hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
歯周組織の自然免疫応答に基く過敏症反応としての歯周病

申請者らは、「多種・多数の細菌に直接晒される歯周組織にあっては、生体防御機構、特に自然免疫機構が恒常的に賦活されて、過剰応答が起こり組織破壊に至り、歯周病が発症する」との作業仮説に基いて研究を進めてきた。本研究プロジェクトでは、自然免疫系の研究の進歩に呼応して、歯周病を自然免疫に基く過敏症と捉える研究を推進して、次の成果を得た。(1)口腔上皮細胞の自然免疫応答:口腔上皮系細胞は内毒素性リポ多糖[LPS ; Toll-like receptor(TLR)4リガンド]、ペプチドグリカン(PGN ; TLR2リガンド)、ムラミルジペプチド(MDP;昨年、細胞内レセプターNOD2が解明された)に不応答だが、歯周病関連細菌の菌体成分には応答する。さらに、インターフェロンγで処理すると多くの菌体成分に応答して炎症性サイトカインを産生する。(2)歯周組織線維芽細胞の自然免疫応答:歯肉線維芽細胞は膜CD14(mCD14)を発現して、LPSに応答する。他方、歯根膜線維芽細胞はmCD14を欠いてLPS低応答だが、TLR2高発現でPGNには応答する。歯肉線維芽細胞をIFNγで処理すると、mCD14ならびにTLR系共通のアダプター分子Myd88の発現が上昇して、各種菌体成分に高い応答性を示す。歯周病原細菌と目されるPorphyromonas gingivalisの産生するジンジパインは歯肉線維芽細胞のmCD14を分解して、LPS応答性を減弱させる。(3)唾液中の遊離型CD14(sCD14):ヒトの唾液腺、特に漿液腺細胞はsCD14を産生する。耳下腺唾液のsCD14濃度は血清中のそれに匹敵する。同sCD14は歯周病原細菌と目されるActinobacillus actinomycetemcomitansの口腔上皮細胞への取り込みを促進して、同細胞の自然免疫応答を増強させる。(4)真菌マンナンのTLR4活性:口腔内にしばしば認められるCandida albicans等の真菌細胞壁構成多糖であるマンナンは、CD14/TLR4依存的にヒト単球系細胞を活性化する。「多種・多数の細菌に直接晒される歯周組織にあっては、生体防御機構、特に自然免疫機構が恒常的に賦活されて、過剰応答が起こり組織破壊に至り、歯周病が発症する」との作業仮説に基いて研究を進め、今年度は下記の成果を得た。1)歯周組織のCD14/Toll-like receptor (TLR)と菌体成分・サイトカインの相互作用:歯周病原菌と目されるPorphyromonas gingivalisの産生するセリンプロテアーゼである3種のジンジパインは、ヒト歯肉線維芽細胞の膜CD14分子を分解する。CD14分子は、広範な細菌種の細胞表層に分布する共通構造をパターン認識するレセプターであり、CD14を喪失した細胞は細菌内毒素(LPS)等に不応答になる。従ってこの現象はP. gingivalisが自然免疫を回避して、増殖する仕組みとも考えられる。

一方、口腔上皮細胞は、mCD14を欠くものの、調べた限りのTLR系諸分子の遺伝子を全て発現しているにも係わらず、各種菌体成分に不応答性である。しかし、同細胞をインターフェロンγで処理すると、TLR系分子の遺伝子発現が増強されて、各種菌体成分に応答するようになる。また口腔上皮細胞は好中球酵素PR3刺激に、Protease-activated receptr-2 (PAR-2)を介して応答して、ケモカインを産生し接着分子を発現する。さらに、しばしば口腔に生息する真菌Candida albicansの菌体表層に分布するマンナンは、CD14-TLR4依存的にヒト単球を活性化する。これらの知見は、歯周組織における微生物と自然免疫系特にCD14/TLR系との複雑な相互関係の一端を示している。2)レクチン系を介する補体活性化:先に報告者らは、ある種のLPSがマウスに急性ショックを惹起して1時間以内に死亡させる現象を見出した。今回、この反応の背景にはレクチン経路を介する急激な補体活性化に伴う肺・肝での血小板崩壊があることを見出した。以上の研究成果を踏まえて、本研究プロジェクトの目標とする歯周病を自然免疫に基く過敏症として捉える研究を更に推し進めたいと考えている。「多種・多数の細菌に直接晒される歯周組織にあっては、生体防御機構、特に自然免疫機構が恒常的に賦活されて、過剰応答が起こり組織破壊に至り、歯周病が発症する」との作業仮説に基いて研究を進め、最終年度に当たる今年度は下記の成果を得た。1)歯周組織のCD14/Toll-like receptor(TLR)と菌体成分・サイトカインの相互作用:歯肉と歯根膜の線維芽細胞のCD14/TLR系を比較検討し、前者はCD14を発現してTLR4-MD2を介してグラム陰性菌LPSに応答するのに対して、膜CD14を欠くがTLR2高発現の後者はグラム陽性菌のペプチドグリカンに応答することを明らかにした。また、歯肉線維芽細胞ではLPSとIFN-gがCDl4/TLR系諸分子の発現を増強して相乗的な作用を発揮することを明らかにした。さらに、歯肉線維芽細胞にはIL-2レセプターが発現しており、IL-2に応答することを始めて報告した。また、3種の好中球セリンプロテアーゼが、Protease-activated receptor-2(PAR-2)を介して同細胞を活性化することを証明した。他方、口腔上皮細胞を供試する研究では、歯周病原菌と目されるPorphyromonas gingivalisの産生するセリンプロテアーゼであるジンジパイン(3種)が、ICAM-1を分解して免疫・炎症応答を調節する。漿液性唾液腺細胞はsCD14を産生することを始めて明らかにした。Actinobacillus actinomycetemcomitansが上皮に侵入すると上皮細胞は活性化されるが、唾液中のsCD14のこの反応を増強した。2)補体介する血小板反応:ある種のLPSをマウスに投与すると、レクチン経路を介して補体を活性化して肺・肝での血小板崩壊と急性ショックを惹起して1時間以内に死亡させる。今回口腔レンサ球菌死菌体でも同様の現象を見出した。
咽頭電気刺激の嚥下誘発効果と神経・筋機構の解明

大脳皮質の感覚運動野における神経活動性の変化は,電気刺激や炭酸水嚥下の感覚刺激によって生じ,嚥下障害のリハビリテーション手法として期待されている.本研究は複数刺激を同時に行う併用効果について検証した.14名の健常被験者を対象とした.磁気を経頭蓋的に大脳皮質に適応すると,神経・筋の神経活動が非侵襲的に記録できる.この神経活動の変化について,電気刺激のみ,炭酸水嚥下のみ,電気刺激+炭酸水嚥下,電気刺激+水嚥下の4つの刺激条件のうち1つを10分間実施した前後で記録した.結果,刺激を併用するより,電気刺激のみを行う方が持続的な神経活動の変化を示し,嚥下障害患者に有用な治療法であることが考えられた.過去の報告では,嚥下障害患者への持続的な咽頭粘膜への電気刺激によって,大脳皮質の咽頭領域への可塑性変化をもたらすことが期待されている.本研究は,ヒトを対象にこの咽頭粘膜への電気刺激が,上位脳を含む嚥下関連の末梢・中枢に対して実際の嚥下機能を如何に変化させるかという点と,その経日的な刺激効果について検証することを目的としている.健常被験者7名を対象とした.嚥下機能評価は,反復唾液嚥下テストと嚥下反応時間とした.前者は随意性嚥下(大脳皮質)の指標として,30秒間の随意嚥下の回数をカウントしたものであり,後者は反射性嚥下(脳幹,嚥下中枢)の指標として0.1 ml/secの流速にて咽頭内に注入した蒸留水滴下に対して嚥下反射を誘発するまでの潜時を計測したものである.電気刺激前,および10分の刺激直後10分毎に60分後まで上記の嚥下機能評価を行った.結果,反復唾液嚥下テストの嚥下回数は,咽頭電気刺激後に徐々に増加する傾向を認めた.一方,嚥下反応時間の刺激後の変化は認められなかった.電気刺激を行わなかった2名は反復唾液嚥下テストの嚥下回数,および嚥下反応時間の変化は認めなかった.また,5日間の刺激を継続したところ,嚥下反応時間は著変しなかったが,反復唾液嚥下テストにおける嚥下回数は,経日的にも増加する傾向を示した.このような傾向は2人の刺激無群では認められなかった.本研究の結果は,10分間の電気刺激が刺激後60分を経過した際にも随意性嚥下回数を増加させる効果があることを示唆しており,これは,過去に示されている咽頭電気刺激後の大脳皮質可塑性変化との関連があると考えられた.一方で,反射性嚥下の指標である嚥下反応時間には顕著な変化を示さなかったことは,嚥下中枢には長期効果をもたらさなかったと考えられた.また5日間の連続刺激についても,経日的に随意性嚥下回数を増加させる可能性を示した.これまでに,大脳皮質感覚運動野における神経活動の可塑性変化は,咽頭電気刺激や炭酸水嚥下などの末梢感覚刺激によって生じることが知られていた.本年度は,異なる末梢刺激を同時に行う併用効果について検証することを目的とした.大脳皮質,脳幹における嚥下関連神経活動の興奮性は,経頭蓋磁気刺激を用いた運動誘発電位で評価した.まず,大脳皮質から咽頭領域への下行路(皮質延髄路),眼窩上神経誘発性脳幹反射路の運動誘発電位のベース値の記録を行った.続いて,電気刺激のみ,炭酸水嚥下のみ,電気刺激+炭酸水嚥下,電気刺激+水嚥下の4つの刺激条件のうち1つをランダムに10分間行った.刺激直後から60分後まで運動誘発電位を記録した.結果,大脳皮質感覚運動野においては,直後に炭酸水嚥下のみの刺激が有意に活動性の上昇を認め,これは,炭酸水の効果や嚥下運動そのものによる効果が考えられた.一方で,長期効果について考察すると,大脳皮質の活動性増加を認めた電気刺激のみの刺激条件が,随意嚥下が困難な患者に有用な治療法であることが示唆された.一方,脳幹反射路の検討では刺激の併用時に即時的な効果を認め,脳幹をターゲットに更なる研究が期待される.平成26年度の目標として,健常若年者を対象とした咽頭電気刺激の効果の検証については,当初の目標通り概ね達成でき,大脳皮質誘発性の随意嚥下に対し,有効である結果を得た.平成27年度は,経頭蓋磁気刺激を用いた運動誘発電位の評価を行うことで,咽頭電気刺激の有効性について,再現すると共に,炭酸刺激の効果,その併用効果について評価することができ,結果は,学会発表,及び論文投稿することができた.これまでの研究結果の課題として,炭酸水嚥下を含む末梢感覚刺激は,咽頭のみならず,口腔からの感覚入力が感覚運動野に興奮性効果をもたらしている可能性が考えられた.

そこで平成28年度は,口腔への感覚刺激のみに注目した.ヒトを対象に,口腔内への定温温度刺激を条件刺激とし,口腔内への温度刺激が嚥下運動誘発に関わる大脳皮質・脳幹における神経・筋機構に対し,いかなる機序で変調をもたらすのか検証することを目的とした.神経細胞の活動性評価には、経頭蓋磁気刺激を利用した神経生理学的な評価方法を用いた.健常被験者8名に対し,被験者に筋電位記録電極を備えたカテーテルを経鼻的に挿入し,大脳皮質から咽頭領域への下行路(皮質延髄路),およびコントロールとして短母指外転筋(皮質脊髄路)におけるMEPの刺激前のベース値の記録を行った.続いて,ペルチェ素子を備えた定温温度刺激を舌背上に置いた状態で各MEPを記録し,最後に刺激後のベース値の記録を行った.温度刺激の設定は45°C,37°C,15°Cとし,各温度をそれぞれ2回ずつ行い,各試行間は5分の休息を設けた.得られたMEP波形から振幅の平均値を被験者ごとに算出し,ベース値からの変化率について反復測定分散分析を用いた要因分析を行った.結果,咽頭筋のMEPを計測した皮質延髄路において,温度を要因とした反復測定分散分析では,刺激前のベース値に比べ振幅の有意な増加を認めた(P < 0.05).一方,短母指外転筋のMEPを計測した皮質脊髄路においては,温度の変化によって変化を認めなかった.以上の結果の要旨は,平成29年2月11日12日に行われた口腔保健に関する国際シンポジウム,および,平成29年2月24日25日に行われた第40回日本嚥下医学会において口演発表し,意見交換を行った.また,現在,データ数を増加し,論文投稿準備中である.大脳皮質の感覚運動野における神経活動性の変化は,電気刺激や炭酸水嚥下の感覚刺激によって生じ,嚥下障害のリハビリテーション手法として期待されている.本研究は複数刺激を同時に行う併用効果について検証した.14名の健常被験者を対象とした.磁気を経頭蓋的に大脳皮質に適応すると,神経・筋の神経活動が非侵襲的に記録できる.この神経活動の変化について,電気刺激のみ,炭酸水嚥下のみ,電気刺激+炭酸水嚥下,電気刺激+水嚥下の4つの刺激条件のうち1つを10分間実施した前後で記録した.結果,刺激を併用するより,電気刺激のみを行う方が持続的な神経活動の変化を示し,嚥下障害患者に有用な治療法であることが考えられた.平成26年度の目標である,健常若年者を象とした咽頭電気刺激の効果についての検証は,当初の研究計画,目標を概ね達成できていると考えられる.結果として,咽頭電気刺激は,嚥下機能を担う神経・筋機構に対し,特に大脳皮質を中心として活動性を上昇させたと考えられる嚥下機能の変化が認められている.平成26年度では,咽頭電気刺激により随意性嚥下回数が増加する結果を得て,大脳皮質中心と考えられる神経可塑変化をもたらすことが考えられた.この結果は,過去の大脳皮質運動誘発電位を用いた評価の結果を支持するものとなった.平成27年度は,大脳皮質の活動性変化に注目して,経頭蓋磁気刺激を用いた運動誘発電位の評価方法を取り入れ,また,刺激の様式として,咽頭電気刺激と炭酸水嚥下の併用効果について検討を行った.大脳皮質の活動性変化について,長期効果を考えた場合,刺激の併用効果は少ない結果となったが,嚥下反射の中枢のある脳幹活動性の上昇については,即時的な効果が示唆された.また,炭酸水刺激については,口腔領域への刺激が大きな影響をもたらしていると考えられる.そこで平成28年度は,口腔領域への感覚(電気刺激)がいかなる変化をもたらすかに注目し,また,大脳皮質誘発性の運動誘発電位だけでなく,脳幹反射を含めた運動誘発電位を評価することで,口腔感覚刺激を含め,感覚刺激がもたらす神経筋機構の解明を目指す.摂食嚥下障害学分野平成26年度までに得られた,咽頭電気刺激により随意性嚥下の回数が増加するという結果より,大脳皮質中心と考えられる神経可塑性変化が考えられた.しかし,これは過去の研究結果などから推察できるものであり,大脳皮質の変化を実際にとらえたものではない.また嚥下運動に関して,嚥下回数のみならず,嚥下運動そのものの動態を評価する必要があると考えられた.
非可換トーリック幾何の研究

自身の過去の研究において,多様体上の極大なトーラス作用の概念を導入し,コンパクトな複素多様体であって極大なトーラス作用を許容するものの完全な分類が得られていた.またトーラス作用で不変な葉層構造,横断ケーラー構造とモーメント写像を統一的に扱い,複素多様体にはその複素構造から定まる特別な葉層構造(canonical foliation)があり,モーメント写像を持つような横断ケーラー構造を持つ葉層構造の下界になることが示されていた.当該年度では,極大なトーラス作用付きの複素多様体にcanonical foliationを入れたものの,横断同値類の分類を行なった.そのために群作用付きの多様体の間にprincipal equivalenceと呼ぶ同値関係を導入し, principal equivalenceがcanonical foliationの横断同値を導くことを示した.また一方で組み合わせ論的対象としてmarked fanを導入し,極大なトーラス作用付きの複素多様体にmarked fanを対応させることができることと, principal equivalenceであることと対応するmarked fanが同型であることが同値であることを示した.これの応用として, basic cohomologyの環構造を対応するmarked fanで記述し,また横断ケーラーの場合にはbasic Hodge数が中央に集中することを示した.これらの結果を纏めたものをプレプリントサーバーを用いて公開し,また学術雑誌に投稿している.交付申請書に記載した研究実施計画と概ね同等のことができた.横断ケーラー多様体の研究に注力する.糟谷久矢氏との共同研究で,閉複素多様体上のcanonical foliationを導入し,そのfoliationの上にtransverse Kaehler構造があるような状況下で,元の複素多様体のde Rham complexおよびDolbeault complexとquasi-isomorphicになるようなよいモデルが存在することを示した.また,この研究成果を偶数次元コンパクトリー群の上の複素構造の研究へ応用することを模索している.Katzarkov, Lupercio, Meersseman, Verjovskyらによってnoncommutative toric varietyが導入された.本研究課題では,極大なトーラス作用付き複素多様体に, canonical foliationを考えたものを考察し,それらがKatzarkov, Lupercio, Meersseman, Verjovskyらのnoncommutative toric varietyを完全に包括していることを示した.また,それらがある種の組み合わせ的な対象によってうまく記述されることを示した.この成果は現在論文の形に取り纏めているところである.今後の展開としては,特にbasic cohomologyの環構造について, Danilov-Jurkiewicz型の定理が成り立つこと,およびそのときにbasic Chern classがトーリック多様体と同じように記述されるかどうかに興味がある.交付申請書に記載した当該年度の研究実施計画の内容とほぼ同等のことができた.Katzarkov, Lupercio, Meersseman, Verjovskyらによってnoncommutative toric varietyが導入された.彼らによる定義は,ある組み合わせ論的なデータを用いて複素多様体とその上の葉層構造を構成し,その葉空間を微分空間として理解したものであり,外在的な定義だった.過去の研究において,多様体上の極大なトーラス作用の概念を導入し,コンパクトな複素多様体であって極大なトーラス作用を許容するものの完全な分類が得られていた.また前年度までの研究において,トーラス作用で不変な葉層構造,横断ケーラー構造とモーメント写像を統一的に扱い,複素多様体にはその複素構造だけから定まる特別な葉層構造(canonical foliation)があり,それがモーメント写像を持つような横断ケーラー構造を持つ葉層構造の下界であることや,モーメント写像の像は凸多面体であること,すなわちシンプレクティック幾何におけるAtiyah, Guillemin-Stanbergのconvexity theoremの類似が成り立つことを示していた.さらに極大なトーラス作用付きの複素多様体に, canonical foliationを入れたものは, Katzarkov, Lupercio, Meersseman, Verjovskyらのnoncommutative toric varityを完全に包括することがわかっていた.当該年度では,極大トーラス作用付きの複素多様体がcanonical foliationに関して横断ケーラー構造を持つならばKatzarkov, Lupercio, Meersseman, Verjovskyらのnoncommutative toric varietyと横断同値であることがわかった.言い換えればnoncommutative toric varietyの内在的な定義を得ることができた.またこれらがある組み合わせ論的な対象から,トーラス作用付きの葉層構造付きの複素多様体が,横断的に同値なものを除いて1つ定まることが得られた.研究実施計画とほぼ同等のことができた.自身の過去の研究において,多様体上の極大なトーラス作用の概念を導入し,コンパクトな複素多様体であって極大なトーラス作用を許容するものの完全な分類が得られていた.またトーラス作用で不変な葉層構造,横断ケーラー構造とモーメント写像を統一的に扱い,複素多様体にはその複素構造から定まる特別な葉層構造(canonical foliation)があり,モーメント写像を持つような横断ケーラー構造を持つ葉層構造の下界になることが示されていた.当該年度では,極大なトーラス作用付きの複素多様体にcanonical foliationを入れたものの,横断同値類の分類を行なった.そのために群作用付きの多様体の間にprincipal equivalenceと呼ぶ同値関係を導入し, principal equivalenceがcanonical foliationの横断同値を導くことを示した.また一方で組み合わせ論的対象としてmarked fanを導入し,極大なトーラス作用付きの複素多様体にmarked fanを対応させることができることと, principal equivalenceであることと対応するmarked fanが同型であることが同値であることを示した.

これの応用として, basic cohomologyの環構造を対応するmarked fanで記述し,また横断ケーラーの場合にはbasic Hodge数が中央に集中することを示した.これらの結果を纏めたものをプレプリントサーバーを用いて公開し,また学術雑誌に投稿している.交付申請書に記載した研究実施計画と概ね同等のことができた.横断ケーラー多様体の研究に注力する.予定していたよりも旅費が多くなり,当該年度の計算機の購入には残額が不十分となったため,計算機の購入を見送った.(理由)予定していたよりも旅費が多くなったために,当該年度の計算機の購入には残額が不十分となったため,計算機の購入を見送った(使用計画)次年度分と合わせて計算機を購入する予定である.予定していたよりも旅費が多くなり,当該年度の計算機の購入には残額が不十分となったため,計算機の購入を見送った.使用計画として,次年度分と合わせて計算機を購入する予定である.次年度分と合わせて計算機を購入する予定である.
肺高血圧症におけるプロテイナーゼ活性化型受容体の役割解明と治療応用

肺高血圧発症初期に重要な役割を果たす内皮バリアー機能障害のメカニズムについて新知見を得た。また、肺高血圧モデル動物実験より、トロンビン受容体拮抗薬の病態改善および生存率改善効果が明らかとなった。トロンビンに対する肺動脈の収縮反応性が、肺高血圧において亢進することを明らかにした。本研究成果に基づいて、新たな肺高血圧治療法の発明として国内および国際特許を出願した。肺高血圧発症初期の病態に重要な役割を果たす内皮バリアー機能障害のメカニズムを明らかにするために、ミオシン軽鎖の2つのリン酸化部位(T18およびS19)をアラニンに置換したリン酸化抵抗性のミュータントを発現させるアデノウイルスベクター発現系を確立した。培養内皮細胞に感染させると、内在性のミオシン軽鎖の発現が抑制され、細胞に発現するミオシン軽鎖がミュータントに置換されることを、免疫ブロット法により確認し、目的達成に有用な実験系となることが明らかとなった。初年度の研究において、ミオシン軽鎖の1リン酸化と2リン酸化は個別に制御され、バリアー機能障害には、Rhoキナーゼ依存性、カルシウムシグナル非依存性に、細胞間接触部の細胞膜直下に生じるミオシン軽鎖の2リン酸化反応が重要な役割を果たすという新知見を明らかにしていた。今年度確立したミオシン軽鎖のミュータント発現系を用いて、今後2リン酸化の役割を決定する。肺高血圧モデル動物を用いて、トロンビン受容体拮抗薬(アトパクサー:エーザイ株式会社提供)の予防及び治療効果の検証を、初年度に引き続いて実施した。その結果、モノクロタリン誘発肺高血圧モデルラットにおいて、モノクロタリン皮下注の翌日よりトロンビン受容体拮抗薬を経口投与しておくと、1心拍室や体循環系血圧に影響を及ぼさずに、2右室収縮期血圧および肺血管抵抗の上昇、肺動脈肥厚病変の形成、右室肥大を抑制し、3生存率を改善することを見出した。さらに、モノクロタリン皮下注2週後、すなわち、肺動脈圧が十分に上昇した後から、トロンビン受容体拮抗薬を経口投与しても、生存率の改善傾向が認められた。これまでに得られた知見から、トロンビン受容体拮抗薬は新たな肺高血圧治療薬となることが期待された。この成果に基づいて、エーザイ株式会社と特許の共同出願を行った。肺高血圧発症初期の病態に重要な役割を果たす内皮バリアー機能障害のメカニズムに関して、2年度目に確立したアデノウイルス発現系を用いて、内皮バリアー障害におけるミオシン軽鎖の1リン酸化と2リン酸化の役割を明らかにした。その結果、細胞膜直下における1リン酸化でアクチン線維束形成と透過性亢進に十分であることが明らかとなった。さらに、トロンビン刺激後のアクチン線維束形成の時間経過を観察すると、細胞膜直下に認められたアクチン線維束は、刺激後期にはストレスファイバーに再編成されることを見出した。この結果、内皮バリアー機能が障害される初期事象として、細胞膜直下のミオシン軽鎖2リン酸化とアクチン線維束形成が重要な役割を果たし、ストレスファイバー形成は刺激後期の透過性亢進の維持機構として重要な役割を果たすとする新しい知見が得られた。トロンビン受容体拮抗薬(アトパクサー:エーザイ株式会社提供)の予防及び治療効果の検証をに引き続いて実施した。本年度においては、肺動脈壁肥厚の組織学的な改善を明らかにすることができた。2年度で認めた血行動態、右室肥大、生存率改善を合わせると、トロンビン受容体が肺高血圧の病態形成に重要な役割を果たすことが明らかとなった。また、トロンビン受容体拮抗薬は新たな肺高血圧治療薬となる可能性が高いことが明らかとなった。肺高血圧症発症初期の病態に重要な役割を果たす内皮バリアー機能について、培養内皮細胞を用いてバリアー機能に及ぼすトロンビンの作用とその機序を明らかにした。その結果、トロンビンによる内皮バリアー障害には、カルシウム非依存性、Rhoキナーゼ依存性に細胞膜直下で生じるミオシン軽鎖の2リン酸化と細胞辺縁部におけるアクチン束の形成が重要な役割を果たすという新知見が得られた。平滑筋細胞と異なり、内皮細胞においては、ミオシン軽鎖は1リン酸化と2リン酸化が異なる制御を受けることが初めて明らかとなった。エーザイ株式会社と実験用試料提供契約書(MTA)を取り交わし、開発中のトロンビン受容体拮抗薬を入手した。モノクロタリン皮下注により作製したラット肺高血圧モデルにトロンビン受容体拮抗薬を経口投与させると、体循環系の血圧や心拍数に影響を及ぼさずに、右室収縮期圧と右室肥大が抑制されることを見出した。これにより、肺高血圧の病態形成にトロンビン受容体が関与するという本研究の作業仮説の妥当性と、トロンビン受容体を標的とした肺高血圧治療という本研究の最終目標の実現可能性が強く支持された。ラットトロンビン受容体PAR1の組織染色に最適の抗体に関する知見が乏しい。かつて、ラット子宮平滑筋は妊娠に伴いトロンビン受容体PAR1の発現が亢進することを報告した(Shintani, Hirano et al., Br J Pharmacol 2000)。

この独自の知見に基づき、非妊娠子宮平滑筋と妊娠子宮平滑筋の染色の差を指標にラットPAR1に最適の抗体を探索する戦略を立てた。2種類の子宮平滑筋の組織標本を作製し、市販の抗体のいくつかを試用した。ラットPAR1の組織染色に供せる抗体の候補が得られた。ヒト肺高血圧剖検例の組織染色については、九州大学病理学教室との共同研究を開始し、症例の選択を完了した。・トロンビン受容体拮抗薬の肺高血圧予防効果を、血行動態、組織学所見、および生存率の指標において確認し、さらに生存率の改善を指標に治療効果を明らかにすることができた。その結果、「トロンビン受容体アンタゴニストを有効成分とする肺高血圧症の予防治療剤」知的財産権の出願に至った。・肺高血圧発症初期に重要な役割を果たすバリアー障害の分子メカニズムの新知見を得た。初年度において、トロンビン受容体拮抗薬を入手し、未だ1種類のモデル動物での解析ではあるが、肺高血圧の病態形成に対して抑制効果を示す結果が得られたことは、本研究の全体の進行に重要な成果となった。肺高血圧モデル動物を用いた治療的介入試験は、本研究の出口に向けた最も重要な研究項目であるという観点から、この成果は本研究の行く末を決める重要な成果であり、新しい視点に立った肺高血圧治療法の開発の実現性が高まったと言える。初年度において、残り2年間の具体的な目標と見通しを立てることができた。・肺高血圧の病態におけるトロンビン受容体の役割を明らかにし、新たな治療法を開発する研究のさらなる推進のために、以下の研究を計画する。1モノクロタリン肺高血圧モデル動物を用いて、トロンビン受容体拮抗薬の肺高血圧予防及び治療薬としての有効性を確立する。2他の肺高血圧モデル動物においても、トロンビン受容体拮抗薬の予防、治療効果を検証する。3トロンビン受容体拮抗薬の治療効果の機序を明らかにするために、モデル動物の摘出肺動脈標本を用いて生理学、病理学、生化学解析を実施する。4肺高血圧の発症、進展におけるトロンビン受容体の役割を決定するために、トロンビン受容体PAR1ノックアウトマウスを入手し、それを用いて肺高血圧モデルを作製し、病態解析を行う。5以上の動物実験の知見を臨床応用するための基盤として、肺高血圧患者および剖検例の病理解析を行い、トロンビン受容体の発現、病理所見との関連を明らかにする。・肺高血圧発症初期に重要な役割を果たす内皮バリアー障害の機序解明2年度で確立したミオシン軽鎖リン酸化抵抗性ミュータントのアデノウイルス発現系を用いて、1リン酸化と2リン酸化の機能的相違、および、バリアー障害における2リン酸化の時間的空間的な役割を明らかにする。モノクロタリン肺高血圧モデルにおいてトロンビン受容体拮抗薬の肺高血圧発症予防効果が確認された初年度の成果を発展させ、今度は、どのような肺高血圧の病態に効果が高いか、予防効果のみならず、治療効果があるか否かを明らかにする。そのため、複数の肺高血圧モデルを用いた研究が主体となる。ヒト肺高血圧組織像を唯一再現できる独自開発のSHNモデルの他、低酸素モデル、自然発症肺高血圧ラットなどを用いて解析を予定する。これにより、トロンビン受容体拮抗薬の病態形成に及ぼす予防効果と完成した肺高血圧病態に対する治療効果を検証する。
ポリフェノールの抗加齢作用による歯周組織改善効果

ピクノジェノール(PYC)を歯磨剤に配合し口腔への応用性を検討している。平成30年度は前年度に行なった加齢動物を用いたPYC歯磨剤の骨吸収抑制効果について、さらに詳細な検討を加えた。すなわち上顎骨歯周組織中における破骨細胞の出現について、EDTA溶液による脱灰を行ない、通法に従って病理組織標本を作製後、TRAP染色を行なった。上顎歯槽骨中に出現した多核のTRAP陽性細胞を破骨細胞として顕微鏡下で細胞数を評価し、コントロール群と比較した。また、口腔バイオフィルムに対するPYCの浸透作用について、S. mutansやA. naeslundii、P. gingivalisを単一でカバーガラス上でバイオフィルム形成後、被験試料を5分間作用させた後、カバーガラスに残留したバイオフィルムを解析した。その結果、加齢動物を用いたPYC歯磨剤の骨吸収抑制効果において、PYC含有歯磨剤塗布群ではコントロール群と比較して28.3%の破骨細胞数の有意な減少が認められた(p<0.05)。この結果と、前年度に実体顕微鏡下で上顎骨頬側のセメント・エナメル境から歯槽骨頂部までの測定した歯槽骨吸収量との間に相関性が認められた。また口腔バイオフィルムに対するPYCの浸透作用においては、特にP. gingivalisバイオフィルムの減少が認められた。本年度はさらにPYCの抗酸化作用についてESR装置を用いて評価を行なっていたが、反応系の確認と装置のメンテナンスに時間がかかったことにより実験開始が遅れたため、現在予備実験を行なっている。抗炎症作用、抗酸化作用が注目されるポリフェノールであるピクノジェノール(PYC)を歯磨剤に配合し口腔への応用性を検討している。平成29年度はPYC含有歯磨剤の口腔内細菌に対する殺菌効果と加齢ラットを用いた歯槽骨吸収抑制効果を検討した。口腔内細菌に対する殺菌効果は、供試菌にStreptococcus mutansやActinomyces naeslundii、Porphyromonas gingivalisを用い、これらの細菌を単一でイーストエクストラクト、ヘミンおよびビタミンK1を添加したブレインハートインフィュージョン寒天培地に無菌的に塗抹後、滅菌ディスクにPYC含有歯磨剤10μlを付着させ、培地上に静置した。その後、37°C、7日間嫌気培養し、ディスク周囲に形成された発育阻止円の直径を評価した。比較対象には1% PYC、0.05%塩化セチルピリジニウム(CPC)、5%カルボキシメチルセルロース(CMC)を用いた。加齢ラットを用いた歯槽骨吸収抑制効果は、神奈川歯科大学実験動物倫理委員会の承認後、7週齢SD系雄性ラットに週5回1匹あたり0.5 ml歯磨剤を口腔内に接種した。実験開始から100日後に上顎骨を摘出し、実体顕微鏡下で生理学的骨吸収量の評価を行なった。その結果、PYC含有歯磨剤は比較対象に用いたPYCやCPC、CMCに比べて、供試菌に対して優れた殺菌効果を示した。また加齢ラットを用いた実験においても、PYC歯磨剤接種群ではコントロールに用いたCMC接種群と比較して有意な歯槽骨吸収量の抑制が認められた。口腔内細菌に対してPYC含有歯磨剤の殺菌効果が期待できることが示唆された。また当初予定していた抗酸化作用の評価に先立って行なわれた加齢ラットを用いた動物実験により、PYC含有歯磨剤により歯槽骨吸収量が抑制されることが明らかになり、加齢変化による歯周組織を対象とした口腔ケアへの応用性が期待できることが示唆された。以上の結果から本研究課題はおおむね順調に進展していると判断した。平成30年度では、まずPYCの口腔バイオフィルム浸透性について検討を加えるため、S. mutansやA. naeslundii、P. gingivalisを単一でカバーガラス上でバイオフィルム形成後、被験試料を5分間作用させた後、カバーガラスに残留したバイオフィルムにLive/Dead染色を行なって蛍光顕微鏡観察する。

またPYCの抗酸化作用の評価には、硫酸鉄に過酸化水素を加えるフェントン反応によりヒドロキシラジカルを発生させ、ESR装置により検出する方法を用いる。この実験系にPYCを添加し、ヒドロキシラジカルの消去能を抗酸化効果として評価する。さらに前年度行なった加齢ラットを用いたPYC歯磨剤の骨吸収抑制効果についてTRAP染色による病理組織学的検索を行ない、歯周組織中の破骨細胞の出現についてコントロール群と比較する。研究進行に合わせて必要に応じて研究費を執行した結果、当初の見込み額と執行額は異なった。研究計画に大きな変更はなく、次年度も継続して実験を行っていくため、実験動物や試薬類、ガラス機器やプラスチック器具などの実験消耗品の購入に計上する。また学会発表や論文報告の費用などにも使用する予定である。
食品因子による筋肉の肥大を介した新規高血糖予防効果の解明

高血糖を防ぐには血糖値を正常に制御することが重要である。血糖値の制御には、抹消組織である筋肉が重要な働きをしており、筋肉の質を維持することは重要である。本研究課題では、筋肥大とグルコースの取り込み促進の関連性を解明することを目的とした。具体的には、筋肥大を促進する食品因子およびグルコース取り込みを促進する食品因子の筋肉内での標的分子を同定する。また、その標的分子の機能を詳細に検討することで、高血糖予防としての新規ターゲットを解明する。このことから、既存の作用機構とは異なる新たな高血糖予防効果を有する食品因子の発見につながり、作用機構の異なる食品因子との共作用により、相加効果の期待が持てる。
ICTを活用した国語力育成のための「手書き」強化の教材開発

本研究では、これまでに次の2つの方向から研究を進めてきた。一つは、国語の授業における書字活動の意義の追究である。ヤンゴン日本人学校では、萩野幹夫校長、伴野みづほ教諭らの協力を得て、児童生徒や保護者、教員を対象に、書字実態の把握に必要な聞き取りやアンケート調査を計画通りに進めてきた。次に「読み」と「手書き」との関連として、先行研究の検証をふまえながら、主に板書計画やノート指導に焦点を当てて実践を行った。授業の展開については、先行研究の検証を渡緬前から継続的に進めてきたため、それを学校の年間計画に加えていただきながら、事前に準備しておいたが、目の前の子どもの実態に即して担当教員と相談をし、適宜修正を加えながら、適宜検証のうえで実施した。この実践結果を検証し、国語科の「書くこと」「読むこと」「話すこと」「聞くこと」の単元における「書字活動」に着目した授業展開の構築を進めた。これは、「伝統的な言語文化と国語の特質に関わる事項」としての書写分野の学習内容だけでなく、「文字を書くこと」を広くとらえ、その意義を教育活動に活かすものである。もう一つは、附属特別支援学校中学部の生徒達を対象にした、継続的な書字支援である。障がいの有無に限らず、「止め」や「払い」などの終筆の区別があいまいであったり、「折れ」の部分が丸くなったりする現象は、多くの児童生徒に見受けられる。これらの改善には、点画の種類を意識した運筆指導が必要であると考えて実践を行った。また、昨今はiPadの使用に伴う新たな課題として、手首を浮かせて書く現象も見られるため、掌そのものの構え方と筆圧のかけ方についての指導に必要性が明確になった。今後は、さらに本格的に筆圧調整確認機能を搭載した機器を使った調査を進める予定である。ヤンゴン日本人学校での実践については、特に手指の巧緻性が未発達な時期の書字指導についての検証を重点的に行いたいと考えたため、訪緬前からメール等で入念に打ち合わせをしてアンケート調査や画像で執筆状況の把握や執筆指導の重点項目の確認などを進めてきた。こうして準備を入念に行い、入学当初から実践研究に着手できたため、国語の授業実践における書字活動に活かすことができた。当初の計画よりも児童の書字実態調査が順調に進んだため、この検証をふまえて、次の段階である筆圧測定調査を伴う調査研究へと進めることが可能になった。そこで、本研究において大きな意味を持ってくるデータ収集の蓄積をできるだけ早くから開始したいと考え、当初の予定よりも早めに筆圧測定機器を準備した。本学教育学部附属特別支援学校中学部の生徒に対する書字支援の折に、言語化するなどの工夫に加え、試みにこの筆圧測定器を使って筆圧を数値やグラフで提示することにした。対象の生徒には、iPadを使用する際、画面を撫でるような筆圧をかけない持ち方や、手の甲を反らせる持ち方など、従前にはなかった新たな問題が確認された。支援の結果、数値目標(折れ線グラフの高さ)を確かにして適切に筆圧を加えられるようになったため、「筆圧の可視化」の導入が極めて有効であったと考えられる。筆圧の可視化が有効であった。このように、ICT化促進を追い風と考え、積極的に活用しながら効果的に手書き力を強化するという逆転の発想の指導法が構築可能であることが明確になったことから、おおむね順調に進捗していると考えている。H29年度以降は、主として書字の際に筆記具を持つことへの負担感を取り除くための方策を考えていく。いくら書字活動が総合的な国語力の定着に有効であっても、文字を書く度に手指が痛かったり疲れたりするといった負担感があると、その学習自体が苦痛になるからである。これについては、既に筆記具の特性が執筆法に影響することを明らかにしているため、筆記具についてと持ち方についての2方向から検証を進めていく。多様な筆記具に着目した調査であるが、具体的には、既存の文具だけでなくiPadやパソコン、スマートフォンを利用する場合も加えることにする。この際、アンケートに加え、筆圧測定器を用いた調査も本格的にスタートする。その分析結果をもとにして、持ち方による把持状況の違いや手指の使い方や筆圧の加え方についても分析を進め、手指の動作そのものを見直す。子どもたちの発達段階に応じた筆記具選びや手指の構え方の指導の必要性を提示したいと考えている。一方で、これらの検証結果をもとに、「望ましい持ち方」の定着も意識し、「手書き」強化の教具として有効なICD機器への入力ペンや入力時の手指の体勢の条件を明確にしていく。この時、手指の動かし方に関しては、リハビリセンターに所属の研究者にも助言をいただき、モニター調査なども行っていく。「文字を手書きすること」の意義については、心理面、脳科学の見地からの助言を仰ぐ。その結果をもとにして、ヤンゴン日本人学校等において「手書き」を活用した実践を行い、検証を深めていく。特別支援学校においても、引き続き書字支援を実施していく予定である。「読むこと」や「話すこと」、「聞くこと」と「手書き」との関連について検証し、書字の必然性を設定し書字意欲を引き出す効果的な「手書き」強化の教材開発を目指す。

今後は、この度購入した機器を使った筆圧測定を本格的に行うため、データを収集・分析の蓄積を行う際に、調査協力者やデータ処理者へのへの謝金が必要となる。必要に応じて把持圧も測定し、「望ましい持ち方」の定着に有効な入力ペンの条件を明確にする。この時、書字動作を3次元で撮影するということになれば、撮影に対する協力体制も必要になる。更には、適切な筆圧を光や音で知らせる装置の購入を予定している。実践的な検証では、ヤンゴン日本人学校等における実践のための渡航費や宿泊費等と、リハビリセンターや心理面、脳科学の見地から専門の研究者の助言を受けたり文献を調査しに出かけたりするための旅費等についても、準備して取り組んでいる。本研究では、これまでに次の2つの方向から研究を進めてきた。一つは、国語の授業における書字活動の意義の追究である。ヤンゴン日本人学校では、萩野幹夫校長、伴野みづほ教諭らの協力を得て、児童生徒や保護者、教員を対象に、書字実態の把握に必要な聞き取りやアンケート調査を計画通りに進めてきた。次に「読み」と「手書き」との関連として、先行研究の検証をふまえながら、主に板書計画やノート指導に焦点を当てて実践を行った。授業の展開については、先行研究の検証を渡緬前から継続的に進めてきたため、それを学校の年間計画に加えていただきながら、事前に準備しておいたが、目の前の子どもの実態に即して担当教員と相談をし、適宜修正を加えながら、適宜検証のうえで実施した。この実践結果を検証し、国語科の「書くこと」「読むこと」「話すこと」「聞くこと」の単元における「書字活動」に着目した授業展開の構築を進めた。これは、「伝統的な言語文化と国語の特質に関わる事項」としての書写分野の学習内容だけでなく、「文字を書くこと」を広くとらえ、その意義を教育活動に活かすものである。もう一つは、附属特別支援学校中学部の生徒達を対象にした、継続的な書字支援である。障がいの有無に限らず、「止め」や「払い」などの終筆の区別があいまいであったり、「折れ」の部分が丸くなったりする現象は、多くの児童生徒に見受けられる。これらの改善には、点画の種類を意識した運筆指導が必要であると考えて実践を行った。また、昨今はiPadの使用に伴う新たな課題として、手首を浮かせて書く現象も見られるため、掌そのものの構え方と筆圧のかけ方についての指導に必要性が明確になった。今後は、さらに本格的に筆圧調整確認機能を搭載した機器を使った調査を進める予定である。ヤンゴン日本人学校での実践については、特に手指の巧緻性が未発達な時期の書字指導についての検証を重点的に行いたいと考えたため、訪緬前からメール等で入念に打ち合わせをしてアンケート調査や画像で執筆状況の把握や執筆指導の重点項目の確認などを進めてきた。こうして準備を入念に行い、入学当初から実践研究に着手できたため、国語の授業実践における書字活動に活かすことができた。当初の計画よりも児童の書字実態調査が順調に進んだため、この検証をふまえて、次の段階である筆圧測定調査を伴う調査研究へと進めることが可能になった。そこで、本研究において大きな意味を持ってくるデータ収集の蓄積をできるだけ早くから開始したいと考え、当初の予定よりも早めに筆圧測定機器を準備した。本学教育学部附属特別支援学校中学部の生徒に対する書字支援の折に、言語化するなどの工夫に加え、試みにこの筆圧測定器を使って筆圧を数値やグラフで提示することにした。対象の生徒には、iPadを使用する際、画面を撫でるような筆圧をかけない持ち方や、手の甲を反らせる持ち方など、従前にはなかった新たな問題が確認された。
非有界領域上における圧縮性流体方程式の時間周期問題

本研究は非有界領域における圧縮性流体方程式の時間周期解の存在・安定性問題の解析を行い,その解析を通じて準線形双曲-放物型方程式系の時空非一様な解のまわりのダイナミクスの解明に有効な数学解析手法を確立することを目的としている.本年度は,まず圧縮性Navier-Stokes-Kortweg方程式について,臨界条件下において,定数状態のまわりでの,小さい初期値に対する時間大域解の存在と解の定数状態への収束率を導出した.この結果は現在SIAM.J. Mathに投稿中である.次に海外留学経験として, 2018年10月12月までドイツ・ダルムシュタット工科大学のFarwig教授のもとに留学し,非圧縮流体の時間周期問題について共同研究を行った.非圧縮性流体中に物体を考え,その(滑らかな)境界が周期的に動く場合,内側において時間周期的な流れの発生が予想される.この現象は時間周期問題として基本的な現象である.今回は有界領域において,外力と境界の動きが十分小さい場合に,最大正則性定理に対応したクラスにおいて時間周期問題を解いた.今後,この解析で得られた知見をもとにして,外部領域の問題に取り組む予定である.2次元圧縮性Navier-Stokes-Kortweg方程式について, diffusion waveの研究を行った.小林孝行教授および熊本大学の三沢正史教授との共同研究により, 2次元圧縮性Navier-Stokes-Kortweg方程式の解の大域的挙動について,ある初期値をとったときにdiffusionwave部分の挙動が変化することを明らかにした.この結果は今後論文にまとめて投稿予定である.圧縮性Navier-Stokes-Kortweg方程式について,臨界条件下において,小さい初期値に対する時間大域解の存在と解の定数状態への収束率を導出することに成功した.海外留学経験として, 2018年10月12月までドイツ・ダルムシュタット工科大学のFarwig教授のもとに留学し,非圧縮流体の時間周期問題について共同研究を行い成果を出した.2次元圧縮性Navier-Stokes-Kortweg方程式について,小林孝行教授および熊本大学の三沢正史教授との共同研究により,diffusion waveの研究で新たな成果を出した.このほか,中国の首都師範大学のLi教授のもとで,圧縮性Navier-Stokes-Poisson方程式の時間周期問題について新たな結果を得て,現在論文を作成中である.また, 2次元圧縮性Navier-Stokes方程式の定常問題の解の漸近展開についても研究をしており,今後論文にまとめて発表予定である.以上の理由により,当初の計画以上に進展していると判断した.海外留学として, 2019年5月7月までドイツ・ダルムシュタット工科大学のFarwig教授のもとに留学し,非圧縮流体の時間周期問題について共同研究を行う予定である.非圧縮性流体中に物体を考え,その(滑らかな)境界が周期的に動く場合,その物体の外側,あるいは物体の内部に流体がある場合は内側において時間周期的な流れの発生が予想される.この現象は時間周期問題として基本的な現象である.本年度は有界領域において,外力と境界の動きが十分小さい場合に,最大正則性定理に対応してノルムのLqクラスにおいて時間周期問題を解いた.今後,この解析で得られた知見をもとにして,外部領域の問題に取り組む予定である.中国の首都師範大学のLi教授のもとで,圧縮性Navier-Stokes-Poisson方程式の時間周期問題について論文を発表予定である.また, 2次元圧縮性Navier-Stokes方程式の定常問題の解の漸近展開についても研究をしており,今後論文にまとめて発表予定である.本研究は非有界領域における圧縮性流体方程式の時間周期解の存在・安定性問題の解析を行い,その解析を通じて準線形双曲-放物型方程式系の時空非一様な解のまわりのダイナミクスの解明に有効な数学解析手法を確立することを目的としている.今年度は圧縮性Navier-Stokes-Korteweg方程式の解の時間減衰評価を行った.圧縮性Navier-Stokes-Korteweg方程式とは圧縮性Navier-Stokes方程式を拡張した方程式で,相転移を伴う二相流体の運動を拡散界面モデルとして記述する圧縮性流体の方程式である.

その方程式の解の時間減衰評価に対する詳細な数学解析は基本的かつ重要な問題であり,準線形双曲-放物型方程式系の時空非一様な解のまわりのダイナミクスの解明に対しても有用な知見を与えるものと期待される.本研究は非有界領域における圧縮性流体方程式の時間周期解の存在・安定性問題の解析を行い,その解析を通じて準線形双曲-放物型方程式系の時空非一様な解のまわりのダイナミクスの解明に有効な数学解析手法を確立することを目的としている.今年度は圧縮性Navier-Stokes-Korteweg方程式を対象に研究をした.小林孝行教授との共同研究によりり,diffusion waveを含めた解の時間減衰評価を調べた.解の漸近挙動において,拡散項や拡散波動項の抽出に成功し,広い意味でのHuygensの原理を明らかにした.圧縮性流体方程式の解の時間減衰評価に対する詳細な数学解析は基本的かつ重要な問題であり,この研究成果は準線形双曲-放物型方程式系の時空非一様な解のまわりのダイナミクスの解明に対しても有用な知見を与えるものと期待される.また中国Peking Universityの研究者Hai-Liang Li教授に招待されて2018年1月にセミナー講演を行い,現在共同して圧縮性流体方程式の時間周期問題に取り組んでいる.本研究は非有界領域における圧縮性流体方程式の時間周期解の存在・安定性問題の解析を行い,その解析を通じて準線形双曲-放物型方程式系の時空非一様な解のまわりのダイナミクスの解明に有効な数学解析手法を確立することを目的としている.本年度は,まず圧縮性Navier-Stokes-Kortweg方程式について,臨界条件下において,定数状態のまわりでの,小さい初期値に対する時間大域解の存在と解の定数状態への収束率を導出した.この結果は現在SIAM.J. Mathに投稿中である.次に海外留学経験として, 2018年10月12月までドイツ・ダルムシュタット工科大学のFarwig教授のもとに留学し,非圧縮流体の時間周期問題について共同研究を行った.非圧縮性流体中に物体を考え,その(滑らかな)境界が周期的に動く場合,内側において時間周期的な流れの発生が予想される.この現象は時間周期問題として基本的な現象である.今回は有界領域において,外力と境界の動きが十分小さい場合に,最大正則性定理に対応したクラスにおいて時間周期問題を解いた.今後,この解析で得られた知見をもとにして,外部領域の問題に取り組む予定である.2次元圧縮性Navier-Stokes-Kortweg方程式について, diffusion waveの研究を行った.小林孝行教授および熊本大学の三沢正史教授との共同研究により, 2次元圧縮性Navier-Stokes-Kortweg方程式の解の大域的挙動について,ある初期値をとったときにdiffusionwave部分の挙動が変化することを明らかにした.この結果は今後論文にまとめて投稿予定である.圧縮性Navier-Stokes-Kortweg方程式について,臨界条件下において,小さい初期値に対する時間大域解の存在と解の定数状態への収束率を導出することに成功した.海外留学経験として, 2018年10月12月までドイツ・ダルムシュタット工科大学のFarwig教授のもとに留学し,非圧縮流体の時間周期問題について共同研究を行い成果を出した.2次元圧縮性Navier-Stokes-Kortweg方程式について,小林孝行教授および熊本大学の三沢正史教授との共同研究により,diffusion waveの研究で新たな成果を出した.このほか,中国の首都師範大学のLi教授のもとで,圧縮性Navier-Stokes-Poisson方程式の時間周期問題について新たな結果を得て,現在論文を作成中である.また, 2次元圧縮性Navier-Stokes方程式の定常問題の解の漸近展開についても研究をしており,今後論文にまとめて発表予定である.以上の理由により,当初の計画以上に進展していると判断した.