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平和構築と適正規模の開発に関する考察

広義の平和構築を考えると、長期的視野を持った社会経済的開発が求められ、特に社会開発・人間開発の視角から平和構築に必要な適正規模の「開発」とは何かが問われている。本研究では、紛争経験国のラオスと新生国家で開発段階に至った東ティモールとの比較研究を行った。その結果、政治体制及び独立に至る歴史的背景、つまりラオスはインドシナ旧仏領諸国との連携、また東ティモールは国連やドナー諸国の援助という外部アクターとの関係性が開発方法の基本的な相違点として浮き彫りになった。第1年度はラオス調査訪問を主として研究活動を実施したが、第2年度(当該年度)は東ティモール調査を主として研究活動を実施した。東ティモールは2002年5月独立以来2007年に次ぐ、2度目の国政選挙を2012年に実施した。3月に大統領選挙、4月に大統領決選投票、7月に国民議会選挙を無事に実施して、2006年4月前後の騒擾事件後、派遣されていた治安部門を擁していた国連東ティモール統合ミッション(UNMIT)が、同年12月末をもって撤退した。今回の選挙の争点は、第一義的には安定した国政選挙を実施できるのか、国内の治安を自前の警察力で維持できるのかであった。しかしその一方で、国連撤退後の社会経済的安定の展望を現グスマン連立内閣が提示できるのかも重要な争点であった。騒擾事件後の2007年の国政選挙で政権を掌握したグスマンは、まず石油基金を利用して元ゲリラ兵士への年金給付を行うことで彼らの不満を解消し、次に騒擾事件で大量発生した国内避難民に、被害に応じて補償金を出すことで同問題の解決を図った。しかしながら、本質的な問題である国内産業の育成、雇用の創出は解決されていない。第1次グスマン内閣は、首相自ら全国65のサブ・ディストリクト(郡に相当)をまわる、コンサルテーションを実施して、その後「戦略開発計画(SDP)」を発表した。そこで、2012年の国民議会選挙の争点は、与党が出したSDPによる産業の育成、雇用創出の展望に対する国民の審判であった。野党フレティリンはSDPには反対であり、選挙の争点が明確化できた。SDPは「紛争から繁栄へ」をスローガンに、政治的意志、経済的潜在性、国民統合、人口の活力の4政策を柱に立てることで、経済発展への道筋を示している。東ティモールに関する「平和構築と適正規模の開発」は、まずはSDPの精査であり、ラオスの新思考政策との比較研究を視野にいれたい。平成25年度は当初、最終年度として位置づけていたが、研究分担者の体調不良により、あと1年継続研究をすることにした。それを踏まえて、当該年度の研究実績を記する。科研費を利用した海外調査は、まず2009年5月に25年続いていた内戦を武力制圧で終結させたスリランカを訪問した。スリランカの紛争は、民族紛争と言われたが、今後北部・東部地域に集住するタミル系住民への生活支援が平和構築と紛争予防に直結することを再認識した。聞き取り調査は主に民主化NGOや、開発NGOのサルボダヤなどのNGOを中心に行った。また、2014年2月には、定点観測調査として東ティモールを訪問した。前年の国連の完全撤退後の東ティモールの平和構築は、すでに開発段階へ踏み出していることが理解できた。今回は、JICAおよびJICA専門家、日本大使館スタッフ、現地日本のNGO関係者、東ティモール国立大学教員、東ティモールNGOフォーラム・スタッフとの面談を実施した。これらの聞き取りも踏まえて、今後は都市部と地方、さらには貧富格差の拡大が懸念されることを確認した。2014年3月には、ニューヨークの国連本部のPKOセクション及び国連開発計画(UNDP)本部の東ティモール担当者、紛争後の開発担当者を訪問して、情報収集と意見交換を行った。国連ミッションの成果と反省点などを聞く機会が持てた。科研費以外の調査では、2013年8月から9月にかけて、深南部タイ・イスラム地域を訪問した。95%の上座部仏教徒と同地域におけるイスラム教徒の関係、国民和解の取り組み、経済格差の現状などに関する聞き取り調査を、南部国立大学のプリンス・オブ・ソンクラー大学関係者とバンコクのマヒドン大学紛争予防平和研究所関係者、さらに現地NGO、タイ国営放送局などの広範囲で実施した。いずれの調査も本研究を考察するうえで有意義であった。本科研研究は、紛争後東ティモールの開発とインドシナ紛争を経験したラオスとの開発プロセスを比較することである。また、紛争後国家の適正規模の開発とは何かを両国の政治社会や経済発展を比較検討することで検討する。東ティモールには2011年9月に渡航し、ラオスには2012年3月に渡航した。まず東ティモールは独立後2回目となる国政選挙が、2012年3月に大統領選挙と同4月に決選投票が実施され、7月に国民議会選挙が予定されている。

東ティモールは、「戦略的開発計画」(SDP)が発表され、「開発」の勢いが増している。しかし、インフラの発展やGNI(国民総所得)の増大に対して、人々の生活状況の大きな変化はまだみられない。他方、ラオスは1986年に中央統制経済から市場経済に方針転換をして、すでに四半世紀が過ぎ、1997年の経済危機以後、67%前後のGDP経済成長を遂げている。近年では8%に達しており、首都ビエンチャンの建設ラッシュが見られる。2011年から2015年までの第7次社会経済開発計画が発表され、着実に都市部では経済効果が現れている。期せずして、東ティモールでは円借款が開始し、ラオスでは再開している。ただその一方で、農村や地方の開発の進行状況は、ラオスにみられる社会関係資本の充実度から両国の格差が指摘できる。また、ラオスは2004年11月にASEAN議長国としてASEANサミット、ASEANプラス3などASEANとの連携が活発であり、また2008年3月にはメコン流域開発(GMS)首脳会議を開催している。2009年12月には、第25回東南アジア競技大会(SEAゲーム)も開き、政治の安定が地域の信頼と経済の活性化につながってきている。他方、東ティモールでは上記の通り独立後2回目の国政選挙が実施され、その結果次第での政治・社会の安定と経済発展の展望が期待される段階である。平成26年度は、1年延長期間として、本来であれば研究分担者の専門領域であるラオスとの比較を最終的に行う予定であった。しかし、残念ながら研究分担者の体調不良が完全に回復できたかったことから、研究代表者の調査地である東ティモールを8月31日9月9日、翌年2015年3月14日19日までの2回にわけて最終調査を行った。科研費は後者の調査に利用したが、2014年夏期の調査では、主として東ティモール国立大学関係者、具体的には、副学長、社会科学部長、同国際関係学科長、平和紛争研究所所長らと意見交換の場を持つことができた。翌年3月の渡航では、東ティモール政府、同国選挙管理委員会と国際NGOとの共同主催の国際会議に出席する形で、同国大統領、元大統領、行政管理大臣、選挙管理委員会長、同国NGOや国際NGO関係者との意見交換、開発と民主化に関するセッションに参加して知見を増やすことができた。また、3月の東ティモール渡航前には、シンガポールの南洋工科大学ラジャラトナム国際学術院非伝統的安全保障研究所を訪問し、同センター長のメリー・カバレロ=アンソニー准教授と意見交換を行った。依然として国家主権が強固な東アジア、東南アジアにおける人間の安全保障概念の難しさを覆う形で、非伝統的安全保障の概念が有効であり、平和構築と開発支援の連携の必要性を話し合った。それ以外に、2014年12月には、ハワイ東西センターと米国笹川平和財団主催の国際ワークショップに参加した。同ワークショップでは、アジアの民主化・人権推進における日米の協力関係を話し合った。最後に、2014年10月に前年度に台風30号で大規模な被害を受けたフィリピン中部地域を訪問した。本来の目的は自然災害後の日本の緊急人道支援の評価であったが、紛争後の平和構築との類似性が高く、本科研研究にも役立った。国際関係論第1年度は、共同研究者とラオスでの調査訪問、第2年度は、研究代表者自身と共同研究者との合同調査を含む2度の東ティモール調査を実施した。
メコン河下流域における持続的な開発ポテンシヤルの研究

平成9,10年度にわたって、メコンデルタ地域を中心として現地調査を行った。塩水遡上とそれに伴う塩害の実態、洪水氾濫の変化や複雑水路網の調査を行った。また、メコンデルタにおけるシルテーションの現状、デルタで生じているマンゴローブ破壊の実態についても調査を行った。また、ベトナムメコン委員会、ベトナム水文気象研究所、ベトナム南水資源研究所、ホーチミン工科大学との研究機関に訪問して、情報収集を行った。さらに、外国研究者を東京に招聘して、メコン流域開発に関するワークショップを2回開催した。これによる情報交換で問題の整理が可能となり、研究における展望が開けた。本研究により、メコン河、バサック河およびデルタ内の水路・運河によって構成される河川網と河川網に囲まれた氾濫原(多くは農地)における洪水氾濫水の挙動を、一次元モデルおよび平面二次元モデルを組み合わせて解析するモデルを開発した、既往の氾濫と比較して少なくとも定性的には一致する結果が得られた。また、メコン河とトンレサプ河との合流領域における流れと河床変動の数値解析を行った。この領域の流れの再現と侵食・堆積傾向の予測を試みた。その結果、数条件下での流況と合流部での堆積傾向が再現された。また、トンレサプ湖の流域における土地利用のデータ整理ができ、水収支計算が行った。さらに、エアカーテンによる塩水楔の遡上阻止に関する実験が行った。塩水侵入阻止ための幾つかの工学的手法をを提案した。本研究によるメコンデルタ地域の開発の基礎資料を作成することができた。今後、この資料を基づいてさら詳しく分析を行い、メコン地域の河川に対する学問的な成果としてだけでなく、今後我が国の経済援助を行う際の重要の情報として役立てる。平成9年度には、メコンデルタ地域を中心として現地調査を行った。メコン河下流はメコン川本流とバサック川に分かれ、さらにそれがデルタ内でいくつかの支流に分化しているが。それらの内の重要な河川に赴き、塩水遡上とそれに伴う塩害の実態、洪水氾濫の変化や複雑水路網の調査を行った。また、メコンデルタにおけるシルテーションの現状、メコンデルタで生じているマングローブ破壊の実態についても調査を行った。また、ベトナムメコン委員会、ベトナム水文気象研究所、ベトナム南水資源研究所、ホ-チミン工科大学やント-大学等メコン川研究における主要な研究機関に赴き、情報収集を行った。今回の調査により、メコン河下流のデルタ地域においてはカンボジアとの国境まで塩水遡上があり、周辺の水田に多大な塩害を及ぼしていること、また河口部におけるシルトの体積は航路の閉塞等さまざまな問題を引き起こしているとが分かった。今回入手した情報に基づいて、熱帯地域の河川開発の基礎資料を作成することができた。今後、この資料を基にらに詳しく分析を行い、メコン地域の河川に対する学問的な成果としてだけでなく、今後の我が国の経済援助を行う際の重要な情報として役立てる。さらに、外国研究者を東京に招聰して、メコン流域開発に関するワークショップを2回開催した。

本研究により、メコン河、バサック河およびデルタ内の水路・運河によって構成される河川網と河川網に囲まれた氾濫原(多くは農地)における洪水氾濫水の挙動を、一次元モデルおよび平面二次元モデルを組み合わせて解析するモデルを開発した、既往の氾濫と比較して少なくとも定性的には一致する結果が得られた。また、メコン河とトンレサプ河との合流領域における流れと河床変動の数値解析を行った。この領域の流れの再現と侵食・堆積傾向の予測を試みた。その結果、数条件下での流況と合流部での堆積傾向が再現された。また、トンレサプ湖の流域における土地利用のデータ整理ができ、水収支計算が行った。さらに、エアカーテンによる塩水楔の遡上阻止に関する実験が行った。塩水侵入阻止ための幾つかの工学的手法をを提案した。本研究によるメコンデルタ地域の開発の基礎資料を作成することができた。今後、この資料を基づいてさらに詳しく分析を行い、メコン地域の河川に対する学問的な成果としてだけでなく、今後我が国の経済援助を行う際の重要の情報として役立てる。
筋萎縮性側索硬化症原因遺伝子 TLS のメチル化異常による発症機構の解明と治療法開発

RNA結合タンパク質TLSは筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因遺伝子として報告された。このALS変異型TLSには、アルギニン特異的(ARG)メチル化酵素PRMT5の結合が消失していた。そこで、変異型TLSはARGメチル化消失とそれに伴うタンパク質結合の異常から、不溶性凝集体を形成してALSを発症する仮説を立てた。本研究の目的は、この仮説の検証と変異型TLSのPRMT5結合を回復させるRNAリガンド作成である。今回、TLSのARGメチル化機構の詳細を明らかにし、RNAリガンド候補を得ることに成功した。我々は、非コードRNA(ncRNA)がTLS(Translocated in liposarcoma)/FUSに結合して、TLS機能を制御するRNAリガンドとして作用することを報告した(Nature,2008)。最近、TLSは筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因遺伝子として再発見された。質量分析の結果は、ALS変異型TLSにはアルギニン特異的メチル化酵素PRMT5の結合が消失していた。この結果から、変異型TLSはアルギニン・メチル化消失とそれに伴うタンパク質結合の異常から、不溶性凝集体を形成してALSを発症する仮説を立てた。我々はTLSのR216/R218がジメチル化されることを報告した(BBRC, 2011)。そこで、これらのジメチル化されたアルギニン残基を認識するモノクローナル抗体の作成を試みた。その結果、R216/218のジメチル化を識別する抗体F4を得た。このF4抗体を用いて、TLSのメチル化を詳細にしらべると、PRMT5によるTLSのR216/218のメチル化には補助因子の結合が必須であった。これより、ALSのメチル化異常にこの補助因子の機能不全が予想された。F4抗体を用いたウエスタンブロットから、ALS変異型TLSでのメチル化の低下が見られた。さらに、TLSに特異的に結合するcyclin D1プロモーター由来長鎖非コードRNA(pncRNA-D)を同定し、このRNAの結合がALS型TLSのメチル化不全を回復させるか鋭意検討中である。このpncRNA-Dは、ALS治療に応用可能な核酸医薬の有望なシードとなる可能性がある。以上のように、本研究は有意な実績得たと自負している。我々は、非コードRNA(ncRNA)がTLS(Translocated in liposarcoma)/FUSに結合して、TLS機能を制御するRNAリガンドとして作用することを報告した(Nature:454, 126-130,2008)。質量分析の結果は、ALS変異型TLSにはアルギニン(ARG)特異的メチル化酵素PRMT5の結合が消失していた。この結果から、変異型TLSはARGメチル化消失とそれに伴うタンパク質結合の異常から、不溶性凝集体を形成してALSを発症する仮説を立てた。このRNAリガンドはALS治療法開発に大きな前進をもたらすと期待される。なお、PRMT1に関しても同様な結果が得られたことから、これについても解析を進めている。平成23年度は、PRMT5によりメチル化される正常型TLSのアルギニン残基を正確に決めることから始めた。我々はTLSのR216/R218, R242, R394がジメチル化されることを報告した(Du, BBRC:404, 991-6,2011)。そこで、これらのジメチル化されたアルギニン残基のみを認識できるモノクローナル抗体の作成に着手した。PRMT5は、対称型ジメチル化を触媒し、PRMT1は非対称型ジメチル化を触媒することが知られている。そこで、R216/R218, R242, R394近傍の10アミノ酸残基を含むペプチドに、対称および非対称のジメチル化アルギニンを導入したペプチドを合成し、総計6種類のモノクローナル抗体の作成を試みた。その結果、R242の非対称型ジメチル化(PRMT1が触媒)以外の、5種類のモノクローナル抗体作成に成功した。これは大きな進捗である。今年度は、4個のメチル化アルギニン部位に特異的なモノクローナル抗体作成に成功した。この抗体を用いた実験も良好に推移している。以上から、本研究課題は順調に進展していると判断された。R216/218対称型ジメチル化モノクローナル抗体(F4)を用いたin vitroのPRMT5によるTLSメチル化の解析から、このメチル化にはヒトHeLa細胞核内のタンパク性因子のTLSへの結合が要求された。今までに質量分析の結果から、5種類のタンパク質が候補として見出された。

いずれもRNA結合タンパク質であった。このようにTLSのメチル化には特異的複合体形成が必要で、精妙な調節を受けることが判明した。このR216・R218メチル化有無によるRNA結合能の変化が予想される。この知見からALS病変との関連を調べ、有用なRNAリガンド同定に結び付ける予定である。以下のような研究費の使用計画を立てた。1.物品費720,0002.旅費300,0003.講演者謝金100,0004.その他150,000
反跳粒子検出法を用いたリチウムイオン二次電池中のリチウム挙動のダイナミクス研究

全固体リチウムイオン二次電池(25 nmAu/35 nmLiCoO2/150μmLATP/20 nmPt)試料に15 Aの各電流値において1分間の電流を流して充電した後、9 MeVのO4+イオンビームによる反跳粒子検出(ERD)法を用いて、Au/LiCoO2/LATP側に存在するHおよびLiの濃度分布の変化をその場で測定した。約08.40 mC/cm2の電流密度に対して、LixCoO2中のLi濃度が約x=1.000.63まで減少することが判明した。また、試料内のH濃度がLi+イオン伝導に伴って徐々に増加し、Li+イオン伝導に大きな影響を与えることが判明した。パルスレーザー堆積法を用いて、Li1.4Ti2Si0.4P2.6O12-AlPO4 (LATP)のリチウムイオン導電性固体電解質の片面に正電極として直径約10 mm、厚さ約260 nmのリチウムーコバルト酸化物(LiCoO2)を約23 Paの酸素ガス雰囲気において蒸着し、リチウムイオン二次電池試料を作製した。さらに、試料に電圧を印加可能にするために、試料の両面に厚さ約20 nmのプラチナ(Pt)を蒸着した。作製した二層薄膜(Pt/LiCoO2)試料中に存在する初期のリチウムおよび水素の濃度分布について、イオンビーム分析法の一つである反跳粒子検出(ERD)法を用いて測定した。ERD法の場合、東北大学金属材料研究所および京都大学附属量子理工学教育研究センターに設置されたタンデム型加速器からの2.8 MeVのヘリウムイオン(He2+)および9 MeVの酸素イオン(O+)をプローブビームとして用い、試料表面の法線に対して75°で入射し、イオンとの弾性衝突により入射方向に対して30°前方に散乱された水素イオン(H+)およびリチウムイオン(Li+)のエネルギーとその数を表面障壁型半導体検出器(SSD)により測定した。同時に、入射方向に対して170°あるいは165°後方に散乱されたHe+およびO+イオンを測定(ラザフォード後方散乱(RBS)法)することにより、Pt/LiCoO2の構成元素(Li、Co、Pt)およびそれらの濃度分布を評価した。ERDおよびRBSのそれぞれのスペクトルから、HがLiCoO2薄膜中に吸収されていること、CoがPt表面に偏析していることが判明された。LiCoO2中に捕獲されたHの存在は、Liの伝導に大きな影響を与えると考えられる。パルスレーザー堆積法を用いて、厚さ約80 nmのリチウムーコバルト酸化物(LiCoO2)薄膜をLi1.4Ti2Si0.4P2.6O12-AlPO4 (LATP)のリチウムイオン導電性固体電解質の片面に正電極として蒸着した後、厚さ約42 nmの金(Au)および厚さ約40 nmのプラチナ(Pt)をその試料の各面にそれぞれ電極として蒸着した固体リチウムイオン二次電池(Au/LiCoO2/LATP/Pt)試料を作成した。この試料を真空装置内で、15 Aの各電流値において1分間の電流を流した後、京都大学附属量子理工学教育研究センターに設置されたタンデム型加速器からの9 MeVの酸素イオン(O+)をプローブビームとした反跳粒子検出(ERD)法を用いて、試料の片面(Au/LiCoO2/LATP)中に存在するLiおよび水素(H)の濃度分布の変化をその場で測定した。約0.485.25 e/cm2の電流密度に対して、Au/LiCoO2界面側のLiCo2中のLi濃度が約9.418.4 %まで減少し、LATP中のLi濃度が徐々に増加することが判明した。この時に生じた電圧は約1.656.23 Vであった。これらの結果は、Li+イオンが電流を流すことでLiCoO2からLATPへ移動したことを示す。さらに、試料内のH濃度が徐々に増加することもわかった。これは、真空からの水の吸収あるいはバルク内からの水素の偏析が、O+イオンビームによる照射効果やLi+イオン伝導によって促進されたと考えられる。また、真空内で試料を323 Kまで加熱すると、LiCoO2中のHだけでなくLi濃度も徐々に減少することがわかった。これは、LiCoO2中のLiはHと同様に非常に拡散しやすいことを示し、またLiCoO2/LATP試料内を占有するHは、Liの伝導に大きな影響を与えることが推測される。前年度に作製したAu/LiCoO2/LATP/Ptの全固体リチウムイオン二次電池試料を1x10-7 Torr以下の真空装置内で、15 Aの各電流値において1分間の電流を流した後、9 MeVのO4+イオンプローブビームによるERD法を用いて、試料の片面(Au/LiCoO2/LATP)中に存在するHおよびLiの濃度分布の変化をその場で測定した。約0.768.40 mC/cm2の電流密度に対して、Au/LiCoO2界面側のLiCoO2中のLi濃度(x in LixCoO2)が約x=0.850.63まで減少することが判明した。これらの結果は、Li+イオンが電流を流すことでLiCoO2薄膜からLATP固体電解質側へ移動したことを示す。また、LiCoO2/

LATP界面付近のLATP中のLi濃度も同様にLiCoO2薄膜中のLi濃度の減少に伴い減少することがわかった。LATP中のLi濃度の勾配は約25 nm程度であることから、LiCoO2/LATP界面に形成された空間電荷層の厚みは約25 nm程度であり、LiCoO2薄膜の厚さに大きく依存すると考えられる。さらに、試料内のH濃度が徐々に増加することもわかった。これは、真空からのH2Oの吸収あるいはバルク内からのHの偏析が、O4+イオンビームによる照射効果やLi+イオン伝導によって促進されたと考えられる。また、Li+イオン移動による初期の電流値は約0.76 mC/cm2の導入電流値の約3倍高い値であるが、導入電流値の増加とともに徐々に減少し、約8.40 mC/cm2の導入電流値においてはほぼ一致することがわかった。作製時およびイオン照射により吸収されたLiCoO2/LATP試料中のHは、Li+イオン伝導の初期において大きな影響を与えることが考えられる。全固体リチウムイオン二次電池(25 nmAu/35 nmLiCoO2/150μmLATP/20 nmPt)試料に15 Aの各電流値において1分間の電流を流して充電した後、9 MeVのO4+イオンビームによる反跳粒子検出(ERD)法を用いて、Au/LiCoO2/LATP側に存在するHおよびLiの濃度分布の変化をその場で測定した。約08.40 mC/cm2の電流密度に対して、LixCoO2中のLi濃度が約x=1.000.63まで減少することが判明した。また、試料内のH濃度がLi+イオン伝導に伴って徐々に増加し、Li+イオン伝導に大きな影響を与えることが判明した。計画通りに試料に電圧を印加したり、加熱したりできる試料ホルダーを作製したため、電圧印加および加熱後の試料内の水素およびリチウム濃度分布をその場で計測し、それぞれの動的挙動を解析することが可能となった。その結果として、電場がAuおよびPtを電極とした固体リチウムイオン二次電池薄(Au/LiCoO2/Li1.4Ti2Si0.4P2.6O12-AlPO4(LATP)/Pt)試料に生じると、Li+イオンが正極のLiCoO2から固体電解質のLATPへ移動するため、LiCoO2薄膜内のLi濃度において勾配が生じた。また、試料を323 Kまで加熱すると、LiCoO2中の残留水素(H)だけでなくLi濃度も徐々に減少することがわかった。リチウムイオン二次電池材料引き続き、平成25年度および平成26年度に作製した小型リチウムイオン二次電池、試料ホルダーおよびERD測定に必要な加速器およびイオンビーム分析装置を用いて、充電時の場合、リチウムを固溶する正電極からリチウムを全く固溶しない負電極への電位勾配により駆動されて流されるリチウムイオンの流量をその場測定する。得られた実験データについて、イオン輸送に関与するリチウムの拡散、捕獲、脱捕獲等の素過程を含む質量平衡方程式および第一原理計算を用いて解析し、電極-固体電解質間のリチウムイオンの輸率や移動速度、正および負電極におけるインターカレーション反応によるリチウムイオンの捕獲および脱捕獲係数等の反応定数を決定する。次に、求めた反応定数を用いて、充放電時における正および負電極、固体電解質中の過渡的な捕捉リチウムイオン濃度を印加電圧および加熱温度に対して数値計算して求め、過渡的リチウム濃度評価手法を確立する。計画では、マグネトロンスパッタリング蒸着装置を利用して、小型リチウムイオン二次電池の作製を行う予定ではあったが、パルスレーザー堆積法を取り入れることにより、酸化物薄膜試料の作製および試料作製時間の短縮が可能となった。
吸入モニターを用いた吸入指導による呼吸機能の改善に関する研究

【目的】喘息や慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者において欠くことのできない重要な薬物治療である。患者が薬剤を吸入したように見えても、実際は口腔内に噴射されているに過ぎない場合もある。しかしながら、現在の吸入指導では、患者が吸入した薬剤が口腔内や末梢気道に沈着したのか、肺まで到達したかを簡単に調べることはできない。近年、米国において、吸気流量、吸気速度、息止め時間などを測定しモニターで表示することで、薬剤がどの部位まで吸入できているかを簡便に測定でき視覚的に評価できる吸入モニター(Vitalograph AIM^<TM>)が開発された。吸入薬を使用している患者において、吸入モニターの使用群と不使用群とを比較し、吸入指導において吸入モニターを用いて吸入薬の肺到達度を視覚的に意識すること等の有用性を調べる。【研究方法】2.肺機能検査、QOL調査を観察前、指導3か月後および観察終了時に行う。3.肺機能検査、QOLがどう変化るすかを評価する【結果・考察】実際にVitalograph AIM^<TM>を使用しプレ調査を実施した。Vitalograph AIM^<TM>を使用した場合、手本となる吸入手技を薬剤師が示した後に吸入してもらう従来の吸入指導に比べ、吸気流速、吸入速度、息止め時間の評価を指導側(薬剤師)と実施者(患者)がモニターで確認できるため、吸入薬の肺到達度や手技の問題点を視覚的に意識することができる可能性が示唆された。今後は患者に対し上記方法で吸入指導を行い肺機能検査、QOLがどう変化るすかを評価していく。
自然水中における腸管系ウイルスの不活化要因の解析

水試料中のウイルス,細菌同時濃縮手法として,中空糸UF膜を用いた手法を検討した.検討に際しては,細菌,ウイルス回収率の観点からUF膜の前処理法及び洗浄液の組成について検討した.最適化の結果,いずれの微生物種についても65%以上を回収可能な手法を確立できたため,本手法を後述の河川水調査に用いた.河川水調査においては国内の1河川を対象に,上流から下流までの6地点を選定し試料の収集・分析を試みた.収集した試料は先述の手法により濃縮し,大腸菌,Fファージ(指標ウイルス),腸管系ウイルスの測定に供した.各種微生物の測定に当たっては,培養法及び遺伝子増幅法(PCR)のそれぞれで定量し,両者の比較により各微生物の不活化度合いを計測することを目指した.このほか,国内下水処理場の水試料について,腸管系ウイルスの培養法,PCR法による検出を試みた.いずれの調査も年間を通じて,おおむね月に1度程度の頻度となるよう行った.大腸菌について,培養法による定量値とPCR法による定量値を比較した結果.測定対象とした24試料中23試料(96%)で両手法による定量値の差は1 log10 (10倍)未満であった.このことから,対象河川水における大腸菌は,地点,季節によらずほとんど不活化していないことが示唆された.今後はFファージや腸管系ウイルスについても同様の解析を進める予定である.腸管系ウイルスについては,感染力ベースで考えた場合,どの種のウイルスが水中に高濃度で存在するか,といった知見がほとんど存在しない.そこで,下水試料の濃縮液を細胞培養に供し,その培養上清を次世代シーケンサーによる解析に供することで,水試料における感染力を保持したウイルスの存在状況を検討した.この結果,レオウイルスに類似の遺伝子が複数試料から検出された.今後はレオウイルスに焦点をあて,存在状況を調べていく予定である.調査のために必要な手法の確立に成功した.さらには環境試料を継続的に収集し,開発手法を用いた前処理,分析を進めていくことができた.また,開発した手法は,微生物の存在状況評価に加え,微生物の回収率評価(手法の信頼性評価)も同時に可能とするものであり,今後広く用いられることが期待される.一方で,試料の分析に関しては不十分な点があり,今後は試料の収集を進めながら試料の分析も進めていくことが必要となる.今後も月に1度程度の頻度で採水を継続し,同様のデータを集積していくとともに,腸管系ウイルスの遺伝子定量や,培養細胞での効率的なウイルス検出の可否の判断を進めていくことを予定している.水試料中のウイルス,細菌同時濃縮手法として,中空糸UF膜を用いた手法を検討した.検討に際しては,細菌,ウイルス回収率の観点からUF膜の前処理法及び洗浄液の組成について検討した.最適化の結果,いずれの微生物種についても65%以上を回収可能な手法を確立できたため,本手法を後述の河川水調査に用いた.河川水調査においては国内の1河川を対象に,上流から下流までの6地点を選定し試料の収集・分析を試みた.収集した試料は先述の手法により濃縮し,大腸菌,Fファージ(指標ウイルス),腸管系ウイルスの測定に供した.各種微生物の測定に当たっては,培養法及び遺伝子増幅法(PCR)のそれぞれで定量し,両者の比較により各微生物の不活化度合いを計測することを目指した.このほか,国内下水処理場の水試料について,腸管系ウイルスの培養法,PCR法による検出を試みた.いずれの調査も年間を通じて,おおむね月に1度程度の頻度となるよう行った.大腸菌について,培養法による定量値とPCR法による定量値を比較した結果.測定対象とした24試料中23試料(96%)で両手法による定量値の差は1 log10 (10倍)未満であった.このことから,対象河川水における大腸菌は,地点,季節によらずほとんど不活化していないことが示唆された.今後はFファージや腸管系ウイルスについても同様の解析を進める予定である.腸管系ウイルスについては,感染力ベースで考えた場合,どの種のウイルスが水中に高濃度で存在するか,といった知見がほとんど存在しない.そこで,下水試料の濃縮液を細胞培養に供し,その培養上清を次世代シーケンサーによる解析に供することで,水試料における感染力を保持したウイルスの存在状況を検討した.この結果,レオウイルスに類似の遺伝子が複数試料から検出された.今後はレオウイルスに焦点をあて,存在状況を調べていく予定である.調査のために必要な手法の確立に成功した.さらには環境試料を継続的に収集し,開発手法を用いた前処理,分析を進めていくことができた.また,開発した手法は,微生物の存在状況評価に加え,微生物の回収率評価(手法の信頼性評価)も同時に可能とするものであり,今後広く用いられることが期待される.一方で,試料の分析に関しては不十分な点があり,今後は試料の収集を進めながら試料の分析も進めていくことが必要となる.

今後も月に1度程度の頻度で採水を継続し,同様のデータを集積していくとともに,腸管系ウイルスの遺伝子定量や,培養細胞での効率的なウイルス検出の可否の判断を進めていくことを予定している.当初は本研究のためのウイルス濃縮資材として,opticap Xl2 (merck millipore)の購入・使用を予定していたが,より安価かつ高性能な代替品APS 25 SA (Asahi Kasei)を採用することとしたため,計画よりも低コストで予定の研究を遂行することができた.今年度は,所属が富山県立大学へ移っているが,東京都内での河川水調査を継続する予定である.次年度使用額は富山から東京への旅費に充てることを予定している.
新規Znフィンガーファミリーがん抑制遺伝子を介する多段階発がんモデルの確立

悪性リンパ腫関連遺伝子としてBcl-2、c-myc等も染色体転座より同定されてきたが、これらの単独異常では腫瘍を発症せず、治療の標的となりうる原因遺伝子の探索が重要である。患者検体から見出された稀な染色体転座の解析が、がん細胞に普遍的な潜在的変異の発見につながる事がある。私達は、濾胞型リンパ腫から彌慢性リンパ腫へと悪性度が進展する際に新たに加わったt(2;6)転座症例より、新しいTumor Suppressor、TFL(p58とp36)を同定した。TFLは第6番染色体のZC3H12Dにコードされ、C3H型Zn-fingerモチーフを有する他の3つの遺伝子とファミリーを形成している。驚くべきことにこれら4つの遺伝子座は、リンパ腫における遺伝子欠失領域の網羅的解析結果と一致している。事実ZC3H12Dは、悪性リンパ腫の18%に欠失が確認でき、そのSNPと肺癌発症の関連も報告されている。TFL蛋白はリンパ組織に発現し、Rb蛋白のリン酸化抑制を介し細胞周期G1からS期への進行を阻害する。TFLを欠失するヒト白血病細胞に蛋白発現させると白血病細胞増殖が抑制され、アポトーシスが誘導される。すなわち、ヒト白血病において「がん抑制遺伝子」として機能しうる。p58^<TFL>は、細胞質顆粒のp-bodyにEIF2C2(AGO2)やDCP1aと共在する事から、mRNA/miRNAの安定化を調節し、細胞増殖を阻害すると考えられる。C3H型Zn-fingerモチーフを有するRNA結合蛋白TTPやRoquinが免疫調節分子として注目されているが、ファミリー遺伝子Zc3h12aがRNaseとしてマクロファージの活性化抑制に関与している事が報告された。TFLはリンパ球に高発現する事から、私達が作成したZc3h12 dKOマウスは多段階発がんのみならず、炎症性疾患の動物モデルとしても有用と考えている。t(18 ; 22)転座を有する濾胞型リンパ腫が彌慢性リンパ腫への形質転換により悪性度が進展する際に、新たに加わった稀なt(2 ; 6)転座症例より発見した6q染色体上にある新しい癌抑制遺伝子TELの細胞生物学的機能の解析を進めた。当該遺伝子発現を欠くヒト白血病細胞株Jurkatに、2種類のスプライスバリアントのTFLcDNA(TFL1 & TFL2)を導入・発現させたところ、いずれのcDNAも白血病細胞のRb蛋白のリン酸化を抑制し、G1からS期への進展ならびに細胞増殖を阻害した。さらに、白血病細胞のアポトーシスも誘導した。すなわち、TFL遺伝子発現は、白血病細胞のがん細胞としての特性を消し去り、ヒトがん細胞において「がん抑制遺伝子」として機能しうることが証明できた。また、FISH法を用いた「遺伝子診断法」を確立し、がん診断マーカーとして有用かどうか検証したところ、ヒトのリンパ系悪性腫瘍のおよそ10%において当該遺伝子欠損が認められた。TFLの生理機能を解析するため作成したTFL遺伝子単独欠損マウスではリンパ腫の発生は認めないが、野生型マウスに比し脾細胞の増多が示唆される。多段階発がん動物モデルとして、リンパ増殖性疾患を発症するBCL2を過剰発現しているトランスジェニック(Tg)マウスとTELノックアウト(KO)マウスを交配させて、リンパ腫発生の有無について解析を進めている。TFL遺伝子産物P58およびP36は、それぞれ細胞質および核内に特異的に局在する。いずれのTFLアイソフォームもZnフィンガー・ドメインを有し、核酸との相互作用が予想される。すなわちTFLは細胞周期や細胞死を制御する機能分子の転写制御や翻訳後修飾にかかわり、発がんを抑制していると考えられる。C3H型Zn-

fingerモチーフを有するRNA結合蛋白TTPやRoquinが免疫調節分子として注目されているが、ファミリー遺伝子Zc3h12aがRNaseとしてマクロファージの活性化抑制に関与している事が報告された。TFLはリンパ球に高発現する事から、私達が作成したZc3h12 dKOマウスは多段階発がんのみならず、炎症性疾患の動物モデルとしても有用と考えている。
Akt経路のよる癌悪性化メカニズムの解明と創薬への応用

Aktは原癌遺伝子であり、様々な癌で異常な活性化が高頻度に観察されている。また、Aktの異常な活性化は癌の悪性度とも相関が高いことが報告されている。Aktが癌悪性化を引き起こす原因は必ずしも明らかでなかったが、癌の浸潤性と関連して申請者はこれまでに、Aktが低分子量GTPase Rac/Cdc42の下流で活性化し、哺乳類細胞の運動性制御に必須の役割を果たすことを報告した。しかし、Rac/Cdc42の下流でAktが活性化するメカニズムについては不明のままだった。細胞運動性の制御の際、Racは細胞の移動先端(leading edge)に局在しているが、本研究により、leading edgeにおいてRacはエフェクター分子のひとつPAKを介してAktを活性化していることが明らかとなった。また、PAKによるAktの活性化メカニズムの詳細について検討した結果、PAKが増殖因子刺激依存的にPDK1-Aktの「scaffold分子」として働くことによってAktの活性化を促進していることを示唆する結果を得た。さらに、PAKがAktの基質特異性を制御する可能性も明らかとなった。これらの結果は、癌制圧への新しい薬剤ターゲットを提供する意味でも意義深い。Aktは原癌遺伝子で、様々な癌で異常な活性化が観察されており、またAktの異常な活性化は癌の悪性度や抗癌剤耐性と相関が高いことが報告されているため、Akt経路は創薬ターゲットとして有効であると考えられる。しかし、Akt経路は正常細胞の増殖・生存やインスリン経路に重要な役割を果たしているため、Akt経路をやみくもに抑制することは生体にとって有害となる可能性が考えられる。そこで本研究では、「Aktの過度な活性化を抑制する」あるいは「Aktの癌悪性化と関わりの深い機能のみを抑制する」ことを目的とした。これまでに、Racの下流で活性化したPAKが、PDK1-Akt経路のscaffold分子として機能し、Aktを活性化することを示唆する結果を得ていたが、PAKがscaffold分子であるかを証明するためにはPAK上のPDK1およびAktの結合部位を明らかにする必要があった。本研究では、PAKの種々の変異体を作製し、PAK上のPDK1、Akt結合部位を明らかにした。今後、PAKのPDK1/Akt結合部位がAktの活性化に必要かどうか検討する予定である。細胞が運動するためには、伸長する先端部と退縮する尾部という前後の極性が形成されることが重要であり、このとき、細胞の前方においてPI(3,4,5)P3が正のフィードバックを起こして局所的に集積することが報告されている。そこで、Rac/Cdc42の下流で活性化されるAktもPI(3,4,5)P3のフィードバックに関与する可能性について検討を行った。これまでに、pdk1をノックアウトした細胞、および優性抑制型Aktを発現した細胞ではPI(3,4,5)P3の局所的集積が起こらなくなり、極性形成とそれに引き続く細胞運動が抑制されていることを見出した。今後、Aktを活性化するだけでPI(3,4,5)P3の集積が起こるかどうか検討する予定である。
慢性心不全に対するω－３多価不飽和脂肪酸の効果

本研究では日本人において慢性心不全の治療としてω-3多価不飽和脂肪酸の補充療法が左心機能を改善し自覚症状を軽減し心不全の予後を改善する。という仮説に基づいて研究計画を立てた。収縮機能が低下している心不全患者について、通常の非薬物治療や薬物治療のみを行い、無作為に振り分けられた一群ではエイコサペンタエン酸(EPA)製剤を開始、もう一群では従来の治療のみを行い、振り分け開始時と慢性期3-6ヶ月後に自覚症状・QOLの評価を行い、心エコー図検査(左室駆出率: LVEF、左房容量係数: LAVI、E/e' :イーオーバーイープライム、左室流入速波形の成分のE波(拡張早期波)と組織ドップラーを用いた弁輪速度e'の比。高値は心不全が疑われる。)で心機能の評価を、また心肺運動負荷試験(CPX: Cardiopulmonary test)、運動負荷エコーで運動耐容能を評価する。介入試験の進行については現時点で解析を行う症例数に達していないが、重症弁膜症、有意な冠動脈狭窄が残存した狭心症患者を除外した安定狭心症患者367症例において、多価不飽和脂肪酸(EPA、ドコサヘキサエン酸(DHA)、EPA/AA (エイコサペンタエン酸/アラキドン酸比)と心エコー図検査の相関を調べたところ、EPA、DHA、EPA/AA比などの多価不飽和脂肪酸と心エコー心不全評価指標の間には有意な相関を認めなかった。動脈硬化の指標として注目されているEPA/AA比と心エコー指標の相関係数はそれぞれ対LVEF 0.02、対LAVI -0.03、対E/e' -0.03であった。またEPA製剤内服群(n=322)と非内服群(n=45)との間で有意な心エコー指標の差を認めなかった。本研究の目的は慢性心不全患者におけるエイコサペンタエン酸(EPA)の有効性を自覚症状、心エコー図、心肺機能検査、バイオマーカーなどの指標を用いて多面的に評価することである。EF 45%以下に収縮能が低下した心不全患者を対象に従来の心不全治療(非薬物治療、薬物治療、運動療法、包括的心臓リハビリテーション)を行い、外来通院が可能となった時点で脂肪酸プロファイルを確認後、従来治療単独群、従来治療+EPA併用療法群の2群に無作為に分類。EPA併用療法群ではEPA 1800 mg/日を追加投与する。主要評価項目は心エコー検査:E/E' (イーオーバーイープライム:左室流入速波形の成分のE波(拡張早期波)と組織ドップラーを用いた弁輪速度E'の比。)、運動負荷時肺動脈圧である。予備実験として慢性心不全98症例を対象に心エコーデータのパラメータと脂肪酸(DGLAジホモガンマリノレン酸, AAアラキドン酸, EPA, DHAドコサヘキサエン酸)の相関を検討した。左室駆出率、左室心筋重量係数、左房容量、E/A比などと脂肪酸との相関は認めなかったが、E/E'とEPA, DHAについてはそれぞれr=0.27, p<0.01, r=0.28, p<0.005と弱いながらも相関を認めた。しかしこれは予想とは逆の結果であり、低い脂肪酸血中濃度においては違う機序が働くのかもしれない。本試験においてはEPAを投与した群とそうでない群との比較となり、さらに高い血中濃度での検討となるため同じ結果とはならない可能性がある。予定症例数は標準治療群50例、標準治療・EPA併用群50例である。現在は倫理委員会を通過しエントリーを始めた段階であり、フォローアップの時期に達していない。収縮機能が低下している心不全患者について、通常の非薬物治療や薬物治療のみを行い、無作為に振り分けられた一群ではエイコサペンタエン酸(EPA)製剤を開始、もう一群では従来の治療のみを行い、振り分け開始時と慢性期3-6ヶ月後に自覚症状・QOLの評価を行い、心エコー図検査(左室駆出率: LVEF、左房容量係数: LAVI、E/e':イーオーバーイープライム、左室流入速波形の成分のE波(拡張早期波)と組織ドップラーを用いた弁輪速度e'の比。介入試験の進行は現時点では解析を行う症例数に達していないが、心疾患入院患者連続367症例において、血中多価不飽和脂肪酸(EPA、DHA:ドコサヘキサエン酸、EPA/AA:エイコサペンタエン酸/アラキドン酸比)と心エコー図検査の相関を調べたところ、EPA、DHA、EPA/AA比などの血中多価不飽和脂肪酸と心エコー図検査による心不全評価指標の間にはいずれも有意な相関を認めなかった。動脈硬化の指標として注目されているEPA/AA比と心エコー図検査指標の相関係数はそれぞれ対LVEFは0.01、対LAVIは0.03、対E/e'は0.03であった。またEPA製剤内服群と非内服群との心エコー図検査指標の差も認めなかった。予定症例数はEPA製剤併用群50例、従来治療単独群50例である。現在は10分の1程度である。

本研究では日本人において慢性心不全の治療としてω-3多価不飽和脂肪酸の補充療法が左心機能を改善し自覚症状を軽減し心不全の予後を改善する。という仮説に基づいて研究計画を立てた。収縮機能が低下している心不全患者について、通常の非薬物治療や薬物治療のみを行い、無作為に振り分けられた一群ではエイコサペンタエン酸(EPA)製剤を開始、もう一群では従来の治療のみを行い、振り分け開始時と慢性期3-6ヶ月後に自覚症状・QOLの評価を行い、心エコー図検査(左室駆出率: LVEF、左房容量係数: LAVI、E/e' :イーオーバーイープライム、左室流入速波形の成分のE波(拡張早期波)と組織ドップラーを用いた弁輪速度e'の比。高値は心不全が疑われる。)で心機能の評価を、また心肺運動負荷試験(CPX: Cardiopulmonary test)、運動負荷エコーで運動耐容能を評価する。介入試験の進行については現時点で解析を行う症例数に達していないが、重症弁膜症、有意な冠動脈狭窄が残存した狭心症患者を除外した安定狭心症患者367症例において、多価不飽和脂肪酸(EPA、ドコサヘキサエン酸(DHA)、EPA/AA (エイコサペンタエン酸/アラキドン酸比)と心エコー図検査の相関を調べたところ、EPA、DHA、EPA/AA比などの多価不飽和脂肪酸と心エコー心不全評価指標の間には有意な相関を認めなかった。動脈硬化の指標として注目されているEPA/AA比と心エコー指標の相関係数はそれぞれ対LVEF 0.02、対LAVI -0.03、対E/e' -0.03であった。またEPA製剤内服群(n=322)と非内服群(n=45)との間で有意な心エコー指標の差を認めなかった。今後もエントリーを進めていく。それでも予想より遅いペースであれば、当施設分院でのエントリーも考慮すべきかもしれない。現在のペースでは予定研究期間内に間に合わないので、入院が多い冠動脈疾患患者もエントリーしてペースを早めたい。研究初年度は準備段階までしか進んでおらず物品が消費されなかった。エントリー数が少なく、予想より物品が消費されなかった。2年度以降はデータ解析に用いるコンピュータ・ソフトの購入費が必要になる。
マクロファージ活性化症候群(仮称)の免疫学的解析と治療法の確立

血球貧食症候群は、弛張熱の持続、発疹、肝脾腫、漿膜炎などに特徴付けられ、血清フェリチン値が著増することが知られている。他方、「全身型若年性関節リウマチ」(S-JRA)は同様の症状に関節炎が加わり、やはり血清フェリチン値が著増する。しかも典型的な経過の後に「血球貧食像」を呈することがあり、Stephanらの提案に従い「マクロファージ活性化症候群」(macrophage activation syndrome:MAS)と命名される。これまで「EBウイルス感染症の活動性診断」を検討する過程で、HPS、S-JRA、MASの三者の関連性が密接であることに考え至り、この三者の経過、異同について明らかにすることが病態に至る方法のひとつであるとの結論に達したので、詳細な検討を行った。この結果、S-JRAに感染などの外的因子が加わることにより異常な高サイトカイン血症が生じ、この病態はHPSに極めて類似したものであることが推定された。すなわちT細胞由来サイトカイン(IL-2,IFN_γ,M-CF)もマクロファージ由来サイトカイン(IL-1,IL-6,TNF)も著増し、サイトカイン調節が脱制御された状態に至った病態と判断された。すなわち、S-JRAの状態を<phaseI>とすると、この病態に何らかのウイルス感染や病態異常を来す薬剤の使用により<phaseII>に移行することがあり、<phaseII>の病態がこれまで知られているHPSと相同のものであることが判明した。またこの考え方に沿った治療が奏功することも病態の理解が的確であること事を示唆している。すなわち高サイトカイン血症の改善に血漿交換療法を行い、活性化T細胞の鎮静化にサイクロスポリンを、また活性化マクロファージの鎮静化にリポ化ステロイドを用いることにより、<phaseII>の臨床像は急速に改善し、救命が可能であることが実証された。若年性関節リウマチ全身型(sJRA)の経過中に骨髄、肝において血球貧食像を呈しながら多臓器不全、DICに至る病態が認識されつつある。この研究期間中に私たちは同患児3症例を経験し、血液学的、細胞学的また免疫学的検索を行い、本病態がT細胞の異常活性化により種々のサイトカインとくにM-CSFの過剰産生が原因となり、ついでにこのM-CSFによりマクロファージ異常活性化が惹起されproinflammatory cytokinesが過剰に産生され、IL-1,IL-6等により弛張熱が、またTNFαにより細胞内ミトコンドリア障害による細胞死が起こることを明らかにした。Stephanらはすでにこのような病態に至る疾患を「マクロファージ活性化症候群」と命名したが、今回私たちが明らかにした知見も合わせて、病態理解から予後不良である本症の治療を確立することができた。すなわち、異常活性化T細胞に対してサイトカイン産生細胞内シグナルを抑制するcyclosporine Aを、また異常活性化マクロファージを抑制するリポ化ステロイドを、血漿中に異常高値となっている諸サイトカインの除去を目的として血漿交感を、可及的に実施することで、3症例との数日の内に治癒した。今後動物モデルを作成し、T細胞が異常活性化に至る過程を検証したい。小児期に致死性の病態を呈するEBウイルス感染に続発する「血球貧食症候群」(HPS)は、弛張熱の持続、発疹、肝脾腫、漿膜炎などに特徴付けられ、血清フェリチン値が著増することが知られている。

しかも典型的な経過の後に「血球貧食像」を呈することがあり、Stephanらに従い「マクロファージ活性化症候群」(MAS)と命名される。今年度の本研究の主旨である「EBウイルス感染症の活動性診断」を検討する過程で、この三者の関連性について検討を行った。この結果、S-JRAに感染などの外的因子が加わることにより異常な高サイトカイン血症が生じ、この病態はHPSに極めて類似したものであることが推定された。すなわちT細胞由来サイトカイン(IL-2,IFN_γ,M-CSF)もマクロファージ由来サイトカイン(IL-1,IL-6,TNF)も著増し、サイトカイン調節が脱制御された状態に至った病態と判断された。またこの考え方に沿った治療が奏功することも病態の理解が的確であることを示唆している。すなわち高サイトカイン血症の改善に血漿交換療法を行い、活性化T細胞の鎮静化にサイクロスポリンを、また活性化マクロファージの鎮静化にリポ化ステロイドを用いることにより、血球貧食症候群の臨床像は急速に改善し、救命に至ることが実証された。本研究の成果として、8590%致死率であったHPSを適切な時期に三者療法を開始することにより約10%に低下させることに成功した。また今後の研究の方向として、S-JRAをJRA分類より独立させ病態に沿った治療法の改善に向け、とくに血管内皮細胞および凝固線溶系の動態について詳細に検討する必要が生じた。