hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
センサネットワークを活用した生物育成題材の開発～遠隔管理型ミニ植物工場～

本研究では,技術科の学習内容「C.生物育成に関する技術」における題材として, XBeeマイコンで構成した無線ネットワークを活用した遠隔管理型植物工場を提案し,公立の中学校教員が困難と感じる要因である「栽培地の確保と維持」や「再現性(同じ結果を得る)」を解決する効果を検証した。実際にリーフレタス(レッドサンスター)を用いて栽培した。およそ2週間栽培したところ,太陽光のみで栽培したリーフレタスよりも本植物工場で栽培したリーフレタスの方が,葉は大きく厚く,濃い緑色のしっかりとしたリーフレタスができた。複数回栽培することで再現性を確認し,栽培地は空き教室を用いることで,新たに畑等を準備することなく本題材で授業が展開できることを証明した。LEDの照射時間や照射する光量子の量を調整することで,収穫までの期間を調整することも可能であることが分かった。さらに,本題材は,小学校と中学校のものづくり学習の学びをつなげる鍵となる「設計・計画」について,エネルギー効率や植物の成長についての知識を基盤として,その成果と課題の分析を通して,さらなる高次な概念を獲得することができる。また, Arduinoマイコンを用いてプログラミング学習を体験できることにより,技術科の学習内容を横断的に扱うことができ,授業時数の有効活用や学習内容の有機的なつながりが果たせるといえる。今後は新しく提案した遠隔管理型植物工場を用いた授業実践から,さらに有効性と課題を明らかにし,中学校技術科の題材としての価値を発信していきたい。
リプログラミング技術を用いた口腔扁平上皮癌幹細胞の特性分子探索

癌幹細胞は組織幹細胞と性状の似た細胞であり、癌の根治には癌幹細胞の撲滅が不可欠である。我々は口腔癌幹細胞を標的とした新規治療法開発に向け、iPS細胞作製手法であるリプログラミングによって細胞の分化段階を巻き戻し、各々が癌幹細胞であった頃の細胞特性の解明を試みた。その結果、口腔癌細胞株ではリプログラミング直後にCD90/Thy-1およびCD24の一過性発現上昇がみられることが明らかになった。本年度は、これらが口腔癌幹細胞の特性分子であるか評価すべく、単離した細胞集団の遺伝子発現パターンや細胞膜電位等の解析、免疫不全動物への移植実験による腫瘍形成能や形成された腫瘍の病理学的評価を行う予定である。本研究では口腔扁平上皮癌(OSCC)の癌幹細胞を標的とした治療の実現に向け、iPS細胞作製に用いるリプログラミング技術によってOSCC細胞の分化段階を巻き戻し、細胞の特性分子による選別によって、人工的に癌幹細胞様の細胞(人工癌幹細胞)の作出を行っている。この“人工癌幹細胞"ともいうべき、未分化・癌幹細胞マーカー分子の発現上昇を認めるOSCC細胞由来の細胞集団の遺伝子発現パターンや細胞膜電位等を解析し、“本物の"癌幹細胞の特性分子を明らかにすることが、本研究の目的とするところである。現在までに、申請者らが確立した方法[1]をもとに、3種類の口腔癌細胞株であるCa-9-22 (歯肉癌)株・HSC-3-M3 (舌癌)株・KON (口底癌)株に対してリプログラミングを行い、未分化状態に戻された細胞を選別する際に有効と考えられる分子の選定を行った。その結果、口腔癌細胞株では、リプログラミング大腸癌細胞のような多能性幹細胞様のコロニー形成は認められなかったものの、リプログラミング直後にCD90/Thy-1およびCD24の一過性発現上昇がみられることが明らかになった。【参考文献】[1] Hirashima K. etal.「Cell biological profiling of reprogrammed cancer stem cell-like colon cancer cellsmaintained in culture」Cell Tissue Res. 2019 Mar;375(3):697-707.doi: 10.1007/s00441-018-2933-8. Epub 2018Oct 3.現在までに、申請者らが大腸癌細胞に関して報告した手法をもとに、3種類の口腔癌細胞株であるCa-9-22 (歯肉癌)株・HSC-3-M3 (舌癌)株・KON (口底癌)株に対してリプログラミングを行い、未分化状態に戻された細胞を選別する際に有効と考えられる分子の選定を行った。結果、腺癌の大腸癌細胞株と重層扁平上皮癌の口腔癌細胞株では、リプログラミングに対する応答性が異なったものの、いずれもTra-1-60陽性細胞を分取することで、未分化・幹細胞マーカーを高発現する細胞集団を得ることができた。また、これらの細胞の継続培養が行えるよう環境の整備を行った。次に、これら3種のリプログラミング口腔癌細胞株から発現上昇を認める癌幹細胞マーカー分子の探索を行った。その結果、3種の口腔癌細胞株はいずれもリプログラミング直後にCD90/Thy-1およびCD24の発現上昇を認め、培養を継続する過程で発現は徐々に低下していくことが明らかになった。これらの結果を踏まえ、本研究はおおむね順調に進展していると考えている。今後はCD90/Thy-1およびCD24の発現上昇を認める細胞集団の単離・抽出を、セルソーター(FACS)や磁気細胞分離装置(MACS)を用いて行う予定であり、この細胞集団を用いて、CD90/Thy-1およびCD24が“癌幹細胞らしさ"の指標となる分子であるかを評価すべく、薬剤耐性能や免疫不全動物を用いた腫瘍形成能の評価を行う予定である。細胞形態(SphereおよびES/iPS細胞様コロニー形成)の評価、Real time-PCRや蛍光免疫染色による各種癌幹細胞・未分化マーカーの発現解析を並行して行う過程において、既に癌幹細胞様の細胞集団の単離に成功した大腸癌や膵臓癌細胞株との細胞性状の変化について比較を行い、リプログラミングによって分化段階を巻き戻した癌細胞から、人工癌幹細胞を抽出する手法が通用するか、別種の癌細胞株を用いた検討も行う予定である。さらに、薬剤耐性能を持つ細胞のATP依存性薬剤排泄トランスポーター分子の発現や、膜電位感受性色素(VSD)による光計測法による細胞膜電位変化の解析薬剤耐性能獲得機序の解明を進める。事業期間終了後においても、リプログラミング細胞集団中にみられる薬剤耐性能を持つ細胞集団を、免疫不全動物に移植することで腫瘍形成能の評価や、形成された腫瘍の病理学的評価、in vitroでの分化誘導試験による腫瘍組織形成過程の再現を試み、最終的にはOSCC幹細胞に対する治療標的分子を明らかにしたいと考えている。

本年度は、これらが口腔癌幹細胞の特性分子であるか評価すべく、単離した細胞集団の遺伝子発現パターンや細胞膜電位等の解析、免疫不全動物への移植実験による腫瘍形成能や形成された腫瘍の病理学的評価を行う予定である。癌幹細胞は組織幹細胞と性状の似た細胞であり、癌の根治には癌幹細胞の撲滅が不可欠である。本研究では口腔扁平上皮癌(OSCC)の癌幹細胞を標的とした治療の実現に向け、iPS細胞作製に用いるリプログラミング技術によってOSCC細胞の分化段階を巻き戻し、細胞の特性分子による選別によって、人工的に癌幹細胞様の細胞(人工癌幹細胞)の作出を行っている。この“人工癌幹細胞"ともいうべき、未分化・癌幹細胞マーカー分子の発現上昇を認めるOSCC細胞由来の細胞集団の遺伝子発現パターンや細胞膜電位等を解析し、“本物の"癌幹細胞の特性分子を明らかにすることが、本研究の目的とするところである。現在までに、申請者らが確立した方法[1]をもとに、3種類の口腔癌細胞株であるCa-9-22 (歯肉癌)株・HSC-3-M3 (舌癌)株・KON (口底癌)株に対してリプログラミングを行い、未分化状態に戻された細胞を選別する際に有効と考えられる分子の選定を行った。その結果、口腔癌細胞株では、リプログラミング大腸癌細胞のような多能性幹細胞様のコロニー形成は認められなかったものの、リプログラミング直後にCD90/Thy-1およびCD24の一過性発現上昇がみられることが明らかになった。【参考文献】[1] Hirashima K. etal.「Cell biological profiling of reprogrammed cancer stem cell-like colon cancer cellsmaintained in culture」Cell Tissue Res. 2019 Mar;375(3):697-707.doi: 10.1007/s00441-018-2933-8. Epub 2018Oct 3.現在までに、申請者らが大腸癌細胞に関して報告した手法をもとに、3種類の口腔癌細胞株であるCa-9-22 (歯肉癌)株・HSC-3-M3 (舌癌)株・KON (口底癌)株に対してリプログラミングを行い、未分化状態に戻された細胞を選別する際に有効と考えられる分子の選定を行った。結果、腺癌の大腸癌細胞株と重層扁平上皮癌の口腔癌細胞株では、リプログラミングに対する応答性が異なったものの、いずれもTra-1-60陽性細胞を分取することで、未分化・幹細胞マーカーを高発現する細胞集団を得ることができた。また、これらの細胞の継続培養が行えるよう環境の整備を行った。次に、これら3種のリプログラミング口腔癌細胞株から発現上昇を認める癌幹細胞マーカー分子の探索を行った。その結果、3種の口腔癌細胞株はいずれもリプログラミング直後にCD90/Thy-1およびCD24の発現上昇を認め、培養を継続する過程で発現は徐々に低下していくことが明らかになった。これらの結果を踏まえ、本研究はおおむね順調に進展していると考えている。
肝発がん機構におけるフリーラジカルの役割に関する研究

(目的)フリーラジカルがグアニン誘導体のC-8位水酸化反応を惹起し、8-ヒドロキシデオキシグアノシン(8-OHdG)を形成することが知られている。一方、生体内には損傷をうけたDNAを修復する酵素の存在が知られており、その代表的なものに06-methylguanine DNA methyltransferase(MGMT)がある。DNAの損傷およびDNA修復酵素はいずれも発がん機構に重要な役割を有することが予想されている。そこで実験動物モデルとしてラットに慢性的に鉄負荷を行ない、フリーラジカルのDNA損傷に及ぼす影響につき、8-OHdGを指標として検討を行なった。(方法)慢性鉄負荷ラットは、3%カルボニル鉄で4週間飼育し、作成した。8-OHdGは葛西らの方法にしたがってHPLCに電気化学検出機(ECD)を接続し、高感度分析をおこなった。MGMTの遺伝子発現はMGMTcDNAをプローベとしてノーザンハイブリダイゼイションをおこなった。(成積)鉄負荷ラットにおける肝組織中の8-OHdGの高感度分析をおこなったところ、コントロールでは検出限界以下であったが、鉄負荷ラットでは有意な増加を認めることができた。また、鉄負荷ラットにおける肝臓MGMTの発現はコントロールと比較して減少する傾向にあった。(討論)今回、鉄負荷ラットでは肝組織中DNAに8-OHdGを証明することができた。これは鉄イオンの存在下でフェントン反応により、ヒドロキシラジカルの産生が増加し、DNA adductが産生されることによると思われる。さらにDNA修復酵素であるMGMTの発現は鉄負荷ラットにおいて減少する傾向にあった。ヘモクロマトーシスでは肝癌の発生が高いことが知られているが、その機序として酸素ラジカル産生増加による8-OHdGの増加に加えて、DNAアルキル化の修復能低下もかかわっている可能性が考えられた。DNAに組み込まれた8-OHdGはin vitroおよびin vivoで読み違えをおこすことが証明され、発がん機構に重要な役割を有することが予想されている。DNAを抽出しヌクレアーゼP1、アルカリフォスファターゼで消化、得られたデオキシヌクレオシドを葛西らの方法にしたがってHPLCに電気化学検出機(ECD)を接続し、高感度分析をおこなった。肝組織中のGSHはGriffithの方法にしたがい、enzymatic recycling assayにより測定した。肝組織の過酸化脂質としてマロンデアルデヒド(MDA)をBuege & Austの方法にしたがい、TBA反応物質として測定した。(成績)鉄負荷ラットにおける肝組織中の過酸化脂質は104+14nmole/g liverであり、コントロール(14+5)と比較して顕著な増加を認めた。鉄負荷ラットの肝組織中GSHはコントロールと比較して増加していた。肝組織中の8-OHdGの高感度分析をおこなったところ、コントロールでは検出限界以下であったが、鉄負荷ラットでは有意な増加を認めることができた。(討論)今回、鉄負荷ラットでは過酸化脂質が増加し、同時に肝組織中DNAに8-OHdGを証明することができた。フリーラジカルによるDNA損傷が、突然変異を惹起し、ヘモクロマトーシスにおける肝発がん機構に関与する可能性が示唆された。

(目的)フリーラジカルがグアニン誘導体のC-8位水酸化反応を惹起し、8-ヒドロキシデオキシグアノシン(8-OHdG)を形成することが知られている。一方、生体内には損傷をうけたDNAを修復する酵素の存在が知られており、その代表的なものに06-methylguanine DNA methyltransferase(MGMT)がある。DNAの損傷およびDNA修復酵素はいずれも発がん機構に重要な役割を有することが予想されている。そこで実験動物モデルとしてラットに慢性的に鉄負荷を行ない、フリーラジカルのDNA損傷に及ぼす影響につき、8-OHdGを指標として検討を行なった。(方法)慢性鉄負荷ラットは、3%カルボニル鉄で4週間飼育し、作成した。8-OHdGは葛西らの方法にしたがってHPLCに電気化学検出機(ECD)を接続し、高感度分析をおこなった。MGMTの遺伝子発現はMGMTcDNAをプローベとしてノーザンハイブリダイゼイションをおこなった。(成績)鉄負荷ラットにおける肝組織中の8-OHdGの高感度分析をおこなったところ、コントロールでは検出限界以下であったが、鉄負荷ラットでは有意な増加を認めることができた。また、鉄負荷ラットにおける肝臓MGMTの発現はコントロールと比較して減少する傾向にあった。(討論)今回、鉄負荷ラットでは肝組織中DNAに8-OHdGを証明することができた。これは鉄イオンの存在下でフェントン反応により、ヒドロキシラジカルの産生が増加し、DNA adductが産生されることによると思われる。さらにDNA修復酵素であるMGMTの発現は鉄負荷ラットにおいて減少する傾向にあった。ヘモクロマトーシスでは肝癌の発生が高いことが知られているが、その機序として酸素ラジカル産生増加による8-OHdGの増加に加えて、DNAアルキル化の修復能低下もかかわっている可能性が考えられた。
「環境」・「情報」・「生命」の相互連関をめぐる哲学的基礎研究

前編では、研究課題に関する個別の接近法による論考がなされる。新田は、臓器移植問題を素材に、生命倫理学への功利主義的な考え方の適用について、批判的に検討した。石原は、ヒュームの共感論、ユクスキュルの環境世界論、シェーラーの人間学を比較し、環境と人間との関わりについて、原理的な考察を行なった。佐藤・坂井は、性同-性障害と性転換手術という、生命倫理学の問題について、また、溝渕・新田は、自然保護と多様性概念という、環境倫理学の問題について、それぞれ吟味した。三浦は出生前診断の問題を扱い、「生命の尊厳」という概念の再評価を目指した。坪井は、わが国における情報公開法の成立経緯と意義について論じた。中川は、情報とは何かという問題について原理的に研究した、イズレイル&ペリーの論文を紹介した。後編では、応用倫理学の基礎をなす倫理学諸問題についての研究が行なわれる。村上は、道徳的責任と決定論との関係という問題について、J・M・フィッシャーの半両立論とD.デイヴィドソンの非法則的一元論を手がかりに考察した。屋良は、二重結果原則の問題について、M・E・ブラットマンの議論を検討することを通じて論じた。大小田は、村上と同じ道徳的責任と決定論の問題をめぐって、H・G・フランクフルトの主要論文を紹介し、フランクフルトの議論に批判的な注釈を加えた。田村・坂井は、屋良の扱った二重結果原則の問題を義務論への批判に結びつけるJ・ベネットの議論を検討した。初年度は、必要文献の拡充を行なう一方、研究の準備段階として、資料の洗い直しを行ない、基本的な問題を整理し直した。まず、坂井が生命倫理学関係の文献の拡充と資料整理を行なった。その際、生命をめぐる情報交換のシステムのうちでも顕著な重要性を有する性の問題について、重点的に配慮した。並行して、新田・中澤が環境倫理学関係の文献の拡充と資料整理を行なった。その際、とりわけ自然多様性の問題に注目した。また、山田と中川は、認知心理学・認知言語学やそれらに関連する哲学文献の補充と資料整理を行なった。その際、とりわけ、状況意味論における情報論の最新の形式化といえるチャンネル理論を重視した。石原は、環境と人間存在の関わりという観点から、現象学・解釈学関係の文献の拡充と整理を行なった。その際、とりわけ初期ハイデガー哲学における解釈学問題の整理に意を用いた。田中と花井は古代・中世哲学における自然観や生命観についての研究等、本研究に関わる古典哲学の問題についての文献を拡充・整理した。その際、特にトマスの認識論に着目した。このようにして得られた基本資料についての概要を、いったん中川と中澤がとりまとめ、「環境」・「情報」・「生命」という鍵概念についての主要な発見をまとめるという形で再整理し、その結果を坂井が吟味した。なお、各分野における最新の研究動向を視野に入れるという観点から、研究分担者は各地での学会・研究会等に積極的に出席した。本研究の目的は、「環境」・「情報」・「生命」という、現代の哲学研究において頻繁に言及されながら、それらを統一的に把握する概念装置をいまだわれわれが手にしていない基本的諸観念について、より明確な概念規定を施すための基礎的研究を行なうことにあった。これらの観念についての全面的かつ包括的な特徴付けを一挙に果たすことは、当初より困難がみこまれたので、本研究においては、環境という観念を情報という概念を通じて捉え直す作業と、生命という観念を情報という概念を介して述べ直す仕事とを平行して進めていくことを通じて、「環境」と「生命」の両概念の相互関係を解明して行きつつ、従来の研究において明瞭であったとは言い難い「情報」観念の哲学的含意を明確化することにつとめた。

前年度に行なわれた、坂井・新田による生命倫理学関連の研究成果、中澤による環境倫理学に関わる研究成果、山田・中川による認知科学に関係する研究成果、石原による現象学・解釈学研究の成果をふまえて、一方では、石原、中川、中澤が、環境概念を情報概念を媒介して捉え直す作業に着手し、他方では、新田、花井、山田は、情報概念を通じて生命概念を把握し直す作業を行なった。また、高幣は、生命倫理学と環境倫理学の諸課題を、現代の社会理論における問題設定を参照しつつ整理した。坂井と田中は、これらの作業の成果を随時閲覧して、相互の調整を図り、作業が一定の段階に進んだところで、各々の成果を代表者・分担者全員で検討し直し、生命概念と環境概念とを照合するという課題を念頭に置きつつ、研究の不十分な部分を相互に指摘して、再び各班による作業にはいるという過程を数回繰り返した上で、坂井が中心となって、研究成果をとりまとめた。
学校コンサルテーションによる重複障害教育担当教員の専門研修支援に関する研究

本研究は、重複障害を有する児童・生徒を教育している学校や施設等に対して、専門職として介入し、現場での課題解決に参画することを目指した学校コンサルテーションに関する研究である。盲・聾・養護学校の地域におけるセンター化やサービス提供機関としての役割の再認識がいわれている今日、特殊教育を担当する教師の専門性、なかでも障害が重度化・重複化している近年は、重複障害教育を担当する教師の専門性を高めることの必要性が高い。そのためには研修の充実がのぞまれるが、従来の講義型の受動的研修が大半で、外部機関や専門職を活用しての研修体制はまだ十分にととのっていない現状がある。そこで、学校現場の課題を解決する過程をそのままオンサイト研修と捉え、これを通じた専門的力量形成の方途を探るとともに、コンサルタントとしての専門職の在り方について検討するための実践的資料を得ることを目的とした。3年間にわたる学校コンサルテーションの実践は、盲学校、養護学校、特殊学級を研究協力機関として、1)授業研究2)事例研究3)部内実践検討会4)事例中心のワークショップ5)個別相談6)テレビ会議という形式で積み上げた。学校コンサルテーションの実践過程を、その中で取り組まれた課題やコンサルテーションの具体的経過を中心にまとめ、報告書(冊子)に掲載した。また、学校コンサルテーションの意義と実際について考察し、報告した。この研究を通じて、専門機関による学校コンサルテーションが、現場の問題解決に取り組む教師の専門的力量形成に有効であること、特に教師が日々の指導において直面している課題の解決にむけてコンサルタントが共同して取り組むことが有効であることがわかった。本研究は、視覚聴覚二重障害をはじめとする重複障害を有する児童・生徒を教育している学校や施設等に対して、専門職として介入し、現場での課題解決に参画することを目指した「学校コンサルテーション」に関する研究である。養護学校のセンター化やサービス提供機関としての役割の再認識がいわれている今日、特殊教育なかでも重複障害教育を担当する教員の専門性について研修の必要性が一層高まってきているが、外部機関や専門職を活用しての研修体制はまだ十分に整っていない現状がある。そこで、研修を通じた専門的力量形成の方途を探るとともに、コンサルタントとしての専門職の在り方について検討するための実践的資料を得ることを目的とした。3年計画の1年目にあたる本年は、これまでに研究会や教育相談を通じてつながりのある機関の中から、この研究プロジェクトに共同してもらえる特殊教育学校や特殊学級等を選定し、そこで重複障害(視覚聴覚二重障害を含む)を有する幼児・児童・生徒の担当者との協議をすすめた。それとともに、実際に重複障害を有する幼児・児童・生徒をめぐる教育実践検討をそれぞれの機関の事情に応じて、1)授業研究2)事例研究3)部内実践検討会4)事例を中心とした学習会あるいは講演会5)個別相談、といった形式で積み重ねた。方法としては、実際の参与観察、授業参加、協議(研修会・研究会)、電子メールによる情報交換、テレビ電話による情報交換および検討会・実践場面のビデオ収録とその検討によった。これによって、教育実践そのものに関する資料とともに、事例を中心とした研修会に関する資料が収集された。また、研修の際に利用した資料のうち3点が発表資料として公刊された。特に、その発生率の低さから情報の普及がまだ未整備な状態にある視覚聴覚二重障害については、今後研修の際に利用できる簡便な研修テキストの必要性が示唆された。養護学校のセンター化やサービス提供機関としての役割の再認識がいわれている今日、特殊教育なかでも重複障害教育を担当する教員の専門性について研修の必要性が一層高まってきている。

そこで、研修を通じた専門的力量形成の方途を探るとともに、コンサルタントとしての専門職の在り方について検討するための実践的資料を得ることを目的とした。3年計画の2年目にあたる本年は、昨年度同様、この研究プロジェクトに共同して取り組んでいる特殊教育学校や特殊学級等について、そこで重複障害(視覚聴覚二重障害を含む)を有する幼児・児童・生徒の担当者との協議をすすめた。それとともに、実際に重複障害を有する幼児・児童・生徒をめぐる教育実践検討をそれぞれの機関の事情に応じて、1)授業研究2)事例研究3)部内実践検討会4)事例を中心とした学習会あるいは講演会5)個別相談、といった形式でコンサルテーションを積み重ねた。方法としては、実際の参与観察、授業参加、協議(研修会・研究会)、電子メールによる情報交換、テレビ電話による情報交換および検討会、実践場面のビデオ収録とその検討によった。回数的には、継続的なコンサルテーションとしては福島県立郡山養護学校4回、宮城県立盲学校9回、栃木県立盲学校6回、東京都立葛飾盲学校8回、静岡県立静岡盲学校8回、川崎市たんぽぽ学級8回、短期介入(13回程度)としては11校へのコンサルテーション活動を実施した。これによって、教育実践そのものに関する資料とともに、事例を中心とした研修会に関する資料が収集された。また、日本特殊教育学会において、自主シンポジウムを開催し、本研究の取り組みを紹介するとともに、同様の取り組みを行っている研究者等から意見を得た。さらに、成果の一端を、本研究所主催特殊教育セミナーIにおいて、研究協力機関の代表者から発表してもらいセミナー参加者から意見を得た。本研究は、重複障害を有する児童・生徒を教育している学校や施設等に対して、専門職として介入し、現場での課題解決に参画することを目指した学校コンサルテーションに関する研究である。盲・聾・養護学校の地域におけるセンター化やサービス堤供機関としての役割の再認識がいわれている今日、特殊教育を担当する教師の専門性、なかでも障害が重度化・重複化している近年は、重複障害教育を担当する教師の専門性を高めることの必要性が高い。そのためには研修の充実がのぞまれるが、従来の講義型の受動的研修が大半で、外部機関や専門職を活用しての研修体制はまだ十分にととのっていない現状がある。そこで、学校現場の課題を解決する過程をそのままオンサイト研修と捉え、これを通じた専門的力量形成の方途を探るとともに、コンサルタントとしての専門職の在り方について検討するための実践的資料を得ることを目的とした。3年間にわたる学校コンサルテーションの実践は、盲学校、養護学校、特殊学級を研究協力機関として、1)授業研究2)事例研究3)部内実践検討会4)事例中心のワークショップ5)個別相談6)テレビ会議という形式で積み上げた。学校コンサルテーションの実践過程を、その中で取り組まれた課題やコンサルテーションの具体的経過を中心にまとめ、報告書(冊子)に掲載した。
P糖蛋白質の物質輸送およびチャネル活性とATP加水分解の共役

P糖蛋白質は、抗癌剤を含む様々な脂溶性物質を、ATP加水分解に依存して、細胞内から外へ能動輸送する膜蛋白質である。さらにP糖蛋白質は、ヒトの遺伝病嚢胞性繊維症の原因であるCFTR蛋白質と同様にクロライドチャネルとしても機能することが報告され、能動輸送とチャネルの両機能を備えたユニークな膜蛋白であることが明らかとなった。P糖蛋白質は、6つの膜貫通領域とそれに続くATP結合領域が2回繰り返した分子内重複構造を持つが、前後半の膜貫通領域がP糖蛋白質の多様な基質の認識にどのようにかかわっているのか、2つのATP結合部位が物質輸送およびチャネル機能にどのように使われているのか、能動輸送活性とイオンチャネル活性がどのような機構できりかわっているのかなど不明な点がまだ多く残されている。本研究ではまず、ヒトP糖蛋白質のATP活性、物質輸送活性、そしてそれらの共役を検討する実験系の確立を試みた。ヒト正常副腎より単離したMDR1 cDNAを、分裂酵母(MDR1類似遺伝子pmd1を欠失させたKN3株)中で発現させ、活性を検討した。分裂酵母中で発現したヒトP糖蛋白質は、糖鎖付加は不完全であったが、酵母をアクチノマイシンD、バリノマイシンに対して耐性にした。これらは、P糖蛋白質を発現させた培養細胞が耐性を示す薬剤であり、ヒトp糖蛋白質が酵母の膜中でも機能することを示している。しかし、前半のATP結合領域に点突然変異を導入したP糖蛋白質は酵母を耐性にしなかった。以上の結果は、前半のATP結合領域が輸送活性にとって重要であることを示唆した。前年度までに、P糖蛋白質の前半部だけでは細胞を薬剤耐性にしないことを明らかにしており、P糖蛋白質の機能には、両方のATP結合領域が必要なことが明らかになった。
循環器疾患と漢方外来の医療人類学―診察現場において病気はいかに意味づけられるのか

エビデンス・ベイスド・メディスンが我が国に導入されすでに10余年が経過した。エビデンスはいまや「確かさ」の根拠として、ガイドラインや医療制度の策定に利用されている。ひるがえって医療機関を訪れる患者が自らの疾患理解や進行中の治療が確かなものであるという確信をいかに得るのかは不明瞭なままである。したがって本研究は患者が「確かさ」を獲得するプロセスを循環器外来と漢方外来におけるエスノグラフィーを通じて明らかにすることを目指した。結果、患者の確かさはエビデンスベースではなく、医療者と患者の間で紡がれるナラティブと患者のうちに起る身体感覚の中で日々作られ改変される流動的なものであることが判明した。申請者は、とりわけ国内の先行研究が、生物医療の周縁で行われ、さらに医療者の声を取り入れずに行われている現状を問題視し、循環器疾患と漢方外来の2つで、診察の参与観察およびそれぞれの担当医と患者へのインタビューを開始した。すでにこれまでに539件の診察の陪席と、50人の患者へのインタビュー、さらには担当医への聞き取りを調査を行った。循環器疾患と漢方をフィールドとして選んだ理由は、循環器疾患の治療が画像や数値による「客観的診断」が高度に発達した領域である一方、漢方診療が、患者の主観に徹底的に寄り添うという対照的な診断方法をとっており、その2つを比較することで、双方の医療の現状が逆照射されると考えたからである。予備調査の結果、臨床医が常に問題として抱える服薬ノンアドヒアランスが、調査に適すると判断し、服薬ノンアドヒアランスにおける、医師と患者の病気に対する意味づけのずれを分析した。個人の心理的傾向に原因が集約されがちであった服薬ノンアドヒアランスを、社会・文化的な背景におきなおし、その成果を学会発表、論文、およびホームページにおいて公表した。一般に服薬ノンアドヒアランスは、患者側の不十分であったり、偏っていたりする医学的知識によって起こると捉えられがちだが、本調査の結果、患者側のノンアドヒアランスの根拠は、経験的・身体的・社会文化的・政治経済的と、科学的な知識体系とは別の、複数の要因の絡み合いにより、包括的に構成されているため、単に「正しい」科学的知識を患者に享受するだけでは、アドヒアランスの向上は期待しにくいであろうことが示唆された。今年度は前年度に達成できなかった課題を克服することが目的であった。前年度は、量的調査が主である医学系の研究において、本研究が質的調査を取っていたことが最大の課題となり、投稿論文の査読が不採択となってしまった。したがって本年度前期は、前年度の反省を踏まえて診察の陪席と患者へのインタビューを実施し、後半にそれを論文としてまとめ、医学系査読付き学会誌の査読を通し、掲載までこぎつけることができた。本研究の目的は循環器疾患と漢方外来の診察の陪席を通じて、医療現場で病気がどのように意味づけられるのかを医療人類学の視点から明らかにすることである。当事者が行う病気の意味づけについての医療人類学的な報告はすでに数多くある存在する。しかし病気の当事者へのインタビューだけでなく、医療人類学者が診察に陪席し、そのデータを合わせて分析をした研究は数少ない。この点で本研究の意義は高い。2010年秋より始めた予備調査で、処方薬に対する意味づけが医師と患者で異なり、それが患者の服薬ノンアドヒランスにつながっていることが判明した。したがって、2011年からは処方薬を医師と患者の結節点と見立て、処方薬に対する意味づけのずれを分析するという形で焦点を絞って研究を進めた。また調査施設での榊原記念病院の倫理委員会の通過を受け、2011年冬からは、漢方外来に加え、循環器外来での患者へのインタビューが可能となった。これによって、より包括的なデータの分析が可能となった。処方薬に焦点を絞ったことで、本研究は服薬ノンアドヒランスと深いかかわりを持つこととなった。服薬ノンアドヒランスは、すでに多くの調査が行われているが、その多くは統計調査である。統計調査はマス単位の結果を出すには適しているが、尺度作成のために、個々の生きる社会的背景を捨象する。このため、統計調査では、それぞれがどのようなプロセスでノンアドヒランスに至るのかを示すことができない。これまでの調査で、患者がノンアドヒランスに至る過程は複雑で多様であることが判明している。今後さらなる調査を進め、統計調査では見出し得ない服薬ノンアドヒランスの要因を体系的に示すことを目指す。医療人類学は、生物医学に対し、科学的なエビデンスを偏重し、病気の社会・文化的な側面を捨象するとの批判を一貫して続けてきた。

しかしそのもととなる研究のフィールドは、患者団体や民間医療など生物医学の外側であるため、なされた批判が生物医学の現場で起こっているかどうかは不明確である。したがって本研究は、生物医学の診察現場での参与観察および医師と患者へのインタビューを通じて、病気がいかに意味づけられるかを明らかにすることを目的とする。これまでの研究の不十分な点を補完しつつ、診察現場をとりまく医療問題への解決策を提示することで、人文・社会科学と自然科学を結節させることが本研究の最終的な狙いであった。本研究はおおむね予定通り進行したが、循環器外来の調査において、患者へのインタビューの開始が、倫理委員会の開催時期の関係で、当初予定していた2011年春より半年遅れたため、その分の調査に遅れが生じた。また2012年9月に循環器系の学会に論文を投稿したが、量的調査が一般的である循環器系学会誌に対し、本研究の投稿論文は質的調査であったことが大きな原因となり、この投稿論文は査読で不採択となった。この点で成果公表において当初の予定より遅れが生じている。2012年3月の時点で、陪席回数はすでに350回を超え、また患者へのインタビュー回数も40回に達した。またデータを集めただけでなく、2回の学会発表と1回の研究会での報告、さらには研究報告書も1本提出した。加えて、自身のホームページを通じて一般へ向けた成果の公表を行っている。したがって調査中盤としての成果公表は潤腸と言える。また質的調査では研究対象者との良好なラポールの構築が際めて重要となる。1年にわたる、継続的な調査を続けることで、同一患者の複数回の診察の陪席とインタビューが可能となった。これにより患者との良好な信頼関係も徐々に確立されつつある。また研究施設の医師も本研究に対して関心を示してくれており、さらなる研究を進めるにも支障はない。これらの理由により、本研究は極めて順調に進展していると言える。循環器外来の調査では、2011年冬季から現在まで、診察の参与観察と患者へのインタビュー、および医療者への聞き取りを続けている。その成果発表ため、それまでの調査結果を踏まえ、2012年9月に論文を投稿したが、量的調査が一般的である循環器系学会誌に対し、本研究の投稿論文は質的調査であったことが大きな原因となり、この投稿論文は査読で不採択となった。この経験を踏まえ、循環器系の学会誌にも受け入れられるような形にリサーチデザインを練り直し、再調査を2013年2月からいまいちど開始した。2月4月にかけて集中的に調査を行っており、2013年の夏季にいまいちど論文を再投稿する予定である。これまでの調査で同一患者の複数の陪席とインタビューが可能となった。これによってマス単位のデータだけでなく、個別のデータ量も増加している。今後の調査では特に後者に重点を絞り、時間的経過の中で個々の患者の語りや医師の対応がどのように変わるのかに注目する。先行研究では見出し得なかったノンアドヒランスの要因を探り、それを体系的に示すことを目指したい。また当該年度は学会での発表が中心となったため、学術論文として成果を公表することを目指す。インタビューのテープ起こし代、旅費、消耗品、および書籍代に利用する予定である。平成24年度は、個別インタビューを中心に調査を進める予定である。したがってインタビューのテープ起こしのために研究費を利用する。成果報告の一環として論文投稿を行う予定である。
糖尿病の開示・非開示の意思決定に関する研究～意思決定支援プログラムの開発にむけて

糖尿病の開示と患者の個人的要因、HbA1cおよび選択後の満足との関係を明らかにする目的で患者111名に質問紙調査をした。結果、開示の影響要因は開示相手や性別によっても差異がみられた。糖尿病の開示・非開示はプライバシー志向等の個人的要因以外に、ストレスの軽減への期待や、開示後の人間関係上の気まずさや心配、心理的ストレスに関係があった。糖尿病の開示には身の安全、自己管理やソーシャルサポートよりもストレスが関与していた。開示は血糖コントロールに影響すると推察された。友人への開示は選択後の満足に有意に相関していた。支援は意思決定後も必要で、特にストレスマネジメントへの支援が必要であると示唆された。わが国における糖尿病は増加傾向にある。糖尿病の重症合併症の予防、QOLの低下を防ぐためには、良好な血糖コントロールを目指したセルフマネジメントが必要である。糖尿病の疾病の開示、非開示の選択はセルフマネジメント行動に影響する要因の一つとして重要と考える。しかしながら、わが国には、糖尿病の開示・非開示に着目した研究は少なく、その意思決定プロセスの実態や影響因子、患者の満足との関連は明らかではない。本研究は、わが国の糖尿病患者の疾病開示・非開示の意思決定プロセスの実態とClairら(2003)の概念モデルに基づき、糖尿病の開示・非開示と個人的な差異、意思決定後の満足やHbA1c値などとの関連を明らかにし、糖尿病の開示・非開示の意思決定に関する看護支援について検討することを目的とする。本年度の計画は本研究を実施するための準備段階として、本研究で使用する質問紙の作成と倫理審査委員会の承認を得ることである。そこで、糖尿病の開示・非開示に関する意思決定のプロセスやメリット、デメリット、意思決定後の満足などについて文献等を検討し、本研究用に使用するオリジナル質問紙を作成した。最終的に、質問紙は「人口統計学的変数:年齢、性別、職業、同居家族数、配偶者の有無」「患者特性:糖尿病の種類(1型・2型)、罹病年数、合併症の有無、治療内容(食事療法のみ、経口糖尿病薬、インスリン注射の有無)」「BMI(身長・体重)」「HbA1c値(研究依頼時)」「糖尿病開示・非開示の意思決定に関するオリジナル質問項目」「意思決定後の自己満足度に関するオリジナル質問項目」「意思決定後に生じた問題や葛藤等に関するオリジナル質問項目」からなる。同時に、臨床での調査にむけて、所属機関での倫理審査委員会の手続きを行った。その結果、倫理審査委員会の承認が得られた。今年度の成果をもとに、次年度の計画を展開する。しかしながら、わが国には、糖尿病の開示、非開示に着目した研究は少なく、その意思決定の実態や影響因子、患者の満足との関連は明らかではない。本研究は、わが国の糖尿病患者の疾病開示・非開示の意思決定の実態と疾病の開示・非開示に影響する個人的な差異や満足感、血糖コントロール状態(HbA1c値)等との関連を明らかにすることを目的とする。それらを明らかにし、今後の糖尿病の開示・非開示の意思決定に関する看護支援プログラムの開発に向けた基礎的資料とする。本研究は所属大学の倫理審査委員会の承認を得て実施した。20歳65歳の外来通院中の糖尿病患者120名を対象に質問紙調査を行った。質問調査内容は人口統計学的変数(年齢、性別、職業、同居家族数、配偶者の有無)、身長、体重、糖尿病の開示に関する質問項目(リッカート尺度)等である。また、診療録より、患者特性(糖尿病の種類、罹病年数、合併症の有無、治療内容)、HbA1c値(研究依頼時)のデータを収集した。質問紙の回答を得点化し、統計的に分析した。研究結果・分析・考察の詳細については研究成果報告書にて報告する。今後、この研究結果に基づき、糖尿病の開示・非開示に関する意思決定支援プログラムの開発にむけて、さらなる研究の展開を進めていく予定である。所属機関の倫理審査委員会の承認は得られたが、研究協力施設における倫理審査委員会が本年度23月に開催されなかったため、予定よりやや遅れている。現在、研究協力施設の倫理審査委員会における手続きの最中である。しかし、他はおおむね順調に進展している。25年度が最終年度であるため、記入しない。平成25年度は、研究施設の倫理審査委員会の承認を得て、実際に臨床において自記式質問紙調査のプレテストを行う。質問紙の問題点などを修正その後、質問紙調査(本テスト)を施行する。

20歳65歳の外来通院中の糖尿病患者100名程度を研究対象とする。対象者の条件としては、さらに質問紙に自分で記入可能な者、担当医が本研究の参加に対し心身上の問題がないと判断し、重度貧血や腎不全がない者で、患者本人の同意が得られた者とする。データ収集は昨年度実施を依頼している近畿周辺の病院・医院の2ヵ所で実施する。実施時には十分に倫理的配慮を行う。研究者(原則的には研究者、場合により研究補助者)は、担当医師から患者の紹介を受け、外来診療後の待ち時間に、研究対象者に対し、研究の目的と内容等について説明、口頭・文書で同意を得た者に対し、無記名の質問紙を配布、後日郵送にて回収する。収集したデータより、わが国における糖尿病患者の糖尿病の開示・非開示の意思決定に関する実態を明らかにし、Clairら(2003)の概念モデルに基づき、開示・非開示の割合や傾向と患者個人の個人的差異、自己満足度、血糖コントロール(HbA1c値)等の関連を統計的に分析する。最終的に本研究の結果をまとめ、今後の支援プログラム開発にむけて課題を抽出し、検討する。【研究が進まないときの対応】研究が計画通りに進まない場合、大阪府立大学療養支援看護学慢性看護学分野籏持知恵子教授、同大学慢性看護学分野藪下八重准教授や、協力を依頼する研究施設の糖尿病専門医でもある公立山城病院院長中埜孝治医師、糖尿病の専門家(専門看護師、糖尿病療養指導師)、統計的手法等については大阪教育大学教育学部教養学科健康生活科学講座山川正信教授に必要に応じて協力を依頼し、スーパーバイズを受ける。25年度が最終年度であるため、記入しない。
衛星画像を用いた北上高地の風食荒廃地の経時的変化の解析

本研究では,岩手県北上高地で見られる風食荒廃地について衛星画像を用いて同定を行い,荒廃地と環境要因との関係について解析を行った.また,経年変化による復旧・防止対策の効果についてもあわせて解析した.その際に衛星画像を定量的に取扱うため幾何補正や地形効果補正を行う必要があった.狭い領域での幾何補正はシステム情報に含まれるシーンセンターの移動で高精度な補正が確認されていたが,精度の高い補正法が提案されていなかった.そこで,従来の幾何補正式に回帰モデルを加える方法を提案した.地形効果補正についてはすでに提案されている修正コサイン法により山地の起伏による陰の影響を補正することが出来た.また,標高が800m以上が対象地域であり、かつ近赤外画像を使用したために大気の影響の補正の必要性はなくなった.次に補正された画像を用いて土地被覆分類を行った.分類法は恣意性をなくすため教師なし分類(クラスタリング)を用いた.補正後の画像に対してピラミッドリンキングによる領域分割とK-mean法によるクラステリングを行った後で、荒廃地,裸地,草地,森林,その他の5つに再分類した.衛星画像の分類結果から風食荒廃地の環境要因との関係と経年変化についての解析を行った.環境要因は標高,斜度,傾斜方位,西の開放度,森林の防風効果,春先の日射量の6要因を8つの水準に分けて荒廃率を推定した.また,全要因を考慮した一般化線形モデルを作成し荒廃率の推定を行った。解析の結果,最も大きな説明力を持ったのは森林の防風効果であり,冬期の偏西風を防ぐ森林が存在することで荒廃発生の危険性は減少するという結果が得られた.なお,斜度が35度以上の地点や早池峰山の頂上付近においては,荒廃地に類似する崖や崩壊地などが抽出されてしまった.そのため,そのような地点を分類後に除去する必要があった.防止対策の効果も確認することができたが、さらに衛星画像を用いることにより、既存の調査地域以外での荒廃地の存在も推定できた.本研究では,岩手県北上高地で見られる風食荒廃地について衛星画像を用いて同定を行い,荒廃地と環境要因との関係について解析を行った.また,経年変化による復旧・防止対策の効果についてもあわせて解析した.その際に衛星画像を定量的に取扱うため幾何補正や地形効果補正を行う必要があった.狭い領域での幾何補正はシステム情報に含まれるシーンセンターの移動で高精度な補正が確認されていたが,精度の高い補正法が提案されていなかった.そこで,従来の幾何補正式に回帰モデルを加える方法を提案した.地形効果補正についてはすでに提案されている修正コサイン法により山地の起伏による陰の影響を補正することが出来た.また,標高が800m以上が対象地域であり、かつ近赤外画像を使用したために大気の影響の補正の必要性はなくなった.次に補正された画像を用いて土地被覆分類を行った.分類法は恣意性をなくすため教師なし分類(クラスタリング)を用いた.補正後の画像に対してピラミッドリンキングによる領域分割とK-mean法によるクラステリングを行った後で、荒廃地,裸地,草地,森林,その他の5つに再分類した.衛星画像の分類結果から風食荒廃地の環境要因との関係と経年変化についての解析を行った.環境要因は標高,斜度,傾斜方位,西の開放度,森林の防風効果,春先の日射量の6要因を8つの水準に分けて荒廃率を推定した.また,全要因を考慮した一般化線形モデルを作成し荒廃率の推定を行った。解析の結果,最も大きな説明力を持ったのは森林の防風効果であり,冬期の偏西風を防ぐ森林が存在することで荒廃発生の危険性は減少するという結果が得られた.なお,斜度が35度以上の地点や早池峰山の頂上付近においては,荒廃地に類似する崖や崩壊地などが抽出されてしまった.そのため,そのような地点を分類後に除去する必要があった.防止対策の効果も確認することができたが、さらに衛星画像を用いることにより、既存の調査地域以外での荒廃地の存在も推定できた.(1)地域環境データベースの充実:北上高地の範囲を地図座標系上で明確に設定し、以下の地理情報をデータベースに登録した。A)数値標高モデル:国土地理院から刊行されている数値標高モデル(50m)を衛星画像(LANDSAT/TM)と重ねるために30mのUTM座標系に変換した。B)現存植生図:環境省が行なってきた植生調査がディジタル化されてCD(自然環境情報GIS)におさめられている。このデータはベクトルデータであるためラスターデータへの変換が必要である。(2)衛星画像の精密処理:研究室で所有している2つのLANDSAT/TM画像に対して、以下の精密補正を行なった。A)精密幾何補正:数値標高モデルと衛星の撮影時の太陽高度を用いて作成する直達日射照度のシミュレーション画像を基準画像として、衛星画像の幾何補正を行なった。狭い地域(20km四方程度)の場合にはシステム情報のシーンセンターを調整する自動的な重ね合わせる方法(最適化法)を北上高地全体(51x84km)を精密に幾何補正するための改良を行なった。B)大気地形効果補正:太陽高度が高い場合の補正方法(修正コサイン法)はほぼ確立しているが、太陽高度が低い場合には天空光や地表面からの照り返しなどの効果も考慮する必要がある。その補正手法も併せて開発し、白神山地に適用した。

本年度は、昨年度に作成した北上高地の数値標高モデル、現存植生図および精密補正後のランドサットTM画像を用いて風食荒廃地を同定し、風食モデルの作成および荒廃地の時間的変化の解析を行った。1.荒廃地マップの作成:衛星画像(主にランドサットTM画像)から環境条件や地理的条件を考慮して1984年から現在まで5年毎の風食荒廃地を抽出した。抽出にはピラミッドリンキング法により求めた領域毎の平均ベクトルをK-MEAN法を用いてクラスタ分類した結果を利用した。2.風食モデルの作成:復旧対策の効果がまだ見られない1984年の荒廃地マップを用いて、地理的条件から風食荒廃の潜在的可能性をもとめるモデルを作成した。環境要因としては標高、斜度、傾斜方位、西の開放度、森林の防風効果、春先の日射量を取り上げ、一般化線形判別により統計モデルを作成した。解析の結果、最も大きな説明力を持ったのは森林の防風効果であり、冬季の偏西風を防ぐ森林が存在することで荒廃発生の危険性が減少するという結果が得られた。3.時間的変化の解析:1984年以降の荒廃地マップを風食モデル、復旧・防止対策、温暖化の影響から定性的に説明した。北上高地全体で見ると荒廃地は減少し、植生が復旧しているのが確認できた。また、風食荒廃地が集中していた地域では防風工事などの対策による植生の回復が見られたが、自然復旧に任せている地域などでは若干の拡大が見られる箇所も見られた。
共和分時系列モデルの分析手法に関する比較研究

本研究の目標は、近年の計量経済学の著しい発展によって産み出された,非定常時系列モデルにおけるいくつかの統計的推測法の有限標本パフォーマンスを包括的に比較し,さらに,これら既存の方法の長所・短所の解明により、新たな理論的発展の可能性を探ることであった。残念ながら、まとまった時間がとれる唯一の時期である夏期休暇期と重複して病気療養を余儀なくされたため,いまだ研究の途上であり,結論に到達し成果をまとめるまでにはなおかなりの時間が必要である。とりあえず,現段階での研究の進捗状況を報告する。比較研究の対象とすべき手法と多いが,本研究では時系列経済分析の分野でもっともよく使われるVARモデルを取り上げ,このモデルで適用可能な3つのアプローチに関する比較を行うことにした。(1)ECM表現におけるpre-test method [Johansen(1991)によるECMの最尤推定を応用する方法];(2)ECM表現におけるnon-parametric method [Phillips(1993)のfully modifiedleast squares];(3)Level VARにおけるlag-augmented method[Toda-Yamamoto(1994)].対象とするtime series modelsにおける統計的推測法に関してexact theoryを展開することは不可能であるので、本研究は基本的にMote Carlo実験によって遂行されている。実験のポイントは以下の通りである。(a)異なる方法の意味のある比較を行うための適切なData Generating Process(DGP)を選択する。(b)経済データに典型的な標本数で、研究対象となる各手法のパフォーマンスが、DGPのnuisance parametersにどの程度依存するかを調べる。その場合、パラメータ空間内のすべて点をチェックすることは物理的に不可能なので、なるべく一般性を失わず、かつ実験に便利になるような、DGPの`canonicalfrom'を見つけだすことが肝要である。(c)Model misspecificationに対する各手法のrobustnessを調べる。とりわけ、DGPがunit rootを含まず、データがstationaryであるケースに対して各手法がどの程度robustであるかを検討することが重要である。現在,simulation用のprogrammingがほぼ完成し,DGPの選択と`canonicalfrom'の導出を行っている段階である。今後も引き続き、満足できる成果を得られるよう研究を進めていくつもりである。なお本プロジェクトの進行過程で,Phillips(1993)のfully modifiedleast squaresについての新しい理論的結果が得られたので,それに基づく手法の改善の可能性も同時並行的に追究している。
c-MET阻害剤ARQ197の細胞増殖抑制機構の解明

c-MET(肝細胞増殖因子(HGF)の受容体)は、種々のヒト癌で過剰発現することが知られている。ARQ197は、新しい低分子c-MET抑制薬として開発され、Phase I臨床試験で重篤な有害事象を認めず効果的な抗腫瘍活性を示すことが明らかとなったことから、臨床応用が期待されている。我々の研究において、ヒト非小細胞肺がん株PC-9およびEGFR-TKI耐性PC-9/MET細胞株はARQ197に対してほぼ等しい感受性を示した(IC50値:約500nM)。一方、ARQ197はPC-9/METにおいてのみEGFR阻害剤erlotinibと相加的な抗腫瘍効果を示した。ARQ197は他のMET阻害剤と異なり、ATP mimicとして機能せずATP結合領域近傍に結合することが知られているが、MET阻害の分子機構は明らかとなっていない。このことから我々は、ARQ197のMET阻害分子機構について検討した。この結果、MET過剰発現が認められるPC-9/MET細胞においてARQ197処理24時間後に、特異的にMET蛋白質の発現低下が認められることが明らかとなった。c-MET mRNAの発現、安定性には影響を認めないことから、この効果はpost-translationalな調節機構が関与していると考えられた。c-MET蛋白質はubiquitin ligase cCblと結合してユビキチン/プロテアソーム経路により分解されることが知られることから、プロテアソーム阻害剤bortezomibのc-MET発現低下作用に及ぼす影響を検討した。この結果、ARQ197によるc-METの発現低下はbortezomibにより完全に抑制されることが明らかとなった。これらのデータは、ARQ197がユビキチン/プロテアソーム経路による蛋白質分解経路の活性化を介してc-METのkinase活性を抑制することを示唆する。