hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高磁場MRSを用いた脳内アミノ酸神経伝達物質動態による気分、不安障害の解明

強迫性障害患者は帯状回でN-acetyl aspertate: NAAの有意な低下がみられグルタミン酸も健常者と比較して有意に低値であった。GABAは低値となる傾向があるものの、有意な差は見られなかった。基底核における強迫性障害患者のNAAは健常者と比較して高い傾向があり、右が左に比べて有意に高かったが、脳内アミノ酸神経伝達物質は健常者との間に有意な差はなく左右差も見られなかった。パニック障害患者では右基底核におけるグルタミン酸+グルタミンが健常者よりも有意に高かった。大うつ病障害患者では帯状回でグルタミン酸が健常者よりも有意に低かった。今回の研究では高磁場装置による強迫性障害、パニック障害、大うつ病における脳内アミノ酸神経伝遠物質の定量が行われ、それぞれの疾患に特有な脳部位における脳内代謝物変化が生じているという知見を得た。今後は症例数を増やし臨床症状の特徴との関連、薬物の影響を検討し、治療前後での比較を行うことを計画している。機能性精神疾患における神経細胞の機能や代謝の異常を解明するために、3Teslaの高磁場MR装置を用いて気分、不安障害患者の帯状回、左右基底核におけるプロトンMRS (proton magnetic resonance spectroscopy:^1H-MRS)の撮像を行った。中でもこれまで検出困難であったグルタミン酸やGABAなどの脳内アミノ酸神経伝達物質の変化に注目した。不安障害と気分障害の病態生理を解明することを目的に、3T MR装置を用いてプロトンMRSを撮像し、グルタミン酸、グルタミン、GABAといった脳内アミノ酸神経伝達物質動態の定量を行っている。我々は、平成19年3月までに強迫性障害患者20人(男性12人、女性8人)パニック障害患者12人(男性7人、女性5人)うつ病障害患者6人(女性6人)および健常対象者32人(男性22人、女性10人)の撮像を終了した。高磁場MR装置を用いたことにより、低磁場装置では一括して定量されていたグルタミン酸とグルタミンを分離して評価することができたことに加え、これまで不可能であった脳内GABA濃度の定量も可能であった。強迫性障害患者についてはその中間結果をまとめ、平成18年9月に名古屋で行われた第28回日本生物学的精神医学会でその成果を発表した(「3T proton MRSを用いたOCDの脳内代謝物の検討」)。また、患者に投与される抗不安薬の影響を検討するために、10人の健常男性にBenzodiazepine急性投与を行い、帯状回や基底核においてはその前後で脳内のアミノ酸神経伝達物質に変化がないという知見を得て論文化し現在投稿中である。また、双極性障害患者へ投与される炭酸リチウムの影響を検討するために、8人の健常男性を対象に炭酸リチウムの慢性投与を二週間行い、その前後において基底核のグルタミン酸が低下するという知見を得て論文化し現在投稿中である。また、不安障害、気分障害の患者においてはさらに被験者を増やし、定量された脳内アミノ酸神経伝達物質の濃度とそれぞれの疾患の臨床特徴や薬剤応答性との関連性の検討を同時に行っている。不安障害および気分障害患者を対象に高磁場の3TMR装置を用いてプロトンMRSを撮像し、脳内アミノ酸神経伝達物質動態の定量を行い健常対照群と比較検討を行った。研究期間内に強迫性障害患者26人、パニック障害患者12人、うつ病障害患者6人、および健常対象者51人の撮像を終了した。強迫性障害患者については、前部帯状回におけるグルタミン酸の有意な低下がみられ、GABAに関しても健常対照群と比較して低下している傾向が見られた。この変化は服用中の薬物とは関連が見られなかった。左右の基底核においては脳内アミノ酸神経伝達物質の濃度に変化が見られなかった。また、不安障害、気分障害の患者においては解析に十分な患者数が得られなかったため、さらに被験者を増やし脳内アミノ酸神経伝達物質の濃度とそれぞれの疾患の臨床特徴や薬剤応答性との関連性の検討を行っている。また、不安障害および気分

障害患者に投与される抗不安薬の影響を検討するために、健常男性に抗不安薬の急性投与を行い、帯状回や基底核においてはその前後で脳内のアミノ酸神経伝達物質に変化がないという知見を得た。さらに、気分障害患者へ投与される炭酸リチウムの影響を検討するために、健常男性を対象に炭酸リチウムの慢性投与を行い、その前後において基底核のグルタミン酸が低下するという知見を得た。
タンパク質分解システムの新規機能的意義の解明

細胞内の不要あるいは不良なタンパク質は、ユビキチン化あるいは酸化を受けた後、プロテアソームと呼ばれるタンパク質複合体により分解除去される。プロテアソームは構成するサブユニットにより構成的プロテアソームあるいは免疫プロテアソームと呼ばれ、両者の違いはタンパク質の分解を担う3つのβサブユニットの違いに帰せられる(構成的プロテアソームでは、β1、β2、β5、免疫プロテアソームでは、β1i、β2i、β5i)。難治性の皮膚炎を中心とした自己炎症性疾患患者において同定された、β1iにアミノ酸置換をきたす新規のde novo変異(β1iX)をマウスに導入し、解析を行った。β1iXホモ変異マウスは生後数か月以内に死亡したが、β1iXヘテロ変異マウスは、外見上、ほぼ正常であった。しかし、β1iXヘテロ変異マウスにおいて生化学的な解析を行ったところ、未熟なβ1iの蓄積が認められ、免疫プロテアソームの形成障害が示唆された。免疫プロテアソーム機能が低下している場合には、ユビキチンや酸化タンパク質が蓄積すると考えられるが、β1iXヘテロ変異マウスにおいて、そのような蓄積はほとんど認められなかった。また、免疫学的な解析を行ったところ、胸腺の著明な縮小が認められると共に、脾臓で、CD8T細胞の減少に加えて、CD8T細胞、B細胞の減少、濾胞の形成障害が認められた。一方、骨髄においては、単球、好中球の増加が認められた。さらに解析を進めたところ、B細胞の減少は増殖の低下よりも細胞死の亢進であると考えられたが、T細胞には細胞死の亢進は認められず、生成段階の異常であることが示唆された。これらの結果から、β1iXヘテロ変異により、免疫プロテアソーム機能が何らかの機能修飾を受け、多彩な免疫異常が生じている可能性が示唆された。細胞内の不要あるいは不良なタンパク質は、プロテアソームと呼ばれるタンパク質複合体により分解除去される。プロテアソームは構成するサブユニットにより構成的プロテアソームあるいは免疫プロテアソームと呼ばれている。免疫プロテアソームは、タンパク質の分解除去ばかりでなく、抗原提示機能にも関与するが、その広範囲の発現、また、近年、免疫プロテアソームの機能異常により恒常的な炎症、プロテアソーム関連自己炎症性症候群が起きることもわかってきたことから、多様な細胞において、炎症制御、生体恒常性の維持など免疫を超えて機能していると考えられる。プロテアソーム関連自己炎症性症候群と考えられる患者において、免疫プロテアソームサブユニットbeta1iの遺伝子にアミノ酸置換をきたす新規のde novo変異(beta1iX)がヘテロで認められた。このアミノ酸は、種を超えてよく保存されていて、構造のシミュレーション解析にて活性中心の構造維持に必須であることもわかってきた。そこでこの変異(beta1iX)をCRIPSR法によりマウスに導入した。beta1iXヘテロ変異マウスは、CD8T細胞の減少は著明であったが、それに加えて、胸腺の萎縮、脾臓の構造変化、また骨髄においては単球系細胞の著明な増殖が認められた。このような多彩な免疫異常は、これまで免疫プロテアソームの複数のサブユニットを欠損するマウスにおいても認められないユニークな表現型である。今後この解析を進めることにより、免疫プロテアソームの新規の機能的意義が明らかになることが期待される。beta1iX変異マウスの交配が進み、ヘテロ変異マウス、ホモ変異マウスの数が確保されてきている。また、beta1iX変異により生じた免疫プロテアソームの生化学的な変化に関しても結果が順調に得られつつある。さらに、CRISPR法も確立し、遺伝子改変マウスを必要に応じて作成できる体制も整っている。

これらの結果から、β1iXヘテロ変異により、免疫プロテアソーム機能が何らかの機能修飾を受け、多彩な免疫異常が生じている可能性が示唆された。beta1iX変異マウスに多彩な免疫異常が認められているが、それがどの細胞種の異常によるものか明らかにする。そしてその細胞種において、どのようなタンパク質が蓄積し、どのような異常が生じているのかをトランスクリプトーム解析、プロテオーム解析を用いて明らかにする。得られた知見の解析を進め、学会発表、論文発表、メディア発表などにより成果を広く発信する。多彩な表現型が見られたが、予測より少ない数のマウスで結論が得られ、研究費に余裕ができた。一方、変異マウスで減っている細胞に焦点を当てる必要が生じ、さらに解析を行うためには、野生型マウスと同じだけの細胞を得るために、数倍多くの変異マウスが必要になった。そこで、変異マウスの交配を進め、ある程度数が得られた段階、つまり来年度に研究をシフトさせて行うことにより、研究がより効率的に遂行するように計画した。
健診胸部CTにおける肺間質性異常の臨床的意義の検討

肺の間質性異常(interstitial lung abnormalities:以下ILA)は臨床的に肺疾患と診断されていない人においてみられる間質性肺炎に特徴的とされるCT所見である。その臨床的意義は未だ解明されていないが、欧米での先行研究において間質性肺炎の前駆病変あるいは初期病変の可能性が示唆されている。本研究では健診胸部CTを用いて1我が国の健常人におけるILAの頻度、2喫煙歴を含む臨床的背景、3肺気腫との関連、4経時的変化とその危険因子を明らかにすることを目的とした。本年度は1胸部CTにおけるILAの評価、2ILAと喫煙歴を含む臨床データとの関連の解析、3肺気腫の定量評価に向けた準備を予定した。2ヶ月間に健診胸部CTを施行した40歳以上の受診者のうち、問診にて肺疾患、手術の既往がある者を除外した2520名を対象とした。胸部CTはsequential reading法を用いてILAの有無について評価した。現在全例の1次読影は終了し、引き続き2次・3次読影を進めている。3については約1300名のCTデータ転送が完了し、引き続き転送作業を進めている。これまでに評価した300名(女性139名、年齢中央値62)の中間解析では25名(8%)にILAを認めた。ILAを有する被験者のうち喫煙者は64%で、ILAのない被験者(45%)よりも喫煙者率が高かったが、ILAと喫煙との間に有意差はなかった(p値0.09)。ILAを有する被験者はILAのない被験者と比較して年齢が高い傾向にあった(p値0.002)。研究代表者の異動のため、本助成事業における本研究は中途終了となったが、当該施設の研究協力者と連携をとりつつ、引き続き、本研究計画を遂行する予定である。
戦後の青春小説－若草文庫と秋元ジュニアシリーズを中心に

若草文庫と秋元ジュニアシリーズはロールモデルを求める少女の読書の牽引役となった。村岡花子は翻訳家として性を排除した少女小説のジャンルを確立した。表紙買いが多く、読者層は中学生から社会人まで幅広く男子の愛読者もいた。少女探偵ものと孤児が主人公の家庭小説は現在まで読み継がれている。洋画の原作や中流階級の娘が主人公の学園ロマンスが主流だった。経験者の留学アドバイスも掲載され、若い読者のアメリカ志向を助長した。だがデートやソロリティなどのアメリカの学園文化はなじみにくく、卒業舞踏会のドレスに頭を悩ませるような消費主義は当時の日本の生活レベルとは隔たりがあり過ぎた。秋元ジュニアシリーズを主とした古本を古本屋、オークション等で約150冊収集し、戦後の少女小説の出版事情について調べた。三笠書房社長竹内道之助が洋画の原作の翻訳を出版していたが、「風と共に去りぬ」でベストセラーになり、仏映画のロードショーの「うたかたの恋」「ぼくの伯父さん」、独映画の「制服の処女」、米映画の「若きアリアーヌ」「緑の館」「メイム叔母さん」などが少女向けの「若草文庫」シリーズとなった。村岡花子は戦前からアメリカのオルコットやポーターなどの少女小説を翻訳しており、「若草文庫」として『赤毛のアン』を初の邦訳で、続編も出したが、ほぼ同時に新潮文庫からも廉価版が出ていた。三笠書房常務営業部長だった秋元一仁が独立して秋元書房を起業し、「若草文庫」と同じ体裁で1959年から主に戦後のアメリカの少女小説、ヨーロッパの映画化作品を月2回刊行した。秋元書房の「友の会」ではアメリカの生の作者情報が掲載され、ファンレターが奨励され、村岡花子の講演会、映画配給会社とタイアップした映画試写会、化粧品会社によるメイクアップ講習会などのイベント、村岡花子、大久保康雄が審査員となった懸賞読書感想文コンクールが随時開催されて、友の会の支部長の名乗りをあげる読者や、読者参加のAFS留学体験報告会、文通希望のコーナーもあり1960年前後国内での読者のネットワークが形成され、海外を志向する少女文化の大きな担い手となっていた。ジュニアシリーズのラインアップは、翻訳者だった内村直也をはじめとする日本人の作家が書き手となり、日本独自の学園物の「美しい十代」「女学生の友」などの雑誌に連載された作品が刊行され、東宝や日活で映画化もされ、海外渡航の自由化の1964年ごろから読者の人気も日本人作家が主流となっていった。1973年文庫化され、その役割は雑誌や集英社コバルトブックスに引き継がれ、読者の外向き志向は勢いをなくした。アメリカ家庭小説の主人公はしばしば孤児であり、親の抑圧が普通の娘より少ない。赤毛のアン.少女ポリアンナ、少女レベッカ、あしながおじさんがこの例であり、いずれも村岡花子の翻訳がある。赤毛のアンのキャラクターはスーパーガールとシンデレラの系譜につらなる。孤児の境遇にもかかわらず、優等生になり、教職を得て理想のパートナーと家庭を築くという成功物語は、実は日本にはなじみが少ない19世紀アメリカにマーサ・フィンレイによるエルシーブックスという前例があった。秋元ジュニアシリーズの多くの作品はアメリカで少女ジュニア小説の黄金期シリーズであり、ハイスクールやカレッジライフをめぐる同時代のリアルな物語である。女子高校生はこれといった専攻意識もなく大学に進学する。テーマは主としてデートや卒業舞踏会、夏休みのできごとで、普通の女の子の自己認容が課題である。白人中産階級中心で、ベティ・カヴァナの『ジェニー・キムラ』を除いてはマイノリティはほとんど登場しない。結婚生活礼賛の価値観に貫かれている。男子の兵役を除いては、ほとんど戦争のような現実社会の問題は描かれない。テレビで『パパは何でも知っている』『うちのママは世界一』が放映され、50年代アメリカの理想化されたファミリーライフのイメージが普及した。このような大衆イメージと合わせて秋元ジュニアシリーズが、全国学校図書館選定図書になっていたということは、鶴見俊輔のいう「押しつけられた」米国風生活様式の基準であったことは否定できない。2013年に死去したハヤカワ・ノヴェルスの中心だった常盤新平の回顧展があり、1960年代でもアメリカ文化翻訳に苦労していた。1950年代では読者はどれほど理解できたのかわからないが、シリーズは若干の発売日と送料の差額以外は、全国一律に売れている。とはいえ、特に基地のある町ではGI文化をとおして、理解度が深まったと考えられる。アメリカでは早くから成人向けの図書と未成年向けの図書の線引きがされていたのに、日本では昭和30年代前半の「若草文庫」でも混在している状況であった。「秋元ジュニアシリーズ」でも映画化作品とのタイアップの出版化の方針は継承されたが、作風はお国柄によっても特徴がある。ドイツの小説は近親相姦や同性愛の悲恋の果て主人公が自殺するというプロットで、フランスのコレットのクロディーヌ物は学園小説といってもそこに描かれていたのは乱倫状態であった。クロード・アネ原作『若い娘アリアーヌ』は秋元ジュニアシリーズの読者から「私たちにはまだ早すぎます」と怒りの投書があり、装丁デザインはデマレの『激流』と共にシニア向けに区別された。映画は「昼下がりの情事」という扇情的なタイトルとは裏腹に、清純なオードリー・ヘップバーン主演のラブ・コメディになっていて、「友の会」で試写会招待があった。性と暴力を排除した少女向けの小説というジャンルを確立した村岡花子の功績は大きい。

アン・シリーズではアンの出産も「こうのとり」で表現されていた。大久保康雄はナンシー・ドルーという少女探偵のシリーズを初めて秋元ジュニアシリーズに導入し、人気を博し今日に至るまで読み継がれている。もっともカロリン・キーンという作者はシンジケートであった。中村能三も学園小説の翻訳を多く手掛けているが、読者には恩地三保子の女性らしい語り口の翻訳が好評であった。掲載された読者の便りは表紙のグラビアについての賞賛が大半であったということは「表紙買い」であり、内容はデートやプロムのドレスに頭を悩ませるようなアメリカの消費主義と男女交際は昭和30年代の日本の少女たちの生活水準とは余りにもかけ離れていて、未消化だったのではないか。秋元ジュニアシリーズはアメリカを善とする時代のアメリカニズムのトレンドを具現していた。同シリーズは昭和40年台前半に終了した。若草文庫と秋元ジュニアシリーズはロールモデルを求める少女の読書の牽引役となった。村岡花子は翻訳家として性を排除した少女小説のジャンルを確立した。表紙買いが多く、読者層は中学生から社会人まで幅広く男子の愛読者もいた。少女探偵ものと孤児が主人公の家庭小説は現在まで読み継がれている。洋画の原作や中流階級の娘が主人公の学園ロマンスが主流だった。経験者の留学アドバイスも掲載され、若い読者のアメリカ志向を助長した。だがデートやソロリティなどのアメリカの学園文化はなじみにくく、卒業舞踏会のドレスに頭を悩ませるような消費主義は当時の日本の生活レベルとは隔たりがあり過ぎた。東京・大森の村岡花子記念館の資料は村岡花子の母校、東洋英和女学院に移管処理中であるため、休館している。村岡花子についてはNHK連続ドラマの『花子とアン』にちなんで、全国各地で多くの展覧会が開催され、関連資料が展示され、未収録のエッセイ集の出版も相次ぎ、人間像の全貌には近づいてきたが、翻訳業籍の研究については同時代のミッションスクールの先駆的西洋文化導入の環境理解がもっと必要である。英語圏文学アメリカでは1950年代には家庭回帰の風潮の裏側に、性の解放が進み、女子の大学中退と早期結婚の比率も高かったのが現実なのに、1950年代の大学を舞台とした少女小説には性描写がほとんどない。この現実と虚構のギャップはどのように解消されていくのかという疑問をとくために、1960年代の作品も読み進めていきたい。学園ロマンス物とひとくくりにされがちなジャンルであるが、デュ・ジャーディンの作品は少女小説でも例外的にNYタイムズの書評にとりあげられる文学的価値があるようなので、個別の作家の特性を理解するようにしたい。アメリカの少女雑誌Seventeenのカットが秋元ジュニアシリーズの表紙に転用されていて、読者の評判が高い。この雑誌の育む同時代の少女文化を知るためKelly MassoniのFashioning Teenagers : A Cultural History of Seventeen Magazine(2010)のような著作が出ているので参考にしたい。赤毛のアン記念館・村岡花子文庫は2014年のNHKドラマ「花子とアン」放映に伴う企画のために2年間休館となり、利用ができなくなった。
自動車用燃料噴射ポンプの耐摩耗性向上に関わる材料及び燃料油添加剤の開発と評価

試作した往復動型摩擦試験機を用いて,今後自動車用ディーゼル燃料油としての用途増加が期待される分解軽油に着目し,それに深度脱硫を行った場合に考えられる潤滑上の問題点を検討した.特に分解軽油中に多く含まれる芳香族留分によって耐摩耗添加剤の効果に差異が生じるかを検討した.モデル軽油としてヘキサカデンを用い,環状飽和炭化水素化合物であるデカリン,芳香族留分のモデルとしてブチルベンゼン,メチルナフタレン,テトラリンを用い,適宜混合してその影響を検討した.また,モデル耐摩耗添加剤としてステアリン酸とカテコールを用い,さらに,実際に市場で使用されている軽油用摩耗低減剤を使用してその結果を検討した.モデル添加剤としての,ステアリン酸,カテコールの場合,ともに低濃度でその効果を発揮するが,ステアリン酸はある濃度域で急激に効果を発揮するのに比べ,カテコールは濃度増加に連れ徐々にその効果を発揮することが明らかとなった.また,芳香族分存在下ではカテコールはより低濃度でその効果を発揮するのに対し,ステアリン酸は芳香族成分の有無によって効果に影響は見られなかった.一方市販添加剤を用いた研究では,芳香族含有モデル軽油の場合,添加剤は1020ppm効き始め,ヘキサデカンおよびヘキサデカン+デカリンの飽和炭化水素のみのモデル軽油より低濃度から効果を発揮することが明らかとなった.また,わずかな酸化劣化が及ぼす影響を見るため試料油に紫外光を照射して過酸化物を生成させた試料油も用いた.酸化によって生じた過酸化物が,添加剤の摩擦面への吸着を妨げるためか,劣化油では添加剤の効果が劣ることが明らかとなった.燃料油を試料油として,軽荷重条件で摩擦試験を行うことが可能な往復動型摩擦試験機の設計・作製を行った.軽油の規格摩耗試験も考慮に入れ,荷重,振幅,周波数などの試験条件,装置の構造等の点に検討を加え,研究目的に合致した試験機の試作を行った.試験片には安価に入手でき製品品質が安定している.転がり軸受け用鋼球(SUJ2軸受鋼製,呼径11/32′′)とコロ(SUJ2軸受鋼製,φ10×L14)を採用し,コロ端面と鋼球の摩擦という形式を採用した.振幅測定は非接触変位計を用い,摩擦力測定はピエゾ型のトルク変換器を用いた.各測定信号は高速A/D変換器を介してコンピュータに取り込み,一周期中の摩擦変動が解析できるようにした.予備実験として,市販のレギュラーガソリン,プレミアムガソリン,軽油,プレミアム軽油,灯油の5油種に加え,純粋な炭化水素化合物である,イソオクタン,n-ヘキサデカンの2種の計7種のサンプルについて摩擦試験を行った.イソオクタンはガソリン留分のモデル化合物として,またn-ヘキサデカンは軽油留分のモデル化合物として用いたものである.試験中の摩擦力測定,試験後の摩耗痕径測定から潤滑性を評価し,試験機,実験手法としての性能把握を行った.またこれと平行して,各種分析機器を用いた,試料油および摩擦表面の分析手法,分析条件の探索を行った.摩擦により試料油中に生じる極めて微量な劣化物は,紫外検出器付き液体クロマトグラフィーを用いたGPC分析により分析可能であることが明らかとなった.また,摩擦面上の微少部分に付着した有機物の分析には顕微赤外分光高度計が有効であった.試作した往復動型摩擦試験機を用いて,今後自動車用ディーゼル燃料油としての用途増加が期待される分解軽油に着目し,それに深度脱硫を行った場合に考えられる潤滑上の問題点を検討した.特に分解軽油中に多く含まれる芳香族留分によって耐摩耗添加剤の効果に差異が生じるかを検討した.モデル軽油としてヘキサカデンを用い,環状飽和炭化水素化合物であるデカリン,芳香族留分のモデルとしてブチルベンゼン,メチルナフタレン,テトラリンを用い,適宜混合してその影響を検討した.また,モデル耐摩耗添加剤としてステアリン酸とカテコールを用い,さらに,実際に市場で使用されている軽油用摩耗低減剤を使用してその結果を検討した.モデル添加剤としての,ステアリン酸,カテコールの場合,ともに低濃度でその効果を発揮するが,ステアリン酸はある濃度域で急激に効果を発揮するのに比べ,カテコールは濃度増加に連れ徐々にその効果を発揮することが明らかとなった.また,芳香族分存在下ではカテコールはより低濃度でその効果を発揮するのに対し,ステアリン酸は芳香族成分の有無によって効果に影響は見られなかった.一方市販添加剤を用いた研究では,芳香族含有モデル軽油の場合,添加剤は1020ppm効き始め,ヘキサデカンおよびヘキサデカン+デカリンの飽和炭化水素のみのモデル軽油より低濃度から効果を発揮することが明らかとなった.また,わずかな酸化劣化が及ぼす影響を見るため試料油に紫外光を照射して過酸化物を生成させた試料油も用いた.酸化によって生じた過酸化物が,添加剤の摩擦面への吸着を妨げるためか,劣化油では添加剤の効果が劣ることが明らかとなった.昨年度試作した,軽荷重条件で摩擦試験を行うことが可能な往復動型摩擦試験機の修正改良を行った.

主な改良点は振動対策,温度,雰囲気調整,等である.試験片には安価に入手でき製品品質が安定している,転がり軸受用鋼球(SUJ2軸受鋼製,呼径11/32′′)とコロ(SUJ2軸受鋼製,Φ10×Ll4)を採用し,コロ端面と鋼球の摩擦という形式を採用している.今後自動車用ディーゼル燃料油としての用途増加が期待される分解軽油に着目し,それに深度脱硫を行った場合に考えられる潤滑上の問題点を検討した,特に分解軽油中に多く含まれる芳香族留分によって耐摩耗添加剤の効果に差異が生じるかを検討した.モデル軽池として-ヘキサデカンを用い,芳香族留分のモデルとしてブチルベンゼン,メチルナフタレンを用い,適宜混合してその影響を検討した.また,モデル耐摩耗添加剤としてステアリン酸とカテコールを用いた,その結果,ステアリン酸,カテコールともに低濃度でその効果を発揮するが,ステアリン酸はある濃度域で急激に効果を発揮するが,カテコールは濃度増加に連れ徐々にその効果を発揮することが明らかとなった.また,芳香族分存在下ではカテコールはより低濃度でその効果を発揮するのに対し,ステアリン酸は芳香族成分の有無によって効果に影響は見られなかった.フェノール性水酸基を有する解離性の高いカテコールは,芳香族留分によって引き込まれる水分によって電離し,強い極性を持つようになり,金属摩擦表面に吸着しやすくなり,より低濃度で効果を発揮するものの,高濃度になると腐食的に摩耗を増加させることが明らかとなった,一方,ステアリン酸は解離性が低くく,水分の影響は受けず安定した摩耗低減効果を示すことが明らかとなった.本年も昨年に引き続き、軽荷重条件で摩擦試験を行うことが可能な,転がり軸受用鋼球(SUJ2軸受鋼製,呼径11/32")とコロ(SUJ2軸受鋼製,φ10×L14)との摩擦を行う往復動型摩擦試験機を用い試験を行った.本年度は,市販され実際の軽油に添加実績のある耐摩耗添加剤を用い,今後自動車用ディーゼル燃料油としての用途増加が期待される分解軽油に着目し,それに深度脱硫を行った場合に考えられる潤滑上の問題点を検討した.特に分解軽油中に多く含まれる芳香族留分によって耐摩耗添加剤の効果に差異が生じるかを検討するため,モデル軽油を作製して,耐摩耗添加剤の効果に及ぼす組成の影響を調べた.モデル軽油としてヘキサデカンを用い,他の飽和炭化水素成分としてデカリンを,芳香族留分のモデルとしてブチルベンゼン,テトラリンを用い,適宜混合してその影響を検討した.その結果,芳香族含有モデル軽油では,添加剤は1020ppm効き始めており、ヘキサデカンおよびヘキサデカン+デカリンの飽和炭化水素のみのモデル軽油より低濃度から効果を発揮することが明らかとなった.また,わずかな酸化劣化が及ぼす影響を見るため試料油に紫外光を照射して過酸化物を生成させた試料油も用いた.酸化によって生じた過酸化物が,添加剤の摩擦面への吸着を妨げるためか,劣化油では添加剤の効果が劣ることが明らかとなった.
法人化後の国立大学財政・財務変動と学内資金配分に関する基盤的研究

法人化後の国立大学財政・財務の変動に関するデータを収集整理し、アンケート・インタビュー調査を併用して研究課題について明らかにした。1運営費交付金の削減が続くなかで、国立大学全体としては収入総額はほぼ一貫して増えてきている。2しかし個別大学レベルで見ると、約3割程度の大学はその収入水準を減らしている。こうした状況の下で、3国立大学間での財務面(教育経費・研究経費も含め)での格差が拡大しつつある。4地方国立大学の研究生産性が停滞している。5競争的資金を通じて、政府の意向が大学運営に大きな影響を与えるようになり、政府の意向と個々の教員レベルの意識との間に齟齬が存在するまま各種の改革が進められている。研究初年度においては、国立大学財務の収入分析・支出分析それぞれに関連する先行研究の収集整理を、当該期間を通じて実施した。そのうえで、島(2012)で作成した収入データベース(平成1722年)をベースに、追加の収入データ(24年まで)と対応する支出データを収集整理し、データベースの作成を行った。また、支出データについても新規に1724年度データベースを作成した。次に収入データベースの分析については、A.マクロレベルでの国立大学財政(収入)の変動・大学類型別の変動、格差の実態とB.個別機関レベルでの収入変動については、初歩的な分析を進めるための統計用ソフトへの読み込みを実施した。また以上の他に、金沢大学、広島大学、琉球大学、信州大学に在籍する研究者に対する基盤的教育研究費の現状と課題についてのインタビュー調査を行った。ここからは、法人化直後のある種の余裕があった時期とは全く異なり、現在は本来であれば更新しなければいけない施設や設備なども更新がとどまるなどの、国立大学の基盤そのものが悪化するような状況が生じつつあることなどが明らかになった。最後になるが、以上のデータベースの一部を用いて、競争的資金が科学技術生産性に与える影響についての分析を実施し、科学生産性の向上には科学研究費補助金のような基礎的な研究費と同時にCOEなどの大型研究費も同時にプラスの効果を与えていることなどを明らかにした。研究ニ年度目においては、前年度までに作成した収入・支出データベース(平成1724年)に、追加の収入・支出データ(25年度分)を追加し、9月中に収入・支出データベースの完成をみた。次に支出データベースの分析については、12月中をめどにおいてA.マクロレベルでの国立大学財政(支出)の変動・大学類型別の変動、格差の実態について分析を進めた。この結果、国立大学における損益計算書に見られる経常費用に注目した場合、その額は継時的に拡大してきていることが確認された。次に、B.個別機関レベルでの支出変動については、平成20年25年度で比較すると、大学間格差はレンジ、標準偏差、変動係数などの指標に基づいても、総じて拡大してきていることが明らかになった。また、大学の機能別分化の名の下で、政府による競争的資金の配分を通じた大学の種別化が進みつつあることが確認された。最終年度の27年度は、国立大学財政・財務に関する入手可能な最新版のデータを入手、加工し、計画3か年間分のデータベースの作成を完了した。そのうえで、本科研と関連で実施した国立大学に対する学長調査の分析を進めた。こうした分析からは、1国立大学の学長が運営費交付金削減のもとで極めて厳しい財務状況にあり、2こうした削減が継続されれば、危機的な状況に陥るといった認識を持っていること、3運営費交付金削減の一方で、競争的資金のうちイニシアティブファンドの拡大の下で(大学全体の方向性そのものに影響を与える競争的資金をイニシアティブファンドと定義)、文部科学省の大学運営に対する影響力が高まっていることなどを明らかにした。さらに、こうした調査に基づき、特定大学の役員・教員への詳細なインタビュー調査も実施した。ここからは、以上に述べた文科省のイニシアティブファンドの拡大が、執行部のレベルにおいては大学運営に大きな影響を与えるとと同時に、教員の個人レベルにおいては、賛同が困難な非現実的な目標の押し付けやそうした目標に対する冷めた見方を生じさせていることなどが明らかになった。こうした結果を、1本は海外ジャーナル(Turkish Journal of Sociology)に投稿し掲載された。また別論文を国際的ジャーナルへ投稿し、二次審査まで進んだものの、最終的には掲載とはならなかった。ただし、現在、両論文とも国際的な研究グループととともに、新たな分析やディスカッションを行い、大幅に加筆修正し、改訂した上記論文(2本とも)を書籍化する作業を進めている。研究実績の概要に書いている通り、26年度の研究計画に記載した事項のほとんどが実施できているから高等教育研究最終年度に当たり、なるべく前倒しをして研究を進めていく予定である。研究実績の概要に書いてある通り、25年度の研究計画に記載した事項のほとんどが実施できているから。

会計処理の関係で単純に残額が出たものので、計画そのものの遅滞を意味すものではない。昨年度の進捗状況は上述した通りであるが、相対的に年度末に作業が集中した。今年度は年度計画の執行をなるべく前倒しして進めていきたいと思う。最終年度に合わせて利用する予定である。物件費については、同等程度の機能を有する物品についてはなるべく安価なものを買うように心がけた。また、旅費については他の研究費による出張の際に、合わせて本科研調査などを実施するように心がけた。こうした効率化部分については、翌年度においてより訪問調査などを充実させる形での対応したいと考えている。
空間発達自由剪断乱流場におけるスケール不変性の数値的検討

円形噴流において,乱流モデルに欠かせない概念の一つであるスケール不変性の適用限界を明らかにすることを目的として直接数値解析による研究を行い,噴流が浮力を受ける場合(Ri=0.01)は,等温噴流の場合と比べて噴出孔直径の40倍程度以上下流において乱流構造の非等方性が増すことが明らかとなった.円形噴流において,乱流モデルに欠かせない概念の一つであるスケール不変性の適用限界を明らかにすることを目的として直接数値解析による研究を行い,噴流が浮力を受ける場合(Ri=0.01)は,等温噴流の場合と比べて噴出孔直径の40倍程度以上下流において乱流構造の非等方性が増すことが明らかとなった.本研究の目的は,円形噴流・平面噴流などに代表される空間発達自由剪断乱流場において,乱流モデルに欠かせない概念の一つであるスケール不変性の適用限界を明らかにすることにある.この性質は,実用上重要な高レイノルズ数乱流の摩擦抵抗・乱流混合の予測精度の向上のために非常に重要である.この目的のため,本年度は,空間発達流の直接数値解析コードの作成,ポアソン方程式高速解法の導入,高次精度差分スキームの導入,そして高レイノルズ数の解析を視野に入れた解析コードの並列化などを実施する計画であった.当該年度の研究の成果として,上記計画内容の中で高次精度差分スキームの導入以外は達成した.まず,流体の運動方程式の数値解析の有名なボトルネックであるポアソン方程式の解法に,計画調書にも記したFFTと非定常反復解法を組み合わせた手法を用い,簡便な定常反復解法の場合と比べて10倍100倍の高速化を達成した.また,解析コード全体に並列化を施すことで,近年マルチコア化の進むサーバ用CPUを有効に利用し,全体として高速に解が得られるようになった.今後は,高次精度差分スキームの導入を引き続き行い,解析結果の妥当性を保証するために,噴流数値解析における適切な境界条件の精査,噴流初期領域の渦構造から自己保存領域の乱流統計量までの過去の文献との比較,そして自由剪断流の乱流境界層理論解との比較検証を行う.最後に,得られたデータベース若しくは瞬時三次元の速度データより,本研究の目的でもある空間発達自由剪断乱流におけるスケール不変性の検討を行う.本研究の目的は,円形噴流・平面噴流などに代表される空間発達自由剪断乱流場において,乱流モデルに欠かせない概念の一つであるスケール不変性の適用限界を明らかにすることにある.この性質は,実用上重要な高レイノルズ数乱流の乱流混合の予測精度の向上のために非常に重要である.この目的のため,前年度までに,本課題で用いるDNSコードにおいて多元連立一次方程式高速解法の構築,高次精度エネルギー保存型離散化スキームの導入,コードの並列化などを行い,研究環境を整えた.これを受けて,当該年度では自由噴流の解析結果の妥当性を保証するために,噴流数値解析における適切な境界条件の精査,噴流初期領域の渦構造から自己保存領域の乱流統計量までの過去の文献との比較,そして自由剪断流の乱流境界層理論解との比較検証を行い,本研究の目的でもある空間発達自由剪断乱流におけるスケール不変性の検討を行う計画である.研究の結果,初期領域までは信頼性の高いデータを獲得したものの,遠方の自己保存領域に関しては研究期間内に充分に収束した統計量を得ることができなかった.これは,下流における速度減衰に伴う空間発達の遅滞や時間的に収束し難い低波数変動の存在などが原因である.一方,空間発達を促すために鉛直上方への噴出流体を周囲流体より高温として浮力の影響下で解析を行ったところ,等温噴流と比較して,噴出孔直径の40倍程度下流の半値幅周縁部において乱流の非等方性に有意な差異の顕れることが明らかとなった.このことは,例えば工場煙突から排出される大気汚染物質の濃度分布の予測には,噴出孔直径の50100倍程度遠方まで正確な解析を行う必要があることを示している.
肥満症における低下した運動耐容能に対するACE阻害薬の有用性に関する研究

肥満者では循環血漿量増大による血行力学的負荷の持続のため心肥大を生じ、運動時には心肥大に伴う左室拡張能の低下が血行動態の異常反応を引き起こし運動耐容能低下の一要因となっている。一方、種々の血行力学的負荷が加わった際に認められる心肥大にはアンジオテンシンIIが深く関与し、ACE阻害薬によって可逆的であることが示されている。本研究では肥満者でのACE阻害薬投与が左室機能に及ぼす影響を明らかにし、運動耐容能を上昇させうるかを検討した。32歳、肥満女性例(身長152cm、体重75kg、BMI32.5)に3ヶ月間エナラプリル5mgを投与した。安静時血圧は128/90から130/90mmHg、心拍数は91から89/minと著変なかった。拡張早期左室流入波形の減速度は4.27から5.03m/sec^2と上昇し、左室コンプライアンスの改善がみられた。運動耐容能の指標である嫌気性代謝閾値(AT)での酸素摂取量は1231から1493ml/minと増大し、AT時心拍数は投与前後で146/minと変化なく、酸素脈は8.43から10.23ml/beatと増大した。AT時分時換気量は38.0から38.11/min、一回換気量は1000から1026mlと著変なかった。本例では3ヶ月間体重の増減はなく、運動療法も施行しなかったことより、末梢骨格筋での有酸素能、換気動態の改善はないと考えられる。さらに一回拍出量を反映する酸素脈が増大したことを考え合わせると、本例での運動耐容能の改善にはACE阻害薬による左室拡張能の改善を介した運動時の血行動態異常の改善が寄与していることが示唆された。肥満者における効果的な運動療法の長期継続に際してACE阻害薬が有用となる可能性が示された。
グラム陽性細菌の定常期の生理状態を制御する分子機構の細胞死誘発物質を用いた解析

細菌には対数増殖の機構と異なる、定常期に独特の細胞増殖や、それに密接に関係した細胞死を行っていることが、大腸菌を中心としたグラム陰性菌において、分子レベルで解析されてきている。しかしながら、グラム陽性菌では、定常期の細胞の生理状態研究は全くされていないので、グラム陰性菌とは異なるグラム陽性菌の細胞死を制御する分子機構の解明を目的として、グラム陽性細菌の代表である枯草菌について、定常期増殖の解析を行った。成果1)転写開始因子枯草菌SigIシグマ因子が、定常期の細胞生存を制御していること、ある植物親油性香気成分が大腸菌ではなく、枯草菌を特異的に溶菌し、この作用は対数増殖期の細胞だけでなく、定常期の細胞にも及ぶことがわかった。これらのことから、枯草菌の定常期の細胞も、対数増殖期とは異なる生理状態にあることが初めて強く示唆された。成果2)破壊により定常期に細胞死を誘発するSigIシグマ因子の機能を解析するために、SigIが転写の開始を制御する複数の遺伝子を新たに同定し、それらの遺伝子の転写開始に関与するプロモーターの役割を解析した。その結果既知のシグマ因子の認識するプロモーター配列とは異なる、既存の認識配列の上流の塩基配列が転写開始に強く関与していることが初めて示され、この配列がSigIによる定常期増殖制御に関与する可能性が示唆された。成果3)植物親油性香気成分に加えて、防腐剤として使用されている既存の長鎖の脂肪酸を側鎖に含む化合物も、植物親油性香気成分と同様の活性を有することが示唆された。この活性は側鎖の脂肪酸の炭素数や、脂肪酸と主鎖の結合様式(エステル結合かエーテル結合か)で変化した。このことから、活性には、化合物と細胞膜との相互作用が関係していることが強く示唆された。細胞膜への影響が細胞壁溶解を促す細胞死を誘発するという新しい概念が導き出された。細菌の定常期の、対数増殖とは異なる細胞増殖と細胞死に関して、大腸菌等のグラム陰性菌を中心に分子機構がわかってきている。一方、グラム陽性菌枯草菌で、SigIシグマ因子の破壊株が定常期増殖を維持できず細胞死すること、植物親油性香気成分が定常期の枯草菌細胞特異的に細胞死を誘発することから、グラム陽性菌にも増殖と細胞死を制御する大腸菌と異なる分子機構が存在することを新たに見出した。そこで本研究では、これらの現象の解析による、グラム陽性細菌の定常期の生理状態を制御する分子機構の解明を目的とした。また新たな抗細菌剤の開発を意図して、定常期の細菌細胞を標的にした溶菌(細胞死)誘発物質の有効性を検討しその探索を目的とした。目的1)定常期にSigIシグマ因子によって転写が制御される遺伝子(レギュロン)の候補をゲノム生物学の手法により網羅的に解明した。候補遺伝子がSigIレギュロンであることを確認するために、SigIが結合しているゲノムDNA領域を網羅的に探索する解析手法を用いることとした。SigIとレギュロン遺伝子の制御DNA領域を結合させ、精製するための株(SigIタンパク質のC末端にNi親和精製できるヒスチジンタグを付加)を作製した。目的2)溶菌(細胞死)を誘発する植物由来親油性香気成分を解析することとした。溶菌誘導活性の作用機序の解析を行った。植物由来親油性香気成分を添加した際の、枯草菌細胞への影響を顕微鏡観察した。細胞の生死を判定できる蛍光プローブを用いて、香気成分の添加によって細胞死が誘発されていることを観察した。香気成分に感受性となる変異株を探索し、解析した結果、細胞壁合成を阻害している可能性を示唆した。本研究は当初以下の2つの実験過程に分けて進める予定とした。1)主にSigIシグマ因子によって制御される定常期の増殖維持機構の解析。2)主に阻害剤を探索し、用いることでによる定常期の細胞死誘発機構の解析。1)に関しては、定常期の増殖維持機構のSigIによる制御ネットワーク解明を目指し、SigI制御遺伝子の同定を試みた。網羅的に制御遺伝子を確認・同定するには至っていないが、その解析に用いるための細胞株を構築し、検討中である。構築された細胞株のうち以降の解析に有効な株は得られていると考えている。従って、網羅的解析に移行する準備は整っていると判断した。2)に関しては、定常期の細菌細胞の細胞死を誘発する天然成分をいくつか見出し、解析を始めた。市販の蛍光プローブを用いて、細胞への影響を観察し、細胞死を誘発していることが確認されている。それ以外の種々の蛍光プローブでの解析は、蛍光プローブの性質や用いている顕微鏡の性能・感度などの問題で、良好な結果は得られていない。一方、天然成分の細胞死誘発という効果に、感受性となる細菌株を同定し、解析した結果、天然成分は細胞壁合成を阻害している可能性を新たに見出した。以上のように当初予定した計画の準備段階のものもあれば、一方で当初想定していなかった結果も得られているので、区分は(2)とした。細菌の、対数増殖とは異なる、定常期の細胞増殖や細胞死に関しては、大腸菌等のグラム陰性菌を中心とした先行研究により、その生理現象や関与する分子機構がわかってきている。一方、グラム陽性菌では、関連の研究は全くされていなかった。

そこで、グラム陽性細菌の代表である枯草菌についての解析で、SigIシグマ因子の破壊株が定常期増殖を維持できず細胞死すること、植物親油性香気成分が定常期の枯草菌細胞特異的に細胞死を誘発することを端緒とした、グラム陰性菌とは異なるグラム陽性菌の細胞死を制御する分子機構の解明を目的とした。成果1)SigIの定常期における機能を解析することで、グラム陽性細菌の定常期の生理状態を制御する分子機構の解明を目指した。その結果、SigIが転写の開始を制御する複数の遺伝子を新たに同定し確認した。それらの遺伝子は細菌の最外層をなす細胞壁の合成・修復を担う遺伝子と、DNA合成に関わる補助因子であったことから、定常期においても細胞は様々なストレスによる細胞内外の損傷を受けており、この修復にSigIが関与していることが示唆された。成果2)植物親油性香気成分の抗菌作用と比較するために、添加物として使用されている抗細菌活性を有する化合物の枯草菌に対する作用機序の解析を行ったところ、化合物の構造はそれぞれ大きく異なるが、同様の活性を有することが示唆された。また、植物親油性香気成分に対して感受性となる枯草菌株から、耐性が復帰した抑圧変異を取得し解析したところ、DNA修復に関わるDNA分解酵素であると報告のある因子であった。この因子によって抗菌作用が緩和された理由、原因については、現在解析中であるが、成果1におけるSigIの関与する定常期のDNA損傷ストレス応答機構との関連において興味深い知見である。当該年度は以下の研究計画に基づいて実施する予定としていた。1)SigIによって制御される遺伝子の同定;枯草菌ゲノム上の全遺伝子を対象とした網羅的な制御遺伝子の確認・同定をめざし、株構築を行い、構築された株に導入した人為的変異が機能に与える影響を調べる段階に時間を要した。現在、網羅的解析に習熟した研究者との共同研究を予定している。一方で、少数ではあるが、新たなSigI制御遺伝子の同定に成功した。2)SigIシグマ因子制御系のシグナルの解明;SigIシグマ因子は、環境の変化や細胞表層の状態により細胞表層に局在する膜タンパク質を介してその転写因子としての機能が制御されていると考えられる。SigIの制御膜タンパク質に点変異や欠失変異を導入し、シグナル受容に必要な領域の決定を行う前に、同様の機構である程度知見のある別の膜タンパク質を用いたパイロット実験を行い、一定の成果を挙げることができている。3)植物由来親油性香気成分の細胞死誘発に関わる原因遺伝子の解析;枯草菌親株そのものからではないが、植物由来親油性香気成分への感受性が緩和される、サプレッサー変異株の取得に成功した。次世代シーケンサーよる全ゲノム配列再決定により塩基変異の部位を同定し、実際にどの塩基変化がサプレス現象に関与しているかを実験的に決定することができた。4)植物由来親油性香気成分の添加による細胞への影響のオミクス解析;オミクス解析を行うためには、試験する成分の量が十分得られることが必要であった。しかし、成分を植物体から必要量抽出するには手間と時間を要するため、大規模なオミクス解析は困難であった。そこで、視点を変え、実際に製品に使用されている防腐剤の中で、植物由来親油性香気成分と同様の活性を有するものがないか検討した。
ミクロデータを用いた健康水準の地理的格差に関する実証的解析

本研究は、地理情報システムや空間統計学的解析、マルチレベル分析、ジオデモグラフィクスなどの地理的分析方法論を、個人を単位としたミクロデータ資料に適用し、日本の大都市圏に存在する近隣地区(町丁字)レベルの健康の地理的格差の実態把握とこれを既定する要因の解明を目的とした。その結果、所得水準などの社会経済的水準の居住者構成のみならず、ソーシャル・キャピタルや安全性、歩きやすさなど居住地域の社会・建造環境も健康の地理的格差の形成に寄与しており、健康水準は大都市圏の微細な居住地帯(社会地区)分化と関連して構造化されていることが明らかとなった。所得水準などで把握される貧困・剥奪の集中を減じる対応とともに、健康に寄与する環境づくりの重要性が示唆された。1.統計データの整理と健康格差の把握健康水準の地理的格差の実態を把握するため、人口統計の死亡に関する統計表を活用して、(1)日本大都市圏における健康格差の実態を把握し、調査設計のための(2)居住者特性に基づいた社会地区区分と健康格差の対応関係を検討した。とくに、職業構成に伴う死亡率の地域格差との関係を通して、職業構成の地域差によって現在の死亡率にみる健康格差が説明しきれない点を明らかにし、ミクロデータの作成を通した健康地理学的分析の必要性を明らかにした。2.方法論的検討再度、先行研究のレビューを行い、健康の地域間格差を生み出す要因の整理、およびアウトカム指標と個人・集団レベル双方での健康格差と関連する指標群、調査票設計の先行事例、報告された格差の程度、健康政策との概念的・実践的な関連性を整理した。とくに文脈的な要因として注目されるソーシャルキャピタル指標については、欧米の専攻する知見・方法論を整理した文献を通して検討し、社会地区的な区分との関連性が十分に議論されていない点を確認した。3.調査設計と予備調査の実施日本大都市圏における健康水準の地理的格差の実態を把握するため、主観的健康指標を中心に、調査票設計をはかり、大都市圏の居住地域分化と人口の流動性に注意しつつ、サンプリングデザインを行い、インターネット調査を利用した予備調査を実施した。本研究助成による予備調査資料(インターネット調査による)とともに、JGSS(日本版総合社会調査)や、分担研究者である藤澤・濱野によって先行して作成されてきた健康に関する社会調査資料を整理し、とくに居住者特性(社会地区特性)に基づいた近隣レベルでの健康格差について検討を行った。個人の所得指標は一貫して有意な健康水準(主として主観的健康感)であるが、近隣要因の効果については、利用している指標の不一致もあり明確な比較はなしえなかった。しかし、日本全国サンプルとして代表性の高い資料と考えられるJGSS資料では、都市化度や社会地区類型による主観的健康感や健康行動に関する明確な格差が個人要因を調整しても確認された。予備調査資料では、明確な社会地区類型の差異は確認されなかったが、セミパラメトリック地理的加重ロジスティック回帰モデルSGWLRによれば、近隣関係や緑地への近接性といった居住地域に関連する説明変数と主観的健康感との関係は、地理的に変動しており、社会地区特性に基づいた健康水準への効果そのものが、地理的に文脈づけられている可能性が示唆された。現段階では方法論的試論であるが、近隣特性と健康との関連性が、近隣の位置する社会的・地理学的状況に依存したモデルの検討が今後必要であると考えられた。これまでの地域統計や調査資料の検討をふまえ、健康の地理的な格差がより大きいと考えられた大阪府の居住者を対象とし、郵送による質問紙法に基づいた本調査を計画、実施した。サンプリングにあたっては社会地区特性を考慮して160町丁・字の調査地点を抽出し、各調査地点で40世帯計6400世帯の抽出を行い、誕生日法に基づいて回答者を指定した調査を実施した(回収率は約40%)。本研究では、地理的な健康格差を議論しうるミクロデータの整備と分析を課題として、日本の大都市圏を対象とした予備調査(インターネット調査)、本調査(郵送調査)を実施した。本年度は、昨年度に実施した大阪府での本調査資料のクリーニングとその資料分析を中心に,あわせて、昨年度に引き続き、2次利用が認められた社会調査資料であるJGSS(日本版総合社会調査)資料など、各研究分担者が個別に利用可能な健康のミクロ統計資料を再整理し、健康の地理的格差に関与する要因を多角的に検討した。いずれの研究資料においても、世帯人員を調整した世帯所得(等価所得)が高いほど、主観的健康感に優れる関係性が明確であり、所得水準に関連する居住地域分化によって生じる健康格差の構成効果の存在は明確であった。この結果は、市区町村単位での死亡率分布から観測される傾向と概ね整合的である。

一方で、文脈的な効果については、ソーシャル・キャピタル論に基づいた信頼感の近隣集計指標や、主観的な近隣環境評価指標、GISを利用した居住地周辺の客観的な建造環境指標が、各種の健康指標を規定する効果について、幅広く検討を行った。一般的信頼感の高い近隣地区において、主観的健康感や健康に関連する行動について良好な結果が得られる傾向は広く確認された。近隣環境指標群は、社会的結束、安全性、歩きやすさの3因子に整理され、社会的結束と歩きやすさの因子は、歩行量との明確な関連性が認められた。JGSS資料で検出された社会地区類型に基づく近隣地区の健康格差は、本調査資料では必ずしも明確ではなかったが、上記の文脈効果を測定する指標と社会地区類型は緩やかに関連しており、健康格差を規定する構成効果・文脈効果要因を、大都市圏の居住地帯分化との関連性とともに整理することは、大都市圏内部での健康格差の成立を理解する上で、一定の意義があるものと考えられた。
転写因子の機能に注目した脊椎動物のオーガナイザー・脊索形成機構の解析

脊椎動物の体の形成には、オーガナイザーと脊索が重要な働きをしている。そこで本研究は、それらの形成に必須な転写因子HNF3β/Foxa2の遺伝子発現制御領域の解析を基礎として、オーガナイザーと脊索の形成機構の解明を目指した。マウスFoxa2のエンハンサーを他種のFoxa2のエンハンサーと比較することにより、種間で保存された3つの配列を同定した。そのうちCS3という配列はエンハンサー活性に必須であった。酵母One-hybrid法により、CS3に結合する転写因子としてp65(RelA)を同定した。マウス胚7.0-7.5日胚において、p65のタンパク質は胚全体で弱く発現していたが、Foxa2が発現しているノード・脊索においては、p65の発現が周囲より明らかに強くなっていた。また、p65は培養細胞P19においてFoxa2エンハンサーをCS3依存的に活性化した。これらの結果からp65がFoxa2のエンハンサーの活性化因子として機能する事により、オーガナイザー・脊索の形成に関与していると考えられた。p65は細胞外のシグナルによって活性化される転写因子であることから、オーガナイザー・脊索の形成には、p65を活性化するシグナルの関与が考えられる。そのシグナルの実体を明らかにするとともに、このシグナルと、オーガナイザー形成に働く既知の2つのシグナル(Wnt様シグナルとnodal/activin様のシグナル)が、オーガナイザーの形成においてどの様な役割を果たしているのかを明らかにすることが今後の課題である。
肺腺がんの個別化治療に資する新規治療標的遺伝子の同定

報告者が研究を行っている国立がん研究センター研究所ゲノム生物学分野では、肺がんを対象に高速シークエンサーを用いたゲノム網羅的解析により、新規変異遺伝子の同定を行ってきた。悪性度の高い肺腺がんである浸潤性粘液腺がんにおいて、報告者らは、5-15%にNRG1遺伝子の融合がKRAS変異とは相互排他的に存在することを見出した(T. Nakaoku, et al. Clin Cancer Res. 2014)。ヒト肺がん培養細胞NCI-H322、ヒト乳がん培養細胞BT20、正常肺上皮細胞SAECsを用いて、CD74-NRG1融合タンパク質を恒常的に発現する細胞株を樹立した。CD74-NRG1融合タンパク質を恒常的に発現するがん細胞株では、スフェア形成能の有意な上昇が確認でき、幹細胞マーカーの発現も認められた。融合タンパク質を発現するH322を限界希釈法にてヌード・マウス皮下に移植し、腫瘍形成能を調べたところ、低い細胞数であってもNRG1融合遺伝子を発現させた細胞において有意に腫瘍形成が認められた。細胞内のシグナル伝達経路の解析により、NRG1がHER2/HER3を活性させ、PI3K/ALK/NF-κBシグナルを介してIGF2の産生を亢進させ、活性化された受容体IGF1Rは更なるNF-κB経路の活性につながり、シグナル回路を形成することによりもたらされることを明らかにした。実際に、ERBB2、PI3K、NF-κB、IGF2の阻害剤を用いることで、その幹細胞様形質は抑制される。こうしたNRG1の恒常的なシグナルが、がん細胞の幹細胞様形質を増強することを明らかにし、研究論文として報告することができた(T Murayama, T Nakaoku, et al. co-first author. Cancer Res. 2016)。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。