hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
慢性心不全の左室形成術に対する臨床における効果改善のための研究

【目的】心不全の外科治療法である左室形成術(LVR)が注目されたが、遠隔期の心機能改善維持効果は不十分であった。ラットモデルを用いた実験で、Adjubant theraoyの併用による遠隔期の効果とメカニズムを検討した。【方法】虚血性心筋症のLVRモデルを作製。(1)ACE阻害薬(ACEI):4週間後に全身麻酔下の心拍動下でAkinesis部をPlication法にて左室形成術を行った群(LVR群)と左室形成術後ARBの経口投与を行った群(ARB群)に分け、術後1・4週に心エコーによる心内腔計測と4週目にミラーカテーテルを用いた左室圧測定とエコーの同時計測により収縮能・拡張能の比較検討を行った。(2)アンギオテンシンII阻害薬(ARB):(1)同様にARBを投与し検討した。(3)Human Atrial Natriuretic Peptide (hANP):LAD結紮時、虚血性心筋症モデルラットに浸透圧ポンプを装着しhANPを0.25γ持続投与開始した群(hANP群)と生食投与群(Sham群)に分け、1週後・2週後に心エコーによる心内腔計測と1・2週目にミラーカテーテルを用いた左室圧測定とエコーの同時計測により収縮能・拡張能を計測し、hANPの心筋梗塞後リモデリング抑制効果の検討を行った。【結果】(1)ACE群・LVR群はエコーによるLVEDAは術後1週目に有意に縮小され、4週目にはLVR群は再拡大したのに対しACE群はLVR群比べ有意に小さく、E-maxはACE群が有意に良好であった。(2)ARB群もACE投与と同様にLVEDAは4週目にて、LVR群に比べ有意に小さく、E-maxも良好な結果がえられた。(3)LVEDAはhANP群で1・2週共に有意に再拡大が抑制され、E-maxは1週間で(hANP群6.2±0.3U、Sham群3.6±0.2U)、2週間(hANP群3.8±1.3U、Sham群1.8±0.4U)。Tauは1週間・2週間共にhANP群で有意に良好であった。【結論】1.左室形成術後ACEI・ARBの投与はLVR後の遠隔期における心拡大を抑制し、心機能改善効果が維持された。2.心筋梗塞後のリモデリングに対してhANPの持続投与は抑制効果がみられた。左室形成術早期の投与にて遠隔期の改善効果が期待されるが、現在検討中である。左室瘤に対する左室形成術(LVR)では術後の成績や長期管理において不明なことが多い。昨年、medication無しの動物モデルでは術後遠隔期に左室リモデリングを来し、生理学的検査において左室機能が悪化することを報告した。LVR後の心筋における分子生物学的評価においても、BNP mRNAは遠隔期に増加、左室機能低下を意味すると考えられ、LVRの成績向上にadjuvant therapyが必要と考えた。ACE阻害薬(ACEI)は心筋梗塞後の左室リモデリングを抑制する効果が報告されており、LVRの成績向上に有効と考え、以下の研究を行った。【方法】SDラットでLADを結紮。4週後に左室瘤が完成し、これを以下の3群に分けた。R群; LVR後にプラセボ(生食水)を投与した群、A群; sham手術後にACEI(リシノプリル10mg/kg/day経口)を投与した群(n=10)、RA群; LVR後ACEIを投与した群(n=10)。LVRでは瘤を縫縮。評価はエコーで、短軸像における拡張期および収縮期の左室面積(LVEDA・LVESA)とその変化率Fractional area change (FAC)を計測。また4週目にカテーテル施行後、犠牲死させ、8-OHdGを免疫染色し、酸化ストレスを評価した。【結果】LVRを行った2群は1週間目にはA群に比べLVEDA-LVESAは小さくFACも良好だった。4週間目にはR群では心拡大を来しFACも悪化したが、RA群では依然A群に比べFACは良好であった。またE-MaxはRA群のみ他の2群より有意に高かった。酸化ストレスはACEI投与の2群でR群より軽度であった。【結論】LVRは左室瘤における左室収縮力の改善に有用だが、その効果は一時的なもので徐々に再拡張・増悪する。ACEIを術後投与することにより、LVRの効果が持続し易く、酸化ストレス軽減の関与が考えられる。

(2)アンギオテンシンII阻害薬(ARB):(1)同様にARBを投与し検討した。(3)Human Atrial Natriuretic Peptide (hANP):LAD結紮時、虚血性心筋症モデルラットに浸透圧ポンプを装着しhANPを0.25γ持続投与開始した群(hANP群)と生食投与群(Sham群)に分け、1週後・2週後に心エコーによる心内腔計測と1・2週目にミラーカテーテルを用いた左室圧測定とエコーの同時計測により収縮能・拡張能を計測し、hANPの心筋梗塞後リモデリング抑制効果の検討を行った。【結果】(1)ACE群・LVR群はエコーによるLVEDAは術後1週目に有意に縮小され、4週目にはLVR群は再拡大したのに対しACE群はLVR群比べ有意に小さく、E-maxはACE群が有意に良好であった。(2)ARB群もACE投与と同様にLVEDAは4週目にて、LVR群に比べ有意に小さく、E-maxも良好な結果がえられた。(3)LVEDAはhANP群で1・2週共に有意に再拡大が抑制され、E-maxは1週間で(hANP群6.2±0.3U、Sham群3.6±0.2U)、2週間(hANP群3.8±1.3U、Sham群1.8±0.4U)。Tauは1週間・2週間共にhANP群で有意に良好であった。【結論】1.左室形成術後ACEI・ARBの投与はLVR後の遠隔期における心拡大を抑制し、心機能改善効果が維持された。2.心筋梗塞後のリモデリングに対してhANPの持続投与は抑制効果がみられた。左室形成術早期の投与にて遠隔期の改善効果が期待されるが、現在検討中である。【目的】心不全の外科治療法である左室形成術が注目されたが、遠隔期の心機能改善維持効果は不十分であった。ラットモデルを用いた実験で、ACE阻害薬の投与は左室形成術後の遠隔期の心機能維持効果を認められた。今回同様のモデルを用いて他剤の併用による遠隔期の効果とメカニズムを検討した。【方法】虚血牲心筋症モデル:SDラットを全身麻酔下に左前下行枝(LAD)を結紮し作製した。(1)アンギオテンシンII阻害薬(ARB):4週間後に全身麻酔下の心拍動下でAkinesis部をPlication法にて左室形成術を行った群(VRS群)と左室形成術後ARBの経口投与を行った群(ARB群)に分け、術後1・4週に心エコーによる心内腔計測と4週目にミラーカテーテルを用いた左室圧測定とエコーの同時計測により収縮能・拡張能の比較検討を行った。(2)Human Atrial Natriuretic Peptide(hANP):LAD結紮時、虚血性心筋症モデルラットに浸透圧ポンプを装着しhANPを,0.25γ持続投与開始した群(hANP群)と生食投与群(Sham群)に分け、1週後・2週後に心エコーによる心内腔計測と1・2週目にミラーカテーテルを用いた左室圧測定とエコーの同時計測により収縮能・拡張能を計測し、hANPの心筋梗塞後リモデリング抑制効果の検討を行った。【結果】(1)エコーによるLV End-diastolic Area(LVEDA)では術後1週目にARB群50±2mm^2に対しVRS群57±3mm^2で4週目にはARB群58士2mm^2に対しVRS群70±3mm^2と有意に抑制された。E-maxはARB群4.5±0.4Uに対しVRS群2.6±0.3Uと有意に良好であった。TauもARB群で有意に良好であった。(2)LVEDAはhANP群で1・2週共に有意に再拡大が抑制され、E-maxは、1週間で(hANP群6.2±0.3U、Sham群3.6±0.2U)、2週間(hANP群3.8±1.3U、Sham群1.8±0.4U)。
幹細胞維持分子の機能解析と全身の幹細胞の可視化を目指した総合的研究

われわれは1)低増殖、2)低代謝、3)低酸化の三条件が組織幹細胞の一般的な通則であることを仮定し、全身の組織幹細胞におけるp57、Fbw7、Fbxl5の重要性を明らかにすることを本研究の目的とした。研究の過程でCDK阻害分子p57の発現が最も幹細胞特異的であることを発見したため、p57陽性細胞系統追跡マウスを解析したところ、造血幹細胞や神経幹細胞、腸管幹細胞で特異的な発現パターンを確認した。さらに遺伝子破壊実験や系統追跡実験を行い、p57の細胞周期停止作用や幹細胞性に対する影響を見積もり、その生物学的重要性を確認した。さらにがん幹細胞においてもp57は必須であることを実証した。本年度は、まずp57対する特異的抗体を用いて、マウス全身組織の免疫染色を施行した。特に造血幹細胞、神経幹細胞、腸管幹細胞において、それぞれ既知の幹細胞マーカーとp57の共染色により、その発現パターンを解析した。造血幹細胞ではp57はLineage(-)c-Kit(+)Sca-1(+)CD150(+)CD48(-)の分画に限局して発現が認められた。また神経系では、その幹細胞と言われるB細胞に特異的にp57は発現していた。腸管においてはp57は+4ポジションと呼ばれる幹細胞分画にのみ発現しており、従来幹細胞マーカーとして使用されているLgr5とは全く一致しなかった。逆にp57陽性細胞はほとんど全て従来+4ポジションマーカーとして知られるBmi1と共染色されたが、Bmi1よりより限局した発現を示すことから、p57はBmi1よりもさらに幹細胞に特異的な発現をしていることが明らかとなった。Fbw7とFbxl5については市販の抗体を購入して蛍光免疫染色法を施行したが、非特異的反応が強くて実験には使用できなかったので、現在特異的抗体の作成を行っているところである。p57、Fbw7、Fbxl5のFloxアリルマウスは、既にわれわれのラボにおいて作製済みであり、これらのマウスに組織特異的または薬剤誘導性Creトランスジェニックマウスを交配し、種々の組織幹細胞で(特定の時期に)p57、Fbw7、Fbxl5の遺伝子を破壊できるようなマウスラインを構築した。現在までにMx1-Cre(造血系・肝臓)、Nestin-Cre(神経系)、Bmi1-Cre(腸管)、K14-Cre(皮膚・乳腺)、SF1-Cre(生殖系)、Prx1-Cre(間葉系)、等の交配を終了した。今後これらのマウスにおける幹細胞機能の異常を調べていく予定である。本研究の中心テーマである幹細胞維持の主要三因子である1)低増殖(p57が関与)、2)低代謝(Fbxw7が関与)、3)低酸化(Fbxl5が関与)のうち、p57、Fbxw7、Fbxl5全てのコンディショナルノックアウトマウスの作製の前段階となるFloxアリルノックインマウスの作製を完了した。またこれらをMx-1 Cre(骨髄特異的)、Villin-Cre(腸管細胞特異的)、Nestin-Cre(神経細胞特異的)、Alb-Cre(肝細胞特異的)等のCreトランスジェニックマウスと交配し、組織特異的なコンディショナルノックアウトマウスを作製し、解析を行っている。既にFbxw7については、これらのコンディショナルノックアウトマウスは作製済みで初期解析も終了しており、報告済みである。これら三因子の中でも最も肝細胞に限局して発現するp57について、さらに詳細な解析を進めている。特に神経幹細胞において、p57遺伝子を条件的に破壊することによって、その幹細胞性が喪失することを明らかにした(論文準備中)。これは既に報告済みである血液幹細胞における知見と矛盾なく、p57の幹細胞における役割が機能的なものであることを裏付ける重要な知見である。また腸管幹細胞においても同様の知見を得つつある(未発表データ)。現在、もう一つの柱であるp57、Fbxw7、Fbxl5の発現解析を行っているが、予備的な研究ではこれらは階層的な関係にあることが判明しつつある(つまりp57発現細胞<Fbxw7発現細胞<Fbxl5発現細胞というように真部分集合となっている)。このことから、以前はp57、Fbxw7、Fbxl5の共通部分を対象に解析を進める予定であったが、今後はp57に着目して解析をすすめる予定である。元々の研究計画である「正常組織幹細胞におけるp57、Fbxw7、Fbxl5の機能解明」は順調に進展していることに加えて、がん幹細胞におけるこれらの分子機能の解明も予想外に進展した。またプロテオーム解析による知見も加わって、当初の計画よりもより重厚な成果が出つつある。組織幹細胞を維持するためには、1)低増殖、2)低代謝、3)低酸化、の三条件が必要であり、その性質を維持するための共通機構が存在すると信じられてきた。われわれは造血幹細胞においてこの三条件を媒介する鍵分子p57、Fbw7、Fbxl5を同定したが、この三分子は全身の組織幹細胞において必須ではないかと推定した。この仮説を証明するために、種々の幹細胞においてp57、Fbw7、Fbxl5の発現を解析し、さらにその機能喪失変異体を作出して、この三分子が真の「幹細胞維持分子」であることを実証する。

さらに、三分子の発現状態をモニターして未だ明らかではない全身の組織幹細胞を可視化する技術を開発し、その性質を明らかにする。現在までに当初の目標であったp57、Fbw7、Fbxl5の組織幹細胞における発現解析、種々の組織幹細胞におけるp57、Fbw7、Fbxl5遺伝子改変マウスの作製はほぼ終了した。特に神経特異的p57コンディショナルノックアウトマウスについては既に解析を終了し、Nature Neuroscience誌に論文を公表した(Furutachi, S., et al., Nature Neurosci. 18: 657-665 (2015))。またp57系統追跡マウスの作製は完了し、解析は現在進行中である。さらに、本研究で得られた知見を元に、がん幹細胞に対してもその性質の解明や治療法の開発等を進めており、既に優れた成果を公表している(Takeishi, S., et al., CancerCell 23: 347-361 (2013).)。当初の予想では、p57(低増殖)、Fbw7(低代謝)、Fbxl5(低酸化)の三因子の発現パターンは全く異なり、その重なり合う部分が真の幹細胞であることを想定していた。しかし、研究を遂行して各々の遺伝子の発現パターンが明らかになると、実はp57が最も幹細胞に特異的に発現しており、それを含む形でFbw7やFbxl5を発現している細胞群が存在していることが明らかとなった。つまりp57の発現細胞はFbw7/Fbxl5発現細胞の真部分集合に当たることが判明した。この結果を受けて、系統追跡マウスをp57、Fbw7、Fbxl5の三種類作製する科学的必要性が希薄となった。当初の予想に基づき、本研究計画では、p57、Fbw7、Fbxl5に共通の細胞を追跡するため、それぞれのプロモーター下にGFP遺伝子を挿入した変異体(系統追跡用ノックインマウス)を作製する予定だったが、この知見の取得によってその科学的必要性が低下し、p57の系統追跡用ノックインマウスだけでその目的を達成することができることが明らかとなった。そこで、本研究計画で当初提案していたFbw7とFbxl5の系統追跡用ノックインマウスの作製は中止することにし、p57の系統追跡用ノックインマウスで代用することに変更した。このマウスは既に作製に成功し、現在種々の組織で系統追跡を行っており、研究は順調に進行中である。本年度はp57、Fbw7、Fbxl5のコンディショナルノックアウトマウスにおける幹細胞機能の障害に関する解析を行った。具体的には前年度までに作製した、種々の組織におけるp57、Fbw7、Fbxl5のコンディショナルノックアウトマウスを用いて、種々の幹細胞について、その機能障害について検討を行った。p57コンディショナルノックアウトマウスの腸管の解析では、通常の状態では特に形態的・機能的異常を認めなかったが、5-FUを投与して腸管細胞を傷害した場合には、組織修復が遅延し、幹細胞機能が傷害されていることが示唆された。腸管特異的Fbw7コンディショナルノックアウトマウスでは通常状態では特に大きな異常を認めなかったが、主に発がんやがん進展の関与に変化が認められた。さらに骨髄特異的Fbxl5コンディショナルノックアウトマウスでは幹細胞機能が傷害されて、骨髄移植時の再構築能が著しく低下した。また神経特異的Fbxl5コンディショナルノックアウトマウスでは脳皮質が増大し、幹細胞の増殖性も上昇していた。
抗酸化防御機構の腎局所における活性化による腎障害軽減の検討

Keap1はNrf2と複合体を形成してNrf2の分解を促進するため、Keap1の不活化はNrf2の分解を抑制することとなり、豊富に存在するNrf2は種々の抗酸化防御作用を有する一連の遺伝子発現を増強することが期待される。本研究は腎尿細管における細胞特異的なKeap1の不活化が腎障害の軽減に結び付く可能性を探ることを目的としている。具体的には、近位尿細管(おもに近位直尿細管)特的にKeap1を不活化したマウス(CKOマウス:遺伝子型は[Keap1(flox/flox), KAP-Cre(+)]、n=10)にシクロスポリンを投与し、Keap1/Nrf2系の下流にある抗酸化防御機構に関与する遺伝子発現、および、腎障害に関連する遺伝子発現を検討した。対照群としては野生型マウス(WTマウス:遺伝子型は[Keap1(WT/WT), KAP-Cre(ー)、n=10]を用いた。腎臓におけるKeap1発現(定量PCRによる)は、WTマウスで1.32±0.26、CKOマウスでは0.71±0.06と有意にCKOマウスにおいて低くなっていることが確認された(Mann Whitney検定、p=0.0005)。Keap1/Nrf2系の下流にある抗酸化防御作用に関連したHmox1の腎での遺伝子発現は、WTマウスで0.229±0.032、CKOマウスで0.873±0.542とCKOマウスにおいて増強している傾向を認めたものの、データのばらつきが大きく、統計的な有意差はなかった(Mann Whitney検定、p=0.089)。腎障害を反映するKim1の発現はWTマウスで0.104±0.025、CKOマウスで2.27±2.13となり、大きなバラツキを認め有意差はなかったものの、むしろCKOマウスでKim1発現が強い傾向を認め、尿細管でのKeap1不活化による腎障害の軽減効果は認めなかった。現時点では、尿細管特異的にKeap1を不活化した場合に、その下流にあるHmox1の発現が亢進の傾向を示すことが確認され、その結果として腎障害が軽減されることが期待されたが、Kim1の発現はむしろ亢進しており、腎障害は軽減されておらず、むしろ増強しているようにもみえた。予想された結果と異なっているが、その再現性についての確認が必要と考えている。また、シクロスポリン投与以外の腎障害モデルとして尿管結紮モデルなどを予定していたが実施に至っていない。シクロスポリン投与による腎障害において尿細管特異的にKeaa1が不活化されることの影響の検討については、再現性についての確認が必要と考えており、さらに検討を重ねる予定である。また、シクロスポリン投与以外の腎障害として尿管結紮モデルの作成を試みる予定である。近位尿細管特異的にKeap1遺伝子が不活化されたマウスの作製については終了し、実験に供するべく繁殖などの作業を行っている。実際には、[Keap1(flox/WT), KAP-Cre(+)]マウスと、[Keap1(flox/WT), KAP-Cre(-)]マウスを交配して繁殖及び、実験に供するマウスを得ている。すなわち、上記の交配により得られた、[Keap1(flox/flox), KAP-Cre(+)]は、近位尿細管(主に近位直尿細管)においてKeap1遺伝子が不活化され、その結果、同部位においてNrf2が分解されずに豊富に存在することとなる。Nrf2は抗酸化防御機構の中心となる物質であり、種々の抗酸化作用を有する遺伝子発現を促進的に調節している。このマウスの表現型の解析では、腎障害モデルを導入しない状況では、特段の異常な表現型を呈していないことが確認され、長期の生存も可能であった。対照群としては、上記の交配により得られる同胞の中で、[Keap1(WT/WT), KAP-Cre(+)]マウス、あるいは、[Keap1(WT/WT), KAP-Cre(-)]マウスを用いて検討している。長期生存した[Keap1(flox/flox), KAP-Cre(+)]マウス(すなわち、近位尿細管特異的にKeap1遺伝子が不活化されたマウス)において、水腎症や腎実質における嚢胞形成などの出現も期待されたが、現時点ではその確認には至っていない。シクロスポリン投与による腎障害の惹起については、シクロスポリン投与によっても組織学的に顕著な腎障害が、対照群においても認められず、何らかの工夫が必要な状況にある。シクロスポリン投与による腎障害惹起において、組織学的に激しい腎障害を呈するまでに至らない点が問題点として浮かび上がっている。減塩食にするなどの工夫についても検討を加える、あるいは、組織学的には目立った障害がなくても、腎障害に関連した遺伝子発現を指標に検討することなどを考えている。

具体的には、近位尿細管(おもに近位直尿細管)特的にKeap1を不活化したマウス(CKOマウス:遺伝子型は[Keap1(flox/flox), KAP-Cre(+)]、n=10)にシクロスポリンを投与し、Keap1/Nrf2系の下流にある抗酸化防御機構に関与する遺伝子発現、および、腎障害に関連する遺伝子発現を検討した。対照群としては野生型マウス(WTマウス:遺伝子型は[Keap1(WT/WT), KAP-Cre(ー)、n=10]を用いた。腎臓におけるKeap1発現(定量PCRによる)は、WTマウスで1.32±0.26、CKOマウスでは0.71±0.06と有意にCKOマウスにおいて低くなっていることが確認された(Mann Whitney検定、p=0.0005)。Keap1/Nrf2系の下流にある抗酸化防御作用に関連したHmox1の腎での遺伝子発現は、WTマウスで0.229±0.032、CKOマウスで0.873±0.542とCKOマウスにおいて増強している傾向を認めたものの、データのばらつきが大きく、統計的な有意差はなかった(Mann Whitney検定、p=0.089)。腎障害を反映するKim1の発現はWTマウスで0.104±0.025、CKOマウスで2.27±2.13となり、大きなバラツキを認め有意差はなかったものの、むしろCKOマウスでKim1発現が強い傾向を認め、尿細管でのKeap1不活化による腎障害の軽減効果は認めなかった。現時点では、尿細管特異的にKeap1を不活化した場合に、その下流にあるHmox1の発現が亢進の傾向を示すことが確認され、その結果として腎障害が軽減されることが期待されたが、Kim1の発現はむしろ亢進しており、腎障害は軽減されておらず、むしろ増強しているようにもみえた。予想された結果と異なっているが、その再現性についての確認が必要と考えている。また、シクロスポリン投与以外の腎障害モデルとして尿管結紮モデルなどを予定していたが実施に至っていない。予定しているシクロスポリン投与については、組織学的な障害が軽微であっても、腎障害に関連した遺伝子発現に変化がある可能性を考えて、予定通りの実施を考えている。また、シクロスポリン投与以外の腎障害モデルとして、尿管結紮モデルやシスプラチン投与による腎障害モデルの検討が必要と考えている。シクロスポリン投与による腎障害において尿細管特異的にKeaa1が不活化されることの影響の検討については、再現性についての確認が必要と考えており、さらに検討を重ねる予定である。また、シクロスポリン投与以外の腎障害として尿管結紮モデルの作成を試みる予定である。腎障害を惹起したマウスの腎組織学的な検討が十分に実施されていない点、および、遺伝子発現の検討も十分に行えなかったことから、余剰金が生じたと考えます。次年度においては、組織学的な腎障害の検討に加えて、遺伝子発現を指標とした検討を進めていくこと、ならびに、可能であればシクロスポリン投与以外の腎障害惹起モデルについての検討を開始することを計画します。定量PCRによる遺伝子発現解析において、以前の研究に用いていたプライマーセットの残余分を用いることができたため、一部経費がかからずに済んだ点が関与していると考えます。今年度においては新たに購入する必要が生ずることが予想されますので、そのための費用の一部になるものと考えています。
胎児(仔)の発育・成長おける各種成長因子の意義に関する研究

今年度は, epidermal growthfactor(EGF), insulin-like growthfactor-II(IGF-II),およびnerve growthfactor(NGF)について検討した.まず,胎児(仔)細胞培養系において, IGF-II, EGFはともに細胞増殖効果を示すが,必ずしも用量依存的ではなく,至適濃度の存在が示唆された. IGF-IIのヨード標識化が今年度は出来なかったので, IGF-IIの受容体についての検討は今後の課題となった.一方, EGF受容体に関しては,胎児(仔)の培養線維芽細胞とはじめ,肝,脳,肺,腸,頭骨などの各臓器に分布するか,肝において最も高かった.マウス胎仔の胎令による受容体の変化では,肝と肺においては,胎令の進行とともに上昇するか,脳においては不定であり,臓器により, EGFへの感受性に違いが認められた.次に, NGFについては,ヒト胎盤より抽出,精製した胎盤性NGFの生物学的活性を, NGFのreceptor assayにより確認したが,さらに,その生化学的な証明として,ラット上頸神経節や副腎におけるTyrosine Hydroxylase活性上昇作用を確認することができた.本酵素活性はNGFにより制御されるが, NGFの効果には,胎仔,新生仔で差がみられ, NGFが周生期の神経系の機能分化に何らかの役割を果たしている可能性も考えられる.一方, NGF受容体も,ニワトリ胚の脊髄後根神経命やラット上顎神経節に存在すること,これらの受容体は胎令とともに減少する傾向があることも明らかにされた.これらの知見も, NGFが胎児(仔)神経系の発育,分化に重要な因子であることを示している.胎児(仔)間質細胞由来の成長因子の精製については,今年度は精製度を十分すすめることができなかった.来年度以降の課題としたい.胎児(仔)の発育調節機序の一部を明らかにするため、既知の成長因子について、その胎児(仔)細胞の増殖に及ぼす影響、胎児(仔)臓器における成長因子のレセプターについて検討した。Insulin-like-Growth Factor (IGF-1)(Somatomedin-C)は、ヒト胎児皮膚から得られた線維芽細胞の培養系において、1020ng/mlの添加により、【^3H】-fhymidneのup-takeを1.52.0倍に増加させ、ヒト胎児細胞に対して増殖促進効果のあることを明らかにした。一方、【^(125)I】を用いてIGF-1を標識して、IGF-1の受容体を検討したところ、上述の培養ヒト胎児線維芽細胞に特異的結合がみられ、IGF-1受容体の存在が示された。次に、マウス胎仔の各臓器についてもIGF-1受容体を検討したところ、肝、肺、腸、脳の組織に存在し、肝について胎仔発育過程におけるその変化を分析すると、胎仔発育経過とともに、IGF-1レセプターは減少し、IGF-1がマウスおよびヒト胎児(仔)の発育調節において、何らかの役割りを果たしている可能性が示された。しかし、このIGF-1レセプターの変化を調節している因子は現在不明であり、来年度の課題とした。次に、epidermal growth factor(EGF)については、今年度は検討できなかったが、IGF-1と同様の方法で、胎児(仔)発育にいかなる関与を示すか検討したい。Nerve Growth Factor(NGF)については、ヒト胎盤からのNGFの分離・精製を試み、そのpurificationをすすめている。最後に、胎児(仔)の線維芽細胞を培養して得られるConditioned Medium中に見出される成長因子の同定については、本年度は残念ながら成功せず、来年度にひきつぐこととなった。今年度は, epidermal growthfactor(EGF), insulin-like growthfactor-II(IGF-II),およびnerve growthfactor(NGF)について検討した.まず,胎児(仔)細胞培養系において, IGF-II, EGFはともに細胞増殖効果を示すが,必ずしも用量依存的ではなく,至適濃度の存在が示唆された. IGF-IIのヨード標識化が今年度は出来なかったので, IGF-IIの受容体についての検討は今後の課題となった.一方, EGF受容体に関しては,胎児(仔)の培養線維芽細胞とはじめ,肝,脳,肺,腸,頭骨などの各臓器に分布するか,肝において最も高かった.マウス胎仔の胎令による受容体の変化では,肝と肺においては,胎令の進行とともに上昇するか,脳においては不定であり,臓器により, EGFへの感受性に違いが認められた.次に, NGFについては,ヒト胎盤より抽出,精製した胎盤性NGFの生物学的活性を, NGFのreceptor assayにより確認したが,さらに,その生化学的な証明として,ラット上頸神経節や副腎におけるTyrosine Hydroxylase活性上昇作用を確認することができた.本酵素活性はNGFにより制御されるが, NGFの効果には,胎仔,新生仔で差がみられ, NGFが周生期の神経系の機能分化に何らかの役割を果たしている可能性も考えられる.一方, NGF受容体も,ニワトリ胚の脊髄後根神経命やラット上顎神経節に存在すること,これらの受容体は胎令とともに減少する傾向があることも明らかにされた.これらの知見も, NGFが胎児(仔)神経系の発育,分化に重要な因子であることを示している.胎児(仔)
医療組織の業績管理における部門・組織階層別特性に関する研究

本研究は、医療組織の業績管理システムについて、診療科ごとの業務特性、診療チーム、医師個人に焦点を当てた新たな業績管理の枠組みを研究、開発しようとするものである。病院では、すでに多様な管理システムが導入されている。しかし、医師が強い自律性、権力、自由裁量を持っており、組織的なコントロールが機能しにくく充分に管理できているとは言い難い。そこで、本研究では、組織や医師の個別性に着目し、業績管理の要素と医療の質や心理的要素の分析を通じて、組織、個人の個別性を考慮した管理モデルを開発し試行的に組織に実装することで、組織の持続可能性と医療の質の向上に貢献しようとするものである。
超高速電力線通信のEMC(電磁両立性)に関する研究

2年間の研究により、以下のような成果をあげることができた。なお,検討を実施した周波数帯域は,超高速電力線通信の使用帯域を考慮して,10kHzから100MHzである.1.電力線の伝送特性モデル屋内配線に使用しているVVFケーブルの絶縁体の電気特性が高速電力線通信で使用する周波数帯域では周波数依存性を持つことを明らかにして,伝送特性モデルの高精度化を図った.2.電力線からの電磁波放射モデル配電線および電子機器,通信機器を4ポートの回路でモデル化して配電線と大地間の平衡度,入力インピーダンスを求める方法を明らかにした.また,この方法を用いて配電線から放射される電磁界の解析方法を検討した.3.電力線上の電磁環境モデル電力線に接続される電子機器が発生する電磁ノイズの実態評価を行い電力線通信で使用する1MHz以上では比較的妨害波レベルは小さいことがわかった.また,配電線の入力インピーダンス,平衡度の実態を評価し,1MHz以上では変動は比較的小さく,また20dB程度の不平衡減衰量は期待できることがわかった.また,配電線上の伝送特性は長さよりも機器の位置の影響がおおきいことがわかった.最後に,電力線通信の伝導結合,誘導結合による有線通信への影響について検討を行い,今回評価を行ったシステムについては,通常の条件であれば,干渉が生じる可能性は少ないが,悪い条件が重なれば干渉が生じる可能性があることがわかった.4.電力線通信のイミュニティ短波帯を使用した電力線通信システムに人工的に妨害波を印加して,電力線通信のノイズに対する耐力を評価した.その結果,狭帯域ノイズには強いが広帯域ノイズには弱いことを示した.5.家電機器のモデル化動作状態で家電機器の入力インピーダンスを測定する方法して,擬似電源回路網を用いる方法を検討した.評価を行った結果,マイコンで制御されている電子機器についてはEMI対策用の部品の効果により動作状態でも,動作していない状態でも値に大きな差は無く,白熱電球等構造が単純な装置は動作状態と非動作状態で入力インピーダンスに変化があることがわかった.2年間の研究により、以下のような成果をあげることができた。なお,検討を実施した周波数帯域は,超高速電力線通信の使用帯域を考慮して,10kHzから100MHzである.1.電力線の伝送特性モデル屋内配線に使用しているVVFケーブルの絶縁体の電気特性が高速電力線通信で使用する周波数帯域では周波数依存性を持つことを明らかにして,伝送特性モデルの高精度化を図った.2.電力線からの電磁波放射モデル配電線および電子機器,通信機器を4ポートの回路でモデル化して配電線と大地間の平衡度,入力インピーダンスを求める方法を明らかにした.また,この方法を用いて配電線から放射される電磁界の解析方法を検討した.3.電力線上の電磁環境モデル電力線に接続される電子機器が発生する電磁ノイズの実態評価を行い電力線通信で使用する1MHz以上では比較的妨害波レベルは小さいことがわかった.また,配電線の入力インピーダンス,平衡度の実態を評価し,1MHz以上では変動は比較的小さく,また20dB程度の不平衡減衰量は期待できることがわかった.また,配電線上の伝送特性は長さよりも機器の位置の影響がおおきいことがわかった.最後に,電力線通信の伝導結合,誘導結合による有線通信への影響について検討を行い,今回評価を行ったシステムについては,通常の条件であれば,干渉が生じる可能性は少ないが,悪い条件が重なれば干渉が生じる可能性があることがわかった.4.電力線通信のイミュニティ短波帯を使用した電力線通信システムに人工的に妨害波を印加して,電力線通信のノイズに対する耐力を評価した.その結果,狭帯域ノイズには強いが広帯域ノイズには弱いことを示した.5.家電機器のモデル化動作状態で家電機器の入力インピーダンスを測定する方法して,擬似電源回路網を用いる方法を検討した.評価を行った結果,マイコンで制御されている電子機器についてはEMI対策用の部品の効果により動作状態でも,動作していない状態でも値に大きな差は無く,白熱電球等構造が単純な装置は動作状態と非動作状態で入力インピーダンスに変化があることがわかった.平成14年度は申請した研究計画に基づいて以下の研究を行った.なお,検討を実施した周波数帯域は,超高速電力線通信の使用帯域を考慮して,10kHzから100MHzである.1.電力線の伝送特性モデルオープンショート法を用いて屋内配線に使用しているVVFケーブルの線路定数を測定し,従来から使用されている理論式と比較を行った.その結果,誘電損失として測定値を使用しないと10MHz以上の周波数では伝搬特性を十分に模擬できないことがわかった.(文献1)2.電力線からの電磁波放射モデル配電線をおよび電子機器,通信機器を4ポートの回路でモデル化して電力線通信のモデムから見た不平衡減衰量を求める方法を検討した(文献3).また,電源ポートに現れる電力線通信信号が無線受信へ与える影響を評価するため擬似通信回路網を用いて評価する方法を検討した(文献5)3.電力線上の電磁環境モデル電力線の入力インピーダンスを測定して,入力インピーダンスを表す等価回路を求めた.

その結果,1MHz以上では1桁程度の変化はあるものの,1MHz以下よりもインピーダンス絶対値の変動は小さいことがわかった.また,この等価回路を用いて電力線の平衡度を求めた結果,20dB程度の不平衡減衰量は期待できることがわかった.(文献1)通信装置を4ポート回路網でモデル化することにより電力線通信信号が通信装置の通信ポートに現れるレベルを求め,別に求めておいた有線通信信号の通信品質が劣化しはじめるDN比より,電力線通信が有線通信に与える影響を評価する方法を検討した.(文献4)4.電力線通信のイミュニティ短波帯を使用した電力線通信システムに人工的に妨害波を印加して,電力線通信のノイズに対する耐力を評価した.その結果,狭帯域ノイズには強いが広帯域ノイズには弱いことがわかった.(文献1)5.家電機器のモデル化家電機器の入力インピーダンスを測定して,この結果より家電機器をπ型の等価回路で表し,その値をLCRの並列及び直列結合で表した.また,通信装置を電源側2ポート,通信線側2ポートの4ポート回路で表し,このF行列の16個のパラメータを測定する方法を検討した(文献2).平成15年度は申請した研究計画に基づいて以下の研究を行った.なお,検討を実施した周波数帯域は,超高速電力線通信の使用帯域を考慮して,10kHzから100MHzである.1.電力線の伝送特性モデル屋内配線に使用しているVVFケーブルの線路定数を測定し,その結果より比誘電率とtanδの周波数特性を求め,VVFケーブルと大地よりなる4ポート回路網の線路定数を求めた.次に,その結果を用いて,VVFケーブルで構成される簡単な伝送路について入力インピーダンスを測定し解析値と比較を行った.その結果,以前よりは解析精度は改善されることがわかった.2.電力線からの電磁波放射モデル配電線および電子機器,通信機器を4ポートの回路でモデル化して電力線上のコモンモード電流分布を求め,この結果より放射磁界強度を求めた.簡単な配電線モデルを電波無響室内に構築して放射磁界強度分布を測定し解析結果と比較を行った結果,ある程度の傾向は解析により求めることが可能であることがわかった.3.電力線上の電磁環境モデル電力線と通信および電力線と電力線を8ポート回路網モデルで表し誘導結合による影響を評価した.回路網モデルの評価を行うため,30mの模擬線路を用いて誘導電圧を測定し解析結果と比較を行った.その結果,解析によりある程度の特性を求めることは可能であることがわかった.また,VDSLモデムやPLCモデムを用いて誘導の影響の評価を行った.その結果,VDSL通信については影響が発生する可能性はほとんど無いが,悪い条件が重なれば影響が出る可能性もあること,PLC通信については,互いを通信端末として認識するため,通信の途絶と言った影響は無いが情報漏洩等については注意を必要とすることがわかった.これらの検討結果については,2004年3月に開催された電子情報通信学会で発表すると同時に,2004年6月に開催される国際会議(仙台およびボルツラフ)で発表予定である.4.家電機器のモデル化動作状態で家電機器の入力インピーダンスを測定する方法して,擬似電源回路網を用いる方法を検討した.評価を行った結果,マイコンで制御されている電子機器についてはEMI対策用の部品の効果により動作状態でも,動作していない状態でも値に大きな差は無く,白熱電球等構造が単純な装置は動作状態と非動作状態で入力インピーダンスに変化が無いことがわかった.
ヒト末梢筋のmotor pointの電気刺激による大脳誘発電位の研究-トポグラフィー解析による運動制御へのアプローチ-

ヒトの末梢筋の収縮を調節し,運動が巧みに行われるように制御するための第一の条件は,筋自身が自己の収縮状態を確認することである。この収縮状態をモニターし,その情報を脊髄や脊髄を経て大脳や小脳に伝えているのが筋紡錘とそれからの求心性線維である。筋紡錘は第I群a線維と第II群線維にその情報を伝えている。われわれは、短拇指外転筋のmotor pointを電気刺激することにより,筋紡錘からのgroupIa線維を刺激してそれにより発生する大脳誘発電位を記録できることを発表してきた。しかしこれらの研究から,従来盛んに行われてきた体性感覚誘発電位の研究結果とかなり異なる事実がいろいろと明らかになってきた。われわれはこれまでの結果を踏まえて,motor point刺激による大脳誘発電位について,頭皮上分布,睡眠による変化,さらに刺激時の拇指の運動を抑制したときの変化について検討を行い,motor point刺激による大脳誘発電位がgroupIa線維の直接刺激によるものではなく,motor point刺激により拇指が動き,筋紡錘が急激に伸張されることによって発生するIaインパルスによる運動誘発大脳電位であると考えられるに到った。われわれが行った拇指運動を抑制した実験で大脳誘発電位の発現が抑制され,睡眠でむしろ潜時が短縮する事や,Yamadaらにより提起された上肢阻血実験において短潜時電位が消失し中潜時電位が残存するという奇妙な結果あるいはAbbruzzeseらの同様の実験で手首の運動により誘発される電位は抑制されないという事実は運動誘発大脳電位の性格を示している。さらに今回の結論から運動誘発大脳電位の研究をすすめるとともに体性感覚誘発電位の中潜時成分における拇指運動由来の運動誘発大脳電位の混交について研究を進める必要があると考えられた。
トビクサレ材の組織・材質

トビクサレの被害を受けたスギを実験材料として,1)巨視的な被害の観察,2)樹幹部への人工的なせん孔とカミキリの食害を受けた部分の組織学的比較観察,3)トビクサレによる変色の広がりと心材化との関連,4)トビクサレの変色と生活細胞(組織)との関連を中心に研究を進めた。その結果の概要を述べる。1.供試丸太の木口面の観察結果を軸方向に連続して展開することでその供試材の年輪界,心辺材の境,変色の広がりなどの3次元的な構築ができた。それによって変色の発生の部分と広がりの範囲が明確になった。2.トビクサレの要因となっているカミキリの食害による孔道と周囲の木部組織とを中心に観察を行なった結果,孔道の内壁に炭酸カルシウムの結晶が堆積していた。変色の部分は正常部と比較してかなり木部細胞内こうに着色物質が充填していた。また,変色の周縁部にも炭酸カルシウムの結晶が堆積していた。3.立木の樹幹部へ木工用ドリルを用いてせん孔し,人工心材を発生させ,本研究費で購入の工業用内視鏡を用いて立木状態での孔道の内部観察をおこない,伐木後採取した円板から孔道とその周囲の組織観察を行った。人工せん孔材はカミキリによる場合との比較をした場合,変色の範囲は狭く,孔道の周辺と孔道から心材部にいたる間で変色は広がっていた。色はトビクサレよりも薄い色であった。4.心材部と変色部とのつながりの部分や辺材に広がる変色の先端部分の細胞形態,細胞壁の状態,細胞内容物などの観察をおこなった。細胞形態や細胞壁の状態はトビクサレ材,正常材に差異がなかった。内容物に関しては人工せん孔材ではとくに脂質が多く観察できた。
ベルトラン寡占とクールノー寡占

本研究では製品差別化があるBertrand寡占の戦略変数が価格である場合、Bertrand均衡価格が安定するための十分条件を需要関数および費用関数がともに線形である場合に、2つの価格調整に関する動学体系-1つは同時的価格調整、もう1つは遂次的価格調整-を前提して分析した。いずれの動学体系においても、需要関数の係数行列の対角成分が非対角成分の総和よりも大きい場合には、Bertrand均衡価格は安定的であることが明らかになった。結果は"Simultaneous and Sequential Price Adjustments in Bertrand Oligopoly"にまとめられた。また本研究では、製品差別化を伴うBertrand複合とCournot複合における均衡の安定性の条件の関連性についても分析を行った。さらに、戦略変数が生産量である場合の製品差別化を伴うCournot寡占均衡の大域的安定性について国際学会(ギリシア)にて発表した。ベルトラン寡占均衡の安定性(および存在)についてこれまで殆ど研究されていない。本研究では製品差別化があるベルトラン寡占の戦略変数が価格である場合、ベルトラン均衡価格が安定であるための十分条件を需要関数および費用関数がともに線形である場合に、2つの価格調整に関する動学体系-1つは同時的価格調整、もう1つは遂次的価格調整-を前提して分析した。いずれの動学体系においても、需要関数の係数行列の対角成分が非対角成分の総和よりも大きい場合には、ベルトラン均衡価格は安定的であることが明らかになった。また、需要関数がKrelle形の非線形関数の場合には、各企業の費用関数が非線形でかつ同一であるならばベルトラン均衡価格は企業数が無限大になるにつれ、限界費用が非逓滅的で、ゼロ生産量における限界費用と平均費用が一致するならば、完全競争均衡価格に収束することが明らかになった。この結果は製品差別がないクールノー寡占におけるエントリーの結果(これについてはFrank(1965)、Ruffin(1971)、Okuguchi(1973)等を参照)と一致する。以上の結果はドラフト"Simultaneous and Sequential Price Adjustments in Bertrand Oligopoly"にまとめられた。
予測医学の実現に向けたオミックスデータに基づく統計学的方法の開発

本研究では、今後の予測医学の実現を目指し、ゲノム、遺伝子発現などのオミックスデータに基づき、集団不均一性検出法の開発とそれを考慮した予測に関する統計学的方法の開発を行ってきた。これまでの成果は、モデルデータとしてシミュレーションデータを使用し、集団の不均一性を探索し、疾患サブタイプを示すクラスターの検出と、それらクラスターを規定するバイオマーカーの抽出を同時に行う方法を開発し、日本、中国、米国に特許申請および改良特許申請を行った。改良特許では、本手法が適用できるかどうかの判定を行うためのアルゴリズムと計算法を開発し、ビッグデータに対する本手法の解析可能性を評価するための新規手法を提案した。これまで毎年日本疫学会学術総会で研究成果に関して報告を行ってきたが、30年度は国際計量生物学会(バルセロナ)で報告を行った。上記以外に、実用化を促進するため、質量分析装置から得られるタンパク発現などの実データ解析も試み、シミュレーションデータとの違いについての検討を進めた。特に既存の相関関係が存在する場合の解析の対応の方法を工夫し、判別性能をあげるための今後のアルゴリズムの改良点などに関しても検討を進めることができた。これらの研究を通じて、実データ解析での適用を広めるために、次期基盤研究のアイデアを得ることができたため、継続して方法論の高精度化と広範囲にわたる実データの適用を推進する予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、今後の予測医学の実現を目指し、ゲノム、遺伝子発現などのオミックスデータに基づき、集団不均一性検出法の開発とそれを考慮した予測に関する統計学的方法の開発を行う。モデルデータとしては第1にシミュレーションデータを使用し、これまで開発した方法の検討と新規手法の開発も試みた。具体的には、基礎研究1として「既に開発した集団の不均一性検出法の性能評価と高精度化」、基礎研究2として「不均一集団に対する部分集団の個数推定法の改良と高精度化」、そして基礎研究3として「一人の患者内に存在する個体内不均一性(混合タイプ)の同定法の確立」を目的としてきた。研究を開始した初期の検討において、上記3点の基礎研究は個別に研究を順番に行なうのではなく、これら3点を同時に考慮した新規方法を開発する必要性が判明し、これらを同時に検討できる新規方法を考案し、その基礎研究を進めた。特に、集団の不均一性を検討するための部分集団の抽出には信頼性の高いサンプルを選択することが重要であることが判明した。本年度に新規に考案した方法が有効となるデータの不均一性の構造に関して、基礎研究として考察する事が今後の課題となる。もう一点、予測医学の応用例として、134名のアスベスト関連肺がん患者のマイクロRNAプロファイルデータの解析を行い、喫煙歴も考慮して、各患者において測定されたアスベスト負荷量と非常に強く関連するマイクロRNAを抽出したところ、独立データ63名中83.3%の高正答率でアスベスト関連肺がんを判定することができた。この結果などを日米がん会議(アメリカ)で報告した。集団の不均一性を検討するに当たり、本解析で貴重で有益な経験と知見を得ることができた。予測医学の応用例として、アスベスト関連肺がんの解析を行い、マイクロRNAを用いてアスベスト関連肺がんを予測するためのマイクロRNAの抽出に成功し日米癌会議で報告した。また集団の不均一性検出法として新規の方法を考案し基礎研究を推進させることができた。今年度も昨年作成したシミュレーションデータを使用し、新規方法論の開発を進め、学会発表すると共に、アルゴリズムの改良を進め、海外特許の申請を目指した。従来の研究計画では、基礎研究1として「既に開発した集団の不均一性検出法の性能評価と高精度化」、基礎研究2として「不均一集団に対する部分集団の個数推定法の改良と高精度化」、そして基礎研究3として「一人の患者内に存在する個体内不均一性(混合タイプ)の同定法の確立」を個別に順次行うことを検討していた。しかし昨年度、研究を開始した結果、これら3点を同時に考慮した新規方法を開発する必要性が判明し、これらを同時に検討できる新規アルゴリズムに関して基礎研究を進め、今年度は種々の改良点を加えた。特に、集団の不均一性を検討するための部分集団の抽出には、信頼性の高いサンプルを選択することが重要であることを再検討し、この方法が有効となるデータの不均一性の構造に関して基礎研究として進展させた。これらの新規開発した方法に関しては今年度特許申請を行なった後で、学会報告を行った。当初計画していた方法論の開発目標は同じであるが、新規アルゴリズムの開発に成功し、基本特許の申請を行った。さらに、アルゴリズムの改良に成功し、来年度初頭に改良特許を申請できる準備を整える事ができた。昨年度の成果は、モデルデータとしてシミュレーションデータを使用し、集団の不均一性を探索し、疾患サブタイプを示すクラスターの検出と、それらクラスターを規定するバイオマーカーの抽出を同時に行う方法を開発し特許申請を行った。29年度は、さらに開発を進め、本手法が適用できるかどうかの判定を行うためのアルゴリズムと計算法を開発し、改良特許として申請した。この改良特許により、ビッグデータに対する解析可能性を評価することが可能となった。

これらの特許内容を開示するため、2018年2月に福島で開催された第28回日本疫学会学術総会で発表を行った。上記以外に、不均一性の検出に関する既存手法であるコンセンサスクラスタリング法によるクラスター数の判定結果との比較に関する知見や、バイオマーカー抽出のための単変量的既存手法との比較なども検討を行い、性能評価に関して知見を得ることができた。さらに、シミュレーションデータの使用だけでなく、ラベルが判明している実験データを用いることにより、実データへの適用も行ない、解析可能性判定アルゴリズムの検出力の向上を図るためのアイデアや、別のラベル情報を使用した解析方法の案を得ることができ、最終年度の目標に新たに組みこむことができる研究項目の発掘も行った。当初計画していた方法論の開発目標は同じであるが、全く新規のアルゴリズム開発を行うことができ、今年度はその方法論に対する改良特許の申請も行う事ができた。また、実データを解析することにより、新規の問題点の発見に繋がり、さらに本手法の改良版の検討するためのアイデアを得ることができた。本研究では、今後の予測医学の実現を目指し、ゲノム、遺伝子発現などのオミックスデータに基づき、集団不均一性検出法の開発とそれを考慮した予測に関する統計学的方法の開発を行ってきた。これまでの成果は、モデルデータとしてシミュレーションデータを使用し、集団の不均一性を探索し、疾患サブタイプを示すクラスターの検出と、それらクラスターを規定するバイオマーカーの抽出を同時に行う方法を開発し、日本、中国、米国に特許申請および改良特許申請を行った。改良特許では、本手法が適用できるかどうかの判定を行うためのアルゴリズムと計算法を開発し、ビッグデータに対する本手法の解析可能性を評価するための新規手法を提案した。これまで毎年日本疫学会学術総会で研究成果に関して報告を行ってきたが、30年度は国際計量生物学会(バルセロナ)で報告を行った。上記以外に、実用化を促進するため、質量分析装置から得られるタンパク発現などの実データ解析も試み、シミュレーションデータとの違いについての検討を進めた。特に既存の相関関係が存在する場合の解析の対応の方法を工夫し、判別性能をあげるための今後のアルゴリズムの改良点などに関しても検討を進めることができた。これらの研究を通じて、実データ解析での適用を広めるために、次期基盤研究のアイデアを得ることができたため、継続して方法論の高精度化と広範囲にわたる実データの適用を推進する予定である。今年度の開発内容をさらに進展させる。特に、不均一集団のバイオマーカー候補の初期段階における最適選定基準の探索法に関して基礎研究を進める。他の研究項目に関しては予定どおりに基礎研究を進める。特に、不均一集団のバイオマーカー候補の初期段階における最適選定基準の探索法に関して基礎研究と改良を進める。これまでに開発してきた新規アルゴリズムの改良をさらに進展させる。