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スーパーアパタイトナノ粒子法を用いた抗癌剤および核酸のデリバリーシステムの構築

腫瘍の高い間質液圧(IFP: Interstitial Fluid Pressure)が原因で、抗がん剤やナノ粒子を含むあらゆる薬剤が固形腫瘍の深部まで浸透できず、期待された治療効果を発揮できていない。世界はIFPを下げるために、様々な分子試薬を開発してきた。メカニズムは不明だが、腫瘍壊死因子(TNF-α)と併用することで薬剤の腫瘍浸透性が向上したり、細胞外マトリックス分子を抑えるトランスフォーミング増殖因子(TGF-β)を併用することで、浸透しにくいナノ粒子(100nm)も腫瘍の深部まで到達できたとの報告がある。我々は臨床応用を目指した抗癌剤や核酸内包スーパーアパタイト(sCA)の開発を行ってきたが、sCA単独でもIFPを下げる効果があることを見出した。sCA静脈投与後、数時間内において、固形腫瘍中のintegrinβ1の発現が減少し、実際ほぼ同じタイミングにおいて、高い腫瘍IFPも有意差を持って減少したことを突き止めた。これは、in vivoにおいてまだ報告されていないメカニズムである。実証実験として、試薬を内包されていない空のsCAを先に担癌マウスに静脈投与し、インドシアニングリーン(ICG)を腹腔内投与という、両試薬別ルートの投与を行い、マウス皮下固形腫瘍においてICGの集積がイメージングシステムにて確認できた。世界はドラッグデリバリーシステムの開発に力を入れているが、固形腫瘍の環境を改善しない限り、どれだけ精密に設計されたDDSであっても、期待される抗腫瘍効果が得られない。今回発見した、空sCAによるintegrinβ1を介した固形腫瘍IFPの減少というメカニズムは、今後DDSの開発をする上で重要な参考指標になり得る。26年度が最終年度であるため、記入しない。siRNAやmicroRNAは試験管内では切れ味よく抗腫瘍効果をもたらすことから、核酸医薬の創出研究が盛んに行われてきた。しかし、これまでデリバリーの比較的容易な肝臓や腎臓、眼などの疾患以外では顕著な成果が出ていない。特に固形腫瘍に対するドラッグデリバリーシステム(DDS)開発の道は険しく、臨床治験もphaseIにとどまっている。本研究は世界的に停滞している核酸医薬の新しい門戸を日本から開くために、10nm炭酸アパタイト(sCA)粒子による核酸医療を実現すべく必要な前臨床データをそろえ、安全性を確認して臨床応用へ移行させることである。そのために、この一年間は、市販2種類のvivo用核酸テリハリーシステムと比較してsCAの治療的優位性について検討し、更にマウス及ひ非ヒト霊長類モテルを用いた毒性試験を行い臨床応用への可能性を探った。研究成果(1)sCA, Invivofectamine2.0(リホソーム製剤)及びAteloGene(アテロコラーケン)に蛍光標識したsiRNAを内包させ、2種の大腸癌及び頭頸部腫瘍モテルを作成し経静脈的に投与したところ1.54時間後にsCAでは他に比べて約4倍高い腫瘍集積性を実現した。最新の高精度ライトシート顕微鏡を用いた評価では、sCAのみあたかもin vitroのように腫瘍細胞内に核酸が充満している画像が多数観察された。(2)正常組織への分布を評価したところ、肝臓ではsCAの集積は1/31/5に低下、肺、腎、脾臓でもsCAの集積を認めなかった。(3)大腸癌固形腫瘍モテルにおいて、通常の10分の1の量のsurvivin標的siRNAを3種のシステムによって経静脈的に投与したところ、sCAのみが強い抗腫瘍効果を示し、survivinの免疫染色でも標的タンパクの発現抑制か確認された。(4)マウスモデルを使った高容量(5倍およひ10倍量)のsCAの反復静脈投与、及びカニクイザルモデルを用いたsCA腫瘍の高い間質液圧(IFP: Interstitial Fluid Pressure)が原因で、抗がん剤やナノ粒子を含むあらゆる薬剤が固形腫瘍の深部まで浸透できず、期待された治療効果を発揮できていない。

26年度が最終年度であるため、記入しない。予想外の研究成果として、新しいナノデリバリーシステムであるスーパーアパタイト超微細ナノ粒子(sCA ; super carbonate apatite)を用いて、インドシアニングリー一ン(ICG)による固形腫瘍のイメージング法を開発した。これまでは、臨床応用を目指した抗癌剤や核酸内包sCAの開発を行ってきたが、今回はICGをsCAに内包することなく、空sCAを用いた画期的なICGによる腫瘍イメージング法考案した。一見、非論理的にも思える本イメージング溝は、in vivo全身投与では固形腫瘍のイメージング効果を示した。現在日本出願申請中である。マウスモデルでの効果確認および毒性試験は終了し、さらに非霊長類サルモデルでの非GLP基準の毒性試験も終了した。臨床応用への可能性があることがわかった。今後は、GLP基準の毒性試験をクリアし、大量生産する際の品質確保や効果の維持を確認する必要がある。また、sCAに内包するsiRNA/microRNAの選別もする予定である。自研究の過程で挙がってきたものと、文献的に候補となるものの両面から多数拾い上げ、複数の大腸がん細胞に対してsCAで導入し抗腫瘍細胞効果をスクリーニングする。効果の認めたmicroRNAを、マウスやラットの前臨床治験としてのヒト治療モデル(固形がんおよび転移性がん)における抗腫瘍効果を調べて、microRNA内包sCAの創薬を目指す。
退院から在宅療養のプロセスをともに歩む在宅リエゾン看護モデルの構築

本研究の目的は、これまで分断されていた病院から在宅へのケアを一連の継続するサービスとして、1つのチームとして行うことを目指す、病院と在宅を結ぶ「在宅リエゾン看護モデル」を開発することである。既存文献から代表的な(患者タイプ別:がん・脳血管障害・在宅酸素療法)医療継続を必要とする状態の在宅移行に焦点を当て、医療・看護ケアを抽出した。次に、在宅移行を支援した経験が豊かな熟練看護職者40名を対象に在宅リエゾン看講として、(1)新たなサービスの創造に必要な事項、(2)新たなサービスを創造するにあたっての現状分析、(3)新たな看護サービスとして実現させるための方略の視点で調査を行った。これらをもとに「退院支援サービス」、「同行準備サービス」、「在宅生活開始サービス」、「在宅サービスへと引き継ぎサービス」に必要な医療ケア・看護ケアを抽出した。次に、「退院意思決定」「退院後の生活のイメージ化」「安心感を形成する」「退院後の生活の維持に関する自信形成」「パートナーシップ」「ネットワーク形成」「協働」を促進する医療ケア・看護ケアを抽出し、概念的なモデルを作成した。さらに、患者タイプ別に、在宅看護に特徴的なケアマップを作成し、医療機関の退院に関わるエキスパートナースと訪問看護ステーションのエキスパートナースに作成したケアマップを事例に活用することを依頼し、活用後、退院に関わる看護師、訪問看護師、研究者間で討議しケアマップを修正・洗練化し、最終的に「在宅リエゾン看護モデル」を開発した。本研究の目的は、これまで分分断されていた病院から在宅へのケアを一連の継続するサービスとして、1つのチームとして行うことを目指す、病院と在宅を結ぶ「在宅リエゾン看護モデル」を開発することである。平成18年度は、既存文献から代表的な(患者タイプ別:がん・脳血管障害・在宅酸素療法)医療継続を必要とする状態の在宅移行に焦点を当て、医療・看護ケアを抽出した。次に、在宅移行を支援した経験が豊かな熟練看護職者40名を対象に在宅リエゾン看護として、(1)新たなサービスの創造に必要な事項、(2)新たなサービスを創造するにあたっての現状分析、(3)新たな看護サービスとして実現させるための方略の視点で調査を行い、以下の結果を得た。1.新たなサービスの創造に必要な事項連携・体制づくり・人材配置・アセスメント・退院支援・情報提供・スタッフサポート・電話相談・メンタルヘルスケア・ダイレクトケア・制度改革・地盤づくり等について、具体的に必要な内容2.現状分析連携体制・人材不足・社会動向・システム・情報分析・セクショナリズム・情報提供・制度整備・家族の問題・知識不足・患者の問題・説明附則・地域の問題等についての現状分析の内容3.実現させるための方略教育活動・ネットワークづくり・人材配置・システム構築・人材育成・啓発活動/認知向上・情報交換・制度整備・モデル化・新規サービス展開・現状把握・新規ツール開発/導入・交渉・日常ケアの質の向上などについての方略次年度は、量的調査の結果とインタビューの結果を統合し、在宅リエゾン看護ケアマップを作成し、実践家と研究者で検討して修正・洗練化をはかる。
哺乳類卵子透明帯の構造と機能 -糖鎖は本当に重要なのか?-

卵子透明帯の構成糖タンパク質は動物種によって異なる。マウス透明帯はZP1, ZP2, ZP3の3成分からなり, ZP3が単独で精子結合活性を示す。ウシ卵子透明帯はブタと同じくZP2, ZP3, ZP4の3成分からなる。本研究でバキュロウイルス-Sf9細胞発現系を構築することにより,ウシの場合, ZP3単独では精子結合活性を示さずZP3/ZP4複合体が活性を示すことをあきらかにした。よって,ウシとブタにおいて透明帯の精子認識機構は類似していることが示唆された。ブタの場合, ZP3/ZP4複合体のZP4の糖鎖が精子結合に関わることがわかった。ブタZP3ならびにZP4のジスルフィド結合パターンは先に報告されたマウスなど他の動物種のものとは異なっていた。このパターンの違いと精子認識機構との関連性解明は今後の課題である。哺乳類卵子を包む透明帯は,動物種によって異なるが,3ないし4種類の糖タンパク質からなる網目状構造をもつ。受精の時に透明帯は精子と種選択的に結合し,この結合機構については結合には透明帯の糖鎖部分が関わるとする糖鎖説とタンパク質骨格部分の立体構造が関わるとする超分子構造説が唱えられている。マウス透明帯では構成糖タンパク質の一つZP3が単独で精子結合活性を示すが,ブタ透明帯ではZP3/ZP4複合体が活性を示し各々単独では活性を示さない。平成19年度は,ウシ透明帯ではどの糖タンパク質が精子結合活性を示すのかを調べた。ウシの場合,卵巣からの構成糖タンパク質の精製が困難であり単独での精子結合活性を調べることが出来ない。そのため,ZP2,ZP3,ZP4のバキュロウイルス-Sf9細胞発現系を確立した。各組換えタンパク質の精子結合活性を調べた結果,各々単独では活性を示さないことがわかった。種々の組合せで発現させたところ,ZP3/ZP4複合体が活性を示しZP2の関与は見られなかった。ZP4のN結合型糖鎖をレクチンブロット法と質量分析法で調べたところ主な構造はフコシル化トリマンノシルコア構造であった。非還元末端にα-Manを有する点で天然のウシ透明帯と類似しており,このためウシ精子への結合活性を示したと推測された。ZP4は3つのドメインから構成されているが,N末端側の2つのドメインを欠失させても精子結合活性は変化しなかった。また,免疫共沈法で複合体形成を検出した結果,N末端側の2つのドメインは複合体形成に必要なかった。以上,ウシ透明帯はブタと同様にZP3/ZP4複合体が精子結合活性を有することをあきらかにし,さらにZP4のC末端側ドメインであるZPドメインが活性複合体形成に関わることを見出した。受精の時に透明帯は精子と種選択的に結合し,この結合には透明帯の糖鎖部分が関わるとする糖鎖説とタンパク質骨格部分の立体構造が関わるとする超分子構造説が唱えられている。マウス透明帯では構成糖タンパク質の一つZP3が単独で精子結合活性を示すが,ブタおよびウシ透明帯ではZP3/ZP4複合体が活性を示し各々単独では活性を示さない。平成20年度は,ウシZP3,ZP4の様々な領域をバキュロウイルス-Sf9細胞系で発現させ相互作用解析を行った。その結果,ZP3のZPドメイン前半部とZP4のZPドメイン後半部とが相互作用すること,またZP3のZPドメイン後半部とZP4のZPドメイン前半部とが相互作用することを見い出した。ZPドメイン前半部と後半部との相互作用が繊維形成に関わる可能性が考えられた。組換えブタZP3,ZP4と天然ブタZP3,ZP4の糖鎖構造の違いを利用し,ZP3,ZP4のどちらが精子結合に必要なのかを調べた。その結果,ZP4の糖鎖構造に依存して精子結合活性が見られた。よって,ブタ精子結合にはZP3/ZP4複合体の超分子構造が必要であるが,結合の主体はZP4の糖鎖構造であることが示唆された。最後に,当初の研究実施計画とは異なるが,ブタZP3,ブタZP4のジスルフィド結合パターンを決定した。その結果,ZPドメインの後半部のパターンがマウスとブタとで異なることを見い出した。

ブタZP3が単独で精子結合活性を示さないこととこのパターンの差異とが関連していることが示唆された。ZPドメインの後半部の構造機能解析が今後重要であると考えられた。
関節軟骨維持におけるマスピンの役割とDDSを利用した関節炎治療薬としての可能性

現在まで、セリンプロテアーゼインヒビターであるマスピンと正常軟骨との関連についての研究はほとんど無い。本研究ではマスピンが関節軟骨の永久軟骨に発現していることを確認した。さらにラット膝関節において関節腔内でマスピン蛋白質を阻害することにより著明な関節破壊が起こることを組織学的に確認した。また、作製したマスピン蛋白質を関節炎モデルラットに投与することで関節炎治療薬としての可能性が示唆された。今後はこの成果を元に、マスピンを実際に治療薬として用いることができるかについてさらに検討を重ねる予定である。マスピンは1994年Zouらによりはじめて報告された42kDaのセリンプロテアーゼインヒビターであり、多くの正常組織にその発現が確認されている。生物学的作用としては現在までに腫瘍抑制作用、血管新生抑制作用が知られている。これらはマスピンがプラスミノーゲンアクチベーターを阻害することにより発現すると考えられている。これまでに当教室では活発に骨形成をしている正常骨芽細胞にマスピンが発現していること、マスピンがplasminなどのセリンプロテアーゼの活性を制御し、細胞外基質中への潜在型TGF-βの蓄積の促進を介して骨形成過程、特に骨基質の成熟において重要な役割を担っていることを確認した(J Bone Miner Res22(10) : 1581-1591, 2007)。一方関節軟骨組織においても組織破壊と新生がダイナミックに起こっているにもかかわらず永久軟骨は破壊されずに維持される。このためにはセリンプロテアーゼインヒビターが関節軟骨などの永久軟骨維持に関与している可能性が考えられ、マスピンに着目した。この結果マスピンが関節軟骨の永久軟骨に発現していることが免疫組織化学的にはじめて確認された。さらにラット膝関節腔内においてマスピン蛋白質の作用を阻害することにより著明な関節破壊が起こることを組織学的に確認した。この結果はマスピン蛋白質が永久軟骨の恒常性維持に必須であることを示唆する初めての所見であり、同時に軟骨代謝に重要な役割を担っていることを示唆するものである。マスピン蛋白質が関節軟骨恒常性維持に重要な役割を担うことが示唆されることから今後治療薬として用いることを念頭に研究を進める予定である。これらはマスピンがプラスミン、プラスミノーゲンアクチベーターなどを阻害することにより発現すると考えられている。これまでに当教室では活発に骨形成をしている正常骨芽細胞にマスピンが発現していること、マスピンがプラスミンなどのセリンプロテアーゼの活性を制御し細胞外基質中への潜在型TGF-βの蓄積の促進を介して骨形成過程、特に骨基質の成熟において重要な役割を担っていることを確認した(J Bone Miner Res 22(10):1581-1591,2007)。このためにはセリンプロテアーゼインヒビターが関節軟骨などの永久軟骨の維持に関与している可能性が考えられ、マスピンに着目した。この結果、マスピンが関節軟骨の永久軟骨に発現していること、また、ラット膝関節において関節腔内でマスピン蛋白質を阻害することにより著明な関節破壌が起こることを組織学的に確認した。また、マスピン遺伝子を組み込んだマスピン遺伝子発現ベクターを作成し、それを大腸菌内で発現させることにより、マスピン蛋白質を作製した。このマスピン蛋白質を、ラットにニワトリタイプIIコラーゲンを用いて作製したII型コラーゲン誘発関節炎モデルの膝関節に定期的に注入することで関節炎を予防できる可能性が示唆された。今後はこの治療薬としての可能性につきさらに詳細に確認していく予定である。
マルチメディア・プログラミングおよび学外での学習ソフトウェア

研究は科学計算のマルチメディア表現とウェブテクノロジを基にした遠隔学習教育ソフトウェアの開発を目的として行われました。研究には様々なツール類や方法、グリッドテクノロジーを利用した遠隔アプリケーションが用いられました。システム内のムービーベースモニタリングコンポーネントはプロセス状態と計算結果を監視するための静的・動的モニタリングスキームを持ち、プロセス同士のコミュニケーションを監視・サポートするMPIルーチンを備えています。ムービーベースプログラミングシステムはプログラム/アルゴリズム問題の実行・処理ステップをムービーフレームとして視覚化、アニメーション化するソフトウェアです。プログラミング作業ので、システム内のムービープログラムオブジェクトは自動的にアニメーションフレームに対応した適切な実行コードを生成します。また、数式・方程式認識を容易にするための画像シンポル等を用いて表現するマルチメディアフォーミュラを持ち、その割り当てや、そのマルチメディアフォーミュラが文法的に正しいかどうか添削する機能を備えます。アルゴリズムムービーは自動的に遠隔教育学習プロセスにおいて使用されるマクロメディアフラッシュ等に変換されます。教師生徒間のプログラム作成授業とプログラム以外の授業形態の支援を考慮し、一般的に使用されているブラウザ上で実行可能なプロジェクト開発・実行環境のウェブベースアプリケーションを基にした遠隔教育システムの研究開発を行いました。このシステムはアプリケーションプログラムの作成・実行と遠隔学習教育プロセスのための一定の作業スタイルを提供します。現在このシステムはソフトウェア工学の授業と学生の卒業研究プロジェクトなどで使用されています。今回の研究で私たちは計算処理過程のムービー表現手法を基盤とした、マルチメディアプログラミング環境の開発を行いました。この研究のキーポイントは複雑なアルゴリズムステップをアニメーションムービーフレームとして表現することでした。研究の特徴は、同期的なムービー/プログラム生成プロセスを形成するための新しい構文・意味のルールをデザインすることでした。Movie-based Programming Systemは主要な要素としての、一連のFormulaへのコントロールオブジェクト宣言と同様に時空構造・変数の定義等考慮され設計されました。Multimedia Formulaの表現技術は高度なテキストベース言語と画像、型によって生成されます。フォーミュラ表現強化のため、インデックスの単純化とフォーミュラコンポーネントテーブル、エンハンスメントの立案実装もされました。また、私たちは行列計算に対する一連のMovie-based Algorithmの研究調査、テストを行いました。自動生成されたプログラムとスタンダードなプログラムとの比較テストを行い、テストの結果、現在のシステムはアルゴリズムのデモンストレーションツールとしてだけではなくむしろプログラミングツールとして使用できることが立証されました。他の調査として私たちはシステムの適応性、マルチコンピューティングプロセス、遠隔学習システムのようなマルチメディア環境をサポートするHeterogeneous Cluster Supporting Systemの調査を行ないました。このシステムを実現するために私たちは現在あるWWW-based Workplace for Applied Programming(W4AP)システムとプログラム可能なLSI : FPGAコントローラモジュール等を用いて拡張開発を行いました。またこれらの研究成果は大学のソフトウェア工学コースのリサーチプロジェクトなどで使用されました。プログラミング作業の過程で、システム内のムービープログラムオブジェクトは自動的にアニメーションフレームに対応した適切な実行コードを生成します。また、数式・方程式認識を容易にするための画像シンボル等を用いて表現するマルチメディアフォーミュラを持ち、その割り当てや、そのマルチメディアフォーミュラが文法的に正しいかどうか添削する機能を備えます。
音響応答性分子集合による発光制御-超音波で光る分子の開拓-

本課題では、世界初の「超音波を合図に分子集合・発光する分子」の開発に関する研究を行った。分子内π-スタッキングで安定化している洗濯ばさみ形状を有するtrans-ビス(サリチルアルジミナト)2核白金錯体が、超音波照射で分子内、分子間のπ-スタッキングのスイッチングを起こすことによって超音波応答怪の分子集合を起こすことが明らかとなった。さらに、集合現象による白金錯体どうしの著しいネットワーク化によって発光強度が増大することを見出した。例えば、白金錯体の有機溶媒の希薄溶液に数秒程度の短い超音波を照射して瞬時に得られるゲルが、溶液状態ではほとんど観測されない550nm付近での緑色のりん光(λex=420nm)を示すことを明らかにした。環状2核白金錯体の構造について詳細な検討を行った結果、2枚の平面間の距離によって、それぞれが異なる超音波応答性分子集合挙動を示すこと、金属錯体どうしの規則正しい配列制御が可能になることが明らかとなった。量子化学計算による分子論的・構造化学的・電子論的観点から系統的に検討することで、分子集合様式と発光特性の相関を精密に理解した。これによって次世代の発光性機能分子の一分野として、音響応答性発光素子の新たな分子設計指針を確立することができた。
口腔粘膜疾患における遺伝子情報の診断・治療法への実用化に関する研究

口腔扁平上皮癌と唾液腺腫瘍(多形性腺腫、粘表皮腫、腺様嚢胞癌)における遺伝子異常をCGH(Comparative Genomic Hybridization)法を用いて検討した。以下、遺伝子領域のGainを+、Deletionを-で表す。耳下腺の多形性腺腫では1p+、1q+、2q+が見られた。顎下腺の粘表皮腫では、1q+、3q+、6q+、7p+、7q+、12q-、12q+、18p+、18q+がみられた。舌下腺の腺様嚢胞癌では、8q+、12q+、18p+、18q+がみられた。舌の扁平上皮癌では、2q+、3q+、5+、5q+、6q+、8q+、11q-、11p+、Xp-、Xq-がみられた。症例数が少なく結論的なことは言えないが、悪性唾液腺腫瘍では12番染色体の異常がみられ、かつ遺伝子異常を来している部位が良性の唾液腺腫瘍よりも多くみられた。扁平上皮癌では2番、3番、5番、6番、8番、11番染色体の異常が観察された。今後症例数を増やして行く計画である。口腔粘膜疾患における遺伝子情報の診断において、CGHは多数部位を一度に検索できる有利さがある反面、その技術的な困難さから安定したデータを得ることは難しい。我々の研究においても、安定したデータを得ることは困難であった。従来、口腔扁平上皮癌では、5番、11番、17番染色体異常が指摘されていたが、我々の今回の研究は、それらを裏付ける結果となっている。以前のFISH法を用いた研究では、唾液腺腫瘍は3番、17番染色体はmonosomy、polysomyが出現することを報告したが、今回のCGH法の結果では、その傾向は確認できなかった。
積雪寒冷地における冬季訪問看護ニーズと課題-山村地区を中心に-

訪問看護に関する研究は多く報告されているものの、積雪寒冷地に居住する利用者宅に訪問する訪問看護の冬の問題と課題に焦点をあてた研究は報告が少ない。平成17年度および平成18年度の研究成果をもとに、平成19年度は積雪寒冷地における訪問看護ステーションの冬期の在宅支援方法と訪問のあり方を明らかにすることを目的とした。2008年2月に、東北地方の訪問看護ステーションを291か所の所長を対象に、自記式郵送法によるアンケート調査を行った。その結果、68名の回答があった。訪問看護ステーションが訪問している利用者は、冬に積雪などにより外出する機会が少なくなることがあり、筋力低下を予防するために室内体操やリハビリテーションを中心とした計画に切り替えているという事例があった。山間地で夜間凍結の危険がある地域の利用者を対象とするテレケアやパソコンを利用した遠隔地ケアシステムの導入は、予算的な問題があり難しいと答えた事業所が多かった。平成18年度研究結果を、学会で報告した。訪問看護に関する研究は多く報告されているものの、積雪寒冷地に居住する利用者宅に訪問する訪問看護の冬期間の問題と課題に焦点をあてた研究は報告されていない。平成17年度は、冬期間における訪問看護ステーションの訪問状況および看護職が訪問看護サービスを提供する際に生じる積雪寒冷地特有の問題について実態調査により明らかにすることを目的とした。2006年1月に事業所が東北地方に所在する訪問看護ステーション297事業所を対象に、自記式郵送法によるアンケート調査を行った。その結果、アンケート調査に回答した事業所数は154ヶ所(回収率51.9%)であった。冬期間の訪問看護は、道路の積雪や交通渋滞や夜間凍結のために移動に多くの困難を抱えており、とくに夜間訪問の課題が明らかになった。また、冬期間に訪問看護ステーション利用者数が減少する地域もみられ、冬期間の介護状況の課題も明らかになった。山間地に居住する利用者が冬期間に抱える問題として、介護の問題以外にも、寒さや、雪かき、買い物の困難、外出の機会が少なくなるためにうつ傾向が生じることなどが明らかになった。今回の研究概要の発表は、平成18年度の学会で報告を行い論文投稿する予定である。訪問看護に関する研究は多く報告されているものの、積雪寒冷地に居住する利用者宅に訪問する訪問看護の冬間の問題と課題に焦点をあてた研究は報告が少ない。平成18年度は、積雪寒冷地の山村地区に居住する在宅療養者が、冬季も安心して在宅で療養できるためにどのような訪問介護サービスのニースがあるのかを明らかにすることを目的とした。2007年23月に、東北地方に事業所が所在する訪問看護ステーションを対象に、自記式郵送法によるアンケート調査を行った。その結果、363名の回答があり、積雪寒冷地の山村に居住している在宅療養者の冬期間の生活上の困難さが明らかになった。積雪寒冷地の山村において在宅で療養をしている利用者は、冬期間に外出する機会が少なく、医療機関への通院が大変であり、介護者が体調を崩しても交換してくれる人がいないことに困っており、また、冬期間は道路が滑りやすいために転倒の危険があるなどの冬期間特有の困難さが明らかになった。さらに、訪問看護のニーズとして、夜間の利用者の体調悪化や、夜間にカテーテルが抜去し訪問するなどがあげられた。医療機関が近くにない山村地区の在宅療養者にとって、冬期間の訪問看護師の訪問活動は利用者に在宅療養を過ごす上で安心感をもたらす重要なサービスでることが示唆された。今回の研究概要の発表は、平成19年度の学会で報告を行い論文投稿する予定である。
ウェーブレット解析を用いたフィルム製造プロセスの分布制御

フィルム製造工程の品質のつくりこみのためのknow-howを、モデルベースの技術力に向上させるため、フィルム製造プロセスのシミュレーションモデルを開発した。走行するフィルムの温度と応力の変化を解析することにより、光学フィルムの特性を決める結晶構造を推定する。結晶構造によりフィルムには異方性が生じるため、塑性変形のための物性も動的に変化するシミュレーションを行う。さらに、ウェーブレット解析を利用したフィルムの分布制御用のアルゴリズムを開発した。測定値は、操作量の並びに対応するようにサンプルし直してから、ウェーブレット分解する。ウェーブレットごとに制御を設計し、合成することにより、その最小の大きさのウェーブレットにより操作端と観測値との対応のずれの検出と抑制、修正を動的に行うことを可能にした。平成19年度は、フィルムの塑性変形を熱伝導、フィルムの結晶方向の変化を含めた形で表現するための有限要素法によるモデルの開発を行った。モデル表現を求めた段階で、まだ実装にいたっておらず、残念ながら、外部発表にいたっていない。並列計算のための計算機環境を、平成19年度に整えることができたので、平成20年度は、コンピュータでの実装を行う予定である。外部発表に到らなかったので、海外旅費を予算に計上していたが、その経費を計算機環境の充実にむけた。並列計算も可能になることから、フィルムの延伸加工の精密なシミュレーションが可能になると期待している。平成19年度は、簡便なモデルを利用してではあるが、製造ラインの最終段階で、幅方向に結晶の並び、厚さが均一になるための製造ラインの入り口でのフィルム厚の分布、延伸領域での温度分布のつけ方について検討した。シミュレーションにとっては、境界条件と各メッシュでのフィルム特性のパラメータの調整として表現される。シミュレーションにより、加工条件の不均一な分布を設計できるようになるが、実際のヒーター出力などの操作量に対応させるには、まだまだ調整パラメータは多く存在するので、その調整方法も平成20年度の課題である。このモデルを用いて、操作により引き起こされる計測点と操作点の対応のずれを、ウエーブレット変換により解析することにより、現場の装置で、すでに実装しているウエーブレット変換フィルターによる管理方法も見直すことができると考えている。今年度は、詳細なモデルが得られないという前提で、制御を行う方法論についても、検討した。実装置から操業データが得られる状態で、制御性能を改善する方法として、モデリングを介することなく制御の調整を行うVRFTを非線形システムに拡張する理論を開発した。この理論の、フィルム製造プロセスへの適用も平成20年度の課題となる。本研究では、フィルム製造工程で、フィルム走行に大きなずれが発生した場合にも、ずれを検出でき、そのずれが発散することを抑制するだけでなく、オンラインで、そのずれを解析して、操作端に対応する測定端を求めることを目的としており、フィルムの幅方向でのウェーブレット解析を用いて、ずれにより生じる不調を検出して、ずれを推定し、制御系を変更することを、研究協力企業の製造装置で成功した。しかし、そのずれがどのように生じるものかについてはまだ、解析できておらず、対処療法になっている。この研究では、ローラ間を流れるフィルムが、前後のローラの回転速度の差異で、流れ方向に延伸され、さらにフィルムの端をつかみ横方向に広げられるという縦延伸、横延伸を扱うモデルの構築を行った。フィルムの延伸では、厚さの分布が生じると、薄いところはさらに薄く延ばされる可能性があり、ヒーターにより温度分布をつくり、伸びやすさを調整するので、ローラ間を走行するフィルムがヒーターにより温度が変化し、延伸により形状も変化するという計算が必要である。流体解析など分布の変化を計算するためのソフトウェアは多数存在するのであるが、上記の条件を満たすソフトウェアは存在せず、熱と力の影響を考慮できる有限要素法のモデルを構築した。まだ、伝熱によるフィルム温度の変化については調整が必要で、現実のデータとのフィッティングには課題があるが、このモデルにより、伸張の不均一性による操作端と検出端のずれの発生を検討できるようになった。このモデルによりフィルム上の応力分布を解析することにより、ポリマー結晶の並びも推定でき、加工条件による光学特性の変化についても解析できると期待でき、ずれ以外のフィルム製造の多様な問題の解決に貢献できると考えられる。
インプラントの歯根膜形成にキチン・キトサン膜を用いる実験的研究

細胞付着性試験において,対照群として用いた通常培養ディッシュでの歯根膜細胞の培養では経時的に細胞数の付着が認められた.すなわち,歯根膜細胞数は培養2時間で2.5×10^3個,培養6時間では4.2×10^3個,培養12時間では6×10^3個を示した.また,これらのディッシュにPECをコーティングした条件で細胞付着を観察した場合では,いずれの観察時間でも対照群と比較して細胞の付着は同等の値を示した.一方,ハイドロキシアパタイトPECコート上で培養した場合及びチタンPECコート表面で培養した場合は対照群とほぼ同様な細胞付着を認めた.細胞増殖性試験において,対照群の細胞増殖は経日的に増加し,培養2日では約3×10^4個,培養4日では6×10^4個,培養6日では20×10^4個を示し,この時点で細胞は約90%のサブコンフルエンスを示した.ハイドロキシアパタイト及びチタン表面で培養した場合では培養2日および培養4日での細胞増殖は対照群と比較し,減少を示したが,ハイドロキシアパタイトPECコート及びチタンPECコート表面で培養した場合は対照群とその差を認めなかった.しかしながら培養6日では対照群と比較し,やや細胞増殖の減少が認められたが,培養を継続していくに従い,これらの細胞数は増加し,HAおよびチタン表面全体に密に増殖していた.ハイドロキシアパタイト及びチタンにおける細胞付着,細胞増殖の形態学的観察では対照群,PECコートHAおよびPECコートチタンのいずれの場合でも細胞はそれらの表面に密に接着していた.また,細胞間には細胞外基質の形成を認めた.以上のことから,細胞付着では対照群とその差を認めないが,細胞増殖は対照と比較し,やや遅延傾向を示した.しかしながら細胞増殖の遅延はその後回復していることから,ハイドロキシアパタイトやチタン表面にPECコートした場合でも十分臨床応用が可能であることが示唆された.細胞付着性試験において,対照群として用いた通常培養ディッシュでの歯根膜細胞の培養では経時的に細胞数の付着が認められた.すなわち,歯根膜細胞数は培養2時間で2.5×10^3個,培養6時間では4.2×10^3個,培養12時間では6×10^3個を示した.また,これらのディッシュにPECをコーティングした条件で細胞付着を観察した場合では,いずれの観察時間でも対照群と比較して細胞の付着は同等の値を示した.一方,ハイドロキシアパタイトPECコート上で培養した場合及びチタンPECコート表面で培養した場合は対照群とほぼ同様な細胞付着を認めた.細胞増殖性試験において,対照群の細胞増殖は経日的に増加し,培養2日では約3×10^4個,培養4日では6×10^4個,培養6日では20×10^4個を示し,この時点で細胞は約90%のサブコンフルエンスを示した.ハイドロキシアパタイト及びチタン表面で培養した場合では培養2日および培養4日での細胞増殖は対照群と比較し,減少を示したが,ハイドロキシアパタイトPECコート及びチタンPECコート表面で培養した場合は対照群とその差を認めなかった.しかしながら培養6日では対照群と比較し,やや細胞増殖の減少が認められたが,培養を継続していくに従い,これらの細胞数は増加し,HAおよびチタン表面全体に密に増殖していた.ハイドロキシアパタイト及びチタンにおける細胞付着,細胞増殖の形態学的観察では対照群,PECコートHAおよびPECコートチタンのいずれの場合でも細胞はそれらの表面に密に接着していた.また,細胞間には細胞外基質の形成を認めた.以上のことから,細胞付着では対照群とその差を認めないが,細胞増殖は対照と比較し,やや遅延傾向を示した.しかしながら細胞増殖の遅延はその後回復していることから,ハイドロキシアパタイトやチタン表面にPECコートした場合でも十分臨床応用が可能であることが示唆された.
枯草菌細胞分化における母細胞死

1)胞子形成に伴う細胞死プロセスについて、蛍光タイムラプス顕微鏡を用いて経時的に詳細な観察を行ない、蛍光染色された細胞膜、DNAなどの細胞内巨大分子の崩壊過程を明らかにした。母細胞死は、細胞壁溶解が引き金となると考えられていたが、我々の観察研究結果より、細胞膜の崩壊が最初に観察され、その後細胞壁が溶解することが、鮮明な画像として観察された。細胞壁は、母細胞膜崩壊後もフォアスポアを保護し、胞子成熟の最終ステージまで残存することが重要であることが示唆された。また、細胞内のエネルギー状態が、胞子形成を決定づけるものと考えられ、胞子形成とエネルギー量との関係の重要性が示された。2)その解析の初期段階として、枯草菌の呼吸システムに着目し、特にエネルギー産生に必要な呼吸鎖の入り口部分に相当する最も重要な酵素、NADH脱水素酵素をコードする遺伝子の発現調節機構を調べた。まず、NADH脱水酵素をコードする遺伝子の一つであるyj1Dの変異株において栄養増殖期の生育が著しく低下することを見出した。さらに、この変異株においてNADH/NAD^+比が著しく上昇したため、Yj1Dが主要なNADH脱水素酵素と示されNdhと名付けた。次に、ndhの転写を調べたところ、ndhは、NADH/NAD^+比を感知し、レプレッサーとして働くことが推定されるRexにより、調節されることを明らかにした。さたに、NADH/NAD^+比を変化させ、RexのDNA結合能を調べ、その結果、NAD^+によりRexのDNA結合能が上昇し、ndhの転写を負に制御することを明らかにした。この結果から、ndhとRexを介したNADH/NAD^+比の制御ループが存在することが示された。今後、この胞子形成期の母細胞内の呼吸系酵素の遺伝子発現調節機構を調べることにより、エネルギー産生と母細胞死との関連が明らかになると期待された。本研究は、細胞分化の機能を有する細菌の中で最もゲノム解析の進んだ枯草菌を用い、胞子形成に伴う母細胞死における形態変化・意義・メカニズムを解明することを目的として行なった。細胞壁は、母細胞膜崩壊後もフォアスポアを保護し、この間胞子はさらに成熟するのでは無いかと考えられた。2)細胞壁溶解酵素の変異株(cw1BCH)を用い、母細胞壁が残存した場合の影響について調べた。顕微鏡下で変異株の、細胞壁が胞子に付着した状態での発芽をタイムラプス顕微鏡下で調べたが、発芽後成長が野生株に比べ若干遅れる傾向があることが観察されるものの、大きな影響を与えるものではなかった。この結果は、母細胞死の形態観察結果からも考えられたように、母細胞壁は胞子成熟の最終ステージまで残存することが重要であり、残存した場合でも発芽成長するためには大きな障害とはならないことが示唆された。3)細胞死のメカニズムを解明するために、外部環境要因の母細胞死への影響について調べた。培養液中のpHまたは浸透圧を変化させるなど、外部環境を変化または一定に保つなど試みたが、細胞死には変化無く外部環境変化は母細胞死のタイミングには影響を与えないとの結論に達した。

したがって、細胞内のエネルギー状態が、胞子形成を決定づけるものと考えられ、胞子形成とエネルギー量との関係の重要性が示された。現在、エネルギー産生に重要な酵素と胞子形成との関係について詳細な解析を行なっている。前年度、胞子形成に伴う母細胞死のプロセスについて、細胞内巨大分子の崩壊過程を明らかにした。また、エネルギー量の低下が母細胞死と関係する可能性が示唆され、胞子の成熟と母細胞死に至るまでに必要なエネルギー産生に伴うエネルギー源量の低下と母細胞死の関係を解明することが、母細胞死のメカニズムを解明するために必要であると考えられた。その解析の初期段階として、枯草菌の呼吸システムに着目し、特にエネルギー産生に必要な呼吸鎖の入り口部分に相当する最も重要な酵素、NADH脱水素酵素をコードする遺伝子の発現調節機構を調べた。まず、NADH脱水素酵素をコードする遺伝子の一つであるyjIDの変異株において栄養増殖期の生育が著しく低下することを見出した。さらに、この変異株においてNADH/NAD^+比が著しく上昇したため、YjIDが主要なNADH脱水素酵素と示されNdhと名付けた。次に、ndhの転写を調べたところ、ndh遺伝子は、NADH/NAD^+比を感知し、レプレッサーとして働くことが推定されるRexにより、調節されることを明らかにした。我々は、NADH/NAD^+比を変化させ、RexのDNA結合能を調べ、その結果、NAD^+によりRexのDNA結合能が上昇し、ndhの転写を負に制御することを明らかにした。この結果から、ndhとRexを介したNADH/NAD^+比の制御ループが存在することが示された。今後、この胞子形成期の母細胞内の呼吸系酵素の遺伝子発現調節機構を調べることにより、エネルギー産生と母細胞死との関連が明らかになると期待された。
気相中で形態制御された酸化物半導体ナノ粒子のガスセンサ応答の研究

極微細な3 nmの酸化コバルト(Co3O4)ナノ粒子に貴金属を接合させた複合ナノ粒子を得て、貴金属の種類・濃度により、その堆積膜の水素センシング(電気抵抗変化による空気中の微量水素検出)が向上するかどうかを定量的に調べることを目的とした。研究代表者らの従来の研究において、合金ナノ粒子の熱酸化誘起による相分離現象を利用した酸化物ナノ粒子への貴金属担持法を開発しているが、工程としては2ステップである。一方、極微細なCo3O4ナノ粒子は反応性レーザーアブレーションにより1ステップで得ているので、2ステップの当該法は適用できない。今回新たに、Coと5 at.%の貴金属(Au, Pt, Pd)との合金ターゲットを使用した反応性レーザーアブレーションによる粒子生成を試みた。その結果、3 nmのCo3O4ナノ粒子へ貴金属成分を担持させることができた。上記3種の貴金属を担持させたCo3O4ナノ粒子堆積膜について、水素センシングを調べた結果、Pdを担持させたときに最も高い応答の向上を得た。Pdの仕込み濃度を、120 at.%の間で増加させた結果、5 at.%のときに応答が極大となり、その後、減少することがわかった。この原因を解明するために、すべての濃度の試料について、HAADF-STEMによりPdのサイズを調べ、XPSによりPdの状態を調べ、Pd K吸収端EXAFSによりPd原子周囲の局所構造を調べた。その結果、Pdは仕込み濃度10 at.%以上で13 nmの粒子状であり、それ以下の濃度では原子レベルに小さくなっていた。Pdはすべての組成で2価と4価の共存であったことから、PdOxの形になっているが、粒子状のPdOxの構造は、PdO結晶とPdO2結晶のいずれでも説明できなかった。Pd組成が小さい領域ではCo3O4表面に組み込まれている可能性が考えられ、詳細を検討中である。本研究課題の1つの重要なテーマである卑金属酸化物ナノ粒子へ貴金属を接合させることによるガスセンサ性能へ及ぼす効果について、組成・構造との関係を調べることについて、系統的な研究を行った。これまでの実験で、極微小な3 nmの酸化コバルトナノ粒子を得ていたので、個々の粒子に1 nm程度またはそれ以下のさらに極微小な貴金属ナノ粒子(クラスター)を接合させた効果について調べることを目指した。このような極微小の異種粒子を接合させた複合ナノ粒子の生成自体が報告は少なく、さらに物性に関する複合効果についても詳細な研究例は少ない。研究代表者は、これまでに、気相中に生成させた貴金属と卑金属との合金ナノ粒子を熱酸化させることで誘起される相分離現象によって、貴金属と酸化物が接合した複合ナノ粒子を気相中に生成させることを実証している。今回、新たに、反応性レーザーアブレーションによって、極微細な3 nmの酸化コバルト表面へ、さらに微細な3種類の貴金属を担持させることにも成功し、水素センサ応答について、貴金属担持の影響を定量的に調べることができたことは大きな進展である。貴金属種としてPdが水素センサ応答を向上させるのに最も効果が大きく、さらに仕込み組成が5 at.%が最適値であることが明らかとなった。PdはPdOxの酸化状態であった。本研究は単に上記の最適条件を得たことが成果では無い。PdOxの組成変化は、PdOx粒径の変化であり、粒径増加によりセンサ応答が極大値を示したことは、触媒効果がPdOx粒径によって複雑に変化していることを示しているが、この定量データを得ることができた意義は大きい。本研究では、コロイド法に代表される液相法を使用しない、気相法(物理法)による、ケミカルを一切介在させない粒子作りを行っており、このことは、触媒粒子が1 nmレベル以下の場合にはクリティカルに重要である。昨年行ってきた水素センシング測定の他、種々の計測を行ったが、温度は室温、環境は真空中などであり、センサ応答中の環境とはかけ離れていた。特に、微量水素の有無でどのように状態が変化するかについては計測できていなかった。貴金属種の担持効果について核心に迫るためには、その場計測を実行することが必須である。今年度は、最も水素センサ応答を高める組成の試料について、触媒であるPdOxが微量水素との反応中にどのような構造的変化を起こしているのか?について、および、水素センシング中のOH吸着種の濃度変化について、2種類のその場計測を行う。計測の1つは、その場XAFS測定である。センサ応答にとって最適な125°Cで、乾燥合成空気中の1000 ppmの水素との反応前後で、Pd K吸収端のXANESおよびEXAFS振動の計測によって、PdOxのPdの価数とPd原子の最近接の酸素原子の配位数がどのように変化するのかについて、解明することを目指す。もう1つの計測は、その場FTIR拡散反射計測である。PdOx有無の2種類に試料の夫々について、同上の条件において、水素センシング中に変化が大きいと予想されるOH吸着種の変化について、OH伸縮振動スペクトル強度がどのように増減するかを計測し、水素センシングメカニズムを明らかにすることを目指す。水素センシングについては、PdOx担持効果が最も効果が高いことが明らかとなったが、他のガス種として、一酸化炭素のセンシングについて研究を開始する。COが吸着酸素と反応し二酸化炭素となる触媒プロセスは、水素センシングにおける水素解離の触媒プロセスとは、全く異なった貴金属種依存性を示すことが予想される。

昨年度と同様に、まずは仕込み組成を5 at.%に固定し、最も効果が高い金属種について、組成依存性を詳細に調べることを目標とする。p型半導体である酸化コバルトのナノ粒子の堆積膜の水素センシングについて研究を行った。試料作製は以下の通り行った。Coターゲットへのレーザーアブレーションによって、He気流中にサイズ数十nmの金属Coナノ粒子を発生、それらを気相中で熱酸化させることでCoOへ酸化させるが、酸素暴露の条件を変化させることで、CoOのナノロッドまたは中空粒子を生成させた。これらの粒子堆積膜を大気圧の乾燥空気フロー中で200°Cに加熱した状態で電気抵抗値(R0)をモニターし、段階的に異なる濃度(11000 ppm)の微量水素を含んだ乾燥空気フローに曝した際の電気抵抗値(Rg)との比Rg/R0をセンサ応答として評価した。その結果、異種形態間で大きな違いは見られなかった。測定後に膜の一部をサンプリングし、形態を調べた結果、測定前の個々の形態は良く保存されていたが、測定前後で粒子の結晶構造がCoO相からCo3O4に変化していたことが電子回折により判明した(センサ測定温度において、大気圧の乾燥空気中の酸素によりCoO相が酸化されたため)。以上の結果を踏まえ、次に、粒子サイズを1桁程度減少させる効果を調べた。センサ測定において、Co3O4相となってしまうことから、粒子生成時にCo3O4相を得ていても良いので、Coターゲットに対してレーザーアブレーションを行う際に、ヘリウム・酸素混合ガスを導入した。その結果、平均3 nm程度の多数のCo3O4ナノ粒子が緩く結合した凝集体が生成できた。その凝集体の堆積膜の水素センシングを調べた結果、サイズの大きなナノ粒子の堆積膜の場合よりも応答特性が優れていることがわかった(測定温度125°C、水素濃度1000ppmでの比較で、10倍弱の高い応答と抵抗値のより早い復帰)。以上の結果から、センサ応答は、粒子形態よりも粒子サイズに支配的であることがわかった。当初、酸化コバルトのナノ形態が水素ガスセンシングに及ぼす影響を調べることは本研究課題の主要な1つであったが、予想外にその効果が希薄であることが明らかとなった。その点で、今年度は酸化物形態を主軸とした成果のまとめは困難であったために、達成度としては、やや遅れている。その原因が当該酸化物に特有の結果であった可能性もあるが、研究実績の概要に記載のとおり、当該酸化物に関しては、形態の違いによる効果よりも、サイズの違いによる効果の方が著しいことが明らかとなった。そのため、現時点で最良のセンサ応答が得られる、数nmのサイズの粒子についてターゲットを絞るのが妥当であると判断した。今後は、本研究課題のもう1つの重要なテーマである貴金属や他の酸化物の接合効果を調べることで、センサ応答の増強要因を実験的に探ることへ力点を移動させた研究を行う予定である。極微細な3 nmの酸化コバルト(Co3O4)ナノ粒子に貴金属を接合させた複合ナノ粒子を得て、貴金属の種類・濃度により、その堆積膜の水素センシング(電気抵抗変化による空気中の微量水素検出)が向上するかどうかを定量的に調べることを目的とした。研究代表者らの従来の研究において、合金ナノ粒子の熱酸化誘起による相分離現象を利用した酸化物ナノ粒子への貴金属担持法を開発しているが、工程としては2ステップである。一方、極微細なCo3O4
超軽量・超柔軟なマイクロ炭素粒子フィラーを用いた樹脂複合材料の開発と評価

本研究で対象とするエアログラファイト粒子は、中空炭素ナノロッドが放射状に連結したウニ状の球殻構造をなす。これによって、黒鉛層の厚さが510nm程度であるにもかかわらずマイクロメートルレベルの中空部分が潰れることなく安定に球形が保てているだけでなく、完全に押しつぶしても除荷すると元通りになるという柔軟さも有している。このようなナノメートルレベルで特異な幾何構造を織りなす構造体の力学は、折り紙のミウラ折りにも通ずる、興味深いものである。本研究はこの新奇粒子の魅力・可能性を探る芽生え期の基礎研究として、樹脂への複合化を行い、その特性計測を通じて、粒子の構造に由来する力学特性を丹念に解き明かていく。
組織変性補正を用いた新規MRI脳容積評価法の構築

MRI画像をVBM解析することによる脳容積評価はアルツハイマー型認知症や統合失調症、脳機能解明などの分野に応用され、この手法の精度向上は多くの研究結果をより高精度なものにする。しかし、VBMを用いた脳容積評価の解析結果に大きく影響する脳組織変化に関する報告は数少なく、この影響に対する補正法の提案は行われていない。したがって、現在の解析方法では、老化による鉄沈着が原因となるMRI画像信号変化や投薬によるMRI画像信号変化からの影響を補正することができず、解析結果の精度低下が生じている。そこで、脳組織変化による影響を補正する手法を取り入れた新規MRI脳容積評価法を構築し、臨床データを用いて新規本手法の有用性を証明することがこの研究の目的である。画像解析ソフトウェアであるMATLABによるVBM解析を用いた脳容積評価に主軸を置き、脳組織変化による信号変化を補正する新規MRI脳容積評価法(組織信号変化補正-VBM)を構築するためのデータベース構築を行った。画像研究を目的として同意の得られた100人を超えるMRI画像を取得し、健常人MRI画像のデータベース化を行った。データベース化の作業としては、脳容積評価に用いるT1強調画像・信号値補正に用いるT1値画像・T2値画像の撮像、MRI画像の画質チェック、臨床指標の取得・整理、全ての情報の匿名化、マニュアルROIによる灰白質・白質・基底核の容積値算出などを行う予定であったが、トータル撮像時間の延長が問題となり、T1値画像・T2値画像の取得はできていない。また、マニュアルROIによる灰白質・白質・基底核の容積値算出は今後作業予定であり現在完了できていない。これが遅れた原因としては、当初予定していた作業とは別に、異なる視点からの検討も必要と考え、そちらの検討をまず行った。その検討は、デジタル処理により脳画像の信号値を変更し、信号値変化の影響を検証することである。取得したデータベースから検討する手法に比べ、信号値変化のみの影響を検証することができる。信号値変化の影響は、信号値が変化した領域にとどまらず、離れた領域にまで影響することが確認された。このような現象はこれまでに報告されておらず、28年度内に、学会、論文発表する予定である。27年度に予定していた計画のおおよそを実施することができた。一部実施できていない内容はあるが、一方で、今後の展開に必要な新たな知見を検証することができたため、おおむね順調と判断する。MRI画像をVoxel-based morphotometry (VBM)解析することによる脳容積評価はアルツハイマー型認知症や統合失調症、脳機能解明などの分野に応用され、この手法の精度向上は多くの研究結果をより高精度なものにする。しかし、VBMを用いた脳容積評価の解析結果に大きく影響する脳組織変化(例えば鉄沈着)に関する報告は数少なく、この影響に対する補正法の提案は行われていない。そこで、脳組織変化(鉄沈着)による影響を補正する手法を取り入れた新規MRI脳容積評価法を構築し、臨床データを用いて新規本手法の有用性を証明することがこの研究の目的である。27年度は、画像解析ソフトウェアであるMATLABによるVBM解析を用いた脳容積評価に主軸を置き、脳組織変化による信号変化を補正する新規MRI脳容積評価法(組織信号変化補正-VBM)を構築するために画像データベースを作成した。今年度は、そのデータベースを用いて以下の検討を行い論文作成を行った。まず、被殻における信号強度変化が脳容積評価に与える影響を調査し論文作成を行った(英文誌査読中)。次に、側脳室拡大(正常圧型水頭症など)症例における脳形態変化が脳容積評価に与える影響を調査し論文作成を行った(英文誌査読中)。そして、空間的正規化された関心領域(ROI)を個人の脳形態へ変形させる方法を構築し、その精度を検証した。この変形方法構築は、信号値補正法の主軸となる作業である。29年度中に論文化する予定。空間的正規化された関心領域(ROI)を個人の脳形態へ変形させる方法を構築し、その精度の検証が終了している。29年度中に論文化できる予定。空間的正規化された関心領域(ROI)を個人の脳形態へ変形させる方法を構築し、画像信号変化を測定するための新規測定を確立した。この新規測定法をもとに、この研究の目的である新規補正法を確立する予定。

MRI画像をVBM解析することによる脳容積評価はアルツハイマー型認知症や統合失調症、脳機能解明などの分野に応用され、この手法の精度向上は多くの研究結果をより高精度なものにする。しかし、VBMを用いた脳容積評価の解析結果に大きく影響する脳組織変化に関する報告は数少なく、この影響に対する補正法の提案は行われていない。したがって、現在の解析方法では、老化による鉄沈着が原因となるMRI画像信号変化や投薬によるMRI画像信号変化からの影響を補正することができず、解析結果の精度低下が生じている。そこで、脳組織変化による影響を補正する手法を取り入れた新規MRI脳容積評価法を構築し、臨床データを用いて新規本手法の有用性を証明することがこの研究の目的である。27年度の計画で実施できなかった内容を進めるとともに、平成28年度研究計画を進めていく。空間的正規化された関心領域(ROI)を個人の脳形態へ変形させる方法を構築し、その精度の検証が終了している。この変形方法構築は、信号値補正法の主軸となる作業である。29年度中に論文化する。この方法を用いて信号値補正を行いその効果を検証し、補正方法の改善を行う。脳組織変化によるMR画像信号変化を測定する新規測定方法を構築し、その精度の検証が終了している。この測定法を用いた、補正法を確立し、脳容積測定精度改善が行えることを臨床画像を用いて証明する。年度末に英文校正を行う予定であったが、次年度初めにずれ込んだため。28年度内に行う予定であった英文校正が次年度にずれ込んだため。(理由)28年度内に行う予定であった英文校正が次年度にずれ込んだため。(使用計画)29年度初めに英文校正を行う。年度内に行う予定であった英文校正を年度初めに行う。29年度初めに英文校正を行う。