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磁場及びアスコルビン酸と人工材料を用いた神経系組織損傷の 再生治療法

中枢及び末梢神経再生を磁場の大きさ、波形、周波数を変化させ検討した。術後7日目に免疫組織化学的に観察したところ、複数の磁場にてラットの軸索再生を認めた。また、末梢神経再生では、コントロールに比しC-AMP量は増加していた。ラット坐骨神経に8mmの欠損部を作成し、線維芽細胞が侵入し瘢痕を形成する事を防ぐ目的にて当研究グループにて作成したアルギン酸ゲルスポンジにて欠損部をサンドイッチ状に架橋した。創を閉鎖し4ヶ月程度飼育した。術直後、2日後、4日後、7日後、14日後にアスコルビン酸50mg/kg腹腔内投与を行った。コントロールに比し、免疫組織学的に観察にて軸索再生に優位であるという結果は認められなかった。また、磁場における神経再生の観察を行った。ラット坐骨神経に8mmの欠損部を作成しアルギン酸ゲルスポンジにて欠損部をサンドイッチ状に架橋した。術直後より連日4時間ずつ7日間、京都大学再生研究所のMRIを使用し1.5テスラの静磁場での軸索再生に対する影響を観察したが有意な差を認めなかった。また、ラット坐骨神経に8mmの欠損部を作成しアルギン酸ゲルスポンジにて欠損部をサンドイッチ状に架橋し筒状のネオジム磁石に挿入した。創を閉鎖し2週間程度観察したが、良好な軸索再生を認めなかった。動(パルス)磁場における軸索再生を検討するために当初、磁場磁場発生装置の作成を企業に依頼していたが、正確な磁場を作成する事が不可能であるとの返答にて京都大学工学部及び大阪大学理学部に協力を依頼し磁場発生器械を購入、コイルは作成依頼中である。京都大学及び(財)田附興風会医学研究所北野病院にて神経再生の研究を行ってきた鈴木義久、藍野大学保健医療学部井出千束等に適宜指導を受け、研究代表者の結果を総合し、その後の研究の方向性を検討している。2-120Hz0.3-0.5mTの可変領域を持つヘルムホイツコイル及び磁場の波形を調整するWF1973ファンクションジェネレーターを注文し当院研究施設内に設置工事を行なった。ラットの生後1日目の脊髄後根細胞及びシュワン細胞を培養し1日4時間パルス磁場をかけC-AMPの発現が亢進していることを確認した。また、ラットの坐骨神経を切断し線維芽細胞の侵入を防ぐために顕微鏡下に中枢及び末梢断端の神経上膜を縫合したモデルを作成した。1日4時間パルス磁場をかけ軸索の再生を検討した。免疫組織化学染色にて軸索がコントロールに比し伸長していることを確認した。さらに軸索伸長に最適な波形、時間、周波数を検討中である。また、軸索の成長円錐に発現するアクチンに着目し伸長の方向との関係を検討中である。さらに、ラットの中枢神経損傷モデルを作成し検討を行なっている。ラットの脊髄に圧挫損傷を加えたモデルを作成し、損傷部に磁場をかけ、急性期における形成された脊髄内の空洞の状態を、免疫組織化学染色にて観察し軸索伸長を検討中である。ラットの坐骨神経に8mmの欠損部を作成し、アルギン酸スポンジにて欠損部を架橋したモデルを作成した。軸索が再生する際、シュワン細胞が一旦幼若化してから増殖する事が示唆されたがさらなる検討を必要とする。また、アスコルビン酸を腹腔内投与したが、コントロールに比し軸索再生に優位な結果は得られなかった。今後、アスコルビン酸の濃度を検討していく予定である。1アスコルビン酸を用いた末梢神経軸索再生ラットの坐骨神経に7mmの欠損部を作成し、創を閉鎖した。アスコルビン酸を投与量は1μg/gとし3日に1回腹腔内投与した。標本を免疫組織化学染色法にて観察した。術後7日にて軸索は末梢側まで達し良好な再生を提示した。2磁場を用いた中枢及び末梢神経軸索再生2-120Hz0.3-0.5mTの可変領域を持つヘルムホイツコイルを用いて実験を行った。ラットの坐骨神経に7mmの欠損部を作成し、創を閉鎖した。50Hzsquare波を用いた磁場を1日4時間かけ、軸索再生を検討したところ、14日にて末梢側に再生軸索が到達した。100Hzsquare波を用いた磁場を1日4時間かけ、軸索再生を検討したところ、14日にて末梢側に再生軸索が到達した。また、術後4日目にて断端より中枢及び末梢2mmの神経を採取しc-AMPを測定した。コントロールに比し中枢側標本及び末梢側標本にても有意に増加していた。ラットの脊髄を片側切除した損傷モデルを作成し、損傷部に磁場をかけ、急性期における形成された脊髄内の空洞の状態を、免疫組織化学染色を用いて、観察した。100Hz pulse波を用いた磁場を1日4時間かけ、軸索再生を検討した。術後7日の標本にて軸索伸長が認められた。器械の購入及び設定に時間がかかったため。24年度が最終年度であるため、記入しない。

また、磁場を生ずる波形を検討し中枢及び末梢軸索伸長に最適な波形、電流及び時間を決定する予定である。ラットの坐骨神経に8mmの欠損部を作成したモデルに対し、アスコルビン酸投与濃度の再検討を行なうことと、アスコルビン酸を架橋させた人工材料を作成し、担体として欠損部を架橋し軸索再生を検討する。術後早期に坐骨神経及びシュワン細胞を採取しマイクロアレイを用いて調べ、発現が亢進もしくは低下している遺伝子を絞り込み、Real-TimePCRによる定量的解析も行う予定である。また、作成した標本を免疫組織化学染色法や電子顕微鏡にてシュワン細胞と再生軸索との関係を観察する。長期的には、再生軸索の直径及び再生数を調べる。ラットの脊髄に圧挫損傷を加えたモデルを作成し、損傷部に磁場をかけ、急性期における形成された脊髄内の空洞の状態を、免疫組織化学染色、電子顕微鏡等を用いて、観察する。マイクロアレイ、Real-TimePCRによる分子生物学的評価や、誘発筋電図、感覚誘発電位等を計測し、電気生理学的評価も行う。これらの結果を統合し、学会及び論文発表する予定である。24年度が最終年度であるため、記入しない。
中小企業の競争力強化に貢献する情報通信技術の戦略的活用モデルについての実証研究

本研究では主に秋田県の中小企業を対象としたアンケート調査の方法を用い、「競争に対応するための取り組み及び情報通信技術(ICT)の適用領域の現状」、「ICTの戦略的活用の取り組みの特徴」、「ICT利活用の促進要因の因果構造」、「ICTの戦略的活用の阻害要因の現状」、「ICTの戦略的活用に関する取り組みやICT活用により獲得する経営効果についての企業間の差異」の5点を明らかにした。秋田県内企業の戦略的ICT活用を促進するためには、ICTを基盤とした顧客や仕入先との連携、ICT資源の制約を克服するための企業間連携、ICT戦略の洗練化が重要課題になることが明らかとなった。平成23年度に実施した秋田県内の中小企業を対象とするアンケート調査によって収集したデータを用い、中小企業の競争環境と情報通信技術(ICT)活用との関係性を分析した結果、産業別にみると、いくつかの指標で相関関係が確認できた。競争環境の変化が中小企業のIT利活用に及ぼす影響を明らかにすることができた。平成24年度に実施したアンケート調査によって収集したデータを用い、ICT活用効果や製造業におけるICT経営の因果構造の分析を行った。ICT活用効果の因果構造では、業務プロセスの変革を始点に事業規模の拡大、交渉力の強化、効率性の向上が図られ、製品・サービスの高度化が図られるという構造を得た。これまでICT経営効果の因果関係については十分研究が行われていなかったが、本研究によってICT経営効果の企業における波及について1つの示唆を得ることができた。製造業のICT経営の因果構造では、トップリーダーシップがコミュニケーションを主導し、コミュニケーションに基づいてパートナーシップが強まり、ICTガバナンスの水準が向上する。ICTガバナンスの高度化はICT基盤に影響を及ぼし、構築されたICT基盤に基づいてICTスキルの水準が向上するという構造を得た。地方の中小製造企業がIT経営の水準を効率的かつ効果的に向上させるための指針を提供することができた。平成25年8月から9月の期間にアンケート調査を実施し、ICTの戦略的活用の状況、阻害要因、情報システムの状況に関するデータを収集し分析を行った結果、秋田県内企業の戦略的ICT活用を促進するためには、ICTを基盤とした顧客や仕入先との連携やICT資源の制約を克服するための企業間連携が重要課題になることが明らかとなった。地方の中小企業が競争力を維持・強化するために重要となる課題を明らかにすることができた。中小企業の競争環境と情報通信技術(ICT)活用の実態について秋田県内の企業を対象にPorterの理論的枠組みを用いて調査を行った。また、中小企業の戦略的ICT活用を促進する重要要因として、トップ・リーダーシップ、コミュニケーション、価値測定、パートナーシップ、ガバナンス、ITスキルの6つを取り上げ、秋田県内企業が重視する要因、要因間の構造について分析を行った。国内外の学会で得られた成果の公表を行った。平成23年度に秋田県内に本社をおく企業を対象にアンケート調査を実施したが、そこで得られたデータを用いて分析を行った。秋田県内企業の競争要因の中で最も強い要因は顧客の交渉力であり、企業の価値活動の情報化では、全般管理や購買物流の情報化が重視されていることが明らかとなった。戦略的ICT活用の促進要因では、トップ・リーダーシップが最も重視されており、次いでコミュニケーションに対する重視度が高かった。顧客への対応を最重要課題とし、企業の全般管理活動や購買物流活動の情報化を重視するとともに、企業のIT活用促進ではトップ・リーダーシップとコミュニケーションが重要となる中小企業の姿を捉えることができた。戦略的IT活用促進要因間の因果構造を分析した結果、トップのリーダーシップを起点としてコミュニケーションやパートナーシップの重視度が高まり、ガバナンスの重要度が高まる結果としてITスキルの重要度が高まるという構造が明らかとなった。トップ・リーダーシップ、コミュニケーション、パートナーシップ、ガバナンスといった要因が十分でない場合には、中小企業のITスキル向上のための取り組みは促進されないことが示唆されている。平成24年9月から10月の期間にアンケート調査を実施し、422社から回答を得た。ICT活用効果や戦略的ICT活用促進要因の実際の取り組みに関するデータを収集し、予備的な分析を行った。情報通信技術(ICT)の戦略的活用に関する取り組みやICT経営効果について、企業間の差異を分析した。まず、企業における情報システムの構築状況に応じてICTの戦略的活用の取り組みにどのような違いがあるのかを分析した。平成25年度のアンケート調査で収集した298社のデータを分析した結果、秋田県の中小企業では、生産・流通管理システムや情報系システムの適用範囲を広げることは仕入先との関係を強化するためのICT活用を促進する上で重要となり、顧客関係管理システムの適用範囲を広げることは、競争基盤を変革するためのICT活用を促進するうえで重要となることが明らかとなった。次に本研究は、産業や企業規模に応じてICT経営を促進する要因にどのような違いがあるのかを分析した。

平成24年度のアンケート調査で収集した387社のデータを分析した結果、情報通信業や金融・保険業では、他の産業と比較してICT経営促進要因の水準が高いことが示された。企業規模では、従業員規模や年売上高規模が大きいほどICT経営の促進要因の水準が高いことが明らかとなった。平成24年度のアンケート調査では、ICT経営効果に関するデータも収集しており、有効回答377社のデータを用いて、産業や企業規模に応じてICT経営効果にどのような違いがあるのかを分析した。その結果、情報通信業や金融・保険業では、他の産業と比較して高いICT経営効果を獲得していることが明らかとなった。本研究では、中小企業において、情報システムの適用範囲拡大と競争力強化のためのICT活用との間に関連性があること、事業活動とICT活用の近接性や企業規模の拡大とICT経営の促進およびICT経営効果の向上との間に関連性があることを示しており、中小企業のICTの戦略的活用、ICT経営の促進、ICT経営効果の向上を実現するための重要要因を抽出している点で意義がある。経営戦略および経営情報システム研究期間内に明らかにすることとして、中小企業におけるICTの戦略的活用の現状、中小企業の戦略的ICT活用に対する取り組みの企業間の差異、1980年代のICTの戦略的活用モデルと現在のモデルとの差異の3点を挙げた。中小企業における戦略的ICT活用の現状については、平成23年度に実施したアンケート調査から秋田県内の中小企業の競争環境とICT利活用の現状に関するデータを収集し、現状をまとめた。また平成24年度に実施したアンケート調査からICT活用により獲得している経営効果とICT経営に関するデータを収集し、現状をまとめた。さらに平成25年度に実施した、先行研究において戦略的ICTの阻害要因とされる要因に焦点を当てたアンケート調査から、秋田県内の中小企業の戦略的ICT活用の阻害要因とICTの内容・適用範囲に関するデータを収集し、現状をまとめた。中小企業の戦略的ICT活用に対する取り組みの企業間の差異については、平成23年度から25年度の3回のアンケート調査において、いずれも300社以上の企業から回答を得ており、それらのデータを用いて、競争環境とIT利活用の相関関係の産業間及び事業規模間の差異の分析を行った。また財務実績とIT利活用の相関関係について産業間及び事業規模間の差異の分析を行った。さらに産業特性や事業規模がICT経営の成熟度に及ぼす影響や戦略的ICT活用の阻害要因に関する産業間及び事業規模間の差異について分析を行った。最終年度は中小企業のICTの戦略的活用モデルを構築し、1980年代のモデルとの差異を明らかにする。研究目的の達成に向けて当初の計画通りに研究が進んでいることから、現在の研究状況は概ね順調であると評価する。最終的な目標は、中小企業の競争力強化のためのICT活用重要要因を抽出し、企業間競争に効果的に対応するためのICTの新たな活用方法を提案することである。
口腔がん関連遺伝子PP2Cδの機能解明による，アポトーシス原因疾患治療への展開

PP2Cδ/ILKAPは細胞のアポトーシスにおいて促進的な機能を担い、恒常性維持に重要な役割を果たしていると考えられているが、詳細は不明であった。これまでにアポトーシス誘導刺激時にcaspase-3によってAsp39において限定分解を受けることを報告したが、本研究において、1)PP2Cdelta/ILKAPの下流でANXA1,TCP10,NTS,CD99の4つの遺伝子の発現上昇があり、これらによってアポトーシス促進性に機能している可能性が示唆された。また2)核内においてRNAの機能制御に関与していることが示唆された。我々はこれまでにPP2Cdelta/ILKAPがアポトーシス誘導刺激下の細胞内においてcaspase3によって39番目のAspで限定分解をうけることを明らかにし、翻訳後修飾によって機能制御されている可能性を示した。さらにPP2Cdelta/ILKAPの機能解析を行うために、過剰発現あるいはノックダウンが細胞のアポトーシスおよび増殖に与える影響を調べた。しかしながら、PP2Cdelta/ILKAPの過剰発現、ノックダウンによるアポトーシスをウエスタンブロッティングまたは検出されなかった。また条件を変えながら細胞増殖に対する影響を調べたが、細胞増殖に対しても明らかな影響は検出されなかった。アポトーシスはシグナル伝達のネットワークの各所で厳密に審判された後に実行されているが、試薬によって総体的に惹起されたアポトーシス誘導下においては、PP2Cdelta/ILKAPが細胞のアポトーシスに与える影響は検出されない可能性が推測される。PP2Cdelta/ILKAPが細胞に与える影響を解析するためには、シグナル伝達系のどの部分で、どのようなタンパク質に影響を与えているのか解析する必要がある。そこで、PP2Cdelta/ILKAPがどのようなタンパク質に影響を与え、機能制御されているのか、あるいは機能制御しているのかを調べるために網羅的にDNAアレイを実施し、結合タンパク候補をピックアップした。アポトーシスはシグナル伝達のネットワークの各所で厳密に審判された後に実行されているが、試薬によって総体的に惹起されたアポトーシス誘導刺激下においては、PP2Cdelta/ILKAPが細胞のアポトーシスに与える影響は検出されない可能性が推測される。PP2Cdelta/ILKAPが細胞に与える影響を解析するためには、シグナル伝達系のどの部分で、どのようなタンパク質に影響を与えているのかを解析する必要がある。そこで、PP2Cdelta/ILKAPがどのようなタンパク質に影響を与え、機能制御されているのか、あるいは機能制御しているのかを調べるためにDNAアレイによる網羅的な検索を実施した。PP2Cdelta/ILKAPを過剰発現させたHEK293細胞において発現上昇がみられる遺伝子群をDNAアレイによって網羅的に解析したところ、ANXA1、TCP10L、NTS、CD99の4つの遺伝子がピックアップされた。これらの4つの遺伝子が発現上昇することはリアルタイムPCRによる解析によって確認された。これらはアポトーシス促進的な機能を有することが知られており、PP2Cdelta/ILKAPはこれらの遺伝子の発現を介してアポトーシス促進的に機能させている可能性がある。またアフィニティータンパク質を調べるためにpull-down法によって得られたサンプルから分離されたタンパク質を質量分析によって解析したところ、ATP-dependent RNA helicaseのアイソフォームを複数検出した。PP2Cdelta/ILKAPは細胞の核内において、RNAの機能制御に関与することが示唆される。PP2Cdelta/ILKAPが細胞に与える影響を検出するためには、従来の方法では困難であり、機能解析のためにはそのシグナル伝達系における直接的な結合タンパクを同定する必要がでたため。歯科今後はDNAアレイによって候補としてピックアップされた4つの遺伝子との関わりについて解析を行い、同時に、質量分析を行い、直接的な結合タンパクを同定し、PP2Cdelta/ILKAPが関与するシグナル伝達系における位置を明らかにすることによって、その役割を解析する。概ね使用計画どおりに遂行されたが、試薬の価格変動等の影響から、やや使用額が計画よりも下回った。概ね使用計画どおりであり、計画の変更等はない。
自動除細動装置のための新しい心臓停止検出方法の研究

自動電気除細動器のための新しい心臓停止検出方法およびその装置について研究を行なった。心臓の動きを電気的に検出し、心臓が停止すると大きな動きがなくなることより心臓停止を検出する。この際、特別なセンサを用いることなく、除細動通電用カテーテル電極をセンサとして用いる。この電極と心筋の間のインピーダンスが心筋の動きによって僅か変化するが、これを発振器の振幅の変化として検出できた。以下に研究成果を詳しく述べる。1.先ず検出の原理機構について調べた。急性期には心筋と電極の接触状態が心筋の動きによって変化するために比較的大きなインピーダンスの変化となって現われる。慢性期には接触状態の変化はほとんどなく、カテーテルが心筋の動きによって僅か伸縮みし、その結果カテーテル自身のインピーダンスが変化することを突き止めた。2.この原理を有効に生かすための検出器の設計を行なった。水晶振動子を用いて検出感度の向上と安定化を計った。また、除細動電流によって破壊されないような回路の工夫にも成功した。3.装置の再現性を検討するため、3台の装置を試作した。シミュレーションの結果、何れもほぼ同等の感度と安定度を有し、再現性と信頼性の高い方式であることが確認出来た。4.犬を用いた動物実験で、細動,除細動を繰り返して本装置の性能を評価した結果、細動状態を確実に検出できることが確認された。本装置の更なる特徴は、除細動直後の心電図がまだ飽和状態で記録出来ない時期でも、心筋の動きを基線変動なく記録出来ることである。5.以上のことより本研究の目的は十分達成されたと考える。
歯牙および骨組織における神経機能の分子生物学的解析

代表的な神経成長因子ファミリー(ニューロトロフィン)NGF、BDNFおよびNT-3の受容体(trk)のマウス骨芽細胞株MC3T3-E1における発現について検討した。3者に共通の塩基配列部分でプライマーを作製し、RT-PCRを行ったところ、目的のPCR産物を検出し、そのDNA断片の塩基配列を決定した結果、trkCであることが判明した。MC3T3-E1におけるtrkCの発現は、細胞の増殖期に最も強くみられた。また、trkCの変異体遺伝子であるC14(アミノ酸14個が挿入されたもの)もMC3T3-E1で発現していることが明らかとなった。MC3T3-E1で発現するtrkCの生理的機能について解析するため、MC3T3-E1培養系にtrkCのリガンドであるNT-3を添加したところ、濃度依存的にMC3T3-E1の増殖が促進されることがわかった。また、細胞内Ca^<2+>濃度測定により細胞膜でNT-3とtrkCの結合によると思われるCa^<2+>流入がおきることが確認された。さらにこの増殖促進作用は抗NT-3抗体や抗trkC抗体によって阻害されることからNT-3のtrkCへの結合による直接作用であることが判明した。このように昨年度からの一連の本研究によって代表的神経栄養因子であるニューロトロフィンが骨芽細胞株で産生され、そのうちの一つNT-3は骨芽細胞株自身がもつその受容体TRKCにオートクリン的に作用し、骨芽細胞の増殖を誘導することが明らかとなった。ニューロトロフィン、特にNT-3の非神経的な新しい作用の発現は骨系細胞においてはもちろん末梢系全体でみても初めての例で、NT-3は骨代謝における初期段階で骨形成を促進するものと考えられる。
教職大学院において質の高いコミュニケーション力を形成する教育方法の開発的研究

理論研究を通じて、質の高いコミュニケーションにおいては教育の複雑性を肯定的に捉え、創発性の源泉として積極的に活かすことが必要であることが明らかとなった。調査研究の結果、教職大学院生のコミュニケーションの質を、1教育の特質の認識、2討議のテーマや枠組みの問い直し、3言語行為としての志向性、などの点でとらえることができ、そこに影響を与える要因として、院生の人間関係、教職大学院のカリキュラム、実習等を通じて獲得される教職経験などがあることが明らかになった。教職大学院教育において質の高いコミュニケーションを実現するには、以上の点に配慮するとともに、院生の経験や既有知識をアンラーンすることも重要である。理論研究においては、Searleの言語行為論の文献を中心に検討した。言語行為の類型について検討し、コミュニケーションを捉える一定の視点を明確化することができた。予備調査1を2015年2月に実施した。京都教育大学連合教職大学院及び鳴門教育大学教職大学院(以下、2大学院という)それぞれにおいて、学卒院生5人のグループと現職院生5人のグループに対して、同じ課題、同じ形式のグループ討議を実施し、録音及びビデオ録画を行った。録音はテキストに起こした。比較検討の結果、学卒院生と現職院生のグループ間のみでなく、2大学院間での差異も大きいことが明らかとなった。とくに注目されたのは、グループ討議の課題に対してどこまで視野を広く、自由な発想で議論するかという点である。この予備調査の結果に基づいて、2015年度の調査研究の計画を策定した。予備調査2では、2大学院の授業を観察するとともに、授業資料の収集及び授業担当者に対するインタビューを実施した。一部の授業についてはビデオで録画した。また、2大学院のカリキュラムについて比較検討した。その結果、京都教育大学連合教職大学院では分析力や思考力など汎用的な力量の形成を重視しているのに対して、鳴門教育大学教職大学院では学校の課題に応じた解決方策など学校教育、学校経営の内容的な知識、技能の形成を重視していることが明らかとなった。予備調査2で明らかとなった教職大学院における教育の重点の違いが、予備調査1のグループ討議の2大学院間の差異に影響を与えていることが示唆されたため、2015年度においては、グループ討議実験と授業研究を関連付けて研究を実施することとした。2015年4月及び2016年2月にグループ討議実験を実施した。対象者は、京都教育大学連合教職大学院と鳴門教育大学教職大学院の2015年度入学の新規学卒院生及び現職教員院生それぞれ5名である。大学院間の比較、新規学卒院生と現職教員院生の比較、4月と2月の比較が行えるように、両大学院、両グループ、4月と2月の両機会に同じテーマ、同じ手順でグループ討議実験を実施した。グループ討議実験は毎回録画、録音、逐語録作成を行い、質的な差とグループ討議実験を捉える視点について検討した。その結果、次のようなことが明らかになった。第一に、各グループ共通に、関係志向が強く、自己の既有のパターンに他者の意見を当てはめて解釈し、見解の相違を深く追究しない傾向がある。第二に、討議の進め方やまとめ方には大学院間で差がみられ、そこにカリキュラムが影響していることが予想される。院生のコミュニケーションの質に対する教職大学院のカリキュラムの影響を明らかにするために、京都教育大学連合教職大学院では、グループ討議実験の対象者に対して、前期、後期の終了時点において、それぞれの期間における学習内容について振り返るレポートの作成を求めた。また、両大学院のカリキュラムについて比較検討するとともに、鳴門教育大学のメンバーによる京都教育大学連合教職大学院の授業観察を行った。その結果、講義科目と演習科目の枠付けの強さ、科目間の関連付けの強さ、授業内でのグループ討議指導の方針などの点で両大学院の差異が明らかになった。教職大学院における教育について、ワイク(2001)の意味形成論およびLuhmann(2000)の組織システム論を中心とした理論的検討を行った。グループ討議実験とカリキュラムの検討を予定通り実施することができたので、「おおむね順調に進展している」とする。やや計画通りでないのは次の2点である。第一は、鳴門教育大学においてグループ討議実験へのカリキュラムの影響を明らかにするためのデータ収集についてである。鳴門教育大学では院生が毎週の学習内容をレポート(週録)にして提出しているが、それを本研究で使用できるよう目的外使用の承認を得る手続きが遅れている。第二は、理論研究である。ワイクの意味形成論やルーマンの組織システム論に基づいて、教職大学院における教育についての理論的検討を行ったものの、グループワーク自体についての理論的検討がやや遅れている。それは、理論的に基づいてグループ討議実験を分析するのではなく、グループ討議実験の分析を探索的に進め、そこで明確になってきた論点を理論的な観点から検討するという手順で理論研究を進めるように方針を変更したためである。1.前年度に実施したグループ討議実験の分析を進めた。京都連合教職大学院と鳴門教育大学教職大学院の新規学卒院生グループの、それぞれ同じグループに対して2015年4月と2016年2月に実施したグループ討議実験結果について、比較検討を行った。第一の視点は、同じ教職大学院のグループ討議実験の2時点間比較である。京都連合教職大学院については、院生間の人間関係の形成と教職大学院における多様な経験や考えとの接触が、討議の質の変化をもたらしたことが明らかになった。

鳴門教育大学教職大学院については、院生間の人間関係の形成と教職大学院における教員採用試験対策としての集団討議の練習が討議の質の変化をもたらしたことが明らかになった。第二は、教職大学院間の比較である。京都連合教職大学院で多様な経験や考えに触れて自分の考えを見直すことを重視しているのに対し、鳴門教育大学教職大学院で教員採用試験対策としての集団討議の練習を重視していることが、両大学院での討議の質の差異につながっていることが明らかになった。以上の内容について、日本教育経営学会第56回大会の自由研究発表で口頭発表を行った。2.他教職大学院の授業を観察した。大阪教育大学連合教職大学院において「実践課題研究」「基本学校実習」「発展課題実習」を観察した。京都連合教職大学院のメンバーが鳴門教育大学教職大学院の「学習成果発表会」を参観した。それに基づいて教職大学院の授業改善を検討した。3.グループ討議実験を行った。1年次の年度当初と年度初めにグループ討議実験を行った同じメンバーに対し、同じテーマ、同じ形式のグループ討議実験を行った。また、それぞれ第1回のグループ討議実験の様子をビデオで見て感想を述べてもらった。4.グループ討議の質に関して、理論的な検討を行った。主にキース・ソーヤーの創造性に関する研究とジョン・サールの言語行為に関する研究を検討した。1.グループ討議実験とその分析は順調に進んでいる。前年度までに実施した実験のうち、新規学卒院生分については比較分析を行い、学会で口頭発表した。現職院生分についても分析を進めた。その結果は、2017年度の学会で口頭発表する予定である。また、2016年度末に予定していたグループ討議実験を実施することができた。2.教職大学院の授業の観察を行い、大学院間における授業についての考え方や実際の教育方法の違いを把握することができた。それに基づいて、教職大学院における授業改善について検討して、研究メンバーが担当する授業の改善を試みたが、その効果を検証するには至らなかった。3.理論研究についてはおおむね予定通り進めることができた。4.研究打ち合わせを年3回開催することができた。そこで、グループ討議実験の分析枠組みの検討、大阪教育大学連合教職大学院を含めた3教職大学院の教育方法の特色の検討を行うことができた。1.理論研究キース・ソーヤーの創造性に関する研究とサールの言語行為に関する研究の検討を行った。教師の創造性や自律性を必要とする要因としてキース・ソーヤーの創造性に関する研究を基盤とする学習観の転換を挙げ、逆に教師の創造性や自律性を阻害する要因として、近年の教育政策において構成的規則が優勢になったことを指摘した。そのうえで、教師の創造性や自律性を高めるために教師間のコミュニケーションの改善が必要であり、教職大学院をアンラーンの場とすることが重要であることを指摘した。2.調査研究前年度までに京都教育大学及び鳴門教育大学の教職大学院で実施したグループ討議実験の分析を進めた。そのために、教職大学院の院生にインタビューを実施した。その結果、次の点が明らかになった。
植物の水分代謝にかかわる音波感応性遺伝子の検策

浜松ホトニクスにおいて、サイクロトロンで製造したポジトロン水(H_2^<15>O)を、用いて、PETIS(positron emitting tracer imaging system)法で水のダイズの体内における吸収、移行、転流を世界で始めて動画として可視化することに成功した。これはわれわれのホームページ(http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/pmp/index.html)に掲載している。また、ダイズの茎部で2点にPMPS(positron multiprobe system)を設置し、ポジトロン水を水耕液に投与したのちにそれらの地点に到達する時間が、さまざまな音楽を聞かせることによって異なるのかを調べた。実験は、毎日早朝から夜中まで一時間間隔で約7回同一個体に繰り返し投与することによって吸収移行がどう変動するのか再現性を確認した.実験に要したポジトロン水(3Gb)の投与回数は70回に上る。水の吸収移行量は夜明けからすこ高まり、真昼に最高になり、午後にむけて再び下降傾向となる。これは概日リズムのように観測された。移行の上昇期に音楽を聞かせて対照区(音楽を聞かせない)よりも高くなり、下降期に音楽を聞かせて下降傾向が抑えられるのかどうかを、さまざまな音楽を聞かせて検討した。もっとも有効な再現性のある結果を示したのはモーツアルトの曲の特殊な一小節であった。この理由については音響学的な解析を行っている。
介護の社会化に関する意志決定モデルの構成

本研究では、高齢者介護において社会資源を導入する際の、利用者と家族による情報編集の過程の検討を通して、生活者の側から介護保険制度を吟味する。栃木県の伝統的城下町をフィールドした聞き取り調査を行なってきた。最終年度にあたる本年は、補足情報の収集、および理論的欠損事例を加え、ナラティブ・アナリシスを用いて全体的な考察を行なった。後者については、主に介護サービス提供者からより多くの支援を必要としていると思われる介護家庭の情報収集を含む。結果として、利用者と介護者による情報編集は、以下の3つのフェイズによって理解することが適切と解釈された。すなわち、(1)社会資源との相互作用、(2)個人資源との相互作用、(3)介護への意味づけ、が相互に連関しながら情報編集が進行する。例えば介護初期には、高齢者の体調の変化に応じて、まず家庭における状態の見立てと家庭の諸事情(e.g.田植え、連休など)など個人資源が考慮される。次に、社会資源としての役場、ホームドクターとの接触が起こり、そこから介護保険情報が収集され、医療措置が施される。家族は医療施設と家庭との「対比」によって要介護者の新たな側面に気づき、リハビリの様子を「観察」することで適切な介護への考え方を得る。また、病院の利用制限情報が提供され、「家庭介護信念」、また受療と帰宅の『交換性概念』(治らないと家に帰れない)を生成する。これらの介護への意味づけがさらに、社会資源、個人資源との接触に影響する。この3つのフェイズを支える資源分布は同一行政区域内においても偏りがあり、利用可能なサービス内容を限定するだけでなく、生活者の利用を動機づけるものであると考察された。したがって、生活者の介護サービス利用状況を理解し、また必要に応じて促進するためには、地域特性を考慮しつつ3つのフェイズの連鎖から情報編集過程を検討することが有効であると示唆された。1.本年度の研究目的は、高齢者介護において社会資源を導入する際の、利用者と家族による情報収集の内容と編集過程を検討することにあった。このため、大学院生等が二人一組となり、栃木県宇都宮市近郊の伝統的城下町をフィールドとして聞き取り調査を行った。現時点では旧町部の7家族の聞き取りを終えている。これらはテープ起こしをした上で、グラウンディッドセオリーアプローチやナラティブアナリシスによって分析が進められている。2.これらの分析からは、今後の研究をリードするいくつかの手がかりが得られている。まず第1に、介護に関する情報収集に関しては、新聞報道等マスメディアとともに、地域での語りが有力な資源となっている可能性かある。病院で会う同様の状況の人々、ケアマネージャー、近所の人々の語りを資源として、自らの介護の状況を理解し、あるいは日々を説明している様子が見出された。次にそれらの上位構造としてのマスターナラティブすなわち「愛情をもって家族が介護する」という物語の影響力が評価された。また、以前のなんらかの介護経験が、現在の介護を形作る可能性、いわぱ地域における介護態勢の経験・学習といった可能性も検討している。3.このような利用者・家族の情報収集・編集をさぐる中で、地域の保健婦、ケアマネージャーの重要な役割か改めて確認された。そこで、家族への聞き取りを一時延期し、これら身近な専門家からみた、当該地域での高齢者介護の有り様について聞き取りを進めている。また、これら専門家を通してあらたに山間部の家族への聞き取りの準備を進めている。4.これらの成果の一部は、日本心理学会(2001)、健康心理学会(2001)、日本発達心理学会(2002)、出稼ぎ・過疎・高齢者研究会(2002)で発表した。本研究は、高齢者介護において社会資源を導入する際の、利用者と家族による情報収集の内容と編集過程の検討を通して、生活者の側から介護保険制度を吟味することにある。栃木県宇都宮市近郊の伝統的城下町をフィールドとした聞き取り調査を行っている。本年度は、昨年度の研究から浮上した二つの検討点、すなわち、1)利用者・家族介護者の情報収集・編集における地域の保健婦やケアマネージャーの役割、2)同地域内での背景要因の異なるケース(例えば農村部か否か)の実態、に焦点をあて聞き取り調査を行い、ナラティブ分析を試みた。1)に関しては、アウトリーチ的に家庭に入り込めるメリットと、その家庭から「線を引かれること」への焦燥、医療的背景をもつケアマネージャーと福祉的背景をもつケアマネージャーの違いといったことが語られた。そして、それらを背景とした多様性とともに、各家庭での情報収集の鍵となっていると考察された。他方、家庭から保健婦やケアマネージャーには語れないこと、あるいは逆に家庭に向けて、有用であってもアドバイスできないことが見出され、これらのズレにこそ、情報の「編集過程」があるといえる。2)に関しては、前年度の町部で収集された語りと、類似した語りが得られた。特にマスターナラティブとの関係では、今のところ明確な差異を地理的要因に還元していくのは難しい。しかし、現実の介護資源の利用に直結する交通機関の利便性や近隣の状況(助けてくれる別居の家族e.g.結婚して家を出た娘が近くにいるかどうか)によって、語りの「強度」が異なっている可能性があり「私が介護できなくなったら、二人でいつでも入院できるよう荷物はまとめてある」という状況の中で、取り入れる情報の重みが変わってきている可能性が示唆された。これらの成果の一部は、日本心理学会(2002)などで発表された。

本研究では、高齢者介護において社会資源を導入する際の、利用者と家族による情報編集の過程の検討を通して、生活者の側から介護保険制度を吟味する。栃木県の伝統的城下町をフィールドした聞き取り調査を行なってきた。最終年度にあたる本年は、補足情報の収集、および理論的欠損事例を加え、ナラティブ・アナリシスを用いて全体的な考察を行なった。後者については、主に介護サービス提供者からより多くの支援を必要としていると思われる介護家庭の情報収集を含む。結果として、利用者と介護者による情報編集は、以下の3つのフェイズによって理解することが適切と解釈された。すなわち、(1)社会資源との相互作用、(2)個人資源との相互作用、(3)介護への意味づけ、が相互に連関しながら情報編集が進行する。例えば介護初期には、高齢者の体調の変化に応じて、まず家庭における状態の見立てと家庭の諸事情(e.g.田植え、連休など)など個人資源が考慮される。次に、社会資源としての役場、ホームドクターとの接触が起こり、そこから介護保険情報が収集され、医療措置が施される。家族は医療施設と家庭との「対比」によって要介護者の新たな側面に気づき、リハビリの様子を「観察」することで適切な介護への考え方を得る。また、病院の利用制限情報が提供され、「家庭介護信念」、また受療と帰宅の『交換性概念』(治らないと家に帰れない)を生成する。これらの介護への意味づけがさらに、社会資源、個人資源との接触に影響する。この3つのフェイズを支える資源分布は同一行政区域内においても偏りがあり、利用可能なサービス内容を限定するだけでなく、生活者の利用を動機づけるものであると考察された。したがって、生活者の介護サービス利用状況を理解し、また必要に応じて促進するためには、地域特性を考慮しつつ3つのフェイズの連鎖から情報編集過程を検討することが有効であると示唆された。
活性化変異レセプター型チロシンキナーゼの新規シグナル伝達経路の解明

我々は、c-Kit、Flt3の野生型およびactivation loop領域変異、KIT V814、Flt3 V835を用い、それぞれのシグナル伝達経路を詳細に解析するために、細胞内ドメインのすべてのチロシン残基に着目し、その1個ずつフェニルアラニンに置換した変異体を作成し検討を行ってきた。Gab2のノックアウトマウスを用いた研究の結果、Tyr567からのsrcfamily kinaseの活性化はGab2の活性化を介してRac/JNK, Rasを活性化させてマスト細胞におけるc-Kit・SCFシグナルによる増殖・分化に重要な働きを担っていることをが示された(J Biol Chem. 2006;281(39):28615-26)。Tyr567を介したSFKの活性化によりGab2はチロシンリン酸化されShp2と結合する。Shp2と結合できないGab2変異体の解析およびShp2を欠失させることにより、Gab2とShp2が会合することによってRac/JNK, Rasの活性化が生じマスト細胞の増殖、分化が生じることが明らかとなった。更にGab2/Shp2シグナルはTyr719/PI3 kinaseシグナルと平行してマスト細胞増殖・分化に働くことが示された。活性化変異型チロシンキナーゼは、野生型と異なるシグナル伝達を生じることから、この特異的シグナル伝達に寄与するチロシン残基の存在について検討を進めた。特にSTAT3のコンセンサス結合領域であるチロシン残基のPhe変異体の詳細な解析を行った。その結果一つのチロシン残基のPhe置換体においてはSTAT3の活性化は抑制されるが完全に消去することはできず、特に前述のc-Kit/Y567からのSFKの活性化シグナルと同様にFLT3においても膜直下領域のチロシン残基によるSFKの活性化がSTATの活性化に関与していることが考えられた。FLT3の活性化変異には、膜直下領域変異であるITD変異体とキナーゼードメイン内に存在するactivation loop内の点突然変異体の2種があり、両者は特に急性骨髄性白血病症例に高頻度に認められる。これらの変異FLT3のシグナル伝達は、野生型と異なりSTAT3,STAT5の恒常的活性化を示す点にある。FLT3-ITDによるSTAT5の活性化については特に傍細胞膜領域のチロシン残基が重要であるとの報告がなされているが、実際にこれらの領域にSTAT5が変異FLT3特異的に結合するのかどうかについての証明はなされておらず、FLT3変異体特異的なSTAT5の活性化のメカニズムは未だに不明である。我々は今回、FLT3活性化変異体においてはSTAT5以外にSTAT3の恒常的活性化が認められることに着目し、またFLT3の細胞内ドメインにはSTAT3の結合するコンセンサスモチーフであるY-X-X-QがTyr567,573,769の3箇所に認められることより、これらのTyr残基のSTAT3の活性化への関与およびFLT3変異体の腫瘍性増殖における意義について検討を行った。Tyr567,573,769をすべてPheに置換した変異(3F)を有するFLT3のactivationloop領域変異体(Asp835Val)においては、STAT3のリン酸化が減弱し、STAT3の標的遺伝子であるpim-2の発現が低下しており、STAT3の活性化にこれらの3箇所のチロシン残基が重要であることが明らかとなった。また3F変異の導入によりFLT3Asp835Val発現Baf3細胞のサイトカイン非依存性増殖は抑制される傾向を認めた。これらのチロシン残基の内

1箇所ずつをPheに置換した1F変異体においては特にTyr769Phe変異においてSTAT3の活性化の減弱が認められた。以上よりFLT3 Asp838Val変異によるSTAT3の活性化にはSTAT3結合部位であるY-X-X-Q領域が関与しており、中でも特にTyr769が重要である可能性が示唆された。c-Kitのシグナル伝達においては、膜直下領域のTyr567,Tyr569とキナーゼインサートのTyr719がSCF/c-Kit刺激による細胞遊走能に重要であることを示してきた。今回特に、Tyr567にGab2が結合し、リン酸化されたGab2にshp2が会合しその下流でrac/JNK1とrasを活性化することを示した。このTyr567からのシグナルは、Tyr719からのPI3kinaseシグナルと共同してマスト細胞の分化、増殖を担うことが明らかとなった。FLT3の活性化変異には、膜直下領域変異であるITD変異体とキナーゼドメインに存在するactivation loop内の点突然変異体(FLT3 Asp835Val)の2種があり、これらの変異FLT3のシグナル伝達は、野生型と異なりSTAT3,STAT5の恒常的活性化を示す。FLT3の細胞内ドメインにおいてSTAT3の結合するコンセンサスモチーフはTyr567,573,769の3箇所に認められる。これらのTyr残基の内、Tyr769をPheに置換した変異においてFLT3 Asp835ValによるSTAT3のリン酸化が最も減弱していた。またこの3つのTyr残基をすべてPheに置換した変異体においてもSTAT3の活性化は完全に消失することはなく残存していた。活性化変異体におけるSTAT3の活性化にはコンセンサスモチーフからのシグナルに加えて、c-Kit同様に膜直下領域からのsrc family kinaseもしくはGab2からのシグナル伝達が関与している可能性が示唆された。
口腔細菌が規定する腸内環境を介した生体恒常性維持機能の解明

口腔と腸管は連続している一本の筒であり、口腔細菌が腸管に移行し腸内環境に影響を及ぼすことは容易に想像できる。近年、口腔細菌の肥満や糖尿病などの全身疾患への関与が知られてきている。また、腸管においては共生細菌叢組成の破綻(dysbiosis)による生活習慣病への関与が注目されているが、いずれもその実態は未解明である。本研究は、口腔細菌が腸管へ移行し、腸上皮との相互作用を介して生体の恒常性維持に密接に関与するとの仮説をたて、その機序を細胞・分子レベルで解明することを目的とする。申請者は腸上皮パネト細胞・αディフェンシンによる腸内環境制御が全身疾患発症の主要因であることを腸上皮三次元培養法やモデルマウスにより見い出しており、これらの手法を格段に発展させ、新たな生活習慣病への疾病予防・治療戦略を提案する。具体的には、腸管上皮培養法としてパネト細胞、内分泌細胞、杯細胞、吸収上皮細胞そして幹細胞で構成されており生体腸管の構造を模しているエンテロイド培養法を応用する。エンテロイドは基質に包埋されており、また内腔側が閉鎖構造を保持することから、腸管内腔にアプローチした機能解析を定量的に行うことが難しい。そこで本研究では、初めにマイクロインジェクション法を利用して、エンテロイド内腔へ任意のリガンド投与を可能とする。次にパネト細胞の顆粒分泌を可視化・定量して新たな腸内環境評価法を樹立し、口腔細菌と腸管上皮との相互作用を細胞・分子レベルで解明する。平成30年度は、平成29年度に開発したエンテロイドを用いたin vitro腸内環境評価法(エンテロイド培養法とマイクロインジェクション法を応用してエンテロイド腸管内腔部位へ任意リガンドの投与が可能となる腸内環境評価法)により、菌体成分および菌体がパネト細胞の顆粒分泌を誘導するのかを検討した。本研究は、口腔と腸管における自然免疫機構を介したクロストークが存在し、口腔と腸管のリンクが正常な口腔内環境および腸内環境の維持やその破綻に関与しているとの仮説を立て、口腔細菌によるαディフェンシン分泌さらには内分泌細胞・消化管ホルモン分泌への影響及び、腸内細菌叢組成への関与を検討することで、歯周病や肥満、糖尿病などの生活習慣病をはじめとする全身疾患の発症や進行メカニズムの解明を目的とする。平成30年度は、平成29年度に開発・樹立したエンテロイドを用いたin vitro腸内環境評価法(エンテロイド培養法とマイクロインジェクション法を応用してエンテロイド腸管内腔部位へ任意リガンドの投与が可能となる腸内環境評価法)により、菌体成分および菌体がパネト細胞の顆粒分泌を誘導するのかを検討した。エンテロイド培養液中に細菌由来抗原であるLPS(Lipopolysaccharide)を1, 10, 100ug/mL添加したところパネト細胞の顆粒分泌は見られなかった。一方、エンテロイド内腔にマイクロインジェクション法によりLPS1, 10 ug/mLで投与したところ濃度依存的にパネト細胞の顆粒分泌亢進が見られた。このことから、パネト細胞は細菌成分を内腔側の細胞表面に局在するレセプターを介して認識し、顆粒分泌を誘導することが可視化定量的に示された。また、病原菌であるS. Typhimurium ΔphoPをエンテロイド内腔にマイクロインジェクション法により投与するとコントロールであるPBS投与と比較して有意な顆粒分泌量の亢進を示した。このことは、細菌刺激による腸管上皮細胞Paneth細胞の自然免疫機構の可視化に初めて成功したしたことを意味する。平成31年度は、樹立したエンテロイド・マイクロインジェクションによる腸内環境評価法により、Lactobacillus caseiなどの腸内常在菌や、口腔常在菌であるStreptococcus mitis、Streptococcus sanguinisなど、あるいは病原菌であるPorphyromonas gingivalis、Prevotella intermedia、Actinomyces naeslundiiなどをエンテロイド内腔に投与し、腸管上皮細胞内腔側との相互作用を評価する。さらに、カルシウムバイオセンサーであるYellow Cameleon 3.60 (YC3.60)発現マウスよりエンテロイドを作成し、パネト細胞の細胞内カルシウム動態と顆粒分泌を共焦点レーザー顕微鏡で同時にライブイメージングできるペプチド分泌のメカニズム解析法を樹立し、細菌刺激によるPaneth細胞顆粒分泌メカニズムを解明する。また、細菌刺激物投与後のエンテロイドを細胞単位に分離し、細胞遺伝子解析による分泌メカニズの解析を行う。これにより口腔細菌の腸管上皮への作用機序を細胞・分子レベルで解明する。

申請者は腸上皮パネト細胞・αディフェンシンによる腸内環境制御が全身疾患発症の主要因であることを腸上皮三次元培養法やモデルマウスにより見い出しており、これらの手法を格段に発展させ、新たな生活習慣病への疾病予防・治療戦略を提案する。具体的には、腸管上皮培養法としてパネト細胞、内分泌細胞、杯細胞、吸収上皮細胞そして幹細胞で構成されており生体腸管の構造を模しているエンテロイド培養法を応用する。エンテロイドは基質に包埋されており、また内腔側が閉鎖構造を保持することから、腸管内腔にアプローチした機能解析を定量的に行うことが難しい。そこで本研究では、初めにマイクロインジェクション法を利用して、エンテロイド内腔へ任意のリガンド投与を可能とする。次にパネト細胞の顆粒分泌を可視化・定量して新たな腸内環境評価法を樹立し、口腔細菌と腸管上皮との相互作用を細胞・分子レベルで解明する。本研究は、口腔と腸管における自然免疫機構を介したクロストークが存在し、口腔と腸管のリンクが正常な口腔内環境および腸内環境の維持やその破綻に関与しているとの仮説を立て、口腔細菌によるαディフェンシン分泌さらには内分泌細胞・消化管ホルモン分泌への影響及び、腸内細菌叢組成への関与を検討することで、歯周病や肥満、糖尿病などの生活習慣病をはじめとする全身疾患の発症や進行メカニズムの解明を目的とする。平成29年度は、エンテロイドの腸管内腔へアプローチできるマイクロインジェクション法による生体腸管の管腔内を模倣した腸内環境評価法を樹立を試みた。・エンテロイドを用いたin vitro腸内環境評価法の確立:エンテロイド培養法とマイクロインジェクション法を応用してエンテロイド腸管内腔部位へ任意リガンドの投与が可能となる腸内環境評価法を樹立した。この樹立した方法は、生体で口腔細菌が刺激する方向であるエンテロイド内腔側から、マイクロマニピュレーターを用いたマイクロインジェクション法によるアプローチを可能とした。・パネト細胞の顆粒分泌量を共焦点レーザー顕微鏡による高解像解析により定量化できるシステムの構築:エンテロイド内腔に任意のリガンドを注入後、ステージ恒温チャンバー内で顆粒分泌量をライブイメージングし解析・数値化し、自然免疫への作用を定量・評価を可能とした。口腔と腸管は連続している一本の筒であり、口腔細菌が腸管に移行し腸内環境に影響を及ぼすことは容易に想像できる。近年、口腔細菌の肥満や糖尿病などの全身疾患への関与が知られてきている。また、腸管においては共生細菌叢組成の破綻(dysbiosis)による生活習慣病への関与が注目されているが、いずれもその実態は未解明である。本研究は、口腔細菌が腸管へ移行し、腸上皮との相互作用を介して生体の恒常性維持に密接に関与するとの仮説をたて、その機序を細胞・分子レベルで解明することを目的とする。
血清B_2ミクログロブリン;老化および循環器疾患のリスクマーカーとしての新たな意義

1991年、1992年の初回調査を受けた65歳以上の高齢者1,083人を6.1年間(中央値)追跡し、189人の死亡を確認した。追跡初年度の死亡例を除きその後の生死を目的変数に、初回調査時の血清β_2-M濃度および既知の総死亡危険因子(年齢、性、BMI、既往歴、血圧、血清脂質、Alb、尿タンパク、喫煙歴、飲酒歴)を説明変数に投入したCox比例ハザード分析を行った。総死亡の独立した予知因子は、年齢、地域、心疾患の既往、糖尿病の既往、喫煙歴および血清β_2-M濃度であった。ベースライン時の血清β_2-M濃度が<1.6mg/L群(lowest tertile)を基準とすると、1.6-1.8mg/L群(middle tertile)および>1.8mg/L群(highest tertile)の調整後死亡ハザード比は、それぞれ1.85(95%CI:1.17-2.91)、2.42(95%CI:1.56-3.77)であった。β_2-M濃度が1SD(0.55mg/L)上昇すると死亡率は39%(95%CI:24-56%)上昇した。次に、1996年1998年の初回調査を受けた40歳79歳の地域住民4,465人のうち循環器疾患の既往のない4,340人を2001年まで追跡し、脳梗塞の新規発症71例を同定した。これに性、年齢をマッチさせた非発症例142人を対照とするコホート内症例対照研究を行った。ロジスティックモデル分析により既知の循環器疾患の危険因子(年齢、性、BMI、血圧、降圧剤の有無、血清脂質、血糖、尿酸、クレアチニン、尿タンパクの有無)およびIL-6、高感度CRP値を調整してもβ_2-Mと脳梗塞発症との関連は有意であり、β_2-Mが1mg/L上昇するごとのオッズ比は4.12(1.39-12.2)であった。以上から血清β_2-Mは総死亡および循環器疾患の新たなリスクマーカーであることがほぼ確定した。