hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ヒト肝キメラマウスと大規模有害事象情報を用いた薬剤性ヒト肝障害リスク予測法の確立

同一薬効成分を有するものの製剤中の添加剤が異なる医薬品をヒトに使用する場合の薬剤性肝障害の発症リスクを予測する評価系(T-LEX法)開発研究を深化させ、ヒト肝キメラマウスを用いたスタチン等の基礎実験の結果を医薬品の大規模ヒト有害事象データベース解析に基づく臨床情報と関連づけることで本評価法を確立した。そして、T-LEX法を用いた研究により、安全性情報が欠如している後発医薬品の薬剤性肝障害リスクに関する様々な科学的情報を発信した。本研究では、同一薬効成分を有するものの製剤中の添加剤が異なる医薬品をヒトに使用する場合の薬剤性肝障害の発症リスクを予測する評価系(T-LEX法)開発研究を深化させ、ヒト肝キメラマウスを用いた基礎実験の結果を医薬品の大規模ヒト有害事象データベース解析に基づく臨床情報と関連づけることで本法を確立し、後発医薬品の薬剤性肝障害リスクに関する科学的情報の構築を行うことが目的である。そのため連携研究者(栄田敏之教授、佐々木均教授)や研究協力者である島田卓研究員(フェニックスバイオ)、長塚伸一郎研究員(積水メディカル)、立木秀尚研究員(東和薬品)らと研究チームを組織し、平成26年度は、肝障害の発症リスクが高いHMG-CoA還元酵素阻害薬4種類(フラバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン)のヒト肝遺伝子発現変動データを新たに収集し、既にデータのある3種類(アトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン)を加えた合計7種類の同効同種の先発・後発医薬品の製剤間でヒト肝遺伝子発現変動データを比較した。その結果、それぞれの後発医薬品では、ヒト肝障害リスクに関する先発医薬品との製剤同等性が認められ、各医薬品の遺伝子レベルにおける肝障害リスクの特徴を精査できた。次に、アトルバスタチンを対象に米国FDAのAERSデータを用いたデータマイニング解析により肝障害に関する有害事象情報と、我々が得た遺伝子情報との関係性を比較解析したところ、評価の方法論確立の目途がたった。さらに、T-LEX法を錠剤とは異なる剤形(注射剤、テープ剤)の製剤評価へ応用した。今後は、これまでの研究成果である実験情報を臨床情報と相関させ、後発医薬品のヒト肝障害リスクに関する科学的情報を整理するとともに、PXB-cellsを用いた細胞試験を行うことで特定の肝障害発症のメカニズム解析を試みる計画である。本研究は、同一薬効成分を有するものの製剤中の添加剤が異なる医薬品をヒトに使用する場合の薬剤性肝障害の発症リスクを予測する評価系(T-LEX法)開発研究を深化させ、ヒト肝キメラマウスを用いた基礎実験の結果を医薬品の大規模ヒト有害事象データベース解析に基づく臨床情報と関連づけることで本法を確立し、後発医薬品の薬剤性肝障害リスクに関する科学的情報の構築を行うことが目的である。そのため連携研究者(栄田敏之教授、佐々木均教授)や研究協力者である島田卓研究員(フェニックスバイオ)、長塚伸一郎研究員(積水メディカル)、立木秀尚研究員(東和薬品)らと研究チームを組織し、平成27年度は、肝障害の発症リスクが高いHMG-CoA還元酵素阻害薬7種類(アトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フラバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン)を対象に、ヒト肝キメラマウスを用いたヒト肝遺伝子情報と、米国FDAのAERSデータを用いたデータマイニング解析による肝障害に関する有害事象情報との関係性比較を行った。その結果、関係性のある肝障害に関する有害事象情報が各医薬品で異なった。またT-LEX法の結果から、薬剤性肝障害を誘発する候補遺伝子の解析が行えることが示唆された。今後は、実験情報と臨床情報との相関性解析を引き続き実施するとともに、動物実験や細胞実験等を行うことで特定の肝障害発症のメカニズム解析を試み、安全性情報が欠如している後発医薬品のヒト肝障害リスクに関する科学的情報を発信する。2年目にあたる平成27年度は、研究実施計画に記載したとおりの検討を行うことができたため「2おおむね順調に進展している。」と評価した。そのため連携研究者(栄田敏之教授、佐々木均教授)や研究協力者である島田卓研究員(フェニックスバイオ)、長塚伸一郎研究員(積水メディカル)、立木秀尚研究員(東和薬品)らと研究チームを組織し、平成28年度はこれまで行ったヒト肝キメラマウスを用いたヒト肝遺伝子発現解析情報と肝障害に関する有害事象解析情報との関連性の比較分析結果をまとめる事に加え、T-LEX法を市販直後および新規開発中の後発医薬品で肝障害の副作用が問題となっている医薬品(B型肝炎ウイルス治療薬のエンテカビル製剤など)の製剤評価へ応用した。また、当初計画には無かった研究の成果として、T-LEX法で評価した医薬品のヒト肝mRNA発現量の変動に関する網羅的データ解析結果から、肝障害促進因子のmRNA量を大幅に低下させる既存医薬品成分の探索が行えることを見出した。これは肝疾患に対する新規治療薬の探索研究分野へのT-LEX法の応用性を示唆する成果である。以上、3年間の研究により、当初計画どおりT-LEX法の汎用性を確立し、安全性情報が欠如している後発医薬品の薬剤性肝障害リスクに関する様々な科学的情報を構築・発信することができた。

同一薬効成分を有するものの製剤中の添加剤が異なる医薬品をヒトに使用する場合の薬剤性肝障害の発症リスクを予測する評価系(T-LEX法)開発研究を深化させ、ヒト肝キメラマウスを用いたスタチン等の基礎実験の結果を医薬品の大規模ヒト有害事象データベース解析に基づく臨床情報と関連づけることで本評価法を確立した。そして、T-LEX法を用いた研究により、安全性情報が欠如している後発医薬品の薬剤性肝障害リスクに関する様々な科学的情報を発信した。本研究計画の遂行に当たっては、ヒト肝キメラマウスを用いた被験医薬品のヒト肝遺伝子発現変動解析が最も重要な実験であるが、平成26年度は研究実施計画に記載したとおりの検討を行うことができ、さらに米国FDAのAERSデータを用いたデータマイニング解析による肝障害に関する有害事象情報との関係性比較により、評価の方法論確立の目途がたったため「2おおむね順調に進展している。」と評価した。当初計画どおりに今後も研究を推進していく計画である。しかし万が一、当初計画どおりに進まない場合には、確実に成果に結びつく研究計画を強力に推進する。また、本研究計画を遂行するための研究体制のなかで適宜意見交換を行い、本研究計画を効果的に推進していく。医療系薬学当初計画どおりに今後も研究を推進していく計画である。しかし万が一、当初計画どおりに進まない場合は、確実に成果に結びつく研究計画を強力に推進する。また、本研究計画を遂行するための研究体制のなかで適宜意見交換を行い、本研究計画を効率的に推進していく。平成27年度は、本研究計画の実施に別の予算を充てることができたので、研究の推進に支障ない状態で、次年度に使用する予定の研究費が生じた。本研究計画では、消耗品の実験用動物と実験用細胞の購入費用が大半を占めているが、平成26年度はその購入に別の予算を充てることができたので、研究の推進に支障ない状態で、次年度に使用する予定の研究費が生じた。今後は当初の計画以上に本研究を進展させることを目標に、次年度の研究費とあわせて使用する計画である。
インテグリンα3β1を介するシグナル伝達機構の解析

細胞がインテグリンを介して細胞外マトリックス(ECM)に接着することによって、細胞の運動、増殖、分化または生存に関わる様々シグナルを伝達することが知られている。これまでのインテグリンの研究では、フィブロネクチン(FN)への接着によってインテグリンα5β1から伝達されるシグナルの解析に重点が置かれてきた。しかし、FNを用いた研究だけでは、インテグリンを介する多様なシグナル伝達のごく一面しか捉えることができない。インテグリンα3β1は上皮細胞に最も高発現するインテグリンであり、その主要リガンドであるラミニンα5鎖を含むラミニン-10/11(LN-10/11)は成体基底膜において最も広範囲に発現している。本研究は、基底膜の主要接着分子であるLN-10/11からα3β1を介して伝達されるシグナルが細胞運動・増殖・生存にどのように関わるかを調べた。その結果、1)LN-10/11への接着はPI 3-kinase/Akt経路を強く活性化し、無血清培養条件下で誘導したアポトーシスを強く抑制した;2)インテグリンα3β1を介するLN-10/11への接着はFAKよりもp130Casを選択的にリン酸化し、Racを活性化することによって細胞に強く遊走能を持たせた;3)LN-10/11に接着した細胞の強く運動能がECM分解酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の活性化と深く関わることが見出し、他のECMよりラミニン-10/11やラミニン-5に接着した細胞におけるMMP-2の産生が多く誘導された;4)またインテグリンのアスパラギン型糖鎖構造を改変することによって、インテグリンおよび増殖因子受容体の機能が選択的に制御されることが明かとなった。このようなECMに依存したインテグリンを介して伝達されるシグナルは上皮細胞の生存・分化・癌化の過程に深く関与している可能性がある。その結果、1)LN-10/11への接着はPI 3-kinase/Akt経路を強く活性化し、無血清培養条件下で誘導したアポトーシスを強く抑制した;2)インテグリンα3β1を介するLN-10/11への接着はFAKよりもp130Casを選択的にリン酸化し、Racを活性化することによって細胞に強く遊走能を持たせた;

3)LN-10/11に接着した細胞の強く運動能がECM分解酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の活性化と深く関わることが見出し、他のECMよりラミニン-10/11やラミニン-5に接着した細胞におけるMMP-2の産生が多く誘導された。一方、MMP-2特異的な阻害剤の存在下でLN-10/11上での細胞移動の促進が減少され、また明瞭な接着斑が観察されてきた。このようなECMに依存した伝達されるシグナルは上皮細胞の生存・分化・癌化の過程に深く関与している可能性がある。細胞がインテグリンを介して細胞外マトリックス(ECM)に接着することによって、細胞の運動、増殖、分化または生存に関わる様々シグナルを伝達することが知られている。これまでのインテグリンの研究では、フィブロネクチン(FN)への接着によってインテグリンα5β1から伝達されるシグナルの解析に重点が置かれてきた。しかし、FNを用いた研究だけでは、インテグリンを介する多様なシグナル伝達のごく一面しか捉えることができない。インテグリンα3β1は上皮細胞に最も高発現するインテグリンであり、その主要リガンドであるラミニンα5鎖を含むラミニン-10/11(LN-10/11)は成体基底膜において最も広範囲に発現している。本研究は、基底膜の主要接着分子であるLN-10/11からα3β1を介して伝達されるシグナルが細胞運動・増殖・生存にどのように関わるかを調べた。その結果、1)LN-10/11への接着はPl3-kinase/Akt経路を強く活性化し、無血清培養条件下で誘導したアポトーシスを強く抑制した;2)インテグリンα3β1を介するLN-10/11への接着はFAKよりもp130Casを選択的にリン酸化し、Racを活性化することによって細胞に強く遊走能を持たせた;3)LN-10/11に接着した細胞の強く運動能がECM分解酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の活性化と深く関わることが見出し、他のECMよりラミニン-10/11やラミニン-5に接着した細胞におけるMMP-2の産生が多く誘導された;4)またインテグリンのアスパラギン型糖鎖構造を改変することによって、インテグリンおよび増殖因子受容体の機能が選択的に制御されることが明かとなった。このようなECMに依存したインテグリンを介して伝達されるシグナルは上皮細胞の生存・分化・癌化の過程に深く関与している可能性がある。
COP9シグナロソームの新規制御機構の解析:mRNAプロセシングへの関与

研究代表者は、細胞内情報伝達を制御するCOP9シグナロソーム(CSN)の新規制御機構解明を目的として、CSN1サブユニットと、スプライシング機構に関与するSAP130 (spliceosome-associated protein 130)との結合に着目し、モデル植物シロイヌナズナを用いて解析を行っている。SAP130遺伝子の機能がこれまでに十分に解析されていないことから、まず、SAP130 RNAi株を用いて解析を進めた。SAP130プロモーターの活性が特定の時期の花粉で検出されること、またAlexander染色法によりSAP130 RNAi株において花粉の形成に異常が見られることを前年度に報告したので、本年度はさらに花粉に着目した解析を進めた。SAP130 RNAi株の葯を用いて樹脂切片を作製し、トルイジンブルー染色およびDAPI染色を行い、各発達段階における花粉を観察し、SAP130 RNAi株にみられる花粉形成の異常がどの段階から起こるのか特定した。その結果、SAP130 RNAi株のtetrad stage、microspore stageにおける花粉は正常であったが、bicellular stageでは核を失い、萎縮した花粉が見られた。この時期は、SAP130のプロモーター活性が検出される時期と一致する。これらのことから、SAP130遺伝子は花粉形成におけるmicrospore stageからbicellular stageへの移行に必須であると結論づけた。本成果は、国内外の学会において発表され、現在論文を投稿中である。研究代表者は、多くの情報伝達を制御する核内タンパク質複合体であるCOP9シグナロソーム(CSN)の新規制御機構解明を目的として、CSN1サブユニットと、スプライシング機構に関与するSAP130(spliceosome-associated protein 130)との結合に着目し、モデル植物シロイヌナズナを用いて解析を行っている。まず、SAP130遺伝子の機能を明らかにする目的で、SAP130プロモーター発現解析を行った結果、花器官のある特定の時期の葯に特異的なプロモーター活性を検出した。さらに詳細な解析の結果、その活性は花粉と発達中の葯に特異的な組織であるタペート組織にあることを明らかにした。また、RNAi法を用いて作製したsap130発現抑制株の形態学的解析より、sap130発現抑制株は多面的かつ緩やかな表現型を示す一方、非常にシビアな種子数の減少を示すことを明らかにした。花粉の観察、および野生株との交配実験により、この種子数の減少は雌雄両方の配偶体形成異常によるものであることを明らかにした。これらの結果から、SAP130遺伝子は雌雄両方の配偶体の発達に重要な因子であることが示唆された。また、酵母のsap130変異体ではsmall GTPaseをコードするSAR1遺伝子のスプライシング異常が報告されており、シロイヌナズナsap130発現抑制株においてもSAR1遺伝子のスプライシングの状態を解析したが、異常は認められなかった。今後、sap130発現抑制株における配偶体形成のより詳細な形態学的解析と、配偶体形成に関わるSAP130遺伝子の制御機構を明らかにするべく解析を進める。次に、CSN1-SAP130結合欠損変異体の作製に向けて、それぞれのタンパク質の詳細な結合部位の特定を行った。大腸菌発現系によるCSN1およびSAP130両因子のdeletionタンパク質を用いたin vitro結合解析の結果、CSN1のアミノ末端領域(1-108 aa)とSAP130のカルボキシル末端領域(1129-1214 aa)が結合に重要であること示した。また、CSN1-SAP130結合欠損変異体の作製を行うにあたり、CSNとSAP130はともに普遍的な機構に関わる因子であるため、最小限(アミノ酸レベル)の変異を導入することがCSN1-SAP130結合欠損変異体の作製には重要であると考えた。その手がかりとして現在、両タンパク質が結合した状態での結晶構造解析を進めている。構造が決まり次第、CSN1およびSAP130両方の結合に必要な部位にアミノ酸変異を導入した植物体を作製と解析を行う。

これらのことから、SAP130遺伝子は花粉形成におけるmicrospore stageからbicellular stageへの移行に必須であると結論づけた。本成果は、国内外の学会において発表され、現在論文を投稿中である。
マイクロ波放電型イオンエンジンの内部プラズマの動的制御による性能向上に関する研究

本研究では、5cm級可変磁場型マイクロ波放電型イオンエンジンを製作し、性能試験を実施した。イオンエンジンの製作において、内部磁場を変化させるための可動磁石の移動機構およびコントロール回路を開発した。性能試験は、カーボン製とモリブデン製のそれぞれ開孔率の異なる2種類のグリッドを用いて、Xeガス流量、可動磁石位置および入力マイクロ波電力をパラメータとして実施した。イオンエンジンのプラズマ点火性能は、可動磁石の移動による背景磁場の変化により格段に向上させることが出来た。更に、可動磁石の移動によるプラズマ形状と引出し電流値の変化が観察出来た。マイクロ波放電型イオンエンジンは、背景磁場を配した放電室内に推進剤とマイクロ波を導入し、マイクロ波と背景磁場によるECR(電子サイクロトロン共鳴)で推進剤中の電子を加速し、推進剤と電子の衝突電離でプラズマ生成を行う。次に、生成したプラズマを背景磁場で維持しながら、プラズマ中から正イオンを静電グリッドで引出して放出し、推力を発生する。従って、生成プラズマの形状は背景磁場とECR領域の位置により決定され、プラズマと静電グリットとの幾何学的な位置関係は、推進効率に大きく影響を与える。マイクロ波によるプラズマ生成において、プラズマの点火性を向上するためには、マイクロ波放出用アンテナ近傍の強電界領域にECR領域を生成することが有効であるが、高密度プラズマ領域が小さくなるためにイオンエンジンの効率向上には不利である。本研究では、マイクロ波放電型イオンエンジンの放電室内部の生成プラズマを、背景磁場の配位を動的に変化させることにより、プラズマ点火とイオン引出し時の磁場形状を変化させ、イオンエンジンの高性能化を目標としている。本年度は、前年度の磁石設置位置の変化による放電室内の磁場形状の計算結果を基に、5cm級のマイクロ波放電型イオンエンジンをベースとして可変磁場型イオンエンジンに可動磁石を取付けるための加工設計を行った。また、エンジン性能と磁場配位の関係を確認するために、3cm級のイオンエンジンに耐熱型のネオジウム磁石(表面磁束密度:0.45T)を設置し、イオン引出し実験を行った。この際に、新型の同軸型DCカッターの開発を行い、DCカッターの温度上昇を低減することによって、安定した実験実施が可能となった。マイクロ波放電型イオンエンジンは、ECR(電子サイクロトロン共鳴)現象でマイクロ波により推進剤をプラズマ化し、そのプラズマ中のイオンを静電グリッドで引出して放出することにより推力を発生する。この生成プラズマの形状は、背景磁場とECR領域の位置により決定され、静電グリットとの幾何学的な位置関係により、推進効率に大きく影響を与える。マイクロ波によるプラズマの点火性を向上するためには、マイクロ波放出用アンテナの近傍の強電界領域にECR領域を生成することが有効であるが、高密度プラズマ領域が小さくなるためにイオンエンジンの性能上不利である。本研究では、マイクロ波放電型イオンエンジンの放電室内部の生成プラズマを、背景磁場配位を動的に変化させることにより、プラズマ点火とイオン引出し時の磁場形状を変化させ、高性能イオンエンジンを開発することを目的としている。本年度は、これまでの磁石設置位置の変化による放電室内の地場形状の計算結果およびイオンエンジン構造設計を基に、5cm級のマイクロ波放電型イオンエンジンをベースとした可変磁場型イオンエンジンを作製した。本装置に対して以下の実験により性能を評価した。1可変磁石駆動によるプラズマ点火実験、2推進剤(Xeガス)流量0.41.5sccm,マイクロ波入力電力820W,イオン引出し電圧1500Vで、可変磁石を移動し磁場配位を変化させたイオン引出し実験。1の実験では、アンテナ近傍に可変磁石を移動することにより、Xe流量1sccm程度でもプラズマが点火した。点火性能の向上は達成された。2の実験では、磁石移動によるプラズマ伸展が見られず、イオン引出し性能向上のために一部装置の改造が必要である事が分かった。本年度は、背景磁場の変更を行い、更に実験データを蓄積する。また、静電グリッドの一部変更も行う予定である。イオンエンジンの推力は、放電室内で生成したプラズマを背景磁場で維持し、プラズマ中のイオンを静電グリッドで引き出し放出することにより発生される。従って、背景磁場により決定されるプラズマ形状は、静電グリットとの幾何学的な位置関係により、高効率にプラズマ内部のイオンが引き出されるよう最適化されている。マイクロ波放電型イオンエンジンでは、プラズマ生成にホットカソード等の電極を使用しておらず、それが故に長寿命が得られている。マイクロ波によるプラズマ生成には、マイクロ波と背景磁場によるECR(電子サイクロトロン共鳴)を利用しており、ECR領域の磁界中にマイクロ波で強電場を生成することによりプラズマが点火する。このプラズマの点火性を向上するためには、マイクロ波放出用アンテナの近傍にECR領域を生成することが有効であるが、一方では磁場形状を調整し静電グリッド全面に広がる高密度プラズマの生成がイオンエンジンの性能向上に必要である。

本研究では、マイクロ波放電型イオンエンジンの放電室内部の生成プラズマを、背景磁場の配位を動的に変化させることにより、プラズマ点火性とイオン引き出し効率を向上し、高性能イオンエンジンを開発することを目標としている。本年度は、過去の研究において設計した5cm級のマイクロ波放電型イオンエンジンをベースとして可変磁場型のイオンエンジンの設計を行った。イオンエンジンの放電室外周部の背景磁場生成用磁石に加えて、可動プラズマ点火用磁石を放電質内部に配置した種々のマイクロ波放電型イオンエンジンの構造を決定し、各構造のイオンエンジンの放電質内部における磁場配意を有限要素法によって解析した。同時に、実験装置の設計を行い、可動磁石の移動方法および真空容器内部への動力電源(可変磁場生成用電力)供給方法について検討した。マイクロ波放電型イオンエンジンは、磁場を形成し推進剤ガスを導入した放電室内にアンテナを通してマイクロ波を放出し、ECR(電子サイクロトロン共鳴)を利用してプラズマを発生させ、エンジン前面に取り付けた静電グリッドでプラズマ内のイオンを引出し加速することで推力を発生する構造である。従って、放電室内の磁場(背景磁場)は、イオンエンジン内部のプラズマ生成領域とプラズマ形状に大きく影響を与える。更に、マイクロ波によるプラズマ点火は、ECR領域にマイクロ波で強電場を生成することにより効果的に行われる。この様にプラズマの点火性を向上するためには、マイクロ波放出用アンテナの近傍にECR領域を生成することが有効であるが、一方では磁場形状を調整し静電グリッド全面に広がる高密度プラズマの生成がイオンエンジンの性能向上に必要である。本研究では、背景磁場の配位を動的に変化させることにより、マイクロ波放電型イオンエンジンの放電室内部でのプラズマ点火性とイオン引き出し効率を向上し、高性能イオンエンジンを開発することを目標としている。本年度は、これまでの本研究の遂行において、設計、製作した5cm級の可変磁場型マイクロ波放電型イオンエンジンの性能試験を引き続き実施し、成果のまとめを行った。具体的には、新たに静電場形状およびコンダクタンスの異なるMo製静電グリッド用いて、放電室内からのイオン引き出し電流を測定し性能評価を行った。加えて、更なる性能向上のための磁場変更装置についての設計を行った。イオンエンジンのプラズマ点火性能は、可動磁石の移動による背景磁場の変化により格段に向上させることが出来た。プラズマの展開については、可動磁石の移動によるプラズマ形状の変化が観察された。プラズマ工学前年度の放電室内外の磁石位置による背景磁場形状の計算結果を基に、5cm級イオンエンジンをベースとして可変磁場型マイクロ波放電型イオンエンジンの加工設計を行った。可変磁場型イオンエンジンのプラズマ生成実験を行う前段階の実験として、3cm級イオンエンジンで磁場配位を変更し、プラズマ引出し実験を行い、可変磁場型イオンエンジンの設計データとした。
生体に学ぶ軽量・高強度新規素材の開発

本年度は、研究計画に基づいて次の項目について検討を行った。・現象論的構造パラメータの微分幾何学的な再定義:本研究では、生体が作り出す軽量かつ高強度の構造のモデルとして、骨の内部構造(海面骨骨微細構造)の三次元構造を取り上げる。従来、医学分野では、平面が多い構造(プレート状構造)、あるいはシリンダーが多い構造(ロッド状構造)というモデルを仮定した上で海綿骨の骨形態計測が行われてきた。前年度は、微分幾何学に基づいて海綿骨・構造を解析し、骨梁表面がプレート状でもロッド状でもない馬の鞍のような双曲面から成ることを見いだした。本年度は、医学分野において、骨微細構造をプレート状・ロッド状に分類するために用いられ、力学強度ともよく相関するといわれているStructure Model Index(SMI)について、その現象論的な定義を見直して微分幾何学的に再定義することを試みた。その結果、SMIは、海綿骨表面の凹凸を表す平均曲率と簡単な解析的関係があることが明らかとなった。・海綿骨のオイラー数測定:本研究では、高分子系や海綿骨においてみられる三次元ネットワーク構造を解析するための方法として、局所的な構造に関しては、表面の曲率を測定することでキャラクタリゼーションを行ってきた。しかし、構造の大局的な(グローバルな)側面は曲率測定では明らかとはならない。幾何学によると、構造の形態はオイラー数を測定することにより定量化できることが分かっている。そこで、今年度は、前年度に開発した三次元細線化手法により得られる分岐点の数や分岐点での分岐数などからオイラー数を評価する方法を開発した。また、この新規の方法で求めたオイラー数の妥当性について、独立にGauss-Bonnetの定理より求めた結果と比較検討することで確認した。・三次元細線化アルゴリズムの開発:本研究では、高分子多成分系が相転移に伴って作る相分離構造の形態学的な特徴を調べることが大きな目標である。本年度は、構造の形態に関する基礎的な知見を得るための三次元細線化アルゴリズムの開発を行った。テスト画像として、形態学的な構造パラメータである、分岐点での分岐数・分岐点間の距離などが既知である周期的極小曲面を用い、このアルゴリズムの精度検定を行った。・海綿骨の三次元構造の微分幾何学的視点からの評価:本研究では、生体が作り出す軽量かつ高強度の構造のモデルとして、骨の内部構造(海面骨骨微細構造)の三次元構造を取り上げる。従来、医学分野では、海綿骨の骨形態計測において、平面が多い構造(プレート状構造)、あるいはシリンダーが多い構造(ロッド状構造)のモデルを仮定することが妥当とされてきた。この2つの形態は、微分幾何学的には楕円曲面に分類される。そこで、エックス線計算機トモグラフィーにより得られた海綿骨の三次元像に対して骨梁表面の曲率分布測定を行った。その結果,骨梁表面は、これまでの医学界の常識に反して,平均的に「馬の鞍」のような双曲面であることが分かった。これに対して、ポリマーブレンドが相転移の際に作る相分離構造の界面は、平均的に双曲面であることが既に分かっている。すなわち、海綿骨とポリマーブレンドの相分離構造の間に類似点がある可能性が大きいことが判明した。
内在性小分子siRNA前駆体の成熟化プロセスの解明

細胞内では、タンパク質をコードしていない短鎖RNAが機能的にはたらいている。この短鎖RNAの一つに内在性siRNAと呼ばれるものがあるが、この生合成過程は不明であった。本研究では、細胞内に存在する内在性siRNA前駆体の検出に成功した。また、内在性siRNA生合成には、新たに発見された細胞質構造体が機能的に重要であることを明らかにした。さらに、このRNAの生合成機構に関与している新規タンパク質を同定することが出来た。RNAサイレンシングは、小分子RNAが関与する塩基配列特異的な遺伝子発現制御機構であり、細胞の増殖、発生、分化といった種々の生命現象に関わる必須メカニズムである。本機構に関わる内在性小分子RNAの一つにendo-siRNAがある。endo-siRNAの前駆体は、核で転写され細胞質に輸送され成熟化すると考えられているが、そのメカニズムは不明である。siRNAの前駆体が、どのような配列・構造をもつRNAなのかを同定するために、siRNAのプロセシングに関与しているタンパク質(Loqs-PD)を用いて、共免疫沈降とノーザンブロットにより検出を行った。その結果、約40bpと約80bp付近にsiRNA前駆体と考えられるバンドが検出することが出来た。このことから、Loqs-PD複合体によって、siRNA前駆体がプロセスされることを明確に示した。さらに、これまで明らかになっていないendo-siRNA合成経路に関わる新規因子の探索を行った。ショウジョウバエのAgo2は、RNA切断活性を持っている。Ago2は2本鎖siRNAの片方鎖を切断することで、siRNAを合成している。この最終ステップである2本鎖siRNAを切断する前と後で、Ago2の複合体形成因子が異なると考えられている。そこで、pre-RISCを形成すると考えられるスライサー活性の無い変異体Ago2を用いて、WT-Ago2との結合因子の違いを共免疫沈降とショットガン分析により解析を行なった。その結果、2本鎖siRNAをもつAgo2にのみ結合していると考えられる新たなタンパク質を同定することが出来た。ショウジョウバエ培養細胞を用いて、このタンパク質をノックダウンするとmiRNAの量は変化しなかったが、明らかにendo-siRNAの量が増加した。この結果から、この因子がendo-siRNAの合成量を調節していると考えられる。RNAサイレンシングは、小分子RNAが関与する塩基配列特異的な遺伝子発現制御機構であり、細胞の増殖、発生、分化といった多くの生命現象の発現・調節に関わる必須の生体メカニズムである。本機構に関わる約20塩基長の小分子RNAは、細胞内の長鎖RNAから、Dicer(RNA切断酵素)によって短く切断され成熟化する。この小分子RNAの生合成に関わるタンパク質は、複合体を形成し複雑且つ巧妙にRNAのプロセシングを行う。近年、医学分野において、小分子RNAが備える遺伝子発現制御機構を応用した疾患治療・診断に関わる研究が盛んに行われているが、このメカニズムの詳細は未だ明らかになっていないものが多い。特にタンパク質複合体が持つRNA認識メカニズムは、不明のままである。本研究の目的は、小分子RNA生合成機構におけるタンパク質複合体のRNA認識メカニズムを解明することにより、医学分野の研究発展に貢献することである。RNAサイレンシングの中心的な役割を果たすのは、RNAを切断する活性を持つタンパク質複合体である。この複合体のRNA認識機構を詳細に調べることにより、小分子RNA塩基配列精選システムを明確にする。現在私は、タンパク質-RNA複合体の構造生物学的なアプローチにより解析を進めている。本実験の遂行には、大量のタンパク質が必要であり、大腸菌を用いて大量に発現させる必要がある。しかし、大腸菌の中で、真核生物の活性を保持したタンパク質を発現させることは、困難である。平成23年度は、様々なRNAサイレンシングに関わる真核細胞特異的なタンパク質の発現に関して探索を行った。その結果、数種類のタンパク質の機能ドメインにおいて、大腸菌における真核細胞特異的なタンパク質の発現とその活性を確認することに成功した。現在、このサンプルを用いて、構造生物学的解析の次のステップに進んでいる。RNAサイレンシングの中心的な役割を果たすのは、RNAを切断及び結合活性を持つタンパク質複合体である。当研究の目標は、この複合体のRNA認識機構を詳細に調べることにより、小分子RNAをトリガーとするRNAサイレンシングメカニズムを明確にすることである。この研究では、タンパク質複合体のX線結晶構造解析を行うため、機能を保持したタンパク質を大量に必要とする。複合体形性能を持つヒトのタンパク質が、既に数種類得られることを確認が出来たことから、おおむね順調に進展していると評価した。RNAサイレンシングは、小分子RNAを中心とした分子機構であるが、RNA単独で機能するわけではなく、タンパク質複合体に小分子RNAが取り込まれることにより、その機能を誘発している。このメカニズムの詳細を明らかにするためには、RNAタンパク質複合体のRNA認識機構の全貌を明確にする必要がある。

平成23年度の実験により得られた、大腸菌で発現することができる真核細胞のタンパク質について、結晶構造解析を進めていく。結晶作製のためのスクリーニング条件を検討し、質の良い結晶を作製する。さらに、得られた結晶にX線を照射することにより回折データを得る。その後、立体構造計算を行うことで、立体構造を決定していく予定である。さらに、生化学実験を行うことで、立体構造が決定されたタンパク質の機能面について議論を深める。本研究テーマを遂行する上で、必要な研究施設(RI実験室等)や大型機器類は全て揃っている。よって、平成24年度の研究費の使用計画は、前年度と同様、主に研究を遂行する上で必要な一般消耗品である。上記の研究費の使用以外に、学外放射光施設を使用に伴う交通費、宿泊費等の支出が予想される。さらに、学会発表(日本分子生物学会、日本RNA学会)のための旅費や、論文投稿に必要な英文校閲費を予定している。
電子論によるMg_2Ni系水素吸蔵合金の特性予測および合金設計

現在,人類にとって最も重要な問題は,地球環境に優しいエネルギーの開発である。それに答えられる水素エネルギーの実用化のためには,エネルギー変換機能を有する水素吸蔵合金の開発が重要なポイントとなる。そこで本研究では,軽量かつ大量の水素を吸蔵できるMg_2Ni合金の水素吸蔵温度の低下を目的として,熱処理による単一相組織への均質化,第三元素の添加,急冷凝固およびメカニカルグラインディング処理(MG)による組織の均質化を行った。なお,第三添加元素としては格子体積を小さくし,水素化物を不安定化させるため,NiおよびMgより原子半径および電気陰性度の小さい元素を選択した。(1)Ni-rich Mg_2Ni合金は,熱処理によってほぼ単相組織となり,水素吸蔵開始温度は低下する。(2)第三元素添加合金では,as-cast状態でMn,Co,CuおよびZnがMg_2Ni相へ置換固溶し,Fe,Co,Cu,Al,Ag置換合金の水素吸蔵開始温度はMg_2Ni二元合金より低くなる。(3)急冷凝固処理によって鋳造材より微細で化合物の少ない組織となり,ロール側は微細で均一な組織,自由表面側は化合物相が多くなる。急冷凝固させた三元合金の格子体積は,NiリッチMg_2NI合金のそれよりも小さくなる。(4)MGをすることによって,約1時間で約1μmの粒径が得られるが,その後の変化は見られない。しかし処理時間の増加にともない,合金のアモルファス化が進む。Fe,Co,Al置換合金では,二元合金のMG材と比較すると水素吸蔵開始温度は低下するものの,最大水素吸蔵量は若干少なくなる。
自然免疫(Toll様受容体シグナル)におけるJAK-STATとSOCS1の役割

これまでの研究成果からLPSシグナルにおいてJak2-Stat5がIL-6の産生に関与しており、SOCS-1はJak2-Stat5を抑制することでLPSシグナルを直接的に制御していることを明らかにした。また、LPSによるIL-6の産生機構においてStat5はIκBζ-p50と複合体を形成しており、との複合体がIL-6のプロモーター領域に結合してその産生を誘導していることを解明した。今回、LPSシグナルにおけるStat5の詳細な作用機構を明らかにするためにマクロファージ特異的にStat5を欠損させたconditional KO (cKO)マウスを作製した。このStat5 cKOマウスからマクロファージを採取し、コントロールのwild type (WT)のマクロファージとともにLPSで刺激した後IL-6の産生について比較した。その結果、Stat5 cKO由来のマクロファージではWTに比べLPSによるIL-6の産生が顕著に抑制されていることが明らかとなった。これまでの結果と同様にStat5 cKOマウスの結果からもLPSシグナルにおけるStat5の関与が証明された。さらにこれまでにLPSによりSOCS-1が誘導されGlucocorticoid Recoptor (GR)のりガンドであるdexamethasone(Dex)とLPSの共刺激によりSOCS-1の発現が促進されることが明らかにされた。またこのDexがLPSによるIL-6の産生を抑制することも示されたことから、このDexの抑制機構においてSOCS-1が関与しているかを調べるために現在SOCS-1をマクロファージ特異的に欠損させたcKOマウスを作製しており、解析を進めている。これまでにLPSシグナルにおいてJak2-Stat5がIL-6の産生に関与しており、SOCS-1はJak2-Stat5を抑制することでLPSシグナルを直接的に制御していることが示された。しかしながらJak2-Stat5がLPSによるIL-6の産生機構にどのように関与しているかは明らかにされていなかった。そこで今回まずLPSによるIL-6の産生におけるStat5の作用機構について解析を進めたところ、LPSシグナルにおいてIL-6の産生を誘導させるIκBζ-p50の複合体とStat5が結合していることが明らかになった。さらにLPS刺激によりIL-6のプロモーター領域にStat5が結合することも示され、LPSにより活性化されたStat5はIκBζ-p50と複合体を形成することでIL-6の産生に関与していることが解明された。生体内におけるLPSシグナルにおけるStat5の作用機構を明らかにするために作製しているStat5のマクロファージ特異的なconditional KOマウスもほぼ完了しており現在このマウスの解析を進めているところである。またLPSによってStat5以外にもStat1やStat3が直接的に活性化されることが明らかとなった。このStatlやStat3がLPSシグナルにおいてどのような作用機構を示すのかを解明するために、Stat1 KOマウスおよびStat3 conditionalKOマウスを用いて解析を行っている。さらにLPSによりSOCS-1が誘導されることは報告されているが、今回Glucocorticoid Receptor(GR)のリガンドであるdexamethasone(Dex)とLPSの共刺激によりSOCS-1の発現が促進されることが示された。これまでDexはLPSによるIL-6などの炎症性サイトカインの産生を抑制することが報告されているが、その作用機構としてDexがサイトカインシグナルの負の制御因子であるSOCS-1の発現を制御することでLPSによる炎症性サイトカイン産生の抑制における原因の一つであることが考えられた。
矯正力に対する硬組織と神経系の反応の関連性について

本研究は、歯の移動時における様々な神経ペプチドの分布ならびに歯周組織の形成と吸収を3次元的に明らかにし、さらに神経ペプチドの役割を明らかにすることで、神経系と硬組織との関連性を明らかにすることを目標とする。そのために、様々な神経ペプチドの分泌および産生を3次元的に解析し、硬組織の形成や吸収を示す遺伝子、タンパク、酵素などの様々なマーカーについても同じ組織において、3次元的に解析することにより、これらの局在や共存関係を明らかにする。さらに得られた所見から、神経ペプチドが骨の吸収や形成に果たす役割をin vitroの実験系において検討する。平成19年度は、研究実施計画に従い歯の移動時における神経ペプチドの経時的変化を中枢から末梢まで網羅的に定量分析した。その結果、神経ペプチド陽性神経線維の分布は経時的に変化することが明らかとなった。さらに神経ペプチド陽性神経線維は経時的に増減することがわかった。これらの結果より、歯の移動時に生じる痛みの原因となる反応が、"空間的にどの部位で生じているのか"、さらに"時間的にどの様に変遷するのか"を明らかにできると考えられる。さらに今後の研究により、歯周組織における改造現象の作用機序や、改造現象時の過度な炎症反応がもたらすと考えられている歯根吸収の作用機序が明らかになると考える。矯正臨床に於いて"矯正治療中の痛みと歯根吸収"は矯正治療による副作用のうち最も注目を集めているものである。本研究により痛みや歯周組織の改造現象をコントロールする研究が大きく進展することが予想され、矯正歯科臨床において治療期間の短縮や痛みのコントロール、さらには歯根吸収の抑制が可能になると考える。
巨大スピン蓄積効果を用いた電子相制御

本研究課題では巨大スピン蓄積効果を用いた電子相制御を目標としている。その実現に向けて、最終年度では相転移を発現する様々な物質系へのスピン注入及び、スピン蓄積の強磁性体における緩和過程に関して調べた。具体的には、強磁性-常磁性転移を示す金属Gdに加えて、半導体EuS、Gd-doped EuSを用いた。本研究課題では面内スピンバルブ型のスピン蓄積素子にこれらの物質を接合して相転移を電気的に測定することを計画していた。当初の計画の素子を作製したところ、しかしながら、困難が生じることがわかった。そこで、スピン注入の方法として、ナノ細線を用いる面内スピンバルブ構造にこだわらず、マイクロサイズのスピン蓄積素子によるスピンポンピング法を用いた。Si基板上に高周波導波路を作製し、EuSGd/A1/Py細線に対して高周波磁場を印加した。その結果、DC電圧を得て、Gd-doped EuSにおけるスピンホール効果の観測に成功した。また、磁気相転移点付近でのスピンホール電圧の符号反転を観測することを明らかにした。これらはEuSGdへのスピン注入が成功していることを示しており、スピン注入量、温度、印加磁場の関係を調べることで、磁気相転移に対するスピン注入の影響を調べることが可能となった。また、マイクロ波パワー依存性から熱の影響も議論できた。さらに、スピン蓄積の酸化物中での緩和現象や、複注入端子を用いた面内スピンバルブにおけるスピン吸収、強磁性体中のスピン緩和における異方性(磁化方向とスピン蓄積の偏極方向の関係)など、相補的に研究を実施した。(抄録なし)本研究課題では巨大スピン蓄積効果を用いた電子相制御の実現を目標としている。その実現に向けて、非磁性体中へより大きなスピン蓄積の誘起する手法、その際のスピン蓄積の偏極方向、非磁性対中のスピン緩和機構などをまず明らかにすることが重要であると考えられる。そこで、初年度にあたる平成23年度においては、主にNi-Fe(Py)/MgO/Agからなる素子を用いて、これらを調べた。まず、非磁性体中により大きなスピン蓄積を誘起するために、Ni-Fe(Py)/MgO/Ag界面の性質を調べた。その結果、高いスピン注入効率を保ちながら、低抵抗界面を用いることに成功した。このため、より大きな電流を印加することが可能となった。さらに、注入端子の形状を最適化することで、230mΩという非常に大きな信号強度に増強することに成功した。また、スピン蓄積の磁場依存性について詳細に調べた。非局所スピン注入により非磁性体中に誘起されたスピン蓄積は、外部磁場によりLarmor歳差運動が誘起されると考えられる。これまでの研究では、主に非磁性体金属Alに対してこの効果が報告されていたが、Agに対しては報告されていなかった。本年度の研究では、スピンを長距離に伝播させることで、Larmor歳差運動を明瞭に観測できることを明らかにした。さらに、温度依存性を調べることにより、非局所法により非磁性体に誘起されたスピン蓄積がElliot-Yafet機構により緩和することを明らかにした。この機構では、縮退したBloch電子状態がスピン軌道相互作用により分裂するため、スピンに依存しない相互作用である、格子振動、結晶粒界、非磁性不純物などによりスピン反転が起こる。実験的に得られたスピン緩和時間など、非局所スピン注入法による物性値の温度依存性が、Bloch-Gruneisen理論などによりよく表されることが分かった。その実現に向けて、非磁性体中へより大きなスピン蓄積の誘起する手法などを研究初年度において明らかにしている。第二年度目においては、巨大スピン蓄積効果を用いる候補物質のスピン物性およびスピン流との相互作用について調べた。巨大スピン蓄積効果が有効な相互作用をもつべき対象物質として、磁場誘起型の相転移が発現する物質あるいは磁気秩序に関する相転移を生ずる物質に注目している。そこでまず、スピン蓄積と磁性の関係性を明らかにするために研究を実施した。まず、Ni-Fe(Py)/MgO/Ag接合を持つ面内スピンバルブ構造を作製し、Lamor歳差運動を用いてスピン蓄積のスピン偏極方向の変調実験を行った。詳細な解析の結果、非磁性体中のスピン蓄積の緩和と強磁性体中におけるスピン緩和の成分の分離に成功した。次に、Ni-Fe(Py)/AgのOhmic接合を用いることで、スピン蓄積の磁性体中での緩和機構を詳細に調べた。その結果、スピン蓄積の緩和機構が強磁性体中においては、磁化に平行なスピン偏極を持つ場合と、垂直な方向で著しく異なるということが分かった。これは、スピン蓄積の偏極方向が、磁性体の磁化方向と直行する場合には、磁性体とスピン流の相互作用がこれまで報告されたものと異なることを意味している。この知見は物理的に重要であると同時に、スピン流の緩和の特性長が短くなると考えられるため、相転移候補物質の細線厚さなどの、素子設計を行う上でも重要な知見である。さらに、スピン蓄積の非磁性体中での緩和現象と量子現象との関係性や、グラフェンを用いたスピン注入素子における界面特性を明らかにし、異なる強磁性体を用いた場合のスピン注入特性の向上を実現するなど、相補的に研究を実施している。

その実現に向けて、最終年度では相転移を発現する様々な物質系へのスピン注入及び、スピン蓄積の強磁性体における緩和過程に関して調べた。具体的には、強磁性-常磁性転移を示す金属Gdに加えて、半導体EuS、Gd-doped EuSを用いた。本研究課題では面内スピンバルブ型のスピン蓄積素子にこれらの物質を接合して相転移を電気的に測定することを計画していた。当初の計画の素子を作製したところ、しかしながら、困難が生じることがわかった。そこで、スピン注入の方法として、ナノ細線を用いる面内スピンバルブ構造にこだわらず、マイクロサイズのスピン蓄積素子によるスピンポンピング法を用いた。Si基板上に高周波導波路を作製し、EuSGd/A1/Py細線に対して高周波磁場を印加した。その結果、DC電圧を得て、Gd-doped EuSにおけるスピンホール効果の観測に成功した。また、磁気相転移点付近でのスピンホール電圧の符号反転を観測することを明らかにした。これらはEuSGdへのスピン注入が成功していることを示しており、スピン注入量、温度、印加磁場の関係を調べることで、磁気相転移に対するスピン注入の影響を調べることが可能となった。また、マイクロ波パワー依存性から熱の影響も議論できた。さらに、スピン蓄積の酸化物中での緩和現象や、複注入端子を用いた面内スピンバルブにおけるスピン吸収、強磁性体中のスピン緩和における異方性(磁化方向とスピン蓄積の偏極方向の関係)など、相補的に研究を実施した。当該年度の研究実施計にそって研究が進展し、4件の論文発表、4件の学会発表につながった。当該年度の研究実施計にそって研究が進展し、4件の論文発表、3件の国内学会登壇(うち2件招待講演)、4件の国際学会登壇につながった。これまで得られたスピン蓄積素子に関する知見を生かして、相転移を誘起する対象物質との複合素子の作製を行う。これまで得られたスピン蓄積素子および候補物質の物性に関する知見を生かして、相転移を誘起する対象物質との複合素子の作製を行い、スピン蓄積による相転移を実現する。(抄録なし)
ギリシア教父の『雅歌』解釈における欲求・身体・自己論の変容史研究

本研究は、旧約聖書の中で赤裸々に男女の恋愛を歌った異色の書『雅歌』を神との神秘的合一への道行きの書として高く評価するオリゲネス出自の解釈伝統が、いかなる神学的、哲学的影響の下にどのような変容を被ったかを、古代末期の哲学諸学派とギリシア教父双方の文献において、自己への配慮、欲求の訓練、身体の使用という観点から検証・考察することを目的とする。その際、神学/教父学/哲学の先行研究を領域横断的に再考し、その成果を現代思想の観点からも検討することによって、新たな人間学構想への展開契機として、ギリシア教父文献の思想史上の位置付けを刷新することが本研究の最重要課題である。
先天性筋疾患動物モデルに於る筋蛋白質代謝の異常に関する蛋白質と核酸レベルの研究

筋ジストロフィー症は先天性筋蛋白質の代謝病であると考えられる。実験動物の運動異常をマーカーにして先天性筋疾患を持っ系統を得てヒト筋ジストロフィー症のモデルをして利用しようとする試みが近年になり積局化している。本研究で用いるジストロフィー症・チキンはこの方法で発見され、実験動物として改良されたものである。ここでは発症に伴い筋原線維のZ帯を構成するα-アクチニンの合成が特異的に上昇することをみつけた。本特定研究ではα-アクチニンをコードするC-DNAクローンをDNA組替え実験によりスクリーニングし、これをグローブにして、α-アクチニンのmRNA及び遺伝子上の異常を検出しようとするものである。60年度はこの計画にそって(【i】)ニワトリよりα-アクチニンを精製する事、(【ii】)このα-アクチニンをウサギに注射して抗血清を得る事、(【iii】)DNA組替実験を可能にする【P_2】施設の完成、及び(【iv】)抗血清を用いC-DNAをスクリーニングすることのできるExprESSION VECTOR gt入りを用いたC-DNAbankの作成を行なった。
触覚誘導性視覚マスキングの神経基盤―自閉症における神経接続不全との関連性の解明

我々の先行研究(Ide & Hidaka, 2013,Scientific Reports)で、触覚刺激と同期して提示した視覚刺激の知覚が阻害される効果を発見した。本研究課題は、この知覚阻害効果の生起機序とその神経基盤を明らかにすることを目的とした。fMRIの手法を用い、この効果が生起している状況で生じる脳活動を計測した。MRI撮影の前に行った視覚刺激の傾き判断の実験で、正答率が一定以上の実験参加者でのみ、触覚刺激の提示によって視知覚が阻害されることが明らかになった。知覚阻害効果が生じている参加者について、脳活動を解析したところ、この効果が生起する条件下では、両側のV1、V2、V3v、V3d、右二次体性感覚野(S2)、両側小脳、視床、上側頭回の脳活動が、ブランク時の脳活動と比べて低下していることが分かった。知覚阻害効果の強さを共変量とした解析では、右V1、V2の脳活動の低下が関連することが示唆された。このことから、右V1とV2をシードとし、これらの部位の脳活動抑制の程度と関連する部位をPsychophysiological analysis(PPI)で解析したところ、右側のS2と島皮質との間に機能的結合が見られた。この結果は、TIVS生起時には、触覚入力によって生じた二次体性感覚野の活動が強ければ強いほど、視覚野の活動が抑制されたことを示唆する。二次体性感覚野は多感覚の情報処理にも関わることから、この部位で触覚と視覚の入力が統合され、その後、視覚野の神経活動が調節された結果、視覚情報の知覚が阻害されている可能性が考えらえる。本研究成果は、Scientific Reports誌に掲載された(Ide, Hidaka, Ikeda & Wada, 2016, Scientific Reports)。現在は、この効果の生起量と参加者の自閉症傾向との関連についての研究を進めている。29年度が最終年度であるため、記入しない。従来、異なる感覚に対して同時に刺激を提示した時、一方の感覚入力がもう一方の感覚の知覚を強めるような促進効果が報告されてきた。しかし、マウスを対象とした実験では、触覚や聴覚への刺激が、一次視覚野の神経活動を抑制するような異種感覚間の直接的な相互作用が報告されている。我々の先行研究では、ヒトでも触覚刺激の提示によって視覚刺激の傾きの弁別成績が低下することを発見した(Touch-induced visual suppression: TIVS)。この結果は、異なる感覚から同時に入力を受ける頭頂連合野の細胞内および複数の脳領域間の相互作用に基づいて、知覚の抑制が生じる可能性を示唆する。一方、自閉症スペクトラム障害(autism-spectrum disorders: ASD)者では、異なる脳領域間の神経接続が希薄であることが報告されている。以上の知見に基づき、本研究では、異なる感覚間で生じる知覚抑制効果の神経基盤と、この効果に関するASDの方の特徴を明らかにする。本年度は、fMRIを用いて知覚抑制効果が生じている際の脳活動を計測した。その結果、この課題条件下では、視覚領域、二次体性感覚野、小脳、感覚連合野、紡錘上回、視床等の活動低下が見られた。次に、参加者を、ベースライン(触覚刺激無し)の課題成績が基準(50%)を超えていたか否かで群分けした。基準値を超えた参加者の脳活動と課題成績との関連性を分析したところ、二次体性感覚野と小脳の活動が高いほど、視覚刺激に関する弁別成績が低下することが分かった。以上の結果から、触覚刺激による視知覚の抑制には、皮質及び皮質下レベルの複数の脳領域の活動の抑制及び促進が関与していることが示唆された。本年度は、触覚刺激を提示した際に生じる視覚刺激に関する知覚の抑制効果(TIVS)の神経基盤を特定するため、fMRI実験を実施した。これまで、実験室環境で実施してきた課題をMRI実験環境で再現するため、実験装置、プログラム、課題の改変を行った。実験結果からは、知覚抑制効果には一次感覚野や頭頂連合野を含む皮質及び皮質下の複数の脳領域の活動が関与していることが明らかになった。この研究成果は既に論文化し、投稿を済ませた。この知見を基に、複数の脳領域間の同期活動が低下していることが報告されているASD者の感覚間相互作用の特性とその神経基盤を明らかにしていく。本年度は触覚誘導性視覚マスキング(Touch-induced visual suppression: TIVS)の神経基盤を明らかにするための研究を進めた。TIVSとは、画面上の視覚刺激ととも時間的・空間的に一致した形で指先に触覚刺激を対提示すると、視覚刺激の知覚が抑制される効果である(Ide & Hidaka,2013)。昨年度は、機能的磁気共鳴画像法(fMRI)を用い、TIVS生起中の脳活動の計測を実施し、今年度は引き続きその解析を進めた。触覚刺激を視覚刺激と空間的に同側に提示した条件では、触覚刺激を提示しなかった条件に比べ、両側V1、V2、V3v、V3d、右二次体性感覚野(S2)、両側小脳、視床、上側頭回の脳活動の低下が見られた。TIVSの生起量を共変量とし、全脳でブランク画像に比べて脳活動が低下した部位を調べたところ、右V1、V2で顕著だった。