hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
クイバーに付随する概均質ベクトル空間の組み合わせ論的分類

.重み付きグラフに付随する表現として,基礎体が代数閉体とは限らない概均質ベクトル空間が現れる.本研究では,とくに正則な概均質ベクトル空間に絞って研究を進め,Dynkin型グラフに付随する正則概均質ベクトル空間(すなわち,生成点がhom-orthogonalな部分傾加群に対応するもの)の個数を数え上げることに成功した(論文は投稿中である).この結果は,2014年に発表したADE型の結果(Comm. Algebra 42 (2014), 4561--4577)を補完するものであり,これでDynkin型全て,正則概均質ベクトル空間の個数が数え上げられたことになる.これらの成果により,クイバーに付随する表現を格子の観点から調べる際に必要な具体的な計算のための手がかりが得られたことになる.また,本研究で得られた重み付きグラフに付随する正則概均質ベクトル空間に関する知見をもとに,今後の概均質ベクトル空間の組み合わせ論的な分類を進めていくことができそうである.1.格子の個数の表示A型の格子の個数は,スターリング数や超幾何級数級の特殊値として表示できるようである.他の型についても同様な表示を行い,それぞれの基底を具体的に与えることで組み合わせ論的意味を考察する.この際,スターリング数の一般化の可能性も探る.またDynkin型以外のタイプについての計算にも着手する.2.傾加群のリストアップグラフの部分ルート系が張る格子のうち「傾加群を与える格子」を見出すために,まず正則概均質ベクトル空間に対応する加群を見出す.これをもとに傾加群を与える格子をリストアップしていく.この際,とくに正則概均質ベクトル空間の相対不変式に注目して,その環論的意味を考察する.1.格子の個数の表示格子の基底の「標準形」の組み合わせ論的意味を考察する.また,数え上げに現れるスターリング数の,さらなる一般化の可能性を探る.2.傾加群のリストアップ重み付きグラフに付随する正則概均質ベクトル空間に対応する傾加群を見出し,その組み合わせ論的意味を考察する.とくに正則概均質ベクトル空間の指標群・相対不変式に注目して,その環論的意味を考察する.1.ルート格子の標準形の数え上げに現れるスターリング数のさらなる一般化や,その背景を探る.2.重み付きグラフに付随する正則概均質ベクトル空間に対応する傾加群を具体的に見出し,その組合せ論的な意味を探る.とくに正則概均質ベクトル空間の指標群・相対不変式に注目することが,その手掛かりになるはずである.平成29年度は校務多忙のため研究時間を捻出することが困難であり,研究に遅れが生じた.現在も研究課題をまとめる作業を継続中である.次年度使用額は,論文執筆のため必要な文献の収集,および研究成果の発表のために使用することを計画している.
西欧・中国・日本史料による16-17世紀東アジア海域史の総合的研究

本研究では、西欧(ポルトガル・スペイン・オランダ)史料・中国史料・日本史料を専門とする研究者の共同研究により、16-17世紀の東アジア海域における、海上貿易、人の移動・文化交流などについて、総合的・多角的な検討を進めた。また日本・台湾・中国において国際シンポジウムを開催するとともに、論文集を編輯し、研究成果を国内外に発信した。本年度は研究計画に沿って、海外において16-17世紀東アジア海域史に関する西欧・中国・日本史料の調査・収集を進めるとともに、英語による国際ワークショップなどを通じて研究成果を公表した。本年度の主要な研究活動は次の通りである(1)ポルトガル・スペインにおける史料調査2010年11月、研究代表者・分担者・協力者は共同でポルトガル・スペインの文書館・図書館において史料調査を行った。スペインではセヴィーリャのインディアス総文書館・マドリッドの王立史学士院図書館において、16-17世紀の東アジア関係文書・史籍を調査し、ポルトガルでは、トルレ・ド・トンボ文書館において、18-19世紀のマカオに関する漢文文書の調査を行った。(2)国際ワークショップの開催2011年1月29日、堺市博物館において、国際ワークショップMaritime East Asia in the 16^<th>and 17^<th> Centuries : New Sources and Perspectivesを開催した。海外共同研究者であるHarriet T.Zurndorfer教授・Lucio de Sousa博士を招聘して、日本人報告者とともに、英語による研究発表と討論を行い、本研究計画における研究成果を発信し、欧米の研究者との討論と学術交流を進めた。(3)海外における史料調査研究代表者・分担者は、中国・台湾・韓国・オランダ・フランスなどの文書館・図書館において、史料・文書調査を進めた。また研究協力者のLucio de Sousaは、メキシコの文書館において日本人奴隷売買に関する多くの新史料を発掘し、上記のワークショップでその成果を発表した。本年度は研究計画の二年目にあたり、引き続き研究代表者・研究分担者・連携研究者が海外の諸機関において、史料調査・史跡調査を行うとともに、台湾において国際ワークショップを開催し、研究の成果を国際的に発信した。主要な研究実績は、下記の通りである。(1)国際ワークショップの開催:2011年11月3日・4日、台湾の中央研究院人文社会科学研究中心との共催により、中央研究院において国際シンポジウム「近世東亜海域史的多視角研究:以各国史料為中心的探討」を開催した。日本側から研究代表者の中島、研究分担者の八百・藤田・山崎、連携研究者の鹿毛敏夫(新居浜高専)、研究協力者のルシオ・デ・ソウザ(神奈川県国際言語文化アカデミア)の6名が報告を行い、台湾からは劉序楓研究員ほか、10名が報告を行い、中国語・英語による討論が行われた。(2)定例研究会の開催:2011年6月11日、長崎歴史文化博物館において、本科研の定例研究会を開催し、中島および研究協力者の岡本真(東京大学博士課程)による研究報告と、博物館の研究者との情報交換を行った。12日には西彼杵半島において、隠れキリシタン関係の史跡調査とインタビューを実施した。(3)海外における史料調査・現地調査:研究代表者・分担者・連携研究者.研究協力者は、それぞれが中国・台湾・韓国・オランダ・ポルトガルなどの文書館・図書館・大学において、16-17世紀東アジア海域に関する、中国・西欧・日本史料の調査を行った。また2012年12月22日-29日には、中島・八百・藤田・山崎・鹿毛がベトナムにおいて現地調査を行い、ハノイ周辺及びホイアンにおいて、海域史・対外関係史跡を現地調査した。2012年度は三年間の研究計画の最終年度であり、研究代表者・分担者が共同で、または個別に史料・文献調査や現地調査を行うとともに、国内外において国際ワークショップ・シンポジウムを開催し、研究成果を発表した。さらに現在、研究代表者・分担者の研究成果をまとめた論文集の編集を行っている。2012年度における主要な研究活動は下記の通りである。1国際ワークショップ・シンポジウムの開催:2012年11月3日に、中国北京市。清華大学において、国際ワークショップThe Challenges of Grobal History in Maritime Atudiesを開催した。また2013年1月12日には、科学研究費基盤研究(S)「ユーラシアの近代と新しい世界史叙述」との共催により、国際シンポジウム「南蛮・紅毛・唐人ー東アジア海域の交易と紛争」を開催した。いずれも研究代表者・研究分担者・海外共同研究者が報告と討論を行い、研究成果を内外に発信した。2史料調査・現地調査:研究代表者の中島は、2012年8月に、リスボン国立図書館、トルレ・ド・トンボ文書館、アジュダ図書館において、ポルトガル語史料・文書・研究文献の調査収集を行った。研究分担者も、それぞれ国内外において、研究課題に関する史料・文献調査を行っている。また2012年5月19-20日には、共同で熊本県天草市におけるキリシタン史跡・資料の現地調査を行い、同年11月25-26日には、大分県臼杵市・大分市などにおいて、キリシタン墓碑・豊後府内遺跡の現地調査を行った。3研究成果の刊行:

現在、研究代表者・分担者による、本研究課題による成果を集成した論文集として、中島楽章編『南蛮・紅毛・唐人ー十六・十七世紀の東アジア海域ー』(思文閣出版)の編集を行っており、2013年度上半期には刊行する予定である。当初計画における海外諸機関における資料調査・現地調査を着実に進めるとともに、2010年度・2011年度共に、国際ワークショップを開催して研究生画を国内外に発信した。また各メンバーは研究の成果を著書・論文として発表しており、当初計画通りに順調に研究が進んでいると評価できる。24年度が最終年度であるため、記入しない。来年度は研究計画の最終年度であるが、基本的には当初の研究計画にもとづき、海外における史料調査・現地調査を進め、3年間の成果を総括することを予定している。また2012年度も国際ワークショップなどを開催し、研究成果を発信するとともに、各メンバーの研究成果をまとめた論文集の編纂・刊行もめざしている。
ビニルリンカルボアニオンを活用する新規炭素-炭素形成反応の開発と分子設計への応用

隣接するヘテロ元素によって安定化されたビニルアニオンは、有機合成化学において重要な反応中間体として広く利用されている。しかしながら、リンによって安定化されたビニルアニオンは、同様にその有用性が期待できるにも関わらず、その活用例はほとんど報告されていない。この主な理由として、アニオン重合やアリルアニオンへの異性化を抑制することが難しいなどの問題点が挙げられる。そこで我々は、これらの問題点を解決し、広範囲の合成反応に利用することができるリン官能基によって安定化されたビニルアニオンを調製するため、β-エトキシビニルホスホナートを合成し、そのビニルアニオンの生成と反応性についての検討を行なった。まずビニルアニオンを調製するために、β-エトキシビニルホスホナートと種々の塩基との反応について検討した。その結果、LDAを用いると容易にα-リチオ-β-エトキシビニルホスホナートが調製できることがわかった。調製したビニルアニオンは、-78°Cでは重合や異性化が進行せず、安定に存在することがわかった。さらに、このビニルアニオンはヘテロ元素求電子剤と速やかに反応し、α-ヘテロ元素(ケイ素、スズ、ヨウ素)置換ビニルホスホナートを高収率で与えることを見い出した。次にα-ヘテロ元素置換ビニルホスホナートに導入したヘテロ元素に注目し、それぞれのヘテロ元素に特徴的な反応を利用したビニルリン化合物の官能基化について検討した。ケイ素を導入したビニルホスホナートについては、Friedel-Crafts反応を行なうことにより、ビニルアニオンからは直接導入することができないアシル基の導入に成功した。またスズやヨウ素を導入したビニルホスホナートはパラジウム触媒をりようしたカップリング反応により、リン官能基を有する共役不飽和化合物へと誘導する手法を見い出した。我々は、ビニルホスホナートを用いる有機合成反応の開発を行っており、β-(エトキシ)ビニルホスホナートに塩基を作用させることで、ビニルホスホナートのα位にアニオンを生成させることに成功している。本年度はそのα-アニオンを合成中間体として活用することで様々な複素還元化合物の合成に応用できることを見出したので以下に報告する。β-(エトキシ)ビニルホスホナートに対しLDAを作用させることで調整したビニルアニオンにカルボニル化合物を反応させることで、α-(ヒドロキシメチル)ビニルホスホナートを合成することができた。これを、さらに酸で処理することによってα-(ホルミル)ビニルホスホナートへと定量的に変換できること見出した。α-(ホルミル)ビニルホスホナートはホルミル基とリン酸エステル基の電子求引効果により非常に優れた求電子剤として機能すると考えられる。そこで二官能性の求核剤であるヒドラジンやヒドロキシルアミンを作用させるとヒドラゾンやオキシムの形成後さらにMichael反応が進行し環化することが予測できる。そこで二官能性求核剤として、ヒドラジンとの反応を試みた。その結果リンのβ位の置換基の種類に影響されずホスホノピラゾールが高収率で得られることが分かった。一方求核剤にヒドロキシルアミンを作用させた場合には、リンのβ位が二置換の場合にのみ予期したホスホノイソキサゾールが得られ、一置換の場合は環化が進行せずオキシムが得られるにすぎなかった。また、求核剤にベンズアミジン、メチルイソチオ尿素、O-メチルイソ尿素を用いることで、ジヒドロホスホノピリミジンの合成を試みた。その結果、ホスホノピリミジンが比較的良好な収率で得られることを見いだした。さらに、求核剤として1,2-フェニレンジアミンを用いると、ジヒドロジアゼピンが合成できた。

隣接するヘテロ原子によって安定化されたビニルアニオンは、有機合成化学において重要な反応中間体として広く利用されている。しかしながら、リンによって安定化されたビニルアニオンは、同様にその有用性が期待できるにも関わらず活用例が殆どない。この主な理由としてアニオン重合及びアリルアニオンの生成を抑制することが難しい等の問題点が挙げられる。そこで我々は、これらの問題点を解決するために、β-シリルビニルホスホナートを合成し、そのビニルアニオンの生成と反応についての検討を行った。まず始めに、β-シリルビニルホスホナートと種々の塩基との反応について検討を行った結果、LDA又はLTMPと反応させることで、α-リチオ-β-シリルビニルホスホナートが調製できることを見いだした。また、このビニルリチウムとカルボニル化合物を反応させたところ、ホスホノ基及びシリル基を有する種々のアリルアルコールの合成が行えることを見いだした。この様に、予期した通りβ位のシリル基を利用することで、重合を抑制したα-ホスホノビニルアニオンが、炭素-炭素結合形成反応に利用できることを見出した。また、α-ホスホノビニルアニオンとベンゾフェノンとから合成したアリルアルコールは分子内Wittig-Horner反応により、ケトンやアルデヒド由来の置換基をもつシリルアレンへと誘導ができるため、本ビニルアニオンを利用した反応は合成化学的に非常に有用な手法と成り得る。一方、アルデヒドから誘導したアリルアルコールからは、同様の反応条件においても、シリルアレンは得られず、ケイ素の転位が進行したアリルシリルエーテルが得られることが明らかとなった。隣接するヘテロ元素によって安定化されたビニルアニオンは、有機合成化学において重要な反応中間体として広く利用されている。しかしながら、リンによって安定化されたビニルアニオンは、同様にその有用性が期待できるにも関わらず、その活用例はほとんど報告されていない。この主な理由として、アニオン重合やアリルアニオンへの異性化を抑制することが難しいなどの問題点が挙げられる。そこで我々は、これらの問題点を解決し、広範囲の合成反応に利用することができるリン官能基によって安定化されたビニルアニオンを調製するため、β-エトキシビニルホスホナートを合成し、そのビニルアニオンの生成と反応性についての検討を行なった。まずビニルアニオンを調製するために、β-エトキシビニルホスホナートと種々の塩基との反応について検討した。その結果、LDAを用いると容易にα-リチオ-β-エトキシビニルホスホナートが調製できることがわかった。調製したビニルアニオンは、-78°Cでは重合や異性化が進行せず、安定に存在することがわかった。さらに、このビニルアニオンはヘテロ元素求電子剤と速やかに反応し、α-ヘテロ元素(ケイ素、スズ、ヨウ素)置換ビニルホスホナートを高収率で与えることを見い出した。次にα-ヘテロ元素置換ビニルホスホナートに導入したヘテロ元素に注目し、それぞれのヘテロ元素に特徴的な反応を利用したビニルリン化合物の官能基化について検討した。ケイ素を導入したビニルホスホナートについては、Friedel-Crafts反応を行なうことにより、ビニルアニオンからは直接導入することができないアシル基の導入に成功した。
多様なデータに基づく日本人英語学習者の文法項目学習・使用実態調査

中学校と高等学校用の英語検定教科書をリーディング用テキスト・ライティングモデル等の技能題材別サブコーパスに分け、現在の標準的な中高の学習において、文法知識が有機的に利用されている場面が適切に、そして適切な頻度で提示されているかを検証し、さらに、学習者の作文・発話コーパスと学習者のモデルと考えられる言語資源データにおける文法項目の使用頻度の分析結果と併せて分析することで、学習者が標準的に学習・使用する文法項目の実態と、現在の教科書での学習状況では不十分だと考えられる文法項目を明らかにすることが本研究の目的である。平成28年度と平成29年度で、平成28年度使用開始の中学校用の英語教科書全点と、平成25年度・26年度・27年度使用開始の高等学校用のコミュニケーション英語I・II・IIIの教科書全点の電子化及び技能・題材タグ付与を完了した。文法項目の定義については、追試や同様の研究における本研究の成果の利用を可能にするために、全文法項目の定義を無償で広く使われているTreeTaggerによる出力結果を利用したものに書き換える作業を行い、また、文法項目自体の見直しも行い、結果として263項目・501種(肯定・否定、平叙・疑問等の文種別の異なる変種を数え上げた場合の項目数)から成る文法項目リストを完成させた。平成30年度は、平成25年度・26年度使用開始の高等学校用の英語表現I・IIの教科書の電子化及び技能・題材タグ付与作業を完了し、教科書の技能・題材別データを完成させた。その上で、学習者コーパス・母語話者データと併せて頻度調査と分析を行った。本研究により、日本人英語学習者が教科書を通して学習する文法項目の中で扱いが不十分だと考えられる項目や、日本人英語学習者にとって習得が困難な項目が明らかになり、今後の教材・教育法を改善するための基礎データを得ることができた。中学校と高等学校用の英語検定教科書を技能別サブコーパスに分け、現在の標準的な中高の学習において、文法知識が有機的に利用されている場面が適切に、そして適切な頻度で提示されているかを検証し、さらに、学習者コーパスと学習者のモデルと考えられる言語資源データにおける文法項目の使用頻度の分析結果と合わせて、教科書を通して学習者が学習・使用する文法項目の実態と、現在の教科書での学習状況では不十分だと考えられる文法項目を明らかにすることが本研究の目的である。平成28年度のデータ整備としては、本年度使用開始となった中学校用の検定教科書(6社による18点)の電子化と技能タグ付与を完了した。高等学校用の教科書については、既に電子化を済ませているコミュニケーション英語I・II・IIIの一部に対して技能タグ付与を行った。データ分析としては、各技能別サブコーパスにおける文法項目の頻度を集計するパイロット調査を行い、正しく頻度を集計できることを確認した。文法項目の定義については、これまでの研究で、各項目のレマ・語形・品詞のパターンによる定義を作成済みであるが、BNCとの比較を念頭に置いていたため、BNCのデータ構造に合わせた品詞タグ・フォーマットを利用した定義であった。しかしながら、BNCと同様の品詞タグ・レマを付与するためには有償サービスを利用する必要があることから、追試や同様の研究における本研究の成果の利用を可能にするために、無償で広く使われているTreeTaggerによる出力結果を利用した定義に書き換えた方がよいという判断に至り、この書き換え作業を開始した。高校のコミュニケーション英語の教科書に対する技能タグ付与について、教科書点数の多さから予想以上の時間がかかり、まだシェアの高いものしか終了していない。引き続き謝金を利用して技能タグ付与の作業を進める。文法項目定義のフォーマット変更も予定外であった。既に作成済みの文法項目定義からの機械的な変換はできないため、ひとつずつ検討しながら再作成する必要があり、この作業はまだ着手したばかりである。時間のかかる作業ではあるが、この文法項目の再定義により、本研究に対する追試や本研究の成果の利用が容易になることから、本研究の成果を最大化するためには不可欠な作業である。文法項目の定義フォーマットが違うものであっても、正規表現によるパターンを利用して各種言語資源のテキストデータに対して集計を行うという手法は共通であるため、言語資源と文法項目の定義が揃えば集計作業は一気に行うことができるため、上記の問題が研究目的達成にとって大きな障害になることはない。中学校と高等学校用の英語検定教科書をリーディング用テキスト・ライティングモデル等の技能題材別サブコーパスに分け、現在の標準的な中高の学習において、文法知識が有機的に利用されている場面が適切に、そして適切な頻度で提示されているかを検証し、さらに、学習者の作文・発話コーパスと学習者のモデルと考えられる言語資源データにおける文法項目の使用頻度の分析結果と併せて、教科書を通して学習者が学習・使用する文法項目の実態と、現在の教科書での学習状況では不十分だと考えられる文法項目を明らかにすることが本研究の目的である。平成28年度は当該年度に使用開始となった中学校用の英語の検定教科書全点の電子化と技能タグ付与を完了し、高等学校用のコミュニケーション英語I・II・IIIの教科書の一部に対する同様の処理を行った。また、研究成果の価値を高めるために、文法項目定義のフォーマット変更を行う必要があるという判断をし、変更作業を開始した。平成29年度は、データ整備の点では、コミュニケーション英語I・II・IIIについて、それぞれの使用開始年である平成25年・26年・27年に刊行された教科書全点の技能タグ付与を完了した。

文法項目の定義の点では、追試や同様の研究における本研究の成果の利用を可能にするために、全文法項目の定義を無償で広く使われているTreeTaggerによる出力結果を利用したものに書き換える作業を行い、また、文法項目の見直しも平行して行い、これらの作業を完了した。現在は高校の英語表現の教科書に対する追加の技能タグ付与を行っている。教科書データの技能別タグ付与が完了し次第、頻度調査と分析を進める予定である。高等学校用のコミュニケーション英語の教科書点数の多さから、研究対象の教科書データの技能タグ付与に当初の想定よりも時間を要した。しかし、この作業は平成29年度中に完了している。高等学校用の英語表現の教科書に対する追加の技能タグ付与作業が残っているが、これも現在着実に進んでいる。分析対象のデータが完成した後に、作成済みの正規表現によるパターンを利用して、一気に集計作業を行うことで、予定していた研究目的を今年度達成できる見込みである。中学校と高等学校用の英語検定教科書をリーディング用テキスト・ライティングモデル等の技能題材別サブコーパスに分け、現在の標準的な中高の学習において、文法知識が有機的に利用されている場面が適切に、そして適切な頻度で提示されているかを検証し、さらに、学習者の作文・発話コーパスと学習者のモデルと考えられる言語資源データにおける文法項目の使用頻度の分析結果と併せて分析することで、学習者が標準的に学習・使用する文法項目の実態と、現在の教科書での学習状況では不十分だと考えられる文法項目を明らかにすることが本研究の目的である。平成28年度と平成29年度で、平成28年度使用開始の中学校用の英語教科書全点と、平成25年度・26年度・27年度使用開始の高等学校用のコミュニケーション英語I・II・IIIの教科書全点の電子化及び技能・題材タグ付与を完了した。文法項目の定義については、追試や同様の研究における本研究の成果の利用を可能にするために、全文法項目の定義を無償で広く使われているTreeTaggerによる出力結果を利用したものに書き換える作業を行い、また、文法項目自体の見直しも行い、結果として263項目・501種(肯定・否定、平叙・疑問等の文種別の異なる変種を数え上げた場合の項目数)から成る文法項目リストを完成させた。平成30年度は、平成25年度・26年度使用開始の高等学校用の英語表現I・IIの教科書の電子化及び技能・題材タグ付与作業を完了し、教科書の技能・題材別データを完成させた。その上で、学習者コーパス・母語話者データと併せて頻度調査と分析を行った。本研究により、日本人英語学習者が教科書を通して学習する文法項目の中で扱いが不十分だと考えられる項目や、日本人英語学習者にとって習得が困難な項目が明らかになり、今後の教材・教育法を改善するための基礎データを得ることができた。平成29年度は、高校のコミュニケーション英語の教科書の技能タグ付与をシェアの高いものから順次行い、言語資源データの整備を進める。同時に文法項目フォーマットの再定義作業を進め、実際に文法項目の頻度調査を行う。これらのデータに基づき、結果を統合して、日本人英語学習者の文法項目ごとの学習・使用状況を明らかにする。
音の高精度バーチャルリアリティを実現するための個人化頭部伝達関数の生成

音のバーチャルリアリティ(VR)は時間と空間を超えて音場を再現・生成する技術であり,コンサートホールや競技場からのライブ中継,遠隔教育,高度なトレーニング,災害救助,ゲームなど幅広い分野で社会生活の向上が期待される.音のVRでは,頭や耳介に起因する頭部伝達関数(HRTF)を用いるが,個人差があるため本人のHRTFが必要となる.しかし,HRTFの測定や計算には特殊な施設と多大な時間を要するため,コンシューマ向けのシステム開発は事実上不可能であった.本研究では聴取者の耳介画像からHRTFを生成する技術を確立する.これにより,各聴取者に対応した3次元音響が実現され,音のVRの普及が期待される.音のバーチャルリアリティ(VR)は時間と空間を超えて音場を再現・生成する技術であり,コンサートホールや競技場からのライブ中継,遠隔教育,高度なトレーニング,災害救助,ゲームなど幅広い分野で社会生活の向上が期待される.音のVRでは,頭や耳介に起因する頭部伝達関数(HRTF)を用いるが,個人差があるため本人のHRTFが必要となる.しかし,HRTFの測定や計算には特殊な施設と多大な時間を要するため,コンシューマ向けのシステム開発は事実上不可能であった.本研究では聴取者の耳介画像からHRTFを生成する技術を確立する.これにより,各聴取者に対応した3次元音響が実現され,音のVRの普及が期待される.
ストレス誘発過敏性腸症候群モデルにおける消化管痛覚過敏発現メカニズムの網羅的解析

C57BL/6JではなくBALB/c系マウスを用いたストレス負荷では、再現性の良い下痢発症が観察された。そこで、ストレス負荷BALB/cマウスの結腸組織における各種サイトカインの遺伝子発現変化を検討した。ストレス負荷時には結腸組織において、種々のサイトカインの遺伝子発現が著しく抑制されているにも関わらず、ストレス負荷初期にはIL-4ならびにIL-17aを介する反応が亢進されている可能性が示唆された。これらのサイトカイン遺伝子発現変化と下痢発症との相関関係は得られなかったため、ストレス負荷時に発症する下痢発症は複雑であり系統差ならびに今回の研究で調べたもの以外の因子の関与が示唆された。平成24年度の研究でBALB/cマウスにおいて5ならびに12日間コミュニケーションボックスにてmentalおよびphysicalストレス負荷(MSおよびPS負荷)を亜急性および慢性的に行ったところ、正常動物と比較して有意な下痢の発症を引き起こした。さらに、結腸における免疫状態を解析する目的で各種サイトカイン遺伝子発現を検討したところ、炎症に関与するTNF-alpha, IL-1beta, IFNgamma等のサイトカイン遺伝子の発現減少が観察された。この知見を受け、コミニケーションボックスによるストレス負荷では、結腸に著しい炎症が引き起こされているのではなく、逆に免疫抑制が引き起こされているという知見を受け、下痢の原因の1つとして考えられる分泌亢進に着目して研究を進めている。分泌性下痢といわれるものは、小腸や大腸の粘膜に存在する腸管上皮細胞が塩素イオン(Cl-)を分泌して起こり、そのためには腸管上皮細胞の塩素イオンチャンネル(Cl-チャンネル)が作動することが知られており、このチャネルとしてcystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)が知られている。このCFTRの結腸における遺伝子発現を検討したところ、PS負荷だけではなくMS負荷においても発現が上昇していることを明らかにした。C57BL/6jならびにBALB/cマウスにコミュニケーションボックスを用いて5日間ストレス負荷(2mA, 15sec間隔、2hr)したところBALB/cマウスでは下痢の発症が観察された。しかし、C57BL/6jマウスはコミュニケーションボックスによるストレス負荷に対して抵抗性を示した。そこで、条件を(1mA, 15sec間隔、2hr)変更しBALB/cマウスを用い、mentalおよびphysical stress(MSおよびPS)を亜急性(5日間)および慢性的(12日間)に負荷させたところ、MS負荷マウスでは体重の変化が認められなかったが、PS負荷群では有意な体重減少を認めた。また、MSおよびPS負荷群において正常動物と比べ有意な下痢の発症が認められた。さらに、結腸のproinflammatory cytokineであるTNF-alpha、IL-1beta、IL-6およびTh1 type cytokineであるIFNgammaの遺伝子発現はMSならびにPS群において亜急性および慢性ストレス負荷により有意に減少することが明らかとなった。さらに、Th2 type cytokineであるIL-4は亜急性mental stressのみでの発現上昇が観察された。Th17 type cytokineであるIL-17aは亜急性ならびに慢性ストレス負荷においてMSならびにPS群において有意に亢進した。腸管炎症ならびに痛覚過敏に関与していることが知られているTRAP1ならびにTRPV1の遺伝子発現変化を解析したところ、TRPA1およびTRPV1は亜急性MS負荷では有意に亢進され、慢性PS負荷においては有意に亢進した。異常のようにストレス負荷種ならびに期間によって、様々な結腸の免疫的な異常を引き起こされることが明らかとなった。コミニケーションボックスによるstress負荷では、結腸において、proinflammatory cytokine、IFN-gammaが関与する炎症が引き起こされているのではなく、逆に免疫抑制が引き起こされているという知見を得たが、ストレス負荷初期にはIL-4やstress負荷の慢性時にはIL-17aを介するTh2やTh17を介した反応が亢進されている可能性が示唆されたが、これらの変化と下痢発症との相関関係は得られなかった。一方、下痢の原因の1つとして考えられる分泌亢進に着目して研究を進めた。以上の結果から、マウスの系統差があるものの、stress負荷時には下痢が発症し、結腸において種々の炎症に関与する遺伝子発現が変動することが明らかになった。また、長期stress負荷時にはproinflammatory cytokinesの発現が減少し、腸内細菌による感染による炎症反応が惹起しやすい可能性も示唆できた。

この状況は、結腸において炎症を引き起こしやすく、下痢が発症しやすくなる可能性が非常に高い。また、慢性だけでなく亜急性mentalおよびphysical stress負荷時にはCl-チャンネルであるCFTRの発現が増強し、結腸における分泌が亢進し下痢を発症しうる可能性も示唆できた。今後、stress負荷時の下痢に対するCFTR阻害薬の効果やstress負荷時におけるTRPA1やTRPV1を介する消化管の痛覚閾値変動を網羅的に検討して行く必要がある。薬理学ストレス負荷時結腸における下痢症状とCFTRとの相関関係が明らかにできたことにより、おおむね順調に伸展している。ストレス負荷時結腸における免疫状態を明らかにできたことより、おおむね順調に進展していると感じている。今後、ストレス負荷において結腸にて発現が上昇していたCFTRと内臓痛覚過敏との関係を明らかにし、CFTRのプロモーター領域におけるヒストン修飾の有無をクロマチン免疫沈降法-PCR (Chip on PCR法)により明らかにし、ヒストン修飾酵素の発現変化等も解析する。今後はマウスストレス負荷時の内臓痛覚過敏の変化を明らかにし、その際の神経免疫系サイトカイン・ケモカインのエピジェネティク解析および転写因子活性変化の検討を行う。実験用試薬の購入予定であったが、年度がまたがるためにキャンセルをした。実験用試薬を購入する予定である。IBSモデルマウスの消化管および脊髄後角における神経免疫系サイトカイン・ケモカインのエピジェネティク解析および転写因子活性変化の検討:発現変化が認められたサイトカイン・ケモカインのプロモーター領域におけるヒストン修飾の有無をクロマチン免疫沈降法(アセチル化:AcH3,リジントリメチル化:H3K4me3, H3K9me3, H3k27me3等)により明らかにし、また、ヒストン修飾酵素の発現変動も測定し、同時にプロモーター領域に結合する転写因子の結合活性を測定し、明らかにするために研究費を使用する。
膵管内乳頭腫瘍形成におけるPDX1の役割

本研究では膵管内乳頭腫瘍を「粘液産生能の獲得という分化の異常を伴った腫瘍化」ととらえ、膵発生過程におけるPDX1の機能との重複に着目し、疾患の原因ないし進展にPDX-1が関与するという仮説をたてた。本年度は、まず本研究課題の発想の端緒となった発生過程における外分泌特異的PDX-1ノックアウトマウスの解析を完遂した。Elastase-Creを用いて胎生期より外分泌細胞特異的にPDX-1をノックアウトすると、腺房細胞の増殖能低下を来し、生後膵は著明な低形成を呈した。これは以前に発表した胎生期PDX-1がVater乳頭部近傍の十二指腸粘膜の増殖・生存に必須であるという結果(Gastrenterology:130(3):855-67.2006)と矛盾しない結果であった。興味深いことに、PDX-1を不活化した細胞は、lineage tracingの結果、膵管様細胞へと運命転換をしていた(論文投稿準備中)。すなわち、PDX-1は初期膵形成や膵・十二指腸上皮細胞の増殖に必要であるだけではなく、細胞の運命決定(維持)にも重要な働きをしているという仮説を支持する結果を得られた。本研究で提案したptflaプロモーター下にPDX-1を強制発現させることにより、ヒト膵管内乳頭腫瘍類似病変を示すマウスの解析は病変形成まで14ヶ月程度かかるため、まだ十分な個体数の検討を経て結論を出すに至っていない。今後も本研究を続行する方針である。膵がんの初期病変のこれまでの研究では細胞の形態学的変化を伴う細胞増殖能の異常に主眼をおかれ、Krasなどの遺伝子異常の蓄積としてPanINからの癌化が論じられてきた。一方、膵管内乳頭腫瘍(IPMN)は臨床的には主膵管型、分岐膵管型に分けられ、共に膵管上皮細胞の異型として発生する。いわゆるPanINとは異なり、本来なら粘液産生能を持たない膵管細胞が粘液を産生する様に変化する事が特徴で、粘液産生能そのものに注目した遺伝子異常の解析が行われてきた。IPMNも進行して基底膜を超えて浸潤すると通常型膵管癌と同じくリンパ節転移を生じて予後は不良であることから、IPMNは粘液産生能の獲得という分化の異常を伴った腫瘍化とととらえる事ができる。膵の発生はマウスでは胎生9.5日に転写因子pdx1陽性原始腸管内胚葉上皮が発芽し、膵原基を形成する事に始まる。Pdx1は膵発生に必須だが、正常の発生では、分化が進むと共にpdx1の発現パターンも変化し、最終的にはinsulin産生細胞で強く、aciner細胞で弱く発現するが、膵管細胞ではほぼ発現が消失する。ところが、これまでの解析から非IPMN由来浸潤型膵管癌でpdx1の発現亢進が認められたこと、膵再生仮定における膵管でのpdx1再発現も明らかとなり、癌化や再生といった病的状況において、この膵形成に重要な転写因子の発現の意義、特にその細胞増殖能と分化誘導能が重要であると考えられるようになった。我々はこれまでに、pdxの膵外における機能として、十二指腸、胆管での粘液産生細胞の分化に極めて重要な役割を担うという事を示した。本研究では、ヒトIPMN症例におけるpdx1の免疫染色による発現検討に加え、ptfla promoter下pdx1強制発現マウスを用いて解析を行っている。
深海底熱水活動域に充満する電気エネルギーを利用した革新的微生物培養法の確立

本年度は(1)熱水活動域由来微生物の電気化学セル内での培養手法の検討、(2)熱水活動域チムニーのサンプリング、(3)チムニーサンプルの船上培養方法の検討、(4)熱水活動域由来微生物の電気培養の実施を行った。概要を以下に記す。(1)国立研究開発法人物質・材料研究機構(NIMS)の協力の下、熱水活動域由来微生物用培地を電気化学セルに充填し、電気化学測定を行う手法を確立した。これにより、熱水活動域由来微生の電気培養を行いつつリアルタイムで電流値測定を行うことが可能となった。(2)電気培養・チムニー微生物RNA抽出・新規微生物分離用のチムニーサンプル採取のため、海洋研究開発機構(JAMSTEC)の調査航海KR18-03c(2018年3月)に参加し、中部沖縄トラフの熱水活動域においてチムニーをサンプリングした。これにより、次年度の研究に用いるサンプルの準備が整った。2018年7月の航海(KM18-07c Leg1)にも参加したが、荒天のためサンプル回収できなかった。(3)上記KR18-03c航海では、取れたばかりの試料を用いた船上電気培養を実施した。(4)(1)で確立した熱水活動域微生物電気培養法に基づき、熱水活動域由来の好熱細菌の電気化学セルを用いた電気培養に着手した。通常の培養条件では菌株が増殖できない低温での電流生成が確認された。本年度は深海由来微生物分離株を対象に、様々な電気エネルギー利用可能条件下での微生物活動を明らかにするため研究を進めた。中等度好熱細菌において、その至適増殖温度で培養実験を行った際、培地が無視できないレベルで蒸発し、当該条件下での微生物活動の測定は難航した。培地蒸発という予期せぬ問題により、予定していた解析項目の多くを実施できなかったが、本年度後半には培養容器やインキュベーターの工夫により、培地の蒸発をおさえることに成功し、翌年度以降は遅れを取り戻し計画どおり研究を進めることが可能であると思われる。また、次年度以降の研究遂行に必要なチムニーサンプルは、充分量採取しており、熱水活動域サンプルを要する次年度以降の実施項目については予定通り進めることが可能であると考えている。概要を以下に記す。
ヒ素耐性化につながるリン酸輸送体の解明

申請者らは、これまでに遺伝子タギング法により緑藻Chlamydomonasのヒ酸耐性株(AR3)を作製し、この株ではリン酸とヒ酸の取り込みが野生型と異なっており、野生株に比べ10倍以上ヒ酸に対する耐性が高まっていることを明らかにしてきた。本研究では、遺伝子タグを手がかりにこのヒ酸耐性株AR3の原因遺伝子をクローニングし、その機能の推定を行った。野生株のゲノムライブラリより得られた12.9 kbpのDNA断片は、この変異株の変異形質を完全に相補したCDNAライブラリより得られたこの遺伝子(PTB1)に対応するcDNAクローンは全長約6kbpであり、1,666のアミノ酸残基よりなる分子量172 kDaのポリペプチドをコードしていた。このポリペプチドは酵母のNa^+/Pi cotransporter PHO89と有為の相同性を示すが、中央部分にグルタミンとグリシンに富む大きな挿入領域があることがわかった。スクリーニングの過程で、中央部分の挿入領域を持たないホモログ(PTB2)もクローニングされた。これら2つの遺伝子の発現調節とヒ酸耐性との関係について調べたところ、以下のことが明らかとなった。1)野生株では、PTB1遺伝子の転写は低く、リン酸欠乏やと酸ストレスによってその発現量の変化は見られなかった。酵母のNa^+/Pi co-transporter PHO89をコードするPHO89遺伝子と高い相同性を示すPTB2遺伝子は、リン酸欠乏で誘導された。2)AR3では、このPTB2の発現畳は野生株の2-5倍と高く、ヒ酸ストレスではさらに高くなった。これらのことから、PTB2の発現の変化がと酸耐性に大きく関わっており、PTB1遺伝子はこの遺伝子の発現に関係があることが示唆された。今年度は、遺伝子タグを手がかりに、このヒ酸耐性株AR3の変異の原因遺伝子のクローニングを行った。野生株のゲノムライブラリより得られた12.9kbpのDNA断片は、この変異株の変異形質を完全に相補した。この遺伝子をPTB1と命名した。cDNAライブラリより得られたこの遺伝子に対応するcDNAクローンは全長約6kbpであり、1666のアミノ酸残基よりなる分子量172kDaのポリペプチドをコードしていた。相同性検索の結果、このポリペプチドは酵母のSodium dependent Pi co-transporter Pho89pと有為の相同性を示すが、中央部分にグルタミンとグリシンに富む大きな挿入領域があることがわかった。Chlamydomonasからは、この遺伝子のホモログとして、中央部分の挿入領域を持たない遺伝子(PTB2)もクローニングされている。これら2つの遺伝子の発現調節とヒ酸耐性との関係について調べた。野生株では、PTB1遺伝子の転写は極端に少なく、リン酸欠乏やヒ酸ストレスによってその発現量の変化は見られなかった。PTB2遺伝子は、酵母のSodium dependentPi co-transporter Pho89pをコードするPHO89遺伝子と高いホモロジーを示し、リン酸欠乏で誘導される遺伝子である。AR3では、常にこのPTB2の発現量が高く、ヒ酸ストレスではさらに高くなった。この遺伝子の発現の変化がヒ酸耐性に大きくかかわっており、PTB1遺伝子はこの遺伝子の発現に関係があることが示唆された。

申請者らはこれまでに、遺伝子タギング法により緑藻Chlamydomonasのヒ酸耐性株(AR3)を作製し、この株では野生株と比べてリン酸の取り込みは高いが、リン酸と化学的性質の似ているヒ酸の取り込みはすぐ抑制されることを明らかにしてきた。また、原因遺伝子(PTB1)が、酵母のNa^+/phosphate co-transporterをコードするPHO89遺伝子と相同性を示すことも明らかにしてきた。しかし、PTB1の転写量は非常に低いことから、酵母のグルコースセンサーSnf3やRgt2の場合のように、PTB1はトランスポーターと相同性はあってもトランスポーターではなくその調節因子である可能性が考えられた。そこで今年度は、AR3のリン酸トランスポーター遺伝子(PTB2(PHO89と高い相同性を示す)、PTA1(H^+/phosphate co-transporter遺伝子と高い相同性を示す))の転写量を調べた。野生株と比べてAR3のPTA1の転写量は1/5-1/10、PTB2の転写量は2-5倍であった。このことから、PTA1がリン酸よりもヒ酸に選択性の高いリン酸トランスポーターをコードしている可能性が考えられた。PTA1がコードしているタンパク質は、酵母を用いた相補実験からリン酸トランスポーターとしての活性を示すことがわかったので、今後はこの形質転換株を用いてヒ酸の取り込みについても調べる予定である。また、現在RNAiを用いてクラミドモナスでのPTA1及びPTB2の転写量の抑制を試みているところである。申請者らはこれまでに、遺伝子タギング法により緑藻Chlamydomonasのヒ酸耐桂株(AR3)を作製し、この株では野生株と比べてリン酸の取り込みは高いが、リン酸と化学的性質の似ているヒ酸の取り込みはすく抑制されることを明らかにしてきた。また、原因遺伝子(PTB1)が酵母のNa^+/phosphate cotransporterをコードするPHO89遺伝子と相同性を示すこと、またPTB1ホモログであるPTB2のmRNA量がAR3では野生株より増加しており、これによりリン酸の取り込みが増加していることも明らかにしてきた。今年度は、新たにヒ酸耐性株(ARb-ARf)を作製し、その性質について検討を行った。生育阻害ヒ酸濃度は、野生株が1mM、AR3が20mM程度であったのに対して、ARb、ARc、AReは5mM程度、ARd、ARfは20mM程度であった。そこで、中間的な耐性度を示したARb株とARc株について野生株と戻し交配を行い、得られた株についてヒ酸の取り込みとリン含量の測定を行った。これらの株のヒ酸の取り込みは野生株と同程度か野生株とAR3の中間的な価を示したのに対し、リン含量はAR3と同様野生株より高い価を示した。これらのことから、ヒ酸耐性には高いリン含量と低いヒ酸取り込みの両方が重要な役割を果たしていることが示唆された。
明治前蝦夷地(北海道)における鉄生産・鍛冶の史的研究

北海道島における冶金史の問題は、1)鍛冶と2)製錬に大きく分けられ、鍛冶についてはさらに、1)-a技術的系統と素材の種類およびその入手方法、1)-bその主要な製品はなにであり、市場はどこであったか、製錬については、2)-a製錬はいつ頃始まったか、中世にまでさかのぼるのかどうか、2-b)それは東北地方の製錬業とどのような関係にあったか、の4点にさしあたりしぼられる。まず1)の問題については、千歳市ユカンボシC2遺跡のアイヌ期の鍛冶資料を重点的に分析した。また奥尻町青苗遺跡の擦文期鍛冶資料の分析も手がけ、さらに上ノ国町勝山館遺跡および青森県浪岡町浪岡遺跡の鉄ていなど中世の資料の分析にも着手した。その結果、中世には不定形な未精錬高炭素素材と規格的な軟鋼素材が流通しており、前者を酸化精錬して鋼をつくり、軟鋼と鍛え合わせる鍛冶が広く行われていたことを明らかにした。2)については、文献に記された製錬の場所、製鉄伝承のあるところ、スラグの見られるところなどを踏査・観察して、考古学資料ならびに砂鉄など製錬原料の資料を採集し分析した。また、隣接する青森県下北・津軽地方の製錬址を踏査・観察して、比較資料を得た。その結果、道南部の製錬業の始まりは、従来考えられていた近世末よりずっと古く、近世初期もしくは中世にまでさかのぼる公算が強まった。また、原料砂鉄のTi/V比が大きいことから、その供給地の候補は道内に限られないことを明らかにした。また道南部の製錬業は本州北部の森林資源枯渇などとの関係でとらえ直す必要を指摘できた。主に亀田半島と下北・津軽半島で既知の製錬址を中心に踏査して、立地条件の共通性の把握につとめた。採集したスラグや羽口などの資料の解析にかかった。また、他の研究機関(国立歴史民俗博物館ほか)の調査にかかる資料との比較を開始した。函館市鉄山遺跡A地点で試掘トレンチをいれ、3m^2を調査した。その結果、スラグと木炭片の互層の下に製錬炉の底部と考えられる粘土・礫の分布をつかんだ。ここが製錬址であることはこれで明らかになった。刀子が共伴しており、時代は近世前の公算が強まった。来年度(最終年度)に構造を明らかにしたい。下北では、猿ケ森1・2遺跡、脇野沢(桂沢)遺跡、高梨1・2遺跡、高橋川遺跡を踏査して、スラグなどの資料を採集し、地形略測図を製作した。とくに高梨2遺跡など標高200m前後の高所・山中に製錬址が立地するようになるのは、森林伐採を進めた結果、しだいに燃料確保の困難性が強まったためだと考えられる。収集した資料の分析を総合してこの点を中心に蝦夷地・本州北部の前近代製錬のあり方を解明してゆきたい。また奥尻町青苗遺跡の擦文期鍛冶資料の分析も手がけ、さらに上ノ国町勝山館遺跡および青森県浪岡町浪岡城跡の鉄ていなど中世の資料の分析にも着手した。

その結果、中世には不定形な未精錬高炭素素材と規格的な軟鋼素材が流通しており、前者を酸化精錬して綱をつくり、軟鋼と鍛え合わせる鍛冶が広く行われていたことを明らかにした。2)については、文献に記された製錬の場所、製鉄伝承のあるところ、スラグの見られるところなどを踏査・観察して、考古学資料ならびに砂鉄など製錬原料の資料を採集し分析した。また、隣接する青森県下北・津軽地方の製錬址を踏査・観察して、比較資料を得た。その結果、道南部の製錬業の始まりは、従来考えられていた近世末よりずっと古く、近世初期もしくは中世にまでさかのぼる公算が強まった。また、原料砂鉄のTi/V比が大きいことから、その供給地の候補は道内に限られないことを明らかにした。また道南部の製錬業は本州北部の森林資源枯渇などとの関係でとらえ直す必要を指摘できた。
外科的消化器疾患における必須微量元素ーとくに消化器悪性疾患とセレニウム代謝についてー

われわれは、消化器癌患者におけるSeleniumの代謝および癌進行度との関係と、動物実験においてSeleniumの抗膵癌作用を検討した。臨床研究に関しては、消化器癌患者における、血中、癌組織内および周辺健常組織内Selenium濃度、尿中Selenium濃度を測定した。癌患者の血清Selenium濃度は、対照とした良性外科的疾患患者、非外科的疾患患者、および若年健常者に比して、有意に低値を示した。Seleniumの尿量排泄量に関しては、癌患者、良性外科的疾患患者間で差を認めなかった。組織内Selenium濃度についての検討では、癌患者において、癌組織は周辺健常組織より高いSelenium濃度を示したが、良性疾患の組織内Selenium濃度と比較すると、癌患者の組織では、癌組織、周辺組織共に低値を示した。癌の進行度との関係では、癌の進展と共に、血清Selenium濃度は低下を示したが、組織内Selenium濃度とは相関しなかった。動物実験では、生後4週の雌性ゴ-ルデン・シリアン・ハムスタ-を2群に分け、低Selenium精製食を与え、1群には亜セレン酸ナトリウムを飲料水に混じSelenium濃度0.1ppmとし、他群には、Selenium濃度4.0ppmとして自由に摂取させた。4週間の馴化後、各群共にN′ーnitrosobis(2ーoxopropyl)amine、10mg/kgbody weightを毎週10回投与する発癌群と生理的食塩水のみ投与するコントロ-ル群に分けた。最終投与後18週目に屠殺、採血し膵臓の組織観察と血清中Selenium濃度、glutathione peroxidase活性を測定した。高Selenium摂取群にて膵癌発生個数が有意に抑制されており膵癌発生率の面でも抑制傾向を認めた。また、高Selenium群で血清Selenium、glutathione peroxidase共に有意に高値を示した。以上より、低Seleniumは、消化器癌を促進するrisk factorとなりうるとともに、高Selenium状態は癌予防の可能性があり、その機序にglutathione peroxidaseの関与することが示唆された。セレニウム(Se)は生体の必須微量元素の一つであり,疫学的研究によると消化器癌死亡率は土壌中のSe濃度の地理的分布や血清中のSe濃度と逆相関を示すと報告されている.又癌患者の血中Se濃度は他の患者に比し有意に低値を示すという報告もある.そこで担癌体におけるSe代謝異常の存在について当科で手術を施行した消化器癌(食道癌8例,胃癌36例,結腸・直腸癌23例)の67例を対象に術前血中Se濃度及び手術切除組織Se濃度を測定した.また,外科的良性消化器疾患12例,内科的疾患12例及び健常人10例の34例においても同様にWatkinsonの変法にて測定した.まず4群の背景因子をみると外科的疾患と内科的疾患及び健常人との間で年令,ヘモグロビン,アルブミンに有意差を認めたが消化器癌患者と外科的消化器疾患患者との間には有意差は認めなかった.しかしながら悪性腫瘍患者の血中Se濃度は癌組織で平均9.34μg/dlと他の3群(それぞれ12.34, 12.16, 12.83μg/dl)に比し有意に低値を示した.さらに消化器癌患者の切除組織Se濃度は癌組織で平均0.233μg/gであったのに比し肉眼的健常部では0.180μg/gと有意に低値を示した.一方対照として測定した消化性潰瘍患者の健常部胃粘膜Se濃度平均0.288μg/gに比し両者共有意に低値であった.癌患者血中及び組織中Se濃度と癌の臨床的進行度との関係について検討したところ血中Se濃度は癌の進行に伴って低下傾向を認めたが,組織Se濃度には癌組織及び健常部粘膜ともに有意の相関は認められなかった.以上消化器癌患者では血中および組織中Se濃度は低値を示すことが明らかとなったがこれが消化器悪性腫瘍の原因であるのか結果であるのか更に検討が必要である.われわれは、消化器癌患者におけるSeleniumの代謝および癌進行度との関係と、動物実験においてSeleniumの抗膵癌作用を検討した。4週間の馴化後、各群共にN′ーnitrosobis(2ーoxopropyl)

amine、10mg/kgbody weightを毎週10回投与する発癌群と生理的食塩水のみ投与するコントロ-ル群に分けた。最終投与後18週目に屠殺、採血し膵臓の組織観察と血清中Selenium濃度、glutathione peroxidase活性を測定した。高Selenium摂取群にて膵癌発生個数が有意に抑制されており膵癌発生率の面でも抑制傾向を認めた。また、高Selenium群で血清Selenium、glutathione peroxidase共に有意に高値を示した。以上より、低Seleniumは、消化器癌を促進するrisk factorとなりうるとともに、高Selenium状態は癌予防の可能性があり、その機序にglutathione peroxidaseの関与することが示唆された。必須微量元素セレニウム(Se)は金属酵素グルタチオンペルオキシターゼ(GSH-Px)の活性中心に含まれ、今日発癌抑制作用において注目されている。そこで実験的に動物科学発癌におけるSeおよびGSH-Px活性のヒト膵癌に近似するとされるハムスターのN-nitrosobis(2-oxypropyl)amine(BOP)による科学誘発膵臓癌における影響について検討した。方法:生後4週令のシリアンゴールデンハムスター104匹をカゼインを含む半合成低いSe食にて飼育し、一群には0.1、他群には4.0ppmのSeを飲料水として投与した。各群42匹に10mg/kg体重のBOPを生食水に溶解し、各週1回、計10週にわたり皮下に注射した。また各群10匹は対照として、発癌剤の投与は行わず生食水のみを投与した。発癌剤投与後18週に採血の上、各動物を屠殺し、肝・胆・膵臓を摘出した。血液は血清分離しそのSe濃度およびGSH-Px活性を測定するとともに、各臓器の肉眼的観察を行った後、10%ホルマリン固定後病理組織学的検索に供した。結果:有効として検討した低Se群41匹、高Se群42匹の膵癌発生率はそれぞれ71%および57%であり高Se群に発癌抑制傾向が認められた。血清Seは低Se発癌剤投与群、非投与群それぞれ151ppb、106ppbを示したのに反し高Se発癌剤投与群、非投与群ではそれぞれ266ppb、322ppbと高Se群で有意の高値を示した。しかしがなら、GSH-Px活性は発癌剤投与群では非投与群に比し一般に低値を示し、高Se群6.3、低Se群5.6U/g proteinと有意差は認められなかった。考察:高Se群で膵癌の発癌抑制が認められ血清Seも有意の高値を示したが血清GSH-Px活性には有意差は認められなかった。以上のようにSeの発癌抑制の機序についてはGSH-Pxを介する以外に何からかの抑制機序の存在する可能性が示唆された。