hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ペルオキシソームとミトコンドリアの協奏による新規酸化ストレス応答・恒常性維持機構

さらに、広く知られたミトコンドリアでのBAKによる細胞死亢進とは逆に、ペルオキシソーム局在性BAKの活性化はカタラーゼの放出を介して抗酸化ストレス反応として作用するという世界初のアポトーシス制御機構を明らかにした。平成27年度に引き続き、過酸化水素依存的なカタラーゼのサイトゾルへの局在変化の分子機構の解明を進め、とくにカタラーゼのサイトゾルへの移出に直接的に関与すると想定される新規同定抗アポトーシスタンパク質の役割について、詳細に検討する。これらの結果を統合的に解析し、ZP114変異細胞におけるVDAC欠損によるカタラーゼのサイトゾル局在化の分子機構の全貌を明らかにする。さらに、変異細胞ZP114で見出している現象の正常細胞における重要性についても検証する。すなわち、野生型細胞においてもペルオキシソームとミトコンドリアが協同して酸化ストレスに応じた抗アポトーシス反応としてカタラーゼのサイトゾル局在化を引き起すのか、生理的条件におけるカタラーゼのサイトゾル局在化の意義を解明する。分子細胞生物学,生化学
地域高齢者のメタボリックシンドロームと抑うつ状態の心身関連に関する研究

〔研究1〕疫学データ(健康な高齢男性11869名、女性12763名)を横断的に解析した。抑うつの低さと関連性のあった因子は、SES(社会経済的要因)・社会的サポートの高さ等であった。社会的サポートの影響はSESに比較して小さかったが、日常生活で変更可能な因子である。興味深い発見は、家族以外とのサポートは、受けるよりも与える方が低いGDS得点と関係のあったことである。因果関係を確認するには縦断解析が必要であるが、新たな発見である。〔研究2〕小規模研究も行った。女性医療福祉従事者128名の抑うつ度と末梢血のIl-6濃度および酸化LDLの酸化率を比較したところ、両者とも正の相関を示した。平成25年度は、まず地域高齢者の抑うつの特徴を把握した。愛知老年学的評価研究(Aichi Gerontological Evaluation Study: AGES、現在は、日本老年学的評価研究Japan Gerontological Evaluation Study: JAGES日本老年学的評価研究に発展)の大規模疫学データ(2006年調査:男性13,860名、女性14,966名;65歳以上)を横断的に解析した。Geriatric Depression Scale(GDS)で評価した高齢者の抑うつ状態は、年齢・性別・婚姻状態(既婚、死別とその後、離婚、未婚)によって異なるため、メタボリックシンドロームとの関連性を解析する際には、層化が必要であることが判明した。既婚者では、GDS得点は高齢になるほど高くなる傾向があり(トレンド検定)、男性の方がGDS得点が女性よりも高かったが(t検定)、教育歴と等価収入のいずれで調整するとその有意差は消失した(重回帰分析)。配偶者の介護と自身の疾病は、GDS得点を高める因子となるが、男女の有意差には影響していなかった(重回帰分析)。一般に抑うつの防御因子と考えられる社会的サポートに関しては、情緒的サポート・手段的サポートをそれぞれ受けるか与えるかに分け、4面から抑うつとの関連を評価した。いずれのサポートも、既婚者では、夫が妻から受ける/に与えるサポートの方が高く、子どもおよび外部から受ける/に与えるサポートはいずれも妻の方が高かった(ロジスティック回帰分析)。以上の結果を踏まえ、一部の市町村民の健康診断データのメタボリックシンドロームに関連する指標を、社会・経済的因子で調整した上で解析できるように調整中である。本研究の目的は、大規模疫学データを用いて、新しい側面からの抑うつの予防策を発見することである。当初は健診データを用いて、メタボリックシンドローム(内臓脂肪により全身の炎症性指標が高値と考えられる)と抑うつの関連性を確認する予定であったが、解析途中で新たな発見があったため、平成26年度はデータ解析の焦点を変更し、社会的サポートと社会経済的要因(socio-economic status: SES)の抑うつとの関連性を解析した。愛知老年学的評価研究の2006年データ(65歳以上高齢者、男性13,860名,女性14,966名)を横断的に線形回帰分析した。抑うつ度にはGeriatric Depression Scaleを用い、抑うつのバッファー候補である社会的サポートは4側面(情緒的サポート・手段的サポートを各々受けるまたは与える)に分類し、年齢・等価所得・教育年数を調整変数として、婚姻状態別(既婚・配偶者と死別1年未満・配偶者と死別1年以上)・性別に解析した。配偶者を亡くし1年未満の層を除き、いずれの層においても、一般的に好ましとされるSES(等価所得が高く、教育年数が長い)が抑うつ度と有意に負の関係があることが判明した。社会的サポートにおいては、婚姻者において子供から情緒的サポートを受けることが、抑うつ度と正の関係にあった。興味深い発見は、家族外とのサポートに関する因子で、手段的サポート・情緒的サポートともに、与えることが抑うつ度と負の関係を示した。以上、男女ともに同様の結果であった。日本では、従来は抑うつと関係がないとされていたSESが、大規模データを用いた結果、英米と同様の結果となった。子供から受ける情緒的サポートの悪影響に関しては、世代間葛藤のためという先行研究が多い。また、家族外とのサポートの授受では、受けることではなく与えることが抑うつのバッファーとなる可能性が示された。以上が新たな発見である。うつ病または抑うつ状態は、個人のQOLを低下させるだけででなく、各種身体疾病とも併存することが多く、医療費のコストも増大させる大きな原因となる。抑うつを、医療が必要となる前に、低コストで予防または改善する方法はこれらの問題解決のために有用であろう。当初、メタボリックシンドロームと抑うつの関連性を大規模疫学データで検証する予定であったが、大規模な健康診断データが入手困難であったこと、および別途有効な発見があったために、目的を少々変更し、抑うつ(The Geriatric Depression Scale: GDSで評価)と社会的サポート(授受の方向性と相手:夫婦・子供・家族外)の関連性を解析した。JAGES(日本老年学的評価研究)における2006年の疫学データ(健康な高齢男性65100歳、11,869名、女性12,763名)を横断的に解析した。本解析にあたって、結果をゆがめる可能性のあるGDS得点11以上の者と生活自立できていない者は予め除外してある。

抑うつの低さと関連性のあった因子は、年齢の低いこと、大きな疾病のないこと、SES(社会経済的要因:年収と学歴)が高いこと、1人暮らしでないこと、社会的サポートの高いことであった。社会的サポートの影響は他の因子に比較して小さかったが、日常生活で変更可能な因子である。サポートは、すべてGDS得点と関係する因子であったが、興味深い発見は、家族以外とのサポートでは、手段的サポーとでも情緒的サポートでも、受けるよりも与える方がGDS得点の低さと関係していることである。また、夫婦間のサポートも抑うつと大きく関連していた。因果関係を確認するには縦断解析が必要であるが、夫婦間のサポート以外に、家族外とのサポートでは与えることが抑うつのバッファーとなる可能性が示されたことが新たな発見である。〔研究1〕疫学データ(健康な高齢男性11869名、女性12763名)を横断的に解析した。抑うつの低さと関連性のあった因子は、SES(社会経済的要因)・社会的サポートの高さ等であった。社会的サポートの影響はSESに比較して小さかったが、日常生活で変更可能な因子である。興味深い発見は、家族以外とのサポートは、受けるよりも与える方が低いGDS得点と関係のあったことである。因果関係を確認するには縦断解析が必要であるが、新たな発見である。〔研究2〕小規模研究も行った。女性医療福祉従事者128名の抑うつ度と末梢血のIl-6濃度および酸化LDLの酸化率を比較したところ、両者とも正の相関を示した。当初の目的とは異なる興味深い発見が新たにあったため、研究の目的を追加したため。また、個人的事情として、平成24年度は健康を害し入院および療養が必要であったため、全般的に作業が遅れた。当初の目的を遂行するための健康診断データの借用が実現できていない。本研究とは異なる研究グループにおいて健康診断データの借用のために市町村とのミーティングを持つ予定であったが、進行していないためである。しかしながら、上述のような新たな発見が導かれ、その結果は、すでに論文化し、国際誌に投稿済みである。社会疫学、精神神経免疫学2009年および2013年のデータも同様の解析を横断的に行い、今回の結果の再現性を検討し、いずれの結果も国際誌に投稿する。また、2006年、2009年および2013年を同一コホートで縦断的に解析し、よりエビデンスの高い結果を得る。一方、健康診断データの借用を進めて、倫理委員会を通し、自治体に依頼をする手はずを整える。健康診断データを用いる手続きに関して、各自治体との打合せが遅れているため。上述した個人的事情で使用が少なかったこと、英文校正費用および統計ソフト(SAS)継続使用費用が次年度に不足しないように、一部を繰り越すこととした。平成25年度は2006年の横断的データを用いたが、2003年、2010年、2013年のデータでも横断的解析を行い結果の再現性の有無を確認するとともに、データを縦断的に解析する予定である。また、健診データのメタボリックシンドロームに関連する指標をできる限り多く用いることができるように調整する。論文作成に当たっての英文校正費用、ミーティングや学会発表などの交通費、統計ソフト(SAS)継続使用費用、必要書籍の購入などに用いる。
多変量解析手法の適用による大学入試データ解析システムの開発

研究業積の報告平成7、8、9年度において以下のような活動を行った平成7年度ll月24,25日東京にて第1回研究会3月1日東京にて第2回研究集会平成8年12月5,6日名古屋にて第3回研究集会の開催2月21日東京にて第4回研究集会平成9年度12月11、12日東京にて第5回研究集会研究集会での発表には、研究分担者に限らず他学会で入試関連研究の発表を行った人にも研究独力者として参加していただき、三年間で計64の研究発表が行われた。こういった一連の研究発表を通して、種々の貴重な成果が得られたが、それらは、大きく次の二点に集約されよう。まず第一に、共分散比、入替わり率、といった合計点に対する個々の科目の寄与の程度を示す統計的指標の性質とその応用、切断データにもとづく入試成績と入学後の成績の相関係数の補正法、欠損データにもとづく得点調整方法、および大学入試データを多変量データ解析に適用する際に生ずる種々の問題点の所在等が明らかにされたこと。第2に、「合否入替わり率」、「欠損値のある主成分分析」、「項目反応理論に基づく部分採点プログラム」、「医学部用入試データ解析プログラム」、さらにこれらを包括する「入試データ解析システム」といったソフトウェアプログラムが本研究を通して開発されたことである。今後、高校教育の多様化に伴い、大学入試の多様化が進展していくものと思われる。本研究によって得られた一連の研究成果が、各大学が行う入試データの解析にしでも生かされることを願いたい。研究実績の報告本年度は次のように研究集会を行なって研究を進めた(1)平成7年9月29日東京地区メンバーによる情報交換と研究集会の企画(2)平成7年11月24日-25日大学入試センターにおいて第1回研究集会の開催(発表数16,参加者53)(3)平成8年3月1日大学入試センターにおいて第2回研究集会の開催(発表数6,参加者27)上記の2回の研究会の発表のうち1つを除く21の発表内容、および指定討論者の討論内容をまとめて全部で170ページ(A4)の報告書を作成した.これらの本年の活動を通して,大学入試関連データの分析に付随した多変量データ解析に内在する種々の問題の所在が明らかにされた。特に,センター試験や2次試験がどのように合否に寄与しているかをみる指標で全国的に使用されている合否入れ替わり率の性質,さらには入試データと入学後の成績間の相関を求める際,打ち切り現象により相関が低くなるが,こういった相関をどのように補正するかといった点で新しい展開が見られた。本研究によって実際の入試改革に役立つ成果が得られることが期待され,平成8年度,および9年度といった残る2年の研究年度の研究活動を促進させていくうえでの有用な知見が得られたといえよう。今年度の成果を生かしながら,平成8,9年度の研究が一層実りあるものになるよう努力していき所存である。なお,今年度の研究成果のうちでプログラム開発を行ったものに,1)入れ替わり率(岡山大学:垂水教授),2)相関係数の補正(東京大学,繁桝教授),3)項目反応理論(宇都宮大学,服部助教授)の3つがあったことを明記しておく。研究実績の報告平成7年度に引き続き,平成8年度には次のような研究集会をおこなって研究を進めた。平成8年12月5,6日:名古屋にて平成8年度第1回研究集会の開催(発表数17,参加者数40人)平成9年2月21日:東京にて平成8年度第2回研究集会(発表数6,参加者数21)本年度は分担者のみならず,日本行動計量学会,統計学会,教育心理学会で入試関連の研究発表を行った人にも研究協力者として参加頂き上記の会合で発表して頂いた。発表された内容は,1)都道府県別大学進学者数の分析,2)医学部,法学部,文学部における入試成績と入学後の成績の関連,

3)推薦入学定員の適正割合の推定,4)テスト理論モデルによる能力推定値の比較等,5)得点調整の方式をめぐる考察,といったように多岐にわたった。こういった平成7,8年度の活動により,大学入試関連データの分析法,およびそれに関連した多変量データ解析の問題点の所在が明らかにされ,今後の研究活動を促進させていくうえでの有用な知見が得られた。また,合否入れ替わり率,欠測値のある主成分分析などでは発表者からプログラムの提供があり,各大学における入試データへの適用が望まれている。こういった,平成7年度,8年度の成果を生かしながら最終年度である平成9年度の研究を進めていく予定である。研究実績の概要平成7、8年度に引き続き、次のような研究集会を行って研究を進めた。平成9年12月11日、12日東京にて研究集会(発表数19、参加者数50人)本年度も平成8年度と同様に、分担者のみならず、日本行動計量学会、教育心理学会などで、入試関連の研究発表を行った人にも研究協力者として参加を呼びかけた。発表内容は大きく、1)都道府県別大学進学者数の分析、2)医学部における、入試成績、入学後成績、国試成績の相関分析、3)ニュートラルネットモデルを用いた大学入試データの解析、4)適性検査の適応型テスト作成の試み、に分かれた。さらに,全体をまとめる報告として、複雑系と入試データ解析、CBT(コンピュータベイストテスト)の最近の動向、研究責任者による、大学入試データ解析をめぐる文献総覧、があった。以上をまとめると、平成7、8、9年度の3年間で計64の研究発表が行われた。こういった一連の研究により、数々の貴重な成果が得られたが、それらは大きく、第一に、共分散比、入替り率、といった合計点に対する各科目得点の寄与を示す統計的指標の性質、入試データと入学後の成績の相関の補正法、欠損データにもとづく得点調整法、など問題の所在が明らかにされたこと、第2に、入試データ解析に有用なプログラムをまとめた入試データ解析システムが作成された、ことに集約される。こういった大学入試データ解析に関連する成果は、全体で450ページの報告書としてまとめられたことを明記しておく。
津波予測のためのリアルタイム・モーメントテンソル推定システムの開発

1.メカニズム解の自動決定東北大学理学部の地震予知・噴火予知観測センターでは,自動震源決定システムが稼働している.このシステムで得られるポラリティの読み取り値と震源のデータを用いてメカニズム解を自動的に決定するシステムを開発した.このシステムでは,地震が太平洋下で発生したか,内陸あるいは日本海の下で発生したかを自動的に判定し,それぞれ領域で適切な速度構造を自動的に選択してメカニズム解を決定するようになっている.メカニズム解の決定にはかなりの観測点数の読み取りが必要であるため,地震が発生したと判定されてから3分間待ち,その間に読みとられたポラリティを用いてメカニズム解をWSのX-window上にプロットするようになっている.このポラリティの読み取り値は地震毎に格納され,過去の地震のメカニズム解をいつでもX-windowあるいはプリンタで再生できる.2.モーメントテンソル解の自動決定東北地方に展開された広帯域地震計のデータと自動震源決定システムによる震源とp波の到着時刻のデータを用いてモーメントテンソル解を自動的に決定するシステムを開発した.自動震源決定システムで求められたp波の到着時刻を基にしてp波部分の波形の切り出しを行い,また,自動震源決定システムで求められたマグニチュードから期待される卓越周波数を計算し,その周波数を中心周波数とするフィルターで波形を処理し,震源時間関数と変位波形を求めるようになっている.このような処理を施すことにより,海岸からある程度離れたM56程度の地震ならば,まったく人間が介在しなくても10分以内に,かなり良くモーメントテンソル解が求められることがわかった.今回の手法は点震源と遠方近似を用いているため厳密ではないが,津波予報の第一報のためには十分役に立つと思われる。
温度圧力環境下における結晶質岩不連続面の透水性経時変化のメカニズム解明

本研究では,温度・拘束圧を制御し,結晶質岩である花崗岩不連続面の透水実験を実施し,透水特性の経時変化に及ぼす影響を定量評価した.特に透過水のpH(鉱物溶解条件)および不連続面形状が及ぼす影響について検討した.また,透過水への溶出物質の定量分析,不連続面のSEM観察, EDX分析により不連続面の微視構造の変化を把握し,メカニズムを考察した.本研究では,温度・拘束圧を制御し,結晶質岩である花崗岩不連続面の透水実験を実施し,透水特性の経時変化に及ぼす影響を定量評価した.特に透過水のpH(鉱物溶解条件)および不連続面形状が及ぼす影響について検討した.また,透過水への溶出物質の定量分析,不連続面のSEM観察, EDX分析により不連続面の微視構造の変化を把握し,メカニズムを考察した.熱水貯蔵システムや放射性廃棄物地層処分では地下岩盤空洞の長期性能評価が重要な課題となる.これらに施設では,空洞を熱源として周辺岩盤に非定常の温度分布が生じ,それに伴う熱応力も発生する.特に結晶質性の硬岩では,不連続面が水理学・力学的な弱面になることが予想されるため,不連続面内の流体の流れを時間的かつ空間的に把握することは重要な課題の一つである.研究の全体構想は,不連続面内での力学-化学相互作用現象の中でも,特に温度応力条件に依存する不連続面内の接触部および間隙の自由表面溶解・沈殿現象のモデルを構築することにある,その中でも本研究では,拘束圧下において温度条件を変化させ,単一不連続面を有する結晶質岩石の透水実験を行い,透過水中に溶解する元素量の同定,不連続面表面の微視観察による溶解後に沈殿物として生成している二次鉱物の同定などにより,温度圧力環境下における結晶質岩不連続面の透水性経時変化のメカニズムを解明しようとするものである.本年度は(1)温度および拘束圧を制御し,結晶質岩である花崗岩不連続面の透水実験を実施し,透水特性の経時変化に及ぼす温度および拘束圧の影響を定量評価した.それと同時に(2)透過水への溶出物質の定量分析(ICP発光分光分析),不連続面のSEM観察,EDX分析により不連続面の微視構造の変化を把握し,メカニズムを考察した,また,(3)現象論モデルによる溶出機構を考察し,温度および拘束圧による影響の定量評価を試みた.熱水貯蔵システムや放射性廃棄物地層処分では地下岩盤空洞の長期性能評価が重要な課題となる.これらに施設では,空洞を熱源として周辺岩盤に非定常の温度分布が生じ,それに伴う熱応力も発生する.特に結晶質性の硬岩では,不連続面が水理学・力学的な弱面になることが予想されるため,不連続面内の流体の流れを時間的かつ空間的に把握することは重要な課題の一つである.研究の全体構想は,不連続面内での力学-化学相互作用現象の中でも,特に温度応力条件に依存する不連続面内の接触部および間隙の自由表面溶解・沈殿現象のモデルを構築することにある.その中でも本研究では,拘束圧下において温度条件を変化させ,単一不連続面を有する結晶質岩石の透水実験を行い,透過水中に溶解する元素量の同定,不連続面表面の微視観察による溶解後に沈殿物として生成している二次鉱物の同定などにより,温度圧力環境下における結晶質岩不連続面の透水性経時変化のメカニズムを解明しようとするものである.本年度は(1)温度および拘束圧を制御し,結晶質岩である花崗岩不連続面の透水実験を実施し,透水特性の経時変化に及ぼす温度および拘束圧の影響を定量評価した.特に透過水のpHが及ぼす影響を検討した.同時に昨年度に引き続き(2)透過水への溶出物質の定量分析(ICP発光分光分析),不連続面のSEM観察,EDX分析により不連続面の微視構造の変化を把握し,メカニズムを考察した.また,(3)概念モデルによる溶出機構を考察し,温度および拘束圧による影響の定量評価を試みた.熱水貯蔵システムや放射性廃棄物地層処分では地下岩盤空洞の長期性能評価が重要な課題となる.これらに施設では,空洞を熱源として周辺岩盤に非定常の温度分布が生じ,それに伴う熱応力も発生する.特に結晶質性の硬岩では,不連続面が水理学・力学的な弱面になることが予想されるため,不連続面内の流体の流れを時間的かつ空間的に把握することは重要な課題の一つである.研究の全体構想は,不連続面内での力学-化学相互作用現象の中でも,特に温度応力条件に依存する不連続面内の接触部および間隙の自由表面溶解・沈殿現象のモデルを構築することにある.その中でも本研究では,拘束圧下において温度条件を変化させ,単一不連続面を有する結晶質岩石の透水実験を行い,透過水中に溶解する元素量の同定,不連続面表面の微視観察による溶解後に沈殿物として生成している二次鉱物の同定などにより,温度圧力環境下における結晶質岩不連続面の透水性経時変化のメカニズムを解明しようとするものである.本研究では,(1)温度および拘束圧を制御し,結晶質岩である花歯岩不連続面の透水実験を実施し,透水特性の経時変化に及ぼす温度および拘束圧の影響を定量評価した.特に透過水のpHが及ぼす影響(鉱物溶解条件),ならびに不連続面形状が及ぼす影響について検討した,また,(2)透過水への溶出物質の定量分析(ICP発光分光分析),不連続面のSEM観察,EDX分析により不連続面の微視構造の変化を把握し,メカニズムを考察した.さらに,
ヘッジホグ経路を介した去勢抵抗性前立腺癌メカニズムの解明

以前、我々はホルモン感受性前立腺癌細胞株におけるHedgehog経路について、腫瘍細胞はLigand(Shh、Dhh、Ihh)を産生し、間質を介した経路(Paracrine)を介して腫瘍増殖に関わっていることを確認し報告した。そのため、去勢抵抗性前立腺癌およびEnzalutamide抵抗性前立腺癌においても同様の傾向がみられると想定し、まず既存の去勢抵抗性前立腺癌細胞株(PC3、DU145)を用いてHedgehog経路のLigand(Shh、Dhh、Ihh)の発現をWestern blottingを用いて確認を行った。次に去勢抵抗性前立腺癌細胞株のHedgehog経路抑制(TAK-441、Cyclopamine)による腫瘍増殖抑制効果について、まず癌細胞株単独培養での効果をMTT cell growth assaykitを用いて確認した。また、Hedgehog経路の抑制効果についても蛋白レベルはWestern blottingを用いて、mRNAレベルはRT-PCRを用いて確認を行った。結果、去勢抵抗性前立腺癌細胞株においても腫瘍細胞自身はHedgehog経路を介して腫瘍細胞は増殖しておらず、間質細胞を介した腫瘍増殖経路(Paracrine)の可能性が高いと考えられた。このことは、去勢抵抗性前立腺癌においてもHedgehog経路抑制が治療効果を認める可能性があることを示唆しており重要な発見であると考えられる。Enzalutamide抵抗性前立腺癌細胞の樹立については、マウスの皮下移植モデルを用いるが腫瘍細胞生着の問題から、本年度での腫瘍細胞の樹立は困難であった。そのため、今後の実験をスムーズに行うため、既存のEnzalutamide抵抗性前立腺癌細胞株を使用し、今後の実験を行っていくことも検討している。去勢抵抗性前立腺癌については単独培養での実験系が終了したため、今後は前立腺の間質細胞との共培養での腫瘍増殖効果およびHedgehog経路抑制による抗腫瘍効果についてin vitroでの実験を行う予定である。また、去勢抵抗性前立腺癌細胞株はホルモン感受性前立腺癌に比べ転移能が高いと考えられる。そのため、去勢抵抗性前立腺癌細胞株においてはHedgehog経路の細胞浸潤能および遊走能に対する影響の検討(Migration assay、Wound healing assay)を追加する予定である。また、遊走能への影響が確認できた場合は、去勢抵抗性前立腺癌細胞株を転移能が高い細胞株であるPC3-Mを加えることを検討する。

そのため、今後の実験をスムーズに行うため、既存のEnzalutamide抵抗性前立腺癌細胞株を使用し、今後の実験を行っていくことも検討している。以前、我々はホルモン感受性前立腺癌細胞株におけるHedgehog経路について、腫瘍細胞はLigand(Shh、Dhh、Ihh)を産生し、間質を介した経路(Paracrine)を介して腫瘍増殖に関わっていることを確認し報告した。そのため、去勢抵抗性前立腺癌およびEnzalutamide抵抗性前立腺癌においても同様の傾向がみられると想定し、まず既存の去勢抵抗性前立腺癌細胞株(PC3、DU145)を用いてHedgehog経路のLigand(Shh、Dhh、Ihh)の発現をWestern blottingを用いて確認を行った。次に去勢抵抗性前立腺癌細胞株のHedgehog経路抑制(TAK-441、Cyclopamine)による腫瘍増殖抑制効果について、まず癌細胞株単独培養での効果をMTT cell growth assaykitを用いて確認した。また、Hedgehog経路の抑制効果についても蛋白レベルはWestern blottingを用いて、mRNAレベルはRT-PCRを用いて確認を行った。結果、去勢抵抗性前立腺癌細胞株においても腫瘍細胞自身はHedgehog経路を介して腫瘍細胞は増殖しておらず、間質細胞を介した腫瘍増殖経路(Paracrine)の可能性が高いと考えられた。このことは、去勢抵抗性前立腺癌においてもHedgehog経路抑制が治療効果を認める可能性があることを示唆しており重要な発見であると考えられる。Enzalutamide抵抗性前立腺癌細胞の樹立については、マウスの皮下移植モデルを用いるが腫瘍細胞生着の問題から、本年度での腫瘍細胞の樹立は困難であった。去勢抵抗性前立腺癌については単独培養での実験系が終了したため、今後は前立腺の間質細胞との共培養での腫瘍増殖効果およびHedgehog経路抑制による抗腫瘍効果についてin vitroでの実験を行う予定である。また、去勢抵抗性前立腺癌細胞株はホルモン感受性前立腺癌に比べ転移能が高いと考えられる。そのため、去勢抵抗性前立腺癌細胞株においてはHedgehog経路の細胞浸潤能および遊走能に対する影響の検討(Migration assay、Wound healing assay)を追加する予定である。また、遊走能への影響が確認できた場合は、去勢抵抗性前立腺癌細胞株を転移能が高い細胞株であるPC3-Mを加えることを検討する。
初期近代英国演劇におけるキルケ神話の表象に関する考察

3)初期近代英国演劇に関する分析と並行して実施しているHenry Iden, _The Circes_のテクスト編集については、大英図書館所蔵の二冊の刊本(ともに1557年出版)の異同の照合をパラテクストに関する部分まで行うと共に、本翻訳の基となったイタリア語オリジナルである、Giovan Battista Gelli, _La Circe_本文との照合も実施した。加えて注釈の作成を本格的に開始し、本年度末にはテクストの最後まで一応この作業を行うことを得た。今後、本テクスト作成に関する助言を得ているUniversite Paul-Valeryの編集チームと連絡を取りながら、テクスト本文ならびに注釈の確定作業を進めることになる。4)本研究の成果に一部基づいて実施した、アン・ブレア著『情報爆発』の翻訳(住本規子、正岡和恵との共訳)が出版された。前年度に実施できなかった大英図書館におけるリサーチを本年度は三度に分けて実施することができ、前年度若干の遅れをみていたThe Circes_テクストの整理、注釈を進めることができた。次年度は当初の予定通り、_The Knight of Malta_に研究の中心を移し、過去二年間に主として検討してきたFletcherの戯曲作品ならびに他の初期近代演劇との比較における分析を進め、あわせて、現在に至るまでのキルケ神話の展開と書き直しについて、多角的な考察を進めていく。これと並行して_The Circes_の編集作業を続行する。本年度は、John Fletcher, The Tamer Tamedを研究の中心に置き、この劇におけるキルケ神話の表象について、William ShakespeareのThe Taming of the Shrew、The Merry Wives of Windsorなどとの比較における分析を試み、この成果を、'Circean Wives and Blending of Myths in The Merry Wives of Windsor'として口頭発表した。本発表では、女性登場人物たちが男性登場人物の姿を様々に変える様相をキルケ神話と重ね合わせながら分析し、特に、その中でフォールスタフが魔女に変装させられることに注目した。さらに、この劇のサブテクストとして従来から指摘されてきたアクテオン神話との混交について考察をした。あわせて、Henry Iden, Circeの本文校訂を進め、この著作の初期刊本の2つのヴァリアントを比較しながら、本文テクストの整理を行い、これについては概ね完成し、引き続き注釈の作成を始めている。校務等の日程により、国内外の図書館における資料収集に十分な時間が取れなかったため、テクスト本文分析に若干の遅れが出ている。平成30年度は、この年度の中心的な研究対象となるBonducaと併せて、平成29年度の主たる分析対象であったThe Tamer Tamedの分析を行い、両者の比較、ならびに、他劇作家との比較まで研究を進展させる。平成29年度は校務等の日程により、予定していた国内外での資料収集に十分な時間が取れなかったため、その分をあわせて平成30年度に実施することを計画している。国内、海外におけるリサーチに予想したほどの日数を取ることができず、また、図書等参考文献の選定、購入に十分な時間を取ることができなかったため。
ガラス上における歪み擬似単結晶SiGeの創製と薄膜トランジスタの高速化

本研究では、ガラス上における歪み擬似単結晶SiGeの創製と薄膜トランジスタの高速化を目的として研究を推進した。結晶方位の制御されたSiGe結晶を形成する手法、及びSiGe半導体上への歪みエピタキシャル成長を検討した。更に、SiGe薄膜トランジスタの要素プロセスを検討し、S/D電極をシリサイド接触とした高速薄膜トランジスタの作製プロセスを構築した。本研究では、ガラス上における歪み擬似単結晶SiGeの創製と薄膜トランジスタの高速化を目的乏して研究を推進する。本年度は第1年度として、非晶質SiGe薄膜/Al薄膜/ガラス基板の積層構造における層交換成長(AIC成長)法を用い、SiGe擬似単結晶を形成するプロセスを検討した。Al薄膜堆積後に長時間の大気中放置(6080min)を行って界面酸化膜を形成した場合、低Ge濃度域(x<0.5)では試料表面の全体でSiGe/Al層を構成する各層が一様に位置関係を交換し、(111)方向に優先配向したSiGe層が実現するが、高Ge濃度域(x≧0.5)では、長時間熱処理を行っても局所的な層交換にとどまることを明らかにした。形成層の結晶組織を詳細に検討し、AIC成長の阻害要因がGe濃度の上昇に伴うSiGe層の自然核発生の促進にあることを明らかにした。更に、成長様態をGe濃度と界面酸化膜厚の関数として系統的に整理し、3つの成長様態が発現することを明らかにすると共に、その機構をモデル化し、Al堆積後の大気中放置時間を適正化することにより界面酸化膜厚を制御して全Ge濃度域で大粒径(≧20μm)かつ均一なAIC成長を実現した。以上の結果、SiGeのAl誘起層交換成長が全Ge濃度域で可能となった。本研究では、ガラス上における歪み擬似単結晶SiGeの創製と薄膜トランジスタの高速化を目的として研究を推進する。本年度は第2年度として、非晶質SiGe薄膜/Al薄膜/ガラス基板の積層構造における層交換成長(AIC成長)法を用い、SiGe擬似単結晶を形成するプロセスを高度化した。ガラス基板上にAl膜をスパッタリング法により堆積後、同一真空チャンバ中で酸素暴露(パラメータ:圧力、暴露時間)を行った。その後、非晶質SiGe膜(膜厚:100nm,Ge濃度:50100%)を堆積し、熱処理(300450°C)を行ってAl誘起固相成長を進行させた。SiGe成長層の粒径、配向性、歪み量を電子顕微鏡法、X線回折法、ラマン散乱分光法を用いて評価し、これらのデータをGe濃度及び酸素暴露時間(Al203膜厚)の関数として整理する事により、歪み緩和し、かつ方位が揃ったSiGe結晶(粒径:30μm)をガラス上に形成するプロセス指針を明らかにした。以上の結果、Al誘起層交換成長法によるSiGeの方位制御が可能となった。本年度は最終年度として、非晶質SiGe薄膜/Al薄膜/ガラス基板の積層構造における層交換成長(AIC成長)法を高度化し、結晶方位の制御されたSiGe結晶を形成する手法、及び結晶方位の制御されたSiGe上への歪みエピタキシャル成長を検討した。その後、非晶質SiGe膜(Ge濃度:50100%)を堆積し、熱処理(300450°C)を行ってAl誘起固相成長を進行させた。SiGe成長層の粒径、配向性、歪み量を電子顕微鏡法、X線回折法、ラマン散乱分光法を用いて詳細に評価したところ、Ge濃度の増加につれ、ランダムなバルク核発生が顕著化するとの課題に遭遇したが、試料構造(SiGe/Al膜厚)の適正化により、配向制御性の向上を実現した。更に、絶縁膜上に形成したSiGe仮想基板上へのホモエピタキシャル成長を検討した。成長層の格子定数及び結晶性を詳細に評価し、成膜条件を適正化する事により結晶性の極めて良好なエピタキシャル成長を実証した。上記と並行し、仮想基板フリーな歪み導入プロセスを実現する為、応力印加膜を用いた局所歪み技術も検討し、高い格子歪み(≧1%)の導入を実現した。
消化器癌における転移の分子機構の解明とその制御

転移は癌患者にとっては最も脅威的な存在である。この癌の浸潤・転移のステップには細胞外基質の破壊と浸潤、そして血管新生が最も強く関与しているが、その機序についてはまだ十分理解されているとはいえず、宿主側の微小環境も大きく関与しているものと思われる。我々は転移成立に関与するマトリックスメタロプロテアーゼと血管新生因子に注目し、癌転移モデルや臨床材料を使用してその機序解明と制御についての検討を行った。我々は既に胃癌細胞より産生されるMT1-MMPの高発現し、腫瘍間質に存在するMMP-2の活性化に関与し、基底膜破壊に関与することを確認している。更にMMP-7も胃癌(分化型癌)や大腸癌の転移促進に寄与することが判明した。一方血管新生因子についてもVEGFや腫瘍間質(マクロファージなど)に存在するPD-ECGF, TGF-alphaなどがVEGFの発現を昂進し、転移促進に相乗的作用を有することを示した。臨床的にも術前に胃癌の生検材料を用い、MMP-2,VEGF, TGF-alph, E-cadherinなど転移関連遺伝子をISH(in situ mRNA hybridization)を用い検討したところ転移などの悪性度と相関すること、転移の予知が可能であることなどが判明し、臨床応用可能な意義ある所見であった。また大腸癌の腫瘍先進部に特異的に発現するMMP-7はベーターカテニン(beta-catenin)の活性化によって誘導されることを見出し、臨床材料を用いて悪性度と相関することを発表し、注目を集めた。最近の知見ではベーターカテニンの活性化はMMP-7などの基底膜破壊に関与していることが判明し、特に大腸癌では腫瘍再発や予後不良の一因になることが判明した。治療実験としてポリアミン阻害剤であるDMFOはアポトーシスを誘導するとともに血管新生を抑制することを転移モデルを使って証明した。このようにMMP阻害剤や血管新生抑制剤、あるいはその他の分子標的治療が腫瘍の増殖を止め、かつ副作用もコントロールされ、今後の癌治療の主流になりうるものと考えられる。消化器癌の転移能(metastatic potential)を知るべく転移に深く関わっている細胞外基質(MMPs,TIMPs)および血管新生の立場から研究を進めてきた。その結果、MMP familyの内胃癌組織内でのMMP-2,MT1-MMPの共発現しているものではその殆どが静脈侵襲陽性であり、血行性転移との関連が注目された。またMMP-7(matrilysin)は、胃癌(分化型)および大腸癌に高発現し、転移との関連を示唆するものであった。最近、大腸癌において癌浸潤先端部で特異的に活性化されたβ-cateninがMMP-7の発現誘導介して癌の悪性度を高め、独立した予後因子でることを証明した。一方、胃癌、大腸癌の血管新生に関しても、癌細胞から産生されるvascular endothelial growth factor(VEGF)、そのレセプターであるKDR、更には癌浸潤細胞、主にマクロファージからから産生されるPlatelet-derived endothelial cell growthfactor(PD-ECGF)が血管新生に大きく関与していることを発表してきた。これらの転移関連分子を制御する治療実験としてa-Difluoromethylornithine(DMFO,ポリアミン阻害剤、血管新生抑制作用を有する)の有効性を確認しており、次年度は抗VEGF抗体を始めとした抗転移薬による転移抑制実験の成果を発表する。

これらの転移抑制剤は、細胞増殖や転移を制御するcytostaticな作用を有し、直接的殺腫瘍効果よりも腫瘍増殖の停止、転移予防の目的としたtumor dormancy therapy (仮眠療法)を視野にいれた治療法の開発を目指している。消化器癌の転移能(metastatic potential)を知るべく、転移に深く関わっている細胞外基質分解酵素(MMPs, TIMPs)および血管新生の立場からの研究を進めてきた。その結果、MMP familyの内胃癌組織内でのMMP-2, MT1-MMP-2の共発現しているものではその殆どが静脈侵襲陽性であることを見出し、血行性転移との関連が注目された。さらにMMP-7(matrilysin)は胃癌(分化型)、大腸癌に高発現していた。最近遺伝子診断分野との共同研究で大腸癌の腫瘍先進部に特異的に発現するMMP-7はβ-カテニンの活性化により誘導されることを見出し、臨床材料で悪性度と相関することを発表した。一方、胃癌、大腸癌の血管新生に関しては癌細胞から産生されるVEGF、そのレセプターであるKDR、更には癌浸潤細胞、主にマクロファージから産生されるPD-ECGFが血管新生に大きく関与していることを発表してきた。これらの転移関連分子を制御する治療実験としてDMFO(血管新生抑制剤)や抗VEGF抗体の有効性を確認しており、今後抗転移薬の転移抑制実験を計画している。臨床的には低用量化学療法、免疫療法による生存期間の延長(Time to progression ; TTP)を目指し、実験的にはマウス担癌モデルを用いた実験系で、血管新生抑制剤、悪液質の改善による延命効果を確認した。この低用量化学療法は、半永久的に血管新生を抑制とアポトーシスを誘導することが立証され(Folkman, Kerpelら)、metronomic chemotherapyとして世界的にも注目されている。今後も腫瘍増殖や転移を制御するcytostaticな薬剤を用い、Tumor dormancy therapyの確立を目指す。。本研究は、癌転移の成立機序に関する研究、中でも浸潤,転移に深く関わるマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)とそのインヒビッター(TIMP),血管新生とその制御、癌悪液質の病態解明、癌病態とサイトカインネットワーク機構の解析と治療への応用を目的とし、今後もこれらの基礎研究の成果を臨床応用へ向けて円滑な移行(from bench to bed)を目指すものである。まず消化器癌の転移能を知るべく、転移に深く関わっている細胞外基質分解酵素(MMPs)および血管新生の見地からの研究を進めてきた。その結果は、既報のごとく、MMP familyのうちMMP-2,MT1-MMPは胃癌組織に、MMP7は高分化胃癌や大腸癌組織に高発現し、血行性転移との関連が示唆された。とくに大腸癌に発現するMMP-7は、β-cateninの関与が大きく関与することが研究で明らかとなった。また血管新生因子についてはVEGFやそのレセプターであるKDRが癌の悪性度や癌転移と高い相関を示した。その結果に基づいて転移を予知する手段として胃生検材料を用いて転移関連遺伝子(EGFR, bFGF, VEGF, MMP-2,
画期的な低温心筋保護療法の開発:迷走神経刺激による再潅流傷害の制圧

(1)Triphenyltetrazolium chloride染色を用いて再灌流後心筋梗塞の面積を検討しました。迷走神経を刺激したラットでは心筋梗塞は有意に小さくなりました。(2)Luciferase assayを用いて心筋のエネルギーを測定しました。迷走神経を刺激したラットでは心筋のエネルギーが多く保存されました。(3)Westernblottingでは細胞生存率の指標となるAkt and Bcl-2タンパク質の発現は迷走神経の刺激により上方制御しました。2.Development of In Situ Langendorff Perfused Heart Model: In vivoモデルでは心筋の機能を測定する事ができませんので迷走神経の刺激により増加された心筋の機能を測定するために新たなin situ Langendorff Perfused Heart Model開発しました。このモデルを用いてリアルタイムで虚血または再灌流による変更する心筋の機能を測定することができます。結論:今回私たちは迷走神経刺激の詳細なメカニズムを調べるために新たな実験モデルを開発しました。今後の研究ではこのモデルを用いてさらに詳細studyを考えています。
倫理的価値観の神経基盤を探る：自由と平等に関する脳機能イメージング研究

採用最終年度にあたる本年度は、昨年度までに得られた研究成果の総括として、受入研究者である松元健二教授とともに2本のレビュー論文を執筆・出版した。第一のレビュー論文は1)社会的平等の評価・処理に関わる神経基盤を扱ったこれまでの脳機能イメージング研究を概説し、2)今後「結果の平等」と「機会の平等」の脳内処理過程の差異を研究していくことの重要性を述べたもので、「Neuroscience Research」誌に掲載された。第二のレビュー論文は、「選択の機会の平等」をめぐる議論について、政治哲学や経済学的な背景にも触れつつ自身の脳機能イメージング研究の内容を紹介したもので、「臨床神経科学」誌に掲載された。採用最終年度に自身の研究成果を土台としたレビュー論文を執筆することは、研究計画申請時に設定していた目標のひとつであり、この3年間で当初の研究計画はおおむね期待通りに達成できたといえる。一方、「機会の平等」の神経基盤を別の角度から調べるために、行動経済学のアプローチを取り入れた新たな実験デザインを開発し、大学生12名に対して予備的な実験を実施した。その結果、「機会の平等あり」条件と「機会の平等なし」条件の比較において仮説通りの方向に行動上の違いがみられたものの、条件間の差は有意ではなく、実験デザインや参加者への教示を工夫する必要があると思われる。この研究トピックに関しては来年度以降も引き続き取り組む予定である。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、"自由"や"平等"という倫理的・哲学的な価値観が、人間の脳内でどのように表現されているかを明らかにすることを目標としている。具体的には、「選択の自由」および「機会の均等」の概念に注目し、これらの価値が脳内でどのように形作られているかを機能的磁気共鳴画像化法(fMRI)を使用して調べている。本年度は、2人のプレイヤー(実際に脳活動計測を受ける実験参加者と"サクラ"のペア)が社会的な状況下で選択をおこなう実験課題を用いて、「選べる選択肢の数」によって規定される選択の自由度の高さおよび機会の平等さと脳活動の関係を解析した。20名の大学生に対してfMRI実験を実施したところ、脳内の"報酬系"と呼ばれる部位において興味深い結果が得られた。第一に、報酬系の一部である線条体では、(サクラが選べる選択肢の数とは無関係に)実験参加者自身が選べる選択肢の数が多くなるほど脳活動が大きくなることが見いだされた。第二に、報酬系の別の部位である前頭前野腹内側部では、実験参加者自身とサクラの2者間で選べる選択肢の数の差が小さいほど脳活動が大きくなることが見いだされた。これらの知見は、線条体において「選択の自由」の価値が、前頭前野腹内側部において「選択の機会の平等」の価値がコードされていることを示唆するものである。先行研究では、自己と他者の間での金銭的報酬の分配において「結果の平等」が報酬系を賦活させることは知られていたが、「機会の平等」に着目した脳科学的研究はこれまでに全く存在していなかった。しかし、現実の人間社会においては、「機会の平等」は「結果の平等」と同等に、あるいは時にそれ以上に重視されている。したがって、本研究は「平等」や「公平」という倫理的価値観をより広い次元から捉えるための視点を提供するものであり、脳科学と他の学問領域の融合を推進することにも貢献すると期待される。採用第2年度目にあたる本年度は、初年度に引き続き「選択の機会の平等」に関する脳機能イメージング実験のデータ解析をおこなった。初年度の解析では局所的な脳活動の増減のみを扱っていたが、本年度は離れた脳領域間の機能的結合(functional connectivity)を調べるためのpsycho-physiological interaction (PPI)という解析に取り組み、局所的な脳活動増減の結果をより補強する解析結果を得た。投稿した論文は2014年4月2日に「Journal of Neuroscience」誌に受理され、採用2年度目末までに「選択の機会の平等」に関する実験の結果を論文にまとめるという研究開始当初の目標をおおむね達成することができた。また本年度6月から米国カリフォルニア工科大学にて在外研究をおこない、Colin Camerer教授の指導のもと、経済学の理論を取り入れたより洗練されたデザインを用いて「機会の平等」の神経基盤を明らかにするための脳機能イメージング実験の準備を進めている。また、上記の脳機能イメージング実験において、自己の「選択の自由」の度合いにどの程度価値を置くかの個人差が、「一般性自己効力感尺度」という心理学尺度の得点と相関することが見出された。これを受けて、心理学的特性の個人差と脳構造の関係を調べることができるvoxel-based morphometry (VBM)という手法を使用し、「一般性自己効力感」の脳構造基盤を健常大学生54名のデータをもとに解析した。その結果、「一般性自己効力感尺度」の得点の個人差が扁桃体や中前頭回の灰白質体積と相関するという知見が得られ、研究成果を第43回北米神経科学大会で発表した。

第二のレビュー論文は、「選択の機会の平等」をめぐる議論について、政治哲学や経済学的な背景にも触れつつ自身の脳機能イメージング研究の内容を紹介したもので、「臨床神経科学」誌に掲載された。採用最終年度に自身の研究成果を土台としたレビュー論文を執筆することは、研究計画申請時に設定していた目標のひとつであり、この3年間で当初の研究計画はおおむね期待通りに達成できたといえる。一方、「機会の平等」の神経基盤を別の角度から調べるために、行動経済学のアプローチを取り入れた新たな実験デザインを開発し、大学生12名に対して予備的な実験を実施した。その結果、「機会の平等あり」条件と「機会の平等なし」条件の比較において仮説通りの方向に行動上の違いがみられたものの、条件間の差は有意ではなく、実験デザインや参加者への教示を工夫する必要があると思われる。この研究トピックに関しては来年度以降も引き続き取り組む予定である。26年度が最終年度であるため、記入しない。当初の研究計画において2年目に実施する予定であった、「選択の自由」と「機会の平等」の両方を同時に扱う実験を1年目である本年度に実施・完了することができたため。当初の研究計画において設定されていた「採用2年目末までに"選択の自由"と"機会の平等"に関する研究結果を論文にまとめる」という目標を、平成25年度末の時点でほぼ達成できていたため。「選択の自由」にどの程度の価値を置くかの個人差が、どのような個人特性や脳内プロセスに由来するのかを検討する。また、共同研究先であるカリフォルニア工科大学との連携をさらに密接にし、日米での「選択の自由」に対する価値観の違いが脳活動や行動にどのように反映されているかを実験的に明らかにする。現在、行動経済学のパラダイムを利用して"機会の平等"に対する人々の反応を調べる実験課題の準備を進めている。最終年度にあたる平成26年度は、米国のカリフォルニアエ科大学においてこの課題を使用した行動実験とfMRI実験を実施する予定である。
E1Aエンハンサー結合性転写因子の構造と機能

1.研究目的:アデノウイルスが細胞に感染した時、最初に転写されるE1A遺伝子の転写調共機構を明かにすることを目的に、E1Aエンハンサー配列に特異的に結合する細胞因子E1A-Fの構造と機能の解析を行った。2.研究成果:λgt11HeLa細胞cDNAライブラリーを用い、E1Aエンハンサー配列をプローブとしてSouth-Western法を試みた結果、このプローブに特異的に結合するクローンを得た。このクローンのcDNAの塩基配列は、転写因子として注目を集めている。etsoncogenefanilyと非常に高いホモロジーを示し、その領域はDNA結合に必要なETS-domainに相当した。このcDNAをプローブとして用い、HeLa細胞中に約2.5kbのmRNAがNorthern法で検出され、アデノウイルスの感染に伴いその量は増加した。さらに,1)E1A-FはマウスのPE3(PolyomavirusEnhancerActivator3)と非常にホモロジーが高いこと。2)ElA-Fは上波系や線維芽細胞系で発現しているものの、血球系の細胞で発現していないこと。3)AlternativeAplicingを示す少なくとも3種類のcDNAがとれており、そのうちの1つに対応するmRNAは約1.5kbで、各種細胞で、かつ大量に発現していること。4)ElA-Fが結合配列特異的な転写活性化能を示すこと等が明らかになった。3.考察:我々は、ElA-Fがアデノウイルスの増殖および細胞のがん化の際に中心的な役割を果たすElAの転写調節に重要であると考えているが、実際にElA遺伝子の転写にどのようにかかわっているのかを明かにすることが今後の課題である。そこで、ElAプロモーターに及ぼす影響をElA-F発現ベクターを用い解析する。またubiquitouslyに発現するElA-F関連mRNAがコードする蛋白の構造を明らかにし、その機能を解析したい。
抵抗血管周囲神経機能に及ぼす抗高血圧薬長期投与の影響

8週齢高血圧自然発症ラット(SHR)を用い、各種抗高血圧薬を飲料水に溶解して与え7週間投与した。抗高血圧薬としてカルシウム拮抗薬(Ca拮抗薬;nicardipine,amlodipine)、アンジオテンシン(A)変換酵素(ACE)阻害薬;enalapril,temocapril)、AII受容体拮抗薬(TCV-116)、血管拡張薬(hydralazine)を選択した。15週齢時に麻酔下に頚動脈血圧を測定した結果、抗高血圧薬投与群のいずれにおいても有意な血圧下降が観察された。次にこれらの抗高血圧薬長期投与ラットの摘出腸間膜動脈灌流標本を作製し、その灌流圧を血管緊張度変化として測定した。経壁電気刺激による交感神経性血管収縮反応はCa拮抗薬,ACE阻害薬,AII受容体拮抗薬投与群では無処置SHRに比較して小さかったが、血管拡張薬投与群では著明な変化は観察されなかった。交感神経伝達物質noradrenaline(NA)の神経性遊離はCa拮抗薬、ACE阻害薬投与群で抑制されていた。これらの結果、Ca拮抗薬、ACE阻害薬、AII受容体拮抗薬の長期投与は交感神経伝達を抑制することが確認された。次に、経壁電気刺激によるCGRP含有血管拡張性神経(CGRP神経)性の血管弛緩反応はACE阻害薬およびAII受容体拮抗薬投与群では無処置SHRに比較して有意に大きかった。しかし、Ca拮抗薬と血管拡張薬投与群では変化は見られなかった。神経刺激によるCGRPの遊離はACE阻害薬投与群において有意に大であった。acetylcholine(ACh)による血管内皮細胞依存性の血管弛緩反応はACE阻害薬、AII受容体拮抗薬投与群では大であったが、Ca拮抗薬与群では小さかった。SHR脊髄後根節のCGRPmRNA発現量はWKYよりも減少していたが、抗高血圧薬のいずれも減少したSHRのCGRPmRNA発現量に影響しなかった。以上の結果、ACE阻害薬、AII受容体拮抗の長期投与はCGRP神経機能および血管内皮細胞機能を促進する作用があることが認められた。その機序としてCGRP神経伝達機構の促進が考えられる。抗高血圧薬としてカルシウム拮抗薬(Ca拮抗薬; nicardipine,amlodipine)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬; captopril,temocapril)、血管拡張薬(hydralazine)を選択した。15週齢時に麻酔下に頸動脈血圧を測定した結果、抗高血圧薬投与群のいずれにおいても有意な血圧下降が観察された。経壁電気刺激による交換神経性血管収縮反応はCa拮抗薬およびACE阻害薬投与群では無処置SHRに比較して小さかったが、血管拡張薬投与群では著明な変化は観察されなかった。交感神経伝達物質noradrenaline(NA)の神経性遊離はACE阻害薬投与群で抑制されていた。これらの結果、ACE阻害薬の長期投与は交感神経伝達を抑制することが明らかとなった。