hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
数論的 L 関数と多重ゼータ関数の解析的理論

今年度の主要な成果の一つは、分母が多項式で与えられるような非常に一般化された多重ゼータ関数の負の整数点での値について、周期積分を含むような明示公式を与え、さらにその周期積分が超越数であるような例を構成できたことである。また特に分母の多項式がべき和の形の特殊なケースにおいては、より具体的な計算が可能になり、そのため、Riemannゼータ関数の負の偶数点での値が0になることの一般化に相当する結果も示すことができた。これらの結果はEuler-Maclaurinの和公式と、Friedman-PereiraによるRaabe型の補題を基本的な道具として得られたものだが、一方で分子に捻りの因子が載っている場合には、Mellin-Barnes積分公式とde Crisenoyの定理に基づく全く異なる方法により、ある場合には明示公式を証明できることを見出した。また逆フック型と呼ばれる特殊なYoung図形に対応するSchurの多重ゼータ関数が、A型のルート系のゼータ関数(を多少一般化したもの)で表示できることを発見した。ただこれはまだ解析的な計算で証明しただけで、表現論的な背景の解明には至っておらず、継続的な研究が望まれる。普遍性定理の方向では、極めて一般的なEuler積で定義されたゼータ関数と、周期的Hurwitzゼータ関数の複数個の組との間に混合型の離散普遍性定理が成り立つことを、パラメーターの間のある種の一次独立性を仮定した上で証明した。方法は確率論的な離散極限定理と稠密性定理に帰着させる、標準的な手法であるが、今までにない一般的な枠組みでの証明に成功している。また、公比と互いに素でない素因子に対応するEuler因子を取り除いた変形ゼータ関数の離散普遍性定理も得た。本研究の一つの目標は多重ゼータ関数の理論を、分母が一般の多項式(あるいはさらにより一般のもの)であるような状況まで拡張することであるが、負の整数点での値の明示公式を得る、という基礎工事的な作業は今年度順調に進展した。しかもその結果として、必ずしも代数的とは限らないような周期積分が出て来たことは、ある程度予想されていたこととはいえ、極めて興味深い現象の発見と言って良いと考える。特にそれが実際に超越的であるような例を具体的に構成できたことは、今後の発展につながる重要な礎石となる結果である。Twisted factorが分子に載っている場合の研究も並行して全校で順調に進展したといえる。Schur多重ゼータ関数とルート系のゼータ関数を結びつける、という方向でも、とにかく少なくとも(逆フック型という)ある場合には関係がある、という重要な事実を確立できたことは大きい。逆フック型でない場合についても既にある程度の見通しはあるが、一般的な状況の解明、表現論的な根拠の調査などはまだまだこれからである。その意味で、来年度へ向けて重要な手がかりを与えた、と考えられる。普遍性定理の理論においては、離散的な場合の混合普遍性について、いわゆるMatsumotoゼータ関数と周期的Hurwitzゼータ関数の枠組みでの考察は、ほぼ完成に近いところまで進めることができた。これも重要な今年度の成果というべきであり、ほぼ当初の想定通りの進展といえる。ただし周期的Hurwitzゼータ関数の枠組みはなお十分に一般的なクラスを考えているとはいえず、より広い枠組みで連続、離散の両方のタイプの混合普遍性を見直す必要があり、来年度以降の課題としたい。前項で記したように、次の喫緊のテーマは既に明確になっている。当面は、こうしたテーマについて、共同研究者たちと連絡を取りながら推進していくことが何より重要である。一般多重ゼータ関数の研究においては、フランスのD. Essouabri氏との研究連絡が何より大切で、そのため、メール等での連絡のみならず必要に応じて相互に直接訪問することで、現在展開している理論の枠組みとその限界についての構造論的な把握を試みたい。Schur多重ゼータ関数については上智大学の中筋麻貴氏との共同研究が進行中であるが、この方面では山崎義徳氏、鈴木雄太氏、H. Bachmann氏らとも連絡を取り合うことが研究推進の上で有効である。特に愛媛大学の山崎氏を招聘したり訪問したりして研究を進める。表現論的な背景の考察については立教大学の小森靖氏の意見も重要なので、氏とも議論を重ねたい。値分布論においてはやはりM関数の理論を推進することが必要である。インドのA. Sankaranarayanan, S. Gunといった人々との交流も重要である。すでにGun氏をこの秋にも日本に招聘することは計画済みで、その滞在中に値分布論についての議論を深めたい。東京工業大学の鈴木正俊氏、峰正博氏や奈良女子大学の梅垣由美子氏もこの方面の造詣が深く、彼らとも討議を進めて、M関数の理論の一般化、実部が1/2に近づくときの様子、関数解析との関係などについてより一層の考察を推進したい。普遍性定理についてはリトアニアのR. Kacinskaite氏との共同研究をさらに推進し、またポーランドのL. Pankowski氏の意見も聞きながら、国際共同研究を進めていくことを想定している。

また特に分母の多項式がべき和の形の特殊なケースにおいては、より具体的な計算が可能になり、そのため、Riemannゼータ関数の負の偶数点での値が0になることの一般化に相当する結果も示すことができた。これらの結果はEuler-Maclaurinの和公式と、Friedman-PereiraによるRaabe型の補題を基本的な道具として得られたものだが、一方で分子に捻りの因子が載っている場合には、Mellin-Barnes積分公式とde Crisenoyの定理に基づく全く異なる方法により、ある場合には明示公式を証明できることを見出した。また逆フック型と呼ばれる特殊なYoung図形に対応するSchurの多重ゼータ関数が、A型のルート系のゼータ関数(を多少一般化したもの)で表示できることを発見した。ただこれはまだ解析的な計算で証明しただけで、表現論的な背景の解明には至っておらず、継続的な研究が望まれる。普遍性定理の方向では、極めて一般的なEuler積で定義されたゼータ関数と、周期的Hurwitzゼータ関数の複数個の組との間に混合型の離散普遍性定理が成り立つことを、パラメーターの間のある種の一次独立性を仮定した上で証明した。方法は確率論的な離散極限定理と稠密性定理に帰着させる、標準的な手法であるが、今までにない一般的な枠組みでの証明に成功している。また、公比と互いに素でない素因子に対応するEuler因子を取り除いた変形ゼータ関数の離散普遍性定理も得た。本研究の一つの目標は多重ゼータ関数の理論を、分母が一般の多項式(あるいはさらにより一般のもの)であるような状況まで拡張することであるが、負の整数点での値の明示公式を得る、という基礎工事的な作業は今年度順調に進展した。しかもその結果として、必ずしも代数的とは限らないような周期積分が出て来たことは、ある程度予想されていたこととはいえ、極めて興味深い現象の発見と言って良いと考える。特にそれが実際に超越的であるような例を具体的に構成できたことは、今後の発展につながる重要な礎石となる結果である。Twisted factorが分子に載っている場合の研究も並行して全校で順調に進展したといえる。Schur多重ゼータ関数とルート系のゼータ関数を結びつける、という方向でも、とにかく少なくとも(逆フック型という)ある場合には関係がある、という重要な事実を確立できたことは大きい。逆フック型でない場合についても既にある程度の見通しはあるが、一般的な状況の解明、表現論的な根拠の調査などはまだまだこれからである。その意味で、来年度へ向けて重要な手がかりを与えた、と考えられる。普遍性定理の理論においては、離散的な場合の混合普遍性について、いわゆるMatsumotoゼータ関数と周期的Hurwitzゼータ関数の枠組みでの考察は、ほぼ完成に近いところまで進めることができた。これも重要な今年度の成果というべきであり、ほぼ当初の想定通りの進展といえる。ただし周期的Hurwitzゼータ関数の枠組みはなお十分に一般的なクラスを考えているとはいえず、より広い枠組みで連続、離散の両方のタイプの混合普遍性を見直す必要があり、来年度以降の課題としたい。前項で記したように、次の喫緊のテーマは既に明確になっている。当面は、こうしたテーマについて、共同研究者たちと連絡を取りながら推進していくことが何より重要である。
地域間交流の促進による国土の維持・活性化のための政策シミュレーション

人口減少と少子・高齢化が加速する中、住民生活や行財政の維持が困難となる地域の増加が危惧されている。本研究では、地域活性化や国土づくりの方策として注目されている地域間交流を対象とし、地域間交流のメカニズムの解明、地域間交流モデルの構築、交流を促進するための施策の提案、さらにはシミュレーションによる効果の把握を行った。その結果、四国における市町村の社会経済状況および地域間交流量の実態把握、新たな地域の魅力度指標を変数に加えた地域間交流モデルの構築、モデルを用いた高速道路の整備によるシミュレーション分析による地域間交流促進政策の効果分析などの成果をあげることができた。平成25年度は、以下に示す2つの課題について実績をあげることができた。1.地域間交流モデルの構築まず、地域間交流モデルの定式化を行った。モデルは、個人が他地域を訪問する際には訪問先で得られる効用を最大化しているとの仮説に基づいて、個人の効用関数を仮定し、一方で訪問に要する費用制約を条件とし、非線形計画の最大化問題を解くことによって、定式化した。続いて、四国の市町村を対象として地域間交流の実態を明らかにした。地域間交流は、地域の訪問者数によって捉えており、全国から四国の市町村を訪問した人数で計測した。この地域間交流量を1999年と2005で捉え、各市町村における実数および人口1人当たりの交流量、さらにそれらの変化を明らかにした。一方で、訪問する地域における地域の魅力度を表す指標を社会経済状況を表す指標に基づいて、抽出、作成した。そして、先に定式化した地域間交流モデルのパラメータを上述のデータを用いて推定した。モデルの推定精度は満足がいく水準であり、次の研究ステップである政策シミュレーションに適用することが可能なモデルが推定できた。2.地域間交流モデルを用いた政策シミュレーション地域間交流を促進させるために大いに期待される政策の1つが交通政策である。本年度は、この交通政策に着目し、四国における広域的な最重要交通基盤である高速道路の整備計画を対象とし、政策シミュレーションを行った。具体的な高速道路整備計画は、2030年において計画されている四国の高速道路8の字ネットワークが全線開通した場合を取り上げた。8の字ネットワークが全線開通した場合には、高速道路によって新たに連携を持った市町村において訪問者数が増加していることがわかった。なお、何も政策を講じない場合、2005年から2030年にかけて、人口の減少率に応じてすべての市町村で訪問者数は減少することが明らかになった。平成24年度は、以下に示す2つの課題について実績をあげることができた。1.地域の社会経済状況と地域間交流の関係の解明地域間交流は地域間の交通条件と地域の魅力度に大きな影響を受けて生じると考えられるが、まず、徳島県の市町村を対象として、地域の魅力度を表す社会経済状況と地域間交流の関係の解明を行った。地域間交流を促進する意義として、人口減少・少子高齢化が進み活力が低下しがちな市町村における活性化施策として注目されているが、対象地域において、過疎進行地域にもかかわらず、地域間交流が活発な市町村を指摘することができた。また、一方で、地域間交流が地域の社会経済状況に及ぼす効果も併せて分析することができ、地域間交流は人口の社会移動に大きな影響を与えていることがわかった。この結果は、地域間交流メカニズムの解明につながるものであり、次の課題である地域間交流モデルの構築に向けて、重要で、基礎的な知見が得られた。2.地域間の交通利便性を考慮した観光交流の地域への波及効果の解明地域間交流の目的として大いに期待されるのは、観光である。この観点から、観光目的の交流に焦点を当て、わが国全体を対象として、地域間の交通利便性を考慮した観光交流のメカニズムの解明、地域間交流モデルの推定、そのモデルを用いた観光交流の地域への波及効果の推定の分析を行った。ここで作成した地域間交流モデルは都道府県間を対象としたモデルであるが、次の課題である市町村間のモデル構築に非常に参考となる知見が得られた。これらの成果は、研究目的で掲げた、人口減少下における地域維持困難度の診断や地域間交流メカニズムの解明に貢献できており、次年度の研究課題に対応するための基礎的な知見が得られた。最終年度である平成26年度は、次に示す2つの課題について実績をあげることができた。1.従来の地域間交流モデルの改善と適用本研究は、地域間交流モデルを用いて、地域間交流を促進させ、人口減少、少子・高齢化が加速する地域の活性化に資する政策を議論することが目的であった。方法論の核となる地域間交流モデルは、地域間の交流量を、地域間の交通条件と訪問先の地域の魅力度で説明するモデルである。

本年度は、地域の魅力度を表す変数として、地域の観光施設、歴史や文化に関する資源など、ハード指標を用いていた従来のモデルを改善し、人々が他地域を訪問する際には、イベント、飲食などに関する情報(ソフト指標)も要因と考えられることから、これらを魅力度の構成要因として加え、地域間交流モデルを再構築した。その結果、魅力度指標の符号条件も妥当で、説明力も十分であり、統計的に高い精度のモデルを推定することができた。2.地域間交流が卓越した市町村の抽出上記のようにして推定した地域間交流モデルを用い、現状の交通条件と地域の魅力度に対する地域間交流量をシミュレートした。そして、シミュレートした地域間交流量から、四国のすべての市町村への訪問者数を推計し、その値と市町村への訪問者数の実績値との比較分析を行った。その結果、平均的な市町村に比べ、訪問者数が卓越している市町村を抽出することができた。このような地域の特徴を明らかにすることは、今後の地域間交流を促進するための意義が認められる。研究期間である3年間をとおして、対象とした四国における市町村の社会経済状況および交流量の実態把握、地域間交流モデルの構築と改善、モデルを用いた高速道路の整備による地域間交流のシミュレーション分析などの成果をあげることができた。都市・地域計画本年度は、3年間の研究期間の2年度である。3年間の目的として掲げた4つの項目である「(1)人口減少下における地域の維持困難度の診断、(2)地域間交流メカニズムの解明とモデルの開発、(3)地域間交流を促進させる交通政策および地域政策の評価、(4)国土の維持・活性化策のための地方部や中山間地域における地域政策の提案」に対し、昨年度は、(1)と(2)に関して成果をあげることができたが、本年度は、(3)に関して成果をあげることができた。さらに、政策シミュレーションを行うことによって、(4)につながる勢いがついた年である。今年度の大きな成果の1つが、地域間交流モデルを構築できたことにある。モデルの定式化については、従来から研究代表者・分担者が成果をあげてきたが、今回は、全国から四国地域を訪問するという交流に対して、四国の市町村を分析単位として、新たなモデル構築を目指したが、モデルのキャリブレーションの結果、シミュレーションに適用可能なモデルを得ることができた。モデル推定では、交通負担の指標として、新たに一般化費用を適用したことが特筆され、この指標の導入が満足できるモデルの構築につながった。続いて行った政策シミュレーションについては、今年度は、特に交通政策に着目した。四国における広域的な社会基盤である高速道路の整備は、特定の市町村ではなく、関連するすべての市町村に効果をもたらすと考えられ、地域間交流の促進策としては、大きな効果が期待できる政策である。実際に、四国における高速道路8の字ネットワークの整備による地域間交流促進効果をシミュレーション分析によって、計量的に明らかにし、政策の評価を行うことができた。以上のことから、3年間の研究期間における2年度の成果としては、今後につながる多くの知見も得ることができ、おおむね順調に進展していると考えている。本年度は、3年間の研究期間の初年度であるが、3年間の目的として掲げた4つの項目である「(1)人口減少下における地域の維持困難度の診断、(2)地域間交流メカニズムの解明とモデルの開発、
カドリネニウムによる皮膚線維化・皮膚石灰化モデルマウスの作製

全身諸臓器に線維化・石灰化をきたす腎性全身性線維症(nephrogenic systemicfibrosis : NSF)は、ガドリニウム(Gd)造影剤を透析患者に投与することにより生じることが知られている。本研究では、ガドリニウムを用いた線維化疾患モデルマウス、石灰化疾患モデルマウスを作製し、その発症メカニズムを検討することを目的とした。マウス骨髄由来間葉系幹細胞の局所注入とGd徐放剤の局所注入を行った。その結果、局所の石灰化はみられなかったものの、皮膚線維化がみられた。今後は今回得られたGdによる皮膚線維化モデルマウスを用いて、その機序を解明し、治療への応用を目指す。また、Gdによる皮膚石灰化モデルマウスの作成についても更なる検討を行う。全身諸臓器に線維化・石灰化をきたす腎性全身性線維症(nephrogenic systemic fibrosis : NSF)は、ガドリニウム造影剤を透析患者に投与することにより生じることが知られている。我々はこれまでにヒト皮下脂肪組織由来間葉系幹細胞、ヒト皮膚真皮由来線維芽細胞を用いた検討を行い、ガドリニウムによる線維化病変および石灰化病変形成機序を明らかにしてきた。本研究は、これまでにin vitroで得た知見を元に、ガドリニウムを用いた線維化疾患モデルマウス、石灰化疾患モデルマウスを作製し、その発症メカニズムを詳細に検討することを目的としている。我々はマウスの皮下に皮膚線維化、石灰化を誘導するために、ガドリニウムをB6マウスの皮下に繰り返し注入し、4週間観察したが線維化、石灰化は得られなかった。また、皮膚石灰化病変の形成にはGdとリンが必要であることから、より石灰化を誘導する目的でリンの局所注射(皮下注射)を追加したが皮膚線維化、石灰化は得られなかった。また、マウスより誘導した間葉系幹細胞を局所注射し、さらにガドリニウムとリンで繰り返し刺激を行ったが皮膚線維化、石灰化は得られなかった。これは、Gdが体内で代謝を受け、十分な濃度を維持することができないためと考えられる。現在は、生体吸収性ゼラチンハイドロゲルを用いたガドリニウムの徐放化DDSシステムを用いて、石灰化を試みている。また、ガドリニウムによるヒト皮下脂肪組織由来間葉系幹細胞の石灰化に関するin vitroの実験を行い、ガドリニウムによる石灰化において、ある分子がその病変形成に関与することを見出した。今後、新たに見出した知見をもとに、この分子が石灰化に与える影響やメカニズムについて研究を行う。本研究で得られる知見は、全身性強皮症、ケロイドなどの線維化疾患、および皮膚石灰化の発症メカニズムの解明と治療法の開発に大きく貢献できるものと考えている。全身諸臓器に線維化・石灰化をきたす腎性全身性線維症(nephrogenic systemic fibrosis: NSF)は、ガドリニウム(Gd)造影剤を透析患者に投与することにより生じることが知られている。我々はこれまでにヒト皮下脂肪組織由来間葉系幹細胞、ヒト皮膚真皮由来線維芽細胞を用いた検討を行い、Gdによる線維化病変および石灰化病変形成機序を明らかにしてきた。本研究では、これまでにin vitroで得た知見を元に、ガドリニウムを用いた線維化疾患モデルマウス、石灰化疾患モデルマウスを作製し、その発症メカニズムを詳細に検討することを目的とした。まず最初に、様々な種類のマウスにGdやリンを局所注射して、皮膚線維化、石灰化を試みたが、成果は得られなかった。そこで、次に間葉系幹細胞の局所注入とGd徐放化ドラッグデリバリーシステム(DDS)を用いて、皮膚線維化モデルマウス、皮膚石灰化モデルマウスの作製を試みた。生体吸収性ゼラチンハイドロゲルを用いた徐放化DDS医薬品は、細胞増殖因子や薬剤を局所に徐放することにより、薬理活性を高めることができる。まず、マウス骨髄より間葉系幹細胞を誘導、作成した。作成した間葉系幹細胞とGd徐放剤の局所注入を行った。その結果、局所の石灰化はみられなかったものの、皮膚の線維化がみられた。さらに石灰化の誘導を目的として、より腎性全身性線維症の病態に近いモデルを作成するために、マウスの腎臓を片方摘出した後に、間葉系幹細胞とGd徐放剤の局所注入を行った。しかし、局所の石灰化は得られなかった。

当初、平成23年度内にガドリニウムを用いた皮層線維化モデルマウス、皮層石灰化モデルマウスの確立を行う予定であったが未だ確立に至っていないため。しかし、ガドリニウムによるヒト皮下脂肪組織由来間葉系幹細胞の石灰化に関するin vitroの実験を行い、ガドリニウムによる石灰化において、ある分子がその病変形成に関与することを新たに見出している。24年度が最終年度であるため、記入しない。我々はマウスの皮下にGdの局所注射を繰り返し試みたが、皮膚線維化、石灰化を誘導させることはできなかった。これは、Gdが体内で代謝を受け、十分な濃度を維持することができないためと考えられる。今後は、この問題を克服するために、生体吸収性ゼラチンハイドロゲルを用いたGdの徐放化によるDDSを用いる。我々はこの徐放化DDSを用いて、マウスの皮下に注入した間葉系幹細胞周囲にGdの局所徐放化を行い、皮膚線維化、石灰化モデルマウスの作製を試みる。
都市と犯罪関連事象の動的関係性に関する研究

本研究では,犯罪の地理的分布の時系列変化と都市環境との関連を明らかにした.第一に,東京23区で最近11年間に発生した住宅対象侵入窃盗犯を事例に,ESDAの手法を用いて,地理的分布の変化を検討した.第二に,地区レベルでの犯罪の時系列変化と地区の社会経済的,物理環境的な特徴との関連を,潜在成長曲線モデルにより検討した.その結果,犯罪の地理的分布の変化には固定性があること,地区レベルでの犯罪の変化は都市環境と関連があることが明らかとなった.本年閣議決定された新たな地理情報活用推進基本計画は,目指すところのひとつに,「犯罪情報分析におけるGISの活用」を位置づけた.また,同時期,警察庁は,犯罪情勢分析に基づく計画策定を全国警察に通達した.しかし,GISを用いた犯罪分析に対するこうした高い期待とは裏腹に,既存の犯罪関連地理情報は極めて限定的である.本研究では,こうした問題意識を背景に,東京23区において,時系列・小地域・罪種別の犯罪データベース構築を行い,その分析を行うものである.本年は,東京23区において,2001年2011年の間に発生した住宅対象侵入窃盗犯を事例に,ESDAの手法を用いて,地理的分布の変化を検討した.分析の結果,以下の5点が明らかとなった.1最近11年間における東京23区の住宅対象侵入窃盗犯の犯罪率は,量的には減少,地理的には分散傾向がある.ただし,地理的分散傾向は一貫しておらず,年次変動がある.2住宅対象侵入窃盗犯のマクロな集積性は,11年間において常に有意であり,どの年次においても集積が確認される.3住宅対象侵入窃盗犯の集中地区(犯罪のホットスポット)は,年次間において大きく移動している.しかし,その移動には,一定の規則性がある.4犯罪のホットスポットと解釈される「HH地区」は,一度該当すると,翌年も固定化される可能性が,ランダムよりも有意に高い.5全地区内で,いくつかの地区は安定した犯罪傾向を示しており,HH地区,LL地区として比較的固定化されている地区も存在する.犯罪予防とは,犯罪の低減および犯罪への人々の不安(犯罪不安)の軽減を意図した計画的な試み全般を意味する.都市計画は,欧米では1960年代から有力な犯罪予防の一手段になりうるものと位置づけられ,多くの実証研究が蓄積されてきた.都市計画は,都市における道路網の配置や土地利用,人口分布や人々の活動などに対し,直接・間接的に介入するものである.したがって,都市計画が犯罪予防に対して効果的に寄与するためには,都市計画が介入対象とする都市の諸変数の変化が,そこで発生する犯罪の量や分布,質の変化に対し,どのようなメカニズムでどのように影響するのかという,環境ー犯罪間の動的な関係性の理解が不可欠である.ここで,わが国における最近の刑法犯認知件数の時系列変化に着目すると,総じて,減少傾向にある.しかし,そうした減少はすべての場所で一様に生じているわけではない.ある地域全体が減少傾向にあったとしても,地区レベルでの時系列変化にはばらつきが存在するものと考えられる.本年度はこうした問題意識のもと,東京23区の住宅対象侵入窃盗を事例に,既存研究で明らかでなかった,地区レベルでの犯罪の時系列変化と地区の社会経済的,物理環境的な特徴との関連について,潜在成長曲線モデルを用いて検討した.研究の結果,地区の犯罪の時系列変化を規定する潜在成長曲線は一次関数で表現されること,潜在成長曲線は地区ごとにばらついていること,社会解体論,日常活動理論,防犯環境設計論から想定される各地区の社会経済的,物理環境的な特徴が,潜在成長曲線の軌跡形状に関連していることを示した.結果をもとに,地区レベルでの犯罪のコンテクストを読み込んだうえでの対応の必要性をを示し,特に,アクセスが容易な低層密集住宅地,新興住宅地,日中に人の目が少ない地区において,今後地区レベルでの介入が求められることを議論した.本研究では,犯罪の地理的分布の時系列変化と都市環境との関連を明らかにした.第一に,東京23区で最近11年間に発生した住宅対象侵入窃盗犯を事例に,ESDAの手法を用いて,地理的分布の変化を検討した.第二に,地区レベルでの犯罪の時系列変化と地区の社会経済的,物理環境的な特徴との関連を,潜在成長曲線モデルにより検討した.その結果,犯罪の地理的分布の変化には固定性があること,地区レベルでの犯罪の変化は都市環境と関連があることが明らかとなった.犯罪の空間的分布の数年スパンでの変動は,開発の実施や空き地の増加等の,都市環境の変化に連動する.都市計画が犯罪予防に寄与するためには,こうした犯罪と都市環境との間の動的な関係を十分に理解する必要がある.本研究はこうした問題意識に基づき,都市環境の変化と犯罪および人々の犯罪不安の増減との関係を実証的に解析するものである.本研究では,具体的には,(1)刑法犯認知件数の時空間データ基盤の構築と公開,(2)GISを用いた犯罪と都市環境の変化との関連性の解明,(3)人々の犯罪不安と都市環境の変化との関連性の解明の3点に取り組む.これにより,犯罪面からみた都市の将来と犯罪予防を目的とした都市計画のあり方を論ずるための理論基盤を構築する.平成23年度は,本研究を通して分析および公開の対象とする犯罪の小地域データベースの構築を行った.具体的には,第一に,全国の都道府県警の公開情報の調査と警察庁へのヒアリングから,現在の犯罪情報の公開の程度を把握した.

その結果,わが国の警察機関におけるデータ公開は,欧米に比べて進んでいないものの,いくつかの大都市を含む都道府県警では,町丁目以下の空間解像度での刑法犯認知件数の公開や,年次をさかのぼってのデータ公開が進められていることが把握され,警察が公開する犯罪情報の空間情報としての可能性が明らかとなった.第二に,警視庁が公開しているデータを対象に,町丁目別,罪種別,年次別の刑法犯認知件数のデータを電子データ化し,さらにそれらをジオコーディングすることにより,犯罪の小地域データベースを構築した.このデータは,GISによる分析が可能なフォーマットで構成されている.第三に,千葉県市川市において社会調査を行い,人々の近隣レベルの環境に対する犯罪不安のデータを取得した.次年度以降は,得られたデータの分析を進めるとともに,データ公開に向けた検討を進めていく予定である.当初の計画通り,犯罪の小地域時系列地理データ整備を進め,分析に着手することができた.当初の計画どおりの進捗である.犯罪の地理的分布の変化と,背景要因との関連を分析する.特に都市の社会的・物理的環境の変化が犯罪の地理的分布にいかなる影響を与えたのかを明らかにする.研究計画に沿って研究を進める.新規年次データの入力費用,分析用ソフトウェアの購入,研究の成果発表等に使用する.当初の研究費使用計画に従って使用する.
分泌型毒素の結晶化および細胞認識部位改変による水生有害生物駆除法の開発

水生有害生物の駆除を目的として、細胞認識部位、細胞損傷作用部位とタンパク質結晶化タグを融合した不溶性タンパク質毒素の作製システムを構築した。不溶化することで毒素の濃度を上げ、それにより標的生物に致死量を摂取させることができる。さらに、水中での毒素の希釈や流失を抑え、不必要な環境汚染を防ぐことができる。土壌細菌由来のCry46Abはボウフラやジャンボタニシなどに致死性を示すが、メダカには影響がないことが分かった。そこで、Cry46Abと結晶化タグを融合した不溶性毒素顆粒を調製し、この融合タンパク質が有害生物に対する致死性を保持していることを確認した。水生有害生物の駆除を目的として、細胞損傷作用部位に他のタンパク質の水生動物細胞認識部位とBacillus thuringiensis (Bt)由来のタンパク質結晶化因子(Cterタグ)を融合したタンパク質毒素の作製を試みている。スクミリンゴ貝やザリガニなど、水生有害生物のイネ等に対する被害は深刻であるが、これまで有効な駆除法は無かった。本法は、結晶化因子により水溶性タンパク質を不溶化することで毒素の濃縮を可能にし、それにより標的生物に致死量を摂取させることができる。さらに、不溶化することで毒素の流失を抑え、不必要な環境汚染を防ぐことができる斬新な手法である。平成26年度は、タンパク質毒素の各パーツの調製、発現系の構築と標的有害生物に対する毒性試験法の検討を行った。タンパク質毒素は摂食により消化液の働きで可溶化され、毒に変化して標的細胞表面にある受容体と結合する。受容体との結合能はタンパク質毒素の選択毒性を決める重要な因子の一つと考えられる。そこで、本研究室で収集したタンパク質から標的有害生物に毒性を示すものを選抜し、これらのタンパク質の欠失変異体を作製して受容体結合に必要な最小部位を検討している。細胞損傷作用部位は、細胞膜を貫通して小孔を形成する毒素の膜貫通部位を用い、小孔形成に必要なオリゴマー化等の条件を検討した。発現ベクターは、pPcyt1Aを改良した。これはBtの胞子形成期に高い転写活性を示すプロモーター配列およびSD配列-クローニング部位-転写終結領域を持つBt細胞用発現ベクターで、本研究室で作製した。このベクターのクローニング部位上流に開始コドンとCter-タグを、下流にGST-タグを組み込んだベクターを構築した。水溶性タンパク質遺伝子を連結しBt細胞に導入すると胞子形成期に融合遺伝子が強く発現し、細胞内に融合タンパク質の結晶が形成されることを確認した。平成27年度は、26年度に引き続きタンパク質毒素の各パーツの調製、発現系の構築と標的有害生物に対する毒性試験法の検討を行った。本研究で目指すのは、標的細胞認識部位、細胞損傷作用部位、毒素タンパク質の結晶化因子をつないだキメラ型の食毒性タンパク質の作製である。標的細胞認識部位は、本研究室で収集した土壌細菌が産生するタンパク質の中から標的有害生物に毒性を示す有望なものを選抜し、そのタンパク質の標的細胞表面にある受容体と結合する領域を毒素の欠失変異体を作製して検討している。細胞損傷作用部位は、小孔形成毒素(Pore Forming Toxin)のグループに属するライセニンやアエロリシンなどの毒素の立体構造を参考に、候補タンパク質の細胞膜貫通部位、小孔形成に必要なオリゴマー化などを検討している。結晶化については、Bt細胞を用いた発現系を確立し、Bt細胞内でのタンパク質結晶化に必要なCter-タグの最小領域の検討を行った。水生有害生物は農作物に対するものに加え、ボウフラに対しても生物検定を行ったところ、候補タンパク質が強い殺虫活性を示すことがわかった。今後、デング熱やジカ熱を媒介するボウフラの駆除への利用が期待できる。本研究は、水生有害生物を効率的に駆除でき、さらに使用に際して安全かつ環境負荷の小さい微生物農薬の開発を目的としている。作製するタンパク質毒素は、標的細胞認識部位、細胞損傷作用部位、毒素タンパク質の結晶化因子をつないだキメラ型の食毒性タンパク質である。平成27年度は、確立したBt細胞発現系の融合タンパク質結晶化の最適条件を検討し、データは蓄積しつつある。次に、タンパク質毒素の細胞損傷部位は、ジフテリア毒素の他に細胞膜に小孔を形成する毒素の作用部位を立体構造が似ている他の毒素を参考にして検討している。また、水生動物細胞の受容体認識部位は、Btが産生するCryタンパク質から選抜しており、食毒性を示す生物種をアッセイしている。さらに、食毒性タンパク質の欠失変異体などを作製して受容体認識に必要なペプチド領域の決定も進めている。水生有害生物の駆除を目的として、細胞損傷作用部位、水生動物細胞認識部位とBacillus thuringiensis (Bt)由来のタンパク質結晶化因子(Cterタグ)を融合したタンパク質毒素の作製を試みている。

さらに、不溶化することで水中散布での毒素の希釈や流失を抑え、不必要な環境汚染を防ぐことができる斬新な手法である。本研究で目指すのは、標的細胞認識部位、細胞損傷作用部位、毒素タンパク質の結晶化因子をつないだキメラ型の食毒性タンパク質の作製である。平成26ー27年度は、タンパク質毒素の各パーツの探索および調製、発現系の構築と標的有害生物に対する毒性試験法の検討を行った。標的細胞認識部位は、本研究室で収集した土壌細菌が産生するタンパク質の中から水生有害生物に毒性を示す有望なものを選抜した。平成28年度は、これらの中からボウフラに対して高い食毒性を示すCry46Abについて水に不溶の顆粒として調製する方法を確立し、他の水生生物を用いた生物検定を行った。その結果、Cry46Abはボウフラ、ジャンボタニシ、ナメクジ、ミジンコなどに致死性を示すが、メダカには影響を及ぼさないことから、本研究が目的とする水生有害生物駆除のためのタンパク質の開発に使用できることが分かった。また、細胞損傷作用部位は小孔形成毒素(Pore Forming Toxin)のグループに属するライセニンやアエロリシンなどの毒素の立体構造に似ており、それらを参考にして候補タンパク質の細胞膜貫通部位、小孔形成に必要なオリゴマー化などを検討している。結晶化については、Bt細胞を用いた発現系を確立し、Bt細胞内でのタンパク質結晶化に必要なCterタグの最適領域の検討を行った。水生有害生物の駆除を目的として、細胞認識部位、細胞損傷作用部位とタンパク質結晶化タグを融合した不溶性タンパク質毒素の作製システムを構築した。不溶化することで毒素の濃度を上げ、それにより標的生物に致死量を摂取させることができる。さらに、水中での毒素の希釈や流失を抑え、不必要な環境汚染を防ぐことができる。土壌細菌由来のCry46Abはボウフラやジャンボタニシなどに致死性を示すが、メダカには影響がないことが分かった。そこで、Cry46Abと結晶化タグを融合した不溶性毒素顆粒を調製し、この融合タンパク質が有害生物に対する致死性を保持していることを確認した。本研究は、水生有害生物を効率的に駆除でき、さらに使用に際して安全かつ環境負荷の小さい微生物農薬の開発を目的としている。作製するタンパク質毒素は、ジフテリア毒素など標的細胞に対する作用機構がよく研究されているタンパク質毒素の細胞損傷部位に、水生動物細胞の受容体認識部位とタンパク質結晶化因子をつないだ融合タンパク質である。平成26年度は、まず、融合タンパク質のBt細胞での発現系を確立した。クローン化した外来遺伝子のペプチドにタンパク質結晶化因子のタグが付くようにした発現ベクターを構築し、これを用いてBt細胞内で発現させると水溶性タンパク質が結晶化することを確認した。次に、タンパク質毒素の細胞損傷部位は、ジフテリア毒素の他に細胞膜に小孔を形成する毒素の作用部位について検討している。また、水生動物細胞の受容体認識部位は、水生動物に食毒性を示すタンパク質をBtが産生するCryタンパク質から選抜しており、欠失変異体やアラニンスキャニングなどの手法で受容体認識部位を調べているところである。
実験室スケールでの雲の生成とそのキャラクタリゼーション

内径360mm,高さ1000mmのアクリルパイプを内管とする二重管構造をもつ室内雲チャンバーを作成した。チャンバー内は循環冷却水によって515°Cに冷却され、内部に湿潤空気とエアロゾルが供給される。チャンバー内温度を5°Cにした時、90°Cの水蒸気飽和空気とエアロゾルを含む実験室内空気を導入するとチャンバー内に微水滴が生成することをレーザー光の散乱で確認した。大気中の存在する土壌粒子が雲粒内に取り込まれるかどうかを検討するために、関東ローム試験用ダストの微粒子を流動床粒子発生装置で発生させ、雲チャンバー内に湿潤空気とともに導入した。関東ローム試験用ダストの場合は、ダストをチャンバー内に数十分滞留させた後に湿潤空気を導入すると微水滴が形成されることがわかった。雲粒サンプリング用に作成したインパクターを用い、この微水滴をウォーターブルー色素を塗布したフィルム上に捕集し顕微鏡観察したところ、微水滴内に土壌粒子が存在していることが確認された。この事実は、試験管内で土壌粒子が亜硫酸イオンの光酸化速度を促進するという知見とあわせて考えると、極めて重要な意味を持つ。すなわち、大気中の雲粒は亜硫酸イオンの酸化など、さまざまな反応の場となっていることがフィールド観測や計算機シミュレーションなどから指摘されているが、本研究結果はそのプロセスに土壌粒子が関わっていることを示唆している。このことは、土壌粒子が雲粒内で種々の反応を引き起こし、大気中の化学組成に影響を与えるばかりでなく、水溶液反応で土壌粒子からさまざまな鉱物成分が溶出し、その成分が海洋の生態系へ影響を与える可能性も含んでいる。今後、大気中の雲粒内の土壌粒子分布を明らかにする必要がある。
上顎洞底骨移植の動物実験モデルによる移植骨の動態に関する研究

日本白色ウサギを用いて,腸骨より上顎洞底部への皮質骨海綿骨ブロックの移植を行い,移植後2,4,8週において組織学的検討を行った.その結果,上顎洞底部への骨移植により上顎洞粘膜に穿孔を起こすことはなく,残存上顎洞の病理学的変化も認めないことを確認し,上顎洞底骨移植の動物実験モデルとして本研究の方法を用いることができることを確認した.さらに,このモデルにおける移植骨の治癒を組織形態学的に検討し,移植後4週に骨量はピークに達しその後減少すること,新しく形成された上顎洞底の骨は8週でより成熟した層板構造を示すこと,移植骨内の造血細胞を含む骨髄成分は移植後も生存するが,時間が経過するとともに減少し,8週においては多くは脂肪細胞に置き換わることを明らかにした.ここまでの結果は,英文誌に投稿しアクセプトされた.また,次の段階として,同一個体の左右の上顎洞底部へ皮質骨海綿骨ブロックおよび細片化海綿骨骨髄の移植を行い,その治癒過程の比較検討を行った.これにより,移植後4週の時点で皮質骨海綿骨ブロックにおいては移植骨の残存する割合が細片化海綿骨骨髄と比べて約3倍大きいことが明らかになった.さらに,8週ではどちらの群においても移植骨のほとんどすべてが新生骨に置換されることが示された.また,骨髄腔内の造血細胞は細片化海綿骨骨髄を移植した群のほうが多く認めることも明らかとなった.この結果は,現在英文誌に投稿中である.日本白色ウサギを用いて,腸骨より上顎洞底部への皮質骨海綿骨ブロックの移植を行い,移植後2,4,8週において組織学的検討を行った.その結果,上顎洞底部への骨移植により上顎洞粘膜に穿孔を起こすことはなく,残存上顎洞の病理学的変化も認めないことを確認し,上顎洞底骨移植の動物実験モデルとして本研究の方法を用いることができることを確認した.さらに,このモデルにおける移植骨の治癒を組織形態学的に検討し,移植後4週に骨量はピークに達しその後減少すること,新しく形成された上顎洞底の骨は8週でより成熟した層板構造を示すこと,移植骨内の造血細胞を含む骨髄成分は移植後も生存するが,時間が経過するとともに減少し,8週においては多くは脂肪細胞に置き換わることを明らかにした.ここまでの結果は,論文にまとめ現在英文誌に投稿中である.また,次の段階として,同一個体の左右の上顎洞底部へ皮質骨海面骨ブロックおよび細片化海綿骨骨髄の移植を行い,その治癒過程の比較検討を行った.これにより,移植後4週の時点で皮質骨海綿骨ブロックにおいては移植骨の残存する割合が細片化海綿骨骨髄と比べて約3倍大きいことが明らかになった.さらに,8週ではどちらの群においても移植骨のほとんどすべてが新生骨に置換されることが示された.また,骨髄腔内の造血細胞は細片化海綿骨骨髄を移植した群のほうが多く認めることも明らかとなった.日本白色ウサギを用いて,腸骨より上顎洞底部への皮質骨海綿骨ブロックの移植を行い,移植後2,4,8週において組織学的検討を行った.その結果,上顎洞底部への骨移植により上顎洞粘膜に穿孔を起こすことはなく,残存上顎洞の病理学的変化も認めないことを確認し,上顎洞底骨移植の動物実験モデルとして本研究の方法を用いることができることを確認した.さらに,このモデルにおける移植骨の治癒を組織形態学的に検討し,移植後4週に骨量はピークに達しその後減少すること,新しく形成された上顎洞底の骨は8週でより成熟した層板構造を示すこと,移植骨内の造血細胞を含む骨髄成分は移植後も生存するが,時間が経過するとともに減少し,8週においては多くは脂肪細胞に置き換わることを明らかにした.ここまでの結果は,英文誌に投稿しアクセプトされた.また,次の段階として,同一個体の左右の上顎洞底部へ皮質骨海綿骨ブロックおよび細片化海綿骨骨髄の移植を行い,その治癒過程の比較検討を行った.これにより,移植後4週の時点で皮質骨海綿骨ブロックにおいては移植骨の残存する割合が細片化海綿骨骨髄と比べて約3倍大きいことが明らかになった.さらに,8週ではどちらの群においても移植骨のほとんどすべてが新生骨に置換されることが示された.また,骨髄腔内の造血細胞は細片化海綿骨骨髄を移植した群のほうが多く認めることも明らかとなった.この結果は,現在英文誌に投稿中である.
辺縁性歯周炎の臨床動態とサイトカインとの相関性

辺縁性歯周炎の進展・治癒過程にはサイトカインを含め種々の因子が関与していると報告されている。今回辺縁性歯周炎の臨床動態とサイトカインとの関与について検索を行った。まず辺縁性歯周炎の歯周組織破壊の主要なmediatorの1つと考えられるIL-1に関して、歯肉溝滲出液(Gingival Crevicular Fluid: GCF)には、Gingival Index (GI)を踏まえて臨床的にmoderateな炎症状態でIL-1αが優位に存在していたが、自発痛を伴う臨床的にsevereな炎症状態ではIL-1βの顕著な上昇を示し、歯周治療後症状の緩解とともにIL-1濃度の減少傾向が認められた。つぎに、生体のホメオスタシスの観点から、歯周炎の進展・治癒過程においてIL-1活性を制御していると考えられているIL-1 receptor antagonist (IL-1ra)の存在並びにIL-1やIL-1raの産生を調節していると報告されているIL-4の存在の確認、そしてIL-1ra, IL-4と辺縁性歯周炎の臨床症状との相関性について検討を行なった。Dot blotの結果によれば全ての症状のGCF中にIL-1raが検出された。またmoderateな炎症状態にて認められたIL-4は自発痛を伴うsevereな炎症状態では検出されなかった。コントロールとしての健常部位には、IL-4, IL-1raとも検出されなかった。さらに、サイトカインの分子量検討のためにWestern blotを行なったところ、IL-1raは分子量約19KDaあるいは約26KDaで、IL-4は約30KDa以下の画分に認められた。以上の結果より、IL-4は辺縁性歯周炎において局所的な炎症状態を調節している因子の1つであることが示唆された。また、免疫組織化学による炎症性歯肉中のIL-1raやIL-4産生細胞の同定を行ったところ、IL-1raはCD68陽性のマクロファージで、IL-4はCD4陽性のヘルパーT細胞であることが示唆された。上記の因子が、歯周病の病態にどのように関与しているのか、さらなる解明が必要であると考えられる。辺縁性歯周炎などの歯周組織破壊機構の発症及び進展または治癒を考えるうえで、サイトカインと辺縁性歯周炎の臨床動態と特異的な相関性があるかについて検索を行った。今回、臨床的慢性状態におけるサイトカインの関連性について歯肉溝〓出液中のサイトカインと採取した部位の炎症歯肉中には我々が以前報告した(Infect & Immun.,29:4271-4274,1991)IL-1 inhibitorつまり、IL-1receptoer antagonistと考えられるサイトカインがWestern blotting法により検出された。またその部位の炎症歯肉を免疫組織化学を用いて検索したところCD4陽性ヘルパーT細胞によるIL-4産生が認められ、またCD14陽性マクロファージによるIL-1alpha産生が認められました。IL-4はIL-1産生の抑制あるいはIL-1receptor antagonistの産生誘導をすると考えられており、以上の結果は主体のホメオスタシスという点から辺炎性歯周炎の臨床的慢性状態とIL-1alpha,IL-

1receptor antagonist,IL-4などのサイトカインとの間になんらかの関連性があることを示唆している。今後さらに検討が必要だと思われる。辺縁性歯周炎の進展、治癒過程には種々の因子が関与していると報告されている。まず辺縁性歯周炎の歯周組織破壊に主要なmediatorの1つと考えられるIL-1に関しては、歯肉溝滲出液中には臨床的にmoderateな炎症状態でIL-1αが優位に存在していたが、自発痛を伴う臨床的にsevereな炎症状態ではIL-1βの顕著な上昇を示し、症状の緩解とともにIL-1濃度の減少傾向が認められた。つぎに、生体のホメオスタシスの観点から、歯周炎の進展・治癒過程においてIL-1活性を制御していると考えられているIL-1 receptorantagonist(IL-1ra)の存在並びにIL-1やIL-1raの産生を調節していると報告されているIL-4の存在の確認、そしてIL-1ra,IL-4と辺縁性歯周炎の臨床症状との相関性について検討を行なった。Dot blot analysisの結果によれば、全ての症状の歯肉溝滲出液中においてIL-1raが検出された。また臨床的にmoderateな炎症状態にて認められたIL-4は、自発痛を伴うsevereな炎症状態では検出されえなかった。さらに、それぞれのサイトカインの分子量の検討をするためにWestern blotを行なったところ、IL-1raは分子量約19KDaあるいは約26KDaで、IL-4は約30KDa以下の画分に認められた。異常のことよりIL-4は辺縁性歯周炎において局所的な炎症状態を調整している因子の1つであることが示唆された。これらの因子が、歯周病の病態にどのように関与しているか、さらなる解明が必要であると考えられる。また、免疫組織化学による歯肉中のIL-1raやIL-4産生細胞の同定を行なったところ、IL-1raは単核球細胞でIL-4はCD4陽性細胞であることが示されたが、さらに確認を行なっている。辺縁性歯周炎の進展、治癒過程にはサイトカインを含め種々の因子が関与していると報告されている。今回辺縁性歯周炎の臨床動態とサイトカインとの関与について検索を行った。まず辺縁性歯周炎の歯周組織破壊の主要なmediatorの1つと考えられるIL-1に関しては、歯肉溝滲出液中には、Gingival Index (GI)を踏まえて臨床的にmoderateな炎症状態ではIL-1αが優位に存在していたが、自発痛を伴う臨床的にsevereな炎症状態ではIL-1βの顕著な上昇を示し、歯周治療後症状の緩解とともにIL-1濃度の減少傾向が認められた。つぎに、生体のホメオスタシスの観点から、歯周炎の進展・治癒過程においてIL-1活性を制御していると考えられているIL-1 receptor antagonist (IL-1ra)の存在並びにIL-1やIL-1raの産生を調節していると報告されているIL-4の存在の確認、そしてIL-1ra,IL-4と辺縁性歯周炎の臨床症状との相関性について検討を行なった。
ライソゾーム病モデル動物に対するヒトｉＰＳ細胞及び体性幹細胞による治療戦略の創成

厚生労働省の特定疾患「難病」に指定されている疾患群であるライソゾーム病は現在それぞれに対応する酵素の補充療法が検討されているが、その効果は不十分である。これに代わる治療法としてサンドホッフ病(SD)モデルマウスを例としてヒト間葉系幹細胞やiPS細胞を用いた細胞移植治療法の有効性および安全性について解析、評価した。SD-scidマウスにiPS細胞を移植したところ血清酵素活性に回復が認められ、効果が示された。ライソゾーム病は細胞内での正常の代謝に必要な各種のライソゾーム加水分解酵素が遺伝的に欠損し、本来分解されるべき細胞構成物質が分解されずに異常に蓄積し、重篤な症状を呈する疾患群であり、障害を受ける酵素や代謝経路により40種類以上が分類されている。発症頻度は数万数十万人に1人程度の希少疾患であるが小児科や内科をはじめ幅広い臨床領域で現われる重要な疾患群で、厚生労働省の特定疾患「難病」に指定されている。本研究は先天性代謝異常症のひとつであるライソゾーム病に対する新規の細胞移植治療法の開発を目的とする。ヒト間葉系(幹)細胞およびヒトiPS細胞をライソゾーム病のモデルマウスに対して移植し、治療効果および安全性を総合的に解析・評価する。本研究は現在根本的な治療法がないライソゾーム病に対して有望な治療法を提示する。本年度は前年度に引き続き、SD-scidマウスへの移植実験を行った。今までの検討により治療効果が高いと判断した細胞を数種類選択し、SD-scidマウスの頭蓋内に移植し、その効果を解析した。解析を行った項目は、寿命、体重変化、神経症状、酵素活性、蓄積量の減少、移植した細胞の生着および酵素活性の組織内分布、移植に伴う副反応の有無等を総合的に解析した。また、臨床への適用を想定し、免疫抑制剤による免疫制御下での移植実験も開始した。特に、iPS細胞をSDマウスに移植した際に、免疫抑制剤の使用を中止することでiPS細胞(テラトーマ)を排除することが可能かどうかを検討した。本研究は先天性代謝異常症のひとつであるライソゾーム病に対する新規の細胞移植治療法の開発を目的として研究を実施した。ヒト間葉系(幹)細胞およびヒトiPS細胞をライソゾーム病のモデルマウスに対して移植し、治療効果および安全性を総合的に解析・評価したる。本研究は現在根本的な治療法がないライソゾーム病に対して有望な治療法の提示を目指した。まず間葉系(幹)細胞およびiPS細胞からの神経細胞への分化誘導を行った。また、ヒト細胞とSDマウス由来初代培養細胞との共培養による蓄積の減少について検討した。また、ライソゾーム病モデルマウスの改変(Scid化)に着手した。移植実験に際しては拒絶反応の制御が重要であるが、免疫抑制剤の使用によりデータのばらつきが生じる可能性がある。そのため、SDマウスをscidマウスと交配させることで、細胞移植時に免疫学的拒絶が起こらないSDマウス(SD-scid)を作製が重要なとなる。本研究は先天性代謝異常のひとつであるライソゾーム病に対する新規の細胞移植治療法の開発を目的とする。in vitro,in vivoにおける有効性の検討を行い、特にSDマウスへの移植実験については、臨床への適用を想定し、免疫抑制剤による免疫制御下でも移植実験も視野に入れた。iPS細胞をSDマウスに移植した際に免疫抑制剤の使用方法を検討することで、iPS細胞(テラトーマ)を排除可能かどうかを、臨床応用の出口戦略につなげることを目標とし検討した。糖鎖生物学前年度までにin vitroにおける細胞の有効性の検討を行い、そのセレクション、スクリーニングの検討を行っており、候補細胞について順次マウスへの移植実験を行っている。これらは全て研究計画書に記載されている事項であり、概ね順調に推移していると判断した。細胞培養や動物実験は当初の計画どおりに推移している。疾患モデル動物に対するSCID化にも着手しており、今後は、細胞移植の有効性について、疾患モデルマウスによる治療効果の判定が可能となる。前年度に引き続き、in vitro, in vivoにおける有効性の検討を継続する。特にSDマウスへの移植実験については、臨床への適用を想定し、免疫抑制剤による免疫制御下での移植実験も視野に入れる。iPS細胞をSDマウスに移植した際に、免疫抑制剤の使用方法を検討することで、iPS細胞(テラトーマ)を排除可能かどうかを中心に検討し、臨床応用の出口戦略につなげることを目標とする。。23年度のin vitroの検討により、治療効果が高いと判断した細胞を数種類選択し、SD-scidマウスの頭蓋内に移植し、その効果を解析する。

解析する項目は、寿命、体重変化、神経症状、酵素活性、蓄積量の減少、移植した細胞の生着および酵素活性の組織内分布、移植に伴う副反応の有無等を総合的に定法に従い解析する。(2)SDマウスへの移植実験臨床への適用を想定し、免疫抑制剤による免疫制御下での移植実験も視野に入れる。特に、iPS細胞をSDマウスに移植した際に、免疫抑制剤の使用を中止することでiPS細胞(テラトーマ)を排除することが可能かどうかを検討する。研究計画は概ね順調に推移したが、自施設で維持しているSDマウスは妊娠・出産のサイクルが安定しないため、in vivoの検討を行った際に、マウスの供給匹数が想定していた数よりも少なくなってしまったため、それに伴う試薬量や外注解析数が減ったため残額が生じ、次年度使用額として計上することとなった。SDマウスのサイクルの安定を図ることは難しいが、今後も継続的に供給マウス数を確保することは可能であるため、研究計画の変更を行うこと無く研究を継続する。細胞培養のための試薬・器具の購入、解析用試薬の購入を予定している。また成果発表のための旅費も支出予定である。