hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
核酸代謝の乱れからみた蛋白質の老化基盤とその排除機構

認知症を引き起こすタンパク質は,生理的に存在するが,老化と共に“特定の神経システム“において“病原性をもったタンパク質へと変遷し蓄積"する.この課程には,“タンパク質の量的,質的な変化"を伴う.タンパク質の量は,産生と分解により制御され,産生はmRNAにより,また分解は細胞内の分解機構と,細胞外への排出機構により制御される.質的な変化は,翻訳後修飾やpolyA結合部位の選択や,選択的スプライシングによるRNAの多様性により引き起こされる.老化では,この産生,分解,質が変遷し,病原性を持つタンパク質への引き金を引くと考え,これを検討する.特に神経システムの特性を決定する多様なRNAの制御機構に注目する.今までの成果で,加齢性神経変性疾患において,RNA代謝機構が乱れていることが示された.さらに,vivoモデルにてRNA代謝を乱すことで,TDP-43の断片化を引き起こし,かつアポトーシスを誘導することに成功した.得られた疾患モデルに対して,生化学的,免疫組織化学的な解析を加えた.また,ヒトとマウスでは,この制御関連の塩基配列が異なるため,より理想的なモデルを作成するために,iPS由来のヒト神経細胞にて,同様の解析を加える.iPSに対し,内在性のRNA制御を乱し,RNA制御の乱れに対するヒト由来モデルを作成した.さらに,変性疾患の系統選択性は,その系統を獲得する発達過程での体細胞レベルのゲノム,エピゲノム情報の問題と考えると説明しやすい.具体的には,患者罹患組織での疾患関連遺伝子のエピゲノム情報の検討を行った。またエピゲノム変化が、RNA代謝機構のゆらぎを引き起こすことを培養細胞系で、見出した.この結果を基にヒトの脳神経にて、エピゲノム変化について検討を加え、加齢により部位毎にメチル化の程度が変化することを明らかとした。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。神経変性疾患には,有効な治療法も病態を把握する客観的マーカーもなく,その研究の推進が強く望まれている領域である.本症は,加齢により脳内の特定のシステムに特定の蛋白質が蓄積することにより引き起こされる.しかし,何故蓄積が始まるのか,そのシステム選択性はどのように規定されるかは依然として大きな謎である.認知症を引き起こす蛋白質は,生理的に存在するが,老化と共に“病原性をもった蛋白質へと変遷"し蓄積する.この課程には,“蛋白質の量的,質的な変化"を伴う.蛋白質の量は,産生と分解により制御され,産生はmRNAにより,また分解は細胞内の分解機構と,細胞外への排出機構により制御される.老化は,この産生,分解の両者を変遷させ,病原性を持つ蛋白質への引き金を引くと考え,これを検討する.本研究ではまずmRNA代謝に注目し,前頭側頭型認知症,筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因となっているTDP-43のmRNA自己調節機構を検討し,さらに脊髄運動神経におけるTDP-43 mRNAを検討した.その結果、孤発性ALSにおいてコントロールに比してTDP-43 mRNAの細胞内局在の変化を認めた.さらに、孤発性ALS運動神経細胞にて,核内にTDP-43タンパク質を欠く運動神経細胞群では,TDP-43タンパク質を核内に保つ群と比して,TDP-43 mRNAの細胞内局在の変化を認めた.神経変性疾患には,有効な治療法も病態を把握する客観的マーカーもなく,その研究の推進が強く望まれている領域である.本症は,加齢により脳内の特定のシステムに特定の蛋白質が蓄積することにより引き起こされる.しかし,何故蓄積が始まるのか,そのシステム選択性はどのように規定されるかは依然として大きな謎である.認知症を引き起こす蛋白質は,生理的に存在するが,老化と共に“病原性をもった蛋白質へと変遷"し蓄積する.この課程には,“蛋白質の量的,質的な変化"を伴う.蛋白質の量は,産生と分解により制御され,産生はmRNAにより,また分解は細胞内の分解機構と,細胞外への排出機構により制御される.老化は,この産生,分解の両者を変遷させ,病原性を持つ蛋白質への引き金を引くと考え,これを検討する.本研究ではまずmRNA代謝に注目し,前頭側頭型認知症,筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因となっているTDP-43のmRNA自己調節機構を検討し,さらに脊髄運動神経におけるTDP-43 mRNAを検討した.その結果、孤発性ALSにおいてコントロールに比してTDP-43 mRNAの細胞内局在の変化を認めた.さらに、孤発性ALS運動神経細胞にて,核内にTDP-43タンパク質を欠く運動神経細胞群では,TDP-43タンパク質を核内に保つ群と比して,TDP-43 mRNAの細胞内局在の変化を認めた.本年度はこれを更に発展させ、この細胞内局在の変化が細胞質側にシフトしていることを明確にした。この機序は、本症の神経細胞においてTDP-43の過剰産生状態に陥っていることを示唆する。現時点では問題なく,当初の予定通りに,TDP-43の病理変化の進展を,一細胞レベルで検討し、その成果を論文として投稿している。認知症を引き起こすタンパク質は,生理的に存在するが,老化と共に、特定の神経システムにおいて病原性をもったタンパク質へと変遷し蓄積する.

この課程には,“タンパク質の量的,質的な変化"を伴う.タンパク質の量は,産生と分解により制御され,産生はmRNAにより,また分解は細胞内の分解機構と,細胞外への排出機構により制御される.質的な変化は,翻訳後修飾やpolyA結合部位の選択や,選択的スプライシングによるRNAの多様性により引き起こされる.老化では,この産生,分解,質が変遷し,病原性を持つタンパク質への引き金を引くと考え,これを検討する.特に神経システムの特性を決定する多様なRNAの制御機構に注目する.RNAの制御異常遺伝子と神経疾患の関わりや前頭側頭葉変性症関連タンパク質における選択的スプライシング体の構成比率の異常等の近年明らかとされた事実は,加齢性神経疾患の共通の分子病態機序としてRNA制御機構の破綻,乱れの存在が示唆されている.本研究は,神経疾患の病因タンパク質の老化を,その神経システム特異的なRNA制御機構の破綻の面から明らかとし,これを標的とした治療法の開発を目的とする.我々は,前頭側頭型認知症や筋萎縮性側索硬化症の原因となるTDP-43について,そのRNA制御を介した自己タンパク質量制御機構を検討し.その結果,核内のTDP-43がTDP-43 mRNAの選択的polyA結合部位を変化させTDP-43 mRNAの細胞内局在と,選択的スプライシングを介したナンセンス依存性mRNA分解機構によって,その量を調節していることを明らかとした.次に,筋萎縮性側索硬化症の,核内TDP-43を失っている運動神経細胞にて,TDP-43 mRNAの細胞内局在が異なることを見出した.これらの細胞では量調節が機能していないことを明らかとした.現在までRNAの乱れについて順調に成果を上げており、本年度は論文発表を行った。認知症を引き起こすタンパク質は,生理的に存在するが,老化と共に“特定の神経システム“において“病原性をもったタンパク質へと変遷し蓄積"する.この課程には,“タンパク質の量的,質的な変化"を伴う.タンパク質の量は,産生と分解により制御され,産生はmRNAにより,また分解は細胞内の分解機構と,細胞外への排出機構により制御される.質的な変化は,翻訳後修飾やpolyA結合部位の選択や,選択的スプライシングによるRNAの多様性により引き起こされる.老化では,この産生,分解,質が変遷し,病原性を持つタンパク質への引き金を引くと考え,これを検討する.特に神経システムの特性を決定する多様なRNAの制御機構に注目する.本研究は,神経疾患の病因タンパク質の老化を,その神経システム特異的なRNA制御機構の破綻の面から明らかとし,これを標的とした治療法の開発を目的とする.今までの成果で,加齢性神経変性疾患において,RNA代謝機構が乱れていることが示された.さらに,vivoモデルにてRNA代謝を乱すことで,TDP-43の断片化を引き起こし,かつアポトーシスを誘導することに成功した.得られた疾患モデルに対して,生化学的,免疫組織化学的な解析を加え,た.また,ヒトとマウスでは,この制御関連の塩基配列が異なるため,より理想的なモデルを作成するために,iPS由来のヒト神経細胞にて,同様の解析を加える.iPSに対し,内在性のRNA制御を乱し,RNA制御の乱れに対するヒト由来モデルを作成した.さらに,変性疾患の系統選択性は,その系統を獲得する発達過程での体細胞レベルのゲノム,エピゲノム情報の問題と考えると説明しやすい.具体的には,患者罹患組織での疾患関連遺伝子のエピゲノム情報の検討を行っている。
遠隔転移に関与するエクソソームmicroRNA解析による口腔癌治療標的分子の探索

口腔癌においては頭頸部癌の中でも術後補助化学放射線療法の恩恵を受ける可能性が低く,局所頸部制御が良好であっても遠隔転移により経過不良となる場合が多い。今後の口腔癌の生存率向上のためには遠隔転移の制御が重要であると考えられる。最近,癌細胞から分泌されるエクソソームに含まれる分子が遠隔転移先の癌微小環境形成などを行うことにより癌転移において重要な役割を果たしていることが報告され,その分子の中でもmicroRNAが重要な役割を担っているのではないかと考えられる。今年度の研究実績として,高播種性口腔癌細胞の浸潤・転移とくに遠隔転移形成に関与するエクソソーム由来のmicroRNAを特定し,効率的な治療標的分子シーズを探索するために,高転移能を持つ口腔癌細胞を単離した。高浸潤能の定義としては,もともとの浸潤能の約35倍程度とした。具体的には,口腔癌細胞HSC-2, OSC19およびSAS細胞から,マトリゲルインベージョンチャンバーを用いて,高浸潤能を持つ亜型としてクローニングされた高浸潤口腔癌細胞(それぞれHSC-2-HI, OSC19-HIおよびSAS-HI)の培養上清よりそれぞれエクソソームを単離した。高浸潤能を有するかどうかは再度マトリゲルインベージョンアッセイを行うことにより検証することができ,さらにsmall RNA(miRNA)の抽出を行っているところである。エクソソームmiRNAの解析に関しては,microRNAアレイ解析を行う予定である。効率の良いアレイ解析を行うためにアレイ選択を行っているところである。高浸潤能を有する細胞を単離することに時間を要した。HSC-2細胞とSAS細胞はそれぞれ高浸潤能を有した細胞を23回のクローニングで行うことが可能であったが,OSC19細胞に関しては7回のクローニングを有した。高浸潤能細胞のクローニングに予定以上の時間と費用を要した。そのため,当初予定していた高浸潤能細胞からsmall RNAの抽出を実施できず,抽出試薬の購入の一部を見送ったため次年度使用が生じた。次年度にsmall RNA抽出を行うために必要な抽出試薬を購入する予定である。
心肥大および心筋自己抗体発現とカルシニューリンの関連

【目的】心肥大の機序としてカルシニューリンが肥大刺激による細胞内カルシウム上昇により活性化され、さらに核内のNF-ATを活性化し心肥大を生じる新たな系を見いだされた。本研究では腎高血圧性心肥大モデル動物を用いて、カルシニューリンが心筋障害や心肥大に関連するか、またカルシニューリン-NF-AT系の阻害剤であるサイクロスポリン(CsA)が心肥大を抑制するか否か検討を行った。【方法】Wistarラットの一側腎動脈を狭窄し、腎高血圧性肥大(Goldblatt)ラットを作成、血圧上昇期(術後1週)よりCsA(5mg/kg/day)を術後5週まで投与し,経時的に血圧の変化をモニタリングした。心エコー法による心肥大の進展、組織学的方法による心筋の形態学的変化を検討した。【結果】Goldblattラットで著明な血圧の上昇と心肥大の亢進を認めた(心体重比control : 3.2±0.2、Goldblatt : 4.5±0.6)。心エコー法により心室壁の肥厚、左室内腔の狭小化を認めた。加えて広範囲な心筋線維化亢進を認めた。このときカルシニューリンm-RNA発現はcontrolに比べ約1.4倍に亢進したが有意な変化ではなかった。CsA投与Goldblattラットでは収縮期血圧は200mmHg以上の高値を示した。心体重比は4.0±0.5と心肥大の改善傾向を認めたがcontrolに比し有意な差があり、心肥大の抑制作用は十分には得られなかった。CaAラットでは広範囲な心筋線維化の改善傾向を示したが、血管周囲など線維組織の残存が多く認められた。【まとめ】腎高血圧性ラットにおいて心肥大の発生に対するカルシニューリンの関与あるいはCsAによる心肥大抑制作用について明確な結果が得られなかった。最近の報告でもカルシニューリン、CsAの心肥大への関与については相反する報告がなされており、今回の結果からも心肥大発生原因の差によりカルシニューリンの関与の程度が異なることが推測された。また心筋蛋白の免疫感作による心肥大作成については、心筋抽出蛋白と骨格筋抽出蛋白による免疫感作を検討中であるが、現在まで両者ともに著明な心肥大を認めるには至っていない。(目的)心肥大の機序としてcalcineurinの活性化による刺激伝達系の重要性が考えられている。本研究では心肥大モデル動物を用いて、calcineurinが心筋障害や心肥大に関連するかを解明することを目的とする。(方法)Wistarラットの一側腎動脈を狭窄、腎高血圧性肥大(Goldblatt)ラットを作成、血圧の変化をモニタリング、心エコー法、組織学的解析により心肥大の進展を検討した。RT-PCR,法によりcalcineurineの遺伝子発現を検討した。またc-myc,c-fos,c-junの遺伝子発現を検討し、calcineurine発現が機能的なものかどうか検討した。(結果)術後5週で心を摘出し検討を行った。著明な血圧の上昇と心肥大の亢進を認め(心体重比control:3.2±0.2、Goldblatt:4.5±0.6)、特に心室壁の肥厚、左室内腔の狭小化を認めた。またANP,BNP,c-myc,c-fosのm-RNA発現亢進を認め心肥大刺激伝達系の亢進が確認された。しかしcalcineurinの発現はcontrolに比べ約1.4倍の発現亢進を認めたが有意な変化ではなかった。(まとめ)心肥大の著明な亢進を認めたもののcalcineurin発現の亢進はおおきなものではなかった。しかしaorta bandingモデルでcalcineurine発現が術後1-2週に認められることが最近の報告された。本モデルにおいても肥大初期により大きな変化が起こることが予想された。次年度には腎狭窄術早期の変化を中心に検討する必要がある。

心体重比は4.0±0.5と心肥大の改善傾向を認めたがcontrolに比し有意な差があり、心肥大の抑制作用は十分には得られなかった。CaAラットでは広範囲な心筋線維化の改善傾向を示したが、血管周囲など線維組織の残存が多く認められた。【まとめ】腎高血圧性ラットにおいて心肥大の発生に対するカルシニューリンの関与あるいはCsAによる心肥大抑制作用について明確な結果が得られなかった。最近の報告でもカルシニューリン、CsAの心肥大への関与については相反する報告がなされており、今回の結果からも心肥大発生原因の差によりカルシニューリンの関与の程度が異なることが推測された。また心筋蛋白の免疫感作による心肥大作成については、心筋抽出蛋白と骨格筋抽出蛋白による免疫感作を検討中であるが、現在まで両者ともに著明な心肥大を認めるには至っていない。
ブローカー介在型多文化家族の家庭内暴力の社会福祉学的予防システム開発に関する研究

多文化家族の夫婦間での家庭内暴力の発生メカニズムを実証的に検討するとともに、その予防に関する政策・施策の国際比較、さらには日常的な生活問題に関連する社会福祉学的な介入の指針を開発した。学術的成果として、1夫婦間の家庭内暴力に関しては、夫と妻の双方向からアプローチした。2家庭内暴力の予防的な政策や施策に関しては、欧米、オセアニア、そして東アジア地域の比較を行った。3多文化家族が直面している生活問題を、ソーシャルワークという枠組みにおいて、専門的介入に関する指針を整理した。本調査研究は、多文化家族に対する社会福祉的な介入の指針をえることをねらいに、家庭内暴力の発生メカニズムの解明を目的とし、2013年度には、韓国の調査とデータ入力、そして統計解析が行い、台湾では調査が実施された。1.調査方法:韓国では、国際結婚の仲介業者を通して結婚した韓国人の夫と外国人妻を対象に調査を行った。調査対象は韓国人夫500名、外国人妻500名で、調査期間は2013年8月-2014年3月であった。同じく台湾では、台湾人夫400名、外国人妻400名で、調査期間は2013年11月-2014年2月まで行われた。2.調査内容:1)外国人妻の属性、Husband Abuseの頻度、日常生活ストレス、攻撃性、社会的スキルで構成した。Husband Abuseは、聞き取り調査を基礎に7領域でそれぞれ3項目ずつ計21項目で配置した。2)夫の属性、Wife Abuseの頻度、妻に対する否定的な感情、攻撃性、社会的スキル、コミュニケーションスキルで構成した。Wife Abuseは、聞き取り調査を基礎に7領域でそれぞれ3項目ずつ計21項目で配置した。3.解析結果:本調査報告においては、韓国人夫と外国人妻の日常生活ストレスが配偶者虐待に影響するといった因果関係モデルを仮定し、そのデータへの適合性の検討結果を整理した。一つ、外国人妻の日常生活ストレスは夫に対する心理的虐待、言語暴力、ネグレクト、社会的虐待に関係していることが示された。二つ、夫の日常生活ストレスは心理的虐待、言語暴力、ネグレクト、社会的虐待、経済的虐待のすべての因子と関係していることが示された。従って、多文化家族のDVを予防するには、日常生活ストレスを無視できないこと、彼らの心理的特性、すなわち社会的スキルと攻撃性の特性をより客観的に把握し、ストレスを緩和のための方策が必要であることが示唆された。2014年度は前年度の量的調査に引き続き、アジア3カ国を中心とする質的調査と補足調査を行った。本調査はフローカー介在型による多文化家族の調査のため、量的にも質的にも信頼性に欠ける回答が多く含まれることから再調査によるデータ補足が行われた。また、国際結婚移住女性の送る側である中国やフィリピンなどの現地での聞き取り調査も行われ、多文化家庭を囲む多文化家族の現状を理解するなど一定の成果を上げている。特に本年度から欧米諸国の調査を予定していたが、2015年度にVienna大学で開催予定の国際学会での成果発表なども予定されているため、次年度の予定と変更するに至った。しかしながら、オークランド大学のChangzoo Song教授の協力の下、近来積極的に移民政策を取り込んでいるオークランド地域開発部を訪問し、strategic advisor Diversityの役割を果たしているAustin Kimの下、多文化社会を目指す意義および多くの課題について討論し、期待以上のデータ収集が出来た。さらに新移住者をサポートするNPO Raeburn HouseのChief、Carol Ryanをはじめ専門職員とのディスカッションし、連携多文化家庭の聞き取り調査が行われた。本年度は調査とともに社会統合のための代案を模索する次年度の課題も視野に入れ、儒教文化、家族主義、共同体意識、民族主義、地域社会などを総合的な分析視点とするソーシャルワークの東アジアモデルの構築を企図したものであった。従ってブローカー介在型多文化家族の夫婦の家族形成に関する継続意思に関連する要因を、結婚コミットメントやその前提となるサイドベット理論を踏まえた個人特性との関連で解析し、かつその解析結果を基礎とする社会福祉学的なアプローチの体系化を試みてきた。本研究は、多文化家族の生活問題のうち、夫婦間での家庭内暴力の発生のメカニズムを実証的に検討すると同時に、その予防に関する政策・施策の国際比較、さらには日常的な生活問題に関連する社会福祉学的な福祉的介入の指針を開発することを研究課題として、フランス、ドイツ、アメリカ、ニュージーランド、韓国、台湾、日本の研究者ならびにソーシャルワーカー等が参加した。学術的な成果として、夫婦間の家庭内暴力に関しては、夫と妻の双方向からアプローチしている。このようなアプローチは、従前の研究においてこの種の研究ではほとんどなされていなかったことを考慮するなら、大きな成果が得られたと推察され、今後のこの領域における研究の発展、特にペアデータに基礎をおいた調査研究等にとって、大きな示唆を与えるものと言えよう。また、家庭内暴力の予防的な政策や施策に関しては、従来は個別的で断片的にならざるを得なかった問題を、欧州、米国、オセアニア、そして東アジアを視野にいれながら、かつ各地域の研究者の協力のもとに、社会福祉学的な観点から、成果をまとめ上げることができたことは、前記地域の歴史や文化を踏まえつつも、人類に共通した社会問題にアプローチする今後の研究において、大きな示唆を与えるものと言えよう。さらに、東アジア圏の多文化家族が直面している生活問題を、ソーシャルワークという枠組みにおいて、ほとんどこれまで体系化されてこなかったニーズを軸に、福祉的介入に関する指針を整理したことは、今後のこの領域の研究に大きな示唆を与えるものと言えよう。

こうした努力は、多文化社会とは異質的規律や価値観などが複合的に共存するため、常に文化間の葛藤を引き起こす要因が内在しているからである。さらに言えば、こうした議論は異質性を同質化するのではなく、それぞれの異質性が調和するガバナンス(協治)社会を目指すことに意義があると考えている。多文化家族の夫婦間での家庭内暴力の発生メカニズムを実証的に検討するとともに、その予防に関する政策・施策の国際比較、さらには日常的な生活問題に関連する社会福祉学的な介入の指針を開発した。学術的成果として、1夫婦間の家庭内暴力に関しては、夫と妻の双方向からアプローチした。2家庭内暴力の予防的な政策や施策に関しては、欧米、オセアニア、そして東アジア地域の比較を行った。3多文化家族が直面している生活問題を、ソーシャルワークという枠組みにおいて、専門的介入に関する指針を整理した。近年、国際結婚移住女性および多文化家族に対する社会的関心が高まる中、ブローカー介在型多文化家族に対する社会的認識も変わりつつある一方、未だ多くの地域では先入観や偏見による視線が感じられるのが状況である。このような状況の中で、本調査が順調に進んでいる理由としては、アジアの多くの地域で信念と希望を抱くソーシャルワーカーの使命感が背景にあると思う。韓国のように「多文化家族支援センター」のような組織はないものの個別に関係を持ちながら連携している私的ネットワークの力量は計り知れないものである。その結果、今回の研究調査が概ね順調に行われている。今後の課題としても多くのアジアや欧米を含む多文化専門家のネットワークつくりは現代社会に大いに貢献できることを信じている。27年度が最終年度であるため、記入しない。国際福祉、社会福祉1.質的調査研究:最終年度の質的調査として、欧米諸国の専門機関における家庭内夫婦間暴力の予防対策の実情について聞き取り調査ならびに政策と施策に関する資料の収集を行う。このとき欧米諸国のうち、研究協力者であるパリ第5大学Anne-Marie Guillemard名誉教授、デュッセルドルフ大学島田信吾教授、アメリカン大学Bette J.Dickerson准教授、オークランド大学のChangzoo Song教授の協力の基でフランス、ドイツ、アメリカのアプローチについて聞き取り調査を行う。2.量的調査研究:最終年度の量的調査に関しては、前年度の解析を基礎に、東アジア3地域のブローカー介在型多文化家族において発生する家庭内夫婦間暴力に共通して関連性が明らかとなった変数を用い、個々の心理的虐待行動を従属変数とする予測モデルの開発を試みる。さらに、こうした3年間の研究成果を基礎に、ブローカー介在型多文化家族の家庭内夫婦間暴力に関する社会福祉学的な予防システムを新たな視座からモデル化する。
腸閉塞モデルマウスにおける大建中湯の有効性とその作用機序

大建中湯(DKT)のどの生薬がPOIモデルの抗炎症作用に対して最も重要なのかを検討した。そこで、DKTの構成生薬一味ずつ投与した場合に、POIモデルにおけるマクロファージ浸潤抑制作用と好中球浸潤抑制作用が変化するのかを検討した。その結果、乾姜にマクロファージ浸潤抑制作用があることが明らかとなった。さらに、乾姜がPOIにおけるDKTのマクロファージ浸潤抑制を介した抗炎症作用の活性生薬として同定された。乾姜の抗炎症作用は、5-HT4Rを介したアセチルコリ分泌促進を介したα7nAChRの活性化によることが示された。大建中湯(DKT)は術後腸管麻痺(POI)マウスモデルにおいて回腸の外科的な摩擦刺激(intestinal manipulation; IM)による腸管運動能の遅延を有意に改善させた。IMを施行した回腸筋層部ではCD68陽性細胞数とMPO陽性細胞数が増加し、マクロファージと好中球の浸潤が示唆された。MPO活性もIM後に増加した。DKTはマクロファージと好中球浸潤を有意に抑制し、MPO活性を減少させた。IM 3時間後においてTNF-α、MCP-1のmRNA発現は上昇したが、DKTによりTNF-α、MCP-1のmRNA発現が抑制された。α7ニコチン性アセチルコリン(nACh)受容体阻害剤のメリルリカコニチンクエン酸塩(MLA)の投与はDKTの抗炎症作用を有意に抑制した。さらに、α7nACh受容体ノックアウトマウスではDKTのマクロファージ浸潤抑制効果が有意に減弱した。以上の結果より、DKTは消化管運動機能亢進作用に加えて、抗炎症作用を示すことでPOI治療効果を示すことが初めて明らかとなった。その作用機序の一部としてセロトニン(5-HT3)受容体と、または、5-HT4受容体刺激によりコリン作動性筋層間神経叢からのAch分泌が促進し、このAChが炎症により活性化したマクロファージ細胞膜上のα7nACh受容体を活性化し抗炎症作用を発揮する可能性が示唆された。結論として、DKTは消化管運動改善作用に加え、抗炎症作用を持った新しいPOIの治療薬となると考えられる。我々は大建中湯(DKT)の術後腸管麻痺に対する治療効果の作用機序を検討し、DKTは消化管運動機能亢進作用に加えて抗炎症作用を示すこと、その作用機序の一部はα7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化によるマクロファージ浸潤抑制作用によることを明らかにした。しかし、DKTの抗炎症作用の薬効に関係する活性成分については明らかでない。そこで、DKTの処方中の各生薬単味や特定の生薬一味抜きにしたDKTを用いて、POIモデルマウスにおける抗炎症作用に対する作用を検討し、抗炎症性の活性を持つ生薬を同定しようと試みた。その結果、外科的刺激(IM)を施行した回腸筋層部ではCD68とMPO陽性細胞数が増加し、マクロファージと好中球の浸潤が認められた。DKT去人参の投与では抗炎症作用を維持していたが、乾姜、山椒、膠飴を除いて煎じた他の一味抜きDKTは、抗炎症作用を示さなかった。一方、一味投与による検討から、乾姜一味の投与でDKTと同等のマクロファージ浸潤抑制作用を示した。以上のことから、POIにおけるDKTの抗炎症作用において、マクロファージ浸潤抑制作用には乾姜成分が関与する可能性が考えられた。本研究では、大建中湯(DKT)のどの生薬がPOIモデルの抗炎症作用に対して最も重要なのかを検討した。そこで、DKTの構成生薬一味ずつを投与した場合に、POIモデルにおけるマクロファージ浸潤抑制作用と好中球浸潤抑制作用がどう変化するのかを検討した。乾姜がPOIにおけるマクファージ浸潤を介した抗炎症作用の主たる成分と分かったので、DKT同様に実験して確認した。その結果からPOIモデルにおける乾姜のマクロファージ浸潤抑制効果にα7nAChRが関与することが示された。さらに、5-HT4R KOマウスを用いて乾姜のマクロファージ浸潤抑制効果がどう変化するのかを検討したところ、KOマウスでは乾姜のマクロファージ浸潤抑制効果が消失した。このことから、本研究で乾姜が5-HT4Rを活性化することが始めて明らかとなり、また、乾姜のマクロファージ浸潤抑制作用はα7nAChRを直接刺激するのではなく、5-HT4Rの活性化により筋層間神経叢のコリン作動性神経からのAch分泌を促進し、このAchが炎症により活性化したマクロファージ細胞膜上のα7nAChRを活性化して抗炎症作用を発揮する可能性が示唆された。結論として、乾姜がPOIにおけるDKTのマクロファージ浸潤抑制を介した抗炎症作用の活性生薬として同定された。

そこで、DKTの構成生薬一味ずつ投与した場合に、POIモデルにおけるマクロファージ浸潤抑制作用と好中球浸潤抑制作用が変化するのかを検討した。その結果、乾姜にマクロファージ浸潤抑制作用があることが明らかとなった。さらに、乾姜がPOIにおけるDKTのマクロファージ浸潤抑制を介した抗炎症作用の活性生薬として同定された。乾姜の抗炎症作用は、5-HT4Rを介したアセチルコリ分泌促進を介したα7nAChRの活性化によることが示された。研究期間内に明らかにしようと計画していた項目についての結果が得られ、学会発表で成果を発表することができている。漢方薬学DKTの抗炎症作用において、そのマクロファージ浸潤抑制作用に関与する可能性が考えられた乾姜について、α7nACh受容体や5HT受容体を中心とした詳細な分子機構を明らかとしていく。1)マウス術後腸管麻痺(POI)モデルに大建中湯(DKT)を投与し、消化管運動機能の解析、MPO活性の測定、筋層部におけるMPO陽性細胞数の検討、CD68陽性細胞数の検討、炎症誘導性サイトカインの検討がすべて終了した。2)DKTのPOIにおける抗炎症作用がマクロファージのコリン作動性神経α7nACh受容体や5HT3受容体の抑制を介している可能性を、各抑制剤を用いて検討し、抗炎症作用がコリン作動性神経α7nACh受容体の抑制を介する作用であるか、ノックアウトマウスを用いた検討も終了し、その結果解析により抗炎症作用とPOI改善の機序の詳細が明らかとなった。調達方法の工夫などにより、当初計画より経費の使用が節約できた。学会発表の開催が現住所の近隣で行われた為、旅費などがほとんどかからなかった。大建中湯(DKT)の構成生薬単位でもマウス術後腸管麻痺(POI)に有効性を示すか否か、あるいは、各構成生薬のうち1種類を抜いた場合、マウスPOI抑制効果が消失するのか否かを検討する。合わせて、想定有効主成分での検討も行う。これらの検討により、DKTのPOIに対する抗炎症作用における有効生薬と有効成分を同定することが今後の課題である。次年度は研究成果発表を行う機会が多く、学会発表の開催場所も現住所から離れた遠隔地で開催される予定がある為、旅費や論文発表における英文校正費、掲載費などに多くの費用がかかると予想される。また、試薬などの消耗品も残量が無くなっていたり、ハサミ等の器具類についても劣化で作業に支障が出ていることから新たに購入する必要もあり費用がかかると考えられる。試薬等新規購入しなくても研究室在庫のものを使用することが出来、節約することが可能であった為、予定よりも使用金額が少なくても研究が順調に進んだ。今後は新規に試薬等の購入が予定される為、翌年度分として請求した助成金と合わせた金額が研究を進めて行く上で必要となる。
左室肥大心筋における虚血再灌流障害の発生機序と過分極心停止法による心筋保護

背景と目的:心臓外科手術における心筋保護法の進歩により、手術後の心機能も改善しているが、著明な左室肥大心筋では心筋虚血障害のため術後低心拍出量症候群の合併や不整脈による死亡例もみられる。左室肥大心筋において虚血再灌流障害に関わる白血球と冠動脈内皮障害に関して解析し、その軽減策を白血球除去フィルター使用、蛋白分解酵素阻害剤投与、カリウムチャネル開口薬、選択的好中球エラスターゼ阻害剤などを用いて検討した。ATP感受性カリウムチャネル開口薬の過分極による心停止心筋保護、再潅流障害予防効果についても検討した。方法:ウサギ摘出心をランゲンドルフ回路で潅流し、左室内にラテックスバルーンを拡張させて一定の左室拡張末期圧に対する収縮力を評価する実験モデルを確立した。サポートアニマルを用いた交叉循環回路とし最初にコントロールの心機能を測定し、心筋保護液を投与し4時間心停止後血液による再潅流後に心機能を測定しコントロールの心機能と比較検討した。再潅流障害の程度を心機能、走査電顕による冠動脈内皮障害および過酸化脂質の定量より検討した。結果:無処置群では左室収縮力(Developed Pressure)は4時間心停止後コントロールに対し、再潅流60分目には約40-50%に低下し、冠動脈内皮は剥離脱落が認められた。白血球除去フィルターを用いた白血球除去血液による再潅流を行った群では、収縮力は80%にまで改善し冠動脈内皮障害も著明に改善された。蛋白分解酵素阻害剤であるウリナスタチンによる再潅流を行った群では、収縮力は80%にまで改善した。蛋白分解酵素阻害剤であるナファモスタットによる再潅流を行った群では収縮力は70%にまで改善した。カリウムチャネル開口薬や選択的好中球エラスターゼ阻害剤による再潅流群では、収縮力は75%の改善であった。総括:左室肥大心において長時間の心停止を要する場合、現在の標準的心筋保護法では左室収縮力の低下や冠動脈内皮障害が認められ、心筋保護としては不十分であった。再潅流時に白血球除去フィルターや蛋白分解酵素阻害剤やATP感受性カリウムチャネル開口薬など薬物処理を施し、再潅流障害に対処すべきである。またATP感受性カリウムチャネル開口薬の過分極による心停止心筋保護と再潅流障害予防効果の組み合わせは、高カリウム心停止法にかわる新しい心筋保護法として有効であることが示された。背景と目的:心臓外科手術における術中心停止中の心筋保護法の進歩により、心臓外科手術成績も向上してきた。しかしながら、特に長時間の心停止を要する場合や心筋肥大症例など危険因子のある症例で、開心術後心不全のために補助循環を要したり、あらゆる努力も報われず死亡する症例も存在する。

そこで、開心術中の心筋保護法による心停止、虚血再灌流障害を動物実験において行い、その虚血再灌流障害に関わる白血球と内皮障害に関して解析し、その軽減策を、白血球除去フィルター血再灌流、蛋白分解酵素阻害剤投与、カリウムチャンネル開口薬を用いて検討した.方法:ウサギ摘出心をランゲンドルフ回路で潅流し、左室内にラテックスバルーンを挿入しバルーンを拡張させ左室拡張末期圧に対する収縮力で評価する実験モデルを確立した。潅流液は従来のクレブス液では白血球やサイトカインなどの因子にかけるので、サポートアニマルを用いた交叉循環回路とし血液を灌流した。摘出心のベースラインデータとして収縮力などを測定後、臨床開心術に準じてセントトーマス液を30分毎に投与し4時間の心停止とした。この間もサポートアニマルの血液をランゲンドルフ回路に灌流し続け開心術での人工心肺による白血球の活性化を模擬的に行った。この活性化された白血球を含む血液を4時間の心筋保護液による心停止後再灌流し、心収縮力を測定、冠動脈内皮障害を走査電子顕微鏡で解析した。結果:左室収縮力は4時間の心筋保護液による心停止前に比べ約40-50%に低下した。冠動脈内皮は剥離脱落が目立った。白血球除去血で再灌流すると、収縮力は80%程度にまで改善し冠動脈内皮障害は顕著に軽減された。また、蛋白分解酵素阻害剤であるウリナスタチンを投与すると、収縮力は80%程度まで回復し、冠動脈内皮障害も軽減された。カリウムチャンネル開口薬のニコランジルを投与すると、収縮力は75%程度に回復し、冠動脈内皮障害も軽減された。総括:長時間の心停止を要する場合、現在の心筋保護法では、左室収縮力低下や冠動脈内皮障害を防ぐには不十分である。虚血後再灌流の際、人工心肺で活性化された白血球が再灌流障害を増長していると考えられる。各種薬剤の投与方法とその効果を明らかにし、臨床応用することが重要である。左室肥大例では短時間の心停止でもより顕著な左室収縮力障害、拡張障害が懸念され、更なる検討が必要である。背景と目的:心臓外科手術における術中心停止中の心筋保護法の進歩により、心臓外科手術成績も向上してきた。しかしながら、特に長時間の心停止を要する場合や心筋肥大症例など危険因子のある症例で、開心術後心不全のために捕助循環を要したり、あらゆる努力も報われず死亡する症例も存在する。そこで、開心術中の心筋保護法による心停止、虚血再灌流障害を動物実験において行い、その虚血再灌流障害に関わる白血球と内皮障害に関して解析し、その軽減策を、白血球除去フィルタ-血再灌流、蛋白分解酵素阻害剤投与、カリウムチャンネル開口薬を用いて検討した。方法:ウサギ摘出心をランゲンドルフ回路で灌流し、左室内にラテックスバルーンを挿入しバルーンを拡張させ左室拡張末期圧に対する収縮力で評価する実験モデルを確立した。
文化変容の多層化に伴う性感染症流行拡大とその制御：共同体エフィカシー強化の効果

ヒトの移動、物流、情報ネットワークは急速に拡大しており、これに伴う疾病リスクが増大している。社会の変化と共に発生する文化変容に伴う疾病リスクは急速に拡大している。ヨルダンでは宗教的背景から婚外性交渉に対して保守的な習慣があるが、国際工業特区の男性労働者を対象とした調査の結果は、ヨルダン人の婚外性交渉は外国人と同様に行われていること、外国人と接する機会が多いこととの関係を示した。タイ王国の全国の受療登録データの分析により、マラリア、結核、性感染症の受療登録割合がタイ人より外国人に高く、移民労働者の健康リスクを明らかにした。文化的多様性、労働環境や生活環境をふまえた対応が不可欠である。ヒトの移動、物流、情報ネットワークは急速に拡大しており、これらの影響を受けてヒトの疾病リスクが増大している。社会の変化と共に発生する文化変容に伴う疾病リスク、特に性感染症の罹患リスクの増大は多層的に発生し、急速に拡大している。社会の変化とともに発生する文化変容に伴う疾病リスク、特に性感染症の罹患リスクの増大は多層的に発生し、急速に拡大している。多層的な文化変容とこれに伴う疾病リスク増大の計測は、疾病流行を制御しようとする地域プログラムの開発に不可欠である。平成24年度の研究では、ヨルダン国のAl-Hassan地区にある工業特区の11の工場労働者の就労1年以上の18歳以上の男性労働者3,313人から南アジアからの男性の外国人労働者223人および男性の国内労働者396人をそれぞれ無作為抽出して対象とし、社会的プロフィール、労働条件、ライフスタイル、文化変容適応度、主観的健康に関する質問紙調査、性感染症罹患状況検査、血球検査を行った。Chlamydiatrachomatics IgA抗体価IgG抗体価者陽性割合はそれぞれ、外国人労働者6.3%、45.2%、国内労働者17.1%、41.0%、HBsウイルス抗原陽性者割合は外国人労働者0.8%、国内労働者3.9%、HIV陽性者は外国人、国内労働者共にいなかった。外国人労働者は国内労働者より長時間労働であり、主観的健康状態は外国人労働者の方が悪かった。異なる国籍の労働者が集まる工業特区での環境条件が多様な文化との接触の機会をもたらし、外国人労働者、国内労働者共に、Chlamydia trachomaticsの高い感染履歴と関係することが示唆された。ヒトの移動、物流・情報ネットワークの拡大に伴う工場内の労働環境と、居住地域の環境の多様性を踏まえ、職場と地域単位による包括的な健康教育と健康管理を推進する手法を検討した。平成25年度の研究では、ヨルダン国のAl-Hassan地区にある工業特区の11の工場労働者の就労1年以上の18歳以上の男性労働者3,313人から抽出した男性の外国人労働者378人および男性の国内労働者222人を対象として実施した調査対象者について、クラミジア抗体検査の精査を行った。Chlamydia trachomatics (C. trachomatis)IgA抗体価IgG抗体価者陽性割合はそれぞれ、外国人労働者3.4%、18.8%、国内労働者12.6%、19.8%、Herpes simplex virus-2 IgG抗体陽性割合は、外国人労働者24.4%、国内労働者31.2%であった。C. trachomatics抗体価陽性と配偶者以外との無防備な性交渉の経験を有することの間に有意な関係が示され、国内労働者の内、しばしば外国人と食事をとる者はC. trachomatics抗体陽性が有意に多かった。ヨルダンでは宗教的背景から婚外性交渉に対して保守的な習慣があると信じられていたが、調査結果はヨルダン人労働者のC. trachomatics感染履歴が、外国人労働者と同等であることが示し、外国人と接する機会が多いこととの関係が示唆された。文化変容の多層化に伴う性感染症の流行拡大を制御するためには、文化的多様性をふまえた性感染症の予防に関する教育機会、相談の機会の確保の必要性が示唆された。平成26年度の研究では、タイ王国の全国の受療登録データの分析により、18歳以上の外国人とタイ人の疾病登録状況を分析した。

コレラ、マラリア、結核、性感染症の受療登録割合がタイ人より外国人に高く、移民労働者の健康リスクを量的に把握した。その他の疾病においては大きな差異が認められなかった。同国では低所得者への医療費補助はタイ人のみならず外国人にも適応し、また入国時の健康診査を実施して健康管理を行っている。労働者の健康推進に一定の効果が認められたが、疾患による罹病リスクの差異が存在し、労働環境や生活環境をふまえた健康教育、疾病予防、医療確保が必要であることが示唆された。ヨルダン国のAl-Hassan地区にある工業特区の11の工場労働者の就労1年以上の18歳以上の男性労働者3,313人を対象として実施した性行動に関する調査結果に基づき、性感染症に関する知識、性行動、健康状態、労働環境との関係を精査した。無防備な性交渉の経験者は、国内労働者31.8%、外国人労働者35.6%、と同様の割合であった。この内、国内労働者59.2%、外国人労働者68.1%が、工業特区での仕事に就いてから無防備な性交渉を始めていた。ヨルダンでは宗教的背景から婚外性交渉に対して保守的な習慣であると信じられていたが、調査結果はヨルダン人労働者の婚外性交渉は、外国人労働者と同等で行われていることが示され、外国人と接する機会が多いこととの関係が示唆された。文化変容の多層化に伴う性感染症の流行拡大を制御するためには、文化的多様性をふまえた性感染症の予防に関する教育機会、相談の機会の確保の必要性が示唆された。26年度が最終年度であるため、記入しない。公衆衛生学国際保健学産業保健学26年度が最終年度であるため、記入しない。ヨルダンにおける工場労働者の健康調査が予定以上に進捗し、調査の実施と検査結果の解析に加えて、「ヘルシーワークプレース」のガイドライン作成と労働者と家族を対象としたプログラムの検討まですすめることができ、当初の計画以上に進展している。ヨルダンの工場労働者の健康調査結果に基づき、性感染症、精神的健康に関するデータを分析し論文をとりまとめた。「ヘルシーワークプレース」のガイドラインを、ベトナム、カンボジア、に適用して労働者と家族を対象としたプログラムの検討をすすめた。アセアン地域の急速な経済成長に伴い、タイ国の外国人労働者の数が急増していること、外国人労働者を対象とする先進的プログラムが存在することから、タイにおける調査の計画を検討している。研究計画の内容として、当初の計画以上に進展している。ベトナム、カンボジアの外国人労働者、日本国内の外国人労働者の労働条件と健康課題について調査を行い、文化変容と疾病リスク増大の関係について分析を行う。アセアン地域で外国人労働者が急増しているタイにおける外国人労働者の労働条件と疾病構造について調査を行い、文化変容と疾病リスク増大の関係、外国人労働者の健康保護の介入方法について検討を行う。平成24年度の残余の基金と平成25年度の基金、補助金は、平成24年度の最後に検査を開始して平成25年度に完了した抗体検査実施の経費、ベトナム、カンボジアの調査旅費、論文投稿の経費として使用する。ヨルダン、ベトナムの調査は現地研究者の協力で、研究遂行が可能となった。タイの外国人労働者の調査の計画に着手した。
意味のデフレーショナリー理論の研究―ウィトゲンシュタイン意味論の理論化の試み―

本研究では,後期ウィトゲンシュタイン(Ludwig Wittgenstein)の洞察の核心を抽出して独自に意味についての理論(「意味のデフレーショナリー理論DMLW」)を構成し,DMLWについて次のような研究をおこないました.1初期・中期のLW自身の見解を含めてDMLWに対立する最も有力な意味についての理論の観点からDMLWの妥当性と整合性を詳細に検証しそれによって理論的な精緻化を進めた.2現代の意味論における重要な論争がもたらすいくつかの問題についてDMLWの観点からそれらをどのように解明できるかを考察しそれによってDMLWを現代の意味の諸理論に位置づけそれらとの論理的な関係を解明した.本研究では,後期ウィトゲンシュタインの洞察に基づく意味論を「意味のデフレーショナリー理論(以下DML)」と名づけ、その理論化の可能性を探究してきました.DMLは「論理的に可能な無数の選択肢の中から記号のただひとつの適用を根拠づけるその記号の「意味という実体」は存在しない」というテーゼ(意味の反実在論)とそこからの4つの帰結([1(意味の成立条件)],[2(相対的な懐疑論的帰結)],[3(全面的懐疑の否定)],[ 4(私的言語批判)])をその基底としています.今年度はまず,DMLの[帰結2][帰結3]が後期ウィトゲンシュタインの意味論と整合的であること,さらにウィトゲンシュタイン自身が明示していない[帰結1]と[帰結1の補足条件]を詳細に展開することによって,DMLの理論的な正当化と精緻化を試みました( "Exposition of Two Forms of Semantic Skepticism: Wittgenstein's Paradox of Rule Following and Kripke's Semantic Paradox" 2014).次に,DMLのテーゼ→帰結4(私的言語批判)→独我論論駁,という論理的関係の特質をより精確に研究し正当化するために,DMLのテーゼの否定(意味の実在論)→帰結4の否定(私的言語の擁護)→独我論の擁護,という対称的な推論関係が成立することの論証を試みました(口頭発表(「独我論は論駁されたのかー意味の実在論と反実在論との対立の帰趨ー」2014/11/15).その後,[研究目的2] (ウィトゲンシュタインにおける指標詞「私」の考察の変遷とDMLの関係の研究)のstep1(『論理哲学論考』における指標詞「私」の消去と真理条件意味論および私的言語の擁護との関係の考察)の研究を進め,その成果の一部を論文"'Solipsistic' Realism via the Logic of Tractatus"にまとめました(現在投稿中).今年度は,まず「研究目的2」(LWにおける指標詞「私」と意味論(DML)の論理的関係とその変遷についての探究)のstep1(『論理哲学論考』(TLP)における指標詞「私」の消去とこの時期の真理条件意味論および私的言語の擁護との関係の考察)に取り組みました.そして,TLPは1指標詞「私」を有意義な命題の集合から完全に排除している,2DMLのテーゼ「意味の反実在論」を否定する「意味の実在論」を採用している,3それら(12)によって特異な仕方で独我論(あるいは「独我論と実在論の一致テーゼ」)を擁護している,という見解を得てそれに一定の論拠を与えることできました.("'Solipsistic' Realism via the Logic of Tractatus" 2015)引き続いて「研究目的2」のstep2(『哲学的考察』(PB)の時期における無主体用法としての「私」と検証主義的意味論の関係の考察)に取り組んで,LWが哲学を再開した後,すくなくとも1930年末頃までは,TLPにおいて明らかになった欠陥(「要素命題の相互独立性のテーゼ」)を補う論理的な枠組みにおいて,上記123が継承されていることを検証しました.その研究成果の一部として,PBにおける「意味の実在論」のデフレーショナルな特質を解明し,"Deflationary Semantic Realism in Early `Middle' Wittgenstein"にまとめました(現在投稿中).さらに,口頭発表「意味の反実在論と私的言語批判ー『哲学探究』における意味論と感覚論ー」(2016)では,『哲学探究』(PI)の規則論と感覚論(§243315)との論理的関係の解明を通じてDMLのテーゼ「意味の反実在論」が[ 4.私的言語批判](→「独我論論駁」)を含意することを論拠づけました.本研究の[研究目的1, 3]は現代意味論の外在的観点から,また[研究目的2]はウィトゲンシュタインによる指標詞「私」の考察の系譜という内在的観点からそれぞれDMLの可能性を探究するものです.これらの目的は相対的に独立しているので1年目は現在の研究の進捗状況に最も適合していると考えられる[研究目的2]に主に取り組み,基本的には2年目もそれを継続しました.[研究目的2]に当初の計画より時間をかけているのは,それが想定されていた以上に困難だからではなくむしろその探究を通じて,本研究の目的(DMLを意味論として可能な限り精緻に理論化していくこと)を推進していくために,想定されていた以上の有益な研究成果が得られていること,それにともなって追究に値する諸問題が派生しているからです.

[研究目的2]の追究による有益な研究成果としては,1DMLのテーゼ「意味の反実在論」と正対しており,かつLW自身がPI以前に支持していた「意味の実在論」の内実の解明が進んでいること,21を通じて,有意義な命題の集合への指標詞「私」の導入を許容するかしないかがDMLのテーゼ「意味の反実在論」を帰属できる時期のLWと「意味の実在論」を帰属できる時期のLWを分かつきわめて重要な特質であること(暫定的な仮説),また31をつうじてDMLのテーゼ「意味の反実在論」を否定するPI解釈者およびLW研究とは独立に意味論研究を推進している現代の言語哲学者が支持する「意味の実在論」の内実,そしてそれらの「意味の実在論」とDMLのテーゼとの差異の具体的解明が進んでいること,などをあげることができます.また以上のような[研究目的2]の深化は,現代意味論におけるDMLの位置づけに一定の解明を与えることにも間接的に寄与しています.したがって,それによって[研究目的1, 3]が間接的に推進されていると言うことができます.その意味では研究の内実としては進捗は順調です.本研究では後期ウィトゲンシュタイン(LW)の意味に関する洞察に基づく意味論「意味のデフレーショナリー理論」(DMLW)の理論化の可能性を探究してきました.今年度は特に2つの[研究目的1](DMLWと対立する真理条件意味論との関係の探究),[研究目的2](指標詞「私」とDMLWの関係の探究)を通じてDMLWをさらに精緻化するとともに次の3つの観点から正当化しました.まず「研究目的2」step2に取り組みLWが哲学を再開した後(1930年末頃)TLPにおいて明らかになった欠陥を修正する枠組において,1指標詞「私」を有意義な命題の集合から完全に排除していること,2「意味の実在論」を採用していること,3それによって特異な仕方で独我論を擁護していることを検証しました.その過程でPBの「意味の実在論」のデフレーショナルな特質を解明し,草稿"Deflationary Semantic Realism in Early `Middle' Wittgenstein"としてまとめました(現在投稿準備中).次に『哲学探究』(PI )の規則論と感覚論(§243315)の論理的関係の解明を通じてDMLWの「意味の反実在論」が「私的言語の不可能性」(→「独我論論駁」)を含意することを論拠づけました.その研究成果の一部について口頭発表(「意味の反実在論と私的言語批判ー『哲学探究』における意味論と感覚論ー」(2016/5))をおこないました.さらに上記のPI規則論と感覚論との論理的関係の探究に基づいて,PIにおいて解釈が紛糾している§202について新しい解釈を提示するとともに,PI規則論と感覚論の論理的関係に新しい解明を与え,その内容について口頭発表“Why Is It Impossible to Follow a Rule `Privately'?" (2016/7)をおこないました.本研究では,後期ウィトゲンシュタイン(Ludwig Wittgenstein)の洞察の核心を抽出して独自に意味についての理論(「意味のデフレーショナリー理論DMLW」)を構成し,DMLWについて次のような研究をおこないました.1初期・中期のLW自身の見解を含めてDMLWに対立する最も有力な意味についての理論の観点からDMLWの妥当性と整合性を詳細に検証しそれによって理論的な精緻化を進めた.2現代の意味論における重要な論争がもたらす