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薬物輸送体ＡＢＣＧ２を介した生活習慣病治療薬間の臨床上重要な薬物相互作用の研究

本研究は、「生活習慣病治療に用いられる尿酸降下薬フェブキソスタット(FEB)がABCG2の阻害を介した薬物相互作用を引き起こすとの仮説の下、被相互作用薬を同定し、その相互作用がもたらす生物学的影響の臨床的重要性を評価する研究」である。平成29年度は、以下の項目に取り組んだ。1これまでの研究成果の発表:平成29年度までの関連する研究成果を取りまとめ、国際学会において発表した。2マウスにおける仮説の検証:昨年度の検討の結果、マウスにおいてはFEB-ROS間の薬物相互作用は検出されなかった。そこで、マウスにおいてAbcg2の基質となることが知られる薬物を対象に、新たな被相互作用薬を探索した。FEBは本邦においてがん化学療法に伴う高尿酸血症(腫瘍崩壊症候群:TLS)への適応があることを踏まえ、TLSと関連する3種のチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)を候補とした。現在までの検討の結果では、いずれのTKIの経口投与後の血中濃度推移に対しても、FEBの事前投与が与える影響はわずかであった。今後、より詳細な実験条件の検討が必要と考えられる。3ヒトにおける仮説の検証:東京大学医学部附属病院の患者情報をもとに、ヒトにおいて上記仮説を検証した。被相互作用薬としては、経口投与後の消化管吸収がABCG2によって制御されることが知られるロスバスタチン(ROS)を採用した。仮説検証のため、東京大学医学部附属病院の患者のうち、ROSを服用中にFEBの併用を開始した患者を対象に、ROSの薬効変動を評価した。その結果、FEBの併用開始に伴い、ROSの薬効の指標となる血中LDLコレステロール(LDL-C)値は低下する傾向が認められた。ただし、対象群として設定した、ABCG2を阻害しない尿酸降下薬であるアロプリノールを併用した場合においてもLDL-C値低下が認められたため、これらの結果の解釈には注意が必要である。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、「生活習慣病治療に用いられる尿酸降下薬フェブキソスタットがABCG2の阻害を介した薬物相互作用を引き起こすとの仮説の下、被相互作用薬を同定し、その相互作用がもたらす生物学的影響の臨床的重要性を評価する研究」である。研究初年度である平成28年度は、以下の項目に取り組んだ。1これまでの研究成果の論文発表:平成28年度までの関連する研究成果を取りまとめて、Frontiers in Pharmacology誌に発表した。本論文では、フェブキソスタットが非常に強力なABCG2阻害剤であることを初めて報告した。2マウスを用いたin vivo検証:ロスバスタチンは代表的な生活習慣病である脂質異常症の治療薬であり、その体内動態はABCG2によって制御されていることが知られている。そこで、フェブキソスタットがロスバスタチンの消化管吸収に与える影響をin vivoで調べるため、野生型マウスに、フェブキソスタットを経口投与後、さらにロスバスタチンを経口投与し、ロスバスタチン血中濃度を経時的に測定した。その結果、スルファサラジンの場合と異なり、ロスバスタチンの血中濃度推移についてフェブキソスタット投与群とコントロール群との間に有意な差は認められなかった。以上より、ロスバスタチンの消化管吸収についてヒトとマウスとの間に種差が存在する可能性が考えられた。3東京大学医学部附属病院の患者情報収集と解析:ヒトにおけるフェブキソスタットとロスバスタチンとの薬物相互作用の可能性を調べるため、研究代表者が所属する東京大学医学部附属病院の患者情報を収集した。ロスバスタチンを服用中にフェブキソスタットの服用が開始された患者を対象とし、調査対象期間は2011年10月1日から2014年3月31日までとした。条件に該当する患者として、27名のカルテ情報が現時点で得られている。フェブキソスタットによる強力なABCG2阻害活性を論文報告することができた。これは本研究の基盤となる重要な知見である。マウスにおいて、ロスバスタチンの経口吸収に対するフェブキソスタットの影響は確認されていないものの、その原因として想定されるヒトとマウスとにおける種差を検討するための準備は滞りなく進展している。ロスバスタチンのマウス消化管吸収におけるAbcg2の重要性を評価するために必要となるAbcg2欠損マウスの繁殖は現在所属研究室において進行中であり、LC-MS/MSを用いたロスバスタチンの血中濃度の測定系は既に樹立済みである。また、東京大学医学部附属病院の患者のカルテ情報収集も進んでおり、ヒトにおいてロスバスタチンの薬効や副作用発現に対してフェブキソスタットが与える影響を評価する基盤はできつつある。したがって、現在までの達成度を「おおむね順調に進展している」と判断した。

そこで、マウスにおいてAbcg2の基質となることが知られる薬物を対象に、新たな被相互作用薬を探索した。FEBは本邦においてがん化学療法に伴う高尿酸血症(腫瘍崩壊症候群:TLS)への適応があることを踏まえ、TLSと関連する3種のチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)を候補とした。現在までの検討の結果では、いずれのTKIの経口投与後の血中濃度推移に対しても、FEBの事前投与が与える影響はわずかであった。今後、より詳細な実験条件の検討が必要と考えられる。3ヒトにおける仮説の検証:東京大学医学部附属病院の患者情報をもとに、ヒトにおいて上記仮説を検証した。被相互作用薬としては、経口投与後の消化管吸収がABCG2によって制御されることが知られるロスバスタチン(ROS)を採用した。仮説検証のため、東京大学医学部附属病院の患者のうち、ROSを服用中にFEBの併用を開始した患者を対象に、ROSの薬効変動を評価した。その結果、FEBの併用開始に伴い、ROSの薬効の指標となる血中LDLコレステロール(LDL-C)値は低下する傾向が認められた。ただし、対象群として設定した、ABCG2を阻害しない尿酸降下薬であるアロプリノールを併用した場合においてもLDL-C値低下が認められたため、これらの結果の解釈には注意が必要である。今後の研究推進方策としては、まずロスバスタチンの消化管吸収におけるヒトとマウスとの種差を検討するために、野生型マウスとAbcg2欠損マウスそれぞれにロスバスタチンを経口投与後、経時的にロスバスタチンの血中濃度を測定することで、ロスバスタチンの経口吸収におけるマウスAbcg2の重要性を評価する予定である。併せて、既にABCG2の基質となることが知られる薬物を対象として、in vitro検討結果などを相互に参照しながら、新たな被相互作用薬物候補の探索を行う。ロスバスタチンの場合と同様にして、野生型マウスに対して各ABCG2基質薬物を経口投与後、対象薬物の血中濃度を測定し、フェブキソスタットの前処理がその消化管吸収に与える影響を調べる予定である。東京大学医学部附属病院の患者情報解析として、フェブキソスタットがロスバスタチンの薬効や副作用発現に与える影響を検討するために、平成28度に収集したカルテ情報を元に、各患者において、ロスバスタチンの薬効の指標となるLDLコレステロール値および副作用の指標となるクレアチンキナーゼ値をフェブキソスタットの投与前後で比較することを計画している。29年度が最終年度であるため、記入しない。
ペプチドニューロンによる神経回路機能修飾の細胞メカニズム

一般に中枢神経系における情報処理は、ニューロン間のシナプス結合によって形成される神経回路において正確なアルゴリズムにしたがって行われる。一方、動物は一般に外界からの入力に対して常に一定した応答を示すのではなく、多様な環境の変化に対応して適応的かつ合目的的に柔軟に応答する能力を備えている。このとき神経回路機能に柔軟性を持たせる重要な役割を演じているのがペプチド神経系である。申請者の従来の研究結果から、終神経系において産生されるペプチド、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)は、実際にはホルモンとしては働かず脳内の広範囲に神経突起を投射し、そこからGnRHを放出して神経修飾作用を持つことが示唆されている。GnRHペプチドによる神経修飾作用を解析するため、まず脳内のGnRH受容体をクローニングしたところ3つの型に分類できる受容体を同定できたので、その脳内分布をin situ hybridizationにより調べた。その結果、糸球体神経核CGにそれらの発現が見られたので、今後CG構成細胞に対するGnRHの神経修飾作用を解析する。一方、GnRHニューロン自身もGnRH受容体を発現していることが単一細胞RT-PCRによっても確認できたことから、GnRHニューロンの放出するGnRHによる傍・自己分泌的な神経修飾作用がGnRHニューロン細胞塊ネットワークに及ぼす影響を解析した。その結果、NおよびRタイプCa^<2+>チャネルや何らかのNa^+およびK^+透過性コンダクタンスがGnRHにより神経修飾を受けることがわかった。GnRHニューロンは細胞体からもGnRH開口放出をすることがわかっており、これらの神経修飾作用とGnRH開口放出の関連を解析するために、GnRHニューロンからの電気記録、Ca^<2+> imaging、および炭素繊維電極による電気化学的開口放出測定を同時記録する試みを開始した。
マイクロフロー化学を応用した含SS結合タンパク質の効率的フォールディング手法開発

合成ポリペプチド鎖はジスルフィド(SS)形成およびSS異性化反応によって活性な天然構造へフォールドする必要がある。本研究では特殊な試薬を用いず、短い拡散距離による迅速な化学反応を実現するマイクロリアクター(MR)を用いることで、誰もが簡単にフォールディング反応を達成できるような簡易手法の開発を目指した。還元体リゾチームおよびグルタチオンの溶液を同時にMRへ流入しフォールディング反応を促したところ、バッチ条件よりも迅速に活性型リゾチームが再生した。同様の挙動は二本鎖インスリンのフォールディングにおいても観測された。MRを利用するだけで、酸化的フォールディングの効率化を実現した。タンパク質の天然構造構築反応(フォールディング)にはチオール基をもつシステイン間でのジスルフィド(SS)結合(一種の構造安定化因子)の形成が連動する。このいわゆる酸化的フォールディング反応は試験管内において非常にゆっくりと進行するうえに正しい天然構造を高収率で得ることは難しい。本研究課題では、効率的な熱伝導、迅速な分子拡散を可能にするマイクロフロー反応場(マイクロリアクター、MR)を利用し、安価でごく一般的なSS架橋剤によるSS結合形成を物理的に加速させることで、誰もが迅速かつ効率的にフォールディング反応を行うことのできる新手法の確立を目指す。MRは有機合成分野、分析化学分野において広く普及し始めているが、タンパク質の酸化的フォールディング反応をMR技術によって効率化を目指した研究例は類を見ない。したがって、初年度は分子内に4個のSS結合を有する単純な一本鎖タンパク質、ニワトリ卵白リゾチーム(HEL)をモデルタンパク質として、研究ノウハウを蓄積するとともに、フォールディング反応に対するMRを用いた新手法の有効性を検討した。還元処理によってSS結合が開裂された変性-還元型HELの溶液とフォールディング反応を促す酸化還元剤の溶液をMR流路へそれぞれ流入し、マイクロフロー系内にて反応を進行させた。一般的なチューブ内での条件(いわゆるバッチ法)とMR法で得られたフォールディング収率を比較したところ、期待通り、MR法を用いることで、従来のバッチ法より反応速度を向上させることができた。これは、マイクロ流路において、タンパク質と酸化還元剤の分子拡散速度が促進され、効率的な分子間反応がなされたためであると考えられる。MR法によるフォールディング反応の促進を実験的に示した初めての例であり、現在は異なる一本鎖のモデルタンパク質に同様の手法を応用し、汎用性を検証している。タンパク質の天然構造構築反応(フォールディング)にはチオール基をもつシステイン間でのジスルフィド(SS)結合の形成が連動する。この酸化的フォールディング反応は試験管内においてゆっくりと進行するうえに正しい天然構造を高収率で得ることは難しい。本研究課題では、効率的な熱伝導、迅速な分子拡散を可能にするマイクロフロー反応場(マイクロリアクター、MR)を利用し、一般的なSS架橋試薬によるSS結合形成を物理的に加速させることで、誰もが迅速かつ効率的にフォールディング反応を行うことのできる新手法の確立を目指した。初年度は分子内に4個のSS結合を有する単純な一本鎖タンパク質をモデルタンパク質として、研究ノウハウを蓄積するとともに、フォールディング反応に対するMRを用いた新手法の有効性を検討し、一定の成果を得た。そこで二年目は本手法の汎用性を示すため医療分野においても重要なインスリンの効率的なフォールディング手法の開発を試みた。インスリンは2本のペプチド鎖(A鎖およびB鎖)が2つのSS結合で架橋されたヘテロ二量体構造をもち、分子間でのSSカップリングは一般的に困難である。故に、MRによってA鎖およびB鎖を効率よく直接的にカップリングできれば、インスリンの人工調製工程を簡略化し、安価なインスリン製剤の市場供給を可能にするものと考えられる。還元処理によってSS結合が開裂しインスリンのA鎖およびB鎖を得たのち、各ペプチド鎖の溶液をMR流路へそれぞれ流入し、フロー系内で反応を進行させた。一般的なチューブ内おける条件とMR法で得られたフォールディング収率および速度を比較したところ、期待通り、MR法を用いることで、反応速度を向上させることができた。これは、マイクロ流路において、分子拡散速度が促進され、インスリンA鎖およびB鎖間で効率的な分子間カップリング反応がなされたためであると考えられる。初年度は一本鎖タンパク質をモデルとして、MR技術の酸化的フォールディングに対する有用性、汎用性を示すことを計画していた。当該研究資金の運用以前よりバッチ条件における反応条件の最適化などを周到に準備を進めてきたため、マイクロリアクター(MR)装置の導入後、短い期間で当初予定していた研究実験を遂行することができた。27年度が最終年度であるため、記入しない。生物物理化学一本鎖タンパク質のMR技術を用いた酸化的フォールディング研究についてはおおむね研究成果をまとめる見通しがついた。しかしながら、現在ガラス製のMRを使用しているためタンパク質のガラス吸着が問題となっている。MRの素材を変更しガラス吸着を抑え、不足データを取集する必要がある。

しかし、いずれにしても27年度内に研究成果を学術論文誌に投稿できるものと考えられる。また、次年度はヘテロダイマー型ペプチドホルモン、インスリンのMRを用いた酸化的フォールディング研究に着手する。インスリンはA鎖とB鎖の構成ペプチドが2つのSS結合によって連結された特殊な構造をもつ。本来、インスリンのフォールディングに際し、構成ペプチド鎖、A鎖とB鎖を直接的な鎖間SS架橋によって達成することは極めて難しいが、MR法により効率的な分子間反応がなされれば、迅速かつ高収率でインスリンのフォールド体を得られるものと考えられる。すでにバッチ法によるフォールディング反応の条件検討(pH、温度、ペプチド濃度など)を行っている。今後、最適条件をMR法にも適用し二本鎖タンパク質のフォールディングに対するMRの有用性を検証する予定である。27年度が最終年度であるため、記入しない。
咀嚼刺激による唾液腺水分泌機能の維持・再生メカニズムの解明

咀嚼機能の変化および回復によって引き起こされる唾液腺の水分泌機能の変化について明らかにすることを目的に検討を行った。本研究において、咀嚼機能低下群でAQP5は顎下線の腺房細胞頂端側、細胞間分泌細管での免疫反応の低下が認められ、発現分布が変化した。咀嚼機能回復により、AQP5の発現が再び認められるようになることが明らかとなった。これらのことより、咀嚼環境は唾液腺の水分泌機能へ影響を及ぼすこと、また咀嚼環境の改善によって水分泌機能は回復することが示唆された。唾液は多くの役割を有しており、その分泌低下は口腔乾燥症を引き起こし、著しいQOLの低下を招く。歯科領域と関連の深い咀嚼は唾液分泌を促進するだけでなく、唾液腺の分泌機能維持にも重要であると考えられている。本研究では、咀嚼による唾液腺の機能維持・回復メカニズムの一端を解明するため、アクアポリンという水チャネルに着目し、咀嚼機能低下状態およびその回復過程におけるアクアポリンの動態を検討することを目的としている。初年度はまず、実験モデルの作成を行った。ラット上顎前歯部にバイトプレート、下顎前歯部にメタルキャップを装着して、臼歯部での接触を排除したものを、咀嚼機能低下モデルとして用いた。実験開始後1週間後、2週間後、4週間後に屠殺を行い、湿重量の測定および、HE染色による組織学的な変化の評価を行った。またバイトプレートを2週間装着し、その後装置を除去し、2週間後に屠殺を行ったものを回復モデルとして用い、同様の観察を行った。その結果、咀嚼機能低下群ではコントロール群に比べて、顎下腺、舌下腺、耳下腺ともに唾液腺湿重量の増加が認められた。また回復群では、コントロール群に比べて湿重量は大きい値を示すものの、コントロール群に近づく傾向が見られた。HE染色では咀嚼機能低下群で顎下腺、耳下腺で腺房細胞の肥大化が認められた。しかしながら、バイトプレートを用いたモデルを用いると、実験期間中にラットが口を閉じることが困難な状況であり、口腔乾燥状態が唾液腺に及ぼす影響を無視できない可能性があるため、今後実験モデルとして慎重に検討する必要があると考えている。歯科領域と関連の深い咀嚼は、唾液腺機能にも影響を及ぼすことが知られており、その機能維持に重要と考えられている。本研究では唾液腺の水分泌に重要な役割を担うアクアポリンという水チャネルに注目し、咀嚼環境の変化および回復によるアクアポリンの動態の解明を目的としている。7週齢Wistar系雄性ラットを用い、上顎前歯部にバイトプレート、下顎前歯部にメタルキャップを装着し、臼歯部での咬合接触を排除したものを実験群、何も装着しない群を対照群とし、実験開始1週間後、2週間後、4週間後に屠殺を行った。また、バイトプレートおよびメタルキャップを2週間装着した後、それらを除去し、2週間後に屠殺したものを回復群として用いた。またすべての群で、顎下線、舌下線、耳下腺を摘出した。前年度に行った、湿重量、HE染色による形態変化の評価に加えて、本年度はアクアポリン5の免疫染色を行い、顎下線におけるアクアポリン5の発現の評価を行った。その結果、対照群に比べて、実験群ではアクアポリン5の発現の低下が認められた。われわれは以前、ラットの片側抜歯を行い、咀嚼環境を変化させたモデルを用いて実験を行ったが、顎下線腺房細胞の肥大と、アクアポリン5の発現低下が認められており、本実験はそれと同様の傾向が見られた。実験モデルの検討、および作成に時間を要しているが、本年度は免疫組織学的手法を用いた評価も行うことができた。唾液は多くの機能を有しており、その分泌低下は口腔乾燥症を引き起こし、著しいQOLの低下を招く。歯科領域と関連の深い咀嚼は、唾液腺機能にも影響を及ぼすことが知られており、その機能維持に重要であると考えられている。唾液の99%は水であることから、本研究では唾液腺の水分泌に重要な役割りを担うアクアポリンという水チャネルに着目し、咀嚼環境の変化および回復によるアクアポリンの動態の解明を目的にしている。Wistar系雄性ラットを用い、上顎前歯部にバイトプレート、下顎前歯部にメタルキャップを装着し、臼歯部での咬合接触を除去したものを機能低下群、何も装着しない群を対照群とし、実験開始2週間後、4週間後に屠殺を行った。またバイトプレートおよびメタルキャップを2週間装着した後、除去した群を回復群として用いた。すべての群で顎下線、舌下線、耳下腺を摘出した。本年度は前年度までに行ったパイロットスタディを元に、サンプル数を増やして実験を行った。AQP5の免疫染色を行ったところ、対照群の顎下線では腺房細胞頂端側、細胞間分泌細管および介在部導管の管腔側細胞質にAQP5の集積が認められたが、機能低下群では腺房細胞頂端側や細胞間分泌細管で集積が認められるものの、免疫反応の低下が認められ発現分布が変化した。また回復群では腺房細胞頂端側や細胞間分泌細管で再びAQP5の集積が認められるようになった。

現在、生化学的手法を用いて、定量評価の解析中である。咀嚼機能の変化および回復によって引き起こされる唾液腺の水分泌機能の変化について明らかにすることを目的に検討を行った。本研究において、咀嚼機能低下群でAQP5は顎下線の腺房細胞頂端側、細胞間分泌細管での免疫反応の低下が認められ、発現分布が変化した。咀嚼機能回復により、AQP5の発現が再び認められるようになることが明らかとなった。これらのことより、咀嚼環境は唾液腺の水分泌機能へ影響を及ぼすこと、また咀嚼環境の改善によって水分泌機能は回復することが示唆された。咀嚼機能低下および回復を行うことのできる実験モデルの確立に時間がかかっている。当初、咀嚼機能低下モデルとして、液状飼料飼育を行うことを計画したが、飼料自体の含水量の違いが、唾液腺へ及ぼす影響が大きいと考え、バイトプレートを装着する実験モデルへと変更を行った。しかしながら、バイトプレート装着によって、口腔乾燥状態が引き起こされるとともに、著しいストレス状態に置かれるため、それらの因子が唾液腺の機能に影響を及ぼす可能性が無視できない。そのため他のモデルも合わせて検討する。今後、生化学的手法を用いて、アクアポリン5の発現量に関して定量評価を行う予定である。また、同じ水チャネルであるアクアポリン3、8は唾液腺に存在していることが認められているものの、その役割は未だ明らかになっていない。アクアポリン5に加えて、これらの動態を免疫組織学的手法および生化学的手法を用いて明らかにすることで、咀嚼機能低下状態およびその回復過程のメカニズムの一端を解明したいと考える。歯科矯正学N数を増やすとともに、粉末飼料飼育を行って咀嚼環境を変化させたモデルを実験モデルとして検討する。また、アクアポリン3、5、8の免疫組織学的および生化学的な評価を行う。とくに、アクアポリン5はラット唾液腺に多く存在しており、その発現および分布の変化は唾液分泌機能に大きな影響を及ぼす。また、アクアポリン3や8などは唾液腺での発現は認められているものの、その役割は明らかになっておらず、咀嚼機能低下状態および回復過程における動態を明らかにすることは、意義のあるものと考えられる。実験計画が当初よりやや遅れており、予定していた動物実験、in vivoの実験を行っていないため。また、当初ラットの唾液分泌量測定のための装置を購入予定であったが、現在実験モデルとして使用している、バイトプレートを装着したラットへ当該装置を適用することが難しいため、別の手法での評価を検討している。ラットの唾液分泌量測定のための装置を購入予定であったが、実験モデルの選定に時間がかかっており、本年は購入を行わなかったため。これまでの研究結果発表のための学会出席、論文投稿、およびin vivoの実験に必要な機器、試薬費として研究費を使用予定である。これまでの研究結果発表のための学会発表出席、論文投稿、およびin vivoの実験に必要な機器、試薬費として研究費を使用予定である。
サービス業のグローバル化と地域経済の発展

本研究では、サービス業の国際化(貿易や直接投資)の実態と、その産業・企業レベルの生産性への影響を分析した。サービス業の国際化は継続的に進展しているものの、諸外国での国際化スピードに比べて格段に遅く、また、国際化が国内産業や企業の生産性向上に結び付いているという明確な結果は見いだせなかった。高生産性企業は国際化による正の効果を受けている可能性が確認される一方、多くの低生産性企業が国際化の恩恵を受けられないままに市場に滞留している実態が明らかになった。(1)研究の目的日本経済の持続的な成長のためには、サービス産業の生産性向上が重要な課題となっているにもかかわらず、製造業と比較してサービス業の生産性についての実証分析は非常に少ない。特に、サービス産業の国際化については、データ整備の遅れもあり、国際化の度合い、実態すら正確に把握できていない状態である。しかし、サービス業の多くは、製造業に比べてサービス業は国際競争に晒されることが少ない。サービス業の生産性向上のためには、外国との取引を増やしたり、外国企業の参入を促すことにより、外国企業の優れた技術や経営ノウハウ等を取り込むことも重要であると考えられる。本研究では、サービス業に焦点を当て、まず、貿易や直接投資の実態解明を進める。そして、サービスの国際化が国内の生産性に与える影響を計測する。さらに、サービス業の国際化による競争促進が地域の雇用や生産、生産性など、地域経済の発展に対してどのような影響を与えるかを解明する。(2)研究の内容第一段階として、政府統計や民間シンクタンク等から販売されている統計データを用いて、サービス業におけるグローバル化に関連した統計(サービス貿易、直接投資など)をできるだけ詳細な産業レベルで整理する。第二段階として、サービスのグローバル化が産業や企業レベルのパフォーマンスにどのような影響を与えているかを分析する。第三段階では、地域レベルの統計を利用し、サービス業のグローバル化が地域経済に与える影響を分析する。具体的には、地域の賃金率や雇用、生産性の変化、生産活動の変化、などを検証する。また、外国企業の参入が地域経済に与える影響についても分析する計画である。平成19年度は、主に日本銀行やOECDが公表している資料を利用して、サービス貿易に関する統計を整備した。また、レコフ社『マールM&Aデータ』とビューロ・ヴァン・ダイク社の『Zephyr』データを利用し、非製造業について、産業別、相手告別、地域別の国際的企業買収・合併の状況を整理した。作成した主な統計は以下のとおりである。・業種別・相手国別サービス貿易統計・業種別・地域別外資系企業活動規模(投資国・地域別)・業種別・地域別国内M&Aと国際M&A件数、規模これらの統計から、日本の非製造業については、国際化の遅れが著しいことが分かった。1990年代後半以降、多くの先進国でコンピュータ・情報サービスやその他のビジネスサービスの輸出入額が拡大したのに対し、日本のそれは極めて低い伸びにとどまった。日本におけるコンピュータ・情報サービスやその他のビジネスサービスの国際取引は、輸入においても、直接投資の受け入れにおいても、米国と比べてその増加率は格段に小さかった。また、平成19年7月には、上海で開催されたAsia-Pacific Trade Seminar 2007とハワイ大学にて開催されたEast West Center/KDI Conferenceに参加し、東アジア域内貿易の進展と日本国内の雇用に与える影響について研究発表をおこなった。東アジア域内での貿易や投資動向の変化を分析し、さらに対外貿易が日本や韓国の国内雇用に与える影響を産業レベルで分析した。経済のグローバル化の進展により中間財やサービスの輸入が増加しており、その結果、国内労働需要が技能労働にシフトしていることを示した。しかし、韓国と比較すると、日本についてはサービス輸入の増加率は著しく小さかった。サービス貿易に関する統計や国境を越えた企業買収、直接投資などのデータから、日本の非製造業については、国際化の遅れが著しいことが分かった。欧米などでは、製造業企業が製造以外の業務を海外にアウトソーシングすることによって、コスト削減や業務の効率化などを積極的に進めてきたのに対し、日本の製造業企業では、そのような動きがあまり見られない。アメリカやアイルランドなどの先行研究では、サービス業務の海外へのアウトソーシングが国内製造業の生産性を高めたという結果が提出されている。しかし、日本については、そのような効果は認められなかった。日本ではなぜサービスの国際化が進まないのか、また、日本企業がなぜサービスの海外アウトソーシングによる生産性の向上を達成できないのかについては、企業のビジネス慣習や言語などいくつかの理由が挙げられるだろう。しかし、サービスの国際化を促進することによって生産性を高めるというメカニズムを利用できていないことに対し、問題意識を持つべきであろう。企業買収の動向については、日本では国内企業どうしの買収・合併が近年大幅に増加したのに対し、国境を越えた企業買収・合併は、欧米諸国と比較してまだ非常に少ない。

主要国における国際的な企業買収の決定要因を分析したところ、比較優位を持つ産業の企業が他国の企業を買収する傾向が強いことが見いだされた。つまり、国際的な企業買収の活発化は、各国の比較優位産業に属する企業の成長を促進する可能性がある。これは、世界レベルでみれば効率性の向上をもたらすであろうが、国家レベルでは比較優位を持たない産業に属する国内企業の淘汰が進むことを示唆しているともいえる。このような状況に対し、どのような産業政策をとるべきか、より活発な議論が必要である。まず、企業レベルの研究として、同一産業内の企業間生産性格差に関する分析を行った。1990年代半ば以降の「失われた十年」に、製造業・非製造業ともに、産業内企業内格差は拡大した。製造業については、一部の高生産性企業が順調に生産性を上昇させてきたのに対し、大部分の企業は生産性の上昇が非常に小さく停滞していたことが格差拡大につながった。しかし、非製造業では、高生産性企業が生産性を伸ばした一方、低生産性企業はさらに生産性を下げ、ますます生産性レベルが下がったことで格差が拡大した。なぜ、非製造業で多くの低生産性企業がさらに生産性を下げたのか、生産性計測の問題も含め、詳細な分析が必要である。また、産業別にオフショアリング(海外からの中間財・サービスの輸入)の大きさを計測し、オフショアリングと国内の生産性との関係を分析した。欧米や韓国などでは、製造業企業によるサービス業務の海外からの輸入が増加してきたという先行研究がある。しかし、本研究の結果によると、日本の製造業企業では中間財の輸入は大幅に増加したにもかかわらず、中間投入サービスの輸入はあまり増加していないという、米国などとは対照的な結果となった。米国では、中間投入サービスを海外から輸入することにより、国内のコスト削減や業務の効率化などを積極的に進め、国内生産性が高まったという。しかし、本研究の結果、日本の製造業企業では、中間財の輸入(特にアジアからの輸入)は国内の生産性を高めたが、サービスの輸入は国内の生産性に有意な影響を与えていない。ただし、情報サービスに限ると、情報サービスの輸入比率の高い産業で生産性が高いという関係が見られ、情報サービスの海外へのアウトソーシングが進めば、国内の生産性が高まる可能性があることを示唆している。今後、日本企業がサービスの国際化を促進することによって生産性を高めていくために直面している様々な課題についても、検討していく必要がある。外資系企業の参入は、国内の雇用や付加価値の増大にどれほど貢献したかを分析し、その上で、外資系企業の参入が国内企業の生産性に正のスピルオーバー効果をもたらしたかどうかを分析した。近年、外資系企業の参入は増加傾向にあっが、外資系企業が国内の雇用や付加価値、生産性の増大にどれほど貢献したのかは、データの制約もあり、十分な検証が行われていない。そこで本研究では、『企業活動基本調査』の個票データを活用し、外資系企業の参入による効果を統計的に分析した。
重合過程を利用した高分子の高次構造制御

生体系で行われる高分子合成は、高分子鎖の一次構造のみならず目的に適った高次構造までを同時に造り上げている。われわれは、このような高次構造制御をともなった重合法として、溶媒中での重合結晶化に注目して研究している。その一つの成果として、流動パラフィン中でアセトキシ安息香酸を重合することにより、剛直高分子ポリ(pーオキシベンゾイル)(POB)の延伸鎮型ウイスカ-を得ることに成功している。これまでの研究から、このウイスカ-は溶液中での重合で生じたオリゴマ-がらせん転位に基づいてラメラ晶の積層で針状に結晶化し、引き続き固相でのトポケミカルな固相重合によって延伸鎮結晶になると考えてきた。本研究では、上記のような高次構造制御をともなった溶液重合法を広範囲なポリマ-において実現さすための基礎的研究を行った。具体的には、ウイスカ-合成に成功しているPOBについて、ラメラの積層機構、固相重合機構、用いる溶媒によるオリゴマ-の生成速度と析出速度の関係ならびにその生成結晶形態に及ぼす影響などについて解明した。さらに、これらの結果を基礎にポリ(オキシー2,6ーナフタレンヂイルカルボニル)やポリアゾメチンにこの手法を展開し、それぞれウイスカ-化に成功した。そして、重合と同時に目的に適った高次構造を持つ高分子合法を前進させた。本年度は流動パラフィン中でpーアセトキシ安息香酸を重合することによって得られるポリ(pーオキシベンゾイル)ウィスカ-の生成機構の解明を中心に研究した。特にウィスカ-生成に対する重合温度、モノマ-濃度の影響を詳しく検討し、ウィスカ-長の制御の可能性を解明しようとした。重合温度は、生じるオリゴマ-の生成速度と生成オリゴマ-の析出速度に影響する。この温度依存性は、それぞれ温度に対し正と負であり、このかねあいがウィスカ-の生成に大きく影響すると考えられる。そこで種々の条件で作成したウィスカ-の平均体積と生成ウィスカ-の収率から、ウィスカ-の数を評価した。その結果、ウィスカ-の生成数は、低モノマ-濃度では315°C付近に極大をもつ温度依存性を示した。またモノマ-濃度を大きくするとウィスカ-の数は極大が低温側にずれる傾向を示した。そして重合温度の低下とともにウィスカ-形態からスラブ形態へと変化した。一方、ウィスカ-の熱的性質の評価から推察されるウィスカ-の結晶性は高温程向上する傾向にある。また形態観察によって評価されるウィスカ-の枝別れは重合温度の上昇と共に少なくなる傾向にある。これらの結果から長くて均一なウィスカ-は低濃度かつ高温で重合することによって達成されることが解明された。また、ウィスカ-の実際的な利用の観点からウィスカ-生成の初期段階で異種モノマ-を添加することによってウィスカ-表面に化学結合した共重合体を付着させることに成功した。これは従来われわれが提案していたウィスカ-生成の初期段階での活性末端をもったオリゴマ-結晶の積層機構を支持するとともに複合材料用の接着性のよい補強材として高分子ウィスカ-が利用できる道を開いたものとして注目されよう。本年度は前年度の結果を踏まえ、ポリ(pーオキシベンゾイル)ウィスカ-の生成速度の定量的評価法の開発ならびに他のポリマ-にもわれわれの重合過程を利用した形態制御法を応用展開した。前者に関しては、ウィスカ-生成の途中種々の時間でナフチルアセテ-トを重合系に添加し、重合によるオリゴマ-生成を止めてそれまでに成長した結晶の長さを求めることから結晶成長速度を定量的に評価した。これに対し重合によって発生する酢酸の定量から評価した重合速度は結晶成長速度と対応しており、結晶成長速度が正の温度依存性を示していることが理解された。そして結晶化可能なオリゴマ-の生成速度が結晶成長を律速していることが均一なウィスカ-の生成条件であると結論した。一方、重合過程を利用したウィスカ-調製法をポリアゾメチン系の剛直高分子に適用した。その結果ウィスカ-の調製が可能であることを見い出した。この場合、モノマ-はジアルデヒドとジアミンの2元系であり、アセキシ安息香酸のような自己縮合型の1元系ではない。

そして、このウィスカ-の生成機構も自己縮合型モノマ-の場合と同じ機構で起こっていることを明らかにした。この結果は本法による高次構造制御法が幅広く重合過程での高次構造制御法として有用であることを示唆しており、さらに広範囲のポリマ-系に対し構造形成の指導原理確立のための研究を推進していく予定である。
細胞の放射線および酸化ストレス応答の分子機構と誘導遺伝子の機能に関する研究

(1)5-フォルミルウラシル(5-foU)は、メチル基へのOHラジカルの付加反応によって生じる主要なチミンの酸化的損傷の一つであり、私たちの研究から、in vitro、in vivoともに突然変異原性を示すことが分かってきた。さらに、大腸菌のNth、NeiおよびMutMタンパク質は5-foUの部位で二重鎖のオリゴヌクレオチドを特異的に切断することを明らかにした。また、これらの酵素をすべて欠損した大腸菌では5-foUの突然変異の頻度が野生株に比べて著しく高くなる。これらの事実は、Nth、Nei、MutMタンパク質が5-foU修復酵素であることを示している。さらに、ヒトのNthホモログ(hNTH1)、出芽酵母S. cerevisiaeのNtg1、Ntg2が同様に5-foU DNAグリコシラーゼを持つことが分かった。本研究では、さらに、ヒトのhNEIL1遺伝子をクローニングし、大腸菌nthnei変異株の過酸化水素高感受性をcomplementする活性を持つことを明らかにした。さらに、タンパク質がDNAグリコシラーゼ/APリアーゼの活性を持つことを確かめた。(2)組換えPol IVタンパク質をアフィニティークロマトグラフィーにより精製し、酸化損傷塩基を特定部位に含む合成オリゴヌクレオチドと反応させ、どのような伸長反応を起こすかをin vitroで調べた。その結果、Pol IVはアデニンの酸化損傷体の一つである2-ヒドロキシアデニン(2-ohA)の相手鎖に誤ってシトシンを挿入する高い活性を示した。2-ohAはDNA複製時に高い突然変異性を示すことから、Pol IVもその変異原性を高めるのに他のポリメラーゼとはまた違う形で関与していることが示唆される。細胞内での過剰の活性酸素の発生により、細胞成分は非特異的な酸化を受けさまざまな障害が引き起こされる。大腸菌においては、さまざまな環境因子や代謝によりもたらされる細胞内の活性酸素濃度の増大に対して、それを感知し、特定の遺伝子の発現の誘導を行う。このような活性酸素ストレスで誘導されるものの一つとして、スーパーオキサイドによるストレスに対するSoxRSレギュロンが知られている。SoxRタンパク質は[2Fe-2S]クラスターを持ち、これが酸化されることにより活性化され、このレギュロンの転写のアクチベーターであるSoxSタンパク質の発現を誘導する。しかし、このSoxRタンパク質の酸化還元については詳しいことは分かっていない。嫌気的条件下においても、SH基の酸化剤であるジアミドによりSoxSタンパク質の発現の誘導が観察されることより、SoxRタンパク質の酸化還元が細胞内のレドックスにより影響を受けることが考えられる。細胞内の代表的な還元機構であるチオレドキシン系とグルタレドキシン系を大腸菌も持っている。還元型のチオレドキシン及びグルタレドキシンは、NADPHを利用していくつかの酵素の水素供与体として働く事がわかっている。大腸菌の持つ2つのチオレドキシンと3つのグルタレドキシンのうち、チオレドキシンI、グルタレドキシンI、IIをコードするtrxA、grxA、grxB遺伝子の変異株において、メナジオンによるSoxSタンパクの発現誘導の増加がみられた。また、チオレドキシンレダクターゼおよびグルタチオンオキシドレダクターゼをコードするtrxB、gor遺伝子の二重変異株においても、SoxSタンパクの発現誘導の増加が見られた。SoxRタンパク質の酸化還元とこれらの還元機構との関わりについて解析していることが明らかになった。また、これらのレドックスタンパク質は大腸菌の活性化されたOxyRタンパク質の再還元の過程でも関与していることが分かった。大腸菌dinB遺伝子は、最初突然変異を誘発する遺伝子として発見された。

近年、原核生物および真核生物にこおいて、新種のDNAポリメラーゼが複数発見されてきているが、この遺伝子がコードするDinBタンパク質もDNAポリメラーゼ活性を有することがわかり、DNAポリメラーゼIV(Pol IV)と呼ばれるようになった。Pol IV-はDNA polymerase Y-familyに属するタンパク質であり、損傷の存在しない部位に突然変異を誘発するだけでなく、ベンゾピレン-グアニン複合体などの損傷をバイパスする活性も有することが報告されている。そこで我々は、他の損傷、特に放射線や活性酸素によりDNA中に生じる酸化損傷塩基に対しPol IVがどのような活性を示すかを調べることにした。まず、我々は組換えPol IVタンパク質をアフィニティークロマトグラフィーにより精製し、酸化損傷塩基を特定部位に含む合成オリゴヌクレオチドと反応させ、どのような伸長反応を起こすかをin vitroで調べた。その結果、Pol IVはアデニンの酸化損傷体の一つである2-ヒドロキシアデニン(2-ohA)の相手鎖に誤ってシトシンを挿入する活性を高く示した。2-ohはDNA複製時に高い突然変異性を示すことから最近生物学的に重要な酸化的損傷として注目されており、大腸菌のDNAポリメラーゼIIIは2-ohAの向かいにグアニンを取り込むことが明らかになっている。今回の結果より、Pol IVもその変異原性を高めるのに他のポリメラーゼとはまた違う形で関与していることが示唆される。また、dinB遺伝子を過剰産生させたところ、A : TからG : Cへのトランスバージョンの頻度が増大した。この事実は、細胞内においても2-ohAの相手側の新生鎖にシトシンが挿入されたことを意味している。
オゾンナノバブル技術を応用した殺菌性口腔内保湿剤の開発と臨床応用

オゾンナノバブル水を応用して、誤嚥の疑いや有病・多剤服用高齢者に対して使用可能な殺菌性口腔ケア用保湿剤を開発することを目的とする。近年、オゾンナノバブル水の様々な口腔内細菌に対する殺菌作用が報告されている。本研究ではオゾンナノバブル水に粘稠性を付加することにより、持続的に口腔内で、殺菌性・保湿性を発揮する口腔ケア用保湿剤の製作をおこない、その有効性の検討をおこなう。これにより、医療関連施設における誤嚥性肺炎の発症防止に貢献できると期待される。また、オゾンによる殺菌作用は耐性菌を発生させる恐れがないため、MRSAやVRSAなどによる院内感染問題の解決の一助になると期待される。
複雑液体における異常緩和現象の非線型誘導スペクトロスコピーによる研究

昨年度は代表的な複雑液体である液晶および過冷却液体の非線型誘電測定をおこない、それらの非線型誘電応答の起源を明らかにした。本年度は、スピングラスと類似の性質を持つと期待されるダイポールグラスの非線型誘電応答を調べた。スピングラスでは線型磁化率がグラス転移点で単にカスプを示すのに対し、3次の非線型磁化率は発散することが知られている。つまり、グラス転移に関係した秩序変数の感受率は3次の非線型磁化率である。本研究では、試料として、代表的なダイポールグラスとして知られているRh_<1-x>(NH_4)_xH_2PO_4(X=0.25,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7)混晶を用い、スピングラスに類似した現象が観測させるかを調べた。1.3次の非線型誘電率は、ダイポールグラス転移点転移点付近で、明確なピークが見られる。スピングラスとの類推より、このピーク温度がダイポールグラスの相転移温度と考えられ、非線型誘電率を用いれば、線形誘電率に比べてより性格に転移温度を決められることがわかった。2.従来の研究では、線形誘電率の実部が急激に減少し始める温度を常誘電相からダイポールグラス相への相転移温度と定めていたが、3次の非線型誘電率から決められめる転移点は、従来の方法で決めた転移点より低温側にあることがわかった。3.3次の非線型誘電率の温度依存と線型誘電率の虚部のそれとを較べると、両者に比例関係があることが実験的に新たに見出された。次年度は、装置の改良を進め、非線型誘電率の位相測定を可能とし、上述の関係の起源を明らかにする。
石灰質ノジュールを用いた泥質岩の古水温計開発

北海道の白亜系蝦夷層群とカナダ国BC州ホーンビー島の地質調査を行った.ノジュール試料を100個以上採集し,産状,保存状態等について現地で記載した.実験室では切断・研磨を行い,画像取込みとスケッチにより記載し,色,含有化石等に基づき分類した.それらの酸素・炭素同位体比を分析した結果,二割程度の試料は予期された海底水温から推定される値に一致した.以上に基づき分析前に評価対象としうる試料を高確率で抽出するための基準を作成した.地質調査中の観察と切断面の観察による二段階スクリーニングにより,効率が高い海底古水温推定手法が構築できた.本手法は取り扱いが簡単であり,簡易な古水温計として普及するだろう.北海道の白亜系蝦夷層群と,カナダ国BC州ホーンビー島の地質調査を行い,現地研究者Jim Haggart博士と共同研究を進めた.ノジュール試料を100個以上採集した.それらの産状,保存状態等について現地で詳細な記載を行った.実験室に持ち帰り,切断・研磨を行い,画像取り込みを行うと同時にスケッチを行って記載し,色,含有化石等について詳細な分類を行った.それらの酸素・炭素同位体比を,金沢大学設置の質量分析装置にて分析した結果,幅広い値の分布が見られたが,いくつかのノジュールは,予期された海底水温に一致した.記載状況を確認し,「明らかに海水温を反映しない試料」を調査中に認識できるようになった.ノジュールは1個当たり重量が大きく,運搬する数に制限があるため,調査効率が格段に高まった.切断面の観察からも「海水温情報を保持している可能性が高い試料」の選別が可能になった.以上,埋没深度等の他の問題がない限り,分析前に評価対象としうる試料を高確率で抽出できるようになった.上述のスクリーニングを通過するノジュールを20個程度分析し,その中で最も高い値の酸素同位体比から「推定海水温」を求めれば,海底古水温を推定できることが明らかになった.化石を用いた方法では前処理を含めて大きな労力を要するが,本手法は,測定回数は多くなるものの,取り扱いが簡単であり,簡易な古水温計として普及するだろう.今後の課題として個別ノジュールが確実に古水温推定に使えるのかどうか,を判断する手法の構築があげられる.硫黄同位体比を用いる手法を検討したが,装置の故障により残念ながら研究期間中に達成することができなかった.明瞭な方向性を打ち出すことができたのは本研究の成果といえる.以上の結果は,金沢大学卒論と修論として総括されたが,2014年の地球惑星連合大会で発表する.硫黄同位体比の分析結果が出た時点で論文公表をする予定だ.北海道の白亜系蝦夷層群とカナダ国BC州ホーンビー島の地質調査を行った.ノジュール試料を100個以上採集し,産状,保存状態等について現地で記載した.実験室では切断・研磨を行い,画像取込みとスケッチにより記載し,色,含有化石等に基づき分類した.それらの酸素・炭素同位体比を分析した結果,二割程度の試料は予期された海底水温から推定される値に一致した.以上に基づき分析前に評価対象としうる試料を高確率で抽出するための基準を作成した.地質調査中の観察と切断面の観察による二段階スクリーニングにより,効率が高い海底古水温推定手法が構築できた.本手法は取り扱いが簡単であり,簡易な古水温計として普及するだろう.本年度は,別件と並行して調査・分析を行ったことなどから,旅費や消耗品費を大幅に節約することができたので,ポスドク1名をパートタイム雇用し研究を推進した.予算の一部は次年度に繰り越すことができた.実際の研究は,大きく「野外調査」と「実験室における試料の観察および分析」の2つに分けることができる.野外調査は,8月から10月にかけてののべ10日程度を充てた.北海道の羽幌地域において行い,おもにInoceramus amakusensis帯およびInoceramus uwajimensis帯から石灰質ノジュールの採集を行った.それら試料は金沢大学に運搬後,層理と垂直および水平方向に切断し,研磨した上で目視観察,実体顕微鏡観察を行い,さらに写真撮影,スキャナーによる画像取り込みなどを行った.さらに特徴的な構造を有する部分をダイヤモンドビットを有するデンタルマシンで削り取り粉末化し,精密天秤で秤量のうえでガスベンチ直結型質量分析装置Delta Vで酸素・炭素同位体比の分析を行った.上述の分析を行うために,同装置を精度よく保つ必要があり,またその精度がどの程度なのかを確認する必要に迫られた.そこで数か月をかけてこれを実践した上で分析を行った.この過程で装置保守上の重要なデータを得ることができた.ガスベンチを用いた酸素・炭素同位体比分析システムは,日本ではこれまであまり多くは普及していなかったが,安価で高い精度が得られることが評価され,急速に普及が進んでいる.しかし保守や精度などに関する情報が乏しかった.

本研究で得られたデータは後藤ほか(2012)やMoriya et al. (2012)として公表されたが,今後同装置を用いて古環境解析を進める研究室の資料として大きく貢献するものと期待される.また本研究に密接に関連して,3篇の国際論文を公表することができた.本年度に予定していた内容はほぼ達成できた.分析装置の状態の保ち方などの基礎情報が手に入った.来年度にはさらなる進展が期待できる.本年度,野外調査を通じてさらに多様なノジュールの採集に努める.北海道のほかに,カナダ太平洋岸のバンクーバー島周辺およびクイーンシャーロット島でも類似した堆積環境で形成されたノジュールの産出が知られているため,これらの地域でも試料採集を行う.同時に,今年度採集の試料の観察,記載,分析を精力的に進めていく.さらに北海道の中川町立エコミュージアムや三笠市立博物館などの地域博物館等に依頼し,それらの施設から大型脊椎動物に付随して形成されたノジュールの供与を受け,分析を進める予定である.また,ニュージーランドで得られた魚竜化石のノジュールも分析に用いる.この試料の採集場所は当時南緯70度という高緯度であったため,水温推定ができれば重要な意味がある.以上の分析は,12月までに終了させ,データ整理は1月から3月までをかけて行い,成果としてまとめる予定である.もっとも大きな部分を占めるものは,分析装置の消耗品である.ヘリウム価格の高騰が分析個数に影響することが懸念されたが,来年度に一部の予算を使繰り越すことができたため,この問題は解消できる.ポスドクのパートタイム雇用,アルバイト学生への依頼を通じて精力的にデータを出していく.また野外調査にも一定の予算が必要である.特に,カナダでの試料採集の際に,レンタカーや宿泊施設などの借用のために一定の資金が必要となる.またカナダ協力者への謝金も必要になる可能性あり.
脳卒中片麻痺上肢の促通療法のための電磁石を用いた伸張反射誘発力覚提示装置の開発

脳卒中片麻痺上肢の運動機能回復訓練において、上肢の筋肉が痙縮した際、計測技術を用いてその状態を検出し、電磁石を用いて痙縮した筋肉に安全な力の刺激を加えるシステムを開発した。そして、開発したシステムを適用して、肘の伸展屈曲運動訓練の際に痙縮した筋肉の伸張反射を促し、随意運動による訓練課題の達成を支援できることを確認した。また、電気刺激による筋の収縮を利用して随意運動を支援する方法を併用し、訓練時の患者の負担を軽減することに成功した。本研究では、新しい力提示方法である電磁石を使った力提示により、徑縮した筋肉に安全に伸張反射を誘発させることで、脳卒中片麻痺上肢の運動訓練を容易にするシステムの開発をおこなっている。本年度に実施した研究の成果は以下のとおりである。1.訓練時に見られる筋肉が拘縮した状態のデータ収集と分析直線で与えた目標軌道に沿って手を動かすことによる上肢の伸展屈曲運動訓練を、上肢片麻痺患者が行ったときの時系列データを収集した。これらのデータを分析して、訓練中に筋肉が痙縮したと判断して伸張反射を誘発するときの条件を見出した。また、電磁石を使った力提示装置を製作して、蓄積されたデータから、効果的に伸張反射を誘発するための力覚提示パターンを検討した。次年度には、開発した力提示装置を適用して、上肢の伸展屈曲運動訓練の臨床応用を行い、問題点を抽出してシステムの改良を行う予定である。2.片麻痺上肢運動軌道計測システムの開発従来、上肢の位置を機械的な機構を使って計測すると、抵抗が大きく訓練を難しくすることがあり、患者の訓練への意欲を減退させる要因の1つになっていた。そこで、小さな円盤に小型電池で光るLEDを取り付け、CCDカメラで撮ったLEDの映像からリアルタイムで円盤の2次元位置を計測するシステムを開発した。次年度には、この計測システムを適用して、患者が、手に装着した機械的に拘束されていない小さな円盤を二次元平面上の曲線で与えた目標軌道に沿って動かすことにより、上肢の運動訓練を実現する予定である。本研究では、新しい力覚提示方法である電磁石を使った力覚提示により、徑縮した筋肉に安全に伸張反射を誘発させることで脳卒中片麻痺上肢の運動訓練を容易にするシステムの開発をおこなっている。1.機能的振動刺激装置の開発上肢運動機能回復訓練装置に、機能的振動刺激装置を組み入れた。小型振動モータを用いて、訓練の状況に応じて振動刺激を上肢の筋肉に与え、随意的な運動を効果的に促すことを実現した。振動モータには、円盤型のものとこれよりは強力な円筒型の2種類のものを適用した。円盤型の振動モータは、その半径方向が上肢の表面に垂直に向くように装着方法を工夫した。これにより、皮下の筋肉へ局所的に振動を伝えることが可能になった。一方、円筒型の振動モータは円盤型のものより強力であり、広範囲ではあるが明確に振動を患者に知覚させることが可能になった。そして、電気・電子回路を構成して、コンピュータ制御による機能的振動刺激を筋肉に与えるシステムを構築した。2. 2次元力覚提示システムの開発手部に小型電池で光るLEDを取り付け、CCDカメラで撮ったLEDの映像からリアルタイムで手部の2次元位置を計測するシステムを開発した。そして、手部をテーブルの上の2次元平面上で運動させる際、テーブルの下から3個の電磁石を用いて手部に2次元方向の力覚を提示するシステムを開発した。電磁石は、計測した手部の2次元位置をもとにビジュアルサーボ系を構成して位置制御を行い、電気的に電磁石の出力を制御することにより、任意の2次元方向への力覚提示を可能にした。本年度は、電磁石の位置制御に単純なPID制御を施しただけであったので、手のすばやい運動に対する追従性が不十分であった。より高性能な追従制御を実現することが今後の課題である。1.機能的電気刺激装置の応用上肢運動機能回復訓練装置に、機能的電気刺激装置を組み入れた。上肢運動機能回復訓練では運動の実現を阻害する筋力の発生を抑制する必要がある。殊に前方に腕を伸ばす動作を行う際に、余分な力が入り肩の痛みを招くことが分かっている。そこで、昨年度に組み入れた機能的振動刺激法と新たな機能的電気刺激法を併用して、適切な神経路の興奮水準を高めることで前述の問題を避け、随意的な運動を効果的に促す方法を考えた。電気・電子回路を構成して、コンピュータ制御による機能的電気刺激を筋肉に与えるシステムを構築した。

2.上肢運動機能回復訓練装置の改良前年度の装置の試用で、伸展屈曲運動の訓練中に患者が麻痺している上肢を動かそうとする際に、訓練方向とは異なる方向に強い力が出てしまい、手部の位置検出機構に障害を与えることがあった。そこで、より多くの患者の使用に耐えられるように手部の位置検出機構に改良を施した。また、訓練中に上肢の痙縮を検知したときに、単に伸張反射を誘発するための力刺激を加えるだけでなく、上肢の伸展と屈曲のタイミングに合わせて、電磁石による力で訓練を支援できるようにコンピュータプログラムを改良した。3.上肢伸展屈曲運動訓練データの収集以上の改良後に数名の患者を対象に装置を試用したところ、比較的重度の患者でも上肢伸展屈曲運動訓練が継続して行えることが分かった。その結果、多くの患者に対して訓練データを収集することが可能になったので、その結果について、平成23年度日本機械学会ロボティクスメカトロニクス講演会で発表する予定である。