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重症虚血下肢に対する低侵襲型血管新生療法の確立

難治性末梢動脈疾患に対する低侵襲治療として、低出力体外衝撃波による血管新生治療の安全性と有効性を検討した.血流改善の指標として、経皮酸素分圧(TcPO2)、皮膚組織潅流圧(SPP)、RI(99mTcTF)を用いた血流指数を治療前後で測定し比較検討した.TcPO2、RIを用いた血流指数で、治療後に有意な改善を認めた.SPPは、改善傾向を認めたものの、有意差は認めなかった.また、施行された患者は全例、1種類以上の抗血小板薬が投与されていたが、出血や痛みなどの副作用は認めなかった.我々は、内科的治療が無効かつ血行再建術が適応とならない難治性末梢動脈疾患(PAD)に対する低侵襲治療として、低出力体外衝撃波による血管新生治療の安全性と有効性を検討している.この治療法は反復施行が可能であり、継続施行による治療法確立を勘案した.血管新生が主な血流改善の機序と考え、経皮酸素分圧(TcPO2)、皮膚組織潅流圧(SPP)、RI(99mTcTF)を用いた血流指数を治療前後で測定し比較検討した.TcPO2においては、酸素を負荷することでこの検査法の弱点とされてきた値のばらつきを改善し、治療後に有意な改善を認めた.RIを用いた血流指数は、当施設で開発した、新たな筋層内の血流評価法であるが、やはり、治療後の有意な改善を認めた。SPPは、改善傾向を認めたものの、有意差は認めなかった.中大動脈の血流改善の指標となるABIは、治療前後で変化を認めなかった.これらの結果より、低出力体外衝撃波による血管新生療法は、皮膚、筋層内の微小循環を改善することにより、末梢組織の血流を改善させていることが示唆された.また、施行された患者は全例、1種類以上の抗血小板薬が投与されていたが、皮膚内・筋肉内の出血や持続する痛みなどの副作用は認めなかった.本試験により、単回施行の安全性と治療直後の有効性が示された.今後は、複数回施行による治療効果の延長、他の非侵襲治療との組み合わせによる相乗効果の検討を行う予定である.また、本試験においても有効症例と無効症例が存在した.症例数を増やしながらその規定因子を明らかにしていく予定である.難治性末梢動脈疾患に対する低侵襲治療として、低出力体外衝撃波による血管新生治療の安全性と有効性を検討した.血流改善の指標として、経皮酸素分圧(TcPO2)、皮膚組織潅流圧(SPP)、RI(99mTcTF)を用いた血流指数を治療前後で測定し比較検討した.TcPO2、RIを用いた血流指数で、治療後に有意な改善を認めた.SPPは、改善傾向を認めたものの、有意差は認めなかった.また、施行された患者は全例、1種類以上の抗血小板薬が投与されていたが、出血や痛みなどの副作用は認めなかった.我々は低出力衝撃波が血管新生効果を有している事に注目し、末梢動脈疾患(PAD)に対する新たな治療法確立のため、平成23年度の研究目的として、その安全性と血流改善効果を検証した。<方法>膝下動脈に限局した病変を有する8人のPAD患者(Rutherford grade I-III)が登録された。虚血下肢腓腹部の6か所に低出力の衝撃波を照射、1日おきに合計6回施行した。主要評価項目は有害事象の出現、副次評価項目は虚血局所での血流改善とした。血流評価項目として、ABI、経皮酸素分圧(TcPO2)、皮膚潅流圧(SPP)、99mtechnetium-tetrofosmin (99mTc-TF)シンチグラフィーを治療前後で測定した。<結果>全例で有害事象の出現なし。ABI、SPPは、治療前後で有意な改善なし。TcPO2は、腓腹部、前脛骨部では有意な変化はないものの、足背部で有意な改善(31.8 ±17.4 →50.4 ±9.84, p=0.01)を認めた。99mTc-TFシンチグラフィーを用いた血流指数は、下腿部で変化がなかったものの、足部で有意に改善した(0.50±0.10 →0.61±0.11, p=0.0003)。<結論>初期段階として低出力体外衝撃波は安全であり、その血流改善効果が示された。今後は、複数回施行による治療効果の延長作用の検証、高気圧酸素治療との併用による非侵襲的治療法の確立を行っていく。上記の研究成果を、日本心臓病学会シンポジウムで発表した。症例数が、予定より少なかったこと。低出力体外衝撃波の単回施行での安全性と血流改善効果を示すことが、最も重要と考え、その証明に時間を要した。体外衝撃波・経皮酸素分圧等の消耗品が主体、研究成果の発表のため学会の旅費、英文校正費なども必要。
抗体CDRペプチドを利用する機能分子のライブラリ構築

抗体分子の高度かつ多様な分子認識能が注目を集め、種々の応用に展開されている。抗体分子の高特異的分子認識能は軽鎖・重鎖相補性決定CDR部位とそれらの立体的組み合わせにより発現されている。本研究では、CDRの基本機能を合成ペプチド化学的に導き出し、タンパク質・糖鎖・核酸・細胞を高度に認識・結合する機能分子ライブラリを構築することを目的とする。タンパク質データバンクなどのデータベースから得られる抗体の機能ドメインの一次構造の解析を行い、選択された抗体の機能ドメイン構造CDRの分子情報(アミノ酸配列・立体構造モデリング)に基づき、コンビナトリアル化学法により種々のペプチドライブラリを作成した。ライブラリ中から高特異的にポルフィリン類を認識し、結合するペプチドを選別した。さらにアレルギーの原因となるイムノグロブリンEに結合するペプチドの設計にも成功した。タンパク質データバンクなどのデータベースから得られる抗体の機能ドメインの一次構造の解析を行った。さらに、理論計算手法により機能ドメインの立体構造を解析し、機能創成のモデリングを行った。以下のコンビナトリアル化学研究に最適のテンプレート(スカフォード)となるCDR構造の化学選択を行った。選択された抗体の機能ドメイン構造CDRの分子情報(アミノ酸配列・立体構造モデリング)に基づき、ペプチド環状化や高次構造規制を施した種々のペプチドを高効率に合成した。ライブラリ構築の基礎的手法の構築を行った。
自然エネルギー意識の形成要因に関する日独比較研究

これまでドイツの反原発運動に関しては、社会学の領域では「リスク論」「新しい社会運動」といった切り口でおもに検討されてきた。しかし、これらの理論は、自然エネルギー村の分析に必ずしも用いられてこなかった。本研究では、ドイツの自然エネルギー村でインタビュー調査を実施した。インタビュー調査の結果、バーデン・ヴュルテンベルク州とバイエルン州といったドイツの中でも保守傾向が強い地方においては、自然エネルギー推進にあたって「価値的保守」の視点が有効であることが明らかになった。そして「価値的保守」は、宗教的意味合いを持つことがあり、日本との相違が明らかになったともいえる。環境先進国ドイツでは自然エネルギー事業が盛んであるが、環境運動を分析する枠組みとして「リスク論」や「新しい社会運動」といった視点が存在してきた。しかしながら、これまでの研究では、理念を扱う「文化的視点」が乏しかった。本研究では自然エネルギーを論じるにあたって用いられる「持続可能性」に、文化的視点が必要であるという仮説のもと、バーデン・ヴュルテンベルク州シュットットガルト市議会議員を含め7名にインタビューを実施した。インタビュー調査の結果、シュットットガルト近郊のシュヴァーベン地方においては、自然エネルギー推進にあたって「価値的保守」の視点が有効であること、そして「価値的保守」という言葉は1960年代に登場したという語りを得た。「価値的保守」は、多くの人が宗教的由来を持つと考えており、このため日本における「持続可能性」と差異が見られる可能性があることを明らかにした。また有機農法には積極的な人智学者が、太陽光発電には懐疑的という知見も得た。ドイツのバーデン・ヴュルテンベルク州において3つの自然エネルギー村でインタビュー調査を実施することができた。具体的には、ドイツで2番目に古いバイオエネエネルギー村であるマウエンハイム村、市民による電力会社として世界的に有名なシェーナウ市、そしてフライアムト村の3村である。それぞれの地点で村長(村長経験者を含む)にインタビュー調査を実施でき、自然エネルギー村のリーダーの動機を聞くことが出来た。合計13人に対するインタビュー調査では、本研究で独特の視点といえる「価値的保守」の視点が有効である傾向が見られ、保守的な地域における環境運動の特殊性が明らかになったといえる。バーデン・ヴュルテンベルク州では、宗教と関連を持ちうる「価値的保守」が自然エネルギー事業を分析にあたって有効であるという知見を得た。また、「協同体」などの組織の強さに関する語りも聞かれ、新たな分析視点を獲得することができた。バーデン・ヴュルテンベルク州フライブルク近郊でも比較的著名な3つの自然エネルギー村で調査を実施した。交通アクセスが悪い農村地帯という条件下で、村長を含め13人にインタビューをすることができた。ドイツのバーデン・ヴュルテンベルク州及びバイエルン州において、合計4つの自然エネルギー村でインタビュー調査を実施することができた。プロジェクトの中心的役割を担う人物を主な対象とし、保守傾向の強い両州の異同といった論点を中心にインタビューを実施した。村長や自然エネルギー事業会社管理職を含インタビュー調査では、両州には多くの共通点があることが明らかになった。たとえば本研究で独自といえる「価値的保守」や「根気強く取り組み発明する」といった視点である。前者は、「古い物を慈しむ」といった考え方であり、場合によっては宗教的意味合いを持つ。これまで環境運動といえば、革新志向に関し言及される傾向があったが、改めて保守的な地域における環境運動の特殊性が明らかになったといえる。後者は、資源がない地方で工夫して発明を重視するという技術者魂を象徴している諺であるが、保守的な地域にあっても技術の重要性を重視した地域が、自然エネルギー普及に貢献していると考えられる。両州の相違としては、宗教的視点(バーデン・ヴュルテンベルク州は比較的プロテスタントが強い州、バイエルン州は比較的カトリックが強い州)が有効であるという傾向が見られた。インタビューではまた、ドイツの大学で自然エネルギー関連科目があり、自然エネルギー村でインターンを行っている事例なども見られた。産学官が連携して、自然エネルギーを活用した資源の活用を推進していることが明らかになった。ドイツの自然エネルギー事業の現状にする文献研究について実施し、加えてインタビュー調査も実施した。「価値的保守」の由来について、自然エネルギー事業関係者を含め、幅広い環境運動関係者から詳しく聞くことができた。バーデン・ヴュルテンベルク州の自然エネルギー村3村で調査したが、比較対象として他州の自然エネルギー村でも調査を実施する。バーデン・ヴュルテンベルク州でも引き続き調査を実施し、インタビュー数を増やしていく。環境社会学自然エネルギー事業関係者の動機をインタビュー調査で聞くことが必要であるが、為替が円安傾向であり、現地調査の実施に支障が出ることが予想される。調査地点や調査人数を含め、調査規模を再検討することで対応する。
非血縁者間骨髄移植における移植片対白血病効果(GVL)の基礎的研究

日本骨髄バンクを介した移植でのHLA-A B CDRB1 DQB1の遺伝子型適合度と移殖免疫反応と患者の予後についての結果を示す。HLA血清型が適合していてもHLA遺伝子型が異なる症例が半数以上に存在した。重症GVHDを生じた症例の予後は極めて悪かった。重症(III-IV度)急性GVHDの発症率とHLA適合度との関連の解析で、HLA-A, B, C抗原のDNA型の違いの重症GVHDの発症への関与が明らかになった。HLA-Cには他抗原との付加的効果が認められ、急性GVHD発症機序の違いが推測され、MK細胞受容体、とくにKIR (CD158)との関連が示唆された。DR抗原は多変量解析では有意差がみとめられたが、HLAクラスI抗原にくらべ急性GVHDに及ぼす影響はかなり少なかった。HLA-AとBのDNA型の違いは白血病の再発に関与していなかった。HLA-CのDNA型の違いが白血病の再発を低下させる可能性が初期の症例の解析で示されたが、症例を増してのリスク別の解析ではHLA適合度により再発率に有意の差は認められていない。今後、疾患別の解析が必要である。白血病ではHLA-A BのDNA型単独不適合例はHLA適合症例に比べて明らかに移植後の生存率は低下している。この主な原因は高率な重症GVHDによる移植関連死の増加による。これに反し、RLA-CおよびRLA-DRB1の単独不適合は生存に影響を及ぼしていない。HLA2座不適合症例はHLA適合症例に比べあきらかに生存率は低下している。HLA-CとHLA-DR/DQとの不適合組み合わせでも低下しており、これは重症GVHDの増加によるものであろう。HLA3座不適合では生存率はさらに低下している。本研究に基づいた適切なHLA適合度のドナーの選択は血縁者間移植の成績向上に寄与すると考えられた。さらに、NK細胞を介した急性GVHD発症機序が示唆された。非血縁者間骨髄移植症例の解析からHLA適合同胞間骨髄移植を比べて明らかになった特徴は(1)重症移植片対宿主病(GVHD)発症率の増加、(2)生着不全率の増加、(3)白血病における移植後の再発率の低下(移植片対白血病効果:GVL)であり、これらの事象を解明し、その対策を講じることにより、非血縁者間骨髄移植の成績を向上させることができると考えられた。これら移植にともなう免疫反応の因子として患者とドナー間の組織適合性抗原の違い、とくにHLA-A,B,CのクラスI抗原のDNA型の違いが最も重要であることが明らかになり、その詳細につき検討した。その結果、HLA-C抗原の違いに他のHLA抗原、すなわちHLAクラスIであるA,BのDNA型あるいはクラスII抗原であるDRB1、DQB1の違いがあるとさらに重症GVHDの発症率が増加すること、HLA-Cを介したGVL効果は再発ハイリスク白血病、急性リンパ性白血病において著明であるだけでなく、GVHDが発症していない白血病患者においてもHLA-Cを介したGVL効果があることが判明した。このことは、HLA-Cに関連したGVL効果がHLA-A,B抗原によるものとは異なる独自の機序によって生じている可能性を示唆している。HLA-C座の制御を受けているnatural killer(NK)細胞受容体であるKIR型(CD158a,b)とHLA-E型につき非血縁者間骨髄移植症例を用いて解析中である。

さらに、NK細胞を介した急性GVHD発症機序が示唆された。非血縁者間骨髄移植症例の特徴は(1)重症移植片対宿主病(GVHD)発症率の増加、(2)生着不全率の増加、(3)白血病における移植後の再発率の低下(移植片対白血病効果:GVL)であり、これらの事象に患者とドナー間の組織適合性抗原の違い、とくにHLA-A,B,CのクラスI抗原のDNA型の違いが重要であることが明らかになりつつあり、その詳細を1298例に症例数を増して検討した。その結果、HLA-C抗原の違いに他のHLA抗原、すなわちHLAクラスIであるA,BのDNA型あるいはクラスII抗原であるDRB1、DQB1の違いがあるとさらに重症GVHDの発症率が増加することを確認した。さらに、移植後の生着不全にはクラスI抗原に違いが有意に関与していることが示された。HLA-Cを介したGVL効果は再発ハイリスク白血病、急性白血病において著明であるだけでなく、HLA-Cの違いによりIIIII度のGVHDの発症とGVL効果が発揮できることが判明した。HLA-Eは最近見出されたクラスI抗原であり、そのアロタイプは2型に限られる。このアロタイプと急性GVHDとの関連を調べると、患者のタイプとの関連が認められ現在その詳細を検討中である。上記知見はHLA適合度に基くドナー選択のためのデータとなり、非血縁者間骨髄移植の成績に向上に寄与すると考えられる。非血縁者間骨髄移植症例の特徴は(1)重症移植片対宿主病(GVHD)発症率の増加、(2)生着不全率の増加、(3)白血病における移植後の再発率の低下(移植片対白血病効果:GVL)であり、これらの事象に患者とドナー間の組織適合性抗原の違い、とくにHLA-A, B, Cのクラス1抗原のDNA型の違いが重要であることが明らかになりつつあり、その詳細を1498例に症例数を増して検討した。その結果、HLA-C抗原の違いに他のHLA抗原、すなわちHLAクラスIであるA, BのDNA型あるいはクラスII抗原であるDRB1、DQB1の違いがあるとさらに重症GVHDの発症率が増加することを確認した。A, B/C/DR, DQの3座不適合では最も発症率が高かった。慢性GVHDの発症にはHLA-A/Bの違いが有意に関与していた。さらに、移植後の生着不全にはクラス1抗原(A, B, C)の違いが有意に関与していることが多変量解析においても示された。HLA-Cを介したGVL効果は再発ハイリスク白血病、急性白血病において見られたが、有意ではなく、症例数を増しての検討が必要である。上記移植免疫反応にたいするHLA抗原の関与を反映して、移植後の生存率はHLA-A・B不適合例、2抗原以上不適合例において低下していた。ドナー由来のNK細胞はその受容体(CD158など)を介して患者細胞上のHLA抗原を標的としており、上記移植免疫反応、とくにHLA-Cの違いを介した反応にNK細胞が関与している可能性が示唆される。このため、NK細胞受容体(CD158,CD94)陽性細胞の非血縁者間骨髄移植後の発現について解析し、HLA適合同種移植に比べて、発現細胞は同じかやや多いとの結果を得た。これらの知見は移植免疫反応の機序の解明にとり重要な臨床的データであるとともに、HLA適合度に基くドナー選択のためのデータとなり、非血縁者間骨髄移植の成績に向上に寄与すると考えられる。日本骨髄バンクを介した移植でのHLA-A B CDRB1 DQB1の遺伝子型適合度と移殖免疫反応と患者の予後についての結果を示す。
集中治療患者の耐糖能異常に対する電気的筋肉刺激装置を用いた新たな治療戦略

本研究の目的は集中治療患者に対する下肢への電気的筋肉刺激(EMS)が、代謝や耐糖能に与える影響について評価し、その有効性を検討することである。人工呼吸器管理下の重症患者を対象に、30分間のEMSによる下肢への筋肉刺激を施行し、その前後での代謝量を間接熱量計による測定にて評価した。また、施行前後での糖代謝関連ホルモンマーカーについても比較検討した。EMS施行により、血圧や体温の変化はないものの、患者の消費カロリーは有意に上昇した。糖代謝関連のホルモンに変化はなかった。本研究により、重症患者の耐糖能異常に対する運動療法として、EMSが有効である可能性が示唆された。ICU入院中の重症患者では、生体防御反応としてのストレス誘導性高血糖がもたらされる。ストレス誘導性高血糖は過大侵襲による異化反応亢進とインスリン抵抗性の増悪を主因とし、炎症反応の促進、酸化ストレスの増大、免疫抑制などの機序により重症患者の合併症や死亡率上昇のリスクとなっている。近年重症患者の血糖コントロールは、集中治療管理における大きなテーマとなっている。しかし、重症患者の血糖管理の方法としてはインスリン製剤による薬物療法が中心であり、運動療法による治療効果についての報告はなされていなかった。我々は以前、重症頭部外傷患者の廃用性萎縮予防を目的として、下肢筋群に対してEMSを用いた臨床研究を行い、その有効性を報告してきた。一方、以前より2型糖尿病患者や健常成人を対象とした研究では、EMSが糖代謝の改善に有効であると報告されている。これはEMSによりグルコース輸送タンパクであるGLUT-4の細胞膜への発現や糖脂質代謝の重要な制御因子であるAMPKの活性化、グリコーゲンの消費がより大きいTypeII筋繊維(速筋)の活性化が促進される為と考えられている。また、筋収縮によりIL-6分泌が増加し、耐糖能を改善させるという報告もされている。これらの研究結果を踏まえ、ICU入院中の重症患者の耐糖能改善に、下肢へのEMSが有効ではないかという着想に至り、本研究を計画した。平成25年度においては、集中治療中患者の血糖値の推移や、基礎代謝量の測定のため、間接熱量計を用いた代謝量の評価を行い、Dataを蓄積した。また、EMSに関しては集中治療中患者に対する最適な施行方法を検討している。今後、EMS施行中の間接熱量計による代謝量の変化や、糖尿病関連の各種マーカーを評価し、EMSの血糖コントロールに与える影響を詳細に評価する予定である。現在、集中治療を要する重症患者の血糖管理の方法としてはインスリン製剤による薬物療法が中心であり、運動療法による治療効果についての報告はなされていない。我々は下肢への電気的筋肉刺激装置(EMS)による電気刺激が、重症患者の耐糖能を改善するのでいはないかとの仮説を立てた。本研究は、EMSによる運動療法が集中治療患者の耐糖能に及ぼす影響を評価し、集中治療患者の血糖コントロールのための新たな治療選択を提示することを目標とした。人工呼吸器管理中の集中治療患者の両下肢に、EMSによる電気刺激を30分間行い、EMS施行前後での消費カロリーの変化を間接熱量計を用いて測定し比較した。同時にEMS施行前後での体温や血圧、脈拍数、換気量などのパラメーターについても比較検討した。また、糖代謝関連の血中マーカーとして、GLP-1、GIP、インスリン、グルカゴン、Cペプチドについて各々EMS前後の数値を比較検討した。11症例に計18回のEMSを施行。間接熱量計にようる消費カロリーは有意差を持って施行前より施行後に増加していた。一方で、血圧や脈拍数、体温や換気量には有意な変化を認めなかった。また、EMS施行前後の血中インスリン値及びCペプチド値には有意な変化は認めなかった。(p=0.7811,p=0.8720)本研究の結果より、集中治療中の重症患者において、EMSによる運動療法は基礎代謝量の増加をもたらすことが明らかになった。一方で、血中の糖代謝関連マーカーに与える影響は不確定であり、耐糖能の改善効果についてはさらなる研究が必要であると考えられた。救急交付申請書の研究計画に沿って進めている。集中治療中患者の血糖値の推移、血糖値関連のマーカーの検査、間接熱量計を用いた代謝量の評価を行っている。EMSの施行に関しては、施行時間や施行強度について検討を行っている。今年度はEMS施行中の代謝量の変化や施行前後でのマーカー、血糖値の評価を行っていく予定である。また、EMSの施行に伴う副作用についても詳細に評価し、必要があればEMSの施行方法について再度検討や変更を予定している。このまま順調に研究計画が進めば、目標としている50症例の評価を行うことが可能と考えている。使用する機器(EMS、間接熱量計)について、以前使用していた材料(装着パッドや測定用の窒素ガス等)が残っており、本年度はこれらを使用し研究を行なった。

今後は、材料費を含めた費用負担が生じると考えている。EMS機器の消耗品(パッド、電池等)および間接熱量計の窒素ガスといった材料費に研究費使用予定である。また、学会発表等の学術活動にも諸経費が必要になると考えられる。
抗原表面結合リポソームを用いた新しい抗腫瘍ワクチンの開発研究

新しいがん治療用ワクチンを開発するために、テロメア逆転写酵素(TERT)由来エピトープを脂質膜表面に結合したリポソームワクチンを作製した。この抗原表面結合リポソームとヘテロクリティック改変エピトープを用いると、従来の方法では免疫誘導が引き起こせない低免疫原性抗原に対してCTL反応を誘導できた。またこのリポソームワクチンで免疫後、マウスに腫瘍を移植すると、腫瘍の増殖は有意に抑制された。以上の結果より、ヘテロクリティック改変抗原表面結合リポソームは抗腫瘍ワクチンとして大変有望であると考えられた。以上の20種類のHLA-A2拘束性エピトープペプチドから免疫原性の高いものを選定する目的で、ペプチドをリポソーム表面に結合してHLA-A2トランスジェニックマウス(HHDマウス)の皮下に免疫した。それらのマウスから脾リンパ球を分離し、抗原特異的に誘導されるIFN-gamma陽性CD107a陽性CD8リンパ球数をフローサイトメトリーで測定した。その結果、免疫原性の高いペプチドをNPで3種類、HPで3種類同定できた。これらのペプチドに特異的なCTLの抗腫瘍活性を検討するために、ペプチド表面結合リポソームで皮下免疫したHHDマウスの脾リンパ球を分離し、当該ペプチドで6日間in vitro刺激を行った後、HLA-A2を発現するマウス腫瘍細胞であるRMA-HHDとin vitro刺激後のリンパ球を反応させ、リンパ球のIFN-gamma産生性と細胞傷害活性を測定した。その結果より、リポソーム表面に結合し免疫することでHLA-A2陽性腫瘍細胞に対して大変強く反応するCTLを誘導できるエピトープペプチドがNPで2種類、HPで2種類同定できた。また、HPによる免疫で誘導されたCTLはNPも認識する交差反応性も確認できた。以上の結果は本研究遂行の骨格となる重要な結果であり、抗原表面結合リポソームが有効な抗腫瘍ワクチンとなりうる可能性を示唆した大変意義のあるものと考えられる。平成25年度はリポソーム表面に結合することで強力な細胞傷害性T細胞(CTL)応答を惹起できる複数のエピトープを発見した。特にnativeなペプチドのMHC結合部位のアミノ酸を置換してMHCとの結合性を高めた改変ペプチドを結合したリポソームは非常に強力なCTL応答を誘導することを見いだした。また、これらのエピトープ配列は未だ報告の無い新規の配列であった。平成26年度は、昨年度に同定したTERT由来エピトープの中でCTL反応を最も強く誘導した#14抗原(#13抗原の改変抗原)に焦点をあて、HHDマウスを用いた腫瘍移植実験により本ワクチンの抗腫瘍効果を検討した。また、#14抗原表面結合リポソームワクチンと#14抗原ペプチド+不完全フロイントアジュバント(IFA)のCTL誘導能の比較をMHCマルチマーを用いて行った。腫瘍移植実験では、コントロールとしてHCV由来抗原ペプチド結合リポソーム、#13ペプチド結合リポソーム、#14ペプチド結合リポソームのそれぞれでHHDマウスを免疫した後、TERTを発現しているRMAHHD細胞を皮下移植し、腫瘍面積と移植マウスの生存日数を検討した。その結果、#14群はコントロール群および#13群と比較して有意な腫瘍増殖の抑制と生存日数の延長を認め、本ワクチンの免疫により抗腫瘍効果がもたらされることが明らかとなった。また、この#14抗原ペプチドはリポソーム表面に結合すると非常に強力なCTL反応を誘導するが、ペプチド+IFAによる免疫ではCTL反応は明らかではなかった。この結果は従来の免疫方法では免疫反応が引き起こせないエピトープに対して抗原表面結合リポソームが強力な免疫反応を誘導できることを示唆しており、抗原表面結合リポソームは従来の抗腫瘍ワクチンを補完する新しいワクチンとなりうることを示した重要な結果である。従って新しい抗腫瘍ワクチンの開発と言う本研究の主目的の達成に近づく大きな進歩であり、大変意義があると考えられる。平成25年度はリポソーム表面結合により強力な細胞傷害性T細胞(CTL)応答を惹起可能なHLA-A2拘束性のTERT由来エピトープを複数発見した。特にMHC結合部位のアミノ酸を置換してMHC結合性を高めた改変ペプチドを結合したリポソームは非常に強力なCTL応答を誘導することを見いだした。また、これらのエピトープ配列は未だ報告のない新規のアミノ酸配列であった。平成26年度は、前年度に同定したエピトープの中でCTL反応を最も強く誘導した#14抗原に焦点をあて、マウス腫瘍移植実験を行い、ワクチン投与群は対照群と比較して有意に腫瘍増殖が抑制され生存期間が延長することを明らかにした。また、#14エピトープは、従来からのペプチド免疫法であるIFA免疫では免疫反応を惹起できず、リポソーム表面結合の状態でのみ免疫反応が誘導できることを明らかにした。平成27年度は、HLA-A24拘束性エピトープペプチドを探索する目的で、平成25年度と同様の検討をHLA-A24遺伝子導入マウスを用いて行った。その結果、TERT由来HLA-A24拘束性新規エピトープ配列を複数同定した。上述のリポソームワクチンはCpGをアジュバントとしたが、臨床応用を考えた場合、リポソームワクチン単剤で免疫反応を惹起できるほうがより好ましい。

そこで1)NKT細胞を活性化するαガラクトシルセラミド(αGalCer)をリポソームに結合、2)HLA-A2とA24双方の複数のエピトープ配列を含む40merのロングペプチドをリポソームに結合し、1)、2)の単剤での免疫活性化能を検討した。しかし、1)、2)ともに有意な免疫反応の活性化は認められなかった。本研究は、マウス移植腫瘍モデルを用いて、低免疫原性抗原に対して強力な免疫反応を惹起し抗腫瘍効果をもたらす新規腫瘍ワクチンを開発するための重要な基礎データを明らかにし、特許出願と論文報告を行った。また、本ワクチンの免疫誘導にはCpGの併用が必要であった。新しいがん治療用ワクチンを開発するために、テロメア逆転写酵素(TERT)由来エピトープを脂質膜表面に結合したリポソームワクチンを作製した。この抗原表面結合リポソームとヘテロクリティック改変エピトープを用いると、従来の方法では免疫誘導が引き起こせない低免疫原性抗原に対してCTL反応を誘導できた。またこのリポソームワクチンで免疫後、マウスに腫瘍を移植すると、腫瘍の増殖は有意に抑制された。以上の結果より、ヘテロクリティック改変抗原表面結合リポソームは抗腫瘍ワクチンとして大変有望であると考えられた。当初の計画では、本年度はHLA-A2拘束性ワクチンとともに、HLA-A24拘束性ワクチンの検討を行う予定であった。しかし、HLA-A24トランスジェニックマウスに感染症の問題があったため、本年度はHLA-A2拘束性ワクチンに集中して検討し、抗腫瘍効果や長期の免疫記憶の誘導などの好結果が得られたため、平成27年度に予定していた国内特許出願を行った。HLA-A24トランスジェニックマウスに関しては熊本大学に微生物クリーニングを依頼し、実験実施に十分な数の清浄マウスが平成27年度早々に搬入されるよう手配した。現時点ではHLA-A24の研究実施に関しては予定より遅れているが、HLA-A2の検討においては研究目的がほぼ達成され、HLA-A24拘束性ワクチンに関する研究遂行のための手段は確立されている。以上より本研究は概ね順調に進展していると判断した。腫瘍免疫学微生物クリーニングにより清浄化したHLA-A24トランスジェニックマウスが平成27年度4月に搬入されるため、HLA-A2拘束性ワクチンの検討と同様の実験をただちに開始する。免疫実験に使用するエピトープペプチドおよび表面結合リポソームワクチンは既に作成してある。また、汎腫瘍抗原TERTのアミノ酸配列の中でHLA-A2拘束性エピトープとHLA-A24拘束性エピトープを多く含む部位をロングペプチドとして合成しており、これを表面結合したリポソームをHHDマウスおよびHLA-A24トランスジェニックマウスに免疫し、CTL反応を検討することでHLA-A2, HLA-A24の両者に使用可能な汎腫瘍ワクチンの開発の可能性を模索する。さらに、ワクチン単独での免疫誘導能をより高めるための工夫としてαガラクトシルセラミドをペプチドとともにリポソーム表面に結合することを発案し、平成26年度末より実験準備を開始しており、αガラクトシルセラミドの併用による免疫誘導効果および抗腫瘍効果の増強についても検討する。当初の計画では、平成25年度において、リポソーム表面結合に適したTERT由来エピトープペプチドを同定し、それを用いた抗原表面結合リポソームワクチンを作製し、in vitro実験を行うことであった。
三大栄養素が鉄の吸収・利用におよぼす影響に関する研究

世界中および日本中で蔓延している栄養失調症のひとつとして鉄欠乏性貧血が知られている。鉄欠乏性貧血を防止する食生活の研究として、体内に吸収されやすい鉄素材の探求は多いが、研究代表者は食事中の三大栄養素(炭水化物・タンパク質・脂質)が共存する鉄の吸収と利用に影響を及ぼすかについて検討している。平成19および20年度に採択された本研究課題では、卵白タンパク質が鉄欠乏症の改善に有用であり、酸性キシロオリゴ糖が正常な状態および鉄欠乏状態で鉄の吸収および利用に有用であるという結果が得られた。鉄欠乏性貧血は世界中で頻発している栄養失調である。これまで鉄欠乏性貧血の治療につながる体内に吸収されやすい鉄素材や鉄化合物が数多く報告されてきたが,食事中に鉄と共存する栄養素が及ぼす影響についての研究は少ない。そこで本研究では,鉄と同時に摂取する三大栄養素が鉄の吸収と利用に対する影響について解明することを目的とした。平成19年度は,炭水化物の1種であるキシロオリゴ糖について検討した。(1)キシロオリゴ糖摂取における鉄の吸収率および体内保有率に対する評価7週齢SD系雄性ラットに20%カゼイン食(C群),2%中性キシロオリゴ糖混合食(X群),2%酸性キシロオリゴ糖混合食(UX群)を2週間与え,鉄出納試験を行った。実験1週目,UX群はC群より鉄吸収率が有意に上昇し,酸性キシロオリゴ糖が鉄の吸収促進に役立つ可能性が示された。実験2週目,鉄吸収率は全食事群で有意差は見られなかったが,実験終了時のUX群の小腸粘膜DMT1mRNA発現量は,他の食事群より有意に低値を示し,鉄と同時に酸性キシロオリゴ糖を摂取しても,鉄充足状態ではDMT1発現量などの調節機構が働き鉄過剰となるリスクは低いと考えられた。(2)鉄欠乏性貧血回復期における酸性キシロオリゴ糖の有用性に関する研究4週齢SD系雌性ラットに3週間鉄無添加食を与えた後,20%カゼイン食(DC群),鉄無添加食(DD群),2%酸性キシロオリゴ糖混合食(DUX群)を2週間与え貧血回復の程度を比較検討した。また5週間20%カゼイン食を与えた群をコントロール(C群)とした。DUX群は5日目の血清鉄濃度がC群と同程度まで回復し,酸性キシロオリゴ糖添加食は鉄欠乏からの回復が早いことが示唆された。実験終了時の小腸粘膜DMT-1 mRNA発現量は,DUX群はDD群に比べ有意に低く,C群やDC群より低い傾向を示し,腸粘膜での十分な鉄の取り込みがみられた。これまで鉄欠乏性貧血の治療につながる体内に吸収されやすい鉄素材や鉄化合物が数多く報告されてきたが、食事中に鉄と共存する栄養素が及ぼす影響についての研究は少ない.そこで本研究では、鉄と同時に摂取する三大栄養素が鉄の吸収と利用に対する影響について解明することを目的とした。平成20年度は、鉄欠乏性貧血回復期における卵タンパク質の影響について検討した。1.鉄欠乏性貧血回復期における卵黄タンパク質の影響に関する研究4週齢SD系雌性ラットに3週間鉄無添加食を与えた後、20%カゼイン食(DC群)、卵白食群(EW群)、卵黄添加カゼイン食(EY群)を3週間与え貧血回復の程度を比較検討した。また6週間20%カゼイン食を与えた群をコントロール(C群)とした。その結果、DEW群およびDA群はDEY群に比べ、血液生化学検査値の変動では鉄欠乏性貧血の回復が良好であり、肝臓鉄濃度が有為に高値であった。このことから、鉄欠乏性貧血回復期には卵白タンパク質が卵黄タンパク質よりも有用であることが示唆された。2.鉄欠乏性貧血回復期における卵白構成タンパク質の有用性に関する研究4過齢SD系雌性ラットに3週間鉄無添加食を与えた後、20%カゼイン食(DC群)、卵白食群(EW群)、オボアルブミン食(A群)を3週間与え貧血回復の程度を比較検討した。また6週間20%カゼイン食を与えた群をコントロール(C群)とした.その結果、EW群とDA群は貧血回復期の血液生化学検査値および肝臓鉄濃度に有意な差がなく同様に回復したことから、卵白タンパク質の有用成分はオボアルブミンであることが推察された。
クローン病術後感染制御における術後早期白血球除去療法の有用性

【目的】炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD))患者は高率に術後の感染症を発症し、医療費高騰の一因となっている。われわれは術後の感染性合併症が頻発するUC術直後に異常に活性化された顆粒球を除去する目的で白血球除去カラム(LCAP)を用い術後早期の異常炎症反応を制御し、術後感染性合併症(SSI)の発生を低下させることに成功した。今回この結果をもとにLCAPを同じく難治性炎症性腸疾患であるCD患者にも適用させるため、術前後の免疫反応を明らかにし、術後合併症の発症及び入院医療費を抑制する新しい治療法を確立する。【方法】基礎実験としてCD患者周術期血液サンプルの収集、および術前、術直後の好中球を分離し、好中球機能を網羅的に調査する目的で培養を行った。培養後の上清中のサイトカイン等の蛋白の定量をELISA法にて行なった。またE.coliとの共培養を行い、細胞死の検討をFACSにて行った。また、貪食能の検討もFACS解析を行った。【結果】CD患者の好中球は、貪食後viableな状態が維持されるが、その細胞死においてはapoptosis優位の細胞死からnecrosis優位となり、炎症性サイトカイン産生能が亢進することが明らかとなった。CD患者における細菌貪食後の好中球はhyperactivationの状態にあり、高いSSI発生率の機序の一因となっている可能性が示唆された。炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病)患者は併存症や慢性的な栄養障害などにより高率に術後の感染症を発症し、医療費高騰の一因となっている。われわれは術後の感染性合併症が頻発する潰瘍性大腸炎術直後に異常に活性化された顆粒球を除去する目的で白血球除去カラムを用い術後早期の異常炎症反応を制御し、術後感染性合併症の発生を50%から10%以下へと低下させることに成功し、抗生剤使用量を抑制し早期退院も可能にし医療費を大幅に低下させることに成功した。我々がこれまで明らかにした結果では以下の事実が判明した。i)術直後の使用は輸血下においても安全で全例で完遂できた。ii)術後の発熱、心拍数の増加を速やかに正常化させることができたため解熱剤等の使用量が抑制できた。iii)術後の感染症の発生率が従来の五分の一となり、入院期間が短縮できた。iv)合併症発生率低下に伴い術後長期的な消化管機能の低下が回避され、QOLが向上した。以上の事項は潰瘍性大腸炎と同様の炎症性腸疾患であるクローン病に於も充分に期待でき、さらに長期的な予後の改善にも結びつくものと考えられる。またこれらの臨床結果を裏付けるデータとして現在のところ、周術期の好中球の細胞死をネクローシスから正常なアポトーシスへと誘導し、その結果血清顆粒球エラスターゼ値がほぼ完全に制御できたという基礎データが得られている。今回この結果をもとに白血球除去カラムを同じく難治性炎症性腸疾患であるクローン病患者にも適用させ、術後の免疫反応がいかに制御されるか明らかにし、術後合併症の発症及び入院医療費を抑制する新しい治療法を確立することが本研究の目的である。本年度はクローン病患者周術期血液サンプルの収集、および術前、術直後の好中球を分離し、好中球機能を網羅的に調査する目的で培養を行った。培養後の上清中のサイトカイン、PMN-E等の蛋白の定量をELISA法にて行なっている。またE. coli (ATCC25922)との共培養を行い、細胞死の検討をFACSにて行っている。また、貪食能の検討もFACS解析を行っている。

われわれは術後の感染性合併症が頻発する潰瘍性大腸炎術直後に異常に活性化された顆粒球を除去する目的で白血球除去カラムを用い術後早期の異常炎症反応を制御し、術後感染性合併症の発生を50%から10%以下へと低下させることに成功し、抗生剤使用量を抑制し早期退院も可能にし医療費を大幅に低下させることに成功した。我々がこれまで明らかにした結果では以下の事実が判明した。i)術直後の使用は輸血下においても安全で全例で完遂できた。ii)術後の発熱、心拍数の増加を速やかに正常化させることができたため解熱剤等の使用量が抑制できた。iii)術後の感染症の発生率が従来の五分の一となり、入院期間が短縮できた。iv)合併症発生率低下に伴い術後長期的な消化管機能の低下が回避され、QOLが向上した。以上の事項は潰瘍性大腸炎と同様の炎症性腸疾患であるクローン病に於も充分に期待でき、さらに長期的な予後の改善にも結びつくものと考えられる。またこれらの臨床結果を裏付けるデータとして現在のところ、周術期の好中球の細胞死をネクローシスから正常なアポトーシスへと誘導し、その結果血清顆粒球エラスターゼ値がほぼ完全に制御できたという基礎データが得られている。今回この結果をもとに白血球除去カラムを同じく難治性炎症性腸疾患であるクローン病患者にも適用させ、術後の免疫反応がいかに制御されるか明らかにし、術後合併症の発症及び入院医療費を抑制する新しい治療法を確立することが本研究の目的である。本年度においてもクローン病患者周術期血液サンプルの収集、および術前、術直後の好中球を分離し、好中球機能を網羅的に調査する目的で培養を行った。また、クローン病患者における適切な手術タイミングについても、術後合併症の観点から臨床データの解析を行っている。
硫黄同化系を高効率化したトランスジェニック植物によるファイトリメディエイション

セリンアセチル転移酵素(SATase)及びシステイン合成酵素(CSase)は硫黄同化系の最終段階の反応を触媒する酵素である。植物を用いた環境汚染物質の除去(ファイトリメディエイション)を目的として、CSase遺伝子および、システインによるフィードバック阻害を受けないように点変異したSATase遺伝子を高発現させたトランスジェニック植物を作製し、その硫黄同化能の向上とカドミウム耐性を検討した。細胞質と葉緑体の両方で高いCSase活性を持つトランスジェニックタバコは、野生型のみならず、細胞質、あるいは葉緑体のみで高いCSase活性を持つトランスジェニックタバコと比較してもカドミウムに対する抵抗性が高いことが示された。さらに植物中に取り込まれたカドミウム量をICP-MSにて測定したところ、トランスジェニックタバコでは一個体あたりの取り込んだカドミウム量は野生型に比べ多くなっていた。次にシステインによるフィードバック阻害を受けないSATase遺伝子を高発現させたトランスジェニックタバコを作製した。このSATase高発現トランスジェニックタバコと、先に述べたCSase高発現トランスジェニックタバコとを掛け合わせることにより、硫黄同化系の最終ステップの連続した2つの反応を共に高めたトランスジェニックタバコの作製に成功した。この植物のシステイン、グルタチオン量は野生型の数倍に増加していることから硫黄同化能の向上が確かめられた。このようにSATase, CSaseの両方の活性を高めた植物はカドミウムに対して、SATaseあるいはCSaseのみの活性を高めた植物より、耐性が増していた。セリンアセチル転移酵素(SATase)は硫黄同化系の重要な中間体ο-アセチルセリン(OAS)を供給する酵素である。植物を用いた環境汚染物質の除去(ファイトリメディエイション)を目的として、システインによるフィードバック阻害を受けないように点変異したSATase遺伝子を高発現させたトランスジェニック植物を作製し、その硫黄同化能の向上とカドミウム耐性を検討した。1.点変異SATase遺伝子を高発現するトランスジェニックシロイヌナズナの解析システインによるフィードバック阻害を受けないSATaseを細胞質、あるいは葉緑体に局在させたトランスジェニックシロイヌナズナをおよびトランスジェニックタバコを作製した。SATase活性はいずれの植物も野生型に比べ高くなっていた。トランスジェニックシロイヌナズナについてSATaseにより生合成されるOASを定量したところ、野生型シロイヌナズナの数十倍に増加していた。それに伴い、システイン、グルタチオン量も野生型の数倍に増加していた。このことから変異SATase遺伝子を高発現させた植物では硫黄同化能の向上が確かめられ、含硫黄環境汚染物質や重金属に対する耐性が期待された。2.トランスジェニック植物におけるカドミウム耐性作製したトランスジェニツクシロイヌナズナについて30400μMカドミウムを含む培地で生育させカドミウムに対する抵抗性を検討した。その結果、高いSATase活性を持つ植物は野生型のものに比べカドミウムに対する抵抗性を示した。しかしながら植物中に取り込まれたカドミウム量をICP-MSにて測定したところ、トランスジェニック植物では一個体あたりの取り込んだカドミウム量は野生型に比べ多くなっていたが、新鮮重あたりの取り込み量に有意の差はみられなかった。セリンアセチル転移酵素(SATase)及びシスティン合成酵素(CSase)は硫黄同化系の最終段階の反応を触媒する酵素である。植物を用いた環境汚染物質の除去(ファイトリメディエイション)を目的として、CSase遺伝子あるいは、システインによるフィードバック阻害を受けないように点変異したSATase遺伝子を高発現させたトランスジェニック植物を作製し、その硫黄同化能の向上とカドミウム耐性を検討した。まず、最初にCSaseを細胞質および葉緑体の両方で高発現するようなトランスジェニックタバコを作製し、カドミウムを始めとする重金属に対する抵抗性を検討した。その結果、細胞質と葉緑体の両方で高いCSase活性を持つトランスジェニックタバコは、野生型のみならず、細胞質、あるいは葉緑体のみで高いCSase活性を持つトランスジェニックタバコと比較してもカドミウムに対する抵抗性が高いことが示された。この植物のシステイン、グルタチオン量は野生型の数倍に増加していることから硫黄同化能の向上が確かめられ、含硫黄環境汚染物質や重金属に対する耐性が期待される。

次にシステインによるフィードバック阻害を受けないSATase遺伝子を高発現させたトランスジェニックタバコを作製した。このSATase高発現トランスジェニックタバコと、先に述べたCSase高発現トランスジェニックタバコとを掛け合わせることにより、硫黄同化系の最終ステップの連続した2つの反応を共に高めたトランスジェニックタバコの作製に成功した。この植物のシステイン、グルタチオン量は野生型の数倍に増加していることから硫黄同化能の向上が確かめられた。このようにSATase, CSaseの両方の活性を高めた植物はカドミウムに対して、SATaseあるいはCSaseのみの活性を高めた植物より、耐性が増していた。
戦間期・戦時期日本における企業合併・買収の歴史研究

本研究では、(1)利害関係者の主張と行動、(2)合併の動機と効果という2つの視角から戦間期・戦時期日本のM&Aに関するケーススタディを実施した。その結果、(1)については、戦間期の株主が、合併条件という目の前の直接的な利害ではなく、追加的投資の影響といった企業の経営行動に関わる部分にも関心を払っていたこと、また、戦時末期の株主が、合併条件等に関して自らの利害を強く主張していたこと、(2)に関しては、M&Aの効果が合併企業から被合併企業に経営資源を再配分することで明示的に発揮されたことを明らかにした。本年度は、3つのケースを対象に一次史料を用いて研究を進めた。(1)東洋紡績と大阪合同紡績を素材にして、戦間期における綿糸紡績業の企業合併を検証した。この合併の動機は、国際競争の激化等に対応するための産業合理化の徹底であった。また、合併条件は、計測結果から見て、東洋紡績に有利なものであったが、大阪合同紡績は様々な経営上の問題を抱えており、同社の経営資源の質的な低さを割り引く形で「公正な条件」が設定されたとも解釈できる。効果に関しては、東洋紡績が合併後に旧大阪合同紡績の工場設備に対して、ヒトやカネ、情報等の経営資源を再配分し、資産の効率的な活用を図ったことを明らかにした。(2)戦時末期の三菱化成の成立(日本化成と旭硝子の合併)と戦後に実施された同社の3社分割を検証した。この合併は、日本化成を存続会社として対等条件で行われた。合併比率について、池田社長が、株価と配当率の近似性を根拠に挙げながら公正性を強調する一方で、株主は、純資産等に基づく解散価値を考慮して算出すべきと述べ異議を唱えた。合併比率を計測した結果、公正性が著しく損なわれたとは言えないことが判明した。3社分割に関しては、三菱化成が、戦時期の合併と総動員政策との関係を認め、さらに事業間の有機的な関連性の薄さを明言した点に注目した。それは、この合併が期待した効果を十分に上げ得なかったことを示唆する。(3)日本発送電と東北振興電力の合併を題材に、電力国家管理と地域利害の対立・調整の過程を追跡しながら、戦時期日本電力業における企業合併の意義を検討した。この研究については現在、学会報告の際のコメントを受けて大幅な加筆・修正を施している。この他、名古屋市市政資料館や電気の文書館、三菱史料館、東京大学経済学部図書館等で資料調査を行った。21年度はこれらの資料を用いて研究を進める予定である。本年度は、2つの事例を取り上げて一次史料を用いた研究を進めた。(1)三菱商事による大正製糖(の工場)の買収計画とその失敗要因、社債権者の選択とその動機などを検証した。三菱商事は、大正製糖との製品一手販売・原料一手買付、信用供与を通じた取引関係とそれらに関わる債権に基づいて、自らの手で工場を買収し経営するプランを主張した。しかし、同社の取締役会で複数の役員から、買収価格などに関する疑問が出されたため、当初の買収価格を下回る金額でしか入札できず、工場の落札は叶わなかった。他方、社債権者は、担保権の実行と工場の競売という手段を選択するとともに、帝国製糖の参加を取り付けて受け皿(中央製糖)を創設し、社債をその株式に振り替えることで「償還」への道を切り開いた。この事実は、社債権者が、精糖工場の運営に関してより豊富な経営資源を有するパートナーを選んだと解釈できる。(2)名古屋市を対象にして、名古屋電灯の合併行動に対する地方自治体と議会の関与の実態を検討した。名古屋市は、名古屋電灯との報償契約の締結により、合併に関する許認可権を手に入れ、同杜の合併行動に強い利害を有するようになった。名古屋市会は、関西水力電気との合併について活発な議論を展開し、名古屋電灯が解散会社となること、合併比率、合併後の収益性の悪化などの諸点に疑義を挟んだ。その結果、この合併は、市が同社を買収する際に、合併に伴う株式の増加に伴って買収価額が上昇した部分を控除することといった内容の附帯条件を課した上で、漸く承認された。以上の事実は、認可主体である地方自治体・議会の関与が、合併条件の著しい不公正によって合併後の収益性が悪化するという問題を緩和した可能性を示唆する。この他、新潟県立文書館や国立公文書館、三菱史料館、東京大学経済学部図書館等で資料調査を行った。22年度はこれらの資料を用いて研究を進める予定である。第1に、大日本紡績を取り上げて、戦時期の綿糸紡績企業の重化学工業分野を中心とする株式所有の実態を、株主の反応に光を当てながら検討した。

その結果、(1)東洋紡績や鐘淵紡績と比較した場合、大日本紡績は1930年代まで株式所有に積極的でなかったが、1940年代に入ると、資本参加や現物出資などを通じて重化学工業部門の企業の株式保有を活発に進めたこと、(2)こうした戦時経済(国策遂行)への適応行動に対して、同社の株主は明確な賛意を示していたことを明らかにした。第2に、新潟電気を素材にして、株主利害を視野に収めつつ、戦間期の電力業の企業合併を成長と統制という2つの視角から検討した。その結果、(1)新潟電気が、主に供給能力の強化を目的にして合併戦略を展開したこと、(2)同社は、経営資源(モノ)の即時調達という視点から見て、発電所の新設に比べた場合の合併の有利性を強く認識していたこと、(3)株主が、合併条件という目の前の直接的な利害ではなく、合併の意義、追加的投資の影響や他の選択肢といった企業の経営行動に関わる部分にも関心を払っていたことなどを明らかにした。第3に、山陽パルプ工業を対象に、株主総会で交わされた株主と経営者(議長)の質疑応答の検証を通じて、太平洋戦争期における株主の影響力のあり方を検討した。その結果、株主が、山陽パルプ工業の存続に直結したミヨシ化学興業に対する岩国工場の譲渡とその後の経営方針をめぐって、自らの利害を積極的に主張し、それが実際の意思決定にインパクトを与えたことを明らかにした。なお、この研究は、『年報日本現代史』第16号(2011年5月刊行予定)に掲載されることが決定している。
金属原子を単分子層以下吸着させたメゾスコピック半導体電極の創製

TiO2単結晶の表面に多孔状のSiO2薄膜をスパッタリング法により堆積させ、この穴の中に金属を電気メッキにより堆積させてメゾスコピック状態の金属クラスターを作成した。原子間力顕微鏡(AFM)で観測された500nm-500nm範囲のSiO2薄膜の表面には多くの孔が存在していることが確認される。この電極では水素発生に対するカソード電流が観測されことより穴を介してTiO2表面は直接電解質溶液に接していることが確認される。鉄を-0.5Vで電気メッキさせた電極のG/ωの周波数依存性において、鉄の堆積により新しくピークが発生しており、そのピーク周波数は電極電位の増大と共に低い周波数にシフトしている。このことは、このピークが表面(界面)準位によることを意味しており、ピーク値が状態密度に比例している。鉄吸着によってえられた準位の状態密度分布から、SiO2が存在しない系では状態密度の値はかなり大きくなっており、鉄吸着量の増大とともにより深いところに状態密度のピークが移動し、またその分布もかなり鋭い。これに対してSiO上では全体の状態数は低いものの、分布はかなりブロードになっている。これはSiO2の穴の面積が少ないため吸着総量は減少したものの1つの穴における鉄のクラスタの大きさは増大し、よりバルク的な性質を持ったものと解釈される。TiO2電極表面に銅を吸着させた場合、等温過渡容量(ICTS)スペクトルではOsより長い時間領域に銅吸着に起因する表面準位の信号が現れた。銅の表面準位のエネルギー(TiO2の伝導帯の底を基準にした場合)は鉄と比較してより深いところに位置している。