hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
久山町における糖尿病の動脈硬化性疾患・悪性腫瘍の罹患に及ぼす影響に関する研究

2.この集団のうち、75g経口糖負荷試験を受けた40-79歳の集団2,424名を8年間追跡した成績より、耐糖能異常と心血管病発症との関係を日本糖尿病学会の新しい診断基準(1999年)における境界型を中心に検討した。脳梗塞(CI)発症率(対千人年)を年齢調整してみると、男女とも糖尿病型の発症率(男性6.3、女性5.8)が正常型(2.1、2.2:両者p<0.05)に比べ有意に高かった。女性ではIFGのCI発症率も有意に高く(8.6:P<0.01)、さらにIGT2群の発症率も糖尿病レベルと同じように高かったが(5.4)、対象者数が少なく有意差は得られなかった。同様に虚血性心疾患(心筋梗塞発症と1時間以内の心臓突然死)の発症率をみると、男女とも発症率は耐糖能の増悪とともに高くなり、女性で正常型と糖尿病型の間で有意差を認めた(男性2.6vs6.9、女性0.9vs3.5:p<0.01)。以上より、FBS高値は2hBSレベルにかかわらず、女性でCIのリスクになることが示唆された。1.[目的]福岡県久山町における長期追跡調査の成績をもとに,悪性腫瘍(MA)死亡に及ぼす耐糖能異常の影響の時代的変化を検討した.[対象と方法]1961年に設定した40歳以上の前期第1集団1621名と,1974年に設定した同年鶴の後期第2集団2053名を,それぞれ13年間追跡した.追跡期間中に各集団の死亡例の80%以上を剖検し,第1集団では102例を,第2集団では133例をMA死亡と判定した.追跡開始時の耐糖能異常の有無とその後のMA死亡との関係を両集団間で比較した.[結果]両集団を比較すると,全MA死亡率に有意な変化はなかった.第1集団では,男女で喫煙が全MAの有意な危険因子となったが,第2集団では,喫煙のリスクが減少し,男性で耐糖能異常が全MAの有意な危険因子となった.さらに,MAを肝・膵癌とその他のMAの2群に分けると,第1集団の男性では,両者の間に明らかな関係はなかったが,第2集団では,耐糖能異常はその他のMAの有意な危険因子となった.一方,女性では,耐糖能異常は両集団において肝・膵癌死の有意な危険因子となった.[結論]近年,久山町の男性では,耐糖能異常がMAの危険因子として台頭した.2.[目的]最近の久山町住民の大多数に75g経口糖負荷試験を施行した後に追跡調査を行い,MA死亡に及ぼす耐糖能異常の影響を検討した.[対象と方法]1988年に,久山町の成人検診で糖負荷試験を受けた住民にインスリン治療者9名を加えた2,487名(受診率約80%)を5年間追跡した.この間に106例が死亡し,そのうち85例(80%)を剖検した.臨床情報と剖検所見より50例をMA死と判定した.追跡開始時の耐糖能レベルとその後のMA死との関係を,追跡開始時に収集した他の危険因子の影響を調整して検討した.[結果]追跡開始時の耐糖能レベルとその後のMA死の関係をみると,男女で糖尿病はMA死の有意な危険因子であった(相対危険:男性2.5,P=0.02,女性5.2,P=0.007).また,空腹時および負荷後2時間の血糖値も,男女でMA死亡の有意な危険因子となった.この関係は,多変量解析において他の危険因子を調整しても変りなかった.[結論]最近の地域住民では,糖尿病はMA死の有意な危険因子であることが示唆された.[目的]糖尿病と悪性腫瘍の関係を指摘した疫学調査の報告が散見されるが、胃癌に関する報告はない。そこで、本研究では福岡県久山町における長期追跡調査の成績をもとに、胃癌発症に及ぼす空腹時血糖値の影響を検討した。[対象と方法]1988年の福岡県久山町の健診受診者から胃癌あるいは胃切除歴を有する者を除いた40歳以上の住民2,466名を対象とした。この集団を9年間追跡した結果66例の胃癌発症をみた。対象者を追跡開始時の空腹時血糖レベル別に95mg/dl未満の低値群、95-104mg/dlの中間値群,105mg/dlの高値群の3群に分け、胃癌発症との関係を検討した。[結果]
プロテアソームの機能異常とその病理作用

プロテアソームの機能異常は様々な病態に関連していることが推定されている。本研究ではプロテアソームの機能低下を示すモデルマウスを新規に作製し、プロテアソームの機能異常と病理作用に関する検討を行った。作製したマウスは体重減少や短寿命、背骨の彎曲等の老化の表現型を示し、同マウスに高脂肪食を負荷することで脂肪代謝の異常など、老化に関連した病態が誘導されることが明らかとなった。また、プロテアソームは免疫応答においても重要な役割を果たしているが、本マウスではT細胞の成熟分化の異常を認め、プロテアソームの機能異常が免疫系の疾患病態にも関わっている可能性が示唆された。プロテアソームはユビキチンシステムと連動してユビキチン化タンパク質の分解を制御・実行する複合体であり、細胞周期、DNA修復、シグナル伝達、タンパク質の品質管理、ストレス応答、免疫応答などの多様な生命現象に関与している。本研究ではプロテアソームの機能異常と病態形成のメカニズムを解明するために、酵素活性の弱いサブユニットであるβ5tを全身発現させた遺伝子導入マウス(β5t-Tg)を用いた研究を進めている。期間中に(A)プロテアソーム機能の低下と老化・老齢病態、および、(B)β5tの異常発現と免疫疾患、の2つの病態メカニズムを明らかにする研究を展開しているが、本年度は特に(A)プロテアソーム機能の低下と老化・老齢病態に焦点を当てて研究を進めることで、以下の成果を得た。(1)β5t-Tgでは背骨の彎曲や皮下脂肪織量の低下等、老化に伴う表現型を伴った短寿命が認められた。(2)β5t-Tgでは細胞寿命に関わる多数の分子(Bcl-xL、RNaseLなど)の発現異常が認められた。(3)β5t-Tgではユビキチン化タンパク質や酸化変性タンパク質が増加していた。(4)β5t-Tgに高脂肪食を投与することで、コントロールに比べ有意な肥満や脂肪肝が誘導された。(5)β5t-Tgでは脂肪代謝に関わる分子であるADRPの発現異常が観察された。現在、β5t-Tgを用いた老齢病態モデルとして喫煙マウスの表現型解析を行っており、老年期に発症するCOPDとプロテアソーム機能の関連性について検討を進める予定である。また、異常発現と免疫疾患との関連に関しては、胸腺細胞の分化異常の有無について、TCRレパトア解析を主体に解析を進めている。期間中に(A)プロテアソーム機能の低下と老化・老齢病態、および、(B)β5tの異常発現と免疫疾患、の2つの病態メカニズムを明らかにする研究を展開しているが、平成23年度は(A)プロテアソーム機能の低下と老化・老齢病態に関する研究において、老化関連呼吸器疾患とプロテアソーム機能異常に関する研究を進展させた。β5t-Tgに喫煙負荷を加えることで、野生型に比して肺胞破壊や炎症細胞浸潤が誘導されることが明らかとなり、老年期に発症するCOPDにプロテアソーム機能が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。肺胞破壊が亢進する原因としては、β5t-Tgでは肺胞構築の維持に重要な役割を果たしている細胞骨格タンパク質の発現が減弱していることが原因の1つとして考えられた。平成24年度は肺胞破壊の亢進の分子メカニズムについて、より詳細に検討を進める計画である。また、(B)β5tの異常発現と免疫疾患に関する検討では、胸腺内抗原提示細胞におけるβ5tやβ5iの発現分布が胸腺細胞の分化やレパートリー形成に重要であることが明らかとなった。平成24年度は脾細胞移入等の実験を行うことで、免疫疾患のモデル構築を試みる予定である。プロテアソームはユビキチン化されたタンパク質を分解するための巨大なプロテアーゼ複合体であり、細胞周期や転写制御、シグナル伝達、ストレス応答、異常タンパク質の分解、免疫応答等、生物の恒常性維持に重要な役割を果たしている。そのため、プロテアソームの機能異常は様々な病態に関連していることが推定されてきたが、遺伝子ノックアウトにより致死となることから生理機能や病態関連性について個体レベルでの詳細な解析がこれまでは困難であった。

申請者は酵素活性の低いプロテアソームサブユニットを強制発現させることで、プロテアソームの機能低下を示すモデルマウスを新規に作製し、プロテアソームの機能異常と病理作用に関する検討を行った。本マウスは体重減少や短寿命、背骨の彎曲等の老化の表現型を示し、組織内にはポリユビキチン化タンパク質や酸化タンパク質の蓄積、多種類の細胞内タンパク質の発現異常が認められた。加齢によりプロテアソーム活性が低下することが明らかになっているが、本モデルを用いた研究により、プロテアソームの機能低下は個体老化の重要な要因の1つになっていることがマウスモデルで初めて明らかになった。加えて、同マウスに高脂肪食負荷や喫煙などの環境要因ストレスを負荷することで脂肪代謝の異常や肺気腫の増悪など、老化に関連した病態が誘導されることを明らかにした。また、プロテアソームは免疫応答においても重要な役割を果たしているが、本マウスではT細胞の成熟分化の異常やサイトカイン産生の異常等、T細胞機能に異常を認め、プロテアソームの機能異常が免疫系の疾患病態にも関わっている可能性が示唆された。さらに、プロテアソームの病理診断学的応用として、胸腺皮質上皮細胞に特異的な発現を示す胸腺型サブユニット(β5t)の発現検討を行った結果、β5tは胸腺腫、特にtype B胸腺腫の診断マーカーとして有用であることを明らかにした。研究計画通りに研究が進行している。24年度が最終年度であるため、記入しない。おおむね研究計画通りに研究が遂行され、成果が出ている。今後も研究チームでより効率の良い実験を遂行することで、成果を挙げたいと考えている。
イノシトールリン脂質3キナーゼの相乗的活性化の機構と生理的意義の解析

アデノシン受容体(またはfMLP受容体)を発現させたCHO細胞を作成し、Aktの活性を指標として細胞内のPI 3-kinaseの活性化状態の評価を行ない、下記のような結果をえた。(1)アデノシン受容体などの刺激はAktの活性化を導く(2)この活性化がインスリン受容体刺激により亢進する(3)アデノシンの効果は百日咳毒素処理やβARK-CTペプチドの発現によって抑制されることから、Giから解離したGβγを必要とする(4)アデノシンの効果はPI 3-kinaseのp85サブユニットの発現によっても抑制されることからチロシンキナーゼからのシグナルが関与している(5)アデノシンの効果はp110βの発現によって顕著に増強される(6)アデノシンの効果はp110βの不活性型変異体によって抑制される(8)アデノシンの効果はいくつかのチロシンキナーゼ阻害薬によって阻害されるが、Src familyに特異的な阻害薬であるPP2の影響を受けない(9)PP2はアデノシンなどによるErkの活性化を強く阻害する以上の結果は、Gタンパク質からのシグナルはGβγとp110βを介してAktに伝達されており、その経路にはSrc familyとは異なるチロシンキナーゼが関与していることを示すものである。研究代表者は、セカンドメッセンジャー産生酵素であるイノシトールリン脂質3キナーゼ(PI3K)の活性がチロシンキナーゼと三量体型G蛋白質のβγサブユニット(Gβγ)によって相乗的に上昇するという新しい制御機構を発見し、報告している。この事実は、たとえば「生理的な細胞においてインスリンなどの作用が効率的に発現するためには、細胞膜のG蛋白質の活性化状態が重要な因子となる」などの、今までほとんど認識されていない制御機構の存在を示唆する。本研究は、(1)PI3Kがこのような制御を受けうる分子的背景を明らかにし(2)細胞内においてもこの二重制御が機能しうることを直接的に証明し(3)生理的細胞におけるこの制御機構の役割を明らかにする、ことを目的としている。脂肪細胞に百日咳毒素処理を行ないGiの機能を損なわせると、細胞の糖取り込み、イノシトールリン脂質3キナーゼ(PI3K)産物の蓄積、PKB活性化に対するインスリンの作用が大きく減弱していた。このことは、上記の相乗的活性化現象が、生理的細胞の機能制御に重要な役割を果たしていることを示すものであった。現在、この相乗的活性化現象が同様の制御下にあるRacの活性化状態においても観察されるか否かを、好中球をモデルに検討している。また、インスリンの作用がGβγによって促進されていることを直接示すためのモデル系として、インスリン受容体とアデノシン受容体を同時に発現させた細胞を作成し、Gβγの作用を阻害する機能をもつ蛋白質発現の効果を観察するための予備検討を行なっているところである。本研究においてはセカンドメッセンジャー生産酵素であるイノシトールリン脂質3キナーゼ(PI3K)の活性がチロシンキナーゼと三量体型GTP結合タンパク質の両者によって協調的に調節されるという新しい制御機構の存在を検証している。本年度は、CHO細胞にインスリン受容体とfMLP受容体(GTP結合タンパク質会合型受容体)を人為的に発現させたモデル細胞を用いて下記の結果をえた。(1)一過性発現させたMyc-Aktのキナーゼ活性をレポーターとして測定される細胞内PI3K活性はインスリンによって強く活性化される(2)fMLPは単独ではほとんど作用しないにもかかわらず先のインスリンの作用を増強する(3)このfMLPの効果は百日咳毒素によっで抑制される(4)fMLPの効果はGTP結合タンパク質のβγサブユニット(Gβγ)と結合するβARK-CTペプチドの発現によって消失する。以上の結果は、相乗的活性化機構においてGβγが主要な役割を果たしていることを示すものである。現在、PI3KがGβγのシグナルを受容する機構について検討を行っている。

昨年度までの検討において、(1)インスリン受容体刺激によるPI3Kの活性化が細胞膜7回貫通型受容体であるFPRやA1Rからのシグナルによって増強されること(2)このFPR等からのシグナルは百日咳毒素感受性GTP結合タンパク質から遊離したGbetagammaによって伝達されていることを明らかにした。本年度の検討においては、一過性に発現させたmyc-Aktの酵素活性を指標として以下の結果をえた。(1)A1R等の刺激はmycAktのリン酸化と活性化をひきおこす(2)この変化は百日咳毒素やbetaARK-CTによって消失する(3)Aktの活性化はPI3Kの制御サブユニット(p85)の発現によって抑制される(4)AIR等からのシグナルはp110betaの不活性型変異体によって遮断されるが、p110alpha不活性型変異体の影響を受けない。以上の結果はGbetagammaのシグナルをAktに伝達する分子がp110betaであることを示すものである。このようなシグナルの発生にはEGF受容体チロシンキナーゼの活性化を伴うトランスアクティベーションの機構が働いているとの報告がある。我々もVero細胞を用いた検討で確かにそのような機構が存在することを確認した。一方、CHO細胞などにおける検討ではトランスアクティベーションの寄与は否定的であり、Gbetagammaによって伝達されるシグナルには未知の機構が存在していることが明らかとなった。
口腔扁平苔癬の発症機序に関する研究

1.ヒト正常口腔粘膜上皮は、未熟なT細胞のTCRβ遺伝子の再構成V(D)J転位の補因子であるIL7とKeratinocyte growthfactor(KGF)レセプターであるFGFR2IIIbを発現し、口腔粘膜固有層のT細胞は、KGFおよびIL7レセプター(IL7R)を発現していた。口腔扁平苔癬病変部においては、粘膜上皮のIL7の発現は低下し、基底細胞直下に浸潤したT細胞の多くは、KGFおよびIL7Rを強発現していた。このことは、KGFおよびIL7を介したT細胞とケラチノサイトの相互作用による生理的な口腔粘膜上皮の維持が、口腔扁平苔癬においては変化していることを示唆していた。また、本結果は、炎症性腸疾患の一つである潰瘍性大腸炎の研究報告と類似しており、両疾患の発症機序の共通性が推測される。2.口腔扁平苔癬病変部のαβT細胞のTCRVβ鎖の解析により、Vβ1,8,22等の発現は高かったが、全体として明らかなクローナリティーは認められなかった。この結果は、少なくとも、これらT細胞は単一抗原を認識しているのではなく、複数抗原の認識もしくは、抗原非特異的反応の可能性を示唆していた。今後は、本疾患が、病変部に浸潤するT細胞のT ce11 receptor(TCR)とhuman leukocyte antigen(HLA)分子の反応性の変化による抗原非特異的免疫反応であるとの見地から研究を行う予定である。(1)IL7は正常頬粘膜および口腔扁平苔癬病変部とも上皮全層で発現していた。(2)IL7Rは正常頬粘膜および口腔扁平苔癬病変部とも、上皮下結合織内の単核球に発現していた。特に、口腔扁平苔癬ではIL7R陽性単核球が多数みられた。なお、このIL7R陽性単核球はCD45RO陽性細胞であった。2.KGFの正常口腔粘膜上皮および口腔扁平苔癬病変部での発現正常頬粘膜および口腔扁平苔癬病変部とも上皮全層および上皮下結合識内の単核球の一部と線維芽細胞に発現していた。特に、口腔扁平苔癬では基底細胞直下の単核球に陽性のものが多くみられた。3.口腔扁平苔癬患者の唾液腺の変化口腔扁平苔癬患者の口唇腺には、主に導管周囲にCD45RO陽性細胞の浸潤がみられた。また、口腔扁平苔癬患者の耳下腺唾液、顎下腺舌下腺唾液ともIL1α、IL6、IL8濃度が健常者に比べ、有意に高値を示した。以上、1、2よりケラチノサイトと上皮下結合織内の単核球(主にTリンパ球)間にIL7、KGFのサイトカインを介しての相互作用のある可能性が示された。口腔扁平苔癬では、この関係に変化が生じて発症する可能性が考えられる。3より口腔扁平苔癬患者では、口腔のみならず、唾液腺組織にもTリンパ球の浸潤が認められることから、全身性疾患である可能性が示唆された。
シャルコー関節に対するチロシンキナーゼ阻害薬の特異的効果の解析

研究者のグループは、平成9年度から10年度にかけて神経切断したシャルコー家兎、およびインターロイキン1を関節内に投与した関節炎家兎の膝関節にチロシンキナーゼ阻害薬を投与し、関節の骨破壊像を病理組織学的に検討することにより、チロシンキナーゼ阻害薬の破骨細胞不活性化作用を応用した骨吸収性疾患に対する骨吸収抑制薬としての可能性を検討した。まず、我々は以下の準備実験を行った。a,家兎膝関節内にインターロイキン1β(IL-1β:50U/kg)を週1回のペースで12週間投与し、投与開始3週後より関節の腫脹が開始し約8週後より骨・軟骨に浸潤性病変が認められることを確認した。b,家兎膝関節周囲の知覚神経走行に沿ってアルコール固定を行い、無知覚関節モデルを作成後、回転ゲージ内にて強制運動を行わせることによりシャルコー関節を再現した。c,上記実験a,において、IL-1β:50U/kg投与時にチロシンキナーゼ阻害薬であるゲニシュタイン(10μg/kg)を同時投与し、骨・軟骨病変の程度をIL-1β単独投与の場合と比較検討したところ、浸潤性病変の程度は軽減した。d,上記実験b,において、強制運動の開始前にゲニシュタイン(10μg/kg)を週1回関節内に投与し、非投与の場合と比較検討したところ、シャルコー様骨破壊は見られなかった。以上の結果より、シャルコー関節の骨破壊過程においてチロシンキナーゼの活性化(おそらくαvβ3インテグリンを介する)が関与しているものと考えられた。これを制御することにより、シャルコー関節に対する新しい治療法が可能となることが予想される。破骨細胞は骨吸収禍(ハウシップ吸収禍)と呼ばれる空間を形成し石灰化基質を溶解する。この過程には破骨細胞表面に発現するανγ3インテグリンと骨基質蛋白との強固な結合が必要であり、このανβ3インテグリンのリガンドであるオステオポンチンは主に骨芽細胞によって産生され、破骨細胞の骨表面への接着を誘導する。ανβ3インテグリンについてはチロシンキナーゼ(p60^<c-src>、p125^<FAK>)やホスホリパーゼCγを介する細胞内情報伝達系の関与が知られており、特に、破骨細胞膜表面の接着受容体であるインテグリンと基質蛋白との結合によりc-srcによるチロシンリン酸化が促進される点は重要である。本研究では神経切断したシャルコ-家兎、およびインターロイキン1を関節内に投与した関節炎家兎の膝関節にチロシンキナーゼ阻害薬を投与し、関節の骨破壊像を病理組織学的に検討することにより、チロシンキナーゼ阻害薬の破骨細胞不活性作用を応用した骨吸収性疾患に対する骨吸収抑制薬としての可能性を検討した。まず、我々はa,家兎膝関節内にインターロイキン1β(IL-1β:50 U//kg)を週1回のペースで12週間投与し、投与開始3週間後より関節の腫脹が開始し約8週後より骨・軟骨に浸潤性病変が認められた。b、家兎膝関節周囲の知覚神経走行に沿ってアルコール固定を行い、無知覚関節モデルを作成後、回転ゲージ内にて強制運動を行わせることによりシャルコ-関節を再現した。c,上記実験a,において、IL-1β:50 U//kg投与時にチロシンキナーゼ阻害薬であるゲニシュタイン(10μg/kg)を同時投与し、骨・軟骨病変の程度をIL-1β単独投与の場合と比較検討したところ、浸潤性病変の程度は軽減した。d,上記実験b,において、強制運動の開始前にゲニシュタイン(10μg/kg)を週1回関節内に投与し、非投与の場合と比較検討したところ、シャルコ-様骨破壊は見られなかった。以上の結果より、シャルコ-関節の骨破壊過程においてチロシンキナーゼの活性化(おそらくανβ3インテグリンを介する)が関与しているものと考えられた。これを制御することにより、シャルコ-関節に対する新しい治療法が可能となることが予想される。

以上の結果より、シャルコー関節の骨破壊過程においてチロシンキナーゼの活性化(おそらくαvβ3インテグリンを介する)が関与しているものと考えられた。これを制御することにより、シャルコー関節に対する新しい治療法が可能となることが予想される。
細胞運動・集合、形態形成を変調する低分子プローブの創製

生理活性天然物の構造と機能の知見に基づいて低分子群を設計し、天然物生合成の基本戦略((1)モジュラー型多成分縮合、(2)複数の環化モードによる分子内閉環)を踏まえた短段階合成プロセスを開発した。インドールアルカロイドに共通する構造特性として、インドール環とピペリジン環を有し、両者が様々な様式で連結した縮環骨格を持つことに着目した。ピペリジン型スカッホールドにインドールやジアゾエステルを連結し、ロジウム触媒による連続環化で多環性骨格を一挙に構築した。カルボニウムイリドとの環状付加においてインドール環と競合する位置にオレフィンを導入した分岐型環化前駆体を種々合成した。まず、インドール側で環状付加を進行させ、アスピドファイチンに類似した六環性骨格を僅か四工程で構築することに成功した。一方、オレフィン側で環化させることで、構造特性の異なる四環性骨格を合成した。更に、オレフィンの置換様式や反応点であるイリドとの距離を系統的に改変することで、環化モードの制御に成功し、異なる骨格を有する天然物類似化合物群を柔軟に構築するパラレル合成プロセスを開発した(Org.Lett.2009, 11, 3016.)。合成した低分子群を細胞性粘菌へ投与し、細胞運動・集合の過程を変調する低分子リガンドをスクリーニングした。細胞性粘菌の運動や集合を阻害し、かつ、細胞毒性の低い低分子を数種類見出した。国内共向研究を展開して細胞運動・集合の過程をリアルタイム追跡し、多細胞システムの動的挙動について興味深い知見を得た。顕著な生理活性を発現するインドールアルカロイドに共通する構造特性として、インドール環とピペリジン環を有し、かつ、両者が様々な様式で連結した縮環骨格を持つことに着目した。本研究では、この構造特性を踏まえて天然物類似低分子群を設計し、多環性骨格の多様性指向型合成を検討した。さらに、分岐型前駆体の環化モードを改変する戦略により、低分子ライブラリーの構造多様性を創出する新しいアプローチを検討した。ピペリジン型Scaffoldにインドールやジアゾエステルを連結し、Rh触媒による連続環化で多環性骨格を一挙に構築した。今回、カルボニウムイリドとの環状付加においてインドール環と競合する位置にオレフィンを導入した分岐型環化前駆体を種々合成した。更に、オレフィンの置換様式や反応点であるイリドとの距離を系統的に改変することで、環化モードの制御に成功し、異なる骨格を有する天然物類似化合物群の分岐型合成プロセスを開発した(投稿準備中)。本学齊藤玉緒先生と共同で、合成した低分子群を細胞性粘菌へ投与し、細胞運動・集合を変調する低分子リガンドのスクリーニングを検討中である。
睡眠-覚醒調節系および脳-内分泌調節系におけるピペリジンの役割に関する研究

本研究はピペリジン(PiP)が中枢神経系に存在する新しい活性物質として、中枢の正常機能の維持に役立っていることを過去数年間の我々の業績から推定し、特にPiPが睡眠-覚醒調節系の機能維持に必須であるだけでなく、脳ホルモン分泌調節物質として重要な役割を果たしている可能性が強いことから、1.如何なる機序でこれらの機能に関与するか、さらに2.その異常によって如何なる精神神経異常が起こるかについても解明しようとする独創的なものである。本年度見出した重要な知見は下記の事項が挙げられる。他については論文を参照されたい。1.PiPはREM断眠時に中脳網様体及び橋三叉神経前部網様体でその含量が正常時に比べ約1/31/4、橋三叉神経後部網様体では約1/2に減少している。又、REN反跳時には逆にこれらの部位で約1.82.2倍に増加する。網様体を除いた脳幹の残部組織では、もともとPiP含量が少ないが、REM断眠、或いはREN反跳時にも含量の明らかな変化は認められない。これらの事実はPiPが睡眠の中でも特にREM睡眠と密接な関わりをもつことを示唆している。1.既に、イオントフォレシスで投与した際の脳単一ニュ-ロンに対するPiPの作用はニコチン遮断薬のC_6やTEAで遮断され、他の遮断薬では影響を受けないことを報告した。アプリシアの単離ニュ-ロンにおいてニコチン作動薬はCl^-電流を惹起する。そこで、アプリシア単離ニュ-ロンを用いてコンセントレ-ションクランプ法でPiPの作用を詳細に調べた。ニコチン性のCl^-電流は一過性のピ-クを形成する速い成分と、それに続くプラト-電流を形成する持続的な成分からなるが、PiPはこの内、速い成分のみを著名に抑制し、遅い成分には影響を与えなかった。このことからPiPはニコチン性のACh惹起Cl^-電流を解離すると重要な新事実が明らかになった。
3次元顎運動解析装置のマウスへの応用と遺伝子改変マウスを利用した顎機能の究明

マウス3次元顎運動解析装置のマウスへの移植と筋電図を加えた基本データの収集計測システムのマウスへの移植と,咀嚼時基本データの収集.特に正常なマウスを用いて,食物物性の違いや,咬合状態を変化させたときのデータを収集した.マウスの顎運動は,食物の性状によってその動きが大きく変化する.顎運動のみで顎機能を判断するのは難しいため,今回さらに,マウスの咬筋と顎二腹筋の筋電図も同時計測するシステムの構築を行った.顎機能の獲得に関する検討マウスの正常顎機能と顎機能の獲得の検討を行うために,固形飼料で飼育したグループと,液状飼料で飼育したグループに分けて検討を行った.液状飼料には,固形飼料(ペレット)を粉砕し水に溶かしたものを利用することとしたが,このようにして得られた飼料は時間とともに徐々に沈殿して固形化してしまうため,液状飼料攪拌装置を新たに開発した.この装置により,液状飼料を安定して給餌することが可能となった.固形飼料マウスに比べて,液状飼料マウスは顎の運動領域が有意に小さく,また筋活動では,咬筋に特徴的な2峰性の収縮活動が見られた.BDNF遺伝子欠損マウスでのデータの収集BDNF遺伝子欠損マウスでは,食物の性状によって咀嚼パターンが大きく変化した.特に,ペレット咀嚼時には,側方運動量が減少し.前方運動量および開口量が増大した.マウス3次元顎運動解析装置のマウスへの移植と筋電図を加えた基本データの収集計測システムのマウスへの移植と,咀嚼時基本データの収集.特に正常なマウスを用いて,食物物性の違いや,咬合状態を変化させたときのデータを収集した.マウスの顎運動は,食物の性状によってその動きが大きく変化する.顎運動のみで顎機能を判断するのは難しいため,今回さらに,マウスの咬筋と顎二腹筋の筋電図も同時計測するシステムの構築を行った.顎機能の獲得に関する検討マウスの正常顎機能と顎機能の獲得の検討を行うために,固形飼料で飼育したグループと,液状飼料で飼育したグループに分けて検討を行った.液状飼料には,固形飼料(ペレット)を粉砕し水に溶かしたものを利用することとしたが,このようにして得られた飼料は時間とともに徐々に沈殿して固形化してしまうため,液状飼料攪拌装置を新たに開発した.この装置により,液状飼料を安定して給餌することが可能となった.固形飼料マウスに比べて,液状飼料マウスは顎の運動領域が有意に小さく,また筋活動では,咬筋に特徴的な2峰性の収縮活動が見られた.BDNF遺伝子欠損マウスでのデータの収集BDNF遺伝子欠損マウスでは,食物の性状によって咀嚼パターンが大きく変化した.特に,ペレット咀嚼時には,側方運動量が減少し.前方運動量および開口量が増大した.マウス3次元顎運動解析装置の基本システムの構築より精度の高い計測を可能にするために,磁気センサー信号増幅回路の見直しを行なった.アースラインを安定化し,ドリフト特性を改善した新たな回路で,2組のシステムを構築した.磁気センサーとして,ホール素子(×4ch)を用い,顎運動計測のターゲットポイントとしてサマリウムコバルトマグネットを使用した.システム全体のコンパクト化および携帯性を重視するためにデータ処理にノート型パソコンを使用することとし,以下の手順に従い,マウス顎運動計測システムを作成した.(1)ホール素子駆動のための定電圧発生装置と素子の出力を増幅させるための高精度DCアンプ(4チャンネル)と筋電図増幅用のアンプを組み込んだユニットを製作した.(2)0.5mmステップ,343ポイントのキャリブレーション用座標データの収集した.(3)343ポイント・ホール電圧出力値より,2次の重回帰方程式の算出と,座標値への変換を行った.マウスへの移植と基本データの収集計測システムのマウスへの移植と,咀嚼時基本データの収集.特に正常なマウスを用いて,食物物性の違いや,咬合状態を変化させたときのデータを収集した.マウス3次元顎運動解析装置のマウスへの移植と筋電図を加えた基本データの収集計測システムのマウスへの移植と,咀嚼時基本データの収集.特に正常なマウスを用いて,食物物性の違いや,咬合状態を変化させたときのデータを収集した.マウスの顎運動は,食物の性状によってその動きが大きく変化する.顎運動のみで顎機能を判断するのは難しいため,今回さらに,マウスの咬筋と顎二腹筋の筋電図も同時計測するシステムの構築を行った.顎機能の獲得に関する検討マウスの正常顎機能と顎機能の獲得の検討を行うために,固形飼料で飼育したグループと,液状飼料で飼育したグループに分けて検討を行った.液状飼料には,固形飼料(ペレット)を粉砕し水に溶かしたものを利用することとしたが,このようにして得られた飼料は時間とともに徐々に沈殿して固形化してしまうため,液状飼料撹幹装置を新たに開発した.この装置により,液状飼料を安定して給餌することが可能となった.固形飼料マウスに比べて,液状飼料マウスは顎の運動領域が有意に小さく,また筋活動では,咬筋に特徴的な2峰性の収縮活動が見られた.BDNF遺伝子欠損マウスでのデータの収集BDNF遺伝子欠損マウスでは,食物の性状によって咀嚼パターンが大きく変化した.
アスファルト混合物の変形係数の簡易測定法の開発に関する研究

1.研究目的変形係数はアスファルト混合物のもっとも重要な基礎的物性であり、アスファルト舗装において、支配的な意義をもつといわれる。アスファルト混合物の力学特性は、時間、温度にきわめて敏感で、実用条件を網羅した変形係数の測定や、実際の道路から採取した試料についての変形係数の測定は困難とされてきた。本研究は円筒供試体を用いる圧裂法を用いることにより、簡易に変形係数を求める手法を開発せんとするものである。2.研究の方法直径約10cm、高さ6cmの供試体を作成し、直径方向に荷重を作用させ、載荷方向、ならびにそれに直角の方向の変形を測定して、間接的に供試体に引張力を作用させ、変形係数を測定する方法をとった。これによって測定できる温度域は、-25°Cから+40°Cまでであり、使用する動的荷重の周波数としては、0.310Hzであり、実際の自動車走行に対応するものとなる。3.研究成果本方法の採用により、1種の材料について、34ケの供試体で、-25°C40°Cの全領域の変形係数の測定が可能であり、載荷部に若干の操作を加えることにより、現場切取り供試体についてもこれを適用することが可能であることが明らかになった。さらに、実用的に必要とされる全領域にわたって、変形係数を実測し、温度と変形係数との関係、載荷時間と変形係数との関係、疲労抵抗性への変形係数の寄与なども明らかにすることができた。これらの研究成果は、舗装の実用性状評価などにも十分応用が可能であり、さらに、新材料の開発にも有効に利用できるものであろう。
イオンモビリティ質量分析による生体超分子のコンフォメーション解析

従来の構造解析手法では解析が困難な生体超分子について、イオンモビリティ質量分析により複合体の質量と合わせて衝突断面積の情報を獲得し、複合体の安定性やコンフォメーション変化を詳細に解析するため、研究を行った。その結果、X線小角散乱で得られる粗視化モデルから衝突断面積を計算する方法を確立し、また、分子動力学シミュレーションと組み合わせることで、しっかりとフォールドした部分とフレキシブルな部分では、気相における挙動が異なることを明らかにした。複数のタンパク質からなる複合体(生体超分子)で結晶化が困難な故に解析できない複合体や、単独で存在する時の構造とターゲット分子と結合した状態とで構造が一変するタンパク質について、イオンモビリティ質量分析により複合体の質量と合わせて衝突断面積の情報を獲得し、複合体の安定性やコンフォメーション変化を詳細に解析するための系統だった手法を確立することを目的として次のような実験を行った。生体超分子のサイズや性質に応じた測定のための最適な実験条件を把握するため、Alcohol Dehydrogenase (140kDa)やTransthyretin(56kDa)など、標準的なタンパク質試料を用いて検討を行った。その結果、サンプルコーンの電圧やコリジョン電圧はできるだけ低く抑えないとコンフォメーションの変化を引き起こすこと、トラップ部の真空度はm/zの大きなイオンの感度やモビリティに大きく影響すること等がわかった。また、キャリブレーションには、標準的な実験方法として採用されている、衝突断面積が既知のチトクロームc、ミオグロビン、ユビキチンの酸変性させた多価イオンを用いるよりも、複数の非変性タンパク質を用いて行う方がよいことがわかった。これらの知見を踏まえ、基本転写因子TFIIEのイオンモビリティ質量分析を試みた。サンプルの劣化が早かったため、目的物以外のピークも多く観測されたが、5400-5800A^2であることがわかった。スペクトルの質が悪いため、再度、サンプル調製と測定を行う予定である。眼水晶体のクリスタリンタンパク質は、フレキシブルなテール部分を有するタンパク質で、βB2のように結晶構造が解かれているものもあるが、βB3は構造が解かれていない。これについて、シドニー大学・ダウナード准教授との共同研究でイオンモビリティ質量分析の実験を行った。1.イオンモビリティ質量分析(IM-MS)とX線小角散乱(SAXS)との組み合わせ(1)粗視化モデルからの衝突断面積の計算方法の検討シトクロームC、ミオグロビン、アルコールデヒドロゲナーゼ等の球状タンパク質について、SAXSの測定を行い、粗視化モデルを構築した。X線結晶構造から算出できる粗視化モデルも合わせて構築し、両者を比較した。そして、イオンモビリティ質量分析法で得られる衝突断面積と粗視化モデルの衝突断面積を照らし合わせて、SAXSで得られる溶液構造を解析する際、その粗視化モデルの粒子のサイズをどれ位の数値にして扱うべきか、検討した。(2) SAXSで得られる溶液構造と気相構造の違いの解析結晶化できないため原子レベルの構造が未決定のタンパク質の例として、相同組み換えのメディエータータンパク質Swi5-Sfr1とそのN末端領域欠損変異体(結晶構造既知)を用い、SAXSとIM-MSによる統合的な解析を行った。その結果、結晶化を難しくしている変性領域は、気相中で極めてコンパクトなサイズに縮まることを、衝突断面積の数値として証明することができた。2.IM-MSと分子動力学シミュレーション(MD simulation)との組み合わせ気相で溶液状態の構造が保たれる比較的"硬い"分子もあるが、1.(2)で述べたように変性している領域は、水分子が存在しない気相ではかなり小さなサイズとなってしまう。気相では変性領域はどのようにふるまうのか、MD simulationを組み合わせて解析することに着手した。1.イオンモビリティ質量分析(IM-MS)とX線小角散乱(SAXS)との組み合わせSAXSのデータから構築されるダミー残基モデルから衝突断面積を計算する方法を確立し、しっかりとフォールドしたタンパク質とフレキシブルな領域を有するタンパク質では、IM-MSで観測される挙動が異なることを明らかにした。この研究成果をまとめ論文化した。IM-MSで得られる衝突断面積を有する試料イオンの構造を考察する目的で、MD simulationを組み合わせた解析法を検討した。試料として、しっかりとフォールドした部分とフレキシブルな領域の両方が存在するタンパク質複合体を用いた。IM-MSではエレクトロスプレーでイオン化し、その挙動を質量分析するとともに移動度を分析する。そこで、MD simulationでは、気相からでなく溶液→気相の順で計算を行うとともに、それぞれにおける荷電状態も考慮することにした。さらにMD simulationを100, 200, 300, 400 Kの4つの温度で行い、各温度当たり150個ずつの構造を導き出すことで、IM-MSで観測される衝突断面積の分布をカバーすることができることがわかった。

そして、フォールドした部分とフレキシブルな領域の両方が存在するタンパク質複合体では、IM-MSの過程ではフォールドした部分はほぼ保持され、フレキシブルな部分に構造の多様性があることが、MD simulationで示された。研究計画で挙げていたSAXSとの組み合わせに加え、分子モデリングやMD simulationも組み合わせ多角的に研究を進めることができている。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度が最終年度に相当することから、これまでと同様に成果を論文としてまとめることを意識して研究を行う。
μeV中性子分光による高分解能スピン緩和の観測

二次元イジングモデルの動的臨界指数Z(Γ∝K^Z;臨界散乱のエネルギー幅Γ及び逆相関長K)がこれまで多くの理論家によって計算されてきて、実験的にも二次元イジング型反強磁性体を用いて確認されてきた。しかし非磁性原子を含む系の臨界散乱に関する研究はまだ始まったばかりである。イジング型磁性体を高濃度に希釈した場合、スピンの拡散の素過程にエネルギーバリアの存在が大きな影響を与えると推測されている。最近の理論研究によると、ドメイン運動(常磁性状態においても)のピニング効果が無視できず、この効果のために動的臨界指数Zが相転移温度に近づくにつれて増大することが予想されている。本研究は、二次元希釈イジング型反強磁性体の磁気臨界散乱を測定することによって、動的臨界指数Zの温度変化を決定し、臨界散乱における不純物効果を解明するものである。二次元希釈イジング型反強磁性体Rb_2Co_cMg_<1-c>F_4を用いてこの研究に取り組んだ。磁性イオン濃度cがパーコレーション濃度(c=0.593)のとき、スピン拡散はフラクタル系特有の異常拡散則に従う。フラクタル効果を排除して、磁気臨界揺動の不純物によるピニング効果のみを観測するためc=0.7の磁性イオン濃度の試料(Rb_2Co_<0.7>Mg_<0.3>F_4)を用いて中性子非弾性散乱実験を行なった。高分解能中性子非弾性散乱装置において6μeVの高エネルギー分解能で、磁気臨界散乱のエネルギー幅の温度変化r(T)を精密に測定たところ、Γ(T)が(T/T_N-l)^Zの温度依存性ではうまく表現できないことを示唆する結果を得た。今後、解析を精密化し、結論を得たいと考えている。
配送スケジューリング問題の近似解法に対する精度保証を犠牲にしない高速化の検討

配送スケジューリング問題は,与えられたグラフの各節点に置かれたジョブの集合からなる.各ジョブは準備時間,処理時間および納期によって特徴づけされる.一台または複数台の搬送車が,与えられたグラフ上を移動しながらジョブの処理を行う.問題の目的は,定められた目的関数値を最小化(あるいは最大化)するような搬送車のジョブ処理スケジュールを求めることである.本年度の実績の一つとして,パス構造グラフを直進する一台の搬送車の選択的配送スケジューリングに対する結果が挙げられる.搬送車は与えられたパスの一方の端点を出発し,各枝をちょうど一回だけ訪れながら,単純にもう一方の端点まで移動する.このように搬送車が直進スケジュールに従って移動する問題では,任意の節点においてそのジョブの処理を行わずに次の節点に進むことができる.ただし,処理しなかったジョブについては定数違反コストが要求される.処理を受けたジョブについては,納期に間に合わなければ単位違反コストが支払われる.最小化すべき目的関数は,すべてのジョブについての総違反コストである.本年度はこの問題に対して擬似多項式時間解法を提案した.また,違反コスト定数が正整数で与えられるときは,データ構造を工夫することによって一層の高速化を図ることができ,結果的に多項式時間解法を提案することが出来た.さらに,選択的な問題の別の応用として,食品の袋詰め最適化問題を取り上げ,これについても擬似多項式時間解法を提案することができた.本研究課題の目的は,配送スケジューリングの問題に対して,ある一定の精度を保証しつつ出来るだけ高速な近似アルゴリズムを設計し,また,それが実装の容易性や平均的な性能の観点からも優れているように構成することである.本年度は,問題の基本的な性質の洗い出しからスタートし,木状のネットワークにおいて,搬送車の受け持ち区域を部分木で近似するというアイデアに基づいたアルゴリズムを示すことが出来た.このアイデアに基づけば,近似比は過去の研究成果に比べて劣るが(デポの条件によって5倍近似と3倍近似がある),計算量は比較的低次の多項式的時間で抑えられることが分かった.この結果については,ある国際的な学術雑誌への掲載が既に決定している.ただし,その平均的な挙動を調べるための計算実験は,今後の課題として残っている.本研究課題に関連する話題の一つとして,部品の配送とは逆の流れも知っておくために,部品の収集を取り扱う組立スケジューリングの問題も考察した。この研究においては,精度保証2倍の近似アルゴリズムを示すとともに,計算実験によって平均的な挙動を調べたところ,テストした殆どの問題例においてその相対誤差が1%以内という結果を得た.別の関連する話題として,無人搬送車(あるいは搬送ロボット)をマテハンシステムとして用いるバッファ容量に制約のある柔軟生産セルを対象として,その最適スケジューリングの問題も考察した.これについては,ヒューリスティックなアルゴリズムを提案し,マテハンシステムがボトルネックにならなければ,それによって高い稼働率が得られることを計算実験において確認した.本研究課題の目的は,配送スケジューリング問題に対して,ある一定の精度を保証しつつ,出来るだけ高速な近似アルゴリズムを設計し,また,それが実装の容易性や平均的な性能の観点からも優れているように構成することである.昨年度の「近似」に引き続き,本年度からは「近似の近似」について研究を進めた.当初の計画通り,多様な目的関数を扱うために,これまでのツアータイム最小化やメイクスパン最小化に加えて,仕様搬送車数最小化の検討を開始した.この問題に対しては,近似解法上の近似を検討するのではなく,仕事の分担の仕方をグラフの部分木による分割に置き換えるという,モデリング上の近似というアプローチを採用した.任意のグラフを容量制約のあるいくつかの部分木に分割するとき,ひとつの7倍近似アルゴリズムを示すことが出来た.計算手間は,枝数と節点数の自乗の和のオーダーに抑えられることも分かった.また,各部分木が与えられたグラフの根を含まねばならないときは,あるデータ依存近似比の存在も示すことが出来た.関連する話題として,部品の配送とは逆の流れも知っておくために,本年度も引き続き,部品の収集を取り扱う組立スケジューリングの問題を考察した.この問題に対しては既に2倍近似アルゴリズムを得ていたが,それを厳密解法に組み込んで計算実験をおこなった.その結果,総機械台数が3の場合,仕事数が400までのランダムに発生した問題例の80%以上を厳密に解くことができた.また,ラインバランシングの立場から仕事の分担の仕方を考察し,精度保証は得られないものの,遺伝的アルゴリズムによって良好な近似解が得られることも計算実験によって確認した.配送スケジューリング問題は,与えられたグラフの各節点に置かれたジョブの集合からなる.各ジョブは準備時間,処理時間および納期によって特徴づけされる.一台または複数台の搬送車が,与えられたグラフ上を移動しながらジョブの処理を行う.問題の目的は,定められた目的関数値を最小化(あるいは最大化)するような搬送車のジョブ処理スケジュールを求めることである.本年度の実績の一つとして,パス構造グラフを直進する一台の搬送車の選択的配送スケジューリングに対する結果が挙げられる.搬送車は与えられたパスの一方の端点を出発し,各枝をちょうど一回だけ訪れながら,単純にもう一方の端点まで移動する.このように搬送車が直進スケジュールに従って移動する問題では,任意の節点においてそのジョブの処理を行わずに次の節点に進むことができる.ただし,処理しなかったジョブについては定数違反コストが要求される.処理を受けたジョブについては,納期に間に合わなければ単位違反コストが支払われる.

最小化すべき目的関数は,すべてのジョブについての総違反コストである.本年度はこの問題に対して擬似多項式時間解法を提案した.また,違反コスト定数が正整数で与えられるときは,データ構造を工夫することによって一層の高速化を図ることができ,結果的に多項式時間解法を提案することが出来た.さらに,選択的な問題の別の応用として,食品の袋詰め最適化問題を取り上げ,これについても擬似多項式時間解法を提案することができた.
看取りを支える訪問看護の質指標の作成とITシステム構築に関する研究

1年目の平成28年度には、関連文献の系統的レビュー、急性期病院を対象に診断群分類包括評価DPCにおける質管理の取組についてのヒアリング、在宅緩和ケアの質評価の仕組みを先駆的に取り入れている訪問看護事業所への現地調査、及び訪問看護管理者へのケアを質評価する際の内容の適切性とそれを入力システムの導入・運用を行う際の実践現場の課題の意見収集を行い、これら4つの結果を基に、ストラクチャー(事業計画、人員体制等)、プロセス(疾患、病期、処置等)、アウトカム(利用者評価、訪問看護師評価、コスト等)の3側面から構成される「看取りを支える訪問看護の質指標案」を作成した。2年目の平成29年度には、上記の「看取りを支える訪問看護の質指標」の内容を搭載したIT入力システムを作成し、その試行として、全国の訪問看護ステーション10か所を対象に、平成29年度3月末時点でがん末期38例と非がん末期17例の対象において、1か月分の訪問時すべてのストラクチャー、プロセス、アウトカムのデータ収集が終了した。その結果、がん末期は症状管理、非がん末期は栄養管理と家族ケアにケアの配分が多く、コストについてはがん末期は非がん末期に比べて同じ1か月に同程度の回数の訪問であったにもかかわらず1.5倍程度の評価がついている実態が明らかにされた。IT入力システムについては、29年度末の時点で5か所の事業所から回答が得られ、非該当項目をスキップできずに回答者が手入力しないと次に進めない、異常値データが確認されたため入力時に異常値入力できないようなアラート機能がついていると良い、などの意見が出された。3年目の平成30年は、2年計画で立案していた研究期間を1年延長し、質指標の内容を洗練・完成させるとともに、IT入力システムの修正・改善を加え、質指標の内容を搭載したITシステムを完成させた。2年計画で行う本研究の1年目の平成28年度には、1国内外の産業や他の学問分野における質管理とその評価システムに関する系統的文献検討、2国内の急性期病院での診断群分類包括評価DPCにおける質管理と情報集積システムに関する情報収集、3在宅緩和ケアの質確保の取組みとITシステムを用いた質評価の仕組みに関する国内2地域の現地調査、及び4訪問看護管理者5名に対して看取りを支えるためのケアの質確保のための要素とITシステム構築に関する課題を意見収集した。これらの結果を統合して、「看取りを支える訪問看護の質指標」として、事業所単位の指標として、ストラクチャー(事業計画、人員体制、経営・労務管理、リスク管理、人材育成等)、プロセス(看取りを支えるケアの標準化、アセスメントと計画の見直しの状況等)、アウトカム(特徴別の利用者数、在宅看取り数、在宅療養期間、収益等)で構成される指標を作成し、事業所の職員規模別や開設年度別や開設主体別に特徴が類型化できることを確認した。また、利用者単位の指標として、ストラクチャー(利用者特性である疾患、病期、処置、介護度、介護力、他の利用サービス)、プロセス(インターライを参考にした利用者のニーズ37項目、訪問時の介入内容22項目、訪問以外の介入内容)、アウトカム(利用者評価、訪問看護師評価、コスト)で構成される指標も作成し、利用者の疾病(がん末期、がん以外の終末期、神経難病、脳血管疾患、呼吸器または循環器疾患、精神疾患、認知症、その他)および介護状況(主介護者の有無、独居か否か)を主軸にして分類した結果、利用者の特徴に応じた訪問看護提供の実態が類型化できることが数値的に確認できた。来年度は、本年度開発した事業所単位および利用者単位の「看取りを支える訪問看護の質指標」の内容を搭載したITシステムの開発と運用を行い、質指標の標準化とシステム普及を図る。内容としては、おおむね順調に進んでいるが、28年度は、国内の実態把握を優先したため、申請時に予定していた米国と英国への現地調査を行わなかったことから、研究費が余った。合わせて、来年度はシステム開発に資金を要することから、今年度の余剰分を来年度のITシステム開発費に充当する。2年目の平成29年度には、1年目に作成した利用者単位の「看取りを支える訪問看護の質指標」の内容を搭載したITシステムを作成し、その試行として、全国の訪問看護ステーション10か所を対象に、平成29年度3月末時点でがん末期38例と非がん末期17例の対象において、1か月分の訪問時すべてのストラクチャー、プロセス、アウトカムのデータ収集が終了した。

システムについては、29年度末の時点で5か所の事業所から回答が得られ、非該当項目をスキップできずに回答者が手入力しないと次に進めない、異常値データが確認されたため入力時に異常値入力できないようなアラート機能がついていると良い、などの意見が出された。今後はさらに意見を集約し、これまでの意見に加えてシステムの修正・改善を加え、質指標の内容を標準化するとともに、その内容を搭載したITシステムを完成させる。平成29年度はITシステムの開発に時間を要し、かつ10か所の研究協力事業所の選定にも時間を要したため、ITシステム試行のスタートが半年遅れた。しかし半年の遅れはあるものの、継続して本研究を進めていくことで、当初の予定通りの成果は得られる見込みである。1年目の平成28年度には、関連文献の系統的レビュー、急性期病院を対象に診断群分類包括評価DPCにおける質管理の取組についてのヒアリング、在宅緩和ケアの質評価の仕組みを先駆的に取り入れている訪問看護事業所への現地調査、及び訪問看護管理者へのケアを質評価する際の内容の適切性とそれを入力システムの導入・運用を行う際の実践現場の課題の意見収集を行い、これら4つの結果を基に、ストラクチャー(事業計画、人員体制等)、プロセス(疾患、病期、処置等)、アウトカム(利用者評価、訪問看護師評価、コスト等)の3側面から構成される「看取りを支える訪問看護の質指標案」を作成した。2年目の平成29年度には、上記の「看取りを支える訪問看護の質指標」の内容を搭載したIT入力システムを作成し、その試行として、全国の訪問看護ステーション10か所を対象に、平成29年度3月末時点でがん末期38例と非がん末期17例の対象において、1か月分の訪問時すべてのストラクチャー、プロセス、アウトカムのデータ収集が終了した。その結果、がん末期は症状管理、非がん末期は栄養管理と家族ケアにケアの配分が多く、コストについてはがん末期は非がん末期に比べて同じ1か月に同程度の回数の訪問であったにもかかわらず1.5倍程度の評価がついている実態が明らかにされた。IT入力システムについては、29年度末の時点で5か所の事業所から回答が得られ、非該当項目をスキップできずに回答者が手入力しないと次に進めない、異常値データが確認されたため入力時に異常値入力できないようなアラート機能がついていると良い、などの意見が出された。3年目の平成30年は、2年計画で立案していた研究期間を1年延長し、質指標の内容を洗練・完成させるとともに、IT入力システムの修正・改善を加え、質指標の内容を搭載したITシステムを完成させた。29年度は、予定通り、5作成した「看取りを支える訪問看護の質指標」を配信・集約するためのITシテムの開発、6協力の得られる全国の訪問看護事業所を募り、ITシステムに載せた質指標を配信し、その評価結果を集約するためのITシステムの試行の実施、7集約されたデータを統合・分析し、看取りケアに関する質管理状況を課題抽出・再配信の実施、の3つを進める予定である。試行調査をスタートできたのが、平成29年度の1月からと当初の予定より半年遅れたため、データ収集の解析とITシステムの修正が遅れている状況である。しかし、29年度末時点で、研究協力機関におけるデータ収集は順調に進んだため、平成30年度には得られたデータの分析とITシステムの完成を順当に進めていける見通しである。内容としては、おおむね順調に進んでいるが、28年度は、国内の実態把握を優先したため、申請時に予定していた米国と英国への現地調査を行わなかったことから、研究費が余った。