hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
若者のひきこもりの日米比較、および自殺との関係についての調査研究

うつ状態のSDS、性格傾向についてはCloningerのTemperament and Character Inventory、両親の養育態度についてはParent Bonding Instrument等、文献収集、検討、準備をした。アメリカの大学の休学・退学・留年の状況及び扱いについて、例えば、何年在籍可能か・学期ごとの休学・復学が可能か、それらの理由はどのようなものがあるかなどについて、Yale大学などの担当者の聞き取り調査を行った。引き続き調査が必要である。Student Apathy状態で引きこもる学生は、本当にいないのか、自殺との関係はどうか、学業、文化、メンタルヘルス面での学生サービスの状況についての調査票を作成した。2.中学生・高校生のひきこもりSchwab-Stoneが開発したSAHAを基本調査として用いるため、SAHAについての説明をYale大学で受けた。日本語に翻訳した。ひきこもり状態および自殺行動を把握するために、追加項目を増やして日本の青少年に適切なアンケートを作成する必要がある。さらに、日本の中学生、高校生には不適切な項目もあるため削除の必要がある。Yale Child Studyとの協議を進めて完成しつつある。調査を行う学校との交渉、説明を行った。大学生のひきこもりは、休学、退学、留年といった就学状況の問題として表れることが多い。研究代表者は「大学における休・退学、留年学生に関する調査」を行い、20年前に比べると全体として増加傾向にあるという結果を得ている。最近はどれもやや減少傾向にあるとはいえ、スチューデントアパシー状態でひきこもる学生の数は相当である。ある地方国立大学での休学者のうち、休学理由が「留学」「入院」以外の学生に質問紙、および面接調査を行った。授業に満足していない学生が多く、約4分の1は大学1年次の取得単位が20単位以下であった。親子関係については、父親・母親ともに「冷淡と干渉」タイプの育てられ方をされたと感じている群と、「情愛と自律承認」と感じている群が多い。精神的健康については、SDS得点から半数以上は軽度以上の抑うつ状態と見られる。また、この1年間で自殺したいと思った人の中で、実際に自殺を試みた人は約4割いて、3割は、自殺について今も考えている。自分の状況を否定している人の方が多い。「就学・就労支援の充実」「病気のことを話せる場」「見守ってくれる人」を求めている。研究代表者が行った大学生の死亡調査では、死因の第一位を自殺が占める状態が続いており、休学、留年者にそれが多いという結果が出ているが、今回の休学者への調査においても、リスクの高い集団であることが更に明らかになり、調査結果はその対応策にも役に立つものとなった。アメリカで開発されたSAHA質問紙調査の改訂版を作成し、首都圏の中学生を対象にして、青少年を取り巻く社会心理的状況について調査を行った。生徒は、学校を安全でプラスイメージの場所で、許可なしに休んではいけないと考えていることがわかった。しかし精神的には、不安や抑うつ感を抱いて、自信のない生徒も多い。自殺念慮についての質問は削除されたが、自分自身にネガティブな感情を抱く生徒が多いことが、自殺念慮につながる可能性があり注意を要する。また、1年間に4回以上はバカにされたりいじめられたりしたと感じている生徒が約30%いた。米国の状況と比較検討を行った。
居住特性からみた伝統的な街路・水路空間の変容過程に関する研究

日本の伝統的な街路や水路沿いの景観である、上越市高田の「雁木通」、柳川市の「掘割水路」、国分寺市の新田村「並木道」を対象とし、その景観を、住まいと公的空間との間で利用と所有の関係が調整された結果もたらされたものと捉え、それが現在まで持続してきた住み手の側の論理を把握した。屋敷地の利用、建物や樹木の配置に、住居と共用空間の相補関係が表れている。平成20年度には、研究実施計画にもとづき、研究代表者が上越市高田の雁木通りを対象として第一段階の調査(実測調査)を行った。戦前に建設された町家がもっとも多く現存する東本町通りを対象とした。歴史資料と町内会長への聞き取りにより、伝統的な雁木と町家を含む多く地区として、東本町3丁目、東本町4丁目、東本町5丁日を抽出した。この3地区ではとくに雁木を挟んで向かい合う10軒の範囲を選択し、連続的な配置図と平面図、および通りを挟んだ断面図を作成した。なお実測は、50間に及ぶ1軒の敷地裏まで含めた全体とした。航空写真と歴史資料と各居住者への聞き取りにより、実測住戸の戦前から現在に至る変容過程を把握した。これを連結することにより地区全体の変容過程を把握した。東本町通において、住宅レベルで、15軒め分割住戸(相家)と6軒の合併住戸を確認できた。その変容過程から最小間口2間、奥行き30間という居住の単位を把握することができた。また、明治期からの職業を継続する町家を26軒実測することができた。これにより、職業の時代的変化に対して、茶の間上部の吹き抜けの利用を変えながら、裏庭を含む敷地全体の利用を変えて、対応している住まい方を把握できた。さらに敷地レベルにおいて、地区の変容過程から、高田の町家では、敷地奥行き30間の位置に、裏側で町家を横断する水路が流れていること、そしてこの水路沿いに道が通り、「アカミチ」と呼ばれていることを確認した。東本町通は6カ所で雁行しており、その角地の町家は敷地奥行きが短くなっている。ここでも裏側でアカミチにつながるという敷地利用と間取りが保持されていることも把握した。このアカミチは、敷地裏での近隣の行き来や冬期の除雪作業に使用されると同時に、住宅が表側で雁木通りに面するという構成を支えている。以上の知見は、暮らしの側からみた雁木と町家との対応関係を説明している。新潟県上越市高田の雁木通りについて、予定されていた第二段階の調査(共用空間と住居の相補関係とその変容過程の把握)を実施した。調査対象地に上越市南本町1丁目と2丁目を加えた。近代以降の変容過程の把握のために、近世期の絵図と明治期の地籍図を用いた。南本町2丁目では、堀切が安政4年(1854)に埋め立てられ、明治期に宅地として短冊状に分割される過程を確認できた。そこに建つ町家には、現在も雁木が設けられている。また、明治期の道路拡幅を本町通と南本町通で確認できた。延焼防止を目的に敷地が前面から数m削られた。明治期の主屋が現存することから、道路拡幅後にも雁木が設けられたことを把握した。さらに仲町2丁目では、近代に発展した参道沿いに短冊状の敷地が割り直された過程と、そこに現在も雁木町家が建つことを確認した。以上により、短冊状の敷地割りがなされた所に、近代以降も雁木通りが形成されてきたことを明らかとした。短冊状敷地の屋敷構えとして、表側で雁木が道路に、裏側で空地が川や水路に面し、表と裏それぞれの空間特性が存在することを明らかとした。奥行き数十mの短冊状敷地は、雁木、主屋、中庭、土蔵までの約35mが平坦になっており、その先の約60mが傾斜した空地となっていた。土蔵とトオリニワはアマヤで囲われ、裏側に出入りの戸が設けられていた。畑として利用される空地を横切って川まで行き、共同の洗い場を利用していた。川沿いが低いために、氾濫時にも土蔵や主屋は浸水を免れた。敷地裏の隣戸境には塀を設けず、街区で連続する空地となっていた。この空地は、現在も近隣で野菜や花卉を届ける行き来や、冬期の雪の堆積場として利用されている。奥行きの長い短冊状敷地が一体的な利用秩序を持ち、表側と裏側それぞれにおいて空間特性にもとづく共用空間を維持していることを、雁木通りの空間システムとして把握できた。現在も維持されている日本の伝統的な街路や水路沿いの景観を、住まいと共用空間との間で利用と所有の関係が調整された結果もたらされたものと捉え、伝統的な景観が現在まで持続してきた住み手の側の論理を把握することを目的とした。居住特性には、当初の設定や居住者による働きかけが含まれるものとした。

伝統的な共用空間として、新潟県上越市高田の「雁木通」、福岡県柳川市の「掘割水路」、東京都立川市・国分寺市の新田村「並木道」を対象とした。研究代表者が「雁木通」を、九州大学大学院・菊地成朋教授(連携研究者)が「堀割水路」を、東京理科大学・伊藤裕久教授(連携研究者)が「並木道」を担当した。共用空間に面する屋敷地(私有地)の用途の変化、共用空間に面する建物配置や開口や樹木の変化、変容過程の中で保持されてきた住居と共用空間の相補関係の三つの視点から比較分析した。その結果、高田の雁木通、柳川の掘割水路、武蔵野新田のケヤキ並木という伝統的な景観は、近世の計画当初からそのまま保たれてきたのではなく、居住者が代々住み続けるうちに、くらしの中で整えられてきたものであること。これらの街路や水路へ働きかける空間装置は、個々の敷地内においそ、生活の発展を追求してきた結果、整えられてきたこと。生活の発展の中でも計画設定は尊重され屋敷構えの形成に輪郭を与えてきたこと。共通する要件として以上を把握した。これらの伝統的な環境は、昭和40年代に上位の計画によって消滅の危機にさらされ、その直後に、景観という視覚的な快適性を強調した、行政による整備により保全されてきている。ただし、居住者までもが景観を第一目標にする場合、居住環境と上位の計画との齟齬は解消されず、雁木や水路や並木という共用空間を支えてきた住居の側からの意味づけが弱まる怖れのあることを指摘した。
巨大有機分子の光化学物性を扱うための励起状態分子動力学法の開発

研究分担者であるKowalczyk氏は、熱・光励起状態の巨大分子について量子化学的手法に基づく解析を進めている。本年度得られた結果をまとめると次の通りである。(a)金属内包フラーレンは光活性が非常に高く、この特徴を量子化学的に解明することは、基礎・応用両面で非常に重要である。この研究を始めるに当たり、基底状態における分子構造、電子状態を密度汎関数法(B3LYP/SVP)により決定した。実験で示唆されている構造は、エネルギー曲面における局所安定点に存在することが確認されたが、内部の金属をCs面に対して鏡映操作を行った分子の方がより安定であることが明らかとなった。(b)我々のグループではフラーレン生成メカニズムとして、C_<60>よりも炭素数が多いジャイアントフラーレンが生成した後に、C_2分子が徐々に解離しフラーレンが生成するという「Shrinking Hot Giant」というメカニズムを提案している。このメカニズムでは、最後の段階でC_<62>からC_2分子が解離するはずであるが、実験的にそのような過程を見つけるには至っていない。そこで、Kowalczyk氏はC_<62>,C_<72>の安定性を調べるために、密度強結合理論(DFTB)を組み合わせたリュービル・フォンノイマン分子動力学シミュレーション(LvN-MD)を用いて解析を行った。本計算は、従来法であるボルン-オッペンハイマー近似に基づく分子動力学法による結果と比較した。熱力学的安定性に基づく解析を行った結果、これらの分子中での弱い結合を特定し、それらが解離すると目的のC_<60>が生成されることがわかった。Kowalczyk氏は、リュービル・フォンノイマン分子動力学法を様々な量子化学計算パッケージで使用することに成功した。これにより励起状態における非断熱分子シミュレーションを行うことが可能となった。これにより、励起状態に置ける巨大分子のシミュレーションが容易になった。以上のことからも、当初の計画以上に進展していると言える。現在、次のようなアプローチで研究を進めて行く予定である。(a)現在行っているC62,C72の分子動力学シミュレーションを継続し、これとは別に金属内包フラーレン(Tm)に関するシミュレーションを行い、光活性について詳細な検討を行う。(b)色素増感太陽電池のデザインのため、色素の吸収、電子移動度などの検討をさらに進める。(c)surface-hopping法とfragment orbital法を用いて、共有結合性有機構造体内の光電流の解析を行う。
超高エネルギー積を有する異方性交換スプリング磁石の試作

磁石材料に関与している研究者の間に「10年周期でより強力な永久磁石が登場する.」という言葉がある.現在,最強のNdFeBも開発されてから,10年以上たち,これに代わる,より強力な永久磁石の開発にしのぎを削っている.強力な永久磁石材料が発見されるたびに,エレクトロニクス部品の性能向上がはかられていることは周知の事実であり,また,日本人研究者がこの分野で果たした役割は非常に大きく,現在,磁石材料の製造量に関し,日本が諸外国を完全に圧倒していることも周知の事実である.日本が世界一の技術を誇れるのも,上記のように強力な永久磁石材料の開発競争において,常に諸外国より一歩先んずることができたことが,大きな要因の一つである.永久磁石(ハード磁性)材料には(1)一軸磁気異方性エネルギーが大きいこと,(2)キュリ-点Tcが高いこと,(3)単位体積あたりの飽和磁化が大きいことなどが要求される.従来,永久磁石材料の開発は,上記のような思想のもとに行われているが,近年,磁性材料にも,他の新素材の開発の場合と同様,製造プロセスからの高性能化が検討されはじめた.永久磁石材料の場合には,その組織を単磁区径以下の結晶粒にすることが夢であり,この夢を実現できるのがMA法である,本研究では,MA法による作製時に問題となる,いかにして試料に異方性を具備するかに関し,一応の成果を得た.磁石材料に関与している研究者の間に「10年周期でより強力な永久磁石が登場する.」という言葉がある.現在,最強のNdFeBも開発されてから,10年以上たち,これに代わる,より強力な永久磁石の開発にしのぎを削っている.強力な永久磁石材料が発見されるたびに,エレクトロニクス部品の性能向上がはかられていることは周知の事実であり,また,日本人研究者がこの分野で果たした役割は非常に大きく,現在,磁石材料の製造量に関し,日本が諸外国を完全に圧倒していることも周知の事実である.日本が世界一の技術を誇れるのも,上記のように強力な永久磁石材料の開発競争において,常に諸外国より一歩先んずることができたことが,大きな要因の一つである.永久磁石(ハード磁性)材料には(1)一軸磁気異方性エネルギーが大きいこと,(2)キュリ-点Tcが高いこと,(3)単位体積あたりの飽和磁化が大きいことなどが要求される.従来,永久磁石材料の開発は,上記のような思想のもとに行われているが,近年,磁性材料にも,他の新素材の開発の場合と同様,製造プロセスからの高性能化が検討されはじめた.永久磁石材料の場合には,その組織を単磁区径以下の結晶粒にすることが夢であり,この夢を実現できるのがMA法である,本研究では,MA法による作製時に問題となる,いかにして試料に異方性を具備するかに関し,一応の成果を得た.永久磁石にはきわめて複雑の形状が要求されるため,形状任意性のあるボンド磁石の需要が増大し,その性能の一層の向上が要望されている.この場合,十分な保磁力を得るには,単磁区径以下の結晶からなるナノ組織にすることが必須であり,これを実現できるのが,超急冷法あるいはメカニカルアイロング(MA)法である.現在,超急冷法により得られたものがボンド磁石粉末として,最も多量に使用されているが,等方的になるため磁化の強さが半減する弱点がある.この問題を解決すべく登場したのがHDDR法による異方性Nd-Fe-B系粉末であり,実用化への試みが急がれているが,性能的には焼結法によるNd-Fe-B系磁石を越えるものではない.これに対し,従来とはまったく異なる発想のもとに提案されたのが硬・軟複合磁石からなる交換スプリング磁石である.この磁石は約20nmのナノサイズ結晶粒からなる硬質磁性相と軟質磁性相とカップリングさせ,硬磁性相の足りない磁化の強さを軟磁性相で補うものであり,その強さは100MGOeにも達すると言われている.現在筆者をも含めて数多くの研究者がこれに携わっているが,この場合にも超急冷法あるいはMA法を採用するため等方的になってしまう点が大きな問題である.これに対し,筆者らはMAプロセスの簡素化をねらってナノ結晶粒になっているが,非晶質に達していない状態と磁気特性との関連について種々調査した結果,十分な保磁力および非常に大きな磁化を有する磁性粉末試料の作製に成功した.現在,最強の永久磁石材料としては,1984年に発見されたNd-Fe-B系が広く実用化されている.これまでにも新しい高性能磁石の開発が数多く行われてきたが,Nd-Fe-B系に取って代わる材料は見いだされなかった.しかしながらNd-Fe-B系磁石の発見から既に10数年を経ており,さらに優れた特性を有する新しい磁石材料の出現が強く求められている.永久磁石の性能評価には「最大エネルギー積」が用いられる.この値が大きいほど優れた永久磁石といえるが,そのためには保磁力および磁化(残留磁化)を向上させることが必要である.しかし一般に,保磁力の高い材料は磁化が低く,逆に磁化の高い材料は保磁力が低くなる傾向があり,その両立は困難であった.

近年,この問題点を解決する手法の一つとして,従来のNd-Fe-B系のようなハード磁性相単相の磁石ではなく,保磁力の高いハード相に高い磁化を有するFeなどのソフト磁性相を複合化させ,各相が交換相互作用することにより高保磁力・高磁化という,ハード・ソフト両方の特徴を併せ持つ複合磁石の作製が試みられている.筆者らはMAプロセスの簡素化をねらってナノ結晶粒になっているが,非晶質に達していない状態と磁気特性との関連について種々調査した結果,十分な保磁力および非常に大きな磁化を有する磁性粉末試料の作製に成功した.磁石材料に関与している研究者の間に「10年周期でより強力な永久磁石が登場する.」という言葉がある.現在,最強のNdFeBも開発されてから,10年以上たち,これに代わる,より強力な永久磁石の開発にしのぎを削っている.強力な永久磁石材料が発見されるたびに,エレクトロニクス部品の性能向上がはかられていることは周知の事実であり,また,日本人研究者がこの分野で果たした役割は非常に大きく,現在,磁石材料の製造量に関し,日本が諸外国を完全に圧倒していることも周知の事実である.日本が世界一の技術を誇れるのも,上記のように強力な永久磁石材料の開発競争において,常に諸外国より一歩先んずることができたことが,大きな要因の一つである.永久磁石(ハード磁性)材料には(1)一軸磁気異方性エネルギーが大きいこと,(2)キュリー点Tcが高いこと,(3)単位体積あたりの飽和磁化が大きいことなどが要求される.従来,永久磁石材料の開発は,上記のような思想のもとに行われているが,近年,磁性材料にも,他の新素材の開発の場合と同様,製造プロセスからの高性能化が検討されはじめた.永久磁石材料の場合には,その組織を単磁区径以下の結晶粒にすることが夢でり,この夢を実現できるのがMA法である.本研究では,MA法による作製時に問題となる,いかにして試料に異方性を具備するかに関し,一応の成果を得た.
新しいマスト細胞誘導機構に関する研究

マスト細胞の生体外での分化、増殖にはIL-3が必須とされるが、我々は、IL-3を含まない長期培養系を用いてマウス脾細胞から大量のマスト細胞を分化誘導する簡便な方法を見出した。この培養系に抗IL-3抗体と抗SCF抗体を培養の初期から加えると、抗IL-3抗体はマスト細胞の分化誘導を抑制したが、完全ではなかった。抗SCF抗体のみでは効果がなかったが、両抗体を同時に添加するとマスト細胞の分化誘導を完全に抑制した。更に、経時的に培養上清を採取してマスト細胞増殖因子の存在をIC-2細胞(IL-3およびSCF依存性細胞株)および抗IL-3抗体、抗SCF抗体を用いて調べたところ、内在性IL-3と可溶性SCFが長期培養上清中に存在することが明らかになった。内在性IL-3とSCF以外に、毛様構造物を有し不定形態を示す大型で付着性の細胞がマスト細胞とロゼットを形成し、マスト細胞の分化誘導を支持した。この大型細胞はIa抗原を表現せず、オプソニン化したヒツジ赤血球を貧食しなかった。FACSで解析すると、この細胞は膜SCFを表現する脾間質細胞であることがわかった。また抗SCF抗体はロゼット形成を阻止した。これらの事実から、大型細胞は膜SCF陽性の脾間質細胞でありロゼット形成はこの膜SCFとマスト細胞のc-kit receptorを介しておこることが判明した。更に、内在性IL-3およびSCFの産生は牛胎児血清中に混在していた細菌性内毒性によることを見出した。このことは、マスト細胞を分化誘導できない牛胎児血清に内毒素を添加することで確認された。
脳型コンピューティング向けダーク・シリコンロジックLSIの基盤技術開発

前年度に提案を行ったCMOS/MTJダーク・シリコン非同期基本論理ゲートを,算術演算回路などの大規模回路に適用することで,その有効性の検証を行った.ゲート単位電源瞬断可能な構造により,その省電力性をシミュレーションにより評価を行った研究結果は,非同期式回路とシステムに関する世界最高峰の国際会議であるASYNC2017のoral sessionに採択となった.また,前年度繰越しを行ったCMOS等価集積回路のチップ試作にも同時に取り組んだ.不揮発デバイスであるMTJ素子を,CMOS等価回路上にて近似動作させるために,揮発動作する組合せ回路部分と不揮発動作する記憶部分の電源とを分離した回路構造を提案した.回路がアイドル(待機状態)時に組合せ回路部分の電源を遮断する際,不揮発動作を行う記憶部分の電源のみをON状態にすることで,CMOS等価回路上でも不揮発回路の近似動作を模擬することに成功した.この研究成果はLSI回路設計技術で著名な国際会議SASIMI2018にて採択・発表を行い,CMOS/MTJダーク・シリコン不揮発回路のチップ試作に向けた問題点等の検証を行った.一方,本年度実施予定であったCMOS/MTJ回路のチップ試作では,MTJ部分の試作が本学国際集積エレクトロニクス研究開発センター,CMOS部分の試作が外部(国内半導体企業)の試作サービスで行う予定であった.しかしながら,外部のCMOS試作サービスとのNDA締結・契約後に取得したCMOSデバイスパラメータが,当初の予想に反して,現状のMTJデバイスパラメータとのすり合わせが困難であることが判明した.そのため,CMOS/MTJ回路のチップ試作費用(6,880万円)をH30年度へと11ヶ月繰り越した.11ヶ月繰り越し後の2019年2月に,当初予定していたCMOS/MTJ回路のチップ試作を完了した.本年度試作したCMOS/MTJ回路のチップ測定を通して,本提案回路であるダーク・シリコン非同期ロジックの有用性を示す予定であったが,前述の通り11ヶ月繰越しとした.そのため,CMOS/MTJ回路のチップ試作完了後に,チップ評価を進める予定である.また,元々H30年度H32年度に計画していた,提案回路の脳型低次視覚処理システムへの適用・評価を,試作チップ評価に先立って進める予定である.提案回路のシステム応用に向けて,大規模な算術演算回路における性能評価を行う.さらに,システムレベルでのCMOS/MTJ回路の省電力性の評価に向けて,共同研究者であるJ.-P. Diguet主任研究員(フランス・CNRS)のグループと共同で,SystemCによるソフトウェアプラットフォームの構築を目指す.ゲート単位電源瞬断可能なダーク・シリコン非同期ロジックLSI基盤技術を構築し,原理実証するため,本年度はダーク・シリコン非同期基本論理ゲートの構成,並びにCMOS等価集積回路による原理動作検証を行った.ダーク・シリコン非同期基本論理ゲートを実現するにあたり,ハードウェアコストが少なく,かつ遅延変動耐性を有するSingle Track回路方式の不揮発化を行った.Single-Track回路方式はnMOSロジック部を変更すれば任意の論理演算機能がプログラムでき,非同期制御を実行するため,演算機能に加え,状態記憶(トークン)機能が内蔵されている.この内部状態と出力側の状態(出力クリア検出部)により,入力信号をリセット(次の入力信号の取り込み準備)し,自律的(かつ非同期的)に演算を実行する仕組みである.この方式では,原理的に各ゲートに超小型記憶素子を持ち,これを不揮発記憶素子に置き換え,適切に制御することで,動作中の回路を任意の時点でパワーオン・オフすることが可能となる.不揮発記憶素子としては,書込み遅延・電力,書込み回数,CMOS親和性を考慮し,磁気トンネル接合(MTJ)素子を使用することで,不揮発記憶素子はCMOS直上に形成できるので,記憶機能を分散化配置しても回路オーバーヘッドは極めて少ない形で実装できる.提案回路の原理動作シミュレーションを行った研究成果は,非同期式回路とシステムに関する世界最高峰の国際学会ASYNC2016のFresh idea trackに採択となった.本年度は,ダーク・シリコン非同期基本論理ゲートの構成,並びにCMOS等価集積回路による原理動作検証を行う予定であった.提案の基本論理ゲートの構成に関しては計画通りに進んだのに対して,CMOS等価集積回路による原理動作検証に遅れが生じた.2年目に予定している提案のCMOS/MTJ回路のチップ試作に先駆けて,本年度はCMOS等価回路のチップ試作を行うことで,CMOS/MTJ回路のチップ試作における問題点等を洗い出す予定であった.しかしながら,回路シミュレーションに用いているMTJのモデルが,当初の予想に反し実際の物理特性とのマッチングが取れない条件が発見されたため,MTJモデルのCMOS等価回路の再設計が必要となった.そのため8か月の研究計画の繰越しを行うことで, 2017年11月に当初予定していたCMOS等価回路のチップ試作を完了した.前年度に提案を行ったCMOS/MTJダーク・シリコン非同期基本論理ゲートを,算術演算回路などの大規模回路に適用することで,その有効性の検証を行った.ゲート単位電源瞬断可能な構造により,その省電力性をシミュレーションにより評価を行った研究結果は,非同期式回路とシステムに関する世界最高峰の国際会議であるASYNC2017のoral sessionに採択となった.また,前年度繰越しを行ったCMOS等価集積回路のチップ試作にも同時に取り組んだ.不揮発デバイスであるMTJ素子を,CMOS等価回路上にて近似動作させるために,揮発動作する組合せ回路部分と不揮発動作する記憶部分の電源とを分離した回路構造を提案した.

回路がアイドル(待機状態)時に組合せ回路部分の電源を遮断する際,不揮発動作を行う記憶部分の電源のみをON状態にすることで,CMOS等価回路上でも不揮発回路の近似動作を模擬することに成功した.この研究成果はLSI回路設計技術で著名な国際会議SASIMI2018にて採択・発表を行い,CMOS/MTJダーク・シリコン不揮発回路のチップ試作に向けた問題点等の検証を行った.一方,本年度実施予定であったCMOS/MTJ回路のチップ試作では,MTJ部分の試作が本学国際集積エレクトロニクス研究開発センター,CMOS部分の試作が外部(国内半導体企業)の試作サービスで行う予定であった.しかしながら,外部のCMOS試作サービスとのNDA締結・契約後に取得したCMOSデバイスパラメータが,当初の予想に反して,現状のMTJデバイスパラメータとのすり合わせが困難であることが判明した.そのため,CMOS/MTJ回路のチップ試作費用(6,880万円)をH30年度へと11ヶ月繰り越した.11ヶ月繰り越し後の2019年2月に,当初予定していたCMOS/MTJ回路のチップ試作を完了した.本年度提案を行ったダーク・シリコン非同期基本論理ゲートを元に,2年目であるH29年度は,CMOS/MTJ回路によるチップ試作・評価を行う予定である.このチップ試作は,本学国際集積エレクトロニクスセンター(CIES)において行う.CIESではCMOS/MTJハイブリッド集積回路を試作する実用規模(300mmウェーハスケール)の製造ラインを完備しており,その製造ラインを利用して,提案する集積回路を試作するまた,本年度試作を行ったCMOS等価回路チップの評価を行う.本チップの動作検証・性能評価結果に基づき,提案する基本ゲートのさらなる高性能化&コンパクト化に取り組む予定である.本年度試作したCMOS/MTJ回路のチップ測定を通して,本提案回路であるダーク・シリコン非同期ロジックの有用性を示す予定であったが,前述の通り11ヶ月繰越しとした.そのため,CMOS/MTJ回路のチップ試作完了後に,チップ評価を進める予定である.また,元々H30年度H32年度に計画していた,提案回路の脳型低次視覚処理システムへの適用・評価を,試作チップ評価に先立って進める予定である.提案回路のシステム応用に向けて,大規模な算術演算回路における性能評価を行う.さらに,システムレベルでのCMOS/MTJ回路の省電力性の評価に向けて,共同研究者であるJ.-P. Diguet主任研究員(フランス・CNRS)のグループと共同で,SystemCによるソフトウェアプラットフォームの構築を目指す.
オマーンオフィオライト後期火成岩類の岩石学的研究による初期島弧発生プロセスの解明

本年度に実施した研究は、オマーンオフィオライトでの現地野外調査と試料採取、室内において採集した試料の岩石薄片の作成・記載、全岩化学組成分析、鉱物化学分析、分離した鉱物のU-Pb年代測定である。研究の成果として、採集した試料の室内での解析と現地調査で作成されたルートマップから、昨年度までに作成されていたオマーンオフィオライト北部Fizh岩体北部域(Wadi Rajmi地域)における1/50000地質図の範囲を南北に約10km拡張することができた。さらに細部の補足調査から、斑れい岩類の岩相変化やシート状岩脈群の貫入走向などのデータが集められ、より詳細な構造データが把握された。作成された地質図から、本調査地域における斜長花崗岩類の産出が地殻の比較的深部の斑れい岩層中に後期貫入する斑れい岩岩体の上部境界部に集中することを明らかにした。これら斜長花崗岩類の全岩微量化学組成から、先行研究によって議論されてきた斜長花崗岩類の化学組成の区分と、斜長花崗岩類が貫入する層序の位置関係とが対応していることを明らかとした。従来本調査地域の斜長花崗岩類は海洋地殻の比較的浅部である斑れい岩とシート状岩脈群の境界域に発達した海嶺軸下のマグマ溜まりにおける部分溶融反応がその成因であるとされてきたが、本調査地域に分布する岩体の大部分がより深部(西部)の斑れい岩層中に分布していることなどから、海嶺下マグマ溜まりにおける火成活動ではなく、より後期の火成活動に由来していることが示唆される。また、地球化学的特徴の解析からその成因は中央海嶺玄武岩質溶岩よりも、水に富みTiや希土類元素などに乏しいマグマの結晶分化作用により形成されたと予想される。さらに、本調査地域の斜長花崗岩類から分離したジルコンのU-Pb年代値が約95Maを示すことも、その起源が後期の火成活動であることを示唆している。研究代表者は,かつての海洋地殻が大規模に陸上へ露出しているオマーンオフィオライト北部地域において,海洋地殻構成岩類とそこに貫入した後期火成岩類の火成岩岩石学的解析を行い,海洋地殻内に発生した初期島弧火成活動の解明を続けている.平成19年度は,約40日間の現地地質調査を行い,約300の岩石試料を採取した.踏査の結果として本地域の詳細かつ広域な地質図が作成された.これにより,超塩基性岩,ガブロノーライト岩体,斜長花崗岩体,平行岩脈群といった後期貫入岩類の全体像を捉えることができた.また,火成岩岩石学的検討として,岩石薄片の作成,各種地球化学的分析(EPMA,XRF,ICP-MS,LA-ICP-MS)を行った.分析の結果,本調査地域に分布する斑れい岩類が,地球化学的に中央海嶺起源のタイプと,より枯渇した組成を持ち,成因に水が関与すると考えられるタイプの2種が区別された.これは,中央海嶺下で海洋氏地殻が生成された後に斑れい岩層中で改変作用が存在したことを示している.また,本調査地域に分布するボニナイト質平等岩脈群が島弧火成活動によって形成されたことが明らかとなった.そして,ボニナイト岩脈の深成岩相に相当する超塩基性岩類の分布,地球化学的特徴を明らかにし,日本地質学会第114年学術会議にて発表を行った.これらは,オマーンオフィオライトを構成する海洋地殻が,中央海嶺下で形成されアラビア半島上へ定置する間に少なくとも,斑れい岩の改変とボニナイトを伴う島弧火成活動の2ステージの改変が生じたことを示している(Goldschmidt Conference2007にて発表).また,上記に平行して,海洋地殻から掘削されたIODP hole 1256Dの斑れい岩の化学分析を行った.分析の結果は,平成20年度中に発表する予定である.本年度に実施した研究は、オマーンオフィオライトでの現地野外調査と試料採取、室内において採集した試料の岩石薄片の作成・記載、全岩化学組成分析、鉱物化学分析、分離した鉱物のU-Pb年代測定である。従来本調査地域の斜長花崗岩類は海洋地殻の比較的浅部である斑れい岩とシート状

岩脈群の境界域に発達した海嶺軸下のマグマ溜まりにおける部分溶融反応がその成因であるとされてきたが、本調査地域に分布する岩体の大部分がより深部(西部)の斑れい岩層中に分布していることなどから、海嶺下マグマ溜まりにおける火成活動ではなく、より後期の火成活動に由来していることが示唆される。また、地球化学的特徴の解析からその成因は中央海嶺玄武岩質溶岩よりも、水に富みTiや希土類元素などに乏しいマグマの結晶分化作用により形成されたと予想される。さらに、本調査地域の斜長花崗岩類から分離したジルコンのU-Pb年代値が約95Maを示すことも、その起源が後期の火成活動であることを示唆している。
画像処理フィルタの組合せ最適化に基づく特徴抽出処理の自動構築

本研究では,画像処理フィルタなどの画像に対する基本処理ユニットの種類や適用順の組合せをブラックボックス最適化法によって最適化することで,画像認識に適した特徴抽出処理を自動構築する方式を開発した.さらに,この方式の考え方を画像認識問題に対して高い性能を示している畳み込みニューラルネットワーク(CNN)に展開・応用した.実際の画像認識実験から,開発方式が既存のCNNよりも高い性能を達成可能であることを確認した.本研究の目的は、画像の認識や検索において重要となる、特徴抽出処理を既知の処理ユニットの組み合わせ最適化によって自動構築する方式を確立することである。本年度は当初の研究実施計画に従って、画像処理フィルタやサブサンプリング処理、基本演算処理などの基本処理ユニットの種類や組み合わせ、適用順序などを最適化することで、特徴抽出処理の自動構築を実現するアルゴリズムの開発を重点的に実施した。アルゴリズムの開発では、研究代表者らがこれまで提案してきた、処理ユニットをグラフ構造上に組み合わせる方法をベースに拡張するかたちで検討を行った。具体的には、特徴抽出処理に適した処理ユニットの組み合わせ方法、最適化方法、画像認識を想定した特徴抽出処理の評価関数の設計などについて重点的に検討を行い、いくつかのプロトタイプアルゴリズムを実装し、比較実験を通して性能評価を実施した。評価実験から処理ユニットの階層を多層にすることで画像認識性能が向上することを確認している。本研究で検討しているアプローチは、処理構造そのものを自動構築しようとする試みであるため、人手に依らない高品質な特徴抽出処理を事例データから獲得することが期待できる。また、提案方式で用いる最適化法に関連して、ブラックボックス最適化法において、評価関数の単調増加変換に対する不変性に着目したアルゴリズムの改良を行った。本年度得られた研究成果は国際会議や学術論文として発表準備中である。本年度は、当初の研究計画通りに、本研究課題の基礎となるアルゴリズムの開発を重点的に実施し、基本アルゴリズムの確立が実現しつつあることから、本研究課題はおおむね順調に進展しているといえる。また、本研究に関連するブラックボックス最適化に関する研究についても研究を進めていることから、本研究課題に関して幅広い検討が行えている。本研究の目的は、画像の認識や検索において重要となる、特徴抽出処理を既知の処理ユニットの組み合わせ最適化によって自動構築する方式を確立することである。本年度は、大きく次の2点の実績を挙げることができた。1.画像処理フィルタの組み合わせ最適化に基づく特徴抽出処理の自動構築の大規模化と数値実験による評価前年度に開発した方式は、画像処理フィルタの組み合わせによって特徴抽出処理を表現し,そこで抽出した特徴量を利用して既存の機械学習手法(k近傍法やサポートベクターマシン)で画像を分類するものであった。本年度は、この方式をGraphic Processing Unit (GPU)を用いて実装し、計算効率を高めた。さらに、開発方式を実際の医用画像分類問題に適用し、Deep Learningに対する有効性を示した。2.畳み込みニューラルネットワークの処理構造最適化近年、畳み込みニューラルネットワークを使用した方法が画像認識に対して高い精度を達成している。畳み込みニューラルネットワークの各層の処理は、ある種の画像のフィルタリングや演算処理を行なっていると考えることができる。そこで、本研究で開発している方式を畳み込みニューラルネットワークの構造最適化に応用する検討を行った。開発方式では、ブラックボックス最適化法である進化計算によって、高い画像分類精度を達成するように畳み込みニューラルネットワークの構造を自動構築する。数値実験によって、開発方式で構築した構造は既存の人手によって設計されたネットワークよりも高い性能を達成可能であることを示した。本年度は、当初の計画通りに開発方式の大規模化、GPUを用いた実装を行い、数値実験による性能評価によって開発方式の有効性を示した。また、昨年度定めた研究の推進方策に則り、開発方式とDeep Learningと呼ばれるニューラルネットワークベースの方式の統合について検討を行い、良好な結果を得ている。このことから、本研究課題はおおむね順調に進展しているといえる。本年度は、主に次の2点の実績を挙げることができた。(1)画像処理フィルタの組み合わせによる特徴抽出と畳み込みニューラルネットワーク(CNN)の統合昨年までに開発した方式は、機械学習モデルと画像処理フィルタの最適化を交互に行う必要があった。そのため、学習に時間のかかるCNNなどと組み合わせることは計算時間の観点から現実的ではなかった。この問題点を解決するために、画像処理フィルタによる特徴抽出・強調処理をCNNの前段に配置し、その内容をCNNの学習中に最適化する方式を新たに開発した。この開発方式を画像認識のベンチマークデータセットに適用し、通常のCNNに対して学習時間の大幅な増加なしに認識性能をが向上することを確認した。(2)畳み込みニューラルネットワーク(CNN)の処理構造最適化画像認識の分野では、近年、CNNが画像認識に対して高い精度を達成している。CNNの各層の処理は、ある種の画像のフィルタリングや演算処理を行なっていると考えることができる。そこで、前年度までに開発した方式や(1)の方式をCNNの構造最適化に応用する検討を行った。開発方式では、特に計算効率を重視し、限られた計算リソースでも、高い性能を達成するCNNの構造の自動構築が可能である。本方式については、別の研究で実施している実画像データにも適用し、その有効性を確認した。

本研究では,画像処理フィルタなどの画像に対する基本処理ユニットの種類や適用順の組合せをブラックボックス最適化法によって最適化することで,画像認識に適した特徴抽出処理を自動構築する方式を開発した.さらに,この方式の考え方を画像認識問題に対して高い性能を示している畳み込みニューラルネットワーク(CNN)に展開・応用した.実際の画像認識実験から,開発方式が既存のCNNよりも高い性能を達成可能であることを確認した.今後は当初の研究計画に従って、研究を推進していく予定である。具体的には、提案方式の大規模化、GPUを用いた実装、構築した処理の解釈性向上などの研究に着手し、より実用的な方式に洗練していく。また、ここ数年でDeep Learningと呼ばれるニューラルネットワークベースの方式が注目を集めていることから、それらの方式と提案方式の比較、組み合わせなどについても検討を行っていきたい。現在、Deep Learningと呼ばれるニューラルネットワークベースの方式が、画像認識などに対して高い性能を達成しているため、開発方式とDeep Learningの融合について重点的に研究開発を行なっていく予定である。また、開発方式の中で用いている最適化アルゴリズムについても改良や理論的な検討を深めていく予定である。知能情報処理,人工知能,ソフトコンピューティングアルゴリズム開発・評価用計算機に関して、当初計上していた予算より安価に調達することができたたことと、国際会議発表が次年度に延期になったことが主な理由である。所属大学の他研究室と計算機を共同利用することなどで、計算機の購入のための金額を抑えることと、学会発表旅費を別の助成金で補填することができたことが主な理由である。次年度は、大規模な計算機実験を予定しているため、当初計画でも高性能計算機を複数台購入する予定であった。次年度使用額と翌年度分の助成金を併せて、高性能な計算機を導入し、研究の効率化を計る予定である。研究成果がそろいつつあり、積極的な論文投稿、学会発表を行う予定であるため、旅費や論文掲載料に予算を割り当てる予定である。
「フラン圏のヨーロッパ化」-ピエール・ユーリとロバート・トリフィンの連携を中心に-

1950年代中葉のEEC設立交渉において,正式発足後間もないフラン圏通貨委員会委員にも名を連ねたムサ海外フランス省経済計画局長をはじめとするフランス代表が,フラン圏なる「通貨圏」の存在自体について提起された交渉当事国の疑義に対し,フランス銀行総裁ボーンガルトネルを長とするフラン圏通貨委員会作成資料を用いていかに反証したか。そして結果的に,ロバート・トリフィンを理論的ブレーンとするピエール・ユーリの仲介を必要とするほどの亀裂を誘発したか,を明らかにする。平成20年度科研費補助金(スタートアップ)交付内定後まもなく,9月中旬,具体的には明海大学における平成20(2008)年度後学期講義開始前に,ワシントンの国際通貨基金(IMF)およびアメリカ国立公文書館(NARA)を,短期間ではあるが昨年に引き続き再訪問し,史料調査・収集を実施した。10月下旬から11月初旬にかけてのイギリス国立公文書館(PRO)およびイングランド銀行史料館での史料調査・収集は,9月のワシントン出張により収集されたロバート・トリフィン関連史料の裏づけとなる史料の収集を目的とするものであった。1950年代の欧州通貨交換性回復期におけるロバート・トリフィンの通貨統合構想が,イングランド銀行およびイギリス大蔵省によりいかに批判的に理解されていたか,具体的には「意味不明」とまで評されていたか,を明らかにする史料を収集することができた。この構想の提起が,先行研究が指摘するよりも早い時期に行われていたことが注目に値する。成果の一部が,金井・中西・福澤編『現代を読み解く経済史(仮)』における分担執筆部分に反映される。なお,主たる実証史料として,本年度学内研究費に基づきフランス国立公文書館現代史料センター(在フォンテーヌブロー)において収集(2008年8月)したOEEC/EPU史料を,従たる史料として,本年度科研費補助金に基づき米英で収集した前述の史料,そして,学内研究費に基づきEU史料館(在フィレンツェ)において収集(2009年2月)したピエール・ユーリとロバート・トリフィンに関する個人史料を用いて,「フラン圏のヨーロッパ化」をめぐって協調する「モネティスト」たる両者の「ヨーロッパ人」アイデンティティを検証し,近年の「ヨーロッパ市民権」論の脱構築を試みた。成果の一部が,『明海』で公表された。平成21年度におけるフランス銀行史料館(パリ)およびフランス国立公文書館現代史料センター(フォンテーヌブロー)におけるフランス側所蔵史料調査,および過年度における国際決済銀行(BIS)史料館(バーゼル)およびイングランド銀行史料館(ロンドン)等における史料調査を通じて,次の事実を実証可能な史料の収集に成功した。すなわち,1958年年末当時の欧州経済協力機構(OEEC)における自由貿易圏交渉の関係者は,今日的研究水準に照らしてはもちろんのこと,イギリス財政金融当局者(いわゆる「ロボット」たち)やイエール大学(アメリカ)の経済学者ロバート・トリフィンがピエール・ユーリらモネティストに対して提起していたほどにも,ポンドやフランス・フランをはじめとする欧州通貨交換性に関して経済理論的な主張を展開したわけではなかったのである。むしろ,BISをはじめとするさまざまな議論の舞台で,外交的,政治的ないし「玉虫色」の発言を繰り返していた。59年元日から欧州経済共同体(EEC)域内関税同盟が発効し,域内関税が10%下がるにもかかわらず,英提案どおり欧州経済共同体を含めたOEEC全体で自由貿易圏にならないと,あまりにも英など非EEC諸国の輸出利害関係者に不利。EEC6力国に対して,通貨ごとに輸入限度額を設定する「輸入割り当て制」の廃止を意味する欧州諸通貨の交換性回復を求めたのである。かかる調査成果の一部を用い,拙稿「戦後期ヨーロッパ経済統合とフラン圏通貨委員会-『フラン圏のヨーロッパ化』をめぐって」『アジア・アフリカ研究』(アジア・アフリカ研究所)第50巻第1号(通巻395号),平成22年1月,1938頁において,フランス・フラン圏のフランス通貨・金融政策における位置づけを,フランス本国フランを基軸通貨とするフラン圏の存在が本国フラン価値の安定に寄与するとの認識の下,OEEC諸国による通貨交換性回復交渉と並行して創設が議論されたEECへのフラン圏海外領土包摂が主張されたことを指摘した。
院内製剤化を目指した毛包脂腺系デリバリーのための新規ナノキャリアの開発

本研究では、ショ糖ラウリン酸エステルをベースに用いたベシクルを調製した。そのベシクルにモデル薬物を封入したところ、薬物溶液と比べて薬物の皮膚透過性は著しく増大することが明らかとなった。また蛍光物質であるクマリン-6を封入し、毛包への移行性を評価したところ、毛包への移行性が向上することが認められた。本ベシクルは医薬品添加物規格および化粧品種別配合成分規格を満たした添加剤を用いて調製したことから,院内製剤として適用可能なナノキャリアとして有用と考えられる。しかし、より毛包移行性の高いキャリアへの処方変更の検討やベシクルの皮膚刺激性など様々な検討が必要とされるため、更なる本研究の発展が望まれる。前年度までに、医薬品または化粧品添加剤として認可された添加剤を用いて処方設計を構築したベシクルに、皮脂排泄促進作用はあるが、水溶液中に2 ng/mLしか溶解しないノビレチンを1mg/mLまで溶解させた製剤の調製に成功していた。今年度は、まずベシクル中のノビレチンの分子状態評価および製剤評価を行った。その結果、ノビレチンはこれまでにベシクルに封入した薬物と同様ベシクルの二重層内に存在していること、またその運動性は溶液と比べて著しく低下していることを1H-NMRより明らかにした。また、調製した製剤は室温で2週間は安定であった。次に、ベシクルに封入したノビレチンの皮膚透過性を評価したところ、ノビレチンの皮膚透過性は溶液状態と比べると著しく向上することやリン脂質を用いたリポソーム製剤よりも糖エステルを用いたベシクルにノビレチンを封入した方がノビレチンの皮膚透過性が向上することも見出した。さらに、皮脂排泄促進効果を持つノビレチンの毛包移行性についてwistar系雄性ラットにノビレチン封入ベシクルを一日一回適用し、皮脂排泄効果について評価したところ、ノビレチン非適用系と比較して皮脂排泄促進効果が認められた。申請時の研究計画では、平成24年度は毛包脂腺系へのデリバリー用の薬物封入ナノパーティクルの処方構築を主たる目的としていた。これまでに、医薬品あるいは化粧品添加剤として認可された添加剤を用いた2重膜のベシクルの調製に成功しており、いくつかの薬剤をそれらの薬剤の飽和溶解度以上に封入することにも成功した。封入した薬物の分子状態の評価もすでに終了しており、封入された薬物はベシクルの二重層内でベシクルの成分と相互作用していること、その分子運動性は溶液と比べると著しく抑制されていることも明らかとなっている。また、取得した科研費で薬物の経皮吸収を効率的に評価できるようインラインセルも購入し、このインラインセルを用いて封入薬物の経皮吸収性評価を行ったところ、薬物水溶液単独よりも著しい経皮吸収改善が認められている。また、このベシクルに毛包脂腺系が作用部位であるノビレチンの封入にも成功し、水溶液中には2ng/mL程度しか溶解しないノビレチンを1mg/mLと高濃度に封入することを可能にしている。現在このノビレチン封入ベシクルの経皮吸収性評価をユカタンマイクロピッグの皮膚を用いて行っている段階であるが、プレリミナリーな結果では、ノビレチン水溶液よりも経皮吸収性が改善されている結果が得られているが、【現在までの達成度】欄に示したような問題点も出ていているため、当初の計画から修正を行いながら研究を遂行している。前年度までに、医薬品および化粧品添加剤として認可された添加剤を用い、経皮吸収用ナノキャリアであるベシクルの処方を最適化し、皮脂排泄促進作用のあるノビレチンを封入しラットに適用したところ、皮脂排泄促進効果が認められた。そこで、本年度は薬物の毛包移行性を評価するために、動物皮膚をユカタンマイクロピッグからラットに変更して薬物の毛包移行性についての評価を行った。具体的には、脂溶性の緑色色素であるクマリン-6をモデル封入薬物として、糖エステルを用いた二重層構造を持つベシクル(L-595/SDS=(100/5))の2重層内に封入し、ラットの背部に適用した。適用後のラット皮膚を剥離し、切片化した後共焦点レーザー顕微鏡で観察した。一方、対照実験として上記処方と同濃度のクマリン-6の懸濁液をラット背部に適用し、同様の実験を行った。その結果、ベシクルの系では、角層表面から深部へ向かってクマリン-6に由来する緑色の発光が認められ、さらに毛包部分により強い緑色の蛍光発光が認められた。一方、クマリン-6の懸濁液の系では、懸濁液に含まれるクマリン-6の微粒子が角層の上部に留まっており、毛包部分にも、角層内部にも緑色蛍光がほとんど認められなかった。

以上の結果から、ベシクルに薬物を封入することにより薬物は角層を効率的に浸透するだけでなく、毛包へ移行性も向上することが可能となったものと示唆された。今後、より毛包へ選択的に移行する粒子の設計やどのような薬物が毛包へ移行しやすいのかなどの薬物の特性など、本システムのさらなる最適化が課題と思われる。医療薬学上述のように、医薬品または化粧品添加剤として認可された添加剤を用いた薬物封入ベシクルの調製に成功し、数種類の薬物においてベシクルに薬物を封入した場合未封入の系と比べて薬物の経皮吸収性の改善が認められた点、皮脂排泄促進効果のあるノビレチンをベシクルに封入し、ラットに適用した場合、皮脂排泄促進効果が認められた点は、おおむね当初の計画通りであった。しかし、この動物実験の前段階として、実際ノビレチン(あるいは封入薬物)がどの程度毛包に移行したかを評価する予定であった。ところが、モデル動物の皮膚として当初使用していたユカタンマイクロピッグは、皮膚組成はヒト皮膚に類似しているものの、毛穴の数が少なかったため、ラット皮膚に変更し研究を遂行した。しかし、ラットの皮膚の性状がユカタンマイクロピッグと大きく異なり、処理や取り扱いに多大な時間を要し、薬物の毛包移行性についての正確な評価ができなかった。この点は当初の研究計画の通り進まなかったと考えている。申請段階の研究計画では、平成24年度は1毛包脂腺系デリバリーのための新規ナノキャリア調製・評価2薬物封入ナノキャリアの物性評価およびモデル薬物の毛包脂腺系移行性・皮膚透過性評価を目的として研究を行う予定であった。現在、医薬品あるいは化粧品添加剤として認可された添加剤を用いたベシクルの調製には成功している。一方、2に関しても薬物封入ナノキャリアの物性評価が終了しており、現在はモデル薬剤の毛包脂腺系移行性・皮膚透過性評価を行っている段階である。進捗が予定通りに遂行されなかった理由としては、毛包移行性評価に用いるモデル動物の皮膚の変更を行っている点があげられる。これまで使用してきたユカタンマイクロピッグの皮膚はすでに、米国でユカタンマイクロピッグと殺を皮膚摘出し凍結切片として輸入しているため、死後かなりの時間が経過しており、薬物の皮膚透過性全般を評価するためにはヒトの皮膚と類似するために適しているが、毛包という限局された組織の薬物の移行性をみるためには、毛包近辺が組織レベルで生存していた方がより薬物の移行性を的確に評価できる可能性がある。そこで、現在ヘアレスラットの摘出皮膚を用いてモデル薬物の毛包移行実験を行っている。今後ヘアレスラットの皮膚を用いて計画書の薬物封入ナノキャリアの毛包脂腺系移行性・皮膚透過性評価を遂行していく予定である。今回開発した薬品または化粧品添加剤として認可された添加剤を用いた薬物封入ベシクルは、薬物の皮膚透過性改善には有用なキャリアであることが示された。しかし、毛包移行性に関する正確な評価は引き続き検討する必要がある。今後、このベシクルの毛包移行性に関しては蛍光物質封入ベシクルを適切な動物に適用後にその皮膚を採取し、切片を作成後蛍光顕微鏡で観察することで評価していくなどの必要もあると思われる。申請書の計画書欄にあるように、本年度は薬物封入ベシクルのモデル薬物(ノビレチン)およびベシクルの毛包脂腺系移行性・皮膚透過性評価を計画している。上記で示したように、毛包移行性をヘアレスラットの摘出皮膚で行うこととし、計画書の通り蛍光標識されたノビレチンのベシクルに封入し皮膚透過実験を行った後、皮膚切片を作成し、共焦点レーザー顕微鏡で毛包脂腺系への移行性を視覚的に観察する。
EPAを用いた変形性関節症治療への挑戦

本研究では炎症の制御という観点からEPAの軟骨基質分解酵素を調節する機序の解明を変形性関節症モデルマウスを用いて行うことであり、今後EPAを変形性関節症の治療薬として実臨床レベルに到達させるために非常に有意義なことであると考えている。そこで変形性関節症患者の関節に対し、EPA (Eicosapentaenoic acid)を投与することにより軟骨変性進行を防止すること、ならびに軟骨変性進行抑制の機序を炎症の制御という観点から解明し実薬につなげることが目的である。本年度の研究進捗状況は、C57/BL6Jマウスに変形性関節症モデルを作成しEPA含有ゼラチンハイドロゲルを膝関節内に投与するとコントロールゲル群及びEPA単回注射群に比較して術後8週の時点でサフラニンO染色で有意に関節症性変化の抑制がみられた。HE染色で滑膜組織における炎症性変化も抑制されていた。免疫組織染色でMMP-3,MMP-13の発現は術後8週の段階でEPA含有ゼラチンハイドロゲル群でコントロールゲル群及びEPA単回注射群に比較し有意に発現が低下した。さらにマクロファージマーカーであるF4/80染色でやはりEPA含有ゼラチンハイドロゲル群でコントロールゲル群及びEPA単回注射群に比較し術後8週の段階で有意に発現が低下した。これらのことよりEPA含有ゼラチンハイドロゲルを変形性関節症モデルマウスに投与するとでコントロールゲル群及びEPA単回注射群に比較し有意に炎症の抑制を介し関節症の進行を抑制する働きがあることがわかった。今後さらなる機序解明のために人工膝関節置換術時に同意のあった患者から軟骨組織を採取し軟骨細胞を単利培養、そのうえでIL-1 beta、及びEPAを投与しIKK等炎症に関与するマーカーさらにMMP-13の発現等を検出し、発現が抑制されているかを調査する予定である。さらにEPAの経口投与も行い将来的に変形性関節症の経口治療薬として成立するかを調査する。