hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
疾患特異的iPS細胞を用いた先天性下垂体形成不全の病態解明

症の中で比較的頻度の高い疾患であり、これまでその原因として下垂体関連転写因子の遺伝子変異が報告されているが、未だ80-90%の原因は不明である。本プロジェクトでは、エクソーム解析と疾患特異的iPS細胞を用いたin vitroモデルの病態解析により先天性下垂体形成不全の原因および病態解明を目指して研究を行った。【方法】ヒトiPS細胞からの下垂体分化プロトコールの確立、先天性下垂体低形成症例から疾患特異的iPS細胞の樹立と樹立した疾患特異的iPS細胞in vitro分化異常の有無と臨床的表現型の関連についての解析およびその機序の詳細について解析を行った。さらに原因不明の先天性下垂体前葉、後葉機能低下症例におけるエクソーム解析による責任遺伝子の同定とその発症機序の解析を行った。【結果】原因不明の先天性下垂体前葉、後葉機能低下症例由来の疾患iPS細胞の解析によって、下垂体前葉細胞in vitro分化能が著しく障害されていることが明らかになった。エクソーム解析によって視床下部下垂体に発現する転写因子OTX2遺伝子異常を同定した。さらに疾患iPS細胞のin vitro下垂体分化モデルを用いた解析から、OTX2は下垂体発生過程において、視床下部の増殖因子Yのシグナルを調節し、口腔外胚葉の転写因子Xの発現を上昇させることで下垂体発生を促すことが明らかとなった。今回の我々の検討からOTX2異常症が下垂体前葉だけではなく後葉形成不全もきたしうること、視床下部におけるOTX2が視床下部における増殖因子を介して下垂体分化に必須の転写因子発現を調節し分化を促進するという新たな機序を明らかにした。さらに本研究において、疾患特異的iPS細胞を下垂体疾患の病態解明に世界で初めて応用し、非常に有用な手法であることを証明した。本プロジェクトの主な目的である先天性下垂体形成不全の疾患特異的iPS細胞を用いたin vitro disease modelingおよびその原因、発症機序の解明のめどが立ったことから順調に進展していると考えられる。先天性下垂体形成不全は小児下垂体機能低下症の中で比較的頻度が高く重症化しうる疾患であるが、その原因、病態は十分に明らかになっていない。近年疾患iPS細胞を用いた病態解明、創薬は多くの疾患に応用されつつあるが、これまで下垂体疾患についての報告はない。今回、私たちはiPS細胞を用いた下垂体疾患モデルの作成を目指して本研究を行なった。具体的にはエクソーム解析による網羅的な解析に加えて疾患特異的iPS細胞を用いたin vitroモデル樹立および機序の解明に取り組んだ。下垂体は視床下部との相互作用により口腔外胚葉から発生・分化する。先天性下垂体形成不全は視床下部、下垂体に発現する様々な転写因子などの遺伝子の異常によって引き起こされるが、その詳細な機序は明らかではない点が多い。症例は、生下時より汎下垂体機能低下症を呈した先天性下垂体形成不全の女児、MRIでは下垂体が著明な低形成を呈しており、下垂体ホルモン分泌も著明に低下していた。エクソーム解析によって視床下部・下垂体に発現している転写因子OTX2遺伝子のミスセンス変異が同定された。患者iPS細胞においてはin vitroにおける下垂体分化が前葉の前駆組織であるラトケ嚢の段階で停止しホルモン産生細胞に分化せず、患者表現型を再現することが可能であった。
疾患バイオマーカーとしての酸化修飾トランスサイレチンの同定とその測定法の確立

質量分析計による血清蛋白質プロファイル解析により見出したトランスサイレチンの酸化修飾体であるシステイニル化トランスサイレチン(Cys-TTR)の疾病予防試験におけるバイオマーカーとしての意義を明らかにし, Cys-TTRに対するモロクローナル抗体を作製し,簡易測定技術の基盤を確立した.質量分析計による血清蛋白質プロファイル解析により見出したトランスサイレチンの酸化修飾体であるシステイニル化トランスサイレチン(Cys-TTR)の疾病予防試験におけるバイオマーカーとしての意義を明らかにし, Cys-TTRに対するモロクローナル抗体を作製し,簡易測定技術の基盤を確立した.21年度は以下の3つの研究を実施した研究計画1 : Cys-TTRの分子機構に関する基礎的検討メタボリックシンドローム動物モデルにおいて、Cys-TTRの変動を経時的に定量し、その有用性を再評価する.OTETFラットにおいては糖尿病発症前に血清Cys-TTRが有意に上昇することを見いだし、食物繊維の摂取は糖尿発症に対する遅延作用があるだけでなく、血清Cys-TTRの上昇を有意に抑制することを明らかにした。班究計画2 : Cys-TTR測定法の確立疾病予防バイオマーカーであるアポリポプロテインA2、A1、C2のELISAシステムを試作し、その定量性について確認し、アゾポリマーチップ基盤を用い、抗マウス抗体をジョイント抗体として利用し、ジョイント抗体を利用して、酸化ストレスマーカーに特異的なモノクローナル抗体とともに疾患予防バイオマーカーに特異的なモノクローナル抗体のインプリンティングのための普遍的な技術の確立を行った。抗体チップ作製のための基盤的な技術確立を確立できた。研究計画3 : Cys-TTRの臨床的意義中年男性30人に運動介入試験を3ヶ月実施し、その血液サンプルを入手した。22年度は以下の3つの研究を実施した研究計画1:Cys-TTRの分子機構に関する基礎的検討メタボリックシンドローム動物モデルを含む複数の動物モデルを用いて、Cys-TTRの変動を経時的に定量し、その有用性を再評価する。さらに、すでにわれわれが有効性を確認している機能性食品因子(アスタキサンチン、食物繊維など)による介入試験を行い、Cys-TTRがメタボリックシンドロームに対する有効性を未病段階で評価できるバイオマーカーとなりうるかどうかについて評価した。Cys-TTRの定量はSELDI-Protein Chipと研究計画2で試作予定の抗体チップを用いた。研究計画2:Cys-TTR測定法の確立抗Cys-TTRモノクローナル抗体を用いたELISAシステムの構築は容易であるが、将来的にいくつものバイオマーカーや酸化ストレスマーカーを臨床応用していくことを考慮し、少量の抗体により複数マーカーを同時測定できる必要性を考え、抗体チップによる測定系を試作した。すでにこれまでの基礎研究において、いくつかの抗体チップを検討しているが、アゾポリマーチップ基盤を用い、抗マウス抗体をジョイント抗体として利用することに成功した。ジョイント抗体を利用して、酸化ストレスマーカーに特異的なモノクローナル抗体とともに疾患予防バイオマーカーに特異的なモノクローナル抗体のインプリンティングのための普遍的な技術の確立を行い、抗体チップ作製のための基盤的な技術確立を進めた。測定機器ハードとしては、アルカリフォスファターゼ標識ストレプトアビジンあるいは量子ドット標識ストレプトアビジンを抗体チップ上で化学発光を測定する機器をライトキャプチャー装置を利用して試作した。平成23年度には以下の研究を実施した.研究計画1:Cys-TTRの臨床的意義に関する検討機能性食品因子(アスタキサンチン、食物繊維など)、運動療法による介入試験を行い、メタボリックシンドロームに対する有効性を評価した。さらにCys-TTRタンパク質ならびにその関連翻訳後修飾タンパク質の未病段階(発症前段階)での定量的測定を行い、疾病予防に有効なバイオマーカーとなりうるかどうかについて評価し、蛋白質の酸化的翻訳後修飾が蛋白質の機能を低下させたり、受容体機能を亢進させたりしながら機能調節を行っていることを解明した.研究計画2:Cys-TTR測定法の確立抗Cys-TTRモノクローナル抗体を用いたELISAシステムの構築は容易であるが、将来的にいくつものバイオマーカーや酸化ストレスマーカーを臨床応用していくことを考慮し、少量の抗体により複数マーカーを同時測定できる必要性を考え、抗体チップによる測定系を試作した.すでにこれまでの基礎研究において、いくつかの抗体チップを検討しているが、ジョイント抗体を利用して、酸化ストレスマーカーに特異的なモノクローナル抗体とともに疾患予防バイオマーカーに特異的なモノクローナル抗体のインプリンティングのための普遍的な技術の確立を行い、抗体チップ作製のための基盤的な技術確立を進めた.測定機器ハードとしては、量子ドット標識ストレプトアビジンを抗体チップ上で化学発光を測定する機器をライトキャプチャー装置を利用して試作を進めた.
固体中の希土類4f電子遷移確率制御による白色光源用蛍光体材料の設計

青色発光ダイオード(LED)の高出力化、低価格化に伴い、これを用いた白色LEDの研究開発が進んでおり、蛍光灯などに取って代わる新たな高効率白色光源としての応用に期待が寄せられている。とりわけ発振波長405nmのGaN系LDは、次世代DVDの規格波長デバイスであることから今後の高性能化が期待される。以上の背景を踏まえて本研究では、青色LEDを利用した白色固体照明デバイス用の蛍光体の波長設計、材料創製とその光物性の精密評価を目的とした。研究対象とした蛍光体材料は以下のように要約できる。I.単結晶および固溶体ガーネット結晶中のCe3+イオンの5da4f発光遷移での幅広い可視発光、波長変化、量子収率、青色LEDと組み合わせた時の色度、II.460nmでの高い励起効率と長波長側可視域での高い透過率を有するYAG結晶化ガラス材料の開発、III.パワー照明用青紫LD励起蛍光体として、405nmに強い励起帯を有するSm3+イオンに世界で初めて着目し、ガラス蛍光体の開発と配位子場構造とスペクトル、遷移確率、量子効率の組成依存性、積分球により量子収率評価も行った。Sm3+イオンの場合励起遷移、発光遷移共に4f-4f電子遷移であるため、作成透明試料(ガラス、結晶含む)に対する吸収スペクトルから、半経験的なJudd-Ofelt理論の適用と遷移確率の予測が可能である。こちらに関してプロである我々は、恐らく世界で初めて、両方の手法を並行して評価して結果を比較した、初めての研究を行ったと思う。また上記に加えて、耐久性の優れた白色LEDの開発を目指して、粉末YAG : Ce蛍光体に代わる材料として、結晶化ガラス蛍光体の開発を行い、全光束測定を積分球を用いて行い、市販品と同等の照明効率を有することを確認し、特許出願を行った。以上、希土類含有蛍光体の作成と4f電子に基づく光物性の研究を系統的に行い、固体照明材料としての性能評価を、実験面と遷移確率についての理論面の双方から行った。近年、青色発光ダイオード(LED)を用いた白色LEDの研究開発が進んでおり、蛍光灯などに取って代わる新たな高効率白色光源としての応用に期待が寄せられている。発振波長405nmのGaN系LDは、次世代DVDの規格波長デバイスであることから今後の高性能化が期待される。本研究では、この紫LDを励起光源としたSm^<3+>イオン蛍光体の4f電子遷移光物性に焦点をあてた。まず、Sm_2O_3をドープしたソーダ含有量の異なるホウ酸塩ガラス試料を作製した。これらの蛍光スペクトルを測定し、各バンドを4f電子準位間遷移に帰属した。次に、それぞれの試料において、密度、屈折率及び吸収断面積を測定し、Judd-Ofelt解析により、Sm^<3+>イオンの配位子場のみに依存するΩ_t(t=2,4,6)パラメータを求めた。このパラメータと遷移前後の準位に依存する還元行列要素の値から、Sm^<3+>イオンにおける任意の電気双極子遷移の確率が得られるので、発光の準位間遷移に対する輻射遷移確率A_<JJ'>を算出し、測定した蛍光寿命τ_fの値から「可視域量子効率η_<VIS>」を算出した。

更に、積分球を用いたLD励起蛍光スペクトル及び発光効率の測定によりη_<VIS>(実測値)を求め、先程のη_<VIS>(算出値)と比較検討し、それぞれの準位間遷移に対応するA_<JJ'>の比と発光スペクトルのブランチ比についても比較検討した。以上本年度は、希土類含有ガラスの作成と4f電子遷移に基づく光物性の研究を系統的に行い、固体照明材料としての性能評価を、積分球を用いた実験面と遷移確率についての理論面の双方から行った。近年、青色発光ダイオード(LED)を用いた白色LEDの研究開発が進んでおり、蛍光灯などに取って代わる新たな高効率白色光源としての応用に期待が寄せられている。発振波長405nmのGaN系LDは、次世代DVDの規格波長デバイスであることから今後の高性能化が期待される。本研究では、この紫LDを励起光源としたSm3+イオン蛍光体の4f電子遷移光物性に焦点をあてた。まず、Sm203をドープしたソーダ含有量の異なるホウ酸塩ガラス試料を作製した。これらの蛍光スペクトルを測定し、各バンドを4f電子準位間遷移に帰属した。次に、それぞれの試料において、密度、屈折率及び吸収断面積を測定し、Judd-Ofelt解析により、Sm3+イオンの配位子場のみに依存するΩt(t=2,4,6)パラメータを求めた。このパラメータと遷移前後の準位に依存する還元行列要素の値から、Sm3+イオンにおける任意の電気双極子遷移の確率が得られるので、発光の準位間遷移に対する輻射遷移確率AJJ'を算出し、測定した蛍光寿命τfの値から「可視域量子効率ηVIS」を算出した。更に、積分球を用いたLD励起蛍光スペクトル及び発光効率の測定によりηVIS(実測値)を求め、先程のηVIS(算出値)と比較検討し、それぞれの準位間遷移に対応するAJJ'の比と発光スペクトルのブランチ比についても比較検討した。青色発光ダイオード(LED)の高出力化、低価格化に伴い、これを用いた白色LEDの研究開発が進んでおり、蛍光灯などに取って代わる新たな高効率白色光源としての応用に期待が寄せられている。とりわけ発振波長405nmのGaN系LDは、次世代DVDの規格波長デバイスであることから今後の高性能化が期待される。本研究では、この紫LDを励起光源とした固体照明用新規蛍光体の開発と光物性評価を目的として研究を行った。まず3価の希土類イオンの中でも405nm帯に強い励起吸収帯を有するSm3+イオン蛍光体の4f電子遷移光物性に焦点をあてた。試料作成は、Sm2O_3をドープしたソーダ含有量の異なるホウ酸塩ガラス試料を作製した。次に、それぞれの試料において、密度、屈折率及び吸収断面積を測定し、Judd-Ofelt解析により、Sm3+イオンの配位子場のみに依存するΩt (t=2,4,6)パラメータを求めた。このパラメータと遷移前後の準位に依存する還元行列要素の値から、Sm3+イオンにおける任意の電気双極子遷移の確率が得られるので、発光の準位間遷移に対する輻射遷移確率η_<VIS>を算出し、測定した蛍光寿命τfの値から「可視域量子効率η_<VIS>」を算出した。更に、積分球を用いたLD励起蛍光スペクトル及び発光効率の測定によりη_<VIS>(実測値)を求め、先程のη_<VIS>(算出値)と比較検討し、それぞれの準位間遷移に対応するAJJ'の比と発光スペクトルのブランチ比についても比較検討した。
情報パラドックスとホログラフィック双対性の量子基礎論的研究

平成28年度では、ブラックホールの情報喪失パラドックスの問題の根柢にある量子的な真空状態を、より一般的な枠組から考察するために、まずブラックホールが生成する時空における量子状態の安定性を、種々のシナリオに基づいて調べた。特に、量子力学における測定問題の物理的解決の方法として提案されている「自発的動的状態収縮」のシナリオを用いた場合、ブラックホールの情報喪失が量子力学としてのユニタリティの喪失と相関し、このシナリオが後者の測定問題での解決を与え、延いては前者の問題をも解決し得ることを明らかにした。これと平行して、さらに重力そのものが、上の「自発的動的状態収縮」を引き起こす可能性についても調べ、その安定性への寄与に関する評価を行った。その結果、重力場と物質場との結合の強さと、量子状態の収縮を惹起する統計パラメーターの強さとの相対関係が、安定性の是非を決定することが判明した。さらに、このような状態収縮の反作用の物理効果や、その初期宇宙における輻射優勢での影響を考察した。加えて、弱値・弱測定と情報喪失の関連性や、それらの情報エントロピー概念の拡張への試みを行った。猶、これらの研究の最終段階で、当該外国人研究員がメキシコの大学で講師として着任のために、研究員しての期間は途中で切り上げることとなったが、今後、研究の結果を数編の論文にまとめて発表する予定である。28年度が最終年度であるため、記入しない。平成27年度では、当初の研究実施計画に従って、先ず一般相対論と量子力学の融合の上で最も鍵となると考えられているブラックホール情報パラドックス問題を考察した。具体的には、4次元の現実的なブラックホールに対して新しい見方を提供するため、相対論的な連続自発的局所化(測定による状態収縮を量子論的物理過程を通して実現するシナリオに基づく)理論を適用したモデルを構築した。これは従来の連続自発的局所化モデルが非相対論的なものであった欠点を解消し、本来の重力理論のモデルとして要請される相対論的対称性を担保したものであり、情報パラドックス問題へのアプローチとして連続自発的局所化が現実的なシナリオを提供するものであることを示した。これと平行して、AdS時空の境界時空での共形場の理論におけるエンタングルメントエントロピーの持つホログラフィックな性質を根底から理解するために、情報及びエントロピー概念の基礎を再検討する作業を行った。具体的には、情報理論、確率論、物理学といった情報が関与する研究分野全般にわたって用いられる情報概念を整理し、その中で場の量子論及び重力理論における共通した言語としての情報及びエントロピー概念の可能な形式を考察した。ブラックホール情報パラドックス問題を考察するための相対論的連続自発的局所化モデルを構築する部分は、当初の予定通りに行うことができた。また、次年度以降の課題である、AdS時空の境界時空での共形場の理論におけるエンタングルメントエントロピーの持つホログラフィックな性質の研究のための準備として開始した、情報及びエントロピー概念の基礎の再検討作業もほぼ順調に推移しており、その結果に基づいて、28年度においては具体的なモデル計算等を実施し、計画通り、上記のホログラフィックな性質の物理的背景を明らかにする研究に着手する見込みである。今後は、まず系の量子状態のエンタングルメントの精密な評価を行うために、従来、ブラックホール等の量子論的議論に用いられたエンタングルメントエントロピーを含む、より一般的なエンタングルメント測度を考慮し、それらが一般相対論的な場の量子論の枠組みで有効に利用できるかを精査したい。この作業を通して、利用可能なエンタングルメント測度の範疇を拡大し、情報エントロピー概念の基盤の整理と併せて、本研究の基礎を固めたいと考えている。一方、新たな量子物理量として近年注目を集めている「弱値」に基づく情報概念の新しい見方をも援用することで、上記のホログラフィックな性質の物理的背景の探索を、より広い観点から押し進めたい。受入研究者は最近、「弱値」に基づく量子推定誤差を含む新しい不確定性関係の提示に成功しており、この成果は確率的な基盤を共有する情報エントロピーにも、大いに応用が見込まれる。

これらの目的の達成のため、国の内外の研究会等で専門家との意見交換を緊密に行い、またモデルを用いた数値計算を通してその有効性を確認する予定にしている。28年度が最終年度であるため、記入しない。
演劇と市民社会：佐藤信による劇場創造とアジア演劇との交流事業に関する調査

本研究は日本の現代演劇を代表する演出家・劇作家佐藤信を取り上げ、彼が創設に携わった数々の劇場と、約半世紀に渡って積み重ねてきたアジアの近隣諸国との交流事業について調査研究するものである。日本の劇場文化がどのように築き上げられ、また、日本の現代演劇がアジアの近隣諸国の演劇とどのような影響関係にあるのかを明らかにする。劇場という様々な人々が行き交う空間と、異なる文化や人種の人々との交流事業という二つの視点から、演劇が市民社会に果たす役割とは何かを問う。
川井型装置による核マントル境界の温度圧力発生とマントル最深部実験地球科学の展開

焼結ダイヤモンドアンビルによる川井型装置圧力発生のフロントランナーとして世界的に認知される成果をあげた。期間中の代表的成果は“ε鉄の状態方程式の決定"である。半導体ダイヤモンドヒーターを実用化した。超高温発生に最適なヒーターとして近年中に世界標準になると断言できる。ポストペロブスカイトのアナログ物質であるCaIrO3で多様な実験を実施した。特にSPring8でのX線非弾性散乱法によるペロブスカイト及びポストペロブスカイトCaIrO3の結晶弾性測定は世界的にも先駆的業績である。平成22年度において、焼結ダイヤモンドアンビル70個の購入の他、スパッタリング装置と高性能計算機の導入を行い、次年度以降の研究体制を整えた。スパッタリング装置では、電極・絶縁層・試料の薄膜小型化を行っていき今後のセルの小型化に対処していく。本技術の活用により、これまでセルの小型化の障害となっていた熱電対やヒーターを極限(μmレベル)まで小型薄膜化が実現できると予想している。高性能計算機では、性能チェックの意味で3次元空孔体の解析を試み、従来使用していた計算機では不可能な巨大モデルの解析が楽々とこなせることを確認した。今後は弾塑性変形解析による圧力シミュレーションを目指すことになる。本研究計画の根幹をなす焼結ダイヤモンドアンビルでは、より高い温度の発生を目指して半導体ダイヤモンドヒーターの開発を始めたところである。カーボンに対してボロンをドープする方法を複数模索中である。スパッタリング装置を使う方法も検討している。かねてより大迫・米田で実施してきた高圧下の熱物性測定においては、従来のセルを半分にスケールダウンしマントル遷移層での条件の実験を開始した。D"層条件での熱物性測定実現に向けてのスタートである。差応力下での部分熔融岩石の電気伝導度の絶対値の異方性を評価するために、マルチアンビル装置を用いた静水圧下での電気伝導度測定を行った。また、レオロジーを目的とした研究では、より広い温度圧力領域で安定して行うための実技術開発を行い、今後は、拡散クリープの場合でのポストペロフスカイトの粘性率の見積もり等の実験を志向する。本研究経費で購入した焼結ダイヤモンドアンビルを使って、岡山大学地球物質科学研究センターの6軸装置やSpring8のSPEED-MarkII等で各種実験を行った。MgGeO_3ペロブスカイト-ポストペロブスカイト相転移境界の決定、フェロペリクレースにおけるスピン転移近傍での電気抵抗測定、hcp-Feの状態方程式の決定、hcp-Feの拡散実験などを実施し成果を得た。いずれも地球深部科学における重要な貢献である。一年目における重点投資であったスパッタリング装置は、焼結ダイヤモンドアンビルへの銅電極の装着、鉄試料にたいするMgO絶縁カプセルの装着、薄膜半導体ダイヤモンドヒータの作成、ZnOによるGHz圧電素子の製作に利用されている。総使用時間は既に1000時間を越えており、当センターにおける高圧研究に不可欠な装置になっている。一年目に購入した計算機により3次元での有限要素法解析が快適に遂行できるようになった。本計算機により、複合弾性論における3次元空孔効果の解析を極めて短時間で完了させることができ、その後、塑性変形や、固体と液体が共存する、より複雑でかつ自然に近いモデルの解析を手がけ始めたところである。本研究では電気抵抗の他、レオロジーと熱物性測定を提案しているが、レオロジーではCalrO_3アナログ試料でペロブスカイト-ポストペロブスカイト転移に伴う方位関係を実験的に調べ、ダイヤモンドアンビルによるMgSiO_3での研究に進展している。本研究結果はD"層における地震学的特徴を統一的に理解する可能性を秘めており今後の展開が期待される。熱物性測定では実験可能領域を遷移層相当まで拡大することに成功した。また申請段階では予定していなかったGHz音速法を本格的に実施することになった。本年度は特筆すべき成果を複数上げることができた。大型放射光施設SPring-8のBL04B1に設置されている高圧発生装置を用いて、世界に先がけて、百万気圧を超える圧力発生を川井型マルチアンビル装置で確認した。百万気圧は地球深部の下部マントル最下部に相当する圧力である。本成果は、マントル最下部に位置するD"層の物質科学研究への道を切り開くものである。さらにX線非弾性散乱法によりポストペロブスカイトのアナログ物質の結晶弾性を世界に先駆けて測定した。鉱物物理学分野において微小結晶の弾性はブリリュアン散乱法というレーザー光を使う方法で測られてきた。今回の試料はともに黒色不透明であるため、ブリリュアン散乱法は適用できない。そこで不透明試料でも測定可能な非弾性X線散乱法を用いた。ブリリュアン散乱法も非弾性X線散乱法もフォノン(試料内の格子振動の音子)とフォトン(光子)の相互作用を測定する点では同じであるが、使うフォトンのエネルギーが異なる。

SPring-8、BL35XUでは12個の散乱光受光素子が並列に設置されており、一回の測定で12個のデータが能率的に取得できるようになっている。入射X線に対し試料の方向を変えた測定を何回か実施し百個程度のデータを取得した。このデータに対し最小二乗法により結晶弾性を決定した。Cmcm-CaIrO3のa-b、b-c、c-a平面内の音速変化から、a-b平面とc-a平面内での二つのS波速度の大小関係が全く異なるのが見て取れた。この特徴の違いから、地震波で検出されたD"層の地域性をMgSiO3ペロブスカイトの選択配向の様式の違いで説明することができた。本年度において半導体ダイヤモンドヒーターの開発が進んだ。一つは、ボロンを含んだ機械加工可能なグラファイト焼成体の開発である。パウダー充填で行われた先駆的研究での困難を解消した。本焼成体ヒーターではダイヤモンド安定領域で予備加熱を行いダイヤモンド化した後に本加熱を行う。2012年6月頃よりSD-KMAによるシリケイト溶融実験に使用するようになった。一方、SC-DHそのものの開発も行われている。右の二つの図がその成果である。SC-DHの将来性が実証できた。この過程において、電子回路デバイスとしての半導体ダイヤモンドの可能性を認識することになり、産総研の気相成長ダイヤモンド研究グループとの共同研究を検討している。珪酸塩ペロブスカイト及びポストペロブスカイトのアナログ物質であるPbnm-CaIrO3とCmcm-CaIrO3の結晶弾性定数をX線非弾性散乱法により決定した。同一組成で両相の結晶弾性を決定した最初の事例となる先駆的業績である。本実験結果をもとに地震波で検出されているD"層内の地震波速度異方性の起源を推定した。大迫により熱物性測定セルの小型化が成功し、圧力領域を8GPaから12GPaに拡大できた。本成果をもとに、大迫とWangが協力して各種パイロキシンの熱伝導率を系統的に測定した。本成果をもとに大陸下部の温度モデルを構築中である。進捗状況報告書提出後現在までの約一年半の期間における原著論文数は30本である。昨年4月の進捗状況報告書提出後に特筆すべき成果を4件達成するができた。(1)新型焼結ダイヤモンドアンビルで109 GPaの圧力達成(2013年7月、SP8-BL04)。(2)パイロキシンの熱伝導率の系統的測定とエクロジャイトの熱伝導率の推定(2013-14年)。(3)非弾性X線散乱法による含鉄ブリッジマンナイトの結晶弾性測定(2013年6月、SP8-BL35)。(4)半導体ダイヤモンドヒーターでの超高温(3000 °C以上)達成(2014年7-8月)。(1)の成果は川井型装置で100GPa(百万気圧)超の圧力を世界で初めて達成したものであり、世界に向けてインパクトのある情報発信ができた。本成果をもとに2014年3月、岡山大学地球研で“D"層シンポジウム"を開催した。外部から19名、内部から14名が参加した。
脊髄損傷および脊髄傷害に対する、細胞死抑制効果を示す既認可薬の網羅的探求

本研究では、Drug Repositioningの手法を用いて、脊髄損傷に対する効果を示す既存薬を同定し、評価することを目的とした。前段階で、既に脊髄運動神経細胞の増殖実験により、候補となっていたDrug XおよびYの神経細胞または動物個体での安全性、治療方法を確立することとした。平成29年度は脊髄圧挫損傷モデルマウスに対し、上記2薬の治療効果、さらに安全性を検討した。8週齢のC57/BL6マウスに胸髄レベルで高度の圧挫を加えることで、モデルを作製した。術当日より毎日一回薬剤を投与しながら下肢の運動機能を示すBMSスコアを随時測定し、時系列で測定・解析した結果、術後1週より薬剤投与群では運動機能の有意な改善が認められ、術後4週におけるBMSスコアは非薬剤投与群1.2に比べてDrugX投与群は2.5、DrugY投与群は3.1と、有意な改善を示した(p<0.01)。また運動機能評価としてRota rodを用いた検査でも非薬剤投与群と比較し、薬剤投与群は有意な改善を示した。さらに組織学的評価を行うため、マウスは損傷後28日目に灌流固定を行い、Nissl/Luxol fast blue染色にて神経細胞数は薬剤投与群は非投与群に比し、有意に多い結果となった。また、安全性に関しては、薬剤投与マウスにおいて、生命に危険を及ぼす合併症は認めず、投与量の安全性も確認できた。さらには慢性脊髄圧迫モデルとして、SDラットに対し、頚髄レベルで脊髄圧迫モデルの作成法を確立した。このモデルを用いて研究を重ねることで、将来的には本研究の候補薬が、圧迫性脊髄症および難治性脊髄変性疾患に対しても、応用可能な治療薬となるような研究の足がかりとしてきたい。本研究では、Drug repositioningの手法を用いて、脊髄損傷における治療を標的とした薬剤を同定・機能解析することを目的とする。このために既に脊髄運動神経細胞の増殖実験により候補となっているDrug XおよびYの神経細胞または動物個体での安全性、治療方法の確立を行う。平成29年度は脊髄損傷圧挫モデルマウスに対する上記2薬の効果、特に安全性を検討した。8週齢のC57/BL6雌マウスに胸椎レベルで脊髄に100kDynの圧挫を加え、脊髄圧挫損傷モデルを作製した。術当日より毎日一回薬剤を投与しながら下肢の運動機能を示すBMSスコアを随時測定した結果、時系列で測定・解析したところ、術後1週より薬剤投与群では運動機能の改善が認められ、術後4週ではBMSスコアが、非薬剤投与群1.2に比べてDrugX投与群は2.5、DrugY投与群は3.1となり、有意な改善を示した(p<0.01)。また運動機能評価としてRota rodを用いた検査でも非薬剤投与群と比較して、薬剤投与群は有意な改善を示した。本研究により、脊髄損傷の治療に新たな手法と有効な薬剤を提案するだけでなく、将来的に圧迫性脊髄症および難治性脊髄変性疾患に対しても、応用可能な治療の足がかりとしてきたい。平成29年度の研究計画のみで考えると、開始前の予定と比べ、データ解析が進んでおらず、現状は75%程度の進捗率と考えている。しかし、もともと30年度に予定していた実験の一部も先行的に開始しており、総合的に判断すると、ほぼ予定通りに研究が進んでいるものと考える。当初は薬剤効果の作用機序をin vitroでの継続調査を考えていたが、in vivoモデルの検体から解析を行うことで、より実状に即したデータ解析が可能になると考えられるため、変更することも考慮していきたい。
急性肝不全モデル動物における歯髄由来幹細胞の効果-肝臓における炎症と再生の相関

急性肝不全はその治癒には自力での肝再生が必要であるが、現在まだ臨床で使用可能な肝再生を誘導する薬剤が存在しない。そこで我々は、乳歯歯髄由来幹細胞の培養上清(SHED-CM)の効果を急性肝不全モデルラットにおいて検討、他の幹細胞と比較して高い効果を示した。また、歯髄幹細胞培養上清内に多く含まれる液性因子として、単球-マクロファージの遊走因子であるMCP-1とマクロファージを炎症惹起型から炎症抑制型への変換を行う因子である分泌型Siglec-9を見出し、この2つの液性因子のみでも炎症抑制、肝再生促進効果があることを見出した。これらの2因子は新たな急性肝不全治療薬として期待できるものと考える。D-galactosamine誘発急性肝不全モデルにおける歯髄由来幹細胞由来培養上清(SHED-CM)の効果について今年度は以下のような知見を得た。(1)Proinflammatory cytokineとしてcontrol(DMEMのみ、およびFibroblast由来培養上清)と比較して肝内におけるTNF-α,IL-1β,IL-8,iNOSの発現低下、炎症抑制性サイトカインであるTGF-β,IL-10の有意な発現上昇が認められ、また、そのメカニズムとしてはM1→M2へのマクロファージ偏向性に関与するCD206,Arginase-1の発現上昇の関与が推察された。また、同時にVEGF,SCF-1,IGF-1の発現上昇も認められ、肝再生にも深く関与することが示唆された。(2)免疫組織学的検討では、CD11b陽性マクロファージを検討すると、多くはproinflammatory cytokineであるiNOSを産生する細胞であり、それに対してSHED-CM群では多くがM2マーカーであるCD206を、また同時に炎症抑制性サイトカインであるIL-10を共発現する細胞であることが見出された。Ki-67陽性細胞はSHED-CM群においてcontrol群と比較して有意に増加、またこれらの多くが肝幹細胞マーカーであるAFP,CK-19,Dlkを共発現していた。(3)本急性肝不全モデルにおけるSHED-CM中の有効な因子につき、サイトカイン抗体アレイを行うと、controlであるFibroblast由来の培養上清に比べ、19の液性因子において1.5倍以上の発現上昇が認められた。上記の発現上昇している液性因子のうち、MCP-1を中和することで抑制されることがわかった。ただ、反対にMCP-1のcontrolへの添加だけではM2への誘導が行われず、他の因子がさらに必要であることが示唆された。また、MCP-1を抗体で除去したSHED-CMを急性肝不全ラットを用いてin vivoで検討を行うと、抗体非除去群と比較して生存率の低下、炎症性サイトカインの上昇、抑制性サイトカインの低下、M1→M2への偏向性低下、各種再生因子の低下が認められた。上記の結果を投稿、受理され、現在掲載準備中である。現在、計画した研究については概ね順調に進んでおり、また一本目の論文掲載準備にこぎつけることができた。今後も現在のペースで進めて行きたいと考える。そこで本年度は急性肝不全モデルにおいてもMCP-1,Siglec-9の2因子で効果を示すかの検討を行った。D-galctosamine(D-gal)誘発ラット急性肝不全モデルにおいて、上記2因子を投与することで、D-gal投与36時間後のAST/ALT値の有意な低下、TUNEL陽性細胞の明らかな減少、また反対にKi-67陽性細胞の明らかな増加が見られた。また生存率も上記2因子投与によりcontrolより明らかに改善、これはどちらか1因子の投与では見られなかった。これらのメカニズムとして、in vitro、in vivo両者においてmRNAレベルを検討すると、Arg-1、Ym-1、CD206等のM2マクロファージマーカーの上昇、またin vivoにおけるTNF-α、IL-6の炎症性サイトカインの抑制、IL-10、TGF-βの抗炎症性サイトカインの増加、またCD11b、CCR2の上昇とHGFの上昇がin vitro、in vivoで認められた。これらの効果はいin vitroにおけるCCR2 antagonistの添加でキャンセルされ、またin vivoにおけるm-Clodrosome(M2マクロファージ抑制)の投与においてもキャンセルされ、2因子投与のみでも同様の肝障害抑制、肝再生促進作用が認められた。前述2因子投与の急性肝不全モデルラットにおける効果についてはScientific Report誌(2017:7:44043)に掲載され、またこの成果についてはプレスリリースされ、中日新聞3月9日付にも掲載された。ただ、今の所現象論しか抑えられておらず、再生のメカニズム、他の急性肝不全モデルにおける汎用性、再生-炎症の相関メカニズム等解決すべき問題は残っている。本研究においてはD-galatosamine誘発急性肝不全モデルラットにおける歯髄由来幹細胞培養上清の効果を検討、線維芽細胞や骨髄由来幹細胞と比較して高い肝障害抑制効果、またラット生存率を得られることがわかった。そのメカニズムとしてはproinflammatory cytokineの抑制、antiinflammatory cytokineの発現増強、および抗炎症性マクロファージであるM2型マクロファージに発現するCD206、Arginaseの発現増強が認められ、M1型からM2型への形質転換が重要なメカニズムであることを示した。この歯髄由来幹細胞に強く発現する液性因子を解析、マクロファージ遊走因子であるMCP-1とM1からM2への強い誘導因子である分泌型Siglec9を同定した。そこで次に上記2液性因子の急性肝不全モデルラットへの効果を検討した。

まず上記2因子を除去した歯髄由来幹細胞ではラットの肝障害抑制、生存率の上昇がキャンセルされた。またMCP-1、分泌型Siglec9単独ではこれらの効果が全く現れなかったが2因子の同時投与にて明らかな肝障害抑制効果、生存率の改善が見られ、これらの2因子は協調的に効果を示すことが明らかとなった。また培養上清でも示された如くproinflammatory cytokineの抑制、antiinflammatory cytokineの発現増強、および抗炎症性マクロファージであるM2型マクロファージに発現するCD206、Arginaseの発現増強が認められ、また抗M2マクロファージに対する阻害剤であるm-Chrodrosome投与にて効果がキャンセルされることも明らかとなった。また同時にTUNEL陽性細胞の減少とKi-67細胞の増加が認められ、これら24因子が肝再生の促進にも寄与していることが示された。急性肝不全はその治癒には自力での肝再生が必要であるが、現在まだ臨床で使用可能な肝再生を誘導する薬剤が存在しない。そこで我々は、乳歯歯髄由来幹細胞の培養上清(SHED-CM)の効果を急性肝不全モデルラットにおいて検討、他の幹細胞と比較して高い効果を示した。また、歯髄幹細胞培養上清内に多く含まれる液性因子として、単球-マクロファージの遊走因子であるMCP-1とマクロファージを炎症惹起型から炎症抑制型への変換を行う因子である分泌型Siglec-9を見出し、この2つの液性因子のみでも炎症抑制、肝再生促進効果があることを見出した。これらの2因子は新たな急性肝不全治療薬として期待できるものと考える。来年度の計画としては1今年度の研究結果よりMCP-1がSHED-CMの効果に必要条件であることはわかったものの、同時に十分条件ではないことが判明した。今回判明した発現上昇液性因子を中心に炎症抑制、再生促進のための付加すべき因子の検討2本モデルにおけるマクロファージの他の浸潤炎症性細胞(樹状細胞、NK細胞、NK-T細胞、CD4、CD8-T細胞、B細胞、regulatoryT細胞)の動態の検討、3本モデルにおける肝再生ではいかなる幹細胞(骨髄由来、肝前駆細胞由来、成熟肝細胞由来)が、どの程度寄与しているのか、4将来の臨床応用を見据えたD-galactosamineモデル以外でのSHED-CMの有用性(CCl4,anti-Fas,P.acnes+LPSなど)の検証などを順次行っていく予定である。本年度以降に本モデルにおいて解決すべき問題点として(1)他の急性肝不全モデルにおける汎用性:現在D-galのみのモデルにおいて有効性が示されているが、これを臨床応用していくにあたり、他の急性肝不全モデル(CCl4、P.acnes+LPS、anti-Fas、Concanavalin A等)にも拡げ、前述2因子による効果、およびそれでうまく行かなかった場合に再度SHED-CMの投与を行い、その効果の検証と、もし効かない場合の別の因子の探索的検討を行う。
アメリカにおける教授-学習を基盤とした学校組織デザインに関する理論的・系譜的研究

平成16年度(2年目最終年度)は、以下の(1)(3)の研究を行った。(2)研究文献データをリストアップした(80年代以降のアメリカ学校組織論を中心に文献データベースの作成)。(3)学校組織の診断・評価のためのデータベース・モデルの構築をおこなった。そのために限定的に山形県内小中学校のデータを収集した。これによって学校の自己点検・自己評価に関して「学校組織(school organization)」におけるオルタナティヴとしての視点をモデル化した。以上の結果から、学校組織デザインのモデルを構築した。分析としては、学校の規模や、成員の構成、教育課題等に関して、限定的に学校の自己点検・自己評価の側面を取り扱うなかで、個々の学校の特質をデータベースとして蓄積できるモデルを検討した。本研究の目的は、「教授-学習(teaching and learning)」「学校組織(school organization)」「外部環境(environment)」の関係を相互にオルタナティブ(alternative)に捉える「学校組織デザイン(Organizational design of school)」として理論的に明らかにすることである。また、同理論は、特にアメリカにおけるスクール=リストラクチャリングの改革の流れと密接に関わりながら展開してきた。すなわち、理論的視点を明らかにすることは、同時に、80年代90年代現在にかけて、同理論を系譜的に明らかにするということでもある。また、本研究では、研究課題の遂行のために、(1)研究文献データベースの作成(80年代以降のアメリカ学校組織論を中心に文献データベースの作成)、(2)学校組織の診断・評価のためのデータベース・モデルの構築(本研究では、学校組織デザインの理論の構築とモデルの提示が最終的な目的であり、そのための学校・学級の規模や、成員の構成、教育課題等、個々の学校の特質をデータベースとして蓄積できるモデル)を進めている。本年度は、(1)については入力と整理を、(2)に関して現場の課題である学校の自己点検・自己評価の「学校組織(school Organization)」におけるオルタナティヴとしての視点をモデル化した。
はじめて親になる男性が親としての自信を高めていくための看護実践ガイドライン開発

本研究は、はじめて親になる男性の親としての自信に焦点を当て、わが子が生まれてからの1年間の、それぞれの時期における親としての自信の特徴と、親としての自信を高めた経験と喪失した体験を明らかにし、「父親としての自信を高めていくための看護実践ガイドライン」の開発を目的としている。本研究者はこれまで、早期新生児期のおける、はじめて親になる男性の、わが子と関わることによる経験と、面会の頻度や夫婦間のコミュニケーション、親の人格発達などの要因との関係性を明らかにした。父親となっていく過程を継続的に支援するために、これまでの研究結果を基盤とし、さらに発展させていくものである。本研究では、はじめて親になる男性が、わが子の出生後から1年間で、親としての自信が高まった体験や阻害された体験を明らかにし、「父親としての自信を高めていくための看護実践ガイドライン」を開発することを目的としている。そのために以下の目標を挙げる。1つめは、それぞれの時期における親としての自信の特徴を明らかにすること。2つめは、それぞれの時期の親としての自信が高まった体験を明らかにすること。3つめは、それぞれの時期の親としての自信が阻害された体験を明らかにすることである。13つめの結果をもとに、「父親としての自信を高めていくための看護実践ガイドライン」を開発し、その有用性を検証する。平成29年度は、父親、親になること、自信に関する先行研究をもとに、研究計画書、インタビューガイド、研究依頼に必要な書類の作成に取り組んだ。平成30年度の本学看護研究倫理審査委員会へ研究計画書等の提出・審査・承認に向け準備を行った。研究計画当初では、平成28年度には文献検討および研究の手続きと研究に同意の得られた父親にインタビューを行い生後3カ月の親としての自信の特徴、親としての自信が高まった体験や阻害された体験を明らかにすることまで遂行する予定であった。また、平成29年度には、継続調査に同意の得られた父親を対象にインタビューを行い、生後6カ月の親としての自信の特徴、親としての自信が高まった体験や阻害された体験を明らかにすること、生後12カ月の親としての自信の特徴、親としての自信が高まった体験や阻害された体験を明らかにすることまでを遂行する予定であった。しかし、平成28年度は勤務する施設が変わり、新しい業務内容を覚えたり、地域の施設や団体とのコミュニティとの関係の構築に時間を費やしたため、研究を十分に進めることができなかった。平成29年度は、新たな講義を担当したりする中で、本学の倫理審査を受ける準備をしていたが、研究者本人の入院・手術による1か月程度の病気休暇があったり、その後復帰へ至ったが、継続した治療が必要でありその中での体調管理などで、思うように研究を進めることができなかった。また、参加を予定していた学術集会についても、研究者本人の体調やスケジュールの調整ができずにすべての学術集会には参加することができず、最新の情報収集が不十分であった。本年度は、研究計画を見直し、遂行可能かどうかという視点でも考えていきたい。平成30年度は、6月の本学の倫理審査委員会の審査を受け、承認を得る。承認後、プレテストを実施し、インタビューガイドの洗練化を図る。その後、研究の目的、方法および倫理的配慮について文書を用いて説明し、各自治体へ研究協力を依頼する。9月には、34ヶ月健診を受診した妻もしくは夫婦に、研究の目的、方法および倫理的配慮について文書を用いて説明し、同意が得られた対象にインタビューを行い、生後34カ月の親としての自信の特徴、親としての自信が高まった体験や阻害された体験を明らかにする。12月から1月には、継続調査に同意が得られた対象者にインタビューを行い、生後67カ月の親としての自信の特徴、親としての自信が高まった体験や阻害された体験を明らかにする。研究計画では本年度が最終年度であるが、期間延長の申請を行う。平成31年度には、継続調査に同意の得られた対象にインタビューを行い、生後12カ月の親としての自信の特徴、親としての自信が高まった体験や阻害された体験を明らかにする。その後、「父親としての自信を高めていくための看護実践ガイドライン(案)」を作成し、就労している父親の現状に即しているか、活用可能なものか等、その妥当性について検証するために、臨床の看護師・助産師・保健師、母性看護、家族看護の各専門看護師、父親支援団体のメンバーを含めたFocus Groupで評価する。そして、「父親としての自信を高めていくための看護実践ガイドライン」に関する報告書及び論文を作成し、学術集会等で発表する。本研究は、はじめて親になる男性の親としての自信に焦点を当てている。はじめて親になる男性かつ妻が初産婦の夫を対象とし、生後3カ月、6カ月、12カ月の3つの時点で半構成的面接法を用いたインタビューを実施し、それぞれの時期における親としての自信の特徴、親としての自信が高まった体験、親としての自信が阻害された体験について明らかにする。その結果と文献に基づき、「父親としての自信を高めていくための看護実践ガイドライン」を作成し、妥当性活用可能性についてフォーカスグループで評価する。平成28年度の取り組みとしては、先行研究だけでなく書籍なども含め、文献検討を行った。父親に焦点を当てた研究だけでなく、母親の自信に関する研究や育児支援についての文献なども検討を行った。妊娠中に芽生えた父親の自覚があったとしても、父親役割に対し戸惑いを感じており、その中でも、子育てを通して「自分自身が楽しむ子育て」に変化していることも明らかにされていた。

また、母親において、親としての自信は子どもとの関わりや親の成長発達に関連している。父親においても、親としての自信を高める看護実践が開発されれば、父親と子どものより良好な関係を築くことができ、育児不安やうつ状態からの虐待の減少・防止につなげることができる。本研究は研究手続の準備をしている段階である。父親支援団体のメンバーとの交流を測ったり、フォーカスグループに向けたネットワークづくりも進めていいる。当初の計画では、28年度中に文献検討と研究手続を行い、3カ月のインタビューまで実施する予定であったが、至っていない。計画当初は、慣れた環境で研究に取り組む予定だったが、平成28年度は新たな所属機関に着任することになった。着任初年度だったため、本研究に十分に力を入れることができなかった。本研究は、はじめて親になる男性の親としての自信に焦点を当て、わが子が生まれてからの1年間の、それぞれの時期における親としての自信の特徴と、親としての自信を高めた経験と喪失した体験を明らかにし、「父親としての自信を高めていくための看護実践ガイドライン」の開発を目的としている。本研究者はこれまで、早期新生児期のおける、はじめて親になる男性の、わが子と関わることによる経験と、面会の頻度や夫婦間のコミュニケーション、親の人格発達などの要因との関係性を明らかにした。父親となっていく過程を継続的に支援するために、これまでの研究結果を基盤とし、さらに発展させていくものである。本研究では、はじめて親になる男性が、わが子の出生後から1年間で、親としての自信が高まった体験や阻害された体験を明らかにし、「父親としての自信を高めていくための看護実践ガイドライン」を開発することを目的としている。そのために以下の目標を挙げる。1つめは、それぞれの時期における親としての自信の特徴を明らかにすること。2つめは、それぞれの時期の親としての自信が高まった体験を明らかにすること。3つめは、それぞれの時期の親としての自信が阻害された体験を明らかにすることである。13つめの結果をもとに、「父親としての自信を高めていくための看護実践ガイドライン」を開発し、その有用性を検証する。平成29年度は、父親、親になること、自信に関する先行研究をもとに、研究計画書、インタビューガイド、研究依頼に必要な書類の作成に取り組んだ。平成30年度の本学看護研究倫理審査委員会へ研究計画書等の提出・審査・承認に向け準備を行った。研究計画当初では、平成28年度には文献検討および研究の手続きと研究に同意の得られた父親にインタビューを行い生後3カ月の親としての自信の特徴、親としての自信が高まった体験や阻害された体験を明らかにすることまで遂行する予定であった。また、平成29年度には、継続調査に同意の得られた父親を対象にインタビューを行い、生後6カ月の親としての自信の特徴、親としての自信が高まった体験や阻害された体験を明らかにすること、生後12カ月の親としての自信の特徴、親としての自信が高まった体験や阻害された体験を明らかにすることまでを遂行する予定であった。