hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
代数群の作用を受ける代数多様体の研究

本研究ではブーリアングレブナ基底を用いて,連立ブール方程式の効率的解法である井上アルゴリズムと,その数独型パズルへの応用の研究を行った.まず,一般化井上アルゴリズムを用いて連立ブール方程式を解く際に現れる全ての樹形図の3つ組データの最少値として,井上不変量を定義した.応用として,数独型パズルを連立ブール方程式で定式化し,4独および対角型5独パズルの場合に井上不変量の分類を行い,2つの特殊な対角型5独パズルを除いて,全ての唯一解をもつパズルの井上不変量は自明であることを証明した.また,9×9の数独パズルの場合は,井上不変量が数独パズルの難易度を表すすぐれた指標であることを実験で確認した.平成24年度は,Boolean Groebner基底を用いた連立Boole方程式の1点集合解を求める井上アルゴリズムを用いて,代数的組み合わせ論,特に数独の解法アルゴリズムへの応用を研究した.更に,数独型パズルのうち,もっとも簡単な4独および対角型5独の場合に,実験結果に基づいて,唯一解をもつパズルはすべて自明な井上不変量(2,1,1)をもつであろう,と予想し,この予想の解決に取り組んだ.その結果,次の定理を得た:(i)唯一解をもつすべての4独は,自明な井上不変量をもつ.(ii)唯一解をもつ対角型5独は,2つのパズルを除いて,すべて自明な井上不変量をもつ.2つの例外のパズルの井上不変量は(4,2,2)である.この結果は,論文On the Inoue invariants of puzzles of Sudoku typeにまとめ,投稿済み(現在審査中)である.平成25年度は,前年度に引き続き,Boolean Groebner基底を用いた連立Boole方程式の1点集合解を求める井上アルゴリズムの応用として,与えられた連立Boole方程式の難易度を数学的に測る指標について研究した.連立Boole方程式を井上アルゴリズムで解く場合,実行結果は樹形図で表される.このアルゴリズムでは,樹形図の分岐点で変数を1つ選択する必要があるが,分岐点で任意の可能な変数を選ぶことを許した場合にすべての樹形図の井上数の最小値を,井上不変量と定義する.この井上不変量は連立Boole方程式の不変量であって,この方程式の難易度を良く表している.井上不変量は計算が大変難しいので,私達は,分岐点で選択する変数の数を標準選択戦略と呼ぶ方法によって制限することにより,計算可能井上不変量を定義した.計算可能井上不変量は,井上不変量を良く近似する不変量で,実際に計算可能な量である.私達はまず,数独型パズルから生じる連立Boole方程式の場合に,計算可能井上不変量を多くの例について計算し,計算可能井上不変量が数独型パズルの(人間にとっての)難易度と強い相関関係があることを実験で確認した.また,サイズの小さい数独型パズルである,4独,対角型5独および対角型6独の(計算可能)井上不変量を計算し,4独および対角型5独の場合は,2個のパズルを除いて井上不変量はすべて自明であること,および対角型6独の場合は,大きな井上不変量をもつパズルが多数存在することを示した.以上の結果は,3本の論文(うち2本は投稿中,1本は掲載受理済み)にまとめた.本研究ではブーリアングレブナ基底を用いて,連立ブール方程式の効率的解法である井上アルゴリズムと,その数独型パズルへの応用の研究を行った.まず,一般化井上アルゴリズムを用いて連立ブール方程式を解く際に現れる全ての樹形図の3つ組データの最少値として,井上不変量を定義した.応用として,数独型パズルを連立ブール方程式で定式化し,4独および対角型5独パズルの場合に井上不変量の分類を行い,2つの特殊な対角型5独パズルを除いて,全ての唯一解をもつパズルの井上不変量は自明であることを証明した.また,9×9の数独パズルの場合は,井上不変量が数独パズルの難易度を表すすぐれた指標であることを実験で確認した.平成23年度は,代数的組合せ論,特に数独の研究を行った.数独は,日本で考案され世界的に人気のあるパズルであって,その数学的構造も最近活発に研究がされている.まず最初に,数独の4×4版である四独の数学的構造を研究した.四独のルールを多項式の連立方程式を用いて表し,そのイデアルのグレブナ基底を求めることで,次の3つの結果を得た:(i)四独の本質的に異なる解配置は2個しかない. (ii)唯一の解をもつ四独の初期配置の最小個数は4で,無駄のない初期配置の最大個数は6である.(iii)唯一の解をもつ四独パズルの個数は13579680個で,無駄のないパズルの個数は85632個である.この結果は,平成23年9月に日本数式処理学会で発表しており,現在,論文にまとめて投稿準備中である.次に,9×9の数独および16×16の16独の研究を,Booleanグレブナ基底を用いて行った.Bool方程式を用いた数独の研究は,東京理科大・神戸大のグループによって,最近盛んに研究されている.Bool多項式環のイデアルは唯一のStratifiedグレブナ基底(SBG基底)をもつ.そこで,与えられた数独パズルをBool方程式を用いて定式化し,そのイデアルのSBG基底を求め,SBG基底の方程式を後退代入を用いて解く,というアルゴリズムで数独の解を求めることができる.このアルゴリズムを用いて,2種類の数独solverを,数式処理システムmagma上で開発した.

これらは,数独の問題をおおむね数十秒程度で解くことができ,数独solverとしては十分な性能をもっている.同様のアルゴリズムで16独のsolverも作成したが,こちらは解を求めるのに時間がかかりすぎ,更なるアルゴリズムの改良が必要のように思われる.以上の内容も,現在,論文準備中である.平成26年度は,前年度に引き続き,Booleanグレブナ基底を用いた連立Bool方程式の解法,特に,数独型パズルへの応用について研究を進めた.また,点付き代数曲線で,その点でのWeierstrass空隙値列が指定されたもの全体の作るモジュライ空間を,単項曲線の重み負の変形空間で記述する理論(いわゆるPinkham理論)の正標数への拡張の研究を行った.まず,Booleanグレブナ基底を用いた井上アルゴリズムの研究を進め,連立Bool方程式の難しさを判定する井上不変量というものを定義した.連立Bool方程式を一般化された井上アルゴリズムで解く場合に,その手順は樹形図で表されるのであるが,可能なすべての樹形図のうち,最少の樹形図のデータとして井上不変量は定義される.応用として,数独型パズルの場合の井上不変量を計算し,4独の場合はすべてのパズルの井上不変量は自明(最少)のものしかなく,対角型5独の場合は,2つの特殊なパズルの場合を除いて,すべてのパズルの井上不変量は自明であることを示した.さらに,対角型6独の場合は,大きい井上不変量をもつパズルが多数存在することも明らかにした.9×9の数独パズルの場合は,井上不変量が数独の難易度を図る適切な指標であることを実験データにより確認した.以上の結果は,3本の論文にまとめて発表済みである.次に,Pinkhamの理論は,与えられたWeierstrass空隙値列をもつ点付き代数曲線のモジュライ空間を計算する強力な理論であるが,残念なことに標数0の場合にしか成立しない.そこで,まず正標数の場合の典型的な反例を構成し,さらに正標数の場合にPinkhamの定理が成立するための大変使いやすい十分条件を発見した.この結果は現在論文執筆中である.代数幾何学,計算代数学代数的組合せ論,特に,Boolean Groebner基底を用いた数独型パズルの難易度の数値化(井上不変量)の定義に成功し,さらに,4独および対角型5独パズルの井上不変量の決定ができたことは,この分野で大きな成果といえる.この方法で,対角型6独の井上不変量についても計算を試みたが,対角型6独の場合は,当研究室の計算機の能力ではパズルの初期配置の個数が5個(唯一解をもつ最小個数)の場合にのみ,井上不変量の決定ができたが,その他の場合は計算時間がかかりすぎて,完全な結果を得るまでに至っていない.アルゴリズムの改良,または性能のより良い計算機を用いる必要があろう.グレブナ基底とトーリック多様体の関係については,現在,トーリックイデアルのグレブナ基底と,付随する凸多面体の幾何学について,基礎研究を行っている.この方面での成果を出すには,もう少し時間が必要である.Boolean Groebner基底を用いた連立Boole方程式の難易度の数学的定式化(計算可能井上不変量および井上不変量)に成功したことは大きな成果と言える.特に,数独型パズルの場合に,これらの不変量が数独型パズルの難易度を大変良く表していることを実験的に検証し,また,サイズの小さい場合の数独型パズルの井上不変量をある程度分類することができたのも大きな進展と考える.6独以上のサイズでは,計算機による検証が難しくなることがわかってきたので,井上不変量のより数学的な性質の研究も進める必要を感じている.
層状カルコゲナイドpn接合セレクタを用いた大容量不揮発性メモリ素子の実現

2018年度は高配向Bi2Te3/Sb2Te3積層膜の界面評価と拡散バリア層の影響の調査、およびpn接合デバイスによる縦方向整流作用の測定を行なった。異なる膜厚比のBi2Te3とSb2Te3を成膜したが、どのヘテロ構造でも結晶構造のc軸が常に基板に垂直に高い配向性を持って成長することがわかった。これら各種ヘテロ構造の横方向の電気輸送特性をホール測定によって計測したところ、膜厚比に応じてn型とp型の電気伝導を示した。これは、n型になりやすいBi2Te3と、p型になりやすいSb2Te3の厚さの競合によるものと理解できる。Bi2Te3/Sb2Te3積層膜を用いて縦型のpn接合デバイスを作製し、電気特性を測定した。その結果、電流-電圧特性は線形的なオーミック挙動を示し、整流作用を示さないことがわかった。これは、どちらの層もほとんど縮退したような半導体であり、金属的な電気伝導挙動を示すことに起因すると考えられる。先行研究において、本ヘテロ界面においてBiとSbが数nmスケールの相互拡散をしていることを突き止めていた。そこで、この界面拡散が電気特性に影響を与えている可能性を考慮し、拡散バリア層としてアモルファスSiをスパッタ法にて成膜した。その結果、界面での拡散は抑制されてはいるが、依然として電気特性はオーミック的であった。これは、アモルファスSi層は拡散防止には効果的だが、電気的には整流作用を生じさせる効果は期待できないことを示している。現在、第一原理計算によって、Bi2Te3とSb2Te3の格子定数と近く、かつバンドギャップが大きい(電気抵抗が高い)物質を体系的に調査し、拡散防止効果および高い電気抵抗層として働く可能性について検討している。研究目的に示した(i)高配向Bi2Te3/Sb2Te3積層膜の界面評価と拡散バリア層の影響の調査、および(ii)pn接合デバイスによる縦方向整流作用の測定を行うことができた。スパッタ法による本積層構造の作製はほとんど報告がなく、縦方向の電気特性を評価した論文はないため、新たな知見として価値がある結果が得られた。また、新規拡散バリア層の検討を行い、第一原理計算を用いた電子状態計算によって拡散防止性能かつ高抵抗を実現できる材料を提案するところまで進展した。今後は、本年度得られた知見をもとに、新規拡散バリア層の用いたデバイスの検討を行なっている。また、縦方向電流-電圧特性がBi2Te3およびSb2Te3自身の低い電気抵抗に起因するもので、どうしても避けられない可能性が生じた場合は、より電気抵抗が高い材料における置換も検討に入れる。その際は、研究の目的でも示したように、不安定なカルコゲナイドガラスでは本研究の方針から外れるため、あくまでも結晶相で、かつメモリ層のTe化合物との整合性を取るためにTe系のカルコゲナイドに焦点を当てる計画である。

また、縦方向電流-電圧特性がBi2Te3およびSb2Te3自身の低い電気抵抗に起因するもので、どうしても避けられない可能性が生じた場合は、より電気抵抗が高い材料における置換も検討に入れる。その際は、研究の目的でも示したように、不安定なカルコゲナイドガラスでは本研究の方針から外れるため、あくまでも結晶相で、かつメモリ層のTe化合物との整合性を取るためにTe系のカルコゲナイドに焦点を当てる計画である。当初の計画よりスパッタターゲット等の消耗が早くなく、消耗品費を節約できた。また、旅費が当初の想定よりも少なく済んだ。翌年度は、その分多くの物品が必要になると予想され、また、より多くの学会に参加し発表を行う計画であるので、主に物品費、旅費として使用していく計画である。
エストロゲン欠乏が関与する自己免疫疾患発症機構の解析

己免疫疾患は免疫調節のバランスがくずれ、自己に対して免疫応答を引き起こしてしまう疾患である。このような自己免疫疾患の大きな特徴はその殆どが加齢に伴って発症し、閉経期以降の女性に優位に発症することであり、自己免疫疾患発症に性ホルモンの影響が大きいと考えられる。申請者らは、最も女性優位に発症するシェーグレン症候群を代表的疾患として位置づけ、女性ホルモンと自己免疫疾発症との関わりを解明することを目的とした。自己免疫疾患は免疫調節のバランスがくずれ、自己に対して免疫応答を引き起こしてしまう疾患である。このような自己免疫疾患の大きな特徴はその殆どが加齢に伴って発症し、閉経期以降の女性に優位に発症することである。自己免疫疾患における性ホルモンの影響という極めて重要な研究課題に対して、最も女性優位に発症するシェーグレン症候群を代表的疾患として位置づけ、女性ホルモンと自己免疫疾発症との関わりを解明することを目的とした。マウスに卵巣摘出を実施してエストロジェン欠乏状態を誘導すると、顎下腺・涙腺組織でのアポトーシスの増大とともに主要組織適合抗原クラスII(MHCII)発現の上昇を認めた。このような異所性MHCII発現の上昇はアポトーシス誘導のタイムコースと一致して卵巣摘出3週間後をピークとし、その後は減少傾向がみられた。卵巣摘出により唾液腺に誘導されるアポトーシスとMHCclass II抗原発現機序との関連を解析した結果、エストロゲン欠乏マウスの唾液腺にはB220を発現するplasmacytoid dendritic cell(pDC)の存在が確認され、さらにMHC classIIの発現が増強されていることが認められた。卵巣摘出マウス唾液腺組織から精製した樹状細胞はOVA特異的TCRを持つOTIIマウスのCD4+T細胞を抗原特異的に増殖させ、抗原提示能を有すること、さらに唾液腺上皮細胞にin vitroでアポトーシスを誘導し、卵巣摘出唾液腺組織から調製した樹状細胞と反応させるとIL-10などのサイトカイン産生が誘導されることを確認した。従ってエストロゲン欠乏による唾液腺組織ではシェーグレン症候群などの自己免疫疾患病態進展において、樹状細胞が重要な役割を担うことが示唆された。B6マウスに卵巣摘出を施してエストロジェン欠乏状態を誘導すると、顎下腺・涙腺組織でのアポトーシスの増大とともに主要組織適合抗原クラスII(MHCII)発現の上昇を認めた。しかしその後10週以上経過しても炎症細胞の浸潤は観察されない。そこでシェーグレン症候群のモデルマウスとして利用されるNODマウスおよび生後3日目に胸腺摘出を施したNFS/sld(3dTx-NFS/sld)マウスに卵巣摘出を施すと、いずれのマウスも炎症細胞浸潤程度の増悪、浸潤速度の増強が認められた。このことは、エストロゲン欠乏による標的臓器のアポトーシスとT細胞側の異常の両方がシェーグレン症候群発症に必要なことを示していると思われる。そこで標的臓器に浸潤してきたT細胞のサプセット解析を行い、エストロゲン欠乏により、IL-17, IFN-γを産生する細胞が増加することを確認した。前年度に明らかにした標的臓器で増加しているplasmacytoid樹状細胞によるTh17細胞誘導機序を解析中である。このような異所性MHCII発現の上昇はアポトーシス誘導のタイムコースと一致して卵巣摘出3週間後をピークとし、その後は減少傾向がみられ、10週以上経過しても炎症細胞浸潤は認められない。そこでエストロゲン欠乏に依存した局所への免疫細胞移動やそのサブセットを解析するためにシェーグレン症候群モデルマウスとして認められているNODマウスを利用した。NODマウスに卵巣摘出を施すと唾液腺への炎症浸潤は未処置群に比較して早期に出現しその程度も増悪した。唾液腺浸潤T細胞のサブセットを解析するとIFN-γ産生Th1細胞およびIL-17

産生Th17細胞が優位に増加していた。Th17から産生されるIl-17は唾液腺上皮細胞からTNFのような炎症性サイトカイン産生を誘導した。またエストロゲン欠乏によるTh17細胞数上昇は脾臓では優位に認められないが所属リンパ節(頸部リンパ節)でも優位に上昇しており、標的臓器へのTh17細胞誘導機序解明はシェーグレン症候群治療につながる可能性があると考えられる。
MDXマウスへのゲンタマイシン薬物治療と筋幹細胞移植併用療法の試み

平成16年度・17年度進行状況と本年度(平成18年度)成果平成16年度はMDXマウスへのゲンタマイシン薬物治療単独で、平成17年度はMDXマウスへの正常マウス臍帯血移植とG-CSF投与正常末梢血輸血を施行した。これらでは、治療群MDXマウスにおいて、一般筋病理組織像の変化はみられず、また、免疫染色標本による骨格筋ジストロフィン発現の解析においても、対照マウスと比較して明らかな変化はみいだせなかった。平成18年度は、ゲンタマイシン薬物治療と正常マウス臍帯血移植の併用療法を中心に、特に、マウス骨格筋のジストロフィン陽性線維の割合を治療群マウスと未治療群マウスにおいて統計的に比較検討した。生後1ヶ月および2ヶ月のmdxマウス各々6匹ずつにゲンタマイシンを投与し、投与終了4週後に免疫抑制剤(サンデユミン)で前処理した後、正常マウス臍帯血を尾静脈に静注し、静注後4週後の筋組織を解析した。その結果、治療群のmdxマウスでは未治療群のmdxマウスと比較して、その一般筋病理組織像に変化はみられなかった。一方、ジストロフィン免疫染色による解析において、未治療群のマウスでは1%以下のrevertant線維(ジストロフィン発現が明瞭な線維)が認められ、治療群のmdxマウスでの発現増加を期待したが未治療群のmdxマウスと違いは見られなかった(p>0.1、T検定)。ジストロフィン発現が明瞭な線維以外の筋線維のジストロフィン発現状態も観察したが、平成16年度と平成17年度の結果とどうように、ジストロフィンがごくわずかに発現していると思われる筋線維は治療群のmdxマウスで多いように思われたが、明らかな違いはみられなかった。平成16年度進行状況と成果1.ゲンタマイシン薬物治療生後2ヶ月4ヶ月の成熟オスmdxマウスに対して、ゲンタマイシン薬物治療の効果をElizabeth Rらの方法を参考に試みた。その結果、現在までに検討した範囲では、一般筋病理組織像の明らかな改善は見られなかったが、免疫組組織染色において、薬物治療終了1ヵ月後で筋組織全体にジストロフィンのごく軽微な発現がみられるマウスがみられた。現在、生後4週の、より幼弱な時期からゲンタマイシンを投与し検討するとともに、より長期経過後の筋組織を解析している。2.正常マウス臍帯血移植妊娠正常マウスの分娩直後の臍帯血を採取し、免疫抑制剤(サンデミュン)で前処置した生後2ヶ月4ヶ月の成熟オスmdxマウスの尾静脈に静注した。投与後1週4週における免疫組織染色による筋標本写真による解析で、明瞭なジストロフィン陽性線維の割合mdxマウスと比較して違いはみられなかったが、投与後2週4週において非常に軽微ではあるがジストロフィン発現がみられる筋線維が散在してみられた。まだ少ない匹数の実験のため結論はだせないが、臍帯血にジストロフィンを供給しうる筋幹細胞と考えられる細胞が存在していることが示唆された。3.1と2で不明瞭ながら発現したジストロフィン陽性線維における、ジストロフィン以外の筋細胞膜蛋白(ジストロフィン結合蛋白、caveolin 3、dysferlin、aquaporin 4や3など)の発現状態も検討しているが、未治療のmdxマウスと比較して、現時点では大差はみいだせていない。平成16年度進行状況と成果1.ゲンタマイシン薬物治療昨年度(平成16年度)は生後2ヶ月4ヶ月の成熟オスmdxマウスに対して、ゲンタマイシン薬物治療の効果を試みたが、免疫組組織染色において、薬物治療終了1ヵ月後で筋組織全体にジストロフィンのごく軽微な発現がみられるのみであった。本年度(平成17年度)はより若い、生後1ヶ月のmdxマウスで同様の実験をおこなった。投与終了1ヵ月後で昨年度と同様にごく軽微なジストロフィンの発現がみられただけで、筋病理組織像の大きな変化もみられなかった。さらに薬物投与量や投与期間などの検討が必要と思われた。2.正常マウス臍帯血移植とG-CSF投与正常末梢血輸血昨年度と同様に、免疫抑制剤(サンデユミン)で前処置した生後2ヶ月4ヶ月の成熟オスmdxマウスの尾静脈に正常マウス臍帯血とG-CSF投与正常マウス末梢血を静注し比較した。静注に成功したマウス骨格筋の静注4週後において、結果は、臍帯血でもG-CSF投与正常マウス末梢血でもジストロフィン発現筋線維がわずかながらみられたが、臍帯血とG-CSF投与間で特に違いはみられなかった。また、mdxマウスとの比較では明瞭なジストロフィン陽性線維では明確な違いを発見できなかったが、ジストロフィンがごくわずかに発現していると思われる筋線維は昨年度と同様に治療群で多いように思われた。3.ゲンタマイシン薬物治療と正常マウス臍帯血移植の併用療法予備的な段階であるが、生後1ヶ月のmdxマウスにゲンタマイシンを投与し、投与終了4週後に免疫抑制剤で前処置した後、正常マウス臍帯血を静注し、静注後4週後の筋組織を解析した。6匹中1匹において、一般筋病理像に大きな変化は見られなかったが、単独療法と比較して明らかにジストロフィン陽性筋線維が多いmdxマウスがみられた。再度、厳密に条件を設定し再実験中である。

平成16年度・17年度進行状況と本年度(平成18年度)成果平成16年度はMDXマウスへのゲンタマイシン薬物治療単独で、平成17年度はMDXマウスへの正常マウス臍帯血移植とG-CSF投与正常末梢血輸血を施行した。これらでは、治療群MDXマウスにおいて、一般筋病理組織像の変化はみられず、また、免疫染色標本による骨格筋ジストロフィン発現の解析においても、対照マウスと比較して明らかな変化はみいだせなかった。平成18年度は、ゲンタマイシン薬物治療と正常マウス臍帯血移植の併用療法を中心に、特に、マウス骨格筋のジストロフィン陽性線維の割合を治療群マウスと未治療群マウスにおいて統計的に比較検討した。生後1ヶ月および2ヶ月のmdxマウス各々6匹ずつにゲンタマイシンを投与し、投与終了4週後に免疫抑制剤(サンデユミン)で前処理した後、正常マウス臍帯血を尾静脈に静注し、静注後4週後の筋組織を解析した。その結果、治療群のmdxマウスでは未治療群のmdxマウスと比較して、その一般筋病理組織像に変化はみられなかった。一方、ジストロフィン免疫染色による解析において、未治療群のマウスでは1%以下のrevertant線維(ジストロフィン発現が明瞭な線維)が認められ、治療群のmdxマウスでの発現増加を期待したが未治療群のmdxマウスと違いは見られなかった(p>0.1、T検定)。ジストロフィン発現が明瞭な線維以外の筋線維のジストロフィン発現状態も観察したが、平成16年度と平成17年度の結果とどうように、ジストロフィンがごくわずかに発現していると思われる筋線維は治療群のmdxマウスで多いように思われたが、明らかな違いはみられなかった。
1電子および2電子還元型ポルフィリン活性種の生成と電子移動反応

本年度の研究では、ポルフィリンを利用した電子移動反応系を開発する事を目的として、N(21),N(22)-(1,2-ジフェニルエテノ)架橋オクタエチルポルフィリン過塩素酸塩(1)^1ClO4の反応について検討し、以下の成果を得た。1.N(21),N(22)-架橋ポルフィリンの光誘起電子移動反応今年度の研究では(1)^+が関与する電子移動反応に於て光の果たす役割が極めて大きい事を見出した。(1)^+とN-ベンジルニコチンアミド(BNAH)との電子移動は室内光の下で速やかに進行し、その限界量子収率は3.5から4となった。これは、光誘起電子移動で生成した(1)・が鍵中間体となるラジカル連鎖反応機構で説明される事を明らかにした。熱力学的には可視光エネルギーにより1.5Vの電位差を克服して電子移動が起こっている事を指摘した。(1)^+の蛍光は622、684nmに現われ、アセトニトリル中での蛍光寿命は5.42nsであったが、イソ酪酸メチルのケテントリメチルシリルアセタール(2)によって効果的に消光された。実際、(2)は(1)^+ClO4の存在下、タングステンランプの照射により触媒的にイソ酪酸メチルに変換される事を見出した。2.新しい錯体電子移動系としてのポルフィリン2量体N(21),N(22)-架橋構造を有するポルフィリンは特徴ある電子移動機能を持つので、これを含む錯体電子移動系の設計と合成は興味深い。N(21),N(22)-架橋ポルフィリンと金属ポルフィリンとがその窒素原子を介して剛直な3置換エチレン構造で至近距離で連結された新しいポルフィリン2量体(3)を合成した。今後、(3)の電子移動機能について詳細な検討を行う予定である。
In situ hybridizationによる腱板不全断裂の修復能に関する研究

1.目的腱板不全断裂は40歳以上の男女の主として棘上筋腱に発生する有痛性かつ難治性の肩関節疾患である。臨床上しばしば「治らない五十肩」として問題になる。自然治癒を期待して保存的に治療すべきか、手術的治療を要するかを決定する理論的根拠を得るため、新生コラーゲン産生の有無を調べた。2.対象と方法臨床例の不全断裂腱10例(滑液包面断裂3肩、腱内断裂3肩および関節包面断裂4肩)のパラフィン切片en bloc標本上でin situ hybridization法を用いて、コラーゲン・タイプIの前駆物質であるprocollagen α1 type IのmRNAを同定した。In situ hybridizationは22merのoligorucleotide probeをdigoxigeninで標識して行い、光学顕微鏡で観察した。3.結果と結論(2)不全断裂では完全断裂にくらべ長期経過例にも信号が強く観察された。(3)不全断裂では腱内断裂が中枢、末梢方向に進展し続けると思われる。(4)外傷歴のない症例や頻回のステロイドの注入を受けた症例は断裂腱板の自然治癒能力が低いと考えられた。4.今後の方向更に新知見をもとめて症例数の増加、mRNAの定量化、腱付着部の変化に対する応用などを進める予定である。1.目的:腱板不全断裂は40歳以上の男女の主として棘上筋腱に発生する有痛性かつ難治性の肩関節疾患である。手術的治療を要するか、自然治癒を期待して保存的に治療すべきかを決定する理論的根拠を得るため新生コラーゲン産生の有無を調べた。2.材料と方法:臨床例の不全断裂腱10例(滑液色面断裂3肩、腱内断裂3肩及び関節全面断裂4肩)のパラフィン切片en blor標本上でin situ hybridization法を用いてコラーゲンタイプIの前駆物質であるprocollagen α1 typeIのmRNAを同定した。In situ hybridizationは22merのoligonucleotide probeをdigoxigeninで標識して行い光学顕微鏡で観察した。3.結果と結論:(1)腱板不全断裂の10例中8例にprocollagen α1 typeIのmRNAの発現を認めた。(2)不全断裂では完全断裂に比べ長期経過例にも信号が強く発現した。(4)外傷歴のない症例や頻回のステロイドの注入を受けた症例は断裂腱板の自然治癒能力が低いと考えられる。4.今後のすすめ方:症例数を増加させると同時に腱附着部の変化を追求する予定である。2.対象と方法臨床例の不全断裂腱10例(滑液色面断裂3肩、腱内断裂3肩および関節色面断裂4肩)のパラフィン切片en bloc標本上でin situ hybridization法を用いて、コラーゲン・タイプIの前駆物質であるprocollagen α1 typeIのmRNAを同定した。In situ hyridizationは22merのoligonucleotide probeをdigoxigeninで標識して行い、光学顕微鏡で観察した。結果と結論(2)不全断裂では完全断裂に比べ長期経過例にも信号が強く観察された。(3)不全断裂では腱内断裂が中枢・末梢方向に進展し続けると思われる。(4)外傷歴のない症例や頻回のステロイド注入を受けた症例は自然治癒能力が低い。4.今後の方向症例数の増加、mRNAの定量化、腱付着部への応用などを進める予定である。
新しい難燃剤ヘキサブロモシクロドデカンによる日本沿岸汚染の実態把握と将来予測

HBCDは近年その使用量が増加している臭素系難燃剤であるが、日本における環境汚染の情報はきわめて限られている。本研究の目的は、我が国沿岸のHBCD汚染の現状を環境試料(底泥とカキ)の化学分析により把握することにある。本年度は、東京湾で採取されたセジメントコア試料とカキ試料を化学分析に供し、汚染の将来予測および国内における汚染源を推定することを目的とした。その成果は以下のようにまとめられる。1.東京湾で採取されたセジメントコア試料を化学分析に供したところ、HBCDsは1970年代以降の全ての試料から検出された。HBCDs濃度はBDE209の約1/10程度であるが環境中に40年以上前から存在している化学物質であり、またHBCDs濃度は1970年代から今日まで上昇を続けているということが明らかとなった。本結果から推測すると、環境中のHBCDs残留濃度が今後も上昇を続ける可能性が示唆された。2.日本全国20地点で採取したカキおよびイガイ試料を化学分析に供したところ、全ての試料からHBCDsが検出された。日本沿岸はHBCDsによって広く汚染されていることが明らかとなった。マガキおよびムラサキイガイから検出されたHBCDsの濃度範囲は125200ng/g(脂肪重当たり)であり、最も高い濃度は大阪湾で採取されたマガキから検出された。それらは同試料から検出されたPCBsと同程度の高い濃度であり、国際的に比較してもっとも高い濃度であった。以上の成果より、東京湾の底泥中HBCDs濃度は現在まで上昇を続けており、また日本沿岸生物の汚染レベルは世界的にも高いことが明らかとなった。今後の汚染の顕在化を防ぐため、HBCDsレベルの継続的な監視が必要であると考えられた。本研究の目的は、我が国沿岸のHBCD汚染の現状を、環境試料(底泥とカキ)の化学分析により把握することにある。本年度は化学分析手法の確立、および分析精度確認のためのインターラボキャリブレーションを計画した。1.HBCDに関して先駆的な研究を展開しているカナダ環境省National Water Research Institute・Alaee博士らのグループ、および愛媛大学沿岸環境科学研究センター・田辺信介教授らのグループとの共同研究により、LC/MS/MSを用いたHBCD検出の最適条件を決定した。これまでHBCDの3異性体を個別に定量することは困難であったが、本研究ではそれらの高感度定量が可能となった。2.環境試料を対象としたHBCDの抽出法および精製分画法を検討した。振とう機やソックスレーを用いた抽出、またシリカゲルカラムやフロリジルカラム、ゲルろ過カラム、活性銅などによる精製分画の最適条件を決定した。HBCD標準品を底泥および生物試料に添加した回収試験を実施したところ、それぞれで良好なGC/MS/MSクロマトグラムと回収率を得ることができた。3.本研究により確立したHBCD分析法の精度を確認するため、カナダ環境省・Dr.Alaeeらのグループとインターラボキャリブレーションを実施した。双方の研究所で同一試料中のHBCD濃度を分析したところ、その定量値には良好な一致がみられた。このことにより、当分析手法による定量値は信頼に値するものであることが確認された。
血小板凝集能・血小板活性化マーカーを用いた抗血小板療法

頚動脈ステント留置術における周術期の抗血小板薬療法を2群に無作為割り付けを行い、周術期合併症との関連を検討した。対象となった54例の検討において、抗血小板薬の種類と周術期合併症との関連は認められなかった。周術期合併症に関連する因子を検討したところ、術前の血小板凝集能亢進(ADP,collagen凝集能がいずれも全体平均より上回る場合)が関連していた。活性化血小板マーカーはいずれも関連性がみとめられなかった。頚動脈ステント留置術予定の頚動脈狭窄症症例を対象とした周術期抗血小板薬ランダム化試験については、54症例を登録した。一次・二次評価項目については、抗血小板薬組み合わせの2群間で差を認めなかった。術後の虚血性合併症に関連する因子は、術前の血小板凝集能の値が平均値より亢進している場合に優位に虚血性合併症が多かった。VerifyNowと光透過法における血小板凝集能値の相関については、下記関連学会で報告した。第27回日本脳神経血管内治療学会総会(2011.11.24)榎本由貴子、吉村紳一、岩間亨(ポスター銀賞受賞)頚動脈ステント留置術における周術期の抗血小板薬療法を2群に無作為割り付けを行い、周術期合併症との関連を検討した。研究目的:頚動脈狭窄症症例において、血小板凝集能と炎症性サイトカインの経時的測定を行い、その後の心血管性イベントの発生率・頚動脈ステント留置術後の周術期合併症・再狭窄の発生率を検討することにより、抗血小板剤の至適投与量を決定する。1)CAS適応外である軽-中等度狭窄例(NASCET 30-50%)に対する観察研究今年度末までに124例の症例を登録し、前向きに追跡中である。アスピリン/シロスタゾールを内服中で血小板凝集能が充分抑制されていなかった一例でmajor strokeを来した以外に、有意なイベントはなく、今後の更なる症例の蓄積が必要である。活性化血小板マーカーについては、基礎疾患の影響が多い傾向がみられ、症例によって非常にばらつきが多く、検討に困難を要している。2)動脈ステント留置術を施行予定の頚動脈狭窄症症例に対する、術前抗血小板薬のランダム化比較試験今年度末までに55症例に同意/参加いただき、1例の除外症例をのぞいて54症例で中間解析を行った。アスピリン+クロピドグレル群、アスピリン+シロスタゾール群では一次評価項目:CAS周術期合併症、MRI拡散強調画像での高信号病変出現率、6ヶ月後再狭窄、二次評価項目:遷延性徐脈・低血圧、心血管性イベントに差は認められなかった。しかし、MRI拡散強調画像での高信号病変の出現を認めた14例と、認めなかった40例で関連する因子について検討したところ、活性化血小板マーカーについては有意差を認めなかったが、術前血小板凝集能(ADP, collagen)の値に有意差が得られた。ランダム化研究については目標症例数に達していないものの、MRI拡散強調画像での高信号病変の出現をみた群で有意に術前血小板凝集能が亢進している結果が得られている。更なる症例の蓄積、サブ解析血小板凝集能、活性化血小板マーカー測定にかかわる検査関連機材/薬剤
精神障害者の相互行為における指示手続きとカテゴリー

本研究では、精神科診察場面における2つの相互行為的活動を会話分析の視点から記述した。第一に、医師が処置決定連鎖を開始する手続きは,患者の状態や希望の多様性にもかかわらず処置決定が秩序だった特性を帯びるように選択されていることを示した。第二に、患者が薬物療法以外の追加的解決方法を求める訴えを行うことは、「デリケートな活動」として組織されていることを示した。社会的行為においてある成員カテゴリーが参照されているという事態に関する厳密な社会学的記述を、とくに精神障害者を取り巻く相互行為場面の会話分析を通じて構成することが研究の狙いである。本年度はこのための基礎的データベースを構築するため、精神科デイケアおよび診察場面を中心として、100を超える相互行為場面をビデオ収録した。また、これらのうち約40場面に関しては、トランスクリプトを作成し終えた。分析の予備的成果を日本社会学会にて発表した。この発表では一つの診察場面に焦点を当て、精神科医の薦める処置(クスリの増量)に対して患者が抵抗を示す処置の交渉過程を分析した。医師が「専門家」であり患者が「素人」であるというカテゴリー対は診察場面において基本的に参照されているものだが、相互行為のそのつどの局面で、それが行為に対して有する意味は変化する。医師が処置を勧めるに当たって自分の見解を述べる発話形式(「もう少しクスリを増やした方がいいと思いますね」など)でそれを行うとき、患者がその処置を受け入れたくないならば、患者は医師の発話に明示的な非同意を返す代わりに、それを「情報提供」として受け止めることができる。つまり、「専門家」カテゴリーを参照することで、医師の発話は「専門的な情報の提供」という行為を行っているものとして認識可能になる。このように、「専門家」「素人」カテゴリーは、たんに医師への患者の服従を帰結するのではなく、相互行為の偶発的展開に応じてプラクティカルに利用可能な資源であることが明らかとなった。本年度は、昨年度収集した相互行為場面のビデオデータのトランスクリプト作成を進めるとともに、研究の狙いに即したデータベースの構築を進め、それに基づく分析の成果をいくつかの学会で発表した。またその一部を論文として発表した。分析の一つは、外来診察場面において処置を決定する発話連鎖がどのように組織化されているかに関するものである。これは社会言語科学会で発表したのち、論文として発表した。処置の決定にいたるステップは、まず医師が処置を薦めることによって開始されるべきであることが規範として指向されており、その意味で医師の主導性が見られる。しかし、処置を薦める発話の形式を詳細に見ると、医師は処置内容が診察のそれまでの経緯の延長上で理解可能であるかどうか、また患者の意向に沿っているかどうかに注意を向け、それに即して発話形式を選んでいることが分かった。もう一つは、診察場面において患者が医師の薦める解決とは異なる解決への関心をどのようにして示すかに関するものである。これは日本社会学会で発表したのち、現在論文を投稿中である。患者はこうした「追加的解決方法」への関心を示すことをデリケートな行為として提示し、医師もそれをデリケートな行為として応じていることが分かった。本年度は、一昨年度および昨年度に構築したデータベースの分析を完成させ、研究成果を国際学会で発表するとともに、2本の論文を執筆した(1本は投稿中)。これらの発表および論文からの第一の知見は、精神科外来診察場面において「専門家」と「素人」という非対称的なカテゴリーがもっとも直截的に反映される処置決定連鎖に関するものである。処置決定は圧倒的に医師が開始することが多く、医師による処置提案前に患者からの処置依頼がなされても、それは正式な処置決定の開始とは見なされない。この意味で、処置決定連鎖には非対称的カテゴリーが顕在化している。だが他方、医師の処置提案手続きにはこの非対称性を緩める指向性も表れている。医師は患者の症状が安定期にあるかどうかに応じて提案内容の表現や提案の完了部形式を使い分けている。また、処置提案がなされる位置に応じて、提案理由を付するかどうかを使い分けることで、提案が患者の希望への感応性と理解可能性を備えるように工夫している。医師の処置提案手続きは、多種多様な症状や処置への希望を持つ患者を前にして、処置決定に秩序だった特性がもたらされる仕掛けになっている。第二の知見は、精神科外来診察において慢性期の患者が薬物療法以外の解決方法に関心を示す訴えを行うとき、それが医師と患者をどのような相互行為上の課題に直面させるかに関するものである。この種の訴えが持つデリケートな性格ゆえ、患者は「援助を求めること」と「分別ある患者であること」とのディレンマに、医師は「患者を見捨てないこと」と「援助の限界を知らせること」とのディレンマに直面する。
腫瘍特異的抗体に対する抗イディオタイプ抗体を用いた免疫学的腫瘍抵抗性の確立

腫瘍細胞に特異的なモノクロナル抗体(MAb)が多数樹立され、腫瘍の早期診断や腫瘍抗原の生化学的解析に利用されている。しかし生体が持つ免疫学的腫瘍抵抗性は、主としてT細胞系による細胞性免疫が果たしており、MAbによって検出できる抗原系が宿主に免疫学的抵抗性を誘導する抗原とはならない場合が多い。一方、MAbを免疫して得られる抗一抗体中には、MAb上のイディオタイプ(Id)に特異的な抗Id抗体が含まれる。抗Id抗体の可変郡領域は、元の腫瘍抗原決定基を反映する場合が多く、したがって、抗Id抗体を投与すれば、T細胞依存性の腫瘍抗原特異的免疫応答を惹起できる可能性がある。以上の根拠から、抗Id抗体による免疫学的抗腫瘍抵抗性の誘導を試みた。1)抗原の生化学的解析;A系マウス由来s1509a腫瘍に対する同系MAb9Bを用いて表面抗原の解析を行なった。その結果、15kd、89kd、96kdの三種の抗原が同定できた。MAb9Bは、他の腫瘍細胞にも弱いながらも交叉性を持つ。2) MAb9Bに対する抗Id抗体:抗Id抗体をモルモットに得、正常マウス血清で徹底的に吸収した後、A系マウスに投与し、次いでS1509a生細胞を移植して腫瘍細胞の生育に及ぼす効果を調べた。抗Id抗体投与群では、著明な増殖抑制が認められ、完全退縮に至った。このマウスより得たリンパ球中には、強いキラーT細胞活性が検出できた。又、抗Id抗体投与により、S1509aに対する足蹠反応も誘導できることが判明した。一方、もう一つのMAb13Bは、S1509aに対し厳密な特異性を有するMAbである。MAb13Bに対する抗Id抗体は、MAb9Bとは異なり、S1509a腫瘍細胞の生育に対し全く効果を発揮し得なかった。以上のことより、抗Id抗体による免疫学的抗腫瘍抵抗性の誘導には、mAbにより認識される抗原決定基間に差異がある可能性と、抗Id抗体がもつ特異性にも厳密な異差がある可能性の二点が示唆された。
上海租界劇場文化の歴史と表象－ライシャム・シアターをめぐる多言語横断的研究

1930年代から40年代前半にかけての租界都市上海でさまざまなジャンルの舞台芸術が出会う場となったライシャム・シアターの実像を包括的に捉えていくためには、一国主義的な観点を越えた各国語の資料の活用が有効であることを、共同論文の執筆や国際シンポジウムの開催を通じて発信することができた。また、そのようにして明視化された劇場芸術のありようが、戦時下上海の文化的閉塞感を打開するモメントとなり得ていくといった発想の手がかりをつかむこともできた。本研究会は、平成23年度においてはメンバー全員が参集しての研究会・情報交換会を5・7・10・1月に実施、また夏季と冬季には単独および小グループのかたちをとって上海とパリでの資料調査も行って、1930年代から1940年代前半にかけてのライシャム・シアターで繰り広げられた劇場文化を包括的に捉えるためには、どんな資料をどのように扱うのが有効であるのかを模索してきた。その際、俎上に上った資料は主として当時の上海で発行されていた各国語の新聞であり、短期間であたることのできた複数の新聞に掲載されている当該テーマに関わる情報の質と量とを全員で検討した結果、フランス語新聞「ル・ジュルナル・ド・シャンハイ」(法文上海日報)の文化欄(とくに音楽やバレエといった劇場文化に関わる部分)が、他の外字新聞と比べて充実していることに関心が向けられていった。そこで本研究会は、ライシャム・シアターおよびその周辺の劇場文化を考察する上では第一級の資料であり、マイクロデータのような完備されたものがないため、この新聞を対象とした本格的な研究・調査はまだ行われるに至っていない「ル・ジュルナル・ド・シャンハイ」の網羅的な調査を当面の重点課題に設定した。そして、既に入手している1941年度の同新聞を用いてライシャム・シアター関連記事細目作成に着手するとともに、発行期間を違えてこの資料を部分的に所蔵しているフランス国立図書館(BnF)、上海図書館分館、京都大学図書館との連絡を図り、「ル・ジュルナル・ド・シャンハイ」の発行期間の全体にわたっての調査に進める条件をほぼ整えつつある。研究期間の最終年度にあたることから、これまでの調査研究の成果を国内外に向けて発信する試みとして国際シンポジウムを企画し、開催した。そのための布石として、昨年度の共同研究の成果を発表した「音楽芸術」の発行機関である上海音楽学院で7月に開催された国際伝統音楽学会大会において、研究分担者の井口・榎本両名がパネル発表を行ったが、そこでの成果もふまえつつ、上海都市史・中国伝統音楽・中国現代舞踊史・中国現代演劇などを専門とする日本国内及び中国の研究者からの発題も含めたシンポジウム「上海租界とライシャム劇場ー多民族が交差する劇場空間」を、9月7・8日に大阪音楽大学で開催した。シンポジウムは、研究代表者の大橋の基調講演をもって始められ、初日午後は「部会1ライシャム劇場とは何だったのか」と題して研究分担者の藤田・関根・榎本・井口の4名が報告、2日目午前は「部会2ライシャム劇場は何を生んだか」と題して研究協力者の趙怡が本研究会外から招いた3名の研究者とともに報告、さらに同日午後はラウンドテーブル「ライシャム劇場はどう語られたのか」を大橋の進行のもと、4人の登壇者によって行った。両日とも、さまざまな専門分野に携わる研究者や大学院生が来場、ライシャム・シアターの実像とそれへのアプローチ法に関して活発な意見交換がなされた。そして、このシンポジウムにおいて本共同研究メンバーが行った報告は平成25年12月末にはすべて論文化され、協力者趙怡の尽力のもと中国語に訳され、上海音楽学院出版社より洛秦責編『上海租界与蘭心大戯院』と題して出版されるべく、平成26年4月時点で入稿の準備をとりつつある。さらに、シンポジウム以後の研究成果も盛り込むかたちで、「アジア遊学」(勉誠出版)から「上海租界劇場文化が放つ光芒」と題する特集号を平成27年4月に刊行すべく、それに向けての作業も順調に進んでいる。平成24年度における研究活動は、フランス国立図書館・京都大学図書館・上海図書館分館所蔵のものをそれぞれ活用して、仏語新聞「ル・ジュルナル・ド・シャンハイ」から見えてくるライシャム・シアターと上海租界劇場文化との関わりを明らかにすることに力点の一つを置いて実施した。その内実を記せば5・8・12・平成25年2・3月に開催した5回の研究会において、各自が同紙の記事をもとにした調査報告を行うとともに、前年度に1941年度分をケーススタディとしてとりかかった同紙掲載ライシャム・シアター関連記事細目作成作業を、その前後の時期にまで延ばしてデータの蓄積と分析とを図った。その結果、とくに音楽芸術活動の分野で、フランス人教育家C・グロボアがライシャム・シアターに熱い関心を注ぎ続けていたことなどをはじめとする、興味深いテーマや問題系が発見された。そして、これらの成果の一部に関しては、年度の中間で共同論文のかたちとしてまとめるとともに中国語に翻訳して国内外に向けて発信する動きをとった。

一方、ライシャム・シアターの活動実態やそれをとりまく租界の文化行政の動態にアプローチするために、「ル・ジュルナル・ド・シャンハイ」以外の史資料にもあたった。英字新聞「ノース・チヤイナ・デイリー・ニュース」、露語新聞「スロボ」・「ザリヤ」などがその主なものであるが、こうした調査によっても1930年代中ごろの映画主流の租界劇場文化の趨勢の中にあってライシャム・シアターの持つ特異性が確かめられた。その他、本研究課題と関連する調査研究を恒常的に行っている日本上海史研究会をはじめとする他の研究会や研究所、個々の研究者との学術的交流にも意を払い、有益な情報交換にも努めた。研究を進める際の第一の柱となる資料を絞り込むことができ、その入手と活用の仕方に関しても、国外の所蔵機関との交渉に予想以上の時間が費やされたが、当該年度内にあって一定の目途がついている。併せて他の外字新聞に関しての調査も行い、ライシャム・シアターをめぐる言説の多層性を考察していく手がかりも得ている。25年度が最終年度であるため、記入しない。1930年代から40年代前半にかけてのライシャム・シアターにおける芸術活動を把握するためには、最も重要な資料でありながら、国内外においてこれまでほとんど注目されてこなかった仏語新聞「ル・ジュルナル・ド・シャンハイ」を活用した共同論文を、3年間の研究期間のほぼ折り返し地点でまとめることができた。また、この成果の発表先としている上海音楽学院との連携も密になり、平成25年度には同学院関係者も招聘してシンポジウムを開催する準備にとりかかることもできた。既に着手している仏語新聞「ル・ジュルナル・ド・シャンハイ」掲載ライシャム・シアター関連記事細目作成作業の現在までの進捗状況を平成24年度の早い時期に発表し、さらなる展開を図る。具体的には、(1)1930年代後半から1940年代前半にかけての細目の完成を目指す、(2)記事の集積によって見えてきたライシャム・シアターをめぐるエポック・メーキング的な事象・問題系に関して、メンバーの専門性を生かした調査研究を推進する、の二つの方向をバランスよく組み合わせていく。そして、それと並行して「ノース・チャイナ・ヘラルド」(英語)・「新聞報」(中国語)・「大陸新報」(日本語)からのライシャム関連記事の洗い出しも本格的にスタートさせ、それらの関係性についての考察も進めていく。「ル・ジュルナル・ド・シャンハイ」の記事およびそれと相互参照のかたちをとって進める他の新聞資料の調査をもとにして、各自が本研究課題につながる問題関心を深めていき、平成25年9月に予定している本研究会主催の国際シンポジウムにつなげていく。そのシンポジウムの結果はシンポ終了後半年から一年以内に活字化して出版する予定。また、ライシャム・シアター関連記事の細目作成に関しては、「ル・ジュルナル・ド・シャンハイ」の場合はすでに1930年代から40年代前半にかけてのデータ処理を完了しつつあるが、シンポジウム終了後には、これと同様の調査を他の新聞資料にたいして各自が進めてきた調査結果を持ち寄り、それらを束ねた第三代(19311945)ライシャム・シアター上演演目に関する網羅的・総合的年表を軸とする研究書の刊行に踏み切る態勢をを整える。
腫瘍生物学的因子と患者の肥満や糖・脂質代謝異常を背景とした新規乳癌亜型分類の構築

本研究では乳癌患者における肥満、糖・脂質代謝異常と臨床病理学的因子との関係、及び乳癌進展に関わるメカニズムを明らかにするべく検討を行った。閉経後の女性ホルモン受容体陽性乳癌ではBMI高値例が多く、また肥満は乳癌の組織硬度に関与することが示された。この乳癌の組織硬度は腋窩リンパ節転移の頻度と関係があり、Lysyl Oxidase遺伝子発現との相関が示唆された。また培養細胞・動物モデルを用いた検討では、脂質経路が乳癌の進展に寄与する可能性が示された。日本における乳癌患者は欧米を追従するかの如く増加の一途であり、その要因として患者環境要因の変化が示唆されている。欧米では肥満率の増加がその主たるものとされるが、日本では肥満率としては増加しておらず乳癌の生物学的特徴も欧米と異なることが示唆される。日本の現状に則した患者環境要因と乳癌生物学的相互機序の解明を行うべく、まず患者のBMIや血中脂質レベルと乳癌生物学的因子の相関解析を行った。乳癌患者865名のうちBMI 25以上の患者は21.5%であり、その中でもBMI 30以上の患者は6.6%であった。乳癌サブタイプとの関係では閉経前ではNon-Luminal乳癌に、閉経後ではLuminal乳癌にBMI高値群が多く、全体ではプロゲステロン受容体発現とよく相関していた。またBMI 30以上の患者ではIGF1R mRNA発現が高値であり、elastographyにて乳癌硬度が有意に高い結果であった。そのため乳癌硬度に影響を与える因子を解析すると、相対的に硬い乳癌では潜在性を含めた腋窩LN転移の頻度が高く、lysyl oxidaseのmRNA発現が高値であった。一方、血中の中性脂肪レベルと乳癌サブタイプとの間に相関を認めたため、MCF-7細胞においてエストロゲン刺激と脂肪酸代謝酵素発現レベルを解析した。またMCF-7とMDA-MB-231細胞において脂肪酸受容体を阻害すると細胞増殖が抑制され、メタボローム解析ではcreatineやcarnitineを含めた18分子の変動を検出した。肥満に関わる腫瘍生物学的因子を同定し、in vitroでの乳癌細胞増殖に脂質代謝が関わることを確認しているため順調と考えられる。肥満や糖・脂質代謝異常と関連した分子機序が乳癌進展にどのように影響するか、そしてこれらの機序が優位な乳癌亜型を抽出すべく検討を行っている。乳癌患者252名の診断時血中脂質値を調べると、中性脂肪は乳癌各種受容体に応じた変動が観察され、一方コレステロールでは比較的一定であったため、乳癌における脂肪酸の役割を検討した。脂肪酸受容体の発現が確認された乳癌細胞株を用いて、培養液中の脂質レベルをコントロールしたうえで、脂肪受容体アゴニストにて刺激を行うと、細胞増殖が亢進し、また3D培養におけるスフィア形成数の増加を認めた。一方で、脂肪酸受容体を阻害すると細胞増殖の抑制が観察された。次に乳癌細胞株ゼノグラフトマウスモデルに対し、脂肪酸受容体阻害剤を用いた抗腫瘍性試験を行うと、一時的な増殖抑制効果を認めその後は再増大を示した。従って、脂肪酸受容体経路の阻害に対する代償・耐性機序の存在が推測された。メタボローム解析にて脂肪酸受容体阻害時の代謝変動を調べると、乳癌細胞は脂肪酸枯渇に伴う変動と酸化ストレス状態を呈する一方で、代償的な代謝回路が働いていることが示唆された。患者アーカイブ検体及びパブリックデータベースを用いて、脂肪酸受容体遺伝子発現と乳癌臨床転機との相関を検討すると、特定の集団においては予後不良因子となる可能性が示された。今後は脂肪酸受容体阻害に伴う代償機序を阻害する二重阻害の検討や、代償経路が働かない乳癌亜型の特定を、乳癌細胞株及び乳癌患者組織移植モデルを用いて行い、脂肪酸受容体経路と乳癌進展に関する検討を行っていく。引き続きin vitro実験を行い、担癌マウスモデルを用いた実験へ展開する。臨床検体を用いて、肥満・脂質代謝異常と患者転帰との関係を解析する。乳癌トランスレーショナルリサーチ当施設の主な発注形式が入札方式のため翌年度の細胞動物実験にかかる消耗品購入物品費として用いる。