hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
回答形式に着目した選好意識調査設計に関する基礎分析～交通行動分析を対象として～

交通行動分析を対象とした選好意識調査設計を,主に選択形式とダブルバウンド形式という回答形式に着目し分析した.既存データを用いて選択モデルとダブルバウンドモデルを推定したところ,ダブルバウンドモデルのほうが推定精度が高いこと,また,ダブルバウンドモデルにおける2つのバウンドの特徴に関する知見が得られた.人工データを用いた分析では,ダブルバウンド形式の調査設計の2つのバウンドでの属性値の設定と推定精度の関係に関する知見が得られた.交通行動分析を対象とした選好意識調査設計を,主に選択形式とダブルバウンド形式という回答形式に着目し分析した.既存データを用いて選択モデルとダブルバウンドモデルを推定したところ,ダブルバウンドモデルのほうが推定精度が高いこと,また,ダブルバウンドモデルにおける2つのバウンドの特徴に関する知見が得られた.人工データを用いた分析では,ダブルバウンド形式の調査設計の2つのバウンドでの属性値の設定と推定精度の関係に関する知見が得られた.今日,交通分野での選好意識調査の回答形式の主流は,被験者に複数の仮想の代替案から最も望ましいものを選択させるという「選択」形式である.しかし,筆者らは,仮想評価法(CVM)の手法を援用し,1段階目の「選択」形式の回答に応じて異なる2段階目の「選択」形式を提示するダブルバウンド形式や1.5バウンド(1.5B)形式の質問を用いることでモデルの推定精度が向上することを実証した.本年度は,その発展可能性が高い1.5Bデータを用いた基礎分析を行うことを目的とした.分析には,主に,京阪神都市圏の出勤時の自動車・公共交通選択行動を対象とした1.5Bデータを用いた.特に,1.5Bの1段階目と2段階目の回答のモデル化に着目し,両段階の回答が非同一の効用関数で表されると仮定した2変量プロビット(BP)モデル,および,両段階の回答が同一の効用関数で表されると仮定したインターバルデータ(ID)モデル,を検討した.BPモデルは,効用関数の相関の有無,効用関数中の慣性項(現在の利用交通手段を仮想状況下でも選択する慣性)の有無の組合せ4種類のモデルを構築したIDモデルは,慣性項の有無,参照点(仮想の所要時間等を現在の所要時間等との差として表現)考慮有無の組合せ4種類のモデルを構築した.分析の結果,BPモデル(相関・慣性項考慮)が最も良好な推定結果を与えるという知見と,BPモデルの相関と慣性項,IDモデルの慣性項と参照点の考慮が推定結果に与える影響に関する知見が得られた.同一の仮想状況が1段階目,2段階目で提示された場合の回答に有意差はなく,CVMで指摘されるバイアスは深刻ではないと示唆された.1段階目の回答のみ,2段階目の回答のみを用いたモデルを別々に推定したところ,両モデルの等価性は仮想状況の設定に依存する可能性も示唆された.選好意識調査データは交通行動分析において積極的に利用されており,その調査設計に関する議論も盛んである.今日,交通分野での選好意識調査の回答形式の主流は,被験者に複数の仮想の代替案から最も望ましいものを選択させるという選択形式である.しかし,筆者らは,仮想評価法の手法を援用し, 1段階目の選択形式の回答に応じて異なる2段階目の選択形式を提示するダブルバウンド形式や1.5バウンド形式の質問を用いることでモデルの推定精度が向上することを実証した.本年度は,推定精度の高さからその発展可能性が高いダブルバウンド形式に着目し,その調査設計について,人工データを用いたシミュレーション分析により,パラメータ推定効率性の観点から検討を行った.ダブルバウンド形式の2段階目の質問は,選択肢AとBの2肢選択において1段階目で選択肢Aが選ばれた場合を例にとると,選択肢Aが「1段階目より選ばれにくくなるような状況」を設定して選好をたずねることにより行われる.本年度は, 2段階目における「1段階目より選ばれにくくなるような状況」を, 1段階目の選択における選択肢AまたはBのサービスレベルを基準にどの程度変化させて設定したときにパラメータの推定効率性が高くなるかについて分析した.分析の結果, 2段階目のサービスレベルを, 1段階目を基準にして大きく(つまり, 1段階目で選ばれていた選択肢がより選ばれにくくなるように)変化させて設定するにつれて,ある程度まではパラメータの推定効率性は高くなるが,ある程度を過ぎると逆に推定効率性は低くなるという傾向が見られた.このことは,サービスレベルを大きく変化させるにつれて, 2つの段階において選択結果が反転し得られる情報が増加するという正の側面と,既に小さいサービスレベルの変化で選択結果が反転している場合には逆に得られる情報が減少するという負の側面から説明される可能性を示唆した.一昨年度はダブルバウンド形式の特殊形である既存の1.5バヴンド形式データを用いて分析し,昨年度は人工的に生成したダブルバウンド形式データを用いて分析した.これを受け,本年度は,1.ダブルバウンド形式の特殊形である既存の支払いカード形式データの分析,2.ダブルバウンド形式データを用いたシミュレーション分析,3.選好意識調査では行動変化意向データを収集できるがこれと関連させ実際の行動変化に着目した分析,を行った.1.では,一昨年度の既存データの分析を新たな角度から捉え直し,説明変数に(1)客観的な変数,(2)潜在的な変数,を採用,意思決定方略に(1)補償型,(2)非補償型,を採用,の組み合わせからなる大きく分けて4つのモデルを構築した.モデルを支払いカード形式データから得られた行動変化意向への適合という観点から評価したところ,適切な非補償型モデルや潜在的な変数を採用したモデルが優れていることが示された.

2.では,昨年度の内容を発展させ,ダブルバウンド形式データを効用関数の誤差項に関する複数の仮定に基づいて人工的に発生させ,それを複数の仮定に基づいたモデルで分析を行うことを目指し,理論的な分析フレームワークを完成させた.3.では,1.の分析では選好意識データでは行動の変化意向を表すことに着目したが,実際の複数時点の断面データから行動変化の側面を見ることも重要と考えた.そこで,中京都市圏の1971年と91年のパーソントリップ調査データを用いて非集計交通手段選択モデルにおける地域移転性を向上させるために修正された選択肢固有定数項の時間移転性を分析した.その結果,修正された定数項の移転性は,地域属性はもとより,過去の交通状況による慣性,サービスレベルを変化させる交通手段,サービスレベルを変化させる方向,にも影響を受けることが示された.
新たな甲状腺癌特異的バイオマーカーの生物学的意義とその臨床応用

本研究では細胞増殖や細胞運動に関連するSNX5蛋白に対するモノクローナル抗体を樹立し、免疫組織学的解析を行ったところ、SNX5蛋白が甲状腺乳頭癌に高率に発現していることを見いだした。またSNX蛋白を強制発現させた細胞株において、腫瘍抑制、アポトーシス誘導、DNA修復などの機能が報告されているcaspase-2の増加が確認された。こうした研究結果からSNX5-Caspase2経路に基づく甲状腺癌の解析により新たな発癌機構が見出される可能性がある。甲状腺乳頭癌は甲状腺癌の90%を占める悪性腫瘍であり、早期にリンパ節転移を来し予後不良群も存在するため、腫瘍形成の予防や転移制御の解明が急務である。一方腺腫様甲状腺腫は良性の過形成病変であるにもかかわわらず乳頭癌発生のリスクを高めることが疫学的に知られているが、その背景となる分子生物学的メカニズムの詳細は明らかにされていない。本研究では細胞増殖や運動に関連するSNX5蛋白に対するモノクローナル抗体を樹立しパラフィンブロックによる免疫組織学的解析を行ったところ、SNX5蛋白が腺腫様甲状腺腫と甲状腺乳頭癌に発現し、特に甲状腺乳頭癌で強発現していることを見いだした。さらにSNX5の高発現はmRNAレベルでも確認された。またSNX5蛋白強制発現細胞株はMTT細胞増殖アッセイにおいて、細胞増殖能の上昇がみられ、さらに細胞増殖およびアポトーシス関連蛋白の網羅的解析を行ったところ、SNX5強制発現細胞株においてG2/M期に発現する蛋白の一つが高発現することを見いだした。また甲状腺の発癌モデルマウスでの甲状腺癌組織中においてもSNX5のmRNAレベルの高発現がみられた。こうした研究結果から、甲状腺乳頭癌はSNX5の高発現によって細胞周期制御蛋白を誘導し、細胞増殖能を上昇させることが考えられた。さらにSNX5は腺腫様甲状腺腫からの甲状腺乳頭癌の発癌メカニズムを説明する可能性がある。現在、SNX5と細胞増殖の分子メカニズムの詳細な解析を行っているが、現在までに知られる甲状腺乳頭癌の遺伝子異常であるBRAFやRASのpoint mutation、RET/PTCやTRK rearrangementとSNX5の関連を検討したいと考えている。ただしその背景となる分子生物学的メカニズムの詳細は明らかにされていない。本研究では近年細胞増殖や細胞運動に関連するという報告のあるSNX5蛋白に対するモノクローナル抗体を樹立し、パラフィンブロックによる免疫組織学的解析を行ったところ、SNX5蛋白が甲状腺乳頭癌120例中113例(94%)と高率に発現し、その他の臓器の悪性腫瘍では173例中乳癌1例(0.5%)にしか発現がみられなかったことを見いだした。さらにmRNAレベルでも甲状腺乳頭癌細胞は正常濾胞上皮細胞よりもSNX5の高い発現が確認された。さらにN-bis-nitrosamineとsulfadimethoxine(SDM)を使用した甲状腺癌発癌モデルマウスを使用して、マウスのSNX5の発現を検討したが、マウス甲状腺癌組織においてもマウス正常甲状腺組織よりSNX5のmRNAレベルの高発現がみられた。こうした研究結果からSNX5の高発現が甲状腺濾胞上皮を由来とする癌、特に乳頭癌のcarcinogenesisに関与する可能性があると考えられた。現在SNX5の発癌における分子メカニズムについて、細胞周期調節蛋白や、アポトーシス関連タンパク、さらにはDNA修復関係蛋白などの発現についてSNX5蛋白の強制発現細胞株を用いて検討中である。本研究では細胞増殖や細胞運動に関連するという報告のあるSNX5蛋白に対するモノクローナル抗体を樹立し、パラフィンブロックによる免疫組織学的解析を行ったところ、SNX5蛋白が甲状腺乳頭癌120例中113例(94%)と高率に発現し、その他の臓器の悪性腫瘍では173例中乳癌1例(0.5%)にしか発現がみられなかったことを見いだした。次にN-bis-nitrosamineとsulfadimethoxine(SDM)を使用した甲状腺癌発癌モデルマウスを使用して、マウスのSNX5の発現を検討したが、マウス甲状腺癌組織においてもマウス正常甲状腺組織よりmRNAレベルの高発現がみられた。さらにHEK293にSNX蛋白を強制発現させた細胞株において、代表的なDNA修復因子、細胞周期調節因子、アポトーシス調節因子23種について検討したところ、腫瘍抑制、アポトーシス誘導、DNA修復などの機能が報告されているcaspase-2の増加が確認された。こうした研究結果からSNX5-Caspase2

経路に基づく甲状腺癌の解析により新たな発癌機構が見出される可能性がある。ヒト癌組織パラフィンブロックでの検討から開始し、mRNAレベルの解析、さらにマウス発ガンモデルでの検討でもヒトと同様の結果が得られているため、現在のところおおむね順調に進展していると考えます。24年度が最終年度であるため、記入しない。甲状腺癌(ヒトでは特に乳頭癌)について、ヒトおよびマウスレベルでのSNX5蛋白の高発現の確証は得られたので、最終年度はSNX5がcarcinogenesisにどのようなメカニズムで関与しているかを検討するのが中心となる。現在、SNX5と細胞増殖の分子メカニズムについて、細胞周期を調節する蛋白や、アポトーシス関連タンパク、DNA修復関係蛋白などの発現をSNX5蛋白の強制発現細胞株を用いて検討しているところであるが、さらに現在までに知られる甲状腺乳頭癌の遺伝子異常であるBRAFやRASのpoint mutation、RET/PTCやTRK rearrangementとSNX5の関連を検討したいと考えている。
マダコ後唾腺から分泌されるペプチドおよび毒性タンパク質の構造と生物活性

マダコ後唾腺から単離した新奇タキキニン、OctTK-1と-IIの前駆体cDNAは、アミノ酸残基数87および92の前駆体タンパク質をコードしていた。分泌性ペプチドであることを示す疎水性アミノ酸を含むシグナル配列に続いて、N-末端側にプロセシングシグナルである塩基性アミノ酸-Lys-Arg-およびC-末端側にアミド化シグナルと塩基性アミノ酸-Gly-Arg-に挟まれた配列にOctTKを含んでいた。しかし、N-末端側に三残基の配列-Ser-Glu-Val-が挿入されていた。後唾腺抽出物中にSer-Glu-Val残基の付加したOctTKペプチド([SEV]OctTK)を痕跡程度にも検出することができなかった。OctTKは、塩基性アミノ酸-Lys-Arg-のC-末端側でプロセシングを受けた後、アミノペプチダーゼによってSer-Glu-Val配列が加水分解されて生成したものと考えられる。実際にOctTKのN-末端側のLys-Pro-Pro配列は、アミノペプチダーゼMやロイシンアミノペプチダーゼなどの非特異的アミノペプチダーゼによる加水分解に抵抗性を示した。これに比べて[SEV]OctTKはアミノペプチダーゼMで速やかに加水分解されてOctTKを生成した。OctTK遺伝子は、後唾腺のみに発現している。唾腺の分泌細胞はタイプAとBの二種の細胞で構成されているが、OctTK遺伝子は、タイプAの中の粘液分泌細胞に発現していることが分かった。このことからOctTKは、粘性の唾液に含まれて分泌されることが示された。OctTKをマウスに静脈注射すると著しい心泊抑制を引き起こし、呼吸停止から死に至らしめた。OctTKは、軟体動物や節足動物には効果を示さないことから、主に餌や天敵となる魚類に毒として働いていることが示唆された。マダコ後唾腺から以下に示すような生理活性ペプチドを純化、構造決定した。軟体動物活性ペプチド生物検定としてハマグリ心臓拍動増強活性を指標にした。ひとつは、D-アミノ酸含有ペプチドGly-D-Phe-Gly-Aspでハマグリ心臓の拍動頻度および収縮力を共に増強させた。アフリカマイマイ心臓活性ペプチドachatin-Iの同族ペプチドである。もうひとつは、軟体動物に広範に分布するFMRFamide関連ペプチドAla-Leu-Ser-Gly-Asn-Ala-Phe-Leu-Arg-Phe-NH_2で拍動頻度および収縮力を共に増強させた。節足動物活性ペプチド生物検定としてゴキブリ後腸収縮増強活性を指標にした。甲殻類心臓活性ペプチド(CCAP)の同族ペプチドであるVal-Phe-Cys-Asn-Thr-Phe-Gly-Gly-Cys-Thr-Ser Cys残基は、分子内ジスルフィド結合を持つ。ゴキブリ後腸自動収縮を段階的に増強した。脊椎動物活性ペプチドマダコ後唾腺から単離した新奇タキキニン、OctTK-1と-IIの前駆体cDNAは、アミノ酸残基数87および92の前駆体タンパク質をコードしていた。
磁気ディスク装置内に発生する非定常流れの3次元自動計測システムの開発

磁気ディスク装置の多層円板間に発生する流れは、ディスクフラッタ、ディスククラッシュなどの構造流体連成問題、ディスクの回転に伴う発熱や磁気ディスク装置内のゴミの挙動等にかかわる重要な研究テ-マと思われるが、3次元的で複雑な流れであるため、物理的な解釈や定量的なデ-タを伴った研究がほとんど行われていないのが現状である。本研究は、磁気ディスク装置の多層円板間に発生する非定常流れの3次元構造を明らかにするため、2枚の円板間に張られたステンレスワイヤから発生する水素の気泡を円周方向と隙間方向の2方向から同時に観察し、画像処理することにより定量的に流れを分析することのできるシステムの開発をめざして研究を行なった。本研究では、(1)実験装置の設計製作、(2)実験装置制御系の設計製作、(3)水素気泡発生のための電気回路の製作、(4)実験、(5)画像解析方法の開発、(6)画像解析用ソフトウェアの開発、(7)システムの検定の7つの項目について研究を行った。本研究で作成した実験装置は、磁気ディスク装置のシュラウドを模擬したアクリル製円筒の中で回転する2枚のガラス製円板の間に張ったステンレスワイヤから発生する水素の気泡を2台のCCDビデオカメラで円周方向と隙間方向の2方向から観察するものである。2方向からの画像はマルチビュア-によって合成された1つの画面となり、円板と一緒に回転している回転台に取り付けられたビデオデッキに収録される。この画像をオフラインで画像処理して、時間的に変動する流れの場を円板とともに回転する座標系から観察することができる。また、システムの検定のために、水素気泡の流れ場への追従性を確認するため、平行円板間に置かれた気泡の運動のシミュレ-ションを行なった。その結果、本システムは、気泡の浮力の影響が顕著であるので隙間方向の流れの観察には適さないが、非定常な流れ場を観察するのに有効なシステムであることが確認できた。磁気ディスク装置内に発生する非定常流れの3次元構造を明らかにするため、2枚のディスク間に張られたステンレスワイヤから発生する水素の気泡を円周方向と隙間方向の2方向から観察し、画像処理を行なって定量的に流れを分析することのできるシステムの開発を目指して研究を続けている。本研究は、(1)実験装置の設計製作、(2)実験装置制御系の設計製作、(3)水素気泡発生のための電気回路の製作、(4)実験、(5)画像解析方法の開発、(6)画像解析用ソフトウェアの開発、(7)画像の自動取り込み用ソフトウェアの開発、(8)システムの検定の8項目から構成されている。本計画で作成した実験装置は、磁気ディスク装置のシュラウトを模擬したアクリル円筒の中で回転している2枚のガラス製円板の間に張ったステンレスワイヤから発生する水素の気泡を2台のCCDビデオカメラによって円周方向と隙間方向の2方向から観察するもので、2方向からの画像はマルチビュアーによって合成されて1つの画面となり、円板と一緒に回転している回転台に取り付けられたビデオデッキに収録される。昭和63年度の実験では昭和62年度の予備実験の際に問題となった水素気泡の浮上速度の影響について検討を重ねた。実験では、単一の気泡を発生させて円周方向と隙間方向の2方向から運動を追跡し、画像処理によって2値画像を得て、気泡の重心を結ぶことによって流跡線を描かせた。

この結果と、筆者らの研究室で提案された主流に変動流を重ね合わせた理論から求められた流れ場と気泡の運動を連立させて解いて求めた時刻歴から求められた流跡線とを比較し、実験結果との一致を確認した上で、計算機上で気泡の径を変化させたり、気泡の密度を変化させたりして気泡の浮上速度を理論的に算定した。この結果を用いて気泡の浮上速度を予め算出しておいて実験結果からソフト的に計算機上で気泡の浮上速度を差し引くことによってより精度の高い測定が可能になった。磁気ディスク装置内に発生する非定常流れの3次元構造を明らかにするため、2枚の円板間に張られたステンレスワイヤから発生する水素の気泡を円周方向とすきま方向の2方向から同時に観察し、画像の処理することにより定量的に流れを分析することのできるシステムの開発をめざして研究を続けている。本研究は、(1)実験装置の設計製作、(2)実験装置制御系の設計製作、(3)水素気泡発生のための電気回路の製作、(4)実験、(5)画像解析方法の開発、(6)画像解析用ソフトウェアの開発、(7)システムの検定の7つの項目から構成されている。本研究で作成した実験装置は磁気ディスク装置のシュラウドを模擬したアクリル製円筒の中で回転する2枚のガラス製円板の間に張ったステンレスワイヤから発生する水素の気泡を2台のCCDビデオカメラで円周方向とすきま方向の2方向から観察するもので2方向からの画像はマルチビュア-によって合成された1つの画面となり、円板と一緒に回転している回転台に取り付けられたビデオデッキに収録される。平成元年度は前年度から問題となっていた気泡の発生の仕方について検討を続けた。具体的には気泡を発生させるためのステンレスワイヤをキンク型に変えて気泡発生点の数を増すことを試みた。最終的には1本のワイヤに8箇所の気泡発生点を設けて気泡を発生させ気泡の軌跡を追跡した。また今年度も昨年度と同様に、主流に変動流を重ね合わせたものとして流れ場を表わし、その中での気泡の運動のシミュレ-ションを行った。本年度は気泡の大きさだけでなく、発生点や位相も変化させて計算を行なった。その結果、実験から得られた気泡の軌跡は従来の理論から計算されるものとおおむね傾向が一致していることが確認できた。
映像想起とそのスケッチ表現メカニズムを利用した未整理映像の検索方式

映像情報爆発時代における大量の未整理映像を対象として、映像中のオブジェクトとその動きを時空間的に重畳した手描きスケッチ画像をクエリとする映像検索システムを実現した。手描きスケッチ画像は、一連の映像における心象を形作るオブジェクトやその動きを時空間的に重畳したものであるため、これら各要素を分解し、映像クエリとして再整形する。具体的には、ユーザは、検索したい映像のクエリとして、線画と矢印を使用した一枚のスケッチを描画し、映像中に含まれるオブジェクトおよびその動き情報とのマッチング処理を行うことで、合致度の高い映像記録を検索結果として提示している。YouTubeから取得した映像に対し提案手法を適用し、その有効性を検証した。本研究の目的は、映像情報爆発時代における大量の未整理映像を対象として、映像中のオブジェクトとその動きを時空間的に重畳した手描きスケッチ画像をクエリとする映像検索手法の確立である。手描きスケッチ画像は一連の映像における心象を形作るオブジェクトやその動きを時空間的に重畳したものであるため、これら各要素を分解し、映像クエリとして再整形することが中心課題となる。本年度の成果は以下の4点に集約される。1.映像中に含まれる動物体について、動物体領域、動きベクトルおよびカメラワークの自動検出を実現した。2.映像中の動物体とスケッチ画像中の対象の双方についてエッジ分布を特徴ベクトル化し、ベクトル間距離によって合致度を求める仕組みを実現した。3.映像とスケッチのそれぞれから抽出された動き情報について、DPマッチングにて合致度合を求める仕組みを実現した。4.上記の仕組みを組み合わせて、スケッチ検索の基盤システムを実現した。手描きスヶッチ画像は一連の映像における心象を形作るオブジェクトやその動きを時空間的に重畳したものであるため、これら各要素を分解し、映像クエリとして再整形することが中心課題となる。具体的には、映像中に含まれるオブジェクトおよびその動き情報を安定して抽出し、手描きスケッチ中のオブジェクトの形状表現および動き表現とのマッチング処理を行うことで、合致度の高い映像記録を検索結果として提示する。またスケッチ表現は、本質的に表現の冗長度が高いことを考慮し、スケッチ記述の個人差等に対する対応が必要となる。本年度の成果は以下の2点に集約される。1.スケッチ画像中に含まれるオブジェクトと動き、および背景の利用については、昨年度までに実装を終えているが、本年度は、新たにテクスチャ、塗りの特徴量の利用方式を検討し、実現した。これにより、例えば「模様のある犬と模様めない犬の区別」「白い犬と茶色の犬の区別」等が可能となった。2.実形状とスケッチ形状の乖離や、スケッチ記述の個人差に対応するために、検索結果の評価をフィードバックするための適合性フィードバックの仕組みを実現した。この仕組みを用いた実証実験を複数回実施することにより、その効果を検証した。平成24年度は、平成22年度、平成23年度にて構築した、スケッチ映像検索システムの基本システム(動き特徴および形状特徴を利用)、背景描画を特徴量として利用するモジュール、テクスチャ特徴量を利用するモジュール、塗りの特徴量を利用するモジュール、スケッチ描画の個人差に対応するための適合性フィードバックの仕組み、のそれぞれの仕組みをひとつに統合し、心象画としての手描きスケッチ画像をクエリとする映像検索システムのプロトタイプを実現した。そして、映像投稿サイトに投稿されているパーソナル映像群をデータベース化し、スケッチ映像検索の試行実験を行い、当該システムの有効性や使い勝手を検証した。本システムでは、まずはじめに既存のキーワード検索などで映像を絞り込んだ後の検索を支援することを目的としているため、実験では、映像のカテゴリとしてはペット、特に犬の映像を主に扱っている。このような実験環境において、キーワード検索では検索順位が低くアクセスすることが困難な映像も、提案システムを利用することで検索結果が上昇し、閲覧可能となることを確認した。なお、本年度は、当該システムをタッチパネルディスプレイを搭載した大型のノート型コンピュータに移植することで、スケッチ描画や検索命令など、ユーザによるすべての操作をタッチ操作で行えるような環境を構築した。これにより、ユーザの操作感を向上させ、効果的で可搬性の高いデモシステムとして昇華させた。当初の申請書のスケジュールにおおむね準拠して研究は進捗しており、順調に進展していると評する。24年度が最終年度であるため、記入しない。本課題は特に大きな問題もなく、順調に研究が進展していると評している。当初の計画に従って、今後も研究を推進する予定である。
GIS援用分布定数型モデルを用いた統合流域管理の最適化に関する研究

本研究では,窒素・リンを対象に,都市化・混住化が進む国内の筑後川とベトナムの紅河デルタの農業流域における流域水環境統合管理モデルの開発を目指した.近年の広域的な国土情報の数値化やGIS技術の普及に伴って,GISをベースとしたモデルが各種提案されるようになってきており,広域的な流域水環境管理においてGISは必須のツールとなっている.本研究でもGIS技術を利用し,分布定数型の流域水環境統合管理モデルの構築を目指した.最終年度となる平成23年度は,筑後川流域を対象流域とし,流域数値情報を基に,排出負荷サブモデル,自然浄化機能サブモデルを河道サブモデルで相互連結し,流域水環境統合管理のためのGIS援用-分布定数型モデルを構築した.その際,一般に,アジアモンスーン地域では流域数値情報は未整備で入手できる情報に限りがあることが多いため,限られた流域数値情報を前提としてモデルの構築を進めた.構築したGIS援用-分布定数型モデルによる河川流量や窒素・リンの流出負荷量の計算値と実測値を比較し,モデルの改良を進めることで再現精度を向上させた.河川流量や河川水中の窒素・リン濃度の実測データの収集に関しては,福岡県南水道企業団の協力を得た.本研究では,窒素・リンを対象に,都市化・混住化が進む国内の筑後川とベトナムの紅河デルタの農業流域における流域水環境統合管理モデルの開発を目指す.近年の広域的な国土情報の数値化やGIS技術の普及に伴って,GISをベースとしたモデルが各種提案されるようになってきており,広域的な流域水環境管理においてGISは必須のツールとなっている.本研究でもGIS技術を利用し,分布定数型の流域水環境統合管理モデルの構築を目指す.初年度となる平成21年度は,先ず筑後川流域を対象流域とし,流域数値情報を基に,排出負荷サブモデル,自然浄化機能サブモデルを河道サブモデルで相互連結し,流域水環境統合管理のためのGIS援用-分布定数型モデルを構築した.その際,一般に,アジアモンスーン地域では流域数値情報は未整備で入手できる情報に限りがあることが多いため,限られた流域数値情報を前提としてモデルの構築を進めた.構築したGIS援用-分布定数型モデルによる河川流量や窒素・リンの流出負荷量の計算値と実測値を比較し,モデルの改良を進めることで再現精度を向上させた.河川流量や河川水中の窒素・リン濃度の実測データの収集に関しては,福岡県南水道企業団の協力を得た.本研究では,窒素・リンを対象に,都市化・混住化が進む国内の筑後川とベトナムの紅河デルタの農業流域における流域水環境統合管理モデルの開発を目指す.近年の広域的な国土情報の数値化やGIS技術の普及に伴って,GISをベースとしたモデルが各種提案されるようになってきており,広域的な流域水環境管理においてGISは必須のツールとなっている.本研究でもGIS技術を利用し,分布定数型の流域水環境統合管理モデルの構築を目指す.2年目年度となる平成22年度は,筑後川流域を対象流域とし,流域数値情報を基に,排出負荷サブモデル,自然浄化機能サブモデルを河道サブモデルで相互連結し,流域水環境統合管理のためのGIS援用-分布定数型モデルを構築した.その際,一般に,アジアモンスーン地域では流域数値情報は未整備で入手できる情報に限りがあることが多いため,限られた流域数値情報を前提としてモデルの構築を進めた.構築したGIS援用-分布定数型モデルによる河川流量や窒素・リンの流出負荷量の計算値と実測値を比較し,モデルの改良を進めることで再現精度を向上させた.河川流量や河川水中の窒素・リン濃度の実測データの収集に関しては,福岡県南水道企業団の協力を得た.本研究では,窒素・リンを対象に,都市化・混住化が進む国内の筑後川とベトナムの紅河デルタの農業流域における流域水環境統合管理モデルの開発を目指した.近年の広域的な国土情報の数値化やGIS技術の普及に伴って,GISをベースとしたモデルが各種提案されるようになってきており,広域的な流域水環境管理においてGISは必須のツールとなっている.本研究でもGIS技術を利用し,分布定数型の流域水環境統合管理モデルの構築を目指した.最終年度となる平成23年度は,筑後川流域を対象流域とし,流域数値情報を基に,排出負荷サブモデル,自然浄化機能サブモデルを河道サブモデルで相互連結し,流域水環境統合管理のためのGIS援用-分布定数型モデルを構築した.その際,一般に,アジアモンスーン地域では流域数値情報は未整備で入手できる情報に限りがあることが多いため,限られた流域数値情報を前提としてモデルの構築を進めた.構築したGIS援用-分布定数型モデルによる河川流量や窒素・リンの流出負荷量の計算値と実測値を比較し,モデルの改良を進めることで再現精度を向上させた.河川流量や河川水中の窒素・リン濃度の実測データの収集に関しては,福岡県南水道企業団の協力を得た.
超重力理論とブレーン世界シナリオ

今年度も、我々の世界が5次元以上の高次元時空に埋め込まれた4次元構造物であるといった「ブレーン世界シナリオ」という仮説に基づき、その4次元以外の余剰次元の構造が我々の世界にどのような影響を与えるか、を研究するため、我々の世界である4次元構造物を記述する可能性のある場の理論の様々なソリトンの研究を引き続き行った。具体的には、今年度は、ヒッグス場と相互作用する非アーベリアン理論における余剰次元が2次元の位相的ソリトンであるボーテックス(渦糸)、そして余剰次元が1次元の位相的ソリトンであるドメインウォール(領域壁)が2次元的に絡み合ってできるネットワークについての研究である。前年度までに、これらソリトン解の構成や、それら解のモジュライの多様体についての研究を行っていたが、今年度はこれらの研究を更に進め応用した。今回、二本のボーテックスが交差したときに常に組み換えが起こる事を解析的に解のモジュライを用いて解析的に示したが、これは宇宙初期において生成していた可能性のある宇宙ひもが現在に残る確率を見積もるのに重要な結果である。また、クォークの閉じ込めを量子色力学に双対な理論から研究するのにも、ボーテックスの研究は興味深い応用を与える事が分かった。また、今年度ドメインウォールのネットワーク上の低エネルギー有効作用の研究を行ったが、これもまた、宇宙の泡構造の研究等に応用できると期待される。さて今年度は、5次元の超重力理論における高階微分項の構成とその応用も行った。超重力理論を超弦理論の低エネルギー理論として見たときにその不可避な補正として高階微分項は、最近その重要性が増してきており、その意味において非常に重要な成果である。ドメインウォール(壁)やボーテックス(渦)等のソリトン上に我々の世界があるとみなす、厚さのあるブレーンワールドシナリオの研究は現象論の一つのモデルとして非常に興味深い。我々は、5次元超対称U(N_C)ゲージ理論がN_F個の基本表現のHiggs場に結合した系において、超対称性を半分保つソリトン解である、BPSドメインウォール解のモジュライ空間を完全に決定した。モジュライ空間MはN_F, N_Cで定まる有限次元の複素グラスマン多様体M=SU(N_F)/[SU(N_C)xSU(N_F-N_C)xU(1)]であることを明らかにした。特に強結合の極限では、そのモジュライ空間に対応する全ての解を決定した。またこの多重ウォールの配置を、IIA/IIBストリング理論におけるDp-D(p+4)系のブレーン配置として表すことにより、BPSウォール解を解析して得られるウォールの様々な複雑なダイナミクスが容易に理解できることも示した。また、我々はこのBPSウォール解の周りの4次元超対称低エネルギー有効理論を、Mantonの方法(解の周りでモジュライが比較的ゆっくりと揺らぐという近似をし、微分の二次までの有効作用を求める方法)により超場形式で求めた。昨年度は、超対称U(N)ゲージ理論における壁状の1/2BPSソリトン解であるドメインウォールについて研究し、特にそのソリトン解の変数(モジュライ)に余って構成されるモジュライ空間については完全に決定することができた。このとき我々は「モジュライ行列」と呼ぶ任意の行列を用いる独自の方法でモジュライ空間を研究したが、今年度はこの手法を応用しまた発展させて、他のより複雑で興味深いソリトンについて研究を行った。三つのドメインウォールが一点でぶつかって形成される(ドメイン)ウォールジャンクションは1/4BPSソリトン解として構成できる。その解のモジュライ空間もまたモジュライ行列を用いて決定することができることを示した。興味深いことに、このぶつかった点には、アーベリアン理論では束縛エネルギーと理解される負のエネルギーが発生するが、非アーベリアン理論ではぶつかるドメインウォールの種類によっては、正のエネルギーが発生することが示せた。これはぶつかった点においてU(2)ゲージ対称性が回復している相ができ、そこにヒッチンが提唱したボーテックス(渦)解が構成されていると解釈できることを示した。ドメインウォールの研究のまた異なった応用として、スキルミオンとインスタントンとの非常に深い関係性についても研究した。ある種のドメインウォール上の4次元時空の有効理論はスキルム模型と呼ばれる理論になるが、この理論は点状のソリトン解を持ちスキルミオンと呼ばれる。また、4次元ユークリッド空間における、インスタントン解は5次元時空中に点粒子として埋め込むことができるが、ドメインウォールが存在するヒッグス相中にそのようなインスタントンを置くと、ドメインウォール中のU(2)のゲージ対称性が回復している相に吸い込まれてしまう。この吸い込まれたインスタントンがすなわちスキルミオンであることを示した。

今回、二本のボーテックスが交差したときに常に組み換えが起こる事を解析的に解のモジュライを用いて解析的に示したが、これは宇宙初期において生成していた可能性のある宇宙ひもが現在に残る確率を見積もるのに重要な結果である。また、クォークの閉じ込めを量子色力学に双対な理論から研究するのにも、ボーテックスの研究は興味深い応用を与える事が分かった。また、今年度ドメインウォールのネットワーク上の低エネルギー有効作用の研究を行ったが、これもまた、宇宙の泡構造の研究等に応用できると期待される。さて今年度は、5次元の超重力理論における高階微分項の構成とその応用も行った。超重力理論を超弦理論の低エネルギー理論として見たときにその不可避な補正として高階微分項は、最近その重要性が増してきており、その意味において非常に重要な成果である。
重イオン照射下その場観察法によるカスケード損傷重畳効果の研究

カスケードの影響が及ぶ範囲は損傷エネルギーに比例して広くなり、あるエネルギー以上のPKAによるカスケードからの影響が有効との仮定のもとに、21MeV自己イオン照射、14MeV中性子照射及び核分裂高速中性子照射した金薄膜中の透過電子顕微鏡観察可能なクラスター形成のPKAエネルギー依存性を評価した。さらに50、100KeVの自己イオン照射では欠陥クラスター密度が照射量に伴い一乗で増加するのに対して、200、400KeVでは一乗より高い割合で増加する現象が見られたのは、この評価値を支持するものである。欠陥クラスター密度の照射量依存性が線形からずれ始める照射量での欠陥クラスターグループ数密度から平均カスケード問距離を、21MeV自己イオン照射、核分裂高速中性子照射、14MeV中性子照射のそれぞれの場合について求めた。このことから、PKAエネルギーが大きいほどカスケードから発生したエネルギー的な影響はより広範囲に及ぶことを明確に示すことができた。入射イオンあたりの欠陥クラスター生成数は、200KeV以上の入射イオンエネルギーで照射量依存性の線形からのずれが起き、増加することが明らかになった。カスケード問のエネルギー的な相互作用は、Invisible clusterが形成される過程とそれがVisible clusterに変化する過程に分離でき、各々の過程のPKAエネルギー依存性を定量的に評価することが可能ことがわかった。さらに中性子照射試験によって、PKAエネルギーに分布を持つ場合の照射試験を行っており、これによりイオン照射による研究成果と構築されたモデルの有効性が明らかにされることとなる。欠陥クラスターの形成過程に対するカスケード間の重畳効果のPKAエネルギー依存性を調べるため、単色エネルギーのPKAの入射とみなすことができる自己イオン照射実験を行った。照射試料は、973Kで1時間のアニールを行った金で、電解研磨によって透過型電子顕微鏡(TEM)で観察可能な薄膜としたものである。東大工学部原子力工学研究施設の400kV重イオン加速器を用いてAu+自己イオン照射を行った。イオンエネルギーは、50、100、200、400keVとし、照射量は5x10^<13>5x10^<15>ions/m^2とした。照射後、加速電圧200kVのTEMを用いて、生成した欠陥クラスターを観察した。欠陥クラスター面密度は50、100keVでは照射量の一乗に比例して増加する。これに対して、200、400keVではそれぞれ4x10^<14>、1x10^<14>ions/m^2において一乗からずれはじめ、グループ中の欠陥クラスター数分布はクラスター数の多い方に広がった分布に変化し、欠陥クラスターのサイズは、1、2nmの小さなサイズのクラスターの割合が増加した。この際のカスケード間の平均距離は、欠陥クラスターグループのサイズより大きい。50、100keVではこの影響範囲は小さく、高照射量での格子間原子による空孔型クラスターの消滅によってクラスター密度の飽和のみが観察された。低照射量域において導入されたTEM観察不可能な空孔の集合体が、照射量が増加するに伴い、他のカスケード衝突の影響をうけてTEM観察可能な空孔型欠陥クラスターとなる現象はこれまでに14MeV中性子照射、弥生炉照射、高エネルギー自己イオン照射において報告されており、今回の実験ではこの現象は200、400keVにおいて観察された。またこのときのカスケードからの影響はPKAエネルギーが大きいほど広範囲に及び、影響範囲半径はPKAエネルギーの2乗根に比例することがわかった。

カスケードの影響が及ぶ範囲は損傷エネルギーに比例して広くなり、あるエネルギー以上のPKAによるカスケードからの影響が有効、との仮定を置き、透過電子顕微鏡観察可能なクラスターを生成させるカスケード間の相互作用のPKAエネルギー依存性を、21MeV自己イオン照射、14MeV中性子照射及び核分裂高速中性子照射によるPKAエネルギースペクトルと実験結果に基づいて評価した結果、165keV以上のPKAのみがカスケード間相互作用に有効であるとの結論が得られた。この解析は、単純な仮定に基づいたものであるが、50、100keVの自己イオン照射では欠陥クラスター密度が照射量に伴い一乗で増加するのに対して、200、400keVでは一乗より高い割合で増加する現象が見られたのは、この評価値を支持するものである。欠陥クラスター密度の照射量依存性が線形からずれ始める照射量での欠陥クラスターグループ数密度から平均カスケード間距離を求めると、21MeV自己イオン照射、核分裂高速中性子照射、14MeV中性子照射の場合、それぞれ55、57、90nmとなった。また200keV、400keV自己イオン照射において同様にカスケード間の平均間隔を求めると、それぞれ60、100nmとなった。このことから、PKAエネルギーが大きいほどカスケードから発生したエネルギー的な影響はより広範囲に及ぶことを明確に示すことができた。照射量依存性の線形からのずれが起きると、入射イオンあたりの欠陥クラスター生成数は、400keVでは2.8から5.7、200keVでは1.6から2.7に増加した。この差は観察不可能な欠陥クラスターから観測可能となったものに相当すると考えることができ、PKAエネルギーが大きいほど観察不可能な欠陥クラスターを生成する割合が高いことが明らかにされた。
脳腫瘍性疾患の客観的画像診断及び治療効果判定のための定量的画像診断法の構築

背景:近年の脳腫瘍性疾患の治療においては,より小領域の治療が可能となってきている.そのため,術後の経過観察はより頻度を増し重要となってきた.従来行われてきたX線CTあるいはMRIによる造影検査では,主治医の経験則からの主観的判断によるしかなかった.この経過観察に定量解析手法を応用することにより,経過の客観的観察が可能となり精度向上が期待される.目的:脳腫瘍性病変の術後経過における,より客観的な定量評価法の構築を試みる.方法:MR装置はGE社製Signa Horizon 1.5Tを用いた.造影剤は超常磁性酸化鉄粒子製剤であるレゾビスト(日本シェーリング)を使用した.緩和時間を調整した10%ゼラチン溶液で02mMの濃度となるようなファントムを作成し,FSPGR法を用いて2種類のTEによる撮像を行いT_2^*値を算出した.また,T_2^*画像作成手法を構築し,その性能を評価した.結果:超常磁性酸化鉄粒子製剤は,濃度の増加によりT_2^*値が短縮する効果を示した.しかし,濃度が2mMを越えると信号を得ることができず,T_2^*値の算出は不可能であった.濃度とT_2^*値は0.6mMを境界としたdouble exponentialな関係(r>0.96)があり,T_2^*値による造影剤濃度の精度良い定量評価が可能であった.考察:超常磁性体造影剤の濃度とT_2^*値には非常に良好な相関関係があり,濃度2mMまでの定量測定が可能であった.また,T_2^*定量画像を迅速に作成する手法を確立し,臨床における画像の定量評価を日常的に施行できる体制を整えることができた.結論:超常磁性体造影剤を用いた脳腫瘍性疾患の客観的定量評価を行うための基礎的検討を行い、その手法を開発した.背景:腫瘍性病変の診断及び治療経過の評価にMRI検査は有効な手法の一つであるが、現状における一般的手法では定性評価しかできずに定量評価が困難である。目的:腫瘍性疾患の客観的画像診断を可能とするための定量的画像の作成法及び解析手法の開発を行い、コンピュータ支援診断技術を応用することにより、客観的画像診断を可能とする。方法:(1)MR画像の定量化を行うために必要なファントムを作成する。これは人体頭部をモデルとし、どのようなMRI装置においても使用可能な構造とする。(2)MRI用超常磁性体造影剤を用いたMR画像の緩和時間を用いた定量化手法を検討する。結果:(1)10%ゼラチン溶液にCuSO_4,Na_2CO_3およびNaN_3を加えることにより、人脳に近い緩和時間(T1=350ms.,T2=160ms.)を持ったファントムを作成することができた。(2)超常磁性体造影剤の濃度を変化させたファントムにおいて緩和時間を測定した結果、T1では造影剤濃度1.5mM、T2では0.5mMまでしか測定できなかった。しかし、T2^*では2mMまでの濃度を測定でき、高濃度成分を含んだ画像を定量化する際には定量化因子としてT2^*を用いることが有効であることがわかった。また、T2^*と造影剤濃度の関係を表す近似曲線は造影剤濃度0.6mMを境界として2種類の式で表すほうが相関が高くなることもわかった。考察:CuSO4を用いることにより、人脳と同様とまでは行かないまでも近い緩和時間をもつファントムを作ることが可能であった。また、超常磁性体造影剤を用いた緩和時間による定量は、T2^*を用いた方がより高濃度まで精度良い定量が可能と考えられた。今後は、これらの結果を基に、定量診断のプログラムを構築していく予定である。背景:近年の脳腫瘍性疾患の治療においては,より小領域の治療が可能となってきている.そのため,術後の経過観察はより頻度を増し重要となってきた.従来行われてきたX線CTあるいはMRIによる造影検査では,主治医の経験則からの主観的判断によるしかなかった.この経過観察に定量解析手法を応用することにより,経過の客観的観察が可能となり精度向上が期待される.目的:脳腫瘍性病変の術後経過における,より客観的な定量評価法の構築を試みる.方法:MR装置はGE社製Signa Horizon 1.5Tを用いた.造影剤は超常磁性酸化鉄粒子製剤であるレゾビスト(日本シェーリング)を使用した.緩和時間を調整した10%ゼラチン溶液で02mMの濃度となるようなファントムを作成し,FSPGR法を用いて2種類のTEによる撮像を行いT_2^*値を算出した.また,T_2^*画像作成手法を構築し,その性能を評価した.結果:超常磁性酸化鉄粒子製剤は,濃度の増加によりT_2^*値が短縮する効果を示した.しかし,濃度が2mMを越えると信号を得ることができず,T_2^*値の算出は不可能であった.濃度とT_2^*値は0.6mMを境界としたdouble exponentialな関係(r>0.96)があり,T_2^*値による造影剤濃度の精度良い定量評価が可能であった.考察:超常磁性体造影剤の濃度とT_2^*値には非常に良好な相関関係があり,濃度2mMまでの定量測定が可能であった.また,T_2^*

定量画像を迅速に作成する手法を確立し,臨床における画像の定量評価を日常的に施行できる体制を整えることができた.結論:超常磁性体造影剤を用いた脳腫瘍性疾患の客観的定量評価を行うための基礎的検討を行い、その手法を開発した.
Wntシグナルと（プロ）レニン受容体の制御による糸球体病態機序解明と治療戦略

本研究の最終目標は糸球体細胞内でのWntシグナルに着目し、レニン・アンジオテンシン系(renin-angiotensin system: RAS )の新しい径路である(プロ)レニン受容体((pro)renin receptor: (P)RR)を介したこれまでにない糸球体障害の病態機序解明や新しい治療法を開発することである。RASの活性化は高血圧だけでなく慢性腎臓病の進展に関与しておりRAS阻害薬は腎障害の進行抑制を目的として臨床の現場で広く用いられている。レニンとその前駆体プロレニンに多雨する受容体である(P)RRは近年、従来のRASにはみられなかった新しい機能が注目されている。またWntは慢性腎臓病の進展において注目されている分子でありこれまでに腎間質線維化の病態機序で多くの報告がされているが、糸球体病変においては不明な点が多い。そのために進行性腎炎モデルにおけるWntシグナルや(P)RRの発現変化や培養糸球体細胞でのWntシグナルと(P)RRによる細胞動態、さらにはヒト糸球体腎炎の病態におけるWntシグンルと(P)RRの役割を明らかに明らかにする。まずラット進行性メサンギウム増殖性腎炎モデルを作成してアンジオテンシンII受容体拮抗薬(angiotensin U receptor blocker: ARB)を投与して腎炎を抑制し、それぞれの群における(P)RRとWntシグナルの発現を評価した。その結果、腎炎ラットでは正常ラットに比して糸球体内の(P)RRとWnt4の発現が増強しており、ARBによって腎炎を抑制したラットではそれらの発現が低下していた。そこでラットから腎臓を摘出し、単離糸球体からメサンギウム細胞を単離培養しWnt4による刺激を与えて腎炎進展に関与するサイトカインの発現を検討してみた。その結果、培養糸球体メサンギウム細胞はWnt4刺激によりマクロファージ遊走因子であるMCP1遺伝子の発現を誘導していることが判明した。当該年度の研究目標は培養糸球体細胞を用いて糸球体の病態におけるWntシグナルの役割を検討することである。まずラットから腎臓を摘出し、単離糸球体からメサンギウム細胞を単離培養することに成功した。そして腎炎モデルで発現が増強していたWnt4による刺激で腎炎進展に関与するサイトカインの発現を検討してみたところマクロファージ遊走因子であるMCP1遺伝子の発現を誘導していることが明らかとなった。このように本研究を進めていく基礎データが揃いつつあると考えている、今後は(P)RR, Wntを介した腎炎進展機序をさらに下流の具体的にはβカテニンなどの経路について詳細に解明していく。動物を用いた実験腎炎モデルや培養糸球体細胞における(P)RR, Wntを介したメカニズム解析をより深めて、これまでにない病態機序を明らかにし新規のより効果的な治療法の開発を模索する。本研究の最終目標は糸球体細胞内でのWntシグナルに着目し、レニン・アンジオテンシン系(renin-angiotensin system: RAS)の新しい径路である(プロ)レニン受容体((pro)renin receptor:(P)RR)を介したこれまでにない糸球体障害の病態機序解明や新しい治療法の開発することである。RASの律速酵素であるRASの活性化は高血圧だけでなく慢性腎臓病の進展に関与しておりRAS阻害薬は腎障害の進行抑制を目的として臨床の現場で広く用いらている。レニンとその前駆体プロレニンに対する受容体である(P)RRは近年、従来のRASにはみられなかった新しい機能が注目されている。またWntは慢性腎臓病の進展において注目されている分子でありこれまでに腎間質繊維化の病態機序で多くの報告がされているが、糸球体病変においては不明な点が多い。そのために進行性腎炎モデルにおけるWntシグナルや(P)RRの発現変化や培養糸球体細胞でのWntシグナルと(P)RRによる細胞動態、さらにはヒト糸球体腎炎の病態におけるWntシグナルと(P)RRの役割を明らかにする。当該年度はラット進行性メサンギウム増殖性腎炎モデルを作成して、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(angiotensin II receptor blocker:ARB)を投与して腎炎を抑制し、それぞれの群における(P)RRとWntシグナルの発現を評価した。(P)RRとWntシグナルは進行性メサンギウム増殖性腎炎においても病態に深く関与することが示唆された。当該年度の研究目標はラット進行性メサンギウム増殖性腎炎モデルの作成し(プロ)レニン受容体((pro)reinin receptor:(P)RR)とWntシグナルの発現変化を検討することである。まず、片腎を摘出したラットに抗Thy1.1抗体を尾静脈から投与し、進行性メサンギウム増殖性腎炎モデルを作成した。そしてアンジオテンシン受容体拮抗薬(angiotensin receptor blocker:ARB)を投与し腎炎を抑制した。無治療群に比較してARB投与群ではメンサンギウムの増殖が抑制されており、組織における糸球体内の(P)RRとWnt4の発現も低下していた。このように当該年度は本研究の初年度であり、研究計画においても腎炎モデルの作成と(P)RR, Wntの発現変化が確認できており本研究を進めていく基礎データが揃いつつあると考えている。

本研究の最終目標は糸球体細胞内でのWntシグナルに着目し、レニン・アンジオテンシン系(renin-angiotensin system: RAS )の新しい径路である(プロ)レニン受容体((pro)renin receptor: (P)RR)を介したこれまでにない糸球体障害の病態機序解明や新しい治療法を開発することである。RASの活性化は高血圧だけでなく慢性腎臓病の進展に関与しておりRAS阻害薬は腎障害の進行抑制を目的として臨床の現場で広く用いられている。レニンとその前駆体プロレニンに多雨する受容体である(P)RRは近年、従来のRASにはみられなかった新しい機能が注目されている。またWntは慢性腎臓病の進展において注目されている分子でありこれまでに腎間質線維化の病態機序で多くの報告がされているが、糸球体病変においては不明な点が多い。そのために進行性腎炎モデルにおけるWntシグナルや(P)RRの発現変化や培養糸球体細胞でのWntシグナルと(P)RRによる細胞動態、さらにはヒト糸球体腎炎の病態におけるWntシグンルと(P)RRの役割を明らかに明らかにする。まずラット進行性メサンギウム増殖性腎炎モデルを作成してアンジオテンシンII受容体拮抗薬(angiotensin U receptor blocker: ARB)を投与して腎炎を抑制し、それぞれの群における(P)RRとWntシグナルの発現を評価した。その結果、腎炎ラットでは正常ラットに比して糸球体内の(P)RRとWnt4の発現が増強しており、ARBによって腎炎を抑制したラットではそれらの発現が低下していた。そこでラットから腎臓を摘出し、単離糸球体からメサンギウム細胞を単離培養しWnt4による刺激を与えて腎炎進展に関与するサイトカインの発現を検討してみた。その結果、培養糸球体メサンギウム細胞はWnt4刺激によりマクロファージ遊走因子であるMCP1遺伝子の発現を誘導していることが判明した。当該年度の研究目標は培養糸球体細胞を用いて糸球体の病態におけるWntシグナルの役割を検討することである。まずラットから腎臓を摘出し、単離糸球体からメサンギウム細胞を単離培養することに成功した。そして腎炎モデルで発現が増強していたWnt4による刺激で腎炎進展に関与するサイトカインの発現を検討してみたところマクロファージ遊走因子であるMCP1遺伝子の発現を誘導していることが明らかとなった。このように本研究を進めていく基礎データが揃いつつあると考えている、今後は(P)RR, Wntの発現をさらにβカテニンなどの下流のシグナルについても解析を進めていく。そして、ラットの腎臓からメサンギウム細胞などの糸球体細胞を単離培養し、腎炎に関与する(プロ)レニンによる刺激によってどのようなシグナルが活性化しているのかを評価する。最終的には種々のヒト腎炎組織においても免疫染色などでこれらの因子が発現しているのかを検討し、臨床応用が可能かどうかを探求する。今後は(P)RR, Wntを介した腎炎進展機序をさらに下流の具体的にはβカテニンなどの経路について詳細に解明していく。動物を用いた実験腎炎モデルや培養糸球体細胞における(P)RR, Wntを介したメカニズム解析をより深めて、これまでにない病態機序を明らかにし新規のより効果的な治療法の開発を模索する。3月に納品となり、支払いが完了していないため。