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結核政策との比較における近現代ハンセン病政策の特質

結核とハンセン病はともに慢性の感染症であり、優生政策の対象とされた。しかし、結核患者は隔離されなかったが、ハンセン病患者は隔離された。国家は、結核患者を早期発見、早期治療により社会復帰させ、「人的資源」として活用することを求めたが、重度な身体障害をもたらすハンセン病患者を「人的資源」とみなさなかった。そのため、ハンセン病患者は強制隔離され、治癒しても療養所を出ることは許されなかった。同じ慢性戦感染症でありながら、近現代日本では、結核には隔離政策がとられなかったにもかかわらず、ハンセン病に強制隔離政策が実施されたのはなぜなのか。それを解明するのが、本研究の課題である。対象地域を沖縄、さらには一部の旧植民地にまで拡大し、原資料の調査、聞き取り調査を加えて、研究を進める。結核に関する研究は,第一に結核療養の祖といわれる白隠禅師の人と思想について,「健康」という語彙の歴史を中心にまとめた。その結果,白隠やその弟子たちによって健康という語彙が使われるようになり,それまでの養心・主,養身・従の療養思想から,養身・主,養心・従という療養思想に変わったことが背景にあることがわかった。第二に,二十世紀初めにおける教員の結核政策についてまとめた。この時期は小学校教員に結核が蔓延し,政府は様々な結核対策に取り組んでいた。しかし,どの対策も大きな成果をあげることはなかった。理由は結核が蔓延した最大の原因が教員の劣悪な待遇にあるにもかかわらず,この待遇問題が改善されることはなかったからである。この点を当時の史資料を使って実証的に明らかにした。ハンセン病に関する研究では、戦前・戦後の強制隔離政策推進のシステムについての資料調査をおこない、強制隔離に果たした国のみならず、地方自治体の役割の解明を進めた。その結果、住民への患者摘発の密告の奨励、保健所による患者管理などの事実が鮮明になった。さらに、1953年に成立した「らい予防法」が、その後、なぜ改正されないまま、1996年の法廃止に至ったかについても、特に法改正の議論が高まった1963年前後の資料の調査を進めた。その結果、ハンセン病が治癒しても後遺症が残り、その後遺症への社会の嫌悪感が、法律を維持させる要因であったことがわかったさらに、沖縄と日本統治時代の「南洋群島」(ミクロネシア)におけるハンセン病政策についても、現地調査をおこなった。ハンセン病と比較するために、結核は以下の二点を中心に調査した。第一が戦後の結核療養所における入所者の自治活動への取組みである。朝日訴訟に象徴されるように、結核療養者の自治活動は生活改善運動に発展し、戦後の医療行政に大きな影響を与えている。そこで、この時期の療養所における結核患者の生活実態や、待遇改善を求めて行政に様々な要求を突きつけたその中身について調べた。第二は、1919年の結核予防法を中心に、この法律が成立する際の帝国議会における争点を調べた。特に結核予防法の場合、患者の届出制を先送りにしたり、ハンセン病のような強制収容が行なわれなかった事実がある。この背景には結核患者の数が膨大であることもあったが、一般病院の顧客が減ることも大きな理由であることがわかった。ハンセン病については沖縄の資料調査を継続するとともに、軍隊に入隊後、戦地で発症した患者の処遇について、結核の場合との相違を調査した。結核発症の要注意者の処遇については防衛省防衛研究所などの所蔵文書で明らかにできたが、ハンセン病患者の処遇については記録が少ないため、全国6か所のハンセン病療養所で15人の体験者からのききとりをおこなった。その結果、結核の要注意者は保育隊に編成され、訓練を軽減して体力の回復を図るなどの処置がとられたのに対し、ハンセン病を発症した者は即、隔離されるという明確な相違があることが確認できた。結核に関する研究は以下の三つの内容を中心に進めた。第一は戦後結核療養所における患者運動である。戦後の患者運動の誕生から発展に至る経緯を全患同盟や都患同盟の動きを中心にまとめた。第二は結核予防法令の変遷と特徴である。昨年度の研究では帝國議会における議論を中心にまとめたが、今年度はこれらの法令によって患者がどのように変わったか、あるいは変わらなかったか、実際の患者の処遇の様子を中心に整理した。第三は結核撲滅運動である。各地に結核予防団体が誕生する20世紀初頭から結核予防会が組織される1939年までを中心に運動の特徴を明らかにした。結核撲滅運動は国家による大規模な啓蒙活動や文化活動といった性格を帯びていた。この点でハンセン病のような無らい県運動とはその特徴を異にしていることがわかった。ハンセン病に関する研究は戦争と隔離政策の関わりについて主として文献調査と聞き取り調査を継続しておこなった。

特に、「軍人癩」という呼称で呼ばれた戦地で感染・発症した患者の処遇について重点的な調査をおこない、「軍人癩」が戦後、増加するという風評が意図的に流され、「らい予防法」存続の理由とされた過程が明らかになった。「結核」は、以下の2項目について調査、研究をした。第一は患者の療養生活の様子についてまとめた。具体的には雑誌『療養生活』、『白十字』を中心に調査し、患者の生活の場を「在宅」と「療養所」に分けて実態や特徴を考察した。患者は「自宅」「療養所」のどちらにおいても極めて悲惨な生活を送っていたことがわかった。「在宅」の場合、患者は地域の人々から様々な差別や嫌がらせを受けていた。また同じ家族が、ときには患者に対して差別的な扱いをすることもあった。しかし、患者が家族から排除されたり、地域から強制的に隔離されたりすることはなく、一定の距離を保ちながら患者は地域の人々と共生をしていた。また、「療養所」は建設する際には地域から頻繁に反対運動を受けたが、完成後は地域と一定の距離はあるものの特別な差別や嫌がらせはなかった。むしろ地域の発展に貢献する療養所もみられた。第二は、患者運動について、おもに日本患者同盟を中心にまとめた。具体的には1945年から1950年頃までの動きを機関誌「健康会議」、「日間情報」、「療養新聞」等からまとめた。その結果、患者運動は、患者の日常生活における諸要求に根ざした地道な運動であった。これが当時の患者の劣悪な環境と重なって各地の病院や療養所における患者の組織化へと発展した要因である。この動きが、いわゆる朝日訴訟へと発展する。しかし、一方で患者運動は組織の拡大とともに政治的色彩をおびるようになり、組織の中に運動方針に批判的な声も聞かれるようになっていった。「ハンセン病」については、これまでの調査の補足とともに、患者を隔離に追いやった世論の動向について調査し、特に賀川豊彦をはじめとするキリスト教関係者が無癩県運動に主体的にかかわった事実を明らかにした。
マツ材線虫病の萎凋枯死機構の非破壊観察による解明

マツ材線虫病の病徴進展における水分通道阻害の発生メカニズムを明らかにするため,MRIを用いた水分通道の非破壊観察,アコースティックエミッション(AE)によるキャビテーション発生のモニタリング,ひずみゲージによる茎の水ポテンシャルの連続計測という3つの非破壊観察手法を用いて,マツノザイセンチュウ接種後の生理的変化をモニターした.その結果,材線虫病による水分通道阻害の進展は,従来の前期および進展期に,潜伏期を加えた3段階に区分された.接種後数日間の潜伏期においては,AEによって記録されたキャビテーション発生は,水ストレスのかかる日中に散発的にみられ,健全なマツ苗に発生するキャビテーションと同様の現象と考えられた.このキャビテーションは,MRIによって識別できる大きさの通水阻害部の発生を伴わなかった.一方,病徴の前期および進展期には,大量のAE発生と同時にMRIで観察可能な大きさの通水阻害部の発生が確認された.ひずみゲージにより測定されたAE発生時の水ポテンシャルは,潜伏期においては約-1.0MPaであったのに対して,前期および進展期においては約-0.7Mpaであり,進展期には昼夜を問わず大量のAE発生と通水阻害部の拡大が観察された.このことから,病徴前期にキャビテーション発生の閾値が変化することにより通水阻害が発生し,進展期には連鎖的な通水阻害の拡大である"runaway embolism"が生じていることが明らかにされた.マツ材線虫病の病徴進展における水分通道阻害の発生メカニズムを明らかにするため,MRIを用いた水分通道の非破壊観察,アコースティックエミッション(AE)によるキャビテーション発生のモニタリング,ひずみゲージによる茎の水ポテンシャルの連続計測という3つの非破壊観察手法を用いて,マツノザイセンチュウ接種後の生理的変化をモニターした.その結果,材線虫病による水分通道阻害の進展は,従来の前期および進展期に,潜伏期を加えた3段階に区分された.接種後数日間の潜伏期においては,AEによって記録されたキャビテーション発生は,水ストレスのかかる日中に散発的にみられ,健全なマツ苗に発生するキャビテーションと同様の現象と考えられた.このキャビテーションは,MRIによって識別できる大きさの通水阻害部の発生を伴わなかった.一方,病徴の前期および進展期には,大量のAE発生と同時にMRIで観察可能な大きさの通水阻害部の発生が確認された.ひずみゲージにより測定されたAE発生時の水ポテンシャルは,潜伏期においては約-1.0MPaであったのに対して,前期および進展期においては約-0.7Mpaであり,進展期には昼夜を問わず大量のAE発生と通水阻害部の拡大が観察された.このことから,病徴前期にキャビテーション発生の閾値が変化することにより通水阻害が発生し,進展期には連鎖的な通水阻害の拡大である"runaway embolism"が生じていることが明らかにされた.マツ材線虫病の病徴進展における水分通道阻害の発生メカニズムを明らかにするため,MRIを用いた水分通道の非破壊観察,アコースティックエミッション(AE)によるキャビテーション発生のモニタリング,ひずみゲージによる茎の水ポテンシャルの連続計測という3つの非破壊観察手法を用いて,マツノザイセンチュウ接種後の生理的変化をモニターした.その結果,材線虫病による水分通道阻害の進展は,従来の前期および進展期に,潜伏期を加えた3段階に区分された.接種後数日間の潜伏期においては,AEによって記録されたキャビテーション発生は,水ストレスのかかる日中に散発的にみられ,健全なマツ苗に発生するキャビテーションと同様の現象と考えられた.このキャビテーションは,MRIによって識別できる大きさの通水阻害部の発生を伴わなかった.一方,病徴の前期および進展期には,大量のAE発生と同時にMRIで観察可能な大きさの通水阻害部の発生が確認された.ひずみゲージにより測定されたAE発生時の水ポテンシャルは,潜伏期においては約-1.OMPaであったのに対して,前期および進展期においては約-0.7MPaであり,進展期には昼夜を問わず大量のAE発生と通水阻害部の拡大が観察された.このことから,病徴前期にキャビテーション発生の閾値が変化することにより,通水阻害が発生し,進展期には連鎖的な通水阻害の拡大である"runawayembolism"が生じていることが明らかにされた.

マツ材線虫病の病徴進展における水分通道阻害の発生メカニズムを明らかにするため,MRIを用いた水分通道の非破壊観察,アコースティックエミッション(AE)によるキャビテーション発生のモニタリング,ひずみゲージによる茎の水ポテンシャルの連続計測という3つの非破壊観察手法を用いて,マツノザイセンチュウ接種後の生理的変化をモニターした,その結果,材線虫病による水分通道阻害の進展は,従来の前期および進展期に,潜伏期を加えた3段階に区分された,接種後数日間の潜伏期においては,AEによって記録されたキャビテーション発生は,水ストレスのかかる日中に散発的にみられ,健全なマツ苗に発生するキャビテーションと同様の現象と考えられた,このキャビテーションは,MRIによって識別できる大きさの通水阻害部の発生を伴わなかった,一方,病徴の前期および進展期には,大量のAE発生と同時にMRIで観察可能な大きさの通水阻害部の発生が確認された,ひずみゲージにより測定されたAE発生時の水ポテンシャルは,潜伏期においては約-1,OMPaであったのに対して,前期および進展期においては約-0,7MPaであり,進展期には昼夜を問わず大量のAE発生と通水阻害部の拡大が観察された,このことから,病徴前期にキャビテーション発生の閾値が変化することにより通水阻害が発生し,進展期には連鎖的な通水阻害の拡大である"runaway embolism"が生じていることが明らかにされた,
注意欠陥/多動性障害、広汎性発達障害、及び合併症例の前頭葉機能評価とその臨床応用

注意欠陥多動性障害および自閉症は中核症状が異なるが、併存率は1020%にのぼる。早期介入のためにも同障害の鑑別は極めて重要である。本研究はADHDおよびASDの鑑別に貢献するために、実行機能仮説に基づき、詳細な実行機能評価が可能なバッテリーであるCANTAB施行中の脳活動を近赤外線分光法(NIRS)で測定し、ADHDおよびASDの違いを検討した。本研究の結果は国内および国際学会、国際学術雑誌などで報告した。以下、その詳細である。CANTAB課題の視空間性ワーキングメモリ(SWM)課題において、定型発達(TD)群と比較して、ADHD群の得点が有意に低下していた。一方NIRSで測定した脳活動変化については、視空間性短気記憶課題にいて、TD群に比べ、ASD群において前頭極部位のチャンネルで有意な脳活動の低下を示した。本研究の結果から、ADHDにおける視空間性ワーキングメモリの弱さが示唆され、先行研究と符号する結果が得られた。今回の結果ではADHD群とASD群では有意差は検出されなかったが、ADHDではASDに比べて視空間性ワーキングメモリー障害の程度が重たい可能性が示唆された。一方、NIRS波形ではASD群においてTD群とADHD群とは異なる脳活動パターンであることが示唆された。加えてわれわれは、ADHD群で中核症状と密接に関係する視空間性ワーキングメモリの観点からMPH治療効果をCANTABとNIRSを用いて検証した。未服薬日と服薬日を比較した結果、課題成績では治療効果を認めなかった。一方、同時に計測した脳活動では課題難易度に応じた脳活動変化で服薬条件と未服薬条件で有為な差を認めた。視空間性ワーキングメモリ課題中のNIRS測定が、簡易で客観的なMPH治療効果判定になることが期待された。注意欠如多動性障害(ADHD)および自閉症スペクトラム障害(ASD)は中核症状が異なるが、併存率は1020%にのぼる(Spencer, 2000)。早期介入のためにも両障害の鑑別は極めて重要である。本研究はADHDおよびASDの鑑別に貢献するために、実行機能障害仮説に基づき、詳細な実行機能評価が可能なバッテリーであるCANTAB施行中の脳活動を近赤外線分光法(NIRS)で測定し、ADHDおよびASDの違いを検討した。本研究の結果は国内および国際学会等で報告した。CANTAB課題の視空間性ワーキングメモリを測定するSWM課題において、定型発達(TD)群と比較してADHD群の得点が有意に低下していた。一方、NIRSで測定した脳活動変化については、視空間性短期記憶課題において、TD群に比べ、ASD群において、7,8ch(前頭極部位に相当)で有意な脳活動の低下を示した。本研究の結果から、ADHDにおける視空間性ワーキングメモリの弱さが認められ、先行研究と符合する結果が得られた。ADHDとASDでは直接の有意差は検出されなかったが、ADHDではASDに比べて視空間性ワーキングメモリ障害が重い可能性が示唆された。一方、NIRS波形では、ASD群においてTD群とADHD群とは異なる脳活動パターンが存在することが示唆された。加えてわれわれは、ADHD児を対象に、中核症状と密接に関与する視空間性ワーキングメモリの観点からメチルフェニデート(MPH)の治療効果をCANTABとNIRSを用いて検証した。一方、脳活動では、課題難易度に応じた脳活動変化を認めた。視空間性ワーキングメモリ課題施行中のNIRS検査が、簡易なMPH効果判定になることが期待される。

視空間性ワーキングメモリ課題中のNIRS測定が、簡易で客観的なMPH治療効果判定になることが期待された。本研究はCANTABとNIRSを用いることにより、1ADHDとASDにおける前頭葉機能評価に関する研究、2ADHDにおけるMPH治療効果の検討、の2つの研究を完了しており、当初の計画以上に進展しており、国内学会、および国際学会にて報告された。2つの研究は現在、国際誌に学術論文として投稿中である。今後はADHDとASDにおける発達的変遷を明らかにすることを目的とした縦断的検討、および客観的なMPH効果判定の確立を目指し、より低年齢のADHDを対象とし、CANTABとNIRSを用いたMPHの治療効果の検証を予定している。本研究は、CANTABとNIRSを用いることにより、1ADHDとASDにおける前頭葉機能評価に関する研究、2ADHDにおけるMPH治療効果の検討、の2つの研究を実施した。今後は、両障害における長期予後の観点から発達的変遷について検討を行う。ADHDとASDの両障害の臨床症状は年齢や経過とともに変化することが指摘されており、発達的経過に応じた治療や教育的介入のためにも両障害の発達的変遷を明らかにすることは重要である。また、客観的なMPH効果判定の確立を目指し、10歳以下のより低年齢のADHD児を対象に、MPH治療効果の検討を行う。薬物治療の効果については、家庭や学校など複数の場面を対象とした行動観察で見極める方法が一般的であるが、これらの情報は観察者の主観性が影響し、バイアスが存在することが指摘されている。そのため、薬剤反応性および反応性の評価を的確に行うには、行動上の評価だけでなく、客観的な指標による効果判定の確立は重要な課題である。本研究はCANTABとNIRSを用いた、客観的な治療効果判定の確立に貢献することを目指す。当初の見通しより早く研究が進んでおり、研究費の前倒し使用が必要となった。使用時期が前倒しになっただけで、およそ当初の計画通りに使用している。
衝撃波フォ-カッシング

伝播方向に凹状に湾曲した衝撃波が,進行するにつれて収束し,局所的に高い圧力を生み出す現象は「衝撃波のフォ-カス(収束)」と呼ばれ,極限状態を発生させる新しい手法として注目されている.本研究ではこの現象の解明のための基礎研究を行なうことを目的としている.(1)反射衝撃波の集束:2次元ダクト内を平面入射衝撃波が放物型凹面板から反射し,収束する過程をPLMスキ-ムにより計算を行い,収束過程,収束点(最大圧力位置)の最大圧力,および圧力増幅度に及ぼす種々の因子(例えば凹面板形状,入射衝撃波強さ等)の効果を調べた.この数値計算を実証するため,衝撃波管で実験が行われ,シュリ-レン法とシャドウグラフ法により収束衝撃波の可視化実験が行われた.実験結果は数値計算より作成されたコンピュ-タシャドウグラフと比較,検討され,良好な一致が得られた.また高圧高温発生技術としてみるため,軸対称衝撃波収束の数値計算と実験が進められた.2次元収束に比べると約5倍の高圧を収束点で得られることが分かった.これに対応する収束点での温度も例えば入射衝撃波マッハ数4.5に対し,初期温度の約60倍まで上昇する.実験では収束点からの放射光の強さを測定して高温の達成を確認したが安量的測定はまだ行われていない.(2)収束デトネ-ションの実験:デトネ-ション装置を改造し,デトネ-ションが円筒型に収束していく場合の実験が行われている.(3)Log Spiral型ダクト内の収束衝撃波:この問題が二次精度MUSCL型TVD有限体積法により二次元非定常流オイラ-方程式を数値計算することにより解明された.LogーSpiral型ダクト内で入射衝撃波の収束後に渦が形成され,これは収束前後に形成される第二の衝撃波と反射衝撃波の干渉により作られる衝撃波三重点から発生する剪断流であることが分かった.伝播方向に凹状に湾曲した衝撃波が,進行するにつれて収束し,局所的に高い圧力を生み出す現象は「衝撃波のフォ-カス(収束)」と呼ばれ,極限状態を発生させる新しい手法として注目されている.本研究ではこの現象の解明のための基礎研究を行なうことを目的としている.(1)反射衝撃波の集束:2次元ダクト内を平面入射衝撃波が放物型凹面板から反射し,収束する過程をPLMスキ-ムにより計算を行い,収束過程,収束点(最大圧力位置)の最大圧力,および圧力増幅度に及ぼす種々の因子(例えば凹面板形状,入射衝撃波強さ等)の効果を調べた.この数値計算を実証するため,衝撃波管で実験が行われ,シュリ-レン法とシャドウグラフ法により収束衝撃波の可視化実験が行われた.実験結果は数値計算より作成されたコンピュ-タシャドウグラフと比較,検討され,良好な一致が得られた.また高圧高温発生技術としてみるため,軸対称衝撃波収束の数値計算と実験が進められた.2次元収束に比べると約5倍の高圧を収束点で得られることが分かった.これに対応する収束点での温度も例えば入射衝撃波マッハ数4.5に対し,初期温度の約60倍まで上昇する.実験では収束点からの放射光の強さを測定して高温の達成を確認したが安量的測定はまだ行われていない.(2)収束デトネ-ションの実験:デトネ-ション装置を改造し,デトネ-ションが円筒型に収束していく場合の実験が行われている.(3)Log Spiral型ダクト内の収束衝撃波:この問題が二次精度MUSCL型TVD有限体積法により二次元非定常流オイラ-方程式を数値計算することにより解明された.LogーSpiral型ダクト内で入射衝撃波の収束後に渦が形成され,これは収束前後に形成される第二の衝撃波と反射衝撃波の干渉により作られる衝撃波三重点から発生する剪断流であることが分かった.
歯周炎患者におけるサイトカイン(IL-1、IL-6、TNFα)の遺伝子多型の解析

【目的】歯周炎の発症、進行にサイトカインの役割は重要である。中でも早期発症型歯周炎(EOP)(侵襲性歯周炎)は青年期頃より発症し、遺伝的要因が強く関与していると考えられている。今回我々は、日本人におけるIL-1、TNF-α、IL-6遺伝子多型の頻度について検索し、EOPとの関連性について検討を行った。【材料と方法】インフォームドコンセントを得た日本人EOP患者約50名、健常者約120名を対象とし、末梢血よりゲノムDNAを抽出した。昨年までに検索したTNF-αの5カ所、IL-1の3カ所の一塩基多型、IL-レセプーアンタゴニスト(IL-1ra)(VNTR)遺伝子多型に加え、IL-1β(-31)、IL-1ra(+2018)、TNF-αの受容体であるTNFR1(-383),(+36),TNFR2(+587),(+694),TNFR2(VNTR)、またIL-6(-572)の遺伝子多型をPCR-RFLP法、PCR-SSCP法、directsequence法にて検索した。さらに、各遺伝子多型の頻度と疾患との関連性について統計学的解析を行った。【結果】全てのTNFR, IL-6(-572)の遺伝子多型の頻度はEOP患者と比べて統計学的有意差は認められなかった。またIL-1β(-31), IL-1ra(+2018)の多型は、患者群において比較的高い頻度で認められたが、統計学的有意差は認められなかった。しかし、IL-1ra(VNTR)とIL-1ra(+2018)、IL-1β(-511)とIL-1β(-31)との間に連鎖不平衡の可能性が示唆された。【結論】以上の結果よりIL-1ra(VNTR)遺伝子多型は何らかの機能的変化を有する他の遺伝子多型と連鎖する可能性があり、これにより早期発症型歯周炎のリスクマーカーとなり得ることが示唆された。中でも早期発症型歯周炎(EOP)は青年期頃より発症し、遺伝的要因がその発症に強く関与していると考えられている。今回我々は、日本人におけるTNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-1ra遺伝子多型の頻度について検索し、EOPとの関連性について検討を行った。【材料と方法】インフォームドコンセントを得た日本人EOP患者約50名、健常者約100名を対象とし歯周組織検査及び末梢血よりゲノムDNAを抽出した。TNF-αの5カ所の遺伝子多型(-1031/-863/-857/-308/-238)はPCR-SSOP法およびダイレクト・シークエンス法を用いて検索し、またIL-1α(+4845)、IL-1β(-511)、(+3954)の遺伝子多型はPCR-RFLP法、IL-1ra(VNTR)遺伝子多型はPCR増幅後のリピート数の違いによって決定した。【結果】TNF-α5'側の3カ所の多型(-1031/-863/-857)は健常者において比較的高い頻度で認められたが、EOP患者と比べて統計学的有意差は認められなかった。さらに4種類のハプロタイプを検討したところ、あるヘテロ遺伝子型の頻度はEOP患者群では有意に低い値を示した。また、EOP患者のIL-1遺伝子多型のアレル頻度およびキャリアーの頻度は健常者に比べ、IL-1ra(VNTR)遺伝子多型でのみ有意に高かった(オッズ比=3.40、3.81)。一方、IL-1α、IL-1β遺伝子多型の頻度に統計学的有意差は認められなかった。【結論】以上の結果より、TNF-α5'側およびIL-1ra(VNTR)遺伝子多型は早期発症型歯周炎においてリスクマーカーとなる可能性が示唆された。【結果】

全てのTNFR, IL-6(-572)の遺伝子多型の頻度はEOP患者と比べて統計学的有意差は認められなかった。またIL-1β(-31), IL-1ra(+2018)の多型は、患者群において比較的高い頻度で認められたが、統計学的有意差は認められなかった。しかし、IL-1ra(VNTR)とIL-1ra(+2018)、IL-1β(-511)とIL-1β(-31)との間に連鎖不平衡の可能性が示唆された。【結論】以上の結果よりIL-1ra(VNTR)遺伝子多型は何らかの機能的変化を有する他の遺伝子多型と連鎖する可能性があり、これにより早期発症型歯周炎のリスクマーカーとなり得ることが示唆された。
微小空間を活用する有機電解プロセスのブレークスルー

微少な流路内で化学反応を行うマイクロリアクターは、様々な分野で応用が期待されている反応デバイスであり、その特徴は大きな比界面積、迅速な混合といったように典型的な固-液不均一系反応である有機電解プロセスにおいても大変魅力的なものである。しかも、電極間距離がマイクロオーダーであるといった特徴を最大限に活用すれば、従来のバッチ型の電解セルでは決して実現できない全く新しい電解合成反応や電解システムが構築できることも予想される。このような観点に立脚し、本研究ではマイクロリアクターの特徴を活用した有機電解合成反応や電解システムを開発した。本研究は反応場が微小空間であるマイクロリアクターの特徴を活用した全く新しい電解合成反応や電解システムの構築を目指すものであり、具体的には以下の4つのテーマを展開する。1)支持電解質を必要としない環境調和型電解合成システムの開発2)液-液平行流を活用した求核剤の電位に影響されない陽極置換反応システムの開発3)微小空間を活用した電解発生活種同士のカップリング反応4)両極での反応を活用するラセミアルコールのデラセミ化反応の創製微少な流路内で化学反応を行うマイクロリアクターは、様々な分野で応用が期待されている反応デバイスであり、その特徴は大きな比界面積、迅速な混合といったように典型的な固-液不均一系反応である有機電解プロセスにおいても大変魅力的なものである。微少な流路内で化学反応を行うマイクロリアクターは、様々な分野で応用が期待されている反応デバイスであり、その特徴は大きな比界面積、迅速な混合といったように典型的な固-液不均一系反応である電気化学反応においては大変魅力的なものと言える。このため、マイクロリアクターの電気化学的利用が測定・分析の領域において急速に伸びてきている。しかし、マイクロリアクターは必ずしも少量の物質変換に限られるものではない。マイクロリアクターは通常フロー型であり、リアクター内の電解液は常に流れているので、その小さな内容積から想像されるより変換量はかなり多く(年間数トンオーダーの生産も可能)、電解合成・製造への応用展開も十分に考えられる。我々はこのような観点に立脚し、マイクロリアクターの特徴を活用した有機電解合成反応や電解システムの開発を試みることにした。以下に本年度実施した具体的な研究内容を記述する。支持電解質を必要としない環境調和型電解合成システムの開発1.フランのメトキシ化反応における電流効率の改善を指向し、電流密度、流速、基質濃度の最適化を行った。2.メタノール以外のアルコール(エタノール、プロパノールなど)を媒体とするアルコキシ化反応に展開した。液-液平行流を活用した求核剤の電位に影響されない陽極置換反応システムの開発3.アリルトリメチルシランを求核剤に用いるN-カルボメトキシピロリジンの陽極置換反応における更なる収率の改善を指向し、電流密度、流速、基質濃度、電解溶媒の最適化を行った。上記のように本年度はマイクロリアクターを活用した2つの有機電解システムの高度化と汎用化が達成された。微少な流路内で化学反応を行うマイクロリアクターは、様々な分野で応用が期待されている反応デバイスであり、その特徴は大きな比界面積、迅速な混合といったように典型的な固・液不均一系反応である電気化学反応においては大変魅力的なものと言える。電解反応をキーステップとするカスケード反応システムの開発1.カテコールから電解酸化により生成したo-キノンを分解することなくリアクターの後半で、リホマトスキー試薬などと連続的に反応させることに成功した。2.活性の高いEGB(Electrogenerated Base)を室温下マイクロリアクター内で発生させ、これを利用した有機合成反応を構築した。液-液平行流を活用したChemoselective電解反応システムの開発3.液-液平行流を活用することで2種類の基質のうち、一方だけを優先的に還元することに成功するとともに、クロスカップリング体の付加する位置の制御が達成された。

微少な流路内で化学反応を行うマイクロリアクターは、様々な分野で応用が期待されている反応デバイスであり、その特徴は大きな比界面積、迅速な混合といったように典型的な固-液不均一系反応である電気化学反応においては大変魅力的なものと言える。このため、マイクロリアクターの電気化学的利用が測定・分析の領域において急速に伸びてきている。しかし、マイクロリアクターは必ずしも少量の物質変換に限られるものではない。マイクロリアクターは通常フロー型であり、リアクター内の電解液は常に流れているので、その小さな内容積から想像されるより変換量はかなり多く(年間数トンオーダーの生産も可能)、電解合成・製造への応用展開も十分に考えられる。しかも、電極間距離がマイクロオーダーであるといった特徴を最大限に活用すれば、従来のバッチ型の電解セルでは決して実現できない全く新しい電解合成反応や電解システムが構築できることも予想される。我々はこのような観点に立脚し、マイクロリアクターの特徴を活用した有機電解合成反応や電解システムの開発を試みることにした。以下に本年度実施した具体的な研究内容を記述する。支持電解質を必要としない環境調和型電解合成システムの開発1.溶媒に酢酸、アセトニトリルを用いることで支持電解質を加えることなく種々の有機化合物のアセトキシ化、アセトアミド化に成功した。2.マイクロリアクターを積層化したフロー式積層型マイクロ電解セルを構築し、ナンバーリングアップの検証を実施した。液-液平行流を活用した求核剤の電位に影響されない陽極置換反応システムの開発3.N-カルボメトキシピロリジン以外の基質(ラクタム類、ピペリジン類など)やアリルトリメチルシラン以外の求核剤(シリルエノールエーテル類など)についても当該システムを適用し、その汎用性を確認した。上記のように本年度はマイクロリアクターを活用した2つの有機電解システムの高度化と汎用化が達成された。このような観点に基づき本年度は以下の研究を展開した。支持電解質を必要としない環境調和型電解合成システムの開発
ベンゼンの気相ニトロ化プロセスの実用化に関する研究

含浸法で調製したシリカ担持m-ニトロベンゼンスルホン酸触媒を用いてベンゼンの気相ニトロ化反応(2C_6H_6+3NO_2→2C_6H_5NO_2+NO+H_2O)を行なうと、200°Cを越える反応温度では触媒の寿命が短い。この原因は、高温では触媒有効成分であるm-ニトロベンゼンスルホン酸がシリカ担体から脱離することにあると考えられる。そこで、触媒有効成分が担体に化学的に結合した固体酸の調製を行ない、高温での反応における触媒活性の持続性を調べた。まず3-メルカプトプロピルトリメトキシシラン(1)とテトラエトキシシラン(2)を種々の比(1)/(2)=0.0530.54で光縮合重合し、次いでメルカプト基をクロム酸(VI)で酸化することにより3-スルホプロピル基を有するポリシロキサン(3)を合成した。(3)の酸量は12mmolg^<-1>、表面積は310550m^2g^<-1>であった。(1)/(2)=0.25のものがベンゼンの気相ニトロ化反応で最も高い触媒活性を示し、反応温度170°Cにおいて、流通時間14hにもわたって定常活性が得られ、ニトロベンゼン収率は67%であった。シリカ担持m-ニトロベンスルホン酸触媒を用い、200°Cで反応を行なうと、定常活性は3hしか得られない。しかしながら、(3)((1)/(2)=0.25)は9hにもわたって定常活性(ニトロベンゼン収率85%を示し、高温で活性が長時間持続する触媒であることが判明した。(3)の熱安定性を調べるために、窒素気流下、種々の温度(170300°C)で(3)((1)/(2)=0.25)を16hで加熱したものを用いてベンゼンの気相ニトロ化反応を170°Cで行なった。ニトロベンゼン収率は、170300°Cの範囲では加熱温度にはほとんど影響されないが300°Cを越えると急激に低下した。固体酸性をもつ陽イオン交換樹脂、例えばAmberlyst-15は、190°C以上では酸触媒活性を示さない。これらのことより3-スルホプロピル基を有するポリシロキサンは、高温での使用に耐える優れた固体酸触媒であることが判明した。
作業プログラムの機能的構造を用いた自動チューニングに関する研究

機能別のモジュール群を用いて構成された知能ロボットの作業プログラムの自動チューニングについて、作業プログラムの構造を元に自動チューニングを行う手法の基礎を確立することが本研究の目的である。作業プログラムの個々のモジュールの機能・性能を考慮して全体の最適化を行うために、パラメタやモジュールの選択によって変化する作業プログラムの性能について、その仕様の実現度を評価し、作業プログラムの構造を元に自動チューニングを行う新しい手法を提案・開発し、その有効性を実証した。本研究では、有償または無償でネット等から入手可能な機能別のモジュール群を用いて構成された知能ロボットの作業プログラムの自動チューニングについて、作業プログラムの構造を元に自動チューニングを行う手法の基礎を確立することを目的とする。作業プログラムの個々のモジュールの機能・性能を考慮し全体の最適化を行うには、一般には開発者の異なる個別に開発された機能モジュールを接続・比較可能とした上での評価法が必要となる。パラメタやモジュールの選択によって変化する作業プログラムの性能について、その仕様の実現度をシミュレーションで評価し自動チューニングを行う新しい手法を提案・開発し、その有効性を実験により実証する。H25年度の研究計画・方法は、仮想環境における配置の導出・構築と作業の不確かさの計測と解析と、仮想環境における配置での作業構造データの可視化と作業の不確かさのシミュレーションを行い、実証実験環境の構築に着手であった。仮想環境における配置の導出・構築と作業の不確かさの計測と解析では、前年度に構築した仮想環境下で、作業プログラムにより作業を実行し、実行系と作業プログラムのマッチングの度合い、作業仕様の実現度を計測した。仮想環境における配置での作業構造データの可視化と作業の不確かさのシミュレーションでは、作業構造データ(認識・計画・実行系の感度解析の結果および作業プログラムの構造)を、仮想空間内にベクトルで可視化した。最終的に現れる作業の不確かさについて、その伝播等のメカニズムをシミュレーションする。異なる認識系や異なるセンサについて仮想環境における配置を実際に構築して実証実験環境を構築に着手した。本研究では、知能ロボットの作業プログラムの自動チューニングについて、作業プログラムの意味的構造を元に自動チューニングを行う手法の基礎を確立することを目的としている。モジュール化された作業プログラムの個々の性能を考慮し全体の最適化を行うには、異なる条件下で作成されたモジュールを接続・比較可能とした上での評価法が必要となる。具体的には、認識・行動系の構造に基づく感度解析を元に、作業プログラムの仕様の実現度をシミュレーションで評価し自動チューニングを行う新しいチューニング手法を提案・開発し、その有効性を実験により実証する。平成24年度の研究計画・方法は、認識・計画・実行系の構造に基づく機能レベルでの感度解析および認識系の配置と認識特徴を選択するアルゴリズムの拡張と実験環境の構築である。認識・計画・実行系の構造に基づく機能レベルでの感度解析については、認識系・実行系の構造に基づく感度解析を行い、その結果を位置・速度・力(加速度)に対応する三種のマトリクスとして表現した。作業プログラムで採用する作業実行の構造(並進・回転等のどの自由度の観測・実行をどの程度の精度で行うか)を三種のマトリクスで表現した。これらのマトリクスでその直交性や精度の伝播を解析に着手した。作業プログラムで採用する作業実行の構造を反映させた最適化の目標関数を定義した。認識系の配置と認識特徴を選択するアルゴリズムの拡張と実験環境の構築については、既に提案者らにより作業プログラム化された作業について、上記の解析を行い、作業の不確かさをマトリクスで表現した。これにより最適化された認識系を有する仮想環境における配置を導出し、そのプロトタイプを構築した。H26年度は、仕様レベルでの解析として、インタフェースの接続関係をpythonで作成した開発環境でコンポーネント間の接続を変更しながら上記のシミュレーションを元に解析を行った。ここでは伝播する成分の有無(接続関係)と型を考慮して、定量的な値については実装レベルでの解析で行った。実証実験における作業の実装レベルでの不確かさと性能の計測と解析は、実証実験環境において、作業の不確かさとパフォーマンスの理論値と実環境下での実測値と比較・解析した。一部の成果を査読付きの国際会議で発表した。数値シミュレーションのvalidityを解析する方法について述べたもので、自動的に最適化を行うためのシミュレーション空間を構成した際の、その解の妥当性をmaximaの数式処理によって導出した解の区間により解析している。

一般の向けのシミュレーションエンジンは必ずしもそのまま用いることができるわけではなく、カスタマイズや妥当性のチェックの必要性がある。知能ロボティクスほぼ計画通りに作業を進めることができたため。ほぼ計画通りに作業を進めることができたため。平成26年度の研究計画・方法は、仕様レベルでの解析と作業プログラムの不確かさの計測と解析、実証実験環境の構築、実証実験における作業の実装レベルでの不確かさの計測と解析である。仕様レベルでの解析は、インタフェースの接続関係をpythonで作成した開発環境でOpenRTMのコンポーネント間の接続を変更しながら上記のシミュレーションを元に解析を行う。ここでは伝播する成分の有無(接続関係)と型を考慮して、定量的な値については実装レベルでの解析で行う。実証実験環境の構築は、異なる認識系や異なるセンサについて仮想環境における配置を実際に構築して実証実験環境を構築する。実証実験における作業の実装レベルでの不確かさと性能の計測と解析は、実証実験環境において、作業プログラムを実行して作業を行い、作業の不確かさとパフォーマンスの理論値と実環境下での実測値と比較し、それらを比較・解析する。平成25年度の研究計画・方法は、仮想環境における配置の導出・構築と作業の不確かさの計測と解析と、仮想環境における配置での作業構造データの可視化と作業の不確かさのシミュレーションを行う。また、実証実験環境の構築に着手する。仮想環境における配置の導出・構築と作業の不確かさの計測と解析では、前年度に構築した仮想環境下で、作業プログラムにより作業を実行し、実行系と作業プログラムのマッチングの度合い、作業仕様の実現度を計測する。仮想環境における配置での作業構造データの可視化と作業の不確かさのシミュレーションでは、作業構造データ(認識・計画・実行系の感度解析の結果および作業プログラムの構造)を、仮想空間内に可視化する。最終的に現れる作業の不確かさについて、その伝播等のメカニズムをシミュレーションする。異なる認識系や異なるセンサについて仮想環境における配置を実際に構築して実証実験環境を構築に着手する。購入した物品が年度内に収められなかったため、459206円となっているが、既に次年度の初めにおさめられており、ほぼ予定通り消化している。ほぼ計画通りの使用である。異なる認識系や異なるセンサについて仮想環境における配置を実際に構築して実証実験環境を構築するために、センサや環境構築用の機械部品を購入する予定である。
歯根膜細胞由来のｉＰＳ細胞の作製と歯根膜組織再生法の開発

本研究では、iPS細胞を用いて、欠損を生じた歯周組織の再生する新たな治療法の開発を目的とした。神経堤細胞は歯周組織間葉系細胞の起源であるため、まずヒト皮膚線維芽細胞由来のiPS細胞を用いて、神経堤細胞の特徴を持った細胞へ誘導した。次にこの細胞を歯根膜プライマリー細胞の細胞外基質との培養によって、歯根膜細胞の特徴を有した細胞を獲得した。そこでヌードラットを用いて、歯周組織欠損モデルを作製し、得られた歯根膜細胞様細胞を移植した結果、喪失した歯槽骨の一部とさらに歯根膜組織の一部が再生したことが、組織学的に観察された。本研究より、iPS細胞を用いた歯周組織再生療法の臨床応用への道筋を示すことが出来た。本研究では、ヒト歯根膜細胞由来の人工多能性細胞(iPS細胞)を作製し、その特性解析、プライマリーの歯根膜細胞との相互作用や分化能解析、そして動物を用いた歯の再植実験モデルへのiPS細胞移植による歯根膜組織再生について検討することを目的とした。そこで、当初の計画に従い、プライマリーのヒト歯根膜細胞へNanog, Lin28, Oct4 Sox2の遺伝子をコードしたMinicircleを操作手順に従い、iPS細胞の樹立を数回試みた。その結果、微少なコロニー形成を認めるも、成長せず、その原因について明らかにすることができなかった。したがって、京都大学の山中教授らが作製したiPS細胞を用いて、まず歯根膜細胞の起源である神経堤細胞への分化誘導を行うことに、計画を修正した。iPS細胞のコロニーを個々に分散し、MEF細胞の培養上清と共に培養することによって、iPSの増殖を行った。約50%程度に増殖した細胞に、TGF-betaシグナルの抑制剤ならびにBMP活性の分泌拮抗薬として働くNogginを添加した培地で培養し、増殖を促進した。その後、海馬細胞や中枢神経系の神経細胞の培養用無血清培地にて培養することによって、約半月をかけて神経堤細胞分化誘導を行った。この分化誘導した細胞は、ES細胞マーカーであるNanogならびにOCT4遺伝子を発現しており、さらに神経堤細胞マーカーであるNestin, p75NTR, SLUG, SOX10遺伝子を発現することが明らかになった。さらに免疫細胞学的染色により、誘導された細胞は、中枢神経マーカーであるPAX6を発現する細胞集団の中にp75NTR発現細胞のコロニーが形成されていた。以上の結果から、iPS細胞からの神経堤細胞分化に成功したと考えられる。歯根膜組織を含めた歯を構成する間葉系細胞は、神経堤細胞に由来することから、これらの細胞を用いることで、喪失した歯根膜組織の再生のみならず、歯の再生の糸口にもなり得るものであると思われる。iPS細胞から分化誘導した神経堤細胞様細胞の表面抗原をp75NTR抗体を用いて、FACS解析した結果、約9割の細胞が陽性反応を示し、その分離培養に成功した。この細胞を用いて、骨系細胞分化誘導培地(含アスコルビン酸、&#61538;-グリセロリン酸、デキサメサゾン)にて5週間の培養を行い、アリザリンレッド染色を行った結果、陽性反応が認められ、骨系細胞へ分化することが明らかになった。一方、脂肪細胞誘導培地にて培養を試みたが、細胞のダメージが大きく十分な分化誘導を確認することはできなかった。つぎに、この神経堤細胞様細胞をヒト歯根膜初代培養細胞とフィルターを介して2週間の共培養を行った結果、歯根膜細胞のマーカーである、periodontal ligament-associated protein-1 (PLAP-1)/asporinならびにalkaline phosphatase (ALP)の遺伝子発現が約2倍に有意に促進し、初代ヒト歯根膜細胞によって、iPS細胞由来の細胞による歯根膜細胞様分化が誘導されることが示唆された。一方、初代ヒト歯根膜細胞の膜抗原による分化誘導の可能性について検討するために、培養皿に接着した歯根膜細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定し洗浄後、この細胞上に神経堤細胞様細胞を播種した。同様に2週間培養を行ったが、神経堤細胞様細胞による歯根膜細胞分化は確認されなかった。以上の結果より、神経堤細胞様細胞の分化には元来の歯根膜細胞によって分泌される因子が重要であることが示唆された。京大で作製されたヒト皮膚繊維芽細胞由来のiPS細胞を用いて、歯周組織の起源である神経堤細胞様細胞へ誘導し、この細胞を、初代ヒト歯根膜細胞を培養し、細胞のみを剥離して細胞外基質がコートされたディッシュ上で培養した。コントロールのディッシュには、誘導した神経堤細胞様細胞の接着用に使用している、FibronectinおよびLaminでコートしたものを用いた。その結果、歯根膜細胞外

基質上で培養した神経堤細胞様細胞は、歯根膜細胞に特徴的な遺伝子である、ALP, alpha-Smoothmuscle actin, Collagen 1 & 12, EGF receptor, Fibrillin1, Osteoprotegerin, Osteopontin, PLAP1, Periostinを、コントロールディッシュと比較して、有意に発現を促進した。中でもPLAP 1の発現はコントロールと比べて、約150倍程度に上昇した。以上の結果より、神経堤細胞様細胞の歯根膜細胞分化誘導には、初代歯根膜細胞の細胞外基質が有効であることが示唆された。次に、ヌードラットの下顎頬側歯槽骨を削除し、歯根を露出させた部位に、足場材であるゼルフォームとこの歯根膜様誘導細胞とを混和し移植した。4週間後に固定し、組織を観察した結果、ゼルフォーム単身と比較して、頬側の骨が顕著に再生した像が観察された。また一部では、歯根膜様の組織再生も認められた。以上より、iPS細胞から歯根膜様細胞へ分化誘導した細胞は、歯根膜組織再生において有用な細胞源であることが明らかになった。26年度が最終年度であるため、記入しない。歯科保存学26年度が最終年度であるため、記入しない。癌遺伝子やウィルスを使用しない、Nanog,Lin28,Oct4,Sox2の遺伝子を用いた、ヒト歯根膜細胞由来のiPS細胞を作製すること計画していたが、有効な細胞が得られなかった。そこで、本研究では本来、作製したips細胞を神経堤細胞分化誘導し、その細胞を用いて歯根膜細胞の再生への有効性について検証することを目的にあげていたことから、京都大学の山中教授のグループによって作製されたips細胞を用いることによって、神経堤細胞分化を誘導することに成功した。iPS細胞由来の神経堤細胞様細胞は、そのマーカーであるp75NTRを高発現していることが証明された。この細胞による脂肪細胞分化に関する顕著な所見を得ることはできなかったが、骨系細胞分化に関しては明らかな所見を得ることができた。また初代ヒト歯根膜細胞から分泌される成分が、神経堤細胞様細胞による歯根膜細胞分化に影響することを明らかすることができた。ips細胞由来の神経堤細胞を用いて、歯根膜細胞分化誘導実験に着手する。神経堤細胞様細胞による歯根膜細胞分化における、歯根膜細胞由来の分泌因子についてさらに解析を進めるために、細胞外基質タンパクおよぶ可溶性タンパクについて検証を進める。さらに生体内での機能性を検証するために、歯根膜欠損実験モデルラットを作製し、これを用いて、生体内での歯根膜再生能について明らかにする。(1)神経堤細胞様細胞の歯根膜線維芽細胞および骨芽細胞/セメント芽細胞への分化能の解析(2)ips細胞または神経堤細胞様細胞とプライマリー歯根膜細胞との相互作用の解析(3)歯根膜欠損歯牙再植実験モデルの作製以上を計画している。
蛋白高次構造解析に向けた新規大量発現系の構築

われわれは機能遺伝子の検索から構造解析用の蛋白発現にいたるまで一貫して簡単に行えるような総合的な系の構築を目指し、アデノウイルスをベクターとして用いることにした。より簡便に用いるために、ファージ遺伝子の試験管内組み替えシステムを応用することで、アデノウイルスをベクターとするcDNA libraryの作製を可能とし、導入遺伝子の回収を容易に行える系を構築した。このような系を用いることにより、これまでに不可能だった実験動物や初代培養細胞などを用いた機能遺伝子の検索と同定が可能となり、より幅広い遺伝子の機能解析が可能になる。具体的にはプラスミドの形で増幅できるアデノベクターにλファージの組み換え配列であるattR配列を組み込んだDonor型VectorとattL配列とCMVプロモーターを有する導入用ベクターを構築した。このシステムではまず、そのままで動物細胞発現用ベクターとしても利用可能な導入用ベクターに目的の遺伝子あるいはlibraryを導入し、次いで試験管内でDonor型Vectorとrecombinaseを作用させることでAdeno VirusVectorに容易にのせ換えることができ、この後ベクターを制限酵素で処理し、293細胞に導入するだけでウイルスの作製が可能であった。さらにこの組み換え反応が可逆的であることを利用して、感染細胞からの導入遺伝子の回収をPCRと逆反応を行うことで回収し、再びアデノウイルスに戻すことができる様条件検討を行っている。さらにアデノウイルスの種を越えた感染性と蛋白発現を高める改良を行うとともに大量発現に向けてT7ポリメラーゼ発現細胞の開発もおこなっている。現在、上記のシステムの安定性と効率を上げる検討とともにlibraryの作製を行っており、出来次第、転写因子や細胞死の調節因子などの同定を行う予定である。