hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ドイツ語イントネーションにおける低・上昇型アクセントの知覚

平成30年度は、前年度に5つのドイツ語文それぞれについて低音調部分のピッチの深さを5とおりに設定した音声をドイツの高等学校の生徒21名(日本の高校2・3年生に相当する標準ドイツ語話者)に提示してイントネーションの自然度を判定させた調査の結果を分析した。同じ音声を合計3回提示した結果の平均を見ると、低音調の深さを最も浅く調整した場合と最も深く調整した場合に自然度が低下している一方で、低音調の深さをやや浅く調整した場合とやや深く調整した場合に自然度が原音声を上回ることになり、一貫性のある結果は得られなかった。しかし、提示順ごとに結果を観察すると、1回目の提示と2回目の提示では上記と同じ傾向が現れるが、3回目の提示では低音調の深さが最も浅い場合と最も深い場合の自然度が最も低く、やや浅い場合とやや深い場合に自然度は増し、原音声で自然度が最も高くなるという結果が得られた。実験協力者には刺激音声のどこに違いがあるかは知らされておらず、聴取試験の開始後しばらくは協力者自身に備わるイントネーション感覚に照らして文全体のイントネーションの自然さを判定することになるため、多種多様な要因が判定を左右することになり、一貫した結果が得られなかったものと思われる。これに対して、3回目の提示における判定でふつう想定できるような結果が出たのは、聴取試験を進めるうちに、低音調の深さ以外は寸分違わぬ音声刺激を繰り返し聞くことによって刺激音声間の違いに気づき、低音調の深さに的を絞って判定を行った協力者が増えていったことを示唆しているように思われる。本研究の成果はプロソディック・ライティングによりドイツ語教材に生かすことが確定しており、研究分担者は具体的な文例を基に書体の改善に努めている。研究代表者の2018年3月末日を以ての名古屋大学定年退職とその後の転居により、従来行ってきた研究分担者との頻繁かつ踏み込んだ議論が難しくなるなど、研究環境に変化が生じ、本研究課題を遂行するための条件が整わなかった。また、並行して行なっていた他の用務が予想以上に難航しているため、本研究に必要な時間を確保することができなかった。平成30年度に計画し、実施できなかった聴取試験の結果の検討を行う。すなわち、実験に使用した刺激音声を音響分析にかけ、低アクセント部のピッチの下降幅に加え、長さ、強さなど、それぞれの文がどのような音声的特徴を有しているかを観察する。その上で、それらの特徴と自然度判定の結果との間にどのような関係があるかについて検討を加える。低アクセントをどのような形で表現すべきかについて、客観的なデータがもたらされるため、それを基にプロソディック・ライティングのさらなる改善を目指していく。平成28年度は、読み上げ文の作成とドイツ語母語話者による読み上げ文の音声の収録と選別を行う予定であったが、諸般の事情により、読み上げ文を考案するにとどまった。一方、低アクセント凹部のピッチ加工による刺激音声作成の試行と、研究成果を反映させるべきプロソディック・ライティング(文字の上下位置・太さ・幅により、音の高さ・強さ・長さという韻律的特徴を書き表す手法)の改良を先行して実施した。ピッチ加工による刺激音声作成は、研究代表者が、梁辰講師(中国、江南大学)による手引き「高さと長さに対する加工と再合成」(未公開資料)を参考に行う。刺激音声は、音声処理ソフトウェアPraatのManipulate機能により、ピッチ曲線を抽出し、一定時間ごとに計測される基本周波数の値を書き換え、再合成することによって得られる。試行では、拙論「ドイツ語イントネーションの典型性についてー日本人ドイツ語上級者との比較ー」(『ドイツ文学研究』48 (2016) pp. 59ー73)で使用した音声の一部を基に、初期設定のまま、10 ms毎に周波数計測を行い、低アクセントのピッチ曲線最深部の周波数を10 Hz低下させ、曲線の始端と終端に向かって一定の割合で低下の幅を狭め、始端と終端で原音声のままとなるように加工した。聴取の結果、自然な音声が再合成されることを確認した。本研究の成果は、プロソディック・ライティングによりドイツ語教材に生かすことが期待されるが、研究分担者によるこれまでの実験で、文字の描き方が、その教育効果に影響を及ぼすことが確認されたため、研究分担者はカリグラフィーの専門家の指導を受け、より視認性の高い文字の描き方の習得に努めている状況である。平成28年度は学内の研究環境の転換期にあたり、想定したエフォート率を達成できなかったことが主たる理由である。ただし、研究代表者のマネジメントにも至らぬ部分があった点は否めない。計画では、低アクセントが付与される音節の前後に文アクセントが置かれない音節が2個以上ある文を作成する予定であった。それに即して、10の読み上げ文(Jetzt singen die 'Wiener Saengerknaben. / Er will mit dem V'W zur Uni fahren. / Damals war Mar'tina am staerksten.他7文、低アクセントが付与される音節の前に'を付す)を考案したが、1)後続する音節に文アクセントが置かれることがないか、2)低アクセントが付与される音節が無声子音を含んでいても、文アクセントが十分に実現され、ピッチ加工が成功するかなど、検討の余地が残っている。その結果として、ドイツ語母語話者による読み上げ文の音声の収録と選別に入ることができなかった。

平成29年度は、前年度に作成した10個の読み上げ文(Jetzt singen die 'Wiener Saengerknaben. / Er will mit dem V'W zur Uni fahren. / Damals war Mar'tinaam staerksten.他7文;当該音節の前に'を付すことにより、低アクセントが付与される音節を示す)を、ドイツ語を母語とする研究分担者が読み上げ、各文が全体として自然なイントネーションで読み上げられていること、また、目標とする音節で低アクセントが実現されていることを確認しつつ、その音声を収録した。この音声を基に、研究代表者は、低アクセントによるピッチ曲線の下降幅を大きくした(異なる深さの)音声を2種類、下降幅を小さくした(異なる浅さの)音声を2種類作成した。その過程で、ピッチ曲線の下降幅がそもそも小さいために、ピッチの加工に不向きな音声があることが判明したため、それらを除く5個の読み上げ文について、刺激音声を作成した。刺激音声は各文につき、原音を含めて5種類あり、これを順不同に並べたものを3つ連ねた音声ファイルを作成し、ドイツの高等学校の生徒21名(日本の高校2・3年生に相当する標準ドイツ語話者)に聞かせ、イントネーションの自然度を判定させた。結果についてはいくつかの角度から集計を試みており、一定の傾向は見られるものの、さらなる検討が必要という状況である。本研究の成果はプロソディック・ライティングによりドイツ語教材に生かすことが確定しており、研究分担者は引き続き、文字の視認性および見栄えの改善に取り組んでいる。平成29年度に発足した名古屋大学学大学院人文学研究科で、研究代表者が新たな教育研究に取り組むこととなり、本科研プロジェクトに十分な時間と労力を割り当てられなかったことが主な理由である。計画では10個の文を3名に読み上げさせ、合計30個の音声から、各文のイントネーションが最も自然な10個の読み上げ文の音声を選別する予定であったが、準備の時間が不足したことから、研究分担者1名の音声のみを収録し、使用せざるをえなかった。また、10個の文のうち、半数は予想に反して低アクセントにおけるピッチの下降幅が小さすぎるために、ピッチ加工に向かないことがわかり、残る5個の文を基に刺激音声を作成せざるをえなかった。ドイツにおけるイントネーションの自然度判定のための聴取実験自体は、受入れ側高等学校の献身的な協力を得て円滑に行うことができた。同校のみで目標の20名を上回る実験協力者が得られたため、日本で実験協力者を募る必要はなくなった。結果はいくつかの観点から集計を試みているが、ある種の傾向は見られるものの、確たる結果と言えるものはまだ見出すことができない。平成30年度は、前年度に5つのドイツ語文それぞれについて低音調部分のピッチの深さを5とおりに設定した音声をドイツの高等学校の生徒21名(日本の高校2・3年生に相当する標準ドイツ語話者)に提示してイントネーションの自然度を判定させた調査の結果を分析した。同じ音声を合計3回提示した結果の平均を見ると、低音調の深さを最も浅く調整した場合と最も深く調整した場合に自然度が低下している一方で、低音調の深さをやや浅く調整した場合とやや深く調整した場合に自然度が原音声を上回ることになり、一貫性のある結果は得られなかった。
インドール骨格の新しい反応の開発と天然物合成への応用

表記の研究課題に従い、次のような内容を研究し、以下の結果を得た。1)Reissertインドール合成において7-位置換インドールを合成する際、前駆体の1,2,3-トリ置換ニトロピルビン酸誘導体の還元において、PtO2を用いるとインドールよりもキノロンを生成することを見いだした。なお、Pd触媒ではインドールが主生成物である。2)リゼルグ酸合成のために様々な検討を行った。主に窒素側鎖を有するC環の構築、及び一挙にC, D環を合成するルートも種々検討したが最終目標には達していない。しかしその研究途上Heck反応を利用し、麦角アルカロイドのDMATの光学活性体の最初の合成に成功した。3)リゼルグ酸合成の際に用いる試薬としてo-置換ジアシルアニリン構造を有するタイプのアシル化剤や、C-N軸不斉を有する新しい金属触媒のリガンドの合成に成功した。4)インドール-2-カルボン酸エステルの新しい反応、それを用いた有用物質の合成について検討した。例えば、a)β-カルボリンの1位ホルミル基に対する酢酸エチルの効率的なアルドール縮合を開発したので、それを用いたカンチン-6-オン類の簡単合成法、b)4位置換基を有する場合の3-アシル基の酸条件での脱離現象の発見とそのメカニズム、c)3-アシル基の接触還元による簡便なアルキル基への変換方法の開発、などである。5)N-アルキルテトラヒドロカルバゾールのVilsmeier-Haack反応において、1位、4位のメチル置換基が生成物の生成に大きく影響することを見いだした。特に4,4-ジメチル体の場合は4a位への試薬の反応に際し、4-4a位が切断するという新しい知見を得た。6)ベンズ[g]インドールとセリンからベンズ[g]トリプトファンの簡易合成法を開発した。課題について以下のように研究をした。1)Reissertインドール合成はベンゼン環上の置換位置の確実なインドール誘導体を合成するのに優れている。これを用いて7位置換インドールの合成を試みたが、最後のo-ニトロフェニルピルビン酸エステルの還元・閉環の段階で、還元剤の種類によってはキノロン骨格を優先して生成することを発見した。これはニトロ基の還元よりケトンの還元が優先するためであり、特に7位置環インドールを合成する場合に著しい。3個の置換基が1、2、3位に隙間無く並んだ構造による立体障害が原因と思われるが、還元触媒として、Pd-C/EtOHを使用した場合はニトロ基の還元が優先し目的のインドールを優先して与えることが分かった(論文発表)。2)麦角アルカロイドの重要中間体であるDMATの光学活性体での簡易合成法を確立した。これは既に我々が合成した光学活性4-ブロモトリプトファンから、Heck反応により4位に炭素側鎖を導入し、官能基変換したものである(論文発表)。3)インドール-2-カルボン酸エチルより2-エトキシカルボニルアミノインドール(ene-diamine)を合成し、アシル化、アルキル化、ニトロ化などに対する反応性を検討した。インドール自身より安定で、かつ反応性は優れていることを期待したが、現在の所Vilslmeier反応ホルミル化が進行することが判明した段階である。(未発表)。4)o-置換

アニリンを用いたインドール合成研究の途中、それのジアシル体がアシル化剤として作用することを発見し、改良した結果、アシル基の一方をスルフォニル基にしたところ位置選択性に優れた一般的アシル化剤としてN-acyl-N-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)-methanesulfonamidesを開発する事が出来た(論文発表)。今年度の研究実績について項目別に述べる。1)ベンズインドール類の合成:インドールのベンゼン核部分にさらにベンゼン核が縮合したベンズインドールには3種あるが、それらのトリプトファン同等体の合成を行っている。咋年までにベンズ[f]トリプトファンを合成したので、今年度はベンズ[g]およびベンズ[e]トリプトファンの合成を試みた。まず、相当するインドールを合成し、それらとセリンをA_<c2>O存在下反応させ、ベンズトリプトファンN-アセチル体とした。これを酵素による不斉加水分解により光学活性ベンズ[g]および[e]トリプトファンとすべく検討中である。2)β-カルボリン合成における閉環方向:インドールー2-アルデヒドにグリシン残基を付けて閉環し、β-カルボリンアルカロイド類を合成する研究において、条件によりまた基質により閉環が目的のインドール3位ではなく1位へ起こる場合があることを見いだしている。それを制御するために今年度は2位側鎖3種について様々な酸触媒・温度などの反応条件について検討し、1位閉環体から3位閉環体への転位およびその機構の解明を中心に成果を挙げつつある。3)光学活性リゼルギン酸合成の試み:まずラセミ体の合成でルートの開拓を行っている。インドールー2-カルボン酸エチルの3位のアシル化、次に4位へ分子内閉環、新たに生成した環の縮環による、C環にカルボキシ残基を有する6-5-6員環系の構築を行った。現在カルボキシ基の修飾によるD環構築に向けて研究進行中である。4)インドールの新しい反応性:a)インドールの3-位アシル基をメチレンに還元する方法は合成的に有用であるが、一般には煩わしい合成法を必要とする。我々は本年度の他の研究途上で、接触還元による簡便で収率のよい方法を見いだしたので、種々のアシル基について反応性を検討している。b)インドールの3-アシル基は通常脱離することはないが、我々は4位に置換基があると、脱離する場合があることを見いだした。この反応の限界や合成的応用性について検討している。1)ベンズトリプトファン類の合成:3種存在するベンズトリプトファンのうち、ベンズ[f]体については既に合成したので、同様の手法でベンズ[e]及び、ベンズ[g]トリプトファンの合成を検討した。まず相当するインドールを合成し、Ac2O存在下セリンと反応させ、N-アセチルトリプトファンとした後、酵素による不斉加水分解を行い目的物を得た。2)光学活性リゼルグ酸の合成:前年度に引き続いて行っている。前年のルートは成功しなかったので、ルートを変更した。インドール誘導体のグラミンを基質とし、その4位へのブロム化、次いで側鎖の延長によりPd触媒による閉環で、C, D環を一挙に合成するルートを検討した。3)インドール-2-カルボン酸エチルの新反応の開発:a)β-カルボリンの内、更に環が1つ多く薬理作用の期待できるカンチン-6-オンの簡易合成法の開発に閉環反応を改良することにより成功した。b)3-アシルインドール類は安定な化合物であるが、4位に置換基がある場合や、アシル基自身が大きい場合には酸条件で脱離することを見いだした。
アディポネクチンによる腎保護作用機序の解明と血中T-カドヘリン測定の臨床的意義

心血管イベント発症基盤としての慢性腎臓病(CKD)が注目されている。肥満や糖尿病に起因するCKD患者は増加の一途を辿っており、腎機能低下・腎不全を未然に防ぐ事が重要である。肥満・糖尿病で低下する脂肪細胞特異的分泌蛋白アディポネクチン(APN)は、T-カドヘリン(T-cad)を介して血管に集積し、抗動脈硬化作用を発揮することを申請者は明らかにしてきた。しかし、CKD発症・進展におけるAPN/T-cadの役割は未だ明らかでは無い。本研究では、APN/T-cadシステムによる腎保護作用を明らかにし、糖尿病やCKDとAPN/T-cadシステムの臨床的意義を明らかにしたい。
膵 β 細胞におけるオートファジー標的分子の同定・解析

膵β細胞特異的オートファジー不全マウスと野生型マウスの膵島内に新規発現・増加しているタンパク質を比較検討し、ERp57(PDIA3)を同定した。ERp57発現増加の意義を解析するためにテトラサイクリン誘導性Atg7ノックダウン(KD)INS-1細胞(ラットインスリノーマ細胞株)を作製し、この細胞においてもERp57の発現の増加を確認できた。siRNAを用いてERp57を抑制したAtg7KDINS-1細胞のSubG1解析を行ったところ、アポトーシスの増加がみられた。これらの結果よりERp57はオートファジー不全に伴う膵β細胞障害に保護的に作用していると考える。オートファジーは、細胞小器官の分解とリサイクルを通じて細胞恒常性に重要な役割を果たしている。膵β細胞特異的オートファジー欠損マウス(Atg7⊿β-cell)は、ブドウ糖応答性インスリン分泌低下による著しい耐糖能障害を呈し、膵β細胞の形態学的にユビキチン化タンパク質の蓄積やミトコンドリアの膨大、小胞体の拡張とともに膵β細胞のアポトーシス増加および増殖能の低下を認めた。これらの結果から、オートファジーは膵β細胞形態・機能維持に重要な働きをしていることが明らかとなった。2型糖尿病患者の膵β細胞においてオートファジー不全が示唆されており、オートファジーの標的分子の同定は2型糖尿病における膵β細胞機能不全の病態解明に繋がることから検討を行った。Atg7⊿β-cellとコントロール(Atg7f/f)マウスの膵島内に新規発現・増加しているタンパク質を比較検討し、ERp57(PDIA3)を同定した。ERp57は主に小胞体に局在し、糖タンパク質のフォールディングにおいて中心的役割を果たしているジスルフィドイソメラーゼであり、Atg7⊿β-cell膵島でERp57のタンパク質発現増加の再現性が確認された。次にオートファジー不全に伴う膵β細胞におけるERp57発現増加の意義を解析するためにテトラサイクリン誘導性Atg7ノックダウンINS-1細胞(ラットインスリノーマ細胞株)を作製し、この細胞においてもERp57の発現の増加を確認できた。ERp57の細胞保護作用が報告されており、siRNAを用いてERp57を抑制したAtg7ノックダウンINS-1細胞のSubG1解析を行ったところ、アポトーシスの増加がみられた。一方、Atg7野生型INS-1細胞ではERp57の抑制による変化はみられなかった。膵β細胞のオートファジーのターゲット分子の同定は、2型糖尿病における膵β細胞機能不全の病態解明に繋がることから、Atg7f/f;Creとコントロール(Atg7f/f)マウスの膵島内の発現タンパクをプロテオミクスの手法を用いて比較検討した。Atg7f/f;Cre膵島に新規発現・増加がみられた4つのタンパク質Armet, Hadh, ERp57(PDIA3), ERp59(PDI)を同定した。この4つのタンパクに関して1D-WBにて再現性を確認したところ内分泌細胞の小胞体品質管理において中心的役割を果たしているジスルフィドイソメラーゼであるERp57とERp59のタンパク発現がAtg7f/f;Creで増加していることが確認された。一方、ArmetとHadhは1次スクリーニングの再現は得られなかった。我々はすでにドキシサイクリン誘導性Atg7ノックダウンINS-1細胞(ラットインスリノーマ細胞株)を作製しており、同細胞においてもERp57とERp59のタンパク発現の増加を確認できた。今後、1)同タンパクの変化がオートファジーによる特異的な変化なのか、小胞体ストレス負荷や薬剤誘導性オートファジー不全モデルを用いて検討する、2)最近の研究では、ERp57がプログラム細胞死に関与している可能性が示唆されており、特異的阻害剤やsiRNAの手法を用いてERp57とERp59の機能解析を行う予定である。膵β細胞のオートファジー標的分子の検索において当初予定していた膵β細胞特異的Atg7ノックアウトマウス膵島を用いたin vivoでの検討およびメカニズム解明のためのAtg7ノックドウンINS-1細胞を用いたin vitroでの検討の双方で再現性をもってERp57が同定され、当初の計画通りに進んでいる。1)同定されたERp57の膵β細胞における機能解析、2)膵β細胞特異的な分子の更なる同定、3)インスリン抵抗性増大などの膵β細胞のストレス応答時における同定したタンパク質の発現量や膵β細胞容積への影響について、代償的な膵β細胞容積の増大が認められなかった高脂肪食負荷をした膵β細胞特異的Atg7欠損マウス膵島を用いて、同様の手法により解析を行う。
廃水のオゾンおよびオゾン・過酸化水素処理における活性酸素種等の挙動に関する研究

BrO_3^-は、水中のBr^-がO_3と反応して生成される。その生成経路にはO_3による直接経路、直接-間接経路および間接-直接経路がある。HOラジカルのみでの間接-間接経路による生成は認められない。O_3処理におけるH_2O_2添加により、BrO_3^-の生成量は増加、或いは減少するという両方の報告ある。そこで、下水処理水のO_3/H_2O_2処理におけるBrO_3^-および有機臭素化合物の挙動と有機物の無機化へのアルデヒドおよび低級カルボン酸類の挙動を把握することを試みた。得られた成果を以下に示す。1.O_3/H_2O_2処理ではH_2O_2のO_3分解の影響で溶存O_3出現のための初期O_3要求量はより多くなる。溶存O_3を制御できるH_2O_2添加量は、約0.5H_2O_2添加量/O_3消費量(Mole/Mole)である。2.O_3/H_2O_2処理では、O_3消費量の増加とともに有機物の低減が生じるが、同時にUV_<254>の低減も起きSUVA値としてはO_3単独処理と変わらない。3.H_2O_2の添加はBr^-のBrO_3^-への転換を抑制する。溶存オゾンとH_2O_2濃度との関係からH_2O_2の濃度が約5mg/L以下になるとO_3の溶存が認められる。この値はH_2O_2とO_3の注入量のモル比で約0.5 H_2O_2/O_3である。しかし、O_3が溶存し始めるとO_3単独処理では見られない急激なBrO_3^-の生成が生じる。4.O_3/H_2O_2処理でのBrO_3^-の生成経路はH_2O_2の減少に続くO_3の溶存と関係が深く、その生成速度は非常に速い。BrO_3^-の生成制御のために溶存O_3濃度は0.1mg/L以下に制御することを操作因子として提示した。O_3単独処理の場合、TOBrは若干減少してから徐々に増加するが、O_3/H_2O_2処理では全処理過程で減少した。O_3/H_2O_2処理でアルデヒド類の中で最も生成量が多いのはホルムアルデヒドで、O_3単独処理よりその生成量は少なかった。最大生成時間もO_3処理より遅くなる。低級カルボン酸の生成量もO_3/H_2O_2処理の方が多かった。チューブタイプリアクターを用い、オゾン、ヒドロキシル(HO)ラジカルとフルボ酸、天然有機物(NOM)、2次処理水、最初沈殿池越流水などの様々な種類の溶存有機物質(DOM)との反応機構を実験とモデルにより検証した。

得られた成果を以下に示す。1.オゾンとDOMとの直接反応には超急速、急速、緩速の3段階の連続する反応がある。2.反応モデルには既に提案されているSBHモデルを基に、3段階のDOM(DOM_0,DOM_1,DOM_2)とそれぞれのオゾンとの2次反応速度定数k_0,k_1,k_2,とに分けることによってオゾン直接反応とHOラジカルとの反応を組み込んだ。4.オゾンとの直接反応でDOM_0,DOM_1はDOMの種類に寄らず、投入オゾン量の約10%を消費した。5.初期反応においては約10オーダ大きいHOラジカルの生成がpPCBの減少から確認された。すなわち、初期の1秒間でのRct値は10^<-6>で、続く反応のRct値は10^<-7>であった。6.HOラジカルとDOM(フルボ酸、NOM、2次処理水、最初沈殿池越流水中)の2次反応速度定数は0.941.6×10^8 M^<-1>s^<-1>であった。7.実験データのモデル解析から、オゾンとの直接反応で開始されたラジカル連鎖反応のDOMの割合はフルボ酸で28%、NOMで50%、2次処理水で10%であった。8.ラジカル連鎖反応を促進したDOMの割合は実験を行ったDOM中、約30%で一定であった。9.オゾンとDOMとの直接反応により生成されるオゾナイドラジカルがオゾンの分解とHOラジカルの生成におおきな影響を与えることがわかった。BrO_3^-は、水中のBr^-がO_3と反応して生成される。その生成経路にはO_3による直接経路、直接-間接経路および間接-直接経路がある。HOラジカルのみでの間接-間接経路による生成は認められない。O_3処理におけるH_2O_2添加により、BrO_3^-の生成量は増加、或いは減少するという両方の報告ある。そこで、下水処理水のO_3/H_2O_2処理におけるBrO_3^-および有機臭素化合物の挙動と有機物の無機化へのアルデヒドおよび低級カルボン酸類の挙動を把握することを試みた。1.O_3/H_2O_2処理ではH_2O_2のO_3分解の影響で溶存O_3出現のための初期O_3要求量はより多くなる。溶存O_3を制御できるH_2O_2添加量は、約0.5 H_2O_2添加量/O_3消費量(Mole/Mole)である。2.O_3/H_2O_2処理では、O_3消費量の増加とともに有機物の低減が生じるが、同時にUV_<254>の低減も起きSUVA値としてはO_3単独処理と変わらない。3.H_2O_2の添加はBr^-のBrO_3^-への転換を抑制する。溶存オゾンとH_2O_2濃度との関係からH_2O_2の濃度が約5mg/L以下になるとO_3の溶存が認められる。この値はH_2O_2とO_3の注入量のモル比で約0.5 H_2O_2/O_3である。しかし、O_3が溶存し始めるとO_3単独処理では見られない急激なBrO_3^-の生成が生じる。4.O_3/H_2O_2処理でのBr O_3^-の生成経路はH_2O_2の減少に続くO_3の溶存と関係が深く、その生成速度は非常に速い。Br O_3^-の生成制御のために溶存O_3濃度は0.1mg/L以下に制御することを操作因子として提示した。5.O_3単独処理の場合、TOBrは若干減少してから徐々に増加するが、O_3/H_2O_2処理では全処理過程で減少した。O_3/H_2O_2処理でアルデヒド類の中で最も生成量が多いのはホルムアルデヒドで、O_3単独処理よりその生成量は少なかった。最大生成時間もO_3処理より遅くなる。低級カルボン酸の生成量もO_3/H_2O_2処理の方が多かった。
ゲノム構造解析による消化器癌の新規癌関連遺伝子の同定と臨床応用

SMYD2特異的阻害剤(AZ505, AstraZeneca, Lodon, UK)が開発されたのを受け、食道癌、胃癌、肝癌などの消化器癌におけるSMYD2を標的とした新たな治療分子としての開発・臨床応用を目指す。肝癌は高頻度に1q増幅領域を持つ。特に、SMYD2の坐位する1q32-42増幅領域は、多くの肝癌で遺伝子増幅を認める。1肝癌の臨床検体を用いたSMYD2の発現解析、予後、悪性度の評価、2肝癌の悪性度に関するSMYD2分子機構の解明、臨床応用技術の開発を行った。SMYD2遺伝子は食道扁平上皮癌の増幅領域から同定された新規癌遺伝子候補であり、これまでの研究結果、解析手法を用いて引き続き以下の研究を計画している。1肝癌の悪性度に関するSMYD2分子機構の更なる解明(下流分子、標的分子の同定)、2SMYD2特異的阻害剤AZ505の分子標的治療薬としての有用性の更なる検討、3SMYD2を制御するmicroRNA候補群の探索とSMYD2を標的とした核酸医薬の応用、4肝癌血中遊離DNAのSMYD2遺伝子コピー数定量による血液・体腔液診断、早期診断への応用、5肝癌SMYD2、p53発現の同時測定による診断マーカーとしての応用、を続けて進める予定である。今回、高頻度に1qに増幅領域をもつ肝癌でのSMYD2発現意義を明らかにする。特に、SMYD2の坐位する1q32-42増幅領域は、HepG2含め数多くの肝癌細胞株で遺伝子増幅を認める。5種類の肝癌細胞株で、2株(40%)に繊維芽細胞株WI-38より過剰発現を認めた。肝癌の臨床検体による免疫組織学的解析により、肝癌においても過剰発現を認めている。現在、予後、悪性度との関連を解析している。SMYD2特異的阻害剤(AZ505, AstraZeneca, Lodon, UK)を用いたin vitro解析を開始している。1肝癌の臨床検体を用いたSMYD2の発現解析、予後、悪性度の評価、2肝癌の悪性度に関するSMYD2分子機構の解明(下流分子、標的分子の同定)、3SMYD2特異的阻害剤AZ505の分子標的治療薬としての有用性の検討、4SMYD2を制御するmicroRNA候補群の探索とSMYD2を標的とした核酸医薬の応用、5肝癌血中遊離DNAのSMYD2遺伝子コピー数定量による血液・体腔液診断、早期診断への応用、6肝癌SMYD2、p53発現の同時測定による診断マーカーとしての応用、を続けて進める予定である。研究計画通りに研究費を適正に使用し順調に研究成果が得られてる。今年度は、最終的に既受領額と支出累計額に4368円の差が生じた。

当研究の研究費として大変貴重であり、次年度に繰り越して適正に使用したい。研究計画として別項に詳細に記載している。今後は研究計画予算通りに適正に使用可能である。
ルテランによるがん細胞の接着および運動促進メカニズムの解明

ルテランは、免疫グロブリンスーパーファミリーの1つであり、B-CAMとも呼ばれ基底膜の主要な分子であるラミニンα5鎖の特異的な受容体である。ルテランとラミニンα5鎖の局在から、その相互作用は癌細胞の浸潤・転移に関与することが示唆されてきた。本研究では、ラミニンα5鎖上での癌細胞の運動を阻害する抗ルテラン抗体を見出し、細胞接着から細胞運動へ至るメカニズムを明らかにした。また、細胞表面から放出されるルテランは肝細胞癌のマーカーになる可能性を示した。ルテランは免疫グロブリンスーパーファミリーの1つであり、基底膜の主要な分子であるラミニンα5鎖の特異的な受容体である。ルテランとラミニンα5鎖の発現パターンから、その結合はがん細胞の接着および運動促進に関与することが示唆されている。これまで細胞運動の測定にはボイデンチャンバー、スクラッチアッセイなどが用いられてきたが、キーエンスBZ-8000顕微鏡およびTOKAIHITの顕微鏡用培養装置を用いて細胞の動画を撮影し、ImageJのプラグインを用いて細胞運動を詳細に解析できるようになった。これを利用し、ラミニンα5鎖を含む組換えラミニンが有意にA549細胞の運動を促進することを明らかにした。また、ルテランの発現は癌化によって上昇する。優位なルテランの発現量がラミニンα5鎖に対する細胞接着および運動に与える影響を明らかにするため、テトラサイクリンの誘導発現系によりルテランの発現を誘導することができるHT1080細胞を作製した。そして、これまでに阻害活性をもつ抗ルテラン抗体のエピトープ形成に必要なアミノ酸のひとつを同定することができている。エピトープの形成には複数のアミノ酸が要求されているので、残りのアミノ酸についても同定を試みている。この他の成果として、これまでに難しかったラミニンα5鎖のN末端領域の組換え蛋白の作製に成功した。これによりα5鎖のN末端領域に局在するPC12細胞の神経突起伸長に関与するドメインを明らかにすることができた。さらに、このドメインを網羅する12-14残基の合成ペプチドライブラリーを作製し、PC12細胞の神経突起伸長に関与するアミノ酸配列を同定した。ルテランとラミニンα5鎖の発現パターンから、その結合は癌細胞の接着および運動促進に関与することが示唆されている。これまでに、市販されているルテラン抗体のなかにルテランとラミニンα5鎖の結合を阻害するモノクローナル抗体を見出した。結合を阻害するモノクローナル抗体は非常に有用であり、ルテランのラミニンα5鎖に対する結合メカニズムおよび抗体のエピトープを明らかにした。また顕微鏡用培養装置とタイムラプス撮影装置により、細胞運動を詳細に解析することを可能にした。これを利用し、ラミニンα5鎖を含む組換えラミニン-511が有意にA549細胞の運動を促進することを明らかにした。テトラサイクリンの遺伝子誘導発現系によりルテランの発現を誘導し、優位なルテランの発現量がラミニンα5鎖に対する細胞運動を促進することを明らかにした。最終年度では、連携研究者・札幌医科大学三高俊広教授との共同研究により、肝細胞癌患者血漿中におけるシェディングされたルテランの検出を行った。検出には、独自に作製した可溶化型ルテランをスタンダードとして用い、シェディングされたルテランを定量化するサンドイッチELISA法を開発した。肝細胞癌患者の血漿は、札幌医科大学の規定に沿って採取され、病理診断の付された術前・術後の血漿を用いた。その結果、術後で血漿中のシェディングされたルテランの濃度が減少し、肝細胞癌の腫瘍マーカーとして有用性であることが明らかになった。また、可溶化型ルテランがラミニンα5鎖による細胞運動を抑制することから、シェディングされたルテランが癌細胞の運動を制御していると示唆された。結合を阻害するモノクローナル抗体は非常に有用であり、例えばインテグリンの結合阻害抗体は細胞接着および運動メカニズムの解明に大きく貢献してきた。

本年度は、ルテランとラミニンα5鎖の結合を阻害する抗ルテラン・モノクローナル抗体のエピトープがラミニンα5鎖の結合部位もしくはその近傍である可能性が高いことから、エピトープマッピングによるラミニンα5鎖の結合部位の同定を中心に行なった。ルテランの細胞外領域は5つのドメインから構成されている。各ドメインをC末端から欠損させた欠損型ルテランを作製して、阻害抗体が認識するドメインを同定したところ、N末から2番目のドメインにエピトープがあることが明らかになった。さらに、この抗体がマウス由来であることから、マウスとヒトのルテランのアミノ酸配列を比較し、抗原候補部位にマウスでのアミノ酸を導入して阻害抗体のエピトープマッピングを行った。その結果、175番目のArgがエピトープを形成する重要なアミノ酸であることが明らかになった。さらに175番目のArgは、LU4と呼ばれるヒトのルテラン血液型の抗原部位であり、この抗体はLU4を識別する抗体であることが明らかになった。また、このエピトープはラミニンα5鎖への結合に関与しないことから、抗体の阻害は空間的であることが明らかになった。平成24年度は、(1)阻害抗体によるラミニンα5鎖への細胞接着および運動におけるルテランの役割の解明および、(2)エピトープマッピングによるラミニンα5鎖の結合部位の同定、(3)ルテランの発現量がラミニンα5鎖に対する細胞接着および運動に与える影響の解明を目的として研究を遂行した。(1)は、ラミニンα5鎖を含む組換えラミニンの調製を行いながら、細胞接着および細胞運動実験などの実験をおこなった。これまでに、キーエンスBZ-8000顕微鏡およびTOKAIHITの顕微鏡用培養装置を用いて細胞の動画を撮影できるようになっている。本年度は細胞運動の動画を、ImageJのPluginsであるManual tracking、Chemotaxis Toolで解析し、ラミニンα5鎖を含む組換えラミニンが有意にA549細胞の運動を促進することを明らかにした。(2)これまでに、阻害活性をもつ抗ルテラン抗体のエピトープ形成に必要なアミノ酸のひとつを同定することができている。エピトープの形成には複数のアミノ酸が要求されているので、残りのアミノ酸についても同定を試みている。の形成には複数のアミノ酸が要求されているが残りのアミノ酸についてはまだ同定できていない。(3)優位なルテランの発現量がラミニンα5鎖に対する細胞接着および運動に与える影響を明らかにするため、テトラサイクリンの誘導発現系によりルテランの発現を誘導することができるHT1080細胞を作製した。このほか研究概要にも記載したように、これまでに難しかったラミニンα5鎖のN末端領域の組換え蛋白の作製に成功した。これによりラミニンα5鎖のN末端領域に局在する神経突起伸長に関与するアミノ酸配列を同定する事ができた。平成23年度は、(1)阻害抗体によるラミニンα5鎖への細胞接着および運動におけるルテランの役割の解明および、(2)エピトープマッピングによるラミニンα5鎖の結合部位の同定を目的として研究を遂行した。(1)は、ラミニンα5鎖を含む組換えラミニンの調製に時間を費やしたが、細胞接着および細胞運動実験などの予備実験をおこない阻害抗体を使用する実験条件を決定することができた。これまで細胞運動の測定にはボイデンチャンバー、スクラッチアッセイなどが用いられてきたが、キーエンスBZ-8000顕微鏡およびTOKAIHITの顕微鏡用培養装置を用いて細胞の動画を撮影し、ImageJのPluginsであるManual tracking、Chemotaxis Toolで細胞運動を解析できるようになった。
イネ胚発生突然変異体shlの原因遺伝子の単離

植物の形態形成は動物と異なり胚発生以降も根端や茎頂などの頂端分裂組織において継続的に行われ、特に、地上部における形態形成は胚発生過程に形成される茎頂分裂組織にそのすべてが由来する。胚発生過程における茎頂分裂組織の形成機構を解明するため、胚発生過程においてシュートの全く分化しない2つのシュートレス突然変異体(shl1,shl2)の原因遺伝子のポジショナルクローニングによる単離を試みている。平成12年度には、第12染色体に座乗するshl1に関しては1.4cM、第1染色体に座乗するshl2に関しては3.6cMに挟み込むことに成功し、昨年度はshl2について、候補領域について未完成であったコンティグを完成し、候補遺伝子を含む1つのPACクローンを同定していたが、今年度は、各アリルの塩基配列解析から、候補遺伝子を同定した。現在、相補性検定および、さらなる分子生物学的手法を用いた解析を進めると同時に、shl1の単離も進行中である。shl変異体は、シュート分化予定領域の分子マーカーであるOSH1の発現領域が狭まるのに対し、胚発生過程においてシュートを2つ分化するabrrant regionalization of embryo1 (are1)突然変異体では、OSH1の発現領域が広がっていることから、OSH1の発現領域の広さは将来分化するシュートの数と相関があると考えられる。シュート分化領域決定のメカニズムの解明をめざし、are1変異体についてもポジショナルクローニングによる遺伝子単離を試みた。are1については、昨年までに候補遺伝子を含む1つのPACクローンを同定していたが、アリルの塩基配列解析により候補遺伝子を同定し、相補性検定により原因遺伝子の特定を行った。ARE1遺伝子は、サイトゾル型のD-ribulose 5-phosphate 3-epimeroseをコードする遺伝子であった。現在、分子生物学的手法を用いて、より詳細な解析を行っている。
大学博物館と地方博物館の連携による文化資源の調査・分析・活用システムの予備的研究

名古屋大学博物館と根室市歴史と自然の資料館が以下のように根室市温根沼貝塚の調査・分析を共同で行い、その成果を活用することで文化資源の調査・分析・活用システムの構築と運用を行った。(1)温根沼貝塚を含む関江谷台地の測量図を完成させた。(2)関江谷台地上で温根沼貝塚の所在地を確定し、貝塚の一部を発掘調査した。出土した土器・石器や動物遺体の内容を定量的に明らかにし、貝層の形成年代をAMS法で測定した。(3)遺跡周辺のドングリ類の結実状況調査を行った。(4)(1)(3)の成果を中心に、名古屋大学博物館において展示会を開催した。平成20年度は根室市での関江谷遺跡測量調査と試掘調査を行った。具体的には、5月に関江谷台地の北西部に分布する竪穴住居址群の測量調査を、89月にはこれらの試掘調査を行った。試掘調査では5軒の住居址と思われるくぼみに試掘トレンチを入れ、覆土に近代以降に掘り返された形跡が見られる。つまり、昭和20年代に発掘された可能性のある住居址1軒を特定した。この住居址については試掘トレンチを拡張し、住居の形態が長方形で擦文期の住居であることや、壁の立ち上がり・炉の位置を確認した。また、住居址外と思われる区域についても、縄文・続縄文・オホーツク・擦文の各時期に属する遺物の分布状況を調べるために、6ヶ所の小トレンチを設定して発掘した。その結果、多くの小トレンチからは主に続縄文期の土器片が出土し、それ以外の時期の遺物分布密度は低いことがわかった。これは台地の利用方法の時代的な変遷を把握するために重要なデータである。さらに1011月には、夏の試掘調査時に新たに発見された台地南部の竪穴住居址群の測量調査を行い、台地上に分布する竪穴住居址の全体測量図がほぼ完成した。なお、堅果類採集調査については、20年度に設定した調査対象木が周辺の状況等のため調査に不適であることが明らかになったので、21年度以降は調査対象木を変更して行う予定である。本研究の目的は大学博物館と地方博物館が共同で行う文化資源の調査・分析・活用システムを構築しそれを試行運用することであるが、今年度はこのようなシステムの少なくとも調査・分析部分については構築と1回目の試行運用を行うことができた。平成21年度は根室市での関江谷遺跡の中の温根沼貝塚発掘調査と竪穴住居址群の補足的な測量調査を行った。5月に伊藤初太郎氏が作製した貝塚の位置を示すメモが見つかったので、8月にそれに基づいて試掘トレンチを入れ、温根沼貝塚の所在を確定した。そして、試掘トレンチ周辺をボーリング調査して貝層分布範囲を推定し、試掘トレンチを拡張する形で発掘区を設定して、貝層の一部を89月に発掘調査した。発掘調査と平行して台地中心部の竪穴住居址群の補足的な測量を行い、台地上に分布する竪穴住居址の全体測量図を完成させた。これらの成果をまとめ、根室市歴史と自然の資料館紀要22号に発掘・測量調査の概要報告を行った。出土資料は名古屋大学において整理作業を継続中である。なお、堅果類採集調査については、21年度からは遺跡の所在する台地周縁部の斜面において調査対象木を設定した。この対象木10本について、8月に若い果実がどの程度ついているかを双眼鏡を用いて悉皆調査したが、若い果実はまったく見られなかった。台地周縁部の他のミズナラ木にも対象を広げて同様の観察を行ったが、同様に若い果実は皆無であった。関江谷台地の今年度のミズナラ収穫量は、ほぼゼロであると思われる。10月以降、今年度の発掘調査の成果を中心に展示方法の検討を行い、年度末の3月下旬から名古屋大学博物館において、特別展「縄文のタイムカプセルー貝塚-」をオープンさせた。この展示会は平成22年度の7月まで継続の予定である。本研究の目的は、大学博物館と地方博物館が共同で行う文化資源の調査・分析・活用システムを構築しそれを試行運用することであるが、今年度は昨年度よりもさらに踏み込んで、調査・分析だけでなく活用部分までを含めてシステムの運用を行うことができた。平成22年度は、根室市において関江谷遺跡の中の温根沼貝塚発掘調査を継続して行った。昨年度に調査した発掘区の東側に続く貝層を89月に発掘し、貝層の分布域の端部を確定した。サンプリングした貝層は、根室市歴史と自然の資料館で発掘調査と並行して水洗した。調査で出土・採集した遺物は名古屋大学に送付して整理・分析を行った。

これらの成果をまとめ、根室市歴史と自然の資料館紀要23号に発掘調査の概要報告を行った。なお、堅果類採集調査については、21年度に調査対象とした関江谷台地周縁部の対象木について、8月に若い果実がどの程度ついているかを双眼鏡を用いて悉皆調査したが、若い果実はまったく見られなかった。台地周縁部の他のミズナラ木についても同様の観察を行ったが、同様に若い果実はほぼ皆無であった。また、昨年度の発掘調査の成果を中心に名古屋大学博物館において3月末にオープンした特別展「縄文のタイムカプセルー貝塚-」を7月まで継続し、展示制作者によるギャラリートークや観客による出土魚骨の観察体験、縄文時代の動物質食料・温根沼貝塚出土資料から見た遺跡周辺の環境などに関する講演会等も実施した。温根沼貝発掘調査および出土資料の分析で得られたデータは、日本考古学協会総会及び日本文化財科学会大会などでも発表した。本研究の目的は、大学博物館と地方博物館が共同で行う文化資源の調査・分析・活用システムを構築しそれを試行運用することであるが、今年度も昨年度と同様にシステムの運用を行うことができた。
神経変性疾患における脳血管障害のメカニズムと新規血管保護薬の開発

マイクロスフェア脳塞栓モデルラットでは脳虚血後、脳毛細血管内皮細胞において内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の誘導が起こることを世界で最初に報告した。脳虚血ではeNOSの基質、補酵素であるBH_4が低下することから、誘導されたeNOSはアンカップリング状態になり、血管に対して保護的に働く一酸化窒素に代って障害性のスーパーオキサイドが産生されることが予想される。私達はeNOSが豊富に発現する心筋細胞を用いて、この仮説を検証した。培養心筋細胞をアンギオテンシンIIに長時間暴露するとeNOSが誘導され、eNOSがアンカップリング状態になることが確認された。蛍光色素を用いて心筋細胞内での一酸化窒素(NO)とスーパーオキサイドの産生をリアルタイムで測定するとアンカップリング状態のeNOSは主に、スーパーオキサイドを産生することが明らかとなった。過剰のスーパーオキサイド産生によりアンギオテンシンII(100nM)の96時間後に心筋細胞は死滅した。次に、新規カルモデュリン阻害剤DY-9836がカルモデュリン依存性NO産生を抑制することから、アンカップリングeNOSによるスーパーオキサイドの産生に対する効果を培養心筋細胞を用いて検討した。DY-9836は用量依存性にスーパーオキサイドの産生を抑制し、アンギオテンシンII(100nM)による細胞死をほぼ完全に抑制した。以上の結果により、私達が見いだした病態における血管内皮細胞と心筋細胞におけるeNOSによるスーパーオキサイドの産生は細胞障害性に働き、新規カルモデュリン阻害剤DY-9836はアンカップリングeNOSによるスーパーオキサイドの産生を抑制する新しい脳血管保護薬となることが示された。脳虚血に伴う脳血管障害における内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の役割について調べた。マイクロスフェア脳塞栓モデルラットでは脳虚血後、脳毛細血管内皮細胞において内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の誘導が起こり、慢性期においてはベータアミロイド蛋白質の毛細血管での蓄積が見られた。特に、誘導されたeNOSはアンカップリング状態に陥っており、脳梗塞部では一酸化窒素に代って障害性スーパーオキサイドが産生されることを見いだした。以前に、NOSの新しい阻害剤としてDY-9760eを報告した。その後、DY-9760eが薬物代謝酵素cytochrome P-450を阻害することが明らかとなり、他の薬物との薬物間相互作用が生じることが解った。私達はDY-9760eの活性代謝産物がcytochrome P-450を阻害しないことから、新しいリード化合物としてDY-9836を創製した。DY-9836はeNOSによるNO産生をDY-9760eと同等に抑制した。さらに、マイクロスフェア脳塞栓に伴って生じるeNOSによるスーパーオキサイドの産生を用量依存的に阻害することを明らかにした。DY-9836はDY-9760eに比べて脳内移行性が高いことが知られており、脳血管保護薬として優れている。さらに、血管内皮細胞障害に伴うベータアミロイド沈着に対する抑制効果を検討する。
生活習慣病における多機能携帯電話を用いた遠隔診療システムの構築

糖尿病、高血圧、脂質異常の生活習慣病では、早期発見、早期介入が重要で積極的スクリーニングが実施されるも、無症状に加え医療機関での待ち時間が長いことより加療をうけず手遅れになる症例も少なくない。本研究は、平成21年度から構築してきた在宅健康サービス制度(糖尿病を中心に療養指導士と患者間での遠隔医療モデル(D to Nモデル))をIT技術、Bluetooth機能を用い改良し、医師と患者間の遠隔診療(D to Pモデル)の実証実験を行い、その有用性を検討するものである。平成29年度に、AIを用いた遠隔診療モデルに変更し研究プロトコルを作成し、金沢大学医学倫理委員会に研究プロトコルの承認を得て研究開始し、平成30年度も引き続き研究を継続した。プロトコルは論文化された(Diabetes Ther. 2019 Mar 15. doi: 10.1007/s13300-019-0595-5)。平成30年度までに、遠隔診療群8症例、非介入群9症例の登録を完了した。この間に多くの法律等の改正があり、予定より、やや症例登録数が遅れている。ひとつは、これは平成30年度4月から施行された臨床研究法などの影響で、本研究に用いているAI・IoT機器が未承認医療機器に相当し、特定臨床研究に相当するかが問題になり、厚生労働大臣認定金沢大学臨床研究審査委員会で審議することになったが、本倫理審査委員会の大学内設立が平成30年8月であり、審議受付などに時間を要した。また、平成30年度4月からは遠隔診療の一部が保険診療(オンライン診療など)として認められたが、この部分に関しても本研究が法律に違反していないかなどを検討、遠隔診療学会の専門家や厚生労働省の方々の意見を進めていく必要があった。最終的には、本研究は特定臨床研究に相当しないとの厚生労働大臣認定金沢大学臨床研究審査委員会で判断ならびに他の法律違反のないことを確認しつつ本研究が継続された。平成30年度4月から施行された臨床研究法などの影響で本研究に用いているAI・IoT機器が未承認医療機器に相当し、特定臨床研究に相当するかが問題になった。厚生労働大臣認定の臨床研究審査委員会で審議が必要であったが、金沢大学での該当委員会の設立と審査開始が10月であったことや、そのための審査の書類作成のため、エフォートを必要とした。最終的に、特定臨床研究でないとの判断の下、研究は進行中である。研究は進行しており、対象患者のリクルートをしていく。今年度、4-7月に厚労省等関係省庁からの情報により、2018年4月より診療報酬改定で、D to Pモデルが保険診療に導入されるということもあり、研究プロトコルを一部変更し、AIを用いた遠隔診療モデルに変更し研究プロトコルを作成した。10月には金沢大学医学倫理委員会に研究プロトコルの承認を得て研究開始した。試験方法としては以下の内容とした。1金沢大学病院、能美市の医療機関受診者から対象患者を選択する。2参加前検査を行う。3試験参加の同意取得(臨床試験実施病院にて)4在宅健康サービス介入群と非介入群にふりわけ(金沢大学附属病院にて)。(コンピュータによる振り分け)症例数は遠隔診療群50症例、非介入群50症例とする。能美市医療機関で、両群ともに初回診察。介入群:毎日、食事記録(写真)、体重、運動量(歩数)、血圧等のデータを記録(データは新システムを用い、自動的に金沢大学附属病院へ転送)しAIが療養指導、3か月に1回、上記のデータを参考に通常診察を行う。非介入群:毎日:食事記録(写真)、体重、運動量(歩数)、血圧等のデータを記録し3か月に1回の診察(上記データを持参してもらう)を行う。現在、研究が進行中である。社会状況の動向により、一部の研究プロトコルの変更があったが、予定通り、2017年度は、研究プロトコルを作成、医学倫理委員会で承認を得て、研究は現在進行中である。

平成30年度までに、遠隔診療群8症例、非介入群9症例の登録を完了した。この間に多くの法律等の改正があり、予定より、やや症例登録数が遅れている。ひとつは、これは平成30年度4月から施行された臨床研究法などの影響で、本研究に用いているAI・IoT機器が未承認医療機器に相当し、特定臨床研究に相当するかが問題になり、厚生労働大臣認定金沢大学臨床研究審査委員会で審議することになったが、本倫理審査委員会の大学内設立が平成30年8月であり、審議受付などに時間を要した。また、平成30年度4月からは遠隔診療の一部が保険診療(オンライン診療など)として認められたが、この部分に関しても本研究が法律に違反していないかなどを検討、遠隔診療学会の専門家や厚生労働省の方々の意見を進めていく必要があった。最終的には、本研究は特定臨床研究に相当しないとの厚生労働大臣認定金沢大学臨床研究審査委員会で判断ならびに他の法律違反のないことを確認しつつ本研究が継続された。平成30年度4月から施行された臨床研究法などの影響で本研究に用いているAI・IoT機器が未承認医療機器に相当し、特定臨床研究に相当するかが問題になった。厚生労働大臣認定の臨床研究審査委員会で審議が必要であったが、金沢大学での該当委員会の設立と審査開始が10月であったことや、そのための審査の書類作成のため、エフォートを必要とした。最終的に、特定臨床研究でないとの判断の下、研究は進行中である。研究は進行しており、対象患者のリクルートを積極的にしていく。2018年度より、診療報酬改定があり、D to Pモデルとして、オンライン診療に保険認可されているなど、遠隔診療に関する動向が著しい、関連省庁や学会、企業などから情報を入手し対応していく予定である。研究は進行しており、対象患者のリクルートをしていく。計画の一部変更に伴い、必要物品が本年度でなく次年度に使用する予定となったため、物品購入において使用額が生じた。次年度の物品購入に充てる予定である。研究が予定よりやや遅れたため、症例登録の際にかかる費用が予定していたほどかからなかった。次年度は、症例登録が進む予定であり、平成30年度使用できなかったものは、翌年度申請分とあわせ使用していく予定である。