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アルファ線放出核種ラジウム-223による骨転移治療の基礎的検討

アルファ線核種であるラジウム-223(Ra-223)は骨に親和性を持っており、去勢抵抗性前立腺癌骨転移に対して全生存期間を延長する治療用放射性医薬品として医療に導入されつつある。本研究において、Ra-223の物理学的化学的特性を明らかにし、測定・計数や管理・汚染除去、撮像などの手法を確立するために、各種計測機器による光子の計数、汚染除去に関する実験、ガンマカメラによる撮像の検討を行った。GM計数管、NaI(Tl)シンチレーション計数管、ZnS(Ag)検出器の特性、汚染除去に関しては素材に付着したRa-223の早期の除去が重要であること、撮像にガンマ線・特性X線を用いることができることを示した。平成25年度は、向骨性アルファ線放出核種である塩化ラジウム-223(Ra-223)が悪性腫瘍の骨転移に対する治療薬として医療に導入されつつあることに対応して、Ra-223の化学的物理学的特性を明らかにし、測定・計数や管理・汚染除去の手法など取り扱い上の基礎的事項を確立するために各種計測機器によるガンマ線と特性X線(光子)の計測を中心とした実験を行った。本学にはRa-223の使用許可を持つ実験室があり、高純度ゲルマニウム(Ge)半導体検出器、各種のGM計数管およびNaI(Tl)シンチレーション計数管の計測機器が備わっており、これらを用いてRa-223の測定を行うとともに、測定の速度、時定数、距離などの条件を変えて、各計測機器の測定の特性を調べた。はじめにGe半導体検出器にて光子エネルギースペクトラムを解析し、親核種および娘核種の存在割合を確認し、また計数効率やイメージング効率について検討した。次いで、GM計数管およびNaI(Tl)シンチレーション計数管の特性を明らかにし、今回の検討の範囲では、GM計数管の方がNaI(Tl)シンチレーション計数管よりも計数効率がよい可能性のあることを見出した。以上からRa-223が放出する光子によって検出しサーベイできることを示し、またその際の計測条件と計測特性を明らかにした。米国と欧州ではRa-223が前立腺癌骨転移の治療薬として2013年に承認され臨床に広く用いられていることから、本研究の成果は重要であると考えられる。平成26年度は、向骨性アルファ線核種である塩化ラジウム-223(Ra-223)が去勢抵抗性前立腺癌骨転移に対する治療薬として医療に導入されつつあることに対応して、Ra-223の化学的物理学的特性を明らかにし、測定・計数や管理・汚染除去の手法など取り扱い上の基礎的事項を確立するために、平成25年に引き続き各種計測機器によるガンマ線と特性X線(光子)の計測を中心とした実験を行った。本学にはRa-223の使用許可を持つ実験室があり、高純度ゲルマニウム(Ge)半導体検出器、各種のGM計数管およびNaI(Tl)シンチレーション計数管、アルファ線に対するZnS(Ag)検出器などの計測機器が備わっており、これらを用いてRa-223の測定を行うとともに、測定の速度、時定数、距離などの条件を変えて、各計測機器の測定の特性を調べた。次いで、GM計数管、NaI(Tl)シンチレーション計数管、ZnS(Ag)検出器の特性を明らかにし、今回の検討の範囲では、GM計数管の方がNaI(Tl)シンチレーション計数管よりも計数効率がよい可能性のあることを見出した。一方アルファ線用ZnS(Ag)検出器は距離が離れると計数効率が低く、Ra-223が放出する光子によってサーベイすることが妥当であることを示した。アルファ線核種である塩化ラジウム-223(Ra-223)は骨に親和性を持っており、転移性骨腫瘍に対して治療効果を示し、去勢抵抗性前立腺癌骨転移に対して全生存を延長する治療薬として医療に導入されつつある。本研究において平成27年度は、Ra-223の化学的物理学的特性を明らかにし、測定・計数や管理・汚染除去などに関して取り扱う上での手法を確立するために、平成25-26年度に引き続き各種計測機器によるガンマ線と特性X線(光子)の計数、さらに汚染を想定した汚染除去に関する実験を行った。本研究者の所属する大学にはRa-223の使用許可を持つ実験室があり、高純度ゲルマニウム(Ge)半導体検出器、各種のGM計数管およびNaI(Tl)シンチレーション計数管、アルファ線に対するZnS(Ag)検出器などの計測機器が備わっており、これらを用いてRa-223の測定の基本的事項を確認するとともに、測定の速度、時定数、距離などの条件を変えて、各タイプの計測機器で一般によく使われる機種を取り上げて測定の特性を調べた。また様々な素材を用いて、EDTAやRIクリーナの汚染除去能を調べた。

成果としては、GM計数管、NaI(Tl)シンチレーション計数管、ZnS(Ag)検出器の特性を明らかにし、今回の検討の条件下で、GM計数管の方がNaI(Tl)シンチレーション計数管よりも計数効率がよい可能性のあることを示した。一方アルファ線用ZnS(Ag)検出器は距離が離れると計数効率が低く、Ra-223が放出する光子によってサーベイすることが妥当であることを示した。汚染除去に関しては、素材に付着したRa-223が乾燥してしまうといずれの除去剤を用いても除去されにくいため、早期の除去が重要であることを示した。Ra-223がわが国でも2016年3月28日に医薬品承認されたことから、本研究で得られた知見は重要であると考えられる。平成27年度は当初の計画通り、塩化ラジウム-223(Ra-223)を実験施設において取り扱って、放出光子を高純度ゲルマニウム(Ge)半導体検出器、複数のGM計数管およびNaI(Tl)シンチレーション計数管、さらにアルファ線に対するZnS(Ag)検出器にても計測を行った。汚染除去について、リノリウム、豚皮などの素材に対して、滴下後の時間、拭き取り条件を変え、EDTAやRIクリーナの汚染除去能を調べることにより、至適な汚染除去法についてデータを得ることができた。とりわけ素材に付着したRa-223が乾燥してしまうといずれの除去剤を用いても除去されにくいため、早期の除去が重要であることを示すことができ、これは今後のRa-223利用のうえで重要な知見であると考える。アルファ線放出核種である塩化ラジウム-223(Ra-223)は骨に親和性を持っており、転移性骨腫瘍に対する新しいRI内用療法剤として開発され、最近、去勢抵抗性前立腺癌骨転移に対して全生存期間を延長する治療薬として国内外で臨床に導入された。本研究において平成28年度は、Ra-223の化学的物理学的特性を明らかにし、測定・計数や管理・汚染除去、線量評価などに関して取り扱う上での手法を確立するために、平成25-27年度に引き続き各種計測機器によるガンマ線と特性X線(光子)の計数、汚染を想定した汚染除去に関する実験、イメージングから線量評価への基礎検討を行った。本研究者の大学にはRa-223の使用許可を持つ実験室があり、各種の計測機器が備わっており、これらを用いてRa-223の測定の基本的事項を確認するとともに、測定の速度、時定数、距離などの条件を変えて、各タイプの計測機器で一般によく使われる機種を取り上げて測定の特性を調べた。また様々な素材を用いて、EDTAやRIクリーナの汚染除去能を調べた。Ra-223がわが国でも2016年3月28日に医薬品承認され、臨床の場で広く使われ始めたことから、本研究で得られた知見は重要であると考えられる。アルファ線核種であるラジウム-223(Ra-223)は骨に親和性を持っており、去勢抵抗性前立腺癌骨転移に対して全生存期間を延長する治療用放射性医薬品として医療に導入されつつある。本研究において、Ra-223の物理学的化学的特性を明らかにし、測定・計数や管理・汚染除去、撮像などの手法を確立するために、各種計測機器による光子の計数、汚染除去に関する実験、ガンマカメラによる撮像の検討を行った。
生体用傾斜機能ステンレス鋼に関する研究

ニッケルを含有しないフェライト系ステンレス鋼(クロム(Cr)含有量:1223%)の板材および粉末に,分圧を調整した窒素ガス雰囲気中にて種々の温度で窒素吸収処理を施し,ステンレス鋼の窒素吸収および相変態挙動,傾斜機能ステンレス鋼の作製,および機械的性質を調査・検討した結果,以下のような結果が得られた.1.ステンレス鋼の窒素吸収および相変態挙動の調査吸収窒素濃度はCr含有量とともに増加する.また,処理温度の上昇および窒素ガス分圧の低下とともに減少し,とくに温度1300°C付近以上および窒素ガス分圧0.5気圧付近以下では急激に減少する.高温での組織は,このような窒素濃度の急激な減少に伴い,オーステナイト単相状態からフェライト単相状態へ変化する.以上のことから高温でオーステナイト単相組織が得られる最適な窒素吸収処理条件は,温度:1200°C付近,窒素ガス分圧:1気圧付近であることが判明した.またこのような処理条件で得られたオーステナイトは,Cr含有量が20%以下の鋼では冷却時にマルテンサイトに変態し,20%以上の鋼では室温まで安定にもちきたされることも明らかになった.2.傾斜機能ステンレス鋼の作製上記の調査結果から,23%Cr鋼と12%Cr鋼を選定した.両鋼粉を混合し窒素吸収処理を施すことにより,オーステナイト組織とマルテンサイト組織の混合割合および混合形態を制御した生体用傾斜機能ステンレス鋼の作製が可能であることが明らかになった.3.機械的性質の評価機械的性質は,引張および三点曲げ試験により評価した.その結果,オーステナイトとマルテンサイトの複合化による機械的性質の改善はあまり見られなかった.この原因は,亀裂が気孔を起点として脆性的なマルテンサイト中を伝播するためであることが判明した.ニッケルを含有しないフェライト系ステンレス鋼(クロム(Cr)含有量:1223%)の板材および粉末に,分圧を調整した窒素ガス雰囲気中にて種々の温度で窒素吸収処理を施し,ステンレス鋼の窒素吸収および相変態挙動,傾斜機能ステンレス鋼の作製,および機械的性質を調査・検討した結果,以下のような結果が得られた.1.ステンレス鋼の窒素吸収および相変態挙動の調査吸収窒素濃度はCr含有量とともに増加する.また,処理温度の上昇および窒素ガス分圧の低下とともに減少し,とくに温度1300°C付近以上および窒素ガス分圧0.5気圧付近以下では急激に減少する.高温での組織は,このような窒素濃度の急激な減少に伴い,オーステナイト単相状態からフェライト単相状態へ変化する.以上のことから高温でオーステナイト単相組織が得られる最適な窒素吸収処理条件は,温度:1200°C付近,窒素ガス分圧:1気圧付近であることが判明した.またこのような処理条件で得られたオーステナイトは,Cr含有量が20%以下の鋼では冷却時にマルテンサイトに変態し,20%以上の鋼では室温まで安定にもちきたされることも明らかになった.2.傾斜機能ステンレス鋼の作製上記の調査結果から,23%Cr鋼と12%Cr鋼を選定した.両鋼粉を混合し窒素吸収処理を施すことにより,オーステナイト組織とマルテンサイト組織の混合割合および混合形態を制御した生体用傾斜機能ステンレス鋼の作製が可能であることが明らかになった.3.機械的性質の評価機械的性質は,引張および三点曲げ試験により評価した.その結果,オーステナイトとマルテンサイトの複合化による機械的性質の改善はあまり見られなかった.この原因は,亀裂が気孔を起点として脆性的なマルテンサイト中を伝播するためであることが判明した.
モックモジュラー形式と楕円函数の実二次類似

DukeらはDirichlet L函数のs=1での特殊値の判別式に関する母函数を考えることで,モックモジュラー形式の拡張の一例を与えている.本研究ではLagarias-Rhoadesの仕事を踏まえることで,より一般に多重調和弱マース形式という非常に大きな函数のクラスを導入し,それらのなす空間の基底を具体的に決定,かつ基底の間に存在する,ある微分作用素による対応関係も明示的に記述した.これにより,Ono,Jeon-Kang-Kimらによって知られているモックモジュラー形式,およびその一般化の様々な例は,統一的に理解できるようになった.さて,本研究の目的の一つに「楕円モジュラーj函数の実二次点での「値」について理解する」を掲げていた.この値についてDukeらはまた,その適切な平均値を考えることで,その母函数がモックモジュラー形式になることを示している.これはZagierによるj函数のCM値に関する結果の実二次類似であるのだが,本研究ではj函数に限らず,一般の多重調和弱マース形式に対して,そのCM値や実二次点での値の適切な母函数が,半整数重さの保型性を持つことを明らかにした.これは従来の結果を大きく一般化するものであり,特にKroneckerの極限公式に適用することで,古典的に知られる等式の拡張・別証明を与えることができた.その他にも,Schwagenscheidtと共同で双曲型アイゼンシュタイン級数の極限公式を与えることに成功した.これは古典的な放物型アイゼンシュタイン級数に対応する類似物になっており,その極限公式の中にj函数の実二次点での値が現れることを確認した.一方で,この結果から得られる函数の一部を用いることで,ある絡み目の絡み数を計算できることが知られている.一見して異なる理論において共通する対象が現れており,これは本課題に何らかの示唆を与えるように思われる.当初はモックモジュラー形式に関するDukeらの一連の研究を理解することを本年度の研究目標として掲げていたが,予想を大きく超えて,一般の多重調和弱マース形式に対して彼らの仕事を一般化することができた.また4月から10月までドイツのCologne大学に滞在していた際,Bringmann,Schwagenscheidtをはじめ,多くの研究者との議論を通して,双曲型アイゼンシュタイン級数などの新たな視点,モックモジュラー形式,テータリフトなどの専門的な技術を得ることができた.今回新たに得られた多重調和弱マース形式や双曲型アイゼンシュタイン級数の理論をさらに推し進めることによって,引き続きj函数の実二次点での値の意味付けについて考察を行う.具体的には,j函数のCM値に関する私自身の以前の仕事にならい,この値についても何かしらの関係式を得られないか,また古典的な放物型アイゼンシュタイン級数の理論にならい,本年度に得られた双曲型アイゼンシュタイン級数の結果から,この値に関する情報が得られないか,理解を深めることを目標とする.さらに昨年,スイスのBengoechea-Imamogluによって,この値に関する金子の観察・予想群について,その定式化および証明が部分的に与えられている.スイスを再度訪ね,彼女らと直接会って議論をすることで,この方向からも研究を推進したい.DukeらはDirichlet L函数のs=1での特殊値の判別式に関する母函数を考えることで,モックモジュラー形式の拡張の一例を与えている.本研究ではLagarias-Rhoadesの仕事を踏まえることで,より一般に多重調和弱マース形式という非常に大きな函数のクラスを導入し,それらのなす空間の基底を具体的に決定,かつ基底の間に存在する,ある微分作用素による対応関係も明示的に記述した.これにより,Ono,Jeon-Kang-Kimらによって知られているモックモジュラー形式,およびその一般化の様々な例は,統一的に理解できるようになった.さて,本研究の目的の一つに「楕円モジュラーj函数の実二次点での「値」について理解する」を掲げていた.この値についてDukeらはまた,その適切な平均値を考えることで,その母函数がモックモジュラー形式になることを示している.これはZagierによるj函数のCM値に関する結果の実二次類似であるのだが,本研究ではj函数に限らず,一般の多重調和弱マース形式に対して,そのCM値や実二次点での値の適切な母函数が,半整数重さの保型性を持つことを明らかにした.これは従来の結果を大きく一般化するものであり,特にKroneckerの極限公式に適用することで,古典的に知られる等式の拡張・別証明を与えることができた.その他にも,Schwagenscheidtと共同で双曲型アイゼンシュタイン級数の極限公式を与えることに成功した.これは古典的な放物型アイゼンシュタイン級数に対応する類似物になっており,その極限公式の中にj函数の実二次点での値が現れることを確認した.一方で,この結果から得られる函数の一部を用いることで,ある絡み目の絡み数を計算できることが知られている.一見して異なる理論において共通する対象が現れており,これは本課題に何らかの示唆を与えるように思われる.当初はモックモジュラー形式に関するDukeらの一連の研究を理解することを本年度の研究目標として掲げていたが,予想を大きく超えて,一般の多重調和弱マース形式に対して彼らの仕事を一般化することができた.

また4月から10月までドイツのCologne大学に滞在していた際,Bringmann,Schwagenscheidtをはじめ,多くの研究者との議論を通して,双曲型アイゼンシュタイン級数などの新たな視点,モックモジュラー形式,テータリフトなどの専門的な技術を得ることができた.今回新たに得られた多重調和弱マース形式や双曲型アイゼンシュタイン級数の理論をさらに推し進めることによって,引き続きj函数の実二次点での値の意味付けについて考察を行う.具体的には,j函数のCM値に関する私自身の以前の仕事にならい,この値についても何かしらの関係式を得られないか,また古典的な放物型アイゼンシュタイン級数の理論にならい,本年度に得られた双曲型アイゼンシュタイン級数の結果から,この値に関する情報が得られないか,理解を深めることを目標とする.さらに昨年,スイスのBengoechea-Imamogluによって,この値に関する金子の観察・予想群について,その定式化および証明が部分的に与えられている.スイスを再度訪ね,彼女らと直接会って議論をすることで,この方向からも研究を推進したい.
統計分布の漸近展開近似に関する誤差評価の研究

本年度の研究では主として、X=SZ+U(S>0,(S,U)とZは独立)と表される統計分布の漸近的近似と誤差評価について研究し、いくつかの新たな成果を得た。この成果は、線形判別関数の誤判別確率の分布に対する漸近展開近似とその誤差評価に適用でき、とくに、変量の次元数と標本数がともに大のときの漸近展開近似に対しても適用できることが分かった。この結果は、JMAに投稿し、目下改訂中である。これに関連した漸近近似公式の導出やシミュレーションによる有効性を調べた結果は既に掲載が決定している。さらに、この漸近展開近似について非一様誤差限界を求めることに成功し、その成果を発表準備中である。非一様誤差限界は分布の裾の部分について、よりシャープな誤差限界を与えている。また、U=0の場合については、より弱いモーメント条件のもとで漸近展開と誤差限界を与えた(掲載予定)。さらに、改良近似を与える変換を求め、その改良近似の誤差限界を導出する方法与えることに成功している。変換に関する成果として、改良近似を与えるための十分条件も与えた。これらの成果は投稿予定のものである。この他、同時信頼領域の構成に関連して、互いに相関のあるホテリングT二乗統計の最大値の分布について、漸近展開を導出した。この成果は既に掲載が決定している。この漸近展開近似に対する誤差評価の研究も重要であるが、これについては、今後の課題である本研究で取り扱った統計分布は、X=SZ+U(S>0,(S,U)とZは独立)となる型のものである。まず、U=0の場合について、これまでに扱ってきた漸近展開に対してよりシャープな誤差限界を与えた。この結果は、Ann.Inst.Statist.Math.に掲載された。次に、一般の場合について考察したが、その研究の背景には線形判別関数の誤判別確率へ適用できる漸近展開近似とその誤差評価を与えることを念頭においた。とくに、変量の次元数と標本数がともに大のときの漸近展開近似を扱った。分担者瀬尾との共同研究において、線形判別関数の誤判別確率に対してこのような状況下での漸近近似公式を与え、シミュレーションによりその有効性を明らかにした(掲載予定)。さらに、この漸近近似および漸近展開近似の誤差限界を求めることに成功している(投稿中)。分担者朱、西井は関連した研究をとうして、本研究に貢献している。この漸近展開近似に対する誤差評価の研究も重要であるが、これについては、今後の課題である
腫瘍浸潤B細胞がT細胞に提示するがんネオセルフ抗原の同定

がん細胞にはタンパクのアミノ酸置換や糖鎖修飾等の異常、また異常発現により新たな自己(ネオセルフ)抗原が発現するが、それに対する免疫系の応答の詳細は不明である。また、腫瘍に浸潤するT細胞(TIL-T)やB細胞(TIB)が認識する抗原はまだあまり知られていない。TIBはがん抗原に反応しており、T細胞へのがん抗原提示が可能と思われる。本研究では、がん細胞を認識するTIBを特定し、その抗原受容体が認識するネオセルフ抗原を同定し、さらに、TIBに提示されたネオセルフ抗原を認識するTIL-Tを特定する。この研究によりがんネオセルフ抗原に対する免疫応答を解明し、新たな免疫細胞療法や抗体医薬の創出をめざす。
問題作題に資ずる設問回答分析図の解釈を自動的に行なうエキスパートシステムの開発

テストの運用に際しては,設問毎に設問回答分析図を作成し,科目毎に試験問題を評価することによってより良い作題を行うことができる.このとき設問回答分析図は様々な情報を提供してくれるが,図的な表示だけでは解釈しきれずに,せっかくの情報を生かしきれないという欠点がある.本研究では,大量の設問回答分析図から,問題項目の評価を文章で自動的に出力するエキスパートシステムの構築に着手した.本年度は項目の評価観点の吟味,出力される文章の洗練を行った.まず項目の統計的性質を自動的に解釈するために,着目する項目の特性を明らかにする必要があった.国立大学入学者選抜研究連絡協議会では,島貫の方法,清水の方法等幾つかの研究成果が発表されているが,それらの知見に加えて,米国のAERA関連の研究成果を調査し,評価観点を収集,吟味した.以上の資料収集が終了した段階で,最初のバ-ジョンのソフトウェアを作製する予定であったが,本年度の研究はここまでで一応終了した.今後は大学入試フォーラム等に公表されている設問回答分析図のデータを入力し,試作したソフトウェアに項目の統計的性質を解釈するための文章を書かせ,その後,熟達者が解釈した場合と比較して,1.経験的に妥当な解釈がなされているか否か,2.文章は読みやすく,誤解の恐れはないか,3.他に必要な情報はないか等の意見聴取を行い,文章の洗練を行う予定である。
結晶細孔内での精密分子配列に基づく超分子酵素の開発

本研究課題では、分子認識・配列能をもつ多孔性結晶の細孔内にアミノ酸・ペプチドをはじめとする生体関連分子を配列化し、細孔内に種々のアミノ酸官能基を位置選択的に配置することにより、酵素様構造と機能を超分子的に模倣した「超分子酵素」を構築することを目指して研究を進めている。このような試みをMOF等の既存の多孔性結晶で実現することはほとんど不可能であることから、本研究課題は基礎化学的な観点からも、また酵素様反応の開発による有用な分子変換反応の実現という応用化学的な観点からも重要であると考えている。当該年度は、結晶細孔内に配列したアミノ酸・ペプチドを起点として、いくつかの触媒反応や変換反応について検討を行った。例えば、細孔内の天井部位に位置選択的に配列するアミノ酸残基をアンカーとして、その末端に触媒官能基を付与することにより、空間特異的な触媒反応の検討を進めた。また、細孔内に配列化したアミノ酸・ペプチド間における反応促進についても実験を行った。反応選択性や効率はまだ十分とは言えないが、単結晶X線回折測定から得られたペプチド配列構造に基づいて合理的に反応系を設計することにより、高効率な反応を実現できると考えている。一方で、これらの研究を遂行する過程において、類似の多孔性結晶においてある環化付加反応が立体選択的に進行する知見を見出したことから、そちらについても検討を進めた。その結果、僅かながらも生成物の鏡像体過剰率の偏りをNMRやHPLC分析等から確認することができたことから、多孔性結晶細孔内における反応場設計において重要な指針を得ることができたと考えている。当初の目的通り、多孔性結晶内にアミノ酸・ペプチドを位置選択的に配列化することにより、種々の分子変換反応を検討するところまで到達できたことから、おおむね順調に進展していると考えている。具体的には、細孔内にアミノ酸が配列した構造を単結晶X線回折測定によって決定し、その構造情報に基づいて細孔内での反応を合理的にデザインすることによって、細孔内での触媒反応を検討するところまで至ることができた。実際に観測された反応選択性や反応速度は十分に高いものではなかったが、構造情報に基づいて基質や反応を合理設計していくことにより、反応効率や選択性の向上が見込まれる。さらに、類似の多孔性結晶で見出された立体選択的な環化付加反応の知見によって、分子設計に対する有用な知見が得られたことから、今後の展開が見込まれる。今後は、当該年度の知見を活かして高効率・高選択的な触媒反応系を多孔性結晶内で構築することにより、超分子酵素の概念を実現することを目指して研究を進める予定である。標的とする触媒反応としてまず広範な有機変換反応について検討していくが、最終的には生体内類似反応として、アミノ酸・ペプチドの結合・切断反応や、テルペンの立体選択的変換反応などへと展開していくことにより、構造だけでなく機能的にも酵素を模倣した人工システムを構築することを目指す。酵素タンパク質は、種々のアミノ酸側鎖を精密に空間配置することで触媒反応や電子輸送などの比類なき高次機能を実現している。本課題では、このような酵素の構造原理を超分子的アプローチによって模倣することにより、超分子酵素を創製することを目標として研究を進めた。具体的には、これまでに当研究室で開発した多孔性分子結晶Metal-macrocycle framework (MMF)を超分子酵素構築のための足場として活用し、MMFの結晶細孔内部でアミノ酸やペプチドを位置選択的に同時配列することを目指した。MMFの細孔壁面には10種類の異なる分子認識ポケットが鏡像異性体対として備わっており、この構造的特徴を活かすことによって、セリンやトリプトファンなどのアミノ酸を細孔内で位置選択的に配列化することに成功した。すなわち、これらのアミノ酸残基が分子配列のためのアンカーとして機能することが明らかとなった。またこれらのアンカーアミノ酸残基を含むペプチドをゲスト分子として用いたところ、MMF細孔内に同様に位置選択的に配列化できることを見出した。また金属酵素のモデル構造を構築することを目指し、種々の金属塩についても細孔内への導入を検討した。その結果、幾つかの金属塩を包接したMMF結晶に光照射を行ったところ、細孔内で還元反応が進むことが単結晶X線回折測定や紫外可視吸収スペクトル測定より示唆された。これらの結果から、MMF結晶細孔内はアミノ酸・ペプチドの分子配列場として機能するとともに、金属錯体の光反応場としても活用できることが明らかとなった。本研究の進捗状況については、多孔性分子結晶MMFの細孔内において位置選択的に配列するアンカーアミノ酸残基を見い出すことができたことから、超分子酵素の構築に向けた当初の予定通りの結果を得ることができたと考えている。実際にこれらアンカー残基を含むペプチドについても検討したところ、設計通りに分子配列させることができたため、次年度の研究計画に向けた重要な土台を築くことができた。加えて、金属酵素を指向した実験の中で、金属錯体がMMF細孔内で光還元されたことは予想外の結果であったが、還元反応は酵素反応においても重要な素反応の一つであることから、超分子酵素における反応場設計に向けた重要な結果を得ることができたと考えている。当該年度は、我々が開発した環状錯体集積型多孔性結晶の細孔内にアミノ酸・ペプチドを位置選択的に配列化することにより、細孔内で酵素様の高効率・高選択的触媒反応場を構築することを目指して研究を進めた。

例えば細孔内に二種類の異なるペプチドを位置選択的に同時配列化できることを見出し、単結晶X線回折測定よりその配列構造を原子レベルで決定することに成功した。このように、多孔性結晶の細孔内で異種複数の分子を位置選択的に配列化することは既存の多孔性結晶ではほとんど不可能である。さらに得られたペプチドの配列構造に基づいて、基質となるアミノ酸・ペプチド分子を新たに設計・合成し、これらが環状錯体集積型多孔性結晶の細孔内に設計通りに配列化することを単結晶X線回折測定より明らかにした。さらに当該年度は、アミノ酸・ペプチド以外にも金属塩が細孔内に取り込まれることを見出し、それらの配列構造も決定することができた。さらに内包した金属塩を種々の方法で還元することにより、多孔性結晶の内外で金属ナノ粒子が形成していることが各種電子顕微鏡測定やX線光電子分光測定、紫外可視吸収スペクトル測定、粉末X線回折測定などより示唆された。金属ナノ粒子も種々の触媒活性を示すことが知られており、得られた多孔性結晶-金属ナノ粒子複合構造の触媒への活用も期待される。現在、さらなる還元条件の最適化や得られる構造の精密構造解析を進めるとともに、種々の反応を試みることによって結晶細孔と金属ナノ粒子が協働する反応場を設計することを目指して研究を進めている。当初の予定通りにアミノ酸・ペプチドの位置選択的な同時配列化とその構造決定についての成果が得られていることから、当初の予定をおおむね達成していると考えている。本研究課題では、分子認識・配列能をもつ多孔性結晶の細孔内にアミノ酸・ペプチドをはじめとする生体関連分子を配列化し、細孔内に種々のアミノ酸官能基を位置選択的に配置することにより、酵素様構造と機能を超分子的に模倣した「超分子酵素」を構築することを目指して研究を進めている。このような試みをMOF等の既存の多孔性結晶で実現することはほとんど不可能であることから、本研究課題は基礎化学的な観点からも、また酵素様反応の開発による有用な分子変換反応の実現という応用化学的な観点からも重要であると考えている。当該年度は、結晶細孔内に配列したアミノ酸・ペプチドを起点として、いくつかの触媒反応や変換反応について検討を行った。例えば、細孔内の天井部位に位置選択的に配列するアミノ酸残基をアンカーとして、その末端に触媒官能基を付与することにより、空間特異的な触媒反応の検討を進めた。また、細孔内に配列化したアミノ酸・ペプチド間における反応促進についても実験を行った。反応選択性や効率はまだ十分とは言えないが、単結晶X線回折測定から得られたペプチド配列構造に基づいて合理的に反応系を設計することにより、高効率な反応を実現できると考えている。一方で、これらの研究を遂行する過程において、類似の多孔性結晶においてある環化付加反応が立体選択的に進行する知見を見出したことから、そちらについても検討を進めた。その結果、僅かながらも生成物の鏡像体過剰率の偏りをNMRやHPLC分析等から確認することができたことから、多孔性結晶細孔内における反応場設計において重要な指針を得ることができたと考えている。当初の目的通り、多孔性結晶内にアミノ酸・ペプチドを位置選択的に配列化することにより、種々の分子変換反応を検討するところまで到達できたことから、おおむね順調に進展していると考えている。
細胞質シャペロニンの機能解析

本年度は,従来より研究を進めていたポリグルタミンタンパク質のように変異によって凝集体を形成し,神経細胞死を招くと考えられている変異型SOD1タンパク質の凝集体形成について主に解析を行った.SOD1タンパク質は,難病指定された神経変性疾患の一つである家族性筋萎縮性側索硬化症(fALS)の原因遺伝子である.最初に,プロテアソーム阻害剤であるMG-132処理により,変異型SOD1では,核近傍に,ユビキチン化されたタンパク質や分子シャペロンなどが集積したアグレソーム様の凝集体構造を形成していることを明らかにした.さらに,MG-132処理によって形成された凝集体構造は,プロテアソームの活性回復に伴い,消失することを見出した.この消失過程を詳細に解析した結果,一度形成された凝集体を解きほぐす脱凝集機構が関与していることが示唆された.また,凝集過程よりも脱凝集過程における細胞死の頻度が高いことから,脱凝集過程において発生する分子の構造もしくは多量体化状態が毒性を発揮する可能性があると考え,蛍光相関分光法による分子サイズの解析より,脱凝集過程において,可溶性のオリゴマーはすみやかに消失することから,毒性を発揮するのは,大きな多量体ではなく,低分子で構造の転移したものではないかという仮説提唱に至った.これらの結果は,昨年度公開した研究成果のようなポリグルタミンタンパク質で得られた知見とは異なり,SOD1の場合は,多量体化したオリゴマーが毒性を発揮するのではなく,低分子であっても毒性を発揮しうる状態があるのではないかと考えられる.続いて,細胞質シャペロニンCCTと弱い相同性を持つタンパク質であるMKKSPについても解析を行った.MKKSPは中心体に豊富に局在していることが,これまでの解析から明らかにされていたが,今年度の研究では,MKKSPが中心体と細胞質の間をすみやかに移動しているが,少ない割合の成分は中心体に滞留し,何かしらの機能を発現していることが示唆された.ヒト培養細胞において,細胞質シャペロニンCCTのRNAiノックダウン系と過剰発現系を確立した.8種類あるCCTのサブユニットのうち,zetaあるいはalphaサブユニットをノックダウンすると,全てのサブユニットが単量体化し,シャペロニンとしての機能を有しないことを明らかにした.また,CCTの8種類全てのサブユニットを同時に過剰発現する系を確立した.これらの系を用いて細胞内において,CCTがポリグルタミン(polyQ)タンパク質の凝集状態へ与える影響について解析した.CCTは,伸長polyQタンパク質の凝集体形成率を上昇させることを,顕微鏡観察ならびにフィルタートラップ法を用いることによって見出した.細胞内在性のCCTと,これまでにpolyQ凝集体形成との関係が指摘されていた分子シャペロンであるHsp70を免疫抗体染色したところ,Hsp70がpolyQ凝集体に集まってくるのに対し,CCTは凝集体近傍には多く集積してこないことを明らかにした.これらの結果から,CCTは凝集体形成を抑制するが,それは大きくなった凝集体に作用するものではなく,より小さなオリゴマーの状態で凝集抑制に寄与しているのではないかという仮説を立てた.この仮説を実証するため,オリゴマーを直接的に同定できる蛍光相関分光法(Fluorescence Correlation Spectroscopy, FCS)を用いて解析を行った。FCS法により,CCTのノックダウンを施した細胞内では,polyQの可溶性オリゴマーが増大していることを見出した.また,伸長polyQ鎖を発現させた細胞神経培養細胞でCCTをノックダウンしたところ,細胞死の頻度を増加させ,逆にCCTを過剰発現すると細胞死が抑制できることを見出した.本年度は,従来より研究を進めていたポリグルタミンタンパク質のように変異によって凝集体を形成し,神経細胞死を招くと考えられている変異型SOD1タンパク質の凝集体形成について主に解析を行った.SOD1タンパク質は,難病指定された神経変性疾患の一つである家族性筋萎縮性側索硬化症(fALS)の原因遺伝子である.最初に,プロテアソーム阻害剤であるMG-132処理により,変異型SOD1では,核近傍に,ユビキチン化されたタンパク質や分子シャペロンなどが集積したアグレソーム様の凝集体構造を形成していることを明らかにした.さらに,MG-132処理によって形成された凝集体構造は,プロテアソームの活性回復に伴い,消失することを見出した.この消失過程を詳細に解析した結果,一度形成された凝集体を解きほぐす脱凝集機構が関与していることが示唆された.また,凝集過程よりも脱凝集過程における細胞死の頻度が高いことから,脱凝集過程において発生する分子の構造もしくは多量体化状態が毒性を発揮する可能性があると考え,蛍光相関分光法による分子サイズの解析より,脱凝集過程において,可溶性のオリゴマーはすみやかに消失することから,毒性を発揮するのは,大きな多量体ではなく,低分子で構造の転移したものではないかという仮説提唱に至った.これらの結果は,昨年度公開した研究成果のようなポリグルタミンタンパク質で得られた知見とは異なり,SOD1の場合は,多量体化したオリゴマーが毒性を発揮するのではなく,低分子であっても毒性を発揮しうる状態があるのではないかと考えられる.続いて,細胞質シャペロニンCCTと弱い相同性を持つタンパク質であるMKKSPについても解析を行った.

MKKSPは中心体に豊富に局在していることが,これまでの解析から明らかにされていたが,今年度の研究では,MKKSPが中心体と細胞質の間をすみやかに移動しているが,少ない割合の成分は中心体に滞留し,何かしらの機能を発現していることが示唆された.
T細胞活性化補助シグナル分子PD-1を標的としたRNAアプタマーによる骨吸収抑制

T細胞活性化抑制補助シグナル分子であるPD-1分子が炎症性骨吸収に関与していると仮説をたて、そのシグナル制御が炎症性骨吸収を抑制する薬物ターゲットとなる可能性の探索をはじめた。また、標的分子に特異的に結合するRNAアプタマーの作製を試みた。RNAアプタマーの作製は技術的にも困難を要し、作成してその抑制効果を検討することは難しかった。今後さらにアプタマーのような新しい創薬技術を開発することにより、より効果や安全性の高い新規医薬品の設計に役立つ基礎的情報を得る可能性があると思われた。近年、骨吸収疾患の病態と免疫系細胞の異常が関連することが明らかになりつつあり、特にT細胞の機能変化と破骨細胞形成制御のメカニズムに注目が集まっている。我々の研究グループはT細胞活性化抑制補助シグナル分子であるPD-1の遺伝子欠損マウスの表現型解析を行い、自己免疫疾患様症状と骨量の増加を認めた。また、破骨細胞数の減少を認め、PD-1が骨吸収に関与していることが推察された。これらの研究成果から、PD-1は破骨細胞形成において正の制御因子として機能していることが推測された。また、RNAアプタマーは核酸医薬品として注目されており、標的分子に特異的に結合するRNAである。これを応用することによって、より効果や安全性の高い新規薬物の開発が可能であると期待される。そこで本研究は、PD-1分子が炎症性骨吸収に関与していると仮説をたて、PD-1/PD-L1シグナル制御が炎症性骨吸収を抑制する薬物ターゲットとなる可能性の探索をはじめた。まず、マウス頭蓋骨に細菌毒素であるLPS投与によって炎症性の骨吸収を起こし、炎症性骨吸収モデルを作成した。そのマウスから脾臓細胞および骨髄細胞を採取し、破骨細胞の誘導を行った。また、試験管内人工進化法を用いてRNAアプタマーの作製を試みている。本研究によってPD-1を特異的に抑制するRNAアプタマーが開発されれば、炎症性骨吸収機構におけるT細胞による破骨細胞活性化メカニズムを抑制できる可能性があり、新しい機能分子をターゲットとした新規核酸医薬品を設計する上で基礎的情報価値があると考える。まず、マウス頭蓋骨に細菌毒素であるLPSを投与することによって炎症性の骨吸収を起こし、炎症性骨吸収モデルを作成した。RNAアプタマーの作製は技術的にも困難を要し、作成してその抑制効果を検討することは難しく、その効果を確認するまでにいたらなかった。しかし、アプタマーのような新しい創薬技術を開発することにより、炎症性骨吸収におけるT細胞の破骨細胞活性化メカニズムを基盤としたより効果の高い新規医薬品の設計に役立つ基礎的情報を得る可能性がある。今後さらにPD-1を含め他のシグナル分子の機能解析を進め、創薬ターゲットを同定し、新しい発想による薬物開発の研究に取り組みたい。
結晶粒界の機能性を利用した高温超伝導三端子デバイスの研究

酸化物高温超伝導体の特徴である低キャリア密度と短コヒーレンス長から期待される電界効果は、入出力分離に優れた超伝導三端子デバイスへの応用にとって有望であるが、その実現のためには膜厚数nmの高品質超薄膜、高誘電率絶縁層の開発など解決すべき問題点が数多く残っている。一方、YBCOなどの傾角粒界は、ジョセフソン接合として機能するだけでなくその局所的なキャリア密度の低さから単結晶粒子内部に比べて大きな電界感受性が期待できる。本研究では、YBCO薄膜の人工粒界における電界効果について調査・研究を行い、以下のような知見を得た。超伝導状態のYBCO粒子に挟まれた常伝導状態の人工粒界を流れる常伝導電流に対する電界効果から粒界のキャリア密度25×10^<20>cm^<-3>とYBCO粒子内部に比べて一桁低く大きな電界変調が得られることを明らかにした。これは、粒界の電界効果チャネルとしての有用性を示す結果である。ジョセフソン接合として機能する人工粒界接合における直流・交流ジョセフソン電流に関する電界効果として臨界電流I_Cと粒界の共振周波数の変化を観測した。前者についてはSNS接合モデルに基づいて電界による粒界のキャリア密度変調によって定性的に説明できることを示した。後者に関しては、MIS絶縁層に用いたSTOの誘電率-電界依存性を反映した粒界の実効誘電率e^<eff>_r/dの変化が原因であると結論した。e^<eff>_r/dの電界変調は粒界接合を利用したフラックス・フロー発振器(FFO)において粒界内の電磁波の位相速度の制御に応用できるものと期待される。低いキャリア密度と短いコヒーレンス長に特徴付けられる酸化物高温超伝導体における電界効果は、超伝導三端子デバイスへの応用といった観点から有望視される。これに加え、YBCOなどの酸化物高温超伝導体薄膜の傾角粒界は、弱接合として機能することからジョセフソン接合障壁として広く用いられていて、単結晶薄膜に比べて大きな電界感受性が期待できる。本研究では、人工粒界ジョセフソン接合における電界効果について調査・研究を行い、電界効果として臨界電流I_Cと粒界の共振周波数の変化を観測した。後者に関しては、電界による粒界の実効誘導の変化が原因であるという考えから、同様に粒界の誘導率(容量)を反映するMcCumberパラメタに基づいたe^<eff>_rldの評価も行い、MIS絶縁層に用いSTOの誘電率-電界依存性が原因であると結論した。e^<eff>_rldは、粒界ジョセフソン接合の応用面から重要なパラメータである。例えば、粒界接合をフラックス・フロー発振器(FFO)に応用しようとする試みがあるが、FFOにおいて最大出力を得るためには磁束の流速と電磁波の位相速度を一致させる必要がある。粒界内の電磁波の位相速度C^^-は粒界のe^<eff>_rldに依存しており、位相速度の調整法として電界による誘電率の制御が利用できると考えられる。

・超伝導状態のYBCO粒子に挟まれた常伝導状態の人工粒界を流れる常伝導電流に対する電界効果から粒界のキャリア密度が25×10^<20>cm^<-3>とYBCO粒子内部に比べて一桁低く大きな電界変調が得られることを明らかにした。これは、粒界の電界効果チャネルとしての有用性を示す結果である。・ジョセフソン接合として機能する人工粒界接合における直流・交流ジョセフソン電流に関する電界効果として臨界電流I_cと粒界の共振周波数の変化を観測した。前者についてはSNS接合モデルに基づいて電界による粒界のキャリア密度変調によって定性的に説明できることを示した。後者に関しては、MIS絶縁層に用いたSTOの誘電率-電界依存性を反映した粒界の実効誘電率e^<eff>_r/dの変化が原因であると結論した。e^<eff>_r/dの電界変調は粒界接合を利用したフラックス・フロー発振器(FFO)において粒界内の電磁波の位相速度の制御に応用できるものと期待される。
生体電気信号の発生機構に関する総合的研究

生体は体内外の環境変化を正確かつ巧みに感知し,この変化に的確に対処し自らの生命を維持している.この基本的な生命活動の根底には,刺激の受容から電気信号の発生に至るまでの驚くべき精巧な分子機構が存在している.昭和59年度から3箇年にわたって設定された特定研究「生体電気信号の発生機構」は,上記一連の過程を担う数多くの情報変換分子の性質,及びこれらの一群の分子間の基本的相互作用を明らかにして,刺激情報の受容から電気信号の発生に至るまでの一連の過程を分子レベルで統一的に理解することであった.当初の目標は相当程度達成されたので,この班ではこの成果をとりまとめ,広く世に問い,今後の発展をはかるために以下の事業を行った.1.文部省特定研究「生体電気信号」の計画班の班長5名及び庶務3名をもって構成し, 4回の研究連絡会を開催し,成果の分析,公表の具体案を作成した.2.和文報告書取りまとめのための連絡会を開催し,研究成果報告書1「副題:刺激の受容からイオンチャネルまで」148ページ,研究成果報告書2「副題:脳機能の分子レベルでの理解をめざして」182ページの計2冊の和文報告書を作成した.本報告書を各界に配布した.3.欧文報告書取りまとめのための連絡会を開催し,編集,原稿の作成,校正等の作業を行ない,原稿を出版社に渡した.欧文報告書の作成には時間がかかり,出版,配布は年度内にはできなかった.原稿は完成しており近く出版できる.4.サーキュラーを発行し,特定研究「生体電気信号」の班員間に関連分野の最新の情報を提供し,かつ班員間の相互理解を計った.本特定研究の実施によって多くの成果が得られたが,その内国際的に高く評価されたものも多い.生体は体内外の環境変化を正確かつ巧みに感知し,この変化に的確に対処し自らの生命を維持している.この基本的な生命活動の根底には,刺激の受容から電気信号の発生に至るまでの驚くべき精巧な分子機構が存在している.昭和59年度から3箇年にわたって設定された特定研究「生体電気信号の発生機構」は,上記一連の過程を担う数多くの情報変換分子の性質,及びこれらの一群の分子間の基本的相互作用を明らかにして,刺激情報の受容から電気信号の発生に至るまでの一連の過程を分子レベルで統一的に理解することであった.当初の目標は相当程度達成されたので,この班ではこの成果をとりまとめ,広く世に問い,今後の発展をはかるために以下の事業を行った.1.文部省特定研究「生体電気信号」の計画班の班長5名及び庶務3名をもって構成し, 4回の研究連絡会を開催し,成果の分析,公表の具体案を作成した.2.和文報告書取りまとめのための連絡会を開催し,研究成果報告書1「副題:刺激の受容からイオンチャネルまで」148ページ,研究成果報告書2「副題:脳機能の分子レベルでの理解をめざして」182ページの計2冊の和文報告書を作成した.本報告書を各界に配布した.3.欧文報告書取りまとめのための連絡会を開催し,編集,原稿の作成,校正等の作業を行ない,原稿を出版社に渡した.欧文報告書の作成には時間がかかり,出版,配布は年度内にはできなかった.原稿は完成しており近く出版できる.4.サーキュラーを発行し,特定研究「生体電気信号」の班員間に関連分野の最新の情報を提供し,かつ班員間の相互理解を計った.本特定研究の実施によって多くの成果が得られたが,その内国際的に高く評価されたものも多い.
巨大データベースからの知識発見に関する研究

知識発見のプロセスは,データの計測に始まり,その解析により対象物等に対する新たな知識の同定に至るまでの様々の要素からなる.本研究では,実際の発見活動を通してその要素とプロセスを分析し,このプロセスをコンピュータを使って効率化するための戦略を構するための指針となる諸技術及び概念を開発した.具体的には,viewという概念を定式化し,ゲノムデータベース等からの知識発見を支援するための多目的知識発見支援システムHypothesisCreatorを設計開発した.これはC++を用いたオブジェクト指向クラスライブラリで,GPLのもとで公開した.また,様々の要素技術の開発とその応用システムが開発された:法則発見システム,ニューラルネットを基礎技術とした数法則の発見システムRF6.2,分割エントロピー最小化や領域ルールの重みつき多数決による属性の予測法,バイアスを探索する知識発見システムCAMLETの開発と証券市場の分析,サポートベクターマシーン等を用いた例外規則の発見法,パターン抽出アルゴリズム等を用た文学作品からの表現特徴の抽出,規則導出等による医療データベースからの知識発見法,時系列解析や部分回帰モデルによる空間系列データの自動特徴抽出法,信号解析等の技術による衛星データ等からの地球磁気圏の構造の推定等,クーポン配布手法やロイヤルカスタマーの発見法,レーザ計測による噴霧データ及び燃焼データからの噴霧燃焼の空間構造等の抽出法,仮想化人体のナビゲーションよる知識発見法,複雑な分子スペクトルの解析法,ウェーブレットとエントロピー最大化学習による画像データからの構造発見,非平衡熱力学による時系列データからの統計法則の発見法,GAやSOMによる衛星画像からの知識発見支援システムなどで成果をあげた.知識発見のプロセスは,データの計測に始まり,その解析により対象物等に対する新たな知識の同定に至るまでの様々の要素からなる.本研究では,実際の発見活動を通してその要素とプロセスを分析し,このプロセスをコンピュータを使って効率化するための戦略を構するための指針となる諸技術及び概念を開発した.具体的には,viewという概念を定式化し,ゲノムデータベース等からの知識発見を支援するための多目的知識発見支援システムHypothesisCreatorを設計開発した.これはC++を用いたオブジェクト指向クラスライブラリで,GPLのもとで公開した.また,様々の要素技術の開発とその応用システムが開発された:法則発見システム,ニューラルネットを基礎技術とした数法則の発見システムRF6.2,分割エントロピー最小化や領域ルールの重みつき多数決による属性の予測法,バイアスを探索する知識発見システムCAMLETの開発と証券市場の分析,サポートベクターマシーン等を用いた例外規則の発見法,パターン抽出アルゴリズム等を用た文学作品からの表現特徴の抽出,規則導出等による医療データベースからの知識発見法,時系列解析や部分回帰モデルによる空間系列データの自動特徴抽出法,信号解析等の技術による衛星データ等からの地球磁気圏の構造の推定等,クーポン配布手法やロイヤルカスタマーの発見法,レーザ計測による噴霧データ及び燃焼データからの噴霧燃焼の空間構造等の抽出法,仮想化人体のナビゲーションよる知識発見法,複雑な分子スペクトルの解析法,ウェーブレットとエントロピー最大化学習による画像データからの構造発見,非平衡熱力学による時系列データからの統計法則の発見法,GAやSOMによる衛星画像からの知識発見支援システムなどで成果をあげた.平成10年度は,太陽系物理,統計科学,人工知能,ウェーブレット研究,ニューラルネット,並列データマイニング,知識発見,生物情報などのそれぞれの分野の研究者8名からなる組織で計画研究が開始され,相互協力のもと,まずはそれぞれの立場と技術でデータを捉えて発見科学という視点で研究を開始した.具体的には,地球磁場データ,地震波のアレイ観測データ,地下水位データ,金融時系列データを対象とした大量観測データの統計解析・信号抽出法の研究で顕著な成果があがっている(北川).また知識発見にはデータを見る新たな見方の発見が鍵となるという考えに基づき,文字列データを対象として,view designerというシステムの開発と,複数戦略仮説生成システムを統合した知識発見システムの研究開発を行なっている(宮野).ゲノム配列の機能をや構造に関する法則を効率よく探索し発見するために並列データマイニング技術の研究とその実装(森下),逐次ペア拡張に基づく帰納推論によりネットワーク制御への応用を主なターゲットにしたネットワークのデータ流量を削減する帰納推論技術の研究(吉田),太陽地球系物理学の時系列データから特定の変化を計算機に自動判断させるアルゴリズムを開発し,これを,データベースの構築と長期蓄積データ/リアルタイムデータからの特定現象の識別・抽出に応用して,多くの現象の統計的解析や突発的現象の速報に役立てるための研究(荒木),従来の手法では不可能であった多変数の多量のノイズを含む数値データからデータに埋没した法則を効率的に発見するためのアルゴリズムを開発し,それに基づいた法則発見システムのプロトタイプの試作(元田),変量間に非線形の依存関係存在するような多変量の数値データベースからその非線形ルールを発見する方式の研究(中野),シフト不変なウェーブレットについて研究を行うことにより,画像データを対象にして画像に潜在する構造を自動的に発見する構造発見システムの研究(新島)が展開された.また,発見科学全体に関わったものであるが,森下・宮野によりbitの別冊(共立出版)を企画され,平成11年3月に刊行される予定である.(1)機械学習とデータマイニング技術による知識発見システムの開発:宮野は,知識発見にはデータを見る新たな見方の発見が鍵となるという考えに基づき,これまで知識発見支援システムGenomic Hypothesis Creatorを開発してきた.このシステムに,ビューのデザインと連動するView Navigatorを目指したインターフェース実装した.森下は,これまで並列データマイニングに取り組んでその実装技術を確立してきたが,その技術をさらに発展させ,高価な並列計算機を利用しなくてもよいように,単体のPCワークステーションクラス上で実装可能な技術を開発した.

矢田は,G&Gファルマ社の協力を得て,実際の販売・経営データ及びその販売実験を通して,経営データにデータマイニング技術を適用するために必要な基礎技術を確立した.(2)大規模数値データからの知識発見方式:荒木は,太陽地球系物理学の時系列データから特定の現象をその現象に特徴的なパラメータの判定により自動識別・抽出する方法を開発し,リアルタイム現象検出と統計的解析に役立た.北川は,統計科学に基礎をおいて、計測機器の飛躍的進展により高精度の観測値が時々刻々多地点で同時に得られるようになったことに対応するため(地震,人工衛星,GPS等),統計モデルと情報量規準を用いる微小な信号の抽出法,多変数間の関係を検出し推定する方法,非線形システムの同定法の開発を行うことにより,こうした大量統計データからの知識発見の方法を開発した.中野は,ルール発見方式の研究において,ニューラルネット技術を用いて多変量データが数値データだけでなく質的データ(名義尺度、順序尺度)を含む場合に対応できる部分空間と多項式型法則を発見するシステムRF6を開発してきたが,この有効性を評価し必要に応じて改良した.新島は,画像が人間がコンピュータを介して知識を発見するための不可欠な媒介物であるとの認識にたち,リフティングウェーブレットと独立分析による画像からの構造発見システムの研究を行った.元田は,数値データについて数量関係を探索し,その中から高い普遍性が証明される関係を法則として自動的に発見するアルゴリズムを開発し,それに基づいて実用的な法則発見システムを構築してきたが,このシステムがさらに厳しい条件に拡張可能であるかを検討した.知識発見のプロセスは,データの計測に始まり,その解析により対象物等に対する新たな知識の同定に至るまでの様々の要素からなる.本研究では,実際の発見活動を通してその要素とプロセスを分析し,このプロセスをコンピュータを使って効率化するための戦略を構築するための指針となる諸技術及び概念を開発した.具体的には,viewという概念を定式化し,ゲノムデータベース等からの知識発見を支援するための多目的知識発見支援システムHypothesisCreatorを設計開発した.これはC++を用いたオブジェクト指向クラスライブラリで,GPLのもとで公開した.また,様々の要素技術の開発とその応用システムが開発された:法則発見システム,ニューラルネットを基礎技術とした数法則の発見システムRF6.2,分割エントロピー最小化や領域ルールの重みつき多数決による属性の予測法,バイアスを探索する知識発見システム