hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
胎児組織の特性を考慮した手術支援ロボットシステムの開発

本研究では、胎児外科治療の中心的対象疾患の1つに先天性横隔膜ヘルニア(CDH)の新治療法気管閉塞術用細径・多自由度マニピュレータを試作した.さらに,医師は三次元超音波診断装置の画像を元に、試作した3ユニットマニピュレータを能動的に屈曲させることで、胎児への接触を回避しながら、胎児気管まで到達し、バルーンを気管に留置させることが可能となる胎児外科手術支援システムを開発した。本研究では、胎児外科治療の中心的対象疾患の1つに先天性横隔膜ヘルニア(CDH)の新治療法気管閉塞術に対し、医師は3D超音波画像と内視鏡画像を元に、細径マニピュレータを能動的に屈曲させることで、胎児への接触を回避しながら、胎児気管まで到達し、適正な圧力でバルーンを気管に留置させることが可能となる胎児外科手術支援システムを開発する。CDHの治療法気管閉塞術は、胎児の咽頭・喉頭にある脆弱な組織を損傷させずに、母体腹壁から胎児の口腔内を通過し、胎児気管まで到達させる必要がある。そこで、2010年度では柔軟多自由度マニピュレータを用いることで損傷の問題を轍するために、ワイヤ駆動を用いて、直径2.4mm、屈曲6自由度、直動1自由度の細径・多自由度マニピュレータを試作した。試作したマニピュレータ全体の動作としては、先端が通過した経路をマニピュレータ後部が自動追従することで危険を回避することを実現することが可能である。細径・多自由度マニピュレータの先端部にマーカをつけ、そのマーカを画像処理によりトラッキングすることで先端の屈曲角度を測定した。測定した屈曲データを用い、胎児気管まで屈曲動作のシミュレータを開発し、気道経路内における細径・多自由度マニピュレータの屈曲動作を検討することが可能である。また、マニピュレータの駆動部には力センサが取り付けられ,力センサに取り付けたプーリにワイヤの力を伝達することで力のセンシングを可能とした.このセンサによって,マニピュレータのワイヤを牽引する張力を読み取ることができ,初期張力の決定およびワイヤを牽引したときの張力を常に測定し、胎児への接触を回避することが可能である。そこで、2011年度では,試作した3ユニットマニピュレータの機構特性および回り込み動作の検討を行った.3ユニットマニピュレータの各ユニットを屈曲させると,他のユニットが干渉の影響を受けるため,アプローチ経路を通ることができないことがわかった.そこで,3ユニットマニピュレータの制御課題として,干渉の影響の抑制および各ユニットの個別の屈曲が必要となり,各ユニット間の干渉の影響を定量化し,駆動ワイヤの牽引量の比率により干渉の抑制制御を行った.その結果本3ユニットマニピュレータは,個別のユニットを動作させることが可能となった.また,ボールとジグを重ね合わせた本機構によって,(A)細径・多自由度なマニピュレータにおける能動動作を実現できること,(B)各ユニットが動作する際の干渉の影響を抑制可能であることが証明され,本機構の有用性が示された.さらに,臨床で使用するために,三次元超音波画像のみで細径・多自由度マニピュレータの位置を測定するキャリブレーションを行い,三次元超音波画像で細径・多自由度マニピュレータの屈曲動作に対して,位置の平均誤差がX軸で2.6[mm],Y軸で2.1[mm],Z軸で2.8[mm]であり,本機構の有用性が示された.
高齢化社会における歯科診療時の心理的ストレスの連続的モニタリング

本研究は,術者が歯科治療時の患者の心理的ストレスを連続的に把握する装置の開発を目的としている.歯科治療時の患者への負担の大きさは予後にまで影響を与えることは誰もが認めることであるが,客観的なデータとして示されていない.QOLの向上,患者主体の治療を行うためにも,術者が加療時の患者の心理的ストレスを連続的に把握することは,超高齢社会を迎えるにあたり,歯科医療の質の向上,安全体制の確保のために欠かせないものである.そこで,昨年度のデータを踏まえ,歯科治療時の心理的ストレスが皮膚電位に及ぼす影響を検証した.特に,皮膚電位のSRP頻度はモニタリングに適するパラメータであることが示唆された.開発された装置は心理的ストレス評価のためのモニタリング装置として,簡便であり臨床的有用性が高いことが明らかとなった.本研究は,術者が歯科治療時の患者の心理的ストレスを連続的に把握する装置の開発を目的としている.歯科治療時の患者への負担の大きさは予後にまで影響を与えることは誰もが認めることであるが,客観的なデータとして示されていない.QOLの向上,患者主体の治療を行うためにも,術者が加療時の患者の心理的ストレスを連続的に把握することは,超高齢社会を迎えるにあたり,歯科医療の質の向上,安全体制の確保のために欠かせないものである.そこで,昨年度のデータを踏まえ,歯科治療時の心理的ストレスが皮膚電位に及ぼす影響を検証した.特に,皮膚電位のSRP頻度はモニタリングに適するパラメータであることが示唆された.開発された装置は心理的ストレス評価のためのモニタリング装置として,簡便であり臨床的有用性が高いことが明らかとなった.歯科治療は患者にとって必ずしも容易に受け入れられるものではなく、負担を強いられるものである。また、歯科治療の患者への負担の大きさは予後にまで影響を与えることは誰もが認めることであるが、客観的なデータは示されていない。QOLの向上、患者主体の治療を行うためにも、術者が治療時の患者の心理的ストレスを連続的に把握することは、超高齢化社会を迎えるにあたり、歯科医療の質の向上、安全体制の確保のために欠かせないものである。しかし、心理的ストレスをモニタリングしている報告では、歯科治療時に簡便に測定が可能なものは国内外においてほとんど見当たらない。そこで本研究は歯科治療時の患者の心理的ストレスをモニタリングするシステムを開発することを目的とした。近年のME機器の発達は目覚しく、小型化、高性能化により、プローブを体表皮膚に絆創膏で固定するだけで計測が可能なものである。本研究で使用する深部体温計は、わが国において臨床応用が開発されたものであり、国内外においても歯科の分野では特に新規性が高く、今後世界に発信していけるものと考えられる。本研究ではコントロールされた条件下で心理的ストレスにより生じる手掌深部体温の変化を詳細に解明する。得られる知見は高齢者や有病者に対する補綴処置選択の妥当性を心理的ストレスを加味して判断するために重要な参考資料となる。初年度の目的として歯科診療時の心理的ストレスの測定方法として、健常者にて測定方法の妥当性の評価を行い、心理的ストレスが深部体温に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。深部体温計(TERUMO社・コアテンプCM210)を用い手掌深部体温の変化をモニタリングしながらノートPCヘデータを取り込むことに成功した。現在、データの解析、および測定する条件を規定しているところである。歯科診療時の心理的ストレスの測定方法として,唾液中のストレスマーカーを測定する方法,心拍変動や血圧変動を算出する方法,脳波を測定する方法など数多くの報告があるが,歯科臨床に適し,かつ連続的なモニタリングをしている研究は数少ない.本研究では、患者の深部体温を測定し心理的ストレスとの関連を系統的に検証することを目的とした。しかし、現在の深部体温計では測定を開始できるまでの20分要するため、臨床応用するには、まだ現実的ではない。そこで、緊張など覚醒レベルの上昇により手掌や手指で見られる精神性発汗は交感神経の緊張状態を評価するのに非常に適した指標であることに注目した。中でも、精神性発汗部位である手掌、手指に装着した一対の電極間の電位差(皮膚電位)を測定する方法は、臨床的に利便性が高く、嘘発見器に代表されるように古くから実用化されてきた。しかし、歯科治療時に測定された報告があるにも関わらず、モニタリング装置としての報告がなく、さらに臨床的有用性も明らかにされていない。皮膚電位は、覚醒水準や入眠過程において緩やかに変動するSPLと緊張や情動興奮と比較的よく対応して出現するSPRに区分される。平成20年度において、本学歯学部附属病院義歯外来に来院し研究に同意を得られた患者20名を被験者とし、歯科診療時における皮膚電位の測定を行った。本研究で、皮膚電位のSRP頻度は心理的ストレスのモニタリングに適するパラメータであることが示唆された。今後の課題として心理的ストレスを定量化できるかを検証することがあげられる。本研究は、術者が歯科治療時の患者の心理的ストレスを連続的に把握する装置の開発を目的としている。歯科治療時の患者への負担の大きさは予後にまで影響を与えることは誰もが認めることであるが、客観的なデータとして示されていない。QOLの向上、患者主体の治療を行うためにも、術者が加療時の患者の心理的ストレスを連続的に把握することは、超高齢社会を迎えるにあたり、歯科医療の質の向上、安全体制の確保のために欠かせないものである。

そこで、昨年度のデータを踏まえ、歯科治療時の心理的ストレスが皮層電位に及ぼす影響を検証した。特に、皮膚電位のSRP頻度はモニタリングに適するパラメータであることが示唆された。開発された装置は心理的ストレス評価のためのモニタリング装置として、簡便であり臨床的有用性が高いことが明らかとなった。今後の課題として、具体的な診療ステップでの皮膚電位の変化を測定し定量化すること。及び、患者の主観的な苦痛と、心理的ストレスとの関連性、主観的な苦痛と、無意識下での心理的ストレスとの関連性を検証することがあげられる。また、開発された装置はモニタリング装置としての利便性の高さから、歯科のみならず、あらゆる心理的ストレス測定に応用可能なものであると考えられ、今後の研究をさらに発展させるものとなった。
沿岸域における貧酸素水塊が水生生物の再生産および加入過程に及ぼす影響

東京湾における底棲魚介類群集の資源量と種組成の経年変動を明らかにするために、19771995年および20032008年に行われた底曳網漁獲調査のデータを解析した。1980年代中期までは、シャコ、ハタタテヌメリ、マコガレイを中心に資源量が増加した。しかし、1980年代末に多くの魚種の資源量が同調的に急減し、1990年代も低水準で推移した。2000年代には大型魚類(スズキ、板鰓類)が顕著に増加したが、その他の魚種の資源量は依然として低水準であった。資源量と環境因子の変動傾向を判別分析により解析した結果、資源量は溶存酸素濃度、水温、降水量、動物プランクトン豊度と同調して変化することが示唆された。以上の結果は、環境変化が湾内の生態系へ影響を及ぼし、その結果として底棲魚介類の種組成および資源量が同調して変化したことを示唆する。東京湾におけるマクロベントス群集の生物量と種組成の時空間的変化を明らかにするために、2006年4月から2007年3月にかけて毎月1回、東京湾全域に設定した10定点においてマクロベントス採集を実施した。同時にCTDデータ、水および泥の試料も採取した。クラスター解析の結果、調査定点はマクロベントスの種組成、生物相の違いにもとづく4水域(湾奥部、湾中央部、湾南西部、湾南東部)に区分された。湾奥部、湾中央部、湾南西部においては、底質は泥質であり、底泥中の強熱減量、TOC、TN、TSは高かった。湾奥部および湾中央部では生物量と多様度は低く、スピオ類(Prionospio pulchra, Paraprionospio patiens, Paraprionospio coora)、クシカギゴカイSigambra sp.などの多毛類およびシズクガイTheora fragilisが優占していた。湾南東部は砂質で強熱減量、TOC、TN、TSは低かった。種組成は湾奥部・湾中央部に類似したが、生物量は多かった。湾南東部においては、生物量、多様度はともに高く、ラスバンマメガニPinnixa rathbuniや端脚類などの甲殻類の生物量も多かった。季節変化においては、夏期の湾奥湾中央部において、底層の貧酸素水塊の形成の影響により、無生物域が観測された。秋に貧酸素水塊が解消したことにともない、同水域においてスピオ類、クシカギゴカイ、シズクガイなどの幼若個体の新規加入がみられた。以上の結果は、貧酸素水塊が底棲魚介類の主要餌料であるマクロベントス群集の消長に甚大な影響を与えていることを示唆する。貧酸素水塊が水生生物の再生産および生活史初期の加入過程に及ぼす影響を明らかにするため、東京湾におけるフィールド調査を行い、サンプルの解析を実施した。なお、本研究は、(独)国立環境研究所環境リスク研究センターによる、環境リスク研究プログラム:中核研究プロジェクト4サブテーマ(1)「東京湾における底棲魚介類の個体群動態の解明と生態影響評価(堀口敏宏主席研究員)」と密接な連携をとりながら実施され、より精細な生態学的知見を得るため、同サブテーマによるサンプルもあわせて解析した。2005年に年4回実施した東京湾全域における生物環境調査(東京湾20定点調査)のデータを用い、水質項目の季節変化および底棲魚介類の空間分布を明らかにし、両者の関係を多変量解析により探索した。底棲魚介類の種数、個体数、重量および多様度指数は、2月から5月に高く8月に低下した。2月と5月には湾全域に生物が出現したが、8月には、貧酸素水塊が形成される湾北部において無生物域がみとめられた。10月には湾北部の生物相は回復したが、湾南部に比べ種数および個体数・重量ともに少なかった。多変量解析による水域区分の結果、湾の南北で種組成および個体数・重量が異なることが明らかとなった。湾北部に出現する種は、主として遊泳力のある魚類や、貧酸素に比較的耐性のある二枚貝類であった。生物の空間分布に影響する環境因子について、BIO-ENV解析により、生物データと同様のエリア区分が得られるような環境データの組み合わせを探索した。また、CART解析により、生物が存在する底層酸素濃度の閾値を推定した。BIO-ENV解析の結果、生物と同様の空間分布を示す環境因子として、8月においては底層DO、10月には底層塩分、底層DO、水深が抽出された。CART解析の結果、生物が存在する底層DO濃度の閾値は、8月には1.7mL/L、10月には1.2mL/Lと推定された。2006年4月から2007年3月にかけて毎月1回、東京湾全域に設定した10定点において採集した、CTDデータ、水および泥の試料、マクロベントスおよびハタタテヌメリの仔稚魚と成魚について、データ・サンプル処理および解析を実施した。底泥試料について粒度組成解析を行った結果、湾南東部は砂質、それ以外の水域は泥質であった。有機物量の指標である強熱減量を測定した結果、湾北西部において高く、湾南部にむかうにつれ低下する傾向が明らかになった。貧酸素水塊は、5月から強熱減量の高い湾北西部から出現し、8月には湾南部を除く水域全体に拡がった。9月には面積規模は縮小したが、湾奥部では11月まで継続的に出現した。

マクロベントスの種数および個体数密度は湾南部で1年を通して高かった。湾奥中央部では種組成は単調であり、また個体数密度は貧酸素水塊の影響により夏から秋にかけて減少し、特に8月と9月には無生物域が確誌された。ハタタテヌメリの空間分布の季節変化を調査した結果、マクロベントスと同様、夏から秋にかけて湾奥中央部における個体数密度の著しい減少がみられた。体長組成解析による成長推定を行った。また、卵巣の組織学的観察を行い、雌の成熟体長および産卵期の推定を行った。1990年代と資源量水準が低下した近年の結果を比較したところ、個体群の平均体長および、最小成熟体長の低下がみとめられた。産卵期は春から秋にかけてであったが、当歳の着底個体は貧酸素水塊が縮小・解消する11月以降に出現した。この着底個体は夏(8月頃)の産卵に由来するものと推測され、春産卵由来の着底が生じていない可能性が示唆された。貧酸素水塊が水生生物の再生産および生活史初期の加入過程に及ぼす影響を明らかにするため、東京湾におけるフィールド調査を行い、サンプルの解析を実施した。平成20年度においては、東京湾における優占種であるシャコOratosquilla oratoriaを主対象種として、再生産特性の解明および初期生活史段階における減耗要因の探索を実施した。再生産および加入過程に貧酸素水塊が及ぼす影響についての研究を進める上で、まず再生産特性を詳細に把握する必要がある。これまで、雌の生殖周期に関しては、各地の個体群において報告されてきた。一方、雄の生殖周期については陸奥湾の個体群についての報告があるが、雄の生殖器官の識別に誤りがあり、成熟段階の定義に関して問題を有している。そこで東京湾産シャコについて、雄の成熟段階を定義した上で、雌雄の生殖周期および交尾期を明らかにした。2004-2005年に産卵場(東京湾内湾南部)の4定点において、底曳網(目合1.8cm)により雌雄成体を毎月採集した。生殖器官(雄:精巣、輸精管、ペニス;雌:卵巣、受精嚢)の組織学的観察を行い、生殖細胞の発達段階に基づく成熟状態の定義、ならびに雌雄成熟個体および受精嚢内に精子を有する交尾後の雌の出現頻度についての経月変化を体長階級別(<7cm、7-<10cm、≧10cm)に調査した。成熟を開始する体長および時期が雌雄で異なった。雄は着底後体長4cm以上に達した当歳の個体から成熟を開始した。一方、雌は産まれた翌年に体長7cm以上に達した個体から成熟を開始した。精巣内において精細胞または精子が産生されている個体の輸精管およびペニス内に精子の存在が認められた。精巣内の精子産生は1-9月に活発だが、輸精管およびペニス内には精子が周年存在していた。一方、雌の成熟個体および受精嚢内に精子が存在する個体の出現時期には明瞭な季節性がみられ、体長≧10cmでは5-6月、7-<10cmでは7-8月にピークとなった。11-4月の期間には全ての雌個体の受精嚢内において精子は存在しなかった。以上より、雄は周年成熟状態にあるが、交尾は雌が成熟して産卵可能となる期間にのみ行われることが示唆された。次に、資源量変動要因の解明のために生活史のどの時点で大きな減耗が生じるのかを明らかにすることを目的として、生活史初期(産卵、幼生、着底)における量的関係を調査した。また、貧酸素水塊が稚シャコの出現時期・場所におよぼす影響を調査した。2004-2008年に湾全域に設定した定点において、底曳網(目合1.8cm)により成体と稚シャコを毎月採集した。同期間に、NORPACネット(目合0.33mm)の鉛直曳網により幼生を採集した。
睡眠誘発物質PGD2による新たな血管恒常性維持機構の解明

本研究では睡眠誘発物質として知られるプロスタグランジンD_2(PGD_2)の血管機能に及ぼす影響についての検討を行った。その結果、(1)PGD_2は血管内皮細胞に存在する受容体DPを刺激して、血管透過性を強く抑制する物質であること、(2)DP受容体作動薬は固形腫瘍における血管透過性・血管新生を抑制して腫瘍の成長を妨げることができること、(3)PGD_2によるDP受容体刺激は血圧を低下させる作用がある一方で、その過剰投与は他のPG受容体TPを刺激し血圧を上昇させる作用があることなどを明らかにし、報告した。本研究は"睡眠誘発物質PGD2の血管に対する新規生理作用と意義を明らかにする"ことを目的とする。平成19年度はPGD2の血管への直接作用とDP受容体作動薬の癌治療応用について集中的に検討を進めた。以下に各項目の研究結果について記載する。(1)ヒト、ウシ、ラット、マウス由来の細胞や組織を用い、血管平滑筋や内皮における各PGD2合成酵素や受容体の発現をmRNA発現レベルとタンパク質発現レベルで確認した。(2)PGD2受容体であるDP受容体刺激が血管や筋繊維芽細胞を僅かに弛緩させ、CRTH2受容体刺激がこれらを収縮させることを確認した。単離平滑筋や内皮細胞を用いてa ;細胞増殖、b ;遊走、c ;透過性、d ;血管腔形成に対するPGD2受容体刺激の影響を検討し、DP受容体刺激が内皮の透過性を強く抑制することを明らかにした。さらにこの反応が内皮細胞内のcAMP濃度上昇を伴う反応であることを確認した。(3)細胞レベルで観察されたDP受容体刺激による血管透過性抑制効果を、マウスの耳とマウス胸膜下に投与し形成させた腫瘍(LLC)においても確認した。(4)野生型(WT)、PGD2合成酵素、受容体KOマウスおける腫瘍(LLC)成長をそのサイズと病理学的手法を用いて観察し、PGD2が固形腫瘍における内因性の血管透過性抑制物質であることを明らかにした。平成20年度は"PGD2の血管周皮と単球マクロファージへの作用"と"DP受容体作動薬の癌治療応用"について検討を進めた。(1)肝臓障害時に産生上昇が確認されるPGD2が肝臓内血管の周皮細胞である肝臓筋繊維芽細胞に対してトロンボキサンA2受容体(TP)を介した収縮作用をもつこと。そして同じプロスタノイドであるPGE2が肝臓筋繊維芽細胞に対して、PGE2受容体(EP3)とPGF2α受容体(FP)を介して収縮を引き起こすことを明らかにした。(2)マクロファージは組織炎症時に遊走して、周囲血管の機能調節に重要な役割をはたしている。菌体成分リポポリサッカライドでマクロファージを刺激すると、PGD2やPGE2が産生されてマクロファージのPGD2受容体CRTH2やPGE2受容体(EP4)を刺激し遊走能を上昇させることを明らかにした。(3)PGD2が固形腫瘍における内因性の血管透過性抑制物質であることを発見した。さらにその受容体DPの刺激は、腫瘍内血管透過性や血管新生を抑制して抗腫瘍効果を発揮することを発見した。これらの結果は以下の4つの論文にまとめ発表した。最終年度である平成21年度はPGD2合成酵素が腫瘍成長に及ぼす影響とその機構について評価を進めた。1.マウスに移植した腫瘍において、浸潤した肥満細胞がPGD2合成酵素を強く発現していることを免疫染色により明らかにした。2.肥満細胞特異的なPGD2合成酵素欠損と、PGD2合成酵素とTNFαのダブル欠損マウスを作成して用いることにより、肥満細胞由来のPGD2が、肥満細胞自身のTNFα産生能を抑えることで腫瘍の血管透過性と新生、さらには成長を強く抑制していることを明らかにした。3.PGD2が肥満細胞自身の性状に与える影響を検討した結果。PGD2合成酵素の欠損は肥満細胞の成熟化を早め、TNFα産生能力を上昇させていることを明らかにした。4.産生されたPGD2は血管内皮細胞内のcAMP濃度を上昇させ、その下流シグナルであるEpacやRacといった分子を活性化させることで透過性を抑制していることを明らかにした。これらの結果をまとめ、現在論文を投稿している。
明治・大正・昭和期に近畿地方で発生した被害地震の波形解析

1900年代初期から1950年代に近畿地方で発生した被害地震のアナログ地震記象をディジタル化し,現代的地震波形解析手法を用いてこれらの地震の震源メカニズム,震源過程,地震モーメント,マグニチュードを決定した。平成11年度に扱った地震は次の地震である。1899年(明治32年)紀伊半島南東部地震,1905年(明治38年)芸予地震(近畿地方の地震ではないが,これまでの解析の途中であった),1935年(昭和10年)台湾地震(新竹・台中両州烈震)(1999年台湾地震との比較のため解析),1936年(昭和11年)河内大和地震,1945年(昭和20年)三河地震(1944年東南海,1946年南海道地震との比較のため調査),1952年(昭和27年)吉野地震,1952年(昭和27年)十勝沖地震(これまで解析の途中であった)。この中で1952年十勝沖地震(M8.2)について震源過程のインバージョンにより,モーメント解放の詳細な時間的・空間的変化を推定することが出来た。他の地震については震源メカニズム,震源過程の傾向,地震モーメント,マグニチュードの推定を行った。スキャナー(カラー)を用いたアナログ波形の自動ディジタル化,円弧補正,地震計検定インパルス波形からの地震計特性の推定等の今後のこの種の研究・調査に必要・不可欠な計算機プログラム(WindowsおよびMac用)の開発も行った。原記録は白黒のすす書記録であっても,カラーイメージでスキャンすることにより原記録を高い精度で復元できることが明らかになった。現在気象庁が行っている写真撮影よりも復元精度が高いと思われる。またA3サイズのスキャナーの使用により複写波形の歪みも最小限におさえられ,この点でも気象庁による写真撮影によるマイクロフィルム化よりも本研究で使用したA3カラースキャナーによるディジタル化が勝れている。
口腔癌におけるメチルトランスフェラーゼによる細胞周期関連遺伝子発現異常の検討

1)CDKN2A/p16遺伝子は48.0%にhypermethylationが認められた。脱メチル化により8種類の細胞株のうち6種類で発現再増強が認められた。2)APC遺伝子は30,0%で発現減弱が認められ、CPG islandnのメチル化が24.0%に認められた。3)FEZ1遺伝子は35.5%で発現減弱・消失を認め、26.0%にhypermethylationを認めた。脱メチル化により8種類の細胞株全てで再発現増強を示した。4)p73KAI1遺伝子は83%で発現減弱を認めたが、hypermethylationは1例も検出されなかった。また、脱メチル化によっても再発現を認めなかった。5)survivin遺伝子は、口腔扁平上皮癌の58%、前癌病変(白板症)で37%に発現を認めた。これに対して正常口腔粘膜ではsurvivin遺伝子の発現を認めず、また、約50%でmethylation specfic PCRでDNA methylationを検出した。8種類の口腔癌由来細胞株では脱メチル化により2種類の細胞株で発現増強を認めた。7)これらの癌関連遺伝子とmethyltransferaseの発現状態の間には相関関係が無かった。他の転写因子等の関与が考えられた。口腔癌悪性腫瘍組織、または前癌病変と正常組織から抽出・精製したDNAおよびRNAを用いて、以下の事項を調べ、明らかにした。1)CDKN2A/p16遺伝子に関しては25例の口腔扁平上皮癌のうち12例(48.0%)にhypermethylationが認められた。2)APC遺伝子に関しては口腔扁平上皮癌36症例中8例(22.2%)で発現減弱が認められ、CPG islandnのメチル化が10例(27.8%)に認められた。3)FEZ1遺伝子に関しては口腔扁平上皮癌31症例中11症例で発現減弱・消失を認め、そのうち8例にhypermethylationを認めた。4)p73遺伝子に関しては口腔扁平上皮癌101症例中83%で発現減弱を認めたが、hypermethylationは一例も検出されなかった。今後、さらに症例を増やし、かつ、遺伝子の種類を増やして、口腔癌における遺伝子発現減弱とmethyltransferaseとの関係を積めていく予定である。1)CDKN2A/p16遺伝子に関しては50例の口腔扁平上皮癌のうち24例(48.0%)にhypermethylationが認められた。2)APC遺伝子に関しては口腔扁平上皮癌50症例中15例(30.0%)で発現減弱が認められ、CPG islandnのメチル化が12例(24.0%)に認められた。脱メチル化により8種類の細胞株のうち8種類で再発現増強を示した。4)p73KAI1遺伝子に関しては口腔扁平上皮癌101症例中83%で発現減弱を認めたが、hypermethylationは一例も検出されなかった。5)survivin遺伝子に関しては、口腔扁平上皮癌の58%、前癌病変である白板症で37%に発現を認めた。これに対して正常口腔粘膜9例ではsurvivin遺伝子の発現を認めなかった。このうち4例ではmethylation specific PCRでDNA methylationを検出した。7)これらの癌関連遺伝子とmethyltransferasesの発現状態の間には相関関係が無かった。
英語学習者レベルとパーソナリティ尺度及びその言語脳神経科学的考察

大学生を対象の4 Projectsで、1 TOEIC test、2 Cloninger Inventory、3 Learning strategy, 4 Motivation、5 Baroco検査といったアンケートを用いた。その結果、1必修科目である場合、英語の成績が悪かった。2国際指向性が高く、communicationを高めたい場合、英語の成績が良かった。3新奇性追求が高いと、損害回避性が低く、様々な学習方略を試行し、学習計画を立て、TOEICの成績が良かった。4勉強に集中でき、工夫をこらして様々な勉強方法を行う学習者は、speaking時に不安感がなかった.本年度研究では、2011-12年度の265名の大学生(2011年の参加者も含む)に心理学・神経精神学で用いられる気質・性格を測定する質問用紙法TCIを詳細に統計処理を行った。TOEIC BridgeとTCI-Rとの性格因子分析において、自己超越性が高いものは、TOEIC得点が低いと判明した。自己超越性が高い者は、一般に情報処理能力が低い傾向があるので、今回、このような統計結果が得られたものと考えられる。また、大学1・2年生の初級英語学習者163名を参加者にし、TOEIC Bridgeスコアと、A.学習方略とB. Motivationの関係を調べた。A.学習方略に関し、Oxford (1990)の6因子の質問用紙法とTOEIC Bridgeスコアとの相関関係を重回帰分析で調べた。B. Motivationに関し、Gardener & Lambert (1972) 1.国際性志向2.キャリア志向3.コミュニケーション4.必修科目5.利益享受志向6.期待協調志向7.文化理解の質問用紙法とTOEIC Bridge得点との相関関係を重回帰分析で調べた。その結果、A.学習ストラテジーに関しては、reading力が高い者は、managing your emotionsの因子(自分の感情や気分を上手くコントロールできる、自分が嫌な時でもこつこつと頑張る)との相関関係が出た。これは聞き流しの出来Listeningとは異なり、readingは、自発的に読解をする必要性がある点が示唆される。B.Motivationに関しては、3のコミュニケーションと6の期待協調志向以外は、正の相関が出た。必修科目に関しては、負の相関が出た。よって初級者でも、1.国際性志向、2.キャリア志向、3.利益享受志向、7.文化理解に対してmotivationがあることが分かった。本年度は、大学生1・2年生266人(男176人、女90人、平均年齢、19.0才)を参加者とし、personality尺度を140項目の質問に改定した1TCI-R(2006)を使用した。これは、心身医療、心理学領域で用いられるCloniger(1993)が開発したヒトの気質・人格を測定する方法である。2TOEIC_Bridgeと、3論理的思考問題を解くBaroco検査(2011)との3種類の関連性も調査した。以下に、今回実施した実験調査の結果を記す。1.1と2間では、クロンバック信頼係数のα係数は、0.70.8で十分であった。TOEIC_Bridge得点の高低と、ヒトの気質及び、人格を測定するTCI-Rでは、相関係数は得られなかった。2. 2と3の間には、統計上有意な相関係数が得られた。Baroco日本語版検査は、情報処理能力と思考能力を計測するものであり、TOEIC(外国語能力)が高い人は、日本語での情報処理能力・思考能力が高いと言える。この結果は、日本人の母語処理・思考能力が外国語(英語)に転移すると解釈できる。この転移に関して、今後の英語教育に対して意義のある提言ができる。特に2のBaroco検査に関しては、新たな知見を得られることができ、今後さまざまな角度から、外国語教育学におけるpersonality研究の進展が望める。以上の調査材料を3大学の1年生約150名を対象に、SPSSで因子分析を行った。その結果、5点の学習者の重要な特徴が判明した。1.persistance(固執性)はmotivation(やる気)と相関があったが英語成績との相関はなかった。2.必修科目である場合、英語の成績が悪かった。3.国際指向性が高く、communicationを高めたい場合、英語の成績が良かった。4. novelty seeking(新奇性追求)が高いと、harm avoidance(損害回避性)が低く、さまざまな学習方略を試行し、学習計画を立てる傾向にあった。5.さまざまな学習方略を試行し、学習計画を立てる学生の場合、TOEICの成績が良かった。最終年度は、大学生の英語能力レベルと、外国語学習方法、外国語学習心理、外国語学習観、才能の相互的な調査を実施した。1.英語能力を測定するTOEIC、2.学習動機と学習方法における充実志向、訓練志向(市川1995)、3.学習心理の不安感(Horwitz 1986)、4.外国語学習観としての言語学習行動(塩谷1995)、5.人の心理における成長志向、固定志向(Dweck 2006)を用いた。主な結果として、次の点が判明した。1.日本人英語学習者では不安感がなく成長志向の高い学習者は極めて少ない。2.英語学習を苦にせず、勉強を工夫して楽しく学べるものは英語成績が高い。本研究全体として、外国語は学習者の意思で自由選択科目にし、新しい学習方法にチャレンジして、さまざまな学習方法を工夫し、学習を楽しむことが重要であることがわかった。現在の学生には、国際的に活躍することをめざして、communication能力を高めたいという動機付けが求められる。

大学生を対象の4 Projectsで、1 TOEIC test、2 Cloninger Inventory、3 Learning strategy, 4 Motivation、5 Baroco検査といったアンケートを用いた。その結果、1必修科目である場合、英語の成績が悪かった。2国際指向性が高く、communicationを高めたい場合、英語の成績が良かった。3新奇性追求が高いと、損害回避性が低く、様々な学習方略を試行し、学習計画を立て、TOEICの成績が良かった。4勉強に集中でき、工夫をこらして様々な勉強方法を行う学習者は、speaking時に不安感がなかった.上記に記載した5種類に渡る多量なデータを収集し、手作業で全てのデータ入力を行い、SPSSで因子分析を行うことができた。言語学、脳神経科学、音声学、言語進化論独自に作成した記述付きPost学習アンケートの結果と、上記の質問紙の結果との類似点・相違点を現在詳細に分析している段階である。本研究最終年度ではmotivationの根源的なメカニズムを明らかにする。「どの学習方略や、どのような気質があれば、英語成績が上昇するか」を探る。平成26年度の研究成果に基づき、英語学習者のpersonality特性を「学習の楽しさ」に関連する10項目に絞り、「英語楽習アンケート」を独自に作成する。その結果と伝統的なmotivation調査との相関を見る。また、Cloningerの7項目を4項目に絞り、日本人大学生の英語学習者の詳細なpersonality特性を調べる。更に、本研究最終年度の脳神経科学実験として、personality特性と英語能力レベルに応じて、どのように脳内言語処理反応が異なるのかを機能的脳imaging機器を利用して調べる予定である。先ず、2012年度で、TOEIC BridgeのスコアとCTI-Rの関係で、reading力があるものは、自己超越性の性格が高いということが明らかになった。また、IQと関連があるBaroco問題はTOEIC Bridgeとの相関があったが、Baroco自体は、日本語で書かれた問題であり、L1(日本語)とL2(英語)と言語体系に関わりなく、言語処理の高さに相関があった点が明確になった。英語力を向上させるためには、日本語力も大切であると換言できよう。また、2013年度は、初級英語学習者のTOEIC Bridgeのreadingスコアと学習ストラテジーのmanaging your emotionsの因子との関係があることが、統計的にわかった。本年度の参加者163名は、初級英語学習者であったので、今後の英語のreading力を向上させるためには、こつこつと諦めず、読むことが大切であると、教育現場での指導に活かせると言える。この結果は、外国語のreading能力向上を望む初級学習者に薦めることが可能であろう。
胆道閉鎖症におけるレオ3型ウイルス感染-免疫病理学および分子生物学的研究

本研究の目的は、1)レオ3型ウイルスに対する抗体を用いて胆道閉鎖症患児の肝に対する免疫組織化学を行う、2)患児の肝からレオ3型ウイルスゲノムを検出する、3)幼弱マウスにレオ3型ウイルスを接種し胆菅閉鎖の病態生理を解明することにあった。1)では、抗レオ3型ウイルス・アブニ-株・ポリクローナル抗体で患児25例中24例の肝にその抗原を検出した。しかし抗レオ3型ウイルス・ディアリング株・モノクローナル抗体との反応はなかった。これは入手したモノクローナル抗体の染色活性が低いためと考えた。今後、抗ディアリング株および抗アブニ-株ポリクローナル抗体の属性比較を行う予定である。2)では、3名の患児および2名の対照児の双方からレオ3型ウイルス・ディアリング株・M1分節のゲノムを検出した。しかしM1がレオ3型ウイルス感染で果たす役割はウイルス学的に不明である。さらにディアリング株よりはアブニ-株の方が新生児マウスの胆菅上皮細胞に対する親和性・病原性が強く、それらはS1分節の一部分に支配されていることが最近判明した。そこで現在、アブニ-株S1のその部分を検出すべくRT-PCR法を行っている。3)ではレオ3型ウイルス・アブニ-株を接種した新生仔マウスの肝および総胆菅に、ヒト胆道閉鎖症と類似の、胆菅上皮の変性、その周囲の単核球細胞浸潤および同株の抗原陽性を認めた。今回の研究では、ヒト胆道閉鎖症の病因がレオ3型ウイルス感染であるか否かを最終的に結論づけることはできなかった。しかし我々の結果はアブニ-株の感染が本症発症のトリガーになっている可能性を強く示唆しており、今後、さらに検討を続ける予定である。胆道閉鎖症は原因不明の炎症性胆管閉塞のために、胆汁の流出が障害される極めて難治性の肝疾患である。一方、離乳直後のマウスにレオ3型ウイルスを接種すると、ヒト本症と類似の肝外胆管閉塞を来すことが知られている。そこで私どもはヒト胆道閉鎖症におけるレオ3型ウイルス感染の関与について検討してきた。私どもはまず免疫組織化学により、胆道閉鎖症患児23例全例の肝細胞または胆管上皮細胞の細胞質に、このウイルスに対するポリクローナル抗体と反応する抗原があることを見いだした。これに対し同年齢の、肝疾患のないコントロール5例にはこの蛋白を認めなかった。同じ抗体を用いて免疫電顕を行ったところ、この抗原はライソゾームに限局していることがわかった。次に肝組織から全RNAを抽出して逆転写酵素によりDNAとし、レオ3型ウイルスの持つ10分節のうちのM1をPCR法により増幅した。この結果、M1に相当するバンドを5例全例に認め、そのシークエンスが既知のM1のそれと一致することを確認した。しかし肝疾患ではない同年齢対照児にもM1が検出されたことから、この方法では肝細胞でのレオ3型ウイルス感染の有無を結論できないことがわかった。一方、阪大小児科の尾崎らとの共同研究から、胆道閉鎖症患児の血清中には、抗レオ3型ウイルスIgM抗体が上昇していることが示唆された。以上から、胆道閉鎖症の患児ではレオ3型ウイルスが肝細胞で増殖してウイルス蛋白を作ったのに対し、対照児ではこの感染が成立しなかったものと我々は考える。これを裏付けるために、今後はモノクローナル抗体による免疫組織化学およびin situ hybridizationを行う予定である。1)これまでの結果と今年度の方針:私どもはこれまで本症の生検肝組織に、抗レオ3型ウイルスAbney株ポリクローナル抗体を用いて免疫組織化学を行ってきた。

その結果、レオ3型ウイルスの抗原を本症23例全例に検出し、同年齢対照児5例にはこれが存在しないことがわかった。一方、レオ3型ウイルスRNAのM1分節をRT-PCR法で本症、および対照の各3例に同定した。以上から胆道閉鎖症の肝ではレオ3型ウイルスの感染が成立してそのウイルス蛋白が合成されたのに対し、対照では感染しなかったかしてもごく軽微であったものと考えた。そこで本年度は研究の焦点をレオ3型ウイルス蛋白に当て、レオ3型ウイルスAbney株、Dearing株(各々A,D)に対するポリクローナル抗体(各々抗A、抗D)と、Dに対するモノクローナル抗体を使ってウェスタン・ブロット法および免疫組織化学を行った。2)結果:ウェスタン・ブロット法では、Aは抗Aと、Dは抗Aおよび100倍希釈の抗Dモノクローナル抗体と反応した。免疫組織化学では、Aおよび胆道閉鎖症肝は抗Aに対して陽性、Dおよび非感染細胞は陰性だった。DはDに対するモノクローナル抗体に対して10倍希釈でかろうじて陽性だったが、胆道閉鎖症肝は陰性だった。3)考案および結論:Brownらは胆道閉鎖症肝に対する免疫組織化学を抗Dを用いて行ったが、レオ3型ウイルスの抗原を検出できなった。我々の検討ではDの抗Aに対する反応が弱いことが示された。したがって彼らの成績が我々のそれと異なったのは抗体の差であると考える。また我々の手元にあるモノクローナル抗体は染色活性が低いので、組織の固定法をPLPから凍結固定にかえるか、より活性の高いモノクローナル抗体を入手する必要がある。本研究の目的は、1)レオ3型ウイルスに対する抗体を用いて胆道閉鎖症患児の肝に対する免疫組織化学を行う、2)患児の肝からレオ3型ウイルスゲノムを検出する、3)幼弱マウスにレオ3型ウイルスを接種し胆管閉塞の病態生理を解明することにあった。1)では、抗レオ3型ウイルス・アブニ-株・ポリクローナル抗体で患児25例中24例の肝にその抗原を検出した。しかし抗レオ3型ウイルス・ディアリング株・モノクローナル抗体との反応はなかった。これは入手したモノクローナル抗体の染色活性が低いためと考えた。今後、抗ディアリング株および抗アブニ-株ポリクローナル抗体の属性比較を行う予定である。2)では、3名の患児および2名の対照児の双方からレオ3型ウイルス・ディアリング株・M1分節のゲノムを検出した。しかしM1がレオ3型ウイルス感染で果たす役割はウイルス学的に不明である。さらにディアリング株よりはアブニ-株の方が新生児マウスの胆管上皮細胞に対する親和性・病理性が強く、それらはS1分節の一部分に支配されていることが最近判明した。そこで現在、アブニ-株S1のその部分を検出すべくRT-PCR法を行っている。3)ではレオ3型ウイルス・アブニ-株を接種した新生仔マウスの肝および総胆管に、ヒト胆道閉鎖症と類似の、胆管上皮の変性、その周囲の単核球細胞浸潤および同株の抗原陽性を認めた。今回の研究では、ヒト胆道閉鎖症の病因がレオ3型ウイルス感染であるか否かを最終的に結論づけることはできなかった。しかし我々の結果はアブニ-株の感染が本症発症のトリガーになっている可能性を強く示唆しており、今後、さらに検討を続ける予定である。
階層分割された粗粒度タスク並列処理のための自動並列化コンパイラに関する研究

本研究は、本申請者がこれまでの研究で開発したFortranプログラム粗粒度タスクの並列処理方式を土台として、階層的並列処理実現に関する研究を行なったもので、以下の研究実績のとおりその目的を達成した。1.粗粒度並列処理の階層化の検討:階層的並列処理は粗粒度タスクをプロセッサクラスタへ割り当て、プロセッサクラスタ内のプロセッサ群を利用して細粒度並列処理を行なうものである。細粒度並列処理においてはスタティックスケジューリングによりコンパイル時に静的にプロセッサに割り当てており、コンパイル時に割り当てが行なわれることを利用して、同期コードの挿入およびその最適化を行なっている。一方粗粒度並列処理においてはマルチプロセッサスケジューリングアルゴリズムを応用したダイナミックスケジューリング手法を用いることにより、実行すべきタスクが実行時に決定されるという問題に対処している。このため細粒度並列処理において必要となる同期情報をハードウェア同期機構に挿入することをプログラム実行時に動的に行なう必要がある。本研究ではone-PE同期機構、SBM同期機構、RBCQ同期機構を用いる細粒度並列処理と粗粒度並列処理を階層的に実現する手法を考案した。2.階層的並列処理を実現する自動並列化コンパイラの開発:上記方式を実現する自動並列化コンパイラを作製した。本コンパイラでは逐次中間コードを生成の後、並列性解析を行ない、並列中間コードを生成する。また細粒度並列処理のための同期コードおよび粗粒度並列処理のためのダイナミックスケジューリングコードもコンパイラが生成する。これにより実行時ののオーバーヘッドを軽減することが可能となる。なお、本コンパイラは大規模なソフトウェアとなるため、PCを利用した複数人数による開発となるが、本補助金で購入した設備により開発した。3.実マルチプロセッサシステムの開発と性能評価:本自動並列化コンパイラによる階層的並列処理を効率良く実現するハードウェア同期機構を実装した実マルチプロセッサシステムを開発しその上で本方式の有用性を検証した。4.研究成果のまとめと学会発表:以上の一部をまとめ学会論文として発表した。本研究は、本申請者がこれまでの研究で開発したFortranプログラム粗粒度タスクの並列処理方式を土台として、階層的並列処理実現に関する研究を行ったもので、研究実績は次の通りである。細粒度並列処理においてはスタティックスケジューリングによりタスクをコンパイル時に静的にプロセッサに割り当てており、コンパイル時に割り当てが行なわれることを利用して、同期コードの挿入およびその最適化を行なっている。このため細粒度並列処理において必要となる同期情報をハードウェア同期機構に挿入することをプログラム実行時に静的に行なう必要がある。本研究ではone-PE同期機構ならびにSBM同期機構を用いる細粒度並列処理と粗粒度並列処理を階層的に実現する手法を考案した。3.実マルチプロセッサシステムの開発を性能評価:本自動並列化コンパイラによる階層的並列処理を効率良く実現するハードウェア同期機構を実現した実マルチプロセッサシステムを開発しその上で本方式の有用性を検証した。

3.実マルチプロセッサシステムの開発と性能評価:本自動並列化コンパイラによる階層的並列処理を効率良く実現するハードウェア同期機構を実装した実マルチプロセッサシステムを開発しその上で本方式の有用性を検証した。4.研究成果のまとめと学会発表:以上の一部をまとめ学会論文として発表した。
海洋生態系の環境変動への応答と浮魚類の卓越種交替機構の解明(GLOBEC)

浮魚類の加入に於ける仔稚魚の成長・生残過程の中の未解明部分に焦点を絞り、(1)海流による仔魚の輸送・滞留の効果、(2)成長速度と水温・餌料環境との関係、(3)仔魚の被食に対する成長速度の捕食者との相遇確率、(4)魚種交替モデルの」改良、について検討。このため、黒潮及び黒潮親潮混合域での現場観測と仔魚内飼育実験、歴史的資料の解析、漁獲圧の影響解析を行った。主な研究の成果は以下のとおりである。(1)黒潮流路の大蛇行は上流で産卵されたマイワシ仔魚の遠州灘への補給と生残を促すが、カタクチイワシにとっては沿岸水が滞留しやすい非大蛇行流路時の方が餌の利用条件が良くなるために加入が良いことを、資料解析から示した。(2)黒潮親潮移行域で採集されたカタクチイワシ稚魚の耳石と胃内容物の分析から、この時期の水温と餌料が、成長速度と変態時期の変化を通して、加入率の変化に重要な影響を及ぼすことを示した。(3)黒潮親潮移行域における4月と5月の平均的なクロロフィル濃度は、マイワシ資源の加入が良かった19701980年代全般にわたって高く、これは、親潮水域の南下拡大とも良く対応していることが示された。(4)黒潮親潮移行域の春季ブルーミングの時期は、1970年代後半1980年代前半に1ヶ月遅くなることから、小型浮魚類加入に対するマッチ・ミスマッチ説を支持する結集が示された。(5)低水準の1990年代に現れたマサバの卓越年級の若齢魚に対する乱獲は、マサバ資源の回復を抑制し、カタクチイワシの高水準期の持続に寄与した可能性があること等を見出した。初年度にあたる今年度は、それぞれがこれまでに行ってきた研究について紹介しあい、残された問題点について検討しながら、作業仮説の整理と未知の諸素過程に対するアプローチの方法の検討に重点を置いた。11月26-27日に関連の研究集会を、12月に報告会を行った。実績の概要は、以下の通りである。(1)杉本と中田と小松は、イワシ類などの多獲性小型浮魚類の個体群変動に関与する要因を、物理環境と餌料生産との時間及び空間的マッチ・ミスマッチ、遠州灘および黒潮親潮移行域におけるイワシ類親魚の産卵行動を規定する密度効果と海洋条件、仔稚魚の餌環境を規定する冬春季の季節風と海洋条件の寄与。(2)中田・渡辺・木村は白鳳丸に焦点をおいて検討した。二平は、水戸丸を用いて平成9年度春に黒潮続流域で行った、摂餌、成長、生残に関する観測、資料の解析を進めた。特に、水塊境界の変動に伴う渦やストリーマが、餌料プランクトンの生産を通して、イワシ類等の再生産に与える影響について検討した。(3)寺崎、杉本等は、白鳳丸を用いて、夏季の動植物プランクトンを巡る食物連鎖の現場実験を行った。(4)松田と日比谷は、それぞれ小型浮魚類の卓越交替を対象にした統計解析モデル、および黒潮とその沿岸域の物質輸送を対象にした3次元の海洋流体力学的モデルを検討した。11年度は野外調査と室内飼育実験による諸素過程の解明の重点を置いて、各分担研究を推進した。(1)寺崎、中田、渡辺が中心になって、イワシ類の魚種交替の契機となると想定される黒潮・親潮における餌料動植物プランクトンの空間分布と種・サイズ組成、カタクチイワシ稚仔魚及び捕食圧肉食プランクトンの栄養状態と胃内容物の調査を白鳳丸航海(5月18日6月10日)により行った。

(2)プロセス定量化研究の一環として、中田と渡辺は、カタクチイワシ仔魚を用いて摂餌生態と成長速度の水温及び餌量サイズ等への依存性について大槌臨海研究センターにおいて、実験的研究を行った。また杉本は、イワシ類などの多獲性小型浮魚類の個体群変動に関与すると考えられる物理環境と餌料生産との時間及び空間的マッチ・ミスマッチに焦点をおいて資料解析を行うとともに、白鳳丸により、黒潮及び黒潮親潮移行域の調査を行った。(3)杉本、松田、小松等が中心になって、海洋生態系のBottom up制御とTop down制御の内容について考え方をレビューした。12年度は、野外調査と室内実験による諸素過程を解明する作業を続けると同時に、研究課題に対する総合考察を行った。(1)中田は、黒潮流路の大蛇行は上流で産卵されたマイワシ仔魚の遠州灘への補給と生残を促すが、カタクチイワシにとっては、沿岸水が滞留しやすい非大蛇行流路時の方が餌の利用条件が良くなるために加入が良いことを、水温と透明度の歴史的資料の解析から示した。渡辺は、黒潮親潮移行域で採集されたカタクチイワシ稚魚の耳石と胃内容物を分析し、この時期の水温と餌料が、成長速度と変態時期の変化を通して、加入率の変化に重要な影饗を及ぼすことを示した。寺崎は、小型浮魚類仔魚の捕食者であるヤムシの日周鉛直移動と摂餌の実態について、日本海で採取したサンプルを用いて解析した。(2)小松は、マイワシ・カタクチイワシ資源の多変量解析を行う一方、親潮前線が北退、黒潮前線が南に停滞した時に親潮域の動物プランクトン量が高水準となり、黒潮域ではその逆になることを示した。杉本と木村は、黒潮親潮移行域における4月と5月の平均的なクロロフィル濃度は、マイワシ資源の加入が良かった19701980年代全般にわたって高かったが、6月の濃度は1970年代後半1980年代前半にのみに高かったことを示した。これは、親潮水域の南下拡大とも良く対応し、かつ春季ブルーミングのピークがこの時期に1ヶ月程遅くなることから、小型浮魚類加入のマッチ・ミスマッチ説を支持する事実を見出した。(3)松田は、カタクチイワシ、マイワシ、マサバの資源量変動特性を寿命と成熟年齢、産卵場と時期等の生物内的条件と、水温と輸送および餌環境等の外的条件の両面から検討し、資源量の変動幅は上記の魚種の順に大きいこと、低水準の1990年代に現れたマサバの卓越年級の若齢魚に対する乱獲が、マサバ資源の回復を抑制し、カタクチイワシの高水準期の持続に寄与した可能性があること等を指摘した。
腎系球体・尿細管間質障害におけるミッドカインの関与

平成14年度は、腎の虚血再還流モデルでの尿細管間質障害におけるMKアンチセンス療法の有効性について中心に検討した。MKアンチセンス療法は、予防的投与のみならず、尿細管・間質障害発症後に投与しても、有効性が確認された。この結果、尿細管間質障害の治療戦略として、抗MK療法の臨床応用が強く期待される。虚血再還流障害の場合、尿細管での明かなMKの発現の増強が見られたが、シスプラチン腎症では、薬剤投与後、MKの一過性の発現減少が見られた。しかし、尿細管・間質障害の程度、炎症細胞浸潤、アポトーシス誘導、さらに死亡率において、野生型のほうがMKノックアウトマウスに比べて有意に程度が重いことを確認した。以上の尿細管間質障害の2つのモデルから、尿細管においてMKは組織障害性に作用していることが確認された。一方、加速型馬杉腎炎でみられる糸球体腎炎においては、野生型ではsubnephritogenicな条件下で、MKノックアウトマウスでは血栓形成・半月体形成を中心とした著しい糸球体障害が見られた。その原因として、毛細血管内ではMKはPAI-1発現を抑制し、その結果抗炎症性に作用することが考えられ、MKの持つ炎症細胞への走化性とのバランスで腎炎の進行がコントロールされていること、さらに、MKは、Th1/Th2 balanceに関わるサイトカイン発現に直接関与し、尿細管・間質とは逆に組織保護性に作用する可能性が考えられる。以上の研究成果により、我が国で新たにクローニングされた成長因子であるミッドカインが、各種病態において多様な生物学的機能を持ち、病態の発症・進展に深く関与していることが確認された。ミッドカインのレセプターとしてLDL-レセプターファミリーのLRPやMegalinが同定されており、これらのレセプターを介した情報伝達経路の解明が今後重要な課題となっている。ミッドカインを標的とした治療法の臨床応用を考える上で、本研究の成果は重要な情報をもたらすものと期待される。腎の虚血再還流モデルでの尿細管間質障害及び加速型馬杉腎炎モデルでの増殖性糸球体腎炎におけるミッドカインの関与に関する研究の進捗状況「虚血再還流モデル」:あらかじめ片腎摘を施したマウス(野生型及びノックアウトマウス)の腎動脈を90分阻血した後、血流を再開し腎の虚血再還流モデルを作成する。これまでの基礎実験から、虚血再還流後、野生型マウスでは近位尿細管上皮細胞でのミッドカインの蛋白及びmRNAの明らかな発現の増加が確認されている。虚血再還流障害を起こした野生型マウスに24時間後、ミッドカインのアンチセンスオリゴヌクレオチド(MK-ASODN)及びセンスオリゴヌクレオチド(MK-SODN)を尾静脈から投与して、尿細管間質障害に対する治療効果について検討した。静注したFITC標識ASODNは、近位尿細管を中心に取り込まれた。その結果、近位尿細管でのMKの蛋白及びmRNAの発現の有意の抑制効果を認めた。組織学的な検討により、MK-ASODN投与群における間質への炎症細胞の浸潤及び尿細管障害の程度は、MK-SODN投与群に比べ有意に軽いことが確認された。その抑制効果は、ノックアウトマウスでみられる抑制効果と同程度であった。