hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
第2次大戦前の日本の地域人口変動に関する研究-出生・死亡・移動の統合分析

本研究は,従来ほとんど願みられてこなかった明治以降から第二次世界大戦前までの地域人口変動について,人口動態と人口移動の相互関連性およびそれらと都市化や社会経済的変動との関連性を踏まえて解明を試み,いくつかの結果を得た。第一に,明治期以降大正期中期までの不完全な地域人口統計を検討し,より正確な人ロデータを推計し,そこからさらに間接的に地域人口分析に必要な合計特殊出生率,純移動率等を推計した。第二に,これらの作業を通じて,地域人口と社会経済的要素との関連をみた。特に日本の人口転換との関連,都市と農村の出生力および死亡率の変化,農村の過剰人口と人口移動との関連で,江戸期の近世的人口メカニズムと昭和戦後期の人口転換を経る人ロメカニズムの過渡的な過程が明治前期に形成されたことを明らかにした。第三に,以上の明治以降の地城人口変動分析をより深化させるために,地域人口の簡易データベースを作成すると同時に,出来るだけGISを利用した分析を行った。具体的には,まず人口動態の分析として1918-20年いわゆるスペイン風邪の拡散過程の分析,および島根県の世帯核の概念も含めた市区町村別出生率変動の分析を行った。人口動態を考慮に入れた人口移動の分析として,北海道への出稼ぎ移動の分析,地域の出生・死亡水準によって生じる余剰人口としての潜在的移動者(他出者)と実際の人口移動との乖離の分析を行った。そして,人口動態と人口移動を前提とする入口分布変動についてはGISを取り入れたベースマップによる市区別人口分布変動に関する分析を行った。本研究の目的は,これまで解明が不十分であった明治期から1940年代の間における地域人口変動を明らかにすることである。具体的には,従来のように各人口要素を独立に検討するのではなく,地域の出生・死亡水準によって生じる余剰人口としての潜在的移動者と実際の人口移動,家族形態,経済構造等との関連性を考慮に入れながら地域人口の変動を明らかにする。方法としては,明治以降の不完全な地域別データの推計とそれによる分析,GISを取り入れたベースマップによる府県別市町村別データベースの作成,人口動態や人口移動変化の典型的な地域について実態調査を含めた事例研究を行う。本年度は本格的な研究に取り組むための基礎的な研究作業の推進と研究環境の整備が中心的な作業であった。具体的な成果は以下の通りである。1人口動態と人口移動の関連性の分析について,明治初期から中期にかけての府県および市郡別年齡別人口,出生数,死亡数,および移動数を収集し,それらから市郡別出生力および死亡力の推計を行うとともに,人口移動の推計についての方法を検討した。2国内人口移動と国際人口移動については,国勢調査の男女年齡別人口から求められる純移動数及び率のデータを整備,分析した。3 GIS利用については,明治期の市町村別境界変更,人口等を瞬時に示すことのできる地図作成をおこなった。4事例研究として,北海道への移動と土地利用・産業の変遷の分析を推し進め,明治期山陰の人口変動の分析を行った。5初年度の成果を議論し,参加メンバーで情報を共有するため,神戸大学で研究会を開催した。本研究の目的は,これまで解明が不十分であった明治期から1940年代の間の地域人口変動,特に地域の出生・死亡水準によって生じる潜在的移動者と実際の人口移動,家族形態,経済構造等との関連性を考慮に入れながら地域人口の変動を明らかにする。方法としては,明治以降の不完全な地域別データの推計とそれによる分析,GISを取り入れたベースマップによる府県別市郡別データベースの作成,人口動態や人口移動変化の典型的な地域について実態調査を含めた事例研究を行う。本年度は2年度目になり,初年度で行ってきた基礎的な研究作業を引き続き行うとともに,各分担研究者が以下の分析を行った。

1人口動態と人口移動の関連性の分析について,昨年度に引き続き明治前期の府県および市郡別年齢別人口,出生数,死亡数,および移動の静態人口(寄留人口)を収集し,それらから市郡別出生力および死亡力の推計を行うとともに,人口移動の推計についての方法を検討した。また,地域人口をみていく基礎として,江戸時代後期から大正期にかけての人口,出生,死亡の推計を行った。2国内人口移動と国際人口移動については,国勢調査の男女年齢別人口から求められる純移動数及び率のデータを整備,分析した。3今年度のGIS利用については,明治期の東京に関する諸統計を購入し,明治期東京の人口変動を明らかにする基礎としてGISを活用した。4事例研究として,1910年代後半の死亡の季節性の地域差,北海道への移動と土地利用・産業の変遷,そして明治期山陰の人口変動の分析を継続した。5 2年度の成果を議論し、参加メンバーで情報を共有するため、国立社会保障・人口問題研究所で研究会を持った。また学会報告および雑誌への投稿を行った。本研究の目的は,これまで解明が不十分であった明治期から1940年代の間の地域人口変動を明らかにすることにある。特に地域の出生・死亡水準によって生じる潜在的移動者と実際の人口移動,家族形態,経済構造等との関連性を考慮に入れながら地域人口の変動を明らかにする。方法としては,明治以降の不完全な地域別データの推計とそれによる分析,GISを取り入れたベースマップによる府県別市郡別データベースの作成,人口動態や人口移動変化の典型的な地域について実態調査を含めた事例研究を行う。本年度は最終年度になり,前年度まで行ってきた基礎的な統計データ作成作業およびそれを利用した分析作業を引き続き行い,具体的には以下の分析を行った。1人口動態と人口移動の関連性の分析について,昨年度に引き続き明治前期の府県および市郡別年齢別人口,出生数,死亡数,および移動の静態人口(寄留人口)を収集し,それらから府県別別出生力および死亡力の推計を行うとともに,人口移動の推計を行った。また,地域人口をみていく基礎として,明治17-19年市郡別人口から合計特殊出生率の推計を行った。3 GIS利用については,大正期国勢調査を利用した東京の人口変動を明らかにする基礎としてGISを活用した。4事例研究として,1910年代後半の死亡の季節性の地域差,北海道への移動と土地利用・産業の変遷,そして明治期山陰の人口変動の分析を完成させた。5 3年間の研究成果をまとめるために,および参加メンバーの分析結果の横断的調整を行うために,神戸大学で研究会を持った。
折紙構造を利用した防振機構の形状最適化と性能評価に関する研究

折紙を基に生まれた折りたたみが可能な構造(折紙構造)の注目点はその形状変化だけではない.構造が持つ力学的・機械的特性を解明すると,形状変化以外の新たな機能を創出し工学的な付加価値を生む.本研究では,折紙構造の双安定な伸縮挙動に着目した防振器を設計,問題点を解決し,その防振性能を実験により評価,防振原理を理論的に明らかにすることを目的としている.2018年度は以下の点に取り組んだ.・初期荷重の変更に適応可能な防振器の検討本防振器は,コイルばねを組み合わせることによってばね定数が0となる変位領域を作り出し,その変位領域において防振を行う.2017年度までの研究により,本防振器は良好な防振性能が得られることが数値解析および実験により明らかとなった.しかし,複数のコイルばねを組み合わせるために部品点数が多く構造が複雑になり,精密な寸法決めおよび位置決めが要求される.そこで,2018年度は,より構造を簡略化するために,折紙構造とその内部の空気圧によって荷重を支持する防振機構について検討を行った.有限要素解析により折紙構造のばね特性を解析したところ,折り目を回転ヒンジとしてモデル化すれば,従来のコイルばねと同様に,ばね定数が0となる変位領域を得られることが明らかとなった.数値解析の結果をもとに,2019年度は防振器を試作し加振実験を行う予定である.進捗は良好である.なお,実験設備の都合上,取り組むべき研究テーマの順番を一部入れ替えて対応している.数値解析の結果,コイルばねを組み合わせる代わりに折紙構造を利用しても必要とされるばね特性が得られることが明らかになったため,折紙構造を用いた防振器の設計・製作および加振実験による性能評価を行う.折り目はヒンジのように大きな力をかけずに回転することのできる機構に設計すること,また,支持する荷重にあわせて内部の空気圧を変化できる構造にすることが設計の鍵となる.折紙を基に生まれた折りたたみが可能な構造(折紙構造)の注目点はその形状変化だけではない.構造が持つ力学的・機械的特性を解明すると,形状変化以外の新たな機能を創出し工学的な付加価値を生む.本研究では,折紙構造の双安定な伸縮挙動に着目した防振器を設計,問題点を解決し,その防振性能を実験により評価,防振原理を理論的に明らかにすることを目的としている.2017年度は以下の点に取り組んだ.・防振可能な初期荷重および変位領域の拡張のための設計改善本防振器は,コイルばねを組み合わせることによってばね定数が0となる変位領域を作り出し,その変位領域において防振を行う.このため,その変位領域を振動域にできる初期荷重が限定されるという制約があった.2017年度は,コイルばねを組み合わせる位置を調整することにより,同一の防振器を用いて,防振可能な初期荷重を拡張できることを理論的に説明し,拡張領域において防振が可能であることを加振実験により実証した.設計変数の異なる防振器と併用すれば,防振可能領域はさらに拡張できる.本成果は,2018年度アメリカ機械学会IDETC2018にて口頭発表の予定である.また,学術論文として発表する予定である.防振可能な初期荷重および変位領域を拡張するための理論的な考察を行い,それを裏付ける実験結果が得られたため.なお,実験設備の都合上,取り組むべき研究テーマの順番を入れ替えて対応している.折紙を基に生まれた折りたたみが可能な構造(折紙構造)の注目点はその形状変化だけではない.構造が持つ力学的・機械的特性を解明すると,形状変化以外の新たな機能を創出し工学的な付加価値を生む.本研究では,折紙構造の双安定な伸縮挙動に着目した防振器を設計,問題点を解決し,その防振性能を実験により評価,防振原理を理論的に明らかにすることを目的としている.2018年度は以下の点に取り組んだ.・初期荷重の変更に適応可能な防振器の検討本防振器は,コイルばねを組み合わせることによってばね定数が0となる変位領域を作り出し,その変位領域において防振を行う.2017年度までの研究により,本防振器は良好な防振性能が得られることが数値解析および実験により明らかとなった.しかし,複数のコイルばねを組み合わせるために部品点数が多く構造が複雑になり,精密な寸法決めおよび位置決めが要求される.そこで,2018年度は,より構造を簡略化するために,折紙構造とその内部の空気圧によって荷重を支持する防振機構について検討を行った.有限要素解析により折紙構造のばね特性を解析したところ,折り目を回転ヒンジとしてモデル化すれば,従来のコイルばねと同様に,ばね定数が0となる変位領域を得られることが明らかとなった.数値解析の結果をもとに,2019年度は防振器を試作し加振実験を行う予定である.進捗は良好である.なお,実験設備の都合上,取り組むべき研究テーマの順番を一部入れ替えて対応している.コイルばねを組み合わせる位置を調整することにより,同一の防振器を用いて,防振可能な初期荷重を拡張できることが明らかになった.これは理論的な考察を行い実験により実証したものである.理論では,コイルばねは線形ばねとしてモデル化したため,同じく線形ばねとして扱える空気ばねに置き換えても防振理論は成り立つと推測される.

コイルばねの組み合わせからなる防振器は複雑な構造であるが,空気ばねに置き換えられると構造の簡略化,軽量化に期待できる.空気ばねによる防振器の可能性について検討する.また,防振可能な初期荷重領域が拡張されたことにより,大きな荷重にも耐えられるよう防振器そのものの強度を上げる必要性が生まれた.このため,適切な材料を選定し,防振器の改良を行う.数値解析の結果,コイルばねを組み合わせる代わりに折紙構造を利用しても必要とされるばね特性が得られることが明らかになったため,折紙構造を用いた防振器の設計・製作および加振実験による性能評価を行う.折り目はヒンジのように大きな力をかけずに回転することのできる機構に設計すること,また,支持する荷重にあわせて内部の空気圧を変化できる構造にすることが設計の鍵となる.遠方で開催される国内学会参加のための交通費および宿泊費を計上していたが,スケジュールの都合上,近隣で開催される学会に参加したため,差額が生じた.外部の業者に委託することなく,本学の付属工場において模型の製作を行うことができたため,材料費および模型製作委託費を予定よりも安価に抑えることができた.差額は2018年度の国内学会参加旅費に充当する予定である.有限要素解析ソフトウェアは,所属学科で共有しているものを使用できたため安価に抑えることができた.2018年度の研究成果の発表にかかる費用(学会参加費,交通費等)および今後試作する防振器の材料費,製作費として充当する.学術情報誌Nextcom(KDDI総合研究所)37巻「5年後の未来を探せ」「折紙に秘められた新しい問題解決の糸口を探る」
大学英語教育におけるコーソーシングの展開とその評価のための基礎研究

本研究は、現状では未だ国内での戦略的活用が十分になされていないと考えられる、大学英語教育及びそれに関連する業務の外部資源の活用(アウトソーシング)に着目し、適材適所で外部リソースを活用する場合、どのような場面を想定し、どのような選定基準を設けることで、組織・機関の英語教育の質を総合的に高めることができるのかを検討する基礎研究であった。本研究は、戦略的に外部資源を取り入れることで、米国をはじめとする諸外国の大学英語教育や、広く日本の企業の多くで日常化しつつある「コーソーシング」による利点を活かした理論構築とケース分析を試みたものであり、同時にプロトタイプとしてモデル事業を実施し、知見を集積した。本研究は、現状では国内での戦略的活用が十分になされていないと考えられる、大学英語教育における外部資源の活用(アウトソーシング)に着目し、適材適所で外部資源を活用する際、どのような場面を想定し、いかなる選定基準を設けることで、機関の英語教育の質を総合的に高めることができるのか検討するための基礎研究である。大学英語教育におけるアウトソーシング/コーソーシングは、英語教育の丸投げを意味しない。限定的かつ戦略的に外部資源を取り入れることで、米国をはじめとする諸外国の大学英語教育や、日本の企業の多くでは既に日常化しつつあるコーソーシングを取り込んだ英語教育モデルを構築し、導入のためのガイドラインを策定することを目指す。また英語教育関係者が選択できる1つの教育運営手法として本研究成果を広く一般に公開することを行う。大学英語教育におけるアウトソーシング/コーソーシングは事例に乏しく、未だ十分に着目された方法論ではない。したがってまずは基礎的知見を得るため、広く社会一般で行われているコーソーシングの現状を調査し、大学英語教育に活用する観点から考察を行った。特に近年の産業界におけるアウトソーシングでは、人材教育において外部資源の積極的活用が多く見受けられるが、間接的に大学英語教育に示唆を与える事例を中心に調査を行った。本年度の成果は、理論研究の成果の一部を「大学英語教育における評価の「無力化」と「実用化」に関する一考察」(単著、査読有)『立命館言語文化研究』26/ 4, 331-344 2015/03に纏め、実践事例の考察を、"A Report on "English for Science & Technology at UC Davis" (単著、査読有)Ritsumeikan Higher Educational Studies 15, 101-112 2015/03に纏めた。大学業務のコーソーシング事例として、各大学のグローバル・国際化政策を例にケース・スタディを行い、一定の成果を上げることができた。具体的には、文部科学省より選定されたスーパーグローバル大学の全大学担当者に対し質問紙調査を実施し、外部リソースの活用の有無やその意向について調査を行うことから始めた。結果として、大学のグローバル・国際化分野において、未だアウトソーシングの活用は十分に進んでおらず、戦略的コーソシングの段階には至っていないことを把握することができた。ただしほぼすべての大学がコーソーシングを業務の一部に取り入れることには強い興味を示しており、先行事例の少なさが導入をためらう原因となっていることも明らかになった。ただし、一部の大学、教育機関では、人員の少なさやノウハウの遅れという切実な理由を起因として、アウトソーシングを野心的に実施しており、今後こうした動きは一定程度広まっていくことが想定できる。こうした現状の調査をもとに、研究代表者が所属する立命館大学のグローバル化政策をケースに、戦略的コーソシングモデルの構築に取り組んだ。立命館大学と外部企業1社、大学子会社1社の3者によるシナジーモデルを構想し、コンセプト、実務面等の詳細の構築を開始した。試行は2016年度中を目指しており、本研究期間中に何らかの実現を伴った成果を出すことを考えている。本事例が良い意味での先行事例となり、大学行政の潜在的な発展性を引き出す一端となるべく、残りの研究期間における取り組みを鋭意行う。これまでに大学行政のケーススタディとして、スーパーグローバル大学の全担当者に質問紙調査を行い、その結果を分析・考察することを終了している。一部の複数大学についてはその後ヒアリングに出向きさらなるデータの収集を行っており、十分な調査結果が得られたものと確信する。調査結果を受けて具体的なモデル構築を開始しており、このモデル構築を完成させるのは、研究最終年度である翌年度(2016年度)である。これらの評価についての検討は2016年度中に行う予定であり、現時点では行うべき項目に関しては全て達成できていると思われる。研究最終年度として、大学英語教育におけるコーソーシングの可能性について、これまでの理論研究やケーススタディによって明らかにしてきたものを基に、A大学におけるモデルケースとして、企業Bと企業Cとのコーソーシング事業として、留学プログラムの共同実施を提案し、実践に移した。最終年度、それまでの理論・調査研究を活かす形でモデルケースに取り組む過程で、想定しない様々な実践知が得られる研究となったことは思わぬ成果であった。具体的には、コーソーシングの場合、既存の組織に導入する場合は何らかの「改革(改変)」を伴うことになる。その際、理論的なメリットや先行事例を述べるのみでは強い説得とはならず、逆に、コスト感覚による経済的なメリット、さらには法律上の可否を伴うテクニカルな懸念への対応等が極めて重要となる。教育のアウトソーシングに関する分野とは、極めて学際的かつ、実用的な研究分野であることを改めて認識することができた。

本研究が取り上げた教育のアウトソーシングは、今後ICT技術が一層教育の分野に導入され、反転授業や成果の世界発信など、新たな教育手法が導入されればされる程、現場の教員の仕事量の問題等からこうしたアウトソーシングは考えざるを得ないだろう。しかしながら教育を聖域とみなす教員の感情的な問題は理論を超えたところで根強く存在し、理論と実践の「橋渡し」には十分な配慮が無ければ痼を残したままの導入となり、無用な対立を招きかねない。本研究は一つの問題提起として一定の役割を果たせたとは思うが、今後の多方面からの研究が盛んとなることが不可欠であることは明白であり、成果を引き継ぎ、深化させていただきたいと切に願う。なお本研究で特に不十分であると感じたことは、当事者の感情的な問題へのアプローチである。より多くの人からヒアリングをし、意味空間を明らかにするべきであった。今後の研究の課題としたい。本研究は、現状では未だ国内での戦略的活用が十分になされていないと考えられる、大学英語教育及びそれに関連する業務の外部資源の活用(アウトソーシング)に着目し、適材適所で外部リソースを活用する場合、どのような場面を想定し、どのような選定基準を設けることで、組織・機関の英語教育の質を総合的に高めることができるのかを検討する基礎研究であった。本研究は、戦略的に外部資源を取り入れることで、米国をはじめとする諸外国の大学英語教育や、広く日本の企業の多くで日常化しつつある「コーソーシング」による利点を活かした理論構築とケース分析を試みたものであり、同時にプロトタイプとしてモデル事業を実施し、知見を集積した。初年度は事例調査を中心に実施し、概ね研究に必要となる事例を集め、実態を把握・考察することができたと判断したい。しかしながら調査を経て分かったことは、大学英語教育へのアウトソーシングに対する導入の難しさであり、事例に固有の環境変数の影響を大きく受けることであった。今後の研究の進捗が予想通り進まない可能性も斟酌し「おおむね順調に進展している」とした。研究代表者が所属する立命館大学のグローバル化政策をケースとして、戦略的コーソーシングモデルを提起・2016年度中に試行運用することで、他大学、他機関にとっての先行事例とすることを目標とする。また同時に、これらコーソーシングモデルの評価論についてのガイドラインを策定し、既存の「丸抱え」と何がどのように違うのか、目に見える形でその意義を理論面、実践面の双方から議論できるようにする。言語コミュニケーション論、言語哲学、英語教育[1]ケース・スタディによる外部資源活用の「型」の検討鈴木佑治(立命館大学生命科学部教授、慶應義塾大学名誉教授)が1990年代より開発、複数の大学で実施してきた「プロジェクト発信型英語プログラム(Project-based English Program)」は、戦略的に外部資源の活用を大学英語教育にて実施する事例であり、コーソーシングといえる外部教育機関との連携が見られる。本研究では、ケース・スタディとして「プロジェクト発信型英語プログラム」における「スキル・ワークショップ」の事例を調査する。
膜ミクロドメイン構造との相互作用によるアミロイド形成機構

生体膜はリン脂質から成る脂質二重層を基本構造としている。リン脂質の分布は、側方不均一かつ細胞内外層非対称な構造である。この側方不均一性は、飽和脂質やコレステロールを多く含む「ラフト」ドメインとして近年注目を集めている。昨年度、我々は、生体膜をモデル化した飽和脂質・不飽和脂質・コレステロールの多成分リポソーム膜において、ラフト様のドメインが形成され、外部刺激によりドメイン依存的にエンドサイトーシスを起こすことを報告した。しかし生体膜ラフトが有限サイズで保たれるのに対して、リポソーム上のラフト様ドメインは融合を繰り返し成長する性質を示す。我々はその一因として、これまでに考慮されてこなかった生体膜におけるリン脂質の非対称分布に着目した。そこで、本年度は液滴法により非対称2分子膜リポソームを構築し、非対称膜上のラフトドメイン挙動を明らかにすることを目的とした。実験システム(液滴法)はシリコンゴムのチャンバー中に、水相とリン脂質が溶解したオイル相を加える。水油間の比重により液滴を単分子膜を介して水相へ移行させ、非対称膜リポソームを作製した。不飽和リン脂質DOPC・飽和リン脂質DPPC・コレステロールの3成分でリポソームを形成し、蛍光顕微鏡および共焦点レーザー顕微鏡を用いて膜ドメイン構造を観察した。液滴法により非対称膜および対称膜リポソームを作製した。非対称膜リポソームでは、対称膜リポソームと比較して、よりサイズの小さいドメインが散在している。このことから、脂質二重層の非対称性が疎水基同士の相互作用を変化させ、ドメイン構造の安定性に影響していることが示唆された。アルツハイマー病は、認知障害を引き起こす疾患で、治療法の確立が望まれている。アルツハイマー病の病理学的特徴の一つにアミロイド・タンパク質(Aβ)の凝集・沈着がある。Aβは構造転位によりオリゴマーや線維を形成する。近年、オリゴマーが細胞に強い毒性を示すことが示唆されており、生体膜に穴をあけて(膜孔形成)直接ダメージを与えることや、膜上のイオンチャネルやレセプタータンパク質に結合するなど生体膜を介して神経細胞障害を引き起こすとがえられているが詳細なメカニズムは解明されていない。本研究では、生体模倣モデル膜として巨大リボソームを用いて、Aβと脂質膜との相互作用を解析することを目的としている。今後は、ラフトドメイン構造を持つリボソームとAβとの評価を行う予定である。
エンドトキシン肝障害における肉芽腫形成の病因的意義と胸腺外T細胞の関与の解析

エンドトキシン肝障害において,P.acnes投与によりKupffer細胞はIL-12を産生し,この因子の作用で胸腺外T細胞がType-1T細胞(IFN-産生細胞)に分化することを明らかにしている.このP.acnes投与による肉芽形成過程ではKupffer細胞が重要な役割を演じているもと考えられる.そこで,Kupffer細胞の機能を解析する目的で,肝内環境をType-2(IL-4産生細胞)優位に誘導し肉芽形成が見られるマンソン住血吸虫感染症におけるKupffer細胞の産生するサイトカイン能と比較検討した.この結果,無処置のKupffer細胞はLPS刺激を受けると大量のIL-6とIL-10,IL-12,IL-18,TNF-αを少量産生するが,IL-4,IL-13は産生しない.P.acnesで処置されたKupffer細胞ではLPS刺激を受けると大量のIL-12,IL-18,TNF-αを産生し,遅れてIL-6,IL-10を産生するがIL-4,IL-13は産生しない.一方,マンソン住血吸虫感染したKupffer細胞は,刺激を受けるとIL-6,IL-10,IL-12,IL-18,TNF-αを産生するがIL-4,IL-13は産生しないが,マンソン住血吸虫成虫抗原(SWAP)刺激では,興味深いことにIL-4,IL-13,IL-6,IL-10を産生するが,IL-12,IL-18,TNF-αを全く産生しなかった.無処置やP.acnesで処置されたKupffer細胞はSWAP刺激を受けても全くIL-4,IL-13は産生しなかった.このように,肝内ではKupffer細胞が特異抗原の刺激を受けると特異抗原に反応してType-2を誘導するサイトカインを産生するようになることが明らかになった.特に,Kupffer細胞がIL-4を産生する知見は報告がなく興味深い知見と思われる.申請者らは急性GVHDにおいてはヒトの場合もマウスの場合も血清IL-18が上昇することを明らかにしている.IL-18の産生が肝のKupffer細胞から産生されることを想定して,マウス急性GVHDモデルを用いて,Kupffer細胞のIL-18の産生機序を解析した.Fasリガンド(FasL)欠損マウス(gld/gld)の脾細胞を致死量放射線照射されたマウスに移入した場合,IL-18の上昇は認めなかった.そこで,in vitroでKupffer細胞を分離してFasL発現細胞で刺激した結果,急性GVHDを誘導したKupffer細胞からはIL-18産生を認めた.このことから,FasL依存性にIL-18が産生されることを明らかにした.更に,IL-18産生がcaspase-1依存性に起こるか否かを調べるため,caspase-1欠損マウスに,正常脾細胞を移入したが,IL-18の産生はほとんど認めなかった.このことから,急性GVHDではFasL依存性caspase-1依存性IL-18産生が誘導されることが明らかとなった.更に,肝臓内のリンパ球亜集団を調べると,胸腺外T細胞由来と思われる細胞群が急性GVHDの時に誘導されており,現在,その機能について解析中である.エンドトキシン肝障害において,P.acnes投与によりKupffer細胞はIL-12を産生し,この因子の作用で胸腺外T細胞がType-1T細胞(IFN-産生細胞)に分化することを明らかにしている.このP.acnes投与による肉芽形成過程ではKupffer細胞が重要な役割を演じているもと考えられる.そこで,Kupffer細胞の機能を解析する目的で,肝内環境をType-2(IL-4産生細胞)優位に誘導し肉芽形成が見られるマンソン住血吸虫感染症におけるKupffer細胞の産生するサイトカイン能と比較検討した.この結果,無処置のKupffer細胞はLPS刺激を受けると大量のIL-6とIL-10,IL-12,IL-18,TNF-αを少量産生するが,IL-4,IL-13は産生しない.P.acnesで処置されたKupffer細胞ではLPS刺激を受けると大量のIL-12,IL-18,TNF-αを産生し,遅れてIL-6,IL-10を産生するがIL-4,IL-13は産生しない.一方,マンソン住血吸虫感染したKupffer細胞は,刺激を受けるとIL-6,IL-10,IL-12,IL-18,TNF-αを産生するがIL-4,IL-13は産生しないが,マンソン住血吸虫成虫抗原(SWAP)刺激では,興味深いことにIL-4,IL-13,IL-6,IL-10を産生するが,IL-12,IL-18,TNF-αを全く産生しなかった.無処置やP.acnesで処置されたKupffer細胞はSWAP刺激を受けても全くIL-4,IL-13は産生しなかった.このように,肝内ではKupffer細胞が特異抗原の刺激を受けると特異抗原に反応してType-2を誘導するサイトカインを産生するようになることが明らかになった.特に,Kupffer細胞がIL-4を産生する知見は報告がなく興味深い知見と思われる.

申請者らは急性GVHDにおいてはヒトの場合もマウスの場合も血清IL-18が上昇することを明らかにしている.IL-18の産生が肝のKupffer細胞から産生されることを想定して,マウス急性GVHDモデルを用いて,Kupffer細胞のIL-18の産生機序を解析した.Fasリガンド(FasL)欠損マウス(gld/gld)の脾細胞を致死量放射線照射されたマウスに移入した場合,IL-18の上昇は認めなかった.そこで,in vitroでKupffer細胞を分離してFasL発現細胞で刺激した結果,急性GVHDを誘導したKupffer細胞からはIL-18産生を認めた.このことから,FasL依存性にIL-18が産生されることを明らかにした.更に,IL-18産生がcaspase-1依存性に起こるか否かを調べるため,caspase-1欠損マウスに,正常脾細胞を移入したが,IL-18の産生はほとんど認めなかった.このことから,急性GVHDではFasL依存性caspase-1依存性IL-18産生が誘導されることが明らかとなった.更に,肝臓内のリンパ球亜集団を調べると,胸腺外T細胞由来と思われる細胞群が急性GVHDの時に誘導されており,現在,その機能について解析中である.エンドトキシン肝障害において,P.acnes投与によりKupffer細胞はIL-12を産生し,この因子の作用で胸腺外T細胞がType-1T細胞(IFN-γ産生細胞)に分化することを明らかにしている.このP.acnes投与による肉芽形成過程ではKupffer細胞が重要な役割を演じているもと考えられる.そこで,Kupffer細胞の機能を解析する目的で,肝内環境をType-2(IL-4産生細胞)優位に誘導し肉芽形成が見られるマンソン住血吸虫感染症におけるKupffer細胞の産生するサイトカイン能と比較検討した.この結果,無処置のKupffer細胞はLPS刺激を受けると大量のIL-6とIL-10,IL-12,IL-18,TNF-αを少量産生するが,IL-4,IL-13は産生しない.P.acnesで処置されたKupffer細胞ではLPS刺激を受けると大量のIL-12,IL-18,TNF-αを産生し,遅れてIL-6,IL-10を産生するがIL-4,IL-13は産生しない.一方,マンソン住血吸虫感染したKupffer細胞は,刺激を受けるとIL-6,IL-10,IL-12,IL-18,TNF-αを産生するがIL-4,IL-13は産生しないが,マンソン住血吸虫成虫抗原(SWAP)刺激では,興味深いことにIL-4,IL-13,IL-6,IL-10を産生するが,IL-12,IL-18,TNF-αを全く産生しなかった.無処置やP.acnesで処置されたKupffer細胞はSWAP刺激を受けても全くIL-4,IL-13は産生しなかった.このように,肝内ではKupffer細胞が特異抗原の刺激を受けると特異抗原に反応してType-2を誘導するサイトカインを産生するようになることが明らかになった.特に,Kupffer細胞がIL-4を産生する知見は報告がなく興味深い知見と思われる.そこで,マンソン住血吸虫感染症の肝内環境をType-2を誘導する機序についても解析していきたい.更に,P.acnes投与による肉芽形成過程での胸腺外T細胞の機能を解析する予定である.エンドトキシン肝障害において,P.acnes投与によりKupffer細胞はIL-12を産生し,この因子の作用で胸腺外T細胞がType-1T細胞(IFN-産生細胞)に分化することを明らかにしている.このP.acnes投与による肉芽形成過程ではKupffer細胞が重要な役割を演じているもと考えられる.
高分子半導体/ナノポーラス酸化チタン界面での高分子鎖の立体構造規制と光電変換特性

ナノ細孔構造を有する無機半導体(TiO_2系)薄i膜と高分子半導体薄膜とのヘテロ接合型素子における光電変換素子の特性向上のためには、ナノポーラス細孔内における高分子鎖の立体構造および電子状態の解明が不可欠である。本研究では、ナノポーラス細孔に吸着した高分子鎖の電子状態の検討を分光学的な手法によって行った。主鎖共役型のσ共役型高分子であるポリ(ジ-n-ヘキシルシラン)(PDHS)においては,Si-Si結合からなる主鎖のコンフォメーションよってσ共役系電子の重なりが変化し、その電子状態の変化が顕著に現れてくる。PDHSの発光スペクトルにおいては、主鎖コンフォメーションが規則的なトランス構造にある場合と不規則構造にある場合とで、顕著なけい光スペクトルのピークシフトが観測される。このような特性を有するPDHSをTiO_2系やメソポーラスシリカ系の無機化合物のナノ細孔に吸着させ、ナノ細孔の特異的な吸着場が高分子鎖のコンフォメーションおよび電子状態に与える影響を検討した。PDHSのバルク薄膜とPDHS/TiO_2ハイブリッド薄膜のけい光スペクトルおよびその温度変化測定においては、規則構造および不規則構造からの発光強度比の違いが観測された。ナノ細孔吸着試料においては、80Kという低温域においても,不規則構造からのけい光スペクトルが観測された。これは,ナノ細孔に吸着したPDHSとTiO_2ナノ表面との相互作用によって側鎖のn-ヘキシル基が摂動を受け,これによって主鎖のSi-Siのコンフォメーションおよび電子状態が変化するためであることが示された。PDHS/TiO_2ハイブリッド薄膜スペクトルにおいては、PDHSをナノ吸着へ吸着させる条件の影響が観測され、それによる電子状態の制御の可能性が示唆された。また,PDHS鎖中の不規則構造が欠陥サイトとして働き,励起状態の失活が起こることが示された。ナノ細孔構造を有する無機半導体(TiO_2系)薄膜と高分子半導体薄膜とのヘテロ接合型素子に関して,ナノポーラス半導体界面における高分子鎖の立体構造および電子状態を解明し,その光電変換素子の特性向上を目的とする研究を行った。主鎖共役型の高分子(σ共役型高分子:ポリ(n-ヘキシルシラン),π共役型高分子:ポリ(3-ヘキシルチオフェン))においては,主鎖コンフォメーションによって電子状態が変化し,分光学的な特性に顕著な変化が現れる。そこで,種々のナノ細孔に吸着させたポリマーのフォトルミネッセンス測定を行った。ポリシランにおいては,規則構造を示す発光ピークと不規則構造を示す発光ピークの比やピーク位置のシフトが観測された。ポリ(3-ヘキシルチオフェン)においては,バルク薄膜,酸化チタンナノ粒子分散膜,ナノポーラス酸化チタン吸着膜のラマンスペクトルを測定したところ,酸化チタン表面への吸着状態の違いによって,アルキル基とチオフェン環のラマンバンドの強度比に顕著な違いが観測された。また,ポリ(3-ヘキシルチオフェン)のフォトルミネッセンスにおいても,その吸着状態の違いによって,規則構造および不規則構造からの発光強度の比の違いが観測された。ポリ(3-ヘキシルチオフェン)のフォトルミネッセンスにおいては,酸化チタンの存在による消光反応が観測され,その効率において吸着状態の影響が顕著に現れた。さらに,ポリ(3-ヘキシルチオフェン)と酸化チタンとのナノ界面のキャリア生成およびキャリアトラップ挙動を,光電流の過渡応答から検討した。ナノ細孔構造を有する無機半導体(TiO_2系)

薄膜と高分子半導体薄膜とのヘテロ接合型素子における光電変換素子の特性向上のためには、ナノポーラス細孔内における高分子鎖の立体構造および電子状態の解明が不可欠である。本研究では、ナノポーラス細孔に吸着した高分子鎖の電子状態の検討を分光学的な手法によって行った。主鎖共役型のσ共役型高分子であるポリ(ジ-n-ヘキシルシラン)においては,主鎖コンフォメーションよってσ共役系電子の重なりが変化し、その電子状態の変化が顕著に現れてくる。ポリ(ジ-n-ヘキシルシラン)の発光スペクトルにおいては、主鎖コンフォメーションが規則的なトランス構造にある場合とランダム構造にある場合とで、顕著な発光スペクトルのピークシフトが観測される。このような特性を有するポリ(ジ-n-ヘキシルシラン)をTiO2系やメソポーラスシリカ系の無機化合物のナノ細孔に吸着しさせ、ナノ細孔の特異的な吸着場が高分子鎖のコンフォメーションおよび電子状態に与える影響を検討した。ポリ(ジ-n-ヘキシルシラン)のバルク薄膜資料とナノ細孔吸着試料の発光スペクトルおよびその温度変化測定においては、規則構造およびランダム構造からの発光強度の比の違いが観測された。ナノ細孔吸着試料においては、長波長の規則構造に比べて短波長のランダム構造からの発光の割合が増加した。さらに、分岐構造のポリシランにおいて観測されているような非常にブロードな発光スペクトルが長波長側に観測された。このような発光スペクトルの変化は、ナノ細孔内に吸着した規則構造を有するSi-Si鎖とナノ細孔表面に存在する屈曲したランダム構造を有するSi-Siさからの発光を考えることによって説明された。このような発光スペクトルにおいては、ポリ(ジ-n-ヘキシルシラン)をナノ吸着へ吸着させる条件の影響が観測され、それによる電子状態の制御の可能性が示唆された。
リン酸化を介した哺乳動物精子capacitationの調節メカニズムの解明

男性不妊症に対する治療法を開発するためには、精子の運動性・受精能力を獲得するメカニズムを明らかにする必要がある。これまで、精子の運動性・受精能力の獲得はCa^<2+>やAMP、Aキナーゼによるタンパク質リン酸化によって調節されることが示されている。おもにハムスターを用い精子のcapacitationに関与するリン酸化タンパク質・それに関与するキナーゼ・フォスファターゼを検索することにより、精子のcapacitationを調節するリン酸化経路を明らかにすることを目的とした。プロテインフォスファターゼ(PP)阻害剤(オカダ酸およびカリキュリンA:PP1およびPP2Aに対する阻害剤)を添加することにより、ハムスター精子の超活性化が早まることが明らかとなった。さらにPP2AのIC50濃度でも超活性化が早まっており、精子超活性化にはPP2Aが関与していることが示唆された。また、PP阻害剤添加精子抽出タンパク質のチロシンリン酸化にはコントロール精子と差がなく、今まで報告されているリン酸化カスケードと異なる系に作用していることが示唆される(現在投稿中)。現在進行中の研究においてはプロテインフォスファターゼ2Bによる脱リン酸化も精子capacitationにおける運動性変化に関与するpreliminaryのデータを得ている。さらにキナーゼに関しても順次確認する。動物実験と平行し、将来的なヒトでの臨床応用をめざし、動物実験で得られた成果をヒト精子においても再現可能であるかを確認する予定である。【目的】精子の運動性・受精能力の獲得は、Ca^<2+>やcAMP、Aキナーゼによるタンパク質リン酸化によって調節されている。従って、これらリン酸化タンパク質のリン酸化・脱リン酸化を引き起こすキナーゼ・フォスファターゼを検索することにより、精子の受精能獲得を調節するリン酸化経路を明らかにすることを目的とした。今回はプロテインフォスファターゼ(PP)阻害剤の精子超活性化に対する影響を検討した。【方法】成熟雄ハムスター精巣上体尾部より精子を採取し、m-TALPを用いて超活性化を誘起した(コントロール)。位相差顕微鏡下に精子運動を観察し、精子運動率ならびに超活性化率の変化を解析した。さらにPP阻害剤(オカダ酸・カリキュリンA)を添加し、精子の運動率・超活性化率の変化をコントロールと比較した。なお、オカダ酸・カリキュリンAはともにPP1およびPP2Aの阻害剤であり、IC50はオカダ酸(PP1:10-15nM,PP2A:0.1nM),カリキュリン(PP1:2nM,PP2A:0.5-1.0nM)である。【結果】精子運動率はコントロール精子とPP阻害剤添加精子ともに運動開始から90%を超え、差を認めなかった。超活性化はコントロール精子では約3時間で完了した。しかしながらオカダ酸添加精子では10nMおよび0.1nM添加ともに、またカリキュリンA添加精子においても2nMおよび0.5nM添加ともに約2時間で完了した。【結論】今回の実験からPP阻害剤を添加することにより、精子超活性化が早まることが明らかとなった。さらにPP2のIC50濃度でも超活性化が早まっており、精子超活性化にはPP2Aが関与していることが示唆された。今後、超活性化を早めたPP阻害剤添加精子のタンパク質を抽出し、ウエスタンブロッティングにより精子タンパク質のリン酸化の変化を確認、さらに抗PP1・抗PP2A抗体による精子の免疫染色にてPP1およびPP2Aの局在を確認する予定である。【目的】プロテインフオスファターゼ(PP)阻害剤の精子超活性化に対する影響を検討した。位相差額微組下に精子運動を観察し、精子運動率ならびに超活性化率の変化を解析した。なお、オカダ酸・カリキュリンAはともにPP1およびPP2Aの阻害剤であり、IC50はオカダ酸(PP1:10-15nM, PP2A:0.1.nM),カジキュジン(PP1:2nM, PP2A:0.5-1.0nM)である。また、m-TALP添加による超活性化過程精子からタンパク質を抽出し、SDS-PAGEで分離後、抗リン酸化チロシン抗体を用いたウエスタンブロッティングでリン酸化タンパク質の変化を検出し、さらに0.1nMオカダ酸添加精子・0.5nMカリキュリンA添加精子での変化と比較した。しかしながらオカダ酸添加精子では0.1nM添加、またカリキュリンA添加精子においても0.5nM添加では約2時間で完了した。また、ウエスタンブロッティングではコントロール精子とオカダ酸・カリキュリンA添加精子でのタンパク質チロシンジン酸化に差は認められなかった。【結論】精子超活性化にはPP2Aが関与していることが示唆された。また、PP阻害剤による超活性化の変化にも関わらず、タンパク質チロシンリン酸化の差が認められなかったことから、超活性化過程においてPPは今までの報告とは異なるカスケードに作用していることが示唆された。

男性不妊症に対する治療法を開発するためには、精子の運動性・受精能力を獲得するメカニズムを明らかにする必要がある。これまで、精子の運動性・受精能力の獲得はCa^<2+>やAMP、Aキナーゼによるタンパク質リン酸化によって調節されることが示されている。おもにハムスターを用い精子のcapacitationに関与するリン酸化タンパク質・それに関与するキナーゼ・フォスファターゼを検索することにより、精子のcapacitationを調節するリン酸化経路を明らかにすることを目的とした。プロテインフォスファターゼ(PP)阻害剤(オカダ酸およびカリキュリンA:PP1およびPP2Aに対する阻害剤)を添加することにより、ハムスター精子の超活性化が早まることが明らかとなった。さらにPP2AのIC50濃度でも超活性化が早まっており、精子超活性化にはPP2Aが関与していることが示唆された。また、PP阻害剤添加精子抽出タンパク質のチロシンリン酸化にはコントロール精子と差がなく、今まで報告されているリン酸化カスケードと異なる系に作用していることが示唆される(現在投稿中)。現在進行中の研究においてはプロテインフォスファターゼ2Bによる脱リン酸化も精子capacitationにおける運動性変化に関与するpreliminaryのデータを得ている。さらにキナーゼに関しても順次確認する。動物実験と平行し、将来的なヒトでの臨床応用をめざし、動物実験で得られた成果をヒト精子においても再現可能であるかを確認する予定である。
乱流遷移を考慮したMHD潤滑理論の研究

近年における超電導研究の飛躍的な進歩により、近い将来強力な磁場を容易に得ることが技術的に可能な状況になりつつあることから、その応用技術の1つとしてMHD軸受が注目を集めるようになってきている。MHD軸受は、動粘土の極めて低い水銀やナトリウムなどの液体金属を潤滑剤として使用するために、高レイノルズ数領域で運転されることが多い。したがって、その軸受特性は乱流や流体慣性力によって大きな影響を受けると考えられるが、この問題については従来のMHD軸受研究において未解決のままである。本研究は、かかる状況を踏まえて企図したもので、まず申請者らがこれまでに十分な検討を行ってきた抵抗法則と平均化の手法に基づく乱流潤滑モデルを電磁流体の潤滑膜流れに適用して、流体慣性力と乱流の影響をともに考慮したMHD潤滑理論の定式化を図った。さらに、この理論を各種のスラスト軸受並びにジャ-ナル軸受に適用して軸受すきま内に発生する圧力分布、電位分布、負荷容量などを広範囲のレイノルズ数領域について計算し、乱流並びに流体慣性力がこれらのMHD軸受特性に大きな影響を及ぼすことを明らかにした。これと並行して、乱流を考慮したMHD潤滑理論の基礎となる抵抗法則の適用性を実験的に裏付けるために、水銀やナトリウムなどの管摩擦抵抗と乱流遷移点を測定すると同時に、MHDスラスト軸受試験装置を試作して軸受すきま内に発生する圧力分布と電位分布も測定して上述の理論解析結果との比較・検討を行い、MHD潤滑における乱流特性を総合的に明らかにした。
血液脳関門構成細胞のクロストークを利用した中枢神経自己免疫疾患新規治療法の開発

初年度に引き続き、提携する製薬企業がin vivoレベルでの薬物動態などのデータを把握している低分子化合物のスクリーニングを継続した。初年度に施行したヒトペリサイト不死化細胞株を用いたスクリーニングに加えて、研究代表者の教室で樹立した3種類のヒト血液脳関門(BBB)構成不死化細胞株(内皮細胞、ペリサイト、アストロサイト)からなるBBBマルチ培養モデルを用いたスクリーニングを実施した。今回、脂質メディエーター受容体リガンド20種類をBBBマルチ培養モデルに投与した結果、BBBの調節因子である神経栄養因子の産生能が亢進する2種類の化合物の同定に成功した(特許申請に影響があるため具体的な化合物名、神経栄養因子の記載は公表しない)。これらの化合物は、アストロサイト単培養群で有意に神経栄養因子の産生能を亢進させるが血管内皮細胞やペリサイト単培養群では神経栄養因子の産生能を亢進させないことが明らかとなっている。従って、候補化合物がBBBを通過しアストロサイトに直接作用することで神経栄養因子の産生分泌を亢進する可能性が高いと考えられた。今回同定した2種類の脂溶性化合物は、中枢神経内での神経栄養因子の産生を促すことによって中枢神経実質の内部環境を神経再生の方向に改変する神経変性疾患治療薬のリード化合物としての可能性があるだけでなく、BBB調節のための栄養因子の分泌を人為的に制御できる可能性があり、高分子治療薬を中枢神経内に流入させる際の補助治療薬となりうると結論付けた。今回、脂質メディエーター受容体リガンド20種類をBBBマルチ培養モデルに投与した結果、BBBの調節因子である神経栄養因子の産生能が亢進する2種類の化合物の同定に成功した。また、今回同定した化合物の一つは、ヒト脳由来血管内皮細胞を用いたin vitro BBB modelで経内皮電気抵抗値による評価でBBBの強度を高める作用があることを確認しており、他施設研究ではBBBを介した細胞浸潤抑制を作用機序とする多発性硬化症治療薬としての応用も期待されている。将来的にはこの化合物は中枢神経内での産生亢進による神経再生促進効果とBBB強化による発症初期の炎症細胞浸潤抑制効果を併せ持つ、過去にない新規神経変性疾患治療薬となる可能性があり、動物実験を用いた更なる効果検証が必要だと考えられる。今後はBBBマルチ培養モデルに今回同定した化合物を投与し、継時的電気抵抗値を測定することで、これらの化合物がBBBのバリア機能に与える作用時間を検証する。さらに、同定した化合物の分子量選択的透過性の検証を行う予定としている。これらの研究によって、同定した化合物の中から、既存の神経栄養因子や治療薬の分子量に合わせた選択的透過性を持つ長時間または短時間作用型BBB調整化合物を選定し、中枢神経治療薬移行補助薬の候補化合物を同定する。血中に投与して血液脳関門構成ペリサイトを活性化する物質の同定を目的として、in vitroでの薬物スクリーニングを行った。脂溶性でBBBの通過能があると考えられ、提携する製薬企業がvivoレベルでの薬物動態などのデータを把握している低分子化合物を一次スクリーニング対象の候補物質とした。培養皿上に単層培養したヒトBBB由来ペリサイト不死化細胞株に候補物質を添加した培養液を投与し、上清を回収した。活性化の指標としてペリサイトが出す複数の栄養因子(BDNF,GDNF, VEGF, bFGF)をターゲットとし、それぞれのELISA法での定量システムの確立を試みた。このうち、BDNF,VEGFは二種類のELISAキットを用いて測定し、共に再現性がある結果であったが、VEGFはいずれの候補物質に対しても有意な上昇を示さず、ペリサイト活性化の指標としてはBDNFを用いることとした。培養上清中のBDNF量をpositive controlであるハイドロコーチゾンよりも増加させる脂溶性低分子化合物が複数同定され、ペリサイト活性化を介する神経変性疾患治療薬の候補が得られた。この薬物スクリーニングは平成30年度もさらに継続する予定である。また、平成30年度以降にはin vitro BBBマルチモデルによるリアルタイムバリア機能モニタリングシステムを用いたBBBのバリア機能を変化させる候補化合物の同定プロジェクトが予定されている。新規にバリアー機能強化に関与し得る物質のスクリーニングと並行して、今回得られた候補物質のバリアー機能に対する効果も併せて検証する。ペリサイトを活性化でき、しかもBBB通過能をもつ物質のスクリーニングという冒険的な課題であったが、初年度の実験で複数の候補物質が得られたのは極めて順調な経過であったといえる。また、BDNF定量に関して安定したアッセイシステムが確立できたのも初年度の重要な成果である。

これらの化合物は、アストロサイト単培養群で有意に神経栄養因子の産生能を亢進させるが血管内皮細胞やペリサイト単培養群では神経栄養因子の産生能を亢進させないことが明らかとなっている。従って、候補化合物がBBBを通過しアストロサイトに直接作用することで神経栄養因子の産生分泌を亢進する可能性が高いと考えられた。今回同定した2種類の脂溶性化合物は、中枢神経内での神経栄養因子の産生を促すことによって中枢神経実質の内部環境を神経再生の方向に改変する神経変性疾患治療薬のリード化合物としての可能性があるだけでなく、BBB調節のための栄養因子の分泌を人為的に制御できる可能性があり、高分子治療薬を中枢神経内に流入させる際の補助治療薬となりうると結論付けた。今回、脂質メディエーター受容体リガンド20種類をBBBマルチ培養モデルに投与した結果、BBBの調節因子である神経栄養因子の産生能が亢進する2種類の化合物の同定に成功した。また、今回同定した化合物の一つは、ヒト脳由来血管内皮細胞を用いたin vitro BBB modelで経内皮電気抵抗値による評価でBBBの強度を高める作用があることを確認しており、他施設研究ではBBBを介した細胞浸潤抑制を作用機序とする多発性硬化症治療薬としての応用も期待されている。将来的にはこの化合物は中枢神経内での産生亢進による神経再生促進効果とBBB強化による発症初期の炎症細胞浸潤抑制効果を併せ持つ、過去にない新規神経変性疾患治療薬となる可能性があり、動物実験を用いた更なる効果検証が必要だと考えられる。初年度の実験で得られた複数の候補物質はペリサイトからの神経栄養因子(BDNF)の放出という要件を満たしているのみである。第2年度以降は、内皮細胞、ペリサイト、アストロサイトの3細胞からなる新規ヒトBBB in vitromodelを用いて、1)実際にこの候補物質がBBB構成内皮細胞を通過して内皮細胞の裏に存在するBBB構成ペリサイトに効果を及ぼし得るか、2)候補物質の添加によってペリサイトから放出されたBDNFは脳実質側への効果を持ちうるか、の2点の検証をまず行う。また、この研究の最終目標は実際に臨床で使用し得る薬物の同定であり、中途の検証で多くの候補物質が脱落する可能性が極めて高いため、可能な限り多数の候補物質をノミネートする必要がある。初年度にスタートしたスクリーニング実験は継続して行う。また、安定したアッセイ系が確立すればGDNF、bFGFなどを標的としたスクリーニングも併せて行う。候補物質の蓄積と並行して、第2の実験系である流速負荷dymnamic in vitroBBB modelを用いた内皮細胞/ペリサイト共培養系での単核細胞血管浸潤に対する候補物質の効果の検証を行う。単核細胞のchamber下室への浸潤を抑制できた物質が、自己免疫性中枢神経炎症性疾患の新規治療薬剤の候補となる。今後はBBBマルチ培養モデルに今回同定した化合物を投与し、継時的電気抵抗値を測定することで、これらの化合物がBBBのバリア機能に与える作用時間を検証する。さらに、同定した化合物の分子量選択的透過性の検証を行う予定としている。これらの研究によって、同定した化合物の中から、既存の神経栄養因子や治療薬の分子量に合わせた選択的透過性を持つ長時間または短時間作用型BBB調整化合物を選定し、中枢神経治療薬移行補助薬の候補化合物を同定する。
GPS時刻同期位相計測装置による電力系統動特性監視システムの研究

西日本6OHz系統の8箇所に設置した位相計測装置から得られるデータに基づいて電力系統の広域の動揺特性を解析する手法について検討を行った。これと並行して、実測結果の物理的解釈およびモデルに基づく電力系統安定化制御の構築を行うことを目指して、電力系統の動特性モデルの構築とシミュレーション手法の検討を行った。シミュレーション手法としては、任意の系統構成や系統制御系を柔軟に扱うことができるmodelica言語に着目して、電力系統解析の方法を構築した。また、これと併せて、実系統の解析のためのツールとして知られている東京電力(株)の電力系統シミュレーションプログラムMidfielder(旧名称IMPACT)で解析するためのデータ変換の自動化を図った。一方、GPS時刻同期位相計測装置を用いた電力系統解析に関する具体的な研究項目として、(a)電力系統の動特性解析手法・系統安定化手法の確立、(b)タイの電力系統を対象とした位相計測の実施、(c)タイの電力系統を対象とした系統動特性解析の実施、を行った。こうした中で、平成16年12月26日にはスマトラ沖地震と地震に伴う津波の影響により、タイの電力系統においても負荷脱落等により少なからぬ動特性上の影響を受けた。このときの系統動揺特性も記録されたために、実測結果に基づいて電力系統の動揺の様子を詳細に解析することができた。電力系統動特性解析の結果を受けて、動揺モデルの構築とこのモデルに基づく系統安定化の方法についてPSS (Power System Stabilizer)の設計方法を検討した。