hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
造血幹細胞の冬眠とそれを支える機構の解明

特に生体内での冬眠状態を検出する目的で、骨髄生検検体中にヒト造血幹/前駆細胞分画(CD34+CD38-)を同定し、Lipid raft分画について蛍光色素標識コレラトキシンBサブユニット(CTxB)を用いて細胞内局在を検討した。結果、骨髄中に存在するヒト造血幹/前駆細胞においても、Lipid raft分画が細胞膜全体に局在していることが確認された。また、核移行により冬眠の誘導に重要な役割を演ずる事が知られるFOXO転写因子群についても解析し、造血幹/前駆細胞における核内局在が明らかとなった。次に、骨髄生検検体内での細胞周期解析から、約95%以上のヒト造血幹/前駆細胞が冬眠状態であることを明らかにし、これらのdormantな細胞を維持する環境側の細胞として、マウスにおいて申請者が明らかにしてきたGFAP陽性細胞の存在について解析を加えた。結果、ヒト骨髄検体中にGFAP陽性細胞を確認し、それらは血管内皮細胞の近傍に存在すること、さらには造血幹/前駆細胞分画とも高頻度に接触して存在することを示した。これらのデータは、ヒトとマウスにおける造血幹細胞の骨髄内冬眠維持機構における類似性を示唆しており、ヒトにおいても非髄鞘シュワン細胞がニッチ細胞としての役割を演ずる可能性を支持するものと考えられた。以上より、将来の幹細胞移植や白血病幹細胞を標的とした新しい治療法の確立に向けて重要な治験が得られた。
膵癌における肝転移の分子機序の解明と新規血清バイオマーカーの確立

1.膵癌患者において肝転移に関わるmiRNAをアレイを行い4個同定した。膵癌患者のFFPEサンプルを用いて、肝転移の有無別に15例ずつvalidationを行った。3個は発現亢進、1個は低下していることが確認された。2.HPAF-II、PANC-1、PL45の3種類の膵癌細胞株を用い、上記で発現亢進のmiRNAについては、siRNA、発現低下のmiRNAにはmimicを投与し、マイグレイションアッセイ、インベイジョンアッセイを行い、遊走能、浸潤能に影響を与えるmiRNAを同定した。3.膵癌細胞株のエクスプレッションアッセイを用いて、遺伝子発現解析を施行した。IPA解析およびターゲットスキャンのデータベースを用いて、膵癌細胞株の発現より絞った2つのmiRNAのうち、それぞれ上位2つずつ標的遺伝子を選択した。4.次に膵癌細胞株を用いて、miRNA過剰発現を行い、それぞれの標的遺伝子発現を検討した。その結果1つの遺伝子のみ発現の低下を認めた。さらにRT-PCR、WBでも標的遺伝子の発現低下を確認した。5.上記遺伝子をノックダウンさせ、膵癌細胞株の浸潤能が増強されること、また、miRNAを過剰発現させても浸潤能が増強されることを確認した。浸潤能の増強の機序を検索するために、miRNA過剰発現時の上皮間葉転換(EMT)を調べたところ、EMTの増強が確認された。miRNA過剰発現時の増殖能を調べたが、増殖能には影響しなかった。さらに、miRNA過剰発現時における、5-FUによるアポトーシス誘導について検討したが、miRNA過剰発現によって、5-FUによるアポトーシスが抑制されていた。6.以上の結果から、本検討で見いだされたmiRNAは、膵癌患者における肝転移に関する有用なマーカーであり、miRNAがターゲットとする遺伝子を見出し、同遺伝子を介した機序を解明することができた。1.膵癌患者において肝転移に関わるマイクロRNAをこれまでマイクロRNAアレイを行い4個同定している(mir-144-3p、mir-150-3p、mir-200c-3p、mir-4237)。この4個のマイクロRNAについて、病理学的に膵管癌と診断された患者のホルマリン固定後サンプルを用いて、肝転移の有無別に15例ずつTaqman miRNAアッセイによりvalidationを行った。4個のマイクロRNAのうち3個は発現亢進、1個は低下していることが膵管癌患者においても確認された。2.膵癌細胞株を用いた実験の準備として、HPAF-II、PANC-1、PL45の3種類の細胞株を培養している。上記でvalidationされたマイクロRNAにおいて、発現亢進のマイクロRNAについては、阻害する物質、発現低下のマイクロRNAには発現を亢進させる物質をそれぞれ入手しており、細胞の遊走能に与える変化をマイグレイションアッセイ、浸潤能に与える変化をインベイジョンアッセイを行い、現在検討中である。3.膵癌細胞株のエクスプレッションアッセイを用いて、遺伝子発現解析も順次行っている。まだ途中ではあるが、IPA解析およびターゲットスキャンのデータベースを用いて、それぞれのマイクロRNAのターゲットとなる遺伝子を絞り込んでいるところである。遺伝子が確定すれば、膵癌細胞株を用いて、各遺伝子のReal Time PCRによるvalidationを行う予定である。膵癌ホルマリン固定後検体を用いたマイクロRNAのvalidationについては、当初の予定通り終了し、4個のマイクロRNAがそれぞれ発現亢進、低下していることを確かめることができた。しかし、膵癌細胞株を用いたマイクロRNAによる遊走・浸潤能に対する影響の検討については、3種類のすべての細胞株について、まだ実験が終了しておらず、現在実験をしているところである。エクスプレッションアッセイおよびIPA解析等によるターゲット遺伝子の検索については、膵癌細胞株を用いた実験が途中のため、まだ絞り込みの途中である。また、各遺伝子のReal Time PCRによるvalidationもまだ、施行できていない。さらに、各遺伝子ノックアウト株の樹立と細胞特性のin vitro評価については、まだ手つかずの状況である。したがって、平成28年度の進捗状況としては、まったく手つかずのものはほとんどないが、まだ検討中の実験が多いため、やや遅れていると判断している。原因としては、膵癌症例のうち肝転移の有無でそれぞれ15例ずつを集めるところで、肝転移有りで十分量の検体量を有する症例収集に時間がかかったこと、そのため膵癌細胞株の実験開始が遅れてしまったことが考えられる。今後はin vitro実験が主であり、遅れを取り戻すべく実験を行う予定である。1.膵癌患者において肝転移に関わるマイクロRNAをこれまでマイクロRNAアレイを行い4個同定している。4個のマイクロRNAのうち3個は発現亢進、1個は低下していることが確認された。2.膵癌細胞株を用いた実験として、HPAF-II、PANC-1、PL45の3種類の細胞株を用い、上記でvalidationされたマイクロRNAにおいて、発現亢進のマイクロRNAについては、siRNA、発現低下のマイクロRNAにはmimicを投与し、マイグレイションアッセイ、インベイジョンアッセイを行った。遊走能、浸潤能に影響を与えるマイクロRNAを同定した。

IPA解析およびターゲットスキャンのデータベースを用いて、膵癌細胞株の発現より絞った2つのmiRNAのうち、それぞれ上位2つずつ標的遺伝子を選択した。4。次に膵癌細胞株を用いて、miRNA過剰発現を行い、それぞれの標的遺伝子発現を検討した。その結果1つの遺伝子のみmiRNA過剰発現により発現の低下を認めた。さらにRT-PCR、WBでも標的遺伝子の発現低下を確認することができた。5.次に一つに絞られた遺伝子をノックダウンさせ、膵癌細胞株の浸潤能が増強されることを確認した。また、miRNAを過剰発現させても浸潤能の増強されることを確認した。浸潤能の増強の原因を検索するために、miRNA過剰発現時の上皮間葉転換(EMT)を調べたところ、EMTの増強が確認された。さらに増殖能、アポトーシスについても検討したが、miRNA過剰発現によりアポトーシスの抑制が起こっているが、増殖能には影響しないことが確認された。膵癌ホルマリン固定後検体を用いたマイクロRNAのvalidationについては、当初の予定通り終了し、4個のマイクロRNAがそれぞれ発現亢進、低下していることを確かめることができた。しかし、膵癌細胞株を用いたマイクロRNAによる遊走・浸潤能に対する影響の検討については、3種類のすべての細胞株について実験が終了した。エクスプレッションアッセイおよびIPA解析等によるターゲット遺伝子の検索については、膵癌細胞株の発現から2つに絞ったmiRNAについて、上位2つの標的遺伝子を絞り込んだ。膵癌細胞株でmiRNAを過剰発現させ、標的遺伝子の発現低下を検討し、1つの遺伝子について発現が低下することを確認した。また、同遺伝子のReal Time PCR、WBによる発現低下を確認した。さらに、絞られた遺伝子のノックダウン実験を行い、膵癌細胞株の浸潤能が増強されることを確認した。さらに増殖能、アポトーシスについても検討したが、miRNA過剰発現によりアポトーシスの抑制が起こっているが、増殖能は変化ないことが確認された。したがって、平成29年度の進捗状況としては、in vitroでの実験は当初予定していた実験にさらに肝転移の機序について解析を行い、機序を明らかにすることができた。しかし、動物実験はまだ手つかずであり、さらに臨床検体用いた検討はこれからと遅れている。残りの期間で標的遺伝子についての検討をさらに進めていく予定である。1.膵癌患者において肝転移に関わるmiRNAをアレイを行い4個同定した。膵癌患者のFFPEサンプルを用いて、肝転移の有無別に15例ずつvalidationを行った。3個は発現亢進、1個は低下していることが確認された。2.HPAF-II、PANC-
効率的な3次元比抵抗インヴァージョン手法の開発とその実データへの適用

・効率的な比抵抗3次元インヴァージョンコードを開発した.3次元の状況ではデータ数に比べてモデルブロック数が格段に大きくなるため,データスペースに基いた平滑拘束条件付インヴァージョンの開発を行った.このことによって,インヴァージョン反復過程のモデル更新値を求めるための逆行列演算が著しく軽減された.ただ,sensitivity matrixを計算する過程に多大な時間を要したため,コードの並列化を行い,計算時間の短縮を図った.既知のモデルに対して観測値を計算し,それをインヴァージョンすることにより,コードの有効性を確かめた.・開発したインヴァージョンコードは,従来のMT法データに加え,電場を長基線で測定するネットワークMT法データにも適用可能なものとした.既知の3次元構造モデルから,2次元を想定したライン上の観測値を計算し,それを2次元および3次元インヴァージョンによって構造を推定する試みを行った.その結果,従来の2次元解析では虚像を生じる可能性のあること,インピーダンステンソル対角成分を用いることによって,ラインに直交する方向の構造変化を捉えられることを示した.ライン上データの3次元解析の有効性を示したことになる.・領域,データ数が限られた三宅島におけるネットワークMT法観測データ,および,北海道中東部で行われた大規模なネットワークMT法観測データを用いてインヴァージョンを行い,深部広域3次元構造の解明を図った.三宅島では,傾斜ステップや多量のガス放出に調和的なマグマだまりが存在していた可能性が示唆され,北海道では,沈み込むスラブが高比抵抗,その上のウェッジマントルが低比抵抗となる構造コントラストが捉えられた.・効率的な比抵抗3次元インヴァージョンコードを開発した.3次元の状況ではデータ数に比べてモデルブロック数が格段に大きくなるため,データスペースに基いた平滑拘束条件付インヴァージョンの開発を行った.このことによって,インヴァージョン反復過程のモデル更新値を求めるための逆行列演算が著しく軽減された.ただ,sensitivity matrixを計算する過程に多大な時間を要したため,コードの並列化を行い,計算時間の短縮を図った.既知のモデルに対して観測値を計算し,それをインヴァージョンすることにより,コードの有効性を確かめた.・開発したインヴァージョンコードは,従来のMT法データに加え,電場を長基線で測定するネットワークMT法データにも適用可能なものとした.既知の3次元構造モデルから,2次元を想定したライン上の観測値を計算し,それを2次元および3次元インヴァージョンによって構造を推定する試みを行った.その結果,従来の2次元解析では虚像を生じる可能性のあること,インピーダンステンソル対角成分を用いることによって,ラインに直交する方向の構造変化を捉えられることを示した.ライン上データの3次元解析の有効性を示したことになる.・領域,データ数が限られた三宅島におけるネットワークMT法観測データ,および,北海道中東部で行われた大規模なネットワークMT法観測データを用いてインヴァージョンを行い,深部広域3次元構造の解明を図った.三宅島では,傾斜ステップや多量のガス放出に調和的なマグマだまりが存在していた可能性が示唆され,北海道では,沈み込むスラブが高比抵抗,その上のウェッジマントルが低比抵抗となる構造コントラストが捉えられた.
糖尿病におけるミトコンドリア遺伝子異常の検索とその機能解析について

ミトコンドリアは細胞内小器官であり、エネルギー産生に重要な役割を演じている。ミトコンドリア遺伝子の異常はミトコンドリア脳筋症においてまず発見された。ミトコンドリア脳筋症には高率に糖尿病を合併することが知られているが、最近ミトコンドリア遺伝子異常がミトコンドリア脳筋症を有しない糖尿病家系において認められることが分かって来た。我々はミトコンドリア脳筋症のサブタイプであるMELASの約80%に存在する3243部位のA-G点変異が日本人糖尿病患者でどの位の頻度で存在するか検討した。筑波大学及びその関連施設に通うインスリン非依存型糖尿病患者(NIDDM)(境界型IGTを含む)300名を無作為に選び末梢血よりDNAを抽出した。3243部位を含むDNA断片をPolymerase Chain Reaction(PCR)にて増幅し制限酵素Apalを用いて、増幅されたDNA断片を消化しアガロースゲルにて分離した。その結果300名中3名に同点変異が認められその頻度は1%であった。インスリン依存型糖尿病患者及び非糖尿病患者では同点変異は認められなかった。同点変異を有する3名の内NIDDMは2名、IGTは1名であった。NIDDM患者の1名は若年発症NIDDMでインスリン分泌が年齢の割に悪かったが、インスリン治療は必要でなかった。もう1名のNIDDM症例は中年発症の一見ありふれたタイプの糖尿病患者であり、当初食事だけでコントロールされていたが、年とともに経口血糖降下薬の投与が必要になり、インスリン分泌も徐々に障害されて行った。またミトコンドリア遺伝子異常を有する症例に特徴的な難聴も必ずしも明らかでないことも多く、聴力検査ではじめて軽度の難聴が確認されることもあった。また3243部位A-G点変異を有する症例の他のtRNA領域の遺伝子配列を決定したが、他に病因となるような異常は認められなかった。以上の検索よりミトコンドリア遺伝子の3243部位の異常はこれまで同定された糖尿病発症に関与する遺伝子中最も頻度の高い遺伝子異常であることが判明した。
疎行列固有値問題に対する直接法ソルバの確立

2018年度は,効率的な実対称疎行列三重対角化技術アルゴリズムの研究開発と,同アルゴリズムのマルチコア計算機向け高性能実装技術の2つの小課題について研究した.(1)実対称行列の三重対角化アルゴリズムは,行列の固有値・固有ベクトルを求める際の中核となる重要な行列変換アルゴリズムである.本研究では,実対称帯行列からより半帯幅の小さい実対称帯行列への変換アルゴリズムを元に,計算量の少ない実対称疎行列の三重対角化アルゴリズムを構築した.複数の実対称疎行列に対して構築したアルゴリズムを適用したときの計算量を評価し,従来の実対称密行列三重対角化アルゴリズムや実対称帯行列三重対角化アルゴリズムと比べて大きく計算量を削減できることを数値実験で確認した.(2)開発した実対称疎行列三重対角化アルゴリズムがマルチコア計算機で高性能を実現するための実装技術について研究した.本研究ではアルゴリズムの実装時の部品となるルーチン選択や経由すべき中間形選択について指針を与え,マルチコア計算機で高性能(特にスレッド並列性能)を引き出す方法を示した.また,最新のマルチコア計算機上でて作成した実装を複数の疎行列に対して適用して性能評価実験を行った.実験により,作成した実装は高い並列性能を示し,また従来の三重対角化アルゴリズムの高性能実装と比べてに高速となることを確認した.疎行列固有値問題に対する直接法アルゴリズムの開発という目標に向かい,研究はおおむね順調に進展している.実対称帯行列の変換アルゴリズムを元にした実対称疎行列三重対角化アルゴリズムの開発については当初予定通りに完了した.当初予定では置換行列を用いた相似変換による前処理技術を研究を2018年度中に完了させる予定であったが,実対称疎行列三重対角化アルゴリズムの素朴な実装がマルチコア計算機の性能を引き出せないことが判明したため,前処理技術の研究に換えて2020年度後半以降に予定されていた高性能実装技術に関する小課題の一部を優先して先に行った.2018年度の研究順序の変更に対応した形で今後の研究を進める.2019年度は,まず置換行列を用いた相似変換による前処理技術の研究を進め,その後に固有ベクトルの逆変換を考慮した疎行列固有値ソルバの技術について研究を進める予定である.後者については研究順序の変更の影響で2019年度中に完了しない可能性があるが,研究期間後半に予定されていた研究を既に一部行っているため,その時点までには順序変更の影響は解消される見込みである.2018年度は,効率的な実対称疎行列三重対角化技術アルゴリズムの研究開発と,同アルゴリズムのマルチコア計算機向け高性能実装技術の2つの小課題について研究した.(1)実対称行列の三重対角化アルゴリズムは,行列の固有値・固有ベクトルを求める際の中核となる重要な行列変換アルゴリズムである.本研究では,実対称帯行列からより半帯幅の小さい実対称帯行列への変換アルゴリズムを元に,計算量の少ない実対称疎行列の三重対角化アルゴリズムを構築した.複数の実対称疎行列に対して構築したアルゴリズムを適用したときの計算量を評価し,従来の実対称密行列三重対角化アルゴリズムや実対称帯行列三重対角化アルゴリズムと比べて大きく計算量を削減できることを数値実験で確認した.(2)開発した実対称疎行列三重対角化アルゴリズムがマルチコア計算機で高性能を実現するための実装技術について研究した.本研究ではアルゴリズムの実装時の部品となるルーチン選択や経由すべき中間形選択について指針を与え,マルチコア計算機で高性能(特にスレッド並列性能)を引き出す方法を示した.また,最新のマルチコア計算機上でて作成した実装を複数の疎行列に対して適用して性能評価実験を行った.実験により,作成した実装は高い並列性能を示し,また従来の三重対角化アルゴリズムの高性能実装と比べてに高速となることを確認した.疎行列固有値問題に対する直接法アルゴリズムの開発という目標に向かい,研究はおおむね順調に進展している.実対称帯行列の変換アルゴリズムを元にした実対称疎行列三重対角化アルゴリズムの開発については当初予定通りに完了した.当初予定では置換行列を用いた相似変換による前処理技術を研究を2018年度中に完了させる予定であったが,実対称疎行列三重対角化アルゴリズムの素朴な実装がマルチコア計算機の性能を引き出せないことが判明したため,前処理技術の研究に換えて2020年度後半以降に予定されていた高性能実装技術に関する小課題の一部を優先して先に行った.2018年度の研究順序の変更に対応した形で今後の研究を進める.2019年度は,まず置換行列を用いた相似変換による前処理技術の研究を進め,その後に固有ベクトルの逆変換を考慮した疎行列固有値ソルバの技術について研究を進める予定である.後者については研究順序の変更の影響で2019年度中に完了しない可能性があるが,研究期間後半に予定されていた研究を既に一部行っているため,その時点までには順序変更の影響は解消される見込みである.研究代表者は2018年4月に新しい機関に異動したが,異動前の所属機関で使用していた開発用サーバを,異動先で継続使用できることになった.このため,開発用マルチコアサーバを新規購入するのではなく,既存サーバのアップグレード部品の購入で済ませられることになり,当初予定金額よりも支出が少なくなった.次年度は,国際会議や国内学会への複数回参加を計画しており,その際の旅費に使用することを計画している.
構造規定剤のアンサンブルテンプレーティングによるゼオライトの新規構造制御法の創出

本年度はアンサンブルテンプレーティングを効果的に行うためのメカニズム解明という点において下記の大きな進展があった。2項目に分けて報告する。・テトラエチルアンモニウムを用いたCON型ゼオライトの合成CON型ゼオライトは、メタノールtoオレフィン反応において高いオレフィン選択性と長い触媒寿命を両立可能であることから次世代触媒として期待が持たれている。しかしながらその合成には複雑な有機構造規定剤を必要としている。本研究では、複雑な分子のモレキュラーテンプレーティングではなく、シンプルなテトラエチルアンモニウムのアンサンブルテンプレーティングに着目し、検討を行った。反応物組成、種結晶種の最適化により、収率の向上とともに、反応メカニズムについての知見を得た。実験により得られた結果は、分子動力学計算による予測とよく一致していた。・途中撹拌法により誘起されるゼオライトの結晶化ゼオライトの核生成は非古典的に進行し、結晶化に先立って非晶質物質が沈殿する場合が多い。MOR型ゼオライトの結晶化において、反応途中で一度冷却し、沈殿している非晶質物質をスパチュラにより撹拌、再加熱することによりモルデナイトの結晶化が誘起される現象を見出した。本現象はこれまでに報告がなく、極めて単純かつマクロな操作がゼオライトの結晶化に影響を与えるという点で大変興味深い。得られる生成物の粒径などの情報から、核生成機構について考察を行い、これまでに考えられていたタイミングよりも遥かに早い段階での微小な結晶核の生成という仮説を得た。効率的合成という観点からテトラエチルアンモニウムを用いた合成法は期待通りの結果を得、論文投稿の準備が進んでいる。特に、CON型ゼオライトは応用が強く期待されている重要なゼオライトであり、その高効率合成の意義は大きい。一方、途中撹拌法については当初想定していなかった結果であり、これまでにないゼオライト生成メカニズムの知見を与えるとともに、簡便な合成法の可能性を切り開くものと考えている。以上のように、当初の計画に沿った順調な結果に加えて、想定以上の成果が得られている。有効な結果が得られた種結晶添加法は引き続き研究を遂行する。種結晶添加法は、あらかじめ合成した目的とするゼオライト結晶を反応系に添加するという簡便なものであるが、高い活性化障壁があると考えられている核生成をスキップすることで、通常は合成が困難なゼオライトを得られやすくすると考えられる。途中撹拌法については、投稿論文の準備とともに、他の合成系への展開や他の撹拌手法を検討する。撹拌手法は、現在の撹拌法は定量化が難しいため、超音波などの利用について検討を行う予定でいる。以上のように現在得られている結果をさらに進めつつ、今後はさらに有機分子間の相互作用をより積極的に利用するための設計を行う。
MYC-MAX-MGAネットワークによる減数分裂開始制御機構の解明

減数分裂は生殖細胞が精子や卵子になる際に起きる特別な細胞分裂の様式であり、その過程では遺伝情報が半減する非常にユニークなプロセスを有し、そのとき父方ゲノムと母方ゲノムのミクシングが生じることから多様な遺伝型の精子や卵子が生じる。この減数分裂は進化的には古くから存在し、酵母からヒトまで保存されたプロセスであるが、興味深いことに、いつ減数分裂を開始するか(いつ精子や卵子をつくるか)は種においてその制御を担う分子がまったくといっていいほど保存されていない。また性によっても男女で開始するタイミングがまったく異なっており、その全容はいまだ多くの謎が残っている。申請者はマウスES細胞でMYCのパートナー因子をコードするMax遺伝子をノックアウトすると、ES細胞から本来生殖細胞でしか起こらないはずの減数分裂が誘導される現象を見出したことから、Maxは生体内においても減数分裂を制御するキーファクターではないかと考えた。本研究計画では哺乳類の生殖細胞においてMaxが減数分裂制御因子であるかどうかをマウスモデルで実証することを第一の目的としている。これまでにタモキシフェン依存的にコンディショナルにMax遺伝子を生殖細胞のみでノックアウトできるマウス(Max cKO)と、逆に過剰発現できるMaxノックインマウス(Max KI)を作成した。通常生殖細胞が減数分裂を起こす際は、胎児期においてはメスのみで生殖細胞は減数分裂を開始するが、オスではその時期は減数分裂は起こらない。そこで生殖細胞が本来減数分裂に入るまえの時期にタモキシフェンを投与して解析した結果、E12.5のメスの生殖細胞ではより減数分裂関連遺伝子の発現上昇が見られた。またメスだけでなく本来この時期では減数分裂を起こさないはずのオスの生殖細胞でも減数分裂関係遺伝子の上昇が見られた。Max cKOマウスがタモキシフェン投与によって確かにMaxがノックアウトされているかどうかを確かめるための条件検討に予想外に時間がかかった。生殖細胞マーカーのOct4の下流でCreERT2を発現するOct4dPE-CreERT2がノックインされたマウス(Oct4-Cre +/+)とMax第四エキソンがloxPで挟まれたマウス(Max cKO +/+)を掛け合わせてMax cKO+/+, Oct4-Cre+/+のダブルホモマウスを作成しようと試みたが、なぜかOct4-Cre+/+になると子供が生まれず、Oct4-Creは+/-のヘテロで維持するしかなかった。このためOct4-Creがポジティブであるembryoをその都度genotypingする必要が生じたこと、またOct4-Creがどのタイミングでどれだけの量のタモキシフェンを投与すればいいのかをさまざま条件検討する必要があった。またMaxをノックアウトするとMaxの第四エキソンが欠失するが、そのフォームのmRNAは検出することができるが、タンパク質レベルで検出することが抗体の性質上できないため、Maxがノックアウトされた細胞をシングルセルレベルで見分けることが出来ない問題に直面した。そこで最終的な効果をmRNAの発現変動をみることで特定せざるをえないことも進捗に影響を与えた。しかしながら、Creが効くとGFPが消失するマウスと掛け合わせることによって、現在E8.5にタモキシフェン投与することによりE12.5で約6割の生殖細胞でCreERT2が効くことを確認している。Max cKOマウスもMax KIマウスの条件検討はほぼ完了したので、今年度は実際にどのような影響がMaxのgain-of-functionおよびloss-of-functionにより生じるかを解析する。これまでのところmRNAレベルではMax cKOでは減数分裂遺伝子の発現が上昇することを確認したが、今後はトランスクリプトーム解析により遺伝子発現のグローバルな発現変動に着目する。またMax cKOにより細胞学レベルで減数分裂様の変化が本来起こらないタイミングor場所で生じるかどうかを検討したい。またMaxはMycのパートナー因子であるほか、Mgaとパートナーを組むとPRC1.6複合体を形成し、遺伝子発現抑制に働くことも示されているため、このMycとMgaの相異なる作用機序が体細胞分裂から減数分裂への切り替え制御機構とどの様な関係があるのかの解明すべく、現在はES細胞でMyc/Maxの変異型ペアーの導入実験や、Mgaノックアウト実験によりその遺伝子発現変動を解析中である。ゲノム情報およびエピゲノム情報を次世代へと伝える実体である生殖細胞では、減数分裂により父方ゲノムと母方ゲノムのミクシングが生じ、その結果、多様な遺伝型をもつ個体が生まれる。減数分裂は酵母からヒトまで保存されたプロセスであるが、これは減数分裂が進化の過程で非常に有利に働くもであることを示しており、どのように減数分裂が開始するかは生命現象の中でも非常に本質的なものと言えるが、興味深いことに減数分裂の開始機構については種においてその制御を担う分子がまったくといっていいほど保存されておらず、どのように生殖細胞が体細胞分裂から減数分裂へと切り替わるのかについては一部の下等モデル生物を除き、哺乳類ではほとんどわかっていない。一方で、申請者はマウスES細胞でMYCのパートナー因子をコードするMax遺伝子をノックアウトすると、始原生殖細胞への分化を経ることなしに、ES細胞から直接減数分裂が誘導されることを発見した。MaxはMycとヘテロダイマーを形成することにより、がんやES細胞において高い細胞増殖活性をもたらすことが分かっている。一方でMaxはMgaと相互作用することによりPRC1.6複合体を形成し、これがES細胞において減数分裂関連因子の制御領域に結合し、その発現を抑制していることが示された。

そこで本研究計画では、Myc/Max/Mgaネットワークが体細胞分裂から減数分裂への切り替えを制御しているのではないかと仮説を立て、そのモデルの実証を試みる。このモデルでは、MAXはMYCとパートナーを組むことで体細胞分裂を促進する一方で、MAXはMYCではなくMGAとパートナーを組むことにより減数分裂関連遺伝子の発現の抑制を担うことにより、MAXが体細胞分裂と減数分裂の両方を一度に調節するというものである。今年度は主にマウス生体内で上記の仮説について検証するため、Loss-of-functionとして生殖細胞マーカーであるOct4の制御領域でCre-ERT2を発現するマウスとloxPに挟まれたMax遺伝子を有するマウスを掛け合わせることにより、生殖細胞でのみコンディショナルにMaxをノックアウトできるMax cKOマウスを作成した。さらにGain-of-functionとしてMaxを過剰発現するマウスも作成した。現在結果を解析中であるが、Maxの過剰発現系では、いまだ減数分裂抑制効果は見られていない。減数分裂は生殖細胞が精子や卵子になる際に起きる特別な細胞分裂の様式であり、その過程では遺伝情報が半減する非常にユニークなプロセスを有し、そのとき父方ゲノムと母方ゲノムのミクシングが生じることから多様な遺伝型の精子や卵子が生じる。この減数分裂は進化的には古くから存在し、酵母からヒトまで保存されたプロセスであるが、興味深いことに、いつ減数分裂を開始するか(いつ精子や卵子をつくるか)は種においてその制御を担う分子がまったくといっていいほど保存されていない。また性によっても男女で開始するタイミングがまったく異なっており、その全容はいまだ多くの謎が残っている。申請者はマウスES細胞でMYCのパートナー因子をコードするMax遺伝子をノックアウトすると、ES細胞から本来生殖細胞でしか起こらないはずの減数分裂が誘導される現象を見出したことから、Maxは生体内においても減数分裂を制御するキーファクターではないかと考えた。本研究計画では哺乳類の生殖細胞においてMaxが減数分裂制御因子であるかどうかをマウスモデルで実証することを第一の目的としている。これまでにタモキシフェン依存的にコンディショナルにMax遺伝子を生殖細胞のみでノックアウトできるマウス(Max cKO)と、逆に過剰発現できるMaxノックインマウス(Max KI)を作成した。通常生殖細胞が減数分裂を起こす際は、胎児期においてはメスのみで生殖細胞は減数分裂を開始するが、オスではその時期は減数分裂は起こらない。そこで生殖細胞が本来減数分裂に入るまえの時期にタモキシフェンを投与して解析した結果、E12.5のメスの生殖細胞ではより減数分裂関連遺伝子の発現上昇が見られた。またメスだけでなく本来この時期では減数分裂を起こさないはずのオスの生殖細胞でも減数分裂関係遺伝子の上昇が見られた。Max cKOマウスがタモキシフェン投与によって確かにMaxがノックアウトされているかどうかを確かめるための条件検討に予想外に時間がかかった。
高剛性を有する超弾性Cu-Al-Mn系合金の開発とその低侵襲医療デバイスへの展開

本研究では、全年度の知見を基に、Cu-Al-Mn系超弾性合金の高強度化およびその応用を目指し、本合金の低温時効硬化現象を詳細に調査し以下の知見を得た。[1.超弾性特性]Cu-Al-Mn-Ni合金において、集合組織および粒径ならびにベイナイト変態を適切に制御することにより、1000MPaの超弾性プラトー応力かつ4%程度の超弾性歪みを示す高強度超弾性合金のが得られる事が分かった。時効処理によりベイナイト変態した超弾性合金のマルテンサイト変態誘起応力の温度依存性dσ/dTは、焼入れまま材のそれよりも小さく、その値はクラジウス-クラペイロンの関係より予測される値と一致する。本合金のdσ/dTはTi-Niのそれに比べ、約1/3程度であり、温度が変化する環境にておいてもほぼ一定の超弾性回復応力が得られる。[2.疲労特性]時効処理により高強度化したCu-Al-Mn系超弾性合金の疲労特性を引張サイクル試験により評価した所、従来合金に比し、疲労強度が極めて高く優れた疲労特性を示すことが分かった。これは、ベイナイト変態による析出硬化により母相が強化され転位が動きにくくなったためと考えられる。集合組織、粒径、析出硬化を適切に制御することによりTi-Niに匹敵する疲労特性を示す。[3.応用]上記の知見を基に、加工熱処理による組織制御を駆使し、剛性傾斜型のガイドワイヤー(GW)の試作を試みた。本剛性傾斜型GWは、従来Ti-Ni超弾性GWに比し、優れた突き出し性、トルク伝達性を示し、操作性に優れる。また、高強度・高超弾性歪みを有する合金を用いた制震部材の開発を検討し特許出願を行った。本研究では、Cu-Al-Mn系超弾性合金の高強度化およびその医療への応用を目指し、粒径、集合組織などの組織制御および低温時効硬化現象を詳細に調査し以下の知見を得た。1.超弾性特性溶体化処理後の時効処理(200°C300°C)により、硬さ、ヤング率、強度は大きく上昇し、最大400Hv以上の硬さが得られる。また、室温における引張サイクル試験を行った所、230°C×30分時効処理した試料の超弾性プラトー応力は800MPaに達し、また同時に6%程度の形状回復歪みが得られることが分かった。このような従来の超弾性合金にはない特性は、集合組織および結晶粒径を適切に制御する必要があり、強烈な<110>繊維集合組織を有し、かつ粒径を線径以上の大きさ(d/D>1、d:粒径、D:線径)にする必要があることが分かった。2.走査電子顕微鏡観察本Cu-Al-Mn合金では、時効処理によりベイナイト変態が生じ、βマトリクス中へ緻密にベイナイトプレートが生成することが分かった。ベイナイトプレート析出初期では、ベイナイトプレート間の拘束力が弱く、応力誘起したマルテンサイトプレートと母相界面はフラットであり、また、ベイナイトプレートは、マルテンサイトプレートと同時に変形する。一方、析出後期では、緻密にベイナイトプレートが生成し、その拘束力が増加するため、応力誘起マルテンサイトプレートが生成するものの、マルテンサイト/母相界面は極めて乱れ、超弾性応力ヒステレシスが極めて大きくなるため大幅な超弾性特性劣化を招くことが分かった。3.マルテンサイト変態温度およびベイナイトプレートの構造溶体化後の低温時効によるベイサイト変態により、マルテンサイト変態は急激に減少することが分かった。ベイナイト変態は、拡散を伴わないせん断変態と同時に拡散変態を伴うため、βマトリクスの濃度が変化したため(Al濃度、Mn濃度ともに増加)低下したと考えられる。また、生成するベイナイトプレートの構造は、析出初期では、マルテンサイト構造と同様な単斜晶6M構造であり、析出後期段階では、拡散が進み安定相であるfcc構造へと変化することが分かった。4.ガイドワイヤー試作本研究では、上記の結果を踏まえ、Cu-Al-Mn合金製医療用ガイドワイヤーを試作した。[3.応用]

上記の知見を基に、加工熱処理による組織制御を駆使し、剛性傾斜型のガイドワイヤー(GW)の試作を試みた。本剛性傾斜型GWは、従来Ti-Ni超弾性GWに比し、優れた突き出し性、トルク伝達性を示し、操作性に優れる。また、高強度・高超弾性歪みを有する合金を用いた制震部材の開発を検討し特許出願を行った。
実験レーシュマニア症の治癒、非治癒機転における急性炎症関連分子の関与

抵抗性C3H/HeJマウスでは、Th1細胞だけでなく好中球もまたTh1 cytokineを産生することが明らかになった。しかしながら、感受性BALB/cマウスでは認められなかった。好中球枯渇BALB/cマウスて病状が増悪化したことから、Th2優位性を示すと言われている感受性BALB/cマウスにも一定の免疫学的抵抗性が存在すること、その抵抗性は特に初期防御において示されること、更にはこの現象には好中球が関与していることが強く示唆されることを明らかにした。本研究は、これまで寄生虫感染症の発症期序ではほとんど考慮されなかった急性炎症関連分子に注目し、その役割を明らかにすることを目的とする。本年度は、治癒、非治癒機転における好中球の役割を明らかにするために、マウス好中球を選択的に枯渇させる単クローン抗体、Grー1を前投与したC57BL/6およびC2H/HeJ(治癒系)とBALB/c(非治癒系)マウス(Gr-1投与群)にLeishmania majorのpromastigoteをfootpadに皮下接種し、腫瘤の増殖態度に対する好中球装修飾の有無について観察した。なおGr-1のコントロール抗体として正常ラットIgGを等量投与したものをコントロール群とした。その結果、1)治癒系のC57BL/6およびC3H/HeJマウスでは、コントロール群およびGr-1投与群のいずれにおいても感染2ー4週目をpeakとする腫瘤増殖を呈し、7-10週目に自然治癒した。したがって、治癒系マウスにおいては好中球枯渇の影響は見とめられなかった。一方、2)非治癒系のBALB/cマウスでは、コントロール群およびGr-1投与群ともに観察した10週目まで腫瘤は増殖し続けたが、その程度は有意にGr-1投与群で大きかった。すなわち、コントロール群ではやく0%の増加であったが、Gr-1投与群では約160%にまで増加した。したがってこの結果は、非治癒系マウスでは、好中球がL.major感染初期の防御免疫反応において重要な役割を担っていることを示唆している。現在、免疫関連サイトカイン産生に及ぼす好中球の影響を明らかにするため、好中球選択的枯渇後にL.majorを接種したマウスにおけるIL-12やIL-4等の各種サイトカインの産生量を測定しているところである。実験レーシュマニア症の治癒と致死的増殖の振り分けの機序としては、ヘルパーT細胞亜群の関与が提唱され、Th1細胞は治癒に、Th2細胞は致死的増殖に重要であるとされた。しかし、検索が進むにつれ、この様式には適合しない多くの結果が得られ、現在なお混沌としている。筆者らは、以上の機序の一つの因子として、これまで寄生虫感染症の発症機序ではほとんど考慮されてこなかった好中球産生急性炎症関連分子に注目し、その役割を検討することを本研究の大目的とした。マウス好中球を選択的に枯渇させる単クローン抗体、Gr-1を前投与したC57BL/6(治癒系)とBALB/c(非治癒系)マウスにLeishmania majorを皮下摂取し、腫瘤の増殖態度、免疫関連サイトカインやメッセージ(mRNA)発現に及ぼす好中球の役割について検討した。その結果、1)非治癒系のBALB/cマウスでは、マウスimmunoglobulinを投与したコントロール群に比べて、好中球枯渇群の腫瘤増殖が有意にそくしんされた。これに対して、2)治癒系のC57BL/6マウスでは、両者の腫瘤増殖に差異は認められなかった。3)レーシュマニア感染後2週目の非治癒系のBALB/cマウスでは、膝下リンパ節におけるIFN-γとTNF-αのmRNA発現量は、好中球枯渇群がコントロール群に比べて、いずれも低下していた。以上の結果から、非治癒系のレーシュマニア感受性BALB/cマウスでは、好中球が腫瘤の増殖を抑制していることが明らかになった。さらに好中球によるこの抑制反応系のeffector moleculeとしてはIFN-γとTNF-αが考えられ、この両者のサイトカイン産生を好中球が修飾している可能性が示唆された。今後は、サイトカインmRNA発現についてより詳細に、更にサイトカイン産生量の変動についても検討を加え、レーシュマニア感染免疫における好中球の役割を明らかにする予定である。
量子不変量の漸近展開

量子不変量とは、各コンパクトリー群に対して定義される三次元多様体の位相不変量で、Wittenによって提唱され、Reshtikhin、Turaev等によって定式化されました。この不変量はその定義から複素数に値をとりますが、リー群SU(2)の場合にはとくに代数的整数になることがMurakamiによって示され、漸近展開を通じて三次元多様体の不変量の無限列、すなわち多項式不変量が得られるという事実がOhtsukiによって示されました。本研究の目標は、他のコンパクトリー群に対応する量子不変量に対しても、同様の漸近展開を通じて三次元多様体の不変量の無限列を構成することでしたが、この目標はLeによって独立に達成されてしまいました。そこで本研究では、位相的場の理論の観点から、不変量に含まれる幾何学的な情報を解析し、三次元多様体論への応用を図るという観点で考察を進め、以下の様な成果を得ました。・三次元多様体内の曲面の、非圧縮性の判定法三次元多様体内に埋め込まれた曲面に対して、埋め込みによって誘導される基本群間の準同型写像が単射となるとき、この曲面を非圧縮とよびます。三次元多様体内の非圧縮曲面は、最近再評価されつつある、Hakenによる三次元多様体の分類アルゴリズムにも登場し、与えられた曲面が非圧縮かどうかを判定することは、その中で最も重要かつ困難な作業でした。この研究では三次元多様体内に埋め込まれた非分割曲面に対し、位相的場の理論からある行列を抽出し、その行列の階数によって非圧縮性を判定することに成功しました。・三次元多様体のHeegaard分解の、新しい不変量三次元多様体のHeegaard分解の理論は、古くからPoincare予想への正攻法として位置付けられ、Waldhausenによる三次元球面のHeegaard分解の一意性の証明など、三次元多様体論で最も深いと思われる内容を豊富に含んでいます。上記の不変量は、位相的場の理論から導かれる行列の、単因子論的性質を抽出したもので、いままで方法論のなかったHeegaard分解の安定同値問題に対する応用が期待され、三次元多様体論への貢献度は大きいと考えます。・ある種の空間グラフの多項式不変量これは副産物というべき研究ですが、ユニタリー群に対応する量子不変量を定式化するときに用いた議論を利用して、θ_m-曲線と呼ばれるグラフの、空間への埋め込みに対する多項式不変量を構成しました。この不変量は、定義の簡単さもさることながら、グラフのキラル性を判定できる点が特徴で、分子の位相的立体異性体の研究など、今後様々な応用が期待されます。量子不変量とは、各コンパクトリー群に対して定義される三次元多様体の不変量で、Wittenによって提唱され、Reshtikhin-Turaev等によって定式化されました。この不変量はその定義から複素数に値をとりますが、とくにある1の巾根qの多項式環に値をとることが、最近の研究でわかってきました。

以上をふまえて、この研究では、量子不変量をq=1で漸近展開し、三次元多様体の多項式不変量を抽出することを目標にしてきました。その出発点として、量子不変量を位相的場の理論の観点からとらえ、三次元多様体の基本群の情報が、どのように量子不変量のなかに反映されているかを調べました。これは、量子不変量の漸近展開で最初に現れるCasson不変量が、三次元多様体の基本群の表現空間の情報から導かれる事実をみても、自然な問題意識だと考えます。具体的な成果としては、量子不変量による、三次元多様体内の曲面の非圧縮性の判定、です。三次元多様体内に埋め込まれた曲面に対して、埋め込みによって誘導される基本群間の写像が単射になるとき、この曲面を非圧縮と呼びます。三次元多様体を非圧縮曲面で分割する問題は、その基本群の構造と本質的なつながりがあり、従って上で述べた問題意識と関係してくるのですが、与えられた曲面が非圧縮かどうか判定することは、非常に困難と一般的に思われてきました。この研究では、三次元多様体内の曲面に対し、位相的場の理論の観点からある行列を対応させ、その行列の階数をみて非圧縮性を判定することに成功しました。量子不変量とは、各コンパクトリー群に対して定義される三次元多様体の位相不変量で、Wittenによって提唱され、Reshtikhin、Tursev等によって定式化されました。この不変量はその定義から複素数に値をとりますが、リー群SU(2)の場合にはとくに代数的整数になることがMurakamiによって示され、漸近展開を通じて三次元多様体の不変量の無限列、すなわち多項式不変量が得られるという事実がOhtsukiによって示されました。本研究の目標は、他のコンパクトリー群に対応する量子不変量に対しても、同様の漸近展開を通じて三次元多様体の不変量の無限列を構成することでしたが、この目標はLeによって独立に達成されてしまいました。そこで本研究では、もう一つの問題意識、すなわち不変量を結び目・三次元多様体論に応用する観点に絞って考察を進め、以下のような成果を得ました。・三次元多様体のHeegaard分解の新しい不変量の構成三次元多様体のHeegaard分解の理論は、古くからPoincare予想への正攻法として位置付けられ、Waldhausenによる三次元球面のHeegaard分解の一意性の証明など、三次元多様体論で最も深いと思われる内容を豊富に含んでいます。とくに上記の不変量は、いままで方法論のなかったHeegaard分解の安定同値問題に対する応用が期待され、三次元多様体論への貢献度は大きいと考えます。・ある種の空間グラフの多項式不変量の構成これは副産物というべき研究ですが、ユニタリー群に対応する量子不変量を定式化するときに用いた議論を利用して、θ_m-曲線と呼ばれるグラフの、空間への埋め込みに対する多項式不変量を構成しました。この不変量は、定義の簡単さもさることながら、グラフのキラル性を判定できる点が特徴で、分子の位相的立体異性体の研究など、今後様々な応用が期待されます。どちらの研究成果も、現在論文作成中です。
スアレスからヒュームまで：スコラの因果論を踏まえたイギリス経験論哲学史の再検討

本研究は,中世以来のスコラ学の伝統,とくにその因果論に着目して,それとの関係という観点からイギリス経験論を再検討することによって,イギリス経験論の歴史をロック,バークリ,ヒュームというトリオの仕事と見なす標準的解釈に代わる哲学史記述の可能性を明らかにすることを目的とする。研究3年目である30年度は,前年度の成果の一部であるスコラの因果論(具体的には近世スコラ学を代表するスアレスの因果論)を踏まえて,機会因論者として知られるマルブランシュの因果論と、非物質論者として知られるバークリの因果論の比較検討に取り組んだ。その結果,つぎのような研究成果を得た。マルブランシュとバークリは、ともに物体ないし物質は原因とは認められないとして、スコラの因果論に反する結論に至っている。しかし、二人の間には、つぎのような相違がある。すなわちマルブランシュは,スコラの因果論とりわけ、その標準見解である協働論(神と被造物が協働して原因として作用する)と直に向き合い,その含意を突き詰めれば,それが機会因論(原因として作用するのは神のみである)に帰着することを示すという仕方で因果論を展開した。それに対してバークリは,因果論を,非物質論を中核とする彼独自の形而上学の系として導き出し、スコラの因果論はいわば跳び越すような仕方で展開している。二人は、因果性の形而上学に対するアプローチの仕方という点で、大きく異なっているのである。本研究は,中世以来のスコラ学の伝統,とくにその因果論に着目し,それとの関係という観点からイギリス経験論を再検討することによって,イギリス経験論の歴史をロック,バークリ,ヒュームというトリオの仕事と見なす標準的解釈に代わる哲学史記述の可能性を明らかにすることをを目的とする。研究初年度である28年度は,近世スコラ学と対決してイギリス経験論を準備した哲学者であるホッブズを取り上げ,スコラのアリストテレス主義の因果論の検討を踏まえて,それとの対比という観点からホッブズの因果論がもつ特徴を明らかにした。スコラの因果論は,アリストテレス主義の変化の捉え方を基本とするものである。つまり,質料・形相の概念を用いて,変化を可能性potentiaから現実性actusへの移行として捉えた上で,変化の原理として四原因(質料因,形相因,作用因,目的因)を位置づけ,因果関係(作用因)を可能性としての力potentiaが現実に発揮されることとして説明する。これに対して,アリストテレス主義の形而上学の諸概念(実体,偶有性,質料,形相等)を物体とその偶有性に還元したホッブズは,可能性と現実性の概念も,物体と偶有性を基本概念とする自らの形而上学の内部に取り込み,変化を,もっぱら物体がもつ偶有性の入れ替わりとして,さらには物体の運動状態の変化として唯物論的・機械論的に捉えた。その結果ホッブズは,因果関係(作用因)もこれと同様の観点から捉えて,アリストテレス主義とは基本的に異なる因果論を展開したのである。スコラの因果論の特徴を明らかにするという28年度の計画をおおむね達成することができた。29年度に継続して実施するデカルトの因果論の検討に向けて関連テクストの読解も行うことができた。ホッブズの因果論の検討に時間を要したため,近世スコラを代表するスアレスの著書『形而用学討論集』の因果論を論じた部分の読解作業にやや遅れが生じたが,29年度の研究において十分取り戻すことが可能である。28年度にホッブズの因果論を詳しく検討したことは,29年度に継続して実施するデカルトの因果論の検討にも役立つと予想している。研究2年目である29年度は,近世スコラを代表するスアレスが著書『形而上学討論集』で展開する因果論を踏まえて,中世以来のスコラの因果論の伝統との関係という観点から見たとき,近世哲学の父とも称されるデカルトが『哲学原理』で展開する自然学,とりわけその因果論がどのような位置に立つものであるかを明らかにする作業を中心に研究を進めた。その結果,つぎのような知見を得た。中世以来の因果論には,機会因論,協働論,保存論の三類型がある。これらは,神と被造物の作用因としての働きをどのように捉えるかの違いに基づくが,デカルトの因果論については,それを三類型のいずれと解釈すべきかに関して論争がある。スコラのアリストテレス主義者は,普遍的な第一原因としての神と,特殊的な第二原因としての被造物を区別した。これに対してデカルトは,普遍的な第一原因については,それを神とするスコラの伝統を踏襲する一方で,特殊的な第二原因については,それを被造物ではなく法則として,それを神と被造物の中間に位置づけた。これは,デカルトが協働論ないし保存論の要素を保持しつつも機会因論に傾くという,彼の微妙な立ち位置を示している。スアレスが『形而上学討論集』で展開する因果論の読解作業という前年度積み残した作業を完了した上で,デカルトの因果論の特徴をスコラの因果論と対比して明らかにするという今年度の計画を達成することができた。

あわせて次年度の研究の準備作業として,バークリおよびマルブランシュの因果論についても基本的テクストの読解作業を進めることができた。本研究は,中世以来のスコラ学の伝統,とくにその因果論に着目して,それとの関係という観点からイギリス経験論を再検討することによって,イギリス経験論の歴史をロック,バークリ,ヒュームというトリオの仕事と見なす標準的解釈に代わる哲学史記述の可能性を明らかにすることを目的とする。研究3年目である30年度は,前年度の成果の一部であるスコラの因果論(具体的には近世スコラ学を代表するスアレスの因果論)を踏まえて,機会因論者として知られるマルブランシュの因果論と、非物質論者として知られるバークリの因果論の比較検討に取り組んだ。その結果,つぎのような研究成果を得た。マルブランシュとバークリは、ともに物体ないし物質は原因とは認められないとして、スコラの因果論に反する結論に至っている。しかし、二人の間には、つぎのような相違がある。すなわちマルブランシュは,スコラの因果論とりわけ、その標準見解である協働論(神と被造物が協働して原因として作用する)と直に向き合い,その含意を突き詰めれば,それが機会因論(原因として作用するのは神のみである)に帰着することを示すという仕方で因果論を展開した。それに対してバークリは,因果論を,非物質論を中核とする彼独自の形而上学の系として導き出し、スコラの因果論はいわば跳び越すような仕方で展開している。二人は、因果性の形而上学に対するアプローチの仕方という点で、大きく異なっているのである。当初の計画通り,デカルトとバークリの因果論の検討を行う。デカルトについては,『省察』(とくに第三省察)と『哲学原理』(とくに第1部と第2部)を基本テクストとして,スコラの因果論との対比,ならびにホッブズの因果論との対比という二つの観点から,デカルトの因果論について検討する。ホッブズが神を哲学の領域から追放したのに対して,デカルトは,第一原因としての神について語り,その点ではスコラの伝統を引き継いでいる。それでは,スコラとデカルトの因果論の違いはどこにあるのか,この点の解明が課題となる。バークリについては,機会原因論として知られるマルブランシュの因果論との異同を明らかにするため,『人知原理論』『ハイラスとフィロナスの三対話』などの基本テクストの読解作業を進める。バークリについては『人知原理論』『ハイラスとフィロナスの三対話』『運動論』を,マルブランシュについては『真理探究論』『解明』『形而上学と宗教に関する討論集』を基本テクストとして,前年度から開始しているそれらの読解作業を継続して,バークリとマルブランシュの因果論の比較検討の作業を行うとともに,3年間の研究成果が,イギリス経験論の標準的な哲学史記述の見直しに如何なる可能性を開くものであるかについても検討する。