hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
オレンジ等の貿易自由化と果樹農業の国際化に関する研究

本研究は、果実の貿易自由化が、いかなる世界市場の枠組みの中で進展し、またその中で日本の果樹農業が国際化にいかに対応しているかを中心に解明した。(1)貿易自由化を促進する要因として農産物貿易の担い手である多国籍企業アグリビジネスの展開を分析し、(1)世界の食料がいかに多国籍企業によって支配・統御されているか、A.穀物メジャー、B.食品産業の多国籍企業、C.付加価値型の多国籍企業の3つの類型を解明した。(2)開発途上国とくにラテンアメリカへ展開した多国籍企業を、輸出特化型のブラジルのオレンジ果汁産業とチリの落葉果樹農業を事例として分析し、内部化理論に基づく生産・流通・加工のフード・システムの形成を解明した。(3)食品安全基準の国際的整合化への多国籍企業の介在が、食の安全性への脅威となることに注目した。(2)日本への主要な果実輸出国であるアメリカ合衆国の果樹農業の現状を、(1)農法・生産力体系と企業形態との相互関係、(2)市場・産業組織構造、(3)サンベルトとスノーベルトとの地域比較、によって解明した。とくに、(4)生鮮果実市場における家族企業農場(ファミリー・コーポレーション)の効率性・優位性、(5)家族農業経営の世代継承におけるパートナーシップ協定の意義、に注目した。(3)日本の果樹農業の国際化対応について、(1)高品質化とコストダウンとを結合するため、土地基盤整備を軸とする産地戦略(静岡県三ヶ日町のみかん産地)、(2)生産者主導の販売法人設立による消費者への「葉とらずりんご」の直販流通システムの形成(青森県弘前市のりんご産地)、(3)農協組織による輸出助成金制度に支えられた20世紀なしの海外輸出システムの形成(鳥取県東郷町のなし産地)の3つの事例、3つの国際化対応を解明した。以上(1)(2)(3)から、日本の果樹農業は、クローバルなアグリビジネスと市場競争・対抗しうる、生産・流通のトータル・システムを構築する課題にせまられている、と結論した。1.世界の食糧需給と農産物貿易について統計的に分析した。(1)農産物貿易を穀物・高付加価値農産物・熱帯産品の3グル-プへ類型化した。(2)先進国相互間、開発途上国間との貿易競争の現局面を解明し、ガット・ウルグアイラウンドの経済的背景を分析した。(3)特に、多国籍アグリビジネス(MNC)に注目した。2.日本のオレンジ等貿易自由化と関連するアメリカ合衆国の果樹農業の現状ーサンベルト諸州とスノ-ベルト諸州ーを解明した。(1)生食果実(フレッシュ・フル-ツ)の生産担い手は、水利システムを構築した家族農場制で、低賃金移民労働力に依存する大中規模層(200300エ-カ-)の家族管理経営である。(2)アグリビジネスによる日米双方向の海外投資が進展しているが、生食果実生産の推直的統合には限界がある。しかし、果実果汁の生産の局面では進展が著しい。(3)世界果実市場の中で、EC等との激しい競争にさらされ南米・NZ等の南半球諸国の追い上げが厳しい中で、アメリカの果実・果汁輸出戦略は、日本市場を重視している。3.南米のブラジル・チリの果樹農業の現状を解明した。(1)ブラジルのオレンジ果汁産業は、大規模・粗放・低賃金の低コスト性を基礎に、バルク方式に流通革新が過半を制し、日本市場へのアクセスを強めている。

(2)チリの落葉果樹産業は、外国資本と最新技術を導入し、季節の逆転する北半球市場へ、生食・IQF冷凍・加工各分野で輸出指向性を強めている。4.日本の果樹農業の自由化対応・担い手形成として、本年度は温州みかん産地の静岡県・愛媛県を調査した。(1)静岡県三ケ日町では、担い手の中核的農業者は、土地基盤整備・優良品種への改植・果樹園機械化・高品質化技術を統合した「オ-チャ-ド・システム」の再編成をすすめ、生き残りをはかっている。(2)平成4年度は、三ケ日町調査を継続し、かつ日本なし産地の鳥取県(輸出産地)、茨城県等へも研究対象地を拡大したい。1.農産物貿易における多国籍企業アグリビジネスの役割について分析した。(1)多国籍企業論をめぐる内部化理論等の検討をふまえ、多国籍企業と各国の国益との相互利用・相互対立を分析した。(2)多国籍アグリビジネスには、(1)穀物メジャー(2)食品加工企業(3)果樹・野菜企業などの類型がある。(3)多国籍アグリビジネスは、食品安全基準の国際的ハーモニゼーションへも深い興味をしめしている。2.日本に対する農産物輸出国であるアメリカ合衆国農業の農法と企業形態について分析した。農業生産の担い手は、家族経営を中心としながら、共同経営、家族企業経営(Family Corporation)、アグリビジネス企業経営(Vertical Cordination)等へ多様化している。とくに企業経営の成立条件として《市場-農法-企業形態》のシステム化構造に注目した。この論文の着眼点は、労働節約的農法、技術の標準化、雇用の給源と管理、細分化と調節化の2つの市場戦略、等である。3.アメリカ家族経営の世代継承の問題として、パートナーシップ(Partnership)協定を分析した。パートナーシップ経営は、大型化した家族経営の「営業の持続」をはかるための各世代間の協定・共同による企業形態で、父子協定を越えるものである。経営内に所得配分のメカニズムが作用する。また、家族以外の第三者の経営参入も可能となり、家族企業経営へと再編され、過渡的な性格をもっている。4.日本農業の国際化のひとつの選択肢として、鳥取県における日本なしの海外輸出システムを分析した。1985年以降の円高のもとでも、アメリカ等の先進国市場へ20世紀なしの輸出を可能としたのは、(1)高品質性と高検疫基準を達成した小農的な管理集約度の増大、(2)コスト競争力の不利を補完した農協・果実連の組織的な輸出助成金システム、(3)海外市場での消費拡大、等である。オレンジ等の貿易自由化と果樹農業の国際化に関する研究の最終年度である平成5年度は、(1)貿易自由化を促進する要因である多国籍企業アグリビジネスのグローバルな展開に関する分析(共著の刊行)、(2)貿易自由化に対する日本果樹農業の対応形態に関する類型把握(論文発表)をおこなった。(1)多国籍企業アグリビジネスの分析については、(1)世界の農産物貿易がいかに多国籍企業によって支配し統御されているか、A.穀物メジャー、B.食品産業の多国籍企業、C.付加価値型の多国籍企業の3つの類型をしめし、その市場支配の構造と現状を解明した。(2)開発途上国とくにラテンアメリカへ展開する多国籍企業の海外直接投資の形態を、日本市場との関連をふまえながら現地調査によって解明した。(3)多国籍企業の論理を内部化理論に基づき解明しつつ、国益との相互利用および相互対立の両側面を分析した。
レセプトデータからphenotypingを行う各種方法の評価

研究参加各施設のデータを対象に同一プログラムにより同一の抽出動作を行なうための共通基盤を昨年度配備し、本年度はその改良を行いつつ、各施設のデータ内容の構成確認を行った。基盤の改良は動作改良と機能改良にわけられる。動作改良はメモリ管理関連に注力し、これにより基盤を動作させる仮想環境に割り当てられたメモリ容量に合わせたプログラムの高速実行や複数タスクの同時実行が可能になった。研究実施には何度も作業を繰り返す必要があり、その効率化に大きく寄与した。機能改良は主に研究参加施設ごとの研究実施環境や検査結果ファイルの差異への対応で、レセプトファイル・検査結果ファイルの匿名化ファイル変換機能、検査結果に含まれる外字コードへの対応、検査結果ファイルの項目の変動への対応等がある。全施設共通事項としては電子レセプト様式の改訂に対応した。データ内容の構成確認については、レセプトと検査結果との患者IDの一致度確認、検証用の検査について値変動とPhenotyping結果の施設差異確認、全検査の結果分布確認等がある。この確認作業により各施設のデータの成分構成をおおよそ把握し、全く異なる構成になっている施設はないことが確認できた。この確認により各参加施設において同一プログラムを実行することで同一の抽出動作となると言うことができ、Phenotyping結果の比較や統合が可能になる。なお、昨年度と同様に1施設のデータ利用環境がまだ準備できていないが、昨年度中に新たに加わった研究協力施設があり全体としては当初計画通りのデータ規模となっている。様々な抽出アルゴリズムの実行があまり実施できていない。理由としては基盤の研究参加施設ごとの検査結果値の形式の違いへの対応に多くの時間がとられたことと共に、本研究の代表が大学を異動することになり、追い込み作業ができなかったことが大きい。研究代表の異動先の大学での本研究の立ち上げを早急に行いたい。異動先の大学の附属病院も本研究の参加施設に加わることになるため、規模が拡大する利点はある。ただし研究の立ち上げには学内でのデータ収集の工程自体の整備が必要で一定の時間がかかることが想定されるため、補助事業期間延長の申請も検討する。レセプトデータには診療報酬の請求のための情報は正確に記載されていても、それが必ずしも医学的に患者の状態を適切に表しているとは限らない。いわゆるレセプト病名ではない真の疾病罹患や疾患ステージ、検査値異常等の患者群をレセプトデータから推定して抽出しようとするときには、患者群をより正確に抽出するためのアルゴリズムが必要となる。本研究の目的は、良好な抽出アルゴリズムを選択するための指針となり得る基礎的な知見を見出すことである。抽出アルゴリズム研究を単一の医療機関からのデータで行なうと、その施設特有の事情によるバイアスがかかった結果となる可能性があるため、複数の医療機関のデータで行なう必要がある。このとき各施設から全レセプトデータを1箇所に集めて研究する方法だと患者情報保護上の懸念により研究参加施設が集まりにくいと予想されるため、本研究では各医療機関内で各施設の研究者がそれぞれ自施設分を分担する構成とし、複数施設で同一の抽出アルゴリズムを実行して結果を比較検討する方法をとっている。このため同一プログラムにより各施設のデータを対象に同一の抽出動作を行なうための共通基盤が必要であり、研究初年度にあたる今年度はこの共通基盤の整備に注力した。具体的には、主任施設で国際的なデータモデルを用いたデータベースへのレセプトデータや検査データからの変換・読み込み基盤を開発し、その共通基盤を各分担施設に配布して各施設での動作の確認を行った。本共通基盤は仮想マシン技術を利用しており、各分担施設でコンピュータ環境が異なっても動作させることができる。レセプトデータが準備できた施設から順次動作確認を行ない、データ利用環境が年度内に準備できなかった1施設を除き各施設のレセプトデータを対象に基盤が動作することが確認できた。なお新たに1施設が研究協力施設として参加した。全参加施設で倫理審査は承認済みである。初年度に行なったことは、レセプトや検査結果値等の元データ準備と、抽出アルゴリズムの実行環境の準備とに大きくわけられる。元データ準備の状況としては、参加全施設で倫理審査の承認は得られたが、1施設において施設内での具体的な利用方法が固まらず、本研究でまだデータが利用可能になっていない。おおよその方法については目処がたっており今後順次進めていく。新たな1施設が研究協力施設として参加していただけることになり順調に準備が進んでいるため、現状の実効施設数としては元の計画と同数である。一方、抽出アルゴリズムの実行環境については、データが利用可能な状況にある各施設で実際のレセプトを読み込む等の検証はできたが、抽出アルゴリズムの動作確認まではいたっていない。各分担施設で容易に実行できるような実行環境の開発に想定より時間を要したためであり、スケジュールが全体にやや遅れている。開発に時間は要したものの各施設で大きな問題なく動作する状態に現在は到達しており、今後は急ピッチで遅延分も追いつくことができる。

機能改良は主に研究参加施設ごとの研究実施環境や検査結果ファイルの差異への対応で、レセプトファイル・検査結果ファイルの匿名化ファイル変換機能、検査結果に含まれる外字コードへの対応、検査結果ファイルの項目の変動への対応等がある。全施設共通事項としては電子レセプト様式の改訂に対応した。データ内容の構成確認については、レセプトと検査結果との患者IDの一致度確認、検証用の検査について値変動とPhenotyping結果の施設差異確認、全検査の結果分布確認等がある。この確認作業により各施設のデータの成分構成をおおよそ把握し、全く異なる構成になっている施設はないことが確認できた。この確認により各参加施設において同一プログラムを実行することで同一の抽出動作となると言うことができ、Phenotyping結果の比較や統合が可能になる。なお、昨年度と同様に1施設のデータ利用環境がまだ準備できていないが、昨年度中に新たに加わった研究協力施設があり全体としては当初計画通りのデータ規模となっている。様々な抽出アルゴリズムの実行があまり実施できていない。理由としては基盤の研究参加施設ごとの検査結果値の形式の違いへの対応に多くの時間がとられたことと共に、本研究の代表が大学を異動することになり、追い込み作業ができなかったことが大きい。まずはスケジュールを早急にキャッチアップした後、各施設に整備した実行環境を用いて様々な抽出アルゴリズムを次々に実行していく。抽出アルゴリズムには、条件式によるもの、ルールによるもの、様々なタイプの機械学習がある。条件式とは、年齢、処方薬、検査実施等の単純条件をandやorで結合して指定する方法で、単純な条件では指定がわかりやすい反面、複雑な条件の指定が難しい特性がある。ルールによるものは、単純条件を分岐を含めて順に並べたフローチャート的な手順を指定したもので、複雑な条件でも記載が行いやすい。機械学習には様々な手法があるが、分類すると教師あり学習、半教師あり学習、教師なし学習があり、強化学習によりパラメータを改良していくことができる。中心となる教師あり学習には、RandomForest等の決定木、ロジスティック回帰、サポートベクターマシン、ディープラーニング等の手法があり、それぞれ向き不向きがある。これらの中から適切な手法を用いて抽出アルゴリズムを作成し、その実行結果に対して陽性的中率や感度等の性能指標を導出し、また各施設での結果を比較することにより、各抽出アルゴリズムの精度と信頼性を評価する。研究推進の中で、できるだけ良い抽出アルゴリズムを探索することも追求し、準備した各抽出アルゴリズムの実行をすすめると同時に、新たなアルゴリズムや新たな抽出状態を順次増やしていく。研究実施状況および予備的な結果をホームページ等で発信していき、本研究に興味のある研究者や実務者からフィードバックを得ることも進める。新たな研究協力施設も機会があれば増やしていきたい。研究代表の異動先の大学での本研究の立ち上げを早急に行いたい。
レーダ降雨および地形数値情報の動画表示を用いた地形性降雨の移動特性の解明

1.研究目的本研究の目的は、レーダ降雨データおよび数値地形情報を用いて、雨域の移動に及ぼす地形の影響について検討することである。具体的には、可視化ソフトウェアAVSおよびVTR装置で構成される動画解析システムにより、国土数値情報の数値標高地図(DEM)に基づき三次元表示される地形と気象レーダにより観測される降雨域・強度の画的分布とを合成した動画(アニメーション)を作成し、これを用いた気象要因ならびに季節別の降雨の移動特性と地形との関係の統計的な解析を行う。これにより、1.降雨の成因,季節2.降雨の盛衰ライフサイクル時点3.降雨の空間形状、異なった仰角でのレーダ降雨の空間強度分布の違い4.降雨の移動方向、総観場の風系5.地形形状(平野、山脈、山地高度、山脈からの距離、海岸線、島嶼、半島など)などから、特定の地形に雨雲がさしかかったときの降雨域移動特性を明らかにする。2.解析対象領域地形の影響が単純な形で現れる地域として沖縄、より複雑な地域として関東および中部地域を選定し、これらの領域を解析対象とした。なおこの領域をカバーするレーダとしては八重山レーダ、および建設省赤城山、薬師岳レーダを用いた。3.動画・統計解析対象領域において、台風性、前線性などの降雨成因毎にそれぞれについて数事例程度づつ選び出し、各降雨毎に動画解析システムを用いて動画を作成した。さらにこの動画を用いて、目視による降雨事例の分類、パターン分けを行うとともに、各パターン毎に地形因子と降雨量の関係について検討した。ここでは、標高、斜面勾配、斜面向きおよびその雨域移動方向とのなす角、海岸線からの距離、海岸線からの距離などを地形因子パラメータとして、これらと平均降雨強度、最大降雨強度、一雨総降雨量との関係について統計解析を行った。その結果、各降雨成因毎に地形量と降雨量分布の関係が降雨成因により大きく異なること、斜面方位と雨域移動方向とのなす角度おとび海岸線からの距離のような地形パラメータが降雨量分布と比較的良い対応関係であることなどが示された。本研究は国土数値情報のうち数値標高地図(DEM)を用いて、コンピュータ上に三次元地形を描き、その上にレーダ降雨を最新の動画技術AVSとVTR編集技術を用いて動画(アニメーション)表示し、これにより、様々な気象原因ならびに季節別の降雨の移動特性の、地形との関係を統計的に解析するものである。本年度は、(1)最も地形の影響が単純な形で現れる地域として、沖縄の八重山レーダを選び、台風性、および前線性の降雨として、以下の5ケースを解析し、動画を作成した。1990年6月5日11-18時(前線性降雨)1990年6月9日0時-10日21時(前線性降雨)1990年10月4日0時-6日20時(台風性降雨)1993年6月2日2時-15時(前線性降雨)1994年5月31日10時-6月1日5時(前線性降雨)(2)動画を元に降雨の移動盛衰に与える地形の影響を解析した。現在その結果を、地形形状(平野、山脈、山地高度、山脈からの距離、海岸線、島嶼、半島など)と関係づけるモデル化を進めている。なお、解析のコンピュータ化を進めるため、解像度の高い動画を録画再生できるVTR装置を導入した。[研究目的]

本研究の目的は、可視化ソフトウェアAVSおよびVTR装置で構成される動画解析システムにより、国土数値情報の数値標高地図(DEM)に基づき三次元表示される地形と気象レーダにより観測される降雨域・強度の面的分布とを合成した動画(アニメーション)を作成し、これを用いでさまざまな気象要因ならびに季節別の降雨の移動特性と地形との関係を統計的に解析することである。特に本年度は、1.降雨の成因,季節2.降雨の盛衰ライフサイクル時点3.降雨の空間形状、異なった仰角でのレーダ降雨の空間強度分布の違い4.降雨の移動方向、総観場の風系5.地形形状(平野、山脈、山地高度、山脈からの距離、海岸線、島喚、半島など)などから、特定の地形に雨雲がさしかかったときの降雨域移動特性について検討した。[解析対象領域]前年度は地形の影響が単純な形で現れる地域として沖縄の八重山レーダを対象としたが、本年はより複雑な地域として関東および中部地域を解析対象領域とする。なお、この領域をカバーするレーダとしては建設省赤城山、および薬師岳レーダを用いた。[動画・統計解析]対象領域において、台風性、前線性などの降雨成因毎にそれぞれについて数パターン程度づつ選び出し、昨年度整備された動画解析システムを用いて動画を作成した。さらにこの動画を用いて1)目視を主体として降雨事例を整理、分類し、パターン分けし、2)降雨分布に及ぼす地形の影響を、標高、斜面勾配、斜面向きおよびその雨域移動方向とのなす角、海岸線からの距離、海岸線からの距離などをパラメータとして統計解折を行った。その結果、各降雨成因毎に地形量と降雨量分布の関係が降雨成因により大きく異なること、斜面方位と雨域移動方向とのなす角度および海岸線からの距離のようなパラメータが降雨量分布と比較的良い対応関係があることなどか示された。
希土類金属ヨウ化物クラスターのメスバウアー分光法による構造化学的研究

1化合物の合成合成したYI_<3、>市販のRu(粉末)とY(削状)をAr気流中でTa管につめ、アーク炉で溶封した後、石英管に入れて、2Paで真空封入した。1000°Cで6日-3週間加熱した後、さらに900°Cで1日アニーリングした。粉末X線回折により、Y_6I_<10>Ruの生成を確認した。しかし、純度が低く、また収量も少ないため、^<99>Ruと^<127>Iのメスバウアースペクトルの測定にはいたっていない。2 ^<166>Erメスバウアースペクトルの測定合成したY_<0.4>Ho_<0.6>、58.4mgを日本原子力研究所のJRR-3PN-2で中性子照射して、およそ89mCiの^<166>Ho/Y_<0.4>Ho_<0.6>を得た。これを線源として、Er_2O_3やErF_3の20K-75Kのメスバウアースペクトルを得ることができた。^<166>Erのメスバウアースペクトルの観測は本邦で初めてである。Erのクラスター化合物が合成できれば、そのスペクトルを測定できる。
テルルを含む環状化合物の合成、構造及び反応に関する研究

テルル原子を含む環状ポリカルコゲニドがベンゼン環に接合した化合物の合成とその化学的性質の解明を目的として、次のような計画に従って研究を遂行した。1.2,2-ジクロロ-1,3,2-ベンゾジカルコゲナテルロールの構造2.2,2-ジクロロ-1,3,2-ベンゾジカルコゲナテルロールの反応これらの研究の結果、テルル原子を含むベンゾトリカルコゲノールの4-位すなわちトリカルコゲノール環に隣接する4-位にtert-ブチルジメチルシリル、トリフルオロメチルを有するトリカルコゲノール類、さらには、4-位及び7-位にメトキシ基を有する新規なトリカルコゲノール類の合成に成功し、^<125>Te-NMRによりその構造解析を行い、テルルの化学シフトに関する重要なデータを得ることができた。硫黄やセレンと共にベンゾトリカルコゲノールにテルルが含まれる化合物はこれまで合成例がないので本研究結果は、はじめての研究成果であり、今後多くのヘテロ原子化学者に有益な情報を提供する事になる。現在、2-位のクロロ置換基を種々の還元剤を用いて還元する試みを実施している。
呼吸ポンプおよび筋ポンプが下半身陰圧負荷時の循環動態に及ぼす影響

呼吸との関係において筋収縮を負荷するタイミングが静脈還流に及ぼす影響について明らかにするため、下半身陰圧負荷法によって下肢に血液を貯留させて循環を障害した際に吸気相あるいは呼気相で足底屈運動を行わせ、循環動態の改善の程度を比較検討した。陰圧負荷は-20mmHgと-50mmHgの2種類について行った。被検者には健康な男子大学生7名を用いた。得られた結果は以下の通りである。1.下半身に陰圧を負荷すると、-20mmHgの場合には心拍数は上昇、一回拍出量は減少、心拍出量と平均血圧はほとんど変化しなかった。-50mmHgの場合には、心拍数は上昇し、一回拍出量、心拍出量と平均血圧は低下した。2.下半身陰圧負荷時に運動を行うと、-20mmHgと-50mmHgのいずれの負荷でも運動と呼吸のタイミングに関係なく、心拍数、一回拍出量、心拍出量と平均血圧は増加する傾向を示した。しかし、その増加量は、心拍数と心拍出量については吸気相よりも呼気相で運動した場合の方が大きく、一回拍出量と平均血圧については両条件間に差はなかった。以上のことから、筋ポンプによる静脈環流促進効果は、筋収縮と呼吸とのタイミングにあまり影響されないが、心拍出レベルは呼吸とのタイミングによって異なることが明らかになった。すなわち、吸気時に筋収縮を行った場合よりも呼気時に行った場合の方が心拍出レベルは高い。これは、主に心拍機能の亢進によることが示された。
粘膜免疫を応用した要介護者カンジダ性義歯性口内炎のワクチンによる予防法の開発

研究費の補助を受けた間に行った研究で,1.非免疫ウサギヘ高密度のCandida albicans ATCC18804(以下カンジダと略す)を口腔内接種し,口腔内でのカンジダの経日的な菌数への影響を調べた.扁桃投与により唾液抗体を誘導したウサギ口腔へ,高密度(2×10^8個)のカンジダを2から3回接種した場合,接種数日間に口腔内から回収されるカンジダ数は,対照の非免疫ウサギと比較してほとんど違いは認められなかった.次に,2.非免疫ウサギに低密度のカンジダを口腔内接種し,経日的な菌数,粘膜組織への侵入,免疫応答などを調べた.口腔内でのカンジダの定着を測定できる条件を検索し,投与法および定着検出方法を確立させた.この方法を使い低密度(2×10^6個)のカンジダ懸濁液を非免疫ウサギへの口腔内に滴下し,A.口腔内での経日的な菌数,B.粘膜組織への侵入,C.抗体産生などを調べた.その結果,カンジダ生菌の口腔内投与によりカンジダが口腔内で数日間増殖し,その間に口腔粘膜組織に定着侵入することが示唆された.さらに組織内に侵入した結果,全身免疫系を刺激して抗体が誘導される.抗体や他の機序によりカンジダは組織内から排除されることが示唆された.以上から,培養したカンジダ生菌は投与初期には,口腔粘膜組織に侵入し,投与を繰り返すと不顕性感染を生じる能力を持つことが示された.これはワクチンとなりうる可能性を示唆している。今後さらなる研究を続け、カンジダ性義歯性口内炎を予防するワクチン開発に取り組む予定である。Candida albicans死菌体懸濁液をウサギの口蓋扁桃への投与を繰返すと、C.albicans唾液抗体が誘導される。この唾液抗体は、細胞培養の実験において、C.albicansによるヒト歯肉上皮細胞への付着を阻害することが示された。したがって、本菌を扁桃投与して唾液抗体を誘導させると、口腔内でのC.albicans感染を抑制すると期待される。そこで,ウサギでの実験的C.albicans口腔内感染実験系を作成し口腔感染におよぼす唾液C.albicans抗体の影響を検索することにした。実験的C.albicans口腔内感染実験系として、近年マウスにおいて報告された、1回の生菌投与により,口腔にC.albicansを定着させる方法で行った。本法ではウサギに、抗精神病薬クロルプロマジンを筋注し、舌や顎の運動を抑制させた状態で、口腔内にC.albicans生菌懸濁液を直接または綿球に含ませて口腔内に投与した。その結果、投与2日後には投与前には検出できなかったC.albicansが、口腔液swab懸濁液にそのまま投与した場合には3×10^4個(CFU:コロニー形成単位)、また抗菌薬を同時にウサギに投与した場合には5×10^5個程度のC.albicansの定着を観察した。しかしながら、舌表面を含め口腔内においてC.albicans感染による白斑形成には到っていない。現在、ハイドロコーチゾンによる免疫抑制を誘導させ、舌表面への白斑形成法を検討している。Candida albicans死菌体懸濁液をウサギの口蓋扁桃への投与を繰返すと、C.albicans唾液抗体が誘導され,この抗体は、細胞培養系でC.albicansによるヒト歯肉上皮細胞への付着を阻害する能力を有する。したがって、唾液抗体を誘導させると、口腔内でのC.albicans感染を抑制すると期待される。そこで,ウサギでの実験的C.albicans口腔内感染系を作成し口腔接種におよぼす唾液C.albicans抗体の影響を検索した。

日和見感染病原体のC.albicansによる実験的感染系には,従来は免疫抑制剤が使用されていた。しかし,粘膜免疫による影響を検索する本研究課題では免疫抑制剤が使用できない。そのため,免疫抑制剤を用いない方法で,口腔内感染系の新規作成を目指した。第1に,クロルプロマジンにより舌や顎の運動を抑制させ,綿球に含ませたC.albicans生菌を口腔内に1回投与する方法を検討した。第2として,特定の薬剤を用いることなく,高密度のC.albicans生菌懸濁液を口腔内に数回投与する方法を検討した。両方法においてもC.albicans感染による口腔粘膜への白斑形成には至らなかった。しかし,後者の方法では,口腔粘膜swab試料および糞便から4週間前後にわたりC.albicansの生菌が検出された。この結果当初の目的であった,免疫抑制剤を用いない方法での実験的C.albicans口腔内感染系を作成することに成功した。しかし,残念ながら現在までのところC.albicansの口腔粘膜swabおよび糞便からの排除に粘膜免疫誘導と非誘導ウサギとの間で有意な違いは確認されていない。ウサギへCandida albicans(以下カンジダと略す)死菌全菌体を6週間扁桃投与すると唾液IgA抗体が誘導される。これまで、誘導された唾液抗体は、ヒト上皮細胞やレジンプレートへの付着を大きく阻害する能力を持つことを示した。本研究では、唾液IgA抗体を誘導したウサギの口腔内にカンジダを接種し、口腔内定着や感染防御における役割を調べた。扁桃投与により唾液抗体を誘導したウサギロ腔へ高密度(2×10^8個)のカンジダを2から3回接種した場合、接種数日間に口腔内から回収されるカンジダ数は、対照の非免疫ウサギと比較してほとんど違いは認められなかった。しかし、このときの投与菌密度は生理的密度と比較して少なくとも百倍以上高い。そのため、唾液抗体の排除能力を大幅に超えて菌体を接種した可能性があると考えた。そのため、投与菌密度少なくして唾液抗体の影響を調べる必要がある。そこで菌密度を下げた条件でカンジダ生菌の口腔内投与を行い、口腔内にカンジダを定着できる条件を検索した。低密度(2×10^6個)のカンジダ懸濁液を非免疫ウサギへの口腔内に滴下した。口腔内での経日的な菌数は、投与後約7日間連続して増加し、以後1週間以上高い菌数を維持した。口腔粘膜に白斑や炎症を伴うような感染像は認められなかった。しかし、頬粘膜組織の消化や、組織学的検索から一部からカンジダの組織内への侵入が認められた。さらに血清中にカンジダに対するIgG抗体が生じていた。以上から、培養したカンジダ生菌は投与初期には、口腔粘膜組織に侵入し、投与を繰り返すと不顕性感染を生じる能力を持つことが示された。
形態形成シグナル制御による膵癌癌性幹細胞の微小環境・再構築療法への挑戦

(目的)metforminが癌微小環境での伝達因子であるSonic Hedgehog (Shh)に与える影響を明らかにする。(方法)膵癌細胞でmetforminがShh発現量へ与える影響をreal-time PCR,ウエスタン・ブロッティング、免疫染色を用いて調べた。さらにmetforminの標的であるAMPK抑制下でのShh発現量の変移を調べた。(結果と考察)metformin存在下ではShhの発現量は低下しAMPKのリン酸化が促進された。AMPK抑制でShhの産生が促進された。いくつかの膵癌細胞ではmetforminがAMPK経由でShhの産生を抑制することが示唆された。Cancer stem cellの微小環境構築にかかわる分子の網羅的検索のために以下の2つのスクリーニングを行った。1膵癌患者の自己抗体検索:Stem cellでの非生理的なタンパクの過剰発現が自己抗体を感作する可能性があるとの仮定のもとに、担癌患者の自己抗体を網羅的に検索することで異常発現タンパクの同定を目指した。タンパク質ライブラリーをビオチン化した系を用いて膵癌患者血清の1次スクリーニングを行った。結果として、膵癌患者血清中に9種類の自己抗体を同定できた。この9種のタンパクを用いて2次スクリーニングを行ったところ、calcium and integrin binding 1 (CIB1)タンパクが最も強いシグナル強度を示した。CIB1自己抗体発現と臨床・病理学的背景の検討をおこなったが、特異的な関連を示す因子は認めなかった。2Stem cell factorの候補であり形態形成シグナルでもあるHedgehog伝達系は、癌細胞と間質細胞の情報伝達に重要な役割を持つ可能性が報告されている。特に、リガンドであるSonic Hedgehog(Shh)が、この情報伝達を直接担っていることが報告されている。前年度に、癌抑制機能に注目されつつある血糖降下剤metforminが膵癌細胞内Shhの発現に関連している可能性を発見した。この関連をリアルタイムPCRでさらに検証した。Rasに変異がない膵癌細胞であるBxPC3は、metforminとの共培養によってShhのmRNAが統計学的に優位に低下することが明らかとなった。他のRas変異を持つ3つの癌細胞株(膵癌細胞2種(Panc-1, AsPC-1)、食道癌細胞(TE-1))も感受性を示したが、至適濃度と濃度変化に対する挙動は細胞間で異なった。3膵癌切除組織から分離した膵癌細胞・繊維芽細胞の増殖・保管を行い、今後の実験に備えた。(1)新鮮切除標本よりの初代細胞培養法確立:倫理委員会の了承を得た後、新鮮膵癌切除組織よりの初代細胞培養を行った。方法は、新鮮切除組織を細切し細胞の自然拡散を待つ方法を採択した。現在、複数の初代細胞が保存されている。(2)膵癌の発症リスクであるインスリンと抑制的であるメトフォルミンが、膵癌微小環境に影響に与える影響の検証をした。先ずは、癌細胞ー間質応答の主要シグナルであるHedgehogシグナルを対象にした。膵癌培養細胞を用いて、シグナルを構成する各因子(Shh, Gli1/2)に対する免疫染色を行った。現在、メトフォルミンによるシグナル抑制が示唆される染色像が得られつつある。今後、RTーPCR等の多角的な解析を予定している。Hedgehogシグナル依存性の癌腫は多岐に渡るため、膵癌のみならず他の多くの癌での新たな治療法確立に直結する可能性がある。(3)胆道癌は、膵癌と抗癌剤等のスペクトラムが一致しており、似通った生物学的を持つと考えられている。特に、胆嚢癌は膵・胆管合流異常(PBM)というハイリスクが確立している。膵癌の癌幹細胞モデルとしてPBM・癌での胆嚢組織内MicroRNAを比較することで、癌性幹細胞の比率が高いと予想される発癌段階でのMicroRNAの役割を解析した。PBM、胆嚢癌、正常胆嚢切除組織のmiR発現解析をmicroarrayとReal-time PCRにより解析を行った。結果、miR-202、483-5p、626がPBM・胆嚢癌双方で高発現していた。また、多変量解析でmiR-625が独立した胆嚢癌の予後不良因子であった(p=0.049)。以上より、miR-202, 483-5pはPBMからの発癌段階に関与し、miR-625はPBMの発癌から癌進展に関与する因子である可能性が示唆された。類似する膵癌についてもこれらの役割を明らかにする必要がある。

昨年までにCancer stem cellの微小環境構築にかかわる分子の網羅的検索のために膵癌患者自己抗体の同定や、Stem cell factorであるHedgehogシグナルに影響を与える因子として血糖降下剤metforminの同定を行った。Metforminは膵癌細胞BxPC3が分泌するHedgehogシグナルリガンドであるSonin Hedgehog (Shh)の分泌を抑制することが昨年までに同定された。本年度はmetforminを介したShh分泌抑制がどのような経路で行われるかの解析を行った。Metforminの主な作用シグナルとしてAMPKの機能制御が知られている。そこでAMPK阻害剤がmetforminのShh分泌抑制作用に与える効果を検証した。In vitroで培養したBxPC3細胞を0μMから100μMのAMPK阻害剤であるdorsomorphinとともに共培養すると濃度依存性にShh mRNAの発現が低下し10μMでプラトーとなった。次にBxPC3細胞をmetforminとdorsomorphin両者の存在下で培養しShh mRNAの発現を計測した。1mMのmetformin単独存在下でShh mRNAの発現は低下したがdorsomorphinの10μMもしくは100μM存在下ではShh mRNAの発現が回復した。蛋白レベルでもmetformin存在下でのShh発現低下時にAMPKのリン酸化が低下することが確認された。HCT116, MKN-28, MKN-45, MKN-74, TMK-1の5種の癌細胞でさらにmetforminの効果を確認するとHCT116, MKN74, TMK1の3種の癌細胞株でmetforminによるShh発現低下が確認された。消化器外科学1膵癌組織で過剰発現しているタンパク質を介して、癌性幹細胞が周囲間葉細胞と相互作用をすることで、癌性幹細胞の微小環境は維持されていると考えられる。このような癌組織固有に過剰発現するシグナルや分子の同定が本課題の大きな目標の一つであるが、今回、癌患者に発現する自己抗体を複数同定することができた。自己抗体発現の原因としては、過剰発現や、胎児期にしか発現しないタンパク質の異時性発現、変異タンパク性の発現、さらに精巣などの免疫細胞より隔離された部位に発現しているタンパク質の異所性発現などが考えられる。いずれも癌組織の異常なシグナルや遺伝子変異の産物である可能性が高く、癌やその母体である癌性幹細胞環境の維持に関わっている可能性が考えられる。このような、癌および癌幹細胞組織に関わる分子機構の一端にたどり着く可能性がある分子を同定することができたことが第一の理由である。2癌幹細胞とその微小環境に関与していると考えられているHedgehogシグナルのリガンドであるShhは、癌細胞が分泌して間葉系細胞が受容するパラクライン系として癌細胞ー間葉系細胞相互作用を司っていると考えられている。ところで、metforminは膵癌の発生を抑制する可能性が報告されている(Metabolism 60(10): 1379-1385, 2011)。今回、metforminが膵癌細胞内ShhのmRNA発現を抑制することが示された。
インドの都市再編と貧困女性の社会関係資本に関する実証的研究

本研究はインド、アーメダバード市を対象に、スラム住民間の階層化、生活機会へのアクセスをめぐる不平等、生活様式の変化と政治的態度の変容を実証的に検討した。おもな知見は、自営業者やフォーマル部門従事層は上昇志向が強く、中産階級の利害を代表する現州政権を支持する傾向がある一方で、社会的下降を経験した住民層は現州政権に対して懐疑的な傾向にあることである。本研究は以上を都市社会学と国際開発論の文脈で整理した。本研究はインド、アーメダバード市を対象に、都市経済やガバナンスの再編によるNGOの争点の変化とスラム内部の不平等の深化を検討した。2010年度には市当局の行政官、NGOの活動家、人権活動家などに対して聞き取りを行うとともに、スラム住民に対して当事者参加型調査を実施した。調査の知見は次の三点に集約される。一点目は開発主義による貧困層の社会的排除である。ヒンドゥー右派のインド人民党が与党である同市では「活力あるグジャラート州」のスローガンのもと、都市再開発とスラムの強制移転が進行している。撤去民は低所得層向け公営高層住宅に移転を余儀なくされるが、都市周縁部に立地するため生業が継続できず、失業が常態化している。二点目は、地方政治の右傾化による市民社会の「脱政治化」である。同市では複数のNGOが居住権などを争点に、ムスリムを含む貧困女性が担い手となる運動を展開してきたが、現州政権による圧力により、行政のスラム政策の補完に活動領域を転換しつつある。三点目は、スラム内部での分極化である。経済成長を背景に社会的上昇を果たしている自営業層が存在する一方で、内職に従事する低賃金の女性労働力も増加傾向にある。彼女たちは手配師を通じて複数の企業の下請けに従事していることから、労働条件の改善に向けた組織化が困難である。ヒンドゥー原理主義と開発主義に支えられる新しい都市政治は、階級・ジェンダー・宗派の違いをこえて貧困層を組織化してきたNGOを弱体化させている。また、新自由主義化の流れのなかでスラム住民が選択しうる生存維持戦略は行政やNGOの支援ではなく、相互扶助や就業機会獲得のためのネットワークであるが、こうした社会関係資本はカースト集団間で偏在している。都市政治の右傾化と開発主義にともなう市民社会の弱体化や貧困層の排除は、他の途上国にも共通する課題であるが、本研究の貢献は以上を政治社会学の観点から実証したことである。平成23年度中の研究代表者による成果は以下のとおりである。1.学会報告(1)「開発社会学と『慢性的貧困』-近年の研究動向と課題」、第22回国際開発学会全国大会、於名古屋大学、ll月27日。前者は途上国の貧困削減に関する政策や研究で照準とされてきた社会関係資本が、貧困層間の不平等を深化させる可能性がある点を、権力の理論をてがかりに論じた。そのうえで、現地社会への「介入行為」としての開発がもたらす「意図せざる結果」を分析するうえでの社会学理論の有用性を提示した。後者は当事者参加型調査が内包する権力性を検討した。研究者による自己省察(reflexivity)を掲げる同手法は、途上国のNGOによる資金調達、そして先進国の研究者が競争的資金を獲得する際に自らの「調査倫理」を正当化させる手段として機能する。研究代表者はインドでの調査経験をもとに以上を例証し、調査への参加を通じて住民が調査の権力性を告発し、自らの権利を主張するようになった過程も描出した。2.現地調査研究代表者は2-3月にインド、アーメダバード市のスラム7地区にて質問紙調査を実施し、その延長線上で参与観察や住民への聞き取りも行った。おもな知見は、(1)過去にコミュニティ開発を実施したNGOが意図した住民自身による「持続的な自助組織化」はみられなかった一方で、政党と一部住民とのあいだに庇護-追従関係が築かれた点、(2)こうした関係がスラム内の不平等な社会秩序を再生産しでいる点である↓本研究はインド、グジャラート州アーメダバード市を対象に、スラム住民のあいだでの階層化、生活機会へのアクセスをめぐる不平等、生活様式の変化と政治的態度の変容を実証的に検討した。同市は「活力あるグジャラート州」の拠点として位置づけられ、インフラの敷設や企業誘致を中心に中産階級向けの都市再開発が官民連携で進行中である。この都市経済とガバナンスの再編は、一部のスラム住民の社会的上昇に寄与しているが、他方ではインフォーマル部門の膨張やスラムの強制移転が進行している。本研究では市内7スラム地区を選定し、グループ・インタヴュー、質問紙調査、参与観察などを通じて新自由主義的な都市開発の推進主体たる州政権や市当局に対する住民意識のみならず、生存維持をめぐり住民たちが採る戦略を検証した。知見は次のとおりである。第1に、自営業や小売業など生産手段を有する住民や、子世代がフォーマル部門に就業した世帯では消費の志向性に変化がみられた。

第2に、こうした層には上・中位カーストでかつ中産階級の利害を代弁してきたヒンドゥー右派の現州政権を支持する住民が少なからずみられた。第3に、ムスリム集住地区や都市開発や経済政策の恩恵に供さない住民層は、おおむね現州政権の開発路線に対しては懐疑的である傾向が強い。第4に、与党・野党双方が票田の確立を目的に一部住民と庇護ー随従関係を築いていることも確認した。同市は貧困女性を集合的に動員し、労働者としての権利や居住権などを行政に求めてきた社会運動の歴史をもつ。しかしながら、ヒンドゥー原理主義を党是とする政党が開発主義を掲げるなかで醸成されてきた新しい都市の政治文化に対して、こうした運動が多文化共生や貧困層の社会的包摂を争点とした集合行為を紡ぎだせないのが現状である。本研究はその構造的な背景を、スラムで生起しつつある住民間の階層化と複合的な文化的・政治的意識に求めた。諸般の事情により、当初予定していた9月の現地調査を断念せざるをえなかったが、現地調査については、12月と2-3月のインド訪問時に想定以上の、かつ上記の損失分を埋め合わせることができる良質のデータが取得できた。また論文の投稿については、予定よりも数カ月の遅れがみられるものの、目標達成に向けて漸次作業を進めている。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度には現地調査のためインドに2回訪れ、当初計画していた調査をすべて遂行する意である。具体的には、9.月に計35名前後のスラム住民に対して生活史調査を行い、2-3月にはスラムやNGO、自治体での聞き取りにもとづく補足調査ならびにスラムでの調査結果の報告会の開催を行う予定である。
レジオネラIV型分泌系菌体外コンポーネントDotAの機能解析

レジオネラによる肺炎は汚染された温泉などを原因とするアウトブレイクで社会問題となっている新興感染症である。レジオネラはDot/Icm IV型分泌系を使って機能性タンパク質(エフェクター)を宿主真核細胞質へ輸送することにより、宿主細胞内での増殖を可能としている。DotAはこの分泌系の一員としてエフェクター輸送に必須なタンパク質である。DotAは複数の膜貫通ドメインをもち、細菌中では細菌内膜に局在している。我々はDotAの大部分がDot/Icm分泌系によって培養上清中に分泌されていることを明らかにしていた。本研究ではDotAの分泌機構およびエフェクター輸送に関わる機能を解明することを目標に、DotAタンパク質の機能を明らかにするためにフォワード・ジェネティックスの手法を用いてアプローチすると同時に、DotA分泌に特異的に必要なDot/Icm分泌系の探索を行った。DotA分泌あるいはアメーバー中での増殖能を欠損するDotA点変異を分離するため、ハイスループットスクリーニング系を構築し、結果として57の変異株、22の独立な点変異を分離した。得られた全ての変異タンパク質発現株において、DotA分泌の欠損とアメーバー中での増殖阻害が相関しており、このことはDotAの分泌がその機能に必須であることを強く示唆する。DotA分泌を欠損する点変異の分布は予想外に多岐にわたっており、DotA分泌には複数の因子がかかわるマルチステッププロセスであることが示唆される。一方で、DotA分泌に特異的に必要なDot/Icm分泌系は得られなかったが、中核構造体の構成タンパク質と考えられていたDotFが、DotA分泌およびエフェクター輸送に必須でないことが明らかになった。申請者は、DotAの大部分がDot/lcm分泌系によって培養上清中に分泌されていることを明らかにした。本研究ではDotAの分泌機構およびエフェクター輸送に関わる機能を解明することを目標に、DotAタンパク質の機能を明らかにするためにフォワード・ジェネティックスの手法を用いてアプローチする。当該年度では、DotAの点変異を効率よく分離するためのハイスループットスクリーニング系を確立した。具体的にはまず、dotA遺伝子にTaqポリメラーゼによる遺伝子増幅により変異を導入し、これにより得られたdotAの点変異を含むプラスミドをdotA欠失株に導入し、個々のトランスフォーマントを96穴プレートで培養した。その培養液をドットプロットしDotAカルボキシ末端ペプチドに特異的なモノクローナル抗体を用いて検出することにより、まずDotAを発現しない株を排除する。DotAを発現する株について、培養上清について同様に解析することにより、DotA分泌を欠損する点変異を分離する。これと平行して、アメーバプレート法によりモデル自然宿主であるアメーバ中で増殖できなくなるようなDotA点変異を分離する。この方法により、解析した全コロニーの1%程度の効率でDotA分泌能あるいは宿主細胞内増殖を欠損するDotAの点変異を得ることに成功した。

申請者は、DotAの大部分がDot/Icm分泌系によって培養上清中に分泌されていることを明らかにした。本研究ではDotAの分泌機構およびエフェクター輸送に関わる機能を解明することを目標に、DotAタンパク質の機能を明らかにするためにフォワード・ジェネティックスの手法を用いてアプローチする。当該年度では、前年度に確立したハイスループットスクリーニング系を利用して、DotA分泌あるいはアメーパー中での増殖能を欠損するDotA点変異を多数分離した。得られた全ての変異タンパク質発現株において、DotA分泌の欠損とアメーバー中での増殖阻害が相関しており、このことはDotAの分泌がその機能に必須であることを強く示唆する。DotA分泌を欠損する点変異の分布は予想外に多岐にわたっていたため、分泌自体を特異的に欠損する点変異の分離に向けて、分泌前のDotAの様態、すなわち各変異タンパク質の内膜局在および内膜内トポロジーを検討する必要があると結論した。
難治がんの治療成績向上を目指した革新的放射線治療技術の開発

Deformable Registrationソフトウェアと4次元線量分布評価システムを開発した。また、新規に一筆書き照射法を考案し、その有用性を膵臓癌および頭蓋底腫瘍において確認した。さらに、膵臓癌において臓器移動や変形が線量分布に及ぼす影響を評価し、呼吸停止下強度変調放射線治療を開発して第一相線量増加試験を開始するとともに、悪性胸膜中皮腫および頸部食道癌に対する強度変調放射線治療を用いた臨床試験プロトコールをそれぞれ立案し実施中である。疾患/患者毎に異なる腫瘍および周辺リスク臓器の呼吸性動態を考慮した新たな四次元放射線治療法の開発を進め、従来法では不可能であった実投与線量分布に基づく新発想のの高精度放射線治療技術を創出する。さらに、開発した治療技術を用いて、現在の治療法では5-30%の治癒率しか期待できない難治がんである肺がん、悪性胸膜中皮腫、膵がん、食道がん等の治療成績の顕著な向上と合併症の軽減を目指す。呼吸性動態に伴う臓器移動を推定もしくは直接計測する方法の確立に関しては、非剛体画像位置合せ法による臓器変形量の計算モジュールの精度検証を臨床データを用いて行い、2.83±1.69mmの誤差であることを確認した。症例当りの計算時間は24時間であった。また、次年度での呼吸周期や振幅を制御可能な動態ファントムを用いた精度検証の予備検証を行った。4次元線量計算及び4次元治療計画手法の開発では、上記非剛体画像位置合せ法から算出した臓器変形量を用いて、呼吸位相毎の線量分布を呼気終末期など特定位相のCT画像へ重畳する4次元線量分布生成モジュールを開発した。これにより、動きのある部位における吸収線量の定量化が可能になった。臓器移動量の算出モジュールと併せて次年度以降における4次元線量分布の精度評価の基盤技術を確立した。また、TMシリーズによる革新的外照射技術の開発においては、昨年度に考案した新規照射法である三次元立体照射法の有用性を膵臓がん例について検討した結果、従来の三次元原体照射や強度変調放射線治療(IMRT)と同等か場合によってはそれらを上回る良好な線量分布がIMRTより低いMU値で実現可能であることを明らかにした。今後の臨床適応に向けた開発に繋がる成果である。さらに、臨床例における各臓器動態の把握および呼吸動態を加味した線量分布評価では、昨年度に引き続き、4次元CTを用いて、肺癌、食道癌、膵癌、悪性胸膜中皮腫それぞれの臨床例における標的(腫瘍)ならびに周辺リンパ節、周囲正常組織の動態を把握した。特に膵癌においては動態解析の結果をもとに,視覚コーチング下呼気息止め同期照射システムを構築し,位置および線量分布の再現性を確認した.当システムを用いてIMRTによる線量増加試験を計画し,現在プロトコールの申請準備中である。呼吸性移動をマージンとしてITVに含めて治療している従来法における治療計画、線量計算結果の妥当性を動体ファントムを用いた実験により評価したところ、4DCTの平均画像に対して線量計算した治療計画と実測による線量分布では、動体下における模擬腫瘍の線量は静止時と同等であったが、模擬腫瘍外部の領域で95%以上の高線量が照射される体積が静止時の1.5倍となることがあり、治療計画においてリスク臓器の線量を正確に評価するためには4次元線量計算が必要であり、呼吸同期照射や動体追尾照射によりリスク臓器への線量低減が可能であることを示した。また、肺腫瘍を追尾照射した際に生じると想定される中心線量の変動を、腫瘍サイズおよび呼吸性移動量が異なる9つのパターンにおいてシミュレーションを行った結果、追尾照射により生じる中心線量変動は3%以内と小さいことを確認した。肺癌の定位放射線治療における予後因子を検討したところ、腫瘍径と性別が重要であることが判明した。2cm以上のT1b腫瘍における予後改善が今後の課題であると考えられた。また、膵臓癌の低酸素領域を[^<18>F]FMISO-PETで評価し、臨床的意義を確立するにあたり、[^<18>F]FMISO-PETは低酸素イメージングの手法として知られているが、膵臓癌に関する報告はほとんど無い。そこでまず撮像プロトコールの確立のためのパイロット研究を計画し、平成22年7月より開始した。2011年3月末までに2例の撮像を行い、撮像上の問題点や画像処理方法などについて検討している。引き続き数例の症例を加えて検討を重ね、今後の本格的な臨床研究の資料とする予定である。頸部食道癌については多施設臨床試験を目指した検討を開始し、悪性胸膜中皮腫はプロトコール症例の集積中である。新照射法を前立腺癌治療に応用する基礎検討として従来のIMRTの治療成績を明らかにした。MHI-TM2000装置の照射ヘッドに対して、実測と2.0%以内の精度で合致するモンテカルロ線量計算システムを開発した。また、当該システムを用いた動体追尾照射のための振り子照射計算モデルを考案し、軸外線量比(OCR)が実測値と平均1.1%以内の精度で合致することを確認した。

次に、頭尾方向に正弦波駆動ファントムに対し追尾照射した結果誤差が2.1%以内であり本計算モデルが適切な精度を有することを確認した。更に、非線形処理で最大呼気位相へ合算した四次元線量分布およびDVHを算出する処理フローを策定した。肺癌定位放射線治療後の肺臓炎に関与する有意な線量体積因子(PTV体積≧37.7ccおよび正常肺のV20≧4.2%)を見いだした。膵癌に対する呼気息止め法IMRTを用いた線量増加試験に4例登録し、引き続き試験の継続、推奨投与線量を決定する予定である。頸部食道癌に対する強度変調放射線治療の多施設臨床試験についてはプロトコルが概ね完成され、来年度の試験開始の予定である。本研究で開発した三次元一筆書き照射法を実機で実現するための基礎評価を行い、治療装置および治療計画装置のプログラム改修を行い、ベータ版を作成した。臓器変形量の算出法として、腫瘍近傍に留置した金マーカー位置を求める画像処理方法を考案した。テスト画像による抽出率は99.5%であり、検出誤差も0.16 mm(左右), 0.16 mm(頭尾), 0.21 mm(腹背)と高い精度が得られた。また、4次元線量計算システムのスパコン移植と合算位相数最適化の検討を行い、1症例あたりの4次元線量計算時間を従来の約24時間から約6時間にまで短縮するとともに線量計算精度を担保しながら2.5倍の高速化が可能であることが示唆された。三次元立体原体照射(一筆書き照射)法に対応した治療計画装置のベーターバージョンの性能評価を行い改善点のフィードバックを行った。また、頭蓋底腫瘍に対する本照射法の有用性の検討し、従来法と比較して線量分布が有意に改善されることを見出した。肺癌体幹部定位放射線治療における線量分布と局所制御の関係について検討したが、制御例と非制御例で優位な差はみられなかった。また、治療期間の影響に関して肺癌定位放射線治療例135例で検討を行った。無再発生存に関しては既報告のRPA classが有意な予後因子であったが、局所制御においては総治療期間の方が有意な因子となった。頸部食道癌に対する強度変調放射線治療を用いた多施設臨床試験プロトコル(JROSG 12-1)が承認され、症例登録が開始された。呼吸性動態に伴う臓器移動量に応じて照射ヘッドを振りながら照射する動体追尾照射において、その照射法に対応する四次元モンテカルロ線量計算システムを開発した。これにより、腫瘍および周辺リスク臓器の呼吸性移動等の動きを組込む四次元治療の実現に近づいた。また、新規照射法である一筆書き照射の実現に向けたプログラム改修を施行し、実現に向けて計画通り推移している。加えて、臨床試験も症例集積やプロトコール作成が完了し、おおむね順調な進捗状況である。24年度が最終年度であるため、記入しない。四次元線量計算に関してスパコンを用いた高速化を図ることにより、動体追尾照射のボトルネックの一つを解消する。また、これにより動体追尾照射を進化させたアダプティブ治療への足がかりとなることが期待できる。膵臓癌の低酸素領域を18F-FMISOを使用したPET評価の臨床的意義については、HIF-1染色との関連性について症例を重ねて検討していく。