hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
共形場理論における相関関数の積分表示とその拡張

q-変型アフィンリー代数U_q(sl_2^)のq-変型頂点演算子について、存在と一意性、2点関数、および交換関係について研究した。一昨年、q-変型アフィンリー代数に対応するq-変型頂点演算子がFrenkel-Reshetkhinによって導入され、その一般的性質が明らかにされた。我々は、q-変型アフィンリー代数U_q(sl_2^)に対して、このq-変型頂点演算子の存在と一意性を調べ、それらの2点関数、および交換関係を具体的に計算した。q-頂点演算子の存在と一意性については、q=1の場合と同様に、特にintegrable表現に対して,いくつかの結果が知られている。我々は、U_q(sl_2^)について知られている、singular vectorの具体的表示を用いることにより、integrable表現に限らず、一般のdegenerate表現について、q-変型頂点算子の存在条件を具体的に与えた。また、存在すれば一意的であることも示した。これは、q=1の場合に我々の結果の拡張である。我々はTsuchiya-Kanie理論にならって、U_q(sl_2^)で2点関数がq-超幾何関数に帰着される場合、すなわち、2つの外線spinのうちj=1/2である場合ついて、具体的に以下の計算を実行した。まずspin configuration(j1,j2,1/2,j4)に場合にq-KZ方程式を解き解をq-超幾何関数で具体的に与えた。次に、q-超幾何関数に接続公式を用いることにより、q-変型頂点演算子の交換関係を計算した。結果として交換関係に現れる行列が楕円的Yang-Baxter方程式の解(およびそのfusion)で与えられることを示した。q-KZ方程式の解は、積分表示を持つと一般に期待されている。U_q(sl_2^)の場合には、いくつかのグループにより、そのような表示が得られている。我々は、それらの一般化およびその接続問題への応用を試みている。
デング熱感染における免疫機構解明に向けた数理モデルの構築と解析

共同研究課題は「デング熱感染における免疫機構解明に向けた数理モデルの構築と解析」である。デング熱は地球温暖化に伴って、日本でも感染例が報告される蚊を媒介とする深刻な感染症である。現時点において有効な治療方法は知られていない。デングウィルスは互いに交差免疫を持たない共通抗原に基づく交差反応を示す4つの血清型が存在する。各々の血清型に対して人間は免疫記憶を持つことができるが、異なる血清型ウィルスに感染すると重篤な症状が惹起され死に至ることが多い。最初の感染に対する免疫反応に関して、SASMAL氏と私は基本数理モデルを構築・解析しその疫学的機序を明らかにした。本年度の共同研究は別の血清型ウィルスに感染した場合に重篤症状になる理由を基本モデルを拡張して明らかにすることを目的とする。本研究は数理科学者(連携研究者:稲葉寿東大教授・中岡慎二北大講師)と医学研究者(西浦博北大教授)との緊密な連携のもとに行われた。デングウィルス感染と免疫反応の解明に向け本質をとらえた数理モデル構築・解析により、医学上の問題解決を目指すとともに、時間遅れを有する非線形微分方程式の解析手段の構築を目指した。当初の研究目的であったデング熱2次感染における重篤化に関する構造解析は,本年度の研究により,ほぼ解決できた.3次以上のデング熱感染に関しては,医学・疫学研究の進展を待って,研究を遂行する予定である.そのために,医学文献の調査と医学者との議論を進めている.上記現在までの進捗状況で示した通り,3次以上のデング熱感染に関する疫学的な知見を収集し(特に,2次感染までにおける血清型ウィルスと異なる血清型ウィルスと人間の免疫機構との関連),適切な数理モデルを構築し,定性的な数理解析と数値シミュレーションを駆使して,本研究課題を推進する.共同研究課題は「デング熱感染における免疫機構解明に向けた数理モデルの構築と解析」である。当初の研究目的であったデング熱2次感染における重篤化に関する構造解析は,本年度の研究により,ほぼ解決できた.3次以上のデング熱感染に関しては,医学・疫学研究の進展を待って,研究を遂行する予定である.そのために,医学文献の調査と医学者との議論を進めている.上記現在までの進捗状況で示した通り,3次以上のデング熱感染に関する疫学的な知見を収集し(特に,2次感染までにおける血清型ウィルスと異なる血清型ウィルスと人間の免疫機構との関連),適切な数理モデルを構築し,定性的な数理解析と数値シミュレーションを駆使して,本研究課題を推進する.
生体膜の動的微細構造の変化と細胞・器官の機能に関する総合的研究

筋小胞体について短鎖の脂質を用いて脂質置換処置を施行すると脂質層の70-80%が置換されCa-ATPaseの分子内振動が上昇し、同時に活性の低下が生じた。分子振動の増大を許すような微細構築の変化はATPの分解能率をも低下させるものと思われる(1)。高度不飽和燐脂質を用いて置換するときも脂質層の粘性は低下し、分子内振動が僅かに増大して、ATP分解活性が低下した(2)。脂質過酸化にともなって、細胞内の燐脂質分解酵素が作用し易くなり、リゾ燐脂質を産生すると考えられる。筋小胞体にリゾ燐脂質を加えると脂質層の粘性とATPase活性は低下した。この時にも膜蛋白の動的微細構造が変化しているものと推測される。運動の影響の検討として、ラットに錘りをつけて三時間遊泳させた後心筋ミトコンドリア(Mt)を採取して分析した。このときMtの脂質量は約50%も減少している事を見いだしたが、脂質層の粘性ならびに脂質分子の揺動角には対照群に比して差がなかった。この時、燐脂質、コレステロールとも同程度に減じており、両者の比は変わらなかったので、燐脂質の逸脱にともなってコレステロールも離脱するとみられる(3)。このため運動後の膜の粘性は対照に比して差が起こらないのであろう。この運動実験に先立って呼吸系の補酵素であるCoQ_<10>を前投与しておけば燐脂質の減少は有意に軽減されること(4)、また燐脂質の回復には数十時間を要することを確かめた(投稿中)。心筋内の加令蓄積物質については、尚解析を必要とするが、定法にしたがって採取される蛍光物質の中の分子量数百ダルトンと言う小部分が発光に関与しており、其の部分の振動の時定数はサブナノ秒に過ぎないことが推定された(5)。教室製のナノ秒時間分解蛍光計を用い、生体膜に親和性の高い蛍光分子DPHをプロ-ブとして生体膜の動的微細構造に関する研究が以下のように計画通り進行した。(1)心筋虚血・再潅流にともなう心筋ミトコンドリア(MT)膜の動的微細構造の変化:麻酔開胸家兎に於て冠動脈前下降枝を15分間結紮した後、15分間再潅流した。虚血再潅流部と正常潅流部位とを区分けして切り出しMTを分離採取し比較検討した。結紮しただけの虚血心筋から分離されたMTでは有意の変化はみられなかったが、虚血・再潅流により膜の脂質層の粘性は有意に増大して動的微細構築の劣化は明かであった.しかし意外なことに燐脂質分子の揺動角は全例でわずかに増大した(Jap.Heart J.印刷中)。(2)アドリアマイシンによる心筋傷害の検討:分離したラット心筋MTにアドリアマイシンを投与すると脂質過酸化が進行するとともに、膜粘性の増大、脂質分子の揺動角の有意な減少が認められた。同時にDPHの蛍光強度が減弱しかつ蛍光寿命が著しく短縮した。DPHの蛍光は水分子の電気的分極によって消光されるので、ここでみられた減少はMT膜への水の進入によるものと解釈される。即ち、膜の動的微細構造は劣化し水の進入を抑止できない状態に陥ると見られる(Jap.J.Physiol.40:635ー649,1990)。(3)心MTに及ぼす酸化ストレスの影響:MT浮遊液に鉄イオンとNADPH,ADPを加えると、膜粘性の増加と動的微細構造の劣化がみられた。

抗酸化剤、イデベノンを添加しておくとこの反応は抑制された(Jap.Heart J.印刷中)。(4)、(5)のセリン燐脂質の挙動については低張液に浮遊したままの赤血球膜について検討を進めている。他に連続運動がラット心MTの動的微細構造に及ぼす影響も検討することができた(Life Sceinces印刷中)。ナノ秒時間分解蛍光計を用い、生体膜に親和性の高い蛍光分子をプロ-ブとして生体膜の動的微細構造に関する研究が以下のように進行した。(1)心筋ミトコンドリア(MT)に及ぼす酸化ストレスの影響。心筋を破砕して定法によって採取したMT浮遊液に鉄イオン、NADPH、ADPを加えて孵置すると膜粘性は増加、隣脂質揺動角は減少という微細構造の劣化が生ずること、抗酸化剤はこの変化を抑制することを確かめた(Jap.Heart.J)。(2)長時間運動の影響。長時間の連続運動はラット心筋のMTの燐脂質を強く減少させた。しかし意外なことに動的微細構造に対する影響は現われなかった。これは燐脂質とともにコレステロ-ルも減少するので両者の比率が変わらないことによると推定された(Life Science)。いずれにせよ過労が生体膜の組成に対しこのように大きな影響を与えることはきわめて意味が大きい。(3)酵素蛋白の活性と分子内振動。筋細胞内カルシュウムの調節を司る筋小胞体ベシクル(SR)についてそのCa^<2+>ーATPase蛋白に蛍光分子ANMを結合させておくと、時間分解蛍光法によって分子内振動の変化を測定することができる。SRについて燐脂質の置換を施し、かつATPase活性を測定すれば、蛋白を保持する脂質層の性質が酵素蛋白の分子内振動と活性に及ぼす影響を明らかにすることが出来る。SRの燐脂質を炭素鎖の短いdi(12:0)PCで置換すると脂質二重層の粘性は減じ、燐脂質分子の揺動角も増大した。同時にANM蛍光の異方性減少速度が著明に増加し、ATPaseの分子内振動が大幅に増大する事が明かとなった。同時に活性は低下していた。すなわちATPase蛋白の疎水性部分を保持する地盤とも云うべき燐脂質が短くなると蛋白の三次構造は乱れ分子内振動が増大するとともに活性が低下するとみられる。このような現象がラット心筋のSRにおいて(J.Appl.Cardiol.)また家兎骨格筋のSR(北海道医学雑誌)においても確認された。不飽和脂肪酸をもった燐脂質の影響を調べる目的でdi(20:4)PCで置換した心筋SRにおいても同様な成績が得られている(Jap.Heart J.投稿中)。筋小胞体について短鎖の脂質を用いて脂質置換処置を施行とすると脂質層の70-80%が置換されCa-ATPaseの分子内振動が上昇し、同時に活性の低下が生じた。分子振動の増大を許すような微細構築の変化はATPの分解能率をも低下させるものと思われる(1)。高度不飽和燐脂質を用いて置換するときも脂質層の粘性は低下し、分子内振動が僅かに増大して、ATP分解活性が低下した(2)。脂質過酸化にともなって、細胞内の燐脂質分解酵素が作用し易くなり、リゾ燐脂質を産生すると考えられる。筋小胞体のリゾ燐脂質を加えると脂質層の粘性とATPase活性は低下した。この時にも膜蛋白の動的微細構造が変化しているものと推測される。運動の影響の検討として、ラットに錘りをつけて三時間遊泳させた後心筋ミトコンドリア(Mt)を採取して分析した。このときMtの脂質量は約50%も減少している事を見いだしたが、脂質層の粘性ならびに脂質分子の揺動角には対照群に比して差がなかった。この時、燐脂質、コレステロールとも同程度に減じており、両者の比は変わらなかったので、燐脂質の逸脱にともなってコレステロールも離脱するとみられる(3)。
多金属中心を活性部位とする分子触媒開発への新アプローチ

本研究の目的は,多金属中心を活性部位とする有機金属クラスター化合物を触媒とした新規合成反応の開発である.従来の単一金属中心型触媒では,活性中心が限られた種類の金属元素であるのに対し,多金属中心型の分子触媒ではこれらの金属元素の無限の組み合わせによって,多様かつ未知の反応性の発現が期待される次世代の分子触媒と言えよう.本研究ではとくに,化石資源の有効利用の観点から,エチレン,アセチレンに代表される不飽和炭化水素類を積極的に利用する精密分子変換プロセスを,多金属中心型触媒の創製によって実現することに取り組んでいる.これらの新反応開発に際し,大規模量子化学計算を用いた系統的探索を触媒開発に利用し,実験的試行錯誤を最小限とすることを試みた.本研究によって,複数の全く新しい触媒的炭素-炭素結合生成反応を発見することができた.一つは亜鉛を触媒とする活性メチレン化合物の単純アルキンへの付加反応であり,従来困難であった4置換オレフィン類の立体選択的な合成反応を開発する事ができた.同触媒反応でプロパルギルアルコールを基質とし,種々の生理活性物質の基本骨格としてみられる多置換テトラヒドロフランの簡便合成法を開発した.またインジウムを触媒とする活性メチレン化合物の単純アルキンへ付加を利用したの高効率炭素炭素結合生成反応を開発する事ができた.これらの反応開発の過程において,設備備品として導入した高速計算機を用いた量子化学計算が重要な役割を果たし,新しい反応設計原理を築くことができたと考えている.これらの単一金属触媒反応に対して,鉄とマグネシウム塩などのルイス酸からなる複数金属触媒系を見出し,従前の手法では全く不可能であったかさ高い塩化アルキルと有機金属試薬の交差カップリング反応を可能とした.多金属中心を活性部位とする分子触媒開発に向けて大きな一歩を踏み出すことが出来たと考えている.本研究では多金属中心型の分子触媒のデザインと創製を通じて,新た分子変換反応の開発を目指している.従来の単一金属中心型触媒では,活性中心が限られた種類の遷移金属元素であるのに対し,多金属中心型の分子触媒では,それらの金属元素の無限に近い組み合わせから更に多様な反応性の発現が期待できる.本年度は具体的な反応として,カルボニル化合物の単純オレフィンへの付加という新たな炭素-炭素結合生成反応の実現に向けて研究を行うと同時に,新規の鉄触媒反応の探索を行った.さらに多金属中心の関与するSimmons-Smithシクロプロパン化反応の反応機構の理論研究を行った.単純オレフィンの付加反応に関しては,窒素上にアリール基を有する亜鉛エナミン活性種が,末端アルケン類に対して高活性を示すことを見出した.既知のリチウムやマグネシウムを対カチオンとして有する金属エナミン類では発現しない反応性であり,興味深い(投稿準備中).また光学的に純粋なアミノエーテル類とケトンからイミン調製し,光学活性な亜鉛エナミンを発生させることで,エチレンのような単純アルケンへの付加反応が立体選択的に進行することを見出した(論文投稿中).これらとは別に,有機マグネシウム試薬を用いたオキサビシクロアルケン類の付加開環反応が鉄を触媒として,位置および立体選択的に進行することを見出した(Org.Lett.誌に掲載).本反応は,マグネシムと鉄から成る多金属中心触媒系のモデル反応でも有り,次年度以降の理論計算によるシミュレーションの対象とする予定である.亜鉛カルベノイドと単純アルケンによるシクロプロパン合成反応(Simmons-Smith反応)の反応機構を計算機化学的に検討し,遷移状態において複数の金属がそれぞれ異なる働きで活性化エネルギーを低下させる,いわゆる「多金属協働効果」が重要であることを明らかにした(J.Am.Chem.Soc.誌に掲載).本研究では多金属中心型の分子触媒のデザインと創製を通じて,新た分子変換反応の開発を目指している.従来の単一金属中心型触媒では,活性中心が限られた種類の遷移金属元素であるのに対し,多金属中心型の分子触媒では,それらの金属元素の無限に近い組み合わせから更に多様な反応性の発現が期待できる.本年度は具体的な反応として,カルボニル化合物の単純オレフィンへの付加という新たな炭素-炭素結合生成反応の実現に向けて研究を行うと同時に,新規の鉄触媒反応の探索を行った.前年までに単純オレフィンの付加反応に関して,窒素上にアミノアルコール由来の不斉補助基を有する光学活性な亜鉛エナミンを発生させることで,エチレンのような単純アルケンへの付加反応が立体選択的に進行することを見出した(J.Am.Chem.Soc.誌掲載).この反応の理論解析を基にインジウムを触媒とした活性メチレン化合物の単純アルキン類への付加反応という新反応を見いだした.アルキン類は有機化学における基本的な出発原料であるが,これまで効率的な触媒的炭素-炭素結合生成反応は存在せず,本反応は極めてユニークなものである(J.Am.Chem.Soc.誌掲載).これらとは別に,複合金属系の探索の中で有機マグネシウム試薬とハロゲン化アルキルとのカップリング反応が鉄を触媒として,高収率で進行することを見出した(J.Am.Chem.Soc.誌掲載).本反応は,マグネシウムと鉄から成る多金属中心触媒系のモデル反応でも有り、次年度以降の理論計算によるシミュレーションの対象とする予定である.

本研究の目的は,多金属中心を活性部位とする有機金属クラスター化合物を触媒とした新規合成反応の開発である.従来の単一金属中心型触媒では,活性中心が限られた種類の金属元素であるのに対し,多金属中心型の分子触媒ではこれらの金属元素の無限の組み合わせによって,多様かつ未知の反応性の発現が期待される次世代の分子触媒と言えよう.本研究ではとくに,化石資源の有効利用の観点から,エチレン,アセチレンに代表される不飽和炭化水素類を積極的に利用する精密分子変換プロセスを,多金属中心型触媒の創製によって実現することに取り組んでいる.これらの新反応開発に際し,大規模量子化学計算を用いた系統的探索を触媒開発に利用し,実験的試行錯誤を最小限とすることを試みた.本研究によって,複数の全く新しい触媒的炭素-炭素結合生成反応を発見することができた.一つは亜鉛を触媒とする活性メチレン化合物の単純アルキンへの付加反応であり,従来困難であった4置換オレフィン類の立体選択的な合成反応を開発する事ができた.同触媒反応でプロパルギルアルコールを基質とし,種々の生理活性物質の基本骨格としてみられる多置換テトラヒドロフランの簡便合成法を開発した.またインジウムを触媒とする活性メチレン化合物の単純アルキンへ付加を利用したの高効率炭素炭素結合生成反応を開発する事ができた.これらの反応開発の過程において,設備備品として導入した高速計算機を用いた量子化学計算が重要な役割を果たし,新しい反応設計原理を築くことができたと考えている.これらの単一金属触媒反応に対して,鉄とマグネシウム塩などのルイス酸からなる複数金属触媒系を見出し,従前の手法では全く不可能であったかさ高い塩化アルキルと有機金属試薬の交差カップリング反応を可能とした.多金属中心を活性部位とする分子触媒開発に向けて大きな一歩を踏み出すことが出来たと考えている.
ウイルスの病原性と増殖の分子機構

病原性と増殖に関与するウイルスと植物の遺伝子を特定し、その機能を明らかにした。主な結果は以下の通りである。1)クローバー葉脈黄化ウイルス(C1YVV)は、インゲン・ソラマメ・エンドウに感染して激しいエソ病徴を起こす。本研究では、C1YVVのゲノムRNAに対するcDNAを、35Sプロモーターの下流に組み込むことで感染性のcDN(pC1YVV)を構築、pC1YVVに変異を導入して、表現形質の変化を見ることで解析してエソ病徴を誘導するウイルス遺伝子がHC-Proであることを証明した。2)ククモウイルスの2bタンパク質のウイルス病徴誘導における機能を明らかにした。Tomatoaspermyvirus(TAV)では、タバコでの全身移行に2bタンパク質機能することを明らかにし、またCMVがダイズ種子に斑紋を誘導する分子メカニズムが2bによるRNAサイレンシングの抑制によることを明らかにした。3)シロイヌナズナcum1変異は、キュウリモザイクウイルス(CMV)の増殖を、cum2変異はCMVとともにカブクリンクルウイルス(TCV)の増殖を抑制する。どちらの変異も劣性で、タバコモザイクウイルスの増殖には影響を与えない。そこで、cum1およびcum2変異に対応する野生型遺伝子の同定し、変異によるウイルス増殖抑制機構の一端を解明した。トマトのTm-1は、半優性遺伝因子で、トマトモザイクウイルス(ToMV)の1細胞内での増殖を抑制する。タバコBY-2培養細胞抽出液をベースにした試験管内ToMVRNA複製系に、Tm-1トマト培養細胞抽出液を加えることにより、ToMV-L特異的RNA複製阻害活性のアッセイ系を確立した。4)Brome mosaic viru5(BMV)などの4種のプロモウイルスを用い、以下を明らかにした。(1)BMVの細胞間移行に必要な移行タンパク質(MP)遺伝子と外被タンパク質(CP)遺伝子変異体の機能ドメインを特定した。さらにウイルスの複製と細胞間移行の間の相互作用も解析した。(2)全身感染しないウイルスのMP遺伝子が全身感染するようになる変異の規則性を明らかにした。(3)Nicotiana benthamianaに由来し、BMVのMPと相互作用する植物遺伝子の発現を抑制した形質転換植物を作製し、これら因子のBWV感染における役割を解明した。植物ウイルスが宿主植物に感染した時に生ずる様々な分子間相互作用を検討し、ウイルスの病原性について総括的に把握することを目的として研究を行った。以下に、本研究で材料とした各ウイルスについて平成12年度の研究成果の概要を報告する。クローバー葉脈黄化ウイルス(CIYVV)がソラマメに感染した時に誘導するえそ症状とウイルスタンパクとの関係について解析した。えそ誘導について温度感受性となる突然変異株を分離し、野生型と比較して、変異部位を特定した。現在変異のあるウイルス遺伝子を特定するための実験を行っている。トマトアスパーミーウイルス(TAV)の2つの分離株を比較して、タバコで上葉に移行するために必要とするゲノムRNA(RNA 1)を特定した。また、この同じRNAの1アミノ酸の変異によってN.benthamianaの病徴が著しく変化することを観察した。本研究中にTAVにRNA組換え現象が頻繁に生じることを発見し、これとウイルスの病原性との関係について現在解析している。

ブロムモザイクウイルス(BMV)とササゲクロロティックモトルウイルス(CCMV)の移行タンパク(MP)遺伝子を交換し、キメラウイルスを作出して、MP遺伝子に適応変異が生ずることを発見した。この変異は宿主因子との相互作用によって誘導されるものと考えられる。植物ウイルスと宿主因子の相互作用を明らかにするため、ウイルスの病原性決定因子の同定を行った。また、ウイルスの複製や細胞間移行に関与する宿主タンパク質遺伝子を分離、同定した。ソラマメにえそを誘導するクローバー葉脈黄化ウイルス(CIYVV-W)とモザイクを誘導するCIYVV-Wとの間でキメラウイルスを作出して、接種試験を行った。その結果、えそ誘導を決定している塩基配列領域を同定することができた。トマトアスパーミウイルス(TAV)のタバコでの全身移行には、ジーンサイレンシングのサプレッサーとして同定されている2b遺伝子産物の蓄積が重要であることを証明した。また、TAV複製酵素は組換えウイルスを頻繁に作り出すことを見出した。ブロムモザイクウイルス(BMV)の移行タンパク質(MP)とコートタンパク質(CP)に変異を挿入し、ウイルス移行への影響を調べた結果、MPの中央領域が重要であること、そしてCPは、不要であることが判明した。4.アラビドプシス宿主因子アラビドプシスのキュウリモザイクウイルス(CMV)抵抗性突然変異株を解析した結果、eIF4Eと呼ばれる翻訳開始因子を同定した。ウイルス抵抗性はCMVの移行タンパク質の翻訳が低下したことが原因と考えられる。植物ウイルスの病原性の分子機構解析をおこない、以下の結果を得た。1.クローバー葉脈黄化ウイルスのエソ誘導因子の同定。モザイクを主体とする変異株ゲノムのcDNAクローンと、野生株の感染性cDNAクローンpClYVVをもとに、キメラウイルスを構築し、接種して病徴を観察した。その結果、HC-pro-P3がエソ誘導に関与することが明らかにできた。キメラの解析から、過敏感反応同様にウイルス因子を宿主が認識してエソが誘導される機構が示唆された。2.BMVの細胞間移行機構の解明MP遺伝子の中央領域がBMVの細胞間移行における基本的な活性・機能を維持するのに重要であること、C端は移行効率に関与すること、およびBMVのMPと相互作用する宿主因子が植物間で異なる可能性が示唆された。3.トマトアスパーミーウイルスの全身感染能を規定するウイルス因子。トマトアスパーミーウイルス(TAV)のV系統はタバコに全身感染できないが、C系統はする。どのウイルスタンパクがこの病原性と関係するのか明らかにするために、V系統とC系統の間でシュードリコンビナントウイルスやキメラウイルスを作出して接種試験を行った。TAVの2bタンパクの蓄積量こそタバコ全身移行を決定する主体であり、これがサブゲノミックRNA(RNA4A)の合成量に影響をことが明らかになった。
スフィンゴシン 1-リン酸受容体を標的とした新しい脊髄損傷の治療法の開発

我々はスフィンゴシン1リン酸(S1P)の類似物質であるFTY720の脊髄損傷に対する治療効果を,マウス脊髄圧挫損傷モデルを用いて検討した.FTY720の経口投与は脊髄損傷後の機能回復を有意に促進した.またFTY720投与によって,リンパ球の脊髄浸潤を有意減少し,損傷脊髄の血管透過性とアストロサイトの集積も有意に減少した.こうした治療効果はリンパ球欠損マウスでも同様に確認されたため,FTY720は単に免疫抑制を介して発揮されるのではなく,血管透過性の抑制やアストログリア瘢痕の減少がその作用機序であると考えられた。IH impactorを使用したマウス圧挫損傷モデル(60kdyn)に対し,スフィンゴシン1-リン酸(S1P)受容体作動薬であるFTY720を経口投与した群と,コントロールとしてのDMSO経口投与群の後肢機能回復を比較した.FTY720内服群はコントロール群に比較して有意に後肢機能スコア(BMS score)が高く,この傾向は損傷後6週の最終観察時まで持続した.またロータロッドテストによる歩行時間も,損傷後1週以降でFTY720内服群が長かった.組織学的には,FTY720治療群で炎症性瘢痕の体積が有意に小さく,脱髄の範囲も縮小していた.アストログリア瘢痕の程度もFTY720治療群で減少していた。同様の脊髄損傷モデルをリンパ球欠損マウス(SCID mouse)において作成し,FTY720内服治療の効果を判定した.野生型マウスの場合よりもコントロール群との差が小さかったが,各種運動機能検査においてFTY720治療群は有意に機能回復が促進されることが確認できた.組織学的にも,FTY720治療群で炎症瘢痕が縮小し,脱髄の範囲も小さかった.脊髄損傷部におけるIL-1-,IL-6,TNF・などの炎症性サイトカインの発現は,両群間で差がなかった.また脊髄損傷部の炎症細胞浸潤をフローサイトメトリーで定量すると,FTY720治療群でリンパ球の浸潤数が抑制されていたが,好中球やマイクログリアの数には差がなかった,しかし,損傷後24-72時間後の血管透過性は,FTY720治療群で有意に減少していた。以上の結果は,FTY720が脊髄損傷急性期の治療に有効であること,またその作用機序はリンパ球減少による免疫抑制作用を介するだけではなく,損傷部における血管透過性を減少させて2次損傷を抑制させることが重要であることを示唆している.スフィンゴシン1-リン酸(S1P)は,生体内で5つの特異的受容体(S1P_1-S1P_5)を介して多彩な作用を発揮する生理活性脂質である.最近S1P受容体作動薬であるFTY720が強力な免疫抑制剤作用を持つことが注目されており,中枢神経疾患では難治性の多発性硬化症患者に対する治療効果が報告されている.本研究の目的は,FTY720の脊髄損傷に対する効果を,マウス脊髄損傷モデルを用いて検討することである.まず定量的な損傷を加えた脊髄損傷マウスを作成し,FTY720を連日経口投与した.FTY720投与群はコントロール群に比較して,2種類の後肢運動機能評価(BMS scaleとロータロッドテスト)において,損傷後1週目以降に有意に高い機能を示すことが確認できた.また組織学的にも,FTY720投与群における残存ミエリンの面積は有意に大きく,アストログリア療痕の範囲は有意に減少しており,FTY720による損傷脊髄組織に対する保護作用も確認できた.さらに損傷脊髄への炎症細胞浸潤をフローサイトメトリーで分析すると,FTY720投与群においてはTリンパ球,Bリンパ球の浸潤が有意に減少していた.こうした脊髄損傷組織に対するFTY720の作用が,単に免疫抑制による2次損傷抑制によるものかどうかを確認するために,リンパ球欠損マウスであるSCIDマウスにおいても同様の実験を行った.その結果,FTY720の治療効果はわずかに減少したものの,SCIDマウスにおいても依然として有意な機能回復促進機能が維持されていた.こうしたFTY720のリンパ球減少を介さない作用機序を検討する目的で,脊髄における炎症性サイトカインの発現,損傷部の出血量,および血管透過性の変化を調査したところ,血管透過性のみがFTY720投与分で有意に減少することが判明した.以上の結果は,FTY720の脊髄損傷に対する作用機序として,血管透過性の抑制が重要であることを示唆している.FTY720は生理活性脂質の一種であるスフィンゴシン1リン酸(S1P)の類似物質であり、S1P特異的受容体を介して多彩な作用を発揮する。しかし脊髄損傷を含む中枢神経疾患への治療効果は十分に検討されていない。

本研究の目的はFTY720の脊髄損傷に対する効果を、マウス脊椎脊髄損傷モデルを用いて詳細に検討することである。まず定量的な胸髄圧挫損傷モデル(60kdyn)に対し、FTY720(3mg/kg)を連日経口投与すると、コントロールの生食投与群に比較し、損傷後7日以降に有意に良好な後肢の機能回復がみられた。組織学的にもFTY720治療群では残存ミエリンの面積有意に大きく、一方でGFAP陽性のアストログリア瘢痕は有意に減少していた。脊髄損傷部における炎症性サイトカインの発現は、FTY720治療群と対照群との間に有意差がなかった。損傷脊髄における炎症細胞浸潤をフローサイトメトリーで定量化すると、FTY720治療群では損傷後14日目におけるTリンパ球、およびBリンパ球の浸潤が有意に少なかった。血管透過性の検討においては、FTY720治療群が対照群に比較して有意に抑制されていた。次いでFTY720の治療効果が,単に末梢血リンパ球減少による組織保護によるものかを判定する目的で、リンパ球欠損(SCID)マウスを用いた実験を行った。脊髄損傷を加えたSCIDマウスFTY720を投与すると、受傷後10日目以降に対照群に比較して有意に良好な機能回復が観察された。また野生型マウスの場合と同様に血管透過性の抑制とアストログリア瘢痕の減少がみられた。以上の結果により、FTY720が脊髄損傷後の組織損傷を抑制し機能回復を促進すること、またその効果は単にリンパ球減少によるものではなく、血管透過性の抑制やアストログリア瘢痕の抑制といった免疫機能非依存的な作用が重要であることが示された。研究計画の大半を達成し,研究成果が国際的科学誌に掲載された.24年度が最終年度であるため、記入しない。さらに詳細な組織学的検討を行い,FTY720が血管透過性の抑制以外に直接的な神経保護作用を有するかどうか検討する.24年度が最終年度であるため、記入しない。
肝糖代謝における肝Kupffer細胞の情報伝達系に関する研究

肝臓は腸管より吸収された栄養物を代謝すると共にストレスや局部の炎症などに応答して糖の放出を行なう。糖放出メカニズムとして古典的なホルモンに加え、肝マクロファージ(Mφ)であるKupffer細胞から肝実質細胞への情報伝達系が存在する。肝臓灌流系を用いてKupffer細胞を介する糖放出メカニズムを探ったところ、貪食刺激は肝臓からのプロスタグランジン(PG)類の放出を増大させ、このうちPGD_2,PGF_<2α>が糖放出に関与した。ホルボールエステル(PMA)によるKupffer細胞の活性化は貪食による糖放出パターンを変化させた。これはトロンボキサン(TxA_2)の産生経路が活性化された為であり、TxA_2によるグリコーゲン分解は肝実質細胞への直接刺激ではなく、血管収縮による局部的な酸素欠乏(Anoxia)により引き起こされると考えられた。マンナンはMΦ細胞膜上のマンノース・グルコサミン受容体を介してロイコトリエン(LT)を産生させた。LTによる糖放出はTx同様に局部的な酸素欠乏が引き起こすと考えられた。PMAによるKupffer細胞の活性化はマンナンによるグリコーゲン分解を消失させた。この結果はマンノース・グルコサミン受容体のhomologousな脱感作にProtein kinase Cが関与することを示唆した。PAFによる糖放出にはPG,TxおよびLTが関与することが明らかとなった。また、PAFによるグリコーゲン分解はPMAによって消失せず、糖放出パターンが変化した。この結果は、貪食による糖放出と同様にTx産生経路が活性化された為であった。
基礎根入れ部に加わる土圧合力を考慮した既存杭基礎の耐震補強技術の開発

既存杭基礎を耐震補強することは、施工困難でありコストもかかる。本研究は、基礎部に加わる土圧を制御し、杭頭せん断力を軽減して、総合的に既存杭基礎の耐震補強を行う手法を開発することを目的としている。異なる相対密度の乾燥砂および飽和砂で、杭-基礎部-上部構造物系の動的遠心載荷実験を行い、基礎根入れ部に加わる土圧、側面摩擦力を評価し、土圧および側面摩擦力が杭応力に及ぼす影響を検討した。得られた知見を以下に示す。1.構造物慣性力と土圧合力が逆位相になると、杭応力が減少することが分った。また、構造物固有周期および地盤卓越周期、地盤変位および基礎部変位を考慮することで、提案手法で上部構造物慣性力と土圧合力の位相を概ね推定できることを示した。2.乾燥砂地盤で、相対密度が土圧合力および側面摩擦力に及ぼす影響を検討した。その結果、相対密度95%における土圧合力は、相対密度45%におけるそれの1.5倍程度大きいのに対し、相対密度95%における側面摩擦は、相対密度45%におけるそれの1.2倍程度大きいことが分った。3.相対密度95%における土圧合力および側面摩擦力の減衰は、相対密度45%におけるそれより小さいことが分った。4.飽和砂の場合、液状化前では、土圧合力と側面摩擦力が構造物慣性力の反力として働き、杭頭せん断力を下げていた。一方、液状化進行過程では、上部構造物と基礎部に大きな慣性力が作用している時、土圧合力と側面摩擦力は反力として作用していたがその振幅は小さく、杭頭に大きなせん断力が発生していた。また、液状化後では、構造物慣性力は小さく、土圧合力と側面摩擦力が主体となって、杭頭に大きなせん断力を生じさせていた。5.液状化地盤の上に存在する乾燥砂表層の土圧合力は、液状化層のサイクリックモビリティに依存する可能性のあることが分った。そのため、杭基礎の耐震補強法は確立していない。そこで、本研究は、基礎部周辺地盤を最適に改良することで基礎部に加わる土圧を制御し、杭頭せん断力を軽減して、総合的に既存杭基礎の耐震補強を行う手法を開発することを目的としている。平成16年度は、乾燥砂で杭-基礎部-上部構造物系の振動実験を行い、基礎根入れ部に加わる土圧、側面摩擦力の基礎的検討を行った。(1)上部構造物慣性力と土圧合力の位相の関係を検討した。その結果、構造物慣性力と土圧合力が逆位相になると、杭応力が顕著に減少することが分った。(2)従来、計測が困難であった基礎部に加わる地震時側面摩擦力の評価法を提案し、遠心載荷実験で、その妥当性を検証した。その結果、提案手法で側面摩擦力を評価できることを示した。(3)同じ相対変位でも上部構造物の固有周期によって、地震時土圧が大きく異なることが分った。

その要囲を検討したところ、短周期質点モデルでは、土圧合力と地盤加速度が同位相となるのに対し、長周期質点モデルでは、土圧合力と地盤慣性力が逆位相となった。地盤加速度の位相を考慮して、物部・岡部の理論で地震時土圧を算定したところ、実測値とほぼ一致した。地震時土圧を算定する際、地盤と基礎の相対変位のみならず、地盤加速度の位相まで考慮する必要のあることが分った。既存杭基礎を耐震補強することは、施工困難でありコストもかかる。そのため、杭基礎の耐震補強法は確立していない。そこで、本研究は、基礎部に加わる土圧を制御し、杭頭せん断力を軽減して、総合的に既存杭基礎の耐震補強を行う手法を開発することを目的としている。平成17年度は乾燥砂および飽和砂で、杭-基礎部-上部構造物系の動的遠心載荷実験を行い、基礎根入れ部に加わる土圧、側面摩擦力を評価し、土圧および側面摩擦力が杭応力に及ぼす影響を検討した。得られた知見を以下に示す。1.乾燥砂地盤で、相対密度が土圧合力および側面摩擦力に及ぼす影響を検討した。その結果、相対密度95%における土圧合力は、相対密度45%におけるそれの1.5倍程度大きいのに対し、相対密度95%における側面摩擦は、相対密度45%におけるそれの1.2倍程度大きいことが分った。すなわち、相対密度は、側面摩擦力よりも土圧に強く影響を及ぼす。2.相対密度95%における土圧合力および側面摩擦力の減衰は、相対密度45%におけるそれより小さいことが分った。3.液状化地盤で、基礎根入れ部に働く土圧合力と側面摩擦力が杭応力に及ぼす影響を検討した。液状化前では、土圧合力と側面摩擦力が構造物慣性力の反力として働き、杭頭せん断力を下げていた。一方、液状化進行過程では、上部構造物と基礎部に大きな慣性力が作用している時、土圧合力と側面摩擦力は反力として作用していたがその振幅は小さく、杭頭に大きなせん断力が発生していた。また、液状化後では、構造物慣性力は小さく、土圧合力と側面摩擦力が主体となって、杭頭に大きなせん断力を生じさせていた。4.液状化地盤の上に存在する乾燥砂表層の土圧合力は、液状化層のサイクリックモビリティに依存する可能性のあることが分った。
西アフリカのアラビア語・イスラーム資料調査と同資料に基づく宗教的・知的連関の研究

前年度(平成20年度)のセネガル各地の現地調査において予想を上回る大量のアラビア語写本・刊本の渉猟に成功し、18世紀以降における西アフリカ・イスラームの宗教的・知的連関網の把握という本研究の目的の達成に必要な資料が揃ったと判断したため、本年度は、課程博士論文「アラビア語著作から見る西アフリカ・イスラームの宗教的・知的連関網:アフマド・バンバにいたる水脈を中心に」の執筆に専念し、これを完成させることで本研究を締め括った。同論文では、アラビア語写本・刊本の分析に基づき、従来の西アフリカ・イスラーム研究が重視してきたスーフィー教団に関する情報を整理・蓄積しながらも、そうした教団的な枠組みを基盤とした西アフリカ・イスラームの歴史的展開という、これまで当然のこととして受け入れられてきた考え方を相対化すべく、教団間の壁を越えて構築されたイスラーム知識人達の直接的・間接的交流網を具体的に描写した。西アフリカにおける18世紀以降の教団的枠組みの重要性を否定することはできないが、それはあくまでも相対的なものであり、今回の研究は、同地域の宗教知識人達が、そうした教団間の差異に囚われることのない積極的な交流を通じて、ある種の宗教的・知的基盤を共有していたことを詳らかにし、また同時に、イスラーム研究においてはしばしば「辺境」のように扱われてきた西アフリカも、実際には、北アフリカや中東を含む長大で広大な時間的・空間的な連関網の一部をなす地域として存在してきたことを明示した。報告者の研究目的は、アラビア語写本・刊本の蒐集・分析を通じて、18世紀以降の西アフリカにおけるイスラームの宗教的・知的連関を探求することである。報告者は、この研究目的を念頭に置きながら、申請した研究実施計画に従い、平成20年度特別研究員奨励費を、セネガルにおけるアラビア語刊本・写本蒐集のための現地調査(9月30目-12月1日)に使用した。主な訪問地は、トゥーバ、カオラク、ティワーワン、ンジャサンという、セネガルの有力スーフィー教団が活動の中心地にしている町と、首都ダカールであるが、特にトゥーバとカオラクの図書館では、予想を遥かに上回る量のアラビア語刊本・写本の渉猟に成功し、ダカールでは現地でしか入手できない類のアラビア語刊本を大量に蒐集することができた。これによって、これまで日本ではほとんど顧みられることのなかった西アフリカ・イスラーム地域研究という領域での報告者の研究において利用可能な基礎資料が飛躍的に増加した。今回渉猟できた一次資料群は、その量ゆえに、完全に消化するまでにかなりの時間を要すると思われる。また調査実施時期が年度後半であったため、今年度は本調査の結果を直接反映した研究発表を十分に行えなかったが、これらの資料群は、平成21年度に纏める予定の博士論文の基礎資料となるばかりか、今後長期間に亘って、報告者の研究の土台の一部となることは間違いない。また、今回の現地調査から得られた諸スーフィー教団図書館の情報に関しては、「11.研究発表」に挙げた論文に纏めた。
土壌圏を媒体とする物質循環のミッシングソース・ミッシングシンクに関する研究

本研究は、土壌圏を媒体とする物質循環を総合的に検討し、行方不明の物質(ミッシングシンク)と発生源不明の物質(ミッシングソース)を突き止めることを目的とした。その結果、(1)浅層地下水の変動がもたらす塩類の地表面集積、(2)降雨の浸透効果による土壌から大気への過剰なCO2放出、(3)土壌への有機物投与のプライミング効果によるCO2異常放出、(4)森林火災下での土壌圏内炭素循環、(5)気候変動が土壌圏における物質循環のミッシングソース、ミッシングシンクに及ぼす影響の予測、などについて新規性の高い知見が得られた。(1)本研究は、土壌圏を通過する物質収支を総合的に検討し、行方不明の物質(ミッシングシンク)と発生源不明の物質(ミッシングソース)を突き止めることを目的とする。(2)ミッシングソースとしては、水分状態に連動する土壌からの温暖化ガス発生、いわゆるプライミング効果と呼ばれるCO2発生、水収支からの説明が困難な広域平原地帯の塩類集積問題、などの現象を解明する。(3)ミッシングシンクで有名な炭素循環については土壌圏が吸収・放出する炭素の再評価を試みる。物質循環の研究が未知段階や混沌段階にあるとされる問題の多くは、現象の時間的・空間的不均一性によって解決が阻まれている。たとえば、温室効果ガスの代表である大気中CO2濃度は1750年頃の280ppmから2004年の377ppmへと増大したが、その元になる陸域での炭素量収支が混沌段階にある。その詳細を見ると、化石燃料の燃焼消費と人間による土地利用変化を起源とする消費の合計8.7PgC/Yrが大気中へもたらされるのに対し、大気、海洋、陸地が吸収する炭素量は合計6.9PgC/Yrと見積もられており、両者の差1.8PgC/Yrが炭素の行方不明(ミッシング)である(IPCC1999,WMO2006)。炭素循環については、土壌圏が吸収・放出する炭素の再評価を試みた。ミッシングソースとしては、水分状態に連動する土壌からの温暖化ガス発生、いわゆるプライミング効果と呼ばれるCO2発生、水収支からの説明が困難な広域平原地帯の塩類集積問題、など、未知段階にある現象を調べた。平成20年度は、北アフリカ半乾燥地帯において地下水位変動に伴う塩類集積の現地調査を行い、平行してヴィーリンゲメル効果の精密室内実験、炭素施用に伴うプライミング効果に関する室内実験、降水イベントに伴う土中温暖化ガス濃度の変動(TSSR効果)、ならびに森林火災が炭素窒素および水循環に及ぼす影響実験などを実施し、データを収集した。これらの中で、明確な結論を得た事項について論文にまとめ、投稿した。化石燃料の燃焼消費と人間による土地利用変化を起源とする炭素量は、消費の合計8.7PgC/Yrが大気中へもたらされるのに対し、大気、海洋、陸地が吸収する炭素量は合計6.9PgC/Yrと見積もられており、両者の差1.8PgC/Yrが炭素の行方不明(ミッシング)である(IPCC 1999,WMO 2006)。本研究は、土壌圏を通過する物質収支を総合的に検討し、行方不明の物質(ミッシングシンク)と発生源不明の物質(ミッシングソース)を突き止めることを目的とする。ミッシングシンクで有名な炭素循環については、土壌圏が吸収・放出する炭素の再評価を試みる。ミッシングソースとしては、水分状態に連動する土壌からの温暖化ガス発生、いわゆるプライミング効果と呼ばれるCO2発生、水収支からの説明が困難な広域平原地帯の塩類集積問題、など、未知段階にある現象を解明する。平成22年度の研究成果は、以下のように要約される。1.地下水変動に伴う物質移動・集積現象の現地実態調査において、チュニジアの半乾燥地における塩分集積と地下水位変動の関連の現地モニタリングを行い、降雨イベントの量や頻度では説明できないような著しい浅層地下水位変動現象を見出した。この知見を国際誌(Hydrological Research Letters)に投稿したところ、査読後に受理され、公表された。2.土壌へ堆肥などの有機物を投入することによる過剰なCO2発生現象(いわゆるプライミング効果)の長期測定を行い、有機物投与後3日以内で土壌の微生物相が劇的に変化し、多量のCO2発生が起こることを突き止め、この実験結果を、権威ある国際的総合学会として有名なGoldschmidt(USA)において発表(ポスター)した。3.日常的な降雨の土壌浸透が、土壌有機物の活性に及ぼす影響、および、降雨が土壌からのCO2ガス放出に及ぼす影響を、圃場実験において追究し、画期的な成果を得た。すなわち、土壌の深さ20cmに降雨浸透水が到達すると、迅速にこの深さでのCO2ガス濃度が増加すること(TSSR効果)を突き止めた。

これは、降雨のたびごとに繰り返すものであり、また、気温が高い夏季に著しい現象であった。この結果を、国内学術誌(農業農村工学会論文集)に投稿し、査読後に受理され、公表された。4.熱帯雨林が広がるインドネシア、カリマンタンの森林火災跡地土壌を調査し、高熱にさらされた後の熱帯土壌の物理性・化学性の回復につき、知見を得た。この結果を国際ジャーナル(Journal of Tropical Forest Science)に投稿、受理され公表された。化石燃料の燃焼消費と人間による土地利用変化を起源とする炭素量は、消費の合計8.7PgC/Yrが大気中へもたらされるのに対し、大気、海洋、陸地が吸収する炭素量は合計6.9PgC/Yrと見積もられており、両者の差1.8PgC/Yrが炭素の行方不明(ミッシング)である(IPCC 1999,WMO 2006)。本研究は、土壌圏を通過する物質収支を総合的に検討し、行方不明の物質(ミッシングシンク)と発生源不明の物質(ミッシングソース)を突き止めることを目的とする。ミッシングシンクで有名な炭素循環については、土壌圏が吸収・放出する炭素の再評価を試みる。ミッシングソースとしては、水分状態に連動する土壌からの温暖化ガス発生、いわゆるプライミング効果と呼ばれるCO2発生、水収支からの説明が困難な広域平原地帯の塩類集積問題、など、未知段階にある現象を解明する。平成23年度の研究成果は、以下のように要約される。1.地下水変動に伴う物質移動・集積現象の現地実態調査において、チュニジアの半乾燥地における塩分集積と地下水位変動の関連の解析を続行し、逆ウィーランゲミア効果の役割に焦点を当て、現象の解明を進め、その結果を新規に発刊された国際的オンラインジャーナル(Open Journal of Soil Scienc)に投稿し、査読後に受理・発刊された。また、この分野の国際レベルでの研究総括を行い、持続可能な流域管理科学に関する国際誌(Journal of Sustainable Watershed Science & Management)においてレヴュー論文として発表した。2.火山灰土壌のような酸性土壌の化学性を改良するために、土壌へ石灰資材を投入することによる過剰なCO2発生現象(いわゆるプライミング効果)の解明を行い、石灰投与後たった1日で土壌の微生物相が劇的に変化し、多量のCO2発生が起こることを突き止め、新規に発刊された国際的オンラインジャーナル(OpenJournalofSoilScience)に投稿し、査読後に受理された。3.地球の気候変動が、土壌圏の物質移動に及ぼす影響を、汎用プログラムHYDRUSを用いて予測した。シミュレーションの精度を確認するため、過去の気候記録とそれに対応する土壌中の水分移動、熱移動、CO2移動などを実験圃場でモニタリング・記録し、将来予測に用いる汎用プログラムHYDRUSの実態予測能力を検証し、充分な予測力を有することを実証した。そこで、この手法を未来の気候条件に当てはめ、未来の土壌圏物質移動を予測した。これらの4.凍結土壌における水収支は、まだ解明が進んでいない水文科学分野なので、凍結土壌を用いた半屋外実験を行い、
〓日リズム障害に対するVitamin B_<12>奏効機序の動物モデルによる研究

非24時間睡眠覚醒リズム症候群・睡眠相後退症候群などの同調機能に異常のある〓日リズム障害に臨床的有効性が報告されているビタミンB_<12>の奏効機序を解明する目的で,ラット行動〓日リズムの恒常条件下での自由継続周期(γ)と,リズム同調因子である光に対する感受性を検討した。B_<12>にはメコバラミンを用い,これを1mg/kg含有する過剰食と全く含有せぬ欠乏食をラットに与え,血清B_<12>濃度を指標として高B_<12>状態と低B_<12>状態を作り,上記のリズム特性を比較した。1.γに及ぼす効果:恒常赤色薄明条件下で約1年間B_<12>過剰食または欠乏食を与え,輪廻し行動・自発運動・飲水行動のγを比較する実験を3種類おこなったが,高B_<12>状態では低B_<12>状態に較べてγが短縮する場合があったが,全体としては有意差にならなかった。B_<12>欠乏食を長期投与した低B_<12>状態で,B_<12>を皮下注入し血清B_<12>濃度を急激に上昇させるとγ短縮が認められたが,加齢によるγ短縮を除外できなかった。2.光感受性に及ぼす効果:光パルスに対する位相反応曲線は,高B_<12>状態では低B_<12>状態に較べ位相前進部分が大きいという差異が認められた。これは明暗サイクルの位相前進に対する行動〓日リズムの再同調に要する日数が,高B_<12>状態では低B_<12>状態より短いという実験結果と一致する。リズムが同調可能な24時間明暗サイクルの下限照度は,調節可能な下限である0.02luxまででは,高B_<12>状態・低B_<12>状態ともに同調できることが判明し,差異が検出できなかった。リズムが同調可能な明暗サイクルの同期の範囲に関する実験は,まだ完了していない。1,2の結果からB_<12>の奏効機序を推測すると,B_<12>は〓日系の光感受性を高めることによって〓日リズムの同調を促進するのが主作用と思われるが,一部にはγ短縮作用によって24時間環境サイクルへの同調を容易にしている場合もあるらしい。B_<12>の時間生物学的作用解明の一環として,ラット行動概日リズムの自由継続周期τに対するB_<12>の効果を検討した。1.B_<12>過剰状態と欠乏状態でのτの比較:各5匹よりなるA,B2群の車廻しと飲水活動の恒常暗条件DD(<0.01 lx)でのτを計測し,血中B_<12>濃度との対応を検討した。B_<12>1mg/kgを含有する過剰食とB_<12>を全く含まない欠乏食を用意し,はじめの100日間はA群に過剰食をB群に欠乏食を与え,次の200日間はA群に欠乏食をB群に過剰食を与えた。血中B_<12>

濃度が2000pg/ml以上になった時τが短縮したラットは6匹,B_<12>濃度が200pg/ml以下になった時τが延長したラットは5匹,いずれの場合もτが不変であったものが3匹であった。この結果はτがB_<12>過剰状態では短縮し,欠乏状態では延長することを示唆する。しかしτは血中B_<12>濃度の変化に対応して敏速に変化するものではなく,かなりの日数を経てからτが変化した。2.B_<12>欠乏状態で大量のB_<12>を投与した時のτの変化:10匹にB_<12>欠乏食を100日間与え,血中B_<12>濃度が200pg/ml以下になった状態で,浸透圧ミニポンプによりB_<12>を流速0.92μg/h(C群5匹)と0.23μg/h(D群5匹)で連続2週間皮下注入した。血中B_<12>平均濃度は注入2週間目では,C群12862pg/ml,D群5342pg/mlと高値を示し,その後徐々に減少したが,注入85日目でもC群1073pg/ml,D群675pg/mlであった。自発運動(Animex)と飲水活動のτがB_<12>注入後短縮したラットは7匹あったが,短縮の程度は0.1h以下と僅かであった。これらの結果はいずれもB_<12>が僅かではあるがτの短縮作用をもつことを示し,τが約25時間であるヒトの非24時間睡眠覚醒リズム症候群に対するB_<12>の奏効機序の一部を説明できる結果である。同調機能に異常のあるヒト概日リズム障害に有効とされるビタミンB_<12>の奏効機序解明の目的で,ラット行動概日リズムの内因性周期τと同調因子である光に対する感受性を,高B_<12>状態と低B_<12>状態で比較した。B_<12>にはmecobalamimを用い,これを1mg/kg含む過剰食と全く含まぬ欠乏食を与え,血清総B_<12>濃度を測定した。1.τに及ぼす効果。B_<12>欠乏食の長期投与による低B_<12>状態で,B_<12>を浸逓圧ミニポンプで及下注入し血清B_<12>濃度を急に数十倍に高めると,自発運動・飲水行動のτが僅かに短縮したが,加齢によるτ短縮の影響を除外できなかった。恒常薄明条件下でB_<12>過剰食と欠乏食を9ケ月と1年与える2種の実験では,一部に高B_<12>状態ではτ短縮,低B_<12>状態ではτ延長を示したが,全体としてはτに有意差はなかった。以上からB_<12>にはτ短縮作用があるとは結論できない。2.光感受性に及ぼす効果。12:12時の明暗サイクルの明期照度を5luxから0.02luxまで段階的に低下させたが,正常・松果体摘除ラットのいずれも高B_<12>・低B_<12>状態ともに行動リズムは同調し,差異が認められなかった。恒常条件下で700lux・30分の光パルスを加え位相反応曲線を作製したところ,位相後退部分の前退部分に対する比率は,低B_<12>状態の0.73に較べ高B_<12>状態では30.52で前進部分がより大きかった。12:12時の明暗サイクル(明期Ilux)の位相を急に6時間前進させた時の,行動概日リズムの平均再同調日数は,高B_<12>状態では14.5日で,低B_<12>状態の19.9日に較べ有意に短かった。明暗比1:1の明暗サイクルの同期を,23時20分から26時まで段階的に延長して行動概日リズムの同調可能範囲を検討中である。これらの結果は概日系の光感受性は高B_<12>状態のほうが,低B_<12>状態よりも高いことを示唆する。