hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
神経損傷防御の基盤研究とトランスレーショナルリサーチ

ただ動物個体の脳の血管走行が個体によってかなり異なり、同じ条件での脳虚血を行うことがかなり困難であることが実験結果から明らかになった。ある動物個体においてはPACAPは遅発性神経細胞死を抑制したが、他の個体では有意な細胞死抑制がみられなかった。そこでモデル動物としてどのようなものが適しているかをしらべたところ、共同研究者の鹿児島大学の宮田教授のところでマーモセットを繁殖維持しており、また脳虚血モデルを持っていることがわかったために、宮田教授と共同研究を行うことにした。ただ宮田教授の研究室ではマーモセットの繁殖維持を行っているが、脳虚血実験を行うだけの十分な個体数を確保することができなかったために平成27年度にこのマーモセットを用いた動物実験を行うことにした。一方、マウスを用いたPACAPによる虚血細胞死抑制と神経再生・新生実験については大変興味ふかい研究結果がえらえた。脳虚血したマウスに生食投与群とPACAP投与群の動物個体から脳(大脳、海馬など)を摘出して急速凍結してアセントン粉末を作成し、DNAアレイ解析を行った。その結果PACAP投与群においてCRMP2という軸索伸張因子の発現が亢進することが明らかになった。さらに遺伝子解析を行いmRNAをRT-PCRを用いて解析したところ、顕著にこの遺伝子がPACAP投与で発現亢進することも明らかになった。またCRMP2抗体を用いた形態学的観察によって大脳皮質や海馬の神経細胞にこのタンパク発現が強くみられることが分かった。以上の実験結果から、PACAPによる神経細胞の軸索伸張についての分子機構が明らかになり、今後霊長類でも同様の作用機序が存在するかを検索することにしている。我々はマウスの中大脳動脈閉塞による脳虚血後にPACAPを脳室内投与することでcollapsin response mediator protein 2(CRMP2)タンパク質の発現が投与6時間後で上昇し、CRMP2陽性反応が梗塞周囲のペナンブラ領域の神経細胞に強く認められることを発表した。同分子は軸索形成に重要な因子であることから、運動機能や軸索新生を評価するためにマウスの脊髄損傷モデルを用いた機能解析を行った。PACAP10-12M添加群では生理的食塩水添加群と比較して損傷後14日目において有意な運動機能の回復が認められた。損傷後の脊髄ではCRMP2 mRNA発現量は投与後7日目で増加傾向を示し、14日目で有意差がみられた。CRMP2免疫陽性反応は脊髄の神経細胞に多くみられ、傷害後では傷害部と正常部の境界領域において強い陽性反応が観察された。大脳皮質への順行性トレーサー投与実験によりPACAP添加群では損傷領域近傍に新生・再生軸索が多数観察された。PACAPはCRMP2を介して損傷後の軸索再生を誘導することで運動機能の回復を促進する可能性が考えられた。
高効率触媒反応を利用した非可食性バイオマスからのバイオベースアクリル樹脂合成

本研究は、高効率触媒反応を利用した非可食性バイオマスから有用なオレフィン系モノマーを高選択的に合成する技術開発を行い、得られるバイオマス由来のオレフィン系モノマーを精密に重合する新規触媒を開拓し、バイオマス度の高い新規バイオベースポリマーを合成する技術の確立を目的とした。本研究の成果として、非可食性バイオマスを原料に用いたバイオマス度の高いバイオベースアクリル樹脂合成を達成し、各種測定機器を用いた物性評価を行うと同時に、β位にアルキル基およびアリール基を有する新規なアクリル樹脂合成を達成し、各種測定機器を用いた物性評価を行った。本研究は、(1)高効率触媒反応を利用した植物由来の非可食性バイオマスから有用なオレフィン系バイオベースモノマーを高選択的に合成する技術開発を行い、(2)得られる非可食性バイオマス由来のオレフィン系バイオベースモノマーを精密に重合する新規触媒を開拓し、100%非可食性バイオマス由来の新規バイオベースポリマーを合成する技術の確立を目的としている。平成26年度は、(1)非可食性バイオマスを原料に用いたバイオベースアクリル酸誘導体の合成として、セルロース、リグニン及びバイオ生産された非可食性バイオポリエステルを原料に用いて、バイオベースアクリル酸誘導体を合成する手法の開発を検討した。まず、バイオ生産されたポリヒドロキシブタン酸から金属触媒を用いた熱分解を行い、バイオベースアクリル樹脂の原料となるバイオベースクロトン酸へと化学変換する手法の確立を行った。また、(2)β位に置換基を有するアクリル酸誘導体の高立体選択的な重合触媒の開発として、ポリヒドロキシブタン酸などのバイオポリエステルから合成可能なβ位にメチル基、プロピル基を有するアクリル酸誘導体であるクロトン酸エステル及びtrans-2-ヘキセン酸エステルを用いて、それらを高立体選択的かつ高効率で重合する触媒群の探索を行った。また、リグニン誘導体として知られているβ位に芳香環置換基を有するアクリル酸誘導体である桂皮酸エステルを高立体選択的かつ高効率に重合する触媒群の探索を行った。本研究は、(1)高効率触媒反応を利用した非可食性バイオマスから有用なオレフィン系モノマーを高選択的に合成する技術開発を行い、(2)得られるバイオマス由来のオレフィン系モノマーを精密に重合する新規触媒を開拓し、バイオマス度の高い新規バイオベースポリマーを合成する技術の確立を目的としている。平成27年度は、(1)非可食性バイオマスを原料に用いたバイオベースアクリル酸エステルの合成および、(2)β位に置換基を有するアクリル酸誘導体の高立体選択的な重合触媒の開発を検討した。また、新たに(3)リグニンから高効率で桂皮酸誘導体を合成するための触媒群の探索を開始した。(1)非可食性バイオマスを原料に用いたバイオベースアクリル酸エステルの合成は、バイオ生産されたポリヒドロキシブタン酸を金属触媒による熱分解反応で、バイオベースクロトン酸を合成した後、植物由来のアルコールを用いてエステル体へと変換することにより、バイオベースクロトン酸エステルの合成を行った。得られたバイオベースクロトン酸エステルを重合し、バイオマス度の高いバイオベースアクリル樹脂を合成した。また、(2)β位に置換基を有するアクリル酸誘導体の高立体選択的な重合触媒の開発においては、バイオポリエステルから合成可能なβ位にメチル基、プロピル基を有するアクリル酸誘導体であるクロトン酸エステル及びtrans-2-ヘキセン酸エステルをモノマーとし、有機酸を触媒として用いる重合法を検討した。クロトン酸エステルは、酸触媒を用いる事によって、リビング的に重合が進行する事を見出し、定量的に目的のポリマーを与えるとともに数平均分子量にして5万以上の高分子量体を合成する事に成功した。また、β位に芳香環置換基を有する桂皮酸誘導体へと基質の拡大を行い、重量平均分子量にして3万の高分子量体を高収率で得る事に成功した。平成27年度は、(1)非可食性バイオマスを原料に用いたバイオベースアクリル酸誘導体の合成、(2)β位に置換基を有するアクリル酸誘導体の高立体選択的な重合触媒の探索、および(3)リグニンから高効率で桂皮酸誘導体を合成するための触媒群の探索を行った。(1)非可食性バイオマスを原料に用いたバイオベースアクリル酸誘導体の合成は、バイオ生産されたポリヒドロキシブタン酸から2段階の反応を経て、バイオベースアクリル樹脂の原料となるバイオベースクロトン酸エステルの合成を達成した。得られたバイオベースクロトン酸エステルを昨年度開発した重合手法を用いて高分子量体へと変換し、バイオマス度の高いバイオベースアクリル樹脂を高収率で得る事に成功した。(2)β位に置換基を有するアクリル酸誘導体の高立体選択的な重合触媒の開発では、バイオポリエステルなどの非可食性バイオマスから合成可能なクロトン酸エステル及びtrans-2-ヘキセン酸エステル、リグニン誘導体として知られている桂皮酸エステルなどをモノマーとし、有機酸を触媒として用いる重合法を検討した。また、trans-2-ヘキセン酸エステルについても重合が進行する事を確認し、桂皮酸エステルにおいても重量平均分子量にして3万の高分子量体を高収率で得る事に成功した。(3)リグニンから高効率で桂皮酸誘導体を合成するための触媒群の探索について酸触媒を用いた分解方法を検討した。研究全体の進捗状況は、得られたバイオベースアクリル樹脂の物性評価について十分な評価が行えていないため、研究の進捗はやや遅れていると判断した。

本研究は、高効率触媒反応を利用した非可食性バイオマスから有用なオレフィン系モノマーを高選択的に合成する技術開発を行い、得られるバイオマス由来のオレフィン系モノマーを精密に重合する新規触媒を開拓し、バイオマス度の高い新規バイオベースポリマーを合成する技術の確立を目的としている。平成28年度は、平成27年度に合成を行った(1)非可食性バイオマスを原料に用いたバイオマス度の高いバイオベースアクリル樹脂の物性評価および、(2)β位にアルキル基およびアリール基を有する新規なアクリル樹脂の物性評価を行った。(1)非可食性バイオマスから合成したバイオマス度の高いバイオベースアクリル樹脂について、TG-DTA、DMAおよびDSCを用いた熱物性の評価を行い、石油由来の原料から合成される従来のアクリル樹脂と同等以上の熱安定性を有することを明らかとした。また、全光線透過率測定およびHAZE測定による光学特性の評価から、石油由来の原料から合成される従来のアクリル樹脂と同等の光学特性を有することを明らかとした。また、(2)β位に置換基を有する新規なアクリル樹脂についても、TG-DTA、DMAおよびDSCによる熱物性の評価を行ったところ、ガラス転移点がβ位の置換基により大きく変化することを明らかとした。β位に置換基を有する新規なアクリル樹脂において、β位の置換基は、エステル置換基と比べて、ガラス転移点に大きな影響を与える事が示唆された。本研究は、高効率触媒反応を利用した非可食性バイオマスから有用なオレフィン系モノマーを高選択的に合成する技術開発を行い、得られるバイオマス由来のオレフィン系モノマーを精密に重合する新規触媒を開拓し、バイオマス度の高い新規バイオベースポリマーを合成する技術の確立を目的とした。本研究の成果として、非可食性バイオマスを原料に用いたバイオマス度の高いバイオベースアクリル樹脂合成を達成し、各種測定機器を用いた物性評価を行うと同時に、β位にアルキル基およびアリール基を有する新規なアクリル樹脂合成を達成し、各種測定機器を用いた物性評価を行った。平成26年度は、(1)非可食性バイオマスを原料に用いたバイオベースアクリル酸誘導体の合成および、(2)β位に置換基を有するアクリル酸誘導体の高立体選択的な重合触媒の開発を検討した。(1)非可食性バイオマスを原料に用いたバイオベースアクリル酸誘導体の合成については、まず、バイオ生産されたポリヒドロキシブタン酸に代表される非可食性バイオポリエステルを原料に用いて、バイオベースアクリル酸誘導体を合成する手法の開発を検討した。バイオ生産されたポリヒドロキシブタン酸から金属触媒を用いた熱分解を行い、バイオベースクロトン酸を合成した後、エステル体へと変換することにより、バイオベースアクリル樹脂の原料となるバイオベースクロトン酸エステルの合成を達成した。また、(2)β位に置換基を有するアクリル酸誘導体の高立体選択的な重合触媒の開発においては、バイオポリエステルから合成可能なβ位にメチル基、プロピル基を有するアクリル酸誘導体であるクロトン酸エステル及びtrans-2-ヘキセン酸エステルをモノマーとし、高立体選択的かつ高効率な重合触媒の探索を行った。
超微細構造集積回路の詳細設計最適化手法

本研究では、超微細プロセスで実現する集積回路の設計手法として、レイアウト工程と統合化した論理構造最適化工程(これを詳細設計工程と呼ぶ)を新たに考え、レイアウトによる影響を精密に評価しながら回路を最適化する手法と、その関連技術について検討した。詳細設計最適化においては、遅延時間と消費電力の正確な評価が不可欠である。そこで、抵抗成分を含んだ配線負荷に対して適用可能なゲート遅延の算出方法を明らかにした。開発手法は論理ゲートの過渡特性を出来る限り解析的に導出するもので、トランジスタ寸法や電源電圧の変更による特性最適化にも柔軟に対応できる。開発手法による遅延時間の計算誤差は、平均3%程度、最大11%であった。計算速度は、回路シミュレーションと比較して約1000倍高速である。詳細設計最適化の適用対象としては、セルベース設計で実現されるASIC(Application Specific Integrated Circuit)が第一に考えられる。この場合、使用するスタンダードセルの動作特性が、設計対象とその要求仕様に適したものである事が望ましい。そこで、設計対象に毎に最適なスタンダードセルライブラリを自動生成する手法を明らかにした。多様な動作条件やプロセス条件に対して、様々な駆動力を持つライブラリが高速に生成できるようになった。実際の詳細設計最適化手法としては、論理ゲートの入力端子の接続変更とゲート寸法の最適化を検討した。遅延特性のみを最適化するだけではなく、消費電力も最適化の対象とした。遅延特性の最適化に伴い、グリッチと呼ばれる不要遷移の回数が変化することに着目し、グリッチの削減により消費電力を低減化する手法を開発した。最も消費電力が少ないと思われている最小サイズのセルで構成される回路よりも、消費電力を最大13.9%、平均8.2%削減した。超微細構造集積回路では、隣接配線間に発生するクロストークの影響が増大すると予想される。そこで、本研究では、隣接配線の信号変化による遅延時間の変化量について考察を行なった。1.CRCπ型負荷を駆動するCMOS論理ゲートの消費電力と遅延時間の解析素子寸法の微細化が進み、配線負荷に含まれる抵抗成分が動作特性に与える影響が無視できなくなっている。抵抗成分を含む負荷のモデルとして、CRCのπ型回路が実用上十分な精度を与える事が知られている。本研究では、CRCのπ型負荷を駆動するインバータ-の動作特性を解析的に導く手法を明らかにした。回路シミュレーション結果との比較では、貫通電流成分の相対誤差は30%程度以下、遅延時間の誤差は8%程度以下であった。2.入力端子接続最適化による消費電力と遅延時間の最適化CMOS論理ゲートに存在する等価入力端子の接続変更により、変更ゲートのみならず変更ゲートを駆動するゲートの消費電力が変化する事を見いだした。これは、接続変更により、変更ゲートの入力容量が変化するためである。この性質を利用して、消費電力と遅延時間を最適化するアルゴリズムを開発した。幾つかの回路に適用したところ、遅延時間は平均7.0%、消費電力は平均3.1%削減できた。3.ゲート駆動能力最適化による消費電力と遅延時間の最適化ゲート駆動能力を調整することにより、消費電力と遅延時間を最適化する方法を検討した。本研究では、線形計画問題に最適化問題を定式化し、大局的な解を求める方法について検討した。また、大規模問題を取り扱うために、回路を分割して問題を細分化する方法を検討した。1.グリッチの削減を考慮したゲート寸法最適化による消費電力最適化手法の開発ゲート寸法の変更により伝搬特性を調整してグリッチを減少させ、遅延時間と共に消費電力を削減する手法を開発した。

本最適化過程では、グリッチ数を正確に評価する必要がある。そこで、グリッチによる遷移回数を統計的に見積もる手法を考案した。見積もったグリッチ量に基づいて全体の消費電力を求め、与えられた遅延時間制約のもとで、消費電力を最小化する。この際、貪欲な逐次改善で最適化すると、悪い局所解に捕らわれる確率が高くなる。そこで、最適化過程に摂動を加えつつ逐次改善するアルゴリズムを考案した。提案手法の効果を確かめるため、0.6μmのスタンダードセルライブラリを用いて12個のベンチマーク回路で実験を行った。開発手法は、最小サイズのセルで構成される回路よりも、消費電力を最大13.9%、平均8.2%削減した。2.配線間クロストークの検討クロストークによる遅延時間の変化量について検討を行った。一本の配線に複数の隣接配線が存在する場合について、全配線に信号遷移が生じたときの遅延時間の変化量を、各配線毎の影響の線形和として見積もった場合の誤差を評価した。その結果、複数配線の遷移タイミングにずれがある場合、大きな誤差が発生した。今後、配線間の遷移タイミングや隣接配線の影響による遅延時間の変化量を考慮にいれたモデル化を検討する必要がある。
企業の資金調達に関する法規制・企業支配に関する法規制とその交錯の理論的分析

今年度は主にドイツの優先株式や享益権(享益証券)について研究を進めた。前者については、元来アメリカで発生した種類株式という制度がドイツ法に継受されるに際して受けた変容が明らかにされた。一般的にいうと、英米の会社法は機能性を重視し、規制が緩やかであるのに対して、欧州大陸の会社法は相対的には古典的な法人理論・会計理論などの上に立っている。日本の会社法制の今後の方向性としては、不必要な規制を廃し、機能性を重視すべきであると考えるが、日本の会社法が基本的には大陸型のものを継受したものであることから、会社法制の改革は容易でないことが予想される。ドイツ法が優先株式を受容するに際して施したある種の換骨奪胎は、日本法の今後を考える上で看過できない論点を含んでいる。たとえば、立法論においては法解釈の前提となっている古典的な概念に不必要に拘泥してはならないことが導かれよう。後者については、享益権を専ら抽象的な法理論として考察することは妥当ではなく、なぜそのような変則的な制度が存在するかの考察こそが重要である。優先株式にも共通するが、典型的な株式や典型的な社債の存在意義が明らかであるのに対して、享益権のような変則的な制度は隙間(ニッチ)的な需要に応えることが多い。ドイツでいえば、金融機関の自己資本強化や一般事業会社の従業員の資産形成などがそれである。もちろん日本においてもこのような需要が存在しないわけではないが、日本に類似の制度を導入すべきとは直ちに断言できない。むしろ、ドイツでは会社法の建前が厳格すぎ、種類株式などの利用で需要を満たすことができなかった事情を無視してはならない。ドイツの法規制を全体的に眺めると、種類株式に対する規制と享益権に対する規制とが均衡を失しており、その模倣は適切なこととは思われない。
ホッジ加群の理論の代数幾何における新たな応用について

代数幾何学の基礎の一つであるホッジ加群の理論とは,グロタンディック・ドリーニュらによってヴェイユ予想の解決の為に創られた理論に標数0の世界において対応する物として元来発見されたのであるが、その応用については基本的なものを除いては未だ十分に研究され尽くされているとは言えない状態にある。そこでホッジ加群の応用について研究を行い、それがネロン模型の一般化やチャウ・キュネット分解等の研究に有効である事を示した。まずニース大学のディムカ、メゾノーブの両氏との特異点のスペクトラムに関する共同研究においては、スペクトラムの定義を完全交叉とは限らない一般イデアルの場合に拡張し、さらに単項イデアルについては具体的な計算公式を得る事に成功した。これは、b-函数や乗数イデアルが一般イデアルの場合に定義されている事から、予想されて当然の事ではあるが、ホッジ加群の理論を本質的に使う事なしには不可能だったものである。現在はこれを更に、完全交叉でない曲面の特異点の場合に計算する事を目指している。次にチャウ・キュネット分解の一般化については、フランスのリール大学のヤン・ナーゲル氏と共に錐束、即ちファイバーが2次曲線の写像の場合に共同研究を行い、分解の射影子を具体的に構成する事に成功した。これは、フランスのボーヴィルが30年位前に彼の学位論文において得た、錐束のチャウ群に関する結果を更に精密化するものであるが、ここでは発見的考察においてホッジ加群の理論が本質的な役割を果たした。またグルノーブル大学のクリス・ペータース氏との共同研究においては、ホッジ構造の変形に付随した交叉コホモロジーと普通のコホモロジー上のウェイト・フィルトレーションとの関係を証明した。これは、かつて筆者が証明した交叉コホモロジーの純性定理から当然期待されるもので、多様体が代数的な場合には実際ホッジ加群のウェイトの一般論から比較的容易に導き出されるが、代数的でない場合にはホッジ複体の理論が必要になるなど、かなりの技術的困難を伴う。まずカナダのバンフにおけるホッジ理論の研究集会に参加して、ブロスナンやパールスタインらとホッジ予想やネロン模型に関する様々な議論を行った。その結果、グリフィス、グリーン、ケールの底空間が一次元の場合のネロン模型の理論を、ホッジ加群の理論を使う事により底空間が極めて一般的な場合に拡張する事に成功した。その後、この研究集会において話題となったホッジ類の超曲面切断への制限に関するトーマス理論についての研究を行い、消滅輪体の間の関係に付随したグリフィス輪体の一般化等を使う事によりその精密化を得た。更に、認容法函数にコホモロジー類を対応させる写像について研究し、それが全射でない例を構成した。これは上記のトーマス理論の精密化と関係して、ホッジ予想の反例に繋がる可能性があるのではないかと危惧されているところではある。その他に、一般ファイバーが非特異な函数の消滅輪体についてディムカ氏との共同研究を行い、それが多様体の特異点についてもかなりの情報を含んでいる事を示し、疑似半安定退化の場合の消滅輪体の計算なども行った。これは、グリフィス、グリーン、ケールの論文において特殊な場合に行われた計算を、完全に一般化するものである。跳躍係数やスペクトルに関してはブドゥール氏との共同研究を行い、超平面配置の場合に組合せ論的な量からそれらを計算する公式を次元が低い場合に得た。代数サイクルに関しては、花村氏と共に連接層のグロタンディック群の底変換的引戻しを定義し、これが代数サイクルのギシン写像に対応する事を示した。これは現在の文献のなかで欠けているところを補ったものである。
問題解決型地球化学の推進-ニオス湖・マヌーン湖ガス抜きの進捗とダム侵食速度の推定

本研究期間中に行われたニオス湖とマヌーン湖(カメルーン)の水質調査から、マヌーン湖ではCO_2のガス抜きがほぼ終了に近づきつつあり、ニオス湖ではガス抜き開始前のCO_2量の約70%が残存していることが判明した。ニオス湖ではさらなるガス抜きが必要である。ニオス湖北岸の天然ダムのU-Th-Ra年代は4000年前後であった。この年代測定結果から、ダム侵食速度は15mm/年程度であり、近未来におけるダム崩壊の可能性は低いと判断される。2007年12月に、マグマ性二酸化炭素の蓄積によりガス噴出災害の再発が懸念されていたニオス湖およびマヌーン湖(カメルーン)の地球化学的調査を実施した。湖水のCO2濃度の深度分布を明らかにするために、両湖において深度別採水を行った。過去の調査結果を加えて、ガス抜きによって溶存CO2がどの程度除去されたかを検討した。その結果、マヌーン湖ではガス抜きが順調に進行し残存CO2量は最大値の20%以下にまで減少したが、溶存CO2量がはるかに多いニオス湖ではガス抜きの効果は現時点では十分でなく、今なお最大値の80%残存していることが分かった。これらの結果は学術雑誌に論文として公表した。また、ニオス湖の北岸を構成する天然ダムの形成年代について研究を進めてきた。これに関する研究成果を学術雑誌に論文として投稿し、現在、受理され印刷中である。
固体を通過した高速重イオンの荷電分布状態の研究

本研究では、固体薄膜中の重イオン状態と衝突機構について解析を行なうために、固体薄膜を通過した重イオン荷電分布の測定と同時に、その重イオンから放出されるX線または光の測定を行なう。本年度は、荷電分布を測定するための電磁石と検出器を設計・製作し、理化学研究所の重イオン線型加速器のX線測定用ビームコースに設置した。電磁石本体は1985年12月末に搬入・設置され、その後、通電試験、磁場測定と真空試験が行なわれた。電磁石の仕様は次の通りである。1:曲率半径1500mm,2:磁場強度15000ガウス3:偏向角25度,4:有効磁場領域(径方向)±50mm5:入出射角0度,6:磁場間隔30mm検出器は、平行平板アバランシェ検出器であり、上記電磁石に取り付けて、複数の荷電状態に対して一度にイオンの計数ができる位置検出型の粒子検出器である。この検出器は理化学研究所で製作されたもので、幅100mm,高さ20mmの窓を持ち、幅方向に0.3mm程度の分解能がある。最大10000cpS程度までの計数率まで使用できる。1986年1月に上記電磁石に取り付けられ、動作試験が行こなわれた。電磁石と検出器を組み合わせた全体の動作試験は、1986年12月にかけて行なわれた。この際、今後本研究に利用されることが予想される各種の重イオンについて、炭素薄膜通過後の荷電分布の測定を行なった。これにより得られた結果は、異なる荷電状態のイオンの軌道の計算機シュミレーションの結果と一致しており、電磁石、検出器とも、本研究を行なう上で十分の性能を備えていることがわかった。現在、更に多くの重イオンの炭素薄膜通過後の荷電分布の測定を行なっている。
TSH受容体の構造と機能の研究:翻訳後修飾についての分子生物学的解析

TSH受容体の翻訳後修飾について以下の解析を行った。主な新知見と共に述べる。(1)糖鎖について:TSH受容体は翻訳後小胞体で高マンノース型糖鎖が付加され、次いでゴルジに移行して複合型糖鎖へと変換されることを免疫沈降法にて確認した。さらに小胞体における糖鎖の付加はTSH受容体蛋白の正常な立体構造獲得に関与しているが、ゴルジにおける糖鎖プロセッシングは受容体立体構造維持には関与せず、受容体の細胞膜への移行に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。(2)アシル化について:TSH受容体の細胞内C端に位置する699番目アミノ酸・システインにパルミチン酸が付加され、受容体がアシル化されることを免疫沈降法を用いて証明した。このアミノ酸を他のアミノ酸に置換した変異受容体を作成して機能を解析したところ、TSH結合能・cAMP産生能・脱感作能・TSH刺激後の受容体細胞内移行には変化は認められなかったが、細胞内小器官から細胞膜への移行に遅延が見られた。よってTSH受容体のパルミチン酸は受容体の細胞膜移行速度を促進していると考えられた。(3)サブユニット構造について:TSH受容体は2サブユニットに分かれる際、2箇所で切断されて、2つのサブユニット以外にその間の短いペプチドが生じることを明らかにした。この蛋白限定分解部位を同定するために種々のアミノ酸置換を持つ変異受容体を作成して検討したところ、特定のアミノ酸が認識されて切断されるのではなく、蛋白の立体構造が切断に関わる酵素による受容体の認識に重要であることが示唆された。1,糖鎖について:TSH受容体は翻訳後小胞体で高マンノース型糖鎖が付加され、次いでゴルジに移行して複合型糖鎖へと変換されることを免疫沈降法にて確認した。今後はさらにこれらの糖鎖と受容体機能の関連を検討する予定である。2,アシル化について:TSH受容体の細胞内C端に位置する699番目アミノ酸・システインにパルミチン酸が付加され、受容体がアシル化されることを免疫沈降法を用いて証明した。このアミノ酸を他のアミノ酸に置換した変異受容体を作成して機能を解析したところTSH結合能・cAMP産生能・脱感作能・TSH刺激後の受容体細胞内移行には変化は認められなかったが、細胞内小器官から細胞膜への移行に遅延が見られた。しかし受容体蛋白が細胞内に貯溜する傾向はなかった。よってTSH受容体のパルミチン酸は受容体の細胞内traffickingの速度を促進していると考えられる。3,サブユニット構造について:TSH受容体は2サブユニットに分かれる際、2箇所で切断されて、2つのサブユニット以外にその間の短いペプチドが生じることを明らかにした。今後はサブユニット構造と受容体機能の関連を検討する予定である。TSH受容体の翻訳後修飾のうち糖鎖については、9年度にTSH受容体は翻訳後小胞体で高マンノース型糖鎖が付加され、次いでゴルジに移行して複合型糖鎖へと変換されることを免疫沈降法にて確認した。10年度はさらに糖鎖の機能的意義を明らかにするために、糖鎖付加阻害剤であるツニカマイシンの影響と、糖鎖合成の各段階に変異を持つCHO細胞変異株(CHO-Lec1,2,8)に発現した受容体機能を検討した。TSH受容体を発現した親株CHOをツニカマイシンで処理すると、全く糖鎖が付加されていないTSH受容体が産生されることを免疫沈降とウエスタンブロットで確認した。

しかし細胞膜上及び細胞内小器官にはTSH結合は全く見い出せないことから、糖鎖を完全に欠くTSH受容体は正常の立体構造をとれないことが明らかとなった。CHO-Lec1,2,8は、それぞれN-acetylglucosaminyltransferase I、シアル酸輸送体、ガラクトース輸送体を欠損する細胞で、親株CHO細胞での糖鎖がSia_2Gal_2GlcNAc_2Man_2GlcNAc_2であるのに対し、Man_5GlcNAc_2、Gal_2GlcNAc_2Man_3GlcNAc_2、GlcNAc_2Man_3GlcNAc_2型の糖鎖をつくる。これらの細胞を用いた実験では、これらゴルジ内での糖鎖合成障害はTSH受容体の機能、即ちTSH・自己抗体結合能には影響を及ぼさないが、受容体の細胞膜への移行を阻害することが見い出された。以上より、糖鎖の付加はTSH受容体蛋白の正常な立体構造獲得に関与しているが、ゴルジにおける糖鎖プロセッシングは受容体立体構造維持には関与せず、受容体の細胞膜への移行に重要な役割を果たしていると結論された。
細胞死を制御するTRPチャネルの性質とその役割

本研究により、細胞死に関わる酸刺激により活性化するイオンチャネルはTRPM7ということが分かり、同時にその酸透過の分子メカニズムを解明した。一方、アルカリ(アンモニア)刺激が関わる細胞死には、TRPM2チャネルが深く関与することを強制発現系および内在性のチャネルを調べることによって示した。さらにノックアウトマウスを用いた機能解析を行った結果、アンモニア血しょうに深く関わっている可能性を示唆した。細胞は時々刻々と変化する環境に適応しながら生きるために、多様な刺激に対応して恒常性を保っている。本研究では、細胞の恒常性を保つための機構である細胞容積調節能を基盤にTRPチャネルの暴走による破綻が招く細胞死を解明する。TRPは、細胞外環境を感知するイオンチャネルであることから細胞容積調節能に深く関わっている候補として挙げられる。実際に生体内で起こりうる異常環境や刺激物質を用いるとTRPチャネルは異常活性化、不活性化、さらには遺伝子発現の変化を引き起こす。今まで細胞容積調節機構にTRPM7が大きく関与することは報告してきた。そこで、TRPM7その実体の性質をよりよく知るためにイオン透過機構および活性化メカニズムを検討した。HEK293T細胞にTRPM7を発現した細胞にパッチクランプ法ホールセルモードを適用して電流を測った結果、TRPM7は1価カチオンおよび2価カチオンを透過させるチャネルであるという今までの報告に加えて、内向き整流性のプロトン電流を観察した。また、このプロトン電流に対する生理的濃度のCa2+とMg2+の影響から、pH5.5付近でプロトンは2価カチオンと同じ結合サイトを競合して透過することが分かった。そこで、TRPM7におけるプロトンの通り道と考えられるボア領域の負電荷アミノ酸を中性化する点変異(E1047A, E1052A, D1054A, D1059A)を導入した結果、D1054Aでは、電流が大きく抑制され、E1052A, D1059Aでは、部分的に抑制された。これらのことより、プロトンはTRPM7のボア領域における負電荷アミノ酸部位を介して流入していることが明らかとなった。今後、異常環境下にした場合の、TRPチャネルの暴走から容積調節能の破綻、細胞死に至るまでの機構を解明する。本研究では、細胞の恒常性を保つための機構である細胞容積調節能を基盤にTRPチャネルの暴走による破綻が招く細胞死の研究を行った。Transient Receptor Potential(TRP)チャネルは、細胞外環境を感知するイオンチャネルであることから細胞容積調節能に深く関わっている候補として挙げられた。本研究においては、アンモニア血しょう時における細胞死機構とTRPチャネルの役割の解明を目的とした。まず、マウスから単離したグリア細胞よりアンモニア負荷によって増大するTRPM2の活性をパッチクランプ法で、mRNAの増大をリアルタイムPCRで、タンパク質の増大をウエスタンブロットで確認した。次に、TRPM2の活性化に関与するシグナルは、細胞内Ca2+、cAMP、活性酸素種といったセカンドメッセンジャー系を介すると今までの報告より、予想できたので各種蛍光プローブを用いたイメージングシステムを用いて行い、TRPM2活性を確認した。さらに、アンモニア負荷による細胞死は、前年度と同様、細胞容積測定、種々の細胞死検出法によりアポトーシス死、ネクローシス死であることを確認した。さらにノックアウトマウスを用いてコントロール同様の検討を行った結果、TRPM2がアンモニア血しょうに関与する可能性を示唆した。
近世大和高原地域における十九夜講伝播と宗教景観形成に関する社会地理学的研究

十九夜講とは、月の十九日の夜に女性(おもに主婦)が当番の家や地域の公民館に集まって、如意輪観音の掛輔に念仏を唱えて安産や健康を祈る民俗行事である。これは一般に近世期に始まったとされ、如意輪観音の彫られた十九夜供養碑が建立されるのが通例である。それゆえこの行事は、ある種の<宗教景観>をつくりだす要因ともなる。講の行事を担う社会集団の規模は、近世の藩制村の構成要素としての、いわゆる村組レヴェルの小地域集団であることが多く、藩制村の枠を超えるケースはほとんどない。十九夜講は関東から東北にかけて盛んであるが、西日本では大和高原の北部地域(「東山中」と呼ばれる地域)に集中的にみられることが、これまでの研究からわかっている。それゆえ全国的にみると、東山中は十九夜講の分布における待異な飛び地をなしているといえる。この研究では、(1)<制度>としての十九夜講が、どの村落からいかなるかたちで空間的に伝播していったのか、(2)十九夜講が伝播した各村落において、いかなるレベルの社会集団が十九夜講の行事を担い行い、かつ十九夜供養碑の宗教景観をつくりだしたのかを、明らかにすることを目的とした。2年間の研究の結果、(1)については、十九夜講が現在の奈良市忍辱山地区からおおよそ同心円状に伝播してゆく過程が明らかになってきた。(2)については、十九夜講行事を担う社会集団は近世の藩制村レベルではなく、それを構成する小地域集団(村組や近隣組など)であるケースが多いことがわかっててきた。そのような小地域集団が、十九夜講伝播の担い手となり、十九夜供養碑の宗教景観をつくりだしたと考えられる。本年度の研究は、以下の二つの研究課題について明らかにするため、主として既存の文献資料の収集・分析と現地調査を行った。(1)<制度>としての十九夜講が、どの村落からいかなるかたちで空間的に伝播していったのか。(2)十九夜講が伝播した各村落において、いかなる規模の社会集団が十九夜講の行事を担い、かつ十九夜供養碑の宗教景観をつくりだしたのか。文献資料の収集・分析、および現地調査のいずれも、いまだ途上であるため、それほど明確な研究実績が得られたというわけではないが、平成9年度末の時点での研究実績の概要は以下のようにまとめられる。研究課題(1)については、十九夜講伝播の起源村落として、現在の奈良市忍辱山地区が浮かび上がってきた。その村落から、十九夜講がおおよそ同心円状に伝播してゆく過程が、十九夜講碑の紀年銘の分布状態から推測される。研究課題(2)については、十九夜講行事を担う社会集団は近世の藩制村レベルではなく、それを構成する小地域集団(村組や近隣組など)レベルであるケースが多かった。近世の村組や近隣組といった小地域集団が、十九夜講伝播の担い手となり、十九夜供養碑の宗教景観をつくりだしていったケースが多いようである。
遺伝子タギングによる植物の過敏感細胞死関連遺伝子の単離とその機能解析

申請者は、シロイヌナズナのT-DNAタギングラインをスクリーニングし、細胞死突然変異体(len: lesion initiation)を単離した。そのうち、len1とlen2変異体は劣性突然変異体で、len3変異体は優性突然変異体であったことから、野生株において、LEN1とLEN2は細胞死発現を抑制し、LEN3は促進していると考えられた。またこれら細胞死突然変異体では、細胞死の発現に伴い、葉の細胞においてカロースや自家蛍光物質の蓄積が見られるとともに、防御遺伝子(PR-1やPDF1.2)の発現も誘導されていた。また病原菌に対する抵抗性も獲得していた。これらの結果から、len1、len2およびlen3変異体における細胞死発現は、植物の抵抗性反応で誘導される過敏感細胞死と同様な機能を有していると考えられた。つまり、これら細胞死突然変異体の解析を通して、植物の過敏感細胞死および耐病性発現機構を解明できると考えられた。len1変異体はT-DNAでタグされていたことから、TAIL-PCR法によりその挿入部位を決定した。その結果len1変異体では、T-DNAの挿入にともない第一染色体に存在するchaperonin 60β(CPN60β)遺伝子が欠失していることが明らかとなった。そこでCPN60β遺伝子をlen1変異体に導入したところ、突然変異が回復した。このことから、LEN1遺伝子はCPN60βをコードしていることが明らかになった。LEN1(CPN60β)は葉緑体に局在するシャペロニンであり、葉緑体内でタンパク質のフォールディングに関与していると考えられている。実際、大腸菌で作成したCPN60βは、in vitroにおいてタンパク質のアグリゲーションを阻害したことから、シャペロン活性を持つことが明らかになった。またlen1変異体を高温で処理すると、野生型植物体よりも早く枯死した。これらのことから、len1変異体においては、葉緑体におけるシャペロニン活性が低下し、これが細胞死の発現を誘導していると予想された。CPN60βは葉緑体内でタンパク質のフォールディングに関与していると考えられている。またlin1変異体を高温で処理すると、野生型植物体よりも早く枯死した。これらのことから、lin1変異体においては、葉緑体におけるシャペロニン活性の低下に伴い、異常なタンパク質の蓄積が起こり、これがストレスとなり細胞死の発現を誘導していると予想された。また、CPOは葉緑体内に存在するポルフィリン合成系の酵素である。lin2変異体においては、T-DNAと融合した異常なCPO mRNAが蓄積していたことから、正常なCPOが作られず、葉緑体内にポルフィリン生合成の中間体が蓄積していると考えられた。これら中間体は、光を吸収して活性酸素を発生することから、lin2変異体においては、葉緑体における活性酸素ストレスが細胞死の発現を誘導していると予想された。
有機超薄膜(LB膜)の電気的性質および焦電材料への応用に関する研究

LB膜の電気的応用にとり重要な誘電的特性、焦電特性を調べた。1.LB膜の摩擦帯電(電気絶縁材料としての評価)。主にステアリン酸単分子膜、多層膜と高分子薄膜の金属による摩擦帯電(量と極性)を比較した。その結果、LB膜では高分子膜より帯電量、電荷保持能力が大きく、膜厚の増加とともに帯電量、極性が高分子のそれに近づくことから、帯電性に分子の集合(凝集)状態、表面分子密度が関係することを明らかにした。2.ステアリン酸LB膜の誘電的性質。ステアリン酸カルシウム塩LB21層膜について529°C、510^7Hzの範囲で誘電正接、容量、比誘電率、比誘電損率を測定した。測定温度、周波数範囲で2種類の緩和減少が識別された。それぞれの過程に対して算出した活性化エネルギ、緩和時間の値から炭化水素鎖の配向の崩れにより生ずる緩和と膜構成分子全体の脱配向により生ずる過程とに分離した。これらの結果は熱分析、熱刺激電流の測定結果と良い一致を示した。3.L-α-ホスファチジルコリンLB膜の誘電的性質。炭化水素鎖長の異なるホスファチジルコリンLB一層膜の誘電的性質を測定した。その結果、炭化水素鎖の配向が無秩序化する現象と水分子を吸着した極性基の分極に関係した現象と分離した。前者の無秩序化が生ずる温度は炭化水素鎖長が短いほど低く、長い炭化水素鎖を持つ分子より配向充填が不完全であることを示している。4.L-α-ジステアロイルホスファチジルコリン膜の焦電性。得られた焦電率は製膜条件により変化するが、小さくてもポリふっ化ビニリデン程度の値を、大きい場合にはその十倍程度(300μC/m^2K)の値を有する。有機超薄膜の電気的応用にとり重要な誘電的特性を調べた。1.LB単分子膜、多層膜の摩擦帯電(電気絶縁材料としての評価)ステアリン酸(SA)、オレイン酸LB膜、ポリエチレン、ポリメタクリル酸メチル薄膜と金属間の摩擦帯電電荷量と極性を比較検討した。その結果、LB膜では高分子膜より帯電量、電荷保持能力が大きく、多層膜になるほど帯電量、極性が高分子物質のそれに近ずくこと、金属摩擦子の膜分子間への"めりこみ現象"が存在することが見出され、帯電性に分子の集合状態、表面分子密度が関係することを明らかにした。今後、X膜についても測定し、分極状態と帯電性の関係を調べる。2.ステアリン酸カルシウム塩LB膜の誘電的性質Ca(SA)_2LB21層膜について585°C、513×10^7Hzの範囲でtanδ、C、εを測定した。10Hz以下、10^4Hz付近に誘電吸収が観測され、10^7Hz前後に共振現象が見出された。tanδの温度依存性では10^2Hz以下で65°Cにピークが現われ、周波数が増加すると消失した。また、10^3Hz以上で35°C付近の極めて狭い温度範囲でtanδが急激に変化した。これらの温度はバルク試料で測定したDTAのピーク温度、LB膜で測定した熱刺激電流のピーク温度と一致する。それぞれの活性化エネルギ、緩和時間を算出し、前者のピークはLB膜構成分子全体の脱配向により、後者のピークは炭素鎖の配向のくずれにより生ずることを明らかにした。これらの現象は温度変化に関して不可逆的性質を持つ。今後、X膜についても調べる。

3.ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)の誘電的性質X膜的性質をもつと考えられるLB2層膜について同様の測定をした結果、10^6Hz付近に共振現象が観測され、10^5Hzに誘電吸収が見出された。これはSA炭素鎖がSALB膜よりも自由な状態で配向していることを示す。今後、より低温での測定を行ない、焦電性についての検討を加える。LB膜の電気的応用にとり重要な誘電的特性、焦電特性を調べた。1.LB膜の摩擦帯電(電気絶縁材料としての評価)。主にステアリン酸単分子膜、多層膜と高分子薄膜の金属による摩擦帯電(量と極性)を比較した。その結果、LB膜では高分子膜より帯電量、電荷保持能力が大きく、膜厚の増加とともに帯電量、極性が高分子のそれに近づくことから、帯電性に分子の集合(凝集)状態、表面分子密度が関係することを明らかにした。2.ステアリン酸LB膜の誘電的性質。ステアリン酸カルシウム塩LB21層膜について595°C、510^7Hzの範囲で誘電正接、容量、比誘電損率を測定した。測定温度、周波数範囲で2種類の緩和現象が識別された。それぞれの過程に対して算出した活性化エネルギ、緩和時間の値から炭化水素鎖の配向の崩れにより生ずる緩和と膜構成分子全体の脱配向により生ずる過程とに分離した。これらの結果は熱分析、熱刺激電流の測定結果と良い一致を示した。3.L-α-ホスファチジルコリンLB膜の誘電的性質。炭化水素鎖長の異なるホスファチジルコリンLB一層膜の誘電的性質を測定した。その結果、炭化水素鎖の配向が無秩序化する現象と水分子を吸着した極性基の分極に関係した現象とを分離した。前者の無秩序化が生ずる温度は炭化水素鎖長が短いほど低く、長い炭化水素鎖を持つ分子より配向充填が不完全であることを示している。4.L-α-ジステアロイルホスファチジルコリン膜の焦電性。得られた焦電率は製膜条件により変化するが、小さくてもポリふっ化ビニリデン程度の値を、大きい場合にはその十倍程度(300μc/m^2K)の値を有する。
πd相互作用をもつ磁性分子導体の新機能

有機電荷移動錯体の巨大非線形伝導とそれによる電流振動現象を不均一に生じた電荷整列の競合によって解明した。最初にこのような現象が発見されたθ相の有機導体以外に、(TMET-TTP)(PF_6)_<0.27>、(R_2DCNQI)_2Cu、(MDT-TS)(I_2Br)_<0.42>といった有機導体で相次いで同様の巨大非線形伝導を見出し、なかでも最後の物質については、θ相以外で初めて自発電流振動(有機サイリスタ)を確認した。有機超伝導体κ_L-(DMEDO-TSeF)_2[Au(CN)_4](THF)の構造相転移と低温強磁場の磁気抵抗から、インコヒーレントな伝導層に関連した特異な物性を明らかにした。またα-(BEDT-TTF)_2I_3において提案されているゼロギャップ状態について、強結合近似の立場から一般にゼロギャップ状態の出現条件について検討し、ノンストライプ電荷整列がゼロギャップ状態の出現に重要である可能性を指摘した。有機トランジスタのソース・ドレイン電極に金属的な電荷移動錯体である(TTF)(TCNQ)を用いることによって、電極での接触抵抗が低減され、特にボトム・コンタクト型のFETについて効果が著しいことを、ペンタセン、DB-TTFなどについて明らかにした。他のAu, Ag, Cu電極などと比較することによって、金属電極の場合には有機/金属界面におけるポテンシャルシフトが著しいが、有機電極はポテンシャルシフトがほぼゼロの系として有用であることが分かった。(TTF)(TCNQ)電極はn型トランジスタの場合にも使用でき、特にDCNQIを活性層とする有機トランジスタでは空気に安定なn型デバイスが実現できる。(1)不定比組成を持つMDT-TSF系有機超伝導体の物性と電子状態を明らかにした。本年度は特に、イオウ置換体MDT-STの電子状態の、母物質MDT-TSFとの違いについて明らかにした。また金属-半導体転移を起こすMDT-STの錯体が高圧で超伝導になることを発見し、常圧の絶縁相の性質について磁気的測定を行なった。(2)テトラチアフルバレン(TTF)3分子の縮合した有機ドナーを開発し、高伝導を示す中性状態がβ"型構造をとること、容易にヨウ素ドープさせて低温まで金属的伝導性を示す電荷移動錯体をつくるが、他のTTF系などと異なり容易にオーバードープが起こることなどを明らかにした。(3)金属mntと有機ドナーとの電荷移動錯体において、交互積層構造をとるもので反強磁性転移の直上で強磁性的異常を見い出した。また(BEDT-TTF)[Co(mnt)_2]というスピンラダー系を開発した。(4)πd系の理論をフェリ磁性を示す有機ドナーと金属アニオンとの交互積層型電荷移動錯体に適用し、磁気構造や、磁気的相互作用の大きさを見積もる方法を提案した。(5)θ型有機伝導体で、基底状態の電荷整列相と金属相との間には必ずストライプ状でない電荷整列相が存在し、これがほとんど温度変化しない電気伝導度と関係していることを理論的に明らかにした。(6)自己集積性を有する新しいTTF分子を開発し、有機FETのアクティブレイヤーとして働くこと、スメクティック液晶性を示すことなどを明らかにした。(1)テトラチアフルバレン(TTF)を含む有機半導体の薄膜でオリゴチオフェン系に匹敵する移動度を示す有機FETを実現した。

特にビフェニル基をもつTTF分子で0.11cm^2/Vsという移動度をもつ薄膜トランジスタを作成することに成功した。(2)インコメンシュレート構造をもつ有機伝導体(MDT-TS)(AuI_2)_<0.441>において反強磁性絶縁相に隣接した超伝導相を発見した。(3)フェリ磁性を示す交互積層型電荷移動錯体を解析して、「一次元型」と「NaCl型」の2種類のタイプのネットワークに分類できることを明らかにした。(4)金属マレオニオトリルジチオラート錯体[(mnt)_2]を用いて、新しいスピンラダー錯体、フェリ磁性的異常を示す電荷移動錯体[11]などの有機磁性体を開発した。(5)有機伝導体θ-(BEDT-TTF)_2CsZn(SCN)_4において本質的不均一に起因する巨大誘電異常と非線形伝導を見い出した(1)インコメンシュレート有機超伝導体(MDT-ST)(I_3)_<0.417>が3次元的超伝導体であることを明らかにした。またシュブニコフ・ドハース振動を観測し、フェルミ面の再構成について明らかにした。(2)電子数制御を行なった有機伝導体β'-ET_3(MCl_4^<2->)_<2-x>(M'Cl_4^<2->)_x[M=Co, Zn, M'=Ga, Fe]の輸送特性を調べ、特に熱起電力の変化が電子数の変化を顕著に反映する様子を明らかにした。(3)2分子のTTFを含むテトラチアペンタレン(TTP)系ドナーにおいて、片側にエチルチオ基、反対側にメチレンジチオまたは1,3-ジチアン基をもった分子を新たに合成し、ユニフォームスタックをもち低温まで金属的な伝導体を開発した。(4)ニッケルジチオラート錯体を用いてN型として空気中でも動作する有機トランジスタを開発した。(5)πd系有機伝導体において、反強磁性と超伝導を示す(BDA-TTP)_2FeCl_4、反強磁性と金属的伝導性が共存する屈曲型ドナーの塩(EDO-TTFVO)_2FeCl_4について磁気的相互作用を計算した。(6)有機伝導体θ-(BEDT-TTF)_2CsM(SCN)_4の巨大非線形伝導を利用した有機サイリスタ効果を観測した。このほか(TSM-TTP)(I_3)_<5/3>,(EDT-TSF)_2GaCl_4といった錯体において大きな非線形伝導を観測し、電流誘起金属相を得ることに成功した。(7)新開発の分子磁性伝導体(EDT-TTFBr_2)_2FeBr_4が示す強いπ-d相互作用・大きな負磁気抵抗は、ドナー分子への化学的修飾の有効性を示している。また(EDTDM)_2FeBr_4の磁気輸送現象をπ-d相互作用を含む擬一次元電子系モデルを用いて解釈することに成功した。有機電荷移動錯体の巨大非線形伝導とそれによる電流振動現象を不均一に生じた電荷整列の競合によって解明した。最初にこのような現象が発見されたθ相の有機導体以外に、(TSM-TTP)(I_3)_<5/3>、(EDT-TSF)_2GaCl_4、(MDT-TS)(I_2Br)_<0.420>、β-(meso-DMBEDT-TTF)_2PF_6などといつ有機導体で相次いで同様の巨大非線形伝導を見出し、それぞれの特徴から非線形伝導の起こる機構について議論した。
分類不能型免疫不全症の病態解析

分類不能型免疫不全症は低ガンマグロブリン血症を示す原発性免疫不全症で、大半は原因が特定されていない疾患群である。本研究は新規責任遺伝子の同定、病態把握を目標とした。抗体産生異常を呈した重症複合免疫不全症、NFkB2変異例、低ガンマグロブリン血症を呈したFANCA変異例について検討し報告した。全エクソン解析を行った結果から新規の疾患責任の候補と考えうる遺伝子を抽出した。分類不能型免疫不全症の疾患責任遺伝子の探索については、既知遺伝子として報告があるNFκB2欠損症については新規症例を同定した。国内他大学症例とも情報共有し国内症例の把握を進めている。同時に新規症例については患者細胞株の作製を行い、発現解析および下流シグナル異常の検出を目的とした解析の準備を開始した。EBV関連疾患症例では抗体産生不全症の病態が前面にでて分類不能型免疫不全症に分類されている場合が多い。したがって遺伝子解析をおこない、以前にDNA修復応答異常症(Fanconi貧血など)と関連がある可能性がわかってきていたが、今回以前に行っていたExome結果を検討したところ、NFκBシグナル(NFκB2やNFκB1の変異症例やその他の新規遺伝子変異の可能性)にも関連がある可能性が示唆され一部解析をすすめている。特にNFκBシグナルについては、解析を行うための抗体などの準備を開始した。たとえば転写因子であるNFκBとの結合をゲルシフト法(EMSA)で検出するためのプライマーの準備、その他NFκB2蛋白発現解析および下流のリン酸化シグナル異常を検出するための抗体(RelB、p100/p52、p100 S866/870)の準備を開始した。その他抗体産生異常症症例については、細胞表面抗原解析および遺伝子解析等によりX連鎖性重症複合免疫不全症(IL-2R遺伝子のmissense mutation)と判明し、ロタウイルスワクチン株の持続検出などもみとめた稀な症例について学会および研究会等で報告した。(経口ロタウイルスワクチン株の持続排泄を認めたX連鎖重症複合免疫不全症の一例.第47回小児感染症学会2015.10.31福島など)既知報告のある遺伝子変異症例について、特にNFκB2に関しては実際の蛋白発現解析等の準備をすすめられたが実際の解析結果が得られていない点が、進行状況がやや遅れている理由として挙げられる。本研究以前に行っていたExomeの結果の見直し、NFκB2以外の既知遺伝子変異例また候補遺伝子変異例についての解析状況が不十分である点も、今回やや遅れていると評価した理由として挙げられる。本研究の大きな課題でもある、分類不能型免疫不全症の病態と抗体産生のメカニズム、悪性腫瘍や自己免疫疾患・特殊なウイルス感染症などとの関連について検討するまでの解析が進められていない点で、進行状況の遅れがあると判断した。一方で抗体産生異常症という観点からでとらえることで、既知の疾患の稀なphenotypeの抽出、抗体産生のメカニズムについての検討などに研究の幅を広げることができた点では、評価できると考えている。分類不能型免疫不全症は低ガンマグロブリン血症を示す原発性免疫不全症のうち原因が特定されていない疾患群をさす。本研究では分類不能型免疫不全症の原因となる新規遺伝子の同定、病態の全体像を明らかにすることを目標とした。H27年度はNFκB2変異例を同定した。EBV関連疾患症例で分類不能型免疫不全症に分類されていたものについてNFκBシグナル(NFκB2やNFκB1の変異症例やその他の新規遺伝子変異の可能性)やDNA修復応答異常症(Fanconi貧血など)と関連がある可能性が示唆され論文化を開始した。H28年度はNFκB2新規変異例の解析検討のため、健常人の末梢血単核球や活性化T細胞を用いてウエスタンブロッティングによる発現解析のコントロール実験を行った。またこれまでの研究は遺伝子解析を中心に行ってきたが、H28年度においても継続して抗体産生不全や抗体産生異常症を中心に家系で検体を集めて全エクソン解析を行った。その結果から新規の疾患責任遺伝子の候補と考えうる分子を抽出し、機能解析について検討実験を開始した。具体的に検討を開始した分子について、まず患者におけるタンパク発現をウエスタンブロッティングにて検討すること、またそのうちの1分子は形質細胞分化に関わる分子であり非常に有力な疾患責任遺伝子の候補と考えられたため、健常人と患者の末梢血単核球やB細胞を用いてクラススイッチや体細胞突然変異の検討を行うことを計画し、そのためための準備実験を開始した。その他、FANCA変異例について論文や学会発表を行った。抗体産生不全症を含む原発性免疫不全症の症例解析に関して共同演者として学会発表を行った。引き続き、これまでの全エクソン解析の結果に基づき、疾患責任遺伝子の有力な候補をしぼりこみ、機能解析を要すると考えられる分子を抽出することと、現時点で同定している稀な(世界でも1数症例報告)既知遺伝子変異例の解析を行うこと、以上を並行して検討していきたいと考えている。1例同定しているNFκ