hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
新規うつ病治癒メカニズム解明に向けたアストロサイトに発現するNdrg2の機能解析

Ndrg2の発現が、ラットへの抗うつ薬長期投与及び電気けいれん負荷で共通して減少することを明らかにしてきた。しかし、Ndrg2の中枢神経系での役割は、ほとんどわかっていなかった。本研究では、胎仔期脊髄及び成獣期脳において、Ndrg2が神経幹細胞及びアストロサイトに発現していることを明らかにした。Ndrg2が神経幹細胞の増殖やアストロサイトへの分化に関与する可能性が考えられた。これまで,うつ病の治癒メカニズムに関連する脳内分子システムを探索するために,抗うつ薬長期投与によりラット脳内で発現量が特異的に変化する遺伝子をDifferential Cloning法により探索し,得られたcDNAをスポットしたmicroarrayを開発・解析,real time PCR法及びwestern blot法による定量解析を行ってきた。その結果,Ndrg2(N-Myc downstream regulated gene2)の発現が,薬物的うつ病治療法(抗うつ薬投与)及び物理的うつ病治療法(電気けいれん負荷)で共通して減少していることが明らかとなった。さらにこの発現減少は,抗うつ作用の臨床効果発現時期と時間的に一致していたことより,Ndrg2がうつ病の治癒メカニズムに深く関与している可能性が示唆された。しかし,Ndrg2の中枢神経系での機能は,ほとんどわかっていない。そこで,3年計画の初年度は胎児期・生後期でのNdrg2発現について検討した。胎児期において,Ndrg2は,細胞分裂が盛んな脳室近傍の細胞に発現していることが明らかとなった。また,生後期でのNdrg2発現は,アストロサイトの成熟期である生後1週間から2週間にかけて上昇していした。成獣でのNdrg2発現は,アストロサイトに特異的に発現していることが明らかとなった。本研究により,うつ病治癒メカニズムにアストロサイトの分化・成熟が関与する可能性が示唆された。これまで、うつ病の治癒メカニズムに関連する脳内分子システムを探索するために、抗うつ薬長期投与によりラット脳内で発現量が特異的に変化する遺伝子をDifferential Cloning法により探索し、得られたcDNAをスポットしたmicroarrayを開発・解析、real time PCR法及びwestern blot法による定量解析を行ってきた。その結果、Ndrg2(N-Myc downstream regulated gene 2)の発現が、薬物的うつ病治療法(抗うつ薬投与)及び物理的うつ病治療法(電気けいれん負荷)で共通して減少していることが明らかとなった。さらにこの発現減少は、抗うつ作用の臨床効果発現時期と時間的に一致していたことより、Ndrg2がうつ病の治癒メカニズムに深く関与している可能性が考えられた。しかし、Ndrg2の中枢神経系での機能は、ほとんどわかっていない。そこで、Ndr2の機能を推測する目的で、胎児期の脊髄におけるNdrg2の発現について検討を行った。胎児期の脊髄は、細胞種類特異的な領域が明らかにされており、細胞発生研究のモデルとして有用である。神経細胞が分化する胎児期初期において、Ndrg2は細胞分裂が盛んな神経管内側に発現していることが明らかとなった。また、アストロサイト、オリゴデンドロサイトが分化・遊走する胎児期後期では、Ndrg2が神経管内側の神経幹細胞とアストロサイトの機能的マーカーであるグルタミン合成酵素陽性細胞に発現することが明らかとなった。本研究により、うつ病治癒メカニズムに関与するNdrg2が神経幹細胞の増殖やアストロサイトの分化・遊走に関与する可能性が考えられた。これまで、うつ病の治癒メカニズムに関連する脳内分子システムを探索するために、抗うつ薬長期投与によりラット脳内で発現量が特異的に変化する遺伝子をDifferential Cloning法により探索し、得られたcDNAをスポットしたmicroarrayを開発・解析、real timePCR法及びwestern blot法による定量解析を行ってきた。その結果、Ndrg2(N-Mycdownstream regulated gene2)の発現が、薬物的うつ病治療法(抗うつ薬投与)及び物理的うつ病治療法(電気けいれん負荷)で共通して減少していることが明らかとなった。さらにこの発現減少は、抗うつ作用の臨床効果発現時期と時間的に一致していたことより、Ndrg2がうっ病の治癒メカニズムに深く関与している可能性が考えられた。昨年度の研究により、Ndrg2が、胎児期の脊髄で細胞分裂が盛んな神経管内側に発現することを明らかにし、神経幹細胞の機能に関与することが考えられた。近年、成獣においても、海馬歯状回の穎粒細胞下層(SGZ)及び側脳室下帯(SVZ)に神経幹細胞・前駆細胞が存在することが報告されている。そこで、本研究では成獣の神経幹細胞におけるNdrg2の発現を検討した。細胞周期のS期に取り込まれることから成体脳で神経幹細胞のマーカーとなるBrdUをラットに投与し、Ndrg2とBrdUの蛍光二重免疫染色を行った。Ndrg2は、BrdU陽性細胞と共染色され、成獣のSGZ及びSVZにおいても神経幹細胞に発現していることが明らかとなった。

一方、未熟な神経細胞のマーカーであるdoublecortinとは共染色されなかった。本研究により、うつ病治癒メカニズムに関与するNdrg2が神経幹細胞の機能に関与する可能性が考えられた。
非線形分散型波動方程式の大域挙動の分類

本年度は、非線形分散型波動方程式に対する解の大域挙動の分類を明らかにする目的で、初期値が対称性を持つ場合の解の大域挙動の分類に取り組んだ。特に本研究では、質量優臨界かつエネルギー劣臨界な冪乗型非線形項を持つ非線形シュレディンガー方程式について考察した。昨年度までの研究において、有限回転群の作用について初期値が不変な場合を考察した。この研究では、対称性を考慮した最小エネルギーよりも初期値のエネルギーが小さい場合に、解が散乱するか爆発(無限時間爆発も含む)するかのいづれかになること、またそのいづれになるかは初期値における或る汎関数の符号によって定まることを明らかにした。また有限回転群以外の場合として、無限回転群ではあるがその作用で不変な関数空間に関するソボレフの埋め込みがコンパクトとなるような場合にも、解の大域挙動を上記のように分類することに成功した。本年度はこれらの研究を拡張して、それらの間(有限回転群と埋め込みがコンパクトとなる無限回転群の間)を補間するような状況について考察した。すなわち、d次元ユークリッド空間における回転群で、k次元については有限で残りのd-k次元においては埋め込みがコンパクトであるような無限回転群の場合に、解の大域挙動の分類に成功した。具体的には、対称性を考慮した最小エネルギーよりも初期値のエネルギーが小さい場合に、解が散乱するか爆発(無限時間爆発も含む)するかのいづれかになり、それは初期時刻の汎関数の正負によって定まることを示した。これにより以前の結果では扱えなかった2次元空間上の渦解を3次元に埋め込んだような状況も扱うことができるようになった。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
機能的MRI と機能的近赤外線スペクロトスコピーを用いた嚥下時の脳活動に関する研究

fNIRSによる嚥下関連動作時の脳活動について研究した。その結果,一次運動野・感覚野の嚥下に関連する部位および運動前野,縁上回が賦活した。健常高齢者と健常者の比較では,高齢者のほうが嚥下時の賦活は弱かったため,加齢による中枢の嚥下機能低下を反映している可能性が示唆された。以上よりfNIRS装置は嚥下時の中枢神経系の評価が可能であった。また嚥下リハビリテーションに適用されている神経筋電気刺激の中枢神経系に対する作用を確認した。機能的近赤外線スペクトロスコピー装置(functional near-infrared spectroscopy:以下fNIRS)による実験については、島津製作所のOMM-3000(レンタル)を使用し、20歳以上65歳未満の被験者20名に対し、指タッピング、嚥下運動(水、ゼリー、お粥、普通飯)、舌運動、口唇の運動、咀嚼運動等の嚥下関連動作のタスクを行い、脳の賦活を観察した。嚥下運動のモニタリングは空気パッドを喉頭に貼って観察し、刺激提示は画像・検者の声で行った。また各被験者のMRI画像を撮像し、三次元で表示させ、フォルダの三次元位置情報をあわせて大脳皮質上のどの部位が賦活するか観察した。その結果、各運動によるタスクによって一次運動野・一次感覚野の該当部位、また嚥下について、被験者によって頭頂葉が賦活した。この解析を各被験者ごとに行い、また近年開発されたfNIRS解析ソフトであるNIRS-SPMを用い、個人解析・集団解析を行う予定である。また、咀嚼運動を行うと側頭筋の血流が増加すると思われ、fNIRS測定に大きな影響を及ぼす。この解析についても検討していきたい。機能的磁気共鳴画像装置(functional Magnetic Resonance Imaging:以下fMRI)による実験については、操作室から被験者まで約10m弱の距離があり、被験者の頚部に空気パッドを貼って嚥下のモニタリングが可能かどうか検討した。嚥下運動は液体をチューブで被験者の口腔に送り込むこととした。刺激提示は画像を用い、タスクは水嚥下・舌運動・口唇の運動・空嚥下を行った。現在のところ20歳以上65歳未満の被験者2名に対して行い、一次運動野・一次感覚野の該当部位が賦活した。fMRIは微細な運動がアーチファクトになってしまうため、撮像方法の検討がさらに必要である。平成22年度は機能的近赤外線スペクトロスコピー(以下fNIRS)を用いた研究を行った。前年度のデータ(20-59歳の健常被験者)を島津製作所製fNIRS装置(FOIRE-3000)内の解析ソフトで解析し、1か所のファイバーフォルダで得られた領域のfNIRSデータについて一般線形モデルを用いた統計解析を行い、t値によるt-mapを作成した。そのmapとMRI画像から得た脳表データを重ね合わせ、嚥下関連動作時の賦活部位を調べた。脳表画像上は主に一次感覚野・運動野・縁上回・上頭頂小葉をカバーしており、大まかに大脳半球における左右差、実験デザインによる違い、水嚥下のやり方による違いについて検討したが、解析方法が煩雑であり、個人解析までが限界であったため結論が出なかった。このため、以下のような改善策を講じた。前述の1カ所のファイバフォルダだと一次感覚野・運動野の嚥下関連領域を十分にカバーしていないと考えられたため、フォルダを2か所とし、上述の部位を覆うように設定した。また解析ソフトはJong Chul Ye(KAIST)により開発されたfNIRS用の一般線形モデルを用いた統計マッピングソフトウェアNIRS-SPM(Statistic Parametric Mapping)を用いた。被験者を健常者(20-59歳)、高齢健常者(60-84歳)の2群とし、この方法を用いて一部の被験者について解析したところ、一次感覚野・運動野の嚥下関連部位にタスクに依存した有意な賦活が認められる傾向があり、また左右差や他部位の賦活を認める例もあった。一方、フォルダを覆う部位すべてに賦活がみられる被験例もあることから脳信号以外の頭部由来信号(頭皮、側頭筋)が重畳している可能性を排除できず、脳信号との識別については今後の課題である。現在のところ個人別解析を行っており、集団解析は今後行う予定である。平成22年度の研究においてはfNIRS用の一般線形モデルを用いた統計マッピングソフトウェアNIRS-SPM(Statistic Parametric Mapping)で集団解析し,健常者(60歳未満)の嚥下時の脳活動を捉えることができた。その結果を受け,平成23年度は以下の3つの研究を行った。

(1)健常高齢者(60歳以上)19名に対し平成22年度と同様の研究。(2)嚥下リハビリテーションに適用されている神経筋電気刺激(Neuromuscular Electrical Stimulation)を行った際の脳機能活動の検討。(3)咬合時のアーチファクトについての検討。これは通常の嚥下時は咬合ながら嚥下動作を行うため,単独で咬合を行った際の賦活を見るためである。結果は,(1)健常高齢者については健常者の結果に比べ,嚥下のタスクにおいて賦活が弱い傾向にあった.特に事象関連デザインで行った嚥下タスクにおいては賦活が見られなかった。賦活の低下は加齢による嚥下機能の低下に関連している可能性も考えられた.(2)神経筋電気刺激については健常者21名に対して行い,16名について何らかの賦活が得られ,その大脳に対する作用が示唆された。(3)咬合時の賦活は嚥下時のタスクよりも広い範囲が賦活された。嚥下時は咬合による賦活と咀嚼筋群の筋活動によるアーティファクトの両者をみている可能性もあり,嚥下のみの賦活を分離することが今後の課題である。
選択的近代化とその相互干渉をめぐる思想史と現在の理論

広くはヴェーバーの宗教社会学につながりながら、最近のハーバーマスらの仕事と対話を重ねる西欧系の近代化論者を中心に、「多様な近代」の考えが、また、西欧近代に寄与した植民地の文化を評価するポストコロニアリズムの議論の中から「交錯する」近代の議論が生まれている。グローバル化のなかで、西欧固有の合理性という考えは影を潜めている。また、「多様な」近代と「交錯する」近代の両者をエリアスにつらなる人々が比較文明論と媒介しようともしている。これによって近代化の選択性と恣意性が確認され、同時に個々の選択にあたって背景にある大文明が重要な役割を果たすことについても最近は広く合意が得られている。こうした理論的アプローチの背景にあるのは、今まで単線的かつ同質的に理解されていたヨーロッパ内部の近代化そのものが実は多様性を秘めていることが明らかになってきたと同時に、近代そのものが実は独自の一個の文明として、内部に多くの緊張と矛盾を抱えているという自覚の増大である。近代はどんな場合でも近代への懐疑や批判を、そこから新たな包摂と区別のラインへの試みを宿していた。そうした緊張や矛盾が、他文明においては拡大する西欧文明との出会いの中で、さまざまな変容を受け、同時に制度面での多様性をもたらしている。以上のような認識が得られたが、この認識はまた、本科研費によって開催されたさまざまな研究会や国際ワークショップにおいて個々の具体例によって確認された。さまざまな近代化論を再検討し、特に文明論的視座に立った個別研究(Arnason, Eisenstadtなど)を分析し、文明論的アプローチが意図せずして文化本質主義に陥りやすいことを確認した。それを避けるための構築主義も本質主義に逆転しやすいことをポストコロニアリズムが援用するディスクルス理論に即して明らかにした。それゆえ本質主義と構築主義の不毛な対立の回避をめざすために、各地域で多くは文化防衛論やパロキアル擁護論のかたちで現れる潜在的近代化論の分析が必要との観点から、ラテンアメリカ、日本、ヨーロッパ中央部での伝統概念の意味の相違を確認した(本質の構築の諸相の問題でもある)。さらにその一環として東アジアの近代論の共通性と相違を示す資料を収集・分析した。11月には、この問題に関して、来日中のハーバーマス氏を囲んで中国・韓国の研究者を招待し「近代の規範的核とその文化的多様性」というテーマでワークショップを行った。また、特に過去20年の日本における主要雑誌に紹介された中国・韓国知識人の論、また最近の中国における国際学会での近代化論に関する発表の分析から、一方の、経済的近代化を近代化の雛形と見る議論と、他方の、文化的な「雑種」もしくは「混合」にこそ、つまりハイブリッド性にこそ自分たちの近代化の特性を見る議論が特徴として確認された。こうした新タイプの近代化論とヨーロッパ出自のさまざまな近代化論との関連をどう見るかを現在検討しているところである。この点では12月に、大阪ドイツ文化センターと協力してドイツ、イギリス、韓国の研究者を招き「国家公民からコスモポリタンへ」というワークショップを行った。また特に東アジア地域における近代化の相互干渉を、コロニアル・モダニティの名称でとりあえずとらえ、それと、ヨーロッパ内部の相互干渉との差異や共通性を重視しながら具体的に見ていく作業に現在取りかかっている。本年度は、1)ヨーロッパ以外の地域における近代化の経験、2)それを踏まえた多様な近代化論を研究し、その上で、3)そうしたさまざまな近代化を開発の観点から批判的に考え、および4)そうしたさまざまな近代化の交錯についての理論的議論を広く収攬した。以下に項目ごとに手短に説明する。1)のヨーロッパ以外の地域における近代化の経験については、7月のワークショップで、ブラジルを扱ったオーピッツ、中国を扱ったポンメランツなどの著作を中心に研究会で討論を行った。韓国の全聖佑の論文も含まれる。2)また、そうした多様な近代化の道を踏まえた近代化理論については、アイゼンシュタット、アーナッソン、ランデリアなどの論客の著作を何回かの研究会で扱った。3)その上で、さまざまな近代化の実態を「発展」という観点から扱うワークショップを11月に行った。

このワークショップは東大、早稲田大、独立行政法人民族学博物館などの他大学、他研究所からもその分野の専門家を招き、開発論を踏まえながら、チベット、アフリカ、韓国の近代化の実態について論じた。4)こうした経緯を踏まえて、3月にドイツ、スイス、インド、アフリカ、などから「交錯する近代」についての理論と実態の専門家を招き、3日間にわたるワークショップを行った。そこでは、本質主義的文化論からの訣別が確認されたが、同時に文明論のなかに潜む本質主義が吟味せざるを得ない課題として浮かび上がった。また文明同士の交錯についての研究の必要性が強調されることになったが、現在に照準を定めるか、過去に大きくさかのぼるかの方法的相違は今後の課題として残った。またヨーロッパの近代化を、はじめからヨーロッパ以外の地域との関係性、相互依存、相互交渉の枠の中に位置づけ、ヨーロッパの近代化自身を、植民地との関係の所産として見る「関係主義」の重要性について、多くの研究者の合意があった。本年一年間で研究代表者、研究参加者、研究会に参加する大学院生、そしてワークショップへの他大学、海外からの参加者の報告などをあわせると50近くのペーパーがすでに生まれている。本研究プロジェクト終了時点で、この中から最高水準のものを選び、討論による修正の後に、一巻の著作として出版する予定である。本年度は、ギデンズ、カストリアディス、アイゼンシュタット、アルナソンらの近代化論を、一方で日本近代化との関連で、他方では軸時代論との関連で取り扱った。近代化を国民国家、資本主義、民主主義の葛藤の側面で捉えるアルナソンらの理論は、そのつどの解決戦略が多様であり、しかも軸文明的な基盤の上で行われることを念頭においた優れたもので、なにゆえに近代化が多様な道をたどることになるかを明らかにしてくれた。これを元に日本近代化について、また西欧と非西欧の近代化のディスクルスの相互干渉について具体例を挙げながら討究を行った。特に天皇制による社会統合を文化主義にもイデオロギー批判にも陥らずに説明する道が開けた。また、アイゼンシュタットの軸時代論からは、軸文化内部の多様性と同時に、軸文化と近代化との関連について多くの知見が得られた。軸文化内部で、文化と権力の相互関連がさまざまな方策を取るゆえに、同じキリスト教文化圏でも近代化は多様となる。また、文化と権力の相互関連、特に文化の権力への変換を中心に近代化の多様な道を辿る上記の著者たちの方向が、ヨーロッパ内部の差異についてのみならず、日本近代化と社会主義社会の比較など重要な研究視角を提供することが明らかとなった。西欧が非西欧地域に向けて発する近代化論と、非西欧地域で結ばれる近代のイメージの相互関連を、コロニアル・モダニティの名称の下に、芸術や文学、都市計画なども含めて捉える可能性も追求された。この問題は、特に最終年度である次年度の主たるテーマとなる。また、韓国の釜山大学で行われた日本、中国、韓国の近代化をめぐるシンポジウムに研究代表者および研究分担者全員が参加し、この問題について発表を行い、相互に知見を交換したのは、今後の研究にとって有益であった。
ニューラルネットワークの選択行動モデルへの応用可能性に関する研究

階層型ニューラルネットワークは、複雑な入出力関係を精度良く推定するための強力なツールである。本研究では、この階層型ニューラルネットワーク(以後、NN)の空間相互作用モデルへの応用可能性を検討した。研究において着目した点、ならびに研究の成果は下記の通りである。(1)NN全体の入出力関係を定式化するときわめて複雑になる。従来、このためもあって、NNの処理過程はブラックボックス的になりがちであった。この問題は、交通や立地の分析モデルのように理論的な整合性が重視されるモデルへ応用する際に重大となる。本研究では、NNの空間相互作用モデルへの応用に意味解釈を与えることを第一の目的とした。具体的には、エントロピー最大化問題を介して効用最大化行動原理との関係を明らかにした。特に、従来からしばしば利用されてきたロジットモデルとの関係を重視し、その関係を明確にするとともに、NNによってロジットモデルと等価なシステムを実現できることも示した。(2)NNによる入出力関係の高精度な推定は、ニューロン間の結合強度に代表される数多くのパラメータに支えられている。しかし、このことが意外と無視されがちであり、精度のみの議論に終わる応用研究が少なくなかった。本研究では、NNを予測モデルとして利用するためには、未知データに対する予測能力(汎化能力)の評価が重要であるとの観点から、これを実現する方法を構築した。具体的には、通常の最小二乗基準によるNNの学習法を最尤基準による方法に改訂し、これによって最も合理的な汎化能力評価指標とされるAIC基準の適用を理論的に可能にした。また、予測能力に対して冗長な結合強度パラメータを除去し、これによって汎化能力を改善することを目的に、結合強度の信頼性を評価する方法も作成した。以上の評価方法の有効性を適用実験によっても確認した。
往還型担持アルカリ金属塩ガス化触媒の設計とディーゼル排出パティキュレートの燃焼

炭素の燃焼あるいはガス化を促進する触媒は、ディーゼルエンジンから排出される炭素パティキュレートの燃焼除去および次世代流動床石炭ガス化プロセスを実現する基盤材料として開発が待望されている。これ迄、アルカリ金属炭酸塩は炭素の燃焼触媒として作用することはよく知られているが、燃焼中に系外に流出したり、炭素中の鉱物質と反応して失活する等のため実用化されていない。また、アルカリ金属塩の触媒機能はアニオンにより著しく影響を受け、安価な塩化物や硫酸塩の活性は著しく低い。他方、遷移金属や遷移金属酸化物も炭素のガス化触媒として作用することが知られているが、炭素上に高分散に担持されている時のみ高活性を示すため、触媒プロセスの実現には炭素粒子各々への担持が必要となる。アルカリ金属塩をペロブスカイト型酸化物に担持し、種々の炭素に混合すると、いずれの金属塩でも高い燃焼触媒能が発現することを見出し、パティキュレート燃焼除去触媒としての実用化を検討すると同時に、活性発現ならびに活性種の反応系内の輸送の機構を解明し、以下の知見を得た。1.炭酸カリウムを種々の酸化物ならびに活性炭に担持し、燃焼活性を調べ、ペロブスカイト型酸化物La0.8Sr0.2Cr0.5Mn0.45Pt0.05O3(LSCMP)に担持した時、極めて高活性が発現することを見出している。この活性は活性炭上に直接担持した時よりも高く、しかも、カリウム塩の系外への流出が抑制され、系中の全粒子が完全に燃焼できることを示している。2.カリウム塩以外のアルカリ金属塩もLSCMPに担持することによって燃焼触媒として作用することを見出している。低廉なアルカリ金属塩の使用による実用化の見通しを得ている。さらにLSCMP上に担持したアルカリ金属は少量でも系内活性炭を全て燃焼できることから、アルカリ金属活性種の粒間輸送ならびに高いターンオーバーを実現している。本年度は、アルカリ金属塩を炭素質に直接担持する代わりに無機酸化物に担持し、高い活性を呈す触媒組成の探索を試みた。その中で、ある種のぺロブスカイト型酸化物にアルカリ塩を担持した触媒が、高い活性を示すことに着目し、その反応挙動の解析により同酸化物がアルカリ金属触媒の実用上の課題となっている活性種の系外への流出を抑制し、安価であるが低活性のアルカリ硫酸塩や塩化物に有効であることを見出した。また、炭酸カリウムを種々の酸化物及び反応基質である炭素自身に担持し、あるいは物理混合して燃焼活性の評価を行い、ペロブス力イト型酸化物:La_<0.8>Sr_<0.2>Cr_<0.5>Mn_<0.45>Pt_<0.05>O_3(LSCMP)の存在下で炭酸カリウムが高い活性を呈することを見出した。更に、このぺロブスカイト型酸化物は単独では燃焼活性が高くないことや、炭酸カリウムを炭素に直接担持した場合に起こる反応中の活性種の流出が、このペロブスカイト型酸化物の存在下では起こり難いことに着目し、ペロブスカイト型酸化物が活性種を反応系内に保持し、さらに炭素への移動(昇華)を促進すると考察した。

また、アルカリ金属塩の触媒機能はアニオンにより著しく影響を受け、安価な塩化物や硫酸塩の活性は著しく低い。他方、遷移金属や遷移金属酸化物も炭素のガス化触媒として作用することが知られているが、炭素上に高分散に担持されている時のみ高活性を示すため、触媒プロセスの実現には炭素粒子各々への担持が必要となる。本年度はアルカリ金属塩をペロブスカイト型酸化物に担持し、種々の炭素に混合すると、いずれの金属塩でも高い燃焼触媒能が発現することを見出し、パティキュレート燃焼除去触媒としての実用化を検討すると同時に、活性発現ならびに活性種の反応系内の輸送の機構を解明し、以下の知見を得た。1.炭酸カリウムを種々の酸化物ならびに活性炭に担持し、燃焼活性を調べ、ペロブスカイト型酸化物La0.8 Sr0.2 Cr0.5 Mn0.45 Pt0.05 O3(LSCMP)に担持した時、極めて高活性が発現することを見出している。この活性は活性炭上に直接担持した時よりも高く、しかも、カリウム塩の系外への流出が抑制され、系中の全粒子が完全に燃焼できることを示している。2.カリウム塩以外のアルカリ金属塩もLSCMPに担持することによって燃焼触媒として作用することを見出している。低廉なアルカリ金属塩の使用による実用化の見通しを得ている。さらにLSCMP上に担持したアルカリ金属は少量でも系内活性炭をすべて燃焼できることから、アルカリ金属活性種の粒間輸送ならびに高いターンオーバーを実現している。至適触媒系選定1.担持アルカリ金属塩の活性化、活性、活性種保持最も安価な触媒と考えられるナトリウム塩について、硫酸塩、塩化物、アルカリ金属として可能性のあるカリウム、リチウムについて、活性化、活性、活性種保持をおこない、カリウム塩が高活性を示した。2.至適ペロブスカイト型酸化物の探索ペロブスカイト型酸化物のAサイト、Bサイトの遷移金属イオンを変えて、至適ペロブスカイト型酸化物担体を選定した。ペロブスカイト型酸化物の至適粒度および高表面積化について成功した。炭素の連続フィードを考えた反応器・触媒の設計をおこなった。3.ペロブスカイト担持触媒の流動床触媒粒子の流動床をつくり、炭素粒子のフィードバックが上手くおこなえることが明らかとなった。4.ペロブスカイト担持触媒ハニカムへの担持アルミナで作ったハニカム表面へペロブスカイト担持触媒を分散し、炭素粒子フィードに対する触媒能が充分発揮できることがわかった。ペロブスカイト型酸化物に担持されたアルカリ塩の活性化機構ペロブスカイト型酸化物に担持した硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウムについて、昇温中のSO_2,HCl,CO_2の発生状況を追跡、炭素、酸素の役割を明らかにした。至適触媒系選定1.担持アルカリ金属塩の活性化、活性、活性種保持最も安価な触媒と考えられるナトリウム塩について、硫酸塩、塩化物、アルカリ金属として可能性のあるカリウム、リチウムについて、活性化、活性、活性種保持をおこない、カリウム塩が高活性を示したことがわかった。炭素の連続フィードを考えた反応器・触媒の設計をおこない、実際に運転可能であることがわかった。
高潮を考慮した沿岸構造物の被害予測および耐台風力評価システムの開発

当研究は、開放性海域および閉鎖性海域に面する沿岸構造物(施設)を対象とした波浪および高潮による被害規模の予測法の開発と各沿岸の耐台風力の評価を行うシステムを確立し、防災事業・業務上における海岸管理、沿岸構造物(施設)の設計、および沿岸住民の安全確保を行うことを目的としている。現在まで、4つの予測法の開発を行った。すなわち、1.台風の中心付近の最大風速を用いた最大風速による予測法、2.台風の中心付近の最大風速と強風域の大きさを組み合わせたマグニチュードを用いた、台風のマグニチュードによる予測法、3.波高の影響だけでなく周期の影響を考慮できる換算波エネルギーを定義し、この換算波エネルギーを用いた換算波エネルギーによる予測法、さらに4.高潮の影響を考慮した被害予測法の開発においては、台風の中心気圧の影響は重要なパラメータであるので、台風の中心気圧を用いた中心気圧による予測法を開発した。つぎに、開発した4つの予測法を用いて、甚大な被害をもたらした1998年の台風9918号によって発生した被害を対象として、予測法の適用性の検討を行った。この結果、台風が来襲する以前に来襲したときの各沿岸で発生する被害規模を、これらの4つ予測法によってある程度の精度で予測できることを明らかにした。これらの予測法の開発により、台風のコース毎の各沿岸の危険度、台風の沿岸への影響度、沿岸構造物の耐台風力を示すことができた。この結果、台風が来襲してくるときの各沿岸の被害規模の予測も可能になり、沿岸住民の早期避難と生命・財産に対する安全対策にも役立てることができる。1)過去50年間(1951年2000年)の台風データ(台風の経路データ、中心気圧、中心付近の最大風速、暴風域の半径、強風域の半径)、熊本県および長崎県の地上気象データ、さらに対象沿岸における潮汐の不足分の入手をほぼ行った。ただし、九州南海上の海面水温のデータの不足分の入手は行えなかった。2)被害を及ぼす可能性のある領域を通過した50年間の台風を対象として、北緯30度地点の台風気象データ、地上気象データに関するデータの整理および統計処理をほぼ行った。ただし、海面水温データに関する整理および統計処理は終えることができなかった。3)対象沿岸の潮汐データを用い、台風来週時の地上観測地点の気象変化と潮位偏差との関係について、台風のコース毎に解析中である。4)北緯30度地点での台風の中心気圧と対象沿岸の潮位偏差との関係についての台風のコース毎の解析は途中経過である。5)北緯30度地点での台風の中心気圧、海面水温と地上気象データとの関係について、台風毎の解析も途中経過である。6)対象データの頻度分布への正規分布、t分布、F分布、ワイブル分布などの適応性について今後検討する。7)沿岸構造物被害と北緯30度地点の台風データとの関係についての適切な回帰方程式については解析を終えようとしている。8)最大風速、マグニチュード、換算波エネルギーによる各予測法を用いて台風のコース毎および沿岸毎に被害および平滑被害規模のランク分けを行い、各予測法による各沿岸の相感値を求め、各沿岸の耐台風力に関する数値評価を行った。9)換算波エネルギー方による被害予測について、国外で発表を行った。10)の各沿岸の相感値のばらつき、新たなパラメータの導入の可能性について、物理的に検討を行った。平成18年度中心気圧による予測法として発表予定である。1)熊本県および長崎県内の開放性海域および閉鎖性海域に面する沿岸構造物に対して甚大な被害をもたらした台風9918号による被災件数を対象として、従来開発した北緯30度地点を通過時の台風の最大風速による予測法の予測精度について検討を行った。その結果、両海域に面する沿岸構造物および沿岸の耐台風力、脆弱性についてこの開発した予測法によって予測ができることを明らかにした。これについては、2006年度の国際会議で発表した。

2)また、新たに導入したパラメータに基づく、すなわち台風のマグニチュードに基づく予測法の予測精度について検討を行った。その結果、開発した予測法によって両海域に面する各沿岸の沿岸構造物の被害規模の予測、耐台風力、脆弱性について予測ができることを明らかにした。これについても、2006年度の国際会議で発表した。3)さらに、台風のエネルギーの大きさと台風によって発生する波浪の沿岸構造物に与える影響の大きさとは、密接な関係があることを考慮して、台風の持つエネルギーを考慮した換算波エネルギー法による予測法を開発したので、その予測の精度について検討した。これについては、2007年の国際会議で発表予定である、4)つぎに、台風の中心気圧パラメータの導入による被害規模の予測法を開発した。これは、高潮が発生する台風による沿岸構造物の被害を予測することが最も重要な点であること、およびその被害予測法の開発が非常に難しいと考えられていた。その点を解決するだめに、台風の中心気圧をパラメータとする被害規模の予測法の開発を行った。5)被災件数を対象としたマグニチュード法による予測法の予測精度について、2007年度4月発表した。6)台風の中心気圧をパラメータとする被災件数の予測法を開発したので、その予測法の予測精度について比較検討を行った。これについては、2007年度の国際会議で発表する。7)過去50年間の北緯30度地点の台風気象データと地上観測地点の気象データをもとに、台風の来襲地域の気象の発生確率を用いて気象の極値予測法の開発を行った。平成18年度の開発したマグニチュード法に基づいて、台風9918号によって発生した被災件数を対象とした予測の精度に関する研究成果について、国際会議で発表した。また、換算波エネルギー法の開発を行ったので、この予測法に基づいて台風9918号によって発生した被害規模の予測の精度について、国際会議で発表した。さらに、換算波エネルギー法によって台風9918号によって発生した被災件数を対象とした予測の精度に関する研究成果について、国際会議において発表した。これまでの研究が、15年間の被害を対象にして予測法の開発を行ったが、さらに10年間の被害データを含めた25年間の被害データに基づく改良型の台風の中心付近の最大風速法の研究成果についても、国際会議において発表を行った。また、同じく25年間の被害データに基づく改良型の換算波エネルギー法の研究成果として、台風9918号による予測精度について国際会議において発表した。この研究成果によって、改良型の予測の精度が向上していることが分かった。また、19年度の研究成果として新たに開発した被害予測法である台風の中心気圧法に基づいて、台風9918号による被害規模を対象としたこの予測法の精度について、国際会議において平成20年5月に発表を行うことになっている。以上により、これまで4つの予測法の開発を行うことができ、これらの予測法によって沿岸の耐台風力評価システムの開発を行うことができた。
胃癌の腹膜転移の成立機序およびその治療・予防に関する研究

胃癌の腹膜転移は主として漿膜面に浸潤した癌細胞が脱落・遊離し、腹膜に着床・増殖することによって成立すると考えられている。我々が、漿膜浸潤面積と腹腔内遊離癌細胞の陽性率を検討した結果、漿膜浸潤面積が20cm^2以上になると腹腔内遊離癌細胞の出現頻度は高くなり、このような症例では術後5年生存率も不良となる事が明らかとなった。このような知見から、漿膜浸潤陽性進行胃癌の外科治療に際しては、徒らにリンパ節郭清の拡大をはかるよりも、腹膜再発防止をも考慮した合理的なリンパ節郭清を行うという進行胃癌外科治療上のpolicyが重要である点を明確にした。近年、癌に対する温熱療法が注目されており、我々は、これを胃癌腹膜転移の予防対策として用いる事に注目し、漿膜浸潤陽性進行胃癌に対する治療手術直後に腹膜再発防止対策として、持続温熱腹膜灌流療法を創案した。すなわち、温熱と抗癌剤併用による腹膜灌流によって腹腔内の遊離癌細胞の物理的排除と、温熱と抗癌剤による癌細胞への直接的傷害を目的とした治療法である。本法によって、腹腔内遊離癌細胞には形態学的変化が認められ、また、実験的には、腫瘍細胞の細胞回転が阻害されることも半明した。本療法の臨床効果についてはrandom control studyによって、術後5年生存率の向上がみられ、本療法の有用性が確められた。しかし、ヒト癌細胞では、温熱化学療法剤に対する感受性に差があること、また、細胞性免疫としての重要なマクロファージの機能が、加温により低下することなどの問題があり、これらについてはさらに検討を要すると考えられた。以上要するに、胃癌の腹膜再発には脱落した遊離癌細胞の意義が極めて大きく、その予防対策として抗癌剤を併用した持続温熱腹膜灌流法が有用であることを明らかにしたが、この有用性をさらに高めるためには、さらに研究をすすめる必要がある。進行胃癌では、漿膜浸潤陽性の場合の予後は悪く、再発形式としては腹膜転移が最も多い。その対策のためには腹膜転移の成立機序を解明することが重要である。胃癌における胃漿膜癌浸潤と腹腔内遊離癌細胞について検討した結果では、漿膜浸油面積が大きなほど遊離癌細胞の出現頻度が高く、癌細胞陽性例では高率に腹膜転移をきたすことが明らかにされている。一方、ヒト胃癌における腹膜表面の走査電顕による観察にて、肉眼的に腹膜転移がなくても、腹膜転移の前段階と考えられる漿膜細胞の変化が観察された。さらに、動物実験にてラット癌性腹水を遠沈した上清(液性成分)を非担癌ラット腹腔内へ注入すると、同様な漿膜細胞の変化がみられ、癌性腹水中に漿膜細胞の変化をきたす傷害因子が存在することが示唆された。この傷害因子を分折するため、ラット癌性腹水上清をSephadexG200で分子量にしたがってゲル濾過した結果、Fr【I】(フィブリン分画)Fr【II】(IgG分画)Fr【III】(アルブミン分画)Fr【IV】(以下の低分子量域)に分画された。名分画を非担癌ラット腹腔内へ注入し腹膜を観察した結果、Fr【III】,【IV】群に漿膜細胞の変化がみられ、特にFr【IV】群で顕著であった。そのため今回の検討では、低分子量域の物質の分析を目的に、腹水上清をSephadexG25で分画した。

低分子量域は2つのピーク(Fr【I】 ́,Fr【II】 ́)に分画され、各分画を非担癌ラット腹腔内へ注入し腹膜への影響を観察した。Fr【I】 ́注入群では4例中2例(50%),Fr【II】 ́注入群では6列中2例(33%)に漿膜細胞の離開がみられ、Fr【I】 ́群の1例では細胞の脱落・基底膜の露出もみられた。マーカーによる分子量の同定では、Fr【I】 ́はBacitracin(分子量1450)より小さく、Fr【II】 ́はalanine(分子量255)とほぼ同じであった。以上より、腹膜漿膜細胞傷害因子は分子量約1000以下の物質で、ポリペプチドあるいは塩類類似物質であることが示唆された。胃癌では漿膜浸潤陽性例の予後は悪く,再発形式として腹膜転移が最も多い.腹膜転移の成立機序を解明するため,胃癌における漿膜癌浸潤と腹腔内遊離癌細胞について検討した結果,漿膜浸潤面積が大きい程遊離癌細胞の出現頻度が高く,癌細胞陽性例では根治術後でも高率に腹膜再発をきたすことが明らかになつた.そこで我々は,腹膜再発防止対策として腹腔内遊離癌細胞あるいは腹膜微小転移巣に対してMMC,CDDP等の抗癌剤の腹腔内大量投与に腹腔内領域加温を併用した持続温熱腹膜灌流(CHPP)を考案し,漿膜癌浸潤胃癌に応用しているが,治癒切除例における5年生存率はCHPP施行群では58%で,非施行群の44%に比較して良好であり,CHPPの腹膜再発抑制効果が示された.一方,漿膜浸潤を伴う胃癌例の腹膜表面の走査電顕による観察にて,肉眼的に腹膜転移が認められなくても腹膜転移の前段階と考えられる漿膜細胞の変化が観察された.そこで動物実験にて,ラット癌性腹水の液性成分を非担癌ラット腹腔内へ注入した所,同様の漿膜細胞の変化がみられ,癌性腹水中に漿膜細胞の変化をおこす傷害因子が存在することが示唆された.この因子を分析するためラット癌性腹水上清をSephadex Gー200でげル濾過した所,Fr.IIVに分画され,各分画を非担癌ラット腹腔内へ注入した結果,Fr.III(アルブミン分画),Fr.IV(以下の低分子量域)注入群に漿膜細胞の変化がみられ,特にFr.IV群に顕著であつた.そこで低分子量域の分析のため,さらにSephadex Gー25を用い腹水上清をPBS(PH7.4)で溶出すると,低分子量域はFr.I'IV'の4つのピークに分かれ,分子量は4501060であつた.各分画を非担癌ラット腹腔内へ再注入し腹膜漿膜細胞を走査電顕で観察すると,Fr.II'IV'注入群で漿膜細胞が傷害されていた.よつてこの液性因子は分子量1000以下のFr.II',IV'の分画に存在しており,ペプチドあるいは塩類類似物質ではいかと推察された.胃癌の腹膜転移は主として漿膜面に浸潤した癌細胞が脱落・遊離し、腹膜に着床・増殖することによって成立すると考えられている。我々が漿膜浸潤面積と腹腔内遊離癌細胞の陽性率を検討した結果、漿膜浸潤面積が20cm^2以上になると腹腔内遊離癌細胞の出現頻度は高くなり、このような症例では術後5年生存率も不良となる事が明らかとなった。そこで我々は、漿膜浸潤陽性進行胃癌に対する治癒手術直後に腹膜再発防止対策として、持続温熱腹膜灌流法を創案した。すなわち、温熱と抗癌剤併用による腹膜灌流によって腹腔内の遊離癌細胞の物理的排除と、温熱と抗癌剤による癌細胞への直接的傷害を目的とした治療法である。本法によって、腹腔内遊離癌細胞には形態学的変化が認められ、また、実験的には腫瘍細胞の細胞回転が阻害されることも判明した。本療法の臨床効果についてはrandom control studyによって、術後5年生存率の向上がみられ、本療法の有用性が確められた。
高比重リポ蛋白による心保護作用についての検討

血管内皮リパーゼ(EL)は血清高比重リポ蛋白(HDL)の代謝酵素であると同時に、HDLに含まれるリン脂質を分解して脂肪酸を産生する。本研究では、高HDL血症を示すEL欠損マウスを用いて、圧負荷心不全におけるEL欠損と高HDLの影響を検討した。EL欠損マウスは野生型マウスに比べて顕著な心不全をきたした。ELはHDLを基質として心臓に脂肪酸を供給するための副経路として働いており、圧負荷心不全の病態を制御していることが証明された。高比重リポ蛋白コレステロール(HDL-C)は、動脈硬化の負の危険因子である。HDLはコレステロール逆転送以外に抗炎症・抗酸化作用、内皮機能改善作用など多面的機能を有することが示唆されている。血管内皮リパーゼ(Endothelial lipase ; EL)は血清HDL値の主要な規定因子である。本研究ではEL遺伝子改変マウスを用いて、心不全モデル作成し、HDLが心不全の発症・進展に保護的に作用するか検討する。さらに再構成HDLや実際に患者血清より分離したHDLを用いて、HDLの抗酸化・抗炎症作用自体の違いと心保護効果との関連について培養心筋細胞を用いて検討する。本年度は、まず新生児ラット心臓より心筋細胞を単離培養し、血清除去による心筋細胞アポトーシスにHDLがどのような影響を及ぼすかを検討した。HDLは血清除去による心筋細胞アポトーシスを有意に抑制し心筋細胞保護作用を有することが明らかとなった。つぎに、10週令のEL欠損マウスと野生型マウスの上行大動脈を26G針と共に結紮し、圧負肥大心のモデルである大動脈縮窄マウスを作成した。4週間後に、心臓から抽出したmRNAを抽出し、EL発現を検討したところ、肥大心ではELの発現が亢進していた。一方、同じリパーゼファミリーに属するリポ蛋白リパーゼ発現は減少していた。心エコー図を用いて心機能を評価したところ、EL欠損マウスでは高HDL血症を呈するにもかかわらず心肥大の軽減効果は明らかではなかった。さらに、動物数を増やして慢性期の観察を行っている。今後は、EL遺伝子改変マウスと野生型マウスの間で心肥大と心不全の程度に差があるかを、HDLの心筋保護作用と心筋内エネルギー代謝の観点から解明する予定である。高比重リポ蛋白コレステロール(HDL-C)は、コレステロール逆転送作用以外に、多彩な抗炎症・抗酸化作用、内皮機能改善作用などを有し、動脈硬化の負の危険因子として知られている。我々は、このようなHDLの多面的作用は、心筋細胞に対しても保護的に作用するという仮説を立てた。本研究ではEL遺伝子改変マウスを用いて、高あるいは低HDL血症を合併する心不全モデル作成し、HDLが心不全の発症・進展に保護的に作用するか検討する。これまでの細胞実験結果より、HDLは心筋細胞に対しても抗炎症・抗酸化・抗アポトーシスなどの保護効果を有することを明らかにしてきた。本年度は、EL欠損マウスと野生型マウスの上行大動脈を結紮し、圧負荷肥大心モデルである大動脈縮窄マウスを作成した。4週間後に、EL発現を検討したところ、肥大心ではELの発現が亢進していた。一方、心筋への脂肪酸供給に重要な役割を果たしているリポ蛋白リパーゼ発現は減少していた。心エコー図を用いて心機能を評価したところ、EL欠損マウスでは高HDL血症を呈するにもかかわらず心肥大はむしろ増悪した。また、野生型マウスにアデノウイルスを用いてELを肝臓に過剰発現したところ、著明な低HDL血症を認めたが、心肥大や心不全には影響はなかった。心肥大初期には心臓内の炎症を伴うが、SLは炎症によって発現が増加し、心筋細胞への脂肪酸由来エネルギーを供給していることが示唆された。この作用は、EL発現変化によってもたらされるHDLによる心筋細胞保護作用を凌駕した。したがって、心筋細胞に発現するELは、心筋細胞へのエネルギー供給に関与しており圧負荷への適応に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。1.新生児ラット培養心筋細胞に対して血清除去や過酸化水素によって細胞死が誘導されたが、この系に高比重リポ蛋白(HDL)を添加することにより細胞死が抑制された。また、培養心筋細胞をリポポリサッカライドで刺激すると、炎症性サイトカインであるTNFαが誘導されたが、この系にHDLを添加することによりTNFαの誘導が抑制された。以上のことから、HDLは心筋保護効果を有し、飢餓、酸化ストレス、炎症などによる心筋傷害を抑制することが明らかとなった。2.血管内皮リパーゼ(EL)は血清HDLの代謝酵素であると同時に、HDLに含まれるリン脂質を分解して脂肪酸を産生する。

EL欠損マウスは高HDL血症を示すことから、野生型およびEL欠損マウスを用いて、大動脈縮窄による圧負荷心不全におけるEL欠損と高HDLの影響を検討した。圧負荷心不全を作製した野生型マウスでは、心臓におけるELの発現量は圧負荷を加えていない心臓と比べて著明に増加した。対照的に、リポ蛋白リパーゼ(LPL)発現量は、術後1日目には約50%減少していた。EL欠損マウスでは野生型マウスと比較して有意に左室拡張末期径が増加し、駆出率は低下していた。また、心重量は両群とも同等に増加していたが、肺重量はEL欠損マウスにおいてのみ有意に増加していた。EL欠損マウスでは野生型マウスよりも術後に有意に心不全マーカーが高値を示した。このことは、圧負荷による心肥大の程度は同等であったものの、EL欠損マウスではより顕著な肺うっ血と心不全をきたしたことを示唆している。培養心筋細胞にELを過剰発現すると、脂肪酸エネルギー系が活性化され、ATP産生が増加した。以上より、ELはHDLを基質として心臓に脂肪酸を供給するための副経路として働いており、圧負荷心不全の病態を制御していることが証明された。細胞実験では、HDLは心筋細胞に対しても抗炎症・抗酸化・抗アポトーシスなどの保護効果を有し、高HDL血症は心不全の進行を予防すると想像していたのに対して、EL欠損マウスは高HDL血症を呈するにもかかわらず心不全が増悪したために、その機序の解明に予想以上に時間がかかった。24年度が最終年度であるため、記入しない。心筋細胞に発現するELは、心筋細胞へのエネルギー供給を担い、圧負荷への適応に重要な役割を果たしていることが判明したことから、今後は心不全を有するEL欠損マウスと野生型マウスで、心筋細胞のエネルギー(脂肪酸)代謝を検討する予定である。また、培養細胞を用いてELの心筋細胞のエネルギー(脂肪酸)代謝における役割を検討し、その分子機序を明らかにする。全体として、研究は期間内に終了する見込みである。
歯周病原細菌におけるRNA結合蛋白質Hfqによる病原因子制御機構の解明

RNA結合タンパク質であるHfqは多くの菌種で保存されており,環境の変化に応じて病原因子に関わる遺伝子のmRNAとsmall RNAとの会合を仲介して転写後の発現調整を担う。Aggregatibacter actinomycetemcomitansにおいては,Hfqの役割はまったく分かっておらず,本研究ではHfqが細菌の上皮細胞への侵入,免疫細胞との反応性に関与する遺伝子をどのように制御しているかを検討する。
非扁平上皮非小細胞肺癌への殺細胞性抗癌剤効果予測タンパク質のプロテオミクス探索

殺細胞性抗癌剤の非扁平上皮非小細胞肺癌への治療効果は患者により異なり、投与前の治療効果の予測は困難である。治療前に癌細胞内のタンパク質により治療効果の予測ができれば、治療選択に有用である。今研究では、パラフィン埋没病理標本上の癌細胞に対しプロテオミクスによる網羅的解析を行い、バイオマーカーとなるタンパク質をスクリーニングした。これらにより臨床利用可能な殺細胞性抗癌剤の非扁平上皮非小細胞肺癌の治療効果バイオマーカーを特定することを目的として今研究を行っている。非小細胞肺癌を主体とする原発性肺癌は1998年以降わが国の癌死因の第1位を占める重要疾患である。非小細胞肺癌の診断時には根治不能のIIIb-IV期の進行癌となっている患者が大半である。根治不能な進行非小細胞肺癌の治療には抗癌剤治療を主体とする治療を行うことにより、平均では生命予後を年単位で伸ばすことが可能である。その為、非進行非小細胞肺癌の診断時に年齢・体力・臓器機能が許せば、抗癌剤治療を行うことが一般的である。また、16141例を対象とした私たちの解析では、未治療非小細胞肺癌に対してはCBDCA+Paclitaxel+BEV、CBDCA+PEM+BEV、CDDP+PEM、CBDCA+PEM、CDGP+DTX等が全生存期間の延長に寄与することが示唆された(Horita et al. Sci Rep. 2017;7(1):13185.)。更に、高齢者285人を対象とした解析では、根治不能の非扁平上皮非小細胞肺癌に対してCBDCA+PEMが有効であり、全生存期間14.9か月が観察された(Horita et al.Asia Pac J Clin Oncol. 2018)。プロテオミクス解析により、現時点までに抗癌剤治療の効果予測の候補タンパクが15特定できており、学会での報告を検討している。プロテオミクスは、特殊で高額な機械を用いて、数百数千種類のタンパク質の発現量を、少数の患者に対して測定可能な技術である。そのため、日常臨床の検査には有効性が低いが、特定の疾患患者群、特定の治療効果群などに共通するタンパク質バイオマーカーの検出にはきわめて有用な技術である。私たちは、非扁平上皮非小細胞肺癌に対する抗癌剤の治療効果を予測する新しいバイオマーカーの探索を行っている。私たちはプロテオミクスを用いた網羅的解析により、肺癌手術後の再発・予後を予測するマーカーを特定し報告している[Okayama et al. J Proteome Res 2014;13:4686]。しかし、術後再発の予測は手術時点の画像検査で検出できない微小転移の有無が重要なファクターであり、術後再発/術後予後の予測と抗癌剤治療の効果予測は別物である。EGFR遺伝子変異、TSタンパク質の殺細胞性抗癌剤の効果予測のマーカーとしての意義は網羅的検索からでなく、遺伝子・タンパク質の生理活性から推測され、確認されたマーカーである。プロテオミクスによる網羅的解析により、現時点で機能的に重要視されていないタンパク質が治療効果予測因子と特定できる可能性がある。私達は既に10例(予後良好5例、予後不良5例)の患者の病理検体にてLC/MS/MSを用いたプロテオミクス解析を行い、殺細胞性抗癌剤の治療効果および生命予後と関連するタンパク質をスクリーニングをし、15個のタンパク質を特定した。現在までに特定されたたんぱく質に対して、H29年度には後ろ向き再現性評価を予定している。単施設後方視的研究でH24年度よりH28年度に局所進行および進行非扁平上皮非小細胞肺癌に対して殺細胞性抗癌剤治療を受けた患者のうち、残余病理検体の使用が可能であり、一次治療開始から1年以内に転院していない患者であり、オプトアウトの希望のない200例を連続的に対象とする。電子カルテから、年齢、性別、EGFR変異/ALK転座の有無、投与された抗癌剤の種別、投与期間、奏効率、全生存期間、無増悪生存期間に関するデータを抽出する。スクリーニングにて特定された15のタンパク質と奏効率、全生存期間、無増悪生存期間との関連を評価する。タンパク質の発現は下記の2手法を併用する。1未染色のパラフィン埋没標本切片に対し、免疫組織化学的染色(ペルオキシダーゼ間接法)による抗体発現の有無を評価する(図1)。2未染色のパラフィン埋没標本切片よりタンパク質を抽出し、Western Blotを行い該当タンパク質の存在を量的に評価する。奏効率はLogistic Regressionにて解析し、全生存期間、無増悪生存期間はCox Proportional Hazard Modelにて解析する。いずれの解析でも、年齢・性別・投与した抗癌剤の種別・EGFR変異/ALK転座の有無を調整して解析する。H30年度以後は前向き再現性評価を予定している。多施設共同非介入前向き研究での患者リクルートを行い、データベースを作成する。後ろ向き再現性評価にて治療効果との関連の見られたタンパク質に対して再現性を前向きに再評価する。