今回のデータ収集では疾患の影響が懸念されたため対象者をしびれを有する糖尿病患者とし,既往症に脳血管障害,しびれを誘発する整形外科的疾患,パーキンソン病を有しないことを条件とした。研究協力者に対しては,実施内容,データ管理・研究の成果の公表とプライバシーの保護などについてデータ収集前の外来受診日に書面を用いて説明し,書面で同意を得て,空調完備の整った個室で研究代表者が研究協力者の補助のもと研究プロトコルに沿って研究を実施した。その結果,糖尿病患者の手足のしびれの性質や特徴,手足の部位ごとのしびれと知覚検査機器による感受性との関連などが明らかとなった。また日常生活困難事象からみたしびれの判別の可能性も確認できた。現在データ解析中であり,本研究で明らかになった知見の成果発表,引き続きしびれの多次元的評価の開発を目指して構築した暫定的概念を検討し研究を発展させる予定である。平成23年度に計画していた`しびれ'の暫定的概念を共同研究者とともに構築を終え,その暫定的概念をもとに,しびれの性質や日常生活における活動困難な事象などの質問票の作成,及び皮膚感覚に関するフィジカルイグザミネーション項目の測定のマニュアルの作成を終了できた。研究倫理審査を経て,協力病院との調整や患者の同意を得たのち,研究協力者の補助のもと研究プロトコルに沿って研究を終了させた。平成24年度はデータ解析を行い,研究で明らかになった知見の成果発表,引き続きしびれの多次元的評価の開発を目指して構築した暫定的概念を検討し研究を発展させる予定である。そのために関連領域の研究者との議論や研究の動向を探索する活動も予定している。

成果発表,関連領域の研究に関する情報収集,共同研究者との打ち合わせのための旅費,資料整理のための研究補助費用,投稿料や報告書の印刷費用などに研究費を充てる予定である。
秘密分散法の最適性および存在性に関する研究

秘密分散法とは,資格を有する参加者集合のみが秘密情報を復元できるように秘密情報を分散暗号化するための暗号技術であり,重要な情報に対するアクセス制御を実現するための核となる技術である.秘密分散法には,復号計算に計算機を必要とせずそれを人間自身が行うことのできる一風変わったものが存在する.視覚復号型秘密分散法はそのような秘密分散法の例である.この視覚復号型秘密分散法では,秘密情報(白黒画像)を暗号化して生成された白黒画像を透明なシートに印刷したものが各参加者に分配される分散情報になる.復号は参加者が持ち寄った透明なシート(分散画像)を重ね合わせ,現れた画像を人間の目で判別することにより行われる.視覚復号型秘密分散法の2値(白黒)秘密画像を多値(グレースケール)画像に拡張する一つの方法は,暗号化にデジタルハーフトーニングを利用することである.しかし,複雑なアクセス制御を実現する視覚復号型秘密分散法では,復元された秘密画像のコントラストは必然的に低くなるため,標準的なデジタルハーフトーニングを適用して生成された分散画像から復元された秘密画像を認識することは一般に容易ではない.ここで,復元画像の視覚品質を改善するためには,エッジ構造などの人間の視覚系が敏感である構造情報を強調することが有効である.平成30年度は,構造的類似性(SSIM)指数を修正して,構造的類似性と色調的類似性の両方を同時に評価できるような指標を構成した.修正された指数の計算コストはSSIM指数と同程度であるため,これを使用することで既存の最適化に基づくハーフトーニングにおける目的関数を簡略化することが可能である.さらに,修正された指数を用いた実験により,これが実際に構造的類似性と色調的類似性の両方を評価できていることを確認した.秘密分散法とは,資格を有する参加者集合のみが秘密情報を復元できるように秘密情報を分散暗号化するための暗号技術であり,重要な情報に対するアクセス制御を実現するための核となる技術である.視覚復号型秘密分散法に関しては,先行研究において複数の秘密情報(秘密画像)を扱えるようにアクセス構造を一般化し,任意の一般化アクセス構造を実現する視覚復号型秘密分散法の構成法を与えているが,これを以下のようにさらに一般化した.まず,視覚復号型秘密分散法の暗号化は,行が参加者,列が分散画素に対応する2値行列(に値を持つ確率変数)により表すことができることに注意しておく.ここで,上記構成法で用いられる暗号化関数が,各秘密画像に対応する暗号化関数集合の連結(のランダム列置換)で与えられ,さらにこの関数集合の各関数が,(i)対応する秘密画像のアクセス構造を実現する視覚復号型秘密分散法を与え,(ii)他の秘密画像に対応する分散情報の復号に干渉しない,という2つの条件をみたすことが本質的であることに注目する.この2つの条件(i), (ii)を,暗号化関数集合の「適合性」とよぶことにする.平成27年度は,この適合性をもつ関数集合の連結(のランダム列置換)を暗号化関数とする視覚復号型秘密分散法の構成法を与え,それが実際に与えられた一般化アクセス構造を実現することを示した.さらに,ここで与えた構成法が上述の先行研究で与えられる構成法に対して真に一般化されていることを,前者が後者よりも真に良い特性をもつ(具体的には,情報比が真に小さくなる)視覚復号型秘密分散法を与える一般化アクセス構造の例を与えることによって示した.当初の計画はすべて実行し(上述の「研究実績の概要」参照),加えて以下を行った.1.音声情報を暗号化する聴覚復号型秘密分散法の安全性を,実際の秘密音声を用いた計算機実験により評価し,これを理論の結果と比較した.秘密分散法とは,資格を有する参加者集合のみが秘密情報を復元できるように秘密情報を分散暗号化するための暗号技術であり,重要な情報に対するアクセス制御を実現するための核となる技術である.聴覚復号型秘密分散法は,資格を有する参加者集合のもつ分散音声を同時再生することによって,人間の耳を用いて秘密音声が復号できるような秘密分散法の一種である.視覚復号型秘密分散法とは異なり,聴覚復号型秘密分散法には,何を秘密情報とするかに応じて以下の2つのタイプが存在する:(i)2進文字列を暗号化する聴覚復号型秘密分散法,(ii)音声情報を暗号化する聴覚復号型秘密分散法.ここで,後者においては,秘密音声(の振幅)は有界であるべきであるが復号演算(実数もしくは整数上の足し算)が有界な実数もしくは整数の集合上で閉じていないため,秘密情報と分散情報とは完全に独立にはなりえない.したがって,その安全性を正しく評価することが必要となる.平成28年度は,任意の自然数nに対して,音声情報を暗号化する(n,n)-しきい値型聴覚復号型秘密分散法の構成法を与え,その安全性を評価した.この結果と,(n,n)-しきい値型視覚復号型秘密分散法に関してすでに知られている結果とを比較し,それぞれの特徴を明らかにした.さらにこれを一般のしきい値型に拡張するために,復号関数を単なる分散音声の和から重み付きの和に一般化した.この一般化に基づいて,(k,n)-しきい値型聴覚復号型秘密分散法の構成法を与え,その安全性を評価した.

なお,上述のように復号関数を重み付きの和としたため,復号された秘密音声の品質についても考慮する必要がある.復号された秘密音声における信号雑音比の劣化と暗号化関数のパラメータとの関係を調べ,提案手法における信号雑音比と安全性の間に成り立つ関係を明らかにした.計画通りに研究を実施している.秘密分散法とは,資格を有する参加者集合のみが秘密情報を復元できるように秘密情報を分散暗号化するための暗号技術であり,重要な情報に対するアクセス制御を実現するための核となる技術である.視覚復号型秘密分散法に関しては,これまでに,複数の秘密情報(秘密画像)を扱えるようにアクセス構造を一般化し,任意の一般化アクセス構造を実現する視覚復号型秘密分散法の構成法を2つ与えている.これら2つの構成法は,それぞれ他方に対して利点を持っている.すなわち,一方は他方よりも真に優れた特性(コントラストおよび画素拡大度)をもつ視覚復号型秘密分散法を生成可能であるのに対し,他方は容易に実装可能である.以下,前者を特性指向構成法,後者を実装指向構成法と呼ぶことにする.平成29年度は,これら2つの構成法に関して,以下の結果を得た.(i)しきい値型複数秘密画像視覚暗号系(threshold multiple-secret visual cryptographic schemes: MVCS)と実装指向構成法の画素拡大度を比較し,これらが一致することを確認した.ここで,しきい値型複数秘密画像視覚暗号系はしきい値型のアクセス構造にのみ適用可能であるのに対し,実装指向構成法は任意のアクセス構造に適用可能であることに注意しておく.つまり,後者は,特性を低下させることなく前者よりも適用範囲を(最大限に)拡大することに成功していることになる.(ii)複数画像を暗号化する視覚復号型秘密分散法の最適性を単一画像を暗号化する視覚復号型秘密分散法の最適性に帰着させることにより,特性指向構成法であっても最適な視覚復号型秘密分散法を生成できないアクセス構造が存在することを示した.研究計画を着実に実行し,成果を得ているため.秘密分散法とは,資格を有する参加者集合のみが秘密情報を復元できるように秘密情報を分散暗号化するための暗号技術であり,重要な情報に対するアクセス制御を実現するための核となる技術である.秘密分散法には,復号計算に計算機を必要とせずそれを人間自身が行うことのできる一風変わったものが存在する.視覚復号型秘密分散法はそのような秘密分散法の例である.この視覚復号型秘密分散法では,秘密情報(白黒画像)を暗号化して生成された白黒画像を透明なシートに印刷したものが各参加者に分配される分散情報になる.復号は参加者が持ち寄った透明なシート(分散画像)を重ね合わせ,現れた画像を人間の目で判別することにより行われる.視覚復号型秘密分散法の2値(白黒)秘密画像を多値(グレースケール)画像に拡張する一つの方法は,暗号化にデジタルハーフトーニングを利用することである.しかし,複雑なアクセス制御を実現する視覚復号型秘密分散法では,復元された秘密画像のコントラストは必然的に低くなるため,標準的なデジタルハーフトーニングを適用して生成された分散画像から復元された秘密画像を認識することは一般に容易ではない.ここで,復元画像の視覚品質を改善するためには,エッジ構造などの人間の視覚系が敏感である構造情報を強調することが有効である.
初期中世ポーランドの国家・社会構造-公の権利体制-の研究

初期中世ポーランドの国制・社会制度についての見方は、1960-70年代に開始されるK・ブチェクとK・モゼレフスキの大論争を通じて、大きく塗り替えられた。二人の基本的な視点はよく似ており、論争を通してブチェク=モゼレフスキ理論と呼び得るような史観が形成され、その到達点がモゼレフスキ著、chlopi wmonarchii wczesnopiastowskiej,1987といえる。これに対する批判の代表が、S・ガウラス著、O ksztalt zjednoczonego Krokestwa,1966とJ・マトゥシェフスキ著、Vicinia id est...,1991である。モゼレフスキ理論の方法は遡及にある。ポーランドでは13世紀に幾千通のインムニテート文書が現れるが、そこで読み取り得る構図を12世紀の少数の文書と年代記、ならびにゲルマンや周辺スラヴの部族期の史料を参考にしながら、インムニによって崩れていく古い体制の要素と新しく誕生する要素を選り分けていく。彼によれば、前者が公の権利体制、後者が土地領主制ということになる。つまり、公の権利体制とは、君主としての公に象徴される国家に農民と戦士が総服従の状態にある制度であり、わが国の公民制に似ている。この初期国家は、地方行政機構を整え、部族期の一般自由民から分化した農民を様々な義務を持つグループに分けて、食料貢租や役務だけでなく、手工業製品、サーヴィスなどを徴収し、自足体制を築き上げた。しかし、その一方で、国家として機能していくためには、農民に部族時代の一般自由民としての基本的な権利を認め、またオポレと呼ばれる古来からの隣保共同体の協力を必要とした。それゆえ、農民から土地への権利や移動の自由を奪い、土地領主制と農奴制へと転換するにはほぼ200年に及ぶ時間を必要とした。このようなモゼレフスキ理論に対し、ガウラスは、10世紀末から12世紀末まで変化のない体制というのはありえないとし、マトゥシェフスキはモゼレフスキ理論の根幹の一つであるオポレ組織の存在を否定する。私には今後、史料の検討が必要となる。本年度の研究目標は貢租・労役制度と行政制度に関する研究史の整理であった。このうち前者については概ね満足のゆく成果が得られたので、この点に関して新たに得られた知見を中心に記す。13世紀のインムニ文書には「公の権利の諸負担」という概念が登場する。この範疇の負担のすべてを負っていたのが「村人」と呼ばれる一般農民であったが、個々の貢租や労役に関する詳細な情報を含む文書はわずかであり、しかも相互に矛盾する内容が多々みられる。それゆえ、この分野の本格的な研究は19世紀末に始まったが、ほぼ共通の理解が得られるような段階に達したのはようやく70-80年代の、K.ブチェクとK.モゼレフスキの研究によってであった。「公の権利の諸負担」は定期の貢租と臨時の義務とに分けることができる。

定期の貢租には、各世帯が負うものとして、穀物貢租に転化したストルジャ(城砦の見張り番役)、地方や年代によって賦課単位が雄牛の頭数(ポヴォウォヴェ)・犂の数(ポラドルネ)・家屋(ポディムネ)、と異なる穀物貢租、蜂蜜や穀物・千草が要求される接待義務(スタン)があり、その外に、集落に豚(ナジャズ)や雌牛・羊(ポドゥヴォロヴェ)の供出が課された、ヴィエルコポルスカと東ポモージェではオポレに牛の提供義務(オポレ)があった。臨時の義務としては、城砦・橋・道路・逆茂木の建設と補修、地域防衛への参加、役人関係の送迎(ポヴズ)、物資や犯罪人の輸送(プシェヴド)、運送用の馬・牛・荷車の貸し出し(ポドヴォダ)が課され、このうえ臨時のポラドルネとスタンがあった。ナジャズは森のレガリアと関係する。このテーゼの問題点は13世紀の史料で割り出したこのような制度の始期をほぼそのまま10-11世紀の国家形成期にまで遡らせることにある。私見によれば、ナジャズを初めとする以上のような整備された貢租制度は12世紀半ば以降に完成を見た可能性を排除できない。本年度は農民に課される「公の権利の諸負担」のうち、輸送・通信義務(プシェヴド、騎士のプシェヴド、ポヴス、ポドヴォダ)についてその研究史を中心に調べを行なった。ピエコシンスキは、公の荷物をリレー方式で運ぶ運送システムを支える奉仕義務としてプシェヴドを捉え、荷車や馬、ならびに護衛人と案内人を提供する義務と定義した。一方バルゼルは、荷物の輸送のみに限定し、その上で、公だけでなく公の役人や公の奉公人の荷も対象とした。これに対し、ルソツキは概ねピエコシンスキに戻り、二つの形態を抽出した。巡回する公の一行の案内と公やその荷駄の運送が原初的な形態であり、公の必要とする「一定の」品目をリレー方式で輸送する義務をより一般的な第二の形態と考えた。他方、ブチェクはリレー方式による公の物品の運送システムを認めた上で、荷車を引く牽引力(雄牛か馬)の提供をプシェヴドとする。荷車は公のものであり、そうでなければ、輸送ルート上のもっとも近い村で牽引動物の交代だけでなく、荷の積み替えまでも行う必要が生じるからである。ブチェクによれば、公の天幕係とビーヴァー捕獲人もプシェヴドを利用する権利を確実に持っていた。以下は、ブチェクの見解のみを記す。騎士のプシェヴドは、上記のいわば「農民のプシェヴド」が軽減された形態であり、騎士やその騎士の村の農民たちが負い、高価な物品や囚人となった騎士などの特定の品目が輸送される際に利用された。12世紀末までにはこの騎士のプシェヴドは形成されており、13世紀になると、教会や修道院領の村にも適用されるようになる。ポヴスは、ルソツキがプシェヴドの原初形態としたものにほぼ相当し、巡回する公の一行の荷駄隊に対し、荷車と牽引動物を提供する義務であり、時に護衛人も要求される。他方、ポドヴォダは公の使節や急使、あるいは敵軍の侵入を知らせる者たちに鞍付きの馬を貸与する義務であった。初期中世のポーランドの住民は、法的な観点からみれば、まず二つのグループに大別できる。公的な国家権力に服する住民と、奴隷に代表され、主人の私的な財産とみなされる住民である。公権力に服する住民は、さらに、農民的住民と軍事奉仕を主たる義務とする戦士・騎士的住民とに分かたれ、その内の農民的住民は純然たる農民的地位にある一般農民と特殊な役割(officium)を課された民とに分類できる。本研究では、これまで、この一般農民に課された諸貢租や奉仕義務(いわゆるr公の権利の諸負担」)の内容を国家の財政という観点から分析してきた。今年度は公権力に服する農民的住民の内で特殊な役割を課された民について主として研究を行なった。この種の民は、史料でミニステリアーレスと総称されるが、同時に受け持ちの役割から発する名称をもっており、そこから彼らの職種が分かる。
口腔扁平上皮癌における細胞膜結合セリンプロテアーゼインヒビターの意義に関する研究

HAI(HGF activator inhibitor)は細胞膜結合型のセリンプロテアーゼインヒビターで、細胞周囲微小環境におけるセリンプロテアーゼ活性制御において重要である。本研究では、以下の成果を得た。1.口腔扁平上皮癌におけるHAI-2発現と機能、そして意義についての検討を行った。ヒトOSCC組織で、HAI-2は正常重層扁平上皮と比較して前癌病変や癌組織において発現が上昇していた。OSCC細胞でHAI-2は高発現しており、HAI-2を欠失させると増殖能、遊走能、浸潤能が有意に低下した。また、prostasinの発現上昇がHAI-2欠損株において見られた。HAI-2欠損により低下した遊走・浸潤能はprostasin発現抑制によって回復した。これらの結果は、HAI-2はOSCC発生と進展に伴い発現が亢進し、prostasinの発現を抑制することでOSCCの悪性形質獲得に関わっていると考えられた。2.条件付きHAI-2ノックアウトマウスを作成し、生後6週での全身組織におけるHAI-2欠失の影響を観察した。その結果、HAI-2欠損によって腸管上皮と肝外胆道系上皮に異常が出現し、腸管上皮の破綻、それによる機能障害によってマウスは短期間で致死となることが明らかになった。腸管上皮を用いたオルガノイド培養を行ったところ、HAI-2欠損の結果Epcamの分解が亢進した。1.多くの癌で癌抑制因子として考えられてきたHAI-2についてゲノム編集技術を用いて作成したHAI-2ノックアウトOSCC細胞を用いて詳細に解析し、OSCCにおいてHAI-2は腫瘍促進に働くことを見出した。また、この成果は論文として発表することができた。2.条件付きHAI-2ノックアウトマウスの作成とその解析を進め、その成果を論文として発表することができた。解析結果としては、HAI-2は腸上皮細胞において重要な機能に関わっていることが示唆された。ノックアウトマウス、ノックアウト細胞株を用いてさらなる検討を行う。1. HAI-2の発現と臨床病理学的因子との関係についてOSCC組織を用いて検討する。また、今回腫瘍抑制因子としてHAI-2が制御しているprostsinについてもOSCC組織、細胞株を用いて検討する。2.細胞内でHAI-2が結合しているタンパクを免疫沈降法および質量分析法によって同定する。3.条件付きHAI-2ノックアウトマウスは短期間で致死となり、頭頚部におけるHAI-2欠失の影響を見ることができなかったため、今後keratin 5-Cre transgenic miceを購入し、扁平上皮におけるHAI-2の生理的役割や発癌における役割についての検討を行う。
マラリア原虫の肝臓ステージ後期の寄生機序の解明

蚊の吸血の際に注入されたマラリア原虫スポロゾイトが、最初に肝細胞に寄生し何千ものメロゾイトへと増殖・分化するのが人への感染の最初のステップとなる。本研究は、肝細胞におけるマラリア原虫の寄生の分子基盤の解明を目的とし、特に肝臓ステージ後期に特異的に発現する原虫タンパク(LISP1)を足がかりにして、本年度は以下の研究を実施した。肝臓ステージ後期に起きる寄生胞の崩壊に関わるLISP1蛋白の挙動を解析することで、寄生胞崩壊プロセスを解析することを目論み、ネズミマラリア原虫の一種であるP.bergheiを用いてGFPタグを融合させたLISP1を発現する遺伝子改変原虫を作出した。さらに、原虫細胞質を可視化するために生活環を通じて細胞質にRFPを発現するような遺伝子改変原虫も作出した。これらを掛け合わせることで、肝臓ステージ後期の原虫の寄生胞崩壊のタイミングをin vitroでリアルタイムに解析する準備が整う。さらに、LISP1が寄生胞崩壊に関わる機構を解明する目的で、寄生胞崩壊を担う候補プロテアーゼであるSERA1、および寄生胞膜に局在が知られるEXP1の挙動をin vitroで観察できるように、上記と同じくGFPタグを融合させた各々の蛋白を発現させる組換え原虫作成のためのコンストラクトを作成した。LISP1欠損原虫とこれらのGFPタク蛋白発現原虫を掛け合わせることで、LISP1の寄生胞崩壊における機能を解析するツールが用意できる。一方で、肝臓ステージに発現する原虫蛋白に対する抗体の準備も整った。
心理的および労働ストレスと酸化的DNA損傷による発癌リスク

心理的ストレスと発癌との関係の有無を明らかにするために、代表的な酸化的DNA損傷で発癌と深い関わりを有する8-Hydroxydeoxyguanosine(8-OH-dG)の末梢白血球DNA中生成量と、心理的および労働ストレスとの関係を、インフォームドコンセントが得られた健常労働者やうつ病患者を対象として検討した。平成13年度は、健常労働者156名(男性116名,女性40名)を対象として、各種の心理・労働ストレス指標や8-OH-dG値との関係を検討し、併せてストレスが好中球数を増加させ、好中球の活性酸素産生増加を介して8-OH-dG生成を促進する可能性も調べた。女性では、8-OH-dG値はGeneral Health Questionnaire (GHQ)の下位尺度のうつ傾向と正の関係、社会的活動障害とは不の関係があり、リンパ球数とは負の相関が認められたが、重回帰分析ではリンパ球数との関係は有意ではなかった。一方男性では、8-OH-dG値はCenter for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D)による抑うつ度と有意な負の関係を示した。平成14年度は、うつ病患者と健常者における8-OH-dG値を比較し、様々な属性や生活習慣に関する要因も含めてうつ病が8-OH-dG値とどのように関連するのかを検討した。対象者は、うつ病患者ないしは抑うつ状態を呈する患者24名(男性17名、女性7名)と、うつ病患者と性別と年齢を適合させ1:2の割合で選出した健常対照者48名である。患者群の方が対照群よりも8-OH-dGが有意に高値であり、全対象者における重回帰分析でも、患者群と対照群の別のみが8-OH-dG値に有意に寄与する変数として認められた。以上の結果から、抑うつ感情などの心理的ストレスが発癌リスクとなりうる可能性が示唆されたが、その関係には性差があり、好中球の8-OH-dG生成への明らかな関与は認められなかった。心理的ストレスと癌、特に発癌との関係の有無を明らかにするために、代表的な酸化的DNA損傷で発癌との深い関わりを有する8-Hydroxydeoxyguanosine(8-OH-dG)の末梢白血球DNA中生成量と、心理的および労働ストレスとの関係を、労働条件やライフスタイルなども含めて検討した。今年度は、癌の既往がない製造業関係の某企業労働者156名(男性116名,女性40名)を対象として、インフォームドコンセントを得たうえで、各種の病歴、年齢、性別、婚姻状態、職位、職務内容、粉塵への曝露の有無、自覚的な労働負荷量、平均一日労働時間、睡眠、喫煙、飲酒、運動、食事などのライフスタイル、過去1週間の抑うつ度を示すCenter for Epidemiologic Studies Depression Scale(CES-D)、過去数週間の全般的な精神的健康度を表すGeneral Health Questionnaire(GHQ)の60項目版、米国国立労働安全保健研究所(NIOSH)が編集したNIOSH版職業性ストレス調査票の中のストレス対処行動と社会的支援などからなる自記式質問紙調査を実施し、併せて平日の早朝空腹時に採血を行った。そして、白血球DNA中の8-OH-dG生成量をHPLC-ECD法によって定量した後、各質問事項と8-OH-dG値との関連性について検討を加えた。さらに、ストレスが好中球数を増加させ、好中球の活性酸素産生増加を介して白血球DNA中の8-OH-dG生成を促進する可能性を検討するために、白血球数や白血球分画と8-OH-dG値との関係についても調べた。その結果、女性では、8-OH-dG値はGHQの下位尺度の抑うつ度と正の相関があり、リンパ球数とは負の相関が認められた。一方、男性では、8-OH-dG値はCES-Dによる抑うつ度と有意な負の相関を示した。その他の項目と8-OH-dG値との間には有意な関連はなかった。以上の結果から、心理的ストレスと白血球DNA中の8-OH-dG値との関係には性差がみられ、好中球の8-OH-dG生成への明らかな関与は認められなかった。

平成14年度は、うつ病患者と健常者における8-OH-dG値を比較し、様々な属性や生活習慣に関する要因も含めてうつ病が8-OH-dG値とどのように関連するのかを検討した。対象者は、うつ病患者ないしは抑うつ状態を呈する患者24名(男性17名、女性7名)と、うつ病患者と性別と年齢を適合させ1:2の割合で選出した健常対照者48名である。患者群の方が対照群よりも8-OH-dGが有意に高値であり、全対象者における重回帰分析でも、患者群と対照群の別のみが8-OH-dG値に有意に寄与する変数として認められた。以上の結果から、抑うつ感情などの心理的ストレスが発癌リスクとなりうる可能性が示唆されたが、その関係には性差があり、好中球の8-OH-dG生成への明らかな関与は認められなかった。抑うつと癌、特に発癌との関係の有無を明らかにするために、代表的な酸化的DNA損傷で発癌との深い関わりを有する8-Hydroxydeoxyguanosine(8-OH-dG)の末梢白血球DNA中生成量を指標として、うつ病患者と健常者における8-OH-dG値を比較し、様々な属性や生活習慣に関する要因も含めてうつ病が8-OH-dG値とどのように関連するのかを検討した。今年度は、うつ病患者ないしは抑うつ状態を呈する患者24名(男性17名、女性7名)と、うつ病患者と性別と年齢を適合させ1:2の割合で選出した健常対照者48名(男性34名、女性14名)を対象とした。これらの対象者に対して、Profile of Mood States(POMS)、Center for Epidemiologic Studies Depression Scale(CES-D)、生活習慣などからなる自記式質間紙調査を実施し、末梢白血球DNA中の8-OH-dG生成量をHPLC-ECD法で測定した。そして、対照群と患者群について、CES-D得点、POMS得点、ならびに8-OH-dG値をt検定で比較するとともに、どのような要因が8-OH-dG値に関与しているのかを重回帰分析によって検討した。その結果、患者群の方が対照群に比べてCES-D得点、POMSの抑うつ-否認得点が有意に高く、逆にPOMSの活気得点が有意に低値であり、8-OH-dG値は、患者群の方が対照群より有意に高値を示した。これまでに8-OH-dG値との関連性が報告あるいは示唆されている年齢、BMI、性別、Breslowの7つの健康習慣実施数、P0MS-TMD得点、および対照群と患者群の別を説明変数、8-OH-dG値を目的変数とする重回帰分析を行ったところ、対照群と患者群の別のみが、8-OH-dG値に有意に寄与する変数として認められ、POMS-TMD得点の代わりにCES-D得点を用いた場合も、同様の結果であった。今回の検討により、うつ病患者で8-OH-dG生成量が増加していることが認められたため、抑うつ感情が発癌リスクとなりうる可能性が示唆された。
自然発症皮膚炎モデルマウスにおけるNF-κB/IκBシグナリングの解析

1.自然皮膚炎発症モデルマウスであるIκBζノックアウト(KO)マウスにおける皮膚炎の組織学的および免疫組織学的解析し皮膚炎発症メカニズムについて検討した.ワイルドタイプマウスの正常皮膚とIκBζKOマウスの皮膚炎発症前,発症直後,慢性期の皮膚を採取し,組織学的差違を検討したところ,発症直後のIκBζKOマウスの皮膚では,表皮の変化は軽微で真皮血管周囲にリンパ球を主体とした炎症細胞の浸潤がみられるのみであった.しかし,炎症が慢性化するにつれ,表皮は肥厚し,真皮上層から血管周囲の炎症細胞は,トルイジン・ブルーで染色される肥満細胞を混じるようになり,脱顆粒像も認められた.このことより,IκBζKOマウスの自然発症皮膚炎は,allergicな反応が関与している可能性が示唆された.2.次に,このIκBζKOマウスの自然発症皮膚炎が,Th(T helper)2細胞を介した経路により発症しているかどうかを解析するために,Th2サイトカインを持たないStat6 KOマウスを用い,IκBζ/Stat6 doubleKOマウスを作成し,IκBζKOマウスとともに組織学的および免疫組織学的に解析した.その結果,IκBζKOマウスの眼瞼,および口囲の皮膚炎部位より採取したサンプルの解析により,IκBζの炎症皮膚では,Th1およびTh2サイトカインに加え,Th17サイトカインの発現もみられた.これは,IκBζ/Stat6 double KOマウスでも,同様であった.また,血清IgE値は,IκBζ-/-,IκBζ-/+およびIκBζ/Stat6 double KOマウスにおいて有意差はみられなかった.これらの結果より,IκBζKOマウスにおける自然発症皮膚炎の発症に,IgEおよびStat6以外の経路が関与していることが示唆された1.自然皮膚炎発症モデルマウスであるIκBζノックアウト(KO)マウスにおける皮膚炎の組織学的および免疫組織学的解析し皮膚炎発症メカニズムについて検討した.ワイルドタイプマウスの正常皮膚とIκBζKOマウスの皮膚炎発症前,発症直後,慢性期の皮膚を採取し,組織学的差違を検討したところ,発症直後のIκBζKOマウスの皮膚では,表皮の変化は軽微で真皮血管周囲にリンパ球を主体とした炎症細胞の浸潤がみられるのみであった.しかし,炎症が慢性化するにつれ,表皮は肥厚し,真皮上層から血管周囲の炎症細胞は,トルイジン・ブルーで染色される肥満細胞を混じるようになり,脱顆粒像も認められた.このことより,IκBζKOマウスの自然発症皮膚炎は,allergicな反応が関与している可能性が示唆された.2.次に,このIκBζKOマウスの自然発症皮膚炎が,Th(T helper)2細胞を介した経路により発症しているかどうかを解析するために,Th2サイトカインを持たないStat6 KOマウスを用い,IκBζ/Stat6 doubleKOマウスを作成し,IκBζKOマウスとともに組織学的および免疫組織学的に解析した.その結果,IκBζKOマウスの眼瞼,および口囲の皮膚炎部位より採取したサンプルの解析により,IκBζの炎症皮膚では,Th1およびTh2サイトカインに加え,Th17サイトカインの発現もみられた.これは,IκBζ/Stat6 double KOマウスでも,同様であった.また,血清IgE値は,IκBζ-/-,IκBζ-/+およびIκBζ/Stat6 double KOマウスにおいて有意差はみられなかった.これらの結果より,IκBζKOマウスにおける自然発症皮膚炎の発症に,IgEおよびStat6以外の経路が関与していることが示唆された1.自然皮膚炎発症モデルマウスであるIκBζノックアウト(KO)マウスにおける皮膚炎の組織学的および免疫組織学的解析し皮膚炎発症メカニズムについて検討した.ワイルドタイプマウスの正常皮膚とIκBζKOマウスの皮膚炎発症前,発症直後,慢性期の皮膚を採取し,組織学的差違を検討したところ,発症直後のIκBζKOマウスの皮膚では,表皮の変化は軽微で真皮血管周囲にリンパ球を主体とした炎症細胞の浸潤がみられるのみであった.しかし,炎症が慢性化するにっれ,表皮は肥厚し,真皮上層から血管周囲の炎症細胞は,トルイジン・ブルーで染色される肥満細胞を混じるようになり,脱顆粒像も認められた.このことより,IκBζKOマウスの自然発症皮膚炎は,allergicな反応が関与している可能性が示唆された.また,気管支や肺,肝臓,腎臓と腫瘍組織における異常を調べるために,IκBζKOマウスより各臓器を採取し,組織学的に検討したところ,気管支において,リンパ球,好酸球を主体とする炎症細胞浸潤がみられ.2.次に,このIκBζKOマウスの自然発症皮膚炎においてどのような遺伝子の変異がその発症に関与しているかを調べるため,野生型マウスの正常皮膚およびIκBζKOマウスの皮膚炎発症前,発症直後,慢性期の皮膚を採取し,RNAを調製した.現在下記遺伝子に対してジーン・アレイによるその発現差違の解析を進めているところである.(1)NFκB, JAK/STATおよびToll-likereceptorsignalingpathway(2)chemokine, cytokinesとそのreceptor

.1.自然皮膚炎発症モデルマウスである1κBζノックアウト(KO)マウスにおける皮膚炎の組織学的および免疫組織学的解析し皮膚炎発症メカニズムについて検討した.ワイルドタイプマウスの正常皮膚とIκBζKOマウスの皮膚炎発症前,発症直後,慢性期の皮膚を採取し,組織学的差違を検討したところ,発症直後のIκBζKOマウスの皮膚では,表皮の変化は軽微で真皮血管周囲にリンパ球を主体とした炎症細胞の浸潤がみられるのみであった.しかし,炎症が慢性化するにつれ,表皮は肥厚し,真皮上層から血管周囲の炎症細胞は,トルイジン・ブルーで染色される肥満細胞を混じるようになり,脱顆粒像も認められた.このことより,IκBζKOマウスの自然発症皮膚炎は,allergicな反応が関与している可能性が示唆された.2.次に,このIκBζKOマウスの自然発症皮膚炎が,Th(T helper)2細胞を介した経路により発症しているかどうかを解析するために,Th2サイトカインを持たないStat6 KOマウスを用い,IκBζ/Stat6 double KOマウスを作成し,IκBζKOマウスとともに組織学的および免疫組織学的に解析した.その結果,IκBζKOマウスの眼瞼,および口囲の皮膚炎部位より採取したサンプルの解析により,IκBζの炎症皮膚では,ThlおよびTh2サイトカインに加え,Th17サイトカインの発現もみられた.これは,IκBζ/Stat6 double KOマウスでも,同様であった.また,血清IgE値は,IκBζ-/-,IκBζ-/+およびIκBζ/Stat6 double KOマウスにおいて有意差はみられなかった.これらの結果より,IκBζKOマウスにおける自然発症皮膚炎の発症に,IgEおよびStat6以外の経路が関与していることが示唆された.
脳出血患者への低用量トリプル配合降圧薬の安全性と有効性を検討する国際無作為化試験

脳出血患者の至適降圧目標の下限や適切な降圧方法は明らかでない。脳出血後の患者を対象に、低用量トリプル配合剤(テルミサルタン、アムロジピン、インダパミド)を用いた降圧療法の治療効果(全脳卒中の発症抑制効果、脳出血再発抑制効果、認知機能低下抑制効果など)を、研究者主導の国際多施設共同、無作為化、同時対照比較、並行群間、第III相試験により明らかにする。ClinicalTrials.gov (NCT02699645)に試験概要が登録されている。しかしながら進捗状況の項に記載した諸理由で、国内外で本試験は現在停滞している。本研究の趣旨に少しでも適った研究を遂行するため、同じく脳出血患者を対象に降圧治療を行ったATACH-2試験の事後解析として、登録直後の24時間以内に到達した収縮期血圧レベルの平均値を求め、この血圧レベルと3か月後死亡・高度機能障害や早期血腫拡大(変化量6 mL超)、7日以内の心血管系および腎臓系の有害事象(非軽症)との関連を調べた。死亡・高度障害は、140150 mmHgへの到達群が有意に高率を示したが(オッズ比1.62、95%信頼区間1.02-2.58)、全体的に血圧との関連は不明瞭であった。血腫拡大は血圧レベルと正の相関関係を認め、とくに140 mmHg以上の2群で有意に高率であった。心・腎有害事象は血圧レベルと負の相関関係を認め、とくに140 mmHg以上の2群で有意に低率であった。このように、脳出血超急性期の積極的降圧に伴う血腫拡大の抑止という、本来は後遺症軽減に有益な筈の効果が、急激な降圧に伴う心・腎有害事象の増加によって打ち消されていることが、示された。本研究結果は米国科学誌に掲載された(Toyoda K, etal: Ann Neurol. 2019;85:105-113)。1.「脳出血患者への低用量トリプル配合降圧薬の安全性と有効性を検討する国際無作為化試験」(Triple Therapy Prevention of Recurrent Intracerebral Disease EveNts Trial: TRIDENT)の研究遂行のため、2017年度にTRISENT試験国際版と合致した研究計画書を作成し、研究代表者施設(国立循環器病研究センター)の倫理委員会での審議を受けた。この委員会では、慢性期脳出血への比較的厳格な降圧療法が既に推奨されているわが国が、そのような啓発の進んでいない他国と同じ条件で試験に参加することなどに疑義が呈せられ、承認に至らなかった。海外施設と研究計画変更を協議するなど解決に努めたが、2018年度内の認定臨床研究審査委員会への申請に至らなかった。2.試験に用いる低用量トリプル配合剤に含まれる後発医薬品の一部が、国内での承認を受けていないことが、研究を進めてゆく上で問題となった。このため先進医療Bの承認を受けての試験開始を考えているが、上記のためまだ先進医療への申請が行えていない。3.2019年2月に開催された国際研究者会合(ホノルル)で、海外も軒並み進捗が遅れていることを確認した。TRIDENT試験の可能な限り早期の承認取得と症例登録開始を行う。しかしながら現状を考えると、助成が終了する2020年3月までに脳出血後の降圧目標の下限や適切な降圧方法の解明に至るには、困難が予想される。本年度は引き続きATACH-2試験から、「発症後24時間を経て生じる神経症候増悪の特徴」、「人種差による治療効果の異同」、「group-based trajectory modelingを用いた降圧治療への反応性の違い」、「脈拍数の変動性が治療に及ぼす影響」などの課題を採り上げ、解析を行い結果公表を目指す。上記4課題は、いずれも2018年度から解析を始めており、2019年度中の国際科学氏への結果公表が可能と考える。TRIDENT試験の遂行が本義であるが、同時に科学的な代替手段を用いて、本研究の最終目標である脳出血患者の慢性期転帰改善に繋がり得る適切な血圧管理法の確立を目指す。脳出血は脳卒中の中でも比較的発症年齢が若く、死亡率や身体機能障害の重篤度や認知機能障害の合併率が高い。われわれは降圧療法により脳出血後患者の再発が減少することを解明したが、降圧目標の下限や適切な降圧方法は明らかでない。本研究では、脳出血後の患者を対象に、低用量トリプル配合剤を用いた降圧療法の治療効果(全脳卒中の発症抑制効果、脳出血再発抑制効果、認知機能低下抑制効果など)を、研究者主導の国際多施設共同、無作為化、同時対照比較、並行群間、第III相試験により明らかにする。具体的には、脳出血患者への従来降圧薬を含む標準治療に対して、降圧薬低用量トリプル配合剤(テルミサルタン20 mg、アムロジピン2.5 mg、インダパミド1.25 mg)を14年間追加投与することによる脳卒中再発予防効果を、解明する。上記合剤と偽薬を設け、盲検治療を行う。世界全体で4200症例、このうち国内からは400症例の登録を目指す。日本を含めた各国の参加施設は、自国内の試験運営予算を公的研究資金から調達し、研究者主導で試験を運営する。

参加施設の基盤に、申請者らが構築し整備している研究者主導臨床研究ネットワークNetwork for Clinical Stroke Trials (NeCST)を用いる。平成29年度には、研究計画書を作成し、研究代表者施設(国立循環器病研究センター)での倫理委員会へ申請したが、次項【現在までの進捗状況】にも説明した理由で、承認を得るに至らなかった。現在、先進医療Bの承認を受けての試験開始を予定し、プランを変更して研究に臨んでいる。1.国際版と合致した研究計画書を作成し、研究代表者施設(国立循環器病研究センター)の倫理委員会での審議を受けた。この委員会では、慢性期脳出血への比較的厳格な降圧療法が既に推奨されているわが国が、そのような啓発の進んでいない他国と同じ条件で試験に参加することなどに疑義が呈せられ、承認に至らなかった。2018年4月以降は認定臨床研究審査委員会での審議が求められるため、計画その改変を予定している。2.国内参加施設を募って、現在までに国立循環器病研究センターを含めた国内5施設が、参加する意思を示している。3.国立循環器病研究センター内で実行チームを形成し、豪州の中央事務局メンバーと対面会議、遠隔会議を定期的に行い、試験開始に向けての準備を着実に進めている。4.試験に用いる低用量トリプル配合剤に含まれる後発医薬品の一部が、国内での承認を受けていないことが、研究を進めてゆく上で問題となった。このため、厚生労働省医政局研究開発振興課や医療課と連絡を取り、現時点では先進医療Bの承認を受けての試験開始を考えている。当初予定していなかった方針であるため、2018年の早い段階での患者登録開始という当初方針と比べて、進行が遅れている。脳出血患者の至適降圧目標の下限や適切な降圧方法は明らかでない。脳出血後の患者を対象に、低用量トリプル配合剤(テルミサルタン、アムロジピン、インダパミド)を用いた降圧療法の治療効果(全脳卒中の発症抑制効果、脳出血再発抑制効果、認知機能低下抑制効果など)を、研究者主導の国際多施設共同、無作為化、同時対照比較、並行群間、第III相試験により明らかにする。ClinicalTrials.gov (NCT02699645)に試験概要が登録されている。しかしながら進捗状況の項に記載した諸理由で、国内外で本試験は現在停滞している。本研究の趣旨に少しでも適った研究を遂行するため、同じく脳出血患者を対象に降圧治療を行ったATACH-2試験の事後解析として、登録直後の24時間以内に到達した収縮期血圧レベルの平均値を求め、この血圧レベルと3か月後死亡・高度機能障害や早期血腫拡大(変化量6 mL超)、7日以内の心血管系および腎臓系の有害事象(非軽症)との関連を調べた。死亡・高度障害は、140150 mmHgへの到達群が有意に高率を示したが(オッズ比1.62、95%信頼区間1.02-2.58)、全体的に血圧との関連は不明瞭であった。血腫拡大は血圧レベルと正の相関関係を認め、とくに140 mmHg以上の2群で有意に高率であった。心・腎有害事象は血圧レベルと負の相関関係を認め、とくに140 mmHg以上の2群で有意に低率であった。このように、脳出血超急性期の積極的降圧に伴う血腫拡大の抑止という、本来は後遺症軽減に有益な筈の効果が、急激な降圧に伴う心・腎有害事象の増加によって打ち消されていることが、示された。本研究結果は米国科学誌に掲載された(Toyoda K, etal: Ann Neurol. 2019;85:105
TL遺伝子導入マウスに発生するT細胞分化異常とγδTリンパ腫の解析

Tリンパ腫の発生機序、胸腺T細胞の分化機構、宿主免疫の抗腫瘍能を解明するために、マウスTL(胸腺・白血病)抗原をモデルとして、分子から個体レベルまでの総合的解析を行っている。本研究では、TL遺伝子導入マウスに観察されたT細胞分化異常、免疫不全並びにγδTリンパ腫の発生機序を明らかにすることを試みた。1。T細胞分化異常並びに免疫不全:正常胸腺で発現可能なTL遺伝子、Tla^aー3を導入したマウスの1系統は、胸腺T細胞の分化異常を示し、重要な分化過程であるCD4^+CD8^+期に属する胸腺T細胞が生後3週齢で消失する。この結果、本系の細胞分化は、主流であるαβ経路には進めず、CD4^-CD8^-から直接分化できるγδ経路へと偏向する。この分化異常の原因は、本来とは異なる細胞群で導入TL遺伝子が大量に発現するためであると考えられ、TL抗原が正常胸腺分化においてもなんらかの機能を持つことが示唆された。さらに本系マウスではT細胞の免疫機能が低下していることが、羊赤血球に対する抗体産生能等の各種の検索により示された。2.γδTリンパ腫:分化異常により増加したγδT細胞、特にVγ2を使用する細胞が癌化のタ-ゲットであることが、細胞表面抗原の検索並びにT細胞レセプタ-遺伝子の構造と発現の検索により明らかとなった。さらに、γδT細胞の癌化には、多段階の遺伝的変異が関与していることが明らかとなった。つまり、cーmycの発現増大が発症前の2ヶ月齢の胸腺細胞で既に起きており、加えてpimー1の発現増大も70%以上のリンパ腫で認められた。さらに、レトロウイルスの新たな染色体座への挿入も約20%の腫瘍で観察され、挿入部位での未知の遺伝子の活性化も発癌に関与している可能性が示された。1。