hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
がん患者のエネルギー消費量の検討およびメタボローム解析による栄養素代謝変化の解明

本年度は昨年度に引き続き、頭頸部癌および消化器癌患者の悪液質の頻度および臨床的特徴を調査した。また、頭頸部がん患者の代謝測定および体組成測定を行った。頭頸部癌患者138名のうち、Fearonらの診断基準で悪液質に該当した患者は44名(32%)であった。消化器癌患者477名のうち、悪液質は186名(39%)であった。癌種ごとの内訳では、胃癌の36%、大腸癌の35%、肝臓癌の34%、膵癌の63%、胆管癌の57%が悪液質に該当した。頭頸部癌患者22名と健常者13名のREEを実測し、Harris-Benedict式から推定した基礎代謝量(BEE)とREEを比較した。頭頸部癌患者22名のREE/BEEの中央値は1.07であり、健常者13名の0.86に比し、有意に高かった(p<0.01)。体重あたりのREE(REE/BW, kcal/kg)を比較すると、頭頸部癌患者では23.1、健常者では22.2であり、頭頸部癌患者で高い傾向にあった(p=0.10)。呼吸商について比較すると、頭頸部癌患者は0.88、健常者は0.84であり、頭頸部癌患者で高い傾向にあった(p=0.09)。また、REEを測定できた頭頸部癌患者22名のうち、Fearonらの診断基準で悪液質に該当した患者は10名(45%)であった。悪液質群と非悪液質群のREE/BEEを比較すると、悪液質群は1.07、非悪液質群は1.02であり、有意差はみとめられなかった(p=0.22)。一方、体重あたりのREE(REE/BW, kcal/kg)を比較すると、悪液質群では24.5、非悪液質群では21.7であり、悪液質群の方が有意に高かった(p=0.01)。さらに、除脂肪体重あたりのREE(REE/FFM, kcal/kg)を比較すると、悪液質群では30.8、非悪液質群では28.2であり、悪液質群の方が有意に高かった(p=0.03)REE測定に関して、術前の測定を予定していたが、近年の入院期間短縮に伴い術前日入院が増加し、術前日のREE測定が困難となり、当初予定していた症例数に到達していない。メタボローム解析については、体制整備に時間を要し、血液サンプルの収集が遅れている状況である。体組成測定や栄養摂取状況等のデータベースはほぼ構築でき、治療中の体組成変化と栄養量との関連について解析を進めているところである。体制整備に時間を要してしまい、当初予定していた安静時エネルギー消費量測定およびメタボローム解析の目標症例数に達さない可能性があるが、可能なかぎり症例数を増やす。体組成測定や栄養摂取状況などのデータベースはほぼ構築できたため、治療中の体組成変化と栄養量との関連について解析を行う。また、PhAなどの新たな視点から解析を実施し、がん患者におけるエネルギー代謝変化及び栄養素代謝変化を検討する。本研究は、がん患者のエネルギー代謝変化およびがん悪液質における栄養素代謝変化の解明を目的とする。がん患者の栄養不良は、1.エネルギー不足による栄養不良2.がん悪液質の大きく2つが考えられているが、有効な栄養管理法は確立されていない。本研究では、1.間接熱量測定により、がん患者の安静時エネルギー消費量(resting energy expenditure; REE)および呼吸商を測定し、エネルギー代謝変化を解明する。また、2.血清メタボローム解析により、がん悪液質に特異的な栄養素代謝変化を網羅的に探索する。得られた結果と、治療中の栄養投与量および体組成変化との関連を解析することで、がん治療中の至適投与栄養量を検討する。さらに、悪液質の代謝変化に焦点を当てた新たな栄養管理法への展開を目指す。本年度は体制整備が主となった。必要機材として間接熱量計および多周波生体電気インピーダンス法による体組成計を選定・購入した。健常者12名で予備測定を実施し、測定条件を検討した。間接熱量計は高額機器であるため、機器の選定に時間を要してしまった。また、健常者での測定開始後、途中で機器の不具合が生じ、再測定が必要となってしまい、癌患者での測定開始が遅れてしまった。当初予定していた症例数に現時点では到達していないため、達成度はやや遅れていると考える。頭頸部癌および消化器癌患者の悪液質の頻度を調査した。また、頭頸部癌患者の代謝測定および体組成測定を主に行った。頭頸部癌患者64名のうち、Fearonらの診断基準で悪液質に該当した患者は22名(34%)であった。消化器癌患者416名のうち、悪液質は199名(47.8%)であった。癌種ごとの内訳では、胃癌130名中59名(45.4%)、大腸癌161名中88名(54.7%)、肝臓癌59名中23名(39.0%)、膵癌31名中24名(77.4%)、胆管癌35名中23名(65.7%)が悪液質に該当した。頭頸部癌患者

15名のREEを実測し、Harris-Benedict式から推定した基礎代謝量(basal energy expenditure; BEE)とREEを比較した。頭頸部癌患者15名のREE/BEE=1.08±0.22であり、健常者13名のREE/BEE=0.87±0.03に比し、有意に高かった(p<0.01)。体重あたりのREE(REE/BW)を比較すると、頭頸部癌患者では23.5±0.6、健常者では21.9±0.6であり、頭頸部癌患者で高い傾向にあった(p=0.07)。呼吸商について比較すると、頭頸部癌患者の呼吸商は0.87±0.01、健常者の呼吸商は0.85±0.01であり、有意差はみとめられなかった(p=0.32)。また、REEを測定できた頭頸部癌患者15名のうち、Fearonらの診断基準で悪液質に該当した患者は6名(40%)であった。悪液質群と非悪液質群のREE/BEEを比較すると、悪液質群のREE/BEE=1.11±0.05、非悪液質群のREE/BEE=1.05±0.04であり、有意差はみとめられなかった(p=0.29)。一方、体重あたりのREE(REE/BW)を比較すると、悪液質群では25.1±1.0、非悪液質群では22.5±0.8であり、悪液質群の方が高い傾向にあった(p=0.06)。REE測定およびメタボローム解析については、体制整備に時間を要し、当初予定していた症例数に現時点では到達していない。並行して、悪液質の頻度、治療中の栄養投与量や体組成を評価し、がん患者の栄養状態について詳細な検討を進めているところである。以上より、達成度はやや遅れていると考える。本年度は昨年度に引き続き、頭頸部癌および消化器癌患者の悪液質の頻度および臨床的特徴を調査した。また、頭頸部がん患者の代謝測定および体組成測定を行った。頭頸部癌患者138名のうち、Fearonらの診断基準で悪液質に該当した患者は44名(32%)であった。消化器癌患者477名のうち、悪液質は186名(39%)であった。癌種ごとの内訳では、胃癌の36%、大腸癌の35%、肝臓癌の34%、膵癌の63%、胆管癌の57%が悪液質に該当した。頭頸部癌患者22名と健常者13名のREEを実測し、Harris-Benedict式から推定した基礎代謝量(BEE)とREEを比較した。頭頸部癌患者22名のREE/BEEの中央値は1.07であり、健常者13名の0.86に比し、有意に高かった(p<0.01)。体重あたりのREE(REE/BW, kcal/kg)を比較すると、頭頸部癌患者では23.1、健常者では22.2であり、頭頸部癌患者で高い傾向にあった(p=0.10)。呼吸商について比較すると、頭頸部癌患者は0.88、健常者は0.84であり、頭頸部癌患者で高い傾向にあった(p=0.09)。また、REEを測定できた頭頸部癌患者22名のうち、Fearonらの診断基準で悪液質に該当した患者は10名(45%)であった。悪液質群と非悪液質群のREE/BEEを比較すると、悪液質群は1.07、非悪液質群は1.02であり、有意差はみとめられなかった(p=0.22)。一方、体重あたりのREE(REE/BW, kcal/kg)を比較すると、悪液質群では24.5、非悪液質群では21.7であり、悪液質群の方が有意に高かった(p=0.01)。さらに、除脂肪体重あたりのREE(REE/FFM, kcal/kg)を比較すると、悪液質群では30.8、非悪液質群では28.2であり、悪液質群の方が有意に高かった(p=0.03)REE測定に関して、術前の測定を予定していたが、近年の入院期間短縮に伴い術前日入院が増加し、術前日のREE測定が困難となり、当初予定していた症例数に到達していない。メタボローム解析については、体制整備に時間を要し、血液サンプルの収集が遅れている状況である。
循環腫瘍細胞を用いたBIM遺伝子多型陽性肺癌の個別化治療の確立

現在、循環腫瘍細胞からバイオマーカーや耐性遺伝子を検出する検査系の確立はすでに終わっており、患者検体の集積中である。このため、概ね順調に進展していると考えている。今後、患者検体の集積を継続するとともに、血液検体を用いて新しいBIM遺伝子多型の診断方法や治療方法が臨床応用に展開するための基盤となる研究を目標とする。研究の進行のため、次年度で行うはずの国際学会発表が今年度に前倒しになったため、その経費として前倒し支払い請求を行ったが、若干の未使用額が生じた。次年度は研究のための試薬、PCR解析費、学会参加のための諸費用、論文投稿の費用として使用する予定である。
多角的MRIによる脳梗塞巣のS100B・サイトカイン発現と病態進展に関する解析

脳虚血発症直後に壊死により不可逆的に進行する虚血中心の梗塞巣に加えて、虚血周囲部で起こるアポトーシスによって梗塞巣は拡大していく。われわれはS100Bに関する研究からアストロサイトの活性化アストロサイトへの変化がニューロンのアポトーシスに深く関与していることを明らかにしてきた。活性型アストロサイトへの変化を抑制する脳保護剤も開発されつつあり今後の応用には画像による評価と活性化アストロサイトの相関を知ることが重要と考え、本研究を立案した。本研究ではWinstar Ratに10分間の錐骨動脈と総頚動脈の4側血管の閉塞と再開通をいって、海馬を中心に遅発性の壊死が発生する脳虚血モデルラットを作成した。経過をMRI測定の24時間前にMn投与してMRI撮影した。血液・髄液中のサイトカインの変化を測定し、摘出脳の組織とS100Bの免疫染色を行った。海馬における神経細胞の脱落はday5に観察され、髄液中のIL-1、Il2、IL6の上昇がday2、Th1・Th2はday5に上昇がみられた。S100Bはday2,3で増加がみられた。MRIではMn投与によるCA1,Ca2での造影効果がday3に見ることができた。本研究によって遅延して発生するneuron脱落領域をMRIにて描出できる可能を見出し、S100Bと活性化アストロサイトの出現、サイトカインの関係を検討することができた。脳保護剤による修飾を検討することによってこれらの関係はより明確になると思われ、今後の研究課題であるが、一過性全脳虚血脳の基礎となるデータを構築することができた。虚血発症直後、壊死により不可逆的に進行する梗塞巣(虚血中心:core)に加えて、主に虚血周囲部(penumbra)で起こるアポトーシスによって梗塞巣は拡大していく。我々はS100Bの研究をとおしてアストロサイトから活性型アストロサイトへの変化がニューロンの遅発性アポトーシスの発生に深く関与することを明らかにしてきた。活性型アストロサイトへの変化を抑制する脳保護薬も開発されつつあり、今後の応用には画像による評価と活性化アストロサイトの相関を知ることが重要である。MRIは脳神経疾患では必須の検査装置である。脳保護薬の開発・脳保護のメカニズムの解析・治療効果の評価には、S100Bの発現、microgliaでの免疫機構の発現などの基礎的検討に加えて、MRの技法でこれらの組織学的背景がどのような画像として表現されているかを検討する必要がある。今年度の研究にて、椎骨動脈と頸動脈の4血管の閉塞と再開通を行って脳虚血モデルラットを作製した。海馬を中心に遅発性の壊死が発生するモデルである。脳虚血後に経時的にラットから、髄液と血液サンプルを採取して、サイトカインの変化を測定した。脳を病理標本化して、S100B発現の分布を免疫染色で確認した。予備的にMRによる観察をおこなった。24時間前にマンガンを投与して、虚血部のT1緩和時間の短縮を測定した。次年度にさらに測定数を増やして、より多角的な画像検討を行い、サイトカイン・S100Bの変化と対比する。
内包粒子の規則配列構造を外場制御できる新規中空コロイド結晶の作製と機能創出（国際共同研究強化）

コア粒子間距離が十分に離れたYolk/Shell粒子規則配列体に対して交流電場を印加すると、コアとシェル間の相互作用が強く影響する可能性を前年度、指摘したことを受け、本年度はシリカコア、またはシリカとチタニアからなるコアを内包したサブミクロンサイズのYolk/Shell粒子規則配列体を調製し、同配列体に含まれる各コア粒子の電場応答性を調べることにした。液中に分散するYolk/Shell粒子内のコアの運動を直接観察するため、共同研究先であるユトレヒト大学(オランダ)のデバイ研究所の研究グループを訪問し、Liquid cell TEMを利用して微小空間に閉じ込められたコアの運動を観察した。その結果、内包コアが中空粒子内を自由にブラウン運動する様子を直接確認することができた。電場作用下における内包コアの評価については主に日本国内で行った。初めにシリカコアを対象とし、分光光度計による透過スペクトルの取得ならびに光学顕微鏡による直接観察で行った。その結果、分光光度計による評価では、特定周波数の電場印加に対して、粒子配列体を透過する光の量が少なくなることが判明した。さらに電場印加を止めると粒子配列体からの透過光の量が、電場印加前の状態に回復することを明らかにした。透過光量が変化する要因を検討するため、電場作用下での粒子分散・集積状態を光学顕微鏡で直接観察したところ、電極から十分に離れたYolk/Shell粒子は電場印加状態で鎖状構造を形成する一方で、電極付近のYolk/Shell粒子は無秩序に集積する様子が認められた。シリカとチタニアからなるコアを内包したYolk/Shell粒子規則配列体においては、電場印加に対する透過光量の変化が、シリカコアに比べて、大きく現れることが明らかになった。種類の異なるコア粒子を内包させたYolk/Shell粒子の集積状態を、特定周波数の電場印加によって変えられること、さらにはその集積挙動が内包コアの種類によって変化することを明らかにすることができたから2次元および3次元的に集積させたYolk/Shell粒子を対象とし、その集積体から得られる光シグナルを評価する。特に電場を主とする外場を印加したときのシグナル変化に着目し、Yolk/Shell粒子内にあるコア粒子由来の光シグナル変化の取得を目指す。内包コアの運動は、主にオランダ国・ユトレヒト大学保有のLiquid Cell TEMを使って引き続き評価する。集積させる粒子については、ドイツ国アーヘン工科大学との共同研究により、その新たな固定化手法を検討する予定である。内定年度:2015University of MelbourneとCIC biomaGUNEに在籍する海外共同研究者との面談により、サブミクロンサイズのYolk/Shell粒子合成に関する実験指針を立て、その指針に基づき粒子合成実験を国内東北大学で行った。さらにYolk/Shell粒子規則配列体からコア粒子由来の光シグナルを取得できたことを受け、規則配列体に埋め込まれた可動性コア粒子の中空部内での配置ならびに運動について調べた。シリカコアを内包したYolk/Shell粒子規則配列体にMHz帯域の交流電場を印加しても、同コア粒子の配置や運動に大きな変化は見られなかったが、kHz帯域の交流電場を印加したところ、コア粒子は印加電場強度に強く依存する配置ならびに運動を示すようになった。電場を印加しない状態のコア粒子は、シェルによって閉ざされた空間をブラウン運動したが、kHz程度の交流電場を印加すると、低い電場強度においては電場印加と同一方向の運動が抑制され、コア粒子は電場印加に対して垂直な方向に優先的に運動することを明らかにした。さらに電場強度を高めると、印加電場に対して垂直な運動成分も抑制されるようになり、コア粒子はシェルが形成する閉空間の中心部に留まる傾向を示した。このような印加電場強度に依存するコア粒子の配置や運動をさらに検討するため、コア粒子可動域の異なるYolk/Shell粒子規則配列体や、チタニアコアを内包したYolk/Shell粒子規則配列体でもコア粒子の配置や運動を観察した。その結果、コア粒子間距離十分に離れたYolk/Shell粒子規則配列体においては、コアーコア間の相互作用よりもコアーシェル間の相互作用が強く影響する可能性を指摘することができた。渡航先との意見・情報交換、研究実績の概要に記した電場作用下でのコア粒子挙動に関する観察、さらにはComsol等の汎用物理シュミレーションソフトを導入し数値解析を行える環境を整えるなど、次年度以降に向けた調整が進み、今後作製すべきコロイド結晶内の可動性コアの配置と運動方向を明確にすることができた。

その結果、分光光度計による評価では、特定周波数の電場印加に対して、粒子配列体を透過する光の量が少なくなることが判明した。さらに電場印加を止めると粒子配列体からの透過光の量が、電場印加前の状態に回復することを明らかにした。透過光量が変化する要因を検討するため、電場作用下での粒子分散・集積状態を光学顕微鏡で直接観察したところ、電極から十分に離れたYolk/Shell粒子は電場印加状態で鎖状構造を形成する一方で、電極付近のYolk/Shell粒子は無秩序に集積する様子が認められた。シリカとチタニアからなるコアを内包したYolk/Shell粒子規則配列体においては、電場印加に対する透過光量の変化が、シリカコアに比べて、大きく現れることが明らかになった。種類の異なるコア粒子を内包させたYolk/Shell粒子の集積状態を、特定周波数の電場印加によって変えられること、さらにはその集積挙動が内包コアの種類によって変化することを明らかにすることができたから交付申請書提出時(平成28年5月)においては、平成29年度にオーストラリア、スペイン、オランダ、ドイツ、韓国を訪問し、東北大学で得られたコロイド結晶について評価解析を遂行する予定であったが、平成29年度は海外滞在日程計画に大きな制約が生じる見込みである。本年度および平成29年度の限られた時間で海外共同研究者と密に連絡を取り、新規コロイド結晶を評価解析することで、本コロイド結晶の記憶素子やセンサーへの用途展開を図る。2次元および3次元的に集積させたYolk/Shell粒子を対象とし、その集積体から得られる光シグナルを評価する。特に電場を主とする外場を印加したときのシグナル変化に着目し、Yolk/Shell粒子内にあるコア粒子由来の光シグナル変化の取得を目指す。内包コアの運動は、主にオランダ国・ユトレヒト大学保有のLiquid Cell TEMを使って引き続き評価する。集積させる粒子については、ドイツ国アーヘン工科大学との共同研究により、その新たな固定化手法を検討する予定である。
高周期遷移金属錯体を触媒とするアセチレン化合物の高効率変換反応

近年,遷移金属錯体を触媒として用いる有用な合成反応が次々と開発されているが、その反応の鍵となる有機金属中間体の立体構造や電子状態の解明は未解決のまま置き去りにされている。このような中間体の構造が明確になれば、試行錯誤やセレンディップで見いだされてきた合成反応の体系化はもとより、その中間体である有機金属錯体を自在に操り、さらなる高効率反応の創成が十分に期待できる。このような観点から、本研究では、アセチレン化合物と高周期遷移金属との相互作用に注目し、アセチレン錯体の動的挙動を解明し、それを利用した高効率触媒反応の開発を目的とする。1.カチオン性η^3-アレニル/プロパルギルパラジウム錯体を活性種とする炭素-硫黄結合形成反応パラジウム錯体を触媒として,プロパルギルハライドとチオールの炭素-硫黄結合形成反応を行ったところ、プロパルギル位での求核置換が進行し,高収率でプロパルギルスルフィドが得られることを見い出した.また,触媒に対する配位子を変えることにより,プロパルギルスルフィドの異性体であるアレニルスルフィドが生成物として得られた.2.アセチレン化合物の環化カルボニル化反応同一分子内にアセチレンおよびオレフィン部位を有するエンイン化合物とホルムアルデヒドとを,ロジウム触媒を用いて水溶媒中で反応させると,エンインがカルボニル化されたシクロペンテノン誘導体が得られた.この反応では,毒性の高い一酸化炭素を用いることなく,それを用いた場合と同様の合成反応を再現できる.近年,遷移金属錯体を触媒として用いる有用な合成反応が次々と開発されているが、その反応の鍵となる有機金属中間体の立体構造や電子状態の解明は未解決のまま置き去りにされている。1.カチオン性η^3-アレニル/プロパルギルパラジウム錯体を活性種とする炭素-硫黄結合形成反応パラジウム錯体を触媒として,プロパルギルハライドとチオールの炭素-硫黄結合形成反応を行ったところ、プロパルギル位での求核置換が進行し,高収率でプロパルギルスルフィドが得られることを見い出した.また,触媒に対する配位子を変えることにより,プロパルギルスルフィドの異性体であるアレニルスルフィドが生成物として得られた.2.アセチレン化合物の環化カルボニル化反応同一分子内にアセチレンおよびオレフィン部位を有するエンイン化合物とホルムアルデヒドとを,ロジウム触媒を用いて水溶媒中で反応させると,エンインがカルボニル化されたシクロペンテノン誘導体が得られた.この反応では,毒性の高い一酸化炭素を用いることなく,それを用いた場合と同様の合成反応を再現できる.
IA-2/IA-2β欠損マウスを用いた内分泌糖代謝異常の検討とヒトへの応用

IA-2(Insulin-associate antigen-2)およびIA-2βが、1型糖尿病と膵ラ氏島のホルモン分泌にかかわっているかを検討した。IA-2β欠損NODマウスでは、雌雄ともに遺伝子欠損マウスの方が糖尿病発症率が有意に低かった。マウス膵ラ氏島およびα-TC1細胞では、遺伝子欠損の方にグルカゴン分泌の低下がみられ、同分子がグルカゴン分泌に関わっていることが示唆された。これまでの研究では、ブドウ糖負荷試験時の耐糖能およびインスリン分泌が正常マウスより低下していることが分かっている。1型糖尿病で時として部分的に傷害されるα細胞に注目し、グルカゴン分泌に与える影響を検討した。方法は、正常および同分子欠損マウスより膵ラ氏島を分離し、一晩37°Cで培養。翌日、KRBバッファー中にて、正常ブドウ糖濃度(5.5mM)を基盤としてKCl(20mM)+arginine(20mM)を負荷して溶液中グルカゴン濃度を測定した。IA-2欠損femaleマウスは、正常マウスよりも負荷後のグルカゴン濃度が40-50%程度低下していることを見出した。また、自然発症1型糖尿病のモデルであるNOD(non-obese diabetes)マウスをbackgroundとした実験系を作成し、IA-2β遺伝子欠損NODマウスを用い糖尿病自然発症率を検討した。生後離乳前にIA-2β-/-とIA-2β+/+NODマウスに分別し、週2回尿糖或いは血糖値を測定した。糖尿病の診断は2日間連続で血糖値250mg/dl以上を糖尿病と定義した。生後40週までの糖尿病発症率は、雌ではIA-2β^<+/+>95.2%(n=21)、IA-2β^<-/->83.3%(n=12)であり統計学的な有意差は認められなかった。一方、雄ではIA-2β^<+/+>77.2%(n=22)、IA-2β^<-/->33.3%(n=12)であり、IA-2β^<-/->NODマウスの方が有意に糖尿病発症率は低値であった(p<0.05)。現在両者とも追加検討中である。全身の様々な腺組織に存在するIA-2(Insulinoma-associate antigen-2)及びIA-2β(Insulinoma-associate antigen-2β)は、インスリン分泌に関与していることが判っている。前年はマウス膵島を用いたが、今回はグルカゴン分泌培養細胞(α-TC)に、上記遺伝子のRNAiを用いてグルカゴン分泌を検討した。方法は、6-well plateにα-TC細胞をまき直し2日後に、これらの遺伝子のRNAiをトランスフェクションし、その2日後に通常培養液のブドウ糖濃度をベースラインとし、2.5mMの低ブドウ糖濃度で1時間培養し、上澄みのグルカゴン濃度を測定した。IA-2RNAiをトランスフェクションした細胞では、コントロールと比較して約45%のグルカゴン分泌低下が認められた。また、自然発症1型糖尿病のモデルであるNOD(non-obese diabetes)マウスをbackgroundとした実験系で、前年から継続して糖尿病自然発症率を検討した。生後離乳前にIA-2β^<-/->とIA-2β^<+/+>NODマウスに分別し、週2回尿糖或いは血糖値を測定した。生後40週までの糖尿病発症率は、雌ではIA-2β^<+/+>92.0%(n=25)、IA-2β^<-/->56.5%(n=23)、雄ではIA-2β^<+/+>75.0%(n=24)、IA-2β^<-/->33.3%(n=18)であり、雌雄ともIA-2β^<-/->NODマウスの方が、有意に発症率が低かった(p<0.05)。全身の様々な腺組織に存在するIA-2(Insulinoma-associate antigen-2)及びIA-2β(Insulinoma-associate antigen-2β)は、膵β-細胞でインスリン分泌に関与している。また、1型糖尿病のMajorな自己抗原としても知られている。自然発症1型糖尿病のモデルであるNOD(non-obese diabetes)マウスをbackgroundとした実験系で、前年から継続して糖尿病自然発症率を検討した。生後離乳前にIA-2β^<-/->と

IA-2β^<+/+>NODマウスに分別し、週2回尿糖或いは血糖値を測定した。糖尿病の診断は2日間連続で血糖値250mg/dl以上を糖尿病と定義した。生後40週までの糖尿病発症率は、雌ではIA-2β^<+/+>85.7%(n=28)、IA-2β^<-/->58.3%(n=24)、雄ではIA-2β^<+/+>66.6%(n=33)、IA-2β^<-/->28.6%(n=21)であり、雌雄とも糖尿病発症率はIA-2β^<-/->NODマウスの方が、有意に低値であった(P<0.05)。発症までの期間及び発症時の血糖値は、WTとKOとの問では有意差はなかった。一方、1型糖尿病で時として部分的に傷害されるα細胞に注目し、グルカゴン分泌に与える影響を検討した。方法は、正常およびIA-2β欠損マウスより膵ラ氏島を分離し、一晩37°Cで培養。翌日、KRBバッファー中にて、正常ブドウ糖濃度(5.5mM)を基盤としてKCl(20mM)+arginine(20mM)を90分間負荷して溶液中グルカゴン濃度を測定した。IA-2β欠損femaleマウスは、正常マウスよりも負荷後のグルカゴン濃度が20-25%程度の低下していることを見出した。
細胞比率のコントロール可能な多細胞スフェロイド形成システムの開発研究

本研究グループでは,スフェロイドを生成するための細胞数の影響や経時的な形成特性に関する基礎研究を行い,任意の細胞数でスフェロイドを培養することができる,スフェロイド形成システムの開発を行ってきた.一方で,血管や心臓の3次元細胞構造体を作製するために必要となるスフェロイドは,異なる種類の細胞を任意の比率で混合させて作製している.そこで本研究では,開発してきたシステムを高度化させ,細胞比率のコントロール可能な多細胞スフェロイド形成システムの開発することを目的とした.再現性のある任意の細胞比率のスフェロイドの作製を実現させ,再生医療分野に関する研究サイクルの向上や移植用細胞構造体の高度化に繋げる.本研究グループでは,スフェロイドを生成するための細胞数の影響や経時的な形成特性に関する基礎研究を行い,任意の細胞数でスフェロイドを培養することができる,スフェロイド形成システムの開発を行ってきた.一方で,血管や心臓の3次元細胞構造体を作製するために必要となるスフェロイドは,異なる種類の細胞を任意の比率で混合させて作製している.そこで本研究では,開発してきたシステムを高度化させ,細胞比率のコントロール可能な多細胞スフェロイド形成システムの開発することを目的とした.再現性のある任意の細胞比率のスフェロイドの作製を実現させ,再生医療分野に関する研究サイクルの向上や移植用細胞構造体の高度化に繋げる.
身体性が拡張する建機遠隔操作システムの研究開発

我々の身体性は人工物にまで拡張することが、ラバーハンド錯覚などの研究により明らかになっている。他方、建設機械の遠隔操作に関する研究が行われているが、その場に存在しているような臨場感や没入感が得られず、作業効率が低下すると言われている。この原因は、身体性拡張の観点からは、遠隔操作の送受信信号の遅延や、体性感覚情報の不足により、運動主体感と身体所有感が喪失したためであると考えられる。そこで、本研究では、建機遠隔操作システムを構築し、伝送遅延や、体性感覚の提示などが身体性や作業効率などに与える影響を評価する。これにより、建機を自分の身体のように思い通り操作するための方法が明らかになる可能性がある。
アポトーシス細胞の取込みに伴うマクロファージの応答とその生体内での役割

ConA誘導肝炎は自己免疫性あるいはウイルス肝炎のモデルで、活性化されたT、NK、NKT細胞が肝実質細胞を障害すると考えられている。ConA投与後GOTおよびGPTの血中濃度は次第に上昇して9時間目にピークとなり、12時間目では少し下がった。組織切片をHE染色して調べたところ初期には一過性の鬱血が観察され、9時間目以降には実質細胞の障害が認められた。このConA誘導肝炎で好中球の著しい浸潤が見られたので予め抗Gr-1抗体200μgを腹腔内投与して好中球を一過的に枯渇したところConA誘導肝炎はGOTおよびGPTの血中濃度でみても組織切片のHE染色でみても著しく抑制された。一方アイソタイプが同じ対照抗体ではそのような効果は見られなかった。Con A誘導肝炎では特にIFN-γが重要な役割を演じていることが知られている。そこで同様に予め抗Gr-1抗体200μgを腹腔内投与し、好中球(Gr-1強陽性)を一過的に枯渇したところ、Con A誘導肝炎に伴うIFN-γ産生は血中濃度でみても肝臓単核球の細胞内IFN-γ染色でみても著しく抑制された。このとき肝臓単核球中の主なIFN-γ産生細胞はT細胞とNK細胞であり、Gr-1陽性細胞はほとんど関係していなかった。記憶キラーT細胞は抗CD3抗体によるIFN-γ産生の主要な細胞であるといわれているが肝臓に存在する記憶キラーT細胞(Gr-1dull+,CD8+)はCon A投与により消失した。そこで脾臓細胞にCon Aを加えてIFN-γ産生が見られる条件下、ナイロンウール「T細胞」にCon Aを加えたところIFN-γ産生はほとんどみられないのに対し、ごくわずかの「好中球」を加えただけでIFN-γ産生が著しく回復した。以上の結果から、抗Gr-1抗体処理は、肝臓に浸潤する好中球を枯渇することによりCon Aによって誘導されるIFN-γ産生を抑制し、結果として肝炎を著しく抑制したものと推定された。そこではじめにC3H/Heマウス(8週、♀)におけるConA誘導肝炎でのアポトーシスと組織障害の進行を12時間目まで経時的に詳しく調べた。その結果、ConAを鎖骨下静脈に静注すると、GOTおよびGPTの血中濃度が次第に上昇して9時間目にピークとなり、12時間目では少し下がった。DEVD-AMCを基質として測定したカスパーゼ活性(おもにカスパーゼ3)も次第に上昇した。DNAの分解(ラダー形成)は9時間目で明らかに認められた。我々のこれまでの研究から急激なアポトーシスに伴って好中球の浸潤が見られることが判明している。上で述べたようにConA誘導肝炎でも急激なアポトーシスが見られたので好中球の浸潤が見られる可能性が生じた。

そこで1日前に抗Gr-1抗体200μgを腹腔内投与し、好中球を一過的に枯渇したところConA誘導肝炎はGOTおよびGPTの血中濃度でみても組織切片のHE染色でみても著しく抑制された。一方アイソタイプが同じ対照抗体ではそのような効果は見られなかった。最近ある種のマウスではGr-1抗原は好中球以外にリンパ球系樹状細胞にも検出されると報告されている。そこでC3H/Heマウスの肝臓をコラゲナーゼで潅流したあとメトリザマイドを用いて低比重画分(樹状細胞に富む)を得て、抗Gr-1抗体と抗CD11c抗体で2重染色しフローサイトメータで分析したところ、両抗原をもつ細胞は極めて少ないことが判明した。言い換えると、用いた抗Gr-1抗体は好中球に特異的であることが確認された。昨年までの結果、抗Gr-1抗体処理によりCon A誘導肝炎が著しく抑制されることが判明した。一方Con A誘導肝炎ではさまざまなサイトカインの中で特にIFN-γが重要な役割を演じていることが知られている。そこで本年度はIFN-γ産生におけるGr-1陽性細胞の役割を調べた。Con A投与1日前に抗Gr-1抗体200μgを腹腔内投与し、好中球(Gr-1強陽性)を一過的に枯渇したところ、Con A誘導肝炎に伴うIFN-γ産生は血中濃度でみても肝臓単核球の細胞内IFN-γ染色でみても著しく抑制された。このとき肝臓単核球中の主なIFN-γ産生細胞はT細胞とNK細胞であり、Gr-1陽性細胞はほとんど関係していなかった。Gr-1陽性細胞には好中球の他にリンパ球系樹状細胞、単球、記憶キラーT細胞などがあり、抗Gr-1抗体処理によってこれらの細胞も影響を受ける可能性がある。特に記憶キラーT細胞は抗CD3抗体によるIFN-γ産生の主要な細胞であるといわれている。しかし肝臓に存在する記憶キラーT細胞(Gr-1^<dull+>, CD8^+)はCon A投与により消失した。そこで好中球がT細胞やNK細胞からのIFN-γ産生を助けている可能性について、ナイロンウールで精製した脾臓T細胞(NK細胞を含む)とCon A投与により腹腔に浸潤した好中球(単球を含む)を用いて検討した。その結果、脾臓細胞にCon Aを加えてIFN-γ産生が見られる条件下、ナイロンウール「T細胞」にCon Aを加えてもIFN-γ産生はほとんどみられないのに対し、ごくわずかの「好中球」を加えただけでIFN-γ産生が著しく回復した。以上の結果から、抗Gr-1抗体処理は、肝臓に浸潤する好中球を枯渇することによりCon Aによって誘導されるIFN-γ産生を抑制し、結果として肝炎を著しく抑制したものと推定された。
多機能性新抗癌剤の分子設計とその生産的合成開発研究

薬理活性や生物活性を複合的に有する抗癌剤、いわゆる多機能性新抗癌剤の合成開発研究は未開拓であると言っても過言では無い。そこで、我々は独自の分子設計(イオウ化合物,特にチオール化合物の特性,核酸化学に関する多数の情報,ならびに化学構造と親水性・親油性・毒性相関などを基盤としたデザイン)に従って、各種チアゾリジン-2-チオンカルボン酸(アルドース還元酵素活性阻害及び弱い免疫賦活作用),ベンゾ〔C〕フェナンスリジンアルカロイド(核酸と電荷移動錯体形成),ニトロベンゾフラザン誘導体(タンパク質と共有結合),3-ニトロトリアゾール(3-NTRと略)誘導体(SH基とゆるやかに反応ならびに芳香族スルフォン化合物とスタッキング),2-ニトロイミダゾール(2-NIMと略)(抗菌活性),オリドニン(抗菌活性),ならびにピロリチジンアルカロイドなどに注目し、それらの新規化合物の合成開発と新たな抗癌活性開発に着手した。細胞及び動物レベルでの抗癌スクリーニング,放射線(【^(60)Co】Γ-線)照射下における低酸素性細胞増感活性スクリーニング,核酸レベルでの薬物との相互作用などを詳細に検討した。その結果、含ニトロチアゾリジン-2-チオンカルボン酸,ニトロベンゾフラザン,3-NTR及び2-NIM誘導体に強力な低酸素性細胞増感光果を認めた。特に3-NTR及び2-NIM新規誘導体は動物実験でも高い増感率を示し、かつ側鎖に酸素原子数を増加させれば毒性が軽減することなどが解明された。また、シソ科ジテルペン,オリドニンは単独で抗癌活性を示すばかりか、ミソニダゾールという増感剤の効果を増強することが明らかとなり、放射線癌治療にも利用できる可能性が示唆された。現在、抗癌性ピロリチジンアルカロイドの超簡便不斉全合成に成効しており、本アルカロイドの新規多機能化のデザインを鋭意実施検討している。
Isotropicアフィン・スーパー代数の表現論とW代数及び保型函数の研究

スーパー・リー環は,even partとodd partの直和に分解されるが,それに呼応して,ルートもeven rootとodd rootに分かれる。長さがO(ゼロ)のoddrootを“isotropic root"と呼び,isotropic rootを含むスーパー・リー環を“isotropicスーパー代数"と呼ぶ。isotropicスーパー代数はA,B,C,D,F,G型に分類されているが,その表現論については,これまで“まったく"知られてはいなかった。isotropic rootのために,Verma加群の分解列に通常のリー環の場合とは異なる事情が発生して,そのために表現の解析が極めて難かしくなるためである。筆者はN=2 super conformal代数の研究から,これらisotropicスーパー代数の表現論の重要性を認識し,それの研究に着手した。この科学研究費で購入したコンピューターと数式処理ソフトを用いて,有限次元スーパー代数およびアフィン・スーパー代数の多くの例について,指標公式や分母公式を計算し,それらのデータを解析した。そしてスーパー代数の場合には,普通のリー環と少し異なる形で,しかしかなり美しい指標公式が成立していることを見出し,それの記明を与えた。また指標公式の特殊代は,数論のある種の問題にも応用を持つことを見出した。
相対論的プラズマシートでの高エネルギー粒子加速と輻射過程

近年高エネルギー天体現象の観測が進展し、活動銀河核からのジェット、ガンマ線バースト、パルサー風などにおける粒子加速は、宇宙プラズマ物理の重要問題となってきており、そのような天体における磁場エネルギーを粒子の運動エネルギーに効率よく変換する物理過程が注目されている。本研究では、アルフベン速度が光速に漸近する強磁場中での相対論的磁気リコネクション過程についてシミュレーション研究を行った。特に高エネルギー粒子によるシンクロトロン輻射損失を考慮することで、爆発的に磁場エネルギーを解放するリコネクション過程が存在するであろうとの仮説を立てて研究を始めた。まず輻射の効果は、従来のプラズマ粒子コードを改良してローレンツ・アブラハム方程式を解くことが可能であることを示した。そしてリコネクションの数値シミュレーション実験の結果、シンクロトロン輻射損失によりプラズマシートの温度が下がり、更に温度異方性が作られて磁気リコネクションによるエネルギー変換が著しく増大することを明らかになった。相対論的プラズマシートは、宇宙におけるパルサー磁気圏などコンパクト天体や活動銀河核(AGN)ジェットにおける高エネルギー粒子形成の場所として注目されている。これまでの相対論的プラズマシートの研究は、磁気リコネクション過程やドリフトキンク不安定を介した粒子加速が議論されてきており、特に磁気リコネクション過程は、その非線形発展に伴い「べき則」に従う非熱的エネルギースペクトルを形成することが明らかにされ、宇宙線の起源などその研究の広がりを見せている。しかしこのような相対論的プラズマシートでは、アルフベン速度が光速と同程度になる強磁場を有するので、シンクロトロン輻射損失が特徴的な加速時間と同程度になることがあり、輻射損失を考慮したプラズマダイナミックスを理解する必要がある。本研究では、輻射損失効果を組み込んだリコネクションの研究を開始した。本年度の成果としては以下の通り:(1)相対論的電磁粒子コードの改良を行い、シンクロトロン輻射損失をコードに組み込んだ、(2)2次元のリコネクションのシミュレーションを実行し、輻射損失効果により、ガス圧が減少し幾何学的に薄いプラズマシートが形成される過程を定量的に評価した、(3)薄いプラズマシートの形成に伴いリコネクションの成長時間が速くなること、などの結果を得た。
肝移植のレシピエントにおけるドナー特異的抗体と拒絶反応に関する研究

肝移植後の拒絶反応における抗HLA抗体の役割は不明である。本研究では肝移植における抗HLA抗体と拒絶反応、免疫抑制剤の減量との関連性について検討した。その結果、移植後に急性拒絶反応を発症した症例では、急性拒絶反応を発症しなかった疾患に比べて抗HLA抗体、中でも、ドナー特異的抗体の陽性率が高いことが明らかになった。更に、肝臓移植前と肝臓移植後早期の抗HLA抗体の有無を調べたところ、拒絶反応のリスクが低い症例では、移植前と移植後早期から抗HLA抗体が陰性である傾向が認められた。また、拒絶反応のリスクが高い症例では、移植前と移植後早期から抗HLA抗体が陽性であり、抗体価も高い傾向が認められた。移植前と移植後早期の抗HLA抗体が陰性、もしくは抗HLAの抗体価が低い症例では、抗HLA抗体が陽性の症例に比較して、免疫抑制剤を減量・中止できる可能性が高かった。抗HLA抗体の有無のみならず、その抗体価も拒絶反応のリスクと関連があることが示された。以上から、抗HLA抗体と拒絶反応の関連性が示唆された。免疫抑制療法の進歩により、移植後1年以内に急性拒絶反応からグラフト不全を起こす頻度は著しく減少し肝臓移植予後の改善に大きく貢献した。一方で、肝臓移植の長期成績は殆ど改善しておらず、移植後の原疾患の再発が問題となっている。C型肝炎など、原疾患によっては免疫抑制剤の投与が原疾患の再発のリスクを高める場合もある。従って、免疫抑制剤の長期投与によって引き起こされる弊害と免疫抑制剤の減量による拒絶反応のリスク、原疾患の再発を見極めながら免疫抑制剤の投与量を調整することは重要な課題である。移植前と移植後早期の抗HLA抗体が陰性、もしくは抗HLAの抗体価が低い症例では、抗HLA抗体が陽性の症例に比較して、免疫抑制剤を減量できる可能性が高かった。本研究は東京大学大学院医学系研究科の倫理委員会の承認を得て、患者に説明を行い臨床研究参加への同意を得て実施された。本研究の目的は肝移植における拒絶反応とドナー特異的抗体の関連を明らかにし、(1)DSAのモニタリングによりrejectionの発症を予測できるか、(2)DSA値の推移からrejection発症のリスクが低いと判断される症例では免疫抑制剤の減量が可能か、(3)HCV感染等、移植後の免疫抑制剤の投与がウイルスの活動性を高め再発が問題となる症例ではDSAをモニターの上、免疫抑制剤を減量して再発を抑制できるか、(4)DSAの長期予後に及ぼす影響を検討することを目的とする。申請者らが既に行っている肝移植の長期予後の解析、DSAとrejectionの関連(申請者らが行ったpreliminaryな解析ではrejectionを発症した症例ではDSAが有意に認められた)の検討で得た結果を基に更にプロジェクトを発展させる予定である。平成23年度にはまず、本研究を始めるにあたり東京大学医学部医学系研究科の倫理委員会の承認を得た。倫理委員会の承認が得られた後、対象となる患者の主治医である人工臓器・移植外科の医師が本研究について患者に説明し、本研究参加への同意書を取得した。同意書が得られた後、移植後の定期検査で使われた血清の残り(1ml)を米国の研究協力機関であるTerasaki Foundation Laboratoryに輸送し、抗HLA抗体のスクリーニングおよび測定を行った。ドナー特異的抗体の有無によりrejectionの発症を予測できるか、また免疫抑制剤の減量がどの程度可能であるかを検討した。平成23年度に実施予定であった内容である(A1)(1)肝移植

患者におけるDSA(抗HLA抗体価)の時系列推移を明らかにする、(A1)(2)DSAのモニタリングによりrejectionの発症をどの程度予測することが可能であるかを検討する、(A2)DSAのモニタリングにより免疫抑制剤の減量がどの程度可能であるかを検討するについては、同意書が得られた患者に対して実施し保存血清を用いて検討を行っている。平成24年度の実施計画は(A3)免疫抑制剤の減量によりHCV患者におけるrecurrence rateを抑制できるか検討する、(B1)全患者を対象に移植患者における抗HLA抗体の陽性率を明らかにする、(B2)全患者を対象に移植患者における抗HLA抗体の陽性率を明らかにする、(D)抗HLA抗体陽性群と陰性群における予後の比較、である。抗HLA抗体、中でもドナー特異的抗体の平均蛍光強度にも注目して解析を進める予定である。
Ｂｏｕｎｄ　ｇｒａｐｈとｏｒｄｅｒ　ｉｄｅａｌの関連について

平成25年度はグラフ間の演算,特に,二つのグラフの積に関する観点からの研究を行った.任意のグラフとn個の孤立点からなるグラフの積によって得られるグラフに関するstrict-double-bound numberをposetのorder idealおよびintervalの組み合わせによる変形の観点から評価した.その結果を応用して,split graphのstrict-double-bound numberを評価することができた.また,切断点を持つグラフをグラフの分裂と同一視の観点から捉え,これらの演算に対応するposet上の演算を考え,その演算をorder ideal,intervalとの関係から捉えた.その結果,切断点を持つグラフのstrict-double-bound numberを評価することができた.いずれもstrict-double-bound numberに関する上界からの評価であり,グラフの分解とposetのorder idealの関係から行った評価である.bound graphの分解に付随する各種clique cover間の関係をposet上のorder idealの交差の多重度の観点から捉え,bound graphの構造を解明することを,特に,upper bound graphおよびdouble bound graphの構造をclique coverに対応するorder idealによるcoverの関係の観点から捉えること,及び,order idealの共通部分の大きさを限定するという観点から捉えることを行い,upper bound graph及びdouble bound graphの性質をorder idealによるcoverの立場から解明することを目的として研究を行った.交差を限定した場合のorder idealによる分解を解析し,order idealに対応した頂点の分解の特徴を利用して,bound graphに関係したgraphのひとつであるp-competition graphのいくつかの性質を捉えた.特にloop,multiple arcs,symmetric arcsを含まないdigraphに関するp-competition graphの性質を得た.また,この解析によるorder idealに関する分解の特徴と,order idealのfamilyの持つ階層構造を利用して,double tree等のいくつかの特殊なtreeに関するstrict-double-bound numberの上界を部分グラフの組み合わせの観点から評価した.さらに,比較的サイズの大きいgraphであるcomplete graphからcycle等の各種のgraphを除いたgraphに関するstrict-double-bound numberの上界をclique coverの観点から評価した.研究実績の概要で報告したように,部分的ではあるが,strict-semi-bound graphの性質を捉えることできた.また,order idealによる分解を解析することにより,限定したグラフに関するものであるが,upper bound graphに関係したp-competition graphの性質および,strict-double-bound numberの上界をclique coverの観点から評価することができた.これらの研究成果は国内外の研究集会で発表している.また,strict-semi-bound graphに関する成果は平成25年度の国際会議等の研究集会での発表も計画している.これらのことより,当初計画は,平成24年度においては,おおむね順調に進展していたと考えられる.また,得られた研究成果に関する研究集会等での発表に関して,様々な意見が寄せられ,論文の掲載状況等とそれらの評価・意見を総合すると研究の方向性はおおむね妥当であると判断することができる.これまでに受けた評価・意見は,本研究の最終年度である平成25年度の研究の実施の中で反映して行き,研究の取りまとめの中で利用していきたいと考えている.研究実績の概要で報告したように,交差を限定した場合のorder idealによる分解の解析により,限定したグラフに関するものであるが,bound graphに関係したp-competition graphの性質および,strict-double-bound numberの上界をclique coverの観点から評価することができた.これらの研究成果は内外の研究集会で発表している.これは各研究員が研究実施計画に基づいて研究を行ったことによる成果である.これらのことより,当初計画は,平成23年度においては,おおむね順調に進展していたと考えられる.また,得られた研究成果は内外の研究集会等で発表し,様々な意見が寄せられ,客観的な評価を受けることができた.論文の掲載状況等それらの評価・意見を総合すると研究の方向性はおおむね妥当であると判断することができる.ここで受けた評価・意見は,次年度以降の研究の実施の中で反映して行きたいと考えている.しかしながら,研究成果の発表の多くが,各種研究集会での発表にとどまり,論文としての取りまとめ,特に平成23年度後半に得られた研究成果の論文等への取りまとめが若干遅れていると思われる.論文として公表し,より多くの人から研究に関する客観的評価を受ける必要があるので,次年度以降での論文としての取りまとめを早急に行いたいと考えている.平成23・24年度に得られた結果を基にして,さらに研究を発展させる.土屋,松井,松本はこれまでの研究分担計画にしたがった研究を平成25年度も行い,土屋が全体の調整と統括を行う.研究成果の発表に対する意見より,loop,multiple arcs,symmetric arcsを含まないdigraphの場合について考える本研究の手法を発展させることが有用であることが分かった.また,平成24年度に得られたstrict-semi-bound graphの解析手法を他のより一般的なグラフに応用することを平成25年度は行いたい.さらに,strict-double-bound numberの上界に関するclique coverの観点からの解析手法を他のより一般的なグラフに応用し,これらの評価を改良することに努めることも行いたい.そのために下記のことを行う.(a):これまでに得られた研究成果の論文としての取りまとめを行い,専門雑誌へ投稿し,研究成果及び研究の方向性に関する客観的評価を求める.(c):平成25年度の研究で得られる研究成果を,国内外の研究集会で発表する.さらに,これらの研究成果を論文としてまとめ専門雑誌に投稿し,研究成果および研究の方向性に関する客観的な意見等を求める.(e):平成25年度は研究全体の最終年度であるので,研究全体の取りまとめを行う.

平成23年度に得られた結果を基にして,さらに研究を発展させる.松井,松本は平成23年度の研究分担計画にしたがった研究を平成24年度も行い,土屋が全体の調整と統括を行う.平成23年度の研究成果の発表に対する意見より,共通部分の大きさ制限のあるgraphであるp-competition graphに関しては,acyclic digraphについて考えるより,他のdigraphについて考えることが有効であることが分かった.その結果loop,multiple arcs,symmetric arcsを含まないdigraphについて考える本研究の手法を発展させることが有用であることが分かった.したがって,平成23年度に得られたp-competition graphの解析手法を他のより一般的なグラフに応用することを平成24年度は行いたい.また,strict-double-bound numberの上界に関するclique coverの観点からの解析手法を他のより一般的なグラフに応用しこれらの評価を改良することに努めることも行いたい.そのために下記のことを行う.(a):若干の遅れの見られる平成23年度に得られた研究成果の論文の取りまとめを早急に行い,専門雑誌へ投稿し,研究成果及び研究の方向性に関する客観的評価を求める.(b):平成23年度に行ったorder idealによる分解及びclique coverに関する解析を継続して行う.(c):研究中に得られた研究成果を各種の研究集会で発表する.さらに,これらの研究成果を論文としてまとめ専門雑誌に投稿し,研究成果および研究の方向性に関する客観的な意見等を求め,研究の方向性の修正を行う.平成25年度に繰り越された予算は,平成24年度に得られた研究成果の論文の取りまとめを中心に利用する予定である.平成24年度より繰り越された予算も合わせて平成25年度は次のように使用する予定である.(a)これまでに得られた研究成果を,論文として取りまとめ(平成25年度に繰り越される予算も含めて,論文投稿料,論文別刷代等の予算を利用して)各種の専門雑誌に投稿し,研究成果および研究の方向性に関する客観的な意見を求め,研究の方向性の確認・修正を行う.
歯科衛生士の問題解決能力を育成する新たな教育モデルの構築に関する研究

<研究目的>歯科衛生士の専門性向上に直結した教育法開発の構想のもと、北米で開発された科学的・論理的な問題解決過程である「歯科衛生ケアプロセス」をわが国の歯科衛生士教育に導入し、その評価を行う。この結果を基に北米型モデルの問題点を抽出し、わが国の実情にあった薪たな教育モデルの構築を目指すことにある。<研究方法>1.模擬症例・模擬回答の作成:口腔周囲の麻痺と嚥下障害を有する設定とし、8つのヒューマンニーズのうち3つ(4頭頸部の皮膚、粘膜の安定、7口腔の健康に関する責任、8概念化と理解)に該当するよう作成。模擬回答を基に(1)情報の抽出(2)分析・解釈(3)歯科衛生士が対応できる問題の明確化(4)原因・病因の推察〓計画立案の各ステップに関する内容を点数化して評価できるよう評価票を作成した。2.ヒューマンニーズアセスメント項目の改良:摂食・嚥下に関する問題の明確化のため、9つめのヒューマンニーズとして「摂食・嚥下機能の安定」とし、口腔周囲筋の筋力低下、舌運動機能の低下、不適切な食形態に関する問題に関する項目を追加し、他項目との問題の明確化における分析を行った。<結果・考察>回答内容の評価から、摂食・嚥下障害に対する問題の明確化は、他の3項目と比較して、有意な差は認められなかったことから、摂食・障害に対する問題の明確化と計画立案能力は概ね修得できていると考えられた。QOLや対象者のモチベーションは、情報は収集できても、計画まで導くことが困難であることがわかった。対象者の抱える潜在している問題を具現化することができない、どのように介入してよいか、わからないといった知識不足が要因となっている可能性が伺えた。今後、潜在している問題に対して、どのように問題を抽出し、歯科衛生士として関わっていくか、教育方法を強化していく必要性がある。今回、歯科衛生ヒューマンニーズアセスメント項目に暫定的な項目を追加する形で改良したが、それが適切であるかどうか、今後検証していく必要がある。今回の研究を通して、やはり日本の現状に即した歯科衛生概念モデルの構築の検討が必要であることが伺えた。