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おとり遺伝子を用いた血管新生抑制による新規の遺伝子治療法の開発と応用

強力な血管新生因子であるVEGFはTNFαにより転写因子Sp1を介して発現が誘導される.このSp1を標的とした,おとり遺伝子導入により,培養癌細胞および実験的腫瘍において血管新生の抑制のみならず,腫瘍の増殖や浸潤も抑制されることが証明された.また,遺伝子導入による強い副作用もなく,安全な新規の遺伝子治療として応用できることが示唆された.強力な血管新生因子であるVEGFはTNFαにより転写因子Sp1を介して発現が誘導される.このSp1を標的とした,おとり遺伝子導入により,培養癌細胞および実験的腫瘍において血管新生の抑制のみならず,腫瘍の増殖や浸潤も抑制されることが証明された.また,遺伝子導入による強い副作用もなく,安全な新規の遺伝子治療として応用できることが示唆された.本年は,腫瘍の血管新生抑制による増殖制御を標的として,おとり遺伝子の導入効果についての基礎的研究を行った.血管新生因子であるVEGFは各種のサイトカインにより転写因子Sp1の活性を介して発現が誘導される.そこでTNFαで活性化するSp1を標的として以下の検討を行った.【おとり遺伝子の調整】Sp1が認識する塩基配列と,上下流にダミ-配列を含む合成二本鎖オリゴヌクレオチドを調製し,おとり遺伝子とした.【導入法の確立】おとり遺伝子導入にはHVJ-リポソーム法を用いた.おとり遺伝子を含有するHVJ-リポソームの調製法を確立するために,培養癌細胞への様々な導入条件を検討し,90%以上の効率を示す導入条件を決定した.【おとり遺伝子導入の効果】おとり遺伝子を培養癌細胞に導入すると,VEGFのmRNAおよび蛋白発現を40%-50%まで抑制した.また,TGFβや組織因子などの血管新生に関与する因子も同様に抑制された.さらに,おとり遺伝子の導入は培養癌細胞の浸潤能や増殖能の抑制効果も認められた.以上の結果よりSp1を標的とした,おとり遺伝子治療法は複数の血管新生因子発現を同時に抑制するのみでなく,癌細胞の浸潤・増殖も制御することが証明され,新規の癌遺伝子治療法として応用できる可能性が示唆された.本年は,動物に作製する実験的腫瘍において,その血管新生抑制による腫瘍増殖の抑制効果を検討し,臨床研究にむけての基礎的資料を蓄積した.【実験的腫瘍の形成】ヌードマウスの背部皮下に培養口腔扁平上皮癌細胞を注射し,再現性を持つ実験的腫瘍の形成条件を確立した.【遺伝子導入条件の確立】ヌードマウスに形成した実験的腫瘍に,HVJ-リポソームを用いてルシフェラーゼ発現プラスミドを導入した.その後,腫瘍組織を摘出し,ルシフェラーゼ活性を測定.遺伝子導入の間隔,部位および量について検索し,至適導入条件を確立した.【副作用の観察】HVJ-リポソームによる遺伝子導入法に用いるHVJは,現在までヒトに対する病原性は全く報告されていない,しかも,本法はHVJに紫外線を照射しゲノムRNAを断片化させ,ウイルスとしての生理活性を消滅させて用いるため,極めて安全なウイルスベクターによる遺伝子導入方法であるといえる.しかし,臨床応用に向けて副作用が皆無であること,予想し得ない副作用について検討する必要がある.そこで,実験的腫瘍に対してHVJ-リポソームにより遺伝子導入したヌードマウスを用いて,肉眼的所見,解剖学的および組織学的所見により,強い副作用を認めなかった.【血管新生因子産生におけるおとり遺伝子導入効果のin vivo解析】基底膜構成成分であるMatrigelにて培養癌細胞浮遊液を調整し,ヌードマウス舌に注射する.Matrielまにより即座にゲル化し腫瘍細胞塊を形成する.そのMatrigel内に侵入してきた血管を新生血管数として定量化した.本年度は、in vivoにおけるおとり遺伝子の抗腫瘍効果の検証を行った.1)おとり遺伝子戦略とアンチセンス導入による抗腫瘍効果の比較検討VEGFの抑制により本当に血管新生は阻害されるのか,それを代償する経路は存在するのか否かをHVJ-リポソーム法によりVEGFの開始コドンを含むアンチセンスを導入した腫瘍と,おとり遺伝子を導入した腫瘍における増殖能検討した.腫瘍の大きさ,体積,重量の評価では抗腫瘍効果を認めた.おとり遺伝子を導入した実験的腫瘍を摘出し,HE染色および血管内皮細胞のマーカーのCD34などの免疫染色を行った.血管密度を測定し,VEGFの抑制による血管新生の抑制効果を認めた.2)実験的腫瘍において活性化している転写因子の検索と,おとり遺伝子導入による標的転写因子の抑制効果の検討サイトカイン刺激や低酸素環境下において,SP-1,AP-1,HIF-1が活性化することをバンドシフトアッセイにより確認した.また,Sp1を標的としたおとり遺伝子をHVJ-リポソーム法により遺伝子導入したところ,TNFαで促進されるVEGF,TGFβ,TFの発現亢進を同時に抑制することを認めた.3)実験的腫瘍におけるおとり遺伝子療法の標的転写因子の選択動物モデルにおける実験的腫瘍においてもSp1を標的としたおとり遺伝子導入により,腫瘍の増殖が抑制されることを確認した.
BMP(骨形成因子)を応用した新生骨誘導能を有する歯根インプラントの開発

BMP2遺伝子を挿入した昆虫細胞感染性を有するバキュロウイルスを用いて、recombinant BMPの作成を行なった。すなわち、このウイルスをSf-9昆虫細胞に感染し、BMP蛋白質の合成を試みた。昆虫に感染するバキュロウイルスはポリヒドリンと呼称される核封入体蛋白質を大量に作るため、この遺伝子のプロモータを利用して合成を行なった。感染1週間後に培養上清を回収し細胞体残さ除去のため遠心分離を行なった後蒸留水に対して透析を行なった。凍結乾燥を行なった後、10mgを♯5ゼラチンカプセルに封入し、マウスに移植しBMP活性を調べた。その結果天然BMPに対して活性度は1/10程度であったが新生骨が誘導された。このBMPは水溶性であり、キャリアーとの結合は天然抽出のBMPを水溶性化した場合と同様であることが判明した。従って、キャリアーの選択はまず、天然水溶性BMPを用いてスクリーニングし、インプラント体への結合も天然水溶性BMPを用いてスクリーニングした。この結果キャリアーにはゼラチン、スターチが有効であることが判明した。そこで、2種キャリアーを用いて陽極酸化した純チタン棒表面にBMPを吸着させ試験試料を作成した。陽極酸化は240Vにて電解溶液中で処理を行ない、多孔質表面を形成した。移植3週間後の骨形成量を定量した結果コントロールと有意の差をもって多くの新生骨が誘導されていることが判明した。また、2種キャリアーの間には差異が認められなかった。以上の結果を総合すると、チタン表面の多孔質処理はBMPの保持上きわめて有効であり、また金属イオンを抑制することからも不可欠であることが示唆された。また、多孔質表面にBMPを吸着させるには低粘度の天然高分子キャリアーの使用が効果的であることが判明した。
ミカンキジラミに特異的な寄生菌の植物内生菌機能に基づくカンキツグリーニング病防除

カンキツグリーニング病(HLB)の病原細菌Candidatus Liberibacter asiaticus(Ca. Las)の媒介虫ミカンキジラミ体中で、同細菌と拮抗するミカンキジラミ寄生菌を東南アジア各国で分離した。ミカンキジラミからカンキツ類へのCa. Las伝播を抑制する寄生菌の選抜して新規生物的防除資材の発掘とそれらの内生菌機能よるHLB防除基盤の確立を目的とした。各種寄生菌を分離し同定した結果、沖縄から分離した分離株は媒介虫では新種寄生菌であり、同虫に対しの殺虫スピードは早く、強い病原力を有していた。さらに、圃場における防除効果も高かった。また、同株の内生菌機能を検討した。キジラミ類に媒介されるカンキツグリーニング病(Citrus huanglongbing, HLB)はアジア・アフリカの熱帯・亜熱帯地域におけるカンキツ類の最も恐ろしい病害で、最近では南北アメリカ大陸にも被害が拡大している。わが国では1988年に西表島で、現在では沖縄県のほぼ全域と鹿児島県の一部で確認されている。温暖化によりミカンキジラミが分布域をさらに拡大した場合、沖縄県のみならず日本各地のカンキツ類の生産に深刻な影響を及ぼす可能性が高い。ミカンキジラミに特異的で、しかも極めて強い病原性を示すIsaria japonicaを分離した。そのI.japonicaの性状を調査し、植物内生菌機能を発揮させる新しい防除法の確立を目的とする。28年度は罹病虫からのI.japonicaの分離法を確立し、葉上での動態と植物内生菌機能を調査した。葉上での発育が認められI.japonicaの内生菌として認められた。次に、I.japonicaを柑橘類の葉上に散布後、成虫を放飼して、葉上からの感染を試みた結果、低い濃度での高い死亡率が認められた。葉上接種と直接接種を比較した場合、葉上接種区では死亡するまでに長時間を要したが、両者において各濃度の死亡率には大差が認められなかった。また、トベラキジラミに対する病原性を調査した結果、病原性が認められた。各種キジラミに対する病原性調査ではイタドリマダラキジラミとミカンキジラミに対して極めて強い病原性を示したが、トベラキジラミおよびクワキジラミに対しては中程度の病原性を示した。キジラミ以外ではモモアカアブラムシ、ハダニ、ミナミキイロアザミウマなどにび病原性が認められ、適用昆虫の幅が拡大された。また、トベラキジラミおよびイタドリマダラキジラミなどに対する病原性を調査した結果、病原性が認められた。さらに、各種昆虫(モモアカアブラムシ、ハダニ、ミナミキイロアザミウマなど)に対する病原性も確認された。これら昆虫の寄生植物葉上におけるI.japonicaの動態の予備調査を行った結果、これら植物でも内生菌機能の発現がある可能性が示唆された。以上の結果からおおむね順調に進展しているものと判断した。そのI.japonicaの性状を調査し、植物内生菌機能を発揮させる新しい防除法の確立を目的とした。28年度より罹病虫からのI.japonicaの分離法を確立し、葉上での動態と植物内生菌機能を調査している。その結果、カンキツ類葉上での発育が認められI.japonicaの内生菌としての機能を確認した。Metarhizium属およびBeauveria属糸状菌ではイネ科植物での内生菌機能が認められている。しかし、I.japonicaでは確認されていないので、イネ(IR24)において調査した結果、無処理区と比較して生長が早い傾向が認められた。キジラミ以外ではモモアカアブラムシ、ハダニ、ミナミキイロアザミウマなどに病原性が認められ、適用昆虫の幅が拡大された。したがって、I.japonicaは各種植物の内生菌として生息しており、キジラミ類に強い病原性を有する特異の糸状菌であることが判明した。

ミカンキジラミからカンキツ類へのCa. Las伝播を抑制する寄生菌の選抜して新規生物的防除資材の発掘とそれらの内生菌機能よるHLB防除基盤の確立を目的とした。各種寄生菌を分離し同定した結果、沖縄から分離した分離株は媒介虫では新種寄生菌であり、同虫に対しの殺虫スピードは早く、強い病原力を有していた。さらに、圃場における防除効果も高かった。また、同株の内生菌機能を検討した。I.japonicaの植物葉上での動態調査と植物内生菌機能より、ミカンキジラミに対する新しい微生物的防除理論と基盤を確立する。前年において葉への接種方法および葉上での動態調査法が確立した。また、適用害虫の幅が拡大されたことより、各種植物葉上での動態を綿密に調査するとともに、柑橘類以外の植物における内生菌機能も併せて調査する。とくに、ナス科、イネ科およびマメ科植物に成長促進機能も追及する予定である。得られた試験結果、生物多様性条約、外来性微生物の生態系への影響ならびに国内事情を考慮し、実用化の可能性を決定する。また2年間の実験をまとめて報告書を作製するとともに学術誌に発表する。昆虫病理学
不均一データストリームに対応した深層学習

本研究は平成29年度から3年の計画であり,2年目は,主として(2)ストリーム性を考慮したマイニングアルゴリズムの開発を行った。これまで提案者が開発してきたアルゴリズムでの知見を元に、前年度に構築した,不均一分布を持ったデータに対する分散処理可能な深層学習(Deep Learning)のためのアルゴリズムをストリームデータに対応させるアルゴリズムの検討を行った。不均一分布を持ったデータをサンプリングとデータ生成により、精度を向上させる手法を提案し,ベンチマーク用データセットに適用し、提案手法の有効性を検証した。ストリームデータとしてネットワークパケットを元にした不正侵入検知を取り上げ,検知手法を検討した。また、自然言語処理を対象にしたトピックモデルによる話題推定手法の多義語と新語への対応、ソースコード特有の近傍単語の影響を考慮したword2vecを用いた類似コード片推薦手法を提案した。本研究を受けて,日本知能情報ファジィ学会の論文誌の特集を企画した.計画2年目に予定していた、ストリーム性を考慮したマイニングアルゴリズムに取りかかることができ,初年度に開発した手法の検証実験とストリームデータを用いた検証実験をを行うことができた.研究結果に関しては,国際会議にて発表できた.また、本研究を受けて,日本知能情報ファジィ学会の論文誌の特集を企画した.今後は,提案した不均一分を持ったデータに対する深層学習アルゴリズム,ストリーム性を考慮したデータマイニングアルゴリズムを実際の大規模並列分散環境上に構築し、大規模実データを用いて、性能評価を行う。性能評価では、高速化、精度、データの増加に対するスケール、の観点から構築アルゴリズムの評価を行う。これにより、動的な構造の変化や時間的変化、外れ値の影響を抑えた上で、大規模データセットを用いた際の分析効率の改善を目指す。前年までに構築したアルゴリズムに対し、パラメータチューニングの自動化を組み込む。パラメータチューニングは、多くのパラメータセットを並列分散処理することにより、最適なパラメータセットを探す。前年までの研究成果により、アルゴリズムが高速化されているため、実時間でのパラメータチューニングが可能となる。また、アルゴリズムの一般化を考えることにより、メタ学習モデルを構築する。メタ学習モデルを組み込んだシステムを構築する事により、大規模データに対し、知識発見システム構築のための試行錯誤を高速に行うことが可能となる。これにより、大規模不均一データストリームに対応した新しい手法を提案する。計画初年度に予定していた、不均一分布を持ったデータに対する深層学習のためのアルゴリズムの構築が行え,人工データとクレジットカードトランザクションデータを用いた性能評価実験が行えた.研究結果に関しては,国際会議にて発表できた.本研究は平成29年度から3年の計画であり,2年目は,主として(2)ストリーム性を考慮したマイニングアルゴリズムの開発を行った。本研究を受けて,日本知能情報ファジィ学会の論文誌の特集を企画した.計画2年目に予定していた、ストリーム性を考慮したマイニングアルゴリズムに取りかかることができ,初年度に開発した手法の検証実験とストリームデータを用いた検証実験をを行うことができた.研究結果に関しては,国際会議にて発表できた.また、本研究を受けて,日本知能情報ファジィ学会の論文誌の特集を企画した.今後は、ストリーム性を考慮したマイニングアルゴリズムの開発を行う.次年度は、ストリーム性を考慮し、深層学習(Deep Learning)のアルゴリズムを拡張する。並列分散データマイニングでは、システムを構築する際に多数の計算ノードを用意する必要があり、設置場所およびメンテナンスなどの観点からAmazon Web Services(AWS)を利用する。研究の進捗に応じて10コア程度から、順次規模を大きくしていく。ストリームデータ分析のための深層学習(Deep Learning)を大規模並列分散環境に対応したアルゴリズムを構築すると共に、ストリーム性をを考慮したマイニングアルゴリズムを実際の大規模データ環境において期待した性能が出るか評価を行う。対象とする課題は次の2つである。1)ストリームデータの分析のための深層学習(Deep Learning)のApache Spark対応アルゴリズム、2)これまでに開発した1)のアルゴリズムを大規模データへの適用1)では、提案者の開発した深層学習(Deep Learning)アルゴリズムを大規模並列分散環境に適用しアルゴリズムに改良し、ストリームデータマイニングに向けたシステムの拡張を行う。提案するシステムを、Apache SparkやTensor Flowを用いて並列分散処理可能なアルゴリズムに拡張する。2)では、これまでに開発した並列分散アルゴリズムを実際の大規模並列分散環境上に構築し、大規模実データを用いて、性能評価を行う。今後は,提案した不均一分を持ったデータに対する深層学習アルゴリズム,ストリーム性を考慮したデータマイニングアルゴリズムを実際の大規模並列分散環境上に構築し、大規模実データを用いて、性能評価を行う。

これにより、動的な構造の変化や時間的変化、外れ値の影響を抑えた上で、大規模データセットを用いた際の分析効率の改善を目指す。前年までに構築したアルゴリズムに対し、パラメータチューニングの自動化を組み込む。パラメータチューニングは、多くのパラメータセットを並列分散処理することにより、最適なパラメータセットを探す。前年までの研究成果により、アルゴリズムが高速化されているため、実時間でのパラメータチューニングが可能となる。また、アルゴリズムの一般化を考えることにより、メタ学習モデルを構築する。メタ学習モデルを組み込んだシステムを構築する事により、大規模データに対し、知識発見システム構築のための試行錯誤を高速に行うことが可能となる。これにより、大規模不均一データストリームに対応した新しい手法を提案する。AWS利用料が実験時間に比例するため,使用計画での金額と実際の支出額に差が生じた.生じた差額は次年度以降のAWS利用料に使用する予定である。
インスリン分泌不全および抵抗性が膵発癌・進展機構に与える影響の解明

膵癌のリスクファクターとして糖尿病は広く認知されているが、そのメカニズムについては詳細な検討がなされていない。本研究では、糖尿病におけるインスリン分泌低下、インスリン抵抗性(高インスリン状態)、高血糖状態が膵癌前癌病変であるPanINsの形成や腫瘍増殖、進展に与える影響の解析を行い、糖尿病のどの側面が膵発癌のリスクとなるのかを解明することを目的とした。平成29年度には、当研究室で保有するKras点変異を胎生期から発現するKrasLSL-G12D/+-Pdx1Creマウスに対してストレプトゾトシン(以下STZ)を投与し、低インスリン状態、高血糖状態を誘発し膵前癌病変が進展することを確認した。また、膵発癌モデルマウスから膵癌細胞株を樹立し、既存のヒト膵癌細胞株(Panc1、BxPC3)と作成した膵癌細胞株をそれぞれ高血糖および正常血糖培地で培養した結果、Kras変異を有する膵癌細胞株は高血糖培地において正常血糖培地に比し、細胞増殖能、腫瘍形成能が亢進し、cMYCの発現が増強した。平成30年度には、タモキシフェン誘導で成熟腺房細胞にKras変異蛋白を誘導できるKrasLSL-G12D/+Elastase1Cre-ERにおいて、同様にSTZ投与による糖尿病誘導を行い、高血糖状態や低インスリン状態が膵発癌に与える検討を行ったが、6週齢におけるKras点変異誘導では膵前癌病変は形成されなかった。Kras変異膵癌細胞株において、MYCをノックダウンすると、細胞増殖能は変化なかったが、腫瘍形成能が劇的に低下した。MYCが高血糖下での膵癌進展においてどのような役割を果たしているのか、マウスおよび細胞モデルを用いてさらに検討を行う予定である。In Vitroの検討では、既存のヒト膵癌細胞株(Panc1、BxPC3)、申請者がKrasLSL-G12D/+-ElaCre-Trp53flox/floxより既報に則り作成したマウス膵癌細胞株でin vitroの検討を行った。既存のヒト膵癌細胞株Panc1 (Kras変異型)、BxPC3(Kras野生型)および作成したマウス膵癌細胞株(Kras変異型)を高血糖(450mg/dL)、正常血糖(100mg/dL)で28日間培養したところ、Kras変異株では高血糖状態は癌細胞内のc-mycの発現を上昇させ、細胞増殖能、腫瘍形成能を亢進させた。蛋白レベルで確認を行うと、Kras下流のErkおよびAktのリン酸化は抑制され、MYCの発現増強を認めていた。In Vivoの検討では、膵発癌モデルマウスKrasLSL-G12D/+-Pdx1CreにSTZを投与し、高血糖、低インスリン状態を誘発したところ、12週齢において膵前癌病変であるPanINsの占める面積が増加した。PanINs部の蛋白発現を免疫染色で確認したところ、Erkのリン酸化は変化なく、c-mycの発現増強を認め、高血糖状態、低インスリン状態とc-mycの関連が示唆された。STZにより高血糖状態としたうえで、6週齢におけるタモキシフェン誘導でKrasLSL-G12D/+Elastase1Cre-ERマウスの成熟膵腺房細胞にKrasを発現させても、STZによる高血糖はPanIN形成を促進させなかった。糖尿病誘発マウスの確立、マウス膵癌細胞株の樹立に加え、膵癌細胞株、膵発癌モデルを用いた腫瘍進展の検討も概ね予定通りに進行している。平成29年度、平成30年度の検討で、糖尿病が膵前癌病変形成に与える影響をKrasLSL-G12D/+Elastase1Cre-ERマウスモデルで、膵前癌病変の増悪進展をKrasLSL-G12D/+-Pdx1Creマウスモデルで評価した。今年度は申請者らが保有する進行膵癌モデルであるKrasLSL-G12D/+-Pdx1Cre-Trp53flox/floxマウスに薬物および食餌にて複数の糖尿病モデルを誘導することで、進行癌における高血糖状態、インスリンの多寡の影響を検討する。また、高血糖で28日間培養した膵癌細胞株を用いて、発がん部位による予後のばらつきを抑えるために膵尾部に膵癌細胞株を移植し、高血糖下での膵癌細胞株の培養が腫瘍増殖に与える影響を検討する。ヒト膵癌細胞株は免疫不全マウスに、申請者が作成したマウス膵癌細胞株は野生型マウスに膵同所移植を行う。さらに、細胞実験においては高血糖とMYC発現上昇の間に介在する分子を検索する。上記の基礎的検討に加え、糖尿病を有する膵癌患者と糖尿病を有さない膵癌患者の患者背景(耐糖能や腫瘍因子など)と治療効果や予後について解析し、糖尿病と膵癌進展におけるMYC発現の関連性について評価を行う。膵癌は近年増加傾向にある難治癌の1つであり、本邦における癌の死因の第4位となっている。膵癌のリスクファクターの1つとして糖尿病が知られているが、すべての糖尿病患者に対して膵癌のスクリーニング検査を行うことは困難であり、糖尿病患者の中から膵癌高危険群を層別化することは非常に重要な課題である。

本年度はまず、野生型マウスにストレプトゾトシンを投与することで高血糖および低インスリン状態となる糖尿病モデルマウスを作製した。当研究室で保有しているKras点変異やp53欠損を膵特異的に伴う膵発癌モデルマウスに対して、同様に薬物、食餌にて低インスリン状態、高血糖状態を誘発したところ、膵前癌病変の進展の促進が確認された。さらに膵発癌モデルマウスから膵癌細胞株を樹立し、既存のヒト膵癌細胞株とともに高血糖および正常血糖培地で培養したところ、Kras変異を有する膵癌細胞株は、高血糖培地において正常血糖培地に比し、細胞増殖能、遊走能、腫瘍形成能の亢進を認めた。高血糖状態や低インスリン状態、高インスリン状態が腫瘍増殖に与えるメカニズムについて次年度以降、動物モデル、細胞株を用いてさらなる検討を加える。当初は既存のヒト膵癌細胞株(Panc1、BxPC3)を用いて、in vitroの検討を行う予定としていたが、申請者が保有している膵発癌モデルマウスKrasLSL-G12D/+-ElaCre-Trp53flox/flox, KrasLSL-G12D/+-Pdx1Cre-Trp53flox/floxを用いて既報の方法論に則りマウス膵癌細胞株を樹立し、in vitroの検討に加えた。既存のヒト膵癌細胞株Panc1 (Kras変異型)、BxPC3(Kras野生型)および作成したマウス膵癌細胞株(Kras変異型)を高血糖(450mg/dL)、正常血糖(100mg/dL)で培養したところ、すべてのKras変異株では高血糖状態はがん細胞内のc-mycの発現を上昇させ、細胞増殖能、遊走能、腫瘍形成能が亢進していた。蛋白レベルにおいて、Kras下流のErkおよびAktのリン酸化は抑制されていた。膵発癌マウスを用いたin vivoの検討に関しては、KrasLSL-G12D/+-Pdx1Creにストレプトゾトシンを投与し、高血糖、低インスリン状態を誘発したところ、12週齢において膵前癌病変であるPanINsの占める面積が増加することが確認され、腫瘍促進が動物モデルにおいても示された。PanINs部の蛋白発現を免疫染色で確認したところ、Erkのリン酸化は変化なく、c-mycの発現増強を認め、高血糖状態、低インスリン状態とc-mycの関連が示唆された。糖尿病誘発マウスの確立、マウス膵癌細胞株の樹立に加え、膵癌細胞株、膵発癌モデルを用いた腫瘍進展の検討も概ね予定通りに進展している。膵癌のリスクファクターとして糖尿病は広く認知されているが、そのメカニズムについては詳細な検討がなされていない。本研究では、糖尿病におけるインスリン分泌低下、インスリン抵抗性(高インスリン状態)、高血糖状態が膵癌前癌病変であるPanINsの形成や腫瘍増殖、進展に与える影響の解析を行い、糖尿病のどの側面が膵発癌のリスクとなるのかを解明することを目的とした。平成29年度には、当研究室で保有するKras点変異を胎生期から発現するKrasLSL-G12D/+-Pdx1Creマウスに対してストレプトゾトシン(以下STZ)を投与し、低インスリン状態、高血糖状態を誘発し膵前癌病変が進展することを確認した。また、膵発癌モデルマウスから膵癌細胞株を樹立し、既存のヒト膵癌細胞株(Panc1、BxPC3)と作成した膵癌細胞株をそれぞれ高血糖および正常血糖培地で培養した結果、Kras変異を有する膵癌細胞株は高血糖培地において正常血糖培地に比し、細胞増殖能、腫瘍形成能が亢進し、cMYCの発現が増強した。
ペプチド性小型分子を基盤とする難治性疾患治療薬の統合創薬研究

多様な薬理活性が期待されるペプチド性小型分子に着眼し、その分子機能探索を軸にがん、遺伝病、新興感染症といった難治性疾患を克服するための新たな統合的創製研究を実施した。具体的課題は、1)本代表者が創製し臨床治験中である血管遮断剤プリナブリンの次世代型化合物の創製、および溶解性やがん組織選択性の改善を志向したプロドラック創製、2)ナンセンス変異型遺伝病の新規治療法の開発として、天然由来抗生物質ネガマイシンからの強力なリードスルー活性を有する新規誘導体の創製、3)重症急性呼吸器症候群(SARS)を発症するSARSウイルスを抑制するジペプチド型SARSシステインプロテアーゼ阻害剤の創製研究である。難治性疾患の一つであるがん治療薬の研究では、ペプチド型天然物から創製した治験薬Plinabulinの化学構造に基づく次世代高活性化合物の創製をめざし、Plinabulinより約30倍殺腫瘍細胞活性が強い化合物TCP-113の周辺構造探索として誘導体を合成した。即ち、ベンゾフェノン環部の他構造への誘導などである。得られた高活性化合物については、細胞に対する作用の詳細な検討を実施、その結果を論文(J.Med.Chem.,55,1056-1071(2012))として報告した。一方、難水溶性であるPlinabulin(<0.1mg/mL in water)の薬剤学的高付加価値化をめざし、骨格変換を伴うユニークな水溶性プロドラッグ(TCP-120)の合成に成功した。水溶性補助基部分に関しては、さらに誘導体合成を進め、より薬剤学的に有意な構造の創製を進めている。遺伝病治療薬開発研究としては、ナンセンス変異に起因するDuchenne型筋ジストロフィーで、ナンセンスコドン読み飛ばしを促進するジペプチド型抗生物質(+)-ネガマイシンに着目し、強力なリードスルー促進化合物の創製研究から誘導体N-3を見いだした。、今回N-3の生物学的評価を進め、その結果を論文(ACS Med.Chem.Lett.,3,118-122(2012))として報告した。また、5-epi-ネガマイシンをリード化合物とする誘導体合成も進め、より高活性なdeoxy-3-epi-ネガマイシンを見いだすことができた。さらに、SARSコロナウイルスのシステインプロテアーゼ阻害剤開発研究では、基質ペプチドから阻害剤合成を進め、阻害機構として電子吸引性チアゾールケトン構造を有する高活性なトリペプチド型阻害剤を獲得することが出来た。抗がん剤研究ではジペプチド型天然物より自ら創製した治験薬プリナブリンを基に創薬研究を実施し、H24年度により高活性な新規抗チューブリン構造を発見した。この化合物KPU-300は、ベンゾフェノンとピリジンを持つ新規ジケトピペラジンである。H25年度は複数の誘導体を合成し、その活性評価を基に国内特許出願を完了させ、更にJST国際特許出願支援へ申請した。論文として学術誌への投稿準備をほぼ完了させた。またKPU-300の誘導体合成を実施した。これらの誘導体はH26年度に活性検定し、成果を国内優先へ反映させる。また、KPU-300をがん放射線療法の増感剤として応用することを発案し、東京医科歯科大三浦教授と共同研究を開始した。一方、遺伝病化学療法剤研究では、ナンセンス変異を読み飛ばすリードスルー天然物(ジペプチド型抗生物質ネガマイシン)を戦略分子にDuchenne型筋ジストロフィー治療薬開発を進めている。H25年度は、H24年度に取得した複数の活性化合物を基に、更に誘導体合成を行なった。その結果、天然誘導体TCP-126のプロドラッグTCP-199が最も高活性なアミノグリコシド系化合物G-418を凌ぐ高活性を示すことを発見した。現在、TCP-126の発見までの論文を学術誌に投稿中である。一方、筋肉増強ペプチドの創薬では、H24年度に発見した新規24残基ペプチドを特許出願し、更にJSTの支援により国際出願した。当該ペプチドのAlaスキャンによる構造活性相関を進め、活性発現に重要なアミノ酸残基の抽出を行なった。SARSウイルスプロテアーゼ阻害剤研究では、高活性ジペプチド型阻害剤に関して2報の学術論文を発表した。中分子ペプチド創薬に貢献できる極めて新規なペプチド合成法として、ジスルフィド結合を経由してペプチドを合成する固相ジスルフィド縮合法を発案し、その原理が実際に機能することを確認した。難治性疾患の一つである抗チューブリン抗がん薬の研究では、ペプチド型天然物フェインラヒスチンから創製した治験薬Plinabulinの化学構造を基に「次世代高活性化合物」の創製を実施してきたが、本年度の研究にて、ベンゾフェノン環とジケトピペラジン環を併せ持つ構造を基に誘導を行なった結果、ピリジン環を付加した新規構造の発掘に成功した。

そしてPlinabulinと同等の作用機構で殺細胞活性を発現していることを確認した。現在、特許出願および論文準備中である。別の難治性疾患である遺伝病の治療薬研究では、ナンセンス変異に起因するDuchenne型筋ジストロフィー治療薬を標的に、ナンセンスコドンの読み飛ばしを促進するジペプチド型抗生物質(+)-ネガマイシンに着目した誘導体合成を継続しているが、ネガマイシンを凌ぐ誘導体として、天然物でもある5-deoxy-3-epi-negamycin及びそのロイシン付加体を見いだした。そこで、これらをリード化合物とする誘導を更に進め、より高活性なTCP-112およびそのプロドラッグ体であるエステル誘導体の創製に至り、ネガマイシンを遥かに凌ぐ高活性な化合物群創製の糸口を掴むことができた。これらの化合物は国際出願を含む特許出願を行なった。今後更なる誘導及び分子レベルの作用機序研究を進める予定である。一方、新しい作用機構に基づく筋ジストロフィー治療薬のペプチド創薬をめざし、その標的として筋肉の増殖抑制因子であるマイオスタチンのプロペプチドに注目し、研究を実施したところ、24残基のアミノ酸からなる新規マイオスタチン阻害ペプチドの発見に成功した。特許出願を終了し、論文作成中である。また、SARSコロナウイルスのシステインプロテアーゼ阻害剤開発研究では、基質ペプチドから阻害剤合成を進め、新たに高活性なジペプチド型阻害剤の創出に成功した。ペプチド性小型分子を基軸に難治性疾患であるがん、遺伝病、感染症に対して創薬研究を遂行してきた。最終年度である平成26年度は実用的な小型ペプチドの創製を精力的に行なった。抗チューブリン作用に基づく血管遮断剤の創製では、新規骨格の構造活性相関を進め、結果を論文として発表した。ただし、国際特許出願に関してはJSTの助成を求めたが、叶わなかった。構造活性相関研究では、KPU-300を基にそのピリジン環構造を種々の含窒素複素環へと変換した。KPU-300の放射線療法増感剤としての有効性の探索では、水溶性プロドラッグへの変換を検討し、少量であるがプロドラッッグ体の合成に成功した。また、抗体-薬物架橋体(ADC)型の抗体医薬品開発を目指した誘導でも大きな進展があった。本結果は、平成26年度文部科学省革新的バイオ医薬品創出基盤技術開発事業への採択に繋がった。遺伝病治療薬創薬では、リードスルー促進薬の実用性探求において、Leucyl-3-epi-deoxynegamycinのエステル型プロドラッグ(TCP-199)の効果をマウスにて検討した。その結果、個体レベルでもリードスルー活性を示すことを確認した。マイオスタチン阻害ペプチドについては、同等の活性を有するより小型のペプチドを複数見いだすことに成功した。24残基からなる阻害ペプチドについては、筋ジストロフィー病態モデルであるmdxマウスを用いた筋肉内投与実験で筋量増強を確認できた。SARSコロナウイルスシステインプロテアーゼ阻害剤開発では、阪大・微研神谷准教授との共同研究が始まり、我々の化合物が従来の酵素阻害活性のみならず、抗SARS及び抗MERS活性をも有することを初めて明らかにできた。4年間に渡る本基盤研究により有意義な成果を上げることができた。ペプチド性小型分子を基軸とした難治性疾患治療に新たな可能性を複数提案できたと考えている。
熱帯域の気候変動モードと亜熱帯ダイポールモードの関係

亜熱帯ダイポールは南半球中緯度に存在する気候変動現象で、各海盆の北東部と南西部に平年より冷たい海面水温と暖かい海面水温を伴います。亜熱帯ダイポールの発生には、亜熱帯高気圧の変動が関わっており、熱帯太平洋のエルニーニョ・南方振動(ENSO)や南半球中高緯度の南極振動からの影響が示唆されています。しかし、熱帯域と南半球中高緯度の気候変動現象がどの程度亜熱帯ダイポールの発生に関わっているか明らかでありません。そこで、高解像度大気海洋海氷結合モデル「SINTEX-F2」を用いて実験を行い、亜熱帯高気圧の変動メカニズムを調べました。熱帯域の各海盆において海面水温の経年変動を抑えた実験を行ったところ、各海盆で亜熱帯高気圧が南側で強まって亜熱帯ダイポールが発生しましたが、亜熱帯ダイポールの発生頻度や振幅には変化が見られませんでした。また、亜熱帯高気圧の南方強化には、南極振動が強く関わっていました。これらの結果は、ENSOのような熱帯域の気候変動現象が存在しなくても、南半球中高緯度の南極振動が、亜熱帯高気圧を変動させ、亜熱帯ダイポールを発生させることを示唆しています。次に、亜熱帯ダイポールに伴う海面水温変動が亜熱帯高気圧の変動に影響を及ぼしているか、海洋から大気へのフィードバック過程について調べました。そこで、南インド洋で海面水温の経年変動を抑えた実験を行ったところ、亜熱帯ダイポールが発生する年に見られる亜熱帯高気圧の南方強化が2月には見られませんでした。2月は亜熱帯ダイポールが最も発達する月であるため、南北に正と負の海面水温偏差ができると、南北の水温勾配が正の海面水温偏差の北側で弱く、南側で強くなります。これに伴い、大気の移動性擾乱の活動が正の海面水温偏差の北側で弱まり、南側で強まります。こうして、移動性擾乱の経路が極側にずれることで、亜熱帯高気圧を南側で強化させていることが分かりました。亜熱帯ダイポールの発生に関わる亜熱帯高気圧の変動について、高解像度大気海洋海氷結合モデルを用いて実験を行い、熱帯域と南半球中高緯度の気候変動現象からの相対的な影響を明らかにしました。また、亜熱帯ダイポールに伴う海面水温変動が亜熱帯高気圧の変動に関わっていることが分かりました。これらの成果は、国内外の学会で発表され、国際誌2編(うち1編は改訂中)にまとめることができ、当初の計画以上に進展しています。本研究により、亜熱帯ダイポールに伴う海面水温変動が局所的に亜熱帯高気圧の変動に影響することが分かりましたが、遠方の地域まで影響を及ぼしているか未だ分かりません。亜熱帯ダイポールが熱帯太平洋のエルニーニョ・南方振動の発生に関わっていることを示唆した先行研究もあるため、亜熱帯ダイポールが大気の変動を通して熱帯域や南半球中高緯度の気候変動現象にどのような影響を及ぼしているか、高解像度大気海洋海氷結合モデルを用いて実験を行い、物理メカニズムを詳しく調べていきます。亜熱帯ダイポールは、南インド洋と南大西洋に存在する気候変動現象で、正の位相の時には、海盆の南西部に平年より暖かい海面水温を、北東部に冷たい海面水温を伴います。亜熱帯ダイポールは、亜熱帯高気圧の変動を受けて海洋表層の混合層が変動し、日射による混合層の加熱が変化することで発達します。しかし、亜熱帯ダイポールを発生させる亜熱帯高気圧の変動の原因については未だよく分かっておりません。そこで、中解像度大気海洋結合モデル(UTCM)を用いて2つの実験を行い、南インド洋の亜熱帯ダイポール(IOSD)を引き起こすマスカリン高気圧の変動の原因について調べました。まず始めに、南インド洋以外の海面水温の経年変動を抑えた実験を行ったところ、IOSDの発生頻度は経年変動させた実験に比べ著しく減少していました。これは、南インド洋以外の海面水温変動に伴う大気のテレコネクションが、IOSDの発生に重要な役割をしていることを示唆しています。次に、南インド洋と熱帯太平洋以外の海面水温の経年変動を抑えた実験を行ったところ、IOSDの発生頻度が1つ目の実験に比べ増加していました。これは、熱帯太平洋の海面水温変動に伴う大気のテレコネクションが、IOSDの発生に寄与していることを示唆しています。一方で、亜熱帯ダイポールと思われる気候変動現象が南太平洋についても確認されました。この現象は、正の位相の時には、南太平洋中央部の東側に平年より冷たい海面水温を、西側に平年より暖かい海面水温を伴っていました。この海面水温の変動は、南インド洋や南大西洋の亜熱帯ダイポールと同様に、亜熱帯高気圧の変動に伴う混合厚の変動が日射による加熱を変化させることにより生じていました。また、南太平洋の亜熱帯ダイポールを発生させる亜熱帯高気圧の変動が、オーストラリアの南方で励起されたロスビー波の伝播と関係していることが分かりました。

熱帯域の各海盆において海面水温の経年変動を抑えた実験を行ったところ、各海盆で亜熱帯高気圧が南側で強まって亜熱帯ダイポールが発生しましたが、亜熱帯ダイポールの発生頻度や振幅には変化が見られませんでした。また、亜熱帯高気圧の南方強化には、南極振動が強く関わっていました。これらの結果は、ENSOのような熱帯域の気候変動現象が存在しなくても、南半球中高緯度の南極振動が、亜熱帯高気圧を変動させ、亜熱帯ダイポールを発生させることを示唆しています。次に、亜熱帯ダイポールに伴う海面水温変動が亜熱帯高気圧の変動に影響を及ぼしているか、海洋から大気へのフィードバック過程について調べました。そこで、南インド洋で海面水温の経年変動を抑えた実験を行ったところ、亜熱帯ダイポールが発生する年に見られる亜熱帯高気圧の南方強化が2月には見られませんでした。2月は亜熱帯ダイポールが最も発達する月であるため、南北に正と負の海面水温偏差ができると、南北の水温勾配が正の海面水温偏差の北側で弱く、南側で強くなります。これに伴い、大気の移動性擾乱の活動が正の海面水温偏差の北側で弱まり、南側で強まります。こうして、移動性擾乱の経路が極側にずれることで、亜熱帯高気圧を南側で強化させていることが分かりました。これまで明らかにされていなかった南インド洋の亜熱帯ダイポールの発生要因について、中解像度大気海洋結合モデルを用いて実験を行い、熱帯太平洋の海面水温変動からの影響を示唆することができました。また、亜熱帯ダイポールが南太平洋にも存在することを初めて明らかにすることができました。これらの研究成果を国内外の学会で発表し、論文2編にまとめることができたため、当初の計画以上に研究が進展しています。亜熱帯ダイポールの発生に関わる亜熱帯高気圧の変動について、高解像度大気海洋海氷結合モデルを用いて実験を行い、熱帯域と南半球中高緯度の気候変動現象からの相対的な影響を明らかにしました。また、亜熱帯ダイポールに伴う海面水温変動が亜熱帯高気圧の変動に関わっていることが分かりました。これらの成果は、国内外の学会で発表され、国際誌2編(うち1編は改訂中)にまとめることができ、当初の計画以上に進展しています。本研究では、南インド洋の亜熱帯ダイポールの発生について熱帯太平洋の海面水温変動からの影響が明らかになりましたが、熱帯インド洋や熱帯大西洋など他の熱帯域の海面水温変動からの影響は未だよく分かっていません。また、南半球の中高緯度に存在する気候変動現象「南極振動」との関係も示唆されましたが、その詳細を調べる必要があります。今後は、各海盆の亜熱帯ダイポールをよく再現している高解像度大気海洋海氷結合モデルを用いて実験を行い、熱帯域の気候変動現象と中高緯度の南極振動が相対的にどの程度亜熱帯ダイポールの発生に関わっているか、物理メカニズムを詳しく調べていきます。本研究により、亜熱帯ダイポールに伴う海面水温変動が局所的に亜熱帯高気圧の変動に影響することが分かりましたが、遠方の地域まで影響を及ぼしているか未だ分かりません。亜熱帯ダイポールが熱帯太平洋のエルニーニョ・南方振動の発生に関わっていることを示唆した先行研究もあるため、亜熱帯ダイポールが大気の変動を通して熱帯域や南半球中高緯度の気候変動現象にどのような影響を及ぼしているか、高解像度大気海洋海氷結合モデルを用いて実験を行い、物理メカニズムを詳しく調べていきます。
航空輸送コストの変動が日本の国際分業に与える影響-貿易数量指数を用いた実証分析-

2008年2010年分の日本の貿易指数データベースを作成した。同時に、輸送手段別(航空輸送か海上輸送)の指数を作成することで航空輸送貿易に関わる数量指数、価格指数、金額が計測可能となった。2003年以降、原油価格の上昇は航空輸送にもコスト面で大きな影響を与えたと考えられる。アメリカの貿易に関する分析では、マクロ的に見ると航空輸送への依存度が低下し、海上輸送やトラック輸送への代替が進んだように見える。しかし、品目別貿易相手国の分析をしてみると、航空輸送への依存度はそれほど低下しておらず、むしろ、航空輸送への依存の小さな地域に対する貿易量の拡大がマクロ的な航空輸送への依存低下の主たる要因と考えられる。また、対ASEAN、対中国の日本の貿易構造を分析すると、短期の景気変動や為替変動に左右されない輸出入量の拡大が見られる。これは、こうした国々と日本の産業との間の国際分業が深化し、一時的な為替変動や景気変動に左右されない貿易構造になりつつあることを示している。平成21年度には、研究代表者が中心となり、独自に開発したソフトウェアを用いて2008年分の日本の貿易指数データベースを作成した。同時に、このソフトウェアを輸送手段別の分析が可能なように一部を改定した。これによって、輸送手段が航空輸送か海上輸送かが明確になるため、これらのソフトウェアを用いることで航空輸送貿易に関わる数量指数、価格指数、金額が算出可能となった。また、本データベースを作成する上で、データの異常値によって指数が影響されることがあるため、こうした異常値を検出、除去するためにこれまで多くの時間と労力を要していた。しかし、今回、異常値を自動検出するソフトを新たに開発したことにより、算出された貿易指数に対する信頼性を一層高めることができるようになった。2008年は世界金融危機の影響で経済が低迷し、国際金融面に加えて国際貿易の面でも世界的な混乱が生じた年でもある。このため航空輸送需要も大きく減退した。これちの物流面での影響については現在分析中である。一方、こうした金融上の大きな変化はアメリカ経済の期待インフレ率にも大きな影響を与え、アメリカの物流のみならず世界の物流に大きな影響を与える。FRBによる大胆な金融緩和政策が、アメリカの経済回復に有効か、あるいは中長期的に単にアメリカのインフレ率を上昇させるだけに終わるのかは、アメリカ国民の期待インフレ率がどのように変化するのかにかかっている。世界金融危機は当初の研究計画には入っていなかったが、この面での分析も進め『期待インフレ率から見たアメリカの金融危機』として発表した。平成22年度には、研究代表者が中心となり、独自に開発したソフトウェアを用いて2009年分の日本の貿易指数データベースを作成した。アメリカの貿易に関する予備的な分析では、マクロ的に見ると航空輸送への依存度が低下し、海上輸送やトラック輸送への代替が進んだように見える。しかし、品目別貿易相手国の分析をしてみると、航空輸送への依存度はそれほど低下しておらず、むしろ、航空輸送への依存の小さな地域に対する貿易量の拡大がマクロ的な航空輸送への依存低下の主たる要因のように思われる。ただし、これに関してはもう少し詳細な分析が必要である。20082009年の世界金融危機の影響で経済が低迷し、国際金融面に加えて国際貿易の面でも世界的な混乱が生じた。このため航空輸送需要も大きな影響があったと考えられる。これらの物流面での影響については引き続き分析中である。一方、こうした金融上の大きな変化は、アメリカの物流のみならず世界の物流に大きな影響を与える。中長期的に単にアメリカの経済回復はどのような経路をたどるのか、あるいは、日本のようなデフレに陥る危険性は無いのか。世界金融危機は当初の研究計画には入っていなかったが、この面での分析も進め『アメリカ経済の回復の動向』として発表した。2011年度には、研究代表者が中心となり、独自に開発したソフトウェアを用いて2010年分の日本の貿易指数データベースを作成した。

アメリカの貿易に関する分析では、マクロ的に見ると航空輸送への依存度が低下し、海上輸送やトラック輸送への代替が進んだように見える。しかし、品目別貿易相手国の分析をしてみると、航空輸送への依存度はそれほど低下しておらず、むしろ、航空輸送への依存の小さな地域に対する貿易量の拡大がマクロ的な航空輸送への依存低下の主たる要因と考えられる。2010年の日本の貿易を取り巻くマクロ的な環境は、世界経済のリーマンショックからの回復と円高の進行である。まず輸出面では円ベースの輸出価格を2008年比10%超引き下げたにも拘わらず、ドルベースの輸出価格は上昇を続け、2010年の輸出数量は2008年の水準を回復していない。特に欧米への輸出数量でその傾向が顕著である。その一方で、対ASEAN、対中国では輸出数量の大幅な上昇が見られる。次に輸入面で見ると、円ベースでの輸入価格の急速な低下によって輸入数量も回復している。ただし、ここでも、対アメリカ、対NIEsでは輸入価格が大きく下がっているにも拘わらず輸入数量の回復は緩慢だが、対ASEAN、対中国では輸入価格がそれほど低下していないにも拘わらず輸入数量の増大が見られる。すなわち、対ASEAN、対中国との間では、短期の景気変動や為替変動に左右されない輸出入量の拡大が見られる。これは、こうした国々と日本の産業との間の国際分業が深化し、一時的な為替変動や景気変動に左右されない貿易構造になりつつあることを示している。
「日本思想史学」の成立に関する史的、対照的研究-東アジアの中で-

本研究では、「近代の知」として「思想史学」が日本において形成された経緯を、以下の三つの観点から明らかにした。(1)「日本思想史学」が一学問領域として近代日本社会内に成立した経緯を、過去(特に近世)の思想伝統がどのように再編され、「国民」の内実を語る「学問」として展開してきたかという視座から、学問論として明らかにし、かつ個々、具体的場面において検証した。(2)その上で、「日本思想史学」の成立過程に内包された諸課題が、アジア諸地域と近代日本との関わりと相関するものであったことを明らかにし、また、東アジア諸地域における近代学術、ナショナリズムの成立そのものと近代日本の「学知」が密接に関わってきたことをも明らかにした。(3)以上の研究成果をふまえて、最終的に、「一国哲学史」「一国思想史学」の枠組、あるいは「近代の知」が元来有する歴史的制約を改めて問い直し、そこからの脱却、「国民」の枠組を越境する「思想史」の視坐の確立を目指し、東アジア諸地域における「思想史学」の相互対話の可能性を、原理的に、かつ実践的に追求した。以上の過程を経て、本研究では、これまで多く「国民の物語」として構成され続けた「思想史学」の「学」としての新たな可能性を模索した。近代の「学知」そのものの成り立ちが反省的に振り返られつつある現在、日本の「内部」を理念的に構築すべく、また近代日本の成り立ちを史的に実証すべく構成された「日本思想史学」が、どのような歴史的状況下に成立し、変容してきたかを、アジア地域と近代日本の関わりを視野に入れて明らかにし、かつ、戦後世界アジア諸地域における個々の「思想史」構築の運動がいかになされつつあるかを、比較・対照的に検討することを目的とする本研究は、今年度を第1年度として4年間にわたる調査、分析に基づくものである。今年度は主として、日本における文献収集、予備的調査・報告を行い、かつ海外でのシンポジウム報告、台湾での現地調査1回を実施した。予備的報告として、16年春に北京で開催された国際シンポジウム「儒教と東アジアの近代」(中国社会科学院主催)において、「近代日本における思想史学の成立と儒教への視点」と題する報告を行い、近代の「学知」として「日本思想史学」をいかに捉えるかという問題設定から、なかでも近世思想への視点のあり方の問題を発掘し、さらに、問題をいかに東アジアの視点に広げるかという課題を提示した。「対話する思想史学」の必要性と、その開拓に向けた努力を、いかなる地点から進めていくかという見通し的な報告を行い、会場では活発な意見交換がなされた。研究成果としては、『近代日本の成立-西洋経験と伝統』(共著)を17年初頭に刊行した。その中では、特に明治期日本のナショナリズムの形成過程と「アジア」への視点の変容を相関的に捉え直し、福沢諭吉、樽井藤吉の一件相反する「アジア」認識に共通する問題性を指摘した。また、「日本近代知識人の成立と儒学の「知」」(『季刊日本思想史』66、所収)を公刊し、近代知識人という社会的存在の発生、成立と、彼らによる思想史的自己把握が相関して展開した過程を徳富蘇峰等の思想言説の分析から明らかにした。その他いくつかの報告を公刊した。本年度は、本研究前半段階の第2年度として、研究の基盤的部分の構築と、問題領域の明確化を以下の内容で行った。また、前年度に引続き、東アジア諸地域における「思想史学」構築の状況を、韓国と中国において実地検証した。(1)「思想史学」が「近代の知」としていかに成立し、現在の私たちの意識に連続しているかに関して、近代日本において最初に「哲学史」「思想史」を構築した井上哲次郎の仕事について具体的分析を行い、その結果を井上哲次郎研究会(於・立命館人文科学研究所)において報告した。また、近代日本における「学知」の成立に関しては、国民国家の制度に深く規定される「知」の内実を具体的に検討し、その結果を著書等で公開した。(2)「日本思想史学」が、その構成において日本の「アジア」認識といかに関わっていたか、そしてそれを、現在の脱国民国家の潮流の中でいかに読み説くべきかについて、竹内好の問題に即して検討し、その結果を公刊した。

(3)「日本思想史学」が、その形成過程で近世思想をいかに意味づけたかについて、それを広く近代東アジアにおける知的経験として位置づけて分析し、その結果を国際シンポジウム(中国延辺大学・韓国嶺南大学)で公表し、諸外国の研究者との討議を行った。(4)北京において資料収集調査を実施し、現代中国における「中国哲学史」と「中国思想史」成立の様態と当事者の意識を、現代知識人の「知」の内実に関わる問題として検討した。以上のような多方面からの検討と成果を踏まえ、来年度は本研究後半段階の1年目として、「近代の知」としての「日本思想史学」成立に関する全体的構想を提示し、また、それを近代東アジアの中で意味づける作業を、引続き行う。本年度は、本研究半段階の第1年度として、研究成果の中間報告を行うと共に、収集資料の充実および課題の焦点化を、以下の内容で行った。また、前年度に引き続き東アジア諸地域における「思想史学」構築=創造の現代的状況を、中国(北京)と韓国(ソウル)において実地検証した。(1)「思想史学」が共に「近代の知」として「哲学・哲学史」とすみ分けをなしつつ創造された過程を明治前期の文献資料の分析を通じて明らかにし、その成果の一端を、井上哲次郎の作業に即して議論をまとめシンポジウム(土井道子記念京都哲学会主催「明治の哲学」平成18年12月)において報告し、参加者と討議を行った。(2)近代日本思想史学の東アジア知識界における受容と展開を検証すべく、翻訳作業を行うと共に、多量の参考文献を収集し、分析を行った。(3)近世から近代にかけての儒学的教養の西洋哲学の洗礼を受けた再構築の分析の一環として、「訓読」の思想史的意義に関する研究を行った。(4)北京・ソウルにおいて、国子監、成均館等の資料展示、再評価、現代的要請からなされる「思想史」再現の状況を、詳しく実地調査した。以上のような多方面にわたる調査、分析、成果報告の経過を踏まえ、来年度は、本研究最終年度として、研究成果の集約(報告書作成)と、新たな課題の提示を目指す。本年度は本研究最終年度として、近代の「知」として「日本哲学史」「日本思想史」が、いかに「学」として社会内に自立し得たか、そこにはどんな課題が内包されていたかを、シンポジウム「明治の哲学」で報告すると共に、その成果を論文として公表した。また、4年間にわたる研究成果を、(1)「日本思想史学」が「国民」形成史を語る「学知」として形成された経緯、及びその成立に関わる「日本」と「アジア」の関係、(2)近代日本における「哲学史」と「思想史」の相関的成立の過程、(3)東アジアにおける「思想史学」の今後の可能性、の三課題を軸に、150頁の研究報告書を作成した。内容はI部では、近代日本における哲学史、思想史の成立を、井上哲次郎から戦後日本思想史学の展開までを含めて考察し、II部では、明治20年代の「国民」を語る言説とアジア論の言説の相関する展開の様相を、福澤諭吉、岡倉天心、樽井藤吉らの議論を題材にして鮮明化させ、かつ、現代中国における「アジア論」への視点(孫歌氏らの議論)にも考察を加えた。III部では、「近代の学知」の一つとして、国民文化を語るものとして機能した「国語学」(そして「国語教育」「日本語教育」を取り上げ、それを思想史的問題として議論した。以上の三部構成により、本研究の総括を行い、今後の展望を示した。