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Duchenne型筋ジストロフィー症の発症機構と臨床的・遺伝子的治療に関する研究

この2年間、Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)において欠損している蛋白(1)ジストロフィン(dy)の生理的な機能を解明するための研究および(2)遺伝子治療を行う上での基礎的な研究をおこなった。(1)の目的のためにまず標的遺伝し組み換え法を用いて筋型および脳型のdyisoformを夫々別個に欠失したモデルマウスを作成する努力をしてきたが現在までにターゲティングに成功していない。昨年すでに日本およびアメリカで筋型dyのターゲティングに成功したモデルマウスが報告された。私たちは現在脳型dyのターゲティングに的を絞って研究中である。(1)に対するもう一つの取り組みはトランスジェニックマウスを使ったdy発現調節機構の検討である。レポータ遺伝子lacZを用いdyプロモーター領域の解析によりマウス筋型dyエクソン1より上流900bpでは右心に特異的にdyの発現を制御していることが観察された。またヒトdy遺伝子100bpに1acZを繋いだコンストラクトを用いた実験でもほぼ同様の結果を得た。この結果はプロモーター領域において骨格筋、左右の心筋、平滑筋夫々のdyの発現を調節する機構が存在することを示唆する。(投稿中)現在3kb、10kb、のコンストラクトを作成し上記仮説を実証するための実験を行っている。また脳型エクソン1のプロモーター領域についても同様の実験を行い一部結果を得ている。(投稿中)更に今年度はDMD遺伝子治療に向けての基礎的な実験を開始した。その一環として、まず正常およびDMD患者の線維芽細胞にMyoD遺伝子を導入し筋管細胞にまで分化させてそのdy発現を比較検討する系およびミニdy遺伝子を作りin-vitroでスプライシング反応を行うシステムを作成中である。これにより目的とするout of frame(DMD)をin frame(BMD)にする遺伝子治療の効果の判定に用いる。今年度は、1)ジストロフィン(dy)欠損モデル動物作製、2)トランスジェニックマウスを用いたdy発現調節機構の検討、および3)NGFとNGFRの研究に取り組んできた。1)に関しては過去数年の間、熊本大学遺伝発生医学研究施設の山村教授との共同研究として取り組んできたが現在のところキメラマウス作製段階でありモデル動物の作製には成功していない。現在もなお筋型dy,脳型dyそれぞれを標的遺伝子組み換え法によりその欠損マウスを作製すべく研究を続行している。2)に関してはマウスの筋型プロモーター1kbを1acZ遺伝子につないだコンストラクトを用いてトランスジェニックマウスを作製したところ、右心にのみ特異的に発現していることを観察した(1994年分子生物学会にて報告)。このことは、筋型プロモーターが右心、左心、骨格筋、平滑筋におけるdy発現をそれぞれに制御している可能性を示唆している。つまり心筋のdy発現を制御するプロモーター領域にのみ異常が起こった場合骨格筋の異常を伴わず拡張型心筋症が引き起こされる可能性を示している。この事実はMuntoniらが報告した筋力低下を伴わないが拡張型心筋症を示したdy異常家族例の病因を説明するものとして興味深いのと同時に特発性心筋症の原因病理としてdy異常が含まれる可能性を示唆している。3)に関してはこれまでtrkA,B,C抗体、BDNF抗体、NT-3抗体を用い筋ジストロフィー症における血管周囲のLNGFR活性の増加を説明すべく検討してきた。

しかしこれらの抗体に対する免疫組織化学的反応はLNGFRの高活性を説明できる反応を示さず現在のところNT-5が関わっている可能性が残されているがそれ以外にはその他の未知の因子を考慮せざるを得ないと言う結果を得ている。1)標的遺伝子組み換え法にジストロフィン(dy)欠損マウス作成については持続的な試みにも関わらず現在までdy欠損モデルマウスを得るに至っていない。昨年末、日本とアメリカにおいて筋型dyターゲティングに成功したモデルマウスが報告されている。このことを受けて私たちのグループは脳型dyの標的遺伝子組み換えに焦点を絞ることになった。2)レポーター遺伝子lacZを用いたトランスジェニックマウス作成によるdy発現・調節機構の解析に関する研究では筋型dyのプロモーター領域の解析を中心に検討を進め、マウス筋型dyのexon 1より上流900bpでは右心特異的にdy発現を制御していることを観察し報告した。(投稿中)またヒトdy遺伝子100bpにlacZを繋いだトランスジェニックマウスにおいてもほぼ同様の結果を得た。この結果は骨格筋、平滑筋、右および左心筋ではそれぞれ発現様式が異なることを示唆している。現在更にその上流3kb,10kbにlacZを繋ぎトランスジェニックマウスを作成しプロモーター領域にそれぞれの組織に対する発現制御部位が並んで存在することを確認する研究を進めている。更に脳のexon 1上流2.1kb部位にlacZを繋いだトランスジェニックマウスの検討を行い大脳皮質のニューロンに選択的に出現していることと海馬の神経細胞には発現しないことを観察し報告した。(投稿中)更に今年度はDuchenne型筋ジストロフィー(DMD)の遺伝子治療に関する基礎的な検討を開始した。out of frameの欠失が見られるDMD患者においてRNAスプライシングをコントロールすることにより任意exonをスキップさせmRNAレベルでin frameとする、つまりDMDをBecker型(BMD)の臨床像に変えるというものである。現在exonスキッピングが確実に起こっていることを証明するための基礎的な実験系を線維芽細胞にMyoDを導入する方法及びミニジストロフィン遺伝子をを作り、in-vitroでスプライシング反応を行うシステム確立に向けて研究を進めている。
クロール泳におけるストロークレートに基づいた効果的なプル泳トレーニングの検討

2017年度は、ストロークレートを用いたプル泳トレーニングにおいて、運動強度設定を行う際の基礎資料を得ることを目的として実験を行った。実験の概要は、ストロークレートあるいはタイムをコントロールした2条件において漸増負荷テストを実施し、血中乳酸濃度と泳技術の変化を比較することによってストロークレートをコントロールすることの影響を検証した。その主たる結果として、血中乳酸濃度が急激に高まる値は両条件間で差異はなかったが、血中乳酸濃度と泳技術が急激に変化する泳速度(閾値)はストロークレートをコントロールした方が有意に高いことが明らかになった。この結果は、中強度から高強度へ移行する泳速度に違いがあることを示しており、競泳の持久的トレーニングの可能性を広げる知見であると考えている。また、2018年度は、プル泳における高強度の持久的トレーニングの可能性を明らかにすることを目的として研究を行った。この実験では、従来のタイムコントロールのトレーニングでは、運動強度の上昇に伴う泳技術の変化はその強度に依存することが明らかにされているが、前年度の課題からストロークレートをコントロールした条件では泳技術の安定化を促進する可能性があるという仮説を立ててそのトレーニングの有効性について検証した。現在、その結果について分析中であるが、ストロークレートをコントロールした条件では、運動強度の上昇に伴う泳技術の変化が低減される傾向が示されている。2017年度の研究結果について、データの分析と論文の執筆に時間を要したため、2018年度の研究の遂行が当初の予定よりも遅延した。また、2017年度の研究結果に基づき、2018年度の研究課題の測定方法の見直しを行ったことから、測定時期が予定していた時期よりも大幅に遅れた。こうしたことから、2018年度には延長承認申請書を提出した。2019年3月にはすべての測定を終え、現在は両年度の課題の論文執筆を進めている段階である。2017年度の研究課題については、英文での執筆が概ね終わった。論文校閲が終わり次第、英文誌『Journal of Human Spors and Exercise』への投稿を予定している。また、2018年度の研究課題については、データの分析と執筆作業を進め、年度内に英文誌(投稿先未定)への投稿を検討している。平成29年度は、ストロークレートを用いて強度設定したトレーニングでの基礎的資料を得るために、泳距離と総ストローク数の回帰直線からCritical Stroke Rateを決定し、これに基づいて強度設定したトレーニングでの血中乳酸濃度や泳技術(ストロークレート、ストローク長)の変化を泳速度との関係から検証した。また、プル泳の研究は全身泳のように多くはないことから、全身泳では従来からトレーニング指標として用いられているCritical Velocityについても同様の検証を行った。その主たる結果として、Critical Stroke RateおよびCritical Velocityを用いたトレーニングにおいて、血中乳酸濃度およびストロークレート、ストローク長の急増する泳速度に差異はなかった。これにより、双方のトレーニングともに、生理学的変化と泳技術の変化は密接に関連して起こることが示唆されたことから、泳技術をモニタリングすることで運動強度の閾値が判断できる可能性が示唆された。もう一点としては、Critical Stroke RateおよびCritical Velocityの双方とも、血中乳酸濃度や泳技術が急激に変化する泳速度よりも低いことが明らかになった。このことは、Critical Stroke RateおよびCritical Velocityをトレーニングに用いる際には、生理学的観点や泳技術の観点から見た基準の指標にはならないことが示唆された。Critical Stroke RateおよびCritical Velocityは簡易的に決定できる指標であるが、ストロークレートおよび泳速度を用いたトレーニングのいずれも、泳速度との関係から血中乳酸濃度や泳技術の急激な変化点を見出す方が、エネルギー供給の観点から見て適正な強度設定ができると考えられた。平成29年度の研究課題については、測定を昨年11月中には終えた。当初の計画では年度内の学会での発表を予定していたが、得られたデータの分析に時間を要したため、平成30年9月に行われる第67回九州体育・スポーツ学会でその成果発表する予定である。発表後には、『Frontiers in Physiology』に投稿を計画しており、現在はこの原稿を執筆中である(7割ほど完成)。

2017年度の研究結果について、データの分析と論文の執筆に時間を要したため、2018年度の研究の遂行が当初の予定よりも遅延した。また、2017年度の研究結果に基づき、2018年度の研究課題の測定方法の見直しを行ったことから、測定時期が予定していた時期よりも大幅に遅れた。こうしたことから、2018年度には延長承認申請書を提出した。2019年3月にはすべての測定を終え、現在は両年度の課題の論文執筆を進めている段階である。平成29年度の研究課題については概ねまとまってきたので、平成30年度の研究課題についても準備を進めている。測定については、被験者の競技会との兼ね合いやコンディションを勘案して秋頃を計画している。平成29年度の研究課題の結果から、平成30年度の研究課題での実験プロトコルは当初計画していたものから変更が必要になると考えられる。この点については、平成29年度研究課題の論文執筆中に同時進行で練り直すことができている。平成30年度の研究課題については、年度内の発表(予定:3月の日本コーチング学会)と海外紙への投稿(投稿先未定)を計画している。2017年度の研究課題については、英文での執筆が概ね終わった。論文校閲が終わり次第、英文誌『Journal of Human Spors and Exercise』への投稿を予定している。また、2018年度の研究課題については、データの分析と執筆作業を進め、年度内に英文誌(投稿先未定)への投稿を検討している。当初予算立てしていた論文校閲や雑誌投稿料などの支払いを済ませていないため。データ分析に時間を要したことや測定方法の見直しによる研究遂行の遅れにより、次年度は論文の校閲や雑誌投稿料などの支払いを予定している。
ソーシャルキャピタルと地域住民の健康寿命及び医療費の関連についての実証分析

ソーシャルキャピタルと医療及び介護費用が高額となる要因を検討するため、福岡県筑前町住民を対象に調査を実施した。具体的には、同町の保健事業の一環として、平成23年10月20日現在で40歳以上のF県C町全住民16,176名(男7,433名、女8,743名)を対象にソーシャルキャピタル(以後SC)、主観的健康感、生活習慣、健康状態などに関するアンケート調査が実施された際、国民健康保険(以後、国保)並びに後期高齢者医療制度(以後、後期高齢)の診療報酬明細書(以後レセプト)データなどC町が保有する情報と連結した分析を行うことについて書面説明が行われていた。アンケート調査回答者12,489名(77.2%)の中で国保または後期高齢の対象かつC町が保有する情報とアンケート調査の情報の連結に承諾を得られた4,177名を対象として平成25年4月1日に資格喪失していた364人を除いた3,813人(男1,686人、女2,127人)を分析対象とし、平成23年度および25年度診療分の国保、後期高齢、介護保険を合算した費用の相対的順位の推移を検討した。各年度の費用総額の4分位を指標として検討した結果、平成23年度の費用が下位125%の階級に分類された954人の内、560人(58.7%)が平成25年度の費用も下位125%の階級に分類され、57人(6.0%)は平成25年度の費用が上位125%の階級に分類された。また、平成23年度の費用が上位125%の階級に分類された953人の内、587人(61.6%)が平成25年度の費用も上位125%の階級に分類され、102人(10.7%)は平成25年度の費用が下位125%の階級に分類された。以上から、ある年において医療と介護を合算した費用が相対的に高額になったとしても、2年後には相対的順位が低下している者が無視できない割合で存在していることが示された。本研究においては,個人情報を用いることから研究開始年度(平成28年度)に平成27年2月9日に公布された「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針(以後,倫理指針)」(平成27年3月31日一部改訂)に沿って倫理委員会の承認を得た後に調査対象地域である筑前町とデータ利用について契約を締結した後に研究を行うことが求められる。本研究実施にあたっては,研究費申請後(平成27年),平成28年4月に帝京大学大学院公衆衛生学研究科,平成30年6月に久留米大学医学部公衆衛生学講座と,研究期間中に2度の異動が生じた。そのため,倫理指針に従い,その都度所属先における倫理委員会の承認を得る必要が生じた。また,倫理委員会からの承認の他,筑前町と国民健康保険診療報酬明細書(レセプト)及び介護保険のデータ利用契約もその都度締結する必要が生じた。さらに,筑前町に居住する後期高齢者医療制度対象者のレセプトを本研究で利用する上で,福岡県後期高齢者広域連合から筑前町における対象者のデータの提供を受ける必要があり,異動のたびに本研究の目的や意義などについて合意を形成する必要が生じた。そのため,倫理委員会からの承認など研究実施に必要な一連の手続きが当初計画よりも大幅に複雑化したため,研究遂行に想定以上の時間を要することとなった。これまでに検討した医療費・介護費用の総額の他、総死亡及び要介護状態の発生等に関してソーシャルキャピタルが与える影響の推計をこの年度の主な目的とする。具体的には、Coxの比例ハザードモデルを用いて年齢、性別、飲酒、喫煙などの交絡因子を調整した上でソーシャルキャピタルがエンドポイントの発生に与えるハザード比を算出する。また、相対的に医療費が高額となる者についても従来の分析から観察期間を延長した分析を行うことでこれまでに検討した結果が影響を受けるかどうかを検証する。交絡因子については、エンドポイントの発生に与えるハザード比を算出する上では主観的健康観などの調査開始時点での健康状態とそれ以外の交絡因子が相互作用を持つ可能性を考慮した解析を実施する。要介護状態に陥ることなく死亡した対象者は転出と同様に観察打ち切りとして取り扱う。さらに、可能であれば平成30年度の資格情報や医療費・介護費用などのデータを追加し、可能な限り長期間の観察を実施した上で分析を実施する。平成23年度のソーシャルキャピタル(以後SC)に関する調査実施時以降、国民健康保険および後期高齢者医療制度の資格情報を用いた対象者の転出並びに死亡の把握を行った。平成23年度当初の対象者4177人中、平成25年4月1日に資格喪失(死亡、転出、他保険制度への異動)していた364人を除いた3813人を分析対象として各年度の医療と介護を合算した費用を集計した。各対象者ごとに平成23年度と25年度の医療及び介護費用の相対順位(4分位)の比較を行った結果、平成23年度と平成25年度の両年度で同じ4分位に分類された者は全体の約50%であり、医療費の相対順位の年度による変化は大きいとはいえないが、高額な費用を必要とした者であっても時間の経過に伴って相対的な費用が低くなる者が一定の割合で存在することを明らかにした。

また、平成25年度の医療と介護を合わせた費用が上位10%となる要因として、性別、年齢(10歳階級)、SCの高低、主観的健康観(良い、良くない)、主観的社会経済状況(良い、普通、悪い)、平成23年度の費用(4分位)を説明変数とした。SCの指標は、日本版リソースジェネレーターにおける日常生活の様々な場面を27項目取り上げ、各場面で必要なときに助けてくれる人がいる場合を1点、それ以外を0点として、合計が9点以下の者を低SC群、10点以上の者を高SC群とした。統計学的解析は二項ロジスティック回帰モデルで多変量解析を実施した。その結果、年齢、主観的健康観、主観的社会経済状況、平成23年度の費用(4分位)は統計学的有意に平成25年の医療と介護を合わせた費用が上位10%となる要因とされた。しかし、性別、SCの高低は統計学的有意ではなくオッズ比の点推定値もそれぞれ0.89、1.13と1近辺の値であり、性別やSCの高低と医療と介護を合算した相対的な費用との明確な関連は認められなかった。研究代表者が異動したため、研究環境に変化が生じたことと研究フィールドとの物理的距離が開いたことによって当初の計画よりデータ入手に関して若干の遅れが生じた。そのため、データ解析の開始時期が当初予定よりやや遅くなった。地域住民における医療と介護を合算した費用が高額となる要因について検討することを目的とした。平成23年10月20日現在で40歳以上のF県C町全住民16,176名(男7,433名、女8,743名)を対象にソーシャルキャピタル(以後SC)、主観的健康感、生活習慣、健康状態などに関するアンケート調査回答者12,489名(77.2%)の中で国保または後期高齢者医療制度(以後、後期高齢)の対象かつC町が保有する情報とアンケート調査の情報の連結に承諾を得られた4,177名から平成25年4月1日に資格喪失(死亡、転出、他保険制度への異動)していた364人を除いた3,813人を分析対象とした。平成23年度および25年度診療分の国保、後期高齢、介護保険の費用を合算し、平成25年度の医療と介護を合わせた費用が上位10%となる要因として、性別、年齢(10歳階級)、SCの高低、主観的健康観(良い、良くない)、主観的社会経済状況(良い、普通、悪い)、平成23年度の費用(4分位)を説明変数とした。データ分析にあたってはC町において個人を特定可能な情報を含まないデータセットを作成し、帝京大学倫理委員会の承認を受けた。多変量解析の結果、年齢、主観的健康観、主観的社会経済状況、平成23年度の費用(4分位)は統計学的有意に平成25年の医療と介護を合わせた費用が上位10%となる要因とされた。しかし、性別、SCの高低は統計学的有意ではなかった。介護費用の集計を実施する上で、平成28年度の一部の対象者において、要介護度別のサービス実施回数が把握できているにもかかわらず、該当する要介護度に対応する介護費用がゼロの者が多数認められたため、データ定義を再確認し、抽出をやり直す必要があるかどうかを確認することとなったことから進捗に遅れが生じた。また、要介護度の変化に関する修正漏れと考えられるデータが複数認められ、システム要件を確認した上で解析段階での対応方法を検討する必要があったことも影響を与えた。ソーシャルキャピタルと医療及び介護費用が高額となる要因を検討するため、福岡県筑前町住民を対象に調査を実施した。
高架構造物の撤去・再利用を通じた都市空間再生の計画手法に関する研究

国際比較事例研究を通じて、高架構造物の撤去・再利用を通じた都市空間再生の取り組みに不可欠な計画手法を体系化することを目的とした。1)高架構造物の撤去・再利用の方式に関わる複数代替案の検討、2)水辺や河川を含む周辺の都市空間の再生に資する関連分野・要素の基本的方向の設定、3)高架構造物の撤去・再利用の方式に関わる最終計画案と周辺の都市空間の再生に関する詳細計画の策定に関わる計画手法を整理することができた。本研究の目的に適合する高架構造物の撤去・再利用を通じた都市空間再生の事例のうち、米国ワシントン州シアトル市及びペンシルベニア州フィラデルフィア市の事例について、現地調査を実施した。平成19年47月の期間に、現地調査を効率的・効果的に実施するための情報再整理、インタビュー依頼及びインタビュー内容の検討、現地踏査の計画を行い、8月に情報収集、インタビュー、現地踏査で構成される現地調査を実施した。シアトルの現地調査(8月15日17日)は、アラスカン・ウェイ高架の撤去と護岸堤の取り替え及びセントラル・ウォーターフロント計画の策定を対象とするもので、シアトル市立図書館において最新の情報を収集した上で、行政担当者へのインタビュー(シアトル市交通局シニア・プランナー/プロジェクト・マネージャーのスティーブ・パース氏及びシアトル市計画開発局シティ・デザイン・マネージャーのギラルモ・ロマーノ氏)を行い、アラスカン・ウェイ高架の全延長と周辺の都市空間の現状を確認・記録するための現地踏査を行った。フィラデルフィアの現地調査(8月1920日)は、デラウェア・リバーフロントの再生を巡る検討を対象とするもので、検討の中心的役割を果たしているペンシルベニア大学デザイン学部ペン・プラクシスのメンバー(ハリス・スタインバーグ氏、マイケル・グリーン氏、マット・ゴラス氏他)とともに検討範囲の現状を確認・記録するための現地踏査を行った上で、ペン・プラクシスのメンバー及び検討に参加している諸団体(フィラデルフィア市都市計画委員会、ペンシルベニア州交通局、デラウェア・バレー都市圏計画委員会、ウィリアム・ペン財団、民間コンサルタント会社)の代表者を交えた意見交換会を実施した。その概要は、インターネット記事(http://www.planphilly.com/node/1848)で報道されている。平成19年47月の期間に、現地調査に向けた情報再整理、インタビュー依頼及びインタビュー内容の検討、現地踏査の計画を行い、8月に情報収集、インタビュー、現地踏査で構成される現地調査を実施した。その後、ポートランド、ボストン、サンフランシスコ、シアトル、ソウル、フィラデルフィア、東京の各事例について、分野融合型解決策を導く計画手法の体系化に向け、これまでに収集した情報に基づき、計画プロセスを整理・比較した上で、高架構造物の撤去を通じた都市空間再生の成功と課題の要点を抽出した。要点は、具体的には、明確なダウンタウン・プランニングの戦略(ポートランド)、プランニングの欠如と持続可能性の問題(ボストン)、市民活動と災害(サンフランシスコ)、参加型プランニングと政治(シアトル)、強いリーダーシップと統合的アプローチ(ソウル)、大学デザイン・グループの取り組み(フィラデルフィア)、不明確な状況(東京)である。この内容は、2008年9月初旬に東京大学武田ホールにて開催された都市持続再生に関する国際会議で発表し、諸外国の研究者から好評を得た。ニューヨーク・ハイライン、パリ・バスティーユ高架、ベルリン・リューター駅周辺、デュッセルドルフ・ライン河岸等の事例については、各事例の方式が、高架構造物の物理的状況、広域・地域交通政策、河川や水辺の状況、周辺市街地の性格・状況と再生戦略、経済活性化方策などの分野・要素との関連性から、どのような体制の下、どのような計画プロセスや検討作業を経て、最適解と判断されたのかを明らかにするために、インターネット、文献等による資料収集を行った。高架構造物の撤去・再利用には単純撤去型、地下化、移設型、再利用型の各方式が、また、跡地を含む都市空間の再生には河川の復元と周辺市街地の再開発、オープン・スペース整備と複合開発、地上ブールバールの整備と水辺空間の再生など多様な方式があることを確認した。そして、各事例の方式が高架構造物の物理的状況、広域・地域交通政策、河川や水辺の状況、周辺市街地の性格・状況と再生戦略、経済活性化方策といった分野・要素との関連性から、どのような体制の下、どのような計画プロセスや検討作業を経て最適解と判断されたのかを明らかにしようとした。アメリカの各事例(シアトル、ポートランド、ボストンほか)については、収集した情報に基づき、各事例の計画プロセスを複数の検討作業の単位に分解し、各作業単位の作業内容とその結果の概要を整理することができた。計画プロセスの分解方法は事例によって異なるが、計画プロセスは大きくは次の段階に分けることができた。第1段階:高架構造物の撤去・再利用の方式に関わる複数代替案の検討第2段階:水辺や河川を含む周辺の都市空間の再生に資する関連分野・要素の基本的方向の設定第3段階:高架構造物の撤去・再利用の方式に関わる最終計画案と周辺の都市空間の再生に関する詳細計画の策定

アジアの各事例(東京、小牧、ソウル)については、アメリカの各事例のような体系的な計画プロセスはなく、むしろ、政治的なプロセスを通じて、高架構造物の撤去・再利用による都市空間再生が検討(ソウルの場合は決定そして実現も)されていることが明らかになった。ヨーロッパの各事例(デュッセルドルフ、カールスルーエ、パリ)については、文献・インターネット調査による情報収集や現地調査の手掛かりの獲得の難しさに直面し、アメリカ及びアジアの各事例ほど深い研究ができなかったのが実情である。
視床髄板内核侵害受容ニューロンに及ぼす笑気吸入の影響と下行性抑制系の関与の検討

本研究では、ウレタン・クロラローズで麻酔したSD系ラットを用いて、三叉神経系を含んだ感覚入力の伝達経路である視床髄板内核群の侵害受容ニューロンに対して侵害刺激を行った場合のスパイク発射活動を観察した。電極には、抵抗値が510MΩのガラス毛細管微小電極を使用した。視床髄板内核群の中から、外側中心核と束傍核から単一ニューロンのスパイク発射活動を細胞外電位として導出した。規格化した自然刺激(動脈クレンメによるピンチ、筆によるブラッシング等)を用いて、単一ニューロンの受容野を決定し、その機能的同定を行った。空気吸入時の一定の電気刺激に対する単一ニューロンのスパイク発射を記録し、これをコントロールとした。その後、笑気吸入を開始しコントロールと同一の記録を繰り返し経過を観察した。発射活動は、すべてデーターレコーダーに記録した。また、中脳中心灰白質の電気刺激を行って、笑気吸入の場合と同様に一連の記録を繰り返し経過を観察した。さらに、その際のオピエ-ト受容体拮抗薬ナロキソン投与による変化を調べた。また、ミダゾラム(ベンゾジアゼピン系抗不安薬)の投与も行い同様に経過を観察した。実験終了後、イオン導入による記録部位の色素マ-キングを行い、固定・保存した。後日、スパイク発射数のヒストグラムを作成し、最高発射数による比較検討を行った。また、連続凍結切片を作製し、記録部位を組織学的に確認した。視床髄板内核侵害受容ニューロンにおいて、笑気吸入および中脳中心灰白質の電気刺激によりスパイク発射数の減少を示す固体が多く認められた。ミダゾラム投与でも同様の傾向を示した。オピエ-ト受容体拮抗薬ナロキソンの投与では、発射数に明らかな変化は認められなかった。結果の一部は、第23回日本歯科麻酔学会総会(平成7年10月)において発表した。本研究は、笑気の鎮痛・鎮静作用の解明に貢献できるものと思われる。
ATP合成酵素のサブユニット相互作用と共役機構

ATP合成酵素は、膜内にあってH^+の通過路となるFo(分子量約10万)と,膜表面にあってTAP合成の触媒中心の存在するF_1-ATPase(分子量約38万,サブユニット組成はα_3β_3γδε)とに,可逆的に分離することができる。F_1-ATPaseにはβサブユニットが3分子あり,その各々に触媒部位がある。酵素が働いている時、3つの接触部位は、どの瞬間においても各々違ったことをやっているのだが、それにもかかわらず、等価であるらしい。F_1-ATPaseの構造はα_3β_3の6角形のリングの中央を,γサブユニットの長大なヘリックスが貫通している,という特異なものである。まるで,γサブユニットを軸とする遠心機のローターのような格好である。今回,われわれはγサブユニットの回転運動をリアルタイムに直接観察することに成功した。好熱菌由来のF_1-ATPaseをガラス基盤上に固定し,γサブユニットの回転は、それに結合させたアクチン繊維の回転運動として蛍光顕微鏡で観察できる実験系を作った。すると、アクチン繊維がATPが存在するときのみ、元気良く回転するのが観察できた。このことから、H^+がFo部分を通過するときのエネルギーが,γサブユニットなど分子中央のサブユニットの回転を引きおこし,次にその回転がATP合成を誘導する、というATP合成酵素のメカニズムが明らかになった(Nature386,299-302,1997)。ATP合成酵素は,膜内にあってH^+の通過路となるFoと,膜表面にあってATP合成の触媒中心の存在するF_1-ATPase(サブユニット組成α_3β_3γδε)とに,可逆的に分離することができる.その構造の最大の特徴は,α_3β_3の6角形のリングの中央を,γサブユニットの90Åに及ぶ長いα-ヘリックスが貫いていることである.α_3β_3の中央でγサブユニットが回転するという作用機構モデル(Boyerの“回転説";H^+の流れ→回転→ATP合成)が現在優勢である.確かに回転しているかどかはともかく,γサブユニットは,H^+の透過によって生じたFo部分の構造変化を,βサブユニットの活性中心に伝えているにちがいない.問題は,どのように伝えているのか?,という点である.そこでγサブユニットの役割を追究した。好熱菌のF_1-ATPaseのγサブユニットを含む複合体(α_3β_3γ)を大腸菌内で大量に合成させる組み換え系を確立し,これによって以後の研究が格段に進むようになった。まずα_3β_3複合体とα_3β_3γ複合体の酵素学的な比較検討を行なった。α_3β_3γ複合体の1つのβサブユニットは,基質ATPを強く結合し,その水解は2つ目のβサブユニットにATPが結合すると著しく促進される。しかし,α_3β_3複合体にはこのような性質は見られなかった。γサブユニットの導入によってα_3β_3複合体にもたらされた構造的非対称性が,3つのβサブユニットの差別化をひきおこすと結論した。また,γサブユニットをトリチウム標識し,α_3β_3γ複合体に再構成し,ATP水解にともなうトリチウム放出を測定したところ,ATPを加えない場合と差がなかった。したがって,γサブユニットのα-ヘリックスの大規模な崩壊と再編成は起きていないと結論した。好熱菌のα_3β_3γの発現系を作製した。大腸菌1gから20mgも精製品がとれる。このことにより,試料の調製が格段に容易になった。ATP合成酵素の回転説とは,H^+がFo部分を通過するときのエネルギーが、γサブユニットなど分子中央のサブユニットの回転を引きおこし,次にその回転がATP合成を誘導する,というものである。この説によると,エネルギーのかたちはH^+の輸送(濃度差のエネルギー)⇒回転⇒ATP合成(化学エネルギー)と2回変換される。回転説が真実であれば,ATP合成酵素は全く新しい作用機作を持つ酵素となる。

しかし、いままで誰も決定的な証明ができなかった。今回,われわれはF_1-ATPaseのγサブユニットの回転運動をリアルタイムに直接観察することに成功した。好熱菌由来のF_1-ATPaseをガラス基盤上に固定し,γサブユニットの回転は,それに結合させたアクチン繊維の回転運動として蛍光顕微鏡で観察できる実験系を作った。すると、アクチン繊維がATPが存在するときのみ、元気良く回転するのが観察できた。そして、γサブユニットの回転方向はFo側から見たとき,反時計回りであることが明らかとなった。さらに、回転しているアクチン繊維の長さ,そしてその回転スピドから回転トルクを概算すると,40pNnmの値の得られる分子もあった。ミトコンドリアのF_1-ATPaseの結晶構造中で,βサブユニットとγサブユニットの接触部位は,γサブユニットの中心軸から約10Å離れている。このトルクがその部位で生じていると仮定すると,算出されたトルクの値は,この酵素がATPの加水分解にともなって40pNの力を生じていることわ意味する。今回の結果により,F_1-ATPaseのγサブユニットの物理的回転が直接証明された。今後は,ATP濃度や温度などの影響,トルクの正確な測定,トルクの発生領域の同定,回転運動とATPの加水分解との共役問題,他のサブユニットの関与,さらにATP合成時のH^+による回転などが焦点となってくるであろう。ATP合成酵素は,膜内にあってH^+の通過路となるFo(分子量約10万)と,膜表面にあってATP合成の触媒中心の存在するF_1-ATPase(分子量約38万,サブユニット組成はα_3β_3γδε)とに,可逆的に分離することができる。F_1-ATPaseにはβサブユニットが3分子あり,その各々に触媒部位がある。酵素が働いている時、3つの触媒部位は、どの瞬間においても各々違ったことをやっているのだが、それにもかかわらず、等価であるらしい。F_1-ATPaseの構造はα_3β_3の6角形のリングの中央を,γサブユニットの長大なヘリックスが貫通している,という特異なものである。まるで,γサブユニットを軸とする遠心機のローターのような格好である。今回、われわれはγサブユニットの回転運動をリアルタイムに直接観察することに成功した。このことから、H^+がFo部分を通過するときのエネルギーが,γサブユニットなど分子中央のサブユニットの回転を引きおこし,次にその回転がATP合成を誘導する、というATP合成酵素のメカニズムが明らかになった(Nature 386,299-302,1997)。
小さな希ガス分子クラスターのダイナミックス

この研究では、溶液を代表するもっとも小さな系としてAr7のように弱いファンデルワールス力で結合している小さな希ガス分子クラスターを考え、そのダイナミックスをポテンシャル曲面の形状と位相空間の挙動に注目して解析した。特に20K付近で起こる融点の前後で、ダイナミックスがどのように変化するかを詳細に検討した。このような分子クラスターの融解現象は、ポテンシャル曲面上の運動形態の変化と言う点から考察すると、一つのQ構造にトラップされて格子振動をする分子が、遷移状態を越えて色々なQ構造を渡り歩く大振幅振動に変化する現象と理解できる。このような意味で、分子クラスターの融解現象は遷移状態や反応経路によって特徴付けられる化学反応の一種とみなす事ができる。本研究では、このように分子クラスターの融解現象を沢山の遷移状態や生成物のある複雑な化学反応と考え、その反応経路や遷移状態の特定、或いはこのような考え方の妥当性の検討を行った。そのための方法論として、ポテンシャル曲面の定常点(不安定点を含む)を用いて多自由度のポテンシャル曲面の大域的な形状を記述する解析法を新たに開発し、実際のダイナミックスの軌跡をこのポテンシャル曲面の形状に射影し、融解の前後でのダイナミックスの詳細を解析を行った。解析の結果、このような融解現象を特徴付けている遷移状態がポテンシャル曲面の鞍点に代表されるような通常の遷移状態の概念とは全く異なる事が解った。更に解析を進めた結果、融解現象を特徴付ける遷移状態の概念には、ポテンシャル曲面の鞍点と鞍点を結ぶような不安定な定常点(monkey saddle point)、或いはそれらを結ぶようなより不安定な定常点が必要な事が解ってきた。
シリコンの結晶異方性エッチングプロセスモデルの研究

名古屋大学では,これまでにアルカリ水溶液に対するシリコンの全方位にわたるエッチング速度の精密測定を行ってきた.この結果,マクロなエッチング現象と原子レベルの従来理論による定説との隔たりが大きいことを指摘した.本研究では欧州の理論研究者と協力し,名古屋大学の実験値を使って彼らのモデルのパラメータを定量化し,それぞれの理論を比較検証した.以下に研究成果を列挙する.(1)トエンテ・ナイメーゲン大学の提案する結晶表面ステップモデルでは,結晶異方性エッチング特性のうち,(100)近傍および(111)近傍のエッチング速度の方位依存性を,ある程度記述できることが判った.ある特定のエッチング条件では,9個のパラメータを使って全方位のエッチング速度を5%以下の誤差で近似できた.この成果を上記大学と名古屋大学との連名で2つの国際会議で発表した.さらに論文1件が国際学術誌に掲載決定された.(2)LAAS/CNRSのシリコン表面原子結合エネルギー変化を考慮したシミュレーションの結果は,KOH水溶液よりもTMAH水溶液のエッチング速度の結晶方位依存性の実験結果に近いことが判った.しかし,現状では,エッチング条件によって大きく変化する全方位の特性を説明することはできていない.(3)エッチング中に粗面化したシリコン表面は特定の結晶方位からなる多面体を呈し,エッチング速度の方位依存性と関連があることが認められた.TMAH水溶液でエッチングした(110)表面の様態はフラクタル表面を呈するが,観測領域の一辺の寸法が約1μmを境としてミクロ領域とマクロ域とで様相が異なることが判った.(4)結晶異方性エッチングに関する国際ワークショップを共同研究メンバーで組織し,平成10年を第1回としてオランダで開催,平成12年にフランス,平成14年に日本でそれぞれ開催することを決め,国際的なネットワークづくりを進めた.名古屋大学では,これまでにアルカリ水溶液に対するシリコンの全方位にわたるエッチング速度の精密測定を行ってきた.この結果,マクロなエッチング現象と原子レベルの従来理論による定説との隔たりが大きいことを指摘した.本研究では欧州の理論研究者と協力し,名古屋大学の実験値を使って彼らのモデルのパラメータを定量化し,それぞれの理論を比較検証した.以下に研究成果を列挙する.(1)トエンテ・ナイメーゲン大学の提案する結晶表面ステップモデルでは,結晶異方性エッチング特性のうち,(100)近傍および(111)近傍のエッチング速度の方位依存性を,ある程度記述できることが判った.ある特定のエッチング条件では,9個のパラメータを使って全方位のエッチング速度を5%以下の誤差で近似できた.この成果を上記大学と名古屋大学との連名で2つの国際会議で発表した.さらに論文1件が国際学術誌に掲載決定された.(2)LAAS/CNRSのシリコン表面原子結合エネルギー変化を考慮したシミュレーションの結果は,KOH水溶液よりもTMAH水溶液のエッチング速度の結晶方位依存性の実験結果に近いことが判った.しかし,現状では,エッチング条件によって大きく変化する全方位の特性を説明することはできていない.(3)エッチング中に粗面化したシリコン表面は特定の結晶方位からなる多面体を呈し,エッチング速度の方位依存性と関連があることが認められた.TMAH水溶液でエッチングした(110)表面の様態はフラクタル表面を呈するが,観測領域の一辺の寸法が約1μmを境としてミクロ領域とマクロ域とで様相が異なることが判った.(4)結晶異方性エッチングに関する国際ワークショップを共同研究メンバーで組織し,平成10年を第1回としてオランダで開催,平成12年にフランス,平成14年に日本でそれぞれ開催することを決め,国際的なネットワークづくりを進めた.シリコンの結晶異方性エッチング現象の解明を目的とし,名古屋大学と,オランダのトエンテ大学,ナイメーゲン大学,フランスのLAAS/CNRSとの間で,以下の共同研究を実施した.(1)平成10年5月にオランダにて,上記研究機関が協力して結晶異方性エッチング物理化学と題したワークショップを企画・開催した.また,名古屋大学から佐藤一雄が出席し招待講演を行った.(2)平成10年10月,オランダ側の共同研究者2名(Jaap van SuchtelenおよびErik vanVeenendaal)を名古屋大学に招聘し,結晶表面ステップモデルの検証とパラメータの定量化をおこなった.またエッチング表面の微細構造の観察を共同で実施した.(3)平成10年5月にフランス側の共同研究者Henri Camonとオランダにて研究打ち合わせを行い,格子エネルギ理論:モンテカルロ解析によるエッチングモデルの検証について討議した.また,共同研究者Zakaria Moktadirを日本学術振興会研究員として平成11年から名古屋大学にて研究させることにした.(4)オランダとの共同研究成果を連名の論文としてIEEE主催の国際会議,MEMS-99に投稿し,平成11年1月,米国フロリダにて発表した.(5)平成11年3月,日本側研究者佐藤一雄と式田光宏がオランダおよびフランスに渡航し,今年度の共同研究を総括し,来年度の研究計画を討議した.今年度の成果として,結晶異方性エッチングにおけるエッチング特性のうち,(100)面近傍および(111)面近傍のエッチング速度の方位依存性は,結晶表面ステップモデルである程度記述できることが判った.今後の課題として,(1)その他の面方位のエッチング速度のモデルの確立,ならびに,(2)エッチング液の違いによる異方性の変化の原因追究,が残された.

シリコンの結晶異方性エッチング現象の解明を目的とし,名古屋大学と,オランダのトエンテ大学,ナイメーゲン大学,フランスのLAAS/CNRSとの間で,以下の共同研究を実施した。(1)平成11年6月,オランダのElwenspoek教授を名古屋大学に招聘し,結晶表面ステップモデルの検証をおこなった。(2)平成11年10月にフランスのDr.Camonを名古屋大学に招聘し,格子エネルギ理論を使ったモンテカルロ解析によるエッチングモデルについて討議した。さらに同博士が結晶異方性エッチングを応用して製作した振動子デバイスの挙動について討議した。(3)平成12年1月にオランダのElwenspoek教授とフランスのDr.Camonが国際会議出席のため同時に来日した機会を利用して,シリコンの結晶異方性エッチングに関する第2回目の国際ワークショップの企画を行った。この結果,2000年5月にフランス,ツールーズにて開催することを決定して,計画を実行に移した。なお,第3回目のワークショップは2002年に日本で開催することとし,佐藤一雄がその責任者となることを内諾した。さらに,Elwenspoek教授,Dr.Camon,佐藤がこれまでの研究成果を討論し総括した。(4)オランダ側研究者との共同研究成果を連名の論文として学術雑誌Sensors and Actuatorsに投稿し,査読を経て掲載が決定した。今年度の成果として,(1)エッチング速度の結晶方位依存性はエッチング中のシリコン表面の粗面化と深く関連していること,ならびに,(2)TMAH水溶液でエッチングした(110)面の粗さの様態はフラクタル表面を呈するが,観察領域の一辺の寸法が約1μmを境としてミクロ領域とマクロ域とで様相が異なること,が判った。
黄銅鉱のバクテリアリーチングに及ぼす窒素固定菌の共生の影響

鉄酸化細菌(Thiobacillus ferrooxidans)を用いた黄銅鉱のバクテリアリーチングが検討され、初期段階において浸出速度は速いが徐々に低下し、銅が十分溶出しないことが報告されている。この原因として、鉱物の酸化に伴う鉱物表面での硫黄の蓄積やジャロサイトの生成等のほかに、T.ferrooxidansの代謝産物(排出物)の蓄積による増殖阻害が考えられている。自然界においては、他の微生物の代謝産物を栄養源として有効に利用できる微生物が生息し、微生物間に共生関係が成り立っている場合が多い。本研究では、酸性領域で生育する窒素固定菌によT.ferrooxidansの代謝産物の分解・消化させ、黄銅鉱のバクテリアリーチングの促進を試みたものである。また、活性炭は有機イオンを吸着することが知られており、T.ferrooxidansの代謝産物を吸着除去するため、活性炭を添加した場合のバクテリアリーチングについても検討した。1.バクテリアリーチングは主にpH2付近で行われており、まず窒素固定菌Beijerinckiaindica (ATCC9540)の生育におよぼすpHの影響について検討を行った。窒素固定菌はpH3.0で増殖したが、pH3以下では十分増殖しなかった。そのため、初期pHを3.0にして1カ月培養した後、pHを0.1づつ下げた培地にB.indicaを植え継ぐ操作を繰り返すことにより耐酸性を高めることを試みたが、その効果は認められなかった。初期pH3.0で、T.ferrooxidansとB.indicaの混合菌でバクテリアリーチングを行ったが、黄銅鉱の浸出は促進されなかった。2.活性炭を添加により、Cuの溶出が著しく促進した。たとえば、活性炭を添加しない場合、バクテリアリーチング35日後のCu浸出率は10%で、活性炭を1g添加した場合は55%であった。(黄銅鉱添加量は4g/200ml培地である。)。また、活性炭が微粒のほど、高いCu浸出率が得られた。活性炭を添加して行うバクテリアリーチングの最適pHは1.0であり、Fe^<2+>の酸化が始まると共にCuの溶出が著しく増加した。活性炭がCuの浸出を促進する機構はついて今後検討が必要である。)。現在、鉄酸化細菌(T.ferrooxidans)を用いた黄銅鉱の浮選精鉱のバクテリアリーチングが検討されており、初期段階において浸出速度が速いが、徐々に浸出速度が低下し、銅が十分溶出しないことが報告されている。この原因として、鉱物の酸化にともなう鉱物表面での硫黄の蓄積やジャロサイトの生成等のほかに、バクテリアの代謝産物(排出物)の蓄積による増殖阻害が考えられている。本研究では、窒素固定菌をとりあげ、窒素固定菌により鉄酸化細菌の代謝産物を分解・消化させ、黄銅鉱浮選精鉱のバクテリアリーチングの促進を試みるものである。そのため、本年度は、T.ferrooxidasと共生可能な窒素固定菌の探索および馴養の可能性について検討した。

T.ferrooxidansによるバクテリアリーチングはpH2付近で行われており、まず窒素固定菌Beijerinckiaindica(ATCC9540)を用いて、その生育におよぼすpHの影響について検討を行った。pH3.0では、窒素固定菌は増殖したが、pH2.5では僅かしか増殖せず、pH2.0においては全く増殖しなかった。そのため、初期pHを3.0にして1ヶ月培養した後、pHを0.1づつ下げた培地にBeijerinckia indicaを植え継ぐ操作を繰り返すことにより酸性に対する耐性を強めることを試みたが、その効果は認められなかった。鉄酸化細菌(Thiobacillus ferrooxidans)を用いた黄銅鉱の浮選精鉱のバクテリアリーチングが検討され、初期段階において浸出速度は速いが徐々に低下し、Cuが十分溶出しないことが報告されている。この原因として、鉱物の酸化にともなう鉱物表面での硫黄の蓄積やジャロサイトの生成等のほかに、T.ferrooxidans自らの代謝産物(排出物)の蓄積による増殖阻害が考えられている。本研究は、代謝産物を除去することにより黄銅鉱のバクテリアリーチングの改善を試みたもので、その一つの方法として、酸性領域で生育する窒素固定菌に代謝産物を分解・消化させる方法について検討を行った。昨年度は、バクテリアリーチングは主にpH2付近で行われており、窒素固定菌Beijerinckiaindica(ATCC9540)の生育におよぼすpHの影響について検討を行ったが、pH3以下では十分増殖せず、馴養の効果も認められなかった。初期pH3.0で、T.ferrooxidansとB.indicaの混合菌でバクテリアリーチングを行ったが、黄銅鉱の浸出は促進されなかった。活性炭は有機イオンを吸着することが知られており、本年度は、T.ferrooxidansの代謝産物を吸着除去するために活性炭を添加した場合のバクテリアリーチングについて検討し、以下のことが明らかになった。1.活性炭(市販試薬)を添加した場合は、Cuの溶出が著しく促進された。たとえば、活性炭を添加しない場合、バクテリアリーチング35日後のCu浸出率は10%だか、活性炭を1g添加した場合は55%であった(黄銅鉱添加量は4g/200ml培地である。)。2.活性炭が微粒のほど、添加量が多いほど、高いCu浸出率が得られた。3.活性炭を添加して行うバイオリーチングの最適pHは1.0であり、Fe^<2+>の酸化が始まると共に、Cuの溶出が著しく増加した。4.活性炭の添加により、Fe^<2+>の酸化が始めるまでの誘導期が長くなった。
ヘリセンで構成される光学活性分子シートの創製と機能

混合物から特定の有機物質を迅速、簡便かつ経済的に分離することには、有用物質の製造、人工臓器や有害物質の除去など多岐にわたる用途がある。分子構造を認識できる膜の透過によって分離できれば、迅速かつ簡便に望みの物質を取り出すことができる。本研究では有機物質分離機能膜の開発を目的とし、光学活性ヘリセンである1, 12-dimethylbenzo[c] phenanthrenの環状三量体の合成と組織化に取り組んだ。その結果、2, 6-ジアミノピリジンを1個、および3個有するヘリセン環状三量体の合成に成功した。さらに、これらの分子とジイミドとの自己集合を^(1) HNMR、CDスペクトル、UVスペクトルおよびAFMにより調査した。本研究では光学活性ヘリセンである1,12-dimethylbenzo[c]phenanthrenの環状三量体を組織化して分子シートを合成し,更にこれを積層化することで膜を形成する.標的とする分子シートはグラファイト様の網の目構造の各頂点にヘリセン環状三量体が位置するものである.環状三量体上に分子間結合の形成,不斉情報の伝達,溶解度の調節および積層構造の固定化を担う置換基を効果的に配置する.分子シートは環状三量体上に配置した2,6-ジアミノピリジン構造とナフタレンジイミドリンカーを用いて構築する.さらに,分子シート上で次の分子シートを形成することで秩序だった積層構造を構築する.本年度は,以下の課題を検討した.(1)水素結合形成部位を持つヘリセン環状三量体の合成:1,12-dimethylbenzo[c]phenanthrenとメタフェニレンがアセチレンで交互に連結されたヘリセン環状三量体の合成法が既に確立されている.本年度は,この化合物のメタフェニレン上に配置されているデシルオキシカルボニル基を水素結合形成部位である2,6-ジアミノピリジン構造に置き換えた環状三量体の合成を達成した。(2)リンカーとなるナフタレンジイミド誘導体の合成:イミドの窒素原子がアルキル化されていないナフタレンジイミド誘導体は非極性溶媒に対する溶解度が低いことが知られている.ヘリセン環状三量体との水素結合形成は非極性溶媒中で行うことを想定しているのでこの問題を解決する必要があった.検討の結果、ナフタレン環上にアルキルアミノ基を有するナフタレンジイミドを合成することが出来た。本研究では光学活性ヘリセンである1,12-dimethylbenzo[c]phenanthrenの環状三量体を組織化して分子シートを合成し、更にこれを積層化することで膜を形成する。標的とする分子シートはグラファイト様の網の目構造の各頂点にヘリセン環状三量体が位置するものである。この分子シートは環状三量体上に配置した2,6-ジアミノピリジン構造とナフタレンジイミドリンカーを用いて構築する。本年度は以下の三点について検討した。1.ヘリセン環状三量体の効率的な合成手法の開発前年度、計画通り2,6-ジアミノピリジン構造を一個、ないし三個持つヘリセン環状三量体の合成を達成することが出来た。2.リンカーとなるナフタレンジイミドの改良当初から予想されていたようにナフタレンジイミドが非極性溶媒に対して溶解度が低く、目的とする水素結合による自己組織化が進行しにくいことが判明した。そこで、長鎖脂肪側鎖を有するジイミドを合成し、これを用いた自己組織化を検討した。その結果、重クロロホルム中で水素結合を観察することができた。3.自己組織化による膜の形成合成した環状三量体とジイミドを用い、固体表面における自己組織化による膜形成を検討した。塗布に用いる溶媒や濃度、溶媒の蒸発条件などを多角的に検討したが、目的とする分子膜の形成は実現できなかった。
根管の自動拡大装置の実用化に関する研究

本研究は歯科治療で難点とされる根管拡大の自動化を図るもので、電気的根管治療器と根管拡大装置とを運動させる機構を採用し、臨床の実用に供し得る装置の開発研究である。本研究は3年次に亘り実施し、最終年次のまとめは以下の通りである。12年次の成果によって電気的根管測定器として根尖孔の示すインピ-ダンスは周波数依存性があり、このことから2つの異なる周波数(1KHzおよび5KHz)の応答値の比較から根尖孔を求める相対値法が適当であることが明らかとなった。そこで、最終年次である平成元年度は、まず相対値法による根尖指示値に影響を与える臨床上の諸因子を想定して検討を加え、さらに拡大装置と連動する機構の完成を図った。その成果は以下の通りである。I.根尖指示値への影響因子の検討(1)根管内に電動性の血液、膿汁、5%NaOClが存在しても、根尖指示値は正しい根尖孔を示した。(2)根尖孔の太さが#15#40と変化しても指示値は正しい根尖孔を示した。しかし、#50#80では指示値は正しい根尖孔の位置よりも短目の位置を示す傾向が明らかとなった。(3)根管電極の太さを#15#40と変えても根尖指示値は正しい根尖孔を示し、影響はみられなかった。(4)指示値の変化は根管側技などの検出にも役に立つことが判った。2.電気的根管長測定装置と機械切削装置との連動について相対値法による電気的根管長測定は湿潤根管で根尖孔を指示するので根管の拡大はWetで行うとする治療学の原則を害うものではない。したがって、根尖指示点で電気エンジン、超音波発振器などの電源カット機構を導入することで所期の目的が達成できることを明らかにした。本研究は根管の機械拡大と電気的根管長測定器を連動させた根管の自動拡大装置を開発することを目的としており、研究は大きく分けると、1)浸潤根管の根管長の測定装置の開発、2)根管の機械拡大装置の開発、3)これらの装置を連動させ作動させる開発研究、から成り立っている。本研究グループは、もっとも難点とされる浸潤根管の長さの測定装置として、すでに相対値法を応用して解決できる事を見出しており、この装置に根管の拡大装置を連動させるメカニズムの開発にとり組んだ。研究成績1)昭和62年度には自動拡大装置の基本回路として、すでに市販されている従来型の根管長測定器と根管機械拡大装置を組み合わせたピオオートファイルについて検討した。その結果、ピオオートファイルの場合には、根管に蒸留水および3%H_2O_2を注入すると根尖よりunderになる傾向を認めた。根管に生理食塩水および次亜塩素酸ナトリウムを注入すると、根尖の手前1015mmの位置でオートファイルの電源がカットされ実用に供し得ないことを明らかにした。2)ピオオートファイルの自動電源断続機構は乾燥根管では実用に供し得るものであったが、従来型の根管長測定器を利用したため根管の浸潤状態での根尖孔感知機構に問題があった。とくに根管の拡大時には壊死歯髄などの有機質の溶解能に優れる次亜塩素酸ナトリウムの併用が要求されるので、浸潤下での根尖孔の位置を検出できる相対値法測定装置を組み合わせた。昭和63年度は、まず抜去歯で検討を加え、根管を生理食塩水および5%次亜塩素酸ナトリウムで浸潤させた場合でも優れた検出能力が認められた(1988年、秋季保存学会発表)。