hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
樹状突起スパイン内細胞骨格再編成の分子基盤とその制御機構

スパイン形成過程においては、(1)フィロポディアが直接スパインに変化するという説と(2)樹状突起シャフト上に形成されたシナプス後部から変化するという説がある。我々は、アクチン線維やドレブリンに着目して、免疫染色やタイムラプスイメージングを用いて、培養海馬神経細胞を解析し、これらの細胞においては、フィロポディアからスパインが直接形成されることを明らかにした。シナプス形成は軸索と樹状突起の接触を契機として誘導されると考えられている。シナプス前部の変化は接触直後から既に観察されていたが、シナプス後部においては、接触後1時間ほどしてから起こるPSD関連蛋白の集積が観察されているにすぎず、接触直後に何が起きているのかは不明であった。我々は培養海馬神経細胞の免疫組織化学および生体脳の免疫電顕により、軸索と樹状突起(フィロポディア)の接触直後におこる、神経特異的アクチン結合蛋白ドレブリンAの膜直下集積像とアクチン細胞骨格系の再編成像を観察することに成功した。次に、このスパイン形成過程におけるアクチン細胞骨格系とシナプス後部肥厚(PSD)の関連を解析した。培養神経細胞でのドレブリンAの発現を阻害すると、接触部におけるアクチン細胞骨格の再編成が起こらなくなり、PSD-95の集積も抑制されることがわかった。また、このPSD-95の集積はドレブリンAの局所的集積により促進されることもわかった。従来の研究によれば、成熟後のスパインにおいては、PSD-95の集積には、アクチン細胞骨格系に非依存的であることが示されている。今回の研究結果を考え合わせると、発達過程の海馬神経細胞においては、PSD-95の集積は先行するアクチン細胞骨格の再編成に依存的であるが、一度シナプス後部への集積が完遂するとアクチン非依存性になることが示された我々はシナプス成熟の分子機構を解明するために、シナプス形成過程に起こるアクチン細胞骨格再編成の制御機構を解析している。中枢神経シナプスを構成するシナプス後部の大部分は樹状突起スパインである。樹状突起スパインは発生初期にはフィロポディアと呼ばれる単なる樹状突起からの突出である。発生が進むに従い、神経伝達物質受容体やPSD蛋白などのシナプス後部の機能蛋白が集積し、可塑性を有する成熟スパインとなる。我々はこのスパインの成熟に伴い、アクチン結合蛋白ドレブリンがスパインに集積すること、及びドレブリンの過剰集積によりスパインの形態に変化が起こることを既に報告した。本年は、スパインの成熟に伴うアクチン細胞骨格系の変化の解析をさらに押し進めた。まず、初代培養海馬神経細胞を用いて、ファッシンとドレブリンの細胞内局在を経時的に観察した。その結果、ドレブリンの集積時期と一致して、ファッシンがスパイン(フィロポディア)から消失する事がわかった。次に、アンチセンスSオリゴヌクレオチド法を用いて初代培養神経細胞でのドレブリンA発現をアイソフォーム特異的に抑制し、神経細胞に起きた変化をWestern Blot,Immunocytochemistryにより解析した。その結果、ドレブリンEは発現しているにもかかわらず、樹状突起スパインへの集積が阻害された。PSD蛋白などの他のスパイン機能分子には変化は検出できなかった。従って、ドレブリンのスパインへの集積にはドレブリンAの発現が重要であると考えられた。また、スパインの長さが短くなっていたことより、ドレブリンの集積がスパインの形態制御にとって重要であることが示唆された。現在、ドレブリンAの発現抑制がシナプス形成に及ぼす効果を神経活動依存性の面からも解析中である。また、CaMKIIプロモーターを用いてGFPのタグを付けたドレブリンAのトランスジェニックマウスを、作製中である。本研究ではシナプス成熟の分子機構を解明するために、シナブス形成過程に起こるアクチン細胞骨格再構成の制御因子を遺伝情報・神経活動依存性制御の両側面から明らかにする。昨年度の研究で完成させた、ドレブリンAに特異的なアンチセンスSオリゴヌクレオチドを用いて初代培養神経細胞でのドレブリンA発現をアイソフォーム特異的に抑制視、スパインの形態変化を誘導する系を用いて、樹状突起スパインの形態形成および他のスパイン特異的蛋白の局在変化を光学的顕微鏡システムを用いて解析し、ドレブリンA発現抑制により、シナプス後部機能蛋白の神経活動依存的集積に変化が生じることを発見した。また、シナプス前部の機能蛋白の集積も減弱する事を見いだした。この発見は、ドレブリンを介したシグナル伝達が、シナプス後部ばかりでなくシナプス機能全体を調節している可能性を示した。このアンチセンスを脳室内に投与したところ、ラットの行動に異常が生じることがわかった。初代培養海馬神経細胞系を用いてドレブリン結合アクチン細胞骨格の再構築とスパイン形成の関連を調べたところ、シナプス前部の形成とほぼ同時期にドレブリン結合アクチンのクラスターが生じることを発見した。また、ドレブリンAのN末端領域に結合する蛋白をイーストツーハイブリッド方で同定し、DRAP1と命名し、その抗体を作製し、現在免疫組織化学とウェスタンブロティングにより発現の組織特異性を解析中である。ドレブリンAに特異的なアンチセンスSオリゴヌクレオチドを用いて初代培養神経細胞でのドレブリンA発現をアイソフォーム特異的に抑制し、免疫組織化学により、シナプス後部機能蛋白の神経活動依存的集積に変化が生じることを発見した。

この発見は、ドレブリンを介したシグナル伝達が、シナプス後部ばかりでなくシナプス機能全体を調節している可能性を示した。次に、初代培養海馬神経細胞系を用いてドレブリン結合アクチン細胞骨格の再構築とスパイン形成の関連を調べたところ、シナプス前部の形成とほぼ同時期にドレプリン結合アクチンのクラスターが生じることを発見した。そこで、このドレブリン結合型アクチンクラスターが(1)どのような制御機構によって生じるのか、また(2)このクラスター出現と他のシナプス機能蛋白の集積との関連を調べた。アンチセンスオリ後ヌクレオチドを用いて神経特異的アイソフォームであるドレブリンAの発現を特異的に抑制したところ、クラスターの出現が抑制された。このことより、シナプス形成期に起こるドレブリンのアイソフォーム変化がこのクラスターの集積に重要な役割を果たしていることが示唆された。またこの際に、PSD-95のシナプス後部への集積も抑制されることが分かった。このドレブリンA発現抑制細胞に、GFP融合ドレブリンAを遺伝子導入により発現させドレブリンAの発現量を再増加させたところ、PSD-95の集積も増加した。これらの結果は、シナプス形成の初期に出現するドレブリン結合型アクチンクラスターはその後のシナプス機能蛋白の集積に必須である可能性を示唆した。ドレブリンAに特異的なアンチセンスSオリゴヌクレオチドを用いて初代培養神経細胞でのドレブリンA発現をアイソフォーム特異的に抑制し、免疫組織化学により、シナプス後部機能蛋白の神経活動依存的集積に変化が生じることを発見した。また、シナプス前部の機能蛋白の集積も減弱する事を見いだした。次に、初代培養海馬神経細胞系を用いてドレブリン結合アクチン細胞骨格の再構築とスパイン形成の関連を請べたところ、シナプス前部の形成とほぼ同時期にドレブリン結合アクチンのクラスターが生じることを発見した。本年は、昨年までの研究を継続し、初代海馬培養神経細胞を用いて、シナプス形成過程を解析した。
BNPプロセシング機序における糖鎖修飾の病態生理学的意義の解明

脳性ナトリウム利尿ペプチドBNPの前駆体であるproBNPの心筋細胞におけるプロセシング及び分泌について、proBNPのN端部分に存在する7カ所のO型糖鎖のうち、特に48番目と71番目のスレオニン残基に結合する糖鎖が重要で、また他の部位に結合する糖鎖も間接的にproBNPのプロセシングや分泌に作用することが明らかとなった。本申請研究は、生理活性を持つBNPがproBNPから生成されるプロセシング過程における糖鎖修飾の病態生理学的意義とそこに関わる分子機構の同定、更には細胞内エネルギー代謝や老化などの細胞機能変化がそのプロセスに及ぼす影響の詳細を、新規開発した特異的proBNP測定法を使用し、解明することにより、心血管代謝疾患の新たな診断法としてのproBNPの意義を明確にすると共に、proBNPプロセシング調節を標的とした心疾患の新規治療法開発の可能性を追求することを目的とするものである。H25年度に予定されていた研究計画に則り以下の研究を行った。I)臨床症例におけるproBNPの血中濃度測定及びproBNP/total BNPの患者検体における検討を行いつつあり、現在解析が進行中である。II)1培養細胞を用いた糖鎖修飾部位とプロセシングの関係の検討においては、糖鎖伸長に関わる酵素の阻害剤を用いた実験を行ったが、我々が用いている細胞系ではその阻害剤が作用しにくい可能性が判明し、現在他の薬剤について探索中である。また心室筋細胞と心房細動、線維芽細胞などでプロセシング効率が異なる可能性を見出しつつある。2糖転移酵素のノックダウンによる影響についてはいくつかの候補酵素に関してsiRNAによるノックダウン効率を検討中であり、引き続き行っていく。3種々の薬剤によるproBNP/total BNP比への影響については現在も検討中である。III)BNPヒト化ラットの作成についてはラットの心臓で特異的に発現させるべく導入遺伝子のコンストラクトを作成中である。本申請研究は、生理活性をもつ脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)が前駆体proBNPから精製されるプロセシング過程における糖鎖修飾尾病態生理学的意義と底に関わる分子機構の同定、さらには細胞内エネルギーや老化などの細胞期の右舷かがそのプロセスに及び素影響の詳細を、新規開発した特異的proBNP測定法を使用し解明することにより、心血管代謝疾患の新たな診断法としてのproBNPの意義を明確にすると共に、proBNPプロセシング調節を標的とした心疾患の新規治療法開発の可能性を追求することを目的とするものである。本年度は、前年度に引き続き、I)臨床症例におけるproBNPの血中濃度測定、及びproBNP/totalBNPの患者血清における検討を行っており、現在約750症例の検体が集まっており、それについて現在解析中であり、また一部のデータについてはPLOS ONE 2014;9(3):e92314に発表した。II)培養細胞を用いた糖鎖修飾部位とプロセシングの関係の検討においては、ある種の糖転移酵素のノックダウンやある種の液性因子による刺激でproBNPのプロセシング効率が変化する可能性を見出しつつある。また心不全モデル動物において、上記に関与する糖転移酵素の遺伝子発現についても検討中である。III)BNPヒト化ラットの作成についてはコンストラクトの作成中である。また、申請書に記載した平成26年後以降に予定されていた実験についても、上記の実験と関連して進行中である。本申請研究は、生理活性をもつ脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)が前駆体proBNPから精製されるプロセシング過程における糖鎖修飾尾病態生理学的意義とそれに関わる分子機構の同定、さらには細胞内エネルギーや老化などの細胞期の右舷かがそのプロセスに及び素影響の詳細を、新規開発した特異的proBNP測定法を使用し解明することにより、心血管代謝疾患の新たな診断法としてのproBNPの意義を明確にすると共に、proBNPプロセシング調節を標的とした心疾患の新規治療法開発の可能性を追求することを目的とするものである。本年度は、前年度、前々年度の研究を継続・発展させ、I)種々の臨床症例の検体を採取しproBNPの血中濃度測定、及びproBNP/totalBNPの患者血清における検討を行っており現在も解析中である。II)培養細胞を用いた糖鎖修飾部位とプロセシングの関係の検討においては、プロセシングによる切断部位から、それに最も近い糖鎖結合部位の距離が、プロセシング効率に影響することを見出しAJP2015に報告している。また7カ所存在する糖鎖結合部位のうち、上記の部位を含む2カ所がプロセシング調節に必須であることも見出し、またこれらの制御が肥大刺激の下流におけるproBNP分泌に関与していることや、ある種の糖転移酵素が関与していることも見出した。また心不全モデル動物において、その糖転移酵素の遺伝子発現が変化していることも見出した。これらについては論文作成中である。III)BNPヒト化ラットの作成についてはコンストラクトの作成継続中であり、今後もin vivoにおける影響について検討を進める予定である。

平成25年度に予定していた申請書記載の実験について、一つ一つが予想以上に時間がかかったこと、またin vitroの実験については、主に初代培養心筋細胞を用いているため実験毎に細胞の調整が必要であったこと、proBNPの測定キットの供給が事務手続きの都合で一時途絶えていたこと、またBNPヒト化ラットの作成についても、予想以上にコンストラクトの作成が難しく時間がかかっていること、などにより、実験の計画が全体的にやや遅れている感がある。ただ、着実に成果は得られてきており、また臨床検体も順調に増加し、臨床的意義についても更なる検討が進むことが予想される。循環器病学基本的に着実に実験としては進行していると考えており、全般的には予定より若干の遅れはあるものの、引き続きこれまでのデータを下に平成26年度以降に予定をしていた実験についても適宜進めていく予定である。現在、proBNPのプロセシングに関わる糖転移酵素を明らかにできつつあり、その遺伝子発現調節機序などについても適宜検討予定としている。また患者データについては、特異的な心疾患(心房細動や心肥大、虚血性心疾患)などの症例についても検体を集めており、それらの臨床データを解析してproBNP(測定)の臨床的意義について更に検討する予定である。患者検体と用いた実験については、病棟システムの変化があり患者サンプルの収集に支障があった。今後、予定していた対象患者と若干異なる可能性があるが、可能な限り収集に努める。細胞を用いた実験について当初予定していた試薬が細胞自体に反応しない可能性が判明したり、など予定外のこともあったが、その他は概ね順調か若干遅れている程度で進んでいる。当初は平成25行う予定であった実験内容を平成26年に引き続き施行し、もともと平成26年度に予定していた研究内容の一部を施行出来なかったため。平成25年度に予定していた実験を平成26年度も引き続き遂行していくとともに、そこから得られるつつある知見をもとに、実験計画書で平成26年度以降に計画していた実験についても適宜進めていく予定である。平成25,26年に予定していた実験愛用の未達成部分について、引き続き平成27年度に行う予定であり、それらに使用予定である。患者サンプルの収集が予定より少なかったため、その測定に必要な費用が平成25年度の予定より少なかったことや、予定していた試薬が作用しなかったことなどにより、試薬の購入額が予定より下まわった。これらに関して、平成26年度に患者サンプル収集の継続や、探索中の新たな試薬の購入などを予定しているため次年度使用額として計上することとした。平成25年度に予定していた実験内容の未達成部分について、引き続き平成26年度の行う予定であり、前項に記載の内容についても、患者サンプルの収集を増加させ、また実験に使用可能な薬剤を再度選定して実験を行う予定であり、平成26年度使用として既に請求している額と合わせて、適切に使用予定である。
腫瘍分泌性生理活性物質のシナプス伝導への影響

NGFなどの腫瘍分泌性生理活性物質などによる電位依存性ナトリウムチャネルNaV1.3の発現増加が癌性疼痛や痛覚過敏の発生メカニズムの一因とする説がある。ラット脊髄神経節細胞を用いて腫瘍分泌性生理活性物質による電位依存性ナトリウムチャネル発現への影響を検証した。結果:NGFおよびTNF-αは、NaV1.3の発現を増加した。結論:腫瘍分泌物によるNaV1.3の発現増加が腫瘍性疼痛の機序の一因である可能性が示唆された。腫瘍から分泌される神経成長因子(NGF)は、シナプス伝導を促進し、神経因性疼痛の原因となる。一方、リドカインは神経因性疼痛の治療に用いられるが、シナプス再生時におけるNGFあるいはリドカインがシナプス間の神経伝達物質放出あるいは、シナプスの興奮にどのように作用するのかは不明な点が多い。そこでNGFおよびリドカインがシナプス再生時にどのような作用をするのかを水棲カタツムリの同定神経細胞による興奮性シナプスモデルを用いて、形態学的および電気生理学的変化を観察した。方法:水棲カタツムリ(Lymnaea)の個々の神経細胞VD4およびLPeEを接近して培養し個々のシナプス前後細胞で形成される興奮性シナプスモデルを作成する過程でNGFおよびリドカインを暴露した。個々の細胞およびシナプスにおける形態学的変化すなわち、軸索の数および軸索の長さを光学顕微鏡下に観察した。さらに電気生理学的手法すなわち微小電極による細胞内記録法を用いてシナプス前後細胞の活動電位を測定した。また、FM1-43を用いてシナプス前細胞の神経伝達物質放出(exocytosis)の程度を観察した。結果:シナプス再生時のNGF暴露で軸索は伸展し、シナプス間の微少終盤電位は発射数、電位ともに増加した。Exocytosisも増加した。一方、シナプス再生時にNGFとともにリドカインを暴露すると、軸索の伸展、微少終盤電位(MEPPs)の増加は恒久的に抑制された。Exocytosisは抑制された。リドカインは、軸索の過伸展、過形成を抑制し、NGFによるEPSPの電位増加やMEPPsの発射回数および電位を長期に抑制した。今回の実験でリドカインの神経毒性がシナプス再構築後の神経興奮を抑制することで、癌性疼痛あるいは神経因性疼痛の予防につながる可能性が示唆された。方法:水棲カタツムリ(Lymnaea)の個々のVD4およびLPeD1を接近して培養し個々のシナプス前後細胞で形成される興奮性シナプスモデルを作成する過程でNGFおよびリドカインを暴露した。さらに細胞内記録法を用いてシナプス前後細胞の活動電位を測定した。また、FM1-43を用いた蛍光光学的手法でシナプス前細胞の神経伝達物質放出(exocytosis)の程度を観察した。NGFが個々の神経の軸索を伸展し、シナプス再構築時においても、シナプス前後細胞間に複雑な軸索のネットワークを形成する一方、リドカインの長期暴露は、上述したシナプス再構築時におけるNGFの作用を抑制した。今回の実験でリドカインがシナプス再構築後の神経興奮を抑制することで、癌性疼痛あるいは神経因性疼痛の予防につながる可能性が示唆された。
リーマン面上の組み合わせ構造とモジュライ空間の位相的性質

我々は,複素平面上のある種の図形である稲妻対というものを考え,その稲妻対からdipoleを持つリーマン面を構成する方法を利用して,リーマン面のモジュライ空間の位相的な性質を明らかにしていくことを目的として研究を進めた.稲妻対は,深度と呼ばれる非負整数と複素数のあるある条件を満たす列と対称群の対という組み合わせ的データにより与えられるものであり,そのデータからリーマン面の種数が如何に決まるかを決定した.また,リーマン面上の2次微分に關するStrebelの研究を通して,我々の研究がdipoleのみの状況から一般の第2種アーベル微分を持つリーマン面へと拡張できることがわかった.リーマン面は標数0の代数曲線であるが,正標数の代数曲線に関しても,前丹後構造という概念を導入して,小平の消滅定理が成立しない代数曲面をモジュライ空間の中で正の次元をもつほど多く構成することができた.数理物理的側面からは,最も基本的なリーマン面である2次元球面に関連して,5次元Ads Kerrブラックホールの2つの地平線を近づけrescaleして極限をとることにより,2次元球面上の3次元球面束上に可算無限個の新しいEinstein計量を構成することに成功した.また,Killingベクトル場のツイストにより,Gauntlettたちにより構成されたコンパクトな佐々木-Einstein多様体を再構成することも行った.一方,稲妻対のある種の高次元化として,6次元球面にsmoothに埋め込まれた3次元球面たちを考えた.これはHaefliger結び目と呼ばれる高次元結び目であり,我々は(6,3)-型のHaefliger結び目の結び目解消数を定義して,そのすべてを決定した.我々は,複素平面上のある種の図形である稲妻対というものを考え,その稲妻対からdipoleを持つリーマン面を構成する方法を利用して,リーマン面のモジュライ空間の位相的な性質を明らかにしていくことを目的として研究を進めた.稲妻対は,深度と呼ばれる非負整数と複素数のあるある条件を満たす列と対称群の対という組み合わせ的データにより与えられるものであり,そのデータからリーマン面の種数が如何に決まるかを決定した.また,リーマン面上の2次微分に關するStrebelの研究を通して,我々の研究がdipoleのみの状況から一般の第2種アーベル微分を持つリーマン面へと拡張できることがわかった.リーマン面は標数0の代数曲線であるが,正標数の代数曲線に関しても,前丹後構造という概念を導入して,小平の消滅定理が成立しない代数曲面をモジュライ空間の中で正の次元をもつほど多く構成することができた.数理物理的側面からは,最も基本的なリーマン面である2次元球面に関連して,5次元Ads Kerrブラックホールの2つの地平線を近づけrescaleして極限をとることにより,2次元球面上の3次元球面束上に可算無限個の新しいEinstein計量を構成することに成功した.また,Killingベクトル場のツイストにより,Gauntlettたちにより構成されたコンパクトな佐々木-Einstein多様体を再構成することも行った.一方,稲妻対のある種の高次元化として,6次元球面にsmoothに埋め込まれた3次元球面たちを考えた.これはHaefliger結び目と呼ばれる高次元結び目であり,我々は(6,3)-型のHaefliger結び目の結び目解消数を定義して,そのすべてを決定した.我々は,稲妻多角形からdipoleを持つリーマン面を構成する方法を利用して,リーマン面のモジュライ空間の位相的な性質を明らかにしていくことを目的として研究している.稲妻多角形は,複素平面上のある種の図形とも,深度付きの複素数からなるある種の有限列と対称群の元の組とも解釈することができる.今年度は,深度付きの複素数からなるある種の有限列と対称群の元の組と考え,得られるリーマン面の種数について,対称群の元から,どのように決定されるかを,明らかにした.それは,まったく組み合わせ的に決定されるものであり,種数は,n次の対称群の元からあるやり方でn+1次の対称群の元を作り,その元のn+1次対称群での共役類に対応するヤング図形から得られることが分かった.この結果は,論文「Genera of Riemann surfaces constructed from lightning polygons」にまとめており,発表予定である.この結果により,種数を固定したときのdipoleを持つリーマン面のモジュライ空間の性質が,稲妻多角形から組み合わせ的に求められる状況が整備されたといえる.リーマン面は標数が0の代数曲線であるが,標数が正の代数曲線の状況を理解していくことも,リーマン面のモジュライ空間の理解にもつながる.正標数の代数曲線上の構造として,丹後構造というものがある.この丹後構造を用いることにより,少数ではあるが,小平の消滅定理が成立しない正標数の代数曲面を構成することができる.この丹後構造に着目し,我々は,新たに代数曲面上に前丹後構造という概念を導入し,それを用いて小平の消滅定理が成立しない代数曲面をモジュライ空間の中で正の次元を持つくらい多く構成することができた.この結果を論文「Pre-Tango structures on curves」に発表した.我々は,複素平面上のある種の図形である稲妻対からdipoleを持つリーマン面を構成する方法を利用して,リーマン面のモジュライ空間の位相的な性質を明らかにしていくことを目的として研究している.稲妻対は,ある種の有限列と対称群の元の組とも解釈することができる.我々は,稲妻対から得られるリーマン面の種数が,対称群の元から,どのように決定されるかを,明らかにし,その結果を論文「Genera of Riemann surfaces constructedfrom lightning polygons」にまとめた.

それは,まったく組み合わせ的に決定されるものであり,種数は,n次の対称群の元からあるやり方でn+1次の対称群の元を作り,その元のn+1次対称群での共役類に対応するヤング図形から得られることが分かった.この結果により,種数を固定したときのdipoleを持つリーマン面のモジュライ空間の位相的性質が,稲妻多角形から組み合わせ的に求められる状況が整備されたといえる.リーマン面上のdipoleは,第2種アーベル微分の特別なものであるが,アーベル微分を2回テンソルは,リーマン面上の2次微分になる.リーマン面上の2次微分の研究はStrebelにより,2次微分から得られるリーマン面上の特異点付き計量を通して研究されている.Strebelは,長さ無限大の水平測地線が存在しないように2次微分の変形を行うことを考えているが,我々の深度なしでの稲妻対の理論は,アーベル微分の零点を結ぶ水平地線がないように微分を変形することを考えることに対応するもであることが分かり,一般の第2種アーベル微分に対して理論が拡張できることがわかった.我々は,複素平面上のある種の図形である稲妻対というものを考え,その稲妻対からdipoleを持つリーマン面を構成する方法を利用して,リーマン面のモジュライ空間の位相的な性質を明らかにしていくことを目的として研究を進めている.リーマン面上のdipoleは,第2種アーベル微分の特別なものであるが,アーベル微分の2回テンソル積をとると,リーマン面上の2次微分になる.リーマン面上の2次微分の研究はStrebelにより,2次微分から得られる特異点付き計量を通して研究されている.Strebelは,長さ無限大の水平測地線が存在しないように2次微分の変形を行うことを考えているが,我々の「深度なし」の稲妻対の理論は,アーベル微分の零点を結ぶ水平測地線がないように微分を変形することを考えるものであり,Strebelの考え方を利用して,一般の第2種アーベル微分に対しても理論が拡張できることがわかった.また,稲妻対はリーマン面上のある種のグラフを与えることになるが,そのようなものの高次元化の1つとして,Haefliger knotというものがある.これは,可微分カテゴリーで考える余次元が3以上の結び目であり,PLカテゴリーで考える高次元knotとは大きく状況が異なってくる.我々は,特にその最も基本的な次元対である「6次元球面の中の3次元球面」の状況を考え,その結び目解消数を完全に決定することに成功した.一方,もっとも基本的なリーマン面である2次元球面に関連して,2次元球面上の3次元球面束上に,5次元Ads Kerrブラックホールの2つの地平線を近づけrescaleして極限をとることにより,加算無限個の新しいEinstein計量を構成することにも成功した.また,Killingベクトル場のツイストにより,Gauntlettたちにより構成されたコンパクトな佐々木-Einstein多様体を再構成することも行った.
ヒト疾患関連刷り込み遺伝子におけるヒストン化学修飾の役割

1、FISH法によるLit1,H19の発現解析:(1)Lit1:野生型ES細胞では、81.3%が、片アリル発現を維持していた。G9a欠失ES細胞では、約70%の細胞が、両アリル発現を示した。又、G9a欠失ES細胞をトランスジーンG9aでレスキューした細胞は、約70%の細胞がLit1の片アリル発現を示した。これらの事は、G9aがLit1の片アリル発現の維持に重要である事を示している。一方、Dnmt1欠失ES細胞では、65%の細胞が両アリル発現を示した。DNAメチル化も又、Lit1の発現制御に重要である事が考えられる。(2)H19:野生型ES細胞では、88.4%が片アリル発現を示したが、2つG9a欠失ES細胞株間で異なる値を示し、片アリル発現は、71.4%と55.2%となった。この結果からG9aを欠失する事によって変化しているかどうか不明である。又、他の野生型ES細胞での解析は、63.2%しか、片アリル発現を示さなかった。この事は、H19プローブが適当でない事を示すのかもしれない。2、DMR-Lit1とDMR-H19のDNAメチル化の解析:(1)DMR-Lit1:野生型ES細胞では、DMRを形成していた。G9a欠失ES細胞とその細胞をG9aでレスキューした細胞はどちらもDNAメチル化を失っていた。一方、Dnmt1欠失ES細胞ではDNAメチル化を失っていた。(2)DMR-H19:野生型ES細胞では、DMRを形成していた。G9a欠失ES細胞ではDNAメチル化を失っていた。G9a欠失ES細胞をトランスジーンG9aでレスキューした細胞は、DMRを回復していた。G9a欠失ES細胞をトランスジーンG9aでレスキューした細胞において、DMR-Lit1とDMR-H19のDNAメチル化の変化に相違があった。これは、卵と精子でDNAメチル化を受ける制御領域間で、その制御が異なる事を反映しているのかもしれない。3.DMR-Lit1とDMR-H19のヒストン化学修飾の解析:(1)DMR-Lit1とDMR-H19におけるhistone H3 K4メチル化解析:全ての細胞間で、著明な変化は認められなかった。(2)DMR-Lit1のhistone H3 K9メチル化(H3mK9)解析:G9aがhistone H3 K9メチルトランスフェラーゼである事を考えると、G9a欠失ES細胞ではDMR-Lit1のH3mK9の減少が見られる事が予想される。しかし、野生型ES細胞とG9a欠失ES細胞間では、明確な差は認めなかった。この結果が、真実の結果なのかあるいは、ChIPの条件が不適当なため得られた結果なのかを検討中である。

これは、卵と精子でDNAメチル化を受ける制御領域間で、その制御が異なる事を反映しているのかもしれない。3.DMR-Lit1とDMR-H19のヒストン化学修飾の解析:(1)DMR-Lit1とDMR-H19におけるhistone H3 K4メチル化解析:全ての細胞間で、著明な変化は認められなかった。(2)DMR-Lit1のhistone H3 K9メチル化(H3mK9)解析:G9aがhistone H3 K9メチルトランスフェラーゼである事を考えると、G9a欠失ES細胞ではDMR-Lit1のH3mK9の減少が見られる事が予想される。しかし、野生型ES細胞とG9a欠失ES細胞間では、明確な差は認めなかった。この結果が、真実の結果なのかあるいは、ChIPの条件が不適当なため得られた結果なのかを検討中である。
ソフト化学プロセスによるキタエフスピン液体へのキャリアドーピング

本研究課題では、ソフト化学的手法によるキタエフスピン液体RuCl3へのキャリアドーピング系の開発と、高圧合成法による新キタエフスピン液体物質の探索を実施する。特に、キャリアドーピング系におけるモット転移と異方的超伝導の観測と、未だ実験的に捉えられていない局在マヨラナ粒子に関する情報を獲得することに挑む。これらの研究を通して、キタエフスピン液体の学理構築へ貢献することを目的とする。
一酸化窒素系を介した精神障害の発症機序を遺伝学的に解析する集団ベース研究

AGXT2(アラニン:グリオキシル酸アミノ基転移酵素2型)は、チミンの中間代謝産物D-3-aminoisobutyrateを分解し尿中排泄量を決定する生体内で唯一のアミノ基転移酵素である。また、AGXT2は、一酸化窒素(NO)合成酵素を競合阻害するジメチルアルギニン(ADMA)を分解する酵素でもあるため、結果としてNO合成に関わり、NOに関係する生体活動の重要な酵素でもある。Agxt2を欠損したモデル動物を用いた解析から、Agxt2は血圧を変化させることが報告され、ヒトでは血中脂質代謝にも関わることが報告されている。ヒトのAGXT2遺伝子には機能性多型があり、日本人の3割はAGXT2活性を欠損しているため、我々は1,000例を越える日本人健常者を用いて解析したところ、AGXT2酵素活性と頚動脈内膜中膜複合体厚と関係していることを確認した。今回の研究では、AGXT2酵素活性に関係する遺伝的背景が、認知症などの精神神経疾患と関与するかどうかを調べるため、愛媛県の集団ベースを用い解析を行うこととした。本年は東温市住民を中心とした1900名を越える健常群、八幡浜市や内子町の住民を対象とした1000名を越える健常群を用い、AGXT2の4つのSNPsを用いた機能性多型解析を進めている。まだ、解析途中であるため結果は出ていないが、ジェノタイピングは一部すでに終了している。また、中山町の65歳以上の全住民を対象とした解析では、ジェノタイピングはまだ進んでいないが、認知症との関連の解析を進める予定である。一方、Agxt2を欠損したモデルマウスは、現在は、週齢ごとに試料を集めているところで、今後、免疫組織学的解析を進めていく予定である。愛媛県内の2つの集団ベースを用いて遺伝子多型の解析がそれぞれ1000例以上を対象に進められつつある。まだ、解析が進んでいない対象症例もあるため、今後例数は増加する予定である。総合的な指標との解析はできていないため、結果は出ていないが、2年目には、一部の結果を示すことができると考える。Agxt2欠損モデルの解析では、マウスAgxt2に対する抗体を作成し、組織学的解析をスタートした。以上から概ね順調であると考えられる。2つの集団ベースでは、現在解析を進めている途中であるため、更に症例数を増やす予定である。また、これまで機能性多型を解析した集団ベースでは、日常生活習慣などのフェイスシート、血液検査など臨床検査指標、認知機能検査などと組み合わせた解析を行う。Agxt2欠損モデルマウスについては、野生型マウスと比較した組織学的解析を行う予定である。
肉腫様腎細胞癌の発生に関わる遺伝子異常の同定と新規分子標的治療法の開発

肉腫様腎癌において発現の増強がみとめられた遺伝子のうち、TOP2,RAC2,VAV1に着目して研究をおこなった。同一組織の淡明型成分と肉腫様成分におけるタンパク発現を免疫染色にて比較し、肉腫様成分においてこれらの発現が亢進していることを確認した。腎癌細胞株においてsiRNAを用いて、これら標的遺伝子の発現を抑制したところ、細胞増殖が抑制された。これら遺伝子が肉腫様腎癌における新たなバイオマーカーや治療標的分子となる可能性が示唆された。1、マイクロアレイにて肉腫様腎癌において発現の増強がみとめられた遺伝子のうち、ETV5,TOP2,RAC2,VAV1に着目した。2、腎癌においてETV5の発現が亢進していることを定量PCRにて確認した。同一組織の淡明型成分と肉腫様成分におけるETV5の発現を免疫染色にて比較したところ、肉腫様成分においてその発現が亢進していることを確認した。腎癌細胞株においてsiRNAを用いて、ETV5の発現を抑制したところ、細胞増殖が抑制された。3、腎癌においてRAC2、VAV1の発現が亢進していることを定量PCRにて確認した。同一組織の淡明型成分と肉腫様成分におけるRAC2,VAV1の発現を免疫染色にて比較したところ、肉腫様成分においてその発現が亢進していることを確認した。腎癌細胞株においてsiRNAにて、RAC2,VAV1の発現を抑制したところ、RAC2では細胞増殖が抑制され、E-cadherin発現の亢進が確認された。4、同一組織の淡明型成分と肉腫様成分におけるTOP2の発現を免疫染色にて比較したところ、肉腫様成分においてその発現が亢進していることを確認した。腎癌細胞株においてsiRNAを用いて、TOP2の発現を抑制したところ、有意な細胞増殖抑制がみとめられた。“肉腫様腎細胞癌の発生に関わる遺伝子異常の同定と新規分子標的治療法の開発"という課題に対して、以下の検討を行った。1、DNAコピー数異常、遺伝子発現異常に基づいた肉腫様腎細胞癌の発生機構の解明以前施行した肉腫様腎細胞癌のマイクロアレイのデータを解析したところ、Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT)に関わる遺伝子の多くが異常をきたしていることが明らかとなった(CDH1,CTNNA1,OCLN,CDH6低下)。また、EMTを誘導する転写因子であるETV5やZEB2が肉腫様腎細胞癌おいて高発現していた。今後は、多数の臨床検体を用いた免疫染色により、これらの発現を確認する予定である。またin vitroの系においてsiRNAを用いてEMTの誘導や治療標的としての意義について検討する予定である。2、同定された分子やシグナル伝達異常を標的とした新規標的治療の開発肉腫様腎癌細胞株を用いたin vitro, in vivo実験系の構築のため、当科で肉腫様腎細胞癌患者から樹立した細胞株を用いて、マウス皮下腫瘍モデルの作成を試みた。初代培養株3株をBALB/c nuマウスの皮下に接種した。一部の株において腫瘍の形成をみとめたが、有意な腫瘍増殖がみとめられなかった。今後は、初代培養株を限界希釈法にてクローニングし、再度腫瘍形成能の有無と、腫瘍の形態や分子生物学背景について検討予定である。昨年度、研究代表者が研究留学をしていたために、実験の実施が全般的に遅れたが、代表者の支持のもと、研究技官が研究を遂行した。本年度はすでに代表者は帰国しており、今後は技官、大学院生とともに効率的に実験が実施できるものと考えられる。研究計画に基づき、パラフィン包埋組織からのDNA,RNA抽出を行い、ゲノム異常解析、遺伝子発現異常解析を行う。以前のデータより明らかになったEMT関連分子の異常については臨床検体の免疫染色を行い、肉腫様成分における発現を明らかにする。初代培養株については、さらに対象を増やし、クローニングや皮下腫瘍モデルの作成を行い、腫瘍形成の有無を確認し、動物実験系を構築する。昨年度、研究代表者が研究留学をしたために、実験の実施が全般的に遅れ、予算の残額が生じた。本年度はすでに代表者は帰国しており、本年度の助成金と合わせて予定を遂行する。昨年度予定していたゲノム異常解析は、受託解析も利用し、本年度の予定と合わせて効率を上げて行う予定である。
分裂酵母の細胞増殖における浸透圧応答の分子機構

研究計画に基づいて、本年度は分裂酵母より浸透圧感受性変異株を多数分離解析した。分離した変異株は野生株が生育可能な高浸透圧条件下(1Mソルビトールや0.8M食塩を含んだ培地)で生育することができず、浸透圧応答機構に欠損を生じたものと判断された。基本的な遺伝学的解析によりこれらの変異株は3種類の相補群に分類された。得られた変異株の内、浸透圧感受性が極めて顕著なものを一株任意に選び、この変異を相補する遺伝子を多コピープラスミド上で作成したバンクを用いることにより検索した。その結果2つのクローンを取得することができた。これらのクローンを解析することにより、上記変異を相補する遺伝子を特定して塩基配列を決定した。決定された塩基配列から推定されたアミノ酸配列を解析したところ、両遺伝子ともにグリセロール-3ホスフェートデヒドロゲナーゼをコードしていることが示唆された。以前から、酵母においてはグリセロールが細胞内浸透圧の恒常性維持に関与していることが示唆されており、このことから考えても今回得られたクローンの重要性が理解できる。我々の結果は、分裂酵母が少なくとも2種類のグリセロール-3ホスフェートデヒドロゲナーゼ遺伝子を持っていることを示しており、この内どちらか一方は浸透圧応答に直接関与しているものと推定された。
ギニアグラスを用いたアポスポリー性胚嚢始原生殖細胞出現メカニズムの分子的解析

卵細胞が受精せず胚を形成するアポミクシス現象(クローン植物)を一代雑種の固定などに利用できれば、「緑の革命」以上の経済効果が期待されるため、本研究では、イネ科のギニアグラスからすでに得ているアポスポリー性胚嚢始原生殖細胞(AIC)出現時期に特異的発現する遺伝子(ASG-1)の機能解析を行った。その結果、AICを単離しその存在を証明したうえ、モデル植物のシロイヌナズナ組換え植物でアポミクシス現象が再現されたことから、ASG-1がアポミクシス現象を直接制御すると証明できた。これらの結果を通じて、アポミクシスの持つ機能をさらに強化・発揮し、ひいては人類の食糧問題に貢献できると考えている。有性生殖StrategicOperations系統からの細胞の単離:N68/96-8-o-5を用いて大胞子母細胞、2分子、4分子、大胞子、大胞子由来の胚嚢生殖細胞である卵細胞、助細胞、中央細胞、反足細胞、大胞子母細胞周囲の珠心組織の体細胞を、酵素処理によって単離でき、細胞単離のスタンダードを確立できた。アポミクシス性ギニアグラス系統からの細胞の単離:N68/96-8-o-11を用いて大胞子母細胞周囲の珠心組織の体細胞、細胞サイズが大きくなる前のAIC前駆細胞、AIC、AIC由来の2核と4核胚嚢、およびAIC由来の成熟した胚嚢の生殖細胞である卵細胞、助細胞、中央細胞を、酵素処理によって単離できた。これによって次に行うシングルセルの分取や遺伝子発現実験のために突破口を開いた。発現遺伝子用ベクターの構築:イネの全身組織で発現するベクターを使ってhsp::ASG1::GFPの構築を完成した。アグロバクテリウムにも入れたので、一過性発現用遺伝子組換え系の準備ができた。アラビドプシスを用いた.ASG-1遺伝子の機能解析:モデル植物のアラビドプシスを用いて、研究室に既存のASG-1が入っているベクターを使用して、ASG-1を遺伝子導入して組換えアラビドプシス植物体を得た。組換え植物はT_0世代からT_2世代まで繁殖している。また、ASG-1の検出はASG-1の塩基配列に基づいて作成したプライマーを用いたPCR手法による解析では、ASG-1の存在が確認できた。いま、サザンなどの手法による検定を実施中。得られた組換えアラビドプシス植物には、様々な変異体が見られた。それらの遺伝子発現を明らかにするため、まず、それぞれの変異体の蕾や小花をサンプリングしてPFA50前処理液に入れ、さらに70%のアルコールに置換して冷蔵庫に保存中。今年はノマルスキー微分干渉顕微鏡を購入したので早速組換え変異体の生殖様式を明らかにしたい。1、アポミクシス性ギニアグラスを用いたアポスポリー性胚嚢始原生殖細胞の単離と解析:1)蕾および子房の大きさと子房の色は子房の成熟期間と正比例関係にあることが分かった。よって子房の色で子房の発育時期を推定できる。2)酵素液に浸した子房をさまざまな前処理を施すことによって、シングルプロトプラストの効率的な単離が可能となった。3)さらに単離されたシングルプロトプラストは、超微量電子スポイトピコピペットを使って回収することができた。2、ASG-1を用いた遺伝子組換えシロイヌナズナの機能解析ー乾燥耐性実験:1)急激な乾燥実験では、T3世代においては、6時間の乾燥後もダメージがほとんど見られず、再吸水後1日で完全に復活した。それに対して対象区では、6時間後にごく一部で緑化が見られたものの、全体的にダメージが大きく2日後には白化し枯死した植物が多く見られた。2)長期的な乾燥実験では、14日間断水を行っても通常の生育を保ち、生存個体数による生存率が最も高かった。これらの結果からASG-1遺伝子導入されたシロイヌナズナは乾燥耐性の効果があると推定された。3、ASG-1を用いた遺伝子組換えシロイヌナズナの機能解析ー胚嚢分析:微分干渉顕微鏡を用いて蕾や小花を使って胚嚢分析を行った。組換えシロイヌナズナでは、一部ではあるが、次の3種類の胚発育パターンが見られた。(1)多胚嚢胚珠形成:同じ胚珠に2つの胚嚢が珠孔側から出現して胚嚢中の胚が正常に生育している;(2)胚嚢の珠孔側からの多胚形成:1つの正常な胚のすぐそばに胚様体がもう1つある;(3)馬蹄状の胚嚢の両方から1つずつの胚が形成される。

これらの結果から、ASG-1はアポミクシス現象に深く関わっていると考えられるアポミクシス性ギニアグラス系統から単離されたシングル細胞の操作:アポミクシス性系統のN68/96-8-o-11を用いて大胞子母細胞周囲の珠心組織の体細胞、ターゲットのアポスポリー性胚嚢始原生殖細胞(AIC)を含む細胞の単離技術を確立したうえ、よりシングルでかつターゲットの細胞を容易に捕まえるような技術を確立するため、超微量電子スポイトであるピコピペットを用いて目標となる単離されたシングルのプロトプラストを操ることに成功した。これによって次に行うシングルセルを用いた一過性発現、AIC細胞の培養及びASG-1遺伝子の機能解析実験のために突破口を開いた。発現遺伝子用ベクターの構築:RNA干渉法を用いてASG-1遺伝子の機能解析を行うため、RNAiコンストラクト用ベクター(ユビキチンプロモーター、奈良先端技術大学院大学の島本功研究室より譲渡)とRNAiコンストラクト用ベクター(35Sプロモーター、DEPARTMENT OF PLANT SYSTEMS BIOLOGY ,University of Gentより譲渡)をそれぞれ構築できた。次にそれらを用いてアポミクシス性ギニアグラスへの遺伝子導入実験を行う予定。アラビドプシスを用いたASG-1遺伝子の機能解析:構築されたhsp :: ASG1 ::GFPのプラスミドを使って、Floral dip法による組換え体を作出し、得られたT2とT3世代を用いて形態的調査を行った。その中で、シロイヌナズナから単離されたRD22と4050%で似ていると推定される.4SG1遺伝子機能の1つである耐乾燥性個体が得られた。いま、その検証実験を実施中。ノーマルスキー微分干渉顕微鏡を用いた胚嚢分析法によるアラビドプシスの観察については、まず非組換え体の大胞子の出現から、胚嚢形成までの過程を明らかにした。いま、組換え体を観察中。1、イネ科植物へのASG-1遺伝子導入:hsp::ASG-1::GFP遺伝子を導入したイネでは、シロイヌナズナで見られたような変異は見られなかった。ASG-1の遺伝子配列をもとに作成した特異的なプライマーを用いたPCRによる解析では、ASG-1遺伝子の特異的なバンドが検出された。また、ヒートショックによる蛍光発現も認められた。2、ASG-1遺伝子組換えシロイヌナズナでの多胚形成と多胚嚢形成現象の解析:1)組換え体では、(1)多胚嚢形成:1胚珠に2胚嚢が同時に珠孔側から出現したが、胚嚢には胚乳はほとんどない。(2)多胚形成(珠孔側):胚も胚柄も正常に発育するが、胚乳があまりない。一方、(3)多胚形成:1つの正常の胚が珠孔側から発達したが、合点側に胚様体が1つ以上に発達してくる。以上の結果からASG-1が直接に多胚嚢形成や多胚様体形成に深く関連していると分かった。3、組換えシロイヌナズナでのASG-1遺伝子の時空的発現:ASG-1の導入によって上記の3つの表現型の由来を追跡調査するため、ヒートショック処理を時間ごとに行った植物体を用いてその生殖様式の観察を行った結果:1)これまで報告した3つの表現型が認められた。2)ヒートショック処理時期の影響については、非組換えには影響しないことと、ヒートショック処理時期に関係なく、組換え体には3つの表現型は認められたが、その出現頻度やタイプへの影響についての実験は継続中。4、ギニアグラスの種子を用いたASG-1遺伝子組換え体作出へのアプローチ:エレクトロポレーションによる形質転換では、種子およびカルスでそれぞれGUS発現が認められた。
労働証券論の史的展開：労働評価の格差是正、協同性の回復、国際的波及過程

労働証券論とは、労働評価の格差是正と地域コミュニティにおける協同性の回復を目指し、安定市場の構築を求める貨幣・信用制度改革論である。19世紀初頭の英国で誕生し合衆国や西ヨーロッパへと国際的に波及した。本研究は一次史料の精査を通じてこの波及過程を明らかにしている。労働証券論は、単一の学説ではなく、各国各地域に受容される過程で証券が有する機能や意味を変容させてきた。そして、労働証券をめぐる論争を通じて貨幣と市場の理解を深めていったことが分かったのである。学術単著『労働証券論の歴史的位相:貨幣と市場をめぐるヴィジョン』(日本評論社、2013年)が参照されるならば本研究のあらましが理解されるだろう。「研究の特色は・・・・・・労働評価の格差是正と協同性の回復という<現代的視点>と、労働証券論の史的展開・国際的波及過程という<歴史内在的視点>を併存・交叉させているところにある。」という「研究目的」を踏まえ、当該年度の研究実績を以下の3点に整理する。1労働証券論の史的展開・国際的波及過程の理解を深めるための海外一次資料調査を行った。ジョサイア・ウォレンのモダンタイムズ・コミュニティとそこで用いられていた労働証券の実態を調査するため、サフォーク・カウンティの資料館等を訪問した。労働証券の複写物や当時の住人による手稿など貴重な資料を入手することができた。いずれも未公刊資料であり、一部は2に掲げる拙著[2013]に収録・公表した。2学術単著『労働証券論の歴史的位相:貨幣と市場をめぐるヴィジョン』(日本評論社、2013年)を公刊した。これによって労働証券論の包括的理解を提示する意義がある。なお、本書の成果の一部は、「貨幣と非貨幣の間」『政治経済学ワークショップ』(開催地:東京大学、2013年3月23日)において発表した。3労働証券の取り組みを実践的に支えていた協同組合・労働組合の役割に着目する研究を行った。これによって、貨幣・信用論レベルの考察に限定されていた研究計画のアプローチを、実践主体との関わりで論じる方向へと拡充した。紙幅の制約があるためここではテーマのみの掲載とする。(論文)「背理の先に何があるのか:反資本主義、労働証券、労働者自主管理」、(研究発表)「国際協同組合年と自主管理型市場社会主義論」、(研究発表)「スウェーデンの協同組合の反独占運動」。また、新聞・雑誌を通じて研究成果を一般に紹介した。当該年度の研究は「実施状況報告書」(平成24年度)の「今後の研究の推進方策等」に則って進められた。同報告書には、学術単著『労働証券論の歴史的位相』(2013)の「成果を踏まえ、単著においてそぎ落としたいくつかの論点を回収しながら、研究計画調書に掲げられている研究目的を発展させるための研究に引き続き取り組む。それらに加えて、拙著[2013]に収録されている研究成果の一部を英文論文として独立させ、英文ジャーナルに投稿する」とある。以上を踏まえ提出された研究実績は以下の通りである。1論文「信用貨幣論と表券貨幣論に関する断章」『社会科学論集』(埼玉大学)、139号、2013年。本論文では、結城[2013]において十分展開されなかった労働証券論の他面である貨幣論的側面を探求し、信用貨幣論と表券貨幣論との関連性のもとで試論的に論じた。2研究会発表「『労働証券論の歴史的位相』をめぐって:市場社会主義論の系譜」『マルクス理論研究会』(開催地:専修大学、2013年6月29日)、「異端の貨幣・信用制度改革論史:労働証券と地域通貨」『経済思想史研究会』(開催地:東北大学、2013年8月8日)。これらの研究会発表では、労働証券論研究の持つ意味と今後の研究の広がりについて論じた。労働証券論は本研究課題が示すように「労働評価の格差是正、協同性の回復」を志向するだけでなく、広い意味での証券論と呼びうる貨幣・信用論的な拡がりをも内包していることが「国際的波及過程」の分析によって示された。3当該年度中の成果発表には至らなかったものの、英文査読誌への投稿、国際学会発表への申し込みを行った。研究計画調書の「研究計画・方法」にしたがい、マルクス学派による労働証券論の取り扱い方の再考、基礎文献の精査、関連資料調査を行った。マルクス学派による労働証券論の取り扱い方を検討するためには、マルクス理論体系を内在的に理解しなければならない。そこで、「市場機構論特論」と題する「政治経済学ワークショップ」を開催した。

ワークショップでは、物量計算を基礎として、異なる生産技術を有する部門が複数存在する場合に、生産技術の優位性は自明ではないことが明らかにされた。労働証券論の場合は、労働量に基づく経済計算を行わざるをえないが、労働量計算に基づく生産技術の選択は一意に定まるため、技術選択の問題は単純である。労働証券論の課題に引きつけて、その意味を今後考究する必要がある。Caldwell[1980]が指摘するウォレン手稿及び関連資料の収集を行うためにWorkingmen's Institute Libraryを訪問した。調査内容は「ニューハーモニー調査の概要」『ロバアト・オウエン協会年報』(36号、116-121頁)に報告した。この調査を通じて、Josiah Warrenの手稿Notebook D, 1840.とButler, Annの博士論文Josiah Warren Notebook "D", 1964. (未公刊)を収集した。いずれも未公刊文献であり、国内ではまだ論じられていない。また、労働証券論に関する基礎文献の解読作業を行った。平成23年度は、上述した3つのアプローチから研究を進め、研究成果を学術単著『労働証券論の歴史的位相:貨幣と市場をめぐるヴィジョン』(原稿)にまとめた。本成果を公開するために科研費の研究成果公開促進費(学術図書)に応募した。採択されなければ公開することができないが、十分な研究実績を公表するための準備を整えることができたと考えている。科研費の研究成果公開促進費(学術図書)が採択され、学術単著『労働証券論の歴史的位相:貨幣と市場をめぐるヴィジョン』(日本評論社、2013年)を公刊することができた。これによって、労働証券論の包括的・内在的理解を提示するという本研究計画の目的を概ね達成することができたといってよいだろう。とりわけ、「研究目的」の「3本研究の学術的な特色・独創的な点及び予想される結果と意義」にみられる3つの特色のうち、第1の特色である労働証券論の包括的・内在的理解の提示については達成されたといってよい。そして、第2の特色である「経済学・経済学史においては十分包摂することができなかった『地域的に流通する通貨』(労働証券)の特異性を明らかにする。・・・・・・経済学が対象としている理論的世界の範囲や境界」の照射と、第3の特色である「同一価値労働・同一賃金」の理念や「人々の結びつきを制度的に補完する必要性を看取していた」点、「その上で、現代の地域通貨との関連性や不連続性を解明する」という課題についても、その課題の意味を拙著[2013]において示し、研究発表「貨幣と非貨幣の間」(2013)では拙著[2013]の解釈として、それらの関心への射程を解説した。3年間の研究計画の成果としての実現を予定していた学術単著の公刊を1年前倒しで達成することができた。これを通じて質量ともに十分な成果を上げることができたといえよう。申請者は、研究計画調書の「研究目的」の「(2)研究期間内に何をどこまで明らかにするのか」において、オウエン、トンプソン、ペア、プルードン、ウォレン、ゲゼルといった労働証券論の代表的論者の文献を丹念に読み解くことで、各論者の学説の継承関係や波及過程を詳らかにすると述べた。23年度は、政治経済学ワークショップを通じた基礎理論研究やアメリカでの資料調査による文献精読を踏まえ、労働証券論を体系的に整理する作業に取り組んだ。
肺非結核性抗酸菌症患者のゲノム情報に基づいた病態解明

肺非結核性抗酸菌(NTM)症は主に中高年以降の女性や既存肺疾患のある患者に好発する難治性の慢性進行性呼吸器感染症であり、本邦で急激に増加している。NTMは弱毒菌であるにも関わらず治癒が困難であり、好発する人種・性別・家族集積性などから疾患感受性遺伝子の存在が示唆されている。今回、肺NTM症患者の遺伝子検体から判明した疾患感受性遺伝子の候補について細胞培養および遺伝子改変マウスを用いた感染実験によりその機能解析を行い、病態・臨床像を明らかにすることを目的とする。