hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
マグネシウムフェライト粉末の交流磁場加温による癌焼灼システムの開発

体内腫瘍部にフェライトを挿入し、外部からの高周波磁場印加により、フェライトを発熱させ、腫瘍を焼灼する治療法の研究開発である。主にアプリケーションコイルの開発と高効率な整合器の開発に取り組んだ。前者は治療部位や治療方法に応じたコイルの開発を目的としており、平面型コイルを開発した。これは開腹手術中での治療を可能とする渦巻き型平面コイルを試作し、その実用性について明らかにした。深部への治療は困難であるが、3cmm程度の深さであれば治療対象となり得る。また、ミニ豚用コイルとして、楕円形断面(30cm×20cm)のコイルを開発し、その性能を評価した。後者については整合回路の変更(可変コイル->可変コンデンサ)により、高効率化を実現。4kA/mの磁場強度を得るために従来品(19cm×16cm)では、2kW必要であったのに対し、新開発品(30cm×20cm)では、2,3kW必要となった。すなわち、断面積の倍化に対し、15%の電力増加に留まっている。これらのコイル及び整合器を使用して、肉片を使った実験を開始した。4分で、65°Cまでの温度上昇を示し、断面では注入したフェライト(φ1.8mm×1mm)の周りが1.5cm×0.5cmにわたって変色していた。これらのことから、人体への応用が本質的に可能であることを明らかにした。『Mgフェライト粉末交流磁場加温による癌焼灼療法システム』の臨床応用を目指し、研究開発を進めた。具体的には、システムの試作に重点をおき、・人体を取り巻く形の空芯コイル・局所かつ表面のみを対象とする平面コイルの2種類のコイルに対象を絞った。空芯コイルについては検討を重ね、原理実験を行った結果、生体の断面形状に近い空芯形状(楕円形)のコイルの場合に効率良く、磁場を発生させ得ることが判明し、このコイル形状について、特許の出願を行った。さらにこの楕円形空芯コイルを試作し、その性能を検討した。その結果、小柄な女性を対象としたコイルでは5kWの高周波電源により、十分な強度の磁場を発生させることが可能であることが判明した。また、一方で、10kV程度の端子間電圧が生じることから、安全性に対する対策が重要であることが判明した。平面コイルではスティック状に成型したフェライトを使用。低い電力(300-700W)で、表面付近に十分な加熱を施すことが可能であることが明らかとなった。深部の加熱が困難であることなど、この方法特有の技術的な特性もあり、臨床応用に対しては注意を要する。なお、スティック状フェライトの開発も本年度、同時に行った。これはフェライト粉末とカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC-Na)水溶液を混合後、成型・乾燥したものである。CMC-Na水溶液には2価または3価金属イオンと結合し、ゲル化する性質があり、粉末の分散を防ぐことが可能である。
イギリスの女子大生小説と少女雑誌――教育とキャリア形成に関する学際的研究

本研究は、19世紀後半の女子カレッジの設立を受けて誕生し、20世紀前半に流行した女子大生小説のありようを詳らかにし、少女雑誌の女子高等教育およびキャリア形成に関する記事とあわせて分析することにより、「女子高等教育に関する言説は女性のキャリア形成にどのように関与したのか」という問いに対する答えを提示し、女子教育改革が女性の未来を切り拓いてきた軌跡と、今後切り開いていく可能性を文学研究の視座から明らかにする。
前近代東方イスラーム世界における都市とその社会

昨年度研究開始の時点で確認された活動計画に従って、本年度も積極的に研究活動を行なった。研究会は以下のように本班単独で2回、他班と合同で3回の計5回開催した。'89 6月1011日(於弘前大学)T班単独。報告者1)加藤和秀「モンゴルとイスラム都市」2)高橋和夫「現地調査報告ーバハレーン」3)宮田律「戦後イランの非政治勢力」7月15日(於日本大学経済学部)M、U班と合同。共通テーマ「西アフラカのイスラーム」9月30日10月1日(於北海道教育大学釧路分校)B班と合同。報告者1)新谷英治「オスマン朝と地中海ー海洋の書を中心にー」2)横山正「イスラム庭園のイタリア庭園に与えた影響」'90 1月2021日(於熱海)ACFG班と合同。共通テーマ「アジアの都城ーその思想と形態ー」本班から小牧昌平氏が発表。1月27日(於東大東洋文化研究所)本班単独。テーマ「都市交易とネットワーク」報告者1)武藤幸治「交易都市ドバイ」2)深沢克己「オスマン帝国期の国際商業都市アレッポ」以上の如き精力的な班研究会活動に加え、代表者の羽田は、重点領域研究2年目の全体集会と、10月に開催された国際会議で発表を行ない、分担者の山内も同じく国際会議で口頭発表を行なった。これらにより、イスラーム世界の中でイラン・イスラーム社会が有する特徴がかなり明確に把握できるようになってきた。来年度以降その成果が次々と発表される予定である。また来年度は本研究と関連して海外調査も予定されており、実り多い成果が期待される。
細胞機能評価用二次元SPRセンサーによるハイスループットアレルギー診断装置の開発

本年度は細胞機能測定用二次元SPR装置の構築と無細胞系での装置評価を行った。申請書に記述した通り、本装置ではSPRの基本原理としてKretchman配置を採用した。光源には半導体レーザー(635nm)を用い、ライトチョッパを用いて交流波にし、ロックインアンプで検出する装置系を使用した。また、入射光は偏光板を通過させp偏光成分のみの光にした後、センサー面へ入射する光学系を作製した。さらに、プリズム端面に対する入射角は精密回転ステージにより、0.1°刻みでの入射角調整を可能にした。プリズム端面で反射された光は対物レンズとCCDカメラにより、二次元的な光強度画像をリアルタイムで検出する装置系を構築した。次に、本装置を用いて二次元的な画像を得ることができるのどうかを検討するため、プリズム上に直径数十μメートルの円形金膜をドッド上に付着させ、金膜の有無を反射光の違いとして画像上で確認できるか、またどの程度の大きさまで認識可能であるかを検討した。その結果、直径50um程度の金薄膜上の屈折率変化(メタノールー水、水-メタノールなど)を二次元画像(光の強弱)として検出することが可能となった。これらの結果から、本装置は感度・検出範囲ともに生細胞の屈折率変化を検出するのに十分であると考えられた。今後、本装置を用いて一細胞における屈折率変化、細胞内の局所的な屈折率変化をリアルタイムに観察し、個々の細胞における屈折率変化の発生機序の解明と細胞応答の指標として屈折率を用いることの意義を明らかにする。さらに、患者好塩基球に反応する陽性抗原を迅速に特定する多チャンネル同時解析型アレルギー診断装置作製し、ヒト好塩基球に反応する陽性抗原を迅速に検出することができるアレルギー診断装置への応用を目指す。
独自開発ウイルス成分とのハイブリッドリポソームによる癌の新規分子標的治療薬の開発

本研究でわれわれは、癌細胞に対し、より効率的かつ特異的に吸着・摂取されるドラッグ・デリバリー・システムを利用した難治性癌の治療法の開発を行った。腫瘍へ特異的に感染し増殖する低病原性ウイルスの蛋白を付加したリポソームへ、さらに抗癌剤あるいは放射線の効果を増強する癌分子標的薬を含有させ新たなリポソームを開発した。in vitroおよびin vivoで有意な腫瘍抑制効果を示し、臨床応用可能な新規治療法となりうることが示唆された。本研究は、抗癌剤単剤投与法に比較して、新規治療法-1群(耐性遺伝子発現阻害物質や治療増強剤と抗癌剤を併用投与)群と新規治療法-2群(耐性遺伝子発現阻害物質や治療増強剤とともに抗癌剤をハイブリッド型リポソームに搭載して投与)における抗癌効果を最大限にする条件を求め、新規治療法の開発を目的とする。特に、リポソーム搭載を効率よく行うためには、作製時に高濃度で溶解が可能で、最終的に低濃度で効果がある薬剤を検索する必要がある。リポソームはこれまでに開発したフォスファチジルコリンとコレステロールを主成分とし、シンドビス(SIN)蛋白をハイブリッドしたものを用い、少しずつ改良を加えて性能を改善しながら実験を進めた。薬剤の選択は、シスプラチン耐性遺伝子PDE3Bに対する阻害剤であるシロスタゾールとミルリノンから検討した。前者は、最終濃度100μMで細胞傷害性を示したが、後者は高濃度にても効果がなかった。薬剤封入は、水和時に内水相か、膜形成時に脂質膜内へ行う。シロスタゾールは難水溶性であったが、まず、65°Cエタノールで高濃度に溶解後、65°Cバッファーに超音波で希釈し、10mM水溶液を作製し水和した。それぞれのシロスタゾールの予想最終添加濃度は20μMと100μMであった。次に、シスプラチン耐性癌細胞株に対する障害性を検討した。従来法はシスプラチン10μMを単剤で投与し、新規治療法1ではシロスタゾール20μM、あるいは100μMをさらに併用投与した。新規治療法2ではSINハイブリッドリポソームヘシロスタゾールを内水相、あるいは脂質内へ含有させたものにシスプラチン10μMをシロスタゾール20μM、あるいは100μMを合わせて添加・搭載した。添加後4時間インキュベートし、薬剤を除いて新しい培養液にて72時間インキュベート後、細胞傷害性を測定した。結果は、新規治療法2の内水相へ添加した場合、コントロールに対して約40%増強効果があり、脂質内に添加した場合も約30%増強効果があった。これに対し、新規治療法1は約10%から15%の増強効果があった。問題点としては、新規治療法2で、SINハイブリッド時に、脂質からのシロスタゾールの漏洩が考えられ、これを改善すればさらなる増強効果が得られるものと考えられた。本研究は抗癌剤単剤投与法と比較して新規治療法1群(耐性遺伝子発現阻害物質や治療増強剤と抗癌剤を併用投与)と新規治療法2群(耐性遺伝子発現阻害物質や治療増強剤と共に抗癌剤をハイブリッド型リポソームへ搭載し投与)における抗癌効果を最大にする条件を求め、新規治療法開発を目的とする。リポソームは主成分フォスファチジルコリンとコレステロールにシンドビスウイルス蛋白をハイブリッドしたものを用い、改良を加えながら実験した。昨年までにシスプラチン耐性遺伝子PDE3Bに対する阻害剤(シロスタゾール、ミルリノン、ロリプラム、ジビリダモール、シルデナフィル)併用CDDP療法に関する有効性を明らかにした。本年度は抗癌剤耐性遺伝子AKR1C遺伝子の阻害剤(メフェナム酸、ジャスモン酸)を検討した。in vitro抗癌効果はメフェナム酸新規療法I:49%、II:31%、ジャスモン酸新規療法I:26%、II:39%の向上があった。抗癌剤耐性株担癌ヌードマウスのin vivoでの抗癌効果は両製剤とも新規療法I・IIで向上したが、両療法の差はなかった。次に放射線耐性遺伝子EGFR3遺伝子の阻害剤PD173074を選定しリポソームへの内封を成功させた。in vitroでの単剤投与と放射線4Gyの併用療法を新規療法Iとした。72時間後の細胞傷害率は100nMで9%、IIで19%向上した。in vivoでは放射線剤耐性株を担癌したヌードマウスに対し、単剤0.5mg腹腔投与あるいは阻害剤含有ハイブリッドリポソームと放射線治療16Gy(4Gy/日)2クール行い、それぞれ新規療法I、IIとして検討した。両療法共に腫瘍抑制効果を示したが、新規療法IIはIより向上していた。すべての治療中に体重減少や死亡は見られなかった。今後、体内での薬理動態の評価を行えば実用化可能と考えられ、特に新規療法IIは臨床応用が期待できる。本研究は、抗癌剤単剤投与法に比較して、新規治療法-1群(耐性遺伝子発現阻害物質や治療増強剤と抗癌剤を併用投与)

群と新規治療法-2群(耐性遺伝子発現阻害物質や治療増強剤とともに抗癌剤をハイブリッド型リポソームに搭載して投与)における抗癌効果を最大限にする条件を求め、新規治療法を開発することを目的とする。昨年度開発したPDE3阻害剤を含有させたシンドビス(SIN)蛋白ハイブリッドリポソームは、脂質膜からシロスタゾールの漏洩する問題点が判明した。そのため、今年度は、リポソームの硬度を上げるために、組成をDPPCとコレステロールに変更し、再度各PDE3B阻害剤(シロスタゾール、ミルリノンに加え、アムリノン、エノキシモン)を内封したところ、in vitroで最も効果を示したリポソームはシロスタゾールを脂質内へ内封したものであった。同リポソームは新規治療法2において、抗癌剤単独投与対して約20%の有意な抗腫瘍効果があった。これに対し、新規治療法1は約5%の増強効果であった。次に、in vivoで、抗癌剤耐性株を担癌したヌードマウスに対するシロスタゾール含有SINハイブリッドリポソームの効果を検討した。まず、安全な投与量と投与方法を検討した。今回使用したマウス(BALB-c、6週齢、20g)に対し、安全な脂質量は1回投与時において最大総脂質量が0.4mgであった。これは調整したリポソーム溶液の100μlに相当し、シロスタゾールの1回投与量は10μgとなった。シスプラチンの投与量は100μgとした。投与方法は、1回投与のみ、週2回、週1回、2週に1回で検討した。週1回と2週に1回投与は新規治療法-2群で効果があったが週1回では3週目から体重減があった。週2回は2週目で副作用が強く現れ中止し、1回投与のみ群は効果がなかった。腫瘍特異的蛋白が付与できる組成のリポソームをさらに改良して、抗癌剤や耐性遺伝子阻害剤など薬剤の内封率を向上させながら実験を進めることができた(この点は非常に苦労した)。さらに、抗癌効果の増強も得ることができた。放射線耐性に関しては、実際に人体に投与されている薬剤の中からcox2阻害剤を用いた治療法をin vitroで開発することができた。25年度が最終年度であるため、記入しない。昨年に引き続き、腫瘍特異的蛋白が付与できる組成のリポソームをさらに改良して、抗癌剤や耐性遺伝子阻害剤など薬剤の内封率を向上させながら実験を進めることができた(この点は非常に苦労した)。さらに、抗癌効果の増強をin vivoで確認できた。放射線耐性に関しては、実際に人体に投与されている薬剤の中からcox2阻害剤を用いて、昨年はin vitroで効果を確認したものを、in vivoにおいて投与条件の検討を行っている。今後はさらにリポソームへの薬剤内封性をあげるとともに、in vivoで効果増強を得られる治療法を開発する。また、マウスでの毒性試験も行い、前臨床試験まで終了させたい。放射線治療の効果増強法に関しても、今までは人体に投与されている治療薬ではなく、実験試薬を用いた治療法を開発していたが、平成23年度に、すでに人体に投与され、治療薬として用いられている薬剤を用いた治療効果増強法をin vitroで開発したので、最終年度である平成25年度には実際の臨床応用を目指した新規治療法を前臨床試験まで終了させる予定である。
固形腫瘍患者における血流感染症の細菌学的変遷と適切な抗菌薬治療に関する調査研究

悪性腫瘍患者において、感染症は化学療法の継続や患者予後に大きな影響を与える合併症の一つであり、迅速かつ適切なマネジメントが重要となる。適切な抗菌薬治療を考える上で起炎菌等に関する疫学的データは貴重である。新規薬理作用を有する抗がん剤の上市により、がん化学療法は著しい進歩を遂げている一方で、悪性腫瘍患者に生じる感染症の起炎菌等に関する経年的な変化を調査した報告は少ない。悪性腫瘍患者の感染症を対象とした研究の多くは発熱性好中球減少症患者や造血器腫瘍患者など特定の患者群を対象としたものがほとんどであり、悪性腫瘍の大半を占める固形腫瘍を対象とした調査はほとんどない。本研究は、疫学的データが乏しい固形腫瘍患者をターゲットとし、血流感染の起炎菌の細菌学的特徴の経年的変化、転機、予後に関連する臨床的因子を明らかにすることを目的に行った。2018年度は、2010年1月から2018年12月までに血液培養陽性となった患者のうち悪性腫瘍患者を対象とし、各症例の分離菌、薬剤感受性、患者背景、抗がん剤治療、抗菌薬治療、転機などに関するデータを電子カルテより収集した。調査期間中に血液培陽性となった患者は2319人で、そのうち固形腫瘍患者832人のデータを抽出した。現在、データを精査し、分離菌種、感受性の経年変化や転機、予後因子についての検討を開始している。調査期間中の対象患者の抽出、臨床データの収集は完了している。今後、データを精査し、統計的な手法用いて解析を行う。2010年から2018年をI期(2010年2012年)、II期(2013年2015年)、III期(2016年2018年)に分け、分離菌の菌種や薬剤感受性の変化を検討する。また、固形腫瘍患者において血流感染の予後に影響する臨床因子を統計的手法を用いて明らかにする。
学習におけるスパース表現とコネクション重みに関する研究

本研究は,重みベクトルを用いたコーディングの性質と利点とは何かを探ることを目的としている.このとき,多層ネットワークのように連続値となる符号化を考察の対象としている.従って,この場合のコーディングとは何か,コネクション重みを考慮したときの相対的な集中・スパース・分散性とはどのようなものかといったことについて明確な理解と適用法とを得ることが重要な項目となっている.上のような目的に従って得られた成果は次の通りである.1.教師なし学習と教師あり学習のそれぞれについて,重みベクトルの配置を決める問題を,D=F+Σ_iλ_iG_iを最小化する多目的最適化問題として統一して扱えるようにした.2.データ近似を行う競合学習については,対数バイアスとそれに基づく突然変異操作が,劣悪な局所最適を避けるよい手段であることを発見した.3.重みベクトルをさらにグループ化してスーパーベクトルとみなすと,最適化特徴マップが得られ,これを外部知性の指定に基づいて変形すると,静止画像から動画像の生成ができることが分かった.4.多層ネットワークの重み分布を集中・スパース・分散のそれぞれの形にするペナルティ項としてα-ダイバージェンスが適切であることを,論理値と時系列を入力する場合を例にとって実証した.本研究は,重みベクトルを用いたコーディングの性質と利点とは何かを探ることを目的としている.このとき,多層ネットワークのように連続値となる符号化を考察の対象としている.従って,この場合のコーディングとは何か,コネクション重みを考慮したときの相対的な集中・スパース・分散性とはどのようなものかといったことについて明確な理解と適用法とを得ることが重要な項目となっている.上のような目的に従って得られた成果は次の通りである.1.教師なし学習と教師あり学習のそれぞれについて,重みベクトルの配置を決める問題を,D=F+Σ_iλ_iG_iを最小化する多目的最適化問題として統一して扱えるようにした.2.データ近似を行う競合学習については,対数バイアスとそれに基づく突然変異操作が,劣悪な局所最適を避けるよい手段であることを発見した.3.重みベクトルをさらにグループ化してスーパーベクトルとみなすと,最適化特徴マップが得られ,これを外部知性の指定に基づいて変形すると,静止画像から動画像の生成ができることが分かった.4.多層ネットワークの重み分布を集中・スパース・分散のそれぞれの形にするペナルティ項としてα-ダイバージェンスが適切であることを,論理値と時系列を入力する場合を例にとって実証した.
レーザースキャニング3次元PIVの開発と高水敷氾濫流の組織乱流渦に関する研究

本研究は最大10層までスキャンできる多断層PIVシステムを開発し,高水敷氾濫流における組織渦の立体構造の解明を試みた.この多断層PIVシステムによって,蛇行複断面流れを対象に高精度室内乱流計測を行い,鉛直位置の異なる水平断面内の瞬間流速分布や組織渦の3次元構造を解明した.本研究は最大10層までスキャンできる多断層PIVシステムを開発し,高水敷氾濫流における組織渦の立体構造の解明を試みた.この多断層PIVシステムによって,蛇行複断面流れを対象に高精度室内乱流計測を行い,鉛直位置の異なる水平断面内の瞬間流速分布や組織渦の3次元構造を解明した.本研究は,低水路・高水敷流れ場という比較的広い視野での可視化を可能にする必要があり,鉛直軸回りに回転するアームにプリズムミラーを付けた回転ミラー分光器を開発した.1つのプリズムミラーを回転すると,レーザービームは水平面状に展開されてシート光になり,水路上方にCMOSカメラを設置すれば,可視化画像が得られる.プリズムミラーを同一高さ(同一のアーム)に2つペアで設置すれば,2時刻の画像が得られるから,2時刻PIV法によって瞬間流速ベクトルが解析される.複数のプリズムアームを付けた次の特徴をもつレーザー分光装置を製作した.1)可視化領域を変化調節できるアーム長の可変構造とした.2)ペアプリズムの間隔を微調整できる構造に設計する.高速カメラとのタイミング調整を光センサーで検出してトリガーを与えるように検討した.3)アーム先端に付けるプリズムの高さ位置を可変にし,レーザーライトシートの鉛直高さを可変微調節できるように設計した.4)回転軸を最大100Hzまで高速回転できる制御モーター系の回転装置とする.試作器でプリズムに作用する遠心力を予備実験し(プリズムに働く遠心力のためアームが撓む可能性あり),50Hzまでは十分に可能であることを実証済みである.アーム厚の設計に活かす.5)光源には強力な連続YAG光源を導入し高速流の高速撮影に十分な光量をもつレーザーライトシートを発生させる.PIV画像はペアのミラーから得られる.ペアのアームミラーを最大10個設置し,10個の多断層の計測ができるように設計した.この装置によって,ほぼ瞬時の鉛直方向に離れた10個の水平断面内の流速ベクトルを求めることができ,組織渦の立体構造が解明できる準備段階まで到達した。スキャニングシステムを駆使して,低水路・高水敷流れの組織渦の立体構造を次の方法で鋭意研究した.2層間の時空間相関構造に関する研究隣接ずる2層間の時空間相関構造を従来型の長時間平均手法と条件付き手法で解析し,組織渦の実体を解明し,従来の結果と比較検討した.すなわち, 4象限区分しきい値法を用い,エジェクションースイープ時の渦の相互作用を解明した.この計測法により複断面開水路流れにおける2次流ベクトルの時系列変化が高サンプリングレートにおいて解明できるようになった.研究最終年度では複断面蛇行流れの計測に本装置を適用した結果をJournal of hydraulic researchに投稿して現在第2次査読審査中である.スケール別の渦構造に関する研究渦解析は,レイノルズ分解的な平均値とその乱れ変動の2分割では不十分である.ここでは,ウェーブレット解析を使って,「低周波変動」,「組織渦」,「高周波変動」の3分割を行い,スケール別の渦構造の解析手法を開発した,複断面流れの適用の前段階として植生開水路流れの組織渦計測の結果に適用し,本手法の有用性を確認した.これらの成果を土木学会論文集に投稿し現在第2次審査中である.大規模組織渦とバックグラウンドの乱れの相互作用を解明し,多重分解法の確立も本年度の成果の一つである.今後も引き続いて鋭意研究し,複断面開水路流れにおける水平組織渦の立体構造を明らかにするとともに,この時間的な変化をアニメーションする.さらに数値解析との比較も精力的に行い,渦の発生・発達・崩壊メカニズムを解明する.
マルチエージェントシミュレーションによるレジリエントな減災のための解決法の提案

マルチエージェントシミュレーションは防災・減災をはじめとする様々な社会問題解決のための分析・予測手法としても注目を集めている。本研究は、知的エージェントの学習プロセスの設計・構築、地域の特徴を考慮したシミュレーションによる避難方式の検討とレジリエントな減災の構造化を取り組んできた。まず、災害救助ロボットをマルチエージェントとし、フィールド上に配置された全ての負傷者を効率的に救助する「災害救助問題」をモデル化した。知的エージェントが強化学習により周囲の環境を認識し、自律的に負傷者を救助できるマルチエージェントシステムを構築した。協調性のある知的エージェントをデザインするために、負傷者救助を優先するエージェントとガレキ撤去を優先するエージェントに分け、異なる報酬値の与え方で役割分担させ、効率的な救助ができた結果が得られた。次に、津波による人的な被害を低減し、人々が速やかに避難できるような避難計画を立るための津波避難シミュレーションシステムを作成した。避難エージェントと誘導エージェントからなるマルチエージェントシステムを用いて、避難誘導における最適な誘導員の配置条件と割合などを検討した。また、地元を対象として比較実験も行った。シミュレーションの結果から避難誘導開始人数が多ければ避難効率が減少することが分かった。最後に、レジリエントな減災・防災の知見の構造化を実現するために、マルチエージェントがトリアージの緊急度に応じた負傷者救助と障害物撤去の協調行動の獲得を試みた。容体に応じた報酬配分、貢献度に基づく報酬配分、容体に応じた貢献度による報酬配分の3つの報酬配分を提案し、災害救助問題に対する報酬配分の有効性を検証した。実験の結果から容体に応じた貢献度による報酬配分は、エージェントが緊急度の高い負傷者を救助するほど高い報酬値を得るように学習でき、効率的な救助ができた。知的エージェントの学習プロセスの設計と協調行動の獲得を検討するために,災害救助ロボットをマルチエージェントとし,フィールド上に配置された全ての負傷者を効率的に救助するモデル化した「災害救助問題」に取り組んできた.本研究では災害救助問題に対して,役割分担による協調行動の獲得を以下のように行う.まず災害救助という全体のタスクを,負傷者救助とガレキ撤去という2つのサブタスクに分割する.次に,災害救助を行うエージェントを,負傷者救助を優先するエージェントと,ガレキ撤去を優先する撤去エージェントに分け,それらに異なる報酬を与えることでタスクを分担させる.エージェントは強化学習により,報酬をより多く得る行動を選択する.そのため学習段階で,優先度が高いタスクに関する行動に対して,他の行動よりも高い報酬を与えることで,そのタスクを優先して行うように学習させることができると考えられる.報酬の与え方として,1全てのエージェントに同じ報酬,2優先すべきタスクに応じて異なる報酬,3自らが優先すべきタスクの行動を選択したときのみ報酬,という3パターン設けて,実験によってそれぞれの協調行動の学習プロセスを検証した.救助エージェントと撤去エージェントに異なる報酬を与え,エージェントが優先すべきタスクの行動選択したときには高い報酬が与えられ,そうでないときは低い報酬が与えられるという学習パターンは最もよい結果が得られた.すなわち,救助エージェントが負傷者救助を優先,撤去エージェントがガレキ撤去を優先するように学習することによって,エージェント間の役割分担ができ,効率的な協調行動を獲得できたと考えられる.当初の計画通りに研究成果が得られた.1知的エージェントの学習プロセスの設計として,エージェントの属性と行動ルール及び方策からなるエージェントの構築を完成した.災害救助問題を対象とし,救助エージェントと撤去エージェントの2種類のエージェントが環境からの情報を獲得でき,強化学習により自らの学習挙動の制御ができた.2協調性のある知的エージェントの構築として,災害救助問題に対して,災害救助を行うエージェントを,負傷者救助を優先するエージェントと,ガレキ撤去を優先する撤去エージェントに分け,それらに異なる報酬を与えることでタスクを分担させ,エージェント間の協調行動を獲得することができた.また,エージェントの構成のみならず負傷者の容体も考慮した報酬配分によるエージェントの協調行動の獲得方法も検討している.さらに,エージェントが効率的な経路を選択する為の最適化に関する基礎的解法の研究も取り組んでいる.地域の特徴を考慮したシミュレーションによる避難方式の検討に取り組んできた.津波による人的被害を低減するためには,人々が速やかに避難できるような避難計画が求められている.現実に避難訓練や誘導効果の実験を行うことが難しい場所に対して,避難シミュレーションを利用することが検討されている.災害時に、避難者が安全かつ迅速に避難できる効率の良い避難誘導が必要である.

従来の津波避難シミュレーションでは,エージェントに対して環境から情報伝達を行う避難誘導標識による避難への影響や,誘導員を誘導エージェントとしてモデル化した研究を行った.しかし、避難誘導における誘導員の配置条件や誘導員の避難行動による避難率への影響を検討する避難誘導シミュレーションは少ない現状がある.最適な誘導員の配置条件や誘導員の行動等をシミュレーションすることが可能となれば,自治体の防災計画の検討などの際に有用であると考えられる.本研究では,避難エージェントと誘導エージェントからなるマルチエージェントシステムを用いて,地震後の津波が発生したとき,最適な避難誘導方法を検討するための避難誘導シミュレーションを構築した.避難者エージェントと誘導エージェントの割合や避難誘導開始時間などが避難率に与える影響をシミュレーションで検討した.避難誘導シミュレーションの有効性を検証するために,御坊市を対象とした比較実験を行った.シミュレーションの結果から御坊市の場合では,避難誘導開始人数が多ければ避難効率が減少することがわかった.また,避難者と誘導員の割合は20:1の場合は最も効率的な避難ができたこともわかった.研究成果を国際学会に発表した際に,「国民性によって誘導効果が異なるではないか」という指摘を受けた.当初の計画通りに研究成果が得られた.地域の特徴を考慮し,避難できる状況を避難者と誘導員とするマルチエージェントによる好ましい避難行動の多様性を検討した.1避難シミュレーションにより誘導員がいない場合では,避難者が避難所の方角を把握できるだけでも避難効率の改善になる結果が得られた.2構築した避難誘導シミュレーションを用いて,避難者エージェントと誘導エージェントの割合や避難誘導開始時間などが避難率への影響を検討した.避難者と誘導員の割合は20:1の場合は最も効率的な避難ができたことがわかった.さらに,誘導員の数が多ければ避難効率が減少することもわかった.マルチエージェントシミュレーションは防災・減災をはじめとする様々な社会問題解決のための分析・予測手法としても注目を集めている。本研究は、知的エージェントの学習プロセスの設計・構築、地域の特徴を考慮したシミュレーションによる避難方式の検討とレジリエントな減災の構造化を取り組んできた。まず、災害救助ロボットをマルチエージェントとし、フィールド上に配置された全ての負傷者を効率的に救助する「災害救助問題」をモデル化した。知的エージェントが強化学習により周囲の環境を認識し、自律的に負傷者を救助できるマルチエージェントシステムを構築した。協調性のある知的エージェントをデザインするために、負傷者救助を優先するエージェントとガレキ撤去を優先するエージェントに分け、異なる報酬値の与え方で役割分担させ、効率的な救助ができた結果が得られた。次に、津波による人的な被害を低減し、人々が速やかに避難できるような避難計画を立るための津波避難シミュレーションシステムを作成した。避難エージェントと誘導エージェントからなるマルチエージェントシステムを用いて、避難誘導における最適な誘導員の配置条件と割合などを検討した。また、地元を対象として比較実験も行った。シミュレーションの結果から避難誘導開始人数が多ければ避難効率が減少することが分かった。最後に、レジリエントな減災・防災の知見の構造化を実現するために、マルチエージェントがトリアージの緊急度に応じた負傷者救助と障害物撤去の協調行動の獲得を試みた。容体に応じた報酬配分、貢献度に基づく報酬配分、容体に応じた貢献度による報酬配分の3つの報酬配分を提案し、災害救助問題に対する報酬配分の有効性を検証した。実験の結果から容体に応じた貢献度による報酬配分は、エージェントが緊急度の高い負傷者を救助するほど高い報酬値を得るように学習でき、効率的な救助ができた。計画通りに研究を推進する予定である.1効率的な避難シナリオの設計とレジリエント減災・防災の構造化を検討する.
最適情報量経路を用いたホバー機の障害物回避に関する研究

本研究の目的は、航空機が取得できる情報量を最適化することにより、衝突の危険性を抑えた安全な飛行の実現を示すことである。情報量を物理量と同等に扱い、情報量のフィードバックにより飛行経路の最適化を行う。瞬時における最適化による誘導と将来の区間を含めた最適化による誘導の比較を行い、後者の評価関数に入力の二乗項を含めると、両者は同じ傾向となることが示された。二次元移動体でその有効性を実証した。研究計画に沿って今年度は研究を進めることができた。今年度は以下の2課題を中心に研究を進めた。(1)最適衝突回避経路の検討障害物との距離で定義される衝突の危険性を数値で表現した危険度と回避のための入力を評価関数に組み込んだ最適制御問題を数値的に解くことにより、最小限の入力で安全性を確保する最適経路を求めることができる。初期位置を変更して最適経路を求めることにより、最適経路の初期位置の依存性を求めた。情報量フィードバックで得られる経路は回避の最適性を考慮していないが、最適経路により近い経路が得られれば、安全かつ穏やかな回避が実現したことになる。今年度はこの目標となる最適経路を求めた。経路の特徴としては、回避のための入力が時間に対して線形に増加する特徴が得られた。一方、情報量フィードバックで得られた経路も同様の傾向が見られたが、その勾配に差異が見られた。定性的には類似の傾向が得られたが、定量的な調整が必要であるとの結論に至った。(2)2次元地上実証実験設備の開発2次元実証実験とは、移動体に地上走行車両を用いた平面内の障害物回避誘導則の実証実験である。移動体は方向の制御と加速減速の制御を可能とし、ホバリング機の平面運動の模擬まで可能としている。移動体に搭載された測域センサーを用いて、移動体前方領域内に障害物により視野が遮断される領域を求めることができる。この値は移動体が入手している情報量に直結する値であるので、制御則への入力として利用する。今年度は、測位センサーと制御用コンピュータのインターフェースを中心に実験設備の開発に着手し、安定して情報量を取得することができた。年度当初に立てた研究計画に従い、大きな遅れも無く下記の課題の研究を進めることができた。(1)実時間最適計算手法の開発:今年度は獲得する情報量を評価関数として数値解を求めた。これは獲得する情報量を最大限に追及した時の経路を求めることであり、本研究の情報量フィードバック(IFB)の極限値を示すことになる。情報量を最大にするためには、情報量が減少する前に行動をとる必要があり、フィードバックで実現するには新たな課題があることが示された。一方、この研究と平行して、実時間最適化のアルゴリズム開発を継続した。扱った問題は宇宙往還機の軌道最適化であり、本研究課題とは直接関係していないが、ホモトピー法を使用したアルゴリズムの高速化を行い、その成果の口頭発表を行った。(2)地上走行実験の実施:前年度に開発された地上実験装置を用いて、IFBの実証実験を実施した。地上走行車両に搭載された測域センサで障害物を感知し、回避する走行実験である。さらに、制御則にIFBを付加した走行実験を実施し、IFBの効果を実証した。数値計算で得られた成果が、ノイズを含む実験でも有効に機能した。これらの成果は口頭発表を行い、それを基に論文として投稿する準備を行った。なお、1基のセンサーで情報量レベルの計測と回避すべき侵入機の識別が可能であることが示され、次年度の飛行体のセンサー数に反映した。(3)飛行実験の準備:飛行実証実験に用いる飛行体の設計を最適化し、製作するための準備を行った。複数のダクテッドファンを搭載したホバリング可能な機体を設計した。前項の実験成果を受けて、搭載機器の選定を行った。飛行体はホバリング可能な機体でありながら、姿勢を変更せずに移動することを可能としている。今年度は多くの成果を得たので、論文投稿ならびに書籍執筆を行った。いずれも次年度に刊行される予定である。本研究の研究目的は、(1)最適情報量経路が衝突回避に有効性の証明、(2)機上で処理が可能な実時間最適計算手法の開発、(3)最適情報量フィードバック制御則の有効性の飛行実験による実証である。最終年度に(3)を実施する計画に向けて、年度当初に立てた研究計画に従い、大きな遅れも無く下記の課題の研究を進めた。(1)最適情報量経路が衝突回避に有効性の証明:前年度までに得られた成果に情報量フィードバックによって得られる軌道と最適解と比較を追加してまとめ、学会にて発表した。情報量フィードバックで得られる軌道は、単に視覚情報の増大のみを考慮した軌道より入力の消費を考慮した最適軌道に類似であることが示された。(2)実時間最適計算手法の高速化:

搭載計算機で最適経路を計算するには、有限時間で解を得る必要がある。ところが、最適制御問題の解法の多くは線形近似をベースに開発された計算手法であり、最適性の条件を満たすまで繰返し計算を行っており、計算時間の推定が困難である。そこで、本研究では線形近似を用いない手法であるホモトピー法を適用し、計算時間の確定と短縮に試みた。本手法は本研究への応用のみならず、他の軌道最適化にも応用できる。本研究以外にも、滑空機の着陸進入経路の生成や月探査機の着陸軌道の生成に応用した例を学会等で発表し、解法の安定性を示した。(3)飛行実験の実施:飛行実験に使用する飛行体は複数のダクテッドファンを搭:載し、ホバリング可能な機体である。設計を昨年度から開始しており、本年度は製作を行った。地面効果を有効に使用することで、消費エネルギを抑える飛行体を開発していた。飛行実証を行う時は、地面から離れた上空にて三次元軌道生成が可能な場合と地面付近を飛行中における地面の制約を受ける軌道の生成を実証する計画である。本年度の研究目的は、最適情報量フィードバック制御則の有効性を飛行実験により実証することであった。さらに得られた成果の学会発表であり、前年度までに得られた成果を含めて、国際会議に2件、国内会議に1件の報告を行った。1.実時間最適計算手法の実装:一般の最適計算手法は、線形近似を用いているために繰り返し計算が必要である。そのために収束までの計算量が不明であり、有限時間で最適解を得る衝突回避問題には適していない。本研究では、線形近似を用いないホモトピー法を用いた解法を適用した。近似がない非線形計算であるために、最適解を得るまでの計算量が確定している利点を活用した。実装に向けては、計算能力が低い搭載CPUで計算が可能とするためのアルゴリズムの開発を行い、計算時間の計測を行った。具体的には、帯行列となる逆行行列の計算を、小ブロックに分けて行う独自のアルゴリズムを用いた。計算量は軌道を離散化した計算点数に依存するが、1秒の計算サイクルに7点の離散化した軌道の最適計算が搭載CPUで可能であることが確認された。回避軌道の生成には十分な点数と判断でき、実装の目的は達成できた。2.飛行実験の実施:ダクテッドを用いた飛行体を用いて、飛行実験による実証実験を行う計画であった。通常の飛行時は地面効果を利用した低空飛行を行い、衝突回避を行う緊急時は上昇して三次元回避軌道をとることができる機体である。機体の高度は超音波高度計による計測値をファン出力にフィードバックを行う高度制御を行い、数mmの飛行状態を維持することが実現できた。この地面効果を利用した通常飛行時は、上空を飛行する状態に比べて、約40%の出力減を達成できた。最適計算アルゴリズムの実装確認が遅れた関係で、最適軌道計算を実装CPUで確認する飛行実験を行うまでに至っていないが、実験に使用する機体の性能特性の計測まで行うことができた。最終年度の平成24年度に飛行実証を行うために、搭載ソフトウエアの開発と飛行体の製作が順調に進められた。搭載する制御則の評価関数も決まり、特に大きな遅れもなく、研究を計画通りに進めている。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成23年度の準備状況から、最終年度に飛行実証は可能であると判断している。今まで机上の計算機で設計してきた制御則をオンボードコンピュータに転載する作業が残っている。
血中エタノール低濃度域における中枢神経系機能障害のｆＭＲＩと脳磁図による解析

低濃度のアルコールが中枢神経系にどのような影響を及ぼすかわかっていなかった。本研究では、低濃度のアルコールが中枢神経系に及ぼす影響をfMRIと脳磁図を使って明らかにした。アルコール摂取後、低濃度になった段階でのテストにより前頭様の内包系の血流の上昇が認められた。内包とは皮質からの多くの神経線維が通過する箇所であり、脳出血の好発部位としても知られている。したがって、運動系等に影響が出る可能性が示唆されるとともに高齢者の飲酒の際は飲み終えてからしばらく時間が経過しての出血を起こす可能性も考えられた。本年度は臨床研究であること、濫用性のある薬物の使用であるため、倫理委員会にて慎重審議を依頼し、その承認を取ってから試行することにした。承認が下りるのに時間を要したため、年度内に研究を終了することができなくなり、次年度に延長申請をおこなった。fMRIを使用するプロジェクトについては承認後、施行した。毎週木曜日の午後6時以降の診療時間外で使用できる日のみに実験を行い、さらに同一人でアルコール入り飲料とコントロール飲料を摂取する2回の実験を行った。つまり被験者1人あたり2日の試行日を要するため、年度末で被検者は13人であった。この研究のポイントはアルコール摂取後、低濃度域に達した段階でのアルコールの中枢神経に及ぼす影響をfMRIと脳磁図で見出そうとするものである。fMRIで解析するプロジェクトでは単純な色で識別される映像をみてボタンを押すというパラダイムで行った。結果としてアルコール低濃度域では停止反応時間が有意に遅延するという現象を見出した。これはいままでの眼振や筋電図異常との報告とは異なる新しい知見である。つまり、中枢神経系での処理に影響が出たことを示す。さらにfMRIの画像解析もすすめており、その中枢反応部位も次年度には判明するものと期待される。一方、脳磁図を使ったプロジェクトは、施設同意を得るのに年度一杯かかったため、次年度での研究遂行となった。そのため、期間延長申請をして、その研究を次年度施行する予定である。最終年度については、前年度の倫理委員会承認が遅れたため、1年延長した形で研究を行った。fMRIを用いた研究については、前年度に引き続き、課題に対するストップシグナルタスクの実験と解析を行った。対象は17人の健康な成人である。研究に関する同意を得た後、ある日は5%アルコール入りのお茶を体重当たり0.3gになるように摂取した後、呼気アルコール濃度を測定して課題を行うfMRを施行、別な日にコントロールとしてお茶のみの摂取を行った後、同様にfMRIを行った。呼気アルコール濃度は飲料摂取後経時的に測定し、0.2mg/L以下になった時点でMRI室に入室し、ストップシグナルタスクを行った。ストップシグナル反応時間はアルコール飲料摂取後においてはコントロール群に比較して有意に低下したものの、反応阻害については両者に統計学的差違は認められなかった。ストップ失敗の活性はアルコール飲料摂取下において有意に上昇し、これらは既報によって前頭葉内包における活性を意味することが知られている。一方、ゴーとストップ成功については両者の間に差違は認められなかった。これらのことは低濃度のアルコールが前頭葉内包における反応性が向上し結果としてストップ阻害の失敗につながっていることが示唆された。これらについては低濃度アルコールの作用として初めて明らかになったことである。一方、時間分解能を示す脳磁図の実験については遂行し、現在解析中である。以上のデータを総合すると、低濃度アルコールにおいても中枢神経が影響を受けていることが明らかとなった。平成23年度については、この研究実施にあたり、1)被検者のアルコール濃度測定2)MRI実施中の課題を検討した。課題項目1)については、中枢神経系の機能障害を調べるにあたり、血中エタノールが低濃度域に達した際に測定する必要があること、また、その濃度を被検者において一定にする必要があること、臨床研究に際し侵襲をできるだけ軽減する必要があること等から検討し、MRI前後に呼気アルコール濃度を測定し、アルコール飲料を飲んでから一定の濃度に達した際にMRI機器に入り課題を始めることとした。そのために、国際的、学術的に呼気アルコール濃度測定に用いられているハンディタイプのアルコール測定器の輸入を行った。課題項目2)については、血中エタノールが低濃度域に際して適切な課題は何かの検討を行った。今までの飲酒後の中枢神経系への影響は運転シミュレータ等による検討が多かったが、視覚的処理や記憶の想起に着目した課題が低濃度域では有効と考えられた。この仮定のもとに他の研究者との討議も行って有効性を確認した。アルコール医学倫理委員会承認の遅れと、他施設倫理委員会承認の遅れによる。ただし、fMRIについては順調に計画遂行できており、一方、他施設の脳磁図装置を使う研究が未施行である。上記に述べたように、平成23年度はアルコール濃度の測定の問題と課題の選択を行った。

平成23年度内に施行できる予定ではあったが、ヒトを被検者とする臨床研究なため、慎重に対処した。次年度は、脳磁図に関する研究を施行する。パラダイムについてはすでに脳磁図で用いられている時間分解能の高いものを使用する予定ではあるが、fMRIの解析結果で中枢神経部位がある程度同定された場合は、その部位を抽出するのに適したパラダイムを選択する予定である。体内アルコールが低濃度域の際についての中枢神経系の影響をfMRIで検討する。このことは法的規制の根拠を医学的科学的エビデンスで明確に説明しうるもので意義深い。実験群として次の4群を検討する。比較的多いアルコール飲料を摂取し、最大呼気アルコール濃度が1mg/L以上に達しその後0.15mg/Lに達した場合、アルコール摂取後の最大呼気アルコール濃度が0.5 mg/L以下で、その後0.15 mg/Lに達した場合、最大呼気アルコール濃度が1 mg/L以上に達しその後呼気アルコール濃度が検出されなくなった場合、飲酒していない場合の4群である。札幌医大病院放射線部に設置されている3TのMRIを用いて課題を試行してもらいその脳内の動きを検出し、群間で比較する予定である。消耗品として、他施設での研究となるために、軽量ノートパソコンとポータブルハードディスク。結果が明らかになるため、学会発表の旅費、共同研究者間の研究打ち合わせ旅費、被験者謝金、論文校正料、論文投稿料、報告書印刷料等に使用する。平成23年度は、上記に述べたように、平成23年度はアルコール濃度の測定の問題と試行課題の選択を検討した。平成23年度内に施行できる予定ではあったが、ヒトを被検者とすること飲酒実験であること等の臨床研究であるため、慎重に対処したことから、計上していた被検者への謝金、コンピュータ解析費一式について残額が生じた。次年度は、被検者の謝金等とアルコール測定に関わる消耗品費、解析に伴うコンピュータとアプリケーション費、学会旅費、論文校正料・投稿料、印刷費に使用予定である。
ヘパトカインセレノプロテインPによる運動療法抵抗性誘導機構の解明

申請者はこれまでに、肝由来分泌タンパクセレノプロテインP(SeP)がインスリン抵抗性を誘導して高血糖を発症させるヘパトカインであることを報告した。本研究では、SePによる運動療法抵抗性の発症という新たな病態概念を提唱した。筋管細胞において、SePが活性酸素依存性AMPKリン酸化を減弱すること、SeP欠損マウスの運動感受性が亢進していること、SePの筋受容体がLRP1であることを見出した。SePの過剰は受容体LRP1を介して筋で活性酸素/AMPK経路を抑制することで“運動抵抗性"を惹起する。SeP/LRP1の阻害薬は運動療法の感受性を増強させる新たな2型糖尿病治療薬となる可能性がある。申請者はこれまでに、肝由来分泌タンパクであるセレノプロテインP (以下SeP)が、インスリン抵抗性を誘導し高血糖を発症させる"ヘパトカイン"であることを報告した(Misu et al. Cell Metabolism 2010)。このヘパトカインSePが、運動療法の感受性におよぼす影響を明らかにするために、本年度は主にマウスC2C12筋管細胞を用いて、以下のような結果をえた。C2C12培養筋管細胞に活性酸素の代表である過酸化水素水を処置すると、AMPキナーゼリン酸化が亢進することを確認した。この系は、運動によって筋でおこる分子生物学的変化をmimicする細胞モデルであると思われる。このとき、細胞にセレノプロテインPタンパクを前投与しておくと、過酸化水素水誘導性のAMPキナーゼのリン酸化が減弱することを見出した。さらに、AMPキナーゼの下流にあるとされるPGC-1αおよびUCP3の遺伝子発現はSePで減弱していた。申請者は、C2C12筋管細胞において、膜タンパクXをRNAi法でノックダウンすると、セレノプロテインPタンパク処置による細胞へのセレン輸送作用がキャンセルされることを見出した。この結果は膜タンパクXがセレノプロテインPの筋細胞における受容体として機能することを強く示唆する。この受容体X1ノックダウン細胞では、細胞とセレノプロテインPタンパクとの結合が有意に低下することを見出した。これらの結果は、SePが筋細胞において活性酸素誘導性のAMPKリン酸化を減弱することで"運動療法抵抗性"を誘導すること、膜タンパクX1が筋でのSeP受容体として働くことを強く示唆している。申請者はこれまでに、肝臓由来分泌タンパクであるセレノプロテインP (以下SeP)がインすr0院抵抗性を誘導することで高血糖を惹起する"ヘパトカイン"であることを明らかにしてきた(Misu et al. Cell Metabolism 2010)。本研究においては、SePが運動の感受性に与える影響を培養細胞およびマウスを用いて検討している。培養筋管細胞において、SePタンパク投与は活性酸素種H2O2依存性のAMPKリン酸化を阻害することを見出した。さらにSePタンパク処置はAMPKの下流にあるとされるPGC-1やUCP3の遺伝子発現を減弱させた。加えて動物実験においてはSeP欠損マウスは急性運動直後に筋でAMPKリン酸化が増強していること、この欠損マウスは慢性運動トレーニングに対する感受性が増強していることを見出した。これらの結果はヘパトカインであるSePが運動時に生じる活性酸素・AMPK・PGC-1経路を抑制することで、運動療法の抵抗性・不応性を誘導することを強く示唆する。加えて申請者は、siRNAを用いたスクリーニングから筋管細胞C2C12において、膜タンパクX1がSePの受容体として機能することを見出している。ヘパトカインSeP・骨格筋受容体X1経路は、運動療法の感受性を制御する経路として重要な役割を果たしており、新たな2型糖尿病の薬物療法開発におけるターゲットであると思われる。申請者はこれまでに、肝由来分泌タンパクであるセレノプロテインP(SeP)の産生が2型糖尿病で亢進すること、SePがインスリン抵抗性を誘導して高血糖を発症させる"ヘパトカイン"であることを報告した(Misu et al. Cell Metabolism 2010)。しかしながら、従来抗酸化能を有することが知られているSePがインスリン抵抗性を惹起する分子機序はこれまでに完全には解明されていなかった。本研究は、SePによる運動療法抵抗性の発症という新たな病態概念を提唱し、運動感受性増強薬を開発するための研究基盤を確立することを目的とした。培養C2C12筋管細胞において、精製SePタンパク処置が活性酸素(ROS)依存性のAMPKリン酸化を減弱することを見出した。このとき、SeP処置はミトコンドリア合成のマスターレギュレーターであるPGC1aの遺伝子発現も抑制した。一方、SeP欠損マウスに1か月の有酸素走行トレーニングを負荷した結果、この欠損マウスでは運動耐容能ならびにインスリン感受性が増強しており運動感受性が亢進していることを見出した。また、siRNAをもちいたスクリーニングによって、SePの骨格筋細胞における受容体がLRP1であることが示された。筋特異的LRP1欠損マウスでは、精製SePタンパクの筋取り込みが低下し、SePによるAMPKリン酸化抑制作用がキャンセルされた。さらに、筋LRP1欠損マウスにおいても、慢性トレーニング時の運動療法感受性は亢進していた。これらの実験結果は、ヘパトカインであるSePの過剰が受容体LRP1を介して筋でROS/AMPK経路を抑制することで“運動抵抗性"を惹起することを示す(論文投稿中)。

SeP/LRP1 axisの阻害薬は運動療法の感受性を増強させる新たな2型糖尿病治療薬となる可能性がある。申請者はこれまでに、肝由来分泌タンパクセレノプロテインP(SeP)がインスリン抵抗性を誘導して高血糖を発症させるヘパトカインであることを報告した。本研究では、SePによる運動療法抵抗性の発症という新たな病態概念を提唱した。筋管細胞において、SePが活性酸素依存性AMPKリン酸化を減弱すること、SeP欠損マウスの運動感受性が亢進していること、SePの筋受容体がLRP1であることを見出した。SePの過剰は受容体LRP1を介して筋で活性酸素/AMPK経路を抑制することで“運動抵抗性"を惹起する。SeP/LRP1の阻害薬は運動療法の感受性を増強させる新たな2型糖尿病治療薬となる可能性がある。当初申請者が仮定したとおりに、C2C12筋管細胞においてもSeP欠損マウスにおいても、ヘパトカインSePが運動療法の効果を減弱することを示す結果が得られてきている。糖尿病学現在、骨格筋での膜タンパクX1の欠損マウスが生まれてきており、このマウスのフェノタイプを明らかにしていく。当初申請者が仮定したとおりに、C2C12筋管細胞を用いた実験では、ヘパトカインSePがその受容体を介して運動療法の効果を減弱させることを示す結果が得られてきている。当初予定したよりも順調に細胞実験が進行したため、細胞培養実験費用で余分が生じ、来年度の動物実験費用に使用することとした。これまでの筋管細胞で得られた結果を、マウスを用いたin vivoの実験で確認していく。具体的には、SeP欠損マウスに対して短期および慢性的に運動負荷をおこない、マウスのフェノタイプを検討していく。また、骨格筋での膜タンパクX1の欠損マウスを作成し、このマウスにも同様に運動負荷を与えてそのフェノタイプを検討していく。次年度使用額は動物実験関連の費用にて使用する。培養細胞を用いた実験が当初予想していたよりも順調に進行したため、培養細胞に使用する消耗品費用が少なくてすんだため。来年度以降はマウスを用いたin vivoの実験を中心に移行するため、マウス飼育費用に次年度使用額をあてていく予定である。
スルフィド活性種の生成と反応制御

有機反応において結合の生成と開裂を制御するために、スルフィド活性種に注目し、種々の反応制御法の確立を目的としている。スルフィドと酸素の付加物であるパースルホキシドの構造と反応制御について検討した。アルコール類の付加により活性が制御できることが判明した。求電子性の増大と減少の相反する効果があり、酸触媒作用とその中和作用によって説明される。他方、フルオロアルコールでは求電子性のみが顕著になり、スルフラン中間体の介在が示唆される。このようにアルコール類との相互作用により、3種類のパースルホキシド中間体が関与し、反応の制御ができることが判明した。一方、光増感酸化系では、トラッピング実験によりラジカル性を示す中間体が関与している。この活性酸素種の構造を解明するために、レーザーフラッシュ分光法により解析した。スルフィドのカチオンラジカルは、容易に二量体を形成することがわかった。例えば、チオアニソールを一電子酸化するとそのラジカルカチオンを発生し、高濃度では二量体が生成する。この二量体には、σ型とπ型の二種類の構造があることが示された。したがって、カチオンラジカル二量体とスパーオキシドアニオンより酸素活性種が生成することが考えられる。このように、スルフィドと酸素の付加物には、多様な構造があり、反応制御が可能であることが示された。
国連平和維持活動が紛争の政治的解決に貢献するための諸条件に関する比較分析

本研究では、紛争の「政治的解決」に対して国連平和維持活動(PKO)が積極的な役割を果たすための条件を解明する。紛争の「政治的解決」とは何を意味するかを定義した上で、冷戦終焉以降の国連PKOの事例の比較を行い、国連PKOの活動が紛争の政治的解決に結び付くための条件を、(1)国連PKOの任務・権限・資源、(2)紛争の性質、そして(3)紛争に関わっている政治的アクターの種類と相互関係の三点に着眼して解明する。