hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
雲仙・島原における地熱エネルギーを用いた地域力再生プログラムの開発

(2)雲仙市小浜温泉地域における温泉発電実証実験事業の成立過程の特徴を明らかにし,温泉発電実証実験事業の実施に際して温泉関係者から協力を得る上で役立つ方策を考察した.(3)小浜温泉を含む島原半島世界ジオパークにおけるジオツーリズムのあり方や、薩摩硫黄島など類例地域におけるスマートコミュニティ構築に関する比較研究をとおして、地域力再生における人的資源の活用メカニズムを解明した。(4)第5回ジオパーク国際ユネスコ会議の島原宣言に盛り込まれたジオパークにおける自然エネルギー利用推進の取り組みに関連して、その意義を、小浜温泉の事例に基づき地域活性化、資源保護、環境教育の視点から考察した。(5)温泉地における主体の関わりと空間形成の関係の変遷に関して、明治時代から現在に至る主体の関わりと空間形成の関係の変遷を明らかにし,先の経緯を経て形成されたストックを活かすための指針を提案した。島原半島における地熱エネルギー利用と、それを核とした地域力再生プログラムの開発に向け、平成24年度は以下のような調査研究および研究会等を実施した。1.雲仙市小浜温泉における温泉バイナリー発電の事業可能性について、地元・企業と合同で研究会を開催し詳細に検討した。2.ジオパークと融合した地熱利用の調査を、秋田県湯沢市等で実施し、温泉熱の多角利用、発電された電気の利用方法、またそれらをジオパークに関連付ける取り組みについて事例収集を行った。3.地熱エネルギーを活かしたランドスケープとランドスケープの形成に係わる方法論の構築に向けて、島原半島を含む長崎のランドスープと緑地の特徴を明らかにした。またランドスケープの評価と法制度による保全・整備に関わる方法論もとりまとめた。4.2012年8月、雲仙市小浜温泉において地元と共同で地熱を活かしたまちづくりのワークショップを開催した。この中では、小浜町北刈水地区を対象として空家や地域資源の現状調査を実施し、温泉発電の電力も活用した今後のまちづくりの構想案をまとめた。5.2012年9月、京都大学研究チームと「自然エネルギーと地域自立」をテーマとした合同研究会を開催し、小浜温泉における温泉発電プロジェクトの現状について報告するとともに、自然エネルギーを活かした地域自立のための諸課題について議論した。6.2013年3月、「ジオパークにおける低炭素まちづくりと地域再生」の第3回シンポジウムを小浜温泉で開催し、現在小浜温泉で進めている温泉バイナリー発電プロジェクトの目的や現状について報告するとともに、外部講師を招き再生可能エネルギーの世界的展開、地熱利用技術、再生可能エネルギー導入の意義等について市民に紹介した。地熱・温泉利用を進めるには地元市民、泉源所有者、行政等の理解が不可欠であるが、本年度、地元での協議、シンポジウムを通じて本研究グループとの連携が強化され、目的や課題の共有化が達成できた。その結果、小浜温泉での温泉バイナリー発電の実現に向けて具体的検討が進んだ。また、雲仙火山の熱的構造、ジオパーク、地域づくりに関してもそれぞれ新たな知見が得られており、おおむね順調に進展していると評価できる。25年度が最終年度であるため、記入しない。
単一細胞内反応ダイナミクスにおけるシュタルク効果の計測

HeLa細胞にtudor-EGFP融合タンパク質を発現させ,細胞のストレスに対する蛍光寿命の変化について、引き続き検討を行った。試料調整直後では, tudor-EGFPの蛍光寿命は細胞内で一様であったが、栄養分を与えずに空気中に放置させストレスを与えると,時間とともに蛍光寿命が減少する様子が観測され,細胞のストレスに伴い,観測される蛍光寿命が減少することが確認された。細胞のストレスに応じてGFP内の発色団の周囲の環境が変化し,蛍光寿命が減少するためと考えられる。発色団を取り囲むアミノ酸残基がつくる局所電場の変化に着目し,細胞ストレスに伴う蛍光寿命の変化の機構について考察した。EGFPの発色団は中性状態とアニオン状態の平衡状態からなり,その存在比はpHに依存する。このことを利用して,単一細胞内pHを蛍光寿命イメージングを用いて高感度に測定できることを示した。これらの結果は現在論文として投稿中である。高度好塩菌であるHalobacterium salinarumに関してもフルオレセイン色素(BCECF)で染色し,蛍光寿命から細菌内pHを検出できることを示した。また蛍光寿命イメージングの測定を行い,異なる蛍光寿命を持つ2種類の細菌が存在することから、異なる局所電場を持つ細菌が存在することが明らかとなった。また高度好塩菌を含んだ溶液に外部電場の印加を行うと,細菌はそのロッド形状を保ったまま会合体を形成するが,細胞内の局所電場は変化しないことを確かめた。単一細胞内における化学反応ダイナミクスが電場の作用に対してどのように変化するかを調べるための装置が必要である。そこで本年度は、研究室既存の電場変調蛍光分光計および最近代表者らがこれまで開発してきた時間分解電場発光スペクトル測定装置(正、ゼロ、負、ゼロの変調電場に同期して発光減衰曲線が測定できるように発光寿命計のマルチチャンネルアナライザーが4つのセグメントに分けられている)を用いて、時間空間分解発光シュタルク効果計測装置のさらなる開発を進めた。空間分解された単一細胞内のダイナミクスへの電場効果に関する実験を行う為に、個々の細胞内の単一蛍光分子を取り出して蛍光強度や蛍光減衰曲線への電場効果を測定することができるためには、蛍光顕微分光システムを構築する必要がある。そこで今年度は、そのために必要なレーザー走査型蛍光顕微鏡システムを購入してシステムの立ち上げおよび時間分解発光測定装置との組み合わせに関する作業を行なった。作製された装置の有用性を示すための基本的な実験を蛍光蛋白を取り込んだ細胞試料を用いて行った。具体的には緑色蛍光蛋白質を取り込んだ細胞を対象に、パルス励起直後から2ナノ秒毎の時間分解発光強度を空間を分解しながら測定を行なった。蛍光強度の時間変化から単一指数関数減衰を仮定して蛍光寿命を求め、細胞内の蛍光寿命マッピングをナノ秒およびピコ秒時間分解能で得ることができることを示した。ピコ秒よりも速い時間領域での発光に対しては、アプコンバージョン法を採用した発光寿命測定装置と変調電場を組み合わせた装置を用いる予定でおり、この装置の開発も合わせて進めた。これらの装置開発と並行して、細胞を取り扱うための電極間隔の比較的大きなシュタルク効果測定用溶液セルの設計を行なった。共焦点蛍光顕微鏡、超短パルスレーザー、光子計数型蛍光寿命計を組み合わせた時空間分解蛍光強度測定装置の作製および改良を昨年度に引き続き行った。任意の波長で、約100フェムト秒(10^<-13>秒)の時間幅を有するパルス光を励起光として用いている。共焦点蛍光顕微鏡に設置された細胞にレーザー光を入射し、細胞から発する蛍光強度の時間変化を測定すること、また励起光を空間的に掃引し、細胞内を分割して測定することができた。蛍光強度を複数の時間領域(数ナノ秒間隔)に分けて蛍光強度を測定することにより、また同じ時間領域の蛍光強度を各ピクセルで比較することにより時空間分解蛍光強度イメージング像を得ることができる。また蛍光強度の時間変化から各ピクセルにおける蛍光寿命を求め、細胞内蛍光寿命イメージング像を得ることができる。さらには、時間分解蛍光スペクトルを得ることができる。

この装置を用いて、細胞内に緑色蛍光蛋白質(GFP)とシアン蛍光蛋白質(CFP)が共存する系でのカルシウム存在下および非存在下での時間分解蛍光スペクトル測定を行い、二つの蛍光蛋白質間での蛍光共鳴エネルギー移動を調べる実験を行った。また、ヒーラ細胞中のGFP、および高度高塩菌のハロバクテリアに取り込んだ蛍光色素の細胞内蛍光寿命イメージング測定および蛍光寿命の細胞内分布を示すヒストグラムの測定を種々の条件下で行い、蛍光寿命が蛍光色素の周囲の環境にどのように依存するかを調べた。またハロバクテリアの細胞が外部電場を印加した場合にどうなるかを細胞中に取り込んだ蛍光色素の強度および寿命のイメージング像を測定することにより調べた。単一細胞内における光励起ダイナミクスの外部電場効果を明らかにすることを目的として,蛍光寿命イメージング及び時間分解電場蛍光分光システムの開発を引続き行った。緑色蛍光タンパク質(GFP)または蛍光色素が取込まれた細胞の蛍光寿命イメージングを測定し,蛍光寿命の値が細胞内の環境に応じて変化するかを調べた。また蛍光寿命の変化と発色団を取り巻くアミノ酸残基が作る外部電場の変化との関係について調べた。HeLa細胞にtudor-GFPを発現させ,細胞ストレスに対する蛍光寿命の変化についても検討した。tudor-GFPは,単量体だけではなく,GFPの凝集体を含んだ顆粒をも形成し,蛍光強度画像では顆粒部分が明るく観測される。試料調整直後では,GFPの蛍光寿命は細胞内で一様であり,約2.5nsであった。しかし栄養分を与えずに空気中に放置すると,時間とともに蛍光寿命が減少した。細胞ストレスに応じてGFP内の発色団分子の周囲の環境が変化し,蛍光寿命が減少したと考えられる。我々は発色団を取り囲むアミノ酸残基がつくる局所電場の変化に着目し,細胞ストレスに伴う蛍光寿命の変化の機構について考察した。モデル系としてGFPをPVA高分子膜中に埋め込み,GFPの蛍光寿命の外部電場効果について,測定を行うことに成功した。PVA中でのGFPの蛍光寿命は,0.5MV cm^<-1>の電場に対して,約0.5%減少することがわかった。この結果は,観測された蛍光寿命の減少は,アミノ酸残基がつくる局所電場が細胞ストレスに伴って増加したことに起因することを示唆している。高度好塩菌をpH感応色素によって染色し,蛍光寿命から細胞内pHを検出できることを示した。また高度好塩菌を含んだ溶液に電極を導入し,外部電場の印加によって,細菌がその形状を保ったまま会合体を形成することがわかった。
核燃焼プラズマ統合コードによる構造形成と複合ダイナミクスの解析

統合コード:TASKコードをFortran77からFortran95に書き換えるプロジェクトに着手した。TOPICSから平衡、MHD、NBIを評価するサブルーティンを切り出し、モジュール化を行った。平衡モジュールとTASKコードを連結するインターフェイス開発を行い、連結シミュレーションを行った。輸送コードTOPICSと安定性コードMARG2Dの結合により、核燃焼プラズマのELMシミュレーションを行った。流体型輸送コード開発を行い、従来の輸送コードとのベンチマークを開始した。階層モデルの構築:輸送・MHD・乱流の相互作用をシミュレーション可能なグローバルコードを用いて乱流によるMHDモードの加速現象や反転磁気シャー配位における非局所輸送の解析を行った。このシミュレーション研究により内部輸送障壁の生成・崩壊機構の理解が進んだ。周辺プラズマの動的粒子シミュレーションによりELM熱損失の物理特性を解明した。並列技法の開発:MARG2Dの高速化のための専用チップの開発に着手した。ベクトル・スカラー異種計算機連結シミュレーションの可能性に関して検討を開始した。ITPAデータベースを用いた解析:京都大学に設置されているITPAデータベース・ミラーサーバーを用い、TASKコードによる輸送モデルの検証を行った。その結果CDBM05モデルが実験分布をよく再現できることを確認した。研究作業会:第5回核燃焼プラズマ統合コード研究会(平成18年12月21-22日、九州大学応用力学研究所)を開催し、炉心プラズマの予測ならびに制御手法の開発を行うための核燃焼プラズマ統合シミュレーションコードに関する情報交換を行なった。WWWによる成果の公開:核燃焼プラズマ統合コードのホームページ統合TASKコードの3次元化:統合TASKコードを3次元磁場配位へ適用するために、回転変換の時間発展及び径電場の時間発展方程式を定式化し、コード開発を行った。統合コードインターフェイス仕様策定:核燃焼プラズマの統合シミュレーションを実現するための準備を行なった。具体的な作業としては、既存のシミュレーションコードの調査を行い、データ交換のためのプログラム・インターフェースの仕様策定を行うとともに、利用者インターフェースの検討を行った。階層モデルの構築:核燃焼プラズマにおける乱流輸送と安定性について階層的物理モデルを構築し,それらの間の相互作用を含めた定式化を行うとともに,シミュレーションモデルの作成を行った。グリッド技術の開発:シミュレーションコードの並列化を進めると共に,計算機クラスター間の連携を図るため,Globusを用いた計算資源の共有・MPI並列計算技術を導入しテストを行った。また、グリッド環境下における可視化技術の開発を検討するとともにこれらの技術の統合コードシステムへの移植を検討した。ITPA(国際トカマク物理活動)データベース:ITPAで作成されている実験データベースとのデータ交換を実現するともに,国内実験グループとのデータ交換について調査を行った。あわせて京都大学にITPAデータベース・ミラーサーバーを設置し、各大学・研究所からアクセスできるよう環境整備を行った。研究作業会:第3回核燃焼プラズマ統合コード研究会(平成16年8月9-10日、九州大学応用力学研究所)を開催し、炉心プラズマの予測ならびに制御手法の開発を行うための核燃焼プラズマ統合シミュレーションコードに関する情報交換を行なった。又,MHD平衡及び安定性に関する研究会(平成16年12月14日、核融合科学研究所)を参画し,全国的なMHD理論関連の研究の方向性と共同研究の具体的方法に関し提案した。統合コード:統合シミュレーションコードTASKを用いてCDBM05モデルによるITERオペレーションシナリオのシミュレーション研究を行った。輸送コードTOPICSと安定性コードMARG2Dの結合により、プラズマ周辺の輸送と安定性の統合モデルを開発し、ELMのシミュレーションの初期的結果を得た。階層モデルの構築:乱流によるMHDモードの加速現象や反転磁気シャー配位における非局所輸送をスペクトルコードを用いて研究した。

MHD:周辺プラズマにおけるピーリング・モード、周辺バルーニング・モードの安定性を解析する理論モデルおよび数値解析コードを開発しトカマクの実験解析および統合シミュレーションのツールとして提供した。並列技法の開発:MPIライブラリーを用いてグローバルITGコードの並列化を行った。いくつかのスキームをベンチマークすることによりスペクトルコードに最適の並列技法を確立した。これによりPCクラスターを有効に利用できるシミュレーションが可能となった。ITPAデータベースを用いた解析:京都大学に設置されているITPAデータベース・ミラーサーバーを用い、TASKコードによる輸送モデルの検証を行った。その結果CDBM05モデルが実験分布をよく再現できることを確認した。研究作業会:第4回核燃焼プラズマ統合コード研究会(平成17年9月13-15日、九州大学応用力学研究所)を開催し、炉心プラズマの予測ならびに制御手法の開発を行うための核燃焼プラズマ統合シミュレーションコードに関する情報交換を行なった。WWWによる成果の公開:核燃焼プラズマ統合コードのホームページ統合TASKコードの3次元化:統合TASKコードを3次元磁場配位へ適用するために、回転変換の時間発展及び径電場の時間発展方程式を定式化した。統合コード:TASKコードをFortran77からFortran95に書き換えるプロジェクトに着手した。TOPICSから平衡、MHD、NBIを評価するサブルーティンを切り出し、モジュール化を行った。平衡モジュールとTASKコードを連結するインターフェイス開発を行い、連結シミュレーションを行った。輸送コードTOPICSと安定性コードMARG2Dの結合により、核燃焼プラズマのELMシミュレーションを行った。流体型輸送コード開発を行い、従来の輸送コードとのベンチマークを開始した。階層モデルの構築:輸送・MHD・乱流の相互作用をシミュレーション可能なグローバルコードを用いて乱流によるMHDモードの加速現象や反転磁気シャー配位における非局所輸送の解析を行った。このシミュレーション研究により内部輸送障壁の生成・崩壊機構の理解が進んだ。周辺プラズマの動的粒子シミュレーションによりELM熱損失の物理特性を解明した。並列技法の開発:MARG2Dの高速化のための専用チップの開発に着手した。
金・銀にかわる可視光プラズモニック合金材料の提案

第11族元素に分類される金(Au)、銀(Ag)、銅(Cu)は貨幣金属と呼称され、本質的に(球状でキャリア密度制御せずに)可視領域に局在表面プラズモン共鳴(LSPR)吸収を示す唯一の材料群として認識されてきた。無尽蔵である太陽光エネルギーの52%は可視領域に分布しており、有機分子や金属錯体、無機半導体にとって可視領域の光は分子内電子遷移や配位子から中心金属への電荷移動(LMCT)、バンド間遷移などを誘起する極めて重要な波長領域である。一方で、太陽光によってこれらの遷移過程を高効率化し得るプラズモン材料は、ここ160年来、実用的にはAuとAgまたはその合金のみであった。このような背景の下、我々は可視領域にLSPR吸収を示す新たな金属材料としてインジウム(In)とパラジウム(Pd)の塩化セシウム型合金(B2-PdIn)を発見した。本研究では、B2-PdInを足掛かりとした新奇可視プラズモニック合金材料の設計指針の立案と検証を当初の目的としていたが、平成30年度に採択された基盤研究B「可視プラズモニクスの新展開:第2世代材料の学理構築」(18H01953)との棲み分けを理由に、本年度は設計指針の立案に資する新規材料群の探索に重きを置いて研究を進めた。その結果、可視領域やその近傍にLSPRを発現し得る有望なB2合金材料を10種類近く発掘し、その中の数種類については、実際に化学的または物理的な手法を用いてナノ粒子の合成やナノ構造体の製作に成功するとともに、LSPR吸収ピークの発現を確認した。本研究の目的は、研究課題名の通りAuやAgに変わる新たなな可視プラズモニック金属材料を提案することにある。「研究実績の概要」に記載した本年度の成果は、最初に発見したB2-PdInが例外的な材料ではない事を端的に示しており、合金の(1)電子構造、(2)結晶構造、(3)ナノ構造の3つの構造を制御因子として『特定の条件』を満たすことで、可視領域やその近傍でのLSPR吸収波長の緻密なチューニングが可能であることを証明した。『特定の条件』はそのまま設計指針となり、新奇可視プラズモニック合金材料の設計指針の確立や材料探索は来年度(最終年度)の課題としていたことから、当初のの計画以上に進展していると判断した。新奇可視プラズモニック合金材料の設計指針をより確度の高いものへと昇華させるためには、「現在までの進捗状況」で記載した『特定の条件』をより一層深化させることが肝要となる。そのためにはモデル材料のライブラリの充実が不可欠なため、今後は可視プラズモニック合金材料の材料探索と有望材料の精密合成により一層注力し、得られた実験結果を設計指針へとフィードバックすることで、設計指針の成熟を促す。金(Au)、銀(Ag)、銅(Cu)は貨幣金属と呼称され、本質的に可視域に局在表面プラズモン共鳴(LSPR)吸収を示す唯一の材料群とされてきた。有機分子や金属錯体、無機半導体にとって可視光領域の光は分子内電子遷移や配位子から中心金属への電荷移動(LMCT)、バンド間遷移などを誘起する極めて重要な波長領域であるにも関わらず、これらの遷移過程を高効率化し得るプラズモン材料は、ここ160年来、実質的にはAuとAgまたはその合金のみであった。このような背景の中、我々は可視領域にLSPR吸収を示す新たな金属材料としてインジウム(In)とパラジウム(Pd)の塩化セシウム型合金(B2-PdIn)を発見した。本研究では、B2-PdInを手掛かりに、新規プラズモン材料の設計指針を立案・検証することを目的としており、初年度は、我々が発見したB2-PdInナノ粒子のプラズモン特性を既存材料であるAuやAgと比較することでプラズモン材料としてのポテンシャルを評価した。その結果、B2-PdInはAuやAgよりもより長波長(低エネルギー)側にLSPR吸収を示す一方で、既存のプラズモン材料と同等のQ値(LSPR吸収ピークのピーク波長と半値幅から算出)を有することが判明した。また、B2-PdInはナノ粒子のサイズ増大に伴うLSPR波長の長波長シフトが大きく、粒径を最適化することで、既存材料の球状ナノ粒子では困難であった近赤外域近傍の光の高効率利用を可能とする新規プラズモン材料になり得ることが明らかとなった。同時に、B2-PdInは貨幣金属に類似した電子構造(フェルミ近傍状態密度(DOS))を有しており、可視域におけるLSPR吸収ピークの発現において、電子構造が極めて重要な因子となっていることが理論計算によって確認された。年度当初に掲げた研究計画として(1)B2-PdInナノ粒子のプラズモン特性の評価(Au、Agナノ粒子との比較)および(2)B2-PdInナノ粒子における可視LSPRの起源解明の2項目が挙げられる。「研究実績の概要」に記載した通り、(1)に関しては、B2-PdInナノ粒子が既存材料と比較しても遜色のない可視プラズモン材料になり得ることを実証し、B2型合金を研究対象とする有意性を再度強調することに成功している。(2)に関しては、可視域におけるLSPR吸収の発現と電子構造には密接な関わりがあり、LSPR吸収の強度や波長はフェルミ近傍の電子構造に依存して鋭敏に変化することを突き止めつつある。

これらの知見はB2-PdIn以外の新規材料を設計する上で極めて重要な指針となり、実際に設計したいくつかのB2合金において、B2-PdInと同様に可視域におけるLSPR吸収の観測に成功した。このように、本研究のフェーズは可視プラズモンの起源解明から新規材料の設計と合成へと既に移行しつつあることから、現在までの進捗状況として、当初の計画以上に進展していると判断した。第11族元素に分類される金(Au)、銀(Ag)、銅(Cu)は貨幣金属と呼称され、本質的に(球状でキャリア密度制御せずに)可視領域に局在表面プラズモン共鳴(LSPR)吸収を示す唯一の材料群として認識されてきた。無尽蔵である太陽光エネルギーの52%は可視領域に分布しており、有機分子や金属錯体、無機半導体にとって可視領域の光は分子内電子遷移や配位子から中心金属への電荷移動(LMCT)、バンド間遷移などを誘起する極めて重要な波長領域である。一方で、太陽光によってこれらの遷移過程を高効率化し得るプラズモン材料は、ここ160年来、実用的にはAuとAgまたはその合金のみであった。このような背景の下、我々は可視領域にLSPR吸収を示す新たな金属材料としてインジウム(In)とパラジウム(Pd)の塩化セシウム型合金(B2-PdIn)を発見した。本研究では、B2-PdInを足掛かりとした新奇可視プラズモニック合金材料の設計指針の立案と検証を当初の目的としていたが、平成30年度に採択された基盤研究B「可視プラズモニクスの新展開:第2世代材料の学理構築」(18H01953)との棲み分けを理由に、本年度は設計指針の立案に資する新規材料群の探索に重きを置いて研究を進めた。その結果、可視領域やその近傍にLSPRを発現し得る有望なB2合金材料を10種類近く発掘し、その中の数種類については、実際に化学的または物理的な手法を用いてナノ粒子の合成やナノ構造体の製作に成功するとともに、LSPR吸収ピークの発現を確認した。本研究の目的は、研究課題名の通りAuやAgに変わる新たなな可視プラズモニック金属材料を提案することにある。「研究実績の概要」に記載した本年度の成果は、最初に発見したB2-PdInが例外的な材料ではない事を端的に示しており、合金の(1)電子構造、(2)結晶構造、(3)ナノ構造の3つの構造を制御因子として『特定の条件』を満たすことで、可視領域やその近傍でのLSPR吸収波長の緻密なチューニングが可能であることを証明した。『特定の条件』はそのまま設計指針となり、新奇可視プラズモニック合金材料の設計指針の確立や材料探索は来年度(最終年度)の課題としていたことから、当初のの計画以上に進展していると判断した。来年度は、可視プラズモンの起源を結晶構造の観点から注意深く考察することでB2構造の意義や理想の結晶構造について理解を深化させる。これにより、今年度の検討によって得られた可視プラズモニック合金材料の設計指針の補強に努めるとともに、設計指針で示された新規材料の合成とそのプラズモン特性の評価に注力する。新奇可視プラズモニック合金材料の設計指針をより確度の高いものへと昇華させるためには、「現在までの進捗状況」で記載した『特定の条件』をより一層深化させることが肝要となる。そのためにはモデル材料のライブラリの充実が不可欠なため、今後は可視プラズモニック合金材料の材料探索と有望材料の精密合成により一層注力し、得られた実験結果を設計指針へとフィードバックすることで、設計指針の成熟を促す。同一テーマでの学内ファンドや民間団体の研究助成金を獲得したため、基金である本助成金の次年度使用が適切であると判断した。
新規肺癌抗原の同定とそれらを分子標的としたペプチドワクチンの開発

前年度までに癌抗原の遺伝子クローニングと細胞傷害性Tリンパ球(CTL)によりHLA拘東性に認識される抗原ペプチドの同定を実施し、6遺伝子によってコードされる抗原ペプチド10分子を同定した。これらの抗原は肺がん特異的なものではなく、他の腺がんや扇平上皮がんにも高発現していた。しかしながら、正常組織での発現はきわめて低かった。そこで、これらのペプチド分子を用いたテーラーメイド型ペプチドフクチン療法のトランスレーショナルリサーチとしての臨床試験を肺がんのみならず他の癌種(大腸がん、胃がん、膵がん、前立腺がん、悪性脳腫瘍)にも適応を拡大して計178例(今年度新規登録は43例)に実施した。有害事象としてはワクチン投与局所の発赤・腫脹などの局所反応が主体であり、全身症状としては発熱(CTCAE ver.3のグレード2)が一部症例で認められたのみであった。これらの結果からテーラーメイド型ペプチドワクチンの安全性が確認された。また、脳腫瘍ではワクチン療法単独で抗腫瘍効果が得られた。また、ホルモン不応性再燃前立腺癌では低用量の抗がん剤エストラムスチンとの併用により抗腫瘍効果が得られた。一部のペプチドではワクチン投与前に実施する皮内テストで陽性を呈するものがあった。そこで、動物モデルを用いてその機構について詳細な検討を行った。その結果、ペプチドによって抗体非依存性にマスト細胞からの脱顆粒が誘導されること、しかしながら血中での急速な分解によりアナフィラキシーは誘導されないこと、これらは抗腫瘍活性とは相関しないことを示した。また、マウス同系移植がんモデルを用いて、がん局所にワクチンおよびOK-432を投与することにより、全身免疫で誘導されたCTLを癌局所に効率よく誘導でき、高い抗腫瘍効果が得られることを示した。癌拒絶抗原の遺伝子クローニングと細胞傷害性Tリンパ域(CTL)によりHLA拘束性に認識される抗原ペプチドの同定を実施した。その結果、以下に示す6遺伝子によってコードされる癌抗原を同定することができた。これらのうちの1分子は全く新規にクローニングされたものであった。さらにこれらの分子に由来し、CTLによりHLA拘束性に認識される抗原ペプチド10分子を同定した。1)肺癌のcDNAライブラリーより新規癌拒絶抗原として3分子同定した(BTB domain containing 2,hairpin-binding Protein, clone 83)。これらのうち、clone 83は新規遺伝子であった。これらの遺伝子のコードするHLA-A24拘束性ペプチドも4種同定した。これらの遺伝子発現に着いても詳細に検討した。2)脳腫瘍cDNAライブラリーよりUDP-Gal:βGlcNAc β1,3-galactosyltransferase, polypeptide 3(GALT3)を同定した。この分子はHLA-A2拘束性にCTL認識される癌拒絶抗原である。GALT3のコードする抗原ペプチド3種を同定した。また、遺伝子発現を調べた結果、脳腫瘍以外にも肺癌をはじめとする種々の癌に広汎に発現していた。3)食道癌のcDNAライブラリーよりRibosomal proteins S2およびL10aを同定した。この分子はHLA-A26拘束性にCTLにより認識される癌拒絶抗原である。さらに、これらの遺伝子のコードするHLA-A26拘束性ペプチド3種も同定した。これらの分子は肺癌を含む種々の癌細胞にubiquitousに発現しているものであった。これらにより日本人の約9割の患者のHLAタイプに対応できる癌ワクチンが開発される事になる。前年度までに癌拒絶抗原の遺伝子クローニングと細胞傷害性Tリンパ球(CTL)によりHLA拘束性に認識される抗原ペプチドの同定を実施した。その結果、6遺伝子によってコードされる新規癌抗原を同定することができた。

これらの分子は肺癌を含む種々の癌細胞にubiquitousに発現しているものであった。これらにより日本人の約9割の患者のHLAタイプに対応できる癌ワクチンが開発可能となった。そこで、本年度はこれらのペプチド分子を用いたテーラーメイド型癌ワクチン療法のトランスレーショナルリサーチとしての臨床試験を実施し、その安全性の確認を行うとともに、免疫学的な基礎解析を行い当該ペプチドのワクチンとしての評価を行った。高度進行肺癌、胃癌、大腸癌、子宮頸癌、再燃前立腺癌、膵癌、および脳腫瘍を対象とした第1相/早期第2相臨床試験を実施した。その結果、いずれのペプチドによっても投与局所の炎症反応以外の重篤な有害事象は認められなかった。さらに、脳腫瘍(グレード3/4神経膠腫)においてはテーラーメイドペプチドワクチン療法単独で腫瘍縮小(PR)症例が得られ、延命効果も認められた。また、再燃前立腺癌症例においてはテーラーメイドペプチドワクチン単独療法では血清マーカーPSA値の一時的な低下がみとめられたものの、その後全ての症例が増悪(PD)となったため、低用量の抗癌剤エストラムスチンとの併用療法を実施した。その結果、14例中7症例がPR、5例が不変(SD)となり、明らかな延命効果も認められている。肺癌症例においてはテーラーメイドペプチドワクチン療法単独では顕著な有効症例は得られておらず、ペプチドワクチン療法に加え何らかの抗癌剤との併用が必要と思われ、現在検討中である。前年度までに癌抗原の遺伝子クローニングと細胞傷害性Tリンパ球(CTL)によりHLA拘束性に認識される抗原ペプチドの同定を実施し、6遺伝子によってコードされる抗原ペプチド10分子を同定した。これらの抗原は肺がん特異的なものではなく、他の腺がんや扁平上皮がんにも高発現していた。しかしながら、正常組織やそこで、これらのペプチド分子を用いたテーラーメイド型ペプチドワクチン療法のトランスレーショナルリサーチとしての臨床試験を肺がんのみならず他の癌種(大腸がん、胃がん、膵がん、前立腺がん、悪性脳腫瘍)にも適応を拡大して計178例(今年度新規登録は43例)に実施した。有害事象としてはワクチン投与局所の発赤・腫脹などの局所反応が主体であり、全身症状としては発熱(CTCAE ver.3のグレード2)が一部症例で認められたのみであった。これらの結果からテーラーメイド型ペプチドワクチンの安全性が確認された。また、脳腫瘍ではワクチン療法単独で抗腫瘍効果が得られた。また、ホルモン不応性再燃前立腺癌では低用量の抗がん剤エストラムスチンとの併用により抗腫瘍効果が得られた。一部のペプチドではワクチン投与前に実施する皮内テストで陽性を呈するものがあった。そこで、動物モデルを用いてその機構について詳細な検討を行った。その結果、ペプチドによって抗体非依存性にマスト細胞からの脱顆粒が誘導されること、しかしながら血中での急速な分解によりアナフィラキシーは誘導されないこと、これらは抗腫瘍活性とは相関しないことを示した。
骨粗鬆症モデルマウス(SAMP6)を用いた骨量決定遺伝子群の同定

低骨量を遺伝的特性とするSAMP6系マウスを基に作成されたsub-congenic系マウスを作成し、骨量を規定する3個の遺伝子(Pbd1,Pbd2,Pbd3)の同定を試みた。第13番染色体上のPbd2に関しては、その存在領域を約3メガベースの範囲にまで絞り込んだ。その領域に存在する29個の遺伝子の頭蓋冠でのmRNA発現量を測定した結果、骨芽細胞の分化を促進するWnt蛋白質のデコイ受容体であるsecreted frizzled-related protein 4(Sfrp4)の発現に、低骨量系のSAMP6では対照系のSAMP2と比較して約2倍の発現上昇を認めた。さらに頭蓋冠から採取した細胞を培養してSfrp4発現量の経時変化を追跡すると、未分化なstoroma細胞の段階では系統間に差がなかったが、SAMP6では骨芽細胞に分化するにつれて有意な発現上昇を認めた。Sfrp4遺伝子のプロモーター領域の塩基配列にはSAMP6/SAMP2間で26カ所の多型が認められ,これらの多型がプロモーター活性の差の原因であることが推測された。以上の結果より、「SAMP6においてはSfrp4(=Pbd2)の発現量が増加しているために、Wnt系のシグナル伝達が低下しており、その結果、骨芽細胞の分化が低下し、最大骨量が低下している」との仮説が考えられた。第11番染色体上のPbd1に関しては、領域を約3.4メガベースの範囲にまで絞り込んだ。その領域に存在する55個の遺伝子のエクソン配列のSNPs解析を行ない、SAMP6/SAMP2間で比較した。SNPsはprotein kinase Cとapolipoprotein H遺伝子のみに認められた。しかしながら、その機能から、これらの遺伝子がPbd1である可能性は低いと考えられた。X染色体上のPbd3に関してはCongenicマウスを用いた機能解析を行っている。
音響環境下における機械システムの安全性と制御に関する研究

近年の科学技術の急速な進歩に伴い、音響環境下における機械や機器システムの問題,すなわち,音響励振を受ける機械構造物や機器の破損に関する安全性や性能維持の問題が重要となってきている.宇宙工学におけるロケット打上げ時や飛翔時の高音響が,人工衛星や搭載機器に及ぼす場合や,これに比べると音響の程度は低いが,VTRなどの音響機器において、駆動モ-タやベアリングから発生する音や振動の複雑な作用により生じる,VTRの性能低下が厳しく問われる場合などは,これら音響環境が機械システムに影響を及ぼす典型的な例である.本研究では,このような音響と機械システムとの連成問題を系統的に解析するため,まず音源より発生する複雑な音場を実験と理論面から解析し、機械システムに作用する音圧や音響インテンシティの音場内分布を明らかにする.次に,そのような音圧による機械システムの応答を理論解析し,実験結果と比較すると共に,音響のアクティブコントロ-ルについての基本的な知見を得る.本研究で得られた主な結果を以下に示す.(1)振動する矩形板により生じる音場や箱型空間内における音場の音圧,および三次元音響インテンシティを測定し,音圧分布および音響エネルギ-流れを明らかにした.また音場設計を効果的に行うため,複数音源によって形成される定常および過渡音場の可視化を行った.(2)音源としてスピ-カを用いた場合の,音響加振によるCDプレ-ヤの応答を解析し,音響励振がプレ-ヤまたは再生音に与える影響を,エラ-信号を用いて調べた.その結果,1kHzまでに3個あるディスクの共振点近傍の音響励振が,再生音の音質にそれぞれ特徴的な影響を及ぼすことを明らかにした.(3)箱型音場内における音場を能動的に制御するため,複素音響インテンシティから得られる音圧と粒子速度の位相差を用いる方法を提案し,その有効性を確かめた.近年の科学技術の急速な進歩に伴い、音響環境下における機械や機器システムの問題,すなわち,音響励振を受ける機械構造物や機器の破損に関する安全性や性能維持の問題が重要となってきている.宇宙工学におけるロケット打上げ時や飛翔時の高音響が,人工衛星や搭載機器に及ぼす場合や,これに比べると音響の程度は低いが,VTRなどの音響機器において、駆動モ-タやベアリングから発生する音や振動の複雑な作用により生じる,VTRの性能低下が厳しく問われる場合などは,これら音響環境が機械システムに影響を及ぼす典型的な例である.本研究では,このような音響と機械システムとの連成問題を系統的に解析するため,まず音源より発生する複雑な音場を実験と理論面から解析し、機械システムに作用する音圧や音響インテンシティの音場内分布を明らかにする.次に,そのような音圧による機械システムの応答を理論解析し,実験結果と比較すると共に,音響のアクティブコントロ-ルについての基本的な知見を得る.本研究で得られた主な結果を以下に示す.(1)振動する矩形板により生じる音場や箱型空間内における音場の音圧,および三次元音響インテンシティを測定し,音圧分布および音響エネルギ-流れを明らかにした.また音場設計を効果的に行うため,複数音源によって形成される定常および過渡音場の可視化を行った.(2)音源としてスピ-カを用いた場合の,音響加振によるCDプレ-ヤの応答を解析し,音響励振がプレ-ヤまたは再生音に与える影響を,エラ-信号を用いて調べた.その結果,1kHzまでに3個あるディスクの共振点近傍の音響励振が,再生音の音質にそれぞれ特徴的な影響を及ぼすことを明らかにした.(3)箱型音場内における音場を能動的に制御するため,複素音響インテンシティから得られる音圧と粒子速度の位相差を用いる方法を提案し,その有効性を確かめた.
糖脂質マイクロドメインの分子認識とその薄膜材料化

生体膜中に存在する糖脂質は、局在化し糖脂質マイクロドメインを形成することにより分子認識やシグナル伝達に関して中心的な役割を担っている。糖脂質1分子の認識力は弱くても、それが集合してドメインを形成すれば高い認識力を発揮することが可能であり、糖脂質マイクロドメインには、分子認識材料としての大きな期待が寄せられている。本研究では糖脂質マイクロドメインによる分子認識能の直接的証明を目的とすると共に、その高度な分子認識能を活用した新規材料を世界に先駆けて提供することを目指す。昨年度は、糖脂質型バイオサーファクタントであるMELをモデル糖脂質として利用し、糖脂質マイクロドメインを人工的に構築し、その分子認識能の直接的証明を行った。本年度は、MELマイクロドメインを活用した新規材料(有用タンパク質である抗体用のアフィニティーカラム)を創製することを目的とした。まず、MELマイクロドメインを構築するために最適な担体のスクリーニングを行った。その結果、MELマイクロドメインを自己組織化するのに適した表面の粗さや細孔径を有する担体(ポリマービーズ)を見出した。当担体と抗体とのアフィニティー(結合定数)を検討したところ、結合定数が10^6M^<-1>程度という高いアフィニティーを示すことが判った。次に、実際にカラムを作成し、MELマイクロドメインを活用した抗体分離システムを構築した。種々の条件を最適化したところ、当カラムの抗体結合量は、市販カラム(プロテインAカラム)の1/7程度にまで達した。当カラム(数千円数万円/kg)は、プロテインAカラム(100万円/kg)は全く異なるメカニズムで抗体と結合しており、コスト面においても圧倒的に利点がある。当カラムは、糖脂質マイクロドメインを実用レベルで応用した世界で初めての例である。特に本年度は、糖脂質型バイオサーファクタントであるMELをモデル糖脂質として利用し、他の有機マトリクス(リン脂質等)と組み合わせることで、糖脂質マイクロドメインを人工的に構築し、その分子認識能の直接的証明を目指した。MELと各種リン脂質の混合単分子膜を気-液界面上に調製し、混合単分子膜の表面圧と分子占有面積の関係およびMELの混和による過剰自由エネルギーを算出した。その結果、MELマイクロドメインの構築には、リン脂質としてフォスファチジルコリンジパルミトイル(DPPC)を用いるのが適当であることを見出した。また、MELとリン脂質間には反発性の相互作用が確認され、MEL同士間に比較的強い相互作用が存在することが示唆された。当該相互作用は糖鎖間の水素結合に起因していると予想される。次に、MEL/DPPC混合単分子膜を原子間力顕微鏡(AFM)により観察した所、ネットワーク状のMELマイクロドメインを観察することに成功した。当マイクロドメインは、DPPCの組成の変化させることにより、その形成の制御が可能であった。さらに、MEL/DPPC混合単分子膜の分子認識能をAFMを用いて検証した。その結果、混合単分子膜においてMELはマイクロドメインを形成することによって初めて高い分子認識能を発揮することを明らかにした。本結果は、糖脂質マイクロドメインによる分子認識能の直接的証拠を世界に先駆けて提示するものである。
緑色イオウ細菌型光化学反応中心にキノンは存在するのか?

緑色イオウ細菌反応中心の電子移動機構を分子レベルで詳細に解析していくためには、分子遺伝学的な解析が欠かせない。2001年に確立された緑色イオウ細菌の形質転換系の報告を受け、我々はhomologous recombinationによる突然変異株作成に取り組むプロジェクトを立ち上げた。この2年間の成果は以下の通りである。1.PscDサブユニットの機能解析:緑色イオウ細菌の反応中心は5種類のサブユニットから構成される。その中で未だに機能不明なPscDサブユニットに着目し、その欠失株を作成した。変異株は野生株に比較してその生長速度は若干遅くなっていたが、光合成的に生きていく上で必須ではないことが分かった。時間分解蛍光スペクトル解析により、変異株ではFMOタンパクからP840へのエネルギー移動効率が悪くなっていることが判明した。またNADP^+光還元活性を測定したところ、変異株では約40%の減少が観測された。2.チトクロムc-554の機能解析:チトクロムc-554の欠損株から膜標品を調製し、閃光照射実験を行った。その結果、bc複合体とP840との間の電子伝達には可溶性のチトクロムc-554は必要ではなく、チトクロムc_zが直接関わっていることが証明された。またチトクロムc-554は比複合体から電子を受け取ることはできず、光化学反応中心への電子供与にはシトクロムbc複合体とシトクロムc-554からの2つの独立した経路が存在することを明確にした。以上の結果から、緑色イオウ細菌の光化学反応中心解析には、分子遺伝学的な手法が有効であることが分かった。今後は本プロジェクトをさらに発展させ、最終目的であるキノンの探索を行っていく予定である。緑色イオウ細菌の光合成反応中心はシアノバクテリアや植物の系I型反応中心と同じタイプ1(FeSタイプ)反応中心である。この反応中心の電子移動機構を分子レベルでより詳細に解析していくためには、分子遺伝学的な解析が欠かせない。2001年、緑色イオウ細菌の形質転換系が初めて報告されたので、我々は早速、homologous recombinationによる突然変異株作成に取り組むことにした。緑色イオウ細菌の反応中心は5種類のサブユニット(コア:PscA、F_A/F_Bタンパク:PscB、チトクロムc_z:PscC、18kDaタンパク:PscD、FMOタンパク)から構成される。本年は、その中で未だに機能不明なPscDサブユニットに着目し、その欠失株作成に取り組むことにした。得られた変異株は、まず目的のpscD遺伝子が破壊されていることをサザンブロッティングによって確認した。さらに標品を単離後、SDS-PAGEによりPscDサブユニットが欠失していることも確認した。蛍光スペクトルを測定したところ、変異株ではFMOタンパクとクロロゾームからの蛍光が野生と比較して増大していた。そこで時間分解蛍光スペクトルを解析することにより、変異株ではFMOタンパクからP840へのエネルギー移動効率が悪くなっていることが判明した。電子顕微鏡による解析から、PscDサブユニットはコアタンパクの細胞質側に存在し、FMOタンパクと接触していることが示唆されていた。我々の得た今回の結果は、電子顕微鏡による解析結果を支持するものであり、PscDサブユニットが効率的なエネルギー移動に関与していることが明らかとなった。

またPscDは系IのPsaDの一次構造と比較すると、わずかながらもsimilarityが存在する。系IのPsaDはferredoxinのdockingタンパクとして機能していることが分かっており、緑色イオウ細菌のPscDも同様な機能を持つと推測された。緑色イオウ細菌の光化学反応中心には膜結合型チトクロムc_z(PscC)が存在し、反応中心P840への電子供与体として機能している。我々はこのチトクロムc_zが構造的に大きく揺らぎながら、キノール酸化還元酵素(bc複合体)とP840との電子伝達をチトクロムc-554(低分子量の可溶性電子伝達タンパク質)を介さずに行っていることを示した(1998年)。しかしながら我々の観測した反応は、膜標品中にわずかに混在しているチトクロムc-554が原因であるとの反論があり、最終的な決着には至っていない。そこでチトクロムc-554の欠損株を作成することにより、反応中心とbc複合体との共役反応系の追試および証明を行うことにした。得られた変異株(チトクロムc-554の欠損株)から膜標品を調製し、閃光照射後の酸化型チトクロムc_zのキネティックスを様々な条件下で測定した。Q_oサイトの阻害剤であるスティグマテリンを添加するとチトクロムc_zの再還元は阻害され、またQ_iサイトの阻害剤であるアンチマイシンAを添加すると、チトクロムc_zの酸化に伴うチトクロムbの還元(oxidant-induced reduction)が観測された。これらのことはbc複合体とP840との間の電子伝達には可溶性のチトクロムc-554は必要ではなく、チトクロムc_zが直接関わっていることを示している。またチトクロムc-554はbc複合体から電子を受け取ることはできず、光化学反応中心への電子供与にはシトクロムbc複合体とシトクロムc-554からの2つの独立した経路が存在することを明確にした。チトクロムc-554はイオウ代謝におけるチオ硫酸酸化経路に関与している。地球上のイオウ循環においてバクテリアのイオウ代謝は非常に重要であるにも関わらず、その代謝経路はいまだに不明な点が多く残されている。今回作成された変異株は、イオウ代謝経路を解明していく実験系として役立つことが期待される。
単一不斉触媒による連続不斉中心構築法を基盤とする有用生物活性化合物の効率的合成

医薬品やその研究開発に必要な有用生物活性化合物を、大量にしかも地球環境に負荷をかけることなく実用的に供給する方法を開発することを目的とし、「単一不斉触媒による連続不斉中心構築法」の開発および「有用生物活性化合物の効率的合成」への展開の検討を行った。(1)先に我々が開発した不斉相問移動触媒TaDiASを触媒ニよるとして用いる不斉Michael反応と、立体選択的多段階の環化反応を鍵反応として用いることで,Cylindricine C短工程合成ルートを開発することに成功した。今回、環化反応の立体選択性を逆転させることに成功しLepadiformineの短工程形式不斉合成を達成した。また、第3世代のTaDiAS触媒を用いることで、不斉Mannich型反応の選択性を向上させることに成功し、抗精神病薬Nemonaprideの効率的不斉合成法の開発を達成した。(2)In触媒によるアルキニル化反応において、ビフェノール型の配位子が反応性を大幅に加速化することを見いだした。また、求核剤として新たにアセチレンのアセトン付加体を用いる反応条件を確立し、合成化学的に有用な様々な光学活性プロパルギルアルコールを高い不斉収率(最高99%ee)で合成できるようになった。(3)アリルアルコールを直接接用いる、触媒的なアミノ化反応を促進する白金触媒系を開発することに成功した。本反応は、従来の方法で必要であった等モル量以上の試薬を用いる基質の活性化が必要でなく、共生成物は水飲みという環境調和性の高い触媒反応である。本触媒反応はモノアリル化体を選択的に合成できるという特徴を有しており、また、本触媒反応を用いることで抗真菌薬naftifineの1工程合成法の開発にも成功した。(1)可逆なaldol反応と非可逆なTishchenko反応を組み合わせることで、エチルケトンのようにケトンのα-位にアルキル基を有する基質を用いる直接的aldol反応を可能とし、光学活性な2-アルキル-1,3-ジオール化合物をほぼ完壁なジアステレオ選択性と非常に高いエナンチオ選択性を持って合成することを可能とした。また、本反応に最適なランタノイド触媒が、ニトロアルドール反応にも優れた結果を示すことも見いだした(投稿準備中)。(2)我々が先に開発した分子内に複数の反応点を有する新規不斉相間移動触媒反応のコンフォメーションおよび反応機構解析を行い、その結果を基に不斉相間移動触媒のさらなる最適化に成功し、Mannich型付加反応とMichael付加反応におけるエナンチオ選択性を大幅に向上させることに成功した。本触媒的不斉Michael付加反応によって、続く環化反応に必要な官能基をあらかじめ組み込んだα-アミノ酸誘導体を合成し、続く酸処理によって多段階の環化反応を高い立体選択性で進行させることに成功した。本連続反応の実現により、これまで10工程以上を必要としたCylindricine Cを約半分の工程で不斉合成することが可能となった(投稿準備中)。(3)アルデヒドに対するアルキニル化反応を高いエナンチオ選択性で進行させる、新規不斉触媒In(III)-BINOL錯体の創成に成功した。(4)これまで実現困難であった、α,β-不飽和エステルの触媒的不斉エポキシ化反応を、新規不斉配位子を創成することで達成した。エポキシ化反応に続くエポキシド開環反応の連続反応を現在検討中である。(1)我々は先に、分子内に二つの反応点を有する不斉相間移動触媒TaDiASの開発と、触媒的不斉アルキル化反応、Michael反応、Mannich型反応への応用を報告している。今回、触媒のコンフォメーション解析および反応機構解析を基に不斉相間移動触媒のさらなる最適化を行い、Michael反応におけるエナンチオ選択性を大幅に向上させることに成功した。また、本触媒的不斉Michael反応の後にMg塩存在下酸処理を行うことによって多段階の環化反応を高い立体選択性で進行させることに成功した。本連続反応の実現により、これまで10工程以上を必要としたCylindricine Cの合成を、約半分の工程で不斉合成することが可能となった。更に、環化反応の条件を変更することで異なるジアステレオマーを選択的に合成できることを見いだし、Lepadiformineの短工程形式不斉合成にも成功した。この最適化した不斉相間移動触媒はMannich型反応にも有効であることが分かり、抗精神病薬Nemonaprideの効率的不斉合成法の開発にも成功した。(投稿準備中)(2)トリフルオロ酢酸架橋亜鉛四核クラスターを創成し、この亜鉛クラスターを触媒として用いることで、エステルからの直接的オキサゾリン合成に初めて成功した。本触媒反応はエステルのアミド化反応、続く分子内環化脱水反応共に亜鉛四核クラスターが必須であり、二つの金属が同時に二つの基質を位置固定および活性化する金属酵素類似の協奏的反応機構で反応が進行していると考えている。

本金属クラスターの他の有用触媒反応への応用を現在検討中である。医薬品やその研究開発に必要な有用生物活性化合物を、大量にしかも地球環境に負荷をかけることなく実用的に供給する方法を開発することを目的とし、「単一不斉触媒による連続不斉中心構築法」の開発および「有用生物活性化合物の効率的合成」への展開の検討を行った。(1)先に我々が開発した不斉相問移動触媒TaDiASを触媒ニよるとして用いる不斉Michael反応と、立体選択的多段階の環化反応を鍵反応として用いることで,Cylindricine C短工程合成ルートを開発することに成功した。今回、環化反応の立体選択性を逆転させることに成功しLepadiformineの短工程形式不斉合成を達成した。また、第3世代のTaDiAS触媒を用いることで、不斉Mannich型反応の選択性を向上させることに成功し、抗精神病薬Nemonaprideの効率的不斉合成法の開発を達成した。(2)In触媒によるアルキニル化反応において、ビフェノール型の配位子が反応性を大幅に加速化することを見いだした。また、求核剤として新たにアセチレンのアセトン付加体を用いる反応条件を確立し、合成化学的に有用な様々な光学活性プロパルギルアルコールを高い不斉収率(最高99%ee)で合成できるようになった。(3)アリルアルコールを直接接用いる、触媒的なアミノ化反応を促進する白金触媒系を開発することに成功した。本反応は、従来の方法で必要であった等モル量以上の試薬を用いる基質の活性化が必要でなく、共生成物は水飲みという環境調和性の高い触媒反応である。本触媒反応はモノアリル化体を選択的に合成できるという特徴を有しており、また、本触媒反応を用いることで抗真菌薬naftifineの1工程合成法の開発にも成功した。