hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
細胞修復阻害と腫瘍内酸素化を用いた神経芽腫内照射療法の抗腫瘍効果増強

I-131 MIBGは神経芽細胞腫に対する内照射療法の治療製剤として臨床利用されており,腫瘍細胞内へ集積して殺細胞効果を発揮する。本研究は、I-131 MIBG内照射療法の効果増強獲得を目的として、プリンアルカロイドの1種であるカフェインの殺細胞効果とI-131MIBGとの相互作用を検討した。カフェインは濃度依存性にヒト神経芽細胞腫由来細胞株SK-N-SHに対して殺細胞効果を認めた。しかし、カフェインを併用する事で投与タイミングに関わらず神経芽細胞腫に対するI-131 MIBGの摂取率は低下した。I-131 MIBGの腫瘍への集積が抑制される事から抗腫瘍効果の増強は得られにくいと予想された。I-131 MIBGは神経芽細胞腫に対する内用療法の治療製剤として臨床利用されており、腫瘍細胞内へ集積して殺細胞効果を発揮する。細胞へは細胞膜の単純拡散とneuronal uptake-1による能動的摂取により細胞内に取り込まれ、神経芽細胞腫では60%以上が細胞質内に存在する。本研究は、内用療法の治療効果増強獲得を目的として、プリンアルカロイドの1種であるカフェインの殺細胞効果とI-131 MIBGとの相互作用を検討した。ヒト神経芽細胞腫由来細胞株SK-N-SHを37°C、5%CO2条件下で培養し、この細胞を24ウェル細胞培養用マルチウェルプレートに1ウェル辺り1×105cells/ml播き、カフェインを0.1mM、1mM、10mM、20mM、40mMで負荷し、無負荷をcontrolとしてカフェイン投与後3、6、24、48時間後に細胞数を測定した。カフェイン投与後、全実験群において分散分析で有意に差を認めた。Dunnett法を用いてコントロール群と比較を行うと3時間後では40mM、6時間後で20mMと40mM、24時間後と48時間後で10mM、20mM、40mMを負荷した群で有意な細胞数の低下を認めた。この結果から、カフェイン負荷に伴うI-131 MIBG摂取阻害も確認するために、約3.7kBq/μlのI-131 MIBGを1μl投与したものをcontrolとし、カフェイン1mMをI-131 MIBG投与の1時間前、同時、1時間、6時間、24時間後に加えてI-131 MIBG摂取率を測定した。その結果、全負荷群でそれぞれ有意にカフェインによってI-131 MIBG摂取率低下が確認された。I-131 MIBG単独の投与1時間後、非投与群と投与群の間で有意な細胞数の差は認められなかった。臨床で神経芽細胞腫におけるI-131 MIBG治療とカフェインの詳細機序は不明とされてきたが、今回の研究ではカフェインの投与タイミングに関わらずSK-N-SH細胞へのI-131 MIBG摂取率が低下起きることが明らかになった。今後は、神経芽細胞腫担癌マウスにおけるカフェインの薬物動態をPET製剤を用いて確認する事が必要であると考えられた。131I-MIBGは神経芽細胞腫に対する内用療法の治療製剤として臨床利用されており、腫瘍細胞内へ集積して殺細胞効果を発揮する。本研究は、内照射療法の治療効果増強獲得を目的として、プリンアルカロイドの1種であるカフェインの殺細胞効果と131I-MIBGとの相互作用の詳細を検討した。カフェイン投与後、全実験群において分散分析で有意に差を認めた(P<.0001)。Dunnett法を用いてコントロール群と比較を行うと3時間後では40mM(P<.0001)、6時間後で20mM(P<.0001)と40mM(P<.0001)、24時間後と48時間後で10mM (P=.0001、P<.0001)、20mM(P<.0001、P<.0001)、40mM (P<.0001、P<.0001)を負荷した群で細胞数の低下を認めた。この結果から、カフェイン負荷に伴う131I-MIBG摂取阻害も確認するために、約3.7kBq/μlの131I-

MIBGを1μl投与したものをcontrolとし、カフェイン1mMを131I-MIBG投与の1時間前、同時、1時間、6時間、24時間後に加えて131I-MIBG摂取率を測定した。その結果、全負荷群でそれぞれ有意にカフェインによって131I-MIBG摂取率低下が確認され(P=0.0004、P<.0001、P=0.002、P=0.02、P=0.001)、カフェインの負荷に伴う131I-MIBGの細胞外排泄の関与も考えられた。SK-N-SHヒト神経芽細胞腫細胞株を用いて、カフェインの抗腫瘍細胞効果、放射線増感作用の詳細を検討した結果、カフェインの神経芽細胞腫細胞株に対する殺細胞効果が期待できる反面、131I-MIBGの細胞外排泄を示唆する結果が得られた。その結果に伴い、ヌードマウスへのカフェイン投与のタイミングを模索する過程で131I-MIBGの細胞外排泄を考慮し、カフェインを131I-MIBG投与と同時、または投与後に用いることで治療効果を向上できると考察した。次年度はヌードマウス担癌モデルを用いて131I-MIBG体内分布も検討しながら内用療法の治療効果が向上できるプロトコールを模索する。担癌ヌードマウスを用いてトレーサ量の131I-MIBGを投与し、前年度得られた実験結果からカフェインの131I-MIBGの細胞外排泄作用を考慮してその体内分布を経時的に観察する。また、カフェイン投与のタイミングを複数設定するとともに段階的に投与量を増加させて、MIBG体内分布に対する影響とともにカフェインの抗腫瘍細胞効果、放射線増感作用の詳細を検討していく。研究継続にあたり、放射性医薬品(131I-MIBG)とヌードマウスに要する費用が主な費用となる。また、用いる腫瘍細胞の継続的継代のための培地(試薬に含む)・血清・滅菌ディスポプラスチック製品、放射能測定のための消耗品購入や研究調査、成果発表のための学会旅費に使用する。余剰金に関しては、効率的な予算執行により端数が生じたため未使用額となった。
設計方法の獲得・再利用化による効率的なアナログLSI設計手法に関する研究

本研究では、従来、設計者の知識という形でしか保存されていなかった設計方法やノウハウを、設計者の設計過程より自動的に獲得して保存し、これを再利用することにより設計を効率化・自動化する手法を明らかにした。具体的には、回路設計とレイアウト設計の双方を対象にして、設計方法やノウハウの適切な表現法について検討した。そして、設計者が考案し開発した設計方法を、その設計過程から獲得し保存する手法を検討し、保存した設計方法を再利用した自動設計法を開発した。本研究は、設計方法を獲得、再利用するという新しい考えに基づいた効率的なアナログLSI設計手法の確立を図り、システムのLSI化における上記ボトルネックの解消を目指すものである。本研究の成果を以下にまとめる。1.回路設計法の獲得・再利用化手法の開発設計手順を表現するための言語IDLを開発した。IDLを用いて、回路設計に必要な全ての設計操作が表現できる。設計者の設計過程よりIDLを自動的に保存し、それを再利用する方法を開発した。2.レイアウト設計法の獲得・再利用化手法の開発複雑な構造を持つアナログ素子のレイアウトを自動生成するモジュールジェネレータを自動的に設計する方法を考案した。個別のレイアウトに対する設計操作に対し、一般化に必要な情報を付加して保存し、それを再利用してパラメータの異なるレイアウトを自動生成する方法を開発した。3.回路レイアウト設計法保存・再利用化システムの試作回路設計、およびレイアウト設計の手順を、IDLで記述された形で保存し、それを再利用するシステムGUIDEを試作した。過去に人手で設計した回路について、GUIDEを用いて設計手順を保存し、それが再利用出来る事を確かめた。4.設計手法保存・再利用化システムの応用GUIDEの応用として、LSIライブラリの特性自動抽出と、MOSFETパラメータの自動抽出システムを試作した。両システムとも実際のLSI設計に活用し、その有効性を確認した。平成5年度の研究は概ね予定通りに行なわれた。各課題の成果の概要は以下の通り。1.回路設計方法の表現手法の研究回路設計方法の中でも手続き的な設計法に焦点を絞り、設計手順記述言語を開発した。本記述言語は、設計に必要な各種の操作を記述可能である。本記述言語を基礎として、より設計方法の記述が容易な高級言語を開発することが今後の課題である。2.回路設計方法の獲得、再利用手法の研究。設計者の設計履歴を保存すると同時に、設計者が取り消し処理を実行した場合に、該当部分を自動的に保存履歴より削除する実験システムを構築した。本実験システムを用いて対話的な設計を行なえば、設計手順の自動保存が可能になる。冗長な設計手順をより一層削除する方法の考案が課題である。3.レイアウト設計方法の表現手法の研究レイアウト要素を全て矩形の集合で表現することとし、配置された位置ではなく、周囲のレイアウト要素との相対的な位置関係を与えることで、レイアウトを表現する方法を考案した。4.レイアウト設計方法の獲得、再利用手法の研究上記のレイアウト表現法を用いて、対話的にレイアウト設計を行なうための実験システムを開発した。アナログ素子のレイアウトを実験システムで行ない、設計手順が再利用できることを確認した。セルレベルのレイアウトにも適用するためには、レイアウト表現手法の拡張が必要であることがわかった。本年度は、前年度に引続き設計方法の表現法や獲得・再利用化法を検討するとともに、試験的な設計方法の獲得・再利用化システムを構築し、実験的な評価を開始した。1.回路設計方法の表現法・獲得法・再利用化法の検討

設計者が考案した設計方法を、設計者の意図通りに、より正確に表現するための方法について検討した。設計者が暗黙の内に仮定している設計知識を表現し、利用する枠組について検討した。2.レイアウト設計方法の表現法・獲得法・再利用法の検討前年度に開発したレイアウトの記述法(表現法)を用いて、レイアウト設計者が対話的にレイアウトを設計する過程より、レイアウト設計手順を自動抽出し、このレイアウト設計手順を再利用する手法を開発した。シンボリックレイアウト設計法と組合せて使用する方法についても検討した。3.設計方法の獲得・再利用化システムの試作回路設計とレイアウト設計の双方において、設計方法の獲得・再利用法を実現するシステムを試作し、提案手法の実験的評価を開始した。本年度は前年度に引続き、より効果的な設計方法の表現法や獲得・再利用法についての検討を続けるとともに、前年度に試作した回路設計方法の保存・再利用システムと、レイアウト設計方法の保存・再利用システムの改善を図った。また、両者を統合化しレイアウト設計と回路設計を同時に行う手法、すなわち、両者を同時に最適化する手法について検討した。開発した設計方法の保存・再利用システムの応用として、MOSパラメータの抽出システムを開発した。1.設計方法の表現法、獲得法、再利用化法の検討前年度までは、設計方法を手続き的な表現法で記述してきた。しかしながら、設計手続きの全てを手続き的に表現する事は、設計者に与える負担が大きい。設計者が採った設計手続きのそれぞれには、設計者は異なった確信度を持っているものと思われる。そこで、設計手続きの中に、「確信度」の情報を記述できるように拡張した。保存した設計手続きの再利用過程が失敗した場合、確信度の低い設計手続きを自動的に修正して設計を続ける事が出来るように工夫した。2.回路設計方法および、レイアウト設計方法の獲得・再利用システム統合化前年度では、回路設計とレイアウト設計を独立に扱い、両設計方法の獲得・再利用システムを試作してきた。アナログLSIの設計においては、両者設計段階の間には密接な関係がある。そこで、両者を統合的に取り扱えるようにシステムを拡張した。これにより、レイアウトを考慮した回路設計や、回路特性を考慮したレイアウト設計が可能になった。3.設計方法の獲得・再利用化システムの応用試作した設計方法の獲得・再利用化システムは、アナログLSIの回路・レイアウト設計のみならず、LSI設計に関連した種々の問題に適用する事が出来る。今回の研究では、LSIライブラリの特性評価(キャラクタライゼーション)の自動化し、MOSFETのパラメータを自動抽出に設計方法の保存・再利用化システムを適用した。
食品中の発癌抑制作用を有する活性酸素消去物質の検索と同定

発癌において、そのinitiation,promotionさらにprogressionの各段階に各種ラジカルが大きく関わっていることが明らかになっている。また、多くの食品成分中にはビタミン類など酸素ラジカル消去能を有するものが知られている。しかし食品まるごとの消去能あるいは細胞のtransformationsupression(TFS)能についてはほとんど判っていない。そこで、この研究の目的は種々の食品を試料として、パ-オキシドラジカル(過酸化脂質ラジカルの一モデル)(以下POX)を消去する活性を検討し、さらにEBウイルス(EBV)を用いたTFS活性を指標として検討することである。各種の嗜好飲料、豆、芋、葉・根菜類、その他を検討材料とした。嗜好飲料は通常飲用物をそのまま希釈し、他のものは試料20gの生のままのエキスあるいは調理後、懸濁化し、12,000×g,1hr遠心し、上清を測定に供した。POX産生はmultichannel化学発光測定装置により測定した。一方、EBVによるTFSアッセイ系はRaji細胞にphorbolmyristate,n__ーbutylateの存在下に腫瘍早期抗原(EA)の出現率を指標とする蛍光抗体法で定量した。約120種の食品を検討した結果、産生されてきたPOXを50%消去する能力が10倍希釈後も有意のものが50種、さらに緑茶、焙じ茶,ルイボス茶,コ-ヒ-,つる菜,しそ、にら、パセリ、うど等38種は100倍以上希釈後も強いPOX消去能があった。しかし、スパイス類などにおいてはラジカル消去活性も強い(>100)が、同時にラジカル産生能が極めて強いものがあることも判った。一方、TFS活性(50%抑制)が100倍希釈後も有意であったものに緑茶、焙じ茶、ルイボス茶、つる菜、にら、大根葉などがあった。しかしPOX消去能はTFS活性とは必ずしも一致しないことが判った。
高解像度内圧計を用いた正常および喉頭麻痺患者の嚥下動態に関する基礎的臨床的研究

基礎的研究では、8Fr細径の高解像度咽頭食道内圧計(HRM)による健常者の正常値が初めて得られた。従来の受圧部が一方向のセンサーによる測定結果より高圧で、14FrのHRMより食道入口部圧が低く安定していた。「強い息こらえ嚥下」は軟口蓋部や中下咽頭部の嚥下時最大内圧を上昇させ、食塊の残留除去に有用なことが明らかとなった。臨床的検討では、特発性喉頭麻痺では咽頭残留が多く咽頭筋の障害が疑われた。また、下位脳神経麻痺を伴う一側喉頭麻痺では、軟口蓋から中下咽頭の著明な圧低下があったが、機能改善手術で食道入口部の静止時圧が低下し、中下咽頭圧の上昇がみられ、病態と治療効果の判定に有用であった。計画1の「正常ボランティアに対する正常嚥下圧測定およびリハビリテーション手技による嚥下圧の変化」のうち前年度にまとめた、健常者30名(男性15名、女性15名)の正面視における唾液嚥下、温水嚥下(2cc、5cc、10cc)、冷水嚥下(2cc、5cc、10cc)については、米国喉頭科学会(2013年4月10日)、第58回日本音声言語医学会で報告し、英文雑誌The Laryngoscape 124, 2014, 711-717に掲載した。計画1のうちChin downとよばれる頸部を前屈する姿勢は、頭部屈曲位、頸部屈曲位複合屈曲位等の肢位の総称であり、その効果も異なることが推測された。このため平成25年度は、この3つの肢位を区別して検討を行った。その結果、頭部屈曲位では舌根部の圧が優位に上昇したが、食道入口部括約筋(UES)の最大圧は高く、UESの平圧化時間は短く、必ずしも嚥下に有利とはいえなかった。各肢位の有効性については症例を増やして検討を続行している。計画2の「一側喉頭麻痺患者における嚥下圧測定とリハビリテーション手技の効果」に関しては4例に高解像度咽頭食道内圧測定を行った。一側声帯麻痺単独麻痺では圧の異常は少なかったが、下位脳神経麻痺を伴う混合性喉頭麻痺では上咽頭圧、中下咽頭圧の著明な低下や、食道入口部の開大異常が見られた。一側喉頭麻痺例における嚥下障害の評価を嚥下造影検査の咽頭残留で検討すると胸部疾患による反回神経単独麻痺に比べて特発性喉頭麻痺では咽頭残留が多く病態の違いがみられ、特発性喉頭麻痺では迷走神経の障害が疑われた。この内容は、Laryngoscope 123, 2013, 2776-2779に掲載した。さらに一側喉頭麻痺の嚥下圧については症例を増やして検討を続行している。喉頭麻痺患者でしばしば認める咽頭残留の原因として咽頭筋の機能不全が考えられるが、その解析には咽頭から食道入口部の詳細な嚥下圧測定が必要である。最新の細径の高解像度内圧計(ManoScan 36ch system、2.64mm径)を用いると詳細な検討が可能であるが、まだ正常者における咽頭圧の報告はない。本年度は正常者の咽頭から頸部食道までの嚥下圧を計測した。健常成人30名、23歳33歳、男性15名、女性15名を対象とした。被験者に唾液、2mL・5mL・10mLの温水(35°C)と冷水(0°C)を嚥下させ、専用の解析ソフトを用いて解析した。嚥下圧は嚥下する量・温度に関係なく一定の嚥下圧を示したが、UESの平圧化持続時間は嚥下する量が増加すると延長した。嚥下量が増加するとより強い駆出力を必要とするが、この強い駆出力はUESの平圧化持続時間延長による圧勾配で得ていることが示唆された。嚥下圧曲線を描出すると、男性は軟口蓋とUESにピークを持つ2峰性、女性はUESのみにピークを持つ1峰性の曲線で男女差を認めた。軟口蓋の嚥下圧にも性差があり、嚥下障害者の評価を行う際は、男女を区別して検討する必要がある。旧来の受圧部が一方向のセンサーの測定装置と比較して有意に高圧を示した。

また、最近の太径(4.2mm)の高解像度マノメトリによる先行研究の結果と比較するとUESの最大内圧と静止時圧が有意に低く、さらにバラツキも小さく、嚥下運動への影響が少なく安定した圧力を計測できた。「正常ボランティアに対する正常嚥下圧測定およびリハビリテーション手技による嚥下圧の変化」:嚥下圧伝搬曲線は軟口蓋部から頸部食道までの嚥下圧ピークの時間的推移を表したもので、嚥下障害患者の病態評価に有用であるが国際的な報告はない。正常ボランティアで行った高解像度内圧計(HRM)のデータから嚥下圧伝搬曲線の正常値をもとめ、その臨床応用の可能性について米国喉頭科学会(2014年5月15日)で発表した。リハビリテーション手技のうち「強い息こらえ嚥下」は声門閉鎖を強化する嚥下法であるが、正常ボランティアの検討では、食道入口部の最大内圧や平圧化には影響を与えず、軟口蓋部、中下咽頭部の嚥下時最大内圧を上昇させた。これから「強い息こらえ嚥下」は誤嚥防止だけでなく、食塊の残留除去にも有用なことが明らかとなり、第59回日本音声言語医学会(2014年10月9日)で報告した。Chin downとよばれる頸部を前屈する姿勢は、頭部・頸部の位置により各部位の嚥下圧が異なることが判明した。頭位・頸位を詳しく分類して平成27年度以降の基盤研究で解明することとした。「一側喉頭麻痺患者における嚥下圧測定とリハビリテーション手技の効果」:一側喉頭麻痺で下位脳神経麻痺を伴う例をHRMで解析し、嚥下機能改善手術で改善後に再度測定して比較した。術前は軟口蓋部から中下咽頭圧の著明な圧低下があり、術後は食道入口部の静止時圧が低下し中下咽頭圧の上昇がみられた。このことは食道入口部の通過の改善だけでなく、食塊を送り込む圧も改善することを示しており、第38回日本嚥下医学会(2015年2月6日)で発表した。以上から、正常ボランティアの検討からHRMの各パラメータの正常値、嚥下圧伝搬曲線の正常値、強い息こらえ嚥下の効果が判明し、一側声帯麻痺患者では治療前後の圧変化から治療の評価が可能となった。医歯薬学計画1の「正常ボランティアに対する正常嚥下圧測定およびリハビリテーション手技による嚥下圧の変化」のうち前年度に実施した、健常者30名の正面視における唾液嚥下、温水および冷水嚥下(それぞれ2cc、5cc、10cc)については、米国喉頭科学会(2013年4月10日)、第58回日本音声言語医学会で報告し、The Laryngoscape 124, 2014, 711-717に掲載され、予定通り進行している。計画1のうちChin downとよばれる頸部を前屈する姿勢は施設、国の違いにより様々な肢位があり一定しておらず、頭部屈曲位、頸部屈曲位、複合屈曲位等の肢位の総称であり、その効果も異なることが推測された。このため平成25年度は、この3つの肢位を区別して検討を行った。この結果の一部は、第58回日本音声言語医学会・学術講演会で報告したが、さらに症例を増やす予定である。計画2の「一側喉頭麻痺患者における嚥下圧測定とリハビリテーション手技の効果」に関しては4例に高解像度咽頭食道内圧測定を行ったが、一側声帯麻痺単独麻痺では圧の異常は少なく、下位脳神経麻痺を伴う混合性喉頭麻痺では上咽頭圧、中下咽頭圧の著明な低下や、食道入口部の開大異常が見られた。嚥下造影検査の咽頭残留で検討すると胸部疾患による反回神経単独麻痺に比べて特発性喉頭麻痺では咽頭残留が多く病態の違いがみられ、この内容は、Laryngoscope 123, 2013, 2776-2779に掲載された。以上、当初の計画通りではないが、おおむね順調に進展していると考える。本年度の目的であった計画1の健常者30名を対象とした嚥下圧の基礎データの収集と解析はおおむね達成できた。しかし、測定項目は唾液嚥下、水嚥下(嚥下量が3cc、5cc、10cc)、冷水と温水、頸部正面視、頸部前屈位、頸部回旋位(左右)、息こらえ嚥下など多数あるため、一度の検査ではすべてを実施的できなかった。そこで初年度は、基本的な正面視による唾液嚥下、水嚥下の嚥下量による違い、温水と冷水による違いに焦点を置き、安静時のUES圧、嚥下時の各部位の最大嚥下圧、嚥下時のUESの平圧化持続時間、嚥下圧曲線、嚥下圧伝搬曲線を解析した。
確率構造が未知のセンサネットワークにおける高信頼符号化に関する研究

センサネットワークへの応用を念頭に,多端子情報理論における確率構造が未知の問題について解析を行った.特に確率構造が未知の状況の一部は誤り確率を適切に設定すると混合情報源・混合通信路を用いて表すことができることに着目し,混合情報源に対する解析を行った.また,近年有限長解析や2次最適レートの評価と呼ばれる従来より精密に伝送可能な条件(許容可能な微少な誤り以下での通信を可能とするための条件)が注目を集めているが,本研究では一対一の情報源符号化問題,多対一の情報源符号化問題に対して混合情報源を仮定して2次最適レートを導出した.また一部の通信路符号化問題に対しても同様の手法が有効であることを確認した.近年情報通信の基礎理論の一つである多端子情報理論を用いてセンサネットワークを数理モデル化し,その基礎的性質を考察する研究が成果を挙げている.そこでの解析の多くは情報源や通信路の確率構造を既知と仮定している.一方応用を考えた際これら確率構造は未知であることも多く,多端子情報理論における確率構造が未知の場合の解析は重要な研究テーマの一つと言える.多端子情報理論を用いたセンサネットワークの符号化問題は1.情報源符号化問題,2.通信路符号化問題,3.情報源通信路結合符号化問題の3つに大別できる.本研究は,これら3つの問題において情報源や通信路の確率構造が未知である場合を対象とし,解析を行ってきた.平成24年度は,多対一のネットワーク上で,1.情報源符号化問題に対して平成23年度に得られた結果を一般化した結果を得た.平成23年度の結果は,確率構造が既知の状況において,2次達成可能性を用いた場合の伝送可能条件(微少な誤りを許容したもとで通信が可能となる為の条件)を精密に計算したが,平成24年度はこれを未知の状況へと拡張した.従来,多対一に限らず確率構造が未知の場合の2次達成可能性はほとんど解析されていない状況であった.この意味で本研究は非常に新規性が高く,今後ますます発展する多対一のネットワーク通信の基礎となる結果と考えられる.また並行して2.の通信路符号化問題においても,従来研究を精査した.この分野では一対一通信において,特に平成24年度に得られた1.に関する結果を応用できることを確認した.本研究は多端子情報理論を用いてセンサネットワークを数理モデル化し,その基礎的性質を考察した研究である.従来,同研究においては情報源や通信路の確率構造が既知であると仮定していた.一方,応用を考える際にこれらの確率構造は未知であることも多く,多端子情報理論における確率構造が未知の状況の解析は重要な研究テーマの一つである.本研究では,確率構造が未知な状況の誤り確率を適切に設定すると混合情報源,混合通信路で表されることに着目し,主に混合情報源,混合通信路を対象に解析を進めた.また,近年有限長解析,2次最適レートの評価という従来よりも精密に伝送可能条件(許容可能な微少な誤り以下で通信を可能とする条件)を評価する研究が登場しているが,本研究でも同様の伝送可能条件を考えた.平成24年度は1対1の情報源符号化問題に対し混合情報源を考えた際の2次最適レートを評価したが,最終年度に当たる平成25年度はこの結果を2対1の情報源符号化問題に対し適用し,結果を得た.従来2対1の情報源符号化問題に対し混合情報源を用いた2次最適レートを評価した研究はない.その意味で本研究は新規性が高く,今後発展する多対一のネットワーク通信の基礎となる結果と考えられる.また並行して通信路符号化問題においても1部の問題設定においては平成24年度に得られた結果を応用し結果を得た.センサネットワークへの応用を念頭に,多端子情報理論における確率構造が未知の問題について解析を行った.特に確率構造が未知の状況の一部は誤り確率を適切に設定すると混合情報源・混合通信路を用いて表すことができることに着目し,混合情報源に対する解析を行った.また,近年有限長解析や2次最適レートの評価と呼ばれる従来より精密に伝送可能な条件(許容可能な微少な誤り以下での通信を可能とするための条件)が注目を集めているが,本研究では一対一の情報源符号化問題,多対一の情報源符号化問題に対して混合情報源を仮定して2次最適レートを導出した.また一部の通信路符号化問題に対しても同様の手法が有効であることを確認した.近年情報通信の基礎理論の一つである多端子情報理論を用いてセンサネットワークを数理モデル化し,その基礎的性質を考察する研究が成果を挙げている.そこでの解析の多くは情報源や通信路の確率構造を既知と仮定している.一方応用を考えた際これら確率構造は未知であることも多く,多端子情報理論における確率構造が未知の場合の解析は重要な研究テーマの一つと言える.多端子情報理論を用いたセンサネットワークの符号化問題は1.情報源符号化問題,2.通信路符号化問題,3.情報源通信路結合符号化問題の3つに大別できる.本研究は,これら3つの問題において情報源や通信路の確率構造が未知である場合を対象とし,解析を行ってきた.平成23年度は,多対一のネットワーク上で,1.の符号化問題に対して考察を行った.まず多対一のネットワークの特殊な場合において現在までの文献調査を行い,その元で従来よりも精密な評価基準である2次達成可能性を用いた場合の伝送可能条件(微少な誤りを許容したもとで通信が可能となる為の条件)を精密に計算した.

一部は確率構造が既知の場合においても得られていなかった結果であるが,この結果を未知の場合に拡張することは比較的容易であることも分かった.従来,多対一のネットワークにおいて2次達成可能性は完全には導出されていなかった.この意味で本研究は新規性が高い.さらにこの得られた成果をより一般的な多対一のネットワークに対しても適用可能であることを確認した.得られた結果は,情報スペクトル理論に基づいており,今後ますます発展する多対一のネットワークを精密に評価することのできる2次達成可能性という評価基準を用いた解析においても情報スペクトル理論が有効であることを明らかにしたと考えることも出来る.本研究は,確率構造が未知の場合を対象としている.多対一の情報源符号化モデルにおいては,当初の予定通り確率構造が未知の場合に対する精密な結果を得ることが出来た.一方,通信路符号化モデルについては多対一のモデルに対して所望の結果を得るには至らなかった.これは,従来得られていた一対一の通信路モデルに対しての結果よりも精密な結果が,情報源符号化モデルでの解析手法をを用いて得られることが分かったため,そちらの結果の導出を重要視したことによる.ここで得られた結果は多対一の通信路符号化モデルの応用を考えた際に重要な結果である.本研究は,確率構造が未知の場合を対象としているが,従来研究の調査の過程で一部の問題設定においては,確率構造が既知の場合においても十分な結果が得られていないことが分かった.そこで改めて従来の確率構造が既知の場合に対しても解析を行った.その為,二対一の情報源符号化モデルにおいては,当初の予定通り結果を得ることが出来たが,二対一の通信路符号化モデルについては結果を得ることができなかった.多対一の情報源符号化モデルに対して得られた結果は既に論文誌に投稿済みである.次に,一対一の通信路符号化モデルに対して得られている従来より精密な結果をまとめて論文誌へと投稿する.その際には,数値実験による評価が必要となるため,今後コンピュータシミュレーションの評価も行う.また併せて多対一の通信路符号化モデルへの適用を検討する.二対一の情報源符号化モデル,通信路符号化モデルを対象として計画通り,理論解析,数値実験の二つの点から研究を進める.前者においては平成23年度までの結果をより一般的な形で導くことを目標とする.平成24年度後半は二対一の通信路符号化モデルにおいて伝送可能条件を導くことを目標とする.二対一の情報源符号化モデルの理論解析の過程で,一部の通信路符号化モデルに適用可能な結果を得ることができた.まずはこの解析方法を適用して結果を得るところから始めたい.アルゴリズムの評価のために,コンピュータシミュレーションを行う.このコンピュータ代,また論文の掲載費,学会参加費での使用を予定している.参加を予定している国際会議の日程の関係で,一部旅費を次年度に使用することになった.次年度は,二回の国際会議の参加を予定している.それ以外は当初の予定通りに使用する.
ビスフォスフォネート製剤を用いた悪性中皮腫に対する抗腫瘍効果の解析

高カルシウム血症等の治療薬であるゾレドロン酸(ZOL)が、ヒト悪性中皮腫細胞に対して引き起こす細胞傷害のメカニズムを明らかにした。ZOLはトポイソメラーゼIIのATPase活性を阻害することで細胞周期(S期)停止を誘導した。更に、低分子G蛋白であるRabファミリー蛋白のプレ二ル化を阻害することで、カスパーゼ依存的な細胞死を誘導した。ZOLは胸腔内中皮腫モデルマウスに対して抗腫瘍効果を示した。ZOLを胸腔内に直接投与することにより、腫瘍形成を顕著に抑制した。また、ZOLのヒトに対する臨床投与量4 mgをマウスに換算した15 μgによっても、腫瘍重量を半減させた。同モデルマウスにおいて、悪性中皮腫の第一選択薬であるシスプラチンとZOLの併用投与は相乗的な抗腫瘍効果を誘導した。この相乗効果は、ZOLがシスプラチンによるp53依存的な細胞傷害を増強することによって引き起こされた。一方、同じく第一選択薬であるペメトレキセドとZOLの併用投与は相乗効果を示さなかった。p53経路を活性化するp53発現型アデノウイルス(Ad-p53)、MDM2阻害剤(nutlin-3a)、HSP90阻害剤(17-AAGあるいは17-DMAG)は悪性中皮腫に対して細胞傷害を誘導した。Ad-p53とnutlin-3aはp53依存的に細胞周期(G1期あるいはG2/M期)停止や、カスパーゼの活性化を介する細胞死を引き起こした。一方、HSP90阻害剤はMDMXを阻害することによりp53経路を活性化したが、PI3K-AKT経路の阻害によるp53非依存的な細胞傷害を誘導した。シスプラチンと同様、Ad-p53はZOLとの併用投与により、p53依存的な相乗効果を誘導した。以上のことから、ZOLはp53を活性化する分子標的薬と併用することにより、悪性中皮腫に対して相乗的な抗腫瘍効果を誘導できることを明らかにした。
グローバル・ガバナンスにおける国連機関の事務局―国際開発の「現地化」に着目して

本研究の目的は、途上国開発をめぐる現業的活動のなかで国連機関の事務局が積み上げてきた経験に着目して、グローバル・ガバナンスの実相を検討することにある。本年度は特に、以下の4点について取り組んだ。(1)これまでの研究において、アルゼンチンの民政移管期に策定された国連開発計画(UNDP)の国別計画書に「民主的ガバナンス(Democratic Governance)」の萌芽とみられる概念が導入されたことが明らかになったが、本年度は、これがアルゼンチンのみでなく他のラテンアメリカ諸国の民政移管期の国別計画書においても共通する特徴であるのかどうかを判断するため、ブラジル、エクアドル、ウルグアイの政策文書を用いて比較調査を行った。その結果、いずれも同様の傾向は確認できるものの、アルゼンチンほど明示的な概念提示ではないことがわかった。(2)アルゼンチンの民政移管期のケースに絞り、「民主的ガバナンス」概念の導入プロセスの解明に着手した。UNDP内部文書から、民政移管期の国別計画書策定に関わったUNDP関係者ならびにアルゼンチン政府機関を特定し、政策形成の現地化の様相を明らかにする調査を行っている。(3) 1970年代のラテンアメリカに対するUNDPの関与を理解するために、高級官僚のアーカイブスの調査に着手した。次年度は本史料を精査し、UNDP職員の行動に表れる国連開発機関の事務局の役割についての分析を進める。(4)国連事務局を取り巻く国際政治状況についての理解のために、現在の米国政府による国連政策について、時事情報を整理し発表した。本年度は、研究課題のなかでも特に、国連による途上国開発業務の「現地化」が、ラテンアメリカ地域で本格的な実践に移された理由の解明を行うべく、研究を進めた。1970年代中葉よりUNDPで開始された「現地化」の試みが、軍政から民政の移行したラテンアメリカ地域における経験に関連付けて理解しうるのではないかという仮説を検証することを課題の一つとしているが、その検証のための資料収集ならびに分析を進めている途上である。年度終盤になり、1970年代当時のUNDP高級官僚(故人)のアーカイブスの存在が発覚したため、その分析を急いでいる。また、UNDPの政策に影響を及ぼしているファクターとして、被援助国政府からのインプットにも着目をし、被援助国にとっての「現地化」がもつ作用についても考察する計画であるが、考察対象であるアルゼンチンの政府関係機関の公文書の入手に時間を要しているため、研究の進捗に遅れが出ている。本研究助成の最終年度である次年度は、これまでに入手した史資料の精査とともに、アルゼンチン公文書館Archivo Historico de Cancilleria (ブエノスアイレス)において、民政移管期に国際機関との間に交わした外交文書を収集し、分析を行い、研究成果の発表へとつなげる。現在分析中の史料からは、1970年代にUNDPが開発援助業務を「現地化」した初期の頃、権威主義体制下にあったラテンアメリカ諸国にUNDP職員がどのように対応をしていたいのか、その様相を知ることが可能である。こうしたUNDP側の動向と、被援助国政府側の外交文書を照らし合わせて、総体としてUNDPの関与について理解し、UNDP事務局が日常的な業務を通じて、1970年代にラテンアメリカが抱えていた問題にどのように対応してきたのかを考察する。それによって、「UNDPが1970年代中葉に採用した開発援助業務の「現地化」の分析を通じて、国際関係の周辺的諸国おおよび地域の抱える問題への、国連独自の対応を再評価する。」という本研究課題の目的がおおむね達成できる見通しである。本研究は、途上国開発をめぐる現業的活動のなかで国連機関の事務局が積み上げてきた経験に着目して、グローバル・ガバナンスの実相を検討することを目的としている。特に、国連開発計画(UNDP)が1970年代中葉に採用した開発援助業務の「現地化」の分析を通じて、国際関係の周辺的諸国おおよび地域の抱える問題への、国連独自の対応を再評価する。以上の目的を遂行するために、本年度は主に次の二点に取り組んだ。(1)軍政から民政へ移行する時期(1980年代前半)のアルゼンチンを例に、UNDPの開発計画方針の転換を分析した。このとき、UNDPのアルゼンチン事務所が中核となって作成している開発計画には、「民主主義」という政治的価値が明確に書き込まれたことが大きな変容で、それは業務を現地化してきた経験蓄積によるものであることを、一次資料をもとに明らかにした。UNDPの政策形成における現地事務所のこの方針転換は、後に形成される「民主的ガバナンス」概念の萌芽ともいえるものであり、政策形成における現地事務所と本部との関係性については今後も引き続き検討される必要がある。(2)国際機関の政策形成について資料収集し、既存の研究を精査した。近年の研究では、国際機関の事務局が政策形成において果たす役割が着目されており、それは本研究の関心とも重なるものである。ただし、非国家アクターとしての事務局に着目するのみでは、国際関係の周辺地域にもネットワークを張り巡らせて業務を実施しているUNDPのような国際機関の分析には不足である。既存の研究への批判的検討を通して、周辺地域での業務の蓄積がいかに政策形成に影響を及ぼし、それがどのように総体としてのグローバル・ガバナンスとして機能しているのかを分析するという研究課題を精査した。日本国内で入手可能であった一次資料の分析と、研究動向の掌握とに時間をかけたため、当初予定していた海外資料調査を行うことができなかった。

本研究では、1970年代中葉よりUNDPで開始された「現地化」の試みが、軍政から民政への移行を経験していたラテンアメリカ地域で積極的に導入されたことに着目し、移行期の方向付けにとっての「現地化」の機能を分析することが課題の一つであるが、そのうち、1983年に民政移管したアルゼンチンにおけるUNDPの方針転換については確認ができたものの、それを可能にした要因の分析のための資料収集が遅れている。本研究は、途上国開発をめぐる現業的活動のなかで国連機関の事務局が積み上げてきた経験に着目して、グローバル・ガバナンスの実相を検討する。以上の研究目的に従って、本年度は主に次の3点について取り組んだ。共通する関心は、いずれも国際開発にかかわる理念や政策の形成にとって、開発業務が行われる発展途上地域(=国際関係の周辺地域)からの影響を明らかにすること、ならびに、周辺地域と国際開発とをつなぐチャネルとしての国連機関の事務局の役割を分析することにある。(1)開発援助業務の現地化が制度化された経緯についての調査を行った。特に、1960年代後半から70年代前半にUNDP管理理事会で展開された議論に着目し、制度化の背景にある諸アクターの関心、特に周辺地域の関心を追跡した。(2)「民主的ガバナンス(Democratic Governance)」が政策化された経緯についての調査を行った。具体的には、UNDP政策文書を追跡したうえで、それが形成される経緯をUNDP総裁の自伝や、中南米地域での民政への移行期ならびに紛争からの復興期におけるUNDPの援助業務という政策形成に影響を及ぼしたと考えられる諸契機についての分析を行った。UNDPにおいて政策形成がなされる過程の理解を進めることへとつながった。本年度は、被援助国の有する資金、人材、制度、アイディアを取り入れた現業的活動の制度化について、UNDP理事国間の審議状況の整理およびUNDP内部の政策形成についての一次資料の分析に時間を割いたため、海外資料調査を行うことができなかった。本研究では、1970年代中葉よりUNDPで開始された「現地化」の試みが、軍政から民政の移行したラテンアメリカ地域における経験に関連付けて理解しうるのではないかという仮説を検証することを課題の一つとしているが、その検証のための資料収集が十分には進んでいない。他方で、近年の研究動向の掌握を進めていく過程で、本研究の課題を、国際機構における政策形成過程の理解という文脈に位置づけて考えることの意義についても承知している。研究課題から派生する問題群の検討にも着手したことが、結果的に本研究じたいの進捗を遅らせたものであり、国際関係における周辺地域に着目してグローバル・ガバナンスの実相を掴むという本研究課題の問題関心そのものについては、漸進的に解明がなされているものである。本研究の目的は、途上国開発をめぐる現業的活動のなかで国連機関の事務局が積み上げてきた経験に着目して、グローバル・ガバナンスの実相を検討することにある。本年度は特に、以下の4点について取り組んだ。
地理情報システムにおける計算幾何による品質保証高次処理の実現

本研究では,地理情報システムGISさらには高度交通システムITSの情報基盤としての整備・高次利用の強い要請に鑑み,GISでの情報処理に必須の高速幾何アルゴリズムの開発と,それに基づく地理情報システム全体の頑健性や品質を保証した計算に関する研究,さらにはそれらを標準化活動にまで昇華することを目指した.幾何アルゴリズムについては,地理情報空間におけるクラスタリングに多くの成果をあげ,情報幾何モデルも包含したGISデータの解析手法を提示した.また,地図でのラベリング問題,マッチング問題についても成果をあげた.具体的に,計算幾何において開発されている数値誤差に対して頑健なアルゴリズムをもとに,それらを用いて実現できるGISでの問題に取り組んだ.具体的には,街区データからの道路中心線自動抽出アルゴリズムを構築してその頑健性を実際の計算実験を通して示した.また,地図ラベル配置問題にも取り組み,実際の地下鉄網などを対象に,地図における様々な用件を満たす自動ラベル配置アルゴリズムについて研究を進め,システムを開発した.GISの大きな応用分野である高度交通システムITSについては,カーナビなど利用者の高度な質問に対応するためのアルゴリズム,具体的には利用者にとって意味ある選択のできる迂回路計算アルゴリズムを開発した.さらに,将来のさらなる高度化を支えるために必要な交通情報の自動獲得を目指して,土台となる交通時間計測システムについて研究を行った.商圏など近接関係を表す代表的構造であるVoronoi図については,その統計パラメタ空間への拡張を行ない,そこでの幾何構造がEuclid空間の場合と基本的に同じであることを示した.GISでは,単に幾何構造だけでなく,統計データなどもGISデータとして与えられるので,この手法を用いて幾何近接関係と様々な統計解析とを融合した地理データマイニングが可能となる.本研究では,地理情報システムGISさらには高度交通システムITSの情報基盤としての整備・高次利用の強い要請に鑑み,GISでの情報処理に必須の高速幾何アルゴリズムの開発と,それに基づく地理情報システム全体の頑健性や品質を保証した計算に関する研究,さらにはそれらを標準化活動にまで昇華することを目指した.幾何アルゴリズムについては,地理情報空間におけるクラスタリングに多くの成果をあげ,情報幾何モデルも包含したGISデータの解析手法を提示した.また,地図でのラベリング問題,マッチング問題についても成果をあげた.具体的に,計算幾何において開発されている数値誤差に対して頑健なアルゴリズムをもとに,それらを用いて実現できるGISでの問題に取り組んだ.具体的には,街区データからの道路中心線自動抽出アルゴリズムを構築してその頑健性を実際の計算実験を通して示した.また,地図ラベル配置問題にも取り組み,実際の地下鉄網などを対象に,地図における様々な用件を満たす自動ラベル配置アルゴリズムについて研究を進め,システムを開発した.GISの大きな応用分野である高度交通システムITSについては,カーナビなど利用者の高度な質問に対応するためのアルゴリズム,具体的には利用者にとって意味ある選択のできる迂回路計算アルゴリズムを開発した.さらに,将来のさらなる高度化を支えるために必要な交通情報の自動獲得を目指して,土台となる交通時間計測システムについて研究を行った.商圏など近接関係を表す代表的構造であるVoronoi図については,その統計パラメタ空間への拡張を行ない,そこでの幾何構造がEuclid空間の場合と基本的に同じであることを示した.GISでは,単に幾何構造だけでなく,統計データなどもGISデータとして与えられるので,この手法を用いて幾何近接関係と様々な統計解析とを融合した地理データマイニングが可能となる.本研究では,地理情報システムGISの情報基盤としての整備・高次利用の強い要請に鑑み,GISでの情報処理について,地理データの品質の自動検証,品質を保証した計算とそれに基づく高次処理を実現することを目的としている.ここでの品質とは,次のように複数の意味をもつ:(1)地理情報データとしての品質,(2)地理情報システムでの高次処理結果としての品質.本年度の研究は,これらの問題点に対し,研究グループメンバの許容誤差範囲内での幾何図形近似,動的環境への対処,自動微分に代表される数値的品質保証に基づいて,標準化活動での研究的側面も踏まえた地理情報システム特有の実世界との誤差も含めた品質保証システムの構築の検討を行なった.そのための土台として,計算幾何学に基づいた議論を展開し,特に精度保証の点では数値処理が幾何処理では不可欠であることから自動微分なども援用した処理技法の実用化を目指した.具体的には,単体複体モデルの地理情報システムモデルとしての有用さに着目し,その幾何構造のアルゴリズム処理に関する研究を推進した.単体複体の最も直接的な実現が3角形分割であり,これらを列挙するアルゴリズムの研究を通して,局所的な変形に関する性質を明らかにすることができた.また,高次処理の観点からは,地理情報処理特有の複雑な処理・解析をユーザや応用プログラムが容易に行なうことができるようにすることについて,プロトタイプシステムを発表する論文を公表した.また,標準化活動でも,適合性テストを中心に幅広く活動した.本研究では,地理情報システム(Geographic Information System,GIS)の情報基盤としての整備・高次利用の強い要請に鑑み,GISでの情報処理について,地理データの品質の自動検証,品質を保証した計算とそれに基づく高次処理を実現することを目的としている.本年度の研究では,a)誤差対策が確立されたパッケージを用いた信頼度の高いアルゴリズムの実装,b)GISでの利用者の高度な質問に対応するためのアルゴリズム,c)地図からの情報抽出での問題である2つの点集合間のマッチング問題について成果を上げた.最初の点については,これまでにわが国で開発されたVoronoi図構成アルゴリズムを用い,街区データからの道路中心線自動抽出アルゴリズムを構築し,その頑健性を実際の計算実験を通して示した.

これについては,本年度は研究会での発表を行なった.第2点については,GISの中で幅広く個人利用まで広がっているカーナビゲーションのシステムや交通管理システムにおいて,単なる最短経路誘導でなく,利用者にとって意味ある選択のできる迂回路計算アルゴリズムを開発した.これは従来の準最短路の枠組を越えて,意味ある迂回路生成に成功したものである.これについては論文発表を行なった.第3点については,計算幾何の基本的成果を用いて,理論的解析を行なった論文を発表した.これは,Davenport-Schinzel列の理論に基づいたもめで,実装に至るには代数計算の必要性など検討すべき問題点が残っているが,組合せ複雑度の観点については解決することができた.他の基本的幾何アルゴリズムの検討も進んでいる.本研究では,地理情報システム(GIS)の情報基盤としての整備・高次利用を可能にする情報技術の確立を目指している.特に,幾何構造をもつ情報の高次処理と,地理データの品質の自動保証と適合性検証に重点を置いている.本年度の研究では,従来からの国際レベルでの標準化活動を通して,適合性検証の枠組みを示すとともに,情報科学としての幾何アルゴリズムについて研究を推進した.近接関係を表す代表的構造であるVoronoi図については,その統計パラメタ空間への拡張を行ない,そこでの幾何構造がEuclid空間の場合と基本的に同じであることを示した.GISでは,単に幾何構造だけでなく,統計データなどもGISデータとして与えられるので,この手法を用いて幾何近接関係と様々な統計解析とを融合した構造を明らかにすることができる.また,3角形分割は,GISでの単体的複体モデルの基礎であるとともに,応用面で雨量予測などでの補間の目的,さらには描画のための土台として大変重要であるが,本年度の研究では様々な3角形分割が考えられる中で最適なものを求める統一的枠組みを与えた.これは整数計画に基づくもので,その制約式の記述部分で幾何計算の品質保証が重要であることを示し,その解決法を示した.さらに,GISの応用システムとしての配送計画問題について,従来から様々提案されているメタヒューリスティックで基本となる近傍について,幾何構造を背景に統一的な実験解析を行った.これらは,GISのトータルシステムとしての有用性を高めるものである.本研究においては,地理情報システム(GIS)の情報基盤としての整備・高次利用を可能にする情報技術の確立を目指している.また,それを土台とした知的交通システム(ITS)も研究対象としている.
T細胞-抗原提示細胞相互作用を介した免疫寛容制御機構の解明

自己免疫疾患やアレルギー発症機序を理解する上で、免疫寛容維持と破綻の分子機構の解明は極めて重要である。我々はこれまで、T細胞補助シグナルの一つであるOX40シグナルがCD4陽性T細胞の免疫寛容破綻と自己免疫発症に関与することを明らかにしてきた。最近、免疫寛容維持に必須の細胞としてCD25陽性制御性T(Treg)細胞が注目されている。そこで、Treg細胞機能とOX40シグナルに何らかの関連性があると考え、OX40L発現抗原提示細胞(APC)存在下でのTreg細胞機能を検討した。その結果、野生型マウス由来APC存在下ではT細胞機能抑制効果を発揮したTreg細胞が、OX40L-Tgマウス由来APC存在下では全く抑制効果が発揮できないことを見いだした。この結果はOX40シグナルによってTreg細胞機能が破綻したことを意味する。さらに、CD25陰性CD4陽性T細胞とTreg細胞をRAG2欠損マウスに移植し、生体内でのTreg細胞機能を検討した。RAG2欠損マウスにCD25陰性CD4陽性T細胞のみを移入すると炎症性腸疾患を発症するが、Treg細胞を共移入すると、Treg細胞の免疫寛容維持機能により疾患発症が完全に抑制される。ところが、OX40L-Tg/RAG2欠損マウスをレシピエントに用いると、Treg細胞を共移入しても全く疾患発症は抑制できなかった。すなわちin vivoにおいても過剰なOX40-OX40L結合がTreg細胞機能を破綻させることが分かった。さらに、OX40欠損Treg細胞を用いた実験により、OX40シグナルがCD25陰性CD4陽性T細胞をTreg細胞による免疫抑制作用に対して不応性にしていることが明らかになった。以上の結果より、CD25陰性CD4陽性T細胞に対するOX40シグナルが、Treg細胞による免疫寛容を無効にすることにより、自己免疫発症に関与することが示唆された。免疫寛容は自己免疫疾患やアレルギー発症防御に必須の免疫機構であるが、免疫寛容維持と破綻の分子機構の詳細は明らかではない。我々は最近、OX40L遺伝子導入(Tg)マウスが末梢性免疫寛容破綻を伴う自己免疫様病態(炎症性腸疾患(IBD)発症)を呈することを見いだした。そこで、OX40シグナルによるT細胞免疫寛容破綻機構の解明を目的として、本研究を実施した。免疫寛容維持に必須とされるCD25陽性CD4陽性制御性(Treg)T細胞上に恒常的にOX40が発現することを見いだした。その結果、野生型マウス由来APC存在下ではT細胞活性化抑制効果を発揮したTreg細胞が、OX40L-Tgマウス由来APC存在下では全く抑制効果が発揮できないことを見いだした。RAG2欠損マウスにCD25陰性CD4陽性T細胞のみを移入するとIBDを発症するが、Treg細胞を共移入すると、Treg細胞の免疫寛容維持機能により疾患発症が完全に抑制される。ところが、OX40L-Tg/RAG2欠損マウスをレシピエントに用いると、Treg細胞を共移入しても全くIBD発症は抑制できなかった。

すなわちin vivoにおいても過剰なOX40-OX40L結合がTreg細胞機能を破綻させた。以上の結果より、OX40L-TgマウスにおけるIBD発症のひとつの機序として、OX40L過剰(あるいは異所性)発現がTreg細胞依存性免疫寛容を破綻させる可能性が示唆された。自己免疫疾患やアレルギー発症機序を理解する上で、免疫寛容維持と破綻の分子機構の解明は極めて重要である。我々はこれまで、T細胞補助シグナルの一つであるOX40シグナルがCD4陽性T細胞の免疫寛容破綻と自己免疫発症に関与することを明らかにしてきた。最近、免疫寛容維持に必須の細胞としてCD25陽性制御性T(Treg)細胞が注目されている。そこで、Treg細胞機能とOX40シグナルに何らかの関連性があると考え、OX40L発現抗原提示細胞(APC)存在下でのTreg細胞機能を検討した。その結果、野生型マウス由来APC存在下ではT細胞機能抑制効果を発揮したTreg細胞が、OX40L-Tgマウス由来APC存在下では全く抑制効果が発揮できないことを見いだした。この結果はOX40シグナルによってTreg細胞機能が破綻したことを意味する。さらに、CD25陰性CD4陽性T細胞とTreg細胞をRAG2欠損マウスに移植し、生体内でのTreg細胞機能を検討した。RAG2欠損マウスにCD25陰性CD4陽性T細胞のみを移入すると炎症性腸疾患を発症するが、Treg細胞を共移入すると、Treg細胞の免疫寛容維持機能により疾患発症が完全に抑制される。ところが、OX40L-Tg/RAG2欠損マウスをレシピエントに用いると、Treg細胞を共移入しても全く疾患発症は抑制できなかった。すなわちin vivoにおいても過剰なOX40-OX40L結合がTreg細胞機能を破綻させることが分かった。さらに、OX40欠損Treg細胞を用いた実験により、OX40シグナルがCD25陰性CD4陽性T細胞をTreg細胞による免疫抑制作用に対して不応性にしていることが明らかになった。以上の結果より、CD25陰性CD4陽性T細胞に対するOX40シグナルが、Treg細胞による免疫寛容を無効にすることにより、自己免疫発症に関与することが示唆された。