hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
非線形流れ問題の数値シミュレーション

非線形性の強い複雑な流れは、解析的に解く事は出来ず、数値シミュレーションに依らざるを得ない。以下に示す個々の数値解析法を開発した。個々の研究実績を示す。1)混相流れ:気泡流れ及び気泡流内の波動現象を正確にかつ効率よく数値計算することを目的としている。今年度は、圧縮流、非圧縮流ともに計算できるアルゴリズムを開発し、二相流計算に応用し、圧力波の回折、収束状態の計算などを行った。2)剪断乱流:非円形乱流噴流の構造を解明することを目的として、短辺を半円でおきかえた長方形渦輪の変形と分裂を、長径と短径の比を系統的に変化させて数値的に解析した。この結果、長方形渦輪には4種類の周期的変形と分裂のモードがあることを明かにした。3)希薄流:高能率の二体衝突スキームを開発し、3次元希薄流のシミュレーションを可能にした。また、このスキームを用いて3次元物体の極超音速空力特性を解明した。非弾性衝突の事象生起確率をモデル化し、回転励起・振動励起、解離・再結合反応を含む実在気体の高温希薄流のシミュレーション法を定式化した。4)非線形水面波動:二層流界面に発生する内部孤立波の安定性を調べるため、弱非線形方程式を導出し、スペクトル法で解析して適応可能な水深比などを明らかにした。さらに、ラグランジュ座標系に基づく数値流体解析のための汎用的な圧力解法の実用化を図った。緩和補正を導入して渦度の発生を抑制して計算の安定性を大幅に向上させた。5)数値解析法:数学モデルがほぼ確立されている層流定常流について、求積速度及び空間分解能の向上を計る手法を確立した。フーリエスペクトル法を様々な流れに適用し、空間分解能、求積速度は通常の差分法に比ベて十分大であることを確認した。
文化シオニズムをめぐる大西洋横断的な政治思想：多文化主義の知的源流

本研究の目的は、19世紀末から20世紀前半の時期を対象とする大西洋横断的な政治思想史叙述への貢献を念頭に、文化シオニズムを軸とした初期多文化主義論をめぐるトランスアトランティックな思想交流・知的共鳴関係の内実を明らかにすることである。昨年度の成果に基づき、本年度は以下の三つの作業に集中した。1第一に、初期多文化主義論が国民国家内ではなく、ブリティッシュ・コモンウェルス(特にその中の移住植民地帝国)という巨大政治共同体を舞台として、どのように構想・展開されたかを検討した。2第二に、アメリカにおける初期多文化主義論者であり、今日にほぼ忘却された思想家でもあるランドルフ・ボーンの思想の掘り起こし、分析を行った。3第三に、昨年度に引き続き、間のトランスアトランティックな知的交流やそこでの相互的インパクトを分析するための理論的枠組みの精緻化に努めた。4なお備考として、今年度はイギリスやアメリカでの資料調査を予定していたが、現地に行かずとも電子的に取り寄せることが可能であったため、この予定は変更した。その分に念頭に置いていた経費は、2019年度の海外ワークショップへの出張経費に充てることを計画している。また、このような作業の過程で、重要な研究会の場での報告や論文公刊を行い、関連研究者からのフィードバックの獲得や自身の知見の深化に努めた。具体的に得られた研究成果は以下の進捗状況に記すとおりである。本研究の目的および研究計画に照らし、主に以下のような研究成果(学会報告、論文公刊)を挙げることができ、順調に進展しているといえる。これらは、全体的・直接的に、あるいは少なくとも部分的に本研究に関連しているものである。1論文「コモンウェルスという神話ー殖民・植民地主義、大ブリテン構想、ラウンド・テーブル運動をめぐる系譜学ー」(竹内真人編『ブリティッシュ・ワールドー帝国紐帯の諸相ー』日本経済評論社、2019年2月)、2事典論文“The Round Table Movement," in Mark Doyle ed, The British Empire: A Historical Encyclopedia (Santa Barbara, CA: ABC-CLIO,July2018)、3書評「池田有日子『ユダヤ人問題からパレスチナ問題へーアメリカ・シオニスト運動にみるネーションの相克と暴力連鎖の構造ー』(法政大学出版局、2017年)」『社会思想史研究』第42号(2018年9月)、4研究報告「跨境・人種(主義)・コモンウェルスー第一次大戦期から1920年代のアングロアメリカと日本ー」第198回国際関係論研究会(東京大学、2018年9月)。研究課題の最終年度にあたることから、本研究の最終成果を英語論文としてまとめ、英語圏の著名な学術雑誌に投稿する予定である。その準備段階として関係分野にフォーカスしたイギリスにおける若手ワークショップなどで研究報告を行うことを意図している(2019年4月現在のところ、9月にイギリス・ダラム大学で、11月に同・マンチェスター大学で研究報告を行う計画がある)。この目的に照らし、研究初年度は以下の三つの作業に注力した。1第一に、文化シオニズム論、とりわけその最も重要な理論家の一人であるウクライナ出身のユダヤ知識人アハド・ハアムの思想の精査を行った。2第二に、そのような文化シオニズム論が、20世紀への世紀転換期におけるイギリスおよびアメリカへどのように受容されたか、その道筋の解明に努めた。ここでは特に、初期国際政治学者アルフレッド・ジマーン(イギリス)と文化多元主義者ホラス・カレン(アメリカ)による文化シオニズム思想の受容に焦点を当てた。3第三に、本研究全体の理論的枠組みであるトランスアトランティック知性史やグローバル知性史についての知見を深めるため、2018年2月後半から3月にかけて、ケンブリッジ大学政治・国際関係学部に短期研究員として所属し、関連の各種セミナーやカンフェレンスに出席した。加えてこうした作業の過程で、政治思想学会や日本国際政治学会、またイギリス・アバディーン大学などで研究報告を行い、様々な研究者からフィードバックを得、自身の知見の見直しや発展に努めた。具体的な報告内容や成果は以下の進捗状況に記すとおりである。本研究の目的および研究計画に照らし、主に次のような研究成果(学会報告、査読論文公刊)を挙げることができ、順調に進展しているといえる。1査読論文「大西洋横断的な共鳴ーアルフレッド・ジマーンとホラス・カレンの多文化共生主義ー」『社会思想史研究』第41号(2017年9月)、2研究報告「トランスアトランティックな共鳴ーアルフレッド・ジマーン(1879-1957)とホラス・カレン(1882-1974)の多文化共生論ー」政治思想学会(2017年5月)、3研究報告「『大ブリテン』の長い影」日本国際政治学会(2017年10月)、4研究報告"Conceptualizing a British Commonwealth in Britain, the United States and Japan: Early 20th-Century Multinationalism"イギリス・アバディーン大学(2017年6月)。

本研究の目的は、19世紀末から20世紀前半の時期を対象とする大西洋横断的な政治思想史叙述への貢献を念頭に、文化シオニズムを軸とした初期多文化主義論をめぐるトランスアトランティックな思想交流・知的共鳴関係の内実を明らかにすることである。昨年度の成果に基づき、本年度は以下の三つの作業に集中した。1第一に、初期多文化主義論が国民国家内ではなく、ブリティッシュ・コモンウェルス(特にその中の移住植民地帝国)という巨大政治共同体を舞台として、どのように構想・展開されたかを検討した。2第二に、アメリカにおける初期多文化主義論者であり、今日にほぼ忘却された思想家でもあるランドルフ・ボーンの思想の掘り起こし、分析を行った。3第三に、昨年度に引き続き、間のトランスアトランティックな知的交流やそこでの相互的インパクトを分析するための理論的枠組みの精緻化に努めた。4なお備考として、今年度はイギリスやアメリカでの資料調査を予定していたが、現地に行かずとも電子的に取り寄せることが可能であったため、この予定は変更した。その分に念頭に置いていた経費は、2019年度の海外ワークショップへの出張経費に充てることを計画している。また、このような作業の過程で、重要な研究会の場での報告や論文公刊を行い、関連研究者からのフィードバックの獲得や自身の知見の深化に努めた。具体的に得られた研究成果は以下の進捗状況に記すとおりである。本研究の目的および研究計画に照らし、主に以下のような研究成果(学会報告、論文公刊)を挙げることができ、順調に進展しているといえる。これらは、全体的・直接的に、あるいは少なくとも部分的に本研究に関連しているものである。1論文「コモンウェルスという神話ー殖民・植民地主義、大ブリテン構想、ラウンド・テーブル運動をめぐる系譜学ー」(竹内真人編『ブリティッシュ・ワールドー帝国紐帯の諸相ー』日本経済評論社、2019年2月)、2事典論文“The Round Table Movement," in Mark Doyle ed, The British Empire: A Historical Encyclopedia (Santa Barbara, CA: ABC-CLIO,July2018)、3書評「池田有日子『ユダヤ人問題からパレスチナ問題へーアメリカ・シオニスト運動にみるネーションの相克と暴力連鎖の構造ー』(法政大学出版局、2017年)」『社会思想史研究』第42号(2018年9月)、4研究報告「跨境・人種(主義)・コモンウェルスー第一次大戦期から1920年代のアングロアメリカと日本ー」第198回国際関係論研究会(東京大学、2018年9月)。今年度の成果に基づき、以下の研究を遂行する予定である。1文化シオニズムに影響を受けつつ多文化主義論を展開したイギリスとアメリカの知識人の間のトランスアトランティックな知的交流や、思想発展への相互的インパクトを検討する。2また、イギリス・ボードリアン図書館(オックスフォード)やアメリカ・ユダヤ文書館(シンシナティ)などで、焦点となる思想家の資料調査を行うことを予定している。
少数多体量子系のダイナミックスとカオス

本研究の目的は、少数多体量子系におけるダイナミックスの研究に向けて、第一に、多自由度古典ハミルトン系のダイナミックスを研究すると共に、第二に、古典系のカオスとの対応という観点から、少数多体量子系の性質を解析することである。特に、これらの研究の応用という点で、化学反応における振動エネルギー再分配過程や、メゾスコピック系の現象を念頭に、非線型共鳴の成す網の目(アーノルドの網の目)の中での動的な挙動、高次元系における安定多様体と不安多様体の間の交差の解析、対称性に起因する量子効果に焦点を当てる事を目標とした。本研究の成果は、第一に、具体的な分子を例として、アーノルドの網の目の解析を手がかりに、レーザー場中の反応過程の制御に向けた手がかりを得た点である。第二に、安定多様体と不安多様体の交差を解析する方法論として、一般化されたリー摂動論の計算法を見いだした点である。第三に、対称性の変化を記述する方法として知られてきた分子置換群が、カオス的な大変形において不十分である事を指摘した点である。本研究の成果を踏まえた今後の展開として、第一に、アーノルド網の目の中の反応制御の効率を高めるため、レーザー場の設計指針を明らかにする事である。第二に、高次元空間における安定多様体と不安定多様体の交差を、具体的に計算する方法を開発すると共に、それらの構造に基付く、新たな半古典的な方法論を建設する事である。第三に、分子置換群の部分群とアーノルドの網の目の対応関係を明らかにし、大変形を伴うカオス的な運動に対して、そこでの対称性の変化を研究する方法論を輝することである。高励起振動状態にある分子のエネルギー再分配は、化学反応のダイナミックスの素過程とも言えるものであり、そのメカニズムを理解することは、化学反応論において基本的な重要性を持つ。他方で、振動励起状態の分子は、非線形力学の典型的な例であり、カオスと量子性の関連を調べるうえで絶好の対象である。本研究では、以上の問題意識に基付いて、分子振動のダイナミックスを、多自由度ハミルトン系のカオスと見る立場から研究を行なった。カオスを作り出す基本的なメカニズムは非線型共鳴である。多自由度系において非線形共鳴は、アーノルドの編みの目と呼ばれるネットワークを成すことが知られている。アーノルドの編みの目の重要性を、具体的な分子において調べるため、アセチレンを対象に、その相空間の構造の研究を始めている。アセチレンに関しては、内外の研究者による研究の蓄積があり、モデルハミルトニアンも提案されている。手始めに、モデルハミルトニアンにおける非線形共鳴の解析を行ない、アーノルドの編みの目における、分子の対称性の重要性を指摘した。これは、ファンデルワールスクラスターをはじめとして、non-rigid moleculeのダイナミックスにおいて、一般に重要なことである。特に、対称性の変化が起こる領域の解析に関しては、解決を要する問題があり、それらの問題に取り組んでいるところである。また、複数の非線形共鳴が存在する領域における拡散速度の評価についても、これまでほとんど研究が無く、新たな理論的課題として研究を行っている。分子をはじめとする少数多体量子系のダイナミックスにおいては、系の対称性が重要な役割を演じる可能性がある。しかし、カオスにおける量子古典対応に対する、系の対称性の効果を、具体的な系を対象に調べた例は無い。本研究では、このような動機に基付いて、具体的な分子を対象に、対称性がカオスに及ぼし得る影響を調べた。アセチレンを選んだ理由は次の三点である。第一に、アセチレンが基底状態で直線分子であり、高い対称性を持っていることから、カオスと対称性の関連を研究する系として適していることである。

第二に、高励起振動状態において、アセチレンからビニリデンへの構造変化が起こることが予想されているが、この構造変化が対称性の変化を伴っており、対称性のダイナミカルな変化とカオスの関連を調べられる可能性があることである。第三に、これが最も重要な理由であるが、アセチレンに対して、高励起振動状態における分光学的な研究が盛んに行なわれ、実験データの集積があることである。具体的な解析は次のように行なった。アセチレンは7自由度系であり、低次元カオスの研究におけるように、ポアンカレ断面を取る等の方法は使えない。ここでは、分光学的なデータに基付いて構成された実効ハミルトニアンを出発点に、振動モード間で非線形共鳴が起こる場所の分布を、状態空間上で調べた。この分布を、系の対称性を考慮しない場合と考慮した場合とで比較した結果、系の対称性のために、多くの非線形共鳴が禁止され、系が非エルゴード的であることが分かった。系の対称性の変化とカオスの関係、非エルゴード的な相空間上でのアーノルド拡散における量子古典対応については、今後の課題である。少数多体量子系におけるダイナミックスの研究に向けて、本年度は多自由度古典ハミルトン系のダイナミックスを、主に次の二つの方法で研究した。第1の方法は、化学反応を念頭に、非線型共鳴の成す網の目(アーノルドの網の目)の中での動的な挙動を、具体的な分子としてアセチレンを対象に研究を行った。第2に、相空間の大域的なつながり方を特徴付ける方法として、ヘテロクリニック交差に着目するため、不変多様体の解析法の開発を行っている。以下、それぞれについて報告する。第1の方法では、3自由度のハミルトン系で特徴的な現象とされるアーノルドの網の目の具体例として、高励起振動状態の分子における分子内振動エネルギー再分配(IVR)を主な対象とする。特に反応過程におけるアーノルドの網の目の役割を調べるため、高励起振動状態のアセチレンにおける異性化反応において、非線型共鳴のつながり方の効果を調べた。その結果アセチレンでは、対称性から来る選択則のために、異性化反応に至るアーノルド拡散は存在しない事が明らかになった。従って、高励起振動状態のアセチレンにおいて異性化反応を引き起こすには、レーザーの下でのIVRが不可欠のメカニズムであることが分かった。現在、引き続いてレーザーの下でのIVRを調べ、そこでの反応制御の可能性を考えている。第2の方法では、相空間に関する大域的な情報を得るために、ヘテロクリニック交差の解析を目指している。ここでは、小松崎と長岡によるLie変換を、ポテンシャルの鞍点からさらに、ポテンシャルの1次の項がある場合に拡張する試みを行っている。本年度は、ポテンシャルの1次の項がある場合に、ハミルトニアンの標準系を求めるアルゴリズムをLie変換を用いて開発した。ヘテロクリニック交差を求めるには、相空間の各領域で局所的に計算した標準系を、大域的になめらかに接続していく必要がある。この方法の開発は、来年度の課題である。少数多体量子系におけるダイナミックスの研究に向けて、本年度は多自由度古典ハミルトン系のダイナミックスを研究した。特に、化学反応における振動エネルギー再分配過程を念頭に、非線型共鳴の成す網の目(アーノルドの網の目)の中での動的な挙動を研究した。具体的には、高励起振動状態のアセチレンを、特に赤外レーザーの下での挙動に焦点当てて研究を行った。
疫学調査における対照群選択のためのマッチング及びその他の方法の統計的評価

結果の大部分は、対照抽出及び相互作用の研究に関連している。リスク因子についてマッチングすることは、相互作用の研究の統計的効率を高めるために有効ではない。むしろ、カウンターマッチングのように既知であるリスク因子を制御するために対照群を重み付きで抽出する方が、望ましいと思われる。2つのリスク因子の統計的相互作用を評価する場合、マッチング法とカウンターマッチング法の有効性をシミュレーションにより比較した。そのうちの1つの因子は、対照群を抽出する前に測定済みの曝露量で、2値あるいは連続変数である。ケース・コホート・デザインの有効性についてもシミュレーションを用いた。尤度比統計量かそれに類似したものを用いた統計的検出力に基づく理論的な効率計算に着手した。検出力計算については、米国国立がん研究所の保健統計研究員であるCharles Land博士と共同で作業を進めている。研究者が理解の上で効率の良いデザインを選べるために、色々な対照抽出デザインの有効性を解説し、それらの検出力を計算できるようなソフトウェアを開発する予定である。曝露に基づく対照抽出法を、乳がんにおける放射線とホルモンの相互的な機序に関する研究および肝がんにおける放射線と肝炎ウイルスの相互的な機序に関する研究という2つの新規研究に適用した。この2つの研究は、ネステッド・ケース・コントロール・デザインにカウンターマッチング法を用いている。現在、がん発生における遺伝子と環境(抗腫瘍免疫遺伝子多型と放射線)の相互作用に関するケース・コホート研究のデザインについても共同で作業している。第203回広島統計談話会及び第12,13回日本疫学会総会において、研究発表を行った。また、相互作用解析と対照群の影響についての論文を執筆した。1.マッチングを行ったデータのための一般的な統計解析法を開発曝露に基づくマッチング抽出方法は簡単であるため、曝露量が既に測定されている場合、他の相互作用因子を研究するために好まれている。そこで、我々はマッチングを行ったデータから曝露リスクの推定方法について検討している。通常のリスク解析は不可能だが、曝露量について細かな層から無作為的に抽出したように擬似抽出確率を定義して、重み付きの抽出に基づく一般的な解析法から得られる漸近的な抽出確率を計算するプログラムを作った。ここで、抽出されていない対象者には曝露リスクについて情報があるが、その情報は他の交絡因子や相互作用の影響について補正されていない。交絡因子と相互作用因子が測定されている抽出された対象者の情報と、抽出されていない対象者の情報を合わせる全データを用いる分析方法も検討している。2.シミュレーションを用いてマッチング法とその他のデザインを比較我々が得た結果の大部分は、対照抽出及び(統計的の)相互作用の研究に関連している。相互作用を推定する際偏りをなくすために、曝露情報以外について対照群と曝露群とが比較可能である必要がある。今後、無作為採用法と我々の方法との比較を行う予定である。3.開発した統計手法を既存データ解析に応用研究者が理解の上で効率の良いデザインを選べるために、色々な対照抽出デザインの有効性を解説し、それらの検出力を計算できるようなソフトウェアを開発するのが、我々の目標である。4.学会での発表及び統計及び疫学専門誌への投稿第203回広島統計談話会及び第13回日本疫学会総会において、研究発表を行った。また、相互作用解析と対照群の影響についての論文は、印刷中である。1マッチングを行ったデータのための一般的な統計解析法を開発擬似層化法を用いて曝露に基づくマッチングを行ったデータを解析するプログラムを開発した。この方法は実行可能であるが、実用化するまでに解決すべき問題が多く残っている。

全尤度およびEMアルゴリズムを用いる方法は予想したほど進展しなかった。したがって代わりに、特にカウンターマッチング法に焦点を当てて研究を行った。2シミュレーションを用いたマッチング法とその他のデザインとの比較2つのリスク因子の統計的相互作用を評価する場合、マッチング法とカウンターマッチング法の有効性をシミュレーションにより比較した。そのとき、1つの因子は、対照群を抽出する前に測定済みの曝露量で、2値あるいは連続変数である。症例コホート・デザインの有効性についてもシミュレーションを用いて現在調査中である。尤度比統計量かそれに類似したものを用いた統計的検出力に基づく理論的な効率計算に着手した。検出力計算については、米国国立がん研究所の保健統計研究員であるCharles Land博士と共同で作業を進めている。3開発した統計手法の既存データヘの応用および新規研究計画のデザイン曝露に基づく対象抽出法を、乳がんにおける放射線とホルモンの相互的な機序に関する研究および肝がんにおける放射線と肝炎ウイルスの相互的な機序に関する研究という2つの新規研究に適用した。この2つの研究は、コホート内症例対照デザインにカウンターマッチング法を用いている。現在、がん発生における遺伝子と環境(抗腫瘍免疫遺伝子多型と放射線)の相互作用に関する症例コホート研究のデザインについても共同で作業しており、ここでも曝露に基づき抽出した対象の検出力の改善が期待される。4結果の普及
砂礫・石礫河川を対象とした平面2次元河床・流路変動解析モデルの開発

有限体積法と近似リーマン解法を用い,掃流砂と河床表層下の粒度比率が交換層の粒度比率に及ぼす影響を考慮した平面2次元混合砂礫河床変動モデルと非静水圧分布と鉛直方向流速を考慮した準3次元自由表面流モデルを新たに構築した.実験結果に基づく検証から,同モデルが常・射流の遷移区間においても安定した計算が可能なこと,河床高や粒度分布,河床変動を予測する上で重要な底面付近の流速などの実験結果を十分な精度で予測可能であること,などを明らかにした.有限体積法と近似リーマン解法を用い,掃流砂と河床表層下の粒度比率が交換層の粒度比率に及ぼす影響を考慮した平面2次元混合砂礫河床変動モデルと非静水圧分布と鉛直方向流速を考慮した準3次元自由表面流モデルを新たに構築した.実験結果に基づく検証から,同モデルが常・射流の遷移区間においても安定した計算が可能なこと,河床高や粒度分布,河床変動を予測する上で重要な底面付近の流速などの実験結果を十分な精度で予測可能であること,などを明らかにした.本研究は,砂・礫・石で構成される混合粒径河床での河床と流路変動が予測でき,かつ巨石あるいは石などによる流路制御を検討できる平面2次元河床・流路変動モデルの開発を目的としたものである.当該年度では以下を行った.(1)混合粒径砂河床の河床変動・分級作用を考慮した数値モデルの構築流れの基礎方程式には2次元浅水方程式,河床と粒度分布の連続の式には交換層と貯流層の2つの層で表現する平野の式を用いた平面2次元河床・流路変動モデルの構築を行った.同方程式の離散化は,非構造を用いた有限体積法に基づき行い,数値流束の評価には流束差分離法を用いた.同モデルを一様粒径の河床および流路変動の実験結果に適用した結果,砂州の発生から流路の形成の概ね再現可能であることが確認された.また,後述する(2)検証用データの収集で得られた混合粒径の河床変動の実験結果に適用した結果,流れが常流から射流に遷移する区間で,粒度分布の連続の式で数値的不安定が生じ,計算の実行が困難であることがわかった.そのため,引き続き,河床および表層の粒度分布の連続の式とその数値解法の検討が課題として残った.(2)検証用データの収集数値モデルの検証用データを得る目的で,合流部を有する一様粒径砂床河川や等幅水路で二粒径の砂礫床河川での実験を行った.いずれも砂面測定器による河床高・水位測定,合流部を有する河川の実験では電磁流速計による流速測定,砂礫床河川の実験では河床表面の砂を回収し,それをふるいにかけることで河床表面の粒度分布の測定を行い,検証用のデータを得た.本研究は,砂・礫・石で構成される混合粒径河床での河床と流路変動が予測でき,かつ巨石あるいは石などによる流路制御を検討できる平面2次元河床・流路変動モデルの開発を目的としたものである,当該年度では以下を行った.(1)混合粒径砂河床の河床変動・分級作用を考慮した数値モデルの改良昨年度構築した平面2次元河床・流路変動モデルでは,流れが常流から射流に遷移する区間で,粒度分布の連続の式で数値的不安定が生じ,計算の実行が困難であった.そのため,離散化に用いた数値解法の再検討を行った,その結果,これまで用いてきたから流束差分離法から,近似リーマン解法であるHLL(Harten-Lax-van Leer)あるいはHLLC(Harten-Lax-van Leer and Contact)法に変更することで,改善の見込みがたった.(2)抵抗則と遮蔽効果を組み込んだ掃流力の取り扱いと流砂量式の検討(1)抵抗則の評価法および遮蔽効果(修正EgiazaroffやWilcock and Crowe)を組み込んだ掃流力の取り扱い,(2)芦田・道上式などの流砂量式に加えpick-up rateとdeposit rateで流砂量を評価法を検討し,数値モデルの基礎方程式などのフレームワークを構築した.(3)検証用データの収集モデルの検証のために,日本および海外の実河川データに基づき,安定した河道の川幅,水深,河床勾配および代表粒径のデータの整理,同規模河川が合流する河川での河床変動に関する実験,砂床河川での流路変動の実験を行った.本研究は,砂・礫・石で構成される混合粒径河床での河床と流路変動が予測でき,かつ巨石あるいは石などによる流路制御を検討できる平面2次元河床・流路変動モデルの開発を目的としたものである.当該年度では以下を行った.(1)混合粒径砂河床の河床変動・分級作用を考慮した数値モデルの構築有限体積法と近似リーマン解法の一つであるHLLC(Harten-Lax-vanLeerandContact)法を用いて,混合砂礫河川を対象とした車面2次元河床変動モデルを新たに構築した.同モデルでは,基礎方程式には(1)2次元浅水方程式と(2)全粒径と交換層の概念に基づく粒径別の流砂の連続の式,流砂量式には(1)遮蔽効果に修正エギアザロフ式を適用した芦田・道上の流砂量式と(2)礫間に存在する砂の影響を考慮したWilcok and Croweの流砂量式,交換層と貯留層との境界での粒度比率には(1)平野の式と

(2)Hoey and Fergusonの式を用いており,その特徴は,河床表層下の堆積層の粒度分布を更新しつつ,混合粒径河床変動を予測する上で重要となる交換層の粒度比率について,河床上昇時には掃流砂の,河床低下時に河床表層下の粒度分布の影響を考慮している点にある.(2)モデルの検証河床低下によるarmouringや,常射流混在下での河床材料の細粒化を伴う河床上昇の実験結果に適用し,上記のモデルの予測精度を検証した.その結果,同モデルが流れが常流から射流に遷移する区間で,粒度分布の連続の式で数値的不安定が生じることもなく安定した計算が可能なこと,河床高や粒度分布などの実験結果を十分な精度で再現できること,交換層と貯留層での粒度比率の求め方に課題が残ること,などが確認された.
水素結合を組み込んだ新規分子導体系の開発と物性

本年度はまず対イオン系に水素結合を有するBEDT-TTF_3(HSO_4)_2の、126Kにおける金属-絶縁体転移に伴う構造変化の役割を明らかにするため、転移点の上下においてX線結晶構造解析を行った。ドナー分子の非平面6員環には室温において配座の乱れが存在するが、これは転移点以上の金属相中(136K)においてすでに消失しているため、この配座の乱れの凍結が相転移の原因であるという予想は否定された。この系が大きなPauli磁化率を持つこと等から、高温相の電子状態は強い電子相関をもつ半金属であると特徴づけられる。温度低下に伴い格子が異方的に収縮することにより、結晶内の三量体構造の有効Coulomb反発が三量体間の移動積分に対して相対的に増加し、これがMott転移的な電子転移を引き起こしたものと考えられる。一方より水素結合が積極的に参画した系の構築を目指し、対イオン系ヘオキソカーボン類の導入を検討した。四角酸水素イオン、クロラニル酸水素イオン等のテトラ-n-ブチルアンモニウム塩を合成し、これらを支持電解質としてBEDT-TTFの電解酸化による試料作成を試みているが、いずれも現時点では構造・物性評価が可能な試料が得られていないため、合成条件の詳細な検討が必要である。
悪性リンパ腫のリンパ節間質細胞の性状同定に関する研究

本研究目的は悪性リンパ腫を中心としたリンパ系腫瘍細胞の増殖に深く関与すると考えられるリンパ節あるいは骨髄間質細胞の性状を明らかにすることにあった。方法はI)リンパ節標本の免疫染色による間質細胞の性状同定,II)リンパ節間質細胞の培養とリンパ腫細胞の増殖能の検討,III)既存リンパ系細胞支持能を有するマウス細胞株とリンパ系腫瘍細胞の共培養による検討であった。I)に関しては,リンパ節構成間質細胞は濾胞内樹状細胞と濾胞間樹状細胞に大別されるか後者について.次の知見を得た。濾胞間樹状細胞はCD1抗原を発現し、その周囲に骨髄球系細胞か集簇する傾向かある。本細胞は幹細胞増殖因子を発現していることを明らかにした。他の増殖因子発現や濾胞内樹状細胞での発現は検索中である。II)に関しては、現在なお有効な間質細胞の培養系確立に至っていない。但し、腹水胸水等に含まれる間質細胞はリンパ腫細胞を23週間維持しうることが明らかになりつつあり,そのような症例で,この細胞の性状を明らかにしていく予定である。III)に関しては,マウスMS-5,MS-10樹立株がヒトB前駆性白血病細胞を維持し,その維持能力,B前駆細胞分化段階と密接に関係することを明らかにした。投稿準備中である。投稿準備中である。
分散環境を用いた柔軟なデータベースシステム開発環境の研究開発

本年度は以下の研究を行った.●従来から提案しているメソッドオブジェクトを使うことにより,柔軟で効率のよいプログラミング環境を提供することができる.XMLでメソッドの特徴を記述し,特徴に関する検索文を利用してプログラミングが可能なツールを提案した.●分散環境におけるオブジェクトデータベースの処理の方法には,データマイグレーションとメソッドマイグレーションの二つがあり,これらを組み合わせた処理の効率化は重要な問題である.我々は,この処理のコストモデルを作成し,それを使って効率化を図る手法を提案した.また,プロセッサ演算およびディスク入出力演算を使ってサーバに様々な負荷が発生している状態を作り,その環境での提案手法の有効性を検証した.3台のサーバを用いた実験で,147通りのなかから,約96.6%は誤差率が0.04に抑えられ,誤差率の平均も0.03となり,実用的であることが示された.●LAN上にあるアイドル計算機を用いれば,更なる効率化が可能となる.我々は提案したコストモデルを拡張し,アイドル計算機を使ったときのコストの見積もりと,効率のよい処理の組合わせを求めるアルゴリズムを提案した.実機による実験で有効性を示し,今後のネットワーク速度やCPU速度の向上で提案手法が益々有益となることを示した.本年度は以下の研究を行った.●分散環境におけるオブジェクトデータベース処理として,主にデータマイグレーションとメソッドマイグレーションの二つの手法が考えられる.われわれは,マルチサーバ・マルチクライアントの環境で,各サーバとの処理をどちらで処理すれば効率化が図れるかについて考察した.具体的には,処理を解析し,サーバ上で競合するコストをM/M/1を使って表現したコストモデルを構築して,どちらで処理すればよいかを明確にした.更にこのコストモデルの妥当性を,実際の実験により検証した.3台のサーバを使った実験では,95.2%の場合において誤差率0.03でもっとも効率のよい処理を求めることができた.これは,実用上十分使用可能な結果であると考えている.●LANの環境では,多数の比較的性能のよい計算機がネットワークにつながれていることが多いが,それら計算機は常にビジー状態ではなく,むしろアイドルである時間のほうが長いことがある.我々は従来,分散環境ではデータマイグレーションとメソッドマイグレーションの二つの組合せしか考えなかったが,これらアイドル計算機をうまく使うことによって,更なる処理の効率化が図られないかということについて検討した.我々が行った予備的実験で,場合によってはアイドル計算機を使ったほうが効率化を図ることが可能であることが明らかになった.これは例えば,サーバのロードが高く,メソッドマイグレーションよりもデータマイグレーションを多用するような場合などに,アイドル計算機を用いる効果が大きい.これに関する考察を更に進めることも重要な課題であると思われる.本年度は以下の研究を行った.●従来から提案しているメソッドオブジェクトを使うことにより,柔軟で効率のよいプログラミング環境を提供することができる.XMLでメソッドの特徴を記述し,特徴に関する検索文を利用してプログラミングが可能なツールを提案した.●分散環境におけるオブジェクトデータベースの処理の方法には,データマイグレーションとメソッドマイグレーションの二つがあり,これらを組み合わせた処理の効率化は重要な問題である.我々は,この処理のコストモデルを作成し,それを使って効率化を図る手法を提案した.また,プロセッサ演算およびディスク入出力演算を使ってサーバに様々な負荷が発生している状態を作り,その環境での提案手法の有効性を検証した.3台のサーバを用いた実験で,147通りのなかから,約96.6%は誤差率が0.04に抑えられ,誤差率の平均も0.03となり,実用的であることが示された.●LAN上にあるアイドル計算機を用いれば,更なる効率化が可能となる.我々は提案したコストモデルを拡張し,アイドル計算機を使ったときのコストの見積もりと,効率のよい処理の組合わせを求めるアルゴリズムを提案した.実機による実験で有効性を示し,今後のネットワーク速度やCPU速度の向上で提案手法が益々有益となることを示した.
第一原理シミュレーションによる炭素系物質の脱水素化特性の研究

ナノ構造化グラファイト、カーボンナノチューブなどの炭素系物質は水素貯蔵材料としての可能性が期待され、実験、理論両面から研究が行われている。このうち、グラファイトを水素雰囲気中でミリング処理して得られるナノ構造化グラファイトは、7.4重量%(CH_<0.95>)という多量の水素を吸蔵することが報告されており、水素貯蔵材料として有望な物質であるが、このナノ構造化グラファイト中に水素がどのように吸蔵および放出されるのか、そのミクロなメカニズムは明らかになっていない。そこで本研究では、これらの炭素系物質の脱水素化特性について調べるため、第一原理分子動力学法を用いた計算機シミュレーションを行っている。本年度は、モデル系として、グラフェンのアームチェアエッジおよびグラフェン面上に水素原子が結合した系を構築し、第一原理分子動力学シミュレーションを行い、炭素-炭素および炭素-水素間の結合状態について調べた。その結果、グラフェンのエッジ付近の面上に水素が吸着している系では、吸着していない系に比べて炭素原子間の平均原子間距離が長くなり、炭素-炭素間の結合がより弱くなっていくことが分かった。また、吸着水素原子の存在により、エッジ付近ではグラフェン面は垂直方向に大きく歪み、炭素原子の6員環構造が崩れていく様子が見られた。一方、グラフェンレイヤーが多数重なったグラファイト系では、同じようにエッジ部分が歪んでいくが、レイヤー1枚の系よりも歪みは小さく、上下のレイヤーの存在により面に垂直な方向への運動が制限されていると考えられる。これらの結果から、グラフェン系への水素原子の吸着によって、エッジ付近の結合が変化し弱くなって行く様子が分かった。これまでに得られた結果と合わせて、炭素系物質に吸蔵された水素の状態とその結合状態の変化についての統一的な理解を得ることができた。ナノ構造化グラファイト、カーボンナノチューブ等は水素貯蔵材料として可能性が期待され、実験、理論両面から研究されている。特に、グラファイトを水素中でミリングして得られるナノ構造化グラファイトは、7.4重量%(CH_<0.95>)という多量の水素吸蔵が可能である。水素は温度700および950K付近で放出され、高温側では炭素と共有結合した水素が、低温側では試料の欠陥構造中に弱く結合した水素が放出されると考えられているが、水素放出のミクロなメカニズムは明らかではない。そこで本研究では、炭素系物質の脱水素化特性を理論的に調べてきた。本年度は、温度700K付近での水素放出メカニズムを調べるため、水素を吸蔵した炭素系物質のモデルとして、グラフェンのアームチェアエッジに-CH,-CH_2,-CH_3が結合したモデル系を構築した。これらのモデル系に対して第一原理分子動力学(MD)法を適用し、その結合状態と温度変化を調べた。シミュレーションの結果、炭素・水素原子が-CHとして結合した場合、炭素原子はグラフェンエッジの炭素原子と5員環をつくるように再結合するが、-CH_2として結合した場合には炭素原子は3員環をつくるように再結合することを明らかにした。また、-CH_3が結合した場合には、このCH_3はエッジの炭素原子と反発することなど、結合する炭化水素分子の違いによる、結合状態の変化を明らかにした。さらに、電子状態の解析により、水素原子の運動によって電子状態が変化し、このことが炭素原子の再結合を引き起こす様子を示すことができた。来年度は、水素吸蔵・放出過程への影響が指摘されている、試料中の微量鉄原子の状態を調べるため、今年度の結果をもとに鉄を含むモデル系を構築し第一原理MD法を適用する。鉄原子と炭素、水素原子との相互作用を調べ、今年度の結果との比較検討を行い、脱水素化過程で鉄原子が果たす役割を明らかにする予定である。ナノ構造化グラファイト、カーボンナノチューブ等の炭素系物質は水素貯蔵材料としての可能性が期待され、実験・理論両面から研究が行われている。特に、グラファイトを水素雰囲気中でミリングして得られるナノ構造化グラファイトは、7.4重量%(CH)_<0.95>)という多量の水素吸蔵が可能である。吸蔵された水素は温度700および950K付近で放出され、高温側では炭素と共有結合した水素が、低温側では試料の欠陥構造中に弱く結合した水素が放出されると考えられているが、水素放出のミクロなメカニズムは明らかになっていない。そこで本研究では、炭素系物質の脱水素化特性について第一原理分子動力学法を用いた理論的研究を行ってきた。昨年度は、温度700K付近での水素放出メカニズムを調べるため、グラフェンのアームチェアエッジに-CH,-CH_2,-CH_3が結合したモデル系に対して第一原理分子動力学法を適用し、結合状態とその温度変化について調べた。本年度はさらに、これら-CH,-CH_2,-CH_3がグラフェンのアームチェアエッジに複数結合しているモデル系を構築し、第一原理分子動力学シミュレーションを行い、結合した炭化水素分子間の相互作用について調べた。その結果、結合したCH_x間の特に水素原子間の相互作用が炭化水素分子およびエッジ付近の炭素原子の結合状態に大きく影響することを明らかにした。また、昨年度までに得られた結果と合わせて、グラフェンエッジに結合した炭化水素分子の状態についての系統的な理解を得ることができた。

このうち、グラファイトを水素雰囲気中でミリング処理して得られるナノ構造化グラファイトは、7.4重量%(CH_<0.95>)という多量の水素を吸蔵することが報告されており、水素貯蔵材料として有望な物質であるが、ナノ構造化グラファイト中に水素がどのように吸蔵および放出されるのか、そのミクロなメカニズムは明らかになっていない。そこで本研究では、これらの炭素系物質の脱水素化特性について調べるため第一原理分子動力学法を用いた計算機シミュレーションを行っている。本年度は、水素を吸蔵したナノ構造化グラファイトのモデルとして、グラフェンのアームチェアエッジに-CH,-CH_2,-CH_3が結合したモデル系を構築し、第一原理分子動力学シミュレーションを行い、グラフェンエッジでの炭素、水素の結合状態とその温度変化について調べた。その結果、系の温度を300K,600K,900K,2100Kと上げていくと、アームチェアエッジに-CH_3が結合した系では、温度2100KでC-Hの結合が切れ、水素原子はエッジの炭素原子と結合した。また、電子状態を解析し各原子間の共有結合性を調べると、300Kでは、-CH_3の炭素原子とエッジの炭素原子は反結合状態であるが、温度の上昇とともにこの反結合性が弱くなり、水素とエッジの炭素の間に結合ができた結果、共有結合性はほとんどなくなることが分かった。このように、高温でC-Hの結合が切れ,エッジの炭素原子との間に別のC-H結合ができる過程をシミュレーションし、その電子状態を明らかにした。さらにこれらの結果から、グラフェンエッジに結合した炭化水素分子の状態および高温でのC-H再結合の様子を明らかにすることができた。ナノ構造化グラファイト、カーボンナノチューブなどの炭素系物質は水素貯蔵材料としての可能性が期待され、実験、理論両面から研究が行われている。このうち、グラファイトを水素雰囲気中でミリング処理して得られるナノ構造化グラファイトは、7.4重量%(CH_<0.95>)という多量の水素を吸蔵することが報告されており、水素貯蔵材料として有望な物質であるが、このナノ構造化グラファイト中に水素がどのように吸蔵および放出されるのか、そのミクロなメカニズムは明らかになっていない。そこで本研究では、これらの炭素系物質の脱水素化特性について調べるため、第一原理分子動力学法を用いた計算機シミュレーションを行っている。本年度は、モデル系として、グラフェンのアームチェアエッジおよびグラフェン面上に水素原子が結合した系を構築し、第一原理分子動力学シミュレーションを行い、炭素-炭素および炭素-水素間の結合状態について調べた。その結果、グラフェンのエッジ付近の面上に水素が吸着している系では、吸着していない系に比べて炭素原子間の平均原子間距離が長くなり、炭素-炭素間の結合がより弱くなっていくことが分かった。また、吸着水素原子の存在により、エッジ付近ではグラフェン面は垂直方向に大きく歪み、炭素原子の6員環構造が崩れていく様子が見られた。一方、グラフェンレイヤーが多数重なったグラファイト系では、同じようにエッジ部分が歪んでいくが、レイヤー1枚の系よりも歪みは小さく、上下のレイヤーの存在により面に垂直な方向への運動が制限されていると考えられる。これらの結果から、グラフェン系への水素原子の吸着によって、エッジ付近の結合が変化し弱くなって行く様子が分かった。
細胞周期制御蛋白を分子標的とした抗がん剤の探索と創製

本研究では、培養腫瘍細胞に対する殺細胞活性およびサイクリン依存性キナーゼ4(cdk4)阻害活性を指標にして、海洋生物より活性成分の検索を行った結果、種々の活性物質を見い出した。3).Amphidinolide GおよびHの構造活性相関:沖縄産ヒラムシの体内より分離した渦鞭毛藻Amphidiniumsp.の抽出物よりAmphidinolide GおよびHの新規類縁化合物7種を単離し、それらの構造を帰属した。一方、Amphidinolide H(IC_<50> 0.0005μg/mL)について、各種誘導化反応を行い8種の化合物を調製した。それらについて、培養腫瘍細胞L1210とKBに対する殺細胞活性を調べた結果、26位水酸基を保護した化合物および22位の立体異性体では、細胞毒性にさほど変化がなかったのに対して、27員環ラクトンでは、約1/50、16,18-エピ体、20位の還元体、ジエン部のパーオキシド体では1/300と細胞毒性の顕著な低下が認められ、アリルエポキシド部分の6,7-ジヒドロ体では1/1000、エポキシド環の開環体では殺細胞活性が認められなかった。このことからAmphidinolide Hの細胞毒性発現にはアリルエポキシドの存在が必須であり、エスシスジエン部や20位ケトンの存在、16、18位の立体化学、ラクトン環サイズが細胞毒性に影響を与えているものと推定された。
精巣の抗菌性と精子産生能を制御するタンパク質の同定と機能解析

精原細胞から分泌されたサイトカインは、隣接して存在するセルトリ細胞のNF-κB経路を活性化して、抗菌物質リポカリン2をコードする遺伝子の転写を高める。これが精巣を細菌感染から防御する仕組みであることを証明した。次に、精子数に影響を与える膜タンパク質S76の機能を解明するために、組織特異的な遺伝子破壊を可能とさせるS76-floxedマウス系統を新たに作出した。最後に、繊毛タンパク質CMG-1、およびRNAヘリカーゼDDX1が精原細胞の増殖分化に働く遺伝子群の転写を正に調節する、という新事実を見出した。我々は、セルトリ細胞と精原細胞との共培養系を用いて、セルトリ細胞のリポカリン2(抗菌タンパク)遺伝子が、精原細胞から分泌されるタンパク質性物質によって転写活性化されることを見出した。このリポカリン2遺伝子の転写活性化にはNF-κBが必須であったが、精原細胞由来サイトカインは、IL-1βやTNFαではなかった。セルトリ細胞と精原細胞との相互作用によるリポカリン2の産生は、免疫系細胞とは異なり成獣マウスの精巣で恒常的に起っていたことから、ここでの抗菌物質産生は、細菌感染による配偶子の死滅を防ぐためと推察される。精原細胞から分泌されるリポカリン2誘導性サイトカインを同定することを目的として、新生マウス精巣由来の精原細胞からcDNA発現ライブラリーを構築し、サブプールをトランスフェクトして得たCOS細胞培養上清のスクリーニングを開始した。現在、候補プールのシブリングを行っている。次に我々は、マウス精原細胞の増殖分化を制御する分子の探索過程で、機能未知の膜タンパク質をコードするS76遺伝子を同定し、そのノックアウトマウスを作出した。S76遺伝子ホモ欠失マウスは早期胎生致死となったが、S76ヘテロ欠失マウスの精巣ではS76欠失型精子の含有比率が顕著に減少していた。またS76遺伝子は、胎生期生殖腺の前セルトリ細胞にも発現していた。これらの事実は、S76タンパク質が精原細胞の増殖分化を制御している可能性を示唆する。精子形成におけるS76遺伝子産物の機能を明確にするために、まずS76タンパク質を特異的に認識するモノクローナル抗体の調製をおこなった。その結果、ウェスタンブロッティングとファックスに使える抗体を得た。現在、免疫組織染色実験と並行してS76遺伝子のコンディショナルノックアウトマウスの作出を準備している。我々は、セルトリ細胞と精原細胞との共培養系を用いて、セルトリ細胞の抗菌タンパク質リポカリン2をコードする遺伝子が、精原細胞から分泌されるタンパク質性物質によって転写活性化されることを見出した。この抗菌物質産生は、細菌感染による配偶子の死滅を防ぐためと推察される。本研究では、まず精原細胞から分泌されるリポカリン2誘導性サイトカインの発現クローニングを試みた。新生マウス精巣由来の精原細胞からcDNAライブラリーを構築し、そのサブプールをCOS7細胞にトランスフェクトした。レポーターアッセイによって、それらの培養上清中にリポカリン2遺伝子の転写誘導活性を検出した。しかし、プールサイズをさらに小さくしていっても活性は濃縮されなかったため、標的とするサイトカインは複数の遺伝子産物から成る可能性が示唆された。そこで、次は活性を指標としたタンパク質精製によるcDNAクローニングを試みる予定である。もう一つの研究課題として設定した機能未知の膜タンパク質S76の遺伝的解析については、コンディショナルノックアウトマウスの作出を行なっている。最初のトライアイルでは、S76遺伝子の構造上の問題により、目的としたfloxed alleleの組み換えが起こらなかった。そこでプロモーターを標的としたhypomorphic alleleの導入に方針変更して、実験を行なっている。一方、別途に進めてきた精原細胞遺伝子の探索研究から、精子形成の初期段階に必須の役割を果たす可能性のある遺伝子として、新たにCMG-1を同定した。細胞株を使ったノックダウン実験から、CMG-1が精原細胞のニッチ定着に関与することを示唆するデータを得た。CMG-1についても、遺伝子改変マウスの作出を計画している。我々は3年前に、セルトリ細胞の抗菌タンパク質リポカリン2をコードする遺伝子が、精原細胞から産生される未知の分泌性タンパク質によって転写活性化されることを見出した。このリポカリン2誘導性物質を生化学的に精製する目的で、ソースとなる7日齢マウス精原細胞の不死化を試みた。しかし、得られた細胞株では初代精原細胞の培養上清に存在した活性が再現されなかった。したがって、リポカリン2誘導性物質の発現制御には長期培養によって損なわれる精原細胞独自の遺伝子プログラムが関わっているものと予想される。

一方、機能未知の膜タンパク質S76の遺伝的解析については、S76遺伝子のプロモーター領域と第一エキソンとをloxPで挟み込んだfloxed alleleを相同的組換えにより導入したES細胞の作出に成功した。現在、キメラマウスを交配中である。また、共沈実験によりS76遺伝子産物が小胞体シャペロンタンパク質と強く結合することを見出した。S76タンパク質は精子タンパク質の細胞内輸送を制御している可能性がある。最後に、これまで精巣での機能がわかっていなかった核内因子DDX1およびCMG-1について、生化学的な解析を実施した。その結果、これらはCyclin-D2遺伝子を含む幹細胞特性に関わる種々の遺伝子の転写を正に制御していることを見出した。さらに、DDX1は様々なタイプの精巣腫瘍に高発現し、それらのin vivo増殖に必須であった。DDX1とCMG-1遺伝子は精子形成の初期過程において重要な働きをしていると予想されるため、現在これらの遺伝子のfloxed alleleをマウスに導入するためのターゲッティングベクター構築を進めている。
線維筋痛症における小胞体ストレスを介した疼痛制御機構の解析

線維筋痛症(FM)は全身性の強い慢性疼痛を主訴とする疾患である。発症原因は不明であり、根本的な治療法の確立されていない。我々はFMにおける小胞体ストレス分解、ミトコンドリア機能に注目してきた。本研究では神経特異的シノビオリン欠損マウス、FMの病態モデルマウスを作製また患者よりリンパ球を分離し、これらを用いて個体内での病因・病態解析を目的としている。臨床においてFM様の病態を引き起こすことが示唆されているワクチンを用いてモデルマウスの作製を試みたところ、尾の緊張および運動協調性低下を示すマウスが得られた。またFM様の症状に視床下部の機能が関与していることが示唆された。線維筋痛症は全身性の強い慢性疼痛を主訴とする疾患である。発症原因は不明のままであり、根本的な治療法の確立されていない難治性の疾患である。近年、線維筋痛症患者でミトコンドリア不全が認められること、抑制性の神経伝達物質GABA類似の薬剤が疼痛抑制に効果を示すことが明らかにされた。応募者は小胞体ストレス分解において重要なシノビオリンの研究を行っており、上記の薬剤が小胞体ストレスに関与することを見出した。そこで本研究ではシノビオリンがGABA受容体の分解に関与することに着目して、線維筋痛症における小胞体ストレスおよびシノビオリンを介した疼痛メカニズムの解析を行い線維筋痛症の病因・病態解明および治療法の開発を目指し研究を行っている。患者検体におけるシグナル伝達系の解析において、線維筋痛症患者由来の血液からPBMCを分離しRNAレベルでのシノビオリンの発現量を検討した。その結果、治療前後の検体でシノビオリンの量に変化がみられることが明らかになった。また神経細胞の生死、活性化に重要な役割を成す細胞内小器官である小胞体とミトコンドリアの新規クロストークを発見した(EMBO J 2015)。今後、線維筋痛症の病態への関与の有無について検討するモデル動物神経特異的シノビオリンノックアウトマウスを用いた解析においては、生後15日の個体より組織を採取し組織染色により形態の異常の有無を検討した。HE染色の結果、脳の細胞に数、構造的な変化は見られないことが示唆された。筋肉、脊髄において形態異常の細胞が認められた。今後、検体数を増やし統計学的に差があるかどうか検討していく。近年、線維筋痛症患者でミトコンドリア不全が認められること、抑制性の神経伝達物質GABA類似の薬剤が疼痛抑制に効果を示すことが明らかにされている。本研究では線維筋痛症モデルマウスを作製し個体内での病院病態解析を目指している。また小胞体ストレス分解と抗疼痛薬との関連およびミトコンドリア不全に着目し小胞体ストレス関連酵素シノビオリンを介した疼痛メカニズムの解析を行っている。臨床において投与により副反応として神経障害および疼痛といった線維筋痛症様の症状を引き起こすことが示唆されているワクチンを野生型マウスに投与し、脱力といった運動障害を引き起こすことを確認した。さらにin situ TUNEL assayにより視床および視床下部においてアポトーシスが誘導されることを明らかにした(論文投稿中)。シノビオリン阻害作用を持つ天然物の探索を行い候補物を見出し、その詳細な活性の検討を行った。阻害活性を含む天然物を服用することにより疼痛に作用しうることが示唆された。また線維筋痛症患者血液からリンパ球を分離し、バイオバンクの検体数も順調に増えている。線維筋痛症様の症状を呈するモデルマウスを作製することができた。これを用いて個体内での解析が可能になった。線維筋痛症患者由来のリンパ球も集めることができ、またシノビオリン抑制作用を持つ天然物の探索にも成功し、解析のためのツールをそろえることができた。線維筋痛症は全身性の強い慢性疼痛を主訴とする疾患であり、加えて炎症性症状、鬱・倦怠感、筋拘縮といった多岐にわたる症状を呈する。本研究では線維筋痛症モデルマウスを作製し個体内での病因病態解析を目指している。小胞体ストレス分解と抗疼痛薬との関連にも注目している。近年、臨床においてワクチン投与により副反応として神経障害および疼痛といった線維筋痛症様の症状を引き起こすことが示唆されている。そこでマウスにワクチンを投与し線維筋痛症様の症状を呈するモデルマウスの作製を試みた。その結果、脳脊髄炎モデルマウスでみられるような脱力といった運動障害を示す個体が検出された。同個体は筋力には影響がないが運動協調性の低下を示すことも確認された。さらに視床および視床下部周辺の血管内皮細胞で特にアポトーシス陽性細胞が検出され、神経伝達物質の組織染色によりGABAおよびドーパミンシグナル伝達系への影響が示唆された。同モデルマウスの大脳における小胞体ストレスに重要な因子シノビオリンの発現量を検討したが差は認められなかった。これらの結果から線維筋痛症様の症状に視床下部の機能が関与していることが示唆された。