hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
抗コリン作用を持つ薬剤は統合失調症患者の老年変化を促進するか

非定型抗精神病薬は定型抗精神病薬に比較し錐体外路症状等の副作用の発現率が低いため、現在統合失調症薬物治療の中心的役割を担っている。近年、アメリカ食品医薬局(FDA)は、高齢の認知症患者に非定型抗精神病薬を用いた場合に死亡率が上昇すると報告し、高齢の認知症患者に対する非定型抗精神病薬の使用を警告した。この注意喚起は、統合失調症の高齢者に対する非定型抗精神病薬使用を控え、代償的に定型抗精神病薬の使用を促す可能性がある。しかし、定型抗精神病薬は非定型抗精神病薬に比較し錐体外路症状をきたしやすいことから、高齢の統合失調症患者に抗コリン薬の併用が今後増えることが予想される。抗コリン薬は、アルツハイマー病の病理に関連するアミロイドβの沈着を促進するという報告があることから、我々は、高齢の統合失調症患者における抗コリン薬使用とアミロイドβの沈着の関連について免疫組織学的に調べた。前年度は、学内倫理委員会の申請許可、福島県立医科大学精神疾患死後脳バンクよりサンプルを収集し免疫組織染色を実施した。本年度は、前年度の実験結果を解析し、以下の結果が得られた。1.日本の統合失調症患者死後脳では、アミロイドβの沈着である老人斑の密度は増えていなかった。2.抗精神病薬の使用量と統合失調症患者の老人斑の密度との間に有意な相関を認めなかった。3.統合失調症発症年齢と老人斑の密度との間には負の相関を認め、統合失調症患者には何らかの老人斑形成を抑制する性質がある可能性が示唆された。4.他の認知障害を引き起こす原因タンパク質(リン酸化タウなど)の免疫染色条件を検討し決定した。5.本研究において、抗コリン薬使用とアミロイドβの沈着の関連性について、統計的な有意差は認めなかった。その理由として、抗精神病薬自体がアミロイドβの沈着を抑制する可能性があること、サンプルサイズが小さいことなどが考察された。近年、抗コリン薬が認知障害を促進しうることを示すエビデンスが報告されている。2005年4月、アメリカ食品医薬局(FDA)は、高齢の認知症患者に非定型抗精神病薬を用いた場合に死亡率が上昇すると報告し、高齢の認知症患者に対する非定型抗精神病薬の使用を警告した。非定型抗精神病薬の注意喚起は、統合失調症の高齢者に対し非定型抗精神病薬を控え、定型抗精神病薬の使用を促す可能性がある。もしそうなると、定型抗精神病薬は非定型抗精神病薬に比較し錐体外路症状をきたしやすいことから、高齢の統合失調症患者に抗コリン薬の併用が今後増えることが予想される。これらのことから、高齢の統合失調症患者に抗コリン薬を使用すると認知障害を促進するかどうかを調べることが重要である。本年度の研究では、福島県立医科大学精神疾患死後脳バンクより日本の統合失調症患者死後脳を得て、それらの前頭葉でアミロイドβの沈着である老人斑の密度を、免疫組織染色を用いて験討した。本年度得られた成果は以下のとおりである。
光誘起超親水化現象による高効率熱エネルギー輸送への展開

超親水性の伝熱促進効果を明らかにするために,実際の空調用プレートフィン式熱交換器に近い凝縮試験装置を作成した.試験部入口からは,温度と湿度を調節された湿り空気が導入され,フィン部分で凝縮が生じる.10分間に凝縮した液をシャーレで捕獲し,その重量を電子天秤で測定することにより,単位時間当たりの凝縮量を求めた.また,試験部を取り外して,フィン表面にトラップされている凝縮液の量を測定した.Ti02面については,UV照射なし,UV照射1時間,およびUV照射15時間の3つの条件で比較実験を行った.流入空気の温度は20,30,40°C,湿度は50,70,90%である.試験部入口風速は1.5m/sと一定にした.ペルチェ冷却器の温度は15°Cに設定したが,熱抵抗によりフィン表面の温度は2030°C程度であった.相対湿度90%では空気温度が高いほど凝縮量が増えている.フィン表面の違いを比べてみると,normal, Ti02(UV off),Ti02(UV on 1hr),Ti02(UV on 15 hr)の順に凝縮量が増えている.Ti02(UV on 15hr)については,他に比べて約20%凝縮量が増えている.保水量と入口空気温度の関係においては,normal, Ti02(UV off),Ti02(UV on 1hr),Ti02(UV on 15hr)の順に保水量が多いことがわかった.表面が親水性である程,凝縮量が多く,保水量が少ない.試験部出口風速と保水量の関係では,データに若干のばらつきはあるが,UV照射面が通風抵抗低減の点で優れているということができる.以上の実験結果から,Ti02(UV照射15hr)面の凝縮量が最大であり,保水量は最小となる.光励起親水化現象により熱交換性能が向上することが確認された.超親水性の伝熱促進効果を明らかにするために,本年度は,6種類の表面試料による凝縮試験を行った.二つの銅伝熱面に表面試料を取り付けて対向面配置し,ペルチエ素子で冷却した.対向面の間隔は,30mm(片面のみ冷却),2mmおよび1mmとした.空間の雰囲気は,温度を60°Cに固定し,相対湿度を30%,60%,90%に調節した.試料表面温度を600°C程度まで冷却し,熱流束を測定するとともに凝縮液の挙動を観察した.使用した表面試料は24mm×24mmの銅およびステンレス板であり,(1)銅(鏡面仕上げ),(2)銅(TiO2溶射),(3)銅(TiO2スパッタ),(4)ステンレス(鏡面処理),(5)ステンレス(サンドブラスト処理後TiO2溶射),(6)ステンレス(鏡面処理後TiO2溶射),の6種類である.(1)と(4)は通常面,他は超親水表面であり,実験中はUV照射を行った.伝熱面間隔2mmにおいて,(1)の表面を-0.4°Cまで冷却した時の凝縮液の様子を観察したところ,試料の下部で液滴がブリッジしているのが確認された.(4)でも同様のブリッジ現象が観察されたが,超親水表面ではブリッジ現象は生じなかった.(1),(2),(3)の試料に対する凝縮伝熱特性を調べたところ,片面のみの場合の伝熱特性ででは,湿度90%の時が最も熱流束が大きく,ついで60%,30%の順に低下した.対向面で凝縮させた場合,片面のみに比べると全体的に伝熱性能が低下した.同じ湿度で試料間の比較をすると,(1)は(2)(3)に比べて相対的に伝熱性能が低下した.これは,(1)の面では凝縮液のブリッジ現象により伝熱性能が低下しているためであり,一方,超親水性表面((2),(3))はブリッジを抑制し,凝縮液を良好に排除することができる.したがって,フィンチューブ熱交換器のように対向面で凝縮をさせるような使用形態では,超親水性表面の方が優れた性能を発揮できるものと考えられる.超親水性の伝熱促進効果を明らかにするために,実際の空調用プレートフィン式熱交換器に近い凝縮試験装置を作成した.試験部入口からは,温度と湿度を調節された湿り空気が導入され,フィン部分で凝縮が生じる.10分間に凝縮した液をシャーレで捕獲し,その重量を電子天秤で測定することにより,単位時間当たりの凝縮量を求めた.また,試験部を取り外して,フィン表面にトラップされている凝縮液の量を測定した.Ti02面については,UV照射なし,UV照射1時間,およびUV照射15時間の3つの条件で比較実験を行った.流入空気の温度は20,30,40°C,湿度は50,70,90%である.試験部入口風速は1.5m/sと一定にした.ペルチェ冷却器の温度は15°Cに設定したが,熱抵抗によりフィン表面の温度は2030°C程度であった.相対湿度90%では空気温度が高いほど凝縮量が増えている.

フィン表面の違いを比べてみると,normal, Ti02(UV off),Ti02(UV on 1hr),Ti02(UV on 15 hr)の順に凝縮量が増えている.Ti02(UV on 15hr)については,他に比べて約20%凝縮量が増えている.保水量と入口空気温度の関係においては,normal, Ti02(UV off),Ti02(UV on 1hr),Ti02(UV on 15hr)の順に保水量が多いことがわかった.表面が親水性である程,凝縮量が多く,保水量が少ない.試験部出口風速と保水量の関係では,データに若干のばらつきはあるが,UV照射面が通風抵抗低減の点で優れているということができる.以上の実験結果から,Ti02(UV照射15hr)面の凝縮量が最大であり,保水量は最小となる.光励起親水化現象により熱交換性能が向上することが確認された.
太陽大気の弱電離プラズマにおける磁気エネルギー散逸メカニズムの研究

完全衝突、弱電離プラズマである太陽下層大気(光球、彩層)における磁気リコネクションに伴う磁気エネルギー散逸メカニズムを調べるため、弱電離の効果を入れた磁気流体数値シミュレーションと「ひので」衛星可視光望遠鏡で観測されたジェット現象の解析を行った。その結果、弱電離プラズマでも太陽コロナなどの完全電離プラズマと同様のプラズマ塊の噴出を伴う間欠的で速い磁気リコネクションが起きており、その原因が電離度やプラズマ密度、磁場強度などの物理量に依存する両極生拡散係数の不均一性にあることをあきらかにした。天体プラズマにおける磁気エネルギー散逸において、もっとも重要なメカニズムが磁気リコネクションであるが、太陽下層大気や原始惑星系円盤のような電離度の低い(弱電離)プラズマにおける磁気リコネクションに関する研究はこれまであまりなされていない。磁気リコネクションにおける弱電離の影響を調べるため、中性粒子との衝突に起因する「両極性拡散」の効果を取り入れた磁気流体数値シミュレーションコードを開発し、磁気リコネクションの2次元数値シミュレーションを行った。その結果、まず両極性拡散により電流シートが薄くなり、薄くなった電流シートで通常の電気抵抗による抵抗性テアリング不安定が起こること、テアリング不安定によって発生した磁気島が電流シートから噴出することで、速い磁気リコネクションが間欠的に起こることを示した。また、電離度や縦磁場(電流方向の磁場)が非一様な状態では、電流シートが薄くなる効果が局在化し、これがリコネクションの形状と速さに大きく影響を与えることを発見した。これは太陽黒点の半暗部や、プロミネンス中での磁気リコネクションにおいて特に重要となると考えられるため、この効果を詳細に調べることは次年度以降の重要な課題である。また、「ひので」衛星の可視光望遠鏡のデータ解析から、彩層で発見された磁気リコネクションに伴うジェット現象が非常に簡潔的であり、上述の数値シミュレーションで得られた描像と定性的にあっていることや、同じく弱電離プラズマである太陽プロミネンス中でも、速い磁気リコネクションに伴うプラズマ噴出が起きていることを明らかにした。これらの研究結果は、太陽の下層大気での様々な現象を理解すると共に、恒星・惑星大気、分子雲、原始惑星系円盤など、宇宙で普遍的に見られる弱電離プラズマのダイナミクスを理解することにつながる。本研究の目的は、弱電離プラズマである彩層中での活発な磁気エネルギー解放現象を理解するため、数値シミュレーションによる理論的研究と太陽観測データの定量解析により、弱電離プラズマにおける磁気エネルギー散逸、特に磁気リコネクションのメカニズムを解明することである。H23年度は弱電離プラズマの特徴である両極性拡散係数の空間分布や、異なる磁場形状下での数値シミュレーションを行い、両極性拡散の局在化の影響を調べた。その結果、電流シートの厚さ程度に両極性拡散の局在化があると、所謂ペチェック型の速い磁気リコネクションを起こしうることを示した。またひので可視光望遠鏡の観測データの解析から、彩層中の磁気リコネクションが、コロナと同じ様にプラズモイド(プラズマの塊)の間欠的な噴出を伴い、非定常に起きていること、プロミネンス中でも速い磁気リコネクションが起きているらしいことなどを示した。本研究の目的は、弱電離プラズマである彩層中での活発な磁気エネルギー解放現象を理解するため、弱電離プラズマにおける磁気エネルギー散逸、特に磁気リコネクションのメカニズムを解明することである。H24年度は「ひので」可視光望遠鏡の観測データの解析から、彩層中の磁気リコネクションに伴うと考えられるジェット現象を数多く解析してその形状やダイナミクスの詳細を調べた。前年度に行った解析で確認していた、プラズモイド(プラズマの塊)の間欠的な噴出を伴う非定常な磁気リコネクションは普遍的に見られた一方で、捻れた磁力線の存在を想起させるような動きを見せるジェットや、磁気リコネクションが一方向に進行するようなイベントなど、個々の現象ごとに多様なダイナミクスを見せることを示した。一方、彩層中の磁気リコネクションが起きたとしても、それがどのようにして観測されるような磁力線に沿った流れであるジェットを発生させるかは、これまで必ずしも明らかではなかった。この問題を明らかにするために、2次元及び3次元の彩層磁気リコネクションの数値シミュレーションを行った。まず重力成層を無視した3次元のシミュレーションから、ガス圧勾配による磁力線に沿った流れと波(遅い磁気音波)が発生することを明らかにした。次に現実的な重力成層を考慮した2次元のシミュレーションにより、磁気リコネクションが彩層下部で起きた場合は、磁気リコネクションによって発生した遅い磁気音波が上空に伝わる過程で、重力成層により振幅が増大して衝撃波を形成し、それが上空のより稀薄なガスを加速することで、観測されているような高い彩層ジェットの存在を説明できることを示した。また、彩層と同様に弱電離と考えられるプロミネンス中においても磁気リコネクションにより観測されているような突発的で速いプラズマ噴出現象が起きうることを、3次元の数値シミュレーションにより示した。

数値シミュレーションにより、弱電離プラズマ中の磁気リコネクションにおけるプラズモイドの役割や、両極性拡散による局在化の影響など、新しい知見が得られつつあり、かつ観測データの解析においても数値シミュレーションの結果を支持する発見がいくつかあった。このためおおむね研究は順調に進展していると考えている。24年度が最終年度であるため、記入しない。基本的な研究方策に変更はないが、2次元数値シミュレーションの結果で、両極性拡散の局在化が磁気リコネクションの構造と磁気ヱネルギー散逸率を決める上で極めて重要であることが分かってきたので、パラメータを様々に変えたシミュレーションで両極性拡散の効果の包括的な理解を目指すとともに、観測データ解析においては、両極性拡散の局在化の効果を観測的に検証する手法も検討する。
ヒト消化管におけるNotch遺伝子による分化制御と発癌機序の解析

ヒト胃粘膜の分化制御およびその異常による癌化のメカニズムを解明する目的で、分化・細胞の運命に重要な役割を果たしているNotch遺伝子と他の上部消化管分化制御関連遺伝子について培養細胞系を用いて解析した。胃癌・大腸癌細胞株のなかで、KATO IIIとSW480でNotch4の細胞内ドメインの発現を認め、Notch4遺伝子の変異が胃・大腸における癌化に関与している可能性が考えられた。さらにNotch遺伝子が分化制御に関与しているか検討するために、胃癌細胞株を用いて上部消化管分化制御関連遺伝子cdx1、cdx2およびその表現型であるmuc1、muc2、muc5acに関してRT-PCRレベルでのmRNA発現パネルを作製した。その結果、GCIYでは、腸上皮化生に関与しているホメオボックス遺伝子cdx2の発現が低下しており、それに伴いmuc2の発現も低下していることが判明した。上部消化管疾患に関与しているH.pyloriで刺激をしたところ、RT-PCRおよびwestern blotを用いた検討から、Notch1の細胞内ドメイン、cdx2、muc2の発現は経時的に亢進していることが判明した。さらにcdx2のプロモーター領域におけるH.pyloriによる転写活性能を検討したところ、H.pyloriの刺激により転写活性が亢進しており、NFκBが関与していることが考えられた。Notch1の活性がNFκBのシグナル伝達機構に関与しているとの報告があることを考慮すると、上部消化管粘膜上皮では、H.pyloriにより、Notch1の細胞内ドメインが活性化され、分化制御の初期化がおこり、さらにNFκBシグナル伝達機構を介してcdx2の発現が惹起され、腸上皮化生が生じることが本研究で示唆・類推された。H.pyloriに対する免疫応答と粘膜上皮の分化制御との関連の一端が解明された。ヒト胃粘膜の分化制御およびその異常による癌化のメカニズムを解明する目的で、分化・細胞の運命に重要な役割を果たしているNotch遺伝子ついて培養細胞系を用いてin vitroでの解析を始めた。まず、対象とした胃癌細胞株は、AGS、MKN7、MKN28、MKN45、KATO III、GCIY、また大腸癌細胞株は、SW480、HT29である。これら癌細胞株のmRNAを抽出した後、4種類のNotch遺伝子ファミリー(Notch1-4)の細胞内ドメインにおけるmRNA発現をRT-PCR法を用いて検討した。その結果、Notch1-3に関しては、上記のすべての癌細胞株においてRT-PCRレベルで発現を認めた。一方、Notch4に関しては、上記8種類の癌細胞株のなかでKATO IIIとSW480のみで発現を認めた。さらに詳細なRT-PCRを行ったところ、アンキリンリピートをコードする領域から3末端までのtruncatedな発現であることが判明した。この結果からNotch4遺伝子の変異が胃・大腸における癌化に関与している可能性が考えられた。さらにNotch遺伝子が分化制御に関与しているか検討するために、第1段階として上記8種類の癌細胞株を用いて分化マーカーとなりうる遺伝子cdx1、cdx2、sox2、muc1、muc2、muc5acに関してRT-PCRレベルでのmRNA発現パネルを作製した。次に第2段階として比較的分化傾向のあるAGSとNotch4遺伝子のtruncatedな発現がみられた未分化傾向にあるKATO IIIを用いて、1nMSodium butyrateを添加した培地で分化誘導モデルの作製を行っている。分化誘導モデルが確立させたのちに、上述した分化マーカーパネルのパターン変化とNotch1-4遺伝子発現の変化を検討する予定である。さらにNotch遺伝子のリガンドであるDeltaやJagged関連遺伝子についても検討を加える。

ヒト胃粘膜の分化制御およびその異常による癌化のメカニズムを解明する目的で、分化・細胞の運命に重要な役割を果たしているNotch遺伝子とそのほかの上部消化管分化制御関連遺伝子について培養細胞系を用いて解析した。胃癌細胞株AGS、MKN7、MKN28、MKN45、KATO III、GCIY、そして大腸癌細胞株SW480、HT29のなかで、KATO IIIとSW480でNotch4の細胞内ドメインの発現を認め、Notch4遺伝子の変異が胃・大腸における癌化に関与している可能性が考えられた。さらにNotch遺伝子が分化制御に関与しているか検討するために、第1段階として上記8種類の癌細胞株を用いて上部消化管分化制御関連遺伝子cdx1、cdx2、sox2およびその表現型であるmuc1、muc2、muc5acに関してRT-PCRレベルでのmRNA発現パネルを作製した。その結果、GCIYでは、腸上皮化生に関与しているホメオボックス遺伝子cdx2の発現が低下しており、それに伴いmuc2の発現も低下していることが判明した。上部消化管疾患に関与しているHelicobacter pylori(H.pylori)による刺激をしたところ、RT-PCRおよびwestern blotを用いた検討から、Notch1の細胞内ドメイン、cdx2、muc2の発現は経時的に亢進していることが判明した。さらにそのシグナル伝達機構を解明するためにcdx2のプロモーター領域におけるH.pyloriによる転写活性能を検討したところ、H.pyloriの刺激により転写活性が亢進しており、Nuclear factorκB(NFκB)が関与していることが考えられた。Notch1の活性がNFκBのシグナル伝達機構に関与しているとの報告があることを考慮すると、上部消化管粘膜上皮では、H.pyloriにより、Notch1の細胞内ドメインが活性化され、分化制御の初期化がおこり、さらにNFκBシグナル伝達機構を介してcdx2の発現が惹起され、腸上皮化生が生じることが本研究で示唆・類推されたが、さらに消化管におけるNotch遺伝子とNFκBとの関連について研究する必要があると考えられた。
すばる精密宇宙論によるダークマター、ダークエネルギーおよび背景重力波の究明

すばる望遠鏡の広天域銀河サーベイは、日本が主導して行う初めての宇宙論サーベイである。このすばる宇宙論データから、ダークマター、ダークエネルギー、背景重力波などの初期宇宙物理を究明することが本研究の目的である。本研究課題期間中には、(1)大規模数値宇宙論データをデータベース化し、宇宙の構造形成の宇宙論観測量を高速かつ高精度で計算できるエミュレータを開発する。(2)すばるデータの宇宙論観測量から上述の物理量をローバストに測定するための物理解析手法を開発する。このとき、素粒子実験の分野では浸透している、ブラインド解析の手法を宇宙論解析に導入する。すばる望遠鏡に設置された超高視野主焦点カメラ(HSC)で得られた銀河サーベイのデータを用いて、重力レンズ効果を通したダークマターの分布地図を作成する。各宇宙年代のダークマター・ダークエネルギー分布を引き出し、標準宇宙モデルの検証・それを超える新物理の探索を行う。また背景重力波を探ってインフレーションの手がかりとする。このために数値N体シミュレーションをベースとした解析計算環境を整備する。重力レンズ効果を用いたダークマターの3次元地図の作成および重力レンズ効果による10Mpcから100Mpcの背景重力波Bモードへの制限は学術的な価値が高いと考えられる。すでに得られている全データから宇宙論に対する重要な情報を得ようとする研究であり、参加する研究者らは充分な経験を備えているので、十分な研究成果が期待できる。
動脈硬化における食後高脂血症の役割に関する共同研究

1)アポB48レセプター研究の成果:TGリッチリポ蛋白(レムナント)を取り込む新しいマクロファージ上のレセプター(アポB48レセプター)を発見し、その遺伝子構造を明らかにした。アポB48レセプターの抗体を用いた免疫組織染色により、アポB48レセプターは、冠状動脈、頚動脈および大動脈の動脈硬化病変のマクロファージと一致する部位に存在を認めた。この結果からTGリッチリポ蛋白(レムナント)の動脈硬化進展メカニズムにアポB48レセプターの関与が示唆された。cDNAを用いたノーザンブロット法によるアポB48レセプターの発現は肺、胎盤で強く、脳、心臓ではわずかであった。2)小腸でのアポB100発現の研究:小腸上皮細胞でアポB100が発現することを明らかにした。この結果は、食事由来の脂質から合成されるVLDLさらに動脈硬化惹起リポ蛋白であるLDLの存在を示すものであり、食後高脂血症の動脈硬化進展における重要性を増加させた。3)臨床的研究:TGリッチリポ蛋白、特に、レムナントが動脈硬化リスクとなることをわれわれの開発したRLP法を用いたレムナント測定により明らかにした。健常例および冠状動脈疾患例において脂肪負荷試験を行い、食後高脂血症の本体がレムナントリポ蛋白であることを示し、動脈硬化進展との関連を明らかにした。インスリン抵抗性の状態ではレムナントリポ蛋白が増加することを示した。日本およびカナダの健常例におけるレムナント(RLP)を比較し、人種間の差異がないことを示した。臨床的検討については、米国において、中嶋らを中心として、食後高脂血症の指標であるレムナント測定を、RLP測定法を用いて、1,000例以上の動脈硬化性疾患で測定し、動脈硬化性疾患におけるRLP高値を確認した。その結果は、98年度の米国循環器病学会において発表、現在、論文投稿中である。また、田中らを中心として、試作した脂肪製剤(OFTTクリーム)負荷によるレムナントの変化を、120例の動脈硬化性疾患において施行し、食後のレムナント増加は動脈硬化性疾患の危険因子であることを確認した。その結果は、平成10年度日本動脈硬化学会において発表、現在、論文投稿中である。F・カルペらは、頸動脈の内膜肥厚とRLP高値との関連を確認し、その結果をAtherosclerosisに発表した。基礎的研究においては、W.A.ブラドレイおよびS.H.ジアンターコらはTGリッチリポ蛋白(レムナント)のマクロファージ上レセプターのcDNAの塩基配列を明らかにした(3,773bp)。また、このレセプターはアポEではなくアポB48をリガンドとし、カイロミクロン・レムナントをマクロファージに取り込む役割を果たしていることを確認した。この結果は、Arterioscler Vasc Blolに発表した。さらに、このレセプターの抗体が作成され、田中、小林、田村らは、この抗体を用いて免疫組織染色を行い、動脈硬化巣の泡沫細胞部にこのレセプターの存在を確認した。この結果は、平成10年度日本糖尿病学会において発表した。田中、小林、田村らは、小腸上皮において、低比重リポ蛋白(LDL)の主要アポ蛋白であるアポB100が発現することを確認し、食後高脂血症に由来するLDL生成の可能性を明らかにした。この結果は論文投稿中である。平成10年度の研究成果は、日本動脈硬化学会冬期学会のセミナーにおいて発表された。また、日本において、共同研究者が集まり班会議が行われた。当初計画した基礎的、臨床的検討は、国際共同研究により、順調に進展している。平成11年度9月には3回目の班会議をサンフランシスコで開催し、各自が分担した研究成果を発表した。基礎的研究の結果得られた知見:1)新たに発見されたTGリッチリポ蛋白を取り込むマクロファージ上のレセプターは、アポB48をリガンドとすることが明らかになり、アポB48レセプターと命名された。

アポEおよびアポCIIはリガンドとならないことが確認された。2)アポB48レセプターのcDNA(3778bp)が明らかになった。cDNAは115kDaの蛋白(1088アミノ酸残基)をコードする3264bpのopen reading frameを含む。レセプターはcoiledcoil domainを介して、2量体を形成していることが明らかになった。アポB48レセプターの遺伝子は4エクソンと3イントロンから構成され、16番染色体短腕(16p11)に存在する。3)小腸上皮にアポB48のみでなく、アポB100も発現することが明かとなった。臨床的検討の結果新たに得られた知見:1)米国およびカナダの施設から集めたangiographyにより確認されたcoronary artery disease(CAD)151例のレムナント(RLP)値は、性、年齢をマッチさせた302例のコントロールよりも有意高値であった。米国Framingham Offspring Studyの1000例以上の対象での検討で、CADの患者のレムナント値は健常よりも有意増加を認めた。Commoncarotid intima-media thicknessとレムナント値との有意関連を認めた。インスリン抵抗性を有する非糖尿病例で、レムナントの有意増加を認めた。2)脂肪負荷試験用の負荷脂肪が完成した。健常例の脂肪負荷では、負荷脂肪の多い程、レムナント値のピーク時間が遅くなり、ピーク値が増加することが明らかになった。1)アポB48レセプター研究の成果:TGリッチリポ蛋白(レムナント)を取り込む新しいマクロファージ上のレセプター(アポB48レセプター)を発見し、その遺伝子構造を明らかにした。アポB48レセプターの抗体を用いた免疫組織染色により、アポB48レセプターは、冠状動脈、頚動脈および大動脈の動脈硬化病変のマクロファージと一致する部位に存在を認めた。この結果からTGリッチリポ蛋白(レムナント)の動脈硬化進展メカニズムにアポB48レセプターの関与が示唆された。cDNAを用いたノーザンブロット法によるアポB48レセプターの発現は肺、胎盤で強く、脳、心臓ではわずかであった。2)小腸でのアポB100発現の研究:小腸上皮細胞でアポB100が発現することを明らかにした。この結果は、食事由来の脂質から合成されるVLDLさらに動脈硬化惹起リポ蛋白であるLDLの存在を示すものであり、食後高脂血症の動脈硬化進展における重要性を増加させた。3)臨床的研究:TGリッチリポ蛋白、特に、レムナントが動脈硬化リスクとなることをわれわれの開発したRLP法を用いたレムナント測定により明らかにした。健常例および冠状動脈疾患例において脂肪負荷試験を行い、食後高脂血症の本体がレムナントリポ蛋白であることを示し、動脈硬化進展との関連を明らかにした。インスリン抵抗性の状態ではレムナントリポ蛋白が増加することを示した。日本およびカナダの健常例におけるレムナント(RLP)を比較し、人種間の差異がないことを示した。
超低バックグラウンドゲルマニウム検出器を用いたタンタル180mの半減期測定

タンタル180mは、天然に存在する唯一の核異性体である。特にこのタンタル180mは、励起状態が基底状態よりもはるかに安定であり、励起状態の半減期がもっとも長い原子核である。核異性体は、励起エネルギーや半減期から、核構造情報を得ることができるため、原子核物理の分野で関心を持たれる原子核である。しかし、現在、タンタル180mの半減期は得られておらず、半減期の下限値のみが与えられている。本研究では、このタンタル180mの半減期を、ゲルマニウム半導体検出器を用いて測定する。タンタル180mの半減期は、1e+16年以上と非常に長いため、高感度測定には低バックグラウンド化が必要である。そのために、本研究では、1)ゲルマニウム検出器の波形解析(信号波形情報を用いた事象位置の解析的特定による低バックグラウンド化)、を進めた。また、遮蔽体を増築し、より低バックグラウンドとなった環境で、2)タンタル180mの半減期測定、を行った。それぞれについて、下記に述べる。ゲルマニウム検出器の信号波形解析:波形解析によって、ゲルマニウム検出器表面における事象のみを弁別した。これによって、タンタル180mから放出される93keV、104keVγ線のエネルギー領域において、バックグラウンド量を1/3に低減することに成功した。タンタル180mの半減期測定:半減期の測定として、タンタル資料を用いた長時間の低バックグラウンド測定を行った。得られたデータに対して、ノイズ除去、波形解析によるバックグラウンド事象の低減を行った。結果として、タンタル180mの半減期の下限値として、9×1e+16年を得た。この結果は、他グループによって得られているタンタル180mの最高感度の半減期下限値を更新することに成功した。28年度が最終年度であるため、記入しない。そのために、本研究では、1)ゲルマニウム検出器の波形解析(信号波形情報を用いた事象位置の解析的特定による低バックグラウンド化)、2)ゲルマニウム検出器システムの低バックグラウンド化、を進め、最終的に3)タンタル180mの半減期測定を行う。そのために、本年は、それぞれについて下記を行った。1)ゲルマニウム検出器の信号波形解析:標準γ線源を用いて、ゲルマニウム検出器の位置ごとの波形データを収集した。実際に、位置ごとに波形が異なることを確認した。2)ゲルマニウム検出器システムの低バックグラウンド化:ゲルマニウム検出器の遮蔽材として、新しい素材の評価を進めた。新しい遮蔽材候補として、タングステン遮蔽材を選定した。3)タンタル180mの半減期測定:半減期のテスト測定として、タンタルサンプルを用いた長時間の低バックグラウンド測定を行った。得られた測定データを用いて、タンタルサンプルのバックグラウンドを調査した。このタンタルサンプルの低バックグラウンド化をすすめるため、酸を用いたサンプルの洗浄作業を行った。当初の予定では、波形解析を先にすすめる予定であった。しかし、研究の効率的遂行のために、実際には、タンタルサンプルの低バックグラウンド測定を行った。波形解析に関する研究項目が、次年度にいくつか繰り越されることになるが、タンタルサンプルの低バックグラウンド測定は先に行われているため、研究全体としては、予定通りに進展している。

これによって、タンタル180mから放出される93keV、104keVγ線のエネルギー領域において、バックグラウンド量を1/3に低減することに成功した。タンタル180mの半減期測定:半減期の測定として、タンタル資料を用いた長時間の低バックグラウンド測定を行った。得られたデータに対して、ノイズ除去、波形解析によるバックグラウンド事象の低減を行った。結果として、タンタル180mの半減期の下限値として、9×1e+16年を得た。この結果は、他グループによって得られているタンタル180mの最高感度の半減期下限値を更新することに成功した。本研究は、極低バックグラウンドゲルマニウム半導体検出器を開発し、タンタル180mの高感度半減期測定を行う。そのために、1)ゲルマニウム検出器の波形解析(信号波形情報を用いた事象位置の解析的特定)による低バックグラウンド化、2)ゲルマニウム検出器システムの低バックグラウンド化、3)極低バックグラウンドでのタンタル180m半減期測定、を行う。下記に、それぞれについて述べる。1)ゲルマニウム検出器の信号波形解析による低バックグラウンド化:波形情報を用いた事象位置の判別のためには、事象位置が特定できる測定を行なう必要がある。そのために、本研究で開発するゲルマニウム検出器と、NaI(Tl)検出器を用いた同時計測を行なう。この同時計測測定によって、ゲルマニウム検出器内部のそれぞれの位置での事象の信号波形情報を収集する。その波形を用いて、位置ごとの波形の違いから事象位置特定の解析手法を確立する。2)ゲルマニウム検出器システムの低バックグラウンド化:ゲルマニウム検出器システムの低バックグラウンド化のために、シールドシステムの再構成を行う。ゲルマニウム検出器近くに、銅のシールドを追加設置するとともに、新しいシールド素材の性能評価を行う。性能評価は、実測およびシミュレーションを用いて行う。3)極低バックグラウンドでのタンタル180m半減期測定:新しいシールド構成で、タンタル180m半減期測定を行う。検出効率は、標準γ線源を用いた実験データと、シミュレーションとから評価する。シミュレーションで得られた検出効率を用いて、タンタル180m半減期評価をする。28年度が最終年度であるため、記入しない。
不安・抑うつの認知バイアスに関する認知情報論的研究

感情の障害であるといわれてきた不安や抑うつを,認知情報処理上の歪みとして捉える認知心理学的な試みがなされている。さまざまな認知処理段階で生じる歪みは認知バイアスと総称され,注意・記憶・解釈の点から検討が行われてきた。認知バイアスの程度は,個人特性と感情喚起状況との交互作用により決定されるといわれているものの,従来の報告では両要因の統制が十分に行われていないという問題がある。本報告では,不安と抑うつについて,個人特性により被験者をスクリーニングし,感情喚起操作を行うという手続きを用いることで,要因統制を行った。下記の4つのテーマに対して5つの実験を行った。(1)不安における注意バイアスと否定的感情の維持:高特性不安者は,脅威語への注意バイアスが認められ,否定的感情も維持されることが示された。注意バイアスによる脅威情報の入力が,ネガティブ気分を維持させている可能性がある。(2)不安における注意バイアスと記憶バイアスとの関連:否定的感情が喚起されると注意バイアスが認められるが,潜在記憶バイアスは高特性不安者においてのみ認められた。特性不安により注意バイアスと記憶バイアスの認められ方に違いがあるのは,配分される処理リソースが異なるためだと考えられる。(3)不安の統制的処理過程における注意バイアスと対処スタイルの関連:不安の意識的で統制的な処理過程において,接近的対処を行うsensitizerは脅威語に注意を向けるバイアスを生じ,回避的対処を行うrepressorは脅威語から回避的になるバイアスを示すことが明らかにした。(4)抑うつにおける解釈バイアス:あいまい図形の解釈において,抑うつスキーマの存在が否定的な解釈を促進させることを明らかにした。不安になると,嫌なことに目が向きやすく,嫌なことばかりが思い出されることがある。こうした不安時の認知上の歪みを,注意バイアスと記憶バイアスと呼んでいる。注意バイアスとは脅威刺激に対して注意が向きやすくなる傾向であり,記憶バイアスとは脅威情報を思い出しやすくなり頭から離れなくなる状態を指している。認知バイアス研究は,認知的行動療法の基礎的研究として位置づけられ,バイアスの生じるメカニズムとその影響要因の特定が重要な研究課題となっている。平成12年度は,注意バイアスと感情との関連,および注意バイアスと記憶バイアスの関連について検討した。検討1では,注意バイアスの生起が感情の維持と関連しているかの検討を行った。ポジティブ感情とネガティブ感情を実験的に喚起し,注意バイアスをみたところ,ネガティブ感情において注意バイアスが生起し,ネガティブ感情が維持されることが示された。注意バイアスが生じた被験者と生じなかった被験者を較べたところ,注意バイアスが生じた被験者において感情の維持が認められることがわかった。注意バイアスにより脅威情報が選択的に入力されることで,不安感情が維持されている可能性がある。検討2では,特性不安の異なる被験者を用いて,状態不安の操作を行い,注意バイアスと記憶バイアスの関連性について検討した。注意バイアスは特性不安に関わらず,状態不安が高まると生じることがわかった。それに対し,記憶バイアスは高不安状況下で高特性不安者のみで認められた。注意過程と記憶過程とでは異なるバイアスの認められ方をしており,処理過程によってバイアスを生じさせている要因が異なる可能性がある。不安や抑うつの発症や維持に,人の情報処理上の歪みが関係していると考えられている。現在の所,注意バイアスや記憶バイアス,解釈バイアスが検討の対象となっている。これらの認知バイアスと認知情報処理過程との関連を検討することで,不安や抑うつの特徴を明らかにすることができるとともに,不安や抑うつの評価や認知変容に基づく治療法の開発にもつなげることが可能であると考えている。本研究はその基礎研究として位置づけることができる。本年度は以下の3つの検討を行った。(1)注意バイアスの生起とネガティブ気分の維持に関する検討注意バイアスとネガティブ気分の維持との関連について,特性不安の異なる被験者を用いて検討した。

高特性不安者のみで,脅威語への注意バイアスが認められ,ネガティブ気分も維持されることが示された。注意バイアスによる脅威情報の入力が,ネガティブ気分を維持させている可能性がある。(2)注意バイアスと対処スタイルの関連に関する検討不安の情報処理段階別に,注意バイアスと対処スタイルの関連を検討した。情報処理が進むにつれ,接近的対処を行うsensitizerは脅威語に注意を向けるバイアスを生じ,回避的対処を行うrepressorは脅威語から回避的になるバイアスを示すことが明らかになった。(3)抑うつにおける解釈バイアスに関する検討抑うつスキーマと解釈バイアスの関係について検討したものである。抑うつスキーマの高低で被験者を分け,あいまい図形の解釈を行わせた。その結果,抑うつスキーマの存在が,ネガティブな解釈を促進させることが明らかになった。
英語の現在分詞の通時的・共時的研究

現在分詞による名詞後位修飾構造の研究では、完全関係節の主要部名詞繰り上げ分析を縮約関係節に適用した。中英語の縮約関係節の主要部名詞と限定詞の構造を調査し、数量詞allが限定詞theに先行する構造に基づき、縮約関係節の先行詞は14世紀に限定詞システムを確立しD構造を持ったと主張した。これにより縮約関係節が主要部名詞繰り上げ分析と矛盾することなく説明されることを示した。現在分詞による名詞前位修飾構造の研究では、接辞-ingの機能に焦点を当てつつ形容詞として振る舞う現在分詞が形成される仕組みを提案した。また経験者目的語をとる動詞の現在分詞による名詞前位修飾構造の史的発達を調査した。現在分詞による名詞前位修飾構造の研究成果として、2016年11月に『日本英語学会第34回大会』にて、タイトル「名詞を前位修飾する現在分詞の範疇と派生に関する一考察」を発表した。発表内容をまとめた論文「名詞を前位修飾する現在分詞の範疇と派生に関する一考察」が、2017年2月に論文集JELS 34(日本英語学会発行)として公刊された(pp. 172-178)。本研究成果のうち、特に心理動詞の歴史的発達を示した調査結果は経験的領域において歴史言語学に貢献する。次に、現在分詞による名詞後位修飾構造の研究成果として、2017年1月に論文“A Head Raising Analysis of Participial Relative Clauses"が論文集Linguistics and Philology 36(名古屋大学英語学談話会)として公刊された(pp.1-28)。分詞関係節にwh関係節の主要部繰上げ分析を適用し、主要部名詞が繰り上がるためにはD構造が必須であると主張した。そして中英語の分詞関係節の限定詞の分布を調査し、分詞関係節のD構造は14世紀に確立されていたことを示した。また、現在分詞による名詞後位修飾構造の史的発達の研究成果を、査読付き雑誌IVY 50(名古屋大学英文学会発行)に投稿するため原稿を作成しており、2017年5月に投稿予定である。現代英語でbe + V-ing形が使用される状況において、be + V-ing形が使用されず単純形で動作の進行が表される表現が近代英語にどの程度あるかの調査を行い、当初想定していた結果を得ることができた。分詞関係節は理論的、記述的いずれの分析も非常に少ないことから、本研究成果は理論言語学、歴史言語学に貢献する。With独立分詞構文、現在分詞による名詞への前位修飾構造、現在分詞による名詞への後位修飾構造の3つが昨年度の研究テーマであった。このうち現在分詞による名詞への前位修飾構造・後位修飾構造の研究はおおむね当初の予定通り進んでいる。しかしwith独立分詞構文の研究は、当初より遅れている。理由は3つある。1つ目は、当初計画していた3つのテーマの研究量が予想以上に多かったことである。2つ目は、中英語、近代英語の文献を読み文脈を判断することに時間を要したためである。3つ目は、with独立分詞構文の研究よりも、現在分詞による名詞への後位修飾構造の研究を行う方が成果を出しやすいと判断し、with独立分詞構文の研究の優先順位を下げたためである。2016年度より現在分詞による名詞への後位修飾構造の史的発達をテーマとして査読付き論文の原稿を作成している。2017年5月にIVY 50(名古屋大学英文学会発行)へ投稿予定のため、2017年6月よりwith独立分詞構文の研究を再開させる予定である。2017年6月からwith独立分詞構文の研究を再開させる。文脈の判断に時間がかかることが予想されるが、比較的、読みやすい英語が多い近代英語の文献の調査を優先しwith独立分詞構文の分布の調査を行う。調査結果を2017年8月のワークショップで発表する予定でいる。並行して、現在分詞の名詞への後位修飾構造の研究の過程で調査したテーマである「be動詞+V-ing形による進行形用法の確立」に関する研究を行う。先行研究には、初期の英語において単純形が動作の進行を表した用法を調査した研究がないためこれを歴史コーパスで調べる。また、進行相の歴史的発達を生成文法理論で分析した研究もないためこれも行う。研究結果を2017年8月に行われる『第4回史的英語学研究会』で発表する予定である。そこで受けた指摘をもとに研究を進め、2017年12月に日本英語学会国際春季フォーラムに応募する予定である。このテーマは、現在分詞の名詞への後位修飾構造が18世紀にAspPへ再分析されたことと深く関わる。

関連するテーマとして、過去分詞による名詞への後位修飾構造の研究を2018年から行う予定でいる。このテーマと現在分詞の名詞への後位修飾構造の研究を合わせ、成果を査読付き雑誌へ投稿する計画である。それにより名詞を後位修飾する分詞の研究が完成する。2017年10月あるいは2018年1月から分詞前置の英語史における分布を調査する。当初の計画通り、近代英語における分詞前置の分布調査から始める予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。英語学29年度が最終年度であるため、記入しない。
西播磨小藩・旗本領における領主支配と地域社会構造の歴史的研究

5月13日、研究成果の地域還元のため、兵庫県佐用郡佐用町の公民館(乃井野倶楽部)において同地に現存する武家屋敷、小林家と竹内家の古文書を展示解説するとともに、地域住民を対象に「三日月藩(乃井野藩)研究の意義」について講演した。その内容は三日月地域づくり協議会によって100分のDVDに編集され関係者に配布された。竹内家文書については古文書目録を作成した。その一部は翻刻作業を進めている。7月30、31日に佐用町役場上月支所保管の三日月藩藩庁文書(列祖神社文書)のうち藩日記、家臣団分限帳、駿府城勤番関係文書を写真撮影した。竹内家文書には駿府勤番に随行した詳細な勤務記録があり、藩庁文書と照合することで幕府から小藩に課せられる役負担と西播磨の地域社会の関わりを解明しつつある。また竹内家に残る多数の槍術、馬術、弓術、剣術、砲術の免許目録を全点調査し、近世後期における小藩家臣の武家としての在り方の一端を解明しつつある。小林家文書については、三日月藩年貢米を積み出し港の赤穂の蔵元までの搬送過程を詳細に記録した年貢米積出宰領記録を翻刻した。三日月藩に森家が入部したことにより、池田氏時代以来の播磨新宮経由の網干港積み出しから同族の赤穂藩森家の城下に年貢米搬送路を変更していたことが判明した。研究分担者はそれぞれ、昨年度に写真撮影した古文書の解読と関係機関への調査を進め、上月村庄屋大谷家文書の免状と岡山・鳥取両池田家の免状との比較により、慶長期以来の池田家に固有の土地支配の特色を解明しつつあり、また平福(松井松平家)領大庄屋田住家文書・三木家文書のうち大坂町奉行所からの公儀触及び訴訟関連文書を抽出して、幕府の広域支配の西播磨への伝達システムの特色についても分析を進めつつある。西播磨外様小藩、三日月(乃井野)藩の陣屋元に現存する武家屋敷、小林家・竹内家の屋敷内の伝存していた古文書は前年度にほぼ写真撮影が終了していたが、取り残していた文書と、それらに対応する藩庁文書についても撮影が完了した。竹内家文書については粗目録が完成している。また竹内家文書と小林家文書については現在翻刻作業をすすめつつある。また隣接する宍粟郡の小藩、山崎藩の城下町町会所文書の分析と、平福(松井家)領の大庄屋田住家文書、三木家文書の分析も引き続き進めている。また寛政重修諸家譜を駆使して近世を通じての播磨一国の領主家の変遷とその特色については分析が完了し論文として発表する準備が進んでいる。竹内家文書の分析を中心に佐用郡三日月地域が近世において纏まった小藩領を形成していたことや、家臣団が在地していたことが近代以降の地域社会の発展に如何なる影響を及ぼしたか、について一定の見通しをつけることができた。また持高10石程度の家臣たちが藩政運営だけではなく、在地の百姓や商人の経営活動にも密接に関わっていたこと、さらには家臣たちの武術の習得が、内陸の小大名であるにも関わらず幕府から要請のあった対外防備の強化政策に対応していることなども明らかとなった。ただ研究会を1度しか開催出来なかったため、研究分担者が個別に進めている研究成果の共有と全体を総括する議論が不十分に終わっていることは反省として残る。写真版を元に作成した竹内家文書の粗目録を原文書と照合しつつ内容確認と編集作業を進め、竹内家文書の概要と史料的価値の解説文と重要性の高い古文書の翻刻、及び三日月藩政と地域社会に関する論考を加えて本年度中に『竹内家文書調査報告書』を刊行する。また研究分担者は個別に論考を執筆中であるが、それら個別の研究成果を集約するため共同研究メンバーに外部からの関連分野の研究者も招いて23回の研究会を開催する。さらに、西播磨小藩領研究によって明らかとなった在地家臣団の藩財政との関わり、在地家臣の領民に対する行政的役割や文化的・社会的貢献など、いわゆる非領国論では説明できない畿内近国固有の領主支配と地域社会構造などの研究成果を学会に提示するためのシンポジウムまたは学会での発表を企画する。最終的には次年度以降になるがその内容をまとめた論文集の刊行をめざしたい。6月22日に研究代表者、研究分担者、研究協力者全員で研究会を開催し、西播磨における小藩領研究の現状と課題を確認のうえ、全員参加による西播磨地域の現地調査、および古文書調査の実施計画と個別の課題ごとの調査・研究計画をたてた。研究代表者は8月9、10日両日にわたって大学院生4名の協力を得て佐用町役場上月支所に委託・保管されている三日月藩(乃井野藩)家臣、小林家文書の写真撮影を実施した。さらに研究代表者・研究分担者全員および研究協力者に加え近代史専門の久野洋氏の参加を要請し、8月25、26両日にわたって同所に委託・保管されている、三日月藩(乃井野藩)森家の藩政史料(列祖神社文書)、森家家臣の小林家文書、大庄屋江見家文書、櫛田村庄屋文書、下櫛田村庄屋文書、上月組大庄屋大谷家文書を調査し、古文書の写真撮影を実施した。さらに2日目には乃井野地区に現存する武家屋敷の竹内邸において古文書調査と聞き取り調査をおこなった。9月9日には研究代表者今井と研究者分担者村田が三日月藩武家屋敷の街区が残る乃井野地区の公民館で在地に伝存する武家文書の概要と研究上の意義について講演し地域住民と座談会をおこなった。

11月5日及び3月30、31両日には研究代表者今井と研究分担者志村が近代史専門の久野洋氏、院生4名の参加のもと乃井野地区の武家屋敷、竹内邸において古文書調査、写真撮影、目録作成を実施した。これらの文書は研究代表者・分担者・協力者でデジタル化した写真を共有し、それぞれのテーマに応じて解読、翻刻をすすめている。調査対象の史料が個人所蔵であり、かつ旧武家屋敷の納戸や蔵に分散して保管されていた古文書を、所蔵者立ち合いのもとで調査、整理をしつつ写真撮影を行っているため、調査日程の調整が難しく、また町の教育委員会に委託・保管されている古文書についても文化財担当者の人員が限られているため、文書調査と写真撮影に予想以上の時間を要した。その目録作成と解読を進めているが、その分析作業がまだ十分ではない。5月13日、研究成果の地域還元のため、兵庫県佐用郡佐用町の公民館(乃井野倶楽部)において同地に現存する武家屋敷、小林家と竹内家の古文書を展示解説するとともに、地域住民を対象に「三日月藩(乃井野藩)研究の意義」について講演した。その内容は三日月地域づくり協議会によって100分のDVDに編集され関係者に配布された。竹内家文書については古文書目録を作成した。その一部は翻刻作業を進めている。7月30、31日に佐用町役場上月支所保管の三日月藩藩庁文書(列祖神社文書)のうち藩日記、家臣団分限帳、駿府城勤番関係文書を写真撮影した。竹内家文書には駿府勤番に随行した詳細な勤務記録があり、藩庁文書と照合することで幕府から小藩に課せられる役負担と西播磨の地域社会の関わりを解明しつつある。また竹内家に残る多数の槍術、馬術、弓術、剣術、砲術の免許目録を全点調査し、近世後期における小藩家臣の武家としての在り方の一端を解明しつつある。小林家文書については、三日月藩年貢米を積み出し港の赤穂の蔵元までの搬送過程を詳細に記録した年貢米積出宰領記録を翻刻した。三日月藩に森家が入部したことにより、池田氏時代以来の播磨新宮経由の網干港積み出しから同族の赤穂藩森家の城下に年貢米搬送路を変更していたことが判明した。研究分担者はそれぞれ、昨年度に写真撮影した古文書の解読と関係機関への調査を進め、上月村庄屋大谷家文書の免状と岡山・鳥取両池田家の免状との比較により、慶長期以来の池田家に固有の土地支配の特色を解明しつつあり、また平福(松井松平家)領大庄屋田住家文書・三木家文書のうち大坂町奉行所からの公儀触及び訴訟関連文書を抽出して、幕府の広域支配の西播磨への伝達システムの特色についても分析を進めつつある。西播磨外様小藩、三日月(乃井野)藩の陣屋元に現存する武家屋敷、小林家・竹内家の屋敷内の伝存していた古文書は前年度にほぼ写真撮影が終了していたが、取り残していた文書と、それらに対応する藩庁文書についても撮影が完了した。竹内家文書については粗目録が完成している。また竹内家文書と小林家文書については現在翻刻作業をすすめつつある。また隣接する宍粟郡の小藩、山崎藩の城下町町会所文書の分析と、平福(松井家)領の大庄屋田住家文書、三木家文書の分析も引き続き進めている。また寛政重修諸家譜を駆使して近世を通じての播磨一国の領主家の変遷とその特色については分析が完了し論文として発表する準備が進んでいる。竹内家文書の分析を中心に佐用郡三日月地域が近世において纏まった小藩領を形成していたことや、家臣団が在地していたことが近代以降の地域社会の発展に如何なる影響を及ぼしたか、について一定の見通しをつけることができた。
CMLにおけるシャペロン機能を標的としたTKI耐性克服のための新治療戦略

慢性骨髄性白血病(CML)の予後はイマチニブに代表されるチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)の登場で劇的に改善したが、未だBCR-ABL T315I変異というTKI耐性の問題が残っている。申請者はこのTKI耐性をシャペロン機能の抑制というTKIとは異なる作用機序により克服する新治療戦略の確立を目指す。モデルの薬剤としてヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬のパノビノスタットを用いた。これはヒストンをアセチル化することでアポトーシスを誘導し、BCR-ABLをクライアントタンパクとするHSP90をアセチル化することでシャペロン機能を阻害する作用を持つ。まずin vitroにてTKI耐性CML細胞株(BCR-ABL T315I変異株、BCR-ABL遺伝子増幅株)に対してパノビノスタットを投与し、同時にTKIであるポナチニブともそれぞれ単剤、併用で投与しアポトーシスの誘導を確認した。30nMまでの濃度ではパノビノスタット単剤では十分なアポトーシスは得られなかったが、同濃度のポナチニブと併用することで相乗的にアポトーシスを誘導することができた。次にBCR-ABLおよびその下流のシグナルをウェスタンブロット法にて確認したところ、パノビノスタットはBCR-ABLとAKTを濃度依存性に減少させていた。ポナチニブはBCR-ABL以下のリン酸化シグナルを有意に濃度依存性に減少させており、これらを併用することによって相乗的にリン酸化BCR-ABLが減少していたことから、アポトーシスの結果を支持するものとなった。またこの際にヒストンH3、H4が相乗的にアセチル化することも確認している。これらはTKI耐性細胞であっても認められる現象であることが重要であり、2剤を併用することによって相乗的にアポトーシスを起こすことでTKI耐性を克服できるのではないかと思われる点に意義がある。ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬パノビノスタットとチロシンキナーゼ阻害薬ポナチニブを併用することによって相乗効果が出るメカニズムをさらに検討するため、HSP90のアセチル化とそれに伴うBCR-ABLに対するシャペロン機能抑制を確認する目的で免疫沈降法を行っているが、細胞の調整やタンパクの調整に難航しており、思う様な実験結果が得られない状況が続いている。HSP90の機能抑制とBCR-ABLの減少に対して思う様な進捗が得られないのであれば、ヒストンH3とH4のアセチル化もアポトーシスに関与することからそれらがアポトーシスにどの様に影響を与えているのか、Bcl-2ファミリータンパク質やカスパーゼをウェスタンブロット法にて検討する。またヒストン脱アセチル化酵素阻害薬パノビノスタットとチロシンキナーゼ阻害薬ポナチニブを併用することによってヒストンのアセチル化が相乗的に起こる理由が解明されていないのでこちらに焦点を当てる。またヒストン脱アセチル化酵素阻害薬