hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
エピドラスコピーによるターゲット治療の確実性と安全性の検討と臨床応用

また、日本整形外科学会の腰椎疾患スコア(以下日整会スコア)とvisual analog scale(以下VAS)に関してもその変化を前後で観察している。85-47歳までの13患者(男性6名女性7名)を対象にエピドラスコピーを施行し、硬膜外癒着剥離術を施行した。その結果、日整会スコアとVASに著明な改善が認められた患者は6名であり、神経根近傍の癒着剥離後にCPTが正常化した患者が1名であった。癒着剥離時の神経根近傍への局所麻酔薬の注入と、仙骨部からの局所麻酔薬の注入とには治療効果に差は認められない傾向にあり、ステロイド添加または無添加もおおきな違いはないように思われるが、症例数が少ないためはっきりと断定はできない。疾患別の除痛効果では腰椎手術後痛で高かった。今後可能であれば行ないたいと考えている高位レベルの硬膜外腔へのエピドラスコピーの挿入は、12患者の造影剤の拡がりから共通して胸椎レベルでは硬膜外腔も広く保たれているため、より長い内視鏡が開発されれば可能であると思われる。ただしある特定の神経根に薬液を注入するためには、内視鏡の先端をもっとフレキシブルなものにする必要があると思われる。1)エピドラスコピーを用いた硬膜外腔癒着隔離とステロイドのターゲット注入療法の有用性と安全性について、<当科におけるエピドラスコピーを用いた硬膜癒着剥離術の治療効果>という表題で平成16年11月14日に第24回臨床麻酔学会大会で発表した。同年9月までに腰椎疾患に起因した疼痛の緩和を目的に、エピドラスコピーでの治療を受けた患者(男性7例女性8例、年齢1686(62,0±17.8)才)を対象とした。疾患別では、腰椎術後6例(failed back4例、ヘルニア再発2例)、腰椎椎間板ヘルニア2例、脊柱管狭窄を伴ったヘルニア3例、すべりを伴ったヘルニア2例、脊柱管狭窄症2例であった。治療効果の判定は剥離1週間後の患者の満足度(有用:満足できる除痛とActivity of Daily Life (ADLと略す)の改善あり、やや有用:ある程度の除痛とADLの改善は得られたが不十分、有用でない)と日本整形外科学会の腰椎疾患スコア(日整会スコアと略す)で行い、その後の経過についても検討した。その結果、自覚症状の改善の程度は、有用が9名、やや有用が2名、有用でないが4名であった。日整会スコアは、治療前12.38±4.89(Mean±SD)治療後16.80±5.80であった。術後213ヶ月(平均9±3.44ヶ月)経過しているが、ブロック治療の必要がなく経過している患者が3名、不定期にブロック治療を受けることにより経過良好な患者が7名、脊髄刺激電極埋込み術を受けた患者1名。脊椎手術を受けた患者が1名、詳細不明が3名であった。この中の2患者で、癒着剥離術後に治療効果とともに知覚電流閾値に明らかな変化が認められた。2)本研究から、腰椎疾患の治療としてエピドラスコピーの使用は有用であるが、神経根へ向けてのステロイドのターゲット注入に対する有用性は患者数も少なく明確ではない。また、現時点ではエピドラスコピーの仕様に限界があり、胸椎領域まで挿入する長さがないことから胸神経樓域へのターゲット療法は困難である。
核‐ミトコンドリア間クロストークからのミトコンドリア病発症機構へのアプローチ

ミトコンドリアDNA(mtDNA)の病原性突然変異と、核DNAにコードされたミトコンドリア関連遺伝子の一つであるミトコンドリア分裂因子Drp1の機能不全を併せ持つモデルマウスを用いて病態解析を行った。その結果、Drp1機能不全はmtDNA突然変異による病態をより重篤化させることが明らかになった。mtDNAの突然変異の蓄積は組織細胞の呼吸機能を低下させるが、Drp1の機能不全が加わると、より低いmtDNA変異率の場合でも呼吸機能が低下することが解った。また、mtDNA変異の蓄積による軽度の貧血症状が、Drp1機能不全によってより重篤な慢性貧血へと進行し、ヒトミトコンドリア病のピアソン症候群で特徴的とされる鉄芽球性貧血を示唆する所見も認められるようになった。末梢血および骨髄における血球のフローサイトメーターを用いた解析により、mtDNA突然変異とDrp1機能不全を併せ持つマウスでは、未成熟な赤血球が末梢血に漏出する割合が有意に増加していることも明らかとなった。そのほか、白血球の構成比率や血球におけるミトコンドリアの膜電位なども、mtDNA突然変異とDrp1機能不全が共存することによってより大きな変化を受けることが解った。こうした結果は、Drp1によって支配されるミトコンドリアの分裂がmtDNAの突然変異の蓄積による病態発症を抑制する作用があることを意味している。本研究を通じて、核DNAにコードされたミトコンドリア関連遺伝子がミトコンドリアの機能に応じてそれを補完するように作用し得ること、すなわち核とミトコンドリアとの間にクロストークが存在することを証明することができた。ミトコンドリアDNA(mtDNA)の突然変異によって引き起こされるミトコンドリア病の複雑な病態形成機構の一部を解明する目的で、mtDNAの突然変異(大規模欠失突然変異型mtDNA:ΔmtDNA)と、核DNAにコードされたミトコンドリア関連遺伝子の機能不全(ミトコンドリア分裂因子、Drp1の肝臓・血球特異的KO)という2つの病因要素を併せもつモデルマウス(Drp1 KO/Mito-miceΔ)の解析を行っている。これまでの解析から、Drp1 KO/Mito-miceΔは野生型Drp1を有する通常のMito-miceΔより肝臓と血球のいずれにおいても重篤な病態を呈することが明らかになってきた。Drp1のKOによりミトコンドリアが分裂不全となって膨大化し、本来ダメージを受けたミトコンドリアをターンオーバーするために備わっているMitophagy機構の進行が阻害されることが、病態の重篤化の原因ではないかと考えている。ΔmtDNAの含有率が高く、機能低下したミトコンドリアが分解されずに残存することで、組織におけるΔmtDNAの蓄積速度が速まっていることなども示唆された。これらの結果は、ミトコンドリアの分裂がΔmtDNAによる病態発症を抑制する重要な要素となっていること、またミトコンドリア病の病態が、mtDNAの突然変異だけでなく、核DNAコードのミトコンドリア関連遺伝子によっても大きく左右されることを意味している。これまでに得られた成果を2つの学会で発表し、そのうち1つにおいてベストプレゼンテーション賞を受賞した。現在、肝臓の病態解析から得られた結果を中心にまとめた論文を作成し、投稿準備中である。血球の病態解析も進めており、その成果は現在まとめている論文とは別の論文として発表する予定である。Drp1 KO/Mito-miceΔでは、野生型Drp1を有する通常のMito-miceΔと比較して、短寿命や組織におけるミトコンドリア呼吸活性の低下、重度の貧血、血球分化の異常など、多くの観点から病態がより重篤化していることが確認された。従来、ミトコンドリアの機能を維持するにはミトコンドリアの分裂よりも融合が重要であるとの報告が多かったが、今回の結果は、ΔmtDNAの蓄積により病態発現の抑制にミトコンドリアの分裂が関与していることを示唆しており、従来の知見だけでは説明できない何らかのメカニズムが想定された。そこで、ΔmtDNAが時間の経過とともに増加していくこと、病態発症の抑制にはそのΔmtDNAを多く含んだ機能低下ミトコンドリアを積極的に排除することが必要であろうということを考慮し、ミトコンドリアのターンオーバー機構として知られるMitophagyプロセスに着目した。Mitophagyが起こるためには対象となるミトコンドリアがAutophagosomeに包まれる必要があるが、分裂不全で膨大化したミトコンドリアは大きすぎて包むことができず、結果的にMitophagyが進行しないのではないかと考えたためだ。検証の結果、Drp1 KO/Mito-miceΔの肝臓組織のミトコンドリアではMitophagyの準備プロセスは確認されたが、Mitophagyの進行や完了を示す変化は認められなかった。このことから、Drp1 KO/Mito-miceΔの組織では本来なら分解される機能不全に陥ったミトコンドリアが残存し、結果的に組織の呼吸機能低下に結びついていると推測された。本研究課題は、1年目終了時点で上記のような成果を挙げており、計画当初の期待に概ね沿っていると判断している。今後、血球の異常についても精力的に解析を進め、一定以上の成果を挙げたいと考えている。ミトコンドリアの分裂因子であるDrp1がKOされ、かつ大規模欠失突然変異型mtDNA(ΔmtDNA)を有するモデルマウス(Drp1 KO/mito-miceΔ)を用い、本年度は特に血球系の病態解析を重点的に実施した。

解析の結果、Drp1 KO/mito-miceΔでは、正常なマウスと比較して末梢血中に多くの未分化な赤血球が存在していることが明らかとなった。また、白血球についても正常なマウスと比べて組成が異なっていることもわかった。これらの血球組成の異常がΔmtDNAに起因するのか、Drp1 KOに起因するのか、あるいはその両方が関わっているのかを検討するために、Drp1が正常なmito-miceΔやmtDNAが正常なDrp1 KOマウスも併せて比較したところ、赤血球の未分化性についてはDrp1 KOが、そして白血球組成の変化についてはDrp1 KOによる変化、ΔmtDNAによる変化、両方が影響していると考えられる変化が混在した状況であることが明らかになった。これらの結果は、血球の分化の過程においてミトコンドリアの分裂が関わる要素、ミトコンドリアの正常な呼吸機能が必要となる要素、その両方が関与する要素があるということを意味している。これまで、血球の分化とミトコンドリアのかかわりについてはオートファジーの不全によって分化が抑制されるという報告があるものの、詳細はほとんど明らかにされていなかった。本成果は、血球の分化過程におけるミトコンドリアの役割として、呼吸機能とダイナミクスの両方がそれぞれ重要な意味をもっていることを示唆する、初めての成果と言える。申請者は、平成29年3月から9月末まで、産前産後休業および育児休暇を取得していた。そのため、当初計画よりやや遅れているが、もともと平成29年度(当初の最終年度)は主として論文化を進める予定であったため、研究そのものの進捗は当初計画と比較して大きく遅れてはいない。現在、得られた成果を論文としてまとめているところである。ミトコンドリアDNA(mtDNA)の病原性突然変異と、核DNAにコードされたミトコンドリア関連遺伝子の一つであるミトコンドリア分裂因子Drp1の機能不全を併せ持つモデルマウスを用いて病態解析を行った。その結果、Drp1機能不全はmtDNA突然変異による病態をより重篤化させることが明らかになった。mtDNAの突然変異の蓄積は組織細胞の呼吸機能を低下させるが、Drp1の機能不全が加わると、より低いmtDNA変異率の場合でも呼吸機能が低下することが解った。また、mtDNA変異の蓄積による軽度の貧血症状が、Drp1機能不全によってより重篤な慢性貧血へと進行し、ヒトミトコンドリア病のピアソン症候群で特徴的とされる鉄芽球性貧血を示唆する所見も認められるようになった。末梢血および骨髄における血球のフローサイトメーターを用いた解析により、mtDNA突然変異とDrp1機能不全を併せ持つマウスでは、未成熟な赤血球が末梢血に漏出する割合が有意に増加していることも明らかとなった。そのほか、白血球の構成比率や血球におけるミトコンドリアの膜電位なども、mtDNA突然変異とDrp1機能不全が共存することによってより大きな変化を受けることが解った。こうした結果は、Drp1によって支配されるミトコンドリアの分裂がmtDNAの突然変異の蓄積による病態発症を抑制する作用があることを意味している。本研究を通じて、核DNAにコードされたミトコンドリア関連遺伝子がミトコンドリアの機能に応じてそれを補完するように作用し得ること、すなわち核とミトコンドリアとの間にクロストークが存在することを証明することができた。
公務における任用及び人事管理の弾力化と公務員法制の課題

本研究の課題は、民間企業における雇用の弾力化および人事管理の多様化の進行が、公務部門の任用及び人事管理にどのような影響を及ぼしているかを考察し、公務員法制における今後の任用・人事管理制度の法的枠組みを検討せんとするものであった。公務における任用、とりわけ採用については、全体として、民間企業におけるような多様化はみられない。ただし、国家公務員をみるかぎり、多様化の法的枠組みが着々と進行していることは、注目される。すなわち、1997年施行の「任期付研究員法」及び2001年施行の「新再任用制度」等は、その典型であり、公務員の任用期間、勤務形態および処遇の多様化を推進するシステムとして注目される。かかる多様化は、公務員法における公務員像を大きく変容させる契機となりうる。この結果、多様な公務員を現在のような画一的な公務員法で律することが果たして合理的か否かが今後の立法政策上の課題となろう。次に、採用後の人事管理についてみると、民間における業績評価制度の導入に比べると、公務部門においては、著しい遅れがあることは否定できない。もっとも1999年の「公務員制度調査会」の報告等を受けて、職員の勤務評定を積極的に実施し、その結果を昇進(昇格)および給与に連動させるための研究が推進されつつある。しかし、こうした処遇の多様化、弾力化を推進するときの「障害」は、現行公務員法が採用している「勤務条件法定主義」の原則である。この原則が存在する以上、業績評価制度の導入も民間企業ほど容易ではない。以上のように、公務における任用および人事管理の弾力化を積極的に推進するには、現行公務員法の根本的な再検討が必要となろう。「公務における任用及び人事管理の弾力化」は、おおむね、(1)採用及び昇格の弾力化、(2)処遇(主として給与制度)の弾力化、(3)職務遂行方法及び勤務場所の弾力化に分けることができる。本研究における本年度の主たる目標は、地方公共団体においてこの弾力化がどこまで進行しているかを調査することにあった。新聞報道等を手がかりにいくつかの地方公共団体を選択し、調査を実施した。現時点までの調査で明らかになったのは、上記(1)に関連して採用における弾力化については、具体的に注目すべき措置はとられていないが、昇格については、従来の年功的運用を改め、「成果主義」もしくは「能力主義」的基準に基づき実施しようとする地方公共団体が目に付く。これは、日常の勤務成績等を昇格の基準とするものである。次に(2)の処遇については、前記の勤務成績等を給与(具体的には勤勉手当)に直接反映させる措置をとっているところは現時点においては皆無であったが、大阪府の高槻市においては、勤務成績を昇格のみならず勤勉手当の「額」に反映させるための条例が既に用意されていた。そして東京都においても同様に勤勉手当に反映させる準備がなされている。これらは、地方公共団体における人事管理の弾力化の象徴ともいうべき出来事であり、きわめて注目される。また、(3)の職遂行方法に関しては、昨年、国立試験研究所に勤務する招聘型任期付研究員について「裁量みなし勤務制」が導入されたところである。地方公共団体においては、まだこの制度は導入されていないが、勤務場所の弾力化については、岐阜県が未だ施行段階であるが、障害をもつ職員および妊産婦たる職員の在宅勤務を認めようとしている。以上のように、地方公共団体においても人事管理の弾力化の「兆し」が出てきていることについて、近々原稿化する予定である。本研究の課題は、第一に、公務における任用の弾力化が公務員像にどのような影響をあたえるかであった。そのためには、まず、公務における任用の弾力化の現状を正確に把握する必要がある。そこで、主として近年における国家公務員法制における任用の弾力化の進行状況を把握する作業を行った。

その結果、研究職および高齢職員の再任用制度において任用期限(1年から5年)を付した「正規」公務員を任用しうる制度改革が急ピッチで進行していることを確認できた。このことは、もはや公務における業務を一生の仕事として捉えない公務員が今後増大し、その結果、公務員像の変化を促す要因となろう。第二の課題は、このような弾力化が公務における人事管理をどのように変化させているかである。この点については、若干の実態調査の結果をみる限り、民間の動向に比べると、未だ顕著な動きを把握することができなかった。しかし全く動きがないわけではなく、国レベルでは、たとえば一部の研究職について、きわめて業績主義的な給与制度の導入が図られている。また、勤勉手当については部分的ではあるが、業績主義的な支給を可能とする制度改革がなされ、地方公共団体の一部にも、これに倣うところが出てきている。今後の予定されている公務員制度調査会の報告内容にもよるが、給与制度の業績主義化は一層進行すると思われる。第三に、このような任用の弾力化にもかかわらず、公務員法制全体としてみると、未だ大きな課題を抱えている。とりわけ、労使関係に関する適用法令は、民と官との間には大きな壁があるといわねばならない。職員(労働者)の官民の垣根を超えた移動を促進するためには、従来の高い垣根を低くすることが必要となろう。
矮新星爆発の統一モデル

矮新星は,激変星とよばれる爆発変光星の一種で数10日に一回の割合で数等級の爆発を繰り返している星である。矮新星の爆発の原因であるが,当研究代表者が1974年に提案した「降着円盤の不安定性モデル」が現在世界的に広く受け入れられている。一方観測的には,矮新星の爆発の光度曲線にはいろいろのバライティがあり,その形により双子座U星型,キリン座Z星型,大熊座SU星型の3種類がある。これら矮新星を「降着円盤の不安定性モデル」に基づいて統一的に理解しようというのが本研究の目的である。平成5年度における研究としては,平成4年度の研究を拡張し,大熊座SU型星のスーパーアウトバースト現象について当研究代表者が1989年に提案した「熱-潮汐不安定性モデル」に基づくさらに詳細なシミュレートを実行したことである。さらに,30年に1回の割合で爆発を繰り返す「矢座WZ星」の爆発も大熊座SU型星のスーパーアウトバーストの例外的に大きな爆発として説明が可能かどうか検討した。その基礎になる考え方として,矢座WZ星は激変星の進化の最終段階にある星と位置付ける。そのような激変星の進化の最終段階では伴星の質量も0.1M_<(〕SY.sun.〔)>以下と小さく,また質量流出量も10^<-11>M_<(〕SY.sun.〔)>yr^<-1>と小さいと考えられる。このような場合,「熱-潮汐不安定モデル」では熱不安定性は稀にしか起こらず,また一旦爆発が起こると必ず大規模な爆発になることが示される。これは,矢座WZ星の爆発をうまく説明出来ることが分かった。また,矢座WZ星の静穏時には降着円盤の粘性が極端に小さいことが明らかになった。矮新星は数10日に一回の割合で約5等級程度の爆発を繰り返している激変星である。矮新星の爆発の原因であるが,当研究代表者が1974年に提案した「降着円盤の不安定性モデル」が現在広く受け入れられいる。さらに矮新星には爆発の光度曲線の形により双子座U星型,キリン座Z星型,大熊座SU星型の3種類がある。これら3種類の矮新星を統一的に理解することが本研究の目的である。一方,理論の方では降着円盤の不安定性として,円盤外縁部での水素の電離に伴う「熱不安定性」と降着円盤が離心楕円円盤に変形する「潮汐不安定性」の二つが知られている。本年度は特に矮新星大熊座SU星型について以下のような3つの問題について研究した。(1)矮新星大熊座SU星のスーパーアウトバーストのモデル降着円盤の2種類の不安定性すなわち「熱不安定性」と「潮汐不安定性」を組み合わせる事により,大熊座SU星のスーパーアウトバースト現象を説明するモデルを提案した。このモデルに基づき大熊座SU星のスーパーアウトバーストの光度曲線をシミュレートすることに成功した。(2)激変星における降着円盤の二次元数値シミュレーション矮新星における降着円盤の「潮汐不安定性」について,流体力学数値シミュレーションを行なった。降着円盤の「潮汐不安定性」というのは,降着円盤の形が楕円形に変形し,ゆっくり才差運動をする現象である。これまで粘着粒子法という流体力学のシミュレーションの方法を使ってきたが,今回はより精度の高いSPH法という2次元流体シミュレーション方法で降着円盤の「潮汐不安定性」について調べた。(3)矮新星における降着円盤の固有振動モードの研究上記「潮汐不安定性」により離心楕円形に変形する現象を,降着円盤のm=1の固有振動モードとして,その性質を研究した。

矮新星は,激変星とよばれる爆発変光星の一種で数10日に一回の割合で数等級の爆発を繰り返している星である。矮新星の爆発の原因であるが,当研究代表者が1974年に提案した「降着円盤の不安定性モデル」が現在世界的に広く受け入れられている。一方観測的には,矮新星の爆発の光度曲線にはいろいろのバライティがあり,その形により双子座U星型,キリン座Z星型,大熊座SU星型の3種類がある。これら矮新星を「降着円盤の不安定性モデル」に基づいて統一的に理解しようというのが本研究の目的である。平成5年度における研究としては,平成4年度の研究を拡張し,大熊座SU型星のスーパーアウトバースト現象ついて当研究代表者が1989年に提案した「熱-潮汐不安定性モデル」に基づくさらに詳細なシミュレートを実行したことである。さらに,30年に1回の割合で爆発を繰り返す「矢座WZ星」の爆発も大熊座SU型星のスーパーアウトバーストの例外的に大きな爆発として説明が可能かどうか検討した。その基礎になる考え方として,矢座WZ星は激変星の進化の最終段階にある星と位置付ける。そのような激変星の進化の最終段階では伴星の質量も0.1M_<(〕SY.sun.〔)>以下と小さく,また質量流出量も10^<-11>M_<(〕SY.sun.〔)>yr^<-1>と小さいと考えられる。このような場合,「熱-潮汐不安定性モデル」では熱不安定性は稀にしか起こらず,また一旦爆発が起こると必ず大規模な爆発になることが示される。これは,矢座WZ星の爆発をうまく説明出来ることが分かった。また,矢座WZ星の静穏時には降着円盤の粘性が極端に小さいことが明らかになった。
ジーンターゲティングによるウェルナーヘリケースファミリー遺伝子群の機能解析

現在,ウェルナーヘリケース遺伝子ファミリーは,少なくともヒトでは5種類以上のメンバー(RecQ1,BLM,WRN,RecQ4,RecQ5)からなることが知られているが、生体内における機能・役割分担は未だいずれも明らかにされていない。我々はヘリケース遺伝子の機能異常と老化・発癌機構との関連を明らかにすると共に、RecQ1やQ5の機能不全がどのような疾病と結びついているのかを解明することを目的とし解析している。これまでの経過観察では、ウェルナーノックアウトマウスは、ほぼメンデル則で予想される個体数が得られ、野生型やヘテロ変異マウスと比較し、成長や生存日数に顕著な差は認められなかった。また、生後52週齢までには白内障や腫瘍形成は認められなかった。病理組織解析の結果、各臓器における変化は患者の臨床像と比べ明らかに軽微であった。ロスモンド・トムソン症候群の原因遺伝子であるRecQ4ヌルタイプのノックアウトマウスでは、ホモ変異マウスは存在せず胎生致死であると推察された。一方、Q4ヘテロ変異マウスは生存し、野生型マウスと比べ特に異常は認められなかった。RecQ1では、ホモ変異マウスはメンデル則に従って得られ特に異常は認められなかった。RecQ5については、現在ヘテロマウスまで得られ、今後ホモ変異マウスの樹立を目指す。これまでの解析からファミリー遺伝子間で機能的相補性・重複性の存在が示唆され、今後、単独欠損マウス同士の掛け合わせによる多重変異マウスの解析により、生体内における機能的重複性を明らかにすることができると期待される。更にウェルナーやRecQ4遺伝子のように、ヒトとマウスによる機能の違いを明らかにすることにより、老化やそれに伴う発癌などの発症機序に関する知見が得られることが期待される。現在、ヒトには5種類のRecQタイプのDNAヘリケースが存在することが知られているが、生体内における機能・役割分担はいずれも明らかではない。我々は既にジーンターゲッティング法により、ヒトウェルナー患者で認められたのと同様の変異を持つウェルナーヘリケースノックアウトマウスを樹立することに成功し、現在このマウスを個体ならびに細胞レベルで解析している。また、ウェルナー及び他のRecQタイプのヘリケースファミリー遺伝子群の生体内における機能・役割分担を明らかにし、ヘリケースの機能異常と疾病との関連を明らかにするため、RecQ1、RecQ4及びRecQ5の3種類についても同様にジーンターゲッティング法により各ノックアウトマウスの作製を試みている(ブルームヘリケースノックアウトマウスは、他で既に樹立され報告されているので作製しない)。現在、RecQ1、RecQ4及びRecQ5の3種類については、変異アレルを持つ各ESクローンをそれぞれ選別することができ、これらのクローンを用いてヘテロマウスを作製することに成功している。今後、これらのヘテロマウスを交配させることにより、各ノックアウトマウスを樹立し、これらのマウスを個体ならびに細胞レベルで詳細に解析して行く予定である。その結果、生体内におけるヘリケースファミリー遺伝子群の機能・役割分担を明らかとなり、RecQ1及びRecQ5がどのような疾病と結びつくのか?が判明して行くものと期待される(1998年、ロスモンド・トンプソン症候群の原因遺伝子がRecQ4であることが報告された)。現在、ウェルナーヘリケース遺伝子ファミリーは、少なくともヒトでは5種類以上のメンバー(RecQ1,BLM,WRN,RecQ4,RecQ5)から成ることが知られているが、未だ生体内における機能・役割分担はいずれも明らかにされていない。我々はヘリケース遺伝子の機能異常と老化・発癌機構との関連を明らかにすると共に、RecQ1やRecQ5の機能不全がどのような疾病と結びついているのか?を解明することを目的とし、各ノックアウトマウスを樹立し解析している。

これまでの経過観察では、ウェルナーノックアウトマウスは、ほぼメンデル則で予想される個体数が得られ、野生型やヘテロ変異マウスと比較し、成長や生存日数に顕著な差は認められなかった。また、生後52週齢までに白内障や腫瘍形成は認められなかった。病理解剖解析の結果、各臓器においてマイルドな変化は認められたが、患者の臨床像と比べ明らかに軽微であった。ロスモンド・トムソン症候群の原因遺伝子であるRecQ4ノックアウトマウスでは、ホモ変異マウスは存在せず胎生致死であると推察された。一方、Q4ヘテロ変異マウスは生存し、野生型マウスと比べ特に異常は認められなかった。RecQ1では、ホモ変異マウスはメンデル則に従って得られ特に異常は認められなかった。RecQ5については、現在キメラマウスまで得られ、今後ホモ変異マウスを作製し解析していく予定である。これまでの解析からファミリー遺伝子間で機能的相補性・重複性の存在が示唆され、今後、単独欠損マウス同士の掛け合わせにより得られる多重変異マウスの解析より、生体内における機能的重複性を明らかにすることができると期待される。更にウェルナーやRecQ4遺伝子のように、ヒトとマウスによる機能の違いを明らかにすることにより、老化やそれに伴う発癌などの疾患発症に関する知見が得られることが期待され、今後も継続して解析することが必要である。
北海道オホーツク海沿岸における海氷による気温低下の定量的把握

北海道のオホーツク海沿岸は、1月中旬から3月下旬頃まで海氷に覆われる。海面が海氷に覆われると、海面から大気中への熱供給が弱まり、また、海面におけるアルベドも増大する。これらの原因により、海面が海氷に覆われた後の沿岸地域の気温は、著しく低下する。本研究においては、この気温低下の効果を、定量的に把握することを目的とした。これまでの研究では、海氷による沿岸地域の気温低下量を把握するために、内陸の地点を基準にすることが多かった。しかし、この内陸の地点も、メソスケールの大気現象による影響を受けるため、気温低下量を定量的に把握することは難しかった。そのため、沿岸地域における気温低下は、海氷によるものなのか、それとも沿岸に海氷を運んでくる北寄りの気流によるものなのか、という疑問が残されていた。そこで本研究においては、高層の気象データを基準にして、海氷による気温低下量を定量的に把握することを試みた。北大低温研附属流氷研究施設で、海氷のレーダー観測を実施している枝幸、紋別、網走の3地点を研究対象地域とし、この3地点における1986年以降の海氷データ、アメダスによる地上の気象データ、および稚内と根室の高層気象データから推定したそれぞれの地点の高層気象データを用いて解析した。その結果、明らかになった主な点は、次の通りである。(1)海面が海氷に覆われていない場合には、地上の気温と500hPa高度までの気温は、類似の変化傾向を示す。(2)海面を海氷が覆うようになると、海面付近の大気の冷却が進行する。特に、晴天・弱風で、海面が100%海氷に覆われた場合には、沿岸地域における地上の気温は10°C程度まで冷却し、その冷却の効果は、800hPa高度付近までおよぶ。
日本人妊娠糖尿病における母児糖代謝異常に関わるゲノム・エピゲノム解析

妊娠糖尿病(GDM)合併妊婦およびその出生児は共に将来的に2型糖尿病発症リスクが高い.母体において生活環境・遺伝要因,児では生活環境・遺伝要因に加えエピゲノム変化がその発症機序に関与すると推測されるが,日本人を対象とした網羅的検討はなされていない.本研究の目的は,臨床遺伝リスクスコアを用いたGDM既往女性の産後糖代謝異常発症予測指標の作成および母体糖代謝異常における胎児エピゲノム変化の解析である.長期予後に着目した日本人GDMにおける遺伝因子・エピゲノム因子情報は,日本人GDM既往女性の産後管理指針の作成および出生児のDevelopmental Origin of Health and Disease仮説の解明に繋がるものと期待される.妊娠糖尿病(GDM)合併妊婦およびその出生児は共に将来的に2型糖尿病発症リスクが高い.母体において生活環境・遺伝要因,児では生活環境・遺伝要因に加えエピゲノム変化がその発症機序に関与すると推測されるが,日本人を対象とした網羅的検討はなされていない.本研究の目的は,臨床遺伝リスクスコアを用いたGDM既往女性の産後糖代謝異常発症予測指標の作成および母体糖代謝異常における胎児エピゲノム変化の解析である.長期予後に着目した日本人GDMにおける遺伝因子・エピゲノム因子情報は,日本人GDM既往女性の産後管理指針の作成および出生児のDevelopmental Origin of Health and Disease仮説の解明に繋がるものと期待される.
中国における脱髄性脳疾患等の病理解剖学的共同研究

欧米において古くから研究されてきた欧米の脱髄性脳疾患に比べ,日本における脱髄性脳疾患の病態はそれらとは異なっていることが1970年以来の我々の日米共同研究で明らかにされてきた。他方,世界の4分の1の人口を占めながら,その実態が殆ど知られていない同じ東洋人である中国の脱髄性脳疾患は日本や米国例とも異なる特異性をもつ可能性が疑われた。このことから本研究は,中国の脱髄性脳疾患剖検例を日本並びに米国の剖検例夫々140例と比較検討し,その「実態の一部」なりと明らかにし,世界の盲点の一つを埋めることを目的として平成元年度に発足し,以来3カ年が経過した。第1年度は天安門事件勃発と時を同じくし多大の計画変更に迫られた。しかし第2年次,第3年次は予想以上の成果を修めることができたと自負している。すなわちこれまで中国内の文献でその存在が疑われた施設に加え,後述する全中国に亘るアンケ-ト調査に基づく施設を徹底的に調査しつつ今日に至った。即ち,その施設名と検討対象になった症例のうち脱髄性脳疾患(バロ-,多発性硬化症)と思われる剖検例数,並びに類緑疾患と考えられる剖検例数を( )内に順次示せば以下のごとくである。ハルビン医科大学/ハルビン2,白求恩医科大学/長春10(2),中国医科大学/瀋陽(臨床例と中国全土の情報集積箇所),北京協和医院/北京3,宣武医院/北京2,人民解放軍総医院/北京3,北京医院/北京2,北京医科大学第一医院/北京2,北京医科大学第三医院/北京2,西安医科大学/西安(2),第四軍医大学/西安1(1),華西医科大学/成都3,第三軍医大学/重慶1(2),重慶医科大学/重慶2,蘇州医学院二院/蘇州1(1),金陵医院/南京1,安徽医科大学/合肥1(1),上海医科大学一院/上海(3),中山医科大学/広州1以上,今日での合計は37剖検例と(12剖検例)となった。これらは夫々各施設の秘蔵の剖検例として保存されていたもので,それを本研究の検討対象にして戴くための信頼関係を築くのに,各施設ごとに配慮と努力が必要であった。しかし結局大多数の剖検例は快よい了承を戴き,標本の一部は一時借用の形で検討することもでき,その標本作製や検討が順調に進行しつつある。今日まで得られた最も重要な結論として以下の点があげられる。(1)バロ-氏病の多くの例が臨床的に比較的急性の脳炎と考えられる症状を示し発症していること。(2)バロ-氏症のなかには臨床的に軽い後遺症を示しながらも軽快する例があること。(3)同一脳内に,欧米の多発性硬化症と同じ組織像を示す病変と,明らかにバロ-氏病としての同心円硬化症が同時に認められる剖検例が幾例か認められたこと。これらの知見は今後世界の脱髄性脳疾患の発症機序とその理解にとって,極めて大きな意味をもっていると考えたい。特に第3の知見は多発性硬化症と同心円硬化症が少なくとも同一ないし類縁した機序のもとに発症しておるること,両疾患を同一カテゴリ-内の疾患と考えることの正しさが証明されたとみてよい。しかもこのことからは,多発性硬化症は急性の脳炎様症状を示し,時に長く寛解する症例があるバロ-氏病と類縁ないし同一の機序によって発症しているすることも示唆している。他方,第2年度の調査が終わる頃,なお機例もの秘蔵の症例が隠れている可能性が強く疑われた。そこで第3年次に入って全中国の主要な大学や病院に対し,すでに中国における脱髄性脳疾患例が本研究の検討対象になっている経過などを説明し協力を依頼した。その結果,多くの施設から極めて好意的な反応を戴き,その一部は第3年次訪問に含めることができたが,その後に返答された症例が多数あることから,平成4年度に本研究課題と同じ課題を単年度課題として提案させて戴き,内諾を得た。これにより,平成4年度に最後の調査を行い,全ての症例を俎上に上げることが可能となった。出来れば平成4年度末に中国の研究分担者並びに協力者を研究代表者のもとに招聘し,日中合同の総合的研究会を開催する事を希望している。これによって10億余の人口をもつ中国における脱髄性脳疾患の少なくとも骨格は明らかにしうると信じている。

すなわちこれまで中国内の文献でその存在が疑われた施設に加え,後述する全中国に亘るアンケ-ト調査に基づく施設を徹底的に調査しつつ今日に至った。即ち,その施設名と検討対象になった症例のうち脱髄性脳疾患(バロ-,多発性硬化症)と思われる剖検例数,並びに類緑疾患と考えられる剖検例数を( )内に順次示せば以下のごとくである。ハルビン医科大学/ハルビン2,白求恩医科大学/長春10(2),中国医科大学/瀋陽(臨床例と中国全土の情報集積箇所),北京協和医院/北京3,宣武医院/北京2,人民解放軍総医院/北京3,北京医院/北京2,北京医科大学第一医院/北京2,北京医科大学第三医院/北京2,西安医科大学/西安(2),第四軍医大学/西安1(1),華西医科大学/成都3,第三軍医大学/重慶1(2),重慶医科大学/重慶2,蘇州医学院二院/蘇州1(1),金陵医院/南京1,安徽医科大学/合肥1(1),上海医科大学一院/上海(3),中山医科大学/広州1以上,今日での合計は37剖検例と(12剖検例)となった。これらは夫々各施設の秘蔵の剖検例として保存されていたもので,それを本研究の検討対象にして戴くための信頼関係を築くのに,各施設ごとに配慮と努力が必要であった。しかし結局大多数の剖検例は快よい了承を戴き,標本の一部は一時借用の形で検討することもでき,その標本作製や検討が順調に進行しつつある。今日まで得られた最も重要な結論として以下の点があげられる。(1)バロ-氏病の多くの例が臨床的に比較的急性の脳炎と考えられる症状を示し発症していること。(2)バロ-氏症のなかには臨床的に軽い後遺症を示しながらも軽快する例があること。(3)同一脳内に,欧米の多発性硬化症と同じ組織像を示す病変と,明らかにバロ-氏病としての同心円硬化症が同時に認められる剖検例が幾例か認められたこと。これらの知見は今後世界の脱髄性脳疾患の発症機序とその理解にとって,極めて大きな意味をもっていると考えたい。特に第3の知見は多発性硬化症と同心円硬化症が少なくとも同一ないし類縁した機序のもとに発症しておるること,両疾患を同一カテゴリ-内の疾患と考えることの正しさが証明されたとみてよい。しかもこのことからは,多発性硬化症は急性の脳炎様症状を示し,時に長く寛解する症例があるバロ-氏病と類縁ないし同一の機序によって発症しているすることも示唆している。他方,第2年度の調査が終わる頃,なお機例もの秘蔵の症例が隠れている可能性が強く疑われた。そこで第3年次に入って全中国の主要な大学や病院に対し,すでに中国における脱髄性脳疾患例が本研究の検討対象になっている経過などを説明し協力を依頼した。その結果,多くの施設から極めて好意的な反応を戴き,その一部は第3年次訪問に含めることができたが,その後に返答された症例が多数あることから,平成4年度に本研究課題と同じ課題を単年度課題として提案させて戴き,内諾を得た。これにより,平成4年度に最後の調査を行い,全ての症例を俎上に上げることが可能となった。出来れば平成4年度末に中国の研究分担者並びに協力者を研究代表者のもとに招聘し,日中合同の総合的研究会を開催する事を希望している。これによって10億余の人口をもつ中国における脱髄性脳疾患の少なくとも骨格は明らかにしうると信じている。申請時の基本的計画に変更なく実施した。即ち,平成2年度にはI.中国において脱髄性脳疾患症剖検例の存在する情報があり乍り,平成元年度に調査出来なかった大学を可能なだれ訪れ,その疾患検索の重要性を説明し,剖検例を可能な限り観察,記録した。即ち,派遣実績に見られるように,まず上海医科大学で情報を打ち合わせた後,広州ハイジャック事件で翌日となったが,中山医科大学の神経内科教授達の厚意で終日,症例のプロトコ-ルを見,標本類の探索を依頼した。桂林では残念ながら剖検例を見いだすことは出来なかった。
ビタミンＥ類化合物のアノイキス誘導機構の解明と肝硬変薬物療法への応用

肝臓星細胞は病理的条件下で活性化され、線維性の分子を多量に合成することから肝線維化さらには肝硬変において重要な役割を果たすと考えられている。ビタミンEと化学構造が類似しているトコールは活性化肝臓星細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導することを報告してきた。この作用は細胞の基質からの脱着を契機とするアノイキス誘導であり、本研究によって細胞脱着は焦点接着キナーゼの分解を伴い、脱着にはプロテアーゼが関与していることが明らかにされた。またトコールは肝臓星細胞において線維形成コラーゲンの合成を低下させ、コラーゲン分解酵素の発現を増大させるように遺伝子発現を変化させていることも明らかにされた。肝臓星細胞(HSC)は肝臓の線維化過程において筋線維芽細胞様に分化形質転換し、コラーゲンなど線維性の細胞外マトリックスの産生能が亢進することにより重要な役割を果たす。ビタミンEの一種であるδ-トコフェロールと類縁化合物であるトコールはHSCに対して増殖抑制能、アポトーシス誘導能を示すことを報告してきた。特にトコールは接着細胞が基質から脱着することを契機とするアノイキス誘導が顕著でHSCライン、HSC-T6とCFSC-2Gに対しても同様の作用が観察された。本年度はアノイキス誘導機構の解析を網羅的におこなうため、ジーンチップを用いた発現遺伝子の変動解析からアプローチを開始した。プライマリーHSCに形質が近似しているCFSC-2Gに対してトコールを作用させ、ジーンチップを用いて発現が変動する遺伝子を網羅的に解析した。その結果細胞外マトリックスを分解する一群の酵素の発現が増大し、線維形成コラーゲンの発現の低下が認められた。アノイキスのイニシエーションである細胞の基質からの脱着に対し、細胞内部での焦点接着装置の分解が亢進されていることが前年度の結果であったが、細胞外に分泌されるマトリックス分解酵素により基質の分解も亢進していることが示唆された。すなわちトコールはHSCに作用して線維形成コラーゲンを分解し、合成を抑制する機能を有することが示され、肝線維症の治療薬としての将来性が期待できると考えられた。マウスに高脂肪食を負荷させると共に、ストレプトゾトシン投与によるインシュリン欠乏により肝線維化が誘導されることが報告されているが、若年マウスにおいては脂肪肝のみが観察され、コラーゲン組織染色から線維化への移行は認められなかった。脂肪肝から慢性肝炎を惹起させ線維化を誘導するためには、ストレプトゾトシン投与を幼年時に行うか、新たな肝炎惹起因子の投与の必要性があると考えられた。肝類洞壁に存在しビタミンA貯蔵細胞である肝臓星細胞(HSC)は、肝臓の線維化において主たる役割を果たす。ビタミンEの一種であるδ-トコフェロールと類縁化合物であるトコールはHSCに対して著明な増殖抑制、アノイキス誘導作用を示した。本年度は肝臓星細胞が基質からの脱着を誘導する分子の同定を目的とし、アノイキス誘導機構を細胞環境の変動に着目して解析を行った。1.トコールによるHSCの遺伝子、タンパク質発現の変動トコールは血清非存在下でHSCライン、CFSC-2GとHSC-T6の細胞脱着を57時間で誘導し、カスパーゼ阻害剤ではアノイキスが抑制されないことから、基質からの脱着が契機となり細胞死が誘導されることを確認した。プロテアーゼの関与を検討した結果、メタロプロテアーゼの関与が明らかにされ、CFSC-2Gでは顕著なMMP (Matrix Metalloproteinase)-2の産生と分泌が観察されたが、トコール作用後培養液中のMMP-2量は減少していた。またMMPの阻害剤、BB94による細胞脱着抑制も観察され、MMPのアノイキス誘導への関与が確認された。同様の実験からHSC-T6におけるMMPの細胞脱着への寄与はほとんど無いと考えられた。焦点接着キナーゼ(FAK)は、トコールにより分解が促進され、プロテアーゼ阻害剤によるCFSC-2GのFAKの分解抑制と細胞脱着抑制はよく相関した。さらにプロテアソームとリソソーム、両タンパク分解系もトコールが誘導する細胞脱着に関与していることを明らかにした。2.肝線維症モデル動物の作成マウスに高脂肪食を負荷すると共に、ストレプトゾトシン投与により糖尿病を増悪させ肝線維化の誘導を試みた。しかし種々のタイプのコラーゲン抗体による病理学的検索の結果、脂肪肝の作成には成功したが、線維化には至らずストレプトゾトシンは脂肪肝を軽減する傾向にあった。肝臓星細胞(HSC)は肝炎などの病態において活性化され、筋線維芽細胞様に分化形質転換してコラーゲンなどの線維性細胞外マトリックス産生が亢進することから、肝硬変の治療において標的細胞と考えられている。また、近年発症率が増加している、肥満に伴う非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の原因として、HSCが細胞老化に陥り炎症や発がんを促進する物質を分泌していることが明らかにされている。従ってNASH肝癌発症においてもHSC関与の重要性が指摘されている。

HSCを治療における標的細胞と考えた場合、活性化HSCに対してアポトーシス誘導、不活性化状態への回帰、再分化によるHSC誘導などが考案されているが、私達のグループは、ビタミンEの一種であるδートコフェロールと類縁化合物であるトコールが活性化HSCに対してアポトーシスを誘導することを明らかにし、特にトコールは接着細胞が基質から脱着することを契機とするアノイキス誘導能を示すことから、治療薬としての将来性を視野に作用機序の解明を進めてきた。アノイキス誘導にプロテアーゼの関与を推定し、種々のインヒビターを用いて検討したところ、細胞内での分解にはリソソーム、プロテアソームの関与が示され、焦点接着装置の分解に寄与していること、またメタロプロテアーゼは細胞外基質の分解に関与していると考えられた。さらに発現変動遺伝子を網羅的に解析したところ、線維形成コラーゲン(I型、III型)の発現低下、基底膜構成成分の発現低下、細胞外マトリックス分解酵素(MMP、ADAM)の発現増加、その内因性阻害因子(TIMP)の発現低下が明らかにされた。結果確認のため、MMP siRNAを用いたノックダウンによるアノイキス誘導阻害を検討し、高分子であるコラーゲンは強制発現が難しいことから、コラーゲンや基底膜ゲルをコートして細胞脱着に対する影響を検討した。肝臓の類洞壁に存在する肝臓星細胞(HSC)は、肝炎などの炎症性疾患に由来するサイトカインなどの影響で筋線維芽細胞に分化形質転換し、線維性のタンパク質を多量に分泌することにより肝線維化、肝硬変を誘導する。ビタミンEが肝硬変に有効であるという知見はあるが、HSCに対する作用に着目した結果、ビタミンEの一種であるδートコフェロールと化学構造が類似したトコールに著明なHSC増殖抑制、アノイキス誘導能を見出した。また、細胞増殖抑制は細胞の基質からの脱着を契機とする、アノイキス誘導によるものであることを明らかにした。トコールによるアノイキス誘導機構を明らかにするために、ジーンチップを用い発現遺伝子の変動を検討したところ、細胞外マトリックス(基質)の主成分である線維形成コラーゲン(I型、III型)の発現が低下しており、それらを分解するMMP-13の発現が増大していた。さらにマトリックス構成分子であるプロテオグリカンを分解するMMP-3, 10の発現も増大し、それらの酵素活性を阻害する内因性阻害因子TIMP-1, 2, 3の発現は低下していた。すなわちトコールの作用により、細胞は基質合成を低下させると同時に、積極的に基質分解の方向に性状をシフトさせており、この性状がアノイキス誘導の契機となる細胞の基質からの脱着を引き起こしている可能性が考えられた。この仮説を証明するために、基質であるコラーゲンや基底膜ゲルを培養系に添加してトコールによるアノイキス誘導阻害を検討した。コラーゲンは高分子であるため、細胞における強制発現が難しいためこの方法を選択した。その結果I型コラーゲンをコートした場合、明らかなアノイキス誘導阻害が認められ、siRNAによるMMP発現抑制も同様の結果であったことから、トコールの作用は遺伝子発現調節を介してアノイキスを誘導していることが明らかにされた。肝臓星細胞は病理的条件下で活性化され、線維性の分子を多量に合成することから肝線維化さらには肝硬変において重要な役割を果たすと考えられている。ビタミンEと化学構造が類似しているトコールは活性化肝臓星細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導することを報告してきた。この作用は細胞の基質からの脱着を契機とするアノイキス誘導であり、本研究によって細胞脱着は焦点接着キナーゼの分解を伴い、脱着にはプロテアーゼが関与していることが明らかにされた。またトコールは肝臓星細胞において線維形成コラーゲンの合成を低下させ、コラーゲン分解酵素の発現を増大させるように遺伝子発現を変化させていることも明らかにされた。
リゾチーム-基質複合体のab initio MO計算と分子認識機構の解析

本研究は、リゾチーム(アミノ酸残基数129)とグリコペプチド複合体の電子状態計算を行い、タンパク質と基質間の相互作用を解析することにより、分子認識機構に関して電子状態レベルの知見を得ることを目的とする。このよな巨大な系のab initio MO計算を行うことは現在のところ非常に困難であるが、我々が開発したフラグメントMO(FMO)法を用いることで容易に計算できる。しかし、そのためにはすでに開発していたFMO計算のプログラム(Gaussian94にFMO法を組み込んだもの)を、並列計算できるように拡張する必要がある。このため、2年計画の初年度の研究として、PCクラスター(48台構成)を用いたFMO法の並列計算システムを開発した。このシステムでリゾチームのテスト計算(HF/STO-3G)を行い、プログラムの性能評価を行ったところ、約2時間で計算できた。さらに、構造最適化計算を行うために不可欠である解析的エネルギー微分のプログラムもあわせて開発した。現在、テスト計算としてcrambin(46残基のタンパク質)の構造最適化計算を行い、よりいっそうの高速化を目指して、プログラムとPCクラスターのチューニングを行っている。一方、タンパク質の構造を電子状態レベルで理解する助けとなる、タンパク質中のアミノ酸残基間の相互作用を解析する方法を考案し、プログラムに組み込んだ。この方法によりモデルポリペプチドであるグリシン10量体の最適化構造での解析を行い、たとえば、水素結合を形成しているIとI+4番目の残基間で相互作用エネルギーは約-4kcal/mol(HF/STO-3Gレベル)になるという妥当な結果を得ており、残基間相互作用の解析に有用な方法であることを確認した。これらの成果のもとに、次年度にリゾチームと基質複合体の計算と分子内・分子間相互作用の解析を行う予定である。
感謝による社会的絆の形成に関する検討

本研究では,感謝感情が社会的ネットワークの認知の正確さに与える影響について検討した。その結果,感謝の喚起は社会的ネットワークの認知の正確さを高めることが明らかとなった。更に,この効果は地理的ネットワークでは確認されず,社会的ネットワークに対してのみ固有のものであることも明らかにされた。ただし,この効果がいかなるメカニズムによって生じているかは明らかにされていなかったため,さらなる検討をおこなった。新たな研究では,感謝の喚起によって駆動される他者志向的な注意がこの効果の背景にあると仮定した検討をおこなった。感謝の喚起の操作をおこなった後に,自己志向的な注意を高める操作をおこなう条件を追加して,社会的ネットワークの認知の正確さを比較した。その結果,当該条件においては感謝が社会的ネットワークの認知の正確さを高める効果は確認されなかった。ここから,感謝の喚起によって駆動される他者志向的な注意が至近因となって社会的ネットワークの認知の正確さを高めるというプロセスの存在が示された。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では,向社会的行動を受けた際に喚起するポジティブ感情の感謝とネガティブ感情の負債感が,それぞれいかなる要因によって喚起されるかを検討した。特に,受け手にとっての向社会的行動の価値が感謝を喚起し,送り手がかけたコストが負債感を喚起するという仮説を検討した。架空のサクラからプレゼントをもらう実験を63名の大学生を対象として実施した。価値およびコストをそれぞれ操作したプレゼントを受け取った後,参加者は感謝および負債感を測定された。その後,参加者は,自分の実験参加報酬からサクラに対してお返しをする機会と,募金をする機会を与えられた。これによって,感謝喚起に特有な行動指標である間接互恵行為(募金の有無),負債感と感謝に共通した行動指標である直接互恵行為(お返しの金額)を測定した。実験の結果,プレゼントの価値の高さは受け手の感謝を喚起し,間接互恵行為および直接互恵行為のどちらも促進していた。一方,コストは感謝の指標に影響しなかった。そして,コストの高さは感謝の指標に影響しなかったが,直接互恵行為のみを促進し,負債感を喚起する傾向が確認された。この結果と申請者がこれまでに行ってきた研究知見と合わせて,感謝と負債感は向社会的行動の享受によって喚起されるものの,それぞれ異なる要因から独立して影響を受けることが明らかとなった。これによって,感謝喚起によってペイフォワードを促進するための方向性が示唆された。実験的な検討によって,向社会的行動の享受に伴う二つの感情の喚起要因を弁別するモデルを構築した。当該のモデルは今後の研究の基盤となるものであり,本研究は順調に進展していると考える。本研究では,向社会的行動を支える二つのメカニズムである直接互恵性と間接互恵性のそれぞれに基づく行動が葛藤する状況において,どちらが優先されるかを検討することで,両者の影響力の大きさの直接的な比較を行った。参加者は会社の同僚から援助を要請されるシナリオを読んだ。このとき,その同僚に以前助けられたことがあるか否か,およびその同僚が周囲から得ている評判が良いまたは悪いかを操作した。このとき,以前に助けてもらったことのある恩人が,周囲の他者から悪い評判を得ている場合,直接互恵性に基づく要請の応諾と,間接互恵性に基づく要請の拒否が葛藤すると想定した。直接互恵性が優先されるのであれば,評判の良し悪しにかかわらず援助要請は応諾されると考えられる。一方,間接互恵性が優先されるのであれば,恩人であっても周囲からの評判の悪いものへの援助は回避されると予測した。シナリオ実験の結果,恩人からの援助要請は,周囲からの評判の良し悪し関わらず,同程度に応諾されることがわかった。なお,この結果は,日本人大学生(研究1-1),日本人成人(研究1-2),国際サンプル(研究1-3)のそれぞれにおいて一貫して確認され,結果の頑健さが明らかとなった。直接互恵性は感謝などの感情的な基盤を持ち,間接互恵性は評判に基づく利得計算という認知的な基盤に根ざす。本研究の結果は,人間の感情は認知的な利得計算を超えて向社会性を促進すること示すものである。クラウドソーシングを用いた世界規模のサンプルを対象とするオンライン実験によって,感情的なメカニズムの影響力の強さを実証した。ここから,現実の社会において感謝がペイ・フォワードを促進する可能性について明らかにすることができた。なお,当該の知見は国際誌に投稿し採択が決定している。

ここから,感謝の喚起によって駆動される他者志向的な注意が至近因となって社会的ネットワークの認知の正確さを高めるというプロセスの存在が示された。今後は,感謝の喚起がペイ・フォワードの促進に至るまでの精緻なメカニズムの構築を目指す。現在,シンガポール国立大学のEddie Tong教授のもとを訪れ,感謝が認知的能力におよぼす影響について検討している。これまでの感謝の喚起メカニズムに関する知見と合わせて統合的なモデルを構築する予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。