hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ストレス適応障害に関与するユビキチンリガーゼの同定とその制御による治療薬の開発

ユビキチンリガーゼの1つであるneural precursorcell expressed developmentally down-regulated (Nedd) 4-2は複数のアミノ酸残基がリン酸化されることが知られている。そこで、Nedd 4-2リン酸化体のp-Nedd4-2 (Ser342)とp-Nedd4-2 (Ser448)の発現量の変化をWestern blot法で検討した。その結果、p-Nedd4-2 (Ser342)の発現量は、4時間の拘束ストレスを14日間慢性負荷したストレス非適応モデルマウス(非適応マウス)の海馬において減少した。一方、1時間の拘束ストレスを14日間慢性負荷したストレス適応モデルマウス(適応マウス)の海馬において変化は認められなかった。また、p-Nedd4-2 (Ser448)の発現量は、非適応マウス、適応マウスの海馬いずれにおいても変化が認められなかった。次に、p-Nedd4-2発現量がストレス負荷の日数により変化するのかを検討するために、1時間または4時間の拘束ストレスを1、3、7、14日間負荷したマウスの海馬サンプルを作成した。その結果、p-Nedd4-2 (Ser448)の発現量は、ストレス負荷の時間や日数にかかわらず非ストレス群と比較して変化が認められなかった。一方、p-Nedd4-2 (Ser342)の発現量は、1時間の拘束ストレス負荷ではどの日数でも変化が認められなかったが、4時間の拘束ストレス負荷では、1、3、7日間では変化せず14日間負荷したときに発現量が減少した。さらに、大脳皮質を用いて検討を行ったが、大脳皮質においてはp-Nedd4-2 (Ser448)とp-Nedd4-2 (Ser342)の発現はストレス負荷によりともに変化が認められなかった。本年度の研究により、4時間の拘束ストレス負荷により、海馬においてp-Nedd4-2 (Ser448)は変化しないが、p-Nedd4-2 (Ser342)の発現量が減少することを見出した。またこのp-Nedd4-2 (Ser342)の減少は拘束ストレスの負荷日数が長くなると減少することも見出したが、その変化が生じる細胞腫の同定には至らなかったため、おおむね順調に進展しているとした。適応マウスおよび非適応マウスにおけるユビキチンリガーゼの細胞腫ごとの発現変化を検討する。これまでに非適応マウスの海馬においてexcitatory aminoacid transporter (EAAT) 2発現量が減少することを見出している。EAAT2はNedd4-2によりユビキチン化されることが報告されているため、適応マウスや非適応マウスにおいてNedd4-2やp-Nedd4-2がEAAT2に作用しているか免疫沈降法および免疫組織化学法を用いて明らかにする。また、抑肝散は非適応マウスの情動行動の異常を改善することも見出している。そこで、抑肝散投与がNedd4-2やp-Nedd4-2の発現変化に及ぼす影響をWestern Blot法により検討する。生体は様々なストレス刺激に対する恒常性維持機構を有している。この機構の破綻は、ストレス性精神疾患の発症に直結することが知られているが、そのメカニズムについては未だ不明なままである。本研究では、ストレス適応機構の破綻に関与するユビキチンリガーゼの同定を行う。特に、情動行動に異常が認められないストレス適応モデルマウス(適応マウス)および情動行動に異常が認められるストレス非適応モデルマウス(非適応マウス)を用いて、ユビキチンリガーゼのストレス適応機構の破綻に及ぼす役割を明らかにするとともに、ユビキチンリガーゼ抑制薬やストレス非適応モデルマウスの情動異常を改善する抑肝散がユビキチン修飾やユビキチンリガーゼの機能に及ぼす影響を検証する。以上よりユビキチンリガーゼを標的としたストレス性精神疾患の治療薬開発の可能性について個体レベルで検証することを目的とする。本年度は、適応マウスと非適応マウスの海馬と大脳皮質を用いて、ユビキチンリガーゼの発現量の変化をWestern blot法で検討した。その結果、HECT型の1つであるneural precursorcell expressed developmentally down-regulated (Nedd) 4-2のリン酸化体(p-Nedd4-2)の発現量が、適応マウスの海馬において変化は認められないが非適応マウスの海馬において減少していることを見出した。一方、Nedd4-2やNedd4-1の発現は、適応マウスおよび非適応マウス海馬のいずれにおいても変化が認められなかった。そこで、非適応マウスの海馬において減少が認められたp-Nedd4-2の発現分布を免疫組織化学法で検討したところ、神経細胞において発現していることが明らかとなった。以上のことから、p-Nedd4-2がストレス適応破綻に関与している可能性が示された。平成29年度の研究目的は、マウスの情動行動が変化した非適応マウスにおいて発現が変化するユビキチンリガーゼを同定し、同定されたユビキチンリガーゼが、どの細胞種において発現変化するか検討することである。本年度の検討により、非適応マウスの海馬においてp-Nedd4-2の発現が減少することが明らかとなった。また、コントロールマウスの海馬においてp-Nedd4-2が神経細胞に豊富に存在することも見出した。

しかしながら、p-Nedd4-2の発現分布を検討する際に当初予定していたよりも時間を費やし、ストレス負荷した適応マウスや非適応マウスの海馬においてどの細胞種で発現変化するか検討するに至っていないため、やや遅れているとした。ユビキチンリガーゼの1つであるneural precursorcell expressed developmentally down-regulated (Nedd) 4-2は複数のアミノ酸残基がリン酸化されることが知られている。そこで、Nedd 4-2リン酸化体のp-Nedd4-2 (Ser342)とp-Nedd4-2 (Ser448)の発現量の変化をWestern blot法で検討した。その結果、p-Nedd4-2 (Ser342)の発現量は、4時間の拘束ストレスを14日間慢性負荷したストレス非適応モデルマウス(非適応マウス)の海馬において減少した。一方、1時間の拘束ストレスを14日間慢性負荷したストレス適応モデルマウス(適応マウス)の海馬において変化は認められなかった。また、p-Nedd4-2 (Ser448)の発現量は、非適応マウス、適応マウスの海馬いずれにおいても変化が認められなかった。次に、p-Nedd4-2発現量がストレス負荷の日数により変化するのかを検討するために、1時間または4時間の拘束ストレスを1、3、7、14日間負荷したマウスの海馬サンプルを作成した。その結果、p-Nedd4-2 (Ser448)の発現量は、ストレス負荷の時間や日数にかかわらず非ストレス群と比較して変化が認められなかった。一方、p-Nedd4-2 (Ser342)の発現量は、1時間の拘束ストレス負荷ではどの日数でも変化が認められなかったが、4時間の拘束ストレス負荷では、1、3、7日間では変化せず14日間負荷したときに発現量が減少した。さらに、大脳皮質を用いて検討を行ったが、大脳皮質においてはp-Nedd4-2 (Ser448)とp-Nedd4-2 (Ser342)の発現はストレス負荷によりともに変化が認められなかった。本年度の研究により、4時間の拘束ストレス負荷により、海馬においてp-Nedd4-2 (Ser448)は変化しないが、p-Nedd4-2 (Ser342)の発現量が減少することを見出した。またこのp-Nedd4-2 (Ser342)の減少は拘束ストレスの負荷日数が長くなると減少することも見出したが、その変化が生じる細胞腫の同定には至らなかったため、おおむね順調に進展しているとした。29年度の計画で計画通りに遂行することができなかった適応マウスおよび非適応マウスにおけるユビキチンリガーゼの細胞腫ごとの発現変化を速やかに検討する。また、これまでに抑肝散は非適応マウスの情動行動の異常を改善し、海馬においてexcitatory amino acid transporter (EAAT) 2発現量の減少を抑制することを見出している。そこで、抑肝散投与が平成29年度の解析で同定されたユビキチンリガーゼの発現変化に及ぼす影響をWestern Blot法により検討する。また、ユビキチンリガーゼの活性化に及ぼす影響(活性化を抑制するか否か)を明らかにするため、抑肝散投与により非適応マウスの海馬におけるユビキチン化EAAT2の発現レベルが変化するか免疫沈降法を用いて検討する。
磁性被覆線を用いたワイヤレス電力伝送装置の解析と最適化設計

2030年には,わが国の自動車のうち2030 %が電気自動車になると予想されている.そこで現在,わが国に電気自動車設計のためのワイヤレス電力伝送装置の開発が盛んに行われており,装置内部の鉄損と銅損の低減は大きな課題である.さらに,ワイヤレス電力伝送で用いられる高周波帯(数10数100 kHz)では,主として,外部磁界の効果によるコイル導線の渦電流損失を低減することが望まれる.そのためには,外部磁界を遮蔽できる磁性被覆コイルが有効である.磁性被覆線は通常の導線とは異なり,導体が薄い磁性体で被覆されている.磁性被覆の磁気遮蔽効果から,導線と鎖交する磁束を減らせる.このため近接効果に起因する渦電流損失を大幅に減らすことができる.したがって,ワイヤレス電力伝送装置において,磁性被覆コイルを利用することで,受電効率の上昇が期待できる.ワイヤレス電力伝送装置の送電効率を評価するには,空間分割型の解析である有限要素解析が有効である.しかし,磁性被覆の膜厚は数μm程度であるので,3次元モデルでは数億の未知となり,電気自動車のサイズを考慮すると,3次元有限要素解析は事実上不可能である.そこで,本研究では,磁性被覆コイルを,素線の渦電流を考慮した複素透磁率をもつ均質な物質として扱うことを検討する.本法により,磁性被覆線コイルを,複素透磁率をもつ均質な物質として扱うことができるため,粗い有限要素により解析が可能となり,3次元モデルを含めた解析が可能となる.上記研究内容に関係する学会論文誌への投稿に関しては,平成30年度分で,受理された論文が3件である.また,現在1件投稿予定の論文がある.学会発表に関しては,国際学会での発表が3件,国内学会での発表が1件である.また,平成29年度分の研究活動において,表彰が3件あった.このことからも,本研究活動は注目を集めていると言える.今年度は,磁性被覆線を含む系の効率的な解析を行うために,均質化法を用いた新しい解析法を開発している.主として,周波数領域,時間領域解析,いずれにおいても従来の有限要素法による解析と良好に一致した磁性被覆コイルの損失評価ができているとわかった.さらに,提案手法を拡張して,(磁性)楕円線導体の解析も行えることが示せた.楕円形状のコイルの損失特性は,平角線の十分な近似になっていることがわかった.これによって,コイル形状の表現がより豊かになり,ワイヤレス電力伝送装置の他,回転機や変圧器,インダクタ等にも使用可能であるため,その波及効果は大きい.加えて,電気自動車の給電部分を覆う電磁シールドが存在する場合を想定した解析を検討している.電磁シールドは非常に薄く,さらに高周波では外部磁界を打ち消すような反作用磁界が発生するに伴い,電磁シールド内部に渦電流が流れるため,電磁界が局在化する領域(表皮厚)とそうではない領域が生じ,モデリングは極めて難しくなる.そこで,本研究では,インピーダンス境界条件を導入する.本法では,電磁シールドの渦電流の効果を境界条件に反映させることで,形状モデリング上,電磁シールドを厚さ0の面として扱うことができ,内部特性は伝達関数として有限要素法と連成できる.したがって,磁性被覆コイルの均質化有限要素法を用いて,ワイヤレス電力伝送装置の3次元空間での最適化を高速に行うことができる.上記研究の進捗状況の報告として,平成30年度の研究業績の概略を述べる.学会論文誌への投稿に関しては,受理された論文が3件である.また,現在2件投稿予定の論文がある(その内,1件はすでに投稿し,判定待ちの状況である).学会発表に関しては,国際学会での発表が3件,国内学会での発表が1件である.また,昨年度の平成29年度分の研究活動において,表彰が3件あった.現在は,研究計画書に記載した磁性被覆コイルを用いたワイヤレス電力伝送システムの最適化を実現するための方法の1つとして,応答曲面法に基づく送電効率評価法に関して検討している.応答曲面とは,データ空間の点群からなる空間を曲面に近似して補間することで,最適解の候補を簡易的に見つける方法である.応答曲面法を用いることで,ワイヤレス電力伝送装置の各部位の寸法や,磁性体の透磁率,磁性被覆線の材質,断面形状,巻数等のパラメータを考慮した最適化を効率的に行うことができる.本研究における最適化では,コイルの構造,鉄心の構造および材料を変化させる.目的関数は伝送効率として,拘束条件は漏洩磁界強度とする.また,得られた最適化構造に基づき,実験を行うことを検討している.その初期検討として,磁性被覆線を科研費を用いて購入し,磁性薄膜コイルの特性評価を実験で検証する.磁性体コアは軟磁性ゴム材料を用いて成型し,シミュレーションに基づく特性が,測定値と一致することを確認する.測定結果が概ね妥当であれば,最適化結果に基づいて,小型のワイヤレス電力伝送システムを試作し,伝送効率,漏洩磁界を測定する.測定結果と解析結果を比較して最適化の妥当性を検討する.コイルの位置ずれや,コイルの傾きの影響を解析と実験により検討し,これらの効果が顕著な場合には,これらを考慮した最適設計を実施する予定である.さらに,現実のワイヤレス電力伝達装置の磁性コアには非線形特性があるので,時間領域解析において,磁気飽和を考慮した解析をも行う必要がある.

そこで,今後の研究においては,磁気飽和を考慮した磁性コアの等価回路生成と提案する均質化有限要素法の連成に関する検討を行う.磁性コアの材質には,渦電流損失を低減するため,数μmのサイズの磁性粒子からなる圧粉磁芯のが用いられることがある.この磁性粒子群の均質化法も今後の課題である.2030年には,わが国の自動車のうち2030 %が電気自動車になると予想されている.そこで現在,わが国に電気自動車設計のためのワイヤレス電力伝送装置の開発が盛んに行われており,装置内部の鉄損と銅損の低減は大きな課題である.さらに,ワイヤレス電力伝送で用いられる高周波帯(数10数100 kHz)では,主として,外部磁界の効果によるコイル導線の渦電流損失を低減することが望まれる.そのためには,外部磁界を遮蔽できる磁性被覆コイルが有効である.磁性被覆線は通常の導線とは異なり,導体が薄い磁性体で被覆されている.磁性被覆の磁気遮蔽効果から,導線と鎖交する磁束を減らせる.このため近接効果に起因する渦電流損失を大幅に減らすことができる.したがって,ワイヤレス電力伝送装置において,磁性被覆コイルを利用することで,受電効率の上昇が期待できる.ワイヤレス電力伝送装置の送電効率を評価するには,空間分割型の解析である有限要素解析が有効である.しかし,磁性被覆の膜厚は数μm程度であるので,3次元モデルでは数億の未知となり,電気自動車のサイズを考慮すると,3次元有限要素解析は事実上不可能である.そこで,本研究では,磁性被覆コイルを,素線の渦電流を考慮した複素透磁率をもつ均質な物質として扱うことを検討する.本法により,磁性被覆線コイルを,複素透磁率をもつ均質な物質として扱うことができるため,粗い有限要素により解析が可能となり,3次元モデルを含めた解析が可能となる.上記研究内容に関係する学会論文誌への投稿に関しては,平成30年度分で,受理された論文が3件である.また,現在1件投稿予定の論文がある.学会発表に関しては,国際学会での発表が3件,国内学会での発表が1件である.また,平成29年度分の研究活動において,表彰が3件あった.このことからも,本研究活動は注目を集めていると言える.今年度は,磁性被覆線を含む系の効率的な解析を行うために,均質化法を用いた新しい解析法を開発している.主として,周波数領域,時間領域解析,いずれにおいても従来の有限要素法による解析と良好に一致した磁性被覆コイルの損失評価ができているとわかった.さらに,提案手法を拡張して,(磁性)楕円線導体の解析も行えることが示せた.楕円形状のコイルの損失特性は,平角線の十分な近似になっていることがわかった.これによって,コイル形状の表現がより豊かになり,ワイヤレス電力伝送装置の他,回転機や変圧器,インダクタ等にも使用可能であるため,その波及効果は大きい.加えて,電気自動車の給電部分を覆う電磁シールドが存在する場合を想定した解析を検討している.電磁シールドは非常に薄く,さらに高周波では外部磁界を打ち消すような反作用磁界が発生するに伴い,電磁シールド内部に渦電流が流れるため,電磁界が局在化する領域(表皮厚)とそうではない領域が生じ,モデリングは極めて難しくなる.そこで,本研究では,インピーダンス境界条件を導入する.本法では,電磁シールドの渦電流の効果を境界条件に反映させることで,形状モデリング上,電磁シールドを厚さ0の面として扱うことができ,内部特性は伝達関数として有限要素法と連成できる.したがって,磁性被覆コイルの均質化有限要素法を用いて,ワイヤレス電力伝送装置の3次元空間での最適化を高速に行うことができる.上記研究の進捗状況の報告として,平成30年度の研究業績の概略を述べる.学会論文誌への投稿に関しては,受理された論文が3件である.
看護師の臨床判断力を強化する卒後教育プログラムとその評価指標の確立

看護師の臨床判断力を強化する卒後教育プログラムの開発とその評価のために、昨年度までに、看護実践を行う看護師に必要な身体を診る技術を検討し、看護師が臨床実践をする上で必要不可欠な15項目の技術「呼吸の性状視診、聴診」「認知機能」「脈拍(橈骨動脈)触診」「血圧(橈骨動脈)触診」「血圧(上腕動脈)聴診」「皮膚(視診)」「腹部(聴診)」「頭・顔視診、触診」を抽出した。これらの項目の内、バイタルサイン測定以外は半数程度(毎日実施)の実施率であった。看護師が実践でPEを行うためには、技術の手順に自信が持てること、PEの意味を再確認すること、そして、実施する場面が想定できることが必要であり、研修プログラムはそれらの視点を考慮して検討を行った。研修方法はシナリオを用いたシミュレーション教育として、シナリオには、15項目のPEを実施することが求められる病態や症状を含めた。時間設定は、業務中で、研修の為にスタッフが部署を抜けることが可能な枠として半日とした。シミュレーション風景をビデオに取り、患者の訴えに問診、視診、触診を行い、終了後にビデオを見ながらデブリーフィングを行った。看護師役はすべての研修参加者が順次行った。デブリーフィングは、1患者のどのような言葉にどのような観察(PE)を実施したか、2実施したPEの良い点・改善点、3他に必要な観察項目の有無、4新人看護師に見せるPEとして注意が必要な点とした。研修終了後の評価で、シミュレーションの中で想定した15項目を用いた情報収集を行えない者は散見されたものの、技術や必要場面を振り返ったことで、1か月後の評価では、全員がPE技術が実践で役立つと認識し、「研修によって技術に自信が持てた」「外来で意図的に患者とコミュニケーションをとった」といった変化が得られた。本研究の目的は実践看護師の臨床判断力強化を目指した卒後フィジカルアセスメント(PA)研修プログラムを開発することにある。そのために看護実践を行う上で必要なフィジカルイグザミネーション(PE)を明らかにし、明らかにされたPEを踏まえて、教育プログラムの作成、試行と評価を行う。本年度は、質問紙作成および郵送調査を実施した。1質問紙作成:看護師が習得すべきフィジカルイグザミネーション項目作成のために、PAについての書籍や看護実践についてのコンピテンシーやPAに関する国内外の文献検討を行った。また、医学生の『診療参加型臨床実習に参加する学生に必要とされる技能と態度に関する学習・評価項目』も参考に、看護師の臨床実践において必要と考えられるフィジカルイグザミネーションを「頭部」「頸部」「胸部」「腹部」「神経系」「運動系」「認知機能」「脈拍・血圧測定」の8つに大別した。これらの項目を部位ごとの観察方法によって55項目に詳細化した。2郵送調査:病院8254施設と訪問看護ステーション8340施設から、ランダムサンプリングをおこない病院1983施設と訪問看護ステーション1000施設に質問紙を郵送した。1983の病院のうち149施設から調査協力の返事があった(10件不達)。各病院の診療科に1通の質問紙を各施設毎に郵送した(総数:1255通)。訪問看護ステーションは複数の部署は無いため1ステーションに1通の質問紙を郵送した(31件不達)。現在質問紙は回収中である。1看護師が習得すべきフィジカルイグザミネーション項目作成:PAについての書籍や看護実践についてのコンピテンシーやPAに関する国内外の文献検討を行った。2郵送調査:病院1983施設と訪問看護ステーション1000施設に質問紙を郵送した。対象は病院の各部署で看護師教育を中心に行っている看護師と訪問看護ステーションの所長とした。申請した計画では、学校や病院でのヒアリングを行い教育プログラムの実態を確認できる予定であったが、質問紙に切り替えたため、その部分の確認は次年度に持ち越しとなった。そのためおおむね順調とした。本研究の目的は、実践看護師の臨床判断力強化を目指したフィジカルアセスメン(PA)の教育(卒後PA研修プログラム)開発を目指す。1卒後臨床看護研修の一環として多様な実践現場に汎用可能な卒後PA研修プログラムの開発をする。2看護師のPA能力評価指標を開発する。3看護教育プログラムおよび評価指標を踏まえて、研修プログラムの効果を測定する。本年度は、昨年度実施した郵送調査の回収結果の解析を行った。全国の病院1983施設の内で、172施設から協力可能と返事があった(9.0%)。対象を各部署で中心的に看護師教育に携わっているものとしたため、各施設の部署数分の質問紙を施設担当者に郵送し各部署への配布を依頼した。総部署数1255部署で返信が551部署551名(43.9%)の看護師からあった。訪問看護ステーション968施設は、各ステーションの看護管理者1名に郵送をした。110施設から回収が得られた(13%)。

病院看護師、訪問看護ステーションのそれぞれの専門領域において、それぞれのPE項目の実践頻度「毎日行っている」「全く行っていない」5段階と必要性「とても必要」「必要ではない」を9段階を尋ね、先行研究を参考にしながら、それぞれの中央値でLevel15に分類を行った。これによって、病棟で看護師教育に着手している看護師が、それぞれの部署の診療領域でどのような実践を行っているか、また、看護師として必要と考えるPAのためのフィジカルイグザミネーションスキルはどのような項目かが明らかになった。現在これらの結果を踏まえて教育プログラムを検討中である。本年度は1年目に郵送した質問紙の、回収と解析を行った。教育プログラムを検討し協力施設を募る予定であった。しかし、病院及び病院内の診療科、訪問看護ステーションから得られた、実践の実態と看護者の認識の結果の解釈に検討を重ねたため、プログラムの作成に時間を要した。本研究は、実践看護師の臨床判断能力強化を目指したフィジカルアセスメントの教育プログラムを開発することを目的としている。研究全体が当初の予定より半年ずつ遅延しており、平成29年度は、データ解析に時間をかけ、臨床看護師に必要な15項目のフィジカルイグザミネーションスキルを明らかにした。最終的には、フィジカルイグザミネーションの各項目の「実践頻度」と「実践を行う上でのその項目の必要性」の調査結果から、血圧や脈拍、呼吸、意識状態などのバイタルサインとして日々観察をしている技術、四肢の可動状態、口腔、鼻、咽頭などの看護ケアをするうえでも日々観察している技術が、看護師として臨床判断を行う上では最低限必要な技術であると考えられた。これらの技術は、バイタルサインとして日々観察している技術であり、多くの看護師が毎日実践していることが予測されたが、毎日実践している看護師は6割程度であった。この実践頻度となった理由は、これまでの調査からは把握し切れていないが、卒後継続看護師教育としてこれらを高める教育プログラムの必要性が示唆された。そのため、研究分担者・研究協力者と教育プログラムの内容を検討している。また、ここまでの研究結果を学術雑誌に投稿準備中であり、日本看護学会の看護教育に演題登録を行った。研究全体が当初の予定より半年遅延した。平成27年度の計画をヒアリング調査の対象が適応外であった。そのため、調査方法を全国調査に切り替えたことで研究全体が半年遅延した。看護師の臨床判断力を強化する卒後教育プログラムの開発とその評価のために、昨年度までに、看護実践を行う看護師に必要な身体を診る技術を検討し、看護師が臨床実践をする上で必要不可欠な15項目の技術「呼吸の性状視診、聴診」「認知機能」「脈拍(橈骨動脈)触診」「血圧(橈骨動脈)触診」「血圧(上腕動脈)聴診」「皮膚(視診)」「腹部(聴診)」「頭・顔視診、触診」を抽出した。これらの項目の内、バイタルサイン測定以外は半数程度(毎日実施)の実施率であった。看護師が実践でPEを行うためには、技術の手順に自信が持てること、PEの意味を再確認すること、そして、実施する場面が想定できることが必要であり、研修プログラムはそれらの視点を考慮して検討を行った。研修方法はシナリオを用いたシミュレーション教育として、シナリオには、15項目のPEを実施することが求められる病態や症状を含めた。
反復脊髄磁気刺激法による神経リハビリテーション増強効果の解明と治療応用

パーキンソン病は代表的な神経難病であり、特徴的な運動・非運動症状を呈し、疾患の進行と共に治療効果が減弱し、加えて種々の合併症が併発する。これまで我々はパーキンソン病含む神経難病に、新たな視点から独自の神経リハビリテーションを考案し、成果をあげている。その中で我々は、同患者に対し反復脊髄磁気刺激(rTSMS)を行い、「腰曲り」を含む姿勢異常が著明に改善することを見出した。さらにrTSMSを併用した神経リハビリテーションを4週間行った場合には、効果の持続が6か月間にわたり明らかに非併用群よりも良好であった。その機序としてrTSMSが神経可塑性を増強することで神経リハビリテーションンの効果を増強することが推定された。本研究ではrTSMS併用神経リハビリテーションが、パーキンソン病をはじめとした神経難病に対する治療法となりうるか否かを、症状・画像検査を含めて、EBMの観点から多角的に検討する。我々は、まずはじめにrTSMSを用いてその腰曲がりに対する短期効果を検討した。対象は320名のパーキンソン病患者の中から腰曲りを合併し、研究の同意が得られた37名であり、これを無作為に2群に分類し、sham刺激を加えたdouble-blind cross-over試験を実施した。その結果、rTSMSは腰曲がり角度に明らかな改善効果があることを見出した。購入を予定していた機器の手続きが遅れてるため。3次元動作分析システムシリーズの機器の購入ができ次第、早急に進める予定である。我々は、著明な腰曲がりをきたしたパーキンソン病患者に対し反復脊髄磁気刺激(rTSMS)を実施したところ、姿勢の改善のみならず、運動症状に対しても明らかな有効性が認められた。この予備的検討結果を受け、本研究ではrTSMS併用神経リハビリテーションがパーキンソン病に対する治療法となりうるか否かについて検討する。具体的には、4週間のリハビリテーション入院の間、rTSMSを週2回、計8回実施し、それとともにリハビリテーションを週5日併用する。パーキンソニズムの運動症状・精神症状あるいは画像検査上の指標が改善するか否かを、sham刺激群と比較することで明らかにする。また、リハビリテーション介入を行わずrTSMSの単独の効果を検証するための対象も設定する。さらに、パーキンソン病に対する有効性が確立された場合には、現在有効な治療法のない他のパーキンソン病関連疾患についても同様に効果を検討する。患者の組み入れに時間を要したため3次元動作分析システムシリーズの機器の購入ができ次第、早急に進める予定である。患者組み入れも終了し、次の段階に進んでいる。
細胞伸張制御におけるアクチン重合調節タンパク質CPの役割

細胞膜を協働的に押すため、多数のアクチン線維の重合は厳密に調節されている。本研究では、アクチン線維の速重合端(B端)に30分も強力に結合・キャップするCapping Protein (CP)の解離を速めるCARMILに着目した。この2つのタンパク質がアクチン重合速度を調節する動作機構を理解すべく、CP上のD44を遺伝子改変したところCAH3との結合が50倍弱まった。変異体では、アクチン線維に既に結合・キャップしているCPを解離させる時間が長かったことから、D44とCARMILの結合は、素早いUncappingに関与しており、CARMILによるCPの分子制御メカニズムの一端が明らかになった。【H27年度の研究内容】H27年度はCP変異体(D44N)を作成し、生化学実験と一分子Kineticsを実施し、遺伝子改変部位の機能と影響を調べ、日本生物物理学会にて口頭発表を行った。日本生物物理学会は、申請者の研究手法「一分子キネティクス」の専門家が揃っているため、実験方法から解析方法までを詳しく議論することができ、本研究の成果について多角的なコメントを得ることができた。【H27年度の研究成果の意義と重要性】CPは、アクチンフィラメントの一端に結合して更なるアクチンが結合してフィラメントの伸張を阻害するタンパク質である。また、CARMILはCPの解離を200倍速めるタンパク質で、エンドサイトーシス・細胞接着などに関与する重要なタンパク質である。本研究の成果は、細胞の骨格を担うアクチンがCARMILとCPの結合解離によって制御されるメカニズムの解明に必須な知見であり、生物システムの理解・応用の点で意義深い。なおCARMILは葉状仮足形成に関与していることが申請者らの報告から示唆されており(Fujiwara et al.,2014)、創傷治癒時の葉状仮足の制御機構の解明という医学的はもちろん、糸状仮足と葉状仮足の機能の違いをタンパク質レベルで理解するという細胞生物・生物物理学的見地からも、CPとCARMILによるアクチン制御メカニズムを理解することは非常に重要である。以下の験を行った。2上記と同様に結合解離定数を決定するため、ビーズ上に固定したCARMILに濃度を変えてCPを結合させるPulldownアッセイを行った。3遺伝子改変したCP、またはCARMILがどれだけ素早くUncappingを引き起こし、アクチン重合を回復できるのかを理解するために、溶液系実験とTIRFによる1分子顕微観察を行った。現在、投稿に向けて成果をまとめつつある。【H28年度の研究内容】H28年度はアクチンフィラメント上のCP結合部位であるBarbed-end(+端)に着目した脱重合メカニズムを探るべく、試薬(Latrunculin-A)を用いた実験を行い、日本生物物理学会、日本エネルギー研究会、国際シンポジウム(Now in Actin Study)で発表した。本成果は現在、論文としてまとめている。【H28年度の研究成果の意義と重要性】CPはアクチンフィラメントの一端に結合し、更なるアクチンモノマーの添加を阻害することでフィラメント伸長を阻害するタンパク質である。またCARMILはCPの解離を200倍早めるタンパク質で、エンドサイトーシス・細胞接着などに関与する重要なタンパク質である。本年はアクチンフィラメントを消失させる試薬Latrunculin-Aの機能を含めた研究を行うことで、細胞骨格を担うアクチンの重合・脱重合メカニズムの制御機構を、タンパク質の構造変化のレベルで理解しようと試みた。これらは細胞の動きという生きものとして非常に基本的な活動機構の解明に必須な知見であり、生物システムの理解・応用の点で大きな意義を持つ。特にLatrunculin-Aは細胞を使った研究で幅広く使われているものの、Latrunculin-Aのアクチンへの作用機構は不明である。ゆえに本結果は広い範囲で大きなインパクトを持つと考えられる。この成果は現在、論文として執筆中である。共同研究者であるJohn Hammer氏と議論しながら論文を執筆しているが、あちらが非常に多忙であることもあり、議論に要する時間を十分に確保できなかった。【H29年度の研究成果の内容】アクチン線維の速い伸長端(B端)をキャップするCP(Capping Protein)と、CPを制御するタンパク質CARMIL(Capping protein, Arp2/3 and Myosin-I Linker)を用い、アクチン線維伸長の速度を制御するCappingの機構、またCPを用いてアクチン線維を不安定化させる生理活性物質Latrunculin-Aの作用メカニズムの解明を目的とした。H29年度はアクチン線維上のCP結合部位であるB端に着目した脱重合メカニズムを探るべく、CPでアクチンB端をキャップした線維にLatrunculin-Aを加えた実験を行い、国際会議2件で発表した。論文はリバイズ中である。【H29年度の研究成果の意義と重要性】CPはアクチン線維B端に結合し、更なるアクチンモノマーの添加を阻害してアクチン線維伸長を阻害する。CARMILはCPの解離を200倍速めるタンパク質で、細胞移動やエンドサイトーシスなどに関与する重要なタンパク質である。今年度はアクチン線維を不安定化する系として試薬Latrunculin-Aを添加したところ、CPがB端に結合したアクチン線維のみ長さが保持された。これはCPがB端を試薬から守ること、また試薬が線維を端から脱重合させる効果を明らかにした。動的な細胞骨格制御の理解において、端はアクチン線維の長さを変えられる唯一部位である。

この部位の制御機構の解明は、細胞骨格のリサイクルという活動原理の本質に迫り、またバイオポリマーとして応用研究への意義は大きい。特にLatrunculin-Aは幅広い研究で使われており、Latrunculin-Aのアクチンへの作用機構、またCPとの相関を明らかに出来た本研究は広い範囲で大きなインパクトを持つ。この成果は現在、論文としてリバイズ中である。細胞膜を協働的に押すため、多数のアクチン線維の重合は厳密に調節されている。本研究では、アクチン線維の速重合端(B端)に30分も強力に結合・キャップするCapping Protein (CP)の解離を速めるCARMILに着目した。この2つのタンパク質がアクチン重合速度を調節する動作機構を理解すべく、CP上のD44を遺伝子改変したところCAH3との結合が50倍弱まった。変異体では、アクチン線維に既に結合・キャップしているCPを解離させる時間が長かったことから、D44とCARMILの結合は、素早いUncappingに関与しており、CARMILによるCPの分子制御メカニズムの一端が明らかになった。現在までの成果を論文としてまとめ、発表してゆく。全長CARMILの精製、そしてCARMIL自身の展開・折れ畳みによるON・OFF機能とその制御タンパクとの相関を、アクチン重合調節の機能を含めて明らかにする。現在までの成果を論文としてまとめ、また議論して不足と思われる点について追加実験を行いながら公表を目指す。生物物理本研究に適する実験補助者が見つからなかったため。また実験器具を共用使用できたため。本研究に適する実験補助者が見つからなかったため。また実験器具を共同利用できたため。本研究に適当と思われる実験補助者を見つけ、効率的かつ精度の高い研究を進める予定である。本研究に適すると思われる実験補助者がようやく4月から勤務するため、効率的かつ精度の高い研究を進める予定である。
人間と計算機の協調の視点に立った問題解決のための文書編集環境

本研究の目的は、数式処理、定理証明、形式的仕様記述など、人間の高度に知的な活動を必要とする分野に対して、「人間と計算機の協調」の視点に立った編集環境を制約の概念を用いて設計・実現することにある。計算機上での問題解決の結果を表現した文書上の情報は、その中で互いに様々な制約関係によって結びついており、このような文書の編集は制約の設定とその解消の作業から成り立っている。文書上の制約の設定をプログラミング、その制約の解消を計算ととらえる考えを、我々はComputing-as-Editing Paradigm (CAEP)と名づけている。平成8年度は、まず、CAEPの考えに基づいて、数式処理系であるMathematicaのために、GNU Emacs上にプレーン・テキストに対するユーザ・インターフェースを設計・実現した。それとあわせて、項の書き換えの過程を記述するハイパーテキストに対するユーザ・インターフェースの設計・実現も行った。平成9年度より平成10年度にかけて、項の書き換えに限らず、証明活動を幅広く支援するために、世界で最もよく使われている汎用の証明支援系であるHOLのためのユーザ・インタフェースを設計・開発した。このインターフェースでは、タクティクのテキストを編集しながらインクリメンタルにその一部を実行し、証明支援系からのフィードバックをテキストに反映させることができる。以上の研究と開発により、CAEPの考えが、数式処理や定理証明などの高度に知的な作業において有効であることが実証されたと考えられる。文書上の制約の設定をプログラミング、その制約の解消を計算ととらえる考えを、我々はComputing-as-Editing Paradigm(CAEP)と名づけている。本年度は、まず、CAEPの考えに基づいて、数式処理系であるMathematicaのために、GNU Emacs上にプレーン・テキストに対するユーザ・インターフェースを設計・実現した。この仕事とわれわれが従来より開発して来た証明検査系のユーザ・インターフェースの仕事をまとめ、ヨ-ク大学で行われた国際ワークショップにおいて発表した。上述の数式処理系および証明検査系のユーザ・インタフェースはともにプレーン・テキストに対するものであった。本年度は、それとあわせて、ハイパーテキストに対するユーザ・インターフェースの設計・実現も行った。この仕事では、ユーザ・インターフェースの対象として項の書き換え系を選んだ。項の書き換えは、数式処理においても定理証明においても、最も基本的な推論方式である。本研究では、項の書き換え関係を文書内の制約として記述できるようにハイパーテキスト記述言語であるHTMLを拡張し、拡張されたHTMLを編集するためのユーザ・インタフェースを設計・実現した。また、CAEPの考えの観点より、プレーン・テキストとハイパーテキストの比較等を行った。以上の仕事については、日本ソフトウェア科学会のインタラクティブシステムとソフトウェアに関するワークショップにて発表した。文書上の制約の制約の設定をプログラミング、その制約の解消を計算ととらえる考えを、我々はComputing-as-Editing Paradigm (CAEP)と名づけている。本年度は、まず、昨年度に引き続き、CAEPの考えに基づいて、ハイパーテキストに対するユーザ・インターフェースの設計と開発を行った。数式処理や定理証明において最も基本的な推論方式である項の書き換えのユーザ・インターフェースを、インターネットで広く用いられているHTMLを拡張したハイパーテキスト記述言語上に設計・開発した。

項の間の書き換え関係はハイパーテキスト中のタグによって表現され、書き換え関係を制約として解消する編集系を実装した。以上の仕事については、フランスで行なわれた定理証明系のユーザ・インターフェースに関する国際ワークショップにて発表した。次に、項の書き換えに限らず、証明活動を幅広く支援するために、世界で最もよく使われている証明支援系であるHOLのためのユーザ・インターフェースを設計・開発した。HOLのような証明支援系においては、最終的に、タクティクと呼ばれる関数プログラムによって証明が記述される。本研究では、タクティクの編集と実行を融合するユーザ・インタフェースをCAEPの考えに基づいて設計・開発した。このインターフェースでは、タクティクのテキストを編集しながらインクリメンタルにその一部を実行し、証明支援系からのフィードバックをテキストに反映させることができる。この結果の一部については、日本ソフトウェア科学会のインタラクティブシステムとソフトウェアに関するワークショップにて発表した。本研究の目的は、数式処理、定理証明、形式的仕様記述など、人間の高度に知的な活動を必要とする分野に対して、「人間と計算機の協調」の視点に立った編集環境を制約の概念を用いて設計・実現することにある。計算機上での問題解決の結果を表現した文書上の情報は、その中で互いに様々な制約関係によって結びついており、このような文書の編集は制約の設定とその解消の作業から成り立っている。文書上の制約の設定をプログラミング、その制約の解消を計算ととらえる考えを、我々はComputing-as-Editing Paradigm(CAEP)と名づけている。平成9年度より平成10年度にかけて、項の書き換えに限らず、証明活動を幅広く支援するために、世界で最もよく使われている汎用の証明支援系であるHOLのためのユーザ・インタフェースを設計・開発した。また、オランダで行なわれた定理証明系のユーザ・インタフェースに関する国際ワークショップにて発表した。また、完成したソフトウェアのインターネットにおける公開を開始した。
非ガウス分布をベースとした緩衝設計理論の再構築

本研究は、ガウス分布を前提としていた従来の緩衝設計理論を非ガウス分布に拡張し、非ガウス分布に基づく新たな緩衝設計理論を構築することを目的とするものである。今年度は、包装品の固有振動数が製品応答加速度の尖度に及ぼす影響を明らかにするために、包装品の応答シミュレーションを実施した。まず、製品の上下に緩衝材が配置された包装品を想定し、製品をマス、緩衝材をスプリングとダンパーでモデル化して製品応答シミュレーションモデルを構築した。次に、発泡ポリスチレン緩衝材を想定して包装品の固有振動数を10Hz、20Hz、...、100Hz、減衰比を0.1、0.15、0.2、0.25と設定し、ガウス型ランダム振動および衝撃的な振動を含む非ガウス型ランダム振動が入力されるときの製品応答シミュレーションを行い、包装品の固有振動数が製品応答加速度の尖度に及ぼす影響を調べた。その結果、ガウス型ランダム振動が入力された場合、製品応答加速度の尖度は包装品の固有振動数にかかわらず3となるのに対し、非ガウス型ランダム振動が入力された場合、製品応答加速度の尖度は包装品の固有振動数によって増減することが明らかとなった。また、製品応答加速度の実効値は、包装品の固有振動数が同じ場合には、入力振動がガウス型、非ガウス型にかかわらず同じ値をとることが確認された。尖度は製品の振動疲労に対して影響を与える因子であるため、非ガウス型ランダム振動が入力される場合には、製品応答加速度の実効値だけでなく尖度も確認して製品の振動疲労を評価する必要があると考えられる。当初の計画どおり、非ガウス型ランダム振動入力に対する製品の応答シミュレーションを行い、包装品の固有振動数が製品応答加速度の尖度に及ぼす影響を明らかにすることができたため、おおむね順調に進展しているとした。次年度は、ダミー製品と発泡ポリエチレン緩衝材を用いてダミー包装品を作製し、振動試験機を用いてダミー包装品の加振実験を行い、製品応答加速度の尖度が包装品の固有振動数によって増減することを実験的に確認する。実験に必要な消耗品を当初の見積もりより安く購入することができたため、差額が生じた。この差額は、次年度予定している論文投稿や学会発表の経費として使用する予定である。
新しい心筋細胞の形質同調機構の解明と心臓再生への応用

細胞の分化を同期させ細胞形質を同調させるメカニズムが生体に存在することが推定されるが、その分子機構は不明であった。研究代表者は最近、幹細胞分化速度を恣意的に制御することを初めて可能にし(Cell Stem Cell, 2012)、同手法を用いて分化速度の異なる細胞群が同調して分化することを見いだした。心筋細胞分化においても分化同調現象が認められる。こうした細胞形質同調の分子機構を明らかにし、同調現象を制御可能とする。心筋細胞の形質同調制御による新しい心臓再生戦略を開発する。この分化同調性制御をになっているのはExosomeであることを明らかにした。当該年度においては(1)同調性制御機構の分子実体の解明:i)細胞間direct contactを介したシグナル伝達(おもにGap junctionの関与)同調作用に関与するconnexin isoformの同定/Gap junctionを介して伝達される物質の同定ii)Exosomeを介した情報伝達:同調作用におけるExosomeの関与/Exosomeを介して伝達される物質の同定これらの検討により、同調性制御を担っている分子実体を明らかにすることを行った。分化速度を促進させた細胞から精製したExosomeが、他の細胞の分化も促進させることより、分化同調性制御をになっているのはExosomeであることを明らかにした。またExosome合成酵素阻害剤の投与において分化同調が阻害されたことも、分化同調性制御を担うのがExosomeであることを示している。現在Exosomeの内容物を解析し、分化同調を誘導する物質の同定を試みている。幹細胞生物学
光硬化型イオンゲルを用いた高性能ソフトマイクロマニピュレータの開発

近年、細胞やバクテリア・DNAなどの生体試料を高精度に操作するバイオマニピュレーション技術の開発が強く求められている。本研究では、低電圧で水中駆動が可能なソフトマイクロマニピュレータの開発を目的としている。本年度は、昨年度までに駆動実証した光硬化型イオンゲルアクチュェータの微小化と3次元化を目指して、新しい電極材料および電極作製方法の検討を行った。第一の方法は、有機溶媒に分散したカーボンナノチューブをスプレー法を用いて、イオンゲル製カンチレバーに塗布する方法である。カンチレバー側面に溝を形成することで、スプレー中に電極間が導通しないように工夫した。実際に、試作したカンチレバー型アクチュエータの駆動顕教実験を行い、印加電圧に応答して変位することが確認できた。しかし、変位量が小さく、電極の表面積を増加させる改良が必要である。一方、第二の方法として、マイクロ光造形によって作製した樹脂製の3次元微小電極構造を、熱処理によって炭化する任意の3次元微小電極を形成する手法を開発した。特に、炭化した際に微細な3次元構造を維持できる新規光硬化性樹脂を開発することに成功し、数μmの直径の微細電極の形成も可能であることを実証した。今後、この炭素電極に光硬化型イオンゲルを塗布し、微小なイオンゲル・マニピュレータを作製し、細胞やバクテリアなどの生体試料を低侵傷で把持・操作できるソフトマニピュレータの開発をめざす。本年度は、まず、アクチュエータ材料として、光硬化性樹脂とイオン液体を混合した光硬化型イオンゲルの開発を行った。本特定領域研究における共通イオン液体サンプルから4種類(emimTFSA、bmimTFSA、PP13TFSAおよびTMPATFSA)を選択した。それぞれのイオン液体と光硬化性樹脂を混合し、紫外線露光によってシート状のイオンゲル膜を作成した。その後、活性炭およびアセチレンブラックおよびイオンゲルを混合したカーボン電極シートを作成し、イオンゲル膜の両面に接着させることでカンチレバー型アクチュエータを構成した。そして、試作したアクチュエータに2.5Vまでの電圧を各種周波数で印加し、それぞれの駆動実験を行った。その結果、emimTFSAが最も変位量がおおきく、応答性も高いということがわかった。次に、emimTFSA含有イオンゲルアクチュエータを2つ組み合わせることでマイクロマニピュレータを試作した。試作したマニピュレータに電圧を印加することで、マニピュレータを開閉させ、微小物体の把持に成功した。今後は、マニピュレータの微細化に向けて、マイクロ電極の作成方法の改善に取り組む予定である。
ゼオライトの触媒反応場のアトミック・スケールでの可視化

MEL(ZSM-11)型ゼオライトは,MFI(ZSM-5)型とほぼ同時期に合成され,同じ構造単位を持つと報告された.しかし,触媒の分野で多くの期待が持たれながら注意を引く結果はこれまでに報告されていない.その最大の理由は,良い結晶が得られずMFI型とのintergrowthを作るためと考えられる.我々は,これらintergrowthの態様を電子顕微鏡を用いアトミック・スケールで直視して結晶を評価する方法を確立した.Chevron研究所のY.Nakagawaは単相のMEL型を得ることを意図し,先ずN,N-diethyl-3,5-dimethylpiperdinium hydoxideの鋳型を設計・合成した.共同研究として,Nakagawaがそれを用いてMEL型の結晶合成を,我々がこの結晶についての構造評価・構造解析を分担した.SEM像から合成された結晶は正四角柱であることを観察した.これは,空間群I4m2から予測される結晶外形と一致する.また,我々は,電子回析図形および高分解能電子顕微鏡像からこの結晶が単相であり,且つ欠陥の無いMEL型(空間群I4m2 or 14)結晶であることを確認した.更にBrookhaven-Synchrotronの放射光を用い粉末X線回析図形を測定し,Rietveld解析により結晶構造の精密化を行い,室温での構造は空間群I4が妥当であることを示した.MEL(ZSM-11)型ゼオライトは,MFI(ZSM-5)型とほぼ同時期に合成され,同じ構造単位を持つと報告された.しかし,触媒の分野で多くの期待が持たれながら注意を引く結果はこれまでに報告されていない.その最大の理由は,良い結晶が得られずMFI型とのintergrowthを作るためと考えられる.我々は,これらintergrowthの態様を電子顕微鏡を用いアトミック・スケールで直視して結晶を評価する方法を確立した.Chevron研究所のY.Nakagawaは単相のMEL型を得ることを意図し,先ずN,N-diethyl-3,5-dimethylpiperdinium hydoxideの鋳型を設計・合成した.共同研究として,Nakagawaがそれを用いてMEL型の結晶合成を,我々がこの結晶についての構造評価・構造解析を分担した.SEM像から合成された結晶は正四角柱であることを観察した.これは,空間群I4m2から予測される結晶外形と一致する.また,我々は,電子回析図形および高分解能電子顕微鏡像からこの結晶が単相であり,且つ欠陥の無いMEL型(空間群I4m2 or 14)結晶であることを確認した.更にBrookhaven-Synchrotronの放射光を用い粉末X線回析図形を測定し,Rietveld解析により結晶構造の精密化を行い,室温での構造は空間群I4が妥当であることを示した.
製薬企業における研究開発活動の生産性・創造性を向上させる経営環境に関する研究

本研究では、製薬産業のR&D活動に焦点を当て、R&D生産性に影響を及ぼす要因を解明すると共に、R&Dマネジメントに関する示唆を提言することを目的とした。2ヶ年計画の後半に当たる本年度には、日本製薬企業の研究組織においてフィールドワークを継続し、創薬研究者を対象としたサーベイ及びインタビュー調査を実施した。このデータを用いて、研究者の有する知識が研究成果に及ぼす影響を統計的に解析したところ、形式知と暗黙知の2種類の知識が研究戌果に異なる影響を及ぼすことが示唆された。即ち、多様な形式知を有する研究者は比較的漸進的な成果を上げるのに対して、多様な暗黙知を有する研究者は革新的な技術開発に成功する可能性が高まることが示唆された。加えて、両知識の間には相乗効果が見られ、形式知・暗黙知が共に多様な研究者では、より一層革新的な研究成果が生み出されることが示唆された。学際的なR&D活動の重要性がクローズァップされる中で、個々の研究者が多様な知識を有することの重要性を指摘した本研究は実務的に重要な示唆を与えるものである。また、先行研究においては、研究者個人へのアクセスの困難さやR畠D活動の情報機密性などの障壁によって、このような着眼点による研究は極めて限定されていたことからも、本研究はその限界に対して重要な知見を提供するものと考えられる。本研究では、製薬産業のR&D活動に焦点を当て、R&D生産性に影響を及ぼす要因を解明すると共に、R&Dマネジメントに関する示唆を提言することを目的としている。2年間の研究計画の前半に相当する本年度には、以下の作業を実施した。1.国内製薬企業におけるフィールドワーク本研究では、製薬企業の研究開発者を対象としたサーベイ・データを基に分析を行う計画であるが、本年度はサーベイの実施に先立ち、先行研究の調査、作業仮説の構築、調査票の作成、調査対象者の個別インタビューを実施した。先行研究調査、国内製薬企業におけるインタビュー等を通じて、研究開発者の有する専門知識の多様性・熟練度、研究者間のネットワークなどが研究成果に重要な影響を及ぼすことが示唆されたため、これらの要素とR&D生産性との因果関係、および、これらの要素に影響を及ぼす環境に焦点を当てて調査設計を行った。2.データベース分析本研究では上述のサーベイ・データと共に、研究論文・特許等に関するパブリック・データを組み合わせて分析を行う計画である。本年度には、これらのデータの利用可能性を検証するために、パブリック・データのみを利用して前述の仮設検証を試みた。その結果、「研究者個人のレベルでは、ある程度限定された範囲の専門性に集中特化して経験を積むことが望ましく」、また、「研究者個人のレベルでは保有し得ない幅広い範囲の専門性については、研究者間のネットワークを介して入手することが望ましいこと」が示唆された。3.海外製薬産業におけるフィールドワーク上記の国内製薬企業におけるインタビューに加えて、海外の製薬産業の産業環境を調査するために、米国・欧州(英仏)・アジア(中国)の3極において業界・学界のフィールド調査を実施した。4.国内製薬企業の事例分析第1項で述べた調査対象企業におけるフィールドワークを通じて、同企業の置かれた経営環境やマネジメント施策を分析し、事例研究として論文に纏めた。