hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
氷期に発生した急激な気候変動の振幅に対する氷期氷床と二酸化炭素濃度の役割

部分非結合実験を行ったところ,海氷変化に対する風のフィードバックは海洋循環変動の周期に多大な影響を与えることがわかった.海氷の進出に伴う地表風の弱化は,風成循環を弱化し,海面の密度分布を変化させることで,弱い海洋循環と広大な海氷を維持するように働いた.地表風の弱化は海氷輸送を減少させる事で,海氷を減少させる効果も持っていたが,この効果はこの時間スケールでは,2次的であることがわかった.これらから,風のフィードバックは気候変動の周期を長くする働きを持つことがわかった.また,このフィードバックは,氷床の存在時に強いことがわかった.次に風のフィードバックが海洋循環変動の振幅に与える影響を調べた結果,あまり影響のないことがわかった.その理由を調べたところ,風成循環のプロセスと海氷輸送のプロセスの応答速度の違いが重要であることがわかった.変動の振幅を決定するような十年規模の現象では,大気の変化に対して海氷はすぐに応答できるが,風成循環は応答するまでに時間のかかるため,効果が完全に発揮されない.その結果,風成循環の効果と海氷輸送の効果の強さが同程度となり,2つの効果が打ち消しあった.以上の結果から,風のフィードバックの効果が時間スケールで異なる事を本研究で初めて指摘できた.氷床が気候変動の振幅を増幅する理由を調べたところ,氷床による海面冷却の強化が重要であることが示唆された.一連の研究から,氷床が急激な気候変動の振幅や周期を変えるメカニズムとして,地表風-海氷フィードバックと海面冷却の強化が重要であることを指摘できた.これらの成果を学会で発表し,優秀賞を受賞した.海氷変化が海洋循環変動の振幅や周期に与える影響を調べるため,大気海洋結合モデルで大気のフィードバックを止める実験を行うための手法を確立する(部分非結合実験).具体的には大気モデルと海洋モデルをつないでいるカップラーと呼ばれる部分のプログラムを書きかえ,大気から海洋に渡される運動量,降水などを調整可能とする.(例:運動量のみ気候値に差し替え,別の実験の気候値の偏差を与えるなど.)この実験が可能となれば,海氷変化に対する風のフィードバックを止める実験や,雨のフィードバックを止める実験などが行えるようになり,それぞれのフィードバック効果の重要性や効果が評価可能となる.急激な気候変動の理解を深めるには,振幅の他に数千年の周期がどのように決まっているかを理解することも重要である.部分非結合実験の手法が確立されれば,振幅のみならず,周期に与える影響も評価可能となる.そこで次年度の研究では,研究対象を広げ,振幅の他に周期にも着目して研究を行う.28年度が最終年度であるため、記入しない。28年度が最終年度であるため、記入しない。
口腔癌細胞の細胞外基質接着阻害による抗腫瘍効果に関する基礎的研究

本研究課題では、細胞接着抑制によって抗腫瘍効果があるかどうかを検討した。ポリスルホン酸化合物スラミンが細胞外基質分子(ECM)とその受容体との相互作用にどのような分子機構で関与するのか、ヒト唾液腺癌由来ACC3細胞について検討することが主たる計画であった。ACC3細胞は種々の細胞外基質を産生するが、なかんずくヘパラン硫酸プロテオグリカン等の基底膜構成成分やファイブロネクチンなどの生合成能が高いことがしられるので、この細胞系にスラミンを添加して培養をおこない、その受容体インテグリン(INT)の発現動態について、免疫沈降法と競合的RT-PCR法で蛋白質およびmRNA発現への影響を検討した。その結果、100μMスラミンによってACC3細胞は培養上清中に多量のECM分子を放出した。200μM添加では、細胞の接着・増殖は明らかに阻害されが、RGDペプチド添加によって接着阻害は2.5倍に増強された。1週までの培養では、ACC3細胞は対照群より以上に細胞増殖をつづけ、三層程度まで重層した。蛍光抗体法では、ECMならびにINT分子群は細胞外あるいは細胞表面には局在せず細胞質内にとどまっていたので、分泌されたECM分子はINT不在のため細胞表面すなわち細胞眉に沈着できず、上清中に放出されることが判明した。したがって、スラミンはINT依存性の細胞接着過程のいずれかの段階を阻害するものと示唆された。そこで、免疫ブロット法と競合的RT-PCR法等によってをもちいて検討したところ、INT各分子と共沈する分子量120KDのバンドが欠失することが判明した。そこで、この分子を特定するために、類似の分子量を有する細胞膜裏打ち蛋白質の抗体をもちいて、免疫沈降法ならびにウェスタンブロッティングをおこなった。その結果、この120KDの分子は焦点接触キナーゼ(FAK)であることが特定できた。したがって、FAK不在のためにINT機能抑制が生じ、細胞接着が阻害されている分子機構を解明することができた。以上より、スラミンにような薬剤によって細胞膜上の細胞外基質受容体を阻害する機序を解明できたので、その科学的根拠にもとづいて細胞接着抑制による口腔癌細胞増殖抑制という抗腫瘍効果の臨床応用への展望をひらくことができた。トリパノゾーマ治療薬として利用されてきたポリスルホン酸化合物スラミンの抗腫瘍効果が細胞外基質分子(ECM)とその受容体との相互作用に関与するかどうかを明かにするために、以下の実験をおこなった。ヒト唾液腺癌由来ACC3細胞に100μMスラミンを添加して培養をおこない、ヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)、ファイブロネクチン(FN)等の細胞外分子、その受容体インテグリン(INT)α5、INTα2、INTβ1の発現動態とアクチン線維重合状況を共焦点レーザ顕微鏡で経時的に観察した。さらに細胞接着試験をおこない、HSPG、FN等のECM成分およびINTサブユニットの量的変化ついては、免疫沈降後、SDS-PAGEおよびフルオログラフィにより、生合成過程はパルスチェイス法により解析し、さらに、競合的RT-PCR法をもちいてmRNA発現への影響を検討した。同時にRGDペプチド、ツニカマイシンのACC3細胞接着およびINT各分子生合成への影響も比較検討した。

その結果、スラミン添加によりACC3細胞は細胞重層化によって対照の約2.5倍の細胞数まで増殖をつづけた。接着試験では、スラミンによって細胞接着が抑制され、さらにRGDペプチド添加で接着抑制が増強された。ECM・INT各分子の蛋白質レベルでの発現はスラミンによって減弱し、アクチン線維は核周囲に濃縮して細胞は伸展しなかった。さらに、INT各分子は細胞内局在はあったが、細胞膜への組込みが抑制されている所見がえられた。免疫沈降では、ACC3細胞はスラミン添加により培養上清中にHSPG、FNの放出を著明に増加させること、INTα5の糖鎖修飾を阻害することが判明した。しかし、mRNAレベルでは上記確聞しの発現に影響はなかった。以上、スラミンによるACC3細胞の形態変化、接着阻害、重層化、ECM分子捕捉障害の現象がECM分子のレセプタINTの糖鎖修飾障害ならびに細胞膜組込み不全によって惹起される可能性を示すことができた。スラミンの抗腫瘍効果作用機序がECMおよびINTにおよぶことを示したのは本研究がはじめてである。ポリスルホン酸化合物スラミンの抗腫瘍効果が細胞外基分子(ECM)とその受容体との相互作用にどのような分子機構で関与するのか、ヒト唾液腺癌由来ACC3細胞について検討したところ、昨年度までに、スラミンによって惹起されるACC3細胞の形態変化、接着阻害、重層化、ECM分子捕捉障害の現象はECM分子のレセプタインテグリン(INT)の糖鎖修飾障害ならびに細胞膜組込み不全によって惹起される可能性を示すことができた。そこで、今年度は、INTの生合成に着目して以下の実験をおこなった。ヒト唾液腺癌由来ACC3細胞に100μMスラミンを添加して培養をおこない、その受容体インテグリン(INT)α5、INTα2、INTβ1の発現動態について、免疫沈降後、SDS-PAGEおよびフルオログラフィにより、生合成過程はパルスチェイス法により解析し、さらに、競合的RT-PCR法をもちいてmRNA発現への影響を検討した。この結果、免疫沈降法によってACC3細胞のINT各分子と共沈する分子量120KDのバンドが、スラミン添加により消失することが判明した。そこで、この分子を特定するために、類似の分子量を有する細胞膜裏打ち蛋白質の抗体をもちいて、免疫沈降法ならびにウェスタンブロッティングをおこなった。その結果、この120KDの分子は焦点接触キナーゼ(FAK)であることが特定できた。mRNAレベルでは、FAK分子の発現はスラミンによって抑制されていなかったが、蛋白質レベルでは減弱し、しかも、120KD以下の低分子量バンドが増加し免疫沈降された。したがって、スラミン存在下ではFAKは翻訳はされるもののただちに分解系にはいるか、あるいは翻訳が完全におこなわれていない可能性が示唆された。さらに、FAKにふくまれるチロシンのリン酸化を免疫組織化学的に検討したところ、リン酸化はスラミンによって有意に抑制されることが判明した。以上、FAKの輸送配置不全のために、INTの細胞膜への組込みが抑制されて、細胞外基質が細胞上に捕捉されないことで、スラミンによるACC3細胞の形態変化、接着阻害、重層化、ECM分子捕捉障害の現象が惹起される可能性を示すことができた。
末梢血PD-1陽性腫瘍特異的Tリンパ球を用いた複合がん免疫療法の開発

近年、がん免疫療法の研究は飛躍的に進歩しており、免疫チェックポイントと呼ばれる免疫制御に関する研究から、さまざまながん免疫療法に関する薬剤が開発されています。これらの薬剤はがんに特異的に反応するリンパ球に作用し効果を発揮することがわかっています。今回の研究では、研究期間の間に、がんに特異的に反応するリンパ球をがん患者さんの血液から分離し増やすことが可能かどうかを検討していきます。将来的には、この増やしたリンパ球をがん患者さんに大量にもどすことにより、がん免疫療法の効果を上げることを目標にしています。
フラーレンおよび高対称炭化水素における振電相互作用と幾何学的位相

高対称炭化水素であるコランニュレンおよびコロネンのモノアニオン状態についてESRを測定し超微細構造の分裂の温度依存性から、コランニュレンにおいては低温でJahn-Teller変形が観測されるのに対しコロネンでは観測されないことを見い出した。Jahn-Tellerポテンシャルのエネルギー障壁を見積もるとともに分子軌道計算を行うことによりコロネンの擬回転障壁がコランニュレンのそれよりも低く、実験を説明できた。これらの結果について群論的手法を用いて考察した(Chemical Physics誌)。これらの結果をさらに解析するため振電相互作用の非線形項の効果について系統的に検討し、2つの系について解析的ポテンシャル関数を導出した。また、障壁の大きさが異なることについて、選択則の存在を示唆した(Adv.Quant.Chem.誌)。Jahn-Teller分子であるC36H6のアニオンについてその構造を量子化学計算により検討し、この系においてはJahn-Teller効果よりも2次の振電相互作用による擬Jahn-Teller効果が大きい特異な系であることを群論により見い出した(投稿準備中)。Jahn-Teller系である高次フラーレンであるC74アニオンについてその振電相互作用を同じ対称性であるC36H6と比較検討した(投稿準備中)。金属内包フラーレンM@C74は、金属がケージの中心よりずれて円運動していることが実験的に分かっている。このことについて、分子軌道計算ならびに群論的手法を用いてその起源が振電相互作用にあることを明らかにし、金属を置換した系について中心からの変位や安定化エネルギー等の運動の金属による変化を系統的に検討した(投稿準備中)。コランニュレン(1)は5回対称軸を持つ非交互炭化水素化合物で、bow1型の構造を有しており、C_<60>のちょうど1/3の骨格に相当する。1の最低空軌道と最高被占軌道のいずれも2重に縮退していること、さらにLUMOのエネルギー準位が比較的低いことから4電子還元まで可能でありTHF溶媒中、金属Liによって1は還元を受け、1価から4価までの各アニオン状態をとることがScottらによって報告されている。1のモノアニオン状態では、電子状態が縮退していることからJahn-Teller(JT)の定理によりJT変形を起こすことが期待され、分子軌道計算から、JT効果によってコランニュレンの対称性がC_<5V>、からC_sに低下することがわかっている。さらに電子スピン共鳴スペクトルからJT効果を観測し、スペクトルの温度依存からC_s安定構造間のポテンシャル障壁ΔEが2.2meVと見積もられている。一方、コロネン(2)は6回対称軸を持った交互炭化水素化合物で平面構造をとっている。また、LUMOが2重に縮退していることより、コランニュレンと同様にモノアニオンでJT変形を起こすことが期待される。JT効果を観測するため、1をNaで還元した1^-と、2をNa及びLiで還元した2^-の溶液ESRスペクトルを種々の温度で測定を行った。また2についてはab initio分子軌道計算によりその構造、電子状態および振動状態を検討し、さらに射影演算子の方法により、断熱ポテンシャル曲面を導出し、これらについて1におけるJT効果との比較を行った。1^-は室温付近で超微細結合定数a_H=0.156mTとなる分子周縁の10個の等価な水素原子に由来する11本の超微細構造が観測され、測定温度を低下させていくのに伴い、さらに微細なシグナルが観測された。一方2^-は室温付近で、a_H=0.148mTとなる分子周縁の12個の等価な水素原子に由来する13本の超微細構造が観測された。しかし、測定温度を低下させたにもかかわらず、1-のような微細なシグナルが観測されなかった。
特別支援教育での外国語活動における留意点と教員支援に関する基礎的研究

リズムチャンツや感情と表情を一致させるための活動など,児童の特性に合わせて特別支援学級内で実施したアクティビティーを通して,「自己肯定感が高まり情緒が安定したこと」や「他者の表情から気持ちを読み取る方法を理解したこと」,「アクティビティーや日常会話時の表情が豊かになったこと」などの効果がみられた。また,ICTを活用しながら特別支援学級における自立活動とより接点をもった活動を仕組むことで,自立活動と外国語活動の両方の活動に相乗効果が期待できるという先行研究結果をあらためて支持することができた。事業次年度である平成24年度は,特別支援教育(学級)における外国語(英語)活動の授業参観と実態調査(実践段階)を年度テーマとして研究を行った。特に、前年度の研究結果を踏まえて、授業実践を研究協力者に行ってもらい、その様子をビデオに収録し、間接的な授業参観を行うとともに、その内容について、助言等を行った。また記録した動画は、当該学校関係者と児童の保護者の了承の下、小学校英語教育学会第12回大会で発表し、その成果を公表した。さらに、ソーシャルスキル・トレーニングを導入した特別支援学級での外国語活動の実践についても前年度までの実践を踏まえた知見をまとめ、論文を同学会に投稿し、採択された。そのほか、北海道旭川市内における小学校外国語活動研修会において、「特別支援教育に生かすことのできる外国語活動」という題目で、本年度の活動を、一般の先生方に公開した。なお、昨年度において作成段階にあった当該分野のレビュー論文の執筆も終え、これを関連学会に投稿し、採択された。本年度における研究代表者と研究分担者、連携研究者、研究協力者は、次のタスクにそれぞれ取り組んだ。1.研究代表者(中山晃):統括、特別支援教育(学級)における外国語活動に関する実践に関する助言とその実践のまとめ、2.研究分担者(物井尚子・吉田広毅):実践の際の留意点やICT活用の助言等、3.連携研究者(三浦優生):国際学会での英語による実践報告、4.研究協力者:特別支援学級での外国語活動の実践(本研究内容の実践)本研究課題(3か年のプロジェクト)では、平成23年度から小学校において始まった「外国語活動」について、特に特別支援学級での指導上の留意点と教員支援に関する基礎的な研究を行った。背景として、特別支援学級での実践事例が通常学級に比べて極端に少なく、また実践経験者が少ないこと、さらに公開授業という形で発表されることが少なく、どのように実践するか分からないということ、特別支援学級における「英語ノート」の使い方など実践方法については各学校一任になっており指示がなく手探りであること、特別支援において外国語活動をすることの意義が不明瞭であること(保護者・教員の意見)など、特別支援学級における外国語活動には課題が山積しているという現状が課題の発端であり、こうした課題への取り組みは特に有意義なことであったとおもわれる。本研究では,下記の3つを遂行した。(初年度)特別支援学級で学ぶ児童への語学教育に関する教育的効果に関する文献調査(次年度)特別支援教育における外国語活動の授業参観と実態調査(実践提案)(最終年度)教員に対する研修やサポート体制の現状把握とネットワーク構築の基盤形成これらの結果は、小学校英語教育学会等のジャーナルにすべて採択され、一般に公開されている。また、最終年度には、一般向けのシンポジウムもおこなった。今後の課題として、特別支援学級での外国語活動における評価法について、様々な視点から検討される必要がある。ルーブリックなど質的な方法や心理テストをはじめとした客観的な指標に基づく評価など、多面的なアセスメントに向けた取り組みが必要となろう。事業初年度である平成23年度は,特別支援学級で学ぶ児童・生徒への語学教育に関する教育的効果に関する文献調査(調査・観察段階)を年度テーマとして研究を行った。これまで発表されてきた先行研究調査をまとめ,さらに関連学会や研究会(ワークショップを含む),研究授業の授業参観に参加することで,特別な支援を必要とする児童への外国語活動の実践例や最新の動向などの資料の収集と意見交換を行った。具体的には,小学校英語教育学会第11回大会において,「ICTを利用した特別支援学級での外国語活動」の可能性について発表し,また北海道旭川市内における小学校外国語活動研修会においては,「特別支援に生かすことのできる外国語活動:提案と実技演習」という題目で,本年度の活動を教育現場の先生方に公開した。こうした過程において,特別支援教育で外国語活動を行う際の留意点を研究的側面及び理論的側面から考察し,レビュー論文の作成,さらに予備として行った実践報告等を行った。本年度の研究代表者と研究分担者,連携研究者及び,研究協力者(12名)は,次のタスクに取り組んだ。

1.中山晃(研究代表者,愛媛大学):統括,特別支援学級(教育)における外国語学教育に関する調査・報告,2.物井尚子(研究分担者,千葉大学):通常学級での特別な支援を必要とする児童と英語活動に関する調査・報告,3.吉田広毅(研究分担者,常葉学園大学):ネットワーク基盤形成(サポート体制)に関する調査・報告,4.三浦優生(連携研究者,金沢大学):発達障害と外国語学習に関する文献調査本年度予定していた事業がほぼすべて遂行できたため。研究授業を研究次年度に計画していたが,初年度中に予備の研究授業(実践)の実施許可が得られたため。申請書に記載の研究計画通りに、迅速・丁寧に研究を進める。具体的には、本研究目的の(3)の「教員に対する研修やサポート体制の現状把握とネットワーク構築の基盤形成」を行う。その他、事業最終年度となるので、まとめや報告を積極的に行う。申請書に記載の研究計画通りに丁寧に研究をすすめる。具体的には,本研究目的(2)の「特別支援教育における外国語活動の授業参観と実態調査」を行う。特別支援教育での外国語活動の授業参観と前年度の調査結果を踏まえた実践を行う。以下のPDCAサイクルに従い,授業参観及びフィードバック・ミーティングを通して,より具体的で有意義な特別支援教育における授業案とアクティビティーの策定を試みる。次年度は研究最終年度であり、まとめの報告と発表段階となるので、当該分野の国内外の関連学会に参加を主に予定している。初年度の実践の成果を関連学会等で発表することが決まっており(国内学会でのビデオ公開に採択され、また国際学会での研究発表も採択されている)、こうした学会への参加の旅費や,論文校閲等に使用する予定である。
規範履行確保手続の重要性

政府間国際組織(及びその機関)による行為が、国際行政行為として国際規範の実施に大きい力を持っていることが分かる。行為の内でも法的拘束力が無いと言われる決定(決議、宣言など)も国際行政法と考えるべきものということができる。さらには、国家ではない法主体(企業、私人、市民団体)までもが国際公益を実現するための行政に関与する(国連多国籍企業指導原則に基づいて開催されるフォーラムでの原則実施への働きかけ)ことが見受けられるようになり、国際行政行為の裾のはさらに広がる傾向がある。本研究は研究代表者が長年にわたり追求してきた課題、具体的には、平成26年度に終了した基盤研究(C)「国際法秩序の中の国際労働法」、およびその前、平成23年終了の基盤研究(C)「ILO基準監視機構の準司法機能」の直接的延長であるため、初年度ではあるが、文献収集などの基礎的な作業はほとんどおこなわず、直ちにこの3年の間に達成すべき具体的課題の分析から開始した。すなわち、国際標準化機構(ISO)26000や国連ビジネスと人権行動指針に代表される、法律的な文書ではあるが、ある意味ではソフトローにすらなっていないものについて国際社会や国際組織がどのように対応し、それらの文書がどのように意味づけられていっているかを分析した。6月25日にマドリッド開かれたワークショップ(Workshop on a Treaty on Business and Human Rights")にSkypeで参加し、国連で進行中のビジネスと人権規範条約化作業にとってILO基準監視活動の経験がもつ役割の重要性を発表した。(発表を母体とする論文自体は、現在書籍の一部として公刊準備中)7月11日に開かれた京都大学国際法研究会で、ワークショップ主催者の一人であるスロベニアの研究者の発表を手伝い、本問題についての関西圏国際法研究者との意見交換を行った。11月には、ジュネーブで開かれた国連人権理事会主催のビジネスと人権グローバルフォーラムに参加し、国連指導原則が、実際に具体化されていく過程を見聞すると同時に、ILA(国際法協会)スタディーグループのメンバーと意見交換を行った。ジュネーブではさらに、今年から委員に就任したILO条約勧告適用専門家委員会の審議の中で、監視機能が実際にどのように働いているかを体験した。また、本年度10回にわたり社会保険労務士連合会の研究会に参加し、労働CSRの研究を行った。初年度に予定していた研究計画は、おおむね実行に移すことができた。特にCSRについては、社会保険労務士連合会の研究組織を立ち上げることができたため、労働CSRに特化しているものの、非拘束的な法的文書が、いかにして実効的になりうるかという研究が、予想以上に進展した。(社労士連合会機関誌「月刊社労士」に途中経過を発表)他方、OECD多国籍企業ガイドラインの研究は、前記ILOの委員会委員に就任したため(3週間にわたってジュネーブに拘束されるため)、OECD出張の時間的余裕がなくなった。パリの本部での聞き取り調査は次年度への課題となったが、逆に、ILOの委員会と国連グローバルフォーラムの時期がほぼ重ったことにより(ILOジュネーブ本部での委員会参加のための旅費はILOが負担したため)、本来予定していたジュネーブでのグローバルフォーラム参加のための旅費が不要となった結果、そのまま次年度に回すことができた。なお、ILOの委員会は、条約・勧告の適用を監視する機関そのものであるので、「監視」という行為が、実際にどのように行われているかを内部から見ることができた。7月7ー8日両日、人権条約機関(市民的政治的権利に関する国際規約委員会)(いわゆるB規約人権委員会)のジュネーブでの会合を2日間にわたり見学した結果、多数国間条約、特にそのうちの国際人権条約が確実に実施されるために、人権条約機関が実際にどのような仕組みによって、どのような方法で運営されているかを、その機関の(一部非公開の)審議状況を見聞することによって確認することができた。人権委員会の委員が、かなり自由な形で(時には激しく対立しながらも)、委員会自体の過去の判断例に則し、場合によっては別の条約機関や地域人権裁判所の判例などを参照しながらも、人権規約の半有権的解釈の拡充に努力しているかがわかった。その過程で、事務局がどの程度の関与をするのかしないのか、ということについても一定の事実認定をすることができた。10月13日にはパリのOECD本部で多国籍企業ガイドラインの実施を担当する責任部局の担当課長に聞き取り調査を行い、条約ではないがそれに準じる法文書をどのようにしてフォローアップしていくかについて、出版される報告書や会議資料などからは読み取れない、実務上の問題点や、OECD事務局が目指す方向性を聞き取ることができた。現実的には、各国が設置しているNCPには、ばらつきがあり、それを調整していくことが課題であることがわかるとともに、原則として任意の調整しかできないことの限界を知ることができた。ILOの行動要綱と同じように、プロモーション活動に力点があることも認識できた。そのほか、本年度の期間中に購入した出版物を読むなかで、国際法文書の実施に向けて多様な仕組みが存在し、それぞれ独自の経験と課題を有していることを確認した。本研究にとってかなり重要性を持つ海外出張を行うことによる研究・情報収集は、前半に市民的政治的国際規約の機関である規約人権委員会を見学することができ、また、後半には昨年度から繰り延べされていたOECDでの聞き取り調査を完了することができ、2年度までに予定されていた計画は、概ね網羅されたことになる。

概ねというのは、国際法協会のスタディーグループ参加による研究遂行が、同じジュネーブで行われたILO専門家委員会と時期的に重なったことによって少し支障が生じたが、電話会議により補足をした。昨今は、本研究に関連する企業の社会的責任、ないしは企業と人権についての書籍・論文がかなり多く発表されて来ており、それらをすべて参照することに相当の時間を要することは一つの課題である。政府間国際組織や条約機構によって担われている国際法の義務履行確保活動が、非政府組織や私人によっても担われ始めていることに着目し、規範の法的重要性が実体法ではなく手続法によって高まることを実証することを目標として開始された本研究は、国際労働基準が多角化し、多国籍企業三者宣言のような伝統的なILO条約でもILO勧告でもないものに対しても一定の履行確保が求められる仕組みができあがったこと、ラギー原則として知られる国連企業と人権指導原則にもフォローアップ装置が整い、一定の履行確保の機能が具備しつつあること、OECD多国籍企業ガイドラインについても同様なことが言えることをなどを確認し得たことなどが研究成果の一部である。そのほか、条約機構が行う条約規定内容の実施の監視活動が、国際行政であること、そのような仕組みを構築する政府間国際組織の決定(経済社会理事会の決議やILO総会、理事会OECD決議など)も国際行政法として認識することができることがわかった。さらに、それらの行政行為の延長として、基となる文書が法的拘束力がないいわゆる決議、勧告や宣言である場合、国際行政作用の結果として基の文書に法的重要性が加わることが認定される。たとえばOECDガイドラインや国連グローバルコンパクトなどが、その名宛て人である企業の行動要綱に引用され、実施に移されていることを考えると、国際行政行為の結果として、はじめは法的拘束力がない文書であったものに、一定の行為規範性を持たせるに至ったことが確認できる。昨年秋にロンドンで行われた国際法協会のビジネスと人権検討部会での意見交換から、同趣旨の意見を諸外国の研究者と共有することができ、かつ、ビジネスと人権指導原則にとって労働基準が大きな要になることを知った。政府間国際組織(及びその機関)による行為が、国際行政行為として国際規範の実施に大きい力を持っていることが分かる。行為の内でも法的拘束力が無いと言われる決定(決議、宣言など)も国際行政法と考えるべきものということができる。さらには、国家ではない法主体(企業、私人、市民団体)までもが国際公益を実現するための行政に関与する(国連多国籍企業指導原則に基づいて開催されるフォーラムでの原則実施への働きかけ)ことが見受けられるようになり、国際行政行為の裾のはさらに広がる傾向がある。平成27年度からの繰り越し課題である、OECDでの聞き取り調査を行うとともに、初期の計画に組み込まれている、ILAスタディーグループでの研究を継続し、昨年度に引き続きILO条約勧告適用専門家委員会での活動を通じて、実際の適用監視を内部から考察する。また、8月に予定されているADB行政裁判所での審理に参加し、国際行政法の成立過程を研究する。また、7月に開催される国際人権規約委員会(自由権規約)を見学し、人権条約機構による規範適用監視の実際を見極め、適用過程がもつ諸問題を研究する。
留学環境における語用論的発達過程と、日本人英語学習者プロファイルの相関

本研究が目指したのは、留学(Study Abroad)環境においての英語学習者の語用論的能力の発達と個人差の関連を明らかにし、それらに配慮した効果的な留学プログラム構築への提言を行うことである。3年間にわたる研究期間の最終年度にあたる2018年度は、主として研究成果のまとめ及び発信の期間と位置づけ、活動を行った。具体的な研究活動の状況を以下に報告する。1. 2018年度前半語用論的能力の発達と文法能力との相関について、5月に国内で行われた学会のPragmatics SIG Forumにて発表を行った。また6月にはイギリスで開かれたTeaching and Learning L2 Pragmatics Conferenceでは、語用論的能力の発達と動機づけとの関連について発表した。これらの国際学会における国内外の研究者との活発な意見交換を通じて、論文執筆への有益な示唆を得ることができた。それらに基づき、本格的な執筆に取り掛かった。2. 2018年度後半論文の執筆、および、英語教育への語用論的指導の応用に関する記事の執筆活動に取り組んだ。そのうち語用論的能力の発達と文法能力との相関について論じたものと、動機づけとの関連について論じたもの、計2編の単著論文を完成させて投稿し、査読プロセスを経て掲載が決定した(それぞれ2019年4月と5月に出版)。さらに外国語(英語)教育への応用に関する記事1編も投稿し、掲載が決まった。本研究が目指すのは、留学(Study Abroad)環境においての英語学習者の語用論的能力の発達と個人差の関連を明らかにし、それらに配慮した効果的な留学プログラム構築への示唆を行うことである。以下に、今年度前半・後半の研究活動の状況を報告する。1. 2016年度前半(4-9月)テスト及び質問紙の作成会話の含意の理解(「断り」について)を測る語用論的能力診断テスト、発話行為の産出(「依頼」について)を見る談話完結テスト、及び学習者の個人差を探る質問紙を完成させるため、予備調査を行う計画を立てた。活動実績として、まずは国内外の文献にあたり、更に学会等への参加や他研究者との意見交換・議論を経て、6月から9月にかけて国内の大学生と、調査対象予定学生と同様のオーストラリア留学プログラムより帰国した直後の大学生に対して予備調査を実施した。2. 2016年度後半(10-3月)本調査(データ収集)の開始予備調査の結果を検討し、2種のテストと質問紙を完成させ、本調査(調査対象2グループのうち第1グループについて)を開始する計画を立てた。まず10-1月に予備調査結果の分析を行い検討を加えた後、2種のテストと質問紙を完成させた。2月には本調査として、オーストラリア留学に出発する大学生(第1グループ)に対する事前テストを実施した。その後、調査結果の分析・解釈を正確に進めるために必要な現地調査(於オーストラリア、パース)を3月に行った。現地では、調査対象大学生グループの参加している留学プログラムにおいて、学生の状況を詳細に調査すると同時に、関係機関・関係者への聞き取り調査を行った。今年度前半、後半共に、概ね計画の通りのところまで進めることができた。ただし、調査対象の学生が参加する留学プログラムの円滑な遂行を妨げぬよう配慮するため、当初の研究計画の一部については見直さざるをえなかった。以下に、2017年度前半・後半の研究活動の状況を報告する。1. 2017年度前半(4-9月)本調査の継続(第2グループ対象)前年度2月に出発した第1グループの帰国時期6月に、語用論的能力診断テストの事後テストを実施した。また、8月出発の第2グループに対して事前テストを実施し、当該グループについてのデータ分析・解釈を正確に遂行するための現地調査も同月に行った。さらに学生や学内外の周辺環境の詳細な調査の他、関係機関・関係者への聞き取り調査を実施した。2. 2017年度後半(10-3月)本調査の終了、分析の開始帰国した第1グループのデータ整理を行うのと同時に、12月に帰国した第2グループの事後テストを実施した。全てのデータが揃ったところで、データ整理を経て、まずは量的な分析に着手した。この量的分析には予想以上の時間を要したものの、識者からの知識提供、学会参加による国内外の研究者との意見交換・議論などを踏まえ、分析の途中経過をまとめた。その後、国内外の学会における発表の機会を探り、次年度、国際学会を含む複数の学会での発表の機会を得られることが決まった。質的データの分析についても同時に進めているが、少々進捗に遅れが生じているため、次年度前半にかけて引き続き進めていく予定である。今年度前半・後半共に、概ね計画通りのところまで進めることができたと考えている。ただし量的分析に予想以上の時間を費やすこととなったため、質的な分析に多少の遅れを生じている。次年度前半までには取り戻したいと考えている。

1. 2018年度前半語用論的能力の発達と文法能力との相関について、5月に国内で行われた学会のPragmatics SIG Forumにて発表を行った。また6月にはイギリスで開かれたTeaching and Learning L2 Pragmatics Conferenceでは、語用論的能力の発達と動機づけとの関連について発表した。これらの国際学会における国内外の研究者との活発な意見交換を通じて、論文執筆への有益な示唆を得ることができた。それらに基づき、本格的な執筆に取り掛かった。2. 2018年度後半論文の執筆、および、英語教育への語用論的指導の応用に関する記事の執筆活動に取り組んだ。そのうち語用論的能力の発達と文法能力との相関について論じたものと、動機づけとの関連について論じたもの、計2編の単著論文を完成させて投稿し、査読プロセスを経て掲載が決定した(それぞれ2019年4月と5月に出版)。さらに外国語(英語)教育への応用に関する記事1編も投稿し、掲載が決まった。2017年度は次の計画を推進する。1. 2017年度前半(4-9月)本調査の継続(第2グループ対象)2. 2017年度後半(10-3月)本調査の終了、分析の開始2018年度は次の計画を推進する。1. 2018年度前期(4-9月)分析結果のまとめ、国内外の学会における中間発表、補足の質的データ収集2. 2018年度後期(10-3月)最終結果のまとめ、発表物品費について、購入を次年度以降に延期した物品があることと、データ分析等に関わる人件費が発生しなかったため。書籍などの物品費が見込み額より少なかったことにより、次年度使用額が生じた。来年度に国際学会出張が控えているため、旅費に補填する予定である。1. 2017年度前半(4-9月)本調査の継続(第2グループ対象)に際しては、データ収集に関わる印刷費・物品費等、及び第2グループについての現地調査に関わる旅費等の支出を予定している。2. 2017年度後半(10-3月)本調査の終了、分析の開始に際しては、データ分析に関わる人件費・印刷費・物品費等の支出を予定している。
Inter Leukinー2誘導活性化キラ-細胞の抗腫瘍効果増強に関する研究

われわれはLAK細胞を用いた癌に対する養子免疫療法を行っており、過去にLAK細胞誘導時に抗CD3抗体をILー2と併用することで、得られるキラ-細胞数は増加するものの細胞個々のキラ-活性が減少する事実を報告した。その後、養子免疫療法をより効果的にする目的で、担癌患者と健常人の末梢血リンパ球から誘導されるLAK細胞の比較、抗CD3抗体とILー2の併用により得られるキラ-細胞の活性の増加に関する研究および得られるキラ-細胞の細胞障害活性の新しい測定法の検討などを行い、以下のような知見を得た。(成果1)担癌患者と健常人の末梢血リンパ球から誘導されるLAK細胞を細胞障害活性と細胞表面抗原の面から比較し、癌患者において誘導されるLAK細胞の細胞障害活性は癌stage分類の上昇に伴い低下する傾向を認めた。また培養開始時にNK活性が低値を示す癌患者のリンパ球もILー2とともに培養することで健常人と同等の細胞障害活性を示した。(成果2)抗CD3抗体とILー2の併用により得られるキラ-細胞の活性を増強をはかる目的でmitogenであるPHAあるいはPWMを作用させその細胞障害活性の変化について検索した。NK活性ではPHA、PWMを作用させることによりいずれの場合も活性の上昇が認められたが、LAK活性は、PWMを作用させた場合のみに上昇を認めた。またこの傾向は抗CD3抗体とILー2で培養後、PHA、PWMを作用させ洗浄してからキラ-活性を測定したものに比べ、活性測定直前にPHAあるいはPWMを加え未洗浄のまま、即ちmitogen存在下で測定のための培養を行った群に強く認められた。(成果3)螢光物質であるcFDAで標的細胞を標識し、エフェクタ-細胞と反応後、蛍光陽性の生細胞をflowcytometryにて測定、細胞障害活性を算出する方法を試み、^<51>Cr放出法との高い相関を認めた。この方法は放射性物質を使用しないなどの利点があるため有用と思われた。我々は基本的に採取したヒト末梢血リンパ球をrILー2と抗CD3抗体とで刺激、培養しLAK細胞を得ている。しかしながら上記の方法では培養リンパ球は数百倍に増加するものの細胞1個当たりの細胞障害活性の低下がみられる。そこで今回、in vitroの系でOKー432あるいはrIFNーγをrILー2および抗CD3抗体を添加した基本的LAK細胞誘導培地に加え、より高い細胞障害活性を有するLAK細胞の誘導を図った。そのパラメ-タ-としてLAK細胞の^<51>Cr遊離試験法によるNKおよびLAK活性と各種モノクロナル抗体を使用した表面phenotypeの測定を行った。結果はin vitroの系においてOKー432を添加して培養した場合rILー2単独添加と比べ有意の増強はみられなかった。rIFNーγを添加した場合も大きな変化を認めなかった。したがって基本的にrILー2と抗CD3抗体で刺激、誘導したLAK細胞と大きな差は認められなかった。またrILー2と抗CD3抗体で刺激、誘導した自己由来のLAK細胞を患者に投与したところ、一過性に末梢血リンパ球の細胞障害活性の低下とみられる現象が起こり、末梢血リンパ球phenotypeに於いて移入したLAK細胞に多く認められたキラ-活性を持つと思われるLeu2_a^+/Leu15^ーの増加は認められなかった。現在、抗CD3抗体を利用したLAK細胞数増加法における培養細胞のphenotypeの経時的変化について検討を進めている。

われわれはLAK細胞を用いた癌に対する養子免疫療法を行っており、過去にLAK細胞誘導時に抗CD3抗体をILー2と併用することで、得られるキラ-細胞数は増加するものの細胞個々キラ-活性が減少する事実を報告した。その後、養子免疫療法をより効果的にする目的で、担癌患者と健常人の末梢血リンパ球から誘導されるLAK細胞の比較、抗CD3抗体とILー2の併用により得られるキラ-細胞の活性の増強に関する研究および得られるキラ-細胞の細胞障害活性の新しい測定法に検討などを行い、以下のような知見を得た。(成果1)担癌患者と健常人の末梢血リンパ球から誘導されるLAK細胞を細胞障害活性と細胞表面抗原の面から比較し、癌患者において誘導されるLAK細胞の細胞障害活性は癌stage分類の上昇に伴い低下する傾向を認めた。また培養開始時にNK活性が低値を示す癌患者のリンパ球もILー2とともに培養することで健常人と同等の細胞障害活性を示した。(成果2)抗CD3抗体とILー2の併用により得られるキラ-細胞の活性を増強をはかる目的でmitogenであるPHAあるいはPWMを作用させその細胞障害活性の変化について検索した。NK活性ではPHA、PWMを作用させることによりいずれの場合も活性の上昇が認められたが、LAK活性はPWMを作用させた場合のみに上昇を認めた。またこの傾向は抗CD3抗体とILー2で培養後、PHA、PWMを作用させ洗浄してからキラ-活性を測定したものに比べ、活性測定直前にPHAあるいはPWMを加え未洗浄のまま、即ちmitogen存在下で測定のための培養を行った群に強く認められた。(成果3)螢光物質であるcFDAで標的細胞を標織し、エフェクタ-細胞と反応後、蛍光陽性の生細細をflowcytomeーtryにて測定、細胞障害活性を算出する方法を試み、^<51>Cr放出法との高い相関を認めた。この方法は放射性物質を使用しないなどの利点があるため有用と思われた。
哺乳類排卵酵素の同定を可能にする培養系の確立と排卵酵素の同定

本研究は、哺乳類(マウス)排卵酵素の探索ならびに同定を目指して実施された。その結果、排卵酵素探索のツールとして重要な生体外排卵培養系について、より排卵数の多い培養条件を突きとめることに成功した。また、メタロプロテアーゼが排卵酵素であることを示唆する結果を得た。さらに、排卵前後で発現変動するいくつかのメタロプロテアーゼを発見した。これらの結果は、哺乳類排卵酵素同定の足がかりとして重要な成果であると考えられる。本研究の目的は、哺乳類の排卵酵素を同定することと排卵メカニズムの解明である。生体外排卵培養系の導入が、メダカ排卵酵素同定において威力を発揮したことから、哺乳類排卵酵素の同定においても、同様な系の確立を目指した。以前の実験より、マウス卵巣器官培養による排卵系において排卵が認められていたが、排卵数が少なかったことから、排卵数の増加を目指して至適条件を検討した。また、メダカ同様、マウスのくり抜き濾胞を用いた排卵培養系についても検討を行った。3および8週齢雌マウスにPMSG/hCGを処理し、その後、卵巣を摘出、そのまま、器官培養を行った。また、摘出した卵巣から濾胞をくり抜き培養する実験も試みた。検討した条件は、hCG処理の有無、hCG処理の時間、培養液の組成、添加物の有無、培養環境(培養液中の培養、コラーゲンゲル中での培養、メンブレンインサート上での培養など)の変更などである。その結果、くり抜き濾胞からの排卵は認められなかったものの、卵巣器官培養においては、以前の条件より排卵数に改善が見られた。この条件下で、各種プロテアーゼ阻害剤を添加し、排卵の有無を検討した結果、メタロプロテアーゼ阻害剤の添加時に排卵率が大幅に減少した。この結果は、メタロプロテアーゼが排卵酵素であることを示唆する結果である。今後、さらなる解析を行い、排卵酵素の候補選別を行う予定である。また、現在の条件では、排卵率はそれほど高くなく、また、排卵までの時間が長い(培養後36-48時間後に排卵)という状況である。従って、排卵率や排卵までの時間のさらなる改善を目指して、培養条件の検討も行う。本研究では、排卵酵素同定の成否を左右する最も重要なステップである生体外排卵培養系の確立と改善に主眼をおき、研究を実施した。昨年度の成果から、マウス卵巣器官培養による排卵培養系を用いることにより生体外での排卵が確認されていたが、排卵する卵数が想定数よりも少なかったことから、昨年度と同様に排卵数の増加を目指して至適条件の検討を行った。培養液へのhCG添加の有無、hCG処理の時間、添加物の有無など昨年度から実施していた条件について再検討を行った結果、これまでよりも排卵数の多い条件を突き止めることができた。今後は、この条件を用いて排卵酵素の同定を継続するとともに排卵数の増加を目指してさらなる条件検討も継続する予定である。メタロプロテアーゼの阻害剤であるEDTAの排卵培養系への添加時に排卵率が減少するという昨年度の結果をうけ、メタロプロテアーゼの中でも排卵酵素の候補として重要視されているマトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)について、濾胞における排卵前後の発現変動をRT-PCR解析により調査した結果、排卵前後で発現量の変動するMMP(4種類)を発見した。これまでの卵巣を用いた先行研究から、排卵前後でその発現量が変動するMMPが数種報告されているが、これらのMMP以外に、今回の解析から発現量が変動するMMPを新たに見いだすことができた。この結果は排卵酵素絞り込みを行ううえで必要不可欠な重要な情報となり得る。今後は、これらの情報をもとに排卵酵素のさらなる絞り込みを行い、排卵酵素の同定を目指す。
金融危機における「決定」と「非決定」に関する政治学的研究

本研究は、バブル経済対策の遅れを政治学的な観点から実証的に解明することを目的としていた。そのため理論研究、文献・資料収集、聞き取り調査を行い、世論調査の時系列データ・新聞報道の内容データ・聞き取りデータ・各種年表を整備した。また各自がテーマを決めて分析を進めた。内容的には(1)バブル崩壊後の処理を説明する伊藤・真渕・大西と(2)バブル経済前後の環境を検討する加藤・久米・品田に分かれる。(1)の中で伊藤・真渕は、住専問題に焦点を定める。この問題が早い段階で国民に公的資金投入への不信感を植え付けたため、後に不良債権処理が困難になった。真渕は日住金の第一次再建計画、第二次再建計画、財政資金投入を含む処理案の策定過程を時系列で追跡し、各時点での当事者の考え・行動を検討した。伊藤は新制度論アプローチを用い、護送船団方式という理念、さまざまな制度配置、官僚スキャンダルなどの状況的要因を住専処理策の説明要因として析出した。大西は昨年来の理論研究を踏まえ、韓国通貨危機は、「擬似中央銀行」と見られてきた財政経済院の力の限界が露呈したことをきっかけに投資家の平価切り下げ予測が決定的になったからだとした。(2)の中で、加藤は、わが国の官僚・政党・企業組織に共通して存在する、同質的で低い流動性という組織的特徴が、政治経済上の成功局面では合意の効率的形成と効率的な機能遂行に貢献したが、逆に失敗の局面では、組織の機能の衰退を黙認する存在となったことを示した。久米は、不良債権処理のための公的資金投入をめぐる新聞報道について記事件数、論調、各アクターの立場を系時的に分析した。品田は、各候補者の選挙公約から「全体-個別」、「創出-修正」の二軸を抽出し、93年以降、政治改革のような「全体・創出」型の政策が急増し政党再編の焦点となったことを明らかにした。以上、最終年度終了にあたり一定の成果は示すことができたが、研究の未完成部分および各研究の体系的な結合を進め、今後、最終的な成果を可及的速やかに公表することを期したい。本年度は、(1)理論研究、(2)バブル経済に関する基礎知識の整理、(3)資料収集とデータ作成を行った。(1)については加藤を中心に政治学における経路依存性の問題について検討した。政治・政策に対する考え方が、その後の主要な政策動向や政治のあり方に影響を与えるという現象を分析するには、不可逆的な技術伝播を意味する経済学の経路依存性定義が有効であるとの認識を得た。(2)については伊藤を中心にバブル経済とは何か、その市場要因と政策要因、市場と政府の関係、国際政策協調等について検討した。その結果、急騰する株価・地価に対し消費者物価が安定していたことが日銀の警戒感欠如につながったことから、地価・株価が物価に連動しなかった理由や地価を重視しなかった日銀の認識枠組が興味深い問題として浮上した。日銀の内部組織構造、超金低利が継続された理由、財政再建・消費税導入を目指す首相・大蔵省連合の関係、日銀は市場における資金需要に受動的に応じることができるだけだとする、いわゆる「日銀理論」というアイディアの影響などは今後も検討すべき課題である。

他方、大蔵省の役割については真渕を中心に研究が進められており、その通達・指導を90年の総量規制・三業種規制および86年の不動産融資の自主規制をケースに調査分析中である。以上のように金融危機の源となった。80年代後半のバブル経済に関する資料と論考を整理し、基礎的知識を得るとともに次年度以降の課題を明らかにした。(3)については、久米・品田を中心に時系列データと報道内容データを整備した。時系列データとしては日銀などの資料を収集するとともに、時事通信社の月例世論調査から内閣支持・政党支持・世間の景気や暮らし向きについての職業別地域別データを作成した。報道内容に関してはバブル経済崩壊後の公的資金導入をめぐる新聞報道の内容分析を進めるために準備を行い、一部分析にも着手した。次年度も引続き、この作業を期間・内容の点で拡大しながら計量的な分析を行う予定である。本年度は、昨年度に引き続き理論研究、文献・資料収集、聞き取り調査を行いながら分析を進めてきた。理論面では、久米・加藤を中心に引き続き、新制度論、とりわけ政治学における経路依存性の問題について検討し、またキャシー・セーレン教授を囲んでこの問題に関する研究会を行った。その結果、政治・政策に対する考え方が、その後の主要な政策動向や政治のあり方に影響を与えるという現象を分析するには、経路依存性定義が有効であることを確認した。これらの理論研究に同時に、わが国の一連の金融危機過程を理解するための資料・文献収集も継続して行った。本年度は各自の対象が絞られてきたことに対応し、それぞれの時期・対象・手法により分担して行った。伊藤はバブルの生成拡大期(特に日銀をめぐる諸状況)、真渕・加藤は90年代のバブルの終息とその対応期(真渕は90年代の選挙と政策、加藤は連立政権と政策)について取り組んだ。欧州とりわけ北欧諸国とのバブル終結後の政策比較、大西は韓国との金融行政比較、品田は世論調査の時系列データ(地域・年齢・職業などのカテゴリー別内閣支持率や経済評価)の整備を進めた(これに関連して久米を中心にバブル経済崩壊後の公的資金導入をめぐる新聞報道の内容分析を行うためデータ整備を行った)。これらの文献収集・聞き取り・データ整備作業により、バブルの時代とその前後に関し、かなりの程度、理解を深めることができた。分析については各自が分析枠組を決め、これをわが国の金融危機についての政策過程に適応し、実際の分析に着手している。例えば、伊藤はバブル生成の主要因として日銀の80年代後半の長期超低金利政策に焦点を合わせ、その分析を「統合的意思決定モデル」で試みている。その中では、与党政治家・大蔵省・日銀などの主なアクターの政策選好・認識、日銀の組織的ジレンマ、大蔵省の政策的戦略、政府・大蔵省と日銀の制度的関係、国際政策協調の重圧およびその相互作用が日銀の政策選択の幅を決め、バブル経済を拡大させてしまうダイナミクスが検討されるのである。次年度はこのような分析を各自が鋭意進めると共に、それらを体系的にまとめることによって研究の完結を目指したい。本年度は、継続中の理論研究、文献・資料収集、聞き取り調査を補完し、また各自がテーマを決めて分析を進めた。内容的には(1)バブル崩壊後の処理を説明しようとする伊藤・真渕・大西と(2)バブル経済前後の環境を検討する加藤・久米・品田に分かれる。(1)の中で伊藤・真渕は、住専問題に焦点を定める。バブル処理の最初の段階で住専処理が国民に公的資金投入への不信感を植え付けたため、後に不良債権処理が困難になった。