hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
DAMPs存在の２様式：naked 型と exosome型．その意義

Damage associatedmolecular patterns, DAMPsは主として障害を受けた細胞から放出され、代表的にはヒストン類やHMGB1が挙げられる。ヒストンに関してはフリー(naked)状態で細胞外に放出される場合と、exosome内に内包されて放出される場合のあることが判明したが、HMGB1に関しては多くはnaked状態での放出であると考えられた。これは、ヒストンの場合にはARDSなどの単臓器の、HMGB1の場合には全身性の血管内皮細胞障害に基づく“播種性"血管内凝固症候群のメディエータとして働くという、病態発現の違いの一部を形成している可能性が示唆された。申請者らは本課題で、これらのDAMPsはフリーで細胞外に出される場合(naked type)とexosomeに内包されて細胞外に出される場合(exosomal type)があることを明らかにした。そしてHMGB1は主としてフリー(naked)で、ヒストンはフリー(naked histones)とexosomeに内包されたタイプ(exosomal histones)があることを証明した。そして、このDAMPsの2様の存在様式は、病態発現に影響するものと想定された。すなわちnakedのHMGB1とhistonesは全身を循環しており、naked HMGB1の場合は全身臓器の細胞に発現しているRAGE,TLR-2,-4を介して、一方naked histonesの場合はTLR-2を介して、全身性炎症性病態を惹起する可能性が示唆された。しかるに、exosomal histonesの場合には遠隔の限局した単臓器の障害、例えば肺のARDSなどの発現に関係しているものと考えられた。一方、exosomal histonesの場合には、exosomeに発現している糖鎖依存性に遠隔臓器を標的化しているものと想定し、引き続き研究中である。Damage associated molecular patterns, DAMPsは主として障害を受けた細胞から放出され、代表的にはヒストン類やHMGB1が挙げられる。血液凝固学、生体侵襲学
グリア-神経相関作用を用いた網膜変性疾患の治療的研究

現在世界中で約4000万人ともいわれる人々が網膜疾患による視機能障害に苦しんでいる。このうち特定疾患に指定されている網膜色素変性症の本態は、視細胞のアポトーシスであることがわかっている。以前我々は眼球内に投与された神経栄養因子が視細胞死を抑制する際、その作用の一部が網膜の特殊なグリアであるMuller細胞を介した間接作用であることを見い出した(Neuron,2000)。またこの発見により変性の主座となる視細胞そのものではなく、グリア-神経間のネットワークをターゲットとした新しい治療法に期待が持たれることとなった(J Neurosci,2002)。一連の研究を発展させた本課題では、Muller細胞特異的に神経栄養因子の受容体を欠損させたマウスを作成して、その発生過程を検討した。完全欠失型のノックアウトマウスでは視細胞の発生に遅延が見られるとの報告があるが、我々のマウスではそうした異常は認められなかった。次にこのノックアウトマウスを網膜色素変性症のモデル動物と交配させ、視細胞変性の進行に与える影響を観察した。通常の視細胞変性マウスでは生後3週目までにほとんどの視細胞が死滅する。しかし我々のマウスと交配したモデルでは視細胞変性の始まる時期や病期の進行に変化がある可能性が考えられた。その他に今年度は、発生期網膜における低親和性神経栄養因子受容体p75^<NTR>による網膜神経節細胞死の制御や、網膜虚血障害時におけるapotosis signal-regulating kinase 1(ASK1)の役割、網膜神経前駆細胞に発現する転写因子のMuller細胞発生への関与について発表した。また糖尿病網膜症での網膜前膜形成に関与する様々な因子に関する総説を発表した。今後もグリアの発生メカニズムの理解を深めつつ、グリアー神経相関を最大限に利用した神経再生療法の構築に向けて、さらに解析を続ける予定である。このうち遺伝性網膜疾患の代表が、日本でも特定疾患に指定されている網膜色素変性症である。同疾患の本態は視細胞のアポトーシスであることがわかっている。以前私は眼球内に投与された神経栄養因子がこの視細胞死を抑制する際、その作用の一部が網膜の特殊なダリアであるミューラー細胞を介した間接作用であることを見い出した(Neuron,2000)。またこの発見により変性の主座となる視細胞そのものではなく、グリア-神経間のネットワークをターゲットとした新しい治療法に期待が持たれることとなった。そこで本研究では神経栄養因子受容体のグリア領域特異的欠損マウス(未発表)を用い、グリアを介した神経栄養因子のシグナル伝達異常が視細胞の発生・変性に与える影響を検証してきた。平成15年度はこのマウスの網膜の発生を調べたが、視細胞の発生には異常がみられなかった。すでに現在は同マウスを網膜色素変性症のモデル動物と交配し、その表現系を確認する作業に入っている。本年度はこうした我々の研究が日本眼科学会学術奨励賞を受賞し、その総説を日本眼科学会雑誌で発表した。また一連の研究を発展させた本課題では、Muller細胞特異的に神経栄養因子の受容体を欠損させたマウスを作成して、その発生過程を検討した。今後はグリアでの変化が視細胞の生死に与える影響について、更に検討を続ける予定である。さらに今年度はNT-4/5およびBDNFのダブルノックアウトマウスでは、網膜の発生に遅延が見られること、またNT-4/5単独の欠損でも虚血耐性が弱まることを発見し、網膜神経細胞に発現する神経栄養因子についても、新たな機能を明らかにした(Invest Ophthalmol Vis Sci,2005)。

一連の研究を発展させた本課題では、Muller細胞特異的に神経栄養因子の受容体を欠損させたマウスを作成して、その発生過程を検討した。完全欠失型のノックアウトマウスでは視細胞の発生に遅延が見られるとの報告があるが、我々のマウスではそうした異常は認められなかった。次にこのノックアウトマウスを網膜色素変性症のモデル動物と交配させ、視細胞変性の進行に与える影響を観察した。通常の視細胞変性マウスでは生後3週目までにほとんどの視細胞が死滅する。しかし我々のマウスと交配したモデルでは視細胞変性の始まる時期や病期の進行に変化がある可能性が考えられた。その他に今年度は、発生期網膜における低親和性神経栄養因子受容体p75^<NTR>による網膜神経節細胞死の制御や、網膜虚血障害時におけるapotosis signal-regulating kinase 1(ASK1)の役割、網膜神経前駆細胞に発現する転写因子のMuller細胞発生への関与について発表した。また糖尿病網膜症での網膜前膜形成に関与する様々な因子に関する総説を発表した。今後もグリアの発生メカニズムの理解を深めつつ、グリアー神経相関を最大限に利用した神経再生療法の構築に向けて、さらに解析を続ける予定である。
間隙流体が液状化地盤の大変形挙動に与える影響に関する研究

平成19年度は、平成18年度に開発された固相と液相の相互作用を考慮したMPS(Moving Particle Semi-implicit)に基づく二相系地盤の変形解析コードについて、その性能の検討を行った。この結果、固相と液相の相互作用を考慮することは可能となったが、地盤の変形を定量的に評価するためには重み関数の決定方法や土骨格のダイレイタンシーの取り扱いなど、未だ課題が残っていることが明らかになった。また、MPSは流体を対象として発展した手法であるため、砕波などの変化が著しい現象に対応するため半陰解法として開発されてきた。このため、時間刻みを小さくする必要があり、液状化による地盤の変形のような長期間続く現象を対象とすると解析に必要な時間ステップ数が多くなることから計算コストが高くなる。このような計算コストの高騰を抑制するためにMPIによる並列計算手法を導入してきたが、このような並列化を実施しても、実用的な解析においてこの計算コストが問題になることが示唆された。一方、液状化地盤の変形は、急激に状況が変化するような現象ではないことから、このような半陰解法をそのまま適用する必要がないため、平成19年度には解析時間を低減するために陰解法に基づく解析手法に関する検討を行った。また、液状化地盤の変形問題において、粒子法による大変形の考慮が必要な領域は限定されているため、解析対象領域全体を粒子法によって離散化することは非効率的であることから、解析の効率を向上させるために粒子法と有限要素法の混合法についての検討を行った。平成17年度においては、MPS(Moving Particle Semi-implicit)法による液状化地盤の変形推定法の開発を行った。開発された手法では、完全液状化前後における地盤の相変化に着目し、解析中に対象地盤の構成方程式を線形弾性から質量保存則のみを考慮したモデルに変更することにより、この相変化を取り扱った。この結果、地盤が剛性を維持している間には大きな変形が生じず、完全液状化到達後に大きく地盤変形が生じる様子を定性的に再現することができた。これにより、解析中に相変化が起こるようなモデルに対してもMPSが妥当な結果を示すことが確認され、今後非線形性やダイレイタンシー特性などを考慮したモデルに対してMPSが適用可能であることを示唆する結果を得た。また、MPSなどの総称である粒子法によって、従来使われている有限要素法と同等の解析精度を実現するためには、有限要素法より多くの計算量が生じる。この問題を解決するために当初の予定通りPCクラスターの構築を行った。このPCクラスターでは、デュアルコアのCPUを2基搭載したコンピュータを3台、GigabitEthernetで接続することにより構成した。また、その性能のテストを行い、並列計算によってより効率的な解析を行うことが可能であることを確認した。また、汎用解析コードDIANAによって液状化解析を行い、比較対象とする解析結果の蓄積を行った。この結果は、現在開発中の手法に間隙流体の影響を組み込んだ後、提案法の完全液状化前の挙動の妥当性を確認するために使われる予定である。また、解析結果の可視化については、一般的に配布されているレンダリングソフトウェア等を利用することにより、効率的に変形の様子等を表す動画を作成する手法について検討を行った。平成18年度には、液状化地盤の挙動に間隙水圧が及ぼす影響を粒子法の一種であるMPS(Moving Particle Semi-implicit)に組み込むため、土粒子骨格をからなる固相と間隙水からなる液相を空間を共有する二平面にそれぞれ割り当て、その相互作用を考慮した解析手法の開発を行った。固相と液相の相互作用は、MPSで提案されているラプラシアンモデルによって、固相の粒子と液相の粒子がその相対速度に依存して影響を及ぼすように考慮されている。これは、Darcy則を想定して行った定式化であるが、その相互作用の程度を決定する動粘性係数については、その決定法法について検討する必要がある。また、MPSで提案されている重み関数では、粒子同士が重なり合わないように、粒子間距離が0になると重みが無限大になるような定式化がなされているが、液状化地盤においては、固相に存在する空隙に液相である間隙水が存在するため、このような定式化を行うと矛盾が生じることになる。このため、本研究では、固相と液相の相互作用を考慮するための重み関数として、MPSの重み関数とは異なる重み関数を採用することでこの問題を解決した。この相互作用を決定する重み関数については、その妥当性についてより検討する必要がある。また、土粒子骨格の間隙比などが過剰間隙水圧の上昇に及ぼす影響についても今後検討する必要がある。さらに現在作成して入るMPSのプログラムについて、導入したPCクラスターに対応した並列化を行い、解析の効率が大きく改善されることが確認された。また、解析結果の検証を行うために中空ねじりせん断試験機に部分的な排水機能をもたせ、非排水条件ではなく、部分的な排水を許したせん断試験を行った。

また、MPSは流体を対象として発展した手法であるため、砕波などの変化が著しい現象に対応するため半陰解法として開発されてきた。このため、時間刻みを小さくする必要があり、液状化による地盤の変形のような長期間続く現象を対象とすると解析に必要な時間ステップ数が多くなることから計算コストが高くなる。このような計算コストの高騰を抑制するためにMPIによる並列計算手法を導入してきたが、このような並列化を実施しても、実用的な解析においてこの計算コストが問題になることが示唆された。一方、液状化地盤の変形は、急激に状況が変化するような現象ではないことから、このような半陰解法をそのまま適用する必要がないため、平成19年度には解析時間を低減するために陰解法に基づく解析手法に関する検討を行った。また、液状化地盤の変形問題において、粒子法による大変形の考慮が必要な領域は限定されているため、解析対象領域全体を粒子法によって離散化することは非効率的であることから、解析の効率を向上させるために粒子法と有限要素法の混合法についての検討を行った。
自閉症スペクトラム障害児の生活リズム評価法と現状改善型指導法の開発

自閉スペクトラム症(以下ASDと略す)児の睡眠に関連する問題は器質的な障害特性の関与が推定されている。本研究はASDの特性を考慮した,生活リズム評価法,及び生活リズム改善支援法の開発を目的とした。最終年度は,これまでに生活リズムの改善支援を行った事例を集約してアセスメント及び生活リズム改善に関する認知行動的介入について分析と検討を行った。本研究の結果からは,睡眠日誌とアクチグラフ法を中心として各種検査を組み合わせた,客観的で総合的なアセスメントに基づく支援の有効性が示唆された。睡眠日誌とアクチグラフデータの自己相関分析は生活リズムのアセスメントと改善介入効果の定量的評価の指標として有効であることが示唆された。改善支援に関しては,ASD児本人の持つ相対的に高い能力(ストレングス)の活用や自己決定によるモチベーションの向上,一人ひとり生活実態に合わせた無理のない改善法の提案の重要性が示唆された。これは,ASDサブタイプの想定が非常に重要であるという近年の指摘と一致するといえる。また介入方法は,睡眠改善のみにこだわった単一の支援ではなく,例えばSST等を用いたスモールステップの介入や運動時間の確保,遅刻や不登校の改善など,日中の生活の質を向上させる支援や保護者へのサポートとの組み合わせによって高い効果が期待されることが示唆された。これは,ASDの睡眠改善介入の効果に関するメタ分析(Cuomo et al., 2017)における複数の支援法の組み合わせによる介入に効果が認められるという指摘とも一致する。加えて,改善支援は短期間で一定の成果がみられたが,停滞期や一時的なリバウンド様の時期を経て,持続的な生活の質の向上や自律的なリズム形成につながっていくことが示され,自立や自己実現,就労等を視野に入れた中長期的な見通しをもった視点の重要性が示唆された。本研究の目的は自閉スペクトラム症(Autism Spectrum Disorder,以下ASDと略す)児の特性にあった生活リズム評価法,及び生活リズム改善支援法の開発を行うことである。目的を達成するために「1保護者への意識調査」「2評価法の開発」「3指導方法の開発」の3点を相互に関連させながら研究を推進している。初年度は研究環境の改善などの準備を主に行いながら,1生活リズムに関する保護者の意識調査を行うための質問紙作成に着手し,保護者への聞き取りを通して,質問項目の選定を開始した。また,2特別支援学級に在籍するASDのある小学生男児2名と大学生を対象とした予備調査を行った。生活リズムはアクチグラフ法と睡眠日誌法を用いて記録を行い,自己相関係数を用いて個人の生活リズムの周期や規則性を算出し,生活イベント等との関連を分析した。そして,3得られたデータを用いて,視覚的支援教材の開発に着手した。教材の検討を行うために前述のASD児の内1名に対して,PowerPointのアニメーション機能等を利用した教材を作成した。本児は知的障害がなく,言語性知能が優位であったことから,アクチグラフ及び睡眠日誌データを用いた視覚支援教材に詳細な説明文(文字と口頭による教示)を付加し,生活リズム改善指導を行った。指導の効果については継続した観察を続けている。ASD児に対する事例研究の結果,障害特性等に合わせた支援教材やアクチグラフによって,自らの活動を客観的に観察可能な状態になることで,少なくとも一時的な生活リズムの改善が観察された。本研究の目的は自閉スペクトラム症(Autism Spectrum Disorder,以下ASDと略す)児の特性にあった,生活リズム評価法,及び生活リズム改善支援法の開発を行うことである。目的を達成するために、「1保護者への意識調査」「2評価法の開発」「3指導法の開発」の3点を相互に関連させながら研究を推進している。本年度は,登校時間が不安定かつ生活リズムに一定の乱れが見られるASD児を対象として,知能・発達検査,行動・学習・生活面の質問紙,生活リズム検査(睡眠日誌,アクチグラム法:suzuken製ライフレコーダーGS)による総合的なアセスメントを実施した。生活リズム検査の結果から作成した教材を用いて,参加者自身に自らの生活リズムを視覚的に把握させるとともに,協議しながら改善目標を言語と図で具体化した。パソコンへの興味の高さが認められたためPC視覚教材を用いた支援を行った。加えて,具体的な改善計画立案に参加させ,本人の意思と自己決定を反映した計画とし,視覚的に生活リズムの改善を実感できるよう工夫した。加えて,一人ひとりに合わせた指導法(トークンエコノミー法,社会的技能訓練法,ソーシャルストーリー法等)を導入した。その結果,介入直後から改善が見られ,平均起床時刻・就寝時刻・睡眠時間の改善が見られたとともに,介入前に登校時間が毎日数10分遅かった事例で遅刻がなくなり,昼夜が逆転し,午後から登校していた事例では,介入後3週目から9日間連続で午前中に登校できた。後者の事例に関しては,5週目から始まった長期休業によって起床時刻が遅くなることが確認されたため,リズムの乱れが大きい事例に対する中長期的な計画の検討が今後の課題となった。平成27年度は,小学校3校,中学校1校,幼稚園1校の計5校及び,保護者が主体となった子育て支援サークル1団体と連携を組みながらASD児の支援を継続し,一定の成果を得た。「1保護者への意識調査」は,介入した事例の保護者に対するインテーク場面や支援後のカンファレンス時に聞き取りを行い,また保護者団体と連携しながら,調査項目を精査している。

「2評価法の開発」及び「3指導法の開発」に関しては,実際に評価法と指導法の一体的な適用を行いながら事例検討を行い,新たな課題も見出しつつも生活リズムの改善が認められた。また,学内助成を得て携帯型脳波計を導入した。自閉スペクトラム症(以下ASDと略す)児の睡眠に関連する問題は器質的な障害特性の関与が推定されている。本研究はASDの特性を考慮した,生活リズム評価法,及び生活リズム改善支援法の開発を目的とした。本年度は,昨年度までに生活リズムの改善支援を行った児童2名(A児,B児)のフォローアップとともに,自覚のない社会的な不適応行動や自尊心の低さを呈する小学校6年生男児1名(C児)及び登校に困難を示す3年生男児(D児)を対象として事例研究を行った。参加児童に対して,支援効果との関連が示唆されたアセスメントパッケージ(知能・発達検査,行動・学習・生活面の質問紙)を実施した。加えて,A児には生活リズム検査(睡眠日誌,アクチグラム)を実施した。A児には,生活リズム検査の結果から作成した教材を用いて,参加者自身に自らの生活リズムを視覚的に把握させるとともに,協議しながら改善目標を言語と図で具体化した。生活リズムの改善は視覚的に実感できるよう工夫した。B・C・D児は,登校不安の要因の一つであった学習面の課題を補うために,アセスメントによって明らかになった認知発達面のストレングスを自覚させ,特性に合った学習方略の獲得指導及び社会性指導(トークンエコノミー法,社会的技能訓練法,ソーシャルストーリー法等)を行った。その結果,A児は登校には保護者の支援があるものの,生活リズムの安定化が見られた。B児は登校日数の増加と授業参加率の増加が見られた。C・D児は学習の効率化と成績の向上が見られたとともに,自律的な適応行動が増加し,担任からの評価が向上(保護者報告)した。加えてASDの視覚刺激(支援者や教材)に対する認知的な特性を明らかにするための実験的検討を予備的に行った。その結果,刺激(顔)の注視部位や認知方略に特性があることが示され,教材づくりや指導法に対する示唆を得た。平成28年度は,小学校3校,幼稚園1校の計4校及び,保護者が主体となった子育て支援サークル1団体と連携しながらASD児の支援を継続し,一定の成果を得た。「保護者への意識調査」を作成予定であったが,事例的検討の過程で質問紙の作成の前にインテークで保護者から得た情報の精査を優先している。「評価法の開発」及び「指導法の開発」に関しては,実際に評価法と指導法の一体的な適用を行いながら事例検討を行い,新たな課題も見出しつつも生活リズムの改善が認められた。また,生活リズムの乱れの一側面を示す特徴としての,登校不安や登校しぶりが本人や保護者・担任等にもたらす負担の大きさが示唆されたため,アセスメント結果によって指導に学習方略の獲得を加え,一定の成果を得た。学内助成を得て昨年度導入した携帯型脳波計による記録は,大学生を対象とした基礎データの蓄積に着手した。
セリシン量ならびに繊度を異にする新蚕繭による新形質生糸の創製に関する研究

繊度ならびにセリシン量に特長をもつ細繊度系・太繊度系あるいは少セリシン蚕繭などの新蚕繭によって得られる生糸より新素材を作出することは絹の新規用途拡大のため極めて緊急な課題である。本研究班はこの様な観点から品種育成研究者から絹の加工に至る研究者まで含めた研究者を組織し研究を展開した。すなわち少セリシン系と多糸量系の日本種系と支那種系を交雑し細繊度系(MK系)、太繊度系(N5D系)および少セシリン系より、細繊度系は糸長2000m、繊度1.50d・太繊度系は糸長700m、繊度4.50dという標準区(N137×C137)と比べ糸長・繊度共に特長のある養繭が得られ、さらに少セシリン系についても練減率22%という特長のある蚕繭が得られた。このような蚕繭ならびに生糸の微細構造.力学的性質.捲縮加工性能.染色性.化学加工性能などを追究した。その結果細繊度系生糸(MK系)は生糸の引張り性質から強度と伸度の関係は負でその破断面の空隙が少なく太繊度系生糸(N5D系)では強度と伸度の相関は正でまた破断面の空隙が多いことがわかった。さらにこれら生糸の物性についてヤング率.伸長弾性回復率.伸長残留ひずみ率.動的粘弾性から追究しヤング率.伸長弾性.tanδなど標準区に比し柔らかく編物糸素材としての適性をもつことがわかった。さらに新形質生糸の捲縮附与効果を追究し、少セリシン蚕繭による生糸が他区に比し優れた捲縮附与効果をもつことがわかった。これら新形質生糸から得られる絹糸の染色性について調べた結果細繊度系に比べ太繊度系の方が飽和染着量の多いことがわかった。耐摩耗性向上を目的とする油剤処理では太繊度生糸に対しC_<12>のラウリン酸、C_<14>のミリスチン酸、およびC_<12>の脂肪酸アミドが有効であることを明らかにした。さらに新形質生糸にグラフト重合した結果グラフト率は細繊度系が最も大きく、太繊度系、対照区、少セリシン系の順となることがわかった。少セリシン系と多糸量系の日本種系と支那種系を交雑し、細繊度,太繊度系および少セリシン系より86年春蚕期,晩秋蚕期に選抜試験を実施し、細繊度系は糸長2000m・繊度1.50d、太繊度系は糸長700m・繊度4.50dの蚕繭が得られ、少セリシン系は練減率22%のものが育成されこの品種育成者らによる蚕繭およびこれより得られる生糸の提供を品種育成者から受け各研究者によって研究を展開した。すなわちまずこれらの蚕繭の解じょについてオキシ酸および二塩基酸水溶液を供試し、0.20.5%溶液でpH2.23.0の酸性浴でも繰糸可能で、糸長・色沢・柔軟性など良好な生糸が得られることを明らかにした。

細繊度系生糸(MK系)と太繊度系生糸(N5D系)の微細組織を機械的性質についての比較研究がおこなわれ、MK系とN5D系フィブロインの微細構造は同一で破断面の観察からMK系に空隙が少ないのにN5D系は空隙が多量存在することを明らかにした。また少セリシン蚕繭、細繊度系ならびに太繊度系蚕繭による生糸に対しての捲縮附与効果について研究し、伸長弾性回復.伸長残留ひずみから少セリシン蚕繭による生糸の捲縮性は多区に比し水浸処理後も安定に保たれることがわかった。これら蚕繭から得られた生糸を精練した絹糸の染色性について調べ細繊度系絹糸に比べ太繊度系絹糸は初期染着速度は遅いが飽和染着量が大きくなることが認められ前述の空隙の存在量とよく対応していることがわかった。またこれら蚕繭による新形質生糸の耐摩耗性向上を目的に【C_(12)】【C_(22)】の脂肪酸および脂肪酸アミドで処理した場合の効果について調べた結果脂肪酸ではラウリン酸【C_(12)】,ミリスチン酸【C_(14)】,脂肪酸アミドではラウリン酸アミド【C_(12)】が特に太繊度生糸に対し有効であることがわかった。さらに新形質生糸にメチルメタクリレートをグラフト重合した結果グラフト率は細繊度系>太繊度系>コントロール>少セリシン系の順となることを明らかにした。
計算水槽用流体運動シミュレーション・プログラム・コードの開発

適合格子系を使って物体表面上の微妙な現象まで解像し、乱流の構造解明のような科学的な目的から船体まわりの粘性流や波の挙動などを明らかにし、結果として抗力の算定を行う工学的な目的まで、広範囲に利用するWISDAMと呼ぶコードと、矩形格子系を使い、精度は高くないものの、簡便に利用できるだけでなく、砕波などのトポロジー的に複雑な境界形状に対応できるTUMMAC-V,VIIと呼ぶコードを、本プロジェクトの主要な柱として開発した。前者は、H-HまたO-H型で、船体と自由表面に適合して時間と共に変形する格子を作り、この上で乱流現象の平均的再現を可能にしつつある。他のレイノルズ平均法では得られない詳細現象における実験との一致が得られている。遷移を含む乱流シミュレーションとして初めてのものである。後者も、別の意味で全く新しい発想によるものであるが、2次元の場合はTUMMAC-V_<wv>と呼ぶコードが、予想以上の精度で、任意形状物体まわりの粘性現象を説明した。砕波する波の中での渦放出のシミュレーションは世界で初めて達成されたものである。物体表面に新しい概念を導入した3次元版であるTUMMAC-VII法は、球のまわりの流れの計算に成功し、今後への道を拓いた。水波計算用プログラム・コードTUMMAC【IV】υm1の部分改正を行った。物体表面条件と自由表面条件の厳密さと安定さを強化し、船体全長まわりの計算を容易に行えるように改良した。典型的な商船模型に適用し、入手可能な実験結果と比較し吟味を始めたところである。かねてから粘性流の差分シミュレーション法を開発中で円柱まわりの流れなどの単純な問題で評価を行っていたが、本年度初めて自由表面を含む任意形状物体まわりの流れの解法に発展させた。WISDAM-【II】と名付けたプログラム・コードである。座標系として、物体表面と自由表面に適合する境界適合座標系を用い、物体表面近く、物体前後端まわり、自由表面近くで格子間隔が小さくなるような制御を行っている。差分法としては、最も単純な中心差分法を用い、乱流モデルにはSGSモデルを用いている。回転形のNS式を用い、移動する座標系から出てくる項も加わるので、多少複雑な基本式が得られるが、自由表面を含む任意形状物体まわり乱流場のシミュレーション法としての構築が行なわれた。10000のレイノルズ数でテスト・シミュレーションが行なわれ、長い進行浮体まわりの3次元剥離渦の興味深い挙動が明らかにされた。安定性、乱流モデルの働かせ方、格子生成などに、まだ解決しなくてはならない課題を内包しているが、大変将来性のある数値解析法と思われる。船体まわりの粘性流と波を物体・自由表面の両者に適合した移動座標系の中で同時に解く方法WISDAM-IIは、任意形状物体まわりのLarge-Eddy-Simulationなので、乱流モデルを中心とした物体表面上での乱流遷移を再現させる技術が重要なポイントになる。遷移レイノルズより少し低い1×10^5のレイノルズ数の場合、圧力勾配が正になる船体後方で、速度および乱流エネルギのプロファイルが、実験より得られたものと一致することを確認した。更に、小さな格子を生成し、1×10^6で計画した通りの乱流場の計算技術として、手法がほぼ完成したことを確認する予定である。物体形状が、非常に複雑な場合や、砕波を伴う自由表面がある場合は、必ずしも境界適合座標系を使うことが得策でないことも多い。そこで、矩形格子の枠内で粘性流のシミュレーションを近似的に実現する方法をもう一つの有力な方法として開発してきたが、2次元版であるTUMMAC-Vwvは、ほぼ完成し、車や複数の橋の渦放出シミュレーションや砕波する波のもとでの円柱からの渦放出のシミュレーションで、その有効性を証明した。3次元版であるTUMMAC-VIIは、物体境界においてporosityという新しい考え方を導入し、大変粗い格子系のもとではあるが、球のまわりの粘性流の計算を成功させた。
波浪の影響を考慮した高潮の数値モデルと大阪湾における高潮の極値の推定

本研究では波浪によるラディエイションストレスを考慮した,差分法に基づく高潮の数値モデルを作成し,台風時の大阪湾を対象として波浪追算から波浪の影響を評価した場合の高潮計算を行った。すなわち,まず台風モデル法により海上風を推定した場合に,西太平洋海域で深海波浪推算モデルによる波浪追算を行い,紀伊水道境界点における波浪の方向スペクトルの経時変化を算出し,ついで,これを流入境界条件に与えて大阪湾・紀伊水道海域における波浪を浅海波浪推算モデルにより計算し,これから当該海域におけるラディエイションストレスの時空間分布を推定した。台風7916号時の波浪追算結果は大阪湾内のMT局および神戸港における波浪観測結界と比較的よく一致することから,大阪湾内の波浪は波浪追算により良好な精度で評価されると判断された。一方,高潮計算は,まず外洋の土佐湾海域において波浪の影響を考慮した場合と考慮しない場合について実施し,両者の比較から,土佐湾海域の水深がかなり大きいので,外洋での高潮に及ぼす波浪の影響はほとんど見出されないことを示した。ついで,土佐湾海域で計算された高潮偏差を紀伊水道地点に与えると同時に,紀伊水道および播磨灘境界線上で与えた主要4分潮にた進る潮流の計算結果を初期条件として,大阪湾・紀伊水道海域における高潮計算を,波浪の影響の有・無の場合について別々に行った。そして大阪湾内における高潮の計算結果や観測結果との比較から,波浪は大阪湾全体の水位を増大させるが,その絶対値は水深10m程度の地点で波高23mの波浪条件に対してわずか数cm程度であり,実用上無視しうることがわかった。しかし,水深数mの小海域沿岸部や波高が10mに及ぶ外洋沿岸部では,砕波を伴う波浪がdynamicな関係を通じて高潮に及ぼす影響は無視しえないと考えられるので,今後地形分解能の高い波浪・高潮結合計算による検討が必要であることが示唆された。
細菌細胞壁成分(MDP)による広範な出血性壊死について

準備注射として結核菌死菌を加えた油中水型乳剤をモルモットの足蹠に注射し、45週間後にMDPを惹起注射として静脈内あるいは側腹部皮内注射したとき、24時間以内に準備注射部位に激しい炎症の再燃と広範な壊死性反応が起こり、時には動物は全身性ショックを呈して死に至ることを見出した。本反応は従来知られているシュワルツマン反応およびコッホ現象とは異なる反応であることを明らかにした。本反応準備状態成立には細胞免疫が誘導されていることが、必要条件の一つであるように思われる。また本反応に感受性の動物はモルモットであり、ウサギ、ラットやマウスでは惹起されないことを明らかにした。MDPの臨床応用が考えられており、特に感染病巣を有する患者への使用には問題となる可能性も考えられるので、本反応の準備および惹起反応のメカニズムについて解析をしている。本反応惹起活性とMDPの化学構造との関係を詳細に検討したところ、ムラミルペプチド類による本反応惹起活性は、これまで報告されている他の生物学的活性発現に必要な化学構造依存性とはかなり異なることを明らかにすることができた。また準備注射に結核菌以外の細菌を用いて準備状態成立の有無を検討したところ、結核菌に近縁な菌ほど強く準備状態が成立していた。グラム陰性菌は弱く、グラム陽性菌ではほとんど準備状態が成立しなかった。壊死性反応惹起前後の血液成立の変化について検討したところ、補体活性の減少、血液凝固遅延、血清中の脂質の増加等々が著名な変化としてみとめられたが、本反応を惹起しないLPS注射後にもこのような変化が観察されることから、この変化との異同について今後詳細に検討したい。本反応準備状態成立には免疫反応、特に細胞性免疫の成立が必要条件であることを明らかにしたが、本反応のメカニズムの解明は今後の問題として残された。準備注射として結核菌死菌を加えた油中水型乳剤をモルモットの足蹠に注射し, 45週後にMDPを惹起注射として静脈内あるいは側腹部皮内に注射したとき, 24時間以内に準備注射部位に激しい炎症の再燃と広範な壊死性反応が起こり,時には動物は全身性ショックを呈して死に至ことを見出した.本反応は従来知られているシュワルツマン反応およびコッホ現象とは異なる反応であることを明らかにした.本反応準備状態成立には細胞免疫が誘導されていることが,必要条件の一つであるように思われる.また本反応に感受性の動物はモルモットであり,ウサギ,ラットやマウスでは惹起されないことを明らかにした. MDPの臨床応用が考えられており,特に感染病巣を有する患者への使用には問題となる可能性も考えられるので,本反応の準備および惹起反応のメカニズムについて解析をしている.今年度は,特に本反応の惹起に必要なMDPの構造について明らかにする実験を行なった. MDPのアミノ酸残基を他のアミノ酸に代えたアナログを用いて本反応の惹起活性を調べたところ,本反応惹起活性と他の生物学的活性とが一致したのが,ペプチド部分が長いムラミルペプチドでは,トリペプチド化合物まではMDPに比べると弱いが本反応惹起活性が認められた.しかし,テトラおよびペンタペプチド化合物は不活性であった.以上の結果から,ムラミルペプチド類の本反応惹起活性の化学構造依存性は,これまで報告されている他の生物活性のそれとは趣きを異にする点がある.概していうと,アジュバント活性等の他の生物作用については強い活性が認められるムラミルペプチド類でも分子サイズの大きいものは本反応惹起作用を発現しないようである.このような結果がいかなる理由によるものか現在まで明らかではないが,今後この問題も含め本反応のメカニズムを詳細に検討していきたい.

結核菌をフロイントの油中水型乳剤として後足蹠に投与(準備注射)し、4週間後結核菌注射部位とは全く別の側腹部皮内にMDP水溶液を100400μg注射することによって、結核菌注射部位に惹起される出血性壊死反応を見出し、本反応がシュワルツマン反応およびコッホ現象とは異なる新しい現象であると報告した。そこで、今年は本反応のメカニズムについて検討した。1.準備状態成立には、免疫反応を誘導するような炎症の場が必要であることを見出しているので、正常モルモット、フロイント不完全アジュバント注射モルモット、及びMDPをフロイント不完全アジュバントに混じた乳剤を投与したモルモットに、準備状態が成立しているモルモットのリンパ節細胞を足蹠皮内と静注によって投与後、本反応がMDPによって惹起されるか否かを検討したが、細胞移入では本反応は成立しなかった。2.本反応惹起に、toumor necrosis factor(TNF)及びInterleukin-1(IL-1)の関与が考えられたので、リコンビナントTNF及びIL-1を種々の濃度投与したが、本反応は惹起されなかった。それ故、本反応惹起にはマクロファージ因子の直接作用は否定できるかもしれない。3.次に、本反応惹起前後の血清中の種々の成分の変化を調らべた。補体活性の減少、血液凝固遅延、血小板の減少及び脂質の増加が著明にみられた。その他血清中のいくつかの酵素活性が減少しているが、なお詳細に検討したい。4.本反応前後の病理学的変化を調べたが、光顕レベルでは、心、肺、肝、肝臓等々に著名な変化は認められなかった。以上、本反応惹起に関するメカニズムについて検討したが、十分な解析ができなかった。
超並列アルゴリズム設計のためのデータ構造と計算モデルに関する研究

逐次処理のアルゴリズム設計においては,データ構造の工夫が効率的なアルゴリズム設計に大きく影響することが良く知られているが,数万から数百万個のプロセッサ上で動作する超並列アルゴリズムの設計においても,データ構造の重要性は当然認識されるべきものである.本研究では,超並列処理のアルゴリズム設計に対する計算モデルを確立し,その上でのデータ構造の設計原理を明確化することを目指している.特に,プロッセサ間の通信量の制約を考慮して,通信量を限定した処理に適した「局所計算可能なデータ構造」の確立を目指す.本年度の研究としては,1)多重階層メッシュネットワーク上でのデータ構造の研究:本重点領域研究で提案されているRDTネットワークの能力とその上でのアルゴリズム開発の基礎理論を構築するために,RDTネットワークを包含する概念として多重階層メッシュネットワークを定義し,ネットワーク構造とデータ構造や通信によるオーバーヘッドの関係を調べた.この結果,RDTネットワークを含む多重階層メッシュネットワークの数万台規模の並列計算機における有効性を確認した.2)局所計算可能な符号化に関する研究:昨年度に引き続き,複数の単項演算が定義された有限集合に対し,すべての単項演算を局所計算可能とするための符号化の条件について研究を行い,いくつかの理論的成果を得た.3)二分決定グラフの並列処理アルゴリズムに関する研究:組み合わせ問題の分野で重要なデータ構造である二分決定グラフに対する並列アルゴリズムを研究し,実際に並列計算機上に実現してその能力を調べた.本プログラムは設計検証などの実用分野にも応用している.以上のように,本年度の研究では,多重階層メッシュネットワークや局所計算可能性に関する理論的な研究と並行して,二分決定グラフの並列処理アルゴリズムの考案とそのプログラム化を行った.逐次処理のアルゴリズム設計においては,データ構造の工夫が効率的なアルゴリズム設計に大きく影響することが良く知られているが,数万から数百万個のプロセッサ上で動作する超並列アルゴリズムの設計においても,データ構造の重要性は当然認識されるべきものである.本研究では,超並列処理のアルゴリズム設計に対する計算モデルを確立し,その上でのデータ構造の設計原理を明確化することを目指している.特に,プロッセサ間の通信量の制約を考慮して,通信量を限定した処理に適した「局所計算可能なデータ構造」の確立を目指す.本年度の研究としては,1)多重階層メッシュネットワーク上でのデータ構造の研究:本重点領域研究で提案されているRDTネットワークの能力とその上でのアルゴリズム開発の基礎理論を構築するために,RDTネットワークを包含する概念として多重階層メッシュネットワークを定義し,ネットワーク構造とデータ構造や通信によるオーバーヘッドの関係を調べた.この結果,RDTネットワークを含む多重階層メッシュネットワークの数万台規模の並列計算機における有効性を確認した.2)局所計算可能な符号化に関する研究:昨年度に引き続き,複数の単項演算が定義された有限集合に対し,すべての単項演算を局所計算可能とするための符号化の条件について研究を行い,いくつかの理論的成果を得た.3)二分決定グラフの並列処理アルゴリズムに関する研究:組み合わせ問題の分野で重要なデータ構造である二分決定グラフに対する並列アルゴリズムを研究し,実際に並列計算機上に実現してその能力を調べた.本プログラムは設計検証などの実用分野にも応用している.以上のように,本年度の研究では,多重階層メッシュネットワークや局所計算可能性に関する理論的な研究と並行して,二分決定グラフの並列処理アルゴリズムの考案とそのプログラム化を行った.
グリア特異的分化遺伝子を用いたグリオーマの遺伝子治療

申請者の研究主題はグリオーマの初期腫瘍化を分化の面から解明し、グリア特異的分化遺伝子を利用した遺伝子治療法を確立することにある。本研究ではグリア分化遺伝子の導入によりグリオーマ細胞を強制的に分化誘導し、増殖抑制が可能かどうかをin vitroで検討する。1)グリア特異的蛋白mRNA発現2)指標蛋白発現細胞増殖分子であるPCNAとKi-67の蛋白発現が低下した。これらの結果から、グリオーマ細胞株はrepo遺伝子導入により分子学的にグリア細胞として分化形質を獲得するとともに、増殖抑制されることが分かった。本研究ではグリア分化遺伝子の導入によりグリオーマ細胞を強制的に分化誘導し、増殖抑制が可能かをin vitroで検討する。1)repo遺伝子リクローニング;ショウジョバエcDNAライブラリーよりショウジョバエrepo遺伝子cDNA(全長2kb)(gene bank X78218)を単離し、強制発現ベクターpcDNA3(Invitrogen^<TM>)(CMVプロモーター)に順向きにリクローニングした(pcDNA3/repo)。3)repo遺伝子発現の確認;RT-PCR法により、repo-cDNAのホメオドメインを含む1kbを増幅するプライマーを設定し、各細胞株でのrepo遺伝子発現をRNAレベルで確認した。4)細胞形態の観察;repo遺伝子導入によりT98G細胞形態の紡垂形変化が認められた。
ダブル光コム変調光照射ヘテロダイン局所精密励起STSとTHz量子電磁波分光

意義、重要性局所表面分析において、ナノサイズ微細構造情報の安定な取得は、広く科学コミニュテーに、待ち望まれてきた課題である。ナノサイズ分光の要素技術課題は、試料から観測される、微細なエネルギー構造が放射する信号は極微であること、その小さな信号の交流成分は、THz域におよび、計測学的に高い難易度を有しており、現在に至りその普及は進んでいない。原子空間分解能を有する、走査プローブ顕微鏡(SPM)により、これらの情報を取得する為の要素技術構築にむけ、走査プローブ・トンネル顕微鏡(STM)により光コム・ヘテロダイン計測を進めて来た、光コムによる基礎実験とその光源技術構築の取り組みを進めている。これらの事は、単一スピンの検出、ナノ微細構造分光、単一分子振動の解析など、新たな局所反応系の創成と、将来にわたり極めて重要なナノ分析技術を構築する重要な要素技術と成る、その実現は広く多義にわたる科学コミニュテーから期待されている。具体的成果1光コムの緻密な制御を可能とした(線密度、コム幅の精密な制御、任意波長へのコム形成)、これら制御を付加した光コム群をSTMへ導入し、トンネル電流の強い非線形性を用い、ヘテロダイン変換を実施した。高位周波数(波長)に存在する、コム、スペクトル・プロファイルをトンネル・ベースバンド域へ、ダウン・コンバージョンが実現されて、光コムによるナノ域の量子振動が高い感度とエネルギー分解能で観測可能である事を本モデル実験によって確認された。2この事は原子分解能を持つ新たな光コム、量子プローブの創成となり、THz域におよぶナノ領域量子振動分光の実現が示唆する結果を本課題によって達成した(論文公開準備中)。
代謝症候群における外因性一酸化窒素産生系の病因的役割の解明

一酸化窒素(NO)は酸化反応によって不活性なnitrite(NO2-)及びnitrate(NO3-)に代謝されるが、最近nitrite/nitrateからNOが生成されることが報告された(Nature 2008)。Nitrateはホウレン草やレタスなどの緑葉野菜に多く含有されている。これらの背景を踏まえて、申請者は、外因性NO産生系の病因的役割を検討し、低nitrite/nitrate食の1.54.5ヶ月投与がマウスに血漿nitrite/nitrateレベル低下と代謝症候群を引き起こすことを見出した。この投与期間では体重の増加や高血圧は見られなかったが念のため低nitrite/nitrate食を1年以上投与してみたところ、体重の増加と高血圧が観察され更に生存率の低下も認められた。本研究では、この結果を踏まえて、低nitrite/nitrate食を1年以上投与したマウスの代謝表現型を解析し、血管内皮機能を評価し、更にその機序をRNA sequencingによって検討した。その結果、低nitrite/nitrate食の18ヶ月投与ではより重度の代謝症候群と血管内皮機能不全が見出され、22ヶ月投与では心臓突然死が認められた。この機序には腸内細菌叢の異常が一部に関与していることが示唆された。本研究において申請者は、食事中のnitrite/nitrateが不足すると代謝症候群、血管内皮機能不全、および心血管死が引き起こされることを明らかにした。本研究は、外因性NO産生系の病因的役割を初めて見出した点、及び、カロリー過多が無くても代謝症候群を惹起する食事成分の同定に初めて成功した点に学術的意義がある。
細胞内物質輸送を担う新しい分子モーター群KIFsの分子細胞生物学的研究

1)微小管をレールとし、物質輸送を行うと予想される新しいキネシンスーパーファミリー遺伝子を17種類(KIF1C,KIF3C,KIF5C,KIF6,KIF7,KIF8,KIF9,KIF10,KIF11,KIF12,KIF13A,KIA14,KIF15,KIA16A,KIF16B,KIF17)発見した。この中には神経系特異、ある組織特異(たとえば腎臓の上皮細胞)と、すべての組織に発現する型があった。現在その一時構造の決定と分子細胞生物学的解析を行っている。C末端モーター領域型KIFC2の解析を行った。KIFC2は792アミノ酸からなるC末モーター領域型のホモダイマーで、その発現は神経系特異で、特に中枢神経系に主に発現され、樹状突起に、多胞体様の新しい膜小器官を送るモーター分子であることが明らかとなった。N末端モーター領域型、順行性、モノマー型モーター分子KIF1Aのgene targetingを行った。KIF1A遺伝子欠失マウスは生後24時間以内に死亡し、知覚障害と運動障害を示した。中枢神経系でシナプスの密度とシナプス終末内の小胞の密度が60%にまで激減し細胞体に小胞の異常な集積がみとめられた。扁桃体や海馬に神経細胞死をみとめ、培養海馬神経細胞は、培養8日後程から死滅することが分かりKIFIAがシナプス小胞の前駆体を運び、神経機能および神経細胞の生存維持に重要な働きをしていることが示された。4)微小管をレールにする逆行性輸送のモーター分子の候補である脳ダイニンのgene targetingを行った。脳ダイニン欠失マウスは、胎生期に死亡するので、その胚幹細胞を培養して解析した。脳ダイニン欠失によりER(小胞体)からゴルジ装置へ輸送が障害され、又ライソゾームの細胞中心部への輸送も障害され、これらの輸送に脳ダイニンが重要であることが判明した。1)新しいモーター分子群KIFsの同定とその分子細胞生物学的解析。
屈折率分散の限界線を超える新規光学ポリマーの基本構造の探索と検証

H20年度は、前年度のDFT計算の結果と基礎的な実験データに基づき、高い屈折率(n)と高いアッベ数(v)を同時に有し、屈折率分散の限界線を超える基本骨格として、複数の硫黄(S)原子を橋渡し(ブリッジ)構造として含む一連の芳香族構造と脂環構造を選定し、その基本骨格を有するポリマーの合成と評価を行った.その結果、まずジフェニルスルフィドまたはチアンスレン骨格を有するジアミンから合成される含硫黄ポリイミド(PI)が、黄色の着色を呈するもののn>1.7かつv>20を示し、400°C以上の熱分解温度を示すことが明らかとなった.このPIのv値は高いとは言えないが、nが非常に高いことから従来の分散限界線を越えている.一方、東工大・上田研究室との連携により、環状のジチオカーボネートとノルボルナンを側鎖に有するポリメタクリレートが、可視域で透明でありかつn=1.5921.640,v=40.544.5と既存の光学ポリマーを大きく凌駕する高屈折・低分散性を示すことが明らかとなった.但し、このポリマーは耐熱性の向上が課題である.本研究の結果として、従来から言われてきた分散限界線は精密な分子設計により克服可能であることが証明され、また高屈折・低分散の新規光学ポリマーの分子設計指針を示すことができた.H19年度は、既存光学ポリマー群において屈折率(n)とアッベ数(ν)の間にトレードオフの相関が存在し、それを超えることが困難であった理由を、光学ポリマー基本構造群に密度汎関数法(DFT)計算を系統的に適用することで解明した.次いで、高いnと高いνを同時に有し、上記の相関を超える可能性のある基本骨格を探索した結果、複数の硫黄原子を橋渡し(ブリッジ)構造として含む脂環構造(シクロヘキサンやノルボルナン骨格)が有望であることを明らかにし、それらの合成可能性と光学ポリマーに導入した際の構造や物性の妥当性について予測した.また、可視域での屈折率分散を高精度に評価するため、プリズムカプラー法に基づく可視短波長域での精密光学測定系を新たに構築するとともに、DFT計算により高いnと高いνが予測された基本骨格を有する化合物の合成を行った.H20年度は、前年度のDFT計算の結果と基礎的な実験データに基づき、高い屈折率(n)と高いアッベ数(v)を同時に有し、屈折率分散の限界線を超える基本骨格として、複数の硫黄(S)原子を橋渡し(ブリッジ)構造として含む一連の芳香族構造と脂環構造を選定し、その基本骨格を有するポリマーの合成と評価を行った.その結果、まずジフェニルスルフィドまたはチアンスレン骨格を有するジアミンから合成される含硫黄ポリイミド(PI)が、黄色の着色を呈するもののn>1.7かつv>20を示し、400°C以上の熱分解温度を示すことが明らかとなった.このPIのv値は高いとは言えないが、nが非常に高いことから従来の分散限界線を越えている.一方、東工大・上田研究室との連携により、環状のジチオカーボネートとノルボルナンを側鎖に有するポリメタクリレートが、可視域で透明でありかつn=1.5921.640,v=40.544.5と既存の光学ポリマーを大きく凌駕する高屈折・低分散性を示すことが明らかとなった.但し、このポリマーは耐熱性の向上が課題である.本研究の結果として、従来から言われてきた分散限界線は精密な分子設計により克服可能であることが証明され、また高屈折・低分散の新規光学ポリマーの分子設計指針を示すことができた.
比較都市論の方法

1.これまで都市比較は多様な基準で行なわれてきた。たとえば人口、産業、近代・前近代、地域(アジア、ヨーロッパなど)、中央・地方その他。たしかに一定の目的意識にとって、これら基準は一定の意味をもち得た。しかし変動する世界の中で都市を全体的に把えるには不十分といわざるを得ない。都市の歴史的個性を明らかにする方法が考えられねばならない。2.ウェーバーの都市類型論は貴重な示唆ではある。しかしヨーロッパ都市、特に北ヨーロッパ都市の歴史的個性を明らかにするために、アジア都市をなべてひっくるめて呪術が支配する都市と規定するだけでは、現代世界を認識することはとうてい出来ない。明らかに時代は変った。3.アジア諸都市の個性を明らかにするために、これまで研究分担者が研究してきた都市につてい研究発表を行ない、発表の一部は印刷された。バンコク、マニラ、アレッポ、カイロ、ベネツィア。4.都市比較の一つの枠組として、バンコクを事例にして、貨幣、仏教王権という三要素の相互関係性が検討された。貨幣を海外交易、仏教をコスモロジー、王権を権力とすれば、三要素の相互関係性はバンコク以外の都市についても論じることは可能となるであろう。5.都市比較を時間軸、すなわち歴史的にみる場合でも、上記三要素の相互関係性は有効な比較の枠組となるであろう。すなわち、これら三要素は超歴史的に存在するが、具体的な現象形態は歴史的に多様に変化する。したがって、この相互関係性の歴史的変容を類型化することで都市比較が行えるであろう。この場合、三要素の相互関係性が具体的なかたちとして示される都市景観が重要な比較の手がかりとなる。都市景観は発展する都市を表象するだけでなく、都市が経験した過ぎし時、記憶を表象する。
尿路上皮癌に対する新規化学免疫療法の確立

本研究では、進行尿路上皮癌患者における末梢血中MDSC (myeloid-derived suppressor cell,骨髄由来抑制細胞)数と化学療法施行中の動的変化を探索した。健常者と比較して尿路上皮癌患者における末梢血中MDSC数は多い傾向があったが、MDSC数と治療効果との間には相関関係は認められなかった。また抗がん化学療法によりMDSC数が減少した患者はわずか25%であり、MDSC数減少と治療効果との間にも相関関係が認められなかった。以上より、通常の化学療法が抗腫瘍免疫の賦活および活性化をもたらす効果は期待できないと考えられた。まず健常者静脈血を用いて、末梢血中MDSCの同定方法を確立し、その数および割合を算出した。上記のように、初年度は健常者血液を用いた実験を繰り返し、末梢血MDSCおよびそのサブカテゴリーの検出および解析方法を確立することができた。当初は患者血液を用いた検討も行う予定であったが、研究代表者の所属施設異動に伴い、新所属施設での倫理審査委員会審査が必要となり、初年度内の実施が不可能であった。本研究は富山大学附属病院倫理審査委員会にて平成28年3月17日付けで承認されたため、2年次は患者血液を用いてGC療法における末梢血中MDSC数の変化を検証する予定である。研究代表者の所属施設異動に伴い、新所属施設での倫理審査委員会審査が必要となり、申請および審査に時間を要したため。平成28年3月17日に富山大学附属病院倫理審査委員会にて本研究が承認され、平成28年度(2年次)は患者から同意を取得し、血液検体を採取した。平行して富山大学大学院医学薬学研究部におけるフローサイトメーターにてCD14, CD11b, CD15, CD33, HLA-DRの蛍光染色が可能であることを確認し、末梢血における顆粒球型MDSC (CD11b+ CD14- HLA-DR- CD15high CD33low)および単球型MDSC (CD11b+ CD14+ HLA-DR+ CD15low CD33high)を同定し、割合を算出することが可能になった。平成28年度は9名の転移性尿路上皮癌患者より同意を取得し、14検体を採取した。3年次はさらに患者数および検体数を増やして解析を行い、GC療法によるMDSC数減少が明らかとなれば、化学免疫療法の臨床第I相試験の実施につなげる予定である。H27年11月に研究代表者が異動し、新所属施設での倫理委員会審査に時間を要し、その間研究が滞っていたため、その分の遅れがH28年度の研究にも影響したため。以上より、進行尿路上皮癌においては、通常の化学療法レジメンによるMDSC減少効果は限定的であり、かつMDSCが減少したとしても抗腫瘍効果には関連しないことが明らかとなった。従って、化学療法が抗腫瘍免疫の賦活および活性化をもたらす効果は期待できないと考えられた。研究代表者の新所属先での実験体制を整備し、遂行する。現時点では症例数および検体数が必要な状況なので、他施設からの紹介を積極的に勧誘し、症例数の増加に努める。医歯薬学研究代表者の所属施設異動に伴い、新所属施設での倫理審査委員会審査が必要となったため、申請および審査の間、研究が滞っていたことによる。H28年度に採取した検体の解析はH27年度に購入した試薬にてほぼ実施可能であり、新規に購入した試薬物品類が少なかったため。また症例数が限定的だったため、解析ソフトウェアの購入が次年度へ持ち越しとなった。リンパ球分離用試薬、フローサイトメトリー用試薬、フローサイトメトリー解析ソフトウェアの購入費用、実験補助員の人件費、研究成果の学会発表に関わる費用として使用する計画である。