hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
人同士のコミュニケーションを支援する会話ロボットの開発と分析評価

コミュニケーションの場から疎外されがちな人に対して支援するロボットをデザインした.まず日常的な会話中の視線,顔の向き,表情,動作,およびそのタイミングなどを分析した.とくに,初対面の人同士の会話の沈黙場面,友人同士の食事中の自己開示場面の行動に着目して分析した.分析結果から人は会話をどのようにデザインしているかを明らかにし,その結果から会話を支援するロボットの行動のデザイン指針を明確にした.この指針に基づきデザインしたロボットを用いて実際に沈黙しがちな人同士の会話を活性化させる実験を行い,ユーザの行動やユーザの印象評価により効果を明らかにした.H26年度は,(1)会話映像の収録:2人一組の食事を交えた共食会話を3セッション, 1人で食事をする孤食を6セッション映像に収め,分析映像コーパスを作成した.現在,食事動作,視線行動を記録し,さらに,顔の向き,表情,発話交替,会話内容の書き起こしを進めている.(2)会話開始・継続・修復モデル構築:人同士の2名会話における発話行動の表出の頻度に基づき,沈黙時の行動,修復モデルを構築した.(3)会話支援ロボットの開発評価:人の顔の向き,表情,ジェスチャーを認識し,またロボットの発話,仕草を生成して人同士の会話を支援するエージェントシステムの開発を進めた.その結果, 2015年度に開催されるIEEE Ro-Man2015,及びHCI2015にて採択された.1.沈黙におけるロボットの適切な振舞い設計と評価会話においては,気まずい沈黙が訪れると,人は「うーん」などのフィラーや髪や鼻を触ることで,沈黙の時間を埋める.こうした動作をロボットに実装し,人と同様の効果があるかを分析した.評価の結果,(1)人とロボットの会話であっても,沈黙は気まずい印象を与えること,(2)ロボットがフィラーを表出すると次発話を開始しようとしていると感じられること,(3)ロボットのフィラー表出は会話継続に対する誠意を伝えること,が明らかになった.ロボットであってもフィラーを表出すると,より自然な会話修復・継続に役立つことが示唆された.2.人の援助行動を引き出す弱いロボットの設計と実装多人数会話においてコミュニケーションを不得意とする人を支援する発話介在ロボットをデザインした.ロボットが黙っている参与者の回りで動く健気な振舞に対し,他の参与者らが,黙っている参与者を注目するようになり,結果的に会話を苦手とするユーザからも発話を引き出し,発話権が均等に配分されるようになることが示唆された.コミュニケーションを支援する会話ロボットのモデル化,構築,評価のため,下記の項目について実施した.1.初対面者を含む会話の映像収録と分析:通常会話,共食会話,グループディスカッション会話の映像コーパスを継続分析した.共食会話では参与者間の自己開示量が平準化されることを明らかにした.また,グループディスカッション会話を分析し,発言の論理性が第三者の評価者からは必ずしも重視されないことを示した.後者は信学会HCGシンポジウムにおいて学生優秀発表賞を受賞した.2.ロボットの会話開始・継続・修復モデルの検討:前年度は,人とロボットの会話を第三者が観察し,沈黙中にロボットが表出する音声的,動作的フィラーが,会話継続に対する誠意を伝え,会話修復や継続に役立つことを明らかにしたが,2015年度は,実際にロボットと会話をした協力者自身の印象評価を行った.その結果ロボットのフィラーが第三者評価同様,誠意の伝達や,気まずさ軽減に寄与する印象を与えることを示した.成果を電子情報通信学会全国大会で発表した.また,2014年度の成果を信学会論文誌,IEEE-Roman2015に投稿,採録された.3.ロボットによる人のコミュニケーション支援の検討:多人数会話においてコミュニケーションを不得意とする人を支援することを目的に発話介在ロボットの開発を進めた.人の会話から得られた知見に基づきロボットの動作をデザインし,ロボット1体と実験協力者3人による会話実験を行った.実験の結果,人同士の会話中に沈黙が発生した場合,ロボットが独り言を呟くことで人が能動的な発話を開始し,グループ全体の沈黙時間が短くなる傾向を確認した.また,協力者らは,こうしたロボットの振舞いを好意的に評価していることが分かった.これらの成果はHCII,信学会HCGシンポジウムで発表した.HCGの発表ではオーガナイズセッション賞を受賞した.1.計画の目標としていた会話コーパスの分析,ロボットの評価など計画通りに進捗している.センシング機能の一部(顔向き,表情認識)について自動化が未達成であるが,WoZ法を用いることにより計画通りの成果を得ている.2.対外発表も論文,国際会議に採録され,また2件の受賞を得た.研究期間において以下を実施した.(1)分析用会話映像の収録と分析:2人会話,グループディスカッション会話,ロボットと人との会話シーンを映像収録し,分析映像コーパスを作成した.コーパス映像を用いて,書き起こし,分析を実施し,会話時の行動モデルを構築した.グループディスカッション会話を分析し,発言の論理性評価がパラ言語/非言語のふるまいにより変動することを示した.信学会HCGシンポジウムにおいて学生優秀発表賞を受賞した.(2)会話支援ロボットの開発評価:上記結果に基づき,ロボットの発話,ふるまいをデザインした.ロボットと人との会話においてロボットのフィラーは次に発話しようとする誠意を伝え,自然な会話の継続に寄与することを明らかにした.また,会話終了時のロボットの頷き,首傾げ動作は,誠意を伝達し,気まずい別れが避けられることを示した.IEEE-RoMan

2015に採録,HCI2015に採択,電子情報通信学会論文誌に採録された.多人数会話において,会話が苦手で黙っている参与者の回りで動く会話支援ロボットをデザインした.ロボットの振舞により,他の参与者らが黙っている参与者を注目することにより沈黙している参与者から発話を引き出せることを示した.また,グループディスカッション時におきた沈黙にロボットがつぶやくことにより場をつなぎ,参加者の自主的な発言を引き出すことを実験的に実証した.以上の結果をHCII,信学会HCGシンポジウムで発表した.HCGオーガナイズセッション賞を受賞した.これらの成果は,工学と心理,会話分析の研究者の協力により得られた新しい開発アプローチである.特に,従来の研究が着目していなかった,コミュニケーションを得意としていない人に対してロボットが話しやすい環境を提供し,特に沈黙など気まずい場面でもロボットが支援するところを解決していると考える.コミュニケーションの場から疎外されがちな人に対して支援するロボットをデザインした.まず日常的な会話中の視線,顔の向き,表情,動作,およびそのタイミングなどを分析した.とくに,初対面の人同士の会話の沈黙場面,友人同士の食事中の自己開示場面の行動に着目して分析した.分析結果から人は会話をどのようにデザインしているかを明らかにし,その結果から会話を支援するロボットの行動のデザイン指針を明確にした.この指針に基づきデザインしたロボットを用いて実際に沈黙しがちな人同士の会話を活性化させる実験を行い,ユーザの行動やユーザの印象評価により効果を明らかにした.初年度について計画の目標としていた分析映像コーパスの作成,トランスクリプト,会話支援ロボットのプロトタイプ作成が達成され,計画通りに進捗している.具体的には,上記の成果に加え,1.共食会話の分析について,共食の発話内容を書き起こし,コミュニケーションの有無が影響する食事中の人の行動を分析した.分析の結果は電子情報通信学会HCS5月研究会にて発表予定である.2.人とロボットの会話評価については電子情報通信学会HCGシンポジウム2014にて2件発表した.うち一件の大島論文がオーガナイズドセッション賞,優秀インタラクティブ発表賞を受賞した.1.人対ロボットの会話の当事者の評価実験を進め,印象などの質問紙調査と映像による客観評価を行い,ロボットの会話開始・継続・修復モデルを明らかにする.2.会話支援ロボットに人のふるまいの認識機能を搭載するとともに,さらに評価実験を継続し,人の会話状況の認識,可視化,会話への介入戦略を整理し,統合モデルを構築する.3.人とロボットのコミュニケーションの構造をモデル化するため,人とロボットの会話の状況を映像収録分析する.ヒューマン
嗅覚系を用いた感覚情報の価値付けと出力判断の解明

本年度は、マウス嗅覚系の臨界期に成立する刷り込みに関して、次の3つの重要な成果を挙げる事が出来た。刷り込み現象は、新生仔の臨界期に一次神経の神経活性に依存して成立する。当グループでは、一次神経である嗅細胞で産生されるセマフォリン7A(Sema7A)が、僧帽細胞の樹状突起に臨界期にのみ局在するプレキシンC1(PlxnC1)に結合して、糸球体内でのシナプス形成が促進される事を見出した。このことにより糸球体が大きくなり、臨界期に嗅いだ匂いの入力が選択的に増大する。この成果は、Nature Commun.誌に発表された(Inoue et al., 2018)。当グループでは更に、新生仔期のSema7Aによる増強シグナルが刷り込み成立に必須である事に加え、刷り込まれた記憶に誘引的な価値の付与に新生仔の脳内で発現するオキシトシンが関与している事を突き止めた。興味深い事に、本来なら忌避恐怖行動を誘発するはずの4MTに対しても、臨界期の刷り込みにより忌避行動が抑制されてストレスホルモンACTHの血中濃度が低下する。加えて、誘引的社会行動を発動する扁桃体領野、MeAの前方部が活性化され、結果として忌避的匂いである4MTを好む様になる事が示された。これらの成果は近く欧文有力誌に公表される予定である。当グループでは更に、糸球体内でシナプス形成が行われる際、一次神経と二次神経が何に基づいてパートナー確認を行うかに付いて解析した。このマッチングは、嗅細胞によって検出された匂い情報に対し、適切な価値付けをするのが僧帽細胞による扁桃体への投射である事から、特に重要なプロセスである。当グループではこのパートナー確認が、一次神経が発現する嗅覚受容体の種類に依ってではなく、二次神経の嗅球内での位置を基礎にして行われる事を見出した。この成果は、Nature姉妹誌のCommun. Biol.に発表された。本研究提案の最終ゴールは、本能判断と学習判断が対立する場合、最終的な出力判断が、脳のどの部位で何をパラメーターに用いて裁定されているかを明らかにする事である。当グループでは既に、忌避物質4MTに対し新生仔期の刷り込みにより、先天的な忌避判断が抑制される一方、誘引的な記憶判断が優先して出力する事を見出している。従って同一感覚入力4MTに対し、本能的忌避と刷り込み記憶による誘引の2つの判断が対立した際これをどう裁定するかという、本研究課題のメインテーマ解明の為のシステム作りが完了した事になる。また、刷り込み成立の鍵を握るシグナル分子がSema7A/PlxnC1である事が明らかにされ、刷り込み記憶に誘引的価値付けをする原因分子がオキシトシンである事が判明したという実績は、この研究が当初の予定通り順調に進展している事を示している。当グループでは現在、研究の重点を刷り込み記憶の成立とその出力に移しているが、これについては、単一糸球からの嗅覚入力を光刺激によってコントロールするという、我々独自のシステムを既に立ち上げている。即ち、天敵臭であるキツネの匂いTMTに反応性の糸球体の内、Olfr1019という単一糸球体の光刺激によってすくみ行動(freezing)が誘導される事が示された。このシステムを使う事によって、嗅覚系の最小入力単位である一つの糸球体を介して入る情報がどの様な記憶のエングラムとして表現(represent)されるのか、またオキシトシンによる誘引的な価値付けによってエングラムに何が書き加えられるのか等の解析が可能になる。この様に、後半年度に向けての準備進捗状況は充分であり今後の研究の進展が期待される。今後の研究の具体的な推進方策は次の通りである。代表的なものを列挙すると、1)刷り込みが成立する脳内部位を特定し、チャネルロドプシン(ChR)遺伝子をウイルスベクターを用いて導入し、刷り込みが光刺激で再現(mimic)出来るかどうかを確認する。2)オキシトシンによって刷り込み記憶の価値付けが行われる脳内部位を、オキシトシン受容体の発現を指標に特定する。部位特異的なノックアウトやアンタゴニストを用い、またChRを利用した光刺激を利用して、記憶成立の為の、loss-of-function及びgain-of-functionの実験を行う。3)単一糸球体からの光刺激入力システムを利用して、匂い情報の最小単位が海馬でどう表現(represent)されるか、またオキシトシンによる刷り込み記憶に対する誘引的な価値付けに際し、記憶のエングラムに何が書き加えられるのかを明らかにする。4)扁桃体の解析を中心に、4MTの刷り込み入力に対し、先天的な忌避判断の為の情報と、刷り込みによる誘引的な出力指令が、どの様に裁定されているのかを明らかにする。5)刷り込み記憶がACTHの血中濃度を低下させてストレス反応を抑制するメカニズムと経路、また同時に、MeA前方部を活性化して誘引行動を引き起こす為の情報の流れについて、シナプスを逆走して伝播するレビスウイルスを用いて明らかにする。6)以上の研究成果を基に、刷り込み現象の生物学的な意義や、その入力異常によって生じる精神発達障害、例えば自閉症や愛着障害の発症メカニズムについて検討する。以上述べた今後の研究の推進により、当初目指した研究の目的「嗅覚系を用いた感覚情報の価値付けと出力判断の解明」が、本プロジェクトの終了迄に大筋で明らかにされると期待される。

本年度は、マウス嗅覚系の臨界期に成立する刷り込みに関して、次の3つの重要な成果を挙げる事が出来た。刷り込み現象は、新生仔の臨界期に一次神経の神経活性に依存して成立する。当グループでは、一次神経である嗅細胞で産生されるセマフォリン7A(Sema7A)が、僧帽細胞の樹状突起に臨界期にのみ局在するプレキシンC1(PlxnC1)に結合して、糸球体内でのシナプス形成が促進される事を見出した。このことにより糸球体が大きくなり、臨界期に嗅いだ匂いの入力が選択的に増大する。この成果は、Nature Commun.誌に発表された(Inoue et al., 2018)。当グループでは更に、新生仔期のSema7Aによる増強シグナルが刷り込み成立に必須である事に加え、刷り込まれた記憶に誘引的な価値の付与に新生仔の脳内で発現するオキシトシンが関与している事を突き止めた。興味深い事に、本来なら忌避恐怖行動を誘発するはずの4MTに対しても、臨界期の刷り込みにより忌避行動が抑制されてストレスホルモンACTHの血中濃度が低下する。加えて、誘引的社会行動を発動する扁桃体領野、MeAの前方部が活性化され、結果として忌避的匂いである4MTを好む様になる事が示された。これらの成果は近く欧文有力誌に公表される予定である。当グループでは更に、糸球体内でシナプス形成が行われる際、一次神経と二次神経が何に基づいてパートナー確認を行うかに付いて解析した。このマッチングは、嗅細胞によって検出された匂い情報に対し、適切な価値付けをするのが僧帽細胞による扁桃体への投射である事から、特に重要なプロセスである。当グループではこのパートナー確認が、一次神経が発現する嗅覚受容体の種類に依ってではなく、二次神経の嗅球内での位置を基礎にして行われる事を見出した。この成果は、Nature姉妹誌のCommun. Biol.に発表された。本研究提案の最終ゴールは、本能判断と学習判断が対立する場合、最終的な出力判断が、脳のどの部位で何をパラメーターに用いて裁定されているかを明らかにする事である。当グループでは既に、忌避物質4MTに対し新生仔期の刷り込みにより、先天的な忌避判断が抑制される一方、誘引的な記憶判断が優先して出力する事を見出している。従って同一感覚入力4MTに対し、本能的忌避と刷り込み記憶による誘引の2つの判断が対立した際これをどう裁定するかという、本研究課題のメインテーマ解明の為のシステム作りが完了した事になる。また、刷り込み成立の鍵を握るシグナル分子がSema7A/PlxnC1である事が明らかにされ、刷り込み記憶に誘引的価値付けをする原因分子がオキシトシンである事が判明したという実績は、この研究が当初の予定通り順調に進展している事を示している。当グループでは現在、研究の重点を刷り込み記憶の成立とその出力に移しているが、これについては、単一糸球からの嗅覚入力を光刺激によってコントロールするという、我々独自のシステムを既に立ち上げている。即ち、天敵臭であるキツネの匂いTMTに反応性の糸球体の内、Olfr1019という単一糸球体の光刺激によってすくみ行動(freezing)が誘導される事が示された。このシステムを使う事によって、嗅覚系の最小入力単位である一つの糸球体を介して入る情報がどの様な記憶のエングラムとして表現(represent)されるのか、またオキシトシンによる誘引的な価値付けによってエングラムに何が書き加えられるのか等の解析が可能になる。
マイクロ波を用いた乳がん組織の高精度可視化に関する理論的研究

本研究の目的は,マイクロ波を乳房に入射したときの電磁波逆散乱問題に対する精密な解法を提案し,乳房診断に有効な乳がん組織の高精度可視化アルゴリズムを開発することである。以下,平成13年度平成15年度に得られた研究成果を要約する。1.周波数領域逆散乱問題の解析では,2次元及び3次元散乱体に対して共役勾配法又はLevenberg-Marquardt法を用いた。更に,層状スラブに対しては遺伝的アルゴリズム(GA)を適用した。一方,時間領域逆散乱問題の解析では,2次元散乱体及び層状スラブに対して,それぞれ,共役勾配法及びGAを用いた。いずれの場合も,逆散乱問題を非線形最適化問題に帰着させた解析を行い,背景媒質との比誘電率差が大きい散乱体に対して有効な可視化アルゴリズムを導出した。2.多周波散乱データを用いることにより,高速且つ高分解能な可視化を実現できることを明らかにした。又,GCV関数の曲率半径の絶対値を最小にするように最適正則化パラメータを求めれば,従来のGCV法よりも極めて高速に再構成できることを示した。更に,散乱電界の残差ノルムに応じて正則化項を変化させる新しい手法を提案し,従来の正則化法よりも高速且つ高精度に可視化できることを示した。特に,1次元逆散乱問題の解析ではGAが有効であることを明らかにした。3.入射波のパルス形状を変化して比誘電率の推定を行い,高周波成分を多く含むパルスを用いた場合に高精度な再構成像が得られることを示した。特に,モノサイクルパルスを用いた場合に比誘電率の推定精度が改善されることを明らかにした。又,GAを用いることによって,極めて不均質性の強い層状スラブの比誘電率を再構成できることを示した。本研究で提案した高精度可視化アルゴリズムには汎用性があり,乳がん組織のように背景媒質との比誘電率差が大きい散乱体に対しても有効であると結論できる。本年度の研究目的は,周波数領域の電磁波逆散乱問題の精密な解法を提案して散乱体の高精度可視化アルゴリズムを導出すると共に,時間領域の電磁波逆散乱問題についても基礎的検討を行うことである。本年度の研究成果は,以下に示す通りである。1.周波数領域逆散乱問題の解析にLevenberg-Marquardt法を適用したとき,GCV(Generalized cross-validation)関数の曲率半径の絶対値を最小にするように最適正則化パラメータを求めた。単層及び2層円柱散乱体の比誘電率の推定について数値的検討を行い,従来のGCV法を使用する場合と比較して極めて高速な再構成を実現できることを示した。2.入射波の周波数を変化して取得した多周波散乱データを用いて,誘電体円柱の比誘電率を推定する周波数領域逆散乱問題について考察した。正則化パラメータは,GCV関数の最小化に基づいて導出した。単一周波数及び3つの周波数を用いた場合の再構成結果について比較検討を行った結果,多周波散乱データを用いることによって解の収束を高速化できることが明らかになった。3.矩形散乱体の比誘電率を推定する周波数領域逆散乱問題に共役勾配法を適用した。逆散乱問題を,散乱電界に関する汎関数の最小化を行う非線形最適化問題に帰着させて解析を行った。数値シミュレーションの結果,提案したアルゴリズムは散乱データにノイズが含まれる場合でも精度の良い再構成結果を与えることが分った。4.自由空間中に置かれた層状スラブの比誘電率を推定する時間領域逆散乱間題について検討を行った。

時間領域差分法を用いて電磁界解析を行い,反射電界に関する汎関数の最小化に際しては,遺伝的アルゴリズムを適用した。スラブの比誘電率が10を超える場合でも,良好な再構成結果が得られることを明らかにした。本年度の研究目的は,非線形最適化法に基づく時間領域電磁波逆散乱問題の精密な解法を提案して高精度可視化アルゴリズムを開発するとともに,電磁波逆散乱問題の解析で有効な正則化法について基礎的検討を行うことである。本年度の研究成果は,以下に示す通りである。1.電磁パルスを用いて不均質性の強い誘電体円柱の比誘電率を推定する時間領域逆散乱問題について考察した。散乱電界を導出する順問題の解析では時間領域差分法を適用し,比誘電率を推定する逆問題の解析では非線形最適化法の1つである共役勾配法を用いた。入射波のパルス幅を変化して数値的検討を行い,比誘電率の推定精度が観測点の個数に強く依存することを明らかにした。2.1回あるいは3回微分ガウシアンパルス及びモノサイクルパルスを入射したとき,誘電体円柱の比誘電率の推定精度について比較検討を行った。1回あるいは3回微分ガウシアンパルスを用いた場合については,散乱電界に関する汎関数の収束に若干の差が生じるが、再構成結果はほぼ一致することが分った。また,モノサイクルパルスを用いた場合が汎関数の収束が最も早く,比誘電率の推定精度が最も良くなることが示された。3.誘電体円柱の周波数領域逆散乱問題の解析に共役勾配法を適用したとき,正則化の効果について検討を行った。正則化パラメータの決定では,従来のGCV(Generalized cross-validation)法及びGCV関数の曲率半径の絶対値を最小にする方法を採用した。2つの方法に基づく数値シミュレーションを行い,後者の手法は従来のGCV法と比較して,高速且つ高精度な推定結果を与えることを明らかにした。4.層状キラルスラブの最適な媒質パラメータを推定する周波数領域逆散乱問題について考察を行った。反射電界及び透過電界に関する汎関数の最適化に遺伝的アルゴリズムを適用し,所望の偏波変換特性を示すフィルタが得られること示した。研究期間の最終年度に当る本年度の研究目的は,周波数領域及び時間領域の電磁波逆散乱問題に対する解法の改善を図るとともに,提案した可視化アルゴリズムの有効性を検証することである。1.マイクロ波領域における単一及び複数の周波数を用いて,均質散乱体の比誘電率を推定する周波数領域逆散乱問題について考察した。散乱電界の残差ノルムに応じて正則化項を変化させる新しい手法を提案し,従来のTikhonovの正則化法を適用した場合との比較を行った。その結果,提案した手法は従来の正則化法を適用した場合よりも少ない反復回数で精度の良い推定結果を与えることが示された。また,複数周波数の利用によって高速且つ高分解能な可視化を実現できることが明らかになった。2.時間領域逆散乱問題の解析において,入射波のパルス形状が不均質散乱体の比誘電率の推定に与える影響について詳細な検討を行った。逆散乱問題を散乱電界に関する汎関数の最小化を行う最適化問題に帰着させ,共役勾配法を適用した。入射波のパルス形状を変化して比誘電率の推定を行った結果,高周波成分を多く含むパルスを用いた場合が高精度な推定結果を与えることが示された。
脳性小児麻痺の機能再生に関する緩徐進行性脳損傷モデルラットを用いた研究

新生児低酸素性・虚血性脳症(HIE)は、周産期脳障害の主要な原因であり、重篤な神経学的後遺症をもたらすが有効な治療法がない。そこで、我々は学習療法を行うリハビリテーションがHIEに対して有効であるか検討し、HIEの機能再生における性差の影響を調べた。その結果、学習療法群の雌性ラットは空間学習障害も脳損傷も未療法群に比べて改善した。一方、雄性ラットでは改善されなかった。このことは、性差の影響を考慮して学習療法を行うリハビリテーションは、HIEの治療法として有効である可能性を示唆した。新生児低酸素性・虚血性脳症(HIE)は,周産期脳障害の主要な原因であり重篤な神経学的後遺症をもたらす.我々はHIEモデルラットの長期にわたる検討から,HIE処置9週目より緩やかに進行する組織損傷に加えて進行的な学習・記憶障害を引き起こすことを発見した.この脳損傷は,従来のadult ratsの脳虚血で生じる遅発性細胞死とは異なり,HIEに特有であることから,緩徐進行性脳損傷(slowly progressive brain damage; SPBD, Neurosci Lett 376, 194-199, 2005)と名付けた.本年度は,このSPBDに対する細胞治療を試みるために,胎児付属物の卵膜由来の間葉系幹細胞(MSC)を用いて,その単離および同定を行い,脳性麻痺を含む周産期脳障害に対する新規治療戦略における細胞ソースとしての可能性を検討した.妊娠15日目の雌性Lewisラットから採取した卵膜を酵素処理後,培養し、接着性細胞を得た.この得られた細胞は骨・脂肪・軟骨への分化能を有し,MSCとしての定義を満たしていた.この卵膜由来MSCを用いた他家移植は,拒絶反応を回避でき,下肢虚血モデルに対しても骨髄由来MSCと同程度の血流改善効果を示した(Stem Cells 26, 2625-2633, 2008).以上の結果から,卵膜からは非侵襲的且つ大量にMSCを得ることが可能であり,周産期脳障害に対する新規治療戦略における細胞ソースとしての可能性が期待される.新生児低酸素性・虚血性脳症(HIE)は,周産期脳障害の主要な原因であり重篤な神経学的後遺症をもたらす.我々はHIEモデルラットの長期にわたる検討から,HIE処置9週目より緩やかに進行する組織損傷に加えて進行的な学習・記憶障害を引き起こすことを発見した.この脳損傷は,従来のadult ratsの脳虚血で生じる遅発性細胞死とは異なり,HIEに特有であることから,緩徐進行性脳損傷(slowly progressive brain damage ; SPBD, Neurosci Lett 376, 194-199, 2005)と名付けた.昨年度は,このSPBDに対する細胞治療を試みるために,胎児付属物の卵膜由来の間葉系幹細胞(MSC)の単離および同定を行い,脳性麻痺を含む周産期脳障害に対する新規治療戦略のための細胞ソースとしての可能性を示唆した.本年度は,卵膜由来MSCの特性をさらに詳細に調べた結果,卵膜由来MSCからはVEGFやHGFなどの血管新生因子を分泌していた.また,リンパ球増殖試験において,卵膜由来MSCはミオシン応答性T増殖反応を抑制したことから,卵膜由来MSCには免疫抑制作用を有することを明らかにした.以上の結果から,卵膜からは非侵襲的且つ大量にMSCを得ることが可能であり,また,新たな細胞活性作用を有することから,卵膜由来MSCは周産期脳障害に対する新規治療戦略のための細胞ソースとしての可能性が考えられる.新生児低酸素性・虚血性脳症(HIE)は、周産期脳障害の主要な原因であり、重篤な神経学的後遺症をもたらすが、現時点では有効な治療法は確立されていない。我々は、HIEモデルラットの長期にわたる解析から、このモデルの脳損傷は、緩やかに進行し、従来の成熟ラットの脳虚血で生じる遅発性細胞死とは異なり、HIEに特有であることから、緩徐進行性脳損傷(slowly progressive brain damage;SPBD,Neurosci Lett 376,194-199,2005)と名付けた。さらに、HIEモデルラットは、この緩徐進行性脳損傷によって進行的な学習・記憶障害を引き起こすため、HIE発症後の機能再生を調べるのに非常に有用なモデルであることを示した。また、このHIEモデルに対してリハビリテーションなどの治療戦略が有効であることも明らかにした。本年度は、HIEの機能再生の性差の影響を調べるために、HIE処置後に水迷路課題のみを行った群と複数の学習課題を試行した後に水迷路課題を行った群での空間学習に対する影響を比較した。8方向放射状迷路課題と選択反応時間課題の2つの学習課題を試行した後に行った雌性ラットの水迷路課題の空間学習障害は、HIE処置後16週目に初めて水迷路課題を行った空間学習障害に比べて有意に改善され、脳損傷も抑制された。

一方、雄性ラットにおいては空間学習障害も脳損傷も改善されなかった。このことは、性差の影響を考慮して、複数の学習課題などの訓練を行うリハビリテーションにより、緩徐進行性脳損傷を伴う進行的な学習・記憶障害を改善できることを明らかにした。
高温高圧その場測定による下部マントル鉱物中のFeの状態の解明

結晶構造中に取り込まれたFeは、結晶構造中の位置・価数・スピン状態によってそれぞれ異なった影響を物性に与える。地球下部マントルにはブリッジマナイトとペリクレースという鉱物が存在しているが、特にブリッジマナイトの高温高圧下におけるFeの状態は未解明なため、定量的な物性への影響は明らかになっていない。本研究では、X線吸収微細構造とX線回折の複合測定による新たなFe状態決定法を提案し、マントル鉱物中の高温高圧下におけるFeの状態の解明を行い、どのような影響を及ぼすか定量的に議論することである。
環境の不確実性を克服するチーム・コンピテンシーの育成マネジメントに関する研究

チーム・コンピテンシーの育成マネジメント構築を目指して、効率的な課題遂行を促進するチームワークの測定技報の開発とそれを強化する組織要因の解明、ならびに、失敗や想定外の事態に陥っても、気持ちを立て直し目標達成を目指すチーム・レジリエンシーを育む組織特性の解明を行った。さらに、チーム・コミュニケーションの様相を客観的に観察して検討し、メンタルモデルを共有し暗黙の協調を実現する位相が出現するプロセスモデルを提示した。3年計画の初年度であった平成20年度は,研究を軌道に乗せる期間として位置づけ,以下の取り組みを行った。まず,理論的枠組みの精緻化に取り組んだ。先行研究のレビューを行って理論的枠組みを丁寧に吟味し,チーム・コンピテンシーの概念を明確に定義するとともに,その育成と強化に影響を及ぼす変数ならびに,それがチームにもたらす影響について整理し,変数感の理論的関係性をモデル化した。本研究では,チーム・コンピテンシーの強化と衰退の時系列的変動を予測する数理学的なモデルの構築を目指しており,その基盤となる理論的枠組みを整えた。次に,組織現場における聞き取り調査を実施した。チーム・コンピテンシーの創発と育成・強化に重要な影響を与える変数,を実証的に明確にする活動の第一弾として,医療・看護および化学工場の組織現場に入り込み,チームによる業務遂行を日常的に行っている人々を対象にした聞き取り調査および質問紙調査を行った。その結果,リーダーシップおよびメンバー間の信頼関係そしてメンバー間のコミュニケーションにおけるユーモア等の変数の重要性が示唆された。また,実験パラダイムの構築に向けた取り組みを続けてきた。リアリティに富み,効果的な条件操作が可能な実験シナリオと手順を調整して整備することを目指して,この取り組みは継続している。これらの取り組みをより効果的なものとするために,チーム・コンピテンシー測定尺度の開発の準備作業を進めた。心理的な要素に加えて,行動面での指標を加味して,チームメンバーの回答に加えて,チーム活動を客観的に評価する側面も取り入れて,一般性の高い測定を実現する尺度開発に取り組んでいる。21年度は,これらの活動を基盤にして,調査および実験の実証研究に重心をおいた取り組みを推進する。(742字)3年計画の2年目に当たる本年度は,研究の根幹をなす概念およびその測定方法の精緻化を行うとともに,環境変動状況のもとでのチーム・コンピテンシー強化を導く変数の同定を行った。実証活動は,システムエンジニアリング(SE)企業におけるプログラミング作業を行うチームならびに日常的にチーム看護を行う看護師チームを対象に推進した。SEチームについては,日立基礎研究所とのコラボレーションによって,勤務時間内のメンバー間のコミュニケーション行動を1分刻みで観察記録する装置を使用した測定が実現した。その測定に加え,チームワークをはじめとする職務満足感や動機づけなど諸心理変数の測定を行い,各チームのパフォーマンス(生産量および質=不良品発生数等)との関連性を検討した。結果は,コミュニケーションの多さは,必ずしも良好なチームワークやチーム・パフォーマンスにつながっているわけではなく,むしろ簡潔で的確なコミュニケーションこそが重要であることを示唆していた。コミュニケーション行動の量だけではなく,いかなる内容のコミュニケーションが交わされているのか,質的な検討を加味した実証活動が課題となっており,最終年度にさらなる検討を行う。看護師チームについては,チーム・コミュニケーションにおいてユーモアのある会話がどのくらいなされているかを測定し,メンバーの組織アイデンティティや動機づけ,そしてチームワークとの関連を検討した。失敗や予期せぬ苦境に直面したとき,看護師が職務動機づけとチームワークを維持するには,自らの存在価値を組織が認めているという実感の強さが重要な機能を果たすことを明らかにする結果が得られた。想定外の状況に陥っても,チームとしての動機づけやチームワークを失わず,早期に回復して目標達成を目指す"チーム・レジリエンス"を,チーム・コンピテンシーの中核要素として注目すべきことを示唆する結果を得た。(795字)最終年度となる本年は、チーム・コミュニケーションの様相を客観的かつ詳細に測定し、チームワークをはじめとして、失敗やアクシデントによる精神的落ち込みから回復するチーム・レジリエンスなど、チーム・コンピテンシーを構成する要素との関係性を吟味した。まず、システム・エンジニアを対象とする研究では、メンバー間のコミュニケーション行動を詳細に記録して、ネットワーク分析を行い、チームに成立している対人的コミュニケーション構造を把握した。そして、質問紙調査によってチームワークや職務満足感等を測定し、コミュニケーション行動との関係を分析した。その結果、チーム発達の初期段階で、十分で的確なチーム・コミュニケーションが行われた後は、優良なチームワークが醸成され、むしろ円滑な職務遂行を行うためにコミュニケーションは必要最低限に抑制されることを示す結果を得た。コミュニケーション行動は必要ではあるが効率的な職務遂行にとってはコストであり、チームワークの発達は、そのコストを低減する機能を果たすようになると考察された。看護師チームを対象としたチーム・レジリエンスに関する調査研究では、仕事上の失敗や事故による精神的ダメージは、問題直視と目標設定によって本質的な回復方向に向かうことと、気晴らし行動は長期的には効果がないという結果を得た。

これらの知見に基づいて、本研究では、チーム・コミュニケーションの発達・成熟モデルを新たに構築した。それは、平常時には次第にチーム・コミュニケーションは抑制されていくが、緊急事態やこれまでのやり方を変えるべき事態を迎えたときに、活発なコミュニケーションを行って問題解決を優先するフェーズへとシフトする位相モデルである。これらの知見を基盤に、環境が不確実で変動性に富んでいる状況におけるチーム・マネジメントに必要な要素を洗い出し、それを育成する教育研修プログラム作りに取り組んだ。(797字)
獲得免疫成立時のリンパ球動態とそれにおける細胞骨格制御分子HCHの役割の解明

獲得免疫成立において、抗原の貧食、免疫シナプス形成、リンパ球遊走等さまざまな局面で細胞骨格の再構築が重要な意味をもつと考えられているが、その分子レベルでの理解は進んでいない。我々は、線虫、ショウジョウバエ、ヒトにおいて細胞骨格を制御することが知られているCDMファミリーに属し、免疫系特異的に発現する遺伝子HCH(DOCK2)を単離し、その免疫系構築並びに獲得免疫成立における役割を明らかにする目的で、DOCK2ノックアウトマウスを作製した。DOCK2欠損マウスのリンパ球は種々のケモカイン刺激に対して遊走せず、その結果リンパ濾胞の萎縮等、2次リンパ組織の構築にさまざまな異常を呈すると共に、辺縁帯B細胞を初め、特定のTおよびBリンパ球サブセットが、消失あるいは著減していた。また、DOCK2ノックアウトマウスでは、リンパ球遊走以外にもさまざまな細胞高次機能に異常が認められ、その結果獲得免疫成立が障害されていることを見い出した。以上より、DOCK2が、リンパ球特異的な細胞骨格制御分子であり、その欠損が免疫系の構築及び機能発現に多大な影響を与えることが明らかにした。
液中分散ナノカーボン材料の分散安定化機構の解明

ナノ炭素材料分散安定性に対する材料への分散剤吸着量の相違・分散安定性誘起要因を解明した。動的散乱法により安定とされたナノ炭素分散液について、ゼータ電位を用いた検討を実施し、安定性は粒子間の静電反発相互作用ではなく、立体反発相互作用等がかかわっていることがDLVO理論より解明された。またPFG-NMRにより、ナノカーボンと非イオン性界面活性剤は5:1から10:1の凝集構造を形成しており、また初期分散に使用した分散剤はどれも非常に強くナノ炭素材料に束縛されており、その後に添加した分散剤は弱い相互作用はするものの、置換が起こらないことが確認された。H25FYでは主にカーボンブラックならびにグラフェンにおける液中分散方法を検討した。分散剤としては、昨年度に引き続き、高分子分散剤ならびに低分子分散剤を用いて分散検討を実施した。高分子分散剤としてはBSA、肺サーファクタント、CMCを用いた。低分子分散剤としてはTween80、Triton、Puluonicを用い、超音波分散時間、超音波パワーならびに分散温度等の条件を変化させ、分散の最適条件を検討した。作製した分散液の安定性については動的光散乱を用い、その粒径変化ならびに光散乱強度変化から評価を実施した。各ナノ炭素材料における分散剤による表面電位の違いについてはゼータ電位を用いた検討を実施した。結果、安定的に分散された分散液のゼータ電位値は、分散剤にかかわらずその絶対値は比較的小さく、安定性は粒子間の静電反発相互作用ではなく、立体反発相互作用等がかかわっていることがDLVO理論より解明された。さらにPFG-NMRによる自由ならびに束縛分散剤挙動についての検討を実施した。具体的には初期分散時における分散剤に対し、その後の更なる分散安定性を誘起するための分散剤の添加を実施した際に、分散剤置換が起こるかについての評価を中心に実施した。結果、初期分散に利用した分散剤はどれも非常に強くナノ炭素材料に束縛されており、その後に添加した分散剤は弱い相互作用するものの置換は起こらないことが確認された。これらの成果を"Behavior of Surfactants in Aqueous Dispersions of Single-Walled CarbonNanotubes"のタイトルで査読付き論文としてRSC Advanceにて発表し、さらにイギリスで開催されたNano energy学会において成果発表を実施した。H24FYでは、ナノ炭素材料の中でも、とくにカーボンナノチューブにおける液中分散方法を検討した。分散剤としては高分子分散剤ならびに低分子分散剤を用いて分散検討を実施した。高分子分散剤としては牛血清由来タンパク質(BSA)、細胞有害性評価によく使用される肺サーファクタント、CMCを用いた。低分子分散剤としてはTween80、Triton、Puluonicを用いて分散を実施した。各分散剤での分散では超音波分散時間、超音波パワーならびに分散温度等の条件を変化させ、分散の最適条件を検討した。カーボンナノチューブの分散剤による表面電位の違いについてはゼータ電位を用いた検討を実施した。結果、安定的に分散された分散液のゼータ電位値は、分散剤にかかわらずその絶対値は小さく、安定性は粒子間の静電反発相互作用ではなく、立体反発相互作用等がかかわっていることがDLVO理論より解明された。さらにPFG-NMRによる自由ならびに束縛分散剤挙動についての検討を実施し、各分散剤の分散液中の挙動の違いについて検討を実施した。本課題におけるナノ炭素材料の液中分散方法に関して、計7種類の分散剤を用いた検討を実施し、各分散剤においてそれぞれ条件の最適化実施することができた。本研究課題において"分散"は研究の肝であり、これを達成できたことは非常に重要な成果であり、目標達成に重要な意味をもつ。また、動的光散乱、ゼータ電位計測やPFG-NMRを用いた、分散されたナノ炭素材料の特製評価方法における要素技術を抑えることができた。これらをもとに、次年度における様々なナノカーボン材料の液中分散安定化メカニズムの解明を実施するための評価基盤を確立することができたことは非常に意義がある。さらに成果として、これらの結果を国際学会にて発表し、研究成果の発信も適切に実施している。H24FYにて検討した各種分散剤を用いた異なるナノカーボン材料(とくにカーボンブラック、グラフェン)の水中安定分散機構における分散剤の挙動並びに構造について明らかにする。さらにカーボンナノチューブにおける評価結果と比較することで、一次粒子の違いならびに分散剤の違いによる分散安定性の相関について議論し、ナノカーボン分散液の分散安定性に起因する要素抽出を実験的・理論的に実施する。主に各種ナノカーボン・分散剤購入費、ならびに、動的光散乱測定用セル等の計測機器の消耗品として計上している。

また、研究成果を海外で開催される国際学会で発表するための国内外旅費として計上している。さらに、研究成果を学術雑誌に発表するための投稿料を計上している。いずれの経費も本研究推進に必要不可欠であり、研究計画と整合している。
ヒト造血器悪性腫瘍幹細胞の自己複製における対称性分裂・非対称分裂の役割の解明

昨年度、ヒト白血病検体、特に急性白血病において白血病幹細胞分画の非対称性分裂が正常幹細胞と比較して亢進していることを明らかにした。今年度はマウス白血病モデルを用いてこの現象が確認できるかを実施した。マウス骨髄より顆粒球マクロファージ前駆細胞(GMP)を分取し、レトロウイルスによってMLL-AF 9融合遺伝子を導入し、マウスに移植することで白血病マウスを作成した。白血病マウスより、白血病幹細胞分画(L-GMP, Lineage- cKit+ Scal- CD34+)および正常マウスのGMP分画を採取し,分裂像を観察した。c-KitおよびGr-1の発現により、対称性自己複製、非対称性自己複製、および分化に分類したところ、正常GMP分画では対称性自己複製が10.1%, L-GMPでは12.8%と相違を認めなかったが、非対称性自己複製は正常GMPで34.8%に対し、L-GMPでは55.3%と増加を認めた。一方分化については正常GMPが55%に対しL-GMPは31.9%と減少しており、白血病幹細胞を特徴づけるのは非対称性分裂の増加および分化の減少であることをマウスモデルにおいても確認した。今年度、分裂の対称性の分子メカニズムに迫る予定であったが、まだマウスでの白血病モデルでの非対称性分裂の亢進を確認した段階にとどまっている。マウスモデルにおいて、非対称性分裂に関わる分子、もしくはMLL-AF9白血病に重要な分子である、Rac1, Rac2, Msi2, Pard6a, Prox1, PKCi, PKCzについてshRNAを作成し、非対称性分裂に対する効果および生存に与える影響を解析する予定である。研究代表者は、ヒト白血病の臨床検体および正常骨髄検体を収集し、表面マーカー上、Lineage-CD34+CD38-を示す、白血病幹細胞分画(LSC)(正常検体は造血幹細胞分画(HSC))を分離した。急性骨髄性白血病(肌)7例、慢性骨髄性白血病(CML)2例、骨髄異形成症候群(MDS)2例、急性リンパ性白血病(ALL)1例であった。単離した上記白血病幹細胞分画および、CD34+CD38+で示されるより分化した細胞分画を、一晩培養し、分裂した細胞のCD34およびCD38の発現パターンを蛍光顕微鏡で観察した。その結果、HSCおよびAMLのLSCでは、非対称性分裂(娘細胞のうち1つがCD34+CD38-、もう1つがCD34+CD38+を示す)に大きな相違が見られた。HSCおよびCMLのLSCでは非対称性分裂が6.1±0-9%であったのに対して、肌のLSCでは23.5±11.5%(P=0.027)であった。一方、CD34+CD38+のやや分化した分画では正常検体の非対称性分裂が16.3±2.4%に対して、AML検体では17.6±14-7%(P=0.88)と有意差は認められなかった。LSCにおいて非対称性分裂が亢進していることは当初の仮説である、対称性分裂の亢進とは異なるが、何らかのLSC特有の生物学的背景によるものと考えられ、その分子基盤を明らかにすることはLSCをターゲットとした治療に結びつくと期待される。24例のヒト白血病検体および、正常骨髄検体を採取し、当初の目的どおり、白血病幹細胞分画の細胞分裂の対称性の観察を行い、急性骨髄性白血病症例では、白血病幹細胞の非対称性分裂がy進していることが確認された。マウス白血病モデル(MLL-AF9融合遺伝子による)を作成し、ヒトで観察された非対称性分裂の亢進がマウス白血病幹細胞分画でも認められるかを確認する。さらにその分子メカニズムを検討するため、非対称性分裂に関わる各種遺伝子のノックダウン、阻害を行う。

マウスモデルにおいて、非対称性分裂に関わる分子、もしくはMLL-AF9白血病に重要な分子である、Rac1, Rac2, Msi2, Pard6a, Prox1, PKCi, PKCzについてshRNAを作成し、非対称性分裂に対する効果および生存に与える影響を解析する予定である。
後周期典型金属元素活性種を活用した含窒素有機化合物合成法の開発

含窒素有機化合物は、医薬品など機能性有機化合物の合成中間体として重要な化合物群である。本研究では、窒素官能基を持つ新しい有機亜鉛試薬、有機アルミニウム試剤の調製と炭素求電子剤との炭素ー炭素結合形成を連続して行なうことにより、含窒素有機化合物の効率的合成法を開発する。前年度の研究においては、アレナミドのカルボ亜鉛化反応について詳細に検討し、NHC銅触媒単独では、カルボ亜鉛化反応が遅い基質において、触媒量のパラホルムアルデヒドを共存させると、目的とするカルボ亜鉛化反応が速やかに進行することを見いだした。本年度の研究では、当初の目的である、多段階炭素ー炭素結合形成による二官能基化を実現するため、本法で調製したビニル亜鉛種と各種炭素求電子剤とのone-potカップリング反応を検討した。その結果、臭化アリルによるアリル化反応や、パラジウム触媒共存化でのヨウ化アリールによるアリール化反応、塩化アシルによるアシル化反応などがカルボ亜鉛化反応に続いてone-potで実施可能なことがわかった。また、これらのone-pot二官能基化は各種アレナミドに適用可能であり、従来の方法では合成困難な多置換エナミドを収率良く合成できることが可能であった。一方、前年度の研究において、オクタヒドロアクリジンをモデル基質として検討した、イットリウム触媒とトリイソブチルアルミニウムをメタル化剤として用いるベンジル位選択的C-Hアルミ化反応について、基質の適用範囲の検討をおこなった。その結果、2,5-ルチジンなどの対称構造をもつ種々の2-メチルピリジン類に加え、5-フェネチル-2-メチルピリジン、5,6,7,8-テトラヒドロ-2-メチルキノリンなどの非対称メチルピリジン類においても反応点の立体的嵩高さを識別し、より混雑の少ない2-メチル基上で位置選択的にC-Hアルミ化反応が進行することがわかった。本研究では、(1)代表者が開発したイナミド、アレナミドのアルキル化ーカルボキシル化反応における鍵反応となるイナミド、アレナミドのカルボ亜鉛化反応を基盤とした含窒素有機物の新規合成法の開発、(2)希土類触媒による含窒素化合物の位置選択的C-Hメタル化を利用した官能基化反応の開発、を進めることを計画している。現在、研究(1)においては、アレナミドのカルボ亜鉛化反応について、当初予測しなかったパラホルムアルデヒドの特異な反応促進効果を見出し、同条件を各種アレナミドに適用して基質の適用範囲の確認を行うとともに、塩化アシルなどの炭素求電子試薬との反応による二官能基化を実現しており、当初計画に沿った成果が得られている。研究(2)においては、モデル基質を用いた検討で見出したハーフサンドイッチ型イットリウムビスアルキル触媒とメタル化剤としてトリイソブチルアルミニウムを用いる2-メチルピリジン類のベンジル位CーHアルミ化反応が、対称構造を持つメチルピリジン類だけで無く、5-フェネチル-2-メチルピリジンなど非対称構造を有するメチルピリジン類にも適用可能であり、位置選択的に立体障害の少ないベンジル位C-H上で反応が進行することを見出している。またピリジン環上の置換基として、アルコキシ基が存在しても、オルトメタル化は進行せず、反応はベンジル位C-H上に規制されることや、ピリジン環上の臭素ー炭素結合は本反応条件でも損なわれないなど、基質適用範囲に関する重要な知見が得られている。一方、本法にて調製した有機アルミ種と炭素求電子剤などとのone-potカップリング反応に関しては、臭化アリールや臭化ベンジルによるアリール化、ベンジル化は進行するが、収率に課題を残す基質もあり、また反応パターンも現時点では比較的限定されているなど、当初計画で期待した成果に至るには、まだ検討の余地が残る状況である。アレナミドのカルボ亜鉛化反応を基盤とした含窒素有機物の新しい合成反応の開発においては、現在実現できている逐次型二官能基化反応において、基質とカップリングパートナーの適用範囲の拡大をさらに進め、多置換エナミド類の新規合成手法としての確率を目指す。また、カルボ亜鉛化におけるパラホルムアルデヒドの添加効果については、その作用機構の解明に向けた反応機構解析を進める。さらに、本効果はイナミドにも適用可能と推測されることから、イナミドのカルボ亜鉛化反応を基盤とした含窒素有機物の新しい合成反応の開発にむけて、その鍵となるカルボ亜鉛化反応の詳細な検討も改めておこない、当初の計画、目的に従ってイナミドを基質とする新規炭素ー炭素結合形成手法の開発を進める。一方、希土類触媒による含窒素化合物の位置選択的CーHメタル化とそれを利用した官能基化反応の開発では、官能共存性など希土類触媒の特徴を生かせる基質を中心にその適用範囲の拡大をさらに進める。また、官能基化、炭素ー炭素結合形成反応への展開をより詳細に検討し、実行可能な反応パターンの拡大を行い、新規合成手法としての確立を目指す。含窒素有機化合物は生物活性物質や生体機能分子として広く存在し、医薬品などの合成中間体としても重要な化合物群である。本研究では、窒素官能基を持つ新しい有機亜鉛試薬、有機アルミニウム試剤(後周期典型金属元素活性種)の調製法と、それら反応活性種と基質との炭素ー炭素結合を連続して行なうことにより含窒素有機化合物を効率的に合成する手法を開発することを目的として研究を進めている。

本年度の研究では、本研究代表者が見いだし、報告している銅触媒を用いるアレナミドと有機亜鉛試薬、二酸化炭素の三成分付加アルキル化ーカルボキシル化反応において、その鍵反応であると考えられているアレナミドのカルボ亜鉛化反応について詳細に検討し、二酸化炭素以外の求電子試薬とのカップリング反応へと展開することを試みた。その結果、興味深い知見を見いだした。まず、NHC銅触媒の存在下、ジエチル亜鉛によるアレナミドのカルボ亜鉛化反応をおこなったところ、幾つかの基質においてカルボ亜鉛化単独では進行が非常に遅いことがわかった。一方、これらの基質は、対応するアルキル化ーカルボキシル化反応において良好な収率を与え、また二酸化炭素雰囲気下では原料は比較的速やかに反応中間体であるビニル亜鉛種に変換されており、カルボ亜鉛化反応を加速する未知の要素が存在することが示唆された。そこで、反応系を詳細に検討した結果、触媒量(15 mol%)のパラホルムアルデヒドを反応系に共存させると、反応機構は不明ながら、目的とするアレナミドのカルボ亜鉛化反応がいずれの基質においても緩和な条件下、速やかに進行することを見いだした。このようにして調製したビニル亜鉛種は、予備的実験として、幾つかの炭素求電子剤との反応を試した結果、炭素ー炭素結合形成に利用することが可能であり、従来の方法では合成困難な多置換エナミドが収率良く合成できることがわかった。本研究では、(1)代表者が独自に開発した銅触媒によるイナミド、アレナミドのアルキル化ーカルボキシル化反応における鍵素応であるカルボ亜鉛化反応を基盤とした含窒素有機物の新しい合成反応の開発、(2)希土類触媒による含窒素化合物の位置選択的C-Hメタル化とそれを利用した官能基化反応、炭素ー炭素結合反応の開発を進めることを計画している。本年度はまず、研究(1)においてアレナミドのカルボ亜鉛化反応過程について詳細な検討を進めた結果、当初の予想とは異なり、従来のアルキル化ーカルボキシル化で適用した反応条件が目的とする反応過程にそのまま適用できない、という課題が生じた。そこでアレナミドのカルボ亜鉛化反応について改めて詳細に検討をおこなった結果、その詳細な機構は不明ながら触媒量のパラホルムアルデヒドの添加という、より適した反応条件を見いだし、また、本法で生成した含窒素有機亜鉛種が幾つかの炭素求核剤と反応可能なことを見いだすことが出来た。これは目的とする含窒素有機物の新しい合成反応の開発に向けた重要な成果である。一方、研究(2)においては、メチルピリジンの部分骨格を有する三環性ピリジン誘導体としてオクタハイドロアクリジンを基質として、希土類触媒によるCーHメタル化の基礎的実験をおこなった結果、希土類触媒としてハーフサンドイッチ型イットリウムビスアルキル触媒、メタル化剤としてトリイソブチルアルミニウムを用いるとベンジル位CーHアルミ化がトルエン中にて進行することがわかった。また生成したアルミ種は銅触媒存在下、臭化アリルと反応し、対応するアリル化体を高収率で与えることを見いだした。本結果も目的とする含窒素有機物の新しい合成反応の開発に繋がりうる重要な成果である。含窒素有機化合物は、医薬品など機能性有機化合物の合成中間体として重要な化合物群である。本研究では、窒素官能基を持つ新しい有機亜鉛試薬、有機アルミニウム試剤の調製と炭素求電子剤との炭素ー炭素結合形成を連続して行なうことにより、含窒素有機化合物の効率的合成法を開発する。