hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
自動動的視野測定プログラムの臨床開発

またデータの収集は研究分担者(松本長太)が、測定結果の解析は研究分担者(下村嘉一)が行った。自動動的視野測定プログラム(Program K)は、応答点が成す外部角度を用いて視野の正常異常判定を行い、測定経線の追加やイソプタ描写を完全自動で行う視野測定プログラムである。本研究では、最新のOctopus900視野計のコントロールソフトであるEyeSuite(Ver.4.2.1)にProgram Kを内蔵し動作確認を行った後、測定アルゴリズムの改良を行った。また、Program Kが各種疾患の視野異常に対応できるかを検証するために、自動視野測定ロボットを独自に開発した。本年度の目標であったOctopus 900のEyeSuite上でProgram Kが可動できるようになった為。完全自動動的視野測定プログラム(Program K)を臨床応用するにあたって、最終的には実際の患者で測定し検証を行う必要があるが、正常被験者と同様に測定条件等を変更しながら検証を行うと、膨大な測定時間が必要となるってしまう。疾患を患っている患者には、精神的、身体的負担が大きくなることが予測される。よって次年度は、自動で視野検査が行える視野検査ロボットを使い、実際の患者を使わずに視野異常を事前にプログラミングしたロボットを用いて動的視野検査を行い、Program Kの有用性について検証を行う予定である。自動で視野検査ができるロボットは株式会社クリュートメディカルシステムズが現在開発中であり、静的視野検査では実地検査、精度検査がすでに行われている。これに動的視野検査用のソフトを開発し導入することにより、さまざまな疾患が有する視野異常をProgram Kにて何度でも動的視野検査を行うことができるようになる。視野、緑内障次年度は、正常被検者を対象にOctopus 900視野計とProgram Kで実際完全自動動的視野測定を行う。使用する視標サイズ輝度はV/4e,III/4e,I/4e,I/3e,I/2e,I/1e、視標速度は周辺では秒速5°、中心30°内では秒速3°を使用する。Program Kの設定条件は過去の研究より分岐回数Stage2、角度判定の正常範囲150-240°とする。正常披検者に視野欠損を貼り付けたアイカップを装着させ模擬患者を作成し視野検査を行なう。また意図的に偽陽性、偽陰性、固視不良を作成し実測にてProgram Kにバグが生じないか検証する。問題のある場合は、通信回線用コンピュータを使用しプログラムの修正および追加を順次行うこととする。本年度内には動的視野検査用ロボット並びにソフトウェアがまだ開発されていなかった。次年度前期にロボット一式(CCDカメラ、応答ユニット、ケーブル)とソフトウェア(開発費含)を購入予定であるため、本年度使用金が繰り越して次年度使用額が高額になってしまった。当初の見積よりも低価格で購入することができたため端数が生じた。
HAI-1の肝線維化マーカーとしての有用性の検討およびその分子機構の解析

【目的】【方法】1.腹腔鏡肝生検検査で診断した慢性肝炎(CH)11例,肝硬変(LC)30例の肝線維化の程度HAI-1の関連を検討した.3.HCV抗体陽性者612例を対象として,血小板数,GPT, HCVコア蛋白,ヒアルロン酸,4型コラーゲン7SとHAI-1との相関を検討した.【結果】1.肝組織の線維化別にF1:5例,F2:3例,F3:3例,F4:30例の血清HAI-1レベルは線維化の進行とともに増加し(平均値はそれぞれ9.6,13.1,23.9,32.3ng/ml),F1とF4には有意差を認めた(p<0.005).2.HAI-1の平均値はLCの症例で27.8,CH 19.5,HCC 27.4,健康成人7.5であり,LCのHAI-1レベルはHCCとは有意差なく,CHまたは健康成人より有意に高値であった(それぞれp<0.05,p<0.001).またCHでは健康成人より有意に高値であった(p<0.001).さらに,HAI-1は血小板数(r=0.57),血清アルブミン(r=0.51)とは負の相関,活性型HGF(r=0.58)とは正の相関を示し,総ビリルビン,GPT, AFP, HGFA, HAI-2,c-Metとの相関はなかった.3.HAI-1は4型コラーゲン7Sと強い正の相関を認め(r=0.71),ヒアルロン酸が1000ng/ml以下もしくは血小板数が40万/mm3の症例に限れば,HAI-1との弱い相関関係をそれぞれ認めた(r=0.58,r=0.43)が,GPT, HCVコア蛋白とは相関を認めなかった.【結論】HAI-1は新しい肝線維化マーカーとなる可能性が示唆された。【目的】【方法】(1)腹腔鏡肝生検検査で診断した慢性肝炎(CH)11例,肝硬変(LC)30例の肝線維化の程度とHAI-1の関連を検討した.(3)HCV抗体陽性者612例を対象として,血小板数,GPT,HCVコア蛋白,ヒアルロン酸,4型コラーゲン7SとHAI-1との相関を検討した.【結果】(1)肝組織の線維化別にF1:5例,F2:3例,F3:3例,F4:30例の血清HAI-1レベルは線維化の進行とともに増加し(平均値はそれぞれ9.6,13.1,23.9,32.3ng/ml),F1とF4には有意差を認めた(p<0.005).(2)HAI-1の平均値はLCの症例で27.8,CH 19.5,HCC 27.4,健康成人7.5であり,LCのHAI-1レベルはHCCとは有意差なく,CHまたは健康成人より有意に高値であった(それぞれp<0.05,p<0.001).またCHでは健康成人より有意に高値であった(p<0.001).さらに,HAI-1は血小板数(r=0.57),血清アルブミン(r=0.51)とは負の相関,活性型HGF(r=0.58)とは正の相関を示し,総ビリルビン,GPT,AFP,HGFA,HAI-2,c-Metとの相関はなかった.(3)HAI-1は4型コラーゲン7Sと強い正の相関を認め(r=0.71),ヒアルロン酸が1000ng/ml以下もしくは血小板数が40万/mm3の症例に限れば,HAI-1との弱い相関関係をそれぞれ認めた(r=0.58,r=0.43)が,GPT,HCVコア蛋白とは相関を認めなかった.【結論】HAI-1は新しい肝線維化マーカーとなる可能性が示唆された。【目的】【方法】1.腹腔鏡肝生検検査で診断した慢性肝炎(CH)11例,肝硬変(LC)30例の肝線維化の程度HAI-1の関連を検討した.3.HCV抗体陽性者612例を対象として,血小板数,GPT, HCVコア蛋白,ヒアルロン酸,4型コラーゲン7SとHAI-1との相関を検討した.【結果】

1.肝組織の線維化別にF1:5例,F2:3例,F3:3例,F4:30例の血清HAI-1レベルは線維化の進行とともに増加し(平均値はそれぞれ9.6,13.1,23.9,32.3ng/ml),F1とF4には有意差を認めた(p<0.005).2.HAI-1の平均値はLCの症例で27.8,CH 19.5,HCC 27.4,健康成人7.5であり,LCのHAI-1レベルはHCCとは有意差なく,CHまたは健康成人より有意に高値であった(それぞれp<0.05,p<0.001).またCHでは健康成人より有意に高値であった(p<0.001).さらに,HAI-1は血小板数(r=0.57),血清アルブミン(r=0.51)とは負の相関,活性型HGF(r=0.58)とは正の相関を示し,総ビリルビン,GPT, AFP, HGFA, HAI-2,c-Metとの相関はなかった.3.HAI-1は4型コラーゲン7Sと強い正の相関を認め(r=0.71),ヒアルロン酸が1000ng/ml以下もしくは血小板数が40万/mm3の症例に限れば,HAI-1との弱い相関関係をそれぞれ認めた(r=0.58,r=0.43)が,GPT, HCVコア蛋白とは相関を認めなかった.【結論】HAI-1は新しい肝線維化マーカーとなる可能性が示唆された。
新規探索因子を用いた膜イオン輸送蛋白の細胞生理機能解析

本研究において我々は、多くの組織・細胞に存在するNa^+/Ca^<2+>交換体の細胞生理および病態における役割を検討するため、これまでに存在しないこの輸送系の特異的阻害薬を開発し、その作用機序を明らかにすると共に、これを用いてこの交換輸送体の機能及び作用機序を明らかにすることを目指している。最近我々は、isothiourea誘導体(KB-R7943)が心筋細胞Na^+/Ca^<2+>交換体(NCX1)による細胞へのCa^<2+>流入を選択的に阻害することを見い出した(J Biol Chem271,22391-22397,1996)。本年度の研究で、この薬剤が、神経組織などに発現するこの輸送体の他の分子種(NCX2およびNCX3)に如何なる作用を及ぼすか各分子種cDNAをCCL39細胞に発現させて検討したところ、この薬剤はNCX1およびNCX2に対しては同程度、NCX3に対しては約3倍強力に阻害することが明らかになった。また、この薬剤の特定の側鎖を変更すると分子種間の阻害活性の差異が消失することが観察された。また、この際、NCX1の古典的な阻害剤である金属イオン(Ni^<2+>、Co^<2+>など)などの影響を検討したところ、これらのイオンは、NCX3に対してはNCX1、NCX2よりも約10倍阻害活性が弱いことが判明した。現在、NCX1とNCX3のキメラを作成し、これらの薬理学的差異を利用して薬剤の作用部位・機序などを検討している。また、Na^+/Ca^<2+>交換体(NCX1)をCCL39細胞に過剰発現させて細胞膜作用系(Ca^<2+>依存性K^+チャネル、Na^+/Ca^<2+>交換体、インテグリン介する細胞接着反応)の機能変化を調べたところ、これらは著明に抑制されていた。そこで細胞をトロンビンで刺激しconfocal Ca^<2+>imagingを行ったところ、細胞質周辺部分の濃度上昇が抑制されているのが観察された。一方、この細胞の細胞内ストアCa^<2+>含量、ER膜と形質膜Ca^<2+>ポンプ含量及び細胞増殖はコントロールと差異を認めず、この細胞モデルでは、細胞膜近傍のCa^<2+>シグナリングが特異的に抑制されている可能性が示唆された。
地域の将来リスク管理を志向した持続可能性評価

1.地域の消費パターンの実態調査:伝統的な食生活や近代的なライフスタイルによる地域住民のQoL調査に基づき,食生活を中心とした将来の消費パターンのオプションを設定するために,対象地域において現地の協力者を募り,まず聞き取り調査とアンケート調査などによって食生活やライフスタイルの実態を調査した。特に,伝統的な生活文化や地域内での食料生産の衰退,輸入食品への依存度の高まりなど,食生活の変化の進行に着目した。2.全球気候予測活用手法の基盤構築:伝統的な食生活を支える食料生産は,降水量の影響を受けることが少なくないため,気候変動に伴う降水変化は地域の持続可能性にとって将来リスク要因となる。地球規模での気候変動の予測情報を島嶼地域を含む地域スケールの分析に役立つ情報に変換する技術の開発に取り組む必要があるため,膨大な気候変動に関する予測情報から,各地域の将来変化の推定に重要な情報を抽出するための基盤を構築した。3.土砂流出モデルの基盤構築:島嶼における食料生産に伴う土砂流出は,観光資源でもあるサンゴなどの地域の環境にも大きな影響を与える。水田の塩水化(塩害)が顕在化している島嶼国もあり,その原因として海面上昇や耕作放棄の影響が指摘されていることから,影響を回避できる土地利用の面積や形態を,地域における食料生産の環境制約として明らかにする。本年度は,そのための土砂流出モデルの基盤を構築した。4.輸入に伴う資源消費のフットプリント分析:沖縄県における食品需要を分析対象とし,その資源制約として土地(耕地)利用を指標とした。沖縄県産業連関表から県内の食品生産の構造を分析し,農業関係統計を用いて県内の食品生産に伴う耕地利用を分析した。さらに,貿易統計から輸入食品の種類と量,輸入相手国を調査し,多地域間産業連関分析による内包型原単位を用いて食品輸入に伴う耕地利用フットプリントを分析した。1.地域の消費パターンの実態調査:概ね予定どおり進行している。具体的には、食生活を中心とした消費パターンについて、石垣島とパラオにおける聞き取り調査やアンケート調査などによって,来年度以降の将来予測の基本となるデータの収集を行うことができた。パラオでの調査結果は,カウンターパート先の学生が米国国立衛生研究所の国際研究集会にて口頭発表を行った。2.全球気候モデルの基盤構築:パラオおよび石垣を対象として,地球規模での気候変動の予測情報から各地域の将来変化の推定に重要な情報を抽出した。パラオに関しては構築した活用手法をもとに,気候変化と社会変化の関係性の分析を進め,その結果を欧州地球科学連合の国際研究集会で発表するなど,一部前倒しで研究を進めた。石垣に関しては,気候変化による台風や梅雨などの社会的な影響の大きい事象の解析を進めた成果を論文として発表した。当初の予定通り進行している。3.土砂流出モデルの基盤構築:土砂流出モデルの基盤構築は,パラオを対象として順調に進行し,モデルの検証まで行った。さらに,地域における食料生産の環境制約の指標として土地資源利用効率を提案した。また,パラオの塩害に対する地理的な脆弱性と耕作放棄の関係を明らかにした。以上のように,当初の予定以上の進捗があったと言える。4.輸入に伴う資源消費のフットプリント分析:食品輸入に伴うフットプリント分析は,耕地利用を対象として当初の予定に従って進行している。さらに,地域産業連関表や農業関係統計を用いることで,当初の予定にはなかった地域内の耕地利用についても分析が進んでおり,十分な進捗があったと言える。1.実態調査に基づく地域の消費パターンの設定:平成30年度にパラオで実施した都市および農村の214名を対象とした食生活アンケート調査の結果を分析し,消費パターンの変化および将来のパターンの推計を行う。また,平成30年度に石垣島の観光情報誌をもとに作成したデータベースを分析し,観光者が地域の特徴的な料理として嗜好するメニューを選定し,それに利用される食材を抽出する。さらに,フィリピンおよびカンボジアにおける水資源を中心とした消費パターンの変化を,現地の統計資料を用いて推計する2.全球気候モデルなどに基づく将来シナリオの設定:平成30年度に気候変動予測情報から抽出した情報をもとに,気候変化の影響が社会に及ぼすリスクを考慮するための社会シナリオに関する検討を行う。社会シナリオの構築に際しては現地行政や民間へのヒアリングやワークショップを通じて,対象地域であるパラオおよび石垣に即したものを作る。社会シナリオを踏まえた上で,それらへの影響が大きな気象要素に注目することによる,気候シナリオの再構築も必要に応じて実施する。3.土砂流出モデルの基盤構築:パラオの事例に基づき提案した土地資源の利用効率について,他の島嶼地域一般に適用可能かを検討する。平成31年度は,その準備として,石垣島を対象とする土砂流出モデルに必要な土地利用,土壌,気象等のデータを整備する。4.輸入に伴う資源消費のフットプリント分析:平成30年度に多地域間産業連関分析による内包型原単位を用いて分析した,沖縄県における食品輸入に伴う土地利用フットプリントを,構造経路解析によって輸入相手国および土地利用国ごとに分解する。その結果に基づいて,土地利用の観点から地域の食生活や食料生産のリスク要因となる食品および輸入相手国を特定する。

2.全球気候予測活用手法の基盤構築:伝統的な食生活を支える食料生産は,降水量の影響を受けることが少なくないため,気候変動に伴う降水変化は地域の持続可能性にとって将来リスク要因となる。地球規模での気候変動の予測情報を島嶼地域を含む地域スケールの分析に役立つ情報に変換する技術の開発に取り組む必要があるため,膨大な気候変動に関する予測情報から,各地域の将来変化の推定に重要な情報を抽出するための基盤を構築した。3.土砂流出モデルの基盤構築:島嶼における食料生産に伴う土砂流出は,観光資源でもあるサンゴなどの地域の環境にも大きな影響を与える。水田の塩水化(塩害)が顕在化している島嶼国もあり,その原因として海面上昇や耕作放棄の影響が指摘されていることから,影響を回避できる土地利用の面積や形態を,地域における食料生産の環境制約として明らかにする。本年度は,そのための土砂流出モデルの基盤を構築した。4.輸入に伴う資源消費のフットプリント分析:沖縄県における食品需要を分析対象とし,その資源制約として土地(耕地)利用を指標とした。沖縄県産業連関表から県内の食品生産の構造を分析し,農業関係統計を用いて県内の食品生産に伴う耕地利用を分析した。さらに,貿易統計から輸入食品の種類と量,輸入相手国を調査し,多地域間産業連関分析による内包型原単位を用いて食品輸入に伴う耕地利用フットプリントを分析した。1.地域の消費パターンの実態調査:概ね予定どおり進行している。具体的には、食生活を中心とした消費パターンについて、石垣島とパラオにおける聞き取り調査やアンケート調査などによって,来年度以降の将来予測の基本となるデータの収集を行うことができた。パラオでの調査結果は,カウンターパート先の学生が米国国立衛生研究所の国際研究集会にて口頭発表を行った。2.全球気候モデルの基盤構築:パラオおよび石垣を対象として,地球規模での気候変動の予測情報から各地域の将来変化の推定に重要な情報を抽出した。パラオに関しては構築した活用手法をもとに,気候変化と社会変化の関係性の分析を進め,その結果を欧州地球科学連合の国際研究集会で発表するなど,一部前倒しで研究を進めた。石垣に関しては,気候変化による台風や梅雨などの社会的な影響の大きい事象の解析を進めた成果を論文として発表した。当初の予定通り進行している。3.土砂流出モデルの基盤構築:土砂流出モデルの基盤構築は,パラオを対象として順調に進行し,モデルの検証まで行った。さらに,地域における食料生産の環境制約の指標として土地資源利用効率を提案した。また,パラオの塩害に対する地理的な脆弱性と耕作放棄の関係を明らかにした。以上のように,当初の予定以上の進捗があったと言える。4.輸入に伴う資源消費のフットプリント分析:食品輸入に伴うフットプリント分析は,耕地利用を対象として当初の予定に従って進行している。さらに,地域産業連関表や農業関係統計を用いることで,当初の予定にはなかった地域内の耕地利用についても分析が進んでおり,十分な進捗があったと言える。
外的変量を特定しない多変量手法における変数選択の研究とソフトウェアの開発

本研究は,外的変量のない多変量解析手法(主成分分析,因子分析,コレスポンデンス分析など)における変数選択の規準を導出するとともに,各規準の評価とさまざま選択手法を試行錯誤的に利用できる変数選択ソフトウェアの開発を行うことである。(1)文献等の調査から,すでに提唱されている変数選択手順の整備を行い,発表論文の導入部に先行研究としてまとめるとともに,(4)にあげるWebページに整理した。(2)量的変数を対象とする主成分分析と因子分析に対して,新しい変数選択規準の検討を行った。主成分分析では,すでに選択規準として利用している拡張主成分の性能を評価するとともに,計算機集約的な手法で,変数の数を特定するための情報提供の方法を検討した。また,主成分得点を一部の変数を用いて最小二乗の意味で近似するという視点から,変数選択規準を構築し,AICにより評価した。因子分析では,RV係数規準を利用し,因子得点の布置の近さを変数選択規準として用いる方法を検討した。質的変数を対象とするコレスポンデンス分析に対しては,RV係数を利用して個体スコアの布置の近さに注目する選択規準や,通常用いられているコレスポンデンス分析の適合度規準を選択規準として利用する選択手法を提唱した。(3)上記の各規準を実データに適用し,それぞれの選択規準が利用可能であることや変数減増法などの選択手順が総あたり法と比較して大きな違いがないことを確認した。(4)変数選択に関する情報提供とオンラインで変数選択ができるようにVASMM(VAriable Selection in Multivariate Methods)をWeb上に構築した(http://mo161.soci.ous.acjp/vasmm/)。また,統計パッケージRとXploRe用のマクロを開発した。これらにより,変数選択をいつでも行える環境の整備ができた。本研究は,外的変量のない多変量解析手法(主成分分析,因子分析,正準相関分析,コレスポンデンス分析など)における変数選択手法の規準を導出するとともに,各規準の評価とさまざま選択手法を試行錯誤的に利用できる変数選択ソフトウェアの開発を行うことである.本年度の研究実績は,次の通りである。1.文献等の調査から,すでに提唱されている変数選択手順の整備を行った.これは,発表した論文の導入部に先行研究としてまとめるとともに,3にあげるWebページに整理した。2.新しい選択規準として,因子分析とコレスポンデンス分析における変数選択手法を考案した.具体的には,RV係数規準を利用し,因子分析では因子得点の布置,コレスポンデンス分析では個体のスコアの布置の近さに注目した選択手法である。実データに適用することにより,reasonableな変数群が選択できることがわかった。3.変数選択アルゴリズムのソフトウェアへの実装として,主成分分析の変数選択手法の変数選択システム(VASPCA)を拡張し,因子分析とコレスポンデンス分析も扱えるようにしたVASMM(VAriable Selection in Multivariate Methods)をWeb上に構築した(http://face.f7.ems.okayama-u.ac.jp/masa/vasmm/,http://mo161.soci.ous.ac.jp/vasmm/)。また,既存統計パッケージRとXploReで扱えるように,それらの各選択手法マクロを開発した。以上の各成果については,国内学会(日本計算機統計学会と統計関連学会連合大会)と国際会議(Compstat2002;ベルリン)で発表するとともに,論文誌に公表をした。本研究は,外的変量のない多変量解析手法(主成分分析,因子分析,正準相関分析,コレスポンデンス分析など)における変数選択手法の規準を導出するとともに,各規準の評価とさまざま選択手法を試行錯誤的に利用できる変数選択ソフトウェアの開発を行うことである。

本年度の研究実績は,次の通りである。(1)新しい選択規準の検討:何らかの形で正当化された指標がある場合(たとえば主成分得点),これを一部の変数を用いて,最小二乗の意味で近似する(回帰する)という視点から,変数選択規準を構築した。手法として3つのバリエーションを設け,それぞれの性能をAICにより評価した。(2)尺度混在データの扱い:カテゴリカルデータの変数選択について検討するために,コレスポンデンス分析の変数選択,具体的には,カテゴリカルデータの近さを測る指標についての情報収集を行った。(3)実データの収集:外的変量のない多変量解析における変数選択を利用する実際場面をいくつかに絞り,データを集め,手法ごとの実データ上の解釈と,精選された調査・検査項目が本来の解析結果をどれだけ再現するかについての検討準備を行った。(4)ソフトウェアへの実装:平成14年度に導入したシステムの補強と,既存の統計パッケージへの組み込み(主として関数型ソフトウェアS, R, XploReなどのマクロ開発)を行った。これらについては,順次,既設のWebサイトに公開している。以上の各成果については,国内学会(日本計算機統計学会第17回シンポジウム)で発表すると共に,統計エンジンとして採用している「統計解析ソフトウェアXploRe」の開発元のフンボルト大学統計教室(Professor Dr.W.Haerdle)で,評価のための講演を行った。本研究は,外的変量のない多変量解析手法(主成分分析,因子分析,コレスポンデンス分析など)における変数選択手法の規準を導出するとともに,各規準の評価とさまざま選択手法を試行錯誤的に利用できる変数選択ソフトウェアの開発を行うことである。(1)新しい選択規準の検討(量的変数に対して):昨年度に引き続き,外的変量のない多変量手法に対して,ある規準で情報量を求め,これを選択規準とする変数選択に対する検討を主成分分析で行うことと,主成分分析の選択規準として利用している拡張主成分の性能の評価を行った。(2)新しい選択規準の検討(質的変数に対して):コレスポンデンス分析における変数選択規準として,通常用いられているコレスポンデンス分析の適合度規準3つを選択規準として利用することを提唱し,定式化を行った。(3)実データでの検討:上記の各規準を実データに適用し,利用可能性や選択手順の性能を検討した。(4)ソフトウェアへの実装:平成1415年度に構築してきたシステムであるWebオンラインシステムの補強と,これまで開発してきた統計専用パッケージRとXploReの関数に今回提唱した選択規準を実装した。また,すでに公開している変数選択のWebページ(VASMM, http://mol61.soci.ous.ac.jp/vasmm/)に,今回得られた知見を公開し,外的変量を特定しない多変量手法における変数選択の統合サイトとして整理を行った。
進行膵癌に対する術前抗癌剤粒子線併用療法の確立に向けての基礎的研究

平成20年度は「局所進行膵癌に対する術前粒子線療法併用外科的切除の第I/II相臨床試験」での予後追跡とアウトカム調査をおこなった。その結果、陽子線照射後、膵頭十二指腸切除を施行した1例に生存例が認められ、今後長期生存例となる可能性が示唆された。さらに、新たな臨床研究として、局所進行膵癌に対して、スペーサーを留置した後、陽子線照射量を7075Gyに増強した治療戦略を進行させており、現在症例の集積中である。一方、化学療法では進行膵癌の姑息的切除を行ったうえでgemci tablne(GEM)を用いる集学的治療の検討を行ない、GEM脳単独群の生存期間の中央値8ヶ月にくらべ姑息的でも膵切除を行い、術後GEMを施行したほうが中央値15ヶ月と生存期間の延長が認められた。これらの結果より、粒子線治療を行う際には、化学療法のみならず、手術治療の付加についても十分に検討が必要と考えられた。また、マウスモデルにおける樹状細胞・腫瘍細胞ワクチンの検討ではマウス膵癌細胞に対し、ワクチン療法の有用性が認められた。放射線や粒子線は免疫担当細胞の集積性向上に関連することも報告されており、今後、粒子線療法とワクチン療法の併用への可能性も示唆された。以上より膵癌に対する粒子線療法を中心とした集学的治療の構築には、化学療法はもちろんのころ、手術療法や免疫療法などの先端治療をも加味してゆく必要があると考えられた。平成18年度は「局所進行膵癌に対する術前粒子線療法併用外科的切除の第I/II相臨床試験」と「膵癌に対する術後補助化学療法例」を中心にその有効性、有害事象等について検討をおこない、局所進行膵癌における粒子線療法の耐容性と至適照射量を決定するとともに術後補助化学療法例の臨床学的特長について検討を行った。局所進行膵癌に対する粒子線療法についての臨床試験開始後、現在までに局所進行膵癌16例が登録されレベル1(40Gy)6例施行後、レベル2(50Gy)に10例が登録された。レベル1では3例に外科的切除が試みられたが、2例は単開腹に終わった。残りの1例は切除後、病理学的に胆管癌と診断されている。レベル2では1例に外科的切除が推奨されたが、患者拒否のため施行されなかった。有害事象としてレベル1および2とも胃十二指腸炎と皮膚障害が大多数の症例で認められたが、最終的には耐容可能な事象であった。このことから照射線量として50Gyまでの照射は可能と考えられた。1例に60Gy照射が施行され明らかな有害事象は認めていないが、至適照射量としての決定は本離床試験では設定不可能であった。経過を通じて局所進行膵癌が大多数を占めるため、16例中6例に肝転移を中心とした遠隔転移が発見されていることから、本研究目的である化学療法等を組み合わせた集学的治療の必要性が示唆されている。治療効果については現在、経渦観察中の症例も多く今後の検討を要する。一方、gemcitabine術後補助化学療法が施行された膵癌切除39例について検討を行い、術後の腫瘍マーカーCEAおよびCA19-9の変動がその治療効果と相関することを見出し、現在、gemcitabine代謝および活性化酵素との関連を検討中である。以上のように今年度は臨床症例の解析を中心に行い、現在症例の蓄積とともに基礎的検討への移行を図っている。平成19年度は「局所進行膵癌に対する術前粒子線療法併用外科的切除の第I/II相臨床試験」を中心にその有効性、有害事象等について検討をおこない、さらなる症例集積を行いながら、局所進行膵癌における粒子線療法の耐容性と至適照射量を決定するための検討を行った。さらに、本年度は併用薬剤として5-fluorouracil(5FU)とgemcitabine(GEM)のヒト膵癌細胞株での増殖抑制効果について基礎検討を行なった。局所進行膵癌に対する粒子線療法についての試験開始後、最終的に局所進行膵癌18例が登録されレベル1(40Gy)6例施行後、レベル2(50Gy)に12例が登録された。年齢中央値は64歳(4273)、男女比12:6、局在としては膵頭部13例、膵体尾部5例であった。UICC分類では、5例がT3、13例がT4であり、NOは11例、N1が7例であった。最終的に4例が手術治療を受けたが、2例は単開腹に終わり、他の2例に膵頭十二指腸切除が行なわれた(1例は病理学的に胆管癌と診断されている)。有害事象としてグレード1および2とも胃十二指腸炎と皮膚障害が大多数の症例で認められ、昨年とほぼ同じ傾向であり、本年度までの観察において1例にグレード3の十二指腸炎を認めたが、概ね耐容可能であった。このことから照射線量として50Gyまでの照射は可能と考えられ、今後の化学療法併用との際の基準となると考えられた。一方、5FUとGEMの増殖抑制効果の検討では、4種のヒト膵癌細胞株Panc-1、AsPC1、MIA-PaCa2、BxPC-3を用いて検討したところ、IC50においては5FUの場合には4細胞間に大きな差がなく、粒子線との併用を行なう場合でも、条件を調整する必要性が無いと考えられた。

一方、GEMでは、IC50において最大10倍以上の濃度差を認め、基礎検討のみならず臨床応用の際にも、細胞あるいは個体差を考慮した治療戦略が必要と考えられた。平成20年度は「局所進行膵癌に対する術前粒子線療法併用外科的切除の第I/II相臨床試験」での予後追跡とアウトカム調査をおこなった。その結果、陽子線照射後、膵頭十二指腸切除を施行した1例に生存例が認められ、今後長期生存例となる可能性が示唆された。さらに、新たな臨床研究として、局所進行膵癌に対して、スペーサーを留置した後、陽子線照射量を7075Gyに増強した治療戦略を進行させており、現在症例の集積中である。一方、化学療法では進行膵癌の姑息的切除を行ったうえでgemci tablne(GEM)を用いる集学的治療の検討を行ない、GEM脳単独群の生存期間の中央値8ヶ月にくらべ姑息的でも膵切除を行い、術後GEMを施行したほうが中央値15ヶ月と生存期間の延長が認められた。これらの結果より、粒子線治療を行う際には、化学療法のみならず、手術治療の付加についても十分に検討が必要と考えられた。また、マウスモデルにおける樹状細胞・腫瘍細胞ワクチンの検討ではマウス膵癌細胞に対し、ワクチン療法の有用性が認められた。放射線や粒子線は免疫担当細胞の集積性向上に関連することも報告されており、今後、粒子線療法とワクチン療法の併用への可能性も示唆された。以上より膵癌に対する粒子線療法を中心とした集学的治療の構築には、化学療法はもちろんのころ、手術療法や免疫療法などの先端治療をも加味してゆく必要があると考えられた。
キク科ハマベノギク属の環境適応に関する進化発生学的研究

葉の形態に関する適応進化を明らかにするために、蛇紋岩地に適応したヤナギノギクと海岸地に適応したソナレノギクを普通種であるヤマジノギクとともに形態分化の解剖学的背景を明らかにした。その結果、ヤナギノギクは細胞の数および大きさを減少させることによって細葉を形成することが明らかとなり、またソナレノギクに関しては、細胞数は減少させているものの細胞サイズを増大させることによって、多肉葉を形成していることが明らかとなった。キク科ハマベノギク属植物の形態的適応を明らかにするために、本年度は材料として、この属で最も一般的なヤマジノギク、高知県の海岸付近にのみ生息するソナレノギクおよび高知県の蛇紋岩地帯に特異的に分布するヤナギノギクを用いて、各形態形質計測を行った。ヤマジノギクはこれまで継続的に調査を行ってきた高知県高知市筆山の集団、ソナレノギクやヤマジノギクも同様にそれぞれ高知県幡多郡大月町の柏島の集団、高知県高知市一宮の集団を、約30個体ずつ用いて、比較解剖学的計測を行った。葉面積測定の結果から、ヤナギノギクはヤマジノギクと比較した場合明らかに小さくなっており、形態分化パターンが植物の様々な分類群で明らかとなっている渓流沿い植物の場合と類似していることが明らかとなった。またこの葉形態の分化の背景に細胞数および細胞サイズの減少が関与していることが明らかとなった。一方ソナレノギクに関しては、葉面積がヤマジノギクよりも有意に大きくなっていることが明らかとなり、また厚さに関しても有意に厚くなっていることが明らかとなった。このソナレノギクの葉形態の分化の背景に、細胞サイズが縦、横、高さ方向にそれぞれ拡大しているものの、細胞数はヤマジノギクと比べて有意に少ないことが明らかとなった。この結果から、ヤナギノギクとソナレノギクは共に細胞数を減らす戦略を行っており、これらの両者は細胞サイズの違いによってそれぞれの葉形態を獲得したことが明らかとなった。この葉の細胞サイズを決定する遺伝子はモデル植物を中心にいくつか単離されているために、これらと相同な遺伝子を単離して解析することが、ハマベノギク属植物の形態的適応を進化発生学的に考察するために重要であることが明らかとなった。キク科ハマベノギク属植物の形態的適応を明らかにするために、本年度は材料として、この属で最も一般的なヤマジノギクと高知県の海岸付近にのみ生息するソナレノギクを用いて、葉の気孔と毛に着目して計測を行った。ヤマジノギクはこれまで継続的に調査を行ってきた高知県高知市筆山の集団、ソナレノギクは高知県幡多郡大月町の柏島の集団に加えて、豊後水道の沖ノ島や鹿島の島嶼群の集団を、それぞれ1個体から5枚の葉を1集団から約30個体ずつ用いて、比較解剖学的計測を行った。その結果から、ソナレノギクの毛の数と気孔の数には負の相関があることが明らかになった。特に、島嶼群の葉の毛の数が増大傾向にあることも明らかになった。本研究で用いたソナレノギクの島嶼群の個体は、ほぼ海岸線沿いから、また柏島の集団は、比較的に内陸から採集し検討を行ったことから、海岸線付近では気孔数が少なくなり葉の毛が増大する傾向が見られた。しかし、これらに関して葉の大きさや厚さといった形態に違いは認められなかった。近年、気孔に関する遺伝子はモデル植物を中心にいくつか単離されているために、これらと相同な遺伝子を単離して解析することが、ソナレノギクの形態的適応を進化発生学的に考察するために重要であることが明らかとなっただけではなく、海岸地適応に関する研究の一般性を考察するためにも、本研究の解剖学的研究結果が、他の被子植物の海岸地適応でみることができる現象であるか検討する必要があることが明らかとなった。
二分脊椎症モデルＳＩＰ１ノックアウトマウスを用いた神経管閉鎖メカニズムの解析

神経管閉鎖障害を示すSIP1ノックアウトマウスを、二分脊椎症のモデル動物として解析し、神経管閉鎖障害のメカニズムを解析することを目的として研究を行った。SIP1ノックアウト胚では、細胞の収縮を担うべき分子が、神経管の収縮側への局在が観察されず、寸断化していることが明らかになった。また、正常胚では、神経管が閉じる背側部位に局所的に見られるBMPの入力シグナルが、SIP1ノックアウト胚では見られなかった。SIP1ノックアウト胚の一部の神経外胚葉は、上皮様の小疱が形成され、神経への分化にも異常が見られていた。本研究により、これまで知られていなかった二分脊椎症の発症原因の特定につながる成果が得られた。本研究では、神経管閉鎖障害を示すSIP1ノックアウト(KO)マウスを、二分脊椎症のモデル動物として解析し、神経管閉鎖障害のメカニズムを解析することを目的としている。本年度は、神経管閉鎖過程関への関与が推測される様々な観点から、SIP1-KOマウスの解析を行った。まず、細胞極性の異常については、既に昨年度までに、F-actinのapical側(将来の閉鎖腔側)への局在がSIP1-KO胚において乏しいことが明らかになっていたため、apical側の細胞収縮を担うリン酸化ミオシン軽鎖(pMLC)について、神経管閉鎖期の胎生8.5日目胚で神経管内の分布を解析した。その結果、SIP1-KO胚では、神経板のapical側に沿って形成されるべき索状のpMLCが、形成不全で寸断化していることが明らかになった。また、神経管内の細胞増殖については、リン酸化ヒストンH3抗体を用いて異常が見られるかどうかを調べたところ、SIP1-KO胚と正常胚の間で大きな違いは見られなかった。一方、SIP1は、BMPシグナルの伝達を担うSmadと相互作用する分子であるため、BMPシグナル伝達の指標となるSmad5のリン酸化についても解析を行った。その結果、正常胚で見られる神経管の背側の局所的なSmad5のリン酸化が、SIP1-KO胚では見られないことが明らかになった。これらの結果から、SIP1-KO胚では、神経管の閉鎖が起こるべき背側領域で、BMPシグナルが正常に入力されていないこと、及び、神経管の閉鎖腔側の極性が正常に形成されず、閉鎖腔側のアクチン-ミオシンによる細胞収縮が障害されていることが明らかになった。本年度の研究により、これまで解明されていなかった神経管閉鎖の分子機構とSIP1との関係が明らかになってきた。これまで知られていない二分脊椎症の発症原因の特定につながる成果が得られたと考える。まず、神経管閉鎖過程においてSIP1の発現は、神経管全体及び体節に観察された。次に、細胞極性について解析を行ったところ、細胞の収縮を担うべきF-actinの閉鎖腔側への局在がSIP1-KO胚において乏しく、また、閉鎖腔側に沿って形成されるべきリン酸化ミオシン軽鎖が形成不全で寸断化していることが明らかになった。SIP1は、BMPシグナルの伝達を担うSmadと相互作用する分子であるため、BMPシグナル伝達の指標となるSmad5のリン酸化についても解析を行った。その結果、正常胚で見られる神経管背側の局所的なSmad5のリン酸化がSIP1-KO胚で見られなかった。また、神経管閉鎖に関与するWnt-PCP経路の構成要素であるVangl2遺伝子について、遺伝子相互作用を調べる目的で、SIP1ヘテロ-KOマウスとVangl2ヘテロ変異マウスを交配したが大きな変化は見られなかった。また、Wnt-PCP経路の構成分子であるDaam1等の分布についても、SIP1-KO胚で大きな異常は見られなかった。細胞分化に関しては、SIP1-KO胚の神経管でSox2の発現が低下しE-cadherinの発現が亢進していることが免疫組織染色で確認された。発生が進むと、SIP1-KOでは、神経管の代わりに、Sox2とE-cadherinを同時に発現する一層の上皮様細胞からなる小疱が形成された。これらの結果から、神経管閉鎖障害を示すSIP1-KO胚で、神経分化及びBMPシグナル入力の異常、細胞極性の形成不全と細胞収縮障害が明らかになった。本研究により、これまで知られていない二分脊椎症の発症原因の特定につながる成果が得られたと考える。本研究では、神経管閉鎖障害を示すSIP1ノックアウトマウスを、二分脊椎症のモデル動物として解析し、神経管閉鎖障害のメカニズムを解析することを目的としている。

本年度はまず、神経管閉鎖過程におけるSIP1タンパクの発現局在を観察するために、SIP1遺伝子locusに遺伝子相同組み替えによりGFPを挿入したレポーターノックインマウスを用いて、GFP抗体で免疫組織染色を行うことでSIP1の発現を検出した。その結果、SIP1タンパクは、神経管閉鎖過程を通して神経管全体及び体節に発現していた。神経管の大部分の細胞では、SIP1は核内に存在していたが、神経管の背側の一部の細胞においては、核ではなく細胞質に局在していることが明らかになった。また、胎生8日目の神経管閉鎖期直前にあるSIP1ノックアウト胚の神経板では、神経板細胞の細胞極性不全が観察され、野生型胚と比較してSox2の発現が低下していることが免疫組織染色で確認された。また、胎生8.5日目のノックアウト胚では、神経管の形成されるべき背部に、異所的な小疱が形成されていた。小疱は上皮様の一層からなる細胞で構成されており、Sox2の発現とE-cadherinの発現が見られた。これらの結果から、SIP1の欠失により細胞極性が消失した神経板の細胞は、細胞運動の障害によって神経管閉鎖に至らず、さらに、Sox2の発現低下により神経分化にも異常をきたし、上皮組織でしか発現が見られないはずのE-cadherinの発現が起こり、上皮様小疱を形成したと考えられた。これらの結果は、SIP1遺伝子が、神経管形成過程において、細胞極性の制御と神経分化という2つの役割を担っていることを示唆している。本年度の結果から、SIP1-KO胚では、神経管の閉鎖が起こるべき背側領域でBMPシグナルが正常に入力されていないこと、及び、神経管の閉鎖腔側の極性が正常に形成されず、閉鎖腔側のアクチン-ミオシンによる細胞収縮が障害されていることが明らかになった。特に、SIP1がBMPシグナルングの伝達分子であるSmadのリン酸化を制御している可能性が示唆された点については、神経管閉鎖の現象のみならず、BMPシグナルの制御についての新たな知見につながる可能性を与えるものである。本年度の研究では、神経管閉鎖障害に関わる分子的要素を一つ一つSIP1-KO胚で解析することによって、このような方略でしか解明できない神経管閉鎖の分子機構とSIP1との関係が明らかになってきた。二分脊椎症の発症原因の中でも、これまで明らかにされていなかった部分に関しての新たな知見であり、将来的に、この疾患の予防や治療に貢献できるような成果につながるものと考えている。今年度は、神経管閉鎖障害を示すSIP1ノックアウトマウスにおいて、どのような現象が起こっているかを分子的に明らかにすることができた。SIP1ノックアウトマウスにおいて、正常胚と比較して違いが見られた、アクチンの分布、細胞の形態、Sox2の発現等に見られる異常が、神経管閉鎖障害の原因となっていることが示唆された。また、SIP1は、神経管細胞の分化と、神経板の細胞極性によってもたらされる細胞運動、の2点に作用していることが示唆された。このことは、神経管閉鎖障害の原因を要素化できたことと共に、来年度の解析をこの2点に焦点して行うという解析方針の展望が得られた。さらに、SIP1タンパクの細胞内局在を、レポーターノックインマウスを用いて観察可能となり、このことにより、SIP1は多くの神経管細胞で核に存在し作用していることが明らかになった。
大規模疎な制約付固有値問題に対する頑健かつ効率的な解法

工学、社会科学、産業の問題において、複雑な現象のモデルを不完全なもので済ませたり、誤差・欠損が含まれるデータを扱ったりすることがある。このような場合に所望の解を積極的な意図をもって選別・抽出できるようにするため、既知の物理制約や未知数の先見情報を適切に活用できる方法を考案する。そこで、数理的裏付けのある知識獲得を可能にするような固有値計算技術を構築する。平成30年度は、大規模疎な制約付き固有値問題を解くためにこれまで開発してきた周回積分に基づく手法の実装を用いて、計算機における比較実験評価を行った。本手法における計算時間のボトルネックは線形方程式の求解にある。効率的な求解のために、研究代表者がこれまで研究してきた前処理技術を施したクリロフ部分空間法を用いることができるが、係数行列の性質が悪いと線形方程式が数値的に解きにくくなることがある。この原因について理論解析を行い、その難しさを特徴付け、簡単なテスト問題に対して例証した。この成果の一部は論文誌に掲載された。一方、開発した手法を高次元データの分類問題へ応用した。データの一部に関する既存知識に基づいてデータ全体の特徴量を積極的に修正してクラス分類するための次元削減手法を考案した。人工的に作成したテストデータ及び実データに対して、従来の教師付き分類手法と比較性能して考案した手法が優れることを実験的に示した。この成果をまとめた論文は査読付き国際会議に採択された。当初の計画に従って、前年度実装した制約付き固有値問題に対する周回積分を使ったアルゴリズム及び前処理付きクリロフ部分空間法のアルゴリズムを用いて計算機による従来法との比較評価実験を行った。本手法の部分問題である線形方程式に対する前処理付き反復法の収束性に関する成果は論文誌に掲載された。この手法を応用してデータ分類問題に対して教師付き機械学習手法を考案し、人工および実問題に対する数値実験で従来法との比較評価を行った。この成果をまとめた論文は国際会議録に採択された。当初の計画に則って実装した手法を実問題に適用し、提案法と従来法の性質・性能の差異を明らかにする研究を行う予定である。他に、平成30年度は制約がない固有値問題に対する効率的な精度保証手法を考案したが、この手法を制約付き固有値問題へ今後応用することが考えられる。工学、社会科学、産業における実際的な問題は、現象が複雑であるために不完全なモデルで済ませたり、データに誤差・欠損が含まれたりする。このような問題から所望の解を積極的な意図をもって選別・抽出できるようにするため、既知の物理制約や未知数の先見情報を適切に活用する方法を考案したい。固有値問題における固有ベクトルに既知の情報や知識を制約条件として課したような制約付固有値問題の無制約化を行い、その求解のための頑健で効率的な数値計算アルゴリズムを開発する。(1) [制約付固有値問題を等価で無制約なものへ変換するような定式化]本問題を、一般化レイリー商が目的関数、制約条件が固有ベクトル課された最適化問題であると解釈し、等価で無制約な固有値問題に帰着させる方法を明らかにした。さらに、元の問題における行列の疎性を継承して帰着問題を生かして効率良く計算できるような方法を明らかにした。(2) [無制約化した固有値問題に対する効率的な数値計算アルゴリズムの開発]部分固有値問題の求解における計算時間のボトルネックは線形方程式の求解にある。行列の疎性を生かして効率的に解けるようにするため、研究代表者がこれまで研究してきた前処理技術を適用できるようなアルゴリズム設計を行った。(3) [制約付固有対(固有値及び固有ベクトル)の性質に関する理論解析]人工的に作成した単純なテスト問題に対して、固有ベクトルに先見情報や事前知識に基づく制約を課すことでそれを反映した所望の解が得られることを計算機実験で確認した。しかしながら、固有ベクトルに与える先見情報を適切な指標で定義して、理論的及び実験的に元の問題と比較することを実施するまでには至らなかった。本研究は、固有ベクトルに対して先見情報や事前知識に基づく制約条件を課した大規模疎な制約付き固有値問題に対して頑健で効率的な数値解法を考案することを目的としている。今年度は行列の固有ベクトルに制約を課した制約付き固有値問題を効率的に求解できるような問題の定式化および数値計算アルゴリズムを開発した。具体的には以下の点について取り組み、おおむね順調に研究が進展している。(1)当初は、制約付固有値問題を等価で無制約な問題に帰着させることを計画していた。実際そのような問題に帰着するような変換方法、及び元の問題の疎性を活用して効率よく求解できるような定式化を明らかにした。(2)当初は、(1)で得られた無制約化した固有値問題に対する効率的な数値計算アルゴリズムの開発を行う計画であった。広範なクラスの固有値問題に対して適用することができる周回積分型解法(SS法)を効率良く適用するような数値計算アルゴリズムを設計することができた。積分点ごとにおける線形方程式を効率的に求解できるようにするための基礎となるような前処理技術についての成果が得られたため、学術論文誌に投稿した。(3)当初は、制約付固有対の性質に関する理論解析を行う計画であった。そのための準備として人工的に生成した単純なテスト問題に対して数値実験を行い、先見情報や事前知識を反映した所望の解が得られることを確認した。

しかしながら、先見情報の大きさを適切に定義し、解の妥当性という観点から元の問題と制約付問題の固有対との差異に適当な関係を与えるまでには至らなかった。本課題は次年度に持ち越す。そのほか部分的、派生的な成果については学会及び研究会で発表した。工学、社会科学、産業の問題において、複雑な現象のモデルを不完全なもので済ませたり、誤差・欠損が含まれるデータを扱ったりすることがある。このような場合に所望の解を積極的な意図をもって選別・抽出できるようにするため、既知の物理制約や未知数の先見情報を適切に活用できる方法を考案する。そこで、数理的裏付けのある知識獲得を可能にするような固有値計算技術を構築する。対象となる大規模疎な制約付き固有値問題を解くため前年度に定式化した問題に対して周回積分に基づく手法を計算機実装した。本手法における計算時間のボトルネックは線形方程式の求解にある。効率的な求解のために、研究代表者がこれまで研究してきたクリロフ部分空間法を用いた前処理技術を適用できるようなアルゴリズムを実装した。係数行列の条件が悪いと線形方程式が数値的に解きにくくなることがあり、その原因について理論解析を行った。一方、高次元データの分類において所望の解を求めるために、データの一部に関する既存知識に基づいてデータ全体の特徴量を積極的に修正する方法として、スケーリング因子を固有ベクトルとして持つような行列束の固有値問題を定式化した。これを解いて得られるスケーリング因子をデータ全体に施すことで精度の良い分類を実現するような教師付き機械学習手法を考案した。人工的に作成したテストデータに対して従来の教師付き分類手法と考案した手法を数値実験で比較して性能を評価した。当初の計画に従って、前年度開発した制約付き固有値問題に対する周回積分を使ったアルゴリズム及び前処理付きクリロフ部分空間法のアルゴリズムの実装を行った。さらに、データ分類問題に対する特徴量スケーリングを求めるための固有値問題を定式化し、教師付き機械学習手法を考案した。ベンチマーク問題に対する数値実験で計算時間及び精度に関する従来法との比較評価を行った。成果は論文としてまとめており、一部は発表済みである。平成30年度は、大規模疎な制約付き固有値問題を解くためにこれまで開発してきた周回積分に基づく手法の実装を用いて、計算機における比較実験評価を行った。効率的な求解のために、研究代表者がこれまで研究してきた前処理技術を施したクリロフ部分空間法を用いることができるが、係数行列の性質が悪いと線形方程式が数値的に解きにくくなることがある。この原因について理論解析を行い、その難しさを特徴付け、簡単なテスト問題に対して例証した。
10ナノメーター結晶粒バルク材創成とその物性調査

低積層欠陥エネルギー材であるSUS304とSUS316に対する多軸鍛造(Multi directional Forging/MDF)を室温と極低温度下で行い、変形双晶をより多量に導入させ、さらなる高強度化と結晶粒の微細化を目指した。MDF中の累積ひずみの増加に伴い変形双晶が形成され、その交切により結晶粒径20nm程度まで超微細化が進んだ。結晶粒の微細化は低温度の方がより顕著であった。しかし、MDF中に発生する加工誘起マルテンサイトは結晶粒超微細化を阻害した。そのため、マルテンサイト変態の発生しやすいSUS304-MDF材では、結晶粒径がやや大きく、引張最大応力も1.8GPaにとどまる等、SUS316の特性(最大引張強度2.1GPa,平均粒径20nm)を大きく下回った。両材ともに、高強度であるにもかかわらず、全伸びは20%以上であり、強度と加工性の優れたバランスを示した。Cu-Zn合金やSUS316ステンレス鋼の多軸鍛造(MDF)について、変形抵抗の変化や超微細粒組織発達を調査した。Cu-Zn合金は積層欠陥エネルギーが非常に低く、加工中の変形双晶の発達が起こりやすい。実際、室温以下でMDFを行うことで高密度な変形双晶の発達およびそれによる結晶粒の分断により、結晶粒超微細化が著しく進行した。特に、高ひずみ域では内部に変形双晶を高密度に有する超微細パケット状組織が均一に発達した。最終的に結晶粒径を約20nmまで微細化することに成功した。これは、従来の強ひずみ加工法で得られた結晶粒径の下限の約1/10であった。強度は結晶粒微細化にともない顕著に上昇し、変形双晶が強度上昇に寄与することが明らかとなった。SUS316でもほぼ同様の結果が得られた。面心立方金属であるCu-Zn合金やSUS316ステンレス鋼に対して多軸鍛造(MDF)を行い、変形抵抗の変化や超微細粒組織発達を調査した。Cu-Zn合金は積層欠陥エネルギーが非常に低く、加工中の変形双晶の発達が起こりやすかった。実際、室温以下(77K)でMDFを行うことで高密度・均一な変形双晶の発達およびそれによる結晶粒の分断により、結晶粒超微細化が著しく進行した。これは、従来の強ひずみ加工法で得られた結晶粒径の下限200nm前後の約1/10であった。この結果、Cu-Zn合金、SUS316ではそれぞれ0.9GPaと2.2GPaの強度が達成された。さらなる強度上昇を狙い、析出強化されたCu-Zn合金に対して同様の研究を行った。しかし、析出物が加工性を損ない割れを引き起こし、巨大ひずみ付与が困難であった。その結果、先述のCu-Znよりもやや低い強度・延性しか得ることが出来なかった。さらに、同様な実験をMg合金に対しても行った。Mg合金では変形双晶は上述の面心立方金属ほど緻密には導入できなかったが、平均結晶粒径は1μm以下が容易に達成され、強度・延性のバランスに優れた物性が得られた。ただし、温間域での加工が必要であったため、結果的に最小粒径はやや大きなものとなってしまった。準安定オーステナイト系ステンレス鋼SUS304とSUS316を室温および77Kで多軸鍛造(MDF)を行い、変形双晶と低温型連続動的再結晶の協調効果による結晶粒微細化とその機械的性質を調査した。矩形状に切り出した両ステンレス鋼を、焼鈍により初期粒径36μmと100μmに調整後、パス間ひずみΔε=0.4、初期ひずみ速度3×10^<-3>S^<-1>で温度77Kと300KでMDF加工を施した。MDF後、最終圧縮軸と平行な縦断面の透過型電子顕微鏡(TEM)による組織観察を行った。引張試験と硬さ試験により機械的性質も調査した。MDF中、低ひずみ域では急激な加工硬化を、高ひずみ域で緩やかな加工硬化を示した。

77Kではより顕著な加工硬化を示した。高ひずみ域では定常状態変形類似となり、加工硬化と回復による低温型連続動的再結晶と結晶粒微細化が進行していることが示唆された。MDF材のTEM観察結果から、変形双晶が初期粒を分断し、さらに高次双晶がそれらを分割細分化し、結晶粒の微細化が起こることが明らかとなった。最終粒径は20nmと超微細であった。しかし、SUS304では変形開始と同時にマルテンサイト変態が発現し、変形双晶誘起の結晶粒の超微細化はやや起こりにくかった。MDF材の引張試験結果から、高累積ひずみ域では、SUS316のMDF材の方がより高い強度が達成され、その強度は累積ひずみの増加と共に上昇することがわかった。強度は、77KでのMDFの方が室温MDFより高くなり、最大引張強度2.1GPaが達成された。それに対し、SUS304では、MDFによる強度上昇がΣΔε=1.2以上では見られず、最大でも1.8GPaであった。両MDF材ともに、高強度であるにもかかわらず、全伸びは20%以上であり、強度と加工性の優れたバランスを示した。