hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
看護職者の職員間のハラスメント発生予防システムの開発に関する研究

本研究は看護職者を対象にハラスメント加害行為に関する発生プロセスの解明を研究課題とした.そこで研究者らは,ラザルスのストレス認知理論を援用し,職場や職務に起因するストレスを軽減するためのコーピングとしてハラスメント加害行為と捉えた.そして職場や職務に関するストレス認知と個人特性である攻撃性がハラスメント加害行為に影響を及ぼすとする因果関係モデルを仮定し検証した.この結果,ストレス認知と攻撃性は相互に関連し,ストレス認知のみがハラスメント加害行為に関連していた.ハラスメントに関する研究は被害者側の研究は散見されるが,加害者側についてはほとんどみられない。そこで本研究では申請書に記したようにハラスメントの実行プロセスについて検討することを目的としている。プロセスの検討についてはラザルスのストレス認知理論を援用し因果関係モデルを仮定した。そこで本年度は,ストレッサーとなる看護師のストレスを測定する尺度,コーピングとなるハラスメントの実行を測定する尺度の調査項目を検討し,予備調査を行った。まずストレス尺度の開発では,先行研究を参考に116項目の調査項目をアイテムプールした。調査はA県下の3施設523人の看護職者に実施した。分析は回収された470人のうち欠損値のない346人を対象とし行った。この結果,6因子(「評価」「困難さ」「労働環境」「職員との関係性」「医師との関係性」「患者・家族とのかかわり」)からなる看護職のストレス尺度試案が作成できた。この成果は3rd Word Academy of NursingScienceにおいて発表した。次に,ハラスメントの実行を測定する尺度の開発では,先行研究を参考に42項目の調査項目をアイテムプールした。調査はA県下の8施設556人の看護職者を対象に実施した。調査票が回収された282人のうち分析項目に欠損値のない268人を分析対象とした。この結果,仕事に関連したハラスメント10項目,個人に関連したハラスメント10項目からなる,ハラスメントの実行を測定するハラスメント尺度試案が作成できた。H25年度に実施した予備調査をもとに開発したハラスメントの加害行為を測定する項目について,H26年度は全国調査を行った.全国調査は無作為抽出した165施設に依頼を行い,25施設から協力の同意が得られた.調査票は2837人に配布し1205人から回収できた.現在,ハラスメントの加害行為を測定尺度の開発と妥当性の検討,およびハラスメント加害行為の先行要因について分析中である.本研究は看護職者を対象に,これまでほとんど実証的に検討されてこなかったハラスメント問題を取り上げ,看護職者の職員間のハラスメント予防策に関する指針を得ることをねらいとして,ハラスメント加害に関する発生プロセスの解明を研究課題とした.著者らは,ラザルスのストレス認知理論を援用し,職場や職務に起因するストレスを軽減するためのコーピングとしてハラスメント加害行為を位置づけ,職場・職務に関するストレス認知が精神健康に直接的に影響すると同時に,ハラスメント加害行為が媒介的に精神的健康に影響を及ぼすとする因果関係モデルを仮定した.前記の因果関係モデルのデータへの適合性は構造方程式モデリングで検討した.因果関係モデルのデータへの適合性は適合度指標CFIとRMSEAにより判断した.実証的検討のための調査データは,全国の病院名簿に記載された医療施設から無作為抽出し,研究への同意が得られた,25施設に勤務する看護職者2837人から得るものとした.調査票の回収は1205人から得られたが,分析項目に欠損のない,1077人を集計対象とした.統計解析の結果,適合度指標は統計学的許容水準を満たしており、因果関係モデルはデータに適合することが明らかになった.具体的には職場・職務に関するストレス認知は,精神健康を低下させていたが,同時に,職場・職務に関するストレス認知はハラスメント加害行為に発現に寄与し,かつ,ハラスメント加害行為を行っているものほど精神健康も低い状況になることが実証できた.以上のことから,ハラスメント加害を予防するためには、職場や職務に関連したストレスの軽減を行うと同時により適切なコーピング方略を習得すべく,教育,研修が必要であることが示唆された.本研究は看護職者を対象にハラスメント加害行為に関する発生プロセスの解明を研究課題とした.そこで研究者らは,ラザルスのストレス認知理論を援用し,職場や職務に起因するストレスを軽減するためのコーピングとしてハラスメント加害行為と捉えた.そして職場や職務に関するストレス認知と個人特性である攻撃性がハラスメント加害行為に影響を及ぼすとする因果関係モデルを仮定し検証した.この結果,ストレス認知と攻撃性は相互に関連し,ストレス認知のみがハラスメント加害行為に関連していた.平成25年度で予備調査,平成26年度に全国調査を行った.これらの調査結果をもとにハラスメントの加害行為を測定する尺度の開発と妥当性を検討している.基礎看護学1.ハラスメントの加害行為を測定する尺度の開発と妥当性を検証,2.ハラスメントの加害行為への先行要因の検討について学会発表や論文作成を行う.本年度は調査項目の検討,予備調査の実施を行った。結果,次年度に行う,全国調査の調査票を開発することができた。論文作成に至っておらず,論文作成のための文献取り寄せ,書籍の購入が行えていないため.次年度は,本年度開発し看護職のストレス尺度試案,ハラスメント尺度試案をもとに,全国の医療施設を100施設無作為抽出し,全国調査を実施する予定である。分析は,申請書に記したように看護職者のストレスをストレッサー,ハラスメントの実行をストレスコーピング,ストレス反応をK6,離・転職希望とする因果関係モデルを仮定し,構造方程式モデリングを用いて,このモデルを実証的に検証する予定である。研究計画の変更はない。
脳の非侵襲的刺激による運動機能回復

1.経頭蓋磁気刺激後150msec入力を遮断してアーチファクトを少なくする回路を作成し、片麻痺患者を対象として磁気刺激中の脳波変化を記録した。てんかん発作波や後発射などは記録されず、磁気刺激の安全な臨床応用への糸口となった。その後アーチファクト低減回路を改良し、刺激後50msec以降の脳波記録を可能にした。これにより、症候性てんかんなどのリスクのある被験者を対象として経頭蓋磁気刺激を行う技術的な準備が整った。2.促通現象。健常者を対象として、随意運動の促通現象を研究した。本研究により、促通現象が、拮抗筋やそれ以外の異名筋の随意収縮時にも生じることを示した。さらに、異名筋収縮による促通の程度が、筋によって違うことや利き手と非利き手の間で異なることを明らかにした。3.前頭葉への磁気刺激が健常者の前頭葉機能、注意および記憶と脳波に及ぼす影響を検討し、少なくとも短期的には安全性に問題がないことが示された。4.脳卒中患者1名から、本研究参加への同意を得て研究を行った。すなわち左被殻出血発症後3年を経過して右片麻痺を残す48歳男性に対し、磁気刺激を週1セット(100回の刺激)で3ヶ月間行った結果、手指の機能が改善した。磁気刺激を行うさいには、標的筋の随意収縮努力(促通操作)を被験者に指示した。刺激前は集団屈曲と尺側指のわずかな伸展のみが可能であったが、刺激後は母指と示指による横つまみ動作と示指を除く4指の伸展が可能となり、小指はほぼ完全に分離した随意運動を回復した。刺激時に指伸筋から記録した運動誘発電位は、刺激開始時には導出されなかったが、4セット目から導出され、徐々に振幅が増大した。刺激中に記録した脳波所見として、てんかん発作波や後発射などは記録されなかった。今後症列を増やして効果の分析や適応基準の作成などを行う予定である。2.促通現象。1.片麻痺を呈した脳血管障害患者を対象として、脳波を記録しながら大脳運動野を経頭蓋的に刺激し、刺激直後の脳波変化を記録した。刺激後約600msec持続する徐波化を主体とする脳波変化がみられたが、てんかんを示す棘波や後発射などはみられなかった。刺激後の脳波を加算平均することで誘発電位が記録された。この方法により、脳血管障害患者に対しても経頭蓋磁気刺激が安全に行われることが示された。また誘発電位の解析が脳内情報伝達の研究に有用である可能性が示唆された。2.健常者を対象として、運動誘発電位の促通現象が、拮抗筋やそれ以外の異名筋の随意収縮時にも生じることを示した。運動誘発電位の分析により大脳皮質レベルでの様々な促通現象を検索することが可能となった。一方、標的筋自体の収縮による促通現象が片麻痺患者の健側と麻痺側にみられることは、他施設の研究者により報告される見込みである。そこで本研究では次に、異名筋の随意収縮による促通現象を片麻痺患者に応用する予定である。3.脳波記録中の経頭蓋磁気刺激によるアーチファクトを遮断する回路に改良を加えて新たに作成した。4.従来は主に視察によって行っていた波形分析を、定量的に行うためのシステムを構築した。5.従来よりも脳深部を刺激することが可能なコイルを購入した。

刺激の強度や範囲が増大すると、安全性の検討が必要となる。上記のアーチファクト遮断回路や波形分析システムを含めて、脳波への影響を検討する実験システムを構築した。1.健常者を対象として、運動誘発電位の促通現象が、拮抗筋の随意収縮時にも生じることを確認した。前年度は、下肢における検討を行ったが、その仮説を証明する結果を示すとともに、今年度は上肢における拮抗筋促通を明らかにした。すなわち、上肢でも下肢でも、拮抗筋の収縮によって運動誘発電位は増大したが、H波は抑制された。運動誘発電位の促通は針筋電図記録によっても確認された。今後、片麻痺において、拮抗筋促通が亢進しているのではないかとの仮説のもとに、運動療法に関する研究を進める予定である。2.健常者を対象として、足関節底背屈筋の運動誘発電位の促通が、膝の屈筋あるいは伸筋の随意収縮によって生じること、またその促通が皮質レベルで生じていることを示した。すなわち、膝関節屈筋の収縮によって、前脛骨筋とヒラメ筋の運動誘発電位はともに増大したが、ヒラメ筋のH波は抑制された。大腿四頭筋の収縮によって、前脛骨筋とヒラメ筋の運動誘発電位はともに同程度に増大したが、随意的な同時収縮の程度は前脛骨筋ではヒラメ筋よりも著しかった。今後、このような異名筋の随意収縮による促通現象を片麻痺患者に応用する予定である。3.前頭葉への経頭蓋磁気刺激が健常者の前頭葉機能、注意機能と脳波に及ぼす影響を検討し、少なくとも短期的には安全性に問題がないことが示された。前頭葉機能検査としてはWisconsin Card Sorting Test、注意機能検査としてはTrail Making Testを行った。経頭蓋磁気刺激の安全性に関する検討は、今後も慎重に進めていく予定である。1.経頭蓋磁気刺激中の脳波記録システムを改良し、刺激後50msec以降の脳波記録を可能にした。これにより、症候性てんかんなどのリスクのある被験者を対象として経頭蓋磁気刺激を行う技術的な準備が整った。2.健常者を対象とした異名筋収縮による促通現象の研究を継続して行った。本年度は、前腕における拮抗筋の促通程度が、弱収縮の場合に利き手は非利き手よりも少ないことを明らかにした。3.前頭葉への経頭蓋磁気刺激が健常者の前頭葉機能、注意および記憶と脳波に及ぼす影響を前年度から継続して検討し、少なくとも短期的には安全性に問題がないことが示された。前頭葉機能検査として、Wisconsin Card Sorting Test、注意検査としてはTrail Making TestとPaced Auditory Serial Addition Taskを行った。また記憶検査としては、三宅式記銘力検査、Benton視覚記銘力検査を用いた。4.脳卒中患者1名から、本研究参加への同意を得て研究を行った。すなわち左被殻出血発症後3年を経過して右片麻痺を残す48歳男性に対し、経頭蓋磁気刺激を週1セット(100回の刺激)で3ヶ月間行った結果、手指の機能が改善した。手指の運動機能としては、刺激前は集団屈曲と尺側指のわずかな伸展のみが可能であったが、刺激後は母指と示指による横つまみ動作と示指を除く4指の伸展が可能となり、小指はほぼ完全に分離した随意運動を回復した。刺激時に指伸筋から記録した運動誘発電位は、刺激開始時には導出されなかったが、4セット目から導出され、徐々に振幅が増大した。刺激中に記録した脳波所見として、てんかん発作波や後発射などは記録されなかった。随意的な手指伸展時の筋電活動も、刺激前は記録されず、運動誘発電位が記録され始めた時期から導出されるようになり、徐々に増大した。
水溶液中における高効率・高選択的不斉酸化触媒反応の開発

本研究では、市販のキラルなMosher試薬(ラセミ体のMosher酸クロリド(α-Methoxy- α-(trifluoromethyl)phenylacetyl chloride)、Mosh chloride;R体のMosher酸クロリド((R)-(-)-α-Methoxy-α-(trifluoromethyl)phenylacetyl chloride)、(R)-Mosh chloride)を用いて、様々な金属イオンと安定な錯体を形成する4座配位子であるトリス(2ーピリジルメチル)アミン(TPA)にアミド結合を介して光学活性部位を導入し、その光学活性TPA誘導体を有するルテニウム錯体の合成とキャラクタリゼーションを行った。得られた錯体は、メタノールを積極的に配位させることで、単一の化学種に収束させることができた。円偏光二色性スペクトル測定から導入した側鎖のキラル置換基は、ルテニウム中心の電子構造に影響を与えていることが示唆された。このRu(II)-キラルTPA錯体を触媒、及びt-ブチルヒドロペルオキシドを酸化剤として用いた1-フェニルエタノールの酸化反応を行った。その触媒的酸化反応は効率よく進行したが、基質の速度論的光学分割は、現在の条件下では立体選択的に進行しなかった。今後は、酸化剤や溶媒、基質などの条件の最適化を行うことで、得られたキラル錯体を触媒に用い、酸化剤に過酸化物を用いない水中での不斉酸化反応に展開する予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、市販のキラルなMosher試薬(ラセミ体のMosher酸クロリド(α-Methoxy- α-(trifluoromethyl)phenylacetyl chloride)、Mosh chloride;R体のMosher酸クロリド((R)-(-)-α-Methoxy-α-(trifluoromethyl)phenylacetyl chloride)、(R)-Mosh chloride)を用いて、様々な金属イオンと安定な錯体を形成する4座配位子であるトリス(2ーピリジルメチル)アミン(TPA)にアミド結合を介して光学活性部位を導入し、そのTPA誘導体を有するルテニウム錯体の合成とキャラクタリゼーションを行った。目的のキラルなTPA配位子は、既報の方法により、TPAの2つのピリジン環の6位にアミノ基を有する誘導体に上述のMosher試薬を反応させ、70%前後の収率で得られた。そのビスMosherアミドTPA配位子(Mosh2-TPA)をエタノール中で[RuCl(μ-Cl)(p-cymene)]2と反応させ、1つのアミド酸素がRu(II)中心に配位した単核ルテニウム(II)錯体、[RuCl(Mosh2-TPA)](PF6) (1)を収率88%で得た。この錯体は、アセトニトリル中で配位アミド酸素がアセトニトリル配位子に置換された錯体、[RuCl(Mosh2-TPA)(CH3CN)](PF6) (2)に変化した。このような配位アミド酸素がアセトニトリル分子との置換によって解離する現象は、これまでに報告してきたビスアミドTPAを配位子とするRu(II)錯体では見られず、この錯体特有のものである。錯体2について、NMR及びESI-MS測定によるキャラクタリゼーションを行った。1H及び19F-NMRスペクトルから、錯体2の2つのMosherアミド部位は非等価であることがわかった。その錯体の円偏光二色性スペクトルでは、クロロ配位子からRu(II)中心への電荷移動吸収帯にコットン効果が現れ、配位子のキラリティが錯体の電子構造に影響を及ぼしていることがわかった。前述の錯体1にみられる、配位アミド酸素がアセトニトリル分子との置換によって解離する現象は、これまでに報告してきたビスアミドTPAを配位子とするRu(II)錯体では見られず、この錯体特有のものである。錯体2のアセトニトリル配位子は、キラルなMosherアミド部位の間に位置しており、その配位座が活性点となってRu(IV)-オキソ錯体を生成させることができれば、狙いとする不斉酸化反応が十分可能であることが期待される。

今後は、酸化剤や溶媒、基質などの条件の最適化を行うことで、得られたキラル錯体を触媒に用い、酸化剤に過酸化物を用いない水中での不斉酸化反応に展開する予定である。平成29年度に確立されたMosherアミド部位を有するTPA配位子及びそのルテニウム錯体の合成経路を踏襲し、得られたルテニウム錯体のキャラクタリゼーションを完遂する。その中でも、得られた錯体、特に錯体2に関するX線結晶構造解析を行い、絶対構造を含めた構造決定が必須である。また、錯体2の生成に基づき、アミド酸素が配位した錯体1の水溶液中で生成する化学種のキャラクタリゼーションを行う。もし、水溶液中で錯体1が変化せず、アミド酸素の配位が保たれる場合は、クロロ配位子を銀塩で排除し、ルテニウム(II)-アクア錯体を合成する。得られたRu(II)-アクア錯体について、分光学的手法及びX線結晶構造解析、電気化学測定によるキャラクタリゼーションを行う。電気化学測定により決定された酸化還元電位に基づき、電子移動酸化剤を用いてRu(IV)-オキソ錯体の生成を試みる。その分光学的キャラクタリゼーションとともに、水溶液中でのラセミアルコールの酸化反応を行い、速度論的光学分割の可能性を探る。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
プラズマ焼結法による高強度高比表面積多孔質セラミックスの開発

放電プラズマ焼結法(SPS)はパルス直流が流れる黒鉛ルツボ中で金属やセラミックス粉の焼結するため、電場の効果により焼結が促進される。多孔質セラミックスはフィルター、化学反応装置の触媒担体、自動車の排ガス浄化用触媒担体などに使われ、あるいは使われようとしている。一般的にセラミックスを多孔質にすると強度は減少するが、この減少を少なくした多孔質セラミックスの合成が期待されている。本研究の目的は炭化ケイ素(SiC)粉からSPSを使って優れた特性の多孔質セラミックスの開発である。SiC原料粉には2種類存在する。一つは立法晶系のβ-SiCでありもう一つは高温で安定な六法晶系のα-SiCである。この二つの原料粉をSPSで2200°C以下の温度で焼結し多孔質セラミックスの合成を行った。β-SiCは2200°Cの温度での焼結ですべてが相変態しα-SiCになった。α-SiC粉の原料ではそのままである。多孔質セラミックスとなる過程は大きく異なり、β-SiC粉の原料では結晶成長の機構で多孔質セラミックスができる。この多孔質セラミックスは、長い粒で構成される網目の組織に結晶粒界がなく、多孔質単結晶ともいえるものである。その強度は20MPaの低活力で合成されたにもかかわらず141MPaと大きい。このβ-SiCからの多孔質セラミックスは2200°C以上に加熱してもほとんど密度の上昇はなく熱に対して非常に安定である。α-SiC粉を原料とすると焼結の機構で多孔質セラミックスが形成される。焼結機構で生成するため、加熱温度を2200°Cより高くしたり、2000°C以上の高温で長時間保持すると密度が上昇し熱に対する安定性にかける。さらにこのα-SiCからの多孔質セラミックスを構成するSiC結晶粒の間には結晶粒界が存在し、強度はβ-SiCを原料にするものより劣る。以上本研究においては、β-SiC粉からSPSを使い強度特性に優れた熱に安定なSiC多孔質セラミックスの開発し当初の目的を達成した。高い比表面積をもつ多孔質セラミックスを開発するために,炭化珪素ウィスカーを出発原料として,放電プラズマシステム(SPS)を用いて焼結を行い,炭化ケイ素ウィスカーの焼結過程に及ぼすSPS条件(温度,圧力,昇温速度,焼結時間など)の影響について調べ,以下の知見を得た。1.焼結温度1700°C1900°Cで,SiCウィスカーの間に多くのネックが形成したことが観察された。ウィスカー同士が多数のネックにより連結しミクロンポアを有した多孔質体の作製に成功した。2.得られた多孔質炭化ケイ素の気孔率は焼結温度および圧力の増加につれて減少し,30-80%の範囲に変化した。BET比表面積は従来のSiC多孔質体より5-10倍高く,約0.8-1.0m^2/gであった。また,曲げ強度は従来の同じ気孔率をもつ炭化ケイ素多孔質体より約10倍高く,気孔率の変化によって,40-90MPaの範囲に変化した。

3.焼結温度1950°C以上では,粒子の粗大化が進行し,多孔質体の比表面積と強度が急速に低下した。これは高温における炭化ケイ素の表面拡散が顕著になったためと考えられる。以上の研究成果を次の関連学協会において発表した。・日本セラミックス協会第13回秋期シンポジウム(北九州,2000年10月11-13日)・粉体粉末冶金協会平成12年度秋季大会(京都,2000年10月18-20日)今後の研究計画:SPSにおけるSiCウィスカーの焼結機構を解明するとともに,得られたSiC多孔質体の電気的性質や表面ガス吸着特性などについて評価し,SiC多孔質体の高強度と高表面積を生かした応用の新展開を図る。放電プラズマ焼結法(SPS)はパルス直流が流れる黒鉛ルツボ中で金属やセラミックス粉の焼結するため、電場の効果により焼結が促進される。多孔質セラミックスはフィルター、化学反応装置の触媒担体、自動車の排ガス浄化用触媒担体などに使われ、あるいは使われようとしている。一般的にセラミックスを多孔質にすると強度は減少するが、この減少を少なくした多孔質セラミックスの合成が期待されている。本研究の目的は炭化ケイ素(SiC)粉からSPSを使って優れた特性の多孔質セラミックスの開発である。SiC原料粉には2種類存在する。一つは立法晶系のβ-SiCでありもう一つは高温で安定な六法晶系のα-SiCである。この二つの原料分をSPSで2200°C以下の温度で焼結し多孔質セラミックスの合成を行った。β-SiCは2200°Cの温度での焼結ですべてが相変態しα-SiCになった。α-SiC粉の原料ではそのままである。多孔質セラミックスとなる過程は大きく異なり、β-SiC粉の原料では結晶成長の機構で多孔質セラミックスができる。この多孔質セラミックスは、長い粒で構成される網目の組織に結晶粒界がなく、多孔質単結晶ともいえるものでありその強度は大きい、このβ-SiCからの多孔質セラミックスは2200°C以上に加熱してもほとんど密度の上昇はなく熱に対して非常に安定である。α-SiC粉を原料とすると焼結の機構で多孔質セラミックスが形成される。焼結機構で生成するため、加熱温度を2200°Cより高くしたり、2000°C以上の高温で長時間保持すると密度が上昇し熱に対する安定性にかける。さらにこのα-SiCからの多孔質セラミックスを構成するSiC結晶粒の間には結晶粒界が存在し、強度はβ-SiCを原料にするものより劣る。以上本研究においては、β-SiC粉からSPSを使い強度特性に優れた熱に安定なSiC多孔質セラミックスの開発し当初の目的を達成した。
中国四川盆地における生活空間の変容に関する研究

3年度にわたって、中国科学院成都山地災害・環境研究所、および四川省成都市・綿陽市・西昌市各人民政府の全面的な協力の下に、大都市成都市とその近郊農村、地方工業都市綿陽市とその周辺農村、および観光都市西昌市とその周辺の少数民族地域を含む農村地域において調査を行った。調査項目は、都市発展と都市環境、商業の変貌と自由市場の発展、小城鎮の育成、郷鎮企業の展開、国営企業の改革、農村の土地利用・景観の変貌、農家経営の実態、グリーンツーリズムと観光政策等である。調査方法は、観察・聞き取り・アンケート・統計処理等である。この結果、市場経済化の進展に伴い、内陸部(西部)の四川省においても、1)大都市・地方都市・観光都市のいずれもが、市街地の拡大・改造を急激に進めているが、それぞれ深刻な環境問題をも抱えていること、2)国営・集体営商業の衰退に反して、私営商業と自由市場の急激な発展が見られること、3)小城鎮育成策が進められているが、その発展は沿海部ほど顕著ではないこと、4)その要因としては、郷鎮企業の不活発性が挙げられること、5)国営企業は軍需から民需への転換を進め、従業員宿舎の払い下げをほぼ完了したこと、6)農業の商業化が進み、果樹や蔬菜作が拡大していること、7)しかしながら農家所得の上昇は、出稼ぎ収入にも大いに依存していること、8)「農家楽」と呼ばれるグリーンツーリズムの発生が認められ、地方政府は観光開発に大いに重点を置いていることなど、興味深い事実が明らかにされた。研究代表者、研究分担者及び研究協力者の全員(林和生を除く)は、1999年8月21日9月19日の間、中国四川省成都市において、資料(地誌・統計書・地図類など)の収集を行うとともに、成都市域の中心部、及び郊外の龍泉駅区において、現地調査を行った。現地調査に際しては、自動車を適宜借り上げるとともに、3人の通訳、7人の調査補助者、1人の現地協力者を雇用した。収集した資料の一部は、我が国へ郵送した。現地調査項目は、以下のとおり。1、中心部の都市景観の変容。2、中心部市街地の再開発。3、都市国有企業の生活空間。4、郊外(龍泉駅区)の土地利用変化。5、郊外における観光開発(農家楽)。6、中心部及び郊外における自由市場の展開。7、郊外住民の生活空間。8、郊外農村の景観変化。調査結果、明らかになった主要な点は、以下のとおり。1,市場経済下に、四川省の省都成都市の中心部は、再開発が進み、急速な変容を示しつつある。2,その際、古都としての古い町並みの保全に関する配慮は、ほとんど行われていない。3,国有企業などの「単位」の生活空間は、住宅の払い下げなどにより、大きな変容を迫られている。4,郊外農村の土地利用は、「開発区」の設定や、商業作物(果樹)の導入などで、急速に変容しつつある。5,郊外農村では、「農家楽」と呼ばれる、一種のグリーン・ツーリズム施設が普及しつつある。6,中心部でも、郊外農村部においても、小売及び卸売の自由市場が活発に機能している。7,農村部では、集鎮を中心とした生活圏が存在するが、Skinnerが指摘したほど、強固なものではない。8,農村の景観は、集団化、文化大革命、改革開放政策などにより、ドラスチックに変貌した。調査結果は、2000年3月末に日本地理学会において報告するとともに、「中間報告書」として公刊する。研究代表者、研究分担者及び海外共同研究者の全員は、2000年8月28日9月22日の間、中国四川省綿陽市において、資料(地誌・統計書・地図類など)の収集を行うとともに、成都市域の都市部、及び農村部において、現地調査を行った。現地調査に際しては、自動車を適宜借り上げるとともに、3人の通訳、6人の現地協力者を雇用した。

現地調査項目は、以下のとおり。1、都市景観の変容、2、都市環境、3、国有企業の実態、4、国有企業における住宅供給、5、郷鎮企業の実態、6、農村部の土地利用、7、農民の生活空間、8、自由市場の実態、9、小城鎮開発。調査の結果、明らかになった主要な点は、以下のとおり。1,綿陽市は三線建設により内陸軍事工業都市となり、改革開放下に民需転換をめざした。2,しかし、転換に成功している国営企業は、長虹電子など、一部に限られている。3,国有企業のの生活空間は、住宅の払い下げなどにより、大きな変容を迫られている。4,近年、市場経済下に、商業施設の発展により、都市景観は一新された。5,農村部における郷鎮企業や商業的農業の発展は未熟で、他地域への出稼ぎ者が多い。6,都市部・農村部ともに、自由市場が活発に機能している。7,農村部では、小城鎮育成策が採られ、ある程度の成果があらわれている。8,農民の生活空間は、集団化、改革開放政策などにより、ドラスチックに変化した。以上の調査結果は、2001年3月末に日本地理学会において報告するとともに、「中間報告書」として公刊する。研究代表者、研究分担者(参加不可能になった一部の研究分担者を除く)、研究協力者及び海外共同研究者は、2001年8月8日9月7日の間、中国四川省西昌市及び広東省広州市において、資料(地方誌・統計書・地図類など)の収集を行うとともに、西省市域の都市部及び農村部において、現地調査を行った。現地調査に際しては、自動車を適宜借り上げるとともに、4人の通訳、5人の研究補助者を雇用した。収集した資料の一部は、我が国へ郵送した。1、都市化と都市構造、2、都市環境、3、小城鎮建設、4、自由市場、5、農村部の土地利用、6、農家経済、7、貧困地域、8、「農家楽」、9、観光開発。調査の結果、明らかになった主要な点は、以下のとおりである。1、西昌市は改革開放以後、自治州の行政中心、観光都市として、急速に拡大発展したため、農村と都市が混交した構造を含んでいる。2、従って、さまざま環境問題が発生しており、特にチョンハイ湖の汚染が深刻である。3、小城鎮建設は進みつつあるが、いまだ初期的段階にある。4、自由市場は、都市・農村部ともに活発で、少数民族の参加が特徴的である。5、農村の土地利用は、地形・高度に大きく規定されている。6、農家経済は農産物の商品化や兼業化の程度に規定され、地域差が大きい。7、山地部の少数民族地域が貧困地域となっており、近年一定の改善が見られる。8、農民の観光化への対応として「農家楽」という施設が急増している。9,地方政府は、観光開発を、地域開発の最重点項目としているが、問題点も多い。以上の調査結果は、2002年3月末に日本地理学会において報告するとともに、報告書として公刊する予定である。
シュレーディンガー方程式の数理解析

シュレーディンガー方程式に関する様々な数学的問題を研究した。特に1)無限遠方で二次・一次関数的に増大するスカラー・ベクトルポテンシャルをもつ電磁場中の多体粒子系が強い不連続性をもつポテンシャルによって相互作用するときの初期値問題の解が一意に存在するための最良な十分条件を得た。シュレーディンガー方程式は量子力学の運動方程式でその初期値問題の一意可解性は運動の一意存在と同意義であるが、無限遠方で増大しかつ局所的に強い不連続性を持つ時、解の一意存在のための条件は未だに判然としない。この研究の成果はこの問題の解決のための重要な第一歩である。2)散乱理論の波動作用素の連続となるルベーグならびにソボレフ空間の最良指数を決定した。散乱の波動作用素はシュレーディンガー作用素の関数のルベーグ空間での連続性をフーリエ空間におけるかけ算作用素の連続性の問題に帰着する。このためこの研究の成果は線形あるいは非線形問題において必要なシュレーディンガー作用素の様々な関数の評価に広く応用されている。3)点相互作用をもつシュレーディンガー作用素のスペクトル・散乱理論を研究し、2次元空間におけるレゾルベントの閾値での漸近挙動を決定し、2・3次元空間における散乱の波動作用素が適当な指数を持つルベーグ空間において連続であることを示した。点相互作用をもつシュレーディンガー作用素は核物理学や低温での量子力学において広く用いられているが、そのスペクトル・散乱理論は十分には理解されていない。この研究の成果はこの分野に新たな知見を与えるもので、まだ十分には理解されていない多体点相互作用シュレーディンガー作用素の研究の基礎となることが期待される。4)一様電場内の水素原子の固有状態はすべてレゾナンス状態に転移する。このようなレゾナンスはしかしさらなる摂動に関しはきわめて不安定であることを示し、この分野の常識に警鐘を鳴らした。量子力学の基本方程式であるシュレーディンガー方程式の数理について幅広く研究した。1)最初は国内において多体シュレーディンガー作用素の最低固有値の粒子数依存の仕方を研究した。2)ついでトリエステのSISSAに三ヶ月間滞在し、まず3次元シュレーディンガー作用素が閾値に特異性を持つ時の波動作用素のルベーグ空間での連続性の研究を完成させた。ついで一点相互作用をもつ多体シュレーディンガー作用素の本質的自己共役性および波動作用素のルベーグ空間で連続性を研究した。後者の問題ではこれが連続となるルベーグ空間の指数を完全に決定した。この間2つの研究集会に出席して研究発表を行うと同時に数理物理に関する最新の研究情報を集取した。次いでミュンヘン大学においてeffective equationsの導出に関する研究のreviewを行った。3)ウランバートルでは場の量子論の数理の研究をGaltbayar教授と行った。一定の成果が得られ、今年6月のGaltbayar教授の来日の際に更に研究を深めることにしている。さらに準古典近似理論を研究し、超二次型ポテンシャルを持つ作用素の固有関数の高エネルギーでの挙動を研究した。4)年度の後半には中国中央師範大学、ラクイラ大学、ワルシャワ大学、ナポリ大学、ローマ大学を訪問し、各大学において重ラプラシンアを持つシュレーディンガー作用素の波動作用素のルベーグ空間での連続性、シュレーディンガー型方程式のパラボリック正則化のストリカーツ評価、リーマン空間での波動方程式の本質的自己共役性、一点相互作用の強さが非線形性を与える非線形シュレーディンガー方程式の局在解の存在と散乱理論、Dirac方程式の分散型評価、ならびに散乱の波動作用素の重み付きルベーグあるいはソボレフ空間での連続性に関して共同研究を行い、一定の成果を得た。最初目標とした3次元シュレーディンガー作用素が閾値に特異性を持つ場合の散乱理論の波動作用素のルベーグ空間における連続性の研究を完成させた。またpoint interactionをもつシュレーディンガー作用素の波動作用素がこの場合と同じ指数のルベーグ空間で連続となることを証明して論文として完成させた。また本務校における長期研修制度を利用して数理物理学、とくにシュレーディンガー方程式についての研究が盛んないくつかの大学を、おのおの長期間にわたって訪問して多くの研究者と研究課題に関連した様々な問題について共同研究を行い、多くの新たな知見を得るとともに共同研究者から最新の研究情報を収集することができた。またいくつかの集会、ワークショップに参加して最新の研究情報を集取することができた。これらは今年度における研究課題の推進に大いに役立つと期待される。シュレーディンガー方程式ならびにシュレーディンガー作用素に関する様々な数学的な問題について研究したが、とくにシュレーディンガー作用素が連続スペクトルの下端に特異性を持つ場合に、散乱問題の波動作用素がルベーグ空間において連続となるか否かを重点的に研究した。1)通常のポテンシャルをもつ3次元シュレーディンガー作用素の場合に波動作用素が指数1のルベーグ空間において連続となるためには零エネルギーレゾナンスが存在しないことが必要十分であることを証明した。これによって通常の3次元波動作用素のルベーグ空間での連続性の問題を完全に解決した。2)3次元空間での点相互作用を持つシュレーディンガー作用素が零エネルギー固有値を持たない場合、波動作用素は3/2と3の間の指数をもつルベーグ空間において連続、そのほかの指数のルベーグ空間においては不連続となることを証明し、これを用いて時間依存型シュレーディンガー方程式のシュトリカーツ評価を証明した。これはG. Dell'Antonio, A. Michelangeli, R. Scandoneとの共同研究。

3)2次元空間の点相互作用を持つシュレーディンガー作用素のレゾルベントの閾値での挙動は正則型、s-波、p-波レゾナンス型および閾値固有関数型に分類されることを示し、各々の場合にその漸近挙動を決定した。またこの作用素に零エネルギ-固有値が存在しうることを証明し、長く信じられてきたその不存在定理が誤りであることを指摘した。H. Cornean, A. Michelangeliとの共同研究.4)1次元シュレーディンガー作用素の複素レゾナンスが一様電場による摂動によって安定か・不安定かを解析し,階数1あるいは特殊な有限階数ポテンシャルを持つ場合に複素レゾナンスは不安定であることを証明した。A. Jensenとの共同研究。3次元空間点相互作用を持つシュレーディンガー作用素の研究においてはSISSA (国際高等研究所、イタリア)のG. Dell'Antonioに加えて若手研究者のA. Michelangeli, R. Scadoneとの共同研究、2次元空間の点相互作用を持つシュレーディンガー作用素の研究ではA. Michelangeloに加えてAalborg大学(デンマーク)の中堅研究者H. Corneanとの共同研究,また複素レゾナンスの安定・不安定性の研究ではAalborg大学のA. Jensenとの共同研究が行えたことが課題の解決に大きく役立った。これが当初の予定以上に研究が進展している理由であると考えている。シュレーディンガー方程式に関する様々な数学的問題を研究した。特に1)無限遠方で二次・一次関数的に増大するスカラー・ベクトルポテンシャルをもつ電磁場中の多体粒子系が強い不連続性をもつポテンシャルによって相互作用するときの初期値問題の解が一意に存在するための最良な十分条件を得た。シュレーディンガー方程式は量子力学の運動方程式でその初期値問題の一意可解性は運動の一意存在と同意義であるが、無限遠方で増大しかつ局所的に強い不連続性を持つ時、解の一意存在のための条件は未だに判然としない。この研究の成果はこの問題の解決のための重要な第一歩である。2)散乱理論の波動作用素の連続となるルベーグならびにソボレフ空間の最良指数を決定した。散乱の波動作用素はシュレーディンガー作用素の関数のルベーグ空間での連続性をフーリエ空間におけるかけ算作用素の連続性の問題に帰着する。このためこの研究の成果は線形あるいは非線形問題において必要なシュレーディンガー作用素の様々な関数の評価に広く応用されている。3)点相互作用をもつシュレーディンガー作用素のスペクトル・散乱理論を研究し、2次元空間におけるレゾルベントの閾値での漸近挙動を決定し、2・3次元空間における散乱の波動作用素が適当な指数を持つルベーグ空間において連続であることを示した。点相互作用をもつシュレーディンガー作用素は核物理学や低温での量子力学において広く用いられているが、そのスペクトル・散乱理論は十分には理解されていない。
取引市場のメカニズム分析:理論、実験、歴史

取引市場を分権的意思決定のメカニズムとしてとらえることによって、市場の微細構造を解明した。従来は「神の見えざる手」と比喩されるように、市場の微細構造についてはあいまいにされてきた。しかし、歴史、理論、そして実験経済学研究において、研究者が共通の問題意識をもつようになってきた。よって、研究分担者に歴史研究者と数理経済学者をくわえ、相互に交流させ、実験経済学研究をスタートさせることで、取引メカニズムの微細構造の分析を進展させた。松島は、4月26,27,28日、8月2,3日、8月30、31日、10月5,6日、10月25,26日、11月15,16日、1月17,18日、3月15,16日にて、統制実験を東京大学キャンパス内でおこなった。実験の一部は「長期的信頼関係の分析」に関する研究であり、島俊彦氏(大学院生)と共同で現在データの解析中である。12月2日に東京大学で「実験経済学コンファレンス第10回記念大会を主催し、タイトルを「An Experimental Approach to Repeated Games with Imperfect Monitoring(遠山智久、八木伸行(大学院生、共著者))」として内容の一部を報告した。その他の実験は、「動学的取引メカニズム分析」に関する複数の研究である。今後かなりの回数の追実験が必要である。それに必要な実験プログラムを現在作成中で、作成用ソフトの改良にともない、計画とプログラムのみなおしをした。大学院生の岡野芳隆氏、大橋芳裕氏、北川優子氏との金融システムに関する共同研究、および、バブルに関する理論と実験研究をスタートさせた。8月下旬にEconometric Society European Meeting(Vienna)に出席し、八木伸行氏、宮崎浩一(Pennsylvania State University)との共著「Role of Linking Hechanisms in Multitask Agency」が報告された。1月上旬に、松島はEconometric Societyの理事に選出された(20072009)。神谷は、「動学的取引メカニズム分析」を進め、後述する3つの学術論文を完成させ発表した。岡崎は、「日本の株式市場の歴史・実証分析」を進めており、実証分析のためのデータの収集、解析、論文の執筆をおこない継続中である。松島は,5月に統制実験を東京大学キャンパス内でおこなった。今までの実験データをもとに,3本の論文を作成中。「長期的信頼関係の分析」については,データ解析中。島俊彦(大学院生)との共同研究(不確実性と投資決定の最後通牒ゲーム:実験)については,実験データの解析が終了し,論文作成の作業に入っている。北川優子(大学院生)とのプロスペクト理論に関する実験研究は追加実験を準備中。バブルとクラッシュに関する理論と実験の研究については,理論面について第1論文は完成し,現在複数の県連件研究が始まっている。八木伸行(大学院生),宮崎浩一(Pennsylvania State Univ)との共同研究である「Role of Linking Mechanisms in Multitask Agency」はJournal of Economic Theoryに投稿し,改訂を要求され,作業中である。昨年同様に,神谷は,「動学的取引メカニズム分析」を進め学術論文を完成させた。岡崎は,「日本の株式市場の歴史,実証分析」を進めており,実証分析のためのデータの収集,解析,論文の執筆をおこなった。松島は、論文「Behavioral Aspects of Arbitrageurs in Timing Games of Bubbles and Crashes」(東京大学Discussion Paper CIRJE-F-606)、および「Implementation and Social Innuence」(東京大学Discussion Paper CIRJE-F-598)を新たに完成させた。前者は、金融危機の発端となる証券市場バブルとクラッシュの理論的基礎を、ゲーム理論によって説明したものであり、合理的な裁定取引者がバブルに乗じるインセンティブについてTractableなモデルのたたき台を示した。後者は社会的影響と総称される社会心理的要因が、経済配分メカニズムに利用できる可能性と限界をしめすゲーム理論である。これは合意形成の仕方についての行動経済学視点に新たに貢献する内容である。従来の関連分野の研究は、金銭的、物質的利益の追求にだけ焦点をしばってきたが、松島の基盤研究Bでの研究は、個人が社会的影響によって行動選択することを明示的にとりいれる新しい試みである。平成20年度では、この研究を大きく推し進めた。松島は、前年度から継続して、不完全モニタリングでの繰り返しゲームの実験経済学研究(八木伸行、遠山智久との共著)、および不確実性投資をともなう最後通牒ゲームの実験経済学研究(島俊彦との共著)を研究した。追加のパイロット実験などをおこなったしかしさらに追加実験を必要とする。よって、両方とも論文の完成にはもう少し時間が必要である。次年度以降の科研研究に引き継ぐ予定である。神谷は、一般的な市場モデルの性質を予想するためのシミュレーション分析を継続し、論文の作成を進めた。岡崎は、日本の株式市場の長期データの整備を進め、マーケット・マイクロストラクチャーについての歴史的考察を進めた。
SNPタイピングによるパーキンソン病の発症・薬剤感受性遺伝子の探索

我々は多因子遺伝疾患である孤発性パーキンソン病(PD)感受性遺伝子を明らかにするために、候補遺伝子アプローチを進めてきた。一次スクリーニングとして患者・対照各190人を対象に、121個の候補遺伝子上の計268個のSNPs(一塩基多型)を関連解析してp<0.05のSNPを22個得た。二次スクリーニングとして、これらの22個のSNPsを患者882人対照938人に増やして関連解析した結果、α-synuclein(SNCA)遣伝子のintron 4上に存在するSNP0070にp=5.0x10^<-10>10という極めて強い関連を見出した。このSNP0070周辺の連鎖不平衡解析の結果、SNCA全域がひとつのLD block (D'>0.9)にのっていて、SNP0070を含めて高いr^2値(>0.85)をとるSNPsがintron4,3' UTR,3'-flankingに計6個あり、全てPDと強い関連(p=2.0x10^<-9>-1.7x10^<-11>)を示すことがわかった。SNCA蛋白はPDの病理学的特徴であるLewy小体の主要成分であり、その発現量は孤発性PD発症に影響すると考えられている。そこで、Real-time RT-PCR法によりSNCA遺伝子発現レベルのSNP0070(C/T, CがPD関連アレル)の遺伝子型ごとの違いを解析した。剖検脳前頭葉でのSNCA発現レベルはCC>CT>TTの傾向がみられた。以上の結果から、我々は孤発性PDの碓実な感受性遺伝子として、SNCAを同定することができた。別のアプローチとして、すでに他の人種で関連が報告されている遺伝子多型について、我々の日本人検体(総数:患者1388人、対照1891人)で再現性を調べた。その結果、白人の連鎖解析で報告されていたFGF20について、日本人での再現性を確認することができた。二次スクリーニングとして、これらの22個のSNPsを患者882人対照938人に増やして関連解析した結果、α-synuclein(SNCA)遺伝子のintron 4上に存在するSNP0070にp=5.0x10^<-10>という極めて強い関連を見出した。SNCAは4番染色体上にあり、6個のexonを持つ全長117kbの遺伝子である。このSNP0070の周辺でSNCAを含む約420kbの領域を29個のSNPsを用いて連鎖不平衡解析を行うと、SNCA全域がひとつのLD block(D'>0.9)にのっていた。また、SNP0070を含めて高いr^2値(>0.85)をとるSNPsがintron 4,3'UTR,3'-flankingに計6個あり、全てPDと強い関連(p=2.0x10^<-9>-1.7x10^<-11>)を示した。Haplotype関連解析では単独のSNPを下回るp値は見出せなかった。

SNCA蛋白はPDの病理学的特徴であるLewy小体の主要成分である。最近、正常なSNCA遺伝子領域の重複もメンデル型PDの原因となることが明らかになり、SNCAの発現量が孤発性PD発症にも影響すると考えられている。そこで、Real-time RT-PCR法によりSNCA遺伝子発現レベルのSNP0070(C/T, CがPD関連アレル)の遺伝子型ごとの違いを解析した。剖検脳前頭葉でのSNCA発現レベルはCC>CT>TTの傾向がみられた。以上の結果から、我々は孤発性PDの碓実な感受性遺伝子として、SNCAを同定することができた。我々は多因子遺伝疾患である孤発性パーキンソン病(PD)感受性遺伝子を明らかにするために、候補遺伝子アプローチを行った。一次スクリーニングとして患者・対照各190人を対象に、多数のSNPs(一塩基多型)を関連解析してp<0.05のSNPを選出した。二次スクリーニングとして、これらのSNPsを患者882人対照938人に増やして関連解析し、有意なSNPについて周辺の連鎖不平衡解析を行うという手法をとった。前年度は121個の候補遺伝子上の計268個のSNPsの解析から、α-synuclein(SNCA)遺伝子のintron 4上に存在するSNP0070にp=5.OxlO^<-10>という極めて強い関連を見出した。そして、周辺の連鎖不平衡解析、Real-time RT-PCR法によるSNCA遺伝子発現レベルの遺伝子型ごとの違いについて発表した。今年度はSNCA以外の感受性SNPを探すために、さらに17個の候補遺伝子上の計34個のSNPsを選出して追加スクリーニングを行った。一次スクリーニングでp<0.05のSNPsが5個得られた。二次スクリーニングではうち4SNPsがp<0.01であった。再現性を確かめるために、さらに別の検体(患者521人、対照1003人)を収集して関連解析を行った。別のアプローチとして、すでに他の人種で関連が報告されている遺伝子多型について、我々の日本人検体(総数:患者1388人、対照1891人)で再現性を調べた。その結果、白人の連鎖解析で報告されていたFGF20について、日本人での再現性を確認することができた。
慢性関節リウマチの疾患遺伝子の同定とその作用機序の研究

慢性関節リウマチの遺伝素因について、家系のマイクロサテライトマーカー解析を用いて、第1染色体D1S214/253、第8染色体D8S556、X染色体DXS1232の3箇所にRAの疾患感受性遺伝子座位RA1、RA2、RA3を同定し、さらにこの中でRA1遺伝子としてdeath receptor DR3遺伝子を、またRA3遺伝子としてDbl遺伝子のDNA上での変異を特定した。RA1遺伝子すなわちdeath receptor3(DR3)遺伝子はFasファミリーの一員で、アポトーシス誘導受容体である。RA2遺伝子は、DR3エキソンマップ上におけるnt564(A→G):Asp159Gly,nt630+622(del14)、nt631-538(C→T),nt631-391(A→T),nt631-243(A→G)のSNP4箇所および核酸欠損1箇所の変異体であった。変異のために転写が早期に終結し、細胞内death domainを持たないDR3変異体が生成した。DR3変異分子は正常DR3分子と三量体を形成し、ドミナントネガティブにDR3の機能を低下させた。DR3変異体存在下にDR3分子にはTRADD分子が結合せず、下流のCaspase8以下のシグナル伝達が阻害された。変異は多発家系のRA例で6/60(10%)、孤発RAで7/297(2.36%)、健常対照者で1/266(0.38%)に認められ、ベイズ定理によると家系で発端者が当該遺伝子によって発症する確率は96%以上と計算された。DR3は主にリンパ系に発現するから、自己免疫自然発症MRL/lprマウスのFas欠損の場合と同様に、増殖したリンパ系細胞が適切にアポトーシスに陥らないために自己免疫状態に陥ると考えられた。一方RA3遺伝子は、Dbl遺伝子3'端近くの223bp(第23、24エキソン)のエキソンスキッピング変異で、この分子的基盤としてDNA上にnt2522+394(C→T)およびその他のSNPが見出され、RA患者の40%に存在していた。Dblは低分子量G蛋白Rac、cdc42を支配するが、Dbl変異体は下流のRac-2に結合するがこれを活性化できない。RacはNADPHオキシダーゼの構成成分であり、fMLP刺激に対する好中球の活性酸素生成能はDbl変異例において有意に低下していた。また、Dbl変異体のcdc42に対するGEF(GTP exchange factor)活性が30%低下しており、今回見出された好中球の異常が遺伝素因としてRAの発症病因に関わるとする今回の知見は好中球の重要性を示唆している。また、Dbl変異体のcdc42に対するGEF(GTP exchange factor)

活性が30%低下しており、今回見出された好中球の異常が遺伝素因としてRAの発症病因に関わるとする今回の知見は好中球の重要性を示唆している。研究要旨慢性関節リウマチ(RA)の発症には、環境と遺伝の二つの要因が関与する。前者には、免疫応答系の中心であるT細胞と関節破壊に直接関与する滑膜間葉系細胞の二つが重要であるが、これに関して私どもは、c-fos遺伝子の過剰発現が滑膜間葉系細胞を活性化させて関節破壊を増強させることをこれまで指摘してきたが、今回c-Fos/AP-1の過剰発現が細胞分裂のキイとなるMPF(mitosis promoting factor)を抑制するwee 1 kinaseの転写を促進し、このwee 1 kinaseの異常増加がRA滑膜においてDNA合成が過剰である反面細胞分裂が抑制されて4倍体の異常な細胞周期の営まれている原因の一つであることを見出した。このことは、RA滑膜にみられる腫瘍様増殖の原因になっている可能性がある。またこれに並行して、RAの遺伝要因について、私どもは先にRAの疾患感受性遺伝子として、第1染色体D1S253/214、第8染色体D8S556、X染色体DXS1232の3つがあることを指摘し、その遺伝子を順にRA1,RA2,RA3と命名した。今回、詳細なマッピングおよびゲノムウオークの結果、第1染色体に位置する疾患感受性遺伝子として細胞死に関わるdeath receptor 3(DR3)分子を候補として同定した。さらにX染色体については従来のDXS1232から0.1cM近傍のDXS984に新たにLod値が2.03の頂値域を見出し、これをradiation hybrid法やシークエンスによって解析した結果、低分子量G蛋白に対するGEF(GTP exchage factor)であるDblプロトオンコジーンがRAの疾患遺伝子RA3であることを同定した。慢性関節リウマチの遺伝素因について、家系のマイクロサテライトマーカー解析を用いて、第1染色体D1S214/253、第8染色体D8S556、X染色体DXS1232の3箇所にRAの疾患感受性遺伝子座位RA1、RA2、RA3を同定し、さらにこの中でRA1遺伝子としてdeath receptor DR3遺伝子を、またRA3遺伝子としてDbl遺伝子のDNA上での変異を特定した。RA1遺伝子すなわちdeath receptor3(DR3)遺伝子はFasファミリーの一員で、アポトーシス誘導受容体である。RA2遺伝子は、DR3エキソンマップ上におけるnt564(A→G);Asp159Gly,nt630+622(del14),nt631-538(C→T),nt631-391(A→T),nt631-243(A→G)のSNP4箇所および核酸欠損1箇所の変異体であった。変異のために転写が早期に終結し、細胞内death domainを持たないDR3変異体が生成した。DR3変異分子は正常DR3分子と三量体を形成し、ドミナントネガティブにDR3の機能を低下させた。DR3変異体存在下にDR3分子にはTRADD分子が結合せず、下流のCaspase8以下のシグナル伝達が阻害された。変異は多発家系のRA例で6/60(10%)、孤発RAで7/297(2.36%)、健常対照者で1/266(0.38%)に認められ、ベイズ定理によると家系で発端者が当該遺伝子によって発症する確率は96%以上と計算された。DR3は主にリンパ系に発現するから、自己免疫自然発症MRL/lprマウスのFas欠損の場合と同様に、増殖したリンパ系細胞が適切にアポトーシスに陥らないために自己免疫状態に陥ると考えられた。