hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ヒト食道癌における増殖因子による細胞接着制御機構

近年,細胞増殖刺激の伝達と細胞接着の密接な関連が注目を浴びている。我々も食道癌において上皮増殖因子受容体(EGFR)の過剰発現したものが高率にリンパ節転移をきたすことを報告してきたが、一方上皮細胞間接着因子(E-Cadherin)の発現の減弱とリンパ節転移とも有意な相関を認めた。しかもin vivoでEGFRが過剰発現した例では、同時にE-Cadherinが減弱したものが多い。共に膜貫通性蛋白でその局在が近接しているEGFR及び他の多くの受容体型チロシンキナーゼとE-Cadherinの相互作用を介して、増殖因子により細胞接着能がどのような制御を受けているかについて以下の観点より解析したい。我々は受容体型チロシンキナーゼのリン酸化に引き続いてE-Cadherin、膜裏打ち蛋白Catenins,Vinculin等のチロシンのリン酸化がおこり、細胞接着能が低下した結果として癌細胞の遊離が容易となる可能性('92癌学会シンポジウム)が有力と考えている。本年度はまず食道癌手術切除標本に用いE-Cadherinとその裏打ちタンパクであるα-catenin,β-cateninの各々のモノクロナール抗体を用い免疫組織染色により発現性を検討した。食道癌において3者とも減弱を認め、減弱例において細胞接着能の低下により有意にリンパ節転移が多い結果を得たので、'96第47回消化器外科学会にて報告した。次に、食道癌切除組織を処理し、電気泳動にてE-Cadherinで免疫沈降を行いphospho-tyrosinの電気泳動を行った結果、β-cateninのチロシンのリン酸化がおこっていることが判明した。以上より、食道癌においては接着因子であるE-Cadherinと関連タンパクであるCateninsの現弱が起こっており、さらに発現していても増殖因子であるEGF-EGFR系を介し、β-cateninのチロシンのリン酸化によりE-Cadherinの機能が抑制され細胞接着能の低下が起こっていることが明らかとなった。上皮細胞間接着因子(E-Cadherin;E-cad)の細胞内裏打ち蛋白であるCateninsはE-Cadの接着機能を制御していると考えられており、in vivoでの上皮増殖因子(EGF)による接着機能の制御機構を解析する上でCateninの発現性を検索することは重要である。5年度では食道癌切除標本の連続切片におけるE-Cadとα-Cateninの発現性を免疫組織学的に検討した。結果は両者とも80%の症例に減弱を認め、分化度が低くなるに従い、また浸潤度が増すに従い有意に減弱しており、リンパ節転移との相関ではE-Cadが軽度減弱例でα-cateninの消失例で減弱例より有意に転移陽性が多くなっていた。すなわちE-Cadが発現していてもα-Cateninの消失により細胞接着機能が傷害されることが明らかになった(CANCER RESEARCH 54,291-296,1994)。上皮増殖因子(EGF)による接着機能の制御機構を解析する上で上皮細胞間接着因子(E-Cadherin;E-cad)と、その接着機能を制御していると考えられている裏打ち蛋白であるCateninsの発現性を検索することは重要である。

食道癌切除標本の連続切片におけるE-Cadとα-Cateninの発現性を免疫組織学的に検討したところ、両者とも80%の症例に減弱を認め、分化度が低くなるに従い、また浸潤度が増すに従い有意に減弱しており、リンパ節転移との相関ではE-Cadが軽度減弱例でα-cateninの消失例で減弱例より有意に転移陽性が多くなっていた。すなわちE-Cadが発現していてもα-Cateninの消失により細胞接着機能が傷害されることが明らかになった(CANCER RESEARCH 54,291-296,1994)。in vitroの実験として、ヒト食道癌細胞株TE-2を用いてEGFの細胞接着制御機構を二次元、三次元培養にて解析している。すなわちTE-2はEGF刺激により細胞間接着が阻害され、癌細胞の遊走、浸潤が強く誘導された。このEGFの接着抑制機能がEGFRのチロシンキナーゼのリン酸化に引き続き起こるE-cad関連蛋白のチロシンリン酸化が関与している可能性が強く、免疫沈降によるwestern blotting法を用いEGF刺激によるE-cad,E-cad関連蛋白質のチロシンリン酸化を調べたところ90KDの蛋白にチロシンリン酸化がみられた。さらにこの蛋白がβ-Cateninであることが同定できた。(British J.Can91:206-209,1995)6年度ではヒト食道癌病変におけるEGFの細胞接着制御を検索すべく、切除標本を用いてE-cadの免疫沈降し、引き続きこれをEGFRのwestern blottingを行うことによりEGFRとE-cadのco-relateを検索中である。また、同時にβ-cateninのチロシンリン酸化の程度を調べ癌において増幅しているかも検討中である。近年、細胞増殖刺激の伝達と細胞接着の密接な関連が注目を浴びている。我々も食道癌において上皮増殖因子受容体(EGFR)の過剰発現したものが高率にリンパ節転移きたすことを報告してきたが、一方冗費細胞間接着因子(E-Cadherin)の発現の減弱とリンパ節転移とも有意な相関を認めた。しかもin vivoでEGFRが過剰発現した例では、同時にE-Cadherinが減弱したものが多い。共に膜貫通性蛋白でその局在が近接しているEGFR及び他の多くの受容体系チロシンキナーゼとE-Cadherinの相互作用を介して、増殖因子により細胞接着能がどのような制御を受けているかについて以下の観点より解析したい。1)我々は受容体型チロシンキナーゼのリン酸化に引き続いてE-Cadherin,膜裏打ち蛋白Catenins,Vinculin等のチロシンのリン酸化がおこり、細胞接着能が低下した結果として癌細本年度はまず食道癌手術切除標本を用いE-Cadherinとその裏打ちタンパクであるα-catenin,β-cateninの各々のモノクロナール抗体を用い免疫組織染色により発現性を検討した。食道癌において3者とも現弱を認め、現弱例において細胞接着能の低下により有意にリンパ節転移が多い結果を得たので、′96第47回消化器外科学会にて報告した。次に、食道癌切除組織を処理し、電気泳動にてE-Cadherinで免疫沈降を行いphospho-tyrosinの電気泳動を行った結果、β-cateninのチロシンのリン酸化がおこっている以上より、食道癌においては接着因子であるE-Cadherinと関連タンパクであるCateninsの現弱が起こっており、さらに発現していても増殖因子であるEGF-EGFR系を介し、β-
コアフコースの機能と神経疾患との関連性について

コアフコースは最近話題を呼んでいる抗体医療のADCC活性(抗体依存性細胞傷害活性)や肝がんの特異的マーカーであるフコシル化AFPと深く関わっており、注目される糖鎖の一つである。申請者は、これまでFut8欠損マウスの解析において、Fut8の発現が多い肺に焦点を絞って行い、肺気腫様の組織変化が生じていることを見出した。申請者グループは、Fut8が最も高発現する脳神経の機能に及ぼす影響を欠損マウスで行動薬理学的に検討した。その結果、作業記憶の障害、自発運動量の増加、易攻撃性の増加、社会的行動の障害などといった統合失調症の患者に見られる症状と一致する障害を見出し、統合失調症治療薬の有効性も確認した(JBC. 286: 18434, 2011)。また、コアフコースが神経細胞に発現するアクチビン受容体の複合体形成および細胞内のシグナル伝達に重要であることを解明した(Gu, W., et al. FASEB J.27: 3947,2013)。さらに、欠損マウスにAMPA受容体間の複合体の形成異常による海馬ニューロンLTPの減弱および細胞内リン酸化CaMK-IIの異常を来すことを明らかにした(Gu, W., et al.投稿中)。今後、統合失調症など神経疾患とコアフコースとの関連性を明らかにすると同時に、コアフコースの脳神経系での役割を解明することである。25年度が最終年度であるため、記入しない。糖タンパク質に付加された糖鎖は様々な生物活性を持つと考えられているが、特定の糖鎖構造との関係を直接的に示した研究は少ない。申請者らはN-結合型糖鎖の根元にα1,6フコース構造(コアフコースと言う)を造る糖鎖遺伝子Fut8の欠損マウスの機能解析を行い、肺気腫発症の分子機構を明らかにした(Wang, X., et al., PNAS.102:15791, 2005; Wang, X., et al., JB.145:643, 2009)。一方、最近、統合失調症の症状に類似した脳神経機能障害を新たに発見した(Fukuda, T., et al., JBC. 286: 18434, 2011)。本研究は、脳神経疾患に関連する細胞膜上の糖タンパク質に着目し、糖鎖の機能最小単位とされるコアフコースによるそれらの機能変化を解析し、統合失調症などの病態とコアフコースとの関連性を明らかにすると共に、コアフコースの脳神経組織での役割を解明することを目指す。我々は、神経細胞分化株を用いた実験では、Fut8の発現が神経突起伸長と関わることを見出している(Gu, W., et al., revise中)。さらに、認知障害とα1,6フコース欠損の関係を明らかにするため、記憶に深く関与する海馬機能を電気生理学的に検証したところ、欠損マウスの海馬CA1領域での長期増強の形成が野生型マウスより減弱していることがわかった。神経細胞分化株を用いた実験では、Fut8の発現がactivinを介したシグナルであるSmad2のリン酸化を抑制し、神経突起伸長と調節することを見出している。実際、Fut8ーKOマウスの海馬初代神経培養細胞を使って同様の結果が検証された(Gu, W., et al., revise中)。面白いことに、海馬神経の電気生理や生化学的な解析の結果からも、Fut8の発現は脳神経の機能に大事であり、NMDAやAMPAR受容体の機能制御に深く関わることを強く示唆している。また、Fut8コンディショナルノックアウトマウスの作成をも成功し最終確認中である。脳神経疾患に関連する細胞膜上の糖タンパク質に着目し、コアフコースによるそれらの機能制御及び神経疾患との関連性の解明を目指す。

具体的には、コアフコース付加の有無によるシナプス後膜に局在するNMDAやAMPAR受容体の機能変化などを注目して解析する。25年度が最終年度であるため、記入しない。
直接的所得補償政策の合意形成と補償学・方法の検討

直接的所得補償が今後の山村の存立にとって不可欠の手段であると考える.その理由は第1に,国が直接的に政策に関与することに意味がある.山村は生産面,環境面で社会的共通資本としてとらえることが妥当で,そのために国民的コンセンサスを得るために国の直接の関与が必要である.第2に,山村への支援の方法としては,様々な方法が考えられるが,いずれもが,直接的・短期的な成果そして想定された特定部門での成果を生み出すことを期待している.直接的所得補償では,対象範囲を限定するが,実際の用途は部門を限定したものでなく,追加的支出の全ての部門に回せ、その意味でより広範な部門をカバーし,資源管理や定住への誘因につながる。条件不利地域に対する支援は,現状の経済的格差を政策的根拠とするのではなく,その原因である地理的条件の不利性を根拠として考える必要がある.山村住民は山村に定住するために様々な追加的費用を支払い、それが負担感を形成している。この負担感を取り除く形での農林業生産費の格差の補填,生活費の補填という直接的補償は最も効果的である。直接的所得補償の意味は,農山村地域に住む人々の定住や生産に対する誘因を内発的に刺激するものでなければならない.これに対して農山村地域以外の都市などの川下側の論理で農山村における農林業生産あるいは人々の定住が継続されることが環境保全上望ましいという立場では,農山村住民のコンセンサスは得られないであろう.直接的所得補償政策は様々な視点から複合的な意義のもとで実施されるべき政策であり,その中でも地域住民からみて,経済的な負担感なく定住し生産を続けられるような方法により補償を検討する必要がある.具体的には上でみたように,地理的な条件の劣悪性に基づく家計費あるいは農業生産費の山村地域以外と比べた場合の追加的支出の額をその算定基準とすることが最も効果的であると考えられる.直接的所得補償政策が、我が国の中山間地域農林業にどの程度有効であるかについて予備的な調査を行った。東北地方(山形県西川町)と中部地方(岐阜県高山市)の農業集落の個別農家の聞き取りをもとみると、崩壊寸前の集落と活性化している集落とでは、地域資源の生産的活用の程度により、経済面、環境面、景観面のいずれの側面でも大きな差があることが判明した。農林業生産、地域の経済・社会状況から、農林業の現況と変遷および農林業生産の環境・景観に対する影響評価モデルを、実態調査に基づいて検討中であるが、次の点が重要である。(1)地域資源の利用程度を示すものとしての作付率(作付面積/耕地面積)をみると、ほぼ四段階にわたって減少している。その顕在的なものとしては耕作放棄地の増加である。(2)農山村に定住できる条件は、農業や林業の効率化・規模拡大(企業的大経営)よりも、混合所得構成による世帯単位の安定性である。即ち、条件不利地域では兼業農業を前提(必要条件)としながら、しかも多世代同居世帯が安定(混合所得による家族経営)するような施策が採られるべきである。この世帯単位の安定から集落としての安定が生み出され、集落が生活と生産と同時に地域資源の保全を担うことができる。一般には、中山間地域の農林業生産を維持することで、経済的効果、環境保全的効果、景観保全的効果およびレクリエーション価値の上昇などの効果があるといわれているが、これは町村ではなく、集落(自然村)レベルで考慮すべき問題である。従って、集落それぞれがもつ内部条件や外部条件、さらには下流の都市住民との関連をも考慮した、政策のための基準を検討中である。直接的所得補償の意味は,農山村地域に住む人々の定住や生産に対する誘因を内発的に刺激するものでなければならない.これに対して農山村地域以外の都市などの川下側の論理で農山村における農林業生産あるいは人々の定住が継続されることが環境保全上望ましいという立場では,農山村住民のコンセンサスは得られないであろう.直接的所得補償政策は様々な視点から複合的な意義のもとで実施されるべき政策であり,その中でも地域住民からみて,経済的な負担感なく定住し生産を続けられるような方法により補償を検討する必要がある.

具体的には上でみたように,地理的な条件の劣悪性に基づく家計費あるいは農業生産費の山村地域以外と比べた場合の追加的支出の額をその算定基準とすることが最も効果的であると考えられる.農山村に人が定住し農林業に従事できる社会的・経済的条件を用意することは,農林業生産面での利点だけでなく,環境保全面での利点も発生するであろうことは,周知の通りである.また活力ある集落(いわゆる「元気ムラ」)への誘導も,その前提として,支援によってそうなる集落とならない集落を峻別する必要がある.さらに「元気ムラ」自体も世代間の価値観の変化と経済効率主義の浸透により,継続的に維持されるかどうかの問題も抱えている.他方「デカップリング政策」は最も特徴的な直接的所得補償に矮小化して理解されているきらいがあるが,本来,EUと我国の条件の差を十分に認識しなければならない.その際に,集落を基本単位として,地域資源利・活用の程度,同居家族の世代数,就業構造・所得構成の複合性,集会活動・伝統芸能等の有無,リーダー層の存在の有無等が,この政策を導入する際のポイントとなる.そこで,山村集落を維持するための直接的所得補償を,現地調査(東北・中国・四国・九州の山村の22集落)および当該集落住民に対するアンケート調査から,我国の条件に即して考えると,その論拠となる視点は次の4点であろう.(1)産業政策として...農林産物の両方があるが,とくに農産物生産に関して,食料安保と農地を生産的に利用管理する点から,平場農村に対するコスト差を補填する必要がある.(2)国土政策として...これは国土保全政策(環境政策)と過疎・過密の解消を目標とする分散政策((4)と関連)がある.国土保全政策は,環境保全サービスの供給に対する受益者の負担としての生産的管理コストの補填が考えられる.(3)福祉政策として...定住権ないし居住権という概念を導入すると,生活基盤整備とも関連しながら,住みやすく住み続けるために,平場農村や都市と比較して生活における追加的コストの補填が必要である.(4)財政政策として...国土分散政策と関連するが,都市の過密と山村の過疎の財政支出額総計は,人口移動をある程度抑制する政策(山村での定住を促進する政策)を採用することで現状のそれよりも節約されると考えられる.
移動体への高効率ワイヤレス電力伝送のための新規高周波電力計測手法の開発

本研究では、災害用ロボットや惑星探査機などの移動体へ高効率にワイヤレスで電力を伝送するために必要となる、時間的に変動する高周波電力の新規計測手法を開発することを目的に研究を行った。具体的には、評価用装置を試作し、これを用いて、送電アンテナをXYZの3軸方向に制御しながら、任意の3次元空間座標上における、ターゲットへの電波の伝搬特性を測定することで、特定座標における電波の特異な応答と周辺空間との関係性を明らかにした。これをセンサの一部として応用すれば、本研究の目的達成に大きな貢献が期待される。本研究では、災害用ロボットや惑星探査機などの移動体へ高効率にワイヤレスで電力を伝送するために必要となる、時間的に変動する高周波電力の新規計測手法を開発することを目的としている。特に、通常のベクトルネットワークアナライザでは計測困難な瞬間的に変化する高周波電力を計測する手法の実現を目指している。移動体における電力伝送では、受電側のインピーダンスが常時変化することになるため、その計測が困難である。そこで、この課題の解決に向け、平成28年度においては、まず、時間的に急激に変動する高周波電力を計測するための計測原理について基礎検討を行った。具体的には発振器を2台使用した連続積分型の計測手法について理論的検討を行い、送電アンテナから受電側への距離と、受電側の移動速度を検出するための手法について検討した。この原理を検証する過程で、発振器を2台使用しなくとも、信号に適切な処理を加えることで、同様の計測が実現できる可能性を見出し、新たにこの信号処理方法についても、原理検証を開始した。また、計測原理を実際の測定で実証するために、評価用装置の試作に着手した。ここで、評価用装置を構成する電力測定用の一部機器について、その精密評価手法や評価結果について成果発表を行った。さらに計測装置の試作については、送電アンテナと受電デバイスについて検討を行い、動作検証実験を開始した。今後はインピーダンス整合に関する検討を行い、検証実験を実施する予定である。当初計画とやや異なるが、目標に向けておおむね順調に進展している。そこで、この課題の解決に向け、平成28年度においては、新たな計測原理について基礎検討を行い、発振器を2台必要としない計測を実現するための信号処理技術を開発し、これに関係する研究成果について発表を行った。平成29年度においては、平成28年度に考案した上記計測原理を実証するために、評価用装置を試作し、原理検証実験を行った。具体的には、試作した評価用装置を用いて、送電アンテナをXYZの3軸方向に自動制御しながら、任意の3次元空間座標上における、ターゲットへの電波の伝搬特性を測定した。この結果、ある特定の空間座標においては、特異的な電波の応答が得らたため、周辺空間との相互作用について詳細な解析を行い、その原因について考察した。さらに、今回観測された特異的な現象について検証を進めるために、電波暗室ではない空間において再度検証実験を行った。その結果、電波暗室での実験と比較して、S/N比の悪化はあるものの、同様の現象が観測できたため、本現象は対象空間に依らずに使用可能な新たな計測技術であり、本研究の目的遂行に大きく貢献することが期待される。今後は、さらに検証実験を進め、本研究成果による産業財産権の出願を行う予定である。H28年度に行った理論検証をさらに進めるとともに、評価用実験装置の試作を完成させる。さらに完成した試作装置を用いて、移動体を模擬した計測実験を行い、理論および装置の検証を行う。以上により、本研究の目的達成を目指す。計測当初予定より、物品費の購入価格が抑えられたため。実験装置の試作に必要な消耗品費等として使用予定。
カルボニルストレスをターゲットとした病態特異的なバイオマーカー探索

Dahl食塩感受性高血圧ラットへのメチルグリオキサール投与は血圧上昇、腎組織障害ならびに心臓組織線維化が認められ、アンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)の同時投与により障害が抑制されたことから、カルボニルストレスによる血圧上昇・組織障害機序の一部にレニンアンジオテンシン系(RAS)の関与が明らかとなった。RAS構成因子である(プロ)レニン受容体[(P)RR]による免疫応答への影響について検討したところ、ヒト末梢血単核細胞において(P)RRはERK経路を介してCOX-2発現やIL-6分泌に関与することを明らかにした。慢性腎臓病(CKD)の増悪に関わると推察されるカルボニルストレスバイオマーカーをスクリーニングするために、まずモデル動物を作成した。6週齢雄性Sprague-Dawley(SD)ラットに1%メチルグリオキサール(MG)を4週間飲水投与し、血漿・尿・腎組織サンプルを得た。得られた血漿サンプル中のタンパク質を2次元電気泳動により分離した。水道水を与えたコントロール群と比較してMG投与群では複数個のタンパク質スポットにおいて変化が認められたことから、カルボニルストレスのバイオマーカーの候補を発見することができた。現在は詳細な解析により、同マーカー候補の同定を検討しているところである。上記実験と同時に、当初研究計画には含まれてはいなかったが、ヒト腹膜透析排液ならびにラット大網由来の腹膜中皮初代培養細胞実験系を立ち上げた。MGなどのカルボニルストレスはヒトならびにラットの腹膜中皮細胞に対して上皮間葉転換(EMT)を引き起こして繊維化を促進させることが明らかとなっているので、この培養系の確立により当初計画よりも迅速にスクリーニングされたバイオマーカーの確認や作用機序の解明を行うことができるものと期待される。特にラットではMG代謝酵素であるグリオキシラーゼ1(GLO1)を過剰発現するトランスジェニックラットからも培養細胞を調整可能であったことから、GLO1によりMGを低減させた場合についての検討も行うことができるものと期待される。前年度に引き続き、ヒトならびにラット腹膜中皮初代培養細胞を用いたカルボニルストレスによる細胞障害機序の解明を試みた。ラットにカルボニルストレスの一種であるメチルグリオキサール(MG)を腹腔内投与した後に大網より腹膜中皮初代培養細胞を調整して上皮間葉転換(EMT)に関わる遺伝子群等の発現量をRT-PCR法により評価したところ、MG投与によりmatrix metalloproteinase-2 (MMP2)ならびにα-smooth muscle actin (α-SMA)の発現上昇、ZO-1ならびにcytokeratin18の発現低下を認めた。詳細な解析のためにMGを分解するグリオキシレース1(GLO1)発現プラスミドの導入による強制発現系の確立を試みたが、初代培養細胞においては充分な発現誘導を得ることができなかった。一方で昨年度にDahl食塩感受性高血圧ラットを用いた検討からMGによる心腎障害にレニンアンジオテンシン系(RAS)の関与が明らかとなったこと、RASは免疫反応を増強することが報告されていることから、ANCA関連腎炎の症例を対象とし浸潤する免疫細胞における(P)RR発現を免疫染色により検討したところ、腎炎症例では浸潤する免疫細胞において(P)RR発現を認めた。さらに、ヒト免疫細胞を対象としてレニン刺激後のサイトカイン分泌やシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の発現に対する(プロ)レニン受容体[(P)RR]の関与について検討したところ、レニン刺激後Interleukin(IL)-6の分泌やCOX-2発現は刺激前と比べ有意に高く、これらはERK阻害剤の下で抑制された。これらの結果より、PBMCに発現する(P)RRは機能的であり免疫反応に関与していることが明らかとなった。26年度が最終年度であるため、記入しない。腎臓生理学26年度が最終年度であるため、記入しない。次年度(25年度)以降に行う予定である、課題2「臓器障害におけるカルボニルストレスマーカーの役割の解明」を当初予定よりも円滑に行うために、新たに初代培養細胞を用いた実験系を導入することとした。この実験系の導入により、研究は少し遅延したが、培養細胞系の導入によって、以降の研究のスピードアップが期待される。課題2「臓器障害におけるカルボニルストレスマーカーの役割の解明」をヒトGLO1過剰発現ラットと腹膜中皮細胞の初代培養細胞を用いた実験系によりスピードアップしてきた。しかしながら、GLO1過剰発現ラットからの腹膜中皮細胞培養でGLO1の過剰発現が確認できなかった。解析サンプルを増加してカルボニルストレスマーカーの候補を増やす。これに加えて既に得られているカルボニルストレスマーカー候補を同定する。同定したカルボニルストレスマーカーの役割を動物実験ならびに培養細胞実験により解明する。

腹膜中皮細胞を用いた研究によりカルボニルストレスマーカーの障害特異性について検討が進むと考えられるが、GLO1過剰発現ラットからの腹膜中皮細胞培養でGLO1の過剰発現が確認できなかったことは細胞に直接遺伝子導入する手法に変更する。26年度が最終年度であるため、記入しない。当初本年度に購入予定であった2次元電気泳動装置と比較して、より再現性の高い機器が販売されたので、その有用性の検討を行うために本装置の購入予定を翌年度へと遅らせた。予備検討を終えているので、直接経費次年度使用額は次年度での当該装置の購入に充てる。
オートファジー細胞死の制御による新規心血管治療法の開発

心血管領域を含む多くの疾患において、オートファジーはその病態生理に関与している。本研究ではオートファジー制御による心血管保護を目的に、循環器疾患モデルを用いた新規治療法の確立を目指した。1安定・再現性あるラット大動脈瘤モデルを確立し、免疫組織化学・電子顕微鏡による解析から、動脈瘤におけるオートファジー亢進が認められた。オートファジー促進効果のあるrapamycinの同モデル投与にて、動脈瘤形成抑制が認められた。2SM22-CreマウスとAtg5flox/floxマウスをかけあわせ、平滑筋特異的Atg5欠損マウスを作成し、ポリエチレンカフ障害モデルでの血管リモデリングに与える影響を検証中である。心血管領域を含む多くの疾患において、オートファジー(Autophagy)はその病態生理に関与していることが示されており、新しい治療ターゲット候補と考えられる。本研究は、オートファジー制御による心血管保護を目的に、虚血性心疾患、大動脈疾患、心筋症などの動物モデルを用いてその作用を証明し、新しい治療法の確立を目指している。平成25年度は、1安定・再現性あるラット大動脈瘤モデルを確立し、免疫組織化学・電子顕微鏡による解析から、動脈瘤部位におけるオートファジー亢進が認められる事を確認した。現在、オートファジー促進効果のあるrapamycinを同モデルに投与し、動脈瘤形成とオートファジーとの関連を検証している。2ポリエチレンカフ障害性血管リモデリングモデルマウスを作成し、その再現性を検証した。更に平滑筋特異的にCreを発現するSM22-CreマウスとAtg5flox/floxマウスをかけあわせ、平滑筋特異的ににAtg5を欠損させたマウスを作成し、同モデルでの血管リモデリングに与える影響を検証している。更に、低酸素負荷によるマウス肺高血圧モデルでの検討も開始したところである。来年度はこれら心血管疾患動物モデルでの病態生理におけるオートファジー関与の検証を重ね、また、他の心血管モデルを用いた検証も行い、オートファジー制御による新しい心血管領域における治療法開発を目指していきたい。そこで、本研究ではオートファジー制御による心血管保護を目的に、虚血性心疾患、大動脈疾患、心筋症などの動物モデルを用いてその作用を証明し、新しい治療法の確立を目指した。これまでに、1安定・再現性あるラット大動脈瘤モデルを確立し、免疫組織化学・電子顕微鏡による解析から、動脈瘤部位におけるオートファジー亢進が認められる事を確認した。オートファジー促進効果のあるrapamycinを同モデルに投与したところ、動脈瘤形成抑制効果が認められた。2平滑筋特異的にCreを発現するSM22-CreマウスとAtg5flox/floxマウスをかけあわせ、平滑筋特異的にAtg5を欠損させたマウスを作成した。この血管特異的オートファジー不能マウスに、ポリエチレンカフ障害モデルでの血管リモデリングに与える影響を検証し、現在、血管リモデリングにおけるオートファジー関与の検証を重ねている。今後、他の心血管モデルを用いた検証も行い、オートファジー制御による新しい心血管領域における治療法開発を目指していきたい。再生医療、循環器学当初の研究計画に挙げた、複数の心血管系動物モデルにおけるオートファジー変化を確認ずみである。現在、薬物・ノックアウトマウスを用いて人為的にオートファジーを制御した状態での各モデル動物における病態変化を検証しており、研究が当初目的通りに達成されていると判断している。今後、研究計画書に挙げたすべてのモデルにおけるオートファジー変化を確認し、オートファジーの関与が認められたモデルにおいては、その制御による病態への影響を検証したいと考えている。更に、第三のプログラム細胞死ともいわれるネクロトーシス(プログラムされたネクローシス)特異的欠損マウスの開発も済ませており、今後は、心血管疾患モデルにおけるオートファジーとネクロトーシスの関連も検証していきたい。購入予定であった消耗品(研究試薬)の納期が遅れたため次年度に目的研究試薬を購入予定
G蛋白質制御カリウムチャネルと神経伝達

各種神経細胞では、神経伝達物質受容体依存的に遅延性の抑制性シナプス後膜電位が形成される。これは、G蛋白質制御内向き整流カリウム(KG)チャネルが活性化されるためである。KGチャネルを構成する分子は、Kir3.1-3.4の4種類が報告されており、特に中枢神経系ではKir3.4を除く3種の顕著な発現が認められる。KGチャネルの特徴は単一サブユニットのチャネル活性は低いのに対して、Kir3.1をKir3.2やKir3.4と共発現させると相乗的な活性を示すことである。現在、Kir3.1とKir3.2のへテロ複合体は、神経型KGチャネルと考えられているが、中枢神経系ではKir3.1、Kir3.2スプライシング変異体が複数種存在し、機能の未同定なKir3.3の発現も認められている。KGチャネルのへテロ複合体を形成する特性から、様々なサブユニットの組み合わせからなる多様なKGチャネルが理論上存在することになる。しかし、KGチャネルの多様性と神経細胞の生理機能との連関は未解決である。本研究により以下の点が明らかとなった。1)ラット黒質ドーパミン神経KGチャネルは同一遺伝子産物の2種のスプライシング変異体(Kir3.2a、Kir3.2c)からなるホモ複合体である。各々の変異体はKir3.2aはチャネル活性発現に、Kir3.2cは樹状突起シナプス局在化に機能する。そのため、両者が複合体を形成することは、生理的な機能チャネルの発現に合目的である。さらに、2)ラット下垂体TSH産生細胞では、Kir3.1とKir3.4が分泌顆粒上に局在する。この2つのサブユニットからなるKGチャネルはTRH刺激によるTSHの放出に伴い、分泌顆粒から細胞膜上に移行し、この細胞の抑制機構を増強する。このKGチャネルが関与するネガティブフィードバック機構はホルモン分泌調節において新規の生理機構である。
ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

ポリグルタミン病は遺伝子変異によって生じる異常ポリグルタミン病タンパク質が、様々な正常タンパクと結合して、転写、スプライシング、軸索輸送、シナプス伝達、ミトコンドリア膜電位など様々な細胞機能を障害する。しかし、この中で、どの機能異常が病態相互の比較の上で最重要なのかは明らかではない。一方で、変異タンパクが核内部に移行することが病態発現の上で必須であることが、複数のグループの実験結果から証明されている。私たちは、核内に移行した変異タンパクが如何なる核タンパクの機能障害をもたらすかを明らかにするために、Ataxin-1あるいはhuntingtinを発現する初代培養神経細胞(大脳、小脳、線条体)から抽出した可溶性核タンパクのプロテオーム解析を行い、結果として、複数疾患の病態に共通してDNA修復に必須なHMGBタンパクが減少すること、これに伴ってDNA損傷シグナルが神経細胞において亢進することを明らか明らかにした(Qi et al., Nature Cell Biology)。また、ショウジョウバエモデルにおいてHMGBタンパクを補正すると、変異ポリグルタミンタンパクによる複眼の神経変性を抑制できることを明らかにした。本研究においては、このDNA損傷修復障害仮説をさらに確かにすることを目的とした。その結果、インタラクトーム解析をきっかけにDNA損傷修復タンパクKu70がハンチントン病原因タンパクと結合すること、この結合によりDNA2重鎖切断修復が阻害されること、さらにKu70の補給が病態をin vivoレベルで改善することを示した(JCB in press)。これらの成果は、老化と同様にDNA損傷修復がポリグルタミン病の主要な病態として存在していることを示しており、また治療開発への指針を与えるものである。ポリグルタミン病においては核内部に異常タンパクが凝集すること、核へのタンパク移行が病態悪化の上で重要な役割を果たすこと、が知られている。私たちは、本研究において、異常ポリグルタミン病タンパクが核に入った後に、DNA損傷修復に関わる機能タンパクと結合して、修復機能を阻害することを示して来た。特に、核機能に必須な核タンパクHMGBが複数のポリグルタミン病態において核可溶性分画から減少していることを示した(Qi et al., Nature Cell Biology 2007)。平成20年度はインタラクトーム研究から得られたDNA損傷修復タンパクを、異常ポリグルタミン病タンパクと結合することを、免疫沈降、Lumier法などにより確認した後、培養神経細胞、ヒト疾患脳の罹患ニューロンにおいて、共局在を証明し、さらに、DNA修復機能の低下を起こすことを、コメットアッセイなどを用いて示すことが出来た。さらに、DNA修復遺伝子を導入したトランスジェニックマウスとハンチントン病モデルマウスR6/2との交配を行い、その行動解析と病理解析を行った。
がん幹細胞を標的とした糖鎖連結クロリンによる新規光線力学的療法のメカニズムの解明

光線力学的療法(Photodynamic Therapy,PDT)は,光感受性物質が選択的に集積した腫瘍組織にレーザー光を照射し腫瘍細胞を選択的に破壊する治療法である.糖鎖連結クロリンは,癌細胞が糖を取り込む性質を利用した光感受性物質である.近年,癌細胞がWarburg効果を介してアポトーシスを回避することと,がん幹細胞が存在するメカニズムの関連が注目されている.本研究では,従来の抗癌剤などに対して抵抗性を持ち,再発や転移の起点と考えられている,がん幹細胞における糖代謝メカニズムの解明を行う事により,その機構を標的とした癌の根治という理想的な癌治療の確立を目指す.光線力学的療法(Photodynamic Therapy,PDT)は,光感受性物質が選択的に集積した腫瘍組織にレーザー光を照射し腫瘍細胞を選択的に破壊する治療法である.糖鎖連結クロリンは,癌細胞が糖を取り込む性質を利用した光感受性物質である.近年,癌細胞がWarburg効果を介してアポトーシスを回避することと,がん幹細胞が存在するメカニズムの関連が注目されている.本研究では,従来の抗癌剤などに対して抵抗性を持ち,再発や転移の起点と考えられている,がん幹細胞における糖代謝メカニズムの解明を行う事により,その機構を標的とした癌の根治という理想的な癌治療の確立を目指す.光線力学的療法(Photodynamic Therapy,PDT)は,光感受性物質が選択的に集積した腫瘍組織にレーザー光を照射し腫瘍細胞を選択的に破壊する治療法である.糖鎖連結クロリンは,がん細胞が糖を取り込む性質を利用した光感受性物質である.近年,がん細胞がミトコンドリアを不活性化して細胞死を防ぐことが明らかになるなど,がん細胞がWarbrug効果を介してアポトーシスを回避することと,がん幹細胞が存在するメカニズムの関連が注目されている.従来の抗がん剤,放射線,分子標的薬剤などに対して抵抗性を持つ,がん幹細胞を根絶することが治癒を意味し,また,残存がん幹細胞の再活性化が再発,がん幹細胞の移動と局所への生着が転移を意味する.がん幹細胞こそが腫瘍の源であり,治療の標的となる.しかし,がん幹細胞を標的とした新規治療法は現在確立されたものはない.我々は,すでに糖鎖連結クロリンによるPDTの効果がシスプラチン耐性胃がん細胞株において親株よりも高いことを確認した.この結果から糖鎖連結クロリンによるPDTが抗がん剤耐性をもち糖代謝が亢進しているがん幹細胞を標的とすること,その過程においてとGLUT1,p-53,c-Myc,HIF1αが重要な役割を果たしていることが予想される.本研究では,糖鎖連結クロリンを用いた新規光線力学的療法の抗腫瘍効果の基礎的解析をがん幹細胞を標的とした効果を中心に解明し,最終的には臨床の場での応用を目指す.糖代謝が亢進しているがん幹細胞に対して,糖鎖連結クロリンの殺細胞のメカニズムにつき詳細に検討した.すなわち糖鎖連結クロリンのがん幹細胞内に取り込まれてからの細胞内局在,活性酸素,さらにアポトーシス,オートファジー誘導能につき臨床にて使用されているレザフィリンと比較検討し平成26年度思考予定であった実験はほぼ予定通り終了した.その結果の一部は第11回消化管学会にて発表した.光線力学的療法(Photodynamic Therapy,PDT)は,光感受性物質が選択的に集積した腫瘍組織にレーザー光を照射し腫瘍細胞を選択的に破壊する治療法である.糖鎖連結クロリンは,癌細胞が糖を取り込む性質を利用した光感受性物質である.近年,癌細胞がWarburg効果を介してアポトーシスを回避することと,がん幹細胞が存在するメカニズムの関連が注目されている.従来の抗がん剤,放射線,分子標的薬剤などに対して抵抗性を持つ,がん幹細胞を根絶することが完全寛解を意味し,また,残存がん幹細胞の再活性化が再発,がん幹細胞の移動と局所への生着が転移を意味する.がん幹細胞こそが腫瘍の源であり,治療の標的となる.しかし,がん幹細胞を標的とした新規治療法は現在確立されたものはない.我々は,すでに糖鎖連結クロリンによるPDTの効果がシスプラチン耐性胃癌細胞株において親株よりも高いことを確認した.この結果から糖鎖連結クロリンによるPDTが抗癌剤耐性をもち糖代謝が亢進しているがん幹細胞を標的とすること,その過程においてとGLUT1,p53,c-Myc,HIF1αが重要な役割を果たしていることが予想される.本研究では,糖鎖連結クロリンを用いた新規光線力学的療法の抗腫瘍効果の基礎的解析をがん幹細胞を標的とした効果を中心に解明し,最終的には臨床の場での応用を目指す.光線力学的療法(Photodynamic Therapy,PDT)は,光感受性物質が選択的に集積した腫瘍組織にレーザー光を照射し腫瘍細胞を選択的に破壊する治療法である.糖鎖連結クロリンは,癌細胞が糖を取り込む性質を利用した光感受性物質である.

近年,癌細胞がWarburg効果を介してアポトーシスを回避することと,がん幹細胞が存在するメカニズムの関連が注目されている.本研究では,従来の抗癌剤などに対して抵抗性を持ち,再発や転移の起点と考えられている,がん幹細胞における糖代謝メカニズムの解明を行う事により,その機構を標的とした癌の根治という理想的な癌治療の確立を目指す.糖代謝が亢進しているがん幹細胞に対して,糖鎖連結クロリンの殺細胞のメカニズムにつき詳細に検討した.すなわち糖鎖連結クロリンのがん幹細胞内に取り込まれてからの細胞内局在,活性酸素,さらにアポトーシス,オートファジー誘導能につき臨床にて使用されているレザフィリンと比較検討した.今後,p53等のknockdownした細胞を作成し,その糖代謝,糖鎖連結クロリンの効果の変化を検討する.消化器内科がん幹細胞の糖代謝亢進とGLUT1,p53,c-Myc,HIF1αの発現の関係を確認する.また,がん幹細胞の性質を多くもつと考えられる抗癌剤耐性株のがん幹細胞マーカーの発現,糖代謝の亢進,糖鎖連結クロリンによるPDTの効果を検討する.さらにマウス移植腫瘍モデルを用い抗癌剤耐性株の糖鎖連結クロリンによるPDTの腫瘍抑制効果を検討する.p53,c-Myc,HIF1αをknockdownした細胞を糖代謝,糖鎖連結クロリンの効果の変化を検討する.p53等のknockdownした細胞の作成に困難をともなったため,その糖代謝,糖鎖連結クロリンの効果の変化を検討できず未使用額が生じた.初年度は主に,糖代謝が亢進しているがん幹細胞に対して,糖鎖連結クロリンの殺細胞のメカニズムにつき詳細に検討した.すなわち糖鎖連結クロリンのがん幹細胞内に取り込まれてからの細胞内局在,活性酸素,さらにアポトーシス,オートファジー誘導能につき臨床にて使用されているレザフィリンと比較検討した.その際オートファジーの誘導能の検討の際の条件設定が困難であったため,予定していたがん幹細胞の糖代謝亢進とGLUT1,p53,c-Myc,HIF1αの発現の関係の確認を次年度にまわした.今後はp53等のknockdownした細胞を作成し,その糖代謝,糖鎖連結クロリンの効果の変化を検討することとし,未使用額はその経費に充てることにしたい.ますはがん幹細胞の糖代謝亢進とGLUT1,p53,c-Myc,HIF1αの発現の関係を確認する.その後,がん幹細胞の性質を多くもつと考えられる抗癌剤耐性株のがん幹細胞マーカーの発現,糖代謝の亢進,糖鎖連結クロリンによるPDTの効果を検討する.さらにマウス移植腫瘍モデルを用い抗癌剤耐性株の糖鎖連結クロリンによるPDTの腫瘍抑制効果を検討する.p53,c-Myc,HIF1αをknockdownした細胞を糖代謝,糖鎖連結クロリンの効果の変化を検討する.
ハッブル宇宙望遠鏡コスモスプロジェクトによる宇宙大規模構造の研究

ハッブル宇宙望遠鏡の基幹プログラムである「宇宙進化サーベイ(COSMOSプロジェクト)」を遂行した。国立天文台ハワイ観測所のすばる望遠鏡のデータとあわせて、宇宙の暗黒物質の空間分布を世界で初めて明らかにした。これにより、暗黒物質に導かれた銀河形成論のパラダイムが正しいことを立証した。また、COSMOS天域で検出された約100万個の銀河の測光データに基づき、銀河、巨大ブラックホール、及び宇宙大規模構造の進化の研究に大きな貢献を果たした。本計画では、宇宙進化の全容解明のため、ハッブル宇宙望遠鏡、すばる望遠鏡などを駆使して、COSMOS2平方度天域の観測を行ってきている。平成17年度は以下の4項目について研究を推進してきた。1.平成17年5月までに取得したデータの解析:効率的なデータ解析を推進するために、モザイクCCDカメラデータの専用パイプラインであるCLSUTERシステムを導入した。並列計算による超効率的な解析環境が実現した。尚、このシステムが稼動しているのは、カリフォルニア工科大学天文学専攻、ハワイ大学天文学研究所、及び本天文学専攻の3箇所だけである。平成17年度秋までに、CLUSTERによるデータ解析を無事終えることができた。2.COSMOSチームメンバーへのデータリリース:データ解析が完了したので、COSMOSのチームメンバーにデータをリリースした。欧米の共同研究者らとサイエンス解析を開始し、約100万個に及ぶ銀河の測光カタログを作成し、これについてもCOSMOSのチームメンバーにリリースした。3.初期観測成果の公表:成果公表は膨大になるため、まず平成17年5月に京都大学でCOSMOSのチーム会議を5日間にわたって開催し、議論を進めた(欧米からの参加者は55名にのぼった)。この会議で、サイエンス・ステアリング・委員会を作り、谷口もそのメンバーになった。そのほか、研究テーマに応じて、8つのワーキンググループも作り、研究計画の円滑な遂行体制を整えた(谷口は高赤方偏移天体ワーキンググループの代表となった)。研究成果はアメリカ天文学会の学会誌であるThe Astrophysical JournalでCOSMOS特集号を組んでくれる手はずを整え、現在約50編の論文をメンバーで準備中である。そのうち5編は谷口のグループが担当している。平成18年4月に一斉投稿となる。4.平成18年1月から3月期におけるSuprime-Camによる新たな観測:COSMOSの新たな観測戦略であるCOSMOS-21(21枚のフィルターを用いる可視光サーベイ)が、すばる望遠鏡のインテンシブ・プログラムとして採用された(代表:谷口)。平成18年1月と2月に10晩の割り当てがあり、9枚のフィルターによる貴重な観測データを取得した。本研究で行ってきているCOSMOSプロジェクトでは、2平方度の天域(赤経=10時、赤緯=-2度)に対し、HSTなどの各種人工衛星とすばる望遠鏡などの地上望遠鏡によって得られる多波長に渡る大規模な撮像・分光観測を遂行する。本計画で取り組むメイン研究テーマは[1]赤方偏移の関数としての、銀河、銀河団、大規模構造、10^<14>Msunスケールに及ぶCDM(Cold Dark Matter)の進化の解明、[2]大規模構造中における環境、形態、そして赤方偏移の関数としての、銀河の形成、合体、そして進化の解明、及び[3]重力レンズ現象を利用して赤方偏移z1までのダークマター分布の解明である。COSMOSプロジェクトでは、現在までにハッブル宇宙望遠鏡、すばる望遠鏡、ヨーロッパ南天天文台VLT、XMM-Newton X線天文台、アメリカ国立電波天文台のVLA電波干渉計、GALEX紫外線宇宙天文台などを駆使して、COSMOS2平方度天域の観測を行ってきている。平成18年度は(1)平成18年3月までに取得したデータの解析、(2)COSMOSチームメンバーへのデータリリース、(3)初期観測成果の公表、(4)平成19年1月から3月期におけるSuprime-Camによる新たな観測、の4項目について研究を強力に推進してきた。本年度は、特に初期研究成果の公表に最大の努力を傾けた。初期成果は31編の研究論文として、アメリカ天体物理学雑誌9月号(COSMOSプロジェクトの特集号)に一挙掲載される。また、世界初の宇宙暗黒物質の空間分布を明らかにすることができ、その成果はNature誌に公表され、国際的に大きな注目を集めた(CNN, BBC, NHKなどのヘッドラインユースに取り上げられると共に、暗黒物質関連の報道番組も多数企画された:NHKではサイエンス・ゼロで放映される)。平成19年度は(1)平成19年3月までに取得したデータの解析、(2)COSMOSチームメンバーへのデータリリース、(3)初期観測成果の公表、(4)平成20年1月から3月期におけるSuprime-Cam及びMOIRCSによる新たな観測、の4項目について研究を推進した。

平成19年6月中旬に、アメリカ自然史科学博物館(ニューヨーク)でCOSMOSチーム会議を行い、研究成果の情報交換し、今後の観測研究戦略について打ち合わせを行った。本研究で得られた研究成果を国内・国外の研究会で発表した。COSMOSプロジェクトでは、現在までにはハッブル宇宙望遠鏡、すばる望遠鏡、ヨーロッパ南天天文台VLT、NASAのチャンドラX線天文台、ESAのXMM-Newton X線天文台、米国のVLA電波干渉計など、世界に誇る最高性能の望遠鏡を駆使して、COSMOSプロジェクトの2平方度にも及ぶ天域の多波長観測を展開してきた。平成20年度は最終年度にあたるので、主として研究成果全般のとりまとめを行った。COSMOSプロジェクトチームとしては、平成20年6月にフランスのパリ天体物理学研究所でチーム会議を行い、ここ1年の研究成果報告と今後の研究戦略について議論した。参加者は100名で、我々のチームからは6名が参加し、それぞれ研究成果を高等発表した(赤方偏移4,9と5.7の星生成銀河の発見、赤方偏移1.2の星生成銀河の星形成メカニズムの解明などに関する講演)。谷口はサイエンス・ステアリング・コミッティのメンバーなので、研究会全体の科学組織委員として活動した。また、平成20年7月には123億光年彼方のモンスター銀河(星を大量に生成している巨大銀河:従来はそのような遠方には存在していないと考えられていた)を発見し、米国NASAのシュピッツアー科学センターからプレスリリースを行った。この成果は国内外のメディアに取り上げられ、大きな反響を呼んだ(国内では朝日新聞など)。これは研究成果の一般の方々に対する還元ということで、研究者としての責任を果たすことができた(なお、COSMOSプロジェクトでは今まで合計4回のプレスリリースを行った)。最終年度に伴い、平成17年度から20年度までの成果をまとめた研究成果報告書を作成し、関連研究者に配布した。
アジア地域における使用済み電気・電子機器マネジメントに関する研究

平成21年4月から22年3月までに行われた研究は、以下のような二つの分野を中心に進められた。まず第一に、東アジア地域におけるEPR(Extended Producer Responsibility;拡大生産者責任)の比較分析及びアジア諸国への示唆をまとめた。日本、韓国及ぶ台湾における使用済み電気・電子機器マネジメントを取り上げて、EPRの理論と実際という観点から比較を行った。また、各国で使用済み電気・電子機器のリサイクル実績をモニタリングするために用いられている「リサイクル(率)」と関連する制度設計上の基準に対し、その類似点と相違点を明らかにした。これにより、今後使用済み電気・電子機器マネジメントのための制度設計に取組むアジア諸国に参考資料として活用されると期待できる。第二に、使用済み電気・電子機器を越境移動する再生資源の一つとして位置づけて、韓国における輸出入廃棄物を規制する制度の実効性向上の観点から、現状の把握と課題の明確化を行った。韓国は、「バーゼル条約」の速やかな国内施行法の制定、廃棄物申告制度の導入など、越境移動廃棄物の適正処理及び中古家電の国際リユースに対して、積極的な対策を講じている点で、分析対象に値する。主な課題としては、国内で廃棄物を管理する「廃棄物管理法」及び廃棄物の越境移動を規制する「国家間移動法」における有害廃棄物分類や取扱いと、輸出入廃棄物の管理方式には統一性が確保されていないことが明らかになった。本研究(平成20-平成22年)の目的は、日本と韓国の比較研究の成果を踏まえた上で、アジアにおける持続可能な使用済み電気・電子機器マネジメントのあり方を、拡大生産者責任(Extended Producer Responsibility)をキーワードとして整理し、実現可能な政策提案を行うことである。平成20年度には、拡大生産者責任が盛り込まれた制度が施行されている諸国の制度比較と国際リユース・リサイクルを考慮した制度設計の検討を行った。具体的には、日本・韓国・台湾の使用済みリサイクルに関する制度の比較研究を行った。台湾での国際シンポジウムで、日本と韓国の制度および実績の比較を行った。また、生産者の経済的負担に基づく、リサイクル業者への補助金を誘引策とした台湾リサイクル政策の仕組みの把握を行った。ヒアリングにより、リサイクルプラント数の増加傾向によるリサイクルプラント当たりの処理量の減少が、リサイクルプラントの補助金への依存度を高めていることが明らかになった。これにいかに対応するかが、台湾における持続可能な使用済み電気電子機器マネジメントの構築に大きいポイントとなる。また、リサイクル制度と中古品貿易の関係について検討を行い、環境省廃棄物処理等科学研究の研究報告書に研究の一部を反映させた。中古品輸出国の国際リユース・リサイクルに対する財政的責任の遂行が必要であることが指摘できた。さらに、将来的にフェードアウトされる有害物質に対しては、リサイクル技術の移転や国際的回収・リサイクルシステムの確立が緊急の課題として挙げられた。
20世紀前半の中国東北地方における民間の日本人建築家に関する建築史研究

1.中国東北地方在住民間日本人建築家の活動に関する分析研究対象とした建築家の活動について分析した以下のことが判明した。(1)経歴:大別すると2種類に分かれる。一つは、横井謙介や小野木孝治のように日本の支配機関(関東都督府、満鉄)に所属した後、民間の建築事務所を開設した建築家である。もう一つは、岡田時太郎や中村與資平のように直接、中国東北地方に民間建築事務所を開設した建築家である。前者は、所属機関で実績を積んでいるので民間建築事務所開設後も活動しやすいが、後者は活動基盤が不安定なのでそれを補う工夫として、岡田も中村も施工部門に参入した。また、三橋四郎のように長期間所員を派遣し、多数の建築物の設計監理を行なった建築家もいた。(2)作品:民間資本の蓄積が乏しい1920年代前半までは、民間建築家による建築作品は小規模なものが多い。1920年代後半から、満鉄が設計の社外委託制度を始め、民間商業資本の巨大化によって病院、百貨店などが民間建築家によって設計されるようになった。大規模商店街である大連連鎖街、満鉄の病院として3番目に規模の大きかった遼陽医院、などが代表である。そこでは、建築材料には煉瓦の多用など中国東北地方の特殊性を示しながら、平面などの計画には斬新さがあった。2.日本と東アジアの近代建築史おける位置付け彼らの活動は日本による中国東北地方への侵略・支配を側面、特に経済、社会の面から支えたものであった。そして、支配の構図の中では、種々の工夫が可能であり、三橋四郎による一連の在外公館建築や大連連鎖街に代表されるような日本国内には見られない作品が生み出された。それらは、上海、天津、哈爾濱、香港といった東アジアにおける列強の拠点都市を念頭においた活動であったといえ、その点では欧米列強の民間建築家と同じであった。これに関しては、訪中して中国の研究者との意見交換を予定していたが、中国側研究者の来日したため訪中をとりやめた。また、研究成果の一部は1998年10月に中国・太原で開催された中国近代建築史国際研究討論会に論文を投稿した。1.中国東北地方在住民間日本人建築家リストの作成『建築学会会員姓名住所録』や『満洲建築雑誌』の掲載記事を基に「中国東北地方在住民間日本人建築家リスト」を作成した。この結果、中国東北地方では、多くの日本人建築家・建築技術者は満鉄など国家的機関の建築組織や施工を主として請負っていた民間建築組織(建築請負業者)に所属しており、民間建築事務所を開設した日本人建築家はごく少数であったことが判明した。これは、日本国内に比べて民間資本の蓄積が少なく、民間の建築需要が満鉄などの国家的な建築需要に比べて非常に少ないことが原因であった。特に、1910年代までは、民間建築事務所の経営が成り立つ社会状況ではなく、岡田時太郎や中村與資平のようなすでに日本国内や朝鮮半島で実績を持つ建築家であっても大連では建築設計の仕事が得にくく、施工部門に参入せざるを得ない状況であった。2.中国東北地方在住民間日本人建築家作品録の作成『満洲建築雑誌』や『満洲日々新聞』などを基礎資料として「中国東北地方在住民間日本人建築家作品録」を作成したが、民間資本の蓄積が少ない状況であったので、民間日本人建築家が設計監理した建物は比較的規模の小さな商業建築と住宅が大半である。行政機構の中に建築組織が存在する状況は日本国内も同じであったが、東京市の学校建築では岡田信一郎や中村與資平などの民間建築家が設計を行なったり、辰野金吾が東京駅を設計するなどという事例に比べて、中国東北地方在住民間日本人建築家の作品は公共性の弱いものが多い。また、三橋四郎や西村好時のように日本国内に拠点を構えた民間建築家が中国東北地方の公的建築物を設計する事例も見られた。以上の成果を学術論文にまとめ、『日本建築学会計画系論文集』に公表する予定である。