hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
生体試料中miRNA濃度測定による薬物代謝酵素・トランスポーターの臓器別機能予測

標的とするトランスポーターとして、OATP1B1とMATEを取り上げた。臨床試験で得られた血液を用いた検討の前段階として、ヒト肝臓組織を用い、候補となるmiRNAの抽出を行った。、OATP1B1とMATE mRNAが高発現と低発現する検体を試料として、miRNAマイクロアレー解析を実施した。発現強度(シグナル値)が100以上、発現変動が3倍以上で、targetScanなどのデータベースにより、両トランスポーター遺伝子塩基配列と相同性のあるmiRNAを抽出した。その結果、両トランスポーターについて、数種類のmiRNAを特定した。さらに、ヒト肝臓組織において、OATP1B1 mRNA発現量と特定のmiRNA発現量には、有意な負の相関を認めた。CYP3A4についても、ミダゾラムを試験薬とした臨床試験をpreliminaryに実施し、OATP1B1と同様な手法により、発現に寄与が疑われるmiRNAを特定中である。今回の検討では、標的トランスポーターの発現臓器を考慮し、肝組織を使用した。そこで、血液中に遊離する肝組織由来のmiRNAの定量法を確立することを目的とした検討に入った。具体的には、肝特異的に高発現することが知られている膜タンパクであるトランスフェリン受容体を抗原とする免疫沈降法によるexosome抽出法の検討を行った。miR-122は肝特異的なmiRNAであることから、得られた細胞が肝由来か否かについては、miR-122の定量で判断する。その結果、一部、特異性が得られておらず、さらに特異的な抽出方法について検討する必要がある。当初目的のOATP1B1に加え、MATEについても検討を加えている。OATP1B1遺伝子に直接的に作用することが予想されるmiRNA数は少ないことから、発現等に寄与することが知られている転写因子など、対象とする遺伝子を拡大して検討を加えた。その結果、幾つかの候補が絞られており、血中濃度のモニター法の確立など、ほぼ想定した方向性で研究全体が進行していると評価される。最終年度は、前年度確立した小腸特異的タンパク質であるglycoprotein A33を用いた小腸由来miRNAの分離法を用いたmiRNAをバイオマーカーとする小腸BCRP機能予測法の構築を試みた。ヒトを対象とした臨床試験を計画し、被験者をあらかじめBCRPの既知の遺伝子変異である421C>A変異で送別し、BCRPの基質薬物薬物であるスルファサラジンを投与した。経時的な採決を行い、薬物血中濃度の測定・解析を行った。その結果、分離した小腸由来miRNA発現量とスルファサラジンのAUCとの間に有意な負の相関を認めた。このことは以前我々が血漿中total miRNA発現量とスルファサラジンのAUCとの間に関連を認めなかったことと併せて考えると(Saito et al, 2013, Plos one)、臓器特異的な血中からのmiRNAの分離が臓器内における薬物トランスポーターの機能予測を行う上では非常に重要であることを示している。本研究成果は査読付論文として報告済みである(Gotanda et al., 2016, Scientific Reports)。研究期間全体を通して、本研究の遂行により血漿中から免疫沈降法を用いて臓器特異的なexosomeを分離する手法を確立できた。近年、軽微な侵襲法として血液を利用したリキッドバイオプシーが注目を集めているが、その解析手法は発展途上であり解決すべき問題点は多い。臓器別に血中からexosomeを特異的に分離した本手法の確立は世界初であり、かつその実効性をヒトを対象とした臨床試験により確認している点も特筆すべき点であると思われる。今後は本萌芽研究により確立したexsome分離法を他の臓器のトランスポーターや代謝酵素に応用していく予定である。大きく3つの方向性で検討を続ける。1候補miRNAの機能解析:機能を有すると推定されるmiRNAについて、luciferase assayによる両トランスポーターの発現への影響を評価する。また、mRNAのみではなく、肝臓組織でのタンパク質の発現への関与をwestern blotで評価する。2肝臓由来exosome抽出方法の確立:トランスフェリン受容体を抗原とする免疫沈降法の確立。3臨床検体を使用したmiRNAの定量と基質薬物の体内動態との関連評価。以上を行い、一連の研究をまとめる。薬物動態学
高空間分解能の電波観測から原始惑星系円盤の乱流状態を求める理論モデル

本研究は、原始惑星系円盤の磁気乱流の強さを見積もる理論モデルを作成し、特にデッドゾーンと呼ばれる磁気的に不活性な領域がどのように広がっているか、またデッドゾーンが円盤の構造にどのような影響を与えるかを明らかにすることを目的としている。これまでの研究で、われわれは原始惑星系円盤の降着速度が与えられた場合の磁場の定常解および、磁場のみの時間発展を求めることに成功している。平成27年度では、円盤の密度構造と磁場構造の時間進化を同時に求めた。特に、磁場の移流速度がガスの移流速度よりも速い場合に着目して計算を行った。その結果、たとえ初期に円盤を貫く磁束が星間磁場と同程度であっても、磁束が中心星に向かって集中していくに従い、円盤内側の磁場強度が増大する。磁束が集中した場所では円盤ガスの降着が促進される。円盤が進化していくに従い円盤内側の磁場の強さはガス圧と比べて相対的に増加し、その結果、円盤内側にガスのない領域が生じることが示された。これは、円盤内側のデッドゾーンでは円盤密度が増大するというこれまでの理解を覆すものである。また本研究の目的として、得られた円盤構造を高解像度撮像観測の結果と比較することにより、磁気乱流の定量的評価を行いたいと考えている。この目的のために、すばる望遠鏡のSEEDsプロジェクトで得られたHerbig Ae星であるHD169142の偏光撮像観測結果を解析した。HD169142の周りにある原始惑星系円盤では、半径60AU付近を境に内側の円盤のほうが偏光像で暗いことがわかった。これは、内側の円盤のガス密度もしくは温度が下がっていることを示唆している。我々の理論計算では円盤内側に磁束がたまると、内側部分のガス密度が下がることを示している。つまり、HD169142では、円盤を貫く磁束が中心星付近に集中している可能性があることを明らかにした。27年度が最終年度であるため、記入しない。平成26年度までの研究で、われわれは原始惑星系円盤の降着速度が与えられた場合の磁場の定常解を求めることに成功している。平成26年度では、円盤がデッドゾーンを一部含んでいるような場合について、これまでのモデルを拡張する方法を開発した。この一般化したモデルに基づいて、デッドゾーンがある円盤においての磁場の定常解を円盤の降着率によって分類した。また、円盤の降着率は円盤進化の指標と考えられているので、円盤の時間進化にしたがって磁場の形状がどのように変化するかを予想した。これらの結果から、円盤が進化していくに従い円盤内側の磁場の強さはガス圧と比べて相対的に増加し、その結果、円盤内側にガスのない領域が生じる可能性が示された。一方、デッドゾーンを含まないような場合について、磁場の長時間進化を数値計算で求めることも行い、ある条件下では定常解が磁場の形状をよく記述していることを示した。また本研究の目的として、得られた円盤構造をALMA望遠鏡との観測結果と比較することにより、磁気乱流の定量的評価を行いたいと考えている。この目的のために、ALMAへの観測プロポーザルを複数の共同研究者とともに提出した。さらに、現時点では乱流起源ではなく大規模な渦構造を起源とするものであるが、円盤の速度構造の理論モデルを、これまで得られたALMAの観測データと比較する研究を開始した。

つまり、HD169142では、円盤を貫く磁束が中心星付近に集中している可能性があることを明らかにした。本研究が目的とする、原始惑星系円盤の磁気乱流の強さを評価するために、円盤を貫く磁場の進化モデルについて、デッドゾーンを含むような場合にもモデルを拡張した。また、このモデルを使うと、円盤の降着率によって磁場形状が分類できることを示した。円盤の降着率は円盤進化の指標と考えられているので、磁場の形状が円盤進化にしたがってどのように進化していくのかを予想することができた。さらに、デッドゾーンを含まない場合であるが、磁場形状の長時間進化を数値計算によって追い、準定常解に緩和する条件を求めた。これらの結果から、磁場進化の定性的な性質について重要な知見が得られた。また本研究の目的として、理論的に予想した円盤構造をALMA望遠鏡の観測結果と比較して磁気乱流の定量的評価を行うことを考えているが、ALMAへの観測プロポーザルを複数の共同研究者とともに提出した。さらに、現時点では乱流起源ではなく大規模な渦構造を起源とするものであるが、円盤の速度構造の理論モデルをこれまで得られたALMAの観測データと比較する研究を開始した。この研究では直接磁気乱流の強さを得ることはできないが、この研究によって、将来の磁気乱流の観測的定量評価を行うに当たって必要となる、円盤の大局的な速度構造について何らかの見積もりが得られると考えており、重要な1ステップになると考えている。27年度が最終年度であるため、記入しない。まず、理論モデルの開発であるが、これまでは定常解を得ることに重点を置いてきた。磁場の時間進化に関しては、デッドゾーンがないという特殊な状態においてのみ行ってきた。そこで、デッドゾーンがある一般の円盤について、まず準定常な解を求める。特にこれまでの研究で、磁場と円盤構造が同時に進化する場合では、降着率が大きい解と小さな解が共存できることが示唆されている。これらの解の分岐がどのように起こるのかを明らかにする。その後、円盤構造と磁場強度の準定常な解を数値的に求める。得られた円盤構造がALMAなどの観測を通して、どの程度比較定量できるかを評価する。ALMA望遠鏡の観測結果との比較であるが、現在申請しているプロポーザルがcycle 3に通っても、観測されるまでには時間がかかると思われる。そこで、大規模な渦構造を起源とする円盤の速度構造の理論モデルを、これまで得られたALMAの観測データと比較する研究に重点を置きたい。すでに観測されたデータと円盤の大局的な渦構造の理論モデルを比較して、ALMAの実際の観測からどの程度モデルに制限を課せられるかを明らかにする。
等質有界領域の性質の良い有界領域実現に関する研究とケーラー多様体への応用

上半平面の一般化である等質ジーゲル領域は、ケイリー変換によってある有界領域に双正則に写される。このケイリー変換の像が、ベルグマンによって導入された代表領域と一致することを証明した。またジーゲル領域の定義に現れる錐について、錐の各点で過去・未来の方向を指定する因果構造の研究を行った。その結果、対称錐の一種であるローレンツ錐に対して、その因果構造を保つ自己同型が線型であるという定理の、初等的な証明を得た。研究代表者がこれまでに研究を行ってきた等質Siegel領域のCayley変換が,Siegel領域のBergman核を用いて簡潔な形で書けることや,Cayley変換の像として得られる有界領域がS. Bergmanの導入した代表領域と一致することが,伊師英之氏(名古屋大学)との共同研究で明らかになった.これによって,研究代表者が過去に証明した,Cayley変換の像の凸性による対称Siegel領域の特徴付け定理を,Siegel領域を用いない形で,より簡潔に定式化することができた.これらの研究成果を伊師氏との共著論文"The repre sentative domain of a homogeneous bounded domain"にまとめ,現在,学術雑誌に投稿中である.また一方で,Siegel領域の定義データに現れる等質錐に関する研究成果も学術雑誌に発表した.一般に正則凸錐が与えられると,そこに自然な半順序関係が入る.また,特別な等質錐である対称錐には形式的実なJordan代数の構造が付随し,そこで逆元をとるという写像はさきほどの半順序を反転する.研究代表者が発表した論文では,対称錐の逆元写像の解析的・幾何的な一般化であるVinbergの写像に着目し,それが半順序を反転するという条件によって,対称錐を特徴付けた.この研究成果は,近年研究が進んでいる「因果構造の幾何」に関係するものであり,その方向への研究を進めると同時に,等質Siegel領域のCayley変換や代表領域に関する研究への応用も探っていきたいと考えている.前年度に引き続き,等質有界領域の標準的実現と期待される代表領域に関する研究を行った.等質有界領域の複素構造の取り替えに関する問題に応用すべく,代表領域が複素共役で閉じているかどうか,という問題の解決に取り組んでいる.低次元の具体例の計算や,伊師英之氏が導入した等質Siegel領域の行列実現の理論を用いるなどして,この問題の解決に近づいている.また,等質Siegel領域のCayley変換を導入したR.Penney氏のもとに赴き,Cayley変換の像が代表領域と一致することや,その像の性質などについて,研究成果の発表を行った.さらに同氏と研究討議を行い,有益な示唆を得た.一方で,等質Siegel領域を定義する際に現れる等質錐において,因果構造の研究を開始した.金行壮二氏が証明した「対称錐の因果自己同型は線型である」というLiouville定理の,等質錐や,より一般の錐への拡張を試みている.特別な対称錐であるLorentz錐に対しては,興味深い初等幾何学的証明が得られた.より一般の錐に対しても,このような手法が有効なのではないか,との感触を得た.この手法は錐が入っている実ベクトル空間の中で閉じた,「実」の世界におけるものであるが,金行氏の証明が複素領域を用いたものであることを考え合わせると,本研究の主たる目標である等質有界領域や代表領域の研究にも,何らかのフィードバックがあるのではないかと,期待している.
枯草菌rRNA遺伝子の遺伝解析系の構築とその利用

枯草菌の10個のrRNAオペロンを欠失して構築した単一rRNAオペロン保有株は、すべて増殖と胞子形成が著しく低下しており、正常な細胞増殖と胞子形成には複数コピー以上のrRNAオペロンが必須であることが明らかになった。さらに、1コピーから野生株の10コピーまで持つすべての株を構築し、胞子形成能を調べたところ、5コピー以上のrRNAオペロンを持つ欠失株で正常に胞子形成が行われることが判明した。1.1種のrRNAオペロンを持つ欠失変異株の構築とそれらの増殖・細胞分化への影響現在までに単一のrRNA(rrn)オペロシを持つ7種の変異株,rrnO+,A+,I+,D+,E+,B+.を作製して,それらの増殖速度・胞子形成率・形質転換能について調べた。その結果,細胞の増殖速度の低下が見られ,その低下の度合いは生産されるリボソームの量に比例していた。このことは,細胞で生産されるリボソームの量はrRNAオペロンから合成されるrRNAの量に支配されていることを示している。また,これらの単一rRNAオペロン保有株の胞子形成率も野生株の1万分の1以下であり,正常な細胞増殖と細胞分化には複数個以上のrRNAオペロンが必須であることが明らかになった。2.各rrnオペロンから薬剤耐性突然変異体,増殖もしくは胞子形成に影響を与える突然変異体の単離とそれらの変異をサプレスする変里体の解析1種類のrRNAオペロンを持つ変異株から自然突然変異により,エリスロマイシン(Em),ストレプトマイシシ(Sm),スペクチノマイシン(Spc)に耐性を示す多数の変異体を単離した。これらの変異部位を各変異体より抽出した染色体DNAを用いた形質転換法により調べたところ,すべての変異部位がrRNA遺伝子内にマッブされた。さらにそれらの変異の塩基配列を決定したところ,得られた変異のほとんどはかつてに報告された部位に一致していたが,新規な変異も見出された。増殖もしくは胞子形成に関するrRNA遺伝子内の変異対の単離に関する実験は本年度は行っていないので,ぜひ来年度に実施したいと考えている。1.単一rRNAオペロンを持つ欠失変異株のサプレッサー変異株の解析現在までに作製した単一のrRNA (rrn)オペロンを持つ7種の変異株, rrnO+, A+, I+, D+, B+,から、それらの増殖速度・胞子形成率・形質転換能の回復したサプレッサー変異株を多数分離し、それらの解析を行った。その結果、それらはいずれもrRNAオペロンを含む染色体のセグメントが増幅したために増殖速度と胞子形成が回復したものと考えられた。この増幅は、異なる長さのDNA断片が最初に重複し、さらに不等交差によりこのセグメントが増幅されたものと考えられる。増殖速度と胞子形成能の回復度合いは、rRNAオペロン以外の増幅した遺伝子の効果により違いが見られるものと思われる。2.各rrnオペロンから薬剤耐性突然変異体、増殖もしくは胞子形成に影響を与える突然変異体の単離とそれらの変異をサプレスする変異体の解析単一rRNAオペロンを持つ欠失変異株から自然突然変異により、エリスロマイシン(Em)、ストレプトマイシン(Sm)、スペクチノマイシン(Spc)に耐性を示す多数の変異体を単離した。これらの変異部位を各変異体より抽出した染色体DNAを用いた形質転換法により調べたところ、すべての変異部位がrRNA遺伝子内にマップされた。さらにそれらの変異の塩基配列を決定したところ、得られた変異のほとんどはかつてに報告された部位に一致していたが、新規な変異も見出された。現在rRNA遺伝子のみを増幅させる系の構築に成功したので、現在これらの薬剤耐性変異rRNAの増幅効果について検討を行っている。1.枯草菌の正常な増殖と胞子形成(細胞分化)に必要なrRNAオペロンのコピー数の評価生物のゲノム上にコードされているrRNAオペロンの数は生物種によって様々であり、真核生物の多くは1ゲノムあたり数百個存在する一方、細菌ではおよそ115コピーと少ない。グラム陽性菌の枯草菌は10コピーのrRNAオペロン(rrnO, A, J, W, I, H, G, E, D, B)を有しており、各々の塩基配列の相同性は非常に高く、ゲノム上での位置はrrnBを除いて複製開始点の近傍に集中して存在している。単一のrRNAオペロンを保有する変異株では、細胞内リボソーム量の低下に伴い細胞増殖と胞子形成能の著しい阻害が見られた。これらの阻害効果は、rRNAのコピー数を増加させることにより克服する現象を、サプレッサー変異株の遺伝学的分子生物学的解析から明らかにすることができた(論文準備中)。このことは、枯草菌の正常な細胞増殖と細胞分化(胞子形成)には複数個以上のrRNAオペロンが必須であることを示しており、枯草菌は進化の過程でrRNAオペロンが重複によりそのコピー数を増加させてきたものと考えられる。

そこで、rRNAオペロンの数を19個に連続的に多重欠失させた変異株を構築し、それらの細胞増殖能と胞子形成能に関してrRNAオペロンを10コピー持つ野生株と比較検討を行った。その結果、野生株と同等な胞子形成率は4コピー以上のrRNAオペロンを持つ細胞で見られたが、一方細胞の増殖速度については9コピーのrRNAオペロンを持つ細胞でも野生株の増殖速度以下であった。このことは、細胞増殖速度の進化はrRNAのコピー数を増加させることによりもっと早めることができることを強く示唆している。2.単一rRNAオペロンを保有する株の増殖を回復するサプレッサー変異の解析rrnOオペロンのみを保有する変異株から細胞の増殖速度が回復したサプレッサー変異(srnO)株を単離し、それらの変異を解析したところすべてのサプレッサー変異が1コピー存在するrrnOオペロンを含む様々な領域が重複していた。さらに、重複領域はサプレッサー変異により異なり、それらの接合部には相同配列が見られなかった。
東南アジアにおけるピロリ菌分子疫学研究：新規病原因子の探求と人類移動の解明

アジアに焦点を当てて、1)ピロリ菌によって引き起こされる胃癌発生リスクの予測、2)アジア諸民族の移動経路の解明という2つの命題に取り組むことを目標とした。事業内に、インドネシア、ベトナム、ネパール、タイ・ミャンマー国境域、モンゴル、ブータン、バングラディシュ、カンボジアの研究者と共同研究を展開し、実際に現地に出向き、内視鏡検査を実施、ピロリ菌の培養にも成功した。無償での内視鏡検査、さらにピロリ菌陽性者には、無償で除菌治療を行うなど社会貢献も果たした。ピロリ菌の遺伝子解析にて、ベトナムの少数民族に新種のピロリ菌を発見するなどの成果も上げることができた。本事業では、特に今まで研究がなされなかったミャンマーおよびインドネシアに焦点を当てて、1)ピロリ菌によって引き起こされる胃癌発生リスクの予測、2)アジア諸民族の移動経路の解明という2つの命題に取り組むことを目標とした。本目的のために、アジア各国での共同研究を確立して、サンプル採取および解析を行なう計画を立てた。平成24年度は、ミャンマーでは、政権の交代に伴い内視鏡検査の申請の更新などが必要となったため、疫学調査は平成25年度に行なう計画に変更した。一方、インドネシアでは、平成24年4月27日5月6日および8月814日に訪問し、スラウェシ島のマナド近郊およびジャワ島のスラバヤで調査を行なった。マナド近郊では胃ブラシを用いて菌体の採取に成功、スラバヤでは、アイルランガ大学の共同研究者と合同で内視鏡検査を行なった。また、平成24年7月1121日には、ベトナム北部ラオカイ近郊の村で26名の少数民族に、内視鏡検査を施行、さらに中部フエを訪れ、新しい共同研究の打ち合わせを行なった。また平成24年9月2124日にはベトナム中央高原のダクラック地域でも少数民族227名に内視鏡検査を施行した。さらに、平成24年12月912日には、ネパールのカトマンズでも36名に内視鏡検査を行なうことができた。現在、これらの検体の解析を、主に、インドネシアおよびベトナムから大分大学に国費留学生として来日中の大学院生が行なっており、地域によって特異的なピロリ菌が存在することが判明している。例えば、ダクラック地域のピロリ菌は今までに見つかったことのない新種のピロリ菌である可能性が高い。なお、ベトナムでの内視鏡検査では、ピロリ菌陽性者には、無料で除菌薬を配布し、社会貢献を果たすこともできた。このように当初の予定を超えて、ベトナムやネパールというミャンマーおよびインドネシア近郊の国に1年目で調査を行えたことは意義深い。平成24年度に、予定を大きく超えて、インドネシア(スラウェシ島のマナド近郊およびジャワ島のスラバヤ)、ベトナム北部ラオカイ近郊の村、ベトナム中央高原のダクラック地域、ネパールのカトマンズで、内視鏡検査を行うことができ、これらのデータの解析を行った。インドネシアのマナドのピロリ菌が、台湾原住民に認められるマオリ型であること、ベトナム中央高原のダクラック地域の菌が、東アジアであるにもかかわらず、欧米型の特徴をもっていることなど、多くの成果を上げており、現在論文執筆中である。また以前に採取していたブータンの検体についてはデータをまとめることができ、論文化することもできた。さらに、新たな疫学調査としては、今年度は、ベトナム北部ラオカイ近郊の村でのさらなる大がかりな検査、タイとミャンマー国境地域での検査、モンゴルでの検査、さらにインドネシアのパプアで世界で初めて本格的なピロリ菌検査を行うなど、精力的な疫学調査を遂行することに成功した(パプアでの検査は、現地の新聞にも大きく取り上げられた)。さらにバングラディシュも訪問し、今後の疫学調査の計画の打ち合わせを行うことができた。本事業では、今まで研究がなされなかったミャンマーおよびインドネシアに焦点を当てて、1)ピロリ菌によって引き起こされる胃癌発生リスクの予測、2)アジア諸民族の移動経路の解明という2つの命題に取り組むことを目標とした。昨年度までに、当初の予定を大きく超えて、インドネシア(スラウェシ島のマナド近郊およびジャワ島のスラバヤ、パプア)、ベトナム北部ラオカイ近郊の村、ベトナム中央高原のダクラック地域、ネパールのカトマンズで、タイとミャンマー国境地域、モンゴル(ウランバートル)でのピロリ菌検査を行うなど、精力的な疫学調査を遂行することに成功した。

本年度は、さらにインドネシア(スマトラ島のメダン、ボルネオ島のポンティアナック、スラウェシ島のマカッサル)、ブータン(中部やや東部に位置するトンサ、ブムタン)、バングラディシュ(ダッカ)、カンボジア(プノンペン)で、内視鏡検査を行い、ピロリ菌を得ることができた。またラオスやフィリピン、内蒙古にも出かけ、共同研究を行える環境を整えることができた。現在、今年度に採取した検体のDNA抽出などを行っているところであり、昨年度以前の検体については、疫学調査の結果をまとめた論文も多数発表できている。26年度が最終年度であるため、記入しない。分子疫学26年度が最終年度であるため、記入しない。ミャンマーでは、疫学調査は平成25年度に行なう計画に余儀なく変更することになったが、現在手続きもほぼ終了し、平成25年に調査ができることとなった。1年目でミャンマーでの調査ができなかったことは、予定以下であったが、当初の予定を超えて、ベトナムやネパールに1年目で調査を行えたことは意義深く、さらにバングラディシュなどからも共同研究の熱望があり、総合的に、当初の計画以上に進んでいると確信する。当初は、ミャンマーおよびインドネシアのみをターゲットとしていたが、ミャンマーとタイの国境や、インドネシアでも、初めて足を踏み入れたパプアでの調査、さらにベトナムやモンゴルにも疫学調査を延ばし、さらにバングラディシュとの交渉も順調など、アジア各国に広げた広範囲の疫学調査を展開しており、ピロリ菌研究では、間違いなく世界トップの研究機関へと成長していると自負している。ミャンマー、インドネシア、ベトナムへの疫学調査、さらに範囲を拡大して、バングラディシュやネパールでの調査を計画している。これらで得た検体は、既存の病原因子の検索、MLST,次世代シーケンサーを用いた解析を行っていく。今後は、今まで採取した検体を詳細に検討する。特に、次世代シーケンサーや、次次世代シーケンサーを用いた全ゲノム解析を開始しており、さらにデータを蓄えて、論文化することを目標とする。また、疫学調査としては、インドネシアの辺境地やブータン、バングラディシュ、ミャンマー辺境部での調査を行いたいと考えている。当初の計画では、疫学調査の旅費や検体採取のための消耗品がかなり必要と考えていたが、これらの資金は組織的若手研究者派遣プログラムや大分大学の学長裁量経費で賄うことができた。しかし、これらの資金は平成24年度で終了したため、今年度は、すべての疫学調査の資金は、本研究費で捻出する必要がある。今年度は、当初の予定通り、ミャンマー、さらにインドネシア、ベトナムへの疫学調査を予定しているが、さらに範囲を拡大して、バングラディシュ、ネパールなどの調査も繰越金を用いることで、可能と考えている。今年度は、データの解析や論文作成に集中したこともあり、予定を下回る物品費で済ませることができた。また、旅費に関しても、一部他の学内裁量経費などを用いる場合もあり、次年度使用額が生じた。今年度は、今まで採取した検体を次世代シーケンサーなどで大量に解読する必要があり、多くの物品使用を必要とする。さらに、疫学調査も多く計画しており、その経費が必要となる。
日本企業のペイアウト政策にコーポレート・ガバナンスが与える影響

日本企業のペイアウト政策にコーポレート・ガバナンス(株主構成)をはじめとする様々な要因が与える影響について実証分析を行った。1つめの論文ではペイアウト政策に企業の現金保有や株主構成が与える影響について分析を行い、2つめでは、企業のライフサイクルと株主構成がペイアウト政策に与える影響、3つめでは企業の賃金・雇用と株主構成がペイアウト政策に与える影響を検証している。いずれの研究でも、これまでは明らかとなっていなかった新たな発見が得られた。本研究では、ペイアウト政策とコーポレート・ガバナンスの関係を実証的に検証することを主目的としている。また、研究実施計画では、H23年度は主に財務データやガバナンスデータの収集と加工と、コーポレート・ガバナンスが企業価値に与える影響についての研究に時間を費やす予定であった。そして、そこでの研究結果を踏まえて、H24年度はペイアウト政策とコーポレート・ガバナンスが与える影響について本格的な分析に入ることを予定していた。H23年度中に、現実にあげることができた成果について述べると、データの収集と加工はほぼ完了している。しかし、コーポレート・ガバナンスが企業価値に与える影響については、分析を行わないことにした。その理由についてであるが、コーポレート・ガバナンスと企業価値に関する研究が近年、多く報告されるようになり、H24年度からの分析に必要だった示唆や証拠が十分に得られたことなどが挙げられる。なお、いまだ出版や報告には至っていないものの、ペイアウト政策とコーポレート・ガバナンス(特に株主構成)の関係に注目した論文を2本ほど執筆中である。1本はペイアウト政策と企業のライフサイクルに注目した論文であり、その中で株主構成の違いがどのように影響してくるのかを検証している。すでに執筆は終了しており、本年度中の出版をめざし、他の共著者の原稿が完成するのを待つ状態となっている。2本目は配当と労働者の賃金関係に注目した論文であり、ここでも従業員寄りと株主寄りのガバナンス構造の違いがペイアウト政策にもたらす影響を検証中である。こちらは秋に国内の学会で発表予定となっている。どちらの論文も、今までの論文にはない視点からの検証が含まれており、大きな貢献と意義を持つと考えている。また、研究実施計画ではH24年度はペイアウト政策とコーポレート・ガバナンスが与える影響について本格的な分析に入ることを予定していた。H24年度中の成果について述べると、ペイアウト政策とコーポレート・ガバナンス(特に株主構成)の関係に注目した論文を3本執筆し、うち1本は雑誌への投稿が決まり、2本については査読プロセスを受けている途中である。投稿が決まった論文は、現金保有とペイアウト政策の関係を中心に議論した論文であるが、その中で企業のガバナンス構造の違いが現金とペイアウトに対する投資家の評価や現金とペイアウトの関係に大きく影響することを示している。当該論文が収録された雑誌は6月中に刊行される予定である。また、ペイアウト政策と企業のライフサイクルに注目した論文では、株主構成の違いがどのように影響してくるのかを検証している。こちらは現在、査読で受けたコメントを修正している段階であり、その修正が済めば投稿が認められる可能性が高く、今年度中の出版が現実味を帯びてきている。最後に、3本目の論文は配当と賃金・雇用の関係に注目した論文であり、ここでも従業員寄りと株主寄りのガバナンス構造の違いがペイアウト政策にもたらす影響を検証している。H24年10月の学会報告を終え、修正を重ね、大会特集論文候補として雑誌に投稿しているが、こちらは査読結果の返答待ちの状態である。すべてが当初の予定通りに進んでいるとは言えないが、もともとH23年度には外部に報告できるだけの成果を上げる予定はなかったことや、H24度中には何らかの研究成果を発表できる見通しがついたという点から以上のように評価した。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後は秋の学会に備え、配当と賃金、コーポレート・ガバナンスの関係に着目した論文の分析・執筆作業を進める予定である、もう一本の論文については、他の研究者を待っている状態のため、現状、特に行動を起こす予定はない。
超伝導におけるＢＣＳギャップ方程式の解の温度依存性の解明

BCS理論は、超伝導現象の量子力学的理論として確立し、大きな成功を収めている。このBCS理論の基盤となるものがBCSギャップ方程式である。このBCSギャップ方程式の解について、Banachの不動点定理を応用して十分小さな温度に対して、解が温度と波数ベクトルの両方の関数として連続であることを示した。次に、Schauderの不動点定理を応用して、転移温度の半分程度の温度に至るまで解が両方の連続関数であることを示して、上の制限を撤廃した。さらに、解が温度についてリプシッツ連続であり、また、温度について単調減少することをも証明した。超伝導のBCSギャップ方程式に登場するポテンシャルが定数ではなくてエネルギーの関数になっている場合でも、超伝導を扱う物理学や工学においてはBCSギャップ方程式の解が温度に関して連続な関数であること、さらには温度に関して微分可能な関数であることなどは数学的な証明なしで依然として仮定されたままでした。そこで、温度が十分小さい時には、解が温度に関して連続な関数であることをBanachの不動点定理を応用して証明致しました。この成果を数学解析学の国際的なトップジャーナルの1つであるところのJournal of Mathematical Analysis and Applications誌上にて、またBerlinで開催された国際会議QMath12にても発表致しました。さらに、これと関連する成果も同誌上にて、別個にて発表致しました。さらに、今度は温度が小さくなくある程度大きくてもよい場合において、BCSギャップ方程式の解が温度に関して連続な関数であることを証明致しました。同時に、解が温度に関して単調減少する関数であること、さらには、Lipschitz連続な関数であることも判明致しました。現在はこの成果を論文に纏めつつあります。ヨーロッパやアメリカでの、この方面における数学的な先行研究では、BCSギャップ方程式の解の温度に関する連続性は数学的な困難さ故に殆んど進展していませんでした。この意味で、私の研究成果は独創的かつ画期的であり、極めて重要です。超伝導のBCSギャップ方程式に登場するポテンシャルが定数ではなくてエネルギーの関数となっている場合ですら、BCS理論などの超伝導の物理学や工学においては、BCSギャップ方程式の解が温度に関して連続であること、さらには、温度に関して微分可能であることなどが、数学的な証明なしで、依然として仮定されたままです。そこで、この方程式の解が温度に関して連続であることをある条件の下で、Banachの不動点定理を応用して証明しました。まずは、温度とエネルギーの両方について連続な関数から構成されるBanach空間を採用して、BCSギャップ方程式の解がこのBanach空間のどのような閉部分集合に属するのかを予想し、解の空間を選定しました。次に、BCSギャップ方程式から定まる非線形積分作用素が、これまでに得られた私の研究成果に立脚して、上の解の空間からそれ自身への縮小写像になっていることを、温度がある条件を満たすときに示しました。この結果として縮小写像に係わるBanachの定理が適用できました。このようにして、温度がある条件を満たすときは、BCSギャップ方程式の解がエネルギーのみならず温度についても連続であることが証明できました。これらの研究成果が、数学解析学の国際的なトップジャーナルの一つに掲載されることが決定致しました。アメリカやヨーロッパにおいて行われた、この方面における数学的な先行研究では、解の温度に関する性質は、数学的な困難さ故に全く調べられておりませんでした。この意味で、私の研究成果は画期的であり、極めて重要であると同時に、極めて独創的です。超伝導のBCSモデルにおいて、その基盤となるものがBCSギャップ方程式である。BCSギャップ方程式の解の温度についての連続性や滑らかさなどの性質を数学的に明らかにすることはBCSモデルが登場して50年以上経ても未解決であった。物理学では、上記のようになるものと期待だけはされていたが、誰も数学的な証明を与えた者は一人も存在しなかった。ポテンシャルが定数の場合でも困難であったが、陰関数定理を応用して私は、ポテンシャルが定数の場合において解の温度についての連続性、単調減少性や滑らかさなどの性質を数学的に明らかにした。このようにして、BCSモデルが登場して50年以上経て漸く未解決であった解の温度依存性に私が初めて数学的な証明を与えた。この成果に立脚して、今度はポテンシャルがエネルギーの関数となっている場合を調べた。BCSギャップ方程式から定まる非線形積分作用素を、ある種のバナハ空間の、ある部分集合の上で定義し、この作用素に対してシャウダーやバナハの不動点定理を応用した。こうすることによって、BCSギャップ方程式の解の温度に関するリプシッツ連続や単調減少性などを、絶対零度から転移温度のおよそ半分の温度までの範囲で数学的に証明した。この成果を論文として纏め、現在は投稿中である。

アメリカやヨーロッパにおいて行われた、この方面における数学的な先行研究では、解の温度に関する性質は数学的な困難さ故に全く調べられていなかったので、この意味で、私の研究成果は画期的であり、極めて重要であると同時に、極めて独創的である。応用数学、応用解析学超伝導のBCSギャップ方程式に登場するポテンシャルが定数ではなくてエネルギーの関数になっている場合において、温度が十分小さい時に、さらには温度がある程度大きい時でも解が温度に関して連続な関数であることを不動点定理を応用して証明できたため。また、この成果を数学解析学の国際的なトップジャーナルの1つにて、またBerlinで開催された国際会議QMath12にても発表したため。さらに、これと関連する成果も上記の誌上にて、別個で発表したため。超伝導のBCS理論で登場するBCSギャップ方程式におけるポテンシャルが定数ではなくてエネルギーの関数となっている場合において、BCSギャップ方程式の解が温度に関して連続であることを、温度に関するある条件の下で証明できましたため。さらに、その成果が数学解析学の国際的なトップジャーナルの一つに掲載されることが決定しましたため。超伝導のBCSギャップ方程式に登場するポテンシャルが定数ではなくてエネルギーの関数になっている場合において、温度がある程度大きい時でも解が温度に関して連続な関数であることを証明できました。そこで今度は、この温度を超伝導と常伝導とを分ける転移温度(臨界温度)まで拡張可能かを吟味します。超伝導のBCS理論で登場するBCSギャップ方程式の解が温度に関して連続であることを、温度に関するある条件の下で証明できました。この条件を満たす温度が、超伝導と常伝導とを分ける転移温度(臨界温度)まで拡張できるかどうかを検討します。さらに、上述の条件の撤廃が可能かどうかを、最新の不動点定理の使用により、調べます。次年度使用額は端数であり、次年度へ振り分けたほうが有効に使用できるため。得られた研究成果が数学解析学におけるトップジャーナルの1つに掲載されることが決定していますので、その別刷り代金として使用します。また、研究交流のための出張旅費としても使用します。得られた研究成果を数学会、研究集会、国際会議などで発表します。また、昨年度から、不動点定理の専門家2名との研究交流を行っております。以上の理由から、主に国内外での出張旅費として、研究費を使用します。
相続税と譲渡所得税との関係

譲渡所得に対する課税と相続税に対する課税とが二重課税に当たるのではないかとの視点から、両者の関係について諸外国の税制等との比較の上、検討を行った。わが国の譲渡所得課税に関する研究成果として、所得の実現と認識との相違を指摘するとともに、譲渡所得課税の本質に関する検討を行った。また、アメリカ・カナダ等、相続税(遺産税)またはキャピタルゲインのいずれかにのみ課税を行う国のしくみを参照して、わが国の立法論のあり方を探った。当初の予定では、平成24年度は日本における譲渡所得に関する検討に加えて、相続税と譲渡所得税に関するカナダ法ならびにオーストラリア法の研究を行うことになっていた。しかし、5月と10月に体調を崩したことが原因で、計画通りの研究活動を行うことができなかった。そのため、予定していたカナダやオーストラリアへの聞き取り調査は実施することができなかった。もっとも、日本における譲渡所得課税に関する研究は継続的に行うことができ、学術論文1本を学内紀要(名城法学)に公表することができた。この論稿は、企業内の職務発明にかかる特許を受ける権利ないし特許権を、発明者である従業員が会社に移転した際に受ける「相当の対価」が譲渡所得にあたるかどうかが争われた裁判例を題材として、譲渡所得の性質ならびにその実現の意義について検討したものである。この事案については裁判が継続しており、今後、最高裁判所の判断が注目されるが、学界においても注目を集めている問題であり、この問題に対する議論に一定の提言をすることができたものと考えている。また、これ以外に、譲渡所得課税が絡む事案に関する判例解説を2本公表し、国内法における研究は一定の実績を上げることができていると感じている。なお、外国法の研究については、実績を公表するには至っていないが、文献研究は継続しているため、次年度において一定の成果を公表したいと考えている。最終年度にカナダとオーストラリアの現地調査を行う予定であったが、日程の関係上、いずれか一カ国のみに絞らざるを得ず、結局カナダのマギル大学を訪問して現地調査を行った。カナダにおける税制のしくみやその背景などを詳しく知ることができ、有益な知見を得ることができた。オーストラリアについては、現地調査は叶わなかったが、多くの文献を収集することができ、同国における税制の基本的なしくみや問題点を把握することができた。なお、マレーシア税制については、他団体からの資金を用いて現地調査を行い、情報を収集することができた。これまで実施してきた研究の成果を反映して、11月に学会報告、3月に論文を公表した。11月の学会報告は、本研究の課題そのものの内容ではないが、アメリカにおける富裕層に対する課税のあり方というテーマであり、本研究においてこれまで行ってきたキャピタル・ゲインに対する課税のあり方や相続税(遺産税)・贈与税に関する内容を盛り込んで報告を行った。また、3月に公表した論文では、わが国の譲渡所得課税における取得費や譲渡費用に関する内容を検討し、とりわけ付随費用の判断基準について論じた。従来の裁判例では、譲渡所得の金額計算において控除が認められる取得費には「付随費用」が含まれることは認められていたが、例示されるにとどまりその判断基準については明らかにされていなかった。そこで、平成23年に東京高裁で下された判決の内容を基礎として従来の裁判例を検討し、この点について私見を展開するとともに今後の解釈上の可能性を示した。3年間の研究成果として、わが国における譲渡所得課税についての検討が深まり、アメリカ税制についても掘り下げて研究することができた。カナダとオーストラリア、さらにマレーシアに関する研究成果は、近日中に公表する予定である。わが国における譲渡所得に関する問題について検討し、いくつかの論稿を公表した。まず、譲渡所得課税における課税繰延べおよび特別控除という特例措置の意義と理論上の根拠について検討した論稿(「譲渡所得課税の特例制度の理論的根拠」税法学565号(2011年5月)で明らかにした内容を前提として、そうした特例が適用される"非自発的譲渡"の場合になぜ全額課税免除とならないのか、財産権保障との関係で問題とならないのか、という点について検討した「譲渡所得課税の特例措置と財産権保障」(税法学566号・2011年11月)では、譲渡特例は単なる政策的ないし優遇的な措置ではなく、憲法29条に基づく財産権保障の要請を具体化するものであるとの帰結を導いた。また、所得の実現という概念をカギとして、譲渡所得の性質および課税の趣旨の検討を行った「譲渡所得税とその課税および実現主義」(『行政と国民の権利(水野武夫先生古稀記念論文集)』(2011年・法律文化社))において、従来から対立している2つの学説(増加益清算説と譲渡益課税説)の対立点を明らかにするとともに、譲渡所得に対する課税は、所得の発生、実現、認識という三層構造で理解することの必要性を説いた。これらの検討は、いずれも日本税法に関するものであり、また所得税法上の問題にとどまるものである。したがって、研究テーマの一側面について検討を行ったのが今年度の研究実績ということになる。

外国法の検討については、今年度はアメリカにて聞き取り調査等を行ったものの、その内容を公表するまでには至らず、次年度以降に論稿等を著す予定である。上記のように、本年度(平成24年度)においては、2度の体調不良が原因で、思ったような研究活動を実施することができなかった。とりわけ、外国法研究に関しては、現地調査を実施することができず、文献研究の域にとどまっている。しかしながら、国内法に関する研究は継続しており、それをもとにして次年度以降に研究成果を公表していることができると考えている。上記のように、今年度は主に所得税の側面から研究を行ったが、相続税について十分に研究を進めることができなかった。その理由としては、まず、外部からの依頼に応じて、税法における他の論点(損失の取扱いや控除制度、法人税法上の問題、租税法律主義に関する問題など)に関する研究を先行して行ったことが挙げられる。また、講義や学内業務に予想以上に時間を割いてしまったという点も理由の一つとして挙げられる。もっとも、相続税に関する検討は以前にも行ったことがあるため、この程度の遅れは次年度に取り返せる程度のものであると認識している。25年度においては、24年度中に実施することができなかった海外の現地調査を積極的に行う。カナダ、オーストラリア、マレーシアといった、相続税ないし遺産税におけるいわゆる遺産税方式を採用し、相続税(遺産税)の課税を廃止したり、キャピタルゲインに対する課税の調整を行っている国々について、可能な限り現地調査を行い、専門家との意見交換を行う。そのうえで、文献研究の成果と合わせて、研究内容を学術論文等の形で公表する予定である。当初の研究計画として記載したように、次年度は、国内の文献研究を継続するとともに、外国法の検討を実施する。当初は、カナダ法の検討を予定していたが、オーストラリア税法からも本研究との関係で有益な示唆が得られると考えており、また知人を通じてオーストラリアの大学における研究者を紹介してもらう機会を得たため、次年度はオーストラリア税法を研究する予定である。すでに今年度、一定の文献を購入したので、文献研究を行った上で現地において聞き取り調査等を行うことを考えている。また、その後、カナダ税法やマレーシア税法についても研究を行い、適宜、その成果を公表していく予定である。日程が許す範囲において、カナダ、オーストラリア、マレーシアに出張し、現地の専門家との意見交換ないし資料収集を行う。そのための出張経費が主な支出となる。また、上記の国々の専門資料を購入するためにも用いる。さらに、国内において行われる税法関連の学会に参加し、国内の専門家との意見交換も引き続き行う。そのための出張旅費にも研究費を充てる予定である。オーストラリア税法に関する文献で不足しているものを追加購入し、現地での聞き取り調査のために旅費を使用する。訪問時期は夏季休暇中もしくは春期休暇中のいずれかを予定している。また、カナダ税法に関する文献が不足しているため、購入する予定である。さらに、国内の関連文献についても、必要に応じて購入する。
医療面接における患者に説明されるべき診療上の意思決定

医療面接が、患者-医師間の信頼関係の構築や、倫理問題の対処に重要であることが明らかになっている。しかし、診療上の意思決定に担当医が必要な情報を患者に提供し、患者が積極的にその判断に参加しているかは、ほとんど不明である。そこで、医師が患者の意向を促すような対応を行っているかを検討する目的で、山口大学医学部附属病院総合診療部を受診した初診患者に対して、インタビューによる調査を行った。その結果、84%の患者は自分の症状や不安を充分に医師に伝えられたとし,96%は診療の場で診断方法や検査について充分な説明を受けたと回答した。また、84%の患者は診断結果の説明に納得できたとの回答があった。そこで、このような日常診療で、患者に説明されるべき診療上の意志決定がどのように行われているかを、初診患者の医療面接での会話を通して検討した。まず、患者との医療面接を全て録音し、その会話の記録から、医師が診療上の意界決定にどの程度患者を参加させていたかを解析した。倫理的要素をもった診療上の決定事項について、説明されるべき事項を抽出し、4つの主な内容について担当医が行った診療上の意思決定過程の評価を試みた。その結果、具体的には、身体診察についての同意への促し以外は、検査や治療に関する概要の説明と同意、次回の受診についての患者の意思の確認などの決定事項について、5186%の診療現場で患者への促しが行われていた。以上の検討から医療面接では、患者の意思決定を促す努力がさらに必要であることが明らかとなった。医療面接における患者と医師の間でのコミュニケーションを解析するにあたり、患者側が医療に求めているものは何か、病院側はそれに対してどのように応えているかについて、実際に患者さんと接して回答を求める試みを行った。そこでまず、山口大学附属病院総合診療部を受診した初診患者を対象に、インタビューによるアンケート調査を行った。アンケート表を作成するに、あたり、まず、本院の外来棟の設備や環境、患者の流れや、医師、看護婦、職員の数および窓口での応対などから、この病院が患者中心の機構や体制を整えているかについても検討した。そこで、主なアンケートの項目を、1)病院の案内や手続きで分かり難い点や不便な点はなかったか、2)症状や不安に思っていることを主治医に十分伝えられたか、3)病気の診断や検査結果について解りやすい説明をしてもらったか、4)診断の結果についての説明に納得できたか、5)理想とする医師像や病院の在り方とはどんなものか、6)医療の主役は患者だと思うか等である。協力を得られた患者さんは50名であった。1)については不便が66%、不便ではないが34%、2)では伝えられたが84%で、いいえが16%、3)では解りやすかったが96%、いいえが4%、4)では納得できたが84%で、いいえが16%、5)では理想的な患者医師関係は、対等が22%、医師が上で患者が下が76%、患者が上で医師が下が2%、6)はそう思うが20%で、いいえが80%という結果であった。以上の検討から、患者の求めていることに対する医療者の対応にはある程度の評価が得られたが、患者は医師との人間関係を重視し、トータルケアを求めていることが明確にされた。今後はさらに、患者への個々の説明の内容や範囲、検査や治療への導入における患者の意向の確認や、理解の評価などのコミュニケーション分析を行う予定である。医療面接は患者-医師関係における信頼関係の構築や、倫理問題の対処に重要な役割を持っている。患者・医師間のコミュニケーションから生まれる患者の医療に対する満足度や、診療上の意思決定に患者が積極的に参加できているかについて、直接患者さんと接し、あるいは直接的に医療面接を観察する方法で解析を行った。

すなわち、山口大学附属病院総合診療部を受診した65名の初診患者を対象に、インタビューによるアンケート調査を行い、更に了解が得られた患者について、3名の医師が行った医療面接の状況を全て録音・録画して検討を行なった。患者さんへのインタビューの結果、病院の機構や受入れ体制については、不便が66%、医師への主症状の伝達は、伝えられたが84%、診断や検査結果の説明については、解りやすかったが96%、診断の結果の理解度や納得では、了解できたが84%などであった。3名の医師の診察時間の平均は1425分で、患者と医師の総発語数の平均はそれぞれ9091348語ならびに25863088語、また、医師の開放型、閉鎖型、中立型質問数の平均は、14回、1629回、312回であった。医師の発語数は患者の約3倍であり、開放型は閉鎖型に対して約612倍多用され、中立型は閉鎖型に対して約34倍使われていた。診療上の意思決定については、身体診察の了解、臨床検査や治療についての説明と同意、次回の受診予約の了解が主要な内容であり、診察への了解や予約は医師主導傾向であった。検査や治療などの説明はほとんど行われており、患者さんもその内容にほぼ了解していることから、この度の3名の医師の態度は妥当なものであると判定された。以上のような検討方法により、医療現場の患者-医師関係を客観的に評価され得ることが明らかとなり、今後更に広汎な研究を進めて行く予定である。