hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
患者別計算バイオメカニクスによる顎関節システムの機能評価と顎関節症診断・治療計画

異なる開口状態におけるMRI撮影像より,下顎窩に対する下顎頭の相対運動軌跡を生成し,正常顎関節および関節円板前方転移顎関節の開口運動時における関節円板並びに後方結合組織の応力状態の特徴を明らかにした.関節および関節円板接触面における摩擦特性を定量的に評価するために,振り子型摩擦試験器を制作し,動物顎関節を用いてインビトロの摩擦係数を評価した.また,摩擦係数の変化が開口運動時における関節内軟組織応力状態に及ぼす影響を解析した.MRI像から生成される下顎頭軌跡を参照した変動軌跡と顎関節内応力状態への影響を解析し,復位性円板前方転移顎関節においてはその影響が大きいことが明らかとなった.開口位での下顎位置の下方変動,ならびに閉口位での下顎頭位置の回転を伴う下方変動が,非復位性円板前方転移顎関節において,開口運動中の関節円板の復位に寄与する可能性を示した.顎関節の個体別有限要素モデルに,下顎頭に連なる下顎骨と下顎窩に連なる頭蓋骨を剛な骨組み構造により組み合わせた拡大モデルを用い,下顎骨と頭蓋骨にまたがる咬合筋による噛み締め解析を行い,軟組織の粘弾性が関節内応力状態に及ぼす影響解析へと計算解析を拡張する方法を示した.個体別モデルに基づく計算バイオメカニクス解析におけるパラメータスタディにより,顎関節のMRI像など医療画像と計算解析結果との対比による顎関節コンポーネントの弾性係数など力学特性の同定は顎関節症診断への,顎関節軟組織の力学状態を改変するための顎運動軌跡の検討は顎関節症治療計画への展開可能性を示した.異なる開口状態におけるMRI撮影像より,下顎窩に対する下顎頭の相対運動軌跡を生成し,正常顎関節および関節円板前方転移顎関節の開口運動時における関節円板並びに後方結合組織の応力状態の特徴を明らかにした.関節および関節円板接触面における摩擦特性を定量的に評価するために,振り子型摩擦試験器を制作し,動物顎関節を用いてインビトロの摩擦係数を評価した.また,摩擦係数の変化が開口運動時における関節内軟組織応力状態に及ぼす影響を解析した.MRI像から生成される下顎頭軌跡を参照した変動軌跡と顎関節内応力状態への影響を解析し,復位性円板前方転移顎関節においてはその影響が大きいことが明らかとなった.開口位での下顎位置の下方変動,ならびに閉口位での下顎頭位置の回転を伴う下方変動が,非復位性円板前方転移顎関節において,開口運動中の関節円板の復位に寄与する可能性を示した.顎関節の個体別有限要素モデルに,下顎頭に連なる下顎骨と下顎窩に連なる頭蓋骨を剛な骨組み構造により組み合わせた拡大モデルを用い,下顎骨と頭蓋骨にまたがる咬合筋による噛み締め解析を行い,軟組織の粘弾性が関節内応力状態に及ぼす影響解析へと計算解析を拡張する方法を示した.個体別モデルに基づく計算バイオメカニクス解析におけるパラメータスタディにより,顎関節のMRI像など医療画像と計算解析結果との対比による顎関節コンポーネントの弾性係数など力学特性の同定は顎関節症診断への,顎関節軟組織の力学状態を改変するための顎運動軌跡の検討は顎関節症治療計画への展開可能性を示した.本年度は以下の項目について検討を行った.1.患者個体別モデリング:個々の患者の顎関節の形状に基づき,MRI像から具体的な患者個体別の形状モデル,並びに有限要素モデルを構築するモデリングシステムのプロトタイピングを行った.2.円板前方転位顎関節の個体別応力解析:異なる開口状態におけるMRI撮影像より,下顎窩に対する下顎頭の相対運動軌跡を生成し,正常顎関節および関節円板前方転位顎関節の開口運動時における関節円板ならびに後方結合組織の応力状態を解析し,その特徴を明らかにした.3.関節摩擦評価試験法の検討:関節および関節円板接触面における摩擦特性を定量的に評価するために,動物顎関節を用いる振り子形摩擦試験機を設計試作し,予備的な実験を通じて,インビトロで顎関節の摩擦係数を実験的に評価できることを確かめた.4.下顎頭軌跡の影響解析:MRI像から得られる下顎頭位置は段階的な開口状態を特徴づけるものであり,それから生成される下顎頭軌跡は実際の開口運動時の軌跡とは異なることになる.そこで,MRI像から生成される下顎頭軌跡を参照した軌跡変動と顎関節内応力状態への影響を解析し,復位性円板前方転位患者においてはその影響が大きいことを明らかにした.本年度は,次の項目について検討を行った.1.患者別個体別モデリング:個々の患者の顎関節のコンピュータモデルに基づいたワックスモデルを作成する手順を確立し,コンピュテーショナル解析用モデルのバリデーション並びに顎関節運動シミュレータ用のモデルに利用できるようにした.2.円板前方転位顎関節の個体別応力解析:円板の前方転位の程度を,閉口位における関節円板と下顎頭との位置関係に基づいて分類し,それぞれのグループに属する個体についての開口運動下の応力解析から,関節円板とその後部結合組織の関節内での生体力学的役割が,両グループで異なることを明らかにした.3.下顎頭運動軌跡の影響解析:MRI像から得られる下顎頭運動軌跡を参照として,開口位での下顎頭位置の下方変動,並びに閉口位での下顎頭位置の回転を伴う下方変動が,非復位性円板前方転位患者における開口運動中における関節円板の復位に寄与する可能性を示した.4.関節運動シミュレータ設計:顎関節のワックスモデルを用いた関節運動シミュレータの基本構成計画を行い,下顎運動計測装置による下顎頭運動を,モーションベース型メカニズムにより再現するためのシステムについて検討した.本年度は,下記の項目について検討を行った.1.個体別モデルによる噛み締め解析:

これまで開発してきた顎関節の個体別有限要素モデルに,下顎頭に連なる下顎骨及び下顎窩に連なる頭蓋骨を,十分に剛な骨組み構造を用いて延長し,切歯部ならびに臼歯部における下顎骨および頭蓋骨の相互作用を勘案した拡大モデルを提出した.また,下顎骨と頭蓋骨にまたがる咬合筋による噛み締め力を,関節円板の圧縮変形量を参照して決定し,咬合筋による噛み締め時における関節内応力状態の解析を行った.2.顎関節運動試験模擬装置設計:顎関節の計算バイオメカニクス解析を補完するために,顎関節運動を実験的に模擬する装置の基本設計に続き,6自由度顎関節運動をパラレルリンク型モーションベースで再現するための手順を確立し,動作確認試験を通じて,咀嚼運動のような自然な6自由運動を模擬できることを確認した.また,計算解析と同じ個体別のモデルを用いた試験のための,顎関節コンポーネントの実験用モデルについて検討した.3.顎関節診断治療計画への発展:個体別モデルに基づく計算バイオメカニクス解析におけるパラメータスタディにより,顎関節のMRI断層像などの医療画像と計算解析の結果との対比による顎関節コンポーネントの弾性係数などの力学特性の逆解析,顎関節軟組織における応力などの力学状態を改変する顎運動軌跡の検討を通じて矯正計画への示唆を探る逆解析などの接近法について検討し,計算解析事例を通じてその基本的な可能性を確認した.
難治性川崎病に対するＮＦＡＴ経路遮断薬による新たな治療法開発の試み

KDへのCsA投与時の免疫応答は未解明な点が多い。CsA例、初回IVIG奏功例、追加IVIG奏功例の末梢血を用い、NFAT経路とJAK-STAT経路のCsAとの関連性を検討した。STAT3,5のリン酸化活性と遺伝子発現量を測定しCsA群で、CsA後にFCMで好中球、リンパ球pSTAT3のMFIが低下した。1st群で、IVIG後にSTAT3, 5A, 5Bの遺伝子発現量が低下し、FCMでリンパ球pSTAT3のMFIが低下した。初回IVIG後、1st群で2nd群よりNFATc1発現量が高値だった。IVIG不応KDでCsAはNFATやJAK-STAT経路に影響するがNFAT以外の関与も示唆された。2013年4月時点の対象患児は33名で、IVIG投与例27名、CsA投与例6名であった。real time RT PCR法の検討で、IVIG後は、投与前と比較して、CD177, p38, STAT3の低下, NFATc1, NFATc2の上昇を認めた。また、CsA投与前後の検討で、投与後にCD177は低下、NFATc2は上昇の傾向を示した。(まとめ)現時点の検討では、サンプルサイズが小さく有意差を認めないが、一部の検討項目で、薬剤投与前後での一定の傾向を認め、継続して症例数を増やすことで新たに知見が得られる可能性がある。また、臨床経過や血液検査データとの比較などの解析も加えて研究を発展させてゆく予定である。CsA群で、CsA投与後にNFATc1, c2の遺伝子発現量が有意に上昇し、FCMで末梢血中の好中球、リンパ球のpSTAT3のMFIが有意に低下した。また、1st群で、IVIG投与後にSTAT3, 5A, 5Bの遺伝子発現量が低下し、NFATc1, NFATc2の発現量が上昇した。FCMでは、末梢血中の好中球、リンパ球でpSTAT3のMFIが低下し、好中球でpSTAT5のMFIが上昇した。1st群と2nd群の比較では、初回IVIG後、1st群でNFATc1発現量が高値であった。また、JAK-STAT経路に抑制的に作用するSOCS3の発現や、IL6の発現と関連するp38の発現が、IVIG投与後やCsA投与後に低下していた。CsA、IVIG共に治療に反応した場合に、NFATc1, NFATc2の発現量が上昇しており、NFATの活性化が抑制されたことにより、ポジティブ・フィードバックが生じてNFATの遺伝子発現量が増加していることが示唆される。また、STAT3, 5, SOCS3, p38の発現量、pSTAT3, 5のMFIの変化を認めたことは、STAT3とSTAT5の経路がそれぞれ、CsA、IVIGの投与に対する免疫応答に関与していることが示唆された。小児循環器学検体数は、解析にほぼ十分なサイズを得ることができた。有意差のある測定結果が複数得られており、継続して解析を行いつつ、学術誌への論文投稿の準備をする段階である。種々の検討項目において一定の傾向を認めているが、有意差を認めた項目が見いだせていないため。測定結果の統計処理、解析を行い、今回の結果を踏まえて、学術誌への論文投稿の準備を行う。平成24年度に引き続いて、症例数を増加させて検討を継続したい。機器購入を予定していたが、既存の機器で研究に対応できたため。この予算については、次年度で、さらなる検体収集、データ解析時に使用する予定である。引き続き、細胞内シグナル伝達物質の抗体を購入して研究を継続する予定である。
変形性関節症の病態解明-生体力学的ストレス反応性分子の解析-

変形性関節症軟骨における網羅的発現遺伝子解析を行った。その結果、初期に発現亢進し、末期に発現減弱する遺伝子としてGADD45beta(Growth arrest and DNA damage inducible protein 45 beta)に注目した。この分子は細胞障害性ストレスに反応して発現亢進する比較的低分子量の蛋白で、Apoptosisや細胞周期に関与することが知られていた。また、先行研究で、軟骨細胞においてBMP-2によりこの分子が初期反応性遺伝子として、発現元進すること、AP-1活性を有し、TypeX collagen,MMP-13などの遺伝子発現を調節することが判明していたので、これらの事実から、変形性関節症における肥大軟骨の形成にかかわるのではないかと仮説を立て、実験を進めた.その結果、軟骨細胞でtypeII遺伝子発現を負に調節すること、Anti-apoptosisに働くことを見出した。これらの事実は、GADD45betaが異常なストレス下で軟骨細胞の表現系をdedifferentiated typeへ変化させる機構にかかわっていることを示唆している。変形性関節症の病態の詳細は未だ不明な点が多いが、本研究により、その進行とともに見られる軟骨細胞の変性にGADD45betaがかかわることが示されたことは将来の標的分子解明への糸口となり、重要な意義ある研究結果が得られた。DNAの設計および作成を行った。3.これらの遺伝子を導入した2系列のマウスを外部業者に作成依頼した(DNAフラグメントの調整、マイクロインジェクション)。今後動物の産生、スクリーニングを行う予定である。(結果)新規の結合蛋白としてElongation factor laを同定した。この分子は、細胞の蛋白合成調節を司る分子で細胞周期にも関わり、軟骨細胞の機能を検討する上で魅力的な蛋白である。今後、結合部位の同定と、機能について、順次研究を進める予定である。変形性関節症の病態解明を目的としてGADD45betaの軟骨における発現と機能について検討した。その結果、この分子は軟骨細胞の肥大化に関与し、MAPKの活性化を介してType II,X collagen,MMP-13の遺伝子発現を調節し、軟骨細胞としての表現系の変化に機能を持つことが判明した。これはこの分子がOAにおける骨棘の形成や、変形に直接関与することを示している。また本研究では、GADD45beta conditional transgenic miceの作成に成功し、系統の確立を行うにいたった。今後、この動物を用いてEF-laとの結合の生物学的意義を検討していく予定である。
熱帯熱マラリア原虫のCa^<2+>ーATPase遺伝子のクロ-ニングと全塩基配列の決定

1.ヒト熱帯熱マラリア原虫(P.falciparum,k1株)のCa^<2+>ーATPase遺伝子と推定されるDNA塩基配列のうち、翻訳開始点から2079塩基とその上流部146塩基、計2225塩基の配列を明らかにした。2.決定した塩基配列の一部の配列(約800塩基)をプロ-ブとして、RNAのノ-ザンブロットハイブリダイゼ-ションを行い、このCa^<2+>ーATPase遺伝子が単一で発現していることを確認した。3.決定した塩基配列の両端付近の2つのオリゴヌクレオチドで、PCR(酸素的DNA増幅)法によって、Ca^<2+>ーATPaseのcDNAをクロ-ニングし、制限酸素地図やイントロンが疑われる部分のシ-クエンシングにより1で決めた塩基配列にはイントロンはないことを確かめた。4.塩基配列のコンピュ-タ解析により次の諸点を明らかにした。(1)コ-ドされるアミノ酸配列、693残基はCa^<2+>ーATPase遺伝子の約3/5をカバ-すると思われる。(2)同属のネズミマラリア原虫P.yoelliのCa^<2+>ーATPase遺伝子とのアミノ酸配列の相同性は69.2%で、疎水性の領域や親水性であっても機能的に重要な領域ではほぼ完全に一致することから、ここで明らかにした塩基配列はP.falciparumのCa^<2+>ーATPase遺伝子の一部であると思われる、なお、他生物種のCa^<2+>ーATPase遺伝子との相同性は40%程度であった。(3)P.yoelliとの比較では、アミノ酸配列の親水性の領域で相同性が低く、最大70残基の挿入も見られた。また、P.yoelliとアミノ酸配列で完全に一致している長さ110残基の領域で、塩基配列の相同性は86.5%にとどまった。これらの事実やAT/GC比等により、マラリア原虫のCa^<2+>ーATPase遺伝子の同属間の相違を明らかにした。
骨髄増殖性腫瘍幹細胞のin vivo追跡と新規分子標的の同定

Evi1-GFPレポーターKras変異マウスにCMMLを発症させたがGFP陽性(Evi1陽性)細胞が検出されなかった。ASXL1変異ノックインマウスは、生後1年8か月経過後も白血病や骨髄異形成症候群は発症せず。成体ASXL1変異ヘテロ(KI/+)マウス骨髄細胞では骨髄球系分化への偏りを示した。幹/前駆細胞分画がKI/+で少なく、造血コロニー形成能はKI/+で2.3倍高く、5代まで連続継代可能。骨髄再構築能は、移植後8か月でKI/+と+/+で同等。レトロウイルスによるCMLモデルではKI/+と+/+で生存期間に有意差なく、IDH1変異導入ではKI/+群のみ約10か月で白血病発症を認めた。インターフェロン誘導性Mx1-Cre;KrasG12DノックインマウスとEvi1-GFPノックインマウスを交配して、Evi1-GFPレポーターKras変異マウスを作製したが、CMML誘導後もGFP陽性細胞は白血病細胞で検出されず、KrasG12D白血病細胞の分化度の高さ(造血幹細胞レベルからより離れた)の程度が推測された。KrasG12D白血病細胞をさらに連続骨髄移植してもGFP陽性細胞は白血病細胞で検出されなかった。新規作製マウスであるASXL1変異ノックインマウスは、生後一年経過したが白血病もしくは骨髄異形成症候群を発症していない。また、本研究申請時点の予備実験と同じく、ASXL1変異ヘテロマウス(KI/wt)は正常マウス(wt/wt)に比較して明らかに小さな体格で、変異ホモマウス(KI/KI)はほとんど仔体として生まれず、数少ないKI/KIマウスは非常に小さな体格で、小眼球を認め、実際に先天性ヒトASXL1変異保有者の発達異常に似ていた。成体(およそ生後100日前後)KI/wtマウスとwt/wtマウス骨髄細胞を比較し、KI/wtでGr1+, Mac1+分画が多く、B220+分画は少なく、骨髄球系分化への偏りを示した。さらに未分化細胞分画では、KI/wtでLSK(Lin-Sca1+cKit+)分画とLS-K(Lin-Sca1-cKit+;前駆細胞)分画が少なく、LS-K分画の中では、CMP, MEP分画はいずれも少ない傾向があり、GMP分画は多かった。これもASXL1変異による骨髄球系分化への偏りを示す可能性がある。in vitroコロニー形成能はKI/wt骨髄細胞で約2.3倍高く、KI/wt骨髄細胞は5代まで連続継代することができた(wt/wt骨髄は2-3代まで)。in vivoでの骨髄再構築能は、骨髄移植後5か月では両者でほぼ同じキメリズムを示している。KrasG12D白血病細胞の分化度の高さ(造血幹細胞レベルからより離れた)の程度が推測された。Evi1-GFPレポーターASXL1変異マウスの経過観察をしながら、成体ASXL1変異ヘテロ(KI/+)マウスの造血機能の解析を行った。KI/+マウス骨髄細胞では骨髄球系分化への偏りを示した。幹/前駆細胞分画がKI/+で少なく、幹/前駆細胞分画でのアポトーシスが亢進していた。KI/+マウスではLSK分画でアポトーシスが亢進する結果としてLSK細胞数の減少を認めており、myeloid系統へ分化が偏ることと合わせてMDS様の病態を呈していると考えられた。造血コロニー形成能はKI/+で2.3倍高く、5代まで連続継代可能。KI/+マウス骨髄へのBCR-ABLやIDH1変異の遺伝子導入による骨髄移植から白血病モデル作成を試みた。KI/+マウス血球と+/+血球へのBCR-ABL導入では、ともに骨髄移植後3週で慢性骨髄性白血病を発症して死亡した(有意差なし)。IDH1変異導入ではKI/+マウス血球のみ移植後10か月以降にAMLを発症した。このAMLは連続移植可能であった。ASXL1変異ノックインマウス単独では白血病モデルとはならなかったため、本研究ではCMMLにおける新たな分子標的の発見まで至らなかったが、このASXL1変異とIDH1変異の協調による白血病モデルをもとに、Evi1-GFPレポーターシステムを使って白血病幹細胞での分子標的探索を今後進めていくことにする。

レトロウイルスによるCMLモデルではKI/+と+/+で生存期間に有意差なく、IDH1変異導入ではKI/+群のみ約10か月で白血病発症を認めた。上記概要に加えて、ASXL1変異ノックインマウスに対して、他の遺伝子改変マウスとの交配もしくは、レトロウイルスによるoncogeneの導入で白血病モデル作成を試みている。現在は、ASXL1変異ノックインマウスとKras変異ノックインマウス、BCR-ABLトランスジェニックマウス、p53ノックアウトマウスとの交配を行っており、ASXL1変異ノックインマウス骨髄細胞にそれぞれBCR-ABL、IDH1変異、AML1-ETO遺伝子を導入して骨髄移植している。ASXL1 KI/wt細胞とwt/wt細胞へのレトロウイルスによるBCR-ABL導入では、両方とも骨髄移植後3週で慢性骨髄性白血病(CML)を発症し、死亡したため、生存に有意差は認めなかった。それ以外のモデルについては現在経過観察中である。また、ASXL1分子が生化学的にヒストン修飾に関与することから、KI/wt骨髄細胞とwt/wt骨髄細胞でのヒストン修飾を確認したが、双方でH3K27me3、H3K9me3そしてH3K4me3のいずれも変化を認めなかった。ASXL1変異ノックインマウスの血球系の表現型解析と生化学的解析、他分子との協調による白血病モデルの解析を進めている状況であり、現在までは、ASXL1変異による白血病発症機構、幹細胞への影響、そして明らかな分子機構を絞るところまでは到達していない。造血器悪性腫瘍引き続き、ASXL1変異ノックインマウス(KI/wt)の骨髄・脾臓での造血幹細胞/前駆細胞の割合、各分画での造血細胞機能の変化を追跡する。CMMLまたはMDS/AML発症の有無を観察する。造血幹/前駆細胞分画における遺伝子発現解析をマイクロアレイ、シングルセルPCRで行いASXL1変異特異的なシグナル変化を同定する。さらに、ASXL1変異ノックインマウスとEvi1-GFPノックインマウスを交配して、Evi1レポーターASXL1変異マウスを作製する。Evi1高発現細胞の表現型、局在を解析する。ASXL1変異マウスがCMMLもしくはMDS/AMLを発症すればその細胞を用いてEvi1高発現/低発現細胞の白血病原性をin vivoで骨髄移植を用いて評価する。Evi1高発現ASXL1変異細胞と低発現細胞とで、遺伝子発現パターンをマイクロアレイもしくはシングルセルPCRで解析するとともに、DNA及びヒストンのメチル化パターンを、網羅的にメチローム解析する。ターゲット分子・経路が発見できたら各種ノックアウトマウスを用いてその分子・経路の重要性を検証する。各種の遺伝子改変マウスと交配して、白血病が起こりやすいマウスモデルを作製し、それぞれの系統でEvi1-GFPマウスを組み合わせて、同様にEvi1を指標にした幹細胞分画解析を進める。ASXL1変異ノックインマウスでCMMLもしくMDS/AML発症があれば、Evi1ノックアウトマウスと組み合わせて、その発症への影響を検証する。上記の解析結果に基づき、白血病幹細胞(Evi1高発現細胞)に関わる膜分子や受容体およびその下流シグナル分子の白血病幹細胞の維持における役割を、それらのノックアウトマウスやshRNAによるノックダウン、阻害剤、特異的抗体などにより検証する。それにより白血病幹細胞維持の鍵分子を同定し、それらを標的とする新規治療を開発する。
新奇細胞間蛋白質による象牙芽細胞の分化機構の解明とその制御

歯の発生メカニズムを明らかにする目的で歯の遺伝子ライブラリーの作成を行い歯の発生に関わる遺伝子の包括的解析を試みている。われわれはこれまでに報告のない新奇の細胞外マトリックス遺伝子TM14/Filulin7を同定し、象牙芽細胞の接着に重要であることを明らかにした。また、硬組織特異的な新奇細胞間蛋白質を同定し、歯、軟骨、骨の発生に重要であることを見出し、現在、その解析を行っている。われわれは歯胚形成メカニズムを明らかにする目的で歯の遺伝子ライブラリーの作成を行い、歯の発生に関わる遺伝子の包括的な解析を行っている。これまで歯の発生に重要な機能を持っている考えられる約100個の遺伝子を選定し、それらの発現を確認するためにRT-PCR法を用いて、他の組織と比較し、歯に発現の高い遺伝子のスクリーニングを行った。その中で3つの新奇遺伝子(これらに暫間的にTM14、TI-3、TI-4と名付けた)について着目した。TM14は、fibulinと相同性のある新奇のFibulin familyに属する細胞外マトリックス蛋白で、Fibulin 7と命名した。組織間においては歯に発現が強くみられ、とくに象牙芽細胞に発現しており、細胞接着に関わっていることを明らかにした。TI-3は、硬組織(歯、軟骨、骨)に発現が強い新奇の細胞-細胞間結合蛋白質である。その発現をin situhybridization法にて解析を行ったところ、歯においては、象牙芽細胞、とくに前象牙芽細胞に限局した特異的な発現を示した。また、長管骨成長板においては、前肥大軟骨細胞に特異的にその発現が認められた。それぞれの歯、軟骨の分化モデルである象牙芽細胞(mDP6)、軟骨様細胞(ATDC5)の各細胞株を用いて、それぞれ分化させるとTI-3が誘導されることが明らかとなった。これまでに硬組織に特異的な細胞-細胞間蛋白質の報告はなく、この遺伝子の解析は歯の発生にとどまらず硬組織形成メカニズムを明らかにするうえで重要な遺伝子になると考えている。これまでわれわれが着目した新奇遺伝子TM14は、fibulinと相同性のある新奇のFibulin familyに属する細胞外マトリックス蛋白で、Fibulin 7と命名した。また、バイオインフォマティカル解析手法を用いて同定したPannexin3は、硬組織(歯、軟骨、骨)に発現が強い新奇の細胞-細胞間結合蛋白質である。その発現をin situ hybridization法並びに免疫染色法にて解析を行ったところ、歯においては、象牙芽細胞、とくに前象牙芽細胞に限局した特異的な発現を示し、長管骨成長板においては、前肥大軟骨細胞に特異的にその発現が認められた。それぞれの歯、軟骨の分化モデルである象牙芽細胞、軟骨様細胞の各細胞株を用いて、それぞれ分化させるとTI-3が誘導されることが明らかになり、本遺伝子を強制発現させることによってそれぞれの分化を促進することがわかった。逆にsiRNAを用い遺伝子発現をknockdownさせると、その分化が抑制されることがわかった。
磁場変動と核流体運動

本研究計画は,古地磁気の手法を用いて過去の地球磁場を復元し,地球磁場の起源と地球磁場変動の原因を地球中心核内の流体運動との関連で明らかにすることを目的としている.過去の地球磁場の復元に関しては,陸上の堆積物及び海底の堆積物の試料をできる限り多く利用し,残留磁気精密測定行うことを目標にしている.陸上の堆積物の研究では,房総半島で多くの試料を採取することができ,約70万年前の地球磁場逆転時の詳細な変動が復元できた.この成果は世界的にも大きな注目を集めている.海底の堆積物の研究では,まず残留磁気の性質に関する基礎的研究が進んでおり,古地球磁場の強度も含めた定量的研究への展望が開けつつある.とくに,深海底堆積物の長いコアの効率的残留磁気測定方式が完成しつつあり,古地球磁場復元に向け着々と準備が整いつつある。さらに,昨年度導入した浅海底用のボ-リング装置を用いたコア試料採取実験も瀬戸内海において行われている.地球磁場の理論的研究もかなりの進展をみせている.現実の地球磁場に即した地磁気ダイナモの研究からは,地球核内の流体運動の様子が明らかになりつつある.そのなかでとくに重要な成果は,地球の自転軸に平行なロ-ル状対流が支配的であるらしいことがわかったことである.このことは,地磁気ダイナモがこれまで考えられていたようなαωダイナモではなく,むしろα^2ダイナモに近いことを意味し,ダイナモ理論に対して大きな制約を与える.また,内核成長に伴う組成対流のシミュレ-ションからは,核内の流体運動に及ぼす磁場の影響が明かとなりつつある.さらに,MHDダイナモのシミュレ-ションの研究も,計算コ-ドが完成し,ワ-クステ-ションを駆使した大規模シミュレ-ションが行われている.現在までに,地球磁場の逆転や西方移動等を説明するモデルが得られている.さらに,逆転時の地磁気極の振舞等も調べられ,観測結果をよく説明できることも確認されている.このような成果は,重点領域「地球中心核」全体の平成3年度報告書に詳しく報告してある.本研究計画は,古地磁気の手法を用いて過去の地球磁場を復元し,地球磁場の起源と地球磁場変動の原因を地球中心核内の流体運動との関連で明らかにすることを目的としている.過去の地球磁場の復元に関しては,陸上の堆積物及び海底の堆積物の試料をできる限り多く利用し,残留磁気精密測定行うことを目標にしている.陸上の堆積物の研究では,房総半島で多くの試料を採取することができ,約70万年前の地球磁場逆転時の詳細な変動が復元できた.この成果は世界的にも大きな注目を集めている.海底の堆積物の研究では,まず残留磁気の性質に関する基礎的研究が進んでおり,古地球磁場の強度も含めた定量的研究への展望が開けつつある.とくに,深海底堆積物の長いコアの効率的残留磁気測定方式が完成しつつあり,古地球磁場復元に向け着々と準備が整いつつある。さらに,昨年度導入した浅海底用のボ-リング装置を用いたコア試料採取実験も瀬戸内海において行われている.地球磁場の理論的研究もかなりの進展をみせている.現実の地球磁場に即した地磁気ダイナモの研究からは,地球核内の流体運動の様子が明らかになりつつある.そのなかでとくに重要な成果は,地球の自転軸に平行なロ-ル状対流が支配的であるらしいことがわかったことである.このことは,地磁気ダイナモがこれまで考えられていたようなαωダイナモではなく,むしろα^2ダイナモに近いことを意味し,ダイナモ理論に対して大きな制約を与える.また,内核成長に伴う組成対流のシミュレ-ションからは,核内の流体運動に及ぼす磁場の影響が明かとなりつつある.さらに,MHDダイナモのシミュレ-ションの研究も,計算コ-ドが完成し,ワ-クステ-ションを駆使した大規模シミュレ-ションが行われている.現在までに,地球磁場の逆転や西方移動等を説明するモデルが得られている.さらに,逆転時の地磁気極の振舞等も調べられ,観測結果をよく説明できることも確認されている.このような成果は,重点領域「地球中心核」全体の平成3年度報告書に詳しく報告してある.
腎臓におけるV1a受容体を介したバゾプレッシン作用制御機序の解明と利尿薬の開発

抗利尿ホルモン(AVP)の、腎臓におけるバソプレッシンV1a受容体(V1aR)-V2受容体(V2R)を介した体液量の調節メカニズムを明らかとし、またV1aR欠損マウスを用いて、V1aRがRAS系及びV2R-AQP2系をも活性化していることを示した。またV1aR欠損マウスではIV型腎尿細管性アシドーシスを生じている可能性を示した。最初にバゾプレッシンV2受容体(V2R)が発現しているLLC-PK_1細胞にバゾプレッシンV1a受容体(V1aR)を安定発現させ、V2Rプロモーター活性を測定した。V2Rプロモーター活性はV2R刺激により上昇し、V1aR刺激により低下した。またV2Rプロモーター活性はV2R刺激の下流に位置するPKA刺激でも上昇し、またV1aR刺激の下流にあたるPKC刺激で低下を示した。これらの相反する作用はプロモーター領域のSP1モチーフを欠失させることにより消失した。以上より、V2R発現は転写段階においてV2R刺激により正の、V1aR刺激により負の調節を受けており、V1aR刺激とV2R刺激はPKC、PKA活性を介した相互作用を有することが示唆された。またV2Rプロモーター活性は高浸透圧刺激によって上昇し、V1aR刺激によるV2R発現抑制効果は、高浸透圧下に、より強まることも明らかとなった。この浸透圧刺激によるV2Rプロモーター活性はPKA経路、c-Jun NH2-terminal kinase(JNK)経路を介しており、この作用はSP1モチーフの欠失により消失した(AJP Renal Physiologyに投稿後、改訂中)。腎組織間質においては皮質から髄質に向かって3002000mOsm/kg・H_2Oの浸透圧勾配が形成されているが、私たちが示した高浸透圧下でのV1aRとV2R刺激の増幅は、生体内においてV1aRによるV2Rの機能調節が不可欠条件であることを示唆している。現在V2R発現に対するアシドーシスの関与について検討しており、これまでのところ、V2Rプロモーター活性はアシドーシス条件下に上昇し、V1aR刺激によるV2Rプロモーター活性の抑制はアシドーシス条件下に増幅することが分かってきている。これまで私たちは、V2R発現調節は、転写段階においてV2R刺激により正の、V1aR刺激により負の調節を受けており、V1aR刺激とV2R刺激はPKC、PKA活性を介した相互作用を有することを見出している。さらにその後の検討においてV2Rプロモーター活性は高浸透圧刺激によって上昇することが示唆されたため、さらに研究をすすめ、V1aR刺激によるV2R発現抑制効果が、高浸透圧下に、より増強されることが明らかとなった。私たちは研究成果をAmerican Journal of Physiologyに投稿し、2008年に登載された(Am J Physiol Renal Physiol.295(4):F1170-6,2008)。この浸透圧刺激によるV2Rプロモーター活性はPKA経路、c-Jun NH2-terminal kinase(JNK)経路を介してSP1モチーフが重要であることが明らかとなった。腎組織間質においては皮質から髄質に向かって3002000mOsm/kg・H_2Oの浸透圧勾配が形成されているが、私たちの研究成果により、高浸透圧下でのV1aRとV2R刺激の増幅は、生体内においてV1aRによるV2Rの機能調節が不可欠条件であることが証明された。また昨年度はV2R発現に対するアシドーシスの関与について検討を進めた。本研究によりV2Rプロモーター活性がアシドーシス条件下に著明に上昇し、V1aR刺激によるV2Rプロモーター活性の抑制はアシドーシス条件下に増幅することが証明された。現在本研究成果はAmerican Journal of Physiologyに投稿中である(revise中)。
1970年以降のドイツにおける都市住宅地域の更新過程に関する比較研究

本研究は,ドイツにおける都市住宅地域の更新過程を,改築・改修等の形態的変化,ならびに人口構造変化等の社会的変容の観点から解明することを目的とする。研究はニュルンベルクとミュンヘンを事例として,土地利用調査ならびにアンケート調査に基づいて進める。平成16年度には,筑波大学においてアンケート調査および土地利用調査の結果を分析し,成果を論文にまとめる作業を行った。また,8月から9月までミュンヘン大学・地理学研究科を研究拠点として補足的な資料収集を実施し,さらにこれまで得られた都市住宅政策に関する事例2都市の比較分析の結果を口頭発表ならびに学術図書において公表した。分析の結果,人口規模が50万と下位の大規模都市に位置づけられるニュルンベルクと人口規模が130万弱の上位大規模都市に位置づけられるミュンヘンでは,住宅地域の更新過程において差違がみられ,この差違には都市住宅政策が密接に関連していることが判明した。とくに都市人口が飽和状態に至る1970年代前半以降において,ニュルンベルクにおいては公的住宅である社会住宅の供給が一定の割合で安定的に供給されるだけでなく,公的事業である都市更新事業に基づいて中心市街地に立地する老朽化住宅の改修と改築を通じた住宅供給が模索される一方,ミュンヘンでは社会住宅の供給が急激に減少すると同時に,都市更新事業や経年建築物の近代化事業の導入が遅延した。ただし,ミュンヘンにおいては民間資本による住宅改修・改築が積極的になされているため,住宅の形態的な変化として住宅地域の更新は一定の成果を上げている。これらの成果は,2004年8月刊行の"Changing Cities-International Perspectives"での"Influence of housing policies on the renewal in urban residentialareas in Germany"とする論文,また,2004年10月刊行の"Cities in transition (DELA 21)"での"The regional pattern ofrenewal in urban residentialareas in Germany since the 1970s"とする論文において公表した。本研究は,ドイツ・ニュルンベルクとミュンヘンを事例として,都市住宅地域の更新過程を,改築・改修等の形態的変化,ならびに人口構造変化等の社会的変容の観点から解明するとともに,都市規模の異なる2都市を比較し,その空間的特性を明らかにすることを目的とする.研究においては第一に,個々の都市単位規模のメソスケールにおいて,人口構造等の社会的特性ならびに建築物の形態的特性に関する統計資料を多変量解析並びにGIS(地理情報システム)を用いて分析し,更新過程の地域的な差異を分析する.第二に,事例地区のミクロスケールにおける社会的・形態的変容を土地利用調査ならびにアンケート調査に基づいて明らかにする.平成14年度において,上記・都市規模での分析を進めるべく,ミュンヘン大学・地理学研究科を研究拠点として,ミュンヘン市における住民属性および住宅特性に関する非集計(非デジタル)統計資料をバイエルン州統計局,ミュンヘン市統計局,同市都市計画局において収集し,それらのデータをパソコンへ入力した.同時に,上記研究科所有の電子地図データをGISソフトウエアによって修正・加工し,複数年次間の比較を可能とした.これまでの分析により,次のような知見を得ることが出来た.1.住宅地域の変容を住宅供給の側面から考察した場合,ミュンヘン市における第2次世界大戦後に住宅不足が深刻であったものの,都市中心部45km圏で進められた公的住宅(社会化住宅)を中心にした大量建築・供給により1970年代前半までに緩和された.2.1970年代半ば以降,国・州・市による助成制度が整備されるに伴って,既存住宅の修繕・改修が市内全域で実施され,特に都市中心部周辺の老朽化住宅に対する改修が進展した.3.公的事業である都市更新事業も実施されているものの,高地価に基づく高事業費を反映して現在まで6事業と少数にとどまっており,一部住宅地域の更新を促したのみである.本研究は,ドイツにおける都市住宅地域あ更新過程を,改築・改修等の形態的変化,ならびに人口構造変化等の杜会的変容の観点から解明することを目的とする.研究はニュルンベルクとミュンヘンを事例として,土地利用調査ならびにアンケート調査に基づいて進める.平成15年度には,まず,同年4月より12月までミュンヘン大学・地理学研究科を研究拠点として資料収集ならびにアンケート調査を実施した.さらに,これまで得られた研究成果を口頭発表ならびに学術雑誌において公表した.これまでの分析により,ドイツでの都市更新においては,民間資本による住宅への投資に加えて,都市更新事業,公的住宅の改修が重要な役割を果たしていることが明らかとなった.その要旨は2003年8月の国際地理学連合都市地理学部会において口頭発表し,国内外の地理学者から意見・助言を得た.また,都市更新事業に着目し,事業に伴う都市衰退地域の住宅形態と社会的特性の再生を分析した.その結果,市民との計画合意形成に基づいて地域社会環境の改良が図られているにもかかわらず,逆に外国人の増加や,人口高齢化などの住宅地域の衰退化が生じており,その成果を『経済地理学年報』に公表した.さらに,都市更新事業区域と周辺部との地域変容の差違を比較検討し,都市更新事業が都市再生において有効な手法として機能している一方,事業形態に応じて外国人比率の上昇や人口高齢化などの社会的問題が生じることを明らかにした.その成果は2004年4月に"Geographial Review of Japan"に掲載予定である.また,大規模住宅団地における都市更新を分析し,その成巣を2004年3月には「Areal Characteristics of Renewal in the Suburban Large Residential Estate in Germany - A Case Study of Nuremberg」が"Science Report (University of Tsukuba), Vol.25A"に公表する予定である.

本研究は,ドイツにおける都市住宅地域の更新過程を,改築・改修等の形態的変化,ならびに人口構造変化等の社会的変容の観点から解明することを目的とする。研究はニュルンベルクとミュンヘンを事例として,土地利用調査ならびにアンケート調査に基づいて進める。平成16年度には,筑波大学においてアンケート調査および土地利用調査の結果を分析し,成果を論文にまとめる作業を行った。また,8月から9月までミュンヘン大学・地理学研究科を研究拠点として補足的な資料収集を実施し,さらにこれまで得られた都市住宅政策に関する事例2都市の比較分析の結果を口頭発表ならびに学術図書において公表した。分析の結果,人口規模が50万と下位の大規模都市に位置づけられるニュルンベルクと人口規模が130万弱の上位大規模都市に位置づけられるミュンヘンでは,住宅地域の更新過程において差違がみられ,この差違には都市住宅政策が密接に関連していることが判明した。とくに都市人口が飽和状態に至る1970年代前半以降において,ニュルンベルクにおいては公的住宅である社会住宅の供給が一定の割合で安定的に供給されるだけでなく,公的事業である都市更新事業に基づいて中心市街地に立地する老朽化住宅の改修と改築を通じた住宅供給が模索される一方,ミュンヘンでは社会住宅の供給が急激に減少すると同時に,都市更新事業や経年建築物の近代化事業の導入が遅延した。ただし,ミュンヘンにおいては民間資本による住宅改修・改築が積極的になされているため,住宅の形態的な変化として住宅地域の更新は一定の成果を上げている。これらの成果は,2004年8月刊行の"Changing Cities-International Perspectives"での"Influence of housing policies on the renewal in urban residentialareas in Germany"とする論文,また,2004年10月刊行の"Cities in transition (DELA 21)"での"The regional pattern ofrenewal in urban residentialareas in Germany since the 1970s"とする論文において公表した。
多自由度ハミルトン系のシミュレーションプログラム開発

(1)量子論・古典論のそれぞれに対して、シンプレクティック法に基づくシミュレーションプログラムの開発を行なった。量子論では、この方法によって効率が良く精度の高い数値計算が可能になった。古典論でも、効率良く精度の高い計算が可能であるが、量子論と同じ精度を保証するためには時間刻みをひとケタ以上小さくとる必要があることがわかった。今後のプログラム開発・テストにおいて、次の2点が問題として残されている。古典論では、アーノルド拡散のある系に対して適用できるようにするために、複数あるシンプレクティック法のアルゴリズムの間で比較を行なうことがある。量子論では、ボーズ統計・フェルミ統計を考慮した計算を効率良く行なうために、これらの対称性を取り入れた高速フーリエ変換の専用アルゴリズムの開発を行なうことである。(2)4次元位相空間を射影・切断によって3次元空間内に表示するプログラムを開発した。しかし、4次元位相空間の構造は予想以上に複雑であることが判明した。今後は、化学反応過程のモデルとなる具体的なハミルトニアンを用いる。古典論では、カオス領域の連がり方やそのボトルネックの幅など、特にトポロジカルな情報を引き出すための画像処理法の研究を行なうとともに、それを用いて、分子内エネルギー緩和のダイナミックスを律速する位相空間の構造を解明することを課題とする。量子論では、実験的にフェムト秒レーザーを用いて波束の位相緩和過程が研究されていることに対応して、カオスによる位相緩和過程の理論的な研究を行なう。また、実験面で位相情報の回復が重要視されていることを踏まえて、位相情報の回復を行なうアルゴリズムの開発を行なうとともに、それをカオスによる位相緩和に適用する。
ナノ薬物送達法と核酸医薬を組み合わせた虚血障害の改善を目指す低侵襲性治療法の確立

我が国の急速な超高齢化と国民生活の欧米化に伴い、相まって発症する生活習慣病を克服することは極めて重要である。その生活習慣病の一つである動脈硬化症が主原因で下肢の血管が狭窄したり、また閉塞して起きる血流障害(閉塞性動脈硬化症・バージャー病等)、それに伴う歩行障害に対してこれまで主に侵襲性の高い治療(ステンド等)や外科手術(バイパス手術等)が実施されてきた。本研究ではナノDrug Delivery Systemsと核酸医薬品を組み合わせ、筋肉内に新生血管を誘導し、側副血行路を形成することで血流障害を克服することを目的とし、この血管新生誘導機序を明らかにし、血管新生に向けた技術を確立した。(1)新型siRNAを含むハイブリッド型ナノバブルの開発体液(血液や漿液)中でRNA/DNAキメラ型siRNAが分解され難い新型ナノバブルを完成した。siRNAとナノバブルの両者をナノメートルサイズのリポソーム中に内包した構造の新型ナノバブルを作成し、体内でのsiRNAの分解の軽減を図った。脂質二重膜の内側は液相のため、本siRNAは長時間、安定した状態にて保存された。新型siRNAの保護効果の評価は作製したsiRNA内包型ナノバブルをヌクレアーゼ処理し、電気泳動法を用いた泳動度の大きさにて核酸の分解程度を判定した。(2)新型siRNA導入後の血管新生に関する解析健常マウスの下肢筋組織に対してソノポレーション法にて3種類のsiRNAを導入し、各々のsiRNAの微小血管の新生について形態学的手法にて経時的に観察し、かつ定量的解析した。特にInt6や様々な血管誘導因子の遺伝子レベルでの変化を解析した。『血管新生に深く関与する低酸素誘導因子(HIF-2α: Hypoxia-Induced Factor-2α)を特異的に抑制する制御因子(Int6)』を標的とし、全く新しい設計理論に基づいて作成した核酸医薬、『新型siRNA』を『ハイブリッド型ナノバブル』中に封入し、『ソノポレーション法(音響穿孔法)』を用い、虚血下肢筋組織に対して低侵襲的なsiRNA導入し、血管新生の効果を明らかにすることを研究目的としている。初年度に作成した『ハイブリッド型ナノバブル』を用い、『ソノポレーション法』によるsiRNA導入効率の条件を設定する目的のために生体内にユビキタスに存在するラミンタンパク質をコードするラミン遺伝子を選択的に抑制するsiRNAを作成した。本siRNAを『ハイブリッド型ナノバブル』中に封入し、『ソノポレーション法』にてマウス前脛骨筋に導入した。一定時間後(1、3、6、9、12、24、48および72時間後)に前脛骨筋を摘出し、前脛骨筋におけるラミン遺伝子の抑制効果をreal-time PCR法にて遺伝子レベルで量的に解析し、『ソノポレーション法』によるsiRNA導入効率の前脛骨筋への導入条件を決定した。Int6を選択的に抑制する3種類のsiRNA(#1、#2および#3)を作成し、各々のsiRNAをマウス前脛骨筋に導入後、Int6の抑制効果を遺伝子レベルでの量的発現の抑制率を計測した。さらに3種類のsiRNA(#1、#2および#3)を混入し、3種類のsiRNAの共存下で同様の条件下でマウス前脛骨筋に導入し、Int6の抑制効果を遺伝子レベルでの量的発現の抑制率を計測した。ラミンタンパク質をコードするラミン遺伝子の発現を選択的に抑制するsiRNAを用い、『ハイブリッド型ナノバブル』中に封入し、『ソノポレーション法』にて導入し、ラミン遺伝子を10%以下にする導入条件を決定した。さらにInt6発現を選択的に抑制する3種類のsiRNAをボナック社の独自アルゴリズムに従い、設計・作成した。各々のsiRNAを単独で様々な濃度でマウス前脛骨筋に導入後、Int6の抑制効果を遺伝子レベルでの量的発現の抑制率を計測した。siRNA導入後、特定の時間域およびsiRNAの濃度域においてInt6の有意な抑制は観察されたが、今後、観察数を増やし、最終的に最も効果の高いsiRNAを決定する。さらに3種類のsiRNAを全て混在させ、同様にマウス前脛骨筋に導入し、Int6の抑制効果を遺伝子レベルで量的発現の抑制率を計測したが、Int6抑制率が約80%であった。

Int6を選択的に抑制する3種類のsiRNA(#1、#2および#3)を作成し、各々のsiRNAをマウス前脛骨筋に導入後、Int6の抑制効果を遺伝子レベルでの量的発現の抑制率を計測した。また3種類のsiRNA(#1、#2および#3)を混入し、3種類のsiRNAの共存下で同様の条件下でマウス前脛骨筋に導入し、Int6の抑制効果を遺伝子レベルでの量的発現の抑制率を計測した。さら血管新生を強力に誘導する他の核酸配列のsiRNAを検索した。我が国の急速な超高齢化と国民生活の欧米化に伴い、相まって発症する生活習慣病を克服することは極めて重要である。その生活習慣病の一つである動脈硬化症が主原因で下肢の血管が狭窄したり、また閉塞して起きる血流障害(閉塞性動脈硬化症・バージャー病等)、それに伴う歩行障害に対してこれまで主に侵襲性の高い治療(ステンド等)や外科手術(バイパス手術等)が実施されてきた。本研究ではナノDrug Delivery Systemsと核酸医薬品を組み合わせ、筋肉内に新生血管を誘導し、側副血行路を形成することで血流障害を克服することを目的とし、この血管新生誘導機序を明らかにし、血管新生に向けた技術を確立した。ほぼ計画通りに順調に研究は進んでいる。新型siRNAを含むハイブリッド型ナノバブルの諸条件を設定した。またこれまで血管新生効果を有すると考えられる3種類のsiRNAの作用を健常マウスの骨格筋に作用させ、遺伝子レベルで解析してきた。前年度と同様に主にin vivo実験を実施する計画である。具体的には今後、下記の実験研究を行う。(1)新型siRNA導入後の血管新生に関する解析前年度に引き続き、健常マウスの下肢筋組織に対してソノポレーション法にて本siRNAを導入し、微小血管の新生について形態学的手法にて経時的に観察し、かつ定量的解析する。さらに最大の血管新生効果を有するsiRNAを選定する。またさらに新しい配列の新型siRNAを合成し、Int6の抑制効果および血管誘導因子の変化を遺伝子レベルでの量的に解析する。(2)下肢虚血病態モデルマウスを用いた新型siRNA導入前後の血管新生効果に関する解析マウス腸骨動脈を結紮すると下肢末梢循環不全が生じ、歩行障害を引き起こすことが報告されている。本方法を用いて下肢虚血病態モデルマウスを作成し、虚血状態における本siRNAによる血管新生効果について組織および動物個体レベルで解析する(X線による血管造影、レーザー光によるリアルタイム血流画像化装置を用いた血流動態)。28年度が最終年度であるため、記入しない。人間医工学前年度と同様に主にin vivo実験を実施する計画である。具体的には下記の実験研究を行う。(2)下肢虚血病態モデルマウスを用いた新型siRNA導入前後の血管新生効果に関する解析マウス腸骨動脈を結紮すると下肢末梢循環不全が生じ、歩行障害を引き起こすことが知られている。
複雑系による非正規分布族・確率微分方程式の数理解析およびリスク管理への応用研究

本研究は,複雑系による時間要素を取り込んだ非正規確率分布族,確率微分方程式の数理解析およびその応用を行った。具体的には,非正規条件下のモデリング手法として,非正規確率プロセスとして定式化を行い,混合確率モデルによるファットテール密度関数への近似法,およびその加重サンプリング法・リスク評価法の拡張・開発を行った。また,ジャンプなどの要素を取り入れた確率微分方程式の理論・数値解析を行い,実問題への適用可能性を確認した。さらにモデルおよびパラメータの最適化において,統計的手法および遺伝的手法を適用し研究を進めた。研究の目的・内容は、複雑系理論のアプローチによる非正規分布現象(Non-normal Phenomena)のモデリング、数理解析を行うと同時に、確率微分方程式による生成された数理現象の理論解析、ないしはシミュレーション解析を行い、得られた研究成果をリスク管理に応用する。具体的には複雑系理論のアプローチは、主に遺伝的アルゴリズムや、遺伝的プログラミングを非線形・非正規現象解析のツールとして用いた。また非正規分布現象の解明に異なる確率分布による構成された混合分布をツールとして用いる。さらに確率微分方程式の数理解析においては、ジャンプのある場合や、リプシツ条件を課さない場合などの理論・数値解析を行う。リスク管理への応用は時系列の変動抑制や、複雑な確率現象のメカニズムの推定や、企業の経営評価などの分野での利用が検討される。本研究は,複雑系による非正規確率分布族、非ブラウン運動ベースの確率微分方程式の数理解析およびその応用においては,以下の研究成果が得られた。まず,複雑系の基礎理論の整備および遺伝的手法の新しい展開,非正規条件下のモデリングおよびその応用においては,変動するマーケットデータなどの経済データを用いて,それらの変動を確率事象として捉え,非正規確率プロセスとして定式化を行い,混合確率モデルによるファットテール密度関数への近似法,および混合確率モデルにおけるImportance Sampling法・リスク評価法を開発した。また,それらの研究に遺伝的手法を適用し研究を進めた。ざらに非線形システム推定手法である粒子フィルタと遺伝的手法との結合、拡張についても検証を進めた。その成果としては,遺伝的手法によるシステム全体の最適化の適用範囲が新たなに拡張され,遺伝的手法による解法を深化させた。データからの規則性の発見(いわゆるデータマイニング)の基礎理論として複雑系手法を用いることを試み,意思決定過程への適用の精密化,実際のリスク管理の課題(投資決定問題,リスク回避問題等)に応用するための基礎的実験を行った。複雑系の理論と結合することにより,より精密に、効率化に分析できるアプローチを見出した。また,非ブラウン運動ベースの確率微分方程式の数理解析によるモデル分析においては,理論モデルの開発に着手し,いくつかの理論モデルを定式し開発した。非線形システムの挙動を理論モデルで捉え,数理解析およびシミュレーションを行った。これらの研究成果は,いくつかの論文、研究発表にまとめて発表した。本研究では、複雑系理論に基づき、時間要素を取り込んだ非正規確率分布族、非ブラウン運動ベースの確率微分方程式のモデリング手法を導入し、極めて有効的で再現性の高い理論モデル、および精度の高い数値計算アルゴリズムを開発し、時変・非正規不確実な現象の解明、リスク分析へと適用することを目的とし、遺伝的アルゴリズムや、遺伝的プログラミングなどが周辺環境の情報を取得して、学習を進める非線形最適手法を着目し、理論モデルのパラメータの最適化手法として用いられた。また、非ブラウン運動ベースの確率微分方程式の理論解析・理論の精緻化を進めた。これらの手法を株式市場の収益分析、生産投資のリスク計測と制御などに応用した。具体的には、以下の分野において、研究を進めた。1)複雑系による線形と非線形手法の混在するモデルの開発・解析2)時変的、非正規分布族に基づいた拡散確率分布族・確率過程の数理解析・シミュレーション3)非ブラウン運動ベースの確率微分方程式の数理解析・理論の精緻化4)複雑、高次元な分布のパラメータ推定に役に立つMCMC (Markov Chain Monte Carlo Simulation)法による混合分布モデルのパラメータの最適化およびその応用(例えば、ファットテールを有する株価収益率分布への近似、VaR (Value at Risk)の計測etc)5)ジャンプ過程を含む確率微分方程式を用いた生産・投資を最適化するための数値解析これらの研究成果はいくつかの論文・研究発表にまとめ、発表した。本年度は、確率微分方程式の解析について、従来の解析法は、リプシツ条件を課すのは一般的ですが、本研究はシプシツ条件なしの研究を展開しており、確率微分方程式の解の挙動に関する先端的な研究を行った。すなわち、リプシツ条件を課さない場合の理論解析および数値解析を行い、確率微分方程式の解の挙動の特性を明らかにした。また、データだけが観測され、そのデータを生成するメカニズム(確率微分方程式)が分からない場合において、従来の先行研究に殆ど提案なされていなかった複雑系手法、特に遺伝的アルゴリズム・遺伝的プログラミングなどの人工知能ツールを用いて、確率メカニズムを推定する手法を提案した。