hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
慢性腎不全でのヘプシジン発現制御機構の解明ー骨髄造血関連因子の影響ー

腎がんの早期診断への応用が期待される。骨髄造血機能に障害を与える様々な因子の関与を、血清hepcidin-25の発現で評価できるシステムを開発することを目的として研究を進めてきた。1、IL-6とhepcidin-25:骨髄造血機能以外のhepcidin制御因子がIL-6の関与する炎症である。そこで、IL-6産生腫瘍であるCastleman病、およびサル関節炎での、IL-6受容体抗体の効果をhepcidin-25の推移から評価した。【成果】Castleman病では、IL-6受容体抗体によりhepcidin-25は早期に低下し、その後貧血と自覚症状は徐々に改善した。培養実験においても、IL-6で誘導されるHepG2のhepcidin-25産生は、IL-6受容体抗体で完全に抑制された。同様の効果は、サル関節炎においても観察された。【意義】Castleman病では、血清hepcidin-25値がIL-6受容体抗体治療の予後を反映している。IL-6受容体抗体の有効投与量は、hepcidin-25値での判定できることが判明した。【重要性】病因となるIL-6産生そのものを抑制しなくても、その受容体との反応が阻止されれば、hepcidin-25を介した炎症の悪性循環が改善することが確認された。2、特発性および二次性鉄過剰症:鉄過剰症における、鉄代謝制御系の反応性を検討するため、日本、イタリアの遺伝性ヘモクロマトシス患者、フェロポルチン病、二次性鉄過剰症の血清hepcidin-25を解析した。【成果】フェロポルチン病、二次性鉄過剰症ではフェリチンに応じたhepcidin-25高値を呈したが、遺伝性ヘモクロマトシス患者ではフェリチン高値にもかかわらず著名なhepcidin-25低下を認めた。【意義】hepcidin-25値は鉄過剰症の診断に有効であることが判明した。【重要性】二次性鉄過剰症では、hepcidin-25産生が亢進するため網内系からの鉄供給が抑制されており、その結果として骨髄造血機能が低下するものと推測された。
農商工連携における合意形成とその社会的基盤に関する研究

農商工連携事業を企画した事業者の多くは、地域振興を意識していることが明らかになった。約90%の事業者が、連携を他者(行政、JA、コーディネーター等)から薦められており、コーディネートの効果が高いことが推察される。連携の動機には<専門的技術・知識><経営安定><地域振興>の3つが存在する。連携の課題や障害には、<市場ニーズの把握><申請手続きの難しさ><生産物の安定供給>が存在する。農商工連携の持続には、業種間相互の理解が不可欠である。1、農商工連携認定事例の申請関与者の分析:平成23年度作成したデータベースを基礎資料として、その関与者の構成を明らかにした。<農工連携タイプ>が全体の3分の2以上を占める。<農商工連携タイプ>は非常に少ない。また各連携において<農>が原料供給の立場に限定されている事例が多い。申請代表業種は<工>が多く<農>は1割程度である。2、奈良県内等の事例研究により地域の自治体公設の研究機関の関与の重要性が明らかになった:地域の主要品種の規格外品の利活用の動きの際、その地域で伝統的に用いられていた技術や文化(奈良県の場合、干し柿、柿渋利用、柿の葉の寿司への利用、またヘタの利用)が、農商工のセクターを横断して地域の共通理解の枠組みとして参照され、それらが農商工連携の事業となる事例が少なくないこと。それを可能とするために、たんなる復古ではなく、県の果樹振興センターや工業技術センターの新しい技術(奈良県の場合には、柿渋の抽出技術の革新、赤い柿の葉の保存技術の特許など)がそうした連携の契機となっていること。国の農商工連携事業で触発されたものが、県などの農商工連携事業申請など、関与者によるさらなる事業申請を誘発していることなどが明らかになった。3、国際学会等での発表:農商工連携という、政府等による異業種連携という特色ある実践を、ポルトガルで行われた国際学会において1回、台湾で行政主催で行われた六次産業化に関する研究会において2回、合計3回、海外で発表や報告と討論を行った。・農商工連携事業への申請者を対象とし、アンケート調査を実施、その集計と分析を行った。本研究の目的である、農商工連携事業への参画と当事者の社会関係資本との関係について、これまでの聞き取り調査や事例研究に加え、本年度のアンケート調査の結果から、農商工連携事業に踏み出す事業者は、その動機として、地域の振興や地域の課題解決への意識が高い事業者がおおいことが明らかになった。具体的には、本研究で対象となった連携事業以前に、回答者の約6割が地産地消の取り組みを実践していたか、関連する研究会への参加の経験があった。また、連携業者と知り合った契機としては、地理的近接性がもっとも大きい要因として挙げられることがわかった。・またそのパートナーとの連携に踏み出した動機としては、相手が有する専門的技術や知識が最も大きな要因として挙げられた。しかし同時に、その連携が「地域社会への貢献につながる」「共通の課題や目的をもっている」という理由も前者に匹敵するほどの回答があった。この2つの要因(専門的技術の獲得と地域振興の意識)をチャネルとして、隣接地域での情報共有や相互認知の機会が増えれば、農商工連携事業はより発展、活性化するのではないか、と考えられた。・その際、そうした場づくり、ネットワークづくりの機会としては、アンケートのなかで、コーディネーターの重要性が示された。こうしたコーディネーターの育成、活躍の場を公的機関がより増大させることが必要となろう。・連携前後の事業者の悩みについて、商工業者と第一次産業者では、それぞれ前・後で悩みの内容が相違することが明らかになった。こうした悩みの相違や変化が、連携の安定的継続の難しさを示していると考えられるが、こうした点の解明は、新たに以後の課題として析出されたといえるだろう。・上記アンケートの基本概要をリーフレットにまとめアンケート対象者全員に配布した。・農商工連携の地域的背景の調査として千葉県南房総地域の農をめぐる諸事業の聞き取りと観察を実施した。隣接数市町村(合併前区分)の生活範域での有機的連携が活性化の要素であるらしいこと、それぞれの地域的まとまりを基盤として、その上に隣接地域との連携が可能となった地域では成功の可能性が高いのではないかと予想されること、また大都市消費地からの適切な距離というべきものの存在などが明らかになった。・農商工連携データベースをもとに全国の連携事業者の所在地を調査した。農商工連携事業者のデータベースは、本研究の問題意識のひとつである、農商工連携における第一次生産者のポジションの問題、またコミュニティビジネスとしての性格の確保という観点を考える重要な基礎資料となると考えられる。また、現時点での農商工連携事業のシステム面の概要・傾向を把握するという点においても重要な基礎資料が得られたといえる。・食の六次産業化、地域ブランドづくり、そして農商工連携について、全国で講演や指導を行っているコーディネーターへの聞き取り調査を実施した。

いくつかの都道府県自治体の取り組みと成果、地域リーダーとなりえる人材の特性(世代)、さらにこうした事業や取り組みを促進していくための各地域でのコーディネーターのあるべきイメージなどについて情報を得ることができた。・こうした成果から、すでに農商工連携という事象についてこれまで明らかになった諸点を国際学会で第一段階として発表するところまで来ていると判断し、世界農村社会学会(IRSA)に報告を申し込み、審査の結果、7月末に発表を行うこととなった。<連携事業計画からみる特徴>第一次生産者、加工業者、販売の三者のなかで食品加工業者や販売業者が連携を主導している事例が多く、第一次生産者は原料供給だけの立場にあることが少なくないのではと推測され、その実情やさらなる発展の課題(第一次生産者の存在感を高める方法)を明確化した。<連携事業者アンケートの実施>連携事業者へのアンケートを行ない、回答者の半数以上が以前から地産地消の取り組みを実践しており、その過程で連携のパートナーと出会うケースが多いことがわかった。また地理的な隣接からつながりがすでにあったというケースも多かった。連携理由としては、自らにない専門的知識、材料の安定供給、地域貢献といった3つの要素が比較的多かった。また連携における難点については、「申請手続きが煩瑣であること」という意見が立ち上げ時に最も多く、連携促進の際の大きな課題が浮き彫りとなった。また連携開始後には「市場のニーズ把握」をあげる事業が多く、連携後に必要とされる支援の第一に挙げられるように思われる。<マッチングの調査>平成26年度はアンケート分析とフィールド調査分析の知見、さらに食と農の社会学やコミュニティビジネス研究、ツーリズム研究等の先行研究の検討を踏まえ、アグリビジネス創出フェア(東京)のマッチングサポートツアー(アグリビジネスを考える事業者のマッチングを促す取り組み)に参加した。その結果、食品の機能性、ICT等の技術、色の鮮やかさが特徴的な新品種などが、連携のキーワードとして注目されていること、高齢営農者を想定した連携ビジネスの模索などの新しい動きが把握できた。社会学・農商工連携の基本的特徴の把握と国際学会での発表:リスボン(ポルトガル)で2012年8月に、世界農村社会学会議(International Rural Sociologial Association)で発表を行った。当該学会は農村社会学・農業社会学の分野では世界最大の学会であり、ここにおいて日本の農商工連携の特徴と課題を論じた報告は初めてであると考えられ、その意義は大変大きいと思われる。発表内容は、審査の結果、口頭発表として許可されたものである。報告ではドイツ、ブラジルなどの研究者から農商工連携についての基礎的な質問が多くなされ、他国での応用可能性についての具体的な質問を受けた。また報告後もアジアの研究者と議論を行う機会を得た。さらに、台湾において2回、研究概要の報告を行うことができた。台湾での報告は、行政関係者も対象に含まれており、研究成果の普及と言う点で大変意義深いと考えられる。
人工知能による健康危険評価の方法論的研究

本研究の主目的は、健康情報が膨大化する中で、適切且つ最新の危険度評価知識を確保するための方法論を確立する事であり、疾病発症危険度の診断及び予後予測を算出するシステムを開発する際の手法として、従来の統計手法、人工知能(記号論理)的手法、ニュ-ロネットワ-クによる手法を比較した。初年度は、1)デ-タベ-スから実験デ-タの抽出(学習用218、検定用217例)するとともに、ニュ-ロネット入力用にデ-タの変換を実施した、2)ニュ-ロネットワ-クのアルゴリズムであるback propagation法のプログラム開発(FORTRAN言語、32サブル-チンから構成)を行い、3)計算機環境を整備した。次年度は、1)肝胆道系3疾患(検定用デ-タ内訳:アルコ-ル性肝障害58例、原発性肝癌91例、肝硬変68例)に関する生化学検査デ-タを用いたニュ-ロネットワ-クの学習特性を調べると共に、2)判別関数による計量診断と診断精度の比較検討を行った。この過程で、初年度の段階で開発したback propagationをアルゴリズムとするニュ-ロネットワ-クプログラムの改良を試み、知識獲得に及ぼす学習誤差の変遷に関するモニタ-処理機能の追加を行った。最終的に、検定用デ-タ(external data)に対するニュ-ロネットワ-クを用いた診断精度は、97.7%であり、判別関数を用いた計量診断による65.4%と比較して、有意に高かった。医療デ-タベ-スから健康危険度に関する知識獲得を行う際には、統計学的制約が厳しい計量診断的方法に比較して、ニュ-ロネットワ-ク法が診断精度が高く、有用であると考えられた。但し、学習定数、安定化定数の調整・局所最適解からの脱出については、今後の検討が必要であり、十分な実験環境を確保するには、並列演算ボ-ドなどの導入が必要である。本研究の主目的は、疾病発症危険度の診断及び予後予測を算出するシステムを開発する際の手法として、在来の統計学的手法及び人工知能的手法に加えて、ニュ-ロネットワ-ク法の有用性を検討することにある。今回、健康デ-タベ-スからの体系的な予後予測に関する知識を獲得するモデルの中でニュ-ロネットワ-クの有用性を検討した。本年度は、ニュ-ロネットワ-クを実験する為の環境を整備することにある。1.デ-タベ-スからの実験デ-タの抽出:肝疾患及び脂質代謝異常に関連した検査成績をニュ-ロネットワ-ク学習用のデ-タとする為に、検査成績並びに保健指導項目をINFORMIXデ-タベ-スからテキストファイルとして作成した。検査値をニュ-ロネットワ-クの入力用デ-タとして利用する為に、各々の検査値を5段階の0,1の反応に変換するプログラムを開発した。2.ニュ-ロネットワ-クのアルゴリズム:今回の研究では、Rumelhartらのback propagation(誤差逆伝搬法)を学習アルゴリズムとして採用しFORTRAN言語でプログラムを作成した。研究者らが既に開発していたプロトタイププログラムからシナプス結合、加算関数、闘値関数、出力関数を修正変更可能なように32のサブル-チンプログラムからなるシステムを開発し、デバック作業を終了した。3.計算環境:ニュ-ロネットワ-クの学習に要する時間、高速処理並びに将来的な並列演算ボ-ドの導入を考慮して、32ビットコンピュ-タを購入設置した。主メモリ-の一部をRAMメモリとして使用できるよう構成設定を変え、動作確認を終了した。

本研究の主目的は、疾病発症危険度の診断並びに予後予測を算出するシステムを開発する際の手法として、在来の統計学的手法及び人工知能的手法に加えて、ニュ-ロネットワ-ク法の有用性を検討することにある。本年度は、平成元年に整備された環境でのニュ-ロネットワ-クによる予後予測知識の獲得の実験を行った。また、ニュ-ロネットワ-クの学習時間が長いために、肝胆道系3疾患に限定して、検討を行った。1ニュ-ロネットワ-クのプログラムを改良して、学習中における誤差の変遷を参照できるようにした。将来は、学習中の誤差を経時的にグラフィックで処理して、出力処理による学習処理の障害を除くような修正が必要である。誤差伝搬法における学習定数、安定化定数を外部から自由に設定できるように、次のように工夫した。定数をセットする部分を別のサブル-チンとし、各定数を別個のファイルに収納し、ネットワ-クの初期状態を作成する際に、読み込み次のサイクルまで利用する。2デ-タについて、在来型の判別分析を試みた。検査値の分布が正規性を保証するため、逆数または対数変換を行い、解析に供した。3外部検定用デ-タにて、統計学的解析による診断精度は65.4%であり、ニュ-ロネットワ-クでは97.7%であった。4人工知能的手法による診断精度の検討を試みたが、肝胆道系疾患の診断知識の知識表現に限界があり、今後の検討課題とした。5ニュ-ロネットワ-クを用いて、知識表現が規定できず、統計学的な仮定を設定することが厳しい条件下で、予後予測に関する知識獲得を効率的に行えることが示された。
ウェアラブルセンサとVRによる無拘束な介護動作の教示学習支援システムの開発

本研究では、無意識・無拘束なウェアラブルセンサによる身体動作・重心移動モニタリングとVR提示を技術基盤とした介護動作の自己学習のための訓練システムを実現する。本研究ではウェアラブルセンサや知覚衣服の技術を応用して無拘束に重心移動や身体動作をモニタリングする。直観的な教示を行うために、事前に取得された熟練者の身体動作情報をVR空間内に表示し、訓練者がその教示動作に自身の動作を重ね合わせる方法を提案する。そして看護学部施設での実地試験を実施し、開発した訓練支援システムが介護学習において有用である事を実証する。
ビデオ脳波による新生児痙攣・乳児てんかんの発作型再分類の試み

本研究はビデオ脳波による乳児難治てんかんの解明を目的として開始された。乳児期のてんかんは難治のものも多く、難治てんかんの病態を1)臨床像、2)服薬履行、3)新薬の有効性、4)難治てんかんにおける発達退行、5)発作像のビデオ脳波による分析といった面から取組んできた。1)臨床像。難治てんかん135例を抑制の容易であったてんかん103例と比較し、難治てんかんにはつぎのような特徴があることを明らかにした。すなわち、乳児期の発病、家族歴がない、てんかん発病前からの発達遅滞、母斑症、毎日また毎週1回以上の発作、続発全般てんかん、初診時脳波の著明な異常、発作型の変容、脳波所見の改善がない、予後における発達退行または著明な発達遅滞、などであった。難治てんかんでは比較的新しい薬が用いられていたが、剤数も多く副作用の頻度も高かった。2)服薬履行。本研究は1987年ザルツブルグにおいて行われた服薬履行に関する国際ワークショップに招待され発表した。服薬履行の程度を処方率によって推定する方法を用いた。服薬履行良好のものは75.2%であり、服薬履行者の特徴はてんかんの発病年齢が早い、発作頻度が多い、発作抑制期間が短い、自分で服薬を規則正しくしていると思っていることであった。3)新薬の有効性。未発売の新薬Zonisamideの有効性をみた。難治てんかんにおいて抑制率は完全抑制は8%、50%以上の発作抑制は26%において得られた。4)難治てんかんにおける発達退行。発達退行は乳児期の発病、症候性てんかん、脳波上び慢性遅棘徐波あるいはhypsarrhythmiaを示すもの、6剤以上の服薬、PB、PHTの血中濃度が高いものにみられた。5)ビデオ脳波。2才以下の児の難治性発作はよく観察すると部分性を呈するものが多いことを明らかにした。1)臨床像。2)服薬履行。3)新薬の有効性。5)ビデオ脳波。〔目的〕1歳未満で発症する乳児てんかんは予後が不良であると報告されており、従ってこの時期に発症するてんかん臨床的特徴、とくに予後を左右する因子について検討した。〔対象と方法〕九州大学附属病院小児科を受診した乳児のてんかん患者49例である。このうち最近1年間に発作があったものを難治群、発作のなかったものを易治群とした。〔結果〕初診時の発作頻度は難治群では易治群に比し、発作頻度が多かった。初診時の発作型では点頭てんかん、強直間代型は強直型に比し難治である傾向があった。しかし乍ら、例えば点頭てんかんは12例中4例が抑制されていたが乳児てんかん全体の中で有意に不良であるとはいえなかった。発作型からの判定が困難である理由の一つに乳児期の発作型の鑑別が必ずしも容易ではないことによると考える。初診時の脳波は正常であれば予後良好であり、異常が高度であるほど、予後は不良であった。初診時発達から予後を推定することは困難であった。なお、性、家族歴、妊娠中異常、出生時異常、発病前発達、初診時発達、神経学的所見、出生前、出生時、或は出生後等の原因によって予後は左右されないという結果が得られた。但し結節性硬化症は予後不良であった。最終発作型からみると部分発作は予後は良い傾向があり、一方、混合型は全例難治であった。

最終脳波所見は難治群では47%が高度異常、30%が中等度異常であり、初診時からの改善がみられないという特徴があった。易治群では全体として発作波がないか焦点性異常であり、脳波が改善していた。Aicardiらは乳児期のてんかんは部分発作は予後良好と報告しているが、本研究では経過をみていて部分発作となるものは予後良好であった。〔結論〕乳児てんかんは発作頻度が多いもの、脳波異常が高度であるものでは難治であった。発作型からの予後判定は困難であった。本年度の研究目的:いわゆる"良性乳児けいれん"群中より"家族性良性乳児てんかん"を分離,確立する.症例:家系1),症例1)6生月,女児. 2日間に計4回発熱前および発熱中に10秒2分間続く両側間代発作あり.脳波・髄液異常なし. 2カ月半後,眼球左方偏位→両側上肢の間代発作あり.発熱なし.脳波にて右中心部棘波あり.以後バルプロ酸投与にて発作なし.発達正常.症例2)5生月,男児.両上肢間代発作が2回各々12分および3分間持続.一般理学的神経学的所見異常なし.同日の脳波にて右後頭部に棘波あり.髄液異常なし.同日再び眼球左方固定,左上下肢の強直発作ありジアゼパム静注にて消失.症例1)2)は同胞で父親の兄の長女も6生月時同様の発作があった.家系2),症例3)初発年齢4生月,女児. 1分間の強直発作あり.以後8生月まで月に25回同様の発作があり,群発傾向があった. 5歳時の脳波, CTスキャン,発達に異常なし.症例4)初発年齢4生月,男児.約1分間持続する全身性強直発作が3日間に亘って計6回出現.脳波は軽度の左右差と左後頭部に棘波. CTスキャンにて左シルビュース溝拡大.症例5)発病年齢4生月,男児. 30秒1分間持続する全身性強直発作が一日2回出現.脳波異常なし.その2週後5日間に亘って38回けいれんあり.症例6)発病年齢5生月,男児.一日1回2日続けて12分間の全身性強直発作.家族歴は父親に45カ月時無熱性全身性けいれんあり.症例3)6)は同胞.結論:本症は良性乳児けいれんの一型であるが, 1)家族性, 2)発病45カ月, 3)発作群発の傾向があり重積状態になりやすい, 4)一定の誘因がないことなどに特徴がある. DravetのSevere nyoclonic epilepsy in infancyと異って予後が良好である.対象:3生月2才の男児3例、女児11例。いづれも難治てんかんとして紹介されてきたものである。方法:14例について病歴・理学的・神経学的所見、脳波、CT所見等の他に臨床発作時にビデオ脳波を記録し発作像の分析を行った。臨床診断名、点頭てんかん、レンノックス症候群、その他続発全般てんかんであった。結果:3例は点頭てんかんで発作像の非対称性は見出せなかったが、11例において一側への眼球偏位、非対称強直痙攣、一側上下肢の痙攣、向反発作など部分発作を伴っていた。結論:3生月2才の難治てんかん14例について発作時ビデオ脳波を記録した。臨床診断名は点頭てんかん、レンノックス症候群、その他続発全般てんかんであった。しかしビデオにて発作を観察したところ、この中の11例に一側への眼球偏位、非対称性強直痙攣、一側上下肢の痙攣、向反発作など部分発作を思わしめる症状が出現した。これらのことより乳児、年少幼児においても成人と同様,難治てんかんには部分発作の要素が強いことが示唆された。難治てんかんが成人では精神運動発作の病像を呈するが乳幼児期にすでにその起源があることが伺われた。
自家腱と滑膜幹細胞を用いた半月板再生：マイクロミニピッグによる前臨床試験

自家腱にBMPを投与して培養すると、組織学的に軟骨細胞が誘導され、軟骨分化が進んだ。これは滑膜幹細胞と一緒に培養するかどうかは関係しなかったため、腱に内在する腱細胞がBMP-2の作用により軟骨分化を起こしたと考えられた。また、CPRを行い、SOX9やtype II collagenなどの軟骨分化に関わる遺伝子発現の上昇を認めた。マイクロミニピッグに半月板切除術を行うと、半月板欠損部は滑膜様組織で一部被覆されたが、半月板として十分な機能をもっておらず、軟骨損傷が著明に進行していた。マイクロミニピッグの膝関節を切離してMRI撮影を行うと、半月板欠損部の状態を観察することができ、軟骨の評価も行うことが可能である。軟骨および半月板の状態について、質的評価であるT2マッピングの撮影により、軟骨の状態が質的にも不良であることを観察することができた。また、ピッグ半月板に膝蓋腱の移植を行ったバイオメカニクスの検討では、有意に半月板切除部が被覆されることで、正常に近い荷重分散機能を再獲得できることがわかった。また、半月板切除で通常生じる半月板逸脱に対しても、内方化するCentralization法を行うことで正常に近い半月板機能を獲得できることを万能試験機を用いた生体力学的試験で検証することができた。これらのことにより、半月板は可能な限り温存することが望ましいと考えられた。半月板の内方化を行う生体力学的解析については、膝関節角度を30度、45度、60度、90度と異なる膝角度においても検証を行いその有効性を示すことができた。先行研究では、半月板欠損部に腱移植と滑膜幹細胞移植を同時に行うことで、移植した腱と周囲組織との癒合が促進し、早期より機能する半月板が再生し、BMP-7を移植時に腱に投与すると、移植後に腱の中の細胞が軟骨分化し、より半月板に近い細胞を誘導することができた。しかし、移植時点ですでに軟骨分化させた細胞を含む腱を移植する方が、より正常に近い半月板を再生できると考え、事前に軟骨細胞を誘導するように培養した腱を作成するための最適化を行うこととした。そこで、臨床でも使用されているBMP-2を添加した軟骨分化培地を用意し、その中で腱と滑膜幹細胞を培養し、半月板欠損部に腱を移植する前に、軟骨分化させることをラットの実験系を用いて検討した。この条件で1週間培養すると、DiIでラベルした滑膜幹細胞が腱周囲に生着することが確認でき、またサフラニンO染色により、これらの生着した細胞が軟骨細胞に分化して、軟骨基質を産生していることが分かった。3週間培養すると、サフラニンOの染色性が上昇し、より多くの軟骨基質を産生するケースもあったが、コラーゲン線維が乱れることによりその形態を維持できないケースも多く、これらの結果より、移植する腱の最適な条件として、1週間BMP-2を含む軟骨分化培地で滑膜幹細胞と培養させることであることが確認できた。また、先行研究で行った新鮮凍結ブタ膝のバイオメカニクスでは、屈曲45度の条件だけであったが、実際に歩行時にはさまざまな角度で荷重が加わることから、30度、60度、90度の条件を追加してバイオメカニクスの実験を行った。この検討により、半月板切除を行い欠損部があるとどの角度においても荷重が脛骨中央に集中することや、腱移植を行うことにより荷重分散を改善することが分かった。より良い半月板再生を実現するために、臨床でも使用されているBMP-2を添加した軟骨分化培地の中で腱と滑膜幹細胞を共培養し、腱を移植前に軟骨分化させた状態で半月板欠損部に移植するための最適条件を検討し、その条件を決定することができた。1週間通常の培地で滑膜幹細胞と培養すると、DiIでラベルした滑膜幹細胞が腱周囲に生着することが確認できたが、軟骨分化は生じなかった。しかし、BMP-2を添加した軟骨分化培地で1週間培養すると、腱の周囲を中心としたサフラニンOでよく染色される組織となり、この領域には軟骨様細胞を認めることから、生着した細胞が軟骨細胞に分化し、軟骨基質を産生していると考えられた。一方、3週間培養すると、サフラニンOの染色性は腱全体に上昇し、より多くの軟骨基質を産生するケースも認めたが、コラーゲン線維の配向が乱れることによりその形態を維持できず、移植に耐えうる組織でなくなるケースも散見された。これらの結果より、1週間BMP-2を含む軟骨分化培地で滑膜幹細胞と培養させることが移植する腱の最適な条件として決定できた。また、先行研究で行ったブタ膝のバイオメカニクスは屈曲45度の条件だけであったが、実際に歩行時にはさまざまな角度で荷重が加わることから、30度、60度、90度の条件を追加してバイオメカニクスの実験を行った。正常、半月板欠損、腱移植群の3群を作成し、セメントを用いて膝関節を万能試験機に取り付け、大腿骨側より脛骨側に200Nの荷重をかけ、圧力分散計測システムであるTekscanのシートを大腿骨と脛骨の間に挿入した。この検討により、半月板欠損がある場合、どの膝関節屈曲角度においても荷重が脛骨中央に集中することがわかった。また腱移植を行うことにより改善する荷重分散機能が、どの角度でも認められることが分かり、歩行動作における本術式の有効性を証明することができた。

半月板欠損部に移植する腱に関して、BMP-2を添加した軟骨分化培地中で滑膜幹細胞を腱と1週間培養すると、サフラニンO染色で軟骨基質を産生しており、3週間培養すると、サフラニンOの染色性の上昇を認め、腱は軟骨分化を示した。これは、BMP-2などの軟骨分化を促進する成長因子と同時に腱を培養することの重要性を示唆していた。組織学的検討のみでなく、軟骨分化を生じた腱がどのような生体力学的特性を保有しているかを検証する必要もあると考え、今回、万能試験機を用いた検証を行った。引張試験では、通常の腱よりも引き伸ばされ、引き抜き強度が上昇していることが分かった。腱のpropertyがどのように変化しているかをさらに検証するため、PCRを行い、Type IIコラーゲンのほか、グリコサミノグリカン、SOX-9など軟骨分化に影響する遺伝子発現が上昇していることが分かった。本腱をラットの半月板欠損部に移植する実験を行うと、半月板欠損部は被覆され、また軟骨基質を産生する半月板が再生していた。本腱の移植により、軟骨損傷の進行を抑制しており、変形性膝関節症の進行を遅らせる効果があることが示唆された。ブタ膝に移植するにあたって、より実臨床に即した検討が重要との観点を考慮すると、半月板欠損は半月板切除を受けた後に生じていることが一般的であり、その際半月板の位置異常である半月板逸脱が生じている。半月板逸脱に対しては半月板を内方化する手術が行われる。今回、実臨床を想定し、逸脱した半月板をアンカーを用いて内方化させる手技のバイオメカニクスの検討を行った。半月板が逸脱した状態では、荷重が脛骨中央部に集中したが、内方化することで正常に近い荷重分布を示すことが分かった。本技術を半月板移植時に応用することで、より正常に近い半月板をつくることができると考えられた。実際の臨床現場でより正常に近い膝関節機能を得るための半月板を再生させるためには、半月板欠損にともなう半月板逸脱に対する処置も行う必要がある。半月板逸脱により、クッョンの役割や荷重分散機能を果たさず、軟骨の変性・損傷が進行するためであり、今回、半月板逸脱に対する生体力学的検討も行った。圧力分散計測システムであるTekscanのシートを大腿骨と脛骨の間に挿入して行う本検証により、半月板の位置異常である半月板逸脱が、半月板の荷重分散機能を低下させることが分かり、脛骨中央部に荷重負荷が集中することが分かった。また、臨床でも行われている半月板内方化の手技が半月板の荷重分散機能を改善させることを検証することができ、多くの半月板切除後に生じる半月板欠損部に対して、腱移植だけでなく半月板の機能を改善させる必要があることが分かった。また、使用されているBMP-2を添加した軟骨分化培地の中で腱を培養することにより、軟骨基質の産生やtype IIコラーゲンの発現上昇を認め、組織学的により半月板に近い組織に変化したことに加え、今回の検証から腱の生体力学的特性も変化することが分かった。このことにより、BMP-2を用いて軟骨分化をさせることで、より正常半月板に近い生体力学的性質を獲得できることが分かった。これにより、半月板の代替材料として、軟骨分化誘導をかけた腱を移植することが妥当であることの裏付けがさらに得られたことになる。滑膜幹細胞と培養しない条件でも軟骨分化培地中で腱を培養すると軟骨分化している細胞があるということであり、腱に内在する腱細胞がBMP-2の作用により軟骨分化を起こしたと考えられ、今後の検証は滑膜幹細胞を用いない状態でも軟骨分化させた腱を用いれば半月板再生が可能と考えられた。自家腱にBMPを投与して培養すると、組織学的に軟骨細胞が誘導され、軟骨分化が進んだ。
情報化社会に求められる小児期の視力検査法のあり方に関する研究

学校教育を円滑に進めるには、遠見視力と近見視力が必要である。現行の遠見視力検査のみでは、多様な「視力の問題」を抱える子どもの対処は不可能であることを明らかにし、教育現場へ近見視力検査を導入するために、時間・労力・費用が最少で、信憑性がある簡易近見視力検査を考案した。視力低下予防と視力改善の効果が認められた眼精疲労改善トレーニングと簡易近見視力検査の全国的な普及を図りながら、疫学的データー収集を行った。ICT社会を迎え情報入手手段は大きく変わり、教育現場でもVDT学習による近見主体の学習形態に変化してきた。しかしながら、学校健康診断では「黒板の文字を判読する」遠見視力検査しか実施されていない。そこで、「情報化社会に求められる小児期の視力検査」として、「教科書やノート・パソコン画面の文字を判読する」近見視力の必要性から、近見視力検査の導入を目指して(1)現行の遠見視力検査では発見できない近見視力不良の子どもの存在とその割合(2)近見視力不良者の学校生活における負担、さらに眼科学的評価として、屈折検査と調節融通性検査を行うことにより(3)近見視力不良の原因を明らかにするための検証を行った。具体的には、平成22年5月、浦安市の小学校で学校眼科医の協力を得て、遠見・近見視力検査・屈折検査・調節融通性検査を実施し、近見視力不良の子どもが約16%いること、近見視力不良の子どもは学習能率が良くないこと、さらに、近見視力不良の原因として乱視・遠視系の屈折異常・調節不良などがあげられることを明らかにした。また、平成20年度から和泉市の小学校で継続実施してきた眼精疲労改善トレーニングを平成22年度も引き続き行い、遠見・近見視力の改善効果を検証した。そして、調節不良が原因の視力不良の場合、毛様体筋と眼筋のストレッチにより、遠見・近見視力が有意に向上することを重ねて明らかにした。これらの結果を、平成22年度の日本健康教育学会・日本体育学会・日本健康行動科学会・日本公衆衛生学会・日本学校保健学会において発表した。さらに、文部科学省担当局および財団法人学校保健会に研究結果を報告し、学校健康診断に近見視力検査の導入を提言した。また、研究成果を教育現場で活用してもらうために簡易近見視力検査用視票と眼精疲労改善トレーニング用シールを作成し、名古屋市・東海市・奈良市・和泉市・岡山市の養護教諭研修会などで「近見視力検査の意義と有効性」の講演後に配布した。『学校医・学校保健ハンドブック』では「学校における視力検査は個々の児童生徒が学習に支障ない見え方(視力)であるかどうかの検査である」とある。「個々の児童の学習に支障ない見え方(視力)」を検査するには、遠見視力検査と近見視力検査が必要であるが、現行の視力検査は「教室のどこから見ても黒板の文字が判読できる視力」の検査(=遠見視力検査)しか行われていない。近見視力検査導入のために、(1)近見視力不良者の割合(2)近見視力不良者の学習上の負担、さらに、発見された近見視力不良者の精密検査結果から(3)近見視力不良の原因を探ってきた。平成22年度に続き、平成23年度も、浦安市の小学校で学校眼科医の協力を得て、遠見・近見視力検査、屈折検査、調節融通性検査を実施した。その結果、遠見視力検査のみでは発見できない遠視系屈折異常者の存在、その発見には、近見視力検査が有効であることが示された。さらに、屈折検査と調節融通性検査を実施したことにより、屈折異常や調節不良が確定していないが「視力が不安定」な児童がいることも判明した。現行の遠見視力検査だけでは、多様な「視力の問題」を抱える子どもの対処は不可能である。また、学校五日制の中、山積する行事のため近見視力検査の時間がとれない声に応えて、簡易近見視力検査を考案した。「幼稚園児が短時間(一人30秒)で簡易近見視力検査をしている風景」がテレビ放映(啓発活動)され、導入を考える都市(東海市・和泉市)が出てきた。さらに、調節不良が原因の視力不良の場合、毛様体筋と眼筋のストレッチをする「えんぴつ体操」により、遠見・近見視力が有意に向上することを明らかにした。これらの研究成果を、学校眼科医や養護教諭が多く参加する学術大会・学術誌などで発表した。また、文部科学省担当局担当官との面談や(財)学校保健会に研究成果を報告するなどにより、学校健康診断に近見視力検査導入を提言した。学校教育を円滑に進めるためには、「教室の何処から見ても黒板の文字が見える視力が必要」との理由により、5mの距離から視標を判別する遠見視力検査が行われている。学校教育を円滑に進めるためには「教科書やノート、パソコン画面の文字を判読できる視力も必要」である。

すなわち、眼前30cmにある視標を判別する近見視力検査の実施が必要である。学校週5日制の中、学校健康診断の簡略化が進む教育現場に近見視力検査を導入するには、「時間・労力・費用」が少なくてすむ近見視力検査が必要と考えた。そこで、先行研究に基づき、近見視力検査の基準値を定め(0.8)、近距離単一視標3枚による簡易近見視力検査方法を考案した。近見視力の啓発活動によって対象校を増やし、考案した「簡易近見視力検査方法の普及」と「近見視力検査の意義と有効性」を検証した。具体的には、教育現場において、簡易近見視力検査・遠見視力検査・屈折検査・調節効率検査を行った。さらに、眼科医の協力を得て、眼科医院受診者の精密検査結果から眼科学的評価を加えた。その結果、遠見視力検査のみでは発見できない多様な「学習に支障をきたす見え方」の子どもがいることが確認された。強度・中等度の遠視は、小学校入学までに発見され、視力管理が行われているが、弱度遠視は見逃されていることが判明した。また、近業の増加により、調節不良の子どもの増加も確認された。学校視力検査において、遠見視力検査に加えて近見視力検査を実施することにより、弱度の遠視や調節不良の子どもを発見する機会は増える。これらの結果を、学会および学術誌や養護教諭対象の雑誌に発表し、近見視力検査の普及を目指した。さらに、学校視力検査の目的である「すべての子どもに学習の機会(内容)を保証する」ために、文部科学省および(財)学校保健会に研究成果を報告し、近見視力検査の導入を提言した。「遠くが見えにくい子ども」のみでなく「近くが見えにくい子ども」も救済する必要があると考え、学校の視力検査において近見視力検査導入を目指している。そのために、(1)近見視力不良者の割合(2)近見視力不良者の負担(3)スクリーニングとしての簡易近見視力検査方法(4)近見視力不良の原因と対処(5)文部科学省・学校保健会への提言(6)教育現場への啓発活動、を計画的に進めている。これらの結果を、学会発表:論文発表・講演などを通して、時には、新聞・テレビ・ラジオなどのメディアも採りあげてくれるので、「近見視力」の意味は広く知られるようになってきた。東海市市議会・和泉市市議会では、「学校での近見視力検査実施」に向けて、議題に挙がっている。しかし、それでも、全国的な実施には至っていないため、さらなる啓発活動の必要性を実感している。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究を達成する上で最も困難なのは、教育現場への啓発活動である。「学校における視力検査は個々の児童生徒が学習に支障ない見え方(視力)であるかどうかの検査である」(『学校医・学校保健ハンドブック』)とある。これまでは、近見視力不良者が「学習に支障ない見え方(視力)であるか」の検証として、質問紙調査を行い、「学校生活での負担」を実感として収集してきた。本研究最終年度にあたり.教育現場へのより説得力ある啓発活動のために、実感に加えて、データによる近見視力不良者の負担を明示することを考えた。具体的には、藤原勝夫教授(金沢大学)のご指導により、事象関連電位CNVを用いて、近見時のストレスを検証する。
肝細胞転写制御因子HNF1の染色体遺伝子クロ-ニングとその発現制御について

ラット肝細胞転写制御因子HNF1の染色体遺伝子のクロ-ニングに成功し、そのプロモ-タ-領域について詳しく解析を行った。主な転写開始点は一箇所で、翻訳開始点より約220塩基上流であった。次に、肝特異的な遺伝子発現に関与する調節領域の解析のため、5^1上流より種々の欠失変異体を作製し、レポ-タ-遺伝子に連結し、肝由来のHepG2細胞に遺伝子導入を行い、各コンストラクトの転写活性を測定した。その結果、ー118まで欠失させても転写活性はほとんど減少せず、ー36まで欠失させると活性はほとんど消失した。このことから、ー118からー36までのDNA断片がHNF1遺伝子の転写に最も重要な調節領域であることが明らかになった。そこで、肝核抽出液を用いて、ー118からー36までのDNA断片をDNaseIフットプリント法で更に詳しく解析したところ、ー60からー40の部位が防護された。ー61からー36までの配列をもつオリゴヌクレオチドを合成し、別の最小プロモ-タ-であるTKーCATに連結し、HepG2細胞に遺伝子導入したところ、このオリゴヌクレオチドの挿入により約3倍の転写活性の上昇が認められた。又、このオリゴヌクレオチドを標識して、肝核抽出液とのゲルシフトアッセイを行うと、複合体を形成し、ー601ー40のシスエレメントに結合するトランス因子が肝核抽出液に存在することを直接証明した。ー60からー40の塩基配列をよく検討してみると、すでに同定されている転写因子HNF4の結合コンセンサス配列に似ていることに気づいた。ApoCIII遺伝子上のHNF4結合部位のオリゴヌクレオチドとの競合実験の結果、ー60からー40のシスエレメントに結合するトランス因子は転写因子HNF4であることが判明した。つまり、転写因子HNF1遺伝子は転写因子HNF4遺伝子の支配下にあるとの結論を得た。ラット肝細胞転写制御因子HNF1のcDNAをプロ-ブに用いて,ラット肝臓より調製した高分子DNAより作製したゲノミックライブラリ-をスクリ-ニングして,HNF1の染色体遺伝子を含むファ-ジクロ-ンを11個得た。クロ-ンの解析の結果、得た染色体遺伝子は真の遺伝子であり、ハプロイドあたり1コピ-であることがわかった。つぎに、エキソン・イントロンを決定した。さらに、転写開始点も決定し、主な転写開始点は1ケ所であることが明らかになった。プロモ-タ-領域及びその上流については、全長9K塩基対のDNAが得られた。この9K塩基対のDNAを、レポ-タ-遺伝子としてのルシフェラ-ゼ遺伝子につなぎ、種々の組織由来の培養細胞に遺伝子導入を行った。その結果、9K塩基対のDNA断片は肝臓由来細胞HepG2細胞に、Hep3B細胞でのみルシフェラ-ゼ活性が認められ、線維芽細胞L細胞、子宮癌Hela細胞、胚性癌細胞P19細胞ではルシフェラ-ゼ活性が認められなかった。このことは、9K塩基対の中に肝臓組織特異性に重要な役割を果たすシスエレメントが存在することを示唆している。そして、プロモ-タ-を含む約1K塩基対の塩基配列を決定した。非常に興味深いことには、その塩基配列の中に、HNF1の認識するコンセンサス配列に非常に似た配列が2ヶ所存在していた。

今後、9K塩基対をさらに断片化し、肝臓特異的な遺伝子発現に重要な役割を果たしているシスエレメントの同定およびそのエレメントに結合するトランスに働く因子の解析を進めていく予定である。ラット肝細胞転写制御因子HNF1の染色体遺伝子のプロモ-タ-領域について詳しく解析を行った。主な転写開始点は一箇所で、翻訳開始点より約220塩基上流であった。次に、肝特異的な遺伝子発現に関与する調節領域の解析のため、5'上流より種々の欠失変異体を作製し、レポ-タ-遺伝子であるルシフェラ-ゼに連結したコンストラクトを作った。このコンストラクトを肝由来のHepG2細胞に遺伝子導入をし、各コンストラクトの転写活性を測定した。その結果、-118まで欠失させても転写活性はほとんど減少せず、-36まで欠失させると活性はほとんど消失した。このことから、-118から-36までのDNA断片がHNF1遺伝子の転写に最も重要な調節領域であることが明らかになった。そこで、肝核抽出液を用いて、-118から-36までのDNA断片をDNaseIフットプリント法で更に詳しく解析したところ、-60から-40の部位が防護された。-61から-36までの配列をもつオリゴヌクレオチドを合成し、別の最小プロモ-タ-であるTKーCATに連結し、HepG2細胞に遺伝子導入したところ、このオリゴヌクレオチドの挿入により約3倍の転写活性の上昇が認められた。又、このオリゴヌクレオチドを標識して、肝核抽出液とのゲルシフトアッセイを行うと、複合体を形成し、-60/-40のシスエレメントに結合するトランス因子が肝核抽出液に存在することを直接証明した。-60から-40の塩基配列をよく検討してみると、すでに同定されている転写因子HNF4の結合コンセンサス配列に似ていることに気づいた。ApoCIII遺伝子上のHNF4結合部位のオリゴヌクレオチドとの競合実験の結果、-60から-40のシスエレメントに結合するトランス因子は転写因子HNF4であることが判明した。つまり、転写因子HNF1遺伝子は転写因子HNF4遺伝子の支配下にあるとの結論を得た。
デバイスを用いた治療と再生医療の融合-白金コイルによる脳動脈瘤治療をモデルに-

これまでに細胞増殖因子などのタンパクを付着させたコイルが再開通防止に有効であるとの報告があるが、これらのコイルでは滅菌が困難であり保存安定性についても難点が多く、認可に多くの困難が伴うと考えられる。本課題ではDESの成功例に倣い既に治療に多く使われてきた低分子薬物と従来のコイルを複合化した新規脳動脈瘤治療用デバイスの開発を行い、当該デバイスを用いた治療と再生医療の融合を目指した。低分子薬剤として高コレステロール血症の治療薬として用いられているスタチン類を用い、リン脂質からなる脂質層を形成させ、これにスタチン類を含有させ徐々に放出することを試みた。その担持などの評価に、白金モデル表面を用いた蛍光顕微鏡、表面プラズモン共鳴法、表面プラズモン励起蛍光分析による解析を用いることができるか、また血管内皮細胞などの培養細胞を用いた検討が行えるかも試みた。結果それぞれの解析方法を組み合わせることでコイル表面へのスタチン類など低分子薬剤の担持の検討に有益な知見を得られた。以上を組み合わせリン脂質からなる脂質層にスタチン類を含有させたコイルを作成した。上記コイルは動脈瘤塞栓コイルとして高い可能性を有すると期待できる。これまでに細胞増殖因子などのタンパクを付着させたコイルが再開通防止に有効であるとの報告があるが,これらのコイルでは滅菌が困難であり保存安定性についても難点が多い.またそのような複合型医療用具においては認可に多くの困難が伴うと考えられる.近年心臓冠状動脈の狭窄の治療で薬とデバイスの複合体であるドラッグエルーティングステント(DES)が認可された.本課題ではDESの成功例に倣い既に治療に多く使われてきた低分子薬物と従来のコイルを複合化した新規脳動脈瘤治療用デバイスの開発を行い,当該デバイスを用いた治療と再生医療の融合を目指した.この目的を具現化するドラッグエルーティングコイル試作に向け,動脈瘤内の再開通の予防効果のある薬物の選定を行い,文献等による検討および入手性や取り扱いの容易さ,またコスト等を勘案し,高コレステロール血症の治療薬として用いられているスタチン類をコイルに担持する薬剤として用いることが適当である結論に至った.さらにコイル表面にスタチン類をそのまま塗布乾燥により担持せしめ,ラット動脈瘤モデルを用いた評価で良好な結果を得た.そのままでは表面に塗布したスタチン類が容易に流出してしまうため,リン脂質からなる脂質層を形成させ、これにスタチン類を含有させ,徐々に放出することを試みた.その担持などの評価に,白金モデル表面を用いた蛍光顕微鏡,表面プラズモン共鳴法,表面プラズモン励起蛍光分析による解析を用いることができるか,また血管内皮細胞などの培養細胞を用いた検討が行えるかも試みた.結果それぞれの解析方法を組み合わせることでコイル表面へのスタチン類など低分子薬剤の担持の検討に有益な知見を得られた.以上を組み合わせリン脂質からなる脂質層にスタチン類を含有させたコイルを作成した.上記コイルは動脈瘤塞栓コイルとして高い可能性を有すると期待できる.これまでに細胞増殖因子などのタンパクを付着させたコイルが再開通防止に有効であるとの報告があるが、これらのコイルでは滅菌が困難であり保存安定性についても難点が多く、認可に多くの困難が伴うと考えられる。本研究では白金コイルと低分子薬剤を複合化した新規脳動脈瘤治療用デバイスの開発を行い,当該デバイスを用いた治療と再生医療の融合を目指している.これまでに細胞増殖因子などのタンパクを付着させたコイルが再開通防止に有効であるとの報告を行ってきたが,これらのコイルでは滅菌が困難であり保存安定性についても難点が多い.近年心臓冠状動脈の狭窄の治療で薬とデバイスの複合体であるドラッグ・エルーティング・ステント(DES)が認可され,薬とデバイスの複合体の認可の道が開けた.よって本研究ではDESの成功例に倣い既に治療に多く使われてきた低分子薬物と従来のコイルを複合化することが肝要であると考えた.この目的を具現化するドラッグ・エルーティング・コイル試作に向け,昨年度はまず動脈瘤内の再開通の予防効果のある薬物の選定を行った.実施計画において候補として挙げていた薬剤について文献等による検討および入手性や取り扱いの容易さ,またコスト等を勘案し,本課題においては高コレステロール血症の治療薬として用いられているスタチン類を,コイルに担持する薬剤として用いることが適当であるという結論に至り,コイル表面にスタチン類をそのまま塗布乾燥により担持せしめ,ラット動脈瘤モデルを用いた評価で良好な結果を得た.

またコイル表面への担持法の検討手法として,白金モデル表面を用いて蛍光顕微鏡,表面プラズモン共鳴法,表面プラズモン励起蛍光分析による解析を試みた.結果それぞれの解析方法を組み合わせることでコイル表面へのスタチン類など低分子薬剤の担持の検討に有益な知見を得られ,ラット動脈瘤モデル以外の評価系を確立することができた.実施計画に挙げた平成23年度に検討する課題のうち,再開通の予防効果のある薬物の選定はおおむね予定通りに進行し,高コレステロール血症の治療薬であるスタチン類が適当である結論をもとに,コイル表面にスタチン類をそのまま塗布乾燥により担持せしめ,ラット動脈瘤モデルを用いた評価で良好な結果を得た.薬剤担持法及びその評価方法については他の知見なども参考に一部平成24年度に予定していた検討項目の前倒しを行い,良好な結果を得ることができた.しかし,担持後の滅菌法については,試作コイル種別数に対しガンマ線滅菌等の外注コストが想定以上に高価になり検討に着手できなかった.再開通の予防機序の解明については当初想定以上に分子生物学的および細胞生物学的に広範な検討と知見の集積が必要であるとの結論に至った.以上を勘案すると,主たる目的に付随して解明することを目指していた再開通の予防機序については芳しくないものの,本研究課題における最終目標である白金コイルと低分子薬剤を複合化した新規脳動脈瘤治療用デバイスであるドラッグ・エルーティング・コイルの開発についてはおおむね順調に進展していると考える.平成24年度においては,実施計画にある通り,臨床用器具での使用を想定したドラッグ・エルーティング・コイルの試作を行う予定である.素材においても実施計画に記載した血液と接触する部位に用いられている実績のある高分子素材のほかに,ドラッグデリバリシステムで使用実績が蓄積されてきたリポソーム膜を用いた担持方法の検討を行う予定である.得た知見を駆使し,速やかに臨床応用にたどり着けるドラッグ・エルーティング・コイルの試作を行いたいと考えている.また,実施計画にある通り,ウサギ総頚動脈を閉塞の上,エラスターゼを用いて血管壁を破壊し,より実際の動脈瘤に近い動脈瘤モデルを作成し,実際に臨床で用いられているコイルデリバリシステムに作製した試作ドラッグ・エルーティング・コイルを載せ,前記動脈瘤モデルを塞栓しうるかを検討・評価する予定である.また平成23年度に着手できなかったコイルの滅菌手法の評価を行い,作製したコイルの保存安定性の検討も平成24年度に行う予定である.
紫外光励起局所プラズマを用いた極薄金属膜酸化プロセスと高品質トンネル接合膜の形成

次世代固体メモリとして注目されている実用化間近の磁気ランダムアクセスメモリ(MRAM)における読み出し時のエラーレートの低減や高密度化や高速動作化のためには、強磁性トンネル接合(MTJ)において、高い磁気抵抗変化率を維持しつつ、接合抵抗を低減することが必要不可欠で、ピンホールなどの欠陥の少ない均一な組織を有する極めて薄い絶縁膜を作製しなければならない。本研究では、被酸化物であるAlの仕事関数より大きなエネルギーを有する紫外光をウエハに照射することによりAl表面から発生する光電子をウエハに印加する負のバイアス電界を用いて電界加速し、Al薄膜近傍の酸素分子に衝突させることで励起する酸化種のエネルギー準位を制御し、高品質な極薄絶縁層の作製を目指すものである。本年度は、エネルギー準位が原子状酸素ラジカル・酸素分子イオン(プラズマ酸化)より低く酸素分子(自然酸化)より高い原子状酸素を酸化種として用い、極薄金属Al膜をマイルドかつ高品質に酸化させることを試みた。金属Al膜の原子状酸素による酸化は、プラズマ酸化(酸化種:ラジカル・イオン)の場合に比較して、瞬時に形成される酸化膜厚(反応律速酸化膜厚)が4.5Åと極めて薄く(プラズマ酸化の場合は9Å)かつ拡散により形成される酸化速度(放物線速度定数)が1.1×10^<-17>cm^2/sと小さい(プラズマ酸化の場合は1.8×10^<-15>cm^2/s)ことがわかった。その結果、原子状酸素による酸化法を用いることにより、プラズマ酸化法を用いる場合に比較して、より薄い金属Al膜(5Å程度)の過不足のない酸化を実現できることが判った。また、原子状酸素によるAlの酸化において、熱処理を施さなくてもストイキオメトリックなAl酸化物が形成されることもわかった。本研究成果により、高い磁気抵抗変化率・低い接合抵抗を有する強磁性トンネル接合の形成が実現された。磁気ランダムアクセスメモリの高性能化のためには、強磁性トンネル接合(MTJ)において、高い磁気抵抗変化率を維持しつつ、接合抵抗を低減することが必要不可欠で、ピンホールなどの欠陥の少ない均一な組織を有する極めて薄い絶縁膜を再現性良く作製しなければならない。本研究では、被酸化物であるAlの仕事関数より大きなエネルギーを有する紫外光をウエハに照射することによりAl表面から発生する光電子をウエハに印加する負のバイアス電界を用いて電界加速し、Al薄膜近傍の酸素分子に衝突させることで、ラジカル・イオン等の酸化種をAl薄膜表面近傍にのみ均一に励起させ、再現性良く、均一かつ高品質な極薄絶縁層の作製を目指すものである。平成15年度は、まず、酸素プラズマのプラズマ診断を行い、プラズマ酸化における酸化のメカニズム(酸化種の同定)について検討した。また、酸素雰囲気に紫外光を照射することにより酸化力の強いオゾンが発生することが知られていることから、予備実験としてオゾン酸化によるAlの酸化過程についても検討した。1.酸素プラズマのプラズマ診断酸素プラズマ中には多くの種類の酸素ラジカルが存在することがわかった。これらの酸化種の中で、O^1Dラジカルが酸化に大きく影響を及ぼしていることが、特性との相関から判った。2.オゾンによるAlの酸化過程オゾン酸化法で作製したMTJは、現在一般に使われているプラズマ酸化法で作製したMTJよりも、成膜直後において高い磁気抵抗変化率を有することがわかった。また、オゾン酸化プロセスにおける最適暴露量はプラズマ酸化の場合に比較して3桁程度大きい傾向を示したことから、今後要求される極薄Al膜の酸化においてオゾン酸化は制御性の観点から有用であると考えられる。このような特性の変化は、酸化種がオゾンの分解によって得られる原子状酸素であることから、酸化過程の変化に因るものと考えられる。