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持続可能性に対応する計画法理論の研究―多段階行政過程における計画手法を中心に―

また、平成29年度は、2回にわたるドイツでの研究滞在をつうじて資料収集をおこない、また、現地の議論を見聞きすることができた。ドイツの送電線整備事業に関する考察は、開始がやや遅れたものの、ドイツ滞在中の資料収集が十分に機能したことで、年度内にこれについての論考を公表するに至った。この論考は、以前公表した論考で紹介したことのある、2011年にドイツで成立した送電線整備法制のその後に着目して、2015年末に行われた法改正の内容と、すでに検討した計画法上の論点との接続点を明らかにし、それを整理することを目的とするものである。さらに、これまでは、ドイツの土地利用計画のなかでも、主に州レベルの計画を検討の対象としてきたが、より広域的な観点からの利害調整を可能とする、連邦レベルの計画へも視野を広げて考察を進めている。その成果は、翌年度に公表することが予定されている論考の一部になっている。以上のような状況をふまえ、本研究はおおむね順調に進展していると評価できる。本研究は、大規模なインフラ事業を実施するまでの過程で策定される行政計画の役割を、おもにドイツ法を素材として考察することにより、持続可能な発展を目指す現代国家に共通して求められる計画法理論の構築を目指すものである。平成30年度は、まず7月に、「インフラ事業の立地計画とその展開ードイツの国土整備計画を素材としてー」と題する論文を、大学紀要に公表した。本論文は、これまでの研究の素材(空港・発電所・送電線)を包括しながら、複数の広域的な計画を俯瞰的に考察するものである。そこで得た知見は、さらに、平成31年3月に大学紀要に公表した「送電網整備法制における自然保護:ドイツ計画法の議論を素材として」と題する論文の基礎となっている。本論文は、平成30年夏のドイツ滞在の成果もふまえ、送電網整備計画に取り込まれる自然保護利益に焦点を当て、送電網整備法制と自然保護法制の関係に目を向けたという点で本研究を進展させたものの、自然保護法制自体の性質を十分に捉えきれずに課題も残った。その間、わが国の行政法理論に関しても、平成30年5月に開催された研究会での口頭報告をもとに、翌年1月に「建設業法に基づく営業停止処分について執行停止が認められた事例」と題する判例評釈を公表した。また、平成31年3月末には、本研究がまさに度々素材としているドイツの送電網整備法制を主題とする講演の翻訳(ドイツ語から日本語)をする機会を得た。本研究を支える基礎理論にも関わる議論に触れ、翌年度に執筆する論文に生かすべく検討をしているところで、平成30年度を終えることとなった。当初の研究計画によれば、前年度の研究成果をふまえて平成30年度は、ドイツで州や連邦レベル、あるいは更に広域的なレベルで策定される土地利用計画をいくつか例に挙げ、それらの共通要素を抽出することを予定していた。対象が州・連邦レベルの計画にとどまるものの、平成30年7月に公表した紀要論文が、まずはこの点に関する考察の重要な取り掛かりとなったと考えている。その後、さらに考察を深めるにつれて、送電網整備計画に取り込まれる自然保護利益に焦点を当て、送電網整備法制と自然保護法制の関係を整理する必要性を認識した。この点は、平成31年3月に公表した紀要論文で提示を試みたものの、国内法のみならず、EU法の枠組みから強く影響を受けるドイツ自然保護法制を前に、その性質を十分に捉えることができなかったという点で、大きな課題が残った。
GVHDによるホメオスタシス破綻のメカニズム

同種造血幹細胞移植後の移植片対宿主病(GVHD)の新たな制御法の開発のため、標的臓器ダメージのメカニズムを研究し、正常組織のホメオスタシスの維持を司る組織幹細胞とそのニッチがアロ応答性T細胞の標的であり、腸内細菌叢を制御する内因性抗菌ペプチド産生機構もダメージを受け、生体のホメオスタシス、エコロジーの破綻がGVHDの病態形成に深く関与している可能性が示唆された。腸幹細胞増殖因子RーSpondin1は腸幹細胞・ニッチシステムの増殖因子で、レシピエントに短期投与することで腸幹細胞・ニッチシステムを保護し、GVHDを抑制し、二次的な感染症を抑制し、移植成績を向上させる新規薬剤治療として期待できる。初年度はR-Spondin1のパネート細胞に対する効果とdefensin産生に対する効果を検討した。ナイーブマウスにR-Spondin1を投与し、パネート細胞の増殖・分化をdefensin, MMP7による蛍光免疫染色によって可視化し検討した。その結果、R-Spondin1の3-6回投与によって、陰窩に存在するパネート細胞が有意に増加し、絨毛方向へと移動もみられたことから分化の可能性も示唆された。次に、パネート細胞機能に対する影響を検討するため、われわれの開発した糞便中抗菌ペプチドdefensinのELISA測定系を用いて検討した。その結果、腸管内容物中のdefensinの含有量が増加しており、R-Spondin1は機能的なパネート細胞の増殖作用があることが明らかになった。ナイーブマウスにWNTアゴニストであるR-Spondin1を3-6日間投与することで小腸におけるパネート細胞の増殖効果がみられることが明らかとなり、R-Spondin1がパネート細胞増殖活性を有することが証明できた。さらに陰窩と腸絨毛間に、パネート細胞と杯細胞の中間の形質を有するintermediate細胞の出現が新たにみられた。本細胞はMMP7陽性、defensin陽性であり、抗菌活性を有していた。その意義について解明を今後進めている。また大腸には異所性パネート細胞の出現が観察された。一方、臨床のGVHD患者の大腸内視鏡生検病理標本でに異所性パネート細胞がみられることを明らかにし報告した(Shimoji, BMT 2013))。これらの結果から疾病によって大腸に異所性パネート細胞がみられるメカニズムにR-spondinの産生亢進が関与する可能性が示唆された。そこで、GVHD発症時のR-spondin産生細胞を同定する研究を開始し、マウスでは小腸の間葉系細胞で発現がみられることが明らかになった。今後、R-spondinを産生する細胞群の同定と、その産生調節にかかわる分子メカニズムの解明を行う。また、われわれは糞便中抗菌ペプチドdefensinのELISA測定系を開発することができ、この測定系を用いて、GVHD発症後のパネート細胞からの腸管内腔へのdefensinの分泌の減少を確認した。さらにR-spondin投与により腸管内腔へのdefensinの分泌が回復することを世界に先駆けて証明でき、今後その産生の経時的変化を含め、詳細な解析を行う予定である。R-Spondin1投与によってパネト細胞が増殖するメカニズムを検討するため、腸幹細胞由来の分化細胞を識別できるLgr5-Tomatoマウスを用いて検討した。その結果、R-Spondin1投与によって増加したパネト細胞は腸幹細胞由来であり、R-Spondin1は腸幹細胞に作用し、パネト細胞への分化を促進していることが明らかになった。次いでR-Spondin1による腸幹細胞、パネト細胞に対する効果がGVHDにどのような影響を与えるのかMHC半合致であるB6→BDF1モデルにおいて検討した。移植前後6日間投与のR-Spondin1投与によって腸幹細胞、パネト細胞ともに保護され、パネト細胞由来の抗菌ペプチドalpha-defensinの腸内への分泌能が保持された。腸内細菌叢のメタゲノム解析の結果、GVHDに伴う腸内細菌叢の偏移が抑制できることが明らかになった。とくにFirmicutes属の占有率はGVHDの軽症化に、Proteobacteriaの占有率はGVHDの重症化に関連していることが明らかになった。さらに抗菌ペプチドalpha-defensinの経口投与により腸内細菌叢が正常化できるかを検討した。alpha-defensinを合成し、投与することで、腸内細菌叢の一部正常化がみられた。このように抗菌ペプチドalpha-defensinの製剤化、あるいはR-Spondin1を用いた腸内環境のモジュレーションは移植成績向上にむけた治療応用が可能であると考えられた。ほぼ予定どうりの進捗で論文化もいくつかみえてきた。ゲノム支援も受けることができた。27年度が最終年度であるため、記入しない。血液内科学現在の予定どおりにすすめていく。とくに変更は必要ない。

初年度の目標であった、R-Spondin1のパネート細胞に対する効果とdefensin産生に対する効果はほぼ確実に証明された。したがって、初年度は想定通りの成果が達成されたと判断した。27年度が最終年度であるため、記入しない。動物実験施設の改修に伴い、研究規模の縮小を余儀なくされた。得られたデータをリピートし、統計学的有意差を検討し、データの確実性を検証する。次いで、R-Spondin1投与による腸内細菌叢などのホメオスタシスに及ぼす影響について詳細に検討を行う予定である。さらに、腸管GVHDや感染症などの疾患モデルにおいて、R-Spondin1のin vivoでの効果を検討するための予備実験に入り、治療応用の観点からの研究を展開する準備を行う予定である。2015年4月に規模の拡大が可能となったため、今年度に実施可能となった。動物実験施設の改修に伴い、十分な研究スペースが確保できなかった。今年度は十分な実験スペースを確保することと、その他の実験スペースを有効利用することで対応する。
フォスファチジルイノシトール3,5-ビスフォスフェートの全合成

膜輸送に関与する新規なセカンドメッセンジャーとしてフォスファチジルイノシトール3,5-ビスフォスフェート(PI 3,5-P2)が発見され、これに対する関心が世界的に急速に高まっているが、それ自身は他のセカンドメッセンジャーと同様に超微量成分であるために生化学的研究に必要な量を確保することは相当困難である。PI 3,5-P2が関与する情報伝達機構の解明には、アフィニティクロマトグラフィーにより細胞内情報ネットワークを担うPI 3,5-P2特異的結合蛋白質の単離・同定が強く望まれているが、そのためには十分な量のPI 3,5-P2を有機合成化学の支援により供給することが必須である。D-グルコースを出発原料として用い、閉環メタセシスとそれに続くジアステレオ選択的四酸化オスミウム酸化を鍵反応とするPI 3,5-P2の立体選択的な全合成研究を完了した。さらに安価なmyo-イノシトールを活用する格段に優れた合成法の開拓を目指し、キラルジアミン・銅錯体により触媒される水酸基のエナンチオ選択的ベンゾイル化により、メゾ型myo-イノシトール誘導体の不斉非対称化を検討した。その結果、PI 3,5-P2合成のための重要中間体である光学活性なmyo-イノシトール誘導体を光学的に純粋に合成する方法を確立し、PI 3,5-P2の全合成行程数を大幅に短縮することに成功した。膜輸送に関与する新規なセカンドメッセンジャーとしてフォスファチジルイノシトール3,5-ビスフォスフェート(PI3,5-P2)が発見され、これに対する関心が世界的に急速に高まっているが、それ自身は他のセカンドメッセンジャーと同様に超微量成分であるために生化学的研究に必要な量を確保することは相当困難である。PI3,5-P2が関与する情報伝達機構の解明にはこれと特異的に結合して細胞内情報ネットワークを担う蛋白質の発見が強く望まれているが、そのためにはPI3,5-P2を有機合成化学の支援により十分な量を供給することが必須である。さらにアフィニティクロマトグラフィーによりPI3,5-P2に特異的に結合する蛋白質の同定が待たれている。本研究では光学活性なブドウ糖を出発原料とするPI3,5-P2の立体選択的な合成研究を推進し、その細胞内での機能解明を通じて情報伝達機構の解明を目的とし、本年度はPI3,5-P2の全合成の完結を目指して研究を行った。D-グルコース由来のアルデヒドに対してビニル銅試薬の1,2-付加を行い、対応するアリルアルコールを単一のジアステレオマーとして得た。次いで脱保護により遊離したヘミアセタールにWittig反応を行って1,7-ジエンとし、さらに閉環メタセシスによりシクロヘキセン環を構築した。次いで水酸基に種々の保護基を導入して触媒的四酸化オスミウム酸化を行ない、イノシトール部分の合成を行い、さらに数工程を経てPI3,5-P2の全合成を完了した。PI 3,5-p2が関与する情報伝達機構の解明には、アフィニティクロマトグラフィーにより細胞内情報ネットワークを担うPI 3,5-p2特異的結合蛋白質の単離・同定が強く望まれているが、そのためには十分な量のPI 3,5-P2を有機合成化学の支援により供給することが必須である。昨年度はD-グルコースを出発原料として用い、閉環メタセシスとそれに続くジアステレオ選択的四酸化オスミウム酸化を鍵反応とするPI 3,5-P2の立体選択的な全合成研究を完了した。本年度は安価なmyo-イノシトールを活用する格段に優れた合成法の開拓を目指し、キラルジアミン・銅錯体により触媒される水酸基のエナンチオ選択的ベンゾイル化により、メゾ型myo-イノシトール誘導体の不斉非対称化を検討した。

その結果、PI 3,5-P2合成のための重要中間体である光学活性なmyo-イノシトール誘導体を合成し、PI 3,5-P2の全合成行程数を大幅に短縮することに成功した。
ゼブラフィッシュ幼生の淡水適応を担う表層イオン代謝細胞の細胞分化機構の解明

淡水魚の体表に発達する表層イオン代謝細胞は,淡水中より様々なイオンを取り込み,体内のイオン濃度を一定に保つために必要不可欠な細胞群と考えられてきた。我々はこれまでにfoxi3a遺伝子が表層イオン代謝細胞の発生分化に必須であることを明らかにしてきたが,本研究ではさらにfoxi1遺伝子,deltaC遺伝子,およびgcm2遺伝子がその細胞分化形成に関わっていることを示し,それら遺伝子間相互作用,作用機序を明らかにした。淡水魚が接する淡水環境はイオン濃度が極端に低いため,絶えず体内より様々なイオンが流出する傾向にある。淡水魚が体内イオンを高濃度に維持するためには淡水環境より積極的に各種イオンを吸収する必要がある。この能動的なイオン吸収機能は体表に発達する表層イオン代謝細胞が担うと考えられ,古くから魚類生理学の研究対象となってきたが,その細胞系譜の発生分化メカニズムは全く不明であった。しかしながら,我々はゼブラフィッシュ幼生を用いた研究からこの表層イオン代謝細胞が少なくとも2種類に分類されることを明らかにするとともに,この細胞系譜を制御するマスター遺伝子とも言える遺伝子,foxi3aを同定し,表層イオン代謝細胞の発生分化メカニズムを解明する足がかりを得た(Esaki et a1,2007)。今年度は同定した表層イオン代謝細胞のマスター遺伝子の発現制御を基軸にその発生分化に関わる遺伝子ネットワークの解明を目指し,相当の結果を得ることができた。delta遺伝子ファミリーの中でもdeltaCがfoxi3aと同様に嚢胚後期において表層イオン代謝細胞の前駆体と考えられる細胞に発現し,しかもその発現開始時期はfoxi3aのそれより2時間ほど先行している。これはDelata-Notchシグナル伝達経路による側方阻害により,foxi3a-positiveな表層イオン代謝細胞前駆体が分化していることを予想させる。実際,Delta-Notch系のシグナル伝達に異常を示すmind bomb変異体においてはfoxi3aの過剰発現,および表層イオン代謝細胞の過剰形成が起きていることを突き止めた。またゼブラフィッシュの遺伝子発現データベースより,表層イオン代謝細胞前駆体が発生する胚組織領域においてdeltaCおよびfoxi3aよりさらに先行して発現する遺伝子,foxilを見いだし,その機能解析を行った。淡水魚の体表,特にエラに発達する表層イオン代謝細胞は,淡水中より様々なイオンを取り込み,体内のイオン濃度を一定に保つために必要不可欠な細胞群と考えられてきた。我々はエラが未分化なゼブラフィッシュ幼生の卵黄表面上に主に発達する表層イオン代謝細胞に注目し,遺伝子発現プロファイルと吸収するイオンの違いから,この表層イオン代謝細胞が少なくとも2種類,vH-MRCとNaK-MRCに分類されることを明らかにしてきた(Esaki et al, 2007)。今年度は特にvacuolar-typeのH^+-ATPaseを強く発現し,Naイオンを吸収する表層イオン代謝細胞,vH-MRCに注目し,その発生・分化機構の解析を行った。我々はすでにfoxi3aがvH-MRCを含むすべての表層イオン代謝細胞の発生を制御するマスター遺伝子であることを明らかにしているが(Esaki et al, 2007),さらにfoxi3aと同じ遺伝子ファミリーに属するfoxilがfoxi3aと発現領域が重なり,かつ発現開始時期がfoxi3aよりも早いことを見いだした。Dr.Weinbergとの共同研究によりfoxilの突然変異体を解析したところ,foxilはfoxi3aの発現,およびvH-MRCの分化に必須であることを明らかにした(Esaki et al, 2009)。また,vH-MRCに特異的に発現する新たな転写調節因子gcm2を見いだし,その発現抑制実験からgcm2がvH-MRCの形成に不可欠であることを突き止めた。さらに興味深いことにgcm2はfoxi3aの発現開始には影響を与えないものの,その発現維持には必要不可欠であることがわった(Esaki et al, 2009)。淡水魚の体表,特にエラに発達する表層イオン代謝細胞は,淡水中より様々なイオンを積極的に取り込む機能を発達させた細胞群であり,淡水魚の体内イオンホメオスタシスに必須であると考えられる。ゼブラフィッシュ幼生の主に卵黄表面上に点在する表層イオン代謝細胞の形成にはfoxi3a転写調節因子が必要不可欠であるが,その作用機序についてはまだ説明できない点が多い。またfoxi3aのparalog遺伝子であるfoxi3bは,foxi3aと類似した発現様式を示すが,その機能は未知である。今年度はこれらのfoxi3a/3b伝子の機能解析を進めるべく,ゼブラフィッシュにおける遺伝子破壊技術の習得を目指した。これまでゼブラフィッシュでは,morpholinoアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた発現抑制が遺伝子機能の解析方法として広く用いられてきたが,発現抑制の完全性,表現型の遺伝子特異性に常に注意を払う必要があるほか,受精後4日目以降は抑制効果が減衰する問題を抱えてきた。

一方,最近,改変zinc-finger nuclease(ZFN)を用いた遺伝子破壊技術がゼブラフィッシュでも有効であることが示され,任意の遺伝子について欠損変異体を作製することが可能となった(Meng et al, 2008, Doyon et al, 2008, Foley et al, 2009)。我々はユタ大学のGrunwald教授との提携し,この新しい遺伝子破壊技術を独自に確立した。Wolfe教授らが確立したBacterial One-Hybrid SystemとJoung教授らが開発したOPEN Poolを組み合わせることで,標的遺伝子を破壊できる改変ZFNをより迅速にかつ効率よく作製できることを見いだした。今後はこの新技術を用いてfoxi3a/3b両遺伝子の欠損変異体を作製し,その機能解析を進める。
Mgをメディエーターに用いた新しい電極還元系の開拓

我々は、陰陽極にマグネシウム電極を用いる電極還元系に於て高度に活性な金属マグネシウムが生成し、これが電極還元系のメディエーターとして興味深い挙動を示すことを既に見い出している。本重点領域研究では、上述の活性な金属マグネシウムをメディエータとして用いて、従来電極還元が不可能であった脂肪族エステル、脂肪族アミド、および、芳香族化合物等の種々の有機化合物の電極還元を効率良く行うことを目的とした研究を行った結果、配位子としてテトラフェニルポルフィリンおよび、オクタエチルポルフィリンを有するマグネシウム錯体が、脂肪族エステルおよび脂肪族アミドを対応するアルコールに還元するためのメディエーターとして極めて有効なことを見い出た。この方法は、ポルフィリン錯体を触媒量反応系中に存在させることで、常温、常圧の温和な条件下で脂肪族エステルおよび脂肪族アミドを還元し、対応するアルコールを高収率で合成することが出来るために有機合成上極めて有用な方法である。さらに、この反応系においては、亜鉛、鉛、銅、ニッケル等の金属はメディエーターとして全く活性を示さないが、ユーロピウム、イッテルビウムおよび、サマリウム等のランタノイド類金属がメディエーターとして高い活性を有することをも明かにし、これらのランタノイド金属をメディエーターに用いる全く新しい間接電極還元系の開拓にも成功した。
神経疾患の神経可塑性変化を用いた薬物治療効果の評価：新しい症状の把握法の開発

非侵襲刺激による運動野の神経可塑性変化を用いることで、神経疾患患者の薬物治療の効果の判定役立てることができるかについて、昨年に引き続き検討を行った。今年度も反復磁気刺激法の一つである4連発磁気刺激法を用いて、ヒトの運動野に神経可塑性誘導を行った。まず、パーキンソン病においてレボドパなどの抗パーキンソン病薬による治療前後の症状の変化と神経可塑性誘導の変化との比較を行ったところ、パーキンソン病の臨床症状と神経可塑性には関連があることを示すことができた。今後引き続き症例を重ねていくが、4連発磁気刺激法による神経可塑性の程度は臨床症状に関連し、治療効果の客観的な指標として用いることができる可能性があることがわかり、大変意義深い結果であった。この結果はパーキンソン病の臨床症状の客観的な生理学的指標を得ることができる可能性を示しただけではなく、パーキンソン病の臨床症状の発生には、運動野の神経の可塑性変化異常が関係あることも示唆しており、いままで充分解明されていないパーキンソン病の症状の病態機序を解明するためにも意義がある結果であった。これまでの結果を国際学会で発表した。さらに、機序の不明なところの多い進行性核上性麻痺などのパーキンソン症状群において、パーキンソン病と同様の運動野の神経可塑性の障害がみられるのか検討を重ねて、特定の傾向を得ることができている。さらに認知症患者においても神経可塑性の障害の存在が示唆されており、記憶などの障害と関連がある可能性があり意義深い結果が得られている。今後、高次機能との関連を明らかにするべく分析を行っている。また、健常人の運動野可塑性変化に対するカフェインの効果を分析し、カフェインも弱いながらも可塑性誘導を抑える方向の作用があることを見出し論文に発表した。抗パーキンソン病薬の治療効果と神経可塑性の効果に関する結果が得られてきている。更に多い人数での解析が必要であるが、見込みがたっている。パーキンソン症候群および認知症での検討も並行して開始し順調に進んでいる。今後は、これらの結果を基盤として各種神経疾患患者での神経可塑性変化のデーター集積を目指す。神経疾患の症状の発症機序の解明のため、非侵襲的脳刺激法を用いた神経可塑性誘導と神経疾患の症状の関連を詳細に解明するのを第一の目的としている。非侵襲的脳刺激法としては、反復磁気刺激法の一つである4連発磁気刺激法を用いて、神経可塑性誘導の特性について引き続き検討を行った。パーキンソン症候群などの神経疾患は高齢者が多いため、健常高齢者における可塑性誘導が若年者に比べてどの様に変化しているか検討を行った。結果、若年者に比べて可塑性誘導の効果が出ない健常者が多いことが分かったが、可塑性誘導は4連発磁気刺激法により安定的に得られることが確認されるという結果であった。高齢被験者での正常値を確立し、その結果が国際誌に掲載された。また、本研究は神経疾患の症状、特に高次機能における症状と、可塑性誘導と関連を調べることを目的の一つとしている。このため、まず健常者において、4連発磁気刺激法による可塑性誘導が系列動作習得にどのような影響を与えるか検討し、国際誌に論文を投稿中である。更に、今後、脊髄小脳変性症患者における可塑性変化と運動課題の影響についての研究の実施を考えているが、その基礎データーとするため、小脳が関与するとされる視覚運動連関課題を脊髄小脳変性症患者でどのような異常を呈するか検討した。脊髄小脳変性症の症状改善に効果があるとされ保険収載されている薬剤が、その視覚運動連関課題および臨床状にどのように影響するか検討した。視覚運動連関課題には影響がなく、可塑性誘導による視覚運動連関課題への影響を検討する際には、この薬剤を使用していても影響がないことが示された。この結果は学会で報告した。研究代表者が施設を移ったが、当施設の倫理委員会の承認も受け新しい施設で研究実施の用意が整っている。次年度に神経疾患患者での検討前の健常者での検討および、神経疾患における高次機能の評価のために使うための運動課題を決定し、治療薬がその課題自体に影響を与えないか検討しており、今度の研究での基礎となる事項の結果が集まっている。

さらに、機序の不明なところの多い進行性核上性麻痺などのパーキンソン症状群において、パーキンソン病と同様の運動野の神経可塑性の障害がみられるのか検討を重ねて、特定の傾向を得ることができている。さらに認知症患者においても神経可塑性の障害の存在が示唆されており、記憶などの障害と関連がある可能性があり意義深い結果が得られている。今後、高次機能との関連を明らかにするべく分析を行っている。また、健常人の運動野可塑性変化に対するカフェインの効果を分析し、カフェインも弱いながらも可塑性誘導を抑える方向の作用があることを見出し論文に発表した。抗パーキンソン病薬の治療効果と神経可塑性の効果に関する結果が得られてきている。更に多い人数での解析が必要であるが、見込みがたっている。パーキンソン症候群および認知症での検討も並行して開始し順調に進んでいる。今後は、これらの結果を基盤として各種神経疾患患者での神経可塑性変化のデーター集積を目指す。必要に応じて、使用する運動課題が最適になるように検討を進めていく。被験者の謝金について、患者の入院中や通院時に検査を行うことが多かったため使用額が予定より少なく済んだ。来年度は残額も含めて、研究の実行およびデータ分析に必要な物品および消耗品の購入などに使用をする予定である。
腎線維化の進展におけるＷｎｔ５ａ－Ｒｏｒシグナルの解析

腎不全モデルマウスの腎の尿細管上皮細胞においてRor2(Wnt5a受容体)の発現誘導を見出した。さらに、Ror2陽性細胞において基底膜破壊酵素MMP-2の発現誘導を見出した。予想されたことに、Ror2陽性細胞に隣接した基底膜が破壊されていることを確認した。以上より腎不全病態におけるWnt5a-Ror2シグナルの重要な役割を明らかにした。【研究成果の内容】上皮間葉転換による腎線維化病態への関与が示されている。しかしながら、液性因子Wnt5aが受容体型チロシンキナーゼRor2(Wnt5a受容体)に結合することにより形成されるシグナルを介した本病態への関与については不明である。前年度、腎線維化を示す片側尿管閉塞(UUO)マウスモデルを作成した。免疫蛍光染色法により、閉塞腎の尿細管上皮細胞においてRor2と細胞外基質分解酵素MMP-2の発現誘導が示唆された。さらに、UUO操作後、Ror2+/+と比較しRor2+/-マウスの腎において、MMP-2発現低下の影響もあり、破壊された尿細管基底膜はほとんど検出されなかった。今年度、腎線維化における細胞内代謝に関し明らかにするために、メタボローム解析を行った。腎線維化過程において変動する水溶性代謝物として、腎組織からグルタミン、ハイドロキシプロリン、フマル酸、グルコース等を見出した。【意義】腎不全モデルラットの血清中のメタボローム解析は行われているが(Zhang H et al. Mol Biosyst. 2012 ; 8: 595. )、腎組織に焦点を当てた水溶性代謝物の変動については不明であった。本研究により腎不全病態と関連する可能性のある代謝物の変動を初めて明らかにした点で意義深い。【重要性】腎線維化過程において特定の水溶性代謝物の変動が腎不全病態と関連する可能性を見出した。本研究の成果は関連分野の研究に重要な知見をもたらし、今後展開される解析の基盤を担うと考えられる。【研究成果の内容】ヒト扁平上皮細胞において上皮間葉転換(EMT)関連Snail遺伝子を強制発現後、液性因子Wnt5aとその受容体Ror2が発現誘導される。その後、Wnt5a-Ror2シグナルの作動を介して発現誘導される細胞外基質分解酵素MMP-2により、基底膜の細胞外基質が破壊され、がん細胞浸潤に寄与することが明らかにされている(Gene Cells 2011; 16; 304)。EMTによる腎線維化病態への関与が示されているが、Wnt5a-Ror2シグナルによる本病態への関与については不明である。本研究において、腎線維化を示す片側尿管閉塞(UUO)マウスモデルを用いて、尿細管上皮細胞におけるRor2の発現誘導を検出した。免疫蛍光染色法により、Ror2発現細胞においてEMTマーカー群(Snailとvimentin)およびMMP-2の発現が示唆された。興味深いことに、隣接する尿細管基底膜の破壊が検出された。さらにUUO操作後、Ror2+/+と比較してRor2+/-マウスの腎において、MMP-2発現低下により、尿細管基底膜破壊が抑制された。腎線維化過程において尿細管基底膜の破壊におけるWnt5a-Ror2シグナルの重要な役割を見出した(Gene Cells, in press)。【意義】Wnt5aが腎線維化病態と密接に関わることは知られていたが、その受容体であるRor2の機能および役割については不明であった。本研究で、Wnt5a-Ror2シグナルの活性化によりMMP-2産生を介して尿細管基底膜の破壊に至る重要な経路を初めて明らかにした。【重要性】腎線維化過程においてWnt5a-Ror2シグナルの活性化が腎病態と密接に関連することを見出した。本研究の成果は関連分野の研究に重要な知見をもたらし、今後展開される解析の重要な基盤を担うと考えられる。当初の計画通り研究が進み、本研究課題の計画の半分を遂行した。現在までに得られた研究成果をまとめ、投稿後、国際学術誌における掲載が決定している(Gene Cells, in press)。よって、本研究課題はおおむね順調に進展したと考えられる。今後は腎線維化病態におけるRor2のさらなる役割およびRor1の病態への関与について解析する。さらに、腎線維化過程において変動する水溶性代謝物の検出および本病態におけるその役割について解析することを目標にしている。1腎線維化の進展におけるWnt5a-Ror2シグナルの機能解析-前年度、腎線維化におけるRor2の重要な関与について明らかにした。今年度、生体内におけるWnt5a-Ror2シグナルの役割について明らかにするために、分泌型Ror2受容体(Wnt5aデコイ受容体)をマウス腹腔に投与する。Wnt5a-Ror

2シグナルの不活性化について確認後、腎線維化進展の程度について評価する。さらに、代表的な線維化関連因子群の発現変動を解析する。2腎線維化の進展におけるRor1の機能解析-分子生物学的手法、細胞生物学手法を用いて、腎線維化におけるRor1の関与を明らかにする。3腎線維化と代謝動態変動の関連解析-腎不全症では、代謝動態が変動していることが予想される。そこで、腎線維化マウスを用いて、糖、アミノ酸、グルタチオン等の代謝産物量を測定するために、腎組織のメタボローム解析を実施する。
後見における財産管理と身上監護との関係：法律行為法と親族法の交錯領域の理論的解明

財産管理と身上監護という2つの機能を持つ後見という法制度について、契約法における取引弱者保護の法理、責任法における要保護者に対する家族の責任の議論、財産法における財産管理制度全般の法理という3つの視点から考察を加えることで、それぞれの領域における後見の役割を明らかにした。それぞれの領域において、後見という制度は単体で存在するわけではなく、他の法制度(消費者法、親族法、不法行為法、信託法、相続法)と協働する、大きな法体系の中の一部として機能しているということが分かった。初年度は、計4回の研究会を開催しメンバーが交代で報告を行った。報告テーマは、後見に関連するもののなかからメンバーが自主的に設定し、二年目に向けて問題意識のすり合わせを行った。研究代表者山下は、イングランド法との比較を通じて、信託の設定にかかる法律関係について研究を行った。信託契約の締結によって委託者受託者間に生じる権利義務関係の内容を考察するものであり、信託契約の締結後、委託者に信託財産の引渡し義務が発生するかを考察した。信託は、任意後見制度と併用され、あるいは後見制度に代替する財産管理制度として機能することが期待されているため、信託契約の締結後に委託者がどのような法的義務を負うかを考察したものである。研究分担者久保野は、精神保健福祉法の平成25年改正について研究を行った。改正により、同法では保護者制度が廃止され、家族の負担を軽減することが目指されたが、医療保護入院の場面では家族等の同意が要件とされるなど、家族等になお一定の位置づけがなされており、さらに退院後の環境調整に関して専門家の関与が求められ、成年後見の活用が示唆されるなど、地域社会での受け入れ態勢整備が図られている。同法の検討は、精神障害者とその家族、地域社会の関係についての基礎的な研究であり、後見制度の研究の前提となる重要な成果といえる。研究分担者金子は、イングランド法との比較や、最高裁判例の分析から、相続財産の性質論に関する研究を行った。これにより、伝統的な財産概念を別の角度から理解する途を開くことが目的である。25年度は成果公表には至らなかったが、財産管理制度としての後見制度を検討するに当たって、重要な理論的基盤を提供するきわめて野心的な研究である。平成26年度には、2回の研究会を行い、それぞれの視点から関連するテーマについて報告を行った。具体的な報告内容については、下記のとおりである。報告1は、精神障碍者の保護を目的とする精神保健福祉法において、患者の家族が本人との関係でどのような権利義務を有するのかを検討するものである。精神障碍者本人が入院に同意できない場合に、現行の精神保健福祉法は、家族等が同意を与える権利を有するが、義務についての規定がない。この点は保護者に同意の権利とともに患者への健康配慮義務を負わせていた改正前の同法とは異なっている。本報告では、もっとも身近な者でも関与できない領域があるか、もっとも遠い者がどこまで関与できるか、関与を求められるかという観点から、精神障碍者に対する親族の関与のあり方を分析している。同報告により研究分担者久保野は、後見と精神障碍者保護制度の関係の解明という本研究の課題の一つに極めて重要な成果を挙げたことになる。報告23は、研究分担者金子による財産論の研究成果である。このうち報告2は相続財産の法的性質についての研究であり、死後の財産を扱う点で、生前の財産管理と扱う後見との連続性がある、さらに報告3と合わせると、研究分担者のねらいが実質的共有関係も含む共同所有一般についての理論的分析であり、そこから占有と収益の関係という財産論の根本問題に切り込んでいることがわかる。財産管理制度としての後見制度の理論的分析の基礎作業としての重要性は極めて大きい。平成26年9月3日東北大学にて研究会報告1久保野恵美子「保護者制度の廃止と家族の地位」;報告2金子敬明「相続財産の法的性質論再考」平成27年3月21日学習院大学にて研究会報告3金子敬明「共有不動産における占有と収益の関係」本研究は、後見制度の理論的な解明を目指して、3人の分野の異なる民法研究者の協力により、研究会と成果の公表が随時行われてきた。最終年度にあたる平成27年度は、後見制度の体系的な位置づけ解明する理論構築の作業が目標であり、前2年間に精力的に行った研究会の知見を活かした成果の公表に重点を置いた。このため、平成27年度は研究会を開催していない。以下、公表された成果との関係で、研究実績を説明する。(1)親族制度と後見:研究分担者久保野は未成年後見を中心に親族法の中における後見の体系的な位置づけを研究し、「子ども法」を公表した。同書は共著であるが新しい視点から、親権や未成年後見を位置づけようとする野心的な体系書である。また、同分担者は、近時話題となった不法行為に関する最高裁の重要判例を契機として論文2本を公表し、その中で民法714条の法定監督義務者に該当する者を類型的に考察し、その中に後見人を体系的に位置づけている。また、研究代表者は、任意後見契約の利用される一場面である、同性パートナーシップ関係に関する論文を公表している。(2)消費者取引と後見:研究代表者は成年後見を中心に、消費者取引の中における後見の体系的な位置づけを研究し、研究論文2本を公表した。

いずれも、脆弱な消費者(投資者を含む)の保護という観点から、高齢消費者の保護を扱うものである。後見制度が有する高齢者の財産保護機能と、他の制度による高齢消費者保護の関係を考察し、消費者取引の中における後見の位置づけを明らかにする意義がある。(3)信託と後見:研究分担者金子は、信託を中心にした研究のなかで後見の体系的位置づけを研究し、書評1本を公表した。対象の文献が信託の理論的問題に多角的に切り込むものであるため、その内容は批判的に分析する本書評は、財の管理制度全般の理論的解明に貢献するものといえる。財産管理と身上監護という2つの機能を持つ後見という法制度について、契約法における取引弱者保護の法理、責任法における要保護者に対する家族の責任の議論、財産法における財産管理制度全般の法理という3つの視点から考察を加えることで、それぞれの領域における後見の役割を明らかにした。それぞれの領域において、後見という制度は単体で存在するわけではなく、他の法制度(消費者法、親族法、不法行為法、信託法、相続法)と協働する、大きな法体系の中の一部として機能しているということが分かった。研究の目的は後見とは何かというテーマについて、財産管理的機能と身上監護的機能の関係を考察するものであるが、財産管理的機能については、財産論、信託理論の観点から、身上監護的機能については精神障碍者保護の制度との比較の観点から、初年度よりも踏み込んだ理論的研究が行われており、実際に研究成果も公表している。民法平成27年度は最終年度に当たるため、年に複数回の研究会を行い、各人の問題意識を深めるという従来の方策のほかに、全体を取りまとめる視点を意識しながら議論を深めていく予定である。もっとも、今後1年で、共著書の出版のような形での取りまとめを行うのは困難ではないかと考えており、研究成果の発表媒体については今後の課題といえる。この点については、研究代表者、研究分担者がそれぞれ所属する大学の紀要等への公表など、複数の媒体を通じて公表を行うことで、研究の成果をできるだけ社会に還元したいと考えている。当初の計画では、平成25年度は、後見の沿革的・比較法的な研究を中心として研究を進めることを予定していたが、研究会での報告内容は、平成26年度に予定していた、後見と他の制度との比較分析作業に近いものが多くなった。これは、本研究の研究代表者、研究分担者の3名が、助成を受ける前から準備作業を兼ねた研究会を開催していたため、後見の比較法的研究の一部が先取り的に行われたこと(平成25年3月の研究会では、研究分担者金子はフランスの後見制度の報告を行った。)、そうした話し合いの中で、各人の専門領域に近い分野から後見制度分析の視座を得ることを優先した方がよいという共通了解に達したためである。このため、計画全体としては順調に進展しているといってよいが、当初の計画以上に進展しているとまではいえないと考える。研究代表者は平成26年度研究費を書籍等の購入に充てる予定であったが、関連する書籍の注文が遅れて、今年度の支出に間に合わなくなったため。また、研究会が仙台あるいは東京で不定期に行われるため、研究代表者、研究分担者の旅費支出額が当初の見込みを下回ったことも理由である。平成25年度に引き続き、研究会を開催して各自の問題意識を深めていく。
電気化学プロセスを利用したショットキー接合形成における溶液/半導体界面の反応機構

金属-半導体接合(ショットキー接合)界面においては、通常、フェルミ準位が禁制帯中の特定の位置に固定される、フェルミ準位のピンニング現象がおこるため、デバイスへの応用上、大きな制限が加わってきた。本研究では、パルス電界を利用して、半導体の表面のエッチングと金属電極の形成を同一電解液中で行う、「その場」電気化学プロセスにおける、溶液/半導体界面の反応素過程の理解を基盤として、ショットキー接合界面のフェルミ準位ピンニング緩和機構を明らかにすることを目的とする。得られた成果を以下にまとめる。1)酸性溶液中において、n-InP表面のSTM観察条件を見いだし、金属メッキ直前の液中陽極エッチングがInP表面の酸化膜除去に有効であることを明らかにした。2)パルス電界を利用して半導体表面のエッチングと金属電極の形成を同一電解液中でおこなう独自の電気化学プロセスによって形成したPt/InPショットキーダイオードにおいて、0.86eV以上の障壁高さが再現性良く得られ、理想因子も1.1程度と極めて良好な値を示した。3)Pt/InP接合界面を、容量-電圧法、ラマン分光法および光電子分光法により詳細に評価した結果、酸化層が存在せずストレスの極めて小さい界面が形成されていることが明らかとなった。4)上記の1)3)の結果より、界面におけるフェルミ準位のピンニング現象が外因性の機構に起因していることを明らかにした。5)電気化学プロセスによるPt微粒子の粒径制御を可能とし、粒径分布が均一でしかも粒径のより小さなPt微粒子構造を有するショットキー接合が、より大きな障壁高を持つという相関があることを見いだした。
臨床的多様性に対応可能な臓器の統計モデルと認識アルゴリズムの開発

本年度は,臓器の形状や濃度値の多様なパターンに対応するための統計モデルについて検討した.具体的には,まず,レベルセットに基づく統計的形状モデルの改良を目指し,Admissible Signed Distance Functionを利用したモデルの改善を行った.その結果,平行移動を含む臓器の統計的ばらつきの表現力が改善されることを確認した.また,構築したモデルから,高速に被検者固有の確率アトラスを生成する方法を提案した.続いて,深層学習を用いた統計モデルの構築を進めた.具体的には,Variational AutoEncoder(VAE)を用いたモデル化について検討した.モデル化の対象としては,3次元の肝臓表面と,3次元胸部CT像上の血管の濃淡分布に注目した.前者については,肝臓表面のランドマークの位置を人工的に変化させることで多様なデータを人工的に大量に生成し,学習データを強化した.また,VAEの層数や特徴チャンネル数を,あらかじめ設定した範囲内で網羅的に変化させることで,モデルの性能の改良を試みた.その結果,従来よりも統計的に有意に性能が向上することを確認した.また,後者の血管の濃淡分布のモデル化では,人工画像と実画像を用いてモデル化を行った,人工画像の実験では回転の表現に注目し,人工的に作成した血管を3次元的に回転させることで多様なモデルを構築し,それを用いた学習を行った.実画像を用いた実験では,ヘシアンベースの方法で血管の中心付近を特定して学習用データを収集し,学習を行った.その結果,従来の方法と比べて,精度が大きく改善することが分かった.多様なパターンに対応可能な統計モデルの構築に向けた初年度の取り組みでは,平行移動,回転以外に,臓器表面のランドマークの移動による非線形の変形にも対応可能な方法を提案した.これらの成果により,当初の目的をおおよそ達成できた.大きく進化する深層学習の成果を踏まえて,深層学習により大きなウエイトを置いて研究を推進する.特に,Generative flow (GLOW)のような優れた生成モデルに注目して研究をすすめる予定である.本年度は,臓器の形状や濃度値の多様なパターンに対応するための統計モデルについて検討した.具体的には,まず,レベルセットに基づく統計的形状モデルの改良を目指し,Admissible Signed Distance Functionを利用したモデルの改善を行った.その結果,平行移動を含む臓器の統計的ばらつきの表現力が改善されることを確認した.また,構築したモデルから,高速に被検者固有の確率アトラスを生成する方法を提案した.続いて,深層学習を用いた統計モデルの構築を進めた.具体的には,Variational AutoEncoder(VAE)を用いたモデル化について検討した.モデル化の対象としては,3次元の肝臓表面と,3次元胸部CT像上の血管の濃淡分布に注目した.前者については,肝臓表面のランドマークの位置を人工的に変化させることで多様なデータを人工的に大量に生成し,学習データを強化した.また,VAEの層数や特徴チャンネル数を,あらかじめ設定した範囲内で網羅的に変化させることで,モデルの性能の改良を試みた.その結果,従来よりも統計的に有意に性能が向上することを確認した.また,後者の血管の濃淡分布のモデル化では,人工画像と実画像を用いてモデル化を行った,人工画像の実験では回転の表現に注目し,人工的に作成した血管を3次元的に回転させることで多様なモデルを構築し,それを用いた学習を行った.実画像を用いた実験では,ヘシアンベースの方法で血管の中心付近を特定して学習用データを収集し,学習を行った.その結果,従来の方法と比べて,精度が大きく改善することが分かった.多様なパターンに対応可能な統計モデルの構築に向けた初年度の取り組みでは,平行移動,回転以外に,臓器表面のランドマークの移動による非線形の変形にも対応可能な方法を提案した.これらの成果により,当初の目的をおおよそ達成できた.大きく進化する深層学習の成果を踏まえて,深層学習により大きなウエイトを置いて研究を推進する.特に,Generative flow (GLOW)のような優れた生成モデルに注目して研究をすすめる予定である.
胆道がんの分子標的治療を目指した包括的ゲノム解析の応用

胆道がんの発生においては、高率で特異的に存在する遺伝子異常がまだ明らかにはなっていない。このことは遺伝子変異による胆道がんのスクリーニングを困難にするばかりか、胆道がんに対する有効な分子標的薬の開発にも大きなデメリットとなっている。がんの発生・進展においては、ゲノムのみならずエピゲノムの異常を介した遺伝子発現変化の重要性が注目を集めつつあるが、胆道がんにおけるその関与には不明な点が多い。本研究では胆道がんにおいてみられるゲノムおよびエピゲノム異常について、その意義を検討する。本研究では胆道がん細胞株から包括的ゲノム解析により見出された染色体異常・コピーナンバー異常を臨床検体においても検討する。その際には胆嚢、胆管、肝内胆管など異なるがん発生部位ごとの検討も行う。さらに同定された染色体異常に起因する遺伝子発現の変化についても検討し、in vitroの実験系を用いて、それら遺伝子の胆道がんにおける生物学的役割についても明らかにすることを目指す。がんの発生・進展において、遺伝子上のヒストン修飾制御状態の異常を介した遺伝子発現変化の重要性が注目を集めつつあるが、胆道がんにおけるその関与には不明な点が多い。最近、一部の胆管がんにおいてはIDH1,2変異が見出されたが、胆管がん細胞におけるその生物学的意義は必ずしも明らかではない。IDH1,2変異は細胞内代謝産物のプロファイルを変化させてヒストン・DNA修飾酵素の活性に影響を与える可能性が知られているが、胆管がんの生物学的特性にどの程度寄与するかどうかは殆ど不明である。よって胆管がん細胞株においてIDH1,2変異によってひきおこされる代謝産物の変化を再現し、がん細胞の表現型、例えば増殖能、遊走能、浸潤能について検討する。さらには遺伝子発現とヒストン・DNA修飾の変化を調べ、表現型に寄与する要因を検討する。細胞のゲノム上では、特定の遺伝子領域で増幅や欠失が起こることが知られている。大規模SNPタイピングを目的として開発された高密度オリゴヌクレオチドアレイが、染色体コピー数変化およびLOHを同時に解析できることから、当研究室ではこのアレイを用いて数種類の胆道がんを含めた消化器癌細胞株のゲノム異常の網羅的解析を行ってきた解析の結果、胆道がんにおいて新規に増幅および欠失あるいはLOHを認めた染色体領域の中に、ヒストン修飾酵素遺伝子も含まれていた。また、胆道がんにて手術が行われた症例に対し、倫理委員会ですでに承認の得られている同意説明文書にて十分に説明し、文書同意を得た後、血清、膵液、胆汁、癌部・非癌部の組織を取得してきた。これらの患者の臨床情報については個人情報保護を遵守しつつ詳細な情報を記録するデータベースを構築してきた。この臨床検体を用いて、胆道癌細胞株における検討から得られた遺伝子異常についてvalidationを行っている。がんの発生・進展において、遺伝子変異のみならずエピジェネテイクス修飾制御の異常を介した遺伝子発現変化の重要性が明らかになっているが、胆道がんにおけるその関与の検討は十分ではない。本研究では胆道がんのゲノム異常と関連するエピジェネテイクス修飾制御の異常を検討してきた。これまでの検討にて、一部のヒト肝内胆管がんにおいて報告されているIDH1,2遺伝子変異に焦点を当てた。この変異は白血病やグリオーマと同様に、肝内胆管癌の発癌における意義が推察はされているが、その生物学的意義の全貌は必ずしも明らかではない。IDH1,2の変異体はケトグルタル酸からヒドロキシグルタル酸を産生することにより、細胞内代謝産物のプロファイルを変化させるのみならず、ヒストン・DNA修飾酵素の活性に影響を与える可能性が知られている。本研究の最終年度では胆管がん細胞株においてIDH1,2変異によってひきおこされる代謝産物の変化を再現し、がん細胞の表現型、例えば増殖能、遊走能、浸潤能について検討した結果、増殖能への影響を認めた。その表現型変化に対する遺伝子発現とヒストン・DNA修飾状態との関連を引き続き解析中である。消化器内科学胆管がんにおいてみられるIDH変異の意義についての増殖能、浸潤能などの生物学的解析系の準備は整った。ただしレーザーマイクロダイセクション機器の故障のため、変異の有無についての胆管がん多数検体での検討にはしばらく時間を要する。上記のように高密度オリゴヌクレオチドアレイを用いて数種類の胆道がんを含めた消化器癌細胞株のゲノム異常の網羅的解析を行ってきた。さらに解析の結果、胆道がんにおいて新規に増幅および欠失あるいはLOHを認めた染色体領域の中に、ヒストン修飾酵素遺伝子も含まれていることを見出した。ヒト胆管細胞株HUCCT、HuH28についてはIDH変異はない。よってこの細胞を用いてIDH1遺伝子を導入、あるいはIDH変異に伴って増加する異常代謝産物を添加し、遺伝子発現および生物学的表現型の解析を行う。フローサイトメトリーによる細胞周期および増殖率の解析とマトリゲルチャンバーによる遊走能および浸潤能について検討する。

SNPアレイを用いて胆道がん細胞株で同定したヒストン修飾因子などの遺伝子異常について、臨床検体を用いてその再現性を検討する。結果について胆管、胆道、肝内胆管など発生部位の異なる胆道がんごとにデータを収集・総括し、遺伝子異常が発生部位あるいは臨床医学的特徴に関連するのかどうかも検討する。臨床検体収集について倫理委員会の承認は取得済みである。今回の胆道がん細胞株での検討から得られた遺伝子領域増幅および欠失についてはそれぞれの遺伝子座について定量的PCRを行うことでそのコピーナンバーを検出する。その際には既報において検討した実験条件を活用する(Lin LJ,et al. Oncology. 2008;75(1-2):102-12.)。主として遺伝子異常を解析する目的のSNPアレイ、シークエンスなどに使用する試薬類、消耗品の購入に充てる予定である。また当該遺伝子を過剰発現あるいはノックダウンした細胞の移植実験に用いるマウスの購入費や飼育費にも使用する。