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ヒト小腸優勢乳酸桿菌のペプチド要求性に関する研究

ヒト小腸に常在する乳酸桿菌のガセリ菌は様々な保健効果を有することが知られる。しかし、その栄養要求性は不明で、発酵スターターとしての食品利用は制限されていた。本研究では、ガセリ菌の生育因子がペプチドであることを明らかにし、そのペプチド要求性が低い菌体外プロテアーゼ活性に起因することを示唆する結果を得た。次いで、ペプチド添加に頼らないガセリ菌による発酵乳製造法として、発酵基材をプロテアーゼ(特にペプシン)処理する方法、および特定の乳酸球菌と共培養する方法を新たに開発した。さらに、ガセリ菌が外因性ペプチドだけでなく、内因性ペプチド(ペプシン消化胃ムチン)をも窒素源として利用可能なことを突き止めた。【背景と目的】Lactobacillus gasseriなどのヒト小腸優勢の乳酸桿菌は、様々な保健効果を示すプロバイオティック乳酸菌として食品利用が期待されているが、乳などの食品素材中で生育が緩慢であることからその利用が制限されている。そこで本研究では、ヒト小腸優勢乳酸桿菌の食品利用向上を目指し、その乳中生育因子を特定するととともに、乳中での良好な生育を実現するための新たな発酵手法の開発を行うことを平成26年度の目的とした。【研究成果】過去に研究代表者らは、Lb. gasseriの乳中生育因子が遊離アミノ酸、糖、脂質、核酸、ミネラルおよびビタミンのいずれでもなく、ペプチドであることを示唆する結果を報告している(Arakawa et al., Anim. Sci. J. 79, 2008)。平成26年度の本研究では、Lb. gasseriの乳中生育因子がタンパク質や遊離アミノ酸ではなく、ペプチドであることをまず明らかにした。次に、乳を食品利用可能なプロテアーゼ(特にペプシン)で処理し、乳中にペプチドを遊離させることによって、Lb. gasseriを利用した発酵乳製造が可能であることを見出した。さらに、本発酵法は、Lb. gasseriだけでなく、Lb. gasseriに近縁の腸管常在乳酸桿菌の良好な乳中生育をも可能にすることが明らかとなった。以上の成果は、乳中で生育が緩慢な多くのプロバイオティック乳酸桿菌の利用性を向上させるものとして産業への応用が期待される。【目的】ヒト小腸優勢乳酸桿菌Lactobacillusgasseri(ガセリ菌)は様々な保健機能が知られる一方、乳や豆乳等の食品素材中で生育が緩慢であることから、その利用性が制限されている。昨年度の研究によって、ガセリ菌が乳中で窒素源としてタンパク質や遊離アミノ酸ではなく、ペプチドを要求することを明らかにした。また、ペプチド成分の添加以外に、乳をペプシン等のプロテアーゼで処理することによって、ガセリ菌を良好に生育させる手法を確立した。そこで平成27年度は、ペプシン処理を用いた新たなガセリ菌による発酵豆乳・オカラの製造法を確立することとした。また、ペプチド添加やプロテアーゼ処理に頼らないガセリ菌発酵乳製造法として、新たに乳酸球菌との共培養法の確立を試みた。【研究成果】ガセリ菌は、大豆タンパク質を添加した基礎培地中では良好な生育性を示さなかったが、ペプシン処理した大豆タンパク質の添加によって良好に生育した。また、ペプシン処理した豆乳およびオカラ懸濁液を培地とした際に、未処理区より良好な生育が確認された。以上の結果は、ガセリ菌の生育因子であるペプチドの起源が乳タンパク質である必要はなく、大豆タンパク質でもよいことを示していた。また、本研究によって、ガセリ菌を用いた発酵豆乳および発酵オカラの新たな製造方法を確立するに至った。特に、オカラの発酵法の確立は、食品残渣の有効利用の観点から非常に意義のある成果だったと考えている。次に、ペプチド添加やプロテアーゼ処理に頼らない、ガセリ菌を用いた発酵乳製造法として、高活性の菌体外プロテアーゼを有すると想定される好温性乳酸球菌との共培養法を確立した。現代の消費者は食品添加物を忌避し、発酵乳において乳以外の雑味を敬遠する傾向にあることから、本発酵法の確立もガセリ菌を用いた新たな発酵乳製造法として実用的で有意義な成果だったと考えている。当初は、平成27年度に、ガセリ菌の要求ペプチドの分離・特定・特性解析を行う予定であったが、要求ペプチドが単一でなく複数あることが分かり、まだ予定した結果を得られていない。しかし、予定外に、ガセリ菌を用いた新たな発酵豆乳・オカラ製造法を確立し、また、ガセリ菌と乳酸球菌による新たな発酵乳製造法を見出すことができたことから、全体的には概ね順調と考えている。【背景】これまで、ヒト消化管内で高頻度に検出されるLactobacillus gasseriが、窒素源としてタンパク質や遊離アミノ酸ではなく、ペプチドを要求することを明らかにしてきた。また、発酵基材へのペプチド添加、発酵基材のプロテアーゼ(特にペプシン)処理、もしくは乳酸球菌との共培養によって、Lb. gasseriをスターターとした発酵食品製造が可能であることを示してきた。本年度は、以下の2点について研究を行った。【研究成果】1通常、乳酸菌は、食品(環境)中のタンパク質を菌体外プロテアーゼ(CEP)によってペプチドまで分解し、それらを取り込むことによって窒素源を得ている。すなわち、Lb. gasseriのペプチド要求性は、CEPの不備が原因の1つと考えられる。

そこで本研究では、各種乳酸桿菌のCEP活性を測定・比較することとした。その結果、CEPの存在が明らかな乳業用乳酸桿菌と比較して、Lb. gasseriのCEP活性は顕著に低いことが明らかとなった。また、ゲノム情報から、Lb. gasseriにはCEP様タンパク質をコードする遺伝子がないことが判明した。これらの結果から、Lb. gasseriのペプチド要求性は、CEPの不備にその一因があると強く示唆された。2ペプシン処理によって生じる食品タンパク質由来のペプチドがLb. gasseriの生育促進に最適であったことから、消化管内で多量に存在するムチンタンパク質もin vivoでペプシン消化後にLb. gasseriに資化される可能性が考えられた。そこで、Lb. gasseriのペプシン消化ムチン資化能を調べたところ、食品由来ペプチド以上にLb. gasseriの生育性を向上させた。このことから、in vivoにおいても、Lb. gasseriはペプシン消化ムチンを資化していると示唆された。ヒト小腸に常在する乳酸桿菌のガセリ菌は様々な保健効果を有することが知られる。しかし、その栄養要求性は不明で、発酵スターターとしての食品利用は制限されていた。本研究では、ガセリ菌の生育因子がペプチドであることを明らかにし、そのペプチド要求性が低い菌体外プロテアーゼ活性に起因することを示唆する結果を得た。次いで、ペプチド添加に頼らないガセリ菌による発酵乳製造法として、発酵基材をプロテアーゼ(特にペプシン)処理する方法、および特定の乳酸球菌と共培養する方法を新たに開発した。さらに、ガセリ菌が外因性ペプチドだけでなく、内因性ペプチド(ペプシン消化胃ムチン)をも窒素源として利用可能なことを突き止めた。当初の予定通り、Lb. gasseriを発酵乳製造に利用するための「乳中生育因子の特定」および「新たな発酵手法の開発」に関して研究を行い、おおむね目標を達成した。現在、ガセリ菌がペプチドを要求する要因に関しては明らかにできつつある。平成28年度は、まずその点を明確にし、その後に(並行して)当初の予定通り、ガセリ菌の要求ペプチドの分離・特定・特性解析を行っていきたいと考えている。酪農科学,畜産物利用学,食品加工学,食品微生物学,乳酸菌学,発酵学平成27年度は当初の予定通り、Lb. gasseriの乳中生育因子(ペプチド)に関して、その構造等の特性を詳細に明らかにしていく予定である。また、Lb. gasseriが乳タンパク質を窒素源として利用できない要因について、他の乳用乳酸桿菌と比較することにより解析していく予定である。他の助成金の獲得により、両研究で重複する試薬類等消耗品費の支出を抑制できたため。次年度は、当該年度からの繰越金を使って、他の予算から支出予定であった試薬等の消耗品を購入することとする。内訳は、細菌培養用培地やクロマトグラフィー用カラムおよび有機溶媒が主である。他に、研究成果報告のための論文出版費や学会参加費・旅費に充てる予定である。
手術関連有害事象に関する予後評価およびリスク因子解明のための臨床疫学研究

医原性有害事象に関する横断研究、多施設コホート研究を実施した。横断研究は循環器内科外来通院中の患者を対象とし、対象患者は759人で医原性有害事象は124人(16.3%)、144事象発生した。致死的な医原性有害事象を原因別に薬剤性と非薬剤性に分類すると、薬剤性7件(6%)、非薬剤性13件(25%)で非薬剤性の方が多かった(p=0.0003)。多施設コホート研究で医原性有害事象の発生率は1000患者日あたり69事象であることを示した。これらより手術関連有害事象は外科系病棟ではコモンであり、致死的な医原性有害事象を引き起こすことが多く、対策が必要であることを明らかにした。本邦における手術関連有害事象および手術関連エラーの疫学を明らかにするために、研究実施計画通りに、手術を受けた患者を対象にした多施設ヒストリカルコホート研究を実施した。今年度は当初の計画通り、研究期間中に対象施設に入院した全患者のカルテを経時的かつ網羅的に調査し、患者背景ならびに手術関連有害事象や手術関連エラーの潜在的事象を全て抽出した。患者背景、麻酔方法、手術部位、手術方法、周術期管理をはじめとした臨床状況を詳細に再評価すると共に死亡率や病院滞在日数を同定するため、詳細なデータ収集後にデータクリーニングを行い、同時にデータベースを作成している。現在、データベースを作成中であるが、手術関連有害事象の重症度や症状の分類の一致性を確認する必要があり、事象が多岐に渡っているため、手術関連有害事象の分類を再検討している。これまでに患者背景や手術関連有害事象や手術関連エラーの発生率、手術関連有害事象の重症度、エラーに関しての責任者などの検討はおおよそ終了しており、その研究成果を国際学会で発表し、同様の研究を行っている研究者とdiscussionを重ねてきたが、最終的な確定には至っていない。先行研究より質の高いデータベースを作成させるためには、データ収集に多大な時間と労力を要することが判明している。本研究では、検討項目の分類が想定していたよりも多岐に渡るため、研究補助員を予定より増員する必要がある。先行研究より質の高いデータベースを作成させるためにはデータ収集に多大な時間と労力を要することが判明している。本研究では、手術関連有害事象の重症度や症状の分類の一致性を確認する必要があると共に事象が多岐に渡っているため、手術関連有害事象の分類を再検討しており、想定よりも多大な時間を要していることが原因である。前年度に引き続き、研究期間中に対象施設に入院した全患者のカルテを経時的かつ網羅的に調査し、患者背景ならびに手術関連有害事象や手術関連エラーの潜在的事象を全て抽出した。患者背景、麻酔方法、手術部位、手術方法、周術期管理をはじめとした臨床状況を詳細に再評価すると共に、死亡率や病院滞在日数を同定するため、詳細なデータの収集後にデータクリーニングを行い、データベースを作成した。しかし、本データベースは、手術関連有害事象の重症度や症状の分類の一致性を確認する必要があり、また、事象が多岐に渡っているため、手術関連有害事象の分類については新たに検討を行った。患者背景や手術関連有害事象および手術関連エラーの発生率、手術関連有害事象の重症度、エラーに関しての責任者などはおおよそ検討が終了し、その研究成果を国際学会で発表した。それを基にデータベースの最終的な確定を行った。薬剤性有害事象の先行研究より、質の高いデータベースを作成させるためにはデータ収集に多大な時間と労力を要することが判明していた。しかし、本研究の医原性有害事象研究では、手術関連有害事象の重症度や症状の分類の一致性を確認する必要があり、また、薬剤有害事象も含め、事象が多岐に渡っているため、手術関連有害事象の分類を新たに検討していた結果、想定よりも多大な時間を要した。2011年5月から2か月間に2施設で手術を受けた15歳以上の全患者を対象とした前向き観察研究を行ったところ、対象患者392人、対象期間の延べ日数は7046患者日であった。医原性有害事象は489件発生しており、その発生率は1000患者日あたり69件であった。さらに医原性有害事象の原因を分類し、発生率を調査したところ、1000患者日あたり薬剤性17件、手術関連17件、手術以外の手技関連8件、看護6件、その他2件であった。医原性有害事象の重症度についても、死亡及び致死的、中等度、軽度と分類したところ、死亡及び致死的な医原性有害事象の発生率は5%であった。医原性有害事象のうち、重症度が死亡及び致死的と分類された割合は、原因別に薬剤性0.6%、手術関連11%、手術以外の手技関連9%、看護0%、その他18%であった。これらのことから、薬剤性及び手術関連医原性有害事象の発生率は同じであったが、重症度については手術関連医原性有害事象において高いことが明らかとなった。また、予防可能な医原性有害事象は119件発生しており、その発生率は1000患者日あたり17件であった。それらを原因別に分類した発生率は1000患者日あたり薬剤性2件、手術関連5件、手術以外の手技関連2件、看護2件、その他1件であった。

重症度で分類したところ、死亡及び致死的であった予防可能な医原性有害事象は21%、それらを重症度で分類すると、薬剤性7%、手術関連35%、手術以外の手技関連21%、看護0%、その他22%であり、これらの結果を医原性有害事象全体と比較すると、予防可能な医原性有害事象は、重症度が死亡及び致死的である割合が手術関連や手術以外の手技関連において高かった。これらのことから、手術関連有害事象は、薬剤性よりも手術関連や手術以外の手技関連に介入することで、死亡や致死的な医原性有害事象を予防できることが示唆された。医原性有害事象に関する横断研究、多施設コホート研究を実施した。横断研究は循環器内科外来通院中の患者を対象とし、対象患者は759人で医原性有害事象は124人(16.3%)、144事象発生した。致死的な医原性有害事象を原因別に薬剤性と非薬剤性に分類すると、薬剤性7件(6%)、非薬剤性13件(25%)で非薬剤性の方が多かった(p=0.0003)。多施設コホート研究で医原性有害事象の発生率は1000患者日あたり69事象であることを示した。これらより手術関連有害事象は外科系病棟ではコモンであり、致死的な医原性有害事象を引き起こすことが多く、対策が必要であることを明らかにした。手術関連有害事象のコホート研究は計画に対し、やや遅れている。その原因としては、先行研究で想定した以上に分類などが多岐に渡るため、データのクリーニングに時間を要していることが挙げられる。そのため、データベースの作成に費やす時間を短縮する対策を講じ、研究補助員を増員して対応し、可及的速やかにデータベースを完成させる必要がある。その後分析を開始し、手術関連死亡や病院滞在日数を減少させる方策を検討する。その原因としては、手術関連有害事象の分類などが多岐に渡るため、先行研究で想定した以上にデータベースのクリーニングに時間を要していたことが挙げられる。そのため、データベースの作成に費やす時間を短縮する対策を講じ、研究補助員を増員して対応し、可及的速やかにデータベースを完成させた。今後、本データベースを基に分析を行い、手術関連死亡や病院滞在日数を減少させる方策を検討する。麻酔科学、内科学、集中治療医学、救急医学当初、2016年3月にBrussels, Belgiumで開催された36th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicineに参加予定であったが、12月にフランスでテロ事件があり、参加を見送り、予定していた学会発表ができなかったため。また、データベース作成に時間を要し、現在、解析を行っている最中であり、解析、論文作成および学会発表に要する予定の研究費使用がなされていないため。平成28年度に、今年度計画していた解析結果について国際学会での発表を行う予定にしている。今後、解析と論文化に必要な物品の購入と論文作成に使用し、必要に応じて学会発表も行う。
藤原宮造営に伴う造瓦の新技術とその導入経路に関する総合的研究

本研究の目的は、藤原宮造営という大事業に際し、瓦生産分野でおこなわれた技術改良や日本国内外との技術交流の実態を把握することである。藤原宮造営にともなって新設された大和国内の瓦窯には、粘土紐技法や平窯といった新技術が採用されている。これらは従来の伝統的な瓦づくりとは異なる新しい技術であり、このような新技術の導入が瓦の大量生産を可能にしたことは間違いない。本研究では、これら新技術がどのような経緯で導入され、定着したのか、国内のみならず韓半島や中国からの影響も視野に入れ、主に製作技法の観点から検討を進めたい。研究初年度となる平成30年度は、今後の研究に向けて基礎的なデータを蓄積することに重点を置いた。1藤原宮の初期瓦窯のひとつである日高山瓦窯について、発掘調査の図面整理や瓦の拓本・実測など、基礎的な整理作業をおこなった。また日高山瓦窯の瓦については、すべてを実見し、製作技法や焼成など詳細なデータを収集した。日高山瓦窯は、藤原宮の瓦の特徴である粘土紐技法を本格的に導入し、窯構造も窖窯とともに、平窯を採用する。このことから日高山瓦窯は、都城における大量生産を前提とする瓦づくりの画期の瓦窯と位置付けることができ、収集した瓦データは、今後国内外の瓦や窯構造を比較するうえで基礎資料になると考えている。2日本や韓国の発掘調査報告書等から粘土紐技法の瓦や平窯の出土例の集成をおこなった。そのうち百済扶蘇山城出土の粘土紐技法の瓦について、大韓民国国立扶余文化財研究所にて調査を実施した。百済の中心的な都城である扶蘇山城において、粘土紐技法の瓦の出土例があることは、藤原宮造瓦への影響を考えるうえでも重要であり、今後も詳細な調査と検討を継続する。なお、上記の研究に対して、成果の一部を歴史考古学研究会で報告をおこない、加えて奈良文化財研究所のホームページを利用して広く公開をした。当初、平成30年度の作業として、1日高山瓦窯の図面整理および出土瓦のデータ入力、実測・拓本、2日本国内外の7世紀代の粘土紐技法の瓦・瓦窯などの出土例の集成、3日本国内における粘土紐技法の瓦の出土事例の実見調査を予定していた。1に関しては、日高山瓦窯出土瓦に関する基礎的な整理作業を、学生アシスタントを雇用するなどして効率よく進めることができた。その結果、日高山瓦窯の発掘調査図面の整理、出土瓦の調書作成・拓本・実測が当初の想定より早く完了することができた。一方で、日高山瓦窯出土瓦を整理するなかで、瓦窯の南に隣接する藤原京右京七条一坊の調査(飛鳥藤原第17次)についても、瓦窯にともなうとみられる溝が検出されており、これらについても基礎データを収集する必要が出てきた。これについては、平成31年度に作業を進めたい。2に関しては、主に発掘調査報告書等から粘土紐技法の瓦や平窯の出土事例の集成を、日本国内および韓国を中心に作業を進めた。なお3の国内調査に関しては、平成30年度は特に基礎データを収集するべく1の作業に集中したため、実施することができなかった。国内調査については、1・2で収集したデータをもとに平成31年度に実施する予定である。以上を総合的に判断して、おおむね順調に進展していると考えている。平成30年度の研究成果をふまえ、平成31年度以降は以下についての研究を進める。1日高山瓦窯の南に隣接する藤原京右京七条一坊に関して、瓦窯に関連する遺構から出土した瓦の整理作業を進め、造瓦所としての日高山瓦窯の総合的な構造を把握する。2日本国内、および韓国・中国の粘土紐技法の瓦や平窯について、前年度から引き続き出土事例の収集をおこなう。3平成31年度以降については、奈良県立橿原考古学研究所所蔵の日高山瓦窯出土瓦や、滋賀県内の粘土紐技法の瓦などの国内調査をおこなう。4加えて、中国の瓦についても西安や洛陽を中心に都城から出土した瓦について調査をおこないたいと考えている。

そのうち百済扶蘇山城出土の粘土紐技法の瓦について、大韓民国国立扶余文化財研究所にて調査を実施した。百済の中心的な都城である扶蘇山城において、粘土紐技法の瓦の出土例があることは、藤原宮造瓦への影響を考えるうえでも重要であり、今後も詳細な調査と検討を継続する。なお、上記の研究に対して、成果の一部を歴史考古学研究会で報告をおこない、加えて奈良文化財研究所のホームページを利用して広く公開をした。当初、平成30年度の作業として、1日高山瓦窯の図面整理および出土瓦のデータ入力、実測・拓本、2日本国内外の7世紀代の粘土紐技法の瓦・瓦窯などの出土例の集成、3日本国内における粘土紐技法の瓦の出土事例の実見調査を予定していた。1に関しては、日高山瓦窯出土瓦に関する基礎的な整理作業を、学生アシスタントを雇用するなどして効率よく進めることができた。その結果、日高山瓦窯の発掘調査図面の整理、出土瓦の調書作成・拓本・実測が当初の想定より早く完了することができた。一方で、日高山瓦窯出土瓦を整理するなかで、瓦窯の南に隣接する藤原京右京七条一坊の調査(飛鳥藤原第17次)についても、瓦窯にともなうとみられる溝が検出されており、これらについても基礎データを収集する必要が出てきた。これについては、平成31年度に作業を進めたい。2に関しては、主に発掘調査報告書等から粘土紐技法の瓦や平窯の出土事例の集成を、日本国内および韓国を中心に作業を進めた。なお3の国内調査に関しては、平成30年度は特に基礎データを収集するべく1の作業に集中したため、実施することができなかった。国内調査については、1・2で収集したデータをもとに平成31年度に実施する予定である。以上を総合的に判断して、おおむね順調に進展していると考えている。平成30年度の研究成果をふまえ、平成31年度以降は以下についての研究を進める。1日高山瓦窯の南に隣接する藤原京右京七条一坊に関して、瓦窯に関連する遺構から出土した瓦の整理作業を進め、造瓦所としての日高山瓦窯の総合的な構造を把握する。2日本国内、および韓国・中国の粘土紐技法の瓦や平窯について、前年度から引き続き出土事例の収集をおこなう。3平成31年度以降については、奈良県立橿原考古学研究所所蔵の日高山瓦窯出土瓦や、滋賀県内の粘土紐技法の瓦などの国内調査をおこなう。4加えて、中国の瓦についても西安や洛陽を中心に都城から出土した瓦について調査をおこないたいと考えている。藤原宮造営にともなって新設した瓦窯で生産した瓦に関する基礎データを得るをために、今年度は日高山瓦窯から出土した瓦の整理作業に集中した。そのため、当初予定していた日本国内における調査を延期した。次年度に繰り越した研究費は、平成31年度に実施する国内調査で使用する。
口蹄疫研究への応用を目指したサロゲートウイルスの作出

口蹄疫の拡大に野生動物が関与する可能性を探るため、野生ニホンジカが口蹄疫ウイルスに対するレセプター分子を有するかを検証した。その結果、主要なレセプター分子であるインテグリンalpha V、beta 6、およびbeta 8が同定され、口蹄疫ウイルスの感受性動物である偶蹄類のものと極めて高い相同性を持つことがわかった。しかし、牛ライノウイルス2型をサロゲートとして用いたレセプターの機能検証までは至らなかった。宮崎県に発生した口蹄疫ではウイルスの侵入経路と拡大様式が不明であり、科学的な防疫対策の確立までは至っておらず、今後再び日本で口蹄疫が発生する危険性がある。一方、感染の拡大には何らかの野生動物が関与する可能性があり、特にシカやイノシシなど偶蹄類の野生動物に対するウイルス感受性のデータは、今後の防疫対策に欠かせない知見となる。しかし、感染実験など感染性ウイルスを扱う全ての実験には動物衛生研究所の高度封じ込め施設が必要であり、それが口蹄疫研究進展の大きな障害となっている。本研究では、非感染性の口蹄疫代替サロゲートウイルスを構築し、口蹄疫ウイルスの野生動物に対する感受性評価を目的とする。その成果は、口蹄疫研究のブレイクスルーになるとともに、防疫対策の構築に大いに貢献するものと期待される。本年度はわが国在来の野生動物であるイノシシとニホンジカの臓器(肺、腎、肝臓など)を入手し、口蹄疫ウイルスの細胞レセプターとして機能するという報告のあるインテグリンファミリーのいくつかの遺伝子の同定を試みるため、各臓器からmRNAを抽出し、それをテンプレートにRT-PCRを実施した。その結果、一部のインテグリン遺伝子断片の増幅に成功した。今後、増幅範囲を拡大し、標的となるインテグリン遺伝子の同定と解析を行う予定である。一方。サロゲート候補であるウシライノウイルス2型のレセプター結合遺伝子領域のクローニングにも一部成功した。今後も解析を継続する。2010年、宮崎県に発生した口蹄疫ではウイルスの侵入経路と拡大様式が不明であり、科学的な防疫対策の確立までは至っておらず、今だ発生の見られる世界の状況を見ても、今後再び日本で口蹄疫が発生する危険性がある。本研究では、非感染性の口蹄疫代替サロゲートウイルスを構築し、口蹄疫ウイルスの野生動物に対する感受性評価を最終目的とする。本年度は、国内の野生シカの臓器サンプルを入手し、口蹄疫ウイルスの細胞レセプターであるインテグリンファミリーをコードする遺伝子の解析を実施した。その結果、口蹄疫ウイルスの主要レセプターとされるインテグリンalpha V、beta 6、およびbeta 8の全長塩基配列の決定に成功した。その他、インテグリンbeta 3も部分塩基配列を決定した。他の動物種との相同性解析により、シカのインテグリン遺伝子は口蹄疫ウイルスの感受性動物である偶蹄目のグループに属することが明らかとなった。宮崎県の口蹄疫ではウイルスの侵入経路と拡大様式が不明であり、科学的な防疫対策の確立までは至っておらず、今後再び日本で口蹄疫が発生する危険性がある。本年度はわが国在来の野生動物であるイノシシとニホンジカの臓器(筋肉)を入手し、口蹄疫ウイルスの細胞レセプターとして機能するという報告のあるインテグリンファミリーのいくつかの遺伝子の同定を試みたが、臓器から抽出したmRNAをテンプレートにRT-PCRを実施したが目的遺伝子の増幅は認められなかった。すでに報告のあるインテグリン共通プライマーの不適合、あるいは入手臓器におけるインテグリン遺伝子の非発現が考えられた。また、分子進化学上、口蹄疫ウイルスに最も近縁であるウシライノウイルス2型を入手し、培養細胞での増殖条件を検討した。それにより、今後の研究に必要な種ウイルスを調整した。2010年に宮崎県で口蹄疫が発生し莫大な経済被害が及んだ。しかし、ウイルスの侵入経路およびその拡大経路が不明であったため、科学的な防疫対策の確立は極めて困難になっている。

いまだ韓国などの周辺国では口蹄疫の発生が見られていることから、今後再び日本で口蹄疫が発生する可能性は高く、危惧されるところである。感染の拡大には、何らかの野生動物が関与している可能性があり、特にシカやイノシシなど偶蹄類の野生動物には注意が必要である。しかし、これらの動物に対するウイルスの感受性については詳しくはわかっていない。また、口蹄疫ウイルスの感染実験はBSL3+agの高度封じ込め施設が必要であり、口蹄疫研究の進展に対する障害となっている。本研究では、野生動物が口蹄疫ウイルスの拡大に関与する可能性を考察する目的で、口蹄疫ウイルスに対するレセプター分子が、野生のシカ由来の細胞に存在するかを調査した。その結果、口蹄疫ウイルスの主要レセプターであるインテグリン分子(alpha V, beta 6, beta 8)の同定に成功し、他の偶蹄類のレセプター分子と極めて近縁であることを明らかにした。一方、分類学上、最も口蹄疫ウイルスに近縁な牛ライノウイルスが口蹄疫ウイルスの研究におけるサロゲートウイルスとして応用できるかどうかを考察するため、これらインテグリン分子に牛ライノウイルスが結合可能かどうかの解析を試みたものの、インテグリン分子の発現コンストラクトが構築できず、その解析までには至らなかった。獣医ウイルス学野生動物の新鮮臓器の入手に時間を要した。ウシライノウイルス2型の培養細胞への感受性が低いため、培養条件の検討に時間を要した。いくつかのプライマーセットにより候補遺伝子のRT-PCRによる増幅を試みたが、ほとんどは増幅が見られなかった。野生動物の新鮮臓器材料の入手が困難であったため、RT-PCR法によるシカインテグリン遺伝子の増幅がなかなかうまくいかなかった。さらに、未同定の遺伝子の増幅のためのプライマーの選択に時間を要した。また、解析機器の損失が伴ったため、研究の進行に遅延が生じた。野生動物の臓器の入手に時間を要した。様々な条件でRT-PCRを実施したが目的遺伝子は増幅しなかった。野生動物のインテグリンファミリーの同定には、状態の良い臓器サンプルを入手が必須であることが判明した。したがって、より新鮮な臓器の入手に努め、かつRT-PCR増幅に用いるプライマーセットの条件を検討する予定である。ウシライノウイルス2型の遺伝子クローニングにおいても、RT-PCR増幅に用いるプライマーセットの条件を検討する必要がある。クローニングに成功した領域の遺伝子配列を決定し、その情報をプライマー設定に利用する予定である。これらの研究が進展すれば、ウシライノウイルスカプシドタンパク質のレセプター結合領域を細胞膜上に発現するコンストラクトを構築し、タグ分子を用いた発現の確認とインテグリン分子との結合性を解析する予定である。塩基配列の決定に成功した様々なシカインテグリン遺伝子の全長を発現ベクターに挿入し、培養細胞上で恒常発現させる。それら発現細胞を用いて、牛ライノウイルスの増殖性を解析し、口蹄疫ウイルス研究のためのサロゲートモデルになりうるかどうかを検証する。
ヒト高親和性IgE受容体β鎖発現制御機構の解析

高親和性IgE受容体(FcεRI)は、アレルギー反応誘導の鍵となる役割を果たしている。FcεRIを構成するサブユニットのうち、β鎖は細胞内シグナルおよび受容体の細胞表面上への発現の両方を調節し、アレルギー反応を緻密に制御する分子である。我々は既に、ヒトβ鎖遺伝子の第4イントロン中の転写制御エレメントに、転写因子MZF-1がFHL3を含む高分子量複合体を形成して結合し、β鎖遺伝子の発現を抑制することを報告した。また、GM・CSFによりMZF-1の発現のみならず、FHL3の核移行が誘導されることを見出した。本研究においてはまず、MZF-1、FHL3を含む高分子量複合体の実体を明らかにするために、yeast three hybrid assayによりヒトcDNAライブラリーからこの複合体の構成因子を探索し、NFYを同定した。その結果、NFYがFHL3を介してMZF-1と相互作用し、三者複合体を形成することが明らかとなった。さらに、NFYおよびNFYと結合することが報告されているヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)がβ鎖遺伝子の第4イントロン中のエレメントを含む領域と相互作用することをChIPアッセイにより示した。また、GM-CSF存在下で培養することにより、β鎖遺伝子と相互作用するピストンのアセチル化が低下することを明らかにした。一方、GM・CSF存在下で培養したヒトマスト細胞株において、実際にβ鎖の発現が低下することを定量RT・PCRにより確認した。以上の結果から、MZF-1、FHL3を介してNFYさらに且DACがβ鎖遺伝子にリクルートされ、HDACによりピストンが脱アセチル化されることによりβ鎖遺伝子の発現が抑制されることが示された。また、GM-CSF存在下では、MZF-1の発現とFHL3の核移行の誘導により且DACのβ鎖遺伝子へのリクルートが促進され、ヒストンの脱アセチル化が進行してβ鎖遺伝子の発現が低下することが明らかになった。我々はこれまでに、転写因子MZF-1がヒトFcεRIβ鎖遺伝子の第4イントロン中のエレメントに結合してβ鎖遺伝子の転写を抑制することを報告している。この転写抑制には、FHL3が補因子として必要であることが明らかとなったため、MZF-1/FHL3複合体を介したβ鎖遺伝子の発現制御機構の実体を明らかにするために詳細な解析を行った。核内のMZF-1、FHL3を含む複合体は非常に高分子量であり、他の因子を含む可能性が高かったことから、ヒトcDNAライブラリー中から、yeast three hybrid法により、MZF-1・FHL3を含む高分子量複合体の構成因子の探索を行った。in vitro translationにより作製したMZF-1,FHL3,NFYを用いた免疫沈降によっても、NFYがFHL3を介してMZF-1と相互作用し、三者複合体を形成することを確認した。さらに、NFYがβ鎖遺伝子の第4イントロン中のエレメントを含む領域と相互作用することを抗NFY抗体を用いたChIPアッセイにより証明した。今後、この転写制御複合体においてNFYがどのような役割をしているかの解析を行う予定である。一方、ヒトFcεRIβ鎖の全遺伝子領域にわたっての探索により、3'側非翻訳領域にも強い転写抑制活性を有するDNA領域が存在することが見いだされている。

この領域に含まれる転写抑制エレメントの詳細なマッピングを行うために、この3'側非翻訳領域の遺伝子断片の6種類の欠失体を、β鎖プロモーター支配下にルシフェラーゼをコードするレポータープラスミドのルシフェラーゼ遺伝子の下流に挿入した一連のレポータープラスミドを作製した。現在、これらのレポータープラスミドを使用してルシフェラーゼアッセイを行っている。高親和性1gE受容体(FcεRI)は、アレルギー反応誘導の鍵となる役割を果たしている。FcεRIを構成するサブユニットのうち、β鎖は細胞内シグナルおよび受容体の細胞表面上への発現の両方を調節し、アレルギー反応を繊密に制御する分子である。我々はこれまでに、ヒトβ鎖遺伝子の第4イントロン中の転写制御エレメントに、転写因子MZF-1がFHL3、NFYを含む高分子量複合体を形成して結合し、β鎖遺伝子の発現を抑制することを明らかにした。また、GM-CSFによりMZF-1の発現のみならず、FHL3の核移行が誘導されることを見出した。今年度はまず、MZF-1/FHL3/NFYを含む複合体がどのような機構でβ鎖遺伝子の転写を制御するか解析した。NFYと結合することが報告されているヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)がβ鎖遺伝子の第4イントロン中のエレメントを含む領域と相互作用することをChIPアッセイにより示した。また、GM-CSF存在下で培養することにより、β鎖遺伝子と相互作用するヒストンのアセチル化が低下することを明らかにした。一方、GM-CSF存在下で培養したヒトマスト細胞株において、実際にβ鎖の発現が低下することを定量RT-PCRにより確認した。以上の結果から、MZF-1、FHL3を介してNFYさらにHDACがβ鎖遺伝子にリクルートされ、HDACによりヒストンが脱アセチル化されることによりβ鎖遺伝子の発現が抑制されることが示された。また、GM-CSF存在下では、MZF-1の発現とFHL3の核移行の誘導によりHDACのβ鎖遺伝子へのリクルートが促進され、ヒストンの脱アセチル化が進行してβ鎖遺伝子の発現が低下することが明らかとなった。一方、以前に見出した転写抑制活性を持つ3'側非翻訳領域中の遺伝子領域について、欠失変異体を用いたレポーターアッセイにより、転写制御エレメントを特定した。
C型慢性肝炎に対するIFN応答・不応答メカニズムの解明

慢性C型肝炎におけるインターフェロン(IFN)治療応答・不応答を規定する宿主因子の同定とその機能的役割の解明を目的とした研究を行った。肝線維化進行症例におけるIFN治療抵抗性の機序を解明し、分岐アミノ酸BCAAが肝線維化の抑制及びIFN治療抵抗性の改善に寄与することを解明した。更に、IL28Bの機能的役割の解明から、IL28Bにより特異的に誘導される分泌タンパク質LECT2を同定した。LECT2は肝細胞における自然免疫応答を正に制御するという新規機能的役割を解明した。慢性C型肝炎患者におけるDNA chip解析により、IL28Bマイナー型患者及び線維化の進行した患者ではTGFβやTGFβレセプターの発現が有意に増加していることを見出した。興味深いことに、TGFβシグナルの伝達タンパク質であるSMADとIFN応答抑制系に働くFOXO3とSOCS3の発現に正相関が認められた。TGFβはJNK-cJunシグナルを活性化させ、FOXO3の発現誘導に関与していることを見出した。更に、TGFβは栄養センサー及びIFN応答に関わるmTORシグナルの活性を減弱させることを見出した。これらTGFβによるIFNシグナル阻害はHCVの複製を有意に増強させた。一方で、TGFβ存在下のHCV感染細胞に分岐アミノ酸(BCAA)を処置することで、BCAAによるTGFβシグナルの減弱、FOXO3, SOCS3の発現抑制を導き、HCVの複製が有意に抑制されることを見出した。本研究において、肝線維化に伴うTGFβのIFN治療抵抗性を引き起こすメカニズムを解明することが出来た。BCAAは栄養不良状態におけるIFN治療抵抗性の改善のみならず、TGFβによる治療抵抗性の改善においても有用であるという結果を得た。更に、申請者は、網羅的遺伝子発現解析よりIL28B特異的に強く誘導される41個の遺伝子を同定した。その中で、ある分泌蛋白質に着目した。この分泌蛋白質過剰発現下では、内在性ISGs発現は有意に増加し、HCVの複製は有意に抑制されることを見出した。IL28BはIFNシグナルや免疫応答シグナルを介し抗ウイルスに働くといったIFNαと共通の機能がある一方、IL28B特異的に誘導される遺伝子やシグナル伝達系が存在し、IFNαとは独立した機能的役割を有していることを示唆する結果を得た。ヒト初代肝細胞にIFNα, IL28B, IFNα+IL28Bを処置しDNAマイクロアレイ法を用いて網羅的遺伝子発現解析を行った結果、IL28Bでのみ発現が誘導されるIL28B特異的誘導遺伝子を41個同定した。更にパスウェイ解析から、IL28BはWnt/β-catenin, Notch, VEGF, Integrinシグナルを特異的に抑制することを明らかにした。IL28B特異的誘導遺伝子の中で最も顕著に発現誘導された遺伝子がLECT2であった。LECT2は好中球遊走能、細胞増殖・分化などの機能的役割を有することが報告されているが、抗ウイルス効果やIFN応答に対する役割は不明であった。HCV感染培養細胞を用いた検討から、LECT2は抗ウイルス活性を示し、更に、興味深いことにLECT2はISGsを誘導するタンパク質であった。LECT2ノックダウン細胞ではIFNαやIL28B処置によるISGsの誘導が抑制される一方、LECT2過剰発現細胞ではIFNαやIL28BによるIFN応答性や抗ウイルス効果が増強した。LECT2の詳細な機能的役割の解明のためLECT2トランスジェニック(LECT2 Tg)マウス及びLECT2ノックアウト(LECT2 KO)マウスを作成した。これらTgマウス、KOマウスにPolyICを処置し免疫応答を解析した。その結果、LECT2 TgマウスはPolyICによる肝細胞での自然免疫応答を増強させた一方、KOマウスにおいてはその応答性を減弱させた。更に、LECT2 KOマウスにIFNを処置した結果、肝細胞におけるIFN応答性が減弱した。C型肝炎ウイルス(HCV)感染者数は本邦で200万人以上存在すると推定されている。HCV感染症は放置すると肝硬変、肝癌に進行する重大な感染症である。そのため、HCV感染がもたらす病態形成、特に持続感染と発癌メカニズムを詳細に解明し、新規治療法に繋がるための基礎研究が重要である。C型肝炎のインターフェロン(IFN)療法において、IFN応答・不応答を規定する因子としてインターロイキン28B(IL28B)の遺伝子多型(メジャー型/マイナー型)が同定された。しかしながら、IL28BがIFN応答を制御する機序は十分に解明されていない。そこで申請者は、HCV感染培養細胞やモデルマウス、臨床サンプルを用いてIL28Bの分子機構を解明することを目的とした。IL28Bにより特異的に肝細胞から分泌されるタンパク質であるLECT2を同定した。同定したLECT2は、慢性C型肝炎患者の肝組織おいて正常肝に比し有意に発現が亢進していた。この結果は、LECT2はHCV感染に伴う病体形成に何らかの役割を果たしていることを示唆する。機能的役割として、LECT2は肝細胞における自然免疫応答を強力に正に制御する機能を有していることを見出した。HCV感染による自然免疫応答はHCVのゲノムをRIG-IやMDA5, TLR3が認識することにより下流にシグナルを伝え、IFN-betaの産生を促す。

siRNAを用いた実験により、LECT2はRIG-IのHCV-RNA認識機構に主に働いていることを明らかにした。更に、LECT2はIFN応答性を増強させることや、IFNによる抗ウイルス活性を増強させることを明らかにした。LECT2は、HCV感染症のみならず、他の感染症や免疫分野にも発展性が広がる可能性があり学術的に意義のある研究である。慢性C型肝炎におけるインターフェロン(IFN)治療応答・不応答を規定する宿主因子の同定とその機能的役割の解明を目的とした研究を行った。肝線維化進行症例におけるIFN治療抵抗性の機序を解明し、分岐アミノ酸BCAAが肝線維化の抑制及びIFN治療抵抗性の改善に寄与することを解明した。更に、IL28Bの機能的役割の解明から、IL28Bにより特異的に誘導される分泌タンパク質LECT2を同定した。LECT2は肝細胞における自然免疫応答を正に制御するという新規機能的役割を解明した。当初の目的であるLECT2トランスジェニック(LECT2 Tg)マウス及びLECT2ノックアウト(LECT2 KO)マウスの作成に成功し、LECT2の詳細な機能的役割を解明することが可能となった。更に、LECT2が自然免疫応答を制御する因子であるという結果を得た。以上の事から、当初の計画通りに順調に進展している。ウイルス学今後はLECT2が自然免疫を制御する詳細な機序を解明する。自然免疫応答を抑制する宿主因子は多数存在するが、自然免疫応答を増強させる宿主因子の報告は少ない。本研究はHCV感染症のみならず、他の感染症や免疫分野にも発展性が広がる可能性があり、幅広い視点からLECT2の機能を解明する。本年度は、TGFβがIFN治療抵抗性を引き起こすメカニズムを解明することが出来た。更に、IL28B特異的に強く誘導される41個の遺伝子を同定し、その遺伝子の中である分泌蛋白質に着目した研究を行なっている。その遺伝子のトランスジェニックマウス、ノックアウトマウスの作出にも成功している。以上の事から、当初の計画以上に進展している。当該年度の研究計画が順調に進んだことや、次年度はモデルマウスや臨床検体を用いた解析に重点を置いた研究を行うため、当該年度よりも研究経費が必要になると判断した。申請者はIL28B特異的誘導遺伝子を同定し、その中である分泌蛋白質に着目した。今後はその分泌蛋白質の詳細な機能解析を行う。この分泌蛋白質はIFN応答を正に制御している分泌蛋白質であり、ウイルス感染後の自然免疫や獲得免疫に重要な役割を担っていると示唆される結果を得ている。更に、トランスジェニックマウス、ノックアウトマウスの作出に成功している。この分泌蛋白質の詳細な機能解析を培養細胞及びマウスを用いた実験系で行うことにより、新規治療法にこの分泌蛋白質が応用出来るか検討する。更に、治療効果を規定する新規バイオマーカーとなり得るか検討する。機能解析を主に行うため、その解析する項目は多岐にわたると予想される。消耗品として、タンパク質や遺伝子解析試薬、レポーターアッセイ用試薬、抗体、遺伝子導入試薬が必要となる。本研究の成果を広く発信するため、国内学会・国際学会参加のための旅費と論文投稿料が必要である。
連続時間量子モンテカルロ法による重い電子系の研究

局在性の強い4f電子が主な物性を担う希土類化合物を近藤格子模型に基づき調べた。動的平均場理論と連続時間量子モンテカルロ法を用いた数値計算により、重い電子の形成に重要な局所相関を正しく取り込んだ計算を行った。それにより、以下の結果を得た。(1)coherent potentialapproximation (CPA)と呼ばれる近似を動的平均場理論に適用することにより、Ce化合物の重い電子状態におけるフェルミ面に対するLa置換効果を調べた。その結果、フェルミ面に対する置換効果が、外部磁場の大きさによって、定性的に異なることを明らかにした。通常、フェルミ面の測定は磁場下で行われるが、この結果は、置換実験によって重い電子状態を調べる際の指針となる結果である。(2)サイトあたり局在スピンが2つあるf2近藤格子模型を調べた。この模型では、局在スピンの局所的な一重項状態はf2電子配置の結晶場一重項状態を表していると考える。数値計算の結果、特定の伝導電子数において、結晶場一重項と近藤一重項が空間的に交互に配置した基底状態が実現することを見出した。この秩序状態の起源は近藤一重項と結晶場一重項を形成することによるエネルギー利得であり、多くの希土類化合物のようなRKKY相互作用が起源ではない点が新しい。この秩序状態がPrFe4P12で観測されている秩序状態を定性的に説明することを明らかにした。(1)重い電子の形成を調べる実験手段として、Ce原子を原子番号の1つ小さいLa原子で置き換えるということが行われている。このCe原子の希釈効果を理論的に調べるために、局在スピンが乱雑に配置された近藤格子模型の計算を行った。合金の乱雑なポテンシャルの理論であるcoherent potential approximation(CPA)と呼ばれる近似を動的平均場理論に適用し、連続時間量子モンテカルロ法を用いて数値計算を行った。それにより、重い電子状態のフェルミ面が希釈により特異な変化を示すことを明らかにした。(2)第一原理に基づいたエネルギーバンド計算と近藤格子模型を組み合わせた計算を行い、現実の化合物の磁気転移温度を見積もった。具体的には、まず4f電子と伝導電子の混成強度の振動数依存性を第一原理計算により求め、それをインプットとして近藤格子模型を動的平均場理論+連続時間量子モンテカルロ法により解き、反強磁性転移温度を計算した。計算の妥当性を確かめるために、これまで多くの実験が行われているCeX2Si2(X=Ru, Rh, Pd, Cu, Ag, Au)を対象とした。数値計算の結果、一連の物質の反強磁性転移温度を再現できることを示した。この枠組みによって任意の圧力下での転移温度を見積もることができるため、実際の化合物における磁性相と非磁性重い電子状態の間の量子臨界点を見積もる手法として今後の応用が期待きれる。
大腸初期病変から進行がんへの真の進化様式解明と治療法の確立

大腸がんは高い致死率を示し続けており、従来とは異なる標的探索アプローチが求められている。大腸は初期病変(腫瘤型、平坦型、陥凹型)のいずれかより成育して、様々な進化様式(A直線的なダーウイン進化、B分岐型のダーウイン進化、C中立進化、D断続的進化)を経て、最終的には進行大腸がんに到りConsensus Molecular Subtype (CMS)の4群に分類されると考えられる。本研究では将来の進行がんの芽となる極めて初期の病変3群について、シングルセル全ゲノム解析(HM-SNS)および腫瘍免疫応答解析(RNA Seq)を併施して発がんから進化への理解を深め分子治療の標的を求める。
高齢化社会と社会保障制度

1.今年度は、おもに社会保障制度の理論的側面での調査・研究が行われ、同時に人工問題に関する資料収集とその若干の展望を行った。まず、社会保障制度が、どの様な役割を果たしているかを整理し、とりわけ、その導入によって、どのような長期的な資源配分効果を有するかを分析した。これは、本研究課題の最終目標である、社会保障制度が人口成長率に与える、経済効果を考察する予備的研究でもある。具体的には、資本ストックを含む重複世代モデル(overlapping generations model)に、社会保障制度を導入し、ナッシュ均衡である長期的均衡に与える効果を考察した。まだ不十分な点はあるが、今後その分析結果をさらに検討し、公表することを予定している。2.つぎに、人口決定の理論を展望・分析した。本研究の目的にそって、その理論的解明の手始めとして、とりわけ、家計によるその子供の数の決定理論を概観した。それによると、これらの多くは理論は、Beckerなどに代表されるように、効用関数が、自己の消費と、その子供の「効用水準」に依存する形の、「王朝的」(Dynastic)なものと見なされることにより、展開されている。さらに、これらの議論の結論は、厳密な、また一般的な形で導かれたものとは言い難い。その大きな理由は、上に述べたような、王朝的な効用関数を仮定することにあると思われる。したがって、より簡潔で一般的な理論を展開し、社会保障制度の導入と結び付けるためには、この仮定を変更し、考察が行われなければならない。今後は、人口問題に直接関連するように、自己の消費と子供の数それ自体に依存する効用関数を用いて、研究を発展させる予定である。
一般標数の特異点解消理論

一般標数(又はより一般に混合標数)の特異点解消が目的であるが、この科学研究費補助金を有効に使うことによって、研究代表者・分担者はあらゆる方向からアプローチによって様々な新しい結果を得た。蔵野(代表者)は、Gillet-SouleのAdams作用素の言葉でlocalized Chern characterを記述し、それを用いてDutta Multiplicityの正値性予想を等標数の場合に解決した。これにより、等標数のRoberts環上で(片方がCohen-Macaulay加群である場合に)Serre予想の正値性と同じことが証明された。川崎(分担者)は、ネーター・スキームに対してCohen-Macaulay化が存在することを証明した。これによって、特異点解消問題を議論するときは、Cohen-Macaulayスキームから出発すればよいことがわかった。また、これを使ってSharp予想を肯定的に解決した。伊藤(分担者)は、3次元代数多様体に対するMcKay対応を構成した。岡(分担者)は、Bogomolov-de Jongの定理で最終的に有効に働いたトーリック幾何の特異点解消を通して、flex curveへの応用をみつけた。寺尾(分担者)は、超平面配置によりモノドロミーの計算法の立場から新しい手法を見つけた。中村(分担者)は、計算数学の立場から、これに関係のある問題の具体的計算がどの程度コンピュータで可能かを調べた。竹田(分担者)は、Grothendieckのstandard予想の研究をした。與倉(分担者)は、Fulton-MacpPhersonの同変理論を用いて、ある種の写像に対してMilnor類の引き戻しを考察した。石川(分担者)は、以前、可展面の微分位相的分類を与えたが、そこで扱えないような非常に退化した曲線に対しても位相型なら決定できることを発見し、定式化し、証明した。福井(分担者)は、特異点論で重要な意味を持つある環が、Cohen-Macaulay環になることを証明した。一般標数(又はより一般に混合標数)の特異点解消が目的であるが、この科学研究費を有効に使うことによって、研究代表者・分担者はあらゆる方向からのアプローチによって様々な新しい結果を得た。蔵野(代表者)は、P.Robertsとの共同研究によって、リーマン・ロッホ公式等と特異点解消の一般化(de Jongによる正則オルタレーションの存在定理)の理論を結び付け、Serreのある予想への応用を通し、正則局所環の素イデアルのシンボリックな冪の性質に関してある結果を得た。(イデアルのシボリックな冪と特異点解消とは深い関係があることはよく知られている。)岡(分担者)は、Bogomolov-de Jongの定理で最終的に有効に働いたトーリック幾何の特異点解消を通して、flex curveの応用を見つけた。寺尾(分担者)は、L.Solomonとの共同研究により、超平面配置によりモノドロミーの計算法の立場から新しい手法を見つけた。中村(分担者)は、計算数学の立場から、これに関係のある問題の具体的計算がどの程度コンピューターで可能かを調べた(数理研講究録411,176-184)。與倉(分担者)は、特異多様体上のリーマン・ロッホ公式に対してある結果を得た。石川(分担者)は、ガウス写像の研究を通して微分幾何的アプローチを研究した。福井(分担者)は、ある多項式の零点で定まる空間のトポロジー的性質を調べた。様々な側面から新しい事実がわかったが、目標に到達する決定的な道筋は見つかっていない。

来年度早々に、互いの結果の分析・検討をする機会を持ちたいと思っている。一般標数(又はより一般に混合標数)の特異点解消が目的であるが、この科学研究費補助金を有効に使うことによって、研究代表者・分担者はあらゆる方向からアプローチによって様々な新しい結果を得た。蔵野(代表者)は、Gillet-SouleのAdams作用素の言葉でlocalized Chern characterを記述し、それを用いてDutta multiplicityの生値性予想を等標数の場合に解決した。これにより、等標数のRoberts環上で(片方がCohen-Macaulay加群である場合に)Serre予想の正値性と同じことが証明された。川崎(分担者)は、ネーター・スキームに対してCohen-Macaulay化が存在することを証明した。これによって、特異点解消問題を議論するときは、Cohen-Macaulayスキームから出発すればよいことがわかった。また、これを使ってSharp予想を肯定的に解決した。伊藤(分担者)は、3次元代数多様体に対するMcKay対応を構成した。岡(分担者)は、Bogomolov-de Jongの定理で最終的に有効に働いたトーリック幾何の特異点解消を通して、flex curveへの応用を見つけた。寺尾(分担者)は、超平面配置によりモノドロミーの計算法の立場から新しい手法を見つけた。中村(分担者)は、計算数学の立場から、これに関係のある問題の具体的計算がどの程度コンピューターで可能かを調べた。竹田(分担者)は、Grothendieckのstandard予想の研究をした。與倉(分担者)は、Fulton-MacPhersonの同変理論を用いて、ある種の写像に対してMilnor類の引き戻しを考察した。石川(分担者)は、以前、可展面の微分位相的分類を与えたが、そこで扱えないような非常に退化した曲線に対しても位相型なら決定できることを発見し、定式化し、証明した。福井(分担者)は、特異点論で重要な意味を持つある環が、Cohen-Macaulay環になることを証明した。