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超変数を扱える形式的体系の理論的研究

本研究では昨年に引き続き,様々な特徴付けによる計算量クラス間の関係に関する研究を行なった.とくに,回路にて特徴付けられる弱い計算量クラス,および,多項式と係数関数によって特徴付けられる計算量クラス間の関係に関する研究を行ない,その結果,以下のような成果が得られた.1.制限された回路による計算量クラスの特徴付けに関する研究本研究では,制限された回路とそれによって特徴付けられる計算量クラスに関する研究を行なった.この研究の成果は,Natacha Portierとの共著論文としてMFCS2006において発表し,論文誌Journal of Complexityへの掲載が決定している.2.Valiantの理論における計算量クラスの完全性問題に関する研究本研究では,Valiantの理論によって定義される計算量クラス階層と,それとは異なる形の限定されたテンソル計算によって定義される計算量クラス階層との間の同等性を見出した.この研究の成果はLogicum Lugdunensis(2006年6月)において招待講演として発表し,近々論文誌への投稿を予定している.3.多項式とその係数関数によって特徴付けられる計算量クラスに関する研究本研究では研究分担者であるMalodの学位論文の結果を拡張し,多項式とその係数関数によって特徴づけられる計算量クラス間の関係に関する研究を行なった.この研究の成果は近々論文誌への投稿を予定している.本研究では,以下のような成果が得られた.1.クラス#Pのuniversal relationに関する研究AgrawalとBiswasは,witnessing relationの解集合のreductionの効果を調べることによって,自然なNP完全問題の間の構造的な類似性を示唆し,NP完全性の有用な判定法を与えている.本研究ではこれをクラス#Pまで拡張し,#P完全性の実用的な判定法を与え,自然な完全問題の間の構造的な同種性に関する議論をより詳細にした.この結果は,Universal relatioins and #P-completenessという表題の論文としてCOCOON'05に投稿中である.Hybrid logicは様相論理を状態を表す特別な定数と変数によって拡張したものであるが,その拡張として,ある条件を満たすモデルの状態集合の部分集合にのみ出現することができる記号の族を考えるようなsorted logicが考えられる.その一つの有用な例として,状態のパスのための記号を持つものが容易に定義できるが,パス記号とパスに関する限量子を持つような論理に対する完全な証明システムまだみつかっていない.我々はこのようなsorted logicに関する研究を行なった.3.代数的,ブール代数的な設定における弱い計算量クラスに関する研究Malodは博士論文において,Valiantが定義した枠組みにおける行列式の計算量に注目した代数的な計算量クラスを提案した.このクラスはskew circuitのある種の一般化とみなせる回路によって導入されている.skew circuitはブール代数における行列式に相当するクラスを特徴付けるのに使われているが,我々はこのブール代数の場合とValiantの枠組みにおける場合との関係性を研究した.本研究では昨年に引き続き,計算量クラス#Pおよび,回路にて特徴付けられる弱い計算量クラスに関する研究を行ない,その結果,以下のような成果が得られた1.クラス#Pのuniversal relationに関する研究AgrawalとBiswasは,witnessing relationの解集合のreductionの効果を調べることによって,自然なNP完全問題の間の構造的な類似性を示唆し,NP完全性の有用な判定法を与えている.本研究では昨年度に引き続き,この議論をクラス#Pまで拡張し,#P完全性の実用的な判定法を与え,自然な完全問題の間の構造的な同種性に関する議論をより詳細にした.本年度の研究においては,昨年度の結果に含まれていた誤りを修正し,さらに強い結果を得た.この結果はCIAC '06に採録が決定している.2.計算モデルとしての制限された回路に関する研究本研究では,制限された回路に対する自然な完全問題に関する研究を行った.基礎的かつ重要な多項式サイズの回路のクラスに対する行列の指数関数のクラスの完全性についてはほぼ証明が終わっている.さらにこの結果は,テンソル積に拡張される予定である.本研究の結果は,多項式サイズの回路によって定義されるクラスに関連して,多項式およびその係数関数に関して既に得られている結果の一般化になっている.本研究の結果は,FoCM '05において発表し,論文誌Journal of Complexityへ投稿中である.本研究では昨年に引き続き,様々な特徴付けによる計算量クラス間の関係に関する研究を行なった.とくに,回路にて特徴付けられる弱い計算量クラス,および,多項式と係数関数によって特徴付けられる計算量クラス間の関係に関する研究を行ない,その結果,以下のような成果が得られた.1.制限された回路による計算量クラスの特徴付けに関する研究本研究では,制限された回路とそれによって特徴付けられる計算量クラスに関する研究を行なった.この研究の成果は,Natacha Portierとの共著論文としてMFCS2006において発表し,論文誌Journal of Complexityへの掲載が決定している.2.Valiantの理論における計算量クラスの完全性問題に関する研究本研究では,Valiantの理論によって定義される計算量クラス階層と,それとは異なる形の限定されたテンソル計算によって定義される計算量クラス階層との間の同等性を見出した.この研究の成果はLogicum Lugdunensis(2006年6月)において招待講演として発表し,近々論文誌への投稿を予定している.3.多項式とその係数関数によって特徴付けられる計算量クラスに関する研究本研究では研究分担者であるMalodの学位論文の結果を拡張し,多項式とその係数関数によって特徴づけられる計算量クラス間の関係に関する研究を行なった.この研究の成果は近々論文誌への投稿を予定している.
担体フリー非白金・非炭素触媒の細孔制御とこれを用いた燃料電池触媒層の高性能化

2018年度は当初の研究計画に加え、新たな元素リンを利用して酸化チタン系触媒の高性能化に取り組んだ。前年度まで利用してきた簡易燃焼法を改良し、チタンに対するリンの原子比、合成温度、合成時間や原材料混合条件等を性能に対して最適化した。そのX線回折パターンより、チタンに対するリンの原子比に関わらずTiN相が形成されたことがわかった。TiP2O7、P3N5、TiP等他の相は一切発現しなかった。X線回折パターンのピークシフト、アルゴンスパッタリングを併用したX線光電子分光スペクトル、ラマン分光スペクトルならびに透過型電子顕微鏡像より、・本触媒のバルクはTiN相であり、その表面は酸化してルチル型TiO2相が形成されている。・チタンサイトに5価のリンが置換導入されている。・表層のTiO2相には酸素欠損が生成しているが、その数はリン原子の多寡によらずほぼ一定である。ことが示された。これまでにもリンを用いない酸化チタン系触媒の反応サイトとして、酸素欠損は報告されてきた。本触媒表面にも酸素欠損は存在しているものの、その数がリン原子に影響されなかった一方、性能はリン原子の置換導入により大幅に向上した。5価のリンに由来する新しい反応サイトが発現したことが初めて示され、従来の2.00 mg/cm2の半値以下である0.86 mg/cm2の触媒使用量で性能が向上した。比表面積も大幅に増加したことが間接的に示唆された。新たにリン原子を利用することにより、過去最高の性能が得られた。概ね順調に進展している。2018年度に得られた知見に基づき、触媒のスケールアップと触媒層構造の最適化に重点的に取り組む。また反応サイトの解析も進める。2017年度は以下の二点に注力して、研究課題を実施した。(1)シリカテンプレートを用いた担体フリーチタン酸窒化物触媒への細孔形成研究計画に基づき、簡易燃焼法を用いてシリカを添加したチタン酸窒化物触媒を合成後、フッ酸洗浄することで触媒に細孔を形成した。触媒の微細化・高比表面積化が本手法の目的であるが、そのサイクリックボルタモグラムから電気化学的表面積が狙い通り増加した。一方そのX線光電子分光スペクトルから、フッ酸洗浄により触媒表面が一部酸化されたため、当初予定していなかったアンモニア雰囲気でのアニール処理を追加した。アニール温度・時間を触媒性能に対して最適化し、これらが反応選択性に与える影響を解明した。得られた結論は下記の通りである。・シリカテンプレートを利用することにより、チタン酸窒化物触媒の電気化学的表面積が増加し、これまで必要としていた2 mg/cm2の触媒使用量を半減させても性能は一切低下しなかった。・その表面では主として酸素分子が直接水に変換される四電子反応が進行していたものの、過酸化水素が生成する二電子反応も10%程度進行していた。シリカは十分に除去しきれておらず、反応サイトへの酸素分子吸着を阻害して反応機構に影響した可能性がある。(2)チタン酸窒化物触媒の反応サイト解明と合成条件最適化(1)と並行して、本触媒の反応サイト形成プロセスを解明し、表面が酸化されたTiN相が性能発現に必要不可欠であることを見出した。さらに初めて本触媒表層の窒素濃度を一定にして反応サイトを探索し、TiN表面に生成したルチル型二酸化チタン相における酸素欠陥が、反応サイトを生成していることを明らかにした。他の非白金触媒と比較し、比表面積が低いため高い使用量を要していた本触媒の欠点が改善された。また計画にないアンモニア雰囲気でのアニール処理を実施したが、本触媒の高い比表面積は維持された。概ね計画通りに進展した。ことが示された。2017年度に得られた二つの知見を融合し、触媒表層における反応サイトの高密度化を進める。

シリカを完全に除去する方法を、あわせて検討する。2018年度に得られた知見に基づき、触媒のスケールアップと触媒層構造の最適化に重点的に取り組む。また反応サイトの解析も進める。
初期唯識思想の形成と展開

「初期唯識思想の形成」に大きな影響を与えた思想として、般若の空思想とアビダルマの思想とが考えられる。また唯心思想も唯識思想の成立に重要な影響を及ぼしたと思われる。この唯心(citta-matra)の思想は仏教の根本思想の一つであるが、唯識思想がどのような過程で成立したかを唯心から唯識への展開の上に、唯識(vijrapti-matra)という語が説かれた最初はどの経論かをめぐって検討した(第一部第一章)、この過程の中で、新たにわかった知見として、弥勒著といわれる『法法性分別論』はどうやら弥勒の論書ではなく、もっと後期のものであろうということがわかってきた。「唯識思想の形成」の中で重要な「阿頼耶識思想の成立」も検討した。私もかつて拙著「初期唯識思想の研究」(昭51)の中で論じたが、その後、諸学者も様々な見解を述べられてはいるが、いずれも定説とはなっていない。最近、シュミットハウゼン博士が『瑜伽論』本地分、三摩〓多地に説かれる「有色根に固着する心」に注目され、ここに阿頼耶識の起源を求めておられるが、非常に重要な指摘であると思う。唯識思想とアビダルマ思想との接点として『大乗阿毘達磨集論』(Abhidharmasamuccaya)も重要である。今回は決択分、法品第二を中心に和訳を試みたものを載せたが、その中に「所縁の差別」や「四種の如実智」や「五種の瑜伽地」など重要な教義が説かれており、唯識思想の成立との関連でも重要である。また『大乗莊厳経論』(Mahayanasatralamkara)も初期唯識思想の成立を考える場合、重要な論書である。現在、ネパ-ル写本を対照しつつ、テキスト校訂を行なっている。初期唯識思想の形成過程については、まだ未解決な問題もあるが、この研究によって唯識思想の成立過程が少しでも明らかになればと願っている。「初期唯識思想の形成」を考えるにあたり、1)唯識(vijn^^ーapti-ma^^ーtra)の成立と、2)三性説の成立との両面から検討を始めた。1)唯識の成立に関しては、唯心(citta-ma^^ーtra)から唯識(vijn^^ーapti-ma^^ーtra)をと展開していった経過を考察しながら、Vijn^^ーapti-ma^^ーtra(唯識)という語が出る最初はどの経論かを検討した。その結果、諸学者がいう『解深密経』の分別瑜伽品であることはまず間違いなかろうということになり、それと同じような記述が『瑜伽論』の声聞地にもあり、そこでは「唯智」「唯見」「唯正憶念」(大正30、428b)などの用語はあるが、「唯識」の語はない。従って声聞地では説かれていない「唯識」が『解深密経』になって初めて説かれたことになる。2)三性説の成立に関しても、種々の説があるが、それを一つ一つ検討している。

例えば荒牧典俊博士のいう『瑜伽論』菩薩地に説かれる「四種の求法の思惟」と「四種の如実なるままにさとる知」との「八種の構想」と「三類型のまよいの存在」が三性と関係するのではないかとの提言がある。すなわち、具体的にはabhila^^ーpaとvastaとnirabhila^^ーpyaの三つが三性の追計、依他、円成の先駆思想ではないかという説である。このような種々の説を検討している。また今年度の研究によって得られた新たな知見として、「唯識」(vijn^^ーapti-ma^^ーtra)の成立を考察している内にわかってきたことであるが、『法法性分別論』は弥勒の五部論の一つに数えられているが、どうやら弥勒の論書とは考えられないという有力な資料が得られた。また研究計画通り、『大乗荘厳経論』については、第五章二利品から梵蔵漢対照による輪読を始めた。勿論、その注釈である安懃観、無性観のチベット訳を参照しながら、『大乗荘厳経論』の思想的な解明を行なっている。「初期唯識思想の形式」の問題を考える場合、般若の宜思想の影響やアビダルマ仏教の影響など、種々考えられるが、具体的に唯識思想の上に、如何なる影響を与えたかは未解決な部分も多い。昨年は主に「唯識思想の成立」と「三性説の成立」の問題に焦点を絞って検討したが、今年度は「阿頼耶識思想の成立」の問題を中心に考察を進めた。『瑜伽論』の摂決択分に「種子が設定されるこの仕方は、ア-ラヤ識が設定されていない場合に知らるべきであって、〔ア-ラヤ識が〕設定されている場合には、要するのその〔ア-ラヤ識の〕中にすべての法の種子があると知らるべきである」(大正30.584a)とあるが、これはア-ラヤ識が設定される以前には種子〔識〕が設定されていたことを示唆するもので、阿頼耶識思想の成立過程を考察する場合に極めて重要である。最近、シュミットハウゼン博士も「Alayaーwijnana」(PART.1.1987)p.18において、『瑜伽論』のSamahitabhumi(三摩〓多地)の「有色根に固着する心」に阿頼耶識の根源を求めておられるが、注目に価する指摘である。これらの指摘を踏まえて、阿頼耶識思想の成立の問題を考察した。次に無着の『阿毘達磨集論』(AbhidharmaーSamuccaya)はアビダルマ的な唯識の論書として有名であるが、この論の中に「四種の所縁」「四種の道理」「四種の尋求」「四種の如実智」「五種の瑜伽地」など、唯識思想の中で重要な思想が説かれていることが明らかになってきた。また『大乗荘厳経論』(Mahayanasutralamkara)をネパ-ル写本を対照して考察することにより、テキスト校訂を行ないながら、この論の思想を解明した。これらの考察により、初期唯識思想の形成過程が次第に明らかになってきたかと思う。
エンドトキシンショックの予後を支配する播種性血管内凝固の発症機作の解明:マクロファージ顆粒球由来の組織因子活性

本研究では(A)マクロファージや顆粒球の細胞由来の組織因子(TF)を中心とし、内毒素(LPS)によるTF活性発現の機作を解明する。(B)顆粒球由来の塩基性蛋白(CAP)の性状およびLPSとの結合性、抗菌、抗凝固の機作を明らかにする、の2つの点を目的とした。3ヶ年間に得られた成果を以下に記載する。(A)TFについて(1)マウスによる実験で、骨髄細胞のTF活性は細胞膜に存在し、TF活性発現のためには膜の糖蛋白とリン脂質が重要である。また、フィブロネクチンはTFの活性基であるリン脂質と結合することによりTF活性発現をブロックすることが示された。(2)マウス腹腔マクロファージをin vitroでOPS刺激すると68時間目をピークとするTF新生がみられた。(3)ニホンザルによる実験で、TF新生、発熱性、サイトカインとの関係を検討した。発熱性、白血球動態(leukopenia,leukocytosis)、末梢血、骨髄、脾臓への単核球および顆粒球画分のTF新生に先立って、LPS投与30分1時間をピークとするTNF(Tumor Necrosis factor)の産生がみられた。従って、TNFがLPS応答の際の主要なメディエータである可能性が示された。(B)CAPについて(1)LPSとの結合性をみるため、LPS感作赤血球の凝集反応で判定する方法を開発した。また、CAPとLPSとの結合による濁度上昇もパラメータとして使用した。この凝集反応がリピドAで阻害されること、pHやイオン強度による影響をみた実験から、この凝集が、赤血球膜に結合したRe-LPSのリピドAおよびKDO部分とイオン結合、疏水結合を介して結合することを明らかにした。(2)Cはグラム陰性、陽性菌に抗菌活性を示し、されはCAPと細菌との結合能に大きく影響された。(3)CAPのもつ抗凝固活性は熱安定性があり、ヘパリンとの結合性をもちその結果活性が消失した。(4)ヘパリンセファロースによるクロマトで68K、10Kの2つの画分を得ている。Tissue factor(TF)活性測定のための凝固因子の精製,合成基質法によるTF測定法の確立,TFとフィブロネクチン(FN)との関係,抗凝固活性をもつ顆粒球由来の塩基性蛋白(CAP)と内毒素(LPS)との結合性などについて以下の成果を得た。1.凝固因子の精製:ニホンザル血漿から【Ba^(++)】吸着-抽出-硫安塩析-透析の手順で凝固因子のProthrombin complex(【VII】,【IX】,【X】,【II】因子を含む)を精製し、これを合成基質法に用いた。2.TF活性の測定:LPS投与後のサルから骨髄細胞を集め、さらに顆粒球画分を得た。このTF活性を対照群のそれと、凝固法および蛍光合成基質法で比較した。いずれの方法においても細胞浮遊液(Intact cell)のTF活性がlysateより高く、また、TF活性は膜画分に認められた。LPS投与によりTF活性が亢進し、両方法の相関はよかったが、特異性および感度の点で合成基質法が優れていた。

TF活性は発熱性ともよく相関した。3.CAPとLPSとの結合:CAPはR型LPS,リピドAで感作した赤血球を凝集させ、この現象は赤血球膜に結合したRe-LPSのリピドAおよびKDO部分とCAPとがイオン結合と疎水結合を介して結合することに由来することが明らかとなった。CAPとLPSとの結合により濁度が増加することも観察された。4.TFとFNとの関係:マウス血漿中のFNを抗ヒトFN抗体を用いたゲル内沈降反応および免疫濁度測定法を応用して測定した。LPS投与8時間でマウス血漿中のFNが約20%減少した。また、FNをリン脂質やTF(標準品,骨髄細胞)とインキュベートすると、いずれもの血液凝固活性化能が失なわれた。これらのことから、FNはTFの活性基であるリン脂質と結合することによりTF活性発現をブロックしていることが示された。エンドトキシンショックの予防,治療などにCAPやFNなどが応用される可能性も示された。内毒素(LPS)による播種性血管内凝固(DIC)発症の機作を解明する目的で(1)内毒素血症時の骨髄細胞の組織因子(TF)活性の測定と(2)抗凝固活性をもつ顆粒球由来の塩基性蛋白(CAP)について検討し以下の成果を得た.1.TF活性:京大・霊長研での共同利用研究によるもので,対象群2頭, LPS投与群(E,col;LPS,1mg/kg,i.V)7頭の計9頭のニホンザルを用いた. TF活性は凝固法と合成基質法の2方法で測定した.(1)LPS投与群のうち5頭に骨髄内顆粒球画分のTF活性亢進がみられ対照群に比し凝固法で612倍に,合成基質法でも644倍に高まった.(2)ニホンザルにおいてもマウスの成績と同様にTFは細胞膜画分に存在した.(3)骨髄,脾の単核球画分のTF活性も亢進したが,未梢血単核球では対照と差がなかった.2.CAPの活性:(1)CAPはLPSとの結合性をもち抗凝固活性,抗菌活性などを示した.(2)CAPの抗菌活性は, CAPとLPSとの結合の最適条件下,すなわち,低イオン強度のとき高かった.(3)CAPをあらかじめRe,S型菌と処理すると, LPS結合性,抗菌,抗凝固のすべての活性が消失した.(4)これら3つの活性はCAPとS,Re-LPS,リピドAとのインキュベーションによっても抑制された.(5)CAPとLPSとの結合性は, LPSをあらかじめ抗LPS血清とインキュベートした場合でも影響されなかった.(6)CAPはヘパリンとも結合し,その結果CAPのすべての活性が抑制された.この結合は可逆的であり,これを利用してヘパリンーセファロースでCAPを精製中である.内毒素性DIC発症に細胞膜由来のTFが重要であることがサルの実験からも強く示唆された.一方, CAPは抵菌活性, LPSとの結合およびその無毒化,さらに抗凝固活性などを有していることから, CAPは感染症におけるDIL発症におけるDIC発症に対して生体防御の役割をもっているものと考えられる.最終年度は京大・霊長類研究所との共同研究により、ニホンザルを用いてマクロファージ、顆粒球からの組織因子(TF)新生と発熱などの内毒素(LPS)応答性を比較し、また、サイトカインとの関係を検討した。(1)発熱性において、LPS(0.1μg/kg)投与で60分前後に単峰性を示す0.5°Cの体温上昇がみられた。1mg/kg投与でもウサギにみられるような2峰性のパターンは得られなかったが、34時間にピークを示す約1°Cの体温上昇がみられた。
女性ホルモンシステムの破綻とWnt シグナルについての解析

女性ホルモンは生体の恒常性維持、生殖、発生・分化をはじめとした様々な局面で重要な機能を果たしている。本研究は、ホルモン応答システムの破綻について理解を深めるために、女性生殖器官に対する女性ホルモンとWntシグナルとのクロストーク作用について解析した。その結果、Wntシグナル関連遺伝子の、クロマチン状態の正しい制御が正常膣組織の発生と分化、成熟後の細胞増殖・分化に必須であることを明らかにした女性ホルモンは生体の恒常性維持、生殖、発生・分化をはじめとした様々な局面で重要な機能を果たしているが、女性ホルモンシステムの破綻は、乳癌や子宮癌・膣癌などの女性生殖器官の癌を誘導することが知られている。女性生殖器官の細胞増殖は女性ホルモンによって一過性に、つまり女性ホルモン依存的に制御されているので、生殖器官の癌とは、いわば“女性ホルモン非依存の細胞増殖"といえる。本研究は、そのようなホルモン応答システムの破綻について理解を深めるために、まず女性生殖器官に対する女性ホルモンとWntシグナルとのクロストーク作用を、Wntシグナルに関連する種々の遺伝子改変マウスの表現型解析から明らかにしようと試みた。女性生殖器官に対する女性ホルモンとWntシグナルとのクロストーク作用について、遺伝子改変マウスの表現型解析を中心に行うために、beta-cateninの機能獲得型コンディショナルミュータントマウスの解析を行ったところ、上皮組織は多層化しており、また膣本来の内腔上皮から分離した腺構造に似た形態も対照群に比べ有意に多く見られた。さらに細胞増殖も亢進していた。我々は、メチル化DNA特異的抗体とタイリングアレイを用いたChIP-on-chip解析を行っており、周生期女性ホルモン曝露によるゲノムワイドなクロマチン状態の変化を網羅的に解析している。その過程で、Wntシグナルの抑制因子である遺伝子の一つにおいて、そのプロモータ領域のメチル化が、周生期ホルモン曝露群で亢進している可能性があるという結果を得ている。このことはWntシグナル関連遺伝子の、クロマチン状態の正しい制御が正常膣組織の発生と分化、成熟後の細胞増殖・分化に必須であること、そして不適切な時期の女性ホルモン曝露が適切なクロマチン構造変換を妨げた結果、女性ホルモン非依存の遺伝発現と表現型を誘導することを示唆している。その結果、Wntシグナル関連遺伝子の、クロマチン状態の正しい制御が正常膣組織の発生と分化、成熟後の細胞増殖・分化に必須であることを明らかにした女性ホルモン(エストロゲン)は生体の恒常性維持、生殖、発生・分化をはじめとした様々な局面で重要な機能を果たしている。それゆえ女性ホルモンシステムの破綻は、乳がんや子宮癌、不妊、骨粗しょう症や肥満などを引き起こし、生物の様々な活動に影響を及ぼす。こうしたホルモン関連の疾患の増加は近年社会問題化しているが、その発症メカニズムは不明な点が多い。さらに近年では、内分泌かく乱物質の発生期における影響として、晩発性あるいは継世代性の影響が示唆されてきている。成熟した動物への影響はホメオスタシスに基づいた応答により長期的な影響を示さないが、未成熟な発生途上の動物に対する長期的かつ不可逆的な応答はほとんど理解が進んでいない。未成熟な発生途上の動物に対する長期的かつ不可逆的な応答について、女性生殖管をモデルとして、女性ホルモンと、その作用をメディエイトするシグナル因子の候補としてのWntシグナルとのクロストークの解析を行った。β-cateninを構成的に活性化させた遺伝子改変マウスの膣上皮細胞において、女性ホルモン作用非依存の細胞増殖が誘導されることが明らかとなった。さらに周生期DES投与マウスの膣上皮の基底細胞の一部や腺様疾患部でもβ-カテニンは高発現し、蓄積していることが分かった。以上の結果から、発生期女性ホルモン曝露によるホルモン応答システム破綻時において、Wnt/β-カテニン経路の関与が明らかとなった。平成23年度は当初の計画とおり、女性生殖器官に対する女性ホルモンとWntシグナルとのクロストーク作用について、遺伝子改変マウスの表現型解析を中心に行い、成果を出しつつある。一方エピジェネティクス解析も開始しており、おおむね順調に進展していると評価できる。上の自己評価の通り本研究はおおむね順調に進展しており、当初の計画に沿って研究を推進する予定である。すなわち、遺伝子改変マウスの表現型解析をさらにすすめ、またエピジェネティクス解析についても、標的となる遺伝子を選定し、詳細にDNAメチル化、ヒストン修飾などの変化を詰めていく。これらの結果を総合して組織・個体レベルでのホルモン応答システムのメカニズムの理解とその破綻のメカニズムの分子生物学的基盤を明らかにする。当初の計画とおり、分子生物学研究のための試薬(酵素など)、組織化学用試薬(抗体や、免疫組織化学用のキット)やプラスチック消耗品、さらに実験動物飼育、購入代に使用する。必要な機器等は研究室で確保しており、必要時に利用できるため、機器等の購入はない。
脂肪酸伸長酵素Ｅｌｏｖｌ６による臓器脂質の質的変容と代謝病態の多臓器的展開

本研究では、組織特異的ノックアウトマウスを用いて脂肪酸伸長酵素Elovl6の生理的役割を解析した。肝臓特異的Elovl6欠損マウスでは高ショ糖食を与えるとコントロールマウスに比べてインスリン感受性が亢進した。脳特異的Elovl6欠損マウスでは脳重量の増加、神経新生の減少、樹状突起スパインの減少、記憶学習障害、食嗜好性の変化が認められた。脂質メタボローム解析によりElovl6欠損マウスの肝臓や脳で変化する特定の脂質とその構成脂肪酸分子種を見出した。本研究をさらに進めることで、脂肪酸の新たな生理機能の解明や脂肪酸の質の制御による生活習慣病の新規予防・治療法の開発が期待される。1.肝臓特異的Elov16欠損マウスの解析:Elov16欠損マウスにおいて、エネルギー代謝関連遺伝子の発現変化とインスリン感受性の亢進が認められた肝臓におけるElov16の生理的・病態生理的意義をさらに解明するために、肝臓特異的Elov16欠損マウスを作製し、そのエネルギー代謝やインスリン感受性、生活習慣病病態を解析している。Elov16欠損マウスと具なり、肝細胞特異的Elov16欠損マウスでは高脂肪・高ショ糖食によるインスリン抵抗性は抑制されないこと、高ショ糖食の摂取により、肝細胞特異的Elov16欠損マウスではインスリン感受性の亢進が認められることを見出した。2.2型糖尿病の発症・進展におけるElov16の意義の解析:肥満・2型糖尿病モデルdb/dbマウスとElov16欠損マウスの交配動物を作製し、2型糖尿病の発症・進展におけるElov16の意義を解析している。db/dbマウスに比べてdb/db-Elov16 KOマウスは血糖値およびHbAlc値が有意に低下し、糖尿病の発症・進展が抑制されることを見出した。db/db(Elov16 KOマウスでは膵β細胞量の増加と摂食時の血中インスリン値の上昇が認められており、この膵β細胞機能の亢進により糖尿病の発症が抑制されるものと考えられる。3.高次脳機能におけるElov16の役割の解析:Elov16は脳で高い発現を示し、Elov16欠損マウスでは脳重量の増加、記憶・学習障害、不安・恐怖の亢進、運動協調性の低下、意欲の低下、食餌嗜好性の変化など、高次脳機能に異常が認められた。すなわち、Elov16は中枢神経系の形成や機能維持、精神疾患の発症に重要と考えられる。また、脳特異的Elov16欠損マウスを作成し、Elovl6欠損マウスと同様に脳重量が増加することを確認した。生活習慣病や動脈硬化リスク形成の根源的病態として、各臓器における脂質蓄積(脂肪毒性)が重要とされる。本研究では、組織に蓄積した脂質について、脂肪酸伸長酵素Elovl6を介した「量」でなく「質」的側面に焦点をシフトし、エネルギー代謝の制御や病態に重要な脂肪酸やその組成を特定し、新しい視点からの生活習慣病、動脈硬化治療の立案を目指す。本年度は、肝臓特異的Elovl6欠損マウスのエネルギー代謝およびインスリン感受性に関する解析および膵ベータ細胞におけるElovl6の役割と糖尿病との関連の解析を行った。肝臓特異的Elovl6欠損マウスは、ある栄養条件ではインスリン感受性が亢進することが明らかとなった。肝臓の遺伝子発現解析から、脂質代謝に関連し、コントロールマウスに比べて肝臓特異的Elovl6欠損マウスで低下する遺伝子を見出した。また、脂質メタボローム解析により肝臓特異的Elovl6欠損マウスで構成脂肪酸分子種が顕著に変化する脂質分画を見出した。膵ベータ細胞におけるElovl6の役割については、膵ベータ細胞特異的Elovl6の作製に成功した。普通食飼育下では、このマウスの耐糖能や単離ラ氏島のインスリン分泌能はコントロールマウスと同様であった。今後、これら組織特異的Elovl6欠損マウスの機能解析を引き続き進めることで、脂肪酸の新たな生理機能の解明や脂肪酸の質の制御による生活習慣病の新規予防・治療法の開発が期待される。本研究では、組織に蓄積した脂質について、脂肪酸伸長酵素Elovl6を介した「量」でなく「質」的側面に焦点をシフトし、エネルギー代謝の制御や病態に重要な脂肪酸やその組成を特定し、新しい視点からの生活習慣病、動脈硬化治療の立案をめざした。本年度は、肝臓特異的Elovl6欠損マウス、膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウス、マクロファージ特異的Elovl6欠損マウスのエネルギー代謝、インスリン抵抗性、インスリン分泌能について検討した。肝臓特異的Elovl6欠損マウスでは高ショ糖食を与えた場合にfloxマウスに比べてインスリン感受性の亢進が認められた。

脂質メタボローム解析では、リン脂質における脂肪酸組成変化が顕著であり、それに関わるインスリン感受性制御分子の候補を見出すことができた。膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウスに高脂肪・高ショ糖食を与えると、コントロールマウスに比べて糖負荷時のインスリン分泌が亢進する傾向が認められた。マクロファージ特異的Elovl6欠損マウスでは高脂肪・高ショ糖食負荷により脂肪組織に浸潤するマクロファージの性質の変化やインスリン分泌能の亢進が認められた。このように、Elovl6は主要なエネルギー代謝臓器でその生理機能や病態形成に重要な役割を担っており、今後これら組織特異的Elovl6欠損マウスの機能解析を引き続き進めることで、脂肪酸の新たな生理機能の解明や脂肪酸の質の制御による生活習慣病の新規予防・治療法の開発が期待される。26年度が最終年度であるため、記入しない。代謝内分泌学26年度が最終年度であるため、記入しない。実験モデル動物の作製に成功し、期待される結果も出てきているため。研究は予定通り進み、データも得られているため。各モデル動物の表現型に基づいた脂質分析、トランスクリプトーム解析、プロテオーム解析を行い、Elov16による細胞機能制御機構を分子レベルで明らかにする。肝臓特異的Elovl6欠損マウスのインスリン感受性亢進の分子機序を、特定した遺伝子と脂質プロファイルの関連から解析する。膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウスへの高脂肪食負荷、db/dbマウスとの交配を進めており、これらマウスの解析から膵ベータ細胞におけるElovl6の役割と糖尿病との関連を検討する。
高種数スペクトルパラメータをもつ可積分系

本研究では一般種数の複素代数曲線に関連する可積分系を構成してその特徴を明らかにすることをめざし,次のようないくつかの異なる視点からの成果を得た.1.チューリンパラメータに関連するソリトン方程式:チューリンパラメータは代数曲線上の安定正則ベクトル束のモジュライの一種であるが,最近Kricheverはチューリンパラメータに基づく可積分系の一般的な構成法を提案した.この構成法を楕円曲線の場合に適用して,代表的なソリトン方程式である非線形シュレディンガー方程式の楕円類似を構成した.多くのソリトン方程式と同様に,この方程式も無限次元グラスマン多様体のある部分多様体上の力学系に翻訳できることがわかった.この結果は一般種数の代数曲線にも拡張できる.2.ランダウ・リフシッツ方程式と無限次元グラスマン多様体:ランダウ・リフシッツ方程式は楕円曲線に関連する代表的なソリトン方程式であるが,この方程式についても無限次元グラスマン多様体のある部分多様体上の力学系と解釈できることがわかった.ここでも楕円曲線上のある種の正則ベクトル束が基本的な役割を演じる.3.代数曲線上の有理型函数の組で定式化される可積分系:任意種数の代数曲線上の有理型函数の組のモジュライ空間上に有限次元可積分系が構成できることがわかった.これは多項式の組(あるいはその商としての有理函数)のモジュライ空間について長年知られていたことの一般化であり,またボウヴィル系と呼ばれる可積分系の特別な場合と見ることもできる.この可積分系はボウヴィル系に対する一種の「おもちゃ模型」として役に立つことが期待される.この他,等モノドロミー変形,共形場理論,量子可積分系に関して成果があった.本研究では一般種数の複素代数曲線に関連する可積分系を構成してその特徴を明らかにすることをめざし,次のようないくつかの異なる視点からの成果を得た.1.チューリンパラメータに関連するソリトン方程式:チューリンパラメータは代数曲線上の安定正則ベクトル束のモジュライの一種であるが,最近Kricheverはチューリンパラメータに基づく可積分系の一般的な構成法を提案した.この構成法を楕円曲線の場合に適用して,代表的なソリトン方程式である非線形シュレディンガー方程式の楕円類似を構成した.多くのソリトン方程式と同様に,この方程式も無限次元グラスマン多様体のある部分多様体上の力学系に翻訳できることがわかった.この結果は一般種数の代数曲線にも拡張できる.2.ランダウ・リフシッツ方程式と無限次元グラスマン多様体:ランダウ・リフシッツ方程式は楕円曲線に関連する代表的なソリトン方程式であるが,この方程式についても無限次元グラスマン多様体のある部分多様体上の力学系と解釈できることがわかった.ここでも楕円曲線上のある種の正則ベクトル束が基本的な役割を演じる.3.代数曲線上の有理型函数の組で定式化される可積分系:任意種数の代数曲線上の有理型函数の組のモジュライ空間上に有限次元可積分系が構成できることがわかった.これは多項式の組(あるいはその商としての有理函数)のモジュライ空間について長年知られていたことの一般化であり,またボウヴィル系と呼ばれる可積分系の特別な場合と見ることもできる.この可積分系はボウヴィル系に対する一種の「おもちゃ模型」として役に立つことが期待される.この他,等モノドロミー変形,共形場理論,量子可積分系に関して成果があった.1.有理函数(あるいは分子・分母に分けて多項式の組とみなす)のモジュライ空間にはAtiyah-Hitchin構造と呼ばれるPoisson構造に基づいて可積分Hamilton系を構成できることが知られているが,今回の研究では,有理函数や多項式の代わりに任意種数の複素代数曲線上の適当な有理型函数を用いて同様の可積分系を構成できることを明らかにした.2.Wess-Zumino-Witten模型は代表的な共形場理論である.特にトーラス(複素楕円曲線)上で定義された模型ならびにその仲間(ひねられたWess-Zumino-Witten模型)は古典・量子可積分系とも深く関わっている.今回の研究ではトーラスが退化する極限においてそれらの性質を明らかにした.3.1変数の可換微分作用素対はスペクトル曲線と呼ばれる代数曲線ならびにその上のベクトル束などの代数幾何学的データで特徴づけられることが知られている.特にベクトル束の階数が1の場合にはソリトン方程式(KP階層)の代数幾何学的特殊解(テータ函数とAbel積分で具体的に構成できる)に対応しているが,階数が2以上の場合にはそのような具体的な記述は知られていない.今回の研究では,階数2以上の場合は特殊解というよりもむしろ新しいソリトン方程式を定めるものと解釈すべきである,という着想を得て,そのLax表示(スペクトル曲線をスペクトルパラメータの定義域とするものが構成できる)を考察した.これによって,任意種数の代数曲線を伴うソリトン方程式をKP階層の枠組で系統的に扱う可能性が見えてきた1.KricheverとNovikovの1970年代の研究によって1変数可換微分作用素環と代数曲線上の正則ベクトル束のモジュライ(チューリンパラメータ)のつながりが明らかになり,その過程で代数曲線に関連する無限次元可積分系を構成するための一つの枠組が示された.この研究はやや暖味な部分を残すものだったので,KP階層に基づくその後のソリトン理論の発展をふまえて整理し直した.2.最近のKricheverの研究に従って楕円曲線に付随する一種のソリトン型方程式の例(非線形シュレディンガー階層の楕円的類似)を構成した.

従来のソリトン方程式と異なる特徴として,この方程式は通常の非線形シュレディンガー方程式の力学変数(1次元の場)に加えて楕円曲線上の正則ベクトル束のモジュライ(チューリンパラメータ)を新たな力学変数として含んでいる.このため従来のソリトン方程式とは異なる取り扱いが必要だが,結果として,多くのソリトン方程式と同様に無限次元グラスマン多様体の部分多様体の上の力学系に翻訳できることが明らかになった.この結果は一般種数の代数曲線の場合にも拡張できる.3.楕円曲線を伴う古典的なソリトン方程式としてランダウ・リフシッツ方程式が知られているが,この方程式についても無限次元グラスマン多様体の部分多様体上の力学系としての解釈を与えることができた.この方程式はチューリンパラメータとは異質の原理に基づいて構成されているが,その背後には楕円曲線上のある種の正則ベクトル束が存在し,無限次元グラスマン多様体への翻訳において基本的な役割を果たす.
新しい方式による時間分解フ-リエ変換赤外分光光度計の試作とその応用

「非同期式」時間分解フ-リエ変換赤外分光光度計を試作し,強誘電性液晶の電場配向過程における時間分解赤外スペクトルを測定することができた。その結果,本研究で初めて開発された「非同期式」は1から100マイクロ秒程度の寿命をもつ過渡種の構造とダイナミクスを研究するのに有用であることが示された。(1)非同期式時間分解フ-リエ変換赤外分光光度計の組み立て過渡現象の励起として,液晶の場合にはパルスジェネレ-タ-を,フタロシアニンの場合にはパルスレ-ザ-(Nd:YAGレ-ザ-の第二高調波,532nm)を使用した。励起はFTーIRのサンプリングと非同期に行った。これが本方式の新しい点であり,時間分解測定を簡単に行える要因になっている。分光器には日本電子(株)JIRー5500を使用した。試料の過渡信号をMCT検知器でうけたのち,プリアンプで増幅し,ボックスカ-積分器のゲ-ト(EG&G PAR162,165)を用いてゲ-ト検出した。この信号を分光器に戻し,分光器のロ-パスフィルタ-で高周波成分を取り除くとともに通常のデ-タ処理を行いスペクトルを得る。励起からゲ-トまでの遅延時間を変えて時間分解スペクトルを得る。本装置の最小時間分解能は0.5μs程度であり,検知器の応答で制限されている。現在のシステムでは,検知器の周波数特性と干渉計の可動鏡の速度の制限から,励起の繰り返しは6kHz以上が望ましい。(2)測定結果装置の基本性能を検査するために光弾性変調器による偏光面の回転を測定したところ,正確な結果が得られた。強誘電性液晶を厚さ4μmのセルにいれて表面安定化状態とし,電圧印加に伴う分子の配向過程の時間分解赤外スペクトルを測定した。分子の長軸の運動と長軸回りの運動に違いが観測された。フタロシアニンのキャスト膜について光励起種の時間分解赤外スペクトルの測定を試みている。
口内法X線画像最適化の研究(電算機を用いた映像シミュレーションによる)

本研究の目的は、被写体情報、フィルム応答、及びX線スペクトルに基づいたコンピュータシミュレーションにより、歯科口内法撮影の最適化を探究することにある。種々のパラメータに対応する画像がコンピュータにより計算され、ビデオディスプレイに表示された。以下に今回の研究で達成された項目を示す。1.歯のファントムの定量的画像をPoly chromatic Phaton Absorptiometry(PCPA)の面スキャン法により測定した。2.X線フィルムのエネルギー依存性を、単色X線を用いてマイクロコンピュータによる自動照射システムにより測定した。3.コンピュータプログラムの改良により、256×256ピクセルの分解能の画像が扱えるようになった。4.口内法X線撮影の最適化について、画質と被曝線量の両面から検討した本研究の目的は、被写体情報、フィルム応答、及びX線スペクトルに基づいたコンピュータシミュレーションにより、歯科口内法撮影の最適化を探究することにある。4.口内法X線撮影の最適化について、画質と被曝線量の両面から検討した
グローバル社会における女性のキャリア形成とネットワーク構築―文学研究の視座から

本研究では、ライフ・ライティングや学校小説などの文学作品の分析を通して、18世紀後半から20世紀前半にかけて、イギリスでは女性のキャリア形成がどのように変化したかを考察した。その結果、19世紀後半の女子教育改革により女子の中等・高等教育が始まったことが、その変化に大きく影響していることが明らかになった。19世紀前半までは、エリザベス・フライのケースのように、宗教団体のネットワークを利用して多様な活動をグローバルに展開するルートがあったが、女子教育改革以降は、学校という場がキャリア形成に必要な知識や価値観、人的ネットワークを提供し、女性のキャリアへの意識の変化を劇的に促した。本研究は、女子の中等・高等教育が始まり、女性にも多様なキャリア形成が可能になった19世紀後半以降のイギリスにおいて、女性がどのような意識をもってどのようなキャリアを形成していったのかを、学校教育がおこなわれる以前の女性の場合と比較しながら、ライフ・ライティングや学校小説を中心とする文学作品の分析によって明らかにすることを目指している。女子教育と女性のキャリア選択に関する歴史学および社会学の分野における研究成果を参照しながら、統計からはなかなか見えてこない女性の意識の部分を文学研究の視座から解析することにより、女性のキャリア形成に関する問題のより精緻な分節化と体系化に新たな知見を提供することが本研究の目的である。今年度は、まず、女子の学校教育が始まる前のイギリスの女性のキャリア形成について、クエーカーのネットワークを利用して慈善活動をグローバルに展開したエリザベス・フライの日記、手紙、著作や、彼女の活動に関する資料を収集・分析した。その結果、彼女の活動の基盤となった思想、活動を成功させるためにとった戦略を明らかにすることができた。次に女子の中等・高等教育が始まった19世紀後半以降の女学校小説および女子大生小説を収集し、学校教育を受けた10代(および20代前半)の少女たちが自らのキャリアについてどのような意識を持つようになったのか考察した。その結果、学校小説では、家庭を出て、寄宿学校において同世代の学友や教師とさまざまなかたちで関わるなかで、少女たちが自らを見つめ直し、相対的に評価することを学びながら、社会における自分の役割について考え始める姿が描かれていることが分かり、学校がどのような場として機能するのか、そのメカニズムを明らかにすることができた。平成27年度は、在外研修でイギリスに滞在したため、検品などの作業ができないということで、予算の執行はせず、研究期間の延長を申請し、承認された。平成27年度に計画していた研究は平成28年度に行う予定である。平成27年度は、在外研修でイギリスに滞在したため、予算の執行はせず、研究期間の延長を申請し、承認された。よって、平成27年度に計画していた研究は、平成28年度に実施する予定である。本研究は、女子の中等・高等教育が始まり、女性にも多様なキャリア形成が可能になった19世紀後半以降のイギリスにおいて、女性がどのような意識をもってどのようなキャリアを形成していったのかを、学校教育がおこなわれる以前の女性の場合と比較しながら、ライフ・ライティングや学校小説を中心とする文学作品の分析によって明らかにしていくことを目指したものである。最終年度に当たる平成28年度は、20世紀にようやく教育の機会が広がった労働者階級の女性が、どのような制度やネットワークを利用してキャリアアップを成し遂げていったのかを、マーガレット・パウエルの事例を中心に調べた。そして、これまでの研究結果と照らし合わせて、19世紀20世紀イギリスにおける女性のキャリア形成について総合的に考察を行った。パウエルは、キッチン・メイドという階級社会では最下層に近い立場から料理人にまで登りつめ、成人教育を受けてベストセラー作家となった。彼女の自伝は、労働者階級の女性が自らのキャリア形成を自らの声で語った初期の例であり、大変貴重な資料である。その分析により、これまで単純化される傾向にあった労働者階級の女性の豊かで複雑な意識のありよう、自己実現への渇望、社会に対する問題意識などが明らかとなった。この研究成果は、当時の労働者階級の女性の生活史に関する研究において、データからはこぼれ落ちがちな部分を補足するのに役立つという意義を持ちうる。また、女子教育改革前後の女性のキャリア形成の実態と意識のありようを比較することにより、学校とそれ以外の教育組織・ネットワークが果たしうる役割を多角的に検討するための視点を開拓できたと考える。本研究では、1エリザベス・フライの活動2女学校小説と女子大生小説3マーガレット・パウエルのキャリア形成の3つの分析を軸に進めていくが、今年度中に1と2に関する資料の収集と分析をほぼ予定通りに行うことができたから。平成27年度に計画していた研究を、平成28年度に実施する予定である。イギリス文学ただし、2015年4月から2016年3月まで在外研究でイギリスに滞在するため、物品を購入した際の検品の作業が行えないので、この間は予算の執行をせず、予算の執行の1年延期を願い出る予定である。

平成27年度は、在外研修でイギリスに滞在したため、予算の執行はせず、研究期間の延長を申請し(平成28年度まで)、承認されたため。基本的に、平成27年度の使用計画に従い、使用する予定である。
食と腸内細菌によるＰａｎｅｔｈ細胞分泌メカニズムからみた腸内環境ネットワーク

小腸上皮細胞の一系統であるPaneth細胞は抗菌ペプチドα-defensinを分泌することで腸管内腔へ侵入してきた病原体を排除し、腸内環境の恒常性維持に重要な役割を果たしている。しかし、腸管内腔の抗原認識からPaneth細胞が分泌に至るメカニズムの全容は未だ不明である。本研究は、生体イメージングと腸上皮三次元培養法を用いた生体外での可視化解析によって、食成分摂取および病原体侵入からPaneth細胞が顆粒を分泌する機構を解明することで、腸内環境の恒常性破綻が関与する炎症性腸疾患や生活習慣病など様々な疾患の克服に貢献する。
排尿および蓄尿の神経制御におけるNitric oxideの機能的意義

1.[目的]排尿および蓄尿の神経制御におけるnitric oxide(NO)の機能的意義の解明を目的とした。2.[方法]雌成犬を用いて、全身麻酔下に開腹し、両側の骨盤神経及び下腹神経に、刺激電極を装着し、種々の刺激条件(2-50Hz,1-20V,0.5msec単相矩形波、5-10sec)で、骨盤および下腹神経の単独刺激および両神経の同時刺激に対する膀胱内圧、尿道内圧及び動脈圧の反応を同時記録した。さらに、NO合成阻害剤であるL-N^G-nitro arginine methyl ester(L-NAME)の腹部大動脈内投与が骨盤神経の刺激によって誘発される反応にどのような影響を与えるかを観察した。3.[結果]下腹神経の電気刺激(n=5)は刺激の周波数(2-50Hz)及び電圧(1-20V)に依存性に膀胱内圧及び尿道内圧の両者を一過性に上昇させた。他方、骨盤神経の電気刺激後は(n=5)、刺激の周波数(2-50Hz)及び電圧(1-20V)に依存性に、膀胱内圧は一過性の上昇を示したが、尿道内圧は、一過性に上昇した後、刺激前値以下に下降し(弛緩反応)緩やかに回復した。下腹神経を刺激しながら、尿道内圧の上昇が最大に達した時点で骨盤神経を同時に刺激しても(n=2)、骨盤神経を単独刺激した場合の反応と差はなかった。L-NAME(3-10mg/Kg;n=2)の大動脈内投与は骨盤神経の電気刺激に対する膀胱内圧及び尿道内圧のいずれの反応にも影響を及ぼさなかった。4.[考察]以上の結果から、骨盤神経を介する尿道の弛緩反応が存在することが示唆された。今回、この弛緩反応へのL-arginine/NO系の関与を支持する所見は得られなかったが、薬物の種類、投与方法、投与量を変えて検討する必要があると思われた。
腫瘍血管新生と低酸素環境を軸としたテーラーメード癌治療法の創出

抗血管新生療法の限界を打破するため、血管新生に依存しない低酸素環境における腫瘍の増殖機構を解析し、それに基づく治療標的分子の探索を行った。極めて予後不良である膵癌におけるKLF5のシグナル伝達経路をin vitroで解析した。KRAS変異の有無にかかわらず各種膵癌細胞株でKLF5は高発現であり、P38経路に依存していた。また、KLF5の上流には、低酸素により誘導されるHIF-1αが存在し、下流には、PDGF-A、Survivinが存在し、膵癌の増殖、転移に関与することを突き止め、治療標的分子としてKLF5が有力候補となり、臨床標本での解析を行っている。腫瘍血管新生の構築過程における分子生物学的多様性を解明し、それに応じた新たな分子標的治療を開発する一方、抗腫瘍血管新生療法の限界を打破するため、血管新生に依存せず低酸素状態で増殖可能な腫瘍におけるエネルギー獲得機構の解析を行い、それに基づく分子標的治療法の開発を行うことを目的とした研究を進めた。転写因子KLF5は、心血管リモデリング、血管新生に重要な働きを担っており、また、大腸癌ではKRAS変異に伴いRaf/MEK/Erk経路を介して癌の増殖、転移に関与していることが報告されている。そこで、KRAS変異率が約80%と高率で、極めて予後不良な癌腫である膵癌におけるKLF5のシグナル伝達経路を解析した。大腸癌と異なり、KRAS変異の有無にかかわらず各種膵癌細胞株でKLF5は高発現であり、MEK/Erk経路やSAPK/JNK経路ではなく、P38経路に依存していた。また、KLF5のシグナル伝達の上流には、低酸素により誘導されるHIF-1αが存在し、下流には、PDGF-A、Survivinが存在し、膵癌の増殖、転移に関与することを突き止めた。膵癌患者におけるKLF5の意義を明らかにすべく、臨床切除標本を用いて免疫染色を行い、腫瘍血管新生、低酸素環境、臨床病理学的因子、予後との関連を検討中である。さらに、膵癌をはじめとして抗血管新生分子標的治療のみでは、治療効果が乏しい癌腫に対して、KLF5を標的とした分子標的治療の開発を企てている。過去の膵癌患者切除標本のパラフィン包埋切片を用いた免疫染色を行っているが、HIF-1αとKLF5に対する抗体の選択や至適条件設定に難渋している。腫瘍血管新生の分子生物学的多様性を解明する一方、抗血管新生療法の限界を打破するため、血管新生に依存しない低酸素環境における腫瘍の増殖機構を解析し、それに基づく治療標的分子の探索を行った。そこで、KRAS変異率が約80%と高率で、極めて予後不良な癌腫である膵癌におけるKLF5のシグナル伝達経路をin vitroで解析した。

膵癌におけるHIF-1αとKLF5の臨床的意義を明らかにすべく、RO手術を受けた53例の膵癌患者の切除標本を用いて免疫染色を行い、臨床病理学的因子、予後との関連を検討した。免疫染色が困難といわれる膵癌切除標本のパラフィン切片を用いて、抗体の選択や至適条件設定を確立した。患者生存期間は、癌細胞におけるHIF-1α高発現症例およびKLF5高発現症例で有意に長く、両者の発現分布が一致している症例で長い傾向であった。この結果は、様々な癌腫でHIF-1αが予後不良因子であるとの既報や我々のin vitroの結果に反しており、その解釈に難渋している。肝細胞癌に対する分子標的薬ソラフェニブは、抗血管新生効果も有しているが、肝移植前後での投与の効果や副作用については未知である。肝細胞癌の根治をめざし肝移植を行っても肝癌が再発すると予後は極めて悪い。ラットを用いて肝移植後肝癌モデルを作成中である。