hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
超高速OCTによる視神経の機能解析

視神経の刺激光に対する応答信号の研究のために、32volume/secondで撮像可能な1μm帯の超高速オプティカル・コヒーレント・トモグラフィー(OCT)を開発した。1037.11nmから1066.54nmを320チャンネルに分割する光ディマルチプレクサーを用いることにより,波長可変レーザーを光源とした方法と同等の深達度を達成した。このOCT装置を用いて人眼の眼底を測定し、視細胞内接外接の境界が見て取れるのを確認した。OCT信号の光刺激による変化は内節と外節の境界および視神経線維束近くで観察されると報告されており,視神経の刺激光に対する応答信号の研究への応用が期待できる。本年度実施計画では1μm帯の超高速OCTを組み上げ、予備実験として実際に人眼の眼底をin vivoで測定することであった。装置の目標スペックは奥行分解能23μm、横方向分解能20μm、測定可能震度3mm、感度93dBである。1μm帯の超高速OCTの構築は終わったが、実際に人眼の眼底をin vivoで測定するという段階には至っていない。しかしながら、1μm帯でのディマルチプレクサーを使用し、1.5μm及び1.3μm帯で成功した手法で超高速OCTの実現が可能であることを実証できたことは大きな前進であると思われる。特に1μm帯のディマルチプレクサーの開発はメーカーにとっても初めての試みであり、(ディマルチプレクサー自身は)目標に近い性能を実現している。1μm帯のディマルチプレクサーの開発は他では1グループが成功しているが、干渉距離等で、その性能を凌駕していることを確認した。ミラーの測定を行い、スペックの確認を行ったところ、当初予定した目標スペックの内、93dBという感度が実現されていない。また、信号波形も何かしらのノイズが載っている。信号を見る限り、これらは干渉計内の反射が原因と思われ、in vivoでの眼底測定のためには干渉計の改善が必要とされる。上とは別途にプローブ部分の開発も行っている。当該開発機器による眼底の測定は実施されてはいないが、過去に他のOCTで眼底を測定した際の経験をもとに組み立て中である。1μm帯の超高速OCTの構築は干渉計、プローブ、測定用のソフトも含めほぼ完成している。鮮明な断層画像を取得するために光源部にいくつかの工夫を施した。一つは波長可変フィルターを導入した。昨年度、1μm帯のディマルチプレクサー(アレイドウェーブガイド)を開発導入したが、その構造上、フリースペクトラルレンジが存在する。したがって、一つのチャンネルのアウトプット部分から信号として利用する波長以外に、複数の波長の光が射出されることになる。そのため、得られた信号には、必要としない波長の光による信号も混在することになり、画像が不鮮明になる。この問題を解決するために、必要とされる波長範囲外の光をカットする波長可変フィルターを導入した。1μm帯の波長可変フィルターは既製品が存在しないため、OCTに必要な仕様をもとに、全体の設計、組み立て等、メーカーに新たに開発を依頼した。光源としてスーパールミッセントダイオード(SLD)及び、半導体光増幅器(SOA)の組み合わせを用いているが、SOAは入力される光の偏光状態により増幅度が変わるため、偏光板や偏光調整器を用いて偏光状態を調整するなどの工夫を行った。以上のような光源部の改善により、ポイントスプレッドファンクションの感度、及びダイナミックレンジが向上し、より鮮明な3次元断層像の撮像が可能となった。当初の目標である網膜の断層像は取得できていないが、今年度中に取得し、解析を行う予定である。昨年度、一作年度に行った光源部、干渉系、ソフトウェア等の開発改良に引き続き、本年度は眼底測定用のプローブ部分の開発、改善を行い、実際に眼底の撮像を行った。開発したオプティカル・コヒーレント・トモグラフィー(OCT)による、網膜の超高速での撮像及び、リアルタイムでの画像表示には成功した。しかしながら、視神経細胞の機能評価を定量的に解析するために必要なだけの鮮明な画像の取得には至らずにいる。本研究は、眼底測定用に1μm帯の超高速OCTを開発し、視神経細胞の機能評価を試みるのが目的であり、本研究実施期間中にその目的に達することは叶わなかったが、感度の改善を行い、引き続き視神経細胞の機能評価を試みる予定である。現在、3次元断層像をビデオレートで取得し、なお且つリアルタイムで3次元断層像の構築と画像処理を行うことが可能なOCT装置は、本装置を除いては、超高速のスウェプトソース(SS)レーザを光源として用いた装置が報告されているのみである。本研究で開発したOCTは、SSを用いずに,分光器として1μm帯のarrayedwaveguide (AWG)を用いることで,レーザを光源とした方法と同等の深達度を実現する方法であり,また,並列で信号を取得することで超高速の撮像速度も実現するユニークな方法である。1μm帯でのリアルタイムで描画可能なOCT開発それ自身にも意義があると思われ、現在、論文発表等を検討中である。

1037.11nmから1066.54nmを320チャンネルに分割する光ディマルチプレクサーを用いることにより,波長可変レーザーを光源とした方法と同等の深達度を達成した。このOCT装置を用いて人眼の眼底を測定し、視細胞内接外接の境界が見て取れるのを確認した。OCT信号の光刺激による変化は内節と外節の境界および視神経線維束近くで観察されると報告されており,視神経の刺激光に対する応答信号の研究への応用が期待できる。平成25年度の遅れの分を取り戻せずに遅れが生じたままである。また、眼底を撮像するためのプローブの開発に手間取り、計画に遅れが生じた。さらに、研究実績の概要のところで記したように、より鮮明な画像を取得するために光源部の改良に時間を要した。生体医工学遅れてはいるが、研究計画の方針に大きな変更はない。in vivoでの眼底の測定解析を行い、遅れを取り戻す。平成25年3月に学内での研究拠点の移動があった。それに伴う物品の移管、移動、及び研究体制の再構築に時間がかかり、計画に遅れが生じた。しかしながら、既に体制は整い、研究は,進行中である。計画に遅れが生じている。そのため予定していた物品購入の一部が次年度に繰り越された。やや遅れてはいるが、研究計画の方針に大きな変更はない。上に記した干渉計の改良を行い早期にin vivoでの眼底測定を行い、遅れを取り戻す。遅れを取り戻し、当初の計画通り使用する予定である。研究実績の欄で記したとおり、計画にやや遅れが生じている。そのため、予定していた物品購入の一部が次年度に繰り越された。遅れを取り戻し、当初の計画通りに使用する予定である。
強風下における飛来物による外装材の破壊性状に関する研究

強風下における飛来物を模擬できる試験装置を作成し、板ガラス、ベニヤ板、雨戸等の外装材を用いた耐衝撃試験を行い、ISO規格に準じた耐衝撃性能を評価した。また、既存の耐衝撃性能評価方法を日本の強風災害に適用する際の問題点を明らかにし、日本における強風災害の主な原因である屋根瓦による耐衝撃性能を検討した。最後に、日本国内用の規準やガイドラインの作成に資するための標準加撃体の試案を示した。平成20年度は、強風による飛来物による外装材の破壊性状を調べるために必要となる以下の装置を作成し、要求される性能を満たすか検定を行い、満足することを確認した。1.加減圧チャンバー:試験体を強風時と同様の風圧力がかかっている状態で保持する装置で、2×2×1m3程度の鉄製の箱からなり、加減圧ポンプを用いて内部の気圧を所定の圧力に加減圧する。厚さや形状を変えた試験体に対応できる機構を備えた取り付け部を有する。2.加撃体射出装置:所定の速度で加撃体を射出するための装置。加撃体を試験体の所定の位置に当てるため、射出角度を調節する機構、射出する加撃体の種類(形状、重さ、堅さなど)に応じて、射出部を選択、交換できる機構をもつ。アメリカ合衆国の衝撃破壊性能評価方法であるASCE,ASTM,国際基準のISOに対応できる性能を持つことを、高速度可視化システムを用いた検定により確認した。3.加撃体:上記の加撃体射出装置を用いたASCE,ASTM,ISOによる衝撃破壊性能試験に対応できるように、鉄球および木片を用いた加撃体を作成し、規定された速度で所定の位置に衝突させることができることを確認した。さらに、制作した装置を用いて、合わせガラスに対してISOに準じた耐衝撃性能試験を実施し、試験方法の問題点を検討した。平成21年度は、平成22年度に作成した衝撃破壊性能試験装置を用い、ISO16932に準じたガラスの耐衝撃性能試験を実施し、種々の厚さの普通フロートガラス、強化ガラス、網入りガラスおよびフィルム張りガラスの耐衝撃性能を明らかにした。以下に結果をまとめる。1.普通フロートガラス(厚さ512mm)、強化ガラス(厚さ510mm)、網入りガラス(厚さ6.8, 10mm)ともに、ISO規準で定められた全ての加撃体で規定の開口あるいは亀裂が生じ、ISO規準による耐衝撃性能を有しない。2.合わせガラスでは、ISO規準で定められた加撃体A(2gの鋼球10個を39.7m/sで加撃)に対して、ガラス厚3mm,中間膜0.751.5mmおよびガラス厚5mm,中間膜0.752.25mmは規定の条件に合格し、ISO規準による耐衝撃性能を有する。また、ガラス厚3mm,中間膜1.5mmおよびガラス厚5mm,中間膜2.25mmは加撃体B(2.05kgの2×4木片を12.2m/sで加撃)による耐衝撃試験に、ガラス厚5mm,中間膜0.751.5mmは加撃体C(4.1kgの2×4木片を15.3m/sで加撃)による耐衝撃試験にそれぞれ合格し、ISO規準による耐衝撃性能を有する。3.フィルム張りガラスは、ガラス厚5mm,フィルム厚さ350μmで加撃体Aによる耐衝撃試験に合格し、ISO規準による耐衝撃性能を有する。本研究では、強風下における飛来物の衝撃を模擬することができる試験装置を作成し、種々の外装材を用いた耐衝撃試験を行い、飛来物に対する外装材の耐衝撃性能と破壊性状を調べた。得られた試験結果を基に、板ガラス(フロートガラス、強化ガラス、網入りガラス、合わせガラス、フィルム張りガラス)、ベニヤ板、雨戸の耐衝撃性能をISO規格に準じた評価基準により評価した。また、ISO規格と、そのもととなった合衆国のASCE規格やASTM規格等の既存の耐衝撃性能評価方法を調査・検討し、ISO規格で定められた耐衝撃性能評価方法を日本の強風災害に適用する際には、・建築物の防御レベルを設定し、設計に受け入れられる必要があること、・強風ゾーンにおける風速を10分間平均風速で規定する必要があること、・瓦などの飛来物に対する耐衝撃性能の評価に対応することができること、・載荷圧力に建築物の設計風圧を適用する必要があること、・簡略化した圧力載荷順序も考えられること、等の問題点、改良すべき点があることを示した。さらに、ISO規格では日本における強風災害の主な原因となっている屋根瓦に対する耐衝撃性能評価基準が定まっておらず、これを明らかにする必要があるため、瓦を加撃体として射出できる装置を開発し、ISO規格等で用いられる加撃体との対応を明らかにした。最後に、それらの結果をふまえ、既存の耐衝撃性能評価方法と整合性のとれた日本国内用の規準やガイドラインの作成に資するための標準加撃体の試案を示した。
中耳粘膜上皮細胞の培養とその臨床再生学への応用

中耳粘膜は中耳生理機能維持に重要であると考えられている。そこで、ラット中耳粘膜障害モデルにおいて、組織工学的手法を用いた中耳粘膜再生を試みた。合成ペプチドハイドロゲルを組織再生の足場に用い、ラット中耳粘膜上皮培養細胞と配合して移植実験を行った。全細胞で蛍光タンパクEGFPを発現するトランスジェニックラット由来の中耳粘膜上皮培養細胞をドナー細胞に用い、中耳粘膜を除去した中耳粘膜障害ラットに移植した。移植後7日目、14日目、28日目においてEGFPを発現する細胞が移植部位に確認され、それらが組織学的な解析により、上皮細胞の性質を有し、基底膜の形成、細胞間接着の形成を示唆する結果が得られた。中耳手術では、削開乳突腔などにおいて粘膜の温存が困難であることが多く、術後形成鼓膜の再陥凹、癒着および再形成性真珠腫などが問題となる。削開乳突腔の含気を維持し、ガス産生能などの生理機能を回復するために様々な工夫がなされているが未解決の部分も多い。自家細胞による中耳粘膜組織の組織再生が確立されれば、中耳手術後の問題点を抜本的に解決することが期待できる。これまでに中耳粘膜上皮細胞や鼻粘膜上皮細胞由来細胞シートを動物モデルに移植した報告があるが、我々は、細胞、足場、調節因子を同時に移植し、生体内で組織再生を図るin situ tissue engineeringの可能性に注目した。合成マトリックスであるハイドロゲル(PuraMatrix, BD Bioscience, California, USA)は組織再生の生体内研究への応用が報告されている(Semino CE, et al. Differentiation. 71: 262-270, 2003)。中耳粘膜再生の足場としてハイドロゲルを用い、ラット中耳粘膜上皮培養細胞と配合して移植実験を行った。ドナー細胞にSD-TGラット(グリーンラット)を用い、EGFPを移植後解析のトレーサーとした。初代培養はexplant culture法で行い、培地はDMEM:BEGM=1:1用いた。レシピエントにSDラットを用い、中耳骨胞の粘膜を可及的に除去し、中耳粘膜障害モデルとした。ハイドロゲルにSD-TGラット由来の中耳粘膜培養細胞を加え、FK506による免疫抑制下に移植を行った。培養細胞は免疫組織学的に上皮系の細胞であることが確認でき、EGFPをトレーサーとしたレシピエントの解析では移植後7日目、14日目、28日目すべてにおいてEGFPを発現する細胞が移植部位に確認され、免疫組織学的な解析により、同細胞が上皮細胞の特徴を有していることが確認され、また、基底膜の形成、細胞間接着の形成が示唆され、本実験モデルにおいて中耳粘膜培養細胞の中耳粘膜障害部位への生着および組織再生傾向を示唆する結果が得られた。中耳手術では、削開乳突空などにおいて粘膜の温存が困難であることが多く、術後形性鼓膜の再陥凹、癒着および再形成性真珠腫などが問題となる。削開乳突腔の含気を維持し、ガス産生能などの生理機能を回復するために様々な工夫がなされているが、未解決の部分も多い。合成マトリックスであるハイドロゲル(PuraMatrix, BD Bioscience, California, USA)は組織再生の生体内研究への応用が報告されている。培養細胞は免疫組織学的に上皮系の細胞であることが確認でき、EGFPをトレーサーとしたレシピエントの解析では移植後7日目、14日目、28日目すべてにおいてEGFPを発現する細胞が移植部位に確認され、免疫組織学的な解析により、同細胞が上皮細胞の特徴を有していることが確認され、本実験モデルにおいて中耳粘膜培養細胞の中耳粘膜障害部位への生着を示唆する結果が得られた。

ドナー細胞にSD-TGラット(グリーンラット)(♂, 4週齢, 90100 g)、レシピエントにSDラット(♂, 6週齢, 150160 g)を用いた。初代培養はexplant culture法で行い、培地はDMEM:BEGM=1:1の混成とし、添加因子としてハイドロコーチゾン(0.5 μg/ml)、インスリン(5.0 μg/ml)、トランスフェリン(10 μg/ml)、トリヨードチロニン(6.5 ng/ml )、hEGF(0.5 ng/ml)、レチノイン酸(0.1 ng/ml)、エピネフリン(0.5 μg/ml)、ゲンタマイシン/アンフォテリシンB(50 μg/ml)、BPE(50 μg/ml)を加えた。I型コラーゲンでコーティングされた培養皿を用い、環境設定は37 °C, 5% CO2とし、1日おきに培地を交換し、第3代まで継代した細胞を移植に用いた。培養細胞は免疫組織学的に解析し、上皮系のマーカーとして抗サイトケラチン抗体、間葉系のマーカーとして抗ビメンチン抗体を用いた。レシピエントの中耳骨胞の粘膜を可及的に除去した中耳粘膜障害モデルを作製し、ハイドロゲルに培養細胞と培地を加え、同モデルに移植した。移植後の免疫抑制はFK506(0.32 mg/kg)(Astellas Pharma Inc., Tokyo, Japan)を使用し、術後7日目、14日目、28日目で移植後の解析を行った。ドナーであるグリーンラット由来の蛍光(enhanced green fluorescence protein (EGFP))をトレーサーとし、再生中耳粘膜組織の構成細胞の起源を明らかにした。結果、すべての時期においてドナー細胞陽性部位を認め、同部位の連続切片における免疫組織学的解析ではサイトケラチン陽性、ビメンチン陰性で移植し、生着が示唆せれた細胞は上皮系の細胞であることが確認された。中耳粘膜再生の足場としてハイドロゲルを用い、ラット中耳粘膜上皮培養細胞と配合して移植する中耳粘膜障害モデルにおける中耳粘膜組織再生実験において、EGFPをトレーサーとした移植細胞の生着を示唆する結果が得られた。EGFP陽性細胞は免疫組織学的解析で抗サイトケラチン抗体陽性かつ抗ビメンチン抗体陰性で、上皮細胞であることが示唆された。今後は、本実験系における組織再生の可能性について詳細な評価を行い、細胞の移植至適濃度の検討を行うことを今後の推進方策とする。細胞移植群をハイドロゲルなし、ハイドロゲル+細胞(低濃度)、ハイドロゲル+細胞(高濃度)の3群について移植実験を行い、移植生着効率の評価を、EGFPをトレーサーとして評価する。また、EGFP陽性部位については前述の抗サイトケラチン抗体、抗ビメンチン抗体を用いた免疫組織学的解析に加え、移植細胞の生着、組織再生を明確に確認するために、以下の解析を追加する。1免疫組織学的な手法を用い、細胞間接着の評価として抗Eカドヘリン抗体を用い、基底膜の形成の確認に抗4型コラーゲン抗体を用いる。2組織リモデリングの評価として抗3型コラーゲン抗体を用いた免疫組織学的解析も行う。3中耳粘膜の上皮細胞としての機能解析として粘液産生の有無を評価するためにPAS染色を行う。
多剤併用に伴う製剤的物性変化と薬剤の適正使用に関する研究

近年本国は、少子高齢化の進行により人口構成が大きく変化している。こうした社会の変化は視覚器領域の疾患構造にも大きな影響を与えており、その代表疾患として緑内障があげられる。緑内障患者はドライアイの症状を合併するケースも多く保湿点眼剤との併用が考えられる。加えて、日本では医療費削減の政策としてセルフメディケーションを推進しており、ドライアイの治療では一般用医薬品(以下、OTC医薬品とする)の使用も見られる。今回、医療用医薬品とOTC医薬品を併用した場合の影響を検討したところ、医療用医薬品とOTC医薬品を併用することで、製剤物性に変化をきたすことが分かった。更に点眼順番への配慮も重要となることが示唆できる結果を得た。これらのことからきめ細やかな服薬指導に基づく薬剤提供が、有効な薬物療法の実践、医薬品の適正使用に繋がると思われる。超高齢化社会の進展に伴い眼疾患の疫学像にも変化が見られ、緑内障とドライアイを合併発症する患者数は増大している。現在この治療には点眼剤を複数併用する方法が用いられている。点眼剤併用時、それらの薬物相互作用、薬剤物性の変化等については未だ十分に検討されているわけではなくそれらのことが服薬指導に反映されていないのが現状である。ことから多剤併用療法の障害を解消するため本研究を進めた。平成27年度は加齢性眼疾患の代表ともいえる緑内障及びドライアイに焦点をあて研究を進めた。比較的処方例として多く見られる(医療従事者の協力を得た)プロスタグランジン製剤のキサラタン点眼液、ルミガン点眼液(緑内障治療薬)とヒアルロン酸製剤のヒアロンサン点眼液、ティアバランス点眼液、ヒアレイン点眼液(ドライアイ治療薬)を対象に両者を併用することによる製剤物性変化及び薬物の作用効率等について物質のぬれに関連する指標でもある表面張力測定と薬剤持続性に深く関わると考えられる粘度測定を実施することで調べた。また本実験では先発品、後発品の違いについても合わせて検討を行った。その結果、緑内障治療薬と組み合わせるヒアルロン酸製剤種が異なることで薬剤の物性に変化をもたらすことがわかった。また組み合わせる点眼剤の混合順、比率を変化させることは物性に影響を与えることが分かった。点眼剤併用時は最適な薬剤の組み合わせが考慮され、予測される物性変化に基づいた根拠ある服薬指導がなされることがコンプライアンス、アドヒアランスの向上に重要であると考えられる。本研究は、申請書に記載した計画通りに進んでおり、また結果も出ている。その結果を計画実施年度(平成27年度)において学会発表まで行っており、進め方としては良好と思われる。皮膚外用剤において近年、後発医薬品の使用が推進されている。先発品と後発品の比較において薬物透過性、基剤や添加剤に違いがあるものもある。従って多剤併用治療を行っている場合、先発品から後発品へ切り替えたことで混合時注意すべき点、例えば物性変化、使用感の変化等が考えられる。患者のコンプライアンス向上を狙い数種の軟膏剤、クリーム剤を混合調剤して投与するケースがしばしば見られるが上述のことを十分考慮されないまま処方されているのが現状のようである。今回、このような事情を抱える可能性のある薬剤数種を用いて混合時の薬剤の物性変化が薬効及び患者の使用感等にどのように影響するかについて検討を行った。その結果、特に配合変化が起きない系であっても使用感に影響を与える組み合わせがあることが分かった。皮膚外用剤を2種以上混合する場合は、配合変化だけでなく使用感の変化にも十分注意してコンプライアンスの低下を来たさぬよう調剤時の注意が必要であることが示唆された。その結果について一部論文投稿を行った。進め方としては良好と思われる。医療費の高騰、超高齢社会が進む近年、我が国の医療は後発品の使用が政府レベルで推進されている。このことは皮膚科領域の治療薬の選択についても例外ではない。しかし、先発品と後発品の比較において、一見同等品とされて扱われている中に、薬物透過性、基剤や添加剤に違いがあるものもあり、厳密に同等品といえるかについては少々疑問をもつ医薬品があることもまた事実である。従って我が国の特徴的といえる多剤併用処方・治療を行う場合、先発品から後発品へ切り替える、またいずれかを選択し用いられることで混合時注意すべき点、例えば物性変化、使用感の変化等が考えられる。そこで今回、特に皮膚科で比較的頻度高く用いられるステロイド剤と保湿剤を選択し、両者混合時の薬剤の物性変化が薬効や使用感など、患者に対してどのように影響するかについて検討を行った。その結果、特に配合変化が起きない系として用いられている汎用処方であっても先発品と後発品を入れ替えて使用した場合、使用感などに影響を与える組み合わせがあることが分かった。その結果について一部論文作成も行った。

近年本国は、少子高齢化の進行により人口構成が大きく変化している。こうした社会の変化は視覚器領域の疾患構造にも大きな影響を与えており、その代表疾患として緑内障があげられる。緑内障患者はドライアイの症状を合併するケースも多く保湿点眼剤との併用が考えられる。加えて、日本では医療費削減の政策としてセルフメディケーションを推進しており、ドライアイの治療では一般用医薬品(以下、OTC医薬品とする)の使用も見られる。今回、医療用医薬品とOTC医薬品を併用した場合の影響を検討したところ、医療用医薬品とOTC医薬品を併用することで、製剤物性に変化をきたすことが分かった。更に点眼順番への配慮も重要となることが示唆できる結果を得た。これらのことからきめ細やかな服薬指導に基づく薬剤提供が、有効な薬物療法の実践、医薬品の適正使用に繋がると思われる。多剤併用治療において点眼剤以外で良く見られる例に皮膚外用剤の使用がある。申請時の計画において平成28年度の研究計画はそれらについて検討する予定であり、その計画に沿って進める。平成27、28年度にすすめた内容、結果を踏まえ、皮膚科、眼科領域における多剤併用治療において考えられる薬剤の混合時における物性変化についてさらに発展的に研究を進めたいと考えている。平成27、28、29年度にすすめた内容、結果を踏まえ、皮膚科、眼科領域における多剤併用治療において考えられる薬剤の混合時における物性変化についてさらに発展的に研究を進めたいと考えている。平成27年度の実験は順調に進んだため、当初の予算を少し抑えて実施することができた。平成28年度の研究も平成27年度に引き続き、順調かつ計画通りに、また再現性等を十分にとりながら成果を出したいと考えており、平成28年度が少々薬剤、試薬等かかると思われることから次年度(平成28年度)に使用させて頂きたいと考えている。多剤併用処方の様々なケースについてもう少し検討する必要があると感じられる系があり、今後の論文作成を行うにおいて必要と思われるため研究延長を希望した。平成28年度に薬剤購入代、及び測定装置周辺充実のための消耗品、付属品等の購入を行う。論文投稿について現在進行中であり、次年度中には掲載になることは間違いなく予算を使用する計画になっている。また購入予定となっている試薬、器具についても納期の確認が取れているため使用する計画は整っている。
ロイコトリエンB4受容体を標的としたアレルギー性結膜炎新規治療薬の検証

アレルギー性結膜炎は充血、流涙、眼脂、掻痒などの症状により生活の質(quality of life: QOL)を大きく損なわせる疾患である。本研究では、ロイコトリエンB4受容体であるBLT1、BLT2遺伝子欠損マウスを用い、マウスアレルギー性結膜炎モデルにおけるロイコトリエンB4受容体の役割を明らかにする。そして、本研究で得られた成果によりアレルギー性結膜炎への新規治療法の確立を目指す。
ベッドサイドで使用できる摂食・嚥下機能の総合的評価システムの構築とその臨床応用

1.測定システムの再構築(1)嚥下動態測定装置の改良非侵襲的にベッドサイドで嚥下機能を評価できるシステム開発として、Piezo-Electric Pulse Transducer(PEPT)を嚥下動態測定に応用した。この装置で嚥下動態をVideofluorography(VF)、舌骨上筋群表面筋電図と同時測定を行った。同時記録から、食塊が喉頭蓋直上で一時停止する位置や嚥下終了後に気管を被覆していた喉頭蓋が元の位置に戻る動きをPEPTの波形上で検出できた。(2)嚥下動態測定装置を用いた食塊の飲み込み易さの評価物性の異なる食塊が舌根から喉頭蓋までの食塊の移動時間は被験食品の硬さに依存し、官能評価と一致した。一方、喉頭蓋から食道への移動時間は、被験食品の硬さに関係なく一定であった。2.自由咀嚼における嚥下動態自由咀嚼運動下における捕食動作と二つの嚥下反射(Interposed swallowとTerminal swallow)との関連および舌骨動態の特徴を分析した。3.高齢者における嚥下機能の評価ベッドサイドで高齢者の嚥下機能を評価するためには、摂食・嚥下に関連する諸器官が十分に機能を発揮できる状態となっている必要があるので、高齢者や介護者が摂食・嚥下を理解しやすいパンフレットを作成し、その活用効果を実証した。一方、唾液の量と質は味覚、食塊形成・移送など摂食・嚥下機能に強く関与するので、唾液タンパクと摂食・嚥下機能との関連を、唾液分泌低下を典型的な徴候とするシェーグレン症候群および味覚障害者で調べた。4.嚥下補助食、介護食の物性が嚥下動態に及ぼす効果食品の硬さが増加すると嚥下時の食塊輸送時間が延長し、舌口蓋接触圧も大きくなる傾向が認められた。官能評価では、付着性が増すと飲み込みにくく感じ、嚥下困難感と食品物性に関連があった。1.測定システムの再構築1)嚥下動態測定装置の改良非侵襲的にベッドサイドで嚥下機能を評価できるシステム開発として,Piezo-Electric Pulse Transducerを嚥下動態測定に応用した.この装置で1.6%ゼラチンゼリーの嚥下動態をVideofluorography(VF)、舌骨上筋群表面筋電図と同時測定を行った。その結果,嚥下機能や介護用食品の飲み込みやすさを評価できることを明らかにした.(長澤ら:新潟歯学会誌,第31回日本顎口腔機能学会,第20回「歯科医学を中心とした総合的な研究を推進する集い」にて発表)2)咽頭部表面筋電図測定の試み粘膜表面電極をビデオ内視鏡下で貼付し、活動電位を記録することを検討している.ノイズ対策,電極固定法を改良する必要がある.2.試験食品摂食運動のVF検査1)嚥下造影検査における皮膚吸収線量の測定現在行われている嚥下造影検査は,人体に確定的影響が出るほどの皮膚吸収線量ではないが大きな線量であった。したがって,被験者の照射距離を離すこと,眼を照射野から外すこと,照射線量の減少と防護の最適化をはかる必要があることを明らかにした(長濱ら:新潟歯学会誌)。

2)自由咀嚼における嚥下動態5名の健常者を対象に、ビデオX線透視装置を用いて、試験食品(米飯含バリウム)の自由摂食運動を撮影し,撮影した各フレームをパーソナルコンピュータに入力して、顎運動(開口量)、舌骨運動(水平的・垂直的移動量)、喉頭運動(挙上量)を計測した.食物を複数回に分けて嚥下する,Interposed嚥下とTerminal嚥下という2種類嚥下が確認された.食塊量が食道入口部径と通過時間に影響を及ぼしていたのに対して,舌骨の移動距離には2種類の嚥下で差は無かった.(第109回,第110回日本補綴歯科学会,第9回日本摂食・嚥下リハ学会,第82回IADRにて発表)1.測定システムの再構築測定システムのノイズ対策は、システム全体としてかなり向上した。その結果、第20回日本歯科医学会総会(平成16年10月31日、横浜)において、テーブルクリニックで喉頭運動を舌骨上筋群表面筋電図とを同時測定を実演できた。咽頭部表面筋電図測定は、粘膜表面電極をビデオ内視鏡下で貼付し、活動電位を記録することを試みた。フック電極をチューブに通し、喉頭蓋直上の粘膜に接触させた状態で陰圧に保持して電極固定する方法は、測定途中で脱落することが多く、さらなる改良が必要であり次年度の課題となった。また、この測定はPiezo-Electric Pulse Transducerを応用した嚥下動態測定データの意味づけが目的であり、電極貼付位置も含めて再検討したい。2.自由咀嚼における嚥下動態今年度は昨年度に計測した試験食品(米飯含バリウム)の自由摂食運動データを詳細に分析した。その結果、捕食時の開口量と食品摂取量が各個人内でほぼ一定であり、さらに口唇と舌による食品の取り込みが観察されたことから、ヒトが自由咀嚼運動下で食品を摂取した場合、自分に適した十分な開口量と食品摂取量を各個人が調節し、その食品摂取量の調節は口唇だけでなく舌運動によっても行われていることが示唆された。Interposed嚥下周期は咀嚼周期の咬合相と開口相に嚥下反射が挿入された結果であり、咀嚼中の嚥下反射は咬合相から開口相に生じることが示唆された。また、Interposed嚥下とTerminal嚥下での食塊量の相違は舌骨の動きに影響することはなかったことから、嚥下時に下咽頭および食道入口部の前後的なスペースの確保が食塊量に関係なく、行われることが明らかとなった。VF・喉頭運動・舌骨上筋群筋電図の同時記録から、食塊が喉頭蓋直上で一時停止する位置や嚥下終了後に気管を被覆していた喉頭蓋が元の位置に戻る動きをPEPTの波形上で検出できた。食塊の飲み込み易さの評価では、物性の異なる食塊が舌根から喉頭蓋までの食塊の移動時間は被験食品の硬さに依存し、官能評価と一致した。一方、喉頭蓋から食道への移動時間は、被験食品の硬さに関係なく一定であった。この研究成果を2005 Sino-Japanese Conference on Stomatology(上海)で発表した。2.嚥下機能の評価ベッドサイドで高齢者の嚥下機能を評価するためには、摂食・嚥下に関連する諸器官が十分に機能を発揮できる状態となっている必要がある。そこで、高齢者や介護者が摂食・嚥下を理解しやすいパンフレットを作成し、その活用効果を実証した。唾液の量と質は味覚、食塊形成・移送など摂食・嚥下機能に強く関与するので、唾液タンパクと摂食・嚥下機能との関連を、唾液分泌低下を典型的な徴候とするシェーグレン症候群で調べた。3.嚥下補助食の物性が嚥下動態に及ぼす効果舌口蓋接触圧は飲み込み易さの評価指標であり、食品の硬さが増加すると嚥下時の食塊輸送時間が延長し、舌口蓋接触圧も大きくなる傾向が認められた。官能評価では、付着性が増すと飲み込みにくく感じ、嚥下困難感と食品物性に関連があった。
永久磁石における局所反磁場を考慮した磁化反転解析

希土類Nd-Fe-B磁石は,電気自動車等の駆動モーターをはじめとして,環境・省エネルギー技術におけるキーマテリアルである.元素戦略の観点からは,Dy, Tb等の元素を含まない重希土類元素フリー磁石の高性能化,特に保磁力の向上が求められている.しかしその実現のためには,第一にNd-Fe-B磁石の磁化機構,ひいては保磁力メカニズムを明らかにすることが必要である.本研究では,不可逆磁化過程に関する詳細な情報を含むFirst-Order Reversal Curve (FORC)解析に着目し,商用Nd-Fe-B焼結磁石に適用して磁化過程を調べた.その結果,磁石の磁化の不可逆反転は,零磁場付近の低磁場領域と保磁力近傍の高磁場領域の二つの領域に区分されることが明らかになった.これら二つの領域で起きる磁化過程を可視化するため,ナノサイズの空間分解能を有するX線磁気円二色性(XMCD)顕微分光測定を行った.その結果,低磁場領域の反転では主に多磁区状態における磁壁移動,高磁場領域では主に(観測時間スケールにおいて)多磁区構造を経ない単磁区状態の反転過程が観察された.つまり,上記FORCダイアグラムにおける低磁場,高磁場領域の不可逆反転は,各々多磁区構造における磁壁移動,単磁区構造における反転核生成に支配されていることが明らかになった.本研究の結果より,FORC解析とナノXMCD顕微分光測定の組合せが,永久磁石材料の磁化過程の解析に極めて有効な手法であることを実証できた.FORC解析という不可逆磁化反転過程解析手法と,ナノスケールの空間分解能を有するXMCD顕微分光技術を組み合わせることにより,永久磁石における微視的な磁化反転過程を調べる手法を確立することができた.さらに着磁磁場の増加に伴い,ある臨界磁場を境に磁区構造は多磁区から単磁区状態に移行し(飽和し),反転過程が磁壁移動型から核生成型に変わることを実験的に示すことができた.残る課題は,多磁区⇒単磁区に移行する臨界磁場,そして飽和状態から反転核が生成する臨界磁場が何に支配されているかを明らかにすることである.本研究課題にあるように,我々はそれらの重要な支配要因が磁性体に作用する局所反磁場であると予想している.今後は,高い空間分解能を有するXMCD顕微分光技術とパルス磁場印加技術を組み合わせ,ナノスケールにおける反転核生成の時間発展過程に取り組む予定である.同時にマイクロマグネティクスシミュレーションを並行して進め,実験との比較からNdFeB磁石における磁化反転過程,そしてそれに及ぼす局所反磁場の影響について検討を進めたい.永久磁石(本研究では主にNdFeB磁石)の磁化反転に及ぼす局所反磁場の影響を研究するために,本年度はその準備段階として,研究用試料の作製技術,そして磁石試料の磁化過程・磁区状態評価手法を中心に検討した.前者に関しては,(1) NdFeB単結晶粒子のエピタキシャル成長,並びに(2) NdFeBバルク磁石の加工ダメージを抑制した微細加工技術について検討した.(2)に関してはダメージフリーの微細加工技術を確立し,ミクロンサイズに微細化した単一NdFeB磁石の磁化過程を異常ホール効果で高感度に検出することに成功した.また(1)のエピタキシャル成長技術に関しては,バッファー層材料の選択,成長条件の最適化に予想以上に手間取ったため完成に至らなかった.これについては引き続き検討を継続する.後者の磁化過程・磁区状態評価手法に関しては, FORC(First Order Reversal Curve)ダイアグラムによる不可逆磁化反転評価法,そしてナノビームX線円二色性(XMCD)顕微鏡によるin-situ高分解能磁区観察技術を確立した.それら両者を併せ,NdFeB磁石のマクロな不可逆磁化過程を示すFORCダイアグラムと磁区構造の対応関係を明らかにすることに成功した.加えて,ナノビームXMCDに関しては,反転核生成や磁壁デピニングなどの磁化過程の高速性性を考慮し,ナノ秒の時間分解能を有する時間分解XMCD計測技術を構築した.上記概要で述べたように,本研究応募当初の研究計画は概ね順調に進んでいる.しかし,特に試料作製に関し次のような課題が残っている.研究に用いたNdFeB熱間加工磁石の構成粒子サイズは直径0.5μm,厚み0.5μmであるが,本研究で実現した微細加工サイズは直径50μm,厚み5μm程度であり,.1試料に含まれる結晶粒の総数は約1万個である.磁石内の磁化反転素過程を明らかにするには,その総数を100個程度以下に抑える必要があり,今後さらなる微細化を進める.またNdFeB単結晶粒子のエピタキシャル成長に関しても,研究は当初の予定よりも遅れた.しかしこの1年間を通じた検討により,NdFeBの単相成長の条件が凡そ把握できたので,本年度は順調に研究が進むものと期待される.希土類Nd-Fe-B磁石は,電気自動車等の駆動モーターをはじめとして,環境・省エネルギー技術におけるキーマテリアルである.元素戦略の観点からは,Dy, Tb等の元素を含まない重希土類元素フリー磁石の高性能化,特に保磁力の向上が求められている.しかしその実現のためには,第一にNd-Fe-B磁石の磁化機構,ひいては保磁力メカニズムを明らかにすることが必要である.本研究では,不可逆磁化過程に関する詳細な情報を含むFirst-Order Reversal Curve (FORC)解析に着目し,商用Nd-Fe-B焼結磁石に適用して磁化過程を調べた.

その結果,磁石の磁化の不可逆反転は,零磁場付近の低磁場領域と保磁力近傍の高磁場領域の二つの領域に区分されることが明らかになった.これら二つの領域で起きる磁化過程を可視化するため,ナノサイズの空間分解能を有するX線磁気円二色性(XMCD)顕微分光測定を行った.その結果,低磁場領域の反転では主に多磁区状態における磁壁移動,高磁場領域では主に(観測時間スケールにおいて)多磁区構造を経ない単磁区状態の反転過程が観察された.つまり,上記FORCダイアグラムにおける低磁場,高磁場領域の不可逆反転は,各々多磁区構造における磁壁移動,単磁区構造における反転核生成に支配されていることが明らかになった.本研究の結果より,FORC解析とナノXMCD顕微分光測定の組合せが,永久磁石材料の磁化過程の解析に極めて有効な手法であることを実証できた.FORC解析という不可逆磁化反転過程解析手法と,ナノスケールの空間分解能を有するXMCD顕微分光技術を組み合わせることにより,永久磁石における微視的な磁化反転過程を調べる手法を確立することができた.さらに着磁磁場の増加に伴い,ある臨界磁場を境に磁区構造は多磁区から単磁区状態に移行し(飽和し),反転過程が磁壁移動型から核生成型に変わることを実験的に示すことができた.本年度は,先ず第一に磁化反転の素過程が観測可能な試料の作製を目標とする.具体的には,上記微細加工技術の改良をさらに推し進め,素過程観測が可能なサイズにまで追い込む予定である.同時に,ナノサイズNdFeBエピタキシャル粒子の成長に関しては,下地材料,成長条件の最適化により,結晶性の高いNdFeB孤立粒子の成長を図る.そして,それらの試料の磁化特性,磁区構造を調べ,磁化反転素過程の解明を狙う.同時に,NdFeB試料の形状を考慮したマイクロマグネティクス計算を行い,両者を比較することにより,NdFeB粒子内で何により磁化反転が支配されるのかを解明していく予定である.残る課題は,多磁区⇒単磁区に移行する臨界磁場,そして飽和状態から反転核が生成する臨界磁場が何に支配されているかを明らかにすることである.本研究課題にあるように,我々はそれらの重要な支配要因が磁性体に作用する局所反磁場であると予想している.今後は,高い空間分解能を有するXMCD顕微分光技術とパルス磁場印加技術を組み合わせ,ナノスケールにおける反転核生成の時間発展過程に取り組む予定である.同時にマイクロマグネティクスシミュレーションを並行して進め,実験との比較からNdFeB磁石における磁化反転過程,そしてそれに及ぼす局所反磁場の影響について検討を進めたい.
新規熱帯熱マラリア伝搬阻止ワクチン抗原の網羅的な同定

マラリア伝搬阻止ワクチンは、現在までわずかに4種類の候補分子が研究されてきたのみであり、未だ実用化に至っていない。そこで、ゲノムワイドに発現した熱帯熱マラリア原虫生殖母体期の組換えタンパク質を用いて、新規の熱帯熱マラリア伝搬阻止ワクチン抗原を同定することを目的に本研究を実施した。合計170種類のcDNAをクローニングし、網羅的な生殖母体特異的cDNAライブラリーを完成した。これらのcDNAを用いて合計148種類の熱帯熱マラリア原虫生殖母体タンパク質を、コムギ無細胞タンパク質合成法を用いて発現した。また、これらの生殖母体特異的組換えタンパク質を、熱帯熱マラリア伝搬阻止活性が認められている患者血清を用いて酵素抗体法によりスクリーニングしたところ、27種類の生殖母体タンパク質が抗原として選択された。これら27種類の生殖母体タンパク質cDNAをコムギ胚芽無細胞合成系専用プラスミドにサブクローニングし、組換えタンパク質の大量合成及び精製を行った。その結果得られた22種類の精製タンパク質を個別にマウスに免疫し、抗血清を作製した。作成した抗血清を用いて、培養熱帯熱マラリア原虫生殖母体、生殖体及びオーキネートを染色し、原虫における抗原の発現時期およびその局在を観察した。原虫との反応性を確認した後、これらの抗血清を用いて培養熱帯熱マラリア原虫に対する伝搬阻止活性を測定した。その結果、2種類の抗血清に熱帯熱マラリア伝搬阻止活性が認められた。以上の結果から、本アプローチは新規マラリア伝搬阻止ワクチン候補抗原の探索に有用であることが判明した。そこで、新規なワクチン候補抗原となる分子の探索が急務となっていた。そのための必須情報として、熱帯熱マラリア原虫のゲノム情報が2002年に公開され、生殖母体期に特異的に発現するタンパク質の存在が示唆された。しかし、これらの遺伝子情報からワクチン研究を開始するために必須となる組換えタンパク質の発現は、既存のいかなる方法を用いても困難であった。そこで我々は、新規な組換えタンパク質合成法であるコムギ胚芽無細胞法を用いてゲノムワイドに発現した熱帯熱マラリア原虫生殖母体期の組換えタンパク質を用いて、新規の伝搬阻止ワクチン候補抗原を探索し、新規ワクチン候補分子を同定することを目的に本研究を実施した。熱帯熱マラリア原虫生殖母体特異的cDNAを約190種類を鋳型に用いて、昨年度内に合計148種類の生殖母体特異分子を組換えタンパク質として発現することに成功した。次に、伝搬阻止活性を有する患者血清を用いて熱帯熱マラリア原虫生殖母体タンパク質をスクリーニングしたところ、これまでに27種類の生殖母体タンパク質が候補抗原として選択された。また、これらのうち5種類のタンパク質を大量合成し、精製の後抗血清を得た。間接蛍光抗体法を用いて検討した結果、それらは、熱帯熱マラリア原虫生殖母体に発現しているタンパク質であることが確認された。ゲノムワイドに発現した熱帯熱マラリア原虫生殖母体期の組換えタンパク質を用いて、新規の熱帯熱マラリア伝搬阻止ワクチン抗原を同定することを目的に本研究を実施した。昨年度までに合計170種類のcDNAをクローニングし、網羅的な生殖母体特異的cDNAライブラリーを完成した。本年度は、上記のスクリーニングで選択された27種類の生殖母体タンパク質cDNAをコムギ胚芽無細胞合成系専用プラスミドにサブクローニングし、組換えタンパク質の大量合成及び精製を行った。

作成した抗血清を用いて、培養熱帯熱マラリア原虫生殖母体、生殖体及びオーキネートを染色し、原虫における抗原の発現時期およびその局在を顕微鏡を用いて観察した。原虫との反応性を確認した後、これらの抗血清を用いて培養熱帯熱マラリア原虫に対する伝搬阻止活性を測定した。その結果、2種類の抗血清に熱帯熱マラリア伝搬阻止活性が認められた。以上の結果から、本アプローチは新規マラリア伝搬阻止ワクチン候補抗原の探索に有用であることが判明した。
金属内包フラーレンの精密有機化学 : 機能性分子創製を目指した選択的化学修飾

本研究では、金属内包フラーレンの高選択的化学修飾および機能性材料の探索を目的として、具体的に下記3点の結果を得た。(1)カルベンを用いた金属内包フラーレン多付加体の選択的合成金属内包フラーレン多付加体の合成により複数個の官能基の導入を試みた。本研究では金属内包フラーレン誘導体La@C_<82>Ad(Ad=アダマンチリデン)およびSc_3N@C_<80>Adに対し、二つ目のAd基の導入を行い、La@C_<82>Ad_2およびSc_3N@C_<80>Ad_2の合成を検討し、選択的な金属内包フラーレン多付加体の合成を行なった。内包金属の動きに着目することで二つ目以降の付加反応の選択性を制御し得ることを見出した。(2)内包種の有無によるフラーレンの反応性比較内包種が付加反応の際に直接フラーレンケージに与える効果を明らかにするため、同一ケージ構造を有するD_<2d>-C_<84>とSc_2C_2@D_<2d>-C_<84>の誘導体化を行い、反応性の比較を行なった。付加体の構造解析の結果、置換器の付加位置に大きな違いが見られた。内包種Sc_2C_2の有無によりケージの電子状態が大きく変化することで化学反応性が変化し、付加位置に大きな違いが生じることを明らかにした。(3)アジド化合物を用いた金属内包フラーレンの新規化学修飾金属内包フラーレンの溶解性向上を目的とし、アジドを用いた金属内包フラーレンの新規化学修飾の検討を行なった。アジド化合物と金属内包フラーレン(La@C_<82>、La_2@C_<80>)との反応の結果、付加体の高選択合成に成功した。また得られた誘導体の溶解性の向上が確認された。アジド化合物は有機化学において重要な化合物であり、誘導体の豊富なデータベースが構築されている。本研究を活用することにより、アジド誘導体を用いた金属内包フラーレン機能化が期待できる。本研究では、精密有機化学に基づいた金属内包フラーレンの化学修飾および機能性材料の探索を行い、下記2点の結果を得た。フラーレンの高選択的化学修飾に有用なアダマンタンジアジリンを用いた金属内包フラーレン誘導体La@C_<82>Adの集積体(単結晶やナノロッド)およびポルフィリンを用いたLa@C_<82>-Ni^<II>(OEP)単結晶を作成し、その電荷輸送特性を時間分解マイクロ波伝導度測定法により評価した。その結果、La@C_<82>Adの単結晶およびナノロッドでは、電子移動度μ=10cm^2V^<-1>s^<-1>が、また、ポルフィリンを用いた共結晶La@C_<82>-Ni(OEP)においては、電子移動度μ=0.9cm^2V^<-1>s^<-1>が見積もられた。これらの移動度は、これまでに報告された有機電子受容体の中でも格段に高い値である。これらの結果、金属内包フラーレンが優れた導電材料になり得ることが示唆された。2.金属内包フラーレン二量体の構造解析シクロペンタジエン誘導体を付加させたLa@C_<82>Cp^*は単結晶中において占有率60%で二量体を形成する。この単結晶に関して、温度可変による単結晶X線構造解析および固体ESR測定を行った。その結果、温度可変単結晶X線構造解析では90K223Kの温度範囲において二量体が安定に存在することが、また固体ESR測定では、単結晶中40%の割合で存在する一量体に由来するシグナルを観測することができた。また理論計算の結果、La@C_<82>Cp^*のフラーレンケージ上のスピン密度が、フラーレン間の結合に大きな役割を果たしていることが明らかとなった。興味深い金属内包フラーレン二量体に関し、詳細な構造解析、および二量体形成の要因の解明に成功した。

アジド化合物と金属内包フラーレン(La@C_<82>、La_2@C_<80>)との反応の結果、付加体の高選択合成に成功した。また得られた誘導体の溶解性の向上が確認された。アジド化合物は有機化学において重要な化合物であり、誘導体の豊富なデータベースが構築されている。本研究を活用することにより、アジド誘導体を用いた金属内包フラーレン機能化が期待できる。
高精細音響システムのための超解像型音場収音・再現の研究

本研究は,高精細音響収録・再生システムを実現するため,超解像型音場収音・再現技術を確立することを目的とする。音場収音・再現技術とは,音空間を物理的に忠実に再構成するための技術であるが,既存の技術では、マイクロフォン・スピーカ素子の数や配置間隔によって,再現可能な周波数や空間解像度が制限されていた。そこで本研究では,収音場や再現音場の性質を陽に取り入れた信号モデルと,機械学習理論による最適化に基づく新たな信号処理のアプローチにより,聴感上の品質を保つために必要なアレイ素子数がより少ない高精細音響収録・再生システムの実現を目指す。本年度は以下の3項目について研究を遂行した。(1)残響環境下でのスパース音場分解について,低ランク信号と平面波領域スパース信号の和による新たなモデル化について,より詳細なシミュレーション実験を行い,その性能が従来法を上回ることを実験的に示した。(2)音源を含む領域の音場を再構成するため,領域を格子点に離散化することなく音場分解を行う方法論を構築し,数値シミュレーションによる検証を行った。Reciprocity Gap Functionalと呼ばれる逆問題における方法論を導入し,閉形式で点音源の位置と振幅を推定可能な枠組みを構築するとともに,Annihilation filterを用いたロバスト化についても検討を行った。(3)マイクロフォン配置の最適化手法に関して,事前に候補点での音響伝達特性が未知の場合に適用可能な方法について検討を行った。相互情報量を規準とする効率的なアルゴリズムにより得られたマイクロフォン配置を用いることで,従来法を上回る精度で音場の再構成が可能であることを実験的に示した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、高精細音響収録・再生システムを実現するため、超解像型音場収音・再現技術を確立することを目的とする。音場収音・再現技術とは、音空間を物理的に忠実に再構成するための技術であるが、既存の技術では、マイクロフォン・スピーカ素子の数や配置間隔によって、再現可能な周波数や空間解像度が制限されていた。そこで本研究では、収音場や再現音場の性質を陽に取り入れた信号モデルと、機械学習理論による最適化に基づく新たな信号処理のアプローチにより、聴感上の品質を保つために必要なアレイ素子数がより少ない高精細音響収録・再生システムの実現を目指す。本年度は、以下の3項目について研究を遂行した。(1)音源位置事前情報を利用した音場収音・再現手法の検討を行った。これまでに検討を行ってきた平面アレイに対する手法を更に発展させ、事前分布に対して位相を考慮する手法を考案した。さらに、球状アレイのような信号変換のフィルタに不安定極が生じるような場合に対しても同様の手法を適用可能であることを明らかにし、この場合も良好な再現精度を実現できることをシミュレーション実験により示した。(2)音源信号の時間周波数スペクトルに関する事前情報が得られる場合に、これを学習することで音場の分解と再現を高精度化する手法を考案した。楽音信号を用いたシミュレーション実験により、その有効性を示した。(3)残響環境下での音場分解を高精度化するため、音場をスパースな直接音成分と低ランクな反射音成分としてモデル化する、新たな手法を考案した。基本的なシミュレーション実験によりその効果を実証した。音場収音・再現のためには、まず観測音場をグリーン関数などの和として表現する、音場分解の高精度化が必須となる。この音場分解は残響環境下で性能が劣化する問題があったが、申請時計画にはなかった、これを低ランクな信号モデルを導入することで解決する(3)の手法を考案し基本的な検証ができたことは、研究の進展として大変大きいものと考える。また、(2)の音源信号の時間周波数スペクトルに関する事前情報を用いる手法は、申請時計画では、今年度は基本的な手法の検討にとどまると想定していたが、シミュレーション実験による実験的な検証を綿密に実施できたことも進展として大きい。(1)音源位置の事前情報を用いた音場収音・再現において、任意形状のアレイ配置に対して適用するための一般化を行った。シミュレーション実験による実験的な検証を行った。(2)受聴エリア事前情報を用いた音場合成手法の検討を行った。受聴者位置が一様分布あるいはガウス分布で与えられる場合において、その領域内で高精度に再現を行う手法を定式化した。調和関数展開における展開係数の重みとして、解析的な形で表現できることを示した。(3)スパース音場分解において、音源の空間的なスパース性に加えて、時間周波数領域でのスパース性も考慮する、多次元信号のスパース最適化に関する新たなアリゴリズムの検討を行った。

一般的に音声などの音源信号は時間周波数領域でスパースになることから、より高精度な信号分解が可能となることをシミュレーション実験によって示した。これまでは音場収音における超解像化を主に扱っており、音源位置事前情報を用いる手法や、スパース音場分解に基づく手法の検討を行って来たが、今年度は音場合成における超解像化のため、(2)の受聴エリア事前情報を用いた手法の検討に着手し、大きな進展を得た。特に、受聴者位置の事前分布が、音場の調和関数展開における展開係数の重みとして、解析的に表現できることを解明したことは、学術的な新規性だけでなく実用上の有効性も高い。また、(3)の多次元スパース分解においては、補助関数法の原理に基づき、従来よりも広い範囲のスパース性を制御するパラメータに対して、収束性を保証する最適化アルゴリズムを導出した。これは音場収音・再現の超解像化だけに限らず、多次元信号のスパース表現のための最適化アルゴリズムとして広く適用可能なものであり、様々な分野への学術的な貢献が期待できる成果となった。本研究は、高精細音響収録・再生システムを実現するため、超解像型音場収音・再現技術を確立することを目的とする。音場収音・再現技術とは、音空間を物理的に忠実に再構成するための技術であるが、既存の技術では、マイクロフォン・スピーカ素子の数や配置間隔によって、再現可能な周波数や空間解像度が制限されていた。そこで本研究では、収音場や再現音場の性質を陽に取り入れた信号モデルと、機械学習理論による最適化に基づく新たな信号処理のアプローチにより、聴感上の品質を保つために必要なアレイ素子数がより少ない高精細音響収録・再生システムの実現を目指す。本年度は以下の3項目について研究を遂行した。(1)残響環境下でのスパース音場分解について、低ランク信号と平面波領域スパース信号の和による新たなモデル化について検討し、従来法を上回る性能が達成可能であることを実験的に示した。凸最適化問題として定式化し、交互方向乗数法に基づくアルゴリズムを定式化した。(2)従来のモノポール辞書に加えて、多重極子の辞書を用い、グループスパース性を利用した信号分解を行うことで、音源が格子点上に存在しない場合に分解精度が低下するオフグリッド問題を回避可能であることを示した。(3)スピーカ・マイクロフォン配置の最適化手法に関する検討を行った。これまでは解析の利便性から等間隔配置を用いることが多かったが、音響数値シミュレーション等で事前に予測したスピーカの伝達関数に基づき、再現精度と逆フィルタの安定性の意味で最適となるような配置を得る手法を考案し、シミュレーションによる実験的な検証を行った。スパース音場分解における分解精度は、再現性能に直接影響を与える。残響環境下における性能劣化は特に大きな問題であったが、(1)の低ランク信号と平面波領域スパース信号の和によるモデル化が効果的であることを発見したことは、大きな進展であった。凸最適化の形で最適化問題が定式化可能であり、交互方向乗数法を適用可能であることも、実用上の利点として大きい。