hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
不確実・曖昧情報下の大規模多目的メタヒューリスティクス最適化と産業界への応用

本研究では,確率論的不確実性とファジィ論的曖昧性を同時に取り入れた大規模多目的非線形最適化問題の定式化を進め,確率計画法,ファジィ計画法,多目的計画法,大規模計画法の望ましい特徴を取り入れるとともに,遺伝的アルゴリズム,粒子群最適化,タブーサーチなどの様々なメタヒューリスティックスの概念に基づく効率的な最適化手法を確立し,意思決定者との対話による対話型意思決定手法を開発し,産業界における有効性のみならず、実用性についての検討も試みた.本研究では,確率論的不確実性とファジィ論的曖昧性を同時に取り入れた大規模多目的非線形最適化問題の定式化を進め,確率計画法,ファジィ計画法,多目的計画法,大規模計画法の望ましい特徴を取り入れるとともに,遺伝的アルゴリズム,粒子群最適化,タブーサーチなどの様々なメタヒューリスティックスの概念に基づく効率的な最適化手法を確立し,意思決定者との対話による対話型意思決定手法を開発し,産業界における有効性のみならず、実用性についての検討も試みた.本研究課題では,確率論的不確実性とファジィ論的曖昧性を同時に取り入れた,いわゆる究極の意味での不確実・曖昧情報の下での様々な大規模多目的非線形最適化問題の定式化を遂行するとともに,確率計画法,ファジィ計画法,多目的計画法,大規模計画法の望ましい特徴を取り入れることにより,新しいパラダイムとしての遺伝的アルゴリズム,粒子群最適化,タブーサーチ,シミュレーティッドアニーリングなどの様々なメタヒューリスティックスの概念に基づく効率的な並列・分散処理手法を確立し,意思決定者との対話による対話型意思決定手法の開発に焦点が当てられ,(1)現実の意思決定状況のランダム性とファジィ性を同時に考慮した究極の数理計画法として,ファジィ数の実現値が確率的に変動するファジィランダム数理計画法のみならず,平均や分散がファジィ数であるようなランダムファジィ数理計画法の定式化に関する研究と(2)意思決定者との対話による多目的計画法への統合と一般化を目指して,一般化不確実性状況下での対話型意思決定手法に関する研究の2種類のテーマに分類される.これらの研究テーマへの挑戦に際して,本年度の研究成果として,ファジィ性とランダム性を考慮したファジィランダム変数係数を含む多目的計画問題を定式化するとともに,レベル集合や可能性に基づく確率最大化や満足基準最大化に基づいて,意思決定者の満足解を導出するという対話型意思決定手法を提案するとともに,関連分野への研究成果や応用も得られ,内外の学術雑誌に数多く掲載された.本研究課題では,確率論的不確実性とファジィ論的曖昧性を同時に取り入れた,いわゆる究極の意味での不確実・曖昧情報の下での様々な多目的非線形最適化問題の定式化を遂行するとともに,確率計画法,ファジィ計画法,多目的計画法などの望ましい特徴を取り入れることにより,新しいパラダイムとしての遺伝的アルゴリズム,粒子群最適化,タブーサーチなどの様々なメタヒューリスティックスの概念に基づく効率的な並列・分散処理手法を確立し,意思決定者との対話による対話型意思決定手法の開発に焦点が当てられ,(1)現実の意思決定状況のランダム性とファジィ性を同時に考慮した究極の数理計画法として,ファジィ数の実現値が確率的に変動するファジィランダム数理計画法のみならず,平均や分散がファジィ数であるようなランダムファジィ数理計画法の定式化に関する研究と(2)意思決定者との対話による多目的計画法への統合と一般化を目指して,一般化不確実性状況下での対話型意思決定手法に関する研究の2種類のテーマに分類される.これらの研究テーマへの挑戦に際して,本年度の研究成果として,上位レベルと下位レベルの意思決定者が協力関係であるような階層的意思決定状況を,確率変数のみならずファジィランダム変数やランダムファジィ変数を含む2レベルあるいはあるいは多重レベル計画問題として定式化するとともに,単純レコース,期待値モデル,分散モデル,確率モデル,満足基準モデルなどの様々な確率モデルに基づいて,両レベルの意思決定の満足解を導出するための対話型ファジィ計画法を提案するとともに,関連分野への研究成果や応用も得られ,内外の学術雑誌に数多く掲載された.本研究では,確率論的不確実性とファジィ論的曖昧性を同時に取り入れた大規模多目的非線形最適化問題の定式化を進め,確率計画法,ファジィ計画法,多目的計画法,大規模計画法の望ましい特徴を取り入れるとともに,メタヒューリスティックスの概念に基づく効率的な最適化手法を確立し,意思決定者との対話による対話型意思決定手法を開発し,産業界における有効性のみならず、実用性についての検討も試みた.より具体的には、ファジィモデリング手法やランダムモデリング手法による不確実・曖昧情報の下での大規模多目的最適化問題の定式化を進めるとともに,新しいパラダイムとしての遺伝的アルゴリズム,粒子群最適化,タブーサーチなどの様々なメタヒューリスティックスの概念に基づく非線形最適化問題に対する効率的なメタヒューリスティックス最適化手法の提案と多目的非線形計画問題への一般化も試みた.さらに、モデリング過程でのパラメータに含まれるファジィ性やランダム性のみならず,意思決定者の判断の曖昧性をも同時に考慮した,人間中心の新しい対話型メタヒューリスティックス最適化手法の開発を試みた.しかも、複雑に依存しあう社会システムでの意思決定状況における現実の具体的な問題を,0-1変数,整数変数および混合整数変数を含む

広範囲のファジィ性とランダム性を含む大規模多目的非線形最適化問題や組合せ最適化問題としての定式化を行うことにより,産業界における実システムへの応用に関する研究を試みた.システム工学本年度の研究成果として,ファジィ性とランダム性を考慮したファジィランダム変数係数を含む計画問題の定式化とレベル集合と可能性に基づく確率最大化ならびに満足基準最大化に基づいた対話型意思決定手法を提案することができた.本年度の研究成果として,ファジィ性とランダム性を考慮したファジィランダム変数係数を含む計画問題の定式化とレベル集合と可能性に基づく確率最大化ならびに満足基準最大化に基づいた対話型意思決定手法を提案することができた.平成24年度に開発した対話型最適化手法に,ソフトコンピューティング,進化的メタヒューリスティクスなどの近年注目されてきている新しい手法の望ましい特徴を取り入れることにより,モデリング過程でのパラメータに含まれるファジィ性やランダム性,定式化されたファジィ性とランダム性を含む多目的計画問題に対する意思決定者の判断の曖昧性を考慮した,人間性を尊重した新しい意思決定手法を開発する予定である.複雑に依存しあう社会システムでの意思決定状況における現実の具体的な問題を,連続変数のファジィランダム大規模多目的非線形最適化問題として定式化するのみならず,0-1変数,整数変数および混合整数変数を含む広範囲のファジィランダム大規模多目的非線形最適化問題や組合せ最適化問題としての定式化を行うとともに,これまでの本研究計画で開発してきた不確実・曖昧情報の下での対話型メタヒューリスティックス最適化手法に基づいて,産業界における実システムへの応用に関する研究を試みる.最終年度の本研究計画に関連する研究打合せのために必要となる旅費や、研究成果を国内外で発表するための旅費や論文別刷り代等の関連費用として使用する予定である。次年度以降の研究遂行に必要とされる分散情報処理パソコンシステムを購入するための費用、並びに、本研究計画に関連する研究打合せのために必要となる旅費や、研究成果を国内外で発表するための旅費として使用する予定である。
刺激応答性遺伝子発現制御システムの構築と遺伝子治療への利用

構築した放射線応答性のプロモーター下に各種遺伝子を結合した遺伝子カセットをレトロウイルスベクターで導入する系を確立した。ルシフェラーゼ遺伝子を導入した細胞は、マウス皮下に形成された腫瘍中でもその発現制御が可能であった。自殺遺伝子であるfcy :: fur遺伝子を導入した細胞は、放射線刺激に応じてその発現を増強し、in vitroでの放射線依存性の自殺遺伝子治療が可能であった。また、異なる種類の転写因子の結合配列の使用により前立腺癌細胞で働く放射線応答性プロモーターを取得した。さらに、超音波刺激でマイクロRNAがその発現を変化し、超音波の生物影響に関与しうることを突き止めた。このようなマイクロRNAの標的配列は、遺伝子発現制御に利用できること、さらに、超音波応答性のプロモーターとの組み合わせで、より高性能な遺伝子発現制御システムの構築が可能であることが示された。これまでに構築した放射線応答性人工プロモーターによるin vitroでの治療効果およびin vivoでの評価について検討した。これまでに、HeLa細胞で放射線刺激で活性化するクロン37人工プロモーター(P37)をルシフェラーゼ遺伝子(luc)に結合した断片をレトロウイルスに導入し、組み換え体を構築した。これを感染したHeLa細胞を移植したマウスに放射線を照射することで、lucの発現が有意に増強したが、in vitroと比較してかなり低い値であった。また、前立腺癌細胞で優れた放射線応答性を示すプロモーター(Ppro)についても同様の検討を行ったところ、in vitroと同様に優れた増強活性が認められた。P37下にHSVチミジンキナーゼ遺伝子を導入した遺伝子カセットを構築し、レトロウイルスベクターに導入してin vitroでの発現について現在解析中である。また、細胞毒性の低い5-FCを細胞毒性の高い5-FUに変換する酵素の遺伝子(FF遺伝子)についても、Pproとの組み合わせで同様の検討を行っている。この組み換えウイルスを感染した前立腺癌細胞で、放射線の照射により、FF遺伝子の発現増強を転写レベルおよび翻訳レベルで確認した。現在、in vitroでの治療効果について検討している。また、遺伝子発現制御を改良するためにマイクロRNA(miR)の発現の利用を検討している。いくつかの癌細胞で、通常の培養状態と放射線の刺激を与えたときのmiR発現の変化について、マイクロアレイおよびリアルタイムPCRで解析を行った。これにより同定した、コピー数が多く、発現変化も大きいいくつかのmiRを候補として、その標的遺伝子のmiRによる発現変化について解析を進めている。miRによる放射線に対する適応応答の可能性を調べると共に、miRを利用した遺伝子発現制御機構の構築につなげていきたい。癌治療に利用される刺激(放射線、抗癌剤、超音波など)による遺伝子発現の制御を試みている。刺激による癌の治療効果と、刺激に応答して発現する遺伝子の治療効果の組み合わせで、より効率的な癌治療に結びつくことを期待している。HeLa細胞中で放射線に応答して活性化するクロン37人工プロモーター、および前立腺癌細胞中で放射線に応答して活性化するPPrプロモーターにプロドラッグである5-FCを細胞毒性の高い5-FUに変換する酵素の遺伝子、Fcy::Furを結合した遺伝子カセットをレトロウイルスベクターで細胞に導入した。この細胞に放射線を照射すると、線量依存的に発現が増強することがわかった。この細胞に5-FCを添加すると、放射線を照射した時のみ、5-FCの添加濃度依存的な細胞死の増強がおこることが示され、これらのプロモーターを使用することで、放射線治療と遺伝子治療の組み合わせが原理的には可能であることが示された。マイクロRNA (miR)の利用についても検討しており、放射線や超音波で発現が同じように変化するいくつかのmiRの標的配列を合成し、これらをランダムに組み合わせたDNA断片をルシフェラーゼ(luc)遺伝子の3'UTRに導入した1020種類程度のプラスミドからなるライブラリーを複数構築した。これらを細胞に導入すると、標的断片へのmiR結合で発現抑制が起こるためかluc活性は減少する傾向を示した。これらの細胞に放射線や超音波で刺激を与えたところ、luc活性が有意に変化するプラスミドが見いだされた。刺激に応答して発現が減少するmiRの標的配列を導入したものは刺激によりluc活性が増強し、発現が増加するmiRの標的配列では、luc活性が減少することがわかった。現在組換えウイルスを作成して、これらのmiR標的配列が、刺激応答性プロモーターの働きを補完できるかどうかについて検討を進めている。最終年度は、放射線以外の刺激に応答するプロモーターの取得とその遺伝子治療への可能性についての検討、さらには、刺激により発現を変化させるマイクロRNA(miR)を利用した人為的な遺伝子発現制御への応用について主に検討した。放射線に対して最も高い応答性を示した改良型プロモーターが、ドキソルビシンに応答して活性化することがわかった。

活性化は、一定の範囲内で濃度依存的であり、酸化ストレスが関与していることが示された。そのプロモーターとドキソルビシンの組み合わせにより、自殺遺伝子であるfcy::fur(FF)遺伝子のin vitroでの発現制御とそれらを利用した自殺遺伝子治療に成功した。また、細胞内酸化ストレスを引き起こす1MHzの超音波により放射線応答性プロモーターを取得したプロモーターライブラレーのスクリーニングを行なった。その結果、応答性の高いプロモーターを2種類取得した。また放射線応答性を高めた改良型プロモーターも同等の応答性を示した。これらのプロモーターの利用により、FF遺伝子のin vitroでの超音波による発現制御と自殺遺伝子治療に成功した。超音波刺激に応答して発現が減少するmiRの標的配列と超音波により活性化するプロモーターとの組み合わせによる遺伝子発現制御の検討を行った。プロモーターと標的配列を組み合わせたものは、プロモーター単独よりも全体的に発現量が下がったが、発現増強倍率が1.52倍程度になっており、よりメリハリのある遺伝子発現制御が可能になった。FF遺伝子を用いたin vitro自殺遺伝子治療でも超音波の刺激がある場合とない場合の細胞死割合の差が大きくなった。このように、人工的に構築したプロモーター及びmiR標的配列を用いることで、物理的な刺激による遺伝子発現制御が可能となり、治療応用への可能性に結びつく結果を得ることができた。
DNA損傷によって誘導される細胞死に関わる分子の細胞内局在

放射線を始め細胞に加わる種々のストレスにより、ミトコンドリアからアポトーシスを誘導する分子が細胞質に放出されることが最近明らかとなった。依然不明な点が多いミトコンドリアに至る上流のシグナル伝達を解明する目的で、この経路において重要な役割を果たしていると考えられるアポトーシス誘導性Bcl-2ファミリーのひとつBimに関する研究を行った結果、今まで報告されている3種のアイソフォームの他に、選択的スプライシングによって生ずる新たな6種のアイソフォームがあることを明らかにした。そのうちの一部はアポトーシス誘導能が全くないこと、細胞内分布もミトコンドリア優位に分布するものと細胞質全体に均一に分布するものがあることがわかった。更に組織によって各アイソフォームの発現プロフィールが大きく異なることがわかり、組織特異的な発現制御機構が存在することが示された。またDNA損傷で活性化されるp53の標的分子としてFas分子が知られている。Fasの下流にあり、アポトーシス実行分子としてはたらくカスペース8と10にも、プロドメインと呼ばれるアミノ末端領域のみからなる短いアイソフォームの存在が知られている。我々はこれらのアイソフォームが全長カスペース8,10のドミナントナガティブ分子であり、Death Receptorを介する細胞死を特異的に抑制することを発見した。更に我々はカスペース8と10にNF-κBを活性化する働きがあることを見出した。この機能はアミノ末端側にあるDEDという領域を2こもつプロドメインに存在することを確認した。我々は次にNF-κBの上流に位置する分子とカスペース8、10との結合を解析した結果、TRAF2、NIK、RIPといった分子と結合することがわかった。またカスペース8、10によるNF-κBの活性化にはNIKとIKKαが必要であることを明らかにした。放射線を始め細胞に加わる種々のストレスはミトコンドリアに集積され、ミトコンドリアからチトクロームc等のアポトーシスを誘導する分子が細胞質に放出されることが最近の研究から明らかとなった。依然不明な点が多いミトコンドリアに至る上流のシグナル伝達を解明する目的で、この経路において重要な役割を果たしていると考えられているアポトーシス誘導性Bcl-2蛋白質ファミリーのひとつBimに関する研究を行った。その結果、ヒトBimには今まで報告されている3種のアイソフォームの他に、新たに選択的スプライシングによって生ずる6種のアイソフォームがあることを明らかにした。またDNA損傷で活性化されるP53の標的分子の一つとしてFas分子が知られている。Fasの下流にあり、アポトーシス実行分子としてはたらくシステインプロテアーゼであるカスペース8やカスペース10にも、プロドメインと呼ばれるアミノ末端領域のみからなるアイソフォームの存在が知られている。それがアポトーシスにおいて果たす役割を検討したところ、これらは全長からなるカスペース8,10のドミナントナガティブ分子としてはたらき、Fasを始めとするDeath Receptorを介する細胞死を特異的に抑制することを発見した。放射線によってDNAが損傷を受けると、癌抑制遺伝子産物として知られるp53が安定化して、Bax等のアポトーシスを誘導するいくつかの遺伝子の転写が活性化される。Fasリガンドや抗Fas抗体は受容体であるFasを介してアポトーシスを誘導するが、Fas遺伝子のイントロン1にもp53の結合する配列が存在し、Fas遺伝子はp53によって転写活性化をうける。

Fasにリガンドあるいは抗体が結合すると、アポトーシス誘導性プロテアーゼ(カスペース)であるカスペース8や10が細胞膜近傍に集められて活性化され、細胞死のシグナル伝達に引き金が引かれる。しかし最近、カスペース8のノックアウトマウスやカスペース8遺伝子に配偶子変異のある遺伝病の解析から、これらのカスペースにはアポトーシス誘導とは異なる機能が存在することが予想されている。我々はカスペース8と10にNF-κBという炎症、免疫反応に関わる転写因子を活性化する働きがあることを見出した。この機能はアミノ末端側にあるDED (death effector domain)という領域を2こもつプロドメインに存在し、プロテアーゼ活性とは別のものであることを確認した。NF-κBの上流にあってそれを活性化する分子については最近精力的に研究が進められており、数多くの分子が発見されている。我々は次にこれらの分子とカスペース8、10との結合を解析した結果、TRAF2、NIK、RIPといった分子と結合することがわかった。またドミナントネガティブの変異体やsmall interference RNAといった手法を用いることにより、カスペース8、10によるNF-κBの活性化にはNIKとIKKαが必要であることを明らかにした。
世界文学・映像作品におけるブエノスアイレス表象－外部から仮託されるイメージの諸相

本研究の目的は、世界の文学・映像作品において、ブエノスアイレスという都市に投影されてきたイメージの諸相を明らかにすることである。具体的には5つのテーマ(1.「憧憬」、2.「中継地」、3.「饗宴」、4.「変容する地図」、5.「潜航」)を設定し、各テーマ毎に、時代と言語圏を横断しながら作家・作品の分析を行った。本年度初頭には、昨年度末に実施した実地調査を基に、作家トマス・エロイ・マルティネスの作品におけるアルゼンチン/ブエノスアイレス表象について報告し(テーマ4)、亡命体験を経て記憶の地図としてメタファー化されるに至る著者の同都市像の変遷を包括的に明らかにした。また年度前半には、テーマ5に係るアルゼンチンの作家およびテーマ3に係る各国の作品の分析を進め、英国比較文学会にて発表を行った。報告では世紀転換期東アジアの小説、戯曲、映画を取り上げ、主人公のアイデンティティ探求における現実/非現実のブエノスアイレス渡航体験の意義を検証した。学会修了後は大英図書館、ロンドン大学本部図書館等にてテーマ1、2、特にW.H.ハドソンとブルース・チャトウィンに係る調査を重点的に実施した。年度後半には、テーマ4の文章化および、テーマ2を中心に欧州の作家に係る資料の読解と考察を進め、学会院生組織研究会等で助言を得た。入手できた資料や論点の数が予想を上回り、当初各1本を想定していた論文が複数に及んだことから、文章化に予定以上の時間を要し、今年度中に5テーマ全てについて成果を外部発信するには至らなかったが、各テーマで調査考察を深化し、全テーマを有機的に収束させる重要なキーワードを見出し得たこと、国内外双方で紹介が進んでいない作品について成果を発表できたことには大きな意義があったと考える。今年度中に発信に至らなかったテーマについては現在3本の論文等を投稿準備中であり、平成29年度に発表を予定している。28年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、世界の文学・映像作品における、表象としての都市ブエノスアイレスのありようを明らかにしようとするものである。具体的には5つのテーマ(1.「憧憬」2.「中継地」3.「饗宴」4.「変容する地図」5.「潜航「私」へのノスタルジア」)を設定し、各イメージ毎に、時代と言語圏を横断しながら作家・作品の分析を行う。本年度上半期には、まずポルトガル共和国リスボン大学にて、世界文学研究を巡るワークショップ"Institute for World Literature"に参加し、本研究の基盤となる「比較」と「亡命文学」についての知見を広げると共に、研究計画について各国の専門家より意見を頂いた。またリスボン市内各機関にて、テーマ5で扱う作家アントニオ・タブッキと「サウダーデ」の概念、アルゼンチン-ポルトガル間移民史に係る調査を集中的に行った。下半期には、上記ワークショップで示唆を受けた事項を鑑み、また年度開始後に開催が判明した研究大会参加を考慮に入れ、テーマ4で扱うアルゼンチンの亡命作家トマス・エロイ・マルティネスについての考察を、前倒しして実施した。成果として、平成28年1月には、他のアルゼンチン亡命作家との間テクスト性に着目しながら、四次元の地図としてのマルティネスのブエノスアイレス像を考察した口頭発表を行った。一方、研究を進めるにあたり、同作家のより広範なテクストを検証する必要が明らかになった。これを踏まえ、同年2月から3月にかけてアルゼンチン共和国で調査を行い、TEM財団、各図書館にて、マルティネスの未発表の草稿や初期の記事を参照した。これらを通じて、記者時代から軍政下亡命期、晩年に到るまでの著者のアルゼンチン像の変遷を、より包括的に検討することが可能となった。他の4テーマについても諸機関で調査・資料収集を行い、研究者、映像作家らと知己を得、貴重な証言を得た。成果の一端として、テーマ3,4に係る発表を次年度に予定している。本年度は、上半期にワークショップで得られた知見や研究計画に頂いた指摘を鑑み、また年度開始後に開催が発表された研究大会への参加を考慮し、取り掛かるテーマの順序を当初の計画より一部変更した。これに伴い、渡航調査についても検討のうえ、リスボンとブエノスアイレスにて集中的に行うこととした。結果として、当初は来年度に実施する予定であったテーマ4の研究が大きく進展を見た他、各テーマに係る資料収集について、想定を超える成果を得ることができた。一方で、分量、分野の規模ともに広範な資料が得られた分、その読み込みや分析・文章化には当初計画していたよりも時間を要することとなった。次年度以降は引き続き丁寧に読解を行うと共に、考察の論文化を進めたい。報告では世紀転換期

東アジアの小説、戯曲、映画を取り上げ、主人公のアイデンティティ探求における現実/非現実のブエノスアイレス渡航体験の意義を検証した。学会修了後は大英図書館、ロンドン大学本部図書館等にてテーマ1、2、特にW.H.ハドソンとブルース・チャトウィンに係る調査を重点的に実施した。年度後半には、テーマ4の文章化および、テーマ2を中心に欧州の作家に係る資料の読解と考察を進め、学会院生組織研究会等で助言を得た。入手できた資料や論点の数が予想を上回り、当初各1本を想定していた論文が複数に及んだことから、文章化に予定以上の時間を要し、今年度中に5テーマ全てについて成果を外部発信するには至らなかったが、各テーマで調査考察を深化し、全テーマを有機的に収束させる重要なキーワードを見出し得たこと、国内外双方で紹介が進んでいない作品について成果を発表できたことには大きな意義があったと考える。今年度中に発信に至らなかったテーマについては現在3本の論文等を投稿準備中であり、平成29年度に発表を予定している。平成28年度は、まず口頭発表を元にテーマ4について論文を完成させること、本年度に国内外で収集を行った資料の読み込みと考察を進め、テーマ1,3,5について口頭発表および論文としてまとめることを課題とする。当初の予定のとおり、テーマ2,3の一部についても、対象とするヨーロッパ出身の作家・作品に関する現地調査を含む調査・資料収集を行い、読み込みを進める。これらの過程を通じて、全5テーマに関して成果を発信することを目指す。研究遂行にあたっては、より広範な資料や視座が得られるに伴い、論点が散漫になる恐れがあると感じている。引き続き一つ一つの資料を丁寧に読み込むと共に、思考や論述にあたっては、研究全体および各テーマの鍵となる概念を見失うことなく、テーマ間の連関に絶えず留意しながら研究を進めたいと考える。28年度が最終年度であるため、記入しない。
岩石の破壊靭性と破壊メカニズムに関する研究

今後ますます多様化・大規模化することが考えられる,深部地下の岩盤構造物の設計や安定性評価において,岩石の破壊メカニズムの解明が重要な課題の一つである。破壊き裂の進展抵抗を示す強度指標である破壊靭性の基本特性を理解することは,岩石の破壊メカニズムの解明にとって重要であると考えられる。破壊靭性の基本特性を理解するために,まず,深部地下の環境条件(地圧・湿度など)によって岩石の破壊靭性が変化することが知られているが,この影響をより詳細に把握する必要がある。また,破壊靭性は,岩石の微視的な構造の影響を受けることも実験的に確認されている。この原因を調べるために,岩石の微視的なスケールでの破壊靭性を評価することが必要であるが,その試験方法は確立されていない。さらには,岩石の微視的構造が破壊靱性に与える影響を,数値解析的手法を用いて検討することも重要である。そこで本年度は(1)岩石の破壊靱性の環境依存性に関する考察,(2)岩石の微視的破壊靭性の評価,(3)岩石の微視的構造を考慮した破壊き裂進展解析を実施した。(1)では,これまでに実施した異なる環境下(封圧,水蒸気圧)での来待砂岩を用いた破壊靭性試験の結果を総合して検討し,破壊靭性における種々の環境依存性について更なる考察を行った。(2)では,昨年度開発した微視的破壊靭性の試験法を用いて,益山花崗岩中の鉱物粒子の破壊靭性の評価を行った。この結果,微視的破壊靭性は,同じ種類の鉱物粒子でも方向により異なる値を示すという,新たな知見を得た。(3)では,岩石の粒子配列が破壊靱性に与える影響を検討するために,個別要素法を用いた砂岩および花崗岩の破壊き裂進展解析を行った。この結果と,これまでに実施してきた実験結果を比較し,岩石の粒子配列が破壊靭性へ与える影響を検証し,岩石の破壊メカニズムに関して考察した。27年度が最終年度であるため、記入しない。今後ますます多様化・大規模化すると考えられる岩盤構造物の設計や安定性評価のためには,岩石の破壊メカニズムを明らかにすることが重要な課題である。このために,破壊き裂の進展抵抗を示す強度指標である破壊靭性に関する研究が行われてきた。岩石の破壊靭性は,岩石を取り巻く環境によって変化することが知られている。とくに,岩盤構造物が建設される地下深部では高い地殻応力が存在するため,封圧が破壊靭性に及ぼす影響を考慮する必要があるが,岩石の破壊靭性の封圧依存性に関する研究は数少ない。また,岩石の破壊靭性は,岩石そのものの微視的構造特性の影響を受けることも知られており,この原因は,鉱物粒子の種類や粒子内あるいは粒子境界での強度が異なるためであると推察される。しかし,鉱物粒子そのものや粒子境界における微視的なスケールでの破壊靭性を評価できる試験方法は世界的に見ても皆無である。そこで本研究は,岩石の破壊メカニズムの解明を最終的な目標として,本年度は,岩石の破壊靱性の封圧依存性に関する実験的検討を実施するとともに,岩石の微視的破壊靭性試験法を開発し,これを用いて微視的な破壊靭性の評価を行った。まず,堆積岩を用いた封圧下での破壊靭性試験を実施し,封圧が岩石の破壊靭性に及ぼす影響を検討した。この結果,封圧が増加するとともに岩石の破壊靭性は増加する傾向があることを確認した。つぎに,微視的なスケールでの破壊靭性の試験法の開発および微視的な破壊靭性の評価に取り組んだ。具体的には,金属材料を対象とした微視的材料試験機を基礎とし,岩石材料の微視的破壊靭性試験が実施可能な材料試験機を作製するとともに,この試験機を用いて,結晶質岩石を構成する鉱物粒子の破壊靭性を評価した。この結果,岩石の微視的破壊靭性は,従来の破壊靭性試験で評価された破壊靭性より小さな値を示すという,新たな知見を得た。

(2)では,昨年度開発した微視的破壊靭性の試験法を用いて,益山花崗岩中の鉱物粒子の破壊靭性の評価を行った。この結果,微視的破壊靭性は,同じ種類の鉱物粒子でも方向により異なる値を示すという,新たな知見を得た。(3)では,岩石の粒子配列が破壊靱性に与える影響を検討するために,個別要素法を用いた砂岩および花崗岩の破壊き裂進展解析を行った。この結果と,これまでに実施してきた実験結果を比較し,岩石の粒子配列が破壊靭性へ与える影響を検証し,岩石の破壊メカニズムに関して考察した。本年度は,堆積岩を用いた封圧下での破壊靭性試験を実施し,封圧が岩石の破壊靭性に及ぼす影響を検討した。さらに,この成果および研究代表者がこれまでに実施してきた,異なる環境下における岩石の破壊靭性試験で得られた結果を総合し,岩石の破壊靭性の環境依存性について考察し,博士論文として取りまとめた。この研究項目は,おおむね計画通りに進展した。また,微視的なスケールでの破壊靭性試験法の開発および微視的な破壊靭性の評価に取り組んだ。具体的には,金属材料を対象とした微視的材料試験機を基礎とし,岩石材料の微視的破壊靭性試験が実施可能な材料試験機を作製するとともに,この試験機を用いて,結晶質岩石を構成する鉱物粒子の破壊靭性を評価した。この研究項目についても,順調に進展した。一方,岩石の微視的構造が破壊き裂進展に及ぼす影響に関する解析的検討においては,岩石の微視的構造を考慮した解析モデルの作成に時間がかかり,研究遂行に若干の遅れが生じた。これらを総合すると,本研究課題はおおむね研究実施計画書通りに進んだため,現在までの達成度は(2)と評価した。27年度が最終年度であるため、記入しない。次年度は,今年度で開発した微視的なスケールでの破壊靭性試験法を用い,結晶質岩石を構成する鉱物粒子および粒子境界の破壊靭性を評価する。これにより,岩石の微視的破壊靭性データの蓄積を目指すとともに,その結果について考察する。さらに,岩石の微視的構造特性を考慮したき裂進展の数値シミュレーションを実施する。この結果および研究代表者がこれまでに実施してきた,結晶質岩石を用いた破壊靭性試験の結果を比較し,微視的構造特性が岩石の破壊靭性および破壊挙動に与える影響について考察を行う。最終的には,これまでの研究成果を総合し,岩石の破壊メカニズムについて検討を行う。
Bisphosphonatesの骨系細胞に対する標的部位の探索

Bisphosphonatesは、ピロリン酸のアナログとして見いだされた薬物であり、骨に強い親和性を有すると同時に、強力な骨吸収抑制活性を示す薬物である。最近、bisphosphonatesの破骨細胞への作用メカニズムが明らかにされたが、我々がこれまでに行った研究結果によるとbisphosphonatesの作用解明にはさらなる検索が必要であることが示唆されていた。そこでbisphosphohatesの持つ新しい薬理作用に注目し、その作用を明らかにすることを目的として本研究を進めた。in vivoにてbisphosphonatesの作用を検討したところ低Ca食飼育により減少する骨密度がbisphosphonates投与により増大した。また石灰化速度の計測を行った結果、bisphosphonates投与群で有意な上昇を示した。さらに、in vitroにおいてbisphosphonatesは石灰化結節面積を増加させる作用を示し、その作用はラット骨髄細胞より誘導される骨芽細胞様細胞の分化を促進することに起因している可能性が示された。従って、bisphosphonatesは骨吸収抑制作用と伴に骨形成促進作用が複合して骨量増加効果を示すものと考えられた。一方、bisphosphonatesをWalker 256/s乳癌移植ラットに投与すると、癌に程因する骨吸収を抑制した。本担癌ラットの骨吸収は直接的な骨浸潤が原因でなく、癌より産生されるLH-RHを介したエストロゲン抑制が骨吸収亢進に関与しており、bisphosphonatesが本実験モデルにおける骨吸収を抑制したことは本薬剤の骨疾患に対する有用性の確立に寄与すると考えられる。以上本研究により、破骨細胞と骨芽細胞に作用するbisphosphonates系薬物の新規作用が明らかになり、新らしい作用標的部位が存在する可能性を見出した。本年度は研究の初年度として実験モデルを確立するための基礎的研究を行った。1.低Ca食飼育ラットにbisphosphonatesを投与して骨量におよぼす変化を解析した。低Ca食飼育ラットでは海綿骨を中心として骨量の減少が認められるが、bisphosphonates投与はその減少を明らかに抑制した。また同時に骨表面に存在する破骨細胞の減少も認められた。2.ラット骨髄細胞を取り出して培養を行った。培地には1,25vitamin D3を添加して石灰化結節を誘導した。Bisphosphonatesを加えて培養したところ低濃度では石灰化結節の面積と数を増大させたが、高濃度では逆に抑制した。また同様に破骨細胞様細胞の形成系にてbisphosphonatesの作用を検討したところ、濃度依存的に抑制を示した。以上の結果よりbisphosphonatesの骨系細胞におよぼすモデルにかんして上記実験系が妥当であることが示された。次年度の研究に今回用いた実験系を用いる確信を得ることができた。前年度確立した実験モデルを用いて以下の研究を行った。1.低Ca食飼育ラットにbisphosphonateの一種であるclodronateを投与して、骨吸収抑制効果を骨形態計測法を用いて検討した。その結果clodronate投与により、低Ca食ラットに見られたBMD(骨塩量)の低下は抑制された。MAR(石灰化速度)・BFR(骨形成速度)は低Ca食ラットで有意に高値を示したが、低用量のclodronate投与ラッ.トにおいてさらに高値を示した。2.上記ラットより骨髄細胞を取り出し培養を行った。酸性フォスファターゼ陽性破骨細胞様細胞は低Ca食ラットにおいて高値を示したが、clodronate投与により減少した。アルカリフォスファターゼ陽性コロニー数、石灰化結節面積は低Ca食ラットにおいて高値を示したが、clodronate投与により減少した。以上の結果より、ラットを用いたin vivoの実験系において、低用量のclodronateは骨形成活性を増加する作用を示すことが明らかとなった。この作用はbisphosphonateの持つ薬理作用の新しい一面を示すものと思われた。

一方、ex vivoにおける細胞動態においては、このような作用を支持する結果が認められないことから、そのメカニズムに関してはさらなる検索が必要である。本年は研究の最終年度であるため、研究成果のまとめを主目的として以下の実験を行った。1.低Ca食飼育ラットを用いた実験前年度より行っていた実験解析をさらに進展させた結果、低用量clodronate投与による骨形成促進の際に骨芽細胞の増殖・分化は抑制されるが、個々の既存の細胞については活性が高まる可能性が示された。clodronateの骨芽細胞への促進作用がin vivoにおける形成系のパラメーターの上昇に関連しているものと考えられた。2.Walker256担癌ラットにおける骨吸収へのclodronateの作用これまでの研究において、Walker256担癌ラットに骨吸収が起こることが明らかにされており、この骨吸収へのclodronateの影響について検討を行った。Clodronate投与により本ラットの骨吸収は抑制されたが、腫瘍そのものへの抑制効果は認められなかった。また癌による血清TNFの上昇をclodronateが抑制することが認められたが、骨吸収抑制効果との関連は明らかでなかった。以上の研究結果より、clodronateが骨吸収抑制以外にも多様な作用を示すことが明らかにされた。このことはbisphosphonateの持つ新しい薬理作用の一面を示すものと考えられた。
マイクロブログ型ネットワークにおける構造と情報伝播の性質の解明と応用手法の創出

本年度はグループ構造のある集団での間接互恵性の数理モデルの解析(研究A)と、社会制度としての間接互恵性の進化ゲームダイナミクスの数理モデルの解析(研究B)を行った。研究Aは査読付き国際論文誌に掲載された.研究Bは解析を継続中である.研究Aでは,間接互恵性において情報の共有にグループ構造がある場合にはたとえ個体がグループに依存しない社会規範に従っていたとしても意図せざる内集団ひいきが生じることを明らかにした.特にKandoriと呼ばれる社会規範の下でそのような内集団ひいきの程度は強くなる.研究Bでは,評判情報を共有する社会制度の数理モデルを解析した。このような社会制度(たとえばインターネットオークションにおけるセラーのレーティングシステム)の維持にはコストがかかるので、社会制度の維持コストを支払わないフリーライダーが現れ得る。したがって、これは一種の公共財である。このような公共財としての評判情報共有制度の維持メカニズムの数理モデルを考案し解析を行った。モデルでは、社会的ジレンマゲームのプレイヤー集団と、互いに競争する2つの評判情報共有制度を考える。2つの制度は戦略として、コストをかけてプレイヤーを観察する確率と、その制度を利用するプレイヤーへの課税額を持つ。プレイヤーの戦略としては、制度を使わない無条件協力及び無条件非協力戦略と、制度を使い(税を支払い)評判を見分ける戦略と考える。これら制度とプレイヤーとの共進化ダイナミクスを数値的に調べた。その結果、プレイヤーの戦略の進化速度が制度の進化速度に対して十分遅い場合に協力的な集団が維持されることが明らかになった。このような効果はRed King効果として知られている。マイクロブログ等のウェブ社会を理解するため,当該年度には以下3点の基礎的な研究を行った.1)人間行動の実データ解析:人間社会における情報伝播を理解するため,人間間の会話イベントの実データ解析を行った.その結果,会話相手の決定性は,理論的に考えられていたよりも有意に大きいことが明らかになった.この緒果から,情報伝播のダイナミクスは,従来の想定よりも遅いことが示唆される.2)情報が不完全な場合の間接互恵性の解析:デマや流言,オークション詐欺など,ウェブ上での秩序維持の問題は重要な課題である.ウェブのような匿名社会での協力の問題は,間接互恵性の枠組みで理解される.間接互恵性では,集団における評判情報の共有が重要になる.本研究では,評判情報が不完全に共有されているモデルで協力が実現する条件を調べた.その結果,相手を見分けるが知らない相手は信頼して協力する戦略が,唯一安定かつ協力的であることを確かめた.この結果から,匿名社会では,知らない相手を信頼することが個人にとって利益であることが示唆される.3)個体学習モデルの解析:Bush-Mosteller学習は,個体の強化学習モデルの一つである,社会行動の進化ゲーム的な解析では,個体学習の効果についてはよく調べられていない.本研究では,Bush-Mosteller学習を行うエージェント同士のゲームの解析を,数値計算によって調べた,その結果,進化ゲーム的な解析から示唆されていた戦略(TFT,GTFT)と同程度以上に,Bush-Mosteller学習するエージェントも,少ない学習回数で協力的に振る舞えることが明らかになった.実際の社会では,個人は社会学習(人まね)だけでなく,個体学習(試行錯誤)を行っている.本研究は,そのような個体学習するエージェントの基礎モデルとなる.本研究の結果は学会誌に掲載された.マイクロブログ等のソーシャルウェブサービスを代表とするインターネット上の人間同士のやりとりを、協力行動における間接互恵性理論(お互いの評判を共有して協力し合う社会のモデル)を用いて、どのようにして協調的な社会を構築することができるかを理論的に考察した。本年度は昨年度に引き続いて、大規模社会における協力の一般モデルの数理解析を行った。特に、間接互恵性においてコストのかかる情報共有の怠りや、意図的な誤情報の伝播のリスクに対して社会が安定的であるかどうかに着目した研究を、オーストリアのInternational Institute for Applied Systems Analysis(IIASA)と共同で行った。本年度は社会が情報共有の怠り対して安定的である条件に着目した。プレイヤーの行動を観察しコストをかけて情報を提供するプロバイダーの戦略を、どれくらいの頻度でゲームを観察するか(確率q)、どれくらいの価格で他の個体に売るか(価格β)の連続戦略で考え、その適応ダイナミクスを調べた。図1に、矢印の流れに沿ってプロバイダー集団の戦略(q,β)が進化する様子を示す。集団は最終的に協力的な安定点もしくは非協力的な安定点のどちらかの状態に行き着く。協力的な安定点では、プロバイダーは確率1でゲームを観察し、均衡価格β=M/[s(M-1)]でプレイヤーから報償される健全な社会維持される。このような社会が実現可能である条件はMs<ω/γであり、Msは小さい方が好ましい。ここでMはプロバイダーの個体数、sは低価格が好まれる程度、ωは定数、γは観察のコストである。プロバイダー間の競争が激しければ(M,sが大きければ)均衡価格βは小さくなり市場は効率的になるが、逆に健全な社会の維持は難しくなることを明らかにした。

研究Aは査読付き国際論文誌に掲載された.研究Bは解析を継続中である.研究Aでは,間接互恵性において情報の共有にグループ構造がある場合にはたとえ個体がグループに依存しない社会規範に従っていたとしても意図せざる内集団ひいきが生じることを明らかにした.特にKandoriと呼ばれる社会規範の下でそのような内集団ひいきの程度は強くなる.研究Bでは,評判情報を共有する社会制度の数理モデルを解析した。このような社会制度(たとえばインターネットオークションにおけるセラーのレーティングシステム)の維持にはコストがかかるので、社会制度の維持コストを支払わないフリーライダーが現れ得る。したがって、これは一種の公共財である。このような公共財としての評判情報共有制度の維持メカニズムの数理モデルを考案し解析を行った。モデルでは、社会的ジレンマゲームのプレイヤー集団と、互いに競争する2つの評判情報共有制度を考える。2つの制度は戦略として、コストをかけてプレイヤーを観察する確率と、その制度を利用するプレイヤーへの課税額を持つ。プレイヤーの戦略としては、制度を使わない無条件協力及び無条件非協力戦略と、制度を使い(税を支払い)評判を見分ける戦略と考える。これら制度とプレイヤーとの共進化ダイナミクスを数値的に調べた。その結果、プレイヤーの戦略の進化速度が制度の進化速度に対して十分遅い場合に協力的な集団が維持されることが明らかになった。このような効果はRed King効果として知られている。本年度は論文誌から出版はできなかったが、研究結果自体は複数でており、今後まとめて複数の国際論文誌に投稿できることが見込まれる。結果をまとめて国際論文誌に投稿する。更に、現在のところ限定的な状況しか分析していない数理モデルをより一般化し(具体的には情報プロバイダーと情報を使うプレイヤーとの共進化ダイナミクスを扱えるモデルに一般化する)、数理的な解析を進める。
核膜孔複合体を介した物質輸送機構解明のための1分子解析学的アプローチ

(1)原子間力顕微鏡を用いたインポーティンβ-ヌクレオポリン間相互作用の一分子力測定インポーティンβをカンチレバーに結合させ、ガラス基板上に吸着させたヌクレオポリン(Nup153)との間の相互作用を原子間力顕微鏡を用いた1分子力測定により解析した。この結果、インポーティンβには少なくとも4つの性質の異なる結合ポケットが存在すること、これらのポケットはRanGTPの結合により異なる影響を受けること、を明らかにした。(2)FGヌクレオポリンと輸送担体とのアフィニティー測定マイクロウェルプレートアッセイ、および表面プラズモン共鳴を用いて、FGリピートを含む10種のヌクレオポリンと輸送担体との解離定数および速度定数を測定した。この結果、インポーティンβの場合、ほぼ全てのヌクレオポリンで解離定数は数nMから数10nMの範囲であった。核膜孔複合体の外側と内側のヌクレオポリンで解離定数に大きな差は得られなかった。(3)二光路顕微鏡による核輸送の1分子4次元観察量子ドットにストレプトアビジンを共有結合させ、これに末端をビオチン化した核輸送シグナルペプチドを結合させた。ジギトニン処理して細胞膜と細胞質を取り除いたHeLa細胞にこの量子ドットとインポーティンβなどの輸送に必要なタンパク質を加え、量子ドットが核膜孔を通過して核内に輸送される様子を二光路蛍光顕微鏡により観察した。この顕微鏡システムはx,y方向に3nm、z方向に10nmの空間解像度で毎秒1000枚のイメージを取得することができる。つまり1つの量子ドットの輝点を1ミリ秒の時間分解能および数nmの空間分解能で追跡することができる系が確立できた。本研究では、多様な1分子観察・操作・測定技術を組み合わせ、核膜孔複合体を介した物質輸送過程を一分子レベルで解析し、そのメカニズムを解明することを目的とする。これまでに以下のような成果が得られている。1)アフリカツメガエル卵抽出液を用いて、ビーズの周りに核膜複合体を含む核膜を再構成する技術を確立した。2)大腸菌で発現・精製したimportin alphaとimportin beta、および核移行シグナル(NLS)を含むEGFPx3を再構成核膜に加えると、EGFPx3が、シグナル依存的に核内側へ輸送されることを確かめた。3)NPCを構成するタンパク質にRFPを融合させたものを昆虫細胞で発現させ、上記の再構成系に加えることで、再構成核膜中のNPCを蛍光でラベルすることに成功した。4)ビーズ上での核膜再構成系を平坦ガラス基板上に応用し、ガラス基板上に核膜を再構成することに成功した。5)原子間力顕微鏡のカンチレバーを化学修飾し、任意のタンパク質を結合させる技術を確立した。6)タンパク質を結合させたカンチレバーを用いて、基板上に展開したタンパク質との間に作用する力を、数10pNのオーダーで測定することに成功した。7)カンチレバーにPEGリンカーを介してグルタチオンを結合させる技術を開発した。これにより、あらゆるGST融合タンパク質をカンチレバーに結合させることが可能となった。現在、これらの再構成核膜孔複合体と輸送タンパク質との相互作用を、1分子レベルで観察する実験系を確立することに取り組んでいる。核膜孔複合体は、真核細胞の核膜に存在し、細胞質と核内部との物質のやりとりを仲介する巨大な複合体である。本研究課題では、この核膜孔複合体を介したタンパク質輸送の分子メカニズムを明らかにするために、生化学的手法と1分子観察・操作・計測技術とを組み合わせ、いかの成果を得た。・複合体を構成するタンパク質のうち、FGリピートを持つもの(FG-Nup)をクローニングし、大腸菌や昆虫細胞を用いて発現・精製した。これを用いてマイクロウェルプレートアッセイを行い、FG-Nupとインポーティンβとの相互作用を定量的に解析した結果、細胞質から核内部に向けて、インポーティンβに親和性の高いFG-Nupが配置されていることを示した。・原子間力顕微鏡を用いた1分子力計測で、インポーティンβ内にFG-Nupに対する結合部位が2カ所存在し、それぞれ異なる親和性を持っていることを明らかにした。また、RanGTP存在下では、この2つの結合部のうちひとつの親和性が著しく低下することを示した。・ガラス基板上に固定したFG-Nupに対して、Qドットでラベルしたインポーティンβを混合し、Qドットがガラス表面に結合する様子を、全反射型顕微鏡を用いて観察する系を構築した。これにより、インポーティンβとFG-Nupとの間の結合速度定数を求めた。また、表面プラズモン共鳴を用いて、同様に結合・解離速度定数を求めた。

核膜孔複合体の外側と内側のヌクレオポリンで解離定数に大きな差は得られなかった。(3)二光路顕微鏡による核輸送の1分子4次元観察量子ドットにストレプトアビジンを共有結合させ、これに末端をビオチン化した核輸送シグナルペプチドを結合させた。ジギトニン処理して細胞膜と細胞質を取り除いたHeLa細胞にこの量子ドットとインポーティンβなどの輸送に必要なタンパク質を加え、量子ドットが核膜孔を通過して核内に輸送される様子を二光路蛍光顕微鏡により観察した。この顕微鏡システムはx,y方向に3nm、z方向に10nmの空間解像度で毎秒1000枚のイメージを取得することができる。つまり1つの量子ドットの輝点を1ミリ秒の時間分解能および数nmの空間分解能で追跡することができる系が確立できた。
胎児手術における術中モニターとしての胎児心電図の開発

胎児手術・帝王切開術の胎児モニターとして、胎児心電図の開発を行った。生体アンプによって母体腹壁電極から得た信号には胎児のQRS波だけでなく、母体QRS波やノイズを含むため胎児の心拍数は計測できない。我々は、Microsoft Windows搭載パソコン上で作動し、胎児心拍数変動をリアルタイムに表示可能なソフトウエアを開発した。ソフトウエアのアルゴリズムを以下に記す。1.微分フィルターを用いてローカルピークを検出するアルゴリズムを母体胸部から得た母体心電図に適応し、まず母体QRS波を同定する。2.次に同じアルゴリズムを腹部から得た母体+胎児心電図に適応し、母体および胎児QRS波候補を検出する。3.1と2より胎児QRS波候補を腹部電極より得た心電図から取り出す。4.3で得た胎児QRS波候補はアーチファクトや母体と胎児のQRS波の重畳する可能性がある点より、隣接するR-R間隔に10%の変動を許容しながら連続4個の胎児QRS波とみなせるQRS波を検出した場合にこれをR-Rと同定した心拍数を算出した。5.QRS波の大きさが小さく検出に失敗した場合にR-Rが本来の2もしくは3倍に計測されてしまうことを防止する判定ルーチンを組み込んだ。このアルゴリズムの妥当性を検証するため、満期の20例の予定帝王切開症例より胎児心電図波形を収集し、本ソフトウエアの作動を確認したが、胎児QRS波が10μV以下の小振幅である場合、基線変動やノイズによって自動心拍数カウントが不可能となることがわかった。この点から胎児心拍数カウントを確実に行うためには、腹部電極では不十分で、子宮に直接設置した電極より大振幅の胎児QRS波を得ることが重要であると考えた。本研究の目的は、市販のWindows搭載パソコンで動作可能な胎児心電図ソフトウエアを開発し、胎児手術におけるモニタリング法を確立することにある。ソフトウエア開発には、実際の胎児心電図波形が不可欠であるので、平成14年度は以下の手段を用いて、実際の生信号を抽出した。まず、40名の帝王切開術患者の母体体表電極から胎児心電図波形を含む信号を脳波計により取得し、この信号をA/Dコンバーターを介してパソコンに取り込み、新たに開発したデータ取得用ソフトウエアを用いてパソコン上にデジタルデータとして保存した。胎児心電図ソフトウエア開発の主眼は、母体腹部電極から得た胎児心電図波形に含まれる母体由来の心電図波形を除去し、純粋な胎児由来の心電図のみを抽出し、胎児心拍変動パターンを得ることにある。当初考えた母体成分除去方法を以下に述べる。1.母体心電図のR波のピークを指標としたパターン認識によって母体+胎児心電図波形より母体由来の波形を抜き出し、これを加算平均した標準的母体心電図波形を得る。2.母体+胎児心電図から1で得られた標準的母体心電図波形を差し引き、胎児心電図成分のみを抽出する。しかし、実際に帝王切開術症例から得られた母体十胎児心電図波形の母体成分は、呼吸性変動により一拍毎の心電図波形の大きさが変化するため、この方法で母体成分を完全に除去することは不可能であった。そのため、現在、以下の方法に基づきソフトウエア開発を行っている。1.母体十胎児心電図波形において、母体心電図R波の前後数ミリ秒の信号を無視する。2.この間に出現した胎児心電図波形は、前後の胎児心電図波形の間隔を学習させるプログラムによって補完し、胎児心拍数をカウントする。以上のプログラムは、平成15年度の初めには完成する見込みである。胎児手術(母体内で胎児の手術を行う)の術中胎児監視を行うため、市販のWindows搭載パソコン上で動作する胎児心電図ソフトウエアを開発した。

胎児心電図モニタリングのハードウエア部分は、脳波計を用い、ここから導出した信号をA/Dコンバーターを介してパーソナルコンピューターに取り込む仕様とした。ソフトウエアの開発上の問題は、母体の体表電極から導出した胎児心電図波形には母体由来の心電図波形が含まれる点にある。そこで以下の手法を用いて、胎児心電図波形のみを抽出した。1.母体の胸部誘導から導出した心電図波形から母体由来のQRS波形を同定し、これを指標にして母体腹部から導出した胎児波形成分を含む波形から母体由来のQRS波形を選別した。2.これによって、胎児QRS波形のみを抽出した3.母体のQRS波形と胎児QRS波形が重なる部分においては、前後の胎児QRS間隔から胎児のQRSの存在を推定するアルゴリズムを採用した。以上の手法を用い、胎児QRS波形から胎児心拍数をリアルタイムに表示する機能を有するプログラムを開発した。帝王切開術において、本研究で開発した胎児心電図モニターの実用性を検証した。その結果、母体の体表電極では、有効な胎児心電図波形が得られるのは約60%の症例であり、モニタリングとして確実に胎児心電図波形を得るためには、子宮表面に電極を設置する必要があると結論した。