hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
広汎性発達障害の早期介入指標としての乳幼児における注視点分布解析法の開発

研究の概要広汎性発達障害児の社会的予後は、心理学的介入(療育)を早期に開始できるかどうかによってきまる。近年、妥当性の高い早期兆候として、「注視点の異常」が指摘されている。この所見は早ければ1歳前後で得られることから、注視点の異常の存在を正しく評価できれば、広汎性発達障害を早期に見いだし、療育を早期に開始できる可能性が広がる。そこで、われわれは、静岡大学工学部海老澤教授の協力を得て、新たに開発した頭部固定の不要な注視点検出機器を用い、広汎性発達障害児の注視点の異常の検出法を確立する。方法212歳の定型発達児20名および310歳の自閉症をはじめとする広汎性発達障害児17名を対象とした。児を装置の前に安座させ、画像を呈示して、30分の1秒ごとの間隔で近赤外線を用いた注視点検出を行った。刺激画像として、女性の顔の静止画、動画を用意し、それぞれ40秒提示しつつ、眼領域、口領域、それ以外の領域に注視点が何回とどまったかを検出し、データとした。結果広汎性発達障害児は、定型発達児と比較して、静止画呈示の際に口領域およびその他の領域に有意に頻回に注視点が集まった。ただし、この傾向が確認されたのは広汎性発達障害児全児ではなかった(陽性予測率=70%)。結論定型発達児にくらべて広汎性発達障害児の「目を見ない」傾向が確認され、また、新しい機器によって効率よく検出できることが示された。そこで、診断の確定した30名の対象児について、新たに開発した頭部固定の不要な注視点検出機器を用い、その注視点の分布を30名の定型発達児と比較して、注視点の異常の検出法を確立する。方法今年度は、妥当性の高い指標の確立を目指して、提示する刺激画像の選定と、212歳の定型発達児25名の予備データ収集を行った。刺激画像の必須要件を以下とした。(1)ヒトの顔を中心に据えたものであること。定型発達児は目を中心に顔貌を認知するが、発達障害児はそれをしないことが根拠となる。さらに、(2)子どもを長時間束縛する必要がない、(3)定型発達、自閉症を問わず、時折子どもの好きなアニメなどを織り込んで、飽きさせないようにする。結果3分程度のヴァーチャル動画を用意し、昨年度の下半期より予備実験を行った。ところが、小学生の子どもたちにヴァーチャル動画の評判が芳しくなく、また中には却って緊張する子もおり、さらには視線を動かす動画に対する子どもの視点の移動に大きな個人差が得られた。そこで、実写映像を用いた視覚刺激を用意し、再度予備実験を行った。今回は特段の不評も、苦痛の訴えもなく34分の視覚刺激動画を見続けることができた。また、ディスプレイを5x5分割し、それぞれの領域に視点がどれくらいとどまっていたかをトレースできるようなプログラムを準備した。結論広汎性発達障害児にも使える機器の初期設定が完了した。次年度にデータ収集・解析を行う。

この所見は早ければ1歳前後で得られることから、注視点の異常の存在を正しく評価できれば、広汎性発達障害を早期に見いだし、療育を早期に開始できる可能性が広がる。そこで、われわれは、静岡大学工学部海老澤教授の協力を得て、新たに開発した頭部固定の不要な注視点検出機器を用い、広汎性発達障害児の注視点の異常の検出法を確立する。方法212歳の定型発達児20名および59歳の自閉症をはじめとする広汎性発達障害児17名を対象とした。児を装置の前に安座させ、画像を呈示して、30分の1秒ごとの間隔で近赤外線を用いた注視点検出を行った。刺激画像として、女性の顔の静止画、動画を用意し、それぞれ40秒提示しつつ、眼領域、口領域、それ以外の領域に注視点が何回とどまったかを検出し、データとした。結果広汎性発達障害児は、定型発達児と比較して、静止画呈示の際に口領域およびその他の領域に有意に頻回に注視点が集まった。ただし、この傾向が確認されたのは広汎性発達障害児全児ではなかった。結論定型発達児にくらべて広汎性発達障害児の「目を見ない」傾向が確認され、また、新しい機器によって効率よく検出できることが示された。
神経回路網形成過程におけるチロシンキナーゼFes/Fpsの役割

昨年度までの研究成果として我々は神経回路網形成にかかわる分子の一つとしてチロシンキナーゼであるFes/Fpsを同定した。本年度はチロシンキナーゼと微小管の動態調節の関係を明らかにするためにマクロファージなどに発現するチロシンキナーゼについて変異株を作成し、機能発現時における微小管ダイナミクスへの影響を解析した。具体的にはまずインビトロでマクロファージを経て破骨細胞へと分化成熟させ、骨吸収を刺激依存性に定量する解析方法を確立した。またヒト白血病細胞株HL60を、M-CSF、RANKL、ビタミンD3など各種分化因子の存在下で、マクロファージ様の分化を経てTRAP(酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ)陽性かつ多核の成熟破骨細胞様に分化した。さらに骨吸収の定量的解析法として、象牙質切片上で破骨細胞を分化成熟させ、ATP刺激により形成した吸収窩の数を定量する方法を確立した。そこで微小管に影響を与えるチロシンキナーゼとしてSykに着目し、shRNA-Sykの永久発現型のHL60を作成して上記方法で解析した。こうしてSykの下流で、微小管の翻訳後修飾が影響を受ける事、微小管のアセチル化のダイナミクスが骨吸収に必須であることを確認した。これら成果の一部は本年中に発表予定である。今後は動画による解析を中心にさらに詳細な分子動態を追跡してチロシンキナーゼを介した細胞骨格の変化とリソソーム様顆粒の放出過程を分子作用機序として明らかにする。さらにチロシンキナーゼの発現を抑制した神経細胞を用いて、軸索の形態とその輸送能、もしくは神経回路網形成過程などについても、野生株と比較しつつ解析を進めていく。神経発生過程において、神経回路網形成のためには、神経細胞は、軸索の伸展、崩壊を繰り返してその標的細胞とのシナプスを形成することが知られている。この軸索ガイダンスにおけるシグナル伝達機構に関する分子の一つとして、CRAMが同定された(J.Biol.Chem.2000)。さらにCRAMに結合するチロシンキナーゼとしてFes/Fpsを同定し(EMBO J.2002,J.Biol.Chem.2003)、これらの分子は微小管の安定性に深くかかわることが確認された。微小管は軸索の伸展のみならず、細胞骨格として、細胞の分裂、接着、遊走などにおいても重要な役割を担う。しかし、チロシンキナーゼと微小管の安定性については、神経細胞だけでなく、血液免疫系細胞においても未知な部分が多い。われわれは、チロシンキナーゼと微小管の安定性の関係に注目し、神経細胞のみでなく、マクロファージや好中球を用いて解析を行った。マクロファージや好中球は初期感染時の免疫に重要な役割を果たし、細胞遊走や貪食などダイナミックな形態変化を伴って機能を果たす。そこで細胞遊走や貪食時における微小管の変化を解析した。蛍光免疫染色を行ったところ、細胞遊走や貪食の前後で微小管の配向がダイナミックに変化すること、その際同時にチロシンリン酸化の亢進が認められる事が明らかになった。
神経路特異的薬理学とインビボ神経活動イメージングを駆使した脳身連関の神経機構解明

「心配なことがあるとお腹の調子が悪くなる」、「不安・緊張で心臓がドキドキする」などは、日常的にも経験する脳と身体の機能的連関(脳身連関)の例であり、これら「脳-消化管連関」や「脳-循環器連関」の異常は機能性消化管障害や不安障害などにもつながるが、その脳内神経機構についてはほとんど明らかでない。本研究では、最先端の脳科学研究手法を駆使して、脳身連関に関わる神経回路と、そこで機能する神経伝達物質・神経ペプチドを明らかにする。さらに、それら神経回路とストレスにより活性化される脳領域との関連を調べることによりストレスによる末梢臓器の機能障害のメカニズムにも切り込む。
高温純有機強磁性体の開拓

(1)高圧下における純有機弱強磁性体の転移温度の上昇と、磁気モーメントの大きさとの相関に関する研究:愛媛大・向井らが合成したTOV(Tc=5.0K;1,3,5-triphenyl-6-oxoverdazyl)、およびPalacio等が報告しているp-NCC_6F_4CNSSNの高圧下磁気測定を行い、純有機弱強磁性体では、転移温度を上昇させれば、磁気モーメントの大きさが犠牲になることを、見出し、平均場近似に基づく現象論を構築した。(2)TEMPO系純有機強磁性体における、加圧下磁気転移温度の下降・上昇の繰り返し現象と反強磁性転移:電通大・野上等の開拓した有機強磁性体p-Cl-C_6H_4CH=N-TEMPO(Tc=0.28K)の転移温度が9kbarの高圧までに、下降-上昇-下降-上昇-下降の後上昇に転じることを見出すとともに、この過程で反強磁性への転移、磁気的次元数の低下を加圧下磁気比熱測定から明らかにした。これらの実験事実は、メチル基の回転に伴う水素が重要な役目をすることを示唆することを見出した。(3)純有機強磁性NN'-dioxy-1,3,5,7-tetramethyl-2,6-diazaadamantaneの加圧効果:現在、純強磁性体中で、最も高い転移温度(Tc=1.48K)をもつNN'-dioxy-1,3,5,7-tetramethyl-2,6-diazaadamantaneの加圧下磁気・熱測定を行っている。帯磁率の圧力依存性を調べた結果、磁気転移温度は下降し、β-p-NPNNの加圧効果に似た振る舞いをしている。今後、熱測定の結果と対応させて追究する。(4)ハルデンギャップの加圧効果・不純物効果:向井らによって有機物では初めての不純物置換が可能となった(p-CyDOV)_<1-x>(p-CyDTV)_xの低温比熱測定を行い、無機物スピンパイエルス系CuGeO_3の不純物効果と同様なスピンパイエルス-反強磁性共存濃度域の存在を純有機系で初めて確認した。研究の一つの目的は高圧・高磁場・超低温を複合した多重極限環境下において、有機強磁性体の本質を特徴づける複数の物理量の同時測定を行うことにより、高温で磁気転移を起こす相互作用機構を追究することである。今年度は代表的純有機強磁性体β-p-NPNN(Tc=0.61K)及びp-Cl-C_6H_4=N-TEMPO(Tc=0.28K)の加圧下物性測定(比熱、磁化率、磁化、構造解析等)とそれらの生滅機構を追究した。結果を要約すると、加圧により前者のTcは先ず下降し、約6kbarの圧力で反強磁性に転移したのち、磁気転移温度は上昇に転じる。後者のTcは圧力とともに先ず下降し、その後約2kbar毎に上下を繰り返した後、約9kbar以上では反強磁性となって上昇する。共通している点はいずれも高圧で反強磁性に転移する点である。

電荷移動、β-水素メカニズム等の相互作用機構が理論的にも指摘されているが、10kbarで格子定数が約5%縮む効果では上述の変化は説明できず,基や分子団の回転が重要な役割を演じることがわかってきた.一方加圧と共にTcが最初から上昇する例も見出したので報告する。中辻等の発見したTc=0.42Kの強磁性結晶2,5DFPNNの磁化率の圧力依存性を丁寧に測定した。19.5kbarの加圧下でもしっかりした強磁性の特徴を示していることが解った。磁気比熱で見ても、対応する転移温度あたりで鋭いピークを示していることが明らかになった。このことは分子間相互作用が3次元的にも強磁性のまま保たれており、前の2例の面間相互作用が反強磁性へ移行する場合とは対称的な結果になっている。最終年度に、主に次の2課題に焦点を定めた成果を得た。(1)純有機強磁性NN' -dioxy-1,3,5,7-tetramethyl-2,6-diazaadamantaneの加圧効果:H, C, N, O等の軽い非磁性原子のみから構成された純有機ラジカル分子間に強磁性相互作用を導入した結晶が合成されてから早くも10年が過ぎた。現在、これらの強磁性体中で、最も高い転移温度(Tc=1.48K)をもつNN' -dioxy-1,3,5,7-tetramethyl-2,6-diazaadamantaneの加圧下磁気・熱測定を行っている。帯磁率の圧力依存性を調べた結果、磁気転移温度は下降し、βp-NPNNの加圧効果に似た振る舞いをしていることを確認した。今後、熱測定の結果と対応させてこれまでに構築した解析もとづいて、磁気相互作用機構を追究する。(2)スピンパイエルス系の加圧効果・不純物効果:向井らによって有機物では初めての不純物置換が可能となった(p-CyDOV)_<1-x>(p-CyDTV)_xの低温比熱測定を行い、無機物スピンパイエルス系CuGeO_3の不純物効果と同様なスピンパイエルス-反強磁性共存濃度域の存在を確認した。今回の純粋系は15Kでスピンパイエルス転移がおこり、x=3%以上では消えることが知られている。x=0%、1%、7%の系の低温比熱測定を行った結果、x=0%の試料でも0.14Kに鋭いピークが見られるのは純粋系といえども微量の不純物が入っているためと思われる。x=1%では0.29Kにピークが観測され、共に上述の共存領域の存在を示唆する。x=7%の転移は、平均14個の長さの一次元鎖が鎖間の弱い相互作用で0.16Kで単なる反強磁性転移を起こしていることを示す。平均場理論から一次元性はおよそ4×10^<-4>と見積もられる。x-T相図は、無機物系の例と対応させて理解できる。
カオス・フラクタルを適用した亀裂性岩盤の個別要素解析

ファジィ理論・ニュートラルネットワークと並んでソフトコンピューティングの新しいパラダイムとして最近注目を浴びているのが、「カオス理論」である。カオスとは、「乱流や生態システムにおけるリズムなど自然界のいたるところに存在する非線形ダイナミカルシステムに内存する一見無秩序かつ予測不可能な現象のこと」をいうが、最近こうした複雑な現象の背後に隠れた法則を解明し、積極的に工学的な応用をはかる試みが胎動している。カオス理論の工学的な応用を目指す新しい学際的な問題領域は「カオス工学」と呼ばれている。土木の分野において、近年コンピューターの目覚しい発達に伴い、さまざまな数値解析が行われるようになってきた。亀裂性岩盤の数値解析において重要なパラメーターである岩盤不連続形状については、正確に把握されていないのが現状であり、その不連続面を計測することが必要不可欠であるが、多くの制約のために十分なデータを得るのが困難な状況にある。そこで本研究では、カオス理論を用いて岩盤不連続面形状のカオス性を判定することを試みた。まずカオス性を判定するものとして、自己相関関数・フラクタル次元解析・リアプノフスペクトル解析及び時系列変動の滑らかさに基づく決定論性評価を行った。つぎに、サロゲート法によるカオス性を統計的な処理から、その有無を評価した。ここでは、岩盤不連続面形状は、Bartonらの示した紙上のJRCを用いて検討した。解析結果では、JRC値の大きい、粗い不連続面形状ではカオス性があることが知れたが、JRC値の小さい、凹凸の小さい滑らかな不連続形状ではカオス性を十分に説明できなかった。そのため、岩盤不連続面形状の数値データの収集・処理などについて検討する必要がある。一方、個別要素法(DEM)による土質・岩盤(地盤)への適用性を調べた。落石、斜面などの問題について、円形要素や矩形要素の単体や集合体にモデル化した地盤の挙動を旨く説明できた。また、種々の室内実験結果を踏まえて、材料定数やDEMの確かさを調べ、ほぼ良好な結果を得た。さらに、実斜面での熱赤外線影像解析や新しい亀裂抽出法を提案して、亀裂についていくつかの知見を得た。なお、カオス・フラクタルとDEMの連結については、今後の問題としたい。ファジィ理論・ニューラルネットワークと並んでソフトコンピューティングの新しいパラダイムとして最近注目を集めているのが、「カオス理論」である。カオスとは、「乱流や生体システムにおけるリズムなど自然界のいたるところに存在する非線形ダイナミカルシステムに内在する一見無秩序かつ予測不可能な現象のこと」をいうが、最近こうした複雑な現象の背後に隠れた法則を解明し、積極的に工学的な応用をはかる試みが胎動している。カオス理論は基礎科学の研究手法として重要なだけでなく、情報処理やプラント制御、生体現象や経済現象の分析・予測などへの応用の可能性もあり、脈波のカオス性を抽出することにより人間の疲労度やストレス度を判定するカオス医療機器も発表されている。カオスは生体のリズムとも関係が深く、人間の快適感にも影響を与えるといわれている。このようなカオス理論の工学的な応用を目指す新しい学際的な学問領域は「カオス工学」と呼ばれている。

土木の分野においても、近年コンピューターの目覚しい発達に伴い、様々な数値解析が行われるようになってきたが、数値解析において重要なパラメーターである岩盤不連続面形状などについては、正確に把握されていないのが現状である。また、岩盤不連続面形状を把握するには、その不連続面を計測することが必要不可欠であるはずだが、あらゆる制約のために十分なデータを得るのが困難な状況にある。そこで本研究では、カオス理論を用いて岩盤不連続面形状のカオス性を判定することを試みた。解析手法としては、まずカオス性を判定するものとして、自己相関関数・フラクタル次元解析・リアブノフスベクトル解析、及び時系列変動の滑らかさに基づく決定論性評価アルゴリズムを利用して解析した。ファジィ理論・ニュートラルネットワークと並んでソフトコンピューティングの新しいパラダイムとして最近注目を浴びているのが、「カオス理論」である。カオスとは、「乱流や生態システムにおけるリズムなど自然界のいたるところに存在する非線形ダイナミカルシステムに内存する一見無秩序かつ予測不可能な現象のこと」をいうが、最近こうした複雑な現象の背後に隠れた法則を解明し、積極的に工学的な応用をはかる試みが胎動している。カオス理論の工学的な応用を目指す新しい学際的な問題領域は「カオス工学」と呼ばれている。土木の分野においても、近年コンピューターの目覚しい発達に伴い、さまざまな数値解析が行われるようになってきた。亀裂性岩盤の数値解析において重要なパラメーターである岩盤不連続形状については、正確に把握されていないのが現状であり、その不連続面を計測することが必要不可欠であるが、多くの制約のために十分なデータを得るのが困難な状況にある。解析手法としては、まずカオス性を判定するものとして、自己相関関数・フラクタル次元解析・リアプノフスペクトル解析及び時系列変動の滑らかさに基づく決定論性評価を行った。つぎに、サロゲート法によるカオス性の有無を評価している。なお、岩盤不連続面形状は、Bartonらの示した紙上のJRCを中心に用いて検討した。解析結果から、JRC値の大きい、粗い不連続面形状ではカオス性があることが知れたが、JRC値の小さい、滑らかな不連続形状ではカオス性は不明である。このことについては、岩盤不連続面形状の数値データの収集などによって再検討する必要がある。一方。個別要素法(DEM)による土質・岩盤(地盤)への適用性を調べた。落石問題を中心に落石の挙動と材料定数の検討を行った。種々の室内落石実験を実施した。これらの解析結果と実験結果を比較することによってDEMの確かさを調べたところ、良好な結果を得た。また、地震時の間隙水を考慮した解析を示している。岩盤の亀裂については、熱赤外線影像法による実斜面の診断から亀裂との関係や新しい亀裂抽出法の提案を行った。
民事訴訟における「主張共通の原則」の再検討

収集した文献の講読、研究会での報告等を通じ、以下のような研究成果を得た。本研究の対象である主張共通の原則(相手方の援用しない自己に不利益な事実の陳述であっても裁判の基礎となるという原則)は、日本の学説上通説のように捉えられ、また判例もこれを前提としていると考えられる。当該原則は、その外延が必ずしも明確ではないが、(1)一方当事者の自己に不利益な陳述を相手方が争わない場合には当該陳述がそのまま裁判の基礎になる、(2)一方当事者の自己に不利益な陳述を相手方が争った場合には証拠調べがなされ、その結果明らかとなった事実が裁判の基礎となる、という二つの準則から成り立つ原則であると整理することができる。しかし、この原則は、その根拠が明確でないという問題点がある。主張共通の原期の根拠としては、(1)弁論主義第1テーゼ、(2)当事者の弁論権が挙げられているが、(1)は当事者の主張しない事実は裁判の基礎にしないという原則にすぎず当事者が主張した場合に関する主張共通の原則の根拠となりえない、(2)は自己に不利益な事実についての弁論権を認める根拠が不明確である、という問題点がそれぞれある。したがって、現在主張共通の原則の説得力ある根拠はない。特に、上記(2)の準則については、実務で本当に採用されているのか疑問であることが裁判官に対するヒアリングで明らかになった他、日本民事訴訟法の母法であるドイツにおいては、(2)の準期は採用されておらず、一方当事者の自己に不利益な陳述を相手方が争った場合には、有理性を欠く者が敗訴する、という扱いが採用されている。これに照らすと、上記(2)の準則はこれを採用する積極的論拠を欠く(主張共通の原則の相対化)。訴訟物を枠としそ捕らえる現在の日本民事訴訟法の考え方を前提とすれば、一方当事者の自己に不利益な陳述を相手方が争った場合には主張責任の原則により処理するという処理が最も妥当と考えられる。比較法的分析作業の前提として、日本法の現状を正確に把握するため、判例((1)最判昭和27年11月27日民集6巻10号1062頁、(2)最判昭和41年9月8日民集20巻7号1314頁、(3)最判平成9年7月17日判例時報1614号72頁)・学説を客観的に位置付ける作業を行った。その結果、判例については、(1)判決が、傍論として抽象的に主張共通の原則に相当する法理を説示しており、(2)・(3)判決が、主張共通の原則に親和的な判示をしているものの、(1)判決は、双方が自己に不利な事実を主張し互いに争っている場合については言及していないこと、(2)・(3)判決は、すでに証拠調がなされている事案において、その証拠調の結果を斟酌すべしとした事案であり、双方が自己に不利な事実を主張し互いに争っている場合には証拠調をしていずれの主張が正しいかを確定するべきであると判示したとまではいえないこと、から、判例の立場が、「双方が自己に不利な事実を主張し互いに争っている場合には証拠調をすべきである」という法理を含有するものとしての「主張共通の原則」に従ったものであるとまでは評価できないとの位置付けが可能であるとの成果を得た。他方、学説においても、双方が自己に不利な事実を主張し互いに争っている場合には証拠調をすべきである旨を明確に述べているものは、兼子説以外にはほとんどなく、一般的に説かれる主張共通の原則の外延が不明確であることが明らかとなった。以上の帰結は、各地で収集した文献の閲読、および各地で行った研究・討論会の結果として得られた成果である。相手方の援用しない自己に不利益な当事者の陳述についての、日本民事裁判実務、ドイツ民事裁判実務における取扱いを中心に、調査・研究した。その結果、日本裁判実務においては、まず、一方当事者が自己に不利益な陳述をしたのに対し、他方当事者がそれに対して何も応答をしなかった場合には、その陳述を裁判の基礎にすることで、裁判実務は一致しているようであった。しかし、一方当事者が自己に不利益な陳述をしたのに対し、相手方当事者がそれを争った場合については、主張共通の原則を貫けば、双方の当事者の自己に不利益な陳述が訴訟資料となるため、証拠調をするのが本則と考えられるが、そのように考える実務家は少なく、原告の自己に不利益な陳述のみを取り上げるべきだと考える実務家が多いことが、明らかとなった。他方、ドイツ裁判実務においては、有理性審査を行う実務が確立しており、まず原告側の主張が主張自体失当の場合には、請求棄却とし、原告側の主張が主張自体失当でない場合には、被告側の主張の有理性が審査される、という形で、相手方の援用しない自己に不利益な当事者の陳述が処理されていることが分かった。ただし、双方の主張が有理性を有する場合の、不利益陳述の取扱いについては、定かでない。以上は、日本における文献収集や、ヒアリング・研究会等における裁判官の意見収集、ドイツにおいて実施した、裁判官・研究者へのヒアリングの成果として得られた帰結である。

当該原則は、その外延が必ずしも明確ではないが、(1)一方当事者の自己に不利益な陳述を相手方が争わない場合には当該陳述がそのまま裁判の基礎になる、(2)一方当事者の自己に不利益な陳述を相手方が争った場合には証拠調べがなされ、その結果明らかとなった事実が裁判の基礎となる、という二つの準則から成り立つ原則であると整理することができる。しかし、この原則は、その根拠が明確でないという問題点がある。主張共通の原期の根拠としては、(1)弁論主義第1テーゼ、(2)当事者の弁論権が挙げられているが、(1)は当事者の主張しない事実は裁判の基礎にしないという原則にすぎず当事者が主張した場合に関する主張共通の原則の根拠となりえない、(2)は自己に不利益な事実についての弁論権を認める根拠が不明確である、という問題点がそれぞれある。したがって、現在主張共通の原則の説得力ある根拠はない。特に、上記(2)の準則については、実務で本当に採用されているのか疑問であることが裁判官に対するヒアリングで明らかになった他、日本民事訴訟法の母法であるドイツにおいては、(2)の準期は採用されておらず、一方当事者の自己に不利益な陳述を相手方が争った場合には、有理性を欠く者が敗訴する、という扱いが採用されている。これに照らすと、上記(2)の準則はこれを採用する積極的論拠を欠く(主張共通の原則の相対化)。訴訟物を枠としそ捕らえる現在の日本民事訴訟法の考え方を前提とすれば、一方当事者の自己に不利益な陳述を相手方が争った場合には主張責任の原則により処理するという処理が最も妥当と考えられる。
学生相談室におけるアウトリーチ活動の効果検証研究

【目的】大学生の援助希求をすくい上げるアウトリーチ活動の効果と有効性を検証する。具体的には1学生相談室の役割とカウンセラーの専門性、そして提供できるサービス内容を周知すること、2メンタルヘルスに関する予防・啓発活動を行うことの2観点から、学生相談室への援助希求のしやすさにつながる活動を明らかにしていきたい。【方法】希死念慮を抱える学生を学生相談室へ紹介あるいは来談を勧めた経験のある学生4名及び教員3名について、半構造化面接にて、以下の項目を尋ねた。(1)学生相談室を知った経路や手段(2)相手との関係性(3)紹介しようと思った理由・きっかけ・その根拠となる相手の様子(4)勧める際の具体的な声がけや働きかけ(5)勧めるまでに誰かに相談や支援を求めたか。さらに、学生相談室の行うアウトリーチ活動(2015,田中)を提示し、学生相談室への援助希求しやすさへの寄与度を尋ねた。【成果】本人に代わって援助希求を行った経験のある人においては、学生、教員ともに早い段階(入学時や着任時)で学生相談室の存在や役割についての正確な認識を得ていた。これより、入学時や年度初めに全員を対象として行うガイダンスや健康調査はアウトリーチ活動として有効と考えられる。特に学生では、学生相談室の役割に加えてカウンセラーの顔や印象を知っていることが、駆け込む場所として機能することに繋がっている。また来室を勧める時には、表情や雰囲気への違和感、身体的症状、人間関係の変化など多彩なサインを受け取っていた。これは、メンタルヘルスに関する研修会やゲートキーパー教育が有効であることを示している。一方、相談室への来室に繋げたことでレッテルを貼ってしまった、自分の紹介がもっと早ければ予後が良かったのではないかとの思いも語られた。アウトリーチ活動においては、全体への予防啓発に加えて、実際に来談した人たちへのフォローアップの視点も必要との示唆が得られた。
戦後ドイツ創設期における垂直的・水平的地域政冶関係の形成

1.本研究の狙いは、戦後ドイツの連邦制の成立過程を明らかにすることにある。この問題を究明するために、一方における連邦と州の垂直的関係、他方における州と州の水平的関係の複合体として連邦制構造を捉え、州首相、政党、占領軍政府といったアクターに注目し、戦後連邦体制をめぐる選択肢の対抗・妥協関係を探るという視点を設けた。この観点から私はすでに4本の論文を公刊しているが、本研究期間においては、(1)「連邦参議院の成立過程」と(2)「戦後連邦制構想をめぐる言説状況」の2点を追究した。こうした研究に必要な一次資料は、平成16年8月に連邦議会文書館、社会民主党文書館、キリスト教民主同盟文書館、アデナウアー文書館で収集した。2.(1)に関する研究成果は、論文「戦後ドイツ連邦参議院の成立」に結実した。これは、戦後連邦制の経路依存性という視点を手がかりに、フランクフルと憲法、第二帝制、ワイマール共和制における連邦制と連邦代表制を概観した後、戦後基本法制定期の政党(社会民主党、キリスト教民主同盟、キリスト教社会同盟、自由民主党)の連邦制論と第二院論を検討することによって、連邦制をめぐる対抗的選択肢を明らかにした。これを通じて、連邦参議院というドイツに固有な連邦制的代表制が形成されるに至った理由を歴史的状況、戦後時代状況、官僚制論、政党論との関わりで解明した。3.この論文を完成させた後、(2)の研究に移った。その際、戦後連邦制の枠組みを審議した議会評議会議長アデナウアーの民主主義論と連邦制論、社会民主党のシューマッハーやカルロ・シュミットなどの連邦制論、アメリカ占領軍政長官クレイのドイツ論と連邦制論、そして戦後直後の論壇における連邦制論を検討した。今後は、「戦後ドイツ連邦制形成をめぐる言説状況」に関する論文をまとめる計画である。本研究では、戦後ドイツ創設期における連邦制の形成過程を明らかにするため、「財政連邦制の形成」と「連邦参議院の成立」という二つの研究課題を追究し、論文を完成させることを目標とした。「財政連邦制の形成」に関しては、科学研究費申請後の作業が著しくはかどった結果、2004年3月までに論文の発表が可能になった。この研究によって、財政連邦問題が戦後ドイツの政治的枠組みをなす基本法の審議過程における最大争点であったこと、財政連邦制をめぐっては単一型連邦制と州優位型連邦制の激しい対抗が存在したこと、占領軍政府の関与が基本法に関わる他の問題に比して最も顕著であったことが明らかになった。本年度は、「連邦参議院の成立」を解明する作業に取り組み、まずドイツの連邦議会文書館、社会民主党文書館、キリスト教民主同盟文書館、アデナウアー文書館で資料収集を行った。これらの資料やヘレンキムゼー憲法会議および議会評議会の議事録を用いて2005年3月15日に論文を完成させた。この論文は目下印刷中であり、2005年6月に名古屋大学法政論集に発表される予定である。こうした研究を通じて、連邦参議院の成立過程では第二院をめぐって上院方式と連邦参議院方式の対立があったこと、官僚観や政党観の対立がこの問題に深く絡んでいたこと、連邦参議院方式が成立するにあたっては、フランクフルト憲法(1849年9)、ドイツ第二帝制(1871-1918年)、ワイマール共和制(1919-1933年)の連邦制という歴史的経路依存が決定的な規定要因になったこと、第二院をめぐる政党間の対立がバイエルン州の関与によって妥協に転じたこと、占領軍政府の介入が財政連邦制とは違って審議を左右するほどではなかったことが明確になった。本研究は、戦後ドイツにおける連邦制の成立過程について、垂直的・水平的政治関係の構造的制度化という視点から明らかにするものである。この課題に迫るためには、

(1)財政連邦制の構築、(2)代表連邦制の形成、(3)占領統治システムと州政治の形成、(4)政党および政治エリートの連邦制構想、(5)占領政府の関与、といった諸問題を究明しなければならない。(1)および(5)についてはすでに平成17年度前に論文を発表しているが、(2)に関しては、平成17年6月に「戦後ドイツにおける連邦参議院の成立」という論文を公刊した。これは、戦後連邦制の経路依存性という観点からフランクフルト憲法、第二帝制、ワイマール共和制に見られる連邦制と連邦代表制を概観した後、戦後基本法制定期の政党(社会民主党、キリスト教民主同盟、キリスト教社会同盟、自由民主党)の連邦制論と第二院制論を明らかにすることによって、連邦制をめぐる対抗的選択肢を分析した。これを通じて、連邦参議院という独自の連邦代表制が形成されるに至った理由を、歴史的状況、戦後時代状況、そして官僚制・政党論との関わりで解明した。平成17年度には、こうした論文作成に続いて、(4)の研究課題にも取り組んだ。とくに基本法の制定審議の場であった議会評議会の議長を務めたアデナウアーの連邦制論と民主主義論がいかなるものであったかをその書簡集や演説集などに基づいて明らかにした。それと同時に、同時代の政治家やジャーナリストなどによる戦後ドイツ憲法構想や連邦制論に関しても資料集を用いて追究した。こうした検討の結果、一部の政党・政治家を除いて連邦制の構築に関してはほぼ合意があったこと、しかもそうしたドイツの連邦制的国家再建はヨーロッパ連邦の一員になる上で望ましいとの認識でも一致していたこと、ただし構築さるべき連邦制の内実をめぐっては見解が異なったことが明らかになった。今後は、社会民主党党首シューマッハーやアメリカ占領軍政長官クレイの国家構想論・連邦制論の検討に進みたいと考えている。
非侵襲的脳機能画像法を用いた歯科恐怖症に対する効果的な認知行動技法の定量的評価

本研究は機能的磁気共鳴撮像法を用いて、歯科治療に関する切削器具等の不快音を聴いている時の脳活動を記録し、歯科恐怖・特性不安のレベルとの関連性について検討した。その結果、歯科恐怖のレベルと左側上側頭回後部、両側中心前回での脳活動に有意な正の相関が認められた。一方、特性不安のレベルと正の相関が認められた脳活動部位は、右側中側頭回、左側前頭回、右側島皮質であった。これら脳活動部位の違いは、両者の不安行動におけるプロセスの違いを示唆していると考えられた。1)視覚刺激課題の作製本研究における歯科治療時の不快な視覚刺激を素材とした心理課題の作製にあたり、予備的研究を実施した。視覚刺激素材として、歯科治療に関連する画像72枚を選択し、健康成人35名(女性18名、男性17名、平均年齢25.2歳)による情動価の評価を実施した。国際情動画像システム(International Affective Picture System)に準じて、感情の明るさ、興奮の度合い、嫌がり、怖さ、ここちよさ、痛さについてVisual Analog Scale (VAS)を用いて評価した。その結果、紙コップ、歯ブラシ、マスクなどの静的画像に対しては嫌悪感や恐怖感が少ないのに対して、抜歯、浸潤麻酔、メス、歯科用タービンなどの侵襲的処置に関する画像に対しては不快な情動として感じていることが明らかとなった。本結果は、視覚刺激課題の作製に際し有用である。2)聴覚刺激課題の作製聴覚刺激を素材とした心理課題の作製にあたり、予備的研究を実施した。聴覚刺激素材として、歯科治療に関連する音12種類と中性音2種類を選択し、健康成人34名(女性21名、男性13名、平均年齢31.2歳)による情動価の評価を実施した。国際情動デジタル音声(International Affective Digitized Sounds)に準じて、感情の明るさ、興奮の度合い、よろこび、嫌がり、怖さ、怒り、ここちよさ、痛さ、悲しさ、驚きについてVASを用いて評価した。その結果、同じ器具の音については、音源を変化させても情動価に違いが認められないこと、器具の違いにより情動価に違いがあり、特に歯科用タービンはより不快な情動として捉えていること、歯科恐怖のある者ほど歯科治療に関連する音をより不快な情動として感じていることが明らかとなった。これらのデータは、聴覚刺激課題の作製において有用である。1)認知行動療法の規格化歯科恐怖症に対する認知行動療法の介入効果を検討するため、日本歯科大学附属病院に来院した歯科恐怖症患者に対する行動療法による治療効果について、日本障害者歯科学会において症例報告を行った。また、本研究における認知行動療法の介入に先立ち、日本医科大学千葉北総病院メンタルヘルス科で不安障害患者の治療に用いられているリラクセーション法と暴露法について、歯科恐怖症に対しての治療効果が定量化できるように規格化を行った。さらに、歯科恐怖を有する頻度が高い摂食障害患者の口腔内状況についての論文を発表した。2)聴覚刺激素材に対する情動価の性差予備的研究により、聴覚刺激素材として、歯科治療に関連する音と中性音を選択し、健康成人による情動価の評価を実施した結果、同じ器具の音については、音源を変化させても情動価に違いが認められないこと、器具の違いにより情動価に違いがあり、特に歯科用タービンはより不快な情動として捉えていること、歯科恐怖を有する者ほど歯科治療に関連する音をより不快な情動として感じていることが明らかとなった。さらに、ある種の情動価に関しては性差が認められることが明らかとなり、これらの結果を国際学会にて発表した。3)fMRI実験施設の整備MRI装置による撮像は、被験者数に応じて効率化を図るために、当初予定していた日本医科大学健診医療センター以外のMRI検査施設(八重洲クリニック)での撮像を行うこととした。そのため、八重洲クリニックでの実験設備を整備し、予備実験を実施した。1)fMRI実験施設の整備MRI装置による撮像は、被験者数に応じて効率化を図るために、当初予定していた日本医科大学健診医療センター以外のMRI検査施設(八重洲クリニック)での撮像を行うこととした。また、心電図を用いた自律神経反応の測定は、MRI検査施設ではなく日本歯科大学小児歯科学講座研究室にて行う予定であったが、本研究課題の効率的な推進を図るとともに、脳活動と自律神経系活動の関連性を詳細に検索することを目的として、fMRI撮像と同時記録できる皮膚電気活動と指尖容積脈波振幅を指標とする自律神経系活動の記録方法を構築した。これらの計測方法を実施するために、八重洲クリニックでの実験設備を整備し、6回の予備実験を行い、確実にデータを採取できる体制を整備した。2)歯科恐怖と嘔吐反射歯科恐怖に伴い歯科治療時に嘔吐反射を生じる患者が多くみられることから、嘔吐反射の発現について実験的研究を行った。すなわち、嘔吐反射発現の評価指標の再現性について検討し、嘔吐反射の計測方法を確立し、日本小児歯科学会関東地方会において研究発表を行った。3)日本人における歯科医師への信頼度の性差歯科恐怖には歯科用タービンなどの歯科器材に対する恐怖のほかに、歯科医師への信頼性が大きく関与していることから、日本人中学生を対象とした疫学調査を行い、調査結果を詳細に分析した。その結果、女子と男子では歯科医師の行為に対する見方に有意な差が認められることを明らかにし、これらの結果を国際学会にて発表した。MRI装置による撮像は、当初予定していた日本医科大学健診医療センター以外の施設での撮像を行い、fMRI撮像と同時記録できる自律神経系活動の記録方法を導入したため、新規fMRI実験施設の整備にやや時間がかかっている。

1)脳活動と自律神経系活動の記録方法の構築:前年度に引き続き、fMRI撮像と同時記録できる皮膚電気活動と指尖容積脈波振幅を指標とする自律神経系活動の記録方法を構築した。実験設備を整備して8回の実験を行い、MRI検査室内におけるデータ採取体制を整備した。2)歯科恐怖と特性不安に関連した歯科聴覚刺激に対する脳活動:歯科恐怖と特性不安のレベルには相関があるという報告がある一方で、異論も散見する。しかし、歯科聴覚刺激に対する脳活動の観点から、両者の関連性を観察した研究はみられない。そこで、健康成人34名に対して、歯科治療時の不快な聴覚刺激を素材とした心理課題を実施し、課題遂行中の脳活動をfMRIにて評価した。その結果、歯科恐怖のレベルと有意な相関を示した脳活動部位は、左側上側頭回後部と両側中心前回であり、特性不安のレベルと有意な相関を示した部位は、右側中側頭回、左側下前頭回、右側島皮質であった。これら脳活動部位の違いは、両者の不安行動におけるプロセスの違いを示唆していると考えられ、研究成果を北米神経科学会において発表した。3)歯科医師への信頼度と健康関連QOLとの関連性:歯科恐怖には歯科用タービンなどの歯科器材に対する恐怖のほかに、歯科医師への信頼性が大きく関与している。そこで、健康成人を対象として、歯科医師への信頼度を評価し、歯科恐怖、特性不安、健康関連QOLとの関連性を調査した。その結果、健康成人において、特性不安は歯科医師への信頼度に影響を与えないものの、健康関連QOLにおける精神の健康に関する項目は、歯科医師への否定的な態度と関連することを明らかにした。これらの研究成果は国際学会にて発表し、2017年6月には国内学会にて発表する予定である。本研究は機能的磁気共鳴撮像法を用いて、歯科治療に関する切削器具等の不快音を聴いている時の脳活動を記録し、歯科恐怖・特性不安のレベルとの関連性について検討した。その結果、歯科恐怖のレベルと左側上側頭回後部、両側中心前回での脳活動に有意な正の相関が認められた。一方、特性不安のレベルと正の相関が認められた脳活動部位は、右側中側頭回、左側前頭回、右側島皮質であった。これら脳活動部位の違いは、両者の不安行動におけるプロセスの違いを示唆していると考えられた。MRI装置による撮像は、被験者数に応じて効率化を図るために、当初予定していた日本医科大学健診医療センター以外の施設での撮像を行うため、新規fMRI実験施設の整備にやや時間がかかっている。当初、心電図を用いた自律神経反応の測定は、日本歯科大学小児歯科学講座研究室にて行う予定であったが、fMRI実験施設にてfMRI撮像と同時記録できる自律神経系活動の記録方法が確立したため、被験者のリクルートの短縮化が可能である。今後は、研究課題の効率的な推進を図る予定である。医歯薬学心電図を用いた自律神経反応の測定は、日本歯科大学小児歯科学講座研究室にて行う予定であるが、当初の計画より、被験者のリクルートなどに時間がかかる可能性が考えられる。
ノックアウトマウスを用いたADAMTS-1の卵巣機能における役割の解析

ADAMTS-1は、プロテオグリカン分解活性を有するメタロプロテアーゼであり、腎盂尿管移行部組織の構築や雌の生殖機能に重要である。我々は卵巣機能におけるADAMTS-1の役割を明らかにするために、ADAMTS-1-/-マウスの卵巣機能の異常について調べた。まずADAMTS-1-/-マウスでは、過排卵条件下での排卵数が顕著に減少するが、これは(1)成熟卵胞の減少と、(2)成熟した卵胞の排卵率の低下の2つの段階で起こっていることがわかり、ADAMTS-1が排卵および卵胞生育過程の双方に関与していることが明らかになった。この時ADAMTS-1-/-雌マウスでは、卵胞壁の菲薄化が起こらない非破裂卵胞が認められることから、ADAMTS-1は排卵時には卵胞壁の線維性コラーゲンの分解系を促進する役割を担っていると考えられる。またADAMTS-1-/-マウスの卵巣では、ゴナドトロピン投与の有無に関わらず、タイプ5b(前胞状卵胞後期)およびタイプ6(胞状卵胞)の卵胞数が、コントロールマウスと比較して有意に減少しており、また前胞状卵胞(タイプ4、5aおよび5b)から生じた閉鎖卵胞数も顕著に減少していることから、同マウスではタイプ4からタイプ5bへ進む正常な卵胞発育過程や、通常の卵胞閉鎖過程が抑制されていることがわかった。さらにADAMTS-1-/-マウスの卵巣では、直径がタイプ4卵胞のものに相当する卵子を有しているが、顆粒膜細胞層が多層化せずに消失ないし扁平化を示す異形成(閉鎖)卵胞が多数認められることから、ADAMTS-1が前胞状卵胞期の卵胞構造の維持に重要であることが示唆された。またADAMTS-1-/-マウスの卵巣では、ゴナドトロピン刺激時の卵巣髄質部の血管が顕著に減少していることから、ADAMTS-1が卵巣髄質部の血管形成に関わっていることが明らかとなった。ADAMTS-1は、プロテオグリカン分解活性を有するメタロプロテアーゼである。これまで我々は、生体におけるADAMTS-1の機能を明らかにするため、ADAMTS-1遺伝子欠損(KO)マウスの解析を行い、同マウスが腎孟尿管移行部閉塞症と酷似した表現型を示し、また雌マウスは強い不妊傾向を示すことを報告してきた。今回、ADAMTS-1の卵巣機能における役割を、KOマウスの解析を通じてさらに詳しく調べた。まず、PMSG/hCG投与による過排卵条件下での排卵数は、ADAMTS-1 KOマウスで顕著に減少していた。次に同じ過排卵の条件下で、黄体数、非破裂卵胞数,非破裂黄体化卵胞数から算定される推定成熟卵胞数は、ADAMTS-1 KOマウスで、コントロールマウスの場合の約3分の1に低下していた。またこの時、KOマウスの卵巣では、成熟卵胞のうち排卵が起こらないもの(非破裂卵胞および非破裂黄体化卵胞)の割合が、コントロールマウスと比較して顕著に増加していた。

さらにPMSG投与、またはPMSG/hCG投与時において、卵胞生育過程の各ステージの卵胞数を調べたところ、ステージ4(前胞状卵胞前期)の卵胞数はKOマウスで保たれていたが、ステージ5aまたは5b(前胞状卵胞中期または後期)、およびそれ以降のステージの卵胞数は、ADAMTS-1 KOマウスで有意に減少していた。これらの結果から、ADAMTS-1は排卵過程に必要であり、また前胞状卵胞中期または後期以降の卵胞生育過程にも重要な役割を果たしていることが示唆された。ADAMTS-1は、プロテオグリカン分解活性を有するメタロプロテアーゼであり、腎盂尿管移行部組織の構築や雌の生殖機能に重要である。これまで我々は、ADAMTS-1-/-マウスの卵巣に関して、過排卵条件下で観察される排卵数の顕著な減少が、(1)卵胞生育過程の異常による成熟卵胞の減少と、(2)成熟した卵胞の排卵率の低下の2つの段階で起こっていること、さらに卵巣髄質部の血管形成に異常が認められること等を明らかにしてきた。本年度は、卵胞生育過程におけるADAMTS-1の役割を明らかにするために、ADAMTS-1-/-マウスにおける卵胞閉鎖経路の変化や異常な卵胞の有無について詳しく調べた。その結果、PMSG/hCG投与による過排卵条件下だけでなく、PMSG単独投与やゴナドトロピン未刺激の場合においてもADAMTS-1-/-マウスの卵巣では、タイプ5b(前胞状卵胞後期)およびタイプ6(胞状卵胞)の卵胞数が、コントロールマウスと比較して有意に減少していた。またADAMTS-1-/-マウスでは、前胞状卵胞(タイプ4、5aおよび5b)から生じた閉鎖卵胞数は、ゴナドトロピン刺激の有無にかかわらず顕著に減少していた。さらにADAMTS-1-/-マウスの卵巣には、直径がタイプ4卵胞のものに相当する卵子を有しているが、顆粒膜細胞層が多層化せずに消失ないし扁平化を示す異形成(閉鎖)卵胞が、ゴナドトロピン刺激の有無にかかわらず多数認められた。これらの結果からADAMTS-1-/-マウスでは、タイプ4または5aステージの卵胞から、次の発育ステージへすすむ正常な卵胞発育過程や通常の卵胞閉鎖過程が抑制されていることがわかった。またADAMTS-1-/-マウスの卵巣では、これらの生理的な卵胞に代わって、異形成卵胞が多数形成されることから、ADAMTS-1は前胞状卵胞期の卵胞構造の維持に重要であることが示唆された。
肺高血圧症に対する新規バイオマーカーの確立

sLR11濃度が診断及び治療の効果判定のバイオマーカーとして確立と肺動脈性肺高血圧症の病態解明をSugen肺高血圧モデルラットを用い検討した。肺動脈性肺高血圧症(40症例)において、血清sLR11濃度は10.9ng/mlと正常コントロール群と比較し有意に上昇していた。WHO機能分類では、各群では有意差は認めなかったが、6分間歩行距離と血清sLR11濃度では、負の相関(r=-0.424、p=0.014)を認めたことよりsLR11濃度が重症度が重症度の指標になる可能性が示唆された。肺高血圧治療のバイオマーカーとしてsLR11濃度が有用であるか検討したが、経口薬及びPGI2持続静注治療薬投与患者のsLR11濃度を比較すると経口薬では12.7±4.9ng/ml (n=18)、PGI2持続静注群で8.7±4.2ng/ml (n=16)と有意に静注群でLR11濃度が低下しており、高容量PGI2投与により血管平滑筋細胞増殖が抑制している可能性が示唆された。肺高血圧ラットモデルでは、病初期では中膜平滑筋肥厚が見られ、肺組織LR11発現は上昇し1.8倍に増加しplexiformlesionを呈する末期では、減少した。中和抗体について検討したが、現時点で肺高血圧モデルに対し有用な抗体は開発できていない。以上の臨床研究、基礎研究の結果より、LR11が肺高血圧症の血管病変の診断及び治療のバイオマーカーになる可能性が示唆された。肺動脈性肺高血圧症(PAH)に対する治療薬が開発され、Quality of lifeの改善、生存率の改善が見込めるようになり、PAHを早期に診断、治療を開始し肺動脈病変の進行を抑制することが重要になっている。また、PAH治療薬は、現在、エンドセリン受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ(PDE)5阻害薬、PGI2製剤が使用可能である。効果が不十分な場合、多剤を用いることが推奨されているが、肺動脈病変進行抑制の指標は未だない。肺動脈病変の進行を抑制しているか否かを感度良く判定するバイオマーカーの開発は、医療経済上も高価なPAH治療薬を投与する上で重要である。本研究では、モデル動物を用いてPAHの診断、治療に結びつけるためにLR11が、肺動脈病変の血管平滑筋細胞増殖に関与している可能性を検討し、また可溶型LR11が、肺高血圧症の診断、治療の指標になるかを検討している。現在、臨床研究では、症例を登録中であり、基礎研究では、肺高血圧ラットモデルを用い、検討している。可溶型LR11濃度が、PAH患者で上昇していることを見出しているが、本研究では前向き研究を行い、診断、治療効果判定のバイオマーカーとして確立を目指すと同時に、PAHへの新たなる治療薬の開発に挑む。肺高血圧症を疑う症例対し、血清sLR11濃度を測定、PAHの有無及び、肺高血圧症ニース分類2群(左心疾患による肺高血圧症)、3群(呼吸器疾患に伴う肺高血圧症)4群(慢性血栓塞栓性肺高血圧症)と鑑別をすることで、血清学的バイオマーカーのカットオフ値を明らかにする。現在、2群PH(左心疾患に伴うPH)である僧房弁閉鎖不全症に伴うPHでは、PH(ー)群と比し、PH群でLR11濃度が有意に上昇しており、更なる検討を行っている。LR11欠損マウスを用い、低酸素惹起性肺高血圧発症の抑制を証明した。本研究期間ではヒトPAH病理像を再現するモデルとして開発された肺高血圧ラットモデル(VEGF受容体拮抗薬(Sugen 5416)皮下注+低酸素3週飼育+常酸素10-11週飼育)(Abe K.Circulation 2010)を用い、経時的に肺組織中LR11発現を分子生物学的手法で解明する。病理所見とLR11発現の関係を見ることで、実際にヒトでみられる病初期(中膜肥厚)から末期(plexiform lesion)で、LR11がどの時期に発現し重要か、明らかになる。また血清sLR11濃度を測定しバイオマーカーとしての有用性を明らかにすることで臨床研究でのバイオマーカーとしての裏付けができる。Sugen肺高血圧ラットモデルでは、LR11濃度の上昇が、経時的にみられておらず、そのメカニズムを検討している。LR11濃度測定は、ELISAを用いて解析するため、出来れだけ、同時に検体測定を行うため、臨床研究での遅れが出ている。また、ラットモデルでは、LR11発現が、経時的でないため、更なるメカニズムを検討している。可溶型(s)LR11濃度が、PAH患者で上昇していることを見出しているが、本研究では、診断、治療効果判定のバイオマーカーとして確立を目指すと同時に、PAHへの新たなる治療薬の開発に挑む。2群PH(左心疾患に伴うPH)である僧房弁閉鎖不全症に伴うPH(n=38)では、PH(ー)群と比し、PH群でLR11濃度が有意に上昇しており、平均肺動脈圧、平均肺動脈圧ー肺動脈楔入圧とLR11は正の相関が認められ、2群PHにおいて肺動脈リモデリングを生じている可能性が示唆された。また血清sLR11濃度9.4ng/ml以上の群では予後が9.4ng/ml未満群と比較し、予後が不良であり、2群PH患者の予後判定の指標になる可能性を見出した。基礎研究ではLR11欠損マウスを用い、低酸素惹起性肺高血圧発症の抑制を証明した。

本研究期間ではヒトPAH病理像を再現するモデルとして開発された肺高血圧ラットモデル(VEGF受容体拮抗薬(Sugen 5416)皮下注+低酸素3週飼育+常酸素10-11週飼育)(Abe K.Circulation2010)を用い、経時的に肺組織中LR11発現を分子生物学的手法で解明する。病理所見とLR11発現の関係を見ることで、実際にヒトでみられる病初期(中膜肥厚)から末期(plexiform lesion)で、LR11がどの時期に発現し重要か、明らかになる。また血清sLR11濃度を測定しバイオマーカーとしての有用性を明らかにすることで臨床研究でのバイオマーカーとしての裏付けができる。Sugen肺高血圧ラットモデルでは、肺組織でLR11蛋白発現が、病初期より末期像で低下しており、病期とLR11発現との関係を1年間延長して検討する。Sugen肺高血圧症ラットモデルを用いた検討で、肺組織でのLR11蛋白発現は、予想に反し、病期が進行する従い、低下する結果が得られたが、そのメカニズム解明が、十分に行えておらず、追加実験を行っている。sLR11濃度が診断及び治療の効果判定のバイオマーカーとして確立と肺動脈性肺高血圧症の病態解明をSugen肺高血圧モデルラットを用い検討した。肺動脈性肺高血圧症(40症例)において、血清sLR11濃度は10.9ng/mlと正常コントロール群と比較し有意に上昇していた。WHO機能分類では、各群では有意差は認めなかったが、6分間歩行距離と血清sLR11濃度では、負の相関(r=-0.424、p=0.014)を認めたことよりsLR11濃度が重症度が重症度の指標になる可能性が示唆された。肺高血圧治療のバイオマーカーとしてsLR11濃度が有用であるか検討したが、経口薬及びPGI2持続静注治療薬投与患者のsLR11濃度を比較すると経口薬では12.7±4.9ng/ml (n=18)、PGI2持続静注群で8.7±4.2ng/ml (n=16)と有意に静注群でLR11濃度が低下しており、高容量PGI2投与により血管平滑筋細胞増殖が抑制している可能性が示唆された。肺高血圧ラットモデルでは、病初期では中膜平滑筋肥厚が見られ、肺組織LR11発現は上昇し1.8倍に増加しplexiformlesionを呈する末期では、減少した。中和抗体について検討したが、現時点で肺高血圧モデルに対し有用な抗体は開発できていない。以上の臨床研究、基礎研究の結果より、LR11が肺高血圧症の血管病変の診断及び治療のバイオマーカーになる可能性が示唆された。中和抗体の開発が、創薬につながる可能性があるが、効果的な抗体を検討中である。測定後の解析を外部委託にすることにより、解析時間の短縮が期待される。臨床研究では、左心疾患に伴うPHについて、予測されるdataが得られており、論文発表準備中である。基礎研究では、来年度に使用できる研究費残があり、1年延長し、追加実験を行う。臨床研究では、血清サンプル収集中であり、LR11はELISA法で測定するため、サンプルがある程度収集できた時点で、ELISAキットを購入するため、使用額がすくなかった。LR11濃度測定を一括して行う予定であり、そのための試薬を前年度購入していない為、使用額が当初の予定より少なくなっている。基礎研究を来年度、追加実験を予定している。ELISAキット購入、試薬、抗体購入の他に、学会発表(ローマ)を予定している。今年度、患者サンプルを一括して行い、dataを集積し、学会発表、論文投稿を行っていく予定である。