hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
データベースを利用した核酸シグナルのコンピュータ解析

核酸塩基配列から生物機能の発現に重要な部位のシグナルをコンピュータ解析で見いだすために、我々は同一の機能をもつ塩基配列の集合の特徴を定量化し、塩基配列と機能の間の経験的な法則を探している。以前に多変量データ解析の一方法である判別分析を用いて、メッセンジャーRNAのスプライシングが起こる部位を予測する試みを行なったが、本研究では同様の方法をDNAからRNAへの転写開始領域であるプロモーター部位の予測に用いた。これはいわゆるコンセンサス配列の他に、ヌクレオチド組成、特定のスクレオチドが周期的に現れる度合、DNAダブルヘリックスの局所的な変化を表す構造パラメターなどを組み合わせて、真のプロモーター部位を最もよく判別するような関数を作るのである。判別関数はスプライシングの場合ほどはよくならず、70%程度の判別にとどまった。以上の多変量データ解析以外に、塩基配列の中に短い繰り返しがどのように出現しているか、データベースの統計解析も行なった。これはデータベースの高速ホモロジーサーチにも用いられているハッシュテーブルの方法を用いたもので、繰り返しの単位が1から20ヌクレオチド位までのものがどの程度続いているか、繰り返しの長さに対して出現頻度をプロットしてみた。すぐに予測されることであるが、タンパク質をコードする部分は周期が3の倍数のもの以外はほとんど繰り返しが見られない。ノンコーディングの部分は生物種により繰り返しの度合が大きく異なり、とくに哺乳類の配列データは繰り返しの単位が4から7のものについて統計的に顕著な特徴が見られた。
双線形写像を用いた匿名認証方式の基盤構築

本研究では、双線形写像を用いたブロードキャスト暗号の基盤技術を構築した。提案方式では、送信者が自身の秘密鍵を用いて暗号文を生成することにより、受信者が送信者の本人認証とメッセージ認証を行うことができる。さらに、提案方式を応用し、1-out-of-n署名と検証者指定署名の特徴をあわせた署名方式が構築できることを示した。提案方式に対し定量的な評価についても行った。また匿名認証の要素技術として利用するため、CAPTCHAの研究についても取り組んだ。本研究では、複数階数のマルコフ連鎖に基づき新規に生成された機械合成文を自然文として用いることで、数に制限のない作問を生成することが可能になった。25年度は、主にアルゴリズムの実装について検討した。楕円曲線の特性に関する、24年度の結果を組み込むことによって、匿名認証を行う演算処理について、新しい暗号方式を提案した。得られた暗号方式に対し、汎用計算機や開発用ソフトウェアを用いて実装し、多面的な評価を行った。プログラミング言語は、Cを主に用いた。現在は暗号技術として、楕円曲線上のペアリングが主に使われているが、危殆化したときのことを考慮し、新たな双線形写像についても検討を行った。24年度で得られた結果に基づき、最終的にシステム全体の統合化を実現するための取り組みを行った。また、提案する匿名認証方式について実装を行い、各種の実証実験を行うことにより、実際のネットワーク環境下において、どれたけ有益か見極めた。また、上記の要素技術として利用するため、CAPTCHAに関する研究を推し進めた。主に基本となる匿名性に関する理論的研究を中心に取り組み、有益な匿名認証方式へのアプローチを試みた。具体的には以下12の項目を達成した。1.匿名認証の理論的研究:既存の匿名認証方式の問題点と有益性を解析した。このとき、楕円曲線理論から派生可能な暗号関数を導出し、匿名認証への適用可能性を考察した。また、使用する楕円曲線のパラメータ等を変えることによって、有益な匿名性を持たせることができないか検討した。現在は暗号技術として、楕円曲線上のペアリングが主に使われているが、危殆化したときのことを考慮し、新たな双線形写像についても検討した。2.アルゴリズムの実装:匿名認証を行う演算処理について、新しいアルゴリズムについて検討を行った。得られたアルゴリズムに対し、汎用計算機や開発用ソフトウェアを用いて、いくつかの実装を試み、多面的な評価を行った。アルゴリズムの高速化については、上記の枠組みで検討を行った。高速なアルゴリズムを実現するための主な取り組みについては、アルゴリズムで用いる演算に対し、(1)演算の種類を削除する、(2)演算の計算量を削減する、という2種類の方法が考えられるが、(1)については、累乗根や剰余など、コストのかかる演算について、楕円曲線の標数を変更するなどの変更を検討した。(2)については、種々の既存アルゴリズムに対し、様々なデータ入力を行い、その結果に対して、統計的な解析を試みた。研究代表者が提案した各種暗号プロトコルやその他複数のアルゴリズムに対する相互依存関係を調査し、使用頻度の違いによって計算量の削減が可能かどうかを考察した。26年度は主にプロトコルの研究に取り組んだ。最初に共通要素的な技術を利用して、現在使われている多くの代表的暗号プロトコルに対し、ペアリングを用いたプロトコルへの置き換えを検討した。特にSSLへの応用は重要項目の一つであり、その中に含まれている暗号プロトコル部分をペアリングに置き換えた後、各種評価を行った。これにより、実用面において、相互通信の回数や帯域、メモリ等の大幅な改善がなされ、どの程度の削減が可能かを定量的に評価した。次にプロトコルを実用化する際に重要な役割を果たす電子決済サービスへの適用など、従来の匿名認証の更なる高機能化を目指した。このとき、電子商取引や電子投票、電子アンケートなど、高い匿名性が求められるマルチパーティプロトコルの開発についてもこの段階で検討を行った。研究代表者は既にいくつかの基礎的な匿名通信方式を提案しており、本研究ではこれらにCAPTCHAの要素技術を含めたプロトコル開発を行った。なお、プライバシ関連については、社会における個人情報漏えい事件の多発により、安全対策の要請が高まっていることから、研究の進捗状況に応じて、専門家の協力を仰ぎ、本研究の成果を用いた対応策を検討した。平成27年度は、主にシステムの統合に着手した。本研究において、これまでに得られた成果に対して総合的な評価を行い、必要に応じ、これまでに提案した匿名認証方式の改良を行った。提案システムの実用化は、実社会で求められるプライバシ保護の解決手段、またはその普及において重要であるため重点的に取り組んだ。また、暗号の国際標準として使用されている暗号方式を組み合わせた匿名認証方式の実装を試み、各種の暗号ソフトウェアライブラリを用いて評価を行った。現在、携帯電話や無線LAN、モバイル端末の通信路暗号化において、ペアリングを用いた匿名認証の実現はまだなされていないため、これら運用面におけるシステムの構築についても検討した。楕円曲線ペアリング以外の双線形写像について既存方式に対する安全性について各種評価を行った。現在、匿名通信の研究が勢力的に行われており、毎年性能が向上していることから、現行モデルに対する楕円曲線の選択、パラメータの最適化、計算アルゴリズムの改良により、現状よりさらに性能向上を試みた。上記の要素技術として利用するため、CAPTCHAについても引き続き研究を推し進めた。従来のCAPTCHAは、認証段階において人間の知覚に依存したため、利用者が視覚や聴覚に障害をもつ場合、認証できないという問題があった。

本研究では文脈解釈問題を用いることで、これら知覚依存の問題を解決する方式を提案した。本研究ではこれらのアルゴリズムや手法を組み込んた匿名システムの開発を行った。現在までの取り組みにより、提案方式に対する定量的な評価を行なうことができた。この評価は、安全性や信頼性を評価するだけでなく、実用化を視野に入れた種々の検証を実施している。匿名認証方式に関して、エンティティの匿名性を対象とした安全性評価という視点から、アルゴリズムの検証、さらにシステム全体のパフォーマンス向上を目指した最適化を検討した。次に楕円曲線上のペアリング演算で行われる個々のモジュールのパラメータ選定やメモリ削減の効率化、従来の高速化技術に対する理論解析、楕円曲線暗号の安全性解析を行った。次にIDベース暗号やキーワード検索暗号、ブロードキャスト暗号など、現代社会に適した有益な暗号システムに対し、これが匿名暗号として転用できるかの可能性について検討した。また、CAPTCHAについて、自然文の文意や文脈を解釈する問題(文意文脈解釈問題)に着目し、マルコフ連鎖に基づいた認証アプローチにより、従来方式にあった知覚依存の問題点を解消した方式を提案した。提案方式は、階層化を用いた形態素のマルコフ連鎖モデルおよび、品詞・活用形によるマルコフ連鎖モデルを生成できる。検証者が作問に使用する文意文脈解釈問題には、共通話題テストとワードサラダ識別テストがあり、これにより文の出現率の評価や検索エンジンを用いた攻撃に対する安全性強化、人間による解答容易性を達成できた。これらのことを考慮し、上記のとおり達成度を評価した。平成28年度は、前年度に引き続きこれまでに得られた成果をまとめて、システムを一つに統合した。得られた成果に対する総合的な評価を行い、必要に応じて、これまでのシステムの改良を行った。また電子商取引や電子投票、電子アンケートなど、匿名認証システムの応用面で高い安全性が求められるマルチパーティ型のシステム開発についても明示的に検討を行った。特にシステムの実用化は、実社会で求められる匿名認証の解決手段、またはその普及のためにも重要であると考え、特に重点的に取り組んだ。また、コンピュータシステムの代表的な評価指標である「信頼性」「可用性」「保守性」「保全性」「安全性」の検証を合わせて行った。上記の要素技術として利用するため、CAPTCHAの研究についても推し進めた。従来のように特定知覚により人間とロボットを区別するのではなく、人間がもつ文意文脈の理解能力により認証するバリアフリー型CAPTCHA方式について検討した。特にワードサラダ識別問題の作問アルゴリズムについて、認証強度の観点から安全性を評価した。
日本脳炎ウィルスE糖蛋白上の感染防御抗原決定基部位の遺伝子構造とその発現

日本脳炎ウィルス遺伝子RNAに相補的なDNAを分子クローニングし,その塩基配列を明らかにし, E蛋白のアミノ酸配列を推定した.その結果, E糖蛋白は3つのドメインとそれをつなぐ構造よりできており,重要なエピトープは, 3つのドメイン上に乗っていることが推定できた.このドメイン構造は,日本脳炎ウィルスが属する他のフラビウィルス間で共通であり,特にミスティン残基は全て一致しており, E蛋白の立体構造は,フラビウィルス間で基本的には良く似ていることが明らかとなった.一方単クローン抗体を用いた研究から,感染防御抗原エピトープは, E蛋白立体構造上限定された部域に存在していることが,明らかとなった.この感染防御抗原エピトープに対する単クローン抗体を用いて,単クローン抗体escaped mutantsを分離した.このmutautsのE蛋白遺伝子cDNAを分子クローニングし,その塩基配列を調査したところ, E蛋白の3つのドメイン構造のうち, N末端部分のドメインに,アミノ酸の置換があることが明らかとなった.このことは,感染防御エピトープは, N末端部分ドメインに存在していることを示唆するものである.以上の結果をもとに,組換えバキュロウィルス, SV40ベクター, invitro Translation Systemを用いて, E蛋白の発現をはかった. E蛋白は,最初unfoldの形で発現された後, endoplasmic reticulum膜上でfoldされ,単クローン抗体と反応するnativeな構造になることが明らかとなった.このnativeなfoldされた構造のE蛋白の発現には, E蛋白上流の遺伝子構造が必要であることを明らかにした.これらの知見をもとに,高い中和活性を持った抗体を産生させることができる. E糖蛋白を発現できた.このことは,コンポーネントワクチンと診断試薬の開発を可能にするものである.日本脳炎ウィルス遺伝子RNAに相補的なDNAを分子クローニングし,その塩基配列を明らかにし, E蛋白のアミノ酸配列を推定した.その結果, E糖蛋白は3つのドメインとそれをつなぐ構造よりできており,重要なエピトープは, 3つのドメイン上に乗っていることが推定できた.このドメイン構造は,日本脳炎ウィルスが属する他のフラビウィルス間で共通であり,特にミスティン残基は全て一致しており, E蛋白の立体構造は,フラビウィルス間で基本的には良く似ていることが明らかとなった.一方単クローン抗体を用いた研究から,感染防御抗原エピトープは, E蛋白立体構造上限定された部域に存在していることが,明らかとなった.この感染防御抗原エピトープに対する単クローン抗体を用いて,単クローン抗体escaped mutantsを分離した.このmutautsのE蛋白遺伝子cDNAを分子クローニングし,その塩基配列を調査したところ, E蛋白の3つのドメイン構造のうち, N末端部分のドメインに,アミノ酸の置換があることが明らかとなった.このことは,感染防御エピトープは, N末端部分ドメインに存在していることを示唆するものである.以上の結果をもとに,組換えバキュロウィルス, SV40ベクター, invitro Translation Systemを用いて, E蛋白の発現をはかった. E蛋白は,最初unfoldの形で発現された後, endoplasmic reticulum膜上でfoldされ,単クローン抗体と反応するnativeな構造になることが明らかとなった.このnativeなfoldされた構造のE蛋白の発現には, E蛋白上流の遺伝子構造が必要であることを明らかにした.これらの知見をもとに,高い中和活性を持った抗体を産生させることができる. E糖蛋白を発現できた.このことは,コンポーネントワクチンと診断試薬の開発を可能にするものである.日本脳炎ウイルス遺伝子RNAに相補的なDNAを分子クローニングしその塩基配列を明らかにした。その結果をもとにE蛋白のアミノ酸配列を推定した。このアミノ酸配列をすでに報告されているものおよび投稿中の他のフラビウイルスE蛋白のそれと比較した。その結果デングウイルスや黄熱ウイルスとは45%程度の、より近縁のマレーバレー脳炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、セントルイス脳炎ウイルスとは、8070%の高いhomologyがあることがわかった。さらに、システィン残基は全て一致しており、E蛋白の立体構造はフラビウイルス間では基本的には良く似ていることが示唆された。フラビウイルス間でアミノ酸配列が全く同じ部域が、3ケ所あった。これらの部域はやや疎水性の強い部分であった。このうちE蛋白N末端半分に存在するアミノ酸配列の同じ部域をはさんで、N末端側およびC末端側にはhomologyの比較的低い親水性の強い部分があり、この部分に日本脳炎ウイルス特異的な中和抗体に対するエピトープがあるものと考えられた。一方、E蛋白をコードする遺伝子領域を、pPL入およびpUC系プラスミドに組み込みその発現をはかった。その結果、今までの我々の研究によって明らかとなった、10種類のエピトープに対するモノクローナル抗体と反応するnativeなE蛋白は、ほとんど産生されず、denatured formeのE蛋白が主に産生された。さらに、pGEM系ベクターにE蛋白遺伝子を組み込みmRNAを合成し、in vitro translationsystemを用いてE蛋白を合成した。このsystemでも、現在のところ3中和エピトープに対するモノクローナル抗体と反応するnativeな形のE蛋白を、効率良く合成することができなかった。現在N末端にシグナル配列を含めた形のE蛋白遺伝子を、各種発現ベクターに組み込み、nativeな形のE蛋白の発現をはかっている。
食品中の水の存在状態に関する研究-主として高水分活性領域における水の挙動

1.凍結法および水分活性(aw)測定装置による水分活性値の比較臭化リチウムなど文献的にaw値が既知である水溶液のaw値を本年度申請のaw計で測定し、精度を調べた結果、aw0.30.7での同一試料の測定値のバラツキは少なかったが、文献値よりも高い値を示す傾向があった。それら以外のaw(特にaw0.2以下)ではaw0.06の場合のように値のバラツキ(0.07±0.04,Ave.±SD)が大きかった。また、センサーのロットによるバラツキが浸透圧濃度の変化に対応するだけの感度が期待されなかったため、高いawを示す水溶液の分子間相互作用を多点同時測定で迅速に追跡するには問題が残され、同一センサーを使用する必要性が示された。(1)非電解質水溶液系;食品に用いられる場合が多いグルコースやスクロースの飽和水溶液を順次希釈した水溶液のaw値を同一のセンサーで測定した結果、aw値の測定誤差は0.02以下で、一検体に要する時間は6分間であった。(2)電解質水溶液系;凍結法による浸透圧濃度が測定された臭化リチウムやNaCl水溶液では濃度が高くなってもaw値の低下は明らかではなかった。したがって、溶液の分子間相互作用の追跡を行う場合には浸透圧濃度を測定するほうが溶液のawを測定する方法に比べて感度が高いことが示された。2.従来の方法による基礎データの集積;臭化リチウム水溶液を用いて検討した結果、aw0.5以下ではaw値が低いぼどの水和能力(緩和時間T_2値の逆数)は高かったが、そのawよりも高いawの場合には水和能力はほとんど変化しなかったことから、溶液内の水分子の回転運動は低いawを示す溶液でしか拘束されないことが示唆された。
ＣＡＲＤ１５の炎症性疾患における病態形成機序に関する研究

ブドウ膜炎、家族性地中海熱、CINCA症候群の原因となる遺伝子変異を同定した。それらの患者末梢血から、SeVベクターを用いて4因子(OCT4、SOX2、KLF4、MYC)を発現させる方法で、疾患特異的iPS細胞を樹立した。iPS細胞からEmbryoid bodyを作成し、血球系細胞に分化させた。EmbryoidbodyからCD34陽性細胞を純化し、これから血管内皮細胞、およびAGM-S3 stromal cell line等と培養することでmyelid系細胞を分化させることができた。各細胞集団に各TLRリガンド刺激を行い培養上清、細胞のmRNA発現を検討した結果、特徴ある反応を呈した。引き続き、新規ブドウ膜炎を呈した患者については、Card15遺伝子の異常の有無を検討している。異常の認められない患者が多い傾向は以前と同様である。新規遺伝子変異のある患者については、アミノ酸置換変異である場合、コンピュータ解析ソフトSIFTやPolyPhen-2を用いて解析したのち、実際に機能解析を行っている。具体的には、変異Card15遺伝子を、発現ベクター3xFLAQG-CMV-14 vectorクローニングし、HEK293T細胞に遺伝子導入して、ルシフェラーゼアッセイを用いた機能解析を行っている。明らかな機能異常を呈した場合のみ、Card15遺伝子異常が原因であると判断している。NLRP3遺伝子異常によるchronic infantileneurologic cutaneous and articular syndrome (CINCA症候群)患者も同様に、LPS刺激による単球の細胞死誘導を目安に機能解析を行い、新規患者登録を行った。iPS細胞の樹立も継続して行っているが、軟骨細胞の誘導については試みているがまだ成功には至っていないので、まずはiPS細胞に直接muramyl dipeptideで刺激し、mRNAの発現をみてみるなど機能的な解析につながるような予備実験を継続している。iPS細胞に直接iPS細胞の樹立は、九州大学生体防御医学研究所ゲノム病態学研究分野と共同で行っている。ブドウ膜炎を呈した患者においてCard15遺伝子の有無を確認し、変異Card15遺伝子の機能を調べるために、変異Card15遺伝子を発現ベクター3xFLAG-CMV-14 vectorに導入し、ルシフェラーゼアッセイにて機能の変化を検討した。若年性サルコイドーシス患者で既に報告のある変異については、ルシフェラーゼアッセイにてNF-kappaBの活性更新を確認し、新たに同定した変異についても同様の結果が得られた。今回新たに、優性遺伝形式をとる家族性地中海熱患者家系を同定し、その原因として、MEFV遺伝子の片方のアリルに2つの遺伝子変異があることを確認した。Caspase1/IL-1betaを介する炎症発生機序の新たな知見であり、この2変異のあるMEFV遺伝子についても、発現ベクターに導入し、その機能的変化を確認するため準備を行っている。新たにCARD15遺伝子異常による自己炎症性疾患を呈した患者のiPS細胞を患者末梢血単核球からセンダイウイルスを用いた方法により樹立した。同時に、家族性地中海熱、chronic infantileneurologic cutaneous and articular syndromeの患者由来末梢血からもiPS細胞を樹立し、OCT4、SOX2、TRA-1-81、TRA-1-60、NANOGなどの発現状態を確認し、マウスへの移植により多分化能を確認した。いずれの患者も該当する責任遺伝子の機能的な異常があることをるルシフェラーゼアッセイなどで確認している。iPS細胞からまずEmbryoid bodyを作成し、血液系細胞に分化させ、CD34、CD45、CD235a、の発現を検討し、血球系細胞への分化を確認した。さらにiPS細胞からCD11bを発現する細胞集団を同定した。EmbryoidbodyからCD34陽性細胞をMACSで純化し、AGM-S3stromal cell lineおよびSCF、IL-3、IL-6、TPO、G-CSFとともに12日間培養し、浮遊細胞をlow-adhesion plateで3日間培養した結果、好中球を含むmyeloid系細胞を分化させる事ができた。さらに、純化したCD34陽性細胞をgelatinでcoatしたdishに培養し、VE-Cadherinを発現する血管内皮細胞を分化誘導した。これらの細胞にさまざまな刺激を加え、培養上清や細胞のmRNA発現を検討を開始した。いくつかの細胞株で再現性のある結果を確認する必要があると考えている。小児科学患者検体の採取は順調に進んでいる。Card15の機能解析、NLRP3遺伝子の機能解析は、予想より時間を要しているが少しずつ進行している。iPS細胞の樹立に関して、九州大学生体防御医学研究所ゲノム病態学分野と協力して進めることが可能となったため、今後は検体を送るなどの作業が不要となり、相互の意見交換が容易になっている。iPS細胞から種々の細胞への分化させる工程には、確認作業を含めもう少し時間を要するものと思われる。

患者検体の採取は順調に進んでいる。Card15の機能解析は、クローニング、遺伝子変異変異の導入に時間を要した。iPS細胞の誘導は時間のかかる作業である。iPS細胞の樹立は確認できたが、まだ多くの患者検体からのiPS細胞を樹立する必要がある。また、今後行うべき、種々の細胞に分化させた解析に関しては、現在準備中である。ヒト化マウスの研究については、iPS細胞作製を優先させ、次年度以降に行う事とした。ブドウ膜炎、若年性サルコイドーシス、自己炎症性疾患などの患者由来のiPS細胞作製を継続する。平行して、ルシフェラーゼアッセイを中心として、それぞれの疾患の変異遺伝子解析を行っていく。樹立した疾患特異的iPS細胞や健常者由来iPS細胞については、種々の分化した細胞に誘導し、その機能解析を行う。Card15遺伝子、MEFV遺伝子、NLRP3遺伝子変異による炎症病態について、各誘導した細胞の炎症性サイトカイン産生、それに関連したシグナル伝達経路の活性化状態などを評価していき、各疾患の炎症病態を明らかにする。また、ルシフェラーゼアッセイを中心として、それぞれの疾患の変異遺伝子の機能解析も並行して行っていく。樹立したiPS細胞については、種々の分化した細胞に誘導し、その機能解析を行う。Card15遺伝子変異、MEFV遺伝子変異、NLRP3遺伝子変異など、それぞれの変異による機能的変化を、細胞の遺伝子やタンパクの発現、特に炎症性サイトカイン産生能を解析していく。これによって各細胞分化段階における炎症の特徴、炎症を起こしているメカニズムや背景を明らかにする。平成25年度は、試薬の残りを使用することが結果的に多く、新規の購入が少なかった。来年度は、試薬の残りからすると、購入すべきものが多くなることが予想される。試薬類は必要なものを最小単位で購入するよう努める。直接経費としては、各種試薬などの物品費に1,050,000円、旅費200,000円、検体送料などに50,000円を、間接経費としては390,000円を予定している。
ケイ素支持配位子で活性化された金属中心を持つ触媒の創製とC-H結合変換への利用

金属触媒は,医薬品や高分子などの有機化合物の合成に広く用いられており,その開発を目指した基礎研究を実施する意義は依然として大きい。本研究では,ケイ素を含んだ複数の金属結合部位を持つ多座配位子を遷移金属に導入した錯体を触媒として活用し,有機化合物中の反応性の極めて低い炭素ー水素(C-H)結合を従来よりも温和な条件下で変換する手法を開発する。その実現のために,新しいケイ素多座配位子を持つ錯体を設計・合成し,切断が特に困難なアルカン類のC-H結合を官能基化する反応を標的として,得られた錯体の触媒活性を明らかにする。
脳動脈瘤に対するNADPH oxidaseをターゲットとしたナノ粒子治療の開発

1)マウス脳動脈瘤モデルを用いた,Noxファミリータンパク質の発現の解析:平行平板型(層流)および回転円錐型(乱流)壁ずり応力負荷装置を用いてラット脳血管内皮細胞(GPNT)にshear stressを負荷し、強度別におけるmRNA、タンパクの発現を解析した。また、ラット脳動脈瘤モデルを作成し、脳血管におけるmRNA、タンパクの発現を解析した。GPNTにおけるNox4のmRNAの発現は、乱流負荷において有意に発現が上昇した。またその他の炎症系分子については層流、乱流ともに上昇し、特に乱流では強い発現の上昇を認めた。脳動脈瘤モデルにおいて、Noxファミリータンパク質のうち、Nox4の発現のみ上昇し、免疫染色では動脈瘤における頚部周囲の乱流が起こる部位に発現の上昇を認めた。GPNTに対し、Nox4の過剰発現を行うと、層流、乱流負荷にて最も強く発現が上昇する炎症系分子であるMCP1の発現が低下した。これらの結果よりNox4は脳動脈瘤において、炎症の強く起こる乱流部に発現し、動脈瘤の形成・増大に強く関わるMCP1の発現を抑制することで保護的な役割を担っていることが予測された。2)Noxファミリータンパク質のノックアウトマウスを用いた脳動脈瘤の増大・破裂に対する分子メカニズムの解明:マウス脳動脈瘤モデルを作成中である。3マウス脳動脈瘤モデルに対するNox阻害薬封入タンパク質ナノ粒子の,脳動脈瘤の増大・破裂抑制効果の検討:研究計画時にはNox4は炎症を惹起し、動脈瘤の増大に寄与するものとの仮説を立て、Nox阻害薬による治療法の検討を行う予定であったが、1)の結果によりNox4は保護的に作用していることが示唆されたため、現在Nox4を賦活するナノ粒子に関して検討を行っている。脳動脈瘤の形成・増大におけるNox4の抗炎症作用がin vivo、in vitroともに明らかとなった。Noxファミリータンパク質のノックアウトマウスを用いた脳動脈瘤の増大・破裂に対する分子メカニズムの解明については、本年度もマウスにおける動脈瘤の作成に難渋しており、現在もモデル作成中である。マウス脳動脈瘤モデルに対するNox阻害薬封入タンパク質ナノ粒子の,脳動脈瘤の増大・破裂抑制効果の検討については、研究計画時にはNox4は炎症を惹起し、動脈瘤の増大に寄与するものとの仮説を立て、Nox阻害薬による治療法の検討を行う予定であったが、1)の結果によりNox4は保護的に作用していることが示唆されたため、現在Nox4を賦活するナノ粒子に関して検討を行っている。Noxファミリータンパク質のノックアウトマウスに対する脳動脈瘤作成を継続し、脳動脈瘤の増大・破裂に対する分子メカニズムの解析を行う。Nox4を賦活するためのナノ粒子作成について現在計画中である。1)マウス脳動脈瘤モデルを用いた,Noxファミリータンパク質の発現の解析2)Noxファミリータンパク質のノックアウトマウスを用いた脳動脈瘤の増大・破裂に対する分子メカニズムの解明マウス脳動脈瘤モデルを作成中である。In vivo、in vitroにおけるNoxファミリータンパク質の発現解析は順調に進行している。Noxファミリータンパク質のノックアウトマウスを用いた脳動脈瘤の増大・破裂に対する分子メカニズムの解明についてはマウスにおける動脈瘤の作成に難渋しており、現在もモデル作成中である。マウス脳動脈瘤モデルに対するNox阻害薬

封入タンパク質ナノ粒子の,脳動脈瘤の増大・破裂抑制効果の検討については、研究計画時にはNox4は炎症を惹起し、動脈瘤の増大に寄与するものとの仮説を立て、Nox阻害薬による治療法の検討を行う予定であったが、1)の結果によりNox4は保護的に作用していることが示唆されたため、現在Nox4を賦活するナノ粒子に関して検討を行っている。Noxファミリータンパク質のノックアウトマウスに対する脳動脈瘤作成を継続し、脳動脈瘤の増大・破裂に対する分子メカニズムの解析を行う。Nox阻害薬封入タンパク質ナノ粒子も現在作成中であり、本年度はマウスおよびラット脳動脈瘤モデルに対する薬剤投与を行う予定である。Nox4を賦活するためのナノ粒子作成について現在計画中である。動脈瘤モデルに使用するラット、マウスの購入費、飼育費が予想より多く必要であったため。また過剰発現およびsiRNAを行うための試薬が必要であったため。
磁場制御電子ビーム誘導による三次元金型表面の高能率EBポリッシング

平成30年度の実施計画に挙げていた,磁場制御による電子ビーム誘導・集中現象の基礎的検討を行った.はじめに,平坦形状を有した非磁性体工作物の下部に磁石を設置し,磁石の設置位置による除去厚さの変化およびビーム照射位置の変化を実験的に調べた.ここで,非磁性体工作物としては大面積電子ビームの有効径約60mmより大きなサイズを有するアルミニウム平板を用いた.また,磁石として体積の異なる磁石3種類のネオジム磁石を用いた.工作物下部に設置する磁石の設置位置として,工作物表面から磁石表面までの距離Lmおよび,工作物中心から磁石中心までの距離(オフセット量)δmをそれぞれ変化させた.また,磁石近傍の磁束密度分布を明らかにするため,テスラメータにより磁石の磁場測定を行った.工作物表面から磁石表面までの距離Lmおよび,工作物中心から磁石中心までのオフセット量δmを変化させて大面積電子ビームを照射した結果,磁束密度が大きい領域に工作物を設置すると,磁石を設置しない場合と比較して除去厚さが急激に増大することが分かった,本結果は,磁束密度が大きい領域に電子ビームが集中して照射され,工作物に照射されるエネルギー密度が増大したためであると考えられる.一方で,Lmおよびδmを変化させてビーム照射位置の変化を観察したところ,磁石の磁場が及ぼす適切な位置に工作物を設置することで,平坦形状工作物表面に照射されるビーム照射位置を誘導することができることが分かった.本結果は,工作物近傍の磁場を制御することにより,高アスペクト比底付き穴を有する工作物の穴底面など,3次元複雑形状を有する金型表面への電子ビーム誘導が可能であることを示唆している.また,電子ビームを効率良く複雑形状金型表面へ誘導することが可能な工作物近傍の磁場を明らかにするため,電磁場解析モデルの構築を着手している.平成30年度の研究計画で予定していたとおり,磁石の磁場が及ぼす適切な位置に工作物を設置することで,平坦形状を有した非磁性体工作物表面に電子ビームを集中して照射することが可能であることを明らかにすることができた.磁束密度が大きな領域に工作物を設置した場合,磁石を設置していない場合と比較して除去厚さが増大する結果が得られた.また,工作物を磁石の磁場が及ぼす適切な位置に設置することで,平坦形状の工作物表面に照射されるビーム照射位置を誘導することができることが分かった.本結果は,高アスペクト比底付き穴を有する工作物の穴底面などの3次元複雑形状を有する金型表面に対して電子ビーム誘導が可能であることを示唆しており,おおむね順調に進展していると考えられる.平成30年度においてはおおむね順調に研究計画を遂行することができたことから,次年度の計画通り3次元複雑形状金型表面仕上げの基礎検討として,穴形状を有した非磁性体工作物の下部へ磁石を設置し,穴底面の表面仕上げが可能かを明らかにする.はじめは,電磁場解析モデルによって,工作物近傍の磁場などを解析することで,電子ビームを効率良く穴底面へ誘導することが可能な適切な磁石の設置位置について検討する.次に,穴深さと穴径が同等な工作物を用い,穴底面への電子ビーム誘導および表面平滑化が可能かについて実験的に明らかにする.得られた結果を元に,高アスペクト比穴底面などの更なる複雑形状を有する金型の表面仕上げついて検討する.平成30年度の実施計画に挙げていた,磁場制御による電子ビーム誘導・集中現象の基礎的検討を行った.はじめに,平坦形状を有した非磁性体工作物の下部に磁石を設置し,磁石の設置位置による除去厚さの変化およびビーム照射位置の変化を実験的に調べた.ここで,非磁性体工作物としては大面積電子ビームの有効径約60mmより大きなサイズを有するアルミニウム平板を用いた.また,磁石として体積の異なる磁石3種類のネオジム磁石を用いた.工作物下部に設置する磁石の設置位置として,工作物表面から磁石表面までの距離Lmおよび,工作物中心から磁石中心までの距離(オフセット量)δmをそれぞれ変化させた.また,磁石近傍の磁束密度分布を明らかにするため,テスラメータにより磁石の磁場測定を行った.工作物表面から磁石表面までの距離Lmおよび,工作物中心から磁石中心までのオフセット量δmを変化させて大面積電子ビームを照射した結果,磁束密度が大きい領域に工作物を設置すると,磁石を設置しない場合と比較して除去厚さが急激に増大することが分かった,本結果は,磁束密度が大きい領域に電子ビームが集中して照射され,工作物に照射されるエネルギー密度が増大したためであると考えられる.一方で,Lmおよびδmを変化させてビーム照射位置の変化を観察したところ,磁石の磁場が及ぼす適切な位置に工作物を設置することで,平坦形状工作物表面に照射されるビーム照射位置を誘導することができることが分かった.本結果は,工作物近傍の磁場を制御することにより,高アスペクト比底付き穴を有する工作物の穴底面など,3次元複雑形状を有する金型表面への電子ビーム誘導が可能であることを示唆している.また,電子ビームを効率良く複雑形状金型表面へ誘導することが可能な工作物近傍の磁場を明らかにするため,電磁場解析モデルの構築を着手している.平成30年度の研究計画で予定していたとおり,磁石の磁場が及ぼす適切な位置に工作物を設置することで,平坦形状を有した非磁性体工作物表面に電子ビームを集中して照射することが可能であることを明らかにすることができた.磁束密度が大きな領域に工作物を設置した場合,磁石を設置していない場合と比較して除去厚さが増大する結果が得られた.

また,工作物を磁石の磁場が及ぼす適切な位置に設置することで,平坦形状の工作物表面に照射されるビーム照射位置を誘導することができることが分かった.本結果は,高アスペクト比底付き穴を有する工作物の穴底面などの3次元複雑形状を有する金型表面に対して電子ビーム誘導が可能であることを示唆しており,おおむね順調に進展していると考えられる.平成30年度においてはおおむね順調に研究計画を遂行することができたことから,次年度の計画通り3次元複雑形状金型表面仕上げの基礎検討として,穴形状を有した非磁性体工作物の下部へ磁石を設置し,穴底面の表面仕上げが可能かを明らかにする.はじめは,電磁場解析モデルによって,工作物近傍の磁場などを解析することで,電子ビームを効率良く穴底面へ誘導することが可能な適切な磁石の設置位置について検討する.次に,穴深さと穴径が同等な工作物を用い,穴底面への電子ビーム誘導および表面平滑化が可能かについて実験的に明らかにする.得られた結果を元に,高アスペクト比穴底面などの更なる複雑形状を有する金型の表面仕上げついて検討する.
胎児期における脳内環境の破綻と育児放棄の発症機序の解明

1.育児放棄における細胞外環境膜の影響受容体のダウンレギュレーションを制御するCIN85を欠損したマウス(CIN85 KO)は育仔放棄をする。この原因は、CIN85 KOの胎児期のプロラクチン(PRL)曝露の不足であると考え、妊娠中のCIN85 KOにPRL投与を行ったところ、得られた仔達は数ヶ月後、仔育て行動と仔の生育数が顕著に上昇した。現在、CIN85 KO由来の受精卵を野生型マウス(WT、正常なPRL濃度である)へ移植し、逆にWTの受精卵をCIN85 KO(低PRL濃度である)へ移植後、得られた仔達の仔育て行動と仔の生育数を解析する実験を推進している。2.甲状腺ホルモン機能低下によるドパミン軸索輸送の障害胎児期から新生児期にかけての中枢神経系の発達や機能は甲状腺ホルモンに依存している。先天性甲状腺機能低下症ラット(rdw rat)は、協調運動の低下と低運動性(hypoactivity)を示した。協調運動の低下は小脳プルキンエ細胞の発達障害によるものであり、hypoactivityは甲状腺ホルモン欠乏がneuronal tubulinの合成低下を招き、黒質-線条体におけるドーパミン分子の軸索輸送を障害していることが原因であることが解った。25年度が最終年度であるため、記入しない。1. CIN85欠損マウスにおける母性行動欠如の解析1プロラクチン(PRL)の合成・分泌能力の解析:PRLは母性行動の発現に必須のホルモンで、PRLの合成分泌阻害の作用を持つドパミンは、CIN85欠損マウスの脳内で過剰に発現している。そこで、CIN85 KOマウスと野生型マウスの様々な生殖ステージでの脳内ドパミン含量、特にドーパミンとPRLの情報が交叉する視床下部のドーパミン含量を測定した。その結果、ドーパミン含量は有意に高く、血中PRL濃度は分娩日で顕著に低かった。さらにCIN85欠損マウスに妊娠中期からPRLを投与し、生まれた仔の仔育て行動を解析した。PRLの投与によって仔育て放棄が有意に減少した。2. CIN85欠損マウスにおける乳腺の成熟とミルク産生能の解析: CIN85欠損母マウスから生まれた新生仔マウスの胃からはミルクは検出されなかった。CIN85欠損マウスの乳腺における乳管と腺房の成熟をホールマウント染色法で比較したが、有意な差はなかった。また、乳汁タンパク質であるカゼインの合成においても、野生型とCIN85欠損マウスでは差はなかった。2.ヒトX染色体関連精神遅滞の発症とCIN85遺伝子の異常ヒトX染色体精神遅滞の家系のゲノムDNAのCIN85遺伝子における塩基配列を解析した。その結果、男性患者の13番目のエクソンに31塩基の欠損を発見した。この領域の後半13塩基は、CIN85のアミノ酸をコードする部位である。この欠損によってCIN85の構造上Proline-rich領域と呼ばれているドメインで、アミノ酸のフレームシフトによってProline残基がすべて消えてしまっている。この領域の機能の消失が正常な脳機能における細胞内情報伝達機構を撹乱しヒトX染色体精神遅滞を発症させると考えられる。本研究課題の初年度において、当初掲げた胎児期の脳内プロラクチン環境が次世代の母性行動に極めて重要であることが実験的に判明した。CIN85の機能欠損は脳内ドパミンの過剰を招き、プロラクチンを減少させることで脳内の内分泌的環境を破綻させ、次世代の仔育てを放棄させていることが強く示唆された。また、乳腺および乳汁の異常により仔育てが放棄されたのではないこともわかった。さらに、ヒトX染色体関連精神遅滞患者におけるCIN85遺伝子異常の同定には成功した。この結果はX染色体関連精神遅滞の発症にCIN85が深く関わっていることを強く示唆する。X染色体関連精神遅滞の発症メカニズムを理解するうえで極めて重要な知見である。しかし、解析した全ての患者DNAから異常が同定された訳ではない。

今後、解析する患者のDNA数を増やし統計的な解析が必要である。1. CIN85欠損マウスの解析:胎児期の脳内内分泌環境が次世代の母性行動に重要である事を生殖工学を用いた実験を通じて明らかにする。そのために、野生型のマウス受精卵を雌のCIN85欠損マウスの子宮に移植し得られた仔の母性行動を解析する。反対に、CIN85欠損マウス由来の受精卵を野生型マウスの子宮に移植して得られた仔の母性行動を比較検討する。2. CIN85と精神疾患との関連性の解析:ヒトX染色体関連精神遅滞の発症においてCIN85のプロリンーリッチドメインの変異を認めることができたので、免疫沈降法などで結合タンパク質を解析しX染色体関連精神遅滞の発症機序を予測する。また、以前我々は、CIN85遺伝子はヒトX染色体(Xp22.1-p21.3)に存在し、X連鎖精神遅滞の原因遺伝子オリゴフレニン1や脆弱X精神遅滞発症に関与しているPSD-95と神経細胞樹状突起棘で共存していることを突きとめた。このことはCIN85がX染色体にリンクした精神疾患の発症メカニズムに深く関与していることを示唆している。これらの病因としてスパインの形成と形態異常が指摘されている。CIN85欠損によりスパインの形成に異常が発生するかを詳細に観察する。25年度が最終年度であるため、記入しない。
自律物性振動材料の創成と応用

化学振動をスイッチングトリガーとして導入することで、光・熱・電気刺激など外部インプットが不要な自律的物性振動スイッチング材料の創出を達成した。具体的には、非線形化学振動のモデルであるpH振動をpH応答性ナノ粒子と組み合わせたことによる自律的光学物性スイッチングの発現に成功し、また、生体内非線形空間現象のモデルであるpH波をマイクロ流路内で発現させ、これを利用したナノ物質輸送などにも成功した。以上の一連の研究成果は、生体機能の一つである非線形現象を人工的システムに導入することで自律振動システムを構築することに成功したモデル系であり、今後の継続的な研究により更なる発展が期待できるものである。自律的リズム現象である非平衡開放系(散逸系)化学振動は、その本質の理解を目指した研究が推し進められている。一方、化学振動を他の物性振動に変換し自律的物性振動を発現させる材料の開発も近年行われている。しかしながら、これは高分子ゲルの膨潤収縮(機械的)振動への変換系に限定されており、化学振動を物性振動へ変換する積極的アプローチの提唱は世界的にも非常に希薄である。この問題に対し、平成22年度の本申請研究では、化学振動を各種物性振動へ変換するモデル系としてpH応答性高分子修飾ナノ粒子を用いた実験を行い、pH応答性高分子修飾ナノ粒子のpH振動水溶液内における分散状態と凝集状態の振動を発現させた。これにより誘起される光学的・熱的・磁気的振動を実験より求め、トリガーとなったpH応答性高分子の化学振動との同期性および振幅を評価し、化学振動が物性振動に変換されるプロセスの物理化学的支配因子の明確化ならびに速度論的理解を進めた。本実験のモデル系として、化学振動を誘起する部位を表面に修飾したナノ粒子を合成し、化学振動部位を表面に露出した状態で固定化された複合ナノ粒子を得た。作成したpH応答性高分子修飾ナノ粒子においては、親水性状態ではpH応答性高分子修飾ナノ粒子は水溶液内に分散し、疎水性状態では凝集体を形成するという分散状態一凝集状態振動が誘起された。pH応答性高分子修飾ナノ粒子の凝集状態は、局在プラズモン共鳴波長のシフトより評価され、その経時変化からpH振動の反応ダイナミクスとの比較検討を行い、pH応答性高分子修飾ナノ粒子がpH振動反応に対して触媒的作用を及ぼすことも明らかとなった。申請者はこれまで、材料のサイズ・凝集状態・組成等により機械的・光学的・磁気的特性のスイッチ現象を示してきた。これら従来のスイッチング材料は光や電気など外部インプットに依存した他律性スイッチが主であるが、これら化学振動をスイッチングトリガーとして導入することで、外部インプットが不要な自律的物性振動スイッチング材料の創出が可能となる。本研究では、その先駆け的研究として、本概念の確立ならびに普遍性の提示、さらには各階層的振動変換を行うことで、外部インプットが不要な自律物性スイッチングシステムを提案することに成功した。具体的には、pH被覆Auナノ粒子をpH振動媒体中へ導入することで、溶液内pHの時間的振動に呼応し、溶液内のAuナノ粒子が分散状態を会合状態間にてスイッチングすることを表面プラズモン共鳴吸収特性のin-situ計測より明確化した。また、より詳細なダイナミクス解析の結果、会合過程はpH変化に対して敏感に応答するのに対し、凝集過程においてはpH変化に対する時間的遅延が発生し、また、中程度のpH領域においては、その履歴により会合状態と分散状態のいづれの状態も取りうる双安定状態となることも明らかとなった。
医学・人工知能・統計科学を融合した最適治療計画法の構築

本年度は,「ノンパラメトリック反事実モデル」に基づく「最適治療計画法」の開発を目的とした研究を行い,次の結果を得た.(1)非逐次因果モデルに基づいて,反応変量の分散への因果的効果を定式化するとともに,その性質を調べた,その結果,非逐次的因果モデルの下では,大域的な最適な外的操作が存在せず,過度な調整によりハンティング現象が引き起こされることが明らかとなった.また,ハンティング現象を回避するための外的操作の条件を明らかにした.(2)直接効果を評価するためのノンパラメトリックな方法論を開発した.また,評価を行う際の共変量の役割を明らかにし,適切な共変量を解析に取り入れることで,直接効果の存在範囲を絞り込むことができることを示した.本年度は,「ノンパラメトリック反事実モデル」に基づく「最適治療計画法」の開発を目的とした研究を行い,その第一歩として次の結果を得た.(1)ランダム化臨床試験における治療効果の推定問題に対して,治療効果の存在範囲を絞り込む際に共変量情報が重要な役割を果たすことを明らかにするとともに,存在範囲の推定精度についても議論した.(2)因果的原因の確率を推定するためのノンパラメトリックな方法論を開発した.また,推定を行う際の共変量の役割を明らかにし,適切な共変量を解析に取り入れることで,原因の確率の存在範囲を絞り込むことができるだけでなく,推定精度も向上させることができることを示した.(3)"選択バイアスデータの生成モデル"と"潜在変数モデル"の間に双対関係があることを発見するとともに,それ利用した選択バイアスデータによる因果構造復元法を開発した.加えて,この解析法の限界についても明らかにした.本年度は,「ノンパラメトリック反事実モデル」に基づく「最適治療計画法」の開発を目的とした研究を行い,次の結果を得た.(1)非逐次因果モデルに基づいて,反応変量の分散への因果的効果を定式化するとともに,その性質を調べた,その結果,非逐次的因果モデルの下では,大域的な最適な外的操作が存在せず,過度な調整によりハンティング現象が引き起こされることが明らかとなった.また,ハンティング現象を回避するための外的操作の条件を明らかにした.(2)直接効果を評価するためのノンパラメトリックな方法論を開発した.また,評価を行う際の共変量の役割を明らかにし,適切な共変量を解析に取り入れることで,直接効果の存在範囲を絞り込むことができることを示した.
フラクソンニューロのための可変シナプス素子集積化に関する基礎的研究

フラクソンニューロのための可変シナプスの回路として量子干渉デバイスの臨界電流を変化させ、結合部に流れ込む電流を制御するタイプの集積回路を製作し、測定を通してその実用性を確認した。このシナプスの神経回路要素としての特性を評価するため、新たに開発した1接合と2接合を組合せた結合量子干渉デバイスのニューロン素子と組合せて、最適値問題の最もシンプルな形の1つである3ビット・アナログ・ディジタル変換器を設計し、集積回路用マスクを製作した。そのマスクをもとにニオブ系の接合技術により集積回路のチップを製作した。その測定により、ほぼ完全な回路動作を確認したためApplied PhysicsLetters,IEEE Trans.に発表、また各種国際会議においてもその報告を行った。この3ビット・アナログ・ディジタル変換器は測定は100KHzで行ったが、100MHz以上の高周波入力に対応できることが数値解析により確認された。集積化したシナプスはデジタル的にその値を変化できその変化範囲は2ビット相当である。その他に4ビット相当の可変シナプスを設計しその動作を数値解析により確認した。さらにシナプス部に記憶機能を持たせるデバイスの可能性を探り、ニューロン素子と固定シナプスとの組合せによるフリップ・フロップ回路の構成を設計し、その動作をシミュレーションにより確認した。この結果は電子情報通信学会誌に投稿し携載が決定した。これにより超伝導神経回路網の回路要素、特に集積化された可変シナプス素子の構成法が確立されたため、本研究課題の目的が達せられた。超伝導ニューロンと可変シナプスの新しい高性能なデバイスの開発に成功した。新ニューロンは1接合と2接合の量子干渉デバイスを組み合わせた結合量子干渉デバイスである。この新ニューロンの特性を検証するため、ニューロA/Dコンバータを製作、MHzでの動作を確認した。この結果はIEEE Trans.on Applied Superconductivity1994年3月号に採録が決定した。また当初の予定通り、可変シナプスの回路として量子干渉デバイスの臨界電流を変化させ、結合部に流れ込む電流を制御する新たな集積回路を製作、測定を通してその実用性を確認した。この可変シナプス回路としては基本設計が異なる2種類を製作しており、抵抗可変型と電流源可変型とに分けることができる。実験と数値解析による検討の結果、電流源可変型が特性的に優れていることが判明し、大規模回路向きであると判断された。この結果も上記論文誌の報告に含まれる。さらに回路部品としての特性を評価するため現在連想記憶などの回路構成を試みている。またこの可変シナプスに記憶機能を持たせる検討も行っており、次の段階の主要課題となっている。候補としては新ニューロンに用いた結合量子干渉デバイスが最有力であり、1接合量子干渉デバイスに磁束量子を保持させ、記憶機能を実現することを進めている。これに並行して、学習機能の実現などのために各種の制御回路系が必要とされるため、磁束量子を信号として用いる位相モード各種ロジック回路の試作検討を開始した。この回路は位相モードロジック回路の弱点といわれたフローティング部をなくし単一接地を実現したもので、超高速大規模回路に容易に対応できる体制が整備された。このシナプスの神経回路要素としての特性を評価するため、昨年度新たに開発した1接合と2接合を組合せた結合量子干渉デバイスのニューロン素子と組合せて、最適値問題の最もシンプルな形の1つである3ビット・アナログ・ディジタル変換器を設計し、集積回路用マスクを製作した。その測定により、ほぼ完全な回路動作を確認したためApplied Physics Lettersに発表、また各種国際会議においてもその報告を行った。

集積化したシナプスはデジタル的にその値を変化できその変化範囲は2ビット相当である。その他に4ビット相当の可変シナプスを設計しその動作を数値解析により確認した。さらにシナプス部に記憶機能を持たせるデバイスの可能性を探り、ニューロン素子と固定シナプスとの組合せによるフリップ・フロップ回路の構成を設計し、その動作をシミュレーションにより確認した。この結果は電子情報通信学会誌に投稿し掲載が決定した。これにより超伝導神経回路網の回路要素が確立されたため、本研究課題の目的が達せられた。