hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
波面補償と符号化撮像系を導入したマルチスペクトル高解像眼底イメージング法の開発

本研究では,眼底イメージングにおいて,異なる波長帯域ごとにマルチスペクトル画像を得ること,眼球内の角膜や水晶体等に起因する波面収差が大きい場合においても観察ができるように波面補償をすることを目的とし,符号化開口を用いたイメージング技術とシャックハルトマン波面センサーを用いた補償光学技術を導入したイメージングシステムの開発をおこなう.本研究課題では,比較的簡易かつ小型な光学系と一度の撮像でこれらの目的を達成するため,補助事業期間中は数値的および実験的に,大きな波面収差の補正方法とマルチスペクトル画像の復元方法を検証し,高解像マルチスペクトル眼底イメージングシステムの実現を目指す.本研究では,眼底イメージングにおいて,異なる波長帯域ごとにマルチスペクトル画像を得ること,眼球内の角膜や水晶体等に起因する波面収差が大きい場合においても観察ができるように波面補償をすることを目的とし,符号化開口を用いたイメージング技術とシャックハルトマン波面センサーを用いた補償光学技術を導入したイメージングシステムの開発をおこなう.本研究課題では,比較的簡易かつ小型な光学系と一度の撮像でこれらの目的を達成するため,補助事業期間中は数値的および実験的に,大きな波面収差の補正方法とマルチスペクトル画像の復元方法を検証し,高解像マルチスペクトル眼底イメージングシステムの実現を目指す.
抗体遺伝子への選択的変異導入におけるASF/SF2の新規機能の解明

抗原に対する抗体の親和性は、抗体遺伝子に起こる体細胞高頻度突然変異により向上する。本研究では、突然変異能を有するニワトリB細胞株DT40を用いて、選択的スプライシング因子ASF/SF2のアイソフォーム(ASF3)が、抗体遺伝子への変異導入に必須であることを見いだした。また、ASF3が抗体遺伝子の転写後プロセシングを制御することによって、変異導入装置の活性化と抗体遺伝子への標的化において重要な役割を担っていることが示唆された。抗原に対する抗体の親和性は、抗体遺伝子上に起こる体細胞高頻度突然変異によって向上する。AIDの発現がこの変異導入に必須であることは示されているが、変異導入装置の実体およびその抗体遺伝子への標的化機構は多くが謎である。我々は、選択的スプライシング因子ASF/SF2のアイソフォーム(ASF3)を欠損すると、抗体遺伝子への変異導入が消失することを見いだした。本研究では、変異導入装置の活性化および抗体遺伝子への標的化の維持においてASF3が決定的な役割を担っているかどうかについて、突然変異能を有するニワトリB細胞株DT40を用いて検討した。ヒトASF1のみを発現するDT40-ASF細胞を用いて変異誘導能を有するASF/SF2アイソフォームの同定を行ったところ、ニワトリASF/SF2のアイソフォームASF1、ASF2、ASF3のうちASF3のみ変異を復活させる能力を有することが分かった。ASF3の発現は、抗体以外の遺伝子へのAID依存的なDNA損傷には見られなかったことから、ASF3の効果は抗体に選択的であることが示唆された。また、ChIP解析では、ASF3が抗体可変部遺伝子上に存在し、また、ASF3発現が抗体遺伝子上のAID量に影響を与えないことから、ASF3が抗体遺伝子上でAIDの活性発現に影響を与えていることが示唆された。また、生存に必須なASF1の欠損を補完出来ないドミナントネガティブ体(DN)のASF1をDT40-ASF細胞に導入したところ、大量にDN-ASF1を発現させた場合にDT40-ASFの変異能力の回復が若干見られた。この結果は、ASF3の作用がASF1のRNAプロセシングに対して阻害的であることが示唆された。実際、抗体遺伝子のスプライシングを受けない転写産物がASF3の発現によって増加することも、このASF3機能に関する作業仮説を支持していると考えられる。申請者は、選択的スプライシング因子ASF/SF2のアイソフォーム(ASF3)を欠損すると、AIDの存在下にもかかわらず抗体遺伝子への変異導入が消失することを見いだした。本研究では、変異導入装置の活性化および抗体遺伝子への標的化の維持においてASF3が決定的な役割を担っているかどうかについて、突然変異能を有するニワトリB細胞株DT40を用いて解明する。高頻度突然変異の制御機構の解明は、制御の破綻によるガン発生機構の解明や効率的抗体作製法の開発に寄与しうる点でも重要である。本年度は、変異誘導能を有するASF/SF2アイソフォームの同定を行った。ヒトASF1のみを発現するDT40-ASF細胞において抗体遺伝子への変異が消失するが、ニワトリASF/SF2のアイソフォームASF1、ASF2、ASF3のうちASF3のみ変異を復活させる能力を有することが分かった。また、生存に必須なASF1の欠損を補完出来ないドミナントネガティブ体(DN)のASF1をDT40-ASF細胞に導入したところ、大量にDNーASF1を発現させた場合にDT40-ASFの変異能力の回復が若干見られた。この変異能力はASF3を導入したときほどではなく、また、極端に高発現させないと効果が現れないことから、ASF1の機能の制御が変異に関与している可能性はあるが、ASF3の機能は、ASF1に対する抑制的効果というよりは、変異導入機構に対する促進的効果であることが示唆された。研究計画調書・交付申請書に記載した計画通りに研究が進展した。研究計画調書・交付申請書に記載した計画通りに研究を推進する。予定外の発見を示唆する予備的な結果も得られているので、それらについても検討を進め、研究を展開する。研究計画調書・交付申請書に記載した通りに効率的に研究費を使用する。
合意の履行が不完全な提携交渉の研究

本研究では,提携(連立政権)の形成と余剰の分配を同時に決めることができない場合の提携交渉を分析した.すなわち,まず提携が交渉によって形成され,次いで余剰の分配が提携内の交渉によって決められるモデルを考えた.このゲームの定常部分ゲーム完全均衡を導出した.均衡は,次のような特徴を持つ.我慢強くないちょうど過半数のプレイヤーからなる提携が形成される.プレイヤーの割引因子が異なる場合,我慢強くないちょうど過半数のプレイヤーに含まれないプレイヤーの,提携に関する提案は否決される.2012度は主に以下の2つのことを行った.1.2011年度に例として計算した連立政権をめぐる交渉のモデル(連立の相手の選択をまず交渉で決め,連立政権が樹立された後に,政権内で利益の分配を決めるというモデル)について,プレイヤー数等を一般化した.一般化したモデルについて,定常部分ゲーム完全均衡を完全に求めることができた.2.合意の履行が不完全な場合の提携交渉の極端なケースとして,提携構造が決定される際に,利益配分や政策などの合意ができない場合がある.その場合,提携構造が決定してから,利益配分や政策が決定されることになる.したがって,そうした状況の部分ゲームとして,提携構造を所与とした,利益配分や政策をめぐる交渉を考察する必要がある.これに関連して,非常に一般的なモデルを構築した.すなわち,各提携に,選択肢の集合および提携内で意思決定ができなかった場合の選択肢(交渉決裂選択肢)が与えられており,各プレイヤーの利得は各提携の選択肢の組に依存して決まるというモデルである.このモデルに対して,(ナッシュ交渉解の拡張である)ある種の協力ゲーム解を定義した.さらに,その非協力ゲームによる基礎付けを試みた.すなわち,各提携内で1人のプレイヤーが提案者となり,その提携に与えられた選択肢の内の1つと提携内での金銭的移転を提案し,その提携内のプレイヤーが提案に対する賛否を表明し,全員が賛成すれば提案通りの選択肢と金銭的移転が実行され,そうでない場合には交渉決裂選択肢が実行され,金銭的移転は行われないという交渉が繰り返される展開形ゲームを定義し,その定常部分ゲーム完全均衡によって実現する選択肢の組と金銭的移転の組が,上記のある種の協力ゲーム解と一致することを示した.提携交渉(coalitional bargaining)の典型的な一形態である議会交渉(legislative bargaining)において,連立政権の枠組みについて交渉する際,政権内の政治的余剰の分配を決めることができず,連立政権樹立後に,分配について改めて交渉が行われるという展開形ゲームの部分ゲーム完全均衡を完全に特徴付けた.この展開形ゲームで重要となる点は,プレイヤーごとに時間選好(忍耐強さ)が異なりうるという点である.部分ゲーム完全均衡の特徴付けから次のことが分かる.(i)どの部分ゲーム完全均衡でも,忍耐強くない過半数のプレイヤーによって連立政権が形成される.(ii)忍耐強くない過半数に含まれない(忍耐強い)プレイヤーが,連立交渉の提案者になった場合,その均衡における提案は,均衡において拒否され,合意の遅れ(delay)が生じる.このことは,連立交渉時に分配について話し合うことができないことが,完全情報ゲームにおける合意の遅れの1つの源泉になりうることを示したという意義がある.(iii)忍耐強いプレイヤーは,たとえ提案者という強い立場にあっても,連立政権内に入ることができない.これらのことを1つの論文にまとめているところである.本研究では,提携(連立政権)の形成と余剰の分配を同時に決めることができない場合の提携交渉を分析した.すなわち,まず提携が交渉によって形成され,次いで余剰の分配が提携内の交渉によって決められるモデルを考えた.このゲームの定常部分ゲーム完全均衡を導出した.均衡は,次のような特徴を持つ.我慢強くないちょうど過半数のプレイヤーからなる提携が形成される.プレイヤーの割引因子が異なる場合,我慢強くないちょうど過半数のプレイヤーに含まれないプレイヤーの,提携に関する提案は否決される.研究期間の初年度に当たる本年度は,合意の履行が不完全な場合の提携交渉について,いくつかの例を考察することを行った.例えば,提携交渉の1形態である連立政権の形成についての例を考えた.連立政権の形成において,政党が考える重要な点は,どの政党と政権を樹立するかと政権獲得から得られる利益をどのように政権内で分配するかという2点である.連立相手の選択と連立内での利益の分配は,同時に決定されるというのが既存文献で扱われている状況である.しかし,連立形成後,利益の分配についての合意が反故になる場合が現実的に見られる.そうした状況を突き詰めて考えると,利益の分配について,連立相手を選ぶ段階で取り決めることは困難ということになる.そこで,連立の相手の選択をまず交渉で決め,連立政権が樹立された後に,政権内で利益の分配を決めるというモデルを考えることにした.このモデルの定常部分ゲーム完全均衡を求めたところ,交渉力の高い(すなわち,我慢強い)政党が,提案者として,連立相手を選び,連立の枠組みを提案すると,その提案は,連立相手から拒否されるということが確認できた.次いで,この理由を考えてみた.

連立相手として選ばれた政党(提案に応答する立場にあるので,応答者という)が,交渉力の高い政党の提案を受け入れ,連立を形成すると,形成後の利益の分配の交渉において,交渉力の高い提案者の取り分が大きくなる,すなわち,応答者の取り分が小さくなるため,応答者としては,提案を拒否し,より交渉力の弱い政党と連立を組もうとすることが理由であると思われる.前年度までに行ったことは,以下のとおりである.提携交渉の1形態である議会交渉において,「提携(連立政権)の枠組みを決める交渉時に余剰の分配を決めることができず,提携形成後に余剰についての交渉を行う」という展開形ゲームを構築した.(この分野で通常用いられる均衡である)定常部分ゲーム完全均衡を導出した.均衡は以下のような特徴を持つ.(1)どの均衡でも,忍耐強くない(つまり,割引因子が小さい)ちょうど過半数のプレイヤーからなる提携が形成される.(2)すべてのプレイヤーの割引因子が異なる場合には,忍耐強くないちょうど過半数に含まれないプレイヤーが提案者になる時,その提案は,否決される(割引因子が共通の場合には遅滞が生じない).2つ目の特徴は以下のような意義を持つ.(1)分配を実現するのに遅滞が生じることを意味し,プレイヤーが将来の利得を割り引くことを考えると,非効率な均衡が実現することを意味する.(2)我慢強いプレイヤーは,提案者という有利な立場に立ったとしても,提携内に入ることができない.(3)提携交渉時に分配についても決められる場合には,遅滞なく合意が達成されるという既存の結果と著しい対比をなす(既存研究によって合意の遅滞が起こる原因がいくつか明らかになっているが,本研究はこのリストに新たな原因を付け加えることになる).(4)時間選好が共通の場合には遅滞が生じないことから,プレイヤーの異質性が非効率な均衡を導いてしまうことを含意している.本年度は,この結果を,改めて既存文献の結果と詳細に比較するとともに,論文にまとめる作業を行った.おおむね論文が完成した.理論経済学2011年度の遅れを取り戻すためこの研究に時間をさいた.計画で予想していた結果を証明することができ,論文にまとめる作業に入っている.他の複数の研究に取り組む必要があったため,本研究がやや遅れている.2012年度に得られた結果を論文にまとめる.さらに,研究会で報告するなどして,専門家からのコメントを得ることにする.論文を早急に完成させ,査読誌に投稿する.連立政権の形成をめぐる交渉にとどまらず,より一般的なモデルの構築を目指す.さらに,合意の履行の不完全さの度合いを一般化することも考える.構築したモデルについて,ゲーム理論を専門とする研究者のコメントを得て,さらに改善を図る.また,文献の調査も並行して行う.ゲーム理論や政治学関連の書籍を購入する.専門家のコメントを得るため,専門家のもとを訪れたり,学会の動向の調査および研究結果の報告のため,各種学会に参加する(旅費を使用する).関連書籍の収集がやや滞ってしまった.関連書籍の収集に努める.ゲーム理論や政治学関連の書籍を購入する.専門家のコメントを得るため,専門家のもとを訪れたり,学会の動向を探るため,各種学会に参加する(旅費を使用する).
薬剤耐性コロニーをモデルとした癌再発抑制へ繋がる化合物同定に関する研究

術後化学療法後再発癌は、生存に有利な薬剤寛容性細胞集団(DTC)が選択された結果と考えられる。独自に開発したCoLA法によりDTCをプロファイリングすると幹細胞または上皮性タンパクを発現する2群に分けられた。DTC特有の発現遺伝子としてTAF15を同定し、胃癌細胞株MKN45でノックダウンするとRNA polymerase阻害時と同様の形態学的変化を示した。DTC形成抑制を指標としてII型RNA polymerase阻害剤alpha-amanitin(alpha-AMA)が同定された。マウス癌性腹膜炎モデルへのalpha-AMAとCDDP併用投与で腹膜結節数減少、生存期間延長が認められた。薬剤治療後の再発癌が原発巣に含まれる細胞母集団中の一部の集団に起因するという仮説を検証するべく、薬剤存在下でもコロニーを形成する細胞集団のプロファイルをもとに、癌再発抑制につながる研究を行っている。薬剤存在下または非存在下で形成される癌細胞集団を個別に回収し、独自に開発したコロニーライセートアレイを用い、2000個以上のコロニーのプロファイリングを行った。その結果、癌細胞のコロニーは幹細胞性タンパクと上皮性タンパクを発現する細胞集団に大きく分かれることが明らかになった。一方で、どちらのタンパクも薬剤の反応性とは独立しており、薬剤存在下の増殖能は獲得するのではなくもともと存在する細胞集団がストレスの種類に応じて対応しているということが示唆された。薬剤存在下で出現するコロニーのタンパク発現に薬剤濃度との関連性が薄いとなると、タンパクではない分子分画がコロニー出現に関与している可能性がある。この仮説を検証するためにタンパク合成阻害剤および転写阻害剤の存在下でコロニー形成を行ったところ、転写阻害剤の存在下で著しいコロニー抑制効果が見られた。実際、ヒト胃がん細胞を用いたマウス腹膜播種モデルでは、腹膜播種の広がりを抑制する効果が見られた。現在、同様の作用をもつ毒性の低い化合物のスクリーニングを行っている。また、転写阻害時の標的となる遺伝子を数個まで絞り込んでおり、その検証実験も並行して行っている。リンパ節郭清を含めた癌の根治切除と続いて行われる化学療法により、胃癌をはじめとした消化器癌では予後が改善している。しかしながら、進行癌の30-40%は5年以内に再発するため、再発癌に対する効果的予防および治療法の開発が待たれている。胃癌の主たる再発形式である癌性腹膜炎に対する抗癌剤感受性試験の結果から、「根治手術+術後化学療法」後の癌性腹膜炎には極めて少数の「抗癌剤存在下で生存しうる癌細胞」から形成される「細胞亜集団」が関与していると仮説を立てた。細胞亜集団のモデルとして薬剤寛容性コロニー(Drug Tolerant Colonies, DTCs)を用い、最も使用頻度の高い抗癌剤の1つであるシスプラチン存在時に出現するDTCについて、その生物学的特徴を検討した。シスプラチンに対するDTC形成はRNA polymerase II (RNAPII)阻害剤α-AMAによりほぼ完全に抑制された。また、RNAPIIと複合体を形成し転写制御に関わるTAF15をコードする遺伝子自体が、DTC形成における標的遺伝子の1つであることを確認した。マウス癌性腹膜炎モデルでは、シスプラチンとα-AMAの投与により、シスプラチン単独よりも優位に生存期間が延長した。以上から、RNAPIIを標的とした癌性腹膜炎予防が示唆され、α-AMAが創薬の起点となる化合物であると思われた。腫瘍外科、薬剤耐性、化学療法ライセートアレイやマウスモデルに対する質の高い手術などの技術を応用する研究室の技術的基盤が安定してきた。ヒトがん細胞を用いたマウスモデルで腹膜播種を効果的に抑制する化合物を探索する。またその機序から治療後再発癌の治療戦略へとつなげたい。
新規かつ複雑な構造の天然生物活性物質の探索・全合成と薬剤リード開発への展開

1.カナダ産イチイTaxus canadensisからポナステロン誘導体である新規ファイトエクジステロイド2種(アセトナイド及びp-ヒドロキシベンジリデンアセタール)を単離構造決定した。日本産イチイTaxus cuspidataから新規タキサン類3種(6/8/6-タキサン=13-グリコシドの最初の例、6/8/6-タキサン、2(3→20)アベオタキサン)、麹菌Aspergillus puniceus F02Z-1744から肝臓X受容体転写促進活性を示す新規オキセピナミド類4種(絶対立体配置をX-線結晶構造解析で確定)を単離構造決定した。2-1.植物成分エチノピン合成において立体選択的な側鎖導入(3級OH基の立体選択的除去による還元)に成功した。マオエクリスタルVの新規合成経路において鍵となるC1単位導入(α-シアンヒドリン形成)に成功した。2-2.海洋スポンジの成分コルチスタチン類の新規アナログを構成するアニリン単位の構築に成功したモデル合成研究においてA-C環の連結を二通りの手法で行った。2-3.抗生物質JBIR-23において鍵となるマイケル反応(A環部前駆体およびC環部)を行った。抗生物質エナシロキシン類のC9'-C15'単位(Wittig試薬およびスルホン)をL-アラビノースからWittig-Horner反応を鍵として、またC16'-C23'単位をD-酒石酸ジエチルから合成した。1.カナダ産イチイTaxus canadensisからこれ迄例のないタキサンペルオキシド(7,9-エピジオキシ化合物)や13-H-4(20),12-タキサジエンを単離、構造決定した。日本産イチイTaxus cuspidataから得たタキサンからこれ迄例のないタキサテトラエンを得た。また新規骨格を有するアビエタン二量体を単離した。キク科ノコギリソウ属植物からも新規なグアイアノリドやその二量体(新規骨格)を得、構造決定し、achillinin A-Cと命名した。それぞれ中程度の抗ガン作用を示した。2-1.植物成分エチノピン合成においてトリシクロ環骨格への立体選択的な側鎖導入から環化反応の検討を行った。2-2.マオエクリスタルVの新規合成経路においてパラジウム触媒カルボニル化反応によりビシクロオクタン骨格へのC1単位の導入に成功した。2-3.海洋スポンジの成分コルチスタチン類の新規アナログEI-hybrid A,B,C3種の合成に成功した。銅触媒を用いたエーテル化反応によりABC環のゼデル合成を行った。2-4.抗生物質JBIR-23において、マイケル反応に続く分子内アルドール反応によって2環性骨格を構築、さらに辻-トロスト反応とエーテル環化より、新規な4環性骨格化合物の合成に成功した。2-5.プラテンシマイシンにおいて、剛性に必要な炭素単位を全て備えた連続環化反応の基質を合成した。2-6.抗生物質エナシロキシン類において、Marshall法を用いた新規なC9'-C15'単位の合成法を開発した。1.カナダ産イチイTaxus canadensisからこれ迄例のないタキサン(13,17-エポキシー3,8-セコタキサン)及び側鎖にN-ホルミル基を有するタキサンを単離、構造決定した。日本産イチイTaxus cuspidataから新規な6/8/6-タキサン類を得た。チューブリン重合促進活性を有する新規な合成タキサンを見出した。日本産カヤTorreya nuciferaから新規な3,4-セコグルチナンアセタールを単離構造決定した。キク科ノコギリソウ属植物(Achillea millefolium)から、新規な1,10-セコグアイアノリド(millifolides A-C)、細胞毒性を示すフラボノイド類を得、構造決定した。キク科オグルマ属植物(Inula helenium、Inula japonica)から単離下isoalantolactoneとsantamarineが抗腫瘍活性を示すことを明らかにした。2ー1.植物成分エチノピン合成において、アレン中間体からの環化反応の検討を行った。2ー2.マオエクリスタルVの新規合成経路において、アセチリドの攻撃による炭素単位の導入に成功した。2ー3.海洋スポンジの成分コルチスタチン類の新規アナログEI-hybrid Dの合成に成功した。パラジウム触媒を用いたエーテル化反応によりABC環のモデル合成を行った。2ー4.抗生物質JBIRー23において、マイケルアクセプターに更にリン酸基を導入した中間体の合成を行った。2ー5.プラテンシマイシンにおいて、鍵となるパラジウムカップリングおよびヨードラクトン化反応による2環性中間体の合成に成功した。2ー6.抗生物質エナシロキシン類において、C1'-C15'単位のスルホンカップリングによる連結に成功した。1.新規化合物だけでなく、貴重な化合物資源となる新規骨格化合物を多数単離構造決定することができたことを高く評価する。2.植物成分・海洋成分・抗生物質それぞれの合成研究において、目的を凌駕するもの、至らぬものまちまちであるが、平均的にはほぼ予定通りである。24年度が最終年度であるため、記入しない。テーマ1,2ともに順調であり、これまでと同様に研究を進める予定である。2の合成研究において、手段を尽くしても達成できないものについては、計画の抜本的見直しを行い、新規な合成経路での検討を行う必要がある。
DNA複製チェックポイント応答の視覚化によるリアルタイム検出系の構築

細胞は紫外線などで遺伝情報であるDNAが傷つくと細胞分裂を停止して、それを修復する。この機能をDNAチェックポイント機能と呼び、それがおかしくなると癌を多発する。チェックポイント機能が働いている様子をリアルタイムで検出し得るツールを作製した。これをさらに改良する事で生きたままチェックポイント機能の活性化の様子を追うことができる様になると考えている。DNA複製チェックポイント機構はDNA複製時のストレス応答の司令官的役割を果たしている。複製時の異常を感知し、その修復に必要な時間を作るため、細胞周期を止めたり再開させたりするメカニズムである。このDNA複製チェックポイント機構は蛋白質のリン酸化のカスケードによって活性化され、下流の細胞周期エンジンへと伝えられる。中でも重要な因子は分裂酵母で見いだされたRad9-Cut5(ヒト;hRad9-TOPBP1)複合体である。Rad9-Cut5複合体はDNA複製チェックポイントの発動に際してRad9のリン酸化を介して形成され、その活性化に必須である。本研究においてはDNA複製チェックポイントの活性化が細胞内の何処で発生し、時間経過とともに伝わっていく様子を明らかにする。私がこれまでに解析を進めてきたRad9-Cut5複合体を材料に一分子FRET法を用い、チェックポイントが活性化しRad9がリン酸化を受けると特異的な蛍光を発するモジュールを作成する。これまでに個々のチェックポイントタンパク質の挙動を生細胞中で追った報告はあるが、活性そのものを検出した報告はない。また、チェックポイント活性を細胞内で視覚的に検出するツールは遺伝学的なスクリーニングへの応用も利く他、多生物種への応用も可能と考えている。本年度は主に一分子FRETモジュールの作成に携わった。現在までにポジティブコントロールおよび、ネガティブコントロールも含めたすべてのモジュールの作製を完了した。酵母内で発現可能なプラスミドに挿入した。蛍光蛋白質の種類、用いる蛋白質領域も自由に入れ替えが出来る様に調節済みである。現在、酵母細胞にその発現モジュールを導入しているところである。DNA複製チェックポイント機構はDNA複製時のストレス応答の司令官的役割を果たす。DNA複製時に頻繁に起こる損傷を感知して次のステップへの進行を止めたり再開させたりするメカニズムである。このDNA複製チェックポイント機構は蛋白質のリン酸化のカスケードによって活性化され、中でも重要な因子は分裂酵母で見いだされたRad9-Cut5(ヒト;hRad9-TOPBP1)複合体である。Rad9-Cut5複合体が形成されるとチェックポイント機構が活性化する。私がこれまでに解析を進めてきたRad9-Cut5複合体を材料にチェックポイントが活性化しRad9がリン酸化を受けると特異的な蛍光を発する一分子FRET法を応用したモジュール作成をこころみた。本年度は昨年度作製したモジュールを発現させた。現在解析中であり、将来的にスクリーニング等のツールや定量解析のツールとして利用できるのでは,と考えている。
腸内細菌による宿主行動変化の全容とそのメカニズムの解明

本研究では、オープンフィールド法とビー玉埋没テストを用いて、人工菌叢マウスの行動特性を、アイソレーター内測定法を用いて厳密に測定した。無菌マウス(GF)は、SPFマウスの糞便を移植した無菌マウス(EX-GF)と比較し、多動で不安レベルが高かった。GFマウスにBifidobacterium infantisを移植すると運動能が、Blautia coccoidesの移植によって不安関連行動が減弱した。このように腸内微生物は宿主の行動特性やストレス応答の発現に関わっていることがわかった。マウスの自発運動能評価の指標としてオープンフィールド法による総移動距離(DT30)を用いた。その結果、GF群はEX-GF群と比較し、いずれの週齢においても有意に長い距離を移動していた。Bifidobacterium infantis (Bi)群では、EX-GF群と同程度にDT30が減弱していたが、Blautia coccoides (Bc)群では減弱効果は認めず、GF群と同程度に多動であった。次に不安関連行動をOFTとガラス玉埋没行動(marble burying behavior: MBB)を用いて評価した。OFTにおける不安関連行動の指標として辺縁部滞在時間(TS30)を用いた。GF群はEX-GF群と比較し、いずれの週齢においても有意に辺縁部滞在時間が長かった。Bc群は、GF群と比較し、7,10週齢において有意にTS30が短縮していた。一方、Bi群は、GF群と同程度の不安レベルであった。次にMBBを用いた不安関連行動を検討したところ、7週齢ではGF, EX-GF群の間に埋められたビー玉数に差はなかったが、週齢を重ねるにつれてEX-GFのガラス玉覆い隠し行動は減弱した。一方、Bc群は、GF群と比較し、全週齢にわたってNBMは低かった。一方、Bi群は、GF群と比較し、7週齢では低下していたが、10,16週齢時点では差はなく、時間経過を考慮したANOVAでは群間差を認めなかった。以上の結果は、GFマウスは、EX-GFマウスと比較し、多動で不安レベルが高いこと示している。腸内細菌が宿主の行動特性に与える影響について無菌マウス(GF), SPFマウスの糞便を移入した無菌マウス(EX-GF), Bifidobacterium infantis(Bi), Blautia coccoides(Bc)単一細菌マウスにおける運動能、不安関連行動を比較、検討し、次のような結果を得た:GF群はEX-GF群と比較し、いずれの週齢においても有意に自発運動能が高かった。Bi群では、EX-GF群と同程度に運動能が減弱していたが、Bc群では減弱効果は認めず、GF群と同程度に多動であった。また不安関連行動に関しては、GF群はEX-GF群と比較し、いずれの週齢においても不安レベルが高かった。以上の結果は、腸内細菌叢は宿主の行動特性を変化させることを示している。平成26年度は、人工菌叢マウス間における行動特性の脳内機序を解明すべくマイクロアレイ、メタボローム解析を開始した。具体的には、GF,EX-GF,Bi, Bcマウスにおける大脳皮質、海馬での遺伝子発現の変化を7週齢、16週齢で比較、検討する。有意な変動が認められた遺伝子に関しては、Real-time PCRで確認する。また人工菌叢マウスの血漿、脳(皮質、海馬)を用いてメタボローム解析を行う。血漿を対象としたメタボローム解析はまず、全てのサンプルをガスクロマトグラフィー-質量分析計(GC-MS)にて水溶性低分子代謝物と脂肪酸について解析する。近年、腸内細菌への関心が高まっており、世界中で活発に研究されている。腸内細菌は、様々な生理機能に関与していることが明らかにされつつあるが、なかでも宿主の中枢神経系の発達や機能に影響する可能性が報告され、注目されている。申請者らは、無菌(GF)および人工菌叢マウスを用いた研究によって、腸内細菌は宿主のストレス応答性の形成に重要な役割を演じていることを、世界に先駆けて報告した。本研究では、申請者らが確立した“アイソレーター内行動解析法"を用いて、腸内細菌が宿主の行動特性にどのように影響するかを検討するものである。平成27年度に関しては、GF,通常の腸内細菌を移植されたGFマウス(EX-GF)を用いて、攻撃行動(Aggressive Behavior 1 (4): 291-296 1975)を評価した。その結果、GFマウスはEX-GFマウスと比較し、攻撃行動が増強していることが明らかとなった。当初の計画通り、腸内細菌と行動特性との関連について再現性の高い正確なデータを蓄積している。27年度が最終年度であるため、記入しない。内科学一般(含心身医学)平成27年度は本研究の最終年度であり、これまでの研究結果を総括し、その成果を積極的に論文として発信していく。

実験内容については昨年度に引き続き、下記の実験1と2を推進するとともに、解析手法が確立した攻撃行動(実験3)について解析していく。実験1.腸内フローラ定着による脳内遺伝子発現の経時的変化:各マウス間で認められる行動特性が如何なる脳内基盤に基づいて生じているかを明らかにするために、GF,EX-GF,Bi, Bcマウスにおける皮質、海馬での遺伝子発現の変化を7週齢、16週齢で比較、検討する。有意な変動が認められた遺伝子に関しては、Real-time PCRで確認する。実験2.メタボローム解析:人工菌叢マウスの血漿、脳(皮質、海馬)を用いてメタボローム解析を行う。実験3.攻撃行動の評価:GF,EX-GF,Bi, Bcマウスにおける攻撃行動をアイソレーター内で評価する。当初の計画通り、無菌マウス、人工菌叢マウスの運動能、不安関連行動を明らかにし、その結果をNeurogastroenterology & Motility誌上に発表した。本研究はコンタミネーションの可能性を排除した厳密な環境下における行動特性を評価したものであり、これまでの研究手法の問題点を解決するとともに、本研究領域の基盤データとして価値あるものである。27年度が最終年度であるため、記入しない。マイクロアレイ、メタボローム解析はサンプルを同時に解析する必要があるが、最終年度に包括的な最終解析を予定しており、その費用に充てるため。これまでの研究成果に基づき、以下の実験を進めていく。実験1.腸内フローラ定着による脳内遺伝子発現の経時的変化実験2.メタボローム解析人工菌叢マウスの血漿、脳(皮質、海馬)を用いてメタボローム解析を行う。本法を用いることにより人工菌叢マウスの体内で進行している代謝状況を詳細に把握することができる。血漿を対象としたメタボローム解析はまず、全てのサンプルをガスクロマトグラフィー-質量分析計(GC-MS)にて水溶性低分子代謝物と脂肪酸について解析する。また、GC-MSに加え、液体クロマトグラフィー-質量分析計(LC-MS)による脂質、極性水溶性代謝物の解析を実施する。さらに、代謝物を特定する場合にはタンデムマス(MS/MS)を用いて構造解析する。また単一細菌マウスで変動する代謝物のみを選び出し、グルーピングすることによって、細菌特異的メタボロームプロファイリングを構築することが可能となる。メタボローム解析は、まずすべてのサンプルをガスクロマトグラフィー質量分析計(GC-MS)にて水溶性低分子代謝物と脂肪酸について解析する。またGC-MSに加え、液体クロマトグラフィー質量分析計による脂質、極性水溶性代謝物の解析を実施する。さらに代謝物を特定する場合にはタンデムマスを用いて構造解析を行う。メタボローム解析はサンプルを同時に解析する必要があるが、次年度に包括的なメタボローム解析を予定しており、その費用に充てるためメタボローム解析は、まずすべてのサンプルをガスクロマトグラフィー質量分析計(GC-MS)にて水溶性低分子代謝物と脂肪酸について解析する。
1990年代以降の労働所得分配

平成25年度は、1990年代以降の労働所得分配について、賃金とキャリア形成との関係から、二つの考察を進めた。一つは、日米の労働者に関する追跡データを用い、労働市場の制度の違いや景気循環の局面の違いによって、労働市場経験年数と勤続年数、転職それぞれの賃金形成における貢献度がそれぞれどのように異なるのかを識別した。具体的には、同一労働者の職歴を確認し、事業所の閉鎖、企業の倒産による外生的な転職を経験した労働者の賃金率を用いて、労働市場経験年数による効果を識別かつ推定し、同一企業勤続者の賃金成長率からそれを差し引くという方法で勤続年数の効果を識別した。この研究の結果から、日本の労働市場において、賃金形成のうち勤続年数の効果が非常に重要であり、それは労働市場経験年数や転職よりも高いということが示された。この結果の政策的な意義は、失業者に対して職業経験機会を提供するのみならず、むしろ長期の勤続が望める企業へのマッチングを援助する政策の重要性の示唆である二つ目は、企業の賃金、昇進、異動、評価に関する人事データを用いて、企業内の内部労働市場におけるキャリア形成において学卒時の学歴と学卒以降のキャリアとの関係を研究した。ここで得られた知見は、勤続年数10年以下の新卒労働者について、企業は労働者の生来的な能力についての正確な情報を持っておらず、学卒時の学歴情報は企業にとって労働者の能力の代理指標としての役割を果たすというものである。また、企業が持つ労働者に関する情報は、労働者の勤続年数が増加するにつれて、人事考課、人事評価による情報の蓄積が起こり、勤続年数3年目で入社時より2倍の正確さで情報を把握するというラーニング仮説が実証された。このことから、同一企業での勤続年数が、労働者のキャリア・賃金形成に重要な要素であるという示唆を得た。(抄録なし)最低賃金の上昇によって雇用がどのように変化するのか、既存の労働経済学に関する文献を整理したうえで、理論的に解析する。その上で、理論から得られる含意について、最低賃金の上昇と労働時間の変化や就業状態について、就業構造基本調査の個票データから実証分析を試みた。平成23年度の研究では、若年労働者を男女また学歴別に見たとき、時間当たりの手取り賃金率の上昇によってどれだけ就業確率が上昇するのか、また就業を条件づけた際労働時間がどれだけ変化するのかという労働供給の賃金弾力性を推定した。そこで得られた結果は、全体としてみたとき労働供給は賃金変動に対してあまり変化しない一方、グループ別に見たとき、低学歴、特に中卒女性については賃金変動に対して労働供給が反応しやすい結果が得られた。また、就業確率の賃金弾力性は非求職者よりも求職者について高く、結果として労働市場における需要不足が推察できた。これらの結果自体は、現在議論されている税と社会保障の一体改革のような税制改革によって、どれだけ労働供給が変化するのかを予想できる点で重要であると同時に、労働供給の賃金弾力性があまり推定されていない日本にとっては意義深いものである。また、今後の最低賃金の上昇による労働所得の分布の変化を考察する際、賃金変動による労働時間と就業者の分布の変化を推定できた点で、労働所得の分布を賃金分布の変動と労働時間の分布の変動に分ける際、意義深いものである。1990年代以降の労働所得分配の変化について考察する意義にあたり、賃金分布の変動や、賃金と労働経験、勤続年数や非正社員としてのキャリアとの関係を考察することを重要と考え、労働者の追跡データを用い、労働市場経験と賃金との関係を明らかにしようとした。平成24年度の研究では、日米の若年労働者の追跡パネルデータを用いて、労働市場経験年数と同一企業での勤続年数が賃金率に与える因果性の大きさを推定し、日米を比較することで日本の労働市場の特徴を見出そうとした。具体的には、The National Longitudinal Survey of Youth 1997Cohortsと慶応家計パネル調査に含まれる事業所の閉鎖、企業の倒産による外生的な転職を経験した労働者の賃金率を用いて、労働市場経験年数による効果を識別かつ推定し、同一企業勤続者の賃金成長率からそれを差し引くという方法で勤続年数の効果を識別した。また、転職者の賃金変化率から労働市場経験年数、勤続年数の効果を差し引くことで転職によるマッチングの質の変化によってどれだけ賃金が変わるかを推定した。アメリカと比べ日本の方が労働市場経験年数の対数賃金率への寄与度が低いという結果を得た。勤続年数が1年延長することによる賃金率の変化率はアメリカでは高校中退者、高卒者が4%、二年制大卒者で3%、四年制大卒者で2%と高学歴者ほど低くなる。一方、日本では勤続年数の効果は中卒者が1%に対し、高卒者、大卒者で4%近くあるという傾向を確認した。また、アメリカと比べ日本のほうが相対的に勤続年数の寄与度が高いことが示された。このことは、日本においては、一般的な職業経験よりも、企業特殊的な職業経験の蓄積のほうが賃金に重要な影響を与えることを示している点で重要である。

具体的には、同一労働者の職歴を確認し、事業所の閉鎖、企業の倒産による外生的な転職を経験した労働者の賃金率を用いて、労働市場経験年数による効果を識別かつ推定し、同一企業勤続者の賃金成長率からそれを差し引くという方法で勤続年数の効果を識別した。この研究の結果から、日本の労働市場において、賃金形成のうち勤続年数の効果が非常に重要であり、それは労働市場経験年数や転職よりも高いということが示された。この結果の政策的な意義は、失業者に対して職業経験機会を提供するのみならず、むしろ長期の勤続が望める企業へのマッチングを援助する政策の重要性の示唆である二つ目は、企業の賃金、昇進、異動、評価に関する人事データを用いて、企業内の内部労働市場におけるキャリア形成において学卒時の学歴と学卒以降のキャリアとの関係を研究した。ここで得られた知見は、勤続年数10年以下の新卒労働者について、企業は労働者の生来的な能力についての正確な情報を持っておらず、学卒時の学歴情報は企業にとって労働者の能力の代理指標としての役割を果たすというものである。また、企業が持つ労働者に関する情報は、労働者の勤続年数が増加するにつれて、人事考課、人事評価による情報の蓄積が起こり、勤続年数3年目で入社時より2倍の正確さで情報を把握するというラーニング仮説が実証された。このことから、同一企業での勤続年数が、労働者のキャリア・賃金形成に重要な要素であるという示唆を得た。賃金の変化と労働供給との関係を推定でき、専門誌に論文を投稿した点でおおむね平成23年度の研究目標を達成できたと考えている。賃金と労働市場経験年数、勤続年数との関係を推定できたが、統計的有意性に問題があり、推定方法の改善が必要である。平成23年度の研究から、賃金変動があまり労働時間に影響を与えず、労働者の属性の分布の変動について賃金はあまり関係ないことが分かり、最低賃金の変動が労働時間の分布の変化に影響を与えないという示唆を得た。今後、1990年代以降の労働所得分配の変化について考察する、意義ある研究にする際、労働時間よりも賃金分布の変動や、賃金と労働経験、勤続年数や非正社員としてのキャリアとの関係を考察することを重要と考え、慶應義塾家計パネル調査など、労働者の追跡データを用い、労働市場経験と賃金との関係を明らかにする。今後、1990年代以降の労働所得分配の変化について考察する。平成25年度も継続して、賃金と労働経験、勤続年数や非正社員としてのキャリアとの関係を考察する。また、これまでの研究の結果で、同一企業内でのキャリア形成の重要性が示唆されたことから、企業の人事データを用いた労働者の1990年以降バブル崩壊後の労働者のキャリア形成についても研究を進める。(抄録なし)
食事摂取の生化学的指標に関する研究

長野、大阪、鳥取、沖縄の4地域において、健康な住民で3060歳代の健康な人々242名(男性121名、女性121名)を対象者とした。13種類の血中生化学的指標を測定するため、対象者は1年間隔で2回採血された。これらの生化学的指標は、個人の食事摂取状況を反映すると考えられているものであった。さらに、対象者はこの1年間の各季節に4日ずつ、すなわち合計16日間の秤量食事記録法を彼らは実施した。そして、1年間の食事性栄養素摂取量の平均値が算出された。そして、1年間隔で2回測定した血中生化学的指標のPearson相関係数を算出し、再現性の指標とした。ビタミン類の相関係数は0.30.5、コレステロールなどの脂質の相関係数はおよそ0.8で、統計学的に有意であった。これらの結果から、生化学的指標の再現性は高いことが確認された。さらに、我々は食事性栄養素摂取量と生化学的指標の相関係数を算出し、妥当性の指標とした。ビタミンE、ビタミンB6、ビタミンB12、葉酸、ビタミンCの相関係数は、0.180.35の範囲の値を示し、統計学的に有意であった。食事性葉酸摂取量と血中葉酸濃度との相関係数が最も高かった。また、食事性ビタミンC摂取量と血中ビタミンC濃度との相関係数は、女性において男性より高いことが観察された。このことから、血中ビタミンC濃度は喫煙の影響により低下するのではないかと推察された。我々は、これらの血中ビタミン類の濃度は、1年間という長期間あるいは2週間程度の短期間の食事摂取量を示す生化学指標として利用できる可能性が高いと結論した。【予備調査1】生化学指標として尿中Na、K、Ca、Mg排泄量を選び、それらが食事性摂取量の指標となるかどうかを検討した。5名の健康な成人男性を対象者として、実験食を調製した。実験および、実験食摂取時の24時間蓄尿中Na、K、Ca、Mg量を原子吸光法で測定した。すべての実験食は同じ食材料を用いて調製し、Naの含有量が3560mg(11日間)、2982mg(14日間)、2184mg(14日間)、1571mg(14日間)の4レベルとなるように調味料を調節した。対象者は39日間実験食を摂取したが、そのうち12日分の食事を分析した結果はK:2674±552(平均値±標準偏差)、Ca:793±33、Mg:282±17であった。実験食の種類別に食事摂取に対する尿中排泄率を検討すると、食塩としての摂取量が6g以上の場合は尿中Naは摂取状態の指標となるが、4g以下の場合は尿中への排泄は約50%程度と低く、食塩の絶対値として示すことは不可能であると考えられた。Kは摂取量の8090%は排泄されたが、CaとMgはそれぞれ20%と30%程度しか尿中へは排泄されず、摂取量の指標とはならなかった。これらの値は11日間あるいは14日間の平均値であるので、1回限りの24時間蓄尿を用いて個人の摂取量を推定するには相当の誤差を含む可能性が示唆された。【予備調査2】大都市住民のボランティアを対象者とした。20・30・40・50・60歳代で各年代について5組の夫婦、合計50名(男性25名、女性25名)を対象に、1ヶ月に7日間(すべての曜日を含む。調査日は連続、不連続を含む。)の秤量食事記録法と、1回の24時間蓄尿(前日に食事記録を実施している日に行う)および採血を実施する計画で現在進行中である。

食事記録から得た栄養素摂取量を尿あるいは血液成分から推定できるかどうかを解析する予定である。昨年度の予備調査の結果に基づいて、地域住民を対象にした場合に実施可能な研究プロトコルを定めた。対象者は長野県、大阪府、鳥取県、沖縄県の住民で、年齢は妻の年齢を基準にして30歳代60歳代の各年代8組の夫婦を地域ごとに選んだ。全地域を合計すると男女各128名で、総計256名であった。年齢階級別にみると、男女とも各年代32名となった。食事摂取の評価法には秤量食事記録法を採用し、わが国の食生活の季節変動を考慮して春夏秋冬の各時期に4日間(原則として、調査期間は2週間として月曜日、木曜日、土曜日、火曜日の順に実施)、1年間に16日間の調査を実施することにした。食事記録内容の確認には、FAXを利用する方法を導入し、対象家庭に1名の担当栄養士を定めた。対象者は、1日分の食事記録が終われば、その記録用紙を担当栄養士にFAXで送信した。担当栄養士は記載内容を確認し、不明な点や未記入箇所を電話またはFAXで対象者に問い合わせて食事記録票を完成させた。食事調査は四季に実施されるが、担当栄養士は原則として全期間同一者となるような配慮がなされた。第1回目の調査時(2002年11月12月に実施)には、土曜日日曜日にかけての24時間蓄尿を1回、早朝空腹時に20mlの採血を1回実施した。次回の蓄尿と採血は、2003年11月12月に実施する予定である。食事調査による食事摂取の指標は、16日間の食事調査から算出した栄養素等摂取量の平均値とする。食事摂取の生化学的指標は2回の24時間蓄尿と採血に基づいて定める予定である。ビタミン類、ミネラル類、たんぱく質等の摂取量を示す指標を用いる予定である。長野県、大阪府、鳥取県、沖縄県の住民で、年齢は妻の年齢を基準にして30歳代60歳代の各年代8組の夫婦を地区ごとに選定して対象者とした。全地区の合計では、男女各128名、総計256名となり、2002年11月12月に初回時調査を実施した。食事摂取の評価法には秤量食事記録法を採用し、わが国の食生活の季節変動を考慮して春夏秋冬の各時期に4日間(原則として、調査期間は2週間として月曜日、木曜日、土曜日、火曜日の順に実施)、1年間に16日間の食事記録を得ることにした。昨年度は秋期と冬期に、本年度は春期と夏期に実施した。生化学的指標の測定のため、前年度は2002年11月12月に1回目の採血と24時間蓄尿を実施し、本年度は1年後の2003年11月12月に2回目の採血と蓄尿を実施した。食事摂取の指標とするため16日間の食事記録を用いて、個人別に栄養素等摂取量の平均値を算出した。家庭の事情等で途中脱落者があり、16日間の食事記録を実施できた者は242名であった。内訳は男女とも121名で、地区別にみると、長野と鳥取が62名、大阪60名、沖縄58名であった。本年度はビタミンC(VC)に焦点を当て解析した。VC摂取の生化学的指標として、血清(還元型アスコルビン酸、酸化型デヒドロアスコルビン酸)、血漿(還元型アスコルビン酸)、白血球(還元型アスコルビン酸)を用いた。血清・血漿・白血球VCと食事性VCとの相関係数(Pearson)を算出した。全体でみると血清および血漿VCと食事性VCとの関連は有意で(r=0.26)あったが、白血球VCは食事性VCとの間に有意な関連を示さなかった。性別に検討すると、女性は男性より血中VCと食事性VCとの関連は強く、白血球VCとも有意な相関(r=0.28)を示した。また食事性VCと血中VCと関連には地区差が認められた。
確率システム制御理論に基づく感染症抑制戦略とその応用

本研究では,感染症に対する確率最適ワクチン接種戦略を確立した.まず,環境変化に起因する感染率や回復率などに含まれる不規則性を考慮し,確率微分方程式を用いた確率感染症モデルを提案した.次に,確率最大原理やFour-stepスキームを用いて最適ワクチン接種率を求め,確率最適ワクチン接種戦略の実現法を明らかにした.最後に,数値シミュレーションにより確立した最適ワクチン接種戦略の有効性を検証した.(1)確率感染症モデルの構成:未感染者,感染者,回復者,ワクチン接種者の4個体群に対して外乱の影響を慮した相互関係を考え,各個体群密度の時間的変化を確率解析に基づき,連立確率微分方程式として,モデル化した.外乱としては正規性白色雑音を採用し,回復率,出生・死亡率,ワクチン効果減衰率などに外乱が含まれる場合を個別にモデル化し,個々の外乱の影響が明確になるようにした.(2)感染症伝播過程の安定解析:(1)で構成した4個体群の確率モデルを用いて,シミュレーションにより外乱の感染症伝播やワクチン接種への影響を解析した.感染者の平衡状態が安定であれば感染症は定在化するため,ワクチン接種によって感染を阻止できないことになる.そこで,感染症制御のために感染者の平衡状態の安定性を考察する.感染期間内に感染者1人が生産する2次感染者数(基本再生産数$R_0$という)が1より小さくなれば感染者0の平衡状態が安定になり,感染症の流行は抑制・阻止可能と考えられるが,ワクチン接種による感染症制御においては基本再生産数$R_0$が1より小さくても感染者が定在する状態が安定となる場合がある.そこで,文献[2]の確率分岐理論を応用し,外乱やワクチン接種の平衡解の安定性への影響やワクチン接種下において感染症伝播を阻止可能な基本再生産数を解析した.(3)感染症抑制戦略構築:ワクチン接種率を制御入力,感染者,未感染者,回復者およびワクチン接種者を状態変数として,感染者密度分布とワクチン接種率からなる2次評価関数を設定し,最適制御問題を考える.すなわち,感染症制御問題を非線形確率システムの最適制御問題として定式化し,確率最大原理(または確率動的計画法)を用いて感染症抑制戦略を構築した.医療技術が高度に発達した現代社会においてもC型肝炎, HIV(人免疫不全ウィルス)感染症など様々な感染症の脅威が存在し,効果的な感染症流行抑制戦略構築が重要な社会問題の一つになっている.感染症流行抑制の有効な手段の一つにワクチン接種がある.そこで,より現実的解析のため,個人差,環境変化に起因する感染率のランダムな変化を考慮し,感染症伝播過程の確率モデルを提案し,最適ワクチン接種戦略構築を行った.提案した確率感染症モデルの基本的特性は対応する確定モデルの平衡解の個数変化と密接な関係にあるため,確定平衡解について考察した.確率感染症モデルの特性は上記のように分岐解析の観点から非常に複雑であり,直接,有効なワクチン接種率を理論的に求めることは難しい問題である.そこで,確率最適制御理論を適用し,最適なワクチン接種率を求める問題を考察した.最適ワクチン接種率を得るには2つの主要な方法がある.一つは確率動的計画法(SDP)であり,もう一つは確率最大原理(SMP)である.SDPでは,非線形方程式であるハミルトン・ヤコビ・ベルマン(HJB)方程式を解く必要がある. HJB方程式を一般的に解くことは困難であり,その数値解法も数学的に難しい側面を有している. SMPにおいてはHJB方程式の代わりに前向き後ろ向き(FB)確率微分方程式の解を求める必要がある.しかし, FB確率微分方程式の非線形性は一般的にHJB方程式よりも弱い.そのため,本研究ではSMPを採用した.確定系では比較的容易にFB微分方程式を解くことが可能であるが, FB確率微分方程式は未来の状態が未知なため,直接,その解を求めることは困難である.そこで, Four-stepSchemeを適用したFB確率微分方程式の解の構成法を明らかにした.さらに,最適ワクチン接種戦略を構成し,シミュレーションによりその有効性を検証した.最終年度の研究成果:医療技術が高度に進歩した現代社会においても,ジカ熱,エボラ出血熱やデング熱などの流行が世界的問題になり,感染症流行抑制・制御は依然として公衆衛生上の重要な問題である.そこで,ワクチン接種を考慮した感染症モデルを提案し,最適ワクチン接種戦略について考察した.従来,感受者,感染者,回復者,ワクチン接種などの個体群を対象に種々の感染症モデルが提案されているが,特に,非線形感染者発生率をモデルに反映した.また,従来の感染症モデルの大半は環境の変化や個人差に起因する感染率・回復率などの揺らぎを考慮しない確定的な感染症モデルである.そこで,本研究では回復率の揺らぎと非線形感染者発生率を考慮した確率感染症モデルを提案した.さらに,確率最大原理を用いて,最適ワクチン接種戦略を構築した.確率最大原理において現れる前向き後ろ向き確率微分方程式(FBSDE)の解をFour-step schemeを適用して求め,最適ワクチン接種戦略を構成した.最後にシミュレーションにより,提案した最適ワクチン接種戦略の有効性を検証した.研究期間全体の研究成果:(1)環境変化や個人差に起因する回復率や免疫喪失率などの不規則な揺らぎを取り入れた実際に即した確率感染症モデルを確率解析理論に基づき構成した.(2)感染症の流行と絶滅は各個体群の平衡状態の安定性と密接な関係があるので,確率分岐理論を適用して,感染者や回復者等の各個体群の平衡状態の安定性条件を明らかにした.(3)確率最大原理を用いて,最適感染症抑制戦略の構成法を明らかにした.