hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
低栄養性脂肪肝の治療と予防を目的とした新しい血液マーカーの開発と臨床応用

低栄養性脂肪肝の病態生理を明らかにするために,LC-MS/MSを用いた患者血清のメタボローム解析方法を開発した。それを用いて,しばしば低栄養性脂肪肝を合併するクローン病とシトリン欠損症の患者血清を分析した。クローン病ではLXRの活性化とFXRの不活性化により脂肪酸の合成亢進とβ酸化抑制が認められ,シトリン欠損症ではクエン酸の過剰供給による脂肪酸合成の亢進が観察された。以上のように,原因不明の脂肪肝の病態解明には,血液中代謝物のメタボローム解析が有効であると考えられた。本研究は,従来あまり研究されてこなかった低栄養時の脂肪肝に着目し,1)発症メカニズム解明のための新しい血液マーカーの開発,2)それによる脂肪肝の病態再分類,さらに,3)病態ごとの最適な栄養管理方法の確立を目指す。平成27年度は,糖・脂質・アミノ酸代謝に関連する新規血清マーカー測定法の開発を行った。今回新たに開発したものは,アミノ酸(バリン)の異化マーカーである3-ヒドロキシイソ酪酸,同じくアミノ酸(ロイシン)の異化マーカーである3-ヒドロキシメチル酪酸,脂肪酸合成のマーカーであるマロン酸,肝臓での脂肪酸β酸化(異化)のマーカーである3-ヒドロキシ酪酸,筋肉での脂肪酸β酸化(異化)のマーカーであるアセチルカルニチンである。アセトニトリルによる除蛋白によって,簡単にLC-MS/MS分析の前処理を行うことができたが,これらの物質をピコリン酸で誘導体化してLC-MS/MSで分析することによって,非常に分析感度が上昇し,血清のみならず,唾液での定量も可能になった。血清と唾液のこれら物質の濃度には,有意な正の相関を認めたことから,将来的には血液ではなく唾液を用いた代謝評価の可能性が示唆された。また,来年度以降の準備として,脂肪肝を中心とした,各種消化器疾患患者の血清収集を開始した。さらに,培養肝細胞に脂肪肝を再現させる試みとして,核内レセプターLiver X receptor (LXR)の活性化(リガンドの添加)によって,脂肪酸合成を亢進させたモデル細胞を,マウスのAML12培養肝細胞系を用いて作成した。予定していた血清マーカーの分析方法をほぼ確立できた。本研究は,従来あまり研究されてこなかった低栄養時の脂肪肝に着目し,1)発症メカニズム解明のための新しい血液マーカーの開発,2)それによる脂肪肝の病態分類,さらに,3)病態ごとの最適な栄養管理方法の確立を目標としている。平成28年度は,平成27年度に引き続いて,糖・脂質・アミノ酸代謝系の評価に応用できる血清バイオマーカー測定法の開発と,それを用いた基礎的検討を行った。アミノ酸と脂肪酸代謝に関するマーカーの分析方法は,昨年度までにほぼ完成しているが,今年度はそれに加えて,コリン代謝,カルニチン代謝,解糖系とTCAサイクルに関連するマーカー候補化合物の分析方法を開発した。具体的には,血清にアセトニトリルを添加して除蛋白したサンプルを使って,コリン,ベタイン,カルニチン,アセチルカルニチン,パルミトイルカルニチン,ピルビン酸,クエン酸,イソクエン酸,αケトグルタル酸,フマル酸,リンゴ酸,コハク酸などを,高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー(LC-MS/MS)で分析する方法を開発した。さらに,これらのマーカーを,健常者および通常の過栄養性脂肪肝患者の血清で測定して基礎データを得ると共に,低栄養性脂肪肝の例として,シトリン欠損症患者の血清でも分析を行った。一方,細胞を用いた脂肪肝の基礎実験として,核内レセプターLiver X receptorα(LXRα)の活性化(リガンドの添加)により,マウスの培養肝細胞に脂肪肝を再現させ,各種脂肪酸β酸化の促進物質の添加によって,その脂肪肝を改善させる試みを開始した。血清マーカーの分析方法がほぼ確立され,臨床検体を用いた検討が開始されているため。本研究は,従来あまり注目されてこなかった低栄養時の脂肪肝に着目し,発症メカニズムの解明と,診断・治療・予防に有用な新しい血液マーカーの開発を目指すことを目的とした。平成28年度までに,糖,脂質,アミノ酸代謝に関連する中間産物の血中濃度を,高速液体クロマトグラフィー・タンデムマススペクトロメトリー(LC-MS/MS)で分析する方法を開発し,平成29年度にかけては,消化吸収障害によって脂肪肝を引き起こすクローン病と,ミトコンドリアのエネルギー代謝障害によって脂肪肝を引き起こすシトリン欠損症について,詳細な検討を行った。その結果,クローン病の血清では,核内レセプターLXRαのリガンドとなる酸化ステロールが有意に増加し,脂肪酸合成促進に働いているものと考えられた。また,FGF19の低下とC4の上昇より,核内レセプターFXRは不活性化されているものと考えられ,それによってさらなる脂肪酸の合成促進と異化(β酸化)の低下が起きているものと推測された。一方,シトリン欠損症では,リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルの障害により細胞質のNAD+とミトコンドリアのATPが枯渇状態となり,それらを補うために糖質利用は制限され,脂質とアミノ酸に依存した状態となっていると考えられている。血中クエン酸の増加とリンゴ酸の減少を認めたことから,リンゴ酸-クエン酸シャトルがフル回転し,ミトコンドリア外に出たクエン酸が脂肪酸合成に利用されて脂肪肝を促進しているものと考えられた。以上のように,脂肪肝の3大原因である過栄養,糖尿病,アルコールによらない,原因不明の脂肪肝の病態解明には,血液中代謝物のメタボローム解析が有効であると考えられた。

低栄養性脂肪肝の病態生理を明らかにするために,LC-MS/MSを用いた患者血清のメタボローム解析方法を開発した。それを用いて,しばしば低栄養性脂肪肝を合併するクローン病とシトリン欠損症の患者血清を分析した。クローン病ではLXRの活性化とFXRの不活性化により脂肪酸の合成亢進とβ酸化抑制が認められ,シトリン欠損症ではクエン酸の過剰供給による脂肪酸合成の亢進が観察された。以上のように,原因不明の脂肪肝の病態解明には,血液中代謝物のメタボローム解析が有効であると考えられた。平成28年度は,脂肪肝患者を含む各種消化器疾患患者の血清を収集し,これまでに開発した栄養・代謝マーカーを測定する。また,血清マーカーを用いた脂肪肝の病態別分類を行う。一方,低栄養時の脂肪肝発症を,培養肝細胞系を用いて再現させるために,低栄養時の脂肪肝患者に認められた異常な代謝病態を引き起こす物質(酵素やトランスポーターの促進剤または阻害剤,サイトカイン等)の情報を収集する。平成29年度は,脂肪肝患者を含む各種消化器疾患患者の血清マーカー測定をさらに進め,低栄養性脂肪肝の病態を明らかにする。また,可能であれば実験動物(マウス)を用いた病態の再現を計画している。消化器内科注文した試薬の国内在庫がなく,納品が平成28年度になってしまったため。収集できた血清サンプルが予想より少なく,血清マーカーの分析数も予定を下回ったため。生じた次年度使用額分は,試薬の納品を待って請求予定である。平成28年度の直接経費は,栄養・代謝マーカーのLC-MS/MS分析のための消耗品購入に使用するほか,細胞培養の消耗品,酵素やトランスポーターの促進剤,阻害剤,サイトカイン等の購入に使用する。生じた次年度使用額分は,血清マーカー分析用の試薬とカラム等消耗品に使う予定である。平成29年度の直接経費は,分析用消耗品のほか,実験モデル動物のサンプル購入にも使用する予定である。
pH変動による筋収縮Ca感受性変化の分子機構

本年度は当初の実験計画に従って以下の成果を得た。横紋筋収縮のCa感受性は酸性pHで低下するがその大きさは心筋>骨格筋速筋>骨格筋遅筋の順であることが知られている。この違いに対するトロポニンサブユニット(C及びI)の関与について以下の通りに検討した。三種の横紋筋はそれぞれ別個のトロポニンIアイソフォームを発現しているが、心筋及び遅筋のトロポニンCは同一である。従ってトロポニンIには三種、トロポニンCには二種のアイソフォームが存在する。本研究ではウサギ心室筋スキンドファイバー系の張力発生を指標としてトロポニンサブユニット交換法を用いて、ファイバー内のトロポニンアイソフォームについて種々のハイブリッド化を行いCa感受性のpHによる影響を検討した。その結果中性(pH7.0)条件下でのCa感受性は、心筋(又は遅筋)トロポニンCに対しては遅筋TN・I>心筋TN・I>速筋TN・Iの順に減少し、速筋トロポニンCに対しては速筋TN・I>遅筋TN・I>心筋TN・Iの順であった。この所見はトロポニンCのCa感受性がトロポニンIとの相互作用を介して微妙に調節されていることを示している。また酸性pH(pH6.2)でのCa感受性の低下の大きさはCC=FC>CF=FF〉S′C=SF(TN・I,TN・Cの組み合わせ:C,心筋;F,速筋;S,遅筋)、の順であることが明らかとなった。この他ヒト心筋トロポニンC及びIをクローニングし大腸菌内で発現精製し上述の方法で作用を検討した。その他無脊椎動物ホタテ貝閉殻横紋筋Ca収縮のpH感受性についてもトロポニン系の関与が明らかになった。平成7年度は、当初の研究実施計画に沿って以下のように研究を行った。1.収縮モデルの作成及びpH変動による筋収縮Ca感受性変化の測定速筋としてウサギ腸腰筋と背筋、遅筋としてひらめ筋、心筋として左心室肉柱をもちいた。標本作成に関しては、当初予定していたTriton X-100処理後50%グリセリン中にて-20°Cで保存し使用するという方法はとりやめ、それぞれを毎回0.5%のBrij-58にて30分処理することにより作成した新鮮なスキンドファイバーを用いて実験を行った。pH低下による張力発生のCa感受性の低下の大きさ、すなわちpH感受性は心筋が最も大きく、従来の報告に一致していた。どのpHにおいても遅筋は速筋に比べ明らかに高いCa感受性を示したが、速筋と遅筋のpH感受性の間には従来いわれているような差は認められずほぼ同じpH感受性を示すことが明らかになった。2.トロポニンサブユニットのcDNAクローニングおよび大腸菌における発現骨格筋速筋・遅筋および心筋のトロポニンサブユニットは計9種存在するがこのうちすでにcDNAの配列が明かにされている6種類については、PCR法を用いてクローニングを行った。cDNAの配列からそれぞれのトロポニンサブユニットに特異的なプライマーを合成し、それらのプライマーによりライブラリーからPCRによって増幅させたPCR産物を得、これらをクローニングベクターpucl18また119に組み込みシークエンスを行った。また現在までにcDNAの配列が明かにされていない3種類については該当する筋肉からmRNAを抽出し、ライブラリーを作製してクローニングを行っている。cDNAのクローニングに成功したトロポニンサブユニットについては、発現用ベクターpET3d、pMal-c2またはptrc99Cに組み込みタンパク質の発現実験を行った。発現量、精製の難易度などを検討し組み込むベクターを決定した後、リットル単位での発現および精製を現在行っており、同時に、他のサブユニットとの結合能などの基本的な性格を検討している。平成8年度は当初の研究実施計画に沿って以下のとおり研究を遂行した。

1.新生ウサギ心筋収縮のpH感受性におけるトロポニンIの役割。前年度に開発したウサギ左心室内柱スキンドファイバー標本を用いて、ウサギ誕生前後で大きく変化するCa収縮pH感受性変動の原因を検討した。先ず胎児期にはトロポニン三成分のうちトロポニンIが遅筋型であり、誕生後に心筋型に置換することが判明したので、ウサギ心筋および遅筋(ヒラメ筋)よりトロポニン三成分を作製しハイブリッドトロポニンを成熟心筋、胎児心筋より作製したスキンドファイバー標本に組み込んでpH感受性を検討した。その結果トロポニンIアイソフォームの変化がpH感受性変化をひきおこすことが明らかとなった。2.各種横紋筋筋原線維収縮pH感受性の比較。脊椎動物横紋筋由来の筋原線維標本ではpHを下げるとつねにCa感受性低下が観察されたが、従来から報告されているようにpH7.4-6.2の範囲では心筋>速筋>遅筋の順pHであった。なおpH6.8-6.2で遅筋pH感受性変化が大きいのに対して、心筋・遅筋はpH7.4-6.8、pH6.8-6.2の両範囲で同様のpH感受性を示すことが判明した。脊椎動物筋原線維標本(甲殻類2、軟体動物2)のpH感受性についても検討を行いpH7.4-6.2の範囲では心筋より多少小さいが速筋より大であるとの所見が得られた。またpH7.4-6.8の範囲ではpH6.8-6.2よりいずれの標本についても高いpH感受性を示した。これは無脊椎動物筋原線維のpH感受性は脊椎動物の三種の筋原線維のいずれとも異なることを示している。3.トロポニンサブユニットcDNAクローニング、大腸筋内における発現、および性質の検討。大腸菌内で発現させたヒト心筋トロポニンTを精製することに初めて成功した。この組み換えトロポニンTはウサギ心筋トロポニンC及びIと相互作用を示し、複合体を形成した。ウサギ心筋スキンドファイバー標本内で内在性トロポニンTをこのヒト心筋トロポニンTで置換し、その効果を検討した。その結果ヒト心筋トロポニンTで再構成したスキンドファイバーは、Ca感受性、協同性、pH感受性、最大張力などのCa活性化の特性に関してウサギ心筋トロポニンT再構成標本と全く同じ性質を示した。これらの所見は今回発現・精製したヒト心筋トロポニンTが構造機能の両面から生理的実験検討に耐え得るものであることを示すものである。現在ヒト心筋トロポニンC及びIについても同様の研究が進行中である。本年度は当初の実験計画に従って以下の成果を得た。横紋筋収縮のCa感受性は酸性pHで低下するがその大きさは心筋>骨格筋速筋>骨格筋遅筋の順であることが知られている。この違いに対するドロポニンサブユニット(C及びI)の関与について以下の通りに検討した。三種の横紋筋はそれぞれ別個のトロポニンIアイソフォームを発現しているが、心筋及び遅筋のトロポニンCは同一である。従ってトロポニンIには三種、トロポニンCには二種のアイソフォームが存在する。本研究ではウサギ心室筋スキンドファイバー系の張力発生を指標としてトロポニンサブユニット交換法を用いて、ファイバー内のトロポニンアイソフォームについて種々のハイブリッド化を行いCa感受性のpHによる影響を検討した。
ラクトスクロースの口腔細菌による代謝、歯垢細菌の適応に関する研究

Lactosucroseはβ-Galactoside結合をもっているので、一般的にはβ-Galactosidaseによって分解される。そこで、β-Galactosidaseをもつ代表的な口腔レンサ球菌であるS. soburinus6715, S. oralis ATCC10557について、in vitroにおいて、Lactosucroseから酸を産生させた場合のLactosucroseの分解について調べた。Nitrophenyl-galactoseでβ-Galactosidase活性を測定すると両者ともにβ-Galactosidase活性は存在するが、S. soburinus6715はLactosucroseを分解せず、酸産生もしないことがわかった。S. oralis10557はLactosucroseから酸が産生され、その際Lactosucroseはその構成糖である二糖、単糖に分解されていることがわかった。更にその分解の過程を経時的に見てみると、Lactosucroseがすべて分解されてもその構成糖である二糖、単糖は残っていたのでLactosucroseが二糖、単糖に分解されるのが酸産生の律速段階にはならないことがわかった。すなわち、LactosucroseはS. oralis10557によってその構成糖である二糖、単糖に分解されてから、取り込みやすい順に酸産生の基質となることがわかった。
ODFで誘導される転写制御因子の破骨細胞形成・活性化のシグナル伝達における役割

本研究ではOsteoclast zinc finger gene (OCZF)が、破骨細胞の分化のシグナル伝達にどのように関わるか解析した。1)OCZFの破骨細胞の分化のシグナルにおける働きOCZFはマクロファージの転写因子Egr-1の転写を阻害する。ヒストンの脱アセチラーゼ阻害剤,であるtrichostatin A (TSA)はこの転写活性を阻害する。TSAやNaBを骨髄細胞やマクロファージの分化系に添加し、破骨細胞の分化に対する影響について調べた。TSAはマクロファージの分化には影響を与えないが破骨細胞の分化を特異的に阻害した。またこれらの薬剤は、破骨細胞のシグナル因子NFκBやp38MAPKの活性化に阻害した。Egr-1の発現を抑制すると破骨細胞の分化が促進されるので、これらの薬剤の標的遺伝子がOCZFによって制御され破骨細胞の分化に関わる可能性が考えられ現在解析を進めている。OCZFのMKκB転写促進活性については、ゲルシフトアッセイの結果、OCZFによるDNA結合活性の増強は検出することができず詳細な解析には至っていない。一方、OCZFはODFの下流には細胞周期のインヒビター、cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor p21, p27の遺伝子の転写活性を強力に促進することが明らかになった。OCZFを発現するマクロファージ細胞RAW264と発現しない細胞を比較し様々なシグナル因子接着因子についてwestern解析やDNA microarrayにより解析を行った。アジュバント関節炎ラットを用いてOCZFの発現を解析した結果、破骨細胞や胚中心の周辺の細胞に高い発現がみられた。3)OCZFと相互作用するシグナル分子の検索RAW264からcDNAを単離しyeastのtwo-hybrid systemによりOCZFと相互作用する分子を明らかにすることを試みた。この結果を確かめるため、OCZFを誘導することにより高発現するマクロファージ細胞株を作成し、これらの細胞を用いて免疫沈降法により共沈する蛋白質を検索している。(1)OCZFの転写促進活性の解析OCZFの転写活性について、NFkappaBの結合配列を有するレポータープラスミドを用いて転写活性を測定した。OCZFはこの転写活性を強力に促進したが、ゲルシフトアッセイの結果、OCZFによるDNA結合活性の増強は見られなかった。OCZFはこのレポータープラスミド中の結合配列の特殊な配列を認識し転写活性を上昇させることが考えられ、現在解析中である。ODFの下流には細胞周期に関わる因子であるcyclin-dependent kinase(CDK)インヒビター遺伝子p21が発現誘導されることが報告されている。そこで次に、p21,p27等のプロモーターを有するレポータープラスミドを用いてLuciferase assayにより、OCZFのこれらの転写への影響を調べた。OCZFはこれら遺伝子の転写を強力に促進することを見出した。さらにこれらのプロモーターのdeletion mutantを用い、OCZFの転写活性に関与するプロモーター領域に関して解析を行った。(2)OCZFの発現解析RANKLの添加により破骨細胞に分化するマウスマクロファージ細胞株RAW264.7のサブクローンRAW-Dを用いて、OCZFに対するポリクローナル抗体を用いたimmunostainingにより、OCZF蛋白質の発現について調べた。OCZFは、単核の細胞では核の一部分に局在するが、分化した多核の破骨細胞においては細胞質と核の両方に高い発現があることがわかった。

さらに、OCZFのPOZdomainをプローブとして用いて、in situ hybridization法を用いて発現の解析を行った結果、関節炎のラット組織中の破骨細胞において特異的に発現することが確かめられた。OCZFは、筋肉や他の組織においては高い発現はみられなかった。Osteoclast zincfinger gene (OCZF)は、N末に蛋白質の相互作用に関するPOZ/BTB領域、C末にZnフィンガー領域を有する転写制御因子である。OCZFは破骨細胞特異的に発現しており、OCZFは破骨細胞の分化に関わる重要な分子の一つであると考えられている。OCZFの作用の分子機構を明らかにするため、次のような実験を行った。1)OCZFの転写制御活性の阻害剤trichostatin A(TSA)の破骨細胞の分化に対する影響OCZFは転写抑制活性を有しヒストンの脱アセチラーゼ阻害剤,TSAによりその活性が阻害された。このようなOCZFの活性を阻害するTSAを破骨細胞分化系に添加し、破骨細胞の分化に対する影響について調べた。面白いことに、ヒストンの脱アセチラーゼ阻害剤,TSAやNaBはマクロファージの分化には影響を与えないが破骨細胞の分化を特異的に阻害した。またこれらの薬剤は、破骨細胞のシグナル因子NFkappaBやp38MAPkinaseの活性化に影響を与えた。これらの薬剤の標的遣伝子がOCZFの作用と深く関連すると考えられ現在解析を進めている。2)OCZFと相互作用するシグナル分子の検索マクロファージ細胞株RAW264からcDNAを単離しyeastのtwo-hybrid systemによりOCZFと相互作用する分子を明らかにすることを試みた。この方法により、いくつかの分子が相互作用する可能性が考えられたが、この結果を確かめるため、OCZFを高発現する細胞及びテトラサイクリンで発現を誘導できるマクロファージ細胞株を作成し、これらの細胞を用いて免疫沈降法により共沈する蛋白質を検索している。また、これらの方法とは別に、既知の破骨細胞の分化シグナル蛋白質との相互作用についても、免疫沈降法及びwestern分析法を用いて行っており、興味ある知見が得られている。
超ケーラー多様体

論文"On hyper-Kahlermanifolds of type A_ifty and D_infty"に置いて筆者はA,D型と呼ばれる4次元の超ケーラー多様体を組織的に構成した。これは、Anderson-Lebum-Kronheimerによる予想に答えたものとなっている。また、超ケーラー多様体を使った3次元多様体の不変量の結果をpreprint"Rozansky-Witten invariants and log Symplecticmanifolds"にまとめた。これはRozansky-Wittenによって提唱された超ケーラー多様体による、3次元多様体の不変量を対数的な極を持つSymplectic多様体に拡張したものとなっている。これにより、従来から、懸案であった、モノポールのモジュライ空間に対して、この不変量を構成できることが示される。その後、超ひも理論で開発された、アイデアを超ケーラー多様体にたいして適用し、いくつか結果を得た。例えば、超ケーラー多様体内のラグランジアン部分多様体にsupportを持つ、層のモジュライ空間にはまた、自然な超ケーラー多様体の構造が入ることなどを示した。一昨年、Witten-Rozanskyにより、超ケーラー多様体を用いて、新たな3次元多様体の不変量が構成できることが、提唱された。これは、以前から知られていた3次元多様体の不変量、Chern-Simon不変量とよく似た構成をしており、Chern-Simon不変量の構成において、リー群が果たしていた役割を今度は超ケーラー多様体が果たしている。例えばBianchi恒等式がJacobi恒等式に対応している。この不変量はその構成を含めて、非常に興味深いが、現在、超ケーラー多様体がコンパクトの場合しか、定式化されていないため、その不変量としての性質などが解明されていない。実際、コンパクトな超ケーラー多様体はノンコンパクトなものに比べて非常に少ない。そこで、筆者はノンコンパクトな超ケーラー多様体のクラスとして対数的なケーラー多様体というものを導入し、このクラスではWitten-Rozanskyによる不変量が自然に一般化され矛盾なく、構成されることを示した。特に、対数的アテイヤークラス、対数的層係数コホモロジーを用いることにより、この不変量が超ケーラー多様体の計量には依存しないことが示せた。またChern-Weil typeの定理がこの対数的アテイヤークラスに関して成立している。交付申請書に書いたように、超ケーラー多様体の重要な例として、モノポールのモジュライ空間がある。筆者はモノポールの場合にこの不変量を具体的に求め、3次元多様体に応用したいと考えている。
チタン合金のプラズマ窒化

チタンのプラズマ窒化とチタン窒化物形成に及ぼす水素の影響について研究するために,100%N_2ガスと25%N_2-75%H_2混合ガスを用いて800°Cで純チタン及びTi-20V合金のプラズマ窒化を行った。プラズマ窒化中,放電電圧を一定にし,ヒーターの温度を制御することによって試料温度を±2°に保った。試料の表面及びこれに垂直方向の断面において,光学顕微鏡と走査型電子顕微鏡による組織観察を行った。視斜角入射X線回折によるプラズマ窒化による表面層の構造解析,XPSによる表面分析も行った。更に,プラズマ窒化中のプラズマ診断によってガスの種類によるプラズマ状態の変化を調べた。N_2ガスのみによるプラズマよりも,N_2ガスに,H_2ガスを添加した混合ガスプラズマの方が,容易にTiNを形成することが判った。TiNは主として次の過程によって形成される。即ち,プラズマ中の励起種によるスパッタリングを伴わないチタンとの直接反応による過程と励起種とスパッタされたTiとが反応して試料表面に再吸着する過程とのいずれかである。また,N_2/H_2のガス混合比率はTiやTiNのスパッタリングに影響しないがTiN中の窒素濃度に影響を及ぼしている。本助成研究によって,チタン及びチタン合金のプラズマ窒化による窒化層と窒化物の形成過程を明らかにすることができた。本研究に関連して,平成5年10月16日18日に名古屋工業大学で開催された日本金属学会第113回大会において,研究成果の一部を発表した。要旨は以下のとおりである。Ti-20%V合金がbeta単相となる800°Cでプラズマ窒化を,また890°CでN_2またはNH_3によるガス窒化を行い,それぞれの窒化層組織を比較検討した。N_2とH_2混合ガスプラズマによって,チタン合金を800°Cにおいて窒化した。放電電圧を一定にし,ヒーターの温度を制御することによって,試料温度を±2°Cに保った。また,ガス窒化は,ガス雰囲気炉を用いて試料温度を890±1°Cに保ち,N_2またはNH_3ガス気流中で行った。それぞれの窒化後,光学顕微鏡観察,X線回折,電子顕微鏡観察,ビッカース硬さ測定を行った。窒化層は,試料表面から外部窒化層(TiN,Ti_2Nとで構成される),と島状の組織を示す内部窒化層とから成る。プラズマ窒化の場合,δ-TiNとε-Ti_2N,及びβ-Tiとε-Ti_2Nとの間に二種類の結晶方位関係が認められ,それぞれの相間では同一の方位関係であった。これに対し,ガス窒化では,β-Tiとε-Ti_2Nとの間に二種類の方位関係が認められたが,δ-TiNとε-Ti_2N,及びβ-Tiとδ-TiNとの間には方位関係は認められなかった。表面硬さは,ガス窒化のHV=1700に対し,良好な耐摩耗性を示すとされるプラズマ窒化ではHV=1300と低い硬さを示した。また,プラズマ診断を発行分光分析によって行った。この結果について解析をしており,更に詳細な実験を必要としている。特に,730nm付近のピーク(Hαの強度の約33%程度)は励起原子によるものと予測され,780785nmの範囲のピーク(Hαの強度に等しい)は分子からと予測される強い二つを検出している。これらのピークの素になっている励起種の解明と,この励起種がチタン合金のプラズマ窒化に及ぼす影響について今後研究を進める必要がある。プラズマ窒化中,放電電圧を一定にし,ヒーターの温度を制御することによって試料温度を±2^°に保った。

視斜角入射X線回折によるプラズマ窒化による表面層の構造解析,XPSによる表面分析も行った。更に,プラズマ窒化中のプラズマ診断によってガスの種類によるプラズマ状態の変化を調べた。N_2ガスのみによるプラズマよりも,N_2ガスにH_2ガスを添加した混合ガスプラズマの方が,容易にTiNを形成することが判った。TiNは主として次の過程によって形成される。即ち,プラズマ中の励起種によるスパッタリングを伴わないチタンとの直接反応による過程と励起種とスパッタされたTiとが反応して試料表面に再吸着する過程とのいずれかである。また,N_2/H_2のガス混合比率はTiはTiNのスパッタリングに影響しないがTiN中の窒素濃度に影響を及ぼしている。本助成研究によって,チタン及びチタン合金のプラズマ窒化による窒化層と窒化物の形成過程を明らかにすることができた。
α_1-酸性糖タンパク質が示す不均一性の新規分析システムの開発

血漿中の代表的な糖タンパク質であるα_1酸性糖タンパク(AGP)は糖鎖構造の違いに由来するミクロな不均一性を示す。AGPは血中で塩基性薬物と可逆的に結合(タンパク結合)し、薬物の体内動態や薬理効果発現に影響する。AGPは病態時にミクロ不均一性が変動するので、AGPのミクロ不均一性の簡便な分析法の開発が望まれている。一方、キャピラリー等電点電気泳動法(CIEF)は、タンパク質をその等電点に基づいて分離する゙高分離能′′なキャピラリー電気泳動技術である。CIEFでは0.02しか等電点が違わないタンパク質の分離が可能であり、構造が類似したタンパク質変異体の分離分析に有力な方法であると期待されている。そこで本研究は、CIEFを用いてAGP糖鎖末端シアル酸残基の相違に由来するミクロ不均一性の簡便な分析法の開発を試みた。更に、AGPの糖鎖構造の違いが薬物結合性に及ぼす影響を調べた。キャピラリー(全長52cm、内径0.075mm)内に1%のアンフォライト水溶液を満たした後、AGP溶液(0.3g/L1.5g/L)を1秒間吸引注入し、+13kVで7分間フォーカシングを行ったところ、AGPは等電点の違いに基づいて8本のピークに分離された。移動時間は良好な再現性(CV=0.5%1.09%、n=15)を示した。また、総ピーク面積や各ピークの相対ピーク面積も良好な再現性を示した。更に、生理的血漿中濃度をカバーする濃度範囲(0.3g/L1.5g/L)で検量線は良好な直線関係を示した。次に、コンカナバリンA固定化カラムを用いて2本鎖糖鎖を有するAGPと2本鎖糖鎖を持たないAGPを分離生成し、AGPと強く且つ立体選択的に結合することが知られているベラパミルやプロプラノロールとの結合性を比較したところ、その結合性に顕著な違いは見られず、AGP糖鎖の分枝構造はこれら薬物との立体選択的結合に影響しないことが判明した。血漿中の代表的な糖タンパク質であるα_1-酸性糖タンパク(AGP)は糖鎖構造の違いに由来するミクロな不均一性を示す。病態時にミクロ不均一性が変動することが判明したため、病態診断の観点からAGPのミクロ不均一性の簡便な分析法の開発が望まれている。一方、キャピラリー等電点電気泳動法(CIEF)は、タンパク質をその等電点に基づいて分離する"高分離能"なキャピラリー電気泳動技術である。

従来法である薄層ポリアクリルアミドゲル等電点電気泳動では58本のピークに分離されるので、今回のcIEFにより従来法と同等以上の分離結果が得られた。移動時間は良好な再現性(CV=0.5%1.09%、n=15)を示した。また、総ピーク面積や各ピークの相対ピーク面積も良好な再現性を示した。更に、生理的血漿中濃度をカバーする濃度範囲(0.3g/L1.5g/L)で検量線は良好な直線関係を示した。従来法である薄層ポリアクリルアミドゲル等電点電気泳動ではタンパクゾーンの染色などにより操作が煩雑で時間がかかるという問題点があるのに対して、CIEFはオンラインで検出できるので分析時間が短く操作性に優れる利点があり、病態診断や薬物との結合研究への貢献が期待される。血漿中の代表的な糖タンパク質であるα@@S21@@E2-酸性糖タンパク(AGP)は糖鎖構造の違いに由来するミクロな不均一性を示す。AGPは血中で塩基性薬物と可逆的に結合(タンパク結合)し、薬物の体内動態や薬理効果発現に影響する。AGPは病態時にミクロ不均一性が変動するので、AGPのミクロ不均一性の簡便な分析法の開発が望まれている。一方、キャピラリー等電点電気泳動法(CIEF)は、タンパク質をその等電点に基づいて分離する“高分離能"なキャピラリー電気泳動技術である。CIEFでは0.02しか等電点が違わないタンパク質の分離が可能であり、構造が類似したタンパク質変異体の分離分析に有力な方法であると期待されている。そこで本研究は、CIEFを用いてAGP糖鎖末端シアル酸残基の相違に由来するミクロ不均一性の簡便な分析法の開発を試みた。更に、AGPの糖鎖構造の違いが薬物結合性に及ぼす影響を調べた。キャピラリー(全長52cm、内径0.075mm)内に1%のアンフォライト水溶液を満たした後、AGP溶液(0.3g/L1.5g/L)を1秒間吸引注入し、+13kVで7分間フォーカシングを行ったところ、AGPは等電点の違いに基づいて8本のピークに分離された。更に、生理的血漿中濃度をカバーする濃度範囲(0.3g/Ll.5g/L.)で検量線は良好な直線関係を示した。次に、コンカナバリンA固定化カラムを用いて2本鎖糖鎖を有するAGPと2本鎖糖鎖を持たないAGPを分離生成し、AGPと強く且つ立体選択的に結合することが知られているベラパミルやプロプラノロールとの結合性を比較したところ、その結合性に顕著な違いは見られず、AGP糖鎖の分枝構造はこれら薬物との立体選択的結合に影響しないことが判明した。
可積分系及び関連する代数系に関する研究

前年度に引き続き,ダブルアフィンHecke代数及び関連する代数の表現について研究を行い,以下の結果を得た.[1]A型の退化ダブルアフィンHecke代数と有理Cherednik代数の関係について:退化ダブルアフィンHecke代数H^d,及び有理Cherednik代数H^rは,それぞれ対応するダブルアフィンHecke代数のtrigonometric degeneration及びrational degenerationと考えられているが,今回,A型の場合にはH^rはH^dの部分代数であり,しかも,圏Oと呼ばれるH^rの表現の圏から,対応するH^dの表現の圏へ,inductionにより与えられる関手H^d【cross product】_H^r(-)が完全かつfully-faithfulになることが示されたこの対応を用いて,一方の代数の表現に関する結果から他方の結果を得ることができる.特に,前年度得たcalibrated(ある可換部分代数に関して半単純)なH^dの既約表現の分類から,calibratedなH^rの既約表現の分類が得られる.これらの結果は論文として投稿中である.[2]退化ダブルアフィンHecke代数及び有理Cherednik代数の既約表現のアフィンLie代数の表現を用いた構成及び指標公式:前年度の研究でA型の退化ダブルアフィンHecke代数H^dのcalibratedな既約表現がアフィンLie代数gl_nの可積分表現の余不変式として表されることが示されたが,類似の構成がrational Cherednik代数H^rに対しても行えることが示された.[1]の結果を用いて,calibratedなH^rの既約表現は全てこの構成によって得られることも分かる.さらに,このクラスのH^d及びH^rの既約表現に関して,各表現のタブローによる記述を用いて,指標公式のKostka多項式による表示を得た.これにより荒川・土屋両氏との共同研究において提起された予想が解決されたことになる.以上の結果については現在論文を作成中である.A型の(退化)ダブルアフィンHecke代数及の表現論について研究を行い,以下の結果を得た.1.ダブルアフィンHecke代数H_nはアフィンHecke代数を含み,この部分代数に関して局所有限な表現が,重要なクラスとして研究されている.このクラスについて,代数的な手法により,任意の既約表現が,ある誘導表現の唯一の既約商加群として得られることを示した.この結果は,論文"Simple modules overdegenerate double Affine Heckealgebras of type A"として投稿中である.2.calibrated表現と呼ばれるクラスについて,カリフォルニア工科大学のVazirani氏との,e-mail及び,2002年5月京都,2003年2月カリフォルニア工科大学における討議を通じて,以下の結果を得た.まず,無限サイズで,ある周期性を持った図形(アフィンYoung図形と呼ぶ)及びその上のタブローの概念を導入し,その組み合わせ論的性質について調べた.特に,アフィンYoung図形上のタブローとアフィンWeyl群とは1対1に対応するが,スタンダードタブローの集合に対応するアフィンWeyl群の部分集合を具体的に記述した.さらに,このことを用いて,タブローを基底とするベクトル空間にH_nの作用を具体的に定義し,これがcalibratedな既約表現になることを示した.結果,calibratedな既約表現はアフィンYoung図形によりパラメトライズされ,各アフィンYoung図形上のスタンダードタブローと,対応する表現の基底とが対応することが示された.この結果は現在論文を投稿準備中である.1.昨年度,Yougnダイアグラムの"アフィン化"として,無限個の箱からなる,周期性を持った斜Yougnダイアグラム(アフィン斜ダイアグラムと呼ぶ)を導入し,その上のスタンダードタブローを用いたA型の(退化)ダブルアフィンHecke代数の表現の構成について研究を行ったが,今年度、さらにアフィン斜ダイアグラムとタブローの理論の一般論に重点を置いて,この研究を進めた.結果,ダブルアフィンHecke代数のcalibrated表現と呼ばれるクラスに対して,本質的にタブローの理論の一般論だけを用いて,既約表現の分類や指標公式,分岐則などを得ることができることが分かった.この結果は,"ダブルアフィンHecke代数の表現と,Young図形"及び"Tableaux on periodic skew diagrams and irreducible representations of double affine Hecke algebraof type A"にまとめた(後者は現在校正中).2.以前,名古屋大学の荒川・土屋両氏との共同研究により,Knizhnik-Zamolodchikov接続を用いて,A型のアフィンLie代数<sl>^^^^_nの表現から退化ダブルアフィンHecke代数の表現を構成したが,今年度の研究により,特に<sl>^^^^_nの可積分既約表現に対応する退化ダブルアフィンHecke代数の表現が,既約なcalibrated表現になることが分かった.上の結果と合せると,この表現の構造はアフィン斜ダイアグラム上のスタンダードタブローを用いて完全に具体的に記述されることがわかる.また,この表現はある誘導表現の唯一の既約商加群と同型になるごとも分かる。従って,同型な既約表現の三通りの異なる構成が得られた.この結果については現在論文作成中である.前年度に引き続き,ダブルアフィンHecke代数及び関連する代数の表現について研究を行い,以下の結果を得た.[1]A型の退化ダブルアフィンHecke代数と有理Cherednik代数の関係について:退化ダブルアフィンHecke代数H^d,及び有理Cherednik代数H^rは,それぞれ対応するダブルアフィンHecke

代数のtrigonometric degeneration及びrational degenerationと考えられているが,今回,A型の場合にはH^rはH^dの部分代数であり,しかも,圏Oと呼ばれるH^rの表現の圏から,対応するH^dの表現の圏へ,inductionにより与えられる関手H^d【cross product】_H^r(-)が完全かつfully-faithfulになることが示されたこの対応を用いて,一方の代数の表現に関する結果から他方の結果を得ることができる.特に,前年度得たcalibrated(ある可換部分代数に関して半単純)なH^dの既約表現の分類から,calibratedなH^rの既約表現の分類が得られる.これらの結果は論文として投稿中である.[2]退化ダブルアフィンHecke代数及び有理Cherednik代数の既約表現のアフィンLie代数の表現を用いた構成及び指標公式:前年度の研究でA型の退化ダブルアフィンHecke代数H^dのcalibratedな既約表現がアフィンLie代数gl_nの可積分表現の余不変式として表されることが示されたが,類似の構成がrational Cherednik代数H^rに対しても行えることが示された.[1]の結果を用いて,calibratedなH^rの既約表現は全てこの構成によって得られることも分かる.さらに,このクラスのH^d及びH^rの既約表現に関して,各表現のタブローによる記述を用いて,指標公式のKostka多項式による表示を得た.これにより荒川・土屋両氏との共同研究において提起された予想が解決されたことになる.以上の結果については現在論文を作成中である.
変分問題、最適化問題および非線形偏微分方程式の解の構造の研究

環境効果の入ったアレン・カーン型方程式や飽和効果をもつケモタキシス系などのパターン形成問題において、対応する非線形反応・拡散偏微分方程式を解析し、非一様定常パターンの数学的に厳密な存在証明を行った。1.エネルギーバランスのあるアレンカーン型の相安定な反応拡散方程式において環境効果によって、空間非一様な安定定常パターンの多重存在に関する研究成果をまとめたものを査読付き専門雑誌に掲載した。空間1時限での研究に比べ空間多次元での研究は少なく、環境効果によって起こりうる安定パターン(エネルギー極小解)を境界爆発解を比較関数として考えることで、よい劣解・優解の構成に成功したことは意義深いものである。2.環境が時間とともに変動するような効果をもつ反応拡散方程式に対して、進行波解の存在問題を変分問題の観点から研究した。ロジスティック方程式の場合のBerestyckiらの研究の変分的アプローチともなっており、Berestyckiらが取り扱っていない双安定な非線形項を持つ場合のモデルに対して、進行波解の多重存在も示した。環境が一様である場合の進行波解の研究は、古くからあって1つの重要な研究分野となっているが、本研究で扱うような環境効果に依存した進行波解の研究はますます重要となっている。3.亀裂発展問題に付随して現れる空間1次元の特異非線形項をもった変分問題のエネルギー最小解の構造について研究し、一定の成果が得られた。非線形項の特異性が強い問題のため、通常の変分法の手法の適用に工夫が必要となる点、意義あ研究となっていると思われる。4.研究代表者と森本光太郎氏の共同研究で飽和効果を持ったギーラーマインハルト系パターン形成問題での手法を発展させ、ケモタキシス系のパターン形成数理モデルにおいて、境界凝縮解の存在問題を研究した。1.パターン形成問題で、飽和効果のあるケモタキシス系において軸対象な領域上での軸対象な解でいくつかの点に凝縮するような多重スパイク定常解に関する研究成果をまとめたものを査読付き専門雑誌に掲載した。飽和効果と凝縮解のプロファイルとの関係を明らかにしたこと、対応する極限方程式の解の一意存在、非退化性を証明できたことと一般的な方法論を確立したという意味で重要性を持っている。2.オーミック加熱現象を記述する数理モデルに現れる非線形楕円型境界値問題の解の構造を、物理的にも自然なロバン境界条件の下で研究し、ディリクレ境界条件の場合より豊富な解の構造を持つことを示した。関連する分野の中で、この問題は非局所的な非線形項を自然にもつ数理モデルとなり、その非局所的非線形項のために解の多重性が起こるという点で意義深いものとなっている。この結果は、不安定な定常解が存在することで、オーミック加熱現象において与える電位にしきい値の存在を意味するもので物理的にも重要と考えられる。3.連携研究者の神保氏との共同研究で、細い領域でのラプラシアンのディリクレ・ノイマン混合境界条件下での固有値を考え、幅の値をゼロに近づけたときの漸近的挙動を研究し、一定の成果が得られた。関連する問題として、ロジスティック方程式に非線形境界条件を課したパターン形成問題における梅津氏(茨城大)の分岐解析への応用や、量子物理におけるquantum waveguideの問題があって、我々の研究結果は意義深い結果となるものと思われる。1.研究代表者の倉田は,連携研究者の1人である神保秀一氏(北大)との共同研究において,細い領域でのラプラシアンのディリクレ・ノイマン混合境界条件下での固有値を考え,幅の値をゼロに近づけたときの詳細な漸近的展開公式を得た.特に領域の境界の平均曲率の効果を定量的に取り出すことに成功した.また,倉田はいくつかのパターン形成現象に付随する反応拡散系の数理モデルの定常解の構造(解のアプリオリ評価および非定数定常解の存在・非存在定理など)についての研究を推進した.2.連携協力者の神保秀一は,全般に楕円型作用素の固有値の挙動の解析に関する課題に取り組み,領域変形と電磁波の固有振動の摂動問題(アダマール型変分公式の導出)や,小さな剛性率をもつラメ作用素の固有値の特徴付けに関する結果を得た.3.連携研究者の田中和永は,非線形楕円型方程式に対する特異摂動問題を中心に研究を行った.特に,従来は極限方程式に対して解の一意性,非退化性を仮定しLyapunov-Schmidt法等により議論されるされることが多かったが,それを仮定せずに解の存在を議論する局所的な変分的手法を見いだし,種々の設定の下で凝集解の存在を示した.4.連携研究者の柴田徹太郎は,常微分方程式論的手法・変分法を主な解析手段として,非線形楕円型固有値問題の固有値と固有関数の漸近的性質の詳細に解析すること,また付随する逆問題を研究し,特に,常微分方程式の固有値問題の解の分岐曲線の局所的・大域的漸近挙動の解析と逆固有値問題の研究に関しいくつかの成果を得た.オーミック加熱現象の数理モデル、パターン形成問題、量子現象に関連する数理モデルの研究テーマで一定の経過を得ることができている。特に、連携研究者の神保氏との細い領域におけるラプラシアンの固有値の漸近挙動の研究は計画以上に進展した。

また、連携研究者の柴田(将)氏との量子グラフ上の非線形シュレディンガー方程式の定在解の研究も研究のとっかかりはできており、さらに検討を進めている状況である。24年度が最終年度であるため、記入しない。パターン形成問題で、より一般的な領域上での定常スパイク解や内部遷移層を持った解の構成問題に関するリャプノフ・シュミットの方法論や特異摂動論を取り入れての考察を進める予定である。そのため、九州大の栄氏や広島大の坂元氏らに研究協力をお願いし、議論を進めたいと考えている。連携研究者の神保氏と進めている固有値の漸近挙動の問題でさらに、別の混合境界条件を課した場合の影響を調べること、また関連するスペクトル問題や非線形問題を検討していく予定である。
In situ PDF構造解析による硫化物ガラス電解質の完全可視化

本研究では、硫化物ガラスの結晶化によるイオン伝導性の変化に着目し、in situ PDF解析より硫化物ガラスの結晶化過程におけるガラス・結晶双方の構造変化を可視化し、高速イオン伝導のメカニズム解明を目指した。最終年度は、「第二段階:In situ PDF解析環境の整備」について、初年度に引き続きSPring-8のBL04B2およびBL08Wにて、大面積2次元検出器を用いた時分割PDF解析の開発を進めた。検出器の冷却整備や迷光除去対策により、標準試料にて1秒の計測で十分な統計精度のデータを取得可能となった。さらに、「第三段階:in situ PDF解析による硫化物ガラス電解質の結晶化過程の構造変化可視化」について、本開発手法より試みた。硫化物ガラスLi7P3S11ガラスは加熱速度の違いによって異なる結晶相へ転移し、得られるイオン伝導率も異なるため、異なる加熱速度(10°C/minと2°C/min)にて、結晶化に到るまでのガラス構造の変化をin-situ PDF解析により観察した。その結果、10°C/minにおいてのみ、270°C付近で結晶化が促進されている(明瞭な変曲点を示す)ことが分かった。一方、2°C/minは同様なピークの成長は見られなかった。加熱速度10°C/minにて得られた硫化物ガラスは、高いイオン伝導率を示すため、このような結晶化の促進が高いイオン伝導機構形成に必要不可欠である、と考えられる。当該開発・研究内容は、J. Synchrotron Rad.誌へ投稿し、受理された。本研究では、ガラスと結晶の同時in situ構造解析技術手法を確立し、硫化物ガラスの結晶化における構造変化とイオン伝導の相関性を明らかにすることを目的としている。今年度は、「第一段階:差分二体分布関数(d-PDF)解析によるガラスと結晶の混在構造技術確立」を遂行し、Li3PS4硫化物ガラスの結晶化過程の結晶構造とガラス構造の分離が可能であることを報告した。本手法により求まる結晶化度の値は、NMRにより求められた値と同等の値であり、差分PDF解析の妥当性も確認した。本技術により、混在構造中のLiイオン伝導度の向上は、ガラスと結晶の構造変化ではなく、粒子表面に形成された微結晶の存在が要因である可能性を明らかにした。当該研究の内容について、Sci. Rep.誌へ投稿し受理された。「第2段階:in situ PDF解析環境の整備」については、SPring-8のBL04B2及びBL08Wにて大面積2次元検出器を用いた時分割PDF解析の開発を進めた。標準試料により測定時間を評価したところ、数秒程度の測定で従来の測定結果と同じ統計のデータを取得することが可能となった。さらに、「第3段階:in situ PDF解析による硫化物イオン周囲の電子状態と可動イオン分布の可視化」へ着手し、Li7P3S11硫化物ガラス(結晶化によりイオン伝導度が向上)の結晶化過程観察の時分割PDF解析を試みた。現在、その実験データを解析している。差分PDF解析により混相構造分離技術確立と、大面積2次元検出器を用いた時分割PDF解析装置の立上げ、共に順調に進んでいる。時分割PDF解析装置開発に関する内容について、1つの成果として発表する。そのあと、硫化物ガラスの結晶化過程の秒スケールでの構造変化可視化を達成するため、本開発手法を適用し、その構造変化とリチウムイオン伝導の相関に関する理解を目指す。まずは、Li7P3S11の加熱レート違いによる結晶化の違い、組成による結晶化の違い等の評価を予定している。さらに、LGPSなどのイオン伝導の高い硫化物ガラス材料の結晶化も調べる。時分割PDF解析装置に関するアタッチメント製作費用が、想定以下の額にて済んだ。しかし、当初想定していなかった改良などの工作が発生している。次年度使用額は、そちらへの補填を計画している。
久山町における糖尿病の動脈硬化性疾患・悪性腫瘍の罹患に及ぼす影響に関する研究

福岡県久山町において,1961年から継続中の疫学調査の成績より以下の項目を検討した.(1)1988年に設定した第3集団のうち,75g経口糖負荷試験を受けた40-79歳の集団2,424名を11年間追跡した成績より,耐糖能異常(1998年WHO診断基準)と脳梗塞発症との関係を検討した.その結果,男性は糖尿病が,女性はimpaired fastingglycemia(IFG)が脳梗塞発症の有意な危険因子となった.糖尿病に至らない軽度の血糖上昇も脳梗塞の危険因子であることが示唆される.(2)1961年に設定した第1集団と1974年に設定した第2集団をそれぞれ13年間追跡した成績より,耐糖能異常と悪性腫瘍死との関係を両集団間で比較した.その結果,第1集団の男性では両者の間に明らかな関係はなかったが,第2集団では耐糖能異常は悪性腫瘍の有意な危険因子となった.つまり,時代とともに耐糖能異常と悪性腫瘍の関係が増強していることが示唆された.(3)第3集団のうち75g経口糖負荷試験を施行した2,487名(受診率約80%)を5年間追跡し,耐糖能レベルと悪性腫瘍死亡との関係を検討した.その結果,糖尿病は男女で悪性腫瘍死の有意な危険因子であった.また,空腹時および負荷後2時間の血糖値の上昇も,男女で悪性腫瘍死の有意な危険因子となった.この関係は、多変量解析において他の危険因子を調整しても変りなかった.以上より,最近の地域住民では,糖尿病は悪性腫瘍死の有意な危険因子であることが示唆された.(4)第3集団のうち40歳以上の2,466名を対象とした追跡調査より,胃癌発症に及ぼす空腹時血糖値の影響を検討した.その結果,血糖値の上昇とともに男女で胃癌発症率が有意に上昇した.この関係はヘリコバクターピロリ菌感染者のみに認められた.以上より,血糖の軽度上昇は胃癌発症の有意な危険因子であることが示唆された.空腹時血糖上昇とヘリコバクターピロリ菌感染の間には相乗効果があると考えられる.福岡県久山町において,1961年から継続中の疫学調査の成績より以下の項目を検討した.(1)1988年に設定した第3集団のうち,75g経口糖負荷試験を受けた40-79歳の集団2,424名を11年間追跡した成績より,耐糖能異常(1998年WHO診断基準)と脳梗塞発症との関係を検討した.その結果,男性は糖尿病が,女性はimpaired fastingglycemia(IFG)が脳梗塞発症の有意な危険因子となった.糖尿病に至らない軽度の血糖上昇も脳梗塞の危険因子であることが示唆される.(2)1961年に設定した第1集団と1974年に設定した第2集団をそれぞれ13年間追跡した成績より,耐糖能異常と悪性腫瘍死との関係を両集団間で比較した.その結果,第1集団の男性では両者の間に明らかな関係はなかったが,第2集団では耐糖能異常は悪性腫瘍の有意な危険因子となった.つまり,時代とともに耐糖能異常と悪性腫瘍の関係が増強していることが示唆された.(3)第3集団のうち75g経口糖負荷試験を施行した2,487名(受診率約80%)を5年間追跡し,耐糖能レベルと悪性腫瘍死亡との関係を検討した.その結果,糖尿病は男女で悪性腫瘍死の有意な危険因子であった.また,空腹時および負荷後2時間の血糖値の上昇も,男女で悪性腫瘍死の有意な危険因子となった.この関係は、多変量解析において他の危険因子を調整しても変りなかった.以上より,最近の地域住民では,糖尿病は悪性腫瘍死の有意な危険因子であることが示唆された.(4)第3集団のうち40歳以上の2,466名を対象とした追跡調査より,胃癌発症に及ぼす空腹時血糖値の影響を検討した.その結果,血糖値の上昇とともに男女で胃癌発症率が有意に上昇した.この関係はヘリコバクターピロリ菌感染者のみに認められた.以上より,血糖の軽度上昇は胃癌発症の有意な危険因子であることが示唆された.空腹時血糖上昇とヘリコバクターピロリ菌感染の間には相乗効果があると考えられる.1.1988年の久山町の健診受診者から設定した第3集団2,637名の予後調査を行った。2001年6月までに571名の死亡を確認し、439名を剖検した(剖検率72.6%)。また、この追跡期間中に脳卒中および心筋梗塞の発症が疑われた者はそれぞれ216名、107名であった。全症例の臨床情報を収集し(剖検例は病理所見も含む)、2002年2月22日現在、死亡例のうち560名の最終死因を決定し、脳卒中203名と心筋梗塞99名について発症の有無および最終的診断名を決定した。また、この期間中に91名の胃癌発症例を把握した。残りの症例について本年度中に検討を終了する。