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アンチコモンズの研究

「アンチコモンズの悲劇」とは、「ひとつの財について複数の主体が使用の排除の権利を有するとき、それらの権利が各主体の十分な使用を妨げ、使用・消費水準が過小になる現象」をいう。アンチコモンズはさまざまな例があり、それぞれ個別の問題をはらんでいる。本論では、産業組織論の文脈に話を限定し、こうした「悲劇」の解決法について、ゲーム理論を用いて探る。とりわけ、政府との交渉のコストを明示的にモデルに入れ、どのような交渉の方法がより効果的となるかを理論的に考察する。複数の主体が共有地(もしくは財)を自由に使用することが許されているとき、それぞれの使用主体がその土地の最適な使用水準よりも過剰な消費を行なうことは「共有地(コモンズ)の悲劇」として知られている。これは、共有地がどの主体にとってもアクセス可能であることから生ずる現象である。共有地の悲劇の問題は、ゲーム理論において「囚人のディレンマ」の問題としてとらえられ、多くの研究がなされている。それに対し、ひとつの財について複数の主体が使用の制限の権利を有するとき、それらの権利が互いの主体の十分な使用を妨げ、使用・消費水準が過小になることがある。これを「アンチコモンズの悲劇」という。例えば、ひとつの製品に多くの特許がかけられ、それらの特許を有する主体が異なるときには、主体間の調整が十分に働かず、高価格・過小生産の事態を招く。本研究では、このアンチコモンズの問題を理論的に検討するものである。アンチコモンズの問題のポイントは、複数の主体が「補完的な財(例えば特許の例では、複数の特許がお互いにセットになってはじめて製品にむすびつくと想定)」を「各主体が独占的に」供給するために、調整がうまくなされたならば各主体が得られたであろう利益が減少するということにある。ここから、調整または交渉の可能性をさぐることが問題のポイントになってくる。これを中心としつつ、余剰分析、調整費用の問題、長期的な効果の分析、コモンズの問題との比較、意思決定の問題等に取り組むものとする。ひとつの財について複数の主体が使用の権利を有するとき,それらの権利が各主体の十分な使用を妨げ,使用・消費水準は過小になりがちである。これは「アンチコモンズの悲劇」という。例えばひとつの製品に多くの特許がかけられ,それらの特許を有する主体が異なるときには,主体問の調整が十分に働かず,高価格・過小生産の事態を招くことになる。本研究ではこのアンチコモンズの問題を理論的に検討する。本年度は先行論文をみつつ,小さな理論モデルを構築した。それがいくつかの学会で報告した論文(A Bargainingmodel of the Anticommolls)である。そこでは,アンチコモンズは主体問の調整がうまく働かないことが要因であると考え,代替的に,そこに政府の規制を考える。ただ,単に規制をかけるというのではなく,政府と各主体との交渉を考える。これにより,(i)主体同士の調整のコストと(ii)各主体と政府との問の調整のコストとを比較し,政府の介入にあるアンチコモンズ状態にある財の十分な活用が可能かを考察しようとした。帰結としては,主体数が少数のときには主体同士の交渉にまかせるほうが,政府が介入するよりも好ましいし,主体数が大きくなると逆になるというものになり,自然な帰結が得られたと感じている。以上の論文はRichard Cornes教授との共同論文となっている。2007年度いくつかの学会・セミナーで報告を行ったが,研究の成果が結実して得られるというよりは,多くの研究者との議論を経て,さまざまな問題があらわになったと感じている。たとえば,アンチコモンズ自体の問題をどうとらえるのかについても再考察が必要と思われたし,政府と各主体との間の交渉の形態や調整の費用の扱いについてもより説得的なモデルビルディングが必要であると痛感させられた。幸いにもまだ初年度の研究ということで,これからじっくりと,しかし精力的に取り組んでいきたいと考えている。ひとつの財について複数の主体が使用の権利を有するとき、それらの権利が各主体の十分な使用を妨げ、使用・消費水準は過小になりがちである。例えばひとつの製品に多くの特許がかけられ、それらの特許を有する主体が異なるときには、主体間の調整が十分に働かず、高価格・過小生産の事態を招くことになる。本年度、研究二年目を迎えた。一年目に先行論文をみつつ、小さな理論モデルを構築した。そこではアンチコモンズは主体間の調整がうまく働かないことが要因であると考え、代替的に、そこに政府の規制をかけアンチコモンズ状態にある財の十分な活用が可能かを考察しようとした。そして、主体数が少数のときは主体同士の交渉にませるほうが、政府が介入するよりも好ましいし、主体数が大きくなると逆になるという帰結を得ていた。

ただ、多くの研究者との議論を経て、アンチコモンズ自体の問題をどうとらえるのか、政府と各主体との間の交渉の形態や調整の費用の扱いについて、より説得的なモデルビルディングの必要性が課題として浮き彫りになってきた。二年目に当たる平成20年度では、様々な文献の掘り起こしや問題の所在を考える作業に終始し、研究が具体的な形に帰結するところまでは至らなかった。また、この間、特許や財産権等の論文に目を奪われてしまったというのも理由のひとつである。これらはアンチコモンズに関する問題とはいえ、わたしの焦点が若干散逸してしまったことを反省している。そこで手を広げすぎてしまった研究体制の見直しを痛感した次第である。本課題の計画年度の半ばにさしかかり、これから、小さな帰結からも積み上げつつ、本質的な問題にいたることができればと考えている。ひとつの財について複数の主体が使用の制限の権利を有するとき、その権利が各主体の十分な使用を妨げ、使用・消費水準は過小になりがちである。これを「アンチコモンズの悲劇」いう。たとえば、一製品に数多くの特許がかけられ、それらの特許を有する主体が異なるとき、主体間の調整が十分には働かず、その製品の高価格・過小生産という事態を招くことになる。本研究では、こうしたアンチコモンズの問題を理論的に検討する。本年度は研究3年目にあたる。初年度は、先行論文を見つつ、小さな理論モデルを構築した。そこでは、アンチコモンズの問題が主体間の調整がうまく働かないことが要因であることと捉え、代替的に、そこへの政府の規制を考える。ただ、単に規制をかけるというのではなく、政府と各主体との交渉と考える。これにより、(i)主体間の調整のコストと(ii)各主体と政府間との調整コストを比較し、政府の介入によりアンチコモンズ状態にある財の十分な活用が可能かどうかを考察しようとした。ここから出発し、モデルを拡張していこうと考えたが、成果が結実するというよりは、多くの研究者との議論を経て、アンチコモンズ自体の問題の定式化、政府の持つ情報の問題、政府と各主体間の交渉の形態や調整の扱い等、さまざまな問題があらわになった。また、産業組織論への応用の可能性なども考えられるために、多くの関心に振り回され、さまざまな方向を探るという作業に終始することになってしまった。とはいえ、有効なヒントを多く得られたと考えており、最終年度は精力的に研究に取り組みたいと考えている。ひとつの財について、複数の主体が仕様の制限の権利を有するとき、その権利が各主体の十分な使用を妨げ、使用・消費水準が過小になりがちである。これを「アンチコモンズの悲劇」という。たとえば、一製品の生産に関わる技術に関し、数多くの(代替できない)特許がかけられ、しかもその特許を有する主体が異なるとき、その製品の高価格、過小生産という事態を招くことになる。本研究では、このアンチコモンズの問題を理論的に検討する。本研究は平成22年度で4年目を迎えた。最初は、先行論文を見つつ、小さなモデルを構築した。そこでは、アンチコモンズの問題が主体間の調整がうまく働かないことが要因であるものととらえ、代替的に、そこへの政府の規制を考える。
インバ-ジョンによる成層流密度分布および内部波形の非接触式3次元連続測定機の試作

本研究は、流れている密度変化をもつ液体中にレ-ザ-光を照射するとき、その光路が流体の密度変化に応じて屈折するという普通は好ましくない性質を逆に利用して、流れの密度場を非接触で空間的に推定しようとするものである。第一年度(平成元年度)は、ソフト面では本研究の原理の可能性を実証するために、静止した成層密度場計測を目的とした算出プログラムの作成作動確認を行った。ハ-ド面では、極微小な射出位置の変化を100μmオ-ダ-まで検出し、オンラインで連続記録する電子回路機器を試作した。第二年度(平成二年度)は、前年度の研究を更に進め、a)二層密度流中の内部波の波形推定、b)三次元的な連続成層場の密度場の逆推定のための密度計測法の研究を行った。そのため、密度場を様々な任意関数形(高次ベキ級数、2次元フ-リエ級数、密度流場の直交関数)で表現し、その関数形に含まれるいくつかの任意係数の値を仮定し、密度と屈折率の関数を用いてレ-ザ-の光路微分方程式を解き、レ-ザ-光の射出位置の計算値と実測位置の二乗和を最小にするまで、密度場関数中の係数の正しい値をMarquardt法による操り返し計算により逆推定した。当然のことながら、密度場が複雑になるにつれて、同定すべきパラメ-タ数が増加し、また収束計算にも時間を要するが、孤立峰周りの密度流場ような複雑な密度場も、かなり正確に逆推定しうることを確認した。一方、レ-ザ-光の射出点の検出には、当初予定していたCCDカメラに替えてPSD(Position Sensing Device)を使用することにより、検出点位置の読み取り精度を増すと共に、検出時間を大幅に向上させることを可能にした。また高速回転ミラ-と多段配置の反射ミラ-(方向変向ミラ-)により、レ-ザ-光の射出方向、従がって逆推定のための情報量を増やすことができた。研究の目的密度流現象は、湖沼・海洋における富栄養化に深い関係をもつ成層の発生・発達、河川における海水遡上、沿岸海洋中の海底地形による二次流・湧昇流の発生(プランクトンの増殖)など、水工学の基礎的研究としても実際問題としても極めて重要である。したがって、室内実験の重要さも論を待たない。しかし、従来は密度分布の計測は、電気伝導式塩分濃度計によるブロ-ブ挿入式より他に無く、流れの場を乱さずに多数点で同時連続計測を行うことは不可能であった。また、電気的塩分濃度の感知域は狭く、かつ濃度変化に対する時間応答性は良くないという難点があった。本研究は、密度流とくに成層流場の密度および内部波形を、光学的画像情報インバ-ジョン法により流れの中にブロ-ブを挿入することなく、かつ全体的3次元的に連続計測する新しい発想に基づいた計測機を開発しようとするものである。従来は、可視化法も含めて光学的計測法を密度流に応用しようとするとき、密度変化のため像が歪むのが欠点であった。本研究ではこの欠点を逆に利用して密度変化や内部波形を逆推定しようとするものである。本年度の研究結果1)インバ-ジョン法による非接触式密度計測の理論の展開:

この方法は、レ-ザ-光線の光路が密度分布の変化に対応し屈折する現象が微積分方程式で表される非線型二点境界値問題となることを基礎にし、この方程式の初期値である格子点の正位置と解である像位置から、レ-ザ-光路上の密度を逆推定しようとするもので、まず最初に理論構成を正確に数学的に記述する。(日野・太田黒担当)。2)仮定した密度場中の光路の逆探査が上記の理論により可能であることを数値シミュレ-ションにより明らかにした(日野)。3)光学系の設計・製作:レ-ザ-光線を様々な角度で対象場に入射し、到達光をCCDカメラ画像面に集光し、電子処理系に伝送する(広永担当)。4)電子処理系の設計:CCDカメラ画像面の情報を、1)の理論の差分化式より解いて、密度分布を逆推進するプログラム・ソフトを開発した(福西・太田黒担当)。5)予備実験:密度変化と屈折率の関係、密度変化が単純な場合について、上の方法の妥当性の検討を行った(日野担当)。本研究は,流れている密度変化をもつ液体中にレ-ザ-光を照射するとき,その光路が流体の密度変化に応じて屈析するという普通は好ましくない性質を逆に利用して,流れの密度場を非接触で空間的に推定しようとするものである。平成2年度は,前年度で確認した静止密度場(一次元,鉛直方向のみの密度変化)の場合への本方法を更に進めて,(a)二層密度流中の内部波の波形の推定,(b)二次元的な連続成層場,すなわち孤立峰周りの密度場の逆推定のための密度計測法の研究を行った。そのため,密度場を様々な任意関数形(高次ベキ級数,2次元フ-リエ級数,密度流場の直交関数)で表現し,その関数形に含まれるいくつかの任意係数の値を仮定し,密度と屈析率の関数を用いてレ-ザ-の光路微分方程式を解き,レ-ザ-光の射出位置の計算値と実測値の誤差の二乗和を最小にするまで,密度場関数中の係数の正しい値をMarquardt法による繰り返し計算により逆推定した。当然のことながら,密度場が複雑になるにつれて,同定すべきパラメ-タ数が増加し,また収束までの繰り返し計算数は増加したが,孤立峰周りの密度流場のような複雑な短度場も,かなり正確に逆推定しうることを確認した。一方,レ-ザ-光の射出点の検出には,当初予定していたCCDカメラに替えてPSD(Position Sensing Device)を使用することにより,検出点位置の読み取り精度を増すと共に,検出タイムを大幅に向上させることを可能にした。また,高速回転ミラ-と多段配置の青射ミラ-(方向変向ミラ-)により,レ-ザ-光の射出方向,したがって逆推定のための情報量を増やすことができた。
シミュレーション技術を用いた溶融液体内に生じる乱流機構の解明と予測法の開発

固体相から溶融しつつある境界層および固体相に凝固しつつある境界層中に生じる乱流の発生維持機構を解明し、乱流構造の特徴に基づく乱流モデルの開発と改良に応用することを目指して、液体金属流れを想定した乱流の直接数値シミュレーションを実現した。その結果、固体相が溶融する際に、乱流構造の挙動によって乱流生成が促進されて、乱流拡散効果が増大することを発見した。また、凝固する際には、凝固速度によって、乱流が再層流化する可能性があることがわかった。さらに、壁面摩擦速度のように、壁表面の相変化の条件によっては見積もることが困難な指標を必要としないことから、ダイナミックモデルの優位性があることが確かめられた。液体金属のように、固体相から溶融した液体中に生じる乱流の発生維持機構を解明するとともに、高精度に予測する方法を開発することを目指している。はじめに、相変化の影響のために固液界面で運動量輸送を考慮して、半溶融帯のために温度に依存する粘度変化の効果を導入することによって、相変化の影響と半溶融帯を伴う溶融液体内に発生する乱流の直接数値シミュレーションを実現するための解析法を開発した。次に、乱流の直接数値シミュレーションの大規模数値計算を実行し、流れ場の時空間情報を蓄積することによって、溶融液体内に発生する乱流場のデータベースを構築できた。さらに同時に、研究目的として注目している複合的な物理現象を個別の要素に分類し、各現象に集中した複数のシミュレーションを実行するために、直接数値シミュレーション解析法の問題点を見直して、データベースの解析のために必要な高精度化を達成できた。そして、熱対流によって形成される乱流場、温度分布によって固液界面付近の粘度変化を伴う非ニュートン粘性流体の乱流場、および、固体相から溶融する相変化を伴う乱流場の高精度な直接数値シミュレーション解析法を開発し、各乱流場のデータベースを構築した。これによって、解析結果のデータベースの信頼性の検証を実行する研究過程を確立できた。さらに、上の成果を受けて、一部の計画を早めて、直接数値シミュレーションの解析結果を利用して、溶融液体内の乱流に関する知見を得るとともに、予測法開発のために必要な乱流の性質を抽出する解析を実行した。この解析を発展させて、瞬時構造を可視化し、時間変化を観察するとともに、乱流エネルギー収支を評価することによって、溶融液体内で乱流場が発生、維持するメカニズムを解明するための準備が完了した。溶融液体金属の流れを想定して、固体相から溶融しつつある境界層および固体相に凝固しつつある境界層中に生じる乱流の発生維持機構を解明して、乱流摩擦抵抗や熱伝達特性を高精度に予測するためのモデルを開発することを目指している。前年度までの研究成果として、壁面境界から溶融および凝固する乱流境界層を再現した直接数値シミュレーションの結果をまとめて、乱流データベースを構築し、乱流の組織的構造を観察することが可能になった。また、温度変化によって粘度特性が変化する半溶融層を伴う乱流境界層を再現する直接数値シミュレーションを実現し、再現結果をまとめた乱流データベースを構築した。これらの複雑現象を含めた乱流の直接数値シミュレーションを実現するために、独自に開発した乱流の高精度直接数値シミュレーション技術を発展させた。さらに、乱流データベースの内容を調査した結果として、固体相が溶融する際に、乱流組織構造の独自挙動によって、乱流生成が促進されて、乱流拡散効果が増大することを発見した。このことから、乱流層流遷移の予測が原理的に可能なダイナミックモデルに基づいた予測モデルを開発する必要があることを明らかにした。半溶融層の影響を考慮した予測モデルを実現するために、独自に開発した非ニュートン粘性流体のための乱流モデルを拡張して、本流れ場への適用性を検証した。直接数値シミュレーションによる乱流データベースを用いたアプリオリテストの結果として、乱流モデルの拡張方法の有効性が示された。ただし、現時点では、実際の乱流モデルによる流れ場の安定した予測は実現されず、今後の課題となっている。当初の予定通りに、LESのスマゴリンスキーモデルを拡張する方針であれば、乱流モデルの拡張方法の有効性が示されたことから、達成度は概ね良好である。この結果に基づいて、乱流場の予測実験を実施する予定である。しかし、一部の条件である相変化の速度が大きい凝固を伴う乱流境界層を含めて、すべての直接数値シミュレーションの成果を取り入れた乱流モデルを実現する方針とすれば、ダイナミックモデルを拡張することになる。すなわち、これまでの研究経緯から、新たな目標が追加設定された。現在のところ、過去の成果である粘度変化を考慮した乱流モデルの拡張方法をダイナミックモデルに利用できる可能性は不明である。液体金属流れを想定して、固体相から溶融しつつある境界層および固体相に凝固しつつある境界層中に生じる乱流の発生維持機構を解明し、乱流構造の特徴に基づく乱流モデルの開発と改良を実現する。さらに、境界層内で相変化が発生する流体現象における乱流組織構造も含めた応用範囲を想定した壁乱流の維持、変調メカニズムを解明して、各種流れ場に特有の乱流遷移条件、乱流摩擦抵抗、熱伝達特性を予測するためのモデルを開発することを目指した。これまでの研究成果として、独自に開発した乱流の高精度直接数値シミュレーション技術を発展させて、温度変化によって粘度特性が変化する半溶融層を伴う乱流境界層を再現する直接数値シミュレーションを実現し、再現結果をまとめた乱流データベースを構築した。

さらに、固体相が溶融する際に、乱流組織構造の独自挙動によって、乱流生成が促進されて、乱流拡散効果が増大することを発見した。また、凝固する際には、凝固速度によって、乱流が再層流化する可能性があることがわかった。前年度においては、複雑現象を含んだ乱流境界層の直接数値シミュレーションによる再現と乱流データベース構築を継続しつつ、乱流モデルの開発のために、主に、解析対象へのダイナミックモデルの適用の可能性を調べた。その結果、ある程度の予測精度を確かめたが、その他のモデルに対する明確な精度上の優位性を証明できなかった。ただし、壁面摩擦速度のように、壁表面の相変化の条件によっては見積もることが原理的に困難なパラメーターを必要としないことから、ダイナミックモデルの機構上の優位性があることが検証計算によって確かめられた。さらに、壁面の局所的状況に依存しない乱流モデルの利用の有用性に期待できることが示せた。固体相から溶融しつつある境界層および固体相に凝固しつつある境界層中に生じる乱流の発生維持機構を解明し、乱流構造の特徴に基づく乱流モデルの開発と改良に応用することを目指して、液体金属流れを想定した乱流の直接数値シミュレーションを実現した。その結果、固体相が溶融する際に、乱流構造の挙動によって乱流生成が促進されて、乱流拡散効果が増大することを発見した。さらに、壁面摩擦速度のように、壁表面の相変化の条件によっては見積もることが困難な指標を必要としないことから、ダイナミックモデルの優位性があることが確かめられた。当初の計画の通り、固体壁の溶融を伴う乱流場の直接数値シミュレーションを実現でき、解析結果のデータベースを構築することができた。ただし、将来の複雑な乱流場の予測方法開発の実現性を念頭に置いて、より高精度な乱流の直接数値シミュレーションを実現するために、大規模な数値シミュレーションを複数の条件で実行することになり、計算時間を延長することになった。そして、一部の追加の解析は次年度に継続することになった。また、データベースの構築が完了した解析対象については、他に先駆けて、乱流場の構造解析を開始した。そして、乱流場の予測法としての乱流モデルの開発のための試行実験の準備を始めている。個別の条件で実行した直接数値シミュレーションによる乱流データベースに基づいて、スマゴリンスキーモデルを拡張する研究方針を継続する。そして、最終年度において、当初の目標であるスマゴリンスキーモデルの拡張を実現できたことをもって、研究計画を完了したものとする。さらに、大きな凝固速度を伴う直接数値シミュレーションの結果を反映させるために、ダイナミックモデルを拡張する試みも並行して実行する。そして、今後の研究の発展のために、ダイナミックモデルを利用する可能性を証明することを目指す。LES乱流モデルの開発と3次元流れ場における予測精度の検証のために、研究室内計算機環境と併用して、外部大型計算機センターの計算機環境を引き続き利用する。また、研究室内計算機環境では、乱流データベースの追加増強と維持管理の最適化を進める。
知覚神経系の回路形成に特異的に関与する骨形成因子阻害蛋白に関する研究

本研究では、ニューロジェネシンを中心に据え、BMPシグナリング系の知覚性上行路の神経回路形成に於ける役割を明らかにすることを目的とした。また、ニューロジェネシンは、後根神経節細胞に一様ではなく、様々なレベルで発現しており、BMPシグナリング系が各々のニューロンの体性知覚の空間配置を規定している可能性についても検討を加えた。具体的には、BMPシグナリング系関連蛋白の発現の発生に伴う発現変化を調べることにより、知覚性神経回路形成に於けるBMPシグナリング系関連蛋白の時間的・空間的関与について明らかとした。また、他の回路形成関連蛋白の発現様式を詳細に観察することにより、知覚神経の回路形成におけるBMPシグナリング系関連蛋白の関与様式の全体像を把握した。次に免疫電顕法を用いて、シナプス形成に於けるBMPシグナリング系の関与を明らかとした。さらには、in vitroの機能解析として、後根神経節細胞を始めとする知覚ニューロンを初代培養し、BMPシグナリング系が、軸策伸展に対して影響を与えるメカニズムについても検討を加えた。さらに、tracer法を用いて、BMPシグナリング系関連蛋白が回路形成においてその投射先である上位ニューロンを規定する可能性を明らかとした。また、現在、ニューロジェネシンノックアウトマウスを作成中であり。そのマウスを用いて、マクロな表現系、神経系の微細構造の変化、知覚神経のtargetingの異常について詳細に検討する予定である。また、ノックアウトマウスから、各種ニューロンの初代培養を調整し、BMPシグナル関連蛋白を培地に加えたときの軸策伸張の様子を、ワイルドタイプマウスと比較する実験の準備を行った。以上の取り組みにより知覚神経系の回路形成におけるBMPシグナリング系の役割が明らかとなった。後根神経節に存在する一次知覚ニューロンから、脊髄の二次ニューロン、後索核の三次ニューロン、そして、視床の四次ニューロンに至る知覚性上行路の神経回路形成のメカニズムについては、未だその詳細は不明である。我々が最近cloningした新規骨形成因子アンタゴニストであるニューロジェネシン(NG1)は胎生期ラットの知覚神経上行路おいて、growth associated protein(GAP-43)と同期して発現していた。GAP-43は軸策伸張時、シナプス形成時に特異的に発現する蛋白であり、ニューロジェネシンも同様の現象に関与しているとことが示唆された。しかも、錐体路等の下降路に於いては、その発現は見られなかった。このことは、ニューロジェネシンが知覚性上行路に特化して神経回路形成に関与することを示している。従って本研究では、ニューロジェネシンを中心に据え、BMPシグナリング系の知覚性上行路の神経回路形成に於ける役割を明かにすることを目的とし、検討を行った。方法としては、免疫組織化学法を用いて発生の様々なステージに於けるNG1とその結合相手であるBMP4とBMP7との発現のパターンを検討した。結果としては、NG1は、知覚神経系に特異的に発現していることが確認された。更に、後根神経節の一次知覚ニューロンにおいて、その発現は均一ではなく、様々な程度に発現していることが明らかとなった。また、BMP4とBMP7との発現分布の比較では、BMP4とBMP7がdiffuseに存在するのに対し、NG1は、強弱がはっきりした分布様式を示しており、局所のBMPシグナルを調節している可能性が強く示唆された。現在、NG1ノックアウトマウスの解析を進めており、引き続きNG1の知覚神経系の回路形成における役割を解析していく。
神経難病の機能的脳内ネットワーク解析

安静時fMRIを用いた機能的結合の解析により以下の点を明らかにした。正常健常者においてはDefault mode networkの一つの重要な拠点である後部帯状回と運動性言語野である左前頭葉下前頭回間の機能的結合は強い負の相関関係にあるが、側頭葉てんかん患者では言語性記憶障害の出現に伴い負の相関関係が減弱した。正常圧水頭症患者では臨床症状と相関してDMN内の機能的結合が低下し、特にPCCにおいて有意な機能的結合の低下を認めた。DMN内の機能的結合と正常圧水頭症症状の強度とは正の相関を認め、前頭葉機能とは負の相関を認めた。本研究は神経難病の根底に存在すると考えられる脳内ネットワークの異常を解析し、神経難病の病態を理解することを目的としたものである。今までに内側側頭葉てんかん、正常圧水頭症、パーキンソン病においてresting state functional MRI(rsfMRI)を主として解析を進めてきた。てんかん手術術前の難治性側頭葉てんかん患者においてMRIを撮影し機能的結合の変化を解析、健常者との比較を行った。側頭葉てんかん患者においてはdefault mode networkの前半部と後半部との機能結合が、言語機能の低下が見られた群において低下していた。側頭葉てんかんにおける機能的結合の変化は既に報告があるが、言語機能の低下との相関に関しては過去に報告がない。今後側頭葉てんかん患者での高次脳機能障害の原因究明に寄与できる可能性がある。1.PD;脳深部刺激術術前の患者3人での測定を行うとともに、脳深部刺激のために留置された電極からlocal field potentialを測定することができた。2.TLE;てんかん手術術前の難治性側頭葉てんかん患者においてMRIを撮影し機能的結合の変化を解析、健常者との比較を行った。側頭葉てんかん患者においてはdefault mode networkの前半部と後半部との機能結合が、言語機能の低下がみられた群において低下していた。側頭葉てんかんにおける機能結合変化は既に報告があるが、言語機能の低下との相関に関しては過去に報告がない。今までに側頭葉てんかん、正常圧水頭症においてresting state functional MRI(rsfMRI)を主として解析を進めてきた。側頭葉てんかんの解析では左側頭葉てんかん患者7名、右側頭葉てんかん患者9名、対照として健常者9名で解析を行った。安静開眼状態でecho planar imagingを5分間撮影し、解析にはseed correlation analysisとindependent component analysisを用いた。側頭葉てんかん患者においてはdefault mode networkの前方成分と後方成分の機能結合が健常者と比べて低下し、その傾向は左側頭葉てんかん患者でより強い傾向が認められた。また、言語性記憶障害の程度に相関し左下前頭回と後部帯状回との機能結合変化が見られることを明らかにした。この結果はてんかん学会で発表したが、現在学術論文として報告すべく準備中である。脳神経外科resting statefunctional MRIを用いた解析は予定取り進行しているが、大阪大学で導入されており当研究でも使用しているMEG機器の更新によって、MEGの解析手法を変更せざるを得なくなり、現在MEGの計測・解析に大幅な遅れが生じている。これに伴いMEG維持費、被験者謝金の支払いも遅延しているため、補助事業期間を延長申請している。側頭葉てんかん患者、正常圧水頭症患者においてはMRI画像から計算される機能的結合の変化に関し解析が進みある程度の結果が得られたため各学会での発表を行い、現在は学術論文投稿の準備を進めている。しかしながらMEGの測定は思わしくなく解析も進んでいない状態である。今後、パーキンソン病患者のresting state functional fMRIと脳深部刺激術術後症状の相関を解析するとともに、local field potentialと頭皮脳波より脳波を利用したパーキンソン病患者におけるfunctional connectivityを解析する予定である。さらに、MEGの計測・解析を今年度に継続することで、より学術的に有意義な結果を得た上で、論文作成・学会発表を行う。本年度は昨年解析を行った側頭葉てんかん患者、正常圧水頭症の機能的結合変化に関する研究をさらに押し進め学術論文として発表するとともに、パーキンソン病の脳深部電極より測定されたlocal field potentialの研究を進める予定である。具体的には正常圧水頭症の解析では解析手法の改善、側頭葉てんかん患者の研究では症例数の増加と解析手法の追加を予定している。パーキンソン病の脳深部刺激電極から測定されたdataでは昨年購入した解析ソフトBESAを使用して解析を進める予定である。大阪大学で導入されており当研究でも使用しているMEG機器の更新によって、解析手法を変更せざるを得なくなり、現在MEGの計測・解析に大幅な遅れが生じている。

これに伴いMEG維持費、被験者謝金の支払いも遅延しているため、未使用額が発生した。被験者謝金等必要な経費の支払いと解析により得られた結果の論文作成、学会発表に使用する予定である。MEGの計測・解析を今年度に継続することで、より学術的に有意義な結果を得た上で、論文作成と学会での発表を今年度に行うこととし、未使用額はそれらの経費に充てる予定である。主に学会発表、論文作成のための費用、データ保存用ハードディスクに使用する予定である。
携帯電話を用いた仮想体験に基づく総合学習

携帯電話の機能が向上し、位置情報を扱える機種が普及してきた。この機能を利用し、その場の過去の情景を仮想的に体験できるシステムを開発し、中学生に対して教育実践を行った。その結果、携帯電話を用いたフィールドワークにより学習意欲が向上し、活発な議論が生徒同士で行われることを確認した。一方、仮想体験の機能を強化しすぎると生徒の目が現実世界に向く時間が相対的に減少するため、適度な機能制限が必要であることもわかった。1.技術課題仮想都市システムを多人数で使用できるように性能向上を行うため、サーバ上ではなくなるべく端末上で処理を行えるような設計に改めることにして研究開発を実施した。Brewプラットフォームを用いて端末上で位置・方位情報を取得し、利用者の移動や方向転換に追随して仮想都市風景を携帯端末上に表示し、仮想人物と会話できるレベルのソフトウェアの開発を行った。これにより、数百メートル四方程度の範囲をカバーできる。しかし方位センサー(電子コンパス)の普及が思ったほど進まず、対応端末が限られる傾向が明らかになってきたため、この技術をそのまま教育用に用いるのは適切ではない。今後はむしろ技術を落として普及レベルの端末での解決案を求めて行く必要がある。2.コンテンツ実装課題(1)GPS誤差の考慮については、技術的な補正では限界があるため学習実施場所において観察地点を接近させないという以外にあまりよい解決策が見当たらない。(2)仮想世界を探訪中の利用者同士が現実世界で出会った場合の相互作用については、実際に小学生を対象に実践してみた結果、観察対象の周辺で実際に会話が発生し、学習が促進されていることが確認できた。(3)仮想世界内での利用者間の相互作用については、小学生自身のコメント発信が学習に好影響を与えていることを確認できた。3.学習コンテンツデザイン課題香川大学教育学部附属高松小学校教諭3名、原田泰氏(研究協力者、株式会社ビジネスコンパス)らと討議を積み重ね、小学生自身が観察対象に対する調査および情報発信を教室で行い、学習現場(フィールド)では他の子供の発信した情報を観察して学習する方法が良いのではないかという結論になり、実際に小学校3,4年生を対象に実践した。その結果、相互の刺激が行われ、学習の動機づけが行われている様子が確認できた。(1)技術課題:端末側のソフトとして、携帯電話上で現在利用できる最も柔軟かつ高速なソフトウェア規格であるBrewを利用した。また電子コンパスを搭載しない普及した携帯電話をターゲットとしたものを開発できた。後述のようにこれは中学生が利用しやすいものであることも実証できた。(2)コンテンツ実装課題:学校側等の事情により年度開始時の予定を変更し、中学生のみを対象とすることにした。次項で述べるコンテンツ内に仮想人物を盛り込んで発言させた。生徒は過去の人の目線で考えることができ、学習上の効果があることを検証した。反面、コンテンツの具体的内容に学習者が過剰に反応する場合があることが課題となった。(3)学習コンテンツデザイン課題:神戸市で中学生34名を対象に国土交通省の協力を得て、住吉川流域の土砂災害についての学習コンテンツを開発し、実際に授業で利用してその効果を検証した。作成した三次元コンテンツは、過去の土砂災害を再現したものであり、生徒は、災害のあった地を訪れてその地の過去を訪問することになる。本研究のような三次元仮想コンテンツを携帯電話上で学習に用いたのは世界で初の試みである。生徒の学習行動はビデオに撮影し、生徒への質問紙調査、インタビュー、作文などと合わせて解析した。その結果、生徒全員からポジティブな反応があり、学習のモティベーション向上に効果があることが実証できた。三次元モデルを用いることにより、自由な角度からその地の過去の災害の様子を知ることができる点の評価が高かった。また携帯電話を用いることにより、機器に親しみやすいことから、生徒の関心を高めることに効果があることがわかった。これらの結果により、今後、携帯電話を用いたフィールドワーク、三次元を学習に生かしていくアプローチを有効に使えることが実証できた。本研究は、体験学習に例えば歴史上の人物と歴史的事件の揚で仮想的に触れ合える仮想世界を用いたエデュテイメントの要素を加え、子ども同士の関わりを重視した歴史地理を中心とする総合学習システムについて、GPS付携帯電話を用いた構築と評価分析を行う。本年度は最終年度であり、(a)成果発表、(b)システムの小規模の改善および異なる実践適用の事例による再評価確認を計画していた。成果発表については項目11に示す通り、査読付国際会議での発表2件の上に、情報処理学会論文誌にフルペーパーが採択され、発行された。さらに、Springer社発行の査読付英文論文誌(Transactions on Edutainment)への採択も決定した。(b)については昨年度までに開発したシステムに、学習者と仮想世界との間のインタラクション機能、ログ取得機能を追加開発し、評価実践を行った。

その結果、インタラクション機能の充実は学習者に考えるきっかけを提供する意味でプラスであるが、現実世界とのインタラクションを相対的に低下させるため限られたフィールドワークの時間で用いるシステムとしては適切でない場合があることがわかった。ログ取得機能については有効な評価を得られた。これらについては、教育システム情報学会で口頭発表を行ったが、今後査読付国際学会およびフルペーパーとしての発表を計画している。3年間の研究によって、GPS付携帯電話を用いたフィールドワーク(歴史学習)支援について、コンテンツ設計、機能設計の指針が得られた。
非晶質傾斜超格子を用いた極低雑音アバランシェ増幅型光導電膜の研究

a-Si:H光導電膜中に生じるアバランシェ増倍の低電圧化、低雑音化を目的にpinフォトダイオードのi層内に傾斜超格子構造を導入することを検討した。得られた主要な成果は、1.プラズマCVD堆積中にSiH_4ガスを20sccm一定として、C_2H_4ガスを最大からその流量をコンピュータ制御により連続的に減らし、a-SiC:H膜の禁制帯幅が連続的に縮小する傾斜層(a-Si_<1-x>C_x:H)を形成できることを確認した。2.傾斜層とC_2H_4を含まないa-Si:H層とのヘテロ界面に生じる伝導帯のエネルギ段差とC_2H_4の最大流量との関係を求め、最大0.45eVまでのエネルギ段差が実現できることを確かめた。3.i層中に傾斜a-Si_<1-x>C_x:H層とa-Si:H層を交互に堆積した3段の超格子構造pinフォトダイオードを製作し、1.4×10^6V/cmの電界の下で最大6.7倍の光電流増倍を得た。この値は通常のpinフォトダイオードと比較すると約3倍大きく、かつ増倍開始電圧も低電圧側にシフト出来ることを確かめた。4.光電流の増倍率は、伝導帯のエネルギ段差が0.26eVから0.45eVの間で急激に増大することを見出し、電子がこの領域でイオン化を生じるためには伝導帯の不連続値にある閾値が存在することを示した。5.さらに大きなエネルギ段差を得るためにa-Si_<1-x>C_x:H膜と単結晶Siとの1段のヘテロ接合を作り、最大0.67eVまでのエネルギ段差を実現し、この段差が0.5eVあると電子はこのバンドオフセット領域でほぼ100%の確率で衝突イオン化を起こすことがわかった。しかし傾斜層に導入する炭素の混入量を増し、段差が0.5eV以上になると増倍開始電圧は逆に増加する。この原因は膜中に取り込まれる炭素の割合の増に伴って膜質が劣化し、キャリア移動度が減少することによる。今後は、a-Si:H層とa-Si_<1-x>C_x:H層の界面の急峻性を高めると同時に、a-Si_<1-x>C_x:H傾斜層の膜質を改善するために分子線堆積法を検討する。また、試作素子を用いてアバランシェ増倍に伴う過剰雑音の低減、超高感度イメージセンサへの応用を進める。
ユビキチンによる遺伝的相同組み換えの抑制とゲノム恒常性維持機構の解析

減数分裂期では相同染色体どうしの交叉による組換えが一般的であり必須でもあるが,体細胞分裂期には組み換えは通常起こらない.逆に,体細胞分裂期での遺伝的組み換え機構を抑制することは染色体の安定性保持の観点からは必要であると考えられる.そこにはなんらかの抑制的制御が働いていると思われるが,現在に至るもその機構の端緒は見い出されていない.我々は,分裂酵母のユビキチン結合酵素E2(Ubc)の欠損による表現型を系統的に調べる過程で,その一つ,Ubc7の欠損した細胞では相同組み換えの頻度が劇的に上昇していることを見い出した.そのメカニズムを解明するためこの経路に働くユビキチンリガーゼを検索した.ユビキチンリガーゼの基本タイプのサブファミリーはCullinタンパク質(Cul)をコアにした複合体である.ヒト細胞に5種類存在するCullinファミリーのうち、分裂酵母には3種(cullin1,3,4)がホモログとして存在する.Cullin1リガーゼ(SCF複合体)以外の様態と機能は不明である.そこでCullin3,4の分裂酵母ホモログのPcu2,Pcu3遺伝子の機能を解析したところ、Pcu3欠損株で、Ubc7欠損株と同様に、重複配列間のポップアウト頻度が上昇し、紫外線とMMSに対して野性株よりも抵抗性を示した.これらの結果から、Ubc7とPcu3の相互作用の確認とともに、Ubc7/Pcu3が組換え抑制機能を有するE2/E3経路であると結論した.減数分裂期では相同染色体どうしの交叉による組換えが一般的であり必須でもあるが,体細胞分裂期には組み換えは通常起こらない.逆に,体細胞分裂期での遺伝的組み換え機構を抑制することは染色体の安定性保持の観点からは必要であると考えられる.そこにはなんらかの抑制的制御が働いていると思われるが,現在に至るもその機構の端緒は見い出されていない.我々は,分裂酵母のユビキチン結合酵素E2(Ubc)の欠損による表現型を系統的に調べる過程で,その一つ,Ubc7の欠損した細胞では相同組み換えの頻度が劇的に上昇していることを見い出した.そのメカニズムを解明するためこの経路に働くユビキチンリガーゼを検索した.ユビキチンリガーゼの基本タイプのサブファミリーはCullinタンパク質(Cul)をコアにした複合体である.ヒト細胞に5種類存在するCullinファミリーのうち、分裂酵母には3種(cullin1,3,4)がホモログとして存在する.Cullin1リガーゼ(SCF複合体)以外の様態と機能は不明である.そこでCullin3,4の分裂酵母ホモログのPcu2,Pcu3遺伝子の機能を解析したところ、Pcu3欠損株で、Ubc7欠損株と同様に、重複配列間のポップアウト頻度が上昇し、紫外線とMMSに対して野性株よりも抵抗性を示した.これらの結果から、Ubc7とPcu3の相互作用の確認とともに、Ubc7/Pcu3が組換え抑制機能を有するE2/E3経路であると結論した.
ｐ５３活性化因子ＨＩＰＫ２のＲＮＡプロセシングを介した新たな大腸がん抑制機構

選択的スプライシング因子SRSF3をノックダウンすると、p53活性化因子HIPK2の新規isoform(HIPK2-Δ8)が誘導され、細胞周期が停止し、アポトーシスが誘導された。HIPK2-Δe8を大腸がん細胞株HCT116に過剰発現すると細胞周期制御因子やアポトーシス制御因子の発現が変動した。また、HIPK2ファミリーはヘテロクロマチン構成因子HP1γと結合し、これをリン酸化することでクロマチンリモデリングを促進し、DNA修復を制御することが明らかとなった。以上のことから、HIPK2は大腸がん細胞株でクロマチン構造制御を介して広範囲の遺伝子発現を制御している可能性が示唆された。これまでの研究過程から、選択的スプライシング因子SRSF3をノックダウンすると、p53活性化因子であるhomeodomain-interacting protein kinase 2(HIPK2)のexon8の5 ́81塩基をスキップした新規アイソフォーム(HIPK2-Δe8)が誘導され、KRAS、FOS、Cyclin D1の発現がmRNAレベルで抑制されること、HIPK2-Δe8発現細胞でp53非依存性にアポトーシスが誘導されることを見いだした。これらの分子機構を明らかにするために本研究期間で以下の研究を行った。1.FLAGタグを付加したHIPK2-Δe8発現プラスミドを大腸がん細胞株HCT116に遺伝子導入し、FLAG抗体を用いて免疫沈降を行ったところ、22 kDa付近にHIPK2-Δe8特異的なバンドを認めた。質量分析を用いて解析したところヘテロクロマチン構成因子であるheterochromatin protein 1 γ(HP1γ)を同定した。一方、HIPK2-Δe8と他のHPファミリー蛋白質(HP1α、HP1β)との結合は確認されなかった。また、蛍光顕微鏡を用いた検討から、HIPK2-Δe8とHP1γは形態的に核内でスペックル状に発現し共局在することを確認した。2. HEK293T細胞にHIPK2-Δe8を過剰発現させると、HP1γはリン酸化が促進された。このリン酸化は既知のアミノ酸(Ser83)と異なる部位であることを確認した。HP1γはリン酸化修飾を受けるとヒストンH3(K9me3)から遊離する。HIPK2-Δe8発現細胞でHP1γはヒストンH3(K9me3)から遊離することを確認した。以上の結果からHIPK2-Δe8はHP1γとの結合し、リン酸化を促進することでクロマチン構造変換を制御し、様々な遺伝子発現を制御している可能性が示唆され、現在分子機構の解析を進めている。これまでの研究過程から、選択的スプライシング因子SRSF3をノックダウンすると、p53活性化因子であるhomeodomain- interacting protein kinase 2 (HIPK2)のexon 8の5'81塩基をスキップした新規アイソフォーム(HIPK2-de8)が誘導され、細胞周期の停止(G1・S期)とアポトーシスが誘導されることを見出した。本研究ではHIPK2-de8による細胞周期停止とアポトーシス誘導の分子機構を明らかにし、HIPK2のRNAプロセシングを介した新たな発がん制御機構の解明を目的として、以下の研究を行った。2.HIPK2-de8によるアポトーシス誘導機構の解明:HCT116細胞に通常型HIPK2アイソフォーム特異的なsiRNAを遺伝子導入するとアポトーシスが誘導された。この際、p53の活性化が見られないことから、HIPK2-de8によるアポトーシス誘導はp53非依存的であることが示唆された。マイクロアレイを用いた網羅的解析から、HIPK2-de8発現細胞でアポトーシス関連遺伝子の発現亢進が確認され、現在機能解析を進めている。これまでの研究過程から、選択的スプライシング因子SRSF3をノックダウンするとp53活性化因子であるhomeodomain-interactingprotein kinase 2(HIPK2)のexon8の5 ́側81塩基をスキップした新規アイソフォーム(HIPK2-Δe8)が誘導され、KRAS、FOS、Cyclin D1の発現がmRNAレベルで抑制され、p53非依存性にアポトーシスが誘導されることを見いだした。また、HIPK2-Δe8はheterochromatin protein 1 γ(HP1γ)と特異的に結合し、その機能を制御していることが示唆された。これらの結果を受け、本研究期間で以下の検討を行った。1.HIPK2-Δe8とHP1γは形態的に核内でスペックル状に発現し共局在した。また免疫沈降法で、HIPK2-Δe8はHP1γの蛋白質結合ドメイン(クロモシャドウドメイン)に特異的に結合することを見出した。2.phos-tagを用いたウェスタンブロット法とin vitro

kinase assayにより、HIPK2-Δe8がHP1γをリン酸化することを確認した。HP1γのリン酸化はHIPK2-Δe8のキナーゼ活性ドメインに変異を導入すると消失した。3.免疫沈降法とクロマチン分画法により、HIPK2-Δe8はHP1γとトリメチル化(Lys9)ヒストンH3の結合を阻害し、HP1γをクロマチンから解離させた。以上の結果から、HIPK2-Δe8はHP1γのリン酸化を介してクロマチン構造変換を制御し、様々な遺伝子発現を制御していることが示唆された。当該年度の研究推進方策として、以下の研究を計画していた。1.HIPK2-Δe8と結合する転写因子を質量分析を用いて網羅的に行う。また、同定された転写因子のHIPK2-Δe8によるがん抑制機能への影響を細胞周期およびアポトーシスに着目して検討を行う。1に関しては、FLAG抗体を用いた免疫沈降で22kDa付近に特異的なバンドを認め、質量分析からHP1γを同定した。HP1γはこれまでDNA修復過程で1)ユークロマチン化の促進、2)DNA損傷部位へのDNA修復因子の誘導、3)DNA修復因子の転写伸長反応制御を行う因子であることが知られている。当該研究結果からHIPK2Δe8-HP1γ経路はクロマチン構造変換を制御することで細胞周期制御やアポトーシス制御に関与する遺伝子の転写を制御していると考えられ、現在分子機構の解析を進めている。2に関しては、HP1γがpre-miRNAの転写を制御している可能性が考えられることから、HIPK2-Δe8発現細胞よりRNAを抽出し、マイクロアレイを用いて網羅的解析を行う予定としている。このように当初計画をおおむね順調に達成している。HIPK2-de8による、細胞周期停止およびアポトーシス誘導の分子機構について、その制御因子の特定が進んでおり、おおむね順調に進展していると考えている。当該年度の研究を推し進めるとともに、以下の研究を行う。これまでの研究成果から大腸がん細胞でHIPK2-FLを特異的にノックダウンすると、細胞周期停止とアポトーシスが著明に誘導された。in vitroで確認されたHIPK2-FL siRNAの大腸がん抑制効果を、ヌードマウスを用いてin vivoで検討する。まず、HCT116細胞をヌードマウスの皮下に移植し、腫瘍を形成させる。腫瘍が40mm3に達した段階で、コントロールsiRNA投与群、HIPK2-FL siRNA投与群、HIPK2-all siRNA投与群に分け、各々腹腔内投与を行い、腫瘍の大きさの変化を経時的に観察を行う。また、これらの腫瘍を摘出し、アポトーシス細胞数の変化を評価する。アポトーシス細胞はTUNEL法を用いて行う。ヒトがん組織における再現性の検討各種臓器由来がん組織および正常組織切片を搭載したTissue arrayと臨床検体を用いて、得られたデータの臨床医学的意義を検討する。HIPK2-FLおよびHIPK2-Δe8特異的なプローブを用いてin situハイブリダイゼーション法を行い、がん及び正常組織でのHIPK2 isoformの発現パターンを網羅的に解析する。
がん微小環境における「細胞文脈と行間」の俯瞰的解読と攻略

本研究は新学術領域「システムがん」で培った腫瘍微小環境におけるオミクス統合解析を発展させ、「細胞文脈」から癌悪性化の俯瞰的な理解と攻略を目指す。本研究で申請者らは、トランスクリプトーム、ゲノム、エピゲノムに加え、(1)メタボローム、リピドーム、リン酸化プロテオームのオミクス統合数理ネットワークモデルを構築し、(2)腫瘍微小環境のシステム的統合理解をスーパーコンピューター(ドライ)と分子生物学的手法(ウエット)の超融合から実現し、(3)臨床検体に応用することで、システムがんの新次元俯瞰と攻略を目指し研究を行った。本年度は、(1)「細胞文脈」による癌悪性化機構の解明と、(2)「細胞文脈」のシステム的統合理解の研究を行った。(1)「細胞文脈」におけるエピゲノム・転写の解明:本研究では腫瘍微小環境という「細胞文脈」において、mRNA-Seq、ChIP-seqを行いアクティブ領域(H3K4me3)、サイレント領域(H3K27me3)や、オープンクロマチン領域(Faire-Seq)などを特定し、低酸素・低栄養・低pHで重要なエピゲノム変化と転写因子を同定し、「細胞文脈」によるがん悪性化の解明を試みた。本研究から、低酸素・低栄養・低pHやその組み合わせでがんの浸潤・転移・薬剤耐性などのがん悪性化に関わる新たなエピゲノム・転写機構を解明しつつある。また、(2)「細胞文脈」のシステム的統合理解:申請者は連携研究者と共同で、エピゲノム、トランスクリプトーム、インタラクトーム、メタボロームのオミクス統合解析を開発し、低酸素・低栄養の癌細胞は、解糖系に依存せず、脂質分解系が細胞生存に寄与し、細胞膜構成要素の代謝物ががん細胞内で最も蓄積する代謝物であることを見出し、さらに、その経路がアミノ酸代謝経路によって制御されることを見出した。現在までの進捗状況として、概ね順調に進展している。(1)「細胞文脈」におけるエピゲノム・転写の解明:本研究では腫瘍微小環境という「細胞文脈」において、mRNA-Seq、ChIP-seqを行いアクティブ領域(H3K4me3)、サイレント領域(H3K27me3)や、オープンクロマチン領域(Faire-Seq)などを特定し、低酸素・低栄養・低pHで重要なエピゲノム変化と転写因子を同定するなど、「細胞文脈」によるがん悪性化の解明を試み新たな転写・エピゲノム制御機構の知見を得た。また、低酸素・低栄養・低pHやその組み合わせでがんの浸潤・転移・薬剤耐性などのがん悪性化に関わる新たなエピゲノム・転写機構を解明しつつある。また、(2)「細胞文脈」のシステム的統合理解:申請者は連携研究者と共同で、エピゲノム、トランスクリプトーム、インタラクトーム、メタボロームのオミクス統合解析を開発し、低酸素・低栄養の癌細胞で亢進する代謝経路やがん細胞内で蓄積するがん代謝物候補を見出し、さらに、その経路が1つがアミノ酸代謝経路によって制御されることを見出した。本研究は、概ね順調に進展していることから、平成31年度は当初の計画どおり(1)がん悪性化と「進化と多様性」を規定する「細胞行間」の解読と(2)腫瘍微小環境における非コード長鎖RNAのがん悪性化機構の検討を行う予定である。(1)がん悪性化と「進化と多様性」を規定する「細胞行間」の解読は、近年、ヒトゲノムからタンパク質をコードしない長鎖非コードRNA(LncRNA)が多く転写され、がんの悪性化に寄与することが報告されているが、RNA-Seqから網羅的にlncRNAの転写を定量する方法を開発し、lncRNAの網羅的発現データを用いた「細胞文脈と行間」の統合的な解析から、がん悪性化における影響の検討を行う。具体的には「細胞文脈」に応じて依存的に発現亢進するlncRNAsを系統的に阻害する独自のgRNAライブラリーなどを構築して、がん細胞の増殖・転移能に与える影響をin vitro細胞系やマウス腫瘍実験系で検討する。(2)腫瘍微小環境における非コード領域のがん悪性化機構の検討:LncRNAの解析に加え、タンパク質非コードゲノム領域には、遺伝子発現をエピジェネテックに制御するH3K27Acのヒストンマークを伴うエンハンサーやスーパーエンハンサー領域が存在する。申請者は(1)遺伝子発現、(2)H3K27Acのヒストンマークと3クロマチン相互作用データを統合し、腫瘍微小環境における非コード領域のがん悪性化機構の解明を行う。具体的には、低pHや低栄養でがん悪性化に寄与する律速代謝酵素が遠隔クロマチンの相互作用によってエピジェネチックな発現制御機構を解明する。