hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
加圧・減圧下の薬物動態に関する研究：ダイビング中の血中薬物濃度の変化をとらえる

本研究は、ダイビングに伴う加圧・減圧の影響による薬物の体内動態の変化の有無を評価する基礎研究である。生後約8週のBALB/cマウスに2g/kgのエタノールを腹腔内投与し+5気圧(水深50mの水圧に相当)の加圧・減圧負荷を加えて血中エタノール濃度を測定し、加圧・減圧負荷によるエタノール代謝の変化について評価を行った。実験群はA群「加圧状態で死亡させ、加圧時の薬物状態を観察する群」とB群「加圧・減圧後に規定時間生存させた後のエタノール代謝を観察する群」とし、それぞれコントロール群と比較した。A群:エタノール投与後、速やかに加圧を開始して30分間+5気圧を維持した後、加圧槽に一酸化炭素を送気して死亡させた。その後、速やかに減圧して採血して分析を行った(n=5)。B群:エタノール投与後、速やかに+5気圧に加圧して60分間加圧状態を維持した後、速やかに減圧して、大気圧下でエタノール投与後75分、90分、120分、180分、210分後で経時的に採血を行い、薬物分析を行った(n=5)。A群では、加圧群の平均血中エタノール濃度は2.17mg/ml(SD±0.12)、コントロール群は2.13mg/ml(SD±0.09)であり、明らかな有意差を認めなかった。B群では、加圧・減圧群の血中エタノール濃度には個体差があるものの平均値でみると、計測開始時点から直線的にエタノール代謝が進み、投与後180分では全例で0mg/mlとなり、コントロール群と有意差はなかった。一方、代謝が遷延しているような結果を示す個体もあり、加圧・減圧の影響を受けている可能性もある。今回負荷した+50気圧、60分間の加圧・減圧負荷は、加圧・減圧に強いマウスにとっては減圧症を発症する負荷とならなかった可能性がある。今後は、加圧時間の延長や頻回の加圧・減圧負荷を加えて加圧減圧に伴う薬物動態の変化を観察していきたい。所属機関の変更に伴って、本研究の主たる実験装置である加圧・減圧装置を専門業者と連携の上で移送し、適切な環境の元、転落防止措置などを講じた場所に設置した。再設置した加圧・減圧装置を実際に稼働させて、安全稼働の状況を確認し、加圧・減圧速度の調整ならびに高圧の維持などの諸条件について、微調整を必要とする実験が行えるレベルにまで精度を上げるよう調整した。また、各種分析機器についても、前所属機関で使用していた機器と、新所属機関にある機器とが異なっており、機器条件の設定を一から検討することが必要であった。まず平成27年度の研究実施計画の「負荷される加圧・減圧に伴うアルコールの体内動態について検討する」ための実験として、使用するアルコール分析装置(ガスクロマトグラフ)を本実験に最低な分析条件に再設定した。さらに、本研究では実験モデルとしてマウスを使用する予定である。実験に適しているのはマウスであるが、マウスから採取できる血液量は少なく、経時的な採血を行うことから、可能な限り少ない血液量で分析を行う必要がある。そのために、限界量の血液を用いて、安定かつ十分な精度のアルコール分析ができる条件を検討した。その結果、ガスクロマトグラフのカラムならびにサンプル容器に改良を加えることで、通常のアルコール分析に使用する血液の1/10の量である100&#181;Lの血液で十分な精度での安定したアルコール分析の条件を構築した。また、加圧・減圧負荷に伴うガス体の体内動態を検討するための指標として、血中の一酸化炭素濃度の変化を測定するための機器条件を設定した。その安定性と精度について検討を行い、実験に応用できるレベルを確認した。平成28年4月1日付で研究代表者の所属機関が変更となったため、実験装置ならびに実験条件について、初期段階からの再設定が必要であった。薬物分析機器についても前施設で使用していたものと仕様が異なっているため、新たに本実験に適した条件を検討して設定することが必要であった。以上の理由により、実験の前提となる準備に時間を要したために、当初の計画よりは若干遅れざるを得ない状況となった。申請者らはこれまでの研究でダイビング死亡では高齢者のシニアダイバーがハイリスクであり、ダイビング中に既存疾患が悪化、発症することによって死亡事故に繋がるパターンが多いことを報告している。シニアダイバーの既存疾患が海中で悪化する原因のひとつとして、ダイビングに伴う加圧・減圧負荷の影響によって、服用中の薬物の体内動態が変化することで薬理作用が変化する可能性を検討している。ダイビング中の加圧・減圧によって薬理作用が減弱したり、あるいは増強することによって既存疾患のコントロールが効かなくなれば、水中で急変する理由が説明できることになると考えている。本研究では実験動物モデルを用いて加圧、減圧によって体内に投与した薬物の動態が変化するか否かについて明らかにすることを目的としている。まずは、装置の安定性と加圧減圧の調整が確認され、実験モデルに薬物の投与を行う段階となっている。検体試料が比較的少量であっても安定した結果が得られ、分析方法が確立されているアルコールについての分析を行っている。現段階では試験段階であるが、実験動物モデルとしてのマウスから十分量の採血が得られない問題点を解決する必要がある。実験動物を増やす、あるいは測定点を少なくするなどして効率的なデータ収集を検討中である。

実験機器や分析条件は整っているので、今後は人海戦術的に学生や大学院生、実験助手の手を借りて急ピッチで実験を進行させ、結果が出せると考えている。初年度、申請者が所属を異動したため、実験機器や実験環境を整えるためにかなりの時間と労力が必要となった。実験開始までに概ね1年の遅れが生じ、徐々にペースを上げているところではあるが当初の実験計画よりも実施が遅れている状況である。申請者らはこれまでの研究でスキューバ・ダイビング中に突然死する症例の多くが初心者の高齢者ダイバーであることを明らかにしている[Ihama Y, et.al. Scuba-diving related deaths in Okinawa, Japan, from 1982 to 2008. Leg Med. 2008;10(3):119-24.]。初心者のシニアダイバーがダイビング中の死亡事故を起こすハイリスクである理由として、ダイビングに伴う身体負荷が元来ダイバーが持っている既存疾患を増悪させることは理論的に納得できる。実際に、ダイビング中の心疾患、循環器系疾患が死亡事故の原因となったと判断されるものは少なくない。一方で、ダイビング中の加圧・減圧さらには浮上後の血管内に生じる気泡が、服用中の薬物の体内動態に変化を及ぼす可能性も考えられる。高齢者の多くは内服薬を常用していることが多く、その薬物の代謝が変化すれば薬効が減弱したり、あるいは増強されることで既存疾患に悪影響を及ぼすことは十分に考えられる。本研究では、動物実験モデルを用いて、ダイビングを再現した加圧・減圧負荷による薬物代謝の変化について明らかにすることを目的としてる。申請者の所属が、研究初年度に変更となり、新たな環境で実験機器や実験環境を整えるためにかなりの時間が必要となった。特に、ダイビング環境を再現させるための加圧・減圧装置を沖縄から横浜に運ぶ手続きが煩雑であり、実質的に初年度は本格的な実験ができない状況であった。その後、実験室の確保や装置の整備、点検を経て、実験動物を用いて徐々にデータを出している状況であるが、当初の予定から比較すると若干の研究推進の遅れがあることは否定できない。本研究は、ダイビングに伴う加圧・減圧の影響による薬物の体内動態の変化の有無を評価する基礎研究である。生後約8週のBALB/cマウスに2g/kgのエタノールを腹腔内投与し+5気圧(水深50mの水圧に相当)の加圧・減圧負荷を加えて血中エタノール濃度を測定し、加圧・減圧負荷によるエタノール代謝の変化について評価を行った。実験群はA群「加圧状態で死亡させ、加圧時の薬物状態を観察する群」とB群「加圧・減圧後に規定時間生存させた後のエタノール代謝を観察する群」とし、それぞれコントロール群と比較した。A群:エタノール投与後、速やかに加圧を開始して30分間+5気圧を維持した後、加圧槽に一酸化炭素を送気して死亡させた。その後、速やかに減圧して採血して分析を行った(n=5)。B群:エタノール投与後、速やかに+5気圧に加圧して60分間加圧状態を維持した後、速やかに減圧して、大気圧下でエタノール投与後75分、90分、120分、180分、210分後で経時的に採血を行い、薬物分析を行った(n=5)。A群では、加圧群の平均血中エタノール濃度は2.17mg/ml(SD±0.12)、コントロール群は2.13mg/ml(SD±0.09)であり、明らかな有意差を認めなかった。
磁性アタッチメントの補綴臨床応用に関する研究

新しい範疇に属する義歯の維持装置として、永久磁石の吸引力を応用した磁性アタッチメントを開発したが、これは小型でどの歯にも適用出来るサイズでありながら、600gfの維持力を発揮する高性能なものである。また口腔内環境においても、長期間の物理・化学的安定性を有し、200例を起える我々自身の臨床試用においても、その安全性及び有用性が確認された。本磁性アタッチメントは「マグフィット600」なる商品名で平成3年に厚生省の医療用具としての認可を得、同年夏より市販されたが、現在この種のものでは世界最高の性能を備えたものとして、多くの臨床現場で活用されている。磁性アタッチメントの適応症を明確にし、その臨床使用の具体的指針を得るための本研究も、各種の基礎・臨床実験により、磁性アタッチメントの多くの力学的特性が明らかになったため、一般臨床医に対する具体的活用法を明示することが可能となった。その内容は「磁性アタッチメント-磁石を利用した新しい補綴治療-」なる書名で単行本として集約し、平成3年12月に出版したが、現在多くの臨床医のマニュアルとして好評を得ている。磁性アタッチメントの総合的評価に関しては、今後に待つ部分が少なく無いが、最終年度の模型実験の結果から見て、従来の各種維持装置と比較して優れた機能性を示している。現在我々は、インプラント義歯や有髄歯への適用も含め、磁性アタッチメントのより一般的な利用法を検討しており、その多くは既に臨床試用の段階にある。また、アタッチメント自体についても、さらに小型で強力なものを目指した検討も進めているが、将来、伝統的な義歯の基本形態をも変えうる可能性を秘めた手段であると確信している。既に我々は円盤状の希土類磁石を26ーCr磁性ステンレスで被覆したキャップ型の磁性アタッチメントを開発、報告して来た。しかし、口腔内の限られたスペ-スでこの種のものを安定して活用するにはより一層の小型化と腐食し易い磁石本体のシ-ルをより完全にする必要があった。しかし、磁石から極限に近い性能を引き出すには、従来の様な試行錯誤によるアプロ-チでは限界があるため、有限要素法による三次元磁場解析(JMAGー-クステ-ション利用)を行なった。その結果従来のキャップ型に対し、直方体の磁石を縦にして、これを両側より磁性ステンレスで峡んだ、いわゆるサンドウィッチ型がはるかに高性能であることが判明した。この解析結果に基いて、外径4.2×3.2×3.1mmの新しいタイプの小型高性能磁性アタッチメントを開発した。この新型は全体を非磁性ステンレスの薄板で完全に被い境界面にはレ-ザ-炉接を導入して完壁なシ-ルを行なったものである。このため強度試験、各種耐食試験。耐食性は優れ、ラット、兎を使った動物実験によっても破壊、錆の発生生体組織傷害性等は全く観察されず、口腔内での利用に関する各種要件を十分満たしているものである事が確認された。現在海外で市販されている4種類の磁性アタッチメントを取り寄せ、これらについても同様に耐食性の検討を行なったが、いずれも程度の差こそあれ、口腔内での安定性に欠けるものであった。また性能については、それぞれの維持力をアタッチメントの体積で除した数値で比較したところ、新型アタッチメントは18.6g/mm^3、圧倒的に優れた性能を有するものであることが示された。これらの所見については既に日本補綴歯科学会、日本顎顔面補綴学会、International Warkshop on Rare-Earth Magnets and Their Application等において発表した。前年度までの実績としての、高性能磁性アタッチメントの開発とそれに関する各種基礎実験の結果については、各種学会発表と共に、日本応用磁気学会誌、および日本補綴歯科学会誌に投稿した。また、この磁性アタッチメントの製品化を目指して、臨床的な使用デ-タ-も収集中であるが、既に100を越える症例においてその安定性および有用性を確認している。

これは厚生省に対する医用器具認可申請の臨床治験も兼ねたものである。本年度に予定された基礎実験として、現在、以下の実験を遂行中である。下顎両側犬歯残存の光弾性模型にオ-バ-デンチャ-を作製し、支台歯にはサンドイッチ型磁性アタッチメント、根面キャップ、Oーringアタッチメント、Bear attachmentをそれぞれ組み込み、第一大臼歯部に030Kgfの連続荷重を行い、支台歯および顎堤部の応力分布の状態をスチ-ルカメラとビデオカメラによって連続的に記録した。この時の義歯の動きは3台のレ-ザ-変位計によって記録した。それぞれの維持装置に対する、作業側荷重時と平衡側荷重時、また、垂直荷重と側方荷重時など実験項目が多様なため、未だデ-タの整理は完了していないが、磁性アタッチメントは他の維持装置と比較して、支台歯や顎堤部に合理的な荷重分布をしているものと見られる。また、従来この種の実験において、ビデオカメラによる連続的な応力変化を観察したものは見られないが、この方法によって、義歯機能時の応力分布の変化が極めて明瞭に観察出来ることが確認された。有限要素法を用いた3次元磁場解析とレ-ザ-容接法の導入に加え、耐食性と磁気特性の双方に優れた本目的のために特殊なステンレス鋼を開発して利用した結果、極めて小型で高性能な独自の磁性アタッチメントを開発することが出来た。その詳細に付いては日本補綴歯科学会誌に、基礎的検討および臨床的検討として報告した。また、本アタッチメントを新しい医療器具としての厚生省認可を得るために、徳島大学歯科部補綴学教室の協力を得て、臨床治験を行い、その結果に付いても既に日本補綴歯科学会雑誌に発表した。それらの各種基礎・臨床的検討の結果、本磁性アタッチメントは臨床要件に十分耐える新しい維持装置として、歯科補綴の臨床で広く活用可能であることが確認された。この磁性アタッチメントを備えた有床義歯の力学的挙動を見るために、光弾性模型を用いた荷重実験を行い、支台歯と粘膜部の応力分布の様相をビデオに記録して連続的な様相を詳細に観察した。この解析は現在未だ完了していないが、現時点での所見としては、磁性アタッチメントは従来の維持装置であるOーringやstud attachment、それにクラスプ等と比べほぼ同様な力学的挙動を示すものであると考えられる。即ち、磁性アタッチメントは、従来の機械的維持装置とほぼ同様な考え方に基づいた臨床利用が可能であると思われる。今後、この光弾性試験をより詳細に押し進めると共に、有限要素法による力学的解析も加え、磁性アタッチメント義歯の設計原則をより明瞭にしたいと考えている。
多次元複素ユ-クリッド空間の有理型周期関数の研究

多次元複素ユ-クリッド空間の有理型周期関数の周期は、多次元複素ユ-クリッド空間の粗な部分群となる。したがって、有理型周期関数は多次元複素ユ-クリッド空間を粗な部分群で割った商空間上の有理型関数となる。したがって我々の目的の有理型関数の研究は,可換な複素リ-群の研究と一致する。可換な複素リ-群は,複素ユ-クリッド空間を粗な部分群で割った商空間と同型となる性質から、複素ト-ラス上のスタイン多様体をファイバ-とするファイバ-バンドルの構造をもつことがわかる。そこで先ず、このようなファイバ-バンドルでは、コホモロジ-を計算するために、特殊なDolbeault同型が存在することを証明した。この同型定理を用いると、先の商空間の正則形式に対するコホモロジ-の計算が、すべての場合に、出来ることを示した。この結果、正則形式に対するコホモロジ-は、粗な部分群の数論的性質で決定されることを明らかにした。ここで用いた、特殊なDolbeault同型定理は、一般の多様体を底空間にし、ファイバ-がスタイン多様体となるような、局所自明なファイバ-空間に一般化されることを証明した。この一般化を用いて、複素リ-群のコホモロジ-の計算を完成した。この結果によると、複素リ-群の部分群で、複素ユ-クリッド空間を粗な部分群で割った構造をもつ特定の部分群が全体の複素解析的構造を決定していることがわかった。現在これらの研究を直線来やバンドルに値をもつコホモロジ-の計算に、応用可能かどうか研究中である。又これらの成果は、セ-ルの予想が肯定的である場合と否定的である場合の判定にも利用出来ると思われ、現在検討中である。
骨芽細胞におけるビオプテリンとNO産生調節系に関する分子薬理学的研究

骨芽細胞様細胞(MC3T3-E1細胞)において、炎症性サイトカイン(IL-β(100U/ml)+TNF-α(1ng/ml)+IFN-γ(200U/ml))が、誘導型NO合成酵素(iNOS)およびGTP-シクロヒドロラーゼ(GTP-CH)のmRNAを共発現させることを見いだし、このサイトカインによるiNOSおよびGTP-CHの両者の遺伝子発現にNF-χBおよびAP-1が関連していることを転写因子の阻害剤を用いて薬理学的に明らかにした。更にこの共発現の生理的意義を検討したところ、共発現した酵素の最終産物であるBH4およびNOが細胞の増殖に関して相反する作用を有していることを認めた。すなわち、BH4(セピアプテリンから誘導)による細胞増殖の促進およびNO(S-nitroso-N-acetyl-D,L-Penicillamineから生成)による細胞増殖の抑制現象である。さらに、BH4はNOにより誘導される細胞内の核DNAの断片化を防御した。これらの結果から、iNOSおよびGTP-CH酵素の最終産物はアポトーシスに対して相反する作用を示し、結果として細胞増殖に対しても相反する生理学的役割を有することを示した。そこで次に、この様なBH4およびNOによる生理作用が、炎症性サイトカイン刺激後の細胞において認められるか否か検討した。その結果、サイトカインは細胞内のBH4およびNO量を共に用量依存的に増大させること、高用量においてはNO量の増大が著しいことを観察した。DNAフラグメンテーションを指標にしたアポトーシスおよび細胞増殖の抑制は高用量のサイトカイン刺激後に観察された。この高用量のサイトカインにより生理的に生じたアポトーシスは細胞内に発生したNOを消去する薬剤(Carboxy-PTIO)あるいは細胞内のBH4量を増加させる薬剤により抑制された。これらの結果より、炎症性サイトカインが細胞増殖/アポトーシスに対して相反する生理作用を有するBH4およびNOの生成に影響を及ぼし、その生成バランスの調節が細胞増殖/アポトーシスなどに影響を及ぼしている可能性を示した。骨代謝に関わる一酸化窒素(NO)の生理作用およびその産生調節機構について検討している途上、マウス頭頂骨由来の骨芽細胞様細胞(MC3T3E1)、ヒト骨肉腫由来の骨芽細胞様細胞(SaOS-2,HOS,MG-63)およびヒト骨芽細胞(Sam-1)において誘導型NO合成酵素(iNOS)およびGTP-シクロヒドロラーゼI(GTP-CH)のmRNAの共発現現象を見い出した。本年度は、iNOSおよびGTP-CHの共発現機構を解明するため、TNF-α,IFN-γおよびIL-1処理時の培養骨芽細胞様細胞におけるこれら遺伝子発現の時間経過、転写因子およびその共発現の生理的意義を検討した。以上の知見より、現段階において、GTP-CH遺伝子の発現はiNOS遺伝子の発現により生成されるNOのアポトーシスから細胞を保護するために生じていると解釈される。前年度の研究において、炎症性サイトカイン(IL-β(100 U/ml)+TNF-α(l ng/ml)+IFN-γ(200 U/ml))が、骨芽細胞様細胞(MC3T3-E1細胞)において、誘導型NO合成酵素(iNOS)と同様GTP-シクロヒドロラーゼ(GTP-CH)のmRNA発現を共誘導することを観察し、サイトカインによるiNOSおよびGTP-CHの両者の遺伝子発現にNF-χBおよびAP-1が関連していること、共

発現した酵素の最終産物であるBH4およびNOが細胞増殖に関しては相反する作用を有しており、BH4(セピアプテリンから誘導)による増殖促進およびNO(S-nitroso-N-acetyl-D,L-penicillamineから生成)による増殖抑制を観察した。さらに、BH4はNOにより誘導される細胞内の核DNAの断片化を防御した。これらの結果から、iNOSおよびGTP-CH酵素の最終産物はアポトーシスに対して相反する作用を示し、結果として細胞増殖に対しても相反する生理学的役割を有することを示した。本年度の研究では、この様なBH4およびNOによる生理作用が、炎症性サイトカイン刺激後の細胞において如何なる動態をもたらしているか検討した。その結果、サイトカインは細胞内のBH4およびNO量を共に用量依存的に増大させること、高用量においてはNO量の増大が著しいことを観察した。DNAフラグメンテーションを指標にしたアポトーシスおよび細胞増殖の抑制は高用量のサイトカイン刺激後に観察された。この高用量のサイトカインにより生理的に生じたアポトーシスは細胞内に発生したNOを消去する薬剤(Carboxy-PTIO)あるいは細胞内のBH4量を増加させる薬剤により抑制された。以上の結果より、炎症性サイトカインが細胞増殖/アポトーシスに対して相反する生理作用を有するBH4およびNOのバランスを調節する作用を有しており、そのバランスの崩れにより、細胞増殖/アポトーシスなどに影響を及ぼしている可能性を示した。
メタロチオネインを利用した癌化学療法及び放射線療法における効果増強

(1)昨年度に引き続きメタロチオネイン(MT)の合成誘導が制癌剤の発癌性に及ぼす影響を観察した.その結果,シスプラチン(CDDP)またはメルファランの投与(投与は最初の2カ月間のみ行いその4か月後の発癌率を測定)により全てのマウス肺に発癌が認められたが,この制癌剤による腫瘍発生率は昨年度の予備検討結果と同様に亜鉛の前投与によって顕著に減少し、さらにビスマスの前投与によって有意な減少が観察された.このときの肺のMT濃度は、合成誘導剤である亜鉛またはビスマスの投与期間中(最初の2か月)は有意に高値を示したが投与中止後は未処理のマウスと有意差は認められなかった.これらの結果から、少なくとも肺のMT濃片が制癌剤投与期間中高く維持されていれば発癌抑制効果が得られると考えられる.(2)MT合成を阻害する薬物を検索した結果、シスタチオナ-ゼ阻害剤であるpropargy1glycine(PPG)が亜鉛によるMTの誘導合成を阻害することが判明した.担癌マウスに亜鉛を投与して癌組識中のMT濃度を増加させるとこの癌細胞はCDDPに対して強い耐性を示すようになるが、亜鉛投与前に予めPPGを投与しておくことによってこのCDDPに対する耐性が認められなくなった.また、CDDPの用量規制毒性として知られている腎毒性(BUN値の上昇を指標とした)はMT合成誘導剤である亜鉛の前投与によって著しく軽減されたが、PPGはこの亜鉛の示すCDDPの腎毒性軽減効果にはほとんど影響を与えなかった.これは、PPGが亜鉛による腎臓中MTの合成誘導に影響を与えることなく癌組識中MTの合成誘導を抑制するためと考えられる.(1)昨年度に引き続きメタロチオネイン(MT)の合成誘導が制癌剤の発癌性に及ぼす影響を観察した.その結果,シスプラチン(CDDP)またはメルファランの投与(投与は最初の2カ月間のみ行いその4か月後の発癌率を測定)により全てのマウス肺に発癌が認められたが,この制癌剤による腫瘍発生率は昨年度の予備検討結果と同様に亜鉛の前投与によって顕著に減少し、さらにビスマスの前投与によって有意な減少が観察された.このときの肺のMT濃度は、合成誘導剤である亜鉛またはビスマスの投与期間中(最初の2か月)は有意に高値を示したが投与中止後は未処理のマウスと有意差は認められなかった.これらの結果から、少なくとも肺のMT濃片が制癌剤投与期間中高く維持されていれば発癌抑制効果が得られると考えられる.(2)MT合成を阻害する薬物を検索した結果、シスタチオナ-ゼ阻害剤であるpropargy1glycine(PPG)が亜鉛によるMTの誘導合成を阻害することが判明した.担癌マウスに亜鉛を投与して癌組識中のMT濃度を増加させるとこの癌細胞はCDDPに対して強い耐性を示すようになるが、亜鉛投与前に予めPPGを投与しておくことによってこのCDDPに対する耐性が認められなくなった.また、CDDPの用量規制毒性として知られている腎毒性(BUN値の上昇を指標とした)はMT合成誘導剤である亜鉛の前投与によって著しく軽減されたが、PPGはこの亜鉛の示すCDDPの腎毒性軽減効果にはほとんど影響を与えなかった.これは、PPGが亜鉛による腎臓中MTの合成誘導に影響を与えることなく癌組識中MTの合成誘導を抑制するためと考えられる.
アデノシンデアミナーゼ阻害による関節リウマチの新規治療法開発

抗リウマチ薬メトトレキサートは細胞外アデノシン濃度を上昇させ、アデノシン受容体を介したシグナルが抗リウマチ作用を担うと報告されているが、詳細な作用機序は不明である。我々は、アデノシン分解酵素アデノシンデアミナーゼ(ADA)が関節リウマチ(RA)患者の関節液・滑膜細胞で高活性であるため内因性の細胞外アデノシン濃度低下によりアデノシン受容体を介した抗炎症作用がRA患者で減弱していること、さらにヌクレオシドトランスポーター阻害剤を関節炎ラットに全身投与し、アデノシンの細胞内への取り込みを阻害して細胞外アデノシン濃度を上昇させることにより関節炎が抑制されることを報告した。そこでADA阻害薬による新規RA治療のための基礎研究として関節炎モデルを用いてアデノシン分解抑制が関節炎に与える効果を検討した。Lewisラットにアジュバントを皮下投与し関節炎を誘導し、ADA阻害薬FR242685を右後踵部に連日投与した。関節炎誘導群では血中ならびに関節液中アデノシンの低下があったがADA阻害薬投与によりいずれも正常レベルまで回復した。また副作用は観察されず、アデノシンが正常レベルを越えないことが副作用を誘導しないという点で重要であることが示唆された。次いで関節炎に対する効果を検討したところ、血中アデノシンが正常化したことから予想される様に、ADA阻害薬投与群は非投与群に比べ投与局所のみならず全身の(1)関節腫脹の抑制、(2)骨破壊の抑制、(3)関節腔狭窄の抑制、(4)滑膜増殖および炎症細胞浸潤の抑制を認めた。さらにADA阻害薬投与群では非投与群と比較して関節局所のIL-6、RANKLのmRNA発現が有意に抑制され、これらがADA阻害薬投与に基づく関節局所アデノシンの増加による関節炎・骨破壊抑制機序の一つと考えられた。これらのことからADA阻害薬は理想的な新規リウマチ薬の候補と考えられる。メトトレキサートは細胞外アデノシン濃度を上昇させ、アデノシン受容体を介したシグナルが抗リウマチ作用を担うと報告されているが、詳細な作用機序は不明である。一方我々は、アデノシン分解酵素アデノシンデアミナーゼ(ADA)が関節リウマチ患者の関節液・滑膜細胞で高活性であり、内因性の細胞外アデノシン濃度低下により、アデノシン受容体を介した抗炎症作用が減弱していること、ヌクレオシドトランスポーター阻害剤をアジュバント関節炎モデルラットに全身投与し、アデノシンの細胞内への取り込みを阻害して細胞外アデノシン濃度を上昇させることにより関節炎が抑制されることを報告した。そこでADA阻害薬によるアデノシン分解抑制がリウマチ関節炎に与える効果を、ラット関節炎モデルを用いて検討した。Lewisラットにアジュバントを皮下投与し関節炎を誘導し、ADA阻害薬FR242685をラット右後踵部に連日投与した。まず関節液中のアデノシン量を測定したところ、関節炎誘導群ではアデノシンの低下があり、ADA阻害薬投与により有意な回復を認めた。次いで関節炎に対する効果を検討したところ、ADA阻害薬投与群は非投与群に比べ(1)関節腫脹の抑制、(2)骨破壊の抑制、(3)関節腔狭窄の抑制、(4)滑膜増殖および炎症細胞浸潤の抑制が認められた。さらにADA阻害薬投与群では非投与群と比較して、関節局所のIL-6、RANKLのmRNA発現が有意に抑制され、これらがADA阻害薬投与に基づく関節局所アデノシンの増加による関節炎・骨破壊抑制機序の一つと考えられた。

我々は、アデノシン分解酵素(ADA)が関節リウマチ患者の関節液・滑膜細胞では高活性で、内因性の細胞外アデノシン濃度低下によりアデノシン受容体を介した抗炎症作用が減弱していることを見出したことから、ADA阻害薬を用いた新規RA治療のための基礎的研究として関節炎モデルを用いてアデノシン分解抑制が関節炎に与える効果を検討した。Lewisラットにアジュバントを皮下投与して関節炎を誘導し、ADA阻害薬FR242685を右後踵部に連日投与した。FR242685投与による副作用は観察されなかった。関節炎誘導群では血中ならびに関節液アデノシンの低下があったがADA阻害薬投与によりどちらも正常レベルまで回復した。ここで正常レベルを越えないことが副作用を誘導しないという点で極めて重要な知見であることが示唆された。関節炎に対しては、血中アデノシンが正常化したことから予想される様に、投与局所のみならず全身の関節炎の抑制を理学的にも病理組織学的にも認めた。これらのことからADA阻害薬は理想的な新規リウマチ薬の候補と考えられる(論文準備中)。さらにアデノシンの抗リウマチ効果をin vivoで検討・確認するためにADA欠損マウスを用いた実験を開始したが、ADA欠損マウスのみならず同系の野生型マウス(同胞)も、予備的実験において抗コラーゲン抗体カクテルによる強力な関節炎誘導に対して抵抗性であった。これはマウスの遺伝子背景が関与していると考えられることから、戻し交配による遺伝的背景の変換を計画中である。
疲労の古典的条件付けとその成立に関与する脳内物質の検索

本研究の目的は、ラットを用い、中枢性疲労の古典的条件づけを試み、その成立によって、脳内に疲労または疲労感の発現に関与する神経回路が存在することを示し、さらに、条件づけの成立に関与する物質を同定することである。腹腔内に送信器を留置し、テレメトリーシステムで体温、および自発活動量の持続的測定が可能なラットに、1日30分間の制限飲水(9:3010:00)を2週間以上行い、制限飲水に慣れさせた。ラットを2群にわけ、Paired群には、トレーニング日に水の代りにサッカリン水を与え、その直後にPoly I:C(1mg/kg)を腹腔内投与した。Unpaired群は、通常通り水を与えてPoly I:Cを投与した。Poly I:C投与後、両群で体温が一過性に上昇し、自発活動量はその後2日間は低下した。その後、トレーニング日の4日後をテスト日とし、Paired群に水の代わりにサッカリン水を与えたところ、体温が一過性に有意に上昇し、その後自発活動量の低下が約1日間観察された。一方、Unpaired群にも、サッカリン水を与えたが、発熱、および自発活動量の低下は観察されなかった。従って、発熱とともに、活動量の低下が条件づけされたと考えられた。条件づけを学習したラットに、テスト日のサッカリン水投与直前に、セロトニン受容体1Aアゴニストを投与すると、サッカリン水による体温上昇、および活動量の低下が阻害された。また、あらかじめ前頭前野に刺入しておいた透析チューブで細胞外液を回収し、in vivoマイクロダイアリシス法でセロトニン濃度を測定したところ、条件付け時にセロトニン濃度が低下していることが明らかになった。以上から、Poly I:Cによる条件付けにおいて、セロトニン系の関与が示唆された。本年度は、Poly I : Cの腹腔内投与を無条件刺激(US)に、サッカリン水を条件刺激(CS)にして、UCSによる活動量の低下が、CSによって誘発されるか否かを検討した。ラットの腹腔内に送信器を留置し、テレメトリーシステムで体温、および自発活動量を持続的に測定した。すべてのラットに1日30分間の制限飲水(9:3010:00)を2週間以上行い、制限飲水に慣れさせた。トレーニング日にラットを2群にわけ、Paired群には、水の代りにサッカリン水を与え、その直後にPoly I : C (1mg/kg)を腹腔内投与した。Unpaired群は、通常通り水を与えてPoly I : Cを投与した。Poly I : C投与後、両群で体温が一過性に上昇し、自発活動量はその後2日間は低下した。トレーニング日の4日後をテスト日とし、Paired群に水の代わりにサッカリン水を与えたところ、体温が一過性に有意に上昇し、その後自発活動量の低下が約1日間観察された。これまで、発熱の条件づけは、すでに報告があったが、疲労の条件づけは報告がない。今後、条件づけに関与する脳内生理活性物質について、まずセロトニン系の関与を検討する予定である。
がん治療における放射線の時間的線量配分と制癌剤併用効果に関する研究

(1)腫瘍細胞の生死を予知する為の一連の先行指標、すなわちNMRimaging(MR1)(Gd-DTPA)による腫瘍血流動態の定量、NMR.spectroscopy(MRS)(^<31>P)による腫瘍・組織細胞の代謝状態の測定(以上いずれも非侵襲的方法である)、また組織PO_2の白金ニードルタイプのセンサーによる測定(これは従来のガラス電極に比べヒトへの応用が可能と考えられる)、さらに、Biopsyを伴うがFlow cytometryによるCell growthkineticsと照射効果の解析(BUdR抗体を使用したS期細胞の同定、及び染色体分析)、DNABreskageやMicronucleiによる腫瘍・正常組織細胞の生死予知法の開発が進められた。また(2)llypoxic fractionやreoxygerationのgrowth delay及びlung colony法による生物学的な解析も進んだ。(3)正常組織の後発障害(宿主反応)の先行指標開発(4)分割照射や制癌剤併用の原理の解析のための、ヒト腫瘍細胞スフェロイドモデルの開発、及び(5)分化誘導剤併用効果の解析、(6)分割照射(一次巣原発腫瘍又は二次巣の治療照射)の転移への影響の研究が進行した。がん転移に及ぼす照射の影響に関しては(1)局所(原発)腫瘍照射の場合、(2)二次巣となる正常組織(例えば肺)が照射された場合、(3)形成されつつある二次腫瘍巣(その周辺正常組織を含め)の照射及び、(4)低線量全身照射の場合について実験が計画、遂行されつつある。本研究は、いくつかのマウス腫瘍系やヒト臨床例を含めた実験研究で、完成に少なくとも5ー6年以上の長期を、覚悟しなければならないプロジェクトを含む。それ故、厳選された仮説と実験プランが重要である。一方、研究の進展について人手の不足による制限も厳しく感じられる。
ベクトル束のモジュライの研究

最近の研究で楕円ファイバー構造を持つ曲面上のベクトル束のモジュライ空間はよい性質を持ち、またかなり有用である事が分かってきた。例えばアーベル曲面上の階数2のベルトル束がなすモジュライ空間の場合、アーベル曲面を楕円曲線の直積に変形することにより、ベッチ数を計算できることがわかっている。今年度は階数が一般の場合にモジュライ空間の既約性や双有理的構造を調べた。特にそのことからデルペソ曲面上の単純なトーションフリー層のモジュライ空間の既約性を示した。既約性は半安定層のモジュライ空間の局所分解性や普遍族の存在性とも関係があり、意味のある事と思われる。また第一チャーン類に関するある条件のもと、モジュライ空間の有理性を示すことができた。この事実を示すことが、楕円ファイバー構造を持つ場合を扱ったひとつの動機となっている。更にアーベル曲面上のモジュライ空間の場合には第一チャーン類に関するある条件のもとピカ-ル群やアルバネ-ゼ写像を決定できた。この結果自体は線織面の場合の結果から予想できるものであるが、逆に線織面の場合の定式化が一般性をもつことを示唆しており意味のある事である。さて今度はアーベル曲面上のベクトル束をさらに詳しく解析するつもりである。アーベル曲面やK3曲面の場合はフーリエ-向井変換という重要な操作があるので、それとの関連も調べたい。なお階数を一般にするのは、フーリエ-向井変換では階数はそんなに意味があるものではなく、向井ベクトルの長さのみが本質的な量だからである。
強迫性障害患者とその家族に対する統合的介入モデルの構築

強迫性障害(以下OCD)患者13名に対して、週1回12-16週間の曝露反応妨害法を中心とした認知行動療法を実施したところ、OCD症状とうつ症状が有意に改善した。またOCD患者の家族用マニュアルを用いた家族介入を実施したほか、専門職向けに、OCDに対する治療法の研修や国際セミナーを実施し、OCDの治療や研究に関する最新の情報を提供した。OCD患者家族の巻き込まれ尺度と家族機能尺度日本語版を、原著者の許可を得て作成している。今後はこれらの尺度を用いて患者家族の実態調査を行い、より有効な家族支援について検討を重ね、OCD患者に対する包括的な支援を提供することが期待される。本研究の目的は、OCD治療に対する第一選択として提示されている曝露反応妨害法を実施し、その安全性と有効性を明らかにするとともに、OCD患者家族に対する実態調査と介入研究を実施することにより、統合的で有効な新しい治療モデルを構築することにある。平成25年度には、以下の研究を実施した。1.臨床研究においては、同意を得られた16名のOCD患者に対してERPを実施し、このうち8ケースが終了した。前年度からの終了ケースも含めた13ケースでは、OCD症状を評価するY-BOCS(Yale-Brown Obsessive Compulsive Disorder)と、うつ症状を評価するBDI(Beck Depression Inventory)がいずれも有意に改善した。これまでの知見を踏まえて作成した家族用マニュアルを用いて、家族への介入を実施した。2.OCDの情報提供においては、専門職を対象にしたOCDに対する認知行動療法に関する研修を6回実施したほか、専門職向け一日ワークショップを1回実施した。また国際OCD財団(International OCD Foundation)から海外講師4名を招聘し、東京と京都に於いて、専門職向けの国際セミナーを開催するなど、OCDの治療や研究に関する最新の情報を提供した。3.OCD患者家族の巻き込まれ尺度(FAS)と、OCD患者家族の家族機能評価尺度(OFF)の日本語版作成については、各々のバックトランスレーションに関して、原著者から同意を得ている。強迫性障害(以下OCD)は難治性の精神障害で、家族を巻き込み、家族機能を低下させることでも知られている。本研究の目的は、OCD治療に対する第一選択として提示されている曝露反応抑制法(以下ERP)を実施し、その安全性と有効性を明らかにするとともに、OCD患者を抱える家族に対する実態調査と介入研究を実施することにより、患者本人だけでなく、OCD患者への介入を含めた統合的で有効な新しい治療モデルを構築することにある。本研究で得られた家族の巻き込まれの実態や家族機能に関するデータにより、OCD治療やその研究に寄与する有益なツールを提供できるほか、OCDの重症化への予防や良好な予後、家族機能の回復に大きく貢献できる治療モデルを提供できる。今年度はOCDに関する情報提供のベースとなるウェブを立ち上げたほか、専門職を対象としたOCDに対する認知行動療法に関する研修を6回実施し、OCDの情報提供を行った。また研究代表者が国際OCD財団(International OCD Foundation)を訪問し、OCDの最新情報の提供や今後の連携を図るために、関係者との協力体制を構築した。臨床研究においては、同意を得られた13名のOCD患者に対してERPを実施した。このうち終了した7ケースでは、患者のOCD症状を評価するY-BOCS(Yale-Brown obsessive Compulsive Scale)が有意に改善した。さらに、OCD症状への患者家族の巻き込まれや、患者への対応ポイントを掲載した家族用資料を作成し、家族向けに心理教育を実施した。また、OCD患者家族の巻き込まれ尺度(FAS)とOCD患者の家族機能尺度(OFF)の日本語版作成に関して、FAS、OFFそれぞれの原著者から許可を得て翻訳を実施し、バックトランスレーションを完了した。強迫性障害(以下OCD)に関するウェブを立ち上げ、患者やその家族向けにOCDの症状や治療、患者への介入ポイント、推薦資料などの情報を掲載した。また治療者向けに、国際OCD財団が発行するニュースレターを翻訳し、専門情報を掲載した。専門職向けの研修として、OCDに対する認知行動療法に関する研修を6回実施し、曝露反応抑制法(以下ERP)や薬物療法、OCDに関わる家族の影響などを紹介した。さらに、OCDの最新情報の提供や今後の連携を図るために国際OCD財団との協力体制を構築した。OCD患者家族の巻き込まれ尺度(FAS)と、OCD患者の家族機能尺度(OFF)の日本語版作成に関して、FAS、OFFそれぞれの原著者から許可を得て翻訳を実施した。現在バックトランスレーションが完了し、原著者が確認中である。来年度の日本語版標準化に向けて、FASとOFFを実施する機関が決定している。以上の実績を踏まえ、当初の計画どおり研究はおおむね順調に進展していると評価した。

OCDの患者家族への介入を含めた統合的で有効な新しい治療モデルの構築に向けて、引き続きOCD情報の発信や収集を行い、家族の巻き込まれ尺度日本語版、家族機能尺度日本語版の標準化や、家族介入プログラムの臨床試験を実施する。現在OCD患者家族の巻き込まれ尺度(FAS)と、OCD患者の家族機能尺度(OFF)の日本語版を作成しており、次年度の研究費は、両尺度のバックトランスレーション担当者への謝金として使用予定である。
工学知識の経験的理解のためのメディアデザイン

体験を通して工学的な知識を理解すること、確認することを目的に、展示物やワークショップなどを開発した。21_21 DESIGN SIGHT企画展「動きのカガク展」に学術協力として参加し、工学的知識の経験的理解の実践を行った。この企画展に関連して、機構を組み立てて理解する「機械の素」ワークショップを行った。そして工学知識の理解をメディアによって促進する目的で、NHK教育番組の10minボックス「TAKE TECH」の制作に技術監修として参加した。特に模型を使ってモノの動作原理やうまく動かすための工夫を理解できるように説明し、視覚的に理解しやすくなるメディアデザインを行った。本年度はデジタルファブリケーション技術を用いて容易に複製できる方法で機構を製作することを検討した。工学知識の経験的理解のために実際に触れられるモノをデザインすることを目的として、メカニズムの事典を参照し、組立が容易であること、パラメトリックな設計ができることなどの観点から機構を選択した。そして選択した機構を試作するために、大学院生を対象として、レーザーカッターでの加工ができる環境でワークショップを行った。描画した部品をすぐに組み立てられることで機構の実験がしやすくなることを確認するとともに、レーザーカッターの性質から平面状の部品が多くなるので対偶の作り方に工夫を要することも確認した。レーザーカッターで加工しやすい対偶の作り方を見つけることは来年度以降の課題である。工学的知識の応用という点から、機能要素を含む実用的な機械を対象とした試作を行った。具体的にはベルトを使った動力伝達機構を想定して、デジタルファブリケーションを活用して展示用のターンテーブルを組み立てた。実際に物理的な装置を組み立てることで、ベルトを使って容易に回転方向を逆にできることなどが実証できる。一方で設計上の選択という高次のレベルにも注目し、ベルトで逆転させることと摩擦を減らす面から反対方向に回転するモータを選択することとのトレードオフも一種の工学的知識として扱った。具体的な知識を発動することが経験的理解を深めるとの立場から、実際の博物館の展示での問題解決のプロセスをケーススタディとして発表した。本年工学的知識の経験的理解を促すために適切な手段について検討し、美術館や博物館の展示に注目した。そして動きをテーマにした展示に参加することにし、翌年度の開催に向けて準備を始めた。この展示では、機械や流体などの物理的な動きに基づいた展示物を多く扱う予定であり、それらの展示物について科学的な説明を行うことで、体験的であるとともに背景にある理論についても理解が促されるような工夫を考察した。例えばベルヌーイの定理によれば流れの中で物体は流れの速い方に圧力差で引き込まれるが、そのような作用を実際に触れられる展示物とともにアニメーションで提示することで、鑑賞者は物体に働く圧力を手で感じるとともに流体の圧力差が起きる理由についても理解を助けることができる。また昨年度から試作を始めている機械の素から取材した機構も同様に、実物に触れることによって動きを説明することにした。ゼネバ機構やスライダークランク機構などの模型を実際に動かせる状況を準備することで、機械的な要素やそれらが日常的な状況で使われている様子の理解が容易になる。さらに歴史的な発展の理解として、ディドロの百科全書に収録されている機械に注目した。百科全書の中でも風車などの農業機械の説明は図版も豊富であり、動きが想像できるように工夫されているので、説明とともにその図版を展示することにしている。動きの科学展は2015年に開催予定であり、来年度もそれに向けた準備を行っていく予定である。これまでに、体験を通して工学的な知識を理解すること、確認することを目的に、展示物やワークショップなどを開発してきた。最終年度である今年度はこれらの集成として、大規模な企画展および放送番組の制作協力を行った。まず21_21 DESIGN SIGHT企画展「動きのカガク展」に学術協力として参加し、工学的知識の経験的理解の実践を行った。企画展ではベルヌーイの原理や4サイクルエンジンの仕組みなどを解説するアニメーションの制作に協力し、また18世紀に実用的な機械の仕組みを収集した百科全書の紹介を行った。さらにこの企画展に関連して、機構を組み立てて理解する「機械の素」ワークショップを行った。参加者はレーザーカッターで加工した部品を使い、並行リンク機構、楕円定規、ゼネバ機構などを組み立てて、機構がどのようにして目的を果たすのかを手で確かめた。ワークショップの対象を中学生以上としたが、実践的に組み立てながら動作を確かめる構成になっていたため、動作原理が視覚的に理解されただけでなく、背後にある数学についても興味を持たせることができた。この番組は小学校高学年から高校までの技術科の授業を補助するための放送であり、各回ごとに流れを制御するバルブ、電気を熱にするヒーターなどのテーマがある。特に模型を使ってモノの動作原理やうまく動かすための工夫を理解できるように説明するなど、視覚的に理解しやすくなるようなメディアデザインを行った。

特に模型を使ってモノの動作原理やうまく動かすための工夫を理解できるように説明し、視覚的に理解しやすくなるメディアデザインを行った。当初の計画より、工学的知識を体験的に理解できる環境を広く一般に提示することを目的としている。来年度の展示に向けて準備を行っており、目的が順調に達せられたと判断する。映像メディア学展示に必要な試作などを効率よく行っていくことが必要であるとともに、経験的理解を促進することができたかどうかを現場での観察から確認することが新たに課題となってくると考えている。本年度の目標として、メディアデザインのためにレーザーカッターにより量産できる形で機械部品の製作を行うことを挙げており、この目標は概ね達成できたと考える。流通するためのメディアデザインとして量産できるパッケージングを検討する必要があり、26年度は特にこの点について推進する予定である。
DNA制限酵素断片長多型から見た人種の分化

制限酵素によるDNA断片長の多型(RFLP、またはDNA多型)は遺伝子の座位を決定する上で極めて有効なマーカーである。主としてDNA多型マーカーを使用して10cM程度の間隔でヒト遺伝子地図が作成され、原理的にすべての遺伝子との連鎖検定が可能となり、実際生化学的には全く解明できないかったいくつかの遺伝病の病因遺伝子がマップされた。この方面の研究は主として欧米で先行したため、DNA多型と示すプローブのほとんど全てが欧米人のDNAを組込み、欧米人集団を検定して樹立分離されたものである。欧米人集団で23種類の対立遺伝子を示すと報告されている合計70クローンを収集し、60120人規模の日本人集団で多型を検討し、次の結果を得た。1.日本人集団で欧米人集団と同様な多型が検出され、かつ対立遺伝子頻度にほとんど差が無かったクローン、44種類。2.日本人集団で欧米人集団と同様な多型が検出されたが、その対立遺伝子頻度に大きな差があったクローン、15種類。3.日本人集団で基本的に多型を示さず、欧米人集団で見られる対立遺伝子のうちの1種類がほぼ1.00の頻度であったクローン、6種類。4.日本人集団で検出された多型は欧米人集団に報告されている多型と異なったクローン、5種類。ただしこの内の3種類については、我々の研究室で欧米人のDNAを解析した結果から、原報の結果が誤っていると推定された。また多種類の対立遺伝子を検出するVNTRプローブについても日本人集団の多型を検出し、欧米人集団の多型と比較した。これらの結果が一定量集積できれば、ヒトの進化、人種の分化、民族の起源の研究に重要な基礎的データーとなると期待している。
らせん状グラフェンナノリボン分子の超分子化学

本研究では,らせん状グラフェンナノリボン(GNR)分子をはじめとして,らせん性を持つ新奇湾曲π共役分子の合成および構造・物性の解析を行った.ジベンゾクリセン骨格に着目し、これを直鎖状に連結した長鎖らせん状GNR分子の合成を試みた.前駆体であるテトラアリールエチレン3-5量体の合成法を確立し,テトラアリールエチレン3量体の脱水素環化反応によるらせん状GNR分子の形成において,質量分析により目的分子の生成を確認した.種々の反応条件・精製方法や,置換基の変更等の分子設計の見直しを検討したが,過剰反応による低収率などの理由から目的分子の単離・構造決定には至らなかった.らせん状GNR分子の合成を検討する中で,構成単位であるジベンゾクリセンが湾曲したらせん構造を持つことに気づいた.これに着目し,ジベンゾクリセンをシクロアリーレンにおけるパネルとして筒状に連結し大環状化することで,カーボンナノチューブ(CNT)の部分構造となるらせん型有限長CNT分子を合成した.白金錯体経由カップリング反応による大環状化反応では,ジベンゾクリセンが湾曲した構造を持っていることで環化三量体を優先的に得られることを見出した.これにより,従来合成された有限長CNT分子よりも直径が縮小されたらせん型有限長CNT分子を得た.得られた環化ジベンゾクリセン三量体の4種のキラルなアトロプ異性体の単離・構造決定を行った.結晶構造解析により筒状の分子構造とパッキング構造を明らかにした.また,加熱による異性化実験からアトロプ異性体の熱安定性が非常に高いことを見出した.さらにキラル光学特性においてらせん型CNT分子として直径縮小による効果を観察し,その詳細について理論計算と合わせて解析・考察した.以上より,らせん性を持つ新奇湾曲π共役分子の合成・構造解析という目的に沿って構造化学の分野において重要な知見を得ることができた.翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
現代言語理論に基づく古高ドイツ語文章構造の研究

1.現代言語理論に基づく古高ドイツ語研究の代表的研究者A.Greule教授と連絡をとり、本研究に関するすべての資料を入手し、その成果を吟味した結果、古高ドイツ語のシンタックスを従来の通時的観点からではなく、共時的観点から考察する場合、現代言語理論の中でヴァレンツ理論が研究方法として最適であることを確認した。ヴァレンツ理論は主としてHelligとHeringerの理論に基づくことにした。2.研究の対象となる古高ドイツ語のテキストは、最も条件の整っていると判断した史料として、「オトフリートの福音書」を選んだ。テキストの詳読と資料整理に際してはP.Piper,J.Kelle,O.Fxdmaunの研究書が有益であった。3.「オトフリートの福音書」に関してはすでに代表者が大型コンピュータによってデータベースとコンコーダンツを作成してあるが、今回さらに詳しい情報をデータベースに付加し、新らしいコンコーダンツも作成した。4.コンピュータを利用して、テキストに現われるすべての動詞の用例を収集し、分類した。すなわちヴァレンツ理論に基づいて動詞を中心に文を分析していくのである。5.頻復数の高い動詞に関してヴァレンツ理論を応用してその結合価を調査した。調査の14段階の操作手順については詳細を「古高ドイツ語と【Valem-2】(その2)にて述べてある。すなわち(1)文の構成要素であるSyitagmaに文を分解する。(2)各Syutagmaを比較する。(3)動詞の結合価を統語論的、意味論的に考察する。(4)ヴァレンツ辞典として動詞についての情報を記載する。6.本研究では従来とは異なり、ヴァレンツ理論に基づいて共持的観点から古高ドイツ語の動詞と他の文章成分との関係を明らかにした。これによって文の基本構造を抽出する手がかりができた。さらに古高ドイツ語の他のテキストに関しても今回の方法を適用したい。
反自己双対計量の収束・退化の研究とそのトポロジーへの応用について

本研究の目的は、コンパクト4次元多様体M上の反自己双対計量の次の族に、Gromov-Hausdorff距離を導入し、その列の収束・退化を調べることであった。【numerical formula】ただし、μ(M.[g])を共形類[g]の山辺不変量、μ_0を定数(正数とは限らない)とする。その際、山辺不変量の局所化から自然に定義されるSobolevその際、山辺不変量の局所化から自然に定義されるSobolev半径を物差しとしたMのthin-thick分解をその収束・退化の解析手段の基本とした。しかしながら次の2点が克服出来ず、本研究は不完全なものとなってしまった。(1)Mの測地球の体積の上からの一様評価を証明すること(この評価はthick部分の計量のバブル現象の詳しい解析において必須である)。(2)Mのthin部分にはF-構造がはいることを示す。当該年度の前半において反自己双対計量の具体例の解析不足を認識し、後半は一貫してその具体例の持つ性質を調べた。その具体例とは、LeBrunのhyperbolic Ansatzおよびその一般化によるS^1-不変な反自己双対計量、JoyceによるT^2-不変な反自己双対計量等である。その過程で、知られている具体例は全て、局所的にスカラー平坦なケーラー計量に共形的であることに気づいた(複素構造も各点の近傍でのみ定義される)。その後、一般にそのような局所構造を持つかどうかを基本問題とし、反自己双対計量の局所的特徴付けの研究している。この研究方向は、今後の反自己双対計量の収束・退化の研究にも有用であると期待される。上記の研究において、研究費補助金による研究連絡は極めて重要であった。