hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
量子重力理論の構築へ向けた計算物理学的アプローチ

2018年度は5件の論文を査読付き専門誌に投稿し、4件が出版済み、残り1件は査読中である。また、2017度に投稿した論文が何件か2018年度に出版された。また、ドイツのレーゲンスブルグ大学とイェーナ大学の研究者との共同研究を新たに立ち上げ、行列量子力学と二次元超対称ゲージ理論の相構造に関する新たな結果が得られた。これは近日中に論文として発表する予定である。2018年度に得られた結果として特に興味深いのは、JHEPに発表した論文(タイトルは"Partail Deconfinement")で議論した、ゲージ理論の非閉じ込め相転移の一般的な構造である。この論文では、ゲージ理論と弦理論の双対性に基づく非閉じ込め相転移の微視的な記述と他の複雑系の関係、特にアリの行列の生成メカニズムとの本質的な等価性を指摘し、アリの行列の生成モデルの解析からゲージ理論の三種類の基本的な相図が得られること、アリのモデルの解釈を翻訳することでゲージ理論の相構造についてこれまで知られていなかった基本的な性質が理解できることを示し、更に新しい解釈の定量的な証拠を(アリの理論とは無関係に)ゲージ理論の枠内で提示した。具体的にはSU(N)理論の非閉じ込め相転移がSU(2)がdeconfine ->SU(3)がdeconfine -> ... ->SU(N)がdeconfine、と段階的に起こることを指摘した。このことから、シュバルツシルトブラックホールと対応する比熱が負の相の存在や、Gross-Witten相転移の物理的な意味(「部分的な非閉じ込め」から「完全な非閉じ込め」への転移)を明らかにした。おおむね順調に進展している。数値シミュレーションと理論的研究の双方で新しい結果が得られ、論文として発表できている。シミュレーションコードは、アメリカ、ドイツのグループと共同でGPUを用いて高速化できた。ブラックホールの蒸発過程の研究は、ゲージ理論を厳密に取り扱う(部分的な非閉じ込め相を調べる)という、当初の研究計画(有効模型を構築して調べる)よりも優れた方針に転換し、順調に研究が進んでいる。GPUを用いて高速化したシミュレーションコードを用いてゲージ重力対応のさらなる精密検証を推し進める。古典重力に対する弦理論的な補正が小さく、理論的により精緻な取り扱いが可能なパラメーター領域をシミュレーションできる段階に入っている。ブラックホールの蒸発を理解するために、部分的な非閉じ込め相を数値的手法と解析的手法の双方を駆使してより深く理解する。2017年度は以下の5本の論文が査読付き学術誌に掲載された:さらに2本をarXivプレプリントサーバーに投稿済みであり、うち1本が査読中、もう1本は近日中に査読付き学術誌に投稿予定である。さらに、11の国際研究会で招待講演を行った。研究内容は超対称ゲージ理論の格子定式化の改善(論文[1])と数値シミュレーション(論文[2])、古典および量子カオス系のダイナミクスとその量子論的ブラックホールとの関わり(論文[3],[5])など多岐に渡った。論文[2]ー[5]では数値シミュレーションが重要な役割を果たした。理論面では、当初全く想定していなかった新しいアイデアを得られたことも含め、順調に進展している。数値シミュレーションでも着実な進歩があったが、共同研究者間の共同作業が効率化できればより大規模なシミュレーションが可能になると考えている。また、GPUマシンで利用可能なコードの開発には多少の遅れが見られる。

ブラックホールの蒸発過程の研究は、ゲージ理論を厳密に取り扱う(部分的な非閉じ込め相を調べる)という、当初の研究計画(有効模型を構築して調べる)よりも優れた方針に転換し、順調に研究が進んでいる。当面は、GPUマシンで利用可能なコードの開発を進めつつ、既存のコードでBFSS行列模型、BMN行列模型のM理論的な振る舞いを明らかにするための数値シミュレーションを進める。特に、M2-braneに対応する真空の定量的な性質とM5-braneに対応する真空の定性的な性質を明らかにすることを目標とする。2018年度後半には新しいコードの利用を開始したい。GPUを用いて高速化したシミュレーションコードを用いてゲージ重力対応のさらなる精密検証を推し進める。古典重力に対する弦理論的な補正が小さく、理論的により精緻な取り扱いが可能なパラメーター領域をシミュレーションできる段階に入っている。ブラックホールの蒸発を理解するために、部分的な非閉じ込め相を数値的手法と解析的手法の双方を駆使してより深く理解する。2018年4月に研究会を主催するのに合わせて海外から第一線の研究者を招いて共同研究をするために、2017年度分の一部を繰り越した。3月末に終了した出張の手続きが間に合わなかったため。
日欧の中世・近世の気候変動に関する研究

中世・近世の気候変動について,主として日本とヨーロッパのデータから復元を試みた.まず日本の天候記録や気候炎害記録についてデータベースを作成し,それらの一部は「EUROCLIM:欧州古気候データベース」にも加えられた.これらのデータベースから,中世の温暖期や近世の小氷期を広域的に分析した.データベースには,従来から整理されている弘前藩庁日記のほかに,多度津藩日記や八戸藩日記などの天候記録を新たに収集整理して追加した.これらのうち1675年1715年のものを,日本の特性を考慮した特殊天侯コードにより変換して「EUROCLIM」に加えた.それらのデータベースを利用して気候変動を分析した結果,以下のことが明らかになった.1)天候記載方法についての歴史的変遷および地域的差異から,天気用語,記載時刻,記載精度などの特色が明らかになった.2)小氷期の中でとくに18世紀の冬季について,毎日の天気分布を総観気候学的に分析し,冬型気圧配置頻度が高いことを明らかにした.3)長期間の気候災害資料を分析した結果,日本でも中世温暖期が存在したことが,明らかになった.4)世界規模の気候変動を支配しているエルニーニョについて,とくに太平洋の小笠原,東北日本との関係を分析した.エルニーニョには近年の場合暖冬冷夏が対応し,今世紀の場合には温暖多雨期間が対応することが明らかになった.5)マウンダー極小期(1675-1715)を例とし,日欧の気候変動の比較を行った結果,冬季においては,日欧で類似の傾向がみられるが,夏季においては大きく異なることが明らかになった.6)欧米のいわゆる「夏のない年:1816年」について,その夏に東シナ海沿岸を調査していたイギリス船の日記を分析した結果,該当地域では冷夏ではなかったことが,明らかになった.中世・近世の気候変動について,主として日本とヨーロッパのデータから復元を試みた.まず日本の天候記録や気候炎害記録についてデータベースを作成し,それらの一部は「EUROCLIM:欧州古気候データベース」にも加えられた.これらのデータベースから,中世の温暖期や近世の小氷期を広域的に分析した.データベースには,従来から整理されている弘前藩庁日記のほかに,多度津藩日記や八戸藩日記などの天候記録を新たに収集整理して追加した.これらのうち1675年1715年のものを,日本の特性を考慮した特殊天侯コードにより変換して「EUROCLIM」に加えた.それらのデータベースを利用して気候変動を分析した結果,以下のことが明らかになった.1)天候記載方法についての歴史的変遷および地域的差異から,天気用語,記載時刻,記載精度などの特色が明らかになった.2)小氷期の中でとくに18世紀の冬季について,毎日の天気分布を総観気候学的に分析し,冬型気圧配置頻度が高いことを明らかにした.3)長期間の気候災害資料を分析した結果,日本でも中世温暖期が存在したことが,明らかになった.4)世界規模の気候変動を支配しているエルニーニョについて,とくに太平洋の小笠原,東北日本との関係を分析した.エルニーニョには近年の場合暖冬冷夏が対応し,今世紀の場合には温暖多雨期間が対応することが明らかになった.5)マウンダー極小期(1675-1715)を例とし,日欧の気候変動の比較を行った結果,冬季においては,日欧で類似の傾向がみられるが,夏季においては大きく異なることが明らかになった.6)欧米のいわゆる「夏のない年:1816年」について,その夏に東シナ海沿岸を調査していたイギリス船の日記を分析した結果,該当地域では冷夏ではなかったことが,明らかになった.中世・近世の気候変動を日欧双方のデータを用いて復元することが、本研究の目的である。そのための方法として、まず日本の天候記録や気候災害記録から、「日本古気候データベース」(JAPANCLIM)を国際規格でまとめる。同時に、国際的な天候記録である「欧州古気候データベース」(EUROCLIM)を、日本でも利用できるようにする。この2つのデータベースから得た天候記録を用いて、中世の温暖期や近世の小氷期を日欧の間で比較検討し、グローバルスケールに準じた気候変動の分析を行う。2年計画の初年度である平成4年度においては、以下のようにデータベースの整備を進めた。まず弘前藩庁日記をはじめとする天候記録や長期間の気候災害資料を、データベースのための基本的な資料とした。そのほかに、地域的な観点から多度津藩日記や八戸藩日記についても天候記録を収集整理し、データベースに加えた。本年度に、新たに改定された「欧州古気候データベース」の天候コードブックを入手し、またそのデータベース中の天候記録と日本のものとの対応関係から、日本の特性を考慮した特殊コードを補助的に作成した。さらに日本のデータベースから欧州のデータベースにデータを変換できるようにプログラムを作成した。それらのデータベースを試験的に分析した結果、以下の成果が得られた。すなわち、天候記載方法についての歴史的変遷および地域的差異についての分析から、天気用語、記載時刻、記載精度などの特色が明らかになった。さらに歴史時代において顕著な気候変動のみられたマウンダー極小期(1675年-1715年)を例とし、日欧の気候変動の比較を行なった結果、冬季においては、日欧で類似の傾向がみられるが、夏季においては大きく異なることが明らかになった。中世・近世の気候変動について,主として日本とヨーロッパのデータから復元を試みた.まず日本の天候記録や気候災害記録についてデータベースを作成し,それらの一部は「EUROCLIM:欧州古気候データベース」にも加えられた.

これらのデータベースから,中世の温暖期や近世の小氷期を広域的に分析した.データベースには,従来から整理されている弘前藩庁日記のほかに,多度津藩日記や八戸藩日記などの天候記録を新たに収集整理して追加した.これらのうち1675年1715年のものを,日本の特性を考慮した特殊天候コードにより変換して「EUROCLIM」に加えた.それらのデータベースを利用して気候変動を分析した結果,以下のことが明らかになった.1)天候記載方法についての歴史的変遷および地域的差異から,天気用語,記載時刻,記載精度などの特色が明らかになった.2)小氷期の中でとくに18世紀の冬季について,毎日の天気分布を総観気候学的に分析し,冬型気圧配置頻度が高いことを明らかにした.3)長期間の気候災害資料を分析した結果,日本でも中世温暖期が存在したことが,明らかになった.4)世界規模の気候変動を支配しているエルニーニョについて,とくに太平洋の小笠原,東北日本との関係を分析した.エルニーニョには近年の場合暖冬冷夏が対応し,今世紀の場合には温暖多雨期間が対応することが明らかになった.5)マウンダー極小期(1675-1715)を例とし,日欧の気候変動の比較を行った結果,冬季においては,日欧で類似の傾向がみられるが,夏季においては大きく異なることが明らかになった.6)欧米のいわゆる「夏のない年:1816年」について,その夏に東シナ海沿岸を調査していたイギリス船の日記を分析した結果,該当地域では冷夏ではなかったことが,明らかになった.
日仏多国籍企業の戦略的提携と産業立地

2000年10月30日より11月1日までの三日間にわたり、第19回法政大学国際シンポジウム「東アジアにおける日本企業の海外直接投資と日本の産業システムの構造的変化-21世紀へのグローバル・リストラクチャリングー」をボワソナード・タワー26階スカイホールにおいて開催し、ゲル、レクレル、下川、洞口ともに自らの研究報告を行うとともに、参加者へのコメント、パネルディスカッションでの座長を務めた。アジア通貨危機からの回復過程のなかで、AFTAの地域統合のもとにおける自動車産業、電機電子産業に関する日米欧アジアの企業戦略の動向と部品取引、技術移転についての研究報告を行った。報告者、コメンテーター、座長など研究者の参加者は世界11カ国27名であり、聴衆は350名程度であった。聴衆は、通産省、経済企画庁、日本銀行など政府関係者、大学教員、シンクタンクの研究者、一般社会人、大学院生が主であった。報告論文はプロシーディングスとして国際シンポジウム会場内で配布した。タイトルは別紙記載のとおりであるが、上記シンポジウムの成果はシュプリンガー・フェアラーク東京(株)より、Japanese Foreign Direct Investment and the East Asian IndustrialSystem:CaseStudies in Automobile and Electronics Industriesとして出版予定である。洞口は、マレーシア現地企業に対する多国籍企業の影響を評価するために平成11年7月18日より8月2日まで、クアラルンプールの北・スキンチャンにおいて現地調査を行った。5S運動といった形式的な日本的経営が採用されているものの、射出成型部門での金型交換といった技術の形成に問題がみられた。下川、ゲルは、平成11年12月19日から12月26日まで、タイにおける自動車・電機・電子産業の調査を行った。フランス貿易委員会、SAAB、ペロドゥア、プロトン、トヨタ、パナソニックなどの企業でヒヤリングを行い、アジア通貨危機以降の生産の回復について実態を把握した。レクレルは、平成11年6月27日から7月2日までタイにおける自動車産業の調査を行った。タイ投資委員会、いすゞ、三菱、サミットグループ、日本商工会議所、トヨタ、ホンダなどにインタビュー調査と工場見学を行った。板金部品メーカーを調査対象として含めることにより、タイ自動車工業における部品製造の問題点をインタビューした。ゲル、レクレルは、タイでの現地調査に先立って、日本における自動車・同部品メーカーの調査を行った。(ゲルはフランス政府の研究基金、レクレルは東京大学社会科学研究所の招聘によって来日費用を賄っている。)ゲルは調査対象としてミシュランとブリジストンの比較を選定した。また、下川はルノーの日産への出資をめぐり、CEOカルロス・ゴーン氏へのインタビューを含めて、日仏多国籍企業の戦略提携の可能性を調査している。洞口はAFTAの形成を視野におきつつ、日本国内の電機電子メーカー大手企業本社に対してインタビュー調査を行っている。本研究の成果は、平成12年10月30日11月2日に法政大学市ヶ谷キャンパスで開催予定の国際シンポジウムにおいて報告予定である。2000年10月30日より11月1日までの三日間にわたり、第19回法政大学国際シンポジウム「東アジアにおける日本企業の海外直接投資と日本の産業システムの構造的変化-21世紀へのグローバル・リストラクチャリング-」をボワソナード・タワー26階スカイホールにおいて開催し、ゲル、レクレル、下川、洞口ともに自らの研究報告を行うとともに、参加者へのコメント、パネルディスカッションでの座長を務めた。そこでは、アジア通貨危機からの回復過程のなかで、AFTAの地域統合のもとにおける自動車産業、電機電子産業に関する日米欧アジアの企業戦略の動向と部品取引、技術移転についての研究報告を行った。報告者、コメンテーター、座長など研究者の参加者は、韓国・台湾・香港・中国・タイ・マレーシア・シンガポール・アメリカ・フランス・ドイツ・日本という世界11カ国27名であり、聴衆は350名程度であった。聴衆は、通産省、経済企画庁、日本銀行など政府関係者、大学教員、関連学会関係者、シンクタンクの研究者、一般社会人(民間企業)、大学院生が主であった。各報告に対しては、フロアーから活発な討論が行われた。タイトルは別紙記載のとおりであるが、上記シンポジウムの成果はシュプリンガー・フェアラーク東京(株)より、Japanese Foreign Direct Investment and the East Asian IndustrialSystem : Case
末期肝不全に対する肝過小グラフト移植を基盤とした多能性幹細胞融合肝再生法の開発

幹細胞の分離採取については、腹腔内脂肪からMSCを採取培養し順調に施行。次に基盤となるブタ過小グラフト移植実験に移ったが、門脈からの細胞投与はやはり門脈圧亢進を認めるため、類洞環境改善を目指しPV-IVCシャント群を作成した。また並行しラットにて肝内微小循環改善法(移植前酸素化一時還流+再灌流時PGE1投与)を検討した。手技安定に時間を要したが、結果的にシャント作成群では生存例が増加した。しかしこのモデルはあまりに状態が不良となるため、このままでは細胞移植によるハイブリッド移植は不可能であると判断された。一方ラット酸素化一時還流モデルは、肝類洞微小循環を改善し考慮に値する方法と考えられた。肝過小グラフト移植を基盤とした多能性幹細胞融合肝再生法(細胞移植ブースト法)を行うにあたり、まず我々はマウス70%肝切モデルでの細胞移植モデル確立を進めた。ただ、多能性幹細胞=Muse細胞の分離採取が想定細胞数に到底及ばないため、腹腔内脂肪から間葉系幹細胞を採取培養することとした。これは口腔修復学斉藤教授の支援を受け順調に進んでいる。門脈カテからの細胞移植ではやはり門脈圧亢進を認め、再生効率を下げない移植細胞数の減量に挑戦、を目指していたが、生着率を保った細胞数減量は想定通りにはいかないことがわかってきた。現在門脈圧を亢進しない移植法(門脈下大静脈シャント造設細胞移植法)を検討中である。これを受け、過小グラフト+細胞移植ブースト法のモデルの作成を、ラットよりサイズが大きく比較的施行しやすいブタで開始した。方法としてはdonorに肝左3区域切除を施行し、残った後区域を約30%の過小グラフトとして摘出、レシピエントの全肝を摘出後に上記過小グラフトを移植した。実際に移植を成功させ検体採取ができるようになるまで手技安定に時間を要したが、結果的に昨年度では門脈下大静脈シャント非作成群(1例)、門脈下大静脈シャント作成群(5例)を完遂できた。生存率、術後の生化学、肝重量の変化、病理組織を比較検討した。門脈下大静脈シャント非作成群(1例)は術後肝不全・腹水多量にて当日夜死亡したが、門脈下大静脈シャント作成群(5例)は5例中2例が24時間以上生存した(1例は1病日、1例は6病日まで生存、残る3例は術直後死亡)。6病日生存例では剖検時における肝重量はほぼ全肝にまで再生し、肝細胞構築はほぼ正常を呈していた。解析は現在施行中である。これらの結果から、通常過小グラフト移植では門脈血流が相対的に増加し門脈圧亢進を起こすが、門脈下大静脈シャントを作成することで、過剰な門脈血流量が回避され、より細胞移植を施行できる可能性が示唆された。当研究は、過小肝グラフト臓器移植と多能性幹細胞移植の融合技術の確立ということで、臓器移植ラインと細胞移植ラインの2ラインにわけて報告する。一昨年は幹細胞採取に難渋し、細胞移植モデル作成にまで進まなかったが、昨年になりようやく質のいい多能性幹細胞の分離に成功しつつある。当大学歯学部斎藤教授・半田講師の協力を得てマウス及びラットのMSC採取を進め、更に昨年末からは当大学出澤教授にも御支援いただき、ラットのMuseも採取できるようになった(ヒトMuseは出澤研にあり)。今後は免染にてこれらの細胞の質を担保し、MuseとMSCの幹細胞移植の比較検討に進む予定である。当初の予定よりは遅れてしまっているが、現段階ではMSCとMuseのそろうラットにおいては多能性幹細胞移植については方向性が見えつつある。ただし、昨年は臓器モデルのほうが安定せず、こちらも難渋中である。一昨年かなりの時間を割いて過小グラフト+シャント作成肝移植モデル(門脈圧抑制モデル:ブタ)の作成に成功し、昨年はいよいよブタ過小グラフト移植モデルにヒト細胞をブースト移植できれは、と考えたが、モデルの術後成績が安定せず十分な細胞数移植まで到達できていない。というのは、過小グラフト移植後の術後状態が安定したものでないと翌朝細胞移植してもすぐにバランスをくずし門脈圧亢進、腹水胸水増加、肝不全死というパターンに陥り、細胞が生着し移植効果が出るところまで到達しないためである。予想はされたことだが、ここまで数値で明らかに違うとは考えていなかったため、今後の門脈・類道内環境を考えなおすきっかけにはなった。また血管拡張剤や抗酸化剤レスベラトロールの使用が類洞内環境改善に有効であることもわかってきた。MuseもMSCも採取にかなり苦労を要しており、無駄にすることはできないため、門脈経路以外の細胞移植も含めて検討を始めている状況である。実績欄にも書いた通りであるが、ブタ過小グラフト移植モデル+ヒト幹細胞をブースト移植モデルの成績が安定せず十分な細胞移植まで到達できていない。過小グラフト移植後の術後状態が安定したものでないため、翌朝細胞移植してもすぐにバランスをくずし肝不全死という決まったパターンに陥り、細胞が生着し移植効果が出るところまで到達しないためである(細胞数も十分投与できず)。

現方法では予想に反して、過小グラフト+シャント作成モデルが、過小グラフト単独モデルや過小グラフト細胞ブーストよりも、最も良好な生存率となっており、改めて細胞移植ブーストよりも門脈圧や類洞環境が細胞生着において重要なファクターであることはわかってきた。過小グラフト+シャント群で門脈圧を下げることはできるので、何とか生存させることはできたが、肝再生に必要な門脈血流が不足するのか再生が遅れる傾向があった(なんとか数日生存しただけという結果)。さらに細胞移植を追加すると細胞が肝外に流れでるため細胞移植ブーストの恩恵を得られない、つまり将来の見えないモデルとなってしまった。結果的にシャントなし(もしくは極めて小さいシャント)で類洞環境を改善する方が肝再生に有効ということがわかってきた。血管拡張剤や抗酸化剤レスベラトロールの使用が有効であることもわかってきているが、移植細胞数を稼ぐには新たな移植法を検討する必要があると感じている。上述したが、MuseもMSCも採取にかなり苦労を要しており、無駄にすることはできないため、門脈経路以外の細胞移植も含めて検討を始めている状況である。・多能性幹細胞(MSCおよびMuse)の分離採取については昨年も報告した通りMuse細胞の収量が想定細胞数に到底及ばないため、腹腔内脂肪からMSCを採取培養し、とりあえずこちらで進めることとした。こちらは順調に施行され分化誘導を確認。・次に、肝過小グラフト+細胞移植ブースト実験を施行した。細胞移植時門脈圧亢進対策としては門脈下大静脈シャントを用いることとした。方法としてはdonorに肝左3区域切除を施行し、残った後区域を約25%の過小グラフトとして摘出、レシピエントの全肝を摘出後に上記過小グラフトを移植した。実際に移植を成功させ検体採取ができるようになるまで手技安定に時間を要したが、結果的に28年度では門脈下大静脈シャント非作成群(5例)、門脈下大静脈シャント作成群(5例)を完遂できた。生存率、術後の生化学、肝重量の変化、病理組織を比較検討した。門脈下大静脈シャント非作成群(5例)は術後肝不全・腹水多量にて当日夜死亡したが、門脈下大静脈シャント作成群(5例)は5例中2例が48時間以上生存した(3例は術直後死亡)。ただ、7日以上の生存例はなく、このモデルで細胞ブースト移植をするにはあまりに全身状態が悪く不安定であることがわかった。このため生着効率を下げない細胞移植を目指し肝内微小循環改善法(再灌流時PGE1使用および移植前酸素化一時還流)をラットに戻って検討した。・ラット移植前酸素化一時還流グラフトによる移植を想定した還流実験を施行。その結果、ラットにおいては移植前酸素化一時還流にて肝類洞内皮細胞が健康に保たれることが、電子顕微鏡・光学顕微鏡結果および免染等で明らかになった。・これを受け、ブタ、マージナルドナー全肝グラフト(心停止+20分温阻血)での移植前酸素化一時還流モデルを作成した。今後こちらをハイブリッド移植のベースにハイブリッド移植をトライしていく予定である。幹細胞の分離採取については、腹腔内脂肪からMSCを採取培養し順調に施行。次に基盤となるブタ過小グラフト移植実験に移ったが、門脈からの細胞投与はやはり門脈圧亢進を認めるため、類洞環境改善を目指しPV-IVCシャント群を作成した。また並行しラットにて肝内微小循環改善法(移植前酸素化一時還流+再灌流時PGE1投与)を検討した。手技安定に時間を要したが、結果的にシャント作成群では生存例が増加した。しかしこのモデルはあまりに状態が不良となるため、このままでは細胞移植によるハイブリッド移植は不可能であると判断された。一方ラット酸素化
両生類初期発生におけるTGF/s関連タンパク質の作用機序

両生類初期胚では中胚葉誘導、神経誘導といった一連の誘導現象にアクチビンなどのTGFβスーパーファミリーに属するタンパク質因子が強く関与していることが報告されている。すでに初期胚中にアクチビンおよびフォリスタチンがタンパク質の形で存在していることは証明したが、これらの分子の蓄積機構については分かっていない。この研究ではアクチビンの活性化機構に先立ち、まずアクチビンおよびフォリスタチンの卵母細胞への蓄積機構について卵母細胞のin vitro培養系を用いて調べた。アクチビンA、Bおよびフォリスタチンを^<125>lでラベルし、これらの卵母細胞への取り込みを観察した。アルビノのツメガエルを用い、^<125>lラベルしたアクチビンおよびフォリスタチンを取り込ませた卵母細胞の切片を作製し、このオートラジオグラフィをとった。この結果、アクチビンやフォリスタチンは確実に卵母細胞の細胞質中に移行することがわかった。この時、コントロールのBSAの取り込みは全く観察されなかった。この結果より、アクチビンおよびフォリスタチンが卵母細胞内に取り込まれることが判明したが、これらの細胞質中での局在に関しては不明である。そこで、アクチビンおよびフォリスタチンを金コロイドでラベルし、この取り込みを調べ、卵母細胞内への蓄積を電子顕微鏡を用いて観察した。この結果、金コロイドは卵母細胞中へ取り込まれ、最終的に卵黄顆粒に移行することが示された。これらの結果はアクチビンおよびフォリスタチンが卵母細胞外から取り込まれ、卵母細胞中の卵黄顆粒に蓄積されることを示唆する。今後はこれら卵中に蓄積されたアクチビンの活性化機構について研究を進める予定である。
PTEN遺伝子改変マウスの子宮内膜における内分泌撹乱物質の発癌への影響

[目的]マウスの新生仔期のdiethylstilbestrol (D)やgenistein (G)の投与で子宮内膜間質に萎縮や硝子化が観察される一方で,マウスの種(CD-1)によっては18ヶ月後30%以上に子宮内膜癌(EA)が発生することが報告されている.今回,生後12ヶ月には子宮内膜異型増殖症(CAH)ならびにEAを高頻度に発生するPTEN遺伝子を改変したmPTEN+/-マウス(mPTEN)を用いて,新生仔期のE投与の影響を検討した.[方法]mPTENと野生型(C57BL/6J)との交配による新生仔に,出生日より5日間連日で皮下にD(1μg/kg/day)(D群),G(50mg/kg/day)(G群),estriol(4mg/kg/day)(E3群)を,また,対照(C群)としてvehicleのみを,野生型とmPTENの各群が8匹になるまで投与を行った.投与開始日より12ヶ月後に子宮を摘出し,形態学的観察と内膜間質形成に関与するHoxa 10/11のreal time PCR法による発現解析を行った.[成績]野生型ではCAHやEAは全群に観察されなかった.mPTENにおけるEAの頻度は,C群37.5%,D群0%,G群12.5%,E3群0%で,D群とE3群で有意な減少がみられた.CAHの頻度は,C群75%,D群50%,G群37.5%,E3群25%で,片側子宮のCAHの平均異型腺管数はC群21.5±6.1,D群0.8±0.4,G群3.4±2.0,E3群0.3±0.2であり,E投与群で有意な減少がみられた.また,内膜間質の硝子化がD群とG群に,萎縮がE3群に観察され,これらの近傍にはCAHやEAが観察されなかった.さらに,D群,G群,E3群でHoxa 10/11発現の減弱が認められた.[結論]新生仔期のE投与によりHoxa 10/11の発現の減弱,内膜間質細胞の減少とPTEN遺伝子の変異が関与する発癌の抑制がみられことより,この発癌過程には内膜間質の存在が重要であることが示唆された.[目的]マウスの新生仔期のdiethylstilbestrol (D)やgenistein (G)の投与で子宮内膜間質に萎縮や硝子化が観察される一方で,マウスの種(CD-1)によっては18ヶ月後30%以上に子宮内膜癌(EA)が発生することが報告されている.今回,生後12ヶ月には子宮内膜異型増殖症(CAH)ならびにEAを高頻度に発生するPTEN遺伝子を改変したmPTEN+/-マウス(mPTEN)を用いて,新生仔期のE投与の影響を検討した.[方法]mPTENと野生型(C57BL/6J)との交配による新生仔に,出生日より5日間連日で皮下にD(1μg/kg/day)(D群),G(50mg/kg/day)(G群),estriol(4mg/kg/day)(E3群)を,また,対照(C群)としてvehicleのみを,野生型とmPTENの各群が8匹になるまで投与を行った.投与開始日より12ヶ月後に子宮を摘出し,形態学的観察と内膜間質形成に関与するHoxa 10/11のreal time PCR法による発現解析を行った.[成績]野生型ではCAHやEAは全群に観察されなかった.mPTENにおけるEAの頻度は,C群37.5%,D群0%,G群12.5%,E3群0%で,D群とE3群で有意な減少がみられた.CAHの頻度は,C群75%,D群50%,G群37.5%,E3群25%で,片側子宮のCAHの平均異型腺管数はC群21.5±6.1,D群0.8±0.4,G群3.4±2.0,E3群0.3±0.2であり,E投与群で有意な減少がみられた.また,内膜間質の硝子化がD群とG群に,萎縮がE3群に観察され,これらの近傍にはCAHやEAが観察されなかった.さらに,D群,G群,E3群でHoxa 10/11発現の減弱が認められた.[結論]新生仔期のE投与によりHoxa 10/11の発現の減弱,内膜間質細胞の減少とPTEN遺伝子の変異が関与する発癌の抑制がみられことより,この発癌過程には内膜間質の存在が重要であることが示唆された.子宮内膜癌の発癌過程には遺伝因子ならびに内分泌環境因子の両側面が関与していると考えられる。しかし、現在までに子宮内膜癌の発癌実験でエストロゲンと遺伝因子としてのPTEN遺伝子の変異との関連性についての検討は報告されていない。今回、PTEN遺伝子改変ヘテロマウスの子宮内膜がエストロゲン作用物質によりどのように影響するかを検討することで、両因子の関連性を明らかにしていく。現在までに、PTEN

遺伝子改変マウスと野生型マウスとを交配し、出生したマウスに出生直後から5日目まで連日マウスの背部皮下に、エストロゲン活性が同程度になるように、ジエチルスティルベステロール(DES)(1μg/kg/day)、エストリオール(4mg/kg/day)、ゲニステイン(50mg/kg/day)をそれぞれ50μlずつ皮下注した。また、それぞれを溶解したコーンオイルもコントロール(Vehicle)として同量を皮下注した。生後14日目のマウスの尾の一部切断し、これよりDNAを抽出し、PTEN遺伝子改変マウスの野生型かヘテロタイプかをPCRを用いてタイピングした。予備実験として、生後18週から20週のマウスにおいて、DES群5匹、エストリオール群4匹、ゲニステイン群6匹を安楽死させ、子宮内膜の形態学的検討を行ったところ、PTEN遺伝子改変ヘテロマウスは野生型マウスと比較して子宮内膜増殖症の頻度は高かったものの、DESやエストリオール、ゲニステインの投与による子宮内膜増殖症の頻度や異型の程度に差は認められなかった。従って、新たにそれぞれの群が8匹になるまで交配を繰り返し、観察期間を1年間とした。現在、PTEN遺伝子改変マウスにおいて、DES群8匹、エストリオール群8匹、ゲニステイン群8匹、コントロール群8匹、野生型マウスにおいて、DES群8匹、エストリオール群8匹、ゲニステイン群8匹、コントロール群8匹の計64匹に新生仔期の投与を行い、飼育を行っている。[目的]CD-1マウスの新生仔期にdiethylstilbestrol(D)ならびにgenistein(G)の投与を行うと30%以上に子宮内膜癌(EA)が発生することが報告されている.今回,ヒトEAで変異が多くみられるPTEN遺伝子を改変したmPTEV+/-マウス(mPTEN)を用いて,新生仔期のE投与の影響を検討した.[方法]mPTENと野生型(C57BL/6J)との交配による新生仔に,出生日より5日間連日で皮下にD(1μg/kg/day)(D群),G(50mg/kg/day)(G群),estriol(4mg/kg/day)(E3群)を,また,対照(C群)としてvehicleのみを,野生型と変異型の各群が8匹になるまで投与を行った.投与開始日より12ヶ月後に子宮を摘出し,双角子宮の片側を形態学的観察に,他側をreal time PCR法による種々の遺伝子発現解析に用いた.[成績]野生型ではEAや子宮内膜異型増殖症(CAH)は全群に観察されなかった.変異型におけるEAの頻度は、C群37.5%,D群0%,G群12.5%,E3群0%で、CAHの頻度は、C群75%,D群50%,G群37.5%,E3群25%で,片側子宮の平均異型腺管数はC群21.5±6.1,D群0.8±0.4,G群3.4±2.0,E3群0.3±0.2であった.また,内膜間質の硝子化がD群とG群に,萎縮がE3群に観察された.Epithelial-mesenchymal interactionに関連するTGF-β1と内膜間質形成に関与するHoxa 11の発現の検討では,C群と比較し,D群,G群,E3群でいずれも発現減弱が認められた.[結論]CD-1マウスによる先の報告とは逆に,mPTENではEAの発生の抑制がみられ,同時に内膜間質の硝子化や萎縮が観察され,さらにTGF-β1の発現減弱がみられた.TGF-βfamilyを介した間質による上皮の増殖調節機構が最近注目されており,今回の結果もこの調節機構の変化による可能性が考えられた.[目的]マウスの新生仔期のdiethylstilbestrol(D)やgenistein(G)の投与で子宮内膜間質に萎縮や硝子化が観察される一方で,マウスの種(CD-1)によっては18ヶ月後30%以上に子宮内膜癌(EA)が発生することが報告されている.今回,生後12ヶ月には子宮内膜異型増殖症(CAH)ならびにEAを高頻度に発生するPTEN遺伝子を改変したmPTEN+/-マウス(mPTEN)を用いて,新生仔期のE投与の影響を検討した.[方法]
角膜傷害診断機の開発

角膜傷害診断機の開発を進め臨床応用できる測定機を作製し、国際特許を申請した。この測定機により角膜障害測定に成功した。また、この測定原理を用いて点眼薬防腐剤の角膜毒性を解析した。H21年度の研究実績角膜傷害診断機は、東北大学工学部および、日本光電工業株式会社、株式会社メニコンといった医療機器メーカーと共同で開発した。A)電導体の成型導電体はポリビニルアルコール(PVA)、ポリヒドロキシエチルメタクリレート(Poly-HEMA)、AMPS、アテロコラーゲンを候補として、生体安全性、導電性、弾性、易成型性を検討し、最終的にPVAが最適であることが分かった。さらにPVAは凍結解凍を繰り返すのみでゲル化し、滅菌も可能であることから電極の導電体としては最適であり、PVAにより導電体を成型した。B)絶縁体の成型導電体はシリコーンゴム、軟質アクリル、シリコーンハイドロゲルを候補として、生体安全性、絶縁性、弾性、易成型性を検討した。最終的に軟質アクリルが適当であることが分かった。さらに軟質アクリルは3D成型が可能であり、滅菌も可能であることから電極の絶縁体としては最適であり、軟質アクリルにより絶縁体を成型した。C)電極の成型上記導電体、絶縁体、銀塩化銀電極、ポリイミド、コネクタ基盤、リード線、モジュラージャックを一体化した電極を作製した。これにより眼科診察用の細隙灯の眼圧測定機に容易に搭載することが可能となり、測定も数秒間で簡単にできるようになった。D)電極の滅菌臨床応用に際しては角膜接触部の滅菌が必要不可欠であり、電子線滅菌、オートクレーブ、EOG滅菌、過酸化水素滅菌を検討し、電子線滅菌が適当であることが分かった。また、電極を密閉しそのまま電子線滅菌することで生体接触面への無菌的な使用が可能となった。H22年度の研究実績A)電極の安全性と安定性の確認生体における電極の安全性と安定性を確認した。具体的にはウサギ角膜で上記電極を使用し、電圧抵抗計EVOMXTMで±20μA,12.5Hzの矩形波電流にて5分間TERを測定し、1分毎に測定値の変動、分極の有無を確認し、装置をはずした後に細隙灯で角結膜傷害の有無を検討した。細隙灯検査では角膜上皮の障害はほとんど見られなかった。電極の安全性と安定性を確認した上で、ヒトに適用するため倫理委員会の審議を受け、承認を得た。B)正常角膜のバリア機能測定開発した電極を用いて、健常成人の角膜のバリア機能をTERで測定した。成人男子での角膜TERの値は1257±311 ohm cm^2であった。C)有疾患眼の角膜バリア機能測定角膜疾患の角膜バリア機能は、患者における測定が望まれたが、測定装置が完成してからの当該患者数が少なく評価するには不十分であったため、ウサギにおける角膜びらんの評価を行った。角膜びらんでは角膜TERは6.4±3.1%に減少した。経過観察すると角膜びらんが回復するにつれTERも改善し、1,3,7日後にはそれぞれ10.8±4.0%、80.0±41.6%、119.4±4.3%となった。角膜障害測定装置で角膜疾患の角膜バリア機能を定量的に評価することが可能であることが示された。D)点眼薬の角膜傷害評価点眼薬の防腐剤である塩化ベンザルコニウム含むラタノプロスト点眼薬(0.02%塩化ベンザルコニウムを含む)を点眼し角膜傷害をTERで測定した。投与1分後に角膜TERは投与前の73.0±25.9%と有意に減少した。これはウサギ角膜に1分間同薬を暴露し続けた実験のデータよりも高い数値であり、涙液のターンオーバーによる薬剤の希釈の影響が示唆された。
インドネシアにおけるイスラームと多元的法制度－スマトラ島ミナンカバウ社会の民族誌

今年度は5月から3月までマレーシア・スランゴール州およびインドネシア西スマトラ州パシシル・スラタン県の一村落におけるフィールドワークを行った。5月と6月の二度にわたって、マレーシアのスランゴール州でミナンカバウ系移民の調査を行った。調査の結果、マレーシアへの移動の時期によって母系親族との関係維持に違いがあることが分かった。西スマトラ州では、「心」(hati)と「感情」(perasaan)という二つの民俗観念に関する調査を行った。村人にとって、「心」に芽生える「感情」は神に与えられた神聖なものであり、従うべきものである。また、他人の「感情」を妨げることもタブーとなっている。ただし、実際の社会生活では「自らの『感情』に従う」ことと「他人の『感情』を尊重する」ことのあいだで葛藤が起こっていることが分かった。この観念を念頭において、村の中で日常的に起こるもめ事が「感情」との関連でどのように語られるのか調査を行った。10月から12月までは県の中心地パイナンに拠点を移し、市民法廷における慣習法の運用に関する調査を行った。裁判官が依拠するミナンカバウの慣習法ハンドブックを参照することができた。ミナンカバウのあいだでも地域によって慣習法が異なっていることを裁判官は理解しているものの、市民法廷ではこの慣習法ハンドブックに依拠して判決を出していることが分かった。今年度中盤からは、調査データを分析し、それをもとに他の研究者とディスカッションをする機会を得ることができた。同世代の日本人・インドネシア人研究者と共に研究グループを結成し、28年度の9月にはインドネシア科学院(LIPI)にて研究会を開催した。この研究会を通して、今後の議論の方向性を定めることができた。29年の1月と2月には、受け入れ先のパダン国立大学の研究者たちと共に、私の研究内容に関するディスカッションを複数回行った。28年度が最終年度であるため、記入しない。インドネシア共和国西スマトラ州の州都パダンで、ミナンカバウ社会全体の慣習法を取り仕切る慣習法評議会の役員に対してインタビューを行った。その結果、行政単位としての西スマトラ州を「ミナンカバウ特別州」として改編することで慣習法を活性化させる計画があることが分かった。西スマトラ州内のパシシル・スラタン県S村でのフィールドワークを行った。S村では、まず口承史の収集を行った。その結果、土地財産が形成される過程に関するデータを収集することができた。このようなデータは先行研究で示されたことはなく、ミナンカバウの土地財産の性質を考える上で貴重な資料である。次に、村役場で行政資料の収集を行った。その結果、S村は2012年に7つの行政村に分割されたこと、行政村の長は選挙によって選出されていること、母系リネージ長が行政村長になるという事態はS村において見られないことが明らかになった。一方で、村落の分割にも関わらず、リネージ長から構成されるS村の評議会が、依然として行政村から独立した形で機能していることが明らかになった。10世帯を対象として親族関係と土地相続に関する調査を行った。親族関係に関する調査からは、母系クランが単位となって集落が形成されていること、約8世代前の祖先がS村の開祖に当たること、それ以前の系譜について人びとが認知していないことが明らかになった。土地相続に関する調査からは、換金作物の農地が母から娘へ相続されていることが分かった。現金収入につながりにくい水田については、住居から土地までの距離が近い場合は依然として母から娘へ相続されて耕作されているのに対し、距離が遠い場合は耕作が放棄される場合があることが明らかになった。昨年度から引き続き、インドネシア西スマトラ州パシシル・スラタン県S村を対象に参与観察を行った。まず、1つの母系クランに属する全世帯を対象として親族関係と土地利用に関するインタビューを行い、母系クランが村に定着する歴史的な過程に関するデータを得た。世帯経済に関してもインタビューを行った。すると、従来の研究で指摘されてきたよりも水田稲作への依存度が低いことが明らかになった。換金作物ガンビル(染料として使われる植物で、主にインドに輸出される)栽培を主たる生業としている世帯がほとんどであった。母系クランの共有地における換金作物栽培は稀であり、クランに婚入してきた男性が山地を開墾しガンビル畑にしているケースが多かった。世帯経済は母系クランの共有地よりも獲得財に大きく依存していると考えられる。上記の調査に並行して、S村内で起こった2つの土地紛争の調査・記録を行った。いずれの土地紛争も村裁判に持ち込まれたものの、調停には至っていない。来年度もこの紛争に注目する予定である。パシシル・スラタン県の市民法廷およびイスラーム法廷における基礎調査を行った。来年度は法廷での調査を中心に行う予定である。そこで今年度は、来年度の調査にむけた信頼関係づくりに力点をおいた。その結果、市民法廷の判事と良好な関係を築き、2件の判例を収集することができた。また、イスラーム法廷近くで訴訟手続きの手伝いをする「イスラーム法コンサルタント」と知り合い、インタビューを行った。西スマトラ州ミナンカバウの農村社会の生活世界に関するデータを十分に集めることができた点、イスラーム法廷および市民法廷での調査を開始した点では、予定通りである。しかし、予定していた調査村落における村裁判に関するデータを十分に集めることができなかった。

調査当初、村裁判の役員たちが部外者の参加を渋ったためである。調査村落における滞在を通して、役員たちの信頼を得たため、今では役員たちの方から村裁判へ参加を促されるようになった。やや遅れてはいるが、当初の予定どおり研究課題を遂行することは可能であると考えられる。今年度は5月から3月までマレーシア・スランゴール州およびインドネシア西スマトラ州パシシル・スラタン県の一村落におけるフィールドワークを行った。5月と6月の二度にわたって、マレーシアのスランゴール州でミナンカバウ系移民の調査を行った。調査の結果、マレーシアへの移動の時期によって母系親族との関係維持に違いがあることが分かった。西スマトラ州では、「心」(hati)と「感情」(perasaan)という二つの民俗観念に関する調査を行った。村人にとって、「心」に芽生える「感情」は神に与えられた神聖なものであり、従うべきものである。また、他人の「感情」を妨げることもタブーとなっている。ただし、実際の社会生活では「自らの『感情』に従う」ことと「他人の『感情』を尊重する」ことのあいだで葛藤が起こっていることが分かった。この観念を念頭において、村の中で日常的に起こるもめ事が「感情」との関連でどのように語られるのか調査を行った。10月から12月までは県の中心地パイナンに拠点を移し、市民法廷における慣習法の運用に関する調査を行った。裁判官が依拠するミナンカバウの慣習法ハンドブックを参照することができた。ミナンカバウのあいだでも地域によって慣習法が異なっていることを裁判官は理解しているものの、市民法廷ではこの慣習法ハンドブックに依拠して判決を出していることが分かった。今年度中盤からは、調査データを分析し、それをもとに他の研究者とディスカッションをする機会を得ることができた。同世代の日本人・インドネシア人研究者と共に研究グループを結成し、28年度の9月にはインドネシア科学院(LIPI)にて研究会を開催した。この研究会を通して、今後の議論の方向性を定めることができた。29年の1月と2月には、受け入れ先のパダン国立大学の研究者たちと共に、私の研究内容に関するディスカッションを複数回行った。当初から予定していた、村役場と大学での行政資料の収集、行政村落と母系リネージの関係についての聞き取り調査、リネージの共有地の管理と相続に関する聞き取り調査を終えることができた。これらは昨年度の計画通りである。一方で、調査ビザの発行の遅れにより、調査出発の時期が当初予定していた9月から11月へと2か月遅れてしまった。このため当初予定していた、行政村落内の全世帯を対象とした親族関係に関する聞き取り調査を完了させることができなかった。ただし、この調査は今年度の裁判所における調査と同時進行で行うことができるため、大きな問題にはならないと考えられる。さらに、アダットを取り仕切る評議会員へのインタビュー、村の口承史といった当初に予定していた以上のデータを得ることができた。よって、本研究はおおむね順調に進展していると評価できる。今後は、イスラーム法廷および市民法廷での調査を行う予定である。
慢性骨髄性白血病幹細胞とT315I変異クローンの根絶

ABL阻害剤イマチニブ(IM、グリベックR)は、慢性骨髄性白血病(CML)患者の予後を劇的に改善したが、IMの効果をさらに高めたダサチニブ(Dasatinib、スプリセルR)やニロチニブ(Nilotinib,タシグナR)、さらにわれわれが開発したINNO-406(Befetinib)などの第2世代ABL阻害剤はいずれもABLキナーゼドメインの315番目のスレオニンがイソロイシンに変異しているT315Iの遺伝子異常を持つ症例には無効である。また、CML幹細胞は低酸素状況に適応して骨髄のニッチに潜み再発の原因となっていることが明らかにされた。これらの問題を解決できればCML治療成績のさらなる向上が期待される。われわれはこのT315I変異症例にも有効なオーロラキナーゼ阻害剤AT9283(1-cyclopropyl-3[5-morpholin-4yl methyl-1H-benzomidazol-2-yl]-urea)が、T315I変異を有するCML細胞の増殖を抑制すること、さらに低酸素環境におけるCML細胞の特異的代謝経路を阻害するグリオキシラーゼ阻害剤(glyoxalase-I inhibitor)がCML幹細胞の増殖を抑制する可能性があることを示した。また、放線菌Micromonosporaから分離したラキシジンA(Rakicidin A)が低酸素環境下特異的に抗白血病活性を示すことを明らかにした。これらの分子によりあたらしい観点に基づいた白血病「幹」細胞を標的としたCML治療法の開発が期待される。T315Iを有するCML細胞に対する新規オーローラキナーゼ阻害剤AT9283のin vitroでの効果を検討したところ、有意にその増殖を抑制することを明らかにできた。ABLチロシンキナーゼ阻害剤は慢性骨髄性白血病(Chronic Myeloid Leukemia ; CML)の標準的治療となっているが、CML幹細胞や、IMの結合部位であるABLキナーゼドメイン(KD)に生じるT315I変異にはいずれの薬剤も無効である。今回、われわれはCML幹細胞やT315I変異に対しても有効な薬剤の開発を目的として、Glyoxalase-I (Glo-I)阻害剤およびABL/Aurora/JAK2阻害剤であるAT9283に注目し、それらの効果について検討した。CML幹細胞は骨髄内の低酸素環境に存在している。そこで低酸素環境適応CML細胞株を樹立したところ、GO期の増加、βカテニン発現量の増加や異種移植効率の増加、チロシンキナーゼ阻害剤への耐性の獲得などCML幹細胞としての特徴が明らかとなった。これらの細胞株では解糖系で生じたmethylglyoxalを代謝するGlo-I活性が亢進していた。methylglyoxalは細胞毒性を有するため、Glo-I阻害が低酸素下の細胞増殖に抑制的に作用することが予想された。実際にGlo-I阻害剤は低酸素適応CML細胞株の増殖を有意に抑制することが判明した。AT9283はT315I変異BCR/ABLを発現するBAF細胞やCML細胞株にアポトーシスを誘導することによって有意にそれらの増殖を抑制した。その効果はAuroraキナーゼの阻害のみならず、ABLキナーゼの阻害を介していることも明らかとなった。CML患者および正常骨髄細胞を用いてコロニー形成能を検討したところ、CML患者骨髄細胞は正常に比べIC_<50>値が約1/5倍で、安全域が充分保たれることが判明した。Glo-I阻害剤およびAT9283はCML幹細胞やT315I変異などの治療抵抗性CMLに対して有効であると考えられ、今後の臨床応用が期待される。

本研究の目的は、慢性骨髄性白血病(Chronic Myeloid Leukemia ; CML)を完治させるためにイマチニブの他、ダサチニブ、ニロチニブなどの第二世代のABLチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)に残されたふたつの課題、(1)CML幹細胞を殲滅する戦略、および(2)T315I変異(ABLキナーゼドメインの315番目のスレオニンがイソロイシンに変異)にも有効な治療法を開発することにあった。イマチニブやその効果を高めた第二世代TKIのダサチニブ、ニロチニブ、それにわれわれが開発したバフェチニブをもってしてもCML幹細胞を根絶することは困難であった。CML幹細胞は低酸素環境にある骨髄ニッチに潜むと考えられる。通常の抗がん剤や分子標的治療薬は低酸素状態で活性が低下するが、われわれは放線菌から分離したRakicidinAが低酸素状態選択的に抗白血病活性を示すことを明らかにした(Cancer Sci, 2011)。イマチニブや第二世代TKIはいずれもT3151変異を持つBCR/ABLを有する症例には無効である。我々はこのT315I変異症例にも有効なオーロラキナーゼ阻害剤AT9283を開発した。さらに、CML幹細胞の増殖にWnt/β-cateninシグナルが重要な働きをしていることから、Wnt/β-catenin阻害剤AV65がT315変異をもつCML症例にも有効であることを示した(Cancer Lett.2011).