hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
画像特徴量の自動生成を用いた医用画像からの病変検出システムの自動開発

実験的な検証の結果,97.2%の精度で20LMの認識を行うCNNを得るに至った.この研究成果は,2019年6月の国際会議で発表予定である.LMを認識するCNNの初期学習についてのさらなる検討を重ねつつ,事前学習したCNNの病変認識への利用に関する検討にも着手する.具体的には,LMの認識問題を事前学習済のCNNを病変認識問題にFine Tuningする方法や,同様の事前学習済CNNが出力する特徴量をSVMなど異なる識別関数の学習に用いる方法:転移学習(Transfer Learning)の検討を行う.また,CNNによるLM認識処理をベースとした特徴量生成処理以外にも,正常解剖構造の学習を基盤とした特徴量生成手法を検討する.検討事項は,畳み込みオートエンコーダ(CAE)による正常構造アピアランスの次元削減などを計画してする.また,得られた特徴量自動生成手法の導入によるCADeシステムの汎用的自動開発フレームワークのアップデートと,新しいフレームワークで得られるCADeシステムの性能評価も予定している.得られた性能評価結果は,特徴量生成処理の改善にフィードバックし,より有用な特徴量生成処理の実現を目指す.平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
胎児期および乳児期の抗菌薬曝露と小児喘息・アレルギー疾患発症に関する薬剤疫学研究

本研究の目的は、胎児期および乳児期における抗菌薬曝露と小児喘息・アレルギー疾患発症との関連を明らかにすることであった。本研究では、株式会社日本医療データセンターのレセプトデータを用いて、後方視的コホート研究のデザインにより検討した。結果から、胎児期の抗菌薬曝露は子の小児喘息発症にはほとんど関連が見られなかったものの、乳児期の抗菌薬の曝露は、弱い関連がみられた。しかし本研究では、抗菌薬の処方の詳細な状況は考慮できておらず、適応の交絡が除去できていない可能性がある。また、レセプトデータによる検討のため小児喘息の定義に一定の誤分類が生じている可能性もあり、今後のさらなる検討が必要と考えられた。我が国の小児喘息の有症率は4%10%程度とも推定され、疾患の発症に関連する因子を検討することは重要である。これまで、疾患発症に寄与する因子として、家族歴や性差などの個体因子、ダニや埃・大気汚染などの環境因子が指摘されてきたが、近年の欧米における検討で、胎児期や乳児期の抗菌薬曝露と小児喘息発症との関連が示唆されている。小児への抗菌薬の使用については、米国などが慎重な姿勢を取っている一方で、我が国の小児領域では高い頻度で処方されているとの指摘がある。抗菌薬の過剰使用は多剤耐性菌や新型耐性菌の出現を引き起こすが、近年の集団保育の拡充を背景として、我が国の乳幼児では耐性化が進んでいるとの指摘もあり、排泄物等を経由した環境への影響も懸念される問題である。そのため本研究では、胎児期および乳児期における抗菌薬の処方実態を記述するとともに、抗菌薬曝露と小児喘息・アトピー性皮膚炎・アレルギー性鼻炎発症との関連の有無について、大規模レセプトデータベースにより明らかにすることを目的とした。初年度は、既に入手しているデータセットを用いて、母子の情報の連結、薬剤・傷病名の特定といったデータハンドリングを行い、解析用データセットを作成した。解析においては、まず、乳幼児における抗菌薬の処方実態を記述し、レセプトデータで得られる変数を用いて処方に関連する因子を探索的に検討した。次に、胎児期および乳幼児期の抗菌薬処方と小児喘息発症に関連が見られるか、統計学的に検討を行った。得られた結果については、論文にまとめ国際誌に投稿した。主要解析までを終え、論文の投稿や学会発表の準備を進めている。乳幼児への抗菌薬の処方実態に関する論文については、採択され出版待ちの状態である。胎児期および乳幼児期の抗菌薬の処方と小児喘息発症に関する論文については、国際誌へ投稿中である。本研究の目的は、レセプトデータベースを用いて、我が国の小児に対する抗菌薬の処方実態を把握し、さらに、胎児期および乳児期における抗菌薬曝露と小児喘息発症との関連の有無を明らかにすることであった。1)未就学児の抗菌薬の処方実態の記述解析の結果、児へ抗菌薬の外来処方の特徴として、第3世代セファロスポリンやマクロライド系など広域抗菌薬の処方が多いこと、急性上気道感染症や急性気管支炎の病名の付与は10%程度付与されていることが明らかとなった。さらに、かぜ症候群と推測される急性上気道炎に対する抗菌薬の処方は、時間外受診で1.5倍程度、小児科以外の診療科で2倍多く見られることが明らかとなった。この結果は、英国の医学雑誌Journal of Public Healthに投稿し、掲載された。2)抗菌薬曝露と小児喘息発症に関する検討結果として、胎児期および乳幼児期の抗菌薬曝露は子の小児喘息発症に弱い関連が見られた。しかし、胎児期の抗菌薬の曝露は、3歳以降の小児喘息発症との関連が消失すること、また3歳未満の関連の点推定値が1に近く関連があるとはいえない結果であった。一方、乳児期の抗菌薬の曝露は、その後の小児喘息発症と関連がみられた。3歳までの発症に関するハザード比は2.43、3歳以降の発症に関するハザード比は1.23であった。また、抗菌薬の種類別による検討から、特に3歳未満児の小児喘息発症について、マクロライド系抗菌薬使用との関連が見られた。以上の結果は、ヨーロッパアレルギー学会誌(Pediatric Allergy and Immunology)に投稿し、採択された。初年度得られた主解析の結果を踏まえて、次年度は乳児期の抗菌薬使用とアトピー性皮膚炎・鼻炎発症との関連を検討する予定である。また、薬剤疫学研究に伴う各種バイアスについても検討を深めると共に、得られた成果を国内外の学会で発表する予定である。薬剤疫学28年度では、国際会議が近隣地域で開催されたため予定より出費額が少なく、特に旅費に関して未使用額が生じた。29年度では、解析結果を国内外の雑誌や会議で発表することを考えており、未使用額はその経費に充てることとしたい。
口腔扁平上皮癌におけるtRNA修飾の網羅的解析及び機能解析と新規治療法の開発

口腔扁平上皮癌患者の臨床検体の腫瘍部及び周囲正常組織を用いてtotal RNAを精製し、質量分析装置を用いてtRNA修飾の網羅的解析を行った。その結果、ある修飾において腫瘍部が周囲正常組織と比較して優位に増加していることがわかった。そこで、この修飾と患者毎の臨床データを照らしあわせて検討を行ったところ、T分類、stage分類において統計学的に優位な正の相関関係を認めた。次に口腔扁平上皮癌の細胞株であるSASを用いて実験を行った。siRNAを用いてこのtRNA修飾特異的な修飾酵素をノックダウンし、機能解析を行った。siRNAの導入により、mRNAは25%まで低下し、それに伴いtRNA修飾が減少していることが確認された。また、この特定の修飾酵素をノックダウンすることによりミトコンドリアタンパクであるMTCO1の発現量が低下することがわかった。さらに、WST assayを行い腫瘍の浸潤能を調べた。その結果、特定の修飾酵素をノックダウンすることによって浸潤能の低下を認めた。5-FUに対する感受性が増大する傾向にあることが示された。加えて、tRNA修飾が抗がん剤耐性に与える影響を調べるために、SAS細胞に5-FUを投与したところ、特定の修飾酵素をノックダウンすることによって抗がん剤感受性が上昇することがわかった。以上の結果より、あるtRNA修飾は腫瘍部において増加しており、その修飾の機能は腫瘍によって有利に働いていることが示唆される非常に興味深い内容が示唆された。まず始めに口腔扁平上皮癌患者の臨床検体を用いて研究を行った。腫瘍部及び周囲正常組織を用いてtotal RNAを精製し、質量分析装置を用いてtRNA修飾の網羅的解析を行った。また、この特定の修飾酵素をノックダウンすることによりミトコンドリアタンパクであるMTCO1の発言量が低下することがわかった。臨床検体、細胞実験においてtRNA修飾と口腔扁平上皮癌との関係性を示唆する結果が得られているため。H29年度の実験に続き、さらに細胞株においての研究を継続する。tRNA修飾酵素をノックダウンしたSAS細胞を用いて腫瘍の浸潤や増殖、抗がん剤耐性に関わるタンパク発現を調べる。また、別の口腔扁平上皮癌細胞株を用いても同様の研究を行う。tRNA修飾酵素を安定的に過剰発現させたOSCC細胞株を樹立する。この細胞株作製はGFPも安定発現するようなベクターを使用する。樹立した細胞株及びコントロール株をSCIDマウスに移植し、まず増殖能や転移能の差異を評価する。GFP発現株であるため、蛍光検出システムにより簡便に転移の部位や程度を評価することが可能となる。続いて、組織学的解析を免疫組織化学染色などにより行う。H29年度は科研費を利用しての学会参加がなく、次年度繰越となった。
光機能性ポリヘドロ ン型超分子金属錯体の創成と高効率水素生成触媒への展開

本研究では、パドルホイール型ロジウム二核骨格をビルディングブロックとしたポリへドロン型金属錯体を開発し、水の光分解における水素発生反応の触媒として応用した。得られた錯体の構造は、単結晶X線構造解析によって決定した。これらの錯体は、シクロメタレート型イリジウム錯体とトリエチルアミンの存在下にて水素を発生することを確認した。本申請研究では、水の光還元反応に対して優れた水素発生能を有する事で知られている「ロジウム二核骨格」を含む「(光機能性)ポリヘドロン型超分子金属錯体」の創生を行い、水の光分解反応における水素発生触媒として応用する事を目指している。平成27年度の研究では、既に優れた触媒活性を持つ事が確認できている「ハーフパドロホイール型ロジウム二核錯体[Rh2(N-N)2(O2CCH3)2]2+ (N-N = 2,2'-bipyridineおよびその類似錯体」を骨格としたポリヘドロン型超分子金属錯体の合成と構造解析に着手した。その結果、3種類のポリカルボン酸系架橋配位子(cis-cyclohexanedicarboxylic acid, 1,4-benzenedicarboxylic acid, 1,3,5-benzenetricarboxylic acid)を使用する事で、ループ形、三角形、四角形、八面体型のポリヘドロン型超分子金属錯体を合成する事に成功した。これらのポリヘドロン型超分子金属錯体は、[Ir(ppy)2(bpy)](PF6)を光増感剤として使用した際に、可視光照射下で極めて優れた水素発生を行った。興味深い事に、その触媒活性は、基本骨格であるハーフパドロホイール型ロジウム二核錯体よりも優れている事が確認できた。得られたポリヘドロン型超分子金属錯体の電子状態は、密度汎関数計算によって算出を行った。また、水素発生メカニズムを電気化学測定および発光スペクトル測定から調査した。現在までに、ビピリジル誘導体(N-N)を配位子とするハーフバドロホイール型ロジウム二核錯体[Rh2(N-N)2(O2CCH3)2]2+を骨格とし、ジカルボン酸(テレフタル酸、トリメシン酸、シクロヘキサンジガルボン酸)を架橋配位子としたポリヘドロン型超分子錯体の開発を行い、単結晶X線構造解析から、それらの錯体の立体的な分子構造を明らかにしてきた。また、電気化学測定においては、プロトン存在下で水素発生に由来する触媒電流を示す事が確認できた。[Ir(ppy)2(bpy)](PF6)を光増感剤として使用した際には、可視光の照射下で顕著な水素発生を確認する事に成功している。興味深い事に、開発したポリヘドロン型超分子金属錯体は、基本骨格であるハーフパドロホイール型ロジウム二核錯体よりも優れた水素発生能を有する事が確認できた。昨年度の研究成果から、ポリヘドロン状超分子金属錯体は、光増感剤の存在下、優れた光水素発生触媒として機能することを明らかにしている。そこで本年度の研究では、昨年度に開発したポリヘドロン状超分子錯体の合成手法を参考に、光増感剤であるシクロメタレート型イリジウム錯体[Ir(ppy)2(bpy)]+ (ppy = 2-phenylpyridine, bpy = 2,2'-bipyridine)が骨格に含まれた四角形型金属錯体を開発し、光誘起分子内電子移動によって水の光還元による水素生成が可能であるかを調査した。まず初めに我々は、[Rh2Cl2(O2CCH3)2(dtBubpy)2] (錯体1: dtBubpy =4,4'-ditert-buthyl-2,2'-bipyridine)と[Ir(ppy)2(H2dcbpy)]+ (H2dcbpy =2,2'-bipyridine-4,4'-dicarboxylic acid)のカルボン酸交換反応により合成を試みたが、高温反応条件下においても、目的の四角形構造体を得ることができなかった。そこで次に、錯体1とH2dcbpyを反応させる事で、光増感剤を含まない四角形構造体を初めに合成し、その錯体に[Ir(ppy)2Cl]2を後から反応させる事で目的の光増感剤を骨格に有する構造体を得ることに成功した。得られた錯体は、NMRおよび元素分析から純粋物質が生成できていることを確認できている。単結晶に関しては、現在作成中である。また、本金属錯体は、犠牲材の存在下で水素を発生する事が可能であることを確認できた。当初予定していた光増感剤を骨格に内蔵したポリヘドロン状超分子金属錯体の開発に成功しており、本錯体が水素生成が可能であることも明らかにできた。また、本研究で得られた{[Rh2Cl2(dtBubpy)2]4(dcbpy)4}は、当初予定していたシクロメタレート型イリジウム錯体以外の光増感剤も配位させることが可能である為、今後の研究の発展に期待が持てる結果となった。本研究では、光増感剤として機能する事が期待される多座カルボン酸有機配位子・金属錯体配位子をリンカーとしてループ・トライアングル・スクエア・ボックス型のポリゴナル状錯体を開発し、水の光分解反応における水素発生触媒としての応用することを目指している。本年度は、(1)昨年度開発したシクロメタレート型イリジウム錯体[Ir(ppy)2(dcbpy)]+ (ppy = 2-phenylpyridine, dcbpy = 2,2'-bipyridine-4,

4'-dicarboxylate)とHalf-Paddlewheel型ロジウム二核錯体[Rh2(O2CCH3)2(dtBubpy)2] (dtBubpy = di-tert-buthyl-2,2'-bipyridine)から構築されたスクエア状錯体による水素発生反応、(2)1,8-Anthracenedicarboxylate (ADC)で架橋されたループ状ロジウム四核錯体による水素発生反応、(3)ジベンズアクリジンジカルボン酸で架橋されたループ状ロジウム四核錯体の開発と水素発生反応に着手した。(1)に関しては、可視光照射下での水素発生を確認した。また、発光スペクトルから分子内電子移動に由来する発光強度の著しい減少を確認する事ができた。(2)に関しては、ロジウム四核錯体のみでの水素発生は観測する事ができなかったが、シクロメタレート型イリジウム錯体を光増感剤として触媒反応システムに加える事で、既存のロジウム二核錯体の水素発生効率を超える極めて高効率な水素発生を確認する事ができた。本研究では、パドルホイール型ロジウム二核骨格をビルディングブロックとしたポリへドロン型金属錯体を開発し、水の光分解における水素発生反応の触媒として応用した。得られた錯体の構造は、単結晶X線構造解析によって決定した。これらの錯体は、シクロメタレート型イリジウム錯体とトリエチルアミンの存在下にて水素を発生することを確認した。平成28年度、29年度には、架橋配位子に光増感剤を用いたポリヘドロン型超分子金属錯体の開発を行う。得られたポリヘドロン型超分子金属錯体は、分光測定、電気化学測定、密度汎関数計算によって調査する事で水素発生メカニズムを明らかにし、さらに優れた水素発生触媒の創生に繋げていく予定である。本年度に開発したシクロメタレート型イリジウム錯体を骨格に有するポリヘドロン状超分子金属錯体(四角形構造体)の水の光発生反応をより詳細に調査する。また、反応メカニズム等を明らかにする為に、電気化学測定と量子化学計算を実施する。更には、本年度の研究で新たに開発した{[Rh2Cl2(dtBubpy)2]4(dcbpy)4}に対し、様々な金属塩・金属錯体を反応させることで、異なる光増感剤を有するポリヘドロン状超分子金属錯体の開発を試みる。錯体化学
超音波による酸化チタン触媒ヒドロキシルラジカル生成速度の精密評価法の開発

スピントラップ法の改良により、超音波照射下において酸化チタンの触媒作用で生じるヒドロキシルラジカルの生成速度を精密に評価する手法を開発した。まず、酸化チタンを添加しない系で、スピンラベル剤とヒドロキシルラジカルの反応速度論モデルを用い、ラジカル生成速度を精密に評価した。次に、酸化チタン添加系において、スピンラベル剤の酸化チタンへの吸着を考慮した速度論モデルを用い、酸化チタンの触媒作用で生じるラジカルの生成速度を厳密に評価する手法を確立した。本研究では,スピントラップ法の改良により,超音波照射下において酸化チタンの触媒作用によって生じるヒドロキシルラジカルの生成速度を厳密に評価する手法を確立することを目的とする。本年度は,まず,酸化チタン添加系の実験に先立ち,酸化チタンを添加しない系において,超音波照射よって生じるヒドロキシルラジカルの生成速度を評価する方法を検討した。スピントラップ剤である5, 5-dimethyl-l-pyrroline N-oxide (DMPO)の存在下で超音波を照射し,ヒドロキシルラジカルとの反応によって生成するスピンアダクトDMPO-OHの濃度を測定することで,ヒドロキシルラジカルの生成速度を評価した。DMPO-OH濃度は,時間と伴に増加し,一定値に漸近する傾向を示した。このことから,生成したDMPO-OH自体も超音波の作用によって分解することが分かった。この知見を下に,ヒドロキシルラジカルとDMPOとの反応を考慮したDMPO-OHの生成・分解反応に関する速度論モデルを構築した。モデルを用いて, DMPO-OHの生成・分解速度を分割して評価することを可能にし,ヒドロキシルラジカルの生成速度の厳密な評価法の確立に成功した。次に,酸化チタン添加系において,酸化チタン表面で生成するヒドロキシルラジカルをDMPOで捕捉する方法を検討した。酸化チタン添加系においてもDMPO-OHが生成すること, DMPOは酸化チタンに吸着してヒドロキシルラジカルと反応することが分かった。これらの知見を,酸化チタンを添加しない場合の結果と組み合わせることにより,酸化チタンの触媒作用によって生じるヒドロキシルラジカルの生成速度を評価することが可能になると期待される。本研究では、スピントラップ法の改良により、超音波照射下において酸化チタン粒子の触媒作用によって生じるヒドロキシルラジカルの生成速度を厳密に評価する手法を確立することを目的とする。前年度、酸化チタン粒子を添加しない系において、スピンアダクトの生成・分解速度論モデルを構築し、スピンアダクトの生成速度を分割して評価することで、ヒドロキシルラジカルの生成速度の厳密な評価法を確立した。また、酸化チタン粒子添加系において、スピントラップ剤が酸化チタンに吸着してヒドロキシルラジカルと反応することを明らかにした。本年度は、まず、前年度の知見に立脚し、実験的検討をさらに行った。その結果、生成したスピンアダクトの酸化チタン粒子への吸着ならびに分解反応が無視できないことを明らかにした。また、酸化チタン粒子表面の方が、バルク中よりも、ヒドロキシルラジカルの生成速度が高いことを明らかにした。さらに、スピンアダクト生成速度に及ぼす酸化チタン粒子添加量ならびにスピントラップ剤の影響を検討した。次に、これらの実験的知見に基づき、スピントラップ剤および生成スピンアダクトの酸化チタン粒子への吸着をラングミュアー・ヒンシェルウッドモデルで評価し、スピントラップ剤の消費およびスピンアダクトの生成・消費を考慮した速度論モデルを構築した。本モデルによって、超音波照射下において酸化チタン粒子の触媒作用によって生じるヒドロキシルラジカルの生成速度を厳密に評価することが可能になる。
応答スペクトルと繰り返し回数を組み合わせた震害新指標の提案

最近の日本の地震では1,000ガル近くの大きな加速度記録が観測されているが,阪神・淡路大震災を除くと壊滅的に壊れている被害は多くない.この原因として著者らは,応答の最大値と,最大値に近い振幅での繰り返しに基づいた構造物の破壊の考察もあってしかるべきであると考えた.そこでまず,各地で観測されている最近の地震動の強震記録を整理し,衝撃的地震記録,断続的地震記録に分類した.本研究では,近年わが国を襲った被害地震として,1993年釧路沖地震,1993年能登半島沖地震,1994年北海道東方沖地震,1994年三陸はるか沖地震,.1995年兵庫県南部地震に注目して種々のデータを収集,整理した.それぞれの地震の加速度,速度,変位の応答スペクトルと各振幅レベルでの繰り返し回数を,縦軸Z軸に応答レベル,横軸X軸に構造物の固有周期,横軸Y軸に応答レベルごとの繰り返し回数をとって,3次元立体図を作成した.つぎに,振動加速度,速度,変位に関する新指標「疲労応答スペクトル」と振動震害,地盤震害とを対応させ,最も対応のつく組み合わせを考えた.本研究では,地上構造物である木造建物被害と地中構造物である水道管路被害に特に注目して各種「疲労応答スペクトル」との対応を考察した.さらに,応答を考慮したいわゆる修正震度法における震度を,繰り返し回数の大小に応じて増加,低減することを考えた.たとえば,最大応答での振動回数が1回のみであるときには震度を低減し,逆に数回ないし十数回に至るときは増加する.これを応答の各レベルでの繰り返し回数および疲労破壊との関係において把え,震度を総合的に考え直した.最近の日本の地震では1,000ガル近くの大きな加速度記録が観測されているが,阪神・淡路大震災を除くと壊滅的に壊れている被害は多くない.この原因として著者らは,応答の最大値と,最大値に近い振幅での繰り返しに基づいた構造物の破壊の考察もあってしかるべきであると考えた.そこでまず,各地で観測されている最近の地震動の強震記録を整理し,衝撃的地震記録,断続的地震記録に分類した.本研究では,近年わが国を襲った被害地震として,1993年釧路沖地震,1993年能登半島沖地震,1994年北海道東方沖地震,1994年三陸はるか沖地震,.1995年兵庫県南部地震に注目して種々のデータを収集,整理した.それぞれの地震の加速度,速度,変位の応答スペクトルと各振幅レベルでの繰り返し回数を,縦軸Z軸に応答レベル,横軸X軸に構造物の固有周期,横軸Y軸に応答レベルごとの繰り返し回数をとって,3次元立体図を作成した.つぎに,振動加速度,速度,変位に関する新指標「疲労応答スペクトル」と振動震害,地盤震害とを対応させ,最も対応のつく組み合わせを考えた.本研究では,地上構造物である木造建物被害と地中構造物である水道管路被害に特に注目して各種「疲労応答スペクトル」との対応を考察した.さらに,応答を考慮したいわゆる修正震度法における震度を,繰り返し回数の大小に応じて増加,低減することを考えた.たとえば,最大応答での振動回数が1回のみであるときには震度を低減し,逆に数回ないし十数回に至るときは増加する.これを応答の各レベルでの繰り返し回数および疲労破壊との関係において把え,震度を総合的に考え直した.地震被害と相関の高い地震動パラメタを抽出するために,昨年1月に発生した兵庫県南部地震の際に各地で得られた地震動記録と,地盤破壊に関する資料,構造物被害に関する資料などを収集した.本年度はまず,得られた地震動記録を基に以下の手順に従って各地の疲労応答スペクトルを評価した.すなわち,加速度,速度,変位の応答スペクトルと各振幅レベルでの繰り返し回数を,縦軸(Z軸)に応答レベル,横軸(Y軸)に構造物の固有周期,横軸(X軸)に応答レベルごとの繰り返し回数をとって,立体的に図化する(この曲面をA曲面と呼ぶ).また,図中に疲労破壊曲面も描き入れる.この曲面Bは,当然のことながら構造材料などによって異なる.つぎに,曲面AとBおよびX-Y平面,Z-X平面,さらに応答スペクトルをX軸方向に平行移動してできる曲面によって区切られる立体の体積Vを求める.Vとして,加速度,速度,変位に関する値V_A,V_V,V_Bが得られるが,これらは構造物の減衰定数hの関数である.以上より,振動加速度,速度,変位に関する新指標「一般応答エネルギー」V_A,V_V,V_Bを評価することができた.

また,収集した震害資料を分析し,建物,橋梁など構造物の振動による震害と,盛土,道路,擁壁,岸壁,地中埋設管,マンホールなどの地盤震害に大別し,それぞれの被害の程度と被害件数とを乗じ,その地域における構造物の数,または道路延長などで除した指標を求めた.次年度は,ここで求めた振動加速度,速度,変位に関する一般応答エネルギーと振動震害,地盤震害とを対応させ,最も対応のつく組み合わせを考え,震害新指標の提案を行う予定である.最近の日本の地震では1,000ガル近くの大きな加速度記録が観測されているが,阪神・淡路大震災を除くと壊滅的に壊れている被害は多くない.この原因として著者らは,応答の最大値と,最大値に近い振幅での繰り返しに基づいて構造物の破壊を考察するべきであると考えた.そこでまず,昨年に引き続き各地で観測されている最近の地震動の強震記録を整理し,衝撃的地震記録,継続的地震記録に分類した.それぞれの地震の加速度,速度,変位の応答スペクトルと各振幅レベルでの繰り返し回数を,縦軸Z軸に応答レベル,Y軸に構造物の固有周期,X軸に応答レベルごとの繰り返し回数をとって,3次元立体図を作成した.つぎに,振動加速度,速度,変位に関する新指標「疲労応答スペクトル」と振動震害,地盤震害とを対応させ,最も対応のつく組み合わせを考えた.このとき,上下動や水平2成分を合成した地震動に対する「疲労応答スペクトル」との対応についても考察した.一方,液状化や液状化に伴う地盤の側方流動,マンホールの浮上などは地盤震害の中でもやや特殊であることから,この震害を別に取り出し,各種「疲労応答スペクトル」との対応を考察した.さらに,応答を考慮したいわゆる修正震度法における震度を,繰り返し回数の大小に応じて増加,低減することを考えた.たとえば,最大応答での振動回数が1回のみであるときには震度を低減し,逆に数回ないし十数回に至るときは増加する.これを応答の各レベルでの繰り返し回数および疲労破壊との関係において把え,震度を総合的に考え直した.
3次元CT画像による顔面対称性の解析:評価システムの確立

目的:前年度までに我々は,CT画像3次元表示法(3DCT)を用いて顔面骨硬組織の対称性を分析する方法を検討し,顔面の非対称を自覚せず他覚的にも正常(対称)な顔貌を持つ人における顎顔面解剖学構造の平均的な対称性について検討して学会等で発表した。これに続き今回は,顔面非対称の症例における対称度分析および症型分類を試みた。材料および方法:顔貌および咬合の改善に外科矯正手術を要する顔面(左右)非対称と診断された25症例のCT画像データを材料とした。軸面スライスCT画像上に頭部X線規格写真の計測点が持つ解剖学的意味に基づいた点を印記した。Nasion, Sella,およびBasionで構成される平面を正中矢状基準面,これに直交する平面を前額および軸位基準面と規定し,各計測点から基準平面への距離を計測して対称度(asymmetry index)を計算により求めた。対称度を求めた計測点は,外耳孔(Porion),眼窩下縁(Orbitale),蝶顎裂(Pterygomaxillary fissure),上下第1大臼歯,上下中切歯,下顎頭(Condyle),下顎角(Gonion),筋突起先端,前鼻棘,およびオトガイ正中(Menton)である。計測点の対称度は,正常(顔面対称)群における平均対称度と標準偏差を基に作成したダイアグラム上に症例の対称度をプロットして評価した。すなわち,正常群における平均対称度と標準偏差の和を基準値とし,基準値よりも小さい場合を「対称」,これより大きく基準値の二倍よりも小さな場合を「非対称」,基準値の二倍を越えて大きな場合を「重度非対称」と判定した。結果:25症例中23例で,何れかの計測点が「重度非対称」を示していた。「重度非対称」を示すことが多かった計測点はMenton(87%),下顎中切歯(74%),下顎第1大臼歯(61%),Gonion(35%)であった。「重度非対称」および「非対称」計測点の分布から,症例を以下の3型に分類することができた。1:下顎骨体非対称型(13/25)2:下顎枝非対称型(9/25)3:上下顎非対称型(3/25)目的:前年度までに我々は,CT画像3次元表示法(3DCT)を用いて顔面骨硬組織の対称性を分析する方法を検討し,顔面の非対称を自覚せず他覚的にも正常(対称)な顔貌を持つ人における顎顔面解剖学構造の平均的な対称性について検討して学会等で発表した。1:下顎骨体非対称型(13/25)2:下顎枝非対称型(9/25)3:上下顎非対称型(3/25)目的:CT画像3次元(3D)表示法を利用した顎顔面の3次元座標計測により,顔面の非対称を自覚せず他覚的にも正常(対称)な顔貌を持つ人における顎顔面解剖学構造の平均的な対称性について検討して,このデータを基に顎変形症患者の顔面対称性を評価するシステムを確立することを目的とした。材料および方法:我々の施設に蓄積されたCT画像データより,CT検査時年齢が10歳代後半から30歳代前半であること,オトガイから鼻骨までの範囲が連続スキャンされていること,予備的に作成した骨硬組織の3DCT画像で顔面非対称および他の顎変形を認めないこと,第1大臼歯および切歯に欠損がないことを条件に16症例を選択して正常(顔面対称)群とした。これらの症例でCT検査が施行される理由となった疾患は,偏位を伴わない骨折,広範囲の炎症,軟組織腫瘍等であった。

軸面スライスCT画像上に頭部X線規格写真の計測点が持つ解剖学的意味に基づいた点を印記し,これらの計測点が明示される半透過3DCT画像をボリュームレンダリング法にて作成した。鼻骨上縁の正中点,トルコ鞍中心点,および第2頚椎歯突起尖端で構成される平面を正中矢状基準面とし,これに直交する前額および軸位基準面を規定した。3DCT画像上で明示された計測点について各基準面からの垂直距離をCT画像の画素数として計測してmmに換算した。左右の同名計測点における距離のから当該計測点における対称度を算出した。なお,オトガイ正中の如く対を成さない計測点については,正中矢状基準面からの垂直距離を対称度とした。結果:正常群における外耳孔,眼窩下縁,蝶顎裂,上下第1大臼歯,上下中切歯,下顎頭,下顎角,前鼻棘,およびオトガイ正中の平均対称度と標準偏差を基にダイアグラムを作成した。次年度は,顔面非対称症例群のCT画像から同様に対称度を求めてこれにプロットし,正常群との比較において非対称の局在する解剖学的構造を明示し,対称度の評価を試みる予定である。目的:前年度までに我々は,CT画像3次元表示法(3DCT)を用いて顔面骨硬組織の対称性を分析する方法を検討し,顔面の非対称を自覚せず他覚的にも正常(対称)な顔貌を持つ人における顎顔面解剖学構造の平均的な対称性について検討して学会等で発表した。これに続き今回は,顔面非対称の症例における対称度分析および症型分類を試みた。材料および方法:顔貌および咬合の改善に外科矯正手術を要する顔面(左右)非対称と診断された25症例のCT画像データを材料とした。軸面スライスCT画像上に頭部X線規格写真の計測点が持つ解剖学的意味に基づいた点を印記した。Nasion, Sella,およびBasionで構成される平面を正中矢状基準面,これに直交する平面を前額および軸位基準面と規定し,各計測点から基準平面への距離を計測して対称度(asymmetry index)を計算により求めた。対称度を求めた計測点は,外耳孔(Porion),眼窩下縁(Orbitale),蝶顎裂(Pterygomaxillary fissure),上下第1大臼歯,上下中切歯,下顎頭(Condyle),下顎角(Gonion),筋突起先端,前鼻棘,およびオトガイ正中(Menton)である。計測点の対称度は,正常(顔面対称)群における平均対称度と標準偏差を基に作成したダイアグラム上に症例の対称度をプロットして評価した。すなわち,正常群における平均対称度と標準偏差の和を基準値とし,基準値よりも小さい場合を「対称」,これより大きく基準値の二倍よりも小さな場合を「非対称」,基準値の二倍を越えて大きな場合を「重度非対称」と判定した。結果:25症例中23例で,何れかの計測点が「重度非対称」を示していた。「重度非対称」を示すことが多かった計測点はMenton(87%),下顎中切歯(74%),下顎第1大臼歯(61%),Gonion(35%)であった。「重度非対称」および「非対称」計測点の分布から,症例を以下の3型に分類することができた。1:下顎骨体非対称型(13/25)2:下顎枝非対称型(9/25)3:上下顎非対称型(3/25)
口腔脳腸・味情報‐内分泌連関の形成原理と分子基盤の解明

本研究は、口腔・脳・腸で協調して働く味情報・内分泌連関系の分子基盤と食調節機能について検索した。その結果、マウス味細胞・腸内分泌細胞はノンカロリー物も受容する甘味受容体T1R2/T1R3と糖特異的輸送体経路を共にもち、脳の食欲抑制ホルモン・レプチンは糖輸送体経路上の代謝センサーKATPチャネルに働き、細胞興奮性を低下させ甘味応答や糖吸収能を抑制することがわかった。また、腸管ホルモンのCCKは、味細胞では苦味の神経情報伝達に寄与することが判明した。高脂肪食摂取によるレプチン濃度の上昇は、代謝センサーを介するエネルギー調節能を低下させ、肥満の危険性を増加させることが示唆された。我々は、脳の食欲調節因子レプチン(Lep)やエンドカンナビノイド(eCB)が、味覚器にも働き、食欲に連動し甘味調節を行うこと、逆にT1R2/T1R3甘味受容体が腸管や膵臓にも発現しホルモン分泌や糖吸収を導くことを見出し、“口腔脳腸・味情報-内分泌連関"とも呼ぶべき新たな食調節系の概念を提示した。本研究は、この連関系の形成や動作原理を理解し、味細胞から起こる味情報の伝達の仕組みや栄養情報として食調節に働く過程を明らかにするため、課題1)腸管と同様に、味覚器にも糖輸送体による甘味受容経路と、腸ペプチドによる味情報伝達系が存在するか?課題2) LepとeCBによる甘味調節系とその細胞内分子機構と、食餌性肥満との関連。課題3)口腔脳腸連関系分子の遺伝子多型と味感受性との連関解析により、ヒトにおける機能、を検索する。平成27年度は、課題1)で、味細胞には腸管の終末酵素群(マルターゼグルコアミラーゼ、スクラーゼイソマルターゼなど2糖類を単糖に分解)が発現し、その分解酵素を阻害すると2糖類に対する味応答が選択的に減少することから、糖輸送体受容系が唾液アミラーゼと2糖類分解酵素の協調の基、味細胞で機能し、甘味受容に関与する可能性が示唆された。また、腸ペプチドGLP-1がATPと共に甘味刺激により味細胞から濃度依存的に放出され、GLP-1が甘味応答神経線維を刺激することも判明し、甘味情報伝達への関与が示唆された。また、三次元培養系オルガノイド作製が腸管試料で成功し、味蕾オルガノイドへの展開の手掛かりを得た。課題2では、Lepによる甘味抑制の細胞内機構について味細胞応答を指標に分子連関解析した結果、Lepの標的分子にKATPチャネルが含まれること、食餌性肥満マウスの味細胞におけるレプチン抵抗性発現の閾値濃度が明らかになった。この濃度で、eCB甘味増強が顕在化することも判明した。本研究の進捗には、課題1)と2)の成果が同時進行的に得られることが、不可欠の要素となっている。平成27年度の成果により、課題1)では、糖輸送体の糖受容における関与が極めて現実的になり、また、腸ペプチドGLP-1が甘味刺激により放出され、味神経線維を興奮させることも判明し、さらに、課題2)でLepの細胞内標的としてKATPチャネルの存在も明らかになったことから、味細胞には甘味受容系としてT1R2/T1R3系以外に糖輸送体受容系も存在し、輸送体からのグルコース流入、ATP合成、KATPチャネルの閉鎖、細胞脱分極、細胞興奮、ATPと腸ペプチドGLP-1の放出、甘味選択的神経線維の興奮、脳への甘味情報伝達、の一連の流れが推定できることになった。それをさらに強固にするため、糖輸送体の同定と機能解析が必要となっている。また、生体恒常性に深く関与し、正常やせマウスにおいてその機能を発揮するLepの甘味感度制御が糖輸送体甘味受容経路を標的にすることが判明した。それにより、Lepと拮抗し、肥満促進に関わる甘味増強因子のeCBは、人工甘味料なども受容するT1R2/T1R3経路に関与する可能性が高く、当初の予想が現実となりつつある。今後の研究の進捗が楽しみな状況になってきている。同一細胞に両甘味受容系が同居するのか、それぞれ異なる受容系を発現する味細胞に分かれるのか、LepとeCBの拮抗性の細胞内・細胞間原理の解明などに、計画されている探索課題が重要な役割を担う。課題3)に関しては、現在被験者数を増やし、GLP-1受容体遺伝子の変異による感受性変化について検索し、かつ腸管・膵臓における機能変化を検索すべく受容体発現培細胞解析系を整備中である。本研究は、この連関系の形成や動作原理を理解し、味情報の伝達の仕組みや食調節に働く過程を明らかにするため、課題1:味覚器における糖輸送体による甘味受容経路と腸ペプチドによる味情報伝達系の存在、課題2:LepとeCBによる甘味調節系とその細胞内分子機構と食餌性肥満との関連、課題3:口腔脳腸連関系分子のヒト遺伝子多型と味感受性との連関とその機能、を検索する。

平成28年度は、課題1では、マウス味神経応答の解析で、Na添加により糖応答が増強されるが人工甘味料の応答には影響せず、かつ糖輸送体(SGLT)の阻害剤によりその効果が消失する結果を得た。味細胞における分解酵素の発現と二糖類応答への関与の結果と併せ、糖輸送体受容系の存在が強く示唆された。また、GLP-1の甘味伝達への関与に加え、腸ペプチドCCK受容体の味細胞及び膝神経節での発現と、受容体KOマウスの苦味応答の低下を発見し、CCKの苦味伝達への関与が示唆された。また、腸管オルガノイドに続き、味蕾オルガノイド系も確立された。課題2では、腸管内分泌細胞STC-1も甘味応答及び甘味依存的GLP-1の分泌がLepにより抑制され、Lepの標的にはKATPチャネルが含まれるなど、味細胞の結果と一致した。課題3:HEK細胞系を用いた解析で、ヒト甘味感受性低下を導くGLP-1受容体の二か所のアミノ酸変異体がGLP-1に対する応答低下を示す結果が得られた。課題1では、平成27年度に、味細胞の二糖類分解酵素による糖輸送の促進、LepのKATPチャネルを介する甘味抑制、腸ペプチドGLP-1の甘味伝達への関与、が判明し、糖輸送体-KATP-GLP-1を介する糖選択的甘味受容経路の存在が推定された。28年度ではその起点となる糖輸送体候補の機能解析を行いSGLTの関与、腸管内分泌細胞におけるLepによるKATPを介するGLP-1放出の抑制を明らかにし、その糖輸送体甘味受容経路の存在を明確化した。また、腸ペプチドCCKの苦味応答やその伝達系への関与を示唆する結果も得ており、口腔脳腸の連関系の概念も強固にさせつつある。オルガノイド研究では腸管から味蕾オルガノイドに展開しており、最終年度で大きな成果が出せる基盤が確立されたと言える。課題2では、今までに、正常やせマウスで機能するLepは、糖輸送体系を標的に甘味抑制制御を行うが、Lepの機能低下は、T1R2/T1R3経路にあるeCB生合成系を促進し、甘味嗜癖性肥満へと導く可能性が示唆された。LepとeCBの機能原理の探求には二つの甘味受容経路の独立性と連関の解析が必要である。Lepの標的KATPは味細胞全体の興奮性に関与するため、両経路を共に持つ細胞ではLepとeCBの拮抗性の細胞内原理の検索が必要であり、脳への情報の独立性の検索では、単一神経線維への出力系の味情報経路の解析が重要になる。課題3では、順調に被検者が増加しており、かつGLP-1受容体発現系の解析でアミノ酸変異による感受性変化がより明確になっている。膵臓β細胞培養系を用いた実験系も確立され、今後、インスリン分泌への影響の検索が重要になる。我々は、脳の食欲調節因子レプチン(Lep)やエンドカンナビノイド(eCB)が、味覚器にも働き、食欲に連動し甘味調節を行うこと、逆にT1R2/T1R3甘味受容体が腸管や膵臓にも発現しホルモン分泌や糖吸収を導くことを見出し、“口腔脳腸・味情報-内分泌連関"とも呼ぶべき新たな食調節系の概念を提示した。本研究は、この連関系の形成や動作原理を理解し、味情報の伝達の仕組みや食調節に働く過程を明らかにするため、課題1:味覚器における糖輸送体による甘味受容経路と腸ペプチドによる味情報伝達系の存在、課題2:LepとeCBによる甘味調節系とその細胞内分子機構と食餌性肥満との関連、課題3:口腔脳腸連関系分子のヒト遺伝子多型と味感受性との連関とその機能、を検索する。
Microspot光電子顕微鏡による表面プラズモンのイメージング

金属と誘電体の界面において光励起により生じる表面プラズモンポラリトン(以下、表面プラズモン)は光エネルギーの高効率利用や高密度・高速な情報通信に不可欠な要素である。このようなプラズモニックナノデバイスの応用展開に向けて、無輻射で失活する表面プラズモンを可視化する技術の確立が不可欠であり、本研究計画ではフェムト秒超短パルスレーザーと光電子放射顕微鏡を組み合わせた独自の装置を構築し、この研究課題に取り組んでいる。当該年度は、モデル系としてC60フラーレンの薄膜を金(Au(111))基板上に作製した試料を対象に、平坦な金属と誘電体(C60)との界面を伝搬する表面プラズモンのナノスケール可視化と物理特性の評価を行った。一般に、表面プラズモン特性は誘電体膜の存在により容易に変調を受けるため、誘電体の種類や膜厚により変調の程度を精密に評価することはプラズモニックデバイスの高度化において重要である。C60膜が3 nm程度(分子3層)までの薄い膜厚領域においては、界面を伝搬する表面プラズモンを明瞭に捉えるとともに、その膜厚の変化に伴う物理特性(波数、分散など)を精密に評価することに成功した。このことは、本研究課題で適用している方法論が高い利用価値を持っていることを示す結果である。一方で、C60の膜厚が厚くなると(> 5 nm)、本装置による表面プラズモン観測が困難となった。この課題を克服するために、既存の金属ナノクラスター蒸着装置を用いて、試料表面にごくわずかの銀ナノクラスターを蒸着したところ、光電子量が大幅に増加し、C60/Auの"埋もれた"界面の表面プラズモン特性を評価することに成功した。この成果は、光電子を検出するという原理的な制約を取り払い、当該方法論の適用対象を飛躍的に拡大できる大きな一歩であると考えられる。C60/Au界面において伝搬する表面プラズモンを実空間で明瞭に捉えるとともに、C60膜厚が1 nm(1分子層程度)異なるだけで表面プラズモン特性が鋭敏に変化することを直接的に評価した例は無く、プラズモニックデバイスの構築において基板や保護層として用いる誘電体層の最適化に向けた重要な知見であると考えられる。さらに、金属ナノクラスターをわずかに蒸着することで、5 nm以上のC60膜に"埋もれた"界面の表面プラズモンを非常に高感度で評価できることを示す結果は、研究代表者がこれまでに推進してきた研究基盤を融合させることにより初めて可能にした画期的な研究成果であり、本方法論を高精度なプラズモニックナノデバイス特性評価法として確立する手掛かりを得た。従って、本研究課題は当初の計画以上に進展している。前年度に得られた銀ナノクラスターの蒸着による表面プラズモンイメージングの高感度化は、本年度以降も本課題研究の成果の軸となる重要な成果である。高感度化の原理は、銀ナノクラスター近傍で生じる局在表面プラズモン共鳴によるものであり、その結果フェルミ準位近傍の電子が高効率で光励起されるためであると考えている。そこで、銀ナノクラスターの局在表面プラズモン共鳴周辺の励起波長において、界面を伝搬する表面プラズモンの見え方を追跡することでこの効果を検証する。上記と並行し、当該年度より推進中であるプラズモニックデバイスのモデル試料の作製と、表面プラズモン特性評価をより高度化するための光学機器の導入を進める。さらに表面プラズモンイメージングの対象を、これまでに同方法論で報告のないアルミニウム/誘電体界面へと拡張する。アルミニウムは表面プラズマ振動数が大きく紫外光領域の光応答性に優れているものの、酸化物皮膜によるプラズモン特性の制御が課題であるため、この点に着目し評価を進める。

この成果は、光電子を検出するという原理的な制約を取り払い、当該方法論の適用対象を飛躍的に拡大できる大きな一歩であると考えられる。C60/Au界面において伝搬する表面プラズモンを実空間で明瞭に捉えるとともに、C60膜厚が1 nm(1分子層程度)異なるだけで表面プラズモン特性が鋭敏に変化することを直接的に評価した例は無く、プラズモニックデバイスの構築において基板や保護層として用いる誘電体層の最適化に向けた重要な知見であると考えられる。さらに、金属ナノクラスターをわずかに蒸着することで、5 nm以上のC60膜に"埋もれた"界面の表面プラズモンを非常に高感度で評価できることを示す結果は、研究代表者がこれまでに推進してきた研究基盤を融合させることにより初めて可能にした画期的な研究成果であり、本方法論を高精度なプラズモニックナノデバイス特性評価法として確立する手掛かりを得た。従って、本研究課題は当初の計画以上に進展している。前年度に得られた銀ナノクラスターの蒸着による表面プラズモンイメージングの高感度化は、本年度以降も本課題研究の成果の軸となる重要な成果である。高感度化の原理は、銀ナノクラスター近傍で生じる局在表面プラズモン共鳴によるものであり、その結果フェルミ準位近傍の電子が高効率で光励起されるためであると考えている。そこで、銀ナノクラスターの局在表面プラズモン共鳴周辺の励起波長において、界面を伝搬する表面プラズモンの見え方を追跡することでこの効果を検証する。上記と並行し、当該年度より推進中であるプラズモニックデバイスのモデル試料の作製と、表面プラズモン特性評価をより高度化するための光学機器の導入を進める。さらに表面プラズモンイメージングの対象を、これまでに同方法論で報告のないアルミニウム/誘電体界面へと拡張する。アルミニウムは表面プラズマ振動数が大きく紫外光領域の光応答性に優れているものの、酸化物皮膜によるプラズモン特性の制御が課題であるため、この点に着目し評価を進める。当該年度において、フェムト秒レーザーと光電子顕微鏡を組み合わせた表面プラズモンイメージングを金属クラスターにより飛躍的に高感度化することに成功した。この成果は当初の予測を上回る画期的なものであり複数回の検証実験に時間を要したため、当初研究計画で計上していた物品の購入が滞った。次年度は当該年度で得た高感度測定の検証をさらに進めるとともに、当該年度で計画した研究を推進するため、プラズモニックデバイスのモデル試料の作製と、測定をより高精度化するための光学機器の購入する予定である。(1)研究代表者が所属する研究室(研究室主宰者:中嶋敦教授)のホームページ
三次元生体神経伝達機能標準脳図譜の作成と合理的向精神薬治療法開発への応用

向精神薬の脳内作用機序を臨床において評価する方法として、PETを用いて生体の脳内で向精神薬が標的とする神経伝達系への作用を測定する方法がある。本研究の目的は、PETを用いて健康人母集団における神経伝達機能の三次元・生体・神経伝達機能・標準脳図譜を作成し、それを向精神薬の薬効や副作用との関連解析に応用しようとするもので、以下の結果を得た。1)健康人のD2受容体分布に関するPET研究:健康人における[11C]FLB457のPET画像では、線条体だけではなく視床や側頭葉などの大脳皮質において高い結合能が認められた。2)未治療分裂病患者の線条体以外の脳部位のD2受容体分布に関するPET研究:分裂病群では対照群に比べて、前帯状回において有意なD2受容体結合能の低下を認めた。また、陽性症状得点の高いものほど、前帯状回のD2受容体結合能が低い相関が得られた。3)リスペリドンの受容体占有に関するPET研究:抗精神病薬リスペリドン単剤治療中の7例の患者で、[11C]FLB457を用いて、帯状回、側頭葉、海馬、扁桃体の辺縁系D2受容体占有率を調べた。その結果、線条体D2受容体占有率は従来、ハロペリドールなどで報告されている値とほぼ同一で、受容体占有の辺縁系選択性は確認できなかった。さらにD2受容体占有率の経時的変化を調べた結果、リスペリドンでは血中濃度の減少に比し、大脳皮質ドーパミンD2受容体占有率の減少の程度は少なく、血中濃度が低下しても脳内では高い受容体占有率が維持されていた。一連の研究成果から、PETと脳画像標準化法を用いることによって、向精神薬の中枢作用が定量的にかつ詳細に評価可能であり、同方法を用いることによって、より適切な用量、用法の提唱を含む、合理的薬物療法の開発が可能になると思われた。平成11年度は以下の研究を行った。1)神経伝達機能を三次元的画像表示するためのアルゴリズムの開発さまざまなトレーサを用いたPET検査で三次元データ収集と継時的な動態解析から神経伝達機能を三次元的に画像表示する方法を開発した。特に、大脳皮質ドーパミンD2受容体を評価するためのトレーサ[11C]FLB457の結合能(Binding Potential=Bmax/Kd)を求める方法を検討した。さらに動態解析をPET画像のピクセル毎に行うことによって各神経伝達系の結合能を三次元的なパラメトリック画像として表示するアルゴリズムの開発を行った。2)神経伝達機能の三次元的評価のための標準座標系と標準座標系への変換アルゴリズムの開発脳の形態が異なる多数例の画像を標準脳へ変換することによって画像ピクセル毎の加算平均など統計処理を可能とするアルゴリズムの検討を行った。今年度はスウェーデンで開発されたComputerized Brain Atlasと英国で開発されたStatistical Parametric Mapping用いた。3三次元的脳神経伝達機能標準図譜の作成標準化処理された多数例のPET画像を統計的処理するためのアルゴリズムを開発し、それを利用することによって、健康人母集団におけるさまざまな神経伝達機能に関する三次元地図を作成する研究を行った。今年度は、健康人13人のデータを元に、トレーサ[11C]FLB457を用いたドーパミンD2受容体の三次元的脳神経伝達機能標準図譜を作成した。今年度は以下の研究およびその研究成果の発表を行った。

1.精神分裂病患者の線条体D2受容体の測定:未服薬分裂病男性患者を11例と年齢が一致した健康男性18例を対象に、[11C]FLB457を用いたPET検査を行い、線状体外のD2受容体を調べた。その結果、分裂病群では対照群に比べて、前帯状回において有意なD2受容体結合能の低下を認めた。また、陽性症状得点の高いものほど、前帯状回のD2受容体結合能が低い相関が得られた。2.未服薬分裂病男性患者20例と年齢が一致した健康男性20例を対象にしMRIを用いて小脳の形態を詳細に調べた。MRIは、1.5-T装置を用い、2mm幅で連続して全脳を覆うT1強調画像を撮影し、小脳を細分化して各部の容積を測定、比較検討した。その結果、大脳・両側小脳半球・両側小脳灰白質・両側小脳白質には群間差を認めなかったが、小脳虫部体積は分裂病群で有意に小さかった。3.分裂病患者の10年間にわたる脳の形態学的変化を比較検討した。対象は分裂病患者17例で、正常対照として健康ボランティア17例を同様の方法で検査した。その結果、脳実質については分裂病群においてのみ10年の経過で有意に減少していた。側脳室については、両群において有意な拡大が認められたが、変化率は分裂病群で有意に大きかった。4.抗精神病薬risperidone単剤治療中の7例の患者で、[11C]FLB457を用いて、帯状回、側頭葉、海馬、扁桃体の辺縁系D2受容体占有率を調べた。その結果、線条体D2受容体占有率は従来、haloperidolなどで報告されている値とほぼ同一で、受容体占有の辺縁系選択性は確認できなかった。このような結果は、抗精神病薬による受容体占有の脳部位特異性を否定するもので、racloprideによる線条体D2受容体の測定することによって、受容体占有率の指標とすることが可能なことを示唆する。抗精神病薬の作用部位として重要と考えられてる大脳皮質ドーパミンD2受容体は高親和性リガンド[^<11>C]FLB457を用いることにより検討可能となった。われわれは非定型抗精神病薬の一つであるリスペリドンが線条体同様に大脳皮質においてもD2受容体を用量依存的に占有することを報告した。一方、クエチアピンが服薬早期に高いD2受容体占有率を示すものの、その後急激に占有率が減少することが報告されており、一過性のD2受容体と非定型性との関連が議論されている。今年度は[^<11>C]FLB457を用いて、リスペリドン服用中の精神分裂病患者を対象として線条体外ドーパミンD2受容体占有率の経時的変化を調べた。リスペリドンでは血中濃度の減少に比し、大脳皮質ドーパミンD2受容体占有率の減少の程度は少なく、血中濃度が低下しても脳内では高い受容体占有率が維持されていた。リスペリドンのD2受容体占有率の経時的変化の結果から、リスペリドンではクエチアピンのような一過性の占有は認められず、1日1回投与でも十分な受容体占有が維持されると考えられた。近年、医療の実践の際に、あやふやな経験や直感に頼らず、科学的evidence(証拠)に基づいて最適な医療を行う、Evidence Based Medicine(EBM)の重要性が指摘されている。精神科の薬物療法に関しても、このような考え方から、科学的な証拠に基づく指針の作成が望まれている。今回の研究から、PETを用いて受容体占有を測定することによって、より適切な用量、用法の提唱を含む、合理的薬物療法の開発が可能になると思われた