hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
片眼加齢黄斑変性患者の僚眼発症モデルの確立

加齢黄斑変性は、両眼に発症することがあり、発見が遅れたり、治療が奏功しなかった場合には、患者のquality of lifeは著しく損なわれる。本研究では、両眼発症の加齢黄斑変性に関する遺伝的因子に関して、179例の片眼発症症例の健常眼の発症に関して検討を行った。経過観察中に20名(11%)の症例の健常眼に加齢黄斑変性が発症し、発症者と非発症者を比較すると、ARMS2A69S(rs10490924)のリスク塩基が有意に高く、ARMS2 A69Sのハイリスクgenotypeは有意に他のgenotypeよりも、健常眼に早く発症することがわかった。本研究では,片眼性加齢黄斑変性の僚眼発症の危険因子を遺伝的および生活習慣などの環境的要因を調査することにより明らかにすることである。平成26年度は,まず加齢黄斑変性の一亜型であるポリープ状脈絡膜血管症(PCV)患者に関して検討を行った。対象は,2年以上経過観察のできた179名の片眼性PCV患者で,全ての患者に対して,加齢黄斑変性の感受性遺伝子であるCFHI62V多型(rs800292)及びARMS2A69S多型(rs10490924)の遺伝子型をTaqMan法にて決定した。期間中僚眼に発症を来した症例は20名で,発症しなかった症例159名と比較したところ,CFH遺伝子多型では両群間で有意差を認めなかったが,ARMS2遺伝子多型では,僚眼に発症を来した群で,有意にARMS2遺伝子のリスク塩基が高かった。また,僚眼発症までの期間は,有意にリスク塩基をホモ(2つ)で持つ群が,早期に発症する傾向が認められた。ARMS2のリスク塩基をホモで持つ群の半数は,15年以内に僚眼に発症を来すと推定された。また,Cox生命分析では,ARMS2遺伝子多型のリスク塩基のみが,有意に僚眼発症の危険因子であることが明らかとなり,そのHazard ratioは2.5であった。本研究では,加齢黄斑変性の発症危険因子の最大の要因である喫煙歴に関しても検討をおこなったが,非喫煙者と喫煙者では,有意な差は認められず,両眼発症患者は片眼発症患者と比較して,環境要因よりも遺伝的要因が強く関与することが推定された。滲出型加齢黄斑変性の多くは,片眼から発症し,症例の中には僚眼にも発症を来すことがある。滲出型加齢黄斑変性は,先進国では中途失明の上位を占める疾病で,もし両眼に発症を来し,早期に発見治療が行われなければ,視覚障害者となり,本人はもちろん社旗にとっても大きな損失となりうる。もし片眼発症の加齢黄斑変性患者の僚眼発症に関連する因子を見つけることが出来れば,外来での経過観察期間の決定,加齢黄斑変性に対するサプリメント内服の必要性の有無など,患者に対して今後有益な情報を提供できるかもしれない。昨年度に行った研究は,滲出型加齢黄斑変性の一亜系であるポリープ状脈絡膜血管症(PCV)の片眼症例で2年以上経過観察できた179症例の僚眼発症に関して検討を行った。179症例のうち,20名(11.2%)の僚眼にPCVが発症し,発症者と未発症者を比較したところ,CFH遺伝子多型に有意な差は認められなかったが,有意にARMS2 A69S遺伝子多型のリスク塩基の頻度が,発症者で高かった。また初発眼発症から僚眼発症までの期間を検討したところ,ARMS2 A69S遺伝子多型のリスク塩基をホモで持つ症例が有意に他の遺伝型を持つ症例よりも早く発症する傾向にあった。(p=0.0177)Coxの生存分析では,ARMS2 A69S遺伝子のみが,PCVの僚眼発症に関連していることが明らかとなった。このことから,PCVの僚眼発症にはARMS2 A69S遺伝子多型が関与していることが確認できた。2015年に予定していた論文投稿を行い,無事受理されたため。今後は,ARMS2遺伝子以外の遺伝因子が僚眼発症に関与しているかを確認する予定であるが,候補となる遺伝子多型の解析も順調に進んでいる為。加齢黄斑変性は、高齢化社会の進行に伴い、先進国においてその数は増加の一途をたどっている。加齢黄斑変性患者は、片眼発症患者が多いため、もし治療が奏功しなかった場合でも、他眼である健常眼で生活することが可能であるが、もし両眼発症を来たし、その発見が遅れた場合もしくは治療が奏功しなかった場合には、患者のquality of lifeは著しく損なわれ、患者が高齢であることもあり、生活全般の介助や看護が必要となり、患者家族や社会の負担も増加することが予想され、社会的損失は大きいと考えられる。今回の研究では、179例の片眼性加齢黄斑変性で受診された患者を長期にわたり(最大経過観察期間180か月)経過観察を行い、健常眼が加齢黄斑変性を発症する頻度やその危険因子に関して検討を行った。経過観察期間中20名(11%)の患者の健常眼に、加齢黄斑変性が発症した。

発症者と非発症者を比較すると、加齢黄斑変性の感受性遺伝子であるARMS2 A69S遺伝子多型(rs10490924)のリスク塩基が有意に高く、またARMS2 A69Sのハイリスクgenotypeである患者は、他のgenotypeよりも有意に早く健常眼発症することがわかり、また約10年間の経過観察中に半数の症例が健常眼に加齢黄斑変性を発症することが判明した。この結果よりARMS2 A69S遺伝子多型は、有意に片眼発症加齢黄斑変性の健常眼発症に関連し、またARMS2 A69Sのハイリスクgenotypeを同定し、綿密な経過観察を行うことは非常に重要であると考えられた。加齢黄斑変性は、両眼に発症することがあり、発見が遅れたり、治療が奏功しなかった場合には、患者のquality of lifeは著しく損なわれる。本研究では、両眼発症の加齢黄斑変性に関する遺伝的因子に関して、179例の片眼発症症例の健常眼の発症に関して検討を行った。経過観察中に20名(11%)の症例の健常眼に加齢黄斑変性が発症し、発症者と非発症者を比較すると、ARMS2A69S(rs10490924)のリスク塩基が有意に高く、ARMS2 A69Sのハイリスクgenotypeは有意に他のgenotypeよりも、健常眼に早く発症することがわかった。研究1年目に上記解析を行い,結果が得られ,英文論文を投稿受理された。今後の研究としては,症例をPCVに限らず,AMDの全症例(約500症例を予定)として,また日本人加齢黄斑変性に非常に強く関与していると報告されている遺伝子多型計7個の解析を行い,僚眼発症との関連を解析したいと考えている。眼科平成26年の結果よりARMS2遺伝子が強く僚眼発症に強く関与していることが確認できたので,今後は他の加齢黄斑変性感受性遺伝子と併せ,また症例数を増やして検討を行う予定である。また僚眼に,reticular pseudodrusenを持つ症例は,両眼発症を来しやすいことが報告されており,このreticular pseudodrusenを片眼に持つ症例と持たない症例の僚眼発症率の解析を行い,また遺伝的な差異があるかどうかも検討する予定である。
複素領域での非線型偏微分方程式の解とその特異点の研究

1.高階のtotally characteristicな非線型偏微分方程式で,空間変数について不確定特異点をもつ方程式の発散級数解のMaillet型定理については,一昨年度と昨年度のLastra氏(Alcala大)との共同研究で最終的な形で解決された。本年度は,この結果を論文の形にまとめて,研究集会での発表や雑誌への投稿を実行した。2.上の1.の研究に関連して,多くの新しい問題が出てきた。方程式の主要部は同じだが残りの部分が非コワレフスキー的な場合には, 1.と同様の議論をしても,得られた条件が必要十分になっていない多くの例が現れた。状況を見極めるために, Lastra氏,山澤浩司氏(芝浦工大)と共同で,多くの例を計算してみた。1.と異なる多くの現象を見つけたが,一般的な状況は未だ不明である。今後,更なる研究が必要であろう。3.Briot-Bouquet型の非線型偏微分方程式の特異点をもつ解の構造は,時間変数tの正冪程度の特異点をもつものについては, Gerard-Tahara (Publ. Res. Inst. Math. Sci. 1990)とYamazawa (J. Math. Soc. Japan, 2003)で解決されていた。そして,いくつかの例では,それ以外に,対数的な特異点が現れることも知られていた。この,対数的特異点についての組織的な研究を行った。「対数的特異点は,方程式の特性指数関数が恒等的に零になる場合にのみ現れる」というのが結論である。ただし,「特性指数関数が恒等的に負の数になっている」時のみ,証明が出来ていない。これを証明するには,解の一意性を言えば良いのだが,今年度中には達成できなかった。来年度中には解決したい。今年度は主として,研究結果のまとめと,新しい現象・問題の研究の準備に費やした。全体として,順調に進んでいると言える。これまでの研究はおおむね順調に進んだ。5年目の今年度は,申請時の研究計画に従って,非線型偏微分方程式の解の特異点の全体像の解明に向けての研究を行いたい。1、自然数nがそのq-類似[n]に対応するという普通の対応関係のもとでのラプラス・ボレル変換のq-類似の構成は,昨年度の研究で完全に達成された。今年度は,これの応用として, q-差分偏微分方程式の発散形式解のボレル総和法の研究を行った。時間変数に関してはq-差分で,空間変数に関しては偏微分をもつq-差分偏微分方程式は,適当な条件のもとでは,ジェブレイ指数が1の発散級数解を持つ。この形式解に対して,それを漸近展開に持つ真の解を新しいq-ラプラス・ボレル変換を使って構成した。2、フックス型非線型偏微分方程式は,特異点を持つ関数を成分とするような形式解を持つ。方程式が非コワレウスキー型のときは,この形式解は一般的には収束しない。この形式解の多重ボレル総和可能性は,線型偏微分方程式のときは山澤浩司(芝浦工大)によって示されていたが,非線型偏微分方程式のときは未解決のままであった。今年度の研究により,非線型偏微分方程式の場合にも「特異点を持つ形式解に対し,この形式解を古典的な意味で漸近展開とする真の解が存在する」ことの証明に成功した。しかし,漸近展開を途中で切ったときの剰余項の評価とか,得られた解の解全体の中での位置づけなど,更に調べるべき課題は多く残った。3、D. Bacani(上智大PD)と共同で,高階のフックス型非線型偏微分方程式で,時間変数について連続にのみ依存している場合の研究を行った。適当な条件のもとで,解が一意的に存在することを示した。当初の予定では,今年度は, q-差分偏微分方程式とnonlinear totally characteristic typeの方程式の研究を行う予定であった。しかし,後半は,良い着想を得たため順序を変更して,特異点を持つ形式解のボレル総和法の研究に主力を注いだ。全体としては,研究は順調に進展している。1、時間変数についてq-差分,空間変数について偏微分をもつq-差分偏微分方程式の発散形式解のボレル総和法については,昨年度の研究で基本的な形のものについては解決されていた。今年度は,この理論をより分かり易い形に整理した。また,その内容を京都大学数理解析研究所でのRIMS共同研究(6月)やポルトガル(リスボン、9月)での国際研究集会で発表した。2、1階のtotally characteristicな非線型偏微分方程式で,空間変数について確定特異点をもつような方程式について,特異解の構成を行った。線型部分のある係数が負の場合には,既に知られた解の一意性の結果(Tahara, Tokyo J. Math., 2008)と合わせることにより,構成した解ですべての特異解が尽くされることが示された。結果として,線型部分のある係数が負の場合には,すべての特異解の決定に成功したことになる。議論は古典的な漸近解析を駆使して論じた。条件を満たさないケースには,多くの解を構成することは出来るが,それらがすべての特異解を尽くしているかどうかは,今の所,不明である。

3、A. Lastra教授(Alcala大)と共同で,高階のtotally characteristicな非線型偏微分方程式で,空間変数について不確定特異点をもつ方程式について,形式解のMaillet型定理の研究を行った。多くの例を計算した。空間変数についてのGevrey指数に関してはある程度の良い見通しが得られたが,時間変数のGevrey指数については五里霧中のままである。1階の方程式の場合は、Chen-Luo-Tahara (Ann. Inst. Fourier, 2001)で既に解決されているので、これをモデルにして高階の見通しを立てることは、来年度の研究課題である。今年度は主としてtotally characteristicな非線型偏微分方程式の研究を行った。条件付きで1階の場合に限定されているとはいえ,すべての特異解の決定に成功したのは大きな成果である。高階の場合には具体的な成果はないものの,全体としては順調に進んでいると言える。1.時間変数についてq-差分,空間変数について偏微分をもつq-差分偏微分方程式の発散級数解のボレル総和法については,一昨年度と昨年度の研究で最終的な形で解決された。本年度は,この結果を論文にまとめて, Funkcialaj Ekvaciojに投稿した。改訂を経た上で3月にアクセプトされた。2.線形偏微分方程式の発散級数解のボレル総和法の研究は, Miyake, Balser, Ouchi, Ichinobe達により,精力的な研究がなされてきた。この内,非コワレスキー型とよばれる線形偏微分方程式の場合について,多くの興味深い例を計算した。結果として,方程式の係数が空間変数に依存している場合に,従来の常識を覆すような極めて特異な反例の構成に成功した。これらについては,10月に京都大学数理解析研究所で開かれた研究集会で発表した。3.昨年度に引き続き, A. Lastra氏(Alcala大)との共同で,高階のtotally characteristicな非線型偏微分方程式で,空間変数について不確定特異点をもつ方程式について,発散級数解のMaillet型定理の研究を行った。昨年度の研究までで,空間変数についてのGevrey指数に関しては,ある程度の良い見とおしが得られていた。今年度の研究で,時間変数と空間変数の両方についての良いGevrey指数の計算に成功した。方程式の係数がすべて非負の場合には,得られたGevrey指数が最良のものであることの証明にも成功した。この結果は,発散級数解を漸近展開とする真の解の構成問題を解く上で重要な役割を果たすと思われる。今年度は主として, totally characteristicな非線型偏微分方程式で空間変数について不確定特異点をもつものの研究を行った。高階の場合に発散級数解のGevrey指数の決定に成功したのは大きな成果である。全体として,順調に進んでいると言える。1.高階のtotally characteristicな非線型偏微分方程式で,空間変数について不確定特異点をもつ方程式の発散級数解のMaillet型定理については,一昨年度と昨年度のLastra氏(Alcala大)との共同研究で最終的な形で解決された。本年度は,この結果を論文の形にまとめて,研究集会での発表や雑誌への投稿を実行した。2.上の1.の研究に関連して,多くの新しい問題が出てきた。方程式の主要部は同じだが残りの部分が非コワレフスキー的な場合には, 1.と同様の議論をしても,得られた条件が必要十分になっていない多くの例が現れた。
長距離・急曲線推進のための管路全体系を対象とした推進メカニズムの理論的解明

本研究では,管路の全体系を対象として,地盤と推進管の相互作用を考慮に入れた推進メカニズムを理論的に解明することにより,推進管に作用する荷重分布や所要推進力の算定手法を提案し,安全で経済的な長距離・急曲線推進を実現することを目的とし,管路解析モデルの開発,推進管継手曲げ実大実験,推進工法現場計測,パラメータスタディを行った.その結果,管路解析モデルは,管路の挙動を適切に表現できることがわかった.本研究では,管路の全体系を対象として,地盤と推進管の相互作用を考慮に入れた推進メカニズムを理論的に解明することにより,推進管に作用する荷重分布や所要推進力の算定手法を提案し,安全で経済的な長距離・急曲線推進を実現することを目的とし,管路解析モデルの開発,推進管継手曲げ実大実験,推進工法現場計測,パラメータスタディを行った.その結果,管路解析モデルは,管路の挙動を適切に表現できることがわかった.1.推進管に作用する荷重のモデル化(1)推進管に作用する荷重モデルの開発(杉本)シールド機動力学モデルのコンセプトを用いて,余掘りを考慮した地盤と推進管の相互作用を表現できる地盤反力モデルを開発するとともに,新たに曲げ剛性を有する推進管継手モデルを開発した.(2)摩擦特性要素実験(豊田)拘束圧下で相対的に大移動する2つの材料境界面における動的摩擦特性を把握できるように,リングせん断試験機,一面せん断試験機を調整するとともに,計測システムを構築した.(3)推進管実大実験(杉本,中村)隣接する推進管に推進力を伝達する推進管継手の変形特性を把握するため,実物の推進管2本を用いて,急曲線と直線の線形を想定した2ケースの実大継手曲げ試験を行った.また,推進管に使用したコンクリートの変形特性を把握するため,コンクリートの圧縮試験を行った.平成22年度は,取得したデータを整理するとともに,解析を行う予定である.2.情報収集本研究に関連する情報収集を目的として,土木学会年次講演会(福岡),地盤工学会年次講演会(横浜),土木学会トンネル工学研究発表会(東京),第5回日中シールド技術交流会(中国,成都)に参加した.1.推進管に作用する荷重のモデル化(杉本,中村)引き続き,推進管実大実験のデータ整理を行うとともに,この実験データを用いて,前年に開発した推進管継手モデルの検証を行った.2.管路全体系を対象とした推進メカニズムの理論的解明(1)管路解析モデルの開発(杉本)前年に開発した地盤反力モデルを適用した推進管を,曲げ剛性を評価できる推進管継手モデルにより結合し,管路全体を一度に解析できる管路解析モデルを開発した.(2)現場計測(杉本,石塚)現場調査を行い,計測を行う現場を選定し,次の項目を計測した.1)トンネル掘削面の3次元形状を把握するため,掘進機の位置・回転角,2)管路全体に作用する力を把握するため,管路前端に作用する力(掘進機推進力),管路後端に作用する力(元押し装置推進力),計測用推進管を用いて推進管に作用する推進力,推進管に発生する応力,3)掘進機制御状況(3)管路解析モデルの検証(杉本)(1)で開発した管路解析モデルに,計測された掘進機の位置・回転角,管路前端・後端に作用する推進力や,掘進機制御状況,および,現場条件や施工条件を入力し,推進管に発生する応力を解析した.平成23年度には,この解析値と(2)で得られた実測値とを比較することにより,本解析モデルの合理性を検証し,管路の全体系を対象とした推進メカニズムを理論的に解明する予定である.3.情報収集本研究に関連する情報収集を目的として,土木学会年次講演会(札幌),第4回日中地盤工学シンポジウム(沖縄)に参加した.1.管路全体系を対象とした推進メカニズムの理論的解明(1)管路解析モデルの検証(杉本)昨年度に引き続き,推進管実大実験で求めた推進管継手・推進管の変形特性,現場計測で計測された掘進機の位置・回転角,掘進機制御状況や,管路前端・後端に作用する推進力,および,現場条件や施工条件を,昨年度に開発した管路解析モデルに入力し,推進管の挙動や推進管に発生する応力を解析し,この解析値と現場計測で得られた実測値とを比較することにより,本解析モデルの合理性を検証した.その結果,管路の全体系を対象とした推進メカニズムを理論的に解明できた.(2)管路解析モデルによるパラメータスタディ(杉本)(1)で検証された管路解析モデルを用いて,地盤条件(土被り,地盤種別,地盤反力係数等)・構造物条件(管路線形,推進管長さ・厚さ等)・施工条件(余掘り量等)等を因子とするパラメータスタディを行い,これらの因子が推進管に作用する荷重や推進力に与える影響を把握した.(3)推進管設計荷重,所要推進力の算定手法の提案(杉本)

今後は,(2)を基に,推進管設計荷重,所要推進力の実用的な算定手法を提案するとともに,本研究で開発した管路解析モデルを用いて,より多くの現場計測データを解析することにより,安全で経済的な長距離・急曲線推進を実現するための最適推進条件を検討する予定である.2.情報収集本研究に関連する情報収集を目的として,土木学会年次講演会(松山),土木学会トンネル工学研究発表会(東京),IS-Roma(イタリア)に参加した.
凝縮系におけるフリーラジカル

高分解能分子分光のための差周波レーザー光源系を製作し、900cm^<-1>から10000cm^<-1>までの領域の分光測定システムを組み立てた。このレーザーを用いて固体パラ水素中のメタンおよびその重水素置換体の高分解能赤外分光測定を行い、縮重変角および縮重伸縮振動の回転構造を観測した。また、CH_3I,CD_3I,C_2H_5Iの紫外光分解により生成するメチルラジカル、エチルラジカルなどの振動回転線の観測を行った。さらに、固体炭素をレーザー蒸発させながらパラ水素ガスに合流させ、これを固化させた試料では既知のC_3,C_5,C_9の他に新しい二、三のクラスターが観測された(志田・百瀬)。二次元イオンイメージング法の装置を用いてアセチレンのA(^1A_u)状態の前期解離およびフラグメント種の方位整列状態に関する実験とその解析を行った(鈴木)。炭素クラスターの負イオンを固体表面に衝突させたときの電子脱離過程のダイナミックスを研究するため電子エネルギー分析器を製作し、これを用いて衝突誘起電子脱離の速度を求めた(城丸)。シリコン(100)面の表面をセシウムで修飾した系について塩素分子の付着確率と散乱塩素分子の飛行時間質量分析スペクトルの観測を行った。その結果、入射塩素分子の感ずる表面ポテンシャルについて新しい知見が得られた(並木)。光散乱が無視できる程度の粒子径の半導体微粒子を光励起したときの粒子表面での酸化・還元能について光化学的手法により研究した。その結果、粒子内で光誘起電荷分離を起こさせるために必要な粒子サイズについての知見を得ることができた。(野坂)。(野坂)。志田:凝縮系のフリーラジカルの高分解能分光法を開発する目的で新しいマトリックスとして固体パラ水素を用いる分光システムの立上げを行った。並行して二つのタイプの極低温用のクライオスタットを設計、製作した。分光システムはcwリング色素レーザーとアルゴンイオンレーザーを組合せた線幅1MHz以下の連続光源を主とするもので2000cm^<-1>から9000cm^<-1>の領域をカバーする。波長掃引はマグネシウム又はスカンジウムをドーブしたリチウムナイオベート結晶の温度をコントロールする方式をとった。この光源の性能をテストするため予備的実験として固体水素自身およびメタンを小量添加した固体水素の赤外領域吸収スペクトルを観測した。今後、波長掃引の最適条件とゲスト分子の固体水素への均一な分散のための最適条件を探索していく予定である。城丸:炭素の負イオンクラスターを固体表面に衝突させたときの負電荷の行方を検出.解析した。エネルギー分解能を向上させたため負イオンからの電子脱離効率の衝突エネルギー依存性が明かになった。その結果、同じ炭素数のクラスターでも直鎖状か環状かによって電子脱離前後の負イオンクラスターのエネルギーポテンシャル面が異なると推定されれた。鈴木:ジクロロエチレンをレーザー光分解したときに生ずる塩素原子を共鳴多光子イオン化法によってエネルギー状態および空間分布状態を識別した形で検出した。その結果、並進エネルギー分布は二つの成分より成り、一方はジクロロエチレンの(n σ*)状態を、他方は基底電子状態を経た解離であることがわかった。並木:塩素分子を清浄な硅素およびアルカリ金属修飾した硅素の(100)表面に衝突させたときの塩素分子の解離吸着を四重極質量分析器で調べた。その結果、解離吸着効率の入射エネルギー依存性を明かにすることができた。野坂:ヨウ化鉛および酸化タングステンのクラスター溶液を光照射したときに見られるクラスター表面での光誘起電荷移動反応と後続の還元反応をレーザー閃光分解法によって解明する研究に着手した。

本年度は昨年度に引き続きテスト用のゲスト分子としてのメタンの振動・回転分光測定を行いその分解能の向上を図った。その結果、メタンの縮重伸縮(V_3)、縮重変角(V_4)について高い分解能の吸収スペクトルを得ることができた。そしてV_3、V_4のいずれについてもJ=0のメターメタンのR枝の他にJ=1のオルト-メタンのP,QR枝が観測できた。これらの吸収線は興味ある微細構造と特異的な線幅をもつことが分かり、目下、その解析を進めている。並行してプロトタイプ的なフリーラジカルとしてのメチルラジカルの振動分光の測定に着手した。このラジカルは4.8Kの固体水素中では安定であるが8Kに昇温すると完全に消失し、新しい吸収線を与えることが分かった(志田、百瀬)。炭素クラスターの負イオンを固体表面に入射させた時の電子移動を伴う相互作用を研究し、その結果から炭素クラスターの形状などの情報を得ようとしている(城丸)。レーザーイオン化画像観測法を用いてトランス-ジクロロエチレンなどの塩素を含むオレフィン類の193nm、210nm、235nmでの光解離過程を実験的に明らかにした。即ち、生成する塩素原子のスピン軌道状態を規定した上で角度分解並進エネルギーの測定を行い、光で励起された状態(π,π^*)に近接して解離に結び付いている状態(π,ο^*)のポテンシャル曲面や競合する解離過程に関する情報を得ることができた(鈴木)。固体表面をアルカリ金属膜で修飾したときの電子移動効率を入射分子の運動エネルギーの関数として測定し、その結果から固体と入射塩素分子間の電子的相互作用の本質を明かにしようとしている(並木)。ESRによる実験を発展させて電子スピンエコースペクトルを測定し、表面上に生成する複数種のラジカルの検出とその緩和時間の測定などをおこなった(野坂)。高分解能分子分光のための差周波レーザー光源系を製作し、900cm^<-1>から10000cm^<-1>までの領域の分光測定システムを組み立てた。このレーザーを用いて固体パラ水素中のメタンおよびその重水素置換体の高分解能赤外分光測定を行い、縮重変角および縮重伸縮振動の回転構造を観測した。また、CH_3I,CD_3I,C_2H_5Iの紫外光分解により生成するメチルラジカル、エチルラジカルなどの振動回転線の観測を行った。さらに、固体炭素をレーザー蒸発させながらパラ水素ガスに合流させ、これを固化させた試料では既知のC_3,C_5,C_9の他に新しい二、三のクラスターが観測された(志田・百瀬)。二次元イオンイメージング法の装置を用いてアセチレンのA^^(^1A_U)状態の前期解離およびフラグメント種の方位整列状態に関する実験とその解析を行った(鈴木)。炭素クラスターの負イオンを固体表面に衝突させたときの電子脱離過程のダイナミックスを研究するため電子エネルギー分析器を製作し、これを用いて衝突誘起電子脱離の速度を求めた(城丸)。シリコン(100)面の表面をセシウムで修飾した系について塩素分子の付着確率と散乱塩素分子の飛行時間質量分析スペクトルの測定を行った。その結果、入射塩素分子の感ずる表面ポテンシャルについて新しい知見が得られた(並木)。光散乱が無視できる程度の粒子径の半導体微粒子を光励起したときの粒子表面での酸化・還元能について光化学的手法により研究した。
消化管粘膜上皮における化学物質受容機構に関する研究

「腸は心の鏡」などと言われるように、古くからまた経験的にも脳と腸との間には緊密な機能的相関(脳ー腸相関)があることが知られている。しかしながら、この機能的相関については科学的な知見が殆どないのが現状である。近年、消化管粘膜上皮に脳ー腸相関を介した恒常性維持機構のための化学物質受容機構が存在し、この受容機構が局所の消化管機能やエネルギー制御、さらには高次脳機能に影響することが明らかとなり、注目を集めている。本研究ではこの化学物質受容機構を介した消化管粘膜上皮でのイオン輸送制御機に関する研究を行った。しかしながら、この機能的相関についての科学的な知見は殆ど無いのが現状である。近年、特に2005年以降、消化管の粘膜上皮にも味覚を受容する感覚情報受容機構と類似の化学物質受容機構の存在が明らかとなりつつあり、外来から進入する各種の化学物質や腸内細菌の有する膨大な遺伝情報を基に作られる化学物質などがこの受容機構を介して局所の消化管機能や生体でのエネルギーバランスの制御、さらには高次脳機能制御にも関与しているのではと考えられるようになってきた。しかしながら、消化管からの情報がどのような機構で脳に伝えられ、さらにその情報がどのような機構で生体の恒常性維持に寄与しているかについてはほとんど明らかではない。その理由として、脳ー腸相関を駆動するための最初のステップとなる消化管での化学受容機構に関する知見の集積が不十分である事があげられる。本研究は上述の観点から消化管における化学物質受容機構について組織学および生理学的観点から明らかにしようと企画した。本年度は、以前から申請者らが同定してきた化学物質受容細胞に加え腸管粘膜上皮に存在する化学物質受容細胞の同定と細胞内に含まれる情報伝達物質についての検索を行い、新しくXeninというペプチドが消化管の上皮細胞に発現していることを明らかにした。この新規ペプチドXeninは消化管局所のイオン分泌や消化管運動にも影響することを明らかにし、2014年タイ・バンコクで開催された8th FAOPS Congress (Nov.22-25, 2015)で報告した。先行研究によりL型の腸内分泌細胞やBrush細胞などが消化管内腔に存在する化学物質を受容するためのセンサー細胞と考えられてきた。しかし、近年、遺伝子改変動物を用いた実験などからこれらの腸内分泌細胞は1種類の消化管ホルモンを含むのではなく、いろいろな外部環境の変化によりその発現挙動を変化させ数種類の消化管ホルモンを同時に発現させることが明らかになってきた。そのため、消化管ホルモンの発現動態について再検討の必要に迫られ既存の消化管ホルモン含有細胞についての発現動態について現在再検討中である。これが、本研究進捗の遅れの原因である。さらに、研究概要の項で述べたように、申請者らはXeninという新規ペプチドが消化管で生理作用を発揮することを明らかにした。そのため、現在Xeninの消化管での発現動態を明らかにするためXeninに対する特異抗体を作成中である。また、先行研究によりXeninはNeurotensin受容体と同様の受容体を介して作用を発現すると言われているが、申請者らの予備検討によりXeninはNTR1とは違う受容体を介してその生理作用を発現している可能性が示唆された。そのため、Xeninに対する各種フラグメントを作成し受容体の発現動態についても検討する予定にしている。また、管腔内刺激による消化管ホルモン放出動態についても、解析用チャンバーの容積を小さなものにすることで精度を上げることができるように新しいチャンバーシステムを構築した。さらに、化学物質受容細胞から脳への情報伝達のための求心性神経との相互関係を明らかにするためには、受容細胞と求心性神経とを明瞭に染め分ける必要がある。現在その条件検討を行っているが、3次元的にセンサー細胞と求心性神経との位置関係を明確にするためにはさらなる時間を要する。以上の要因が本研究の進捗を遅らせている原因であると考える。「腸は心の鏡」と言われるように、古くから、また経験的にも脳と腸との間には緊密な機能的相関(脳ー腸相関)があることが知られている。しかしながら、この機能的相関についての科学的な知見はほとんどないのが現状である。近年、特に2005年以降、消化管の粘膜上皮にも味覚を受容する受容機構と類似の化学物質受容機構の存在が明らかになり、この受容機構はdiffuse chemosensory system(散在性化学物質受容機構)とも呼ばれ、外界からに異物の侵入が容易な呼吸器系や消化器系でよく発達している。散在性化学物質受容機構は、外界から侵入する各種の化学物質や腸内細菌などの常在細菌が有する膨大な遺伝情報を基に作られる化学物質の質や量をモニターしており、その情報により局所の消化管機能や生体全体のエネルギーバランスの制御、さらには高次脳機能制御にも関与しているのではと考えられるようになってきた。しかしながら、消化管からの情報がどのような機構で脳に伝えられ、さらにその情報がどのような機構で生体の恒常性維持に寄与しているかについては、ほとんど明らかではない。その理由として、脳ー腸相関を駆動するための最初のステップとなる消化管での化学物質受容機構に関する知見の集積が不十分であることがあげられる。本年度は、上述の観点から消化管における化学物質受容機構について組織学的及び生理学的観点から明らかにしようと企画した。

本年度は、以前から申請者らが同定してきた化学物質受容細胞に加え、腸管粘膜上皮に存在する化学物質受容細胞の同定と細胞内に含まれる情報伝達物質についての検索を行い、新しくXeninというペプチドが消化管の上皮細胞に発現していることを明らかにした。この新規ペプチドXeninは消化管局所のイオン輸送や消化管運動にも影響することを明らかにし、第94回日本生理学会大会で報告した。先行研究によりL型腸内分泌細胞やBrush細胞が消化管内腔に存在する化学物質を受容するセンサー細胞と考えられてきた。しかし、近年、遺伝子改変動物を用いた実験などから、腸の内分泌細胞は1種類の消化管ホルモンを含むのではなく、外部環境の変化により、その発現挙動を変化させ数種類の消化管ホルモンを同時に発現させていることが明らかになってきた。そのため、昨年度に引き続き消化管ホルモンの発現動態について再検討中である。これが、本研究進捗の遅れの原因である。しかしながら、研究概要で述べたように、申請者はXeninという新規ペプチドが消化管で生理作用を発揮することを明らかにし、本年度はXeninに対する特異抗体を作成し、その発現分布の解析を開始した。さらに、先行研究によりXeninはNeurotensin receptor type 1 (NTR1)と同様の受容体を介して作用を発現することが報告されているが、この点については上部消化管で我々も確認した[J. Pharmacol. & Exptl. Ther., 361(1): 151-161, 2017]。しかしながら、申請者が下部消化管で行った実験ではNTR1阻害剤を用いてもXeninによる平滑筋に対する抑制反応には影響しなかった。このことは、下部消化管ではXeninはNTR1とは別の受容体を介して生理作用を発現している可能性を示唆している。そこで、現在Xeninに対する各種鎖長の異なるフラグメントを作成し、受容体を特定する計画に着手した。2005年以降、消化管の粘膜上皮にも味蕾に存在する味覚情報受容伝達機構と類似の化学物質受容機構が存在し、消化管では、外界から侵入する種々の化学物質や腸内細菌などの常在細菌が有する膨大な遺伝情報を基に作られる化学物質の質や量をモニターしており、その情報により局所の消化管機能や生体全体のエネルギーバランスの制御、さらには高次脳機能制御にも関与しているのではないかと考えられるようになって来ている。近年、蛍光色素で標識したトランスジェニックマウスを用いて、化学センサーである腸内分泌細胞と神経系との直接的な接触を示す結果が報告されてきてはいるが、いまだ、脳ー腸相関を駆動するための最初のステップとなる消化管での化学物質受容機構に関する知見の集積は十分とは言えない[PNAS, 105(43): 16767-16772, 2008; J. Clin. Invest., 125(2): 782-786, 2015]。
オーストラリア乾燥地帯に生息するバンクシア(Banksia)の耐熱機構の解明

バンクシアはオーストラリアに生息する低木であり、山火事など高い温度にさらされた時に殻が開き種子を落とす。本研究ではバンクシアの殻の耐熱性について5種類の木材の辺材を対象試料に調べることを目的とした。表面、断面およびX線CTによる観察の結果、バンクシアの殻は辺材よりも空隙が少ない密な構造をとり、中央部に空隙を持つ白い成分とその白い成分同士の間隙を埋めるように存在する黒い箇所に分かれていた。EDS分析の結果、バンクシア殻の白部、黒部、および辺材とも検出されたのは炭素および酸素のみであったが、黒部は酸素元素数に対する炭素元素数の割合が辺材および白部よりも高い値をとった。燃焼後の試料のX線CTによる観察の結果、バンクシア殻の白部は分解され空隙となっていたが、黒部は燃焼後も殻の外形および内形を保つ骨格のように残存していた。辺材は燃焼特性に大きな差異がある箇所は存在しなかった。熱重量分析の結果、バンクシア殻の黒部はバンクシア殻の白部や辺材よりも重量減少率の推移が緩やかであり、黒部の成分が殻の耐熱性に起因していることが推察された。IR解析の結果、辺材は樹種が異なっても同様のスペクトルを示した。バンクシア殻の白部も辺材と同様のピークを示したが、バンクシア殻の黒部は異なったスペクトルを示し、ベンゼン環に由来する1620cm-1に大きなピークを持つことが特徴であった。また、白部および黒部から抽出したリグニンのスペクトルと比較したところ、白部は抽出リグニンと異なるピークを示したが、黒部は抽出リグニンと同様のピークを示した。また、燃焼後の黒部のピークも同じ波長付近にピークを持っていた。白部と黒部の抽出リグニンは同じ波長にピークを持っていたが、黒部の1620cm-1の強度の強さが際立っており、このことからバンクシアの殻の耐熱性は、通常のリグニンよりもベンゼン環を多く有した黒部のリグニンに由来することがわかった。
土壌中の重金属元素の挙動に関する数値計算とモデリング

研究分担者は、スロベニアにおいてカドミウムやヒ素など揮発性の重金属元素の地球化学サイクルのモデリングとこれらの元素の生態系への負荷を評価する方法を開発する研究を既に行なっており、ヨーロッパ大陸内部とは異なる環境下の東アジアやオセアニアにおける重金属の地球化学サイクルの研究を行なうため来日し、2002年9月1日から研究を開始した。今年度に入って4月には広島大学大学院理学研究科を訪問し、放射光を用いた微量環境試料の状態分析の打ち合わせと分析のための試料準備を行なった。7月1日から11日までオーストラリアを訪問し、ANU(オーストラリア国立大学)とカーティン工科大学で講演(題目"Introduction to the environmental geochemistry studies in Slovenia")を行い、現地視察を行ないつつオーストラリアの専門研究者と研究交流を行なった。また、昨年度から続いて行なっているカドミウムやヒ素の環境化学の研究と遂行しその論文を仕上げると同時に、日本の研究環境を見聞きすることにより、新たな研究分野を広げたいという本人の希望に沿って、研究代表者の研究室に設備されている質量分析装置を用いて、スロベニアでは現在できない超微量希ガス同位体分析を習得し、始源的な隕石の地球化学的研究にも従事した。なお、研究分担者は当初計画では2003年8月31日までの12ヶ月の滞在であったが、1ヶ月の延長が認められたため、日本滞在中の研究成果を2003年9月712日に倉敷市で行なわれた第13回ゴールドシュミット国際会議で発表することができた。研究分担者は、スロベニアにおいてカドミウムやヒ素など揮発性の重金属元素の地球化学サイクルのモデリングとこれらの元素の生態系へのこれらの元素の負荷を評価する方法を開発する研究を既に行なっており、ヨーロツパ大陸内部とは異なる環境の日本や台湾における重金属地球化学サイクルのモデリングを行うことを計画して来日し、2002年9月1日から日本で研究を開始した。来日当初は、理化学研究所の設備を借りて海洋地域におけるCdやAsの地球化学サイクルのモデリングを行なうとともにこれらの元素の生態系への負荷を評価する研究を行なった。2002年12月22-27日には台湾の中央研究院地球科学研究所から招待を受け、台湾を訪れ、台湾側研究者を交えて土壌中への蓄積現場を視察するとともに、台湾国立大学と地球科学研究所で講演(The environmental geochemistry studies in Slovenia/the Salek Valley)を行ない、台湾の環境地球化学研究者との研究交流を深めた。なお、スロベニアで行なってきた研究については、東京大学大学院理学系研究科(9月11日)と理化学研究所(10月15日)においても講演を行ない、関連分野の日本の研究者との交流を行なった。また、高エネルギー放射光を用いて環境試料のCdやAsの状態分析を行なう準備も始めている。このほか、環境化学研究に加え、研究代表者の所属施設が推進している始源的な隕石の研究にも参加し、稀ガス同位体の分析を習得しつつある。なお、研究発表は日本での研究成果はまだ出ていないので、研究分担者が2002年度に発表した論文等を記載した。
確率非線形分散型方程式の可解性理論と解の漸近挙動

体積の測り方(測度)をうまく選ぶと,発展方程式の解が作る流れの体積を時間に関し変化しないようにできることがある.このような測度を不変測度という.無限次元空間で不変測度を構成する事はそれ自身興味深いだけでなく,不変測度を用いて解の大域挙動について解析できるため,非線形発展方程式論の観点から重要な研究課題である.形状記憶合金の数理モデル方程式であるFalk方程式に対し,Gibbs測度とKuksin流の不変測度を構成し,それらの特徴を比較した.また,電離層に於ける電磁場スペクトルの擾乱現象を記述する加法ノイズ付きZakharov方程式の初期値問題に対し,時間大域解の存在を証明した.不変測度は,非線形発展方程式の解の漸近挙動に関し,重要な情報を与えてくれることはよく知られている.(たとえば,ポアンカレの再帰定理を適用すると,ある意味での回の再帰性が得られる.)しかし,ハミルトン系の場合,もっとも自然な不変測度であるGibbs測度は,無限次元においてはエネルギー空間より広い函数空間上に台を持つ.従って,Gibbs測度を構成するためには,まずその台空間での初期値問題の時間大域的可解性を証明する必要があった.Bourgainは1993年に,ある種のハミルトン系に対しては,Gibbs測度の構成と大域解の存在証明を同時に実行する方法を提唱した.これは従来の手法と異なり,時間大域的可解性が知られていない無限次元ハミルトン系に対しては,Gibbs測度の構成だけでなく,Gibbs測度の台空間における時間大域的可解性も与えるという点で画期的なものであった.しかし,Gibbs測度は滑らかな解(たとえば,エネルギー空間の解)全体の集合は測度ゼロとなり,滑らかな解の情報を含んでいない可能性がある.それに対して,Kuksinは2000年に,ある種の無限次元ハミルトン系に対し,粘性項と加法的ノイズを付加し,ある割合で粘性項と加法的ノイズが消滅する極限を考えることにより,Gibbs測度とは異なる不変測度の構成方法を提唱した.Kuksinの不変測度が真に有用な情報を含んでいるかどうかは,いまだ未解決である.平成24年度は,形状記憶合金のモデル方程式であるFalk方程式に対し,Bourgain流のGibbs測度とKuksin流の不変測度の構成を試みた.特に,Falk方程式は,時間に関する2階の方程式であるため,BourgainやKuksinが扱った時間に関する1階の方程式との相違を調べ,Kuksin流の方法は,時間2階の方程式に対しては未解明の事柄が多いことが分かった.無限次元不変測度を構成する事はそれ自身興味深いだけでなく,不変測度を用いて解の大域的挙動について解析できるため,非線形発展方程式論の観点から重要な研究課題である.平成25年度は,形状記憶合金の数理モデル方程式である,等温Falkモデルに対して,Gibbs測度とKuksinの不変測度の2種類を構成した.その結果として,Kuksinの不変測度の構成には,エネルギー汎関数に対し,ある種の強圧性(coerciveness)が必要であることが明らかとなった.Gibbs測度の構成には,必ずしもエネルギー汎関数の強圧性は必要ないので,大きな相違点と言えよう.さらに,Gibbs測度とBourgainの議論を用いて,ほとんどすべての解に対し,Sobolevノルムの時間増大度に関する評価式を得た.これは,不変測度がGauss測度であるなら,方程式によらず成り立つ普遍的な評価式であること,及び決定論的な議論からは従わないことから,非線形発展方程式と確率論的議論の関係に重要な示唆を与えている.また,空間1次元の加法的ノイズが付加されたZakharov方程式の初期値問題に対し,Colliander-Holmer-Tzirakisによる決定論的なZakharov方程式に対する議論を確率微分方程式に拡張することにより時間大域解の存在を証明した.元々Zakharov方程式はプラズマにおけるLangmuir擾乱を記述する方程式であるが,ノイズ付きのZakharov方程式は,電離層におけるNEIAL(naturally enhanced ion-acoustic linesの略)と呼ばれる現象についての数理モデルとして,近年地球物理学の分野で注目を集めている重要な方程式系である.研究期間全体を通して,確率効果が非線形発展方程式に与える影響を調べた.本研究課題は今後の研究の基礎になることが期待される.体積の測り方(測度)をうまく選ぶと,発展方程式の解が作る流れの体積を時間に関し変化しないようにできることがある.このような測度を不変測度という.無限次元空間で不変測度を構成する事はそれ自身興味深いだけでなく,不変測度を用いて解の大域挙動について解析できるため,非線形発展方程式論の観点から重要な研究課題である.形状記憶合金の数理モデル方程式であるFalk方程式に対し,Gibbs測度とKuksin流の不変測度を構成し,それらの特徴を比較した.また,電離層に於ける電磁場スペクトルの擾乱現象を記述する加法ノイズ付きZakharov方程式の初期値問題に対し,時間大域解の存在を証明した.空間1次元において,5次の非線形性を持ち,分散係数がホワイトノイズであるような非線形シュレディンガー方程式の初期値問題の,時間大域的可解性を研究した.このような非線形シュレディンガー方程式は,光ファイバーの数理物理モデルとして現れ,その解析は数学的見地からだけでなく応用上も重要である.また,空間1次元で5次の非線形性を持つシュレディンガー方程式は,2乗可積分ノルムが保存量であり,2乗可積分空間がスケール不変となるため,数学的にきわめて興味深い問題である.

5次の非線形性でエネルギーが正定値にならない場合,決定論的な通常の非線形シュレディンガー方程式の初期値問題に対しては,有限時間で特異性を持つ爆発解の存在が知られている.しかし,今回Arnaud Debussche氏との共同研究により,分散係数がホワイトノイズであるような確率的非線形シュレディンガー方程式の場合,非線形項の係数の符号に依らず,解は時間大域的に存在することを証明した.この結果は,ノイズによる正則化またはノイズによる安定化と呼ばれ,近年特に注目を浴びている現象の典型例となっており,内外から高い評価を受けた.さらに,確率過程分散係数のを持つ非線形シュレディンガー方程式の拡散極限として,ホワイトノイズ分散係数の非線形シュレディンガー方程式が得られることも示した.数値シミュレーションを行う際には,滑らかな確率過程の分散係数を持つ非線形シュレディンガー方程式を数値計算するより,ホワイトノイズ分散係数の非線形シュレディンガー方程式を数値計算する方が容易であるため,ホワイトノイズ分散係数の方程式を近似方程式(拡散近似)とみなし計算することはよく行われていた.後者の結果は,ある状況の下では,ホワイトノイズ分散係数の方程式が良い近似となっていることを意味しており,数値計算で行われていた拡散近似の数学的正当性を与えたことになる.研究の目的の達成度は,平成23年度,24年度の2年間が終了して全体の3分の2程度であり,最終年度の25年度の研究により,ほぼ所期の目的を達成できるものと考える.初年度に提出した交付申請書には,Paley-Zygmund理論と非線形分散型方程式の分散評価を組み合わせる手法の開発を,目標として掲げた.しかし,平成23年度および24年度の研究により,必ずしもPaley-Zygmund型の理論を用いなくても,確率効果と分散効果の融合が可能であることが分かってきた.(ただし,これらも広い意味では,Paley-Zygmund型の理論と呼べるかもしれない.)平成23年度には,ホワイトノイズを分散係数として持つ非線形シュレディンガー方程式に対しては,確率項による解の正則化効果を明らかにした.また平成24年度は,Kukshin (2000)およびKukshin-Shirikyan (2004)による,ハミルトン系に粘性項と加法的ノイズを付加し,ある一定の割合で粘性項と加法的ノイズの消滅極限を考えることにより,不変測度を構成するという手法について研究した.この手法は,別の方向からの,確率効果による平滑化を示唆しており極めて興味深い.ノイズによる正則化(regularization by noise)は,イタリアのFlandoliのグループによって盛んに研究されてきたが,これらの選考結果は主に初期値問題の解の一意性に関するものであり,実際に正則性が増すと言う結果はほとんど報告されておらず,将来的に有望な研究分野であろう.平成23年度は確率非線形分散型方程式に対する,ノイズによる正則化を調べたが,おおむね研究は順調に進んだと考えている.特に,光ファイバーの数理モデルである,ホワイトノイズを分散系数として持つ非線形シュレディンガー方程式に対する,ノイズによる正則化の数学的定式化とその証明は当該分野で高く評価された.
ビタミンによる耳下腺アミラーゼ分泌の脱感作現象とその分子機構

近年、中高年者を中心に唾液分泌障害に起因する口腔機能障害を訴える患者が急増しており、この病因の追求と治療法の開発が重要視されている。私はラット耳下腺を用いて、ヒスタミン(H)の短時間の前処理によって誘導されるアミラーゼ(A)分泌の脱感作現象を実験系として、この現象の誘導機構をH_2受容体を介する細胞内情報伝達系を中心に追究し、下記の成果を得た。(1) H受容体の動態HはH_2受容体に作用してA分泌を惹起した。[^3H]チオチジンを用いた結合実験により、Hの前処理によるH_2の受容体の減量とH_2作動薬に対する親和性の低下が認められた。また、抗H_2受容抗体を用いたイムノブロット解析でもH_2受容体の減量が認められた。(2)アデニル酸シクラーゼ(AC)活性の変動組織内c-AMP量はH前処理によって減量した。従ってH前処理により誘導される脱感作現象にAC活性の低下が示された。(3) GTP結合(G)蛋白質の動態H前処理によって促進性G蛋白質(Gs)ではなく、抑制性G蛋白質(G_1)のADP-リボルシル化が促進された。G蛋白質の機能はこの蛋白質のりん酸化により調節され、Giの機能はc-AMP依存性プロティンキナーゼによるりん酸化によって抑制され、プロティンホスファターゼ(PP)2Aによるりん酸化によって増強された。この脱感作現象の誘導にはPP2A活性上昇によるGi2αの脱りん酸化が連関し、オカダ酸によってPP2A活性を阻害すると、この現象は完全に解消された。しかし、免疫抗体を用いた実験において、Gi2αやGsαの量的な変動は認められなかった。以上の結果からH前処理によるA分泌の脱感作現象の誘導にはH_2受容体の減量及び作動薬に対する親和性の低下と、この受容体に共役しているGi2αの脱りん酸化による機能の亢進が連関していることが明らかにされた。近年、我国では口腔乾燥症の患者が増加し、その治療と予防が極めて重用視されて来ている。この疾患の機序については全く不明であり、治療方法もないのが現状である。本研究はヒスタミン(H)前処理による耳下腺アミラーゼ分泌の脱感作現象をモデルに用いて(1)H受容体の動態とその調節機構(2)H受容体に共役している細胞内情報伝達系の動態とその調節機構を追求するもので、本年度は下記の成果を得た。1.耳下腺H受容体の性質とこれに及ぼすH前処理の影響Hによるアミラーゼ分泌はヒスタミンH_2(H_2)受容体を介するもので、H_2受容体に特異的に結合する[^3H]チオチジンを用いた結合実験によって、[^3H]チオチジンのBmax値は8週齢のラットの耳下腺で177±7fmol/mg proteinであった。このBmax値はHとの反応によって237±13fmol/mg proteinに増加したが、2度目のHとの反応によって111±8fmol/mg proteinへ減量した。[^3H]チオチジン結合に対するH_2作動薬のIC_<50>値も著しく増加した。従って、ラット耳下腺にはH_2受容体が存在しており、H前処理によりこの受容体は減量するとともに、この受容体の作動薬に対する感受性も低下した。2.耳下腺組織内c-AMPに及ぼすH前処理の影響耳下腺組織内c-AMP量はHとの反応により著しく増加した。しかし、この前処理後再びHと反応させると組織中のc-AMP量は減少した。従って、H前処理により受容体に共役するGTP結合蛋白質の機能の低下が示唆された。3.耳下腺GTP結合蛋白質(GsおよびGi)のADP-リボシル化に及ぼすH前処理の影響ラット耳下腺細胞膜GsのADP-リボシル化はHとの反応によって促進されたが、この前処理後再びHと反応させても全く変動しなかった。一方、GiのADP-リボシル化はHによる脱感作誘導時にのみ促進された。以上の研究結果からH前処理によるアミラーゼ分泌の脱感作にはH_2受容体の機能低下とこの受容体に共役しているGiの機能の亢進が密接に連関していることが明らかにされた。

(3) GTP結合(G)蛋白質の動態H前処理によって促進性G蛋白質(Gs)ではなく、抑制性G蛋白質(G_1)のADP-リボルシル化が促進された。G蛋白質の機能はこの蛋白質のりん酸化により調節され、Giの機能はc-AMP依存性プロティンキナーゼによるりん酸化によって抑制され、プロティンホスファターゼ(PP)2Aによるりん酸化によって増強された。この脱感作現象の誘導にはPP2A活性上昇によるGi2αの脱りん酸化が連関し、オカダ酸によってPP2A活性を阻害すると、この現象は完全に解消された。しかし、免疫抗体を用いた実験において、Gi2αやGsαの量的な変動は認められなかった。以上の結果からH前処理によるA分泌の脱感作現象の誘導にはH_2受容体の減量及び作動薬に対する親和性の低下と、この受容体に共役しているGi2αの脱りん酸化による機能の亢進が連関していることが明らかにされた。