hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
超音波による定量的非破壊評価用知識ベ-スの開発

超音波を利用した欠陥評価法の一つの定量化策を,理論と実験による波動特性知識ベ-スを開発することにより,具体的に提案することを目指して次のような手順により研究を遂行した.1.理論と実験による知識ベ-スの開発(1)波動論を基礎とした理論解析的な散乱波形のシミュレ-ション(時間域,周波数域)(2)理論解析波形と実験波形の対応の取り方に関する検討(3)実験的検証を経た理論解析に基づく散乱波形の知識ベ-ス化2.欠陥評価システムの作成と実用化に向けた欠陥評価機能に関する検討(1)時間域及び周波数域散乱波形特性を抽出し得るニュ-ラルネットワ-ク構成の検討(2)上記1.(3)で構築した知識ベ-スに基づくニュ-ラルネットワ-クの学習(3)実験による散乱波形を学習後のネットワ-クに入力した場合の欠陥推論機構のパフォ-マンスチェック上記手順による非破壊評価システムの構築とそのパフォ-マンスに関する基本的検討の結果,(1)実験との照合を経た理論的知識ベ-スの有用性,(2)この知識ベ-スを活用したニュ-ラルネットワ-ク欠陥評価システムの有用性が確認された.ただし,上記過程は単一欠陥を在する一つの構造部材モデルに対してのみ,本研究で提案した解析的・実験的知識ベ-スに基づく欠陥評価手法の有用性を,主にその知識ベ-ス構築法に力点を置いて示したものであり,現実の多種多様な欠陥に対処するためには,さらなる理論的・実験的研究の遂行が必要と思われる。本年度は実用化知識ベ-スの柱となる、基礎知識ベ-スを理論と実験から作り出すことが主な状業であり、下記3項目について理論解析と実験を実行した。なお、実験においては、平面クラック状、球形ボイド状、円筒状欠陥を有するコンクリ-ト供試体を作成し、波形デ-タの収集と解析を行った。1.理論による知識ベ-スの開発弾性波動論に基づき、理論及び数値解析的に、平面クラック、球形ボイド、円筒状欠陥に対する、後方及び前方散乱場の特性を把握した。2.現行超音波非破壊検査法の問題点の整理と改良対象がコンクリ-トであることを考慮し、通常の探傷器に次の点について改造を加えた。(1)周波数域:約100kHz帯域への低域化。(2)送信出力電圧:約300Vへの高出力化。探触子は試作し、探触子の送信出力特性と指向特性をプ-ル大の大型水槽で調べた。この結果次の点が明らかになった。(1)指向性は良好であるが、送信出力波の周波数特性は変換子の大型化により、フラットな特性を維持するのは難しい。(2)このため、この探触子により記録される欠陥による散乱波形が多少複雑になっても推論機構が機能するように、ル-ル型推論だけでなく、ニュ-ロ型推論機構をも並置した推論エンジンの設計が望ましい。この点について考慮中である。3.実験による知識べ-スの開発平面クラック、球形ボイド、円筒状欠陥による散乱波形デ-タ-を、次の点について整理・解析した。(1)時間波形特性。(2)ウィグナ-分布による瞬時スペクトル特性。本最終年度は,欠陥の定量的非破壊評価のための一試案を提示するために,次のように研究を進めた.1.知識ベ-スの構築と推論機構の構成(1)波動論を基礎とした理論解析的な散乱波形のシミュレ-ション(時間域,周波数域)(2)理論解析波形と実験波形の対応の取り方に関する検討(3)実験的検証を経た理論解析に基づく散乱波形の知識ベ-ス化(4)時間域及び周波数域散乱波形特性を抽出し得るニュ-ラルネットワ-ク構成の検討

2.実用化に向けた欠陥評価機能の検討(1)上記1.(3)で構築した知識ベ-スに基づくニュ-ラルネットワ-クの学習(2)実験による散乱波形を学習後のネットワ-クに入力した場合の欠陥推論機構のパフォ-マンスチェック(3)実験誤差を含む波形を入力した場合のネットワ-クのパフォ-マンスチェック上記過程による知識ベ-スの開発とこの知識ベ-スをもとにしたニュ-ラルネットワ-クによる欠陥評価法について基本的検討を実行した結果,(1)実験との照合を経た理論的知識ベ-スの有用性,(2)この知識ベ-スを活用したニュ-ラルネットワ-ク欠陥評価手法の有用性が確認された.ただし,上記過程は単一欠陥を有する一つの構造部材モデルに対してのみ,本研究で提案した解析的・実験的欠陥評価手法の有用性を,主にその知識ベ-ス構築過程について示したものであり,現実の多種多様な欠陥及び構造部材に対処するためには,さらなる理論的・実験的研究が必要と思われる.
大規模環境汚染に対する合理性・持続可能性を包括した環境修復フレームワークの構築

本研究では、東京電力福島第一原子力発電所事故等の陸域の大規模環境汚染に対する合理性・持続可能性を包括した環境修復フレームワークの構築を目的として、(1)土地利用に応じた環境回復シナリオのリスク/コスト分析モデルの構築、(2)発生汚染土壌等の処理プロセスの最適化手法、(3)持続可能性を考慮したサステナブル・レメディエーション(SR)に基づく評価方法の開発・フレームワーク化の研究を推進している。サブテーマ(1)では、2018年度は森林の放射性セシウムによるリスク評価を主対象とし、自家採取用山野草やキノコへのセシウム移行モデルおよび内部被曝量の評価モデルの開発を目的として、(a)過去の公表データから面的移行係数のDBの基盤データを整理するとともに、(b)コシアブラに注目し、福島県内の林地を対象に生葉や堆積有機物、表層土壌の放射性セシウム濃度測定等を実施し、その関係性を評価した。さらに森林除染の沈着量から空間線量予測モデルおよび内部被曝量推定の基本モデルを構築した。サブテーマ(2)では、減容化・最終処分のプロセスのリスク/コスト分析モデルを検討した。福島第一原発事故で発生した1300万tの放射性セシウム含有土壌を対象とし、土壌洗浄・熱処理等の減容化技術評価、最終処分に関して適用汚染物質濃度を変数とした評価を実施した。サブテーマ(3)では、イギリスにおける採鉱隣接地および鉱山・工場跡地の利活用についての現地視察および関係者へのヒアリングおよび、福島県内の旧避難区域の自治体住民にインタビューを実施するための事前調査・ヒアリングを実施した。さらに、2019年度に実施するアンケート調査に向け、震災後の回復過程において、環境修復活動やそれ以外の様々な社会的・文化的活動が幸福度やQuality of lifeに及ぼす影響についての知見を収集するとともに、費用負担、補償等に係る文献調査を行った。当初の研究予定と比較して、サブテーマ(1)-(3)に関して順調に進んでいるため、概ね順調に進展している、とした。具体的には、サブテーマ(1)、(2)では、次年度以降の研究の発展ができる基盤的なデータの収集や基礎的なモデルの構築、サブテーマ(3)では、住民や行政との関係やインタビュー体制構築、さらにイギリスとの連携体制の構築を実施した。一方で論文の公開の点では物足りない部分もあるが、本年度収集性他データをベースに、次年度以降、加速的に論文化を進める予定である。サブテーマ(1)土地利用に応じた環境回復シナリオのリスク/コスト分析モデルの構築では、2018年度に取得・整理したデータから食用野生動植物中の放射性セシウム濃度の経時変化の有無の確認、面積当たりの移行係数を導出して、移行係数DBの構築を実施する。また、避難区域の帰還住民が重要視する里山利用を想定し、既往研究にはない季節を考慮した森林動態、林産物移行、林産物消費を連結し、放射性セシウム沈着量から内部被曝を評価可能なモデルを構築・評価を実施する。さらに、本モデルの重金属汚染への拡張の方策について検討を開始する。また、移行メカニズムの解明として、主な山野草(コシアブラやタラノメ、ワラビ等)の新芽と土壌中の吸着形態別放射性セシウム濃度を測定するとともに、根系分布調査を行い、種間での放射性セシウム濃度差に対する生息場の放射性セシウム存在形態や根系分布の影響を明らかにする。サブテーマ(2)発生汚染土壌等の処理プロセスの最適化手法では、2018年度に開発した減容化・最終処分のプロセスのリスク/コスト分析モデルをベースとして、実際の1300万tの除去土壌等の処理の最適化計算を実施する。サブテーマ(3)大規模環境汚染に対するSRのフレームワークの構築と適用では、旧避難区域の住民にインタビューを実施し、未除染森林、除染と避難期間の課題等について、環境・社会・経済の視点からインデックス化を進めるとともに、質的な評価を実施する。さらに、震災後の回復過程において、環境修復活動やそれ以外の様々な社会的・文化的活動が幸福度やQuality of lifeに及ぼす影響を明らかにするため、アンケートを実施し、解析する。また、重金属汚染問題に対してもインタビュー調査を実施し、SRの指標化を進める。

サブテーマ(3)では、イギリスにおける採鉱隣接地および鉱山・工場跡地の利活用についての現地視察および関係者へのヒアリングおよび、福島県内の旧避難区域の自治体住民にインタビューを実施するための事前調査・ヒアリングを実施した。さらに、2019年度に実施するアンケート調査に向け、震災後の回復過程において、環境修復活動やそれ以外の様々な社会的・文化的活動が幸福度やQuality of lifeに及ぼす影響についての知見を収集するとともに、費用負担、補償等に係る文献調査を行った。当初の研究予定と比較して、サブテーマ(1)-(3)に関して順調に進んでいるため、概ね順調に進展している、とした。具体的には、サブテーマ(1)、(2)では、次年度以降の研究の発展ができる基盤的なデータの収集や基礎的なモデルの構築、サブテーマ(3)では、住民や行政との関係やインタビュー体制構築、さらにイギリスとの連携体制の構築を実施した。一方で論文の公開の点では物足りない部分もあるが、本年度収集性他データをベースに、次年度以降、加速的に論文化を進める予定である。サブテーマ(1)土地利用に応じた環境回復シナリオのリスク/コスト分析モデルの構築では、2018年度に取得・整理したデータから食用野生動植物中の放射性セシウム濃度の経時変化の有無の確認、面積当たりの移行係数を導出して、移行係数DBの構築を実施する。また、避難区域の帰還住民が重要視する里山利用を想定し、既往研究にはない季節を考慮した森林動態、林産物移行、林産物消費を連結し、放射性セシウム沈着量から内部被曝を評価可能なモデルを構築・評価を実施する。さらに、本モデルの重金属汚染への拡張の方策について検討を開始する。また、移行メカニズムの解明として、主な山野草(コシアブラやタラノメ、ワラビ等)の新芽と土壌中の吸着形態別放射性セシウム濃度を測定するとともに、根系分布調査を行い、種間での放射性セシウム濃度差に対する生息場の放射性セシウム存在形態や根系分布の影響を明らかにする。サブテーマ(2)発生汚染土壌等の処理プロセスの最適化手法では、2018年度に開発した減容化・最終処分のプロセスのリスク/コスト分析モデルをベースとして、実際の1300万tの除去土壌等の処理の最適化計算を実施する。サブテーマ(3)大規模環境汚染に対するSRのフレームワークの構築と適用では、旧避難区域の住民にインタビューを実施し、未除染森林、除染と避難期間の課題等について、環境・社会・経済の視点からインデックス化を進めるとともに、質的な評価を実施する。さらに、震災後の回復過程において、環境修復活動やそれ以外の様々な社会的・文化的活動が幸福度やQuality of lifeに及ぼす影響を明らかにするため、アンケートを実施し、解析する。また、重金属汚染問題に対してもインタビュー調査を実施し、SRの指標化を進める。
ライブラリスクリーニング法による高活性ペプチド触媒の創製

コンビナトリアル化学的手法で構築したペプチドライブラリの中から高活性な触媒をスクリーニングする簡便な方法を確立し,これを用いたペプチド触媒の創製を行った。N末端にプロリンをもち,配列中にヒスチジンあるいはリシンを含む二官能性ペプチド触媒,相補的なエナンチオ選択性を示すペプチド触媒など,新規なペプチド触媒を開発した。不斉マイケル付加反応を高効率・高選択的に行うことができたのに加え,これまで達成されていない反応を促進するペプチド触媒を見出すことができた。ペプチド触媒は構成アミノ酸の種類と組み合わせに限りがないため,高い可能性をもつ反面,最適配列を見出すのが難しいという問題がある。本研究ではコンビナトリアル化学的手法で構築したペプチドライブラリの中から高活性な触媒をスクリーニングするための簡便な手法を開発し,これを用いた新たなペプチド触媒の創製を目的とした。まず,N末端にプロリル基をもつペプチドをアミン型の有機触媒として用いる反応において,色素ラベル化した反応剤を触媒活性に応じてペプチドに導入するスクリーニング手法を確立した。各反応ステップの速度論的解析を行い,この方法が律速段階を促進するペプチドを可視化するものであることを確認した。本スクリーニング法では,反応系中で還元的アミノ化を行って生成物のカルボニル基をアミン触媒に結合させるため,ペプチドライブラリにあらかじめレポーター分子や基質等を導入しておく必要がない。樹脂ビーズ上に構築した未修飾のペプチドライブラリ全体の評価を迅速に行うことができ,容易に大規模なスクリーニングに適用可能である。次に,数万種類のペプチドからなるライブラリを調製してスクリーニングを行い,新たな骨格をもつペプチド触媒を探索した。構成要素のアミノ酸を変えた二種類のライブラリから,共通骨格をもつペプチド群をそれぞれ見い出した。二つのペプチド群はN末端の数残基が同じであるにも関わらず,不斉マイケル付加反応において互いに相補的なエナンチオ選択性を示した。さらに,共通骨格をもとに第二世代のライブラリを構築してスクリーニングを行い,より優れた反応性・選択性を示すペプチド触媒を得た。このように,ペプチドライブラリを用いた骨格探索とさらなるチューニングを段階的に行うことで,効率的に高活性・高選択的触媒が開発できることを示した。当初の計画通り,新たなスクリーニング手法の確立と速度論的解析による妥当性の検証を行い,またこれを大規模ライブラリに適用して新たな骨格をもつペプチド触媒の創製に成功したため。前年度までに確立したスクリーニング手法を用い,大規模なペプチドライブラリから高活性触媒の探索を行った。有機溶媒中でのスクリーニングでヒスチジンを含むペプチド配列が得られ,マロン酸ジエステルのα,βー不飽和アルデヒドに対する不斉マイケル付加反応において高い触媒活性とエナンチオ選択性を示した。2 mol%の触媒量で反応を行うことができ,9699% eeの選択性で生成物が得られた。配列中に含まれるヒスチジンの役割を解析し,基質のアルデヒドをペプチド触媒に取り込む効果があることを明らかにした。次に,酵素が水中で高い触媒能を発揮することから,水系溶媒中でライブラリスクリーニングを行えばさらに高活性なペプチド触媒が得られるものと期待して検討を行った。水系溶媒中のスクリーニングで得られた配列は有機溶媒中で得られたものとは異なる傾向を示し,リシンを含むペプチドが高活性な触媒として見出された。最適化したリシン含有ペプチドを用いると,0.31 mol%の触媒量でマロン酸ジエステルの不斉マイケル付加反応を行うことが可能であった。以上の研究で,スクリーニング手法の妥当性を確認し,大規模ライブラリを用いて迅速に高活性なペプチドが得られることを示した。最後に,このスクリーニング手法を今まで達成されていない反応に適用した。グアイアズレンとクロトンアルデヒドとのフリーデル・クラフツ型の付加反応は報告例がなく,また,これまで我々が開発してきたどのペプチド触媒を用いても反応が進行しなかった。大規模ペプチドライブラリを用いた水系溶媒中でのスクリーニングを行い,この反応を進行させるペプチド配列を見出すことに成功した。本スクリーニング法によってペプチドの可能性を引き出し,通常の触媒では困難な反応を実現できたことは意義深い。これまで,有機溶媒中で本スクリーニング法を用いていたが,含水溶媒中の反応にも適用可能であることが明らかになった。水中ではペプチドの構造や官能基のはたらきが有機溶媒中とは異なると考えられ,また疎水性反応場の構築によってより効率的な反応が期待できる。今後,含水溶媒中でのスクリーニングを行い,さらに高活性なペプチド触媒を創製する。この際,官能基をもつ種々のアミノ酸を組み込むことでライブラリの規模を大きくし,数百万種類のペプチドのスクリーニングを行う。また,本スクリーニング法の適用範囲の検討,スクリーニング法を利用した新たな反応開発,得られたペプチドの機能と構造の解析を行う予定である。有機合成化学
腫瘍血管新生における周皮細胞の役割

腫瘍および創傷治癒過程に伴う血管新生の周皮細胞の機能的関連性の解析を行った。(1)新生血管内皮細胞発芽部に付随する周皮細胞の実証周皮細胞は血管内皮細胞が発芽して新生血管を形成して後、血管壁を安定かつ成熟させるために導入されるというととがこれまでの定説であった。今回我々はマウス創傷モデルを材料に種々の血管内皮および周皮細胞マーカーとBrdU染色との多重免疫染色を行い、観察された増殖像を呈する内皮細胞のほぼ全てに既に周皮細胞が付随している事を明らかにした。このことは、血管新生初期において周皮細胞が血管内皮細胞の発芽に積極的な役割を果たす事を強く示唆するものである。現在、創傷モデルでの成果の国際誌への投稿準備をするとともに、腫瘍モデルでも同様の検索を続行している。(2)血管増殖因子VEGFと周皮細胞の関連性の検討(1)に関連して、血管内皮細胞の発芽に関する周皮細胞の機能的役割の詳細を明らかにするため、現在我々は特に血管増殖因子VEGFに注目し、腫瘍や創傷モデルを材料に免疫組織化学とin situ hybridizationを行っている。因子の局在および遺伝子発現の場と周皮細胞との関係について、共焦点顕微鏡による三次元的な、また透過型電子顕微鏡による微細構造的な観察を組み合わせ解析を続行中である。3)腫瘍血管基底膜と周皮細胞の三次元的関連の把握IV型コラーゲン、ラミニン、ファイブロネクチン等の血管基底膜成分に対するマーカーと、血管内皮および周皮細胞マーカーとの多重免疫染色を行い、共焦点顕微鏡を用いて、腫瘍新生血管内皮細胞の発芽部がそれに付随する周皮細胞とともに基底膜に全体として覆われることを三次元的に明らかにした。周皮細胞が基底膜成分の産生能を持つとする報告を考えあわせると、周皮細胞が基底膜を産生しつつ腫瘍新生血管を導く可能性が示唆された。American Journal of Pathology誌において成果発表を行った。平成14年度における研究では、腫瘍モデルに加え、背部皮膚にbiopsy punchで創傷を作成したマウスを材料に、創傷治癒過程での血管内皮細胞と周皮細胞との関わりについても検索を行った。Tomato lectinを静注して血管を可視化し、創傷部皮膚を共焦点顕微鏡で観察したところ、創傷辺縁の血管先端部で多量のlectinの周辺組織への漏れを認め、内皮細胞が増殖・遊走し、ダイナミックな血管新生/再構築が生じている事が推察された。今後は、これらの所見を踏まえ、BrdU取込みやConcanavalin A lectin染色等により、細胞増殖・遊走も併せての検索を企図している。
生体試料中ポリアミンの一斉分析に適した手法の開発と悪性腫瘍診断への応用研究

悪性疾患において尿中ポリアミン排泄量が高値を示すことはよく知られている。私達は独自に開発した高速液体クロマトグラフィーによる分析法を用い、尿中の9種類のポリアミンを正確に分画測定し、健常者、種々疾患患者、および尿路悪性腫瘍患者の治療過程における各成分の変動について検討した。ポリアミン分析法は、現在汎用されているオルトフタルアルデヒド検出法を改良し、分離カラムとしてODP-50、オクタンスルフォン酸を含むpH7.7のリン酸緩衝液によるアイソクラティック溶出で十分な分離に成功した。溶出液を3種の固定化酵素(アセチルポリアミンアミドヒドロラーゼ、ポリアミンオキシダーゼ、プトレシンオキシダーゼ)を含む酵素リアクター中に導入し、各ポリアミン分画の量に応じて生じる過酸化水素を電気化学検出器で検出する。測定感度はポリアミンによって差はあるが平均数ピコモルと良好であり、精度は同時再現性で4%以下、特に特異性については酵素を検出に用いたため格段の進歩を示し当初の目的を果たした。尿試料の分析には前処理が必要であり、内部標準を加えた後ミニカラムによる吸着、脱着を行うが、良好な回収率を得るに至った。健常者では尿中に排泄されるポリアミンはほとんどがアセチル体であり、スペルミンはほとんど検出されなかった。種々疾患患者の尿中ポリアミンを測定し、検体によって各分画の変動に差があることから、腎癌患者、前立腺癌、睾丸腫瘍について検討を行った結果(1)アセチルプトレシンと組織壊死が相関している可能性、(2)N^1およびN^8アセチルスペルミヂンが治療効果判定の指標となる可能性、(3)治療後のポリアミン値が合併他疾患の指標となる可能性が示唆された。遊離ポリアミンおよびそのアセチル誘導体計9種の一斉分画測定を行うために高速液体クロマトグラフィ-に酵素リアクタ-および電気化学検出器をつないだ系を開発した。分離部はオクタデシルポリマ-系カラムを使用した逆相イオンペア分離法で、中性溶離液によるアイソクラティックな溶出が可能である。検出部は固定化酵素リアクタ-(アシルポリアミンアミドヒドロラ-ゼによるアセチル体の水解、ポリアミンオキシダ-ゼ、プトレシンオキシダ-ゼによる遊離ポリアミンの酸化)および生じた過酸化水素を定量する電気化学検出器からなっている。次に本法による尿試料の直接分析を試み、弱酸性イオン交換樹脂を用いたミニカラムによる尿の前処理を行い、ポリアミンの明確な分離、リテンションタイムからに各成分の同定を可能にした。内部標準としては、1,6ージアミノヘキサンを使用した。また精度はおおむね良好であり、収率もアセチルプトレシン以外は満足すべきものであった。そこで、実際の患者尿について本法により尿中ポリアミンの定量を行った。種々の疾患の患者尿を分析した結果、尿中ポリアミンの増加は、悪性腫瘍のほか炎症性疾患を含む種々の疾患で認められ、また遊離ポリアミンを多く含む症例や、従来ほとんど無いとされていたスペルミンをかなり高率に含む症例など、健常者には認められないパタ-ンを示す症例が見受けられた。さらに、駒込病院泌尿器科で治療を受けた腎癌の患者の尿を連日にわたって採取し、各日毎の尿中ポリアミンを分画測定した結果、腎癌摘出に先だって行われた腎動脈塞栓術、および腎摘出後に、尿中へのポリアミンの排泄の増加があり、その主成分はアセチルプトレシンであった。増加したポリアミン値は徐々に減少し、術後7日目には治療前よりも低い値となっていた。このように本法によるポリアミンの分画測定が、ポリアミンの代謝や病態解析に有用な手段になり得ることが示唆された。

前年に引き続き遊離ポリアミンおよびそのアセチル誘導体計9種の一斉分画測定を行うために高速液体クロマトグラフィ-に酵素リアクタ-および電気化学検出器をつないだ系の開発、改良を行った。検出部に用いている固定化酵素リアクタ-中のアシルポリアミンアミドヒドロラ-ゼの安定化をはかり、使用できる期間が多少延長できた。また、尿試料の弱酸性イオン交換樹脂を用いたミニカラムによる尿の前処理法を改良した。改良点はイオン交換樹脂の増量のほか、尿の希釈液および吸着後のミニカラム洗浄液を精製水から弱酸性の酢酸緩衝液に変更したことである。これにより前年まで約80%であったアセチルプトレシンの回収率が約100%と、他のポリアミンと同等に良好となった。今年度は、健常者尿を測定して、信頼できる各ポリアミン分画の健常者域を定めた。次いで、駒込病院泌尿器科その他で治療を受けた前立腺癌、睾丸腫瘍患者の治療前後の尿中ポリアミン値を比較検討したところ、治療効果ありと判断された例のほとんどで、アセチルプトレシン値の上昇、N1-、N8-アセチルスペルミヂン値の低下を認めた。また、腎癌患者の24時間蓄尿について、術前術後の尿中ポリアミン値の経時的変化を検討したところ、腎動脈塞栓術によってアセチルプトレシン値の急激な上昇を認め、その値は腎摘出手術後の値を上回っていた。腎動脈塞栓術、および腎摘出術後は、他のポリアミンも上昇したが、アセチルプトレシン値の上昇に比較すると軽度であった。これらの知見は、ポリアミン分画が病態によって独立に変化していることを示唆しており、アセチルスペルミヂン値の低下が腫瘍緩解と、また、アセチルプトレシン値の上昇が腫瘍壊死と何らかの関係をもっていることを推定させる。本法による詳細な分画測定によって、各ポリアミン分画の消長と悪性腫瘍の病態の関係が明らかになりつつある。悪性疾患において尿中ポリアミン排泄量が高値を示すことはよく知られている。私達は、引き続き独自に開発した高速液体クロマトグラフィーによる分析法を用い,尿中の9種類のポリアミンを正確に分画測定し,健常者および尿路悪性腫瘍患者の治療過程における各成分の変動について検討した。ポリアミン分析法は分離カラムとしてODP-50を使用し,オクタンスルフォン酸を含むpH7.7のリン酸緩衝液でアイソクラティック溶出する。溶出液を3種の固定化酵素を含む酵素リアクター中に導入し,各ポリアミン分画の量に応じて生じる過酸化水素を電気化学検出器で検出する。尿試料は,内部標準を加えた後ミニカラムによる前処理後高速液体クロマトグラフィーで分析した。健常者では尿中に排泄されるポリアミンはほとんどがアセチル体であり,排泄量の平均値は多い順に,アセチルプトレシン,アセチルカダベリン,N^1-アセチルスペルミヂン,N^8-アセチルスペルミヂンであった。アセチルスペルミンはほとんど検出されなかった。N^8-アセチルスペルミヂンはせまい範囲に分布し,その代謝が厳密にコントロールされていることを示唆した。N^1-およびN^8-スペルミヂンの排泄量は,女性ホルモンとの関連が示唆された。腎癌患者における尿中ポリアミン量の経日的観察では、排泄されるポリアミンはほとんどがアセチル型であり,遊離およびアセチルスペルミヂンは少量であった。4例のアセチルプトレシンの変動パターンは,共通の傾向として塞栓術後および腎摘出後に急激に上昇し,術後2-4日で健常者の範囲に入った。
パスカル全データベース作成と言語解析

1997年度重点領域「人文コンピュータ」に採用され、メナ-ル版パスカル全集を底本とし、パスカル自身が書いた(あるいは書いたと推定されている)部分の第2巻と第3巻を電子テキスト化し、テキストデータベース管理システムSIGMAで言語解析等を行っている。SIGMAを用いた種々の言語解析により貴重なデータか得られつつある。1998年度中、国内的にも、海外でも類を見ないパスカル及びその周辺の全作品のデータベースを構築予定で、SIGMAによる数量化調査・言語解析をし、パスカルの思想にさらに迫ろうと考えている。そして、新たな研究分野の開発も試みたい。同時に出てくるかも知れない技術的問題は、SIGMAの改良・改善も促すと思われる。今まで手作業では不可能であった部分の、諸問題が発見でき、研究上の可能性も広がっている。この貴重なデータおよび解析結果はフランス文学研究者に供したい。距離、時間上の問題かつ研究のオリジナリティという点からも、日本独自のデータベースのみを使用して日本人研究者が成果をあげることは大切で、必要かつ基礎的な整備であると考える。
唇顎口蓋裂患児の顎発育に関する研究-哺乳床・2段階手術を含む各種治療法の比較-

1.哺乳床の早期装用による哺乳障害の改善について:哺乳床装用後早期と哺乳速度が有意に増加し,哺乳時間の短縮が可能で,その状態は装用期間を通じて持續し,全身発育に有用であった(栗田・河合ら).哺乳時における乳首内陰圧および陽圧を電気信号に変換し,さらに乳首内陰圧より吸啜圧を求めるシステムを開発し,哺乳床の装用前後における圧を測定した.その結果,哺乳床非装用時には患児は正常児に比してかなり異なった乳首内圧波形を示し,乳首内陰圧・陽圧・吸啜圧は明らかに小さい.一方,哺乳床装用時には正常児に近づく傾向を示し,哺乳障害の大きな改善が認められ,また,生後1ヵ月未満に装用した群で改善度が大きく,早期装用の有用性が示された(高野・高橋). 2.哺乳床の早期装用と2段階手術との組合せによる顎発育への効果について:生後可及的に早期に哺乳床を装用し,1才6か月時に軟口蓋のみ閉鎖した2段階手術群と哺乳床は用いず,手術も從来の1段階法で行った群との経年的な顎模型による顎発育を比較した.その結果,早期の哺乳床の装用により破裂側の歯槽部の前・外方への発育が著明で,良好な歯槽形態が得られた.歯列幅径の計測では1段階にみられた犬歯・第1乳臼歯部の著明な狭窄がなく,2段階群では正常児の幅径と差を認めなかった.歯列弓も正常児に類似した良好な形態を示し,1段階群に多い鞍状歯列弓を示すものはみられなかった. 4歳時の咬合では正常咬合例が多かった(大橋ら). 3.哺乳床は用いず2段階法のみ行った例の顎発育について:手術のみを2段階で行った片側破裂群と両側破裂群の各々について経年的に6才まで追跡した.その結果,片側唇顎口蓋裂群では從来の1段階手術群に比較して良好な顎発育が得られたが,両側例では1段階手術群との間に明らかな差がなく,両側性唇顎口蓋裂への哺乳床を装用しない2段階手術の効果は明らかでなかった(和田ら).1.哺乳床の早期装用による哺乳障害の改善について:哺乳床装着により哺乳速度、1日哺乳量の上昇が認められた。口蓋形態との関係では破裂幅径の大きなものほど哺乳速度の改善が著明であった(近藤・河合ら)。超音波診断装置を用いて哺乳時の舌運動を分析したところ、哺乳床未装着時には上唇、歯槽部および口蓋と舌の間で乳首を圧縮する動作が小さかったのに対し、哺乳床装着時には舌運動は大きなストロークを示し正常児のそれに近づいていた(高野・高橋ら)。2.哺乳床の早期装用・二段階手術における顎発育について:哺乳床装着前、口唇形成術時、軟口蓋形成時、硬口蓋閉鎖時の上顎石骨模型を用いて上顎歯槽弓およびに蓋の成長変化をモアレトポグラフィ法によって測定した結果、硬口蓋閉鎖時の上顎歯槽弓および口蓋は片側成性唇顎口蓋裂、両側性唇顎口蓋裂ともに正常児と大きな差を認めず上顎骨の成長発育障害はなかった(吉岡・高橋ら)。早期に哺乳床を装用し、1才6ケ月時に軟口蓋のみ閉鎖した2段階手術群と哺乳床は用いず、手術も従来の1段階法で行った群の経年的な頭部X線規格写真による比較を行い、2段階手術群では1段階手術群に比較し、上顎前方部の前下方への成長が大きいこと、鼻中隔の湾曲が改善し、より垂直に近づくこと、中顔面高が大であることが判明した。また硬口蓋破裂縁部の形態変化を二段階手術群の上顎模型を用いて検討した結果、鼻中隔の垂直化により破裂縁部の正中方向への成長と破裂幅の縮小がみられた(中野・大橋ら)。3.二段階手術法における言語成績:2段階手術を行った唇顎口蓋裂患者の7才時における言語の評価では、正常な言語機能が獲得されたものが68%、軽度鼻咽腔閉鎖不全と異常構音が併存いたものが24%、異常構音のみが残存したものが8%であった(和田ら)。
組合せ範疇文法を用いたコーパスからの論理形式の抽出

本研究では組合せ範疇文法(CCG)に基づく日本語の語彙化文法を設計し,CCGの派生を利用したコーパスからの論理形式の(半)自動抽出アルゴリズムを考察した.言語学的な複雑さにより文が長くなると解析器の効率は低下する.そこで,CCGの枠組みに基づいて,日本語の多重ガ格,ガーノ交替,場所格ニーデ交替といった言語学的な問題を分析し,タグ付きコーパスからの文法の帰納にも利用できる統語・意味文解析の方略を提案した.本研究では,文の構造と意味との関係を明示的に理論の中に取り込んだ組合せ範疇文法(CCG: Combinatory Categorial Grammar)の枠組みに基づいて,これまで手動で記述されてきた意味情報を,形態・構文情報が付与されたテキストコーパスから(半)自動的に抽出することを目的として調査研究を推進してきた.今年度は,構文構造とその論理形式をCCGに基づいて一般的に記述する方法を提案するべく,構文情報が付与されたテキストから意味情報を抽出する方法の検討を開始したが,項としても付加語としても生起する後置詞ニでマークされた句の取扱いの問題に直面した.この構文的にも意味的にも多義な二格要素は,必須項であれば格パターンに基づく動詞の分類からその分布が捉えられるように思われたが.様々な用例をコーパスから抽出して精査してみると,動詞の意味クラスによってはいわゆる場所格交替が生じており,二格の代わりにデ格が用いられていることがわかった.組合せ範疇文法は、他の文法理論では容易に形式化できない長距離依存や並列構造などにおける述語の項構造の同定が可能な枠組みではあるものの,格や項の交替における対応する項を同定する機構,いわゆるリンキングの仕組みは備えておらず,そのままでは場所格交替の意味的制約が捉えられない.そこで,本研究では緊要の課題として,日本語のいわゆる二ーデ交替を例に,Jackendoffの概念意味論のリンキング機構を取り込むことで,組合せ範疇文法が意味論的により頑健となるように枠組みの拡張を試みた.本研究では組合せ範疇文法(CCG)に基づく日本語の語彙化文法を設計し,CCGの派生を利用したコーパスからの論理形式の(半)自動抽出アルゴリズムを考察した.言語学的な複雑さにより文が長くなると解析器の効率は低下する.そこで,CCGの枠組みに基づいて,日本語の多重ガ格,ガーノ交替,場所格ニーデ交替といった言語学的な問題を分析し,タグ付きコーパスからの文法の帰納にも利用できる統語・意味文解析の方略を提案した.本研究では,文の構造と意味との関係を明示的に理論の中に取り込んだ組合せ範疇文法(CCG: Combinatory Categorial Grammar)の枠組みに基づいて,これまで手動で記述されてきた意味情報を,形態・構文情報が付与されたテキストコーパスから(半)自動的に抽出することを目的として,調査研究を推進してきた.今年度は,言語学的分析を中心に日本語に特徴的な言語現象を概観し,検討してきたが,その過程において,日本語のガ格句の分布に関する理論的整理と,特異な現象としていわゆる繰り上げ,難易構文の分析をCCGに基づいて行った.また,いくつかのコーパスを概観するうちに,スペイン語を学ぶ日本語話者の特異な文法誤りの傾向を発見し,その原因を精査することは日本語の文法を深く探求する上で重要であるという認識から,文法誤りの自動抽出に関する研究も行った.さらに,意味の問題として,心理学的知見も考慮に入れたいわゆる全称量化の研究も行い,文理解過程について考察,まとめを行った.本研究では,文の構造と意味との関係を明示的に理論の中に取り組んだ組合せ範疇文法(CCG: Combinatory Categorial Grammar)の枠組みに基づいて,これまで手動で記述されてきた意味情報を,形態・構文情報が付与されたテキストコーパスから(半)自動的に抽出することを目的として調査研究を推進してきた.今年度は,言語情報の抽出を指向して作成してきた実験的な小規模コーパスを,今後より大規模なものへと発展させるための準備として,複数作業者のアノテーションを統制する方法について検討した.研究のひとまずの区切りとして,最終年度内に成果を発表して評価を得るべく,問題を構文情報,とりわけ外国語を学ぶ日本人が陥りやすい「一致の誤り」という現象に絞り込み,コーパスからそのような文法誤りを(半)自動的に抽出するためのアノテーションスキームを提案した.研究期間全体を通じてCCGに基づく日本語の構文・意味情報の形式化を検討し,リンキングといった意味情報の解析における重要かつ難解な問題への言語理論的アプローチに取組んだ.また,そうした理論研究と並行して小規模コーパスを構築し,そして,そのような取組みを大規模なものへと発展させるアノテーションスキームの開発も行った.コーパスの規模の拡大だけでなく,言語現象の広範な分析においては,予想以上に個人で計画を推進することに力不足を感じ,反省せざるを得なかったが,毎年国際会議で成果を発表してきた点では研究の進捗を示していると評価したい.理論言語学・計算言語学構文構造とその論理形式をCCGに基づいて一般的に記述する方法を提案するべく,コーパスから用例の抽出,精査を行ううちに,項としても付加語としても分析が難しい二格要素の取扱いに関する諸問題を認識した.特に二格とデ格に関する場所格交替の理論的形式化には,まず言語学的な分析によって動詞の意味クラスの制約を検討することが必須となるが,そうした作業を包括的に行う困難に加え,制約の精緻化に必要となる構文構造と意味形式のリンキング機構が,本来の組合せ範疇文法には備わっていないため,場所格交替の精緻な分析を踏まえつつ枠組みを独自に拡張しなければならなくなった.

このような理論的,技術的問題に時間を費やした結果,より汎用的な論理形式の抽出を目指したプログラムの基本試作を今年度中に行うには至らず,計画が遅れることとなった.意味論の文献調査を行ううちに,本研究の直接的な課題ではないものの日本語の文法,意味の研究においては非常に重要かつ早急の解決が望まれる諸問題を認識し,またそうした問題の解決が申請者の専門的知識や他研究者の助力といったヒューマンリソースによれば迅速に行えたため,当該課題の文献調査に割くべきエフォートを一時下げて,ひとまず他研究者との共同研究を優先して行った.そのため,今年度中に消化すべき文献調査が完了せず計画が遅れることとなった.1.組合せ範疇文法に基づく日本語の言語学的分析(前年度より継続分)ただし,あまり個別の言語現象の分析には深入りしないように留める2.構文情報から意味情報への変換1によって得られた構文と意味の対応付けに関する組合せ範疇文法に基づいた制約を用いて,構文情報が付与された文から意味形式を抽出するアルゴリズムを設計する(今年度前半の中心的課題)3.コーパスからの意味形式の抽出に関する実験,評価,そして研究の総括(今年度後半のまとめ)1. CCGに基づく日本語の言語学的分析(前年度より継続分)2.構文情報から意味情報への変換1によって得られた構文と意味の対応付けに関するCCGに基づいた制約を用いて,構文情報が付与された文から論理形式を抽出するアルゴリズムを設計する(今年度の中心的課題)3.コーパスからの論理形式の抽出に関する実験,評価,そして研究総括(次年度後半)計画に多少の遅れは生じているものの,概ね課題はこなしており,予算の使用もほぼ計画通り行えてきている.次年度でも,そうした予算の使用になることを見込んでいる.具体的には物品費の大半を老朽化,故障したノートパソコンの更新に充て,またそうして導入した機器を活用して国際会議で発表する予定である.よって,旅費の大半は海外への出張費用となる.
油水分配性を考慮した生物活性物質の合成化学的探索研究

抗HIV活性等の興味深い生物活性を示すマクロカルパール類は,疎水性のアロマデンドラン部と親水性のイソペンチルフロログルシノール部が前者の11位と後者のベンジル位でカップリングしたものであり,全体として水溶性である.3環性エノンと,キラルなベンジルカチオン等価体として合成した6置換ベンゼンクロム錯体のベンジル位でのカップリング反応の立体化学を完璧に制御し,マクロカルパールCの最初の全合成を達成した.本法では,イソブチル基を他の様々なアルキル基に変えることが可能であり,また,芳香環部のメトキシ基の選択的脱メチル化によりフェノール性水酸基の数を変えることも可能であり,これらにより親水性の度合いを変化させた化合物の入手が可能になるものと思われる.また,本全合成研究の途上で見いだした芳香環上のメトキシ基のラジカル的イプソ置換反応は,大きな合成化学的価値を秘めており,様々な生物活性物質の合成への応用が期待できる.本新反応の適用限界を明らかにする目的で,様々な基質に対し検討を行ない,以下のような興味深い知見を得た.計算化学的分子モデリングによる解析の結果、生じたラジカルとベンゼン環とがかなり近接していることが判明した.モデル化合物で距離と反応性について検討したところ,本反応はラジカルと反応点の距離に大きく依存する反応であることが明らかになった.そこで逆に考えれば,生じたラジカルと反応点を近づければ本反応を生起することが可能になると考え,その手段としてルイス酸性を有し,かつケトンからのケチルラジカルを生成させることができる2価のサマリウムを用いて検討したところ,予想通り本反応が進行することが明らかになった.即ち,これまで殆ど未知であったメトキシ基を脱離基とする本ラジカル的イプソ置換反応は,距離が近くなれば,即ち近づけることができれば容易に生起する反応であることを明らかにした.抗HIV活性等の興味深い生物活性を示すマクロカルパール類は,疎水性のアロマデンドラン部と親水性のイソペンチルフロログルシノール部が前者の11位と後者のベンジル位でカップリングしたものであり,全体として水溶性である.3環性エノンと,キラルなベンジルカチオン等価体として合成した6置換ベンゼンクロム錯体のベンジル位でのカップリング反応の立体化学を完璧に制御し,マクロカルパールCの最初の全合成を達成した.本法では,イソブチル基を他の様々なアルキル基に変えることが可能であり,また,芳香環部のメトキシ基の選択的脱メチル化によりフェノール性水酸基の数を変えることも可能であり,これらにより親水性の度合いを変化させた化合物の入手が可能になるものと思われる.また,本全合成研究の途上で見いだした芳香環上のメトキシ基のラジカル的イプソ置換反応は,大きな合成化学的価値を秘めており,様々な生物活性物質の合成への応用が期待できる.本新反応の適用限界を明らかにする目的で,様々な基質に対し検討を行ない,以下のような興味深い知見を得た.計算化学的分子モデリングによる解析の結果、生じたラジカルとベンゼン環とがかなり近接していることが判明した.モデル化合物で距離と反応性について検討したところ,本反応はラジカルと反応点の距離に大きく依存する反応であることが明らかになった.そこで逆に考えれば,生じたラジカルと反応点を近づければ本反応を生起することが可能になると考え,その手段としてルイス酸性を有し,かつケトンからのケチルラジカルを生成させることができる2価のサマリウムを用いて検討したところ,予想通り本反応が進行することが明らかになった.即ち,これまで殆ど未知であったメトキシ基を脱離基とする本ラジカル的イプソ置換反応は,距離が近くなれば,即ち近づけることができれば容易に生起する反応であることを明らかにした.抗HIV活性や酵素阻害活性等非常に興味深い生物活性を示すマクロカルパール類は,疎水性のセスキテルペン部であるアロマデンドラン骨格部分と親水性基であるイソペンチルフロログルシノール部が前者の11位と後者のベンジル位でカップリングしたものであり,全体として水溶性である.また,ユーグロパール-Vも上記疎水性基と親水性基が2個所でカップリングしたものでありマクロカルパール類と関連して興味深い.これらの合成研究を行なうことにより,その周辺化合物から新たな生物活性化合物の発見を期待した.これらの合成を行なうにあたり(+)-careneから合成したセスキテルペン部のカップリング位置の制御のために3環性エノンを鍵中間体と設定し,また,キラルなベンジルカチオン等価体として合成した6置換ベンゼンクロミウム錯体のベンジル位でのカップリング反応は完璧な立体制御で進行した.全合成達成のための最後の関門である塩基性条件下でのベンゼン環上の3個のメトキシ基の脱メチル化反応を,リチウムメルカプチドを用いて初めて成功し,マクロカルパールCの最初の全合成を達成した.本合成においては,イソブチル基を他の様々なアルキル基に変えて合成することが可能であり,また,芳香環部のメトキシ基の選択的脱メチル化によりフェノール性水酸基の数を変えることも可能であり,これらにより親水性の度合いを変化させた化合物の入手が可能になるものと思われる.また,この全合成研究途上において,ラジカル還元的脱酸素化反応の検討中に,側鎖に生じたラジカルが還元される前にベンゼン環との間に炭素炭素結合を形成するという前例の無い反応を見いだすことができた.

今後,この新規な反応の適用範囲の検討をモデル化合物を用いて行ない,これを利用することにより溶解性を加味した多様な化合物の合成を行なう予定である.天然有機化合物の全合成研究の途上で見いだした芳香環上のメトキシ基のラジカル的イプソ置換反応は,新たな炭素炭素結合形成反応として,また多環性化合物の新たな構築法として大きな可能性を秘めており,様々な生物活性を有する天然,あるいは非天然有機化合物の合成などへの応用が大いに期待できる.前例の無い興味深い本反応の合成研究への応用に先立ち,その適用限界を明らかにする目的で,分子モデリングなどを用いて分子設計を行い様々な基質に対し検討を行い,以下のような基礎的な知見を得た.まず,本反応の発見のきっかけになった基質につき計算化学的分子モデリングによる解析を行った結果,生じたラジカルとメトキシ基置換ベンゼン環炭素との距離が接近していることが判明した.他の基質を合成し,距離と反応性を検討したところ,本反応はラジカルと反応点の距離に大きく依存する反応であることが明らかになった.これが,本反応がこれまで全く未開拓の分野であった理由と思われる.そこで逆に考えれば,生じたラジカルと反応点(メトキシグループ)を何らかの手立てにより近づければ本反応を生起することができることになる.その手段としてルイス酸性を有し,かつケトンからのケチルラジカルを生成させることができる金属を用いて,ラジカル生成とともにメトキシ基と金属が配位により近づけば水酸基の生成を伴うラジカル的イプソ置換反応による炭素炭素結合形成反応を行うことが可能となるものと期待される.そのような試薬として酸素原子との親和性が高く,また高い配位能を有する2価のサマリウムを用いて検討したところ,予想通り本反応が進行することが明らかになった.即ち,これまで殆ど未知であったメトキシ基を脱離基とする本ラジカル的イプソ置換反応は,距離が近くなれば,即ち近づけることができれば容易に生起する反応であることを明らかにした.
アモルファス酸化物の結晶化に伴うナノポーラス化と現象解明

種々のアモルファス酸化物(Al_2O_3,WO_3,TiO_2,Cr_2O_3)のアニールに伴うボイド形成挙動を透過型電子顕微鏡により観察し,ナノポーラス構造の形成機構の解明を行った.結晶に比べて2030%密度が低いことが知られているアモルファスAl_2O_3およびWO_3においては,結晶化により213nmのボイドが高密度に形成された.一方,結晶間との密度差が24%程度と小さいアモルファスTiO_2およびCr_2O_3を結晶化させてもボイドは形成されなかった.アモルファスと結晶間の大きな密度差がボイド形成の必要条件となることが実験的に明らかにされた.種々のアモルファス酸化物(Al_2O_3,WO_3,TiO_2,Cr_2O_3)のアニールに伴うボイド形成挙動を透過型電子顕微鏡により観察し,ナノポーラス構造の形成機構の解明を行った.結晶に比べて2030%密度が低いことが知られているアモルファスAl_2O_3およびWO_3においては,結晶化により213nmのボイドが高密度に形成された.一方,結晶間との密度差が24%程度と小さいアモルファスTiO_2およびCr_2O_3を結晶化させてもボイドは形成されなかった.アモルファスと結晶間の大きな密度差がボイド形成の必要条件となることが実験的に明らかにされた.今年度は主に,真空蒸着法で作製したアモルファスAl_2O_3薄膜のアニールに伴うボイドの形成挙動を透過型電子顕微鏡を用いて観察した。電子ビーム蒸着により作製したアモルファスAl_2O_3薄膜を、大気中700°Cでアニールすると2nm程度のボイドが生成し、800°CでアニールするとγAl_2O_3への結晶化と共に4nm程度のボイドの生成が観察された。低密度のアモルファスAl_2O_3が高密度化する過程でボイドが導入されることを実験的に明らかにした。一方、抵抗加熱により作製したアモルファスAl_2O_3薄膜では、700°Cで4nm、800°Cで8nm程度のボイドが生成し、電子ビーム蒸着Al_2O_3に比べて、ボイドの形成が促進された。抵抗加熱Al_2O_3薄膜には、加熱に用いたWヒーターからのWの混入が検出された。HAADF-STEM観察により、蒸着後の抵抗加熱Al_2O_3薄膜中に1nm以下のクラスターとして存在するWが、アニールによってAl_2O_3中へ固溶することが明らかとなった。また、電子回折像を解析して得られた動径分布関数において、アニールに伴うAl-Oボンド長の減少が見られた。以上の結果は、Wの固溶によりAl_2O_3の格子が緩和されたことを示してる。第3元素としてのWが、アモルファス構造の変化およびボイド形成の促進に寄与していることが新たな知見として得られた。Al_2O_3と同様,アモルファスTiO_2をアニールするとボイドが形成された.また,真空蒸着後のFe_3O_4のアモルファス薄膜においては,高密度のボイドが形成された.各種酸化物に応じたボイド形成挙動を整理し,系統的な現象解明に向けて次年度の研究を行っていく.真空蒸着法およびスパッタリング法によりアモルファスAl_2O_3,WO_3,TiO_2およびCr_2O_3薄膜を作製し,アニールに伴うボイドの形成挙動を透過型電子顕微鏡を用いて観察した。結晶に比べて2030%密度が低いアモルファスAl_2O_3およびWO_3を大気中でアニールすると,結晶化前にボイドが生成し,γAl_2O_3および単斜晶型WO_3への結晶化に伴ってボイドの成長が起こるという共通する特徴が見出された,一方,アモルファスと結晶間の密度差が2%程度のアモルファスTiO_2およびCr_2O_3薄膜をアニールしても結晶化後にボイドは形成されなかった.アモルファス酸化物の結晶化に伴うボイド形成が起こるためには,アモルファスと結晶間に大きな密度差が必要であることが明らかとなった.抵抗加熱により作製したアモルファスAl_2O_3薄膜においては、電子ビーム蒸着により作製したAl_2O_3に比べて、生成するボイド径は大きく,ボイド形成が促進された。抵抗加熱Al_2O_3薄膜には、加熱に用いたWヒーターから10at%程度のWが混入されていた。HAADF-STEM観察により、蒸着後の抵抗加熱Al_2O_3薄膜中に1nm以下のWクラスターが存在することがわかった。また,アニールによってWクラスターは消滅し,W原子としてAl_2O_3マトリックスへ固溶することを示す結果が得られた。さらに、抵抗加熱および電子ビーム蒸着Al_2O_3の電子回折像を解析して得られた動径分布関数を評価したところ,両者には明瞭な違いが認められた.0.18nm付近のボンド長分布を見ると,抵抗加熱蒸着膜のほうが,ピーク強度は低く,長距離側へブロードに分布する.Wの導入により多様な原子結合が形成され構造の不均一性が増大していることが示唆され,これがボイド形成挙動の違いをもたらしたと考えられる.第3元素としてのWが、アモルファス構造の変化を引き起こし,それがボイド形成の促進に寄与することが新たな知見として得られた。
虚血性心不全モデルにおける運動療法と薬物療法の併用効果

慢性腎臓病や慢性腎不全は心疾患を高頻度に合併する。長期的運動の心血管イベント減少効果や心保護効果の報告は多いが、慢性腎臓病や慢性腎不全に伴う心疾患への長期的運動の効果についての報告はほとんどない。そこで、慢性腎不全ラットにおいて心臓の組織像やレニンーアンジオテンシン(RA)系への長期的運動の影響を今回検討した。6週齢の雄性Sprague-Dawleyラットに5/6腎摘除もしくは偽手術を行い、10週齢時に無作為に1)非運動(Nephrectomy Sedentary; NxS)群、2)運動群(Nephrectomy Exercise; NxE)に分け、さらに3)偽手術(Sham)群を加えた計3群に12週間にわたって実験を行った。NxE群には10週齢時からトレッドミル運動(傾斜角0°、20m/分、60分間/日、5回/週)を12週間実施した。偽手術と比べ、5/6腎摘除は体重と総走行距離を有意に低下させ,収縮期血圧を有意に増加させた。長期的運動は総走行距離を有意に延長させ,収縮期血圧を有意に減少させた。また、5/6腎摘除は高血圧、左室肥大、心筋細胞肥大、間質線維化を惹起し、長期的運動は左室肥大、心筋細胞肥大には影響しなかったが、高血圧と左室間質線維化を改善させた。5/6腎摘除は左室のコラーゲン、TGF-β1、アンジオテンシン変換酵素、アンジオテンシンII 1型受容体蛋白発現を増加させ、長期的運動はそれらを低下させた。また、5/6腎摘除はアンジオテンシンII 2型受容体蛋白発現を低下させ、長期的運動はそれを増加させた。以上の結果から、慢性腎不全ラットにおいて長期的運動は心臓RA系の変化の回復を伴って左室間質線維化を改善することが明らかになり、長期的運動が慢性腎臓病や慢性腎不全に伴う心不全進行を抑制することが示唆された。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。食塩感受性高血圧では心血管疾患の発症率が高く、その機序として酸化ストレスの関与が示唆されている。心不全の発症・進展にも酸化ストレスが関与するという報告が数多くあり、その発生源の一つであるxanthine oxidase(XO)の関与については未だ不明な点が多い。高血圧性心不全における長期的運動(Ex)とXO阻害の効果を明らかにするため、高血圧性心不全を発症するDahl食塩感受性(Dahl-S)ラットにおける食塩過剰摂取による心肥大に対するExとXO阻害薬febuxostat(Fx)の効果について検討した。8週齢の雄性Dahl-Sラットを無作為に1正常食塩食(NS:0.6% NaCl)群、2高食塩食(HS:8% NaCl)群、3HS+ Ex群、4HS+Fx群の4群に分けた、Exはトレッドミル運動(60分間/回、1回/日、5日間/週)を実施し、Fxは3mg/kg体重/dayで経口投与し、8週間後に断頭した。NS摂取に比べて、HS摂取は収縮期血圧、心重量、左室重量を有意に増加させ、Exはこれらを有意に変化させなかったが、Fxは有意に低下した。HS摂取は左室の心筋crosssectional areaを129%に、間質線維化面積を173%に増加させ、Exはこれらを変化させなかったが、Fx投与はこれらを110%に、135%に減少させた。HS摂取は左室のアンジオテンシン変換酵素(ACE)発現、extracellular signal-regulated kinase(ERK)リン酸化を増加させ、Exはこれらを有意に変化させなかったが、FxはACE発現とERKリン酸化を抑制した。以上の結果から、Dahl-Sラットにおいて、食塩過剰摂取は血圧を上昇させ、XO、レニンーアンジオテンシン系、ERKの活性化を伴う心筋細胞肥大や間質線維化を惹起する。Fx投与が血圧上昇や心障害を抑制することから、XOが高血圧性心不全における心障害に関与していること、また高血圧性心不全の治療にXO阻害薬が有効であることが示唆される。高血圧性心不全モデルであるDahl食塩感受性ラットにおける、運動療法とxanthine oxidase阻害薬の効果を検討し、その効果を明らかにすることができた。また、虚血性心不全モデルのモデル作成も準備を進めている。心不全の発症・進展にも酸化ストレスが関与するという報告が数多くあるが、その発生源の一つであるxanthine oxidase(XO)の関与については未だ不明な点が多い。高血圧性心不全におけるXOの関与を明らかにするため、高血圧性心不全を発症するDahl食塩感受性(Dahl-S)ラットにおける食塩過剰摂取による左室XO活性の変化とXO阻害薬febuxostat(Fx)の心保護効果について検討した。8週齢の雄性Dahl-Sラットを無作為に1正常食塩食(NS:0.6% NaCl)群、2高食塩食(HS:8% NaCl)群、3HS+Fx群の3群に分け、心臓超音波検査を施行後、16週齢時に摘出した心臓から左室を切り出し、各種測定を行なった。HS摂取は収縮期血圧、心重量、左室重量を有意に増加させ、Fx投与はこれらを有意に低下させた。心臓超音波検査で、左室短縮率は3群間で有意差を認めなかったが、HS群で左室後壁厚の有意な増加とE/A比の有意な低下を認め、Fx投与群では後壁厚は減少傾向でありE/A比は有意に改善していた。