hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
新規治療戦略に基づいた，遺伝性難病ＴＴＲアミロイドーシスの創薬研究

遺伝性TTR型アミロイドーシスの新規治療薬開発に向けて、化合物ライブラリーから数種類の候補化合物を抽出してきた。その中で、独自の治療概念であるTTR形成阻害作用が期待される化合物、および、アミロイド線維溶解剤(amyloid breaker)の新規開発に繋がる新たな知見を見出すことに成功した。特に、後者のamyloid breakerに関しては、蛍光定量的評価法および、透過型電子顕微鏡(TEM)を用いたアミロイド繊維の形態観察の結果から、既に沈着したアミロイド線維を細片化する可能性が示された。一方、抽出したhit化合物の高次評価系の作成については、以前、米国UCSFで習得した、iPS細胞を用いた疾患モデル細胞の作成方法をヒト細胞株に応用し、安価かつ簡便な方法を考案、開発した。現在検討中のTTR変異型は主要変異型のみであったため、今後、変異導入できた細胞を単離するとともに、今回取り上げなかった他の変異型(現在までに100種類以上が報告されている)のdonor DNAについても、疾患の重症度や希少性を考慮した上で、順次作成したいと考えている。今後、上記amyloid breakerを含む各種化合物について、本分野で作成したヒト細胞株由来の疾患モデル細胞を用いた評価および、更なる生化学的、生物物理学的解析等を通して、より詳細な作用メカニズムを解明するとともに、amyloid breakerに関しては、他のアミロイドーシスの原因タンパク質に対する治療有効性を模索していきたい。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、トランスサイレチン(TTR)アミロイドーシスの新規治療薬開発を最終目標に、1.TTRの四量体形成を制御しうる化合物の網羅的探索を実施および、2.iPS細胞を用いた新規疾患モデル開発に関する技術習得を図った。1.これまでの研究では、ドッキングシミュレーションを用いたインシリコスクリーニング(VS)、および化合物ライブラリースクリーニング(HTS)の手法を用いて、TTR構造に結合する206種類の化合物を抽出してきた。今回、この化合物について、TTRに対する作用機序の解明、および有効性の高い化合物を見つけるため、TTRの四量体安定性および細胞外分泌に対する各化合物の影響を評価した。その結果、安定化作用を有する化合物15種類、細胞外分泌を抑える32種類の化合物を見出した。前者について、アミロイド線維に対する影響を検討した結果、アミロイド溶解作用を持つ2種類の化合物を同定した。一方、後者について、VSと同様にドッキング解析を行なった結果、5種類の化合物が四量体形成に重要な領域へ結合したことから、TTRの四量体形成を阻害することが示唆された。2.上記の候補化合物について、より詳細な有効性を評価するために、本疾患モデルでの検討が必要である。そこで、TTRアミロイドーシス患者由来のiPS細胞を本疾患モデルへ起用すること、また、患者数の少ない変異型TTRに対する有効性評価をも可能にする基盤技術を習得すべく、米国UCSFにて、CRISPRーCas9等の遺伝子編集技術を用いた疾患iPS細胞に関する技術習得を目指した。ここでは、別の疾患の遺伝子変異を修復することで、遺伝子編集技術の習得を目指した。患者由来の線維芽細胞から作成したiPS細胞に、DNA切断酵素と修復用DNA断片を導入し、薬剤選択を実施した。その後、種々の解析を経た結果、標的変異の修復された細胞を単離することに成功した。遺伝性難病TTRアミロイドーシスの新規治療薬開発に向け、化合物ライブラリーから数種類の候補化合物を抽出してきた。その中から、当初目指していたTTRの四量体形成阻害作用を示す化合物を抽出した上、TTR四量体安定化作用を示す化合物や、およびアミロイド線維溶解剤(アミロイドブレーカー)の新規開発に繋がる新たな化合物の発見など、本疾患に対する様々な治療アプローチを遂行する可能性を生み出すことができた。一方、米国UCSFでは、TTRアミロイドーシス患者由来iPS細胞の化合物評価への応用を目指し、iPS細胞に関する実験技術、およびCRISPRーCas9等を用いた最先端の遺伝子編集技術を習得してきた。この技術を用いることで、今後、より確度の高い候補化合物の創製が可能であると期待される。

今後、上記amyloid breakerを含む各種化合物について、本分野で作成したヒト細胞株由来の疾患モデル細胞を用いた評価および、更なる生化学的、生物物理学的解析等を通して、より詳細な作用メカニズムを解明するとともに、amyloid breakerに関しては、他のアミロイドーシスの原因タンパク質に対する治療有効性を模索していきたい。抽出した化合物の中で、TTRの四量体形成を阻害することが示唆された5種類については、細胞評価系において、より詳細な検討を行なうとともに、各化合物の構造をベースとした各種誘導体の作成と有効性を評価することにより、候補化合物の構造最適化を目指す。また、TTR構造の安定化作用を示した化合物や、アミロイド溶解作用を有する化合物については、作用機序の解明を図るとともに、他のアミロイド関連疾患への効果も視野に入れた実験を行なう方針である。一方、iPS細胞を用いた新規疾患モデル開発に関しては、現在、100種類以上報告されているTTR変異型の中でも、患者数の少ない、かつ重篤な変異型TTRに応じた疾患iPS細胞を作成し、上記で見出した化合物の有効性評価を実施する予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。
勤務成績不良（Low Performance）等に関する解雇法理の日独比較研究

本研究は、日本の労働者の勤務成績不良や非違行為による解雇に対する規制手法を、ドイツ法と比較しながら、法的明確性や安定性を高める方向で解明することができた。非違行為による解雇については、ドイツの比例原則と予測原則を解明し、そこから論理的にいかなるルールが導出されるのかを研究した。かかる研究を踏まえ、日本の解雇法理の規範論理性を高める方向で再構成するための重要な指針を考究することができた。勤務成績不良による解雇については、労働義務の性格(主観説か客観説か)を考察し、ドイツ判例の具体的な審査基準を分析した。かかる研究から示唆を得て、日本の解雇法理を再構成すべき解釈論のあり方を解明するに至った。今年度は、近年成果・能力主義的人事管理が強化される中で増加する労働者の勤務成績不良や非違行為等を理由とする普通解雇をいかに規制すべきかという課題について、ドイツ法の検討をふまえて解明しようと試みてきた。とくに日本では、裁判所が解雇の効力を一般条項である権利濫用法理(労働契約法16条)により諸般の事情を総合考慮して柔軟に判断するという特徴がある一方で、それゆえ、解雇の判断基準は不明確なままで解雇判断の予測可能性も低いという課題を抱えている。そこで、今年度は、日本の判例・学説の整理・検討を行い、日本の解雇規制の特徴や問題点を明らかにし、そのうえで、日本の解雇規制を今後再構築すべき指針(解釈論)を考究し、同時に、近年立法論として論じられ注目を集める「限定正社員」の解雇法理などについても考察し解明しようと試みてきた。こうした研究を主として判例を素材とした研究という形で公表することができたが、それにくわえて、私の分析の手法や自説を多角的に検討するべく、上記の一連の研究成果を研究会で報告し、会員の先生方との有用な議論を今後の研究に反映させることができた。また、ドイツの勤務成績不良や非違行為等による解雇をめぐる判例・学説の整理・検討にも着手した。ドイツ解雇法の研究を日本の研究に反映させることで、日本の解雇法理を再構築すべき方向性を考察する際に有用な示唆を得ることが可能となった。さらに、こうした研究を基礎にした、日独の解雇法を比較検討した独文論文の執筆を進めることができており、これは次年度に公表予定である。こうした論文の発表は次年度におけるドイツでの研究調査の実質的で円滑な進展に資すると思われる。本研究は、労働者の勤務成績不良や非違行為等を理由とする解雇等のサンクションをいかに規制すべきかという課題について、主としてドイツ法の検討を踏まえて解明することを目的とする。今年度においては、まず、解雇法に新たな論点をくわえたブルームバーグ・エル・ピー事件・東京高判平成25年4月24日を素材として、勤務成績不良を理由とする解雇に関する従来の判例と学説に検討をくわえ、解雇法理を再構築すべき方向性を考察した内容を関西労働法研究会4月例会で報告した(その内容は香川法学34巻3・4号に公表済みである)。さらに、労働者の非違行為の一種である競業行為や秘密の漏洩に対するサンクションのあり方を検討した内容を「労働者の秘密保持義務と競業避止義務の要件・効果に関する一考察」日本労働研究雑誌663号に公表することができた。くわえて、「労働法上の権利行使を理由とする不利益取扱いの禁止について」と題して関西労働法研究会3月例会で報告し、その内容を次年度に公表する予定である。ドイツ解雇法の研究それ自体は順調に進められているが、その内容の公表がやや遅れているように思われる。その理由としては、研究計画段階では予想していなかった論文等の執筆依頼があったことやドイツでの研究滞在を機にドイツ語による研究発表を優先的に行ってきたことなどをあげることができる。本研究は、労働者の勤務成績不良(Low Performance)を中心とする労働債務の不完全履行や履行不能の場合になされる解雇に対する規制のあり方をドイツ法と比較しながら解明することを目的とするものである。これまで、日本の裁判所は、一般的に解雇の効力を諸般の事情を総合考慮して判断してきており、そこでは法的明確性や結果の予測可能性が不十分であった。本研究においては、かかる問題意識から出発して、解雇法を支える原理・原則の解明を基盤として形成されてきたドイツの解雇法理を引き続き研究することができた。本研究の具体的な成果としては、まず、細谷越史「病気等を理由とする解雇の規制に関する一考察ー精神疾患のケースを中心としてー」柴田潤子・小田敬美・籠池信宏・佐藤優希編『三谷忠之先生古稀祝賀論文集』(成文堂)(約2万字)をあげることができる。また、ドイツの非違行為・成績不良などを理由とする解雇法理それ自体の研究の公表は次年度に予定されている。この他の成果としては、細谷越史「No.22業務命令ー最2小判平成5・6・11」村中孝史・荒木尚志『労働判例百選〔第9版〕』(有斐閣)4849頁、細谷越史「第13章労働法上の権利行使と不利益取扱いの禁止」『新労働法講座労働法の再生(第4巻)人格・平等・家族責任』(日本評論社)(約2万字)、細谷越史「エーディーディー事件・大阪高判平成24年7月27日(労判1062号63頁)」香川法学36巻3・4号161175頁などをあげることができる。

とくにドイツ解雇法の研究がやや遅れていると考えており、その主な理由としては、日本の解雇法等の研究に予想していたよりも多くの時間を要したことや、ドイツを始め欧州におけるテロ発生のリスクの増加等に鑑み、予定されていたドイツでの研究滞在による資料収集や研究者・実務家からの聞き取り調査などを次年度に延期せざるを得なかったことなどが挙げられる。非違行為を理由とする解雇については、ドイツ解雇法を支える比例原則と予測原則の具体的な内容を丁寧に解明し、かかる諸原則から具体的にどのような解雇の審査基準が導出されるのかを明らかにした。同時に、非違行為による解雇をめぐり増加する判例を行為のタイプ毎に分類し、解雇の判断基準と傾向を分析した。本研究では、とくに非違行為類型において最も重要な解雇回避手段である是正警告の有効性要件(警告内容の詳細さや具体性の要請、是正警告と解雇理由の同種性の要求等)や是正警告を経ずになされた解雇が有効となり得る例外的なケースの範囲などにつき、ドイツ法を分析し、その有効性要件を解明し、例外的ケースの範囲を画定することができた。かかるドイツ法研究から示唆を得て、日本の解雇権濫用法理の規範論理性や法的安定性を高める方向で再構成するための重要な指針を導出することができた。勤務成績不良を理由とする解雇については、労働義務の性格(主観説、客観説)をめぐり対立するドイツ学説の議論状況を整理し、主観説の立場からその後蓄積を重ねてきたドイツ判例の具体的な審査基準を整理・分析した。しばしば争点となる当該労働者が平均的な給付水準を継続的かつ重大に下回るか否かについて、判例が採る厳密な審査方法や基準を解明することができた。こうしたドイツ法研究から示唆を得て、日本においてどの程度の勤務成績不良があれば解雇に値するのか、使用者は具体的に何をもって重大な勤務成績不良を証明すべきなのか、解雇に至る前にどのような回避手段が要求されるのか、解雇の審査基準の厳格さは正社員と職種等を特定した管理職や専門職の間で異なりうるかといった論点を解明することができた。上述のような研究内容を日本の研究会発表やドイツでの研究滞在を通じて多角的に再検討したうえで、日本語およびドイツ語による各種論文等の発表を通じて公表することができた。本研究は、日本の労働者の勤務成績不良や非違行為による解雇に対する規制手法を、ドイツ法と比較しながら、法的明確性や安定性を高める方向で解明することができた。非違行為による解雇については、ドイツの比例原則と予測原則を解明し、そこから論理的にいかなるルールが導出されるのかを研究した。かかる研究を踏まえ、日本の解雇法理の規範論理性を高める方向で再構成するための重要な指針を考究することができた。勤務成績不良による解雇については、労働義務の性格(主観説か客観説か)を考察し、ドイツ判例の具体的な審査基準を分析した。かかる研究から示唆を得て、日本の解雇法理を再構成すべき解釈論のあり方を解明するに至った。まず、今年度の中心的課題である、労働者の勤務成績不良や非違行為等を理由とする普通解雇をめぐる日本の判例・学説の整理・検討を実施することができ、ほぼ計画通りにその内容を研究会報告や論文などを通じて公表することができた。また、同じく勤務成績不良などを理由とする解雇をめぐるドイツの判例・学説の法理の基本的な部分についても、次年度の研究の基礎とするべく、整理・分析を進めることができた。勤務成績不良や非違行為等を理由とする解雇に関する日独の比較法研究を引き続き発展させる。
大気大循環におけるブロッキングの数値実験と異常気象の研究

異常気象の発生の多くは、ブロッキング形成と密接に関係しており、ブロッキングの成因の解明は重要な課題である。本研究では、総観規摸波動の励起メカニズム(wavemaker)を取り入れた簡単な順圧大気モデルを用いて、一連のブロッキングの数値実験を行なった。このモデルはR20に相当する解像度を持つ極めて簡単なものであり、物理過程として、傾圧不安定を想定したwavemaker・山岳強制・渦粘性・地表摩擦が考慮されている。モデルの時間積分の結果、上記の物理過程だけでも持続性あるブロッキングのライフサイクルが再現できることが示された。本研究で用いたwavemakerは線形の傾圧不安定問題を解いて構築されたものであり、総観規模波動は指数関数的に増幅する。指数関数的に増幅する波がやがて非線形効果とバランスして飽和に達し、エネルギーが総観規模波動からプラネタリー波に輸送される過程はロスビー波の砕波を意味する。ポテンシャル渦度の解析結果、増幅しながら東進するロスビー波が地形性のリッジで砕波し、それがブロッキングとなることが示された。ひとたびブロッキングが生じると、後続のロスビー波はブロッキングに近づくにつれて減速し、ジェットの南北への分流に引き裂かれるようにして砕波する。この後続のロズビー波の砕波により、高気圧性の渦位が北に、低気圧性の渦位が南に輸送され、それがブロッキングに併合される。この渦位の南北伸張・併合過程(eddy straining mechanism)によりブロッキングは長期間維持されることが示された。本研究の結果、wavemakerによる総親規模波動の指数関数的な増幅がブロッキングの形成および維持に本質的に重要であることが示唆された。異常気象の解析や大気の長周期変動の解明は、長期予報における重要な研究課題である。異常気象や長周期変動の研究の鍵を握っているのが、ブロッキング高気圧形成にかかわる謎であり、もし、ブロッキングが短期予報のように予報できるとすれば、それは画期的なブレイクスルーであるとも言われ続けてきた。本研究では、申請者が開発してきた全球3次元スペクトルモデルを用いて、できるかぎりシンプルなモデルにより現実的なブロッキングを再現することに成功し、その成果を気象庁数値予報課やアメリカ気象局予報研究課にて、招待講演として発表した。本研究におけるモデルの特徴は大気の3次元構造を予報するのではなく、大気の鉛直平均を予報するというものである。そのために、大気の順圧-傾圧相互作用のパラメタライゼーションを行なっている。大気を支配する力学方程式は2次元乱流の特徴に従い、モデル内のエネルギーの流れは逆カスケードを起こす。つまり、小さいスケールの乱れが順次結合しあって、大きな渦に成長する。このようなモデルでは、初期のランダム誤差が拡大するのではなくむしろ縮小してしまう、という注目すべき性質を見いだした。この発見は今後の長期予報研究に重要な意味を持つことになるであろう。大気の順圧成分は長周期変動の分散の大部分を占めることが知られており、このようなモデルを用いた研究は今後一層発展する可能性がある。本研究では、総観規模波動の励起メカニズム(wavemaker)を取り入れた簡単な順圧大気モデルを用いて、一連のブロッキングの数値実験を行なった。

指数関数的に増幅する波がやがて非線形効果トバランスして飽和に達し、エネルギーが総観規模波動からプラネタリー波に輸送される過程はロスビー波の砕波を意味する。ポテンシャル渦度の解析結果、増幅しながら東進するロスビー波が地形性のリッジで砕波し、それがブロッキングとなることが示された。ひとたびブロッキングが生じると、後続のロスビー波はブロッキングに近づくにつれて減速し、ジェットの南北への分流に引き裂かれるようにして砕波する。この後続のロスビー波の砕波により、高気圧性の渦位が北に、低気圧性の渦位が南に輸送され、それがブロッキングに併合される。この渦位の南北伸張・併合過程(eddy straining mechanism)によりブロッキングは長期間維持されることが示された。本研究の結果、wavemakerによる総観規模波動の指数関数的な増幅がブロッキングの形成および維持に本質的に重要であることが示唆された。
NES保有蛋白の核外移行阻害を標的とする新規医薬リード化合物の探索

最近、核外輸送シグナル(NES)を有し、輸送担体となる蛋白質CRM1と複合体を形成することにより、核膜孔を通して細胞質へ運ばれ、それ本来の機能を発現する蛋白が次々と発見され、それらの中にはガン細胞の増殖に関与するMAPKKやエイズウィルスの増殖に必須なRev蛋白などが含まれることが明らかにされた。申請者は海綿から見出した培養腫瘍細胞に著しく強い細胞毒性を示すポリケタイドcallystatinAが、低濃度でNES含有蛋白質とCRM1との複合体形成を阻害し、その核外移行を阻害することを見出した。さらに、NESを組み込んだ融合蛋白を発現させた分裂酵母も用いて、NES含有蛋白質の核外輸送の阻害物質探索のためのアッセイ系を構築し、生薬"カノコソウ"から新規活性成分の単離に成功している。本研究では、callystatin Aや新たに見出したNES含有蛋白質の核外阻害活性物質をシード化合物として、新しい抗ガン剤および抗エイズ剤の開発のリード化合物への展開を目指した。申請者は、まず、昨年度生薬および東南アジア薬用植物から見出された新規NES保有蛋白核外移行阻害活性物質valtrateおよび1'-acetoxychavichol acetateについて、すでに合成の完了したcallystatinA由来のプローブ分子を用いた競合実験を行い、3者が同一の作用機序でNES含有蛋白の核外移行を阻害することを明らかにした。また、valtrateおよび1'-acetoxychavichol acetateの活性発現に関与する構造部位を特定することに成功した。さらに、valtrateおよび1'-acetoxychavichol acetateがMAPKK高度活性化腫瘍細胞に対する選択的な細胞毒性ならびに抗エイズ活性を示すことを見出し、申請者の立案した研究戦略が正しかったことを実証した。核から細胞質へと能動輸送される蛋白や蛋白とm-RNAなどの複合体のなかには、およそ10残基のアミノ酸配列からなる核外輸送シグナル(NES)を有し、輸送担体となる蛋白質CRM1と複合体を形成することにより、核膜孔を通して細胞質へ運ばれるものが存在する。最近、このようにNESを含有しCRM1により核外輸送される蛋白が次々と発見され、それらの中にはガン細胞の増殖に関与するMAPKKやエイズウィルスの増殖に必須なRev蛋白などが含まれることが明らかにされた。このような背景のもと、本研究ではNES保有蛋白の核外移行阻害を標的とした天然物由来の新規医薬リード化合物の探索を検討した。まず、核外移行シグナル(NES)と蛍光蛋白(GFP)との融合蛋白質を発現させた分裂酵母を用いた極めて簡便なNES保有蛋白質外移行阻害活性を検定するアッセイ系を構築した。そして、本アッセイ系を用いて著者が保有している生薬類や海洋生物類の数百にも及ぶ抽出エキスから新規活性物質の探索を検討し、著者がすでに見出しているNES保有蛋白核外移行阻害活性物質callystatinAとは大きく化学構造上の特徴が異なるvaltrateおよび1'-acetoxylchavicol acetateを見出した。一方、callystatin Aは、その高疎水性のためにこの化合物を医薬品として展開することは困難であった。そこで、より簡略化された化学構造と疎水性を低下させた数種のcallystatinA類縁化合物を化学合成し、適度な活性を有する合成リード化合物の創製に成功した。また、現在、これら3種の化合物について、抗エイズ作用、MAPKK高度活性化腫瘍細胞に対する増殖阻害作用の検討を開始している。

申請者は海綿から見出した培養腫瘍細胞に著しく強い細胞毒性を示すポリケタイドcallystatinAが、低濃度でNES含有蛋白質とCRM1との複合体形成を阻害し、その核外移行を阻害することを見出した。さらに、NESを組み込んだ融合蛋白を発現させた分裂酵母も用いて、NES含有蛋白質の核外輸送の阻害物質探索のためのアッセイ系を構築し、生薬"カノコソウ"から新規活性成分の単離に成功している。本研究では、callystatin Aや新たに見出したNES含有蛋白質の核外阻害活性物質をシード化合物として、新しい抗ガン剤および抗エイズ剤の開発のリード化合物への展開を目指した。申請者は、まず、昨年度生薬および東南アジア薬用植物から見出された新規NES保有蛋白核外移行阻害活性物質valtrateおよび1'-acetoxychavichol acetateについて、すでに合成の完了したcallystatinA由来のプローブ分子を用いた競合実験を行い、3者が同一の作用機序でNES含有蛋白の核外移行を阻害することを明らかにした。また、valtrateおよび1'-acetoxychavichol acetateの活性発現に関与する構造部位を特定することに成功した。さらに、valtrateおよび1'-acetoxychavichol acetateがMAPKK高度活性化腫瘍細胞に対する選択的な細胞毒性ならびに抗エイズ活性を示すことを見出し、申請者の立案した研究戦略が正しかったことを実証した。
ヒト卵巣癌における内因性および獲得性薬剤耐性に関する細胞病理学的研究-YB-1ならびにcMOAT1/MRP2遺伝子を中心に-

YB-1核内発現とシスプラチン耐性との関係をヒト由来卵巣癌細胞株と手術標本を用いてそれぞれ解析した。まず、耐性細胞株ならびに親株におけるYB-1の局在をWestern blot解析を用いて解析した。さらに原発巣と転移巣の組織標本がそろった35症例について、免疫組織学的にYB-1の核内発現を評価した。核分画と細胞質分画の抽出物についてのWestern blot解析によれば、シスプラチン耐性細胞株では感受性のある親株の細胞に比べて、核内YB-1発現が著しく高かった。免疫組織学的検討では、10症例については原発巣のYB-1核内発現が陰性であったものが再発巣では陽性となったが、2症例では反対に陽性から陰性に変化した。以上より、YB-1の核内発現は卵巣癌において獲得性シスプラチン耐性に関連があると考えられる。30例の進行卵巣癌症例(原発性漿液性腺癌)において腫瘍組織中のMDR1、MRP1、MRP2、MRP3mRNAの発現をreal-time RT-PCR法にて検討した。症例は、初回治療後の臨床経過により予後不良群(8例)、予後良好群(11例)、中間群(11例)の3群に分けた。MRP1とMRP3の相対的mRNA量をみると、予後不良群では予後良好群に比較して有意に高値であった。またMRP1とMRP3のmRNA量は有意に相関しており、MRP1の相対的mRNA高値は無増悪生存期間が短いことと有意に関連していた。一方MRP2の相対的mRNA量は、MRP1ならびにMRP3との相関はなく、予後との関連も見出せなかった。以上より、進行性卵巣漿液性腺癌症例では、MRP1とMRP3のmRNAの相対的高値は予後不良症例の特徴であり、MRP1mRNAの相対的高値は無増悪生存期間の短縮を予測する指標として有用であると考えられる。本研究は、卵巣癌における化学療法抵抗性の克服を目的として、薬剤耐性関連蛋白のうち特にYB-1蛋白、ならびにMRP-2をはじめとしたABCスーパーファミリーの多剤耐性遺伝子蛋白について、卵巣癌細胞における発現と化学療法抵抗性との関連の解析を行うものである。YB-1蛋白については、in vivo樹立シスプラチン耐性卵巣癌株と親株とを遠心分離法により核分画と細胞質分画とに分け、それぞれにおけるYB-1蛋白量をウェスタンブロット法を用いて定量し比較検討した。その結果、耐性株において核内のYB-1蛋白量が有意に高かった。また免疫組織学的に検討しても同様の傾向がみられた。さらに、臨床的に初回治療後一旦寛解を得た後に再発した卵巣癌症例で、原発腫瘍組織と再発組織に対してそれぞれYB-1蛋白の局在を免疫組織学的に検討したところ、再発組織にYB-1蛋白の核内局在が多いとの結果を得ている。これらのことは、卵巣癌の内因性耐性ならびに獲得耐性機構にYB-1蛋白が関与している可能性を示唆している。cMOAT1/MRP-2に関しては、さらにP糖蛋白とMRP-1、MRP-3を検討対象に加えて免疫組織科学的検討ならびにRT-PCR(TaqMaq Man法)をもちいたmRNAの半定量的評価を行うよう実験計画の一部変更をしており、現在予備実験中である。

当学医学研究院形態機能病理学ならびに医化学との共同研究により、卵巣癌摘出標本におけるABCトランスポーター蛋白ならびにmRNAの発現を、免疫組織学的ならびにreal time RT-PCR (TaqMan PCR)法にて解析しており、進行卵巣癌において腫瘍組織におけるABCトランスポーターmRNAの発現量が予後因子となりうるかについて検討を行っている。ABCトランスポーターとしては、MDR1、MRP1、MRP2、MRP3を対象としている。対象とする卵巣癌は根治術後にシスプラチンを含む多剤併用療法が施行され、予後の判明した進行、中低分化漿液性乳頭状腺癌である。Preliminaryな結果では、ABCトランスポー夕ーmRNAの発現量は予後良好群に比べて予後不良群により多く認められており、とくにMRP1とMRP3のmRNA発現量が有意な相関を示すことが明らかになった、同様の検索を明細胞腺癌症例でも行っており、漿液性腺癌症例とその発現量を比較検討する。当学医学研究院形態機能病理学ならびに医化学との共同研究により、30例の進行卵巣癌症例(原発性漿液性腺癌)において腫瘍組織中のMDR1,MRP1,MRP2,MRP3mRNAの発現をreal-time RT-PCR法にて検討した。症例は初回治療後の臨床経過により予後不良群(8例)、予後良好群(11例)、中間群(11例)の3群に分けた。MRP1とMRP3の相対的mRNA量をみると、予後不良群では予後良好群に比較して有意に高値であった。またMRP1とMRP3のmRNA量は有意に相関しており、MRP1の相対的mRNA.高値は無増悪生存期間が短いことと有意に関連していた。以上より、進行性卵巣松江規制腺癌症例では、予後不良症例の特徴としてMRP1とMRP3のmRNAの増加がみられる。MRP1mRNAの高発現は無増悪生存期間の短縮を予測する指標として有用であると考えられる。YB-1核内発現とシスプラチン耐性との関係をヒト由来卵巣癌細胞株と手術標本を用いてそれぞれ解析した。まず、耐性細胞株ならびに親株におけるYB-1の局在をWestern blot解析を用いて解析した。さらに原発巣と転移巣の組織標本がそろった35症例について、免疫組織学的にYB-1の核内発現を評価した。核分画と細胞質分画の抽出物についてのWestern blot解析によれば、シスプラチン耐性細胞株では感受性のある親株の細胞に比べて、核内YB-1発現が著しく高かった。免疫組織学的検討では、10症例については原発巣のYB-1核内発現が陰性であったものが再発巣では陽性となったが、2症例では反対に陽性から陰性に変化した。以上より、YB-1の核内発現は卵巣癌において獲得性シスプラチン耐性に関連があると考えられた。
一般化されたレブナー理論の基礎研究とその応用

本研究プロジェクトにおいては,統一レブナー理論と呼ばれる新しい理論体系におけるレブナー方程式の解析,またはその他分野への応用が計画された.結果としてHerglotz関数とevolution familyとの関連性,レブナー関数の擬等角拡張性,さらに関連する幾何的解析学における結果など,多くの新しい結果を得るに至った.本結果は複数の国際研究誌に掲載され,また多くの海外・国内の研究集会において発表された.本年度は統一レブナー理論の基礎的研究として、レブナー関数の幾何的性質の調査を行った。一般化されたレブナー関数と、Herglotz関数とDenjoy-Wolff関数(以下DW関数)との組の間に本質的な一対一対応があることが知られている。ただDW関数は閉単位円板上の可測関数であるため取り扱いが難しい。そこでDW関数を「良い関数」で近似し、その収束性が他の概念に与える影響を調べた。結果として、DW関数列が弱収束すれば、それに対応して定義されるevolution familyの族は広義一様収束する事を示すことができた。evolution familyを用いてレブナー関数を構築できるため、この結果は今後一般化されたレブナー関数の解析において非常に有効なアプローチをもたらすのではと期待している。また翌年度に実施予定の一般化されたレブナー理論の擬等角拡張性に関する研究の準備として、Moebius変換が成す曲線縫合関数の解析に着手した。11月にはレブナー理論に関する国際研究集会を開催し、それぞれ海外から3名、国内から5名の参加者にレブナー理論またはその周辺の理論に関する講演をして頂いた。まだ国内ではあまり研究が盛んでない同理論における国内外の研究者の繋がりを作ることができたのではと考えている。1.本年度はまずグメニュク教授とChordalレブナー関数に関する基本的性質に関する共同研究を進めた.Radialレブナー関数に関しては古典的な結果が多く知られているものの,Chordalに関しての研究はあまり進んでいない.本研究ではRadialにおける基本的性質の多くがChordalでも同様に成り立つ事,特にchordalレブナー関数の擬等角拡張性について示すことができた.本研究は論文として国際専門誌へ投稿され,現在査読審査中である.2.昨年度に得られた統一レブナー理論におけるレブナー関数の近似定理を用いて,レブナー関数の擬等角拡張性の問題に取り組んだ.Herglotz関数と閉単位円板上の可測関数であるDenjoy-Wolff関数(以下DW関数)のペアとレブナー関数との間には本質的な1対1対応がある事が知られている.1972年にBeckerはRadialレブナー関数において,Herglotz関数の像のcompact集合が常に右半平面に存在するとき,対応するレブナー関数は複素平面上への擬等角拡張を持つ事を示した.更に2015年には上記のようにChordalに関して同様の結果が得られた.この2つの結果を用いて近似の議論に持ち込むことにより,DW関数への一切の余分な仮定を取り除いた状態でも同様に擬等角拡張の十分条件が得られる事を示すことができた.本結果を受けて現在論文執筆中であり,平成28年度には投稿される見込みである.3.海外のゲストの日本招聘は日程的に折が合わず,代わりにこちらが出向く事となった.ドイツ・スペイン・ノルウェーの共同研究者達のもとに滞在し,研究を推し進めた.また上記の研究結果をもとに,それぞれの大学で講演をした.昨年度と同様に多少の軌道修正はあったものの,おおむね順調に進んでいる.研究実績の概要にもあるように,2つの大きなプロジェクトに着手し,それぞれにおいて好意的な結果を得ることができた.海外の研究者の招聘は日程の都合もありうまくいかなかったが,その代わりにこちらが彼らの元に出向き,共同研究を進めることができた.さらにその研究交流の中で新たな研究の着想を得ることができた.これに関しては次の「今後の研究の推進方策」において述べる.本年度は主に以下のような研究を行った.1.グメニュク氏と進めていたChordalレブナー関数の擬等角拡張の十分条件に関する論文は国際専門誌に採択された.そこで次のステップとして,擬等角拡張の必要条件に関する研究を進めた.部分的ではあるが結果を得ることができたので,今後はその結果を発展させて一般の場合へも研究を進めたい.2.統一レブナー理論に関する擬等角拡張性に関しては,Herglotzベクトル場とevolution familyとの連続的依存性の定理とともに証明が完了した.それらの結果は論文にまとめられ,現在投稿中である.これに関連して,Loewner Rangeの研究も同時に進めた.一般の場合はまだ未解決ではあるが,Denjoy-Wolff関数と呼んでいる力学系の「基点」が定数の場合には証明を与えることができた.3.山梨英和大学の島内氏とともに進めていたLoewner方程式の数値解析的な解を求めて可視化する研究は,理論面における係数の収束性・実験面におけるレブナー関数による拡大領域の可視化の両面からの研究がひととおり完了した.この結果は国際研究誌に投稿され,現在はMinor Revisionの段階である.4.デル・モナコ氏とシュライジンガー氏とは,N本の曲線が発展するChordalレブナー方程式に現れる確率測度について考察し,特にNを無限にした場合の測度の緊密性について示した.この結果は国際研究誌に投稿され,現在はMinor Revisionの段階である.

本研究プロジェクトにおいては,統一レブナー理論と呼ばれる新しい理論体系におけるレブナー方程式の解析,またはその他分野への応用が計画された.結果としてHerglotz関数とevolution familyとの関連性,レブナー関数の擬等角拡張性,さらに関連する幾何的解析学における結果など,多くの新しい結果を得るに至った.本結果は複数の国際研究誌に掲載され,また多くの海外・国内の研究集会において発表された.研究は計画に多少の変更はあったものの全体的にはおおむね順調に進展している。本年度は研究実績の概要にもあるように、当初の研究目的にあるレブナー関数とBerkson-Portaデータの関数空間としての類似性に関して結果を導くことができた。もうひとつの曲線縫合関数の諸性質についてはその特徴付けの難しさから目立った結果はでていない。一方で、レブナー理論の応用のひとつとして、導関数の実部が正であるような解析関数の性質に関する王教授との共同研究は成果を上げることができ、アメリカの国際専門誌への採択が決まった。計画していたレブナー理論の国際研究集会も成功させることができ、その参加者といくつかの新しいプロジェクトを立ち上げるに至った。まずはもともと遂行予定であった,レブナー理論の国内普及に関して力を入れる.具体的には,レブナー理論に関する日本語のサーベイを執筆し,何らかの手段で公開する予定である.現在レブナー理論の国内研究者は多くなく,若い研究者の育成ができる状況ではない.本概説はそれを考慮し,幾何的解析学の基礎から現代レブナー理論まで効率よく学ぶことのできるものにする.研究に関して,平成26年度に得られた近似定理を応用することで,簡単なモデルの結晶成長モデルをレブナー関数を用いて表現するための着想を得た.このアイデアをもとに昨年度共同研究者らと議論を重ね.今後本格的にこの方向で研究を進めるべきだという確信を持った.現在ドイツのシュライジンガー教授,ノルウェーのグメニュク教授とそれぞれに独立した研究プロジェクトを立ち上げ,議論を重ねているところである.解析学基礎今後も研究計画通りに遂行していく予定である。本年度の大きな目標のひとつは、一般化されたレブナー関数に関する擬等角拡張性に関する結果を導くことである。1972年にBeckerによりHerglotz関数に条件を課すことで対応するレブナー関数が複素平面上への擬等角拡張を持つことが示されたが、この結果を一般化されたレブナー関数へも拡張できると考えている。決め手と成るのは昨年度に得られた近似定理である。つまりDW関数を扱いやすいものに制限した上で擬等角拡張性を示し、あとは擬等角写像族のコンパクト性を用いる。本研究計画の最初のステップとして、現在Gumenyuk教授と進めているChordalの場合のレブナー関数の擬等角拡張性の結果を論文にまとめ投稿する予定である。なお、平成27年度は当初日本学術振興会特別研究員におけるプロジェクト(エフォート60%)と平行して行われる予定であったが、申請者の就職に伴い学振を辞退したため、本研究課題のみに専念することとなる。経費においては提出した研究計画に基づき、海外研究者の招聘等そのほとんどは旅費として使用される見込みである。
果実軟化に関与するエクスパンシンの機能解明と分子構造研究

エクスパンシンは,植物細胞壁の構造変化,特に成長・発達および成熟過程の顕著な形質変化に深く関係していると考えられているタンパク質です.しかし,これまでの研究ではエクスパンシンの機能は明らかにされていません.申請者は,先行研究によりエクスパンシンが糖加水分解活性および水素結合切断活性を有する可能性を明らかにしました.そこで,本研究はエクスパンシンの詳細な機能を明らかにするため,加水分解反応および水素結合切断活性を解析します.さらに,立体構造を基にセルロース系の基質だけでなく,ヘミセルロース系基質との反応性も調査しセルロースとヘミセルロースの架橋構造変化の機構解明にも繋げていきます.エクスパンシンは,植物細胞壁の構造変化,特に成長・発達および成熟過程の顕著な形質変化に深く関係していると考えられているタンパク質です.しかし,これまでの研究ではエクスパンシンの機能は明らかにされていません.申請者は,先行研究によりエクスパンシンが糖加水分解活性および水素結合切断活性を有する可能性を明らかにしました.そこで,本研究はエクスパンシンの詳細な機能を明らかにするため,加水分解反応および水素結合切断活性を解析します.さらに,立体構造を基にセルロース系の基質だけでなく,ヘミセルロース系基質との反応性も調査しセルロースとヘミセルロースの架橋構造変化の機構解明にも繋げていきます.
現代ヨーロッパにおける民族・人種間コンフリクトの多角的研究

ヨーロッパの統合が進行するにつれて、各国において移民若しくはマイノリティに対して「差別」と「排他」のメカニズムが徐々に弱まっていると言える一方、各国の固有の事情によって、そうした流れに対する抵抗も多く存続している。こうした状況をマクロとミクロの両面から分析した結果は、本年度書籍として出版される予定だが、今後の日本における移民政策にも大いに役立つと期待できるであろう。本研究は、現代先進社会を理解する上で不可分の構造的要因にまで発展してきた移民・難民問題をはじめとする民族間・人種間対立を対象とし、次のことを目標とした。すなわち、(1)この10年間のヨーロッパにおける「移民・難民」と「マイノリティー」研究の動向を明らかにし、その代表的な著書を精読し現地での議論を整理した上で、(2)個々の事例研究(調査)を通じていくつかのマイノリティー集団(難民・移民・宗教的・人種的マイノリティ)の形成・変貌過程について独自のデータを作り、「他者」を「問題」と見なしつつある最近の一般認識の成立・拡大過程を多面的に吟味する、以上の2点である。それぞれの「マイノリティー集団」の形成と存続自体を理解するためには、かれらの「戦略」、国民社会からの運動と動き、国や国家間の政策の検証が必要となる。本年度は各員がヨーロッパの国・地域を事例とし、その事情を調査した。フランスでは2005年の暴動によってマグレブ・アフリカ出身移民の若者の間に深い絶望と無力感が抱かれていることが明らかになったが、レヴィアルヴァレスは学業不振に陥り非行に走る青少年を研究する現地の著明な研究者とともに、教育政策と実践の視点から、即ち学校(制度)の統合能力とその可能生を検討した。中坂恵美子は、ヨーロッパにおける人種差別問題への取り組みをヨーロッパ人権裁判所資料およびEU資料等、また、EU機関のEU基本権庁におけるインタビューを通じて調査した。町田宗鳳は、イギリスとアイルランドが包括和平合意に達した1998年以来、辛うじて停戦が実現している北アイルランドでの国民和解の実態を調査した。材木和雄は、クロアチアにおけるセルビア系住民とクロアチア系住民の対立の現状と和解の方策の模索を現地において調査を行った。また、われわれの研究に助言をもらうためフランス法務省のショケ氏を招き、意見交換も行った。本年度前半は研究会を重ね、各人の研究について議論を重ねるとともに講演会とシンポジウムの準備を行った。12月4日にはフランスから人口学研究者を招いての公開講演と研究会を開催した。2010年2月13日に広島国際会議場において「差別・統合・共生-ヨーロッパの経験から日本を考える」と題する公開国際シンポジウムを午前10時から午後6時まで開催し、6つの研究発表とパネル・ディスカッションを行った。100人以上の市民や研究者が来場し、講演会に参加した。フランス、オーストリアとオランダからも海外研究者を招聘し彼らの講演は同時通訳によって参加者たちに伝えられた。報告者およびパネリストは、Jean-Luc Richard(レーヌ大学)、Claude Levi Alvares(広島大学)、Wolfgang Benedek(グラーツ大学)、材木和雄(広島大学)、Han Entzinger(ロッテルダム・エラスムス大学)、宮島喬(法政大学)、西村雄郎(広島大学)、西本雅実(中国新聞社)であった。本シンポジウムはヨーロッパに定住しようとする移民・難民が直面する諸問題やその複雑さへのより深い理解を促すことができた。とりわけ、ヨーロッパ諸国の様々な経験は、新来者の調和のとれた統合が積極的な政治的なコミットメントを必要としていることを明確に示している。即ち、それは住居、就労そして教育などの分野において特に不可欠であることが理解できる。以上のような積極的な政策が欠如していることは関連する移民・難民集団に悪影響を及ぶだけでなく、受け入れ国にも望ましくない結果をもたらすことが注目される。日本人の発表者は広島の長期にわたる移民在住の現状を想い起こさせ、日本が展開してきた移民政策の「盲点と課題」、その例として移民の子弟が直面する教育問題をフランスと比較しながら指摘するものであった。一方、地域レベルに置けるマイノリティ集団の定着を事例とした研究発表もあった。聴衆は自分の感想や質問を事前に配布された質問表に記入し、発表後に設けられた質問時間に討論された。なお、二つの新聞記事(中国新聞)によって本シンポジウムは紹介され、またその内容を多くの読者に伝えることができた。本年度は、一昨年度に行った海外現地調査、昨年度に行ったシンポジウムをもとに、さらに研究を深化させ、成果をまとめる作業を行った。本研究参加者及びシンポジウム参加者等から原稿を集め現在編集作業を行っている研究成果が本年度中に出版される予定である。研究成果の概略は以下のようである。法律の面ではヨーロッパの統合が進行するにつれて、各国において移民若しくはマイノリティに対して「差別」と「排他」のメカニズムが徐々に弱っており、それは、ヨーロッパ統合の全体の流れを取りまとめたEntzinger氏やオーストリアを事例としたBenedek氏の研究報告で明確にされた。

しかし、他方では各国の固有の事情によりその全体的な流れに数多くの抵抗が存在し、その中でも歴史的側面は重要で、材木によるセルビア共和国における難民とマイノリティの研究は、歴史の傷跡の重さ、またミクロ的なアプローチの重要性を思い起こさせる。また、多くの統計をもとにしたフランスを事例とするChoquet氏も植民地の歴史背景を共有するアルジェリア出身の二世三世の移民の子孫の社会統合には固有の問題が存在すると指摘する。ただし、経済的、歴史的な要因のほかに文化的な要因の存在も働いているのではないかと彼は提言し、それに対して人口学者のRichard氏は長期に渡って研究とされてきた統計グループのデータに基づき、統合の成功を決定する要因の中には入国の年齢、親の教育履歴、言語能力も大きく関わっていると断言する。統合のプロセスと国の教育政策の関係を取り扱うレヴィ=アルヴァレスにとっても個人の固有の特徴より、国そして地方、学校、教員のそれぞれの働き方が決定的な要因として影響を及ぼしていると思われるが、Dubet氏の研究成果を取り上げ、学校に頼れる限界を強調し、マイノリティの統合には国と地方の政策の重要性の再確認を呼びかける。
アミノ酸輸送阻害の水晶体代謝機能におよぼす影響

水晶体におけるアミノ酸の欠乏が水晶体の代謝機能にどのような影響をおよぼすかを,ラット摘出水晶体および培養水晶体を用い,細胞のアミノ酸輸送系の一つであるγグルタミルサイクルの酵素阻害体を使用して,各水晶体のアミノ酸濃度と加齢における変化,アミノ酸の取込みに対する加齢および阻害体の影響,酵素活性,水晶体内SH基の変化を検討した.また家兎を用いた阻害体の点眼の影響についてのin vivoの検討を行った.1.ラット水晶体中の遊離アミノ酸濃度は加齢(50週齢以後)によって増加することが認められた.培養水晶体中の遊離アミノ酸濃度は摘出水晶体にくらべて高い値を呈し,阻害体添加によってその濃度は更に上昇した.加齢および人為的な阻害が水晶体上皮の機能に影響を与えていると考えられる.更にTaurine,Cystein等の含Sアミノ酸の増加からSHの代謝の変化がうかがえた.2.標識アミノ酸を用いた水晶体のアミノ酸取込み実験では,加齢によって取込みが著しく低下すること,阻害体添加も同様に取込みを低下させることが認められた.これは水晶体上皮細胞におけるアミノ酸輸送能力が加齢によって低下,阻害されることを示しており,上述の結果と共に水晶体におけるアミノ酸・蛋白質の代謝の変化を来したものと考えられる.3.阻害体添加によるLDHやATPaseの活性阻害は認められず,遊離Glutathione以外のSH基もほとんど影響されなかった.阻害体はアミノ酸輸送阻害以外には水晶体の機能には大きく影響していないと考えられた.4.家兎を用いたin vivoの実験では確実な成果は得られなかった.しかし前房水の採取によって実験眼の水晶体に混濁の発生が生じた.これは白内障の発生に前房水の組成や張力などの,化学的,物理的変化が一つの要因と考えられる.従ってこれらの変化に対する検討が必要であると考えられた.水晶体におけるアミノ酸の欠乏が水晶体の代謝機能にどのような影響をおよぼすかを,ラット摘出水晶体および培養水晶体を用い,細胞のアミノ酸輸送系の一つであるγグルタミルサイクルの酵素阻害体を使用して,各水晶体のアミノ酸濃度と加齢における変化,アミノ酸の取込みに対する加齢および阻害体の影響,酵素活性,水晶体内SH基の変化を検討した.また家兎を用いた阻害体の点眼の影響についてのin vivoの検討を行った.1.ラット水晶体中の遊離アミノ酸濃度は加齢(50週齢以後)によって増加することが認められた.培養水晶体中の遊離アミノ酸濃度は摘出水晶体にくらべて高い値を呈し,阻害体添加によってその濃度は更に上昇した.加齢および人為的な阻害が水晶体上皮の機能に影響を与えていると考えられる.更にTaurine,Cystein等の含Sアミノ酸の増加からSHの代謝の変化がうかがえた.2.標識アミノ酸を用いた水晶体のアミノ酸取込み実験では,加齢によって取込みが著しく低下すること,阻害体添加も同様に取込みを低下させることが認められた.これは水晶体上皮細胞におけるアミノ酸輸送能力が加齢によって低下,阻害されることを示しており,上述の結果と共に水晶体におけるアミノ酸・蛋白質の代謝の変化を来したものと考えられる.3.阻害体添加によるLDHやATPaseの活性阻害は認められず,遊離Glutathione以外のSH基もほとんど影響されなかった.阻害体はアミノ酸輸送阻害以外には水晶体の機能には大きく影響していないと考えられた.4.家兎を用いたin vivoの実験では確実な成果は得られなかった.しかし前房水の採取によって実験眼の水晶体に混濁の発生が生じた.これは白内障の発生に前房水の組成や張力などの,化学的,物理的変化が一つの要因と考えられる.従ってこれらの変化に対する検討が必要であると考えられた.1.アミノ酸の取込みについて:(1)IMCA(0.3mM)添加による水晶体への【^(14)C】-Glyの取込みは対照にくらべて24時間後68%,48時間後59%と明らかに阻害されていた。亦BOS(0.2mM),DON(0.2mM)の添加では培養24時間後に夫々32%,34%の取込み阻害が見られた。いずれも有意な取込み阻害であった。(2)【Na^+】・【K^+】-ATPaseの阻害体であるouabain(【10^(-5)】M)の添加48時間後の【^(14)C】-Glyの取込みは対照にくらべて80%で、水晶体におけるアミノ酸輸送系にγ-グルタミルサイクル以外にNaイオンの関与する輸送系が作用していることが示唆された。2.水晶体の酵素活性に対する影響:(1)γ-グルタミルトランスペプチダーゼ(γ-GTP)の活性はDONの影響を最も大きく受け、DON0.02mMでは活性低下は約8%であり、0.4mMでは80%の阻害が見られた。一方IMCAとBOSによるγ-GTP活性低下はDONにくらべて僅かであった。(2)乳酸脱水素酵素(LDH)に対する阻害体の影響はほとんど認められなかった。(3)ATPase活性についても大きな変化は認められなかった。これらは阻害体の影響が48時間と短時間であったためであって、より長時間のincubationと、それによる蛋白合成の変動の追跡が必要であると考える。
高大連携を志向した実験的教科書・教材の有効性の実証的研究

本研究グループが作成を進めてきた、理系分野への進学を目指した高校生を対象とし、より広い立場からの高等学校と大学との連携を意識した新しい高等学校数学の実験的教科書・教材を教育現場で使用し、具体的問題を抽出しつつ改善を図る研究を進めた。研究成果としては、教科書紙面、投げ入れ的な実践で教材として用いることができるコラム、授業実践で用いた教材がある。これらの成果は、生徒・授業実践者の感想や授業観察者の評価とともに報告書にまとめ上げた。本研究は、理系分野への進学を目指した高校生を対象にし、高等学校と大学との連携を意識した、新しい高等学校数学のカリキュラムおよび教科書の開発を目的とした「高大連携を志向した高等学校数学の教育課程や教科書の開発研究」(2005,2006)を引き継ぐものであり、前研究で得られた成果を実際に教師が授業を行い、そこでの反省を踏まえ、実証的に内容の追加・削除・修正・充実を図るものである。研究組織の編成は、解析班・代数班・幾何班・実証班・教育課程班に分かれ、相互に連絡を取りながら、教科書作成・改定および授業実践を進めた。具体的には,解析班・代数班では合同で9回の会合を持ち、「微分方程式」、「数列と数学的帰納法」等の章を検討・執筆すると共に、嵯峨野高等学校での実践を踏まえて「整数」等の章の改定を行った。幾何班は数回の集まりを持ち、教科書の改善を図ると共に、立命館高等学校における実践授業の指導案の検討を行った。さらに授業後にも、ビデオデータの整理と共に、反省・検討会を行った。一方、実験的教科書を使った実践授業に関しては、京都の高等学校2校と奈良の高等学校1校で行い、データを収集し、一部に関してはその評価も行った。全体会(5月27日、9月16日、12月9日)においては、参加者の報告に基づき、教科書執筆方針の確認と調整、実践データの共有と評価を行った。これらの研究成果については、本年8月の日本数学教育学会福島大会での発表を計画している。本研究グループでは、平成17年度からの2年間および平成19年度からの2年間という研究スパンで、理系分野への進学を目指した高校生を対象にし、より広い立場からの高等学校と大学との連携を意識した新しい高等学校数学の実験教科書の開発を目的として研究を進めてきた。特に、平成19年度からは、開発された実験教科書を高等学校や大学の教育現場で使用し、教科書の具体的問題を抽出しつつ改善を図る研究を進めている。日本の数学教育研究において、高等学校と大学との連携を意識した教科書開発研究はほとんどなされていない。このような現状は本研究の発足時から大きな変化はなく、本研究が未だ大きな意義と先駆性を持っているといえる。今年度においては、昨年度までの実践結果と研究グループ内での議論を踏まえ、研究協力者による授業実践を昨年度に引き続き実施した。具体的には、漸化式と微分方程式を統一的に扱うことを目指した大竹(真)・二澤による「漸化式」の実践、「常らせんや常らせん面」を扱った酒井による「空間図形」の実践、ベクトルの有効性を導入時点で生徒に感じさせるようパラシュート型で紙面構成した「平面ベクトル」の章の川口による実践、代数領域の教科書紙面のトピックを取り上げた授業を継続的に行った中井による実践、教科書のコラム「RSA暗号」を扱った槌田による実践を行い、研究を進めた。これらの実践は、研究グループ内部のみならず、学会等で研究発表を行い聴取者からも種々の評価を得た。評価、教科書紙面および実践時の教材等は研究成果報告書にすべて掲載した。報告書は電子情報の形でも提供可能である。