hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
静的・動的型付けの融合による安全かつ柔軟なプログラミング言語の理論と設計

プログラミング言語には、実行前にプログラム中の誤り検査を行う静的型付言語と実行中に検査を行う動的型付言語があり一長一短があることが知られている。本研究では両方の機能を兼ね備えたプログラミング言語を設計し、その理論と実装手法を研究した。理論的成果として、部分的に型付けされるプログラムの実行前検査のためのアルゴリズムと実行時検査手法を与え、アルゴリズムの正当性や、その検査で検出される誤りは全て実行前検査を行わなかった部分に起因することを証明した。また実行時検査の実装手法を考案した。本年度の研究成果は以下の通りである.(1)ジェネリクスのあるオブジェクト指向言語を対象とした静的・動的型付け融合の理論の構築:伊奈・五十嵐によって行われた,オブジェクト指向言語に対する静的・動的型付け融合の予備的研究である,Featherweight Javaに対する漸進的型付けの計算体系を,ジェネリクスを扱えるように拡張し,拡張体系が(部分的)安全性などの諸性質を満たすことの数学的証明を行った.これにより,漸進的型付けの理論が最新のJava言語に適用できるようにする,この結果については国際ワークショップSTOPで論文発表を行った.(2)部分型検査問題の研究:動的検査の一例であるキャストに伴なう部分型検査が,そもそも決定可能であるかという問題について研究を行った.残念ながら決定可能性についての結論は出なかったが,既存の部分型検査の半決定手続きをJava言語特有の仮定のもとで見直すことで,より多くの入力について停止する改善された半決定手続きの構築に成功した.この結果については現在論文を準備中である.(3)オブジェクト指向言語のための型理論の深化:自己参照のための型self typeをジェネリクスを用いたプログラムでより有効に使えるよう拡張を行い,self type constructorsの理論を構築した.これにより,汎用的データ構造を扱うプログラムに,より適切な型表現を与えることが可能になり,安全性を損わずに,再利用性を向上することが可能になった.この結果については,オブジェクト指向プログラミング分野でトップクラスの国際会議であるACMOOPSLAで論文発表を行った.本年度の研究成果は以下の通りである.(1)ジェネリクスのあるオブジェクト指向言語を対象とした静的・動的型付けを融合する理論の構築:昨年度までに行った研究で,言語の中核部分の仕様が固まっていたが,その(部分的)安全性の証明に誤りが見つかったため,仕様の再検討,修正,(部分的)安全性の再証明を行った.この結果については,論文にほぼまとめ終わっている.平成23年度初頭に投稿予定である.この過程で,予定通りペンシルヴァニア大のBenjamin Pierce教授を訪問し,言語設計についての議論を行った.(2)オブジェクト指向言語のための型理論の深化:自己参照のための型self typeの理論について,self typeを使ったプログラムの柔軟性をより高めるための研究を行っていたが,これに対し考察を深めた結果を論文にまとめ国際雑誌に採択された.(3)多相的契約の理論:ソフトウェア上のより正確な性質を静的検査と動的検査を組み合わせて保証するための理論として提唱されていた「契約(ソフトウェア・コントラクト)」に基づく計算理論を多相的型システムと融合させた理論を構築した.これにより,プログラマが定義する抽象データ型上の契約をプログラム上で表現することが可能になった.この成果は,プログラミング言語の国際会議ではトップクラスのESOPという会議で発表された.本年度の研究成果は以下の通りである.(1)Javaジェネリクスの核部分に対する漸進的型付けのモデルの拡張については,インターフェースは問題なく取り入れられることがわかった.また,ワイルドカードとの融合については言語の複雑性が格段に上がるため,そもそも取り入れるべきではないという結論に達した.(2)動的検査に伴う部分型検査については昨年度構築したアルゴリズムに誤りがあることがわかったため,その修復を行い,新しいアルゴリズムについて,元の型付け規則と等価であることを再証明した.この結果については,現在論文を準備中である.また,このため,停止性についての検討が遅れており,次年度への課題として持ち越された.(3)言語の実装方式について,動的検査の実装のためにJava仮想機械に新しく搭載されたInvokeDynamic命令を活用できるかどうかを検討したが,一旦,InvokeDynamic命令を使わずに実装を行うこととし,その後にInvokeDynamic命令により最適化が行えるか改めて検討することとした.現在,InvokeDynamic命令を使わない実装を行っている途中である.(4)多相的契約言語を不動点演算子で拡張した体系についての性質を調べた.新しい条件のもとで,全ての期待する性質が拡張後も成立することを証明することができたが,この新しい条件は実際に記述するプログラムの種類を著しく制限する可能性が高いことも同時に判明した.この制限を緩めることは次年度の課題として持ち越された。本年度の研究成果は以下の通りである.(1) Javaジェネリクスの中核部分に対する漸進的型付けの理論の構築.

これまで型システムの構築と,その型システムの安全性の証明,そして型検査アルゴリズムの構築に取り組んできた.昨年度までの研究で,ほぼこれらの課題をクリアしていたが型検査で使われる部分型検査手続きの停止性が課題として残されていた.本年度,この停止性を証明し,型検査手続きが実際アルゴリズムであることを証明できた.これによって,漸進的型付け拡張を言語処理系に組込むための基盤理論が整ったといえる.(2) Javaの漸進的型付け拡張の実装の研究.特殊な仮想機械命令を使わない方式を使って(1)の課題が解決されなくても実装できる部分について実装を行った.対象はOpenJDKコンパイラで,ジェネリクスの関わらない部分についてはコンパイラの局所的な変更で実現できることがわかった.理論でカバーした範囲全ての実装は今後の課題として残された.(3)多相的契約言語に関する研究.前年度までの研究では,既に提案されていた体系を不動点演算子で拡張し,その性質を調べていたが,記述できるプログラムの種類に著しい制限が課した下であれば,よい性質が拡張後も保たれることがわかっていた.本年度は,この制限をなくすために体系の定式化を最初から見直し,参考としていたPittsの研究で使われていたA正規形を捨てることで制限が取りはらえることがわかった.このため体系定義が煩雑になるという問題があったが,最終的には拡張前のよい性質が拡張後も成立することが証明できた.この結果は,契約の動的検査であるキャストのうち,対象の型と検査の型が部分型関係にあるものはプログラムの挙動に影響を与えずに除去できる,というものである.前年度までに得られた成果での誤りの発見などがあったが、誤りを修正することができた。誤った成果にもとづき先を進める前に発見できたのは幸いであった。交付申請書に記載した事項を全て達成できているわけではないが、全ての事項については少なくとも検討に取りかかり、達成できていない点についても課題をより具体的に把握することはできた。24年度が最終年度であるため、記入しない。おおむね順調に進展しており、これまで通り、今年度も研究協力者となる大学院生の協力をあおぎながら進めていく。研究計画については特に変更する点はない。
トリチウム水蒸気の高効率除去のための多段冷却コールドトラップの試作研究

核融合炉開発のためには、燃料である放射性三重水素(トリチウム)の安全閉じ込めと燃料精製処理ループの確立が必須である。緊急時トリチウム浄化処理システムでは、被ガス中のトリチウムを触媒酸化し、水の形でゼオライト系吸着剤で固定化処理するシステムが主流であり、この方法で国の安全管理基準を満たすが、吸着剤構造質中トリチウムの除去が難しく、微量トリチウムの破過が生じトリチウムインベントリが増加する欠点がある。今後ITER級の核融合炉システム構築のためのキログラムオーダーのトリチウム安全閉じ込めに向けて、従来の触媒酸化吸着システムの改良が必須である。ポリイミドガス分離膜は、水素と水蒸気の高い膜透過性を利用し、トリチウムガスの減容と装置の小型化を可能にすることができる。本研究では、ガス分離膜前段の圧縮機出口にコールドトラップを設置することによりトリチウム水蒸気を凝結回収し、吸着剤を用いずに室内トリチウムを安全管理レベルまですみやかに回収する装置を試作し実験的に検討した。所定の条件までの凝縮回収のためには、コールドトラップ内の水蒸気のすり抜けと結霜除去したときの装置閉塞の問題を解決する必要がある。研究初年の平成11年度には、トラップすり抜けの原因が均質相核形成であることを見い出し、ミスト発生のない運転条件の設定と2段階冷却除去システムの構築、閉塞に至る霜層成長速度の定量的予測と除去効率の増加に成功した。研究の最終年度の平成12年度度では、多空隙型トラップと液体窒素冷却粒子充填コールドトラップの2段階で極低レベルまで連続的に除去する装置を製作し実験した。結果を海外論文に発表するとともに、ITER級トリチウム浄化システムの最適設計をおこない、燃料精製処理ループ全体の整合性と統合的な視野も含めて、プラ核学会誌等に成果を発表した。核融合研究のためのトリチウム実験室における緊急トリチウム浄化システムは、被ガスを触媒酸化し、吸着剤に吸着させる方式が主流である。この方法で排出トリチウム濃度を国の管理基準以下に回収できるが、吸着剤構造水中のトリチウム除去が困難なため、微量トリチウム破過が生じ、トリチウムインベントリが増加する。今後ITER級核融合炉システム構築のため、キログラムオーダーのトリチウム取り扱いが必要であり、インベントリ増加はトリチウム計量管理と関連して深刻な問題であり、従来型の触媒酸化吸収処理システムの改良が必要である。ポリイミドガス分離膜は、トリチウムの濃縮減容により処理装置の小型化とインベントリを小さくすることができる特長がある。そこで本研究は、ガス分離膜前段の圧縮器出口にコールドトラップを設置し、トリチウム水蒸気を回収し、吸着剤を用いずに室内トリチウムを完全に除去する方法を提案し、この有用性を実験で証明する。過去、コールドトラップを凝縮成分がすり抜けるのを経験的に回避できなかったが、水蒸気のすり抜けの原因が均質相核形成によるミスト発生であることを著者らが見いだしたため、ミストが発生しない条件で運転が可能になり除去効率が格段に上昇しうる見通しになった。本研究はその実証のため、多段式冷却トラップ装置を試作し、新しいトリチウム除去システムの確立を目指すものである。初年度では、-50°C-90°C冷却の多空隙型トラップと、液体窒素冷却の粒子充填コールドトラップで完全にかつ連続的に除去するシステムを製作し実験した。結果を海外英文誌に数報投稿し掲載された。次年度(最終年度)では、実験を継続するとともにITER級トリチウム浄化システムの最適設計に踏み込み、トリチウム関連の国際会議に発表したい。

緊急時トリチウム浄化処理システムでは、被ガスを触媒酸化し、ゼオライト系吸着剤で固定化処理するシステムが主流であり、この方法で国の安全管理基準を満たすが、吸着剤構造質中トリチウムの除去が難しく、微量トリチウムの破過が生じトリチウムインベントリが増加する欠点がある。今後ITER級の核融合炉システム構築のためのキログラムオーダーのトリチウム安全閉じ込めに向けて、従来の触媒酸化吸着システムの改良が必須である。ポリイミドガス分離膜は、水素と水蒸気の高い膜透過性を利用し、トリチウムガスの減容と装置の小型化を可能にすることができる。本研究では、ガス分離膜前段の圧縮機出口にコールドトラップを設置することによりトリチウム水蒸気を凝結回収し、吸着剤を用いずに室内トリチウムを安全管理レベルまですみやかに回収する方法を試作し実験的に検討した。凝縮回収のためには、コールドトラップ内の水蒸気のすり抜けと結霜除去したときの装置閉塞の問題を解決する必要がある。研究初年時には、トラップすり抜けの原因が均質相核形成であることを見い出し、ミスト発生のない運転条件の設定と2段階冷却除去システムの構築、閉塞に至る霜層成長速度の定量的予測と除去効率の増加に成功した。研究の最終年度の本年度では、多空隙型トラップと液体窒素冷却粒子充填コールドトラップの2段階で極低レベルまで連続的に除去する装置を製作し実験した。結果を海外論文に発表するとともに、ITER級トリチウム浄化システムの最適設計をおこない、燃料精製処理ループ全体の整合性と統合的な視野も含めて、プラ核学会誌等に成果を発表した。
最適なパラメータ理論の構築に向けた研究

本研究は、「言語間変異を(すべて)外在化に還元する」というBerwick and Chomsky (2016)の仮説をたたき台として、その妥当性の検証を行い、どこまでこの仮説を推し進めることが可能であるのか、もし不可能である場合には、言語間変異を言語計算システムのどこに位置づけるのが最適であるのかを明確化させる。具体的には、等位構造に観察される全域的規則適用、問い返し疑問文、格脱落の諸特性の吟味を通して、Berwick and Chomsky (2016)の仮説の妥当性の検証、および、パラメータを組み込んだ最適な言語理論の構築を目指す。
炭酸型層状複水酸化物への直接イオン交換法の確立とそのメカニズムの解明

水溶液中ではイオン交換反応しない炭酸型層状複水酸化物(CO3_-LDH)は、アルコール溶液中特にメタノール溶液中でイオン交換が可能であることを新たに見いだした。これにより、制酸剤であるCO3_-LDHと難水溶性の医薬品との複合体形成が可能となった。また、その反応性を様々に調べた結果、新たな複合体合成において、ゲスト化合物の構造から層状複水酸化物の型、溶媒との最適な組み合わせを予想できることがわかった。最終年度は、アルコール溶媒中でのイオン交換において、カルボン酸塩やスルホン酸塩とカルボン酸との比較、カルボキシル基と他の官能基をもつ二官能基の化合物や、複数のカルボキシル基をもつ化合物について主に検討し、構造と反応性の関係について考察した。カルボン酸塩やスルホン酸塩は、アルコール溶媒中で炭酸型層状複水酸化物とイオン交換反応はほとんど進行しなかった。しかし、硝酸型層状複水酸化物とのイオン交換反応は、水溶媒中で進行するとともにアルコール溶媒中でも進行した。従って、カルボン酸は、水溶媒中で硝酸型層状複水酸化物と又はアルコール溶媒中で炭酸型層状複水酸化物とイオン交換し、塩の場合には、水溶媒中もしくはアルコール溶媒中で硝酸型層状複水酸化物とイオン交換することが明らかになった。二官能基を有する化合物として、メルカプト基、ヒドロキシル基、アミノ基、フェニル基、ニトロ基、ハロゲン(臭素、塩素)を有するものを選んだ。これらとアルコール溶媒中での炭酸型層状複水酸化物とのイオン交換は、アミノ基以外で進行した。これは、アミノ基がカチオン性であるためと示唆される。また、ハロゲンの場合には、予想に反して、その層間距離はハロゲンイオンを含む層状複水酸化物の値と同じであり、イオンクロマトグラフィーによってもハロゲンイオンが層間に含まれていることが確認できた。従って、アルコール溶媒中でハロゲンの脱離が起こり、カルボン酸の方ではなくハロゲンイオンが炭酸イオンと交換されたといえ、これまでにない珍しい結果となった。複数のカルボキシル基を有する化合物の場合、メタノール溶媒中の炭酸型層状複水酸化物との反応では、カルボキシル基の数が多い方が交換量は多い傾向が見られた。これらの結果から、新たな複合体合成において、層状複水酸化物の型、溶媒、ゲスト化合物の構造との最適な組み合わせを予想できた。主に、炭酸型層状複水酸化物と鎖状及び芳香族カルボン酸との反応、無機イオンとの交換反応について、有機溶媒を用いて検討した。有機溶媒にはメタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、ヘキサンを用いたところ、メタノールが最も反応が進行しやすく、ヘキサンでは全く反応しなかった。このことは、プロトン性の極性溶媒を用いる方が層間の炭酸イオンが炭酸水素イオンとなって脱炭酸されやすいことを示唆している。さらに、高い温度の方がより反応が進行したことから、この反応は温度の影響を大きく受けることがわかった。カルボン酸化合物では、炭素数の増加とともに層間距離は増加し、鎖状カルボン酸はバイレイヤー構造、芳香族カルボン酸はモノレイヤー構造を層間で形成していることが明らかになった。これは、鎖状カルボン酸の取り込み量が、芳香族カルボン酸よりも多いことと一致しており、鎖状カルボン酸の方が反応性は高いといえる。また、取り込み量はどちらのカルボン酸も炭素数が2で最大となり、その後炭素数の増加とともに減少した。炭素数の短い水に可溶なカルボン酸について、一般的な水溶液中での硝酸型層状複水酸化物との反応を行い得られた化合物と比較すると、層間距離はほとんど同じであった。このように、水に不溶な化合物でも、メタノールに溶解することで、層状複水酸化物との複合体の形成が可能となった。一方、無機イオンとして、塩化物イオン、硝酸イオン、臭化物イオンと炭酸型層状複水酸化物の炭酸イオンとの交換を検討した結果、メタノール中で速やかに交換することがわかった。塩素型や硝酸型層状複水酸化物とは水溶液中でも交換するが、副反応として炭酸イオンの混入が見られる。しかし、メタノールを用いて炭酸型層状複水酸化物と交換した場合には、炭酸イオンの混入がほとんど見られないことがIR測定より確認できた。平成23年度の計画は、炭酸型層状複水酸化物との反応において、溶媒の影響、交換しようとする化合物の構造や溶解度の影響を調べることであった。いくつか反応条件を検討した結果、有機溶媒はプロトン性極性溶媒のメタノール、反応温度は50度で行うと反応が進行しやすく、さらには反応中の炭酸イオンの混入を防ぐことを見いだした。また、鎖状及び芳香族カルボン酸化合物の炭酸型層状複水酸化物との反応の傾向が明らかになったこと、水に不溶な化合物でも溶媒にメタノールを用い、炭酸型層状複水酸化物と反応すると、層状複水酸化物との複合体を形成できることが明らかになった。

これより、今後のイオン交換反応におけるゲスト化合物の反応性の予測ができ、広く応用できると期待される。よって、平成23年度の計画をおおむね達成できたと評価できる。現在、他の陰イオン性官能基であるスルホン酸塩や硫酸塩を有する化合物、2つの官能基を有するカルボン酸化合物についての反応性を検討中であり、様々な陰イオン性化合物や芳香族化合物について今後検討する。さらに、炭酸型層状複水酸化物は制酸剤でもあることから医薬品との複合体の形成も検討する予定である。また、炭酸型層状複水酸化物を出発物質とする様々なイオン型層状複水酸化物の簡便な合成方法、条件を確立する。しかし、溶媒にアルコールが適している理由やそのメカニズムについてはいまだ不明であるため、熱力学的パラメーターや粒径、表面積、層間又は溶媒中の水の影響、層状複水酸化物のMgとAlの比の影響などについても検討し解明していく。物品費として、主に試薬や液体窒素などの消耗品の購入に使用する予定である。旅費として、9月に韓国で行われるAsian Clay、来年3月に行われる日本化学会春季年会及び日本薬学会年会に参加、発表する予定でありその際に使用する。
弦理論のコンパクト化の研究

江口は梁(京大基研)と共同で共形場の理論の変形問題を研究した。共形場の理論は臨界点直上の統計力学等とみることができているが、この系に摂動が加えられ温度、磁場等のパラメ-タが臨界値よりずらされた時の糸の性質を調べる事が共形場の変形の問題である。江口と梁はビラソロ代数の離散ユニタリ系列に特定の方向の摂動が加えられた場合の系に無限個の保存量が残ること、更にこれらの保存量がsine-Gordon理論の保存量に一致する事を見出した(Phys.Letts.224B 373(1989))。また摂動をうけた理論のヒルベルト空間が、Sine-Gordon理論の状態空間と一致する事を示した。川合は組の理論の非摂動効果を扱う一つの可能性としてランダム面による離散化を研究したSine-Gordon。コ-ネル大学で行なった研究を拡張して、ランダム面のフラクタル次元を与える公式を導き、数値実験による結果とよく合う事を示した。(Int.J.of Mod.Phys.A Vol.5.391('90))川合は二宮(東大核研)との共同研究において、動力場のユニヴァ-サリティクラスを議論することを提案し、実際2+ε次元の動力場をε展開を拡張した方法で分析した。北沢は2+1次元のトポロジカルなゲ-ジ理論の研究を村山(東大理)と共同して行なった。2次元系では分数統計に従う粒子が存在しうるが、そのような粒子(エニオン)系を格子ゲ-ジ理論の手法を用いて定式化し、系の相図を調べた。(Nucl.Phys.Bに出版予定)。さらにエニオン系の相図特に超伝導相を量子ホ-ル効果との関連を中心に調べ、コスタリッツ、サウレス転移の存在を明らかにした。
非侵襲的測定技術を用いた実験動物の情動テストバッテリーの開発

マウス、ラット、ハムスターといった実験動物の情動状態を計測する方法として、従来用いられてきた行動テストバッテリーとは異なる新たなテストバッテリー(動物の表情、皮膚温変化、超音波発声の3つの複合指標)の開発を行う。これら3つの指標は、動物の情動状態をより直接的に反映するものと考えられ、時間的な変化を秒単位で測定できることや、非侵襲的な技術であるなどのメリットがある。
肝癌の進展におけるインスリン受容体基質(Irs)の役割

【背景と目的】肝癌形成時のインスリン/IGFシグナルの役割は不明な点が多い.我々はインスリン/IGFシグナル上流に位置するインスリン受容体基質(Irs)1,Irs2に着目し肝癌での役割を解明することを目的とした.【方法】15日齢の肝臓特異的Irs1欠損マウス(LIrs1KO),肝臓特異的Irs2欠損マウス(LIrs2KO)にジエチルニトロサミン(DEN)を腹腔内注射により25mg/kg単回投与して肝癌を誘発し(10ヶ月),表現型を解析した.また,野生型マウス初代培養肝細胞を用いてIrsの発現調節機構を検討した.【結果】肝癌ではIrs1の発現増加とインスリンシグナルの亢進を認めた.LIrs1KOではDENによる腫瘍形成が抑制され,また,腫瘍部でのAktやmTORの活性化が抑制され,増殖能も低下していた.LIrs1KOの腫瘍部では炎症/浸潤に関連する遺伝子発現の低下も認めた.一方,LIrs2KOでは対照群と同等の肝癌形成を認め,LIrs1KOの腫瘍部で見られた一連の変化を認めなかった.また,肝癌ではWnt経路の活性化を認めたが,マウス初代培養肝細胞においてWnt3a刺激によりIrs1の発現は増加した.この変化はDN-TCF4で抑制され,肝においてもIrs1がWnt経路で制御されていた.最後にIrs1が欠損した肝癌の特徴を網羅的に解析するため,LIrs1KOの腫瘍部と対照群の腫瘍部のcDNAマイクロアレイ解析を行った結果,LIrs1KOの腫瘍部ではワールブルグ効果の減弱や脂質代謝の変化など,代謝面の変化が多く認められた.【結論】肝癌形成時にWnt経路の亢進により発現増加したIrs1はインスリンシグナルの活性化に関与し,肝癌進展において重要な役割を担うと考えられた.【背景と目的】肝癌形成時のインスリン/IGFシグナルの役割は不明な点が多い。我々はインスリン/IGFシグナル上流に位置するインスリン受容体基質(Irs)1、Irs2に着目し肝癌での役割を解明することを目的とした。【方法】15日齢の肝臓特異的Irs1欠損マウス(LIrs1KO)、肝臓特異的Irs2欠損マウス(LIrs2KO)にジエチルニトロサミン(DEN)を腹腔内注射により25mg/kg単回投与して肝癌を誘発し(10ヶ月)、表現型を解析した。また、野生型マウス初代培養肝細胞を用いてIrsの発現調節機構を検討した。【結果】肝癌ではIrs1の発現増加とインスリンシグナルの亢進を認めた。LIrs1KOではDENによる腫瘍形成が抑制され、また、腫瘍部でのAktやmTORの活性化が抑制され、増殖能も低下していた。遺伝子発現解析の結果、LIrs1KOの腫瘍部では炎症/浸潤に関連する遺伝子発現の低下やワールブルグ効果の減弱、脂質代謝の変化も認めた。一方、LIrs2KOでは対照群と同等の肝癌形成を認め、LIrs1KOの腫瘍部で見られた一連の変化を認めなかった。また、肝癌ではWnt経路の活性化を認めたが、マウス初代培養肝細胞においてWnt3a刺激によりIrs1の発現は増加した。この変化はDN-TCF4で抑制され、肝においてもIrs1がWnt経路で制御されていた。さらに、Wnt3a刺激で発現増加したIrs1はインスリン刺激時のAktのリン酸化亢進に関与していることが示唆された。【結論】肝癌形成時にWnt経路の亢進により発現増加したIrs1はインスリンシグナルの活性化に関与し、肝癌進展において重要な役割を担うと考えられた。高血糖や脂肪肝は肝癌の増悪因子であることが報告されているが、LIrs1KO、LIrs2KOマウスは通常食下では脂肪肝を伴わず、正常耐糖能に近いことが先行研究や本研究で明らかになっている。したがって、今回、LIrs1KO、LIrs2KOマウスにDENで肝癌を誘発し、通常食下で観察することにより、高血糖や脂肪肝などの肝癌発症における交絡因子を除外した状態でインスリンシグナル関連分子であるIrs1、Irs2の肝癌形成における役割を評価でき、結果として、Irs2ではなくIrs1が肝癌形成に重要であることがin vivoで明らかになった。また、肝癌ではWnt関連分子の体細胞変異によりWnt経路が活性化されていることが知られているが、近年、筋肉などの臓器でWnt経路がIrs1を発現調節しているという報告がある。実際に本研究におけるDENによる肝癌でもWnt経路が活性化していることが確認された。そこで、野生型マウスの初代培養肝細胞をrecombinant Wnt3aで刺激したところ、Irs2は変化がなかったが、Irs1は遺伝子・蛋白レベルで有意に発現増加した。この現象はdominant-negativeなTCF4(DN-TCF4)(N末の30アミノ酸を欠失させ、βカテニンとの結合ができなくなり標的遺伝子のDNAに結合するが転写活性化能を有さない)のトランスフェクションで抑制されたため、Wnt3a刺激がTCF4を介した経路でIrs1を制御していると考えられた。

以上の検討から、肝癌形成時にWnt経路の亢進により発現増加したIrs1はインスリンシグナルの活性化に関与し、肝癌進展において重要な役割を担うと考えられた。【背景と目的】肝癌形成時のインスリン/IGFシグナルの役割は不明な点が多い.我々はインスリン/IGFシグナル上流に位置するインスリン受容体基質(Irs)1,Irs2に着目し肝癌での役割を解明することを目的とした.【方法】15日齢の肝臓特異的Irs1欠損マウス(LIrs1KO),肝臓特異的Irs2欠損マウス(LIrs2KO)にジエチルニトロサミン(DEN)を腹腔内注射により25mg/kg単回投与して肝癌を誘発し(10ヶ月),表現型を解析した.また,野生型マウス初代培養肝細胞を用いてIrsの発現調節機構を検討した.【結果】肝癌ではIrs1の発現増加とインスリンシグナルの亢進を認めた.LIrs1KOではDENによる腫瘍形成が抑制され,また,腫瘍部でのAktやmTORの活性化が抑制され,増殖能も低下していた.LIrs1KOの腫瘍部では炎症/浸潤に関連する遺伝子発現の低下も認めた.一方,LIrs2KOでは対照群と同等の肝癌形成を認め,LIrs1KOの腫瘍部で見られた一連の変化を認めなかった.また,肝癌ではWnt経路の活性化を認めたが,マウス初代培養肝細胞においてWnt3a刺激によりIrs1の発現は増加した.この変化はDN-TCF4で抑制され,肝においてもIrs1がWnt経路で制御されていた.最後にIrs1が欠損した肝癌の特徴を網羅的に解析するため,LIrs1KOの腫瘍部と対照群の腫瘍部のcDNAマイクロアレイ解析を行った結果,LIrs1KOの腫瘍部ではワールブルグ効果の減弱や脂質代謝の変化など,代謝面の変化が多く認められた.【結論】肝癌形成時にWnt経路の亢進により発現増加したIrs1はインスリンシグナルの活性化に関与し,肝癌進展において重要な役割を担うと考えられた.各種細胞株を用いてIrs1、Irs2のノックダウンや過剰発現を組み合わせることで、細胞増殖やインスリン・IGF1シグナル伝達におけるIrs1、Irs2の役割を評価し、Irs2欠損ではなくIrs1欠損で見られた肝癌形成抑制効果が、肝癌形成時のIrs1、Irs2の発現量の違いのみに起因しているのかどうかということを明らかにする。また、LIrs1KO、LIrs2KOマウスに関して、DEN投与早期における変化(肝障害、反応性細胞増殖、アポトーシスなど)を評価することで、化学発癌モデルでのイニシエーション、プロモーション時におけるIrs1、Irs2の役割を明確にする。Irs1が欠損した肝癌に見られた糖脂質代謝の変化に関して、マイクロアレイ解析も含めた網羅的解析などを詳細に行い、Irs1を介したシグナルが肝癌形成時の糖脂質代謝の変化に、どのように関与しているかを明らかにする。
奈良盆地東縁部における古墳時代前後の地質・地形環境と土地利用の変遷

ヤマト政権誕生の地とされる奈良盆地南東部は巨大前方後円墳をはじめ,纒向遺跡など古墳時代の大規模重要遺跡が多く分布している.本研究は,これらの遺跡の立地と廃絶を自然環境,とくに地形・地盤環境の側面から,検討を加えることを目的とした.また,比較調査地として,奈良・平安時代の辺境の地で「沼垂城」と関連した館衙(地方役所)が存在したとされる,新潟平野南部の和島村で遺跡の立地環境を考察した.その結果は次のようにまとめられる.1.奈良盆地南東部では,古い土石流による扇状地形と砂礫地盤を積極的に利用して,古墳時代前期の遺跡が立地した,とみられる.扇状地の分流河川は大量の物資を運搬する舟運に役立ち,緩傾斜地は用排水管理に好都合である.また砂礫地盤は軟弱地盤が卓越しがちな盆地で,大規模古墳の支持する地盤となる.その一方,遺跡成立後には,扇状地に宿命的な小規模の土砂災害で分流河川が埋積され,舟運に障害が生じ,これが纒向遺跡廃絶の一因になったと推測できた.つまり土石流は,災害をもたらす一方で,その堆積物と地形は,古くから遺跡立地の場として利用されつづけ,我々にとって「功罪両側面」をもつことが歴史的に解明できた.2.和島村における奈良・平安時代の下ノ西館衙遺跡は,大和政権北方支配の前進基地で,当時潟湖地帯であった新潟平野への出入り口に位置する.ここでは表層地質調査をもとに当時の古地理図を作成し,本遺跡は沖積低地の微高地に立地したこと,遺跡に近接して河川,沼地が分布し,これが内水面交通の重要な役割を担っていたことが解明できた.3.この2つの事例は,我々の祖先が古くから災害をこうむりながらも,巧みに自然を利用し,これと調和して発展をつづけた歴史を具体的に物語る.本研究は,奈良盆地東縁部で古墳時代を中心とした縄文時代以後の地盤変動の歴史を調査し,これと当時の人々の生活・生産の場としての地盤環境について考察することを目的とする.大和政権誕生の地とされる奈良盆地東縁部は巨大古墳群をはじめ,巻向など古くからの大規模重要遺跡が多く分布している.これらの遺跡が成立・廃絶した自然環境,とくに地盤・地質環境を解明することは,現代の土地利用・国土開発の計画にあたって多くの教訓と指針が期待できる.今年度は,共同研究者らとともに巻向遺跡を中心とした調査で次の成果をえた.1.古墳時代前期の西暦200350年頃に存在した日本最初の「都市」といわれる巻向遺跡は,奈良盆地の東側領家片麻若山地からの土石流扇状地とその砂地盤を生活面として成立している.このような地形・地盤は,利水・排水の面,また建造物の支持地盤として生活と「都市」の建設に有利な地盤環境の側面をもったものと解釈できる.さらにこの遺跡の廃絶にあたっては,自然環境の側面からみた場合に,当時舟運に利用されていた河川を小規模な土石流が埋積したことが大きな影響をもった可能性が高い.3.次年度は巻向遺跡を中心に,さらに時空分布をひろげた調査を実施する予定である.ヤマト政権誕生の地とされる奈良盆地南東部は巨大前方後円墳をはじめ,纒向遺跡など古墳時代の大規模重要遺跡が多く分布している.本研究は,これらの遺跡の立地と廃絶を自然環境,とくに地形・地盤環境の側面から,検討を加えることを目的とした.また,比較調査地として,奈良・平安時代の辺境の地で「沼垂城」と関連した館衙(地方役所)が存在したとされる,新潟平野南部の和島村で遺跡の立地環境を考察した.その結果は次のようにまとめられる.1.奈良盆地南東部では,古い土石流による扇状地形と砂礫地盤を積極的に利用して,古墳時代前期の遺跡が立地した,とみられる.扇状地の分流河川は大量の物資を運搬する舟運に役立ち,緩傾斜地は用排水管理に好都合である.また砂礫地盤は軟弱地盤が卓越しがちな盆地で,大規模古墳の支持する地盤となる.その一方,遺跡成立後には,扇状地に宿命的な小規模の土砂災害で分流河川が埋積され,舟運に障害が生じ,これが纒向遺跡廃絶の一因になったと推測できた.つまり土石流は,災害をもたらす一方で,その堆積物と地形は,古くから遺跡立地の場として利用されつづけ,我々にとって「功罪両側面」をもつことが歴史的に解明できた.2.和島村における奈良・平安時代の下ノ西館衙遺跡は,大和政権北方支配の前進基地で,当時潟湖地帯であった新潟平野への出入り口に位置する.ここでは表層地質調査をもとに当時の古地理図を作成し,本遺跡は沖積低地の微高地に立地したこと,遺跡に近接して河川,沼地が分布し,これが内水面交通の重要な役割を担っていたことが解明できた.3.この2つの事例は,我々の祖先が古くから災害をこうむりながらも,巧みに自然を利用し,これと調和して発展をつづけた歴史を具体的に物語る.
肝移植における肝臓と免疫の相互作用についての基礎的及び臨床的解析

当該年度の研究実績は以下のように要約される。細胞のミトコンドリアの還元活性をみるMTTassayを用い、肝切除例を対象に肝硬変、非肝硬変の2群で手術前後のリンパ球の活性を測定し、肝機能と細胞性免疫との関連を解析した結果、肝切除により、肝硬変患者では非肝硬変患者に比べ、肝機能の低下とリンパ球活性の抑制が認められた。この事実より、肝エネルギー代謝が何らかの機序で細胞性免疫能に影響を与えていることが示唆された。異系肝移植群のラット(ACI-LEW)と同系肝移植群のラット(LEW-LEW)の末梢血リンパ球を肝移植後に定期的に採取し、その増殖能をチミジンの取り込みにより測定した(spontaneous proliferation:SP)。生体部分肝移植を施行した10例の術後に末梢血よリンパ球を分離し、同様にSPを測定した。1)異系肝移植群ラットのリンパ球のSPは同系肝移植群ラットと比べて明らかに高い値を示した。2)生体肝移植後の検討では3例にγ-GTPが上昇する時期にリンパ球のSPが有意に上昇し、そのうち2例が拒絶反応と診断された。これらの結果は肝移植後、SPの測定は拒絶反応の早期診断に有用と考えられた。28例の生体肝移植患者の血漿中可溶型CD23をELISA法で測定した。6例の臨床症状を伴ったEBウィルス感染症患者の可溶型CD23値は発症後は発症前と比べ有意に高値を示した。一方、臨床症状を伴わなかったEBWウィルス初感染患者、肝機能異常があるがEBウィルスによるものとは考えられない患者および無症状の患者の可溶型CD23値は、臨床症状を伴ったEBウィルス感染症患者と比べ低値であった。これらの結果は肝移植患者においてEBウィルスによる臨床症状を惹起するほどのB細胞増殖が起こった場合に可溶型CD23が有用なパラメーターとなりえることを強く示唆した。
４つの機能を有する次世代型新規二重特異性人工抗体を用いた癌分子標的免疫治療の確立

上皮増殖因子受容体(EGFR)は多くの癌細胞表面に発現しており,これを介するシグナル伝達は,癌細胞の増殖,浸潤,転移,血管新生,アポトーシスの回避等癌細胞の増殖に関与していることがしられている.したがって,この分子を阻害する抗体は既に重要な抗癌剤として利用されている.我々はこのEGFRとヒトリンパ球表面マーカーであるCD3に同時に結合することができる二重特異性抗体を人工的に作製した.これにより,EGFRシグナルの阻害のみならず,リンパ球を癌細胞に接近させることが可能となり,リンパ球が癌細胞を直接攻撃することにより極めて強力な癌細胞殺傷効果を有することが示された.1遺伝子工学的手法を用いて上皮増殖因子受容体(EGFR)ならびにCD3の両者に結合する二重特異性人工抗体を作製し,収量を増加させるための培養の条件などの検討を行なった.2この二重特異性抗体,既に市販されている大腸癌治療抗体であるcetuximab, panitumumab(いずれも抗EGFR抗体),diabody型二重特異性抗体(抗EGFR x抗CD3)を用いて,胆道癌細胞株の増殖抑制試験を行なった.胆道癌細胞株においても,EGFRの阻害により,癌細胞の増殖抑制が可能であることをin vitro, in vivoで確認した.3胆道癌におけるKRAS遺伝子およびBRAF遺伝子の変異の割合を求めることは,この二重特異性抗体を使用する上でも重要である.なぜなら,大腸癌の実臨床においては,KRASおよびBRAF遺伝子の変異症例では既存の抗EGFR抗体の効果が全くないことが知られているからである.そこで,当科における胆道癌切除標本を利用して,KRASおよびBRAF遺伝子の変異率を求めた.4上述の4種類の抗体を用いて,EGFRシグナルの阻害,すなわち胆道癌細胞株におけるEGFRのリン酸化を阻害するかどうかをin vitroで確認した.5癌細胞増殖抑制効果の作用機序を解明するために,抗体を添加した癌細胞株について細胞周期の変化,アポトーシスが誘導されているかどうかについての検討を行なった.6KRAS遺伝子変異の有無による治療効果の差を比較することを目的として,免疫不全マウスにヒト胆管癌組織を移植し,治療モデルの確立を目指し,移植の条件設定を行なった.上皮増殖因子受容体(EGFR)と,リンパ球表面マーカー(CD3)の両者に対して1価ずつ,もしくは2価ずつの結合部位を有する,人工二重特異性抗体(Ex3 bispecific antibody)を作製した.これらは既存のFc領域を有さない二重特異性抗体(Ex3 diabody)と比較して,極めて強い行腫瘍活性を示した.その理由としてはIgG型にしたことによる安定性,結合能力の上昇,Fc領域によるFc活性,補体活性の誘導などが関与していることが推測された.EGFRを介するシグナル伝達は癌細胞は増殖,浸潤,アポトーシスの回避,血管新生など様々な腫瘍増殖に関与していることが知られている.この受容体を1.抗体でブロックし,シグナル伝達を阻害することは腫瘍制御に有力な方法である.さらに,二重特異性抗体とすることで,2.リンパ球を癌細胞近傍に誘導可能なこと,Fcを有することで,3.免疫応答細胞の活性化や,4.補体経路の活性化なども併せ持ち,癌免疫治療に極めて有用なツールとなり得ることが示された.H25年度の成果として,この二重特異性抗体は既存の抗EGFR抗体医薬と異なり,KRASの変異の有無に関わらず効果を発現することが示され,こ1.以外に2.4.の効果を示したものである.すなわち,Ex3 bisipecificdiabodyは4つの機能を有しており,胆道癌の治療に有用なツールとなり得ることが示された.また,EGFRは胆道癌のみならず多くの固形癌に高発現しており,様々な癌に応用できる可能性が様々な細胞株を用いて示された.今後の臨床応用に向けて,この分子の生体内での安定性,安全性などを評価する必要がある.上皮増殖因子受容体(EGFR)は多くの癌細胞表面に発現しており,これを介するシグナル伝達は,癌細胞の増殖,浸潤,転移,血管新生,アポトーシスの回避等癌細胞の増殖に関与していることがしられている.したがって,この分子を阻害する抗体は既に重要な抗癌剤として利用されている.我々はこのEGFRとヒトリンパ球表面マーカーであるCD3に同時に結合することができる二重特異性抗体を人工的に作製した.これにより,EGFRシグナルの阻害のみならず,リンパ球を癌細胞に接近させることが可能となり,リンパ球が癌細胞を直接攻撃することにより極めて強力な癌細胞殺傷効果を有することが示された.遺伝子工学的手法を用いて上皮増殖因子受容体(EGFR)およびCD3の両者に結合する二重特性人工抗体を作製した。抗体の発現には哺乳類細胞(CHO細胞)を用いており、ゲル濾過を行い精製した。これらの二重特異性抗体がEGFRおよびCD3に同時に結合する能力を持つことをフローサイトメトリーを用いて確認した。また、Fc領域によりNK細胞に結合することを同様にフローサイトメトリーで確認した。これにより、抗EGFR抗体、抗CD3抗体を同時に認識するIgG1人工抗体であることが確認された。各種胆道癌細胞株におけるEGFR分子の発現量とKRAS変異の有無について確認をした。これらの癌細胞株に対して、二重特異性人工抗体を作用させることにより、ある種の癌細胞株においては、癌細胞の増殖抑制効果が確認された。この効果は既に臨床応用されている抗EGFR抗体(セツキシマブ)や親抗体である528IgGと同等の効果を有していた。

さらに、癌細胞に対して二重特異性人工抗体と活性化リンパ球(T-LAK細胞)を作用させると、強力かつEGFR発現に特異的な癌細胞殺傷効果が確認された。この効果はCetuximabや528IgGとT-LAK細胞の投与の組み合わせでは確認されず、CD3に結合することにより、T-LAK細胞が癌細胞を直接的に殺傷している効果であることが示唆された。さらに、末梢血単核球成分(PBMC)と二重特異性抗体を用いてもT-LAK細胞とほぼ同等の効果を示した。このような効果はFcを有さないdiabody型二重特異性抗体では認められず、Fc領域があることにより、ADCC活性が誘導去れていることが示唆された。二重特異性抗体の収量はあまり上がらず,市販抗体とくらべて抗体量を確保するのが難しく,実験の律速段階となる.in vitro, in vivoいずれにおいても胆管癌細胞株と抗体の組み合わせで癌細胞の増殖抑制効果が確認された.増殖作用の抑制効果としては市販の交代薬よりはやや弱く,diabody型二重特異性交代よりは強い印象があるが,細胞株によっての結果のばらつきがあり,これらの原因については解明出来ていない.ヒト胆道癌の切除標本を用いたKRAS, BRAF遺伝子の変異の頻度については,順調に症例集積を積み重ねており,貴重なデータとなると思われる.EGFRのリン酸化が阻害されていることを示すことができ,抗体の作用の一つである「EGFRシグナルの阻害効果」を持つことについては確認されたと考える.細胞周期の変化については,データのばらつきも多く,示せていない.ヒト胆管癌の移植モデルは,なかなか生着せず,移植部位を換えて生着率が向上するかどうかを検討している状態であり,治療モデルの作製までには至っていない.昨年の震災の影響により、研究室の破損、実験器具の破損、実験試薬の消失があった。さらには断水による実験不能期間や、実験室復興に時間が要した事などもあり、研究はほぼ半年中断された状態であった。その後、徐々に研究環境は改善しつつあるが、研究については遅れを取り戻す状態にはなっていない。細胞株に対する細胞周期の変化,アポトーシスの誘導,抗癌剤との併用による相乗効果を示す.ヒト胆管癌組織のKRASおよびBRAF遺伝子変異について,症例数を増やして,日本人の胆道癌における変異率を(可能であれば肝内胆管癌,肝外胆管癌,胆嚢癌,乳頭部癌の部位別に)データとして集積する.ヒト胆管癌組織を免疫不全マウスに移植し,治療モデルを作製,実際のヒト胆管癌組織に対する治療効果を確認する.この際に,effector細胞であるT-LAK細胞やPBMCを同時に移植した場合や,ヒト血漿を注射した場合,何も移植しない場合についての治療効果の差を検討し,二重特異性交代の「架橋による癌細胞擦傷効果」「Fc領域によるADCC誘導効果」「CDC誘導効果」について検証を行なう予定である.作製した、二重特異性抗体が機能することはほぼ証明されており、今後、この抗体を用いてさらにin vitro, in vivoでの研究を進める予定である。今後は、抗体と抗癌剤、放射線治療の併用などによるアポトーシス誘導の有無(これにより、相乗効果が期待される)や、EGFRシグナルの阻害効果をEGFRのリン酸化抑制効果などにより確認したい。
微小電子増倍管群を用いた微量アルゴン同位体同時分析装置の試作研究

40Ar/39Ar段階加熱年代測定法では同位体比測定時間の短縮が要求されている。本研究では、微小電子増倍管群を質量分析計のイオン検出側に取付け、36Ar,37Ar,38Ar,39Ar,40Arを同時に検出し、定量分析する装置を試作することを目的とする。既存の企業技術を用いた微小電子増倍管群と位置演算装置アセンブリでは実現できなかった。そこで、和歌山工業専門学校の溝川辰巳博士及び東京都立大学城丸春夫博士の研究実績と経験を基に全く新たに製作した。それはバックギャモン法であり、二次元座標系である。大気アルゴン36Ar,38Ar,40Arは同時に検出されたが、多量の40Arの信号のために約1/300の36Arや約1/1600の38Arの定量性に問題があった。しかし二次元座標系で同位体信号分布が見られ、質量分析計のイオン光学系調整に有効であることが分かった。定量分析のために一次元に配列した直線型チャンネルトロンの製作を検討した。(株)デューンの協力でそれを可能にした。我々が実現した二次元系と(株)デューンの一次元系を兼ね備えた小型質量分析計はイオン光学系調整の便利さを実現し高感度なアルゴン定量分析が可能である。独立して行ってきた二つの研究開発型企業と研究機関が協力して全く新しい超小型の高感度高精度質量分析計の共同開発体制が実現した。位置演算装置から取りだすイオン信号にはイオンカウント法を採用するが、そのための回路設計と関連する装置制作とコンピュータープログラムの開発を開始した。コンピュータによる自動制御をするためのインタフェースの製作とコンピュータ自動制御のためのプログラムの開発も開始した。計測・解析を行うコンピューターとイオンカウンティングを行う測定系の間はLANケーブルで結ばれ、制御系のプログラム開発と測定系のインターフェイスは終了した。標準空気や高純度ガスを超低濃度に分割する抽出精製系を製作した。40Ar/39Ar年代測定法では鉱物の段階加熱によって抽出したアルゴンの同位体比測定を実施する。1試料から10段階以上のフラクションの分析が要求されるので同位体比測定時間の短縮が要求されている。本研究では、微小電子増倍管群を質量分析計のイオン検出側に取付け、アルゴン同位体36、37、38、39、40を同時に検出し、定量分析する装置を試作することを目的とする。本研究で試作する装置の主要設備品としての微小電子増倍管群と位置演算装置アセンブリを発注し年度内に製品が納入された。計画調書の段階では浜松ホトニクス社に依頼する予定であったが、同社は超高真空使用の位置演算装置の制作を直前になって断念した。そこで、和歌山工業専門学校の溝川辰巳博士及び東京都立大学城丸春夫博士に協力を依頼し、両博士の経験を基に制作することにした。制作は堀口鉄工所真空部門が担当した。同社は同時に質量分析計の分析官の改造と特殊な架台及び真空排気系等も制作した。発注先の変更に伴って、研究分担者の負担が著しく増大した。先ず、位置演算装置から取りだすイオン信号にはイオンカウント法を採用するが、そのための回路設計と関連する装置制作とコンピュータープログラムの開発を開始した。上記装置が年度末に納入されただけで、イオン検出までには未だ至っていない。微小単結晶に速中性子を照射するための試料ホルダーを高純度アルミで製作した。

その時、京都大学原子炉実験所での照射孔の形態にあわせ有効な実体積となるように加工した。本研究と間接的に関わる地質試料の年代測定の研究成果は論文として印刷されている。本研究では、微小電子増倍管群を質量分析計のイオン検出側に取付け、アルゴン同位体36,37,38,39,40を同時に検出し、定量分析する装置を試作することを目的とする。初年度に納入した微小電子増倍管群と位置演算装置アセンブリを組み立て質量分析計に装着し動作試験を行う予定であった。位置演算装置アセンブリは高真空中に保存されねばならない。度重なる質量分析計の電源系、真空系不良のため・分析管内部の真空度が高い水準で安定せず、アセンブリを装着することができなかった。イオン検出系が通常の1次元であれば、イオンを発生させないで擬似的にパルスジェネレーターを用いて計測・解析系の動作試験が行える。今回の装置は検出される信号(イオンパルス)のX-Y二次元座標系での同時性がないと信号はカウントされない。同時性の条件を満たす擬似信号パルスを発生させるソースを視野に入れて検討中である。一方、大学内の商用交流100Vの不足分を補う発電機の開始、終了に伴う動作不安定性(±3V)が、質量分析計の安定動作に多大の影響を及ぼすことが判明した。他の質量分析計を用いて、交流安定化電源の採用、直流高圧発生電源の安定化等の検討を行い、問題は解決した。計測・解析を行うコンピューターとイオンカウンティングを行う測定系の間はLANケーブルで結ばれ、制御系のプログラム開発と測定系のインターフェイスは終了した。標準空気や高純度ガスを超低濃度に分割する抽出精製系を製作した。次年度では、抽出系の超高真空、質量分析計の安定動作確保を早い段階で実現し、実際のガスを用いた動作試験を行う。初年度に納入した微小電子増倍管群と位置演算装置アセンブリを組み立て質量分析計に装着し動作試験を行った。大気アルゴン36、38、40は同時に検出されたが、多量のアルゴン40の信号のために約1/300のアルゴン36や約1/1600のアルゴン38に見落としがあり定量性に問題があった。今回の位置演算装置アセンブリはX-Y二次元座標系である。その点で個々の同位体の信号分布が見られ、質量分析計のイオン光学系調整に有効であることが分かった。定量性を見いだすために検討した結果、適当なサイズの微小電子増倍管を一次元配列させることを思いついた。空間的にそれを可能にする方法として直線型チャンネルトロンの製作を検討した。同じ手法でガス質量分析計を製作している企業(株)デューンの協力でそれを可能にした。それは直径2ミリ程度であり、十分に一次元系のマルチコレクターの実現を期待できる。我々が実現した二次元系と(株)デューンの一次元系を兼ね備えた小型質量分析計はイオン光学系調整の便利さを実現し高感度なアルゴン定量分析が可能である。
留学生の孤独感の個人別構造分析

留学生の孤独感は、留学目的、出身国との文化的差異の大小、現在の生活環境、日本語習熟度、学部か大学院かの学校水準、留学期間、年齢、配偶者の有無、個人の性格や価値観などによって、質的に大きく異なると考えられる。そこで、本研究課題では、個々人の孤独感を診断的に詳細に分析することを目指した。分析技法には、筆者内藤(1997)によって開発されたPAC(パック)分析を用いた。これは、被検者の自由連想、連想項目間の類似度の被検者による直感的評定、ウォード法によるクラスター分析、クラスターに対しての被検者自身によるイメージ報告、検査者による総合的解釈という、自由連想、多変量解析、間主観的解釈のプロセスを通じて、個人ごとにイメージ構造を解明する事例分析法である。3年間にわたる研究を整理して本報告書にまとめた結果、以下の傾向が明らかとなった。(1)短期交換留学を含めて留学の初期は、日本語、日本文化、日本人との人間関係に戸惑い、孤独を感じ、母国や母国の人々への郷愁を感じていた。他方では、留学当初の目的意識を感じており、適応が進むにつれて積極的に取り組もうとする姿勢がみられた。(2)留学期間が4年を超える中期になると、生活や修学には支障がなくなるが、留学当初の目的意識が揺らぎがちであった。(3)年齢が30歳以上で日本語学習歴が長く、日本滞在が長い者に、アイデンティティを再確認しようとする傾向があった。(4)宗教的信仰の強い者において、孤独感を試練として宗教的に意味づけることがみられた。(5)母国と日本での人間関係のスキーマ(認知的枠組み)の違いが対人葛藤を生じ、孤独感に陥るケースがみられた。概して、留学期間が長くなり年齢が高くなるにつれて、孤独感の内容は異文化適応からアイデンティティの問題へと転換すること、PAC分析が各自の診断やカウンセリングに活用できることが確認された。留学生の孤独感は、出身国との文化的差異の大小、現在の生活環境、日本語習熟度などによって量的にだけでなく質的に大きく異なる。そこで本研究では、個々人の孤独感を診断的に詳細に分析することを目指して、個人別にイメージ構造分析した。分析のための技法には、筆者内藤(1997)によって開発されたPAC(パック)分析を用いた。これは、被検者の自由連想、被検者による連想項目間の類似度の直感的評定、ウォード法によるクラスター分析、クラスターに対しての被検者自身によるイメージ報告、検査者による総合的解釈という、自由連想、多変量解析、間主観的解釈のプロセスを通じて個人のイメージ構造を解明する事例分析法である。本年度の研究では、次の点が明らかとなった。孤独感を喚起するものは、大勢の見知らぬ人の中にいること、親しい人の死(対象喪失)を思い出すことなど、個人によって異なる。孤独感を緩和するものとして、身内や恋人のような親密な者だけでなくはじめて出合う他者からのソーシャルサポート(対面だけでなく、手紙やEメールなどによる)、過去の楽しい出来事の回想、歌を歌ったり楽器を演奏したり演奏を聴くなどの音楽、宗教的信仰が有効であるが、何が有効であるかは個人によって異なる。個々人の孤独感は、それぞれに、喚起する原因と緩和のための対処行動がイメージ構造として統合化されている。留学生の異文化適応を促進し、孤立を避けるためには、同国人留学生を中心としたネットワークを構築すること、日本人学生との交流を促進することが示唆された。