hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
グローバル・バリュー・チェーン革命の功罪とガバナンス体制に関する研究

平成30年度は、以下の2つの研究成果を挙げた。まず第一に、自由貿易に代わり登場してきたフェアトレード(FT)の理論的な根拠を明確化したことである。FTも当初は自由貿易体制そのものの変革を求める従属論に理論的根拠が置かれてきた。しかし、やがて、市場の失敗を理論的根拠に、農民がよりよい条件で取引できる手段としてFTが位置付けられるようになった。さらに、近年、新制度派経済学の理論を根拠に、自由化された市場の中で小規模農家と先進国市場を結ぶgatekeeperとしての生産者組合の役割が重要視されるようになった。新制度派経済学そのものはFTを直接擁護するものではないが、FTは他の国際認証制度にはない生産者組合の存在を前提としている。よって、FTは以前よりも、より多くの理論的根拠に支えられている。第二に、FTの効果と今後の課題について、一定の研究成果が得られた。FTの評価には、グローバル・バリュー・チェーン(GVC)の理論的フレームワークを基にした実証研究を行った。その結果、FTは公正な条件でGVCに参入できる多くの生産者組合を生み出すことに貢献したことが明らかとなった。また、その中の1つの組合の事例研究を通し、FTの効果として、1公正貿易の拡大と収入の安定化、2社会や環境と調和のとれた生産技術の蓄積と農民への伝授、及び、3メンバー間で民主的な意思決定メカニズムが確立され組合員の中に自主性が醸成された、ことが明らかとなった。ただし、FTにも解決すべき問題点も多く見つかった。1先進国におけるFT市場の規模の拡大が不十分であること、2最近のFT市場は国際有機認証の取得も要求する傾向にあり、途上国側に過度の費用負担が課せられること、3さらに国際有機認証の取得までに不当なまでに時間がかかり、認証制度への依存は政治的リスクに途上国をさらす可能性をより高めてしまうこと、が明らかとなった。研究は計画より若干早めに進行している。研究3年目の前半において、ウガンダのコーヒー産業を例にとり、グローバル・バリュー・チェーン(GVC)革命の問題点を整理し、期間を前倒しして研究4年目に行う予定であった持続可能な開発を目指す時代に合致したガバナンス体制の在り方を模索し始めた。その理由は、アフリカはアジアに比べるとより一層強くGVC革命の負の影響を受けることになり、新しいガバナンス体制の構築が喫緊の課題となりつつあるからである。海外直接投資(FDI)を梃子に世界の工場としての役割を担うことになったアジアにおいてもロックイン効果といったGVC革命の問題点がよく指摘されるが、経済の自由化が90年代以降急速に進んだアフリカでも深刻な問題であることが研究3年目の前半までで明らかとなった。さらに、製造業が成長の主軸となったアジアとは異なりアフリカは農業の役割が依然大きく、製造業にはない農業分野特有の様々なリスクも又負っていることも明らかとなった。つまり、農業主体のアフリカはアジア以上に経済の自由化等によって急速に進展したGVC革命の悪影響を受けているのである。したがって、自由貿易に変わる、または、自由貿易の問題点を修正し得る新しいガバナンスの構築が特にアフリカでは急務であるといえる。なお、東アフリカの経済構造はウガンダのそれと類似しており、ウガンダのコーヒー産業の事例は、少なくとも東アフリカ全体について言えることであると考えられる。これらGVC革命の問題点の解決方法として、特にここ10年から20年間、アフリカにおいても自由貿易ではないフェアトレード(FT)が推進されてきた。世界貿易機関(WTO)を頂点とする自由貿易体制とは異なる、市民社会を中心として構築されてきた新しいガバナンス体制が効果を上げ定着するのかどうか、研究3年目の後半から研究を開始している。研究4年目は、当初の研究計画通り、フェアトレード(FT)研究をより深めることで、新しいガバナンス体制構築の可能性を探る予定である。FTがグローバル・バリュー・チェーン(GVC)革命の進展によって生じている問題点をどの程度緩和し、小規模農家の持続可能な開発の促進に貢献し得るのか、探っていく予定である。コーヒーはロブスタ種に比べるとアラビカ種の方が高品質であると一般的には考えられており、製品差別化を行う余地が大きい分FTの効果が得られやすいのではないか、という仮説を当初立てていた。しかし、研究3年目の後半に行った現地調査でその仮説が必ずしも成立しない可能性があることが明らかとなった。研究4年目は、ウガンダ東部のみならず、ロブスタ種の生産を行いながらFT活動に取り組んでいる他地域の生産者組合を訪問し、さらにその仮説の検証を深める予定である。なお、研究3年目の時点ではFTの効果を測る手法としてインパクト評価を用いる予定であったが、研究4年目は量的・質的調査を組み合わせた従来の実証研究の方法を先行させる予定である。その理由は、FTから期待される大きな効果の1つとして生産者組合の組織能力強化への貢献があげられるが、量的側面から効果分析を行うインパクト評価のみではその貢献度の計測はできないからである。小規模農家と世界市場を結ぶgatekeeperとして役割を果たす生産者組合の存在は絶大である。したがって、本研究はインパクト評価を用いた小規模農家に対する直接的な量的な調査よりもまずは、FTが生産者組合にどのような影響を与えたのかについて探るべく、量的・質的調査を組み合わせた実証研究を先行させる予定である。平成28年度は、マクロ的観点から、Global Value Chains(GVCs)革命の持続可能な開発に与える影響を実証的に検証することを目的に研究を行った。

当初は、クロスカントリーデータを用いて実証分析を行う予定でいたが、GVCsはタイプや地域によって違いがあることが明らかとなったため、タイプを絞り、異なる地域の比較研究を通して、GVCsの功罪に関する研究を開始した。まずは、文献サーベイを通して、持続可能な開発に与える効果に関する理論的フレームワークを整理した。その結果、GVCsの進展により、イノベーションがproductやprocess upgradingのみならず、functionalやchain upgradingが可能となり、20世紀型の「もの」を中心として組み立てられた保護主義的な貿易・産業政策の見直しが必要であることが明らかとなった。一方、地球規模でGVCsが進展してくると、VCsの中でのレントの配分の問題(格差問題)、長期的な視点に立ったupgradingの可能性(持続可能な開発の問題)、不確実性の問題等々、GVCsの進化には問題・課題も多いこともまた、明らかとなった。第二に、GVCsといっても、産業によって性質が大きく異なることも明らかとなった。ローテク型かハイテク型の産業かによってもGVCsの性質が異なり、かつ、機械産業やサービス産業と、農林水産業のような資源ベースのGVCsもまた性質を異にする。したがって、平成28年度の研究では、異なる性質のGVCsを区別できないクロスカントリーデータ分析ではなく、GVCsのタイプ毎に、事例研究を用いて、かつ、アジアとアフリカを比較しながら、GVCsの功罪について研究を深めるに至った。今年度は、アフリカのウガンダとミャンマーのコーヒー産業を比較しながら、資源ベース型のGVCsの功罪について、研究を開始した。本研究課題の採択が4月ではなく、7月末であったため、研究の開始と予算執行が若干、遅れた。しかし、遅れはそれほど大きいものではない。平成28年度の研究成果をまとめる論文執筆が平成29年度前期にずれ込んではいるものの、平成29年度において、遅れは十分、カバーできると考えられる。平成29年度は、大きく分けて、以下の2つの研究成果を挙げた。まず第一に、国際経済学、国際開発研究の文献サーベイを行い、これまでの理論・実証研究から得られたグローバル・バリュー・チェーン(GVC)革命の功罪についてまとめた。かつ、マクロ、ミクロ両面からアジアとアフリカの比較を行い、アフリカはGVC革命の功罪の外側に存在するのではなく、アフリカもまたその革命の影響をアジアとは異なる形で受けていることを見出し、かつ、その視点が既存の研究に少ないことを発見した。その成果は、「グローバル・バリュー・チェーン革命の功罪ーアフリカの持続可能な開発は可能か?」と題した論文にまとめ、刊行した。第二に、アフリカでも特にサブ・サハラ・アフリカの経済で依然、大きな役割を果たしているコーヒー産業を中心に、GVCへの参入によってもたらされるロックイン効果、及び、新たな格差問題発生メカニズムを明らかにした。具体的には、ウガンダの有機コーヒー小規模生産者組合で行ったインタビュー・アンケート調査を通して、そのメカニズムを明らかにした。その成果は、“Do Standards and Certificates Support
急傾斜地森林作業の育林作業効率向上を目指した作業機械と作業方法の開発

急斜地の林地内を移動しつつ作業を行わなければならない育林作業の機械化を目的として、急傾斜不整地における移動用ベースマシンとして高い可能性を有すると考えられる半脚式車両の、移動および森林作業動作の適切な制御機構を開発するとともに、残存林分への影響を考慮した作業システムを開発した。このために半脚式車両を製作して、動作実験を行いながら制御システムの開発と機体の改良を行っている。また苗木の回りを刈り残す下刈作業を行い、苗木の成長におよぼす影響を調査した。機体の改良機体各部の強度を再検討するともに、動作速度について検討した結果全体的に小型化することになり、脚長の短縮、機体の縮小などの改良を行った。また油圧シリンダの容量アップ、油圧ポンプの増設などの改良も行った。さらに、エンジンも大型のものに変更中である。制御機構の改良前脚の屈折角度を検出する角度センサーを、振動などに弱いエンコーダから工業的にも実績のあるポテンショメータに変更した。また油圧シリンダを制御するPWM波をハードウェア的に生成する制御パルス発生装置を導入することによって一部をハードウェア制御化し、CPU負荷の軽減と動作の円滑化を図った(田坂聡明他1993)。この改良によって、歩行動作時の操作を大幅に軽減できる。下刈方法と林木の成長との関係苗木の回りを刈残す下刈試験を前年に引き続き実施した結果、刈残しに対する耐性に樹種による差があり、ヒノキよりもスギの方が耐性が高いことが確認できた。また樹冠が樹高の1/2程度以上雑草より突出していれば、成長は阻害されにくくなることがわかった(丹下健他1992)。これまでの結果から、苗木の周辺を刈り残すような下刈作業方法でも苗木の成長に大きな影響があらわれないことがわかり、急傾斜不整地における下刈作業の機械化の可能性に関する検討ができた。急傾斜森林における育林作業を対象とし、作業の効率と労働安全衛生を向上させるという観点から育林作業用機械と機械化育林作業方法について検討した。育林作業は下刈作業を想定した。下刈作業方法について、主として入力による従来の作業方法について評価し、機械化の可能性と適切な方法について検討した。下刈作業を機械化する際に問題となる作業精度、すなわち植栽木周囲における下層植生の刈残り程度と植栽木の成長程度について検討を行い、試験地を設定して追跡調査を継続している。下刈作業方法を、作業機を取り付けたブ-ムを旋回動作させながら行うことを想定し、植栽木を跨ぎながら作業を行う方法および植栽木の列間に車両が入って作業を行う方法の有効性について、車両の大きさ、機構と関連させて検討した。車両は、傾斜対応性の高い脚式足まわり装置が有効であることを、機械作業現場を現地調査して明らかにした。傾斜地においても高い機動性を有する脚式車両を実現するためには、ナックルブ-ム機構の脚2本による駆動機構が適切であると考えられた。当該車両は、この2本の脚と車体後部の2本の車輪付き脚、および作業機が付けられるブ-ム1本の計5本のブ-ムによって車両を駆動して、傾斜安定性を確保しつつ移動、下刈作業を行う半脚式車両である(仁多見他1990)。ブ-ム5本を有する複雑な機構の機械を、迅速・円滑に行わせる装置について検討し、少ないレバ-で複数部分を適切に統合制御できる機器構成と制御アルゴリズムについて成果を得た(仁多見他1991(発表予定))。本車両は本年度に車体基本部分を製作した。制御機構を組み込んで脚機構の統合制御について継続して検討を行う。

下刈作業に不可欠な作業機ブ-ムの迅速な操作についても、脚機構の統合制御と合わせて、作業方法・手順と関連させて検討を行う。急傾斜森林における育林作業を対象とし、作業の効率と労働安全衛生を向上させるという観点から育林作業用機械と機械化育林作業方法について検討した。育林作業は下刈作業を想定した。植栽木から下刈地までの刈残し幅が40cm以下では、刈残された雑草は苗木の成長を大きく阻害しないことが推測された。また、林内を車両が歩行、走行する場合を想定して植栽木から一定間隔で溝を堀って成長を測定したが、土壌の撹乱が苗木から50cm以上離れている場合には、成長が大きく阻害されることはないと推測された(丹下地1992)。さらに、機械による育林作業を、作業機を取り付けたブ-ムを施回動作させながら行うことを想定し、植栽木を跨ぎながら作業を行う方法および植栽木の列間に車両が入って作業を行う方法の有効性について、車両の大きさ、機構と関連させて検討したが、現在の1.5mの脚伸展量を短くして動作を円滑にすることが得策であると考えられた。車両は、傾斜地においても高い機動性を有する脚式車両としたが、今年は特にナックルブ-ム機構の脚2本による駆動機構の統合制御について検討を進めた。すなわち、1本の3自由度制御レバ-によって1本の脚の動作を制御するものである。制御機構とアルゴリズムを明らかにし、制御装置を試作した。さらに、脚動作の精度について実験を行い、適切な御制パラメ-タを見いだすとともに、脚先の動作をレバ-方向への直線動作に近づけた(仁多見他1992)。また、グラップルクレ-ンの作業中の動作を観測し、操作の複雑さと手順についても検討を加えた(岩岡ほか1992)。平成4年度は、林内作業での当該車両の使用を想定して、林内での歩行並びに下刈作業実験を行う。それらによって適切な下刈作業を行う際の操作方法について明らかにする。以上について、3年間の研究成果を、作業機械化及び造林的観点から取りまとめる。急斜地の林地内を移動しつつ作業を行わなければならない育林作業の機械化を目的として、急傾斜不整地における移動用ベースマシンとして高い可能性を育すると考えられる半脚式車両の,移動および森林作業動作の適切な制御機構を開発するとともに,残存林分への影響を考慮した作業システムを開発した。このために半脚式車両を製作して、動作実験を行いながら制御システムの開発と機体の改良を行っている。また苗木の回りを刈り残す下刈作業を行い,苗木の成長におよぼす影響を調査した。機体の改良機体各部の強度を再検討するともに,動作速度について検討した結果全体的に小型化することになり,脚長の短縮,機体の縮小などの改良を行った。また油圧シリンダの容量アップ,油圧ポンプの増設などの改良も行った。さらに,エンジンも大型のものに変更中である。制御機構の改良前脚の屈折角度を検出する角度センサーを,振動などに弱いエンコーダから工業的にも実績のあるポテンショメータに変更した。また油圧シリンダを制御するPWM波をハードウェア的に生成する制御パルス発生装置を導入することによって一部をハードウェア制御化し,CPU負荷の軽減と動作の円滑化を図った(田坂聡明他1993)。この改良によって,歩行動作時の操作を大幅に軽減できる。下刈方法と林木の成長との関係苗木の回りを刈残す
探査機「あかつき」と地上望遠鏡で迫る金星雲層構造の新たな姿

金星は地球の双子星だが全く異なる気候進化を遂げた.その大きな要因である厚い硫酸雲を探査機と地上望遠鏡から観測的に調べる.研究は3つの小課題に分けて実施する.まず,探査機「あかつき」の2μmカメラ画像から雲の高度や厚みの緯度及び地方時依存性を明らかにする.また雲構造を変化させる大気運動を調べるため,鉛直運動の指標となる一酸化炭素分布を推定し雲追跡手法で得られる水平風との関係を調査する.さらに,地上望遠鏡を用いた近赤外高分散分光観測から雲形成や大気運動の指標となる微量大気の時空間変動を調べる.研究成果は大気大循環モデルやデータ同化手法による大気現象の再現や気候システムの解明に必要な制約情報となる.金星は地球の双子星だが全く異なる気候進化を遂げた.その大きな要因である厚い硫酸雲を探査機と地上望遠鏡から観測的に調べる.研究は3つの小課題に分けて実施する.まず,探査機「あかつき」の2μmカメラ画像から雲の高度や厚みの緯度及び地方時依存性を明らかにする.また雲構造を変化させる大気運動を調べるため,鉛直運動の指標となる一酸化炭素分布を推定し雲追跡手法で得られる水平風との関係を調査する.さらに,地上望遠鏡を用いた近赤外高分散分光観測から雲形成や大気運動の指標となる微量大気の時空間変動を調べる.研究成果は大気大循環モデルやデータ同化手法による大気現象の再現や気候システムの解明に必要な制約情報となる.
非線形非定常確率過程における理論的基礎付けとその応用

GDPや金利などのマクロ経済データは過去の時点のデータとの従属性が大変強いことが知られており、長期記憶過程と呼ばれる非定常過程のクラスを元にデータのモデルを考えることが一般的である。近年では複数の非定常過程をノンパラメトリック回帰モデルにより分析する研究が盛んに行われている。本研究では、既存研究で用いられていた漸近理論を拡張するために非線型化された説明変数を持つ回帰モデルに対するカーネル和の漸近理論に関する研究を行った。説明変数が一変量非定常確率過程に従い、共変量関数はパラメータに依存する未知の関数とするセミパラメトリック回帰モデルにおける共変量関数の推定問題の研究を行った。具体的には、未知な共変量関数に対して頻繁に用いられるNadaraya-Watson推定量の一様収束の導出と一様収束を保証するために必要な比較的弱い条件を導出した。これはChan and Wang(2014)で考えられていたノンパラメトリック回帰モデルの結果のセミパラメトリック回帰モデルへの拡張であり、セミパラメトリックモデルの推定理論への応用が期待される。また、説明変数が一変量非定常確率過に従うノンパラメトリック回帰モデルを扱い説明変数を冪乗変換したNadaraya-Watsonタイプのカーネル推定量の収束レートに関する研究を行った。この結果は上で述べたセミパラメトリックモデルにおける推定問題の研究の副産物として得られたもので、説明変数の冪乗をカーネル関数により変換させることによりノンパラメトリック統計学の分野で頻繁に用いられるNadaraya-Watson推定量よりも収束レートが早い推定量を構成出来ることを示した。変数変換による収束レートの改善はノンパラメトリック統計理論では今まで観測されておらず理論的に興味深い結果である。また、Nadaraya-Watson推定量よりも収束レートがよいため実際のデータへの応用も期待出来る。具体的には、セミパラメトリック回帰モデルの共変量関数に対するNadaraya-Watson推定量の一様収束と漸近分布を与えた。この研究の副産物として非定常非線形ノンパラメトリック回帰モデルに対してNadaraya-Watson推定量よりも収束レートの早いノンパラメトリック推定量を提案することができた。新たに提案した推定量はデータに冪乗変換を用いたもので横断データではBox-Cox変換に対応している。非定常非線形回帰モデルではNadaraya-Watson推定量などの局所多項式推定量を使うことが一般的であるが、これらの推定量よりも収束レートが改善されるため多くの実証研究でこの推定量が用いられることが期待される。また、Nadaraya-Watson推定量などの局所多項式推定量よりも収束レートのよい推定量は横断データなどでは存在しないため、非定常確率過程におけるノンパラメトリック推定固有の現象であると考えられる。従って、この結果は統計学の実用上・理論上において大変興味深い結果である。セミパラメトリック回帰モデルにおける推定理論の研究については順調に進展している上に、計画では想定していなかった新たな推定手法をノンパラメトリック回帰モデルにおいて提案することが出来たため当初の計画以上に進展していると言える。金利やGDPなどの経済時系列データを統計学的な手法で分析する場合には、分析目的に応じてベクトル自己回帰モデルやGARCHモデルといったパラメトリックな統計モデルを選択することが一般的である。しかしながら、パラメトリックモデルには欠点が知られている。それは、パラメトリックモデルの選択に経済データが「直線関係にある」あるいは「対数線形関係を持っている」などの関数型の情報をデータの分析前に用いていることに起因する。分析者がモデルを選択するといことは、分析者の裁量を許し、分析者の恣意的な結論を導く可能性を排除することは出来ないことを意味する。この問題に対処するため、統計モデルの関数型をデータより決定するノンパラメトリックなモデルを用いることが近年では常識となっている。本研究では、非定常確率過程のクラスである単位根過程や長期記憶過程におけるノン・セミパラメトリック統計理論の研究と応用を目指した研究を行った。非定常確率過程が非線型変換された確率過程を共変量とするノンパラメトリックな回帰モデルに対してNadaraya-Watson推定量などのカーネル推定量を適用する際に用いることのできるカーネル関数の一様収束と漸近理論の研究を行った。この結果は今後、海外の学術会議(IMS-APRM2018)にて発表予定である。ボラティリティという確率的な変動が非線型な非定常過程で記述されるセミパラメトリック非定常GARCHモデルの研究を行った。最尤推定法を用いたパラメータ推定問題に関する研究を行い、概ね一致性の証明を行う事ができた。今後は、漸近理論とシミュレーションの分析を行う予定である。平成28年度は一変量な非定常確率過程を説明変数とする共変量関数はパラメータに依存する未知の関数とするセミパラメトリック回帰モデルにおける共変量関数の推定問題の研究を行った。

平成29年度では理論的な関心として(I)一変量で得られた結果を多変量への拡張を行い、平成28年度の得られた結果を発展させるために(II)非線形非定常回帰モデルにおける推定量の最適な収束レートの導出、応用として(III)GARCH-Xモデルの推定問の研究を行う。具体的には、(I)多変量非定常確率過程の非線形変換の漸近理論の導出を行う。これは、Jeganathan(2004)とChan and Wang(2014)の多変量への拡張に対応している。(II)一変量の非定常ノンパラメトリック回帰モデルにおける冪乗変換を用いた推定量の提案を平成28年度に行い、Nadaraya-Watson推定量よりも収束レートが早いことを示した。しかし、提案した推定量のレートが最適なものなのかどうかは未知の問題である。この問題を解決するためには、一変量の非定常ノンパラメトリック回帰モデルにおける実行可能な推定量の最適な収束レートの導出が必要である。そのため、平成29年度ではStone(1980)などで行われていた最適な収束レートの導出を非線形非定常回帰モデルにおいて考察する。(III)平成28年度得られたカーネル推定量の一様収束の結果を用いてボラティリティが非線形非定常な確率過程に従うGARCH-Xモデルのボラティリティの推定問題の研究を行う。また、為替レートなどの経済データを用いて実証研究において提案した推定手法が有効であることの確認を目指す。29年度が最終年度であるため、記入しない。経済統計29年度が最終年度であるため、記入しない。
高解像度X線CTを用いたCO2地中貯留プロセスの三次元マルチスケール解析

CO_2地中貯留においては,帯水層の砂岩多孔質中おける水-CO_2の二相流の理解・予測が必要不可欠である.このため本研究ではマイクロフォーカスX線CTが幅広い大きさのサンプル内部を三次元で観察できる特徴を利用して,スケールの異なる二種類の多孔質サンプルを用いたCO_2のミクロ・マクロ挙動の双方をマルチスケールで観察し,その流動メカニズムについて調べた.さらに得られたCO_2流動メカニズムの知見を元に,ナノスケールCO_2液滴による安定性を能動的に向上させた地中貯留手法を開発した.CO_2地中貯留においては,帯水層の砂岩多孔質中おける水-CO_2の二相流の理解・予測が必要不可欠である.このため本研究ではマイクロフォーカスX線CTが幅広い大きさのサンプル内部を三次元で観察できる特徴を利用して,スケールの異なる二種類の多孔質サンプルを用いたCO_2のミクロ・マクロ挙動の双方をマルチスケールで観察し,その流動メカニズムについて調べた.さらに得られたCO_2流動メカニズムの知見を元に,ナノスケールCO_2液滴による安定性を能動的に向上させた地中貯留手法を開発した.CO_2地中隔離における,帯水層中のCO_2ミクロ・マクロ挙動をマルチスケールに捉えるため,大きさの異なる二種類の多孔質モデル中におけるCO_2浸透過程についてX線CTを用いた可視化解析を行った.高圧条件下で浮力によって液体CO_2が直径5mmの多孔質モデル内を浮上できる装置を構築し,多孔質モデルの構造の違いによる浮上過程の変化を高分解能で可視化,観察することに成功した.多孔質モデルとして充填した硅砂の粒径(0.175-0.512mm),および多孔質中の空隙径に対する浮上速度の関係を解析した結果,CO_2が上昇する際に水も押し出していることから,CO_2浮上速度は水の粘性力に強く影響されていることが明らかとなった.また,断面空隙率の不均一な領域を層状に堆積させた多孔質モデル内では,空隙率が低くて空隙径が小さい層でCO_2が一部の空隙のみ浸透するため,均一多孔質モデルよりも上昇速度が遅く,さらに上流側の層におけるCO_2飽和度が高くなることが分かった.一方,マクロスケールにおける浮上過程として,水飽和させた直径112mmのガラスビーズ充填層中(平均ビーズ径0.43mm)を上昇する空気の挙動を観察した.多孔質モデル中で空気がトラップされた条件を実験から求め,自発的な浮上が生じる場合の多孔質構造,界面張力,浮力に一定の関係があることを示した.さらに浮力で上昇する時の流動現象をX線CTで三次元可視化し,その上昇過程,上昇速度について解析解と比較した結果,鉛直方向だけでなく水平方向の移流が生じており,空気上端部分の進行速度が必ずしも一定にならないことが分かった.以上の結果から,ミクロスケールにおける多孔質構造と浮上速度の関係,およびマクロスケールにおける三次元的な移流過程の観察により,地中隔離におけるCO_2の挙動を推定する上で必要な基礎的知見を得ることができた.前年度までのマルチスケール可視化解析結果を用い,貯留安定性を向上させたCO_2貯留手法として,ナノスケールまで微粒化した液体CO_2を帯水層に圧入し,浮力を分散させる地中隔離手法を提案した.砂岩多孔質の空孔中にCO_2を微粒化して注入することで,それぞれの微細なCO_2液滴に対して独立に浮力が作用する一方,界面張力の効果を相対的に大きくして砂岩多孔質の空孔中に安定してトラップできると考えられる.実際に高圧水中でナノスケールCO_2液滴を生成し,粒径分布の時間発展現象の観察および経時変化に対する安定性を調べた.さらに帯水層を模擬し,砂粒の直径を制御した珪砂充填層内にナノスケールCO_2液滴を圧入し,マイクロフォーカスX線CTを用いて多孔質内部における挙動を観察した.圧入直後は多孔質空隙中にナノスケールCO_2液滴がほぼ均一に浸透することが分かった.さらに3日後にはナノスケールのCO_2液滴が空隙中でミクロスケールまで成長するものの,空隙中での分布は6日後おいてもほぼ同様であり,安定したトラップ状態が維持された.ナノスケールCO_2液滴は多孔質内部に均一に浸透した後,空隙程度のスケールまで粒径が増加するものの,依然として液滴に働く浮力は小さいために,毛管力によって空隙中に安定してトラップされることが分かった.これらの結果から,ナノスケールまで微粒化したCO_2液滴であれば帯水層内において安定して隔離できる可能性を示した.
二酸化炭素を用いる触媒的マルチカルボキシル化の開発

CO2は安価で豊富で低毒性な一炭素資源であるものの、化学的安定性に優れ有機化合物に組み込むことは容易ではない。そのため、反応性の高い求核的な中間体を巧みに利用することで、新規触媒的カルボキシル化を開発すべく研究を行っている。一般的には基質に対して一分子のCO2が導入されるものの、近年いくつかの研究グループから触媒的なダブルカルボキシル化の報告がなされた。こうしたなか、申請者も新たな触媒的なマルチカルボキシル化の開発を目的に研究を実施した。初めにCO2を2つ導入するダブルカルボキシル化の検討を実施した。申請者が開発したπ-アリルパラジウム種の極性転換によるカルボキシル化を2-インドリルメタノール誘導体に適用したところ、インドールの3位とベンジル位の両方がカルボキシル化されたダブルカルボキシル化体が得られることがわかった。3-インドリルメタノール誘導体を用いた場合には、ひとつしかCO2が導入されないことから、本触媒系では、中間体として生成するエナミン中間体から2回目のカルボキシル化が進行していると考えられる。本反応はインドールの脱芳香化を伴いながら進行しており、安定なインドール環に、反応性の低いCO2を2つ導入することができたことは特筆に値する。得られた化合物の2つのカルボキシ基を第一級アミン存在下高温で加熱することで、生物活性化合物に見られる環状イミドへと導くことができた。これらの結果をまとめて報文として発表した(Org. Lett. 2018, 20, 7603-7606.)。まず、2-インドリルメタノール誘導体に対してCO2雰囲気下パラジウム触媒を用いてカルボキシル化を行うことで、インドールの3位とベンジル位の両方がカルボキシル化された化合物が得られることがわかった。反応機構としては、まず初めに2-インドリルメタノール誘導体がPd(0)に酸化的付加を起こしπ-アリルパラジウム種が生成する。これにZnEt2が作用することで、求核的なσ-アリルパラジウム種が生成する。続いて、このσ-アリルパラジウム種が脱芳香族化を伴いながらインドールの3位でCO2に付加することで、一回目のCO2の導入が完結する。このカルボキシル化の過程により生成した求核的なエナミンから2回目のカルボキシル化が進行することで、2つ目のCO2が導入される。これまでに触媒的にCO2を基質に2つ導入する方法は数例しかないことから非常に興味が持たれる。本結果は既に報文として発表している(Org. Lett. 2018, 20, 7603-7606.)。以上により、本研究はおおむね順調に進展しているといえる。2019年度はインドールから、芳香環を有さないピロール、フラン、チオフェン誘導体のダブルカルボキシル化反応に取り組む。これらの基質を用いた場合には、最初のカルボキシル化が起こる位置が、3位と5位の2通りが考えられる。すなわち、用いる基質によって最初のカルボキシル化される位置が変化する可能性があることから、非常に興味が持たれる。続いて、2020年度(最終年度)はヘテロ芳香環以外に本ダブルカルボキシル化を適用し、基質一般性の高いダブルカルボキシル化反応に仕上げる。

続いて、このσ-アリルパラジウム種が脱芳香族化を伴いながらインドールの3位でCO2に付加することで、一回目のCO2の導入が完結する。このカルボキシル化の過程により生成した求核的なエナミンから2回目のカルボキシル化が進行することで、2つ目のCO2が導入される。これまでに触媒的にCO2を基質に2つ導入する方法は数例しかないことから非常に興味が持たれる。本結果は既に報文として発表している(Org. Lett. 2018, 20, 7603-7606.)。以上により、本研究はおおむね順調に進展しているといえる。2019年度はインドールから、芳香環を有さないピロール、フラン、チオフェン誘導体のダブルカルボキシル化反応に取り組む。これらの基質を用いた場合には、最初のカルボキシル化が起こる位置が、3位と5位の2通りが考えられる。すなわち、用いる基質によって最初のカルボキシル化される位置が変化する可能性があることから、非常に興味が持たれる。続いて、2020年度(最終年度)はヘテロ芳香環以外に本ダブルカルボキシル化を適用し、基質一般性の高いダブルカルボキシル化反応に仕上げる。
交通機械の予防安全技術に関する基礎的研究

昨年度の研究ではニューラルネットワークを用い,人間の操縦動作モデルの作成を行い,構築されたモデルを解析することにより,制御動作に関する検討を行った.この解析により人間の複雑な制御動作確認を行った.予備実験として乗用車を用い、テストコース上の直線からカーブ進入に至るまでの操縦者の制御動作モデル構築を行った。この結果より人間の制御アルゴリズム解析手法の確認を行った。次に、予防安全の立場から、過去の事故解析結果を用い、実験に用いるコース決定を行った。この事故調査の場所は日本平パークウェイであり、ほぼ同一形状のコースであっても事故が集中する場所と、全く事故が起きていない場所とがあることがわかった。そこで、この道路において操縦者の制御動作と道路環境について計測を行った。この計測結果を用い、人間の操縦動作モデルをニューラルネットワークを用い構築し、ほぼ人間の動作と同一の動作をするモデルが構築出来た。次にこの構築したモデルを感度解析を行うことにより、人間の制御アルゴリズムの検討を行った。この解析では予防安全上特に重要と考えられる操舵制御および制動制御について検討した。解析の結果操舵制御において、道路認識に関する感度が2つのカーブ(事故多発とそうで無いもの)で大きく異なることがわかった。また制動制御においては、2つのカーブの感度形状が異なり、特に事故多発カーブにおける制動力が階段上になっており、カーブ初期における感度の上昇と制動力遅れが大きいことがわかった。この結果より、人間の操舵および制動の感度解析結果と道路形状の関係から予防安全に対し重要な情報が得られる可能性を示した。操縦者が危険ポテンシャル空間を前方視野に設定して、これを用い操縦を行うと云う仮定のもとに人間・自動車系の解析を行ったところ、実際の人間の制御動作を非常に良く表現していることが明らかとなった。そこでこの危険ポテンシャル空間をどのようなアルゴリズムにより構築するかについて検討を行った。この手法としては、まず道路端からある距離をおいて走行している操縦者の瞬時心拍数をこの距離をパラメータとする変化率として示した。若干のばらつきはあるものの、この結果により路端に近づくにしたがいこの値が指数関数的に増大することが明らかとなった。次に道路幅を変化したコースを5種類設定し、これらのコースを走行する場合の人間の制御動作を計測し、道路幅に対するハンドル角ゲインを計算した。これにより、道路幅が狭い場合、人間は操舵ゲインを増加させ、即応性を増していることが明らかとなった。そこでこれを道路端からの距離として整理したところ、操舵ゲインは道路端へ近づくに従い指数関数的に増大することが明らかとなった。これらより、人間の危険感覚を表現する瞬時心拍数の変化率が、道路端からの距離に対する操舵ゲインの傾向と一致したことになり、本研究における危険ポテンシャル空間の設定とこれを用いた制御動作アルゴリズムの妥当性が検証されたものと考えられる。なお、この操舵ゲインの計算は一次予測モデルによる近似により行った。昨年の研究では人間の操縦アルゴリズムを仮定し,このモデルに基づいた解析を行った.本年度はこれらの仮定の妥当性を確認するために,ニューラルネットワークを用い,人間の操縦動作モデルの作成を行い,構築されたモデルを解析することにより,制御動作に関する検討を行った.この解析には,より複雑な制御動作確認と,予防安全技術の必要性が高い二輪自動車を対象とした.実験に用い試験路は,一般路にできるだけ近い状態を考え,片側1車線の屈曲路を用いた.モデル構築時に,人間に対する入力情報として,道路環境情報と二輪自動車の応答特性の2つに分類した.また特に道路環境情報に関しては,一般的に用いられているドライバモデルの制御アルゴリズムが意識的に組み込まれないように勤め,二輪自動車の現在位置に対するレーダサイトを情報とした.このモデル構築にはニューラルネットワークを用い、人間の制御動作表現の確認を行ったところ,非常に良い一致をみることができた.また制御アルゴリズム解析のために,一般的に用いられている近藤モデル(一次予測モデル)の計算結果を用いニューラルネットによりドライバモデルを構築した.この結果を感度解析したところ,その制御アルゴリズムが良く表現されていることを確認した.

次に上記実験結果より構築したドライバモデルについて感度解析を行い,一般路走行状態における人間の感度が,道路形状,視認性等の外部環境により大きく影響されることが明らかとなった.昨年度の研究ではニューラルネットワークを用い,人間の操縦動作モデルの作成を行い,構築されたモデルを解析することにより,制御動作に関する検討を行った.この解析により人間の複雑な制御動作確認を行った.予備実験として乗用車を用い、テストコース上の直線からカーブ進入に至るまでの操縦者の制御動作モデル構築を行った。この結果より人間の制御アルゴリズム解析手法の確認を行った。次に、予防安全の立場から、過去の事故解析結果を用い、実験に用いるコース決定を行った。この事故調査の場所は日本平パークウェイであり、ほぼ同一形状のコースであっても事故が集中する場所と、全く事故が起きていない場所とがあることがわかった。そこで、この道路において操縦者の制御動作と道路環境について計測を行った。この計測結果を用い、人間の操縦動作モデルをニューラルネットワークを用い構築し、ほぼ人間の動作と同一の動作をするモデルが構築出来た。次にこの構築したモデルを感度解析を行うことにより、人間の制御アルゴリズムの検討を行った。この解析では予防安全上特に重要と考えられる操舵制御および制動制御について検討した。解析の結果操舵制御において、道路認識に関する感度が2つのカーブ(事故多発とそうで無いもの)で大きく異なることがわかった。また制動制御においては、2つのカーブの感度形状が異なり、特に事故多発カーブにおける制動力が階段上になっており、カーブ初期における感度の上昇と制動力遅れが大きいことがわかった。この結果より、人間の操舵および制動の感度解析結果と道路形状の関係から予防安全に対し重要な情報が得られる可能性を示した。
道徳的問題解決力を高める道徳プログラムの開発～CT指導モデルと思考ツールの活用～

本研究は,クリティカル・シンキング(創造的思考)を高める道徳授業モデル(「CT授業モデル」とする)を作成し,児童の問題解決力を高める指導法の開発を目的とした。まず, CT授業モデルを作成した。1時間の授業を4段階に分け,「1問題把握-2問題要因の洗い出し-3解決の決定-4解決の方策検討」の指導過程を提案した。また,第2, 3段階では,「考える(書く)活動としての思考ツール」,第4段階では,「話合い・議論する活動としての思考ツール」を取り入れた。効果の検証に当たっては,小学校高学年で実験群(CT授業モデル群)と統制群(読み物資料群)をおき,両者の比較検討を行った。検証材料としては, 1クリティカル・シンキング(CT)測定調査, 2授業印象調査, 3自由記述による作文シートを用い,一要因参加者間の分散分析を行った。CT測定調査と授業印象調査に作成に当たっては,研究者3名で行い,内容の検討を行った。CT測定調査は,「問題発見・掌握力」「問題解決力」「俯瞰的判断力」「他者比較力」「価値汎用力」の5項目,授業印象調査は,「集中度」「興味・関心度」「参加度」「理解度」「満足度」の5項目からなり, 4件法で行った。各群4時間授業を実施した後,効果の検討を行った結果,クリティカル・シンキング測定調査では,実験群において「問題解決力」「俯瞰的判断力」「他者比較力」が有意に高まった。また,授業印象調査では,「集中度」「興味・関心度」「満足度」において有意が確認された。このような結果から, CT授業モデルでは,創造的思考を高め,授業への主体的・意欲的参加を促すことが明らかにされ,道徳的な問題解決力が高まることが判明した。研究の結果は,日本道徳教育学会及び新潟道徳実践研究会に一部を発表した。また,同学会への論文を投稿する予定である。
男子不妊症における睾丸性女性ホルモン分泌予備能の研究ー不妊症治療方針の基準作りー

男子不妊症の病因分析を目的として、臨床的検討として睾丸性女性ホルモンの精子発生能への意義、精漿中transferrin、inhibinをマーカーとしたSertoli細胞機能と精液所見、治療効果との関連を検討した。基礎的検討としてはrat spermatogenesisにおけるFSH,testosteroneの作用機序を解明し、不妊症治療におけるホルモン療法の意義を検討した。1.24時間hCG testにおけるE_2/T比の変動を分析するとE_2/T上昇率3.5以上の群では、治療効果が著しく不良であった。さらに詳細に検討すると、E_2の上昇率が高いことが判明した。すなわちE_2分泌予備能亢進症例において治療効果が不良であると考えられた。この機序としてE_2の間脳一下垂体系へのnegative feedbackによる間接的な睾丸機能抑制、睾丸内steroidgenesisに対しての直接抑制作用が推定された。2.精漿中transferrin inhibinは両者とも精子濃度と有意な負の相関を示し、Sertoli細胞機能を知る上で有用なマーカーと考えられた。睾丸組織所見との比較検討でも、高度障害例においてこれらのマーカーはやはり有意に低下していた。3.LH-RHanalogue大量投与にて作製したMedical hypophysectomised ratを用いた基礎的検討を行った。testosteroneのmeiotic phaseにおける必要性、spermatid maturation過程におけるFSH関与の可能性が示唆された。特にtestosteroneの有無はmeiotic phase以降のspermatidへの分化において重要に思われた。以上より、臨床検討で認められた睾丸性女性ホルモン亢進症例は、直接的にも間接的にもtestosteroneの合成、作用が阻害され、spermatogenesisが障害されている可能性が示唆された。今後の課題として実験的には精細管Androgen濃度、androgen receptorの測定、臨床的には治療経過に伴う女性ホルモンの変動等検討の予定である。今年度は男子不妊症例の内泌学的背景よりの病因研究の一環として睾丸性Estrogenに注目し,臨床的研究を行った.〈2〉また血中LH13.5mIU/ml以下の群で特に治療に対しての反応が高い傾向を認めた.そのLH値の意義を検討するため正常男子43例を対象とし, LHの正常範囲を詳細に調査したところ,今まで報告されている正常値よりかなり幅の狭い8.513.5mIU/ml(mean±1S.D.)であることがわかった.すなわち不妊症の治療反応群がLeydig細胞機能不全のないLH正常群であることが示されている.
TFF1分泌蛋白を用いた消化器癌治療モデルの確立

胃癌において、TFF1発現がメチル化によって制御されており、さらには胃癌切除例においてTFF1低発現例(メチル化されている症例)は高発現例と比較して有意に深達度が深く、予後不良であることを明らかとした。(Int J Oncol 2013)以上の内容は、「胃癌のバイオマーカーとしてのDNAメチル化の現状と今後の展望」についてのレビューにも記載した。(World J Gastroenterol 2014)さらに、大腸癌切除例において、TFF3高発現例は遠隔転移を有する頻度が高く予後不良であること、また根治切除を行っても早期に遠隔転移再発しやすいことを報告した。(Int J Oncol 2015)胃癌において、TFF1発現がメチル化によって制御されており、さらには胃癌切除例においてTFF1低発現例(メチル化されている症例)は高発現例と比較して有意に深達度が深く、予後不良であることを明らかとした。(Int J Oncol 2015)TFF familyにはTFF13が存在し、消化管粘膜の防御・修復に関わるといわれている。近年では消化器癌を中心にその発癌、進展との関係が報告されている。TFF1は胃癌特異的な癌抑制遺伝子とされているが、その発現制御機構については様々な報告があり統一された見解はない。TFF1のプロモーター領域には22個のCpG配列が存在しており、DNAメチル化による発現調節の可能性が推測された。そこで、胃癌細胞及び胃癌の切除標本を用いて、バイサルファイトシーケンス法により、TFF1プロモーター領域のメチル化の状況を解析した結果、統計学的有意差をもってメチル化の程度と発現量の間に逆相関を認めた。また、進行胃癌の切除標本182例を用いてTFF1の発現と臨床病理学的因子との関連を解析した結果、TFF1低発現例は高発現例と比較して有意に癌の深達度が浅く、予後良好であった。さらに、182例のうち手術単独例108例の解析においてTFF1は独立した予後規定因子であった。以上の知見は、2013年3月のInt J Oncolに発表した。さらに、大腸癌組織154例を用いて、TFF1, 2, 3の発現をそれぞれRT-PCRおよび免疫組織染色で評価し、臨床病理学的因子との関連を解析した。TFF1および2については臨床病理学的因子、生存期間いずれも有意な相関を認めなかった。しかしながら、TFF3のmRNA発現解析において、TFF3高発現例は低発現例と比較して有意に遠隔転移の頻度が高く、さらに生存解析においても独立した予後規定因子として抽出された。さらに、根治切除を施行した134例の大腸癌を対象とした解析において、TFF3高発現例は低発現例と比較して有意に早期再発をきたすことが明らかとなった。以上の内容については、第114回日本外科学会において発表を行い、すでに論文も作成して投稿準備中である。TFF familyにはTFF13が存在し、消化管粘膜の防御・修復に関わるとされている。近年では消化器癌を中心にその発癌や進展とTFF familyの関係が注目されている。TFF1は胃癌特異的な癌抑制遺伝子とされているが、その発現制御機構については様々な報告があり詳細は不明であった。我々は、TFF1プロモーター領域に22個のCpGサイトが存在することに注目し、胃癌細胞および胃癌組織についてバイサルファイトシーケンス法によりTFF1のプロモーターメチル化状況を解析した。その結果、TFF1発現がメチル化によって制御されており、さらには胃癌切除例においてTFF1低発現例(おそらくメチル化されている症例)は高発現例と比較して有意に深達度が深く、予後不良であることを明らかとした。(Tanaka T, Nakamura J, etal. Int J Oncol 2013; 42: 894-902.)以上の結果については、「胃癌のバイオマーカーとしてのDNAメチル化の現状と今後の展望」についてまとめたレビューの中でも記載した。(Nakamura J, etal. World J Gastroenterol 2014: 20: 11991-12006.)また、大腸癌組織154例を用いて、TFF1, 2, 3の発現をRT-PCRおよび免疫組織染色で評価し、臨床病理学的因子との関連を解析した。TFF1および2については、大腸癌において臨床的意義を見出すことができなかったが、TFF3については、高発現例が低発現例と比較して有意に予後不良であり、診断時に遠隔転移を有する頻度が高いことが明らかとなった。さらには、TFF3高発現例は、たとえ根治切除を行っても術後早期に遠隔転移再発をきたしやすく、TFF3は大腸癌において予後マーカーおよび再発予測マーカーとなる可能性が示唆された。(MoritoK, Nakamura J, etal. Int J Oncol 2015; 46: 563-568.)消化器一般外科

平成25年度の研究実施計画として提出した、1胃癌におけるTFF1プロモーター領域のメチル化状況について解析し、発現との関係を明らかにする。2約150例の大腸癌切除組織におけるTFF1の発現を免疫組織染色(あるいはreal time RT-PCR)で評価し、臨床病理学的因子や生存期間との関係を解析する、の2点については完遂できた。とくに1については既に論文としてpublishされており、2についてもTFF1では期待した結果が出なかったが、TFF3において大腸癌における発現意義を明らかとすることができた。前述の結果よりTFF3は大腸癌における転移・予後予測マーカー、さらには新規の治療標的分子となることが期待されると考えている。したがって、胃癌いついては今後も予定通りTFF1分泌蛋白を用いた治療モデルの開発を目指すこととし、大腸癌についてはターゲットをTFF3に絞って、in vitro, in vivo実験を追加し、TFF3を標的とした治療モデルの確立を目指す。TFF1の発現欠失細胞を利用した治療モデルについては、今後方針を若干変更して、対象を胃癌に絞って進めていく予定である。大腸癌の治療モデルについては、TFF1ではなくTFF3に焦点を当てて研究を進めていく方針とする。具体的には、まずTFF1高発現胃癌細胞を用いて、siRNAによりTFF1発現欠失胃癌細胞を樹立する。続いて、TFF1欠失細胞とコントロール細胞において、細胞増殖、浸潤能、遊走能、抗癌剤感受性などを比較する。これまでの臨床サンプルの解析からは、TFF1は浸潤能に関係している可能映画高いと考えている。以上の機能解析を行った後、TFF1低発現細胞(メチル化によってsilencingされている細胞)にTFF1を投与することで細胞増殖抑制効果があるか否かを確認し(基礎実験においては、同様の報告あり)、続いてヌードマウス同所移植モデルを用いて、TFF1分泌蛋白を用いた胃癌治療の可能性を探索する。大腸癌については標的分子をTFF3に変更し、まずはTFF1と同様siRNAのテクニックを利用してTFF3発現欠失大腸癌細胞の樹立を試みる。TFF3欠失細胞とコントロール細胞において、細胞増殖、浸潤能、遊走能、抗癌剤感受性などを比較する。臨床解析の結果、TFF3は遠隔転移と関係しているので、動物実験モデルを用いて遠隔転移形成の差についても比較検討することとする。
ステロイドホルモンによるmRNA安定化制御の解明

現在のところmRNA分解制御の分子メカニズム自体が不明な点が多く、その制御メカニズムを明らかにすることはステロイドホルモン依存的mRNA安定化(不安定化)制御機構解明に向けて必須の課題である。そこで本年度は特に以下の3点に焦点を当て検討した。1)AUUUA配列結合タンパクの機能解析:新規AUUUA配列結合因子(AUF2)のmRNA分解における役割をin vitro mRNA分解活性測定系に導入し検討した。本システムの概要は血清刺激プロモーターに繋いだレポーター遺伝子(β-globin遺伝子)をNIH3T3細胞に導入し、血清刺激により遺伝子産物を一過的に誘導した後、そのmRNAの残存量をノザンブロットにて測定することにより半減期を算出した。2)AUUUA配列結合タンパク共役因子群の検索:AUUUA配列上に形成される複合体の構成因子を明らかにする目的で酵母を用いたTwo-hybridシステムを導入し、AUF2をbaitにしてヒト脳由来cDNAライブラリーからTwo-hybridスクリーニングによりAUF2とタンパク-タンパク相互作用する共役因子を検索した。3)AUUUA配列結合タンパク共約因子の機能解析:(2)のTwo-hybridスクリーニングによって得られたAUF2結合因子をコードするcDNA断片を用い、ヒト脳由来cDNAライブラリーから全長cDNAを取得した。得られた全長cDNAを(1)のin vitro mRNA分解活性測定系に導入し、因子の存在下あるいは非存在下においてレポーターmRNAの半減期を測定することによりmRNA分解制御に対するその因子の関与を検討した。更に因子の存在下においてステロイドホルモン存在下および非存在下でも同様にレポーターmRNAの半減期を測定し、ステロイドホルモンの影響も併せて検討した。
ANP増強とANG II 生成抑制を併有するハイブリッド型抗高血圧薬の開発研究

化合物の探索と平行して、薬物の両酵素阻害作用の薬理学的特徴を捉えるため、BMSの降圧および利尿作用について、正常血圧ラット(Wistar)・高血圧自然発症ラット(SHR)・2腎性1狭窄高血圧ラット(2K-1C)・DOCA-salt高血圧ラット(DOCA)・Dah1食塩感受性ラット(DS)を用いて検討した。さらにDSを用いて、心房性ナトリウム(Na)利尿ペプチド拮抗薬であるHS-142-1(HS)前処置下のBMSおよびACE阻害薬Alaceprilの血圧及び腎機能に対する影響を比較検討した。BMSの静脈内投与により、平均血圧は全てのモデル動物において顕著に低下した。しかし、2K-1Cでは投与後30分からほぼ最大に降圧し持続したが、他のモデルでは経時的な低下が観察された。また、2K-1Cを除きBMSにより尿量尿中Na排泄量は顕著に増加した。尿浸透圧はWistar、SHR、DOCAで低下したがDSで上昇した。尚、これらの変化は尿中cGMP排泄量の増加および血中cGMPの上昇を伴った。DSにおいて、HS前処置によりBMS投与による降圧は減弱され、尿量の増加を抑制したが、尿中Naの増加には影響を与えなかった。他方、Alacepril投与では顕著に降圧し、尿量を変化させず尿中Na排泄量を増加させた。以上の結果より、BMSの作用は各高血圧モデルにおけるACE阻害またはNEP阻害による感受性の差異に起因することが推測され、いずれのモデルにおいても顕著な降圧作用ならびに水・ナトリウム利尿作用を有することから、BMSはより適応範囲の広い降圧薬となり得ることが示唆された。BMSの静脈内投与により、著明な降圧はみられたものの用量による差は認められなかった。尿量、尿中ナトリウム排泄量は顕著に増加し、尿浸透圧は低下した。また、BMS慢性投与により、収縮期血圧は投与開始1週間後には顕著に低下し、4週間維持された。尿量・尿中ナトリウム排泄量はBMS投与により顕著に増加した。血漿レニン活性はVehicle投与群と比較してBMS投与群において高かった。以上の結果より、BMS投与による急性実験で、顕著な降圧および利尿作用が観察され、また慢性実験においても顕著な降圧作用が認められたことから、BMSは抗高血圧作用を有することが示唆された。BMSによる利尿作用は、angiotensinIIによる近位尿細管におけるナトリウム再吸収の抑制、アルドステロンによるナトリウム再吸収の抑制、さらに抗利尿ホルモン分泌抑制による水再吸収の抑制などホルモンの影響に加えて、ANPによる腎の直接作用が関与していると考えられ、正常血圧ラットに比較してSHRにおいてこれらのホルモンに対する感受性の違いが推測される。次年度は新規合成化合物の薬理学的検索と平行して、BMSの薬理学的特徴をさらに検討するため、SHRと対照的にACE阻害よりNEP阻害に対する感受性が高いモデルとされるDOCA-salt高血圧ラット、および食塩感受性モデルであるDahl食塩感受性ラットを用いて研究を進める予定である。BMS(5mg/kg+5mg/kg/hr、15mg/kg+15mg/kg/hr)の静脈内投与により、平均血圧は全てのモデル動物において顕著に低下した。尚、これらの変化は尿中CGMP排泄量の増加および血中CGMPの上昇を伴った。

他方、Alacepril投与では顕著に降圧し、尿量を変化させず尿中Na排泄量を増加させた。以上の結果より、BMSの作用は各高血圧モデルにおけるACE阻害またはNEP阻害による感受性の差異に起因することが推測され、いずれのモデルにおいても顕著な降圧作用ならびに水・ナトリウム利尿作用を有することから、BMSはより適応範囲の広い降圧薬となり得ることが示唆された。