hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ニューロン自律的プロセスに着目したプリオン病神経変性メカニズムの解析

プリオン病では異常型プリオンタンパク質(PrPSc)の産生に伴い、脳内でシナプス減少、神経細胞脱落といった神経変性徴候が認められるが、その具体的なメカニズムは明らかでない。本研究は特に神経細胞でのPrPSc産生が、グリア細胞などを介さずに直接惹起する神経変性徴候とそのメカニズム(ニューロン自律的プロセス)の解明を目的とするものである。マウス大脳皮質及び視床由来の神経細胞初代培養を有糸分裂阻害剤で処理しグリア細胞を排除したうえで、プリオン感染による神経細胞の変化を解析したところ、synaptophysinをはじめとするシナプスタンパク質の減少を認めた。また視床由来の初代培養では、プリオン感染によりNeuN陽性神経細胞数が減少した。プリオン病マウスモデルを用いた先行研究では、小胞体ストレスに対するUnfolded Protein Response (UPR)による長期的な翻訳抑制が神経変性に寄与することが示されている。本研究においてもプリオン感染によりセンサー分子であるPERKがリン酸化される傾向にあり、PrPScが負荷となり神経細胞に小胞体ストレスがかかることが示唆された。一方でATF4など本機構の機能分子の翻訳・転写誘導は認められず、神経細胞とPrPScの直接的相互作用によるUPR活性化への寄与は限定的であることが明らかとなった。プリオン感染に伴う神経細胞内分子動態の変化を包括的に理解するため、次世代シーケンサーを用いてプリオン非感染、感染神経細胞からトランスクリプトーム情報を取得し、全遺伝子について発現量を比較した。その結果、プリオン感染により特徴的な発現変動を示す遺伝子が大脳皮質由来神経細胞で5個、視床由来神経細胞で11個見つかった。現在、これらの遺伝子を中心にバイオインフォマティクス解析による機能予測に着手し、神経変性につながる分子経路の推定に取り組んでいる。平成30年度は、神経突起密度及び細胞密度についてプリオン感染後の経時的データを取得した。プリオン感染神経細胞では神経密度は低下傾向にあり、特に視床神経細胞では感染後14日以降、神経細胞数が有意に減少することを明らかにした。そこで本研究ではプリオン感染後14及び21日目の神経細胞初代培養を重点的に解析に供することとした。また本年度はUPR (PERK-eIF2α経路)の活性化状態の評価を進めた。小胞体ストレスが生じると、PERK及びeIF2αのリン酸化に続きATF4の翻訳誘導、CHOP等の転写誘導が起こる。しかし本研究は、プリオン感染神経細胞でリン酸化PERKは増加傾向にあるもののATF4及び下流因子は誘導されず、PrPScと神経細胞の直接相互作用による本経路の活性化が限定的であることを示した。免疫染色によるシナプス密度の評価では、神経突起末端部まで可視化するためGFP導入法を検討した。当初計画していたリポフェクション及びレンチウイルスベクターによる導入は細胞毒性及び導入効率の点で問題があり、次策としてアデノ随伴ウイルスベクターとシナプシンプロモーターを用いることで実現した。現在synaptophysin及びPSD95を免疫染色してGFP陽性の神経細胞体・神経突起とともに可視化し、PrPScのシナプス密度への影響評価を実施している。神経細胞のトランスクリプトーム解析については、次世代シーケンサーで計24サンプル(N=3)のRNA-Seq情報を取得完了した。マウスのprotein coding geneのうちプリオン感染により、感染後14, 21日の2時点で有意な発現変動を示す遺伝子を大脳皮質神経細胞で5個、視床神経細胞で11個同定した。現在、バイオインフォマティクスによりプリオン感染による遺伝子発現変動がもたらす生物学的機能変化の解析を進めている。プリオン感染神経細胞ではシナプスがタンパク質量として減少するが、シナプスの構造として密度の低下を伴うかを明らかにするため、前後シナプス終末マーカーを免疫染色し、シナプスの形態分析を進めている。これまでのイムノブロット及びRT-PCRによる分析には神経細胞のクルードサンプルを供しており、シナプスタンパク質の減少は検出された一方でUPR活性化の徴候は極めて限定的であった。しかし実際には、本研究で用いている初代培養神経細胞が形態的に異なる特徴をもつ神経細胞サブタイプの混在した集団であることが明らかとなっており、PrPSc産生量も細胞によって多寡が認められる。そこで、蛍光抗体法によりPrPScとシナプスタンパク質、UPRマーカー分子の二重染色を実施し個々の神経細胞についてPrPSc保持量とシナプス数及びUPR活性化状態の同時評価を進めている。これにより、PrPSc産生量と細胞応答・障害の相関を明らかにできると同時に、プリオンに脆弱な神経細胞サブタイプが見つかる可能性がある。またトランスクリプトーム解析でプリオン感染により発現が変動する16遺伝子について、強制発現もしくはノックダウン下でNeuN陽性細胞数を計測し、神経変性への寄与を明らかにする。強制発現はシナプスの形態解析に用いているアデノ随伴ウイルスベクターに遺伝子をクローニングして行い、ノックダウンはsiRNAを使用する。また当研究室で取得したプリオン感染マウスの視床組織トランスクリプトームと本研究のデータを比較することで、神経細胞特異的な(ニューロン自律プロセスによる)変化と、グリア細胞などの干渉を受けて生じる変化を推定することができる。これにより神経細胞とグリア細胞それぞれの、プリオン病神経変性メカニズムに対する寄与を明らかにできれば、病態発現・進行の真の責任因子の同定と、最大の効果をもつ治療薬の開発に貢献できる。

プリオン病では異常型プリオンタンパク質(PrPSc)の産生に伴い、脳内でシナプス減少、神経細胞脱落といった神経変性徴候が認められるが、その具体的なメカニズムは明らかでない。本研究は特に神経細胞でのPrPSc産生が、グリア細胞などを介さずに直接惹起する神経変性徴候とそのメカニズム(ニューロン自律的プロセス)の解明を目的とするものである。マウス大脳皮質及び視床由来の神経細胞初代培養を有糸分裂阻害剤で処理しグリア細胞を排除したうえで、プリオン感染による神経細胞の変化を解析したところ、synaptophysinをはじめとするシナプスタンパク質の減少を認めた。また視床由来の初代培養では、プリオン感染によりNeuN陽性神経細胞数が減少した。プリオン病マウスモデルを用いた先行研究では、小胞体ストレスに対するUnfolded Protein Response (UPR)による長期的な翻訳抑制が神経変性に寄与することが示されている。本研究においてもプリオン感染によりセンサー分子であるPERKがリン酸化される傾向にあり、PrPScが負荷となり神経細胞に小胞体ストレスがかかることが示唆された。一方でATF4など本機構の機能分子の翻訳・転写誘導は認められず、神経細胞とPrPScの直接的相互作用によるUPR活性化への寄与は限定的であることが明らかとなった。プリオン感染に伴う神経細胞内分子動態の変化を包括的に理解するため、次世代シーケンサーを用いてプリオン非感染、感染神経細胞からトランスクリプトーム情報を取得し、全遺伝子について発現量を比較した。その結果、プリオン感染により特徴的な発現変動を示す遺伝子が大脳皮質由来神経細胞で5個、視床由来神経細胞で11個見つかった。現在、これらの遺伝子を中心にバイオインフォマティクス解析による機能予測に着手し、神経変性につながる分子経路の推定に取り組んでいる。平成30年度は、神経突起密度及び細胞密度についてプリオン感染後の経時的データを取得した。プリオン感染神経細胞では神経密度は低下傾向にあり、特に視床神経細胞では感染後14日以降、神経細胞数が有意に減少することを明らかにした。そこで本研究ではプリオン感染後14及び21日目の神経細胞初代培養を重点的に解析に供することとした。また本年度はUPR (PERK-eIF2α経路)の活性化状態の評価を進めた。小胞体ストレスが生じると、PERK及びeIF2αのリン酸化に続きATF4の翻訳誘導、CHOP等の転写誘導が起こる。しかし本研究は、プリオン感染神経細胞でリン酸化PERKは増加傾向にあるもののATF4及び下流因子は誘導されず、PrPScと神経細胞の直接相互作用による本経路の活性化が限定的であることを示した。免疫染色によるシナプス密度の評価では、神経突起末端部まで可視化するためGFP導入法を検討した。当初計画していたリポフェクション及びレンチウイルスベクターによる導入は細胞毒性及び導入効率の点で問題があり、次策としてアデノ随伴ウイルスベクターとシナプシンプロモーターを用いることで実現した。
矯正学的歯の移動による疼痛に対する脳機能学的評価

歯の移動に伴う痛みあるいは不快感は矯正治療における重大な副作用の一つであり、これから治療を受けようとする患者にとって大きな関心事でもある。そのため、この痛みの性質やメカニズムを明らかにすることは歯科矯正学において重要な課題であるが、従来の研究では主観的評価による手法が主に用いられており、未だその特徴が十分に解明されているとは言い難い。そこで本研究では、新たな感覚の評価手法として非侵襲的な脳機能イメージング法である脳磁図(MEG)とMRIを用いて、患者の矯正治療前後の歯根膜刺激時体性感覚誘発磁界を計測し比較することで、矯正治療に伴う歯の痛みが歯根膜感覚の受容に与える影響を明らかにすることを目的とした。さらに、VAS等の痛みの主観的評価指標と組み合わせることで、歯の移動に伴う痛みによる歯根膜感覚の受容変化に関して詳細な検討を行う。これまでに、磁場を乱さないよう非磁性体材料を用いて、歯根膜機械刺激装置の製作を行ない、一次体性感覚野に生じる誘発磁場(SEF)の測定に成功した。当該年度は得られたデータを解析し、上下顎第一大臼歯歯根膜感覚それぞれの特徴ついて脳科学的発見をしたため、英文誌へ論文の投稿を行った。現在もまた、掲載に向けて投稿作業を継続している。また、続けて被験者を募集してSEF測定を行なっており、そこで得られたデータから、さらなる知見を得るために、新たな解析法の習得を目指している。ボランティア被験者の測定人数が、予定を下回ったため。継続してボランティア被験者を募集し測定を行い、データの蓄積を進める。また、これまでは加算平均法により解析を行うことで電流源を推測していたが、痛みに対する明確な反応を観察することができなかった。今後は一定の周波数帯域における律動のパワー値の変動を解析する周波数解析等、新たな解析法を習得し、過去のデータを含めて評価を検討する。さらに、現在投稿準備を行なっている論文についても英文誌掲載を目指す。当該年度は、ボランティア被験者のSEF測定を行ったが、予定人数より少なかったため、次年度使用額が生じた。次年度には、あらたなSEF測定、研究成果発表費用として、研究費を使用して行く予定である。
在宅勤務と「健康」の再概念化:マルチアクターの調査研究

1.在宅勤務対非在宅勤務在宅勤務のサンプルは、他者から健康への配慮を受けた経験を多くあげていた。特に口頭による精神的な支えについて多くの肯定的な具体例を示す傾向がみられた。しかし実際の健康状態(現在・過去)について顕著な傾向が認められなかった。在宅勤務者のほうが体調不良時に休めないと感じた経験が多い傾向があった。非在宅勤務者のサンプルでは共通した基準を認識している割合が低く、体調不良時に治療を受ける割合も休む割合も高かった。以上より、在宅勤務そのものは健康状態に大きな影響を及ぼしていないばかりか、むしろ在宅勤務者のほうが健康への配慮を得ていると考えられる。2.自営業対雇用者環境における違いについて、雇用者サンプルは勤続年数が長いが、在宅勤務の頻度が低い。雇用者のほうが健康管理の環境が充実しており、自営業ほうが健康問題を抱えている者が多かった。雇用者は休んでいいとする判断基準として自営業よりも多くのものをあげたが、共通した基準の認識についてわからない者は多かった。自営業は共通した基準の認識がより低かった。行為の違いについて、雇用者のほうが休むような奨励を受ける割合が高かった。上記の結果を受け、雇用者のほうがより充実した健康管理サポートを享受しているものの、職場における病気の認知について疑問を抱いていることを示唆している。以上、在宅勤務のグループは1)第3者による配慮を受けており、2)休む際に仕事以外の要因を考慮し、3)診断を求めることも休むことも少なく、4)共通した認識に関する自信がないことが明らかとなった。また、具体的な支援行為よりも精神的な支えが多い点を見ると、在宅勤務者にある程度の健康課題が存在することが示唆される。特に環境が比較的に乏しいグループは自宅が主の自営業であった。情報通信技術(ICT)の普及および雇用の多様化を受けて、場所を共有することなく就労する事例が増加している.こうした遠隔就労にはさまざまな課題が伴うが、本研究では就労者の健康状熊に着目する.特に中心的なテーマになるものは、雇用主、もしくは仕事の依頼先との物理的な場所の共有が存在しないと、就労者が病気した際にそれがどのように認識され、承認されるか、である.このような課題をより鮮明に捉えられるために、本研究の対象を在宅就労者(従業員・自営業=SOHOをとわず)と定める。また、具体的に検証していく仮説は1)在宅就労を行ううえで健康状態への変化が発生した場合、本人の対応が従来の勤務者と異なる2)在宅就労者の場合、仕事相手によって病気と健康の境目(線引き)を巡ったボカシ(Blurring)が発生する3)在宅就労者の場合、本人による病気を隠すカモフラージュ現象(Camouflaging)が従来勤務と比べて頻繁に発生するである。平成18年度に具体的に実現した内容はa)本調査に向けた既存文献の整理および従業員・SOHOを比較する研究枠組みづくりをおこなった。特に既存文献ではICT活用に伴う特有の健康事象および雇用関係が希薄化する中での就労者の健康管理責任の所在に関する整理をおこなった。b)調査設計に向けてSOHO支援団体および企業ヒアリングをおこなった。主な聞き取り先はSOHO-PortalおよびNPOしずおかSOHOという支援団体である。c)Web調査の活用をも視野に入れた記述調査(従業員版・SOHO版)の設計をおこなった。d)昨今の報告書・報道で判明している企業による在宅勤務制度の導入事例の把握・整理を踏まえたサンプルの検討をおこなった。平成19年度では、本調査を実施し、上述の仮説検証を試みる予定である。

情報通信技術(ICT)の普及および雇用の多様化を受けて、場所を共有することなく就労する事例が増加している。こうした遠隔就労にはさまざまな課題が伴うが、本研究では就労者の健康状態に着目する。特に中心的なテーマになるものは、雇用主、もしくは仕事の依頼先との物理的な場所の共有が存在しないと、就労者が病気した際にそれがどのように認識され、承認されるか、である。平成18年度の準備を踏まえて、平成19年度に具体的に実現した内容は以下の4点である。a)アンケート調査の実施(在宅勤務者・在宅就業者対象)b)面接調査の実施(企業2社の人事担当者)c)調査データの整理および分析手法の決定d)初歩的な分析当初想定していたほど企業の調査協力が得られず、アンケート調査では在宅勤務者(雇用就労者)121名、在宅就業者(自営業者)190名、面接調査は2社とサンプル数がかなり限定されたものとなった。さらに、在宅勤務制度が利用可能である雇用者のうち、在宅勤務を頻繁に行っている者は非常に少数であることが確認された。アンケート調査で得られたデータは遠隔就労による影響を統計的な検証によって明らかにするには制約が大きいものとなったため、定量的な分析では在宅勤務者・在宅就業者の全体像を記述的に明らかにすることを中心とした。併せてアンケート調査の自由回答によって得られた情報の内容分析と面接調査によって得られた情報の定性的な検討を行った。以上の調査により、就労者の健康状態の認識は、在宅勤務あるいは在宅就労の有無によっては大きく異ならないこと、病気休暇の取得経験は遠隔勤務の頻度よりも雇用者か自営業者かという従業上の地位による差異が大きいこと、等が明らかとなった。
フォトニック結晶における非線形増大と全光制御型デバイス

インターネットの通信需要と消費電力の増大に対応するため,光情報処理機能をワンチップに集積したフォトニックルータが提案され,その構成要素となるデバイスが研究されている.キーデバイスの一つである波長変換デバイスについて,非線形光学効果をその原理としたものは超高速応答が可能なため有力な候補の一つとなっているが,材料の非線形性が限られているため長尺なデバイス長や高パワー動作が課題となり,集積化が困難となっている.そこで,本研究では光非線形性の大きいカルコゲナイドガラス(ChG)と,フォトニック結晶導波路(PCW)のスローライトを組み合わせることにより,集積が可能なサイズで高効率な波長変換デバイスを実現することを目的とした.昨年度までの研究において,ChG PCWの非線形特性は,Si細線導波路の79倍の効率で自己位相変調(SPM)を発生させながらも損失となる二光子吸収(TPA)は微少であるという結果を得ている.また,波長変換動作の実証として四光波混合(FWM)を発生させ,変換効率-21dBを示した.今年度は,さらなる非線形増大を目指して低分散(LD)スローライト構造へPCWを最適化した.解析結果をもとに作製したChG PCWは,真空中の光速の1/20程度のLDスローライトを10nm以上の波長帯域で示した.このLDスローライトを示す帯域に中心波長を持つ光短パルスを入射して非線形特性を評価したところ,Si細線導波路の200倍の効率でSPMを生じ,その効率を表す非線形パラメータγ_<eff>を求めると2.6×10^4W^<-1>m^<-1>で,これは我々の知る限り最も高い値である,一方でTPAは微少のままであることが確認された.FWMによる波長変換では,-14 dBの変換効率を示し,これはよく用いられるバルクのLiNbO_3デバイスに匹敵する値である.このことから,集積可能なサイズでの波長変換を実証できたと言える.より変換効率を増加させ,現在用いられている非線形ファイバに匹敵できるようにするためには,PCWの高次分散の抑制及び,FWMへの最適化が必要と考える.次世代の光通信ネットフークにおいては光のまま情報を処理する必要があり,その実現のために様々な全光デバイスが研究されている.その中で非線形光学効果を原理としたものは超高速応答が可能なため有力な候補となっている.本研究では,光非線形性の大きいカルコゲナイドガラスと,フォトニック結晶のスローライトを組み合わせることにより,集積が可能なサイズで高効率な全光デバイスを実現することを目的としている.本年度はその最初の段階として,基本素子のフォトニック結晶導波路の実証を目指した.まず,カルコゲナイドガラスの加工プロセスの開発を行った.InP基板上にカルコゲナイドガラスを真空蒸着し,導波層を形成する.次に電子ビーム描画と誘導結合プラズヤエッチングで導波路を形成する.最後に導波路下部のInPをエッチングすることでエアブリッジ構造とし,完成となる.作製した導波路の精度をSEM観察より評価した結果,フォトニック結晶を形成する円孔の側壁の角度は75°となっていること,また,直径の揺らぎは±10nmであることがわかった.このように同材料系のフォトニック結晶導波路を初めて作製することに成功したが,精度はまだ不十分で,さらなる改善が必要である.作製した導波路の端面から波長1.55μmの光を入射したところ,明確な出射光が赤外カメラで観察された.また透過スペクトルを測定したところ,解析と一致した導波帯域が得られた.これらのことから,導波路内を光が伝搬したことが確認された.続いて,非線形光学効果の観測を目的として,光パルスを導波路に入射した.入射パルスの強度を高くするにつれて,非線形光学効果のひとつである自己位相変調が顕著になり,出射パルスのスペクトルが変化していく様子が観測された.カルコゲナイドガラスフォトニック結晶導波路においてこのように非線形効果が観測されたのは初めてのことであり,この成果は応用物理学会において口頭発表した.昨年度,電子ビームリソグラフィーとICPエッチングによるカルコゲナイドガラス加工プロセスを確立し,Ag-As_2Se_3ガラスに加工精度10nm以下という高精度なフォトニック結晶導波路を作製することに成功した.今年度はそのフォトニック結晶導波路の特性評価をするとともに,さらなる特性改善のため,スローライトが得られる構造へ最適化をした.作製されたAg-As_2Se_3フォトニック結晶導波路の基本特性を評価したところ,Siフォトニック結晶導波路に匹敵する基本性能を示すことがわかった.これの非線形特性特性として自己位相変調(SPM)とこ光子吸収(TPA)を評価したところ,Si細線の160倍という非常に高効率なSPMを示しつつも,性能低下の原因となるTPAは無視できるほど小さいという結果が得られた.また,四光波混合といったほかの非線形現象も観測された.以上のようにカルコゲナイドガラスフォトニック結晶導波路において良好な基本特性や非線形特性の高さを実証したのは我々が世界で初めてのことである.このことは世界的に評価され,IEEE Photonic Society Annual Meetingにて口頭発表するとともに,Optical Society of America発行の論文誌Optics Expressにて論文発表された.

さらなる非線形増大を実現するため,低分散スローライトが得られるように構造を最適化した.低分散スローライトを使うことで,光パルスはその形状を保ちつつ空間的に圧縮されるためピークパワーが増大し,その結果,非線形が増大される.3次元FDTD法で解析した結果に基づき,カルコゲナイド低分散スローライト導波路を作製した.作製した導波路において所望のスローライトが得られたので,非線形特性を評価した.その結果,スローライトを使うことで同じSPMを起こすのに必要なパワーを半分に減少させることに成功した.一方でTPAについては低いままであることも確認された.これらは春期応用物理学会で口頭発表した.インターネットの通信需要と消費電力の増大に対応するため,光情報処理機能をワンチップに集積したフォトニックルータが提案され,その構成要素となるデバイスが研究されている.キーデバイスの一つである波長変換デバイスについて,非線形光学効果をその原理としたものは超高速応答が可能なため有力な候補の一つとなっているが,材料の非線形性が限られているため長尺なデバイス長や高パワー動作が課題となり,集積化が困難となっている.そこで,本研究では光非線形性の大きいカルコゲナイドガラス(ChG)と,フォトニック結晶導波路(PCW)のスローライトを組み合わせることにより,集積が可能なサイズで高効率な波長変換デバイスを実現することを目的とした.昨年度までの研究において,ChG PCWの非線形特性は,Si細線導波路の79倍の効率で自己位相変調(SPM)を発生させながらも損失となる二光子吸収(TPA)は微少であるという結果を得ている.また,波長変換動作の実証として四光波混合(FWM)を発生させ,変換効率-21dBを示した.今年度は,さらなる非線形増大を目指して低分散(LD)スローライト構造へPCWを最適化した.解析結果をもとに作製したChG PCWは,真空中の光速の1/20程度のLDスローライトを10nm以上の波長帯域で示した.このLDスローライトを示す帯域に中心波長を持つ光短パルスを入射して非線形特性を評価したところ,Si細線導波路の200倍の効率でSPMを生じ,その効率を表す非線形パラメータγ_<eff>を求めると2.6×10^4W^<-1>m^<-1>で,これは我々の知る限り最も高い値である,一方でTPAは微少のままであることが確認された.FWMによる波長変換では,-14 dBの変換効率を示し,これはよく用いられるバルクのLiNbO_3デバイスに匹敵する値である.このことから,集積可能なサイズでの波長変換を実証できたと言える.より変換効率を増加させ,現在用いられている非線形ファイバに匹敵できるようにするためには,PCWの高次分散の抑制及び,FWMへの最適化が必要と考える.
フーリエ補間による省回路サンプルレート変換器

最近大勢を占める、ディジタルのオーディオ、ビデオで、サンプルレートが異なる場合に必須の変換器(以下SRCと略す)に関する。従来のSRCは、時間領域で複雑な処理をするため、よい性能(歪率)を小さな回路で得ることが難しい。そこで、信号をフーリエ変換して一度周波数領域にし、そこで信号を再構築する方法を提案した。その結果従来の、多タップのフィルタを用いる方式に比して、同程度の性能の場合、回路規模が約2桁小さいことを確認した。最近オーディオ、ビデオはほとんどディジタルで、サンプルレートが異なる場合、サンプルレート変換器(Sample Rate Converter:以下SRCと略す)が必要である。この研究は、従来のSRCが多タップのFIRフィルタが中心で、性能と回路規模の両立に限界があることから、1.他の時間領域手法との回路規模の比較、2.フィルタ型と組合せて超高性能を実現するときの問題点の確認、3.入出力のクロックとの非同期問題の解決、を具体的目的として、時間領域でのフーリエ補間方式を検証する。平成20年度の実績概要は次の通り:・基本アルゴリズムの確認(担当:小林):基本アルゴリズムの特性、特に信号周波数がサンプルレートに比して高い場合の状況を、シミュレーションで詳細に検討した。その結果、今後の改良のキーとなる、歪が悪化することを確認した。・低歪アルゴリズムの開発(担当:小林):入出力周波数の差が大きい場合、特にダウンサンプル時の歪を小さくする手法を、シミュレーションで検討した。その結果、スプライン補間で十分なことを確認した。・ハードウェア化の準備(担当:渡邊):FPGA/CPLDによる回路実現のために、基板と開発環境を整備した。・省回路CORDICの検討(担当:小林):これは当初計画になかった項目で、フーリエ逆変換の際に正弦波を発生するCORDIC回路で浮動少数演算を用いると、回路が複雑になる。これが全体の回路規模に影響することがわかったので、ビットシフトと加算を組み合せ、精度と規模の両立できないか検討し、可能なことを確認した。・低ジッタPLLの検討(担当:小林):同じく当初計画になかった項目で、サンプルクロックのジッタが歪に影響することがわかり、補助回路の低ジッタ化について検討した。回路構成の工夫として、フィードフォワードと内挿ループによって改善されることを確認し、実地に成果を得た。平成21年度の実績概要は次の通り:・非同期CORDICの検討(担当:小林):昨年に引き続き、フーリエ逆変換の際に正弦波を発生するCORDIC回路の改良、特に入出力のクロックが非同期な場合のビートの抑制を試みた。計画していた周期長測定回路と、その出力から位相差を計算する方法は使用せず、ビットシフトと加算を組み合せることで精度と規模を両立できないか検討し、可能なことを確認した(学会発表)。・低ジッタPLLの検討(担当:小林):昨年に続き、サンプルクロックのジッタが歪に影響するため、補助回路の低ジッタ化について検討した。フィードフォワードゲインをある周波数帯域でマイナスにする方法で、ある程度の効果が得られたが(学会発表)、それよりは、位相比較器から直接フィルタを駆動し、キャンセルする方法が有効なことが確認された(修士論文で学内発表)。・ハードウェア化の準備(担当:渡邊):昨年に引き続き、FPGA/CPLDの実験環境を整備した。これを、上記のいくつかについて、その効果を予備的に確認する際に用いている。平成22年度の実績概要は次の通り:・低ジッタPLLの検討(担当:小林):一昨年、昨年に続き、サンプルクロックのジッタが歪に大きく影響するため、補助回路の低ジッタ化について検討した。まず、周波数の変化に応答する際のジッタには、2重ループPLLおよびフィードバック/フォワードがある程度有効であるとの結果が得られた(国際学会発表)。なおこの手法は、もともとモータ制御のために考案したもので、その方向性で研究を継続している。この知見と、これまでに得られた低ジッタPLLをまとめて、国際学会の招待(チュートリアル)講演の中で発表した。

なお付加的な成果として、PLLをリアルタイムOS上で実現すれば、組込み機器のコスト削減に有効、との知見も得ている(国内学会で発表)。・総合検証(担当:小林、渡邊)昨年まで整備したFPGA/CPLDの実験環境を用いて提案手法の有効性を確認し、次の知見を得た:・回路規模は、従来方式の約1/120である。・フィルタ型と組合せる方式は、高い性能は得られるが、回路規模がフィルタに支配され、本方式のメリットが薄れる。・入出力クロックの非同期問題は大きく、解決のためには、時間を内挿する方式が有望である。
次世代天然物ライブラリー構築を指向した生物活性フッ素化天然有機化合物

多様な構造と重要な生物活性を有する天然有機化合物のうち、テルぺノイド化合物、ペプチド化合物、アルカロイド化合物について種々のフッ素化試薬を用いてそれらのフッ素化アナログの合成を試みる。さらに、合成したアナログについて高精度な配座構造解析と密度汎関数理論(DFT)により精密な三次元構造を求めることで、フッ素化アナログを基盤とする次世代天然有機化合物ライブラリー構築のための基本技術を確立する。
吸収源CDM政策の評価と課題―環境ガバナンスの視点からの再検討

当該年度における研究活動としては、吸収源CDM政策、REDD政策及びJ-VER制度に関する情報収集、投稿論文の作成及び学会での口頭発表、研究プロジェクトへの新規参加、を主に実施した。海外調査については、2010年に引き続き、2度目の調査をタンザニアで実施した。調査結果については、学会及びセミナーで公表し、REDDにおける地域性の重要性、地域的不均衡への懸念、を指摘した。これらの研究結果は、2012年度に2本の論文にまとめて投稿する。J-VER制度に関する情報は2010年度より継続的に収集し、吸収源CDMとJ-VERの比較、北秋田事業を事例とした関係アクターからのJ-VER制度の評価、についてまとめた論文をそれぞれ2012年度中に投稿する予定である。投稿論文については、主に前年度に投稿した論文への査読対応(英文2本、和文1本)を行い、下記(1)、(2)の英文2本が受理された。それぞれの概要は以下の通りである。(1)日本企業を対象として実施した質問票調査結果より、吸収源CDMの認知度は高いものの大半の企業の参加状況は情報収集段階に留まっており、CSRは企業の吸収源CDM推進の誘因としては不十分であること、(2)フィジー・ケニア調査結果より、特定の環境植林型の吸収源CDM事業が適応策としての機能を持つこと、(3)レジームの政策形成過程を分析し、力、利益、知識といった要因が、いずれも吸収源CDMを有用性の高いレジームとし、かつ政策を推進する方向には働かなかったこと、を明らかにした。また、2011年度より新たに3つの研究プロジェクトに参加した。うち1つでは、森林環境・生物多様性分野におけるアジアの環境制度の現状と有効性について研究を行い、制度・メンバーシップの重複、インフォーマルな制度としての形成、インセンティブ・メカニズムの不在、といった特徴を指摘した。研究成果は書籍(分担執筆)として刊行される。講師などとして第一線で活躍している吸収源CDMに関する研究が順調に進展していることは言うまでもなく、REDD政策に関する研究については、申請時の予定を前倒しし前年度よりタンザニア調査を開始しており、当該年度による調査結果とあわせ、既に研究成果を学会やセミナーで公表している。公開は2012年4月以降となるが、2本の投稿論文が受理された。さらに、3つの研究プロジェクトへの新規参加し、うち1つでは研究成果が書籍(分担執筆)として刊行される。申請時の予定と比較しても、総じて当初の計画以上に進展していると評価できる。当該年度における研究活動としては、吸収源CDM、REDD政策に関する情報を主に関係アクターへの聞き取り調査(国内、海外)及び文献調査により収集すると共に、論文の投稿及び学会での口頭発表、を主に実施した。海外調査については、(吸収源CDM)フィジー、(REDD)インドネシア、タンザニアで調査を実施した。いずれの調査においても、主に政府関係者、事業対象地の地域住民を対象とし、前者については政策実施のための体制整備状況、政策への期待など、後者については当該地における森林減少要因、植林慣行、木材利用状況など、に関しそれぞれ調査を行った。調査結果は2011年度に公表する予定である。投稿論文については、主に吸収源CDM政策について5本の論文を投稿した(和文3本、英文2本)。(1)フィジー・ケニア調査結果より、特定の環境植林型の吸収源CDM事業が適応策としての機能を持つこと、(2)ケニア調査結果より、在来果樹の減少メカニズム及び住民の選好、を明らかにした。また、(3)有効性、持続性、衡平性などを指標として政策評価を行い、吸収源CDM政策が多くの指標において問題のある政策であること、(4)レジームの政策形成過程を分析し、力、利益、知識といった要因が、いずれも吸収源CDMを有用性の高いレジームとし、かつ政策を推進する方向には働かなかったこと、を指摘した。これらの調査・分析結果をもとに、(5)第一約束期間における吸収源CDMの教訓から、次期枠組み以降に気候政策として導入が期待されるREDD政策の制度設計の方向性について考察、提言を行った。また、名古屋で開催された生物多様性条約・COP10に参加し、情報収集を行った。このことを通じ、特に森林を媒介にして気候変動と生物多様性のイシューリンケージについても考察を深めていく。

(1)日本企業を対象として実施した質問票調査結果より、吸収源CDMの認知度は高いものの大半の企業の参加状況は情報収集段階に留まっており、CSRは企業の吸収源CDM推進の誘因としては不十分であること、(2)フィジー・ケニア調査結果より、特定の環境植林型の吸収源CDM事業が適応策としての機能を持つこと、(3)レジームの政策形成過程を分析し、力、利益、知識といった要因が、いずれも吸収源CDMを有用性の高いレジームとし、かつ政策を推進する方向には働かなかったこと、を明らかにした。また、2011年度より新たに3つの研究プロジェクトに参加した。うち1つでは、森林環境・生物多様性分野におけるアジアの環境制度の現状と有効性について研究を行い、制度・メンバーシップの重複、インフォーマルな制度としての形成、インセンティブ・メカニズムの不在、といった特徴を指摘した。研究成果は書籍(分担執筆)として刊行される。講師などとして第一線で活躍している吸収源CDMに関する研究が順調に進展していることは言うまでもなく、REDD政策に関する研究については、申請時の予定を前倒しし前年度よりタンザニア調査を開始しており、当該年度による調査結果とあわせ、既に研究成果を学会やセミナーで公表している。公開は2012年4月以降となるが、2本の投稿論文が受理された。さらに、3つの研究プロジェクトへの新規参加し、うち1つでは研究成果が書籍(分担執筆)として刊行される。申請時の予定と比較しても、総じて当初の計画以上に進展していると評価できる。
筋萎縮性側索硬化症モデルラットに対するガレクチン-1髄腔内投与による治療効果

研究立案当初、投与実験にSOD1トランスジェニックラットを用いる予定であったが、入手困難となり、代用としてマウスを用い、投与を筋肉内投与に変更し、実験を行った。1.研究方法変異SOD1トランスジェニックマウス(H46R SOD1 Tg mice、東北大学神経内科糸山泰人教授より提供)に対して、酸化型recombinant human galectin-1(0.25μg/body weight(g))及び生理食塩水を投与し、この2群間において、運動障害の発症時期、生存期間及び罹病期間を比較検討した(各群n=14)。また、運動機能はRotarod(室町工業)を用い、7日ごとに評価し、2群間で比較検討した。投与は左側腓腹筋に生後10週から開始し、7日おきに投与を継続した。また、これとは別に、脊髄前角大型神経細胞の病理学的検討を目的とし、生後21週(発症期)のマウスを還流固定し、腰髄(L_<4-5>)パラフィン連続切片を作成した。連続する15切片においてNissl染色を施行後、脊髄前角において長径20μm以上の残存大型神経細胞数をカウントし、2群間で比較検討した。2.研究結果酸化型galectin-1投与群は、生理食塩水投与群と比較し、その発症時期が延長していた(Log-rank;p=0.0156)。また、生存期間および罹病期間の生存解析において、galectin-1投与群は生理食塩水投与群に比し、有意に延長を示した(Log-rank;p<0.0001)。運動機能についてはgalectin-1投与群が生理食塩水投与群に比し、20rpmにおいて運動機能の低下は抑制されていた(ANOVA;p=0.038)。また、腰髄前角の大型神経細胞数は生理食塩水投与群に比し、galectin-1投与群においてより多く残存していた(Student's;p=0.044)。研究立案当初、投与実験にSOD-1トランスジェニックラットを用いる予定であったが、入手困難となり、代用としてSOD-1トランスジェニックマウスを用い、投与を筋肉内投与に変更とし、実験を行った。1.薬物投与による病理学的変化を観察するために行った予備実験1)筋肉内投与によりgalectin-1は脊髄に到達しうるか2)投与後、脊髄の病理学的変化を検討するレベルの決定HRP (Sigma) 40μgをマウスの筋肉内に投与し、72時間後に還流固定した。固定後に腰髄をパラフィン包理し、各レベルのパラフィン切片を作成、脱パラフィン後に染色した。その結果、L4-5レベルに投与されたHRPが確認された。以上から、rh gal-1投与後、腰髄(L4-5)を病理学的に観察検討することが決定された。2.rh gal-1はSOD-1トランスジェニックマウスの運動機能の改善しうるか(機能予後の改善効果)1)ロータ・ロッドを用いた運動機能評価現在まで、生後21週まで観察、マウス運動機能は3群間で明らかな有為差は認められていない。2)生存期間について現在までに3群において有為差は認められない。現在、これら3群において、脊髄、坐骨神経、骨格筋の病理学的変化を観察している。
制限増殖性ウイルスを基盤とする動物難治性疾患の統括的制御

本研究は、「制限増殖性ウイルスを基盤とする動物難治性疾患の総括的制御」という題目で二つの柱で構成される。すなわち、1回感染型非増殖性ウイルスのインフルエンザワクチンへの応用、および、制限増殖型腫瘍溶解性アデノウイルスによる犬を対象とする抗ガン治療への応用、を最終目的とする。本年度は、腫瘍溶解性アデノウイルスの構築に関して以下の研究成果を得た。(1)当研究室で分離したコウモリアデノウイルスが犬アデノウイルスに極めて近縁であるがそれとは抗原性が異なることから、コウモリアデノウイルスの本目的の組換えウイルスのベースとしての応用性を考察するため、各種犬腫瘍由来の培養細胞での増殖性を調べた結果、犬アデノウイルスに匹敵する細胞障害性を示した。(2)ヌードマウスを用いた犬乳腺腫瘍細胞を接種する腫瘍移植モデルにより、犬アデノウイルス同様に、コウモリアデノウイルスは有意に腫瘍の増生を抑制できることを明らかにした。その効果は犬アデノウイルスを用いた場合に匹敵し、コウモリアデノウイルスを用いた制限増殖型腫瘍溶解性ウイルスの構築に応用できる可能性が示された。(3)組換えウイルス作製のため、犬およびコウモリアデノウイルスのゲノム全長を組込んだ細菌人工染色体BACベクターを用いたリバースジェネティクス法を確立した。このシステムでレスキューした組換えウイルスは、それぞれ野生型ウイルスと同様な細胞増殖性を示した。今後、このシステムを制限増殖型アデノウイルスの構築に応用する。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、「制限増殖性ウイルスを基盤とする動物難治性疾患の統括的制御」という題目で二つの柱で構成される。新興性インフルエンザに対する新しい制御策として、1回感染型非増殖性ウイルスのインフルエンザワクチンへの応用、および、家庭動物に見られる腫瘍性疾患に対する革新的な治療法として、制限増殖型腫瘍溶解性アデノウイルスによる抗ガン治療への応用、を最終目的とする.本年度は、計画書に従い実験を実施し、以下の研究成果を得た。(1)ワクチンのベースとなるPR8株(H1N1)を用いて、NS1欠損NS分節とNS2欠損NS分節を構築し、リバースジェネティクスによりNS部分欠損非増殖性ウイルスのレスキューに成功した。しかし、このウイルスは培養細胞での増殖性が予想より極めて低いことが判明し、そのインフルエンザワクチンとしての応用は困難であると判断した。(2)次に、非開裂性HAをベースとする一回感染性非増殖性ウイルスの構築に計画をシフトした。まず、このウイルスをワクチンとして使用する力価レベルまで増幅するために必要なHA恒常発現細胞の作製を行った。H1H15ウイルスの各HA遺伝子をクローニングし、いくつかのHA亜型に対応するHA恒常発現MDCK細胞の樹立に成功した。今後の研究に使用する予定である。(3)腫瘍溶解性ウイルスのベースとなる犬アデノウイルス国内分離研究室株CAV-1(D43株)およびCAV-2(A2株)を培養細胞で増殖させ、精製後、ウイルスゲノムを抽出し、全長ゲノムのプラスミドへのクローニングを試みた。しかし、成功までには至らなかった。今後は、細菌人工染色体(BAC)システムを用いて試みる予定である。すなわち、1回感染型非増殖性ウイルスのインフルエンザワクチンへの応用、および制限増殖型腫瘍溶解性アデノウイルスによる抗ガン治療への応用、を最終目的とする。本年度は以下の研究成果を得た。(1)リバースジェネティクスでレスキューしたNS部分欠損非増殖型ウイルスの増殖性は予想外に低く、いくつかの改善策を試みたものの成功には至らなかった。したがって、この戦略では効果的な免疫原性の誘導は困難であると考え、感染単位当たりのウイルス抗原量を増やすという方法に方針を転換した。その目的で、レオウイルス膜融合タンパク質p10の利用を考え、そのp10を発現する組換えウイルスの作製を試みたところ、その作出に成功した。このウイルスを細胞に感染させると感染細胞当たりのM1タンパク質量の有意な増加が認められた。この結果は、p10搭載ウイルスの新規のインフルエンザワクチンへの応用性を示すものである。(2)犬アデノウイルス変異体を作製する方法を再検討し、従来法である相同性組み換え法の利用を考えた。その予備実験として、感染細胞から抽出したDNAを培養細胞にトランスフェクトすることにより、ウイルスの増殖が認められた。そこで、E1A/B欠損させるためのGFP搭載プラスミドを作製し、ウイルスDNAと同時にE1A/B欠損細胞にコトランスフェクトし、GFP発現ウイルス(E1A/B欠損ウイルス)のレスキューを試みたが、成功までには至らなかった。これまでの計画で、一部達成できないと判断される課題が見つかった。想定の範囲内ではあるが、その判断に至るまでの検証実験に時間を要し、また、方法を少し変更する必要性が出たため、当初予定した進行速度にやや遅れが生じている。(1)昨年度、リバースジェネティクス技術でレスキューに成功したレオウイルス膜融合p10タンパク質を発現する

組み換えインフルエンザウイルスのワクチンウイルスとしての可能性を検証するために、マウスに接種することで抗体応答が増強するかどうかを評価した。対照として野生型ウイルスの抗体応答と比較したものの、有意な差はみられなかった。したがって、p10発現組み換えウイルスをベースとし1回感染型非増殖性ウイルスの構築は行わなかった。(2)腫瘍溶解性アデノウイルスの犬体内での増殖がブロックされる要因として、ほとんどの家庭犬が接種している犬アデノウイルスワクチンに起因する特異抗体の存在がある。最近、当研究室でわが国の野生のコウモリから分離したコウモリアデノウイルスの遺伝子配列が犬アデノウイルスの遺伝子配列と最も相同性が高いことに注目し、その腫瘍溶解性ウイルスへの応用を考えた。まず、犬アデノウイルスに対する抗血清を用いて、コウモリアデノウイルスが中和されるかどうかを調べたところ、まったく中和されなかった。次に、コウモリアデノウイルスが犬の細胞で増殖するかどうかを検証したところ、培養細胞においては犬アデノウイルスに匹敵する増殖性が示された。計画通りに進展しない課題が見つかり、その判断に至るまでの検証実験に時間を要した。本研究は、「制限増殖性ウイルスを基盤とする動物難治性疾患の総括的制御」という題目で二つの柱で構成される。すなわち、1回感染型非増殖性ウイルスのインフルエンザワクチンへの応用、および、制限増殖型腫瘍溶解性アデノウイルスによる犬を対象とする抗ガン治療への応用、を最終目的とする。本年度は、腫瘍溶解性アデノウイルスの構築に関して以下の研究成果を得た。(1)当研究室で分離したコウモリアデノウイルスが犬アデノウイルスに極めて近縁であるがそれとは抗原性が異なることから、コウモリアデノウイルスの本目的の組換えウイルスのベースとしての応用性を考察するため、各種犬腫瘍由来の培養細胞での増殖性を調べた結果、犬アデノウイルスに匹敵する細胞障害性を示した。(2)ヌードマウスを用いた犬乳腺腫瘍細胞を接種する腫瘍移植モデルにより、犬アデノウイルス同様に、コウモリアデノウイルスは有意に腫瘍の増生を抑制できることを明らかにした。その効果は犬アデノウイルスを用いた場合に匹敵し、コウモリアデノウイルスを用いた制限増殖型腫瘍溶解性ウイルスの構築に応用できる可能性が示された。(3)組換えウイルス作製のため、犬およびコウモリアデノウイルスのゲノム全長を組込んだ細菌人工染色体BACベクターを用いたリバースジェネティクス法を確立した。このシステムでレスキューした組換えウイルスは、それぞれ野生型ウイルスと同様な細胞増殖性を示した。今後、このシステムを制限増殖型アデノウイルスの構築に応用する。計画書に従い研究を実施した。一部、達成できないと判断された課題が見つかったが、想定の範囲内であり、本年度の達成度としてはおおむね順調である。研究目的は当初の予定通りで変わりはないが、より独自性を高めるために方法論の一部変更が必要になった。
重合体形成阻害を標的としたポリグルタミン病の新規治療法開発

(1)重合体形成阻害を分子標的としたモデル線虫による薬剤スクリーニング:初期スクリーニングで得られた約300の候補薬の中から既に本邦で臨床使用されている25薬剤を抽出し、ポリグルタミン病モデル線虫を用いて治療効果を検討した。その結果、6薬剤がモデル線虫の封入体面積・総数を有意に減少させた。この中で、既に広く臨床使用されているQAI-39095に注目し、モデル線虫の表現型解析および生化学的解析を行った。QAI-39095投与により、封入体数・面積の減少、運動能の改善、寿命の延長、重合体量の減少が生じることを確認した。(2)マチャド・ジョセフ病患者由来線維芽細胞からのiPS細胞の樹立:熊本大学発生医学研究所の協力を得て、SCA3患者2名の皮膚組織からiPS細胞の樹立を試みたが、不成功に終わった。(3)小脳性運動失調の新たな定量評価法の開発:iPadを用いた上肢運動機能評価システムiPatax (iPad Application for Evaluating Ataxia)を開発した。健常者および小脳失調症患者を対象とした解析で、視標追跡課題における速度の変動係数が小脳性運動失調の臨床重症度と高い正の相関を示すことを明らかにした。さらに、脊髄小脳変性症(SCD)患者の自然歴や治療効果判定にiPatax視標追跡検査が有用であることを示した。また、Kinectセンサーを用いた3次元歩行解析システムを開発した。(4)患者に対する治療介入試験:SCD患者29例を対象として、禁煙薬であるバレニクリン酒石酸塩の有効性と安全性を検討した。8週間の服用で嘔気を7例(24.1%)に認めたが、重篤な副作用は認めなかった。高用量群(2mg/日)と低用量群(0.5mg/日)の2群比較において、8週間の服用により、高用量群では低用量群に比して臨床評価スケールSARAの歩行項目が有意に改善した。また、治療効果判定にiPatax視標追跡検査が有用であることを示した。1.重合体形成阻害を分子標的としたモデル線虫による薬剤スクリーニング:重合体形成を阻害した化合物の中から既に臨床使用されている薬剤トップ25を対象に、PolyQ病モデル線虫を用いて封入体形成阻害効果を検討した。その結果、7剤(28%)の薬剤が封入体形成阻害効果を示した。2.マチャド・ジョセフ病患者由来線維芽細胞からのiPS細胞の樹立:SCA3患者2名の皮膚組織を採取し,熊本大学発生医学研究所(江良研究室)の協力を得て現在iPS細胞を樹立中である.3.小脳性運動失調の新たな定量評価法の開発(システム開発・臨床研究):iPadを用いた上肢運動機能評価システムiPatax (iPad Application for Evaluating Ataxia)を開発した。健常者および小脳失調症患者のべ計200例を対象とした解析で、視標追跡課題における速度の変動係数が小脳性運動失調の臨床重症度SARA総点高い正の相関を示すこと、速度の変動係数は運動学習により課題遂行の後半に低下し、その学習効率は健常群に比して失調症患者群で低下することを明らかにした。4.患者に対する治療介入試験:脊髄小脳変性症患者に対する酒石酸バレニクリンの治療効果の検討:脊髄小脳変性症患者29例を対象として、禁煙薬であるvarenicline (Champix, Pfizer)の有効性および安全性を検討した。Varenicline高用量群(2mg/日)と低用量群(0.5mg/日)の2群比較において、8週間の服用により、高用量群では低用量群に比して臨床評価スケールSARAの歩行項目が有意に改善した。(1)重合体形成阻害を分子標的としたモデル線虫による薬剤スクリーニング:概ね順調に進展している。(2)マチャド・ジョセフ病患者由来線維芽細胞からのiPS細胞の樹立:SCA3患者2名の皮膚組織を採取したが、iPs細胞樹立は現時点でうまく進んでいない。(3)小脳性運動失調の新たな定量評価法の開発(システム開発・臨床研究):iPadを用いた上肢運動機能評価システムiPataxの開発とデータ収集・解析、およびKinectセンサーを用いた3次元歩行解析システムの開発とデータ収集・解析については概ね順調に進展している。(4)患者に対する治療介入試験:脊髄小脳変性症患者に対する酒石酸バレニクリンの治療効果の検討については、試験は順調に進展した。(2)マチャド・ジョセフ病患者由来線維芽

細胞からのiPS細胞の樹立:熊本大学発生医学研究所の協力を得て、SCA3患者2名の皮膚組織からiPS細胞の樹立を試みたが、不成功に終わった。(3)小脳性運動失調の新たな定量評価法の開発:iPadを用いた上肢運動機能評価システムiPatax (iPad Application for Evaluating Ataxia)を開発した。健常者および小脳失調症患者を対象とした解析で、視標追跡課題における速度の変動係数が小脳性運動失調の臨床重症度と高い正の相関を示すことを明らかにした。さらに、脊髄小脳変性症(SCD)患者の自然歴や治療効果判定にiPatax視標追跡検査が有用であることを示した。また、Kinectセンサーを用いた3次元歩行解析システムを開発した。(4)患者に対する治療介入試験:SCD患者29例を対象として、禁煙薬であるバレニクリン酒石酸塩の有効性と安全性を検討した。8週間の服用で嘔気を7例(24.1%)に認めたが、重篤な副作用は認めなかった。高用量群(2mg/日)と低用量群(0.5mg/日)の2群比較において、8週間の服用により、高用量群では低用量群に比して臨床評価スケールSARAの歩行項目が有意に改善した。また、治療効果判定にiPatax視標追跡検査が有用であることを示した。(1)重合体形成阻害を分子標的としたモデル線虫による薬剤スクリーニング:封入体形成阻害効果を示した7剤の薬剤について、線虫の生存率や運動能に対する効果を検討する。(2)マチャド・ジョセフ病患者由来線維芽細胞からのiPS細胞の樹立:他の患者からの皮膚組織採取、iPS細胞樹立を検討する。(3)小脳性運動失調の新たな定量評価法の開発(システム開発・臨床研究):より多数例でのデータ収集、解析を進める。脊髄小脳変性症以外の疾患(パーキンソン病や脳梗塞など)との比較検討も行う。(4)患者に対する治療介入試験:酒石酸バレ二クリン以外の他の薬剤の臨床試験も準備中であ理、H29年度中に開始予定である。物品費および旅費の支出が当初の見込みよりも低く抑えられたため、次年度使用額が生じた。H28年度実施の研究を引き続き継続する必要があるため、無駄のないように注意しながら、全ての研究計画の遂行に必要な経費に充てたい。