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結腸の吸収機能の薬物動態学的及び細胞生物学的解析:経口徐放剤設計の最適化のために

ラット結腸でのリボフラビン輸送に小腸の輸送系と同様のNa^+依存性の担体輸送系が関与することが明らかとなった.リボフラビンに対する親和性が若干異なることから,両部位の輸送系は同一ではない可能性があるが,結腸の輸送系は小腸の輸送系に匹敵する高い活性を示した.また,リボフラビンと類似の三環型構造を持つクロルプロマジン等が特異的にリボフラビン輸送を阻害することが見出された.今後の検討を要するが,基質として輸送されるものも含まれると期待される.なお,両腸管部位において,各種薬物による阻害実験の結果はほぼ同様であったことから,基質(ないし阻害剤)の認識特性に大きな差異はないものと考えられた.D-グルコース,胆汁酸の輸送系等についても結腸での若干の輸送活性が認められたが,リボフラビン輸送系の活性の高さが際立った.リボフラビン輸送系が,結腸を介する経口薬物送達への応用という点で最も有望と考えられる.本輸送系に適合する分子設計(修飾)により,小脇から結腸までの広範囲で同等に良好に吸収され,徐放剤化による吸収持続性に優れた医薬品の創出が可能となることが期待される.ラットの結腸及び小腸からの吸収性の比較検討から,CYP3Aの基質薬物(シクロスポリン等)が両腸管部位でほぼ同等の有意な初回通過代謝を受けることが明らかとなった.したがって,CYP3A代謝の面では,結腸は小腸に比べて薬物送達のうえで不利とはならないと予想される.しかし,P糖タンパク質を介する分泌輸送によって制限されるシクロスポリンの腸管膜透過性については,結腸において小腸よりも低いことが明らかとなった.したがって,CYP3A及びP糖タンパク質の両者の基質となる薬物に関しては,結腸を介する薬物送達は,P糖タンパク質活性の腸管部位差を主要因とするバイオアベイラビリティ低下を招く危険性があると考えられる.ラット結腸でのリボフラビン輸送に小腸の輸送系と同様のNa^+依存性の担体輸送系が関与することが明らかとなった.リボフラビンに対する親和性が若干異なることから,両部位の輸送系は同一ではない可能性があるが,結腸の輸送系は小腸の輸送系に匹敵する高い活性を示した.また,リボフラビンと類似の三環型構造を持つクロルプロマジン等が特異的にリボフラビン輸送を阻害することが見出された.今後の検討を要するが,基質として輸送されるものも含まれると期待される.なお,両腸管部位において,各種薬物による阻害実験の結果はほぼ同様であったことから,基質(ないし阻害剤)の認識特性に大きな差異はないものと考えられた.D-グルコース,胆汁酸の輸送系等についても結腸での若干の輸送活性が認められたが,リボフラビン輸送系の活性の高さが際立った.リボフラビン輸送系が,結腸を介する経口薬物送達への応用という点で最も有望と考えられる.本輸送系に適合する分子設計(修飾)により,小脇から結腸までの広範囲で同等に良好に吸収され,徐放剤化による吸収持続性に優れた医薬品の創出が可能となることが期待される.ラットの結腸及び小腸からの吸収性の比較検討から,CYP3Aの基質薬物(シクロスポリン等)が両腸管部位でほぼ同等の有意な初回通過代謝を受けることが明らかとなった.したがって,CYP3A代謝の面では,結腸は小腸に比べて薬物送達のうえで不利とはならないと予想される.しかし,P糖タンパク質を介する分泌輸送によって制限されるシクロスポリンの腸管膜透過性については,結腸において小腸よりも低いことが明らかとなった.したがって,CYP3A及びP糖タンパク質の両者の基質となる薬物に関しては,結腸を介する薬物送達は,P糖タンパク質活性の腸管部位差を主要因とするバイオアベイラビリティ低下を招く危険性があると考えられる.ラット腸管のin situ閉鎖ループからのリボフラビンの吸収は,結腸および小腸の両部位において顕著な濃度依存性を示し,担体輸送の関与が示唆された.また,受動輸送に比べて担体輸送の寄与が大きいとみられる低濃度域において,結腸の輸送系は空腸の輸送系に匹敵する輸送効率を示した.摘出反転腸管においても,結腸でのリボフラビン輸送には同等の担体輸送の関与が確認され,さらに,小腸の輸送系と同様のNa^+依存性が認められた.リボフラビンに対する親和性が若干異なることから,両部位の輸送系は同一ではない可能性があるが,各種薬物による阻害実験の結果は両部位でほぼ同様であり,基質特異性に大きな差異はないと考えられる.興味深いことに,リボフラビンと類似の三環型構造を持つクロルプロマジンがリボフラビン輸送を競合的に阻害することが見出された.また,やはり三環型構造を持つメチレンブルーも顕著な阻害効果を示した.以上より,結腸のリボフラビン担体輸送系は小腸の輸送系に類似した輸送特性を有する能動輸送系であり,種々の三環型構造の薬物の輸送に関わる可能性が高いと考えられる.三環型ないしは類似の構造に限定され得るが,リボフラビン輸送系に適合する分子設計により,小腸だけでなく結腸を含む広範囲で同等に良好な吸収性を示す薬物を設計することが可能になると期待される.

現在,リボフラビンと同じく水溶性ビタミンの一つであるビオチンについても,結腸での吸収における輸送担体の関与の可能性を探っている.結腸のP450量が小腸に比べて低いとする文献情報とは対応せず,P450(CYP3A)によって代謝されるニフェジピンが両部位においてほぼ同等の初回通過代謝を受けることがラットにおいて示唆された.CYP3A量および活性と初回通過代謝による抽出率との関係についての定量的モデル解析等による検討を進めている.ラットの摘出反転腸管を用いた実験により,結腸でのリボフラビン輸送に小腸の輸送系と同様のNa^+依存性の担体輸送系が関与することが明らかとなった.リボフラビンに対する親和性が若干異なることから,両部位の輸送系は同一ではない可能性があるが,結腸の輸送系は小腸の輸送系に匹敵する高い活性を示した.また,各種薬物による阻害実験の結果は両部位でほぼ同様であり,基質特異性に大きな差異はないと考えられる.興味深いことに,リボフラビンと類似の三環型構造を持つクロルプロマジンがリボフラビン輸送を競合的に阻害することが見出され,リボフラビン輸送系が種々の三環型構造の薬物の輸送に関わる可能性が示唆された.小腸での存在が知られているD-グルコース,胆汁酸,アスコルビン酸,マルチビタミンの各輸送系についても結腸における輸送系の探索を試みたが,リボフラビン輸送系のように高い輸送活性を示す例は見出されず,リボフラビン輸送系の特殊性が際立つ結果となった.三環型ないしは類似の構造に限定され得るが,リボフラビン輸送系に適合する分子設計が小腸だけでなく結腸を含む広範囲で同等に良好な吸収性を示す薬物を創り出すことに役立つものと期待される.ラット小腸一回灌流実験により,P450(CYP3A)によって代謝されるニフェジピンが腸管腔から腸管膜静脈血中に至る過程で有意な初回通過代謝を受けることが明らかとなった.また,結腸内および小腸内投与後のニフェジピンの循環血漿中濃度データの薬物速度論解析により,ニフェジピンが両部位においてほぼ同等の初回通過代謝を受けることが示唆された.結腸でのP450量が小腸でのP450量に比べて小さいという文献情報を踏まえ,CYP3A量および活性と初回通過代謝による抽出率との関係についての定量的モデル解析等による検討を進めている.小腸の輸送系に匹敵する高い輸送活性を有するリボフラビンの担体輸送系が結腸で見出されたことを踏まえ,小腸に存在する他の各種輸送系の類似輸送系が結腸に存在する可能性を,ラットの摘出腸管組織を用いて探った.D-グルコース,タウロコール酸の各輸送系については,結腸での有意な輸送活性が認められたが,小腸の対応する輸送系及び結腸のリボフラビン輸送系の活性に比べてはるかに低いレベルであった.マルチビタミン輸送系についても輸送活性が認められたが,さらに低いレベルであった.アスコルビン酸,葉酸,ピリミジン類の各輸送系については,輸送活性は検出できなかった.したがって,結腸のリボフラビン輸送系の活性の高さは際立っており,結腸を介する経口薬物送達への応用利用という点で最も有望と考えられる.また,D-グルコース及びタウロコール酸の輸送系についても期待できると思われる.ラットの結腸及び小腸からの循環血中へのシクロスポリンの吸収を比較検討した結果,CYP3Aによる初回通過代謝については,腸管の寄与が大きいこと及び両腸管部位がほぼ同等の代謝活性を有することが示唆された.P糖タンパク質を介する分泌輸送によって制限されている腸管膜透過性については,結腸において小腸よりも低いことが示唆された.P糖タンパク質の分布(結腸>小腸)及びCYP3Aの分布(結腸<小腸)に関するin vitro
金属-カルコゲン多重結合をもつ第4-7族遷移金属錯体の合成と反応

(1)第4-7族遷移金属を用い、有機補助配位子(Cp^*=C5Me5)をもつ半サンドイッチ型チオラート錯体を合成し、その炭素-硫黄結合切断反応による単核スルフィド錯体の合成を行なった。第4族遷移金属ジルコニウムでは、Cp^*ZrC13とLiSCMe3の反応からCp^*Zr(SCMe3)3(1)を得た。錯体1の炭素-硫黄結合切断反応を検討したがスルフィド錯体は得られなかったが、Li2S2との反応では硫黄のZr-S結合への挿入が起こりCp^*Zr(SSCMe3)(SCMe3)(2)が得られた。第5族遷移金属タンタル錯体を用いた反応ではCp^*Ta(S)(SCMe3)2(3)が得られた。反応過程で炭素-硫黄結合切断反応が起こっている。一方、第6族遷移金属タングステンでは金属中心の還元が起こり、タングステン(IV)錯体Cp^*W(SCMe3)3(4)を生成する。続いて炭素-硫黄結合切断が起こり、Cp^*W(S)2(SCMe3)(5)を生成する。第7族遷移金属レニウムを用いて同様に反応させたところ、金属中心の還元が起こりCp^*Re(SCMe3)3(6)が得られたが、錯体4で見られたような炭素-硫黄結合切断反応は見られなかった。(2) (1)で得られた錯体3および5をLi2S2と反応させたところ、チオラート配位子の置換反応が起こり[Cp^*M(S)3]n-(M=Ta,n=2(7);M=W,n=1(8))が得られた。(3)末端セレニド配位子を持つ錯体の合成を目的とし、Cp^*WC14をLiSCMe3およびLi2Se2の反応を行なった。反応過程で炭素-セレン結合切断がおこり、続いてセレノラート配位子のLi2Se2による置換反応により、[Cp^*W(Se)3]-(9)を得た。本研究課題では、カルコゲノラート錯体の炭素-カルコゲン結合切断反応を用いた末端カルコゲン配位子の新規合成法の開拓と反応性について、研究計画に従い実験を行い以下の結果を得た。(2)(1)で得られたモレブデン錯体Cp^*Mo(S^tBu)_3を酸化することによりCp^*Mo(S)_2(S^tBu)を、さらにLi_2S_2と反応させることにより[Cp^*Mo(S)_3]-を得た。(3)(2)でえた[Cp^*Mo(S)_3]-はアルキンと[2+3]環化付加反応をしジチオレン錯体[Cp^*Mo(S)(S_2C_2Ph_2)]-を与える。この反応は錯体およびアルキンに対しそぞれ1次で進行することが明らかになった。タングステン類似体はハロゲン化アルキルと反応しCp^*W(S)_2(SR)を生成するが、モリブデン錯体では分解反応が起こるのみであった。
眼先天異常の基礎的,臨床的研究

1.基礎的研究妊娠7日目のJcl:ICRマウスの腹腔内にochratoxinAを2mgまたは3mg/kg投与し、胎仔および自然分娩した出生仔について外表観察を行い、芽部は連続切片標本を作製し組織学的に観察した。1)視神経乳頭部形成異常生後2週または4週まで生存した出生仔について検討した。胎生期に認められた眼杯内板の視神経鞘内への陥入は生後でも観察されたが、陥入した眼杯内板は胎生期のものに比べて細胞密度が減少し萎縮していた。乳頭中心部に第一次硝子体に関連した遺残組織、視神経乳頭小窩と考えられる陥凹などをはじめ種々の程度の視神経乳頭部の形成異常を認めた。2)硝子体の発生と形成異常胎生9日から18日までの正常胎仔および妊婦10日から18日までのochratoxinA投与胎仔について観察した。その結果、硝子体中の間葉組織は、眼杯の形成につれて眼杯周囲から侵入したものであり、間葉組織が過剰に侵入すると、眼杯内板との異常接着や水晶体などとの相互関係により、さまざまな硝子体形成異常が成立し、これが第一次硝子体過形成の一因となりうることを証明できた。2.臨床的研究1)マルファン症候群の一家系例について4例7眼の水晶体摘出術を行い、この常染色体優性の中胚葉異常に対して遺伝学的に検討した。2)Peters' anomalyおよびその類似例を集め、一部組織学的検索を含めて発生機序について検討した。3)引続き小眼球を集め、先に発表した「小眼球の発生学的分類(馬嶋)」に従って、発生原因・機序の解明を行っている。
感染時および自己免疫疾患におけるArid5aの生理学的機能の詳細な解明

自己免疫疾患とくに関節リウマチでは炎症性サイトカインの1つであるIL-6の上昇が認められる。我々は、IL-6のmRNAを安定化する分子Arid5aを発見し、生体内のIL-6上昇に寄与することを示した。本課題では、T細胞におけるArid5aがIL-6刺激依存的にStat3のmRNAの安定化を通して自己免疫疾患に関わるTh17細胞を促進誘導することを示した。このようにArid5aは、IL-6産生の増幅のみだけでなくTh17細胞分化を誘導することで、多くの自己免疫疾患に関与していることが予測される。Arid5a分子の免疫学分野における生物学的機能の役割を詳細に解明することを目的とし、実験を遂行した。以前の我々の報告により、Arid5aを欠損させたマウスでは、多発性硬化症モデルマウスであるEAEが顕著に抑制された。当初においては、マクロファージからのIL-6産生をその安定性の観点からArid5aが制御していることにより自己免疫疾患につながると考えられた。一方、今回の実験によりArid5aのT細胞における内在的な役割が自己免疫疾患に直接的に影響することが明らかとなった。Arid5aは、未分化なT細胞においてIL-6依存的に誘導され、Stat3 mRNAの安定化に寄与することでTH17細胞分化に寄与することが判明した。Stat3 mRNAの安定化には、Stat3 mRNAの3'非翻訳領域のステムループ様構造が重要であることがArid5aとRegnase-1の競合実験により明らかとなった。Regnase-1は、IL-6 mRNAのみならず、Stat3 mRNAをも制御しており、Arid5aはその機能を阻害した。このin vitroでの実験結果は、生体内におけるRegnase-1がTh17分化を抑制していることおよびArid5aがTh17細胞の分化を促進していることと一致している。このように、Arid5aは、マクロファージのみならず、T細胞においてもStat3 mRNAの安定化に寄与することでTH17分化を促進し、自己免疫疾患を誘導することが明らかとなった。本研究課題により、これまでに知られていないArid5a分子によるT細胞過剰活性化機構を明らかにした。我々の以前の報告により、Arid5aは、mRNAを安定化するRNA結合タンパク質として機能する。本実験により、T細胞におけるArid5a分子は、そのサブセットの1つであるTh17細胞により特異的に誘導され、Th1、Th2およびregulatory T細胞において発現上昇は認められなかった。IL-6依存的に誘導されたArid5aが、Stat3 mRNAの安定化に寄与することで、Th17細胞の分化を促進することを明らかにした。Arid5aは、Stat3 mRNAの3'末端非翻訳領域に結合し、RNAを分解するRegnase-1と競合することで安定化することを明らかにした。T細胞においてSTAT分子は、その分化の運命決定に寄与することが知られているが、Arid5a分子の機能を欠損するとSTAT3活性の減少に伴い、相対的にSTAT1分子の活性化が誘導された。結果として、Th17細胞の分化が阻害されるだけでなく、抑制性のT細胞へと変化した。Arid5aを欠損したT細胞をTh17細胞分化条件で培養し、T細胞およびB細胞を欠損したマウスに誘導しても、自己免疫性脳脊髄炎がWTと比べて緩和された。このように、T細胞におけるArid5a分子は、STAT3分子の活性化に寄与し、炎症性のTh17細胞を促進することが分かった。さらには、インフルエンザにおけるIL-6の過剰産生による肺障害の原因因子としてArid5aが機能しているかどうかPR8株を用いた感染実験を行った。結果としてArid5a欠損マウスは感染するものの、炎症性サイトカインの減少等により致死率が改善された(現在進行中)。Arid5aのT細胞における役割をおおむね明らかにできた。T細胞においては、Arid5aはIL-6により初期段階で誘導され、Stat3 mRNAの安定化に関わることが示された。その結果、自己免疫疾患に重要なTh17細胞の分化に寄与し、その促進に関わった。また、マウスを用いたインフルエンザ実験において、感染実験の条件検討が終了し、野生型およびArid5a欠損マウスの生存率を比較することができた。免疫学(サイトカイン)これまでArid5aのマクロファージおよびT細胞における役割を明らかにしてきた。今後は、実験計画に従い、インフルエンザウイルスを用いたマウスにおけるサイトカインストームの発生機序についてArid5a分子に着目して詳しく解明する予定である。
非分割財の効率的な配分に関する研究

従来の市場モデルでは価格や数量を連続変数として,効率的な資源配分が達成される条件が考えられてきた.本研究では,分割不可能な財(非分割財)が市場で取引される際,どのような条件が整うと取引主体の効用最大化と両立する,効率的な資源配分が実現するかを考察した.本研究は,従来からあるような市場モデルの適用範囲を,離散変数の世界にも可能にすることを企てたものであり,そのような目的に関連したいくつかの知見を得ている.従来の市場モデルでは価格や数量を連続変数として,効率的な資源配分が達成される条件が考えられてきた.本研究では,分割不可能な財(非分割財)が市場で取引される際,どのような条件が整うと取引主体の効用最大化と両立する,効率的な資源配分が実現するかを考察した.本研究は,従来からあるような市場モデルの適用範囲を,離散変数の世界にも可能にすることを企てたものであり,そのような目的に関連したいくつかの知見を得ている.1非分割財の交換経済モデルにおける均衡の存在の十分条件を,超過需要は一価であるとして,貨幣財をいれた揚合・いれない場合それぞれについて考察し論文にまとめた。(Discrete Modeling of Economic Equilibrium Problems', to appear in the Pacific Journal of Optimization.)超過需要の集合に特殊な仮定をおかずにどこまでいえるかを考えたものだが,離散版の不動点定理を,超過需要関数(あるいは超過需要対応からの選出)のうえに種々工夫できる方向保存性に訴えて利用できることを示している.共蓍論文では,粗代替性を意味する準線型Mナチュラル凹効用関数を持った主体の交換経済の超過需要対応や,優モジュラー性を意味するLナチュラル凹利得関数を持った主体の非協力ゲームの結合最適対応が,いずれも方向保存性と呼ばれる性質を持つことを示して,ワルラス均衡やナッシュ均衡の存在を離散版の中間値の定理を使い,証明している.単蓍論文では,整数価格のもとでの交換経済のワルラス均衡の存在について,離散凸性からはなれて方向保存性のみで議論をした.不動点求解のアルゴリズムとしての模索過程の研究については,来年度に結果をまとめる予定でいる.この研究の過程ではまた,いわゆる不動点アルゴリズムと呼ばれるいくつかの先行研究を点検したところ,Spernerの補題や拡張されたSpernerの補題の対偶命題として,離散化された単体やその直積のうえで成り立つ離散版の零点定理があることを発見した.この結果は現在他の共蓍者たちと投稿準備中である.来年度はこの結果の持つ意味などについても考察を進めたいと考えている.研究実施計画に書いたとおり,本年度はまず,標準単体及びその直積の標準単体分割の上で成り立つスペルナーの補題と同値な離散零点定理の研究を共同で行い,成果を論文(1)に公刊した.現在雑誌に改訂版を投稿中である.これについては3月の東工大でのゲーム理論学会(学会(1))で発表したほか,6月の日洪離散数学シンポジウム(於・京都大学)で報告を予定している.これは資源配分問題とは異なる応用のものであるが,均衡問題の分析手法の発展を意図した意義と重要性を持つと考えている.本年度のもう一つの研究と成果は,需要集合の和の凸包内にある与えられた非分割財の財ベクトルが,実際,需要集合の要素の和として表せるための条件,すなわち与えられた財ベクトルが効率的に分配可能であるための条件を,一般的に考察したものである.研究計画最終年として,難しいが研究目的そのものともいえるこの問題に,挑んでみた.これまでそのような条件としては,需要集合がM凸性をもつことというものが知られているが,本研究ではある意味それを一般化した条件を与えている.この成果は学会(2)で発表し,論文(2)に公刊されている.この論文で示している条件はしかし,かなり制約的である(Proposition III-1およびIII-4).今後の方向性としては,自然に分配が可能となるための十分条件の緩和よりもむしろ,分けにくいものを分ける工夫といった視点で非分割財の資源配分問題を考え直してみたい.
地震活動と地殻変動の統計的解析のための時空間モデルの開発

(1)日本における余震活動の中期的消息と近傍における大地震発生の有無に関する時空間的研究前世紀の大地震76件の余震列について、異なる下限マグニチュードの259例のデータをETASモデルに適用した。正常に推移した余震活動と、途中で相対的静穏化したものでは、6年以内で近地(例えば2百キロ以内)に別の大地震が起きる確率が数倍違うことがわかった。(2)階層的時空間ETASモデルと異常地震活動検出のベイズモデルの提案ETASモデルを基にして、いわゆる地震活動の地域的な個性(顔)を表現する階層ベイズ型時空間モデルを開発した。このモデルのパラメータによって地震活動の地域性が可視化できる。さらに時空間モデルの強度と実際の地震発生の比(相対的発生率)モデルに組み込んで地震活動の相対的空白域・静穏化をベイズ法によって客観的に検出できた。(3)前駆的非地震性すべりと相対的静穏化現象の関係についての定性的研究地震活動の相対的静穏化パタンと大地震の前駆的非地震性すべりによる応力テンソル(特にクーロンの破壊基準)場の変化との定性的な相関・因果関係を示す数多くの例を示す事ができた。(4)その他(A)Vere-Jonesのトリガーモデルを最尤法で推定し、地震のクラスターの個性についての研究を進めた。(B)時空間ETASモデルに基いてバックグラウンド地震活動の割合によって確率的除群をし、除群データを生成することを考えた。(C)1982-1998年の北京周辺における地電位の変動データと地震発生危険度推移の相関性をしらべる点過程モデルを構成し、その有為性と相関構造をしらべることができた。(D)カナダ、マニトバ州の鉱山の山はね発生データによる発生頻度と地球潮汐の月齢成分の因果関係を求める点過程モデルを作成し解析をしたところ、因果関係の量的な知見が得られた。(1)1926年以来の大地震76件の余震について異なる下限マグニチュードの259例のデータを調べ、地震活動の個性(顔)に関する性質の研究を行った。(2)時空間パタンによる余震活動が正常に推移したものと、モデルに関して相対的に静穏化したものでは近地に別の大地震が起きる確率が大きく違うことがわかった。(3)時空間ETASモデルを地域性でパラメータが変わるようにベイズ的なモデルに拡張した。全日本とその周辺の地震発生位置を頂点とする2次元デロネ分割して、各三角形の頂点でのパラメータ値で決まる面の傾きが小さくなるような平滑化事前分布を導入しABIC法によってその推定方式を実用化した。(4)気象庁震源データを用いて実際の地震活動の計測を以下の様に精密に行なった。最尤法で求めた上記のベイズ的時空間ETASモデルの条件付強度関数と、これによって予測される各地の地震活動度のと実際の地震発生数を比べる「相対的地震発生率関数」(時空間)をかけ合わせた条件付強度関数で尤度を定義し、大規模ベイズモデルによる平滑化問題と考え推定した。相対的地震発生率関数の平滑化事前分布を定義するために、3次元時空間を発生時刻を含む地震の震源を頂点とするようにデロネ分割し、4面体上の面の傾きが小さくなるような平滑化事前分布を導入しABIC法によって事後分布の最適推定パラメタ(posterior mode)を求めた。

(5)この様にして推定された相対的地震発生率関数の3次元画像解析AVSによって可視化したところ、地震の前兆現象であるとみられている静穏化、空白域が見られた。本年度の成果は基本的に以下の二つの柱からなり、論文にまとめられている。(1)地震活動は余震活動の重ね合わせであるとの仮定で作成した点過程ETASモデルは余震の減衰p値や地震のマグニチュードの余震数に対する按分係数などが同じと仮定したものである。これに対して各地震についての余震活動の特徴を同じものとしないモデルを考え、最尤法で推定可能であることが確認できた。これに基づいて、マグニチュードが与えられていない、発震時刻のみのデータから対応する余震数(クラスタ・サイズ)を推定し、これからマグニチュードを推定する方式を提案できる。1926年以来の日本全体での大地震の余震数を推定クラスタサイズで求めマグニチュードに対するプロットをすると陸域の地震と海域の地震では余震生成密度に明瞭な違いが見えた。1995年兵庫県南部地震の余震の空間分布とそれらの余震のクラスタサイズ分布は必ずしも余震のマグニチュードと対応しない。またクラスタサイズの大きな余震の震源は余震域の境界部分に多く分布することが見えた。(2)固有地震と思われるデータに対して更新過程の分布のパラメタが推定されると、それを危険度関数に代入して次の地震発生の確率予測を出す。しかしデータ数が少ないとき最尤推定値を採用すると、予測危険度関数の誤差が大きいだけでなく危険度関数や確率予測について偏りが生ずる場合がある。予測危険度関数の誤差や偏りを調べるには尤度関数(事後分布)全体を見ることが必要である。本研究ではベイズ的推論を採用し、まず南海地震の歴史的発生年データに対数正規分布型更新過程を当てはめ、予測危険度関数の誤差分布について議論した。さらに地震に伴った隆起量が与えられている最新の3つの南海地震の発生データに当てはめるために、地震発生間隔を隆起量で規格化したものが同じ分布に従うと仮定するTime-Predictableモデルの更新過程の拡張版に当てはめ、その予測危険度関数の誤差について議論した。以上の2種類のデータに当てはめた2種類のモデルは平均的な確率予測にも互いに無視できない違いが見られた。この他、時空間ETASモデルに基づいた確率的除群法の実現、世界のデータに基づく大地震発生の引き金現象の統計的研究などが成果として論文に取りまとめられている。本年度の成果は4件からなり、論文にまとめられている。(1)相対的静穏化現象と近辺の断層内の先行すべりとの関係余震活動に相対的静穏化が見られる場合、正常な減衰過程が継続中である場合より、新たな断層破壊を伴う大きな余震が起きる可能性が高い(Matsu'ura,1986)。静穏化が長期間に及ぶと、余震域近傍(たとえば200km以内)では6年内の期間に、本震と同規模以上の地震が起きる発生確率が、その他の場合より数倍以上高い(Ogata,2001)。このような現象のメカニズムの可能性として、余震域近傍の当該断層内において先行すべりがあったと仮定した。これに伴う応力変化のため余震活動の低下が起きたと考え、クーロンの破壊基準のstress-shadowと余震活動の相対的静穏化の時空間パタンとの対応がつくかを調べてみた。余震群の大勢とプレスリップの断層メカニズムは、それぞれの本震とほぼ同様の震源メカニズムを持つものと仮定した。
電子診療情報と患者報告アウトカムを活用したSLE診療の質の評価システム開発と検証

1全身性エリテマトーデスの診療の質指標の開発RAND/UCLA法を用いて全身性エリテマトーデス(Systemic Lupus Erythematosus:SLE)の診療の質指標(Quality indicator:QI)を開発した。診療ガイドラインならびにQI開発論文からsystematic reviewを行い、論文抽出を行った後に71項目のQI候補を抽出した。QI候補を抽出後まず電子データにて評価が可能な17項目を選択し、さらに10名の医師(リウマチ膠原病内科医、総合診療科医、産婦人科医、皮膚科医)で構成されたパネル委員により1回目の適切性評価を行った。次に、face to faceのパネル会議を通して各項目についての適切性評価および修正を行った。さらにその後2回目の適切性評価を行い、最終的に12項目のSLE QIを開発した。いままでのQIは評価の際にカルテレビューを要し評価者側の負担が大きかったが、今回開発したQIは電子データを利用しての評価が可能なQIを選定したため、迅速に、かつ、大規模データの評価が可能である。QIは、活動性評価(2項目)、SLEの合併症の評価(1項目)、治療(3項目)、治療薬の副作用(6項目)に関する項目である。また、すべての項目がプロセスに関するQIである。2データベース作成上記QIの検証を行うためにデータベースを構築した。このデータベースは、利用されていない電子化情報を利用し半自動的にデータを収集することが可能である。レセプト情報、検査データ情報より、上記に評価に必要な項目を抽出し迅速に評価が可能である。データベースシステムの改変作業が遅れている。その影響により検証作業が遅延している。データベースシステムの検証を行うため8つの協力施設からデータを収集する。その際に主任研究者が直接各施設の事務担当者との交渉にあたり認識齟齬を減らす。当初使用予定していたデータベースシステムの改変作業中に今回のQI評価には不十分であることが判明し全体的なシステム構築の見直しが必要となった。その影響によりデータベースシステムの作成が遅れ、検証作業が遅延したためである。開発したデータベースシステムの検証を行い、8つの協力施設からデータを収集および解析する。その結果を施設へのfeedbackを行う。
語義に基づく日英関連文書の抽出と続報記事判定への適用

インターネットの普及により,膨大かつ多様な情報がネットワーク上に溢れている.このような状況において,ユーザが指定した出来事に対し,その発生から後の経過を示す一連の内容を提示する技術(続報記事抽出)は,情報活用としての知的アクセス基盤を提供するだけでなく,予測発見の技術としても期待されている.本研究では,意味を考慮することでユーザが指定した出来事に対する一連の記事を高精度で抽出・提示することを目的とする.具体的には,日英報道記事に焦点をあて,各記事に対し,(1)話題,及び話題の推移を示す名詞と動詞に注目し,それら品詞単語の多義を解消した後,同義クラスに置き換える,(2)照応解析を行った後,不要な文を削除し,各記事を話題を示す文のみで示す,(3)文で表現された日英の各記事を比較することで日英関連記事を抽出する,(4)(3)の結果を用いてユーザが指定した出来事に関する一連の記事を高精度で抽出し,提示する手法を提案した.インターネットの普及により,膨大かつ多様な情報がネットワーク上に溢れている.このような状況において,ユーザが指定した出来事に対し,その発生から後の経過を示す一連の内容を提示する技術(続報記事抽出)は,情報活用としての知的アクセス基盤を提供するだけでなく,予測発見の技術としても期待されている.本研究では,意味を考慮することでユーザが指定した出来事に対する一連の記事を高精度で抽出・提示することを目的とする.具体的には,日英報道記事に焦点をあて,各記事に対し,(1)話題,及び話題の推移を示す名詞と動詞に注目し,それら品詞単語の多義を解消した後,同義クラスに置き換える,(2)照応解析を行った後,不要な文を削除し,各記事を話題を示す文のみで示す,(3)文で表現された日英の各記事を比較することで日英関連記事を抽出する,(4)(3)の結果を用いてユーザが指定した出来事に関する一連の記事を高精度で抽出し,提示する手法を提案した.本研究は、英文報道記事に対し、意味を考慮することでユーザが指定した出来事に関する一連の記事を高精度で抽出・提示することを目的とする。具体的には、日英報道記事に焦点をあて、各記事に対し、(1)話題、及び話題の推移を示す名詞と動詞に注目し、それらの品詞単語の多義を解消する、(2)照応解析を行った結果、不要な文を削除し、各記事の話題を示す文のみで表す、(3)文で表現された日英の記事を比較することで日英関連記事を抽出する、(4) (3)の結果を用いて出来事に関する一連の記事を高精度で抽出し、提示する。本研究の特色・意義は、(1)多言語コーパスに対し、意味解析を行うことで関連する記事を抽出する点、(2)教師つき学習データに依存しない語義に関するデータを自動的に生成する点、(3)意味の粒度を考慮した照応解析を実現する点の3点に集約できる。これまで単語の統計情報に基づき関連記事を抽出する手法、教師つきデータに存在する語義に対して、新たに用例を収集・追加することで多義を解消する手法、意味素性を用いて先行詞を同定する手法は多く提案されているが、本研究における各課題に取り組み成功した例は、申請者に知り得る限り存在しない。上に述べた4つの課題のうち、今年度は、(1)を実施し成果を論文にまとめた。さらに(2)について、小規模データを用いた実験を実施し照応解析手法の効果を明らかにした。本研究は、英文報道記事に対し、意味を考慮することでユーザが指定した出来事に関する一連の記事を高精度で抽出・提示することを目的とする。具体的には、日英報道記事に焦点をあて、各記事に対し、1.話題、及び話題の推移を示す名詞と動詞に注目し、それらの品詞単語の多義を解消する、2.照応解析を行った結果、不要な文を削除し、各記事の話題を示す文のみで表す、3.文で表現された日英の記事を比較することで日英関連記事を抽出する、4.3で得られた結果を用いて出来事に関する一連の記事を高精度で抽出し、提示する。本研究の特色・意義は、1.多言語コーパスに対し、意味解析を行うことで関連する記事を抽出する点、2.教師つき学習データに依存しない語義に関するデータを自動的に生成する点、3.意味の粒度を考慮した照応解析を実現する点の3点に集約できる。上に述べた4つの課題のうち、今年度は、2.を実施し成果を論文にまとめた。さらに3.と4.について、時系列情報を取り入れた手法を提案し、実験により有効性を明らかにした。本研究は,英文報道記事に対し,意味を考慮することでユーザが指定した出来事に関する一連の記事を高精度で抽出・提示することを目的とする.

具体的には,日英報道記事に焦点をあて,各記事に対し,1.話題、及び話題の推移を示す名詞と動詞に注目し,それらの品詞単語の多義を解消する,2.照応解析を行った結果,不要な文を削除し,各記事の話題を示す文のみで表す,3.文で表現された日英の記事を比較することで日英関連記事を抽出する,4.3で得られた結果を用いて出来事に関する一連の記事を高精度で抽出し,提示する.本研究の特色・意義は,1.多言語コーパスに対し,意味解析を行うことで関連する記事を抽出する点,2.教師つき学習データに依存しない語義に関するデータを自動的に生成する点,3.意味の粒度を考慮した照応解析を実現する点の3点に集約できる.これまで単語の統計情報に基づき関連記事を抽出する手法,教師つきデータに存在する語義に対して,新たに用例を収集・追加することで多義を解消する手法,意味素性を用いて先行詞を同定する手法は多く提案されているが,本研究における各課題に取り組み成功した例は,申請者に知り得る限り存在しない.上に述べた4つの課題のうち,今年度は,3と4を実施した.日英関連文書記事の抽出では,多義解消,及び代名詞の先行詞同定を行った記事集合に対して,統計手法を用いることで類似した文書対を抽出する手法を提案した.さらに手法を有効性を検証するため,多義解消,及び照応解析を行わずに関連文書の抽出を行った結果と比較することで,手法の有効性を確認した.また本研究は22年度が最終年度にあたるため,これまでの成果を論文にまとめ,公表した.
甲状腺系撹乱化学物質の細胞外蛋白質への結合形態と細胞への取り込み機構の解析

内分泌撹乱化学物質の標的細胞での作用に影響を与える因子を探る目的で、血清蛋白質と化学物質の相互作用、並びに化学物質の取り込み機構を解析した。^<125>I標識2,4,6-トリヨードフェノール(TIP)とイオキシニル(IOX)は、ニジマスやウシガエルの血清蛋白質に弱く結合し、ニワトリ、ブタ・ラットの血清蛋白質に強く結合した。この結合性の違いは、化学物質の細胞内取り込み量に強く影響を与えた。細胞への取り込み機構は、単環フェノール類に特異的であった。TIPやIOXの細胞内甲状腺ホルモン撹乱作用は、血清蛋白質との種特異的な相互作用と特異的な細胞内取り込み機構によって、影響を受けると考えられる。甲状腺ホルモン輸送に関与する血清中のトランスサイレチン(TTR)は、フェノール性化学物質を特異的に結合することが、明らかとなっている。TTRを介した甲状腺系の撹乱が示唆されているが、撹乱に及ぼすTTRの役割は明確になっていない。そこで、甲状腺系撹乱の疑いがある化学物質の血清タンパク質への結合状態を検討する目的で、ニワトリの血清と化学物質を混合し平衡化を行ったのち、ゲルクロマトグラフィーで分画した。その各画分の蛋白質結合型化学物質を有機溶媒で抽出しHPLCで定量した結果、TTR結合が確認できる化学物質と結合が確認できない化学物質があった。同様の結果は、化学物質によるTTRへの[^<125>I]T_4結合の競合阻害においても認められた。これらの結果は、化学物質は多種の血清タンパク質と相互作用し、それぞれの結合親和性と結合部位数によってその分布を決めていることを示唆した。次に、化学物質の血清タンパク質への結合形態を明確にする目的で、化学物質をクロラミンT法で[^<125>I]ラベルを行い、血清タンパク質と標識化学物質の相互作用を直接観察した。フェノール性の化学物質は、生物種によって血清タンパク質との結合の程度、結合するタンパク質の種類が異なり、化学物質の血液から組織への移行に影響するものと思われる。これらの知見を元に、化学物質の組織分布を調べ、化学物質が組織特異的に移行するかどうかを検討する計画である。甲状腺ホルモン輸送に関与する血清中のタンパク質トランスサイレチン(TTR)は、フェノール性化学物質を特異的に結合することが、明らかとなっている。しかし、このような化学物質がTTR以外のタンパク質とどの程度相互作用しているのか、まったく解析されていない。そこで、化学物質をクロラミンT法で[^<125>I]ラベルを行い、血清タンパク質と標識化学物質の相互作用を直接観察した。フェノール性の化学物質は、生物種によって血清タンパク質との結合の程度、結合するタンパク質の種類が異なっていた。魚類の血清では主にリポタンパク質に、両生類ではアルブミンに、鳥類ではアルブミンとTTRに、哺乳類ではアルブミンやTTRに結合していた。これらの結果は、同一化学物質に暴露されても生物種によって血清中での化学物質の存在形態に差が生じ、化学物質の組織分布、体内での代謝、内分泌系の撹乱活性に影響することを示唆している。TTRに対するフェノール性化学物質の結合親和性は、本来のリガンドである甲状腺ホルモンの親和性の10^2倍高かった。よって、TTRが主要な甲状腺ホルモン結合タンパク質であるげっ歯類や鳥類(特にオス)では、フェノール性化学物質の甲状腺ホルモン撹乱活性が顕著になると考えられる。甲状腺ホルモンは脳の発達や器官形成に必須のホルモンである。野生動物やヒトの甲状腺系に、残留性の高いPCB、難燃剤等の有機ハロゲン化合物は深刻な影響を及ぼしている。甲状腺系撹乱化学物質の生体影響を理解する重要なステップとして化学物質の体内輸送系や代謝系の基本的理解が必須であると考え、以下の研究を行った。(1)^<125>Iで標識した化学物質を培地に加え、トランスポーター阻害剤や他の化学物質(ハロゲン化フェノール)を共存させてその効果を調べた。一群の単環ハロゲン化フェノールは、同様の機構で細胞内へ取り込まれるが、その機構は甲状腺ホルモンを含む二環ハロゲン化フェノールとは異なる機構であった。また、これらの取り込みは、既知のアミノ酸トランスポーター、有機陰イオントランスポーターの阻害剤の影響を受けないことから、これらとは異なる機構によるものと思われる。(2)両生類のフェノール性の化学物質標的となる細胞質スルフォトランスフェラーゼのクローニングを行った。この酵素遺伝子は一群のファミリーを形成しており、少なくとも5種類のサブタイプのクローニングに成功した。これらの酵素の中に、甲状腺ホルモン代謝に関わるサブタイプの存在が知られており、今後、これらのサブタイプの機能解析が必要である。
ジャワ鮮新更新世の古環境変遷と原人の出現・進化に関する研究

ジャワ原人はアフリカ以外の地への人類拡散の問題で重要な位置を占める。しかし、その年代に関してはいまだに論争が続いている。本研究では、ジャワの古環境を復元し原人の出現・進化との関係を調べるだけでなく、原人の年代論への貢献も視野に入れて、新たな古地磁気手法の開発と適用も試みた。主な成果は以下のとおりである。(1)中部ジャワ・サンギランのPucangan(Sangiran)層の黒色粘土層に対して環境磁気学的手法を初めて試みた。その結果、最古の原人化石産出層ふきんで強磁性鉱物の種類・量を変える大きな環境変化があることが分かり、この方法が有効であることが分かった。(2)サンギラン堆積物は花粉と珪藻の化石含有率がきわめて低く詳細な古環境復元は困難であるが、Pucangan(Sangiran)層の一部の堆積物は珪藻分析が可能であることがわかった。(3)サンギランの磁気層序データは、オルドバイ上限付近に短期逆転を頻発する地磁気擾乱があったことを示唆していることが分かった。これを中国Baojiのレスの詳細古地磁気測定によって少なくとも東アジアをカバーする地磁気現象であることを実証した。これにより、Hyodoetal.(1992;1993;2002)のサンギランの磁気層序の正確さが検証できた。(4)大阪湾1700mボーリングコアを使って78万年前のMatuyama-Brunhes地磁気逆転の詳細磁場復元を行い、4回の短期逆転を伴うことを見つけた。これを元に、サンギランのKabuh(Bapang)層上部のMatuyama-Brunhes地磁気逆転境界付近の詳細な磁場変化を復元し、3回の短期逆転(エクスカーション)を見つけた。この発見によって、Matuyama-Brunbes地磁気逆転境界の磁場変動の特徴を使い、磁気層序の精度を上げる手法のめどがついた。1.野外調査・試料採取2003年10月10日10月19日まで、インドネシア中部ジャワ・サンギラン地域の地質調査と試料採取を行った。まず、全体の磁気層序を調べる目的で、細粒堆積物が露出している場所を探し、古地磁気試料採取を行った。プロツク状試料とキューブ試料を採取した。同じ場所で、古環境分析用試料も採取した。バパンとポジャジャールの2箇所にて、78万年前のブリュンヌ/松山地磁気逆転境界(BMB)の詳細な地磁気変動を調べるための古地磁気試を採取した。Upper Tuffを挟んだ厚さ3mの地層から5cm間隔で高密度で古地磁気試料を採取した。ポジャジャールにおけるUpper Tuff下の層準から化学分析用試料も採取した。2.試料の処理と分析古地磁気:ブロツク試料から体積が10cm^2のキューブ試料を採取した。これまで、45サイト225個の古地磁気測定試料を整形した。そのうち、BMB付近について、10cmごとの層準の試料について段階熱消磁と段階交流消磁実験を、磁気層序試料については、各層準1個の試料だけ段階交流消磁実験を行った。古環境:採取した試料を珪藻分析用と花粉両分析用に分ける作業を行った。化学分析:ポジャジャールで採取した82個の化学分析用試料すべてについて、Crを分析し、濃集度を調べた。3.結果・成果古地磁気:磁気層序では、Grentzbank zone直下でも正極性を示すのでJaramllo Subchronの上限がこれより上に来る可能性が出てきた。

これは新しい発見である。BMBは、Upper Tuffの約40cm下であることが判明した。これも新しい結果である。天体衝突イベントはUpper Tuffの1.8m下以下の可能性が高いことが分かった。化学分析:Upper Tuffの2m下までには、Crが高濃度で出現する層は見つからなかった。天体衝突イベントはこれ以下と思われる。平成15年度までに採取済みの古地磁気試料の分析を行い、松山期のオルドバイ、コブマウンティン、ハラミヨの各サブクロンの層準を決定した。これにより、人類化石産出層の年代が、1.07Maから0.78Maまでであることが明らかになった。この結果は、平成16年8月に山形大学で開かれた日本第四紀学会にて発表した。平成16年10月16日に、成果報告会を兼ねたジャワ古環境・人類研究会を神戸大学で開催し、17年度のインドネシア調査の打ち合わせを行った。調査は、11月24日から12月6日まで、中部ジャワ・サンギランと、東部ジャワ・ンガンドン、ケドゥンブルブスにおいて古地磁気・古環境試料の採取を行った。東部ジャワ・サンブンマチャンへも調査のため出向いたが、雨季で増水していたため調査できなかった。一部の試料について環境磁気分析し、サンギランの湖成層は全体的に還元的であり、その還元度には規則的な変化が起こっていることを見つけた。ジャワの古地磁気と比較するために行っている中国レスの高精度磁気層研究では、松山後期に2つの地磁気イベントを見つけ、それぞれKamikatsura、Santa Rosaイベントに対比できることを明らかにした。これまで、これらは同一であると議論されていたが、別個の独立したイベントである証拠を始めて出した。さらに、中国レスの古地磁気からオルドバイサブクロンの上限付近に数多くの短期逆転を見つけた。これらは、ジャワのオルドバイサブクロンの上に見つかっている数多くの逆転に対比できる可能性がある。これらの結果は、Journal of Geophysical Research、Earth Planets and Spaceに論文として公表した。これら以外に、鮮新・更新世の古環境に関する論文を2編発表した。中部ジャワサンギランにおける最上位のノトプロ層とその下位のカブー層を集中的に古地磁気を測定した。カブー層のUpper Tuffを挟む約7mの地層に二つのショートエピソードを含む古地磁気極性境界を見つけ、大阪湾の詳細な記録との対比から松山-ブリュンヌ地磁気境界であると結論付けた。これによって、ジャワ原人化石産出上限が78万年前であることが明らかとなった。この結果は、平成17年9月18-20日に京都大学で開かれた日本地質学会にて発表した。サンギランにおけるプチャンガン層湖成層の詳細な環境磁気分析を行い、湖沼環境は全体的に還元的であること、規則的な変化を示すことを見つけた。そして、これらの変化は氷期・間氷期サイクルを反映している可能性があることを指摘した。この結果は、平成17年9月28日-10月1日に京都大学で開かれた地球電磁気・地球惑星圏学会にて発表した。
金属錯体ユニットの合理的組み替えとキラリティーの自在制御

単核錯体中にチオラト基を導入し、これを金属イオンと反応させることにより、単核錯体がある規則性をもって集合した硫黄架橋多核錯体の形成が期待される。この際、単核錯体としてキラリティーを有するものを用いれば、多数のキラル中心により構成される不斉分子集合体の構築も可能となり、同時に高次構造化に伴う不斉認識も期待される。本研究では、キラリティー(Δ/Λ)をもつ八面体型のトリス(チオラト)、ビス(チオラト)、およびモノ(チオラト)コバルト(III)単核錯体と金属イオンとの反応を主に行い、複数のキラル八面体ユニットが集合した金属化合物群の構築、およびそのキラル骨格構造の精密制御を目指した。その結果、二種のチオレート配位子をもつトリス(チオラト)型コバルト(III)単核ユニットを構成単位とする新種の硫黄架橋Co^<III>Ni^<II>Co^<III>錯体の合成に成功するとともに、この錯体中のNI^<II>イオンをPd^<II>イオンに置換することにも成功した。これらの錯体中において、Co^<III>ユニットは選択的にmer(S)配置を取り、さらにホモキラル構造をとることも判明した。これらの金属イオンとの反応とともに、これまで研究例のないプロトンとの反応についても、トリス(チオラト)ロジウム(III)錯体を用いて検討した。その結果、前例のない三重チオールーチオレート結合を見いだし、新たな結合による錯体ユニットの集合化の可能性が示された。
核融合素過程理論における新手法の開発

今年度はミューオン融媒核融合に関速する諸問題の研究が重点的に遂行された。まず、(dtμ)中間子分子の基底状態をATMS法で求め、この3体系の波動関数を用いて(dtμ)分子内のミユーオンの分布及びd-t間の相対運動を明らかにした。次に、回転楕円体座標を用いた変分法によって、すべてのミューオニック水素分子の全束縛状態が求められた。(dtμ)分子内核融合率の精密な評価のため、d-t間の核ポテンシアルを考慮した(d+μ)分子の波動関数の計算が進行中である。質量の異なる水素同位元素イオン間のミューオン移行過程について、通常の分子軌道展開法による計算を実行しその誤差を詳細に検討した結果、それが主として境界条件の問題であることが判明した。そこで、2中心原子軌道展開法を拡張して2つのチャンネルにそれぞれセコビ座標を用いた新しい断熱基底を完義し、これを用いて全波動関数を展開した。こうして得られた結果は従来の理論値を大幅に修正し、実験結果とよく一致した。ここで開発した手法は広く3体系の組みかえ衝突に適用可能であり、イオン・原子衝突への適用を検討中である。d-t核融合後のミューオンのα粒子への付着率を求めるための定式化を4体(t+p+n+μ)模型にもとずいて行った。この模型において放出α-n系に平面波を仮定し、移行相互作用にゼロレンジのボルン近似を仮定すると従来の瞬間近似が導かれることを示した。次にα-n系に対し核ポテンシアルによる歪曲波を導入し、かつ、移行過程にボルン近似を用いると付着率が半減することを示した。更によい近似を検討中である。イオン・原子衝突については、放射性電子捕獲の理論の定式化と、相対論的エネルギー領域における断面積の評価を行った。その結果、多価イオンの強いクーロン場の影響がγ線角分布の絶対値に大きく現れることが判明した。
脳梗塞における中性糖脂質と炎症関連分子とのクロストーク

近年、神経疾患における糖脂質の関与が注目されており、アテローム血栓性梗塞において中性糖脂質がプラーク形成のみならず、炎症性サイトカインを誘導し障害を促進する機序や、ラクナ梗塞においてastrocyteや血管内皮細胞に炎症性サイトカインを介して作用し、neurovascular unitの障害を促進する可能性が示されてきた。本研究の目的は、脳血管障害における、中性糖脂質およびライソゾーム水解酵素活性の変動を介した炎症機転や神経保護機転を基礎的・臨床的両側面で明らかにすることにある。これまでに当院神経内科に入院した急性期脳梗塞患者の、脳梗塞臨床病型(TOAST分類)、主要症候、一般血液・凝固・生化学・免疫学的所見、画像所見(頭部MRI、頭頸部MR angiography、脳血流SPECT)、治療薬(抗血小板薬、抗凝固薬、スタチンなど)についてのデータベースを作成し、急性期・回復期・慢性期の血清、リンパ球を採取し保存を進めている。一部患者の急性期血清においてはリンパ球表面抗原の解析や、血清中の炎症関連分子(IL-6、IL-10、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1、MMP-2、MMP-9、TNF-α、TGF-βなど)の定量的解析、中性糖脂質(lactosylceramide、glucosylceramideなど)の発現解析、ライソゾーム水解酵素(α- & β-galactosidase, β-glucosidase, β-hexosaminidase, neutral sphingomyelinaseなど)活性測定を進めている。現時点では病型別や重症度別、患者背景別の炎症関連分子や糖脂質発現プロファイルの差異は明らかになっていないが、今後症例蓄積と共に傾向が明らかになれば、対象を絞り込んで病期別のフォローアップ解析や、real time PCR法での発現解析を進めていく。急性期患者の血清、リンパ球は順調に採取・保存し一部の解析を実施しているが、回復期・慢性期の血清・リンパ球については、軽症例の入院患者が比較的多く、中等症の入院患者の回復期リハ病院転院時期も早まっており、入院期間が短縮したため、検体数が当初の予想に比し少なく、解析が進んでいない。また、アストロサイトー血管内皮細胞共培養系における、中性糖脂質添加による炎症関連分子の発現と形態的変化、apoptosis関連分子の検討については未着手となっている。当初の研究計画では脳梗塞の病期別(急性期・回復期・慢性期)比較解析を予定していたが、まずは急性期症例に絞り、臨床病型別(アテローム血栓性梗塞・ラクナ梗塞・心原性脳塞栓症)や年齢・性別、基礎疾患の差異に基づく炎症関連分子および糖脂質発現の差のデータ集積・解析を優先的に行う。また、アストロサイトー血管内皮細胞共培養系を用いる実験系を今年度中に確立・実施する。

また、アストロサイトー血管内皮細胞共培養系を用いる実験系を今年度中に確立・実施する。回復期・慢性期脳梗塞患者の血清・リンパ球採取・保存が当初計画より遅れており、炎症関連分子、糖脂質発現解析の実施数が当初計画より少数にとどまっているため、解析に必要な試薬や機器の購入ペースが遅延している。
歯根膜におけるメカノ・ケミカル機構の解明―直交する二つの細胞外線維の考証―

歯根膜にはエラスチンの伴わない弾性系線維であるオキシタラン線維が存在する。歯根膜のオキシタラン線維の走行は歯軸に平行に存在する。細胞外線維の代表であるコラーゲン線維(I型コラーゲン線維)の歯根膜における走行はオキシタラン線維と交叉し、ほぼ直交するように観察される。これは歯根膜における特徴的なもので、肺胞においてもオキシタラン線維と弾性系線維は存在するがその相互の位置関係には規則性は報告されていない。そこで細胞培養系を用いて、まずオキシタラン線維とコラーゲン線維の位置関係を解析する。細胞は歯根膜線維芽細胞と肺胞線維芽細胞を用いて、免疫染色を行った。歯根膜線維芽細胞において、オキシタラン線維とコラーゲン線維の位置関係は7080度に収束する傾向が認められた。一方、肺胞線維芽細胞ではオキシタラン線維とコラーゲン線維の位置に収束する傾向が認められなかった。次に、細胞外線維は線維芽細胞膜のインテグリンが捕捉すると考えられているため、種々インテグリンと両線維の関係を免疫染色を用いてインテグリンと線維の共存関係を解析した。インテグリンαVとβ3およびα5とβ1は歯根膜線維芽細胞においては、オキシタラン線維とコラーゲン線維ともに共存する傾向が認められた。肺胞線維芽細胞においては、αVとβ3とオキシタラン線維には共存傾向が認められ、α5とβ1とコラーゲン線維との共存傾向が認められた。以上、歯根膜線維芽細胞と肺胞線維芽細胞で両線維を補足するインテグリンに差が観察された。オキシタラン線維とコラーゲン線維の位置関係の解析を終え、インテグリンと両線維の解析を終了次第、メカノケミカル分子の解析に進むことができる。オキシタラン線維とコラーゲン線維の位置関係を歯根膜線維芽細胞と肺胞線維芽細胞で解析し、インテグリンと両線維の共存関係を解析しベースラインを決定次第、メカノ・ケミカル機構の解析に進む。次年度使用額分は細胞培養に用いる消耗品分であるため、細胞培地購入に用いる予定である。