hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
シグマトロピー反応を機軸とする新しい炭素骨格構築法の研究

1.アリルセレノキシド,アリルセレニミド,アリルセレノニウムイリドの[2,3]-シグマトロピー反応による炭素炭素結合の形成を利用した環形成反応アリル二重結合上にアルキル置換基を持つ化合物を用いて,選択性および適用範囲を検討した.その結果,アリルセレノキシド,アリルセレニミド,アリルセレノニウムイリドのいずれの場合も不斉誘起が起こることが判明した.特に,セレノニウムイリドの反応の結果は,本法の4級炭素構築法としての可能性を示唆するもので,今後の展開が期待される.2.アニオニックオキビニルシプロパン転位を利用した奇数員環化合物の合成われわれのグループで開発した[3+4]アニュレーションの,三炭素源であるアクリロイルシランのβ置換基として,従来のケイ素やスズなどのヘテロ原子以外に,アルキル基でも反応が進行することが明らかとなった.これにより,従来法では合成が困難であった七員炭素環を含む多環構造の単工程での構築が可能となり,今後の天然物合成などへの応用が期待される.また,アクリロイルシランのβ置換基として,塩素原子のような脱離基を導入したところ,[3+2]アニュレーションの場合は4-ヒドロキシ-2-シクロペンテノン誘導体が,また[3+4]アニュレーションではシクロヘプテンジオンに加えて,四員環を含む三環性化合物が生成することがわかった.1.アリルセレノキシド,アリルセレニミド,アリルセレノニウムイリドの[2,3]-シグマトロピー反応による炭素炭素結合の形成を利用した環形成反応アリル二重結合上にアルキル置換基を持つ化合物を用いて,選択性および適用範囲を検討した.その結果,アリルセレノキシド,アリルセレニミド,アリルセレノニウムイリドのいずれの場合も不斉誘起が起こることが判明した.特に,セレノニウムイリドの反応の結果は,本法の4級炭素構築法としての可能性を示唆するもので,今後の展開が期待される.2.アニオニックオキビニルシプロパン転位を利用した奇数員環化合物の合成われわれのグループで開発した[3+4]アニュレーションの,三炭素源であるアクリロイルシランのβ置換基として,従来のケイ素やスズなどのヘテロ原子以外に,アルキル基でも反応が進行することが明らかとなった.これにより,従来法では合成が困難であった七員炭素環を含む多環構造の単工程での構築が可能となり,今後の天然物合成などへの応用が期待される.また,アクリロイルシランのβ置換基として,塩素原子のような脱離基を導入したところ,[3+2]アニュレーションの場合は4-ヒドロキシ-2-シクロペンテノン誘導体が,また[3+4]アニュレーションではシクロヘプテンジオンに加えて,四員環を含む三環性化合物が生成することがわかった.
植物におけるトリプトファン代謝の機能解明を志向した新規阻害剤の開発と利用

イネは、病原菌の感染を受けるとトリプトファンからセロトニンを合成する。この反応を阻害する物質を投与すると病原菌の感染範囲がより広がったことから、セロトニンはイネの防御反応の中で重要な役割を果たしていることがわかった。一方で、イネごま葉枯病菌はセロトニンを代謝して対応するカルボン酸に解毒することを発見した。このような研究からイネと病原菌が化学物質を利用して攻防を繰り広げている様子が浮かび上がってきた。イネは病原菌の感染に応答してセロトニンやそのヒドロキシ桂皮酸アミドなどのトリプトファンに由来する二次代謝産物を蓄積する。これまでの研究から、これらの化合物は細胞壁の強化による物理的防御に関与することが示唆されてきた。セロトニンは、トリプトファンから、トリプトファンデカルボキシラーゼ(TDC)によって生成するトリプタミンを経て生合成される。今年度は,TDCの阻害剤として機能すると考えられる(S)-α-(フルオロメチル)トリプトファン(S-αFMT)の合成法を確立し,TDCの阻害がイネの防御応答に及ぼす影響について調べた。まず、S-αFMTを立体特異的にL-トリプトファンから合成し、この化合物のTDC活性に及ぼす効果を調べた。S-αFMTはイネの葉から抽出したTDC活性を効果的に阻害し、またその阻害率はインキュベーション時間を長くすることによって増加した。したがって、S-αFMTはTDCの自殺基質として働くことが分かった。次に、S-αFMTで処理したイネの実生にイネごま葉枯病菌の胞子を接種し効果を調べた。S-αFMTは、濃度依存的にトリプタミンやセロトニン、セロトニンのヒドロキシ桂皮酸アミドのなどの化合物の蓄積を阻害した。また、S-αFMTを処理した実生に形成された病斑は、細胞壁における褐色の物質の蓄積を欠いていた。S-αFMTを処理した実生は、コントロールと比較して感染により大きなダメージを受けることも分かった。さらに、このようなS-αFMTの効果は、いずれもトリプタミンの投与によって打ち消された。以上の結果から、トリプトファンに由来する二次代謝の活性化はイネの防御応答の一部であることが支持された。イネはイネごま葉枯病菌の感染に応答してセロトニンを蓄積する。これに対し、sl変異体では、前駆物質のトリプタミンを多量に蓄積することが知られている。植物ホルモンのインドール-3-酢酸(IAA)は、トリプタミンから合成される可能性があるため、イネごま葉枯病菌をsl変異体に接種し、IAAの蓄積に及ぼす影響を調べた。水耕栽培によって生育させた播種後12日の実生の第3葉にイネごま葉枯病菌の胞子懸濁液を接種した。一定時間、28°Cでインキュベートした後、80%メタノールで抽出し、HPLCおよびLC-MSMSを用いてIAAを含むイネの代謝物を分析した。sl変異体では、イネごま葉枯病菌の接種によってIAAの蓄積量が著しく増加した。一方、野生型植物では、IAAの蓄積量はあまり変化しなかった。sl変異体におけるIAAの蓄積はトリプトファンデカルボキシラーゼ(TDC)の阻害剤α-フルオロメチルトリプトファンの投与により阻害された。また、IAAの代謝物についても分析を行ったところ、イネごま葉枯病菌の感染を受けたsl変異体の葉では、3-ヒドロキシ-2-オキソインドール-3-酢酸(DiOxIAA)などが増加していることがわかった。以上の結果から、イネごま葉枯病菌が感染したsl変異体では、トリプタミンからのIAA合成が活性化していると推定された。イネは病原菌の感染を受けると、抵抗反応の一部としてセロトニンを生成する。しかし、トリプタミンからセロトニンを合成できないs1変異体がごま葉枯病菌(Bipolaris oryzae)の感染を受けると、セロトニンの代わりにトリプタミンを蓄積する。また、これにくわえインドール-3-酢酸(IAA)も蓄積することが見出された。昨年までの阻害剤を用いた実験で、このIAAはトリプタミンに由来することが判明している。本年度は、B.oryzaeが感染したs1変異体におけるIAA蓄積のしくみを解明することを目的とした。s1変異体にB.oryzaeを接種してIAAの蓄積量を調べた。IAAの蓄積量は、B.oryzaeの接種によって、コントロールのおよそ20000倍に増加した。次に、他の病原菌の感染によってもIAAの蓄積が生じるのか検討した。B.sorokinianaの接種はB.oryzaeと同様に高濃度のIAAの蓄積を引き起こしたが、Magnaporthegriseaを接種した場合にはIAAはほとんど増加しなかった。また、IAAの前駆物質であるトリプタミンや、イネに対してエリシター活性をもつ塩化銅を処理してもIAAの蓄積量はほとんど変化しなかった。

さらに、トリプタミンの存在下でB.oryzaeを培養したところ、培地中にIAAとインドール-3-エタノールが蓄積してくることがわかった。以上の結果から、s1変異体に高濃度のIAAが蓄積するのは、B.oryzaeがトリプタミンを代謝したためと推定された。次に、B.oryzaeによるトリプタミンからIAAへの変換の意義を考察するために、トリプタミンとセロトニンがB.oryzaeの生育に与える影響を調べた。その結果、トリプタミンもセロトニンも高濃度ではB.oryzaeの生育を著しく抑制することがわかった。さらに、B.oryzaeはセロトニンを5-ヒドロキシIAAに変換した。したがって、B.oryzaeによるトリプタミンやセロトニンの対応するカルボン酸への変換は、毒性を持つインドールアミン類を代謝するためであると推定された。
損害保険産業組織のパネルデータによる計量分析-戦後保険システムの構造変化-

産業組織論研究は、必ずしも新しい研究領域ではない。しかしわが国の損害保険業を対象とする本格的な産業組織論研究は極めて少なかった。本研究は、わが国の戦後の損害保険産業について本格的な計量分析を試みることにより、これまでの研究史の間隙を埋めることを目指した。従来の損害保険産業研究において、産業史的な研究やクロスセクションデータによる計量分析による研究は存在する。しかし戦後全体をみわたした長期的な産業分析はかならずしも多くなかった。本研究では、出来る限り戦後全体にわたってデータを収集し、かつ個別企業ごとのデータにも目を配ることにより、戦後の損害保険産業の全体像を客観的に把握するようにつとめた。そのためにわれわれが採用した方法は、損害保険産業のパネルデータを作成し、それを使って記述統計、および計量分析を行うことであった。本研究による成果は、次のとおりである。(1)パネルデータを用いて計量分析を行った結果、わが国損害保険業の長期的な産業組織的特質が明らかになった。(2)パネルデータによる記述分析により、個別企業の過去の戦略を論ずる際に利用できるような興味深い結果が得られた。(3)同じ規制産業であった生命保険業の産業組織的特質との比較が可能となった。1999年末から急激に損害保険産業の再編成が進んでいる。われわれが分析対象とした戦後の損害保険産業組織をめぐる諸制度が急速に変化し、それとともに産業組織的特質が急激に変化している時期である。今後数年のデータを付け加えることにより、将来において、現在の産業再編成の分析をする予定である。本研究の基本的データとなるわが国損害保険企業のパネルデータベースを作成する作業を継続的に行った。データベース作成のための基本資料は、『インシュアランス、損害保険統計号』である。出来るだけ長期にデータをそろえるために、出版元からバックナンバーを購入したが欠号が多かったため、生命保険文化研究所付属図書館に所蔵のものを借り出して複写製本した。データベース入力は、パネルデータベースの構造の設計、入力ソフトの選定などした後に、研究補助者によって行った。その結果、30項目あまりのフィールドについて、25社(生命保険子会社を含まず)について、1951年から1997年まで入力をほぼ完了した。現在は、損害保険産業の計量経済モデル分析を行うために、入力ミスなどのチェックを行っている。データベースの作成作業と並行して、一方で、戦後の損害保険産業組織の歴史的変遷についての基礎的研究も行った。とりわけ、われわれがこれまでに研究してきた戦後生命保険産業組織研究の成果と対比させながら、検討を行っている。とくに作成中のデータベースの一部により、簡単な記述統計分析が可能なので、それによって、来年度に行う予定の本格的な損害保険業の計量経済モデル分析の基礎的知識を豊富にするように努めている。他方、本研究で採用すべき計量経済モデルの理論的検討も重ねている。損害保険パネルデータではないが、最新年度まで更新した生命保険パネルデータを利用して、計量分析モデルによる実証研究を行った。この経験は、来年度に損害保険業に関する計量経済分析を行なう際に、極めて有効であると考えている。産業組織論研究は,必ずしも新しい研究領域ではない。本研究は,わが国の戦後の損害保険産業について本格的な計量分析を試みることにより、これまでの研究史の間隙を埋めることを目指した。従来の損害保険産業研究において、産業史的は研究やクロスセクションデータによる計量分析による研究は存在する。本研究では,出来る限り戦後全体にわたってデータを収集し、かつ個別企業ごとのデータにも目を配ることにより、戦後の損害保険産業の全体像を客観的に把握するようにつとめた。

本研究による成果は、次のとおりである。(1)パネルデータを用いて計量分析を行った結果、わが国損害保険業の長期的な産業組織的特質が明らかになった。(2)パネルデータによる記述分析により、個別企業の過去の戦略を論ずる際に利用できるような興味深い結果が得られた。(3)同じ規制産業であった生命保険業の産業組織的特質との比較が可能となった。1999年末から急激に損害保険産業の再編成が進んでいる。われわれが分析対象とした戦後の損害保険業組織をめぐる諸制度が急速に変化し、それとともに産業組織的特質が急激に変化している時期である。今後数年のデータを付け加えることにより、将来において、現在の産業再編成の分析をする予定である。
代表性を有する現代日本語書籍コーパスの構築

本研究では、今後の日本語研究にとって利用価値の高い、大規模な書籍コーパスを構築した。この書籍コーパスは、以下の特徴を持つ日本で最初の本格的な書き言葉コーパスである。(1)ランダムサンプリングによって母集団を過不足なく代表すること。(2)短単位・長単位の2種類の言語単位による形態論情報が付与されていること。(3)XMLにより文書構造、形態論情報、文字情報等が記述されていること。(4)可能な限りすべてのサンプルの著者に連絡をとり著作権処理を施したこと。書籍コーパスは『現代日本語書き言葉均衡コーパス』の主要な部分を占め、2011年中に一般に公開する。本研究では,現代日本語研究にとってもっとも重要な研究基盤と位置付けられる「書籍コーパス」を構築することを目的とする。このコーパスは,従来の新聞や文学作品といった単一のジャンルから構成される電子資料と違って,多様なジャンルや文体を持つ書籍を資料として,その資料的あるいは言語的諸特性を適切に代表するコーパスとして設計する。そのために,ランダムサンプリング, XMLによるタグに記述,斉一的な言語単位による形態素情報の付与,著作家処理を行い,多方面での高度な活用を目指す。2006年度に行った主要な調査研究の内容は以下のとおりである。1.全体設計:現代日本語書き言葉コーパス(以下BCCWJと略す)を構成する3つのサブコーパスのうち,生産実態(出版)サブコーパにおける,書籍,雑誌,新聞の母集団の構成比を確定した。構成比を決めるために,各媒体ごとに判型(大きさ)やジャンルごとに文字数の分布を調査し,その結果に基づいて母集団の総文字数を推計した。また,具体的な算出方法について以下の報告書を刊行した。『現代日本語書き言葉均衡コーパス』におけるサンプル構成比の算出法-現代日本語書き言葉の文字数調査-(執筆:丸山岳彦,秋元祐哉)2.サンプリング:生産実態(出版)サブコーパスの書籍の部分について,サンプリング台帳を作成し,2500サンプルについてサンプリング・電子化を終了した。流通実態(図書館)サブコーパスについては,東京都内の公共図書館のISBN総合目録を元にサンプリング台帳作成の基礎作業を進めた。3.電子化:BCCWJの文字入力仕様及びタグの仕様を決定した。タグは,サンプリング情報,文字情報,文書構造情報の3種類あり,特にサンプルとして採られたテキストの論理構造を記述できるように設計した。4.形態論情報付与:特定領域研究の電子化辞書班と連携しつつ,解析用辞書unidicの整備拡充を行った。既存の資料等から見出し語の追加を行い,見出し語数を当初の約40000語から約106,000語に増やした。また,解析で使用する言語単位である短単位のマニュアル『現代日本語書き言葉均衡コーパス』短単位規程集Version1.2(執筆:小椋秀樹)を刊行した。5.著作権処理:(1)日本文藝家協会ほか4作家団体に協力依頼を行い,それぞれの団体から賛意が得られたため,協会員4226名に対して一括許諾の文書を送付し,2390件の回答を得た(4月25日現在)。回答における許諾率は98%であった。(2)生産実態(出版)サブコーパスの書籍のサンプルについて,658サンプルについて依頼状を発送,331サンプルについて許諾を得たた(4月25日現在)。平成19年度に行った主要な調査研究の内容は以下のとおりである。1.生産実態(出版)サブコーパスでは,約4,200サンプルのサンプリング及び約4000サンプルの電子化を終了した。また,昨年度末入力分と合わせて,約4,500サンプルに対してタグ付けを実施した。2.流通実態(図書館)サブコーパスでは,東京都の52自治体の公共図書館の蔵書目録である「ISBN総合目録」をもとに13自治体以上で共通して所蔵している書籍約336,000冊を選定し,母集団を決定した。今年度は約6,600サンプルのサンプリング及び約6,100サンプルの電子化を終了。約2,400サンプルのタグ付けを実施した。3.解析用辞書UniDicの整備拡充を行った。構築中のデータの解析結果から未登録語を採録し,年度当初の語彙素数106,347・書字形136,276に対して,語彙素数111,127・書字形158,011に増補した。また,人名についての見出し語の整理,語種情報の付与作業を行った。4.コアデータの設計と構築。機械学習用に精度の高い解析を行うコアデータについては,書き言葉コーパスの主なジャンルから均等にデータを得ることとした。今年度は,白書20万語の整備を終了し,新たに新聞10万語,書籍20万語のデータを追加した。5.著作権処理。

2008年3月末時点で,書籍(生産実態+流通実態+ベストセラー)の処理対象サンプル数14,650に対し,著作権者へ連絡済みのものが7,230サンプル,そのうち許諾が得られたものが3,778サンプルである。連絡が取れた場合を母数とした許諾率は約52%である。6.報告書の刊行。サンプリング,電子化,形態論情報に関する報告書を4冊刊行した。平成20年度に行った主要な調査研究の内容は以下のとおりである。1.生産実態(出版)サブコーパスの構築: 2,100サンプルのサンプリング及び約2,000サンプルの電子化(入力)を終了した。また,昨年度分と合わせて,約3000サンプルに対してタグ付けを実施した。2.流通実態(図書館)サブコーパスの構築:約5,000サンプルのサンプリング及び約5,000サンプルの電子化(入力)を終了した。また,昨年度分と合わせて,約8000サンプルのタグ付けを実施した。3.形態素解析用辞書UniDicの整備拡充:構築中のデータの解析結果から未登録語を採録し,年度当初の語彙素数111,127・書字形158,011に対して,語彙素数147,464・書字形214,283に増補した。4.コアデータの設計と構築:機械学習用に精度の高い解析を行うコアデータについては,白書,新聞,書籍各20万語の整備を終了し,新たにYahoo!知恵袋10万語の整備を行った。また,文節境界情報の人手による付与を行った。新聞,白書,書籍それぞれ10万語に対して長単位での情報付与を着手した。5.著作権処理: 2008年3月末時点で,書籍(生産実態+流通実態+ベストセラー)の処理対象サンプル数22,100に対し,著作権者へ連絡済みのものが15,504サンプル,そのうち許諾が得られたものが9,900サンプルである。連絡が取れた場合を母数とした許諾率は約64%である。6.報告書の刊行:サンプリング事例,形態論情報,テクスト分類に関する報告書を計3冊刊行した。1.生産実態(出版)サブコーパスの構築:2,079サンプルのサンプリング及び電子化(文字入力)を終了,昨年度分と合わせて,約2,500サンプルに対してタグ付けを実施したことにより,当初の目標であった約2,900万語の取得を達成した。2.流通実態(図書館)サブコーパスの構築:494サンプルのサンプリング及び電子化(文字入力)及びタグ付けを実施し,当初の目標であった約3,000万語の取得を達成した。3.形態素解析用辞書UniDicの整備拡充:構築中のデータの解析結果から未登録語を採録し,年度当初の語彙素数147,464・書字形214,283に対して,語彙素数183,799・書字形286,896に増補した。4.コアデータの設計と構築:機械学習用に精度の高い解析を行うコアデータについては,雑誌20「万語,Yahoo!知恵袋10万語の短単位での整備を行うとともに,書籍,白書,新聞の長単位(約64万語)による解析・人手修正及び文節境界の付与を完了した。
臨床応用可能な抗がん剤耐性マーカーの探索とその克服

抗がん剤感受性を左右する分子標的を明かにし、耐性がんの診断マーカーとしての可能性を検索すると共に、新しい治療法を展開させていくことにした。その結果、(1)多剤耐性を担うp-糖蛋白のMDP1遺伝子の近傍ゲノム構造の物理地図の作製とその発現に関与する転写制御を解析した。(2)p-糖蛋白の急性白血病での発現を高感度に測定できる方法を確立、更にp-糖蛋白標的の耐性克服剤SDZPSC833の薬物動態を明かにした。(3)DNAトポイソメラーゼIIの阻害剤CRF-193の細胞周期における新しい阻害機序並びに、同酵素の発現量を高温で制御することによるエトポシド併用効果の増強を見い出した。(4)シスプラチン等のグルタチオン抱合体の排出ポンプとしてABCファミリーのMRP以外にATP依存性のポンプの存在を示唆した。(5)新しい抗がん剤として登場してきたタキソ-ルやその類似体に対する耐性はp-糖蛋白以外にチュブリンの重合/脱重合過程の変化の関与が示された。(6)外界ストレス応答特にグルコースによるストレスを受けた癌細胞がカンプトテシン耐性を示すことを観察し、細胞周期G1の関与を示唆した。更に、p53の機能的測定法FASAYを用いてP53と薬剤感受性との関連性について検索した。
難治性うつ病患者の薬物治療反応性マーカーに関する分子薬理遺伝学的研究

本研究は三環系抗うつ薬の薬物動態とそれを制御している薬物代謝酵素の遺伝子変異との関連を解析し、難治性うつ病の治療アルゴリズムを開発することを目的とする。平成11年度は以下の成果を得た。2.Desipramineによって治療中のうつ病患者で、研究内容に同意の得られた18名を対象とした。CYP2D6変異遺伝子を二つもつ個体は、変異遺伝子を一つもつ個体、もたない個体に比べてdesipramineの血中濃度が有意に高かった(530.4±215.2,176.2±62.3,118.1±63.9)。Desipramineとその水酸化代謝物2-hydroxy-desipramineの血中濃度を検討したところ、変異遺伝子を二つもつ個体では変異遺伝子を一つもつ個体や、もたない個体に比べて、desipramineの水酸化率を示すdesipramine/2-hydroxy-desipramineが有意に高値を示した(4.39±0.36,2.00±0.64,2.02±0.59)。以上より、NT、desipramineの水酸化代謝経路にCYP2D6が関与していることが示された。本研究は三環系抗うつ薬によって治療を受けているうつ病患者を対象に、三環系抗うつ薬の薬物動態、およびそれを制御している薬物代謝酵素の遺伝子変異と臨床効果との関連を解析することにより、難治性うつ病の治療アルゴリズムを開発することを目的とする。
多人数で複数課題が実施可能な、コンパクトな放射線実験教材の開発

本研究は、物理的・経済的にコンパクトな放射線実験装置及び課題を開発することによって、在学中に多くの学生が基本的な放射線の取り扱いに関する体験を行うことができるようにすることが目的である。放射線実験装置の開発にあたっては、基本的な性能を損なうことなく、安価でメンテナンスが最小限で済むことを目標として、検出部分には固体のシンチレーターを、光増幅の部分は、1インチの光電子増倍管を使用する。信号処理の部分には、素粒子実験や原子核実験などの放射線計測で広く利用されているNIM規格(Nuclear Instrument Modules米国原子力委員会(AEC)において1960年代に制定された放射線測定モジュール標準規格TIDー20893に準拠)の電子回路を使用して、多数の信号の処理を一括しておこなうことによって、多人数で複数の実験課題の実施を実現する。平成27年度、28年度には、検出器や基本的なシステムの開発を行い、平成29年度は、基本的なシステムや課題などについての改善と、CAMAC(Computer Automated Measurement And Control)システムと連携した新たな課題についての検討をおこなった。また、日本工学教育学会において今回の取り組みに関する発表をおこない、さらに高専機構でおこなっている原子力人材育成事業におけるネットワークセミナーの教育および放射線計測グループに参加し、課題の改良や普及をおこなった。平成30年度は、事業の延長を申請し、昨年度から参加した原子力人材育成事業におけるネットワークセミナーの教育および放射線計測グループに引き続き参加して、各高専の教育や実験の現状を調査し、実験課題や問題点などを議論し、普及活動を行った。事業終了後も、中学校理科教員の研修などにも利用していく予定である。具体的には、検出部分に固体のシンチレーターを使用し、光増幅の部分は、シリコンフォトマルまたは1インチ程度の光電子増倍管を使用する。また素粒子実験や原子核実験などの放射線計測で一般的に広く利用されているNIM(Nuclear Instrument Modules米国原子力委員会(AEC)において1960年代に制定された放射線測定モジュール標準規格TIDー20893に準拠)システムを使用し多数の信号を一括に処理することで、多人数で複数の課題の実験を実現する。平成27年度は、最終的なシステムに必要な個々の要素についての開発を行った。検出器には固体のシンチレーターとしてガンマ線用にCsI結晶、ベータ線用にプラスチックシンチレータを使用し、新しい光検出器であるシリコンフォトマルおよび1インチの光電子増倍管との組み合わせや最適なシンチレーターの厚さや形状についての最適化をおこなった。また、光検出器に使用する電源およびTTLスケーラーについても、シャシーや回路部品などの選定を行い、試作品の作成をおこなった。平成27年度の予定では上記の開発と共に、NIMシステムで使用するモジュールの最適化を、既存のNIMモジュールを使用して行う予定であった。特に信号拡張モジュールおよびNIM-TTL信号変換について、拡張する信号幅やNIM-TTLモジュールの仕様を決定する予定であったが、検出器の開発に時間がかかってしまったため予定より少し遅れが出てしまっている状況である。実験装置の放射線検出部分ではメンテナンスが容易な固体のシンチレーターを使用し、光増幅の部分には、コンパクトな1インチの光電子増倍管を使用する。信号の処理には、素粒子実験や原子核実験などの放射線計測で広く利用されているNIM規格(Nuclear Instrument Modules米国原子力委員会(AEC)において1960年代に制定された放射線測定モジュール標準規格TIDー20893に準拠)の電子回路を使用し、多数の信号を一括に処理することで、多人数で複数の実験課題を実現する。平成28年度は、昨年度製作した試作機を使用して、実際にNIMシステムと組み合わせて実験をおこない、必要なNIMモジュールの選定等をおこなった。また、この実験を通して、放射線検出器の電源およびスケーラーの改良もおこなった。このスケーラーの改良によって、あらたに信号拡張モジュールを製作する必要がなくなり、NIM-TTL信号変換機のみで計測をおこなうことが可能となった。最終的には改良した放射線検出器とNIMモジュールを組み合わせて基本的なシステムを完成させ、ベータ線およびガンマ線について、距離依存性の測定をおこない、基本的な実験課題の作成をおこなった。平成28年度の実施計画である、検出器とNIMシステムを組み合わせたシステムの基本部分が完成し、ベータ線およびガンマ線の基本的な実験課題についても測定をすることができた。その中で放射線検出器の電源およびスケーラー部分の改良等もおこなうことが出来た。

信号処理の部分には、素粒子実験や原子核実験などの放射線計測で広く利用されているNIM規格(Nuclear Instrument Modules米国原子力委員会(AEC)において1960年代に制定された放射線測定モジュール標準規格TIDー20893に準拠)の電子回路を使用して、多数の信号の処理を一括しておこなうことによって、多人数で複数の実験課題の実施を実現する。平成29年度は、昨年度完成させた基本的なシステムや課題などについての改善と、Attenuatorを用いた放射線の波高分布測定とCAMAC(Computer Automated Measurement And Control)システムと連携した新たな課題についての検討をおこなった。また、日本工学教育学会において今回の取り組みに関する発表をおこない、さらに高専機構でおこなっている原子力人材育成授業におけるネットワークセミナーの教育および放射線計測グループに参加し、課題の改良や普及をおこなった。平成29年度は、新たな実験課題「Attenuatorを用いた放射線の波高分布測定、CAMAC(Computer Automated Measurement And Control)システムとの連携」の作成のための測定を行い、また日本工学教育学会においてこの取り組みに関する発表をおこなった。おおむね実施計画にある内容は実施できたが、できる限り台数を増やし多人数での実験をおこなうことはできず、少数の台数での実験のみおこなった。本研究は、物理的・経済的にコンパクトな放射線実験装置及び課題を開発することによって、在学中に多くの学生が基本的な放射線の取り扱いに関する体験を行うことができるようにすることが目的である。放射線実験装置の開発にあたっては、基本的な性能を損なうことなく、安価でメンテナンスが最小限で済むことを目標として、検出部分には固体のシンチレーターを、光増幅の部分は、1インチの光電子増倍管を使用する。平成27年度、28年度には、検出器や基本的なシステムの開発を行い、平成29年度は、基本的なシステムや課題などについての改善と、CAMAC(Computer Automated Measurement And Control)システムと連携した新たな課題についての検討をおこなった。また、日本工学教育学会において今回の取り組みに関する発表をおこない、さらに高専機構でおこなっている原子力人材育成事業におけるネットワークセミナーの教育および放射線計測グループに参加し、課題の改良や普及をおこなった。平成30年度は、事業の延長を申請し、昨年度から参加した原子力人材育成事業におけるネットワークセミナーの教育および放射線計測グループに引き続き参加して、各高専の教育や実験の現状を調査し、実験課題や問題点などを議論し、普及活動を行った。
心臓弁膜症がもたらす心筋壁運動と血流異常に関するCTベクトル機能解析と臨床応用

心臓の4D-CTを用いた心筋壁運動のベクトル解析(i-ME法)についてH28年度は画質向上、ノイズ低減に関する冠動脈再構成法の基礎的検討を行った。H29年度は心臓の微細構造も含めて、定量的・定性的検証を臨床的に行った。また、心臓の全体の動きを各ピクセルの動きの総和として算出する指標の策定に取り組んだ。H30年度は心電図R-R間隔を分割し、それぞれの時相範囲内での動きベクトル量の総和(maximum amount of pixel movement: MAPM)をカラーマップとして表示することに成功した。これにより特に動きの変化量が大きい収縮期と緩やかになる拡張期の様子、動きの良好な心筋領域とそうでない領域をレインボーで表現できるようになった。MAPMはLVEFと相関、BNP値と逆相関の関係にあることが分かった。さらに心筋の拡張機能(E/e)とも逆相関する傾向が確認できた。また、心筋梗塞症例における局所心筋壁運動の低下に関して、また非虚血性心筋症(HCM患者)での心筋壁運動の特異性についても検証することができた。この検討においては三次元的な壁運動のベクトルをスライスに垂直方向に流れ込むような形で表現することに成功し、画像的に重要な壁運動ベクトル表示が可能となったものと考えられた(Kidoh M, Utsunomiya D etal. Journal of Cardiovascular Imaging誌)。4年間の研究期間において予定通り、前半で基礎検討・プロトコルの確立、後半ではノイズ処理手法の適用を示し、心筋壁運動の画像化(カラーマップ化)に成功した。最終年度にかけては、現時点で成功しているGlobalな壁運動評価を、cross sectionとそれに直交するベクトル表示として可視化し、臨床的意義を明らかにすることである。心臓の4D-CTを用いて心筋壁運動のベクトル解析(i-ME法)の臨床応用を進めるために画質向上、ノイズ低減に関する冠動脈再構成法の検討をファントムおよび後ろ向き臨床研究を行った。1)ファントム実験では冠動脈ファントムを異なる撮影条件下でスキャンした。フィルタ型逆投影、逐次近似再構成(ハイブリッド型;完全型)で画像を作成し、再構成手法が濃度分解能、空間分解能に与える影響について評価した。これによって完全型の逐次近似再構成画像が濃度分解能、空間分解能ともに向上させることが分かり、心臓CTの再構成法として適していることが判明した。また、その傾向は線量が低下するほど顕著であった。ただし、再構成に時間を要するため日常診療への完全型逐次近似法の応用はまだ難しいことも分かった。また、ステントモデルでの影響も調査したが、冠動脈内腔とステントの境界も明瞭で空間分解能の向上が確認され、これはステント内腔の濃度上昇が押さえられるかたちで濃度分解能の向上ももたらした。これによりペースメーカー等の植込みデバイスの入っている患者でもより正確な評価が可能になるのではないかと推測された。2)1)の実験での結果が臨床においても当てはまるものかを検証した。冠動脈の近位部、遠位部、中隔枝、心筋について定量的、視覚的評価を二名の放射線科医により行った。心臓用にチューニングされた完全型逐次近似法(Cardiac Sharp)において画像ノイズの軽度上昇とのトレードオフはあるものの心臓構造の視認性向上が得られることが明らかになった。以上の検討より心臓の解析においては100 kVpの管電圧を用いて、完全型逐次近似再構成法(Cardiac Sharp)による画像再構成を採択する方向性が明らかになった。i-ME法における正確な心臓境界の同定と定量性に寄与すると考えられた。1)冠動脈CTA画像をフィルタ型逆投影、逐次近似再構成(ハイブリッド型AIDR-3D;完全型FIRST-B, FIRST-CS)を用いて作成し、再構成手法が濃度分解能、空間分解能に与える影響について心筋及び心臓の重要構造(冠動脈および冠動脈プラーク)、小血管構造(中隔枝)に関して評価した。FIRST再構成は各構造の正確なCT値を保つとともに画像ノイズの低減によりコントラストノイズ比を向上させた。しかし、画像ノイズの低減に伴う「不自然な画像」の問題が残る。これに対して定性評価を行ったところFIRSTCSにおいて最も高いスコアが得られた。これにより「画像ノイズ」と「自然な画質」の間にはトレードオフの関係があることを明らかにし、適度なノイズ低減が視覚評価の向上に繋がることが分かり、臨床研究におけるプロトコールが仕上がった。以上の検討より心臓の解析においては100 kVpの管電圧を用いて、完全型逐次近似再構成法(Cardiac Sharp)による画像再構成を採択する方向性が実験だけでなく、臨床でも示された。また、心筋壁運動のベクトル表示指標としてのMAPMの妥当性が示された。4年間の研究期間において予定通り、前半で基礎検討、プロトコルの確立を行い、臨床的なベクトル指標の妥当性の証明にまで達している。

H29年度は心臓の微細構造も含めて、定量的・定性的検証を臨床的に行った。また、心臓の全体の動きを各ピクセルの動きの総和として算出する指標の策定に取り組んだ。H30年度は心電図R-R間隔を分割し、それぞれの時相範囲内での動きベクトル量の総和(maximum amount of pixel movement: MAPM)をカラーマップとして表示することに成功した。これにより特に動きの変化量が大きい収縮期と緩やかになる拡張期の様子、動きの良好な心筋領域とそうでない領域をレインボーで表現できるようになった。MAPMはLVEFと相関、BNP値と逆相関の関係にあることが分かった。さらに心筋の拡張機能(E/e)とも逆相関する傾向が確認できた。また、心筋梗塞症例における局所心筋壁運動の低下に関して、また非虚血性心筋症(HCM患者)での心筋壁運動の特異性についても検証することができた。この検討においては三次元的な壁運動のベクトルをスライスに垂直方向に流れ込むような形で表現することに成功し、画像的に重要な壁運動ベクトル表示が可能となったものと考えられた(Kidoh M, Utsunomiya D etal. Journal of Cardiovascular Imaging誌)。4年間の研究期間において予定通り、前半で基礎検討・プロトコルの確立、後半ではノイズ処理手法の適用を示し、心筋壁運動の画像化(カラーマップ化)に成功した。以下の項目について今後検討を進めていく予定である。・心筋梗塞の患者さんのCTをi-ME解析し、その評価を定量的、定性的に進めていく。・定量指標としてベクトル解析の至適断面の決定・全体の壁運動総和の指標と局所の壁運動指標を明確にし、臨床経過との比較を行う。・ストレイン解析の可能性について探索していく。今後は症例の蓄積と壁運動の局在的な異常の検出についての課題に取り組んでいく予定である。最終年度にかけては、現時点で成功しているGlobalな壁運動評価を、cross sectionとそれに直交するベクトル表示として可視化し、臨床的意義を明らかにすることである。熊本地震の影響で、熊本県内に留まる必要のある時期が長くなり、予定していた学会参加を次年度以降に延期としたため。・専門知識の習得に関する学会への出張・解析ワークステーションの数学的解析に関するミーティング研究機関の異動のため学会等での発表および情報収集、技術習得が先延ばしになってしまったため。2019年度はこれまでの結果を踏まえ、国内外の状況の確認や学会発表を積極的に行う予定である。学会参加および解析、記録用のコンピュータの購入などを行い、研究を進めていく。
Rheb GEFの同定とその活性化機構の解析

RhebはmTORの活性を制御する因子であり,細胞外環境(細胞増殖因子,グルコース等の炭水化物およびアミノ酸濃度)の変化に応じて,その活性の「On-Off」が巧妙に調節されている。我々は細胞外アミノ酸濃度の上昇に応答したmTORの活性化に関与するRheb-GEFの包括的スクリーニングを行い,これまでにRasGEFファミリーに属するRGC1(Rheb GEF Candidate 1)が(1)Rhebに対するGEF活性を示すこと,(2)RGC1のノックダウンがアミノ酸応答性のmTOR活性化を抑制することを見いだしている。そこで本年度はRGC1とアミノ酸応答シグナルとの関連性解析をさらに進めたところ,RGC1がperinuclear領域のpunctatestructureにおいてRhebと共局在を示すなど,RGC1が細胞内においてRheb-GEFとして機能していることを強く示唆する知見を得た。さらにRGC1-RhebによるmTOR活性化機構の解析から,Rasファミリーに属する他のG蛋白質およびそのGEF分子がRheb下流でアミノ酸応答経路(mTORの活性化)に関与していることを新たに見いだした。以上の結果は,Rheb下流にこれまで知られていなかったG蛋白質が関与することを示しており,RhebがmTORを活性化する機構は従来考えられていたものよりもはるかに複雑な,Gサイクル制御がタンデムに機能するユニークなシステムであることが示唆された。Drosophila S2細胞を用いた遺伝子ノックダウン法によってRheb GEF候補分子の網羅的スクリーニングを行ったところ、ノックダウンによってアミノ酸応答性のdS6Kリン酸化・活性化が抑制されるGEF候補分子が3つ存在することを見いだした。これらの候補分子のヒトオルソログは8つ存在し、各種ヒト培養細胞における(1)これら8つの候補分子の発現パターン及び(2)各細胞のアミノ酸に対する応答性の関連性から、これらのうち2つが最も有力なRheb GEF候補分子であると考えられた。そこで、これらの2つの候補分子(Rheb GEF Candidate 1(RGC1)およびRGC2)のリコンビナントタンパク質を精製し、別途精製したリコンビナントRhebタンパク質との結合活性を検討したところ、RGC1が強い結合活性を示すことを見いだした。この結合活性はGDP結合型RhebよりもGTP結合型Rhebの方が強いことから、RGC1-Rheb複合体形成はグアニンヌクレオチド依存性であると考えられた。また、RhebからのGDP遊離をmant-GDPを用いた蛍光法で、グアニンヌクレオチド交換反応をRhebに対する[^<35>S]GTPγSの結合でそれぞれ評価したところ、RGC1がRhebからのGDP遊離を強く促進し、またGTPγS結合活性も促進することが明らかになった。さらに、HeLa細胞を用いてRGC1の生理機能解析を行ったところ、(1)RGC1のノックダウンがアミノ酸応答性のS6Kリン酸化・活性化を強く抑制すること、(2)RGC1の過剰発現がアミノ酸飢餓に対する耐性を亢進させることが明らかになり、上記無細胞系での結果と併せてRGC1がRheb GEFとして機能していることが強く示唆された。
超音速流における衝撃波の自励振動現象の解明

本研究の目的は、超音速流中の衝撃波の自励振動現象を解明するために、種々の衝撃波を伴う超音速流を実験的あるいは数値流体力学的に調べ、自励振動を行う衝撃波を含む流れ場の基本的な物理過程とその流れ場の構造を明らかにし、その自励振動の本質的なメカニズムを解明することにある。以下の代表的な様々な衝撃波を伴う超音速流を実験的あるいは数値流体力学的に研究を行った成果は下記のようである。第1に、衝撃波-乱流境界層干渉場における衝撃波の自励振動現象の研究を行った。衝撃波の自励振動に関与する境界層剥離が非一様である確証を得た。さらに、衝撃波の自励振動にはマッハ数による違いはほとんどないことが明らかとなった。また、新しい可視化法として衝撃波-乱流境界層干渉流れ場の詳細な構造を明らかにするための蛍光測定システム(LIF)を導入し、流れ場の定量的測定法の開発を試みた。第2に、超音速流中にジェット逆噴射した場合に生じる衝撃波の自励振動についての研究を行った。計算結果は定性的に実験結果を非常によい一致を見た。実験ではジェットの圧力において衝撃波の変動周波数が顕著に異なることを明らかにした。第3にロケット打ち上げ時の超音速ジェットと壁との干渉における衝撃波の自励振動について研究を行った。ジェット出口と壁との距離によって変動のパターンが違うことが見いだした。第4に、超音速流に噴出した二次流による混合流れ場について実験的並びに数値的研究を行い、衝撃波の介在が混合にいかに有効に作用するかを明らかにした。この際、新しい試みとして二次噴射ジェット自らが作り出した衝撃波背後に二次流を噴出させ、その混合方式が通常の平衡噴射よりも混合効率がよいことを可視化及び質量分析により明らかにした。第5に、熱化学非平衡現象を伴う衝撃波による非定常空力加熱現象について数値計算を行い、高温化学反応の衝撃波誘起空力加熱現象に及ぼす影響について知見を得た。第6に、超音速流中の鈍頭物体に衝撃波によって生じる空力加熱のその防御について、フィルムクーリングの有効性を明らかにした。数値流体力学により得た結果は実験結果と非常によい一致を見せ、熱流束防御法の有効性を明らかにした。第7に、再突入体の表面の耐熱タイルが剥離して生じたキャビティ流れや耐熱タイル間の非常に狭い隙間に生じるキャビティ流れについて圧力ピークや熱流束ピークの存在位置とその大きさ、衝撃波を伴う自連振動に関する変動特性を明らかにした。第8に、完全再使用宇宙往還飛行体に使用が有望視されているプラグノズルの流れを数値的に解き、プラグノズルに欠かせないボートテイル形状の生じる抵抗が、その形状を変えることによりどのように低減されるか、また主流マッハ数によっていかに変化するかを明らかにし、実験結果とよい一致を見た。以上、当該研究課題は当初計画していた内容をほぼ達成できた。第8に、完全再使用

宇宙往還飛行体に使用が有望視されているプラグノズルの流れを数値的に解き、プラグノズルに欠かせないボートテイル形状の生じる抵抗が、その形状を変えることによりどのように低減されるか、また主流マッハ数によっていかに変化するかを明らかにし、実験結果とよい一致を見た。以上、当該研究課題は当初計画していた内容をほぼ達成できた。今年度は超音速流における衝撃波の自励振動現象の解明のために大きく分けて6つのサブテーマから研究を行った。第一に、超音速流干渉場における衝撃波と乱流境界層干渉場における衝撃波の自励振動現象を可視化し、衝撃波の自励振動に関与する境界層剥離が非一様である確証を得た。しかしながら、このような自励振動がいかなる理由で発生するのかについてはその原因を特定できなかった。第二に、超音速流中にジェットを逆噴射した場合に生じる衝撃波の自励振動について数値計算を行い、軸対称ナビエ・ストーク方程式を数値的に解いた計算結果は定性的に実験結果を非常によい一致を見ており、そこで得られた衝撃波の自励振動を実験でも捉えることができるのかが新しい課題となった。これについては来年度実験を計画している。第三に、超音速流中の鈍頭物体に衝撃波によって生じる空力加熱のその防御について研究を行い、フィルムクーリングの有効性について知見を得た。第四に、温度熱化学非平衡現象を伴う衝撃波による非定常空力加熱現象について数値計算を行い、高温化学反応の衝撃波誘起空力加熱現象に及ぼす影響について知見を得た。第五に、超音速流に噴出した二次流による混合流れ場について実験的並びに数値的研究を行い、衝撃波の介在が混合にいかに有効に作用するかを明らかにした。第六に、衝撃波と渦輪の干渉、並びに衝撃波と境界層との干渉について実験と数値計算の両方により研究を行い知見を得た。以上、今年度の研究課題は当初計画していた内容をほぼ達成できたが、また研究の過程で新たな知見、現象が見いだされ実りあるものであった。来年度以降は今年度の成果をふまえ、さらに新しい事実の発見に向けて研究を推進している所存である。今年度は超音速流における衝撃波の自励振動現象の解明にむけて大きく分けて5つのサブテーマについて平行して研究を行った。第一に、超音速流干渉場における衝撃波と乱流境界層干渉場における衝撃波の自励振動現象の可視化について実験を積み重ね、マッハ数を種々変えることによって衝撃波の自励振動がどのように変化するかを調べた。その結果、マッハ数による違いはほとんどないことが明かとなった。しかしながら、このような自励振動がいかなる理由で発生するのかについては、まだその原因を特定するまでには至らなかった。また、新しい可視化法として衝撃波-乱流境界層干渉流れ場の詳細な構造を明らかにするための蛍光測定システム(LIF)を導入し、流れ場の定量的測定法の開発を試みた。第二に、超音速流中にジェットを逆噴射した場合に生じる衝撃波の自励振動について数値計算を引き続き実施した。行い、軸対称ナビエ・ストーク方程式を数値的に解いた計算結果は定性的に実験結果を非常によい一致を見ており、そこで得られた衝撃波の自励振動を実験でも捉えることができるのかについて検証実験は来年度前半に実験を計画している。第三に、熱的化学的非平衡現象を伴う衝撃波による非定常空力加熱現象について数値計算を行い、高温化学反応の衝撃波誘起空力加熱現象に及ぼす影響について知見を得た。
人工タンパク質を用いた低エネルギー型ナノ無機材料形成システムの確立

MolCraft法と呼ぶ独自の人工タンパク質創製技術を用いた結晶成長システムの開発を進めた。TBP-1はチタニアやシリカ、銀をミネラリゼーションするチタン、シリコン、銀結合ペプチド、またNHBP-1は、金をミネラル化する能力をもち、また、自己集合能力をもったペプチドで、いずれも癌研究会で開発された人工ペプチドである。ミネラリゼーション能力と構造形性能力を同時にプログラムした人工タンパク質を創るために、まず、TBP-1とNHBP-1 2つのペプチドを異なる読み枠にコードするマイクロ遺伝子をデザインした。このマイクロ遺伝子を、雑音(ランダムな挿入・欠失変異)を導入しながら重合し、2つのペプチドがコンビナトリアルに出現する人工タンパク質ライブラリーを作製した。得られたライブラリーの中から、TBP-1ペプチドとNHBP-1を発現するクローンをいくつか選び、その中からマクロ構造体を形成する人工タンパク質を選択することに成功した。このマクロ構造体を鋳型として、シリカ、銀のミネラリゼーション反応を起こし、そのような産物ができるかを調査した。シリカの場合は、バックグラウンド反応が高いためにはっきりした結果が得られなかったが、銀の場合、マクロ構造を被うような形で無機物沈着をおこしているような光学顕微鏡反射像が得られ、期待通りに、構造形成能力とミネラリゼーション能力を併せ持つ人工タンパク質を合成できたと考えている。この技術は、さらに、精緻な結晶構造制御や整列制御を低エネルギーに実現する人工タンパク質システムの開発へと発展する。
医薬品開発を指向したイソステリック・ペプタイドの高効率且つ立体特異的キラル合成

今日,種々のペプタイド系プロテア-ゼ阻害剤が発見され,それらの生物活性,作用機構などが次第に明らかになるにつれ,天然ペプタイドよりも有効なペプタイド系医薬品の開発が強く望まれている.通常のペプタイドはプロテア-ゼにより急速に失活し,経口投与が困難であり,安定性に欠けるなど問題のある場合が少なくない.これらの問題を解決すべく,本報告者は提出した計画に従って研究を行ない,トランス・アルケン・ジペプチド・イソスタ-の高効率且つ立体特異的キラル合成に成功した.1.有機銅・ミフッ化ホウ素と基質との反応における基質の立体化学,即ち,(E),(Z)ーについての影響を検討した.その結果(E)または(Z)α,βー不飽和エステルの何れからもantiーS_N2^1の反応経路でジペプチドイソスタ-を与えることを明らかにした.またδー位のBocアミノ基は反応経路に影響を与えないことも明らかにした.2.4〔(E)CH=CH〕ーGly型のトランス・アルケン・イソスタ-の合成にはδーアミノーγーナシルオキシーα,βー不飽和エステルにアルケニル銅を作用することにより容易に合成できることを明らかにした。3.トランス・アルケン・ジペプチド・イソスタ-のα位のアルキル基の絶対配置は円=色性のコットン効果の正負の符号により容易に決定できることを明らかにした.4.合成したイソスタ-のN未端及びC末端にアミノ酸を結合させ,新しい型のペプチドを合成した.現在これらの活性を検討中である。以上のごとく本研究により従来困難とされてきた多くの官能基を有するトランス・アルケン・ジペプチド・イソスタ-の高効率且つ立体特異的合成法を開発することができた.今日,種々のペプタイド系プロテア-ゼ阻害剤が発見され,それらの生物活性,作用機構などが次第に明らかになるにつれ,天然ペプタイドよりも有効なペプタイド系医薬品の開発が強く望まれている.通常のペプタイドはプロテア-ゼにより急速に失活し,経口投与が困難であり,安定性に欠けるなど問題のある場合が少なくない.これらの問題を解決すべく,本報告者は提出した計画に従って研究を行ない,トランス・アルケン・ジペプチド・イソスタ-の高効率且つ立体特異的キラル合成に成功した.1.有機銅・ミフッ化ホウ素と基質との反応における基質の立体化学,即ち,(E),(Z)ーについての影響を検討した.その結果(E)または(Z)α,βー不飽和エステルの何れからもantiーS_N2^1の反応経路でジペプチドイソスタ-を与えることを明らかにした.またδー位のBocアミノ基は反応経路に影響を与えないことも明らかにした.2.4〔(E)CH=CH〕ーGly型のトランス・アルケン・イソスタ-の合成にはδーアミノーγーナシルオキシーα,βー不飽和エステルにアルケニル銅を作用することにより容易に合成できることを明らかにした。以上のごとく本研究により従来困難とされてきた多くの官能基を有するトランス・アルケン・ジペプチド・イソスタ-の高効率且つ立体特異的合成法を開発することができた.今日,種々のペプタイド系プロテア-ゼ阻害剤が発見され,それらの生物活性,作用機構などが次第に明らかになるにつれ,天然ペプタイドよりも有効なペプタイド系医薬品の開発が強く望まれている.通常ペプタイドはプロテア-ゼにより急速に失活し,経口投与が困難であり,安定性に欠けるなど問題のある場合が少なくない.この問題を解決すべく平成2年度は,すでに提出した研究計画・方法に従って研究を行ない,次の成果を得ることができた.1)αーアミノ酸の窒素原子をBOC基で保護し,カルボキシル基をアルデヒド基に還元したのち,順次δーアミノーγオキシーα,βー不飽和エステルに導いた.このエステルをメシル化し,有機銅・三フッ化ホウ素複合系を作用したところ,一挙にαーアルキルーβ,γー不飽和のジペプチド・イソスタ-が高収率で得られ,旦つ光学純度も極めて高いことが判明した.2)有機銅・ルイス酸複合系による上述の不斉転位反応は,ジエチル・エ-テル溶媒中では殆んど反応しないが,テトラヒドロフランを含む溶媒中では低温(ー78°C)でも5分以内に反応が完結し,目的とするイソステリック・ペプタイドが得られることを明らかにした.3)α,βー不飽和エステルのγー位の脱離基について検討した.その結果,アセトキシ基でもよいが反応時間が長くなる.最適の脱離基として,メシルオキシ基であることも明らかにした.4)有機銅・ルイス酸複合体はアルキル・リチウム又はグリニヤ-試薬の何れから合成してもよいが,基質の構造によってはグリニヤ-試薬由来の有機銅・ルイス酸複合体では従来の一般説とは逆の反応経路(synーS_N2')で反応が進行することも明らかにできた.

今日,種々のペプタイド系プロテア-ゼ阻害剤が発見され,それらの生物活性,作用機構などが次第に明らかになるにつれ,天然ペプタイドよりも有効なペプタイド系医薬品の開発が強く望まれている.通常のペプタイドはプロテア-ゼにより急速に失活し,経口投与が困難であり,安定性に欠けるなど問題のある場合が少なくない.これらの問題を解決すべく,本報告者は提出した計画に従って研究を行ない,トランス・アルケン・ジペプチド・イソスタ-の高効率旦つ立体特異的キラル合成に成功した.1.有機銅・三フッ化ホウ素と基質との反応における基質の立体化学,即ち(E),(Z)ーについての影響を検討した.その結果(E)または(Z)α,βー不飽和エステルの何れからもantiーSn2^1の反応経路でジペプチドイソスタ-を与えることを明らかにした.またδー位のBocアミノ基は反応経路に影響を与えないことも明らかにした.2.ψ〔(E)CH=CH〕ーGLy型のトランス・アルケン・イソスタ-の合成にはδーアミノ酸ーγーメシルオキシーα,βー不飽和エステルにアルケニル銅を作用することにより容易に合成できることを明らかにした.3.トランス・アルケン・ジペプチド・イソスタ-のα位のアルキル基の絶対配置は円=色性のコットン効果の正負の符号により容易に決定できることを明らかにした.4.合成したイソスタ-のN未端及びC未端にアミノ酸を結合させ,新しいペプチドを合成した.現在これらの活性を検討中である.以上のごとく本研究により従来困難とされてきた多くの官能基を有するトランス・アルケン・ジペプチド・イソスタ-の高効率旦つ立体特異的合成法を開発することができた。