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性格不一致の離婚と結婚愛の系譜：ミルトンの離婚論を起点とした結婚・離婚幻想批判

性格が不一致ならそれは神が原初において定めた結婚の本義に反するので離婚は許されるべきだと17世紀の英国人ミルトンは主張しているが、その主張は、聖書解釈を支える聖愛原則を柔軟に適用し、神学者の記述や市民法の文言を意図的に改ざんして導き出されている。性格不一致ゆえに離婚可能という現代の考え方の近代的な起源はミルトンに遡れるが、その考え方にはそもそもこのような不実が含まれている。また、こうした離婚事由が1960年代の家族法では認められるようになったが、それは多様化した個人の価値観に対応するための公共的理性の回答であり、離婚可能の議論にまとわりついていた宗教的理由付けとは無関係に成立している。性格一致の結婚愛の<歴史的経緯>については、ケンブリッジ大学(古文書館)で、特にState Papers: Domestic seriesおよび同大学フェローが示唆する古文書を渉猟した。その結果、家産・子孫という二つの価値が結婚の決め手ではあったが、従来からミルトン独自と考えられていた性格一致という価値も特に中産階級では結婚決定の重要事項であることが裏付けられた。この点への確証を得るため、University College Londonの名誉教授と18世紀イギリス小説研究家と研究打ち合わせを行った。また性格不一致の離婚の<歴史的経緯>については、ミルトンの離婚論出版(1643年)はReformatio Legum Ecclesiasticarum(手稿成立1552年,印刷出版1640年)の再婚容認の議論の延長上にあることが明瞭になった。詳しく言えば、人間の結婚は教会とキリストの結婚の象徴とされ、カトリックでは「食卓とベットからの離婚」(別居)は認めているが、Reformatioでは、「食卓とベットからの離婚」を超えて「婚姻の絆からの離婚」を認めていたがゆえに再婚を容認していた。しかしこの法の未出版の背景には、英国教会としては「婚姻の絆からの離婚」は容認できなかったが、現実には、離婚・重婚の例が、禁止されているはずの利子同様に、多々あったことが資料から裏付けられた。ミルトンの意図的な<誤解釈の検証>については、市民法・聖書釈義に関する資料からは似たようなケースを発見し得なかった。むしろ、ミシェル・ジャネレが指摘する、人文主義にみられる対話を通じた「創造的摸倣」(mimesis)、すなわち、著作家が過去の文献を引用するが、その際に自分の時代の生活空間に生息しうるように、過去の文献の中で使われていたのとは異なった意味で使うという修辞手法と考えるべきという結論に到達した。【具体的内容】夫婦が相互に抱く愛は他の愛とは異なった愛であり、性格の不一致があるなら離婚は可能という主張を、ミルトンは四つの離婚論において展開した。(1)『離婚の教義と規律』において、ミルトンが主として議論の典拠としている法学者グロティウスと神学者ファーギウスの聖書釈義は、彼自身の意図的飛躍と都合のよい捏造から成り立っている。いずれの学者においてもその聖書釈義は、「申命記」の離婚許可[旧約下の離婚許可]と「マタイ福音書」のイエスの離婚拒絶[新約下の離婚不許可]とを文字上の齟齬を調停する方向で進む。グロティウスの場合には、衡平法の観点から不品行による離婚は新約下においても許可されると述べているだけで、性格の不一致による離婚許可への言及はない。また神学者ファーギウスでは、「かたくなな心」ゆえの離婚は不許可で、「うざい妻」に対しては「進んで苦しみに耐える」ことを勧めている。(2)『ブツァー氏の判断』は神学者ブツァーの『キリストの王国』中の離婚に関する箇所の翻訳であるが、翻訳中のミルトンによる意図的曲解をパターン化した。パターンの軸として、当事者間の合意と当事者外の合意と、性的交わりと精神的交わり、離婚事由範囲の拡大を用いて、曲解例を整理し、ミルトンが性格不一致による離婚許可という主張をこの神学者の権威を利用してねつ造したかを探り出した。【意義】(1)現代的離婚事由の誕生:1夫婦間の深い信頼の基づく結婚愛と2性格不一致による離婚の是認という現代の結婚観・離婚観の基本概念のうち、2はミルトンの意図的誤解釈が淵源であることを明らかになった。(2)現代的離婚事由の神学根拠:2は聖書釈義という聖なる領域に本来は関わること、そしてミルトンの時代にはむしろ離婚に否定的であることが解明された性格が不一致ならそれは神が原初において定めた結婚の本義に反するので離婚は許されるべきだとミルトンは主張し、自らその傍証として様々な神学者の説を引用している。なかでも日本では国際法の父として知られるグロティウスについて、彼の新約聖書註解を要約しながら、グロティウスも同一の主張をしていると解説する。

たしかにグロティウスはミルトンと同じく、聖愛の原理にもとづく解釈を提唱してはいるが、ミルトンの要約に反して、聖愛を重んじるなら、配偶者にたいして忍耐をもって臨むべきであると説明している。ミルトンによるこうした意図的な誤解釈の根底には、ミルトンが個人的な夫婦離別体験のさなかにあったことに加え、ミルトンが結婚を感情充足が保証される場として位置づけ、特殊な聖愛観を抱いていたと考えられる。この点をイギリスの主だったミルトン研究者が集まるミルトン・セミナー(第50回大会)で発表したところ、敬虔で正義を重んじる従来のミルトン像にとってかわる、自信にあふれ我田引水の論争家という新たなミルトン像を補強するものとして注目された。夫婦が相互に抱く愛は他の愛とは異なった愛であり、性格の不一致があるなら離婚は可能という主張を、西洋で最初に明示したのは17世紀のミルトンであったが、この400年間における離婚観の歴史的検証、結婚観の再評価を行うために、社会学者・神学者・法学者・文学研究者を招いて、連続公開講演会を7回行い、現在の結婚観・離婚観に囚われているがゆえに生じる個人の幸福・不幸感は、実際には相対的事実であることを明るみに出していった。会場では研究者はもちろんのこと、学生、一般まで含めて活発な議論が巻き起こり、現代の結婚・離婚観から一元的に価値判断せず、柔軟に構える態度を啓蒙することができた。英文学(1)基礎資料の収集(1Bucer原典, 2Moore手稿): 1はラテン語原典を入手し、Selderhuisの研究書を利用しながら英訳を進めている。ミルトンの英訳がいかに恣意的であるか、またその英訳を利用して19-20世紀の英国法律学者が離婚について誤解釈を踏襲していたことが判明した。2は当時の結婚状況を知る資料にはなりえても、離婚状況を知る資料とはなりえなかった。むしろ、これまでほとんど研究者の間で注目されてこなかったReformatio Legum Ecclesiasticarumは、Bucerの著作とともにミルトン離婚論を成り立たせている典拠であり、これらを土台にしてミルトンは聖書解釈や市民法解釈を行っていることを、論文として執筆中である。(2)仮説の組み立てと実証化(1<誤解釈の検証>, 2<歴史的経緯>):上記の「研究実績」欄に記載した通りである。(3)研究成果発信とフィードバック(1Webによる情報提供, 2講演会開催, 3学術誌での発表):1Webの形で情報共有しても知的財産を侵害されない事柄については、下記のURL記載サイトに発表している。2「結婚とは何か」という公開講演会を開催し、発表者および参加者と意見交換を行った。参加者には本学院生のみならず、カルチャー・センターの受講生もおり、研究成果を社会的に共有することができた。3下記の「研究発表」の通りである。20世紀に入り、有責主義の離婚観が破綻主義の離婚観に変化した背景には、たんなる世俗的な人間感情優先ではなく、契約神学が底流にあり、なおかつ疑似宗教的結婚観があることを指摘し、離婚観ついては社会的に誤認があることを示した。「研究実績の概要」[具体的内容]のうち(1)については、論文としてまとめ「離婚の起源と不誠実な反復:ミルトン『離婚の教理と規律』の正統/当性」として、研究科紀要(2013年)に掲載される予定である。
関与物質総量を通じた食に関する資源依存変容メカニズムの解明

人間が生きていく上で必要不可欠な「食」の生産には多岐にわたる資源採掘活動が関わっているが,本研究では関与物質総量(TMR)と呼ばれる指標を用い,それらを定量化し,食料に関する戦略的な資源戦略を構築することを目的として研究を進めた.3年次は,初年度に確立した「食料」生産の関与物質総量のフレームワークに基づき,二年度に推算した種々の食料のTMR係数に加え,さらに100種類程度の食材についてTMR係数を整備した.それを基に日本のcookpad.com,あるいはFood Geniusに対し食材レシピに関するビッグデータを収集し,種々の調理食品に関するTMRの分布を統計的に解析した.特に後者については,日本と欧米における人気の高いレシピの抽出にも成功し,食文化の違いとそれによる資源強度の差異をテキスト解析により抽出できる可能性を見いだした.ベトナムのハノイ工科大学における調査を通じ東南アジア地域における穀類生産に関するインベントリデータ調査の共同研究を確約した.さらに2018年度は,次年度において決定した中止すべき食材である米,小麦,牛肉を中心に国内外の種々の生産体系の違いについて分析した.その結果,特に牛肉は生産体系の違いの影響が大きく,焼き畑を用いるような畜産形態の改善が重要であることが明らかになった.また,オーストラリア,ベトナム,ヨルダンをはじめとする外国人研究者との継続的なディスカッションの結果,外国の食料生産に関して,より幅広くかつ詳細なインベントリデータ収集の重要性が明らかになった.それらを本研究に反映することで,より精緻な解析,すなわち日本と諸外国との食料に関する資源依存メカニズムの差異を明らかにできることが分かった.本研究では当初の予想より早いペースで食材のTMR係数に関するデータベースを構築できている.諸外国における食料生産のTMR係数についてはインベントリデータ収集速度にやや遅延はあるが,一方で欧米のレシピ(調理食材)に関するビッグデータ解析については,当初の予定より大量かつより深い解析を行うことに成功したことは予想外の大きな前進であった.さらにはオーストラリアやベトナム研究者とのワークショップを通じての情報交換も大きな進捗であった.今後の研究の推進方策として第一に考えられることは,国外で生産される食材のTMR係数を集約させることである.牛肉については最終年度においてほぼ確定できたが,その他の畜産類,特に日本で消費量の少ない羊,山羊,あるいは果樹類についてインベントリデータを収集し,初年度で得られた結果を補正する必要がある.したがって,次年度はまずこれらのデータ収集に努める.また,これまでのデータは主に単位重量あたりのTMRとして評価していたが,食品の特性上,単位カロリーあたり,単位栄養素あたり,一人分の給仕量あたりといった評価も必要と考えている.この結果は,すでに述べたビッグデータ解析結果とも接続させ,可能であればiPhoneアプリといった形で「写真を撮った調理食材の資源強度を提供できる」ようなシステムの構築を試みる.人間が生きていく上で必要不可欠な「食」の生産には多岐にわたる資源採掘活動が関わっているが,本研究では関与物質総量(TMR)と呼ばれる指標を用い,それらを定量化し,食料に関する戦略的な資源戦略を構築する.そのため,初年度は「食料」生産の関与物質総量のフレームワークを構築した.従来の関与物質総量のフレームワークに整合させるため,特に水と土壌の扱いについて検討を行った.そして,この構築したフレームワークに基づき,主に国内生産されている食材のTMR係数を算出した.代表的な計測対象は,水稲直播,トマト,キャベツ,小麦といった農作物約30種,畜産・酪農(鶏卵,鶏肉,肉豚,肉牛,牛乳),漁業・水産(漁法33種,魚種):遠洋底びき網,以西底びき網,沖合底びき網,小型底びき網,船びき網採貝・採藻,養殖,その他の漁業であった.なお,小麦,佐藤,大豆等は国外での生産についても検討を行った.さらに食料の関与物質総量に「消費量」を乗じることで,ある国の食料消費に必要とする年間の「土地改変量(年間関与物質総量)」を定義し,その経年的な変化を計量した.日本,中国,インドを対象としてまずは粗い推計を行い,日本の肉食化が大きな影響を示すことが明らかとなった.さらに発展的研究として,クックパッド社から提供されたレシピに関するビッグデータと本研究成果との接続も行った.およそ172万件のレシピを火星岸,暫定的に103種の料理について,TMRの分布を統計的に解析した.また,オーストラリアのクイーンズランド大学,シドニー工科大学でワークショップを開催し,データの相互提供についての確認を行った.本研究では当初の予想より早いペースで食材のTMR係数に関するデータベースを構築できている.また,レシピに関するビッグデータの解析結果を本研究と接続できたことは予想外の大きな前進であった.さらにはオーストラリアの研究者とのワークショップを通じての情報交換も大きな進捗であった.人間が生きていく上で必要不可欠な「食」の生産には多岐にわたる資源採掘活動が関わっているが,本研究では関与物質総量(TMR)と呼ばれる指標を用い,それらを定量化し,食料に関する戦略的な資源戦略を構築する.そのため,初年度は「食料」生産の関与物質総量のフレームワークを構築した.従来の関与物質総量のフレームワークに整合させるため,特に水と土壌の扱いについて検討を行った.そして,この構築したフレームワークに基づき,主に国内生産されている食材のTMR係数を算出した.この推算結果は論文として投稿したが,その際,肉牛を生産する際の濃厚飼料の影響(資源強度)が大きいことが分かった.さらに,アフリカ地域によく見られる焼き畑をベースとした畜産生産は非常に資源強度が高く,元々資源強度が高い日本の肉牛生産のさらに10倍近い負荷があることが分かった.

さらに食料の関与物質総量に「消費量」を乗じることで,ある国の食料消費に必要とする年間の「土地改変量(年間関与物質総量)」を定義し,その経年的な変化を計量した.昨年度までに推算した日本,中国,インドに加え,オーストラリア,ベトナムを中心とする東南アジア諸国の分析を行い,今後対応すべき食料種および国家を特定した.さらに発展的研究として,欧米のfood.comに対し,ロボットをクローリングさせることで収集したビッグデータを基に,約50万件のレシピを解析し,TMRの分布を統計的に解析した.また,オーストラリアのシドニー工科大学におけるワークショップの開催,ベトナムのハノイ工科大学における調査を通じデータの相互提供についての確認を行った.本研究は基本的に予定通り進捗している.日本において生産される食料については,代表的なものについてはTMR係数の推計が終わっている.ただし,最終年度は諸外国における食料生産の資源強度の推定が課題である.なお,すでに推計すべき対象は保母確定しており,穀物類,畜産に注目した分析が重要であることを見いだしている.人間が生きていく上で必要不可欠な「食」の生産には多岐にわたる資源採掘活動が関わっているが,本研究では関与物質総量(TMR)と呼ばれる指標を用い,それらを定量化し,食料に関する戦略的な資源戦略を構築することを目的として研究を進めた.3年次は,初年度に確立した「食料」生産の関与物質総量のフレームワークに基づき,二年度に推算した種々の食料のTMR係数に加え,さらに100種類程度の食材についてTMR係数を整備した.それを基に日本のcookpad.com,あるいはFood Geniusに対し食材レシピに関するビッグデータを収集し,種々の調理食品に関するTMRの分布を統計的に解析した.特に後者については,日本と欧米における人気の高いレシピの抽出にも成功し,食文化の違いとそれによる資源強度の差異をテキスト解析により抽出できる可能性を見いだした.ベトナムのハノイ工科大学における調査を通じ東南アジア地域における穀類生産に関するインベントリデータ調査の共同研究を確約した.さらに2018年度は,次年度において決定した中止すべき食材である米,小麦,牛肉を中心に国内外の種々の生産体系の違いについて分析した.その結果,特に牛肉は生産体系の違いの影響が大きく,焼き畑を用いるような畜産形態の改善が重要であることが明らかになった.また,オーストラリア,ベトナム,ヨルダンをはじめとする外国人研究者との継続的なディスカッションの結果,外国の食料生産に関して,より幅広くかつ詳細なインベントリデータ収集の重要性が明らかになった.それらを本研究に反映することで,より精緻な解析,すなわち日本と諸外国との食料に関する資源依存メカニズムの差異を明らかにできることが分かった.
神経分化に関与するユビキチンリガーゼRNF182のmTORC1シグナル調節機構

本研究課題では、神経分化時に発現が増加するユビキチンリガーゼRNF182がmTORC1シグナル調節に関与することをことから、その分子機構を明らかにし、神経の分化におけるRNF182の役割を解明することを目的にしている。今年度は以下のことを明らかにした。1)RNF182はライソゾームタンパク質LAPTMをユビキチン化することで、アミノ酸トランスポーターLAT1との結合を増強するが、そのユビキチン化部位として、LAPTMの細胞質側にあるN末端とC末端の保存されたリジン残基が重要であることが判明した。2)RNF182によるLAPTMのユビキチン化はLAPTMの分解を誘導せず、むしろRNF182存在下ではLAPTMの分解が抑制されるが、そのユビキチン化部位を変異させた変異体ではLAT1のタンパク質の分解が促進した。それはライソゾーム内へのLAPTMの陥入がRNF182によるユビキチン化によって抑制されている可能性がpH感受性蛍光タンパク質を用いた結果により示された。また、LAT1のタンパク質もLAPTMと同様の傾向を示すことから、LAPTMのユビキチン化によってLAT1が形質膜からライソゾーム膜に移行し、ライソゾーム膜上で安定化されることで、Leuのライソゾームからの放出が促進され、Leuによって活性が制御されるmTORC1が活性化されている可能性が示唆された。3)RNF182が転写因子TFEBの過剰発現によって誘導された。また、RNF182のプロモーター領域を用いたレポーターアッセイにより、ライソゾームストレスとTFEBの過剰発現によってRNF182の転写が誘導されることがわかった。計画の順序は多少前後しているが、実験の多くが予定通りに進行しており、先行して行っているものもあるため、総合的に順調に進行していると言える。2)の結果から、LAPTMの分解制御によってLAT1以外のLAPTMの結合タンパク質がRNF182によって局在と分解が制御されている可能性があり、発展性のある結果が得られた。今後は本年度の結果をさらに確実なものにするため多方面での検証も進めていきたい。とくに、RNF182によるmTORC1の活性化調節機構はLAT1のみではなく、様々なトランスポーターが関係する可能性もあることから、広い視野で研究を発展させていく。また、ノックアウトマウスやノックインマウスを用いた研究を進め、個体レベルでの生理機能の解明にも取り組んでいく。
未利用生物発光システムおよび新規蛍光タンパク資源の探索と生体分子プローブ化

1)Odontosylllis属発光ゴカイのルシフェリンの探索研究米国California州San Diego市Mission湾にてこの数年かけて採集した発光ゴカイ(Odontocyllis phosphorea)から、ルシフェリン/ルシフェラーゼ反応を指標にしてルシフェリンの単離に成功した。単離したルシフェリンを用いたルシフェリン-ルシフェラーゼ反応の発光スペクトルは生物発光と同じ500nm付近に極大を示した。またそのUVスペクトルは以前Shimomuraらが報告しているものと良い一致を示した。質量分析法によりルシフェリンの分子式はC_<15>H_8O_<12>S_3であることが判明した。2)ニューカレドニアに棲息する発光性・蛍光性生物の生息状況を調査したところ、発光ゴカイや発光ウミウシなど多数の発光生物の棲息が確認できた。3)ラチア生物発光系の分子機構精査ニュージーランド北島Pirongia山山麓Nugtunui川にてラチア貝を採集し、ルシフェラーゼの抽出・単離し、構造研究を進めた。その結果、ラチア発光系は単純なルシフェリン/ルシフェラーゼ反応であり、光のエミッターはルシフェラーゼに内蔵されている蛍光発色団であることが判明した。またルシフェラーゼは分子量が31,000のN結合型糖タンパクのホモヘキサマーであること、ルシフェリンアナログの発光活性研究から発光にはエノールエステル構造が必須であること、発光には活性中心でのエノラートアニオンの生成が必須であること、また一定の置換基を有したベンセン環アナログでも発光活性があること等を見い出した。幾つかの新規生物発光系についてルシフェリンの探索研究を進めた。まず米国California州に棲息する発光ゴカイ(Odontosyllis phosphorea)の発光系について検討した。San Diego湾で発光ゴカイを採集し、ただちにドライアイスで凍結した後、freeze-dry処理した。この乾燥発光ゴカイ試料をメタンール抽出した。一方freeze-dryした発光ゴカイを10mM炭酸アンモニウムと共にhomogenizeし、遠心分離して粗ルシフェラーゼ溶液を得た。両者を混合すると、発光が観測された。発光スペクトルを測定したところ、天然の発光ゴカイの生物発光スペクトル(513nm)と同様の発光スペクトル(発光極大504nm)が得られたことから、この発光ゴカイの発光系はルシフェリン-ルシフェラーゼ(Ln/L-ase)反応を示し、ルシフェリンはメタノール抽出できることが判明した。一方我が国の富山県滑川市海岸で採集した発光ゴカイ(Odontosyllis undecimdonta)についても同様な実験を進めた。その結果、日本産発光ゴカイについてもLn/L-ase反応が確認された。なお生物発光の発光極大は米国産発光ゴカイに比べやや短波長の508nmであり、Ln/L-ase反応の発光極大は511nmとやや長波長側に観測された。そこで米国産の発光ゴカイと日本産の発光ゴカイのメタノール抽出物(ルシフェリン含有)と粗ルシフェラーゼ溶液を用いて交差Ln/L-ase反応を試みたところ、何れの組み合わせにおいても発光極大がわずかではあるが、明らかに異なることが判明した。この結果は日米両国の発光ゴカイのルシフェリンは各々のルシフェラーゼで何れも発光基質として認識されるが、僅かに構造が異なると言うことを示しており、大変興味深い。ついで日本産発光ゴカイを予備試験的にルシフェリンの単離を試みた結果、HPLCで単一のピークをあたえる分離条件を確立することが出来た。現在構造確認中である。昨年度に引き続き新規生物発光系についてルシフェリンの探索研究を進めた。

先にこの発光ゴカイの発光系はルシフェリン-ルシフェラーゼ反応を示し、ルシフェリンはメタノール抽出できることが判明したことから、昨年同様、米国California州San Diego市Mission湾に棲息する発光ゴカイ(Odontosyllis phosphorea)を採集した。採集した試料はただちにドライアイスで凍結した後、freeze-dry処理した。この乾燥発光ゴカイ試料をメタノール抽出した。一方freeze-dryした発光ゴカイを10mM炭酸アンモニウムと共にhomogenizeし、遠心分離して粗ルシフェラーゼ溶液を得た。ついでにルシフェリン-ルシフェラーゼ反応を指標にして予備試験的にルシフェリンの単離を試みた結果、HPLCで単一のピークをあたえる分離条件を確立することが出来た。ただしサンプル量が十分量でなかったため、構造確認には至っていない。次年度も採集を進め構造研究を進めたい。一方ニュージーランド北島に棲息する淡水棲発光巻貝Latia neritoidesの生物発光系の分子基板研究の一環として、ルシフェラーゼに結合している発色団の構造決定を行なうため、当該生物試料の採集を行なった。ニュージーランド北島ハミルトン市南西50KmにあるPirongia山山麓を流れるNugtunui川にて約400gの生物試料の採集に成功した。サンプルはただちにドライアイスで凍結し、大学に運搬した。現在、採集したLita生物試料からルシフェラーゼの抽出・単離を進めている。昨年度に引き続きOdontosyllis属発光ゴカイの発光基質ルシフェリンの単離・構造研究を進めた。米国California州San Diego市Mission湾にてこの数年かけて採集した発光ゴカイ(Odontosyllis phosphorea)の凍結乾燥サンプルを沸騰10mM炭酸アンモニウムとでルシフェリンを抽出した。抽出液はただちに冷却したのち、ルシフェリン-ルシフェラーゼ反応を指標にしてDEAEイオン交換樹脂、ODSついでDeverisil-SILICHAHILIC(1)で順次分離することにより、ルシフェリンの単離に成功した。単離したルシフェリンを用いたルシフェリン・ルシフェラーゼ反応の発光スペクトルは生物発光と同じ500nm付近に極大を示した。またそのUVスペクトルは以前Shimomuraらが報告しているものと良い一致を示した。得られたルシフェリン量がごくわずかであったため、質量分析法による構造解析を進めた結果、ルシフェリンの分子式はC_<15>H_8O_<12>S_3であることが判明した。今後はさらにルシフェリンの単離を進め、量を確保し、NMRあるいはX線結晶構造解析を行って構造決定を行う予定である。一方ニューカレドニアに棲息する発光性・蛍光性生物の生息状況を調査したところ、発光ゴカイや発光ウミウシなど多数の発光生物の棲息が確認できた。同時に数種の蛍光性珊瑚の棲息も観察することができた。調査の際、フランスのInstitut de Recherche pour le Developpementのニューカレドニア研究所の研究者と交流ができ、今後の研究の足がかりを築くことができた。今後は研究用サンプルの確保に努めたい。
白血病に対する新たな免疫遺伝子療法の開発

白血病に対する新たな免疫遺伝子療法の開発を目的として研究を遂行し、以下の成果を得た。1)骨髄腫細胞はリンパ腫細胞と比べて、WT1特異的細胞傷害性T細胞(CTL)によるパーフォリン依存性細胞傷害感受性が高いことが明らかとなった。2)CD4陽性およびCD8陽性CTLにおけるパーフォリン発現と細胞周期との関連を調べたところ、CD8陽性CTLでは細胞周期に関わらず恒常的に発現が認められたが、CD4陽性CTLではG2/M期に転写が促進することが明らかとなった。この違いは、STAT5のパーフォリンプロモーターへの結合の差によることが判明した。3)腫瘍細胞に強い細胞傷害性を示すWT1特異的CD8陽性CTLクローンからT細胞レセプターα鎖およびβ鎖遺伝子をクローニングし、正常CD4陽性およびCD8陽性T細胞に遺伝子導入することによって、白血病細胞に対してHLAクラスI拘束性に細胞傷害性が獲得されることが明らかとなった。ただし、CD4陽性T細胞による機能発現には標的細胞上のHLAクラスIIとCD4分子との結合が必要であることも明らかとなった。4)HLA-DP5拘束性CD4陽性T細胞が認識する新たなWT1エピトープを同定した。このペプチド特異的CD4陽性T細胞はWT1特異的に白血病細胞を殺傷した。5)これまでの基礎研究成果をもとに、WT1とhTERT由来ペプチドを用いたがんペプチドワクチンの第I相臨床試験を遂行している。グレード2以上の有害事象は認められず、一部の症例に臨床効果が得られている。6)新たな免疫不全マウスにヒト造血幹細胞を移植することによってヒト免疫系を構築したマウスを作製した。今後、ヒトにおけるワクチン開発に有用であると思われる。本研究では、細胞傷害性T細胞(CTL)に認識される新たなヒト造血器腫瘍特異抗原の同定とそれらを標的とした細胞免疫療法への応用を目指して研究を行ない、下記の結果を得た。1)WT1およびhTERTのアミノ酸配列よりHLA-A^*2402のアンカーモチーフを有する9merペプチドを合成した。WT1ペプチドのうちWT1-T2(CMTWNQMNL)およびWT1-T4(RWPSCQKKF)、hTERTペプチドのうちTEL324(VYAETKHFL)およびTEL461(VYGFVRACL)に特異的なCTLクローンを樹立した。2)これらのCTLクローンの白血病細胞に対する細胞傷害性を検討したところ、HLA-A24陽性細胞に対してのみ細胞傷害性を示し、この細胞傷害性は抗HLAクラスI抗体で阻止された。また、WT1高発現細胞株をWT1遺伝子アンチセンスオリゴヌクレオチドによって処理したところ、WT1ペプチド特異的CTLの細胞傷害性の低下を認めた。3)WT1の異なるエピトープを認識する2系統のCTLクローンは白血病細胞に対して相乗的な細胞傷害活性は示さなかった。4)WT1特異的CTLは白血病細胞の他にも、肺がん細胞や骨髄腫細胞にも強い細胞傷害性を示し、WT1がuniversal tumor antigenであることが示された。また、WT1特異的CTLの移入によってヌードマウスでのヒト肺がん細胞の増殖が抑制された。5)WT1およびhTERT特異的CTLをHerpesvirus saimiri(HVS)によって不死化させ、長期間培養を継続したが、ペプチド特異的細胞傷害性は保たれており、白血病細胞に対する細胞傷害性も保持されていた。さらに、HSV-1tk遺伝子を組み込んだレトロウイルスベクターによって遺伝子導入したところ、tk遺伝子導入細胞はガンシクロビル添加によって死滅することが確認された。現在、WT1およびhTERTを標的としたペプチドワクチンの臨床応用を計画している。新たな造血器腫瘍関連抗原の同定と、それらを標的とした細胞免疫療法の開発を目的に研究を行ない、下記の結果を得た。1)HLA-A24拘束性白血病特異的CTLを誘導する新たなWT1由来ペプチドを同定した。また、WT1特異的CTLは白血病に限らず、肺がん細胞に対しても強い細胞傷害性を示すことを明らかにした。肺がん細胞株移植ヌードマウスに、WT1特異的CTLクローンを静脈内移入したところ腫瘍細胞増殖の抑制が認められ、生存期間の明らかな延長が得られた。2)骨髄腫細胞もWT1特異的CTLによる細胞傷害性に強い感受性を有することを示した。3)BCR-ABL特異的CD4陽性T細胞クローンは、K562細胞添加樹状細胞に対してIFN-γ産生を示した。この反応は、拘束HLA-DR分子を共有する樹状細胞においてのみ認められ、抗HLA-DR抗体添加によって阻止された。他方、DEK-CAN特異的CD4陽性T細胞クローンは、FKH-1細胞添加樹状細胞に対してのみHLA-DR拘束性にIFN-γ産生を示した。また、CD4陽性T細胞は、ネクローシスおよびアポトーシス白血病細胞添加樹状細胞に対してほぼ同程度の反応性を示した。4)Fas欠損家系ならびにperforin欠損家系由来細胞を用いてCTLの細胞傷害機構を解析した。その結果、ヒトCTLにおいては、CD8+CTLに加えてCD4+CTLも主要な細胞傷害経路は、perforin/granzyme経路であることが判明した。高度悪性群リンパ腫に高発現する遺伝子をdifferential display法によって検索したところ、Aurora-2遺伝子がクローニングできた。

Aurora-2は、正常組織においては精巣に強い発現が認められるのみであったが、腫瘍組織においては造血器腫瘍をはじめ種々の悪性腫瘍に高頻度に発現が認められた。白血病特異的CD8陽性CTLをHVSで不死化し、単純ヘルペスウイルスTK遺伝子を導入した。その結果、HVS不死化CTLは特異的細胞傷害性を維持したままIL-2依存性に増殖を続けた。さらに、これらのCTLクローンはガンシクロビル添加によって短期間にほとんど全て死滅することが確認された。白血病に対する新たな免疫遺伝子療法の開発を目的として研究を遂行し、以下の成果を得た。1.われわれは、ヒト細胞傷害性T細胞の細胞傷害機構をFas欠損家系ならびにperforin欠損家系由来リンパ球を用いて、これまでのマウスと同じ詳細な分子レベルでの解析を試みた。その結果、ヒトCTLにおいては、CD8+CTLに加えてCD4+CTLも主要な細胞傷害経路は、perforin/granyzyme経路であることが判明した。2.CD4+CTLおよびCD8+CTLにおける細胞周期と細胞傷害活性ならびにperforin発現調節との関連を検討した。その結果、CD8+CTLは細胞周期に関わらず恒常的にperforin発現が認められ細胞傷害活性にも大きな変化は認められなかったが、CD4+CTLでは細胞傷害活性とperforin発現はG2/M期に上昇することが判明した。3.白血病細胞や肺がん細胞に加えて、骨髄腫細胞もWT1特異的CTLによる細胞傷害性に強い感受性を有することを示した。ヒトNK細胞株からperforinを精製し、骨髄腫細胞とリンパ腫細胞のperforin感受性の差を検討したところ、骨髄腫細胞は精製perforinに対して強い感受性を有することが明らかとなった。4.われわれが樹立したWT1ペプチド特異的HLA-A24拘束性CTLクローンTAK-1からT細胞レセプター(TCR)α鎖およびβ鎖遺伝子をクローニングし、レンチウイルスベクターを用いて正常CD4およびCD8陽性T細胞に遺伝子導人したTCR遺伝子導入細胞は親株のTAK-1同様にWT1発現腫瘍細胞をHLA-A24拘束性に傷害することが示された。また、TCR遺伝子導入CD4陽性T細胞は、白血病細胞に対して細胞傷害性とTh1サイトカイン産生を示した。5.これまでの基礎的研究成果を基に、WT1およびhTERT由来ペプチドを用いたがんペプチドワクチン療法の第I相臨床試験を開始している。1)骨髄腫細胞はリンパ腫細胞と比べて、WT1特異的細胞傷害性T細胞(CTL)によるパーフォリン依存性細胞傷害感受性が高いことが明らかとなった。
バイオマーカーを指標とした妊娠期・授乳期の長期的禁煙支援プログラムの開発と検証

2030歳代女性への禁煙支援は、次世代を健全に育む重要な取り組みである。本研究は、妊産婦の禁煙しようという意志を喚起するために、喫煙の害を示すバイオマーカー指標の作成と検証を目的とした。禁煙補助薬比較試験における禁煙成功・不成功例の背景要因を解析した。次いで、能動・受動喫煙に伴う妊娠期から一か月検診までの母体血・尿・臍帯血のコチニン濃度と呼気中CO濃度、分娩状況に関する探索研究を行った結果、喫煙状況と母体血・尿・臍帯血のコチニン濃度には個人差があるため、個人別のバイオマーカー推移指標を作成した。妊娠前からの集団指導や喫煙者の個別指導に活用し、その効果を検証することが今後の課題である。禁煙外来での禁煙成功・不成功事例の分析結果を喫煙状況との関連で分析し、易禁煙群と禁煙抵抗群におけるデータの解析の結果、不成功例で1日の喫煙本数が多く、呼気中CO濃度が高かったことは、禁煙しようとする準備や心構えと言った禁煙導入の準備支援の必要性が示唆された。禁煙開始時の尿中8-isoprestaneと尿中8-OHd Gは、不成功群が有意に高かった(P<0.05、P<0.05)。喫煙は、高比重リポ蛋白コレステロール(HDL-C)を低下させる。開始時のHDL-C((成功例:56.05±14.2、不成功例:51.56±13.65,P=0.555)で有意な差はないが禁煙12週時のHDL-C(成功例:57.79±14.2、不成功例:45.67±9.00,P=0.033)であり、不成功例で有意に低く、禁煙の効果と言える。妊産婦の禁煙支援の基礎資料とするために、妊産婦の能動・受動喫煙に伴う母体・臍帯血のコチニンと精密酸化脂質物質の変化を探索するための臨床研究を現在実施中である。能動・受動喫煙妊婦の妊娠中・分娩時・1か月検診時の母体の血中・臍帯血及び尿中ニコチン代謝産物(Cotinine)、精密酸化脂質測定(fast-migrating LDL, electronegative LDL)。妊産婦の背景、喫煙・禁煙状況調査、呼気中一酸化炭素濃度測定、ストレス対処行動(SCL、STAI)の変化を計時的に測定中である。妊産婦の禁煙支援の基礎資料とするために、妊産婦の能動・受動喫煙に伴う母体・臍帯血のコチニンと精密酸化脂質物質の変化を探索するための臨床研究を実施した。能動・受動喫煙妊婦の妊娠中・分娩時・1か月検診時の母体の血中・臍帯血及び尿中ニコチン代謝産物(Cotinine)、精密酸化脂質測定(fast-migrating LDL、electronegative LDL)、妊産婦の背景、喫煙・禁煙状況調査、呼気中CO濃度などを継時的に測定した。9症例を解析した結果、臨床研究登録時の能動喫煙者は5名で、被験者の夫は全員喫煙者で、非喫煙・禁煙者の夫は戸外で喫煙していた。しかし、喫煙者の夫は同室での喫煙を継続しており、能動喫煙者は受動喫煙暴露が大きい日常生活をしていた。受動喫煙者の血中・尿中コチニン濃度は、0.005μg/mL以下であった。喫煙者の喫煙本数は、515本で、測定時までの喫煙経過時間は30分から7.5時間であり、血中コチニン濃度0.0330.37μg/mL、尿中コチニン濃度0.3252.451μg/mLであった。臍帯血中のコチニンが検出された妊産婦は2名で、0.054μg/mL(分娩7.1時間前喫煙)、0.023μg/mL(分娩10時間前喫煙)であった。その他の喫煙妊産婦は、分娩前に予定入院をしており入院中は禁煙できていたため臍帯血中コチニンは検出されなかった(0.005以下μg/mL)。産褥早期の血中コチニンは、臍帯血中のコチニンが検出された2名の濃度が、それぞれ、0.0152μg/mL、0.007μg/mLであった。喫煙妊産婦は、1ヶ月検診時も喫煙を継続し、血中コチニン濃度0.042μg/mL 0.345μg/mL、尿中コチニン濃度0.284μg/mL 2.273μg/mLであった。

妊産婦へのバイオマーカーを指標とした新規長期的禁煙支援プログラム開発のために、28症例の禁煙外来受診者を対象に禁煙成功例と不成功例の禁煙開始時・2週・4周・8週・12週のデータの分析を行った。不安尺度STAIの結果では、12週時では、成功者・不成功者の差はない。しかし、24週時の喫煙者において禁煙開始時の状態不安が高かったP=0.041、6.8(95%CI:0.95048.692)。禁煙効果の実感16項目・ニコチン離脱症状の比較では、全ての項目で差はなかった。開始時と12・24週後の呼気中CO濃度では、不成功群でCO濃度が有意に高かった(12週:P<0.001,P<0.005、24週:P<0.05、P<0.01)。喫煙開始年齢、ブリンクマン指数では差がないが、1日の喫煙本数で差があり、不成功群の喫煙本数が多かった(12週:P<0.01、24週:P<0.005)。酸化ストレス分析である尿中8-isoprestaneと尿中8-OHdGの禁煙開始時の測定値は、不成功群が有意に高かった(P<0.05、P<0.05)。以上の結果より、禁煙不成功者は、禁煙開始時の不安が高い傾向にあり、喫煙開始年齢や喫煙年数より、1日の喫煙本数が多い特徴がある。このことは、禁煙開始時の呼気中CO濃度も高いことと一致する。さらに、喫煙に伴う酸化ストレス物質である尿中8-isoprestaneと尿中8-OHdGと禁煙の成功との関連が示唆された。本研究は、2030歳代日本人女性の喫煙率が上昇傾向にあることに注目したものであり、この年代の女性への禁煙支援は、次世代を育むためにも重要な取り組みである。妊娠中に継続した喫煙は、低出生体重児、早産、周産期死亡など母子に多くの影響を及ぼす。喫煙女性にとって、妊娠を禁煙の機会とらえ、中長期的な禁煙を確実に実施しようとする行動変容を促す支援が必要である。そこで、喫煙の害を表現する各種バイオマーカーを指標とし、それを提示する新規長期的禁煙支援プログラムを開発することを目的として実施した。平成26年度は、平成25年度に実施した臨床研究「母体の能動・受動喫煙によるコチニンの探索試験」の結果について具体的に分析した。分娩前後の妊産婦の血液・尿、分娩直後の臍帯血中のコチニン濃度と呼気中一酸化炭素濃度、具体的な能動・受動喫煙状況、妊娠分娩産褥期の状況との関連で結果を分析し、妊娠期から1か月検診までのバイオマーカーを用いた禁煙支援プログラム教材を試案した。喫煙からの経過時間、喫煙本数が同程度であっても母体血中のコチニン濃度、尿中濃度には個人差があり、個人の代謝時間の差などの影響も考えられる。臍帯血中のコチニンは、7.1時間、10時間前の喫煙で検出され、分娩後の血中コチニンは、22時間、36時間前の喫煙で検出された。妊娠中から1ヶ月健診までに得られたバイオマーカーと喫煙からの経過、喫煙本数、家族周囲の喫煙状況の変化、分娩や新生児の状況を、症例ごとに詳細に示す禁煙支援教材を活用することが重要である。そこで、喫煙者5名について、喫煙からの経過時間別の血中・尿中コチニン濃度と呼気中CO濃度の測定値の個人差が大きいことを示す個別バイオマーカー指標を作成した。本研究で作成したバイオマーカー指標を用いて、妊娠初期からの集団指導、あるいは喫煙者の個別指導に活用しその成果を検証することが今後の課題である。臨床看護学禁煙外来での禁煙成功・不成功事例の分析から、禁煙成功者の年齢はやや高い傾向であり、健康志向や禁煙志向が高まる時期との関連で禁煙支援の効果的な導入を考えることも必要である。禁煙外来における研究は、個人の禁煙宣言の下に開始した研究である。不成功例での1日の喫煙本数が多く、呼気中CO濃度が高かったことは、禁煙しようとするための準備や心構えと言った禁煙導入の準備期の必要性が示唆される。先行研究によれば、喫煙本数を減らすことは禁煙率を上げることにはつながらないとの見解もあるが、禁煙宣言に至るまでの禁煙支援や健康教育・指導と禁煙外来への連携が必要である。以上のことより、易禁煙群と禁煙抵抗群の分析は終了した。
非小細胞肺癌におけるEGFR-TKI耐性克服戦略の最適化に関わる研究

EGFR陽性非小細胞肺癌に対してはEGFR-TKIが著効するがT790M遺伝子による獲得耐性が臨床的な問題となっている。我々は以前の研究でSrcがT790M存在下におけるco-driverとして重要であることを確認した。本課題ではEGFR-T790M陽性肺癌細胞株を用いて、第三世代EGFR-TKIであるASP8273およびオシメルチニブとSrc阻害薬ダサチニブの併用効果についてin vitroおよびin vivoで検討した。ダサチニブはASP8273およびオシメルチニブとの併用において単剤と比較して相乗的な細胞増殖抑制効果を示しアポトーシスも有意に増加させた。またダサチニブとオシメルチニブの併用はin vivoにおいても単剤と比較して有意に腫瘍増殖を抑制した。ダサチニブはSrcの抑制を介してBcl-xLを低下させアポトーシスを誘導することで、T790M陽性肺癌細胞株において第三世代EGFR-TKIの抗腫瘍効果を増強させることが示唆された。今後、臨床試験における第三世代EGFR-TKIとSrc阻害薬の併用効果の検証が待たれる。また我々はT790M耐性遺伝子を持つ肺癌細胞(PC9GR・H1975細胞など)にASP8273を低濃度から徐々に濃度を上げながら暴露させ、3か月以上継代を継続する事でこれらの薬剤に対する耐性細胞株を樹立した。また今後非小細胞肺癌の1次治療から第三世代EGFR-TKIを用いる事も想定し、EGFR遺伝子変異Ex19陽性かつT790M陰性(EGFR-TKI獲得耐性なし)であるPC9細胞からも同様の手法を用いて第3世代EGFR-TKI耐性株を樹立した。現在遺伝子やリン酸化蛋白の網羅的解析を行うことで、これらの耐性細胞株の耐性機序の解析が進行中であり、今後の臨床に寄与する成果が期待される。EGFR陽性非小細胞肺癌に対してはEGFR阻害薬が著効するが、治療後のT790M耐性遺伝子の獲得による腫瘍の再燃が臨床的な問題となっている。第3世代(T790M選択的)EGFR-TKIオシメルチニブが耐性克服の戦略として臨床導入されているが、PFSは10か月程度でありその効果は未だ十分とは言えない。我々は以前の研究で、SrcがT790M存在下におけるco-driverとして重要であることを確認したため、今回の研究でT790M陽性非小細胞肺癌細胞株(PC9GRおよびH1975)を用いて、第三世代EGFR-TKIであるASP8273およびオシメルチニブとSrc阻害薬ダサチニブの併用効果についてcell viability assay、immunoblotting、annexin-V binding assay、xenograft modelを用いて検討した。その結果、ダサチニブはASP8273およびオシメルチニブとの併用において単剤と比較して相乗的な細胞増殖抑制効果を示し、annexin陽性アポトーシス細胞を有意に増加させた。ダサチニブとオシメルチニブの併用はin vivoにおいても単剤と比較して有意に腫瘍増殖を抑制した。Immunoblotting assayによって両者の併用がSrcおよびEGFR下流のAkt・Erkの活性化を抑制し、またアポトーシス制御蛋白であるBcl-xLの発現を低下させPARPの開裂をもたらすことが示された。結論として、ダサチニブはSrcの抑制を介してBcl-xLを低下させアポトーシスを誘導することで、T790M陽性肺癌細胞株においてASP8273およびオシメルチニブの抗腫瘍効果を増強させることが示唆された。研究実績の概要で述べたとおり、T790M陽性非小細胞肺癌細胞株(PC9GRおよびH1975)を用いて、第三世代EGFR-TKIであるASP8273およびオシメルチニブとSrc阻害薬ダサチニブの併用効果についてin vitroおよびin vivoで検討した結果、ダサチニブはASP8273およびオシメルチニブとの併用において単剤と比較して相乗的な抗腫瘍効果を示し、アポトーシスを有意に増加させた。またダサチニブはSrcの抑制を介してBcl-xLを低下させアポトーシスを誘導することが相乗効果の機序として示唆された。本研究の1つの目的であるT790M陽性肺癌に対する併用分子標的治療の基礎的検討に関して既にin vitroおよびin vivoの検討を終えており、本研究は順調に進捗していると判断する。(1)背景:EGFR陽性非小細胞肺癌に対してはEGFR阻害薬が著効するが、治療後のT790M耐性遺伝子の獲得による腫瘍の再燃が臨床的な問題となっている。我々は以前の研究で、SrcがT790M存在下におけるco-driverとして重要であることを確認した。方法:EGFR T790M陽性非小細胞肺癌細胞株を用いて、第三世代EGFR-TKIであるASP8273およびオシメルチニブとSrc阻害薬ダサチニブの併用効果についてcell viability assay、immunoblotting、annexin-V binding assay、xenograft modelを用いて検討した。結果:ダサチニブはASP8273およびオシメルチニブとの併用において単剤と比較して相乗的な細胞増殖抑制効果を示し、annexin陽性アポトーシス細胞を有意に増加させた。

Immunoblotting assayによって両者の併用がSrcおよびEGFR下流のAkt・Erkの活性化を抑制し、またアポトーシス制御蛋白であるBcl-xLの発現を低下させ、PARPおよびcaspase-3の開裂をもたらすことが示された。結論:ダサチニブはSrcの抑制を介してBcl-xLを低下させアポトーシスを誘導することで、T790M陽性肺癌細胞株においてASP8273およびオシメルチニブの抗腫瘍効果を増強させることが示唆された。今後、臨床試験における第三世代EGFR-TKIとSrc阻害薬の併用効果の検証が待たれる。(2)T790M耐性遺伝子を持つ肺癌細胞(PC9GR・H1975細胞など)に第3世代(T790M選択的)EGFR-TKIASP8273を低濃度から徐々に濃度を上げながら暴露させ、3か月以上継代を継続する事でこれらの薬剤に対する耐性細胞株を樹立した。また今後非小細胞肺癌の1次治療から第3世代EGFR-TKIを用いる事も想定し、EGFR遺伝子変異Ex19陽性かつT790M陰性(EGFR-TKI獲得耐性なし)であるPC9細胞からも同様の手法を用いて第3世代EGFR-TKI耐性株を樹立した。研究実績の概要に記載の研究結果(1)は既に国際誌に論文出版がなされており、現在までの研究の進捗状況は計画に対しおおむね順調に進んでいるといえる。EGFR陽性非小細胞肺癌に対してはEGFR-TKIが著効するがT790M遺伝子による獲得耐性が臨床的な問題となっている。我々は以前の研究でSrcがT790M存在下におけるco-driverとして重要であることを確認した。本課題ではEGFR-T790M陽性肺癌細胞株を用いて、第三世代EGFR-TKIであるASP8273およびオシメルチニブとSrc阻害薬ダサチニブの併用効果についてin vitroおよびin vivoで検討した。ダサチニブはASP8273およびオシメルチニブとの併用において単剤と比較して相乗的な細胞増殖抑制効果を示しアポトーシスも有意に増加させた。またダサチニブとオシメルチニブの併用はin vivoにおいても単剤と比較して有意に腫瘍増殖を抑制した。ダサチニブはSrcの抑制を介してBcl-xLを低下させアポトーシスを誘導することで、T790M陽性肺癌細胞株において第三世代EGFR-TKIの抗腫瘍効果を増強させることが示唆された。また我々はT790M耐性遺伝子を持つ肺癌細胞(PC9GR・H1975細胞など)にASP8273を低濃度から徐々に濃度を上げながら暴露させ、3か月以上継代を継続する事でこれらの薬剤に対する耐性細胞株を樹立した。また今後非小細胞肺癌の1次治療から第三世代EGFR-TKIを用いる事も想定し、EGFR遺伝子変異Ex19陽性かつT790M陰性(EGFR-TKI獲得耐性なし)であるPC9細胞からも同様の手法を用いて第3世代EGFR-TKI耐性株を樹立した。現在遺伝子やリン酸化蛋白の網羅的解析を行うことで、これらの耐性細胞株の耐性機序の解析が進行中であり、今後の臨床に寄与する成果が期待される。下記のとおり本研究のもう一つの目的であるASP8273自体への耐性機序の解明やその克服戦略に関する研究に移行する。T790
ユーザー・チャージと世代間差別に関する研究

私的財消費と準公共財利用に時間が必要で、老年世代の時間制約が無効な世代交代モデルの中で、本研究は日本における高齢者に有利な公共財へのユーザー・チャージの世代間差別政策が社会的に望ましいかを検討した。チャージと労働・資本所得税と関する修正ラムゼー・ルールが導出された。このルールの特徴に明らかにするため、対数線形効用が仮定され、以下の結果が得られた。消費が時間を必要としないならば、政府は青年世代に労働所得税とチャージを課すべきだが、老年世代には資本所得税とチャージを課すべきでない。さもなければ、資本所得は補助されるべきであり、またチャージを両世代に課すべきである。平成25年度は、交付申請書の「実施計画」に従い、政府が排除可能な公共財を供給する動学的な一般均衡世代交代モデルを構築し、賃金・資本課税により歪められた経済において、公共財への最適な世代間ユーザー・チャージの特徴を研究した。本年度の研究を進めるに当たり、以下のような既存文献の研究を行った。(1)消費に時間投入が必要な世代交代モデルの中で貯蓄行動と課税の帰着を分析したタンジー&ジーの論文(1993年、J.Pub.E.)を検討した。(2)同質な個人が青年期のみならず老年期でも働く世代交代モデルの中で、線形の消費税と資本課税を利用できる政府が賃金税率を老若世代の間でいいかに差別化すべきかという問題を研究したマッカフェルテイの論文(1994年、Public Finance)を検討した。これらの既存研究の検討を基に、論文“Intergenerational Discrimination of User Charges on Excludable Public Goods"を完成した。要旨は以下の通りである。「私的財の消費と排除可能な準公共財の利用に“時間"の投入が必要な世代交代モデルの中で、公共財へのユーザー・チャージの“世代間差別"問題を検討する。対数効用のケースで、消費が時間の投入を要しなければ、公的資金の限界費用は1になるので、この世代には労働所得税に比例してチャージを課すべきであるが、老年世代からは資本所得税とチャージを徴収すべきでない。さもなければ、労働所得への課税下で公的資金の限界費用は1より小さくなるので、青年世代と老年世代へのチャージはそれぞれ労働所得税と資本所得補助に比例した水準を超えないように設定されなければならない。」なお、本論文は日本財政学会71回大会(2014年10月2526日、中京大学)で報告予定である。家計生産と時間配分の理論,最適課税論,および世代重複モデルに関する古典的文献の研究を行い,ユーザー・チャージの世代間差別に関する分析を可能にする基本的な動学的一般均衡モデルを構築した。具体的な研究は以下の通りである。(1)家計生産と時間配分に関するベッカーの古典的論文(1965年, E.J.)と最適課税に関するダイアモンドとマーリースの古典的論文(1971年, A.E.R.)の研究を行った。これらの論文を結び付けたクレベンの論文(2004年, J.Pu.E.)の研究を行い,財の消費に時間の投入が必要である場合には最適課税論がどのような修正を受けるかを検討した。(2)ユーザー・チャージに関するバレストリノの2論文,すなわち(1999年, J. Pub. E. Theory)とサーベイ論文(1999年, J. E. Surveys)の研究を行い,公共サービス利用に伴うユーザー・チャージの定式化を検討した。家計生産理論の枠組みで,ユーザー・チャージの分析を行っているアンデルベルグ・アンダーソン・バレストリノ論文(2000年, Finanz Archiv)とメタカーフ・パーク論文(2007, International Tax and Public Finance)の研究を行い,ユーザー・チャージのモデル化を検討した。(3)上記の諸論文の研究に加え,「賃金税率」の世代間差別化を分析したマカフェルテイ(1994年, Public Finance)の論文をサーベイし,ユーザー・チャージの世代間差別に関する研究への彼の世代重複モデルの応用可能性を検討した。基本的な動学的一般均衡モデルは,ユーザー・チャージの調査・分析を行っている計量計画研究所や、龍谷・中央・明治学院大学主催の「経済動学と非線形経済学」に関する共同研究会で報告され,意見交換が行われた。少子高齢化が進む日本の財政運営は厳しい状況にある。税と国債による財源調達の圧力を緩和するため、公的に供給される財やサービスへのユーザー・チャージによる追加財源の確保が急務である。しかし、現状ではこれらは高齢者に無料あるいは低料金で供給されている。本研究の目的はこのような高齢者に有利なチャージの差別政策が社会的に望ましいかを検討することである。