hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
時空構造と統一理論

また統一理論への適用可能性についても議論をおこなった。●超対称性を破る項への重いカイラル超場による閾値効果を取り扱う方法について研究をおこなった。とくにカイラル多重項自身が超対称性の破れをもつ場合に適用可能な、これまでにない評価法を確立した。その一つの応用として、アノマリー伝達による超対称性の破れの紫外不感受性を摂動の全次数であらわに確認した。本年度は以下のような研究を行った。●弱結合テクニカラー理論を提唱した。具体的には、タイプIIA超弦理論において、D4,D8ブレインの配位により強結合ゲージ理論を構成し、そのゲージ/重力対応を考えることにより、非自明な5次元時空におけるヤン-ミルズ理論としてのテクニカラー模型を構成した。また従来のテクニカラーでは問題点であった、電弱スケールにおける精密測定実験との無矛盾性の検証もおこなった。●非コンパクト世代間対称性SU(1,1)を用いたカイラル3世代物質場を実現する理論において、ダウン型クォークと荷電レプトンの質量項の重点的な解析に取り組んだ。ヒッグス構造に関してミニマルな模型の問題点を指摘し、新たな多重項を導入することにより現実的な模型が構成可能であることを示した。またその模型におけるstrong CP問題の考察をおこなった。●世代間対称性S3の破れを導くスカラーポテンシャルの構造を解析し、クォーク質量行列のデータと照らし合わせることにより、ポテンシャルのあるべき形を系統的に模索した。●レプトンの世代混合角はTri-Bimaxima1型と呼ばれる特徴的な構造をもつことが明らかになってきた。統一理論における質量行列の解明を目指し、カスケード型行列のもつ現象を解析した。また高次元空間におけるカスケード型行列の実現へ向けた取り組みをおこなった。●非コンパクト世代間対称性SU(1, 1)を用いたカイラル3世代物質場を実現する理論において、ダウン型クォークと荷電レプトンの質量項の階層構造の違いが、新たなヒッグス多重項を取り込むことにより、理論の一般的枠組みを壊すことなく自然に実現されることを示した。●またこの模型におけるstrong CP問題の考察をとおして、SU(1, 1)を自発的に破るスカラー場の真空期待値の位相について強い制限が課され、CKM行列の位相とも関連しうることを示した。●レプトンの世代混合角はTri-bimaximal型と呼ばれる特徴的な構造で非常に良く近似される。レプトンの質量行列がカスケード型と呼ばれる形状である場合について、もたらされるさまざまな現象(フレーバーの破れやバリオン数生成等)の解析をおこなった。●低エネルギー(電弱相互作用)の領域で、ゲージーノ質量が縮退している現象は、これまでに考慮されて来なかった新たな超対称性の観測可能性を生む。超共形変換のアノマリー効果が存在する系において、縮退が実現する一般的な条件を導出し、その力学的実現を超重力理論の枠組みで議論した。●ニュートリノの世代混合の実験値は、世代空間において整列した真空構造を強く示唆している。これに対し、高次元空間における境界条件を用いた真空整列の新しい機構を提唱した。
なぜエピプラキン欠損時に表皮細胞遊走能が亢進するのか?

エピプラキンは、プラキン・ファミリーに属する表皮細胞内結合分子である。BPAG1(水疱性類天疱瘡抗原1)、プレクチンなど他のプラキン・ファミリー分子と同様に、そのプラキン繰り返しドメイン(plakin repeat domains)はリンカーとともに、ケラチン、ビメンチンなどの中間径フィラメントと相互作用することが明らかになった(J Dermatol 2006)。一方エピプラキン欠損マウスを作成後、マウス背部に皮膚欠損を作成し、その治癒過程を比較したところ、欠損マウスの方がやや早い上皮化を認めた(Goto et al, Mol CellBiol, 2006)。エピプラキンは創傷辺縁の増殖表皮細胞に強く発現し、かつケラチンと結合すると考えられるため、ケラチンネットワーク構造が障害されていることが、エピプラキン欠損時の表皮細胞遊走促進と関係があるのではないかとの仮説を立てた。エピプラキンとケラチンとの局在、野生型とエピプラキン欠損マウスでの、ケラチン分布、ケラチン線維の違いを検討した。その結果、野生型マウスに比較してエピプラキン欠損マウス創傷治癒過程において、光顕レベルでは、ケラチンの分布に差は見られなかったが、電子顕微鏡レベルでは、ケラチンの太さが減少していることが明らかになった(投稿中)。さらに創傷辺縁部でエピプラキンは、ケラチン5,10,6と近接して存在することが明らかになった。このことからエピプラキンは、創傷辺縁の増殖表皮細胞でケラチンを束ねるのを促進し、ストレス環境下でケラチンネットワーク構造を補強する役割を有すると考えられた。エピプラキンは、自己免疫性表皮下水疱症の自己抗原として同定された表皮細胞内分子であり、その一次構造ならびに遺伝子構造は既に明らかになった。さらにスロットプロット・アッセイを用いたin vitro相互作用の実験からエピプラキンは、ケラチン、ビメンチンとの相互作用することが明らかになった(J Dermatol2006)。エピプラキン欠損マウスを作成、マウス背部に皮膚欠損を作成し、その治癒過程を比較したところ、欠損マウスの方がやや早い上皮化を認めた。真皮の収縮と表皮細胞の増殖による影響を除くために、マイトマイシンC処理後に表皮器官培養を行い、表皮細胞の遊走能を比較したところ、エピプラキン欠損マウス由来の表皮細胞が、野生型に比べて有意に長い遊走能を示した。今回このメカニズムを解明するために、ケラチン量と種類が表皮細胞よりも少なく、より変化が現れやすいHeLa細胞を用いて解析することとし、エピプラキンのノックダウンの基礎的条件検討を行なった。エピプラキンの特異配列を参考にsiRNAと対照RNAを合成し、リポフェクトアミンを用いてHeLa細胞に導入した。その効果を免疫ブロット法でモニターしたところ、エピプラキン発現の減少傾向が見られた。今後はこの系を用いて遊走実験を行なう予定である。また救済実験のために、マウスのエピプラキン配列のカルボキシ末端側約2分の1をGFP発現ベクターに組み込み、それを導入する実験もHeLa細胞を用いGFPの螢光をモニターして行ったが、導入には成功しなかった。さらにスロットブロット・アッセイを用いたin vitro相互作用の実験からエピプラキンは、ケラチン、ビメンチンとの相互作用することが明らかになった(J Dermatol 2006)。真皮の収縮と表皮細胞の増殖による影響を除くために、マイトマイシンC処理後に表皮器官培養を行い、表皮細胞の遊走能を比較したところ、エピプラキン欠損マウス由来の表皮細胞が、野生型に比べて有意に長い遊走能を示した(Goto et al, Mol Cell Biol, 2006)。

今回このメカニズムを解明するために、ケラチン量と種類が表皮細胞よりも少なく、より変化が現れやすいHeLa細胞を用いて解析することとし、エピプラキンのノックダウンの基礎的条件検討を行なった。エピプラキンの特異配列を参考にsiRNAと対照siRNAを合成し、リポフェクトアミンを用いてHeLa細胞に導入した。その効果を免疫プロット法でモニターしたところ、エピプラキン発現の減少傾向が見られた。この系を用いて遊走実験を行なった結果、対照と比較して遊走能が亢進するというデータが得られた。その後エピプラキン欠損マウスでは、野生型マウスに比較して創傷治癒過程において、光顕レベルでは、ケラチンの分布に差は見られなかったが、電子顕微鏡レベルでは、欠損マウスでケラチンの太さが減少していることが明らかになった(投稿中)。今後同じ現象がノックダウンしたHeLa細胞で見られるか否かと、この現象と遊走能との関連を追究していきたい。
格付会社への法的規制に関する比較法的考察

本研究の成果として、格付会社の民事責任については、格付が依頼格付か勝手格付かで、その法的責任に関し差異が生じる。結論として、勝手格付において、格付会社は一般投資家ひいては国民全体に、直接の法的責任を負うには、前提となる義務の存否の根拠は弱いと思われる。他方依頼格付の場合には、格付を与える格付会社内の手続き自体は同じとしても、当該格付が明らかに事実と異なる場合には損害が発生する。前提となる事実を見落としたなど格付の前提となる事実に重大な過誤があった場合などは、当該過失と損害の間には因果関係あると理解しうるだろう。その場合には、格付について、格付会社に民事責任が生じることとなる。2007年夏以降に顕在化したサブプライムローンの証券化商品に端を発する世界的な金融危機に関連して、投資銀行や機関投資家がサブプライムローンの証券化に際して、格付会社の格付を無条件に信頼したことが、その後の世界的危機を引き起こした一つの要因というのが定説となっている。その際格付会社による不適切な格付及び証券化商品の原資産の開示が不十分だったことが、その原因とされている。その後世界各国で格付会社を規制するため検討がなされ、同時に証券監督者国際機構(以下IOSCOとする)は、格付会社の自主ルールに盛り込むべき「信用格付機関の基本行動規範(Code of Conduct Fundamental for Credit Rating Agencies)」(以下基本行動規範という)を2008年に改訂した。一方アメリカでは、2006年信用格付機関改革法が成立し、2007年より格付会社の登録制を開始し、その後SEC規則を改定して格付会社に対する規制強化を図っている。また2010年7月に成立した金融規制改革法(以下ドッド=フランク法という)では、931条以下で規制が大幅に強化された。他方欧州では、欧州委員会が2009年4月に「格付会社に関する欧州議会および理事会規則」を制定し、規制強化が図られた。また更なる規制が議会で検討されている。他方わが国における格付会社への規制としては、平成21年6月24日に交付された「金融商品取引法等の一部を改正する法律」及び改正法にかかる政令・内閣府令が挙げられるが、平成21年12月28日に公布されている。本研究では、上記金商法改正及び金融商品取引業等に関する内閣府令(以下業府令という)を中心に現行法を検討し、その際具体的にわが国の格付会社にかかる規制を考察したい。その上で、格付会社に対する不信は払拭されるか、さらなる問題点は何かを欧州規制及びアメリカの法制・判例を参照しながら、検討していきたい。2011年欧州危機に際して、ギリシア国債をはじめとして、格付会社の各国国債へのいわゆる勝手格付が欧州危機を助長したという批判が強い。イタリアでは米系の格付会社が警察による捜査を受けたというが、欧州各国は、米系格付会社の動向には、投資銀行や機関投資家がサブプライムローンの証券化に際して、格付機関の格付を無条件に信頼したことが、その後の世界的危機を引き起こした一つの要因というのが定説となっているが、その際格付会社による不適切な格付及び証券化商品の原資産の開示が不十分だったことが、その原因である。投資家が判断を誤った背景には、証券化商品に実態以上の高い格付けが付されていたからである。格付け機関が実態より高い格付けを付けた理由として、1)証券化商品の格付けビジネスにはもともと利益相反問題が存在する、2)格付けモデルの妥当性に関し適切な検証またはディスクロージャーがなされていなかった、3)投資家が格付けとは民間企業の評価であるという事実をよく認識していなかったことが理由として挙げられる。その後世界各国で格付会社を規制する検討がなされ、同時に証券監督者国際機構(以下IOSCOとする)は、格付会社の自主ルールに盛り込むべき「信用格付機関の基本的行動規範」を2008年に改訂した。一方アメリカでは、2007年より格付会社の登録制を開始し、その後SEC規則を改定して格付会社に対する規制強化を図っている。また2010年7月に成立した金融規制改革法(以下ドット・フランク法という)では、931条以下で規制が大幅に強化された。サブプライム問題で市場が混乱した原因の一つに、急激な格付低下の問題が指摘されている。そのような背景もあり、アメリカ及び欧州は金融再規制に積極的であり、信用格付機関にもその形態(ビジネスモデル)自体を検討する等、格付会社に対する不信感は想像以上に強い。格付会社に対する民事責任及び包括的なルックバックレビューを義務づけるべきか。民事責任については、日本ではあまり判例がないが、一方アメリカ判例法現行法によれば、プルンパース事件では、「信用格付は客観的な事実ではなく、信用格付機関が用いている分析モデルと要素に基づきそれぞれの機関が信じている意見の陳述(statement of opinion)にすぎない」。ルックバックレビューについては、義務的なアナリストのローテーションルールを設ける提案がなされているが、その場合適切な品質を持つ格付が維持できるか、格付会社から反論がなされていた。

その際アナリストの変更に際して、現行法でもルックバックレビューが義務づけられているが、アナリスト等の交代に関係なく、急激な格付の変更に関し、事後的に「なぜ格付を急激に見直さざるをえなかったのか」、一定以上の変更(たとえば数週間に3段階以上の変更)がある場合に、その基礎的事情の変化を記したルックバックレビューを格付会社に、自ら公表する義務を課すべきだろうか。恐らく格付会社によるルックバックレビューは、格付の制度を向上させるためには極めて有効ではないかと思われる。2007年夏以降に顕在化したサブプライムローンの証券化商品に端を発する世界的な金融危機に関連して、投資銀行や機関投資家がサブプライムローンの証券化に際して、格付会社の格付を無条件に信頼したことが、その後の世界的危機を引き起こした一つの要因というのが定説となっている。その際格付会社による不適切な格付及び証券化商品の原資産の開示が不十分だったことが、その原因とされている。本研究では、上記の原因および格付け会社に対する規制のあり方について、比較法的に研究を行った。投資家が判断を誤った背景には、証券化商品に実態以上の高い格付けが付されていたとされる。格付け機関が実態より高い格付けを付けた理由として、1)証券化商品の格付けビジネスにはもともと利益相反問題が存在する、2)格付けモデルの妥当性に関し適切な検証またはディスクロージャーがなされていなかった、3)投資家が格付けとは民間企業の評価であるという事実をよく認識していなかったことが理由として挙げられる。このように近時のアメリカにおける信用格付をめぐる判例の動向からすると、信用格付が客観的なデータと主張して付与されていない限りは民事責任は生じないというのが従来の判例の動向といえるが、他方機関投資家のような一群にのみ向けられる格付は、言論の自由により保護される意見ではなく、合衆国憲法第一修正による主張は成り立たないという判示は重要な意味を持つこととなろう。本研究の成果として、格付会社の民事責任については、格付が依頼格付か勝手格付かで、その法的責任に関し差異が生じる。結論として、勝手格付において、格付会社は一般投資家ひいては国民全体に、直接の法的責任を負うには、前提となる義務の存否の根拠は弱いと思われる。他方依頼格付の場合には、格付を与える格付会社内の手続き自体は同じとしても、当該格付が明らかに事実と異なる場合には損害が発生する。前提となる事実を見落としたなど格付の前提となる事実に重大な過誤があった場合などは、当該過失と損害の間には因果関係あると理解しうるだろう。その場合には、格付について、格付会社に民事責任が生じることとなる。その原因を実質的に調査する予定だが、格付会社による格付に対する判断理由が開示されていないため、間接的な情報しかないため。民事法学欧州の財政危機において、アメリカ系の格付会社が国債の格付けを低下させたことが、財政危機を助長したとして、格付会社への規制が強化されていることは、述べてきたが、ここで厳密に議論するためには、欧州危機で批判の対象となっている格付は、非依頼格付(勝手格付)である点である。
星間分子雲の収縮から第二コアの形成と高速ジェット現象の解明

数値シミュレーションにより分子雲コア中での星形成過程についての研究を行った。星はガス雲の中で重力収縮することによって誕生する。この研究では3次元磁気散逸多層格子法という手法を用いて、世界で初めて、分子雲から星が誕生するまでの直接計算を行った。研究の結果、星形成過程で現れる2つのコア(ファーストコア、セカンドコア)から異なる性質を持つガス流が現れることがわかった。また、分子雲コアの分裂と連星形成の条件についても解明した。大規模数値シミュレーションによって、分子雲コアの進化と形成した原始星からのジェットについての研究を行った。星形成領域でアウトフローとジェットという特徴の異なる二種類のフローが多数観測されている。ジェットは高速で良くコリメートしており、アウトフローは低速で大きな開口角を持つ。一般に、アウトフローは原始星から駆動したジェットによって引きずられて駆動すると考えられている(エントレイメント説)。しかし、実際に、このメカニズムで各々のフローが駆動するかどうかは分かっていない。これらのフローの駆動メカニズムを確かめるためには、数値シミュレーションが必要であるが、様々な困難のために現在まで行われてこなかった。我々は、高密度でオーム散逸を実装した3次元多層格子法を用いて、分子雲コアから原始星が形成するまでの直接計算を初めて成功させた。計算の結果、高速でコリメーションの良いフローが原始星から駆動し、低速で広い開口角を持つフローがファーストコアという原始星形成前の別のコアから駆動することが分かった。ファーストコアは、磁場の散逸前に形成するために、強い磁場と砂時計型の形状を持つ、他方、原始星は磁場の散逸後に形成するために弱い磁場とストレートな磁場形状を持つ。その結果、ファーストコアからのフローは磁力線に沿って広い開口角で広がり、原始星からのジェットは狭い開口角で回転軸と平行な上下方向に伝播する。また、アウトフローとジェットの速度の違いは、各々のコアの重力ポテンシャルの違いに起因することが分かった。この研究により、従来考えられていたようにアウトフローはジェットに引きずられて駆動するのではなく、アウトフローとジェットは異なるコアから駆動するということが分かった。国立天文台のスーパーコンピュータVPP5000を用いて、星・惑星形成に関する大規模シミュレーションを行い、原始星からのジェットとアウトフローの駆動メカニズム、連星形成過程についての問題を明らかにした。星形成領域で、分子アウトフローと光学ジェットという異なる二つのフローが観測されている。我々は多層格子法を用いて、分子雲から原始星が形成するまでを直接計算した。その結果、進化の途中段階で形成されるファーストコアから低速のアウトフローが、また原始星から高速のジェットが駆動することが分かった。ファーストコアからのアウトフローは、従来の磁気遠心力風のメカニズムで駆動するが、ジェットは進化途中の磁気散逸により磁気圧駆動力によって駆動されることが得られた。また、連星形成過程を調べるために、初期に非軸対称揺らぎを入れた計算を行い、分裂(連星形成)条件を求めた。分裂は、ファーストコア形成直後と第二収縮以降に起こる。最初の分裂では、遠隔連星が形成され、後半の段階の分裂では、近接連星が形成されることが分かった。分裂は、ローレンツ力によって抑えられるが、オーム散逸により磁場が十分抜ける第二収縮期以降では、分裂可能である。これらの研究により、星形成上の大きな問題であった「アウトフロー、ジェット問題」と「連星形成・近接連星に関する問題」を解明することが出来た。京都大学基礎物理学研究所のベクトル並列コンピュータSX-8と国立天文台CfCAのSX-9を用いて、星・惑星形成に関する大規模シミュレーションを実行した。前年の研究で収縮ガス中での「アウトフローやジェットの駆動メカニズム」、「ガスの分裂と連星形成条件」などを導出することが出来、原始星形成までの研究はほぼ解明された。そのため、平成20年度は、原始星形成後の「ガス降着段階」についての研究を行った。以前の研究では原始星形成までガス収縮を計算していた。しかし、高密度までガスの進化を計算するとタイムスケールが非常に短くなるために、長時間の進化計算が難しくなる。そこで、この研究では、中心部の高密度領域にシンクセルを採用して、中心部分の微小領域を計算することをせずに、長時間の時間推進を可能にした。その結果、ガス降着段階の進化を長時間計算することが可能になり、ディスクの形成過程や星形成率について新たな知見が得られた。ガス降着段階では、中心部のディスクから駆動するアウトフローにより初期の分子雲コアの質量の70%以上が吹き飛ばされる。その結果、星形成率が20%程度に抑えられることが分かった。また、円盤の長時間進化から、多くの円盤は短時間で重力不安定になり分裂してガス惑星を形成することが分かった。そのため、中心星から離れた領域でも惑星形成が可能であることが分かった。また、褐色矮星からアウトフローの駆動が可能であることも求められた。この結果は、最近の観測の描像と良く一致する。
マイクロ構造形成によるソフトメカニズムの機能性表面修飾

ゴムなどの柔らかい材料を用いたソフトメカニズムにおいて,ゴムの表面にサブmm数μm程度の微細な構造物を形成すると,様々な機能的な物理特性をもたせることができる.本研究はここに着目し,ソフトメカニズムに機能性表面修飾を行った.(1)光学特性に関しては,ソフトロボット表面に12μmピッチの回折格子を成形し,ロボットの動作や応力を色分布で視覚的に把握した.(2)親水/撥水特性に関しては,微細物をハンドリングするマイクロロボットハンドの表面の吸着制御に応用し,微細物のハンドリングが安定して行えるようになった.(3)マイクロ吸盤に関しては,異方性の吸着特性,凸凹表面への吸着を実現した.ゴムなどの柔らかい材料を用いたソフトメカニズムにおいて,ゴムの表面にサブmm数μm程度の微細な構造物を形成すると,様々な機能的な物理特性をもたせることができる.本研究はここに着目し,ソフトメカニズムに機能性表面修飾を行った.(1)光学特性に関しては,ソフトロボット表面に12μmピッチの回折格子を成形し,ロボットの動作や応力を色分布で視覚的に把握した.(2)親水/撥水特性に関しては,微細物をハンドリングするマイクロロボットハンドの表面の吸着制御に応用し,微細物のハンドリングが安定して行えるようになった.(3)マイクロ吸盤に関しては,異方性の吸着特性,凸凹表面への吸着を実現した.本研究では、微細構造によってゴム表面に機能性を発現させることで新たなソフトメカニズムを実現することを目的としている.本年度実施した研究は以下である.1.精密ゴム転写技術微細構造ゴムを型成型によって実現するため,チャンバー内にモールドを配置し,その後,チャンバー内を真空にした状況で加硫前の液状ゴムを注入にする手法を構簗した.この手法によって極めて高精度なゴム転写が可能となり,以下に記述する24のデバイスが実現可能となった.2.可変型光回折シート構造色を生み出す微細構造をゴム表面に製作し,発色特性を持つゴムを実現するとともに,これをラバーアクチュエータへ適用し,センサとしての可能性を実験的に確かめた.製作した微細構造はピッチ1nm,深さ300nmのラインアンドスペース形状である,ゴムシートの伸長に伴って,そのピッチ間隔が変わるため光の回折状況が変化する.製作したシートを湾曲型のラバーアクチュエータに搭載し,回折光を観察した結果,その発色状態がアクチュエータの運動に依存することが確かめられた.3.マイクロ吸盤集積シート吸盤機能をもったゴム微細構造体を集積化したラバーシートを実現すれば多様な表面状況の対象に対しても吸着することが可能となる.直径500mmの吸盤構造体144個を10mm^2のゴムシート上に集積した.この試験シートの性能評価実験から,段差や曲面でも吸着が可能であることを確認した4.異方性吸盤将来,上記3を構成する吸盤要素の1つとなり得る異方性機能を実現する吸盤について,形状の導出と製作した単一の吸盤による基礎実験を実施した.非線形有限要素法による3次元構造解析によって,方向依存性のある吸着力を実現する吸盤構造を決定した.また,これを製作し,ガラス表面への吸着力測定を行った結果,容易に剥離が生じる方向と強い吸着力を発揮する方向が存在することが確かめられたマイクロラバー構造の成形に関する研究項目,マイクロ構造形成による機能性修飾に関する研究項目,機能性表面修飾を施されたソフトメカニズムの応用に関する研究項目,とも順調に進展した.マイクロラバー構造の成形に関する研究実績:(1)ノズル先端と液状ゴム本体の間に数1001000V程度のパルス状の電圧をかけることによって,液状ゴムがノズルから微細吐出させることに成功した.安定した吐出条件の明確化にはまだ至っていない.今後検討を続ける.(2)ロボットを用いることにより,任意の立体形状物体表面にマイクロ構造物を成形するシステムを実現した.(3)真空中で液状ゴムを攪拌,金型に注入する装置を開発した.これにより,特に数μm程度の微細構造成形における気泡混入を大幅に低減することができた.マイクロ構造形成による機能性修飾に関する研究実績:(1)非対称特性を持つマイクロ吸盤集積シートやマイクロ斜毛構造による非対称摩擦特性を持つゴムシートの設計,成形,実証に成功した.壁登りロボットの脚裏へ応用し,壁登りに成功した.(2)ソフトアクチュエータに可変型光回折格子を作りこみ,分布型センサとしての応用可能性を示した.(3)機能性修飾したゴム試験片をひっぱることにより,接触角が変化することを実験で示した.機能性表面修飾を施されたソフトメカニズムの応用に関する研究実績:(1)マイクロ吸盤を用いて歯の表面に加速度センサを搭載して咬合状態を検査する手法への応用研究を開始した.ゴムなどの柔らかい材料を用いたソフトロボットの研究に対して世界的に関心が高まっているが,ゴムの表面にサブmm数μm程度の微細な構造物を形成することにより,親水撥水特性,摩擦特性,光学特性,等々,ゴム表面に機能的な物理特性を持たせることができる.本研究は,この大きな可能性に注目して,1ゴム表面への微細構造形成技術,2微細構造がゴム表面に与える特性に関する基礎的研究,3これらのソフトロボットへの応用研究を併せて進めた.

微細構造形成に関しては,特に,微細モールドへの真空チャンバ内での注入プロセスを実現し,ミクロンレベルで巣のないゴム微細構造形成が安定してできるようになった.基礎研究に関しては,親水/撥水制御,摩擦特性制御,可変構造色制御,ともに,当初の計画に沿った研究成果が得られた.中でも,マイクロ吸盤を集積したゴム表面の研究は大きく進み,異方性の吸着特性の実現,幅広い粗さ領域の凸凹表面への吸着を実現するマイクロ集積吸盤の設計試作が自由に行えるようになった.また,親水撥水制御に関しては,水滴の微細構造物間の飛び移り現象について明らかにした.ソフトロボットへの応用に関しても良い成果が得られた.可変型回折格子に関しては,触覚センサを試作し応力分布が視覚的に把握できることを示した.親水撥水制御に関しては,微細物をハンドリングするマイクロロボットハンドの表面の吸着特性制御に応用し,微細物のハンドリングが安定してできるようになった.また微小水滴のハンドリングも同様に安定して行えるようになった.マイクロ吸盤に関しては,壁登りロボットの足裏への応用と歯科咬合検査用デバイスへの応用に有効であることを実証した.研究課題に関する,微細加工技術,基礎的な特性研究,応用研究をあわせて進めた.ゴム表面に微細な構造物を形成するための基盤技術に関しては,昨年度までに実現した各種の加工条件を明確化し,精密NC加工,光造形加工に関して,昨年度までに得た研究成果が確実に研究推進に使いこなせるようになった.本年度注力した,静電気を利用して微細モールドにゴムを引き込みプロセスについては,残念ながら安定した吐出条件を実現はできなかった.しかしその代わりに,微細モールドへの真空チャンバ内でのゴムの注入技術を開発し,巣のない微細構造形成が安定してできるようになった.表面機能修飾を行ったデバイスの基礎的な特性研究に関しては,親/撥水制御,摩擦制御,可変構造色,ともに,当初の計画に沿った成果が生れ,学術誌への論文発表や学会での発表を多数行った.中でも,摩擦制御とマイクロ吸盤を集積した表面の研究に関しては大きく進み,異方性の摩擦係数を持ったゴム表面,吸着対象の表面粗さに応じて,望んだ吸着特性を実現するマイクロ集積吸盤の設計試作が自由に行えるようになった.将来の応用に向けた応用研究も行った.可変型回折格子に関しては,触覚センサを試作し応力分布が視覚的に把握できることを実証した.親/撥水ラバーに関しては,微小物をハンドリングするマイクロロボットハンド表面の表面修飾に応用し,微小物体のハンドリングが安定して行えるようになった.マイクロ吸盤に関しては,歯科咬合検査へ応用し,不正な咬合を検出できることを実験で示した.基盤技術に関しては,精密NC加工,光造形加工に関して,当初計画した通りの成果をほぼ実現した.静電引き込みについてはまだ,必ずしも汎用的に結果をまとめるまでに達していない.表面機能修飾に関しては,計画に沿った成果が生れている.また,当初計画にはなかったが,マイクロ吸盤を集積した表面の研究が進み,歯科検査への応用研究も開始した.25年度が最終年度であるため、記入しない。学術論文や学会発表等,順調に研究成果を発表している.
細胞増殖シグナルにおけるPIP2、PIP3結合蛋白の役割

1.新しいPIP_2結合蛋白質としてのヒストン我々は、ヒストンH_1及びH_3にPIP_2が結合していることを見つけ、結合部位を決定した。PIP_2はヒストンH_1のC末103アミノ酸に結合した。ヒストンH_1に結合しているPIP_2量は、PKCでヒストンH_1をリン酸化させると結合しているPIP_2は減少した。またPIP_2の添加により、ヒストンH_1によるRNAポリメラーゼによる基本転写活性の抑制が解除された。チロシンキナーゼの下流にあるPIP_2ホスファターゼ我々は、牛脳よりAsh/Grb2に結合する150kDaの蛋白質を精製し、そのcDNAをクローニングした。p150はシナプトジャニンと相同性の高い蛋白質であった。p150を細胞に発現させるとアクチン線維の断裂が生じ、多核の細胞になった。p150蛋白質を牛脳より精製し、その性質を調べた。PIP_2ホスファターゼ活性はプロフィリン、コフィリン、α-アクチニンの様なアクチン調節蛋白質で阻害されないが、PLC-δ_1の活性は阻害された。これらの結果は、p150はアクチン調節蛋白質に結合しているPIP_2を分解し、その結果アクチン線維の再構築を促していることを示した。ホスファチジルイノシトール4.5-2リン酸(PIP_2)はホスホリパーゼCによって切られてIP_3とジアシルグリセロールという2つのセカンドメッセンジャーを産生することは広く知られている。一方PIP_3はPIP_2がさらにPI_3キナーゼによってもう1つリン酸が付加されて生じる。PIP_2およびPIP_3とも多くのホルモンや細胞増殖因子の情報伝達に重要な役割を果たしている。我々はPIP_2およびPIP_3そのものが細胞機能制御を行っていることを明らかにするため、PIP_2およびPIP_3結合蛋白を捜し、その機能を解明することを試みた。今年度はα-アクチニンやゼンキュリンが生体内でPIP_2と強く結合していることを見い出した。さらにこれらの蛋白に結合しているPIP_2は細胞増殖因子、PDGFの刺激により減少することや、α-アクチニン中に存在する、PIP_2結合領域がアクチン結合部位内にあることを示した。PIP_2結合領域のペプチドを合成し、ホスホリパーゼC(PLC)への作用を調べたところPLC活性を抑制することもわかった。1.α-アクチンのPIP_2結合部位の決定トリ骨格筋のα-アクチンをリジルエンドペプチダーゼで分解後、C18逆相カラムにかけ、ペプチドを分取した。各々のペプチドを抗PIP_2抗体で染め、PIP_2を結合しているペプチドを取り、アミノ酸配列を決定した。その部位を含む領域及び各種変異を入れたペプチドをGSTとの融合蛋白として発現するとともに、そのペプチドを合成し、ホスホリパーゼC(PLC)活性への影響を調べた。合成ペプチド及びその部位のGST融合蛋白は強くPLC活性を阻害した。一方、PIP_2結合に重要だと思われるリジンを他のアミノ酸に変換した変異体では阻害が弱かった。2.PLCδ_1中のPHドメインのPIP_2結合部位の決定PLCδ_1のPHドメインはIP_3及びPIP_2が結合する。IP_3結合はPHドメイン全体を必要としたが、PIP_2結合にはN末に近い部位だけで充分であった。さらにPLCδ_1のPHドメインにはPKCが結合したがその結合がPIP_2によって増強された。1.新しいPIP_2結合蛋白質としてのヒストン我々は、ヒストンH_1およびH_3にPIP_2が結合していることを見つけ、結合部位を決定した。

2.チロシンキナーゼの下流にあるPIP_2ホスファターゼ我々は、牛脳よりAsh/Grb2に結合する150kDaの蛋白質を精製し、そのcDNAをクローニングした。p150はシナプトジャニンと相同性の高い蛋白質であった。p150を細胞に発現させるとアクチン線維の断裂が生じ、多核の細胞になった。p150蛋白質を牛脳より精製し、その性質を調べた。PIP_2ホスファターゼ活性はプロフィリン、コフィリン、α-アクチニンの様なアクチン調節蛋白質で阻害されないが、PLC-δ_1の活性は阻害された。これらの結果は、p150はアクチン調節蛋白質に結合しているPIP_2を分解し、その結果アクチン線維の再構築を促していることを示した。
対人恐怖心性の測定に関する研究

近年、対人恐怖の心理的特性は「恥」の心性から「おびえ」の心性に時代的推移が見られるといわれている。本研究は、「おびえ」の心性に基づく新しい対人恐怖心性尺度の作成を目的とした。平成15年度は尺度項目の収集を行い、因子分析の結果に基づき、5尺度25項目から成る「対人恐怖心性尺度」が構成された。平成16年度は対人恐怖心性尺度の信頼性(内的整合性・安定性)と妥当性の検討を行い、標準化を図ることを目的とした。調査1.尺度の信頼性大学生310名(平均年齢20.1歳、SD1.51)のデータより、対人恐怖心性尺度のCronbachのα係数は、下位尺度では.78.87、尺度全体では.93であった。また、大学生140名(平均年齢19.4歳、SD1.16)のデータ(調査は二回実施し、二回目は4週間後)より、下位尺度の再検査信頼性係数は.78.85、尺度全体では.86であった。内的整合性と安定性という観点から対人恐怖心性尺度の高い信頼性が確認された。調査2.尺度の妥当性妥当性を検討する一環として、対人恐怖心性尺度とY-G性格検査等の性格検査との関係が分析された(対象は大学生310名(平均年齢20.1歳、SD1.51))。その結果、予想通り対人恐怖心性尺度は、情緒不安定性、社会不適応性、社会的内向性等との有意な関連性が認められた。また、対人恐怖心性尺度は、それと類似する社会的不安および社会不安性障害を測定する尺度との関係が分析された(対象は大学生590名(平均年齢19.1歳、SD1.17))。その結果、予想通り有意な関連性が認められた。以上の結果、対人恐怖心性尺度は心理尺度として一定水準以上の信頼性と妥当性を有すると考えられた。なお、大学生6,834名(平均年齢20.3歳、SD2.06)のデータを用い、対人恐怖心性尺度のT得点化を図り、尺度としての有用性を高めた。対人恐怖は日本の青年期に頻発する病態であり、発症に至らずとも日本青年は広く一般的に対人恐怖の傾向、すなわち対人恐怖心性を持ちやすいことが知られている。従来、対人恐怖心性の測定ツールとしては主に1974年に小川捷之が開発した「対人不安意識尺度」およびその改良版の「対人恐怖心性尺度」(堀井・小川,1996)が活用されてきた。しかし近年、対人恐怖の心理的特性は「恥」の心性から「おびえ」の心性に移行しつつあり、また、従来の尺度項目は古典的な「恥」の心性が中心となり、現代的な「おびえ」の心性が内包されていないという問題が指摘され、今日「おびえ」の心性を内包する新しい尺度の出現が待たれていた。本研究(2年間)は現代青年の対人恐怖心性を測定する新しい尺度の作成を目的とし、初年度は主に以下の結果が得られた。1.尺度項目の収集対人恐怖に関する従来の文献を整理するとともに自験例分析から現代の対人恐怖症者の「おびえ」を内包した自覚的悩みを収集し、さらには一般青年を対象とした調査から対人恐怖的な「おびえ」に纏わる悩みを収集し、計100項目から成る「対人恐怖心性尺度タイプII予備調査版」が構成された。なお従来の対人恐怖心性尺度(堀井・小川,1996)は「対人恐怖心性尺度タイプ1」(以下「タイプI」と略す)と命名された。2.予備調査の実施とデータ分析407名の一般青年を対象に「対人恐怖心性尺度タイプII予備調査版」を実施し、項目間相関、天井効果、フロア効果などの検討を経た後、因子分析を実施した結果、5因子が抽出された。第一因子は「劣等恐怖」、第二因子は「ふれあい恐怖」、第三因子は「自己視線恐怖」、第四因子は「被害恐怖」、第五因子は「加害恐怖」と命名された。その因子数のもとで下位尺度化を図り、5尺度25項目から成る「対人恐怖心性尺度タイプII」が作成された。本尺度は十分な内的整合性を有することが確認された。また、本尺度と「タイプI」(6尺度)とを併せた11尺度得点に基づき因子分析を行った結果、2因子(「おびえの心性」と「恥の心性」)が抽出され、因子的要因という観点からも本尺度は古典的な恥の心性とは別次元であることが確認された。次年度は尺度の妥当性がさらに検討される。調査1.尺度の信頼性

大学生310名(平均年齢20.1歳、SD1.51)のデータより、対人恐怖心性尺度のCronbachのα係数は、下位尺度では.78.87、尺度全体では.93であった。また、大学生140名(平均年齢19.4歳、SD1.16)のデータ(調査は二回実施し、二回目は4週間後)より、下位尺度の再検査信頼性係数は.78.85、尺度全体では.86であった。内的整合性と安定性という観点から対人恐怖心性尺度の高い信頼性が確認された。調査2.尺度の妥当性妥当性を検討する一環として、対人恐怖心性尺度とY-G性格検査等の性格検査との関係が分析された(対象は大学生310名(平均年齢20.1歳、SD1.51))。その結果、予想通り対人恐怖心性尺度は、情緒不安定性、社会不適応性、社会的内向性等との有意な関連性が認められた。また、対人恐怖心性尺度は、それと類似する社会的不安および社会不安性障害を測定する尺度との関係が分析された(対象は大学生590名(平均年齢19.1歳、SD1.17))。その結果、予想通り有意な関連性が認められた。以上の結果、対人恐怖心性尺度は心理尺度として一定水準以上の信頼性と妥当性を有すると考えられた。なお、大学生6,834名(平均年齢20.3歳、SD2.06)のデータを用い、対人恐怖心性尺度のT得点化を図り、尺度としての有用性を高めた。
果実におけるアスコルビン酸高蓄積の分子機構に迫る

本研究は、トマトをモデルとして果実のアスコルビン酸高蓄積の事由を遺伝子・タンパク質レベルで解明することである。具体的には、包括的遺伝子発現解析による果実形成初期段階における葉からのアスコルビン酸の転流に関わる輸送体の探索、および生化学的手法を駆使して果実成熟期に活性化される未確定のウロン酸を介したアスコルビン酸生合成経路の同定、に焦点を絞り、「果実のアスコルビン酸蓄積機構」という未知のメカニズム解明に挑む。
船舶水面上形状影響を考慮した不規則波中抵抗評価法の開発

実海域を航行する船舶に係る主要な外力の一つである波による抵抗増加について、現状の評価手法で考慮されない不規則波中の長周期変動について検討を行った。海洋構造物分野で漂流力の長周期変動の推定に用いられている方法を、航行する船舶に係る波浪中抵抗増加の推定に適用し、水槽試験結果との比較から、この方法により不規則波中の長周期変動が表現できることを示した。また、不規則波中では遭遇する一波一波の振幅が異なるため、長周期変動の推定においては、波高影響を考慮する必要があることを示した。実海域中を航行する船舶に働く波による抵抗増加(短波頂不規則波中抵抗増加)について、水槽試験により評価する方法を構築するための検討を行った。不規則波中抵抗試験実施のための課題であるばね係数の影響を調査するため、ばね係数を変化させながら正面向波における長波頂不規則波中抵抗増加試験を行い運動・抵抗などのデータを取得した。また、今後、水面上形状と不規則波中抵抗増加の関係を評価するため、船首部水面上分割模型をの設計及び製作を行った。実海域中を航行する船舶に働く波による抵抗増加(短波頂不規則波中抵抗増加)について、水槽試験により評価する方法を構築するための調査を行った。不規則波中抵抗試験における課題であるばね係数の影響を調査するため、昨年度検討対象としたタンカーよりも波に対する動揺の大きい自動車運搬船を対象に、模型船に付加する前後方向ばね力を変化させながら、向波及び斜向波における長波頂不規則波中抵抗増加試験を行った。試験にあたり、計測機器の改修を行った。また、波浪中抵抗増加の少ない水面上形状を設計し、水槽試験によりその効果を調査するため、船首部模型を製作した。計画通り、船首部模型を製作し、水槽試験を行った。実海域を航行する船舶は、波や潮流・風などによる抵抗を受ける。それらのうち主要なものの一つが波による抵抗(波浪中抵抗増加)である。実海域に生じる波は、方向分布を持つ短波頂不規則波であり、不規則波中抵抗増加については、現状の計算手法では、規則波中抵抗増加の重ね合わせにより表現されている。しかしながら、試験技術の問題から、水槽試験において不規則波中で抵抗試験を行い直接評価する方法は確立されておらず、現状の計算手法の検証も行われていない。そこで、本研究では、実海域中を航行する船舶に働く不規則波中抵抗の評価法を、水槽試験・理論計算の面から検討した。平成26年度、平成27年度においては、向波長波頂不規則波中抵抗増加試験において、模型船に付加するバネ力について調査し、バネ力による差は計測される抵抗の長周期変動に現れるが、慣性力項による補正で、差が小さくなることを示した。また、漂流力について用いられている規則波中の周波数応答から不規則波中の推定を行う方法と試験結果を比較し、本推定法により不規則波中抵抗増加の長周期変動が表現できることを示した。この方法では、規則波中抵抗増加が波高の二乗で整理されるとの関係を用いるが、実際には、水面上形状により波高影響が存在するため、これを考慮する必要があることを示した。平成28年度においては、前年度までのとりまとめを行い、論文にて成果発表を行った。また、斜波長波頂不規則波中、短波頂不規則波中の試験結果と推定法との比較を行い、水面上形状の異なる模型船による影響調査及び影響を考慮した波浪中抵抗増加推定法の検討を行った。計画通り、模型の製作および水槽試験を実施したため。平成27年度に実施した長波頂不規則波中抵抗増加試験結果を解析し、その結果に基づき、方向分布を考慮した短波頂不規則波中抵抗増加評価法を構築し、水槽試験による検証を行う。船舶海洋工学実海域性能波浪中抵抗増加今後、斜波を含めた水槽試験を行い、平成26年度に取得した長波頂不規則波中試験データを合わせて解析を行い、不規則波中抵抗試験におけるばね係数影響の推定法を検討し、不規則波中抵抗試験法の構築へつなげる。実験で使用する模型船については、もともと模型船本体と付替え可能な船首部模型を製作する予定であったが、既存の模型船を改造し、複数の船首部模型を製作することとしたため。当初、模型船本体と船首部分割模型を製作する計画であったが、試験対象を既存の模型船に変更し、船首部水面上のみの模型を製作することとしたため。平成28年度に実施する水槽試験で必要となる治具の製作に使用する。作成した船首部模型による試験結果から、波浪中抵抗を低減する最適設計を行い、別途模型を製作する。
交通ネットワークの内生的生成　－平面上の都市経済学的アプローチ－

平面上で企業,家計,財輸送業者,通勤輸送業者,地方政府,不在地主を考える。都市の地理的条件は地点ごとに異なるとし,それゆえ各地点での交通費用は異なるものとなる。このことが様々な形状の輸送ルートを内生的に生成させることになる。企業は同質とし労働,資本ストック,土地を投入して,各々の財を生産する。家計は資本ストックと労働を保有するが,単純化のためそれらは価格に対して完全非弾力的に供給されるものとする。家計は効用が最大となるような財の組み合わせを消費する。企業および家計の土地投入は,他の生産要素,あるいは財消費と代替的であるとする。以上について交通ネットワーク内生化のシミュレーションを行った。平成24年度は申請者が提案する理論モデルの完成とコンピュータプログラミングを目指した。本研究でのモデルは連続平面を考え,その平面上で企業,家計,財輸送業者,通勤輸送業者,地方政府,不在地主を考える。家計が供給する資本ストックと労働により要素所得が得られ,家計は効用が最大となるような財の組み合わせを消費する。また本研究ではFujita and Ogawaによって導入された立地ポテンシャル関数を援用し,集積の経済の存在を仮定した。財輸送業者は企業から財を購入し,別の企業,家計へ財を売り利潤を得る。通勤輸送業者は家計から企業まで通勤者を輸送する。この時,労働輸送業者は家計に通勤料金を支払い,企業は通勤輸送業者に通勤費用を支払い,その差額として通勤輸送業者は利潤を得る。そして財輸送業者,通勤輸送業者は利潤が最大となるような経路を選択する。企業の均衡利潤は地点によらずゼロとなり,家計の均衡効用水準は地点によらず一定となる。この時,土地に支払われる最大地代が付け値地代関数となる。不在地主は最も付け値地代の高い経済主体に土地を提供する。閉鎖都市においては人口が変化しないため,均衡効用水準を決めることができる。以上について愛知県および豊橋市のデータを用いてプログラミングを行い,テストシミュレーションを行った。平成25年度も申請者が提案する理論モデルの完成とコンピュータプログラミングを行った。以上について愛知県および豊橋市のデータを用いてプログラミングを行い,交通ネットワーク内生化のシミュレーションを行った。平成23年度は申請者が提案する理論モデルの完成を目指した。

企業は同質とし労働,資本ストック,土地を投入して,各々の財を生産する。家計は資本ストックと労働を保有するが,単純化のためそれらは価格に対して完全非弾力的に供給されるものとする。家計が供給する資本ストックと労働により要素所得が得られ,家計は効用が最大となるような財の組み合わせを消費する。企業および家計の土地投入は,他の生産要素,あるいは財消費と代替的であるとする。また本研究ではFujita and Ogawaによって導入された立地ポテンシャル関数を援用し,集積の経済の存在を仮定した。財輸送業者は企業から財を購入し,別の企業,家計へ財を売り利潤を得る。通勤輸送業者は家計から企業まで通勤者を輸送する。この時,労働輸送業者は家計に通勤料金を支払い,企業は通勤輸送業者に通勤費用を支払い,その差額として通勤輸送業者は利潤を得る。そして財輸送業者,通勤輸送業者は利潤が最大となるような経路を選択する。この経路は財価格および賃金率が最も高くなる方向として決まり,Beckmannによって提唱されたgradient法則が成立する。企業の均衡利潤は地点によらずゼロとなり,家計の均衡効用水準は地点によらず一定となる。この時,土地に支払われる最大地代が付け値地代関数となる。不在地主は最も付け値地代の高い経済主体に土地を提供する。閉鎖都市においては人口が変化しないため,均衡効用水準を決めることができる。以上により都市の土地利用パターンが決定された。本研究の成果が国際雑誌に掲載されたため。モデルの理論構築がほぼ完成し,その成果を様々な機会に発表できたため。平成25年度は前年度に完成させたコンピュータモデルについて,仮想数値シミュレーションを行う。これは本研究のモデルが解析的にはかなりの程度解けるものの,具体的な数値までは分らないことと,解の関数型が複雑なため比較静学分析が数学的にはできないことによる。特に地理条件の非均質性は偏微分方程式を複雑にし,また立地ポテンシャル関数は平面上の2重積分として定義され,具体的な値の予想が付かない。しかしこれらは交通ネットワーク形成に決定的な役割を果たす。仮想数値シミュレーションはどのような数値を用いても構わないが,より現実的にするために愛知県および豊橋市のデータをできる限り用いる。データは1企業および1家計ベースで収集する。そして都市形成パターンを決める偏微分方程式を差分法で数値的に解き,道路交通センサスやデジタル衛星写真などとの照合により,モデルの再現性を確認する。特に交通ネットワークがどのように形成されるのかに焦点をおいてシミュレーションを行う。平成24年度は前年度に完成させた理論モデルについて,仮想数値シミュレーションを行う。
神経ステロイドによるアルツハイマー病の新規治療法の開発

本研究の目的は、アルツハイマー病(AD)モデルマウスを用いて、神経ステロイドであるPREGSやDHEAが、学習記憶に必要な海馬歯状回の新生顆粒細胞の生存率や機能を改善するか否かを検証することである。両薬剤をそれぞれ(20mg/kg/日)の用量で約一ヶ月間皮下投与し、投与開始から20日後から20日間にわたって、歯状回の新生顆粒細胞の組織学的調査を行った。その結果両剤共に新生顆粒細胞の形態学的発達を大幅に改善したが、PREGSのみが新生細胞の既存神経回路へのシナプス形成を促進して、最終生存率を高めた。PREGS投与群は学習や長期増強も大幅に改善したので新規治療薬として有望であることが示された。アルツハイマー病(AD)患者の脳組織ではPREGSやDHEAなどの神経ステロイドの含量が減少している。一方、ADモデル動物にこれらのステロイドを投与すると学習記憶行動が改善する。最近、齧歯類において成熟後でも海馬歯状回でニューロン(顆粒細胞)が新生し、その一定数が生き残ることが学習記憶行動に必須であることが分かってきた。また、ADモデル動物では新生ニューロンのほぼ100%が死滅し、これがAD認知症の原因ではないかと推定されている。本研究の目的は、ADモデルマウスを用いて、PREGSやDHEAの投与が、海馬歯状回の新生ニューロンの生存率を高め、学習記憶行動を改善するか否かを検証することである。両薬剤をそれぞれ(20mg/kg/日)の用量で約一ヶ月間皮下投与し、投与開始20日目から約20日間にわたって、海馬歯状回の新生顆粒細胞の発達過程(分化、成熟、樹状突起の発達やシナップス形成、細胞死など)を組織学的に調査した。その結果、両剤共にコントロール(ADモデル動物で薬剤非投与)に比べて、新生細胞の分化、成熟、樹状突起の発達を大幅に促進したが、PREGSのみが新生細胞の既存神経回路への組み込み(シナップス形成)を促進して、最終生存率を高めた。PREGS投与群は学習記憶行動も大幅に改善し、コントロールでは減退していた電気生理学的な長期増強(LTP)も回復した。以上の結果からPREGSは一定程度進行したADに対する有望な新規治療薬として実用化できる可能性が示唆された。アルツハイマー病(AD)の主要な原因は過剰産生されたアミロイドβ(Aβ)の凝集沈着による神経細胞の傷害/死が原因とされているが(アミロイド仮説)、有効な治療法は確立されていない。我々は、合成Aβの脳内注入(14日間)法で作成した急性ADモデルラットを用い、Aβが海馬シナプスのα7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7nAchR)の機能を障害して学習機能不全を起こし、それは同時投与した硫酸プログネノロン(PREGS)によって防止できることを発見した。しかし、PREGSが慢性化したADにも有効かどうかは不明である。本研究は、遺伝的に高濃度のAβを産生し、慢性AD症状を示す老齢モデル動物を用いて、PREGSがその症状改善に有効かどうかを、学習行動、電気生理学、組織学で検証し、新たなAD治療法の開発を目指している。具体的には8ヶ月齢のAPP/PS1マウスを用いてPREGSがAD症状を改善するか否かを、学習行動と脳スライスを用いた電気生理学/組織学で検証する。平成24年度は、モリス水迷路を用いた学習行動実験と、海馬スライス標本を用いた海馬歯状回シナプスの高頻度刺激誘導性の長期増強(HFS-LTP)を指標にしてPREGSによる改善効果を解析した。その結果、20mg/kgのPREGSを30日間連続投与することで、不全であった空間学習機能とLTPが著しく改善することが確認された。すなわちある程度進行したAD症状を、治療できる可能性が示された。今後はその細胞分子機構を、電気生理学、薬理学、組織学を動員して明らかにしていきたい。ほぼ順調であるが、PREGSによる改善効果の細胞分子機構を解明するにはさらなる電気生理学的/薬理学的/組織学的な解析が必要である。ADモデル動物のLTP不全とPREGSによる改善効果のさらなる解析を進めると共に、当初の予定通り、組織学的な研究を開始する。近年、海馬の学習機能に海馬歯状回におけるニューロン新生が必須であることが判明した。そこでH25年度は、(1)この新生ニューロンの、産生・発達・シナプス形成、成熟、生存に対するPREGSの効果を、BrdU染色と発達段階に固有な分子マーカーの染色を組み合わせて組織学的に解析する。また、(2)発達各段階のコントロールおよびPREGS投与マウスの海馬スライス標本を作成して薬理学・生化学的解析を行い、各発達段階におけるPREGS効果の分子機構を解析する。詳細は以下の通りである。

(1)常法に従ってBrdU(50mg/kg)を12日間連続投与し、投与終了後1日目に細胞増殖マーカー(Ki67)で2重染色することにより、新生ニューロンの産生数、投与後14日目に微小管関連蛋白質マーカー(DCX)との2重染色により発達途上細胞の突起形成、投与後28日目にニューロン成熟核マーカー(NeuN)およびグリア成熟マーカー(GFAP)との3重染色で最終残存細胞の観察と解析を行う。PREGSの投与は、BrdU投与開始7日前から始めてBrdU投与後14日目までの合計34日間にわたって行い、新生ニューロンの産生から成熟過程をほぼカバーする。その結果を基にして、PREGSが成熟過程のどの段階に最も効いているのかを明らかにして、そのメカニズムを推定する。(2)我々はすでに、健常マウスを用いて、PREGSが新生シナプス前終末のα7nAchRの感作とその成熟細胞のシグマ1(σ1)受容体の同時活性化、さらにはその下流で[PI3K-Akt-mTOR]シグナル系を賦活して新生ニューロンの生存率を高めることを示してきた。この仕組みがAPP/PS1マウスに対するPREGS効果においても重要か否かを調べる。研究費は、主として実験動物・薬品代(物品費)、研究打ち合わせ旅費に使用する。