hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
生体制御システムにおける細胞内蛋白質品質管理システムの役割

(1)細胞表面の70kDaストレス蛋白様分子に対する単クローン抗体067の認識する抗原分子がS-100A4遺伝子産物であることを同定し、免疫系におけるこの分子の役割について解析した。S-100A4は腫瘍細胞の細胞表面に発現し、_γδ-T細胞によって認識されることを証明した。アミノ酸1次構造レベルではHSP70と相同性はないが、分子シャペロン機能の有無について解析中である。H-ras遺伝子の活性化によって発現が増加する癌遺伝子関連分子であることを見出した。(2)HSP90とHSP70は樹状細胞のcross-presentationを促進することを証明した。樹状細胞には未知のHSP90受容体が発現していることを見出し、すでに報告されているHSP70受容体とは異なる分子であることを証明した。蛍光ラベルしたHSP90をプローブとして発現クローニング法によって樹状細胞cDNAライブラリーのスクリーニングを試みている。(3)HSP90が樹状細胞のcross-presentationを促進するメカニズムについて解析した。endosome依存性、proteasome/TAP非依存性MHC class I抗原提示経路が重要であることを見出した。HSP90をアジュバンドとしてペプチドを免疫すると、ペプチド特異的T細胞の誘導効率が飛躍的に高まることを見出した。(4)核に局在する新規HSP40ファミリー分子の遺伝子クローニングを行い、この分子が細胞質内でポリグルタミンの凝集を阻害することを見出した。HSP40ファミリー発現制御による神経変性疾患の予防・治療について研究を進めている。1.細胞内蛋白品質管理システムと免疫システムとの関係について解析した。細胞内では蛋白新生と同時に分解処理が進行している。その過程にはさまざまな分子シャペロンが関与し、蛋白高次構造の制御と分解を介助しているが、細胞にストレスが加わり壊死したとき、細胞外に分子シャペロンと蛋白分解産物が放出され、この複合体は抗原提示細胞である樹状細胞に能動的に取り込まれ、樹状細胞を活性化することを見出した。これは蛋白品質管理システムが生体のDanger signalとして免疫系に利用されていることを意味している。HSP90とペプチドの複合体をモデルとして,複合体の細胞内輸送について解析したところ、細胞表面の受容体を介してendosomeに取りこまれ,プロテアーゼによって処理された後にペプチドはMHC class I分子と結合して細胞表面に提示されること、この過程にはTAP非依存性の蛋白輸送が関与していること、endosome内にlactacystinによって抑制されるプロテアゾーム様活性が存在し(エンドプロテアゾーム)、これが外来抗原のクロスプレゼンテーションに重要であることを見出した。2.分子シャペロンにはさまざまなコシャペロンと呼ばれる補助因子が含まれる。HSP40ファミリーはHSP70のコシャペロンである。新規HSP40ファミリー遺伝子をクローニングし、細胞内蛋白品質管理システムにおける役割について解析した。ERdj3は小胞体内に局在するHSP40で、神経系細胞の小胞体ストレス耐性とアミロイドベータ毒性の耐性に関与していることを見出した。またDNAJc8分子は核内に局在するHSP40で、HSP70の核移行を促進するコシャペロンであることを見出した。3.骨格筋の廃用性萎縮に関与する蛋白を、プロテオーム解析法(TOF-MS質量分析)を用いて解析し、ユビキチン分解酵素や各種分子シャペロンの発現が増加すること、筋萎縮にプロテアゾーム蛋白分解系の亢進が関与していることを見出した。
熱拡散マイクロリアクターによるメタンのカップリング反応

地球上に広く分布し、石油・石炭と同程度の埋蔵が見込まれる天然ガスが、枯渇が心配される石油・石炭の代替原料として期待されている。メタンは天然ガスの主成分で、化学的に安定で反応性に乏しく、化学原料として工業的にはほとんど利用されていない。特にインドネシアでは天然ガスの埋蔵量が世界の中でも多く、その主成分であるメタンを有効に基礎化学原料に合成する方法の研究は、インドネシアと日本の共同研究としてのみならず、グローバルなエネルギー問題や環境問題の解決の糸口を与える。本研究の目的は、反応場に極端に温度勾配をかけ、高温壁で熱解離した炭化水素ラジカルを熱拡散で寸時に低温壁にシフトさせ、カップリングが起きたところで反応をクエンチさせ、エチレンやアセチレンなどを連続的に取り出す熱拡散マイクロリアクター(TD-MR)を試作することである。熱拡散による反応分離とクエンチ効果による反応制御を同時に利用した超小型の反応器によりメタンを容易にかつダイレクトにエチレンやアセチレン等の基礎化学原料に変換できれば、メタンの新規の石油化学の基礎原料の製造法として期待できる。熱拡散による移動フラックスは温度勾配に直接比例するので、一方にはガスバーナーあるいはハロゲンランプで加熱された触媒作用をもつ円盤状の高温壁を、他方は冷却水で冷却された円盤状の低温壁を対峙させる。初年度に直径30mm、厚さ3mm程度の円筒型熱拡散マイクロリアクター(TD-MR)を試作した。その作動空間の距離(スペーサの厚み)を調整することで温度勾配を調整し、移動フラックスを調整した。16年度は高温・低温壁の温度レベル、温度差、壁間距離、温度勾配、高温壁の材料(触媒効果の検討)、原料の供給速度・方法(自然対流の効果)、生成物の取出し方法等の実験条件を変え、反応生成物に及ぼす熱拡散効果やクエンチ効果の影響を明らかにした。問題点を一つずつクリアしながら、TD-MRを実用化に向けて開発した。特に、温度勾配による分離(移動)速度と、クエンチ効果による生成物への影響をそれぞれ定量化し、生成物と操作条件との関係を得た。
永久歯先天性欠如の空間的制御機構を解明するための変異タンパク質立体構造解析

非症候群性永久歯先天性欠如は、顎口腔領域に見られる最も頻度の高い疾患の一つであるが、日本人に多く認められる下顎前歯先天欠如など少数歯欠損例の原因は不明である。第3大臼歯を除く下顎前歯のみに先天欠如を有する1家系32孤発例を対象者として全エクソンシーケンスを実施した。アミノ酸変異がタンパク質の機能にあたえる影響を予測するプログラムPolyPhen2による検索から12候補変異が抽出された。6例にカルシウム依存性の細胞接着分子をコードするこれまで先天欠如に関与することが知られていない新規遺伝子内変異が同定された。永久歯先天性欠如は、顎顔面領域に見られる最も頻度の高い疾患の一つである。特に下顎前歯先天欠如は日本人に多いとされる。一方、申請者らはヒトゲノムにおけるすべてのエクソン領域の配列を決定し、原因変異を同定する先進的手法である“Exome sequencing(全エクソンシーケンス)"から、下顎前歯先天性欠如の原因と考えられる興味深い候補3遺伝子変異を同定した。本申請課題では他の罹患者についてこれらの変異の存在を確証するとともに、タンパク質立体構造解析から永久歯先天性欠如に認められる空間的制御機構(原因変異が永久歯先天性欠如の歯種の違いを生み出す機序)について解明することを目的とする。本申請課題は既に関連倫理委員会の承認を得ている。対象者は日本人成人から収集する。本申請課題が実施しうる15名の検体収集ならびにDNA抽出が完了している。平成25年度において対象者の臨床情報の収集、解析と並行してゲノム解析を行った。ゲノム解析はエクソンキャプチャー(Sure Select Huamn All Exon Kit)→シーケンス(Genome Analyzer IIx)→シーケンスデータ解析→変異リストの抽出を完了した。並行して機能解析では実験動物における発現解析を実施した。1DNAの調整:先天性欠如罹患者を含む家系のうち罹患者および非罹患者のDNAを厳密に測定した。2エクソンキャプチャー:DNAからDNAライブラリーを作成し、エクソン配列のDNA断片のみを濃縮する。エクソンキャプチャーにはSure Select Huamn All Exon Kit(Agilent)を用いた。エクソンキャプチャー法はヒトゲノムの全エクソン領域を選択的に濃縮する技術である。この手法の採用によりわずか数日で全エクソン領域のDNAを得ることができた。3シーケンス:Genome Analyzer IIx(Illumina)にて100bpのペアエンドにて行った。4シーケンスデータの解析:得られたシーケンスデータ(read)はUCSC hg19を標準ゲノム配列として、bwaおよびsamtoolsによってマッピングおよび変異リスト化した。Readの信頼性となるcoverage depth、変異のコールはsamtoolsによるpileupファイルを独自に研究協力者らが開発したプログラムにより解析し、信頼性も評価した変異リストをDNAプールのアリル頻度ともに出力し、この変異リストをフィルタリングすることで、候補となる変異を絞り込んだ。5フィルタリング: 1)連鎖解析の高LOD領域に存在する2)変異アリルの出現頻度(0.40.6)3)新規かつアミノ酸置換を伴うことにより行った。申請者の有する候補家系は優性遺伝が想定されることから、プールした検体すべてがヘテロ接合となることが予測されることから、頻度が0.40.6となるものを選択する。6原因変異の同定から、他の罹患家系、弧発例について疾患遺伝子のリシーケンスを行った。7各々の症例における変異と臨床的多様性について考察した。8研究成果の総括:本研究成果を学会報告した。論文を投稿した。歯科矯正学平成25年度研究計画が滞りなく実施できた。平成26年度では機能解析によりエビデンスを補完し、研究成果を総括する。本研究成果を学会、論文へ報告する。学術的な波及に努める。
トータルレコーディング技術に基づく電磁環境アーカイブ構築とその応用に関する研究

電波環境を電波信号のまま記録するトータルレコーディングシステムを構築した。また、それを用いて、アナログTV放送サービス終了日(H23.07.24)の東京地区の放送電波環境の記録、アナログTV,AM及びFMラジオを含む周波数帯100KHz200MHz帯電波環境の記録など、21世紀初頭の電波環境をアーカイブとして保存した。また、トータルレコーディング技術を用いて、電波の到来方向の精密測定など、電波伝搬環境解析の測定手段を確立した。トータルレコーディングシステムの基本部分の構築を、第一の目標とし、トータルレコーディングシステムとして次の3つのタイプを構築する。本年度はタイプ1の構築を行った。タイプ1:単体パソコンTRタイプ2:パソコンTRアレータイプ3:超広帯域信号の本格的TRタイプ1は、一台のパソコンに複数チャネルの信号(Low IFに変換された)を記録するトータルレコーダの構築である。現時点でのパソコンへの転送速度限界は200MB/s(=100Mサンプル/s)程度であるので、1chでは最大50MHz帯域の信号が、4ch同時記録であれば、最大12MHz帯域の信号の記録が可能と見積もられ、これを試作装置で確認した。タイプ1は主に屋内伝搬環境測定に用いる。2chのTRを用意し、一方のチャネルで、屋上等の見通しの良い環境に高利得アンテナを置き、実験の基準波をトータルレコーディングする。もう一方のチャネルで、測定したい環境にアンテナを置き、測定場所を変えつつ、広帯域信号をトータルレコーディングする。常に、基準信号が同時に記録されているので、屋内の多地点で時間差受信しても、空間面全体で同時測定を行っていることと等価になる。この測定により、空間領域信号処理に基づくマルチパス環境での高分解能到来方向推定や、周波数領域信号処理に基づく伝搬遅延の高分解推定が可能になった。本年度は、昨年度に引き続き、タイプ1の構築を行った。タイプ1:単体パソコンTRタイプ2:パソコンTRアレータイプ3:超広帯域信号の本格的TRタイプ1は、一台のパソコンに複数チャネルの信号(Low IFに変換された)を記録するトータルレコーダ(TR)の構築である。本年度は、このTRを用いて、地上デジタル放送波信号を屋外及び屋内で受信し、電波環境の精密測定(=電波到来角度の高分解能推定)を行った。本手法により、複雑な電波環境で知られる屋内環境においても、きわめて明確に、電波到来方向を推定することが可能であることを明らかにした。また、トータルレコーディング技術確立の一つとして、ソフトウエアにて任意の信号を送信可能なドフトウエアレーダ装置を開発した。OFDM、多周波FMCW、符号変調H-PRFの各変調方式について提案し、また当該装置を用いて実験的にその有効性を明らかにした。さらに、今後の実験に備えて、比帯域の広いアンテナ(broadband antenna)、電波実験環境構築(電波反射箱)、電波環境制御、受信信号の電波形式推定に関する研究を進め、成果を得た。本年度は、トータルレコーディングシステムの技術を中心とした次の4つの研究に取り組んだ。1)新型トータルレコーデングシステム(TRS)の構築時代の進歩とともに、ADC/DACやパソコン性能の向上が著しいため、これを取り入れた高性能新型システムの構築を行った。データ取得スピード400MHzサンプリングが実現できたので、帯域200MHzの広帯域信号の収録が可能になった。またこの転送レートに対処できるよう、メモリ部も8個のSSDによるRAID構成をとった。この結果、帯域200MHzの信号を1時間以上連続に収録できるシステムが完成した。2)電波環境のトータルレコーディング21世紀の歴史を未来に遺産として残すその項目の一つに電波環境を挙げ、このデータを電環境アーカイブと呼んでいる。H23.07.24にアナログTV放送が終了したので、この日に、関東地区TV1ch12chの全帯域を3台のTRSにより、およそ15時間を連続的に記録し、歴史的イベントを捉えた。また、H24年3月には、新型のTRSを用いて、仙台(東北大学)に行き、アナログTVもコンテンツに含む周波数100kHz200MHz(AM放送、FM放送、アナログTV、あらゆる無線)の全帯域を連続記録し、貴重なデータ(その後、日本においてアナログTV放送は完全終了している)を得た。3)ベースバンド無線の研究ベースバンドの信号処理により電波信号を直接に作り出すベースバンド無線の研究を発展させた。2GHz以下の帯域信号を、送信側任意波形発生器(DAC)と受信側高速ADC、および超広帯域アンテナの構成により、電波暗室での直接波伝送、電波反射箱でのマルチパス環境での伝送に成功し、ベースバンド無線の研究の大きな進展が得られた。4)GPS電波のトータルレコーディング技術に基づく高精度基線ベクトル計測技術2地点間の基線ベクトルのGPS利用高精度計測には、GPS信号の位相変化を用いる手法が確立されているが、衛星の移動を前提とするため、測定時間が1時間程度必要になる。

それに対して、我々はトータルレコーディングを用いた新たな計測法(アレー信号処理法)を提案し、それが、短時間計測(ほぼ瞬時)で実現できることを、計算機シミュレーションで明らかにした。H24年度は、実測での機能実証をしたい。最終年度であるため、研究の総仕上げを行い、トータルレコーディングシステム利用のさらなる研究進展への足掛かりをつけた。昨年度の研究のハイライトは、1)高速トータルレコーディングシステムの新構築を行い、200MHz帯域信号の長時間収録システムを構築したこと、2)2012年3月に、アナログテレビ放送終了直前の仙台に出かけて、同帯域の電波環境収録を行ったことであるが、今年度は、これをベースに、この収録システムのさらなる高度化(多入力化、アレー化)を図り、21世紀の未来遺産としての電磁環境アーカイブのデータ充実を図った。これらの研究の成果と研究の意義をまとめて、学会発表を行い、研究のアピールを行った。また、関連して、次の二つの研究を進め、研究の新たな展開を図った。一つは、電波伝搬環境生成技術である。無線機器の性能評価には、屋内(実験室内)に、実際の通信環境を模擬する電波環境が必要になり、これは、OTA(Over-The-Air)測定評価環境と呼ばれている。トータルレコーディングによる電波伝搬環境収録と環境生成は、電波伝搬環境の根本を同じにし、密接に関連しているので、本年度はこの研究にも力を入れ、研究成果の論文化に努めた。二つ目は、電波領域の信号をベースバンドでの信号処理で生成するベースバンド無線の研究で、実証実験を通じて概念確立を行った。このことにより、ソフトウェアプログラミングにより適応的に機能を実現する「ソフトウェア無線」や「コグニティブ無線」と「ベースバンド無線」を統合化した「環境適応型ベースバンド無線」のイメージを具体化させることができた。後者のテーマは、さらなる進展が期待できるので、新たな研究テーマとして、その第一歩を踏み出すことができた。・高性能高機能な新型トータルレコーディングシステムの完成(当初想定の性能を上回っている)・電磁環境の歴史的イベントでのデータ収録(アナログTV放送終了日のアナロTV帯収録やAMラジオ・FMラジオ・アナログTVを含む帯域200MHzの全スペクトル領域一括収録)を実現・傍流の項目であった、トータルレコーディング技術をベースとした応用技術の研究(ベースバンド無線、GPS利用基線ベクトル高精度計測のおおきな進展があった。24年度が最終年度であるため、記入しない。・電磁環境アーカイブの意義と測定データの学術論文での公開(21世紀の未来遺産運動の展開)・トータルレコーダアレーによるGPS利用2地点間基線ベクトル高精度計測技術の実験実証・環境適応型ベースバンド無線の機能実証の確立と、これをベースとした未来情報社会イメージの提示24年度が最終年度であるため、記入しない。
具象木彫表現における日本のかたちの研究

本研究は、日本の具象木彫表現において独特な表現様式を作り上げた6作家(内藤堯雄、橋本平八、新海竹蔵、桜井祐一、円空、木喰)に焦点を当て、作品実見研究や資料収集に取り組み造形的検証を行った。樹種・木取りなど材料について、一木・寄木・道具・彫り方など技法について、モデル・形態・プロポーション・テーマ・精神性などの表現について分析し、それらの作品に潜む「日本のかたち」、土着的、原始的な独自の美のありようについて研究を行った。そして、その成果を基に自身での木彫制作研究にも取り組んだ。研究初年度として、近世、近代の日本彫刻における西洋の彫刻感の流入の状況と日本独自のかたちの展開についての資料収集や分析を進めた。また、「日本のかたち」の定義付けのための文献調査や検討を行った。各作家の調査研究については、主に橋本平八を中心に木彫作品の実見による調査や資料収集を行い研究を進めた。5月には東京芸術大学美術館所蔵の橋本平八の木彫作品15点のポジフィルムを借用し、資料として収集した。さらに9月には貴重書である「橋本平八作品集」(昭和12年日本美術院)を国会図書館にて実見し、その全複写を入手した。また、8月からは、三重県立美術館、及び世田谷美術館において、「橋本平八と北園克衛展」が開催された。展覧会場に複数回訪れ、現存するほとんどの橋本平八作品の実見調査を詳細に行うことができた。熟見とスケッチによる研究を進め、「少年裸像」のナタ跡が常に水平に入っていること発見するなど、多数の収穫を得た。また橋本平八研究の第一人者である三重県立美術館副館長、毛利伊知郎氏による作品解説の機会を得たことや、伊勢市朝熊にある生家やアトリエ跡を見学し、実の娘さんより当時のアトリエの様子や平八の話を聞くことができたことが特筆すべき成果として挙げられる。橋本平八の調査に関しては、作品の実見、遺族や研究者の話を聞く、資料収集、解像度の高いデータの入手など、1年間の間にまとまった調査を行うことができた。桜井祐一に関しては、数少ない作品集や図録の収集を進めた。米沢市上杉博物館への問い合わせにおいて、平成26年には生誕mO周年を記念する作品展が開催されることを確認した。他の新海竹蔵、内藤発雄、円空、木喰などの作家についても文献、資料収集を進めている。次年度以降に作品を実見する予定である。さらに自身での木彫作品制作による研究も並行して進め、道具との関係によるかたちの変化や野外展示の効果などを確かめた。研究2年目として、下記の4つのカテゴリーの調査・研究を進めた。(1)作家・表現研究として、近代木彫作家の資料収集、調査・研究を行った。・昨年度までに集めた資料の検討と共に、3月10日には神奈川県立美術館「辻晉堂展」主要木彫作品熟見とスケッチ調査。・5月佐藤朝山、平櫛田中展覧会図録資料収集。・11月8日埼玉県立歴史と民族の博物館開催の特別展「円空こころを刻む-埼玉の諸像を中心に-」にて埼玉県での円空の活動記録となる作品の詳細な実見調査。・橋本平八について5月15日と10月29日に生家にて開催された「偲ぶ会」に参加し、平八の研究者との意見交換や生家に残された作りかけの作品の写真撮影、資料として保管していた猫の頭蓋骨などを実見し撮影した。また遺族から当時の様子の聞き取り調査や平八の墓参りを行った。さらに生活や思想の背景となる朝熊山や伊勢神宮の取材も実施した。(2)美術公募団体の展開の様子や大学等組織の彫塑表現傾向調査を実施した。特に再興院展に近代彫刻の鍵があると考え、3月には院展100年史から新海竹蔵と石井鶴三、平櫛田中、佐藤朝山を中心に彫刻関連の資料収集、調査を進めた。他にも新制作協会の資料を収集するとともに9月18日には新制作協会にて開催されたシンポジウム、「新制作を考える-時代と表現-公募展とは?」にシンポジストとして参加した。また主要な美術大学の教師の存在、教育の方針などによる彫塑表現の傾向についても考える必要性を感じ、4月には各美術大学(東京芸大、造形大、多摩美、武蔵野美、東京教育大)の記念誌や記録集を収集し教授陣のメンバー構成や卒業生の作品の傾向を調べた。さらに貴重書のアルス大美術講座を入手し、当時の技法や彫刻の考え方についても研究を進めた。(3)木材収集・分析を行った。様々な樹種の木彫用材(樟丸太、桂、欅、楢、チーク、イチョウなど)入手、及び貴重樹種(白檀、カヤ、コクタン)の木片の資料収集、葉や幹、細胞片、X線などによる樹種特定の方法調査(京大森林講座参加)。

(4)さらに自身での木彫作品制作による研究も並行して進め、昨年までの複数パーツによる寄木表現との比較研究として、一木での表現に取り組んだ。表面や部分の描写から離れ、求心的な簡潔なかたちの追及を試みた。また新たなテクスチャーの効果についての実験として作品の一部表面に特殊な叩き道具を使用した。研究4年目は下記の調査研究を進めた。1作家・表現研究では6月24日大阪高宮画廊にて内藤堯雄の木彫作品4点絵画作品36点の寄贈を受け実見研究を進めた。また内藤堯雄関連の新聞記事を国会図書館等において収集し整理した。9月7日桜井祐一の息子さんに会い桜井祐一の作家資料や先行研究について話を伺った。9月29日岐阜県白鳥神社にて円空作十一面観音(秘仏)の特別公開展を見た。同日白鳥文化ホールにて開催された公開記念シンポジウムにおいて梅原猛氏の記念講演や新日曜美術館過去番組「円空仏像革命」上映鑑賞、元NHKプロデューサー水谷慶氏らNHKの円空番組制作担当者らによるシンポジウムを聞いた。10月1日山梨県木喰微笑館を再訪し資料収集。10月27日上野西洋美術館ミケランジェロ展にて木彫小品を実見した。11月12日メナード美術館にて高村光太郎作「栄螺」「鯰」実見。同日碧南市藤井達吉現代美術館の「彫刻家高村光太郎展」にて光太郎や佐藤朝山の木彫作品実見。2美術公募団体の彫塑表現傾向調査。9月二科会、新制作展、10月27日二紀展にて現代木彫表現の調査。11月新制作展創設期の図録収集を行い、新制作協会事務所の協力を得て、およそ75年間の展覧会の内、60年分の図録を実見しデジタルデータとして収集した。3木材収集・分析を行った。7月木彫材料として貴重な榧(カヤ)材の丸太を入手。苗木(樟、桂、欅、楢、イチョウ、カヤ、檜など)の葉や幹の観察を継続して行う。4自身の木彫作品制作研究では、タブ材の寄木表現による横臥像を制作し「新制作展」(国立新美術館)において発表した。他に「リアリズムの深層展」(極小美術館、岐阜県池田町)、「緑の中の彫刻展」(ギャラリー華、東京都麻布)、「次代を担う彫刻家たち展」(現代彫刻美術館、東京都目黒区)などで木彫作品を発表した。研究3年目は下記の調査・研究を進めた。1作家・表現研究。4月21日山梨県身延町の木喰微笑館、6月23日関市円空館、8月8日関市洞戸円空記念館(高賀神社)、2013年3月東京国立博物館「飛騨の円空展-千光寺とその周辺の足跡-」において熟見と資料収集。日本のかたちの源泉として仏像や縄文土偶の調査を実施。5月26日平等院鳳凰堂にて定朝による阿弥陀如来像、及び雲中供養菩薩、28日滋賀県高月度岸寺の十一面観音立像、12月4日には滋賀県MIHOミュージアムにおいて土偶・コスモス展を熟見調査した。近代木彫作家では4月24日熱海にて澤田政廣美術館、12月4日三重県立美術館平櫛田中展、3月15日小平市平櫛田中館、井の頭自然文化園北村西望彫刻園、3月14日碌山美術館にて荻原守衛、石井鶴三等の木彫作品熟見とスケッチ調査。現代木彫作家では、10月17日に鎌倉、神奈川県立美術館企画展の江口週彫刻展、銀座西村画廊にて三沢厚彦新作展、19日には千葉市美術館において須田悦弘展、棚田康司展、11月には愛知県メナード美術館において舟越桂展の実見調査・資料収集実施。5月4日国画会展(六本木)、公募展セレクション(都美館)、9月には二科会、新制作展、行動展、10月18日には日展にて現代の木彫表現についての調査。
グルタミン酸・ATPによる情報伝達新規調節機構の受容体ノックインマウスによる解析

我々は、これまでに、代謝型グルタミン酸受容体mGluR1がグルタミン酸のみならず、Gd^<3+>によっても活性化されること、E238Q点変異によりmGluR1のGd^<3+>に対する感受性が完全に失われることを明らかにした。しかし、脳脊髄液中にはGd^<3+>が存在しないので、mGluR1の持つGd^<3+>感受性の生理的意義は不明である。その意義を明らかにするために、饗場研究室と共同でE238Q変異を持つノックインマウスの作成を進めてきた。昨年度樹立した相同組み換え陽性のES細胞株を用い、今年度、まずキメラマウスを作成し、ここからE238Q変異ヘテロのマウスを得ることに成功した。さらに、creマウスとの交配によりneo遺伝子を脱落させた後に、最終的にE238Q変異ホモのマウスを得た。E238Q変異ホモのマウスは、体の大きさ、運動量等に関して際だった異常は示さなかった。今後、行動生理および電気生理の解析を進めていく。一方、我々は、mGluR1の、リガンドの多様性、活性化構造の多様性、出力の多様性に関しても研究を進め、mGluR1を発現させたCHO細胞において、グルタミン酸刺激がGq, Gs両系を活性化するのに対し、Gd^<3+>刺激は、Gq系を選択的に活性化するという知見を得た。これは、mGluR1がシンプルなオン-オフスイッチではなく、複数のパスの切り換え調節器として機能しているという新しい概念を提唱するものである。しかし、脳脊髄液中にはGd^<3+>が存在しないので、mGluR1の持つGd3+感受性の生理的意義は不明である。その意義を明らかにするために、我々は、神戸大学医学部の饗場研究室・新石博士と共同でE238Q変異を持つノックインマウスの作成を進めている。まず、BACクローンライブラリーから目的とするexon2を含むゲノムクローンを得た。次に、目的部位の前後それぞれ約6K,2Kの領域を含めてサブクローンし、目的とする変異を導入した。その後、neoの遺伝子をlox P配列で夾んだものとnegative選択用のDT-A遺伝子を付加した。このtarget vectorを直鎖化したものを電気穿孔法によりfeederless ES細胞EB3/5に導入した。432個のES細胞株のゲノムDNAを、target vectorとして用いた領域の5'および3'の外にデザインしたプローブを用いて検定した。正しく相同組み換えが起こった細胞株を選択し、また変異の導入をsequencingにより確認した結果、最終的に3株が陽性と判定された。この3株をマウス胚に注入し、キメラマウスを得る実験を現在進めている。
日本の大学歯学部（歯科大学）での歯科英語教育におけるコアカリキュラムの開発

これまでに我々が主催した2回のディスカッションフォーラム(岡山(第一回),東京(第二回)は,参加者にさまざまな専門的背景とキャリアを持った教育者や研究者を迎え,コア・カリキュラムの開発に関して大変有意義な討論がなされ,それに関する一定の方向性が見いだされました。特に第二回目のフォーラムにおけるハイライトは,スピーカーと参加者での意見の交換に基づいて医学英語教育の現状などを参考にして参加者全員の合意のもとコア・カリキュラムの立案がなされたということです。東京医科歯科大学で開催された2回目の会議の午前中のセッションにおいては,東京医科大学において医学英語を展開した経験をもつ4人の招待演者が,彼らの経験について講演を行いました。最初の演者は,医学英語の教育のためのプログラム開発において40年以上の経験をもつ,J・パトリック・バロン教授で,彼は「日本におけるEMP教育の発達:過去,現在,未来」と題して講演しました。次に,チエリ野田さんが「東京医科大学のEMPコアカリキュラムの発達:その適切な作成について」そしてアヤ・ワタナベさんが「東京医科大学のEMPカリキュラムの発達:医療インタビューの構成の取り入れ」と題した講演を行い,最後にエドワード・バローガ教授の「技術的な編集と文書によって促進される英語出版物の医学研究結果の伝達」の講演を行いました。午後のセッションは、コアカリキュラムの内容を確定させる討議フォーラムとワークショップになりました。その結果,導き出されたこのカリキュラムは,学生に対して歯科の領域の英語に関するモチベーションの重要性を教えたり,歯科学生が国内および国際的な両方の雰囲気の世界において有能な歯科医師になるための準備においてすべての重要な事項をカバーしたものとなりました。今後は,これまでに得られた知見をまとめて学会発表を行い,論文として学会誌に報告する。予定よりも安く物品を購入できたため残額が生じた。平成25年度は,研究成果をまとめるための事務用品,学会発表の旅費,学会誌への投稿費用などに研究費を使用する計画である。
月の観測から暴く超巨大ブラックホールの成長

今年度は研究の基礎となる、月とターゲットの食が起こすライトカーブシミュレーションを共同研究者と行った。まずは共同研究者が所有する大量の星のライトカーブデータに対して、太陽系外天体が起こす食によって引き起こされるライトカーブフィッティングから、この食が起こす干渉効果がターゲット天体のサイズを図るのに適することを示すことができた。その初期成果はNature Astronomyに論文として掲載された。今後はこれを我々の次のターゲットである月が起こす食の干渉効果に適用する。その際にはある程度のコードの更新が必要であり、食を起こすある程度明るい月が、背景の暗い天体を通り掩蔽を起こす際にどのようなライトカーブになるかは、背景光源の光度に大きく依存するため、実際にターゲットの典型的なS/Nの範囲でシミュレーションを行い、8mクラス望遠鏡で観測が可能化を吟味する。実際ターゲット天体である近傍のX線選択された活動銀河核については多波長フォローアップが継続中であり、多波長から得られた各天体の特徴は次々とまとめられている。特に赤外線の特徴については理解が進み、X線の観測から実際思われていたよりも、活動銀河核はあまりダストで覆われておらず、しかもそのダストの埋もれ具合は、活動銀河核中心の光度によって変化しないことがわかってきた(Ichikawa et al. 2019a)。また、一部は興味深いことに星生成が弱いにもかかわらず、中心の超巨大ブラックホールへの降着が活発な天体が存在することがわかっており、このようなターゲットのダスト分布を解明することを目指す。本来であれば、今年度の終わりまでに月の掩蔽効果のライトカーブのモデルの構築まで目指す予定だったが、そこまでの実現はできなかった。その一方で、初期成果の星とカイパーベルト天体の掩蔽効果についてはすでに取得していた大量のデータセットに対して適用できたため、一定の初期成果を出すことはできた。まずは月とターゲット天体の掩蔽のライトカーブのモデルを構築することを目指す。現在ターゲット天体の特徴は多波長フォローアップ観測から随時手に入っているため、ターゲット天体の物理情報はフォローアップ観測が終わり次第準備論文としてまとめていく。研究計画ではより定期的に共同研究者がいる国立天文台および京都大学に行く予定だったが、共同研究者とのスケジュールが合わず、その間はスカイプ等の議論で対応することになった。2019年度はより詳細なスケジューリングを行い、2018年度の遅れを取り戻すため、face-to-faceの機会を増やしライトカーブモデルコードの完成を目指す。
肝移植後の拒絶反応制御に関する分子生物学的アプローチの検討

(1)肝虚血再潅流障害が肝移植における術後肝機能障害の要因であることが知られているが、そのメカニズムについては不明な点が多い。本研究では、肝虚血再潅流障害におけるcytokine, chemokine,接着分子および浸潤細胞について検討し、さらに、free radical scavengerであるMCI-186がそれらに与える影響について検討した。その結果、肝虚血再潅流障害でCINC-1,MIP-1 alpha,MIP-2,MCP-1,ICAM-1が高発現し、マクロファージ、好中球浸潤を認めた。またMCI-186投与によってこれらが軽減され、血液学的および組織学的な肝障害も有意に改善した。以上から、MCI-186の肝移植臨床応用の有用性が示唆され報告した。(2)劇症肝炎の病態はなお不明な点が多い。アポトーシスの関与が示唆されているものの臨床例での証明がなされておらず、また担当細胞も明らかでない。本研究では、劇症肝炎症例の摘出肝で、Fas-L,IFN-gamma,IL-18,MIP-1 beta,RANTESの高発現を認めること、ならびに、Fas-Fas-Lを介したアポトーシスの担当細胞がリンパ球ではなくマクロファージであることを最初に確認して報告した。(3)ES細胞を用いた肝細胞作成の研究は、従来、すでに分化の進んだsingle lineageを用いて行われてきた。本研究では、発生における臓器相関をより明らかにするために、mesodermal cell lineageを用い、肝への分化だけでなく、心臓にも分化しうるES細胞を用いたembryoid bodyを作成することに成功し、検討を行った。その結果、拍動する心筋細胞の存在下で、肝細胞が類洞を形成しながらより効率的に分化していくことを初めて確認した。今後の人工肝システムの作成に寄与しうる知見と考えられ報告した。臨床的検討:生体および脳死肝移植を行う症例のうち、適切なインフォームド・コンセントが得られた症例において、肝移植後に拒絶反応をきたした症例ときたさなかった症例との間で、肝移植後の肝組織内においてみられる遺伝子発現の差異について、cDNAマイクロアレイ解析、real time RT-PCRで比較している。その結果、拒絶反応、C型肝炎再発で、遺伝子発現の異常を認める傾向がみられ、検討を進めている。臨床的検討:生体および脳死肝移植を行う症例のうち、適切なインフォームド・コンセントが得られた症例において、肝移植後に拒絶反応をきたした症例ときたさなかった症例との間で、肝移植後の肝組織内においてみられる遺伝子発現の差異について、cDNAマイクロアレイ解析、real time PCRで比較した。その結果、肝炎において、Tリンパ球のFasL発現がC型肝炎再発のマーカーとなりうることが示された。平成1415年度の本研究において、肝移植後の拒絶反応およびグラフト機能障害に関与する因子として、肝虚血再潅流障害と肝血管構築異常の2つが重要な役割を担っていることを明らかにした。平成16年度の研究では、これらに基づいて、(1)肝虚血再還流障害のメカニズムとその制御、および(2)肝再生と肝血管構築、のそれぞれ焦点を当て検討した。これらの成果は投稿論文として受理され、それぞれTransplant International誌、Stem Cells誌に掲載予定である。(1)肝虚血再潅流障害のメカニズムとその制御:肝虚血再潅流障害は肝切除や肝移植において、肝機能障害の原因として重要である。フリーラジカル・スカベンジャーであるMCI-186は脳血管障害における虚血再潅流障害を防ぐ薬剤として臨床使用されているが、肝虚血再潅流障害における有用性については明らかではない。本研究では、ラット肝虚血再潅流障害モデルを作成し、MCI-186投与群と非投与群を比較検討したところ、投与群において肝機能障害の有意な抑制を認め、MCI-186投与群で、macrophage inflammatory protei1

alpha and -2, monocyte chemoattractant protein-1, cytokine-induced neutrophil chemoattractant-2などのサイトカインやintercellularadhesion molocule-1の有意な抑制と、単球系細胞活性の抑制を認めた。これらの結果は、肝虚血再潅流障害において単球系細胞活性が中心的な役割を担うことを示すとともに、その制御が可能であることを示した。(2)肝再生と肝血管構築:肝移植後の慢性拒絶反応は、そのメカニズムはなお明らかではなく治療法も確立しておらず予後はきわめて不良である。慢性拒絶反応で認められる血管構築の破壊は病態の中心をなす可能性が高いと考えられるが、その詳細は明らかではない。この研究では、肝再生における肝血管構築の役割を明らかにするために、マウスES細胞を用いて肝発生に関する検討を行った。その結果、肝発生の過程において、肝血管構築が先行する意義が明らかとなり、その過程においてvascular endothelial growthfactorが重要な役割を果たすことが明らかとなった。慢性拒絶反応における血管構築破壊の制御に関する研究につながる可能性を示唆する結果と考えられる。(1)肝虚血再潅流障害が肝移植における術後肝機能障害の要因であることが知られているが、そのメカニズムについては不明な点が多い。本研究では、肝虚血再潅流障害におけるcytokine, Chemokine,接着分子および浸潤細胞について検討し、さらに、free radical scavengerであるMCI-186がそれらに与える影響について検討した。その結果、肝虚血再潅流障害でCINC-1.MIP-1 alpha, MIP-2,MCP-1,ICAM-1が高発現し、マクロファージ、好中球浸潤を認めた。またMCI-186投与によってこれらが軽減され、血液学的および組織学的な肝障害も有意に改善した。以上から、MCI-186の肝移植臨床応用の有用性が示唆され報告した。(3)ES細胞を用いた肝細胞作成の研究は、従来、すでに分化の進んだsingle lineageを用いて行われてきた。本研究では、発生における臓器相関をより明らかにするために、mesodermal cell lineageを用い、肝への分化だけでなく、心臓にも分化しうるES細胞を用いたembryoid bodyを作成することに成功し、検討を行った。その結果、拍動する心筋細胞の存在下で、肝細胞が類洞を形成しながらより効率的に分化していくことを初めて確認した。今後の人工肝システムの作成に寄与しうる知見と考えられ報告した。
イネのいもち病抵抗性遺伝子発現に関する研究

イネのいもち病抵抗性発現にともなう過敏感細胞死の誘導,抵抗性反応における過敏感細胞死のもつ重要性について検討した。1.いもち病菌は培地にイネプロトプラストの破壊を誘導する成分を分泌する。この破壊は個体レベルでの過敏感細胞死に類似していた。FDAの取込みを蛍光光度計により計測することによる細胞破壊活性のアッセ-法を確立し,プロトプラスト破壊活性物質の検索を行った。活性は熱処理により失活し,エタノ-ル,アセトン,10%TCA,硫安の50ー75%飽和溶液で沈澱することからタンパク質性の物質と考えられた。活性は逆相クロマトグラフィ-によりアセトニトリル低濃度で溶出された。SDSーPAGEにより活性分画には20kDa付近に3的のバンドとして認められた。粗濾液のオオムギや双子葉植物に対する活性は低かった。イネプロトプラストに対しては非親和性菌との組合せで生存率が低い傾向が認められた。2.12時間後の過敏感細胞死率と病斑形成指数で示した抵抗性程度との間には高い相関が認められた。抵抗性品種の幼苗を熱処理した後接種すると接種12時間後の過敏感細胞死率は低下し,48時間後の菌糸伸展には罹病性品種と有意な差異は認められなくなることが示された。抵抗性品種を熱処理し過敏感死能を消失させた後接種し,抵抗性抑制の程度を比較した。Piーk,Piーtaをもつ品種は抵抗性が抑制され侵入菌糸は伸展したが,Piーz^tをもつものは抵抗性を維持しており菌糸伸展は認められなかった。Piーk,Piーta,Piーzについてはその抵抗性発現に過敏感細胞死が重要な役割をもっており,抵抗性の程度は接種12時間における細胞死率の程度によって決定されているが,Piーz^tについては,必ずしもこれが大きな決定要因とはなっていないものと考えられた。
肩関節およびその周囲筋についての臨床解剖学ならびに比較解剖学的研究

肩関節周囲の構造については、臨床の技術の向上にともない、ますます詳細な理解を必要とするようになった。そこで、本研究では肩関節周囲筋の解剖を見直し、総合的に新たに評価を行い、手術、診断といった臨床応用への基盤を形成する。また、肩関節の成り立ちを比較解剖学的に検討し、ヒトの解剖学的な理解に役立たせる。本研究の結果、非常に多くの解剖学的な新知見が得られ、臨床への応用が期待されることになった。また、比較解剖学的な知見から、ヒト肩関節の構造について、より理解が深まったと考えられる。肩関節の構造の解剖学的検索により,肩関節の腱板構造が従来いわれてものと大きく異なることがわかってきた.棘上筋ならびに棘下筋の上腕骨停止部位についてはすでに発表していたが,これがこれまでの腱板断裂の手術の方法に大きく影響することが明らかになった.また,肩甲下筋の上腕骨停止部位は,一般的に小結節内側面であるといわれていたが,実際にはかなり上部にまで広がっていることがわかった.さらに,この肩甲下筋の上部停止腱が上腕二頭筋腱の安定化に寄与していることも明らかにされ,肩甲下筋腱の停止部の断裂などのときの修復に対する手技の検討が必要であることもわかった.棘下筋については停止部のみならず,その形態にも注目した.この筋は,肩甲下窩に起始する斜走部と肩甲棘に起始する横走部に分けられ,これらは神経支配的には独立傾向が見られた.また,この横走部は棘下筋と棘筋の中間に位置するものと考えられ,この筋の形態学的ならびに比較解剖学的意義について今後検討していく予定である.関節内靱帯としての上・中・下関節上腕靱帯については,上・中・下のそれぞれについての断面の連続切片を作製し,膠原線維のI型ならびに皿型について免疫組織染色によってその性質を調べた.その結果,これら3つの靱帯の構造は同じではなく,下関節上腕靱帯は腱に近い構造であったが,上関節上腕靱帯は疎性結合組織の不均一な束であり,上腕二頭筋腱の走行を補助するための構造であることがわかった.従来,靱帯として一まとめにされていた構造であるが,それぞれの部位によって差異があることが明らかになり,手術的な修復時に注意が必要であるごとがわかった.以上のような結果を,比較解剖学的ならびに臨床応用へと結びつけるべく,より詳細なデータを採取している.本研究は,肩関節周囲筋の肉眼解剖学的な検索を進め,従来の解剖学に新たな知見を加えることを目的としておこなうと同時に,臨床家とくに肩を専門とする整形外科医の手術の改良,開発,また診断に寄与することを目指している.2009年度は,それまでおこなってきた肩関節の腱板筋の層構造ならびに関節内靭帯としての関節上腕靭帯の形態について,解剖・調査を継続した.棘下筋の層構造について行った神経支配の詳細な分布をもとに,これを小円筋にも広げ,その構造が停止部で2つに分かれて広がっていることを明らかにした.そして,その上部筋束が関節包と密接な関係にあることも明らかにした.これによって,腱板筋全体の筋の層構造と神経分布についての調査を行うことができたので,現在これらのデータをまとめているところである.腱板筋とくに棘下筋の層構造は,腱板断裂時のdelaminationの形成との関係から重要と考えられたが,実際の断裂肩を用いた組織学的な検索などをおこなううちに,この層間分離は,これまで理解されてきたような腱内の分離ではなく,密着する関節包との関係が深いということを示唆するデータが多く得られた.これらについては,診断や手術法に多くの影響があることから,慎重に継続的に明らかにしていくことにしている.関節内の上・中・下関節上腕靭帯の組織学的検索をおこない,烏口上腕靭帯と上関節上腕靭帯が一体化し,連続的で分離できないものであることを明らかにした.これにより,肩甲下筋と棘上筋との間の領域である腱板疎部と呼ばれる領域の手術における解剖学的所見をまとめて総説や著書の形で発表予定である.本研究は、肩関節周囲筋の肉眼解剖学的な検索を進め、従来の解剖学に新たな知見を加えることを目的としておこなうと同時に、臨床家とくに肩を専門とする整形外科医の手術の改良、開発、また診断に寄与することを目指している。平成22年度は、それまでおこなってきた肩関節の腱板筋の層構造に加えて、それより内側にある関節包の構造についても検討をすることにし、それらの形態について、解剖・調査を継続した。これまで棘上筋ならびに棘下筋の上腕骨への付着部についての調査を行ってきた。その折に、関節包についてはあまり注意を払ってこなかった。

しかし、詳細に観察するとこれまで十分に検討されてこなかったのだが、かなりの厚さを持って骨に付着しているということが明らかになった。付着部のみが厚く、それに至る部分は一般に考えられているように非常に薄い構造となっていた。我々は、この停止部付近で急に厚くなって付着する関節包の構造に注目し、この部分についてマクロ的には付着部の広がりを測定した。また、この関節包を明確に認識するために組織学的に検討を行った。その結果、関節包は腱板筋の内側を薄い構造として関節を覆っていたが、付着部に近づくにつれて急速に厚みを増し、停止部では数ミリ1cm程度の厚さをもって付着することが明らかになった。この厚さは、腱板筋の停止の厚さと相補的であり、腱板が薄くなるところでは関節包が厚く、腱板が厚くなるところでは関節包が薄くなるということが見られた。これらの観察から、これまで肩関節の腱板断裂の時には筋のみに注目してきたが、その裏打ちする関節包も重要な役割果たしているものと考えられ、今後の臨床上も注目していく必要があると考えられた。これらについて、ならびに関連する事項については論文としてまとめ、投稿中である。
ケミカルプローブを用いた翻訳後修飾タンパク質の解析

低密度リポ蛋白質(LDL)の酸化修飾により生成する酸化LDLが粥状動脈硬化症発症において重要であることが明らかとなりつつある。タンパク質は種々の酸化修飾によるカルボニル化を受けた結果、タンパク質カルボニルを生成する。現在、タンパク質カルボニルの検出において汎用されている2,4-ジニトロフェニルヒドラジン(DNPH)を用いた検出や免疫化学的解析の結果から、LDLの酸化に伴うタンパク質カルボニルの増加や種々のアルデヒド付加体の生成が報告されている。しかしながら、このような手法では種々の反応により生成するタンパク質カルボニルを特異的に検出することはできず、化学構造や生成機構に関する解析も困難である。このため、酸化LDL中に生成される修飾構造やその機能については不明な点が多く、動脈硬化症発症機構への関与も明らかとなっていない。そこで本研究では、還元糖の検出や定量に用いられている蛍光標識プローブである2-アミノピリジンを用い、4-ヒドロキシ-2-ノネナール-ヒスチジ付加体の高感度特異的検出を試みた。その結果、2-アミノピリジンを用いたアルデヒド付加体のピリジルアミノ化法により、酸化LDLにおける4-ヒドロキシ-2-ノネナール-ヒスチジン付加体の定量化に初めて成功した。さらに、4-ヒドロキシ-2-ノネナール-ヒスチジン付加体以外にも主要な付加体としてアクロレイン-ヒスチジン付加体(N-プロパナールヒスチジン)を検出することに成功し、さらにその付加体の定量化にも成功した。
多元素環状化合物を有する新規グリコシド形成反応の開発と天然物合成への展開

複素環化合物など多元素環状化合物と糖が結合した化合物には重要な生物活性を示すものが多い。スピカマイシンはヒト胃ガンに対し優れた抗腫瘍活性を示す新規核酸系抗生物質であり,糖の1位がアデニンの6位のアミノ基と結合した,きわめて珍しいN-グリコシド構造を有している。本研究ではアデニン,シトシン,グアニンなどの複素環の環外アミノ基と糖の1位を結合せしめる新規かつ効率的な合成法の開発と,本法を利用したスピカマイシンならびにスピカマイシン核酸塩基部類縁体の全合成を15年度の目的として,研究を遂行した。天然に豊富に存在し,入手容易なmyo-イノシトールを出発原料とし,スピカマイシンの糖部分である新規アミノヘプトースを立体選択的に合成した。これを糖アミンへ導き,9位を保護した6-ハロゲン化プリンとパラジウム触媒存在下カップリングさせ,スピカマイシンの特徴的な構造であるβ-マンノ型のN-グリコシド構造の構築に成功した。これを三臭化ホウ素と処理し,スピカマイシンアミノヌクレオシドへ変換,さらにアミノ基に脂肪酸部位を導入し,スピカマイシンの初の全合成を達成した。また,糖部分の合成において,D-リボースを出発原料とする新たな合成経路を開発し,スピカマイシンならびにその類縁体合成の大幅な効率化を達成することに成功した。上記研究と平行して,4位にハロゲン等を有するピリミジノン誘導体,2位にハロゲン等を有するハイポキサンチン誘導体を合成し,これらとアミノヘプトース部をパラジウム触媒存在下カップリングさせる手法により,現在までにスピカマイシン核酸誘導体,すなわち2-アミノピリジンスピカマイシン,シトシンスピカマイシン,グアニンスピカマイシン等の合成に成功した。これらの化合物については抗腫瘍性を中心に生物活性を詳細に検定する予定である。本研究ではアデニン,シトシン,グアニンなどの複素環の環外アミノ基と糖の1位を結合せしめる新規かつ効率的な合成法の開発と,本法を利用したスピカマイシンならびにスピカマイシン核酸類縁体の全合成を13年度の目的として,研究を遂行した。天然に豊富に存在し,入手容易なmyo-イノシトールを出発原料とし,スピカマイシンの糖部分であるアミノへプトース等価体の立体選択的な合成を行った。これを三臭化ホウ素と処理し,スピカマイシンアミノヌクレオシドへ変換,さらにアミノ基に脂肪酸部位を導入し,スピカマイシンの初の全合成を達成することができた。またスピカマイシンの核酸誘導体を合成するため,上記研究と平行して,4位にハロゲン等を有するピリミジノン誘導体,2位にハロゲン等を有するハイポキサンチン誘導体の合成を検討した。これらとアミノヘプトース等価体をパラジウム触媒存在下カップリングさせる手法により,現在までに2-アミノピリジンスピカマイシンの全合成に成功した。さらにシトシンスピカマイシン,グアニンスピカマイシン等の全合成を試みている。本研究ではアデニン,シトシン,グアニンなどの複素環の環外アミノ基と糖の1位を結合せしめる新規かつ効率的な合成法の開発と,本法を利用したスピカマイシンならびにスピカマイシン核酸塩基部類縁体の全合成を14年度の目的として,研究を遂行した。天然に豊富に存在し,入手容易なmyo-イノシトールを出発原料とし,スピカマイシンの糖部分であるアミノヘプトース等価体を立体選択的に合成した。また,糖アミン部の合成において,D-リボースを出発原料とする新たな合成経路を開発した。この新規合成法により,スピカマイシンならびにその類縁体合成の大幅な効率化を達成することに成功した。またスピカマイシンの核酸誘導体を合成するため,上記研究と平行して,4位にハロゲン等を有するピリミジノン誘導体,2位にハロゲン等を有するハイポキサンチン誘導体を合成した。これらとアミノヘプトース等価体をパラジウム触媒存在下カップリングさせる手法により,現在までに2-アミノピリジンスピカマイシン,シトシンスピカマイシン,グアニンスピカマイシン等の全合成に成功した。

複素環化合物など多元素環状化合物と糖が結合した化合物には重要な生物活性を示すものが多い。スピカマイシンはヒト胃ガンに対し優れた抗腫瘍活性を示す新規核酸系抗生物質であり,糖の1位がアデニンの6位のアミノ基と結合した,きわめて珍しいN-グリコシド構造を有している。本研究ではアデニン,シトシン,グアニンなどの複素環の環外アミノ基と糖の1位を結合せしめる新規かつ効率的な合成法の開発と,本法を利用したスピカマイシンならびにスピカマイシン核酸塩基部類縁体の全合成を15年度の目的として,研究を遂行した。天然に豊富に存在し,入手容易なmyo-イノシトールを出発原料とし,スピカマイシンの糖部分である新規アミノヘプトースを立体選択的に合成した。これを糖アミンへ導き,9位を保護した6-ハロゲン化プリンとパラジウム触媒存在下カップリングさせ,スピカマイシンの特徴的な構造であるβ-マンノ型のN-グリコシド構造の構築に成功した。これを三臭化ホウ素と処理し,スピカマイシンアミノヌクレオシドへ変換,さらにアミノ基に脂肪酸部位を導入し,スピカマイシンの初の全合成を達成した。また,糖部分の合成において,D-リボースを出発原料とする新たな合成経路を開発し,スピカマイシンならびにその類縁体合成の大幅な効率化を達成することに成功した。上記研究と平行して,4位にハロゲン等を有するピリミジノン誘導体,2位にハロゲン等を有するハイポキサンチン誘導体を合成し,これらとアミノヘプトース部をパラジウム触媒存在下カップリングさせる手法により,現在までにスピカマイシン核酸誘導体,すなわち2-アミノピリジンスピカマイシン,シトシンスピカマイシン,グアニンスピカマイシン等の合成に成功した。これらの化合物については抗腫瘍性を中心に生物活性を詳細に検定する予定である。