hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ゼブラフィッシュ変異体を用いた中軸シグナル伝達機構の解析

脊椎動物初期胚において、中軸中胚葉である脊索は、その背側に位置する神経管と、側方に位置する体節に働きかけて、これらの組織のパターン形成を誘導すると考えられている。この過程には、脊索からの中軸シグナルと呼ばれるシグナル伝達経路が必要であり、その実体と考えられているヘッジホッグ(以下Hh)シグナルは、神経管と体節いずれのパターン形成にも重要であることが明らかにされているが、これら異なる組織で、同じ脊索からのシグナルがそれぞれどのように異なる細胞群を誘導するのか、そのシグナル伝達機構に違いはあるのか、についてはほとんど不明である。私は、これまでの研究で、体節の形態に異常をもつと考えられているセブラフィッシュyou-type変異体群の一つ、you変異体の解析を行って、(1)中軸シグナル伝達に欠損がある可能性があること、(2)その影響が、同じ中軸シグナルの伝わる神経管よりも、体節側に限局して見られることを明らかにした。また、その後の解析により、you変異体の原因遺伝子が分泌型細胞間基質蛋白質であるScube2であること、Scube2が、Hhと拮抗して働くBmpシグナルを介して、中軸シグナルの長距離間の制御に関与していることなどが明らかになった。これに加えてさらに、体節形態形成の全体像に迫るため、前後軸に沿った体節パターン形成の機構に重要なmesp-b遺伝子に着目し、その発現制御機構を解析した。実験には、ゼブラフィッシュと並ぶモテル実験動物であり、よりトランスジェニック作成が容易なメダカを用いた。その結果、メダカmesp-b遺伝子の発現が、Tbx遺伝子、Notchシグナル、レチノイン酸シグナルなど、体節形成に関わる複数の因子によって直接あるいは間接的に制御されていることを明らかにした。この過程には、脊索からの中軸シグナルと呼ばれるシグナル伝達経路が必要であり、その実体としてヘッジホッグ(以下Hh)およびそのシグナル伝達に関わる分子群が重要であると考えられている。Hhシグナルは、神経管と体節いずれのパターン形成にも重要であることがこれまで明らかにされているが、これらの異なる組織で、同じ脊索からのシグナルがそれぞれどのようにして異なる細胞群を誘導するのか、そしてそのシグナル伝達機構に違いはあるのか、についてはほとんど不明である。私は、これまでの研究で、体節の形態に異常をもつと考えられているゼブラフィッシュyou-type変異体群の一つ、you変異体の解析を行って、(1)中軸シグナル伝達に欠損がある可能性があること、(2)その影響が、同じ中軸シグナルの伝わる神経管よりも、体節側に限局して見られることを明らかにした。そこで私は、1)you変異体の原因遺伝子を特定し、2)you分子が中軸シグナル伝達においてどのような役割を果たすかを解析することで、発生過程のさまざまな現象に関わるHhシグナルが、組織に応じて異なる分化誘導をいかにして引き起こすかを明らかにし、Hhシグナル伝達の新しい局面に迫りたいと考え、解析を進めている。1)の原因遺伝子の同定については、現在、多型マーカーを用いた連鎖解析と、BACライブラリーを用いた染色体歩行により、ゲノム上の変異の位置を数百kbの範囲内に狭めることに成功した。さらにその後の解析により、you変異体の原因遺伝子が分泌型細胞間基質蛋白質であるScube2であること、Scube2が、Hhと拮抗して働くBmpシグナルを介して、中軸シグナルの長距離間の制御に関与していることなどが明らかになった。今後は、Scube2とBmpシグナル及びHhシグナル間の詳細な作用機序を解明することで、中軸シグナル伝達機構の全体像を明らかにしたいと考えている。

私は、これまでの研究で、体節の形態に異常をもつと考えられているセブラフィッシュyou-type変異体群の一つ、you変異体の解析を行って、(1)中軸シグナル伝達に欠損がある可能性があること、(2)その影響が、同じ中軸シグナルの伝わる神経管よりも、体節側に限局して見られることを明らかにした。また、その後の解析により、you変異体の原因遺伝子が分泌型細胞間基質蛋白質であるScube2であること、Scube2が、Hhと拮抗して働くBmpシグナルを介して、中軸シグナルの長距離間の制御に関与していることなどが明らかになった。これに加えてさらに、体節形態形成の全体像に迫るため、前後軸に沿った体節パターン形成の機構に重要なmesp-b遺伝子に着目し、その発現制御機構を解析した。実験には、ゼブラフィッシュと並ぶモテル実験動物であり、よりトランスジェニック作成が容易なメダカを用いた。その結果、メダカmesp-b遺伝子の発現が、Tbx遺伝子、Notchシグナル、レチノイン酸シグナルなど、体節形成に関わる複数の因子によって直接あるいは間接的に制御されていることを明らかにした。
前立腺癌治療抵抗性におけるCYP19遺伝子多型と前立腺間質エストロゲン受容体発現

生殖細胞系列CYP19遺伝子多型に機能的SNPsが存在し、血中または前立腺組織内での性ホルモンバランスを変化させ、前立腺間質ERと下流シグナル制御により前立腺癌化学内分泌抵抗性を生じると仮説を立てた。これを解明するため臨床検体、細胞株、動物モデルを用いた多角的な検討から、1複数コホートを用いた進行前立腺癌治療抵抗性・予後に関連するCYP19 SNPsの再検証と、2生殖細胞系列CYP19機能的遺伝子多型と癌間質ER発現変化による前立腺癌増殖・進展機序解明を目的とする。
蛇毒に含まれている線維素溶解因子(線溶因子)に関する研究

ヒメハブ毒よりBio Gel P-100によるゲル濾過とBio Rex 70によるイオン交換クロマトグラフィーによりフィブリンを分解する酵素(線溶因子)を精製した。この因子はSDS電気泳動及びDISC電気泳動で単一のバンドを示した。SDS電気泳動からこの因子の分子量は約27,000と推定される。pH69の間で、また、40°C以下で安定であった。カゼイン分解能が強く、Tosyl-Arg-ME,Boc-Val-Pro-Arg-MCA,Boc-Val-Leu-Lys-MCAに対する分解能は弱かった。1mgをラット左大腿静脈に注入後、経時的に右大腿静脈より採血し、フィブリノーゲン、プラスミノーゲンおよびFDPを測定した。フィブリノーゲン値は10分後には約35%に減少し、FDP値は100分後には75μg/mlと高値を示した。プラスミノーゲン値は100分後には投与前の約6倍の値を示した。このことより、この因子が血液凝固性疾患の治療に応用できることが示唆される。さらに、プラスミン様活性酵素の精製にも成功した。この酵素はカゼイン分解能は弱く,Tosyl-Arg-ME,Boc-Val-Pro-Arg-MCA,Boc-Val-Leu-Lys-MCAに対する分解能は強かった。線溶因子およびプラスミン様活性酵素はプラスミノーゲンの活性化作用はほとんど認められない。カゼイン分解活性に及ぼす血液中のインヒビターであるα_<1->ATによる阻害は認められなかったが,α_2-MGにより阻害を受けた。また、ヒト血漿凝集効果についても調べたところ、これらは血漿凝集の阻害ではなく、生成自身を抑制した。これはフィブリノーゲンの分解によるものと考えられる。
1910年代、20年代の台湾・朝鮮における「国語」普及の研究-社会教育を中心に-

台湾は1895年からの50年間、朝鮮は1910年からの35年間、それぞれ日本の統治下に置かれた。本研究は、1910年代・20年代の日本統治下の台湾・朝鮮の日本語普及政策とその実施状況を明らかにすることを目的としている。2018年度は、植民地教育、言語政策、日本語教育史等に関する先行研究の収集・検討と同時に、国内外で戦前の内地、台湾、朝鮮において刊行された「国語普及」「社会教育」等に関する著書を収集、検討した。また、日本国内及び台湾・韓国の関連機関や図書館において総督府や各地方の資料、新聞・雑誌記事等を中心に収集した。当該年度に収集した資料には次のものが挙げられる。朝鮮地域は、1)『京城新報』『毎日申報』『朝日新聞外地版』(朝鮮版)等の新聞記事。2)『軍事警察雑誌』等の雑誌記事。朝鮮における憲兵警察、警察関係雑誌の調査。3)『法令収攬』等の法令・例規の一部。これらの収集を通じて朝鮮統治初期の憲兵政治下の政策と実施状況、地方での日本語政策の具体的な対応方針に関して初歩的な検討を加えた。台湾地域は、1)『台湾日日新報』等の新聞記事。2)『台湾教育』、各州時報等雑誌記事。3)台湾総督府府報、各州庁報。これらを通じて文官総督統治下の社会教育における日本語普及政策を検討した。初年度は、台湾と朝鮮の日本語普及政策を検討しながら、各地方の状況も収集した。地方の状況は引き続き検討を加えながら、複数地域の日本語普及政策の実施状況の収集に務めている。次年度は、初年度の台湾、朝鮮の状況を比較検討し、内地との、また植民地間の異同を明らかにする予定である。2018年度の計画は、先行研究・文献資料の検討及びその内容整理、過渡的な研究成果の発表が予定されていた。先行研究は、植民地教育、言語政策、日本語教育史等に関する論著を国内外の関連機関において収集し、検討を加えた。文献調査に関しては、学校教育、社会教育、国語普及に関わる統計、総督府等の官報、新聞・雑誌等の関連資料を収集・検討し、その内容を整理した。初年度の過渡的な研究の一部は学会報告や論文執筆を通じて発表した。これらは、おおむね予定通り進展している。当該年度は、台湾・朝鮮ともに先行研究や基礎的な資料の収集を主に行い、日本語普及に関わる政策やその実施状況に検討を加えた。資料の収集や先行研究の検討はいまだ一部に限られているため、今後も引き続き資料収集と検討を行う予定である。国内外の国立図書館や研究機関をはじめとする関連機関や大学図書館、個人所蔵の資料、デジタル資料などを利用し収集を継続する。次年度においては、これらの資料をもとに、台湾と朝鮮の日本語普及に関する政策の異同を明らかにし、比較検討を加える予定である。

国内外の国立図書館や研究機関をはじめとする関連機関や大学図書館、個人所蔵の資料、デジタル資料などを利用し収集を継続する。次年度においては、これらの資料をもとに、台湾と朝鮮の日本語普及に関する政策の異同を明らかにし、比較検討を加える予定である。台湾担当の部分において、予定されていた出張が校務等の物理的な事情により遂行できなかった。そのため、出張予定を次年度に繰り越し、使用する計画としている。
複数の免疫抑制薬による効果・副作用の増強と減弱に関する分子機構解明

臓器移植治療は、他人の肝臓や腎臓を移植することから、自己とは異なる(非自己)異物に対する攻撃(免疫反応)を抑制する必要があります。免疫抑制剤は、移植臓器を非自己として拒絶するのを防ぐために障害服用せねばなりません。しかし、実際に用いられている免疫抑制剤の効き具合、副作用の頻度には個人差があります。本研究では、免疫抑制剤の使用による効果、副作用の出方を左右する原因の一部を突き止めることができ、今後の移植医療に対して大いに貢献できると考えられます。本研究では、免疫抑制薬の体内動態や効果・副作用発現に関わる分子群の臨床薬理学的研究を進め、カルシニューリン阻害薬タクロリムスとステロイド薬の併用による薬物感受性の変動機序解明を目的として以下の検討を行った。1.免疫抑制薬の動態制御関連因子並びに感受性関連因子の抽出:生体肝移植時の手術検体(小腸、肝臓、末梢血)や、術後の末梢血検体を対象に、遺伝子発現解析、多型解析及びタンパク質発現解析を包括的に行う。組織中、末梢血中のmRNA発現量、遺伝子多型情報とタクロリムスやステロイド薬の白血球中の濃度推移とを比較し、効果・副作用発現を予測/説明しうる重要因子の同定を行った。その結果、術時の小腸MDR1 mRNA発現量は、術後の拒絶反応予測マーカーとして重要なこと、この遺伝子情報に基づくタクロリムスの初期用量設定法は、有意に拒絶反応発現頻度を低下させることが判明した。また、患者の術後経過と薬効関連因子群の遺伝子情報とを照らし合わせ、重要因子集合体(パスウェイ)の構築を進めている。2.動態関連因子並びに感受性関連因子を同時に組み込んだイン・ビトロ機能解析系の構築:グルココルチコイド受容体GR、FK506結合タンパク質FKBP4またはFKBP5のcDNAを用いて、HEK293細胞を宿主とした遺伝子発現速度解析系の構築を行った。3.遺伝子多型解析:成人症例において術後に使用されるプロトンポンプ阻害剤併用の影響について、CYP3A5並びにCYP2C19の遺伝子多型を中心に調べた結果、移植肝及び患者小腸の両方において欠損型である場合にタクロリムス血中濃度上昇という相互作用が見られることを明らかにした。得られた結果を基に、次年度以降研究計画を進め早期目標達成を目指す。3.FK506結合タンパク質12(FKBP1A)を大量精製し、タクロリムスの有無でプロテインアレイ解析を行った。その結果、新しい相互作用タンパタ質の発見に繋がった。免疫抑制薬の体内動態や効果・副作用発現に関わる分子群の臨床薬理学的研究を進め、カルシニューリン阻害薬タクロリムスとステロイド薬の併用による薬物感受性の変動機序解明を目指した。その結果、両薬物の併用、特に急性拒絶反応に対する措置として実施されるステロイド大量療法による移植肝薬物代謝酵素の発現誘導によって、タクロリムスの代謝プロファイルに変化が生じ、一般的に徽章代謝物とされる31-0-脱メチル体(M II)の産生充進に繋がることが見出された。本代謝物はカルシニューリン阻害能に乏しいモノのリンパ球凝集活性を抑制するなど未知の薬理作用を有していることから、患者の経過にとって必ずしも好ましいとは言えない。

さらに、日本人に特徴的な薬物代謝酵素CYP3A5の*3多型についても同時に解析し、タクロリムスの代謝を中心とした薬物相互作用の有無は代謝酵素の多型並びに薬物トランスポータの発現レベル、さらには免疫抑制剤の標的細胞である末梢血白血球中におけるP-糖タンパク質発現レベルが最終的な、感受性の個人差に少なくとも一部関わっていることを初めて明らかにした。これらの研究は、臓器移植患者における個別化免疫抑制療法を進める上で重要な基礎及び臨床情報であると考える。
Gierer-Meinhardt系について

Gierer-Meinhardt系は二種類の生化学物質(活性因子と抑制因子)が異なる拡散係数を持つとき、それらが互いに反応しつつ拡散するときに非一様なパターンが現れる連立の反応拡散方程式である。この反応拡散系において、抑制因子の拡散係数を形式的に無限大としたshadow系と呼ばれる方程式が得られる。元のGierer-Meinhardt系が二つの反応拡散方程式の連立として表されていたのに対して、shadow系は一つの反応拡散方程式と積分を用いた代数方程式で表現される。このため、元のGierer-Meinhardt系に対してshadow系の方が、解を厳密に構成する上では比較的扱いやすいモデルとなっている。特に、私は飽和効果の付いたモデルに興味を持ち研究を行ってきた。飽和効果のある場合、双安定的な構造を方程式が持つため、一定の飽和効果の下では内部遷移解と呼ばれる定常解が存在することが知られている。これに対し、これまでに私が行ってきた研究は、weak saturationという弱い飽和効果を課したshadow系及び元のGierer-Meinhardt系に対するピーク定常解の存在に関するものであった。しかし、weak saturationよりも若干強い飽和効果(semi-weak saturationと呼ぶ)の下では、どのような形状の解が現れるのかは厳密には証明されていなかった。そこで、空間一次元の場合のshadow系に対し、semi-weak saturationの下で解の構成を行い、内部遷移解とピーク解の中間的形状を持つ定常解が存在することを示した。semi-weak saturationの下での解の構成はこれまでになされておらず、本研究がsemi-weak saturationの場合のshadow系の解の形状を明確に提示する先がけとなっていると思われる。パソコンによる数値シミュレーションを用い、Gierer-Meinhardt系の定常解とサチュレーション効果、及び供給項の関係について考察した。これまでの研究では方程式の中の供給項と呼ばれる、活性因子の供給を表す項は無いものとしていたが、供給項が定常解に与える形状的な影響についてこの度考察した。次に、抑制因子の拡散係数に任意性を持たせた中で、弱飽和効果の下での厳密な解の構成、及びその漸近的挙動について、関数解析的手法により解析した。これまでの研究では、抑制因子の拡散係数は非常に大きい場合を扱っていたが、数学的、または生物学的にはそれだけでは解の構造、及び生物のパターン形成における点凝集現象を理解するには不十分である。そこで、空間一次元の場合であるが、抑制因子の拡散係数に任意性を持たせた中でのピーク定常解(点凝集解)の構成を行った。さらに、Gierer-Meinhardt系に関する研究を生かし、他のモデルに対するサチュレーション効果とピーク定常解の存在についての考察も行った。具体的には、生物の走化性についてのモデルである。微生物の中には自ら化学物質を分泌し、それを互いに認識して集合体を形成する生物が存在する事が知られている。そういった性質を走化性と呼ぶが、その走化性についての微分方程式に対してサチュレーション効果を仮定し、どのようなサチュレーション効果の下であれば集合体を形成する事が出来るのかを、ピーク定常解の存在を数学的に証明する事で検証した。走化性に関するモデルに対し、飽和効果と点凝集現象との関係を考察した論文はこれまでになく、最初の論文であると思われる。以上の結果を踏まえ、学術雑誌への発表を行ったが、平成21年度においては論文一編が雑誌に掲載され、他二編は掲載受理を受け現在印刷中であり、また、他二編の論文を投稿し査読を受けている。
ヒト肩関節腱板の老化・変性に関する基礎的研究

1.変性腱板中にゼラチン分解酵素が存在し、それがセリン系酵素である好中球エラスタ-ゼと同定された。2.剖検時に採取した腱板を、(1)40才未満(2)40ー59才(3)60才以上に分類した。さらに各々の群を陥凹の有無・fibrilationの有無・断裂の有無などの内眼所見を基に、(1)正常または軽度変性(2)中等度変性(3)高度変性と3区分した。それぞれについてゼラチン分解酵素活性を測定した。また、肉眼所見で分類した各々の組織像を検討した。実験結果は、年齢群に分けて検討すると、高度変性群で40歳未満の材料は得られなかったが、中等度および高度変性群では、酵素活性が40ー59歳で高、40歳未満・60歳以上で低くなった。しかし、これに反し正常群では、加齢的に活性が高くなった。また、変性群で分けて検討すると、年齢に関わりなく中等度変性群に高い酵素活性が見られた。また、各々の腱板の肉眼所見と組織像を検討した結果は、変性が高度になるに従い腱線維のwavy patternが消失した。山中の分類での変性のgradeと肉眼による分類は、ほぼ相関していた。3.本酵素活性が、組織学的に変性が生じる年齢でもあり、肩関節周囲炎の好発年齢でもある40ー59歳群にピ-クをもつことが判明した。また、変性が中等度進んだときに活性が高くなることより、変性の初期ー中等度に関与していると推測された。今後さらに、変性に関与すると考えられる他の酵素(コラ-ゲナ-ゼ,プラスミノ-ゲン・アクチベ-タ-)についても検討する予定である。変性腱板の基質変化に関する研究は、現在まで生化学的および免疫組織学的手法で進行中である。酸性ムコ多糖分析は酵素消化後、粗ムコ多糖を抽出し二次元電気泳動法で検討した。これまでどうりコンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸およびヒアルロン酸の存在を確認した。今後症例を重ねその量的変化につき検討予定である。総コラ-ゲン量はハイドロオキシプロリン量により検討し、型別コラ-ゲンの定量はシアノ-ゲン・ブロマイドにより可溶化後再重合させ特異抗体を使用したサンドイッチ法で行うべく、現在その手法の確立のための基礎実験中である。腱板基質変性にあずかる酵素の研究として本年度は、変性腱板を用いてゼラチン分解活性およびプラスミノ-ゲン・アクチベ-タ-の活性を検討した。その結果、ゼラチン分解活性は腱板よりの直接抽出により分子量約7万および2万と非常に低分子化した活性を証明し、各種合成酵素阻害剤によりセリン系酵素と判明した。又、プラスミノ-ゲン・アクチベ-タ-はウロキナ-ゼ型および組織型につき検討した。両者ともに変性腱板中に存在し、ウロキナ-ゼ型が優位であった。各型のプラスミノ-ゲン・アクチベ-タ-の分子量はSDS-PAGE後のfibrin overlay法により決定した。組織型はヒトメラノ-マ由来の組織型アクチベ-タ-と同じ67kdおよびウロキナ-ゼ型はヒト尿由来アクチベ-タ-に一致する53kdの部位にlysis bandを認めた。以上の結果は第4回日整会基礎学術集会で発表した。今後これらの各種酵素が腱板変性にどの様に関与するかを検討する予定である。

前回、変性腱板中に分子量約25KDのゲラチン分解酵素が存在すること、この酵素は各種合成インヒビタ-により阻害されること、また抗ヒト好中球エラスタ-ゼにより中和されることにより、セリン系酵素である好中球エラスタ-ゼと同定されたことを報告した。今回、ゲラチン分解酵素が、どのように腱板の変性に関与しているのかを明らかにする目的で以下の実験をした。対象は、剖検時に採取した(1)40才未満(2)40ー59才(3)60才以上の腱板である。方法は、それぞれについてゲラチン分解酵素活性およびトリプシンに対するインヒビタ-量を測定した。測定法は、fluorescein isothiocyanate(FITC)で標識したゲラチンを基質としたエタノ-ル分画法である。結果は、非断裂例ではゲラチン分解酵素活性は、若年者より加齢的に増加し、40ー59才群で最も高く、高齢になるにしたがい低下した。一方トリプシンに対するインヒビタ-量は、ゲラチン分解酵素活性にほぼ逆相関した。今回の実験結果、および本酵素がエラスチンのみならず腱板の主構成分であるコラ-ゲンの分解産物をさらに分解・低分子化する酵素であることから、ゲラチン分解酵素が腱板の変性、すなわち最も本酵素の活性が高い40ー59才を好発年齢とする肩関節周囲炎,腱板断裂などに密接な関係があると推測された。以上を本年度第6回日整会基礎学術集会で発表する予定である。今後さらに、各年齢群を変性の程度で分け(山中の分類)、それぞれについてのゲラチン分解酵素活性を測定し、また変性に関与すると考えられる他の酵素(コラ-ゲナ-ゼ,プラスミノ-ゲン・アクチベ-タ-)についても検討する予定である。平成元年度に、変性腱板中にゼラチン分解酵素が存在し、それがセリン系酵素である好中球エラスタ-ゼと同定されたことを報告した。平成2年度には、剖検時に採取した(1)40才未満(2)40ー59才(3)60才以上の腱板のゼラチン分解酵素活性を測定し、酵素活性が非断裂例では、若年者より加齢的に増加し、40ー59才群で最も高く、高齢になるにしたがい低下することを報告した。今回は、各年齢群を陥凹の有無・fibrilationの有無・断裂の有無などの肉眼所見を基に、(1)正常または軽度変性(2)中等度変性(3)高度変性と3区分し、それぞれについてゼラチン分解酵素活性を測定した。また、肉眼所見で分類した各々の組織像を検討した。(実験結果)年齢群に分けて検討すると、高度変性群で40歳未満の材料は得られなかったが、中等度および高度変性群では、酵素活性が40ー59歳で高く、40歳未満・60歳以上で低くなった。しかし、これに反し正常群では、加齢的に活性が高くなった。また、変性群で分けて検討すると、年齢に関わりなく中等度変性群に高い酵素活性が見られた。各々の腱板の肉眼所見と組織像を検討した結果は、変性が高度になるに従い腱線維のwavy patternが消失した。山中の分類での変性のgradeと肉眼による分類は、ほぼ相関していた。本酵素活性が、組織学的に変性が生じる年齢でもあり、また肩関節周囲炎の好発年齢でもある40ー59歳群にピ-クをもつことは興味深い。また、変性が中等度進んだときに活性が高くなることより、変性の初期ー中等度に関与していると考えられる。今後さらに、変性に関与すると考えられる他の酵素(コラ-ゲナ-ゼ,プラスミノ-ゲン・アクチベ-タ-)についても検討する予定である。
潜在助産師を活用した早期家庭訪問モデルの開発

早期退院が進行する中、妊娠・出産・産褥経過を把握した助産師による家庭訪問が望まれている。人材確保のため潜在助産師を掘り起こそうとしたが少なく活用は断念した。一方で、母親の育児支援に対する助産師への期待は高かった。母親が出産入院中に開業助産師が訪問し顔見知りとなり家庭訪問を実施したところ、1/3の人が退院後1週間以内だった点は看過してはならない。より効果的な支援となるよう医療機関・助産師会・行政が連携できるシステムを構築していくことが重要である。平成25年度は、1)子育て中の母親の家庭訪問のニーズを明らかにする。2)潜在助産師の実態を把握し就業に関するニーズを明らかにする。3)早期家庭訪問のモデル事業が展開できる可能性を探る。ことを目的に調査活動を行った。1)では7名の母親にインタビューを行った。結果、訪問する時期はその人のニーズに合わせ、訪問者は母親との顔見知りの助産師であること。また、日中わが子とのかかわりのみで社会との関係が閉ざされがちな母親の話し相手としても助産師への期待が高かった。入院中に訪問する担当者と紹介を済ませ、「○○助産師が今後私のことを見守ってくれる」という安心感を抱き、育児が行えるためにも、この研究の重要性を再確認できた。目標2)については昨年同様の調査を実施した。昨年潜在助産師は20名と予想以上に少ないため再調査を実施したが、ほぼ同じ結果を得た。本調査での潜在助産師の定義は在宅にいて就業していない助産師。従って、助産師の資格を持ちながら保健師や看護師として医療機関・行政・企業等、正規・非常勤・パート等就業している人を含まないとしたためこのような結果になったと考えられる。しかし、新生児家庭訪問には7割以上の人が関心を持っていた。理由としては、「助産師の専門性を活かせる」「自分の子育て経験を活かせる」などであった。就労形態としては正規職員の希望は低く、パートやアルバイトが半数以上を占めていた。目標3)は、連携研究者が所属する医療機関(B)と、その地域の助産師会の協力を得て、平成26年度に早期家庭訪問事業が展開できる可能性が高くなった。開業助産師5名の承諾を得て、B病院での研修および日本助産師会主催の家庭訪問事業に向けての研修に参加予定である。研修終了後、分娩入院中の母親が家庭訪問を希望した場合、入院中に助産師との顔合わせを済ませ、病院より母親の情報を得て訪問することの計画が具体化されてきた。平成24年度の目標は、1)1つの医療機関において開業助産師による早期家庭訪問を実施し、必要な助産技術項目を抽出する。2)潜在助産師の実態を把握し就業に関するニーズを明らかにする、ことであった。まず、目標1)を達成する前提として子育て支援が充実し出産による入院期間が短く、一方で早期家庭訪問が充実しているといわれるノルウェー、ホルダラント県、ベルゲン市で調査を行った。結果、ベルゲン市での出産施設は、ベルゲン大学付属関連施設の1カ所で、市民のほとんどの出産を取り扱っていた。分娩方法は自然分娩が主流であるが、硬膜外分娩が35%と増加してきている。帝王切開率は11.9%であった。分娩入院期間は48時間であり、その間に母乳推進させている。退院後10日間の間に13回、地域に点在する助産師の訪問を受けることができる。子どもが就学するまでの6年間は保健師がフォローしている。ノルウェーでは日本のように産後1か月間はなるべく外出しないという文化はなく、退院直後より乳母車を引いて外出している。交流を求め、産後のエクササイズの目的で雨の日でも家に閉じこもることはない。そのため自らが何かあれば医療機関への受診行動ができている。医療機関に勤務する助産師や育児中の母親から、「子ども虐待」の概念はなく見たこともない、「お尻をたたくこと自体禁止されていて虐待は犯罪」という意識が浸透していた。目標2)の調査結果、対象となる潜在助産師は20名だった。その中で助産師として再就職を考えている人は8名、「どちらともいえない」は8名だった。希望する雇用形態の約半数が正規雇用ではなくパートタイマーで、「子供が幼稚園や学校に行っている間だけ働きたい」、「子どもが帰宅する15時までに終了できる仕事」を望んでいた。新生児家庭訪問事業には16名中12名が関心をもっていた。平成26年度は早期家庭訪問を実施した。5名の開業助産師とA病院の協力を得た。開業助産師は訪問に先駆けA病院での研修と日本助産師会主催の家庭訪問事業に参加し実施に備えた。

現行の「新生児訪問」や「こんにちは赤ちゃん事業」のように、出産後1ヶ月近く過ぎてからの訪問ではなく研究者が以前調査した結果から、退院直後より不安をもつ母親の存在は明らかなため、退院直後から訪問に行ける体制、母親の希望日を最優先した訪問の実施に心がけた。協力を得た病院では「母乳外来」や「育児教室」を用意して来院を促していた。今回は、これらの教室に参加せず訪問を希望する人を対象とした。結果、対象数は15名、初産婦が4名、経産婦11名だった。初回訪問は退院後1週間以内が5名であり1/3を占めていた。ケアを受けた母親からは、「1ヶ月検診の前に悩んでいることが聞けて良かった」「今回の訪問はとても助かりましたし支えになりました」「二人目の出産でしたが、不安も疑問もたくさんありました」「核家族なので頼れる助産師さんがいるということだけでも心強かった」などの意見が見られた。一方、訪問した助産師からはタイムリーな支援ができることを高く評価していた。今回の結果から、退院直後からの支援の重要性、また、経産婦に対しても初産婦同様の支援が重要であることが明らかになった。医歯薬学目標1)から母親の助産師に対するニーズがあることが明らかになった。目標2)において、潜在助産師の掘り起こしが困難であることが明らかになった。以上のことから早期家庭訪問事業に潜在助産師を活用することは、本調査期間では不可能であることが判明した。その結果、現在、行政から委託され新生児家庭訪問を実践している開業助産師による、早期家庭訪問事業の可能性を検討したのが目標3)である。連携協力者が所属する医療機関の代表者と、その地域の助産師会保健指導部会代表者へ、研究の趣旨を説明し協力を得ることができ、モデル事業が展開できる可能性が高まった。したがって、研究はおおかた順調に進行していると判断している。本研究は誰もが生き生きと、また楽しく子産み・子育てができる社会形成を目指している。そのため、医療機関と地域の開業助産師が協力する早期家庭訪問モデルの開発を試み、支援体制を構築していくことである。目標1) 1つの医療機関において開業助産師による早期家庭訪問を実施し、必要な助産技術項目を抽出する、に関しては、具体的な助産技術項目の抽出の前に、早期家庭訪問が充実しているといわれるノルウェー、ホルダラント県、ベルゲン市で調査を実施した。助産師養成機関での助産師教育内容、出産施設で働く助産師の助産ケア、家庭訪問を実施している助産師による助産技術などを把握することができた。その結果、目標1)の早期家庭訪問に必要な技術項目が比較的焦点化されてきたため、次の調査に期待できる。潜在助産師のニーズ調査では有効回答数は20と非常に少なかった。今回潜在助産師の定義を「現在、在宅で就業していない助産師。たとえば助産師の資格をもちながら保健師や看護師として、医療機関・行政・企業等、正規・非常勤・パート等で就業している人は含まない」とした。1大学の卒業生のうち連絡先が明確な408名に郵送した結果、96通が回収され、そのうち76名は就業しており結果20名であった。その数値が多いのか否かの判断はできないが、行政でも潜在助産師数を把握できない状況の中で貴重な材料となった。WLB(ワーク・ライフ・バランス)が盛んにいわれ推進しているようにみえる今日でも両立が難しく、働きたくても子育てに専念せざるを得ない社会環境であることが判明した。
高速イオン散乱と分光学的複合手法によるリチウム酸化物中の水素に関する研究

三元系リチウム酸化物における欠陥の生成・回復挙動と水素同位体の保持・放出特性を、光学的手法と高速イオンビーム分析を組み合わせた新たな実験方法で系統的に調べることにより、核融合炉におけるトリチウム回収システム構築に不可欠な水素挙動に関する新たな知見、水素脱離、欠陥回復についての数値データを得た。さらに酸化物中で特有とみられる酸素欠陥と水素の相互作用のメカニズムについて考究した。平成20年度は、高速イオン散乱と分光測定を同時に行うため、発光測定用レーザー光源および試料冷却用小型冷凍機などを購入し、既存の真空槽に取り付け、調整を進めた。また、これら新たな実験装置の整備と並行して、既存の設備を用いたリチウム酸化物単結晶およびタングステン酸化物薄膜についてのオフライン実験を行った。リチウム酸化物(LiAl02)の単結晶試料については水素イオン注入を行い、水素の捕捉状態および注入にともなう損傷をイオンビーム分析と紫外・可視吸光度分析によって調べた。イオンチャネリング実験では酸素原子とアルミ原子のはじき出される割合がほぼ等しく、また、損傷深さ分布は、注入イオンの投影飛程分布にくらべ試料深くに達していた。チャネリング収量のエネルギー依存性を調べた結果、注入の初期では孤立したはじき出し原子が観察されるが、照射量の増加とともに格子ひずみが現れ、後方散乱収量が急激に増加する。また、光吸収特性は照射量により著しく変化することが分かった。この結果は注入にともなうLiAl02の損傷が原子衝突はじき出しの効果だけによるのではなく、水素の侵入・捕捉が大きな役割を果たしていることを示唆する。薄膜試料としてはLiを含まない金属酸化物として酸化タングステンの作成をスパッタリング法およびパルスレーザー法によって行い,水素挙動と光学特性変化を調べた。作成時の基板温度により非晶質、高配向性の構造をもつが、水素ガス暴露による着色は長周期的構造にはよらず、組成がWO3Hx(x=0.50.8)である場合に起こる。大気中で熱処理を行い脱水素化をおこなうと、水素ガス暴露による着色は見られない。タングステン酸化物は500K程度で容易に酸素欠陥が回復し、プロトン伝導機能が損なわれると考えられる。平成21年度は、リチウム酸化物単結晶(LiAO_2、LiTaO_3)およびタングステン酸化物薄膜(WO_3)についてのイオンビーム分析および光学測定実験を行った。とくにリチウム酸化物(LiAlO2)の単結晶試料については水素イオンとヘリウムイオン照射効果の違いをしらべることで、水素挙動を明らかにすることを試みた。イオンチャネリング実験で観測される原子はじき出し率は水素、ヘリウムに大きな違いが見られないが、その後の熱処理による回復挙動は大きく異なる。ヘリウム照射による格子の乱れは500K程度で回復するが、水素照射試料では700K程度まで回復が起こらない。このことは照射にともなう核的な衝突エネルギーの付与よりも、注入水素との化学的な相互作用が損傷の回復に大きく影響していることを示している。さらにこの結果は、Fセンターと同定される発光中心の形成が水素照射ではヘリウム照射にくらべ著しく少ないことと矛盾しない。このような水素との化学的相互作用の重要性はシリカや他の金属酸化物などリチウムを含まない酸化物材料でも観測された。たとえばシリカのイオン誘起発光のその場観察では、注入水素によるOH結合の変化により発光挙動すなわち欠陥形成挙動が異なる結果が得られた。また、酸化タングステンの水素挙動と光学特性変化の温度依存性を調べた結果300-700Kの温度範囲で水素ガス暴露による着色挙動に変化は見られないが、脱色反応の観察と膜中の水素分析結果からその着色機構は大きく異なり、500K以下では水素侵入により記こると考えられ、500K以上では酸素欠陥形成とH_2O放出を伴うことが予想される。前年度に引き続きリチウム酸化物単結晶およびタングステン酸化物薄膜についてのイオンビーム分析・光学測定の複合実験を行った。平成22年度はとくにkeVとMeVのイオン照射にともなってLiTaO_3単結晶中に形成されるはじき出し損傷と光誘起発光中心との関係を調べることによって、酸化物セラミックス結晶に荷電粒子が入射した場合の電子励起効果について考察したほか、加熱再放出実験によって水素捕捉と欠陥との相互作用について検討をおこなった。5keVの水素イオンを注入した場合に観測される光誘起発光強度の減少は、後方散乱で測定されるはじき出し原子数増加に対応した変化を示した。一方で、1MeVの水素あるいは酸素イオンを照射した場合には、発光強度の減少に対して、はじき出し数にはわずかな増加しか見られなかった。光誘起発光の観察深さにおいて、MeV荷電粒子の場合、核的衝突効果に対して電子励起によって付与されるエネルギーの割合が大きいこと、また、チャネリング条件によって検出しているはじき出し原子が<001>原子列からずれた原子だけであることを考慮すると、MeVの荷電粒子入射では電子励起による発光中心の損傷が著しいことが予想され、はじき出された原子が<001>方向の原子列中の格子間原子として存在することを示唆している。

室温で5keVイオン注入を行った後、等時焼鈍をおこなうと2段階で発光中心の回復が観測された。およそ400Kでまず発光中心の回復が見られ、注入後に室温で捕捉されていた水素の放出を伴うことから、注入水素は損傷した発光中心の近傍に捕捉されていると考えられ、さらに<001>軸からのはじき出し原子の回復は700Kまでは起こらないことから、水素捕捉が格子間型欠陥の近傍で起こる可能性を示唆している。
高分子ミセルを用いた脳腫瘍の治療法の開発

脳腫瘍の化学療法においては、全身毒性を抑えつつ高い腫瘍内濃度を達成することが難関のひとつである。高分子ナノミセル化抗癌剤は実用的なDrug Delivery System(DDS)として注目されている。この高分子ミセル製剤は外側が水和したPEGであり、内側が抗癌剤を保持した疎水性の連鎖の核となっている。血管内に投与された高分子ミセルは腎からも網内系からも排出されずに、不活性型のまま数日間にわたり循環血液中にとどまる。一方、腫瘍部では透過性の亢進した新生腫瘍血管を経て病変部に集積、その後徐々に解離してコアの薬物を放出し効果を現す。アドリアマイシン・ミセルは一部の癌においてすでに国内において臨床試験にまで進んでいる。本研究では、第二世代の白金製剤Oxaliplatinをもとに、より強力な抗腫瘍効果を持つDachplatinミセルを作製し、その効果をマウス腫瘍モデルにおいて検討した。皮下腫瘍モデルにおいて、Dachplatinミセル製剤はOxaliplatinに比し優れた抗腫瘍効果を示す傾向が得られた。また、脳内移植腫瘍モデルにおいて、Dachplatinミセル製剤の投与によりOxaliplatinに比し有意な生存期間の延長が得られた。白金製剤の腫瘍内濃度の推移を測定し抗腫瘍効果との関連を検討し、単体に比し高濃度での腫瘍内集積が得られた。これらの結果から、抗癌剤の高分子ナノミセル化により化学療法製剤の脳腫瘍への応用範囲が各段に広がることが示唆された。高分子ナノミセル化抗癌剤は実用的なDrug Delivery System (DDS)として注目されている。白金製剤の腫瘍内濃度の推移を測定し抗腫瘍効果との関連を検討、さらに優れた効果の得られる投与のスケジュールを開発途上である。

皮下腫瘍モデルにおいて、Dachplatinミセル製剤はOxaliplatinに比し優れた抗腫瘍効果を示す傾向が得られた。また、脳内移植腫瘍モデルにおいて、Dachplatinミセル製剤の投与によりOxaliplatinに比し有意な生存期間の延長が得られた。白金製剤の腫瘍内濃度の推移を測定し抗腫瘍効果との関連を検討し、単体に比し高濃度での腫瘍内集積が得られた。これらの結果から、抗癌剤の高分子ナノミセル化により化学療法製剤の脳腫瘍への応用範囲が各段に広がることが示唆された。
中枢５－ＨＴ細胞における転写因子Ｐｅｔ－１の標的遺伝子・共役転写因子の網羅的探索

クロマチン免疫沈降法(ChIP)により、ラット縫線核由来RN46A細胞における中枢セロトニン神経細胞特異的転写因子Pet-1の標的遺伝子同定を試みた。RN46A細胞では、神経特異的抑制因子(NRSF)結合配列(NRSE)を有する遺伝子へのPet-1結合阻害にNRSFが関与すること、NRSEを欠く遺伝子へのPet-1結合が検出できない場合もあり、NRSF以外の抑制性因子もPet-1結合阻害に関与すること、またPet-1過剰発現条件下でもChIP同定が困難な場合があることが解った。従って、Pet-1標的遺伝子のChIP同定には、これらの抑制性因子を排除した実験系構築が必要である。RN46A細胞では、マウスTph2-863/-712 (ChIP同定Pet-1結合部位を含む)に相同な、ラットTph2-835/-682へのPet-1結合を、ChIP-精製DNAを鋳型に用いたReal-Time PCR法で確認できなかった。ヒトTPH2のPet-1結合部位を、-1648/-1643、-1019/-1014、-1010/-1005に同定した。Pet-1部位に結合し標的遺伝子転写を促進する人工転写因子VP64 (transactivator domain)-Pet-1を作成した。同様に構築したVP64-NRSF (zinc finger domain)の過剰発現がヒトTPH2 promoter活性を増加させたことから、VP64連結人工転写因子がRN46A細胞内で機能することを確認した。しかし、VP64-Pet-1過剰発現はTPH2 promoter活性を増加させなかった。副次的研究では、Pet-1機能促進因子としてLmx1b、Sp1、AP-2&#61537;を同定し、新規Nrsf活性抑制法の検討から、Nrsfdeubiquitylation亢進がNrsf高レベルの主因であることが解った。2年間の研究を総括すると、RN46A細胞では、(1)機能的NRSEを有するTph2やHtr1aへのPet-1結合阻害にNrsfが関与すること、(2)機能的NRSEを欠く5-HT系遺伝子へのPet-1結合が、ChIP同定できない場合もあり、Nrsf以外の抑制性因子もPet-1結合阻害に関与すること、(3)Pet-1過剰発現条件下でもChIP同定が困難な標的遺伝子があることを示唆する。従って、当初の予想に反してRN46A細胞内環境の独自性が、Pet-1標的遺伝子のChIP同定を困難化しており、この克服がRN46A細胞の有用性確認・成体マウスでの研究結果との適正比較に必要である。平成24年度は、中枢セロトニン(5-HT)神経細胞特異的転写因子Pet-1標的遺伝子をゲノムワイドに同定するため、ラット縫線核由来RN46A細胞をタンパク質架橋剤で前処理し、クロマチンを断片化後、抗Pet-1抗体(Pet-1のアミノ末端側認識抗体)で免疫沈降(ChIP)させた。マウス脳の実験からPet-1結合が推定されるPet-1、Tph2、Vmat2、Sert、Aadc、Maob、Htr1a、Htr1b、Gtpch1、Qdpr、Gfrpプロモーター領域の同定を試みた。しかし、同定できない遺伝子があり、蛋白質間架橋が抗Pet-1抗体認識部位を覆い隠した可能性がある。また、RN46A細胞では、Nrsfが高発現しており、標的遺伝子特異的にPet-1結合が阻害された可能性がある。そこで、Nrsf shRNAを恒常的に発現するRN46A細胞の構築を試みた。しかし、低レベルNrsf蛋白質発現条件下でも、脱抑制されない標的遺伝子を認め、このRN46Aの細胞特性が本研究課題遂行を妨げた可能性もある。一方、A1-mes細胞はマウス由来の中枢5-HT神経細胞のモデル細胞である。本研究におけるA1-mes細胞の有用性評価目的で実験を行った。しかし、A1-mes細胞においてもNrsfが高発現しており、標的遺伝子発現を強く抑制した。培養条件を変えA1-mes細胞を分化させると、Nrsf発現量が低下したが、RN46A細胞と同様、低レベルNrsfを介した標的遺伝子抑制は、完全には解除されなかった。以上の結果を踏まえ、現在、ChIP法、抗Pet-1抗体を再検討すると共に、Pet-1結合標的遺伝子を効率良くChIP法にて同定できるよう、Nrsf発現を抑制する方法を探索中である。

蛋白質間架橋反応後、クロマチン免疫沈降法(ChIP)により、中枢セロトニン神経細胞特異的転写因子Pet-1の標的遺伝子同定を試みたが、蛋白質間架橋反応により、抗Pet-1抗体認識部位が蛋白質複合体中に埋没し、効果的なChIPができなかった。用いたRN46A細胞におけるNrsf発現を抑制し、ChIPの効率化を図ったが、成功しなかった。マウス由来のA1-mes細胞を用いて本研究を遂行するための予備実験を行ったが、A1-mes細胞でもNrsfが高発現しており、ChIP効率化の達成が困難であった。研究計画立案の段階では、十分に予想していなかったが、異なる作製方法で樹立した2種の、中枢セロトニンモデル細胞において、いずれもNrsfが高発現しており、本研究課題遂行には、妨げとなった。加えて、市販の抗Pet-1抗体が、ChIPには適していない可能性もあり、本研究進展が遅延した原因の一つとなった。一方で、Nrsfの機能解析結果を論文として公表することができた。クロマチン免疫沈降法(CjIP)を効率よく行うため、蛋白質間架橋反応薬を再検討する。抗Pet-1抗体については、数社から市販されているが、いずれもChIP反応には適切とはいえない。この点を克服するため、内在性Pet-1の代わりに、タグ付加Pet-1をRN46A細胞あるいは、A1-mes細胞に一過性に発現させ、抗タグ蛋白質抗体を用いるChIPを試みる。加えて、RN46A細胞並びにA1-mes細胞において、ChIPが効率よく行えるよう、Nrsf発現を抑制する方法を、引き続き、探索する。また、進捗状況を見据え、ChIP法ではなく、マイクロアレイ法を用いる方法へと、研究戦略を変更することも考慮する。現在までのところ、iPS細胞等を用いた一部の研究を除けば、中枢セロトニン神経細胞のモデル細胞として有用なのは、依然としてRN46A細胞とA1-mes細胞である。そこで、様々な方法を駆使して、これら2種の細胞において、中枢セロトニン神経細胞特異的転写因子Pet-1の標的遺伝子同定を継続したい。当初の研究計画通りに本研究を進展させることができず、試薬類の購入を控え、研究方法の見直しを行ったため、次年度への繰越金が発生した。平成25年度は、クロマチン沈降法の更なる効率化を図り、研究の進捗状況に応じては、マイクロアレイを用いた遺伝子発現解析法を併用して、Pet-1標的遺伝子同定を試みる。他方、RN46A細胞核内に存在するPet-1共役転写因子をプロテオミクス解析法により同定することを試みる。また、A1-mes細胞を用いたPet-1標的遺伝子同定、Pet-1共役転写因子同定を継続して行う。これらの結果を踏まえ、中枢セロトニン神経細胞におけるPet-1遺伝子ネットワークを明らかにしたい。従って、助成金は抗Pet-1抗体、細胞培養試薬、遺伝子導入試薬、クロマチン沈降法に引き続く次世代型シーケンサー用消耗品、プロテオミクス解析用試薬類の購入、さらに論文発表のための印刷費に充当する。
プロトンMRSによるパニック障害患者の脳代謝の研究

1.健常ボランティアにおける検討健常ボランティア10名を対象として、左大脳半球の島・弁蓋被殻を含む部位に関心領域を測定し、フルマゼニル0.25mg静脈内投与前後のプロトン磁気共鳴スペクトルの測定を行った。フルマゼニル投与前後の不安尺度をpanic anxiety symptom scaleおよびvisual analog scaleにて評価した。同時に血中乳酸濃度、カテコラミン、コルチゾールの測定と心拍数の記録を行った。これらの精神心理学的、生化学的、生理学的データと磁気共鳴スペクトル所見の対比を行った。健常者ににおいては全例フルマゼニル投与によりパニック発作は誘発されなかった。磁気共鳴スペクトルにおいては有意な脳内乳酸レベルの変動を認めなかった。生化学的、生理学的データにも有意な変動は見られなかった。2.パニック障害患者における検討パニック障害患者17名において同様の測定を行った。強い発作誘発によりその後の測定が出来なかった2名を除いた15名(発作誘発6名、発作非誘発9名)の測定結果を検討した。磁気共鳴スペクトルによる脳内乳酸レベルは各被験者群間および各被験者群内で有意差は認められなかった。血中乳酸、アドレナリン、コルチゾールレベルにおいては有意差を認めた。フルマゼニル誘発パニックでは乳酸誘発パニックで指摘されているような脳内乳酸レベルの変動を認めなかったことから、誘発刺激によって脳内乳酸代謝に及ぼす影響が異なることが示された。パニック障害患者における血中乳酸濃度上昇に関しては、交感神経副腎髄質系の活動亢進の関与が示唆された。本研究の成果は第11回国際筋電図・臨床神経生理学会において発表し、欧文学術雑誌に投稿中である。1.健常ボランティアにおける検討健常ボランティア6名を対象として、左大脳半球の島・弁蓋被殻を含む部位に関心領域を設定し、フルマゼニル0.25mg静脈内投与前後のプロトン磁気共鳴スペクトルの測定を行った。フルマゼニル投与前後の不安尺度をVisual analog scaleにて評価した。健常者においては全員フルマゼニル投与によりパニック発作は誘発されなかった。磁気共鳴スペクトルにおいては有意な脳内乳酸レベルの上昇を認めなかった。2.パニック障害患者における検討検査の同意をえたパニック障害患者17名において同様の測定を行った。8名においてパニック発作が誘発された。磁気共鳴スペクトルによる脳内乳酸レベルは健常者、パニック発作誘発患者、非誘発患者間で有意差を認めなかった。一方血中乳酸、カテコラミン、コルチゾールレベルにおいては有意差を認めた。乳酸ナトリウム誘発パニックでは血中乳酸濃度と乖離した脳内乳酸レベルのびまん性上昇が報告されている。今回検討したフルマゼニル誘発パニックでは有意な脳内乳酸レベルの上昇を認めなかった。これよりパニック発作誘発刺激によって脳内乳酸代謝に及ぼす影響が異なることが示唆された。本研究の成果は第26回日本磁気共鳴医学会大会において発表した。
移送中の磁場反転配位プラズマの速度・位置制御の研究

磁場反転配位プラズマの速度・位置制御法として受動的方法と能動的方法が提案され実験的に試行された。受動的な方法では、閉じ込め領域に金属ライナーを設置し、移送プラズマが排除する磁束をライナーの時定数により制御しパルス磁場をFRCプラズマに加える方法である。この方法では、パルス磁場の効果は、プラズマ半径と金属ライナーの比およびライナーの時定数によって決まる。そのため、現在のプラズマパラメータの領域では、効果が小さく10km/sで入射される3mgの重水素プラズマを静止させる運動エネルギー制御できるにすぎない。しかし、移送プラズマとの同期を取るには優れている。また、ライナーに入射、出射する際にもプラズマを減速できる。能動的な方法は、閉じ込め領域内にパルスコイルを設置して、移送されて来たプラズマの動きに合わせて電流を流し移送速度を制御する。電流値と電流波形を変え、FRCプラズマを静止させたり反射させたりする。この方法では、立ち上がり時間10μs,40kAのパルス電流で3mgの重水素FRCプラズマの移送速度を最大40km/sまで制御でき、波形制御によりプラズマを静止・反射させることができることが基礎的な実験から明らかにされた。これらの結果は、系のエネルギー保存を仮定しプラズマを剛体として扱った計算シミュレーションともよく一致することが示された。また、移送時の位置制御で問題となるn=1モードの巨視的な運動が閉じ込め磁場の磁場構造から検討された。N=1モード運動の発生は、閉じ込め磁場の磁場勾配と密接な関係があり、負の磁場勾配がある場合運動が小さくなることがわかった。プラズマの楕円率の大きなプラズマの安定性がよい。閉じこめコイル内に導体を挿入することにより磁場の構造が制御できることがわかった。FRCプラスマの内部構造が磁場計測および光学計測から調べられた。磁気計測では、開いた磁力線領域のプラズマのβ値やエッジプラズマの厚みなどを考慮した磁気構造が明らかにされた。また、光学測定により、n=1モード運動に伴い圧力分布の非対称性が発生することが明らかになった。(1)抵抗性金属ライナーを用いて磁場反転配位プフズマの速度制御・位面制御の方法を試みた。(1)制御に必要なライナーの時定数を決める方法が確立された。時定数を決めるパラメータとして、金属フォイル径、長さ、表面積、厚みなどがあることがわかった。チータピンチコイルの径、生成される磁場形状などでも変化する。(2)この実験に必要なオブレートな磁場反転配位プラズマの生成・移送する技術が確立された。(3)移送するプフズマに速度を与えるための制御コイル(別電源駆動コイル)の技術が確立された。(4)予備実験の結果、抵抗性金属ライナーによる速度制御の可能性が示された。金属フォイルによって作られる弱いミラー磁場や金属フォイル内でのプラズマの仕事などが関係するものと期待される。(2)抵抗性金属ライナーがプフズマ生成に与える効果が実験的に検討された。時定数を最適化することによって以下の効果があることがわかった。(1)磁場反転配位プフズマの生成過程における対称性が向上した。軸方向運動を制御できる。(2)プラズマが装置中心軸からずれた場合に発生する揺動運動を制御できる。(3)回転不安定性の成長を制御できる可能性も期待できる。

(3)磁場反転配位プフズマの形状を磁束ループや磁気探針を用いて正確に求める方法が確立された.多チャンネル光計測系のチャンネル数が増強され、プラズマの軸方向及び径方向の運動を同時計泌可能になった。二つの計測装置を組み合わせることにより、生成時のテアリング不安定性の成長・減衰の様子が明らかにされると期待できる。(4)移送過程のシミュレーションのモデル化を試みている。シンプルな剛体モデルでもある程度説明できるが、プラズマの変形が大きいとき新しいモデルを構築する必要がある。磁場反転配位プラズマの速度制御法として新たに能動的方法が提案され、昨年度提案された受動的な方法と比較検討された。受動的な方法では、閉じ込め領域に金属ライナーを設置し、移送ブラズマが排除する磁束をライナーの時定数により制御しパルス磁場をFRCプラズマに加える方法である。この方法では、パルス磁場の効果は、プラズマ半径と金属ライナーの比およびライナーの時定数によって決まる。そのため、現在のプラズマパラメータの領域では、効果が小さく10km/sで入射される3mgの重水素プラズマを静止させるにすぎない。しかし、移送プラズマとの同期を取るには優れている。また、ライナーに入射、出射する際にもプラズマを減速できる。新しく提案された能動的な方法は、閉じ込め領域内にパルスコイルを設置して移送されて来たプラズマの動きに合わせて電流を流し、電流値と電流波形を変えFRCプラズマの静止・反射を制御する。この方法では、立ち上がり時間10μs,40kAのパルス電流で3mgの重水素FRCプラズマの移送速度を最大40km/sまで制御し、静止・反射できることが基礎的な実験から明らかにされた。この結果は、計算種ミレーションともよく一致することが示された。また、移送時の位置制御で問題となるn=1モードの巨視的な運動が開じ込め磁場の磁場構造から検討された。N=1モード運動の発生は、閉じ込め磁場の磁場勾配と密接な関係があり、負の磁場勾配がある場合運動が小さくなることがわかった。プラズマの楕円率の大きなプラズマの安定性がよい。閉じこめコイル内に導体を挿入することにより磁場の構造が制御できる。FRCプラズマの内部構造が磁場計測および光学計測から調べられた。磁気計測では、開いた磁力線領域のブラズマのβ値やエッジプラズマの厚みなどを考慮した磁気構造が明らかにされた。また、光学測定では、n=1モード運動に伴う圧力分布の非対称性が発生することが明らかになった。