hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
末梢神経髄鞘形成の分子機構

末梢神経における髄鞘形成のメカニズムは未だに良く分かっていない。本研究では末梢神経髄鞘形成の分子機構をdystroglycan-laminin結合の生物学的機能とその異常を中心に分子細胞生物学的、生化学的に解析した。dystroglycan複合体はシュワン細胞のメジャーなlaminin結合蛋白であり、laminin受容体として細胞接着に関与していた。dystroglycan複合体は細胞外糖蛋白であるα-dystroglycanと膜貫通蛋白であるβ-dystroglycanが細胞膜上で結合することにより構成されており、シュワン細胞においてはsarcoglycan複合体を欠除していた。α-dystroglycanはO型糖鎖にα2-3結合したクラスター状のシアル酸を持つムチン型糖蛋白であり、中央部に棒状のムチンドメインを持っていた。α-dystroglycanに特異なシアル化糖鎖構造がlamininとの結合に重要であった。dystroglycan複合体は末梢神経においてlaminin-2のみならずagrinの受容体でもあった。シュワン細胞膜においてdystroglycan複合体は細胞骨格蛋白であるDp116(dystrophinのホモローグ)によって裏打ちされていた。シュワン細胞におけるdystroglycan複合体の発現は末梢神経の変性とともに減少し、再生とともに増加した。以上よりシュワン細胞膜上におけるdystroglycan複合体とlamininの相互作用が細胞接着のみならず髄鞘形成にも関与するものと考えた。平成9年度は主に末梢神経の髄鞘形成におけるシュワン細胞のジストログリカン複合体のラミニン受容体としての役割を明らかにすることを目的として,シュワン細胞におけるジストログリカン複合体の分子構築(細胞内裏打ち蛋白など)とその安定性を検討した.研究は主に帝京大学とアイオワ大学で分担して行い,各種学会で合同発表するとともに,その機会を利用して研究成果の共同解析を行った.方法としては、βジストログリカンとDp116の末梢神経における局在を免疫電顕にて観察した.βジストログリカンとDp116との結合について,GST融合蛋白を作製,SDS電気泳動後ブロットオーバーレイ法を用いて検討した.末梢神経抽出液を用いて抗βジストログリカン抗体による免疫沈降を行い,βジストログリカンならびにβジストログリカンと共沈する蛋白を検討した.以上の結果、βジストログリカンとDp116はシュワン細胞の外膜にほぼ一致した分布を示した.βジストログリカンはDp116と結合した.その結合部位はβジストログリカンの細胞内ドメインのアミノ末端とカルボキシル末端の2ケ所に存在した.免疫沈降ではβジストログリカンは完全に沈降したが,αジストログリカンは少量共沈するのみであった.これらの結果はシュワン細胞においてβジストログリカンはDp116と結合していることを示す.しかしシュワン細胞のジストログリカン複合体は脆弱であり,この原因としサルコグリカンの欠除を考えている.laminin-2欠損症は筋変性に加えて末梢神経の髄鞘形成不全を特徴とする.laminin-2欠損症における末梢神経の髄鞘形成不全の分子発病機序を解明するために,軸索変性・再生時のシュワン細胞におけるβ-dystroglycan,laminin-2の発現を検討した.ウィスターラットの坐骨神経を切断ないし挫滅し,その遠位部におけるβ-dystroglycan,laminin-2の発現を免疫組織化学法ならびにイムノブロット法を用いて経時的に解析した.軸索変性時,シュワン細胞のβ-dystroglycan発現は神経切断4日後一過性に増強したが,その後除々に滅衰した.軸索再生時は,再生軸索の増加とともにβ-dystroglycan発現は除々に増強した.laminin-2の発現はβ-dystroglycanの発現にほぼ並行した.免疫電顕上,軸索変性・再生時を通じてβ-dystroglycanはシュワン細胞の基底膜に接する細胞膜下の細胞質に選択的に局在していた.

その免疫反応性は軸索変性時よりも再生軸索と接触した後の方がより高い密度で観察された.シュワン細胞のβ-dystroglycan,laminin-2の発現は軸索との接触によって維持・促進されると考えられた.β-dystroglycanの微細局在からはdystroglycan複合体がシュワン細胞膜を基底膜につなぎとめる接着因子であることが示唆された.
セレノフェン1,1-ジオキシドの化学の創出

1.テトラフェニルセレノフェンのジメチルジオキシラン酸化によりセレノフェン1,1-ジオキシドの合成にはじめて成功した.この合成法は各種セレノフェンに対しても有効であり,テトラp-トリル,テトラp-アニシル,テトラp-クロロフェニル,テトラ2-チエニル,2,5-ジメチル-3,4-ジフェニル,およびベンゾセレノフェン1,1-ジオキシドの合成にそれぞれ成功した.2.セレノフェン1,1-ジオキシドの熱分解.テトラフェニルセレノフェン1,1-ジオキシドを酸素存在下,トルエン中1時間加熱環流したところ,二酸化セレン,セレン末とともに,対応するフランを85%,cis-およびtrans-ジベンゾイル-1,2-ジフェニルエチレンをそれぞれ14%,2%の収率で生成することを明らかにした.また,ラジカル補足剤として働く2,3-ジメチルブタジエンと酸素存在下,トルエン中加熱環流を長時間行っても熱分解反応が進行しないことを見いだした.不活性ガス雰囲気下では熱分解の進行はきわめて遅く,本反応の進行にラジカル等の化学種が重要であることがわかった.以上の傾向が,各種セレノフェン1,1-ジオキシドについても見られることもわかった.次に固相での熱分解を検討した.分解生成物は生成比こそ異なるが溶液中と同じであり,分解反応を進行させるには溶液中よりもはるかに高温が必要であることがわかった.3.セレノフェンとチオフェンの競争的酸化反応.テトラフェニルセレノフェンとチオフェンの同量を1等量のジメチルジオキシランで酸化したところ,酸化生成物としてセレノフェン1,1-ジオキシドのみが得られた.このことよりセレノフェンがチオフェンに比して酸化活性に優れていることがわかった.1.テトラフェニルセレノフェンのジメチルジオキシラン酸化によりセレノフェン1,1-ジオキシドの合成にはじめて成功した.この合成法は各種セレノフェンに対しても有効であり,テトラp-トリル,テトラp-アニシル,テトラp-クロロフェニル,テトラ2-チエニル,2,5-ジメチル-3,4-ジフェニル,およびベンゾセレノフェン1,1-ジオキシドの合成にそれぞれ成功した.2.セレノフェン1,1-ジオキシドの熱分解.テトラフェニルセレノフェン1,1-ジオキシドを酸素存在下,トルエン中1時間加熱環流したところ,二酸化セレン,セレン末とともに,対応するフランを85%,cis-およびtrans-ジベンゾイル-1,2-ジフェニルエチレンをそれぞれ14%,2%の収率で生成することを明らかにした.また,ラジカル補足剤として働く2,3-ジメチルブタジエンと酸素存在下,トルエン中加熱環流を長時間行っても熱分解反応が進行しないことを見いだした.不活性ガス雰囲気下では熱分解の進行はきわめて遅く,本反応の進行にラジカル等の化学種が重要であることがわかった.以上の傾向が,各種セレノフェン1,1-ジオキシドについても見られることもわかった.次に固相での熱分解を検討した.分解生成物は生成比こそ異なるが溶液中と同じであり,分解反応を進行させるには溶液中よりもはるかに高温が必要であることがわかった.3.セレノフェンとチオフェンの競争的酸化反応.テトラフェニルセレノフェンとチオフェンの同量を1等量のジメチルジオキシランで酸化したところ,酸化生成物としてセレノフェン1,1-ジオキシドのみが得られた.このことよりセレノフェンがチオフェンに比して酸化活性に優れていることがわかった.
インスリン抵抗性の成因におけるMAPキナーゼ経路に関する研究

1. 3T3-L1脂肪細胞におけるMAPキナーゼ(MAPK)の糖輸送への関与C219細胞では、3T3-L1細胞(親株)及びC233細胞に比し、インスリン非刺激下においてMAPK活性は亢進していた。また、C219細胞において、基礎時の糖輸送は亢進しており、GLUT1mRNA及び蛋白の発現は増加していた。一方、GLUT4mRNAは3種の脂肪細胞において同等に増加していたが、GLUT4蛋白は減少傾向にあった。細胞分画法による検討では、C219細胞では、PM分画におけるGLUT1、GLUT4蛋白量は基礎時において増加しているのに比べ、3T3-L1細胞、C233細胞では、GLUT1、GLUT4はIM分画への局在が増加していた。また、C219脂肪細胞では、インスリンによるGLUT1のトランスロケーションは減弱していたが、GLUT4のトランスロケーションのインスリン依存性は保たれていた。従って、MAPKは脂肪細胞において、2つの糖輸送担体の細胞内局在の変化に影響を与え、糖輸送の調節に関与していることが明らかにされるとともに、MAPKの恒常的活性化はインスリン抵抗性をもたらす一つの要因であることが示唆された。要約[目的]インスリンシグナル伝達経路のひとつであるMAPキナーゼ(MAPK)経路の糖輸送における関与を3T3-L1脂肪細胞を用いて検討する。[方法]脂肪細胞においてMAPKKを恒常的に活性化するため、constitutively active MAPKKを3T3-L1を前脂肪細胞に導入し、効率よく脂肪細胞に分化する細胞(L219)を樹立した。L219細胞を用いて脂肪細胞の分化後、MAPKの恒常的活性化、、糖輸送、糖輸送担体(GLUT1,GLUT4)の蛋白/mRNAの発現を検討した。[結果]分化したL219細胞においてMAPKの恒常的活性化が認められ、3T3-L1脂肪細胞に比べてインスリン非刺激下において糖輸送は亢進していた。L219細胞においてのみGLUT1蛋白/mRNAの発現が亢進していたが、GLUT4蛋白/mRNAの発現は3T3-L1脂肪細胞と変化はなかった。従って、MAPKの恒常的活性化は、GLUT1蛋白/mRNAの発現亢進を介して糖輸送を促進することが示された。[結論]MAPキナーゼは脂肪細胞においてGLUT1遺伝子発現の亢進を介して糖輸送に関与していることが示された。また、この知見は、細胞増殖と糖輸送の関連性を示唆しており、糖尿病性合併症の成因を考える点において興味深い。
近現代図面資料の劣化抑制に関する研究

本研究は、日本において明治以降に作成され始めた近現代図面資料の歴史的変遷を把握し、その劣化状況および素材を確認し、劣化抑制の具体的方法を開発することを目的としている。まず図面用紙に多用されているトレーシングペーパーの劣化促進実験を行った結果、通常の上質紙に比べて茶変色や硬化が顕著にみられた。これは、インクなどのにじみ止めに使われている酸性サイズ剤の影響によるものとおもわれる。酸性紙の劣化生成物を比較検討するため、密閉ガラス管法による劣化促進試験を行い、陰イオン分析を行った結果、塩化物イオン、硫酸イオンの他に、有機酸としてグリコール酸、酢酸、ギ酸、乳酸が検出された。記録素材では、ブルーブラックインクなどの没食子インク(Iron gall ink)が、深刻な劣化症状を呈している。没食子とはブナ科植物の若芽にできるこぶでタンニンを多く含み、鉄硫酸塩・ゴム・水などを配合してインクが作られており、鉄分の酸化が進行することによりインクの茶変色、裏面への移り、インク部分の硬化、結晶化、亀裂、欠落などの劣化症状が顕著になっている。インク書き資料の劣化症状を確認するために、明治期のインク書き資料である南方熊楠の「ロンドン抜書」の状態調査を行った。インクの結晶化部分を成分分析したところ硫酸アルミニウムが検出され、用紙の酸化にともなうサイズ剤(硫酸バンド)の影響が考えられる。インク劣化の将来的な予測の方法として、鉄イオン試験紙を使用したFe^+の確認を行い、金属イオンの封鎖剤であるキレート剤としてフィチン酸塩カルシウム水溶液の使用を検討した。用紙の酸性劣化とインクの劣化の相関性については、それぞれに成分や性質に視点を払いながら引き続き研究分析を進める予定である。これは、インクなどのにじみ止めに使われている酸性サイズ剤の影響によるものとおもわれるが、今後は酸化による生成物の分析を進めその原因を確認したい。今後は、インクの劣化抑制に使用する薬品の選定と、用紙の酸性劣化とインクの劣化の相関性を、それぞれに成分や性質に視点を払いながら分析を進める。さらに、図面に使用されている彩色顔料、絵具の劣化についても同様に用紙の劣化との相互作用を観察・分析する。

これは、インクなどのにじみ止めに使われている酸性サイズ剤の影響によるものとおもわれる。酸性紙の劣化生成物を比較検討するため、密閉ガラス管法による劣化促進試験を行い、陰イオン分析を行った結果、塩化物イオン、硫酸イオンの他に、有機酸としてグリコール酸、酢酸、ギ酸、乳酸が検出された。記録素材では、ブルーブラックインクなどの没食子インク(Iron gall ink)が、深刻な劣化症状を呈している。没食子とはブナ科植物の若芽にできるこぶでタンニンを多く含み、鉄硫酸塩・ゴム・水などを配合してインクが作られており、鉄分の酸化が進行することによりインクの茶変色、裏面への移り、インク部分の硬化、結晶化、亀裂、欠落などの劣化症状が顕著になっている。インク書き資料の劣化症状を確認するために、明治期のインク書き資料である南方熊楠の「ロンドン抜書」の状態調査を行った。インクの結晶化部分を成分分析したところ硫酸アルミニウムが検出され、用紙の酸化にともなうサイズ剤(硫酸バンド)の影響が考えられる。インク劣化の将来的な予測の方法として、鉄イオン試験紙を使用したFe^+の確認を行い、金属イオンの封鎖剤であるキレート剤としてフィチン酸塩カルシウム水溶液の使用を検討した。用紙の酸性劣化とインクの劣化の相関性については、それぞれに成分や性質に視点を払いながら引き続き研究分析を進める予定である。
高負荷燃焼における乱流および固体壁の効果に関する化学動力学的研究

今年度は, (1)屈折率勾配で表した火炎内乱れを実験的に評価するために,火炎内乱れの測定法およびデータ解析法を確立し,それと並行して, (2)乱流火炎モデルの基礎となるべき層流火炎に対する化学反応モデルを設定し,得られたモデルを用いて固体壁近傍の火炎の挙動を解析した.まず,火炎内乱れの実験的評価については, He-Neレーザを光源とする多次元シュリーレン法を用いて火炎内の屈折率勾配の分布を透過光強度の変化に変え,それを空間的に微小な距離だけ隔てて置いた2個のフォトダイオードによって電気信号として取り出すという方法を採用した.得られた火炎中の2点での透過光強度の時間的な変化の間の相互相関係数が最大となる時間遅れから,火炎内乱れが火炎内の微小距離を通過するのに要する時間を求めて,乱れの移動速度を算出した.この方法を用いて相互相関係数を求める時間間隔を変えることによって,長い時間にわたる乱れの平均移動速度から,比較的短い時間の移動速度までを得ることができ,また火炎内の2点間の距離を変えることによって,乱れの規模を評価することができた.さらに異なる方向の2点間の透過光強度の変化を同時に測定することによって火炎内乱れの移動速度を多次元的に求められることが確かめられた.層流火炎の計算機シミュレーションについては,水素-空気予混合火炎を対象として, 9種類の化学種の間に生じる21組の素反応を考慮した軸対称火炎に対する化学反応モデルを設定し,そのモデルを用いて冷却固体壁に衝突する層流予混合火炎の挙動を解析した.その結果,火炎の伝幡に必要な活性化学種は固体壁表面で消失するのではなく,表面近傍の気相中で再結合反応によって安定化され,消炎することが明らかになった.また,壁近傍で温度が急激に低下する付近から軸方向の伝導によって熱エネルギーが固体壁表面へ移動してくることがわかった.今年度は,(1)屈折率勾配で表した火炎内乱れを実験的に評価するために,火炎内乱れの測定法およびデータ解析法を確立し,それと並行して,(2)乱流火炎モデルの基礎となるべき層流火炎に対する化学反応モデルを設定し,得られたモデルを用いて固体壁近傍の火炎の挙動を解析した.まず,火炎内乱れの実験的評価については, He-Neレーザを光源とする多次元シュリーレン法を用いて火炎内の屈折率勾配の分布を透過光強度の変化に変え,それを空間的に微小な距離だけ隔てて置いた2個のフォトダイオードによって電気信号として取り出すという方法を採用した.得られた火炎中の2点での透過光強度の時間的な変化の間の相互相関係数が最大となる時間遅れから,火炎内乱れが火炎内の微小距離を通過するのに要する時間を求めて,乱れの移動速度を算出した.この方法を用いて相互相関係数を求める時間間隔を変えることによって,長い時間にわたる乱れの平均移動速度から,比較的短い時間の移動速度までを得ることができ,また火炎内の2点間の距離を変えることによって,乱れの規模を評価することができた.さらに異なる方向の2点間の透過光強度の変化を同時に測定することによって火炎内乱れの移動速度を多次元的に求められることが確かめられた.層流火炎の計算機シミュレーションについては,水素-空気予混合火炎を対象として, 9種類の化学種の間に生じる21組の素反応を考慮した軸対称火炎に対する化学反応モデルを設定し,そのモデルを用いて冷却固体壁に衝突する層流予混合火炎の挙動を解析した.その結果,火炎の伝幡に必要な活性化学種は固体壁表面で消失するのではなく,表面近傍の気相中で再結合反応によって安定化され,消炎することが明らかになった.また,壁近傍で温度が急激に低下する付近から軸方向の伝導によって熱エネルギーが固体壁表面へ移動してくることがわかった.
光による高配位典型元素化合物の動的配位制御

昨年度までの研究で、適度な剛直性と柔軟性を有する2-(フェニルアゾ)フェニル基をケイ素上に導入し、アゾ基を配位部位かつ光応答部位として利用することにより、ケイ素化合物の配位数と反応性を光照射によって制御する手法を開発した。今年度は、アゾ基を有する種々のケイ素化合物、ホウ素化合物およびリン化合物の物性・反応性の制御へと展開した。初めに、アゾ基を有するカテコールボランの配位数を光照射によって制御した。ピリジンとの錯形成を指標にして、ルイス酸性の変化を^<11>B NMRを用いて定量的に評価したところ、アゾ基の光異性化に伴って約300倍変化することがわかった。すなわち、ホウ素化合物のルイス酸性の光制御に成功した。次に2位にジフェニルホスフィノ基を有するアゾベンゼンを合成した。温度可変紫外可視吸収スペクトルおよび温度可変多核NMRにより、窒素-リン結合を有する分子内ホスホニウム塩とホスフィンとの平衡状態にあることを見出し、その平衡比を温度変化によって制御できることを明らかにした。また、過酸化水素、単体硫黄、単体セレンに対しては通常のホスフィンとしての反応性を示し、水に対してはホスホニウム塩としての反応性を示すことがわかった。次に二つのアゾ基を有する5配位1,1,3,3-テトラヒドロジシロキサンの(E,E)-体に対して触媒量のフッ化物イオン存在下での加水分解では、炭素-ケイ素結合が切断されてN,N'-ジフェニルヒドラジンが生成するのに対して、光照射によって定量的に生成する4配位ケイ素化合物の(Z,Z)-体では、同様の反応条件で、炭素-ケイ素結合を保持したシルセスキオキサンが生成することを見出した。すなわち、光照射により、炭素-ケイ素結合切断を伴う反応を制御することが出来た。以上のように、アゾ基を有する典型元素化合物の配位数制御を利用して、物性、反応性を制御することに成功した。本年度の研究では、2-(フェニルアゾ)フェニル基を有するケイ素化合物およびホウ素化合物について、アゾ基の光異性化を利用した配位数制御およびその性質の制御を目的として、検討した。はじめに、前年度の研究で見いだしたアリルジフルオロシランの光照射によるアゾ基の分子内アリル化を含む多段階反応について、クロス実験および対照実験を行うことにより、アゾ基のアリル化の段階がγ位選択的に分子内で進行していることを明らかにした。次に、2-(フェニルアゾ)フェニル基を有する種々のモノヒドロシラン、ジヒドロシラン、テトラヒドロジシロキサンを合成し、そのいくつかについてはX線結晶構造解析によって構造を明らかにした。テトラヒドロジシロキサンのE,E体に水共存下で触媒量のフッ化物イオンを作用させると、アゾベンゼンが還元されたジフェニルヒドラジンが得られたのに対し、光照射によって生成するZ,Z体ではシルセスキオキサンが得られ、光照射によって反応性を制御することに成功した。次に、ホウ素化合物についてホウ素の配位数を光照射によって制御するべく、検討した。2-(フェニルアゾ)フェニル基を有するピナコールボランを合成し、その単離に成功した。各種NMRおよびX線結晶構造解析により、E体ではホウ素がアゾ基の窒素の配位により4配位となり、四面体構造を示すことを明らかにした。一方、アゾ基の光異性化により得られるZ体ではホウ素が3配位状態であることを、^<11>B NMRより明らかにした。Z体は光照射により再びE体へと定量的に変換可能であった。すなわち、光照射によってホウ素の配位数を3配位と4配位との間で可逆的に制御することに成功した。以上のように、本年度の研究は計画通りに進めることができた。次に二つのアゾ基を有する5配位1,1,3,3-テトラヒドロジシロキサンの(E,E)-体に対して触媒量のフッ化物イオン存在下での加水分解では、炭素-ケイ素結合が切断されてN,N'-ジフェニルヒドラジンが生成するのに対して、光照射によって定量的に生成する4

配位ケイ素化合物の(Z,Z)-体では、同様の反応条件で、炭素-ケイ素結合を保持したシルセスキオキサンが生成することを見出した。すなわち、光照射により、炭素-ケイ素結合切断を伴う反応を制御することが出来た。以上のように、アゾ基を有する典型元素化合物の配位数制御を利用して、物性、反応性を制御することに成功した。
CNV解析による先天性腎尿路奇形の新規原因遺伝子同定と遺伝子診断システムの確立

本研究は、小児期腎不全の主要な原因である先天性腎尿路奇形(Congenital anomalies of kidney and urinary tract:CAKUT)を対象に、遺伝子欠失、重複などが頻繁に起こるcopy numbervariation(CNV)領域を、世界最高水準の解析技術を用いて網羅的・系統的に解析することにより、CAKUTの新規原因遺伝子の同定を行うとともに、包括的CAKUT遺伝子診断システムを確立することを目的とする。我々は、腎低形成、腎異形成、多嚢胞性異形成腎、腎無形成などのCAKUT症例を対象として、全染色体のCNV領域を中心とした35万個のプローブ(プローブ間隔:約1kb)を持つAgilent genome-wide CNV 400k array等を用いてCNVを検出した。このうち、CAKUT症例にのみ認められコントロールには認められず、さらに、複数のデータベースでも検出されていない4つのCNVを発見し、これらのCNV領域内あるいは近傍に存在する8つの遺伝子を同定した。このうちの一つの遺伝子は、CAKUT特有のCNVにより3エクソンのヘテロの欠失が生じることが明らかになった。今後、これらの遺伝子が新規CAKUT原因遺伝子であるか否かの検討を進める予定である。これと平行して、我々は、HNF1B,PAX2,EYA1,SIX1,SALL1などの比較的頻度の高いCAKUT原因遺伝子の簡便で検出頻度の高い包括的遺伝子診断システムを構築した。本年度はCAKUTの50症例を対象としgenome-wide CNV chipによる解析を開始したが、その過程で、既知のCAKUT遺伝子であるTCF2の遺伝子変異に関して新知見を得たので報告する。CAKUT50症例中5例(10%)にTCF2遺伝子変異を認めたが、そのうち3例はTCF2全欠失であった。この3例のCNV解析を行ったところ、3例ともTCF2を含む1.4Mbのheterozygous microdeletion(de novo)であることが明らかとなった。また、このmicrodeletionの両側にはsegmental duplicationがあることから、recurrent nonallelic homologous recombinationがmicrodeletionの原因であると考えられた。このmicrodeletionの3例は、いずれも片側多嚢胞性異形成腎(MCDK)であり、2例は対側腎も低異形成で腎機能障害を認めたが、他の1例は対側腎は代償性肥大を呈し腎機能も正常であった。MCDKは高頻度(1/4,300出生)に認められるCAKUTであり、MCDKの発症機序として、CNV領域におけるMicrodeletionが重要であることが明らかとなった。我々は、腎低形成、腎異形成、多嚢胞性異形成腎、腎無形成などのCAKUT症例54例を対象として、全染色体のCNV領域を中心とした35万個のプローブ(プローブ間隔:約1kb)を持つAgilent genomewide CNV 400k arrayを用いて、CAKUT症例にのみ認められコントロールには認められないCNV、あるいはCAKUT症例には比較的多数認められるがコントロールにはごくわずかしか認められないCNVを約40個検出した。この40個のCNV領域を病院候補ゲノム領域とし、この領域をさらに詳細に解析するために、プローブ数:約4万8千個、プローブ間隔約100bpのAgilenteArray(カスタムタイリングアレイ)を作成し、二次スクリーニングを行った。その結果、CAKUT症例の一部にのみ認められコントロールには認められないヘテロ接合体microdeletion、microduplicationをそれぞれ一つずつ検出した。また、CAKUT症例には比較的多数認められるがコントロールにはごくわずかしか認められないmicrodeletionやmicroduplicationも複数検出した。これらのmicrodeletionやmicroduplication領域内や近傍には、いくつかの遺伝子が存在しており、これらの遺伝子がCAKUTの新規原因遺伝子あるいは疾患感受性いでんしである可能性が高いと考えられた。

我々は,腎低形成、腎異形成、多嚢胞性異形成腎、腎無形成などのCAKUT症例54例を対象として、全染色体のCNV領域を中心とした35万個のプローブ(プローブ間隔:約1kb)を持つAgilent genomewide CNV 400k arrayを用いてCNVを検出した。このうち、CAKUT症例にのみ認められコントロールには認められず、さらに、複数のデータベースでも検出されていない4つのCNVを発見し、これらのCNV領域内あるいは近傍に存在する8つの遺伝子を同定した。これらの遺伝子のいずれかが新規CAKUT原因遺伝子である可能性が高いと考えられるが、その条件として、ヒト胎児の腎臓に発現する遺伝子であることが重要であると考えられる。そこで、現在、ヒト胎児のcDNAライブラリーをテンプレートとして、それぞれの遺伝子が胎生期の腎臓に発現しているのか否かを検討中である。今後、ヒト胎児腎での発現が確認できた遺伝子のマウスホモローグを同定し、腎での発現部位や発現時期をin situ hybridizationや免疫染色等によって検討し、その後、ノックアウトマウスの作成を行う予定である。
ナノ界面/構造を制御した炭素ナノ材料複合セラミックス創製と多機能化

多層カーボンナノチューブ(MWCNT)配合アルミナ複合材料の開発を目的として,水酸化アルミニウムを前駆体とし,放電プラズマ法を活用した焼結を行うことにより,アルミナ単味の強度,破壊靱性値を大きく超える複合材料の作製に成功した.MWCNTに静電反発力を付与するための湿式酸化処理法を用いた表面化学修飾に関する体系的な研究を行い,均一分散を行うための最適な処理時間が存在することを明らかにした.MWCNTの分散性を飛躍的に向上させることに成功したことに加え,MWCNTとセラミックス母材との界面構造・性質を理解する目的で,SEM観察下においてマニピュレーション技術を駆使することで,1本のMWCNTのみを複合体から引抜く実験を実施し,複合体の破断時にはMWCNTは完全に引き抜けるのではなく,最外層を含むMWCNTが破断を生じることを世界に先駆けて明らかにした.この観察結果は,複合体の破壊特性の向上のためには、MWCNTの破断を防止することが有効であることを示しており,複合化に関して重要な知見を提供するものである.MWCNT単味の引抜き実験から得られた知見をもとに,適切なMWCNTの強度・剛性・寸法の選択,さらにはMWCNTの表面化学処理ならびにセラミックス母材の合成に前駆体法を利用することで,界面構造をナノスケールで制御した複合体を作製した.その結果,MWCNT単味の強度・剛性・形状の選択が複合体の力学的特性向上に極めて重要な設計要素であることを見出し,世界トップクラスの曲げ強度と破壊靱性特性を兼ね備えた複合体の作製に成功した.これまでの研究により、多層カーボンナノチューブ(MWCNT)とアルミナマトリックス間との引抜け挙動を抑制するナノ欠陥をMWCNT表面に導入することで、既成のアルミナセラミックス材料と比べ優れた材料特性を有する材料合成に成功している。しかしながら、現時点ではMWCNTの有する材料ポテンシャルを充分に活用するには至っていない。本開発材料を実用化するための課題の一つが、MWCNTの有する材料ポテンシャルを開発材料に反映させることである。ここで隘路となっているのが、(1)ナノ欠陥導入に起因するMWCNT単身の力学的特性に及ぼす影響評価と、(2)ナノ欠陥導入に起因するMWCNTと母材間の界面特性に及ぼす影響評価が未解明である点である。本年度は、University of Texas at AustinのRodney S.Ruoff教授らの研究チームに6ヵ月間滞在することで、研究課題(2)の"界面強度増大のためのCNTのナノ設計に関する検討"に関する研究を重点的に行った。具体的には、走査型電子顕微鏡内に設置したAFMカンチレバー式ナノ特性評価装置を活用することで、(1)未処理およびナノ欠陥を有するMWCNT単身の引張強度試験と(2)複合体の破面に認められるMWCNT単身の引抜き試験を行った。MWCNT単身の力学的特性におよぼすナノ欠陥の影響評価を行い、欠陥寸法10-20nmを有するMWCNTの引張強度は118GPaであり、その平均値は6GPaであることが分かった。一方、未処理のMWCNTの引張強度は248GPaであり、その平均値は20GPaであった。本研究で導入したナノ欠陥はMWCNT単身の引張強度を平均で70%減少させることを明らかにした。次に、複合体の破面に認められるMWCNT単身の引抜き実験を行い、MWCNTと母材間の界面強度に関する評価を行った。その結果、試験を行ったすべてのMWCNTは支点間内で破断を生じ、母材からの引抜け挙動を示さなかった。上述したMWCNT単身の引張り強度試験結果に基づけば、MWCNT-アルミナマトリックス間の界面強度は平均で20GPa以上を有することが示唆された。多層カーボンナノチューブ(MWCNT)配合アルミナ複合材料の開発を目的として,Al(OH)_3を前駆体とし,放電プラズマ法を活用した焼結を行うことにより,アルミナ単味の強度,破壊靱性値を大きく超える複合材料の作製に成功した.混酸(H_2SO_4とHNO_3)によるMWCNTの表面修飾に関する検討を行い,MWCNTをマトリックス中に均質分散を行うための最適の処理時間が存在することを示した.さらに,透過型電子顕微鏡観察により,複合材料の破断時にはMWCNTは完全に引き抜けるのではなく,最外層を含むチューブが破断していることを世界に先駆けて見出している.この観察結果は,さらなる破壊特性の向上のためにはMWCNTの破断を防止することが有効であることを示しており,MWCNTの複合化に関して重要な知見を提供している.また,複合材料の破壊過程の解明を行うために,分子動力学を用いた数値解析コードを開発し,MWCNTとマトリックスき裂との相互作用を調査するための基礎を構築している.さらに,実用的な複合化プロセスの開発を目指し,前駆体法と組合せた無加圧焼結法に関する研究を行った.還元雰囲気(Arと5%H_2の混合ガス)において焼結温度が1800°Cの条件では,MWCNTが消失してしまうことを見出し,焼結温度の低減ならびに水環境を含めた雰囲気制御が本開発に極めて重要であることを示している.今後は,温度の低減を図るための添加元素の選択,ならびに真空条件下での焼結を重点的に実施する予定である.MWCNTにより複合化することで,摩擦係数をアルミナマトリックスに対して低減できることを示し(約0.60.7を約0.4へ),かつ作製した複合材料は良好な耐摩耗性も有することを見出している.交流インピーダンスを用いた複合材料の誘電率計測法を確立するとともに,電磁波吸収材料創製のための基礎研究を同時に展開している。

多層カーボンナノチューブ(MWCNT)配合アルミナ複合材料の開発を目的として,水酸化アルミニウムを前駆体とし,放電プラズマ法を活用した焼結を行うことにより,アルミナ単味の強度,破壊靱性値を大きく超える複合材料の作製に成功した.MWCNTに静電反発力を付与するための湿式酸化処理法を用いた表面化学修飾に関する体系的な研究を行い,均一分散を行うための最適な処理時間が存在することを明らかにした.MWCNTの分散性を飛躍的に向上させることに成功したことに加え,MWCNTとセラミックス母材との界面構造・性質を理解する目的で,SEM観察下においてマニピュレーション技術を駆使することで,1本のMWCNTのみを複合体から引抜く実験を実施し,複合体の破断時にはMWCNTは完全に引き抜けるのではなく,最外層を含むMWCNTが破断を生じることを世界に先駆けて明らかにした.この観察結果は,複合体の破壊特性の向上のためには、MWCNTの破断を防止することが有効であることを示しており,複合化に関して重要な知見を提供するものである.MWCNT単味の引抜き実験から得られた知見をもとに,適切なMWCNTの強度・剛性・寸法の選択,さらにはMWCNTの表面化学処理ならびにセラミックス母材の合成に前駆体法を利用することで,界面構造をナノスケールで制御した複合体を作製した.その結果,MWCNT単味の強度・剛性・形状の選択が複合体の力学的特性向上に極めて重要な設計要素であることを見出し,世界トップクラスの曲げ強度と破壊靱性特性を兼ね備えた複合体の作製に成功した.
家族支援に向けた児童思春期精神看護継続教育プログラムの検討

児童思春期精神科病棟に2年以上勤務する看護師を対象に面接調査をおこなった。参加者(17名)から得られた学習ニーズと家族支援の現状、家族支援に関する文献から教育ニーズを明らかにし、看護継続教育フ.ログラムの検討をおこなった。教育内容として、家族SST・家族心理教育、家族心理の理解と対応、コミュニケーションスキル、ファミリー・センタード・ケアなどの項目があげられるが、教育プログラムの作成にあたっては、まず児童思春期精神科病棟における家族支援のあり方に関して看護師間で明確にする必要性が示唆された。本研究の目的は、児童思春期精神科病棟における家族支援に向けた看護継続教育プログラムを検討することである。平成24年度は、看護師の家族支援の現状や学習ニーズを明らかにするために、児童思春期精神科病棟に勤務する看護師を対象に、半構造化面接を実施し、内容分析を行うことであった。2施設の児童思春期精神科病棟で2年以上勤務する看護師のうち同意を得られた者(17名)に対して面接を行い、内容分析を行った。参加者から得られた学習ニーズとしては、「家族心理教育・家族SSTといった家族同士が話し合える場の提供に関する知識・技術」「親のための気分転換・ストレス軽減方法に関する知識」「家族心理の理解と対応」「コミュニケーションスキル」「家族機能・多様化する家族形態の理解および情報収集・アセスメント・支援の方法」「子ども・家族・看護師の関係性」「多職種・関係機関の連携」「入院前・中・後の継続支援についての知識」「社会資源を活用するための知識」など11項目が抽出された。この研究結果の一部をWorld Psychiatric Association International Congress 2013で発表した。本研究成果の意義は、家族支援に焦点を当てた看護継続教育プログラムを開発することによって、関係職種・関係機関との連携を強化するとともに看護職による家族支援の向上を促すことにある。結果として、子どもの長期入院や再入院の防止につながると予想される。平成25年度は、児童思春期精神科病棟に勤務する看護師を対象に、半構造化面接を実施し、内容分析を行った結果から教育ニーズを明らかにし、家族支援に焦点を当てた看護継続教育プログラムを検討することであった。まず、現在行われている家族支援に関しては、「親自身に関する関わり」「子どもの援助に関する親との協働」「親と子どもの関係性および看護師との治療的関係構築に関する関わり」「子どもと家族を支援する関係職種・関係機関の連携」の4つのカテゴリーに分類された。各カテゴリーに含まれる主な家族支援としては、「主に傾聴することによって家族の心労を和らげる」「親が困っていることや子どもとの接し方についての提案・アドバイスを行う」「親との治療的関係を築くために話しやすい雰囲気を作る」「多職種が連携して家族支援にあたる」などが明らかになった。また、教育ニーズとしては、「家族SST・家族心理教育」「親のための気分転換・ストレス軽減方法」「家族心理の理解と対応」「コミュニケーションスキル」「認知行動療法」「親役割・家族機能・多様化する家族形態の理解及び情報収集・アセスメントと支援の方法」「ファミリー・センタード・ケア」「親子関係の再構築および看護師との治療的関係」「関係職種・関係機関の役割と連携」「システム・オブ・ケア」等の項目が抽出された。この教育ニーズに基づいて看護継続教育プログラムの検討を行なった。初年度の目的は、児童種春期精神科病棟に勤務する看護師による家族支援に関する調査を行うことであったが、当初の予定よりもインタビュー時期が遅れたため分析結果がでるまでに時間を要した。25年度が最終年度であるため、記入しない。現在、学習ニーズの背景となる家族支援の現状について分析を行っている。今後は、インタビュー結果および文献をもとに教育ニーズを明らかにし、教育プログラムの内容の検討を行う予定である。当初の計画通り、研究目的が達成できる見込みである。
癌遺伝子C-metの腎疾患への関与の解明

この研究の目的は、肝細胞増殖因子(HGF)の腎臓への作用をみるために、その受容体であるC-metの動行を腎臓で調べることにあった。C-metの発現の調節をみるためにin vitro系を利用した。イヌの尿細管細胞のcell lineであるMDCK細胞はHGFによってその遊走が亢められ、またコラーゲンゲル内でHGFによって管腔形成をすることが知られており、C-metの研究にはよい系と考えられた。我々が以前、ラット腎臓でのC-met発現を調べるためにクローニングしたラットのC-met(BBRC187:1454)を用いてノーザンブロット法でC-metの発現を検討したところ、MDCK細胞では7Kbと9Kbの2つのバンドがみとめられた。8-bromo-cAMP(1mM)やforskolin(50muM)でC-metの発現は増加したが、PMA(0.1muM)で抑制された(いずれも6時間以内)。これはC-metの発現がPKAやPKCによるリン酸化反応で調節されていることを示唆している。一方、細胞間隙を疎にするために短時間のトリプシン処理をおこなうと6時間後にC-metの発現は増加した。また、片腎摘でC-metの発現が6時間以内に増加することを報告したが(BBRC187:1454)これが同時に増加するHGFによるかどうかを見る目的でHGF(5ng/g体重)を正常ラットに腹腔内投与したが、C-metの発現に変化をみとめなかった。よってリガンドであるHGF以外の作用で片腎摘時にC-metが増加すると考えられる。
おとり型核酸医薬と非ウイルスベクターの遺伝子導入法開発による新規がん治療戦略

我々は、転写抑制法としておとり型核酸医薬(デコイ)法を考案し、転写因子の直接制御を成熟個体で示してきたが、がん治療への応用は未だ十分でない。そこで、本研究ではデコイのがん治療への応用とそのストラテジーの開発を行う。また、デコイの臨床応用の上で必要不可欠な投与法の検討も行い、がん特異的な導入法の確立を目指す。その結果、1)転写調節因子NFkBに対するデコイの静脈投与は、マウス細網肉腫M6036の静脈播種による肝転移を有意に抑制した。更に、MMCとの併用はMMCの副作用(骨髄抑制など)を増加させることなく、肝転移を抑制した。更に、血管新生抑制に焦点を絞り、マトリックス分解酵素阻害に最適なデコイの設計を行い、NFkBとetsのダブルデコイにより単独に比べ、MMP-1阻害作用が有意に増強できることを見出した。2)プラスミドDNAをマイクロバブル(オプチゾン)に封入後、超音波照射により培養細胞及び生体局所において遺伝子導入効率が増強することを明らかにした。更に、がん抑制遺伝子p53を治療用遺伝子導入として同法で導入した結果、血管平滑筋細胞増強が抑制されることを明らかにした。また、本法は、核酸医薬の投与にも応用可能で、E2Fデコイの血管壁への導入を行った結果、マイクロバブルー超音波を用いることにより、血管平滑筋細胞の増殖を抑制できることも明らかになった。
過去の不正義・先住民族・戦争・移民の民事法理論－－補償・市民（公民）権の意義

補償問題(とくに先住民族に関するそれ)については、代表者吉田が、2018年夏から滞在しているコロラド大学ロースクールが、その研究のハブ的な存在であることもあり、かなりの進捗を見た。順に述べると、第1に、アイヌ新法制定の議論が急浮上して、それへの批判的対応のために、複数回の研究会を開催して(同年12月、2019年1月)、その成果としての意見書を内閣官房に提出した。第2に、2019年3月に、コロラド大学ロースクールで、UNDRIP(国連先住民族権利宣言)の推進の国際会議があり、吉田の報告及びアイヌ関係者招聘によるアイヌ民族の特別セッションを企画し、国際的発信という意味で、重要な成果を収めた。更に、東大でのフィリピン・ママヌワ族を迎えての国際会議での報告(同年2月)での東アジア、東南アジアでの国際人権法実現制度の不在を訴えたことも重要である。第3に、関連研究者との交流も充実しており、1スウェーデンのウメオ大学サーミ民族研究所での講義を行い(2018年3月)(これは、2019年4月の北大での国際研究会に繋がっている)、2アラスカ大学でのアラスカ原住民研究会議参加(2018年4月)、3ニューメキシコ大学ロースクールでの意見交換(2019年1月)、4ブリティッシュコロンビア大学での意見交換(同年1月ないし3月)でカナダ先住民理解が深まり、更に、世界的規模での先住民族調査として、5ベリーズ訪問によるマヤ民族調査(同年2月)、6ケニア訪問によるマサイ民族、エンドロイ民族調査を行った(同年3月)。これらは国際人権法関連の紛争舞台でもある。戦争関連の補償問題に関しては、上海師範大学での講義(2018年8月)、それを受けた海南島での中国人慰安婦調査を行い(同年11月)、その成果を公表した。他方で、移民問題は、わが国の入管法改正もあり、内外共に議論が百出し、まだそのまとめには至っていない。既に述べたように、先住民族研究は飛躍的に進捗して、その成果も収めたし、戦争問題の補償問題も、東アジアでの重要な展開に対応しての発信も行った。他方で、移民研究の課題は残されており、それらを総合する研究は次年度に回された。アイヌ民族に関する新法の動きとの関係では、それなりに状況をよくするために、最善を尽くしたが、手応えは今ひとつであった。しかし研究者として、論文で発信し、また国際的な研究者連携を積み重ねるしかないと思われる。総じて、当初の計画通りに進捗しており(先住民族分野においては、当初の計画以上の成果まで生じている)、「順調」と判断した。先住民族の補償問題については、国内外の国際会議が先行する形で進捗し、また意見交換・国際的連携のネットワーク作りは非常に充実してきたので、あとはその成果を公表を予定するが、もう順々にその目処は立てている。他方で、アイヌ新法の動きは、本研究の道筋と未だかけ離れているという大きな課題があり、これへの善処策としては、例えば、国連の関係者との緊密化、その協同活動の強化という展望を作りつつあるが、これもまた次年度の課題である。その他、戦争補償の問題については、鋭意これまでの成果を更に進捗させたいが、移民問題との総合的考察は、次年度の課題として取り組みたい。1)この時期は、アイヌ民族問題、とくにその補償問題の実証的・政策的分析に当てられた。すなわち、既存研究の継続とともに、実践的な取り組みとして、分担者丸山・上村と「アイヌ政策検討市民会議」を立ち上げ(2016年4月)、アイヌ民族の支援を受けつつ複数回行った(今後も継続予定)。その課題は、1共有財産の問題(分担者井上も報告)、2ダム問題、産廃施設などの環境的不正義、3森林認証との関係での先住権保護の動き、3盗掘アイヌ人骨、副葬品の返還問題、4アイヌ歴史教育の偏向問題(副読本、教科書検定など)と山積し、これを補う企画もあり、例えば、2016年7月への浦河への遺骨再埋葬には分担者ゲイマンも参加し、私も事後的聞取りを行った(11月)。また、さっぽろ自由学校の関連企画で分担者丸山ともどもレクチャーし(10月から)、偏向アイヌ歴史教育に関する大きなシンポも開催された(2017年2月)。2)海外の先住民族問題の比較法研究としては、第1に、ウィルキンソン教授(コロラド大学)の先住民族の漁業権復活に関する講演があり(7月30日)、事後的に意見交換し(10月末)、第2に、ニューメキシコ大学ロースクールを訪問し(2017年1月)、プエブロインディアンの動向調査、複数教員との意見交換を行い、第3に、アラスカ大学には、北大との提携計画との関係で、複数回訪問し(2016年4月、10月など)、アラスカ原住民の状況の聞取りをし、第4に、近時議論が集まるノースダコタ州スー族のパイプライン問題についても調査した(2017年2月)。さらに第4に、オーストラリア国立大学でもアイヌ問題の講演を依頼され、同国のアボリジニ問題に関して意見交換した(同年3月)。なお、済州島の悲劇の補償問題については、ハワイ及びDCの会議で検討を深めた(2016年9月)。4)他方で、移民問題の分析は不十分で、次年度以降行うこととなった。アイヌ民族問題については、市民会議の立ち上げを契機に、様々な企画が集中的に現われ、予想以上の進展を見た。それに伴う事務的な仕事も増大したが、アイヌ民族の組織的連携的な効果も生じて、社会的責任も実感している。

それとともに、諸外国の先住民族の動向調査や国際交流もかなり進捗し、海外での講演要請も増えている。東アジアの補償問題についても、国際交流は増大している。しかし他面で時間不足であまり進捗できなかった、移民・難民問題は、当初の予定通りに、次年度以降に(先住民族などの補償問題と有機的に連携させつつ)展開させたいと考えている。第1に補償問題に関する研究はかなり進捗した。そのうちの1つめとして主力を注いだのは、先住民族研究の中のアイヌ民族に関するもので、2016年4月発足の市民会議(代表者は、分担者丸山)を本年度も鋭意続行し(2017年3月、6月、10月)、その報告書も公表した。関連して、海外の研究者との関連も密にし、コロラド大学でのアメリカ原住民研究者との意見交換(2017年5月)、アラスカ大学でのアラスカ原住民研究会議報告及び意見交換(2017年4月)(ニューメキシコ大学には前年度訪問(2017円1月))、北欧での北極圏会議の参加,ウメオ大学での北大交流会では、特にサーミ民族との比較研究に留意して意見交換をし、講演も行った(2017年6月、2018年2月)(オーストラリアのアボリジニー問題の比較研究は、前年度末(2017年3月)にオーストラリア国立大学で講義)。近時のホットな問題である遺骨返還について、ベルリン自由大学のシーア教授とも意見交換した(2017年7月)。補償問題の2つめは、済州島の悲劇に即して,ノースキャロライナ大学でのシンポを主催し、アメリカの補償責任との関係で、連邦議員とも意見交換した(2017年5月)。済州大学との提携での学生も交えたシンポも例年通り行っている(2017年8月)。さらにこの関連では、奴隷制に関わる補償論調査のためにアラバマ大学を初訪問し(2017年10月)、さらにチュレーン大学での補償問題のシンポで報告した(2018年3月)。第2に、移民問題との関係では、北大のサマーインスティチュートの一環で、UCLAのモトムラ教授、マイアミ大学のエイブラハム教授、トルコの中近東大学のカレ教授を北大に招聘してのシンポ及び講義・討論を実施した。さらにこの問題群を深めるのは、今後の課題である。関連して、メキシコ国境の環境問題についても調査する機会も得た(2018年1月)。先住民族問題に関しては、国内外共に、充実した学問交流ができて、人的ネットワークの拡充も進展している。移民問題に関しても、第一人者の招聘には、エネルギーを注ぎ、学生を交えての国際教育の遂行に尽力できたと思う。補償問題(とくに先住民族に関するそれ)については、代表者吉田が、2018年夏から滞在しているコロラド大学ロースクールが、その研究のハブ的な存在であることもあり、かなりの進捗を見た。順に述べると、第1に、アイヌ新法制定の議論が急浮上して、それへの批判的対応のために、複数回の研究会を開催して(同年12月、2019年1月)、その成果としての意見書を内閣官房に提出した。第2に、2019年3月に、コロラド大学ロースクールで、UNDRIP(国連先住民族権利宣言)の推進の国際会議があり、吉田の報告及びアイヌ関係者招聘によるアイヌ民族の特別セッションを企画し、国際的発信という意味で、重要な成果を収めた。更に、東大でのフィリピン・ママヌワ族を迎えての国際会議での報告(同年2月)での東アジア、東南アジアでの国際人権法実現制度の不在を訴えたことも重要である。第3に、関連研究者との交流も充実しており、1スウェーデンのウメオ大学サーミ民族研究所での講義を行い(2018年3月)
冠動脈不安定プラークを同定するＭＲＩとＰＥＴを用いた新しい分子イメージングの開発

1.5テスラMRI装置を用いて冠動脈の不安定プラークに特徴的なMRI信号の存在も世界で初めて報告した。さらに1.5テスラMRIを用いた冠動脈不安定プラーク診断の妥当性を検証する前向き薬物介入試験も行い、非造影MRI T1強調画像による高輝度冠動脈硬化巣(冠動脈HIP)が、急性冠症候群と関連する危険な動脈硬化巣であることを世界で初めて示した(文献6)。また3テスラMRIで描出された冠動脈HIPが経皮的冠動脈形成術に関連した心筋障害と密接に関連している事を明らかにした。平成25年度は、研究目的である心筋梗塞の原因となる危険な動脈硬化巣(不安定プラーク)を可視化する新し3テスラいMRI技術の開発に成功し、これを用いたプラーク不安定化の重症度を定量評価する臨床研究を終了した。その成果を現在、米国心臓病学会誌(Journalf the American College of Cardiology)に投稿中である。さらに、1.5テスラMRI非造影T1強調画像法による冠動脈不安定プラークの描出を目的とした前向き観察研究の成果は米国心臓病学会誌に掲載された(J Am Coll Cardiol. 2014;63:989-99)。本成果は、臨床汎用MRI装置を用いて冠動脈不安定プラークを世界で初めて可視化した研究であり注目を集めている。さらに、基礎部門の研究目的であるプラーク内炎症と線維性被膜の脆弱性の定量評価については、18F-FDG PETイメージングと3テスラMRI装置の臨床応用の環境整備、機器の最適化を行い、次年度から臨床応用できる状態となった。以上より、研究実施計画書に記載した、11.5テスラMRI非造影T1強調画像法による冠動脈不安定プラークの描出、23テスラMRI装置を用いた冠動脈プラークの描出の2つは研究成果を論文投稿および論文発表段階まで到達した。また3冠動脈FDG-PETと冠動脈CT検査の撮像技術の最適化も進行し、研究計画を倫理委員会に提出予定である。2)3テスラMRIを用いた非造影T1強調画像による不安定プラークの同定:冠動脈近位部に50%以上のプラークを有する患者を、3テスラMRIを用いて非造影T1強調画像を撮像した。冠動脈形成術中に光干渉断層映像(optical coherence tomography: OCT)を用いて高輝度プラークの組織性状を評価した。その結果、30名の冠動脈プラークを良好に描出することができた。OCTによる評価で、T1強調画像にて高輝度に描出されるプラークは、不安定プラークの指標である薄い線維性被膜を高頻度に含んでいることがわかた。本研究によって3テスラMRIを用いたて高輝度に描出されるプラークは不安定プラークであることが強く示唆された。3)1.5テスラMRI非造影T1強調画像法による冠動脈不安定プラークの描出:1.5テスラMRI装置および非造影T1強調画像法によって高輝度に描出される冠動脈プラークを有する患者を対象に、スタチンを服用させ、LDLコレステロールを80mg/dl未満まで強力に低下させた。このスタチンの作用によって、非造影T1強調で高輝度に描出されるプラークの信号強度が変化するかを観察する探索的前向き研究を実施した。その結果、スタチンによってLDLコレステロールを80mg/dl未満まで低下させた群は、投与前に比べてプラークの信号強度が平均23%低下した。一方、コントロール群は投与前に比べて信号強度が逆に20.6%増加した。この結果から、スタチンによるプラーク安定化作用の過程をプラークの信号強度の変化として定量化できることを世界で初めて報告した。現在論文投稿中である。研究目的である1不安定プラークに特徴的な分子病理的・構造的変化を可視化する新しい画像診断技術を開発すること。2不安定プラークの低侵襲かつ超早期診断システムを構築し疾患の再発予防を目指すことに関して以下の研究成果を得た。1.5テスラMRIを用いた冠動脈不安定プラーク診断の妥当性を検証する前向き観察研究を行い、非造影T1強調MRI心臓内科研究実施計画書に記載した、臨床部門の研究目的である1.5テスラMRI非造影T1強調画像法による冠動脈不安定プラークの描出は、J Am Coll Cardiol. 2014;63:989-99に掲載された。さらに3テスラMRI装置を用いた冠動脈プラークの描出は研究成果を論文投稿中である。また33テスラMRI装置を用いた冠動脈プラークの描出および薬物介入試験は倫理委員会で承認され平成26年6月から開始予定である。また4冠動脈FDG-PETと冠動脈CT検査の撮像技術の最適化も進行し、倫理委員会へ研究計画を提出予定である。1)冠動脈FDG-PETと冠動脈CT検査の撮像技術の最適化: