hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
唇・顎・口蓋裂者の咬合治療予後の予測支援システムの開発

唇・顎・口蓋裂者の歯科矯正学的な治療予後を予測するには、本児の顎顔面頭蓋の成長発育が予測できることが理想である。成長予測の重要性は多くの矯正歯科医が指摘するところだが、個体に適用できる成長予測法は確立されていない。そこで本研究では個体の成長予測に変わるものとして、すでに治療を終了した症例の治療経過を、他の個体の治療の予測に利用することを検討した。すなわちすでに治療の終了した症例の中から初診時顎顔面の形に基づいて類似症例を検出し、患者の成長様相、治療に対する反応様相そして最終的な咬合と顎顔面の形を予測する情報として利用するためのシステムを開発することを目的とした。類似症例は定性的判別と定量的判別の2つのステップを経て検出される。定性的判別は、裂形、性、年齢、咬合の4要件により判別される。1.定量的判別は次の方法を採用することによって可能となった。2)重ね合わせの基準として等尺化したSN lineを用いる。3)合同性の判定には類似性判別得点を用いる。4)類似性判別得点は「重ね合わせたfacial diagramのズレ、すなわ対応する各計測点間距離の絶対値の総和」と規定する。2.類似性判別得点には次のような特微を確認できた。1)判別得点は顎顔面の形の類似性、異形性を充分に表現できる。2)判別得点は主として、下顎骨の形態的、位置的変異を表現する。3)判別得点は顎顔面の連続的な形態変移を表現できる。4)検索のために治療の終了した検出類似症例を比較してみると、治療中における両者の顎顔面形態の変化様相はよく類似していた。以上のことより、判別得点を用いた類似症例検出による予測支援システムは、有効に臨床利用できるものと判断された。唇・顎・口蓋裂者の歯科矯正学的に治療予後を予測するには、本児の顎顔面頭蓋の成長発育が予測できることが理想である。この成長予測は「非治療時における個体の成長様相」「治療に対する個体の成長の対応性」の両者の予測が必要である。現在これらを各個体ごとに正確に予測する方法は、本児らは勿論健常児においても実現していない。しかし多くの臨床経験の中から、非常に類似した治療経過や結果を〓どる例があることが知られており、類似症例を本児の治療予後の予測に利用する価値は高い。時に治療前顎顔面形態よりその類似性の判別を行うことは、臨床上有効な予測支援となる。これを実現するにあたって次の問題点を解決する必要がある。1.類似症例を判別するための形態的要因の抽出2.類似症例を判別すべき、できる時期の検討3.治療予後予測に用いる最終顎顔面形態を、利用するための時期の検訂(1)類似症例を判別するための形態的要因に関する研究は、本システムを開発する中で最も基本的な点である。研究の方向性としては、臨床利用という観点から顎顔面形態を単純な係数で表現し分類することを検討している。単一計測量で顎顔面を特徴づけることは困難であり、複合計測量をいかに臨床的に利用しやすく組合わせるかが重要である。(2)類似症例を判別する時期については、臨床的要請という点では、6才以後で充分である。しかし健常児との比較では、すでに3才より本児らの形態的特徴が発現しており、低年令を採用する必要性についても検討が必要と判断させる。(3)予測予後に利用する顎顔面形態を抽出する時期は、本児の咬合異常発現の特徴からは、第二犬臼歯咬合の完成後にすべきと指摘される。

本年度は類似症例を選択するための顔面形態の表現に関する検討を行った。類似性を表現する方法として、顔面形態をLong.Arerage.shortの3つのカテゴリ-に分類し利用することを検討したが、個々の症例の類似性を判別するには実用的でないと判断された。そこで類似性の確認=相似性の確認であるという原点にかえり、顔面形態を従来より用いられているFacial diagramにて表現し、重ね合せ法を用いた方法について検討を行った。検討内容1.SN等の尺化による形態評価2.類似性の数量化の検討結果1.SN等の尺化による形態評価について1).SN等尺化を用いた形態評価は、大きさの要因が除去されているため、異った固体間の形の差異を示すのに有効であった。2).重ね合わせの基準線としてのSNlineは、個体間ばかりでなく、個体内の形の差異、変化を示すのに有効であった。3).SN等尺化は個体内における形の変化を確認する方法としても有効であった。2.類似性の数量化の検討について1)類似性の数量化のために、比較する個体間での各計測点間短距離の利用が有効であると考えられた。これを類似性判別指数として利用する。唇・顎・口蓋裂者の歯科矯正学的な治療予後を予測するには、本児の顎顔面頭蓋の成長発育が予測できることが理想である。成長予測の重要性は多くの矯正歯科医が指摘するところだが、個体に適用できる成長予測法は確立されていない。そこで本研究では個体の成長予測に変わるものとして、すでに治療を終了した症例の治療経過を、他の個体の治療の予測に利用することを検討した。すなわちすでに治療の終了した症例の中から初診時顎顔面の形に基づいて類似症例を検出し、患者の成長様相、治療に対する反応様相そして最終的な咬合と顎顔面の形を予測する情報として利用するためのシステムを開発することを目的とした。類似症例は定性的判別と定量的判別の2ステップを経て検出される。定性的判別は、裂形、性、年齢、咬合の4要件により判別される。1.定量的判別は次の方法を採用することによって可能となった。2)重ね合わせの基準として等尺化したSNlineを用いる。3)合同性の判定には類似性判別得点を用いる。4)類似性判別得点は「重ね合わせたfacial diagramのズレ、すなわ対応する各計測点間距離の絶対値の総和」と規定する。2.類似性判別得点には次のような特徴を確認できた。1)判別得点は顎顔面の形の類似性、異形性を充分に表現できる。2)判別得点は主として、下顎骨の形態的、位置的変異を表現する。3)判別得点は顎顔面の連続的な形態変移を表現できる。4)検索のために治療の終了した検出類似症例を比較してみると、治療中における両者の顎顔面形態の変化様相はよく類似していた。以上のことより、判別得点を用いた類似症例検出による予測支援システムは、有効に臨床利用できるものと判断された。
疾患炎症細胞を共培養利用した免疫調整性抗炎症細胞群による慢性唾液腺炎の新規治療

本研究の目的は、シェーグレン症候群(SjS)患者に発症する慢性唾液腺炎を対象に、新規の培養法により誘導された抗炎症細胞群と障害唾液腺由来の炎症細胞との共培養で得た抗炎症作用増強細胞群(Activated mononuclear cells; A-MNCs)を用いた細胞治療をマウスを用いた動物実験において展開し、慢性唾液腺炎に対する治療技術を開発することである。当該年度ではまず新規培養法で誘導された抗炎症細胞群の特性解析をフローサイトメトリー解析を詳細に行った。この新規培養法は、マウス末梢血から抽出した単核球成分(MNCs)を、IL-6やSCFなど5種類の因子から成る単核球維持培地を使用した培養にて、7日間前後という短期間で抗炎症効果に特化した細胞群を抽出・増幅させる新規濃縮技術である。抗炎症作用を発揮する活性化マクロファージやT細胞のサブセットを増幅させることが可能であったが、抗炎症細胞群の誘導ととも培養期間の延長による細胞死が多数確認されたため、抗炎症細胞群の十分な誘導と生細胞数の確保の観点から適切な培養期間の検討を行った。一方、共培養に用いるSjSモデルのNODマウスの唾液腺組織内に浸潤する炎症性細胞の評価を同時に行った。NODマウスでは唾液腺導管周囲にリンパ球の浸潤が認められるが、12週齢以降に徐々に浸潤部位の拡大、浸潤部位数の増加が認められ、唾液分泌障害も認められた。浸潤リンパ球の特性解析については唾液腺組織片にてリンパ球の種類や成熟度の評価を、CD3, CD4, CD8などの表面マーカーを用いて組織化学的免疫染色で評価した。新規培養法にて誘導された抗炎症細胞群における特性解析を実施した。これにより組織中より得られる炎症性細胞との共培養で得られるA-MNCsとの細胞特性の正確な比較が可能になったと考える。またマウス単核球とヒト単核球では新規培養法による誘導により抗炎症性細胞が増加する傾向は同様であったが、マウスの細胞を用いた場合は生細胞は圧倒的に少なくなることから、抗炎症細胞群への誘導が確認でき、共培養・移植に足る細胞数の確保のための培養条件の改良が、当初の計画に加えて必要であった。一方、唾液腺組織中の炎症性細胞を、新規培養法にて誘導された抗炎症細胞群との共培養により感作させる目的で利用するが、SjSモデルであるNODマウスを使用してその炎症性細胞に着目して解析を行った。12週齢ころよりシェーグレン様病態が認められ始め、導管周囲にはリンパ球をはじめとした炎症性細胞の浸潤が確認された。さらにその浸潤部位のリンパ球の種類や分布を免疫組織化学染色にて詳細に行った。また週齢が高齢になるに従い、炎症性細胞の浸潤範囲・頻度も増加するため、経時的な炎症性細胞の特性の変化も評価している。これら解析により共培養に用いる炎症性細胞群の抽出に適当な表面マーカー・NODマウス週齢の検討を行っている。SjSモデルマウスからの障害唾液腺組織から炎症細胞を抽出し、新規培養法由来抗炎症細胞群との共培養を行う。具体的にはNODマウスの顎下腺組織より、炎症細胞群を単離する。これにより、新規培養法由来抗炎症細胞群との共培養で得られるA-MNCsの抗炎症作用増強を確認し、細胞投与を開始する。抗炎症作用増強については、共培養上清の炎症性サイトカイン(IL-6など)の濃度減少をELISA法により評価する。同時にM2Mφ、Tregへの形質転換をフローサイトメトリー解析で数量的に確認するとともに、A-MNCsの抗炎症細胞関連mRNAの発現レベル上昇を確認する。続いて細胞投与による治療効果の評価を行う。細胞投与後、4週、8週、12週の各時点での唾液流出量を測定する。また同時に移植試料である顎下腺組織のHE染色により唾液腺障害評価法であるfocus scoreやfocus areaを測定し、障害性リンパ球浸潤程度や移植試料における免疫細胞(マクロファージ、Tリンパ球等)の解析を行う。治療効果のメカニズムとしては投与細胞による抗炎症効果が予想されるが、さらに詳細な治療効果のメカニズム解析のため、投与細胞のトラッキングを行い、組織中の免疫担当細胞群との相互機能を評価する。

NODマウスでは唾液腺導管周囲にリンパ球の浸潤が認められるが、12週齢以降に徐々に浸潤部位の拡大、浸潤部位数の増加が認められ、唾液分泌障害も認められた。浸潤リンパ球の特性解析については唾液腺組織片にてリンパ球の種類や成熟度の評価を、CD3, CD4, CD8などの表面マーカーを用いて組織化学的免疫染色で評価した。新規培養法にて誘導された抗炎症細胞群における特性解析を実施した。これにより組織中より得られる炎症性細胞との共培養で得られるA-MNCsとの細胞特性の正確な比較が可能になったと考える。またマウス単核球とヒト単核球では新規培養法による誘導により抗炎症性細胞が増加する傾向は同様であったが、マウスの細胞を用いた場合は生細胞は圧倒的に少なくなることから、抗炎症細胞群への誘導が確認でき、共培養・移植に足る細胞数の確保のための培養条件の改良が、当初の計画に加えて必要であった。一方、唾液腺組織中の炎症性細胞を、新規培養法にて誘導された抗炎症細胞群との共培養により感作させる目的で利用するが、SjSモデルであるNODマウスを使用してその炎症性細胞に着目して解析を行った。12週齢ころよりシェーグレン様病態が認められ始め、導管周囲にはリンパ球をはじめとした炎症性細胞の浸潤が確認された。さらにその浸潤部位のリンパ球の種類や分布を免疫組織化学染色にて詳細に行った。また週齢が高齢になるに従い、炎症性細胞の浸潤範囲・頻度も増加するため、経時的な炎症性細胞の特性の変化も評価している。これら解析により共培養に用いる炎症性細胞群の抽出に適当な表面マーカー・NODマウス週齢の検討を行っている。SjSモデルマウスからの障害唾液腺組織から炎症細胞を抽出し、新規培養法由来抗炎症細胞群との共培養を行う。具体的にはNODマウスの顎下腺組織より、炎症細胞群を単離する。これにより、新規培養法由来抗炎症細胞群との共培養で得られるA-MNCsの抗炎症作用増強を確認し、細胞投与を開始する。抗炎症作用増強については、共培養上清の炎症性サイトカイン(IL-6など)の濃度減少をELISA法により評価する。同時にM2Mφ、Tregへの形質転換をフローサイトメトリー解析で数量的に確認するとともに、A-MNCsの抗炎症細胞関連mRNAの発現レベル上昇を確認する。続いて細胞投与による治療効果の評価を行う。細胞投与後、4週、8週、12週の各時点での唾液流出量を測定する。また同時に移植試料である顎下腺組織のHE染色により唾液腺障害評価法であるfocus scoreやfocus areaを測定し、障害性リンパ球浸潤程度や移植試料における免疫細胞(マクロファージ、Tリンパ球等)の解析を行う。治療効果のメカニズムとしては投与細胞による抗炎症効果が予想されるが、さらに詳細な治療効果のメカニズム解析のため、投与細胞のトラッキングを行い、組織中の免疫担当細胞群との相互機能を評価する。
出芽酵母のカルシウムチャネルホモログCch1の機能解析と制御分子の解明

動物の電位作動性カルシウムチャネル(VGCC)のα1ポアサブユニットの出芽酵母ホモログであるCch1とその制御因子と予想されるMid1の複合体のチャネル活性を、培養細胞ならびに酵母細胞スフェロプラストでパッチクランプ法により検出することを試みた。Mid1は全長にわたってN型糖修飾されており、C-末端側に12個のシステイン残基を含むモチーフがあることから、動物のVGCCの制御サブユニットの一つであるα_2/δの機能的ホモログである可能性が示唆された。高等動物の電位作動性カルシウムチャネルα1サブユニットの出芽酵母ホモログであるCCH1盟は、大腸菌に対して毒性を示すために通常の(市販の)ベクターにクローニングすることはできない。そこで、Cch1を培養細胞で発現させるために、目的蛋白質と形質転換マーカーであるEGFPとを独立に発現する市販のベクターpCMS-EGFP(Clontech.Co.)を改変し、大腸菌中でのコピー数が少ないpBCMS-EGFPを構築した。また、酵母細胞の高親和性カルシウム取込みにCch1とともに必須な因子であるMid1を、Cch1と同時に発現させた培養細胞を蛍光顕微鏡下で識別するために、pCMS-EGFPのEGFPを蛍光特性の異なるHcRedに置換えたpCMS-HcRedを構築した。これらの改変ベクターにCCH1遺伝子とMID1遺伝子のORFをそれぞれ組込み、BHK6細胞(Yaguchi,S.et al,J.Biol.Chem.275:41504-41511,2000)に発現させた。Cch1とMid1がBHK6細胞で実際に発現していることは、ウエスタンブロッティングで確認した。しかし、東邦大・医・薬理の赤羽悟美準教授と共同でパッチクランプ実験を行ったが、電位作動性のチャネル活性は検出できなかった。そこで、上記のようなヘテロな発現系ではなく、酵母細胞を用いたパッチクランプ実験を行うことにした。まず、Cch1とMid1をTDH3プロモーターから高発現させるためのプラスミドをそれぞれ構築した。これらのプラスミドで形質転換したCch1/Mid1高発現酵母株は、野生株に比べ約5倍のCa^<2+>取込み能を示した。次年度に、この高発現株を用いて、酵母のパッチクランプ実験の第一人者である米国ウィスコンシン大学のChing Kubg教授と共同実験を行うことを合意している。パッチクランプ実験に先立って、上記のCch1/Mid1高発現酵母株を利用して、5種類の高等動物の電位作動性カルシウムチャネルの各タイプに対する特異性が明らかにされている、既知のカルシウムチャネル阻害剤のCch1/Mid1チャネルに対する阻害効果を調べた。その結果、Cch1/Mid1チャネルは薬理学的には高等動物のLタイプチャネルに最も近いことが明らかになった。この結果は以下に記載した学術誌に掲載された。酵母細胞スフェロプラストのパッチクランプ実験では、細胞が良い状態であることが非常に重要であり、合成培地(SD)よりも完全培地(YPD)の方が良いことがわかった。そこで、当初の計画を変更し、CCH1 ORFとMID1 ORFの上流に強力なTDH3プロモーターを繋ぎ、染色体のCCH1 locusとMID1 locusに組み込んだ株を作製し、研究分担者の飯田秀利の大学院生が、2009年4月より7月までの4ヶ月間、米国ウィスコンシン大学のChing Kubg教授の元でパッチクランプ実験を行った。チャネル電流の検出が既に報告されている、Tok1チャネルと機械刺激受容チャネル(Gustin channel)の検出を行い成功したが、Cch1/Mid1チャネル活性は検出できなかった。パッチクランプ実験と平行して、研究代表者の飯田和子が、ザイモリエース処理により調製したスフェロプラストのCch1とMid1をウエスタンブロッティングで検出したところ、Cch1のバンドは変化がなかったが、Mid1は未処理酵母で検出される95K付近のバンドが減少し、60K付近に新たなバンドが検出された。Mid1(548アミノ酸残基)には、16カ所のN型糖鎖修飾のコンセンサス配列があり、糖鎖修飾を受けて95K付近に泳動される。この糖鎖修飾はMid1の活性に必要である。パッチクランプ法でCch1/Mid1チャネルの電流が検出できなかったのは、ザイモリエース中の不純物によってMid1の糖鎖が切断されて失活したためであると考え、ザイモリエース処理時に糖鎖切断酵素に対する各種の阻害剤を加えて、Cch1/Mid1チャネル活性を保持したスフェロプラストを調製することを試みている。平成20年度に行った、ラットの電位作動性カルシウムチャネルのS2-S3リンカー部位のGly残基の重要性に関する後述の論文が受理された。昨年度、出芽酵母の高親和性カルシムチャネルCch1/Mid1の活性を、Cch1とMid1を高発現させた酵母株のスフェロプラストを用いてパッチクランプ法で検出する実験を行ったが、チャネル電流は検出できなかった。

ザイモリエース処理により調製したスフェロプラストをウエスタンブロットで解析したところ、Mid1の見かけの分子量が95Kから60K付近にシフトしていた。Mid1の活性にはN型糖鎖修飾が必要なので(未発表データ)、ザイモリエースに混入しているグリコシダーゼによってMid1の糖鎖が切断されて失活することがチャネル電流を検出できない原因であると考え、ザイモリエース処理条件を種々に変えてCch1/Mid1チャネル活性を保持したスフェロプラストを調製することを試みたが、良い条件を見いだすことはできなかった。そこで、本研究のもう一つの課題である、ポアサブユニットCch1の活性調節因子と予想されるMid1の構造と機能の解析を行い、以下の知見を得た。1、Mid1の全長に渡って分布している16カ所のN型糖鎖修飾コンセンサス配列(NXS/T)のほとんどは、酵母細胞で実際にN型糖鎖修飾されているので、Mid1タンパク質の大部分は細胞外またはER内腔にある。2、Mid1のC末端にヒスチジン生合性に必須なHIS4遺伝子産物をつないだ融合タンパク質は、his4破壊株を相補できない、すなわち、HIS4遺伝子産物を付けたMid1のC末端は細胞質内にないこと、および、Mid1のC末端に付けた、9カ所のN型糖鎖修飾配列を含むSUC2遺伝子産物は糖鎖修飾を受けている、すなわち、細胞外またはER内腔にあることから、Mid1のC末端は細胞外またはER内腔にある。3、Mid1のC末端側3分の1には、12カ所のシステイン残基を含む、frizzled類似モチーフとホモロジーのあるドメインがある。上記13のMid1の特徴は、高等動物の電位作動性カルシムチャネルの制御サブユニットα2βの特徴とよく似ていることから、両者はアミノ酸配列の相同性は低いが、機能的ホモログである可能性が高いことがわかった。
広島県における幼児の母親を対象としたうつ予防プログラムの実施と効果の検証

広島県在住の幼児の母親を対象とした質問紙調査を行い,うつにかかわる要因として,子どもの問題行動,自分の時間がないことがストレスにかかわっていることが明らかとなった。そこで,これらの要因を取り入れたうつ予防プログラムを開発し,ストレスを抱えている幼児の母親の小グループを対象に実施した。プログラムの効果を質問紙で検証した結果,うつ傾向およびストレス軽減に効果のあることが明らかとなった。平成21年度は(1)福山市に在住する幼児の母親を対象として,うつスクリーニング・テストの開発および(2)幼児の母親を対象としたうつ予防プログラムの開発,が研究目的であった.(1)の幼児の母親を対象としたうつスクリーニング・テストの開発に向けた予備調査として,うつ傾向とストレス・プロセスを明らかにする質問紙調査を福山市に在住する1歳半児と3歳児の養育者に実施した.その結果,約2割の母親でうつ傾向が高いとの結果が得られた.1歳半および3歳児の母親の間でうつ傾向,ストレッサー,認知的評価,コーピング等の尺度構成に違いはなかった.うつ傾向の高い母親について,うつ傾向とストレス・プロセスとの関連を検討した結果,どちらの年齢の母親においても,ストレッサーでは「子どもの行動」得点が高く,「問題解決・サポート希求」コーピング得点が低いことが明らかとなった.そこで,これらの結果に基づき,(2)うつ予防プログラムの開発を行うこととした.今年度は少数の母親を対象としたうつ予防プログラムの予備調査を行うために,以下の5つを各回テーマとして,5回からなるストレス・マネジメント・プログラムを1歳半児の母親を対象して実施した.各回のテーマは(1)どうしてストレスを感じるのか,(2)考え方を変えてストレスを減らそう,(3)子どもん上手なほめ方・叱り方,(4)子どもの困った行動を変える方法,(5)上手なリラクセーション法,であった.これらは,調査結果から明らかになった子どもの問題行動への対応と問題解決コーピングへの介入,サポート希求をコーピングレパートリーに取り入れる方法,うつ傾向になった時のコーピングなどを中心として作成されたプログラムである.今後は,多人数の母親を対象としたうつ予防プログラムの開発を,今回のプログラム実施の結果に基づいて行っていく.本研究の目的は福山市を中心に子育てをしている母親を対象としたスクリーニング・テストの開発,うつ傾向の母親を対象としたうつ予防プログラムの開発,およびその実施と効果の検証である.本年度はうつスクリーニング・テストの開発を目的とした質問紙調査を実施した.具体的には福山市保健所が実施している乳幼児健康診査を受診する1歳半児および3歳児の保護者を対象として,抑うつ傾向と抑うつ傾向の要因であるストレス状況についてストレス・プロセスに基づく質問を併せて行った.また,抑うつ傾向と関連があるソーシャル・サポート,セルフ・エフィカシーについても尋ねた.この結果に基づき,抑うつ傾向の高い母親に共通するストレス・プロセスの得点分布,またソーシャル・サポートを明らかにすることで,適切なスクリーニング・テストの開発が可能となり,このようなテストは母親のうつ予防のためにも重要である.また,これまでにうつ予防としての認知行動療法に基づいたプログラムの有効性が認められているが,母親を対象として開発された者は見受けられない.そこで本年度は,プログラム開発を目的として,少人数の育児にストレスを感じている母親を対象としてプログラムを実施し,その効果の検証をすることとした.プログラムは先行研究でうつおよびストレス要因としてあげられている項目に対するストレスマネジメントを中心として作成された.具体的には申請者がリーダーとなり,大学院生1名をサブリーダーとし,810名の母親を対象として,1回1時間半の講義と実習からなるプログラム全4回を実施した,プログラム実施の結果,抑うつ傾向およびストレスの軽減が認められ,このようなプログラムが母親のうつ予防に一定の効果があることが明らかとなった.平成23年度は,幼児の母親を対象としたうつ予防のために開発されたプログラムの実施と効果の検証が研究目的であった。平成22年度に全5回のプログラムを実施したが,育児中の母親を対象としたとき,全5回参加することが難しいことが明らかとなったため,プログラム内容を,参加者の感想を参考に修正し全4回のプログラムを開発した。育児にストレスを感じている母親10名を対象に,プログラムを実施した。各回のテーマは(1)ストレス・プロセスについて,なぜストレスを感じるのか,(2)子どもの上手なほめ方・叱り方,(3)子どもの困った行動を変える方法,(4)リラクセーションでストレスを軽減させる,であり,認知行動療法のストレスマネジメントに基づいたプログラム内容であった。プログラムの開始前と終了時に,うつ傾向,ストレス・プロセス,セルフ・エフィカシー,ソーシャル・サポートについての質問紙への回答を求めた。質問紙への回答を分析した結果,プログラム前後両方に回答した参加者7名全員のうつ傾向がプログラム開始時に比べて,終了時には有意に低下していることが明らかとなり,本プログラムがうつ傾向低減に効果のあることが示された。また,平成21年度の研究結果から,子どもの問題行動が多くの母親にとってストレッサーとなっていたが,本プログラムに参加することによって子どもの問題行動に対する知所行動が分り,ストレスが軽減されていることも明らかとなった。

参加者の感想から,自分のストレスに対する自覚が生じ,そのことがリラクセーションや子どもの問題行動への適切なコーピングを促し,ストレス軽減に結びつくことも示された。また,これからのプログラム実施のため,参加者に配布するためのマニュアル「楽しく子育て講座」を作成することができた。
アンドロゲンシグナリング修飾による精子成熟機構の解析

男性ホルモン(アンドロゲン)とアンドロゲンレセプター(以下AR)は精巣における精子形成(spermatogenesis)と精巣上体における精子成熟(sperm maturation)に重要な役割を果たしていることは広く知られている。そこで我々は、アンドロゲンシグナリングを精巣上体特異的に修飾することにより、精巣におけるアンドロゲンおよび精子産生を阻害することなく、男性特異的に精巣上体機能(受精能獲得)を破壊できるのではないかと考え、Cre-loxPシステムを利用して、精巣上体特異的にアンドロゲンレセプターを破壊された遺伝子改変マウスの作製および機能解析を行い、精子成熟機構に関与する遺伝子群を同定する事を最終目的とした。すでに精巣上体特異的にタモキシフェン作動性Creを発現するトランスジェニックマウスの作製を行い計8ライン作出完了した。これらのマウスがCreリコンビナーゼをタモキシフェン制御下に発現するか確認するためにROSA26-EGFPと掛け合わせた。米国JACKSON研究所より購入したROSA26-EGFPマウスはCre発現領域に一致してEGFPを発現するように遺伝子改変したマウスである。さらに、このマウスと精巣上体特異的Cre発現マウスから産出されたマウスが8週令に達し次第タモキシフェン投与した後精巣上体を取り出しEGFP発現を調べところ、予想外に精巣上体尾部にEGFPの発現を認めた。このタモキシフェン作動性Creマウス(8ライン中3ライン)と東京大学加藤茂明教授より供与されたコンディショナルARノックアウトマウスとを掛け合わせて精巣上体内精子を解析したが、これまでのところ精子運動能等の変化は認めていない。本年度は我々の所有する精巣上体特異的プロモーターにHarvard大学のMcMahonより供与されたタモキシフェン作動性CreリコンビナーゼcDNAを連結し、このDNA断片を精製後にマウス受精卵にマイクロインジェクションし、精巣上体特異的にタモキシフェン作動性Creを発現するトランスジェニックマウスを作製する事に主眼をおいた。現在このマウスと東京大学の加藤茂明より供与されたコンディショナルARノックアウトマウスとを掛け合わせる事により精巣上体特異的ARノックアウトマウス作製中である。昨年度計画で精巣上体特異的にタモキシフェン作動性Creを発現するトランスジェニックマウスの作製を行い計8ライン作出完了した。本年度はこれらのマウスがCreリコンビナーゼをタモキシフェン制御下に発現するか確認するためにROSA26-EGFPと掛け合わせた。

米国JACKSON研究所より購入したROSA26-EGFPマウスはCre発現領域に一致してEGFPを発現するように遺伝子改変したマウスである。引き続き平成22年度は、このマウスと精巣上体特異的Cre発現マウスから産出されたマウスが8週令に達し次第タモキシフェン投与した後精巣上体を取り出しEGFP発現を確認予定である。さらに、タモキシフェン作動性Creマウスと東京大学加藤茂明教授より供与されたコンディショナルARノックアウトマウスとを掛け合わせて精巣上体特異的ARノックアウトマウスを産出し、TM投与終了後精子運動能等を解析する予定である。男性ホルモン(アンドロゲン)とアンドロゲンレセプター(以下AR)は精巣における精子形成(spermatogenesis)と精巣上体における精子成熟(sperm maturation)に重要な役割を果たしていることは広く知られている。そこで我々は、アンドロゲンシグナリングを精巣上体特異的に修飾することにより、精巣におけるアンドロゲンおよび精子産生を阻害することなく、男性特異的に精巣上体機能(受精能獲得)を破壊できるのではないかと考え、Cre-loxPシステムを利用して、精巣上体特異的にアンドロゲンレセプターを破壊された遺伝子改変マウスの作製および機能解析を行い、精子成熟機構に関与する遺伝子群を同定する事を最終目的とした。すでに精巣上体特異的にタモキシフェン作動性Creを発現するトランスジェニックマウスの作製を行い計8ライン作出完了した。これらのマウスがCreリコンビナーゼをタモキシフェン制御下に発現するか確認するためにROSA26-EGFPと掛け合わせた。さらに、このマウスと精巣上体特異的Cre発現マウスから産出されたマウスが8週令に達し次第タモキシフェン投与した後精巣上体を取り出しEGFP発現を調べところ、予想外に精巣上体尾部にEGFPの発現を認めた。このタモキシフェン作動性Creマウス(8ライン中3ライン)と東京大学加藤茂明教授より供与されたコンディショナルARノックアウトマウスとを掛け合わせて精巣上体内精子を解析したが、これまでのところ精子運動能等の変化は認めていない。
ヒトの身体図式に関する神経機構の研究

異なる感覚様式から得られる情報(視覚、運動感覚)を統合することによって、我々は自己身体の空間位置を把握している。運動感覚情報は身体部位特異的な情報(どの身体部位がどこにあるのか)を脳に入力するが、視覚情報は網膜に映るすべての情報を脳に入力する。よって、両感覚を統合して、特定身体部位の位置を算出するためには、まず運動感覚に対して適切な視覚情報の選択がなされる必要がある。本年度の研究では、運動感覚と統合される視覚情報の性質を調査した。被験者は右手の屈曲するような運動錯覚(手首伸筋の腱への振動刺激)を経験しながら、振動刺激されている自分の手の静止画像、もしくは事前のトレーニングによって自分で随意に動かせることを知っそいる黒い円の静止画像を観察した。運動錯覚経験中に実際には動いていない手を見ると運動錯覚量が減少することは前年度の研究で明らかになっているため(Hagura, et. al.,2007)、もし、運動錯覚中に観察する対象が黒い円であっても錯覚の減少がみられれば、「自分で動かせる」という視覚対象についての知識が、運動感覚と統合可能な視覚刺激を選択する際の手がかりとして重要であることとなる。結果、運動錯覚は、振動刺激されている手を見ているときでも、自分で動かせる黒い円を見ているときでも、閉眼時の錯覚量と比較して有意に減少することが示された。よって、自分で見ている対象を動かせるという知識(Feeling of Agency)が、脳が運動感覚情報にとって適切な視覚情報の選択をする過程に寄与することが示された。たとえ運動の最中であっても、我々は自己身体が空間のどこを動いているのかを正確に知ることができる。これは身体運動由来の求心性情報から身体位置を算出する機構(身体図式)が脳内に存在することによって成されていると考えられる。この身体運動由来の求心性情報は、筋骨格系からの運動感覚情報に限らず、多くの場合、視覚情報も伴う。本年度の研究では、手の運動感覚情報と視覚情報の過程を調査した。行動学実験では、被験者群は右手の屈曲する運動錯覚(手首伸筋の腱への振動刺激)を経験しながら、自分の手が屈曲方向(方向一致条件)、もしくは伸展方向(方向不一致条件)へ動くビデオ画像を観察した。手運動画像の速度は両方向とも3種類ずつ設定した。第一fMRI(機能的磁気共鳴画像法)実験では、被験者群の脳活動を方向一致条件,および方向不一致条件で測定した。その際,視覚画像速度は両方向とも同一に設定した。第fMRI実験では、新たな被験者群が運動錯覚を経験しながら3種類の速度の方向一致手運動画像のいずれかを観察し、その脳活動を測定した。行動学実験では、方向一致条件では錯覚量が視覚画像速度に依存して変化したのに対し、不一致条件ではそのような影響は見られなかった。これは両感覚様式から得られる手の運動方向情報が一致した時にのみ、運動感覚情報と視覚情報を統合されたことを示している。第一fMRI実験では、方向一致条件特異的に左小脳が活動することが明らかになった。さらにこの左小脳は方向一致条件のときにのみ、反対側(右)頭頂皮質、および視覚有線外野と活動を連関させることが分かった。第二fMRI実験では左小脳のほぼ同じ領域の活動が被験者の手運動錯覚量と有意に相関した。手の運動感覚情報と視覚情報の統合は左小脳が反対側大脳皮質と連関することで行われ、さらにこの左小脳が統合された手運動知覚の計算に関与することが明らかになった。我々は自己身体の空間位置を、視覚情報と運動感覚情報を統合することによって把握している。一般的に視覚情報のほうが運動感覚情報よりも正確に空間位置を伝達することが知られており、この異種感覚統合の際には我々は視覚からの空間情報を優先させて身体位置が算出していることが多い。これを「身体位置知覚における視覚の優位性」という。本年度の研究では、脳のどの領域で視覚を優先させた身体位置算出の計算がなされているのかについて調査した。行動学実験では、被験者群は右手、もしくは左手の屈曲する運動錯覚(手首伸筋の腱への振動刺激)を経験しながら、錯覚を経験しているが実際には静止している自分の手のライブ画像(手一致条件)、もしくは錯覚を経験していない反対側の静止している手のライブ画像(手不一致条件)を観察した。fMRI(機能的磁気共鳴画像法)実験では、被験者群の脳活動を手一致条件、および手不一致条件で測定した。行動学実験では、被験者群の手の屈曲経験は手一致条件で有意に減弱したのに対し、手不一致条件ではそのような減弱は観察されなかった。これは視覚情報と運動感覚情報が同じ手の情報を伝えているときにのみ、視覚を優先させた手の空間位置算出を行うことを示している。fMRI実験では、手一致条件のとき選択的に、上頭頂小葉後部領域が活動することが明らかになった。さらにこの領域の活動は、各被験者の手の屈曲経験の減弱度(視覚を優先させる強さ)に強く相関することが分かった。以上の結果から、視覚情報を優先させた手の空間位置算出には上頭頂小葉後部領域が関与することが示された。

運動感覚情報は身体部位特異的な情報(どの身体部位がどこにあるのか)を脳に入力するが、視覚情報は網膜に映るすべての情報を脳に入力する。よって、両感覚を統合して、特定身体部位の位置を算出するためには、まず運動感覚に対して適切な視覚情報の選択がなされる必要がある。本年度の研究では、運動感覚と統合される視覚情報の性質を調査した。被験者は右手の屈曲するような運動錯覚(手首伸筋の腱への振動刺激)を経験しながら、振動刺激されている自分の手の静止画像、もしくは事前のトレーニングによって自分で随意に動かせることを知っそいる黒い円の静止画像を観察した。運動錯覚経験中に実際には動いていない手を見ると運動錯覚量が減少することは前年度の研究で明らかになっているため(Hagura, et. al.,2007)、もし、運動錯覚中に観察する対象が黒い円であっても錯覚の減少がみられれば、「自分で動かせる」という視覚対象についての知識が、運動感覚と統合可能な視覚刺激を選択する際の手がかりとして重要であることとなる。結果、運動錯覚は、振動刺激されている手を見ているときでも、自分で動かせる黒い円を見ているときでも、閉眼時の錯覚量と比較して有意に減少することが示された。よって、自分で見ている対象を動かせるという知識(Feeling of Agency)が、脳が運動感覚情報にとって適切な視覚情報の選択をする過程に寄与することが示された。
日本由来侵略的外来アリに注目した侵略機構の研究

東アジアから北米に侵入したオオハリアリに注目し生物学的侵略機構に関する既存仮説全てのテストを試みた。日本、北米とも多女王多巣性コロニーというほぼ同じ集団遺伝学的構造を持ち、北米の方が高い個体群密度を示した。安定同位体分析では自然分布域(日本)におけるシロアリ食から侵入域(米国)でのジェネラリスト捕食者化という栄養段階・食性ニッチの変化が示唆された。病原微生物が原因と考えられる蛹の死亡率が日本でより高かった。これらの結果はアルゼンチンアリなどで議論されている遺伝的ボトルネック説などよりも、外来種一般で議論されている生態的解放が侵略機構としてより重要であることを示す。本研究では日本「原産」の侵略的外来アリ種に注目し,国外侵入先と自然分布域である日本国内で生態・行動・遺伝情報を徹底比較することにより,侵略の生態学的機構を解明し,被害低減の方法を考案することを目的とする.実は近年日本由来の外来アリ種が北米で急速に分布を拡大し,生物多様性保全上と衛生上の甚大な被害を与えているが,これは日本の生態学者にとって侵略アリの自然個体群情報を収集できる絶好の機会である.そこでこの研究では,日米の侵略的社会性昆虫研究のエキスパートが協力し,生物学的侵入に関する既存の諸学説を経験的に徹底検証を試みた.初年度の本年は,オオハリアリに注目し,日米個体群を同じ条件で比較可能する野外サンプリングの方法を試行錯誤の末以下のように決めた.(1)0.9kmのトランゼクトを設け100mごとに半径10m以内の朽ち木内に営巣していたアリを採取する(各トランゼクト内に10個小サイトが存在).朽ち木内に棲む他種アリやシロアリも記録する.また周辺の落葉と朽ち木もサンプリングする.(2)巣毎のオオハリアリのサンプルを基本調査単位とし,DNA,体表炭化水素などを比較する(DNA分析と安定同位体分析に関しては一部サンプルで解析済みである).(3)実験室に持ち帰った直後,巣間相互導入により種内の敵対的なユニット(巣群)の存在を,個体を1対1で対峙させるアリーナテストで確認する.女王アリは解剖し繁殖活性に関する情報を収集する.現在までにこのトランゼクトはノースカロライナと岡山県内で各5カ所程度設置した上記サンプルを収集し解析中である.敵対性の生物検定の結果は意外であった.北米でも日本でも100m毎の各ポイント内でアリは異巣であっても敵対しないが,ポイント間で敵対することが示された.すなわちいずれも多巣多女王性のスーパーコロニー性を示すが,その空間的な大きさには,侵入元と先で大差が無かったのである.まだ予備的なDNAデータもこれを裏付ける内容だった-来年度では多巣多女王コロニーの空間規模をより詳細に日米調査地で比較する.また,同一朽ち木内に営巣するオオハリアリと他種アリおよびシロアリとの共存関係に日米で違いがみられた.日本国内では同所的に分布するオオハリアリとナカスジオオハリアリの間に社会構造の地理変異と形質置換的な現象を確認された.前年に引き続きオオハリアリのアメリカ合衆国侵入個体群と日本の在来個体群で以下の比較を行った.(1)遺伝マーカーによる個体群構造,(2)巣仲間認識ラベルとされる体表炭化水素プロファイル,(3)社会構造(巣当たり女王数,体サイズ分布,種内敵対行動),(4)寄生性微生物の蔓延度,(5)安定同位体比.2年目である本年度は昨年度決定したサンプリング法を用い網羅的データ収集をさらに進めた.前年度試行錯誤の末決めたサンプリング法は以下の通りである(1)0.9kmのトランゼクトを設け100mごとに半径10m以内の朽ち木内に営巣していたアリを採取する(各トランゼクト内に10個小サイトが存在).朽ち木内に棲む他種アリやシロアリも記録する.また周辺の落葉と朽ち木もサンプリングする(現在までにこのトランゼクトは日米で各5カ所程度設置).(2)巣毎のアリのサンプルを基本調査単位とし,DNA ,体表炭化水素などを比較する.(3)実験室に持ち帰った直後,巣間相互導入により種内の敵対的なユニット(巣群)の存在を,個体を1対1で対峙させるアリーナテストで確認する.女王アリは解剖し繁殖活性に関する情報を収集する.上記サンプリングで,現存量に大きな違いはあるものの,北米でも日本でも基本的な社会構造は同じで,多女王多巣性のコロニーが数から数十メートルの範囲広がっているが,それを超えると基本的に混じらない排他的な異コロニーが存在することが示された.DNAデータはさらに興味深く各コロニーは1個体の創設女王由来の子孫で構成されることが示された.

一方,安定同位体分析と病原菌に対する感受性では日米個体群に顕著な違いが示唆された.体表物質のデータはまだ収集中であるが,これらは遺伝的ボトルネック説よりも,天敵や競争等の生態学的な開放の重要性を強く示唆する結果である.生物的侵略機構の解明のためには自然分布域と侵入域間の比較が重要ある。本課題では近年東アジアから北米に侵入し分布を拡大しつつあるオオハリアリに注目し、日米個体群の比較から侵略機構に関する既存仮説全てのテストを試みた。本種は1個体の創設女王由来の子孫からなる多女王多巣性コロニーを持ち、その空間的規模は直径数十メートル程度であった。朽ち木におけるシロアリとの共存率には日米で明確なさは見られなかったが、安定同位体分析では日本では朽木を食すシロアリなどを主食とするスペシャリストだが、米国ではジェネラリスト捕食者であることが示唆された。また、オオハリアリの巣の存在は局所アリ群集の種多様性に米国において負の相関を示した。本種の侵略性が毒針を使ったギルド内捕食と関係があるのではとの仮説テストするため、日本国内において南方系のオオハリアリが未分布域の北海道の各種アリのワーカーと、オオハリアリと共存する本州の各種アリのワーカーを、シャーレ内でオオハリアリと対峙させる実験を行ったところ、オオハリアリ未分布域の他種アリの方がオオハリアリ分布域の他種アリよりも有意に高い死亡率を示した。他種アリの死亡の原因のほとんどがオオハリアリ毒針攻撃によるものであった。この結果は北米におけるオオハリアリの侵略性のうちとくに他種アリの種多様性への負の効果は、共進化史の欠如によるものである可能性を示唆する。すなわちオオハリアリの捕食圧という淘汰圧を過去の長い時間受けたアリは、強力な毒針を用いた捕食を多少とも回避する術を進化させているが、新規にオオハリアリと遭遇したアリはそのような戦術を持たないため容易に捕食されてしまうのではないかと考えられた。これはアリ以外の他の節足動物にも当てはまるかもしれない。今後米国のアリを用いて同様の実験を行う必要がある。生物的侵略機構の解明のためには自然分布域と侵入域間の比較が重要ある。多巣コロニーの境界は明確で何らかの識別は行われているが、個体群内では同種異コロニーワーカー間の敵対性・攻撃性が欠如していた。上記の社会構造には日米間で質的な差は見られなかった。安定同位体分析は日本では朽木を食すシロアリなどが主食のスペシャリストだが、米国ではジェネラリスト捕食者であることを示唆した。病原微生物が原因と考えられる蛹の死亡率が日本の土壌で飼育した場合に米国の土壌で飼育した場合よりも高かった。これらの結果は既成概念を覆すものだった。アルゼンチンアリなどで議論されている遺伝的ボトルネック説や正の頻度依存淘汰説は否定された。むしろ外来種一般で議論されている生態的解放、すなわち侵略先では天敵から解放される・資源に空きニッチが存在するなどの理由で密度を増やす事、が重要であることが示唆された。また日米ともに種内の干渉的競争が弱いことから、融合コロニー的(本種は融合コロニー性ではなかったが)な種内競争の不在は侵入後に生じた性質ではなく、自然分布域でも持つは「前適応」であるとする見解も支持された。
SRAM－ReRAM積層メモリの時空間ばらつきとリーク電流の削減協調設計の研究

大規模集積回路(VLSI)の面積と動作電圧(Vdd)のスケーリングを継続する場合に直面する最も深刻な2つの課題:(1)閾値電圧(Vt)の時空間ばらつき(σVt_RTN)と(2)リーク電流増大の問題を、「協調的に解決する事」を回路の操作、制御によって実現することの効果を(1)統計的な計算に基づいて、回復と不良確率の改善の定量化を実施(2)統計的計算を可能にしたブラインドデコンボリュウーションのアルゴリズムの最終検証を、対象の統計分布の形状の幅を広げ、依存性の確認も含めて実施した。提案アルゴリズムの本質である対象分布の位相を合わせる効果を確認した。本研究は、SRAMトランジスタの閾値電圧(Vt)の時空間上の統計ばらつき(σVt_RTN)とトランジスタの漏れ電流が増大するという2つの究極課題を、協調的に解決する事を目的としており、具体的には、1抵抗変化型不揮発メモリ(ReRAM)にデータを退避しその間に電源Vddをオフして漏れ電流を遮断する期間に、ばらつき量(σVt_RTN)を回復させ、回復状況に応じて電源Vddの大きさを動的に制御する。同時に、2予測されるReRAMの時空間抵抗ばらつきσRの課題もSRAMトランジスタのσVt_RTNと協調的に回復可能にする研究である。初年度の目標は、その研究目的の実現可能性を機能レベルで確認することである。初年度の研究内容と実績は以下の4つである。(1)目的を実現するために必要な機能ブロックのリストアップと構成図の作成完了(2)各機能ブロックの実現手段の設計と課題の抽出完了(3) SRAMトランジスタの閾値電圧(Vt)の時間依存性を持つばらつきと持たない2つのばらつきの統計分布、そして、SRAMの最少動作電圧の統計分布の計3つの統計分布の相関関係の解析。畳み込み解析、逆畳み込み解析のアルゴリズム開発。特に最大の課題である逆畳み込み解析で発生する発振現象を回避し、安定性、収束性を改善するためのフィルタ設計に注力し、新規に改善案を考案し、IEEEのコンピュータ(CAS)やテスト関連の国際学会でその成果を発表した(4)解析精度や収束性の統計分布依存性の解析。過年度の研究成果である線形フィッテング法ではなく、統計分布の形に対する汎用性の高いリチャードソン・ルーシーの逆畳み込み解析アルゴリズム用のフィルタ設計の原型を完成し、発振現象を回避することが可能であることがわかった。今後、この結果に基づき「ばらつきの回復状況に応じて電源Vddの大きさを動的に制御する」ステップに進む。本研究は、大規模集積回路(VLSI)の面積と動作電圧(Vdd)のスケーリングを継続する場合に直面する2つの課題を協調して同時に解決することを目的としている。具体的には、VLSIを実現するCMOSトランジスタの微細化の究極課題である閾値電圧(Vt)の時空間ばらつきとリーク電流増大の問題を、回路の操作、制御によって協調的に解決することを目指している。具体的には、「抵抗変化型不揮発メモリ(ReRAM)にデータを退避し電源オフでリーク遮断する期間にVtばらつきを回復させることである」同時に、電源遮断時のデータを退避させるためのメモリとしてReRAMを想定している。ReRAMも時空間抵抗ばらつきがあるので、Vtばらつきと協調的に回復可能にすることを目指す研究である。これを実現するために初年度は、研究目的の実現可能性を機能レベルでデジタル的に確認した。そこで2年目は、実現可能性の評価を、統計的な計算手法を用いることで確率的に検証することに注力した。具体的には、CMOSトランジスタの閾値電圧(Vt)の時間依存性のある成分と時間依存性の2つの成分を未知と仮定し、少なくともそれらの2つの成分結合からなる全体分布の情報から、前記未知の2つの成分を分離するための手法(ブラインドデコンボリュウーション)を開発した。特にMATLAB等の既存の解析ツールに用意されているリチャードソンルーシーのデコンボリュウーションは誤差が大きく本研究が要求する精度では使用できないので開発する必要があった。これにより、本研究の目的を実現するために必要な時間依存性のある成分の統計的分布が計算可能になり、回復の必要度が定量的に得られるようになった。これらの成果は、IEEEの4つの国際学会で発表した。今回確立した統計手法を用いて時空間依存性のばらつき成分の回復動作による不良確率の削減などを定量的に示していくことが可能になった。本研究の目的を実現するために必要な時間依存性のある成分の統計的分布と回復後の分布を統計的に求め、定量的な不良確率値を計算する必要がある。それを実現する際の最大の関門は、MATLAB等の既存の解析ツールに用意されているリチャードソンルーシーを用いたブラインドデコンボリュウーションは画像の復元等を想定したもので要求される誤差が、ギガビットのメモリの1ビット不良確率を推定する際に必要な誤差のレベルに比較して大きく使用できないことである。しかし今回の研究で開発したアルゴリズムで誤差を本研究の要求レベルまで小さくする目途がついたことで閾値電圧や抵抗ばらつきの回復の必要度と不良確率が定量的に得られるようになった。今回確立した統計手法を用いて時空間依存性のばらつき成分の回復動作による不良確率の削減などの関係を定量的に示していくことが可能になり、本研究の目的である実現可能性を定量的に検証することに目途が立った。

本研究の目的は、大規模集積回路(VLSI)の面積と動作電圧(Vdd)のスケーリングを継続する場合に直面する最も深刻な2つの課題を協調して同時に解決することを目的としている。具体的には、VLSIを実現するCMOSトランジスタの微細化の究極課題である:(1)閾値電圧(Vt)の時空間ばらつき(σVt_RTN)と(2)リーク電流増大の問題を、「協調的に解決する事」を回路の操作、制御によって実現することを目指している。本研究は、「抵抗変化型不揮発メモリ(ReRAM)にデータを退避し電源オフでリーク遮断する期間にσVt_RTNを回復させること」を目指した。電源遮断時のデータを退避させるためのメモリのReRAMも時空間抵抗ばらつきσRがあるので、σVt_RTNと協調的に回復可能にすることを目指す研究である。最終年度は、本研究の目的の重要度の大きなところからまとめのフェーズに入った。1)具体的には、統計的な計算に基づいて、提案した回路操作による回復と不良確率の改善の定量化を実施した。2)統計的計算を可能にしたブラインドデコンボリュウーションのアルゴリズムの最終検証を、対象の統計分布の形状の幅を広げ、依存性の確認も含めて実施した。さらに、提案アルゴリズムの本質である対象分布の位相を合わせる効果を確認するために、MATLAB等の既存の解析ツールに用意されているアルゴリズムにそのアイデアを適用し効果を確認した。これらの2つについて期間中に対外発表できるようにデータの獲得と整理、論文作成を着実に進めた。これらの成果は、IEEEの3つの国際学会で発表した。今回確立した統計手法を用いて、時空間依存性のばらつき成分の回復動作による不良確率の削減などをデコンボリューションの解析手法を用いて定量的に示していくことが可能になった。大規模集積回路(VLSI)の面積と動作電圧(Vdd)のスケーリングを継続する場合に直面する最も深刻な2つの課題:(1)閾値電圧(Vt)の時空間ばらつき(σVt_RTN)と(2)リーク電流増大の問題を、「協調的に解決する事」を回路の操作、制御によって実現することの効果を(1)統計的な計算に基づいて、回復と不良確率の改善の定量化を実施(2)統計的計算を可能にしたブラインドデコンボリュウーションのアルゴリズムの最終検証を、対象の統計分布の形状の幅を広げ、依存性の確認も含めて実施した。提案アルゴリズムの本質である対象分布の位相を合わせる効果を確認した。初年度の目標は、その研究目的の実現可能性を機能レベルで確認することである。それに対して、初年度の研究内容と実績は以下の4つである。(1)目的を実現するために必要な機能ブロックのリストアップと構成図の作成が完了できた(2)各機能ブロックの実現手段の設計と課題の抽出が完了できた(3) SRAMトランジスタの閾値電圧(Vt)の時空間ばらつきの統計分布、時間依存性を持たない空間ばらつきの統計分布、SRAMの最少動作電圧の統計分布の計3つの統計分布の相関関係の解析。畳み込み解析、逆畳み込み解析のアルゴリズム開発が国際学会で外部発表できるレベルまで達成でき、ほぼ計画通りに終了できた。特に最大の課題である逆畳み込み解析で発生する発振現象を回避し、安定性、収束性を改善するためのフィルタ設計に注力し、新規に改善案を考案できた。