hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
アミノ酸補充療法が適応になる自閉症・てんかん症候群のスクリーニング・診断系の確立

そのうえで、臨床的に低血糖時に低BCAA血症をきたした自閉症類似症例を解析したが、変異はなかった。その後の経過観察・食事指導で低BCAA血症が改善したため、栄養性のものと判断した。包括的診断系は全遺伝子のエクソーム解析にて検討している。分岐鎖ケト酸脱水素酵素キナーゼ(BCKDK)欠損症は自閉症にてんかんを合併する。罹患者の血中分岐鎖アミノ酸(バリン、イソロイシン、ロイシン)は著明に低下する。今回の研究は同症の生化学スクリーニング系、遺伝学的診断系の確立を目的とした。1) BCKDK欠損症の遺伝子診断系の確立:従来型のサンガー法によるダイレクトシークエンスによる診断系を確立した。包括的診断系は全遺伝子のエクソーム解析を実施した。2)生化学的スクリーニング系の確立:新生児マススクリーニング集団(13万件)でロイシン+イソロイシンが45 nmol/L以下が3件あった。再検にて回復していたためいずれも栄養性の低下と考えられた。真の患者が発見されないため、細胞系の確立にいたらない。小児科学次世代シークエンサーによる疾患特異的な治療法を有する疾患(BCKDK欠損症、アルギニノコハク酸尿症、クレアチントランスポーター欠損症など)の診断系に関し、疾患パネルでの応用か、全エクソームでの診断系での応用かの検討を進める。生化学診断系スクリーニング系からの患者発見は引き続き実施していく。マス・スクリーニングから真の患者が発見されないため、細胞を使用した系の確立を展開するには至らなかった。生化学スクリーニングで患者発見にいたらず、細胞学的な実験に至らなかったため平成26年の活動の一つのテーマである「BCKDK欠損症を含めた特定な治療法を有する疾患群の遺伝子診断系の確立」へと展開し、BCKDK欠損症単独の診断系の確立ののちには、BCKDK欠損症と同様に、自閉症・てんかん症候群呈し、疾患特異的な治療法を有する疾患(アルギニノコハク酸尿症、クレアチントランスポーター欠損症など)を含めた包括的遺伝子診断系の確立を考える。具体的には次世代シークエンサーで利用可能な疾患パネルを作成する。生化学的スクリーニング系からの症例の発見は引き続き実施する。次年度は遺伝子検査系での使用がみこまれ、未使用分はH27年度分とあわせて使用する予定である。生化学スクリーニングでは患者発見に至らず、細胞学的実験に展開されなたったため。二年目は次世代シークエンスを頻回に行うことが想定され、そちらでの費用に用いることを想定している。未使用金は平成26年度分とあわせて使用する予定である。
仮想現実を用いた実験実習装置の開発

本研究では,技術者に求められるデザイン教育について,ものづくり作業も含みながらの一連のカリキュラムについて力覚装置の試作を基にトライアルから述べて,モデルカリキュラムを提案した.さらに,仮想現実の装置である力覚装置とタブレットを協働作業するシステムを検討し,その問題点について明らかにした.また,力覚装置を利用した表面形状の識別について弁別閾を実験から求めた.今後,仮想現実中での再現やネットワーク等を利用して遠隔の装置を操作する場合の形状識別のための知見を得ることができた.本研究では,技術者に求められるデザイン教育について,ものづくり作業も含みながらの一連のカリキュラムについて力覚装置の試作を基にトライアルから述べて,モデルカリキュラムを提案した.さらに,仮想現実の装置である力覚装置とタブレットを協働作業するシステムを検討し,その問題点について明らかにした.また,力覚装置を利用した表面形状の識別について弁別閾を実験から求めた.今後,仮想現実中での再現やネットワーク等を利用して遠隔の装置を操作する場合の形状識別のための知見を得ることができた.平成22年度は,研究を実施するための機器とソフトウェアを導入し装置の開発を開始した。e-Learningシステムを構築するための,ものづくりのためのカリキュラム開発を行った(I)。次に,力覚装置のネットワーク伝送時の特性について実験を行い明らかにした(II)。I)1.仮想現実の一例として,力覚装置の開発をエンジニアリングデザイン教育として位置付けるために,カリキュラムの開発と検討をおこなった。力覚装置は高価なために一般には普及していないものが多い。そこで,実験に利用できる程度に安価に抑え,機構部・電子回路部・ソフトウェア部として構成できるようにした。さらに,それぞれに組み立て等の工夫や発見が取り入れられるように工夫している。材料等は制限された部品のみを利用することで問題解決能力に対応させた。2.実際に検討したカリキュラムを授業へと展開し,力覚装置の開発を行った。授業で展開できる程度に価格を20分の1以下の低価格にすることが可能となり,実験教材としても利用が可能となった。3.今回実施した力覚装置の試作を通して,エンジニアリングデザインの基本である作業のフィードバックと達成度評価を行うことで,エンジニアリングデザイン教育としての有効性を明らかにした。II)1.ネットワーク間を利用する力覚装置では,遅延が操作性に及ぼす影響が問題視されている。そこで,現在までに明らかにされている力覚のネットワーク伝送時の遅延の影響を参考にして,習字モデルから実際に力覚装置を操作するときの遅延時間を相互比較させた。遅延間隔の変化を5ms以下になると被験者の判断は,遅延時間の変化を順序立て認識し始めていることを心理実験から明らかにした。平成23年度は,前年度に作成した,ものづくりのためのカリキュラム開発の改訂を行った(I)。次に,力覚装置と従来作成していたペンタブレットとのネットワーク伝送時の特性について実験を行い明らかにした(II)。次に,力覚装置を用いて表面粗さを再現する方法を検討し実験した(III)。I)1.仮想現実の一例として力覚装置の開発をテーマとして実施・検討した。その中で特に,電子回路部の製作においては,半田付け等の作業において十分な訓練が必要であることが分かり,カリキュラムの改訂を行った。さらに,この部分は仮想現実で半田付け作業のモデルを構築する必要性が明らかになった。実験題材としても有効なテーマの発見となった。II)1.力覚装置とペンタブレットを協働で操作するシステムを開発した。力覚間では同一動作が可能であるが,力覚とペンタブレットという非力覚装置との操作性について再検討した。ペンタブレットの動作をペン先の分解能と移動時間で分析し力覚に変換し,習字等の文字の表示を行えることを確認した。また,力覚装置で再現するためには,力覚装置の可動域とペンタブレットの可動域の違いがある。そこで補完式を導入し,再現された文字の補完を行い,補完式の吟味をおこなった。(III)力覚装置では表面粗さを表現できないとされている。そこで,力覚装置を使い表面粗さを再現する方法として摩擦モデルを使い,動摩擦と静止摩擦を再現し心理実験を行った。その結果,動摩擦の弁別閾は0.67[N],静止摩擦の弁別閾0.35[N]となった。弁別閾を明らかにし利用の範囲を明らかにした。しかし,力覚装置自身の特性による影響も今後検討する必要がある。昨年度は,入力インタフェースとして力覚ディスプレイをとらえて,動作する力覚装置が面を触るときの特性を明らかにした。実際の対象物である紙の表面の粗さや,動き方については,静止摩擦や動摩擦について操作性の観点から感覚量の範囲について検討した。粗さは,皮膚感覚の特性となり力覚装置にはなじまないが,力覚での指針について成果を得た。本年は表面の粗さ等を表現する特性について,タッチパネルのタッチ面を振動させる方法を使用して,操作面を触った感触を得るときの特性について恒常法を用いて実験し,最尤法で解析した。「1.83,1.85,3.42,6.00,14.21,26.16,36.6[μm]」まで7種類に分割し,触覚による感覚量の弁別閾を測定した。その結果,6[μm]を主観的評価点と標準刺激として近似点を得た。上記の7種類刺激を基準としたタッチパネルの刺激特性を得た。

これらは,スレートコンピュータ等が普及し,ディジタルコンテンツや電子教科書を利用するときに,より現実感を提供する資料になると考えている。また,コンピュータで作成された仮想現実中での協調作業について実験した結果,視覚と力覚とのずれによる感覚量の変化は5-10ms程度で認識され始めている。さらに,仮想現実内での複数の学習者が同一の作業を行う場合を前提に,ネットワーク間において発生するパケット欠落等の影響について実験を行った,ネットワーク間遅延が5-10ms程度で操作性に違和感が生じることを得た。授業カリキュラムの改正を実施し,また,力覚装置を利用した表面粗さを再現して弁別閾を求めた。さらに,力覚装置とペンタブレットという非力覚装置との協働作業の可能性について再検討した。以上により,「おおむね順調に進展している」と評価している。24年度が最終年度であるため、記入しない。現在,仮想現実のなかで特に力覚に対応した装置の開発を検討している。カリキュラム構成のなかで,半田ごてを使った作業などについて特に訓練が必要であることがわかった。このことは最近の特徴でもあり重要視されてきている。本研究課題の力覚装置を使い,対応の一つである半田付けの作業などを効率的に訓練できる装置の開発と諸特性について明らかにしたいと考えている。また,e-Learning教材への対応を検討する予定である。
バイオ技術を用いたナノコロイド生成と放射性核種との動的相互作用機構の解明

廃棄物に含まれるアクチノイドの移行性を高める可能性があるナノコロイドの生成と安定性及び微生物、鉱物との相互作用を調べた。その結果、3価アクチノイド(代替として希土類元素を使用)のナノコロイドが細胞表面から直接生成し、細胞が分解した後も安定に存在することを明らかにした。さらに、ナノコロイド中のアクチノイドは微生物に吸着することが示唆されるとともに、鉱物中の元素との配位子交換などの現象も生じ得る可能性が示された。本研究は、地層処分の安全評価モデルの信頼性向上に貢献するため、微生物によるコロイド(BGコロイド)の生成と核種移行への影響の理解をベースとして、動的な系で生成するコロイド態核種の化学状態の解明を図ることを最終目標とする。コロイド態の核種移行解明には、・BGコロイドの生成条件と特性を明らかにすること、・BGコロイドと相互作用した核種の化学状態を明らかにすること、及び・地下環境でのコロイド態核種の安定性を明らかにすること、が必要である。21年度は、BGコロイドと相互作用した核種の化学状態を明らかにするため、微生物とカオリナイトの混合物へのPu(VI)の吸着挙動を解析した。その結果、Pu(VI)が微生物細胞表面でPu(V)からPu(IV)へ還元されること、一方、カオリナイトでは還元しないことから、Pu(IV)が細胞表面に濃集することを明らかにした。さらに、地下環境でのコロイド態核種の安定性を明らかにする研究として、北海道幌延町郊外の原子力機構、深地層研究センター周辺に掘削された井戸から回収した地下水の分析を行い、主にウランの化学形態を検討した。その結果、幌延深層地下水には有機物を主とするコロイドと無機物を主成分のコロイド(無機コロイド)が存在した。無機コロイドは、シリコンが主成分であることから、シリカコロイドと考えられる。したがって、ウランはシリカコロイドとともに存在する。コロイド態の核種移行解明には・BGコロイドの生成条件と特性を明らかにすること・BGコロイドと相互作用した核種の化学状態を明らかにすること、及び・地下環境でのコロイド態核種の安定性を明らかにすること、が必要である。22年度は、BGコロイドの生成について調べるため、酵母細胞表面に希土類元素(Yb)リン酸塩鉱物を生成する実験を行った。水溶液中のYb濃度は、酵母添加により減少した。溶液から分離、洗浄した酵母細胞をSEM及びTEMにより解析した結果、接触後24時間では細胞表面に沈殿物は観察されなかったものの、EDS分析によりYbは検出された。酵母添加後5日後には、Ybリン酸塩ナノ鉱物の生成が確認できた。TEMによる分析では、明確な結晶の形成は認められなかった。そこで、酵母細胞に濃集したYbの配位環境を調べるため、EXAFS解析を行った。酵母細胞に濃集したYbの配位環境は、接触後30分の試料では、リン酸基あるいはカルボキシル基に吸着したYbの配位環境とほぼ同じであった。5日後の試料では、リン酸塩鉱物の標準試料と同じ配位構造であった。さらに、酵母細胞にYbを30分間吸着した試料を遠心分離及び洗浄により回収し、Ybを含まない水溶液に添加する実験をおこなった。5日以上した接触した試料SEMで分析したところ、細胞表面にYbリン酸塩ナノ鉱物が生成していることを確認した。これらの結果から、Ybリン酸塩鉱物化は細胞表面に吸着したYbが細胞内から排出されたリン酸と結合して鉱物化することを初めて明らかにした。23年度には、これまで酵母を用いてBGコロイドの生成を確認したが、他の微生物、特に土壌細菌などの細胞を用いてBGコロイドの生成について調べるとともに、酵母細胞を用いてBGコロイドの長期的な安定性を調べた。土壌細菌として、バチルス菌(グラム陽性菌)、シュードモナス菌(グラム陰性菌)を用いて、Ybのコロイド生成について検討した結果、細胞表面に100-200mmのコロイドの生成を電子顕微鏡による分析から明らかにした。EDS分析によりYbリン酸塩鉱物であることを確認した。さらに、コロイド化の速度は、土壌細菌が酵母よりも大きかった。

このことは、土壌細菌と酵母の細胞表面の構造の違いにあると考えている。一方、酵母細胞をYb溶液中に2ヶ月間添加した実験を行った結果、100-200nmのYbコロイドが電子顕微鏡により確認できた。EDS分析によりYbリン酸塩鉱物であることを確認した。一方、酵母細胞はその原形をとどめていなかった。これらの結果から、細胞表面で生成したBGコロイドは非常に安定であることが明らかとなった。
老年者の包括的機能に影響を及ぼす要因に関する縦断的研究

本研究では過去5年間にわたって、約1800名の地域在住老年者に対して、以下の検索を実施してきた。(1)65歳以上の老年者(アンケート調査)1)日常生活動作:8項目(歩行、階段、食事、更衣、排便、入浴、整容、服薬)2)身体情報機能:8項目:(視覚、聴覚、会話、記憶、電話、睡眠、昼寝、転倒)3)社会的状況:7項目(経済状態、結婚、同居形態、家族関係、集団行動など)(2)75歳以上の老年者(計12回にわけ、以下の事項について実際に検診を実施した。1)血圧(座位、臥位、立位)2)神経行動機能評価(言語性記憶、構成行為、視空間認知能力、反射神経、手指の巧緻運動、歩行の安定度・俊敏性などを評価)3)心電図、血液生化学、医学的診察(3)年間を通じて、これら対象者に変化(疾病、入院、死亡、その他)あるときは、町の保健婦ならびに健康推進委員から報告がもたらされ、前後の詳しい事情を聴取のうえ、コンピュータに記録している。91年度から96年度の推移を縦断的に検討した結果、地域在住老年者におけるADL自立度は経年的に増加しており、community-based interventionの有用性が示唆された。また、血圧値と将来の認知機能とのあいだにJ-curve現象が認められること、コレステロールが低い老年者のほうが認知機能の系年的低下が早いことなどが明らかとなった。以上の結果から、本縦断的研究は、今後も継続して実施する必要があると考えられる。本年度は、約1800名の地域在住老年者に対して、以下の検索を実施した。(1)65歳以上の老年者(アンケート調査)1)日常生活動作:9項目(歩行、階段、食事、更衣、排便、入浴、整容、電話、服薬)2)身体情報機能:7項目(視覚、聴覚、会話、記憶、睡眠、昼寝、転倒)3)社会的状況:7項目(経済状態、結婚、同居形態、家族関係、集団行動など)(2)75歳以上の老年者(計12回にわけ、以下の事項について実際に検診を実施した。以上の予備的検討から、横断的には、各種神経行動機能が年齢と有意の相関を有すること、ADLならびに身体情報機能に関する得点が、運動などのライフスタイルと密接な関連があることが判明しつつある。本年度も昨年度に引き続き、約1800名の地域在住老年者に対して、以下の検索を実施した。(1)65歳以上の老年者(アンケート調査)1)日常生活動作:8項目(歩行、階段、食事、更衣、排便、入浴、整容、服薬)2)身体情報機能:8項目(視覚、聴覚、会話、記憶、電話、睡眠、昼寝、転倒)3)社会的状況:7項目(経済状態、結婚、同居形態、家族関係、集団行動など)(2)75歳以上の老年者(計12回にわけ、以下の事項について実際に検診を実施した。1)血圧(座位、臥位、立位)2)神経行動機能評価(言語性記憶、構成行為、視空間認知能力、反射神経、手指の巧緻運動、歩行の安定度・俊敏性などを評価)3)心電図、血液生化学、医学的診察(3)

年間を通じて、これら対象者に変化(疾病、入院、死亡、その他)あるときは、町の保護婦ならびに健康推進委員から報告がもたらされ、前後の詳しい事情を聴取のうえ、コンピュータに記録している。以上の検討から、横断的には、各種神経行動機能が年齢と有意の相関を有することADLならびに身体情報機能に関する得点が、運動などのライフスタイルと密接な関連があることが昨年に引き続き確認された。本年度もひきつづき、約1800名の地域在住老年者に対して、以下の検索を実施した。(1)65歳以上の老年者(アンケート調査)1)日常生活動作:8項目(歩行、階段、食事、更衣、排便、入浴、整容、服薬)2)身体情報機能:8項目(視覚、聴覚、会話、記憶、電話、睡眠、昼寝、転倒)3)社会的状況:7項目(経済状態、結婚、同居形態、家族関係、集団行動など)(2)75歳以上の老年者(計12回にわけ、以下の事項について実際に検診を実施した。1)血圧(座位、臥位、立位)2)神経行動機能評価(言語性記憶、構成行為、視空間認知能力、反射神経、手指の巧緻運動、歩行の安定度・俊敏性などを評価)3)心電図、血液生化学、医学的診察(3)年間を通じて、これら対象者に変化(疾病、入院、死亡、その他)あるときは、町の保健婦ならびに健康推進委員から報告がもたらされ、前後の詳しい事情を聴取のうえ、コンピュータに記録した。(4)過去3年間のデータを集計し、トータル5年間における地域在住老年者のADL自立度の推移を検討した結果、91年度から96年度にわたって地域在住老年者におけるADL自立度は経年的に増加していることが確認された。これは、本研究で実施したcommunity-based interventionの有用性が示唆されたことになる。
分子標的療法とNKT細胞療法による複合的免疫療法の造血器悪性腫瘍への応用

NKT細胞のアジュバント効果を利用したワクチンとしてNKTのリガンドであるα-GalCerをパルスした腫瘍(以下Tumor/Gal)ワクチンの開発をこれまでおこなってきた。本研究では、このワクチンと抗癌剤、または分子標的療法との併用効果の検討を造血器腫瘍モデルで行った。その結果、Tumor/Galワクチンとの併用効果が認められた。NKT胞はCD1d上の糖脂質を認識して活性化する。活性化NKT細胞はIFN-γを産生し他の免疫細胞の活性を促すと共に抗腫瘍効果を発揮する。我々はこれまで固型腫瘍においてNKT細胞の後に獲得免疫を誘導する方法を確立してきたので、造血器悪性腫瘍治療への応用の可能性を探る。本研究ではマウス骨髄単球性白血病株(WEHI3B)およびマウス骨髄腫(J558)の親株を用いて、CD1d強発現細胞株を作成しCD1d発現の有用性を比較検討した。先ず親株およびCD1d強発現腫瘍細胞にNKTのリガンドであるα-GalCerをパルスし、マウスに静脈内投与により免疫し自然免疫応答を解析したところ、固型腫瘍の場合と同じくNKT、NK細胞の活性化を認めた。免疫マウスの生存率の検討では、WEHI3B、J558共半年以上100%生存することが判明した。このことは、白血病と骨髄腫においても、NKT細胞、NK細胞の活性化により、完全に腫瘍拒絶することを意味する。次にワクチンモデルによりT細胞を介した抗腫瘍効果を検討した。免疫1ヶ月後に、WEHI3BやJ558親株を皮下接種し腫瘍サイズを測定したところ、α-GalCerをパルスした親株に比べCD1d強発現細胞株で免疫した群は腫瘍の増大を認めなかった。次に、腫瘍の皮下接種担癌治療モデルでは、骨髄腫(J558)で腫瘍増大の抑制が認められる。さらにWEHI3Bを用いた白血病治療モデルを検討したところ、単回の免疫では生存日数の延長は認めるものの、生存率が極めて低下した。即ち、白血病モデルでは腫瘍の増殖速度が速いため、腫瘍の完全拒絶のためには、抗体療法や抗癌剤との併用も含め、検討を重ねる必要があると考えられる。21年度からのステップとして、予定通り(1)免疫法の開発と(2)抗体療法を始めとする他のアジュバント治療の併用を進め、腫瘍増殖期に対する複合的免疫療法の開発を進める。NKT細胞はCD1d上に提示されたα-GalCer等の糖脂質を認識して活性化、抗腫瘍効果を発揮することが知られている。本研究では、造血器腫瘍に対する有効的な免疫療法の開発を目指している。マウス骨髄単球性白血病株(WEHI3B)、マウスB細胞リンフォーマ細胞株(A20)およびマウス骨髄腫(J558)にNKTのリガンドであるα-GalCerをパルスしたTumor/Galワクチンを作成し、その有効的な利用法について検討をすすめている。これまでの結果、Tumor/Galをマウスに静脈内投与すると、NKT、NK細胞の活性化を認め、ワクチンモデルではT細胞を介した抗腫瘍効果も誘導されることが判明していた。しかし、白血病治療モデルでは腫瘍の増殖速度が速いため、Tumor/Gal単独免疫による有意な生存率の延長に至らなかった。そこで、今回ミトキサントロン、Ara-C、ジェムザールの3種の抗癌剤を低用量組み合わせることにより、治療効果が認められるかどうか検討した。その結果、ジェムザールとTumor/Galの組み合わせの群で生存率の延長が認められた。次にTumor/Gal自体のワクチンとしての有効性を高める目的として、WEHI3B,A20にヒトCD20の遺伝子導入株を用いた研究を進めている。これはtumor/Galのアジュバント効果は活性化NKT細胞を誘導することにあるが、ヒトCD20を発現させることにより、リツキシマブとの併用によるNK細胞やマクロファージのADCC活性を促し、より効率的な生体内での腫瘍抗原のクロスプライミングを図るためである。最終年度である22年度は、(1)tumor/Galと抗癌剤の併用効果について免疫制御細胞を含めた免疫学的解析をすすめ、(2)ヒトCD20を発現したtumor/Galとリツキシマブの併用効果について検討を行う予定である。本研究では、NKT細胞を利用した造血器腫瘍に対する有効的な免疫療法の開発を目指している。これまでの研究で、NKTのリガンドであるα-GalCerをパルスした腫瘍(以下Tumor/Gal)ワクチンのB16メラノーマモデルで宿主樹状細胞の機能を賦活させることによる抗腫瘍効果増強を示していたので、今回の目的は、造血器腫瘍の担癌動物モデルでの抗腫瘍効果を評価であった。腫瘍細胞株として、マウス骨髄単球性白血病株(WEHI3B)、マウスB細胞リンフォーマ細胞株(A20)を用いた検討を行った。またワクチン効果の増強を目指して、WEHI3B,A20にヒトCD20の遺伝子導入株を作成した。

CD20を発現させることにより、NK細胞やマクロファージのADCC活性が促され、より効率的な生体内樹状細胞による腫瘍抗原のクロスプライミングの増強するものと予想された。白血病治療モデルでは有意な生存率の延長を指標としたところ、ミトキサントロン、Ara-C、ジェムザールの3種の抗癌剤の組み合わせでは、高用量ではTu/Galとの組み合わせ増強効果は認められなかった。そこで低用量組み合わせることにより、治療効果が認められるかどうか検討した結果、ジェムザールとTumor/Galの組み合わせの群で生存率の延長が認められた。tumor/Galと抗癌剤の併用効果については、免疫制御細胞の機能抑制による抗腫瘍効果増大を意味する。
ウェーブレットの構成及び偏微分方程式の数値解析的研究

今年度は,主に以下の4つについて研究を行った.1.補間スケーリング関数を用いて, 2次元の基底関数を構成し,重み付き残差法による偏微分方程式の数値解析を行った.さらに,本手法を古典的な手法であるスプライン関数による方法と組み合わせることにより,計算量を大きく変えずに,解析精度を向上させることに成功した.2.既存のDaubechiesウェーブレットの概念を拡張し, fractional orderのDaubechiesウェーブレットを構成した.この構成したウェーブレットの中には,これまであった自然数次数のウェーブレットに比べて,時間周波数窓がより小さいウェーブレットが存在することを示した.また,正則性についても評価を与えた.3. Unser-Blu (2000)がfractional order B-splineを構成したが,我々は研究2.に沿って,Unser-Bluとは異なる手法によってfractional order B-splineを構成した.この構成したB-splineは, UnserらによるB-splineでは失われていたコンパクトサポート性と正値性を保持している.そのため,数値解析への応用も期待できる.また,正規直交化, dual関数の構成も容易に行えるため, fractional order Battle-Lemarieウェーブレット, Strombergウェーブレット, dualスケーリング関数の構成にもつなげることができる.また, Fractional order B-splineに対応するローパスフィルタを具体的にパラメータを用いて表現することもできた.さらに,正則性に関する評価についても,パラメータを用いてより具体的な評価を与えることに成功した.4. Prouhet-Thue-Morse数列を利用することによる, band-limitedウェーブレットの構成に取り組んだ.結果, Lemarie-Meyerウェーブレットの一般化にあたる,新たなウェーブレットの構成に成功した.(抄録なし)今年度は,主に以下の4つについて研究を行った.1,2は研究実施計画にあったもの,3,4はなかったものである.1.常微分方程式へのウェーブレットガレルキン法の応用について,得られた結果を論文にまとめた.そして,その結果の2次元,3次元への拡張を行った.1変数関数のテンソル積によって2次元,及び3次元の基底関数を構成し,具体的な係数行列の値を導出した.さらに,コンピュータシミュレーションによって,構成した関数の有効性を実証した.この研究は木下保氏,及び久保隆徹氏との共同研究である.2.1における基底関数の構成法を,双直交ウェーブレットに対して適用した.特に,補間ウェーブレットを修正した基底関数を構成することで,短時間で,高精度の近似解が得られることを示した.この研究については,来年度以降,有限要素空間のメッシュの切り方を変えて,三角形分割などに対する基底関数の構成に取り組む予定である.3.時間及び周波数空間において同時にGevreyクラスの滑らかさを持つウェーブレットの構成を行い,構成した関数の時間周波数窓の大きさなど諸性質を導出した.4.これまで帯域制限ウェーブレットはMeyer型のウェーブレットやMSFウェーレットなどいくつかの例しか知られていなかったが,Meyer型のウェーブレットが帯域制限となる事実を一般化する形で,ローパスフィルターに対してより緩い条件の下で帯域制限ウェーブレットを構成した.3,4は木下保氏,及び上原伊音氏との共同研究である.今年度は,主に以下の4つについて研究を行った.1.補間スケーリング関数を用いて, 2次元の基底関数を構成し,重み付き残差法による偏微分方程式の数値解析を行った.さらに,本手法を古典的な手法であるスプライン関数による方法と組み合わせることにより,計算量を大きく変えずに,解析精度を向上させることに成功した.2.既存のDaubechiesウェーブレットの概念を拡張し, fractional orderのDaubechiesウェーブレットを構成した.この構成したウェーブレットの中には,これまであった自然数次数のウェーブレットに比べて,時間周波数窓がより小さいウェーブレットが存在することを示した.また,正則性についても評価を与えた.3. Unser-Blu (2000)がfractional order B-splineを構成したが,我々は研究2.に沿って,Unser-Bluとは異なる手法によってfractional order B-splineを構成した.この構成したB-splineは, UnserらによるB-splineでは失われていたコンパクトサポート性と正値性を保持している.そのため,数値解析への応用も期待できる.また,正規直交化, dual関数の構成も容易に行えるため, fractional order Battle-Lemarieウェーブレット, Strombergウェーブレット, dualスケーリング関数の構成にもつなげることができる.また, Fractional order B-splineに対応するローパスフィルタを具体的にパラメータを用いて表現することもできた.さらに,正則性に関する評価についても,パラメータを用いてより具体的な評価を与えることに成功した.4. Prouhet-Thue-Morse数列を利用することによる, band-limitedウェーブレットの構成に取り組んだ.結果, Lemarie-Meyerウェーブレットの一般化にあたる,新たなウェーブレットの構成に成功した.当初予定していた偏微分方程式に対するウェーブレットガレルキン法の研究が大きく進展した.当初得られていた結果をうまく拡張することで,補間スケーリング関数のウェーブレットガレルキン法への応用に関する結果も得ることができた.理論的な誤差評価に関する結果がまだ得られていないが,これは今後の課題である.長方形領域における近似解の構成については,ある程度の結果を得ることができた.

今後は,異なる領域におけるnon-separableな基底関数の構成に取り組む.これまで用いてきたテンソル積による2次元の関数の構成は適用できなくなるが,リフティングスキームなどをうまく応用することで新たな基底関数が構成できるのではないかと期待している.また,より自然現象を表現するモデルに近い形の微分方程式も扱っていく予定である.(抄録なし)
新規に開発された卵黄玉培養系による塩類細胞のイオン輸送機能とその分化過程の解明

淡水および海水に2日間馴致した卵黄玉(ティラピア胚体から切取った卵黄嚢)で,卵黄嚢上皮におけるイオンの透過性を比較した。淡水および海水に馴致した卵黄玉でCl^-の濃度に差はなく,何れの環境中でもCl^-濃度が調節されていることが示された。また,Cl^-の透過性は生体と同様に卵黄玉においても淡水中より海水中で高いことが判明した。海水中ではCl^-の透過性が高まるにも関わらず,卵黄玉におけるCl^-濃度は一定に保たれていることから,卵黄嚢上皮に分布する塩類細胞が外部から流入するCl^-を能動的に排出していると考えられる。そこでCl^-を特異的に検出する銀染色によって卵黄嚢上皮におけるCl^-の排出部位を検索した。その結果,Na^+/K^-ATPase免疫活性を示す塩類細胞の頂端部にCl^-の反応が認められた。以上の結果は,卵黄玉においても生体の胚と同様に,卵黄嚢上皮塩類細胞が海水中におけるイオン排出部位として機能していること示すとともに,卵黄玉で生体の反応が再現されたことから,その実験系としての妥当性が検証された。さらに海水に移行した卵黄玉で発達する海水型塩類細胞において,鰓の塩類細胞と同様に、頂端膜にCFTR Cl^-チャンネルが、また側底膜にNa^+,K^+,Cl^-共輸送体(NKCC)がそれぞれ発現していることが免疫染色により明らかとなった。以上の結果より、卵黄玉の卵黄嚢上皮に分布する塩類細胞が生体の細胞と同様に機能的であると考えられる。また、胚体の内分泌系や神経系の影響を受けない卵黄玉でCFTRやNKCCを発現する海水型塩類細胞が出現することは、塩類細胞が環境水の変化を察知して自律的に機能分化することを示している。水圏に生息する魚類では、体表を介して外界と体内との間で各種のイオンが濃度勾配に従って移動するが、これは陸上動物には見られない特徴である。海水中では体内に過剰となる塩類を鯉の塩類細胞から排出し、淡水中で不足するNa^+、Cl^-、Ca^<2+>などのイオンを塩類細胞から取込むことで、何れの環境でも体内のイオン濃度を生理的範囲内に保っている。塩類細胞は成魚で主に鯉に分布するが,鯛の未発達な発育初期の魚では卵黄嚢上皮や体表に広く分布することが、我々のこれまでの研究で明らかとなってきた.本研究では、塩類細胞におけるイオン輸送の生理学的機構とその分化過程を、我々が新たに開発したティラピアの「卵黄玉培養系」を用いて解明することを目的とした。淡水および海水に2日間馴致した卵黄玉(ティラピア胚体から切取った卵黄嚢)で、卵黄嚢上皮におけるイオンの透過性を^<36>Cl^-を用いた実験で比較した。淡水および海水に馴致した卵黄玉でCl^-の濃度に差はなく、何れの環境中でもCl^-濃度が調節されていることが示された。また、^<36>Cl^-の透過性は生体と同様に卵黄玉においても淡水中より海水中で高いことが判明した。海水中ではCl^-の透過性が高まるにも関わらず、卵黄玉におけるCl^-濃度は一定に保たれていることから、卵黄嚢上皮に分布する塩類細胞が外部から流入するCl^-を能動的に排出していると考えられる。

その結果、Na^+/K^+-ATPase免疫活性を示す塩類細胞の頂端部にCl^-の反応が認められた。以上の結果は、卵黄玉においても生体の胚と同様に、卵黄嚢上皮塩類細胞が海水中におけるイオン排出部位として機能していること示すとともに、卵黄玉で生体の反応が再現されたことから、その実験系としての妥当性が検証された。水圏に生息する魚類では、体表を介して外界と体内との間で各種のイオンが濃度勾配に従って移動するが、これは陸上動物には見られない特徴である。海水中では体内に過剰となる塩類を鰓の塩類細胞から排出し、淡水中で不足するNa^+、Cl^-、Ca^<2+>などのイオンを塩類細胞から取込むことで、何れの環境でも体内のイオン濃度を生理的範囲内に保っている。塩類細胞は成魚で主に鰓に分布するが,鰓の未発達な発育初期の魚では卵黄嚢上皮や体表に広く分布することが、我々のこれまでの研究で明らかとなってきた.本年度は、塩類細胞におけるイオン輸送の生理学的機構をティラピアの「卵黄玉培養系」を用いて解明することを目的とした。海水中で塩類細胞はNa^+およびCl^-の排出を行うが,Cl^-は細胞の頂端膜に存在するCl^-チャンネル(CFTR)から体外に排出されることが成魚の鰓で確認されている.海水に移行した卵黄玉で発達する海水型塩類細胞においても,頂端膜にCFTRが発現することを免疫染色により明らかにした.また塩類細胞Na^+の輸送にはNa^+,K^+,Cl^-共輸送体(NKCC)が関与していることが知られているが,卵黄玉の塩類細胞においてもNKCCに対する免疫反応が認められた.以上の結果は卵黄玉の卵黄嚢上皮に分布する塩類細胞が生体の細胞と同様に機能的であることを示しており,卵黄玉の実験系としての妥当性がさらに検証された.しかし,これらの結果は哺乳類のイオン輸送タンパク質を抗原として作成された抗体を用いて得られたものである.そこで現在,ティラピア自身のNKCCを分子生物学的手法により同定する作業を進めているが,これまでの結果,ティラピアで3種類のNKCCが存在することが示され,さらにその解析を進めている.硬骨魚類において鰓は呼吸器官としてだけでなく浸透圧調節器官としても重要な役割を担っているが,発育初期の魚では卵黄嚢上皮が呼吸・浸透圧調節器官として機能している。本研究では、広塩性魚であるティラピアを用い、鰓において発現している水チャネル分子、アクアポリン(AQP)を同定し、その淡水および海水飼育下での発現と局在を調べることにより水チャネルの果たす役割を解明することとした。cDNAクローニングによりティラピアAQP3cDNAの塩基配列を得た。この演繹アミノ酸配列は他生物種AQP3と非常に高い相同性を示し、AQPファミリー共通の構造的特徴を保持することが推測された。RT-PCRにより、淡水および海水飼育下で脳、下垂体、腎臓、脾臓、腸、眼、皮膚および鰓において発現が確認された。またノーザンブロット解析の結果、鰓においては淡水飼育下でのAQP3mRNA発現量が海水飼育下と比較して高いことが確認された。AQP3の機能解析を行なった結果、ティラピアAQP3は機能的な水チャネルであり、水銀によりその機能が阻害されることが明らかとなった。次にAQP3に特異的な抗体を作成し、淡水および海水飼育ティラピアの鰓について免疫組織化学を行なった。この結果、AQP3は淡水、海水両方において塩類細胞の側底膜に局在していることが明らかとなった。また卵黄嚢上皮の塩類細胞にも鰓と同様にAQP3が発現していることが確認された.塩類細胞は鰓や卵黄嚢上皮における浸透圧調節を司る細泡であることからAQP3の浸透圧調節機構への関与が強く示唆された。
湿性沈着エアロゾルに含まれる水溶性微粒子の組成分析

本研究では、氷昇華法を厳寒地の北海道占冠・トマム地域の降雪に応用し、海塩・硫酸塩などが固体微粒子として存在する寒冷な降雪とともに湿性沈着したエアロゾルの粒子状物質の化学組成を分析し、湿性沈着エアロゾルの粒子状物質を明らかにすることを目的とした。分析の結果、エアロゾル微粒子と降雪中の不揮発性微粒子の元素組成分布には違いがみられ、降雪中の不揮発性粒子には塩化物塩が多く見つかった。しかしながら、ダイヤモンドダストに含まれる不揮発性粒子には塩化物塩が含まれておらず、エアロゾルの組成分布とよく似ていた。本研究では、湿性沈着の水溶性エアロゾル組成という環境汚染や地球温暖化の解釈に重要で、かつ新しい環境指標を抽出して、エアロゾルの沈着メカニズムを評価することを目的とする。平成26年4月7月にかけて、観測地点の選定に従事した。日本最寒地である北海道の内陸地域のうち、札幌まで最も近距離のトマム(占冠村)地域を選定した。星野リゾートトマムとの産学官連携のもと、低温になりやすくかつ汚染の少ない採取地点として星野リゾートトマム敷地内の盆地の底の地域を観測拠点とした。平成26年8月11月にかけて、採取した雪を-50°Cで運搬するロジスティクス開発に従事した。採取した雪に含まれる水溶性微粒子を融解させないために、低温クーラーとドライアイスを用いて30時間程度-50°Cを維持できる恒温箱を開発した。徒歩による運搬にも対応できるように総量10kg程度の軽量型の恒温箱を作成した。厳寒期(平成26年12月平成27年3月)に同時期の降雪とエアロゾルを採取した(計16試料)。並行して気象観測を行い、採取時の気温や降雪量を計測した。採取した降雪は南岸低気圧性由来、現地性のダイヤモンドダスト(細雪)、日本海からの冬型の季節風由来からなる。平成27年2月から、開発済みの雪昇華装置を利用して、採取した降雪を昇華し降雪中の固体微粒子を抽出している。具体的には、エアーコンプレッサー、エアードライヤーを用いて露点温度の低い乾燥空気を作り出し、乾燥空気を強制的にフィルター上の降雪に送り込み、水溶性エアロゾル微粒子が固体で存在する-50°C以下の低温状態で雪や揮発性物質を昇華蒸発させた。平成26年度内に2試料の不揮発性粒子の抽出を終了した。平成27年度において引き続き、不揮発性粒子の抽出を続ける。本研究では、湿性沈着の水溶性エアロゾル組成という環境汚染や地球温暖化の解釈に重要で、かつ新しい環境指標を抽出して、エアロゾルの沈着メカニズムを再評価することを目的とする。平成27年4月から、開発済みの雪昇華装置を利用して、採取した降雪を昇華し降雪中の固体微粒子を抽出した。平成27年度内に予定していた7試料の不揮発性粒子の抽出を終了した。平成27年4月から、抽出された不揮発性粒子の元素組成を分析した。また、降雪と同時期に採取したエアロゾルの元素組成を分析した。その結果、降雪中の微粒子には塩化物塩が多く含んでいることが明らかとなった。他方、ダイヤモンドダストやエアロゾル中には塩化物塩はほとんど含まれておらず硫酸カルシウムなどの陸域を推測させるエアロゾルが多く存在していた。本研究により、エアロゾルと降雪中の微粒子という空間的に同じ大気中に存在するものではあるが、その組成が大きく異なっていることが明らかとなった。降雪中の塩化物塩は日本海などの海塩を起源としていると考えられる。北海道内陸のトマムまで雪粒とともに海塩が輸送されていることを示唆する。他方で、トマムのエアロゾル中には海塩が存在していない。科学研究費の申請書に沿った進展をしている。分析結果の初期的成果を公表した。雪氷学・降雪の採取と降雪に含まれる微粒子抽出(継続)平成26年度に引き続き降雪に含まれる微粒子抽出を行う。微粒子を残渣として抽出したフィルター1試料には、少なくとも500個以上の微粒子が検出できる。これら微粒子の元素組成を蛍光X線分析する。降雪とエアロゾルフィルター、計16試料に含まれる微粒子の蛍光X線分析を行う予定である。本課題予算で雇用する分析補助員が蛍光X線分析に従事する。・結果の解釈と成果を取りまとめて公表蛍光X線分析による降雪に含まれる水溶性塩微粒子と大気エアロゾル微粒子の組成の比較から、湿性沈着粒子と乾性沈着粒子の化学形態の評価をする。

共同研究者との議論に基づき、本研究で明らかになった研究成果を国内外の学会で発表し、査読付の国際学術雑誌に投稿する。暖冬のため、低温の降雪が必要な本計画において3月の降雪採取が困難となり、それにかかる旅費や分析消耗品の購入分を次年度に繰り越すことになった。繰り越し分は、今後の分析に必要な消耗品費、また科研期間中の成果創出を優先にするため、学会参加費・論文の英文校閲費・投稿料などの成果公表にかかる経費に使用する。
スーパーウインドによる銀河と銀河間物質の共進化

平成30年度は、以下の二つのメインテーマについて観測的研究を推進してきた。[1] ALMAによるDLAのスーパーウインド起源説の観測的立証:DLAがスーパーウインド起源であれば、DLAの周辺に大規模な低温ガスから成るシェル状構造が存在するはずである。これを確認するために(1)LABが付随しているDLA、及び(2)中性水素原子ガスの多い[log N(HI) (/cm2)>21]DLA(赤方偏移z 3 - 5)に対してALMAによる[CII]158μm輝線マッピングを行う。[2]すばる望遠鏡によるDLAのスーパーウインド起源説の観測的立証:(1)ハイパー・スプリーム・カムのSubaru Strategic Program (SSP)で取得される狭帯域フィルター撮像で発見されるLABとDLAのcross correlation analysisを行い、DLAとLABの物理的関係を明らかにする。(2) DLAに付随するLABの直接検証と宇宙大規模構造フィラメントの探査を行う。本年度は、ALMA Cycle 5で採択された観測提案"Central-Inversion Ly alpha Emission ina DLA"の観測が行われ、データがデリバーされたので、そのデータを解析中である。今回の観測では、[CII]輝線は検出できなかったものの、観測したクエーサーの近傍に今まで知られていなかった2個のサブミリ波銀河を検出した。赤方偏移z=3の初期宇宙における密度超過領域の可能性があり、今後の追求観測を立案しているところである。さらに、すばるディープ・フィールドにおけるz 5 - 7のライマンアルファ輝線の空間的広がりを検出する試みを行い、銀河形成期の星生成活動、およびスーパーウインドによる銀河間空間の電離に関する研究を推進してきた。これについては国際研究会(国際天文学連合シンポジウム)で成果公表を行った。ALMA電波干渉計とすばる望遠鏡の観測は順調に進んでいる。ALMAの観測では[CII]輝線は検出できなかったが、2個のサブミリ波銀河の発見をもたらし、赤方偏移z=3の初期宇宙における密度超過領域を検出した可能性が高く、今後の新たな研究展開に繋がった。すばる望遠鏡による研究はデータ解析の途中であるが、一定の成果が期待できる。また、これらの観測的研究のほかに以下の二つの研究をスタートさせた。(1)近傍の活動銀河中心核の代表格であるセイファート銀河のディープな撮像観測をすばる望遠鏡のハイパー・スプリーム・カムを用いて行う研究が採択され、観測データが取得されつつある。従来の撮像データでは検出できなかったフェイントな構造が検出され、過去の衛星銀河の合体の兆候が確認されつつある。銀河中心核の活動生の起源を探る貴重なデータとなることが期待される。(2)セイファート銀河NGC1068については国際的な電波干渉計システムVLBIのアーカイブ・データを解析し、中心領域にある新たな高密度分子ガス雲を水メーザー輝線で検出することに成功した。この領域には超大質量ブラックホール(SMBH)が存在する可能性が極めて高く、従来検出されていたSMBHと合わせて2個のSMBHが存在する可能性が出てきた。超大質量ブラックホールを持つ衛星銀河の合体が、このようなSMBHのバイナリーを形成することは予測されており、銀河中心核の活動生の起源を探る貴重な成果になることが期待される。活動銀河中心核は強烈な電磁波やジェットを放出することが知られており、銀河と銀河間空間の相互作用を担う重要な立役者の一つである。そのため、これらの新たな研究は本研究計画を強固に補強するものである。まずは以下の二つのメインテーマについて、観測的研究を今後も継続して推進していく。さらに新たにスタートさせた、以下の研究も推進していく。(1)すばる望遠鏡のハイパー・スプリーム・カムを用いた、活動銀河中心核の代表格であるセイファート銀河のディープな撮像観測を行い、セイファート銀河の衛星銀河の合体の証拠を探し、銀河中心核の活動性の起源を探る。さらなるデータ解析を行い、超大質量ブラックホール(SMBH)が存在を確認する。確認に成功すれば、従来検出されていたSMBHと合わせて2個のSMBHが存在することを実証できる。この研究も銀河中心核の活動性の起源を探る上で、極めて重要なマイル・ストーンになることが期待される。

申請書の研究計画にあるように、銀河と銀河間空間の共進化の統一モデル構築の礎を造ることを目的として研究を進めた。[1] ALMAによるDLA (Damped Lyman alpha aAbsorption system)のスーパーウインド起源説の観測的立証:DLAがスーパーウインド起源であれば、DLAの周辺に大規模な低温ガスから成るシェル状構造が存在するはずである。これを確認するためにLAB (Lyman Alpha Blob)が付随しているz=3のDLAに対してALMAによる[CII]158μm輝線マッピングのデータ解析を完了した。これを順調に遂行するために研究員を10月1日から雇用した。[2]すばる望遠鏡によるDLAのスーパーウインド起源説の観測的立証:すばる望遠鏡の広視野主焦点カメラであるスプリーム・カムで取得した撮像データの解析を完了し、論文として成果公表した(Ogura, K., et al. 2017, PASJ, in press; arXiv170305756)。本研究ではDLAがクラスタリングしている領域を世界で初めて同定することに成功した。その結果、DLAに付随する宇宙大規模構造との関連で、重要な成果を得ることができた。(3)さらに、z=3のスーパーウインド銀河のスペクトル観測をすばる望遠鏡で行った(2017年1月)。これについては、データ解析を開始したところであり、成果公表に期待される。(4)特記事項として、ALMAの観測データに基づき、近傍宇宙の代表的な活動銀河中心核を有するNGC 1068の高解像度電波観測から、従来知られていなかった性質を持つ、星生成をする大質量分子ガス雲を発見することに成功したことがあげられる。この成果は研究論文として公表されたのみならず(Furuya, R. S., and Taniguchi, Y. 2016, PASJ, 68, id. 103)、九州大学で開催された日本天文学会2017年春季年会のプレスリリース講演として採択され、NHKや読売新聞などのニュースに取り上げられた。ALMAによるz=3.1のDLAのデータ解析を完了させた。観測計画としては、新たな観測提案を続行させた。すばる望遠鏡によるDLAの環境依存性(宇宙大規模構造との関連性)については、解析を完了させ、研究論文として成果公表した(Ogura, K., et al. 2017, PASJ, in press; arXiv170305756)。また、すばる望遠鏡の追加観測も完了して、鋭意データ解析が進行中であること、およびハワイ島マウナケア山にあるカナダ・フランス・ハワイ望遠鏡の新たな観測時間を得ることができたので、さらなる進展が図れることである。さらに、z=3のスーパーウインド銀河のスペクトル観測をすばる望遠鏡で行った(2017年1月)。本研究と関連する研究テーマの解説として、日本天文学会の機関誌である天文月報に以下の記事を書いた:[a]コスモスな日々、再びー突然、星を作らなくなった銀河の発見」
近代臨床医学成立過程における疾病概念の再構築に関する研究

11世紀から19世紀までの欧米で個別の疾患を扱う医学書を収集・分析し、19世紀の医学の変革期における疾病概念の変化を明らかにした。個別の疾患を扱う医学書は18世紀以前には「医学実地書」と呼ばれ、95人による10編の医学実地書を収集し、4期に分けて内容と構成を調べた。最古の医学実地書はサレルノ医学校で書かれ、頭から足までの部位別の疾患と熱病を収載する基本型であった。18世紀までの医学実地書の変化は緩やかであったが、18世紀末から19世紀にかけて内容と構成が大きく変化し、1疾病分類型、2折衷型、3器官系統型、4感染症重視型と急速に変化し、疾患概念が大きく変化したことが示された。個別の疾患を扱う歴史上の臨床医学書を収集してその内容を分析したところ、18世紀後半から19世紀にかけてその疾患項目が変化したことが明らかにされた。今回は18世紀以前について分析を進めたところ、18世紀以前の個別の疾患を扱う臨床医学書は一般に「医学実地Practica medicinae」の表題をもち、大学での医学教育に用いられたものであること、その構成は多くの場合、頭から足まで身体の部位別の疾患と全身性の熱病とを扱うことが明らかになった。このような医学実地書の最初のものは11世紀のガリオポントゥスによる『受難録Passionarius』であり、最後のものは18世紀末のブルセリウスによる『医学実地教程』であった。その間の医学実地書は、4期に分けられた。第1期(11世紀):最初の医学実地書はガリオポントゥスの『受難録』で、頭から足までの部位毎の疾患と熱病を収載。この時期には冊子写本として書かれた。第2期(1500年頃):印刷出版を前提として書かれた。この時期まではフランスとイタリアの著者が多い。第3期(1630年頃):ゼンネルト『医学実地』全6書以降。ドイツとオランダの著者が多くなった。第4期(1710年頃):ブールハーフェ『箴言』以後。18世紀後半に疾病分類学書に置き換えられ、18世紀末のブルセリウスの『医学実地教程』が最後となった。医学実地書の多くは、頭から足まで部位別の疾患+熱病という原初形を維持した。この間、人体の構造と機能について理解は数多くの発見により深まったが、それが疾患の理解には大きな変化がなかったことを意味する。個別の疾患を扱う歴史上の臨床医学書を収集してその内容を分析したところ、18世紀後半から19世紀にかけてその疾患項目が変化したことが、我々のこれまでの研究から明らかにされた。今回の研究では18世紀以前の医学教育のあり方が明らかになった。14世紀以来、大学での医学の教育には医学理論(theoretica)と医学実地(practica)の2つの科目があり、それらに対応する医学教科書が16世紀に多数執筆・出版されていた。医学理論の教科書はフェルネルの『医学』(1554)から始まり、典型的なものは1生理学、2病理学、3徴候論、4健康論、5治療論の5部構成である。医学実地の教科書は個別の疾患名ごとに診断や治療法について扱うもので、部位別に頭・胸・腹・骨盤・体肢の配列を持つものが多く、代表的なものはゼンネルトの『医学実地』全6巻(1629-1635)である。ブールハーフェは医学理論の教科書の『医学教程』(1708)と医学実地の教科書の『箴言』(1709)を書いてその後の医学に大きな影響を与えた。個別の疾患名の起源を探るために、古代のガレノスの臨床医学に関する著作とくに『医療の技芸』、『病気の差異』、『病気の原因』、『症候の差異』、『症候の原因』および『治療の方法』を分析した。これらの著作では約200の病気と症候の名称が挙げられている。病気の成り立ちとして、4種類の体液(血液、粘液、黄胆汁、黒胆汁)および4つの質(熱、冷、乾、湿)の不均衡により、あるいは身体を構成する等質部分、器官、全身のいずれかの形や大きさの変化により病気が生じると説明している。症候は病気を見いだすための手がかりであるとしているが、個別の病気と症候を調べると両者が必ずしも明確に区別されていない。