hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
研究開発における企業の境界-知的財産権と契約形態の実証分析

また、後半では、新たに意匠権に関する研究に取り組んだ。具体的には、『知的財産活動調査』(特許庁)を用いて、国内意匠出願の決定要因を計量的に明らかにすることを目指した。主な結果は以下の通りである。(1)研究開発集約的な企業ほど、デザインの生産性が高く、また、高品質な製品を有するため意匠模倣の対象になりやすい。したがって、そうした企業では活発に意匠権の出願を行っている。(2)また、特許による専有可能性が弱い状況下では、研究開発集約的な企業ほど意匠権の補完的機能への期待が大きいため、意匠の出願件数が大きい。(3)デザインの新規性によって他社との差別化を指向する企業にとって、当該デザインが法的に保護されることは競争優位を保つ上で重要である。よって、そうした企業では意匠権の出願件数が多い。(4)多様な製品ポートフォリオを展開する多角化企業ほど、模倣品による評判の低下が多方面に及ぶ危険性があるため、意匠権の出願に積極的である。(5)市場における製品寿命が長いほど、長期間にわたって模倣のリスクに晒される。ゆえに、意匠を登録することによる権利保護の効果を長期にわたって享受出来る。また、出願に係る固定費用も分散させやすい。これらの理由から、ライフサイクルが長いほど、意匠出願のインセンティブが高いと示唆される。本研究では、主として米国のバイオ・テクノロジー企業がSECに重要事項として開示しているライセンス契約のデータを利用して、医薬品開発のステージ別(探索、リード化合物、前臨床、臨床、承認)、契約のタイプ別(事前、事後)、契約主体別に、排他性、ロイヤルティーなどのライセンス条件などの特徴を統計的に分析している。上流段階(探索段階)のライセンスにおいて、またリサーチツールのライセンスにおいて、排他性が低く、かつ安価なロイヤルティーでライセンスされる傾向があり、また事前ライセンスと比べて事後ライセンスにおいて排他的なライセンス比率は低いことも見出された。すなわち本章から得られる含意としては、上流特許が製品市場及び下流の研究開発に及ぼす弊害が懸念されるものの、実証結果はそうした懸念を必ずしも支持しないということになる。上流ライセンスの排他比率が低いのは、その用途が多様であるために、当該発明を用いることが下流研究の競合性を直接的に高める可能性は低いことによると考えられる。また上流発明、或いはリサーチツール・ライセンスのロイヤルティーが低いことは、以下の理論モデルと整合的である。すなわち、上流発明が収益を得られるかどうかは、それを利用して下流の研究を行う企業が研究開発投資とリスクに見合う収入を確保できるかどうかに依存しており、上流段階の発明ほど、商業化のために今後投下すべき研究開発費は大きく、またそのリスクは高いので、下流の研究開発に賦課することが出来るロイヤルティーは限定される。18年度は主に、米国のバイオ企業と大学との産学研究提携を対象として、契約の特徴を考察した。主要な結論は以下の通りである。第一に、研究契約締結時に、研究成果に関するライセンス条件が決定されることが確認された。具体的には、大学から企業への排他的ライセンスが与えられる(或いは、排他的ライセンスを前提としたオプション)。排他的ライセンスが選択されることに関するバイオ企業側の要因としては、限られた補完的資産しか持たないがゆえに、競争上の優位性を確保するためにも、研究成果を独占的に実施することへの誘因が強いことが挙げられる。また、資金制約や交渉力の欠如といった制約が大学側に存在する場合、それらの大学では研究提携企業への排他的ライセンスによって短期的な収入を最大化する誘因を持つとも考えられる。第二に、排他的ライセンスを前提とすることで、大学及び企業の機会主義的行動を抑制しつつ、研究開発契約を設計できると考えられる。研究契約には、権利の帰属や特許化の決定主体、公表の制限など様々な項目が存在する。排他的契約を前提としなければ、企業・大学共に個々事項について、最大限の権利獲得を目指すため、両者の利害は一致せず、結果的に成果を秘匿する等の機会主義的行動も起こりかねない。勿論、研究開発契約の場合、契約時点では成果に不確実性が存在するため、ライセンス契約を作成することの取引費用も無視できないが、成果の独占実施契約を所与とすることで、両者は利害の一致を見るため、個別契約事項に関する交渉は容易であり、全体として取引費用の節約に繋がる可能性がある。つまり、研究契約とライセンス契約を並行させることで、交渉の迅速化という意味で機動性の高い産学連携が可能になると考えられる。ただし、リサーチ・ツール問題に象徴されるように、こうした契約による技術移転が常に社会的に望ましい効果を持つとは限らない点は留意する必要がある。

(4)多様な製品ポートフォリオを展開する多角化企業ほど、模倣品による評判の低下が多方面に及ぶ危険性があるため、意匠権の出願に積極的である。(5)市場における製品寿命が長いほど、長期間にわたって模倣のリスクに晒される。ゆえに、意匠を登録することによる権利保護の効果を長期にわたって享受出来る。また、出願に係る固定費用も分散させやすい。これらの理由から、ライフサイクルが長いほど、意匠出願のインセンティブが高いと示唆される。
実時間交通シミュレーションのオンラインキャリブレーション

本研究では、都市高速道路の実時間交通シミュレーションの精度向上のため、各種パラメータを自動設定、更新する手法を開発した。これにより、従来の所要時間の時間変動パタン等に基づく統計的な手法では対応し得ない事故等による突発渋滞発生時に、交通状況の高精度短期予測を実施し、利用者への適切な経路誘導等により時間損失等を軽減することを目指した。具体的には、渋滞の有無を判定する閾値、センサーによる交通量計測値に含まれる偏りを渋滞時/非渋滞時別に補正する係数、渋滞先頭での交通処理能力、事故渋滞時の精度を向上させた交通量ー交通密度モデルを、自動設定/更新する手法を提案し,一部の精度を首都高速道路対象に検証した。感知交通量のバイアス補正手法の開発:昨年度に、都市高速道路のJCTの接続路(渡り線)に設置された車両感知器も対象としたバイアス補正係数の最小二乗推定アルゴリズムを、カルマンフィルタ適用して定式化した。今年度はこのアルゴリズムを、首都高速道路東京線の840断面に適用した。併せて、交通量のビデオ観測を感知器設置断面4箇所において各2回実施し、補正精度確認用の基準交通量をビデオ読み取りにより整備した。その結果、有効な観測値が得られた4断面中3断面では、妥当な補正精度が得られた。残る1断面に関しては補正係数の推定設定から見直す必要があると判断された。渋滞側二層型交通量-密度関係のオンライン校正:本研究が対象とする交通シミュレーションモデルRISEは、非渋滞側と渋滞側をそれぞれ直線で近似した交通量-密度(以下、Q-K)関係を用いることにより、複雑な渋滞波の延伸計算を簡略化したアルゴリズムを採用している。RISEでは、複数の感知器設置断面を合わせて1道路区間(リンク)と見なしている。各リンクにおいてQ-K関係を設定する代表断面は、これまで経験的に選択されてきた。本研究では、代表断面を1)渋滞時の感知交通量のバイアス誤差率、2)Kittler+法による臨界速度、3)リンク中心との距離により選択する方法を開発した。さらに、Kittler+法を各道路区間の代表断面における渋滞時の交通量の頻度分布に適用し、高流率渋滞と低流率渋滞とに区分する閾値を設定し得ることを確認した。上記の方法で首都高速東京線において411の代表断面を選択し、非渋滞流、高流率渋滞流、低流率渋滞流の領域毎に、最小二乗法によりQ-K関係の近似直線を設定した。その際に、それぞれの領域における分布が不連続であることを考慮し、従来の近似直線が領域境界で交差する制約を解除し、概ね適切に設定できることを確認した。本研究では、都市高速道路における交通状況のオンライン実時間シミュレーションの精度向上のために、各種パラメータをオンラインで自動設定、更新する手法を開発した。これにより、旅行時間の時間変動パタン等に基づく統計的な手法では対応し得ない事故等による突発渋滞発生時に、交通状況の高精度短期予測を実施し、利用者への適切な経路誘導等により時間損失等の軽減を目指した。平成23年度には、交通量-速度の散布図から渋滞検出閾値(臨界速度)を自動設定・更新するKitter+法を開発した。また、臨界状態にあるボトルネック地点での感知交通量(容量値)を、Kitter+法の2回適用で抽出できることを確認した。さらに、首都高速の複数のJCTを対象として、本線交通量を説明変数、合流交通量を被説明変数とする単回帰モデルにより、渋滞時の合流比率をモデル化した。平成24年度には、都市高速のJCT部の車両感知器も対象とした感知交通量のバイアス補正係数の最小二乗推定アルゴリズムを定式化および実装し、首都高速道路東京線の840断面に適用し、ビデオ観測データと比較検証したが、十分な補正効果を達成には至っていない。また、各リンクにおいて交通量-交通密度(Q-K)関係を設定する代表断面を渋滞時の感知交通量のバイアス誤差率、Kittler+法による臨界速度などにより選択する方法を開発した。さらに、Kittler+法を渋滞時の交通量の頻度分布に適用し、渋滞側二層型交Q-K関係を、首都高速東京線において411の代表断面で設定した。平成25年度には、首都高速道路の交通管制システムに実装されている交通シミュレーションシステムRISEに、渋滞側二層型Q-K関係と渋滞時合流比率モデルとを適用できるように改修し、現況再現性を評価検証した。現状では、入力および出力検証用データセットの設定等を見直す必要があり、再現精度は未確認である。交通量-速度の散布図に、前処理として画像工学の二値化処理を施した上で、二峰性速度分布の閾値選定法に、Kitterの方法を適用し、渋滞検出閾値(臨界速度)を自動設定・更新するアルゴリズム(Kitter+法)を開発した。

首都高速道路3号線に適用し、渋滞状態が発現しないため、速度分布が一峰性の断面でも、適切な臨界速度を設定できることを確認した。都市高速道路のJCTの接続路(渡り線)に設置された車両感知器も対象としたバイアス補正係数の最小二乗推定アルゴリズムを、カルマンフィルタ適用して定式化した。首都高速道路3号上り線おびその下流側のJCT部を経て都心環状線の合流部までを含む区間に、偏り補正係数の自動設定・更新を、実感知データを対象として実施した。その補正結果をビデオ実地観測により検証し、観測値が非渋滞側に限定されたが、その範囲では10%程度の過小感知を、3%程度の過大推計とはなるが所要の精度まで補正できることを確認した。臨界速度の設定結果を適用し、同時刻に渋滞が検出された地点を空間的に連ね、ボトルネックを自動判定できることを確認した。次いで、ボトルネック地点が実際に渋滞の先頭となっている状態(臨界状態)での感知交通量を、Kitter+法で非渋滞と判定された感知器データに、さらに同法を適用することにより、抽出できることを確認した。JCT部わたり線の各断面における感知器データに前述と同様にKitter+法を2回適用し、JCT合流部における臨界状態データを抽出できることを確認した。首都高速都心環状線の複数のJCTを対象として、本線交通量を説明変数、合流交通量(いずれも乗用車換算値)を被説明変数とする単回帰モデルにより、合流比率をモデル化した。実台数から乗用車換算台数への変換係数(大型車当量)を、当該回帰モデルの相関係数最大化により、合理的な値に設定されることを確認した。感知交通量のバイアス補正に関しては、車両感知器の作動不良等により長期間に連続して有効な感知データが得られない断面を確実に検出し、補正係数値の推定計算から除外する方策を採用する必要性が確認された。現状で、検出断面を除外した上で、推定計算を実行し、精度検証を進めている。当初予定では、平成24年度に1)ETCと感知交通量データに基づく時間帯等別OD表の設定、2)JCT等分流比率と整合した経路選択パラメータの設定、3)入路流入交通量の予測パラメータの設定に関する研究も実施予定であったが、当該予測シミュレーションの開発グループ内における並行研究で代替できること、および各パラメータのキャリブレーションの効果を、交通シミュレーションにより個別に評価できることから、不実施とした。感知交通量のバイアス補正は、適用対象が首都高速の一部路線にとどまっている。また、ビデオデータによる検証も一断面の非渋滞状態にとどまっている。しかし、補正係数の推定プログラムは完成しており、入力データを整備すれば目標は達成できると考えられる。ボトルネック容量の設定においては、大型車当量の自動最適化により、乗用車換算値により容量値を設定する部分が未完である。しかし、JCT合流部における最適化の実績があるため、目処は立っている。その他は、ほぼ計画通りに進捗していると判断している。平成23年度及び24年度に開発した臨界速度、感知交通量のバイアス補正係数、ボトルネック容量、JCT渋滞時合流比率、渋滞側二層型交通量-密度関係のオンラインキャリブレーションをオンラインプログラムとしてオンライン実装する。さらに、各パラメータのキャリブレーションによる交通シミュレーションの再現精度向上効果を個別に、および総合的に評価する。
マウス及びヒトの腸管粘膜固有層に存在する抗原提示細胞群の機能解析

小腸CD103^+ DCがCD8αの発現により2つのサブセットに分かれる事を見いだした。CD103^+ CD8α^+ DCはTLR3, 7, 9を発現し、Th1応答や抗原特異的IgGを誘導した。CD103^+ CD8α-DCはTLR5, 9を発現し、抗原特異的IgGとIgA、Th1とTh17応答、そして強い細胞傷害性T細胞活性を誘導した。この様に2つのDCサブセットは、免疫の活性化において全くことなる機能を有していた。本研究課題は、マウス及びヒトの腸管粘膜固有層に存在する抗原提示細胞群の機能を解析することを目的としている。ヒト腸管粘膜固有層から収量よくかつviabilityの高い抗原提示細胞を回収するために、酵素の濃度や処理時間を検討し、ヒトの腸管における最適な単離法の確立を行った。腸管は食物の吸収や常在細菌叢との共生のため、免疫寛容を誘導して炎症などを抑制する一方で、侵入してくる病原体に対しては適切に認識を行い、免疫反応を誘導して排除を行う。しかし、どのような細胞が病原体を認識するか、またいかにして免疫寛容を凌駕し免疫系を活性化させるかについては殆ど分かっていなかった。最近、小腸の粘膜固有層には、2種類の樹状細胞(DC)、マクロファージ、好酸球の4つのサブセットからなることが分かり、CD11c^<high>CD11b^<high>の樹状細胞が特異的にToll-like receptor (TLR)5を発現しており、IgA産生形質細胞の分化や、抗原特異的なCD4^+ヘルパーT_H1細胞とT_H-17細胞の分化をTLR5の刺激依存的に誘導出来ることを明らかにした。本研究課題では、これまで機能を明らかにしたCD11c^<high>CD11^<high>樹状細胞に加えて、マウス小腸に存在する他の3つの抗原提示細胞サブセットの機能解析を行う。個々のサブセットの機能だけでなく、サブセット間のクロストークも考慮し、マウスの腸管粘膜における免疫制御の仕組みを明らかにする。今年度は、マウスの小腸粘膜固有層に存在しているCD103陽性の樹状細胞(DC)を解析した。我々はCD103DCがCD8α+とCD8α-のDCに分かれることを見いだした。興味深いことにCD8α-DCは我々がこれまでに解析してきたTLR5を発現するDCであった。今回、新しいサブセットであるCD8α+DCの機能を解析した。このDCはTLR3,7,9を発現しており、リガンドに反応してIL-6やIL-12を産生したCD8α+DCはレチノイン酸を産生出来ず、制御性T細胞やIgA産生形質細胞を誘導することが出来なかった。一方、TLRリガンドに反応してTh1反応を誘導した。In vivoにおいては、抗原特異的なIgG産生とTh1応答を認め、中等度の細胞傷害活性も誘導した。腸管粘膜固有層の新しい樹状細胞サブセットの機能を解析した。最近、小腸の粘膜固有層には、2種類の樹状細胞(DC)、マクロファージ、好酸球の4つのサブセットからなることが分かり、CDllc^<high>CDllb^<high>の樹状細胞が特異的にToll-like receptor(TLR)5を発現しており、IgA産生形質細胞の分化や、抗原特異的なCD4^+ヘルパーT_H1細胞とT_H-17細胞の分化をTLR5の刺激依存的に誘導出来ることを明らかにした。本研究課題では、これまで機能を明らかにしたCDllc^<high>CDllb^<high>樹状細胞に加えて、マウス小腸に存在する他の3つの抗原提示細胞サブセットの機能解析を行う。今年度は、マウスの小腸粘膜固有層に存在しているCDllc^<high>CDllb^<low>DCを解析した。我々はCDllc^<high>CDllb^<low>DCはCD8αを発現しているDCであることを見いだしたこのDCはTLR3,7,9を発現しており、リガンドに反応してIL-6やIL-12を産生した。CDllc^<high>CDllb^<low>DCはレチノイン酸を産生出来ず、制御性T細胞やIgA産生形質細胞を誘導することが出来なかった。

一方、TLRリガンドに反応してTh1反応を誘導したがTh17反応は誘導することはできなかった。In vivoにおいては、抗原特異的なIgG産生を誘導したが、便中IgAは誘導する事が出来なかった。また抗原特異的なTh1応答を誘導したが、Th17応答に関しては誘導する事が出来なかった。脾臓のCD8αを発現しているDCとは異なり、CDIIc^<high>CDllb^<low>DCの抗原特異的な細胞傷害活性は非常に弱かった。このように、腸管粘膜固有層の新しい樹状細胞サブセットを同定し、その免疫学的機能を網羅的に解析した。
ドイツ演劇を中心とした現代表象文化の変容に関する研究

H1618年度は2005(H17)年度の「日本におけるドイツ年」を挟んで、本研究テーマとそれに不可欠の関連に立つ舞台芸術の実践現場とのかかわりにおいて、かなりの実績と貢献をしたと思う。・ドイツや日本の劇団のドイツ関連上演の手伝いもだが、ドイツ文化センターの後援で現代を映し出す戯曲を一挙に三十作品、論創社より『ドイツ現代戯曲選30』シリーズとして順次刊行する企画に編集委員として携わり、若い世代を中心に翻訳チームを組んで2005年12月から刊行開始、07年3月までに27冊を刊行。拙訳のノーベル賞受賞作家E.イエリネクの『汝、気にすることなかれ』やハイナー・ミュラーの『指令』も解題つきで出版。・このドイツ演劇を広める好機に、2005年10月の日本独文学会京都秋季研究発表会での新国立劇場監督の栗山民也氏を迎えてのシンポジウム「演劇のパラダイム転換と新しいタイプの戯曲テクスト」を始め、多くのシンポジウムやドラマ・リーディング、シアター・トークなども企画・開催し、研究会を母体として「ドイツ演劇プロジェクト2005」も立ち上げた。夏には本科研費でベルリーナー・アンサンブルでの「ブレヒト没後50年祭」も訪れ、研究成果もいろいろに出た。・2005年の新国立劇場での演出栗山民也や主演大竹しのぶのブレヒト『母・肝っ玉』の台本も翻訳。・さらに2冊の研究書を刊行。単著が『ドイツ現代戯曲選30』シリーズヘの道案内という意味も込めて、論創社より12月にこれまでの論考をまとめて再編集した『ドイツ現代演劇の構図』。共著としては、3月にべりかん社より、早稲田大学での演劇COE講座の「演劇論講座」をもとに、岡室美奈子編で内野儀、宇野邦一、大橋洋一、桑野隆、谷川道子共著の『知の劇場、演劇の知』も刊行。いずれも好評で、書評も数多く出た!・勤務先の東京外国語大学の学園祭での語劇の活動が「生きた言語修得のための26言語・語劇支援」として平成16-19年度文部科学省特色ある教育プログラム(特色GP)に採され、その中心的な委員として学生たちの課外活動としての語劇を支援するさまざまな事業を行ってきた。最終19年度には、総括と今後への布石として、新規の授業「舞台芸術に触れる」の開設と、野田秀樹や宮城聡などを招いての一連の特別講演会、語劇百年の歴史的成果と今後活動と教育に対する理論的寄与とを考察した『語劇-ことば、教育、演劇』(仮題)を刊行することも計画中。この科研費とは直接の関係はないが、私の専門やテーマ、人脈、経験とも大きく関連する活動である。以上、本科研費の研究成果は十分に出して貢献したと自己評価している。

以上、本科研費の研究成果は十分に出して貢献したと自己評価している。本研究テーマの研究は実践現場との関わりと表裏一体であり、その意味での今年度の成果は大きかった。東京で一昨年ほぼ同時並行的に開催されたドイツ演劇絡みでの二つの演劇祭の延長戦-文化庁国際芸術振興基金の助成も受けた「ハイナー・ミュラー・ザ・ワールドHM/W」は、一年をかけて各月に参加団体と会議を重ね、その総括の記録集を出す予定だったが、ハイナー・ミュラー没後十年にもあたる今年にHMP活動十五年史もかねて2005年冬に刊行の予定。ただ八月には金沢市芸術村で関連する演劇祭「HMサミット」でミュラーのテクストによる三本の舞台が上演され、あわせてのシンポジウムも開催。HMPの活動はなお進行中である。もう一つ両国シアターXでの「2年がかりのブレヒト的ブレヒト演劇祭」もその二年目。井田邦明演出ブレヒト作『ウイ』の上演パンフに「二年がかりのウイ探しはどこに着地するのか」を寄稿したり、シアターX演劇シンポ「ブレヒトvsベケット」を企画してパネリストとしても参加、等々。ベケット・ゼミとの共同作業も進行中。十一月には、千田是也アーカイブが早稲田大学演劇博物館に設立されたのを記念してオール早稲田文化週間参加企画および21世紀COE演劇研究センター共催によるシンポジウム「千田是也一いま振り返る"新劇の巨人"」に協力してパネリストとしても参加。その記録集の刊行も進行中。その早稲田大学21世紀COEプログラム「演劇の総合的研究と演劇学の確立」にも協力し、その一環として開催された演劇論講座の論を集約した『演劇の知、知の劇場』が三月にペリカン社から刊行された。すでに寄稿済みの岩波講座『文学5』の演劇篇も刊行された。また2005年は「日本におけるドイツ年」で、日本独文学会の企画担当理事としてもだが、演劇関連でも多くの企画や行事が予定されている。その一環としてドイツ文化センターの後援で、ドイツ戯曲を三十作品翻訳するプロジェクトが進行中。若い気鋭のゲルマニストを中心に分担(私もイェリネクなどを担当)、半数の翻訳作業はほぼ完了しているので5月から論創社より1頂次刊行。あわせて、関連のシンポやビデオ・トーク、ドラマ・リーディングなども並行して波状的に随所で企画する「ドイツ演劇プロジェクト2005」も立ち上げ、また現代ドイツ演劇紹介のための拙著『現代ドイツ演劇の構図』も春には刊行予定。いずれも稼動中で、成果は次年度にも引き継がれる。昨年度は「日本におけるドイツ年」ということで、本研究テーマは舞台芸術の実践現場とのかかわりが不可分であり、その方面でもかなりの貢献をしたと思う。ドイツからの客演関連での手伝いもだが、ドイツ文化センターの後援で現代を映し出す戯曲を一挙に三十作品、論創社より『ドイツ現代戯曲選30』シリーズとして順次刊行しようという企画に編集委員として加わり、戦後生まれの若い世代を中心にチームを組んで翻訳にあたり、2005年12月から刊行開始、06年3月までに9冊を刊行。拙訳のノーベル賞受賞作家E.イエリネクの『汝、気にすることなかれ』も解題つきで3月に出版。これをドイツ演劇を広める好機にすべく、多くのシンポジウムやドラマ・リーディング、シアター・トークなども企画、そのために研究会を母体として「ドイツ演劇プロジェクト2005」も立ち上げた。まずは演劇実践現場と関わっての活動から記すと、まずはシンポジウム関連では:皮切りが、2月の両国シアターXでの『ドイツ現代戯曲選30』編集委員5名そろい踏みによるシンポジウム「ブレヒト以降のドイツ現代演劇」、4月シアターXでの公演P.トゥリーニ作『ねずみ狩り』のアフタートークで演出家ペーター・ゲスナーと対談。
分裂停止突然変異株を利用した細胞質分裂の分裂面決定機構の解析

繊毛虫テトラヒメナの温度感受性分裂停止突然変異株(cda突然変異株)を用いて分裂面の位置の決定や分裂溝陥入などの分子機構を研究している。分裂面の位置の決定に関しては、分裂溝の形成が温度感受性を示して停止するcdaA突然変異体を調べてきた結果、cdaAの突然変異遺伝子産物が分子量85,000の蛋白質(p85)であることを同定した。また、抗p85抗体を用いた蛍光抗体法によって、p85が分裂溝の形成に先立って、赤道面に存在する基底小体に出現することを観察した。その後、p85の出現した基底小体に沿って収縮環が形成されくびれが進行した。したがって、p85は分裂面の位置の決定に重要な役割をにない、p85を重合核として収縮環微小繊維が形成され、くびれが進行するものと考えられる。本年度はp85の精製法の確立に努力し、さらに精製したp85のN末のアミノ酸配列を明らかにした。1.p85の精製法の確立テトラヒメナの抽出物を硫安分画し、さらに疎水性カラム(ブチルトーヨーパール)とイオン交換カラム(DEAEトーヨーパール)にかけることによってp85を50%以上含む分画を得た。現在さらに精製する方法を検討している。2.精製したp85のN末のアミノ酸配列を決定したところインターロイキン3と高い類似性があることが明らかになった。このアミノ酸配列よりオリゴヌクレオチドを作成しこれをプローブとしてp85の遺伝子のクローニングを進めている。
金属/固体酸化物ヘテロ接触界面の電子構造と電気化学的反応特性

本研究では,酸化物系電子(ホール)-イオン混合伝導体を対象として,ナノイオニクス効果による電子構造と表面電荷,表面の化学反応特性に及ぼすバンドベンディング効果を電子分光測定及び電気化学測定により明らかにすることを目的としている.本年度は,ナノイオニクス効果を逆光電子分光法ならびに軟X線分光法により実験的に解明するための測定を行った.対象とした物質群は種々の導電特性を有するペロブスカイト型酸化物群(Nb(n-型)をドープしたSrTiO_3(n-STO),高い酸化物イオン電子伝導を有するSrFeO_3)他の酸化物系混合伝導体である.高エネルギー物理研究機構のシンクロトロン放射光施設に設置された軟X線吸収分光と同発光分析ならびに本年度東京理科大学に導入された逆光電子分光装置を行い,表面のフェルミ準位付近の電子構造,酸化物表面に形成した蒸着膜の電子構造解明を行った.前者では励起X線入射角を変化させたときの軟X線分光スペクトルの変化に着目し,情報の脱出深さの相違を利用した表面電子構造解析の可能性を検討し,充分な精度で両者の相違を観察できること,フェルミ準位シフト測定による表面付近のバンドベンディングの観察が可能であることを示した.さらには,n-STO上に金属蒸着薄膜を形成したときの金属/酸化物ヘテロ界面の酸化物側界面近傍に形成される空間電荷層および界面のピン留め準位について,表面からの深さ方向の分析を試み,その結果を解析している.一方,逆光電子分光法では入射光電子エネルギーを変化させて共鳴励起を利用することにより軌道の帰属を解明することができる.これを利用してn-STO表面へ蒸着したCu上への酸素吸着挙動をin-situ観察し,金属薄膜上の表面電荷と吸着原子との相互作用を検討した.本研究では,酸化物系電子(ホール)-イオン混合伝導体を対象として,ナノイオニクス効果による電子構造と表面電荷,表面の化学反応特性に及ぼすバンドベンディング効果を電子分光測定及び電気化学測定により明らかにすることを目的としている.本年度は,ナノイオニクス効果を分光測定により実験的に明らかにすることを中心とした測定を行った.対象とした物質群は,Sc(p-型)およびNb(n-型)をドープしたSrTiO_3,p型-O^<2->/H^+イオン混合導電体であるYbをドープしたBaCeO_3,n-型伝導領域を有するGd/Sm等の希土類をドープしたCeO_2等の酸化物系混合伝導体である.高エネルギー物理研究機構のシンクロトロン放射光施設に設置された光電子分光測定装置,軟X線吸収分光と同発光分析を行い,表面のフェルミ準位付近の電子構造を明らかにした.本年度は軟X線分光測定の発光と吸光測定の情報の脱出深さの相違を利用した表面電子構造の解析の可能性について検討を行い,充分な精度で両者の相違を観察できること,内殻準位のシフトを用いた化学シフト測定による表面準位測定法の可能性を見いだした.また,イオン-電子混合導電体表面へのin-situ金属および異種酸化物混合導電体蒸着法による表面準位(光電子分光)とバルク準位(軟X線発光)の相関を検討している.一方,ナノイオニクス効果による界面・表面化学反応特性については,NOxの不均質界面における反応特性について検討し,従来の固相法で調整したNd_<2-x>Ce_xCuO_4/Ce_<1-y>Nd_yO_<2-y/2>/Au上における反応特性を直流分極法により明らかにした.現在,膜厚を変化させた薄膜試料を電子ビーム蒸着法により準備中である.なお,同法による薄膜酸化物製膜のプロセス最適化を行い一部の成果を国際学会で発表した.また,石井(岡山大学・工)と共同して,イオンによる空間電荷の緩和モデルについて静的なエネルギー計算を行い,ヘテロ分散電極の電位分布解析を行った.本研究では,酸化物系電子(ホール)-イオン混合伝導体を対象として,ナノイオニクス効果による電子構造と表面電荷,表面の化学反応特性に及ぼすバンドベンディング効果を電子分光測定及び電気化学測定により明らかにすることを目的としている.本年度は,ナノイオニクス効果を逆光電子分光法ならびに軟X線分光法により実験的に解明するための測定を行った.対象とした物質群は種々の導電特性を有するペロブスカイト型酸化物群(Nb(n-型)をドープしたSrTiO_3(n-STO),高い酸化物イオン電子伝導を有するSrFeO_3)他の酸化物系混合伝導体である.高エネルギー物理研究機構のシンクロトロン放射光施設に設置された軟X線吸収分光と同発光分析ならびに本年度東京理科大学に導入された逆光電子分光装置を行い,表面のフェルミ準位付近の電子構造,酸化物表面に形成した蒸着膜の電子構造解明を行った.前者では励起X線入射角を変化させたときの軟X線分光スペクトルの変化に着目し,情報の脱出深さの相違を利用した表面電子構造解析の可能性を検討し,充分な精度で両者の相違を観察できること,フェルミ準位シフト測定による表面付近のバンドベンディングの観察が可能であることを示した.さらには,n-STO上に金属蒸着薄膜を形成したときの金属/酸化物ヘテロ

界面の酸化物側界面近傍に形成される空間電荷層および界面のピン留め準位について,表面からの深さ方向の分析を試み,その結果を解析している.一方,逆光電子分光法では入射光電子エネルギーを変化させて共鳴励起を利用することにより軌道の帰属を解明することができる.これを利用してn-STO表面へ蒸着したCu上への酸素吸着挙動をin-situ観察し,金属薄膜上の表面電荷と吸着原子との相互作用を検討した.
DNA損傷時における酵母ミトコンドリアDNAの組換え依存型複製開始制御機構

核DNA損傷チェックポイントは、細胞周期を一時的に停止させて核DNAの損傷修復を可能にする。ミトコンドリアは生命活動に必要なエネルギー(ATP)のほとんどを供給している。DNA損傷時にチェックポイント機構が活性化されると、ミトコンドリアDNA(mtDNA)のコピー数が転写依存型DNA複製開始に頼らずに増加する。本研究では、チェックポイント活性化の際、活性酸素種(ROS)がより多く発生しミトコンドリアの組換え酵素Mhr1が主導する複製機構が活性化され、mtDNAコピー数を増大しATPを必要とする核DNA組換え酵素の働きを支えるATPを増産することで損傷修復し、細胞の生存率を上げることを見出した。出芽酵母とヒト細胞においてよく保存されているチェック・ポイント経路(出芽酵母ではMec1/Rad53;ヒト細胞ではATM/Chk2)の活性化がミトコンドリアDNA(mtDNA)のコピー数の増加をもたらすことが知られているが、mtDNAの複製を活性化する機構が依然不明である。本年度我々は、出芽酵母においてRRM3遺伝子とリボヌクレオシド三リン酸(NTP)からdNTPへの変換を触媒するRNRのインヒビターであるSml1をコードする遺伝子のいずれかを破壊すると、mtDNAのコピー数がMhr1、或はDin7に依存して増加することを見出した。また、ROSスカンベンジャーを含む培地で出芽酵母を培養すると、チェック・ポイント活性化によるミトコンドリアDNAコピー数の増加が抑えられた。これはチェック・ポイントを活性化したHeLa細胞での観察結果と類似している。さらに、細胞周期のチェック・ポイントに働くセリン・スレオニンキナーゼをコードするDUN1遺伝子を破壊するとチェック・ポイント活性化によるmtDNAコピー数増加が顕著に増加した。これは、Din7の発現抑制に働くDun1が、チェック・ポイント活性化の際、Din7の発現促進に転じ、mtDNAコピー数の増加に寄与することと、Sml1の有無によるdNTPプールのレベル変動に依存せず、チェック・ポイント活性化によるDin7の発現量の増加だけでもミトコンドリアDNAコピー数が増加することを示唆している。以上の結果から、チェック・ポイント活性化によるmtDNAコピー数の増加にMhr1を介したmtDNA複製が働くことが示唆された。これまでにRRM3遺伝子破壊株において核チエックポイント経路が活性化される。そしてこれに応答してDNA損傷に誘導されるDin7とmtDNA組換え酵素Mhr1が共に働く相同的DNA組換え依存型複製がmtDNAのコピー数を増加することを明らかにした。今年度は、活性酸素種(ROS)の発生を抑制するスカベンジャーであるビタミンCとアセチルシステインがRRM3遺伝子破壊株において核チエックポイント経路の活性化に応答するmtDNAのコピー数の増加を抑制することを見出した。これらの結果はROSによる相同的DNA組換え依存型複製を活性化することで核チエックポイント経路の活性化がミトコンドリアDNA複製に寄与することを示唆している。これらの研究と平行して、ミトコンドリア病患者由来のヘテロプラスミー状態の細胞に細胞分裂の際、適度な濃度の過酸化水素(H2O2)で処理し、活性酸素種(ROS)を発生させると出芽酵母で観察された現象に酷似してローリングサークル型複製が誘導され、mtDNAからなる線状多量体(コンカテマー)が合成されたことを見出した。細胞分裂の際、細胞分裂後にコンカテマーが娘細胞に送り込まれることでmtDNAの“不均等な分配"が起こるため、正常型と変異型の混在が解消されホモプラスミーとなり、変異mtDNAによるヘテロプラスミーのホモプラスミー化が促進されることを明らかにした。この結果は、従来のシータ型複製(θ型複製)では説明できなかったmtDNAホモプラスミー化機構に、出芽酵母で明らかにした、ROSによるローリングサークル型複製の活性化が関与することを示しています。本研究は、母性遺伝(細胞質遺伝)を担うmtDNAの複製・分配機構の解明を通じて、どのような機構を経てミトコンドリア機能を健全化した子孫が誕生するかという、生命の基本原理の理解に繋がる。これまでに出芽酵母をモデル生物としてミトコンドリアDNA(mtDNA)の遺伝機構を研究し新しい組換え依存型mtDNA複製機構を提唱しこの機構が変異型mtDNAによるヘテロプラスミーのホモプラスミー化に機能することを明らかにしました。しかし、このような機構がヒト細胞においても保存されているかどうかについて依然不明でした。今年度で発表した研究成果から、ヒト細胞においても細胞分裂の際、細胞分裂後にできる娘細胞に単位長さのmtDNAからなる線状多量体コンカテマーが送り込まれることでミトコンドリアゲノムの初期化が促進されるというホモプラスミーの形成機構が酵母で発見したものと極めて類似していることが判明した。従って、本研究で、DNA損傷時における酵母mtDNAの組換え依存型複製開始制御機構という題名で得られた研究成果の主要な部分がヒト細胞にも通用するものであろうと推論でき、当初計画以上に進展していると考えています。核DNAのチェックポイントを活性化すると、ミトコンドリアDNA(mtDNA)のコピー数の増加はミトコンドリアの相同DNA対合酵素Mhr1に依存する。しかし、この際、mtDNAコピー数が増大する生理学的な意義が不明である。本年度では、Mhr1の活性部位に点突然変異を導入すると、mtDNAのコピー数が半分以下に減少すると細胞のATPレベルも低下することを明らかにした。この結果からmtDNAのコピー数が細胞のATPの保有量に密接に関係することが示唆された。

チェックポイントでmtDNAのコピー数の増大はATPを増量することでATPを必要とする核DNAの修復酵素の活性に寄与すると考えられる。核DNAの損傷修復が完成されなければ細胞の生存率に影響を及ぼすと考えた。そこで、Mhr1依存型mtDNA複製によるmtDNAコピー数の変動が酵母の生存率に与える影響を調べた。その結果、野生型酵母細胞の生存率と比べてmtDNAが完全に欠けた細胞のそれより高かったが、mhr1-1変異を持つことでmtDNAコピー数が半減した細胞の生存率が著しく低下したことを見出した。Rad52欠損細胞においてRad51依存的経路がDNA二重鎖切断のような核DNAの損傷修復を担うこととなる。チェックポイント活性化の際、Rad51とRad52依存経路に対してmhr1-1変異が与える影響について細胞の生存率を指標に調べた。そのためにRad51欠損変異、或いはRad52欠損変異と、Rrm3欠損変異とmhr1-1変異との三重変異を持つ細胞株をそれぞれ構築した。その結果、Rrm3欠損変異とmhr1-1変異を持つ二重変異細胞にさらにRad52欠損変異を導入すると酵母の生存率が最も低下することを明らかにした。これらの結果からMhr1の機能がATPを要求するRad51の活性維持を通して細胞の生存により大きく寄与することが示唆された。核DNA損傷チェックポイントは、細胞周期を一時的に停止させて核DNAの損傷修復を可能にする。ミトコンドリアは生命活動に必要なエネルギー(ATP)のほとんどを供給している。DNA損傷時にチェックポイント機構が活性化されると、ミトコンドリアDNA(mtDNA)のコピー数が転写依存型DNA複製開始に頼らずに増加する。本研究では、チェックポイント活性化の際、活性酸素種(ROS)がより多く発生しミトコンドリアの組換え酵素Mhr1が主導する複製機構が活性化され、mtDNAコピー数を増大しATPを必要とする核DNA組換え酵素の働きを支えるATPを増産することで損傷修復し、細胞の生存率を上げることを見出した。予定通り、チェック・ポイント活性化によるミトコンドリアDNA (mtDNA)コピー数の増加の背後にある仕組みを明らかにしました。ヒトと酵母の細胞では、チェックポイント経路が活性化されるとmtDNAコピー数が増加する。一方、この際、mtDNAの変異も誘発される。これは、核チェックポイントが活性化されても、ヒトmtDNAに結合することで酸化損傷からmtDNAを守る作用をもつTFAMの量が一定で、ヒトmtDNAコピー数の増加に応じて増加しないことを明らかにした。また、申請者は、出芽酵母の核チェックポイントの活性化に伴い、TFAMのホモログであるAbf2の量が増加しないことと、Rrm3とAbf2の二重欠損細胞ではmtDNAの点突然変異の発生によるエリスロマイシン耐性コロニーの生成率がRrm3単一欠損変異細胞のそれと比べ、さらに3倍に増加することを見出した(未発表)。
ハイブリッド組織化学による潜伏感染ウイルスの解析

ヘルペスウイルスなどのいくつかのウイルスは、感染成立後に潜伏感染が成立する。この潜伏感染は、奇形や発癌を誘発する場合があり、獣医学における重要な研究課題となっている。潜伏感染ウイルスによる疾病を防御するためには、この感染形式が成立する過程を明かにすることが必要である。本研究では、最新のハイブリッド組織化学的手法を用いて、潜伏感染に伴うウイルス遺伝子の変化を解析した。ウイルス遺伝子の観察に先立ち、ハイブリッド組織化学の実験モデルとしてマウスのレニンの発現を検出した。また、レニン産生細胞のレニン発現量の増減を、定量的RT-PCR法とハイブリッド組織化学を対比させつつ観察した。その結果、βアクチンとPCR増幅量が拮抗する程度が限界として示された。次に、マレック病ウイルスにより腫瘍化したMSB-1細胞におけるウイルスゲノムの高次構造をメチル化に注目してけんとうした。その結果、株化細胞中においてウイルスゲノムはクロマチン様構造をとることと、脱メチル化がウイルスゲノムの高次構造に変化をもたらすことを示した。つづけて、マレック病ウイルスの前初期遺伝子であるICP4のホモローグについて、マレック病ウイルス感染鶏内におけるICP4ホモローグの発現をハイブリッド組織化学により観察した。ジゴキシゲニン標識cRNAとのハイブリダイゼーションにより皮膚および羽包の上皮細胞、肝臓、腎臓、皮下と脾臓中の一部のリンパ球および神経線維周囲の大型の核を持つ細胞において転写が検出された。さらに、抗血清を用いて、組織溶解液のウエスタンブロットの結果、皮膚、肝臓、腎臓、神経線維および脾臓について抗体と反応するバンドが認められた。これらの結果から、ICP4蛋白質が感染鶏内においてウイルスゲノムの複製に関与していることが示唆された。本研究の目的は、ハイブリッド組織化学を用いて潜伏感染が成立する際のウイルスゲノムの変化を解析することである。本年度は、ハイブリッド組織化学のための実験条件を整備した。潜伏感染ウイルスはコピー数が少なく、染色体への組み込みが行われた場合には一コピーのみの存在となることが予想される。この様なウイルスを解析するための方法としては、高感度および高信頼性のハイブリッド組織化学技術が必要とされる。また、ウイルスの核内での局在を解析するためには、電子顕微鏡を用いた観察も必要となる。一方、当該研究グループが利用するRI施設内には電子顕微鏡がないことから、非RI法によりプローブを標識する方法を選択した。非RI法のプローブは、一般に信頼性がRI法に比べ劣ると言われている。本研究では信頼性が高いジゴキシゲニン標識プローブを用いることとした。さらに、転写プローブを使用する事によりウイルス検出の特異性と感度を高くした。一方、転写プローブを用いる場合、プローブが断片化しやすいため、ハイブリダイゼーション溶液の組織および温度については十分な検討を加える必要がある。本年度はそのための条件設定を腎臓のレニン遺伝子を用いて行った。その結果、最適のハイブリダイゼーションの条件を設定すると共に、300-500塩基対のプローブが組織切片への浸透性と特異性に優れていることを見いだした。上記の条件設定と並行して、ウイルスおよび染色体末端領域(テロメア)プローブを作出した。ウイルスとしては鶏のヘルペスウイルスであるマレック病ウイルスを用いた。まず、テロメアプローブを転写プローブ作出用のプラスミド(プルースクリプト)に300塩基対の長さにして挿入した。続けて、ウイルスの局在を示すための特異性プローブとして、燐酸化蛋白質(PP38)とICPホモローグ遺伝子から300-500塩基対の断片をブルースクリプトに挿入した。ただし、本年度中において、潜伏感染時のMDVゲノムが染色体末端領域にインテグレートすることがドイツのグループにより明らかにされた。

本研究の目的達成のために必要であったMDVゲノムのインテグレートする位置については本研究で解明する必要がなくなった。したがって、研究の力点を染色体へのインテグレートの成立と解除に置くことが可能となった。そのため、潜伏感染の維持に必要と考えられる遺伝子として、ICP4ホモローグ遺伝子に着目した。まず、この遺伝子の産物を直接に観察するため、抗体の作出を行った。この抗体の作出に当たっては、抗原性の高い3つの領域の遺伝子断片を大腸菌発現用ベクター(pQE15)に挿入し、産生された蛋白質を精製後マウスおよび家兎に投与することにより抗体を作出した。また、潜伏感染の成立時のMDVゲノムDNAのメチレーションの影響を観察した。ただ、本研究の中心的な研究手法としてはハイブリッド組織化学であることに変更はなく、高感度および高信頼性のハイブリッド組織化学技術の確立をはかった。本年度においては、前年度において光学的顕微鏡レベルでのハイブリッド組織化学に用いたジゴキシゲニン標識プローブを電子顕微鏡に応用するための試みを行った。すなわち、転写プローブを使用する事によりウイルス検出の特異性と感度を高くした。くわえて、電子顕微鏡用の切片上で抗ジゴキシゲニン抗体と金コロイド標識二次抗体との反応条件を検討した。検討は、プローブおよび抗体の濃度、ハイブリダイゼーション溶液の組成および温度についておこなった。条件設定のための遺伝子として腎臓のレニン遺伝子を用いた。つづけて、上記のMDVICP4ホモローグ遺伝子のプローブについても検討を行った。本研究は、ハイブリッド組織化学により潜伏感染ウイルスの細胞内局在を明らかにすることを意図して立案された。本年度はウイルス潜伏感染研究のための手法の改良を継続した。第一に、マウスのレニンを例にとり、ハイブリッド組織化学よる転写検出を行うとともにPCRにより遺伝子発現の定量的検出を行った。また、LECラットの染色体解析により染色体上のウイルス解析手法の確立を図った。さらに、潜伏感染ウイルスの活性化過程を研究するため、アンチセンスRNAおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドによるマウス肝炎ウイルスの発現抑制を試みた。これらの研究により、組織切片上での遺伝子解析と染色体上でのウイルス解析が可能となった。潜伏感染ウイルスとしてはマレック病ウイルスを用い、ハイブリッド組織化学により感染鶏内における前早期遺伝子および蛋白質の発現を解析した。本ウイルスは、感染後3-4週のリンパ球において潜伏感染が成立するといわれている。申請者等はこの時期の感染鶏のリンパ系組織より組織切片を作出しハイブリッド組織化学により一部のリンパ球における前初期遺伝子ICP4の発現を明らかにした。この遺伝子は、近縁のウイルスであるヒト単純ヘルペスウイルスで潜伏感染ウイルスの再活性化時にそのmRNAの反対鎖が転写される事が示されている。
再起的事象を対象とした臨床試験における中間解析に関する研究

喘息発作のように同一患者上に再起的におこる事象を評価項目とした臨床試験における中間解析の方法論について検討した.前年度の研究業績をうけて,本年度の主な研究テーマは,中間解析時での情報分数の推定,無作為化に基づく解析法を用いた場合の中止基準の構成,の二つである.ここで,情報分数とは,中間解析時の(治療効果に関する)情報量を最後まで試験を継続したときの情報量で除したもので定義される.中間解析時での情報分数の推定に関しては,ポアソンプロセスを仮定したときのスコア関数の分散の期待値を情報量とみなし,中間解析時で試験から脱落していない患者は試験終了まで脱落しないという仮定の下で情報分数を推定する方法を提案した.これは真の情報分数をやや過小評価する推定量を与えるが,試験の経過時間を情報量とみなした簡便的な推定法(簡便法)と比べて偏りは小さいことが期待される.しかし,数値計算によると,真の検出力,及び,期待停止情報量上での偏りにおいて,簡便法と比べて実質的な差を見いだせなかった.無作為化に基づく解析法として,再発時間に加速モデルを仮定した方法を提案した.また,これを現実の臨床試験でしばしばおこる割り付けられた治療の不遵守(ノンコンプライアンス)や再発時間と独立でない脱落に対処できるように拡張した(Matsui(2001),Proceedings of the American Statistical Association).喘息発作のような同一患者に再起的に起こる事象を評価項目とし,かつ,試験途中で繰り返し中間解析をおこなう臨床試験における例数設計法,及び,中止規準の設定法の開発を試みた.これらの開発にあたって,前提とするデータ解析法を定める必要があるが,本研究では,治療法の有効性に関する確固たる証拠をえるための試験(例えば,第III相試験)を想定し,データ生成に関する条件によらず結果が比較的安定した(頑健な)解析法と考えられる率関数に基づく検定(Lawless & Nadeau(1995),Technometrics,37,158-168)を採用した.上記設定法の開発のためには検定統計量の作用特性を明らかにする必要がある.そこで,一回しか解析を行わない場合(固定デザイン),そして,複数回解析を行う場合(逐次デザイン)の作用特性について調べた.前者の場合については,検定統計量の漸近分布を近似的に求めることを提案し,近似の妥当性は数値実験により確かめた(松井(1999),第67回日本統計学会講演報告集,101-102).一方,後者の場合について,理論的には,再起的事象がマルコフ過程に従わないときに独立増分構造は満たされないが,多少のマルコフ性の崩れのもとで,独立増分構造を前提とした作用特性と真の構造を前提とした作用特性とのズレはほんの僅かであることが数値実験により示された.これは,独立増分構造を前提とした標準的な例数設計法や中止規準の設定法を適用して差し支えないことを意味する.中間解析では,解析時までに蓄積された情報量を適切に考慮して中止規準を設けるのが望ましい.その際,情報量をいかに定義し,それをどう推定するかが問題となる.現在,これらのテーマについて検討中である.また,率関数に基づく検定よりもさらに頑健な解析法を前提とした方法論についても検討中である.喘息発作のように同一患者上に再起的におこる事象を評価項目とした臨床試験における中間解析の方法論について検討した.前年度の研究業績をうけて,本年度の主な研究テーマは,中間解析時での情報分数の推定,無作為化に基づく解析法を用いた場合の中止基準の構成,の二つである.ここで,情報分数とは,中間解析時の(治療効果に関する)情報量を最後まで試験を継続したときの情報量で除したもので定義される.中間解析時での情報分数の推定に関しては,ポアソンプロセスを仮定したときのスコア関数の分散の期待値を情報量とみなし,中間解析時で試験から脱落していない患者は試験終了まで脱落しないという仮定の下で情報分数を推定する方法を提案した.これは真の情報分数をやや過小評価する推定量を与えるが,試験の経過時間を情報量とみなした簡便的な推定法(簡便法)と比べて偏りは小さいことが期待される.しかし,数値計算によると,真の検出力,及び,期待停止情報量上での偏りにおいて,簡便法と比べて実質的な差を見いだせなかった.無作為化に基づく解析法として,再発時間に加速モデルを仮定した方法を提案した.また,これを現実の臨床試験でしばしばおこる割り付けられた治療の不遵守(ノンコンプライアンス)や再発時間と独立でない脱落に対処できるように拡張した(Matsui(2001),Proceedings of the American Statistical Association).
灰色理論による生産管理システムを考慮した自動化生産システムの構築

研究は大きく次の6つから構成されている。(1)自動化生産装置を導入するとき、デバッキング作業を経済的に実施するための新しい方法を提案した。ここではデバッキング作業に関して信頼性工学の理論式を提案し、実験データからモデル式の検証をした。そして、目標デバッキング作業を設定する方法を提案した。(2)自動化生産システムの運転においてトラブルの発生の原因は部品供給システムに問題がある。ここでは部品供給装置の故障をDSPによる音声信号を用いて、時系列解析のオンラインARMAモデルのパラメータを用いてARMA管理図を提案した。また、故障原因推定にはウエーブレット係数とARMAモデルの係数にファジィ・ニューラルネットワークを用いて原因を推定する方法を提案した。(3)自動生産システムにおける不良品検出に対して、ファジィARTによる画像処理の方法を検討した。特に、GA(遺伝的アルゴリズム)とピラミッド処理方式をファジィARTに結合してこれまでアルゴリズムの問題点である3つのパラメータの計算を1つにして高速画像処理が可能になった。(4)灰色理論GM(1,1)モデルの2回累計により配送センターの出荷予測をおこなう方法を提案した。特に変局点を求めて複数のGM(1,1)モデルを適用する方法を示した。(5)灰色理論をサプライチェーンに適用し、部品調達、生産から消費者までの情報、商品、部品と人間の遅れと流れを検証した。モデル解析に待ち行列理論を適用した。(6)生産工場の現場で作業者の腰痛を初めとする人体への障害が大きな問題になっている。3次元動作解析装置を用いて、人体の動作を解析し作業姿勢をコンピュータグラフィックスで表示するシステムを開発した。そして、荷役作業の作業姿勢に対してOWASコードを自動生成し、作業現場での作業者の危険度があらかじめ予測できるようになった。研究成果は次の3点から構成される。1)自動化システム構築法の成果:自動生産システムの構築において自然言語を用いたシナリオ作成法により、自動化システムを制御するためのC言語を自動生成する方法を提案した。自動化システムはセンサー、アキュチエータ、コントローラ、メカニズムの4つの要素から構成されている。4つの要素の動きをシナリオ作成法により自然言語を用いて文章で記述する。次に記述された文章を構文解析、字句解析により自動化システムの動きを単語に分ける。このとき格フレーム文法と事例ベース推論により自動化システムの動きを順番に解析する。解析された内容をC言語に事例ベース推論により変換するためのアルゴリズムを提案した。2)自動化システムを構成する4要素のPLCによる実現:最近の自動化システムはPLC(Programmable Logic Controller)を用いて実施しているシステムが多い。ところがPLCは機械システムはメカニックエンジニアが行う機械のデバックと、制御エンジニアが行うソフトウエアのデバックが別々に行われている。このような装置のデバックを行う段階では作業の同時並行(コンカレント)に行えるように、PLCによるシーケンスプログラミングを容易に行えるソフトウエアを開発した。また自動化システムにおける部品供給システムのための基本構造について方法論を提案した。3)流動数曲線の自動化システムへの適用:1)流動数曲線を生産管理システムに適用する場合、問題になるのが現場でのデータ入力方法である.データ入力をできるだけ容易にするため、インタフェースとしタッチパネルの適用を検討している。本研究ではタッチパネルの適用における基礎研究をおこない、その成果を出した。2)自動化された配送センターの設計において工程の在庫量をネットワーク型の待ち行列で解析し、さらに逆待ち行列理論を用いて工程の仕掛在庫の解析をおこなった。研究成果は次の5点から構成される。1)人間-機械系によるシステム評価:自動化システムを効率よく運転するために人間工学面から検証をした。タッチパネルの利用、機器の操作におけるコンピュータ画面の視覚情報の特性を明確にした。