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15・16世紀の彩飾祈祷書におけるイメージの総合的研究：ネーデルラントを中心に

中世末期からルネサンスにかけての15・16世紀のネーデルラントで制作された彩飾祈祷書写本を対象として、聖体図像に注目しながら、様式分析、図像解釈に加えて、典礼・祈祷文の分析やキリスト教の聖体の教義と信仰における観想の実践とも関連する「霊的な視覚性」の概念を援用して、イメージの特性を新たな視点から解明する研究である。近代への歴史的転換点におけるネーデルラント社会の変革を考慮し、同時期の絵画様式の展開を従来の技術論的な解釈に加えて「見ること・見えること」のキリスト教的な意義から説明することで、看過されてきた祈祷書写本の彩飾の洗練の極が有する意味と機能面を明らかにすることを企図する。
認知能力と学習についての進化モデルの構築

前年度に構築した記憶と累積的文化(文化を修正してレベルを高める)の個体群モデルをもとにして、進化的侵入性解析を数学的に行い、記憶能力(特に、保持と想起に着目)と学習能力の進化ダイナミクスの解析を行った。進化的侵入性解析では1形質の進化しか解析する事が出来ない。そこで進化シミュレーションも行い、記憶(保持と想起)と学習能力の共進化を検証した。結果は以下のとおりである。(1)累積的文化が無い状況では、社会学習コスト(模倣コスト)が低い場合には、記憶能力(保持と想起)は進化せず、忘却と学習の繰り返しのほうが適応的になっている事をしめした。(2)累積的文化があると、社会学習コストによらず、記憶能力は進化する事をしめした。この研究を英文原著論文として仕上げ、国際雑誌へ投稿し、ただいま査読中である。今後は、この研究を発展させ、環境変動下における記憶能力の進化に関するシミュレーションを行う予定である。26年度が最終年度であるため、記入しない。認知能力として記憶に着目して基本的な数理モデルを提案し、累積的な文化にとって記憶は重要であるかどうかを検証した。この基本モデルでは、社会学習あるいは個体学習をした文化についての記憶を固定化する。そして、学習した文化を保持・想起する事で実際の場面で活用する事が出来るとした。文化レベルが高いほど、その文化によって生存率や繁殖率が改善されると仮定し、集団サイズと学習や記憶との関係について探った。このとき、記憶を保持・想起するコストが高いのであれば、学習ー忘却の繰り返しであっても集団サイズは大きくなるであろう。そこで、保持・記憶コストに着目して議論をした。すると、記憶ー忘却の繰り返しのほうが、学習内容を保持・想起するよりも集団サイズの増加がしやすい条件を示した。しかし、文化レベルが累積的である時、つまりある文化を学ばないと高次な文化が学べないような状況では、学習した内容を敢えてコストをかけてまで保持・想起しない限りは、集団サイズが大きくならない事も示す事が出来た。記憶に着目した認知能力と学習能力の進化に関するモデルの前段階として、個体群動態モデルを構築した。まだ学会発表に留まっており、原著論文は執筆していないため、多少遅れている。また、研究目的は進化動態を調べる事であるが、昨年度は進化動態のモデルは構築をしていなかった。昨年度は、個体群動態モデルに生活史の影響も加味したモデルも構築したが、詳細の解析は行うことが出来なかった。昨年度作成した基本的なモデルを基にして次のように展開を行う。(1)進化モデル化をおこない、解析する。(2)進化モデルと昨年度の結果を比較しつつ、英文論文を執筆し、投稿する。(3)昨年度作成した生活史を入れたモデルの解析および進化モデル化。
がん薬物療法における見過ごされがちな副作用の対処法の集積

本研究課題は、がん薬物療法の副作用、特に見過ごされがちな副作用における副作用軽減の対処法について、がん専門病院の多職種の知識・経験を広く集積し、検討することを目的としている。本年度は、がん薬物療法70レジメンについて、がん種と適応ライン別に、副作用とその対処法を各1冊にまとめ、2019年2月にWebで公開した(https://www.scchr.jp/information-prescription.html)。消化器、呼吸器、皮膚科の70レジメン91種類を掲載しており、各説明書をPDFでダウンロードできる。Web公開後10日でPDFダウンロード約3,000件の反響があった。PDFを初回ダウンロードする際に、簡単なアンケートを設けて利用者の概要を把握できるようにした。アンケート結果より、ダウンロード実施利用者は、薬剤師38%、患者13%、家族13%、医師10%、その他医療関係者16%などであった。説明書は、最終的に患者向けの情報発信とすることを意識し、患者にわかりやすい言葉を用いた。いくつかの副作用には予防策があり、治療前から行っておくと軽減できることから、具体的な副作用対処の記述では、治療前・中・後の「時期別」、副作用の重症化によって対処法を変更する「重要度別」、個人の好みや習慣などによって対処法を取り入れる「嗜好別」の区分を強調した。さらに、副作用の早期発見と対処のために「医療者(病院)に報告する目安」を上段に設け、写真やイラストを加えるなどの工夫をした。治療効果や治療スケジュール、注意事項などとあわせて、患者に知っておいてほしい内容を1冊にまとめたため、各冊子5060ページとなった。Web公開後も医療者より副作用追加の指摘があり、適宜、一部説明書において副作用項目の追加・修正を行った。引き続き、冊子内容について意見を募り、修正していく。当初の計画順序を入れ替えて進め、Web公開を優先したことにより、広く医療者や患者から意見を収集できる利点がある。Web公開を優先したため、今後、患者視点の副作用評価データの収集・分析を予定している。具体的には、患者自己評価基準及び毎日の患者副作用記録用紙と、データ蓄積システムを用いて、自施設において運用開始できるよう進める。広く医療者や患者から収集した意見とあわせて多方面から検討し、患者のニーズが高く情報が不十分な副作用の選出を行ない、Webで公開している説明書に追加・修正をする予定である。本研究課題は、がん薬物療法の副作用、特に見過ごされがちな副作用に関して、副作用軽減の対処法について、がん専門病院の多職種の知識・経験を広く集積し、検討することを目的としている。計画では、患者視点の副作用評価データの収集・分析を行い、患者のニーズが高く情報の不十分な副作用の選出をすることから開始し、多職種の意見を集積して、最終年に副作用対処の情報発信を予定していた。しかし、多職種との検討により、現状の副作用対処法を示し、それに対して意見をだすほうが取り組みやすいとの意見を受けて、計画を見直し、実施順序を入れ替えた。H29年度は、がん薬物療法約70レジメンについて、副作用とその対処法をまとめ、Webで公開する作業を優先した。対処法の記述は、最終的に患者向けの情報発信をすることから、患者に分かりやすい言葉を用い、治療前・中・後の「時期別」、副作用の重症度によって対処法を変更する「重症度別」、個人の好みや習慣などによって対処法を取り入れる「嗜好別」の区分を意識して、レジメン別の冊子を作成した。H30年度中に所属施設のWebサイト(https://www.scchr.jp/index.html)で公開予定である。これにより、広く周知を図り、意見募集の期間を長く確保できる利点があり、得られた意見を冊子内容の追加・修正に反映させ、スムーズな情報発信につなげることができる。また、計画順序を入れ替えたことによりH29年度実施予定であった、患者視点の副作用評価データの収集・分析と、患者のニーズが高く情報の不十分な副作用の選出は、H30年度に実施する。多職種との検討の結果、計画順序を入れ替えて、次年度計画を優先し進めたが、計画全体としてはおおむね順調である。計画順序を入れ替えたことで、意見募集の期間を長く確保できる利点があり、最終的に達成できると考える。

さらに、副作用の早期発見と対処のために「医療者(病院)に報告する目安」を上段に設け、写真やイラストを加えるなどの工夫をした。治療効果や治療スケジュール、注意事項などとあわせて、患者に知っておいてほしい内容を1冊にまとめたため、各冊子5060ページとなった。Web公開後も医療者より副作用追加の指摘があり、適宜、一部説明書において副作用項目の追加・修正を行った。引き続き、冊子内容について意見を募り、修正していく。当初の計画順序を入れ替えて進め、Web公開を優先したことにより、広く医療者や患者から意見を収集できる利点がある。H30年度は、患者視点の副作用評価データの収集・分析を実施する。具体的には、患者自己評価基準及び毎日の患者副作用記録用紙と、データ蓄積システムを用いて、自施設において運用を始め、患者の毎日の副作用評価データを収集し、分析する。そして、すでにリスト化している先行研究の(医療者評価による)副作用頻度と、収集した患者評価データを比較し、頻度と重症度の観点から、患者がつらいと感じている副作用を検討する。これらを患者のニーズが高い副作用と捉え、医療者が考える対処法の重症度、現時点で提供されている情報量・内容などを考慮して、まとめに向けて優先順位をつける。次に、H30年度に公開したWebの冊子内容について、多職種から得た意見をまとめ、優先順位が高いが情報不足の副作用があれば、関係職種に追加で調査を行う。集積した内容を整理し、患者に有用であるかどうかや、提供の仕方について検討を行い、冊子内容や構成の追加・修正をしたうえでWebサイトに公開する。Web公開を優先したため、今後、患者視点の副作用評価データの収集・分析を予定している。具体的には、患者自己評価基準及び毎日の患者副作用記録用紙と、データ蓄積システムを用いて、自施設において運用開始できるよう進める。広く医療者や患者から収集した意見とあわせて多方面から検討し、患者のニーズが高く情報が不十分な副作用の選出を行ない、Webで公開している説明書に追加・修正をする予定である。患者の副作用評価データ収集に用いる予定であったが、計画順序を入れ替えたため、次年度使用が生じた。データ収集はH30年度に実施予定である。当初の研究計画を入れ替えて実施したため。副作用評価データ蓄積システムとWebの運用、システム修正・拡張に使用する予定である。
前立腺癌に対する高線量率組織内照射の多施設プラットフォーム構築と国際共同研究開始

2018年度は、前立腺癌に対する高線量率組織内照射単独療法の過去の治療成績を学会発表および論文化するとともに、現在進行中の多施設共同研究「前立腺がんに対する高線量率組織内照射単独放射線療法の安全性と有効性を評価する多施設共同検証試験」(研究代表者:国立がん研究センター中央病院伊丹純)を実施した。具体的には、国内発表1回、海外発表2回、英文論文5編を発表した。内、国内発表は日本泌尿器科学会にシンポジウムの演者として招待されたものであり、海外発表の1件は放射線治療の分野でASTROと並んで世界的に最も権威のある学会であるESTROのシンポジウムに演者として招待されたものであり、もう1件も中国の放射線腫瘍学会に招待講演されたものである。査読のある英語論文を5編出版し、その内2編はRadiother Oncol誌において出版された。同誌はInt J Radiat Oncol Biol Phys誌とならんで放射線治療の分野では世界で最も権威のある雑誌である。進行中の臨床試験について、本年度は臨床研究法移行の手続きが必要であった。国立がん研究センター等の施設で、これまで計16件の登録があった。当院でも臨床研究法に基づき倫理委員会の承認を得て、テンプレートなどの整備が完了し、現在は第1例目の候補患者と試験参加につき相談している状況である。引き続き臨床試験の遂行を継続するとともに、これまでの成績を適切な機会に発表する。現段階で過去の本治療の成績について多数の論文発表を行っており、招待講演を内外から依頼されるなど注目度も高い。前向き臨床試験は計画から実施の段階に移行しており、症例登録を順調に進めている状況である。全体として研究は概ね順調に進展していると考えられる。今後は、進行中の臨床試験について、症例登録をできるだけ加速して速やかに予定の100例に到達するよう努力する。また、平行して、本治療を標準治療として普及をしやすくするため、当院の方法は2回刺入とし、1照射ごとに全身麻酔下にすべての処置が完結して患者および当科以外の医療従事者には会陰部の針刺入がイメージされないようにして、本治療への恐怖感を減らす工夫を始めた。これら技術的な工夫も継続して本治療を発展させる。並行して、これまでの成績等をを適切な機会に適宜発表する。本研究は予想外の状況の変化がありながらも、順調に成果をあげつつ進んでいる。2016年5月に大阪で開催された日本放射線腫瘍学会小線源治療部会(当番世話人:研究代表者)にて、「前立腺癌に対する高線量率組織内照射単独療法の多施設共同遡及的観察研究」および「前立腺癌に対する外照射を併用した高線量率組織内照射療法の多施設共同遡及的観察研究」の成果発表を行い、その成果は後に論文として国際雑誌に採択された。同部会において、予定通りスペインのバルセロナ大学のGuedea教授、シンガポール大学がんセンターのKeith LIM上級専門医を招くことができ、研究協力者やアドバイザーとして親交を深め今後の臨床研究について議論を行った。一方、前向き国際多施設臨床試験のほうは、予想外の展開があった。大阪大学を事務局とし、データセンターも大阪大学のデータセンターを利用して、英文プロトコールも作成し、シンガポール大学も参加施設として協議を重ね、国外の出費および国内の一部費用負担としてE社のグラント応募まで準備したが、最終的に大阪大学の体制の問題で事務局を移すこととなった。これにより、元々参加施設として予定していた国立がん研究センターに事務局を移し、諸般の事情により国際臨床試験としての枠組みは断念せざるを得ず、国内の多施設共同前向き臨床試験として、作成済みの臨床試験プロトコールは概ね内容はそのまま用いるものの日本語に戻し、E社のグラントも予定通り獲得し、事務局の国立がん研究センターの倫理審査委員会にてまもなくプロトコール承認の見通しである。事務局の変更、国際試験から国内試験への変更など、ある程度大幅な状況の変化はあるものの、予備研究でさえ放射線治療の世界で最も権威のあるInt J Radiat Oncol Biol Phys誌に採択されており、極めて注目度の高い臨床試験が走り出そうとしている段階である。前向き国際多施設臨床試験について、大阪大学を事務局とし、データセンターも大阪大学のデータセンターを利用して、英文プロトコールも作成し、シンガポール大学も参加施設として協議を重ね、国外の出費および国内の一部費用負担としてE社のグラント応募まで準備したが、最終的に大阪大学の体制の問題で事務局を移すこととなった。

事務局の変更、国際試験から国内試験への変更など、ある程度大幅な状況の変化はあるものの、予備研究でさえ放射線治療の世界で最も権威のあるInt J Radiat Oncol Biol Phys誌に採択されており、極めて注目度の高い臨床試験が走り出そうとしている段階である。2016年5月に大阪で開催された日本放射線腫瘍学会小線源治療部会(当番世話人:研究代表者)にて「前立腺癌に対する高線量率組織内照射単独療法の多施設共同遡及的観察研究」および「前立腺癌に対する外照射を併用した高線量率組織内照射療法の多施設共同遡及的観察研究」の成果発表を行い、論文は2017年に国際雑誌に掲載された。この研究はシンガポール大学がんセンターにも参加していただいた後ろ向き国際共同研究である。一方、前向き国際多施設臨床試験のほうは、予想外の展開がありつつも継続的に進展している。研究代表者の所属機関であった大阪大学を事務局として英文プロトコールも作成し、シンガポール大学も参加施設として協議を重ね、国外の費用負担等としてE社のグラント応募まで準備したが、最終的に大阪大学の体制の問題で事務局を移すこととなり、元々参加施設として予定していた国立がん研究センターに事務局を移した。諸般の事情により国際臨床試験としての枠組みは断念せざるを得ず、国内の多施設共同前向き臨床試験として、作成済みの臨床試験プロトコールを日本語に戻し、E社のグラントも予定通り獲得し、事務局の国立がん研究センターの倫理審査委員会に申請した。数回のプロトコール改訂を経て、「前立腺がんに対する高線量率組織内照射単独放射線療法の安全性と有効性を評価する多施設共同検証試験」(研究代表者:国立がん研究センター中央病院伊丹純)が2017年12月22日に倫理委員会の承認を得た。2018年4月1日現在ですでに4例の登録がある。その間、研究代表者は公益財団法人がん研究会に異動があり、現在、異動先の倫理委員会に本試験を申請しようとしている。予備研究でさえ放射線治療の世界で最も権威のあるInt J Radiat Oncol Biol Phys誌に採択されており、極めて注目度の高い臨床試験が登録を開始した段階である。本臨床試験の予備段階である、後ろ向き研究「前立腺癌に対する高線量率組織内照射単独療法の多施設共同遡及的観察研究」および「前立腺癌に対する外照射を併用した高線量率組織内照射療法の多施設共同遡及的観察研究」の成果が順調に得られ、論文は2017年に国際雑誌に掲載された。
衛星多点観測に基づく地球磁気圏のサブストーム開始に伴うエネルギー解放過程の解明

激しいオーロラ活動を伴うサブストームの発生機構を解明するために、衛星多点観測に基づいて、地球磁気圏尾部におけるエネルギーの解放過程と輸送について調べた。解析の結果、サブストーム開始時の磁気リコネクション領域と磁場双極子化開始領域の間の領域と磁場双極子化開始領域におけるエネルギーの収支と輸送形態が明らかになった。特に、磁気リコネクションによって生成された高速プラズマ流が運ぶエネルギーだけでは、磁気圏近尾部の磁場双極子化開始に関係するエネルギーに足りないことを示した。激しいオーロラ活動に密接な関係があるサブストームの発生機構は、磁気圏物理学の長年の基礎的な大問題である。解明への大きな鍵の一つは、サブストーム開始時に磁気圏尾部で発生する諸現象の因果関係である。これまでの私たちの統計解析により、磁気圏尾部におけるサブストーム開始に伴うエネルギー解放は、磁気リコネクション領域と磁場双極子化開始領域の中間領域で顕著であることがわかってきた。一方、磁場双極子化開始領域では、エネルギーは増加することが明らかになった。中間領域でのエネルギー解放はこれまで注目されていなかったが、解放された多量のエネルギーのその後の輸送・消費、および、サブストーム開始に対する役割は、サブストーム発生機構の解明にとって重要な鍵であると思われる。本年度は、大きな空間スケールにおけるエネルギー解放過程に関して検討するために、Geotail衛星のデータに基づいたサブストーム開始時の磁気圏尾部のエネルギーの形態・輸送に関する統計解析、および、5機のTHEMIS衛星とGeotail衛星による多点同時観測データを用いた事例解析を行った。これらの結果、次のことがわかった。1、中間領域から地球方向に高速プラズマ流により運ばれるエネルギー量は、磁気圏近尾部の磁場双極子化のエネルギーにかなり足りないようである。2、中間領域では、イオン・電子・磁場のエネルギーが解放されるが、そのエネルギーは、地球方向の高速プラズマ流だけでなく、波動や高エネルギー電子・イオンの生成に多く消費されるようである。ただし、高速プラズマ流がある時の方が、波動は強く、高エネルギー粒子の量は多い。激しいオーロラ活動を引き起こすサブストームの発生機構は、磁気圏物理学の長年の大問題である。これまでの私たちの研究により、一磁気圏尾部におけるサブストーム開始時のエネルギー解放は、磁気リコネクション領域と磁場双極子化開始領域の中間領域で顕著であることが明らかになった。一方、磁場双極子化開始領域では、エネルギーは増加することがわかった。本年度は、昨年度に引き続き、サブストーム開始に伴って解放されたエネルギーのその後の形態・輸送について、Geotail衛星のデータを用いた統計解析と、5機のTHEMIS衛星とGeotail衛星による多点同時観測データを用いた事例解析を行った。その結果、波動により中間領域から磁場双極子化開始領域に運ばれるエネルギーは、高速流が運ぶエネルギーの数10%程度であることがわかった。また、エネルギー解放過程、および、磁気リコネクションと磁場双極子化との因果関係をより深く検討するために、各過程がプラズマシートのどのような構造の中で発生するかについても調べた。その結果、中間領域は、磁場・イオン圧の勾配があまりなく、電子圧の勾配はある領域であり、磁気リコネクションは、その領域の尾部側の端付近で発生する。一方、磁場双極子化は、磁場・イオン圧・電子圧の勾配がある領域で開始することがわかった。今回とこれまでの結果をもとに、高速流の振る舞いや磁場双極子化領域の拡大について考察した。激しいオーロラ活動を伴うサブストームの発生機構は、磁気圏物理学における基礎的な未解決問題である。解明には、サブストーム開始時に磁気圏尾部で発生する諸現象の因果関係を明らかにすることが一つ重要である。これまでの私たちの研究により、磁気圏尾部におけるサブストーム開始に伴うエネルギー解放は、磁気リコネクション領域と磁場双極子化開始領域の中間領域で顕著であり、一方、磁場双極子化開始領域では、エネルギーが増加することが明らかになった。中間領域でのエネルギー解放はこれまで注目されていなかったが、解放された多量のエネルギーのその後の輸送・消費、および、サブストーム開始に対する役割は、サブストーム発生機構の解明にとって重要な鍵であると考えられる。本年度は、これまでのGeotail衛星とTHEMIS衛星の観測による統計および事例解析の結果をもとに、サブストーム開始時の中間領域と磁場双極子化開始領域におけるエネルギー収支と輸送について、エネルギーの種類や粒子種、低周波波動ポインティング束の磁力線に対する向きごとに分けるなど、より詳細に定量的な検討を行った。

その結果、高速流のエネルギーは、大部分は熱束として運ばれること、磁場双極子化開始領域に流入するエネルギーの大部分は、尾部側からの高速流よりも、ローブからのポインティング束として運ばれてくること、波動ポインティング束は、高速流と比べると小さいが、背景磁場に平行な成分と垂直な成分は同程度であることがわかった。電子の運ぶエネルギーは、イオンの数分の1から同程度であると見積もった。また、磁気リコネクション領域からの地球方向の高速流の振る舞いについて、さらに考察を行った。磁場双極子化との因果関係を考える際、朝夕向きに逸れることを考慮する必要があると考えられるが、今後、詳細なデータ解析が必要である。サブストーム開始に伴って解放されたエネルギーのその後の形態・輸送を明らかにすることは、本研究の目的の一つであるが、大きい空間スケールの観点からは、当初の計画通り、目的を達成した。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究により、磁気リコネクションにより発生した地球方向の高速流は、解放されたエネルギーの一部しか輸送してないことが明らかになったが、磁場双極子化開始にどのような影響を与えるかについては未だ不明な点が多い。そのため、今後、本研究では、引き続き、中間領域における物理過程の詳細を調べるとともに、磁場双極子化領域から中間領域にかけて見られる低周波波動と高速流の振る舞いや対応関係についても調べ、磁気リコネクションと磁場双極子化の因果関係を考察する。ここでは、THEMIS・Cluster・Geotail衛星による多点同時観測データを解析する。また、磁気圏現象の反映であるオーロラや地磁気変化の地上多点観測も合わせて解析する。
腫瘍組織浸潤マクロファージの性状解析と新規免疫化学療法剤標的の探索

インドメタシンが、腫瘍に対する免疫の誘導、並びに、がん悪液質に対する抑制効果を持つことが明らかにされている。しかし、腫瘍に対する免疫の誘導は、腫瘍移植後2週間までに限られており、「後期」では、悪液質改善による延命効果が認められるものの、腫瘍の増殖を促進することが報告されている。本研究では、Colon26結腸がんをマウスの足蹠に移植するモデルを用いて、インドメタシンと抗がん剤の併用について検討を行った。移植直後からのインドメタシンとブレオマイシンの投与により著しい相乗効果が認められ、腫瘍の増殖が完全に抑制された。さらに、アドリアマイシンまたはシスプラチンとの併用によっても同様の効果が認められた。しかしながら、投与量並びに投与時期の検討を行ったが、インドメタシンとこれらの薬物の組合せでは、腫瘍増殖促進作用を抑えるような条件は見いだせなかった。言い換えると、がん悪液質発症後の「後期」の投与開始で、悪液質が改善される条件では腫瘍の増殖が促進され、腫瘍の増殖を抑えられるような投与量では悪液質の改善が認められなかった。また、昨年度の本研究で、MCP-1遺伝子導入がん細胞では、インドメタシンとブレオマイシンの併用によっても腫瘍の増殖抑制効果がほとんど認められなかった。本年度は、アドリアマイシン又はシスプラチンとの併用について検討を行った。その結果、遺伝子導入していないがん細胞と比較し、免疫誘導効果が低かったものの、シスプラチンとインドメタシンの併用により、ほぼ完全に腫瘍の増殖が抑制された。以上の結果から、がん移植モデルで、移植直後であれば、インドメタシンと抗がん剤の併用により、効果的に腫瘍免疫が誘導可能であること、MCP-1遺伝子導入細胞のような悪性化した腫瘍のモデルにおいても、抗がん剤の選択により効果的であることが示された。Colon26結腸がんをマウスの足蹠に移植するモデルにおいて、低用量のブレオマイシン(BLM)とインドメタシン(IND)を併用すると、相乗効果が認められ、腫瘍の増殖が完全に抑制された。また、腫瘍を拒絶したマウスに再度がん細胞を移植すると、薬物の投与なしに腫瘍を拒絶し、腫瘍に対する免疫の成立が確認された。近年、腫瘍組織浸潤マクロファージがプロスタグランジンE_2(PGE)を産生する型とロイコトリエンB_4(LTB)を産生する型に分けられること、および、マクロファージの細胞障害活性とPGEの産生量とは負の相関が、LTBの産生量とは正の相関が認められることが報告された。しかし、SCIDマウスではこれら薬物の効果が認められなかったことから、effector細胞はT細胞であることが示唆された。また、MCP-1遺伝子導入がん細胞ではBLMとINDによる免疫誘導は弱く、腫瘍の増殖は完全には抑制されなかった。最近、MCP-1によりTh2型の免疫応答が誘導されることが報告された。この他に、昨年、LTBのantagonistにより、T細胞の増殖やサイトカイン産生が抑制されることが報告された。さらに、本モデル腫瘍内にはT細胞の浸潤はほとんど認められないことから、BLMとINDの作用点はマクロファージであり、腫瘍マクロファージによる免疫応答を調節することによって、腫瘍に対する免疫反応をTh2型からTh1型へと変化させることによるものであることが示唆された。今後は、本仮説について腫瘍組織浸潤マクロファージを単離することや腫瘍組織でのPGEやLTBの産生量の測定などによって検証を行うとともに、本仮説に基づき、MCP-1遺伝子導入がん細胞のようなモデルに対しても効果的に腫瘍免疫を誘導する薬物療法の開発を目指して研究を行う。
拡張期心不全の新たな非侵襲的診断法の開発：カラーＭモード法の空間的・時間的分析

拡張期には左室が左房から能動的に血液を吸引(suction)する。心不全の病態解明にsuctionの理解は欠かせない。Suctionを直接反映する拡張期心室内圧較差(IVPD)を、カラーMモードドプラ画像を用いて非侵襲的に算出する方法を開発し、運動負荷エコー時に応用した。IVPDは左室拡張期最大ほどけ率、左室収縮期円周方向ストレインと関連した。低左心機能だが正常運動耐用能の一群が存在する。同群では僧帽弁輪速度(e'、s')は低下していたが、E/e'は正常と同様に保たれておりsuctionの保持が示唆された。最大運動時画像の乱れのために運動時IVPDは一定の結果を得られず、今後の開発を要す。本研究は、カラーMモード法を用いて非侵襲的に心室内圧較差(IVPD)を測定する方法と、運動負荷心エコー法とを用いて、拡張期心不全の早期の血行動態を解析し、拡張期心不全の早期診断と治療に資することを目的としている。平成25年度は以下の成果をあげた。1)運動負荷エコーデータの収集2013年4月までに92例の運動負荷心エコーを実施した。現在の運動時のカラーMモードエコー図を解析中である。2)IVPDとその他の指標との関連の探索拡張期には左室が左房から能動的に血液を吸引(suction)する。平成24年度は以下の成果をあげた。1)運動負荷エコーデータの収集2013年4月までに52例の運動負荷心エコーを実施した。2)IVPDとその他の指標との関連の探索本研究は、カラーMモード法を用いて非侵襲的に心室内圧較差(IVPD)を測定する方法と、運動負荷心エコー法とを用いて、拡張期心不全の早期の血行動態を解析し、拡張期心不全の早期診断と治療に資することを目的としている。1)運動負荷エコーデータの収集と解析2015年5月までに118例の運動負荷心エコーを実施した。循環器内科学症例の登録は順調であるが、データの解析に時間を要している。運動負荷エコーの組み込み患者数は想定通りに組み込まれた。現在画像を解析中である。健常ボランティアについてはまだ画像採取を行っておらず、次年度以降の課題となる。IVPDと他のエコー指標との関連についての解析を先行して行うことができた。研究はおおむね順調に進展しているといえる。引き続き症例を登録すると同時に、画像の解析を行う予定である。また、得られたデータと、息切れ症状、運動時の肺高血圧、機能性僧帽弁逆流などの事象との関連を解析する予定である。現在実施中の画像解析をさらに推し進める。健常ボランティアの組み込みを行う。データの解析が遅れており、謝礼を払って補助業務を行ってもらうに至っていない。このために人件費の支出が少ない。最終年度に、補助業務を担当する者に対して謝礼金を支払ってデータの解析を促進する予定である。画像解析装置は、既存の旧式のものを使用継続している。次年度においては新しい装置を購入し、解析の効率を上げる予定である。また、すでに出てきている研究成果を、国内海外学会において発表するための旅費にあてる予定である。データは順調に集まりつつあるが、まだ本格的な解析には至っておらず、そのために必要なソフト調達のための費用や、人件費が発生しなかったために、残金が生じた。次年度以降にこれらの費用を使用する予定である。
微生物の新しい機能開発のための基盤研究

微生物が示す多様な機能を総合的に解析することを通じて生物そのものの統一的な認識に有意義な知見をもたらすとともに、それらの成果を基盤として新しい視点に立った工業的物質生産システムを確立するための研究を基礎的かつ体系的に推進することを目的とした重点領域研究「微生物の新しい機能開発のための基盤研究」の総括班としての活動を行った。すなわち、本研究班運営にかかわる総務、企画、連絡、調整、研究成果評価などを行うことにより本重点領域研究を強力に推進した。このため、総括班会議、班長会議、公開シンポジウム、班会議及び成果報告会を企画し、その運営にあたった。また、重点的に研究を推進するための研究費の配分も行った。次に、総括班として行った活動の主なものを挙げる。1.総括班会議及び班長会議を開き、本年度の運営方針の検討、研究進渉状況の把握及び研究成果の取りまとめにつき、その都度行うことにより本重点領域研究の推進を図った。2.公開シンポジウムは平成元年9月1日愛知厚生年金会館で開催し、各研究班より12名の演者を選び、それぞれの研究課題の成果を中心に一般に広く理解されるよう講演が行われた。9題の演題はいずれも内容豊かで150名近い参加者に強い印象を与えた。3.班会議は平成2年1月25日平安会館において各班毎(A、B班は合同)にこれまでの研究成果について終日熱心に討論し、今後のこの方面の研究のさらなる進展の重要性を確認した。4.成果報告会は平成2年1月26、27日京大会館において全班員の参加の下に12題の研究課題の研究成果の発表と討論が行われ、ここでも白熱した議論が展開された。
ゲームシナリオに則した統制実験による人狼プレイヤの思考過程の分析

多人数不完全情報ゲームである人狼では,役職によって異なる目的を持ったプレイヤ同士が,対話や視線,ジェスチャなどでコミュニケーションをとりながら自身の陣営の勝利を目指す.一方,人狼はゲームでありながら現実世界の課題と類似する特徴を有するため,考慮すべきパラメータが膨大にあり,そのモデル化は非常に困難となる.この現状をふまえ,本研究課題では,ゲームシナリオを複数用意し,被験者1名以外の4名を役者(人狼のプロプレイヤ)及び人狼知能エージェント(バーチャルエージェント4機,ロボットエージェント4機)として,シナリオ通りに5人人狼を演じさせ,被験者1名について調査するといった完全統制実験を試みる.多人数不完全情報ゲームである人狼では,役職によって異なる目的を持ったプレイヤ同士が,対話や視線,ジェスチャなどでコミュニケーションをとりながら自身の陣営の勝利を目指す.一方,人狼はゲームでありながら現実世界の課題と類似する特徴を有するため,考慮すべきパラメータが膨大にあり,そのモデル化は非常に困難となる.この現状をふまえ,本研究課題では,ゲームシナリオを複数用意し,被験者1名以外の4名を役者(人狼のプロプレイヤ)及び人狼知能エージェント(バーチャルエージェント4機,ロボットエージェント4機)として,シナリオ通りに5人人狼を演じさせ,被験者1名について調査するといった完全統制実験を試みる.
組換えに関する染色体構造の機能解析

田中は米国で開かれたFASEB meetingに参加しテロメアの維持機構について情報交換を行い、その後、カリフォルニアのブラックバーン研究室でテロメアの解析法を修得した。それらの情報および方法を用い、in vivoでMre11タンパク質がテロメア領域に結合していることを明らかにし、また、細胞周期におけるテロメアの構造変化に組換え遺伝子が関与していることを明らかにしつつある。太田は組み換え遺伝子Mre11タンパク質がDNA結合能を持つこと、ヌクレアーゼ活性を持つことを明らかにし、雑誌Ce11に発表した。また、mre11の種々の変異株を作成し、ヌクレアーゼ活性が組換え修復機能み重要な役割を果たしていることを明らかにした。田中は太田の作成したmre11の変異株を用いMre11タンパク質のDNA結合領域がテロメアの維持に重要な役割を担うことを明らかにした。太田は組換えとDNA修復に関与している、Rad50-Mre11-Xrs2蛋白複合体の生化学的研究を進め、Mre11蛋白質の性質について、米国でおこなわれたFASEBミーティングで報告した。そこで、研究協力者であるリヒテン博士等を話し合い、Mre11蛋白質が活性サブユニットであるという考えを強くし、Mre11蛋白質のヌクレアーゼ活性、DNA結合性とその部位、また、Rad50蛋白質の結合部位を明かにした。シダ-博士を迎え、我々が解析した組換えのhot spot領域のクロマチン構造とRAD50遺伝子がテロメアの維持に関与している報告について、ディスカッションをおこなった。その結果、組換えのhot spot領域はヌクレオソームの無い領域であること、蛋白質の結合をみるにはクロスリンクの実験が有効であるという結論に達した、また、RAD50遺伝子がテロメアの維持に関与しているなら、蛋白複合体をなすMre11蛋白質もまたテロメアの維持に関与しており、活性サブユニットでありDNA結合性をもつMre11蛋白質のテロメアに対する働きを調べる必要があるという結論に達した。そこで、MRE11の研究を進めた結果、Mre11蛋白質もテロメアの維持に関与しており、in vivoのクロスリンクの実験より、体細胞分裂期ではテロメアに減数分裂期では組換えのhot spot領域に結合していることが分かった。現在、Mre11蛋白質のテロメア領域への結合ドメインの同程が完了し、各々のドメインを欠いた変異株のテロメアの長さを調べている。現在、田中がMre11蛋白質のテロメアの維持の機構を調べる手段として、in vitroのテロメア伸長反応系を習得すべく、米国UCSFブラツクバーン博士の研究室におもむいている。
小規模特認校制度の教育的意義とその実現のための要件に関する研究

教育的意義は小規模校が地域に存続することにより子どもに学びの場を保障すること、学校を舞台とした地域住民・保護者の交流の場が確保されること、地域資源の活用をめざす教職員と地域住民の共同の取り組みを促進すること、これらを通じて小規模校が持つ教育力をさらに豊かにすることである。その実現のためには、少なくとも、学校が立地する環境が同一市内の他校と大きく異なること、電車・路線バス・スクールバスなどの通学手段を確保すること、地域資源を活用した教育計画を策定すること、教育活動を支援する地域住民組織が存在すること、保護者や市民に教育活動を広く知らせること、すべての希望者が利用できる制度であることが必要である。小規模特認校制度は、法規上の明確な根拠がないので、文部科学省でもその所在を把握していない。先行研究としては、、2003年から2004年にかけての門脇正俊氏による調査では242校(216小学校、26中学校)とされており(門脇正俊「小規模特認校の類型論的考察」『北海道教育大学紀要(教育科学)』第56巻第1号、2005年8月、47頁)、また、長谷夏哉・斎尾直子氏によると2007年度には275校であるとされている(『日本建築学会計画系論文集』第74巻第642号、2009年8月、1751頁)。しかし、その後の変動があると推測された。そこで、2013年度は、2年次の当該校対象調査の基礎資料を獲得するために、小規模特認校の所在確認に努めた。具体的には、2013年11月から12月にかけて、47都道府県教育委員会と20政令指定都市教育委員会(計67教育委員会)を対象として、郵送方式により、2013年度において小規模特認校制度を導入している学校を調査した。この調査は、久保がインターネット等により把握した全国約350校の学校名を記載した「全国小規模特認校一覧」を同封し、それを修正してもらう形で実施した。調査対象の67教育委員会のうち63教育委員会から回答を得た。その結果、2013年度において同制度を導入している学校は、421校(小学校349校、中学校72校)であり(一部に小規模校とは言い難い学校も含まれる)、激増していることが判明した。また、2010年度比で2013年度の在籍者数が1.2倍以上増加している学校は50校(小学校37校、中学校13校)、逆に0.8倍以下に減少している学校は120校(小学校98校、中学校22校)であった。この調査により、2014年度に各学校対象の調査(教育的意義とその実現要件)を行う準備が整った。学校への訪問調査は停滞したが、大阪府南部の学校を対象に3回実施した。「小規模特認校」制度は法規に明文規定がないのでその所在が明確ではない。そこで、2013年度は都道府県教育委員会等の協力により所在調査を実施し「全国小規模特認校一覧」を作成した。第一に小規模特認校が存在しないのは8県であり、学校数・率とも鹿児島県が最多・最高である。第二に13年度の総数は444校(小368、中76)であり、6年間で1.6倍に増加している。第三に小規模特認校のうち14年度在籍数が10年度に比して増加している学校は136校:30.6%(小107、中29)であり、制度導入が在籍数増加に直結しないことを示している。しかし、他方では30%強の学校が在籍数を増加させていることは制度導入の効果を示しているとも言える。第四に在籍数増加の学校のうち14年度在籍数が10年度に比して1.2倍以上に増加している学校は51校:11.5%(小37、中14)、逆に0.8倍未満に減少している学校は167校:37.6%(小146、中21)である。2014年度は、近畿地方を中心に27校(近畿地方の17校。他に北海道4校<1校は小・中併設>、栃木県2校、福岡県2校、沖縄県2校<2校とも小・中併設>)および4市の教育委員会事務局訪問調査を実施した。同制度の教育的意義は、(1)地域の学校を学年単級の形態で維持存続でき、地域住民の結びつき・交流の場が確保される。(2)少人数学級の実現により、一人ひとりの理解を確実にできる。(3)大規模校では適応しにくかった子どもがゆったりした人間関係と自然環境の中で育つことができる。(4)地域の子どもと地域外の子どもという異なる環境の中で生活している子どもが交流できる。

これら教育的意義を実現するためには、自治体規模に相応した校数、魅力ある教育課程、通学手段の保障や教員の加配(複式解消・特別支援)など、不登校や発達障害への理解を含めた地域ぐるみの学校づくりが肝要である。社会科学2013年度は、申請時には予期していなかった大学における新規事業(初任者研修高度化モデル事業)担当および教育実践総合センター長を拝命したため、関連業務が激増した。そのために、計画していた小規模特認校への平日訪問実地調査を実施する時間がほとんど確保できなかった(2校3回のみ)。2014年度は、二つの柱で調査をおこなう。第一に、近畿地方(2府4県)のすべての小規模特認校を対象とした訪問実地調査をおこなう。校長はじめ教職員、保護者、地域住民等、出来るだけ広範な人たちからの聞き取り調査を実施する。これは、6月から9月にかけて実施する。また、近畿地方以外に、地域ぐるみで小規模特認校制度を発展させている先進事例および困難に直面している事例を訪問調査により把握する。第二に、2013年度調査により把握した全国の小規模特認校対象調査を郵送方式で実施する。その際、設置者、保護者、地域住民の意見が把握できるような調査を工夫する。できれば、部分的ではあっても、卒業生の意見を把握したいと考えている。これらの調査を素材として、研究課題である「小規模特認校の教育的意義とその実現のための要件」を考察しようと考えている。勤務大学における業務は、2014年度はさらに増大したので、前年度の轍を踏まぬように、4月下旬には近畿地方の小規模特認校校長に対して、訪問日程の伺いを送付し、調査日程の調整・確保をこころがけたい。申請時に予期していなかった勤務大学における役職・新規事業担当に就き、関連業務が激増したために、当初計画していた、近畿地方の小規模特認校、および全国の先進事例の訪問調査が極めて停滞したことが主要な要因である。2014年度は、早期に訪問調査計画を確定し、近畿地方のすべての小規模特認校調査を実施し(複数回の訪問調査も含む)、また、全国の先進事例把握のための訪問調査、困難に直面している事例把握を行うので、多額の旅費を必要としている。また、郵送方式による調査も、当初計画の学校対象だけではなく、設置者および保護者(PTA役員など)も対象とするので、通信費も予定額を必要としている。
教師の勤務構造がメンタル・ヘルスに及ぼす影響に関する教育経営学的研究

平成3年度は、「研究実施計画」に沿い、中・高教員を対象とした調査研究のうち、中学校教員対象の調査のまとめと、高等学校教員に対する面接調査を行った。高等学校教員対象調査のまとめは次年度で継続して研究を行うこととした。研究は、7つの柱で進めた。一つは、教師のストレス構造を明らかにし、その類型化に努め、勤務態度、教職生活意識、ストレス対処行動との関連を究明した。二つは、パインス(pines)のバンアウト天度を用い、その強度と勤務構造、職務態度、人間関係等との関係を明らかにした。三つは、教師の勤務構造を、学級の構造、校務分掌、勤務の時間的構造から捉え、それらとストレス強度との関連を追求した。ここでは担任する学級においてストレス強度に若干の差異性があり、特殊学級担任教師、問題行動を呈する生徒を抱える教師に、一般教師よりも強いストレスを確認した。四つは、教師のストレス強度と職位の関係に焦点を当てた。大きく管理職と一般教諭とに分けると、予想(仮説)に反して、管理職の方がメンタル・ヘルスは「健全」であった。養護教諭にあっては独特の傾向を示すことも確認された。五つは、教師の経験年数とストレス強度、バ-ンアウト強度との関連性を追求した。精神的ストレス症状の訴数は2年未満の教師が最も多いなど、いくつかの傾向を把握することができた。六つは、教師と子どもとの関係構造に焦点を当てた。「学級経営がうまくいかない」「授業がうまくいかない」ことがストレッサ-の核であるという仮説の下にこの課題は進めた。最後の柱は、教師の性格傾向とメンタル・ヘルスの関係である。ストレスは性格傾向が「柔軟」や「外向」的よりも、「固執」「内向」的である方が抑制されているという傾向があった。
学生相談における軽度発達障害学生等の援助システムの開発-アダルトADHDを中心として-

本研究では、日本における診断・援助システムの開発をめざし,その成果に基づき国内では2回、LD学会における自主シンポジウムを開催し、国外では障害者高等教育支援学会(AHEAD)にて成果の報告を行った。海外共同研究者であるG.W.Hynd氏ジョージア、M.J.Davis氏から米国におけるADHD診断の神経心理・生理的知見と多元的評価法を報告頂いたほか、研究協力者である、D.Q.Perreira氏からは包括的な支援の実際について情報提供を受けると共に、我々も渡米し情報収集を行った。さらに、医学的な診断上の課題について、研究分担者の田中氏から、神経生理的な評価については尾崎氏と協力して検討を進めた。評価手法については、研究分担者の高橋氏と共同でADHD特性に関する質問紙の作成を行った。また、本研究で得られた評価と支援の成果は、独立行政法人国立特殊教育総合研究所における軽度発達障害学生支援に関する一般研究にも反映され、青年期・成人期における今後の特別支援教育の展開にも寄与するものとなった。報告書においては、神経生理的評価も含め、実行機能を中心に認知障害の様相を的確に検討することが評価の鍵となりうること、その際現在標準化されているWAISやウェクスラー・メモリー・スケールなど既存の検査を組み合わせることで、認知機能の評価がある程度可能なことも理解された。今回、これまでの成果を基に、多元的評価のバッテリー案を提起した。さらに、事例研究から、チームによる心理教育的支援の有効性が示唆されたほか、医療との連携の中で、暫定診断を伝える意味、タイミング、などの前提条件について、慎重な議論の必要なことが確認できた。援助に関わる成果からは、包括的支援の方向性を提起した。今年度は、米国における診断・援助システムの実態に関する実態調査を行いジョージア大・アリゾナ大にて実施した。既に米国では、大学生のADHD/LD者に対し、実行機能系検査などの神経心理学的検査バッテリで診断し、抑うつ、不安などの二次的障害や、学習上の困難を含め、組織的な対応がなされていることが理解された。次いで、わが国でもこうした問題を抱える大学生が存在するかどうか、明らかにすることを目的として調査を行った。方法:ジョージア大学で使用しているチェックリストをもとにAD/HD傾向質問紙を作成した。また、精神的健康度の指標としてUPIを実施した。調査は両質問紙ともにデータが得られた信州大学教育学部2年生242名および茨城大学教育学部1年生132名を対象とした。さらに、信州大49名、茨城大18名の計67名について問題行動チェックリスト(YSR)および注意持続性検査(IVACPT)を加えた追加分析を行った。結果:AD/HD傾向質問紙は7つの下位尺度に、UPIの項目は、平山ら(1990)の報告にもとづいて8尺度に分類し、AD/HD傾向が精神的健康度と関連があるか検討するために、それぞれの下位尺度得点間の相関を求めた。なお、AD/HD傾向質問紙の確認的因子分析では、3要因モデル(不注意・多動性・衝動性)が一定程度の説明力を有したほか、追加項目から4尺度が構成された。最も高い相関が見られたのは、AD/HD傾向の「不注意」とUPIにおける「抑うつ」であった(r=.42)。「不注意」は他にも「こだわり」、「抑うつ」、「気分変動」、「自律系症状」の4尺度と相関を示した(r≧.20)。一方、AD/HD傾向における「多動性」に関してはUPIの下位尺度との相関は低く、AD/HD傾向の「衝動性」に関しても相関が見られたのは「気分変動」のみであった。今年度は、日本における診断・援助システムの開発をすすめるともに,国内ではLD学会における自主シンポジウム開催,また国外では高等教育に関する発達障害支援の国際会議(AHEAD)にて,報告および討議をおこなった。

さらに,海外共同研究者であるPurdue大学ハインド氏を招聘し,意見交換を行うとともに,米国における支援の現状とその課題に関する討論と講演を開催した。国内でのAD/HD学生の支援に関する臨床報告をまとめたほか,昨年度に引き続き,大学生を対象としたAD/HDチェックリストに関する調査データの解析を例数を増やして実施した。また,外部妥当性を検証するため,アッケンバッハによる問題行動チェックリスト成人版(ASR)を訳出し,調査を行った。調査結果からは,成人期では減少するとの報告もあるが,むしろ一定程度周囲の支援もと,適応的に学生生活をおくっているものの,リスク要因を有する学生の数は学齢期と同様2%程度は存在していた。なお,0.2%程度は,問題化し,併存症などによりきわめて重篤化し,理解と支援が得られず経過していると考えられた。今回,米国では必須とされる、実行機能系検査などの神経心理学的検査バッテリで診断し、抑うつ、不安などの二次的障害や、学習上の困難を含め、組織的な対応の試みも含めて支援システムに踏み込んだ検討を行った。国内では,学生相談の限られた援助資源を有効に活用し援助効果を上げるためには,ピア・サポーターの協力,教官・事務官の理解,自己受容の深度化(認知特性を含めた)等が欠かせない要因であることが明らかとなった。今年度は、日本における診断・援助システムの開発を深度化し,国内では2回目となるLD学会における自主シンポジウムを開催した。海外共同研究者であるジョージア大学LDセンター診断評価部長のM.J.Davis氏を招聘し、日米での評価手続きの実際と異同について意見交換を行い、援助資源の乏しい日本でも可能な評価手法について検討した。さらに、医学的な立場から、研究分担者の田中氏が、特に二次性障害への対応を含めて、議論に加わった。なお、当事者であり研究協力者でもある、東京学芸大学松本氏から貴重な体験の提供を得ることもできた。今年度は、神経生理的なアセスメントについても、データの検討を研究分担者の尾崎氏と進めた。健常群に比べてADHD事例では、事象関連電位(ミスマッチネガティビティーおよびP300)の刺激に対する反応が前頭部を中心に異なる反応を示し、聴覚刺激の自動処理過程および反応抑制過程における機能的な問題が示唆された。こうした認知神経生理的背景は事例が抱えた困難さ、生きにくさとも関連していた。以上、神経生理的評価も含め、実行機能を中心に認知障害の様相を的確に検討することが評価の鍵となりうること、その際現在標準化されているWAISやウェクスラー・メモリー・スケールなど既存の検査を組み合わせることで、認知機能の評価がある程度可能なことも理解された。今回、これまでの成果を基に、多元的評価のバッテリー案を提起した。さらに、事例研究から、チームによる心理教育的支援の有効性が示唆されたほか、医療との連携の中で、暫定診断を伝える意味、タイミング、などの前提条件について、慎重な議論の必要なことが確認できた。援助に関わる成果からは、包括的支援の方向性を提起した。
小腸,腎尿細管におけるジペプチド輸送担体のCDNAクローニングと機能解析

小腸粘膜や腎尿細管上皮細胞における薬物の膜輸送過程は、薬物の吸収並びに排泄を支配する要因となる。小腸や腎皮質におけるジペプチド様薬物の輸送機構に関しては、これまで、膜小胞系や培養細胞系を用いた解析が行われた結果、複数の輸送系が関与していることが示唆された。本研究では、ウサギ小腸ジペプチド輸送担体(rbPEPT1)のアミノ酸配列情報を基に、ラット由来のジペプチド輸送担体のcDNAをクローニングし、その実体並びに輸送特性について検討を加えた。1.rbPEPT1との相同性を示したDNA断片を用い、ラット腎cDNAライブラリーをスクリーニングしたところ、710個のアミノ酸をコードする全長約2.9kbのcDNA(rPEPT1)を得た。rPEPT1のアミノ酸配列はrbPEPT1と77%の相同性を示し、ハイドロパシー解析から12本の膜貫通領域を持つものと推定された。rPEPT1とmRNAの発現は小腸に多く、腎皮質部においても認められたが他の臓器では検出されなかった。合成rPEPT1 cRNAを注入した卵母細胞において、両性イオン型のcephradine、アニオン型のceftibutenの取り込みがいずれもH^+勾配に依存して上昇したことから、rPEPT1は荷電状態の異なるペプチド様薬物を輸送することが明らかとなった。2.1.と同様の方法を用い、729個のアミノ酸をコードするcDNA(rPEPT2)を得た。rPEPT2のアミノ酸配列はrPEPT1と48%の相同性を示した。rPEPT2 mRNAの発現は、腎、脳、肺、脾臓で認められたが、小腸では検出されなかった。さらに、合成rPEPT2 cRNAを注入した卵母細胞において、抗癌剤bestatinの取り込みがH^+勾配依存的に促進された。ラット臓器には少なくとも2種類のジペプチド輸送担体が発現し、ペプチド様薬物の吸収に関与することが明らかとなった。