hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
電子カルテからのダイレクトリスクマイニングの試み

インシデントレポートには、報告されない事例があることや、事例発生から報告までにタイムラグがあるという問題点がある。そのため、診療情報の多くを占めながら活用が進んでいない、テキストデータから事例を検出することを試みた。自然言語処理技術を用いて、転倒・転落事例を検出する判定規則を作成した。インシデントレポートで評価したところ、この判定規則の感度は86. 5%、特異度が97. 5%であった。実際の診療情報データでは、感度は診療経過記録、インシデントレポート、画像オーダエントリをデータ源とした場合に、特異度はインシデントレポート、画像オーダエントリで優れていた。画像オーダエントリを用いた場合、患者影響度が高い事例を、より短いタイムラグで検出でき、重大転倒事例の検出が23%増加した。画像オーダエントリ情報のテキストマイニング処理は、迅速に重大事例を検出するのに適し、インシデントレポートを補完する方法として有用であった。今後は他のインシデント・有害事象についても今回と同様の方法論が有用であるかどうか検討する必要がある。本研究の目的は診療記録の多くを占める質的情報(テキストデータ)を活用し、半自動的にインシデント関連情報を収集・解析する方法を確立することである。初年度は、この方法による解析の基礎作りのために、インシデントレポートを中心としたデータ収集を行うとともに、オーダエントリ情報のテキスト部分の情報を収集した。ついで、これらのデータのうち、テキストデータ部分をテキストマイニングの手法を用いて解析し、質的情報から量的情報への変換を行った。こうして得たテキストデータ部分と、それ以外の量的情報の比較検討を行い、インシデントレポート情報だけからでは得られない情報を得られることを確認した。実際にこのアプローチ方法の妥当性を調べるために、発生数が多いインシデントの院内転倒事故を例に取って、データ収集と解析を行った。その結果、インシデントレポート情報と画像オーダ情報のテキスト部分を解析することで、インシデントレポートで報告が漏れていたインシデントを検出することが可能であった。また、画像オーダデータのテキスト解析で得られたインシデント情報によって、インシデントレポートに基づく情報を補完することが可能であり、患者影響レベルが高い事例をより多く検出することが可能であった。こうして得られた転倒インシデント関連情報の解析に基づき、骨折を伴う転倒イベントのリスク因子を解析した。転倒のリスク因子の解析は数多くなされているが、転倒の結果、重大外傷が発生するかどうかのリスク因子解析については、報告がほとんどない。この解析の結果、転倒リスク因子よりも骨折リスク因子の方が転倒後骨折と強く関連していることを明らかにした。この結果を医療の質安全学会で発表した。昨年度は、インシデントレポートと画像オーダエントリ情報をテキストマイニング手法で解析することにより、インシデントレポート報告に漏れた事例の検出が可能であることを示した。今年度はさらに研究を発展させ、インシデント事例を抽出するためのデータ源として、インシデントレポート、オーダエントリ情報、入院総括、診療経過記録の4種類を取り上げ、これらを相互に比較することによって、どのデータ源が優れているかを比較した。比較の指標としては、事例検出の網羅性、迅速性、患者影響レベルの高低などによって判断した。インシデントや医療事故事例の疫学調査では、chart reviewが標準的な方法とされている。そのため、chart reviewを標準として、以上の4つの方法の長所・短所を検討した。発生数が多いインシデントの院内転倒事故を例に取って、データ収集と解析を行った。その結果、どの方法を用いても単独の手法では見落としがあるため、二つ以上の方法の併用が望ましいことがわかった。また、目的に応じてデータ源を選択することが重要であり、たとえば患者影響レベルが高い事例を迅速に検出するためにはインシデントレポートと画像オーダエントリ情報の併用によって、効率的に目的の事例を抽出できることが判明した。以上の検討結果の一部は、医療の質・安全学会で発表した。病院内で起きた有害事象の検出にはインシデントレポートが最も有用であるが、報告は義務ではなく自発的な行為であるために、報告されない事例の存在が問題となる。本研究では、診療情報の多くを占め、しかも十分に活用されていない、電子カルテのテキスト情報に着目した。

電子カルテのテキスト情報部分を自然言語処理(NLP)することによって、半自動的に有害事象を検出できないかを検討した。平成22年度までの研究結果は次の通りである。(1)有害事象の真値としてmanual chart reviewを行い、カルテに記載された有害事象を調査した。(2)院内発生の有害事象で最も頻度が高い転倒転落事故に着目して、NLPを用いて、テキストデータから転倒関連情報を拾い上げる選択ルールを作成した。(3)種々のデータ源(インシデントレポート、電子カルテの経過記録、画像オーダ情報、退院総括)に(2)の選択ルールを適用し、(1)の真値と比較して、各データ源を用いた場合の感度や特異度調べた。平成23年度は検討をさらに進め、以下の点を明らかにした。(4)経過記録をデータ源に用いてNLPを行うと、すべての転倒事例を検出できる(感度は高い)が、事例発生ではない情報も拾い上げる(特異度が低い)ため日常使用には不向きであること、(5)感度、特異度ともに優れているのはインシデントレポートだったが、検出までに時間がかかり、患者影響度が高い事例でも報告されないものがある。(5)画像オーダ情報のNLPは、患者影響レベルが高い事例に限れば、感度・特異度も高く、事例検出までの時間も短かかった。以上の結果を、関連学会で発表した。
ヒトiPS細胞由来角膜内皮細胞を用いたT細胞免疫特権機構の解析

角膜内皮細胞(CECs)は神経堤細胞(NCCs)から分化し、眼前房内の免疫寛容に重要と思われるが、その免疫学的機能についてはよく知られていない。今回の研究では、誘導効率にすぐれたiPS細胞由来NCCs (iPS-NCCs)を用いての免疫特性解析を中心に進めた。iPS-NCCsはin vitro実験系で免疫原性が低く、免疫抑制能があることがわかった。iPS-NCCsはT細胞の増殖と炎症性サイトカインの分泌を抑制した。iPS-NCCsはTGF-βを発現しており、TGF-βがT細胞活性の抑制に深くかかわっていた。細胞治療実用化を想定した場合に、NCCsの低い免疫原性と、免疫抑制能は有利と思われる。まずiPS細胞由来角膜内皮細胞を用いた本試験に先立ち、ヒト角膜内皮細胞のcell lineであるHCE細胞を用いての免疫特性の検証を行い、実験系を確立した。HCE細胞とCD8+T細胞との共培養において、BrdU in vitro assayを行ったところ、T細胞の増殖抑制が確認された。また、HCE細胞とpan-T細胞との共培養を行い、フローサイトメトリーで制御性T細胞のマーカーであるCD25とFoxp3の発現量を調べたところ、これらの発現量の増加を認めたことから、ヒト角膜内皮細胞での免疫特性が予想通り確認されるとともに、実験系の確立も達成された。並行して、iPS細胞株201B7およびFFI-01株から、角膜内皮細胞へのin vitro分化誘導を行った。iPS細胞からemblyonalbody cultureを経て接着培養にて神経堤細胞へ誘導し、さらに継代・接着培養にて角膜内皮様の細胞を得た。この角膜内皮様細胞はZO-1, Na,K-ATPase, PITX2, N-cadherin等の角膜内皮細胞に必須のマーカーをすべて発現していた。さらに、得られたiPS由来角膜内皮様細胞は、RT-PCRおよびELISAにて、制御性T細胞誘導に必要なTGF betaを発現していることが確認できた。しかし、iPS由来角膜内皮様細胞とT細胞との共培養実験に進んだところ、iPS由来角膜内皮様細胞が培養フラスコ底から剥離してしまい検証ができないという問題点が生じた。おそらく不死化したヒト角膜内皮細胞と異なり、iPS由来角膜内皮様細胞ではそこまでフラスコ底への接着が強固でないと思われる。今後はフラスコにlaminin等の細胞外器質をコーティングする等でiPS由来角膜内皮様細胞とT細胞との共培養が行える様に対策を講じる予定である。iPS細胞から角膜内皮様細胞への誘導は再現性をもって達成できており、この細胞がTGF betaを発現していることもELISAで確認できている。また、不死化したヒト角膜内皮細胞株での実験系の検証も達成できている。今後はT細胞とiPS由来角膜内皮様細胞との共培養実験だが、前述のとおりT細胞との共培養下においてiPS由来角膜内皮様細胞の培養フラスコ底からの剥離という予想外の現象を確認したため、対策を講じる必要がある。前年度、iPS由来角膜内皮様細胞の培養フラスコに対する低接着性が原因で、T細胞との共培養実験が困難な問題があった。角膜内皮の前段階にある神経堤細胞の誘導方法は確立しており、神経堤細胞の接着性は強固なので、今年度は、誘導神経堤細胞の段階に立ち返って、免疫学的特性を検証することとした。すでに誘導神経堤細胞は、動物実験で創傷治癒能を持つことが知られており、さらに近年では神経堤の発生異常に伴う先天性巨大結腸症のモデル動物の治療にも有効であることが報告されている。ヒトへの臨床応用を行う前に、その免疫学的特性を評価することは重要である。誘導神経堤細胞はヒトiPS細胞よりもHLA classIの発現が低く、HLA classIIと共刺激分子(CD80、CD86)の発現がなかった。さらに、誘導神経堤細胞と健常人由来のT細胞をインターロイキン2とCD3/CD28刺激抗体の存在下で共培養すると、CD4陽性T細胞とCD8陽性T細胞の増殖が抑制された。ヒトiPS細胞と健常人由来のT細胞の共培養では、T細胞の増殖は抑制されなかった。その他の成果として、健常人5人のリンパ球を混合培養するとリンパ球は幼若化し、活発に増殖を開始する(Mixed Lymphocyte Reaction)。そこに、神経堤細胞を共培養させると、CD4陽性T細胞とCD8陽性T細胞だけでなく、マクロファージやナチュラルキラー細胞を含むリンパ球全体の増殖を抑制することも確認できている。これらの結果より、誘導神経堤細胞は免疫原性が低く、T細胞の増殖抑制能を持つということが分かった。これは、ヒトへの移植を想定した場合に、炎症反応や拒絶反応を起こしにくいことが予想され、移植細胞としては有利な結果である。以上の内容を第121回日本眼科学会総会(平成29年4月6日9日、東京)でポスター発表を行った。上記のように、角膜内皮の前段階の神経堤細胞を用いるなど、実験方針の多少の修正が加わったものの、神経堤の免疫原性が低いこと、T細胞の増殖抑制能を持つことを見出し、学会報告も行い、一定の成果を達成している。神経堤細胞の免疫学的抑制能に関わる分子としては、DNAマイクロアレイと定量PCRの結果より、TGF-β2が候補として考えられた。

フローサイトメトリーおよび免疫組織染色の結果より、神経堤細胞の細胞表面にmembrane-bound TGF-β2の発現が確認された。その一方で、ヒト角膜内皮細胞では、T細胞との共培養時に制御性T細胞の誘導する性質があることが知られているが、誘導神経堤細胞ではそのような作用はなかった。ヒトiPS細胞の2ライン(253G1と201B7)で同様の結果が出ることを確認した。並行して角膜内皮細胞の誘導にも取り組んでおり、角膜内皮誘導後には、その免疫学的特性を上記と同様に調べる予定である。ヒトiPS細胞から角膜内皮細胞を誘導し、免疫特性を解析してきたが、再現性に課題があったため、角膜内皮細胞の前段階のiPS細胞誘導神経堤細胞の免疫学的特性の解析を中心に進めた。誘導神経堤細胞は、動物実験で創傷治癒能を持つことが知られており、さらに近年では神経堤の発生異常に伴う先天巨大結腸症のモデル動物の治療にも有効であることが報告された。ヒトへの臨床応用を行う前に、その免疫学的特性を評価することは重要である。誘導神経堤細胞はヒトiPS細胞よりもHLA class Iの発現が低く、HLA class IIと共刺激分子(CD80、CD86)の発現がなかった。さらに、誘導神経堤細胞と健常人由来のT細胞をインターロイキン2とCD3/CD28刺激抗体の存在下で共培養すると、CD4陽性T細胞とCD8陽性T細胞の増殖が抑制された。神経堤細胞の免疫学的抑制能に関わる分子としては、DNAマイクロアレイと定量PCRの結果より、TGF-β2が候補として考えられた。T細胞抑制試験において、TGF-βシグナル伝達の阻害物質であるSB431542を投与することにより、誘導神経堤細胞のT細胞抑制能が解除された。以上より、誘導神経堤細胞がもつT細胞抑制能には、TGF-βが深く関与していることが示唆された。以上より、誘導神経堤細胞は免疫原性が低く、T細胞の増殖抑制能を持つことが分かった。これは、ヒトへの移植を想定した場合に、炎症反応や拒絶反応を起こしにくいと予想され、移植細胞としては有利な結果である。以上の内容を第121回日本眼科学会総会でポスター発表を行い、学術展示優秀賞を受賞した。その受賞講演として、第71回日本臨床眼科学会で口頭発表した。今後は誌面での発表を予定している。角膜内皮細胞(CECs)は神経堤細胞(NCCs)から分化し、眼前房内の免疫寛容に重要と思われるが、その免疫学的機能についてはよく知られていない。今回の研究では、誘導効率にすぐれたiPS細胞由来NCCs (iPS-NCCs)を用いての免疫特性解析を中心に進めた。iPS-NCCsはin vitro実験系で免疫原性が低く、免疫抑制能があることがわかった。iPS-NCCsはT細胞の増殖と炎症性サイトカインの分泌を抑制した。iPS-NCCsはTGF-βを発現しており、TGF-βがT細胞活性の抑制に深くかかわっていた。細胞治療実用化を想定した場合に、NCCsの低い免疫原性と、免疫抑制能は有利と思われる。iPS
プロトンサ-キットの分子機構

本総合研究は、高等動植物・微生物を対象とする「プロトンサ-キットの分子機構」研究の現状を調査解析し、将来の理学および医学生物学分野における研究の推進基盤と発展動向を把握するため、全班員による領域横断的な総合研究を遂行した。具体的には、1)プロトンサ-キットの主要な駆動系であるATP合成酵素および呼吸鎖電子伝達酵素の化学浸透共役理論の検証(安楽、香川)、分子構築と反応制御(二井)、分子進化(向畑)、機能欠失と病態(小沢)、組織特異的発現(原)の研究動向、2)プロトン(ソジウム)サ-キット系の主要なエネルギ-転換系である能動輸送系機構を主題とする生化学・分子生物学(川喜田、水上)、生理・薬理学(星、原、折田)、細胞生物学(水島、安楽)の研究動向をそれぞれ調査した。ATP合成酵素および呼吸鎖電子伝達酵素はともに多数のサブユニットからなる巨大分子であり、膜を介するプロトンの定方向性輸送(物理的過程)とATP合成あるいは基質酸化(酸素還元)(いずれも化学的過程)を共役させる化学浸透酵素(オスモエンザイム)であることにもとづき、それらの反応・調節機構を高次構造に立脚して解明することが緊急重要な課題であることを提言した(第3回ノ-ベル賞フォ-ラム・ワ-クショップ:1990年10月)。さらに、プロトンサ-キット機構の最先端研究に関する公開講演会(1990年12月)を開催し、あわせて、医学・細胞生物学領域への研究拡大の方策を論議した。これらの全成果は、論括班会議(1990年12月)において集中討議に付せられ、「細胞エネルギ-共役系の構築と調節」を申請課題とする重点領域研究を推進することが、わが国に課せられた重要な責務であることを確認し、標記に関する申請書をとりまとめた。
天然リサイクル素材を用いた団粒化剤と土壌の多面的機能向上効果に関する研究

本研究は、低品位化した天然リサイクル資源を介して、都市型社会と土壌環境との調和的均衡の再構築をはかるための土壌化技術の確立に基礎的情報を与えることを目的に実施された。その研究の実施項目と得られた知見を要約すると以下の通りである。1)天然リサイクル素材を用いた団粒化剤の調製工程:天然リサイクル素材(故紙やボロ布)の繊維をほぐすには、単純な機械的攪拌や超音波処理が有効であった。これを圧縮脱水し乾燥後、機械的の紛砕すれば団粒化剤となる。調製工程は非常に簡便で技術化は容易である。2)団粒化剤と土壌粒子との接触状況の確認:土壌薄片試料に蛍光染色剤(Mg-ANS)を塗布し、素材繊維と土壌構造を顕微鏡観察する手順を確立した。土壌を団粒化剤とを均一に混和することは困難であり、土壌粒子を繊維で絡めて団粒化する様子は観察できなかった。繊維が粗大であるため、混和された団粒化剤は主に団粒と団粒の間に存在した。3)微生物の関与の評価:蛍光染色剤(Mg-ANS)は、微生物の影響を受けていない部分を染色するため、これを用いて、土壌孔隙中のどの部位にある団粒化剤が微生物による分解を受けるのかが観察できた。この団粒化剤は、炭素率(C/N比)が高く養分に乏しい粗大繊維であることと団粒間孔隙に置かれるため、その近傍では糸状菌が優占し、繊維方向に菌糸が伸びるのが確認された。このことは、団粒化剤の調製の途上で糸状菌など微生物の胞子を添加することにより、団粒化剤が消失した後も微生物が土壌改良効果を代替し持続させる可能性があることを示唆し、これを技術化する上で有用な知見である。4)団粒化程度の評価:湿式篩別法やスレ-キングテストにより団粒化の程度を評価できる。素繊維自体の団粒化効果は高くないが、糸状菌などの定着後は改善効果が認められた。微小サイズの繊維や高分子改良剤の併用など、より効果的な施用法を検討する必要がある。
幾何学と情報数学

3次元多様体の不変量を計算する長いプログラムを作り,デバッグが大変だったがついに完成し,コンピューターで不変量を計算した.この結果,あらかじめ予想していた事が正しいことが判明した.予想していた事:自明な場合を除いてその不変量(整数)が正であること.また結び目のJones多項式についても,その値を数値計算するプログラムを作った.また,計算機による数式処理のソフトを使って, closed 3-biaidのJones多項式を計算し,次の事を証明した.定理:Closed 3-braid KのJones多項式が1ならば, Kは自明な結び目である.また, 3次元多様体の基本群の表現を手計算し,ポアンカレ予想の解決へ一歩前進した.3次元多様体の不変量を計算する長いプログラムを作り,デバッグが大変だったがついに完成し,コンピューターで不変量を計算した.この結果,あらかじめ予想していた事が正しいことが判明した.予想していた事:自明な場合を除いてその不変量(整数)が正であること.また結び目のJones多項式についても,その値を数値計算するプログラムを作った.また,計算機による数式処理のソフトを使って, closed 3-biaidのJones多項式を計算し,次の事を証明した.定理:Closed 3-braid KのJones多項式が1ならば, Kは自明な結び目である.また, 3次元多様体の基本群の表現を手計算し,ポアンカレ予想の解決へ一歩前進した.
老化脳に蓄積する脳障害性希少糖が認知症に及ぼす影響の解明と認知症予防戦略の構築

シアル酸の脳希少糖分子であるN-グリコリルノイラミン酸(Neu5Gc)は、脳において合成酵素が発現していないため、脳でNeu5Gcを作り出すことはできない。研究代表者はNeu5Gcのラット体内動態を分析したところ、末梢から脳へNeu5Gcが移行することが見出された。糖鎖からシアル酸を外す酵素(シアリダーゼ)は記憶形成に不可欠であるが、Neu5Gcはこのシアリダーゼの働きを阻害する。このことから、脳に移行するNeu5Gcは認知機能に影響することが推定される。そこで本研究では、Neu5Gcの脳内蓄積と認知症に及ぼす影響を解明する。
脳のプログラム死期に生産される抗癌性蛋白質NBCFのアポトーシス:キラー蛋白質と抗キラー因子とによる神経細胞死の制御

多種の細胞においてアポトーシスが起きることが現象面では分かってきたが、アポトーシスの分子機構は解析が遅滞している。我々は、モデル神経細胞として分化させたヒト神経芽腫NB1細胞が分化の程度に応じて、キラー蛋白質NBCF(マウス新生仔脳由来抗癌因子:62kDa,pI9.1)への感受性が低くなるという独自の系を用い、発生過程で見られる神経細胞のプログラム細胞死のモデル系として解析した:(1)NBCFはNB1細胞に作用して6時間で既に、約180bp単位で核DNA切断を起こしていることがアザロース電気泳動で分かったが、このことは、Zn^<2+>によってDNA切断が阻害されることと併せ、転写階段への作用というよりも既存エンドヌクレアーゼ不活性前駆体への活性化作用によってリンカーDNA切断が起こると示唆された。(2)細胞溶解はNBCF作用12時間以降24時間までなお進行し続けるが、DNA切断は12時間までで既に頭打ちになり、細胞外放出されたDNA断片も細胞内残存DNAと同程度の切断度であったので、細胞死を起こすためには、一部のリンカーDNA切断で足りることを示す。(3)ヒトグリア芽腫A172細胞由来分化因子.(36kDa,pI5.5)を投与して分化させたNB1細胞は多数の神経突起を伸展すると共に、NBCF感受性が低下するが、この時分泌される蛋白性NBCF拮抗因子(43kDa,basic)を未分化NB1細胞に作用されてもNBCF拮抗効果が見られるが、この時以外にも、DNA断片化が若千見られ、必ずしも細胞死の程度と相関してないことが分かった。このことは、早期でのリンカーDNA切断の部分的修復が起こり、アポトーシスの可逆性やアポトーシス抵抗性獲得が存在することを示唆する。(4)上記の結果はwhole cellにNBCFを作用させた場合に見られたが、NB1細胞から単離した核にNBCFを作用されるとDNA切断は全く起こらず、かつ、単離核を細胞質や細胞膜と併せてもDNA切断は起こらなかったので、細胞にbuilt inされた核外因子が関与することが必須であると示された。
糸球体腎炎惹起抗原のスクリ-ニング

慢性糸球体腎炎は未だに原因が不明であり、一度発症すると不可逆的に進行していずれ腎不全に陥ることが多い。そうなると血液透析や移植などが必要となるが、これは医学的のみならず社会経済的な問題となっている。糸球体腎炎発症の機序としては免疫複合体が流血中あるいは腎内局所で形成され、これが補体を活性化して病変を引き起こすとされているが、免疫複合体を形成する原因抗原に関しては、明らかにされたものはごく僅かで、大部分の糸球体腎炎では未だ不明のままといわざるを得ない。われわれは糸球体腎炎自然発症動物であるMRL/lpr(lpr)マウスを使用して抗原の検索を行なった。方法としては腎炎を発症したlprマウスの血清よりIgGを純化し、FITCでラベルする。これを腎炎を発症したlprマウスに静脈内注射し、18時間後に腎の凍結切片を螢光顕微鏡下に観察した。その結果、投与されたIgGが糸球体内に沈着していることが螢光によって確かめられた。正常マウスのIgGを同様に静注しても腎に沈着は認められないので、lprマウス血中の何等かの抗体活性を持ったIgGが対応抗原と結合して沈着したものと考えられた。このlprIgGを正常マウスに静注しても糸球体には沈着しなかった。次いで我々はこの対応抗原を明らかにするために特異性のはっきりしている抗体を使用して上記の方法で糸球体に沈着するか否かを検討した。この抗体がIgGに対する抗体なわちリウマチ因子であるという説があり、慢性糸球体腎炎に対するガンマグロブリン大量療法の根拠にもなっている。しかしラベルしたリウマチ因子の糸球体への沈着は認められなかった。また、抗1本鎖DNA抗体の沈着に関しても否定的であった。lprマウスの場合は自己抗体が関与している可能性が強いので、主要な血清蛋白であるアルブミン、トランスフェリンなどに関して現在検討中である。
典型金属と遷移金属の協奏効果によるニトリル基の変換と含窒素化合物合成

単純かつ有用性の高いシアノ基に対する付加反応を効率的に進行させる触媒系、特に複数の金属が協奏的に機能する触媒系に注目してニトリルを反応基質とする新規触媒的付加反応を開発した。本研究では、シアノ基に対する触媒的付加反応を利用して複素環を合成するために分子内反応を想定した。2-シアノメチルフェニルエステルのアシル-酸素結合を触媒的に切断、分子内シアノ基に付加させる反応(触媒的環化異性化)が進行すれば、含窒素環状化合物が合成できると考えた。様々な触媒を用いて反応を検討した結果、シアノ基への単純環化付加生成物N-アミノベンゾフランではなく、その異性体である3-アシル-2-アミノベンゾフランが得られることを見出した。p-トリフルオロメチル安息香酸2-シアノメチルフェニルをPd(OAc)2(10mo1%)とP(t-Bu)3(20mo1%)の存在下、DMF中100°Cで反応させたところ、27%の収率で3-アシル-2-アミノベンゾフランが得られた。反応条件を詳細に検討した結果、触媒量のZnを加えて反応を行うと定量的に3-アシル-2-アミノベンゾフランが生成することが明らかとなった。また、最適条件下種々のカルボン酸2-シアノメチルフェニルエステルを反応させると、同様に3-アシル-2-アミノベンゾフランが良好な収率で生成した。さらに交差反応実験により反応が完全に分子内反応により進行していることを明らかにするとともに、得られる3-アシル-2-アミノベンゾフランをビルディングブロックとしたCDK阻害剤のひとつエルブフルオレンの全合成にも成功した。
モンテカルロ法に基づく3次元ボリューム・データの等値面の精密可視化と数値解析

3次元ボリューム・データの等値面(またはそれと数学的に等価なスカラー場の陰関数曲面)に関して,以下の計算手法を開発した.1.等値面上に高密度・一様点群を生成し,これを使ってポイント・レンダリングで高品位に可視化する手法モンテカルロ法を基にした計算手法である.本手法により,非常に複雑な等値面を高品位かつ高速に可視化出来る.さらに,この手法を応用することで,等値面だけでなく,ボリューム・データ自身の精密な可視化や解析が可能になることがわかった.2.等値面としてモデリングされた曲面どうしの衝突を精密に可視化する手法モンテカルロ法を基にした計算手法である.衝突している一方の等値面上でブラウン運動を実行することで,衝突部の確率的な探索を行い,衝突を効率的に発見できる.また,衝突曲線上に高密度な点群データを生成することで,衝突曲線をポイント・レンダリングで精密に可視化できる。3.新しい領域分割法に基づく並列処理手法モンテカルロ法と組み合わせることで有効に働く手法である.4面体型の領域分割を基にして,任意の等値面を並列処理で高速に取り出し,同時に,取り出した等値面に関して様々な計算を行うことが出来る,例えば,人体のボリューム・データから,特定の内蔵のデータを高速に抽出・可視化することができる.4.等値面に簡単に色データを付加し,可視化できる手法モンテカルロ法と組み合わせることで有効に働く手法である.実空間の等値面と色空間の等値面を同調させることで,複雑な色情報を付加された等値面を容易に可視化することができる.可視化には,モンテカルロ法にもとづくポイント・レンダリングが有効である.3次元ボリューム・データの等値面(またはそれと数学的に等価なスカラー場の陰関数曲面)に関して,以下の計算手法を開発した.1.等値面上に高密度・一様点群を生成し,これを使ってポイント・レンダリングで高品位に可視化する手法モンテカルロ法を基にした計算手法である.本手法により,非常に複雑な等値面を高品位かつ高速に可視化出来る.さらに,この手法を応用することで,等値面だけでなく,ボリューム・データ自身の精密な可視化や解析が可能になることがわかった.2.等値面としてモデリングされた曲面どうしの衝突を精密に可視化する手法モンテカルロ法を基にした計算手法である.衝突している一方の等値面上でブラウン運動を実行することで,衝突部の確率的な探索を行い,衝突を効率的に発見できる.また,衝突曲線上に高密度な点群データを生成することで,衝突曲線をポイント・レンダリングで精密に可視化できる。3.新しい領域分割法に基づく並列処理手法モンテカルロ法と組み合わせることで有効に働く手法である.4面体型の領域分割を基にして,任意の等値面を並列処理で高速に取り出し,同時に,取り出した等値面に関して様々な計算を行うことが出来る,例えば,人体のボリューム・データから,特定の内蔵のデータを高速に抽出・可視化することができる.4.等値面に簡単に色データを付加し,可視化できる手法モンテカルロ法と組み合わせることで有効に働く手法である.実空間の等値面と色空間の等値面を同調させることで,複雑な色情報を付加された等値面を容易に可視化することができる.可視化には,モンテカルロ法にもとづくポイント・レンダリングが有効である.本年度の研究成果としては3つのことがあげられる.第1に,数式で記述されていない3次元的な実データを,モンテカルロ・シミュレーションと陰関数曲面の技術を用いて精密に可視化できることがわかった.具体的には,形状測定装置(レーザ・スキャナなど)で得られた点群を補間して陰関数曲面を生成し,次にその曲面上でモンテカルロ・シミュレーションを行って点群密度を増大させて,精密なポイント・レンダリングで可視化することに成功した.この成果をさらに発展させることで,実データとしてのボリューム・データの可視化や形状解析も可能と思われる.第2に,上記の手法に並列モンテカルロ・シミュレーションの技術を導入することで,計算速度がプロセス数に正比例して増大するという,理想的な速度向上を実現できることがわかった.従来の並列モンテカルロ・シミュレーションは,領域分割の考え方で並列化を行っているが,本研究では,モンテカルロ・シミュレーションの背景にあるブラウン粒子系を多粒子系化することで,プロセス間の干渉が極めて少ない並列計算を達成している.また,各プロセスが可視化や形状分析の対象となる3次元領域の全体の情報を持っているので,シミュレーションの途中で各プロセスの役割を適応的に変更することも容易である.第3に,上記の手法が任意次元の面積・体積の数値計算にも有用であることを確認できた.我々の手法は,任意次元の空間において,多数の点群を一様に高速生成できる.この一様性を用いれば,単純な比例計算によって,面積・体積を計算できる.これは,複雑形状の理解に非常に有用な性質と思われる.本年度は,ボリュームデータの等値面(またはそれと数学的に等価なスカラー場の陰関数曲面)に関して,以下の計算手法を開発した.1.面上に任意の密度で点群を生成し,これを使ってポイント・レンダリングで可視化する手法を開発:モンテカルロ法を基にした計算手法である.点群を補間して生成した等値面において,元の点群より遙かに高密度な点群を生成し,これを用いて精密なポイント・レンダリングを行うことができる.2.等値面としてモデリングされた曲面どうしの衝突を精密に可視化できる手法を開発:モンテカルロ法を基にした計算手法である.

等値面上でブラウン運動を実行することで,衝突の確率的な探索を行い,衝突を漏れなく発見し,かつ,衝突曲線上に高密度な点群データを生成して,衝突曲線をポイント・レンダリングで精密に可視化できる.3.新しい領域分割法に基づく並列処理手法を開発した:モンテカルロ法と組み合わせることで有効に動作する手法である.4面体型の領域分割を基にして,任意の等値面を並列処理で高速に切り出し,等値面に関して様々な計算を行うことが出来る.例えば,人体のボリュームデータから,内蔵のデータを高速に抽出することが出来る.4.等値面に簡単に色データを付加し,可視化できる手法を開発した:モンテカルロ法と組み合わせることで有効に動作する手法である.実空間の等値面と色空間の等値面を同調させることで,複数の色情報を付加された等値面を容易に可視化することができる.可視化には,モンテカルロ法にもとづくポイント・レンダリングが有効である.
フラビン酵素における酸化還元反応の電子論

フラビン酵素の電荷移動(CT)相互作用は、酸化または還元状態が摂動を受けた電子状態であり、結合リガンドをデザインすることによって、フラビンの新たな電子状態変化を引き出すことが可能である。本研究課題では、脂肪酸β酸化系酵素であるアシルCoA脱水素酵素と、基質3位を硫黄に換えた基質アナログ3-チアアシルCoAとのCT複合体における分光学および立体構造学的性質に焦点を当て研究を行った。CT複合体のX線結晶構造解析は、基質アナログの3位チオエーテルS原子がフラビン環のN5原子の近傍に配置し、基質反応における遷移状態を想起させる立体配置であることを示した。フラビン環と基質アナログからなる複合体の単純化分子モデルに対して分子軌道計算(密度汎関数法)を行ったところ、結晶構造解析における立体配置が最安定配置であり、この立体配置において、フラビンの13C化学シフト値およびCTバンドの波長が再現されることが示された。複合体分子モデルにおけるHOMO軌道は、基質アナログのS(3)原子とフラビン環N5原子の間に大きな結合性軌道が形成されていることを示し、Mulliken Population解析から、電荷移動量は0.28電荷であると見積もられた。S(3)は基質におけるヒドリト移動に対応する位置であることから、CT複合体の電子的諸性質が基質反応の遷移状態に類似することが示唆された。本研究は、これまで定性的に理解されてきた電子論を定量化することを可能にし、フラビン酵素に対する理論計算におけるモデル構築とその信頼性を検証する方法論の基礎を築いた。今後の基質反応への理論計算の適用および他のフラビン酵素への発展研究が期待される。フラビン酵素の多岐に渡る機能は、その分子構造からフラビン環が酸化型に加え、1電子還元型、2電子還元型いずれの電子状態もとりうる事に由来し、さらに水素結合などのフラビン環周りの分子間相互作用により酸化還元電位を広範囲に変化させる能力にある。本年度は、主にアシルCoA脱水素酵素(ACD)における電荷移動(CT)相互作用に焦点を当て、分光学的および構造学的測定とその理論解析により、酸化型フラビンの電子状態研究を行った。ACDは、基質アシルCoAのα、β水素をトランス脱離し、trans-エノイルCoAに変換する反応を触媒する。遷移状態アナログとしてデザインされた3-チアアシルCoAは、ACDとの複合体形成に伴い新たな長波長吸収を与える。これは、結合リガンドが基質結合の場合と同様に脱プロトン化し、負電荷の一部が酸化型フラビンに移動したCT状態を形成する事を示す。CT複合体のX線結晶構造解析の結果は、脱プロトン化リガンドがフラビン環の近傍に配置し、基質反応における遷移状態を想起させる立体配置であった。リガンド-フラビン2分子モデルを用いた分子軌道計算は、この立体配置において脱プロトン化リガンドと酸化型フラビンの間に結合性軌道が形成される事を示し、酸化型フラビンから脱プロトン化リガンドへの電荷移動量を定量化した。さらに理論計算は、フラビン13C化学シフトおよび可視紫外吸収スペクトルの実験結果を十分に再現した。2分子間相互作用に関する理論計算の成功は、今後期待される酵素反応への適用に信頼性の保証を与えた。また、本年度は、ACDの同属酵素であるアシルCoA酸化酵素のX線結晶構造解析を行い、酵素活性部位における脱水素酵素との相違点を明らかにした。さらに、D-アミノ酸酸化酵素の変異体酵素を用いた研究においては、フラビン環近傍の水素結合の形成と酵素反応速度との関連性を詳細に検討した。本年度は、代表的なフラビン酵素であるアシルCoA脱水素酵素(ACD)とD-アミノ酸酸化酵素(DAO)における反応機構研究を、実験的および理論的手法により行った。ACDの同族酵素として、アシルCoA酸化酵素(ACO)のX線結晶構造解析を報告した。

ACD酵素の立体構造との間の詳細な比較により、還元型酵素の再酸化過程における相違が、酵素活性部位におけるフラビン環周りの水素結合および水和状態に起因することが示唆された。また、ACD酵素に関しては、フラビン環の8位のメチル基を置換した人工フラビンを用いた再構成ACD酵素により、置換基効果による基質反応および基質アナログとの結合に伴う電子論的性質を、種々の分光学的手法により解析した。酵素活性部位の立体構造に基づいて作成したモデル分子の分子軌道計算(密度汎関数法、DFT)は、基質アナログとの複合体において観測される電荷移動吸収バンドの置換基効果を見事に説明した。さらに、DFT計算は、基質反応における実験データを定量的に説明し、触媒作用の本質である遷移状態における諸性質に対して電子論的観点からの理解を与えた。遷移状態エネルギーを低下させる本質的要因が、基質の脱プロトン化および引き続き起こるハイドライド移動の反応過程の何れの段階においても、基質およびその中間状態が、フラビン環との間に作用する電荷移動相互作用により安定化することに起因することである。現在、ACD酵素において行った研究手法をDAO酵素に適用し、DFT計算が反応の終状態における実験事実を定量的に説明することを、電荷移動吸収バンドの再現において確認した段階である。本研究は、DFT計算をフラビン酵素反応に適用する際の有用性を示すと共に、実験による検証を組み合わせた基礎的手法を構築した。
ベリリウム10と炭素14を用いた最終退氷期の太陽活動変遷史に関する研究

年縞堆積物中のベリリウム10を分析し,同一の堆積物から得られた既存の炭素14記録や,本研究にて新たに分析されたアイスコアのベリリウム10記録と比較することで,最終退氷期の太陽活動変動曲線を抽出することに成功した.その結果,太陽活動は退氷期の古気候変動を支配するものではないが,気候変動イベントのトリガーには成り得ることが分かった.また,古木から単年分解能で効率的に炭素14を分析する手法や,年縞堆積物から単年分解能でベリリウム10を分析する手法が確立された年縞堆積物中のベリリウム10を分析し,同一の堆積物から得られた既存の炭素14記録や,本研究にて新たに分析されたアイスコアのベリリウム10記録と比較することで,最終退氷期の太陽活動変動曲線を抽出することに成功した.その結果,太陽活動は退氷期の古気候変動を支配するものではないが,気候変動イベントのトリガーには成り得ることが分かった.また,古木から単年分解能で効率的に炭素14を分析する手法や,年縞堆積物から単年分解能でベリリウム10を分析する手法が確立された水月湖の年縞堆積物について,退氷期に相当する1万1千年前から1万5千年前を対象に,100年分解能でのベリリウム10分析を行った.その結果を,同堆積物から既に得られている炭素14曲線(Kitagawa et al.,1998)と予察的に比較したところ,双方に大まかな変動の類似性が認められた.このことは,双方の記録間の比較により,その共通項を太陽活動変動曲線として抽出できる可能性を明瞭に示す.一方で水月湖年縞堆積物のベリリウム10には,分析された期間を通じて,短周期の大きな変動が顕著に認められた.こうした変動が,水月湖での地域的な降水変動に関連するのか,あるいは太陽活動などに由来したベリリウム10本来の生成率の変動に関連するのか,これらの問題が次年度以降の焦点になる.そこで,水月湖から我々が得たベリリウム10記録を補強するために,ドームふじ氷床コアを対象にした退氷期のベリリウム10分析を行うことにした.その手始めとして,様々な記録に基づいて良く知られている過去1000年間の顕著な太陽活動変動を,ドームふじ氷床コアにて確実に検出できるかどうかを検討した.その結果,ドームふじ氷床コアのベリリウム10記録には,降水等の地域的な影響がほとんど現れずに,生成率の情報が確実に残されていることが判明した.古木年輪の単年輪毎の高精度炭素14分析へ向けて,試料処理法を検討した結果,脱リグニン処理とセルロース処理の組み合わせが最適なことが分かった.十和田八戸テフラから産出した1万5千5百年前の埋没古木を対象に,これを用いた実際の炭素14分析に着手した.またAMS炭素14分析用の期待精製装置を弘前大学に購入・設置し,NISTシュウ酸など標準試料を利用して,立ち上げ実験を行った.その結果,未だ精度にばらつきが認められるものの,確度の高い分析値を得ることができ,装置の立ち上げに無事成功した.前年度に引き続いて,水月湖の年縞堆積物についてベリリウム10の分析を行った.その結果,1万1千年前から1万5千年前にて,当初目的である時間分解能が数十年のベリリウム10記録が得られた.これを,水月湖の炭素14記録や他の炭素14記録と比較した結果,各記録間で大まかな傾向に明確な類似性が認められたものの,太陽活動変動に由来すると期待される短周期の変動は,必ずしも一致しなかった.そこで,太陽活動変動を抽出する際に妨害となる降水や堆積等の地域的効果を定量的に評価するために,最終退氷期におけるドームふじアイスコアのベリリウム10分析を行った.ドームふじアイスコアのベリリウム10には地域的影響がほとんど刻まれておらず,太陽活動に由来する生成率信号が確実に検出できることが,過去1000年間を対象にした研究で判明している.ドームふじアイスコアから得られた記録と水月湖のベリリウム10記録との比較は,現在進行中である.十和田八戸テフラから産出した1万5千5百年前の2本の古木年輪について,単年輪ごとに4‰の精度での炭素14分析を,それぞれ80年輪分行った.2本の古木の炭素14変動曲線は相互に良く一致し,それぞれに太陽活動に由来すると期待される10年規模の変動が認められた.またこれらの古木と同時に死亡したより年輪数の多い(368年輪)新たな古木の採取に成功し,さらに長い年代範囲にて炭素14の分析を行うことが可能となった.炭素14分析をより促進するために,弘前大学に設置された炭素14前処理装置とグラファイト作成用の電気炉による試料調整を開始した.弘前大学で調整された試料は,地理的近傍にある日本原子力研究開発機構(むつ市)のタンデム加速器により,炭素14分析が行われることとなった.ドームふじアイスコアのベリリウム10を分析し,その結果を前年度までに得られた水月湖年縞堆積物のベリリウム10記録と比較した.双方の記録には,大まかな変動だけでなく,詳細な(数百年スケールの)変動にもかなりの類似が認められた.詳細な変動の類似は,前年度に行った水月湖年縞堆積物のベリリウム10と炭素14との比較では見られなかったものである.

このことは,最終退氷期の炭素14の生成率変動が,数百年スケールでは,全球炭素循環の変化によってかなり消されている可能性を示唆する.一方で,ドームふじアイスコアと水月湖年縞堆積物のベリリウム10にも,いくつかの細かい不一致が認められた.こうした不一致は,ベリリウム10の降下・堆積過程に関する地域効果で説明できる.今後は,全での記録をスタック化するなどして,地域や核種間の違いを相殺し,さらに信頼できる太陽活動変動曲線を構築することが期待できる.高時間分解能のベリリウム10記録を年稿堆積物から得る手法を確立するために,通常は200300mg用いられる試料量を, 10mgまで減らした場合の分析法を開発した.これにより,試料量の軽減と実験時間の短縮が実現し,年稿堆積物を対象にした,単年分解能での多数試料分析が可能となった十和田八戸テフラより産出した1万5千5百年前の古木年輪について, 160年輪分の炭素14連続記録を,単年輪分解能にて得ることに成功した.得られた記録に対して,最大エントロピー法やウエーブレット法により周期解析を行った結果,太陽活動のSchwabe cycleに相当する約9年の変動周期とHale cycleに相当する約18年の変動周期が検出された.これらは現在の太陽活動変動周期と比べて若干短いものであり,退氷期の太陽活動変動を解明するための重要な基礎情報となる.また,同テフラから新たに採取された古木の年輪年代学的分析により,今後さらに200年以上遡って,単年輪分解能の炭素14記録を拡張できそうなことも判明した.
RSウイルス感染症の発生動向変動要因の探索と発生動向予測に関する疫学的研究

Respiratory syncytialvirus(RSV)感染症は新生児、乳幼児、免疫不全や先天性心疾患等を有するハイリスク群で重症化しやすい。ハイリスク児を対象にRSV感染の重症化予防のため、ヒト化抗RSV-F蛋白単クローン抗体が予防的に投与されているが、流行前の投与が望ましく、感染流行期の把握は重要となる。大阪府では2015年まで第50週頃が流行の最盛期となっていたが、2016年以降は第40週頃と大きく変化しており、計画的な予防が困難な状態である。本研究は大阪府及び全国の発生動向調査データを用いて、1流行期に影響する因子を探索すること、2大阪府内でのRSV感染症流行を予測する数理モデルの作成とその検証を行う。
ディープラーニングと記号処理の融合による予測性の向上に関する研究

(i)記号処理を組み込んだDeep Q Networkの構成、ならびに、(ii)文章からの画像の生成モデルを用いた、画像空間での演算処理の両方の基礎技術となるのが、世界モデルの構築である。2018年には、DeepMindによるGenerative Query Networkをはじめ、世界モデルに関する研究が多く出され、大きな技術的な進展があった。本研究でも、世界モデルに関する研究を中心に行った。Generative Query Network(GQN)[Eslami 18]は,画像と視点座標という2つのセンサー情報のみから環境に関する抽象表現(シーン表現)を獲得し,未知の視点座標からの観測画像を予測する深層生成モデルである。しかし,GQNは学習にかかる時間的・計算リソース的なコストが大きく,また結果がハイパーパラメータに強く依存するため学習が安定しないという課題がある.また,確率モデルとしての検証が不十分であるために,モデルアーキテクチャの解釈性が低く,発展研究の妨げとなっている.そこで、これらの課題を解決するため,GQNの確率モデルをメタ学習のフレームワークを用いて定式化し,それに基づいて,学習のコストと不安定性を改善する手法を構築した。また、評価実験を行い、Shepard Metzlerデータセットを用いてその有効性を検証した。この研究をまとめ、国際会議等に投稿準備中である。その他、深層生成モデルを用いた人物画像の変換(服の着せ替え)等の研究も行った。本質的には、世界モデルと同様に、いかに低次元で現象をモデル化するかという問題になる。論文の投稿を行い、論文誌に採録された。テーマ(i)(ii)に関して、技術の進展が早いが、当初予定通り、VAEを用い深層生成モデルによるプランニングおよび意味理解という方向に向けて、着実に進んでいる。2018年には世界モデルで大きな技術進展があったので、それにあわせて世界モデルの構築に柔軟に重点を移しながら進めている。現在のGQNは、シミュレータ環境のみでの実験が主であるが、これを実環境のデータセットを用いて検証していくことが考えられる。また、GQNをベースにプランニングに発展させていく技術を構築する。そのために、世界モデルに関するロバスト性の追求等の課題を解決しながら進める。テーマ(ii)の言語との関連に関しては、GQNをマルチモーダルに拡張することで、言語情報とのアラインメントを行う手法を構築する。いずれも、早い段階での国際会議への投稿、および本研究のまとめとしての論文誌への投稿を積極的に進めていく予定である。平成28年度、本研究では、近年重要性が認識されているディープラーニングにおける生成モデルと記号の操作性を組み合わせた技術を発展させ、ディープラーニングの研究の進展のみでなく、脳機能との対比を考える上で大変に重要となる技術の開発を推進すべく下記の点において研究を進めた。i)記号処理を組み込んだDeep Q Networkの構成、ii)文章からの画像の生成モデノレを用いた画像空間での演算処理、という2点をテーマにして研究を行った。i)に関しては、従来研究を参考にDeep Q Networkにアクションに基づくオートエンコーダを加えたものを実装し、ATARIのゲーム、あるいは囲碁を対象にし、まず、既存技術でどこまでの性能が出るのかを検証し、そのための計算機環境、およびデータセットについても整備を進めた。深層強化学習の手法はさまざまに進展しているが、実際のデータを取る上で難しい点が明らかになった。ii)に関しては、従来研究を参考に、文章と画像を変換するような技術を構築することを目指した。本年度は特に、画像を含んだ自動翻訳の技術についての検討を進め、その実装を行い、その性能や問題点等を明らかにした。いくつかのデータセットにおいて実験を行った。結果として、それほど劇的な精度の向上はないものの、従来手法よりも精度の高い翻訳のモデルを構築することができた。しかしながら、精度向上の原因は従来のRNN(LSTM)によるニューラル機械翻訳の翻訳もれに対応している点にあり、画像が有用な意味表現として使われていることではないことも分かった。どういった意味表現が言語と画像に共通するものとして優れているのかという検討が必要であることが明らかになった。i)については、Deep Q Networkの構成については実装と環境整備を進めることができた。ii)については、文章からの画像生成モデルを用いた、翻訳についての実装を行うことができ、期待以上の成果があった。(i)記号処理を組み込んだDeep Q Networkの構成に関しては、低次元の状態表現を獲得する手法に関する研究を進めた。具体的には、部分的な観測を扱うニューラルネットワークのモデルとして,人間の視覚的注意を模倣した注意機構(attention mechanism)を持つモデルが提案されている。しかし,これらのモデルでは,注意機構の学習がタスクから定義される外的な報酬信号を用いた強化学習によって行われており,外部からの報酬信号が得られない問題設定下では注意機構の学習を行うことができない。そこで、特定のタスクに依存しない方法で注意機構を学習させ,状態の予測を行う手法を構築した。また、よりロバストな状態表現の学習を行うため、深層敵対的強化学習(DARL)を複数のドメインに対して適用する研究も行った。その結果を、深層学習に関する国際会議のワークショップで発表した。次に(ii)文章からの画像の生成モデルを用いた、画像空間での演算処理に関して、文章(ソース文)から画像を生成し、それを別の言語での文章(ターゲット文)に変換する方式のニューラル機械翻訳(NMT)を実現した。単純に行うと精度の問題があるため、ソース文からターゲット文の変換を行うseq2seqのモデルに、画像の情報を加えるというアプローチをとった。

すなわち、テキストと画像が持つ意味情報を,潜在変数として陽に含むニューラル翻訳モデルを提案した。実験では,Multi30kという,画像とそれに対応する英独の対訳コーパスを用い,提案モデルとの比較を行った.標準的な翻訳精度評価指標であるMETEORスコアにおいて全てのベースラインを上回った.また、この研究の過程において、seq2seqの学習時により密な報酬を与えることで精度がよくなることを発見し、その結果を、深層学習に関する国際会議のワークショップで発表した。テーマ(i)に関して、方向性に関する修正はあったものの、いくつかの研究結果が採択率の低いICLRのワークショップでも採択されるなど、当初計画した成果を挙げることはできている。テーマ(ii)に関しては、当初計画した方向性にしたがって順調に進んでいる。論文成果としては当初計画した以上の成果が出ている。また、それ以外にも副次的な研究成果が出てきている。したがって、総合的に当初計画した以上に進展していると言える。(i)記号処理を組み込んだDeep Q Networkの構成、ならびに、(ii)文章からの画像の生成モデルを用いた、画像空間での演算処理の両方の基礎技術となるのが、世界モデルの構築である。2018年には、DeepMindによるGenerative Query Networkをはじめ、世界モデルに関する研究が多く出され、大きな技術的な進展があった。本研究でも、世界モデルに関する研究を中心に行った。Generative Query Network(GQN)[Eslami 18]は,画像と視点座標という2つのセンサー情報のみから環境に関する抽象表現(シーン表現)を獲得し,未知の視点座標からの観測画像を予測する深層生成モデルである。しかし,GQNは学習にかかる時間的・計算リソース的なコストが大きく,また結果がハイパーパラメータに強く依存するため学習が安定しないという課題がある.また,確率モデルとしての検証が不十分であるために,モデルアーキテクチャの解釈性が低く,発展研究の妨げとなっている.そこで、これらの課題を解決するため,GQNの確率モデルをメタ学習のフレームワークを用いて定式化し,それに基づいて,学習のコストと不安定性を改善する手法を構築した。また、評価実験を行い、Shepard Metzlerデータセットを用いてその有効性を検証した。この研究をまとめ、国際会議等に投稿準備中である。その他、深層生成モデルを用いた人物画像の変換(服の着せ替え)等の研究も行った。本質的には、世界モデルと同様に、いかに低次元で現象をモデル化するかという問題になる。論文の投稿を行い、論文誌に採録された。