hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
火山活動の消長に伴う噴気孔ガス組成の変化

立山火山は12.3万年前に成層火山を形成し、その後,火山灰の放出,カルデラの形成,溶岩噴出などの一連の火山活動を行い,その最末期の活動として地獄谷において水蒸気爆発を行った。地獄谷は2つの火口跡からなり,東北部の火口は60003000年前,南西部火口は3000年前以降の爆発によって形成された。その後,大規模な爆発は行われていない。現在,地獄谷の南西部火口を中心に噴気および温泉活動が行われている一連の火山活動を行い衰退期に入っていると思われる立山火山が放出しているガス成分の組成を,活動期にある火山のガス成分の組成と比較するため,噴気の化学分析と同位体比測定を行った。噴気は過去40年以上にわたり100°C120°Cを保ち,昇華硫黄を沈積し続けている。化学分析の結果は,安山岩火山の比較的低温の噴気としては,二酸化炭素,硫黄化合物および塩化水素の濃度が高いこと,深部起源の指標である窒素/アルゴン比およびヘリウム/アルゴン比が高温の火山ガスよりも高いことなどを示した。同位体比の測定結果は,噴気中の水蒸気のδDおよびδ^<18>O値が安山岩火山のマグマ水の値と天水の値のほぼ中間の値であり,噴気がマグマ水と天水の混合物であることを示した.また,噴気中の二酸化炭素のδ^<13>C値(ー4〓)はマントル起源の二酸化炭素の値(ー5〓)にきわめて近いことが明らかにされた。火山活動の最末期にあり,マグマ性ガス成分の寄与が小さいと考えられた立山地獄谷の噴気活動が,予想に反して,地下深部からのマグマ性ガスが大きく寄与していることが明らかになった。このことは,これまでに,たびたび,立山地獄谷で発生している噴気中の硫化水素に起因する中毒事故に対し,長期的な対策が必要であること,また今後,より大きな災害をもたらす爆発などの活動を行う可能性のあることを示唆している。
大規模高信頼分散システム・アプリケーションの為の高精度故障検出器

本プロジェクトでは,大規模高信頼システムやアプリケーションのための高精度故障検出器を実現する.これにより,このようなシステムやアプリケーションを構築する際に,別途,システム・アプリケーション毎の故障検出機構(例えばハートビートメッセージの送受信等)を作成する必要がなく,ノードに常駐するプロセスとして動作する,故障検出器に問い合わせを行うことでその役割を代替することができる.また,従来のタイムアウトに基づいた故障検出器では実現できなかった,「故障している度合い(suspicion level)」に基づく故障検出を行うことで,よりユーザの要求を実現し,かつ精度の高い故障検出を実現する.このような高精度故障検出器の実現に向けて以下の活動を行った.インターネットの標準機構を用いた故障検出器の実現さまざまなネットワーク環境下(WAN, LAN)での故障検出器の実験,評価北陸最先端科学技術大学院大学-東京電機大学間のWANと東京電機大学の学内LANで実験を行い,ICMPを用いたφfailure detectorの性能評価を行った.故障情報伝播方式の提案(アーキテクチャ,プロトコル等)タイムアウトに基づいた故障検出器の出力(二値)とは異なり,絶えず変化するsuspicion level(正の実数値)を効率よく伝搬するには新たなプロトコルが必要である.本プロジェクトでは,故障検出器をPeer,故障検出器同士の監視関係をPeer間のリンクとして,Peer-to-Peerモデルに基づいた故障検出器群の再構成アルゴリズムと,その監視関係ネットワークを用いた故障情報伝搬プロトコルを開発した.また,このアルゴリズムをシミュレーションし評価を行った.上記の活動を行った結果,以下の査続付き会議で研究成果の発表を行った.国際会議AINA 2006国際会議MNSA 2006国際会議ICPP2006国際会議NBiS 2006情報処理学会第14回DPSワークショップ国際会議MNSA 2007本プロジェクトでは,大規模高信頼システムやアプリケーションのための高精度故障検出器を実現する.これにより,このようなシステムやアプリケーションを構築する際に,別途,システム・アプリケーション毎の故障検出機構(例えばハートビートメッセージの送受信等)を作成する必要がなく,ノードに常駐するプロセスとして動作する,故障検出器に問い合わせを行うことでその役割を代替することができる.また,従来のタイムアウトに基づいた故障検出器では実現できなかった,「故障している度合い(suspicion level)」に基づく故障検出を行うことで,よりユーザの要求を実現し,かつ精度の高い故障検出を実現する.このような高精度故障検出器の実現に向けて以下の活動を行った.-φfailure detector(故障検出モジュール)のプロトタイプの作成-さまざまなネットワーク環境下(WAN, LAN)での実験,評価スイス連邦工科大学-北陸先端科学技術大学院大学間のWANと北陸先端科学技術大学院大学,東京電機大学のそれぞれの学内LANで実験を行い,φfailure detectorの性能評価を行った.-故障情報伝播方式の提案(アーキテクチャ,プロトコル等)タイムアウトに基づいた故障検出器の出力(二値)とは異なり,絶えず変化するsuspicion level(正の実数値)を効率よく伝搬するには新たなプロトコルが必要である.このために,多数のアプリケーションプロセスに対して要求されたsuspicion levelに応じた情報を迅速に提供することができる故障伝搬プロトコルとその実現に必要なアーキテクチャの設計を行った.上記の活動を行った結果,以下の学会で研究成果の発表を行った.-国際会議NBiS 2005-情報処理学会第13回DPSワークショップ本プロジェクトでは,大規模高信頼システムやアプリケーションのための高精度故障検出器を実現する.これにより,このようなシステムやアプリケーションを構築する際に,別途,システム・アプリケーション毎の故障検出機構(例えばハートビートメッセージの送受信等)を作成する必要がなく,ノードに常駐するプロセスとして動作する,故障検出器に問い合わせを行うことでその役割を代替することができる.また,従来のタイムアウトに基づいた故障検出器では実現できなかった,「故障している度合い(suspicion level)」に基づく故障検出を行うことで,よりユーザの要求を実現し,かつ精度の高い故障検出を実現する.このような高精度故障検出器の実現に向けて以下の活動を行った.インターネットの標準機構を用いた故障検出器の実現さまざまなネットワーク環境下(WAN, LAN)での故障検出器の実験,評価北陸最先端科学技術大学院大学-東京電機大学間のWANと東京電機大学の学内LANで実験を行い,ICMPを用いたφfailure detectorの性能評価を行った.故障情報伝播方式の提案(アーキテクチャ,プロトコル等)タイムアウトに基づいた故障検出器の出力(二値)とは異なり,絶えず変化するsuspicion level(正の実数値)を効率よく伝搬するには新たなプロトコルが必要である.本プロジェクトでは,故障検出器をPeer,故障検出器同士の監視関係をPeer間のリンクとして,Peer-to-Peerモデルに基づいた故障検出器群の再構成アルゴリズムと,その監視関係ネットワークを用いた故障情報伝搬プロトコルを開発した.また,このアルゴリズムをシミュレーションし評価を行った.上記の活動を行った結果,以下の査続付き会議で研究成果の発表を行った.国際会議AINA 2006国際会議MNSA 2006国際会議ICPP2006国際会議NBiS 2006情報処理学会第14回DPSワークショップ国際会議MNSA 2007
国学者長野義言の基礎的研究

本研究では、国学者としての長野義言の資料の残存状況を調査し、今後の研究の可能性を開くとともに、井伊直弼と義言の国学思想とその政治上の立場との関わりを問題にした。既存の研究では、本居宣長流の歌詠みだった義言は、説教くさい儒教や道徳一般を嫌う故に、安政の大獄に際して容赦なく敵対者を弾圧することができたのだと説かれてきた。だがむしろ、本居宣長説を独自に拡張した神学に伴う善悪二元論的発想が、敵対者への仮借なき姿勢につながったのではないだろうか。国学者長野義言は、井伊直弼の側近として働き、安政の大獄の推進者として著名であるが、彼の国学者としての著作の多くは、刊行はおろか、紹介すらされないままに残されている。そこで企画された本研究は、全国に眠る義言とその門人の著作・関連史料の残存状況を明らかにした上で、義言と直弼の思想的影響関係に迫ろうとするものである。当該年度は、井伊直弼や彦根藩士と長野義言の間に交わされた書簡や、井伊直弼が所蔵した長野義言の著作を数多く所蔵している彦根城博物館などの史資料にアプローチして、『国書総目録』記載本が焼失したと推測される義言の主著「古学答問録」の諸本を精査して、直弼と義言の国学的思想交流の在り方を復元することを目指した。「古学答問録」については、これまでに直弼旧蔵の彦根城博物館本の他、門人青木千枝旧蔵本、門人島村紀孝旧蔵本の現存を確認した上で、彦根城博物館所蔵の直弼の研究メモと合わせて検討して、この書が井伊直弼との応答の中で書き継がれたものであるという見解を固めた。そして宣長以来の国学宇宙論・道徳論をめぐって独自の見解を示すものであった同書の概要を、他の国学者・神道家の議論と並べて学会で発表した。また、義言がパトロンである堀内家に宛てた書簡の写本が彦根城博物館に残されており、書簡現物の整理時に排除されてしまった関連史料がこの写本には含まれているらしいという事実が浮かび上がってきた。かくして、予想以上に同館所蔵の史資料が重要な意義を持つという確信をもって、研究を遂行するに至った。国学者長野義言は、井伊直弼の側近として働き、安政の大獄の推進者として著名である。しかしながら国学者としての彼の著作のほとんどは、刊行はおろか、紹介すらされないままに残されている。そこで、全国に眠る義言とその門人の著作・関連史料の残存状況を明らかにし、義言と直弼の影響関係を解明して、義言研究の展開可能性を示すことを目指した。研究当初からの予定通り本年度は、彦根藩士として長野義言の門人となり、師の著作や、自らの著作をはじめとした数多くの写本・刊本を保有していた青木千枝の旧蔵書を収蔵している一橋大学附属図書館での調査を実施した。その結果、青木千枝らの桃廼舎社中(義言門人)を中心に、直弼を偲ぶ歌集が明治期に度々編まれており、近代の旧藩社会のなかで義言の国学活動が影響を残していることが明らかになった。また幕末の本居派総帥、本居内遠の批判を受けた義言の反論書も見つかり、当該期の国学界で義言がきちんと認知されていたことも判明した。こうした関連史料の所在情報の把握とともに、既調査史料の分析、義言と直弼の思想的影響関係の分析も進めた。その結果、義言に独自の神学思想が如何に安政の大獄における直弼の意思決定に影響を与えているか、自分なりの見通しを付けることができ、その一部を学会で発表したほか、共著者となる論集で公表する段取りをつけた(入稿を済ませ、編集サイドの作業を待っているところである)。長野義言の門人史料の調査、具体的には一橋大学附属図書館所蔵青木千枝旧蔵書の調査を行うとともに、『井伊家史料』等に見られる義言や直弼の言動に関する史料から特徴的なレトリックや政治上の態度を取り上げ、安政の大獄に関する政局史を思想史的な深みから照らし出していく、というのが当初計画に掲げた本年度の課題である。これらについては概ね目標まで到達したと言える。そして、研究成果の中間報告を行った結果、本研究の成果を次年度の歴史学研究会大会で報告するよう依頼された。当該学会大会は日本の歴史学界においては最大規模のものであり、これは、本研究を通じて幕末政治史に対して一石を投じることを目指す、という大目的からすれば、予想以上の前進と考えられる。本年度は、本研究申請時には予想しなかったことに、歴史学研究会大会で関係する報告を実施することになった。具体的には、儒学的世界観に対抗する形で構築された国学的世界観が、ウェスタン・インパクトを受けつつ変容・拡散していく過程を問題にした報告である。幕府の通商条約調印とその後の朝幕の分裂は、内外に向けた将軍の武威と大政委任とを前提にした国学政治理論にとって、大きな問題であった。

このような危機にあって対照的な姿勢を示した、井伊直弼の側近である長野義言と、気吹舎の後継者である平田銕胤・延胤らを主役に、国学思想が当該期の政局史上でいかなる意義を有したのかを抽出した。長野義言については、井伊直弼の国学の師にして政治的側近として、安政の大獄の推進者となり、既存の研究では、本居宣長流の歌詠みだった義言は、説教くさい儒教や道徳一般を嫌うが故に、敵対者を容赦なく弾圧することが出来たと言われてきた。そこで、彼独自の神学思想を明らかにして、義言はむしろ善悪二元論的な神学道徳を奉じていたために敵対者に容赦が無かったのだ、と先行研究を批判した。本研究では、国学者としての長野義言の資料の残存状況を調査し、今後の研究の可能性を開くとともに、井伊直弼と義言の国学思想とその政治上の立場との関わりを問題にした。既存の研究では、本居宣長流の歌詠みだった義言は、説教くさい儒教や道徳一般を嫌う故に、安政の大獄に際して容赦なく敵対者を弾圧することができたのだと説かれてきた。だがむしろ、本居宣長説を独自に拡張した神学に伴う善悪二元論的発想が、敵対者への仮借なき姿勢につながったのではないだろうか。この年度の主たる史料調査先として予定していた彦根城博物館が、設備改修を目的として長期休館となったせいで、十分な史料調査が実施できなかったため、内容上の発見こそ少なくなかったものの、予定通りに研究が進捗したわけではない。新年度は、当初計画よりも包括的なかたちで、将軍継嗣問題・安政の大獄に関する政局史と国学思想とを関連付けた議論を組み上げ、学会大会で世に問うことを予定している。それに対する反応を踏まえ、助成期間を通じた本研究の総合的成果を公刊していきたい。日本思想史長野義言に関する重要史料を所蔵する彦根城博物館の再開館を待って史料調査を再開するほか、義言門人青木千枝の旧蔵書を多く所蔵する一橋大学附属図書館の史料調査を実施する。そこから義言関連史資料目録の作成へと進み、様々な分野における長野義言研究の発展可能性を広く示し、実際に研究を進めるための材料を提供する。同時に、幕末政治史に対して義言・直弼の国学思想史的分析から切り込んで、国学者義言研究の可能性を示していく。長野義言・井伊直弼の国学思想と安政の大獄を関連付けるという研究課題について、その成果を新年度の歴史学研究会大会で発表し、同会会誌に掲載するよう依頼を受けた。義言研究の展開可能性を示し、幕末政局史に一石を投じる、という研究の大目的を鑑みて、これに合わせて補助事業期間を延長した。主たる調査先である彦根城博物館の長期休館に伴い、当初計画通りの調査出張が行えず、調査に関わる旅費・物品費・印刷費等の使用が予定通りにいかなくなったため。上述の大会報告に合わせて議論をブラッシュアップするために、またその後、研究を総括するために、必要な追加調査用旅費・資料代に充てる予定である。当該年度に実施できなかった調査を次年度に実施する。そのため、幕末史・国学史関係図書の購入を当初予定の規模で行うほか、旅費や調査機具に関わる物品費、印刷費など、史資料調査に関する研究費について、次年度使用額を合算して、当初計画以上の規模で使用する見込みである。
多面的市場における垂直的取引制限・垂直統合の経済分析

最終年度である2018年度においては、本プロジェクト2本目の論文であるAsymmetric Product Line and Multi-homingについて、国内、国際学会および研究会において積極的に報告し数多くの有益なコメントを得た。それらを論文に反映すること注力し、近日中に国際的な査読付雑誌への投稿を予定している。本論文では、複数のプラットフォームが市場で競争している状況を考察し、消費者が複数プラットフォームに参加する(マルチホーミング)可能性を考慮にいれた際、上流企業が供給する財が、明示的な排他的契約等がなくても、1つのプラットフォームにだけ供給されることを導出した。さらに、このような独占的供給が、経済厚生を増加させる可能性も示した。マルチホーミングする消費者が存在する市場においては、財の独占的供給を規制し、複数のプラットフォームへの供給を強制すると、かえって経済厚生が損なわれる可能性があることが示唆される。これまで独占供給は複数の国で規制対象となっていた(例えば有料放送プラットフォームにおける独占コンテンツ)しかし、デジタル化の進展にともなうコストの低下から、消費者のマルチホーミングが観察される中、本論文で考察したモデルは、今後の規制のあり方を考慮するための新たな視点を提供している。特に、シングルホーミングする消費者のみを仮定していた従来の研究とは、規制が市場に与える影響が大きく異なることに注意が必要であると言える。加えて、前年度までに完成していた1本目の論文、Exclusive Content in Two-sided Marketsについては、査読付き英文雑誌から改定要求を受け、それに向けて改訂を行った。その一環として、理論モデルの応用としてゲーム産業についての詳細なケーススタディを行った。改訂後速やかに再投稿する予定である。本研究は、多面的市場における垂直的な取引制限・垂直統合を理論的に検討し、競争政策の観点からの評価に指針を与えることを目標としている。本研究では、多面的市場における垂直的取引制限・垂直統合について、垂直的取引制限がプラットフォーム間競争に与える影響、プラットフォームの垂直的組織が競争に与える影響について経済理論的整備に注力する。その上で、プラットフォームの垂直的構造に注目した事例研究を行う。この課題に対し、平成28年度の主な実績として、代表者と分担者の共著論文を執筆し、現在英文査読付雑誌に投稿中である。本論文では、複数のコンテンツを保有するコンテンツプロバイダーが、複占的なプラットフォームそれぞれに限定コンテンツを供給するメカニズムを明らかにした。そこでは、限定コンテンツの数によって、コンテンツプロバイダーは、プラットフォームへの交渉力をコントロールしていることが明らかになった。またこの論文について、米国、ヨーロッパ、京都での国際学会、名古屋での国内学会、また、東京、大阪、神戸での研究会、国際カンファレンスで報告を行った。一連の研究報告を通じて、本論文だけでなく本研究テーマ全体に対する有益なコメントを得た。また、この先の研究の基礎となる関心の近い専門家とのネットワークも構築することができた。加えて、これまで継続的に取り組んできた研究テーマについて、複数の研究成果を挙げることができた。これらの成果のうち競争政策的な視点や、垂直的取引契約の視点、契約理論的な視点、及び判例の経済分析という手法については、本研究テーマに直接応用することが可能である。これらにより、一層の研究の進展が期待できると考えている。論文執筆に加え、情報収集、及びネットワーキングについてはほぼ計画通りに行うことができている。まず、二面性市場における垂直的取引制限についての基本的な経済モデルをとりまとめ、現在英文査読付き雑誌に投稿中である。この論文については、ワーキングペーパーとしてオンラインで公開している。加えて、積極的に複数の研究会、国内学会、国際学会で報告し、当該テーマに関する専門家から広く意見を得ることができた。同時に、専門家とのネットワークを構築することができたため、これを平成29年度以降に活かすことができる。さらに、この経済モデルを基礎として、新たにプラットフォームの垂直統合や、プラットフォーム間の互換性、また経済厚生の観点からの垂直的取引制限の望ましさについての分析に焦点を当てた新しい理論論文を構想することができた。すでに初期的な文献検索とモデル構築は終了し、大まかな方向性を固めており、29年度中には完成させられる目処が立っている。また、初年度に整理した既存研究の概要と理論モデルのメカニズムの把握、また専門家とのネットワークを使うことで、29年度以降は、現実の事例・判例を経済学的視点からまとめたケーススタディの執筆を独自の視点から進めることが出来ると考えている。本研究は、多面的市場における、価格以外のより複雑な垂直的取引契約や組織構造が多面的市場に関わるすべての参加者に与える影響を包括的に評価するための基礎となる理論的整備を行い、並行して、事例研究を行うことによって、具体的な競争政策への示唆を得ることを目標としている。この課題に対し、平成29年度の主な実績としては以下の4点が挙げられる。(1)平成28年度から継続して執筆している代表者と分担者の共著論文に改訂を加え、英文査読付雑誌に投稿中である。投稿にあたり、専門家からのコメントを受けて、緻密な改訂を重ねている。(2)平成29年度から新たな共著論文を執筆している。本論文では、独占的な生産者(プレミアムコンテンツ保有者)が、2社ある流通業者に対して、両者に製品を供給するか、排他的に供給するかについて分析している。消費者のうちの一部が、流通業者2社ともに参加するようなケース(Mixed-homingと呼ぶ)において、流通業者は、品揃えを非対称にすることが最適になることから、生産者は、1社とのみ取引することになるという結果が導出された。

明示的な排他的取引契約を事前に結ぶことなく、1社だけがその製品を流通させるという結果は既存研究とは大きく異なる。また、このような排他的供給が経済厚生を増加させる効果を持つことも示された。(3)これまで継続的に取り組んできた研究テーマについて、複数の研究成果を挙げることができた。これらの成果は、競争政策的な視点や、垂直的取引契約の視点、契約理論的な視点から、本研究テーマをより深く考察することに直接応用することが可能である。これにより一層の研究の進展が期待できる。(4)平成30年2月には、札幌学院大学において産業組織論をテーマとした研究会を主催し、関心の近い研究者とのネットワークを構築することができた。論文執筆に加え、情報収集、及びネットワーキングについてはほぼ計画通りに行うことができている。平成28年度においては、二面性市場における垂直的取引制限についての基本的な経済モデルをとりまとめ、現在英文査読付き雑誌に投稿中である。この論文については、ワーキングペーパーとしてオンラインで公開している。平成29年度においては、新しい理論論文の執筆を行った。この論文については、この論文については、平成29年8月(東京大学)、11月(成城大学)、平成30年2月(大分大学)、3月(東京大学)での産業組織論に関連する研究会において報告し、専門家から有益なコメントを得た。また平成30年6月、日本経済学会春季大会での報告の機会を得た。加えて、平成30年度に行われる産業組織論に関連する国際学会2つに応募している。平成30年度中にも継続的に学会発表に応募していく予定である。これらの学会でのインプットを反映させ、オンラインでワーキングペーパーを公表し、年度中に英文査読付き雑誌に投稿する。また、オンラインプラットフォームに焦点をあてたサーベイ論文の執筆を行い、和文雑誌に掲載した。このサーベイ論文では、プラットフォームビジネスが抱える競争上の論点と、オンライン特有の論点を切り分ける視点を提示した。この論文は、事例研究を整理する上での大きな枠組みの整理に繋がる。この研究は発行主体のホームページ上で公開されている。最終年度である2018年度においては、本プロジェクト2本目の論文であるAsymmetric Product Line and Multi-homingについて、国内、国際学会および研究会において積極的に報告し数多くの有益なコメントを得た。それらを論文に反映すること注力し、近日中に国際的な査読付雑誌への投稿を予定している。本論文では、複数のプラットフォームが市場で競争している状況を考察し、消費者が複数プラットフォームに参加する(マルチホーミング)可能性を考慮にいれた際、上流企業が供給する財が、明示的な排他的契約等がなくても、1つのプラットフォームにだけ供給されることを導出した。
覚醒剤精神病の病態メカニズムに関するダブル・トレーサーPET研究

本課題の目標事項、「覚醒剤使用者の活性型ミクログリアの脳内密度を測定し、その変化と臨床的特徴との関連性を検討することにより、覚醒剤関連精神障害の病態発生機序の解明及び同障害に対する新たな治療法開発への一助となること」、を達成するため、以下に要約された研究成果を産生した。【対象】対象は覚醒剤使用者12名、及び、年齢、性別、教育歴の一致した健常者12名である。なお、本研究は研究実施機関における倫理委員会で承認を得ており、研究の詳細を説明した後に文書による同意を得た者を対象とした。【結果】覚醒剤使用群では健常群と比較し、中脳、視床、線条体、眼窩前頭前野、島皮質における活性型ミクログリアの密度が有意に増加していた(p<0.001,Mann-Whitney U test)。覚醒剤使用者のうち、覚醒剤の使用を長期間中断しているにもかかわらず、活性型ミクログリア密度が高い例が認められた。さらに、これらの症例では精神症状も重度であった。【考察】今回の結果から、覚醒剤はミクログリアを活性化することが明らかとなった。さらに、この状態は覚醒剤の使用を長期間中断した後も存在する可能性が示された(慢性神経炎症)。これらの結果とこれまでの研究成果とを勘案すると、覚醒剤使用により惹起された神経傷害の修復過程が、慢性神経炎症により障害されている可能性が示唆された。このことは、覚醒剤使用が誘因となる神経傷害、及び、それに基づき二次的に発生する精神障害に対して、抗炎症薬が有効であることが推測された。これらの研究成果は、覚醒剤の使用により誘発された覚醒剤精神障害に対する新たな治療法を開発する上で、非常に有用であると考えられた。本研究の概要は、PETと2種類のトレーサー([^<11>C]PK11195:活性型ミクログリアを標識;[^<11>C]WIN35,428:DATを標識)を用いて、生きたヒト脳内の活性型ミクログリア及びドパミン・トランスポーター(DAT)を定量することである。予想される結果は、1、DATの低下が回復する例では、健常者と同様、活性型ミクログリアの集積は少なく、覚醒剤精神病が一過性に消失する2、DATの低下が持続している例では、健常者と比較して活性型ミクログリアの集積が増加しており、覚醒剤精神病が遷延していることである。本申請研究に参加する対象者は、我々の先行研究(Sekine et al.,Am J Psychiatry,2001;2003)に参加した11名のうち、覚醒剤の断薬を継続している10名である。また、健常者も先行研究に参加した9名である。なお、本研究は浜松医科大学及び浜松医療センターの倫理委員会で承認を得ており、全ての対象者から既に既に本申請研究参加に関するインフォームド・コンセントを得ている。平成17年度は、覚醒剤使用者6名、健常者4名の活性型ミクログリアのPET計測を施行した。その後、覚醒剤使用者と健常者の[^<11>C]PK11195の結合能を算出した。その結果、現在のところ、覚醒剤使用者では健常者と比較して中脳・基底核において、明らかに活性型ミクログリアの結合能が増大していることが明らかとなった。平成18年度は、全対象者のPET計測を終了する予定である。さらに、これらの生物学的指標と覚醒剤使用期間及び各種臨床スケールにより点数化された臨床症状の重症度とを統計学的手法に基づきに検討する。

これらの結果を踏まえて、覚醒剤の神経毒性に対する活性型ミクログリアの役割を明らかにし、もって、覚醒剤精神病の病態形成メカニズムの解明に迫る。得られた成果を論文にまとめ、欧文医学誌に投稿・公表する。本研究課題の目標事項、即ち、「覚醒剤使用者の活性型ミクログリアの脳内密度を測定し、その変化と臨床的特徴との関連性を検討することにより、覚醒剤関連精神障害の病態発生機序の解明及び同障害に対する新たな治療法開発への一助となること」、を達成するため、以下に要約された研究成果を産生した。【対象】対象は覚醒剤使用者12名、及び、年齢、性別、教育歴の一致した健常者12名である。なお、本研究は研究実施機関における倫理委員会で承認を得ており、研究の詳細を説明した後に文書による同意を得た者を対象とした。【方法】【結果】覚醒剤使用群では健常群と比較し、中脳、視床、線条体、眼窩前頭前野、島皮質における活性型ミクログリアの密度が有意に増加していた(p<0.001, Mann-Whitney U test)。覚醒剤使用者のうち、覚醒剤の使用を長期間中断しているにもかかわらず、活性型ミクログリア密度が高い例が認められた。さらに、これらの症例では精神症状も重度であった。【考察】今回の結果から、覚醒剤はミクログリアを活性化することが明らかとなった。さらに、この状態は覚醒剤の使用を長期間中断した後も存在する可能性が示された(慢性神経炎症)。これらの結果とこれまでの研究成果とを勘案すると、覚醒剤使用により惹起された神経傷害の修復過程が、慢性神経炎症により障害されている可能性が示唆された。このことは、覚醒剤使用が誘因となる神経傷害、及び、それに基づき二次的に発生する精神障害に対して、抗炎症薬が有効であることが推測された。これらの研究成果は、覚醒剤の使用により誘発された覚醒剤精神障害に対する新たな治療法を開発する上で、非常に有用であると考えられた。
ノロウイルスの増殖におけるレトロウイルスの関与を解明する研究

マウスノロウイルス(MNV)持続感染細胞株の内、MNV高産生株であるMNV-S7持続感染細胞について継代を継続した。その間、細胞内MNV抗原は間接蛍光抗体法(IFA)解析により徐々に量の低下が見られ、170継代を過ぎて蛍光観察できないレベルにまで低下した。定量RT-PCR解析によりウイルス複製は確認できたが、ウイルスRNA量はIFA解析で細胞内MNV抗原が明瞭に認められた時点の1/100程度であった。そこで、MNV高産生持続感染細胞を復帰させるため、90継代時に凍結保存した細胞を起こして継代を再開した。凍結保存から起こして110継代時のMNV-S7持続感染細胞において、ウイルス複製に関わる細胞の割合を明らかにするため、抗MNV血清とウイルス複製時に認められるdsRNAを認識するマウスモノクローナル抗体を用いて二重染色を行った。その結果、ウイルス抗原はほぼすべての細胞で認めたが、dsRNAは約20%の細胞、特に死細胞で観察された。そこで、持続感染は以下のメカニズムにより維持されると推察される。ウイルスを取り込んだ細胞の内、約20%においてウイルスが複製する。細胞はウイルス複製に伴ってアポトーシスにより壊れ、新たなウイルス粒子が培地へ放出される。培地中のウイルスを取り込んだ細胞のほとんどは、ウイルスが複製すること無く細胞分裂あるいは壊死する。Moloney murine leukemiavirus(Mo-MuLV)のゲノム情報を基に複数のプライマーを設計し、RAW264.7細胞から抽出したゲノムDNAを鋳型としてPCRを行った。得られたPCR産物をクローニングしてシーケンス解析を行い、RAW264.7細胞由来MuLVのgag及びpol遺伝子の塩基配列を決定した。その結果、gag遺伝子では5塩基、pol遺伝子では14塩基がMo-MuLVと異なることを確認した。当該年度は1RAW264.7細胞とMNV持続感染細胞のサイトカイン産生量解析、2MNV持続感染細胞の抗ウイルス薬処理の有無によるMuLVとMNV産生量の解析、3CRISPR-Cas9システムを用いたMuLV増殖阻害とMNV産生量の解析について実施する計画であった。そして、3はMNV非感染RAW264.7細胞を用いて行うことができるため、計画通りに実施できた。しかし、1と2はMNV高産生持続感染細胞を用いる実験であるため、計画通りに実施できなかった。MNV高産生持続感染細胞を維持できなかった原因として、細胞増殖が良好なために継代間隔を短縮したことでウイルスの脱落が起きたと考えられる。そこで、MNV-S7持続感染細胞の継代は90継代目にまで遡って再開した。1と2の実験は次年度以降に着手できると考え、「やや遅れている。」と評価した。以下の項目について実施する。1)ゲノムシーケンス解析を基にgag及びpol遺伝子を標的にしてガイドRNAを設計し、CRISPR-Cas9システムを用いて次のことを行う。1MuLV非増殖RAW264.7細胞株を樹立し、MuLV増殖RAW264.7細胞株とMuLV非増殖RAW264.7細胞株にMNVを感染させ、その産生量を比較することでMNVの増殖にMuLVが関与するかを明らかにする。2MNV高産生持続感染細胞において、MuLVの増殖を阻害する前後でのMNV産生量を解析し、MNVの持続感染維持にMuLVが関与するかを明らかにする。2)MNV持続感染が短期間で終わることが報告されているWEHI-231細胞について、RAW264.7細胞から回収したMuLVにより形質転換させる。そして、形質転換によりMNVの持続感染期間が長期化するか否かを検証し、MNV持続感染にMuLVが関与するかを明らかにする。3)当該年度に実施できなかったRAW264.7細胞とMNV持続感染細胞のサイトカイン産生量解析、MNV持続感染細胞の抗ウイルス薬処理の有無によるMuLVとMNV産生量の解析について実施する。

得られたPCR産物をクローニングしてシーケンス解析を行い、RAW264.7細胞由来MuLVのgag及びpol遺伝子の塩基配列を決定した。その結果、gag遺伝子では5塩基、pol遺伝子では14塩基がMo-MuLVと異なることを確認した。当該年度は1RAW264.7細胞とMNV持続感染細胞のサイトカイン産生量解析、2MNV持続感染細胞の抗ウイルス薬処理の有無によるMuLVとMNV産生量の解析、3CRISPR-Cas9システムを用いたMuLV増殖阻害とMNV産生量の解析について実施する計画であった。そして、3はMNV非感染RAW264.7細胞を用いて行うことができるため、計画通りに実施できた。しかし、1と2はMNV高産生持続感染細胞を用いる実験であるため、計画通りに実施できなかった。MNV高産生持続感染細胞を維持できなかった原因として、細胞増殖が良好なために継代間隔を短縮したことでウイルスの脱落が起きたと考えられる。そこで、MNV-S7持続感染細胞の継代は90継代目にまで遡って再開した。1と2の実験は次年度以降に着手できると考え、「やや遅れている。」と評価した。以下の項目について実施する。1)ゲノムシーケンス解析を基にgag及びpol遺伝子を標的にしてガイドRNAを設計し、CRISPR-Cas9システムを用いて次のことを行う。1MuLV非増殖RAW264.7細胞株を樹立し、MuLV増殖RAW264.7細胞株とMuLV非増殖RAW264.7細胞株にMNVを感染させ、その産生量を比較することでMNVの増殖にMuLVが関与するかを明らかにする。2MNV高産生持続感染細胞において、MuLVの増殖を阻害する前後でのMNV産生量を解析し、MNVの持続感染維持にMuLVが関与するかを明らかにする。2)MNV持続感染が短期間で終わることが報告されているWEHI-231細胞について、RAW264.7細胞から回収したMuLVにより形質転換させる。そして、形質転換によりMNVの持続感染期間が長期化するか否かを検証し、MNV持続感染にMuLVが関与するかを明らかにする。3)当該年度に実施できなかったRAW264.7細胞とMNV持続感染細胞のサイトカイン産生量解析、MNV持続感染細胞の抗ウイルス薬処理の有無によるMuLVとMNV産生量の解析について実施する。MNV持続感染による細胞の性状変化を解析することを目的として、当該年度にMNV持続感染RAW264.7細胞と未感染RAW264.7細胞のサイトカインの発現を網羅的に調べる計画であった。そのためのサイトカイン抗体マイクロアレイ分析は外部委託により実施する予定であったが、MNV高産生持続感染細胞に問題があり着手できなかった。また、同様の理由で抗ウイルス薬を用いた実験も着手できなかった。その結果、次年度使用額が発生した。一方、CRISPR-Cas9システムの設計ではRAW264.7細胞から抽出したゲノムDNAより順調にMuLVのgagおよびpol遺伝子の塩基配列を決定することができた。その結果、コンピテントセルやライゲーション試薬等の購入量を計画立案時に比べて少なくできたために次年度使用額が発生した。
個別的労使関係の研究-従業員個人と企業間・従業員同士の新たな調整システムの研究-

企業・従業員間の関係は、情報化社会・知識社会への移行に伴い急速に変化しており、紛争内容も質的に変化し増加しているが、企業内での紛争調整に関して、今回の研究で次の点が明らかになった。すなわち、従来からの画一的な調整のあり方のみでは、将来に亘って効率良く調整できるとはいえず、これまでの調整システムに加えて個別的な調整システムが必要である点、また、従来からの集団・個人間の調整規範である有利原則否定のルールは改め、少なくとも一部において肯定する必要がある点、加えて、新たな調整システムとして、従来の集団的交渉・調整システムではなく中立的機能を重視した調整システムの検討が必要である点等である。当該研究テーマ「個別的労使関係の研究-従業員個人と企業間・従業員同士の新たな調整システムの研究-」における本年度の取り組みは、これまでの研究を抜本的に検討し直し、新たな段階へ飛躍的に発展させるための初年度としての位置づけである。具体的には、次の7つの取り組みに集約できる。1.従業員個人と企業間および従業員同士の調整に影響を与える「規範」についての概念整理および全体構成(構図/全体の関連)の分析。ここでは、当事者間の具体的トラブルにおいて、どのようなプロセスを経てその調整が進展するのか、およびどのようなメカニズムに従って関係が変容するのか、について、概念整理および全体構成(構図/全体の関連)の分析を行なった。またその結果を踏まえて、調査票の設計を行なった。2.性質により二分できる「従業員個人と企業間および従業員同士の調整方法」「従業員個人と企業間および従業員同士の調整」のあり方は、その特性から2つのグループ(「当事者間で交渉の度合いが高い」グループ/研究者・技術者など、と「当事者間であまり交渉の余地がない」グループ/生産オペレーターや一般事務職など)で異なり、当事者間の関係は一律に論じることができないため、それぞれについて分析を開始した。3.研究者へのヒアリング交渉のあり方についての検討も含めて、研究者・技術者と企業間の関係を身近に把握するために、東レリサーチセンターにヒアリングを行なった。ヒアリング内容は、ここ20年間の東レの人事管理の変遷と東レリサーチセンターの現状、同社の現在の研究者・技術者の人事管理上の問題点と東レとの比較、シリコンバレーの外国人研究者の特徴・動向および個別的管理と業務(研究)との関係などであった。研究者・技術者と企業との関係の実態を、社内制度を通して把握することができた。4.「従業員個人と企業間・従業員同士の調整」に関わる社会制度についての分析「従業員個人と企業間・従業員同士」の関係は、単に当事者間での取り組みのみで調整されるのではなく、当事者がどのような社会制度を利用して調整をするのか、あるいは利用しなくとも、どのような社会制度と深く関わって調整が進むのか、により調整内容は大きく影響を受ける。従って、そうした社会制度についての分析を行なった。5.「従業員個人と企業間・従業員同士の調整」の推進組織、設立の準備「従業員個人と企業間・従業員同士の調整」を効果的に実践するには、現在進めている当該研究成果を踏まえて応用実践することが必要であり、自らその実践を行うべく、実践組織体の設立準備を開始した。6.海外(オーストラリア)との比較本年度は、特に個別的労使関係が進展してきたオーストラリアの状況を調査した。オーストラリアでは、雇用関係ルール・システムをここ20年で大きく変更させ、いまなおwork choicesの名の下、変革が推進されているが、新たな問題も起きている。このケーススタディを通して、研究者・技術者等と企業間の交渉制度整備の研究や両者間に適用される個別的な雇用関係制度について研究を行っている。7.質問紙票の設計上述の取り組みおよび過去の成果を踏まえ、新たな視点から「従業員個人と企業間・従業員同士の調整」について分析ができるように、質問紙票の設計を行なった。当年度の取り組みは、前年度の研究を踏まえて量的調査を実施し、示唆を得ることである。具体的には次のとおりである。1.従業員個人と企業間および従業員同士の調整に影響を与える「規範」についての概念整理。/現在わが国は、競争原理に基づく新自由主義的規範および共同体的規範、の狭間で、国際的コスト競争の現実に対応すべく変容しているが、調査結果から、2つの流れに分岐して進行していることがわかった。2.性質により2分できる「従業員個人と企業間および従業員同士の調整方法」。/「従業員個人と企業間および従業員同士の調整」のあり方は、その特性から2つのグループ(「当事者間で交渉の度合いが高い」グループ:研究者・技術者など、と「当事者間であまり交渉の余地がない」グループ:生産オペレーターや一般事務職など)で同一ではない。

調査結果で前者の特徴をひとつ挙げると、職種別の人事制度が個人のモラール向上に(仕事を通して)寄与している点、また両者に共通している特徴をひとつ挙げると、調整のあり方(相談窓口等)は、トラブル内容、当事者の立場により異なるとともに紛争解決の程度に影響を与えている点、であった。3.調査結果/特に、企画・研究業務に携わる者(前項における前者のグループ)に関わる調査結果で、企画担当者および研究者等に関する処遇・企業風土について企業調査結果で留意すべき点をいくつか挙げると、次のとおりである。(1)業績主義が浸透しているものの、それと同程度には個人単位による雇用管理は浸透していない。(2)業績主義とはいっても集団的な業績主義が根強い。(3)しかし、業績主義が徹底している企業では、個人単位の制度が浸透している。(4)業績主義の程度が強い企業では、個人を重んじる企業風土の傾向があり、賃金賞与が個人実績で決定される傾向がある。(5)企画・開発・技術・研究者の人事処遇制度が他の職種と異なる企業では、企画・開発・技術・研究者の賃金賞与が個人実績で決定される傾向がある。(6)仕事のモラールが高い社員は、苦情の解決度も高い傾向がある。(7)モラール低下の原因として、a.仕事の割には年収水準が低い、b.仕事の進め方の裁量度が低い、c.コミュニケーションの不足、などの回答が多い。また、社員調査に、企画担当者および研究者等に関する苦情事例別の相談先をみると、同僚・人望ある社員に相談する、が最も多く、事例2:残業手当への苦情、事例3:いじめへの苦情、と最多の相談先が同じであった。相談しない、が第1位になっているのは、企画・研究の事例と業績給制度の事例、であった。企画要員等の苦情は、リストラの事例のように、組合・従業員代表に相談する、が最多でない。すなわち、現時点では、企画要員等の苦情は、構造的な問題としては処理されてはおらず、一方で個別的調整システムが未整備である、ことを伺わせる。4.国際的視点(オーストラリア・外国人労働者)からの研究/多様化している個別的労使関係について、国際的視点から、オーストラリアの状況およびわが国でも問題となっている外国人労働者について取り組んだ。オーストラリアについては、2007年に労働党が政権を奪取し、企業と個人の関係に変化が生じ、それまでの行き過ぎが修正されつつあるが、国際的コスト競争を無視はできず新たな取り組みがなされつつある。また、外国人労働者については、わが国の若年労働者の減少も相侯って今後重要な課題となっているためわが国における政策上および制度上の問題点の分析と今後の課題を明確にした。昨年度の調査結果のひとつ(企業・社員間の調整方法は、交渉可能度により2つに分類できる。すなわち、“当事者間での交渉度が高い"グループ=研究者・技術者等、と"当事者間であまり交渉の余地がない"グループ=生産オペレーター・一般事務職等、の2分類。)を踏まえ、今年度は、"当事者間で交渉度の高い"グループ=研究者/技術者等、について、調整方法と現行制度(企業内制度・法制度)との関係、調整方法とモラールとの関係および苦情の解決状況などについて質問紙票による調査を行った。調査結果は、『企業と個人間のトラブル状況及びその解決方法に関する調査報告書2008』に纏めた。調査結果(ポイントのみ)
スポーツ系NPO法人の雇用創出とその社会的効果に関する研究

平成15年3月1日現在,全国のNPO法人数は1万団体を越えた。このうち健康・スポーツ系NPO法人数は,約1割の999団体である。1年前の同時期には458団体であった。999団体の中で実際に専従スタッフを雇用している団体は,約1割にも満たない結果であった。健康・スポーツ系NPO法人は,次の3つのタイプに類型化することができた。「スポーツ実践型」「スポーツ事業型」「スポーツ支援型」である。3つのタイプにおける専従スタッフの雇用状況とその社会的効果について,代表的なスポーツNPO法人の関係者にインタビュー調査をし,次のような知見が得られた。雇用創出には,会費収入や規模の小さな寄付金・賛助金では困難であり,国や財団の助成金またはスポンサーとなる企業や行政機関の財源に大きく依存していることであった。ただ,NPO法人側にも問題点が多く,労働基準法において定められている10名以上の雇用者の事業所に義務付けられている就業規則等の知識に乏しく,また雇用者が10名以上に満たないため,就業規則作成をしないまま雇用しているという問題点も浮き彫りとなった。今後,スポーツNPOが労務管理事務所や社会保険労務士との協働を通じて,スポーツNPO同士が情報交換をして,就業規則の作成に関する知識の共有とさらには,そうした実践的事例の蓄積と検証を経てい<ことが求められる。本年度は、スポーツ系NPO法人の申請及び認証状況について、内閣府・都道府県のホームページ等を活用し、スポーツ系NPO法人の認証数を毎月調査した。その結果、2002年3月1日現在、458団体である。これは2000年12月の122団体から約1年4ヶ月で大幅に増加していることを示している。こうした急増の社会的背景には、どのような要因が考えられるのか、また、NPO法人格取得の理由及びその社会的意義について、本年度は重点的にインタビュー形式による基礎調査を行った。基礎調査は、予め設定した「スポーツ実践型」「スポーツ事業型」「スポーツ支援型」のスポーツ系NPO法人から数団体を選出し、NPO法人設立に中心的に関わった人を対象にインタビュー調査を行った。その結果、スポーツ系NPO法人が、既存のスポーツ関連団体やスポーツ振興の体制にとらわれない自由な意思で設立を目指していること。また、既成のスポーツ振興体制に対して、民主的改良を求めていこうとする意思をもっていること。さらに、スポーツ振興の社会的使命感が強く、行政やスポーツ関連団体との協働の必要性を求めていること。それぞれのスポーツ系NPO法人が自立的な組織を目指して、組織内的な整備の過渡期にあることがわかった。一方、スポーツ系NPO法人の財源規模は、スポーツ以外の領域のNPO法人と比べて財源規模が小さく、各団体とも財源開発の手法を模索している現状にある。そうした財源の安定的な確保の延長線上に雇用創出の可能性が明からとなった。また、雇用する場合の人材の資質及び能力は、財源開発に優れた人的資源が明らかとなった。
Ｇｉｒｄｉｎファミリー分子の機能と精神神経疾患・がんの病態形成における役割

(1)アミノ酸シグナルの制御因子としてのGirdinの機能解析(Plos Biol. 2018)質量分析法によりGirdinとの結合蛋白としてアミノ酸輸送体LAT1の補助因子4F2hcを同定し、この複合体形成が細胞内のmTORC1活性を負にコントロールすることを明らかにした。両者の結合には、GirdinのMAPKによるリン酸化と4F2hcの細胞内ドメインのユビキチン化が重要であることを示した。Girdin/4F2hc複合体の形成は細胞表面のLAT1の発現量を低下させ、その結果、mTORC1の活性低下が誘導された。同時に細胞内アミノ酸、特にグルタミンとロイシンの濃度低下も誘導されることが判明した。以上の結果は、Girdinと4F2hcとの結合が、mTORC1活性を負に制御することを示している。これまでの多くの研究により、mTORC1の活性化メカニズムは解明されていたが、負に制御するメカニズムは知られておらず、本研究はmTORC1の負の制御メカニズムの1つを明らかにした。(2)GirdinのY1798チロシンリン酸化が腸管Tuft細胞の特異的マーカーになる(J Histochem Cytochem, 2017)GirdinのY1798チロシンリン酸化を特異的に認識する抗体(pY1798抗体)を用いて、マウスの全身臓器を染色し、その発現を検討した。その結果、本抗体にて腸管のTuft細胞が特異的に染色されることを発見した。今まで知られているTuftマーカーと比較した結果、特異性、感度とも遜色ないか、より優れていることが判明した。今後のTuft細胞に関する研究に有用な抗体として資するものと期待できる。Girdinの新たな結合蛋白としてアミノ酸輸送体の補助因子4F2hcを同定し、その複合体形成がアミノ酸輸送体の細胞表面発現を低下させ、mTORC1活性の低下を誘導することを明らかにした。本研究成果は今まで知られていなかったmTORC1活性を負に制御する機構が存在することを明らかにするとともに、今後詳細なアミノ酸シグナル経路の解明に結びつくものと期待できる。また、mTORC1活性は様々ながん細胞で活性化されていることが報告されており、本研究はがんの新規治療法の開発にもつながる可能性がある。Girdinは脳の神経幹細胞、脳腫瘍のがん幹細胞、乳がん細胞などに多種のがん細胞に発現している分子である。アミノ酸輸送体LAT1は正常細胞ではほとんど発現が見られず、やはり多くのがん細胞で発現している。今後、GirdinとLAT1の4F2hcを介した複合体形成のがん細胞における機能解析を進めることにより、がんの新規治療法の開発に資すると考える。特に癌細胞におけるmTORC1活性をGirdinがどのように制御しているのか、明らかにする予定である。(1)Girdinによる選択的エンドサイトーシスの制御機構細胞がエンドサイトーシスにおいて膜分子(カーゴ)を取り込むためには、まず細胞膜が内側にくびれ、膜小胞として細胞膜と遊離する必要がある。膜小胞の遊離に重要な働きをする機械化学的分子としてdynaminが知られているが、dynaminの新規結合分子としてGirdinを同定した。生化学的解析によりGirdinがdynaminと直接結合し、dynaminのGTPase活性を上昇させることを明らかにした。Girdinのdynaminに対する結合の責任ドメインはGirdinのN末端ドメインであり、同ドメインを介したdynamin/Girdin間の結合がエンドサイトーシスにおける膜小胞の切断に重要な働きをすることを明らかにした。Girdinはトランスフェリン受容体やE-cadherinのエンドサイトシースを制御することも証明した(Weng et al., EMBO J., 2014)。(2)リン酸化Girdinに対する抗体の作成とチロシンリン酸化の生物学的意義Girdinのチロシン1764と1798がEGF receptorおよびSrcによってリン酸化されることが報告されている。われわれはこれらのチロシンリン酸化Girdinに対する特異的ポリクローナル抗体を作成した。作成した抗体を用いて解析した結果、チロシン1764と1798は培養細胞にてEGF刺激依存性にリン酸化を生じた。免疫蛍光抗体法により培養細胞を染色した結果、lamellipodia, filopodia, focal adhesion, stress fiberなど細胞運動と密接に関わるアクチン繊維の構造体に特異的に染色されることが明らかになった。Src阻害剤の処理によりチロシンリン酸化Girdinの染色が消失することから、Src依存性にリン酸化を受けることも判明した。Girdinの新規結合分子としてエンドサイトーシスに重要な役割を果たす機能分子dynaminを同定し、Girdinが膜分子(カーゴ)の選択的エンドサイトーシスに関与していることを明らかにした。この研究によりカーゴ選択的エンドサイトーシスの新たなメカニズムを提示した。研究計画にあるGirdinおよびDapleのノックアウトマウスの表現型の解析、Girdinのチロシンリン酸化部位(チロシン1764,1798)に変異を導入したマウスの作成、GirdinおよびDapleの新規結合蛋白の同定と機能解析も順調に進んでいる。腫瘍微小環境におけるリン酸化Girdinの意義を検討するため、GirdinのAktによるリン酸化部位であるSer1416をAlanineに置換したノックインマウス(以下SAマウス)を用いて解析した。Lewis lungadenocarcinoma (LLC)を野生型マウスとSAマウスの皮下に移植して、腫瘍増殖を比較した。

SAマウスにおいて、腫瘍の増大が有意に抑制されており、腫瘍組織に存在するがん関連線維芽細胞(cancer associated fibroblasts; CAF)の数も有意に少なかった。一方、腫瘍血管量や腫瘍随伴マクロファージの浸潤は両群で有意差が見られなかったことより、血管内皮細胞やマクロファージではなく、CAF内におけるAktによるGirdinのリン酸化が腫瘍の進展に寄与していることが示唆された。SAマウスから得られた線維芽細胞やCAFとがん細胞をマウスへ移植すると、野生型マウスからの線維芽細胞やCAFを用いた群と比較して、腫瘍の増大が抑えられ、CAF内におけるAkt-Girdinシグナルが腫瘍の増殖に寄与していることを支持する結果となった。胃がんの浸潤、転移におけるDapleの役割を、胃がん組織を免疫染色することにより解析した。その結果、Dapleの発現が高い群ではがん細胞の胃壁への浸潤、リンパ節転移の頻度が高く、予後不良であることが判明した。胃がん細胞株を用いた実験により、DapleをノックダウンするとWnt5aで誘導されるRacおよびJNKの活性とlaminingamma2の発現が低下し、細胞運動能、浸潤能も低下した。胃がん細胞のマウスへの移植系において、Dapleをノックダウンした細胞では肝臓への転移能が有意に低下し、Dapleがnon-canonical Wntシグナルを介した胃がん細胞の浸潤、転移に重要な役割を果たしていることを示した。胃がん細胞株を用いた実験と組み合わせて、Dapleがnon-canonical Wntシグナルを介した胃がん細胞の浸潤、転移に重要な役割を果たしていることを示した。研究計画で提案したGirdinおよびDapleのがんの進展における役割について順調に研究が進んでいる。PEHO-like syndromeは小頭症、てんかん発作、手背や足背の浮腫、視神経委縮などを示す常染色体劣性遺伝病である。イギリスの研究グループとの共同研究において、本症候群を示すイギリス人の家系において、Girdin(CCDC88A)遺伝子のgermline変異を世界で初めて同定した。Girdinのコドン2313のTの欠失変異により、772番目のアミノ酸にstop codonが生じ、短縮型Girdinが発現することを証明した(Nahorski et al. Brain 2016)。Girdinのノックアウトマウスにてんかん発作が高頻度に生じることはすでに報告しているが、さらなる表現型の解析により、大脳の大きさの有意な低下や脳梁の低形成が見られることが明らかになり、ヒトのPEHO-like syndromeの患者にみられる表現型と一致した。(2)Dapleノックアウトマウスにおける脳室上衣細胞の繊毛運動異常と水頭症の発症Dapleノックアウトを作成し、表現型の解析を行った。形態学的な異常として出生10日目以降に脳室の拡大が顕著になり、水頭症を発症した。