hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
シナプス内AMPA型グルタミン酸受容体発現密度の生理的意義とメタ可塑性の可視化

サブユニットの分布解析、3)AMPARのシナプス内配置の解析、4)シナプス可塑性誘導や光遺伝学的神経活動操作時のシナプス内AMPAR局在変化について解析を進めた。これらの解析から、細胞膜上に発現しているAMPARの95%がシナプス外の細胞膜上、特に樹状突起細胞膜に発現していること、これらシナプス外AMPARの発現がGluA1サブユニット依存的に制御されていること、シナプス内のAMPARは、シナプス内でクラスターを形成し、このクラスターは確率的に分布すること、そして、シナプス伝達の長期増強に伴いシナプス内AMPAR密度増加が一過性に起こることを突き止めた。H28年度には、解析に使用する抗体の不足により、抗体作製実験を追加するなどして計画の遅れが生じたが、29年度中に抗体の確保し、遅れていた計画と29年度に予定していた解析の両方に着手し、遅れの殆どを取り戻した。その結果、1)細胞膜ドメイン毎のAMPAR分布の定量的比較、2)AMPARサブユニットの分布解析、3)AMPARのシナプス内配置の解析、4)シナプス可塑性誘導や光遺伝学的神経活動操作時のシナプス内AMPAR局在変化について解析を進め、それぞれについて、発表可能な新規知見を得ることができたため。本研究では、独自に開発した高分解能・高感度で膜タンパク質の分布を可視化できるSDS処理凍結割断レプリカ標識法(SDS-FRL法)を用いて、海馬及び歯状回のAMPA型グルタミン酸受容体(AMPAR)の神経細胞膜上発現分布と神経活動に応じたシナプス内局在変化、を解析し、単一シナプスレベルのシナプス機能制御機構とその生理的な意義の解明を目指した。さらに、光遺伝学的操作や種々の薬理学的処置を駆使し、「AMPARのシナプス内発現密度を制御している機構がシナプスのメタ可塑性(可塑性発現能)の構造基盤であること」を証明すると共に、その分子機構や関連する神経修飾系を明らかにして、「脳の記憶機構の本質」に迫ることを目的とした。平成28年度は、解析に使用する抗AMPAR特異抗体の不足により、抗体作製実験を追加するなどして計画の遅れが生じたが、年度末には作製を完了し、H29年度より1)細胞膜ドメイン毎のAMPAR分布の定量的比較、2)AMPARサブユニットの分布解析、3)AMPARのシナプス内配置の解析、4)シナプス可塑性誘導や光遺伝学的神経活動操作時のシナプス内AMPAR局在変化について解析を進め、細胞膜上に発現しているAMPARの95%がシナプス外の細胞膜上、特に樹状突起細胞膜に発現していること、これらシナプス外AMPARの発現がGluA1サブユニット依存的に制御されていること、シナプス内のAMPARは、シナプス内でクラスターを形成し、このクラスターは確率的に分布すること、そして、シナプス伝達の長期増強に伴いシナプス内AMPAR密度増加が一過性に起こることを突き止めた。H30年度は、5)AMPARのシナプス発現に関与する遺伝子を改変した動物(CaMKIIa KIマウスとArc遺伝子改変マウス)のシナプス内AMRAR局在の解析を実施し、AMPAR発現密度に関する知見を得た。現在これらの結果をまとめた論文を執筆中である。上記の通り、抗体作製実験を追加したので、引き続き抗体精製などの処理を進め、凍結割断レプリカ標識法に使用して行く。また、その他多くの研究計画はH28年度に引き続き、H29も継続して実行する予定である。
がん患者における診断から治療開始までの期間の格差と規定因子

がん医療の質を評価するプロセス指標である診断から治療が開始されるまでの待機期間の現状と関連する要因について、わが国のがん医療の中心を担うがん診療連携拠点病院を対象として分析を実施する。北信4県の21施設の院内がん登録データにDPC調査データが結合された北信がんプロ地域がんデータベースと院内がん登録全国集計データの2016年、2017年診断症例を用いて、長期待機者の割合、待機期間の施設間、地域間格差、待機期間と関連する施設および患者要因について解析を行う。本研究から得られる結果は待機期間を短縮するための対策の立案に寄与するものと考える。
ヒト型肝臓動物モデルを利用したデザイナードラッグのメタボローム解析と体内動態予測

近年、危険ドラッグの健康被害が多く報告されている。フェネチルアミン誘導体のうちマウス自発運動量を変化させるものがみられた。これは、ドパミン取り込み阻害活性や高い脳内移行性が起因している可能性がある。また、フェネチルアミン誘導体の酸化代謝物とカチノン誘導体の還元代謝物は共通代謝物となりうる。ヒトの体内動態予測動物「ヒト肝細胞移植キメラマウス」に投与後の尿中からカチノン誘導体の還元代謝物が検出され、ヒトでの体内動態の情報が少ないことからも有用な知見となるだろう。規制薬物である麻薬や覚せい剤の化学構造の一部を他の官能基に置き換えたデザイナードラッグの健康被害が報告されている。危険ドラッグとして、これらの化合物を規制すると、別の官能基を持つ類縁化合物が登場するという悪循環も生じる。新しく創出されるデザイナードラッグの化学構造を予測できれば、ターゲットを絞った分析方法が可能となるが、その予測は難しいのが現状である。また、デザイナードラッグのヒト体内動態に関する臨床データは少ないことから、ヒト体内動態予測研究の実績がある「ヒト肝細胞移植キメラマウス」を使用する。また、ヒト肝細胞移植キメラマウスの尿中において、基本母核ごとの尿中メタボローム解析を行い、カテゴリーごとの尿中バイオマーカーを決定できれば、実際の現場においても乱用使用の判断指標として利用できる可能性を有する。また、体内動態の予測に留まらず、投与時のマウスの行動変化や化合物の脳内移行性なども評価することで、乱用使用の同定だけでなく、薬効や毒性も外挿できる可能性も見出す。本研究では、デザイナードラッグの化学構造を広くとらえ、分類された基本母核(カチノン系、フェネチルアミン系)に着目した。今年度は、数種類の各基本骨格の誘導体を合成した。また、薬物代謝酵素で生成されると推定される代謝物の合成も行った。マウスに投与後の脳内ドパミン量の変化なども評価し、今後のヒトにおける体内動態、毒性予測の見積もりのための評価系確立を目指している。覚せい剤や麻薬をはじめとする薬物乱用は大きな社会問題となっている。また、覚せい剤や麻薬と類似した化学物質を含み、摂取することによって、規制薬物と同等またはそれ以上の有害性が疑われる危険ドラッグの乱用の根絶も図る必要がある。近年、覚せい剤の化学構造の一部を修飾したデザイナードラッグの健康被害が報告されている。危険ドラッグとしてこれらを規制すると、別の類縁化合物が作られるという悪循環も生じる。また、ヒトにおける体内動態プロファイルのデータ蓄積が少なく、その同定に時間がかかることも想定される。本研究では、デザイナードラッグの化学構造を広く捉え、分類された基本母核(カチノン系、フェネチルアミン系)に着目した。フェネチルアミン誘導体のうち、マウスの自発運動量を変化させるものがみられた。これは、神経細胞におけるドパミン取り込み阻害活性やマウスにおいて高い脳内移行性を示したことなどが起因していることも示唆された。一方、カチノン誘導体は、肝細胞における共通代謝物としてその化学構造のケトン基の還元反応がみられた。マウスの肝臓がヒトの肝細胞で置換され、ヒトの薬物代謝酵素やトランスポーターが発現している「ヒト肝細胞移植キメラマウス」に投与後の尿中からも同様の還元代謝物が検出された。危険ドラッグはヒトでの体内動態の情報が少ないことからも、特にカチノン誘導体の鑑定において有用な知見となるだろう。デザイナードラッグの基本母核(カチノン系、フェネチルアミン系)の誘導体および推定される酸化代謝物、還元代謝物を合成した。マウスに投与後の脳内ドパミン量の変化なども評価し、ドパミントランスポーターに対する活性評価の構築も行い、合成、代謝、毒性についてバランスよく研究を行うことができた。毒性学合成した誘導体をヒト肝細胞移植キメラマウスに投与し、尿中代謝物やバイオマーカーの探索を行っていく。また、マウスにおける脳内移行性、内在性ドパミン量変化、行動薬理評価のデータも組み合わせることで、危険ドラッグのの使用における事件・死亡事故に対して、薬物の関与を簡便かつ迅速に明らかにすることができる系を確立する。評価化合物は一般に入手できないため、合成方法の検討などに注力し、さらには生体で生成が想定される代謝物の合成も優先的に行った。このことから当初予定していた生物活性評価や体内動態評価は次年度以降に中心に行っていく形で変更したため、次年度使用額の変更が生じた。当初予定していた生物活性評価や動態評価を次年度に注力して行っていく予定であり、そのために必要な経費に充当する。
マイクロブログからのユーザ適応型実世界観測情報検索システムの構築

本研究では、実世界において観測される多様な対象に関するリアルタイムな観測情報をマイクロブログから自動的に収集した上で、個々のユーザの現在地・関心に応じて適切な情報を提示するシステムを構築することを目的とする。これを実現するため、マイクロブログへの不特定多数のユーザの投稿から実世界の多様な観測対象を抽出する手法、及び、抽出された観測対象のうち、各ユーザの関心に応じたものに対する観測情報を抽出する手法を開発した。本研究は、Twitterに代表されるマイクロブログには、世界中の人間のリアルタイムな実世界観測情報が投稿されることに着目し、個々のユーザの現在地及び関心に応じて、マイクロブログから適切な実世界観測情報を収集するシステムの構築を目指す。今年度は以下の課題に取り組んだ。・位置情報なし投稿の位置推定マイクロブログには投稿位置の緯度・経度をジオタグとして付与することができるが、実際にはジオタグが付与された投稿は全体の1%程度に過ぎない。そこで、場所、名産品、イベント、方言など位置を示す単語であるローカル語とそれぞれのローカル語が示す位置を1%程度のジオタグ付き投稿から学習し、ジオタグの付与されていないローカル語を含む投稿に対し、投稿位置を推定する手法を考案した。・ユーザの関心に応じた実世界観測情報の検索ユーザの関心はクエリとして与えられる単語で表されるものとする。クエリを含む投稿は必ずしもユーザの関心に合致した実世界観測情報とは限らず、ユーザの関心に合致した実世界観測情報は必ずクエリを含むとは限らない。本研究では、各投稿がユーザの関心に合致した実世界観測情報であるか否かは、各投稿中のクエリ以外の単語のクエリとの関連度に依存すると考え、予めマイクロブログへの過去の投稿に使用された単語対の関連度を、その単語対の共起頻度に基づき算出する手法を考案した。さらに、クエリが与えられた際、算出した関連度を用いてクエリに対する関連語、非関連語を決定し、これらに基づき各投稿のクエリに対する関連スコアを算出する手法を考案した。本研究は,Twitterに代表されるマイクロブログには,世界中の人間のリアルタイムな実世界観測情報が投稿されることに着目し,個々のユーザの現在地及び関心に応じて,マイクロブログから適切な実世界観測情報を抽出するシステムの構築を目指す.今年度は以下の課題に取り組んだ.・ローカル語の更新マイクロブログには投稿位置の緯度・経度をジオタグとして付与することができるため,ジオタグ付き投稿から,局所的に使用される単語をローカル語として抽出することができる.ただしローカル語には,イベントを表す単語など,示す場所が動的に変化するものが含まれる.そこで,単語の使用位置の現在の局所性の高低に基づくローカル語の追加・削除,及びローカル語の示す位置の更新からなる逐次的な学習方法を考案した.・単語間関連度の更新及び実世界観測情報抽出手法の改良ユーザの関心がクエリとして与えられる単語で表されるものとするとき,各投稿がユーザの関心に合致するか否かは,投稿に含まれる単語のクエリに対する関連度に依存すると考えられる.ただし,単語間の意味的な関連度は時節やイベントの発生などに応じて変化し得る.本研究では,単一の投稿中に共起する単語ほど意味的な関連度が強いと考え,単語対の同一投稿中の共起に基づき,関連度を逐次的に学習する手法を考案した.また,ユーザの関心を表す任意のクエリに対し,各投稿をクエリに対する関連度分布で表し,単一の2クラス分類器を用いてクエリに応じた実世界観測情報抽出及びクエリに対する関連スコアの算出を実現した.今年度の二つの課題に対し,以下のように提案するアイデアの有効性を評価した.・ローカル語の更新実際に連続した10日間に投稿された約270万件の投稿すべてから従来手法によりローカル語を抽出した場合と比較し,提案手法により初日から逐次的にローカル語を学習した場合,5日後には同等数,30日後には6.5倍のローカル語が抽出された.また,30日間の投稿に対し位置推定を行った結果,従来手法と比べて約20%多くの投稿に対し,平均で53%が5km以内,72%が50km以内の精度(従来手法では約50%が5km以内,約66%が50km以内)となり,ローカル語の更新により,量,質共に位置推定精度が向上することが示された.・単語間関連度の更新及び実世界観測情報抽出手法の改良5つのクエリを用いた実験により,クエリに関連した事象が多く観測されている時には,1日分の約70万件の投稿から80%程度の適合度でそれらの観測情報が抽出できるが,精度は状況により異なり,特に広告などの頻出する類似投稿も誤って抽出されることが確認された.また,単語間関連度を更新する場合,更新しない場合よりも上位に適切な観測情報が提示されることを確認したが,より多くのクエリを用いた定量的な評価が必要である.以上のように,特に後者の課題について実験が少し遅れている.これは平成27年10月5日より平成28年3月31日まで産前産後休業,及び育児休業を取得したためである.本研究は,Twitterに代表されるマイクロブログには,世界中の人間からリアルタイムな実世界観測情報が投稿されることに着目し,個々のユーザの現在地及び関心に応じて,マイクロブログから適切な実世界観測情報を抽出するシステムの構築を目指す.今年度は以下の課題に取り組んだ.・ローカル語の抽出・更新投稿位置の緯度・経度を表すジオタグ付き投稿から,局所的に使用される単語をローカル語として抽出することができる.これらのローカル語の中には,定常的なものと一時的なものが存在する.

そこで,ローカル語の示す位置の時間的一貫性に基づき,定常語と非定常語に分類しながら,定常語を逐次的に増加させると共に,非定常語の追加,削除,位置の更新を行う手法を提案した.・実世界観測情報の抽出上記で抽出したローカル語は実世界の様々な観測対象を表す語であり,ローカル語が表す対象の観測情報の一部として,ローカル語が示す位置の周辺からのローカル語を含む投稿が収集できる.しかし,実世界観測情報にはローカル語を含まないものも多く存在する.そこで,これらの実世界観測情報を抽出するため,以下のような手法を提案した.まず,各対象の観測情報には,その対象の特徴を表す単語が含まれると期待される.そこで,すべてのローカル語に対して収集した観測情報から,同じようなコンテキストで用いられる単語間の類似度が高くなるよう単語の意味表現(ベクトル)を学習する.これにより観測情報に含まれる単語の意味表現から,ローカル語の意味が規定でき,ローカル語をクエリとして考えたとき,ローカル語を含むか含まないかに関わらず,意味的に関連する実世界観測情報が抽出できる.今年度の二つの課題に対し,以下のように提案手法の有用性を評価した.・ローカル語の抽出・更新提案手法はローカル語と共に,ローカル語が示す位置,ローカル語が示す対象の観測対象と考えられる投稿(テキスト及び画像)を抽出する.ローカル語に基づく投稿の位置推定,及び画像認識を応用例として,抽出した情報の正しさ,及び提案手法におけるパラメータの影響を検証した.実際に連続した30日間の投稿から逐次的に抽出したローカル語は,クラウドソーシング(人手)により作成された地名辞書と比較し,約2%程度のローカル語を用いて,2倍の投稿に対し,また既存手法と比較しても2倍程度のローカル語で,1.3倍の投稿に対し正しく位置推定できた.特に定常語のみを用いたとき,位置推定精度が向上することから,信頼性の高いローカル語が定常語として抽出されたことが分かった.また,非定常語に対して抽出された画像を事例として用い,周辺から投稿された画像に対する認識を行った結果,再現率,適合率共に70%程度で正しく非定常語が表すイベントが正しく認識されたことから,定常語,非定常語共に,おおむね正しい情報が抽出されたと考えられる.・実世界観測情報の抽出上記で抽出したローカル語に対して意味表現を算出し,ローカル語を含まない観測情報が正しく抽出されるか検証した.ローカル語を含む観測情報によりある程度意味内容が推測できる対象に対しては,ローカル語を含まない観測情報が上位に抽出されることが示された.ただし,同じ位置から異なるアカウント名で同様の内容を投稿するボットの存在が抽出結果に大きく影響することが分かった.
塩化物イオン,臭化物イオン及びリチウムイオンの高伝導性ハロゲン化物ガラスの創製

(1)対象系としては、塩化物系、臭化物系、ヨウ化物系の三種のハロゲン化物ガラス系を取りあげた。そして、これらのハロゲン化物ガラス系のガラス網目形成成分としてはLiX,CuX,AgXを取りあげた。ガラス組成系はMX-RX-CsX-BaX_2(M:Li,Cu,Ag;R:K,Rb;X:Cl,Br,I)系とした。(なお、ここでRX,CsX,BaX_2はガラス網目修飾成分)この組成系を選択した理由はLiX,CuX,AgXが約55モル%付近の同一含有量でガラスが得られ、LiX系ガラス,CuX系ガラス,AgX系ガラスのイオン伝導特性,物性特性,構造特性の相互比較が可能であるためである。(2)2電極交流複素インピーダンス法による電気伝導度の測定の結果、同一組成ではイオン伝導はAgX系,CuX系,LiX系の順に低下し、一方AgX系,CuX系,LiX系でのイオン伝導のハロゲン種依存性は異なることが明らかになった。(3)AgX系,CuX系,LiX系のガラスについて分子動力〓シミュレーションを行った結果、Ag^+,Cu^+,Li^+のハロゲン化物イオンの配位数は4が優先的であるが、一部56配位が存在すること、また、それらの配位多面体は角共有のみでなく、稜共有も存在すること、一方、ガラス構成イオン種の拡散はAg^+,Cu^+,Li^+のみが優先的でなく、他のイオン種も拡散が起っていることが示唆された。(4)AgX系とCuX系のガラスについてAgとCuのEXAFS解析を、LiX系ガラスについてX線動径分布解析を行った結果、Ag^+,Cu^+,Li^+のハロゲン化物イオンの配位数はほゞ4であることが明らかになった。(5)これらのガラス系での塩化物イオン,臭化物イオン,ヨウ化物イオンのイオン伝導への寄与については今後の検討課題である。また、PbX_2系ガラスの研究は安定なガラス形成系を見い出すことが困難であり、これも今後の検討課題として残された。
血管シグナル伝達および代謝変化の同時連続測定システムの開発

血管を傷つけずに、連続的にその「シグナル伝達・代謝変化・機能変化」を同時観察するには、光学的方法が最も優れている。本研究はその測定システム開発を目標とした。日本分光およびフジトクに開発協力を依頼した。測定システムの概要・仕様は次の通り:(1)蛍光分光器(日本分光CAM-230:九大特注型)3台を並列に配備し、各分光器の励起光出口/石英ファイバ挿入部直前にロータリーシャッタを装着する。コントロールサーキットを用いて、1、2,4,8秒間隔で各シャッタを交代に開閉させ、各分光器の光情報を記録する。(2)オプティカルファイバ(フジトク)は2種を作製した。(a)照射・採光部端は同心円(内円・石英、外円・ガラス)ファイバで、他端を3分光器および3光電子倍増管に独立装着する。(b)照射・採光部端がランダム配置のものである。初年度は、この1号モデルの性能を検討したところ、以下の問題点が明らかとなったので2(最終)年度は改造を試みた。問題点と解決:pHセンサーのBCECFは可視光2波長励起(500/450nm)・蛍光(540nm)測光を行う。一方、[Ca^<2+>]iセンサーのfura-2は紫外光2波長励起(340/380nm)・蛍光(500nm)測光を行う。従来のロータリーシャッタを用いて、1、2、4、8、16秒間隔で各励起光シャッタを交代に開閉すると、BCECFの500nm励起光のエネルギーが強すぎて、fura-2の500nm蛍光に迷光となって被るため、[Ca^<2+>]i測定が安定しないことが明らかとなった。これを解決するために、ロータリーシャッタの開閉をさらに32、48、64秒まで可能となるようにコントロールサーキットを改良した。32秒以上のシャッタ間隔によって[Ca^<2+>]iの記録の精度は上がったが、時間分解能が極端に低下した。今後、もっと精度の高いロータリーシャッタの開発が必要である。本装置の一部を利用して、血管平滑筋の[Ca^<2+>]iに関する種々の研究を並行して行った。血管を傷つけず、同時かつ連続的にその「シグナル伝達」、「代謝変化」、「機能変化」を簡単に観察する方法としては、光学的測定が最も優れていると考えられる。本年度は、日本分光(株)およびフジトク(株)の協力のもと、『血管内皮・平滑筋の細胞([Ca^<2+>]i)、[pH]i、([Na^+]i)と機能変化の同時連続測定システム』の開発に着手した。現在開発中の測定システムの概要・仕様は次の通り。(1)蛍光分光器(CAM-230:九大特注型)3台を並列に配備し、各分光器の励起光出口・石英ファイバー挿入部直前にロータリーシャッタを装着した。コントロールサーキットを用いて、1、2,4,8秒間隔で各シャッタを交代に開閉できる。

(2)オプティカルファイバは2種を作製した。1種は同心円(内円・石英、外円・ガラス)ファイバで、3本のファイバを各分光器および光電子倍増管に独立装着する。もう1種のファイバは照射・採光部端は1個にまとめるが、他端は6本(石英ファイバ3本、ガラスファイバ3本)で各分光器および光電子倍増管に装着する。(3)シグナル要因としては([Ca^<2+>]i)、代謝要因としては[pH]iと([Na^+]i)を本システムを用いて測定する事にし、現在、その同時測定の為の指示色素の使用条件を検討している。本装置の一部を利用して、イソプロテレノール(Iso)の血管平滑筋[Ca^<2+>]i低下作用機序を検討した。ブタ冠動脈起始部において、Isoの[Ca^<2+>]i低下作用はウアバイン感受性であること、外液Na^+をLi^+で置換すると低下作用は阻害されること、外液Ca^<2+>をBa^<2+>で置換した場合でもIsoのBa^<2+>低下作用が保たれること、を観察した。これらの結果から、IsoはNa^+/K^+ATPaseの活性化によってNa^+/Ca^<2+>交換を刺激するため[Ca^<2+>]i低下を引き起こすのであろう、と推測された。昨年度に試作した『血管内皮・平滑筋の細胞([Ca^<2+>]i)、[pH]i、([Na^+]i)と機能変化の同時連続測定システム』について、その性能を検討したところ、以下の問題点が明らかとなったので本年度はその解決を試みた。例えば、pHセンサーのBCECFは可視光2波長励起(500/450nm)・蛍光(540nm)測光を行う。一方、[Ca^<2+>]iセンサーのfura-2は紫外光2波長励起(340/380nm)・蛍光(500nm)測光を行う。従来のロータリーシャッタを用いて、1、2、4、8、16秒間隔で各励起光シャッタを交代に開閉すると、BCECFの500nm励起光のエネルギーが強すぎて、fura-2の500nm蛍光に迷光となって被るため、[Ca^<2+>]i測定が安定しないことが明らかとなった。これを解決するために、ロータリーシャッタの開閉をさらに32、48、64秒まで可能となるようにコントロールサーキットを改良した。32秒以上のシャッタ間隔によって[Ca^<2+>]iの記録の精度は上がったが、時間分解能が極端に低下した。もっと精度の高いロータリーシャッタの開発が必要である。本装置の一部を利用して、HMG-CoA還元酵素阻害剤であるsimvastatinの血管平滑筋に対する効果について検討した。simvastatinにはコレステロール低下作用た加えて、血管平滑筋細胞の直接的な増殖抑制作用が知られている。トロンビンは平滑筋の増殖促進作用を有する。培養血管平滑筋細胞にトロンビンを投与すると一過性の[Ca^<2+>]i上昇作用が見られた。simvastatinは用量依存性にこの[Ca^<2+>]i上昇を阻害した。geranylgeranylピロ燐酸はsimvastatinのこの作用を完全に阻止した。farnesylピロ燐酸は部分阻止であった。farnesylピロ燐酸の阻止作用はgeranylgeranyl transferase Iの阻害剤によって阻止された。したがって、simvastatinは蛋白geranylgeranyl化の阻害によって、平滑筋細胞のトロンビン反応性を減弱させることが明らかとなった。この作用はsimvastatinによる平滑筋細胞増殖抑制に関与している可能性がある。
へき地保健医療計画における公平なアクセス改善を評価する指標の開発

へき地保健医療計画の目的である公平なアクセス達成を評価する指標を開発することが本研究の目的である。ヘルスサービスの利用可能性に対する実際のサービス利用度の比(利用度/利用可能性)を評価指標とした。検討対象としたへき地は、離島に限定した。利用度については医療サービス、保健サービスおよび介護サービスについて、それぞれの標準化比を、利用可能性についてはPotential Spatial Accessibilityモデルを応用した。評価指標を精緻化する課題が明らかになった。へき地保健医療計画の目的は、一義的には公平なヘルスケアへのアクセスを達成することにある。しかし、これまでへき地保健医療計画策定の方法論には、評価の指標が定まっていなかった。そこで、ヘルスケアへのアクセスを利用可能性と利用度により評価できる指標を開発援用することが本研究の目的である。調査対象地域は中山間地域として2地区を、離島として孤立小型については、同一村の7島を、群島属島については3島を、本土近接型としては2島を対象とした。尚、次年度以降の調査対象地域の検討のため、孤立大型の2島での予備調査も実施した。本年度は、まず既存資料の収集により、へき地医療対策の推移と現状を把握した。供給側については、へき地間で異なるへき地保健医療計画の考え方、医療の質、機能、システムの統合性など質的評価指標を探索するエスノグラフィー手法を用いた半構造的面接調査を行った。需要側については、本年度は既存資料を収集・加工することで、サービス利用度の測定を行った。医療サービスについては、国保レセプト統計により標準化受療比(SMoR)を、保健サービスについては、特定健診受診率から標準化受診率比を、介護サービスについては、介護保険給付の統計から、標準化介護給付額を、それぞれ算出した。介護サービスでは、標準化介護度も同時に算出し、標準化介護給付額を補正する改良を加えた。医療サービスでは医師不在時の看護活動が反映されないこと、保健サービスでは行政サービス以外が反映されないこと等があることから、利用度指標の課題が明らかになった。Potential Spatial Accessibilityモデルによる利用可能性の計量については、交通事情、定期船等の運行回数、医師派遣回数等をどのように重みづけるか、さらには受療行動には歴史的に形成されてきた要素もあると考えられるので、その点は次年度の調査により精緻化したい。へき地保健医療計画策定を評価する指標として,ヘルスケアへのアクセスを利用可能性と利用度により評価できる指標を開発援用することを本研究の目的とした。初年度は主として既存資料を主に,標準化受療比,標準化受診率比および標準化介護保険給付額を,利用度の指標とし,利用可能性を期待値とし,利用度を実現値とする,実現値と期待値の比(利用度/利用可能性)が当初のヘルスケアへのアクセス達成度を比較評価する指標とした。本年度は需要側であるへき地住民に対するヘルスケアサービス利用調査,供給側に対する機能評価調査を行い,利用度と利用可能性の関連を規定する要因を探索し,指標の精緻化を試みた。中山間地については住民調査ができず、孤立小型離島、群島属島、本土近接型の離島を対象とした。利用可能性の精緻化については,GISを用い時間距離をより正確に捉えられるソフトウェアを用い検討した。医療サービス利用度は,65歳未満では集落の人口規模との関連を示し,65歳以上では島外かかりつけ医の有無が有意に影響していた。陸路によるアクセスの影響に比べて,海路による移動の困難性の影響が極めて強く,利用可能性の重みづけを時間距離だけでなくその影響度を入れることが妥当と考えられた。保健サービスの利用度(特定健診受診率)では,地域レベルの要因である地域の凝集性が有意な影響を与えていた。介護サービス利用度については,経済的要因等の個人あるいは地域要因以外に,訪問系サービスのポテンシャルが有意に影響していた。聞き取り調査から,へき地診療所等の看護師の介護予防活動が影響している可能性が考えられた。サービス利用度に影響する要因を用いて利用度の修正を行った。調査対象地域として孤立大型離島の1島、群島属島の2島を加え、2年目までの研究で明らかになった、アクセス改善を評価する指標とその利用度および利用可能性の精緻化を試みた。予備調査の段階で、仮想的価値評価法を用いた住民の意向調査は、サンプリングによる代表性のあるデータが複数島で揃わないことがわかったので、1島当たり複数集落での聞き取り調査から、サービス利用者の利用度を促進する要因、阻害する要因を探索した。供給側の機能評価調査については、これまで考慮していなかった保健師とその活動の影響を資料・面接調査から探索し、供給側からの利用度の精緻化を検討した。利用可能性の精緻化については、医療だけでなく介護についても、GISによる時間距離を捉えられるソフトウェアで検討した。

需要側への聞き取り調査から、離島性の高い孤立小型や群島属島の住民が自律性の高い健康観を有し、受療でも入院外の利用度にその受療行動は反映しているものの、同じ島内でも集落間でへき地医療対策による医療施設(へき地診療所等)の選好性は異なっていた。医療サービスについては、外来と入院を分けることで、精緻化が可能であった。選好性を考慮した精緻化は今後の課題である。保健師活動については、人口対配置数には反映しない、活動の質、特に住民とのパートナーシップが形成されていると考えられる場合に、ヘルスケアへのアクセス達成度(修正利用度/修正利用可能性)に影響すると考えられた。介護サービスについての利用可能性については、対象とした島嶼部ではサービスの種類も量も限られるため、サービス種別の重みづけまでは得られなかった。以上より、考案したへき地保健医療計画策定を評価する指標を一定程度精緻化することができた。
転移・再発乳癌におけるエストロゲン作用の解明：内分泌療法の向上をめざして

転移・再発乳癌の大部分はエストロゲン受容体(ER)が陽性で、エストロゲン作用の重要性が推察される。本研究の結果、(1) ER陽性乳癌では転移・再発の有無に応じて遺伝子やmicroRNAの発現プロファイルが異なっていること、(2) miR-1、GATA4、thymidylate synthase、TACC2等は転移・再発に重要な役割を担っており、その発現が予測因子となりうること等が明らかとなった。本研究によってER陽性乳癌における転移・再発の分子機序の一端が明らかとなり、このような因子が今後重要な治療標的となりうる可能性が示唆された。本研究課題に関する、平成25年度の主な研究成果は以下の如くである。1.術後再発を来した20例の乳癌組織における遺伝子発現を網羅的マイクロアレイで解析し、GATA4を新たな転移再発関連遺伝子として見いだした。そこで211例の乳癌組織でGATA4の発現を免疫組織化学的に検討した結果、GATA4は27%の非浸潤癌及び31%の浸潤癌に発現し、術後療法に関わらず独立した予後不良因子であった。この研究成果はCancer Scienceに受理され、現在in pressである。2.手術時に遠隔臓器転移を来していた11例のエストロゲン受容体(ER)陽性stageIV症例におけるmicroRNAの発現をマイクロアレイで解析し、対照群(ER陽性stage I-III症例)と比較し、遠隔臓器転移群で著明に高値あるいは低値を示すmicroRNAを検出した。これらは乳癌の遠隔転移機序に密接に関与している可能性が推察され、新規性の高いものも多く含まれている。来年度はその中でも特に重要と思われるmicroRNAに関し、その機能解析を精査する予定である。3.種々の乳癌培養細胞に関し、エストロゲン依存性、増殖能、転移能、治療抵抗性等の生物学的特性を検討し、本研究課題における臨床特性を最も反映した転移モデルを決定した。来年度はこれらの細胞をヌードマウスに移植する実験を本格化させ、in vivno解析を行なう予定である。本研究課題に関する、平成26年度の主な研究成果は以下のごとくである。2.手術時に遠隔転移を来していたER陽性乳癌(ER陽性Stage IV)症例におけるmicroRNAの発現をPCRアレイを用いて網羅的に解析し、miR-1を新たなエストロゲン依存性転移関連microRNAとして見いだした。そこで121例の乳癌組織を用いてmiR-1の発現をin situ hybridization法で解析した結果、miR-1は20%の症例で乳癌細胞で過剰発現し、乳癌の増殖や転移と正相関した。更にmiR-1ステータスは独立した再発及び予後不良因子であった。この結果は現在一流欧米誌に投稿中である。3.代表的な抗エストロゲン剤であるタモキシフェンに抵抗性を示すER陽性乳癌細胞株を用いたin vivo実験をスタートさせた(まだ報告できる結果は得られていない)。研究課題に関する、平成27年度の主な研究成果は以下のごとくである。1。昨年度、手術時に遠隔転移を来していたエストロゲン受容体陽性乳癌(ER陽性Stage IV)症例におけるmicroRNAの発現を網羅的に解析し、miR-1を新たな転移関連microRNAとして見いだした。そこで乳癌組織におけるmiR-1の発現をin situ hybridization法で解析した結果、miR-1は20%の症例で過剰発現し、独立した予後不良因子であることを初めて見出した。この結果はCancer Science誌に受理され、しかもHighlightに選ばれた。3。ER陽性Stage IV症例の凍結検体(8例)を用いて対照乳癌症例(Stage I-III)とともに網羅的マイクロアレイを行った。その結果Stage IV症例に特異的な遺伝子プロファイルが明らかとなり、Stage IVで高発現する遺伝子85個、低発現する遺伝子114個をリストアップした。現在その代表例に関し乳癌における発現意義を精査中で、その後に論文化する予定である。1. TSの論文が受理され、miR-1も現在論文投稿中である。2. ER陽性Stage IV症例の凍結検体が8例集まった。当初予定数(15例)には届かなかったが、十分に研究を進められる検体数である。3.一方今年度はTSやmiR-1の解析に多くの時間を割いたため、in vivo実験にやや遅れがでている。医歯薬学1. miR-1は昨年度の研究成果で報告したGATA4を制御している可能性もあり、本研究課題においてきわめて重要と考えている。来年度はmiR-1の作用機序を精査する予定である。2.今まで収集したER陽性Stage IV症例を用いて網羅的マイクロアレイを行い、Stage IV症例におけるエストロゲン応答遺伝子の特性を解析する。3.タモキシフェン抵抗性ER陽性乳癌細胞のin vivo実験を行なう。

乳癌の転移再発に関連すると思われる新規性の高い遺伝子やmicroRNAが順調に見いだされており、機能解析や論文化が順調に進んでいる。一方、平成27年度に解析を予定している転移・再発乳癌組織の収集にはもう少し時間が必要である。in vivo実験がやや遅れたため、1,744円未使用額が生じた。1.乳癌の転移再発に関連すると思われる新規性の高い遺伝子やmicroRNAの機能解析を引き続き行なう。2.本年度は乳癌細胞をヌードマウスに移植しin vivoで転移モデルを解析する予定であったが、現在実験の途上であり、来年度も引き続き行なう予定である。in vivo実験は次年度に継続するので平成27年度とあわせて未使用額をその経費に充てることにしたい。in vivoの実験がやや遅れたため、12,929円未使用額が生じた。in vivoの実験は次年度に継続するので、平成26年度分とあわせて未使用額をその経費に充てることにしたい。
特異的転写因子発現による肺細胞への分化誘導法の確立

体細胞を起点として幹細胞を経ずに目的の細胞を直接的に誘導する手法(直接リプログラミング法)が、幹細胞を用いない新たな再生医療の手法として近年報告されている。我々はマウス線維芽細胞に3または4個の特異的因子遺伝子を強制発現させ培養した細胞が、II型肺胞上皮細胞に特異的なマーカーであるSurfactant Protein C(SP-C)を発現していることを免疫染色で確認した。さらにそれらの細胞内にII型肺胞上皮細胞に特異的とされるLamellar bodyの存在を電子顕微鏡で確認した。これらの結果から、直接リプログラミング法によってII型肺胞上皮細胞が誘導されたことが示唆された。ES細胞からの肺上皮細胞の分化誘導1マウスES細胞株の維持培養・・・研究協力者から供与を受けた、各種マウスES細胞株の維持培養を行った。薬剤誘導型転写因子強制発現ES細胞株についてはドキシサイクリン(以下Dox)を添加し転写因子が誘導されない形で維持培養を行うことが出来た。2候補因子の選定・・・各種薬剤誘導型転写因子強制発現ES細胞株の分化誘導時の遺伝子発現パターンを、既存のデータベースに存在する各臓器・組織の遺伝子発現パターンと網羅的に比較検討したデータを元に、これらのES細胞ライブラリの中から、肺の遺伝子発現パターンに非常に類似した4種類の転写因子(A, B, C, D)を強制発現するES細胞株を選定した。3分化誘導実験・・・ES細胞の培養において、培地から未分化能維持に必須のLIF (leukemia inhibitory factor)を除くことで、分化誘導を開始する。本研究においては、LIFの除去と共に、さらに分化誘導候補転写因子を強制発現させるためにDoxの除去も行う。LIFを継続または除去したものそれぞれに対して、Doxを継続または除去し、各候補因子の強制発現が、ES細胞の分化にどのような影響を与えるかを検討した。4誘導細胞の評価・・・4種類の転写因子のうち2種類は、LIF除去により分化誘導が開始されると同時にDox除去による強制発現を開始したところ、Dox継続した培養細胞とは明らかに形態の異なるコロニーを形成した。【ES細胞からの肺上皮細胞の分化誘導】昨年度より継続して、薬剤誘導型転写因子強制発現マウスES細胞を様々な条件で培養し、各種転写因子を強制発現させ、肺上皮細胞の分化誘導を試みた。昨年度の実験では、転写因子の強制発現により、ES細胞は上皮細胞のような形態のコロニーを形成する細胞に分化誘導されたため、その後、下記の方法などにて評価を行っている。【直接リプログラミング法による線維芽細胞からはい上皮細胞への分化誘導】1肺の発生に重要な役割を果たしていると報告されている14の転写因子から、予備実験により4転写因子を候補転写因子として選定した。2生後3-5日の仔マウスの尾を培養して得られた線維芽細胞に対し、候補4転写因子の遺伝子を、単独もしくは複数の組み合わせでレンチウイルスシステムを用いて遺伝子導入し、強制発現を行い、培養を継続する系を確立した。3各種転写因子の遺伝子を導入され強制発現させた細胞を培養する条件を様々に変更(特異的培地の使用・液性因子の添加・培養条件変更のタイミングなど)し、培養される細胞が肺上皮細胞としての形態・機能を得られる条件を検討した。各種液性因子を混合した培地を用いた三次元共培養を行うことで、培養細胞におけるII型肺胞上皮細胞の特異的マーカーであるSP-C(surfactant protein C)の発現を示唆する結果が得られている。【評価】上記、ふたつの系統の実験によって得られた細胞を、SPC-GFPトランスジェニックマウスを用いてのFACSによる評価、蛍光免疫染色や免疫電子顕微鏡検査などによる形態学的評価、などを行っている。当初の計画では、現在の段階で、より具体的な培養条件の決定と評価方法の決定を行い、発表に向けての細部の調整を行っている予定であったが、予想よりも培養条件に変数が多く、より良い条件の決定に時間がかかってしまっているため。本年度は研究計画に従って「直接リプログラミングによる肺上皮細胞の分化誘導」に関する研究を中心として行われた。前年度までは、予備実験にて選出した肺の発生に関連する4つの転写因子の遺伝子を、生後3-5日後の仔マウスの尾から得られた線維芽細胞にレトロウイルスシステムを用いて導入して強制発現させることで分化誘導を行う実験を行い、培養条件を検討した。本年度は、SP-Cプロモーター依存性GFP発現トランスジェニックマウスより胚性線維芽細胞を得て、上記の4因子の遺伝子を導入し、液性因子を混合した培地を用いて3次元培養を行うことで、分化誘導を試みた。様々な条件で培養を行い、得られた培養細胞のSP-C発現を免疫染色で評価したところ、SP-C陽性の誘導細胞を認めた。得られた培養細胞をFACSで検討したところ、全細胞の約2-5%がGFP陽性(SP-C発現)であった。培養細胞からGFP陽性細胞をFACSにて単離し、電子顕微鏡での評価を行ったところ、II型肺胞上皮細胞に特徴的であるlamellar body様の構造物を認めた。これらの結果は、直接リプログラミング法により、肺上皮細胞の分化誘導が実現する可能性を示唆するものと考えられる。これらの結果は、2017年4月に東京で開催された、第57回日本呼吸器学会学術講演会においてミニシンポジウムに採択され、報告を行った。

今後は、SP-C陽性細胞の割合を増やすための培養条件の最適化、得られたSP-C陽性細胞のフェノタイプの検討、得られたSP-C陽性細胞を胚損傷モデルマウスなどに導入することによって得られる効果の検討、などを行っていく予定である。体細胞を起点として幹細胞を経ずに目的の細胞を直接的に誘導する手法(直接リプログラミング法)が、幹細胞を用いない新たな再生医療の手法として近年報告されている。我々はマウス線維芽細胞に3または4個の特異的因子遺伝子を強制発現させ培養した細胞が、II型肺胞上皮細胞に特異的なマーカーであるSurfactant Protein C(SP-C)を発現していることを免疫染色で確認した。さらにそれらの細胞内にII型肺胞上皮細胞に特異的とされるLamellar bodyの存在を電子顕微鏡で確認した。これらの結果から、直接リプログラミング法によってII型肺胞上皮細胞が誘導されたことが示唆された。申請時の計画では、「ES細胞からの肺上皮細胞の分化誘導」実験において、より詳細に培養条件を設定し、肺特異的マーカーのmRNA解析や蛍光免疫染色による評価を開始している予定であったが、培養条件の検討に計画よりも多くの時間を必要としたため、計画よりもやや遅れる結果となった。現在のところ単一転写因子の強制発現によるES細胞の分化誘導については、肺上皮細胞の形質を持った細胞は得られておらず、別の方法による複数の転写因子の強制発現や、液性因子の添加など、さらなる分化誘導の手段が必要であると考えており、現在新たなプロトコルを検討中である。直接リプログラミング法による線維芽細胞の分化誘導については、現在の方法を推進し、細かな培養条件の調整を行うことと、評価方法の検討を行う予定である。呼吸器内科「ES細胞からの肺上皮細胞の分化誘導」実験においては、検討中である培養条件を詳細に設定し、計画している肺得意的マーカーによる評価を行う。また、「直接リプログラミング法による肺細胞の分化誘導」実験については、予定通りに動物実験を開始し、上記の実験で用いた手法や得られたデータを用いて、研究を進めて行く予定である。申請時の計画よりも進捗に軽度の遅れが生じており、予定していた試薬の購入などがまだ行われていないことが主な原因である。申請時の計画よりも実験の進捗に軽度の遅れが生じており、誘導細胞の評価において使用するはずの試薬の購入が未だ行われていないことが主な原因である。実験の進行とともに、予定していた必要試薬などを購入することになる。翌年度においては、使用予定としていた試薬を購入する。その他、翌年度の計画は同様に遂行するため、計画通りの使用となる予定である。
網膜移植再生治療を目標とした網膜変性モデルを用いての移植の条件検討

網膜変性モデルの変性過程でのホスト環境の変化と移植細胞(幼若視細胞)の移植条件を検討した。移植には細胞変性進行期終了後の、かつグリオーシス前の時期が適していた。また、適正期早期には炎症抑制剤、シナプス形成促進因子などの添加が、後期にはグリオーシス抑制剤の添加が生着を促進した。併せてES/iPS細胞からの分化視細胞を今後の移植実験用に準備した。平成21年度は、マウス網膜変性モデルにおける移植細胞の機能的に実用的な生着条件について、詳細な検討を行った。1.発症時期及び進行速度の異なる2種類の遺伝的網膜変性マウス(rd)、及び亜急性実験的網膜変性モデル(MNU薬剤投与)を用いて、タイムコースをふって移植実験を行った。移植細胞にはまず健常網膜で生着の確認できている生後4-7日令のNrl-GFPマウス及びGFPマウス網膜細胞を用いた。rdマウス及び薬剤傷害マウスにおいて、ホスト網膜の変性過程を、マイクログリアの集積、グリア細胞の活性化、外境界膜の維持等の点から経時的に免疫組織学的に検討し、移植に適した時期について考察した。さらに、異なる変性時期に移植を行い、生着率を比較、移植に適したタイムウィンドウの有無について検討した。(結果)変性進行極期にはマイクログリアの集積とミュラーグリア細胞の活性化がみられた。薬剤傷害モデルではその後グリオーシス形成がみられたが、rdマウスにおいてはマイクログリア、グリア活性化とも一旦沈静化した後、序所にグリオーシスが進行すると思われた。変性早期、後期、いずれの時期においても移植細胞は生着した。グリオーシスの形成とともに、ChABCの同時添加により変性後期においても良好な生着が期待できる可能性が示唆された。2.Nrlプロモーター下にGFPを発現するようデザインしたレンチウィルスベクターをES細胞からの分化細胞に導入し、分化細胞の同定を試みた。(結果)分化視細胞をウィルス導入によりある程度確認できたものの、効率面からの改善を要すると思われた。昨年の研究より、変性網膜(rd1)に対する移植では、マイクログリアの集積とミュラーグリア細胞の活性化がみられる変性進行極期の後、マイクログリア、グリア活性化とも一旦沈静化し、グリオーシスが進行する前の時期が最も適していると考えられた。そこで今年度はrdマウスの生後4週から8週の間に移植を行い、シナプス促進効果を期待できるvalproica cid (VPA)や、変性網膜の炎症反応を緩和や拒絶反応を抑制する目的で、免疫系をTh2系にシフトするglatiramer acetateやシクロスポリンなどによる生着効果をさらに検討した。Glatiramer acetateやVPAの添加は生後4週の移植で有意に生着細胞数を増加させた。またcopaxonは移植部位へのマイクログリアの集積も抑制した。生着細胞を経時的に観察すると、移植後1ヶ月までに一旦網膜下の細胞数は減少するもののその後約3ヶ月はほぼ一定しており、最初の1ヶ月までにホストに何らかの形で組み込まれた細胞が中長期的に残る可能性が示唆された。また、この時点までの生着はシクロスポリン投与の有無の影響はなく、短期的には拒絶による生着阻害の影響は少ないと思われた。また仔マウスより採取した幼若視細胞を移植後、ホスト網膜をとりだして、移植細胞がホスト網膜下で成熟し、視細胞としての電気生理学的特徴を示す事を確認した。また大型動物での実験としてウサギに仔うさぎの網膜細胞の移植を行い、マウスと同様、外層構造の保たれた網膜では細胞が生着すること確認した。ただウサギについてはまだ効率が十分とはいえず、大型動物についてはさらに検討を要する。これまでの細胞移植の実験系では、変性進行中の移植については細胞生着率も悪く、ホスト網膜の延命効果を得るほどの移植効率は達成されていない。しかし、これまでの結果から、変性終焉期早期移植にはもっとも機能的生着効率が良いと推察されたため、主として4-6週令のrd網膜変性モデルを用いて、移植時の炎症抑制、移植細胞生着促進因子としてglatiramer acetate,VPA,IL-6抗体などを用いて、移植後6ヶ月までの中長期生着について追加検討した。その結果、VPAは移植時局所投与では有意に生着細胞数を増加させたが、全身投与及びIL-6抗体による有意な生着の効率の改善はみられなかった。また免疫抑制下他家移植において6ヶ月以上の移植細胞の残存は観察できなかった。これらの結果より、現在、長期経過については自家移植モデルを準備中である。また、今年度は行動解析と多電極アレイを用いた電気生理学的機能評価について条件検討を行い、多電極アレイでは網膜3次ニューロンから効率よくシグナルを拾う方法を確立、現在移植後網膜で順次機能解析中である。さらに今年度は立体培養による、ES,IPS細胞からの網膜分化法を導入し、ES/iPS細胞から移植に用いる良質の細胞を実用的細胞数用意できるようになった。更に、NRL-GFPマウスからiPS細胞株を作成し、ここからGFP陽性の視細胞前駆細胞を分化することにも成功した。

この方法により当初予定していたES細胞からの分化細胞にNrlプロモーターGFPを導入する方法より効率よく移植細胞が得られるようになった。また、これらの分化網膜シートを移植し、移植後ホスト眼内でも移植細胞が免疫組織学的に成熟視細胞に分化しうることを確認した。
面内配向層状ペロブスカイト薄膜の選択的置換反応による新規材料の創製

本研究では酸化物がナノメートルオーダーで積層した薄膜を選択的にエッチングすることで“ナノ溝"を有する薄膜を合成できるという独自技術をベースとして、粉末系における合成プロセスの知見を薄膜系に展開することにより既存の薄膜にはない特性を有する新規材料開発指針を得ることを目的とする。具体的にはABi2B2O9(A=Sr, Ba, B=Ta, Nb)エピタキシャル薄膜を作製後(Bi2O2)2+ブロックを塩酸処理によって選択的に除去し、ナノメートルオーダーの溝を有するH2AB2O7薄膜を作製する。得られた薄膜の誘電特性などの物性を異方性などの観点から検討する。本研究ではサブナノメートルオーダーの溝を有する酸化物薄膜の物性探索と元素置換プロセスによってこれまで作製できなかった規則的な組成配列を有する新規材料の開発指針を探索する。具体的には、(Bi2O2)2+ブロックと(AB2O9)2- (A=Ca, Sr, Ba, B=Ta, Nb)ブロックがナノメートルオーダーで積層したABi2B2O9薄膜を単結晶基板上に積層方向を面内に寝かせたエピタキシャル膜として成長させる。その後、酸処理によって(Bi2O2)2+を選択的にエッチングしプロトンと置換したH2AB2O7を作製する。この際、プロトン置換した部分には“ナノ溝"が生成し、酸化物ブロックがナノメートルの間隔で配列した構造体が得られる。この配向膜の積層方向及び面内方向の物性を検討する。さらにプロトン交換反応により種々のカチオンや有機物を導入したり、酸素の一部を窒素に置き換えるプロセスと組み合わせたりすることにより本手法でしか合成することができない新規物質の作製を行う。初年度では上記積層薄膜の作製を行った。SrBi2Ta2O9薄膜をパルスレーザー堆積法を用いて作製した。種々の組成を有するターゲットを作製、成膜条件の最適化を行った。その結果、エピタキシャル薄膜が得られ、期待したa/b軸配向を有していることを確認した。a/b軸配向度は使用した基板の格子定数により制御できる可能性があるが格子定数の差が小さいために完全には達成できていない。そこで、ペロブスカイトブロック層をSiO2層に置換することにより異方性の制御がより容易な薄膜の作製に成功した。これにより異方性を活かした材料設計が容易になると期待される。得られた薄膜の基礎特性として強誘電特性を測定したところ、明瞭なヒステリシスを示したことから強誘電特性を有することが確認された。前年度において、層状ペロブスカイト酸化物薄膜をPLD法により合成する条件の探索に取り組んだ。種々の組成比を有するビスマス過剰ターゲットを作製し成膜条件の最適化を行った。その結果高配向な膜の作製に成功したが、しかしながら完全なa軸配向膜を作製するには至っていない。そこでペロブスカイトブロックをSiO2層に置換することで格子定数を制御し、より配向度の高い膜を作製することに成功した。使用する基板やターゲット組成に応じてPLD成膜条件を最適化する必要があるが、現在、その条件探索はほぼ終了し安定的に薄膜を作製できる段階である。これにより酸処理によるエッチングやその後の元素置換に適した薄膜の作製できたと考えられる。以上より現在までの進捗状況はおおむね順調に進展していると考えられる。今後は作製した薄膜を用いて、酸処理によって(Bi2O2)2+を選択的にエッチングしプロトンと置換したH2AB2O7を作製する。この際、プロトン置換した部分には“ナノ溝"が生成し、酸化物ブロックがナノメートルの間隔で配列した構造体が得られると期待される。また課題最終年度であるため、学会等での成果の発信、論文誌への投稿により本研究で得られた知見をまとめる。

この際、プロトン置換した部分には“ナノ溝"が生成し、酸化物ブロックがナノメートルの間隔で配列した構造体が得られる。この配向膜の積層方向及び面内方向の物性を検討する。さらにプロトン交換反応により種々のカチオンや有機物を導入したり、酸素の一部を窒素に置き換えるプロセスと組み合わせたりすることにより本手法でしか合成することができない新規物質の作製を行う。初年度では上記積層薄膜の作製を行った。SrBi2Ta2O9薄膜をパルスレーザー堆積法を用いて作製した。種々の組成を有するターゲットを作製、成膜条件の最適化を行った。その結果、エピタキシャル薄膜が得られ、期待したa/b軸配向を有していることを確認した。a/b軸配向度は使用した基板の格子定数により制御できる可能性があるが格子定数の差が小さいために完全には達成できていない。そこで、ペロブスカイトブロック層をSiO2層に置換することにより異方性の制御がより容易な薄膜の作製に成功した。これにより異方性を活かした材料設計が容易になると期待される。得られた薄膜の基礎特性として強誘電特性を測定したところ、明瞭なヒステリシスを示したことから強誘電特性を有することが確認された。前年度において、層状ペロブスカイト酸化物薄膜をPLD法により合成する条件の探索に取り組んだ。種々の組成比を有するビスマス過剰ターゲットを作製し成膜条件の最適化を行った。その結果高配向な膜の作製に成功したが、しかしながら完全なa軸配向膜を作製するには至っていない。そこでペロブスカイトブロックをSiO2層に置換することで格子定数を制御し、より配向度の高い膜を作製することに成功した。使用する基板やターゲット組成に応じてPLD成膜条件を最適化する必要があるが、現在、その条件探索はほぼ終了し安定的に薄膜を作製できる段階である。これにより酸処理によるエッチングやその後の元素置換に適した薄膜の作製できたと考えられる。以上より現在までの進捗状況はおおむね順調に進展していると考えられる。今後は作製した薄膜を用いて、酸処理によって(Bi2O2)2+を選択的にエッチングしプロトンと置換したH2AB2O7を作製する。この際、プロトン置換した部分には“ナノ溝"が生成し、酸化物ブロックがナノメートルの間隔で配列した構造体が得られると期待される。また課題最終年度であるため、学会等での成果の発信、論文誌への投稿により本研究で得られた知見をまとめる。