hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
電子線コンプトン散乱の時間分解反応顕微鏡の開発による物質内電子移動の可視化

標的電子の運動量分布を与える電子コンプトン散乱と超高速ポンプ・プローブ法とを高度に組み合わせることにより、化学反応において原子核位置の変化を先導して起こる物質内電子運動の変化を観測するという全く新しい実験手法の開発を試みた。その結果、実験データに質的改善の余地を大きく残すものの、アセトン分子の3体解離反応など光化学反応における物質内電子運動の変化の観測に世界で初めて成功した。(1)化学反応を実時間で観測したいという物理化学者全体の夢は、超短パルスレーザーの発展によって現実のものとなりつつある。これまで、振動分光による官能基の振動数変化、超短パルス電子線回折による核位置の変化、あるいは吸収・発光分光や光電子分光による電子状態変化等の観測を通じて、化学反応途中の系を追跡する試みがなされてきた。しかし、化学反応一般を先導する物質内電子の変化そのものを観測する研究はなかった。(2)本研究は、研究代表者らが世界に先駆けて開発した物質内電子の運動量分布を3次元的に与える手法に、超短パルス電子線技術を高度に導入することにより、物質内電子運動が化学反応を先導する形で時々刻々変化する様を観測する新規分光法を開発する。これにより、従来とは異なる観点から、単分子の動的過程の解明を目指す。(3)本研究で開発する手法は、超短パルスポンプレーザーにより単分子を光励起した後、ポンプパルスからの遅延時間の関数として、3-30keVの超短パルス電子線を反応途中の系に照射し、これにより起こるコンプトン散乱で生成する非弾性散乱電子、電離電子、解離イオンの3つの荷電粒子のベクトル(エネルギーと角度)相関測定から過渡状態の物質内電子運動量分布を観測するものである。(4)本研究は、計5年の研究期間を、上記実験を行う装置の構成設備を各々整備する第I期(平成20-21年度)、それら設備を組み合わせてシステムとして立ち上げる第II期(平成22年度)、そして基礎・応用実験を行う第III期(平成23-24年度)の3つのフェイズに分ける年次計画に沿って進める。本研究の目的は、「電子線コンプトン散乱の時間分解反応顕微鏡」、すなわち化学反応を先導する形で起こる物質内電子の運動の変化ないしは過渡系電子波動関数が運動量空間において時間発展する様をスナップショット敵に観察する手法の開発である。具体的には、ポンプパルスレーザーにより単分子を励起した後、ポンプレーザーからの遅延時間の関数として緩和途中の過渡系に極短パルス電子線を照射し、電子線コンプトン散乱で生成した非弾性散乱電子・電離電子・解離イオンの3つの荷電粒子問のベクトル(エネルギーと角度)相関から過渡系の物質内電子運動量分布を得る。上記の骨的に向けて、本研究計画初年度である今年度は、まず(1)電子用二次元検出器およびイオン用二次元検出器を購入し、その動作確認を行い、初期の性能を満足する結果を得た。次に、(2)高圧電源、(3)ドライポンプ、および(4)フィードバックステージを購入し、極短パルス電子線の開発に着手した。また、(5)オシロスコープを購入し、得られるパルス電子線の時間幅を測定するシステムの整備を行った。一方で、次年度に購入予定の真空チェンバーの設計を行うと共に、荷電粒子のトラジェクトリシミュレーションを駆使して電子分光器およびイオン分光器の設計を行った。以上の今年度の研究成果を踏まえて、引き続き次年度および次次年度に試作ないしは開発を必要とする設備を整備し、次次年度末に電子線コンプトン散乱の時間分解反応顕微鏡装置をシステムとして完成させる予定である。本研究の目的は、「電子線コンプトン散乱の時間分解反応顕微鏡」、すなわち化学反応を先導する形で起こる物質内電子の運動の変化ないしは過渡系電子波動関数が運動量空間において時間発展する様をスナップショット的に観察する手法の開発である。具体的には、ポンプパルスレーザーにより単分子を励起した後、ポンプレーザーからの遅延時間の関数として緩和途中の過渡系に極短パルス電子線を照射し、電子線コンプトン散乱で生成した非弾性散乱電子・電離電子・解離イオンの3つの荷電粒子間のベクトル(エネルギーと角度)相関から過渡系の物質内電子運動量分布を得る。上記の目的に向けて、本研究計画2年度目の今年度は、真空チェンバーを設計・製作し、排気ポンプを購入した。ポンプパルスレーザー、極短パルス電子線、標的分子線、電子エネルギー分光器、およびイオン分光器の5つのアライメントを容易にするため、真空チャンバーは箱型とし、また数値制御の切削機械で削りだして製作した。これらを前年度に整備した電子用およびイオン用二次元検出器と組み合わせることにより、時間分解電子線コンプトン散乱真空チェンバーの基礎の構築に成功した。一方で、フェムト秒レーザーを購入し、ポンプパルスレーザーや極短パルス電子線の励起源の整備を図った。以上の今年度までの研究成果を踏まえて引き続き次年度も試作ないしは開発を必要とする設備を整備を続け、次年度末に時間分解電子線コンプトン散乱の時間分解反応顕微鏡装置をシステムとして完成させる予定である。本研究計画

3年目の今年度は、サファイア基板に40nm厚の銀薄膜を蒸着したフォトカソードをベースとする超短パルス電子銃の開発を行った。また本年度に購入した励起用Nd:YLFレーザー、フェムト秒再生増幅器システム、および第3高調波発生器を前年度に購入した一体型フェムト秒レーザーと組み合わせ、超短パルス電子銃の励起源として整備した。これらを用いて、開発した電子銃の性能評価実験を開始し、ビーム強度に関しては所期の性能を上回る結果を得た。パルス幅の実時間観測に関しては、CCDを用いた計測の準備を進めている。こうした電子銃開発と並行して、パルス電子線が標的分子と衝突するまでの飛行時間の間に電子間反発効果によりパルス幅とエネルギー幅が如何に変化していくかを把握するためのシミュレーションプログラムの開発を行い、詳細な知見を得た。他方、本研究の実験結果の解釈に理論的裏付けを与えるため研究を進めていたレーザー電場下の電子線コンプトン散乱の理論の基礎開発を終了した。さらに、平成23年度以降の2年間で図る本研究具現化の試みを比較的容易にするため、平成20年度に開発した球型アナライザーを同形のまま2.2倍にスケールアップした超大型(e,2e)電子分光器(平均軌道半径220mm)の開発に着手し、平成23年5月末の完成を目指して作業を進めている。以上のように、研究実施計画に則り、本研究を推進するための基礎固めを概ね所期の目標通りに完了した。なお、平成23年度早期にオプティカルパラメトリックアンプシステムを購入することにより、本研究で開発する装置はシステムとして完成し、本装置を用いて電子線コンプトン散乱の時間分解反応顕微鏡実験を開始する。本研究計画4年目の平成23年度は、平成20年度に開発した球型アナライザーを同形のまま2.2倍にスケールアップした超大型の(e,2e)電子分光器2号機(平均軌道半径220mm)の開発を行った。また散乱電子のトラジェクトリーシミュレーションに基づき、電子検出器直前の電子レンズの改造を行った。これらにより、本実験で検出すべき散乱二電子に対して究極的検出効率を得ることに成功した。さらに、本年度に購入したオプティカルパラメトリックアンプシステムを、前年度までに整備した一体型フェムト秒レーザー、励起用Nd:YLFレーザー、フェムト秒再生増幅器システム、第3高調波発生器、および本年度に開発したディレイ光学系と組み合わせることにより、本研究で開発する装置をシステムとして完成させた。この成果を踏まえ、超短パルス電子線を励起源とするコンプトン散乱の時間分解反応顕微鏡実験を通常の安定原子分子を標的として予備的に開始した。上記の予備実験を通して、約30psの時間分解能の条件下でシステムの複合的な最適化を図った。すなわち、本研究実験の信号強度を支配する、標的分子線および超短パルス電子線の強度の向上を図った。前者の標的分子線に関しては、極めて指向性の高い分子ビームの生成を可能とするキャピラリプレートを用いた独自の大強度分子線源を開発した。一方、後者の超短パルス電子線強度に関しては、電子銃2号機を製作し、エネルギー広がりを5eV以下に保持したままビーム強度を10倍向上することに成功した。
Bi系超伝導体単結晶の磁気的性質の研究

銅酸化物高温超伝導体の中でも特に異方性の大きなBi系銅酸化物超伝導体について、CuO_2層の数が異なるBi-2201相及びBi-2212相の磁気的性質の研究を行った。Bi-2212相単結晶については多くの実験が為されてきた。私達はCuをZn置換した単結晶を作り、その効果を調べた。Zn置換効果は、CuO_2面内の電気抵抗をやや増加させるとともに、面間の電気抵抗を急激に減少させた。超伝導転移温度直上の抵抗率で見た異方性も急激に減少した。超伝導揺動領域の抵抗異方性の角度変化の解析から異方性パラメータは200から3050程度に減少することを確かめた。Bi-2212相単結晶に見られる異常ピーク効果について、逓減ピークや逓倍ピークが現れることを発見した。特に、Zn置換試料について異常ピークの位置が未置換の試料のピーク位置と殆ど変わらないことである。前述のように、Zn置換は面間伝導を増大させる。それにも拘わらず、ピーク位置が変わらなかった。即ち、超伝導の異方性のみを低下させた場合に異常ピークはその位置を殆ど変えなかったことになる。異常ピークの原因に関し手がかりを与えるものとして注目に値する。Bi-2201相の磁気的性質について、不可逆曲線、磁気進入長、常伝導磁気相関ピークの移動などをキャリヤ-濃度依存性として測定した。これらの結果は、Bi-2201相はTcが30K以下と低いが、この系が高温超伝導体特有の性質を持っていることを示すものとして興味深い。Bi-2201相の磁気抵抗効果について、面内横磁気抵抗効果(H//c、J//ab)は弱い正で、他の超伝導体とほぼ共通である。面間磁気抵抗(J//c)は磁場の方向に依存する。H//c、すなわちローレンツ力フリーの縦磁気効果の条件下では、負の磁気抵抗が超伝導転移温度よりは高い42K以下のみで観測された。一方、H//ab、すなわちローレンツ力の働く横磁気抵抗の条件下では正に変わることを発見した。
神経が支配する「動静脈ワイヤリング」の新概念

本研究では、マウス皮膚の発生モデルを用いて、神経-動脈-静脈間の相互作用による併走性制御のメカニズムおよび、これらの併走性がもたらす生理的意義の解明を目的として研究を行った。神経-動脈-静脈が併走する分岐パターンを示すことは古くから認知されているが、その制御機構や、生理的な意義は明確になっていない。併走性について理解を深めることが、血管や神経の秩序ある再構築を必要とする再生医療の実用化には不可欠である。申請者は動脈-静脈間にApelin / APJ signalingが作用し、静脈血管がスライドするように動脈近傍に引き寄せられることを見いだした。まず、Apelin / APJ系がどのような分子機構で、静脈血管の移動を引き起こしているかを網羅的な遺伝子発現変化から検討したところ、顆粒因子としてsfrp1が働いてることが明らかになった。また、移動する静脈血管の周囲では血管を覆う細胞外基質の著しい減少が認められため、マトリックスメタロプロテアーゼの関与を検討した。その結果、Apelin / APJシグナルがsfrp1を介してマトリックスメタロプロテアーゼの産生を誘導していることが明らかとなった。また、動脈-静脈の併走性に異常があるマウスを用いて、併走性の生理的意義を検討したところ、体温調整に寄与している事が明らかとなった。動静脈の相互作用としては、eprhinB2-EphB4系による「反発する力」が作用しており、動静脈の融合を防いでいることが知られていた。本研究の結果から、動静脈の間ではApelin / APJ系による「引きつける力」が働いてい事が解明され、相反する2つの力のバランスによって動静脈の並走構造が形成される事が示された。また、体温維持という生理学的な意義も明らかとなり、血管再生における動静脈構造制御の重要性を明らかにすることが出来た。26年度が最終年度であるため、記入しない。本申請研究では、マウス皮膚の発生モデルを用いて、神経-動脈-静脈間の相互作用による併走性制御のメカニズムおよび、これらの併走性がもたらす生理的意義の解明を目的として研究を行う。神経-動脈-静脈が併走する分岐パターンを示すことは古くから認知されているが、その制御機構や生理的な意義は明確になっていない.我々は、動脈-静脈の併走を制御する相互作用因子を同定するため、血管形成過程において動脈および静脈血管に特異的に発現が認められる因子の探索を行った。その結果、静脈血管特異的に発現が誘導されている分泌性タンパク質としてVSP1(venous specific protein1)を同定した。VSP1の動脈-静脈の相互作用への役割を検討するため、VSP1遺伝子を欠損するマウスを作成して解析を行ったところ、血管の走行性に異常が確認された。また、VSP1がどのような機構により血管の走行を決定するのかを明らかにするため、VSP1の受容体を発現する細胞を探索したところ、動脈血管以外のアクセサリー細胞が関与している事を明らかにした。この結果から、VSP1は間接的な経路にて動脈-静脈間の相互作用に貢献している事が示唆された。また、VSP1の静脈血管特異的な発現がどのようにして制御されているかの検討を進め、そのメカニズムの一端を明らかにした。加えて、血管神経の走行性の生理的意義を検討するため、走行性に異常が認められるモデルマウスを作成し解析を行った。その結果、神経-動脈-静脈の走行性が様々な成体の恒常性維持に関与していることが明らかになった。

平成25年度の研究では、当初に目標としていた動脈-静脈の相互作用に働く分子として、静脈血管特異的に発現が誘導されている分泌性タンパク質であるVSP1(venous specific protein1)を同定する事が出来た。実際にVSP1遺伝子欠損マウスを作成すると、動脈-静脈の走行性に異常が引き起こされる事を確認している。さらにはVSP1がアクセサリー細胞を介した間接的な経路にて、動脈-静脈の相互作用に関与している事を明らかにした。加えてVSP1遺伝子欠損マウスを用いる事により、動静脈が併走する事の生理的な意義についての検討を行い、様々な生理機能に関与する事が明らかになりつつある。今後も現在進行中の解析を中心に研究を進めていく予定である。具体的には、以下に示すとおりである。1VSP1のアクセサリー細胞へのシグナル経路について詳細な検討を進め、動静脈相互作用におけるVSP1の分子メカニズムを明らかにする。2静脈血管に対してVSP1の産生を誘導するメカニズムについて検討を進める。3VSP1遺伝子欠損マウスを用いることにより、動脈-静脈血管および神経-血管が正常にパターニングされる事の生理的な意義を詳細に解明する。
ヒトの随意運動に関する高次脳機能の神経生理学的研究

ヒトの随意運動に関する高次脳機能の機序を明らかにするために、平成2年度から2年間にわたり、アメリカ合衆国を初めとする諸外国および国内の研究者と共同研究を行い、次のような成果を得た。1.硬膜下電極記録による運動関連脳電位の発生機序の解明初年度は当研究代表者が、本研究補助金によってアメリカ合衆国のクリ-ブランドクリニックに短期間滞在し、同施設に留学中の共同研究者池田昭夫氏と共に、H.リュ-ダ-ス博士と共同研究を施行し、さらに2年度にはH.リュ-ダ-ス博士を同じく本研究補助金によって京都大学医学部に招へい外国人学者として招待し、本共同研究に関する打ち合せを実施した。その研究内容は、これまで不明であったヒトの随意運動に先行する頭皮上電位の発生源を、術前のてんかん患者数名を対象として、硬膜下記録により明らかにした。すなわち一側手指の単純な随意運動の約2秒前から一次運動野と補足運動野の当該運動に関連した部位が限局性に、しかも両側性に興奮し、運動開始の300msec前になると主として反対側の一次運動野の興奮が急速に増強することが明らかになった。すなわち、少なくとも単純な運動に関しては、補足運動野が一次運動野の上位にあって支配するということはなく、むしろ一次運動野の重要性が示唆された。2.随意運動時の局所脳血流の測定当京都大学医学部のポジトロン断層法(PET)を用いて、数名の正常被検者を対象とし、一側手指の随意運動反復中にH_2^<15>Oを静注し、脳血流の画像を求めた。これに関しては方法論をある程度確立したが、まだPET画像を同一被検者の核磁気共鳴画像(MRI)に重畳する手法と、その推計学的検討が未完成である。しかしながら、一応複雑な手指の運動では、従来注目されてきた補足運動野だけでなく、一次運動野が両側性に重要な働きをなすことが示唆された。これは上記(1)の電気生理学的所見と一致する事実であり、興味深い。この方面の研究は、さらに今後も継続して行う価値があるものである。なおこの研究に関して、研究分担者の米倉義晴助教授が初年度にカナダのマッギル大学脳研究所を本研究補助金によって訪問し、研究発表と討論を行った。3.運動関連脳磁図の計測脳磁図は脳電位に較べて空間解像力が優れていることを利用して、正常者の手指の随意運動に伴って出現する脳磁場を計測した。まず第2年度の前半に、研究分担者の長峯隆助手が別の研究費によってアメリカ合衆国のNIHに3カ月半滞在し、M.ハレット博士、佐藤進博士との共同研究により、7チャネルの磁気計測装置を用いて運動関連脳磁図を記録した。その後岡崎の国立生理学研究所との共同研究により、同研究所の37チャネル磁気計測装置を用いて数名の正常者で記録を行い、現在そのデ-タを解析中である。なお、この方面の研究に関する共同研究打ち合せおよび討論のため、当研究代表者は第2年度に本研究補助金によりオ-ストリアのウィ-ン大学、ドイツのミュンヘン大学、ヂュッセルドルフ大学、ミュンスタ-大学の関連施設を訪問し、今後も共同研究を進める予定である。4.NMRスペクトロスコピ-による生体脳の化学的研究本方法はヒトの脳の化学的変化をin vivoで検索できる唯一の手段であり、国立精神・神経センタ-との共同研究により、ヒト脳の安静時の^<31>Pおよび^1Hのスペクトルを得ることに成功しているが、随意運動中の脳局所の化学的変化の解析は今後に残された課題である。

しかしながら、一応複雑な手指の運動では、従来注目されてきた補足運動野だけでなく、一次運動野が両側性に重要な働きをなすことが示唆された。これは上記(1)の電気生理学的所見と一致する事実であり、興味深い。この方面の研究は、さらに今後も継続して行う価値があるものである。なおこの研究に関して、研究分担者の米倉義晴助教授が初年度にカナダのマッギル大学脳研究所を本研究補助金によって訪問し、研究発表と討論を行った。3.運動関連脳磁図の計測脳磁図は脳電位に較べて空間解像力が優れていることを利用して、正常者の手指の随意運動に伴って出現する脳磁場を計測した。まず第2年度の前半に、研究分担者の長峯隆助手が別の研究費によってアメリカ合衆国のNIHに3カ月半滞在し、M.ハレット博士、佐藤進博士との共同研究により、7チャネルの磁気計測装置を用いて運動関連脳磁図を記録した。その後岡崎の国立生理学研究所との共同研究により、同研究所の37チャネル磁気計測装置を用いて数名の正常者で記録を行い、現在そのデ-タを解析中である。なお、この方面の研究に関する共同研究打ち合せおよび討論のため、当研究代表者は第2年度に本研究補助金によりオ-ストリアのウィ-ン大学、ドイツのミュンヘン大学、ヂュッセルドルフ大学、ミュンスタ-大学の関連施設を訪問し、今後も共同研究を進める予定である。4.NMRスペクトロスコピ-による生体脳の化学的研究本方法はヒトの脳の化学的変化をin vivoで検索できる唯一の手段であり、国立精神・神経センタ-との共同研究により、ヒト脳の安静時の^<31>Pおよび^1Hのスペクトルを得ることに成功しているが、随意運動中の脳局所の化学的変化の解析は今後に残された課題である。ヒトの手の単純な動作および複雑な動作における運動野の機能を明らかにするために,頭皮上電極および硬膜下電極を用いた脳電位の記録,およびPETによる脳血流の測定を,国際学術的協力のもとに実施した。まず研究代表者は,正常者を対象として,手の同一筋群の収縮による単事運動と複雑運動を運動関連脳電位を用いて比較し,複雑な運動では運動準備電位がより大きくなることを証明した。さらに研究代表者は,アメリカ合衆国クリ-ブランドクリニックを訪問し,同施設の研究分担者H.リュ-ダ-ス博士と共同研究を行い,ヒトの硬膜下記録によって,手の随意運動開始の約2秒前から両側感覚運動皮質と両側補足運動野が,また約0.5秒前から反対側感覚運動皮質と両側補足運動野が興奮することを見いだした。特に,ヒトの補足運動野にも部位局在が存在することを,初めて明らかにした。研究代表者と研究分担者の1人米倉義晴助教授は,正常被検者を対象として, ^<15>OでラベルしたH_2Oを静注し,手の随意運動時にPETで局所脳血流を測定した。その結果、単純運動では反対側感覚運動野に限局して血流が増加するが,複雑な運動では,その他に同側感覚運動皮質,補足習動野,小脳などにも血流が増加することを示した。たゞしこの場合,複雑な運動の成績は個人間でかなりのばらつきを示した。なお研究分担者米倉はカナダのマッギル大学脳研においてこの成績を発表し,討論ならびに研究打合せを行った。今後,PET画像をMRIと重畳することによって,解剖学的部位の同定をより正確に行っていく予定である。ヒトの随意運動に関する高次脳機能の機序を明かにするために、昨年度から引き続き、国内外の研究者と共同研究を行い、次のような成果を得た。まずアメリカ合衆国クリ-ブランド・クリニックのH.リュ-ダ-ス博士を本研究補助金によって京大医学部に招へいし、術前のてんかん患者を対象とした硬膜下記録による従来の共同研究の成果について討論した。
混晶半導体中の各種欠陥の発生機構とそれらの電気的,光学的効果に関する研究

1.混晶半導体中の転位の動的挙動の研究GaInAs混晶中の転位の発生挙動とその運動学的性質をエッチ・ピット法ならびにX線回折顕微法によって研究し、GaAs中に固溶するIn原子が転位の挙動に及ぼす効果を調べ、それを同じくGaAs中に固溶するSiの効果と比較した。その結果、Siがすべての種類の転位の運動に対する障害として作用して、それらの運動速度を減少させるのに対して、Inはβ型転位の運動には殆ど影響を及ぼさない反面、低応力下で運動するα型転位とらせん型転位を静止させる作用があることを見い出した。このことと関連して、GaInAs混晶中では転位発生源からは、ある一定の応力値以下では、α型転位とらせん型転位が発生しないことが明らかになった。2.混晶半導体の強度特性の研究GaInAs混晶の強度特性を測定し、それをSiを固溶するGaAsのそれと比較した。不純物によって固着されていない転位を含む試料では、4500ppmのInを固溶するGaAsの強度は0.1ppm程度のSiを固溶するGaAsのそれとほぼ等しいのに対して、転位が固着されている結晶では4500ppmのInを固溶するGaAsの強度は100ppmのSiを固溶するGaAsのそれに近い。その理由を転位の動特性に対するGaAs中のInとSiの効果の違いによって説明した。3.混晶半導体中の各種欠陥の電子状態の研究GaAsをベースとする混晶中の各種の格子欠陥に付隨する電子状態を明らかにする第一歩として、まずGaAs中の変形誘起欠陥および電子線照射誘起欠陥の電子状態を電子スピン共鳴、DLTS、フォトルミネッセンス、フォトキャパシタンス、ホール効果等の方法によって研究し、上記のそれぞれの欠陥のもつ電子準位を決定した。
計算機支援による合理的な薬剤最適化手法の開発

医薬品開発におけるリード最適化プロセスの合理化を図るため、主に4種の分子シミュレーションの技法(FMO法、QM/MM法、MM-PB/SA法、MP-CAFEE法等)を用いてタンパク質-薬剤間の結合親和性の予測精度と計算コストを評価することを試みた。ターゲットタンパク質としては、FK506-binding protein(FKBP)、キナーゼタンパク質(CDK2、ABL)を対象として評価を行ったところ、タンパク質によっては結合親和性の予測能が十分でない場合があることが明らかとなった。この問題点を改善するためには、更なる計算手法の修正が必要であることがわかった。医薬品開発におけるリード最適化の目的は、化合物探索により検出された医薬品候補化合物に化学修飾を施し、より強い薬理活性を持つ化合物に改変することにある。この際、一般的には、薬物動態や毒性などを十分に考慮しながら、ターゲット分子との結合親和性を出発構造の約1000倍以上向上させる必要がある。ところが、実際の創薬現場では、旧来の創薬化学による試行錯誤が行われており、合成担当者の直感や経験により合成候補化合物の選択が行われている。従って、リード最適化プロセスの合理化を図るためにも高性能な計算手法の導入が期待されている。リード最適化で考慮すべきパラメータ(結合親和性、薬物動態、毒性)のうち、結合親和性を高精度に計算機シミュレーションにより予測できればその作業効率は大幅に向上すると考えられる。現在までタンパク質ーリガンドの結合親和性を評価する様々な計算技法が開発されているが、リード最適化を目的として分子シミュレーション技法の精度、コスト等を評価することはあまりされていない。そこで、ポケット構造の異なる数種のタンパク質(FK506-binding protein, cyclin dependent kinase 2等)をターゲット分子とし、4つの計算手法(FMO法、QM/MM法、MM-PB/SA法、MP-CAFEE法)の性能評価を試みた。現在までの結果、MP-CAFEE法により予測された結合親和性と実験データは極めて高い相関係数を示した。一方、MP-CAFEE法と比較すると性能は低くなるものの、計算コストの少ないMM-PB/SA法、QM/MM(MP2/6-31G),FMO(MP2/6-31G)から算出された結合親和性でも実験値と比較的良い相関(0.8-0.9程度)が示された。これら計算精度と計算コストの情報を基に、各計算技法のリード最適化へ有効性の研究を行っている。医薬品開発におけるリード最適化プロセスの合理化を図るため、いくつかの分子シミュレーションの技法を用いてタンパク質-薬剤間の結合親和性の予測精度と計算コストを評価することを試みた。昨年度は、FK506-binding protein(FKBP)を創薬ターゲットタンパク質として評価・検討を行い、今年度はその結果を論文で報告した。その結果から、評価した技法(FMO法、QM/MM法、MM-PB/SA法、MP-CAFEE法等)は計算による結合親和性と実験のデータが比較的高い相関係数を示すことがわかった。しかし、FKBPは、100残基程度のアミノ酸から構成されているタンパク質であり創薬ターゲットとしては比較的小さい。そこで、本年度は、前年度の結果を踏まえてより大きなタンパク質分子を対象にし、更に、評価する薬剤セットについても結合親和性の強弱の範囲を変えながら評価・検討することを試みた。300程度のアミノ酸から構成されるキナーゼタンパク質(CDK2、ABL)を対象として評価を行ったところ、計算コストや計算条件(薬剤の性質や構造特徴など)によって実行が難しい計算手法もあることがわかってきた。CDK2については結合親和性の強弱の範囲(4kcal/molの範囲内に7化合物)の薬剤セット用いて実行可能な計算手法によって評価を行い、結果、比較的精度良く実験データを再現できることがわかった。一方で、ABLについては結合親和性の強弱の範囲(3kcal/molの範囲内に5-7化合物)の薬剤セット用いて行ったところ、十分で予測できないことがわかってきた。本年度は、評価するタンパク質や薬剤セットによる結果の違い、現状では実行が難しい計算手法などの問題が明らかになったが、これらは計算創薬の改善において貴重な情報であると考えている。
限界生産性が逓減または逓増する生産関数のノンパラメトリックバウンド推定

限界生産性が逓減する生産関数で、説明変数が内生性問題またはSelection問題を持つような場合に、生産関数が入りうる最小のバウンド(領域)を識別し、ノンパラメトリックに推定する計量経済手法の開発を行った。そして、限界生産性が逓減する人的資本生産関数の限界生産性、すなわち教育のリターンの入りうるバウンドを推定し、その信頼区間を推定した。平成21年度は、本研究の基礎計量モデルの開発と、22年度と23年度に行う実証研究に使用するデータの整備を行った。基礎計量モデルの開発:生産関数が、限界生産性が逓減する関数つまり凹増加関数であるという仮定のもと、生産関数の説明変数が内生性問題またはSelection問題を持つような場合を考える。この場合に、生産関数が入りうる最小のバウンド(領域)を識別し推定するノンパラメトリックバウンド推定の計量経済手法の開発を行った。特に、Manski(1997,Econometrica)、Manski and Pepper(2000,Econometrica)、Okumura(2004,2007)、Okumura and Usui(2008)のノンパラメトリックバウンド計量経済学手法を基盤にして、生産関数が凹増加関数とMonotone Treatment Selectionの仮定を満たすとき、生産関数を推定する計量モデルの開発を行った。データの整備:実証分析に使用するNational Longitudinal Survey of YouthやCurrent Population Surveyの労働データを、ソフトウェア(STATA)を使って整理した。そして、実証分析に利用可能なように処理を行った。上記基礎計量モデルの開発で開発した計量経済モデルを、ソフトウェア(MATLAB)を使ってプログラム化し、推定を実行可能にした。22年度は、21年度に開発した基礎的計量経済学手法を拡張・発展させ、21年度に整備したデータを使って人的生産関数の推定を行った。計量経済学手法の発展:21年度に開発した手法を基に、凹増加関数である関数のUpper boundとLower boundそれぞれの推定値を求めるプログラムを作成した。そして、Upper boundとLower boundのそれぞれの推定値に対し、データからsubsampling methodを使って分布を発生させquantilesを求めるプログラムを作成した。そのquantilesから様々な有為水準の信頼区間を求めるプログラムを作成した。実証分析の実施:21年度に整備したデータと上記の計量手法のプログラムを使って、実証分析を行った。つまり、教育年数の上昇とともに限界生産性が逓減するような人的資本生産関数を仮定し、限界生産性すなわち教育のリターンが入りうるバウンドを推定した。さらに、推定バウンドの信頼区間を推定した。23年度は、22年度に引き続き人的生産関数の推定を行った。21-22年度では、凹増加関数である人的生産関数のUpper boundとLower boundのそれぞれの推定値を求めるプログラムを作成し、整備した人的生産関数のデータを使って、バウンドを推定した。そして、国際学会等で研究の中間報告を行った。その際、出席する研究者との議論・討論において、本研究の推定値にはFinite sample biasが生じ、バウンドが過小に評価される可能性を指摘された。そこで、23年度は、finite sample biasを修正し、より正確にバウンドを推定する計量手法を開発した。具体的には、(1)Chernozhukov, Lee, and Rosen(2011)が開発した手法、(2)Haile and Tamer(2003)が開発した手法、(3)Kreider and Pepper(2007)が開発した手法それぞれを、本研究のバウンド推定に生じるfinite sample biasの修正に適するように改良して、新たな修正方法を開発した。そして、その手法を実行するプログラムを作成した。最終的に、このプログラムと本研究で整備したデータを用いて、本研究のバウンドを再推定した結果、過小推定されていた推定値を修正することができた。本研究の結果をまとめ、国際学術雑誌に投稿した。
腹部大動脈瘤におけるVasohibinの分子機構の解明

腹部大動脈瘤の発症・進展におけるVasohibin-1の果たす役割について検討を行った。我々はオスのVasohibin-1ヘテロノックアウトマウスに対してアンジオテンシンII(1,000ng/kg/min)を4週間持続投与し、腹部大動脈瘤への影響を検討した。当初の予定に反して、Vasohibin-1ヘテロノックアウトマウスでは腹部大動脈瘤の発症が野生型と変わらなかった。組織中の各種プロテアーゼなどのタンパクやその活性のレベルも検討したが、両群間で差を認めなかった。Vasohibin-1は腹部大動脈瘤の発症・進展に対して大きな影響を与えない可能性が示唆された。高脂血症モデルマウスを用いて、腹部大動脈瘤の発症・進展におけるVasohibinの果たす役割に関して検討を行う計画をしていた。当大学施設の都合で、マウスの実験の進捗がやや遅れている。平成27年度にはadeno virusによりvasohibin-1を過剰発現させたマウスの実験は行える予定となっている。またダブルノックアウトマウスの作製に関しても平成27年9月以降から徐々に行える予定となっている。今年度は、大動脈瘤モデルマウスを用いて、腹部大動脈瘤の発症・進展におけるVasohibin-1の果たす役割に関して検討を行う計画をしていた。平成27年度にはvasohibin-1をノックアウトしたマウスの実験を行った。既報に反してホモノックアウトはほとんど生まれず、代わりにヘテロノックアウトマウスを用いての実験となった。アンジオテンシンII(1,000ng/kg/min)を浸透圧ポンプを用いて4週間持続投与したところ、vasohibin-1ヘテロノックアウトマウスでも野生型マウスと同様に血圧は上昇した。一方、PBS投与群ではどちらも血圧に影響はなかった。一般にアンジオテンシンIIをマウスに持続投与すると蛋白尿が増えるが、このマウスでも蛋白尿は増加したことから、アンジオテンシンIIそのものはうまく作用していると考えられた。一方、予想に反して腹部大動脈瘤の破裂の悪化は観察されなかった。同様に、腹部大動脈瘤は同程度の割り合いで発症した。組織学的にも大きな差を認めなかった。2群間でコレステロール値や体重にも差を認めなかった。以上の実験から、Vasohibin-1をpartialに欠損した状態ではその意義は見いだせなかった、と結論した。そこで平成28年度にはvasohibin-1を過剰発現したマウスを作成し、同様の実験を行う予定となっている。すでにマウスの作成にとりかかっており、今後実験を進めていく所存である。一昨年昨年にかけて当大学の動物資源部門が耐震工事を行ったため、動物実験計画が1年近くストップしていた。現在工事が終わり、急ピッチに動物の実験を進めている。平成26年4月以降の3年間を通じて、腹部大動脈瘤の発症・進展におけるVasohibin-1の果たす役割について検討を行ってきた。今年度は以下のように行った。過去2年の研究結果から、腹部大動脈瘤の形成において、Vasohibin-1ヘテロノックアウトマウスのほうで致死率が高いという当初の予想に反して、野生型とヘテロノックアウトマウス群との間で差を認めなかったことから、組織中あるいは局所の細胞の中におけるタンパクやその活性のレベルでどのようなことがおこっているのかを検討した。まず、アンジオテンシンII(1,000ng/kg/min)4週間持続投与後の野生型およびVasohibin-1ヘテロノックアウトマウスの大動脈を剥離採取し、MMP-2やMMP-9、uPAやuPARの発現をザイモグラフィーおよびウェスタンブロットを用いて検討したところ、両群間で差を認めなかった。また、アンジオテンシンII(1,000ng/kg/min)4週間持続投与後の野生型およびVasohibin-1ヘテロノックアウトマウスの腹腔内マクロファージを採取し、MMP-9、MCP-1やIL-1βなどの炎症性サイトカイン、uPA、uPARなどの発現を比較したが、両群間で差を認めなかった。以上のことから、Vasohibin-1がpartialに欠損した状態では、AngII刺激存在下において、Vasohibin-1は腹部大動脈瘤の発症・進展に対して大きな影響を与えない可能性が示唆された。しかし、今回の検討において、Vasohibin-1のホモノックアウトマウスの作成が困難であったことからVasohibin-1の役割を完全に検討できたとは言えないと考える。当大学施設の改修工事が遅れており、マウスの実験の進捗がやや遅れている。今後は過剰発現モデルを作成し、Vasohibinの意義について検討する予定である。現在すでにモデル作成にとりかかっている。脈管学、大動脈瘤平成27年度にはadeno virusによりvasohibin-1を過剰発現させたマウスの実験は行える予定となっている。
高DNAメチル化型大腸癌の抗EGFR抗体薬耐性克服に関する研究

本研究の目的は、高DNAメチル化型大腸癌の抗EGFR抗体薬治療耐性の分子機構を明らかにすること、及びこの治療耐性を克服するための方策を探索することにある。網羅的遺伝子発現解析の結果、我々は、特定のサブグループが切除不能進行再発大腸癌の1次治療の治療効果や2次治療以降の抗EGFR抗体薬の治療感受性と相関することを明らかにした。網羅的miRNA発現解析の結果、我々はmiR-193a-3pがBRAF変異腫瘍と強く相関すること同定し、miR-193a-3pの低発現が抗EGFR抗体薬の治療抵抗性と関連することを明らかにした。今後、さらに研究を発展させる予定である。本研究の目的は、高DNAメチル化型大腸癌の抗EGFR抗体薬治療耐性の分子機構を明らかにし、この治療耐性を克服するための方策を探索することにある。この治療耐性の分子機構の解明と治療モデル探索のため、具体的な研究項目として平成27年度に以下を計画し実施した。1.P-DIRECT研究で集めた患者由来大腸癌組織の全エキソーム解析、網羅的メチローム解析、網羅的遺伝子発現解析および網羅的miRNA解析データを統合解析中である。現時点でほぼ全ての症例の解析が終了し、次年度以降に統合解析を実施する。特に、特定の遺伝子構造異常、遺伝子発現異常、およびシグナル伝達経路異常(既知の治療耐性因子であるRAS遺伝子変異を含む)と治療耐性との関連を探索する予定である。2.大腸癌細胞株を用いた治療耐性の分子機構の検証するために、各種大腸癌細胞株用いて、高DNAメチル化型大腸癌細胞(HCT-116, SW48, RKO)が抗EGFR抗体薬に対して治療耐性になる分子機構種々検討したが、現時点では直接的な分子機構は不明である。今後、既知の治療耐性因子であるRAS遺伝子変異による治療耐性との類似性と相違性を比較検討する予定である。3.抗EGFR抗体薬耐性克服の治療モデルを探索する目的で、エピジェネティック修飾薬剤であるDNMT阻害薬(アザシチジン)による高DNAメチル化型大腸癌細胞の抗EGFR抗体薬耐性の解除を検討したが、耐性解除は確認できなかった。現在、アザシチジンの投与量やがん細胞のDNA脱メチル化の状態の詳細を検討中である。上記の3つの研究項目のうち、1は概ね順調に進捗している。2と3に関しては進捗したが、現時点では期待された成果に至っていない。2と3に関しては、現在、研究計画をさらに継続することで新しい知見を得る予定である。この治療耐性の分子機構の解明と治療モデル探索のため、具体的な研究項目として平成28年度に以下を計画し実施した。1.P-DIRECT研究で集めた患者由来大腸癌組織の全エキソーム解析、網羅的メチローム解析、網羅的遺伝子発現解析および網羅的miRNA解析データを統合解析を開始した。現時点でほぼ全ての症例の解析が終了し統合解析を実施した。特に、特定の遺伝子構造異常、遺伝子発現異常、およびシグナル伝達経路異常(既知の治療耐性因子であるRAS遺伝子変異を含む)と治療耐性との関連を探索中である。2.大腸癌細胞株を用いた治療耐性の分子機構の検証するために、各種大腸癌細胞株用いて、高DNAメチル化型大腸癌細胞(HCT-116,SW48, RKO)が抗EGFR抗体薬に対して治療耐性になる分子機構種々検討したが、現時点では直接的な分子機構は不明である。今後、既知の治療耐性因子であるRAS変異やPIK3CA変異による治療耐性との類似性と相違性を比較検討する予定である。3.抗EGFR抗体薬耐性克服の治療モデルを探索する目的で、エピジェネティック修飾薬剤であるロミデプシン誘導体による高DNAメチル化型大腸癌細胞の抗EGFR抗体薬耐性の解除を検討したが、耐性解除は確認できなかった。現在、siRNAライブラリースクリーニングによるHDAC阻害薬感受性修飾遺伝子を探索中である。上記の3つの研究項目のうち、1と3は概ね順調に進捗している。2関しては進捗したが、現時点では期待された成果に至っていない。2に関しては、現在、研究計画をさらに継続することで新しい知見を得る予定である。本研究の目的は、高DNAメチル化型大腸癌の抗EGFR抗体薬治療耐性の分子機構を明らかにして、この治療抵抗性を克服するための方策を探索することにある。平成29年度に計画した具体的な研究項目は、1.大腸癌組織の網羅的分子解析データの統合解析による分子機構の探索研究2.大腸癌培養細胞株を用いた分子機構の検証研究3.大腸癌培養細胞株を用いた耐性克服法の探索研究、である。網羅的分子解析データの大腸癌組織の網羅的分子解析データ統合解析による治療耐性の分子機構の探索(高橋信、大内、沖田)を行った。P-DIRECT研究で集めた患者由来大腸癌組織の全エキソーム解析、網羅的メチローム解析、網羅的遺伝子発現解析および網羅的miRNA解析データを統合解析して、特定の遺伝子構造異常、遺伝子発現異常、およびシグナル伝達経路異常(既知の治療耐性因子であるRAS遺伝子変異を含む)と治療耐性との関連を探索した。その結果、(1)遺伝子発現プロファイルによる特定のサブグループが切除不能進行再発大腸癌の1次治療の治療効果や2次治療以降の抗EGFR抗体薬の治療感受性と強く相関することを明らかにした(論文、学会発表)。また、

(2)大腸癌細胞株を用いた治療耐性の分子機構の検証実験を行った(高橋雅信)。その結果、miRNAの網羅的解析により、治療抵抗性で予後不良と強く関連するBRAF変異腫瘍と強く相関するmiR-193a-3pを同定し、miR-193a-3pの低発現が抗EGFR抗体薬の治療抵抗性(短い無増悪生存期間)と関連することを明らかにした(論文発表)。しかし、高DNAメチル化型大腸癌細胞(HCT-116, SW48, RKO)が抗EGFR抗体薬に対して治療耐性になる分子機構を明らかにすることはできなかった。今後、さらに研究を進めて薬剤感受性又は耐性機構を明らかにするとともに治療標的を探索する予定である。本研究の目的は、高DNAメチル化型大腸癌の抗EGFR抗体薬治療耐性の分子機構を明らかにすること、及びこの治療耐性を克服するための方策を探索することにある。網羅的遺伝子発現解析の結果、我々は、特定のサブグループが切除不能進行再発大腸癌の1次治療の治療効果や2次治療以降の抗EGFR抗体薬の治療感受性と相関することを明らかにした。網羅的miRNA発現解析の結果、我々はmiR-193a-3pがBRAF変異腫瘍と強く相関すること同定し、miR-193a-3pの低発現が抗EGFR抗体薬の治療抵抗性と関連することを明らかにした。今後、さらに研究を発展させる予定である。本研究の目的は、高DNAメチル化型大腸癌の抗EGFR抗体薬治療耐性の分子機構を明らかにし、この治療耐性を克服するための方策を探索することにある。1.臨床検体の網羅的分子解析で得られた結果から、次年度に統合解析を行うことにより、抗EGFR抗体薬治療耐性の分子機構の一端をつかむことが可能であると考えている。また、新たな展開として、この統合解析データが新たな免疫療法の標的探索に繋がる可能性が有り、国内他大学と既に共同研究に発展させることができた。2.大腸癌細胞株を用いた治療耐性の分子機構の検証研究に関しては、1.の結果を待って臨床検体での治療耐性にヒントを得て、培養細胞における体制機構の検証に役立てる予定です。3.抗EGFR抗体薬耐性克服の治療モデルを探索する目的で、エピジェネティック修飾薬剤であるDNMT阻害薬(アザシチジン)による高DNAメチル化型大腸癌細胞の抗EGFR抗体薬耐性の解除を検討したが、耐性解除は確認できなかった。現在、アザシチジンの投与量やがん細胞のDNA脱メチル化の状態の詳細を検討中である。また、他のエピジェネティック修飾薬剤(HDAC阻害薬)の修飾効果を調べる予定である。1.臨床検体の網羅的分子解析で得られた結果から、統合解析を行うことにより、抗EGFR抗体薬治療耐性の分子機構の一端をつかむことが可能であると考えている。また、独自に大腸癌の良い部のサブタイプが免疫提示が亢進していることを示すデータを得ている。
アポトーシス関連タンパク質ALG-2のカルシウム依存的アダプター機能解析

カルシウム結合タンパク質ALG-2とその相互作用タンパク質Alixの結合部位ペプチドとの複合体のX線結晶構造を解析し、カルシウム依存的結合の分子基盤を明らかにした。ALG-2の二量体はそれぞれ単量体分子に結合部位をもち、AlixとTSG101をカルシウム存在下で結合させアダプターとして機能することが判明した。また、Sec31AとアネキシンA11との橋渡しにも関与することが分かった。5つのEF-handをもつカルシウム結合タンパク質ALG-2はアポトーシス関連因子として同定されたが、その生理作用における分子機構は不明である。我々はALG-2とカルシウム依存的に結合する因子としてAlixおよびTSG101に着目し、両者がカルシウム依存的に結合することを既に明らかにしていた。本研究では、ALG-2がアダプターとして作用するとの仮説を立て、これを分子レベルで明らかにすることを目的として研究を進めた。ALG-2とAlixの結合部位ペプチドとの複合体のX線結晶構造解析により、1)ALG-2は2量体で相互作用因子と結合すること、2)2量体のそれぞれのALG-2分子がAlixと結合し、結合部位が2箇所存在することを明らかにした。すなわち、2量体は2分子の相互作用因子と結合できることが判明した。さらに、カルシウムと結合していない状態の構造と、カルシウムと結合した状態のALG-2の立体構造も解明した。標的ペプチドと結合部位を形成する疎水ポケットがカルシウム依存的に露出することを明らかにした。一方、RNA干渉法によりALG-2発現を抑えた動物細胞において、AlixとTSG101の試験管内でのカルシウム依存的相互作用が消失すること、組換体ALG-2を補充したり、RNA干渉耐性ALG-2発現プラスミドをトランスフェクションすることにより、相互作用が相補されることも判明した。しかし、2量体を形成しない変異体を発現させても相補されなかった。以上のことより、2量体のALG-2がカルシウム依存的アダプターとして機能していることが強く示唆された。RNA干渉法によりALG-2発現を抑えた動物細胞において、AlixとTSG101の試験管内でのカルシウム依存的相互作用が消失すること、組換体ALG-2を補充したり、RNA干渉耐性ALG-2発現プラスミドをトランスフェクションすることにより、相互作用が相補されることも判明した。さらにAlixやTSG101と結合できないアイソフォームALG-2ΔGF122では相補できない。ALG-2ΔGF122がなぜAlixと相互作用できないのか、野生型ALG-2との構造的相違をX線結晶構造解析により明らかにした。アイソフォームでは2残基の欠損により結合に関与するループが結合ポケットより離れていた。小胞体のCOPII小胞出芽部位におけるALG-2のカルシウム依存的アダプター機能の解析についても、Sec31Aとannexin A11がALG-2の介在により相互作用する可能性が示唆された。ALG-2と相互作用する新規相互作用因子候補が得られた。典型的カルパインのカルシウム結合ドメインと類似した5つのEF-handをもつALG-2はアポトーシス関連因子として同定されたが、その生理作用における分子機構は不明である。我々はALG-2とカルシウム依存的に結合する因子としてESCRT関連タンパク質であるAlixやTSG101、小胞輸送因子Sec31A、リン脂質膜結合タンパク質annexin A11そして生理機能不明のPLSCR3などを明らかにしてきたが、このうちAlixとTSG101との間を橋渡しすることを見出した。しかし、選択的スプライシングアイソフォームであるALG-2ΔGF122ではこのような機能がないため、構造的相違をX線結晶構造解析により明らかにした。F122をAlaに置換した変異体ではAlixとの結合が強くなることが判明し、その構造解析より結合部位が拡張したことが原因と考えられる。この変異体は細胞死誘導能力も増強していることが分かった。一方、それぞれ異なる蛍光タンパク質を融合させたSec31AおよびALG-2を動物細胞に発現させ、Ca2+刺激したのちの生細胞における蛍光動態を解析した結果、ALG-2はCa2+濃度に応答して周期的にSec31Aの局在する小胞体出芽部位に集積することを明らかにした。ALG-2がSec31A結合する部位を同定した。ALG-2のアダプター機能の解析についても、Sec31Aとannexin A11がALG-2の介在により相互作用するデータが得られた。

さらに、新規ALG-2相互作用因子としてPATHを同定したが、共同研究によってこの因子は細胞質でRNA processing bodyと呼ばれる斑点状構造物を形成し、C型肝炎ウイルスの複製に関与していることも分かった。
条件付確率場における計測,同定および車新の方法に関する研究

本研究の主な成果は次のようにまとめられる。1.対数正規確率場を対象にして、非線形の条件付推定理論および効率的な条件付シミュレーション理論を提案した。数値計算結果ならびに理論的検討により、非正規確率場において、1) Krigingによる最適推定値は条件付平均値に等しいが、2) Krigingによる最小誤差分散は条件付分散とは異なること、3)推定誤差分散は観測データに依存しないが、条件付分散はそれに従属することや4)条件付シミュレーションには推定誤差分分散与しないことなどが明らかになった。2.先験的知識によってあるいは観測データから、対数正規確率場の共分散は既知だが、平均値が完全に知られていない場合に対し、条件付推定問題を取り扱った。このUniversal KrigingはSimple Krigingとは明らかに異なる。平均値という重要な特性が未知だと、1)未観測点の推定値はSimple Krigingのものよりもよくならないこと、2)推定精度は誤差分散ではなく、変動計数的指標でしか分析できないことなどがわかった。3.条件付正規確率場において、パラメータの不確定性と観測値を同時に考慮したベイズの推定理論を確立し、未観測点における物理量を推定(補間)する方法を提案した。このBayesian Krigingは、Simple KrigingとUniversal Krigingの中間的な特性を有する。4.東京ガスの地震動モニタリングシステムの展開と、それからの地震動情報に基づく警報システムの開発を行った。情報をリアルタイムに処理するため、GIS上に各種データベースを構築したので、被害推定、震源推定、スペクトル評価と意志決定は容易に行える。さらに、マグニチュード、震源距離と被害に関する経験則を求めているので、地震直後に被害を概略的に知ることができる。1.有限個の測定点における観測データから、空間的な確率的変動特性(空間座標に従属した平均値と共分散関数)を決定するため、ロバスティック推定法によって、平均値と共分散を表す最良な数理モデルを見い出した。その結果、非線形重み付き最小2乗法を反復的に繰り返すことにより、適合度の高い解を得ることができた。2.不偏性の条件下で、最小推定誤差分散を与えるように、観測データの線形(あるいは非線形)結合による補間(内挿・外挿)項とその誤差項を加えることによって、場の未知の物理量を予測した。ノイズが存在しないとき、未観測点が観測点に一致すると、予測値は完全に観測データと一致する。確率場の特性が非正規あるいは非定常であっても、また非線形予測式であっても、誤差項の性質を正しく評価することにより、理論解を数学的に誘導することができた。3.2.の基本理論を時空間の条件付確率場の問題に適用した。時間座標に、ARモデルの特徴を活かし、有限個の時間ステップだけ、過去と未来の影響を反映させ、未観測点での予測式を誘導した。1観測場の条件付シミュレーションを漸次拡張させていくことにより、安定した時空間構造が得られた。本方法と条件付確率密度関数に基づく方式(既往の研究)を対比させることにより、工学における発展性・拡張性・簡易性・適用性・有用性などの面で、Krigingを基本とした本方式の特徴が明確になった。4.確率場の特性、有限箇所での観測値や先験的に与えられた対象の力学特性(例えば、不整形地盤や波動理論などの物理的根拠)を加味した推定法、すなわち、観測データのみならず、それらの物理的な周辺情報源を用いる方法を考えた。このような3つの情報をハイブリッドに利用することにより、空間的な変動量と不確定性を減少させ、現象により接近できるような条件付確率場の理論を提案することができた。1.先験的知識によってあるいは観測データから、対数正規確率場の共分散は既知だが、平均値が完全に知られていない場合に対し、条件付推定問題を取り扱った。

このUniversal KrigingはSimple Krigingとは明らかに異なる。平均値という重要な特性が未知だと、1)未観測点の推定値はSimple Krigingのものよりもよくならないこと、2)推定精度は誤差分散ではなく、変動係数的指標でしか分析できないことなどがわかった。2.条件付正規確率場において、パラメータの不確定性と観測値を同時に考慮したベイズの推定理論を確立し、未観測点における物理量を推定(補間)する方法を提案した。数値計算によると、1)不確定性(分散)を小さくすると、このBayesian Krigingの結果はSimple Krigingのものに漸近し、逆に2)平均値の不確定性を大きくすると、Universal Krigingの結果に漸近することがわかった。すなわち、このBayesian Krigingは、Simple KrigingとUniversal Krigingの中間的な特性を有する。3.東京ガスの地震動モニタリングシステムの展開と、それからの地震動情報に基づく警報システムの開発を行った。情報をリアルタイムに処理するため、GIS上に各種データベースを構築したので、被害推定、震源推定、スペクトル評価と意志決定は容易に行える。さらに、マグニチュード、震源距離と被害に関する経験則を求めているので、地震直後に被害を概略的に知ることができる。