hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
IgA腎症の新規診断法確立に関する国際間研究

IgA腎症では血液中に糖鎖異常IgA1が増加するが,糖鎖の正確な構造は明らかでない。また,人種により発症頻度に差を認めるが,人種間の糖鎖構造の差異は不明である。本研究では,多人種間の正常及びIgA腎症患者のIgA1糖鎖構造を解析し,患者で増加する異常糖鎖構造の同定を試みた。日本人を含む5人種健常者50名と日本人IgA腎症患者20名の血清からそれぞれIgAを分離し,高分解能質量分析計でO結合型糖鎖付着部位を含めて定量的に同定した。本研究により正常糖鎖構造が明らかとなり,糖鎖異常IgA1値と相関する糖鎖構造が明らかとなった。異常糖鎖構造の同定は簡便かつ正確な糖鎖異常IgA1検出法の開発につながる。IgA腎症はわが国に高頻度に認める慢性糸球体腎炎であるが,発症に人種差を認めアジア人に多く黒人では稀である。患者血中に糖鎖異常IgA1が増加するが,糖鎖の正確な構造は明らかでなく,糖鎖異常IgA1のバイオマーカー利用に大きな障害となっている。本研究は,1多人種間で正常及びIgA腎症患者のIgA1糖鎖構造を明らか(正常と異常の同定)とする,2患者に増加する異常糖鎖構造の簡便な検出システムを構築する,3検出システムの有用性を国際間で検証し,臨床・病理像との関連を明らかとし,従来の方法を超える非侵襲的新規診断法として確立することを目的としている。本年度は,高分解能質量分析計(Orbitrap Fusion ETD, Thermo Fisher Scientific)を用いて,ハイスループットに糖鎖異常部位を検出するプロトコールを作成した。また,白人,黒人,ヒスパニック,アジア人,日本人の健常者血清それぞれ10名,計50名からIgAを精製し現在解析を行っている。糖鎖異常部位を検出するETD tandem MSを用いた解析プロトコールが完成し,IgAの分離も健常者,患者共にすすめている。申請者らは高分解能質量分析計を用いて日米のIgAN患者少数例の血清IgA1の正確な糖鎖構造を解析し,人種間で比較したところ糖鎖構造に差異を認めた。そこで本研究は,1多人種間で正常及びIgA腎症患者のIgA1糖鎖構造を明らか(正常と異常の同定)とする,2患者に増加する異常糖鎖構造の簡便な検出システムを構築する,3検出システムの有用性を国際間で検証し,臨床・病理像との関連を明らかとし,従来の方法を超える非侵襲的新規診断法として確立することを目的とする。H28年度は,白人10名,黒人10名,ヒスパニック10名,アジア人10名,日本人10名の計50名の健常者コントロールに加え,日本人IgA腎症患者50名のIgAの精製が完了し,自動解析ソフトウェアGlycan Analyzerにて解析を進行している。現在のところ,健常者にも多くのGal欠損糖鎖構造を認めることが明らかとなっている。本研究により人種間のIgAヒンジ部O結合型糖鎖構造の差異と正常構造の範囲内を明らかとし,IgA腎症の真の糖鎖異常構造を同定することが可能である。IgA腎症患者に特異的に存在する異常糖鎖構造を糖鎖付着部位を含めて解析し,その検出システムの構築を予定している。白人10名,黒人10名,ヒスパニック10名,アジア人10名,日本人10名の計50名の健常者コントロールに加え,日本人IgA腎症患者50名のIgAの精製が完了し,順調に解析を進めている。解析は前年度までに開発した自動解析ソフトウェアGlycan Analyzerにて行っている。患者血液中に糖鎖異常IgA1が増加するが,糖鎖の正確な構造は明らかでなく,糖鎖異常IgA1のバイオマーカー利用に大きな障害となっている。申請者らは高分解能質量分析計を用いて日米のIgA腎症患者少数例の血清IgA1の正確な糖鎖構造を解析し,人種間で比較したところ糖鎖構造に差異を認めた。白人10名,黒人10名,ヒスパニック10名,アジア人10名,日本人10名の計50名の健常者コントコール及び日本人IgA腎症患者20名の血清からそれぞれIgAを分離し,高分解能質量分析計を用いて測定し,IgA1ヒンジ部O結合型糖鎖構造を自動解析ソフトウェアGlycan Analyzer及びマニュアル解析にて定量的に同定した。糖鎖付着部位の解析はEtectron Transfer dissociation tandem MS法にて行い,異常糖鎖付着部位を同定した。健常者にも多くのGal欠損糖鎖構造を認めたが,人種間での特定の糖鎖構造の差異は認めなかった。

日本人健常者IgA1と日本人IgA腎症患者IgA1では有意に異なる糖鎖構造を複数同定した。さらに,糖鎖異常IgA1を検出するシステムを新規開発し,本学IgA腎症コホートにて検証を行った。IgA腎症では血液中に糖鎖異常IgA1が増加するが,糖鎖の正確な構造は明らかでない。また,人種により発症頻度に差を認めるが,人種間の糖鎖構造の差異は不明である。本研究では,多人種間の正常及びIgA腎症患者のIgA1糖鎖構造を解析し,患者で増加する異常糖鎖構造の同定を試みた。日本人を含む5人種健常者50名と日本人IgA腎症患者20名の血清からそれぞれIgAを分離し,高分解能質量分析計でO結合型糖鎖付着部位を含めて定量的に同定した。本研究により正常糖鎖構造が明らかとなり,糖鎖異常IgA1値と相関する糖鎖構造が明らかとなった。異常糖鎖構造の同定は簡便かつ正確な糖鎖異常IgA1検出法の開発につながる。健常者IgA1のO結合型糖鎖の人種間比較を早期に行い,正常糖鎖構造をシアル酸を含めて決定する予定である。並行して,日本人IgA腎症患者の血清IgA1糖鎖解析を行い,患者特異的異常糖鎖構造の同定を行う。既にアメリカ,イタリアの共同研究者からは同意を得ているが,患者の選定に関しては,日本人患者の結果により患者選定を行うこととなった。正常の糖鎖構造とIgA腎症に増加する異常糖鎖構造を明らかとするために解析を進める。IgA腎症に増加する異常糖鎖構造を同定後,その抗体を作成,国際共同研究先に配布し,有用性を確認する予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。腎臓内科学これまでの研究成果を踏まえ順次更新予定である29年度が最終年度であるため、記入しない。
感桿型視細胞の光情報変換の分子的機構

本研究は、光情報変換過程の主要な三つの蛋白と考えられるロドプシン、G蛋白、PLCの相互作用を解明し、感桿型視細胞でのロドプシン-Gq-PLCカスケードの存在を証明することを目的とし、(1)免疫沈降法によりロドプシン、Gq蛋白、PLCそれぞれと生理的条件下で結合解離する相手を同定し、(2)単離したロドプシン、Gq蛋白、PLCを再構成し、光によるGq蛋白へのGTP結合とGTP結合型Gq蛋白によるPLCの活性化を証明し、(3)水溶性Gq蛋白と膜結合型Gq蛋白の構造上の違いとPLC活性化能の差異を明らかし、(4)このロドプシン-Gq-PLCカスケードが感桿型視細胞に普遍的に存在することを他の動物種網膜で明らかにする、という計画のもとに研究を進めた。研究の結果、1、光を吸収したロドプシンにGqαが結合しGTPにより解離すること、2、GTPを結合したGqαがPLCを濃度依存的に活性化し、Gβγは効果がないこと、3、明順応により膜結合型Gqαが減少し水溶性Gqαが増加すること、ヒドロキシルアミン処理により膜結合型Gqαが水溶性Gqαに変わること、水溶性Gqαは膜結合型Gqαに比べGTP結合速度が著しく遅く、PLC活性化能も低いこと、4、ザリガニ網膜で明暗順応でGqαとGβγの膜/細胞質間の移動が可逆的におこること、が明らかになった。本研究の結果より、感桿型視細胞の光情報変換の主経路はロドプシン-Gq-PLCカスケードであり、Gqのトランスロケーションが明暗順応の一機構である、と言えるようになった。PLC活性化以降の過程の解明が今後の主な研究課題となった。ロドプシン、G蛋白、PLCの相互作用を解明し、ロドプシン-Gq-PLCカスケードの存在を証明することを目的に以下の研究を行った。1、免疫沈降法によるロドプシン、G蛋白、PLCの相互作用の解析-抗ロドプシン抗体、抗Gqα-C末抗体、抗PLC抗体をアガローストに架橋し、海面活性剤で可溶化したラブドーム膜を免疫沈降し、共沈蛋白をウエスタンブロッテイングで調べた。Gqα蛋白は光照射した膜試料でのみロドプシンと共沈し、GTPγS存在下では著しく減少した。この結果は、Gqαがメタロドプシンと複合体を形成し、GTP結合によりこの複合体が解難することを示している。ロドプシンとGβγ、PLCとGqαの共沈は確認できなかった。これらの間の結合は弱く、通常の免疫沈降法では観察が難しいと考えられるので、現在、チオール開裂型架橋剤を用いた免疫沈降を進めている。2、ロドプシン、G蛋白、PLCの単離精製と再構成- PIP2加水分解活性を指標にPLCを分離し、130K蛋白として精製された。GqαとGβγは抗体反応を指標に、Gqαについては膜結合Gqαと可溶性Gqαを別々に分離した。GTPγS存在下で光照射したラブドーム膜から分離した膜Gqαは精製PLCを濃度依存的に活性化したが、可溶性GqαとGβγはPLC活性化効果を示さなかった。[^<35>S]-GTPγSの結合は膜分画のみに確められ、可溶性Gqαが含まれる分画には認められなかった。

これらの結果は、可溶性GqαでのGDP-GTP交換反応が進まない(あるいは非常に遅い)ためにPLC活性化能を持たない、ということを示している。精製ロドプシンとG蛋白の再構成実験は現在進行中である。今年度の研究結果により、ロドプシンによる膜Gqαの活性化、膜GqαによるPLCの活性化がほぼ証明されたと言える。本研究は、光情報変換過程の主要な三つの蛋白と考えられるロドプシン、G蛋白、PLCの相互作用を解明し、感桿型視細胞でのロドプシン-Gq-PLCカスケードの存在を証明することを目的とし、(1)免疫沈降法によりロドプシン、Gq蛋白、PLCそれぞれと生理的条件下で結合解離する相手を同定し、(2)単離したロドプシン、Gq蛋白、PLCを再構成し、光によるGq蛋白へのGTP結合とGTP結合型Gq蛋白によるPLCの活性化を証明し、(3)水溶性Gq蛋白と膜結合型Gq蛋白の構造上の違いとPLC活性化能の差異を明らかし、(4)このロドプシン-Gq-PLCカスケードが感桿型視細胞に普遍的に存在することを他の動物種網膜で明らかにする、という計画のもとに研究を進めた。研究の結果、1、光を吸収したロドプシンにGqαが結合しGTPにより解離すること、2、GTPを結合したGqαがPLCを濃度依存的に活性化し、Gβγは効果がないこと、3、明順応により膜結合型Gqαが減少し水溶性Gqαが増加すること、ヒドロキシルアミン処理により膜結合型Gqαが水溶性Gqαに変わること、水溶性Gqαは膜結合型Gqαに比べGTP結合速度が著しく遅く、PLC活性化能も低いこと、4、ザリガニ網膜で明暗順応でGqαとGβγの膜/細胞質間の移動が可逆的におこること、が明らかになった。本研究の結果より、感桿型視細胞の光情報変換の主経路はロドプシン-Gq-PLCカスケードであり、Gqのトランスロケーションが明暗順応の一機構である、と言えるようになった。PLC活性化以降の過程の解明が今後の主な研究課題となった
カルシウムを介する新しいジベレリン信号伝達経路の解析

ジベレリン(GA)は植物の成長に顕著な促進作用を示す植物ホルモンである。GA受容体GID1がGAと結合すると、GA信号伝達の抑制因子DELLAタンパク質とE3の結合が促進され、DELLAがユビキチンー26Sプロテアソーム系により分解される。その結果、DELLAにより抑制されていた転写因子PIFが転写を促進し、GA信号が伝達されると考えられる。しかし、上記モデルでは説明できない現象も知られている。例えば生理学的な実験によりGA依存的に細胞内カルシウムイオン濃度が上昇することが明らかにされているが、GA信号伝達のスイッチとされるDELLAの分解との関連は不明である。本研究ではカルシウムイオン依存的なGA信号伝達系を解析し、既知のGA信号伝達経路との統合的理解を目的とした。GAによるカルシウム濃度の上昇はDELLAの分解に先行するので、カルシウム濃度の上昇がDELLAの分解に関与する可能性が考えられる。そこで今年度はカルシウムチャネル阻害剤を用いてカルシウム濃度の上昇を抑制した状態で、GAによるDELLAの分解への影響を調べた。DELLAの一つRGAとGFPとの融合タンパク質を発現する形質転換体に、カルシウムチャネル阻害剤の存在下でGAを投与しRGA-GFPの安定性を調べた。その結果、カルシウムイオン濃度の上昇が阻害されていてもGA依存的にRGAが分解される事が明らかになった。GAによるカルシウムイオン濃度の上昇とDELLAの分解は独立と考えられた。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。GA受容体GID1がGAと結合すると、GA信号伝達の抑制因子DELLAタンパク質とE3の結合が促進され、DELLA質がユビキチンー26Sプロテアソーム系により分解される。その結果、DELLAにより抑制されていた転写因子PIF1が転写を促進し、GA信号が伝達されると考えられる。例えば生理学的な実験によりGA依存的に細胞内Ca2+濃度が上昇することが明らかにされているが、GA信号伝達のスイッチとされるDELLAの分解との関連は不明である。本研究ではCa2+依存的なGA信号伝達系を解析し、既知のGA信号伝達経路との統合的理解を目的とした。これまでGAによるCa2+の一過的上昇はCa2+指示薬を用いて観察され、GA投与後5時間後とされてきた。GA信号伝達のスイッチとされるDELLAの分解はGA投与約30分後に観察されるので、Ca2+濃度上昇がGA信号伝達そのものに関与しているのか、単なる二次的な応答なのかは判別できなかった。Ca2+指示薬は有効な検出系だが、動物細胞に最適化されている。そこでCa2+センサータンパク質を発現する形質転換シロイヌナズナを用いて細胞内Ca2+濃度を測定した。するとGA投与後数分でCa2+濃度の上昇が観察された。この結果はGAによるCa2+濃度上昇はGA投与後に速やかにおこり、GA信号伝達に関与することを示唆する。GAの信号伝達はDELLAの分解によって開始すると考えられている。GA依存的なDELLAの分解はGA投与約30分後なので、GAによる早いCa2+濃度の上昇はDELLAの分解を介さない未知の経路の存在を示唆している。キナーゼの活性化では触媒領域内アクティベーションループの自己リン酸化が引き金となることが多い。カルシウム依存性タンパク質リン酸化酵素NtCDPK1は転写因子RSGをリン酸化することで、RSGの機能を制御している。in vitroの解析からNtCDPK1がカルシウムにより自己リン酸化されることが明らかになった。CDPKは分子内にカルシウム結合部位をもつセンサー型キナーゼである。したがってNtCDPK1の自己リン酸化はカルシウムを介する信号伝達の初発反応と考えられる。ところがCDPKのアクティベーションループ内の該当アミノ酸は進化の過程でGluまたはAspに置換されていることからCDPKのアクティベーションループは既に活性化状態にあり、自己リン酸化部位は別に存在すると考えられた。質量分析による解析の結果、NtCDPK1の自己リン酸化部位はN末の可変領域内に存在することが明らかになった。興味深い知見が得られているので、全体としての達成度はほぼ順調と考えられる。その結果、DELLAにより抑制されていた転写因子PIFが転写を促進し、GA信号が伝達されると考えられている。カルシウムセンサータンパク質を発現する形質転換シロイヌナズナを用いて細胞内カルシウムイオン濃度を測定した。活性型GA投与後数分でカルシウムイオン濃度の上昇が観察されたが、不活性型のGA9-meの投与ではカルシウムイオン濃度の上昇は認められなかった。したがってカルシウムイオン濃度の一過的な上昇は活性型GAに特異的な現象である。

GA信号伝達のスイッチとされるDELLAの分解はGA投与約30分後なので、GAによるカルシウムイオン濃度の上昇にはDELLAの分解は関与していないと考えられる。カルシウム依存性タンパク質リン酸化酵素NtCDPK1は分子内にカルシウム結合部位をもつセンサー型キナーゼであるので、GAによるカルシウムイオン濃度上昇により直接活性化される。すなわちNtCDPK1の活性化はカルシウムを介する細胞内情報伝達の初発反応である。カルシウムイオン濃度が上昇するとNtCDPK1は自己リン酸化される。キナーゼの活性化では触媒領域内アクティベーションループの自己リン酸化が引き金となることが多い。ところがCDPKのアクティベーションループ内の該当アミノ酸は進化の過程でGluまたはAspに置換されていることからCDPKのアクティベーションループは既に活性化状態にあり、NtCDPK1の自己リン酸化は別の機能を果たしていると考えられた。そこで前年度に明らかにしたNtCDPK1の自己リン酸化部位にアミノ酸置換を導入した変異型NtCDPK1を作製して解析を行った。自己リン酸化によるカルシウム非依存的なキナーゼ活性の獲得、14-3-3との結合促進、基質との親和性への影響などについて検討した。その結果、NtCDPK1の自己リン酸化は基質認識に影響を与えることが明らかになった。興味深い知見が得られているので、全体としての達成度はほぼ順調と考えられる。ジベレリン(GA)は植物の成長に顕著な促進作用を示す植物ホルモンである。GA受容体GID1がGAと結合すると、GA信号伝達の抑制因子DELLAタンパク質とE3の結合が促進され、DELLAがユビキチンー26Sプロテアソーム系により分解される。その結果、DELLAにより抑制されていた転写因子PIFが転写を促進し、GA信号が伝達されると考えられる。しかし、上記モデルでは説明できない現象も知られている。例えば生理学的な実験によりGA依存的に細胞内カルシウムイオン濃度が上昇することが明らかにされているが、GA信号伝達のスイッチとされるDELLAの分解との関連は不明である。本研究ではカルシウムイオン依存的なGA信号伝達系を解析し、既知のGA信号伝達経路との統合的理解を目的とした。昨年度までの解析によりGAはDELLAの分解を介さずカルシウムイオン濃度の上昇を引き起こすと考えられた。細胞内信号伝達は最終的には遺伝子発現の変化に帰着する。シロイヌナズナのDELLAをコードする遺伝子は5つ存在する。もしDELLA非依存的なGA信号伝達経路が存在するなら、della五重変異体においてもGAは遺伝子発現に影響を与えるはずである。そこで本年度はdella五重変異体にGAを投与した時、発現が変動する遺伝子を、次世代シーケンサーを用いて探索した。カルシウムセンサータンパク質をdella
設備投資モデルによる資産の価格付け

投資資産価格モデルを利用して企業価値の変動を説明する際に、有形資産投資(設備投資)のみならず無形資産の代表としてR&D投資を追加すると、説明力が飛躍的に向上することを実証的に明らかにした。医薬品や電気機械・電子部品産業に属する技術革新的企業では、資産を1単位増加させることで得られる企業価値の増分は、R&D資産(無形資産)による方が設備資産(有形資産)によるよりもはるかに大きい。時価評価の有形資産に対する企業価値の比率であるTobinのqは、従来から設備投資の唯一絶対的な指標とされてきたが、技術革新的企業ではそれが不適切であることを明らかにした。前年度から作業を進めてきた設備投資のみをファクターとしたinvestment-based asset pricing modelに関する実証結果を日本経済学会2013年度春季大会で報告した(大会プログラムには、“AssetPricing andHigh Cash Flow Investment"として掲載)。推定したモデルは、Belo-Xue-Zhang (Review of Financial Studies :2013)に従い設備投資の1階条件を利用するもので、SDFの直接的使用を回避できるという点で、当初予定したものよりも簡潔で見通しの良いモデルである。討論者との議論を通じて、当初予定していたモデルよりも、こちらのモデルを拡張した方が、研究開発投資もファクターとして導入したモデルの構築には好都合であることが分かった。その結果、これから採用すべきモデルについて再検討し、当面はこちらのモデルで作業を継続することを決めた。なお、ここまでの段階はパネルデータを利用した推定であるので、今後は、ポートフォリオをベースとした推定へと発展させる積もりである。また、前年度からの懸案事項であったR&Dストックの企業別系列を作成した。日本企業を対象に、資産別の有形固定資産と減価償却費のデータから企業ごとに資産別の設備投資の長期時系列データを作成した。次いで、この設備投資の長期時系列データを用いて恒久棚卸法により、企業ごとに資産別・時価評価の設備資本ストックの長期時系列データを作成した。また、株価データ等も併用してトービンのqの企業ごとの長期時系列データを作成した。これにより、665社の1979年度から2010年度について、設備投資、資本ストック、トービンのqに関するデータベースの構築が完成した。次に、鈴木と千田の両名は、研究の第一歩として、以前から取り組んでいた設備投資に関する1階条件を基礎とする資産価格モデルの概念を基本的に見直し、さらに資産別に構築された設備資本と大幅に増加した標本を有する今回新たに作成されたデータベースを利用して、モデルの再推定を試みた。実証研究の成果は、未公開論文ではあるが、Asset Pricing and Capital Investmentとして纏められた。なお、この論文は、2013年度の日本経済学会春季大会(富山大学)で報告することがすでに決定している。一方、統計プログラムの開発については、上記の研究で使用したtwo-step GMM以外の推定方法として、SDFの基準化に依存しないという性質を有するが故に、資産価格モデルの推定に有効とされるCU-GMM(Continuous Updating GMM)について、溜川健一(研究分担者)と福田慎(研究分担者)に調査を依頼していたが、とりあえず、STATAを利用したCU-GMMに関するプログラムを探し出すことができた。しかし、このプログラムは線形モデルを対象としているため、これを非線形モデルにも適用できるるように両名にプログラムの拡張を依頼中である。平成25年度までの作業では、Belo-Xue-Zhang(Review of Financial Studies: 2013)が提唱した設備投資を資産化した有形資産のみを組み込んだsingle qモデルに基づくinvestment-based asset pricing modelを日本企業について実証した。平成26年度の作業では、最終目標である、研究開発投資を資産化したR&Dストック(無形資産の代表)を有形資産と共にモデルに組み込み、multiple qモデルに基づいてinvestment-based asset pricing modelを実証する段階まで到達した。平成26年度の作業は、これまでの作業とは異なり、パネルデータではなく、ポートフォリオをベースとする推定であり、これは各ポートフォリオのpricing errorに関するモーメント条件を並列したものをGMMで推定する点でこれまでのパネルデータに基づく推定とは方法論において大きな違いがある。また、これと並行して、当初予定していたオイラー方程式を利用したR&D資産と有形資産を同時に含むinvestment-based asset pricing modelについて、ポートフォリオをベースとする推定を試みた。そして、multiple qモデルに基づくモデルとパフォーマンスの比較をした。これらの成果は、Investment-Based Asset Pricing Model with R&D in Japanとして論文にまとめることができた。今年度の学会報告を予定している。平成26年度の作業は、これまでと異なりパネルデータではなく、個別企業をR&D集約度や無形資産対有形資産比率等の指標によりポートフォリオに分割して推定を実行した点に特徴がある。方法論的にいうと、各ポートフォリオのpricing errorに関するモーメント条件を並列したものをGMMで推定する点で、これまでのパネルデータによる実証とは大きな違いがある。なお、これまでの資産価格モデルの実証と関連づけたGMMに関するサーベイ論文を、福田・溜川「一般化積率法に関するサーベイー資産価格モデルへの応用を中心に」としてまとめた。この論文は、当該著者が所属する大学の紀要に掲載される見込みである。

医薬品や電気機械・電子部品産業に属する技術革新的企業では、資産を1単位増加させることで得られる企業価値の増分は、R&D資産(無形資産)による方が設備資産(有形資産)によるよりもはるかに大きい。時価評価の有形資産に対する企業価値の比率であるTobinのqは、従来から設備投資の唯一絶対的な指標とされてきたが、技術革新的企業ではそれが不適切であることを明らかにした。平成25年度までは若干の遅れを感じていたが、平成26年度でその遅れを取り戻すことができた。R&Dストックデータの完成とR&D資産を導入したinvestment-based asset pricing modelの構築が終了したことが大きい。後者については、当初考えていたSDFにR&Dファクターを導入したファクターモデルを推定するのではなく、オイラー方程式を利用して、有形資産の収益率と無形資産の収益率の加重平均が加重平均資本コストに等しいというモーメント条件を導き、このモーメント条件をGMM推定する方法に切り換えたことが作業の進展につながった。ファイナンス、応用計量経済学一応、最終目標である有形資産と無形資産を同時に組み込んだ、investment-based asset pricing modelの推定まで進むことができたが、当初購入した財務データとR&Dデータの期間が2010年度までしかなく、追加データを購入して推定期間を最近年まで延長したいと考えている。当該作業は、推定結果の安定性を増すためにも必要であると考えている。設備投資のみならず研究開発投資もファクターとして導入したinvestment-based asset pricing modelのモデル構築を検討している間に予定外の時間が経過したためである。また、企業のR&Dストックの系列を作成する際に、業種別の陳腐化率のデータを探すのに時間を費やしたことも影響している。R&D資本を除けば、データベースの構築は完成した。この完成したデータベースを利用して、当初、予定していなかった設備投資の1階条件を利用したasset pricing modelの実証研究を論文として纏めることができた。なお、この論文では、two-step GMMを利用している。一方、CU-GMMに関する調査研究は十分ではなく、既成のプログラムを探すにとどまっている。しかも、このプログラムは線形モデルを対象としたもので、これをそのまま利用することはできない。また、CU-GMMの有効性と性質を明らかにするために、さらに当該手法について研究を重ねる必要がある。
多体電子系に対する厳密な解析方法の構築

結晶格子上を移動し相互作用する電子たちからなる量子多体系を正の温度下で解析した。系の諸物理量は量子統計力学の枠組みにそって定義される。電子間相互作用の強さを正に保ちつつ、低温領域で多体電子系を厳密に解析することは今日の数理物理学において重要な研究課題である。許される相互作用の強さの温度依存性を改良する目的において有効に機能するのが繰り込み群の方法である。本研究の主な成果は、繰り込み群の方法を厳密に構成することにより絶対零度へ至る広い温度領域で相互作用する多体電子系の数理解析が可能であることを示したことである。格子上を移動し相互作用する電子たちからなる量子多体系を正の温度下で考察した。特に系の自由エネルギー密度に焦点をしぼり、その無限体積極限の結合定数に関する解析性を調べた。自由エネルギー密度はハミルトニアン演算子のフォック空間上のトレース演算によって定式化される物理量であるが、それを電子間の結合定数に関する関数とみなして原点を中心としてテイラー展開したもの、すなわち摂動級数展開を直接的に評価する方法が現在までに知られている。このような直接的な方法により結合定数が温度のある巾乗よりも小さいならば摂動級数が収束することを証明できる。しかし低温で相互作用する電子の模型においてこれは厳しい制約を課していることになる。興味深い物理がおこると考えられている低温で意味を失わない多体電子系の解析方法を構築することは重要なテーマである。そこで当該年度は自由エネルギー密度の結合定数に関する解析性を摂動論的方法では到達できない低温領域で証明することを目標に繰り込み群の方法を厳密に構成し、数学的な文脈でまとめた。より具体的には、多体電子系の典型的な模型である平方格子上のhalf-filledのハバード模型に対して繰り込み群の方法を構成し、以下のことを証明した。もし系に格子の最小の正方形あたりの磁束がπ(mod 2π)である外部磁場が与えられているならば、系の自由エネルギー密度は結合定数に関して体積、温度に依存しない原点の近傍で解析的であり、無限体積、絶対零度への極限に一様に収束する。この外部磁場に関する条件は自由エネルギー密度が最小となるための十分条件であることが90年代半ばに証明されている。したがって、系の最小自由エネルギー密度についても同様の解析性と絶対零度への収束性が成り立つことになる。前年度に引き続き格子上を移動し相互作用する電子たちからなる量子多体系を正の温度下で考察した。特に系の自由エネルギー密度に焦点をしぼり、その結合定数に関する解析性を調べた。既知の摂動論的方法にしたがえば温度のあるべき乗を半径とする原点の近傍で解析的であることが証明できるが、これは低温で相互作用する電子の模型において厳しい制約である。前年度に繰り込み群の方法により磁場を含んだ平方格子上のハバード模型において自由エネルギー密度は体積、温度に依存しない原点の近傍で結合定数に関して解析的であり、無限体積、絶対零度への極限へ一様に収束することを証明した。前年度の研究では必要な補題を体系的に整理することを主な目的としていたため、具体的なモデルの例としてはハバード模型1つを挙げたにとどめている。そこで当該年度では同じ枠組みの中でどのようなクラスの多体電子系のモデルに対して自由エネルギー密度の温度によらない解析性がいえるかを調べた。その結果、空間次元、磁束の条件、相互作用項に関して前年度の結果を拡張する定理を得た。具体的には、次元が2以上の超立方格子上のhalf-filledの多体電子系において、相互作用項がいくつかの対称性を満たし、市松模様状の磁束をもつ外部磁場が与えられているならば、系の自由エネルギー密度は結合定数に関して原点の近傍で解析的であり、無限体積・絶対零度極限へ一様に収束することを証明した。外部磁場の変化に対して自由エネルギー密度が最小となるための十分条件は90年代半ばに求められているが、その条件は本研究で考案した枠組みの中で取り扱うことができる。したがって系の最小自由エネルギー密度についても同様の解析性と絶対零度への収束性が成り立つことが証明された。前年度に構築した枠組の中で取り扱うことのできる多体電子系の模型を、空間次元、外部磁場、相互作用項に関して一般化し、論文(プレプリント)にまとめることができた。本研究以前では絶対零度までの解析性をもつ模型は空間次元2以上ではほとんど知られていなかったため、当該年度の研究により多体電子系に対して新しい知見が与えられたと考えられる。ゆえに本研究の進捗状況はおおむね順調である。昨年度に引き続き多体電子系の厳密な構成について研究した。本年度は特に低温超伝導の微視的理論を構築したBardeen、Cooper、Schriefferが提案したモデル(BCSモデル)をグラスマン積分の方法により解析した。1957年のBCS理論の発表以降多くのBCSモデルに関する数理物理的な論文が出版されたが、正の温度下で自発的対称性の破れとクーパー対長距離相関(非対角長距離秩序)を4点のフェルミオン作用素からなる相互作用を持ったハミルトニアンから証明している論文は意外にも少ない。長い研究の歴史を持った理論にも関わらず、申請者の知る限り、一般のBCSモデルで超伝導相関が厳密に証明できるという統一見解はまだ無い。そこで本年度の研究では、複素数に拡張された外部磁場付きのBCSモデルにおいて正の温度下で自発的対称性の破れと非対角長距離秩序が起こるということを証明した。

複素磁場はギャップ方程式の性質を変え、その結果通常のBCSモデルではおこりえない高温、弱結合の条件下で超伝導相が現出することがわかった。多体問題において外部磁場を複素数に拡張する取り組みはBCS理論以前(1952年)にLeeとYangが提案して以来、数理物理の重要なテーマである。近年(2015年)の物理実験で古典スピン系におけるLee-Yangの零点が実験的に検知されており、そこでは複素磁場付きの古典スピン系と同一視できる実際の多体系を構成することが鍵となっている。したがって複素磁場付きのBCSモデルの数学的な研究は、今後の物理実験への理論的な指針を与えるものと考えられる。今年度で得られた結果はプレプリント(投稿中、arXiv:1609.06121)にまとめられている。昨年度まではハバードモデルと同じ対称性をもつクラスの多体電子系のモデルに対してマルチスケール解析を構成したが、本年度は相互作用項の対称性という観点で本質的に異なるBCSモデルを解析した。これは解析できるモデルのクラスが広がったという意味で良い進展であると考えている。BCSモデルは長い数理的研究の歴史を持っている。そこにグラスマン積分という比較的新しいアプローチを展開できたことは意義のあることである。また複素磁場とBCSモデルを融合できたことにより、エルミート性を持たないモデルも多体電子系のマルチスケール解析で研究できる範疇にあることが示された。研究対象となるモデルのクラスを以上の意味で広げることができたため、本研究課題はおおむね順調であると考えられる。研究期間を通して結晶格子上を移動し相互作用する電子たちからなる量子多体系を正の温度下で解析した。系の諸物理量は量子統計力学の枠組みにそって定義される。ハミルトニアンとしてはハバードモデル、BCSモデルとそれらの一般化を取り扱った。正の温度下の多体電子系を相互作用の強さを決めるパラメター(結合定数)に関する摂動論によって解析する場合、結合定数は温度のある冪乗よりも小さいという条件(高温・弱結合条件)が必要となる。相互作用によって引き起こされる相転移の有無を議論することが重要となる低温ではこれは厳しい条件である。許される相互作用の強さの温度依存性を改良する目的において有効に機能するのが繰り込み群の方法である。研究期間の前半では繰り込み群の方法を厳密に構成し、温度に依存しない大きさの結合定数を持つ多体電子系の解析可能性を追求した。具体的には、特徴的な外部磁場を含んだクラスの多体電子系においては系の自由エネルギー密度は温度に依存しない原点の近傍で結合定数に関して解析的であり、無限体積、絶対零度への極限に一様に収束するということを証明した。外部磁場を変化させて最小化した自由エネルギー密度に対しても同様の解析性と収束性が従うことも示した。研究期間の後半では複素数に拡張された外部磁場下でBCSモデルを解析した。複素磁場は秩序変数を支配するギャップ方程式の性質を本質的に変え、通常のBCSモデルでは起こりえない高温・弱結合領域においても非対角長距離秩序(ODLRO)と自発的対称性の破れ(SSB)が起こることを証明した。
心筋における興奮の発生と伝導の分子機構とその制御

わが国の社会の急速な近代化に伴い突然死が増し、社会的関心事となっているが、突然死の主因は心臓死であり、その根底にあるものは心臓のポンプ機能と喪失させる重篤な不整脈であり、その予防と治療は緊急の課題である。しかし、この課題の解決は、心筋の異常興奮の発生と伝導のメカニズムを、サブセルラ-レベルから、生体内心臓のレベルの各レベルにおいて適格に把握し、この知見に基いて、最も有効な予防・制御を発見することによってのみ達成されると考えられる。このためにはこのような研究を重点領域研究として強力に推進すべきであるという考えのもとに、平成2年度発足重点領域研究「心臓異常電気活動のサブセルラ-メカニズムとその制御に関する研究」の申請を平成元年3月に行った。幸いにも平成元年度の第一次選考をパスし、平成元年6月7日にヒヤリングを受けることになったので、ヒヤリングに備え、説明資料の作成を行った。幸いに平成元年7月重点領域研究として採択されたので、平成元年9月28日、29日の両日班会議を開催し、平成2年度発足重点領域研究「心電活動」(略称)の計画研究の研究計画調書作成に向けて準備作業を行った。さらに、平成2年3月12日に班会議を行い、平成2年度の「心電活動」の公開シンポジウムを平成2年10月9日(火)に「不整脈研究の最前線」という題で東京で行うことを決め、演者の人選を行った。
若年者の自傷行為に対する援助態度の構造と関連要因の検討

若年者の自傷行為に対する援助態度およびその関連要因を検討することを目的に研究を実施し、以下の成果を得た。まず、若年者が身近な他者の自傷行為に遭遇した場合の援助態度として、嫌悪感情等から過度に関わりを回避する傾向と、情緒的に巻き込まれ過度に援助に没入する傾向といった両極端な傾向があることが明らかとなった。また、この援助態度を測定するための自傷行為に対する非適応的援助態度尺度を作成した。本研究の目的は、若年者が自分の身近で自傷行為をしている人に対して自ら援助を提供することをどのように考えているのか、すなわち「若年者の自傷行為に対する援助態度」の構造を明らかにするとともに、この自傷行為に対する援助態度に関連する要因を明らかにすることである。平成25年度研究では、平成24年度に実施した大学生および高校生を対象とした質問紙調査データの再分析を行った。その結果、「若年者の自傷行為に対する援助態度」には、自傷行為を行っている人から心理的に距離を取ろうとする回避的態度と、感情的に巻き込まれ、むしろ過度に援助に没入する傾向の2つのパターンがあることが明らかとなった。この結果をもとに、「自傷行為に対する非適応的援助態度尺度」を作成し、26年度研究で尺度の因子構造や信頼性・妥当性を検討するための準備を整えることができた。また、平成25年度研究では、自己破壊的行動に対する態度尺度や他の援助場面における援助者側の行動・態度を測定する尺度に関する文献レビューを同時に進め、「自傷行為に対する非適応的援助態度尺度」の併存的妥当性を検討するための準備も整えた。本研究の成果は、近年、世界各国で若年者の自殺予防対策として注目を浴びている「自傷予防教育プログラム」に組み込むべき知識・学習内容の選定に貢献することが期待されるとともに、自傷行為に対する肯定的援助態度を促進する要因を増大させる工夫や、肯定的援助態度を阻害する要因を減少させるための工夫を検討するための知見としても役立つ可能性が高い。また、特に、本研究で作成した「自傷行為に対する非適応的援助態度尺度」については、現在わが国で研究開発が進められている「若年者向け自殺予防教育プログラム」の効果を検証するツールとして幅広い活用が期待される。本研究の目的は、自傷行為を行っている者への援助に対して若年者がどのように考えているのか、すなわち「若年者の自傷行為に対する援助態度」の構造を明らかにするとともに、この「自傷行為に対する援助態度」に関連する要因を明らかにすることである。平成24年度研究では、まず、「自傷行為に対する援助態度」の構造に関する定性的データを収集する目的で、31名の大学生の協力を得て、質問紙調査を実施した。この質問紙調査では、「自傷行為に対する援助態度」を「援助の必要性の認識」、「援助動機」、「自らの援助可能性(声かけをするかどうか、援助行動を生起させる自信)」の3つの領域に便宜的に分類し、それぞれの領域における態度について自由記述形式で回答してもらった。調査で得られたデータをもとに、若年者の自傷行為に対する援助態度尺度を作成するための定性的分析を行った。また、平成24年度研究では、若年者が友人の自傷行為に遭遇した際の援助行動(ピア・サポート)の実態および主観的感情体験との関連性を検討することを目的として、首都圏の公立高校の生徒280名の協力を得て、質問紙調査を実施した。その結果、自傷をめぐる高校生のピア・サポートの現状は、「気づく・かかわる・つなぐ」という援助スキルが一連の流れ(繋がり)をもって行われていない可能性が示唆され、その背景には自傷という現象の理解不足に基づく不安感情や援助行動に関する知識不足が影響している可能性が明らかとなった。また、自傷の現象理解には性差があり、特に男子で否定的感情反応が顕著であることも示唆された。これらの結果は、欧米で開発された既存の自傷予防プログラムを日本に導入する際の適用範囲および改善点の検討に寄与する知見であり、若年者の自傷・自殺予防対策の発展に貢献するものであると思われる。平成26年度は、前年度までの研究結果を踏まえ、若年者が身近な他者の自傷行為に遭遇した際の援助における過度な回避・没入傾向を測定する尺度(自傷行為に対する非適応的援助態度尺度)の作成とその尺度の妥当性・信頼性の検討を行うことを目的に研究を実施した。具体的には、まず、大学生を対象に平成25年度研究で作成した18項目からなる「自傷行為に対する非適応的援助態度尺度」について5件法で回答を求め、「自傷行為に対する非適応的援助態度尺度」の因子構造および各因子の内的一貫性について検討を行った。次に、「自傷行為に対する非適応的援助態度尺度」に修正を加えたうえで、その妥当性を確認するため、大学生・専門学校生を対象に調査を実施し、一体感尺度(Aron, 1992)、BIS/BAS尺度(高橋ら, 2007)、認知的統制尺度(甘利・馬岡, 2002)、多次元共感測定尺度(桜井, 1988)といった既存の心理尺度との関連性を検討した。

近年、若年者の自殺予防対策として世界各国でピアサポートを用いた自傷行為や自殺を予防するための教育プログラムの開発が進められている。わが国でも、自殺対策基本法制定にともなって文部科学省が設置した「児童生徒の自殺予防に関する調査研究協力者会議(「児童生徒の自殺予防に向けた取組に関する検討会」から改称)」の検討結果を踏まえ、平成26年7月に「子供に伝えたい自殺予防学校における自殺予防教育導入の手引き」が公開されたが、本研究の成果はこうした自傷・自殺予防教育の効果を評価するための重要なツールとして今後幅広く活用されることが期待される。臨床心理学自傷行為に対する援助態度に関連する要因の検討については、平成24年度に実施した調査結果を論文にまとめ、平成25年度中に学術雑誌に投稿することができている。また、自傷行為に対する援助態度尺度の作成については、平成25年4月の研究代表者の異動に伴い、当初計画していた尺度の因子構造および信頼性・妥当性の検討のための調査実施フィールドを新たに開拓し直す必要性が生じたが、1年間の研究期間の延長が認められ、新たなフィールド確保の目途もついたため、当初の研究計画はほぼ達成可能と考えられる。当初の研究計画では、すでに別の調査で収集済みであったデータを本研究の予備調査として利用し、自傷行為に対する援助態度尺度の作成を行う予定であったが、データ収集を行った大学の倫理審査委員会において本研究へのデータの二次利用が認められなかったため、改めて新規のデータ収集を行った。そのため、平成24年度研究として計画していた自傷行為に対する援助態度尺度の作成作業が遅れてしまった。しかしながら、当初平成25年度研究で実施する予定であった自傷に対する援助態度と関連する要因の検討については、平成24年度中に前倒しで文献レビューを進め、高校生を対象とした質問紙調査によって自傷に対する援助行動と主観的感情体験との関連性について探索的検討を行うことができた。したがって、2年間の研究計画全体を通して考えた場合、現在までのところおおむね順調に研究が進んでいると思われる。1年間の研究期間の延長申請を行い、新たな研究フィールドの確保にも目途がついているため、現状では、研究推進のための十分なサンプルサイズが確保可能なものと考えられる。しかしながら、今後の研究の中では尺度の因子構造を見直す必要性が生じることも考えられるため、可能な範囲で新たな調査フィールドを確保する。自傷行為に対する援助態度尺度の作成に関しては、信頼性・妥当性を確認するために十分なサンプルサイズを確保する必要があることから、これまでの研究フィールドに加え、調査地点を増やすべくいくつかの大学の研究者に調査協力を依頼する予定である。また、尺度の適用範囲を大学生だけでなく、より若年の世代にまで広げることを目標とし、中高生からも可能な限り情報収集を行う。平成25年4月の研究代表者の異動に伴い、調査のフィールドを新たに開拓し直す必要が生じたため、本調査の実施ができなかった。1年間の研究期間延長が認められたため、平成26年度研究における調査実施と研究成果の公表のために使用する。平成24年度の後半に所属先が変更となることが決まり、研究環境の整備等で十分な研究時間が確保できなかったため、次年度に使用する研究費が生じた。この研究費は、翌年度の研究費と合わせ、新しい研究フィールド開拓のための情報収集や学会発表などの研究成果の公表に使用する予定である。
複合系の反応論的アプローチ

本研究班では重点的に1)有機ケイ素化合物複合系、2)遷移金属ー小分子複合系、3)多点制御等高次制御を含む有機金属複合系等による有機反応の高次制御、及び4)高次構造を有する有機金属化合物および重ヘテロ原子化合物に絞って研究を行なった。有機ケイ素化合物、特に炭素ー炭素2重結合、3重結合を有するものと遷移金属錯体複合系の反応挙動の解明と有機合成反応への展開のテーマでは、通常安定には存在し得ないSi=Si二重結合を芳香族化合物との複合系を設計することで安定化し、イオン重合により高分子量のポリシランを合成するのに成功した。実際これまでに得られなかった高次構造を有するポリシランが合成できこの領域に大きなインパクトを与えた。上記Si=Si二重結合の安定化のもう一つの方法は、立体障害を利用する動力学的安定化である。これによりケイ素、ゲルマニウムなど類金属、リンなどのヘテロ元素を含む多重結合の安定化を検討した。これまでの2、4、6ートリーtーブチルフェニル基にかわりシリル基を適当に導入することで目的を達成した。一方、酵素系に匹敵する高次制御を目指して多点制御の金属錯体による反応制御を研究した。さらに遷移金属と有機典型金属化合物の新しい組合せによる複合系触媒反応をその素反応に注目して解析した。種々の遷移金属と配位子との組合せを利用して、基本反応を制御し高選択的有機合成反応を開発する。有機反応解析には多様な対象、多様な方法論があるが、これを複雑な分野に適用することで有機反応解析の階層的進歩が期待できる。有機金属複合系は、それ自体材料化学的に重要であるとともに、反応化学的にも多数の有機合成試薬を提供しているなど極めて重要な分野である。その具体的な有用性に比べ、本質的な反応解析はまだ緒についたばかりでよく理解されていない点も多い。この問題にかなりメスを入れることに成功した。
15世紀イタリアの修辞学思想-ブルーニ、ピコ、バルバロ、ポリツィアーノを中心に-

本研究計画は、15世紀イタリアにおける人文主義・修辞学とスコラ学・弁証術の対立の諸相を研究することを目的とし、そのためにイギリスのブリティッシュ・ライブラリーおよびロンドン大学ウォーバーグ研究所で文献の調査・収集を実施した。研究の対象は、主として3つのグループに分かれる。1.レオナルド・ブルーニが自らの『ニコマコス倫理学』のラテン語訳に関して著わした翻訳論「正確な翻訳法について」。この中で、ブルーニは中世の逐語訳に反対して「意味」を移す人文主義的な翻訳手法を称揚した。これに関連して、カルタヘナのアルフォンソ、ゲオルギウス・トラペズンティウス、ジョアシャン・ペリオンといった他の論者・翻訳者の理論・実践へも対象を拡げた。2.ジョヴァンニ・ピコ・デッラ・ミランドラとエルモラオ・バルバロが交わした哲学・修辞学の優劣に関する論争。スコラ哲学に人文主義修辞学の審美的言語観では測れない独自の価値があることを主張したピコに対し、バルバロは修辞学が哲学に優越することを説くとともにギリシア語原典につく人文主義的アリストテレス主義を唱導した。3.アンジェロ・ポリツィアーノのフィレンツェ大学における開講演説『ラミア』。ポリツィアーノはアリストテレスの論理学的著作を講義するのに先立ってこの弁論を行なったが、文献学者・人文主義者として哲学的テクストを解義することを擁護している。以上3つの研究対象に共通するのは、15世紀イタリアで依然勢力を保っていた知的活動であるスコラ学・弁証術への人文主義者の対抗意識と、ギリシア語原典に基づく新しい人文主義的アリストテレス主義の勃興であった。研究計画初年度の平成13年度には,「15世紀イタリアの修辞学思想」というテーマ全体の概観とアリストテレス主義を背景としたレオナルド・ブルーニの翻訳論の研究とを行なうこととし,この目的のためにイギリスのロンドン大学ウォーバーグ研究所および大英図書館へ出張して文献の調査・収集を実施した(平成13年9月3日18日)。また,複写の許されない文献を転写するために補助金の一部(設備備品費)を用いてノート型パソコンを購入した。上記の2つの図書館では,日本の図書館では容易に参看できない多数の一次・二次文献に当たったが,特に重要な文献は複写・転写して入手した。複写したものの例は,E・ガレンやCh・B・シュミットのルネサンス・アリストテレス主義に関する研究論文,モーラー校訂のゲオルギウス・トラペズンティウスのテオドロス・ガザに対する論争文などである。パソコンを用いて転写したものの例は,アルフォンソ・デ・カルタヘナのブルーニに対する長大な論争文,また16世紀のジョアシャン・ペリオンがアリストテレスのキケロ主義的翻訳法について書いた序文などである。以上の調査の結果,ブルーニがアリストテレスの『ニコマコス倫理学』のラテン語訳に付した「正確な翻訳法について」をめぐる論争に参加したさまざまな人物(アルフォンソ,ガザ,ゲオルギウス)についてより豊かな理解ができるようになった。また,ルネサンスのアリストテレス主義の潮流を背景とした15世紀イタリアの修辞学思想というテーマ全体についてより広く明瞭な見通しができるようになった。研究計画2年目の平成14年度には,前年度に引き続きレオナルド・ブルーニの翻訳論の研究,および今年度新たにアンジェロ・ポリツィアーノの弁証術論の研究を行なうこととし,この目的のためにロンドンの大英図書館およびロンドン大学ウォーバーグ研究所で文献の調査・収集を実施した(平成14年4月19日5月4日)。上記の2つの図書館では,日本の図書館では容易に参看できない多数の一次・二次文献に当たったが,特に重要な文献はノート型パソコンで転写して入手した。

たとえば,ブルーニがその翻訳論「正確な翻訳法について」で引用しているアリストテレス『ニコマコス倫理学』の章句のさまざまなラテン語訳(中世の「古い」訳,ブルーニ自身の訳,15世紀のヨハネス・アルギュロプロス訳,16世紀のジョアシャン・ペリオン訳)を15-16世紀の刊本から,また,『ラミア』以外のポリツィアーノの弁証術論(「スウェトニウスへの序文」「カルミデスへの序文」「弁証術への開講演説」「弁証術」それぞれの全文)を1498年アルド版『全集』から転写した。以上の調査の結果,ブルーニの翻訳法の理論と区別された実践を他のラテン語翻訳者の実践と比較して考えられるようになった。また,ポリツィアーノの『ラミア』を同じ著者の他の弁証術論の文脈,の中に置いて考えられるようになった。平成15年度には,ピコとバルバロの哲学・修辞学優劣論争の研究へと進み,かつ,ブルーニ,ポリツィアーノの研究とともに,それぞれの成果を個別の論文として発表していく予定である。研究計画3年目の平成15年度には,新たにジョヴァンニ・ピコ・デッラ・ミランドラとエルモラオ・バルバロが交わした書簡による修辞学・哲学優劣論争の研究を行うとともに,研究課題全体の理解を深めることを目標とし,この目的のためにロンドンの大英図書館およびロンドン大学ウォーバーグ研究所で文献の調査・収集を実施した(平成15年8月30日9月12日)。上記の2つの図書館では,日本の図書館では容易に参看できない多数の一次・二次文献に当たったが、特に重要な文献はノート型パソコンによる転写・ゼロックスコピーで入手した。この調査・研究の結果,以下のことがわかった。まず,ピコが,人文主義者の大勢と異なり,スコラ哲学の技術的言語表現に修辞学では測れない独自の価値があることを認め,哲学を人文主義からの攻撃に対して擁護したこと。次に,ピコに返答したバルバロが,人文主義=修辞学の哲学=弁証術への優位性を再確認しつつ,アリストテレスおよびその初期のギリシアにおける注解者をギリシア語原典で読解してはじめて正しいアリストテレス解釈が行いうることを主張し,その意味でブルーニ以来の人文主義的アリストテレス主義を継承したこと。以上の2点である。この意味で,ピコ=バルバロの論争には,研究計画1・2年目に調査・研究したレオナルド・ブルーニの翻訳論およびアンジェロ・ポリツィアーノの弁証術論にはない,修辞学と哲学との直接的な優劣論争が見られると言えよう。この特質は,人文主義者でありながら哲学研究を本格的に行ったピコと,ギリシアのアリストテレス注解者の翻訳・解釈を先駆的に行ったバルバロの特殊性によるものと考えられる。
生体組織工学を利用した新しい尿道再建手術の開発

本研究の目的は、重篤な尿道狭窄症に対して少量の口腔粘膜組織と細胞足場材料を用いた新しい尿道再建手術を開発することである。現状では、尿道再建手術時に広範な口腔粘膜組織を代用組織として使用しているが、患者への侵襲性が高く、合併症のリスクも高い。本研究では、少量の口腔粘膜組織から上皮細胞を分離し、上皮細胞の生着と増殖に必要な因子の同定を試みた。その結果、ヒト口腔粘膜上皮細胞の増殖には適切な濃度のインスリンが必須であった。今後、患者の口腔粘膜上皮細胞を尿道狭窄部位へ移植後、インスリンを必要な期間だけ移植部位に滞留させる材料を用いて、上皮細胞層を形成させる必要があると考えられた。患者の少量の口腔粘膜組織を酵素処理し、コラーゲンを架橋結合させた生体吸収性細胞足場材料(スキャホールド)上で口腔粘膜上皮細胞を培養し、シート状とした上皮細胞層をヌードマウス背部皮下に移植する異所性尿道形成に関する研究を行った。その結果、1-2週間の短期間であれば移植した上皮細胞は生着するが、それ以降は上皮細胞の生着・増殖が認められず、尿道組織再建のための上皮細胞層としては不十分であった。そこで、in vitro細胞培養実験により、患者の口腔粘膜組織から上皮前駆細胞を単離し、細胞増殖および上皮細胞分化を誘導する因子の同定を試みた。その結果、上皮細胞増殖因子(Epidermal Growth Factor: EGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(basic Fibroblast Growth Factor: bFGF)、インスリン、トリヨードチロニンおよびヒドロコルチゾンの5因子を低カルシウム濃度の培地に添加した場合、上皮前駆細胞の長期間の維持・増殖が可能であることを発見した。これに血清を添加すると速やかに上皮細胞分化が認められた。この分化した上皮細胞は適切な培地交換を行っても1か月以上維持することができなかった。これらの研究結果から、尿道再建に必要な上皮細胞層が持続的に形成されるためには、移植部位において上皮前駆細胞が長期間維持・増殖できる機能性スキャホールドおよび細胞周囲環境(ニッチ)が必要であることが示唆された。生体組織工学