hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
幼児期の描画を用いたコミュニケーションの発達

本年度は文献のレビューと表現調整に影響を及ぼす要因の検討を行った。文献のレビューについては,前年度と同様に理論的な背景やアプローチ方法について発達心理学を中心とした多様な領域の研究を検討し,三年間の研究結果に対する考察を行った。表現調整に影響を及ぼす要因の検討については,幼児を対象とした実験の分析を行った。表現調整には他者からの見えや解釈を理解する他者の心的状態の理解が関連していると推測される。そこで,子どもが表そうとした絵の意味を目の前の他者が異なって解釈するという直接的なフィードバックを与えるミスコミュニケーション場面において,子どもが絵の表現をどのように変化させるかを検討した。この時,他者が異なった絵の解釈をするといったミスコミュニケーション場面が表現調整を促すことを確認するため,絵に関するミスコミュニケーションが生じる条件と絵に関するミスコミュニケーションが生じない条件を設定する。あわせて,ミスコミュニケーションが生じる条件において表現調整が生じる要因として,心的状態の理解をとりあげ関連を検討した。各条件ともにコミュニケーションが生じる前とコミュニケーション後で描かれた絵を比較し,表現に相違があるかどうかを判断し,その内容を分類した。その後,絵に相違があると判断された場合において,コミュニケーション後の絵がコミュニケーション前に比べて,対象を表わす有効性を持つ表現の変化となっているかを判断した。結果,他者とのミスコミュニケーションが生じた後の描画において,対象についてのより詳細な情報を描き込む表現調整が生じていた。表現調整に対して,他者と自己の心的状態の理解との関連を検討したところ,他者信念の理解と表現調整の成績間に関連が見られた。今後の研究に関しては,研究協力園における子どもの観察と実験的調査を行う。観察は35歳児を対象に,日常の保育場面の中でどのような時(相手,内容)にどのような表現を使用しているのか,自然観察によって実態を把握する。また,そのような場面での保育者の働きかけについても分析対象とする。この観察も踏まえて,実験的調査を行う。本年度の調査を継続し,データ収集と分析,発表を行う。研究の最終年度でもあるため,これまでの研究を結果をまとめて包括的な考察を行い,幼児期の描画における表現調整の発達的変化とその影響要因を明らかにする。実施計画の順番が変更になり,実験的調査が次年度に行われることになったため。翌年度分の助成金と合わせて,次年度使用額は実験的調査における材料(画用紙,クレヨン等)とビデオカメラの購入,調査補助者への謝金に使用する予定である。
新奇抗真菌剤開発を指向した海洋性天然物アンフィジノール3の合成研究

アンフィジノール3(AM3)は渦鞭毛藻が生産する抗真菌物質であり、耐性菌の出現しにくい新奇抗真菌剤のリード化合物として期待されている。これまでに鎖状ポリヒドロキシ部分、環状エーテル部分、鎖状ポリエン部分を合成の最終盤で連結させることで、AM3の初の全合成を達成した。しかし、巨大なAM3の全構造を合成するには多段階を要すること、そしてAM3は副作用となる溶血活性を有することが問題であった。そこでAM3の鎖状ポリヒドロキシ部分および鎖状ポリエン部分に関する網羅的な構造活性相関研究を行い、より合成が簡便かつ副作用を抑えた簡略化人工アナログ分子の創製を行う。
長期入院患者のQuality Of Lifeの向上を目的とした動物介在看護

平成15年度は、動物に常在する人獣共通感染症や咬傷などを考慮し、これらの問題を克服できる人工知能を有する動物型ロボット、動物型福祉玩具を病院や施設において患者様や施設利用者様に介在し、本来の動物介在の一指標とすべく、及ぼす影響を検証した。その結果、ロボットや福祉玩具は、動物の代用物としての成果が特に精神的な面においてみられた。また、セラピーを行う上で、新たな一技法として活用できる可能性が示唆された。しかし、一方で、動物と比較した場合、単純な動作、気持ちの問題などで限界がみられた。平成16年度17年度は、病院や施設に本来の動物を導入し、患者様や施設利用者様の生活の質(Quality Of Life ; QOL)の向上を目的とし、動物介在を行い、動物のいる入院環境について探った。病院でも感染症や咬傷などの問題を比較的容易にクリアできる岐阜県瑞浪市にある神経科・精神科病院と愛知県にある介護老人保健施設に動物(犬)を導入した。その結果、多数の参加者においてフェイス・スケール評価上で「プラス」の気分がみられ、また、表情や言動においても「プラス」の変化がみられた。このことから、動物介在を希望する患者様や施設利用者様において、動物がいる入院環境の重要性が示唆された。さらに、緩和ケア病棟入院患者様のQOLの向上を目的とし、動物介在の影響、動物のいる入院環境を検証するため、本学と病院側の倫理審査を受けた。本学は承認され、現在、病院側の倫理審査中である。私は「動物と触れ合いのなかで生まれてくる効果を看護活動の中で活用し、その対象者がその人らしさを表出し、これからの人生を全うできるように看護(援助)していくこと」を動物介在看護と呼び、この患者サポートを確立することを目的とし、調査・研究を行っている。平成15年度は、静岡県にあるA医院患者17名と愛知県にある介護老人保健施設B利用者10名に(1)家庭における日常生活の過ごし方に関する質問紙調査、(2)動物に常在する人畜共通感染症や咬傷などを考慮し、これらの問題を克服できる動物型ロボット、動物型福祉玩具を介在し、本来の動物介在の一指標とすべく、患者・施設利用者に及ぼす影響を検証した。今回、家庭において動物を飼育している対象者が多く、動物が好きだが入院等による環境の変化や疾病の事情により、飼育動物と現在一緒に生活ができない状況にある方が多かった。そこで、動物に常在する人畜共通感染症や咬傷などを考慮し、ロボットや福祉玩具を介在し、C.D.Lorish and R.Maisiak(1986)らのフェイス・スケールを活用し評価した。患者・利用者の評価は、ロボットや福祉玩具「介在前」より「介在後」に「快」値を示したことから、患者や利用者のストレスの緩和や不安の軽減に少なからずとも影響したと考えられた。このことから、病院に入院中であっても動物と一緒に暮らしたいという患者においては、動物介在をすることによって、入院中の患者のQOLの向上につながり、また、意欲の向上などにつながると考えられる。今回、病院の事情、動物に常在する人畜共通感染症や咬傷などを考慮し、ロボットや福祉玩具を用いたわけだが、この結果と入院中でも動物と暮らしたいという質問紙調査の結果などから動物介在を用いた看護活動は有効であると考えられ、平成16、17年度は本来の動物を用いた患者のQOLの向上を目的とした看護活動のあり方を検証していく予定である。現在、倫理委員会に提出する書類を作成中である。平成15年度は、動物に常在する人獣共通感染症や咬傷などを考慮しこれらの問題を克服できる動物型ロボット、動物型福祉玩具を病院や施設において患者様や施設利用者様に介在し、本来の動物介在の一指標とすべく、及ぼす影響を検証した。平成16年度は、病院や施設に本来の動物を導入し、患者様や施設利用者様のQuality Of Lifeの向上を目的とした動物介在看護を目指した。今回は、病院でも感染症や咬傷などの問題を比較的容易にクリアできる岐阜県瑞浪市にある神経科・精神科病院と愛知県にある介護老人保健施設に動物を導入した。今回の神経科・精神科病院における研究は岐阜県の保健所の事業の一環であり、私も専門委員の一人であったことから、病院における動物介在がスムーズに実現した。対象となった患者様は入院前動物を飼育していた患者様が多く、動物が好きだが入院等による環境の変化や疾病の事情により飼育動物と現在一緒に生活ができない状況にある方が多かった。一方、介護老人保健施設での対象者様はすべての方が入所する前動物を飼育していた。そこで動物介在のボランティアの協力を得、また、獣医師の健康診断を受けた動物を病院、施設内導入し、患者様や施設利用者様に本来の動物を介在した。動物との触れ合い前に比べて触れ合い後に気分が「プラス」となり、また「見る」「話す」「反応」といった行動が見られ、身体的・精神的・社会的影響が明らかとなった。このことから、動物との触れ合いが長期に入院している患者様や入所している利用者様のQOLの向上に寄与し、それは毎日の生活に変化をもたらすことができ、楽しみや生きがいを見つけ出す一方法となる可能性が考えられた。また、日常生活動作の維持・向上、安らぎやリラックス、コミュニケーションといった看護・介護援助の一手法として用いることができる可能性が示唆された。

平成15年度は、動物に常在する人獣共通感染症や咬傷などを考慮し、これらの問題を克服できる人工知能を有する動物型ロボット、動物型福祉玩具を病院や施設において患者様や施設利用者様に介在し、本来の動物介在の一指標とすべく、及ぼす影響を検証した。その結果、ロボットや福祉玩具は、動物の代用物としての成果が特に精神的な面においてみられた。また、セラピーを行う上で、新たな一技法として活用できる可能性が示唆された。しかし、一方で、動物と比較した場合、単純な動作、気持ちの問題などで限界がみられた。平成16年度17年度は、病院や施設に本来の動物を導入し、患者様や施設利用者様の生活の質(Quality Of Life ; QOL)の向上を目的とし、動物介在を行い、動物のいる入院環境について探った。病院でも感染症や咬傷などの問題を比較的容易にクリアできる岐阜県瑞浪市にある神経科・精神科病院と愛知県にある介護老人保健施設に動物(犬)を導入した。その結果、多数の参加者においてフェイス・スケール評価上で「プラス」の気分がみられ、また、表情や言動においても「プラス」の変化がみられた。このことから、動物介在を希望する患者様や施設利用者様において、動物がいる入院環境の重要性が示唆された。さらに、緩和ケア病棟入院患者様のQOLの向上を目的とし、動物介在の影響、動物のいる入院環境を検証するため、本学と病院側の倫理審査を受けた。本学は承認され、現在、病院側の倫理審査中である。
細胞膜におけるROR1を基軸としたカベオラ形成機構の解明

リネジ特異的生存癌遺伝子TTF-1によって転写活性化される受容体型チロシンキナーゼROR1は、「カベオラ」と呼ばれる生体膜ドメインを形成することで肺腺癌細胞における生存シグナル伝達を担っている。本研究では、カベオラ形成過程におけるROR1と既知のカベオラ形成因子であるCAV1やCavin-1、コレステロールドメインの細胞膜上での動態を明らかにするとともに、ROR1が形成するカベオラに含まれる分子の網羅的な解析と新規カベオラ形成制御因子の探索を行う。これにより、全く予想外であったROR1によるキナーゼ活性非依存的なカベオラ形成メカニズムを明らかにすることで、シグナル伝達に重要な「場」である膜ドメインの形成原理の理解に資するとともに、膜ドメインを介した新たな癌制御の分子機構の解明を目指す。平成29年度はカベオラ形成過程の動態を明らかにするために必要なベクターを構築し、肺がん細胞における各因子の局在について解析を行った。この過程で、特定の肺がん細胞において、細胞の辺縁部に存在するフィロポディアと呼ばれる構造の先端部にROR1が集積していることを見出した。フィロポディアは細胞の運動に重要な構造であり、がん細胞の浸潤・転移能への関与が知られている。現在、ROR1とアクチン重合制御分子などフィロポディア形成にかかわる因子とROR1との相互作用を解析しており、今後ROR1によるがん細胞の浸潤・転移能との関係を明らかにしていく予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。
有機畜産物アグリフードチェーンにおけるトレーサビリティシステム開発の研究

食品の安全性については、特にBSEの発生以来、その確保が最大の課題となっている。有機畜産に関してはこれまでヨーロッパの動きが活発化していた。有機畜産を進めることは、地域の循環システムを確立することや堆肥を安定的に供給していくことを考える上で重要な意味をもっている。また、アニマルウェルフェアの観点からも有機畜産を進めることは、今後さらに重要な意味を持ってくるであろう。環境保全面や農業の多面的機能の活用面から見ても、国内の畜産農家が有機畜産に転換していくことは、今後多方面から要求されるであろう。有機畜産を含む有機農業は、その農法が開始された当時から、慣行農法の農畜産物と厳密に区別されていなければならず、トレーサビリティという専門用語が使用される以前からトレーサビリティの確保されたシステムを実現しており、FAOも食品安全管理がもっともよくなされたシステムであると評価している。そこで16年度は、有機畜産物アグリフードチェーンの開発状況をその先進国であるEUの開発状況について調査を実施した。特にBSE発祥国イギリスでは、有機畜産への転換が急増しており、有機農畜産を新規に開始する農業者も多く見られた。消費者に最も近いスーパーマーケットでも有機畜産物の取り扱いが急激に伸びており、今後も成長する市場であると見られている。そうした中で畜産物アグリフードチェーンの安全性確保のためさらにその精度を上げることが課題となっている。さらに有機畜産のベースとなるアニマルウェルフェアについては、消費者の評価も厳しく、今後有機畜産以外の畜産全般での適用が重要となっている。フランスにおいては、過去、有機畜産への取り組みは、緩慢であったが、子どもたちの教育としての重要性が認識されるように変化してきている。
抗体クラスの発現調節機構とその異常症の治療に関する研究

我々は、細胞質内領域にチロシンフォスファタ-ゼ活性を有する分化抗原CD45が、IgGへのクラス変換をB細胞のレベルで制御していること、B細胞分化抗原Lybー2がILー4によるIgG1へのクラス変換に関与していることをすでに明らかにしている。本研究は、CD45、Lybー2のクラス変換における役割を遺伝子レべルで解明し、これらの成果がIgGへのクラス変換に異常を示す自己免疫病の修復に応用可能か否かを探ることを目的として計画され、以下の結果を得た。1.CD45、Lybー2によるクラス変換の制御機構:CD45、Lybー2抗体は、それぞれLPSにより誘導される成熟型のγ2b、γ3mRNA、LPSとILー4により誘導されるγ1mRANの発現に対して抑制効果を示した。次に、遺伝子組み換えの起こる以前にみられるゲノム遺伝子転写産物出現過程への関与を検討した。その結果、CD45抗体は、LPSによるγ2b、γ3ゲノム遺伝子転写産物の発現を、またLybー2抗体は、γ1ゲノム遺伝子転写産物の発現を抑制することが明らかになった。以上の結果から、CD45、Lybー2を介するシグナルは、クラス変換に伴う遺伝子活性化の極めて初期のゲノム遺伝子の転写が起こる過程を制御していることが示唆された。2.IgG産生を抑制するCD45抗体による自己免疫病治療の試み:早期にIgGへのクラス変換がおこり病態が増悪する自己免疫病モデルマウスBXSB♂マウスに、CD45抗体を生後5週から24週まで投与し、病態について対照群と比較検討した。抗体投与群では、蛋白尿、腎病変、死亡率、及びIgG型の抗DAN抗体価がいずれも対照群に比して、改善されていた。すなわち、CD45抗体がある種の自己免疫病治療のオプションとして有用であることを示唆している。(1)マウス分化抗原Lyー5(ヒトのCD45に相当する)は、IgMからIgGへのクラス変換の過程で制御機能を担っている分子である。本研究においては、Lyー5の生理的役割の理解と臨床への応用という観点から、in vivoのモデル(BXSBマウス)を用いて検討した。BXSBマウスは、Y染色体に自己免疫病を増強する因子が存在し、ポリクロ-ナルなB細胞の活性化、抗DNA抗体を含めた自己抗体の産生、重篤な糸球体腎炎を免疫学的な異常としている。さらに、血清抗体・自己抗体がIgMからIgGへクラス変換することと自己免疫病の発症が密接に関連を持っており、Lyー5の制御機能を解析するのに絶好の系統である。BXSBマウスにおけるLyー5の機能に異常がないことを確かめた後に、Lyー5抗体の投与によりIgG産生を抑制し、自己免疫病の発症を予防することができるか否かを検討した。その結果、モノクロ-ナルLyー5抗体の投与により、末梢リンパ組織のリンパ球サブセットに歪みは生じず、蛋白尿・腎病変・死亡率が著しく改善され、IgGクラスの抗DNA抗体の濃度が減少することが明らかになった。このことは、Lyー5抗体が自己免疫病治療の一つの有力なオプションになる可能性があることを示唆している。(2)各種造血系細胞の活性化・分化を制御しているインタ-リュ-キン4(ILー4)のレセプタ-を介するシグナル伝達機構には、未だ不明な点が多い。本研究では、ILー4のB細胞におけるIa抗原の誘導活性を指標とし、細胞内反応の各種抑制剤を用いて、ILー4の活性発現に関与しているsecond messengerの同定を試みた。その結果、細胞内でCa^<2+>の遊離を阻害する薬剤だけが効果的であった。

従って、少なくともB細胞においては、局所のCa^<2+>動態が重要な役割を果たしている可能性が考えられる。本年度は、CD45、及びLybー2がクラス変換にともなうIgG遺伝子活性化過程をどのように制御しているかを中心に解析し、以下の結果を果たす。まず、LPS、あるいはLPSとILー4により誘導される成熟型のγmRNAの発現に与えるCD45、Lybー2抗体の効果を検討した。B細胞を5日間培養後、RNAを抽出し、抗体重鎖定常部DNAをプロ-ブとしてノ-ザン解析を行った。その結果、CD45抗体は、LPSにより誘導されるγ1、γ2b、γ3mRNAの発現を抑制すること、またLybー2抗体は、LPSとILー4により誘導されるγ1mRNAの発現を抑制することが明らかになった。すなわち、CD45、Lybー2による制御は、組み換えの終了した遺伝子の転写過程ですでに認められることを示唆しており、この制御がμからγへの遺伝子組み換えの過程で行われているのか、あるいはそれ以前の過程であるのがが問題になる。最近、クラス変換が起こる前に、発現されるクラスのゲノム遺伝子転写産物が出現することが報告され、クラス変換のaccessibility modelを支持する一つ証左となっている。そこで、両抗体のゲノム遺伝子転写産物の発現に与える効果を次に検討した。B細胞を3日間培養後、型通りRNAを抽出し、組み換え後には欠損すると考えられるスイッチ領域の5 ́側断片をプロ-ブとしてノ-ザン解析を行った。その結果、CD45抗体は、LPSにより誘導されるγ2b、γ3ゲノム遺伝子転写産物の発現を、またLybー2抗体は、ILー4によるγ1ゲノム遺伝子転写産物の発現を抑制することが明らかになった。これらの結果は、CD45、Lybー2を介するシグナルが、クラス変換に伴う遺伝子活性化の極めて初期のゲノム遺伝子の転写が起こる過程を制御していることを示唆している。
広範囲実用化に資するナノ構造熱電材料の開発

本研究では、熱電材料の実用化を阻んできた2つのパラドックスに対して、独自の切り口と材料で突破口を開き、熱電発電の初めての広範囲実用化につなげる高性能化原理を示すことを目的にする。具体的には、高電気伝導・低熱伝導の要求に対して、発見したナノ・ミクロ多孔による熱電高性能化(nanotech2016大賞プロジェクト賞受賞)を他の熱電材料に活用し、高性能実用化材料を開発する。一方で、高ゼーベック係数・高電気伝導の要求に対して、発見したナノコンポジットにおける複合効果の解明と一般材料への活用を行い、原理として発展させる。本年度の実績としては、ナノ・ミクロ多孔創製による熱電高性能化において、上記受賞のn型材料の対となる、希土類フリースクッテルダイトのp型材料において、ナノ・ミクロ多孔を創り込むことに成功して、性能指数の増大を得た。一方で、他材料系への適用成功も得た。例えば、遷移金属カルコゲナイドCoSbSにおいて、Teの過剰ドーピングにより、ゼーベックと電気伝導率を最適化すると同時に、ナノ・ミクロ多孔も形成して、性能指数ZT0.5という100%の増大を得た。その他にも、ドーピングをきっかけに高性能化につながった複数の材料系が得られた。一方で、ナノコンポジットの作戦において、高温のSmB66ホウ化物材料においては、再現性の良い高性能化例は得られなかったが、BiSbTe系に酸化物のナノ粒子を導入してナノコンポジットを形成することで、界面のエネルギーフィルタリングと思われる効果により、電気伝導率をあまり損なわずにゼーベック係数の増大に成功し、BiSbTe系を熱電性能指数ZT1.5に非常に高性能化し、室温から450 Kの広い温度域で高性能ZT>1を達成した。以上の本研究の成果は、注目され、学会で複数の招待講演が行われて、国際誌論文6編出版発表済、現在論文4編執筆が進んでいる。本研究の進捗状況は概ね良好に進んでいると考えられる。その理由として、ナノ・ミクロ多孔構造制御、および、ナノコンポジット化の両作戦による熱電性能向上が得られている。前者のナノ・ミクロ多孔構造制御に関しては、広く適用できる熱電高性能化原理であることが明らかになってきた。世界では複数の追随する研究例が報告され始め、本研究でも、当初発見された材料以外の材料でこの手法で高性能化を実現している。例えば、実施成功例として、遷移金属カルコゲナイドCoSbSにおいて、Teの過剰ドーピングにより、ゼーベックと電気伝導率を最適化すると同時に、ナノ・ミクロ多孔も形成して、性能指数ZT0.6という100%の増大を得た。後者のナノコンポジット化の作戦においても、顕著な高性能化例が得られた。BiSbTe系に酸化物のナノ粒子を導入してナノコンポジットを形成することで、界面のエネルギーフィルタリングと思われる効果により、電気伝導率をあまり損なわずにゼーベック係数の増大に成功し、BiSbTe系を熱電性能指数ZT1.5に非常に高性能化し、室温から450 Kの広い温度域で高性能ZT>1を達成した。研究成果が注目され、国際会議で複数の招待講演の研究発表を行っており、これに関わる論文出版と執筆も進んでおり、順調であると考えられる。ナノ・ミクロ多孔構造制御による熱電性能向上に関しては、以前受賞したn型材料のカウンターパートとなるべく、p型の希土類フリースクッテルダイトに関して、熱電的性質の高性能化を実現するナノ・ミクロ多孔の作成に成功したところである。本材料における、ナノ・ミクロ多孔はかなり異方性を有していることが示唆されており、今後は、異方性の精査と、異方性をさらに活用して、ナノ・ミクロ多孔の手法で、更なる高性能化の実現を目指す。一方で、ナノコンポジットにおける複合効果の解明と熱電パワーファクター高性能化の道筋の開発に関しては、前年度は、BiSbTe系に酸化物のナノ粒子を導入してナノコンポジットを形成することで、最高熱電性能指数ZT1.5に非常に高性能化し、室温から450 Kの広い温度域で高性能ZT>1を達成した。エネルギーフィルタリング効果によると示唆されるが、今後は、その現象解明を進め、さらに、他材料に、適用することを目指す。当初高温材料のSmB66などにおける適用を検討し実験を進めたが、最終的に、ナノ構造由来の効果であるために高温材料よりはより低温材料での適用がより効果的と結論し、前年度顕著な成果が得られたBiSbTe系材料に続き、室温近傍で検討されている熱電材料における、ナノコンポジットの複合効果を発展させる。具体的には、高電気伝導・低熱伝導の要求に対して、発見した熱安定で効果的な空孔生成法による高性能化(nanotech2016大賞プロジェクト賞受賞)を他の熱電材料に活用し、高性能実用化材料を開発する。ナノ構造に起因する両原理を発展させて、熱電高性能化の普遍的な手法を見出すことを目的としている。

本年度の実績としては、ナノ・ミクロ多孔構造制御による100%の熱電性能向上の機構として、空孔サイズとその分散が重要であることを明らかにし、対となるp型材料などを創製して、他材料への適用を行った。その結果、p型材料および新規な別系統高性能熱電材料として試みたSnTeにおいて、ナノミクロ多孔創製によって、熱伝導率の大幅な低減が得られた。電気伝導との選択性に関しては、SnTeにおいて、フォノンの選択散乱が成功して、性能指数ZTの20%の増強が早くも得られた。一方で、酸化物において、ナノコンポジット化によって、従来電気が通らない熱電性能が測れないくらい低い材料において、大幅な性能増強が得られた。現在機構の詳細な解明が進捗している。希土類ホウ化物系SmB66に対しても、単結晶育成に比べて簡便な合成法を確立して、コンポジット化の実験を開始し、まだ通常のドーピングに留まるが性能向上が得られた。本研究の成果は、学会(国内学会と国際会議)で複数の発表が行われて、論文1編出版発表済、現在論文2編執筆が進んでいる。本研究の進捗状況は概ね良好に進んでいると考えられる。その理由として、ナノ・ミクロ多孔構造制御による熱電性能向上の機構の解明が進んでいる点がまず挙げられる(論文発表済、ハイインパクトのジャーナルSmall誌)。また、大きな目標としている、他材料へのナノ・ミクロ多孔構造制御による熱電性能向上原理の活用に関しても、熱伝導率の大幅な低減が得られただけでなく、高性能な熱電材料であるSnTe系材料においてはフォノンの選択散乱が成功して、性能指数ZTの20%の増強が早くも得られたのも順調な進捗である。一方で、ナノコンポジット効果に関しても、研究の狙いに合致して熱電性能の増強が得られ、進捗は良いと考えられる。具体的には、従来電気が通らない熱電性能が測れないくらい低い酸化物材料MgTi2O5において、TiN添加により、大幅な熱電性能増強が得られた。最適な10%ドープにおいては、電気伝導率は1万倍向上し、ゼーベック係数が3分の1弱に低減したとはいえ、約200ミクロV/Kという大きな値を維持している。希土類ホウ化物系で最近見出された有望な系として、Y相やEr相に比べて40倍の熱電性能増強を発現したSmB66に対しても、コンポジット化の実験を開始したが、単結晶育成に比べて簡便な合成法を確立して、コンポジット試料の合成はまだであるがまずはじめに通常のドーピングによる高性能化が得られており、順調である。国内、国際会議共に筆頭の研究発表を行っており、これに関わる論文執筆も進んでおり、上記の論文出版と合わせて順調であると考えられる。本研究では、熱電材料の実用化を阻んできた2つのパラドックスに対して、独自の切り口と材料で突破口を開き、熱電発電の初めての広範囲実用化につなげる高性能化原理を示すことを目的にする。具体的には、高電気伝導・低熱伝導の要求に対して、発見したナノ・ミクロ多孔による熱電高性能化(nanotech2016大賞プロジェクト賞受賞)を他の熱電材料に活用し、高性能実用化材料を開発する。一方で、高ゼーベック係数・高電気伝導の要求に対して、発見したナノコンポジットにおける複合効果の解明と一般材料への活用を行い、原理として発展させる。本年度の実績としては、ナノ・ミクロ多孔創製による熱電高性能化において、上記受賞のn型材料の対となる、希土類フリースクッテルダイトのp型材料において、ナノ・ミクロ多孔を創り込むことに成功して、性能指数の増大を得た。一方で、他材料系への適用成功も得た。
国際バカロレアの教育効果に関する実証的研究―IBコンピテンシーの確立に向けて―

本研究は、国際バカロレア(IB)の教育効果を実証的に析出することにより、「IBコンピテンシー」の明確化に寄与することを目的とする。特に、非認知能力が如何に育成され得るかを、IBコースと普通コースの生徒を対象として比較・検証していく。具体的な研究課題として、1IB教育の効果を非認知能力に焦点を当てて実証的に検証すること、2その効果がもたらされる全体構造を明らかにすること、以上2点に取り組む。
ヒトiPS細胞を用いた超高感度タンパク質プロファイリングに基いた薬効予測系の創成

難治性神経変性疾患は長期間にわたって症状が徐々に進行することから、早期からの介入によって疾患予防と進行の緩徐化が可能と考えられているが、適切なバイオマーカーが同定されておらず、実現に至っていない。本研究では、新規等電点電気泳動ゲルおよび画像解析技術を活用して、根治困難な脳疾患に対する先制医療を実現するバイオマーカーの探索とタンパク質プロファイリングによる薬物の作用点の解析系の構築を行う。
特異チャーン類理論と数え上げ幾何の研究

研究代表者の同変特異チャーン類に関する先行研究を,2種類の方向で整備・発展させた.第1に,準射影的ドリーニューマンフォード・スタックと固有な表現可能射の圏に関してチャーン・マクファーソン自然変換(特異チャーン類)を整備し,さらに同様な手法によタックの圏に対する特異トッド類変換およびヒルツェブルフ類変換の拡張を与えた.第2に,代数多様体上のn点ヒルベルト・スキームについて,その特異チャーン類およびヒルツェブルフ類の生成母関数を検討した.最後に,微分トポロジーにおける数え上げ幾何の一種とも言える可微分写像のヴァシリエフ不変量と相対トム多項式に関して考察した.研究代表者の同変特異チャーン類に関する先行研究を,2種類の方向で整備・発展させた.第1に,準射影的ドリーニューマンフォード・スタックと固有な表現可能射の圏に関してチャーン・マクファーソン自然変換(特異チャーン類)を整備し,さらに同様な手法によタックの圏に対する特異トッド類変換およびヒルツェブルフ類変換の拡張を与えた.第2に,代数多様体上のn点ヒルベルト・スキームについて,その特異チャーン類およびヒルツェブルフ類の生成母関数を検討した.最後に,微分トポロジーにおける数え上げ幾何の一種とも言える可微分写像のヴァシリエフ不変量と相対トム多項式に関して考察した.平成21年度は,以下の3点について研究を行った.(1)準射影的ドリーニューマンフォード・スタック(オービフォルド)上の有理係数構成的関数のチャーン・マクファーソン自然変換(研究代表者による)を用いて,種々のモジュライ空間の重み付きオイラー数公式をチャーン類公式に一般化することを考えている.ここでは,(非特異)複素射影代数多様体上の点のヒルベルト・スキームに関する特異チャーン類母関数公式について,研究代表者が前に得ていた対称積の特異チャーン類公式と比較する形で検討した(8月末に開催されたミュンスター大学での特異点論研究集会で発表).(2)トーラス同変特異チャーン類理論を擬斉次完全交差特異点に応用し,高次ミルナー数,ポーラー指数などがある種のトム多項式の局所化として計算されることを示した(8月にストラスブールで開かれた第5回日仏特異点シンポジウムに出席し発表).また,アレンジメントの国際集会(札幌)に合わせて,トム多項式に関してラズロ・フェハー(ブダペスト)を招聘し研究連絡を取った.(3)スムースカテゴリーにおける可微分多様体間の構造安定写像に対するヴァシリエフ不変量について,次数1不変量に関しては代表者とアイカルディとの共同研究等があるが,高次不変量はいまだ定義がされていない.まず,微分同相群の作用で不変な写像空間のストラティフィケイションの研究(マザー)を整備・検討することから始めた(昨年12月に行われた日大文理学部での研究集会および東北大学幾何学セミナで発表).平成22年度は、以下の3点について研究を行った。(1)非特異とは限らない準射影的ドリーニューマンフォード・スタック(オービフォルド)とその固有な表現可能射について、チャーン-マクファーソン自然変換およびバウム-フルトン-マクファーソンのトッド類自然変換、さらにそれらの一般化であるヒルツェブルフ類自然変換を与えた。これは代数的スタックの加法的特性類理論として十分満足のできるものであり、今後の具体的な応用に向けた理論的基礎を与える。(12月の日露二国間国際交流研究集会(京大)、1月の日越二国間国際交流研究集会(東北大)にて成果発表)。(2)同変特異チャーン類理論の古典的数え上げ幾何への応用を考察した。特に擬斉次完全交叉特異点のトーラス同変特異チャーン類に関する計算と応用の拡張に関するものである。(7月の研究集会「可微分写像の特異点論」(日大)、9月の研究集会「特異点と多様体の幾何」(山形大)にて成果発表)。(3)可微分多様体間の構造安定写像に対するヴァシリエフ型不変量について考察を進めた。微分同相群の作用で不変な可微分写像空間の滑層分割の理論(マザー)を整備・検討し、結び目不変量の場合のアナロジーとして公理的な定義による有限型不変量を定義し、その基本的性質について研究した(7月末の国際研究集会「11^<th> Workshop on Real and Complex Singularities」(サンカルロス、ブラジル)にて成果発表)。平成23年度は、以下の2点について研究を行った。(1)特異多様体のチャーン-シュワルツ-マクファーソン類(CSM類)に関して,マクファーソンの「グラフ構成法」,ケネディの「余接束幾何とラグランジュ・サイクル」,シュワルツの「ラディアル接枠に対する障害類」など,種々の方法を用いた定式化があったが,近年,モティーフ的なアプローチからCSM類を見直す動きがある.そこで代表者は,代数多様体の相対グロタンディーク群および代数的コボルディズム群を介した新しい直接的な定式化(存在証明)を提案した(2月の研究集会「代数・解析・幾何セミナー」(鹿児島大)にて発表).(2)一般次元の準射影的非特異多様体に対して,その上の点のヒルベルト・スキームは一般に特異となるが,CSM類は意味をもつ.そのCSM類について,ヒルベルト・チャウ射が誘導する準同型像の生成母関数公式を研究した.これは対称積のホモロジー類を係数にもつ形式的べき級数がなす環(積はポントリャーギン積)における恒等式であって,(加重)オイラー数の母関数公式のチャーン類版に相当する.

特にもとの多様体が3次元の場合,この母関数はマクマホン型の無限オイラー積表示をもち,さらにカラビーヤウ多様体ならば,MNOP予想のチャーン類版を与えることを示した.さらにヒルツェブルフ特性類に関する拡張も検討した.(2)は,S.キャペル(ニューヨーク市大),L.マキシム(ウィスコンシン大),J.シュアマン(ミュンスター大),與倉昭治氏(鹿児島大)との共同研究である.
晩期星周・原始惑星系円盤ガス中での珪酸塩-金属間の界面エネルギー

本研究計画画では,金属鉄の表面エネルギーへの雰囲気ガスによる影響により,形成される珪酸-金属鉄組織に違いが生まれるという仮説を立て,金属鉄表面エネルギーおよび金属鉄-珪酸塩(フォルステライト)間の界面エネルギーの雰囲気ガス(S,0,Nなど)依存性の決定をおこない,金属鉄が単独で核形成する環境,または先に凝縮したフォルステライトを核として低過飽和度でも金属鉄が成長する環境を決定する温度・圧力・ガス組成の条件を決定することを目的とする.昨年度に引き続き,太陽系元素組成を持つ原始惑星系円盤での金属鉄の平衡凝縮温度に近い1265Kでの凝縮実験をおこなった結果,過飽和比が4でもコランダム基盤上に金属鉄が不均一核形成することがわかった.昨年度は過飽和比10以下という結果を得るにとどまっていたので,定量値が求められたのは意義がある.金属基盤上への珪酸塩凝縮の実験では,昨年度おこなった炭素カプセルが還元的雰囲気をつくることがわかったため,イリジウムルツボを用いて,改めて実験をおこなったところ,低圧条件下での珪酸塩の金属基盤への凝縮は反応速度論的制約から困難であるという昨年度に得られた結果とは本質的に変わらない結果を得た.また,酸化物の凝縮効果を見るために金属基板上でのコランダム凝縮実験もおこない,過飽和比に応じて,異なる成長形を示すことがわかった.これらの実験結果は2008年7月に松江市でおこなわれたMeteoritical Society Meetingや2009年3月にヒューストンでおこなわれたLunar and Planetary Science Conferenceなどで発表した.本研究計画では,金属鉄の表面エネルギーへの雰囲気ガスによる影響により,形成される珪酸塩-金属鉄組織に違いが生まれるという仮説を立て,金属鉄表面エネルギーおよび金属鉄-珪酸塩(フォルステライト)間の界面エネルギーの雰囲気ガス(S, O, Nなど)依存性の決定をおこない,金属鉄が単独で核形成する環境,または先に凝縮したフォルステライトを核として低過飽和度でも金属鉄が成長する環境を決定する温度・圧力・ガス組成の条件を決定することを目的とする.今年度は,酸化アルミニウム(コランダム)基盤上での金属鉄の凝縮可能性を調べる実験をおこなった.太陽系元素組成を持つ原始惑星系円盤での金属鉄の平衡凝縮温度に近い1265Kでの凝縮実験の結果,過飽和比が10程度でコランダム基盤上に容易に金属鉄が不均一核形成を起こして成長することがわかった.従来の核形成理論では,金属鉄は表面張力が大きいため,均質核形成が遅れ,平衡凝縮温度よりかなり低温でないと凝縮しないと考えられてきたが,本実験により,金属鉄-酸化物間の界面エネルギーは金属の表面エネルギーより小さく,核形成が容易に起こることが初めて実験的に明らかになった.結果は,38th Lunar and Planetary Science Conference(2007.3)で発表し,投稿論文を準備中である.次年度は,基盤にフォルステライト単結晶を用い,核形成頻度の異方性や温度・過飽和比依存性を決定する予定である.本研究計画では,金属鉄の表面エネルギーへの雰囲気ガスによる影響により,形成される珪酸塩-金属鉄組織に違いが生まれるという仮説を立て,金属鉄表面エネルギーおよび金属鉄-珪酸塩(フォルステライト)間の界面エネルギーの雰囲気ガス(S,O,Nなど)依存性の決定をおこない,金属鉄が単独で核形成する環境,または先に凝縮したフォルステライトを核として低過飽和度でも金属鉄が成長する環境を決定する温度・圧力・ガス組成の条件を決定することを目的とする.今年度も,昨年度に引き続き酸化アルミニウム(コランダム)基盤上での金属鉄の凝縮可能性を調べる実験をおこなった.太陽系元素組成を持つ原始惑星系円盤での金属鉄の平衡凝縮温度に近い1265Kでの凝縮実験の結果,過飽和比が10以下でもコランダム基盤上に容易に金属鉄が不均一核形成を起こして成長することがわかった.これは惑星間ダスト・GEMSのような金属鉄微粒子を含む珪酸塩の形成が容易であることを示唆する.また,金属基盤上への珪酸塩凝縮の実験も開始し,低圧条件下での珪酸塩の金属基盤への凝縮は反応速度論的制約から困難であることが明らかになった.多成分のガス種が基盤上で核形成をするためには,吸着ガス分子が基盤上で出あうことが必要であるが,珪酸塩凝縮温度では吸着ガスの平均表面滞在時間が短く,吸着ガス分子の衝突確率が極めて低かったためと考えられる.次年度の酸素雰囲気中での凝縮実験に向けた装置の改造もおこなった.これらの実験結果は2008年3月にヒューストンでおこなわれたLunar and Planetary Science Conferenceや2007年8月にツーソンでおこなわれたMeteoritical Society Meetingなどで発表した.

本研究計画画では,金属鉄の表面エネルギーへの雰囲気ガスによる影響により,形成される珪酸-金属鉄組織に違いが生まれるという仮説を立て,金属鉄表面エネルギーおよび金属鉄-珪酸塩(フォルステライト)間の界面エネルギーの雰囲気ガス(S,0,Nなど)依存性の決定をおこない,金属鉄が単独で核形成する環境,または先に凝縮したフォルステライトを核として低過飽和度でも金属鉄が成長する環境を決定する温度・圧力・ガス組成の条件を決定することを目的とする.昨年度に引き続き,太陽系元素組成を持つ原始惑星系円盤での金属鉄の平衡凝縮温度に近い1265Kでの凝縮実験をおこなった結果,過飽和比が4でもコランダム基盤上に金属鉄が不均一核形成することがわかった.昨年度は過飽和比10以下という結果を得るにとどまっていたので,定量値が求められたのは意義がある.金属基盤上への珪酸塩凝縮の実験では,昨年度おこなった炭素カプセルが還元的雰囲気をつくることがわかったため,イリジウムルツボを用いて,改めて実験をおこなったところ,低圧条件下での珪酸塩の金属基盤への凝縮は反応速度論的制約から困難であるという昨年度に得られた結果とは本質的に変わらない結果を得た.また,酸化物の凝縮効果を見るために金属基板上でのコランダム凝縮実験もおこない,過飽和比に応じて,異なる成長形を示すことがわかった.これらの実験結果は2008年7月に松江市でおこなわれたMeteoritical Society Meetingや2009年3月にヒューストンでおこなわれたLunar and Planetary Science Conferenceなどで発表した.
天然有機化合物の構造解析をサポートする実践的な計算化学利用法

天然有機化合物の構造決定において、スペクトル解析は極めて重要である。多くの場合、シグナルの帰属では経験に基づく帰納的判断がなされてきた。従って特異な構造の場合、データベースの信頼性が低下する。一方、近年のコンピュータの発達によって理論に基づくスペクトル予想が可能になってきた。しかし、天然物に応用された例は多くなく、一般化させるには不十分である。そこで、NMR化学シフトおよび電子円二色性スペクトルに標的を絞り、必要な計算手法、基底関数、構造最適化アルゴリズムなどの条件の選択、最適な配座解析法の組み合わせ、精密計算が対象としうる化学構造などのscope and limitationを行う。したがって特異な構造の場合、データベースの信頼性は著しく低下、即ち構造の信頼性が低下する。一方、近年のコンピュータ技術の発達によって量子化学に基づくスペクトル予想が可能になってきた。しかし、その適用範囲は未知で、広く普及させるには一般的なスキームの確立が不可欠である。本研究課題では、NMR化学シフトおよび電子円二色性スペクトルに標的を絞り、量子化学的計算による予想に必要な計算手法、基底関数、構造最適化アルゴリズムなどの条件の選択、最適な配座解析法の組み合わせ、精密計算が対象としうる化学構造などのscope and limitationを行い、in silicoスペクトル予想を天然物化学に普及させる基礎プロトコルを作成しようとするものである。構造未知なエポキシロゼノンは、NMR構造決定に有用な水素の数が少なく、またほとんどがシングレットとなって現れるため、候補構造までは絞り込みできるものの従来法では結論に至ることができなかった。報告者らは、これを計算機科学によって候補構造の化学シフトを予想し、天然物と比較することで決定、さらに円二色性スペクトルについても計算スペクトルと比較することにより、全構造を決定した。この時、構造ひずみが原因で配座解析で通常用いる分子力場法では、配座解析は不十分で、分子軌道法を用いて行う必要があること、化学シフト予想はEDF2/6-31G*法が有効であること、また円二色性スペクトルではBHandHLYP/TZVP法が効果的であることを明らかにした。本手法を新規エピコクリオキノンの構造決定に応用し、円二色性スペクトルはCAM-B3LYP/TZVPが有効であることを明らかにした。本研究課題では、量子化学に基づくスペクトル予想方法のscope and limitationを行い一般的適用法を確立しようというものである。研究の過程でNMR化学シフトは、立体配座にきわめて敏感であることが判明した。配座解析の段階では、時には数十万を超える初期配座を評価する必要があり、計算速度の速い分子力学法を用いることが多い。しかし、力場法は官能基を多数有する分子の再現性は低く、歪んだ分子を想定しておらす、無駄な配座を候補としたり、安定配座に漏れが生じる可能性があることを明らかにした。これは、STO3Gなどある程度高コストな分子軌道法とすることにより、実用的な計算時間で実行できることを見出した。また、計算結果について、計算値と実測値とのズレを構造式上にマッピングすることで、計算が正しく行われたか、判断しやすいこと、また解析にも有効であることを明らかにした。以上の情報を基にEpoxyroussoeoneおよびEpoxyroussoedioneの構造決定に利用した。上記化合物は分子内に水素原子をほとんど持たないため、そのNMRを利用した構造解析は、非常に困難であったが本手法を適用させることにより、平面構造はもちろん立体構造まで明らかにすることができた。これまで、3系統の未知天然化合物の構造決定に応用し、本研究の考え方が有効であることを証明した。天然物化学計算のレベルと、計算に必要な時間は正の相関がある。しかし、計算のレベルを高くしても、予想できる制度は予想以上に向上しない場合も複数経験した。今後、計算のコストパフォーマンスを最適化、さらに汎用パソコンで実行可能な化学構造などを検証していきたい。配分金減額のため、当初予定した備品を購入することができなかったため。次年度配分額と合わせて、備品を購入する。
酸化物超電導体の線材加工に及ぼす製造条件の影響

本研究の成果は次のようにまとめられる。1.1粉末充填管のスエ-ジング加工に伴う粉体充填率の変化:粉末の充填率の細線化加工による上昇を調べた。YBCO粉を外径15mmの銅管に充填した状態、及びそれを6mmと3mmまで加工した状態での充填率は、それぞれ61、77、78%であった。加工後の充填率が低い事は、臨界電流の上昇には二次的な圧縮加工が必要な事を示唆している。1.2粉末充填管のスエ-ジング加工に伴う外管の破壊の解析:粉体の塑性流動応力とスエ-ジング加工での管の破壊の起こり易さを結びつけ、金属管の降伏応力Ymに対する摩擦応力τの比Hが重要な因子であることを示した。YBCOでは直径に対する管厚の比が10%以下にならない限り破壊は起こらないであろうと予言できた。1.3テ-プ材の熱間及び冷間圧延の加工性の比較:酸化物超電導材の熱間圧延での加工性について調べた。粉体部に顕著なくびれが認められた時の板厚は、冷間圧延の場合YBCOで0.1mm、BPSCCOで0.06mm、熱間圧延の場合それぞれ0.25mmおよび0.20mmであった。すなわち冷間、熱間ともにBPSCCO材の方がYBCO材より加工性が良く、また熱間圧延は冷間圧延に比べて加工性がかなり劣った。またくびれに及ぼす金属部の厚さの影響は小さかった。2.1酸化物超伝導材は高温変形によってC軸配向が強まり、臨界電流などに良い影響が現われる。しかし変形温度が973Kの場合変形によって伝導特性が劣化するので、再度熱処理する必要がある。1103Kで酸素分圧を1/13、1/5、1気圧と変えて焼鈍した結果、高分圧ほど酸化が進み、不純物相ができ易いことが分かった。しかし伝導特性は必ずしも不純物相の量に依存しなかった。この原因は酸素を吸収すると(1)不純物相の形成による劣化と、(2)ホ-ルの形成による伝導特性の改善、が同時に進行するためと思われた。そこで酸素分圧1/13気圧で長時間、次いで1/5気圧で短時間焼鈍という2段階焼鈍法を用い、導電特性を圧縮変形以前より改善することができた。2.2変形温度が973Kの場合導電特性が劣化する原因は、変形中の酸素の吸収による不純物の形式にある。そこで1073Kで加工を行なったところ、その後に熱処理を加えなくても変形前より導電性が改善された。銀被覆材に於いても高温圧縮変形とその後の熱処理の導電特性に及ぼす影響は、叙上のペレット材の結果と同様であった。
活性海洋天然物を基軸とするがん微小環境を標的とした創薬化学研究

がん微小環境に選択的に作用する海洋天然物を基軸とした創薬化学研究を行った。グルコース飢餓環境選択的がん細胞増殖阻害活性物質biakamide類については、不斉全合成を達成するとともに、各種類縁体を合成して構造活性相関を解析し、活性発現に必要な官能基に関する知見を得た。また、この情報をもとに設計したフォトアフィニティープローブを用いた作用メカニズム解析を行い、biakamide類がミトコンドリア呼吸鎖複合体Iに作用していることを明らかにした。一方、低酸素環境選択的がん細胞増殖阻害活性物質furospinosulin-1については、側鎖末端の構造修飾が細胞内移行性の向上に寄与することを見いだした。研究室で独自に見いだした、がん微小環境に作用する海洋天然物を基軸とする創薬化学研究を行った。低酸素環境選択的がん細胞増殖阻害物質furospinosulin-1については、細胞内移行性の向上を目指した側鎖末端の構造修飾を検討した。すでに活性を保持することが確認されている、末端アルキンを有するアナログ化合物に対して、click反応を用いて種々の鎖長のポリエチレングリコール(PEG)鎖や極性官能基を導入し、活性発現に与える影響を検討した。その結果、当初の計画で有効であると考えていたPEG鎖の導入だけでは不十分であり、PEG鎖の末端にさらにアミノ酸等の極性官能基を導入する必要があることが明らかになった。PEG鎖の導入は血中滞留性の向上にも寄与すると考えられるため、今後の展開において重要な知見を得ることが出来た。一方、グルコース飢餓環境選択的がん細胞増殖阻害物質として新たに見いだした新規ポリケチドbiakamide類については、各種スペクトル解析では明らかにできなかった立体化学の決定と、化合物の量的供給を目的とした不斉全合成を検討した。その結果、酵素的光学分割によって得られる文献既知の光学活性1,5-ジオール誘導体を出発物質に用い、Corey-Seebach反応を鍵工程とすることで、中心部分のポリケチド鎖を構築することに成功し、チアゾール基やクロロメチレン基等の特徴的な官能基の導入を経て、biakamide類の不斉全合成を達成した。同様の手法を用いて、可能性のある全立体異性体についてもあわせて合成し、それらのスペクトルを天然物と比較することで、天然物の絶対立体化学を明らかにすることができた。本研究課題で研究対象としている二種の化合物いずれについても、当初の計画にほぼ沿った形で順調に研究が進んでおり、次年度以降の計画を開始できる状況が整っている。Biakamide類については確立した合成法を用いて大量合成も完了しており、腫瘍移植モデルマウスを用いたin vivo評価も視野に入れている。前年度に引き続き、がん微小環境に選択的に作用する海洋天然物を基軸とした創薬化学研究として、グルコース飢餓環境選択的がん細胞増殖阻害活性を有する新規ポリケチドbiakamide類について、前年度まででほぼ確立していた合成法を利用して各種類縁体を合成し、構造活性相関の解析を行った。全合成の過程で得られる、部分的に官能基の欠損した化合物や、各種立体異性体などについて活性評価を行った結果、分子中に2カ所存在する二級メチル基の立体化学は活性発現に寄与しないことが明らかになった。これらのメチル基を除去したアナログ化合物も天然物と同等の活性を示したことから、これを基盤としてチアゾール基やN-メチルアミド基等の特徴的な官能基を種々変換した類縁体合成を展開し、詳細な構造活性相関に関する知見を得ることができた。また、このデメチルアナログは天然物と比較して短工程、高収率で容易に大量合成可能だったため、現在、本化合物について、腫瘍移植モデルマウスを用いたin vivo抗腫瘍活性評価についても検討を始めている。一方、低酸素環境選択的がん細胞増殖阻害物質furospinosulin-1については、in vivoにおける有効性の向上を目指して、血中滞留期間を延長し、かつ腫瘍組織に選択的に集積させるためのナノスフェア製剤化を目指すべく、昨年度に引き続き、PEG化したモノマー構造の最適化に向けて種々の化合物を合成した。今後、これらの活性評価を行った後、ナノスフェア製剤化を進める。Biakamide類に関する研究については当初の計画通り順調に進展しており、次年度の計画を開始できる状況が整っている。一方で、furospinosulin-1については、最近になって、低酸素環境下におけるがん細胞増殖阻害活性試験の再現性が取れなくなっており、化合物の評価ができない状態になっている。現在、原因を調査中である。研究計画に従い、がん微小環境に選択的に作用する海洋天然物を基軸とした創薬化学研究として、グルコース飢餓環境選択的がん細胞増殖阻害活性を有する新規ポリケチドbiakamide類について、作用メカニズム解析を検討した。前年度の検討で得られた構造活性相関の知見をもとに、チアゾールアミド部位にアルキンタグを、末端アシル基部分に光反応性基を導入したフォトアフィニティープローブ分子を設計・合成し、これを用いた蛍光イメージングによって化合物の細胞内局在を解析した。PANC-1細胞に本プローブを添加し、細胞固定を行った後、Alexa488標識したアジド化合物で処理し、蛍光顕微鏡で観察した結果、ミトコンドリア部が選択的に蛍光を示すことを明らかにし、当初の予想通り、化合物がミトコンドリアに作用していることを見いだした。また、この細胞破砕液から得られたタンパク質についてSDS-PAGEを行った結果、特定の分子量のタンパク質が選択的に標識されていることを強く示唆する結果を得た。

その他の生化学的な検討も含む総合的な解析から、biakamide類がミトコンドリア呼吸鎖複合体Iに作用してエネルギー生産を阻害するため、グルコース飢餓環境選択的な増殖阻害作用を示すものと結論づけた。一方、低酸素環境選択的がん細胞増殖阻害物質furospinosulin-1については、前年度より懸念されていた、低酸素環境における増殖阻害試験の再現性が取れないままとなっており、化合物の正確な評価が行えない状態を解決できなかった。今後、類似の活性評価を行っている研究者との共同研究も視野に入れ、改めて検討したい。がん微小環境に選択的に作用する海洋天然物を基軸とした創薬化学研究を行った。グルコース飢餓環境選択的がん細胞増殖阻害活性物質biakamide類については、不斉全合成を達成するとともに、各種類縁体を合成して構造活性相関を解析し、活性発現に必要な官能基に関する知見を得た。また、この情報をもとに設計したフォトアフィニティープローブを用いた作用メカニズム解析を行い、biakamide類がミトコンドリア呼吸鎖複合体Iに作用していることを明らかにした。一方、低酸素環境選択的がん細胞増殖阻害活性物質furospinosulin-1については、側鎖末端の構造修飾が細胞内移行性の向上に寄与することを見いだした。Furospinosulin-1については、in vivoにおける血中滞留性の向上を目指したDDS製剤化を検討する。脂溶性の高い本化合物をリピドナノスフェア製剤とすることで、血中滞留性の向上と、Enhanced Permeability and Retention (EPR)効果による腫瘍への集積によって、薬効のさらなる向上と副作用の低減を目指す。また、biakamide類については、確立した合成法を応用して各種類縁体を合成し、構造活性相関の知見を得る。立体異性体や官能基を部分的に欠損させた類縁体などを合成し、活性評価を行うことで、活性発現に必要な部分構造を明らかにするとともに、より強力な活性を示すリード化合物の創製を目指す。Biakamide類については、作用メカニズム解析を検討する。今年度の検討で得られた構造活性相関の知見をもとに、活性発現への影響が少ない部位を特定し、タグや光反応性基を導入したフォトアフィニティープローブ分子を合成し、標的分子の同定を目指す。これまでの検討から、biakamide類がミトコンドリアに作用していることを強く示唆する結果が得られているため、これを検証する目的で、化合物の細胞内局在を明らかにするための蛍光イメージングを計画している。並行して、化合物の有用性を検証すべく、in vivo抗腫瘍活性評価についても引き続き検討する。Furospinosulin-1については、上述の問題を解決すべく、まずは低酸素環境における増殖阻害活性を再現性良く評価できる実験系の構築を最優先課題とする。これが確立でき次第、化合物の構造最適化からDDS製剤化、およびin vivo評価へとつなげていく予定である。天然物有機化学Biakamide類の合成研究において、効率的な全合成法を確立することができたため、合成に必要な試薬類の購入額を当初の想定より減らすことができたため。