hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
意味ベースの精密な照合を行う高精度質問応答システムの開発研究

SAGEによって解析して得た質問意味グラフから、SVMによって学習した判定法によって検索キーワードを獲得し、これを基にインターネットを検索し、検索キーワードを多く含むページから多くのキーワードを含む単文を抽出し、これらを同様に知識意味グラフに変換し、質問グラフともっとも大きな共通部分グラフを持つ知識グラフから、疑問詞に対応する回答部分を得るものである。なお、知識文の抽出に当たっては、Googleによるページの要約文から抽出する高速モードと、実際に当該ページを開いてそこから抽出する通常モードを作成した。昨年度のプロトタイプと比べて最も改良した点は、Googleでの検索に適したキーワードの抽出方法とその並べ順の決定と、共通部分グラフを求めるグラフの照合アルゴリズムである。クイズミリオネア100問題を事例に、評価実験を行った。適切な知識文が得られた割合が89%、正解率は回答候補第3位まで正解とした場合で72%を達成した。またこの値は2005年5月9日まで公開されていたGooラボが第3位まで正解とした場合の正解率24%の3倍の高いものとなった。また、本研究の核となる2つの文を比較してその類似性を求める意味グラフの照合アルゴリズムを部品化し、これをもとに文の類似性をベースにした、テキスト分類システムAQUAやテキストマイニングシステムSTMを製作した。さらに、意味解析の精度を向上するために、EDR辞書の追加修正を行った、特に、固有表現や新語に対する語の追加をインターネットの辞書的データを元に行った。また、EDR上の内部的に不整合のあるレコードの削除も行った。18年度においては、17年度において作成した実証システムをベースに、(1)複数文からの解抽出と、(2)誰や何処や何時などの事実(factoid)を問う質問だけでなく、理由、方法、定義を問う質問にも答えられるようにする改良を行った。(1)については、複数の文に分かれて記述された知識を1つにまとめるため、知識を意味解析システムSageによって解析して得られた照応関係を用いる。知識グラフに対し、他の文からの照応情報を付与することで複数の文からの回答抽出を実現した。(2)については、factoidの質問での質問箇所と照合したノードを回答として抽出するという方法に加えて、理由、方法、定義を問う質問では、質問グラフ中の主題ノードと照合したノードより、質問の回答として相応しい深層格で結ばれているノード(根拠ノード)を根とする部分木を回答として抽出することで解を構築する方法を開発した。適切な知識文が得られた割合が92%、正解率は回答候補第3位まで正解とした場合で74%を達成した。この値は2005年5月9日まで公開されていたGooラボが第3位まで正解とした場合の正解率24%の3倍という高いものとなった。またNTCIRにおける評価コンテストに参加し、事実を問うCLQAでは回答率22%、理由などを問うQACでは回答率18%であった。今後の課題としては、回答が入っている文の検索失敗が目立ったのでLuceneのインデキシングを改良する必要があることがわかった。
イオン誘起核生成実験：新しい宇宙ダスト形成機構の提案

宇宙空間に存在する固体微粒子は星間物質の進化にきわめて重要な役割を果たす.固体微粒子の形成過程の詳細は未解明だが,一般に中性ガスの冷却過程で,気相中で形成されたと信じられている.本研究は従来考えられてこなかった,イオンを核とする微粒子形成過程(イオン誘起微粒子核生成)に実験的に迫る試みである.イオンを真空中の微小領域に長時間閉じ込めることができるイオントラップ装置を製作し,装置の評価を行うと共に,イオン誘起微粒子核生成の初期過程であるクラスターイオン生成を調べた.本研究の目的は,真空装置内の微小空間にイオンを閉じこめ,中性ガスと反応させることにより,イオンを核とする極めて効率的な不均質核生成・成長を長時間に渡って観測し反応速度などの知見を得ることである.これによりイオン誘起核生成・核成長速度を実測し,宇宙におけるダスト形成メカニズムの理解を進展させる.実験は主にガスの過飽和比が1程度で行い,一つの原子イオンから,核生成の鍵を握る数個数十個の原子からなるクラスターイオン生成に焦点をあてる.H26年度はRF型イオントラップ装置を作成し,装置の特性を調べた.He, N2, Ar, Kr, Xe等の混合ガスを真空中のイオントラップ内で電子衝撃によってイオン化し,10ミリ秒から1秒程度閉じ込めることに成功した.閉じ込め後,トラップ電極にパルス電圧を印加し,イオントラップからイオンを掃き出し,飛行時間型質量分析器を用いて分析した.この基本操作を様々なRF電圧や周波数,Heバッファーガスの有無のもとで行い,イオン閉じ込めの最適な条件を調べた.また,トラップ電極にDC電圧を印加(時間変化させる)することで,特定のイオン種を選択的に閉じ込めることに成功した.これにより,対象となる親イオンを選択的に閉じ込めるだけでなく,反応後の生成物も同時に閉じ込めることができるようになり,反応経路と反応速度の測定が可能になった.また,年度後半にはレーザー装置を導入し,レーザーアブレーションで生成した半導体クラスターイオンなどの閉じ込めも行った.本研究の目的は,真空装置内の微小空間にイオンを閉じこめ,中性ガスと反応させることにより,イオンを核とする極めて効率的な不均質核生成・成長を長時間に渡って観測し反応速度などの知見を得ることである.昨年度完成したRF型イオントラップ装置を用い,準安定状態のNO+イオンとH2O分子との荷電変換の反応実験を行った.閉じ込め時間200msまで,閉じ込められたイオンをモニターしたところNO+の減少・H2O+の増加が観測され,荷電変換反応が起こっていることが確認されたが,データの定量化には至らなかった.また,昨年度後半に導入したレーザー装置を使って,レーザーアブレーション法で生成したC3+からC7+までの炭素クラスターイオンを閉じ込めることに成功した.Heバッファーガスが閉じ込め時間の延長に有効であることが確認された.クラスターイオンと高密度ガスとの反応実験を行うために,トラップ内に高圧のガスを導入する電磁パルスバルブを導入した.宇宙空間に存在する固体微粒子は星間物質の進化にきわめて重要な役割を果たす.固体微粒子の形成過程の詳細は未解明だが,一般に中性ガスの冷却過程で,気相中で形成されたと信じられている.本研究は従来考えられてこなかった,イオンを核とする微粒子形成過程(イオン誘起微粒子核生成)に実験的に迫る試みである.イオンを真空中の微小領域に長時間閉じ込めることができるイオントラップ装置を製作し,装置の評価を行うと共に,イオン誘起微粒子核生成の初期過程であるクラスターイオン生成を調べた.H26年度には,本課題の中心的な役割を果たすイオントラップ装置を完成させ,様々なイオンと運転条件で装置の特性を調べた.これらはすべてH26年度に行う当初予定の通りであり,特段の問題なく遂行することができた.また,当初,H26年度に試料ガス作成用のエバポレーターを導入する予定であったが,予算が足りず,現有のレーザー装置を用いた実験手法に切り替えた.レーザーを用いた予備実験は現在までのところ成功しており,手法変更による問題は生じていない.もっとも重要なイオントラップ装置の開発を終えたこと,実験手法の変更に伴う遅れなどがないことから,本課題はおおむね順調に進んでいると判断した.星間化学物理レーザーアブレーションで生成した,様々なイオン種をサイズ選択的にイオントラップに閉じ込め,閉じ込めたイオンを中性ガスと反応させてクラスターイオンを生成させる.閉じ込め時間を変化させたときの親イオンの残量,反応生成物の生成量を測定し,反応速度を得る.また,反応生成物をさらにスタート物質としたときの反応も調べることで,クラスターイオン成長の各段階における反応速度を取得する.これらの実験を様々な温度,ガス圧で行い,晩期型星,原始惑星系円盤環境におけるイオン誘起核生成の有効性を議論する.当初,購入予定だった試料ガス作成用のエバポレーター装置だが,資金が不足したため導入を見送った.そのため,エバポレーター購入に満たない残余資金が生じた.平成26年度に残余した資金は,エバポレーターの代わりに使用することになった現有レーザー装置に使う光学部品や消耗品に全額あてる予定である.
高強度レーザー場を利用した汎用核スピン偏極法の提案および理論評価と最適化

(1)中性原子から高スピン偏極電子が生成できるなら,イオン化によって電子が飛び去った後の残留イオン殻を同様に偏極させられないかという考えのもと,本年度は基底状態にある原子を光イオン化させた時に電子スピン偏極イオンが生成される可能性を,特にアルカリ土類金属原子Srについて具体的に2つのスキーム,即ち,1光子共鳴2光子イオン化と1光子共鳴1光子イオン化によるスキームを考え,理論評価した。計算の結果,前者のスキームについては1段目のレーザー波長をうまく選択すれば>90%の高偏極イオンが得られることがわかった。後者のスキームについては、66%の偏極度のイオンを比較的簡単に生成できることがわかった。(2)(1)の理論評価を元に,実験を試みた。その結果,理論の予測通り約64%のスピン偏極度を得た。この結果はデュアル型スピン偏極源(電子とイオンの同時スピン偏極)として重要な成果である。(3)偏極源としての性能向上(偏極度とイオン化収率の向上)のためには,自動電離共鳴を介したイオン化を誘起すればよいのではないかと考えた。そこで,2段目のレーザーを波長固定のエキシマレーザーから波長可変色素レーザーに変更し,実験を試みた。その結果,期待通り偏極度の向上(64%→78%)とイオン化収率の2桁の向上を実現することができた。また,理論の成果としては,超短レーザーパルスを用いたスピン偏極を考案し,ポンプパルスとプローブパルスの時間遅延を制御することによってスピン偏極制御が可能であることを示した。中性原子から高スピン偏極電子が生成できるなら、イオン化によって電子が飛び去った後の残留イオン殻を同様に偏極させられないかという考えのもと、本年度は基底状態にある原子を光イオン化させた時に電子スピン偏極イオンが生成される可能性について、特にアルカリ土類金属原子Srにつき詳細に検討した。我々の提案するスキームの利点としては、光ポンピングを用いず、かつ、中性原子から多光子イオン化によってスピン偏極イオンを『直接』生成させるため、複雑な実験装置が不要であることである。実験的に実現可能な系であることを念頭に置き、Sr原子について具体的に2つのスキームを考えた。1つは1光子共鳴2光子イオン化、もう1つは1光子共鳴1光子イオン化によるスキームである。重要な点として、ともに5s5p^3p_1を1光子共鳴準位として導入していることがあげられる。これは、アルカリ土類金属原子の基底状態(1重項)からスタートしてレーザー励起(イオン化)によってスピンを5偏極させるには、3重項を励起することが不可欠であるからである。さて、2つのスキームのうち、前者は近共鳴準位として5ssd^3D_<1,2>を導入しており、これら2準位による干渉効果によって後者に比べ、より高偏極なイオンを生成できるのではないかと期待される。しかしながら、前者は3光子、後者は2光子とイオン化に必要な光子数が異なるため、前者のスキームによる生成イオン数は後者に比べ数桁少ないであろうことも容易に予想される。計算の結果、前者のスキームについては1段目のレーザー波長をうまく選択すれば>90%の高偏極イオンが得られることがわかった。後者のスキームについては、66%の偏極度のイオンを比較的簡単に生成できることがわかったレーザーによる量子制御の手法を用いてスピン偏極を誘起することが我々の目的であるが、今年度は昨年度の理論結果に基づき、具体的にアルカリ土類金属原子Srについて実験を行った。Sr原子は真空チェンバー内に置かれたSrディスクをレーザーアブレーションすることによって生成させ、数10μsの時間遅延の後、右回り円偏光の689nmのポンプレーザーで3重項状態である5s5p ^3p_1を、共鳴励起する。

双極子遷移の選択則によって5s5p ^3p_1(M_J=+1)の磁気副準位のみ励起される。さらに直線偏光した308nmのイオン化レーザーで光イオン化させる。このように、我々の提案するスキームの利点としては、光ポンピングを用いず、かつ、中性原子からナノ秒のパルスレーザーによる多光子イオン化によってスピン偏極イオンを『直接』生成させるため、複雑な実験装置が不要であることである。さて、こうして生成したSr^+ 5sイオンはスピン偏極しているはずであるが、その偏極度を調べるため、5sからさらに5p準位へプローブレーザーによって励起し、5p準位からのレーザー誘起蛍光を観測する。Sr^+ 5sイオンがスピン偏極していれば、プローブレーザーの偏光特性(右回りまたは左回り円偏光)によって蛍光強度が異なるはずであり、その蛍光強度比から偏極度が求まる。測定の結果、偏極度は64±9%と求まった。さらに、衝突によるスピン緩和の影響を調べるため、アブレーションレーザーからの時間遅延を30-70μsの範囲で変えて測定したが、時間遅延が大きくなるにつれて光イオン化領域の原子数が減少するので傾向強度そのものの減少は見られたものの、スピン偏極度自身に変化は見られなかった。これは、我々の実験条件ではスピン緩和が起こっていないことを示唆する。昨年度までの研究で、レーザーアブレーションによって発生したSr原子ガスに高強度レーザーを照射することにより約60%スピン偏極した光電子/光イオンを生成できることを理論的に示し、さらに実験的に確かめることができた。しかしながらこの手法を偏極源として応用するためには、偏極度および生成効率をさらに向上させる必要がある。そこで本年度は、イオン化レーザーに波長固定ではなく波長可変レーザーを使うことによって自動電離準位に共鳴させ、偏極度と生成効率を向上させることを目指した。実験検証を行った結果、共鳴効果によって約80%の偏極度と2桁もの生成効率向上を達成することができた。また、新たな偏極法として、超短レーザーパルスを用いたスキームを考案し、理論的に評価した。その結果、ポンプパルスからしかるべき時間遅延の後、プローブパルスの波長を注意深く選ぶことによって、約70%の偏極度を持つ光電子や光イオンを生成できることを示した。また、別のプローブパルス波長では、ポンプパルスとプローブパルスの時間遅延を変えることによってスピン偏極の方向(符号)をも制御できることを理論的に発見した。ここまでの理論では、光強度は弱く原子の大多数は下位準位に存在していると仮定したが、実際問題として、偏極電子(イオン)の生成量はできるだけ多い方が望ましい。っまり、光強度が強く、飽和が起こっているときにも同様の結果が得られるかどうかが応用という観点からは重要である。我々は、摂動理論を超えた問題の定式化を試み、その式に基づいて計算を実施した。その結果、レーザー光強度が弱い時だけでなく、飽和が起こるくらいに光強度を増加させてもスピン偏極度は時間遅延に大きく依存することが確認できた。
Dmyをもたないメダカ近縁種の性決定機構

メダカ(O. latipesなど)の性決定遺伝子Dmyをもたないセレベスメダカグループの性決定機構を解析した結果以下のことが判明した。(1)すべてXX-XY型の性決定様式をもつが,種分化の過程で性染色体が24番から10番に転換した。(2)性染色体が10番である2種の性決定遺伝子はSox3が有力である。(3)Y染色体上のSox3の下流にあるY特異的な430bpの挿入が性決定機能獲得と関連する可能性が高いこと,(4)インドメダカの性決定遺伝子もY上のSox3であるが,インドメダカのSox3とセレベスメダカグループのSox3は独立に性決定機能を獲得したと考えられる。Dmyをもたないメダカ近縁種の性決定遺伝子同定を目指して、以下の研究成果を得た。1.性決定機構の解明が進んでいないメダカ属・セレベスメダカグループの6種(O. marmoratus, O. profundicolla, O. matanensis, O. celebensis, O. woworae, O. wolasi)の性決定システムはすべてXX-XY型であり、性染色体は、marmoratus, profundicollaがメダカのLG10と相同、残りの4種がLG24と相同であることが判明した。性決定領域に対応するメダカゲノム領域の情報から、LG10上の性決定遺伝子としてSox3が有力であることが分かった。2.性決定機構の解明が最も進んでいるミナミメダカグループに属するハイナンメダカの香港系統はDmyをもつのに対し、ラオス系統はLG1上にDmyをもたず、性染色体はLG4であることが判明している。香港系統とラオス系統の交配を用いた詳細性連鎖地図を作成したところ、LG4の末端のマーカーと性決定領域との間の組換え体が得られ、性決定領域の片方の境界が明らかとなった。そこで、ラオス系統のフォスミドライブラリーを作成し、LG4側からの染色体歩行を開始した。3.同じくミナミメダカグループのメコンメダカにおいては、カラシン系統の性染色体がLG2、サコンナコン-1系統ではLG13であることが判明している。今回新たに、ウドンタニ系統ではカラシン系統同様LG2であり、性染色体がLG13でないことが分かっているサコンナコン-2系統ではLG2であることが明らかとなった。性連鎖地図から判断すると、カラシン系統とウドンタニ系統の性決定遺伝子は共通である可能性があるが、サコンナコン-2系統では性決定遺伝子が異なる可能性が高い。Dmyをもたないメダカ近縁種の性決定機構の解明を目指して以下の研究成果を得た。1.メダカ属のセレベスメダカグループに属するマダラメダカ(O. marmoratus)の性染色体が10番、性決定遺伝子の有力候補がSox3と判明したことから、X, Y両染色体上sox3の塩基配列を比較したところ、アミノ酸配列は同じで、Y上のSox3の下流に430bpの挿入配列があることが分かった。さらに、本種に最も近縁で、性染色体も10番であるソコメダカ(O. profundicola)のXおよびYの配列と比較した結果、当該挿入配列の有無が性と100%一致することが明らかとなった。また、当該挿入配列は、同じくSox3が性決定遺伝子であるジャワメダカグループのインドメダカには存在しなかった。これらの結果は、Sox3がセレベスグループとジャワグループとで独立に性決定遺伝子に進化し、その原因が、発現調節領域に生じた変化である可能性を示している。2.ハイナンメダカ・ホンコン系統の性染色体は1番で性決定遺伝子はDmyであるが、ラオス系統の性染色体は4番であることが判明しており、両系統のF1雑種の解析から、4番上の性決定遺伝子はDmyに始まるメダカの性決定カスケードのキー遺伝子であることが予想された。両系統の交配による性連鎖解析から、4番染色体の先端が性決定領域であり、染色体中央に位置する大きな逆位の片方のブレークポイントを含む当該領域には12個の遺伝子が含まれることが明らかになった。本ブレークポイントの位置を解明することでさらに候補遺伝子の数を絞ることが期待できる。Dmyをもたないメダカ近縁種,および日本産野生メダカ由来の変異体の遺伝解析から以下の結果を得た。1.ルソンメダカの性決定遺伝子であり,かつメダカの性決定遺伝子Dmyの下流に位置するGsdfと性との連鎖関係をメダカ近縁種でサーベイした結果,ベトナム産のモンツキメダカ(Oryzias pectoralis)の性染色体が1番,性決定様式はXX-XY型,性決定遺伝子はGsdfbYであることが判明した。GsdfbYは12番染色体の遺伝子Gsdfの重複コピーであり,それが1番染色体に挿入された結果,1番染色体が性染色体になったと考えられる。2.京丹後産のDmyをもたない野生メダカXX系統を用いて,性転換原因遺伝子を探索した結果,6番染色体の0Mb近傍にマップされた。この領域には脊椎動物の雄分化に必要なDmrt1が存在することから,本突然変異がDmrt1の過剰発現アレルであることが予想される。今後,定量PCRによる発現解析,および当該Dmrt1アレルの遺伝子破壊によって,本仮説の検証を試みる。

3. Dmyをもたない個体が多数検出される平戸産野生メダカを遺伝解析した結果,Gsdfの過剰発現アレルの存在が明らかになった。すなわち,本野生集団には,Dmy(1番染色体)とGsdf(12番染色体)という2種類の性決定遺伝子および性染色体が共存していることになり,性染色体・性決定遺伝子の転換の観点から興味深い。メダカ(O. latipesなど)の性決定遺伝子Dmyをもたないセレベスメダカグループの性決定機構を解析した結果以下のことが判明した。(1)すべてXX-XY型の性決定様式をもつが,種分化の過程で性染色体が24番から10番に転換した。(2)性染色体が10番である2種の性決定遺伝子はSox3が有力である。(3)Y染色体上のSox3の下流にあるY特異的な430bpの挿入が性決定機能獲得と関連する可能性が高いこと,(4)インドメダカの性決定遺伝子もY上のSox3であるが,インドメダカのSox3とセレベスメダカグループのSox3は独立に性決定機能を獲得したと考えられる。新たな近縁種の性決定遺伝子が解明できた。さらのもう一種の性決定遺伝子の解明が期待できる。遺伝学1.マダラメダカについては、ノックアウトを作成することによってsox3が性決定遺伝子であることを証明する。2.ハイナンメダカ・ラオス系統については、性決定領域の詳細物理地図の作成と候補遺伝子の発現解析により、候補遺伝子の絞り込みを行う。3.メコンメダカについては、性染色体が未解明の系統の解析を進めるとともに、13番染色体上の性決定領域の絞り込みを進める。メダカの性決定遺伝子であるDmyをもたないメダカ近縁種の性染色体や性決定機構について順調に情報が蓄積されている。博士課程学生の」体調不良により、ハイナンメダカ・ラオス系統の性決定領域の解析、および同じミナミメダカグループのソンクラームメダカの性決定領域の解明に遅れが生じている。東京日帰り出張とDNAオリゴ購入に使用する。セレベスメダカグループの性決定機構とペクトラリスメダカの性決定遺伝子について論文発表を奨めると同時にラオス系統およびソンクラームメダカにおける性決定領域の解析に力を注ぐ。出張費29680DNAオリゴ3453機器の故障等もなく順調に研究活動が進んだため次年度の薬品、実験器具など消耗品に当てる。
治療抵抗性うつ病改善を目標としたＧＬＰー２の薬理学的基盤研究

視床下部ー下垂体ー副腎皮質(HPA)系持続的過活動はストレス脆弱性を惹起し、治療抵抗性うつ病を生じるが、GLP-2はこのモデルマウスで視床下部からのCRH放出抑制、及び海馬歯状回神経新生促進効果による抗うつ様作用を示した。ヒトでも適用できるように経鼻投与に適した構造を付加した経鼻投与用GLP-2誘導体は、中枢移行して治療抵抗性モデルマウスでも抗うつ様作用を示した。また、GLP-2に学習改善作用と抗不安作用があること、及びHPA系亢進が大きく関与する高血圧モデルラットでの降圧作用機序も明らかにした。HPA系の調節作用を有するGLP-2は、既存薬とは異なる新たな治療薬となる可能性が考えられる。視床下部ー下垂体ー副腎皮質(HPA)系亢進状態を維持させるためマウスに副腎皮質刺激ホルモン(ACTH: 0.45 mg/kg/day)を14日間投与して作製した治療抵抗性うつ病マウスを用いて、強制水泳試験後に脳切片標本を作製し、免疫組織化学的手法により検討した。その結果、glucagon-like peptide-2 (GLP-2)投与によりHPA系の上位中枢である室傍核(PVN)での活性化したACTH放出ホルモン(CRH)産生細胞が対照群と比較して減少し、PVNを抑制する背内側核(DMH)では活性化したGABA作動性神経の増加がみられた。GLP-2受容体が存在するDMHからの抑制性投射の増強によりPVNでのCRH産生が抑制されてHPA系の過活動が抑制されたと考えられる。さらに、海馬歯状回顆粒細胞層下帯(SGZ)での増殖細胞数及び神経前駆細胞数の有意な増加がみられ、GLP-2が神経新生を促進することが示唆された。つぎに、高血圧症状へのGLP-2の降圧作用機序を解明する目的で、高血圧自然発症ラット(SHR)を用いて、高血圧に対するGLP-2の脳内作用部位を免疫組織化学的に同定した。その結果、静脈内投与したGLP-2は迷走神経節細胞を刺激して脳内血圧調節に関わる孤束核(NTS)でカテコラミン性ニューロンを抑制し、GABA性ニューロンの活動を亢進させることにより、その投射先である橋及び吻側延髄腹外側核(RVL)ではカテコラミン性ニューロンを抑制した。これにより、脊髄中間外側核への興奮性入力が減弱して交感神経が抑制され、血圧が降下したと考えられる。GLP-2を新規抗うつ薬候補とする第1段階として、GLP-2に添加剤と界面活性剤を加えて製剤化した溶液をラットに経鼻投与した結果、強制水泳試験で有意な抗うつ様作用が示された。現在、臨床に適用可能な経鼻投与用製剤の特許出願準備中である。視床下部ー下垂体ー副腎皮質(HPA)系亢進状態を維持させるためマウスに副腎皮質刺激ホルモン(ACTH: 0.45 mg/kg/day)を14日間投与して作製した治療抵抗性うつ病マウスを用いて、強制水泳試験後に脳切片標本を作製し、神経活動の指標となるc-Fosタンパク質発現を免疫組織化学的手法により検出した。その結果、glucagon-like peptide-2 (GLP-2)投与により視床下部においてHPA系の上位中枢である室傍核(PVN)での発現数減少と、ここを抑制する背内側核(DMH)および海馬歯状回前部(aDG)での発現数増加がみられた。GLP-2は、GLP-2受容体発現部位であるDMHおよびaDG活性化により、ACTH放出ホルモン(CRH)を分泌するPVNの過剰興奮を抑制して抗うつ作用を発現することが考えられる。つぎに、うつ病時に生じる高血圧症状へのGLP-2の降圧作用機序を解明する目的で、合成副腎皮質ホルモン・デキサメタゾン慢性投与(0.03 mg/kg/day、10日間皮下投与)ラットを用いて、高血圧に対するGLP-2の脳内作用部位を免疫組織化学的に同定した。その結果、GLP-2は脳内血圧調節に関わる孤束核(NTS)でカテコラミン性ニューロンを抑制し、GABA性ニューロンの活動を亢進させることにより、その投射先である青斑(LC)及び吻側延髄腹外側核(RVL)ではカテコラミン性ニューロンを抑制した。

うつと高血圧の発症要因にストレスが大きく関与していることから、GLP-2は脳内でストレス応答と関連した部位に作用することが考えられ、HPA系の調節作用を有するGLP-2は、既存薬とは異なる新たな抗うつ薬・抗高血圧薬の候補となる可能性が考えられる。前年度までの実験動物を用いた研究により、glucagon-like peptide-2 (GLP-2)の抗うつ様作用とその作用機序が明らかになり、学術雑誌で報告した(Neuroscience 294, 156-165, 2015)。既存の抗うつ薬とは異なる作用機序で、治療抵抗性うつ病モデル動物にも有効なことから、新規抗うつ薬となることが期待できる。GLP-2はペプチドであるため、これまでの動物実験では直接脳内に注入する脳室内投与法を用いたが、臨床では使用できないため、末梢投与で分解を受けずに脳内に移行させる方法を考案する必要がある。分子量の大きい化合物を脳内移行させる手段として、経鼻投与法が近年注目されている。前年度はGLP-2に添加剤と界面活性剤を加えて製剤化した溶液をラットに経鼻投与して抗うつ様作用がみられることを報告した。今年度は、次の段階として経鼻投与により脳内移行をするGLP-2誘導体を合成し、その安定性、脳内移行性、抗うつ様作用について検討した。その結果、GLP-2の安定性が増し、脳内に移行して中枢作用を示すペプチド付加体を得ることができた。この付加体は、GLP-2に限定せず他の中枢作用性ペプチドにも適用可能なことから、国内特許を出願し、現在は国際特許の出願を準備中である。今後は、これまで我々が中枢作用を報告してきた他のペプチドにも適用して中枢作用を調べ、GLP-2誘導体とともにペプチド医薬品の開発を推進する予定であるこのほか、GLP-2に学習改善作用と抗不安作用があることを報告し(Neuropeptides 49, 7-14, 2015)、またGLP-2の抗うつ様作用発現に脳内で産生されるNOが抑制的に働くこと、一方で降圧作用の一部には脳内NOが関与することを明らかにした。医学・薬学・薬理系薬学・神経科学平成24年度の実績報告書では、平成24年度の実験を継続するとともに、ストレス脆弱性・HPA系亢進モデル動物を用いて1)海馬における神経可塑性(形態変化、神経新生等)とGLP-2の影響、及びBDNF mRNA量の変化を調べる。2)情動形成に関与する扁桃体のスライス標本を用いて、シナプス伝達基本特性及びシナプス可塑性(LTP)等の電気生理学的検討を行う。3)トランスレーショナル・リサーチの第1段階として、GLP-2末梢投与による中枢移行を目的とする製剤化と、抗うつ作用発現の検討4)高血圧症状へのHPA系の関与とGLP-2作用の解明を検討することを目的とした。現在まで、1)、3)及び4)に関して、上述のようにほぼ目的を達成し、その1部は学術誌に掲載された(Life Sciencesh 93(2013) 889-896)。2)に関しては、現在実験が進行中である。交付申請書では、ストレス脆弱性・HPA系亢進モデル動物を用いて1)抗うつ様作用と生理活性物質の変動:強制水泳試験を用いた抗うつ様作用を既存抗うつ薬イミプラミンとGLP-2で比較(ストレス予備状態あるいは脆弱状態にある動物にさらにストレスが加わった時に生じる様々な変化について検討);脳内各部位のモノアミン含量をHPLCを用いて測定(代謝回転へのGLP-2投与の影響);血中コルチコステロン含量の変化とGLP-2の影響;海馬、前頭葉、扁桃体でのグルココルチコイド受容体(GR)発現量2)脳内作用部位の組織化学的同定:ホルマリン灌流固定後、視床下部、扁桃体、分界条床核、海馬、前頭葉、脳幹で神経活動の指標となるcFos発現を検出;興奮性及び抑制性神経の指標、GR等との共
都市内滞留者の詳細な属性情報を考慮した大震災時における行動記述モデル

大都市圏パーソントリップ調査のデータを基に都市内滞留者・移動者の時空間分布を推定し,首都直下大地震の発生を想定した各種シミュレーション分析を試みた。まず,物的被害を記述する「環境情報シミュレータ」と人間行動を記述する「人間行動シミュレータ」を構築し,これらを連動させることで広域避難の様相について分析した。また,大規模鉄道駅周辺地域における人々の移動軌跡を推定し,これを可視化するための「歩行者流動モデル」を構築した。さらに,大地震発生後の公共交通機関が麻痺した状況下における就業者の通勤意思と通勤経路を記述する「通勤意思モデル」と「通勤可能性モデル」を構築し,これを用いて就業者の通勤可能性について分析した。大震災に伴う人的被害の様相とその規模は,刻々と変化する都市内滞留者・移動者の時空間分布に大きく依存しておいる。また,きめの細かい地域防災計画を策定するためには,滞留者の数だけでなく詳細な属性情報が重要な意味を担う。そこで,過年度までに開発した都市内滞留者・移動者の時空間分布を記述する数理統計モデルを活用して,大震災発生時における人々の一連の行動(一時待機・帰宅行動・避難行動)に関するシミュレーション分析を試みることを目的としている。さらに,大震災直後に大勢の人々が殺到し混乱すると予想されている大規模鉄道駅周辺地域に着目して,ミクロな空間スケールに基づく群集流動モデルを構築し,これを用いて大規模鉄道駅周辺地域の滞留者が群集化した際の危険性について検討するとともに,危険性を低減するための方策について検討することを目的としている。以上の研究目的のもとに,本年度に実施した研究の成果は以下の通りである。(1)地理情報システムを用いて,分析対象地域(東京都世田谷区を予定)における,様々な数値地図データ(建築物や道路ネットワークなどに関するデータ)と,都市内滞留者・移動者に関するデータ(東京都市圏パーソントリップ調査のデータ)を整備し,本研究の基盤となるプラットホームを作成した。(2)過年度までに開発してきた「都市内滞留者・移動者の時空間分布推定モデル」を活用して,分析対象地域における,時刻別・曜日別・属性別の都市内滞留者・移動者のデータベースを構築し,シミュレーション分析に必要となる,人々の時空間分布に関するデータを整備した。(3)市街地火災がどのように空間的に進展してゆくかを記述する「火災延焼モデル」,家屋の倒壊確率をもとに倒壊建物の空間分布を記述する「家屋倒壊モデル」,倒壊建物によって交通路が遮断される状況を記述する「道路閉塞モデル」の枠組みについてそれぞれ検討した。(4)上記の各モデルをプログラミング言語を用いてプログラミングし,これらを統合することで「環境情報シミュレータ」を構築した。(5)パーソントリップデータを用いて大都規模鉄道駅の時刻別・属性別・移動目的別の利用者数に関する情報と,具体的な移動目的地ゾーン,移動目的,移動時間などの情報を抽出し,鉄道駅からどの建物へ移動したのかを推定する数理統計的手法を構築した。大震災に伴う人的被害の様相とその規模は,刻々と変化する都市内滞留者・移動者の時空間分布に大きく依存している。また,詳細な地域防災計画を立案するためには,滞留者の詳細な属性情報が重要な意味を担うことになる。そこで,まず,これまでに開発した都市内滞留者・移動者の時空間分布記述モデルを活用して,大震災発生時における人々の一連の行動(一時待機・帰宅行動・避難行動)に関するシミュレーション分析を試みた。具体的には,(1)GISデータを用いて分析対象地域(東京都世田谷区)における空間データモデル(建築物や道路ネットワーク)を構築し,この上で稼働する「火災延焼モデル」「家屋倒壊モデル」「道路閉塞モデル」からなる「環境情報シミュレータ」を完成させた。(2)詳細な個人属性(職業・年齢・性別・滞留目的)を考慮した「待機行動モデル」「帰宅行動モデル」「避難行動(一時避難・広域避難)モデル」からなる「人間行動シミュレータ」を完成させた。(3)環境情報シミュレータと人間行動シミュレータの一体化を図り,これを時刻別・属性別の都市内滞留者・移動者のデータベースに適用し,被害の規模や様相には,どのような要因が強く作用するのかについて,シミュレーション実験をとおして考察を行った。次に,事業継続計画(BCP)の重要性が認識されつつあるが,大震災後の都市交通が麻痺した状態で,どれほどの人々が出社可能であるのかについての議論は未だなされていない。就業者の出社可能性は,居住地と就業地の空間的関係,就業者の属性,就業形態・業種,就業地からの指示など,様々な要因から影響を受けることから,まず,就業者の出社可能性について議論する上で必要となる基礎的資料の収集を目的としたアンケート調査を試みた。また,調査結果の基礎集計を終え,出社困難者の空間分布を推定するモデルの構築に着手した。

また,詳細な地域防災計画を立案するためには,滞留者の詳細な属性情報が重要な意味を担うことになる。そこで,まず,これまでに開発した都市内滞留者・移動者の時空間分布記述モデルを活用して,大震災発生時における人々の一連の行動(一時待機・帰宅行動・避難行動)に関するシミュレーション分析を試みた。具体的には,以下のとおりである。(1)環境情報・人間行動統合型シミュレーションモデルを用いた広域避難に関する分析:(1)昨年度に完成させた「環境情報シミュレータ」を用いて,分析対象地域(東京都世田谷区)における想定地震後の物的被害の様相についてのシミュレーション分析を試みた。(2)昨年度に完成させた「人間行動シミュレータ」を用いて,想定地震発生後における,人々の広域避難行動についてシミュレーション分析を試みた。(3)広域避難時の安全性を評価するための指標を設定し,これをもとに,避難者の安全性が,どのような条件によって大きく影響を受けるのかについてのシミュレーション分析を試みた。(2)大規模鉄道駅周辺地域における群集流動の分析:(1)パーソントリップ調査のデータ(PTデータ)を用いて,大都規模鉄道駅(JP渋谷駅を想定)における時刻別・属性別・移動目的別の利用者数に関する情報と,移動目的地ゾーン,移動目的,移動時間についての情報を獲得した。これを用いて,鉄道駅からどの建物へ移動したのかを推定する数理統計的手法を構築した。(2)移動先建物までの歩行経路を推定し,歩道幅員や歩行者密度に応じて変動する,歩行者の歩行速度の違いを考慮した「歩行者流動モデル」を構築した。(3)出社率の空間分布推定モデルの構築:(1)昨年度に試みた就業者の出社意思に関するアンケート調査の結果を用いて,大地震後の都市交通基盤が麻痺した状況下での就業者の出社意思を推定するモデル(出社意思モデル)を構築した。(2)出社意思モデルを用いて,PTデータから求めた就業者のプロフィール・勤務地・居住地・通勤経路などの情報をもとに,就業者の出社率を推定するモデルの構築を試みた。(1)環境情報・人間行動統合型シミュレーションモデルを用いた広域避難に関する分析:昨年度までに完了した「物的被害シミュレーション分析」,「都市内滞留者の広域避難行動シミュレーション分析」の結果をもとに,広域避難時の安全性を評価するための指標を設定し,これをもとに避難者の安全性が,どのような条件によって大きく影響を受けるのかについての考察を試み,地域防災計画の策定に供するための基礎情報を取りまとめた。(2)大規模鉄道駅周辺地域における群集流動の分析:昨年度までに構築した「大規模鉄道駅周辺地域における時刻別・属性別・移動目的別の都市内滞留者の空間移動を記述する数理統計的手法」を用いて,移動先建物までの歩行経路を推定し,歩道幅員や歩行者密度に応じて変動する,歩行者の歩行速度の違いを考慮した「歩行者流動モデル」を完成させた。また,このモデルを用いてシミュレーションを実行し,平常時と大地震発生時などの非常時における都市内滞留者の挙動,および,大都規模鉄道駅周辺地域における群集流動に関してシミュレーション分析を行った。
mRNAの局在化に働く新生鎖の機能解析

本研究は,翻訳休止(ポージング)により起こる,翻訳途上蛋白質とリボソームの品質管理機構,また翻訳レベルでの新生鎖とリボソームの生理機能について明らかにすることを目的とする。モデル蛋白質として,哺乳動物細胞の小胞体ストレス応答に重要なXBP1uの翻訳休止によるXBP1u mRNAの小胞体膜への輸送機構を解明する。小胞体膜への輸送のためには、「疎水性領域(HR2)と翻訳休止配列(PS)の2つが必要であり、翻訳休止時にHR2にシグナル識別粒子(SRP)が結合することが重要であること」が今までの研究で明らかになっている。今回は翻訳休止がどのような機構によるのかについて重点的に解析した。翻訳休止を起こしているXBP1uのPSはリボソームトンネル内にある。光架橋法によりトンネル内のXBP1uと結合しているタンパク質を免疫沈降-質量分析を用いて解析した結果、トンネル内表層に分布していると予想されるリボソームタンパク質としてRPL3, RPL4, RPL7の3つの候補が上がって来た。これらのタンパク質をノックダウンすると翻訳休止しているバンドだけが減ることから、XBP1uがリボソームタンパク質と直接相互作用することにより休止していることが強く示唆された。また翻訳休止を起こしているときにリボソームトンネル内に位置する領域をMal-PEG法により調べたところ、XBP1uのM(260)はP siteに位置し、そこから上流30アミノ酸残基までは完全にトンネル内に、30ー40残基部分は一部修飾を受けることから出たり入ったりしている可能性が高いと考えられた。XBP1uは翻訳休止をしている時に、リボソームトンネル内に位置する30ー40アミノ酸の領域が、リボソームタンパク質RPL3, RPL4, RPL7などと直接相互作用して翻訳休止を起こしていることが強く示唆される結果を得た。さらに翻訳休止を起こすことが知られている正電荷をもつアミノ酸クラスター(Arg残基が30個連続した領域)の翻訳休止にはRPL39も関っていることが分かったが、XBP1uの翻訳休止にRPL39は関与しないことから、両者の翻訳休止機構は同じではないことが示唆された。また、翻訳休止が起こることにより、HR2領域がSRPに認識されるという新しい機構もわかってきたので、計画は予定通り順調に進んでいると判断した。XBP1uによる翻訳休止にリボソームタンパク質との相互作用が関わっていることが示唆されたので、その仮説を実証するために、RPL4の点変異を導入し、その変異では通常のタンパク質合成には影響が出ないが、XBP1uの翻訳休止のみが抑制されることを示したい。また、相互作用して翻訳休止が起こるにも関わらず、再び合成が再開する機構は全くわかっていない。ヒト由来の精製した因子でタンパク質合成を行える無細胞翻訳系があるので、その系でXBP1uの翻訳休止と翻訳再開が起こるかどうかを調べる予定である。翻訳再開に翻訳系以外の因子が関わっていれば非常に興味深い。もし翻訳マシナリー以外の因子が必要であるならば、この無細胞系を利用して必要な因子は何なのかを検索する。またHR2配列とPS配列との距離により小胞体膜への挿入が制御されているかどうか、その時のXBP1uの安定性、細胞内の局在などを、種々の変異型XBP1uを作製して調べる予定である。翻訳休止とペプチド鎖伸長因子2(eEF2)との関連も調べる予定である。1.翻訳アレストによるXBP1u mRNAの小胞体膜への標的化機構の解明XBP1u蛋白質のN末側にFlagの配列を付加したFlag-XBP1uをHEK293細胞に発現し,抗Flag抗体による免疫沈降実験,さらに質量分析を行ったところ、シグナル認識粒子(SRP)の成分であるSRP54,SRP72,また、トランスロコンの成分であるSec61などが共沈降してきた。このことは、XBP1uが分泌経路を利用して小胞体膜に運ばれていることを示している。XBP1uは翻訳の一過的停止を起こし、S255A変異(XBP1u(S255A))はさらに強固な翻訳停止を、一方W256A変異(XBP1u(W256A))は翻訳停止を起こさないことを既に報告している。そこでこれらの変異型XBP1uを用いて更なる検討を行った。野生型及び変異型のXBP1uを細胞に発現し,XBP1uで共沈降すると、翻訳停止の強さに比例してSRP54, Sec61を沈降するが、XBP1u(W256A)では両蛋白質との結合がみられないことが明らかとなった。このことは、翻訳の停止に依存して分泌経路を利用していることを示唆している。次年度は,SRPを殆ど含まない小麦胚芽抽出液(WGE)を用いた無細胞蛋白質合成系に膜画分を加え、精製したSRP添加に依存してXBP1uが膜画分に運ばれることを証明する計画である。2.翻訳アレストの分子機構の解析S255A変異は翻訳アレストが増強しているので、このアミノ酸を他の18のアミノ酸すべてに変換して,翻訳アレストの強さを比較したところ、S255A>S(野生型)=S255G>>他の17アミノ酸という結果になり、側鎖の小さいアミノ酸が翻訳停止を起こす傾向が認められた。調べた限りでは、255番目のアミノ酸変異だけが、翻訳停止活性を増強するので、その理由について検討を加える。1翻訳アレストによるXBP1u mRNAの小胞体膜への標的化機構の解明

(1)翻訳アレストの強さは、XBP1u(S255A)>野生型XBP1u>XBP1u(W256A)の順に強く、XBP1uと分泌経路に重要な役割をするSRP及びトランスロコンとの結合を免疫沈降により調べた所、これらのコンポーネントも同じ傾向を示した。翻訳アレストを起こさないXBP1u(W256A)では、両者との結合は見られなかった。(2)同様に上記のXBP1uを培養細胞に発現し、その細胞内局在を蛍光抗体染色により調べた所、翻訳アレストの強さに比例して小胞体膜に局在化することが明らかとなった。(3)小麦胚芽抽出液を用いたin vitro翻訳系にSRPとミクロソーム膜画分を加え、新生鎖とmRNAとの膜画分への移行がSRP依存しているかどうかを調べた所、SRPに依存して膜画分へ移行することを証明した。2翻訳アレスト機構の解析翻訳アレスト領域がリボソームのトンネルとどのように相互作用しているかは、光架橋法により現在解析中である。XBP1uの翻訳停止に依存して、SRP経路を利用して小胞体膜上に移動していることを、立証するデータを得ることができ、現在その結果を論文として投稿中である。本研究は,翻訳休止(ポージング)により起こる,翻訳途上蛋白質とリボソームの品質管理機構,また翻訳レベルでの新生鎖とリボソームの生理機能について明らかにすることを目的とする。モデル蛋白質として,哺乳動物細胞の小胞体ストレス応答に重要なXBP1uの翻訳休止によるXBP1u mRNAの小胞体膜への輸送機構を解明する。小胞体膜への輸送のためには、「疎水性領域(HR2)と翻訳休止配列(PS)の2つが必要であり、翻訳休止時にHR2にシグナル識別粒子(SRP)が結合することが重要であること」が今までの研究で明らかになっている。今回の実験で、PSのC末側1つ目のアミノ酸Asnを削除しても良いが、2つ目のアミノ酸Metを削除すると翻訳休止を起こさないことが明らかとなった。このことは翻訳休止時にMetがリボソーム上のP siteに位置していることが翻訳休止に必要であるという今までのデータを支持している。また合成途上のXBP1uを小胞体膜上へ特異的に運ぶためには,HR2とPSとの適正な距離(アミノ酸残基数)が重要であることを示唆する結果を得た。XBP1uは小胞体膜上に運ばれるが、膜内に挿入されないことがその機能に必要であることを考えると、現在のように出口から少し離れた距離にあることに何らかの重要な意味があると考えている。このことは逆に,分泌蛋白質の効率よい小胞体膜通過を解析するための良いモデルとなる可能性を秘めている。また翻訳休止時に新生鎖とリボソーム蛋白質とが相互作用していることが考えられていたが、光架橋法によりRPL3,4,7がその候補蛋白質として上がって来た。これらの蛋白質はリボソームトンネル内に露出することが報告されているので、翻訳休止に必要なアミノ酸がこれらのリボソーム蛋白質と相互作用していると考えられる。(1)翻訳休止によるXBP1u mRNAの小胞体膜への標的化機構の解明1XBP1u新生鎖の翻訳休止に必要なC末側26アミノ酸残基(PS)をC末側から1アミノ酸ずつ削除したmRNAを作製しin vitroで翻訳した結果、C末端側から2番目のMetまで削ると翻訳休止がほとんど起きないことが分かり、翻訳休止が起きるためにはMetがPサイトに位置していることが重要であることが支持された。
遷移金属-典型金属協奏作用に基づく立体選択的環化反応

ニッケルに配位した二分子の不飽和化合物が酸化的環化反応によりヘテロニッケラサイクルを与えることを見いだしていた。これらの酸化的環化反応は、ニッケルのみでは進行しないものも多い。しかしながら、実際の触媒反応においては効率よく酸化的環化反応を経由して化合物が得られている。このような反応においては、反応系中に存在する典型金属化合物がルイス酸として作用することも明らかになってきた。本研究課題では、ニッケルとアルミニウムとの協奏効果に基づく新たな触媒反応の開発を行ってきた。前年度までに得られた知見を足がかりに、ニッケル触媒と有機アルミニウム化合物が生み出す独特な協奏触媒機能をシクロプロピルケトンとアルキンとの反応に適用した。従来、シクロプロピルケトンはエノン類とのみ[3+2]環化付加反応を起こすことが知られていた。しかし、それ以外の基質との[3+2]環化反応は報告されていなかった。そこで、有機アルミニウム化合物存在下での触媒反応を検討した。従来の触媒反応条件下に有機アルミニウムを添加するだけでは、目的とする反応は進行しなかったが、配位子を存在させない触媒系においては目的とする触媒反応が効率よく進行した。ニッケル触媒、有機アルミニウムのどちらが欠けても、本反応は進行しない。また、反応時間は長くなるものの有機アルミニウムの添加量を20mol%に減らしても反応は触媒的に進行した。このように、ニッケル、アルミニウム化合物共に触媒として作用する協奏機能触媒を開発することに成功した。N-ベンゼンスルホニルフェニルイミンの配位したニッケル(0)錯体とジフェニルアセチレンとの反応は効率よく進行し、5員環アザニッケラサイクルを定量的に与えた。この錯体は、イミン、アルキン、Ni(cod)_2、PCy_3を一度に反応させても定量的に得られた。トリメチルアルミニウムとの反応を検討したところ、金属置換反応が進行したと考えられる5員環アザアルミナサイクルが得られた。この5員環アザアルミナサイクルも触媒量のニッケル錯体存在下、三成分環化反応により効率よく得られた。アザアルミナサイクルの構造はX線結晶構造解析により決定した。一連の反応は、アルミニウムの反応性の特徴が顕著に現れており、非常に興味深い結果であると思われる。本反応は、他のアルキン類にも適用することも可能であったがその場合はイミンに対して1.2-付加した化合物も生成してきた。この1.2-付加反応は、ニッケル錯体が存在しなくてもゆくりと進行するが、アルミナサイクルを与える反応と競争するほどの速度ではない。しかし、触媒量のニッケルが存在する場合には十分に競争反応となる速度で進行する。この1.2-付加体の生成を避けるには、トリメチルアルミニウム反応系中におけるトリメチルアルミニウムの濃度を下げてやると解決できる。実際に、シリンジポンプを用いてゆっくりと滴下することで1.2-付加体の生成を抑制できた。さらに、アルデヒドを基質とする反応系に対しても本反応が適用できることが分かった。この際には、アルデヒドと等量のジメチルアルミニウムトリフラートが必要であった。
『源氏物語』を起点とした平安朝物語文学における「老い」に関する総合研究

1.平安朝物語文学の「老い」に関する研究成果の発表本研究では、王朝物語がどのような表現方法によって「老い」を語るのかを概観し、王朝物語における「老い」の様相とその機能を探った。「老ゆ」は様々な語と結びついて複合動詞化する。「老いおとろふ」「老いかがまる」「老いひがむ」など、肉体的・精神的な変化(下降・衰退)を表す語と結びつくことで、マイナスのイメージを内包している。これらの用例は、王朝物語にあらわれる「老い」の特徴をよく表しており興味深い。加齢や高齢を表すことばは、「老い」の他にも「年積る」「年ねぶ」「さだすぐ」など多々あるが、それらの語に比べると、語構成の上からも「老い」という言葉が、王朝物語のなかで格段の負性と厳しい疎外性を有している。本研究では、なかでも「老いしらふ」という言葉に注目し、王朝物語は、「老い」が物語内社会において無効であることを、逆に方法として有効に活かしていることを指摘した。『源氏物語』だけでなく、王朝物語全体に範囲を拡大して、「老い」と「物語」との抜きがたい関係性を再確認したものである(糸井通浩・神尾暢子編『王朝物語のしぐさとことば』所収)。2.平安朝物語文学の「老い」に関する基礎的データベースの充実昨年度に引き続き、平安朝物語文学の「老い」に関する研究文献の書誌情報を収集した。今後も、引き続き情報の充実を図ることで、当該分野の研究の基礎資料として継続的に活用されるようにする。1.『源氏物語』の「老い」に関する研究成果の発表『源氏物語』の<老いゆく人々>に注目し、「老い」を物語生成の生動力たらしめる『源氏物語』のありようを明らかにする。具体的には、左大臣と致仕大臣(かつての頭中将)父子を対象とした。致仕大臣の長男で将来を嘱望される柏木は、女三の宮との密通が光源氏に知られ、人々に惜しまれながらその生涯を終えた。柏木巻では、密通の事実を知る光源氏や女三の宮の苦悩と共に、原因も分からぬまま愛する子を失おうとしている父致仕大臣の激しい狼狽と嘆きを繰り返し語っている。『源氏物語』のなかで<子を亡くす父>となるのは、致仕大臣の他に一人しかいない。それが他でもない致仕大臣の父左大臣である。彼もかつて、左大臣家繁栄の礎となるべき娘葵の上を亡くした。葵の上と柏木は、共に生まれたばかりの我が子(それは同時に光源氏の子でもある)を残して亡くなった。早世した若者の父たちは、共に我が<老い>を嘆きつつ子を失った欠落感に打ち拉がれる。対する光源氏は、彼らから新たに子を与えられ、好むと好まざるとに関わらずその胸に新たな生命を抱かざるを得ない。老いることを許されない光源氏のありようが、左大臣と致仕大臣父子との対比から、より一層明確になると考えられる。本研究は、古代文学研究会2007年3月例会(於:愛知淑徳大学)で発表し、席上でいただいた様々な指摘を踏まえ、現在論文執筆中である。2.平安朝物語文学に表れる「老い」の<ことば>に関する基礎的データベースの作成『源氏物語』以外の主な平安朝物語文学に表れる「老い」の<ことば>に着目し、データベース化する。現在作業進行中。翌年度の研究のための基礎資料とする予定である。
BRONJ発症におけるリン酸トランスポーターの役割と治療標的としての可能性

窒素含有ビスホスホネート(N-BP)は、骨粗鬆症や癌性骨転移に汎用される破骨細胞機能抑制薬であるが、抜歯等に付随して発症する顎骨壊死が極めて深刻な問題となっている。現在、歯周疾患等の細菌感染がリスク因子であること、顎骨壊死は抜歯窩治癒不全に続発する症例が非常に多いことが報告されている。一方、申請者はこれまでにN-BPはリン酸トランスポーターを介し各種細胞に非特異的に取り込まれて毒性を発揮することを報告した。しかし、N-BPが顎骨壊死を誘導する機序の詳細は未だ不明である。そこで本研究では、N-BP投与と感染の複合による顎骨壊死発症促進の機序、N-BPが抜歯窩治癒過程に与える影響を解明することを目的としている。感染による顎骨壊死発症促進の機序を検討するため、口腔及び周辺各組織に局在する細胞膜取り込み機序であるSLC34に焦点を当て、検討を行った。その結果、グラム陰性菌細胞壁成分のLPSが血管内皮細胞におけるSLC34を有意に発現増加させる結果を得た。これにより、LPSは血管内皮細胞に発現するSLC34における発現を上昇させ、同細胞に対する細胞毒性を増強させ、顎骨壊死発症を促進させる可能性が示唆された。また、N-BPが抜歯窩治癒過程に与える影響については、マウスBRONJモデルを用いて、1.血餅期、2.肉芽組織期、3、仮骨期、4.治癒期の四段階における抜歯窩の組織学的観察及び血管障害状態の評価を行ったが、さらなる実験条件の検討が必要と思われる。現時点ではおおむね予定通りに進行していると思われる。今後は、マウスBRONJモデルを用いて、N-BPが抜歯窩治癒過程に与える影響の検討、また、SLC34インヒビターの顎骨壊死に対する影響を検討する予定である。理由:当該年度に購入した物品購入が予定よりも減額でされたこと、また、購入物品も予定よりも少額であったため、次年度使用額が生じたと考えられる。使用計画:今後は、次年度に行うin vivo実験遂行の為のマウス、データ解析用のコンピューターおよび統計ソフトの購入、研究成果発表及び、研究話し合いのための旅費に使用予定である。