hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
電子書籍小説の効率的な選別のためのレビューを利用した「立ち読み」インタフェース

本研究では,Web上で閲覧できる電子化された小説を対象とし,「立ち読み」を始める箇所の効率的発見を支援するインタフェースをした.本インタフェースでは,小説の選別においては,小説の内容に興味をひかれるかどうかが重要と考え,「物語の進行における興味をひく度合いの推移」を可視化した興味喚起度マップを利用する.本インタフェースでは,ユーザが興味喚起度マップ上の単語をクリックすることによって,効率的に「立ち読み」を行うことができる.被験者による実験によって,本インタフェースを利用した「立ち読み」によって,Webブラウザを用いた「立ち読み」よりも,電子化された小説を効果的に選別できることが示された.「立ち読み」は書籍選別に有効な手段である.これまでにも,ユーザのクエリにもとづいて効果的な選別を行う手法は提案されているが,未読の小説においては,ユーザは小説本文に含まれるキーワードをクエリとして指定することは困難である.本研究ではでは,Web上で閲覧できる電子化された小説を対象とし,「立ち読み」を始める箇所の効率的発見を支援するインタフェースを開発した.本インタフェースでは,小説の選別においては,小説の内容に興味をひかれるかどうかが重要と考え,「物語の進行における興味をひく度合いの推移」を可視化した興味喚起度マップを利用する.興味喚起度マップでは,ユーザの興味をひく度合いが高い単語が密に出現する箇所が,ユーザの興味をひく度合いが高いと考え,単語の興味をひく度合いは,小説のレビューを用いて推定する.興味喚起度マップは,層構造を持ち,上位の層は全体像の把握ために利用し,下位の層は詳細な内容の把握のために利用する.本インタフェースでは,ユーザが興味喚起度マップ上の単語をクリックすることによって,効率的に「立ち読み」を行うことができる.被験者による実験によって,本インタフェースを利用した「立ち読み」によって,Webブラウザを用いた「立ち読み」よりも,電子化された小説を効果的に選別できることが示された.本研究では,Web上で閲覧できる電子化された小説を対象とし,「立ち読み」を始める箇所の効率的発見を支援するインタフェースをした.本インタフェースでは,小説の選別においては,小説の内容に興味をひかれるかどうかが重要と考え,「物語の進行における興味をひく度合いの推移」を可視化した興味喚起度マップを利用する.本インタフェースでは,ユーザが興味喚起度マップ上の単語をクリックすることによって,効率的に「立ち読み」を行うことができる.被験者による実験によって,本インタフェースを利用した「立ち読み」によって,Webブラウザを用いた「立ち読み」よりも,電子化された小説を効果的に選別できることが示された.近年,書籍の電子化が進み,ユーザはWeb上で書籍を探し,読むことができるようになった.電子書籍の増加にしたがって,読みたい書籍を見つけることが困難になり,書籍の選別を支援するシステムが重要になってきている.Web上において,ユーザが読みたい書籍を発見するタスクは,「候補を絞り込む段階」と「候補の価値を判別する段階」の二つの段階に大別できる.ユーザは,Web上に存在する全ての書籍に目を通すことは困難であるため,まずはキーワードによる検索や推薦によって,候補を絞る作業を行う.これまで,読む書籍の候補を絞り込むことを目的とした検索や推薦に関する研究が活発に行われてきた.しかし,一般的に,提示された候補の書籍を読む価値のある書籍と,即座に断定するのではなく,何らかの方法で価値を判断し,選別を行う.我々は,有効な選別方法の一つに,実際に書籍の本文を読む「立ち読み」があると考えた.これまでにも,制限されたページ数内で,ユーザの選別に有益な文章を優先的に提示する手法が利用されている.しかし,電子書籍における大きなジャンルの一つである小説に対しては,科学技術論文や専門書を対象とした文書検索機構や,閲覧支援機構が不適切である場合が多い.これは,未読小説の選別をする場合,小説本文に含まれる単語が未知であるために,ユーザは興味のあるキーワードの想起が困難であることが原因である.以上の背景より,我々は書籍の中でも小説に対象を限定し,「立ち読み」の支援を行うインタフェースを開発し,有効性を評価することを研究の目的とする.本年度は,未読小説の選別においては,興味を優先的に「立ち読み」することが重要であるという考えに基づいて,物語の進行に伴うユーザの興味をひく度合いの変化を可視化した「興味喚起度マップマップ」を動的に生成する手法を開発した.本年度は,「たとえ」を利用して,複数のコンテンツから一つのコンテンツの選別を支援する手法の開発を行った.この手法では,比較する複数コンテンツに対して,それらと同じ関係性を持つほかの複数コンテンツの「たとえ」として提示することで,それらの差異を明確化する.具体的な手法としては,コンテンツのレビュー文書を用いて,それらに出現する特徴語を抽出し,比較する二つのコンテンツのTF-IDF値を,それぞれをX軸,Y軸にとる二次元グラフにプロットする.ここで,そのグラフ上の直線y=x付近に分布する語を,二つのコンテンツの共通要素であるとみなし,それぞれの共通要素を取り除いたものを,コンテンツペアとして見たときのそれぞれの差異であると考え,それらを要素に持つコンテンツペアの文書ベクトルを生成する.そして,コンテンツ集合においても同様の操作を行い,「たとえ」の候補となるペアと類似度を計算する.ここで,「たとえ」の候補となるペアとしては,コンテンツ集合から作り得る全てのペアのうち,各コンテンツのどうしの類似度が高いものを対象とする.この手法では,相対的な特徴である差異に着目し,関係性の似たコンテンツペアを検出する事が可能であり,この手法の有効性を被験者実験により評価した.情報学我々が開発した電子化小説

選別インタフェースは,興味喚起度マップを基盤としている.興味喚起度マップは,「物語の進行」に伴った,「ユーザの興味を喚起する度合い」の推移をグラフで可視化した図である.層のピーク箇所には,その箇所において特徴的であり,興味をひくと予想される単語が配置される.興味喚起度マップを利用することで,ユーザが興味をひく可能性が高い箇所を,「立ち読み」を開始する箇所として効率的に選択することを支援する.興味喚起度マップを生成するために,最初に,小説本文に出現する単語の興味喚起度を,Web上に存在する小説のレビューを使って推定する.ここでは,対象とする小説のレビューに出現する頻度が高く,他の小説のレビューの出現頻出が低い単語に高い興味喚起度を与える.次に,小説の流れに従った興味喚起度の推移を可視化する.これにより,ユーザは興味を喚起する文章に出会う可能性が高い箇所を知ることができる.しかし,小説の流れに沿った興味喚起度の推移だけでは,そこにどのような内容が書かれているのかが解らない.そこで,最後に,それぞれの層のピーク箇所に特徴的なキーワードを決定し,配置する.提案インタフェースの有効性を示すために,被験者実験に基づく評価を行った.我々は,各観点から確信を持った判断を下せるインタフェースは,より有効性が高いと考え,読みたい小説かどうかを,確信をもって選択できたかという観点から提案インタフェースを評価した.評価のためのベースラインとして,青空文庫のWebサイト上での書籍閲覧を利用した.提案インタフェースを用いることで,「読みたい小説かどうか」,「小説の話の筋が魅力的かどうか」,「小説の登場人物が魅力的かどうか」について,確信を持った判断が可能であることがわかった.また,マン・ホイットニーのU検定により,これらには有意水準1%で有意差があることが示された.本年度は,電子書籍小説の興味喚起度マップの自動生成手法を開発した.興味喚起度マップを生成するためには,最初に,小説本文に出現する単語の興味喚起度を,Web上に存在する小説のレビューを使って決定することとした.これは,具体的には,対象とする小説のレビューに出現する頻度が高く,他の小説のレビューの出現頻出が低い単語に高い興味喚起度を与える.次に,小説の流れに従った興味喚起度の推移を可視化する.これにより,ユーザは興味を喚起する文章に出会う可能性が高い箇所を知ることができる.しかし,小説の流れに沿った興味喚起度の推移だけではそこにどのような内容が書かれているのかが解らない.そこで,それぞれの層のピーク箇所に特徴的なキーワードを決定し,配置する.上記の手法に基づいて,興味喚起度マップを作成し,被験者による予備実験により有効性を評価したところ,おおむね良好な結果が得られた.したがって,本研究は,当初の予定通り順調に進展している.これまでの研究により,電子書籍小説の本文のテキストとオンラインレビューを用いて,電子書籍小説を読みたいかどうかを効率的に確信を持って判断できるインタフェースを開発した.しかし,電子書籍の選別の際には,本文の概要だけではなく,いくつかの書籍の候補の中から,特定の書籍を選別する必要がある.この際に,書籍の特徴を明確化することが重要であると考える.
ソノポレーションを用いた付属肢の分子発生学的解析

我々は世界で初めて開発した胎児への遺伝子導入法、ソノポレーション法を用いて胎児後端、尾部、生殖器の発生メカニズムを研究してきた。すでにソノポレーション法を用いて鳥類初期胚原腸後端を遺伝子導入ラベルする事により、総排泄腔(cloaca)やその周辺間葉の細胞群がコミットし発生することを明らかにしている。またこうした初期胚、原腸後端から発生する際、原腸後端において発現してるBmpリガンド群、nogginなどアンタゴニスト遺伝子が尾部、特に尾部腹側発生に重要な制御メカニズムを有していることを示した。これらの解析に対応してマウス胚においても解析を進め、nogginミュータントマウスにおいて尾部腹側形成の異常が起こっていること、VER(Ventral Ectodermal Ridge)近傍のVER-tailgut(尾芽)上皮間相互作用にBmp系が機能していること、そしてこれら相互作用が尾部形成に重要であることを初めて示した。これらのことは尾部、並びにその近傍構造として生殖器の形成制御に、上皮間葉相互作用に伴うBmp系が重要な働きを示していることを初めて示したものである。ソノポレーション法自身の教授に関しては国内外の有力なラボから多くの研究者を招き、セミナー、デモンストレーションなどを行った。国内、ヨーロッパ、アメリカのトップラボから研究者が来訪し、種々の未分化間葉へソノポレーション法を用いて遺伝子導入するメリットについて講習、議論を行った。これらは遺伝子導入法そのものに対しての知見を深め、遺伝子導入法開発、啓蒙にも大きな寄与を行ったものと考えられる。我々が世界で初めて開発したソノポレーション法(超音波を用いた遺伝子導入法)は特に胎児間葉への細胞障害や組織障害を伴わない遺伝子導入法として優れていることが我々のこれまでの解析から明らかとなっている。胎児外性器は肢芽などと同様に体幹部から発生してくる付属肢であるが、外生殖器が発生する前の発生場形成メカニズムについてはほとんど解明されていなかった。総排泄腔膜には細胞増殖因子ソニックヘッジホッグ(shh)が発現し、その周辺間葉にはBmp遺伝子群が発現している。我々のこれまでのリニエージ解析から総排泄腔膜、及び総排泄腔膜周辺の間葉に寄与する未分化組織を同定した。またBmp、及びBmpアンタゴニストであるnogginの機能解析をソノポレーション法において行い、noggin過剰発現鳥類胚においては総排泄腔膜が低形成となり、その周辺間葉においても間葉から引き続いて尾部先端において形態形成異常が起こることが明らかとなった。これらのことはBmp、及びそのアンタゴニストnogginによる活性制御が尾部形成過程全体において、特に総排泄腔膜近傍において重要であることを初めて示している(投稿準備中)。さらにこの解析結果を受けて、マウス遺伝子ノックアウト胚であるnogginノックアウト胚も解析し、鳥類胚、及びマウス胚の解析からBmpシステムの機能解析を進めていく予定である。またソノポレーションのテクニック自体に関してはこれまで同様全国の研究者に対して希望があれば技術伝達などを行う予定である。
高分子の主鎖変換反応による定序配列高分子の新しい合成法の開発

本研究で目指す定序性高分子の合成の基礎反応である、活性カルボン酸エステルへの環状スルフィド類および環状エーテル類の挿入反応について検討した。触媒として第四オニウムおよびクラウンエーテル錯体を用いたS-フェニルチオエステルと種々のチイラン化合物との反応は、容易にかつ位置選択的に進行し、対応する生成物が定量的に得られることが明らかとなった。この知見に基づき、ポリ(S-アリールチオエステル)(P-1)へのチイラン化合物の挿入反応による主鎖の変換について検討した。テトラブチルアンモニウムクロリドを触媒に用いて、3-ブトキシプロピレンスルフィド(BPS)とP-1との反応を非プロトン性極性溶媒中70°Cで行った結果、反応は6時間で進行した。得られた高分子(P-2)の構造はIR、^1HNMRおよび^<13>CNMRスペクトルにより確認し、生成物は単一の構造を有する高分子であることが判明した。また、P-2の数平均分子量は1.8×10^4であり、P-1の0.3×10^4より大きくなった。したがって、P-1とBPSとの反応は選択的にかつ定量的に分子量の増加を伴って進行し、定序性高分子が得られたことが明らかとなった。この場合の定序配列は、P-1をA-B型高分子とすると、-A-C-B-C-となる。また、他のチイラン化合物を用いた場合にも同様に対応する定序性高分子が得られた。次に、定序性高分子P-2と環状エーテル類の反応を同様の条件で行った。環状エーテルとして3,3,3-トリフルオロプロペンオキシドを用いた場合、反応が副反応なしに定量的に進行し、目的とする-A-C-D-B-D-C-の定序配列を有する高分子が得られた。これらのことから、環状スルフィド類および環状エーテル類のエステル結合への挿入反応を利用した高分子の二段階主鎖変換により、多元定序配列を有する高分子が容易に得られることが明らかとなった。
誤り訂正符号に基づく効率の良い量子鍵共有プロトコルの開発

量子鍵共有プロトコルにおいて送信された物理系(光子の偏光など)を受信者が測定した後、(1)盗聴と通信路の雑音による誤りを訂正し、(2)秘密増幅と呼ばれる手続きにより盗聴者に一部情報が漏れたビット列からより短いが盗聴者に情報が漏れていないビット列を抽出し、それを秘密鍵として共有する。秘密増幅において、(1)の誤り訂正で用いられた線形符号のパリティ検査行列を部分行列として含む行列を誤り訂正後のビット列に乗じて得られるビット列を秘密増幅の結果とする。盗聴者への情報の漏れが非常に少ないことを保証するためには、秘密増幅で用いられる行列を生成行列とする線形符号が、盗聴と通信路雑音による位相エラーをほぼ確率1で訂正できることが必要である。任意に与えられた(1)で用いる誤り訂正符号に対して上記の2条件を満たす行列の構成法は知られていなかった。本研究では、(1)で用いられる任意に固定された線形符号のパリティ検査行列を含むすべての生成行列で定義される線形符号の復号誤り確率の平均を計算した。その結果、位相誤り確率をpとしたときに、秘密増幅で用いる生成行列で定義される符号のレートが1-h(p)以下ならば復号誤り確率の平均が符号長を大きくしたときに0に収束することを明らかにした。この結果により量子鍵共有プロトコルで用いる誤り訂正符号として、秘密増幅を考慮にいれずに、復号器の装置化の容易さや誤り訂正能力などだけを考慮して選択すればよいことがわかった。従来は、誤り訂正符号は、秘密増幅の実行が可能であるものを選ぶ必要があったので、本研究は秘密鍵共有プロトコルの実現を容易にする重要な研究である。BB84量子鍵共有プロトコルは、条件C_2⊂C_1を満たしている2つの線形符号C_1とC_2を用いた処理を行う。すなわち、線形符号C_1を用いて誤り訂正を行うことによって、送受信者は同一の乱数列を共有することができる。次に線形符号C_2を用いて秘密増幅を行うことによって、送受信者は盗聴者に知られていない乱数列(鍵)を抽出することができる。線形符号C_1とC1/2の復号誤り確率が十分に低ければ、送受信者は盗聴者に知られていない同一の鍵を共有できることが知られている。線形符号C_1による誤り訂正は少ない計算量で行える必要がある。一般にC_1が少ない計算量で復号可能で、C_1,C1/2の復号誤り確率が低く、かつC_2⊂C_1である2つの線形符号の組C_1とC_2を見つけることは困難である。しかしながら、復号操作を行わないC1/2は最尤復号による復号誤り確率が低ければ十分である。そこで、誤り訂正に用いるC_1を先に決め、C_1の部分符号からC_2をランダムに選ぶ方法が提案されている。C_1の部分符号でレートH(2p)を有するC_2をランダムに選べば、C1/2の復号誤り確率が低いことが知られている。ただし、H(・)は2元エントロピー関数である。本研究では、C_1の部分符号でレートH(p)を有するC_2をランダムに選べば高い確率でC1/2の復号誤り確率が低いことを示している。
新しいπ電子系化合物の合成及び物性の研究

本研究課題のもと検討し,結果以下に列挙した成果を得ることができた。1.新規7員環π電子系化合物の環開裂反応:簡便なトリエン合成法の発見熱力学的に不安定なall cisのconfigurationを有するトリエン体の合成方法を見い出し,その有用性について,理論と実験の両面から検討した。3.硫黄原子を含む母体[7]アヌレンチオン(トロポチオン)の合成,単離及び基本的性質の解明トロポチオンは不安定C【double half arrows】S結合をもつ母体骨格構造を有するトロポノイド化合物である。この化合物を結晶状況でも不安定な結晶として単離し,物性及び反応性においてトロポンとの顕著な差異を見いだした。この化合物の双極子モーメントの測定ならびに理論的な評価によって今までに標準とされてきたこの化合物の酸素同族体であるトロポンの双極子モーメントの値が間違っていたことを明ら4.トロポチオンの金属錯体の合成酸素同族体であるトロポンにくらべて,トロポチオンは室温ではすみやかに二量体や三量体を生成する。この化合物を水銀の錯体として室温で安定に取り扱うことができることを見い出した。そして,その構造を理論的に解明した。5.ケテンのジエン不認識問題の解決ケテン-ジエン反応における従来の定説は完全な誤りであることを明かにした。即ち,i)ケテンのC【double half arrows】O結合(C【double half arrows】C結合ではなく)を通しての[4【symmetry】2]型(Diels-Alder)反応と,ii)続いて起こる(3,3)シグマトロピー(クライゼン)転位,の二つの協奏反応の組み合わせ本研究課題のもと検討し,結果以下に列挙した成果を得ることができた。即ち,i)ケテンのC【double half arrows】O結合(C【double half arrows】C結合ではなく)を通しての[4【symmetry】2]型(Diels-Alder)反応と,ii)続いて起こる(3,3)シグマトロピー(クライゼン)転位,の二つの協奏反応の組み合わせ今年度までのところ、以下に示した新規のπ電子系化合物の合成に成功し、いままでには知られていないπ電子系化合物についての新しい知見を得た。1.母体骨格構造を有しかつC=S結合が組みこまれた新しいπ電子系化合物「トロポチオン」の合成および基本的な性質について明らかにすることができた。さらにこの化合物の双極子モーメントの測定ならびに理論的な評価によって今までに標準とされてきたこの化合物の酸素同族体であるトロポンの双極子モーメントの値が間違っていたことを明らかにした。3.今までには全く知られていない7員環π電子系化合物の環開裂反応をみいだした。この反応ははじめての簡便なトリエン合成法になり、合成反応への今後の応用が期待される。さらに、現在ケテン化合物との新しいタイプの反応を発見し、その反応機構の解明を実験的及び理論的に検討している。今年度においては、以下に示した新規のπ電子系化合物の反応および性質ついての新しい知見を得た。一方、ケテン化合物との新しいタイプの反応の発見し、その反応機構を実験的および理論的に解明した。1.ケテンのジエン類に対する反応挙動を再検討した結果,ケテンの環化付加反応についての認識を刷新する新事実を発見した。この発見によって、定説の「ケテンのジエン不認識問題」に最終的解答を得た。2.今までには全く知られていない7員環π電子系化合物の環開裂反応をみいだし、本反応の特徴を理論的かつ実験的に解明した。3.母体骨格構造を有しかつ不安定なC=S結合が組みこまれたπ電子系化合物「トロポチオン」を水銀錯体として室温で安定に保存する方法を見い出した。4.上記のπ電子系化合物「トロポチオン」の赤外スペクトルの測定およびその理論的な解析によって、この化合物の酸素同族体であるトロポンの赤外スペクトルにおいて決定できていなかったC=O結合の伸縮振動の帰属をあきらかにした。

最終年度においては、今まで得られた新規のπ電子系化合物についての研究の区切りとして、母体骨格構造を有しかつチオケトン(C=S)結合が共役系に組みこまれた新しいπ電子系化合物「トロポチオン」の物性についてのにつめをおこなった。この化合物については、すでに、双極子モーメントの測定ならびに理論的な評価をおこなっている。この検討によって今までに標準されてきたこの化合物の酸素同族体であるトロポンの双極子モーメントの値が間違っていたことを明かにしている。今回さらに、以下の点について検討した。1.種々の条件のもとで、トロポチオンの赤外スペクトルの測定を行った。これらの測定ならびに理論的な解析(振動解析)によって、系統的スペクトルを解釈することに成功した。これらの結果をもとに、この化合物の酵素同族体であるトロポンの赤外スペクトルを検討し、今まで不明であったカルボニル(C=O)基の帰属を決定し、スペクトルの全貌を明らかにした。2.酸素同族体であるトロポンにくらべて、トロポチオンは室温ではすみやかに二量体や三量体を生成する。この化合物を水銀の錯体として室温で安定に保存できることを見い出した。そして、その構造を理論的に解明した。さらに、現在ケテン化合物とジエンの反応によって見い出した新しいタイプの反応を出発点として、テケンのπ電子系化合物の反応を一般化することをめざし、これらの反応機構の解明を実験的および理論的に検討している。
半導体表面のレーザー誘超粒子脱離・角度分解飛行時間分布

半導体表面からのレーザー脱離粒子に対する角度分解飛行時間分布の測定装置を製作した.レーザー光及び試料表面は固定し,測定器としての四重極質量分析計を超高真空チェンバー内にて回転させた.今年度前半には装置の一応の完成をみたが途中,チェンバー内の高圧ケーブルより放電が生じ,安定に放出粒子の測定が出来なくなった.3KV程度の高電圧ケーブルを動かすとひずみ部分より劣化が生じ,その部位より放電が発生することが判明した.高圧ケーブルを耐圧の高い市販のものに変換しこの困難を避けることにした.そのうち超高真空用メタルオーリングが破損し,超高真空の維持が困難となった為,ゴムオーリングにて10^<-8>Torr台の真空度でGa(111)表面からのレーザー脱離粒子の角度分解TOFスペクトルを得ることにした.GaP(111)表面から脱離するP_2分子に着目し,その収量Y(θ),エネルギーE(θ),及び速度比S(θ)をレーザーパワーをパラメータとして測定した.その結果次の様な定性的結果を得た. (θは極角である. )2.E(θ)はθ=0°方向にピークを持ち, θの増加と共に減少する.この減少傾向は,レーザーパワーの増加と共に顕著となる.3.S(θ)は, θ=0°方向では1に近く, θの増加と共に1よりも大きくなる.この傾向は,レーザーパワーと共に顕著となる.以上の3つの結果は,脱離粒子の動的挙動が脱離の直後表面近傍に於いて粒子間の多重衝突の効果を反映して決定されることを示している.レーザー強度が増大すると,放出粒子の数が増加し,その分,粒子間衝突が激しくなる.衝突により横方向の速度は殺され,垂直方向の速度に変換される.これらの挙動に関し,現在計算中である.半導体表面からのレーザー脱離粒子に対する角度分解飛行時間分布の測定装置を製作した.レーザー光及び試料表面は固定し,測定器としての四重極質量分析計を超高真空チェンバー内にて回転させた.今年度前半には装置の一応の完成をみたが途中,チェンバー内の高圧ケーブルより放電が生じ,安定に放出粒子の測定が出来なくなった.3KV程度の高電圧ケーブルを動かすとひずみ部分より劣化が生じ,その部位より放電が発生することが判明した.高圧ケーブルを耐圧の高い市販のものに変換しこの困難を避けることにした.そのうち超高真空用メタルオーリングが破損し,超高真空の維持が困難となった為,ゴムオーリングにて10^<-8>Torr台の真空度でGa(111)表面からのレーザー脱離粒子の角度分解TOFスペクトルを得ることにした.GaP(111)表面から脱離するP_2分子に着目し,その収量Y(θ),エネルギーE(θ),及び速度比S(θ)をレーザーパワーをパラメータとして測定した.その結果次の様な定性的結果を得た. (θは極角である. )2.E(θ)はθ=0°方向にピークを持ち, θの増加と共に減少する.この減少傾向は,レーザーパワーの増加と共に顕著となる.3.S(θ)は, θ=0°方向では1に近く, θの増加と共に1よりも大きくなる.この傾向は,レーザーパワーと共に顕著となる.以上の3つの結果は,脱離粒子の動的挙動が脱離の直後表面近傍に於いて粒子間の多重衝突の効果を反映して決定されることを示している.レーザー強度が増大すると,放出粒子の数が増加し,その分,粒子間衝突が激しくなる.衝突により横方向の速度は殺され,垂直方向の速度に変換される.これらの挙動に関し,現在計算中である.
窒化物半導体混晶のバルク準位評価とナノ構造表面制御

AlGaNおよびAlInGaNのバルク欠陥準位と表面・端面における表面電子準位を系統的に評価し、その理解を基盤として、短波長光学素子の高効率化・動作安定化のための電子準位制御法を構築することを目的として研究を展開した。本年度の主な成果を以下にまとめる。1)減圧有機金属気相法により成長したn-AlGaN(膜厚:1μm、Al組成:25、37、60%)の深い準位を評価し、伝導帯下端より1eV以上のエネルギーを持つ電子準位を検出した。支配的準位エネルギーのAl組成依存性は、フェルミ準位安定化エネルギーの計算値に良く追従することを明らかにし、逆位置欠陥と空孔欠陥ペアの複合型欠陥が深い準位の成因である可能性を指摘した。2)原子層堆積により形成したAl_2O_3/AlGaN/GaN構造に、詳細な計算解析とバンドギャップ以下のエネルギーを持つ光支援測定法を適用し、その容量-電圧特性を評価した。その結果、Al_2O_3/AlGaN界面には1x10^<12>cm^<-2>eV^<-1>以上の密度を持つ電子準位が存在することを初めて明らかにした。3)AlGaN表面に電気化学酸化法を適用し、平坦で均一性の高い母体酸化膜を形成することができた。形成した酸化膜の組成は母体AlGaNの組成とほぼ同等であることが分かり、この手法によりAlGaNの表面準位密度を低減できることを明らかにした。また、プロセスによりダメージを受けたGaN表面の欠陥層除去にも適用可能であることがわかった。1)減圧有機金属気相法により成長したn-AlGaN(膜厚:1μm、Al組成:25、37、60%)に長時間測定窓を設定したDLTS法と光容量法を適用し、深い電子準位の検出を試みた。その結果、伝導帯下端より1eV以上のエネルギーを持つ電子準位が検出され、Al組成の増加に従い準位の深さが増大することが明らかになった。検出された準位の密度は13x^<10>16cm^<-3>と比較的高密度であった。2)広いAl組成(091%)のAlGaNの表面ポテンシャルを、X線光電子分光(XPS)により詳細に評価した。Al組成の増加に従って表面フェルミ準位は禁制帯中央付近に位置することが明らかとなり、高いAl組成のAlGaNの不純物ドーピングおよびオーミック接合形成機構と関連性があることが示唆された。3)減圧有機金属気相法により成長したAlInN/GaN構造をXPS法を適用し、化学結合状態とバンド不連続量を評価した。伝導帯バンド不連続量が約0.9eVであることを実験的に初めて明らかにし、この大きな不連続量がAlInN/GaN界面での高い2次元電子密度の起源であることを実証した。4)Mg-doped GaNの深い電子準位をフォトルミネセンス法により評価した。深い準位のエネルギーはMgドープ量に大きく依存し、1000°C以上の高温熱処理により、欠陥構造の遷移が変換が生じることを明らかにした。
プラスミド水溶液投与による高効率遺伝子導入法を利用したがんのサイトカイン療法

ハイドロダイナミクス法を利用したサイトカイン遺伝子導入によるがん遺伝子治療の方法論の確立を目的として、肝転移モデルマウスにおけるインターフェロン(IFN)遺伝子導入による抗腫瘍効果を検討した。IFN発現プラスミドDNA(pDNA)の静脈内投与後、一過性ではあるものの極めで高いレベルのIFNが主に肝臓で発現し血中に放出されることが確認された。このとき非特異的な炎症性サイトカインの誘導は見られなかった。CT-26細胞を門脈より移植した肝転移モデルマウスにおいてIFN発現pDNA投与を行った結果、IFN-γ発現pDNA投与群、特にIFN-β発現pDNA投与群において顕著な肝転移結節数の減少と生存日数の延長が見られた。肺転移モデルにおいても同様の治療効果が得られたが、皮下腫瘍モデルではこれらIFN発現pDNA投与による抗腫瘍効果はほとんど見られなかった。また、CT-26細胞をIFN存在下で培養したところ、IFN非存在下と比較して有意な増殖抑制効果が見られた。以上、ハイドロダイナミクス法による導入遺伝子選択的かつ効率的な遺伝子発現を利用することにより、naked DNAのみによるがん遺伝子治療の可能性が示された。
漢方薬を応用した口腔保健管理による入院患者への医療支援の確立

基礎研究にて,抗がん剤5-FUは活性酸素増生により細胞死を促進し、大黄甘草湯(TJ-84)は5-FUが誘導する細胞死の抑制効果を認めた。臨床研究では,食道がん化学療法患者への専門的口腔ケア介入にて重傷口腔粘膜炎発症を軽減し,TJ-84は薬剤効果により歯周病関連細菌のF. nucleatum及びC. rectusに作用して有意に細菌数を減少させ、歯肉の炎症を軽減した。本知見は,漢方薬を応用した口腔保健管理によるがん患者への医療支援の有用性を示すものである。1.研究対象漢方薬の選定口腔粘膜炎等への効果報告のある漢方成分を含む27種の漢方薬(ツムラ製薬:TJ)を選定した。2.基礎研究1)'口腔内細菌への静菌作用,細胞付着作用の検証選定した漢方薬を用いた実験より,TJ-61,84,113,126,133,134,135の7種の漢方薬に歯周病原細菌P.gingivaltisの生育抑制作用及び同菌の上皮細胞への付着抑制効果が見い出された。2)口腔粘膜炎発症抑制メカニズムの解明(1)抗癌剤ドテタキセル(DTX),フルオロウラシル(5-FU)及びシスプラチン(Cys)のヒト歯肉癌細胞Sa3における細胞死誘導能を、WST-8を指標に測定した。5-FUとCysの添加20時間後に、Sa3細胞の生存率は有意に抑制された。DTXは細胞死を誘導しなかった。細胞死した細胞をヘキスト染色すると核内にクロマチンの凝集が認められた。(2)TJ-84を30分間前処理すると、5-Fuやcysにより抑制されたsa3細胞の生存率が有意に回復した。以上から5。FUとCysにより誘導されたSa3細胞のアポトーシスをTJ-84が阻害することが判明した。3.臨床研究(予備調査)1)がん治療患者等に対する口腔粘膜炎の発症に関する調査造血幹細胞移植患者16名を対象者とし,治療段階別の口腔粘膜炎出現数とグレード,放射線全身照射の有無と口腔粘膜炎発現について後ろ向き調査を行った。その結果、口腔粘膜炎出現は,寛解導入・寛解後療法では13.8%に対し造血幹細胞移植療法では68.8%と有意に高率で発現しており,血液がん化学療法開始前からの積極的な口腔ケア介入の必要性が示唆された。2)嚥下補助食品の摂取が口腔衛生状態に与える影響口腔内残留の多い嚥下障害者の食事の最後にゼリー状食品やとろみ調整水を咀嚼して摂取することが口腔衛生状態の改善,さらには口腔内残留による誤嚥の予防につながる可能性が示唆された。1.基礎研究1)漢方薬の口腔内細菌への影響,炎症性サイトカイン産生に対する抑制効果の検証:漢方薬および生薬成分の歯周病性細菌の増殖や毒性因子,宿主細胞に及ぼす影響を調べた結果,大黄を含む漢方薬は細菌の宿主細胞に対する接着やプロテアーゼ活性を阻害し、歯周病コントロールに有効である可能性が示された。2)漢方薬の口腔粘膜炎発症抑制メカニズムの解明:ヒト歯肉由来細胞Sa3を用い、抗癌剤5-FUに対する漢方薬の影響を調べた結果,Caspase-1を介する細胞死をTJ-84(大黄甘草湯)およびTJ-14(半夏瀉心湯)は抑制することが明らかとなった。また、TJ-84はSa3から炎症性サイトカインの1つであるTNF-αのmRNA産生を抑制した。2.臨床研究1)がん治療患者等に対する口腔粘膜炎の発症に関する予備調査:患者・家族を対象に,専門的口腔ケアに対する理解度や期待することを調査した結果,ケアに対する認知度が低いと期待度も低く,患者家族を含めた一般住民の専門的口腔ケアに対する理解や認知度を高める必要性が示唆された。食道がん患者を対象に,周術期の口腔内環境の変化と食事形態の関連性を調査した結果、安静時唾液量は有意に低下するが、経口摂取が開始しても数日では回復しないこと、周術期にPlaque Indexは有意に低下するが、経口摂取で数日のうちに上昇することが示された。2)臨床応用への予備的研究:舌苔に含まれる歯周病原菌と口臭パラメーターの関連性が確認され、ミラーによる口腔乾燥の評価と水分計による粘膜湿潤度の測定値は相関することが確認できた。3)入院患者への臨床試験:食道がん化学療法にて本院入院患者を対象にTJ-84およびTJ-14を用いた漢方シャーベットの服用を同意の得られた入院患者に実施する。そのための倫理申請書類を徳島大学病院倫理審査委員会に提出し、介入研究実施の承認を得た。次年度早々より具体的な臨床研究を開始する予定である。1.基礎研究:漢方薬による口腔粘膜炎発症抑制メカニズム解明のため、ヒト歯肉癌由来細胞株Sa3細胞を用い、抗癌剤5-FUが誘導する細胞死の機序を活性酸素(ROS)やインフラマソーム(NLRP3)に着目して研究を行った。その結果、Sa3細胞において、5-FUはLDH放出や細胞膜ポアを伴う細胞死を促進し、NLRP3を活性化した。5-FUによる細胞死やLDH放出の亢進は、NLRP3 siRNAにより減少した。5-FUはミトコンドリア膜電位差を低下させ、ROS産生を促進した。

大黄甘草湯(TJ-8)を前処理すると、細胞死、LDH放出、caspase-1切断、ミトコンドリア膜電位差及びROS産生に対する5-FUの影響は抑制された。以上より、5-FUがNLRP3やROSを介して細胞死を引き起こし、TJ-84がそれを抑制することが判明した。上記のようにTJ-84が癌治療患者の口腔粘膜炎の治療に有効である可能性が示され、この結果を学術雑誌PLOSONEに報告した。2.臨床研究1)徳島大学病院血液内科にて造血幹細胞移植を受けた患者を対象に,全身放射線照射の有無,口腔粘膜炎のGrade,臨床検査所見との関連性を調べた。また,移植時期により専門的口腔ケア体制確立前群と確立後群に群分けして調べた。分析の結果,全身放射線照射群は口腔粘膜炎のGradeが高いことが示され、専門的口腔ケア体制確立後群にはGrade 3以上の者は存在しなかった。これらの結果から,造血幹細胞治療における全身放射線照射が口腔粘膜炎発現に強く影響すること,また専門的口腔ケア体制の確立により重症口腔粘膜炎の発現を減少させる可能性が示唆された。2)入院患者への臨床試験:食道がん化学療法を目的として同意の得られた入院患者21名を対象にTJ-84および半夏瀉心湯(TJ-14)を用いた漢方シャーベットの服用に関する介入研究を実施している。2.臨床研究食道がん患者26名のうち、専門的口腔ケア介入群9名,非介入群17名とした介入研究を行った。その結果、初回DFP療法開始から1コース終了時点までの観察期間において、専門的口腔ケア介入群は非介入群と比較して,重症口腔粘膜炎の未発症率は有意に高いことが確認できた(Kaplan-Meier法,p<0.05)。更に食道がん化学療法患者を対象に専門的口腔ケアに加えて漢方シャーベットの服用に関する口腔細菌への影響に関する介入研究を実施した。TJ-84服用群(7名)および半夏瀉心湯(TJ-14)服用群(7名)において漢方薬の薬剤効果による口腔粘膜炎の発症予防への効果を認めることはできなかった。しかし、専門的口腔ケア介入により口腔総菌数、F. nucleatum菌数およびC. rectus菌数の減少が認められ、TJ-84は薬剤効果によりFn菌およびCr菌に作用して有意に細菌数を減少させることが示された(二元配置分散分析,p<0.05)。また、TJ-84は薬剤効果により歯肉の炎症を有意軽減した(p<0.05)。以上の結果から,専門的口腔ケアの有用性に加えて,漢方薬を応用した口腔保健管理によるがん化学療法患者への医療支援の有用性が示唆された。基礎研究にて,抗がん剤5-FUは活性酸素増生により細胞死を促進し、大黄甘草湯(TJ-84)は5-FUが誘導する細胞死の抑制効果を認めた。臨床研究では,食道がん化学療法患者への専門的口腔ケア介入にて重傷口腔粘膜炎発症を軽減し,TJ-84は薬剤効果により歯周病関連細菌のF. nucleatum及びC. rectusに作用して有意に細菌数を減少させ、歯肉の炎症を軽減した。本知見は,漢方薬を応用した口腔保健管理によるがん患者への医療支援の有用性を示すものである。計画していた基礎研究において、漢方薬の口腔内細菌への静菌作用,細胞付着・侵入阻害作用の検証および漢方薬の口腔粘膜炎発症抑制メカニズムの解明は、順調に進行している。また、臨床研究において、がん治療患者等に対する口腔粘膜炎の発症に関する調査および臨床応用への予備的研究についても幾つかの知見を得ることができた。更に,入院患者への臨床試験では、倫理審査委員会の承認を得て平成26年度より具体的な臨床研究を開始している状況である。
骨髄造血大環境としての骨組織の解析

本研究では、骨髄中局所の微小環境の重要性とは別に、骨髄造血システム全体を完全に覆っている骨組織による造血大環境macroenvironmentの存在を新しく提唱し、それを具体的に証明することを目的とする。以下、3つの柱について記載する。1)プロスタノイド制御装置としての骨組織の評価:これまでの我々の研究で、骨髄成熟好中球が骨髄での主たるPGE2産生細胞でありその産生トリガーが交感神経シグナルであることが明らかとなっているが、骨髄全体からみた制御機構としては産生されたPGE2を分解する系も同様に重要である。主たるPGE2分解酵素である15-PGDHのmRNA発現を骨や骨髄組織で検討するため、骨髄も含めた骨組織でin situハイブリダイゼーションを行っているが、脱灰操作が入るとどうしてもシグナルが弱くなり、得られているシグナルが正しいものかどうか確定できていない。今後非脱灰組織で検討可能かどうか工夫を要する。2)骨髄酸素濃度感知装置としての骨組織の評価:酸素濃度感知受容体としてのTRPA1の骨髄での機能を検討するため、TRPA1ノックアウトマウスを神戸大学動物実験施設に搬入し、繁殖を開始したところである。またpreliminaryな実験結果であるが、TRPA1ノックアウトマウスでは造血幹前駆細胞の動員効率が野性型に比して再現性を持って変化している傾向がある。今後この効果がTRPA1を強発現している骨髄大環境に由来するものかどうかを移植によるキメラマウスを作製することで詳細に検討して行く予定である。3)造血大環境破綻の造血器腫瘍進展における役割の解明:マウスMDSモデルとして確立されているvav-NUP98-HOXD13トランスジェニックマウスを神戸大学動物実験施設に搬入し実験を開始した。生後5ヶ月での骨髄脂質網羅解析を開始したところである。研究実績の概要に記載した通り、3本の研究の柱に関して検討を進めている。概要に記載している2), 3)は概ね計画通り進んでいる。1)の15-PGDHに関しては発現解析で十分確証が持てるデータが出ていない。15-PGDHノックアウトマウスの凍結精子は入手しているものの、一度試みた個体復元では目的を達成できておらず、現在のところ再開までは至っていない状態である。概要に記載している2), 3)に関しては今後も計画通り実験を進めていく。進捗によって得られたデータや解釈による知見を1), 2),3)それぞれに応用して行く。1)に関しては、現有の研究力を分散させるよりも現状では2), 3)に注力し、これらが十分軌道に乗った段階で15-PGDHノックアウトマウスの個体復元を再度試みる予定である。
CPT-11によるHIF-1αの抑制－大腸癌放射線療法に対する増感作用の解明

HIF-1αは虚血などの低酸素環境により誘導されるKey moleculeであり、種々の経路を通じ細胞や組織を保護することが知られる。大腸癌に対しては放射線療法が広く行われているが、我々はこの放射線照射が大腸癌細胞にHIF-1αを発現し、放射線照射に対する抵抗性の原因となっていることを見いだした。また臨床で大腸癌に対して広く用いられているSN-38(CPT-11)がこの放射線により誘導されたHIF-1αの発現を抑制し、強い放射線感受性増強効果を有することを見いだした。CPT-11は投与されると速やかにSN-38に代謝され抗腫瘍効果を発揮する。我々はHypoxiaにおける癌の抗癌剤耐性のメカニズムを解明するため、大腸癌に対する代表的な抗癌剤である5-FU、Oxaliplatin、及びSN-38の作用がhypoxiaによりどう影響を受けるかを検討した。その結果、5-FU・Oxaliplatinの抗腫瘍効果は従来の報告通りhypoxiaにおいて大きく減弱したが、SN-38はhypoxiaの影響をほとんど受けないことを見いだした。さらにそのメカニズムとしてhypoxiaにより誘導されたHIF-1αをSN-38が抑制することを解明した。また我々はこれまで下部進行直腸癌に対する術前化学放射線療法に対しCPT-11を増感剤として加えた臨床試験を施行し、CPT-11が局所の制御効果を大きく増強することを確認した。この結果から、化学放射線療法においてもCPT-11がHIF-1αを抑制することにより放射線の治療効果を増強している可能性が高いと考え、これに対する検証を行っている。具体的には大腸癌Cell line(HT-29、WiDr)に対し放射線照射を行い、これによる細胞増殖への影響、アポトーシスの誘導、Cell cycle arrestの誘導の検討をMTSアッセイ・Flow-cytometryアッセイを用いて行った。さらに大腸癌細胞株に対する放射線照射がHIF-1αの発現を誘導しうるかを照射量・照射後の時間経過等を変化させ、検討を施行した。検討の方法としてWestern blotによる方法とFlow-cytometryによる方法を検討し、それぞれの検出感度や特異性につき検討を施行している。本研究はCPT-11の代謝産物であるSN-38の、直腸癌放射線療法に対する増感剤としての役割を検討するものである。本年度の研究の結果、まず放射線照射がHIF-1αを誘導することをフリーサイトメトリー・ウエスタンブロットで確認し、これが放射線に対する耐性の機序の一つとなっていることを見いだした。次にSN-38を投与することにより、放射線照射により誘導されたHIF-1αの発現が濃度依存性に抑制されることを証明した。またこの機序により大腸癌細胞株の放射線感受性が大きく増強しすることをMTSアッセイ・アポトーシスアッセイ・トリパンブルーを用いた生細胞数の検討などで証明した。下部進行直腸癌に対して欧米では術前に化学放射線療法を施行するのが標準療法であるが、本邦では普及が悪くこの分野で遅れをとっているのが現状である。化学放射線療法の効果を増強するために化学療法を強める研究が世界的に行われているが、直腸癌に対する代表的な抗癌剤であるオキサリプラチンを使用したレジメは、放射線感受性に対する増強効果に乏しいことが判明しつつある。CPT-11はオキサリプラチンに代わるレジメとして近年注目されており、イギリスではこれを用いた第III相臨床試験が進行中である。本研究によりCPT-11のもつ放射線感受性増強のメカニズムが解明されれば、直腸癌に対する新たな治療の可能性が開かれ、患者にとり大きなメリットとなるものと考えられる。当初予定していた大腸癌細胞株を用いた実験はほぼ予定通り進行している。また結果についても研究開始前に立てた仮説通りの結果が得られており、研究としては順調に進行していると考えられる。前年度までに施行した大腸癌Cell lineを用いたin vitroの研究結果をもとにマウスモデルを用い、SN-38の腹腔内投与えお行うin vivoの実験を行った。モデルの確立には成功したが、具体的なSN-38のvivoにおける放射線感受性の増強効果を見いだすには至らなかった。今後さらに薬剤の投与量や投与法・投与経路などの条件を再検討し、SN-38併用放射線療法の至適プロトコールの確立を目指していく予定である。これまでに得られた知見を元に現在論文化を行っている。また学会等にて積極的な成果の発表を予定している。具体的には7月20日に開催される「第72回消化器外科学会総会」での発表を予定している。大腸癌Cell line(HT-29、WiDr)に対し放射線照射を行い、これによる細胞増殖への影響、アポトーシスの誘導、Cell cycle arrestの誘導の検討をMTSアッセイ・Flow-cytometryアッセイを用いて施行した。

しかし手技が安定せず、予期した結果が得られる場合と得られない場合が存在し、これを検証する実験を繰り返しているため、達成がやや遅れている。残りの細胞株を用いた実験を積極的に行う。具体的には他の大腸癌細胞株においても同じ結果が得られるかの確認や、HIF-1αが抑制された結果誘導されるVEGFの発現抑制の確認等である。結果の論文化を進めると共に、臨床検体を用いた免疫染色を開始する。腫瘍外科実験を繰り返すことにより徐々に手技が安定し、実験結果の再現性が得られるようになりつつある。最も効果的にHIF-1αの増強が得られる放射線の照射量、照射後の経過時間を明らかにし、この条件下の大腸癌細胞株にSN-38を加え、HIF-1αの発現量の変化を検証する。Vitroでの検証が終了の後は、マウス皮下腫瘍モデルを用いてVivoでの検証に移る。具体的にはCPT-11の有無による腫瘍縮小効果の差を検討すると共に、照射後の腫瘍を切除しFlow - cytometryやWestern blottingを用いてvivoでのHIF-1α他の種々の蛋白の発現を比較検討する。さらにこれまでに施行した術前化学放射線療法を施行した外科的切除検体につき、化学療法としてCPT-11を加えた群と加えない群に分け、HIF-1αの免疫染色を施行する。これにより実際の臨床検体においてもCPT-11がHIF-1αの抑制効果を有するか否かを検証する。
STM/STSを用いたSーGaAs表面安定化機構の研究

硫化物やSe等を用いて,化合物半導体表面の原子/電子構造を改善させる試みが盛んに進められている.我々は,これまでに,SーGa結合が形成させると考えられているS/GaAsー2x1構造のSTS(走査トンネル分光)を行い,同構造の準位がバンドギャップ内に存在しないことを示し,光電子分光等によって得られてきたモデルを指示する結果を得てきた.しかし,原子レベルの構造は確認されていなかった.処理表面が原子レベルで配列するか否かは,同処理を表面/界面安定化の手法として用いる上でどうしても明らかにせねばならない点である.そこで,同様の相変化を示し,より安定な構造を持つとされているSe/GaAsに対してSTM観察を行った結果,原子レベルで配列する4x1構造を観察することに成功した.処理表面はかなり荒れているが,平坦な場所では,[110]方向に沿って延びる例が,[110]方向に間隔1.6nmで配列した構造が存在する.[110]方向に沿った断面構造を解析した結果,観察された列構造は,ダイマ-列がペアリングを起こしたモデルと良く対応する.これは,これまで光電子回折等により得られた結果と一致するものである.場所によっては,部分的に単独のダイマ-列と思われる構造も存在し,熱処理の条件によって,2x1→4x1の相変化が生じている可能性が高い.S/GaAs(001)表面でも同様の回折パタ-ンの変化が得られることから,これまで観察には成功していないが,2x1→4x1構造変化に対して良質の原子配列が存在する可能性が高いと思われる.原子レベルでの配列が確認されたことから,S,Se等の適当な物質を適当な条件下で表面/界面に導入することにより,理論計算と併せて,目的に応じた理想的な化合物半導体表面/界面を設計する可能性が示されたといえる.硫化物やSe等を用いて,化合物半導体表面の原子/電子構造を改善させる試みが盛んに進められている.我々は,これまでに,SーGa結合が形成させると考えられているS/GaAsー2x1構造のSTS(走査トンネル分光)を行い,同構造の準位がバンドギャップ内に存在しないことを示し,光電子分光等によって得られてきたモデルを指示する結果を得てきた.しかし,原子レベルの構造は確認されていなかった.処理表面が原子レベルで配列するか否かは,同処理を表面/界面安定化の手法として用いる上でどうしても明らかにせねばならない点である.そこで,同様の相変化を示し,より安定な構造を持つとされているSe/GaAsに対してSTM観察を行った結果,原子レベルで配列する4x1構造を観察することに成功した.処理表面はかなり荒れているが,平坦な場所では,[110]方向に沿って延びる例が,[110]方向に間隔1.6nmで配列した構造が存在する.[110]方向に沿った断面構造を解析した結果,観察された列構造は,ダイマ-列がペアリングを起こしたモデルと良く対応する.これは,これまで光電子回折等により得られた結果と一致するものである.場所によっては,部分的に単独のダイマ-列と思われる構造も存在し,熱処理の条件によって,2x1→4x1の相変化が生じている可能性が高い.S/GaAs(001)表面でも同様の回折パタ-ンの変化が得られることから,これまで観察には成功していないが,2x1→4x1構造変化に対して良質の原子配列が存在する可能性が高いと思われる.原子レベルでの配列が確認されたことから,S,Se等の適当な物質を適当な条件下で表面/界面に導入することにより,理論計算と併せて,目的に応じた理想的な化合物半導体表面/界面を設計する可能性が示されたといえる.
Ara-Cの白血病細胞内活性化物高感度モニターによる抗がん効果の予測

1、ara-C投与時の白血病細胞内活性型代謝物ara-CTPの薬物動態の解析既に確立した微量定量法により、25人の白血病患者でara-C少量皮下注、ara-C通常量2時間点滴、ara-C少量または通常量持続点滴、ara-Cの徐放剤であるBHAC通常量2時間点滴投与時に、ara-CTP濃度を測定した。ara-CTP濃度は投与法、量、患者間で異なり血中ara-C濃度から予測できなかった。血中ara-C半減期が長いほどara-CTPは細胞内に長く蓄積し、持続ara-CとBHACにおいて効率よく生成された。BHACを含む寛解導入療法において寛解到達群のara-CTP濃度曲線下面積は非寛解群より大きく、その差はara-CTP最高濃度に依存し治療効果の指標となることが確認された。骨髄毒性は血中ara-C濃度に相関し、正常造血細胞のara-Cに対する感受性は患者間で変らないことが示唆された。ara-C添加培養後の白血病細胞から得られた酸不溶性分画からDNAを抽出し酵素学的にヌクレオシドへ分解した。高速液体クロマトグラフィ法によりara-C分画をヌクレオシドから分離した。各過程での回収率はいずれも90%を超え、現在分取後のara-Cをラジオイムノアッセイで測定し本法の定量性を確認している。3、血中薬剤濃度自動シミュレーターによる殺細胞効果の検討抗腫瘍剤の細胞増殖阻害効果を、シミュレーターにより患者血中薬物動態を再現した条件と従来の静置条件で薬剤添加24時間後のclonogenic assayにて比較した。シミュレーター条件下においてのみara-Cの明瞭な時間依存性阻害効果が確認された。同様にdaunorubicinにおいては最高濃度依存性抗腫瘍効果が確認された。以上の如く,通常量のara-C或いは,その誘導体BHAC投与時において,細胞内ara-CTP濃度の測定,AUCの算出が多数例で可能であることが実証できた。今後は臨床効果や毒性との関連を検討すると共に,更にara-C少量療法でのara-CTP関連パラメターの算出につき検討を重ねる予定である。2.細胞内ara-CTPを基質としてポリメラーゼによりDNA内へ転入したara-C量(治療効果と密接な関係にあるとされる)の測定法の確立を試みた。細胞を強酸処理してDNAを含む酸不溶性分画を抽出しさらにDNAを分画した。得られたDNAを酵素的にヌクレオシドへ分解しHPLCを用いてara-Cを分画することに成功したが,若干回収率が低値であり現在その改善につき検討を進めている。今年度は新しく開発された血中濃度自動シュミレーターを用い、in vitroで臨床投与時のpharmacokineticsを正確に反映した条件を設定し、ara-Cの細胞増殖阻害効果について検討した。シュミレーターを用い白血病細胞株K562を臨床的中等量ara-C療法(1g/m^2,2hr)で投与した条件で培養し、投与開始24時間後の薬剤非添加群に比した増殖阻害効果は7.1%(clonogenic assayにより検討)であった。またシミュレーターを用いて通常量療法に相当する100mg/m^2ara-CをAUCを等しくして、2,4,8,16時間で投与した条件下で培養すると、細胞増殖率はそれぞれ76%,72%,34%,15%であり、同剤の明瞭な阻害効果における時間依存性が確認された。別に静置条件下で細胞をシミュレーターにおけるCmax相当のara-C存在下でそれぞれ2,4,8,16時間培養し、薬剤添加24時間後の増殖阻害効果を同様に求めるとそれぞれ、51%,60%,60%,65%であり時間依存性は認められなかった。