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ドラッグ・リポジショニングによる悪性グリオーマの抗浸潤分子標的薬の開発

これまでに、ドラッグリポジショニングによりグリオーマ細胞の遊走浸潤を抑制するSSRI(フルボキサミン)を同定した。フルボキサミンは、ダイナミンGTPaseに阻害作用を示す。また、細胞内では、アクチンの再構成を強く抑制する。しかしながら、ダイナミンがどのようにアクチン再構成を調節しているのかについて、その詳細は不明であった。我々は、フルボキサミンに加えて抗グリオーマ剤をさらにスクリーニングすると共に、このアクチン制御機構を解析した。ダイナミンーコルタクチン複合体は、アクチン線維を束化し安定化させる。本年度、サイクリン依存性キナーゼ5(CDK5)がコルタクチンを直接リン酸化することで、ダイナミンーコルタクチン複合体形成だけでなく、複合体によるアクチン線維束形成を阻害し、その結果、アクチン線維は不安定化しアクチンの脱重合が促進することを明らかにした。CDK5によるコルタクチンのリン酸化は、細胞遊走、浸潤に必要な仮足形成を阻害することをラットグリオーマ由来細胞株(NG108-15)を用いて明らかにした。これらの結果から、CDK5が新規の抗グリオーマの分子標的となりうることを報告した(Abe et al., Int J Oncol, 2019)。今後、抗グリオーマ作用を持つダイナミン阻害剤のスクリーニングと共にCDK5の阻害剤のスクリーニング系の開発も順次進める予定である。我々は、脳関門を通過できる抗うつ剤を中心に、アクチン重合を指標とした阻害剤をスクリーニングし、グリオーマの浸潤を劇的に抑制するSSRIに属するフルボキサミンを同定した。本結果を、まとめScientific Reports誌に発表した。さらに、フルボキサミンのがん細胞への抗浸潤効果を他の部位で発生するがん細胞にも有効であるのかを調べた。ヒト非小細胞肺がん細胞株であるH1299は、血清刺激により激しくラッフル膜を形成する。フルボキサミンは、血清刺激によるラッフル膜形成を濃度依存的に強く阻害した。同様の阻害は、創傷治癒アッセイを用いた細胞遊走実験においても認められた。フルボキサミンは、ダイナミンGTPase活性を阻害することより、幅広いがん細胞に対して抗遊走・浸潤薬となる可能性が示唆された。さらに、フルボキサミンの薬効を詳細に調べるために、側鎖の異なった誘導体を12種、in vitroアクチン線維形成評価法を用いて調べた。予備的な結果であるが、側鎖の違いにより、アクチン線維形成の程度に差が見られたため、さらに詳細に解析する予定である。既に同定したフルボキサミンに関連した結果は、論文として報告することができた。また、フルボキサミンは、グリオーマ細胞だけでなく、広い範囲で抗浸潤剤として働く可能性を示す結果を得た。今後、血液脳関門を通過する抗うつ剤、抗てんかん薬など、in vitroアクチン線維形成評価法を用いて、順次スクリーニングしていく。ATP存在下ピレンでラベルした単量体アクチンを脳細胞質に加え、ホスファチジルセリン(PS)を含んだ人工脂質膜(リポソーム)で刺激すると、アクチン線維形成を誘導できる。本アッセイ系におけるアクチン重合反応はダイナミンGTPase依存性である。この系を用いてSSRIに属するフルボキサミンがダイナミンGTPaseを阻害することで、アクチン線維形成を低下させることを発見した。このフルボキサミンの作用に重要な分子構造を明らかにするため、側鎖の異なった類縁構造体を12種類作成した。この類縁構造体の一つは、強力なアクチン線維形成低下作用を有しており、構造最適化の重要なヒントが得られた。また、この分子は、がん細胞の遊走も強く抑制する結果が得られた。今後、構造最適化に向けた分子設計も並行して行うと共に、詳細な細胞における効果を調べる。フルボキサミンは、ダイナミンGTPaseを阻害するが、細胞においては、他の標的分子の存在も考えられる。フルボキサミンに結合するダイナミン以外の細胞質中に存在する分子を同定するために、遠心処理で生化学的に分離可能なフルボキサミンを固定化したビーズを作成した。このビーズを用いて、結合タンパクの同定を試みる。さらに、in vitroのダイナミン2によるアクチン線維形成機構の詳細を調べるため、コムギ無細胞タンパク発現系を用いて、ダイナミン2解析系を構築した。今後、この系を用いてダイナミン阻害剤の効果と共に、その作用機序を調べる。現在、ドラッグ・リポジショニングの考えにより、同定したフルボキサミンの作用機序の解明と構造最適化を優先しており、さらなるアクチン線維形成を抑制するダイナミンGTPase活性阻害剤のスクリーニングが遅れている。今後、候補分子を集めて、構造的な推察を加えた上でスクリーニングをルーチンに進める体勢を構築する。

本年度、サイクリン依存性キナーゼ5(CDK5)がコルタクチンを直接リン酸化することで、ダイナミンーコルタクチン複合体形成だけでなく、複合体によるアクチン線維束形成を阻害し、その結果、アクチン線維は不安定化しアクチンの脱重合が促進することを明らかにした。CDK5によるコルタクチンのリン酸化は、細胞遊走、浸潤に必要な仮足形成を阻害することをラットグリオーマ由来細胞株(NG108-15)を用いて明らかにした。これらの結果から、CDK5が新規の抗グリオーマの分子標的となりうることを報告した(Abe et al., Int J Oncol, 2019)。今後、抗グリオーマ作用を持つダイナミン阻害剤のスクリーニングと共にCDK5の阻害剤のスクリーニング系の開発も順次進める予定である。今後、血液脳関門を通過する抗うつ剤、抗てんかん薬など、in vitroアクチン線維形成評価法を用いて、順次スクリーニングしていく。また、細胞のアクチン動態をライブで観察するための実験系を構築しつつある。この系を用いて、フルボキサミン、その他のスクリーニングされた薬剤のアクチンに対する効果が詳細にわかるものと思われる。ダイナミンによるアクチン制御機構において、コムギ無細胞タンパク発現系によるダイナミン2の簡便な調製法と、それを用いたアクチン線維形成への効果を調べる系を構築した。このため、ダイナミンによるアクチン制御系の詳細を解析する道が開けた。あらたに、この系を加えて、阻害剤のスクリーニングを行っていく。今年度分の経費は、効率よく執行できたが、今後購入予定の消耗品が、残予算では購入できないので、繰り越して次年度予算と合せて購入する事とした。(理由)今年度分の経費は、効率よく執行できたが、今後購入予定の消耗品が、残予算では購入できないので、繰り越して次年度予算と合せて購入する事とした。(使用計画)消耗品購入予定。消耗品購入予定。
日韓両国の都市における省資源・資源循環施策に関する総合的比較研究

日韓両国の廃棄物政策では、廃棄物発生抑制およびリサイクルの推進による廃棄物減量化、資源節約を目指す方向性、およびその目的達成の手段としての経済的手法の大幅な導入廃棄物管理政策の優先順位で共通している。さらに、拡大生産者責任を、日本では、容器包装・家電リサイクル法等で、韓国では生産者責任再活用制度で導入し、製品の設計・製造段階からの廃棄物発生抑制・減量化・リサイクル推進・省資源を目指している。しかし、韓国と比較して、日本はそれらの政策を推進するための具体的な仕組み.制度において廃棄物発生抑制の仕組みが弱い。すなわち、韓国では、製品となっても、使い捨て用品使用規制および過剰包装規制によって、廃棄物の発生を抑制し、製品購入後にはごみ従量制(有料化)によって廃棄物の減量化を図るという具合に、製品のライフサイクルにおいて廃棄物の発生抑制、減量化に向けた諸制度が有機的に結びつけられている。一方日本では、生産者に対する、設計・製造段階からの廃棄物発生抑制へのインセンティブが弱く、大量リサイクル推進策に終っている。また、各個別リサイクル法を除けば、他の廃棄物発生抑制・減量化・省資源は事業者の自主的取組みとされており、ごみ有料化・レジ袋有料化の実施も地方自治体や事業者の判断に委ねられている。この相違によって、韓国では、一般廃棄物の減量化に一定程度成功しているが、日本ではリサイクルは進んだとしても、排出量は依然として高止まり状態である。したがって、日本においても、使い捨て用品の使用規制、過剰包装規制、容器包装リサイクル法の中での使い捨て容器包装のリデュースとリユースへの転換を図るシステムの導入など、廃棄物の発生抑制のためのより明確な手段を導入する必要がある。省資源・資源循環施策として、製品の使用後の廃棄物段階にまでリサイクルなどの廃棄物管理の責任を課すという拡大生産者責任を、日本では、容器包装および家電リサイクル法で、韓国では生産者責任制度で導入しているという点では日韓両国では共通する。しかし、韓国では次のように日本以上に生産者の責任が強化されている。(1)日本の容器包装リサイクル法では、生産者や利用事業者のリサイクル義務対象が家庭排出の容器包装廃棄物に限られ、事業系は外されており、同じ材質の容器包装にあっても排出源によって区別されている。一方、韓国の生産者責任制度では、家庭から排出されたもの以外にも、事業系(飲食店、コンビニ、ファーストフード店等)からの容器包装廃棄物にも義務対象を広げている。(2)日本では、義務対象品目が、PET、PET以外のプラスチック、段ボールや紙パック以外の紙製容器包装であり、スチール缶、アルミ缶、段ボール、紙パックは有価物として対象から外されている。また家電リサイクル法でも対象品目はテレビ、冷蔵庫、エアコン、家庭用冷凍庫に限られている。他方、韓国では、紙パック、金属缶(スチール缶、アルミ缶を含む)、プラスチック包装材の4大包装材とタイヤ、潤滑油、電池類4品目、電子・電子製晶7品目(パソコン、携帯電話、オーディオを含む)とリサイクル対象品目が広い。(3)韓国では、定められたリサイクル義務量の不履行の場合には、リサイクルに必要な費用以上の賦課金を課すことによって、生産者のリサイクル義務の履行が強制される。(4)日本では廃家電は生産者が有償で引き取るが、韓国では無償で引き取る。さらに、韓国では、この制度以外にも、日本にはない、全国的なゴミ従量制・首都圏での生ゴミリサイクル・使い捨て用品規制・過剰包装規制も実施され、種々の複数の手段を組み合わせて、省資源・資源循環施策が遂行されているということが特徴である。日韓両国の廃棄物政策では、廃棄物発生抑制および分別収集を通じたリサイクルの推進による廃棄物減量化と資源節約を目指す方向性で共通している。したがって、共に、廃棄物管理政策の優先順位も、(1)廃棄物発生抑制、(2)再使用、(3)リサイクル、(4)サーマルリサイクル、(5)焼却とされている。

また、製品の廃棄物段階にまでリサイクルなどの廃棄物管理の責任を生産者に課すという拡大生産者責任を、日本では、容器包装および家電リサイクル法等で、韓国では生産者責任制度で導入し、製品の設計・製造段階からの廃棄物発生抑制・減量化・リサイクル推進・省資源を目指している。しかし、それらの政策を推進するための具体的な仕組み・制度において、韓国と比較して日本では廃棄物発生抑制の仕組みが弱いという点で相違がある。すなわち、日本の容器包装・家電リサイクル法では、生産者の費用負担が少ない等の理由で、生産者に対する、設計・製造段階からの廃棄物発生抑制へのインセンティブが弱く、大量リサイクル推進策に終っている。また、韓国では、製品となっても、使い捨て用品使用規制および過剰包装規制によって、廃棄物の発生を抑制し、製品購入後にはごみ従量制(有料化)によって廃棄物の減量化を図るという具合に、廃棄物の発生抑制、減量化に向けて諸制度が有機的に結びつけられている。一方日本では、各個別リサイクル法におけるリサイクルの義務付けを除けば、他の廃棄物発生抑制・減量化・省資源は事業者の自主的取組みとされており、ごみ有料化やレジ袋有料化の実施も各々地方自治体や事業者の判断に委ねられている。この相違によって、韓国では、一般廃棄物の減量化に一定程度成功しているが、日本ではリサイクルは進んだとしても、排出量は依然として横ばい状態である。
コロイド化学的手法を用いたセラミックの製造

水を分散媒としたアルミナ1成分系およびアルミナーシリカとアルミナージルコニア2成分系サスペンション中の粉体粒子の分散性に及ぼすpHおよび中性塩濃度の影響を調べ、泥しょう鋳込み成形により作製した成形体の性質との関係を明らかにした。サスペンションの性質としてζー電位、レオロジ-特性、沈降体積などを、成形体の性質として成形密度、開気孔径分布、焼結挙動(1成分系)、成分分布の均一性(2成分系)を調べた。1.アルミナ1成分系サスペンション中の粉体粒子の分散性はpHおよび塩濃度に依存し、分散性が悪くなると成形密度が低下し、開気孔径が大きくなり、焼結性が低下した。サスペンション中の凝集粒子をデカンテ-ションで除くことにより、密度の高い成形体が得られ、焼結温度が低下し、高密度・小粒径の焼結体が得られた。2.アルミナーシリカ2成分系サスペンションでは、pHが38の間でアルミナーシリカ粒子間にヘテロ凝集が生じ、成分分離はあまり無いが、密度の低い成形体となった。pHが2のとき、アルミナ粒子をシリカ粒子が被覆した複合粒子が形成され、複合粒子の分散性はよいので、密度の高い、組成の均一な成形体が得られた。3.アルミナージルコニア2成分系サスペンションでは、粉体粒子の分散性の良いpHが小さいサスペンションから作製した成形体中では成分が分離した。pHが7以上になると外観上は均一な成形体であったが、それぞれの成分の凝集粒子で構成されていた。pH=4.5のサスペンションの塩濃度を高くしていくと、成分分布の均一な成形体が得られたが、最適な塩濃度が存在し、それは粉体濃度に依存した。塩濃度を高くすると電気二重層が圧縮され粒子間に凝集力が働くが、適当な塩濃度のときジルコニア粒子がネットワ-ク構造を作り、アルミナ粒子の沈降を抑制することが分かった。1.アルミナ-水系サスペンションをスリップキャストして作成した成形体の焼結挙動を調べた。pH値および塩(NH_4Cl)濃度を変化させ、粒子の分散状態の異なるサスペンションを調製した。この系のサスペンションの等電点(ζ電位が0となるpH値)は9.2であり、このpH値で粒子の分散状態は最も悪くなった。ζ電位の絶対値が大きくなるほど、粒子の分散状態は良くなった。pH=2のサスペンションの塩濃度を増すとζ電位が小さくなり、分散性は低下した。粒子が良く分散したサスペンションから、密度が高く開気孔径の小さい成形体が得られた。サスペンションのζ電位の絶体値が小さくなると成形密度は低下したが、その程度は塩濃度を増した場合の方が大きい。このようにして作製した成形体をいろいろな温度で焼成した。同じ焼成条件で比較すると、成形密度が大きい成形体ほど大きな焼結密度を与えた。塩基性のサスペンションおよび塩濃度の大きいサスペンションから得られた成形体では、焼成中に粒子の成長に異方性がみられた。この原因として、NH_4イオンがアルミナ粒子の成長に影響を与えることが考えられる。以上の結果をセラミックスの製造に応用する目的で、高密度の焼結体を低温で得る方法を検討した。pH=2のサスペンションを20日間放置して得られた上澄みをスリップキャストした成形体を1150°Cで加熱して、平均粒径0.41μmで相対密度99%の焼結体が得られた。2.テープ成形で得られる成形体の構造に及ぼすスラリーの性質の影響を調べるため、アルミナー溶剤ー結合剤系スラリーのレオロジー的性質と成形体の構造の関係を調べた。

ポリビニルブチラールは結合剤として働くばかりでなく、分散剤としての効果もあることが分かった。分散効果は結合剤の量と分子量に依存した。粉体粒子の分散性の良いスラリーから密度の高い成形体が得られた。水を分散媒としたアルミナ-シリカおよびアルミナ-ジルコニア2成分系サスペンション中の粉体粒子の分散性に及ぼすpHおよび中性塩濃度の影響を調べ、泥しょう鋳込み成形により作製した成形体の性質との関係を明らかにした。サスペンションの性質として、ξ-電位、レオロジ-特性、凝集粒子径分布および沈降体積を、成形体の性質として、成形密度、開気孔径分布および成分分布の均一性を調べた。1.アルミナ-シリカ2成分サスペンションでは主に分散媒のpHの影響を調べた。アルミナおよびシリカの等電点はそれぞれ9および約3である。分散媒のpHが8以上のときアルミナは凝集粒子を作り、シリカ粒子は分散しているので、成形体中での成分分布が不均一になった。pHが38の間ではアルミナ-シリカ粒子間でヘテロ凝集が生じ、成形体中で成分の分離はあまり無いが、密度は低い。pHが2のとき、アルミナ粒子をシリカ粒子が被覆した複合粒子が形成され、複合粒子の分散性は良く、密度は高い、組成の均一な成形体が得られた。2.アルミナ-ジルコニア2成分系サスペンションでは分散媒のpHと塩濃度の影響を調べた。ジルコニアの等電点は7.8であるので、ヘテロ凝集の確認はできなかった。pH値が小さいサスペンションから作製した成形体は2層に分離した。pH値が7以上のサスペンションから得られた成形体は外観上は均一であったが、密度が小さく、それぞれの成分の凝集粒子で構成されていた。pH=4.5のサスペンションの塩濃度を高くしていくと、成分分布の均一な成形体が得られたが、最適な塩濃度が存在し、それは粉体濃度に依存することが分かった。塩濃度を高くすると電気二重層が圧縮され粉体間に凝集力が働くが、適当な塩濃度のときジルコニア粒子がネットワ-ク構造を作り、アルミナ粒子の沈降を抑えることが分かった。
赤痢アメ-バ症伝播における犬猫の関与

本研究はヒト赤痢アメ-バ症の伝播における犬猫の関与を検討するため、施設に収容された犬猫各100頭に、本症検出のための寄生虫学的・病理学的検査を行い、免疫学的診断法を確立することを目標とした。埼玉県収容のイヌ142頭とネコ144頭、神奈川県収容のネコ96頭、計382頭に赤痢アメ-バ原虫の検出を行った結果、通常の寄生虫学的・病理学的検査では本原虫感染は確認できなかった。赤痢アメ-バ症は感染が不顕性に経過する例が多いため、検出感度の高い免疫診断法として、enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)の応用を検討した。ELISAにおける明確な陽性反応を得るため、イヌに本原虫を免疫して、まず陽性血清を得た。次に抗原について、陽性血清を用いて市販抗原(仏国、Virion社製)と評価の定まっている培養抗原(HK-9株)をOuchterlony法で比較し、市販抗原の有用性を確認した。市販抗原と陽性血清を用いてELISAの条件決定を行い、抗原濃度5μg/ml、血清希釈1:100、標識抗体希釈1:3,000の最適条件を得た。また本ELISAにおける交差反応性について、Toxoplasma,lsospora等の原虫、Ancylostoma,Dirofilaria,Toxocara,Trichuris,Dipylidium等の蠕虫が陽性の検体について検討した結果、OD(415nm)値はほとんどが0.05以下で、本赤痢アメ-バ抗原の特異性は高いことが判明した。上記382検体についてELISAを行った結果、反応の確実なOD値が1.0以上の強陽性はイヌ1例(0.7%)、ネコ5例(2.1%)であった。赤痢アメ-バに対する特異性を更に検討するために、強陽性例について本原虫の感染の明確なヒト血清を陽性対照としてOuchterlony法を行い、ネコの1例については沈降線が認められた。他の5例とOD値が0.5前後のイヌ2例、ネコ6例の弱陽性群については更に詳細に検討する予定である。以上のように、本研究により、初めて犬猫の本原虫感染を血清学的に証明することができた。これらの研究成果は、わが国の赤痢アメ-バ症の疫学に多大の貢献をすると共に犬猫の飼養における本原虫に対する注意を喚起するものである。また研究申請時に述べたように今後全国レベルでの調査が必要と考える。尚、本研究によって初めて得られた犬猫の赤痢アメ-バ症のELISA法の確立と血清疫学成績は2編に分け論文発表の予定である。
中世庄屋史料の研究ー14〜17世紀村落の体系的追究

この研究は、中世と近世の村を一貫して把握することをめざし、1417世紀の村を代表した、庄屋・刀祢・名主・肝煎に関する基礎史料を、(1)近畿・(2)北陸・(3)東北の3地域で、実地に調査した。1.(1)の近畿の庄屋史料の研究の成果〈1〉大方家文書の大半の整理・解読を終了し、「科学研究費補助金研究成果報告書」に翻刻・解説を収めた。〈2〉その分析の結果、中世から近世へ一貫しているかにみえた、中世庄屋の地位が、戦国末の社会変動のなかで、激動にさらされている事実が、はじめて浮び上がってきた。〈3〉また、この地域の村文書の分析を通じて、村の成熟が、家の安定志向という形で、15世紀なかば以降、しだいに顕在化してくる事実を、初めて突き止め、論文「村の跡職」として発表し「報告書」に転載した。2.(2)北陸の刀祢史料の研究の成果〈4〉史料の分析の成果を「村の公事」(「報告書」転載)・「村の指出」として発表、村と領主の関係が四季の年中行事を媒介として相互的・契約的であり、農民の労働が原則として有償であったことを明らかにした。〈5〉並行して実施した村の実地調査の成果の一端を「江良の習俗と石造物」として「報告書」に収めた。その過程で、中世の村が、近世の初め頃に動いていることを突き止めた。3.(3)東北の肝煎史料の研究の成果〈6〉目録作成と共に、村の習俗の「聞書き報告書」14集をまとめ、山村の生活の歴史と現実を追究した。[1.近畿=平野地域の庄屋史料奈良県生駒郡斑鳩町五百井大方文書の調査]藤木が中心となり、中世関係分は撮影・解読を終了し、解読草稿『大方家文書』(ワ-プロA4・65頁)を作成して、所蔵者の大方家に献呈。あわせてフィ-ルドワ-クによる地域調査を実施した。近世文書は大量で整理作業はまだ中途である。大方家の古文書と屋敷地は中世後期大和の庄屋の面影をよく伝える稀有な事例と判明した。[2.東北=山村の肝煎史料新潟県上川村室谷・鍵取・広瀬の古文書調査]荒野泰典が中心となり、3地域の文書目録作成・マイクロ撮影・解読原稿作成を実施。ダム化による水没が決ったたため、急遽、民俗調査の手法による聞取り調査を実施。『第1次調査報告書』(ワ-プロA4・132頁)『第2次調査報告書』(120頁)を作成。コピ-により同地域に全戸配布した。目下、『第3次調査報告書』を作成中である。同地域は越後でも最も奥地であるだけに、古い山村の面影をよく残すだけに水没が惜しまれる。[3.北陸=海村の刀祢史料福井県敦賀市江良浦・小浜市矢代浦の古文書調査]藤木が中心となり、両浦の1517世紀の古文書のコピ-作成を終了し、分析のため現地のフィ-ルドワ-クを実施し、江良の中世村の移転の事実を突きとめた。両浦ともに中世の村の公事と饗応にかかる文書に恵まれ、分析の成果の一部は、論文「村の公事」として90年末に公表した。なお小浜市矢代の調査は、分析深化の必要から新規に加えた。その分析成果の一部は論文「村の指出」として発表の予定。[注](1)調査の密度を高めるため、上記2・3の調査の一部は、史学科「日本史実習」と合同で実施した。

(2)内容分析の必要から、直接の調査成果である上記2編と別に、論文等4編を書いた(裏面参照)。[目的]この研究は、中世と近世の村を一貫して把握することをめざし、1417世紀の村を代表した、庄屋・刀祢・名主・肝煎に関する基礎史料を、(1)近畿・(2)北陸・(3)東北の3地域で、実地に調査することを目的として実施した。[調査の経過](1)近畿の庄屋史料については、その大半の整理・解読を終了し、「科学研究費補助金による研究成果報告書」に翻刻・解説を収めた。中世から近世へ一貫しているかにみえた、中世庄屋の地位が、戦国末の社会変動のなかで、激動にさらされている事実が、はじめて浮び上がってきた。本調査の成果の第1である。また、この地域の村文書の分析を通じて、村の成熟が、家の安定志向という形で、15世紀なかば以降、しだいに顕在化してくる事実を、初めて突き止め、論文「村の跡職」として発表し、この報告に転載した。本調査の成果の第2である。(2)北陸の刀祢史料については、その分析を、村の実地調査と並行して実施し、その成果を「村の公事」および「村の指出」として発表し、「村の公事」をこの報告に転載した。村と領主の関係が四季の年中行事を媒介として、きわめて契約的であり、農民の労働が原則として有償であったことを明らかにできたのは、本調査の成果の第3である。なお、村の実地調査の成果の一端を「江良の習俗と石造物」としてこの報告に収めた。その結果、中世の村が、近世の初め頃に動いていることを突き止めた。本調査の成果の第4である。(3)東北の肝煎史料については、その整理・目録作成と並行して、村の習俗の聞き取りを実施し、14集にわたる聞き書きの報告書をまとめ、山村の生活の歴史と現実を明らかにした。本調査の成果の第5である。
組織酸素分圧上昇が皮膚老化抑制に及ぼす効果

本申請課題では、皮膚の組織酸素分圧を増加させ、皮膚の老化を抑制できるかについて検討した。実験動物のマウスの背中に紫外線を照射し、その後、マウスを高酸素環境に暴露すると、紫外線による皮膚の老化を抑制できることが分かった。皮膚に紫外線があたると、皮膚の血管増殖が起こり、これが皮膚の老化を促進すると考えられている。高酸素暴露では、この血管増殖を抑制することが分かった。このことから、組織酸素分圧の増加は条件によっては抗加齢効果があることが明らかとなった。本申請課題では、組織酸素分圧の増加により抗老化作用を引き起こせるかについて検討した。対象とした組織は皮膚である。皮膚の老化は紫外線暴露により生じるが、皮膚へ紫外線を照射すると皮膚直下の血管増殖が引き起こされる。この血管増殖が皮膚老化に関与しているため、申請者は皮膚組織の酸素分圧を増加させることにより、この紫外線暴露による血管増殖を抑制させ皮膚老化も抑制できるかを検討した。実験は、実験動物のマウスを対象とし、皮膚組織酸素分圧を増加させるためマウスを90%酸素環境下に置いた。紫外線照射は紫外線ランプにより行った。初年度では、皮膚老化初期の段階では高酸素暴露によって紫外線照射による血管増殖が抑制でき、また、皮膚老化の指標であるシワ形成も抑制できることを見出した。研究最終年度では、より長期の紫外線照射を行い検討したところ、長期の紫外線照射では、コラーゲン分解酵素の活性が極めて高まり、このような状況下では、例え皮膚組織酸素分圧を高め、血管増殖に関与する他の因子の発現上昇を抑制しても、血管増殖や皮膚のシワ形成も抑制できないことが分かった。以上のことから、皮膚組織酸素分圧の増加は、紫外線暴露による皮膚老化の初期段階の反応を遅らせることができること、しかし、コラーゲン分解酵素の活性が高まってくるほどの長期の紫外線暴露では皮膚組織酸素分圧増加による皮膚抗老化効果が見られないことが明らかとなった。本研究では高酸素暴露は1絶対気圧環境下で行ったが、気圧を高めるとより組織酸素分圧を高めることが可能である。今後は、気圧も高めることにより、組織酸素分圧をさらに高めた場合、組織酸素分圧上昇依存性で抗老化作用も高まるのかを検討する必要があると考える。皮膚への紫外線照射(UVB)により皮膚にシワが形成される。UVBに暴露された皮膚直下では血管増殖が生じ、この血管増殖がシワ形成の要因の1つであることが分かっている。今年度はこのUVB照射による血管増殖を抑制することによりシワ形成を抑制できるかどうかを検討した。そこで、本研究でもマウスを用いてUVB照射による血管増殖の実験系を確立し、UVB照射によりシワ形成と皮膚血管増殖が起きることを確認した。このUVB照射による血管増殖では、UVB暴露時間(総UVB照射量)の違いにより、皮膚組織で起こる反応も異なると予想される。初年度は、UVB暴露が短期の場合と長期の場合で皮膚組織に起こる反応にどのような違いがあるかを分子レベルで比較した。その結果、短期UVB照射では血管増殖に関与するHypoxia-Inducible Factor (HIF)-1αの発現増加が認められ、長期ではHIF-1αだけではなく、matrix metalloproteinase (MMP)-2とMMP-9の活性増加も認められた。HIF-1αは、常酸素分圧環境下では分解されやすく、低酸素分圧環境下では比較的安定的に存在するという性質がある。そこで、マウスを高酸素環境下に暴露し、組織内酸素分圧を上昇させると、短期のUVB照射によるHIF-1αの増加を減弱し、血管増殖も減弱させることにより皮膚のシワ形成を抑制するという結果を得た。しかしながら、長期のUVB照射ではHIF-1αの増加は減弱させたものの、MMP-2とMMP-9の活性増加には影響を与えず血管増殖も抑制しないことから皮膚のシワ形成も抑制できないことが分かった。このことは、UVB照射による血管増殖を抑制させるためには少なくともHIF-1αの発現増加とMMP-2、MMP-9の活性増加の両方を抑制する必要があることを示唆する。当初予定していた、皮膚へのUVB照射によるHIF-1α発現増加を抑制することによる血管増殖抑制という作業仮説は、本年度の実験により確認できた。また、組織酸素分圧を直接測定することにより、短期のUVB照射ではどの程度の組織酸素分圧であれば、UVB照射による血管増殖を減弱させることができるかという量的指標も示すことができた。これらの結果を得ることができたのは当初予定していた実験計画が順調に進展した成果である。研究最終年度は、当初の予定通り高酸素環境のマイナスの要素についても検討する予定である。本研究の成果はそのままヒトへも応用可能であり、今後ヒトへの応用が進むと考えられる。そのため、特に細胞への酸化障害の検討は必須である。初年度は実験系の確立のために充てていた研究費が、予定以上に順調に実験系の確立が行えたため若干の繰越金が出た。

しかしながら、最終年度も新たな実験系の確立が必要なため、その予備実験のための費用に回す予定である。最終年度も引き続き実験を行うため、消耗品費は初年度と同程度であるが、研究成果の外部発表のための学会参加旅費や論文発表のための費用が初年度より多くなる予定である。
歯槽骨吸収マーカーとしてのピリジノリンの検討

本研究は歯周炎時における骨吸収のバイオマーカーとして、骨コラーゲンに特有の架橋物質であるデオキシピリジノリン(Dpd)を用いることができるか検討したものである。イヌ歯槽骨スライス上でウサギ破骨細胞を48時間培養し、培養液中に放出されるDpdをELISA法を用いて測定した結果、破骨細胞を直接骨スライスに接しないようにカバーグラスを介した対照に比してDpdは増量した(p<0.031)。また、破骨細胞と接触させた骨スライスを抗コラーゲンタイプI抗体による免疫染色を行った結果、骨スライス上に吸収窩が認められた。以上の事から破骨細胞によって培養液中に放出されたDpdの測定が可能なことをin vitroの系で確認できたので、次にin vivoの系、すなわち実験的歯周炎におけるDpd測定に本法を用いた。すなわち、ビ-グル犬4頭を用いて臼歯に絹糸を結紮することにより歯周炎を惹起し、結紮0、3、7、14、21日に歯肉溝浸出液、尿、血液を採取し、それぞれのDpdを測定した。その結果、結紮後3日(急性炎症期)の歯肉溝浸出液ならびに尿中のDpdは結紮0日(健康時)に比して増量し(それぞれp<0.01、p<0.05)、慢性炎症期にはベースライン値に戻った。しかし血清Dpdは実験期間中変化は認められなかった。以上の結果は歯肉溝浸出液デオキシピリジノリンが歯周炎における歯槽骨破壊のバイオマーカーとなりうる可能性を示唆している。
虚血脳損傷過程におけるトロンビンのApoptosis誘導作用のメカニズムの解明

ラット一過性局所脳虚血モデルを用い以下の実験を行った。雄性Sprague-Dawley Rat(体重200-250g)を用い、1.5%ハロセン麻酔下にシリコンを先端に付着した4-0外科用ナイロン糸を左総頚動脈から内頚動脈を経て中大脳動脈起始部まで挿入することによって脳虚血を導入し、虚血負荷を均一化するため虚血中の直腸温および頭蓋温度は37.0±0.5°Cに維持した。実験動物は、I:Vehicle群(対照群、n=6)、II:Hypothermia(35°C)群(n=6)、III:アルガトロバン群(n=6)、IV:アルガトロバン+Hypothermia(35°C)群(n=6)の4群に分類した。Iおよび皿群は常温群で、体温コントロールは虚血開始時より導入し、虚血中脳温および直腸温を37°Cに保った。アルガトロバン群は脳虚血作成直後に0.3mg/h/ratを腹腔内に埋め込んだ浸透圧ポンプより持続投与を行い、対照群には同時期に同量のVehicleを投与した。IIおよびIV群は低体温群で、虚血中脳温および直腸温を35°Cに維持し、虚血作成直後にHypothermia(35°C)群(II群)ではvehicle、アルガトロバン+Hypothemia(35°C)群(IV群)ではアルガトロバンを各々投与した。2時間の脳虚血後、ナイロン糸を抜去し再開通を行った。再開通24時間後経心臓的に4%パラホルムアルデヒドにて灌流固定し、アポトーシス関連遺伝子であるBcl-2およびBaxの蛋白発現をVelierらの方法(Velier JJ, J Neurosci 19 : 5932-5941, 1999)に準じBcl-2およびBaxに対する特異的抗体を用いた免疫組織化学法にてそれぞれの蛋白発現の局在を検討した。またDNA断片化を示した虚血周辺部(penumbra)の神経細胞数をTUNEL法で免疫染色を行った(Gavrieli, J Cell Biol 119 : 493-501, 1992)。アルガトロバンに低体温(35°C)を併用する群(IV群)では、対照群(I群)に比しペナンブラ領域でBaxの発現が減少し、bcl-2の発現が増加していた。また、TUNEL法によるDNA断片化の検討でもアルガトロバンに低体温(35°C)を併用する群(IV群)では、対照群(I群)に比しペナンブラ領域でTUNEL陽性細胞が減少していた。

雄性Sprague-Dawley Rat(体重200-250g)を用い、1.5%ハロセン麻酔下にシリコンを先端に付着した4-0外科用ナイロン糸を左総頚動脈から内頚動脈を経て中大脳動脈起始部まで挿入することによって脳虚血を導入し、虚血負荷を均一化するため虚血中の直腸温および頭蓋温度は37.0±0.5°Cに維持した。実験動物は、I:Vehicle群(対照群、n=6)、II:Hypothermia(35°C)群(n=6)、III:アルガトロバン群(n=6)、IV:アルガトロバン+Hypothermia(35°C)群(n=6)の4群に分類した。IおよびIII群は常温群で、体温コントロールは虚血開始時より導入し、虚血中脳温および直腸温を37°Cに保った。アルガトロバン群は脳虚血作成直後に0.3mg/h/ratを腹腔内に埋め込んだ浸透圧ポンプより持続投与を行い、対照群には同時期に同量のVehicleを投与した。IIおよびIV群は低体温群で、虚血中脳温および直腸温を35°Cに維持し、虚血作成直後にHypothermia(35°C)群(II群)ではvehicle、アルガトロバン+Hypothermia(35°C)群(IV群)ではアルガトロバンを各々投与した。2時間の脳虚血後、ナイロン糸を抜去し再開通を行った。再開通24時間後断頭し、直ちに脳を摘出・凍結し、Cryostatにて厚さ20μmの冠状断切片を作成した。ヘマトキシリン・エオジン(H-E)染色を行い、image analyzerを用いて脳梗塞面積を皮質と線条体に分けてそれぞれ測定し、積算することにより、脳梗塞体積および脳浮腫体積を算出した。常温(37°C)群では、アルガトロバン群(III群)は対照群(I群)に比し皮質梗塞体積の縮小を認めたが、線条体では両群間に差異を認めなかった。さらにアルガトロバンに低体温(35°C)を併用する群(IV群)では、常温でのアルガトロバン群(III群)に比し、有意に皮質梗塞体積は縮小した(p<0.05)。脳浮腫体積の検討でも、アルガトロバン+Hypothermia(35°C)群(IV群)は、他の3群に比し皮質にて有意な脳浮腫縮小効果を認めた(p<0.05)。ラット一過性局所脳虚血モデルを用い以下の実験を行った。再開通24時間後経心臓的に4%パラホルムアルデヒドにて灌流固定し、アポトーシス関連遺伝子であるBcl-2およびBaxの蛋白発現をVelierらの方法(Velier JJ, J Neurosci 19 : 5932-5941, 1999)に準じBcl-2およびBaxに対する特異的抗体を用いた免疫組織
実験と数理から解き明かす、細胞配置換えに伴う細胞間接着再編成の分子メカニズム

申請者は最近、ショウジョウバエ翅上皮において、cofilinとその補因子のAIP1によるアクチン細胞骨格再編成が細胞配置換えを制御することを報告した。本研究では、この研究成果に立脚し、アクチン細胞骨格再編成が、ミオシンの制御を介して細胞間接着面の切り替えを促進するという仮説を実験的に検証する。さらに、実験で明らかにしたメカニズムを基に数理モデル解析を行い、その十分性を検証する。
生殖期女性における生物学的生殖性と心理学的生殖性の関連と統合に関する研究

初経から閉経に至る期間にある女性が,月経,妊娠,出産など自己の生物学的側面について、それをどのように受容し、そのありようが妊娠、出産、子育てにどのように関わり、そうしたことが生命観や世代継承性にどのように影響するかを検討したところ,妊娠・出産がより具体的に生命の重要性を認識させること,妊娠から子育てまでの経験が「世話すること」と「自己の生きた証を次世代に残す」という形での世代継承を促すこと,出産しないことが更年期になって心理的葛藤を生じさせていることが明らかになった。予備調査として,1040代の女性に対して本調査で用いる項目の検討を行った。心理的生殖性(出産・子育て意識,ジェラティビティなど),性周期(月経状況,月経時及びその前後における症状,性周期に関する主観的認識,自己の生殖性受容など),以上のことに関わる自由記述について回答を求めたところ,以下の結果を得た。1)性周期については1020代において不安定であり,多くの者に月経前症候群症状が見られたが,これらの症状と月経のメカニズムとの関連については必ずしも的確には理解されていなかった。2)こうした身体状況については症状が重い者ほどその症状軽減に注目が向き,自己が有するリプロダクティブ・ライツについての認識は乏しかった。3)妊娠経験者は,妊娠が確定した段階で月経についての意識は減じ,出産までの期待や不安が大きくなり,自己の身体全体に対する感受性はより高くなった。4)あわせて,胎児,出生後の子に対する生命性の認識が高まり,経験として生物としての生殖性意識が生じた。調査1として,予備調査に結果に基づき,項目の一部修正,加除を行い,1050代女性を対象に実施したが,回収率や回収年齢の過不足により随時追加調査を行っている。とくに,予備調査で妊娠経験者に特徴的な傾向が見られたので,より重点的に検討を行ったところ,以下の結果を得た。1)出産経験女性は,妊娠経験までの周期的月経があまり生殖性を喚起しなかったのに対して,妊娠はより直接出産と結びつくために自己の生物的生殖性と生命観を高めた。2)また,出産直後の養育は母親である自分しかできないことが多いことから,生まれた子の命を守るという意識が強まるとともに,急な疾病などによる死をも意識する経験する者が多かった。本研究は、生殖期女性が月経、妊娠、出産など自己の生物学的生殖性について、それをどのように受容し、そのありようが妊娠、出産、子育てにどのように関わり、そうしたことが生命性や世代継承性課題にどのように影響するかを検討することを目的とした。主要な結果は以下の通りである。1若年成人期の生命性形成の要因を質問紙調査で検討したところ、結婚していること,子どもがいることが生命性認識に影響を与え,自らの死による周囲への影響を配慮する傾向が明らかになった。2妊娠・出産経験の影響について半構造化面接で質的に検討したところ、妊娠・出産は女性の生命性認識を変化させ,妊娠・出産および子どもの存在によって命の有限性を意識し,自己の死を回避することを望むことが明らかになった。3妊娠期とその前後での生命性認識を質問紙調査で検討したところ、妊娠期では妊娠前や出産後とは異なる特徴を示し、むしろ妊娠期では死への不安・恐怖が低下し,自分の死による周囲への配慮が上昇することが明らかになった。4月経前症候群(PMS)など生物学的生殖性に関わる月経関連変数について20代前半の女性に対して質問紙調査で検討したところ,約60%の者がPMSを知らないもしくはあまり知らないと回答したが,実際には約20%がPMS症状を,約30%がPMS傾向を示しており,さらにこうしたPMS症状を有する者が将来家族からのサポートを期待できないとした時のみ育児に対する抵抗感を高く示していることが明らかになった。5月経、妊娠、出産などの生物学的生殖性について中年期女性に対する半構造化面接で検討したところ、約40年にわたる月経とのつきあい、妊娠期の身体的苦痛、出産時の痛みなど総じて体や心の痛みとして認識をしているものの、概して肯定的に受容していること、また経験のされ方の個人差も影響を与えていることがが明らかになった。発達心理学予備調査が当初の予定より内容が増え,時間を要したが,若干遅れながら調査1に進めた。また,調査1では郵送法による回収率が低かったが,追加調査によるほぼ予定数を確保している。当初計画では,調査2では面接調査を中心に行う予定であったが,予備調査及び調査1で年齢区分より,妊娠経験の有無がより大きな要因になることが判明したため,これに関わる質問紙調査もあわせて行うこととする。また,月経前症候群症状に加え,子宮内膜症など婦人科系疾病の罹患者が予想以上に多く,特徴的な傾向を示したことから,こうした点も加えた調査内容とすることとする。

以上のことを当初計画に追加し,郵送法による回収率の低さを考慮し,調査2を速やかに実施し,質問紙調査による量的分析とともに面接による質的分析を行うこととする。質問紙調査での自由記述回答が予想よりも量的に少なかったため,分析用ソフトとデータ整理のための謝金が不要であったため。調査内容が当初より増加するため,データ整理のための謝金を翌年度請求額とあわせて使用するとともに,分析ソフトを翌年度に購入する。
肥満細胞のヒスタミン顆粒に局在するキマーゼとトリプターゼの細胞生理的役割

アレルギーの発現に最も大切なプロセスである肥満細胞からのヒスタミン遊離が、肥満細胞顆粒に局在するchymaseの抗体で完全に抑制される事から、一連のヒスタミン遊離機構にchymaseが重要な役割をはたしていると推定してきた。本研究は、抗-chymase抗体F【(ab ́)_2】の細胞内での作用部位を決定する事を中心顆題として行われた。Anti-Chymase F【(ab ́)_2】の細胞内への移向を調べるため【^(125)I】でラベルしたAnti-Chymase F【(ab ́)_2】を用いた。【^(125)I】-Anti-Chymase F【(ab ́)_2】は、時間と濃度に依存して、細胞膜に結合した後に細胞内に取り込まれた。細胞内に取り込まれたF【(ab ́)_2】の局在は、Percoll gradientで細胞内オルガネラを分画したところ、Anti-Chymase F【(ab ́)_2】は、まず細胞膜に結合した後、経時的にChymaseの局在する肥満細胞顆粒に移向した。またAnti-chymase F【(ab ́)_2】の顆粒内への移向に平行して、ヒスタミン遊離は抑制された。なおAnti-chymase F【(ab ́)_2】はChy-maseと結合すると酵素活性は抑制される。以上の事実をさらに免疫組織化学的に追求した。Anti-Chymase F【(ab ́)_2】は、ウサギのIgG分画であるため、抗ウサギF【(ab ́)_2】-PODを用いてAnti-Chymase F【(ab ́)_2】の肥満細胞内への取り込みを、酵素抗体法にて追求した。その結果Plasma membraneに最初に結合したAnti-ChymaseF【(ab ́)_2】は時間とともに顆粒中に集まることが確認された。しかし0°Cの氷中では、Anti-Chymase F【(ab ́)_2】はPlasma membraneには結合するが、顆粒中には取り込まれなかった。以上の事から、抗Chymase抗体F【(ab ́)_2】は、Plasma membrane上、あるいは肥満細胞顆粒内で作用していることが推定された。しかし、Chymaseの局在がPlasma membraneではなく、顆粒中にしか認められない事からAnti-Chymase F【(ab ́)_2】は、顆粒内のChymaseと結合して、その活性を抑制することによってヒスタミン遊離を抑制するものと推定された。
共鳴トンネル素子を用いた極限高速集積回路技術の研究

共鳴トンネル素子を用いて、従来技術では不可能な超高速集積回路技術の実現を目的として研究を進めた。具体的には、1)MOBILEを用いた超高性能AD変換器、2)MOBILEを拡張し100fs/gateという極限的高速化をねらった容量結合型MOBILE(C2MOBILE)の実証、3)共鳴トンネル素子の非線形性を利用した超高周波カオス回路について検討した。1)ではΔΣADCのキー要素であるΔΣ変調器に関し、周波数変調中間信号を用いた新しい方式を検討した。MOBILEを量子化器に用い、サンプリング周波数20GHzまで良好なノイズシェーピング特性が得られることを実証した。また、本方式の実現を妨げる二つの問題点(高い線形性と広い変調幅をもつ電圧制御発振器が必要であること、高次化が難しいこと)に関してMOBILEの特長を生かした解決法を提案した。2)では非常に微小な時間間隔で各ステージのゲートにクロックを分配する方法について検討し、線路長の違いによる遅延を用いる方法と、値の異なる抵抗を挿入る方法の二つについてその効果をシミュレーションにより確認した。その後、抵抗挿入型の遅延クロック生成方法を用いて、C2MOBILEの基本演算回路を試作し、その基本動作を確認した。3)では共鳴トンネルカオス回路について検討を進め、88GHzという高い周波数で分周動作を実証するとともに、同期リセット回路を組み込んだカオス集積回路を提案し、高周波領域でのカオス波形の直接観測に初めて成功した。共鳴トンネルダイオード(RTD)は700 GHzの発振や、THzを超える応答性が報告されている超高周波デバイスであり、最も実用に近い量子効果デバイスとして期待されている。我々はこれまで、高速・高機能な論理素子MOBILE (Monostable-Bistable Transition Logic Element)を提案し、その特長の一端を示してきた。本研究は、その成果を基に、従来技術では不可能な超高速集積回路技術を開拓することを目指している。まず、MOBILEの特徴を生かせるapplicationとしてΔΣ型A/Dコンバータに関する研究を進めた。これはMOBILEが理想的なコンパレータ特性を持つという特徴を利用したものである。ここでは、ΔΣA/DコンバータのキーコンポーネントであるΔΣ変調器のプロトタイプを設計・試作し、入力信号のパルス密度への変換を確認した。また、MOBILEの極限高速化をねらい、過渡電流により信号を伝達する容量結合型MOBILE (C^2MOBILE)についても研究を進めた。非常に微小な時間間隔で各ステージのゲートにクロックを分配する方法について検討し、線路長の違いによる遅延を用いる方法と、値の異なる抵抗を挿入する方法の二つについてその効果をシミュレーションにより確認した。今後、動作速度を決める要因について理論的検討を進めるとともに、簡単な論理回路の試作により動作を実証していく。また、共鳴トンネルカオス回路についても検討を進め、88GHzという高い周波数で分周動作を実証するとともに、同期リセット回路を組み込んだカオス集積回路を提案し、高周波領域でのカオス波形の直接観測に初めて成功した。共鳴トンネルダイオードは700GHzの発振や、THzを超える応答性が報告されている超高周波デバイスでる。本研究は、これを用いて従来技術では不可能な超高速集積回路技術を開拓することを目指している。1.共鳴トンネルカオス集積回路共鳴トンネル素子は強い非線形性をもつため、簡単な回路でカオスの生成が可能である。我々は、これまでに周斯的リセット回路を導入したカオス回路を用い高周波のカオス波形の観測に初めて成功した。今年度はこれをさらに発展させ、カオスの初期条件制御方法に関して検討を行った。より多くの初期条件が選択可能なカオス制御方法として、外部電圧とリセットの位相を制御する方法を提案し、その可能性をシミュレーションにより示した。さらに、この回路をInP基板上に試作し、12GHzにおいてその効果を実証した。これにより、カオスから望みの信号を選び出すことができれば超高速パルスパターン生成器など、カオスの新しい応用が可能となると考えられる。2.共鳴トンネル論理ゲートMOBILEを用いたΔΣAD変換器

これまで研究を続けてきたHEMTをフィードバック回路に用いたΔΣ変調器に関して、試作によりノイズシェーピング効果を確認した。ただし、ノイズフロアはかなり高く、これを解決するためにはデバイス特性の向上など、いっそうの検討が必要である。そこで、MOBILEの高速性をより直接的に生かせる新しい方式のΔΣ変調器の検討を開始した。これはFM信号の特性を用いた新しい方式で、フィードバックなしにΔΣ変調器が構成できるため、高速化に適するという利点がある。我々はInP基板上に作製したMOBILEを用いて実験を行い、その基本動作を確認した。簡単な実験にもかかわらず3桁以上の広い周波数範囲で理想的なノイズシェーピング特性が獲られた。本方法はMOBILEを用いた超高精度・高帯域ADCに有効である。共鳴トンネルダイオードは712GHzの発振や、THzを超える応答性が報告されている超高周波デバイスである。本研究は、これを用いて従来技術では不可能な超高速集積回路技術を開拓することを目指している。今年度はMOBILEの特徴を活かして超高性能なΔΣ型AD変換器を構成するための研究を進めた。ここでは、特にAD変換の性能を決める最も重要な要素であるΔΣ変調器の高性能化に注力した。昨年度、提案した周波数変調(FM)中間信号を用いるΔΣ変調器について、高性能化のための問題点とその解決策を検討した。本方式を実用化する上で最も大きな問題点は広い変調範囲と高い線形性を持つ電圧制御発振器(VCO)を必要とする点である。FM信号変調範囲がそのまま入力信号の大きさとなるため、非常に広い周波数変調範囲が要求される。しかし、FM中間信号の搬送波の周波数f_cを高くすることが可能ならば、f_cに対する変調幅Δfの割合Δf/f_cを小さくすることが出来るため、VCOに対する条件が大幅に緩和される。通常、サンプリングは2f_c<f_sで行うが、f_c, f_s, Δfにある条件を与えると、2f_c>f_sでもサンプリングが可能となる(サブサンプリング方式)。この方式を使えば、f_cを高くしてVCOに対する要求条件を緩和することが出来る。ただしこれを実現するためには、非常に高速な量子化器が必要である。MOBILEを用いることによりこの条件をクリアできると考え、検討を行った。その結果、f_c=15GHz, f_s=4GHzにおいても良好なノイズシェーピング特性が得られることを実証した。本方式を用いることにより、高いダイナミックレンジをもつ高速ΔΣADCが作成可能と考えられる。
郷土文学受容についての通・共時的把握とその地域教養教育への活用に関する基礎的研究

岩手県をフィールドとし、そこで生み出された郷土文学といわれる文学的作品、営為が地域においてどのように受容され、機能し、意義付けられてきたか、地域の視点に立って考察することを助成期間の目的と位置づけ、3名の共同研究者および1名の研究協力者によって合計7回の研究会を開催、研究の方向性、内容を共有しながら、それぞれの持つ専門分野からの調査、研究を試みた。その結果助成期間中に「岩手郷土文学研究」第6号第8号の3冊の報告書を作成刊行、全国の研究機関、研究者に送付して、評価を受けた。本報告書には研究の目的・実施計画として掲げた、作品の研究状況、教育現場の受容、マスコミの報道などの受容形態の把握、関連資料、伝聞資料等の収集を通じ郷土文学を多様な視点から考察した論考、調査報告を発表した。具体的には「「岩手教育」における「郷土文学」受容の問題-教育現場における郷土の再発見ということ」「訪れし人々(一)-「岩手日報」「岩手毎日新聞」に見る文壇の位相」(松本博明)「宮沢賢治と岩手県」「宮沢賢治〔修学旅行復命書〕-旅における生まれ故郷・ふるさとへのまなざし」(佐々木民夫)「民俗芸能の伝播」「「盛岡さんさ踊り」-イベント祭りと民俗芸能作品と研究状況」(大石泰夫)「鈴木彦次郎の初期文学に関する一考察(二)-大正末年から昭和二年までの雑誌文献調査報告を中心に」(須藤宏明)「山崎和賀流論(二)-その到達点と郷土文学としての俳句の可能性に触れて」「岩手県俳句界の現状に関する調査報告」(豊泉豪-研究協力者)の8本である。またこれらの論考、報告には、論文としての価値を有するだけでなく、巻末に資料収集、調査結果に基づく詳細なデータ、表が掲げられており、斯界の郷土文学研究に貴重なデータとして、送付した研究者から高い評価を得ている。岩手における郷土文学作品を通時的・共時的に把握すること、その作業を通じて文学作品における郷土性という問題に接近することを目的として、2回の研究会(岩手郷土文学研究会)を開催、そこで具体的な調査内容を次の7項目に整理した。1)郷土作家、郷土を題材とした文学作品の学校現場における受容。作品内における郷土、故郷など関係用語への言及についての分析。2)郷土読本、副読本など郷土教材の収集とその分析。3)校歌、市歌等歌詞に取り上げられる地名、郷土特有の用語の収集と検証。4)日本現代詩歌文学館等に寄贈された県内居住の詩歌人等からの寄贈本の内容整理と分析。5)県内発行の関係雑誌、新聞における郷土文学記事の収集とその調査分析。6)郷土作家、郷土作品を広めることに力あった政財界人の調査。7)郷土における民俗伝承の現在的機能。以上の項目を念頭に各共同研究者において次のような具体的調査研究を行なった。1)文学の教育現場における受容については、岩手県の教育現場に影響力を持った県教育会の機関紙『岩手教育』を悉皆調査し、その記事内容に郷土文学がどのように受容されているかを分析した。結果、岩手の教育現場において郷土文学が中央からの権威と修身教育教材生成という2つの視点で再発見されていったことが認められた。2)宮沢賢治の作品において「岩手県」という用語がいかなる機能を与えられて使用されているかについて調査分析考察した。3)湯田町に育った俳人山崎和賀流の作品を分析することで「風土性俳句」の郷土文学としての可能性について考察した。4)民俗伝承、特にさんさ踊りの現在的機能、教育的現場における伝承のありかたについて考察した。