hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ヒト骨髄中の骨原細胞の骨形成能解析とその臨床応用

1ヒト骨髄中骨原細胞の分化,増殖機能および骨形成能について検討した.ヒト腸骨骨髄より穿刺・採取した骨髄細胞をin viroで播種・培養した。この骨髄細胞は培養と共にコロニー(CFU-F)を形成する。そのうちアルカリフォスファターゼ活性、石灰化などの骨芽細胞の形質を発現するコロニーを認めることから、このアルカリフォスファターゼ陽性CFU-F細胞は骨原細胞と考えられた。各年代のヒトより骨髄細胞を採取・培養し、アルカリフォスファターゼ陽性CFU-F細胞数を検討した。骨原細胞(アルカリフォスファターゼ陽性CFU-F)の数は18歳までは非常に多数存在するが,18歳以降,急速にその数は減少し、以後加齢と共に緩やかに減少することが明らかとなった.このことは骨格の成長と関連するものと考えられた。2骨原細胞の骨形成能を高めるための各因子:BMP-2,TGF-β,bFGFの効果を検討した。BMP-2はヒト腸骨より分離・培養したCFU-F細胞のアルカリフォスファターゼ活性を高めたが、一方、増殖には影響を示さなかった。他の因子の効果はBMP-2に比して軽度であった。このことより、BMP-2は有力な分化促進因子として応用できうる可能性があると考えられた。
ADAMTS13変異マウスを用いた血栓性血小板減少性紫斑病発症修飾要因の探索

ADAMTS13は血小板接着蛋白質フォンビルブランド因子の断片化を担う血漿プロテアーゼである。我々はADAMTS13研究におけるモデル動物として、ADAMTS13完全欠損マウス、C末端ドメイン欠損マウスを樹立した。本研究ではまず、ADAMTS13変異マウスの血小板血栓形成能を解析し、ADAMTS13の完全欠損は過剰血栓形成傾向をもたらすこと、C末端ドメインは高ずり応力下血小板血栓形成を効率よく抑制するために必須となることを明らかにした。さらに、マウス中大脳動脈閉塞モデルを用いて、脳虚血再灌流障害に及ぼすADAMTS13の影響を解析した結果、ADAMTS13は再灌流後の微小循環障害を抑制することが明らかとなった。【ADAMTS13変異マウスの高ずり応力下血小板血栓形成能の解析】ADAMTS13は血小板接着蛋白質VWFの断片化を担う血漿プロテアーゼである。本年度は、平行板型フローチャンバー法(in vitro実験系)および生体顕微鏡観察法(in vivo実験系)を用いて、ADAMTS13変異マウスの高ずり応力下血小板血栓形成能を解析した。ADAMTS13完全欠損マウスでは、ずり速度1000s^<-1>および5000s<-1>で測定したin vitro血栓形成がいずれも野生型マウスに比べて顕著に亢進しており、in vivo細動脈傷害部位での血栓の初形成および血栓による血管閉塞も短時間で見られた。一方、C末端欠損マウスの1000s<-1>でのin vitro血栓形成は正常であり、in vivoで血栓が形成されるまでの時間も野生型マウスと同等であった。しかし、このマウスでは5000s<-1>でのin vitro血栓形成が亢進しこin vivoでの血栓成長も加速して、血栓による血管閉塞は野生型マウスより短時間で認められた。以上より、ADAMTS13欠損は過剰血栓形成傾向をもたらすこと、C末端ドメインは高ずり応力下血小板血栓形成を効率よく抑制するために必須となることが明らかとなった。【脳虚血再灌流障害におけるADAMTS13の病態生理学的意義の解析】ADAMTS13欠損マウスおよび野生型マウスの中大脳動脈を閉塞し、再灌流障害の影響を比較した。ADAMTS13欠損マウスでは、再灌流後の脳血流量低下、脳梗塞拡大および血中の炎症マーカーであるHMGB1上昇が、いずれも野生型マウスに比して顕著に認められた。ADAMTS13は脳虚血再灌流後の微小循環障害に保護的に作用していると考えられる。ADAMTS13は血小板接着蛋白質VWFの断片化を担う血漿プロテアーゼである。本酵素活性が欠乏すると過剰な血小板凝集活性をもつ超高分子量VWFマルチマーが血中に蓄積し、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の発症につながる。我々はADAMTS13研究におけるモデル動物として、ADAMTS13完全欠損マウス、C末端ドメイン欠損マウスを樹立し、いずれも易血栓形成傾向にあることを明らかにした。本年度は、血管内皮細胞内に貯留された超高分子量VWFマルチマーの放出を促進する薬剤(ヒスタミンおよびDDAVP)をマウスに投与し、活性化内皮細胞上での血小板接着過程を解析した。ADAMTS13完全欠損マウスでは、活性化内皮上に長く紐状に連なった血小板接着が観察され、超高分子量VWFマルチマー依存性の血小板接着が進行することが示唆された。しかし、接着血小板が凝集塊へと進展することは無かったことから、血管内皮が保持された環境下では、病的血栓形成には至らないと考えられる。実際、本欠損マウスはTTPを自然発症しないが、血管の塩化鉄処理により内皮細胞を除去した部位での血栓形成は過剰となることから、TTPはADAMTS13欠損に血管障害性の刺激が重なることで誘発されると考えられる。一方、C末端欠損マウスでは、活性化血管内皮細胞上への血小板接着は正常であった。このマウスでは循環血中のVWFマルチマーサイズも正常であることから、C末端欠損ADAMTS13は生体内でのVWF切断活性を示すと考えられる。C末端欠損マウスでは、高ずり応力下での血小板血栓形成が特異的に亢進していることから、C末端ドメインは高ずり

応力下、すなわちVWF依存性の血小板凝集が加速する局面で、VWF切断効率を高めるための補助的な基質結合領域として機能している可能性が考えられる。
早期癌における予後不良因子の推定と予後関連遺伝子の解析

ICGC(International Cancer Genome Consortium)データベースについて、病理グレードとシーケンスデータの遺伝子発現量とmiRNAのnormalized read countとの関連を調べるために、Kruskal-Wallis検定を用いて解析を行った。乳癌のデータから解析を行ったが、卵巣癌についてもKruskal-Wallis検定で関連解析を行うためのデータセットを作成して解析を行っている。乳癌における病理グレードとシーケンスデータの関連解析について、論文執筆中である。変数が膨大となり、相互関係および交絡因子の確認がロジスティック回帰分析では困難なため、機械学習を行うためにWekaおよびAzure MLに機械学習環境を構築した。乳癌データにおいて投入変数と収束条件について試行錯誤している。SEER(The Surveillance, Epidemiology, and End Results)データベースに関して、全癌のデータセットを連結し、時系列にソートして再発と転移のレコードの切り分けを行った。乳癌、大腸癌、子宮癌などについて時系列に沿ってデータを組み直し、予後解析のためのデータセットを構築した。ICGC(International Cancer Genome Consortium)データベースについては乳癌データを基に、関連分析や回帰分析を実行するためのデータ形式に再構成することを試みた。特にシークエンスによるGene expressionレベルデータが巨大であり、64GBメモリを搭載したコンピュータでもフリーズするため、128GBメモリを搭載できるコンピュータを構築中である。ICGCに登録されている乳癌データベースには臨床データが含まれていなかったため、TCGAデータベースのIDとICGCのIDを照合して、TCGAデータベースから取得した臨床データを連結させた。がんゲノムデータでは複雑な交絡関係があるため、回帰分析の他に複数のMachine Learningの技法により推定して精度を比較する解析環境を準備している。International Cancer Genome Consortium(ICGC)に登録されている米国乳がんデータベース(1099ケース)において、登録されている臨床データ項目が少ないため、The Cancer Genome Atlas(TCGA)の乳がんデータに登録されている臨床データとID照合して連結した。ICGCの乳がんデータにおいて、遺伝子発現量について統計解析用にデータマイニングを行い、また、miRNAのnormalized read countとsomatic mutationデータについて、統計解析用のデータマイニングを行っている。病理グレードと各遺伝子発現量との関連を調べるために、Kruskal-Wallis検定を用いて解析を行った。ICGCデータベースをもとに機械学習を用いて病理グレードの予測モデルを作成することを目的として、Wekaソフトウェアのセットアップを行った。一方で、MicrosoftのクラウドマシーンラーニングサービスのAzureMLにアカウントを作りセットアップを行った。また、卵巣がん(586ケース)と子宮がん(308ケース)について、乳癌データと同様にデータマイニングを開始した。ICGCデータベースにおける遺伝子発現量データにおいて、1ファイル1000遺伝子のファイルを大量に作成することで、統計検定を実施することが出来た。乳癌の病理グレードに関連が強い遺伝子の結果をまとめ、論文執筆を行える。一方、最終ステップの機械学習環境について、端末にWeka環境を設定し、クラウドサービスのAzure MLを利用する環境も設定した。早期乳がんのデータにおいて、状態遷移確率が時系列に一定でないモデルのnon-honogeneous Markov chain modelを用いて、再発から死亡への状態遷移が大きく変化する時点を探索しようとしたが、再発や転移の確認日のデータが不自然なケースが多く見られ、信頼性のある結果が得られる可能性が低いように見受けられた。SEERデータについては時系列データセットについて、予後規定因子の解析を進める。ICGCデータについて、コンピュータ能力が足りなかったが、128GBメモリを搭載できるパーツを入手し、構築する予定である。Machine LearningについてはWekaを導入し、複数のアルゴリズムで推定することを検討しているが、コンピュータの能力不足だった場合にはMicrosoftのクラウドシステムのAzure MLなどの端末能力に依存しないシステムも検討している。ICGC乳がんデータベースにおける病理グレードと遺伝子発現量の関連解析結果を整理し、病理グレードと関連が強そうなものから回帰分析と機械学習による予測モデルに投入し、最も予測精度の良いモデルを検証する。
新しい概念に基づく不斉触媒の創製と医薬関連物質合成への展開

本研究では、当研究室で確立された多点認識不斉触媒概念から新規不斉触媒を開発し、これらを用いて医薬リードとなる生物活性天然物や医薬品の効率的合成ルートを確立することを目的とした。その結果3年間の研究期間のうちにLewis酸とLewis塩基性を合わせ持つ不斉触媒によるケトンの触媒的不斉シアノシリル化反応を鍵として、重要抗癌剤カンプトテシン、抗頻尿薬オキシブチニンやユニークな抗癌活性天然物ホストリエシンの実用性の高い合成ルートを確立した。また、Lewis酸とBronsted塩基性を合わせ持つ新規不斉触媒Zn-linked BINOLを開発し、本触媒がヒドロキシケトンをドナーとする直接的触媒的不斉アルドール反応やMannich型反応に極めて有用であることを示した。さらに多点認識型不斉相間移動触媒を用いた不斉アルキル化反応を鍵としてプロテアーゼ阻害剤エルギノシン類の触媒的不斉合成に成功した。多点制御概念に基づいた高活性新規不斉触媒の開発とその医薬品および医薬リード化合物の合成への展開を行った。ルイス酸ルイス塩基型不斉触媒のさらなる高活性化を目指し検討を行った結果、フエノール系配位子の酸性度および立体因子を調節することでルイス酸ルイス塩基型不斉触媒を用いたケトンへのシアノ化反応の触媒効率を10倍向上することに成功した。現在さらなる高性能化と工業化を目指し検討を続けている。また、ポリマー担持型ルイス酸ルイス塩基不斉錯体触媒の開発に成功し、触媒的不斉ライセルト型反応への適用を行った。固相担持型金属複核錯体多機能不斉触媒の開発にも成功し、触媒的不斉マイケル反応および直接的触媒的不斉アルドール反応へと展開した。触媒的不斉ライセルト型反応を用いたL-689, 560の触媒的不斉全合成を達成した。本化合物はアルツハイマー病等の脳機能障害に対する重要な医薬品リードである。ルイス酸ブレンステッド塩基型不斉触媒を用いることで、イミンとニトロアルカンからのジアステレオおよびエナンチオ選択的なニトロマンニッヒ反応の開発に世界に先駆けて成功した。さらに、ニトロマンニッヒ反応を用いて、サブスタンスP阻害作用を有するCP-99, 994の触媒的不斉全合成を達成した。ヒドロキシアセトフェノンの直接的触媒的不斉アルドール反応に関する検討において、劇的なケトンの置換基効果を発見し、触媒効率を10倍高めることに成功した。直接的触媒的不斉アルドール反応において、現時点では触媒効率の点で世界最高の触媒系の開発に成功した。アルドール反応で得られた生成物の各種選択的な官能基変換に成功し、生物活性化合物に見られる1, 2-ポリオール合成へと展開しうることを確認した。イミノエステルの直接的触媒的不斉アルドール反応の開発に成功した。現在、医薬合成に有効なキラルビルディングブロック合成への展開を検討中である。多点制御概念に基づいた高活性新規触媒の開発とその医薬品及び医薬リード化合物の合成への展開を行った。アルミニウムを中心金属とするルイス酸-ブレンステッド塩基型不斉触媒の高活性化の検討を行い、殆ど無溶媒に近い条件で反応を行うことにより30倍以上の触媒効率を達成し、キログラムスケールでの実用的な不斉マイケル反応を実現した。本反応を鍵反応とするストリキニーネの不斉全合成を達成し、また国内外において工業化の検討がなされている。希土類を中心金属とするルイス酸-ブレンステッド塩基型不斉触媒を用いたα,β-不飽和アミドの触媒的不斉エポキシ化反応の開発に世界で初めて成功し、1,3-ポリオールユニット含有天然物の触媒的不斉合成を達成した。亜鉛を中心金属とするルイス酸-ブレンステッド塩基型不斉触媒において、亜鉛試薬と不斉配位子との比率を変えることで触媒効率及び選択性を劇的に向上させることに成功し、高度にエナンチオおよびジアステレオ選択的な触媒的不斉マイケル反応、アルドール反応の開発に成功した。ルイス酸一ルイス塩基型不斉触媒を用いた不斉シアノシリル化反応に関しては、糖由来の不斉配位子の最適化を行うことで選択性及び触媒活性を飛躍的に向上させることに成功した。本反応は抗ガン剤カンプトテシンおよび高頻尿薬オキシブチニンの触媒的不斉合成へと応用され、前者では10グラムスケール、後者では100グラムスケールでの実用的な不斉反応を実現し、生化学研究およびプロセス研究に対して大きく貢献することができた。

多点制御の概念を有機不斉触媒にも応用し、新規不斉相間移動触媒の開発に成功し、種々のα-アミノ酸の不斉合成を達成した。多点制御の新たな展開として単一触媒がワンポットで複数の反応を連続して行う多段階促進型不斉触媒反応の開発に世界で初めて成功し、希土類含有不斉触媒による"触媒的不斉シアノ化反応"-"触媒的不斉ニトロアルドール反応"の連続反応を実現した。現在更なる実用性の向上と他の連続反応への展開を検討している。1.フッ化銅触媒を用いた基質一般性の高いケトンに対する触媒的アルドール反応を開発した。反応機構解析をもとに、ケテンシリルアセタールから求核性の高い銅エノラートが生成しこれが実際の活性種として働いていることを明らかとした。本反応がケトンに対する触媒的不斉アルドール反応へと展開可能であることを示した。2.同一の触媒がTMSCH_2CNのケイ素-炭素結合を活性化し、アルデヒドやケトンに対して適用可能な極めて基質一般性の高い触媒的シアノアルキル化反応を見いだした。本反応も触媒的不斉反応へと展開可能であった。3.上の反応を進行させるための触媒設計の基本概念であるソフト金属(銅)-ハードフッ素アニオン複合系の考え方を発展させて、銅アルコキシドを触媒とする基質一般性の高いアルキルニトリルを求核剤とする一般性の高いアルデヒドに対する触媒的直接的シアノアルキル化反応を開発した。本反応が不斉化できることを示した。ニトリルはカルボン酸誘導体に容易に導くことができるので、本反応はエステルエノラート等価体の直接的触媒的不斉アルドール反応と考えられる。4.糖を母核としたリガンドのガドリニウム触媒を用いて、基質一般性と触媒回転効率の最も高いケトイミンの触媒的不斉Strecker反応を開発した。さらに触媒量のTMSCNを当量のHCNと組み合わせることにより、アトムエコノミーに優れた反応へと展開することができた。生成物は重要キラルビルディングブロックであるジ置換アミノ酸へと容易に誘導できた。
クロマチンの構造・機能を制御する酸性分子シャペロン

本研究では、ヒストン結合活性を有する酸性分子シャペロンによるクロマチン構造制御機構の解明を目的として研究を進めた。酸性分子シャペロンとは、酸性アミノ酸にとんだ領域を介して、塩基性のタンパク質の構造・機能を調節し、DNAあるいはRNAに塩基性のタンパク質を受け渡すような活性を持つ一連のタンパク質である。クロマチシを構成する主要タンパク質であるヒストンと相互作用する因子は、特にヒストンシャペロンとよばれる。本研究ではヒストンシャペロンNucleosome Assembly Protein(NAP)1及びTemplate Activating Factor-I(TAF-I)の機能解析をすすめた。ヒトNAP1は、増殖する培養細胞においてNAP1とNAP2という二つのサブタイプが発現している。それぞれの細胞内機能はほとんどわかっていない。そこで、NAP1及びNAP2の細胞内局在とヒストンシャペロン活性こ関して検討を行った。NAP1及びNAP2は細胞質におもに局在するが、核にもわずかに局在していた。また、NAP2は細胞周期依存的に核一細胞質間をシャトリングしていることが明らかになった。細胞内におけるNAP1及びNAP2のヒストン結合能を調べたところ、NAP1とNAP2はともにヒストンH2A-H2B二量体のみならず、ヒストンH2AのヴァリアントであるH2A.Z、H2A.X、macroH2Aと相互作用することが明らかになった。試験管内におけるヒストンシャペロン活性を検討した結果、NAP1とNAP2ではその機能が異なっていた。NAP1はヒストンH2A-H2B二量体のヌクレオソームからの解離を促進するのに対し、NAP2にはそのような活性がほとんどなかた。したがって、細胞内ではNAP1とNAP2に共通した機能と、それぞれ独立した機能を持っていることが示唆される。また、リンカーヒストンH1のシャペロンとして、NAP1はほとんど機能せず、TAF-Iが重要な役割を担っている可能性が示唆された。今後は、これらの酸性分子シャペロンの機能の生物学的な意義を解明すべく研究を進める。本研究では、ピストン結合活性を有する酸性分子シャペロンによるクロマチン構造制御機構の解明を目的として研究を進めた。酸性分子シャペロンとは、酸性アミノ酸にとんだ領域を介して、塩基性のタンパク質の構造.機能を調節し、DNAあるいはRNAに塩基性のタンパク質を受け渡すような活性を持つ一連のタンパク質である。クロマチンを構成する主要タンパク質であるピストンと相互作用する因子は、特にヒストンシャペロンとよばれる。本研究ではヒストンシャペロンNucleosome Assembly Protein(NAP)1の機能解析をすすめた。そこで、NAP1及びNAP2の細胞内局在とヒストンシャペロン活性に関して検討を行った。また、NAP2は細胞周期依存的に核-細胞質間をシャトリングしていることが明らかになった。細胞内におけるNAP1及びNAP2のピストン結合能を調べたところ、NAP1とNAP2はともにピストンH2A-H2B二量体のみならず、ピストンH2AのヴァリアントであるH2A.Z、H2A.X、macroH2Aと相互作用することが明らかになった。NAP1はピストンH2A-H2B二量体のヌクレオソームからの解離を促進するのに対し、NAP2にはそのような活性がほとんどなかった。したがって、細胞内ではNAP1とNAP2は共通した機能と、それぞれ独立した機能を持っていることが示唆される。今後は、RNAiなど細胞内のNAP1やNAP2の発現量を抑制し、それぞれの細胞内機能を明らかにすべく研究を進める。

NAP1はヒストンH2A-H2B二量体のヌクレオソームからの解離を促進するのに対し、NAP2にはそのような活性がほとんどなかた。したがって、細胞内ではNAP1とNAP2に共通した機能と、それぞれ独立した機能を持っていることが示唆される。また、リンカーヒストンH1のシャペロンとして、NAP1はほとんど機能せず、TAF-Iが重要な役割を担っている可能性が示唆された。今後は、これらの酸性分子シャペロンの機能の生物学的な意義を解明すべく研究を進める。
未知環境適応型多脚ロボットの自律分散協調機能に関する研究

本研究では未知環境において適応的な行動を獲得するために、多数の脚を有するロボットを対象に、さまざまなセンサを用いて柔軟に複雑な地形を歩行可能なシステムの構築を目的とした。平成11年度は、認識と行動制御の融合をめざし、多数の自由度を有するシステムを制御するための自律分散協調メカニズムの研究を行った。平成12年度は、自律分散協調メカニズムに基づいて多脚ロボットの行動パターン生成について検討した。また実験用ロボットを試作し、実験的検討を行った。さらに軽量化を考慮した設計手法を提案し、その有効性について検討を行った。1.各脚サブシステムによる自律分散行動の生成・遊脚および接地脚の役割の明確化および協調動作に関する検討を行った。・脚の配置や本数に依存しない歩行アルゴリズムを構築し、歩行パターンの自動生成手法を構築した。・ロボットに依存しない汎用歩行アルゴリズムに関してチューニングパラメータを抽出した。2.不整地走破のための歩行アルゴリズムの検討・不整地を移動するために、地形の凸凹に基づいて姿勢変更を行う歩行手法を考案した。3.軽量多脚ロボットの設計手法の検討・重量配置を工夫することにより軽量多脚ロボットの新しい設計手法を考案した。・移動速度、エネルギなどをパラメータとしてロボットの設計手法の性能評価を行った。4.多脚ロボットによるシミュレーションおよび実験的検討・多脚ロボットの歩行アルゴリズムに関してシミュレーションにより有効性を示した。・実験用多脚ロボットを試作し、静止および移動時のトルクなどの評価を行った。本研究では未知環境において適応的な行動を獲得するために、多数の脚を有するロボットを対象に、さまざまなセンサを用いて柔軟に複雑な地形を歩行可能なシステムの構築を目的とする。本年度は、認識と行動制御の融合をめざし、多数の自由度を有するシステムを制御するために、自律分散協調メカニズムに焦点を当てた。1.不整地歩行ロボットの設計指針の検討・トルク配分と軽量化の観点から多脚ロボットの新しい設計手法を考案した。・カメラ画像、力トルク情報、エンコーダ情報に基づくロボットの状態推定について検討した。2.月面探査ロボットの検討・不整地の例として、月面探査クレータ内を探査することを想定し、多脚ロボットの要求機能について検討した。3.画像情報に基づく環境認識手法の確立・画像情報をもとに障害物認識を含む環境認識を高速に行う手法を構築した。また安全な経路計画手法を考案した。4.各脚サブシステムによる自律分散行動の生成・脚のサイズや自由度に依存しない基本歩行アルゴリズムを構築した。・シミュレーションにより有効性を示した。本年度は、昨年度検討した自律分散協調メカニズムに基づいて、行動パターンの生成を行う。また実験用ロボットを試作し、実験的検討を行う。さらに軽量化を考慮した設計手法についても検討を行った。1.不整地歩行ロボットの設計指針の検討・重量配置を工夫することにより軽量多脚ロボットの新しい設計手法を考案した。・移動速度、エネルギなどをパラメータとしてロボットの重量について検討を行った。2.状況に応じた歩行パターンの生成・脚の配置や本数に依存しない歩行アルゴリズムを構築し、歩行パターンの自動生成手法を構築した。3.汎用歩行アルゴリズムのチューニング手法の確立・ロボットに依存しない汎用歩行アルゴリズムに関してチューニングパラメータを抽出した。
被災地域における災害派遣医療チームの活動支援に特化したSNS実現のための研究

本研究では、災害派遣医療チーム(Disaster Medical Assistance Team:以下DMAT)の救援活動を支援するために、DMATが現場で用いる情報共有手段としてのSNSのあり方を研究し、SNSを用いることによるメリットと潜在的課題を明らかにする。さらに、それらを解決するシステムを設計して、試作システムによって効果を評価し、将来に現場で運用可能なシステムへと繋げることを目指す。DMATは2016年に発生した熊本地震の際、隊員同士の情報共有手法としてSNSであるLINEの利用を試みた。事後のDMATの報告会ではLINEでの情報共有が便利であると報告された。一方、多くの情報が一箇所に集中することで、重要なメッセージが埋もれてしまう情報過多の問題も報告された。我々はこの問題を解決するシステムを設計するために、熊本地震の際に出動した京都大学医学部附属病院DMATのLINE会話ログの分析結果から指示の重要性に着眼し、LINEで交わされる会話の中から、指示メッセージのみを半自動的にメモとして抽出する仕組みを設計し、開発した。さらに災害救援の場における情報伝達の状況を理解する場として、京都大学医学部附属病院で実施された平成30年度災害対策訓練においても、災害対策本部や救命の現場の各部署の担当者がトランシーバで交わした会話を観察・分析した。その結果、トランシーバで交わされた指示とその結果としての行動の間に欠落が生じていたことが確認され、さらに客観的に会話の質について評価した。我々はこの問題を解決するシステムを設計するために、熊本地震の際に出動した京都大学医学部附属病院DMATのLINE会話ログの分析した。特に、分析結果から指示の重要性に着眼し、指示の管理を中心としたシステムを設計した。ここではLINE上の会話から指示を半自動で抽出して管理し、Webアプリケーション上で指示の進捗報告ができるシステムを実装した。さらにこのシステムを災害の場に類似する環境である、学会の学生ボランティアの指示系統に導入して機能を確認した。さらに災害救援の場における情報伝達の状況を理解する為に、京都大学医学部附属病院で実施された平成29年度災害対策訓練において、災害対策本部や救命の現場の各部署の担当者がトランシーバで交わした会話を観察・分析した。その結果、指示とその応答が大半のやりとりであったが、トランシーバという半二重通信であることを原因として、応答の遅れのため確認が混乱する場面が観察された。通常のLINEグループのUIでは、参加者からのメッセージが発信される毎に過去のメッセージが画面外にスクロールアウトされる。災害現場の場では、“**に集合して下さい"という指示に対して、グループメンバーが“了解"というメッセージで、応答するならば、参加者の数だけ投稿され,当初の指示メッセージが表示外に追いやられる恐れがある。これに対して、これまでの提案手法では、“指示"というタグを付けてメッセージをグループに投稿すると、自動的にこのメッセージを指示内容と考え、LINE外部の指示管理サーバに転送する。参加者は、指示が発せられたことを確認すると、指示管理サーバの指示一覧から当該指示を選択し、その指示に応答すると応答済みリストに計上される。これによって、LINEグループの指示を認識しうる範囲内に残したまま、メンバの応答状況を確認できる仕組みを実装した。本提案システムを、学会の学生ボランティア内で試用し、効果を検証した。LINEを拡張した指示管理システムの機能は確認出来たが、これを現場で運用するには、DMAT関係者、ならびに、学会運営の場での運用

試験の結果、音声等による入力方法の可能性や、指示対象者を指示単位で管理する機能が求められることが分かった。これらについて、現状のシステムを拡張して対応する手法について開発を進め、同様に現場での試用を通して有効性の評価を進める。現地での調査に変えて、先に京都大学医学部附属病院内で災害対応訓練状況の調査としたためである。H30年度に必要な調査を実施する予定である。
燃える氷：メタンハイドレートが作りだす生命フロンティアの開拓

本研究では、「メタンハイドレート中で過去の生物が長期保存されているかの検証とメタンハイドレートが周囲に作り出す高塩分環境に適応した微生物群集の解明」を目的とし、日本海海底下のメタンハイドレート及び堆積物を対象に化石由来のDNAを取得し遺伝子情報の解析を行った。過去の微生物群集を解明するためには、化石由来のDNAから遺伝子情報を取得し解析する必要がある。そこで、本研究では最初にメタンハイドレートが存在する海域の堆積物中に10万年前までの化石由来のDNAが保存されており、遺伝子解析可能なことを証明した。さらに、日本海の海洋堆積物中に保存されている化石DNAを用いて、1万年前におきた急激な温暖化によって変化して生態系の変化を評価する手法を確立した(論文投稿準備中)。同手法を日本海海底下のメタンハイドレート試料に適応させたが、解析した試料では目的とする微生物の存在は確認できなかった。そこで、メタンハイドレートと中に封じ込められていた鉱物や堆積物に着目し、顕微鏡観察を実施した。結果、生物由来の鉱石として知られるドロマイト鉱石の内部に周囲とは明らかに異なる数の微生物細胞が存在することが確認された。観察された微生物細胞は鉱石が形成した時に閉じ込められたもので、当時の環境に適応した微生物の可能性がある。最終年度は、代表者が開発したDNA抽出法を応用して、複数のドロマイト資料で内部に観察された微生物からDNAを取り出すことに成功した。また、取得したDNAを用いてメタゲノム解析の準備を行った。メタンハイドレート中で過去の生物が長期保存されているかの検証とメタンハイドレートが周囲に作り出す高塩分環境に適応した微生物群集の解明を目的とした。平成28年度の実施計画として、1掘削等で起こる汚染レベルを評価した試料からDNA抽出処理を行う、2試料中の全生物相を調べるために抽出したDNAに対して次世代シーケンサーを用いて、試料中の生物の網羅的解析を行う、3メタゲノム解析を行って得られた原核生物のメタゲノムデータからメタンハイドレートが形成する際に付随する高塩分環境に適応した好塩性微生物の存在の有無を調べる予定だった。しかし、試料中に含まれるDNAの量が少なかったため2のDNA抽出に時間を要したため、3は次年度に実施することになった。平成28年度は、1の汚染の評価は、掘削泥水にトレーサー物質を添加して採取した試料中のトレーサー濃度を測定して行った。試料には平成27年度に日本海海底下から掘削した堆積物とメタンハイドレートを用いた。メタンハイドレートは周りをエタノールで洗い流し汚染された部分を除去して、汚染レベルを低減した試料の取得することができた。汚染レベルを低減させた堆積物とメタンハイドレート試料に対して2のDNA抽出を実施した。3抽出されたDNAに対し、次世代シーケンサーを用いて原核生物と真核生物のリボソームRNA遺伝子の配列情報を取得し、試料中の全生物を対象とした網羅的解析を行った。結果、原核生物では好塩性のメタン生成古細菌、真核生物では一次生産に関わる植物性プランクトンの検出に成功した。メタンハイドレート中で過去の生物が長期保存されている可能性が示された。試料から解析に十分な量のDNAを取得するのに時間を要したため実施計画に遅れを生じたが、試料中の生物の網羅的解析等は順調に進み試料から原核生物と真核生物の遺伝子配列情報を取得することができている。本研究では、メタンハイドレート中で過去の生物が長期保存されているかの検証とメタンハイドレートが周囲に作り出す高塩分環境に適応した微生物群集の解明を目的とした。前年度までの申請者による研究で、メタンハイドレートが存在する海域の堆積物中では、10万年前までの化石由来のDNAを抽出し遺伝子解析可能なことが示されている(Kouduka et al 2017)。平成29年度は、前年度に日本海海底下のハイドレート試料から抽出したDNAを対象にメタゲノム解析して得られた原核生物のメタゲノムデータを用いて「メタンハイドレートが形成する際に付随する高塩分環境に適応した好塩性微生物の存在の確認」を実施した。平成28年度には原核生物の好塩性メタン生成古細菌のDNA検出に成功していたが、周囲の堆積物と比較して高塩分環境に適応したと考えられる固有の生態系はメタンハイドレート中では発見することができなかった。改めて、メタンハイドレート及び同じ海域で掘削された堆積物や鉱物の顕微鏡観察を実施したところ、生物由来の鉱石として知られるドロマイト鉱石で周囲とは明らかに異なる数の微生物細胞が確認された。さらに調べると、鉱石の内部の外側と遮断された空間に微生物細胞が集中していることがわかった。これらの微生物細胞は、鉱石が形成した時に閉じ込められたもので、当時の環境に適応した種の可能性がある。この閉じ込められていた微生物群集を明らかにするために、DNAを抽出しメタゲノム解析を行う必要が生じた。平成29年度は、計画通りにメタンハイドレートと堆積物から抽出したDNAをメタゲノム解析して得たメタゲノムデータを用いて、過去の高塩分環境に適応したと考えられる微生物群集の有無を調べた。しかし、解析の対象としたメタンハイドレート試料では高塩分環境に固有の微生物生態系はされなかった。しかし確認のために同じ海域で採取した試料を顕微鏡観察していった結果、鉱石内部に過去の生態系が閉じ込められている可能性が示された。この鉱石内部からDNAを抽出しメタゲノム解析して生態系の正体を明らかにする必要性が生じた。

本研究では、「メタンハイドレート中で過去の生物が長期保存されているかの検証とメタンハイドレートが周囲に作り出す高塩分環境に適応した微生物群集の解明」を目的とし、日本海海底下のメタンハイドレート及び堆積物を対象に化石由来のDNAを取得し遺伝子情報の解析を行った。過去の微生物群集を解明するためには、化石由来のDNAから遺伝子情報を取得し解析する必要がある。そこで、本研究では最初にメタンハイドレートが存在する海域の堆積物中に10万年前までの化石由来のDNAが保存されており、遺伝子解析可能なことを証明した。さらに、日本海の海洋堆積物中に保存されている化石DNAを用いて、1万年前におきた急激な温暖化によって変化して生態系の変化を評価する手法を確立した(論文投稿準備中)。同手法を日本海海底下のメタンハイドレート試料に適応させたが、解析した試料では目的とする微生物の存在は確認できなかった。そこで、メタンハイドレートと中に封じ込められていた鉱物や堆積物に着目し、顕微鏡観察を実施した。結果、生物由来の鉱石として知られるドロマイト鉱石の内部に周囲とは明らかに異なる数の微生物細胞が存在することが確認された。観察された微生物細胞は鉱石が形成した時に閉じ込められたもので、当時の環境に適応した微生物の可能性がある。最終年度は、代表者が開発したDNA抽出法を応用して、複数のドロマイト資料で内部に観察された微生物からDNAを取り出すことに成功した。また、取得したDNAを用いてメタゲノム解析の準備を行った。予定しているメタゲノム解析には生物の網羅的解析より多量なDNAを必要とするので、DNAを大量に抽出する。メタゲノム解析を行う試料には、平成28年度の網羅的解析で好塩性微生物や植物性プランクトンが多く検出されているものを選ぶ。平成30年度は、周囲とは明らかに異なる数の微生物細胞が確認された鉱石を対象にDNA抽出及びメタゲノム解析を行う。特に鉱石の内部には、鉱石が形成した時の環境に適応した微生物群集が保存されている可能性がある。そこで、申請者が先行研究で開発してきたDNA技術を適用し、内部と外部で分けて微生物群集をそれぞれ明らかにする。メタゲノム解析を次年度に先送りにしたため、実験用の費用を繰り越す必要がある。研究対象としていたメタンハイドレートと同じ海域で採取されたドロマイト鉱石中に、微生物細胞の存在が顕微鏡で示唆され、過去の生態系が保存されている可能性が示された。次年度は確認された細胞が、鉱石が形成した当時のものか調べるためにDNAを抽出しメタゲノム解析を行う。延長分は解析費用及び実験補助員の謝金として利用する予定である。好塩性微生物や植物性プランクトンが検出された試料に対し、メタゲノム解析を行う。
構造システムにおける不確定・不連続部に着目した高架橋の地震時応答とその改善策

2011年東北地方太平洋沖地震・2016年3月に熊本地震により,多くの橋梁において構造境界・接続部における被害が発生,一部の橋梁が落橋するなどの甚大な被害が発生した.構造境界・接続部が構造物の地震応答に及ぼす影響の把握とその改善策を検討することを目的に,免震支承の2方向挙動の把握,落橋防止システムの設計法の改良を提案するとともに,不確定性が高い地震作用について,狭帯域入力の卓越振動数成分を変化させることによる多自由度系の応答改善効果を不規則振動論による構造全体系応答の評価やポストピーク挙動を改善させるRC橋脚構造の開発に関する研究を実施した.2011年東北地方太平洋沖地震において,桁端部の免震支承が損傷した道路高架橋(曲線橋)について,損傷した支承の現地調査及び載荷実験結果を整理し,その特性を把握するとともに,3次元数値解析モデルを作成し,観測地震動および地震観測に基づく本震再現波形を用いた地震応答解析を実施し,損傷メカニズムを検討した.その結果,通常設計では評価されない支承のねじり剛性を考慮した結果,実被害に近い解析結果を得ることができた.また,不確定性が高い地震動に対する全体構造に関する構造的対応策として,構造特性を敢えて不均質にすることによる応答改善効果を,不規則振動論に基づく理論解析および非線形数値シミュレーションにより評価した.単純桁が連続する桁橋を想定した等価一自由度系が等しい構造システムを設定し,構造特性が均質・不均質なモデルに対し,狭帯域入力の卓越振動数成分を変化させることによる多自由度系の応答改善効果を不規則振動論により評価し,構造特性を不均質とすることで,均質モデルではみられない高次モードの卓越がみられ,各モードの寄与が分配されることにより,均質モデルに比べ系の平均応答レベルが小さくなる場合があることを示した.さらに動的信頼性解析に基づき,狭帯域スペクトル特性を有する定常入力の卓越振動数および地震動強度をパラメータとした破壊確率を求めた結果,不均質モデルにおいて,構造物の最大破壊破壊確率の低下および,地震動の卓越振動数の変化に対して鈍感となることが確認された.また,曲線橋の桁端部で発生しやすい支承の二方向挙動に関する振動台実験を行い,その特性の把握と数値解析モデルの開発を行った.2011年東北地方太平洋沖地震において,桁端部の免震支承が損傷した道路高架橋(曲線橋)について,平成26年度に実施した地震応答解析を発展させ,桁のロッキング振動の影響を考慮した検討を行った.支承の水平方向の応答だけでは桁端部以外の支承も大きく応答したのに対し,桁のロッキング振動に伴って支承に生じる鉛直方向の引張力に着目したところ,As1支承に大きな鉛直力が作用し,せん断と引張の影響で特にAs1の支承が損傷したと推測した.この鉛直方向の引張力は桁の直角方向への回転によるものであり,特に一支承線上の支承数が多い場合は端部の支承の負担が大きくなる傾向にあることから,G1支承に損傷が集中したと推測した.また,滑り型免震支承で4点支持した桁模型に対し,支持軸力を意図的にアンバランスとした状況を再現した振動台実験を行った.桁のロッキング振動の影響も加わり,一部の支承では桁が完全に浮き上がった状況が再現されたが,もう一方の支承が負担する軸力が大きくなることにより,4点全体としての荷重-変形履歴特性は大きく変化しないことを確認した.構造接続部に発生しやすい性能劣化を反映させた地震時性能を検討する準備として,山陽新幹線において約40年間供用されたBP-A支承,およびその比較として新規に作成した支承に対し,水平変形および回転変形に着目した載荷実験を行い,経年劣化した支承の機能に関する現状について検討した.経年劣化により水平変形に必要な摩擦力は大きくなり,特に錆びなどの固着を切る際に摩擦係数が新規支承に比べて約3倍の大きさ,また不安定であり,構造接続部における構造性能の不確定性を裏付ける結果となった.しかし,固着が切れ,その後も載荷を続ければ水平変形に必要な摩擦力が減少したことから,接触面の平面度がある程度回復する可能性も明らかとなった.当初研究計画・方法に基づき,道路高架橋の損傷メカニズムの推定,桁端部で発生しやすい支承劣化の影響や支承部挙動に関する実験的検討をも実施することができたため.本年度は,2016年熊本地震により被災した橋梁において,不連続部で損傷した事例に着目し,その被害メカニズムを検討するとともに,不確定性の高い地震に関し,設計上の想定を超える地震が作用したとしても,直ちに荷重が低下しない構造対策法について検討した.本研究で得られた主な結果は以下の通りである.・RC柱のポストピーク挙動を改善することを目的に,主鉄筋の座屈抵抗特性に着目し,従来の座屈抵抗特性である帯鉄筋,かぶりコンクリートに加えて,新たにヘッド付きフックによる座屈抵抗特性をRC柱に導入し,積極的に座屈抵抗特性を高める効果を正負交番載荷実験により検討した.座屈抵抗特性を変化させることで,耐震設計上の性能は同一であるものの,設計上の想定を超える変形領域において,ゆるやかに荷重を低下させることができることを明らかとした.・RC柱に使用される軸方向鉄筋の節高さを変化させた結果,通常の付着が破壊された後でも,高い節による機械的な噛み合わせによって大きな支圧を発揮することで引張力を受け持ち,結果的に帯筋のせん断抵抗の減少を補完させる効果を確認した.・熊本地震において落橋した高速道路跨道橋は,橋梁の不連続部である支承部が破壊し,さらに落橋防止構造も破壊していた.

この不連続部の挙動を検討するため,横変位拘束装置の破壊メカニズムを検討し,設計法の改善点について提案した.・熊本地震では,大切畑大橋が,設計では損傷を想定していないゴム支承が破断し,結果,下部構造に被害が発生しなかった橋脚や,ゴム支承が破断しなかったが,その下部構造が損傷した橋脚が混在した甚大な被害が発生した.被災したゴム支承を有する中空断面RC高橋脚について,その被害調査結果に基づく正負交番解析を行い,その被害メカニズムの推定を試みた.当初研究計画・方法において予定していた支承部挙動に関する実験を実施することができなかったが,これは2016年熊本地震が発生し,これにより支承部を含む橋梁の不連続部における地震被害が発生し,これらの実データをもとに検討することが本研究の遂行に向けて,より適当であると判断したためである.これにより,実験では得られない実橋梁の地震時挙動を踏まえた知見を得ることができた.また,計画通り,下部構造の地震時に設計において想定した耐震性能を発揮させるための構造的方策に関する載荷実験を実施している.よって,おおむね順調に進展していると判断した.熊本地震において橋梁の不連続部である橋台部や支承部の被害を踏まえ,1891年濃尾地震から2016年熊本地震における落橋事例として42橋を取り上げ,墜落原因を整理した結果,支承の破壊や斜橋・曲線橋の回転に対して落橋防止システムは,一定の効果を発揮し落橋は防止しているものの早期の復旧が困難である被害を生じており,改善が必要であることを明らかにした.そこで落橋防止システムの設計に関する改善点を整理した.特に横変位拘束構造を最外縁支承部より外側に配置しなければならばい場合,新たに横変位拘束構造の縁端距離を設定することを提案した.また地震による落橋対策の傾向としては,部分構造の追加による対策がほとんどであり,主構造形式での対策があまりみられないことを指摘し,全体構造の改良による落橋対策を検討された事例として,爆撃作用を踏まえた構造開発事例である耐爆橋梁について検討した.耐爆橋梁の開発においては,内的不静定・外的不静定・吊構造などの異なる対策を組み合わせており,現在のロバスト性における多様性を重視していることを明らかにした.想定と異なる作用に対しても急激に抵抗荷重が低下させないための構造改善策として,塑性ヒンジの損傷が進展した場合でも,軸力・せん断力伝達の維持および柱基部での軸変形・せん断変形の防止が実現できる構造として,メナーゼヒンジと内巻スパイラル筋をRC柱に導入した「有メナーゼヒンジRC柱」を提案し,正負交番載荷実験によりその耐震性能を検証した.その結果,有メナーゼヒンジRC柱は,設計上の想定を超える大変形が生じた場合でも,安定したヒンジ機構の発現により柱基部の軸変形・せん断変形が抑制され,さらに軸方向鉄筋の座屈発生後におけるRC柱の荷重低下も改善されることがわかった.本研究で得られた知見について,不確定性を前提とした構造応答の改善策として,ロバスト性の観点による整理を行った.
サイズミスマッチラット肝移植モデルを用いた、肝再生・萎縮関連遺伝子の網羅的解析

肝は再生可能という意味で特異な臓器である。また門脈塞栓術(PVE)は塞栓葉の萎縮と非塞栓葉の肥大を同一の個体で同時に誘導すると言う意味で特異な状況を作り出している。本研究では、PVE後のそれぞれ肝葉における肝増殖因子と、肝抑制因子の発現と、肝葉における肝細胞増殖、apoptosisの誘導、肝容積の増減とのかかわりを検討した。対象症例は術前にPVEを施行された10症例。症例の同意の上に、PVE2-3週後の肝切除術時にそれぞれの肝葉から肝生検標本を採取した。肝細胞の増殖とapoptosisをそれぞれKi-67とTUNEL法を用いた免疫組織染色により検討した。また肝増殖因子と抑制因子の一つの指標として、TGF-αとTGF-βの発現を免疫組織染色で検討した。PVEは塞栓葉にapoptosisを、肝細胞増殖を非塞栓葉に誘導した。さらにCTで計測した肝容積は今までに報告されてきた様に塞栓葉で容積増大を、非塞栓葉で肝葉委縮を誘導していた。TGF-αは非塞栓葉において著明に発現が増殖し、一方塞栓葉では中等度ではあるが、コントロールとして用いた正常肝と比較してやはり発現が増強していた。これと対照的にTGF-βの発現は塞栓葉で増強しており、非塞栓葉ではこれに比べると程度は低いが正常肝と比較すると優位な発現の増強を認めた。塞栓葉、非塞栓葉を含めた、それぞれの肝葉の容積の前後の容積の変化率はそれぞれの肝葉でのTGF-αとTGF-βの発現の程度の比率に有意に相関していた。これらの結果より、PVE後の肝葉における肝細胞増殖とapoptosisには増殖因子であるTGF-αと抑制因子のTGF-βの双方が関わっており、これらの因子のそれぞれの肝葉におけるバランスにより、結果としての肝葉の委縮か増大のどちらが誘導されるかが決定されるようになると考えられる。課題となるrat肝移植でsmall-for-sizeとlarge-for-sizeのグラフトを移植した後の過程の検討する際に肝動脈再建モデルを使用するか否かが大きな問題となる。肝動脈再建はそれなりに労力時間を要する手技であり、これを行わずとも今回検討する項目に影響がなければ、肝動脈再建を行わないモデルを使って検討したいと考え、肝動脈再建の有無の長期的な影響に関して予備実験を組んで検討した。Lewis雄rat(250-280g)を用い、動脈再建(AOLT)と非再建(NOLT)の2群で移植後の体重変化と血液生化学データは毎週、また肝生検を4.8.12週に採取した。肝及び全身の血流動態は12週時にmicrosphere法を用いて測定し、週齢を会わせた対照群と比較した。AOLT群では移植後体重の増加は良好で特記すべき合併症は認めなかった。一方NOLT群は、retrospectiveに検討すると2群(NOLT-1及びNOLT-2)に分類された。NOLT-1群ではratは一時的な黄疸を発症するが体重の増加は通常通りであった。これらのratでは4週時の肝生検で胆管の増生が見られるものの次第に退行し12週時の肝生検標本はほぼ通常のパターンを示した。NOLT-2群では体重の増加は不良で黄疸は遷延した。12週時の肝生検標本では胆管の著明な増生と繊維化を認め二次性胆汁性肝硬変の像を示していた。Microsphere法による検討ではNOLT-1とNOLT-2群とも移植肝に再動脈化が認められた。

両群とも門脈圧亢進症と門脈体循環短絡を認めたが、これは移植時に使用した門脈のカフによるものと考えられた。しかしながら肝硬変にしばしば合併する全身循環状態の亢進(hyper dynamic state)はNOLT-2群のみ認められた。動脈再建をせずとも一部のratはその後自然に再動脈化され移植時に動脈再建をしたratと同様の長期的な臨床経過をたどるが、他のratは再動脈化にもかかわらず二次性胆汁性肝硬変へと進行する。Rat肝移植モデルを使って長期的な成績に関する検討をする実験をする際には移植時の肝動脈の再建は必要な操作であると結論された。今年度は、昨年度のratでの実験に引き続きヒトでの肝再生萎縮の過程を門脈塞栓術の症例を用いて検討した。肝は再生可能という意味で得意な臓器である。また門脈塞栓術(PVE)は塞栓葉の萎縮と非塞栓葉の肥大を同一の個体で同時に誘導すると言う意味で特異な状況を作り出している。本研究では、PVE後のそれぞれの肝葉における肝増殖因子と、肝抑制因子の発現と、肝葉における肝細胞増殖、apoptosisの誘導、肝容積の増減とのかかわりを検討した。対象症例は術前にPVEを施行された10症例。症例の同意の上に、PVE2-3週後の肝切除術時にそれぞれの肝葉から肝生検標本を採取した。肝細胞の増殖とapoptosisそれぞれKi-67とTUNEL法を用いた免疫組織染色により検討した。また肝増殖因子と抑制因子の一つの指標として、TGF-αとTGF-βの発現を免疫組織染色で検討した。PVEは塞栓葉にapoptosisを、肝細胞増殖を非塞栓葉に誘導した。さらにCTで計測した肝容積は今までに報告されてきた様に塞栓葉で容積増大を、非塞栓葉で肝葉萎縮を誘導していた。TGF-αは非塞栓葉において著明に発現が増殖し、一方塞栓葉では中等度ではあるが、コントロールとして用いた正常肝と比較してやはり発現が増強していた。これと対照的にTGF-βの発現は塞栓葉で増強しており、非塞栓葉ではこれに比べると程度は低いが正常肝と比較すると優位な発現の増強を認めた。塞栓葉、非塞栓葉を含めた、それぞれの肝葉の容積の前後の容積の変化率はそれぞれの肝葉でのTGF-αとTGF-βの発現の程度の比率に有意に相関していた。これらの結果より、PVE後の肝葉における肝細胞増殖とapoptosisには増殖因子であるTGF-αと抑制因子のTGF-βの双方が関わっており、これらの因子のそれぞれの肝葉におけるバランスにより、結果として肝葉の萎縮か増大のどちらかが誘導されるかが決定されるようになると考えられる。