hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ＰＰＭ１ホスファターゼＩＬＫＡＰによる癌抑制機構の解明

細胞の足場非依存的増殖能の獲得や、アポトーシス耐性は細胞癌化に強く関わっており、その分子機構の解明は効果的な癌治療に必須である。ILKAPはマンガンイオン依存的に酵素活性を持つSer/Thrホスファターゼであり、癌抑制タンパク質としての機能が示唆されている。ILKAPはN端側に特有のrepeat配列を有している。しかしながら、ILKAPの標的基質およびrepeat配列の機能は明らかになっておらず、その制御機構は不明である。本研究では、「PPM1ホスファターゼILKAPの細胞癌化抑制機構の解明」を目的とする。本年度は、基質の同定法の開発およびILKAPのrepeat配列の解析を進めた。昨年度までに、モデルホスファターゼとしてPPM1Aを選択した基質同定法の開発を進めている。細胞内基質に対する基質同定法の基質捕捉を評価するため、HEK293細胞懸濁液に対して捕捉を行い、銀染色によって捕捉されたタンパク質を解析した。捕捉条件下である特異的二価イオン存在下において捕捉を実施したところ、特異的二価イオン存在下で捕捉を行った時だけ観察されるバンドが見出され、基質同定法による基質の捕捉が示唆された。ILKAPのRepeat配列をペプチドとして合成し、ILKAPの脱リン酸化活性におよぼす影響を解析した。Repeat配列は繰り返し配列が1回だけのsingle repeatペプチド、繰り返し配列が2回含まれるrepeatペプチドの2種類を化学合成した。single repeatペプチドに関して、酵素と混合した際および基質と混合した際に別々の異なる反応が見られた。酵素と混合した際はILKAPの脱リン酸化活性に全く影響を与えなかったが、基質と混合した際にはILKAP脱リン酸化活性を上昇させ、Single repeatペプチドがある一定の濃度に達するまでは上昇、それ以降の濃度では効果が下がるという結果となった。基質と混合した際に効果が現れたことから、ILKAP repeat配列は基質との結合能に関与している可能性が示唆された。PPM1ファミリーの基質同定法を確立するに当たり、PPM1Aを用いた細胞懸濁液に対しては、基質同定法が機能する亜鉛イオン存在下において特異的なバンドが見られることから、確実に基質同定法が機能していると言える。しかし、ILKAPの基質同定までは辿りついていないため、今後実施する予定である。ILKAP局在化解析においては、in vitroにおける活性調節因子PAがILKAPの局在化には関与していない可能性が示唆されている。今後は具体的なPAによるILKAPへの調節機構に関しての知見を得ることが目標となる。ILKAPのリピート配列について、ビオチン化された23残基の配列から成るILKAP Repeat Pep Iおよび41残基の配列から成るILKAP repeatPepIIを化学合成した。これらペプチド存在下において、ILKAP酵素活性測定を実施した。その結果、基質の認識に影響をおよぼす可能性が示唆され、ILKAP特有の制御に新たな知見を与えた。ILKAPのリピート配列はILKAP特有の制御に関することが示唆されるため、ILKAP研究において重要な結果となる。以上の理由より、研究の進捗は当初の計画からはやや遅れているが、前進する結果となった。今後、研究を進める上で、ILKAP特有の機能の解析とILKAP基質の探索という2つの課題が存在する。ILKAP特有の機能解析について、ILKAP repeat配列欠損変異体作製を実施する。このrepeat領域欠損変異体を用いて、局在解析さらにはILKAP相互作用因子との解析によりILKAP特有の機能を解析する。解析には本研究で同定しているPAおよびLPA存在下における解析を実施する。さらにILKAPのシグナル解析には、ILKAPが間接的あるいは直接的に関与するGSK3βのSer9位のリン酸化状態を解析する。ILKAP基質の探索について、PPM1Aをモデルホスファターゼとした基質同定法を用いた細胞懸濁液に対する同定では、基質と考えられるタンパク質が分離可能であることが示された。これにより、ILKAPの基質同定法として用いることが可能であることが期待される。この基質同定法を用いてILKAPの基質を銀染色によって分離し、LC-MSMSによってILKAPの基質を同定する。これらの研究により、ILKAPの制御機構解明を実施する。しかしながら、ILKAPの標的基質は明らかになっておらず、その制御機構は不明である。本年度は、基質の同定法の開発を進めた。ILKAPを含むPPM1ファミリーは、活性にマンガンイオンあるいはマグネシウムイオンを要求する。しかしながら亜鉛イオン存在下では、基質との親和性を保ちつつ活性を失う。そこで、亜鉛イオン型PPM1酵素による基質配列の捕捉、基質捕捉PPM1酵素の精製、PPM1酵素からの基質溶出、MALDI-TOFMSによる検出という4つのstepから成るMetal-dependent substrate trapping法(Mdst法)をデザインした。まず、モデルホスファターゼとしてPPM1Aを使用しMdst法の条件検討を実施した。

次に、高純度なGST-PPM1Aを精製し、標的モデルとして基質ペプチドであるp53(20pS)およびp53(20pT)、非基質ペプチドとしてp53(15pS)を化学合成した。基質ペプチドおよび非基質ペプチドの混合物に対し、Mdst法を実施したところ、基質配列を有するペプチドだけが検出され、Mdst法の有効性が示された。さらに、ILKAPの局在解析のため、緑色蛍光タンパク質Venusを融合したILKAPとTet-on発現システムをCRISPR-Cas9法によるゲノム編集によって導入し、Venus-ILKAPおよびILKAP-Venus一過性発現H1299株の樹立に成功した。Mdst法を確立するに当たり、モデルホスファターゼの設定や実験デザインは良好な結果が出た。PPM1Aを用いたMdst法では基質であるリン酸化ペプチドに対して高い特異性が示された。Library peptideに対するMdst法については、incubation、washing、elutionなどの条件とするパラメーターの絞り込みとそれらについて最適化の検討中である。細胞中のILKAPにおける研究に関しては、蛍光タンパク質融合ILKAPを一過的に発現可能な細胞株の樹立に成功した。この細胞株は、今後の研究の展開において重要なツールとなることが予想される。以上の理由より、研究の進捗は当初の計画からはやや遅れているが、今後の研究に繋がる進捗となった。細胞の足場非依存的増殖能の獲得や、アポトーシス耐性は細胞癌化に強く関わっており、その分子機構の解明は効果的な癌治療に必須である。ILKAPはマンガンイオン依存的に酵素活性を持つSer/Thrホスファターゼであり、癌抑制タンパク質としての機能が示唆されている。ILKAPはN端側に特有のrepeat配列を有している。しかしながら、ILKAPの標的基質およびrepeat配列の機能は明らかになっておらず、その制御機構は不明である。本研究では、「PPM1ホスファターゼILKAPの細胞癌化抑制機構の解明」を目的とする。本年度は、基質の同定法の開発およびILKAPのrepeat配列の解析を進めた。昨年度までに、モデルホスファターゼとしてPPM1Aを選択した基質同定法の開発を進めている。細胞内基質に対する基質同定法の基質捕捉を評価するため、HEK293細胞懸濁液に対して捕捉を行い、銀染色によって捕捉されたタンパク質を解析した。捕捉条件下である特異的二価イオン存在下において捕捉を実施したところ、特異的二価イオン存在下で捕捉を行った時だけ観察されるバンドが見出され、基質同定法による基質の捕捉が示唆された。ILKAPのRepeat配列をペプチドとして合成し、ILKAPの脱リン酸化活性におよぼす影響を解析した。Repeat配列は繰り返し配列が1回だけのsingle repeatペプチド、繰り返し配列が2回含まれるrepeatペプチドの2種類を化学合成した。
アクトミオシン動作機構におけるアクチンの重要な役割

ミオシンの運動メカニズムとして今まで広く信じられてきた"首振り説"が本当に正しいかどうか証明したい。単なる首振り運動ではなく、"バイアスのかかった熱ゆらぎ運動"で説明できそうである。アクチンフィラメント上に"ホットスポット"を呼び起こすという仮説から、さらに一方向に動く決め手に成りえる証拠を出したい。当該研究期間で得られた結果は、先ず、(1)1分子イメージングの技術を用いてミオシンV,VI共に運動進行方向側にそれぞれ次のミオシンが結合し易い事が解り、"ホットスポット"の存在をコンファームした。続いて、(2)アクトミオシン相互作用時にアクチンが回転するという実験結果に非常によく合う結果を計算機実験から得、論文に報告し(Kitamura K. et al. 2005)、アクチン側の重要性は回転とも密接に関与していることを示した。さらに、(3)活性化状態のアクチンを観察・解析するために必要不可欠なアクチン変異体作成にも成功した。アクチンの回転を効果的に実時間で観察するためにアクチンフィラメントの角度に配慮して表面の異なる2カ所のチオール基へ2反応性蛍光色素を安定に導入した。一方、(4)ミオシンのネックがステップを決めているのでは無く、アクトミオシン相互作用時のキネティックスを調節している結果を(Iwane A.H. et al. 2005)に報告し、ネックは単なるレバーでないことを示した。単頭構造を有するミオシンVI全長組み換え体やミオシンIX尾部欠損組み換え体もネックの部位にミオシン側に運動方向を決めるセンサーによる調節があることが示唆され、ミオシンの単なる熱揺らぎ運動がどのようにしてバイアスのかかった熱揺らぎ運動をもたらすのかを学術論文に報告した(Iwaki M. et al. 2006、Nishikawa M. et al. 2006)。アクチン-ミオシンファミリーの共通の動作機構がまさに解明されようとしている。ミオシンファミリーの中でミオシンVは1分子レベルでアクチンフィラメント上をB端方向に連続的に運動する。この運動はミオシンVが長いネックドメインを有する二つの頭を利用し、大きなステップ(36nm)で連続的に動くことが出来るためであると信じられてきた(首振り説)。一方、短いネックドメインしか持たないミオシンVIは逆向き(P端方向)であるが、1分子で大きなステップ(36nm)で連続的に運動出来ること(Nishikawa S.et al.BBRC 2002)、人工的に作成したネックの短いミオシンV変異体(Tanaka H.et al.Nature 2002)や単頭のミオシンV組換え体(Watanabe T.M.et al.PNAS 2004)においても大きなステップ(36nm)で連続的に動くこと等を確認している。これらのことを考え合わせると単なる首振り説ではアクトミオシンの運動メカニズムの説明がつかない。すなわち、首の長さは連続性や大きなステップにあまり重要でないと考える。今年度は、まず、GFPを結合したミオシンV,VI組換え体の1分子運動イメージングの解析によりそれらは共に運動進行方向側にそれぞれ次のミオシンが結合し易い事が解り、先に電子顕微鏡像から得られた活性化状態のアクチンのホットスポットの存在をコンファームし、アクトミオシン相互時のアクチン側の重要性を示唆する結果を得た。続いて、アクトミオシン相互作用時の活性化状態のアクチンをより鮮明に観察、解析するために必要不可欠なアクチン組み換え体作成の立ち上げにも成功した。得られたアクチン組換え体は筋肉から得られたアクチン同様、イオン強度の違いによるG-F変換能力を有し、蛍光色素で標識したF化

アクチン組換え体はアクトミオシン運動能の指標の一つであるin vitro motility assayで十分な活性を有するものであった。一方、骨格筋由来のミオシンとアクチンとの運動は組み換え体技術を利用した安定なのりしろを有するミオシンS1を走査プローブを導入した1分子計測技術を用いて計測、解析し、さらに計算機実験によるシミュレーションを行った結果からミオシンは熱ゆらぎで運動するが、その際アクチンフィラメントが90度程度回転することを先ほど、我々は論文に報告した(Kitamura K.et al.BIOPHYSICS 2005)。アクチン側の重要性は回転とも密接に関与すると考え、現在アクチンの回転を実時間で可視化するのに必要なアクチン組換え体作成に取り組んでいる。ミオシンの運動メカニズムとして今まで広く信じられてきた"首振り説"が本当に正しいかどうか証明したい。単なる首振り運動ではなく、"バイアスのかかった熱ゆらぎ運動"で説明できそうである。どちらが正しいかは今後様々な方法で検討されるべき重要な問題ではあるが、2002年に私達が学術論文で発表したミオシンがアクチンに結合することによりアクチンフィラメント上に"ホットスポット"を呼び起こすという仮説から、さらに一方向に動く決め手に成りえる証拠をだしたい。17年度は、先ず、(1)1分子イメージング技術を用いてミオシンV,VI共に運動進行方向側にそれぞれ次のミオシンが結合し易い事が解り、先に電子顕微鏡像から得られた活性化状態のアクチンのホットスポットの存在をコンファームした。続いて、(2)アクトミオシン相互作用時にアクチンが回転するという実験結果に非常によくあう結果を計算機実験から得た。すなわち、ミオシンは熱ゆらぎで運動するが、その際アクチンフィラメントが90度程度回転することを我々は論文に報告し(Kitamura K.et al.BIOPHYSICS 2005)、アクチン側の重要性は回転とも密接に関与していると考える。さらに、(3)16度から行っている活性化状態のアクチンを鮮明に観察、解析するために必要不可欠なアクチン変異体作成もバキュロウイルスの発現系を用いてさらに進めた。アクチンの回転を効果的に実時間で観察するためには結合した蛍光色素自体が回転しないようにアクチンフィラメントの角度に配慮して表面の異なる2カ所のチオール基へ2反応性蛍光色素を安定に導入することにした。現在、in vitro motility assayを用いて蛍光色素で標識したF化アクチン組換え体の活性を調べながら、無標識のウサギアクチンと共重合させ回転が観察できる系を立ち上げつつある。一方、(4)低濃度のATP存在下、ミオシンVとアクチンフィラメントを相互作用させるとミオシンの結合部位周辺だけアクチンフィラメントの構造が少しねじれることが電子顕微鏡像から得られた。ミオシンの結合に伴い、次にミオシンが相互作用し易い部位をアクチンがあえて露出させている可能性が出てきた。この研究結果からも、ホットスポットの存在がまさに明らかにされようとしている。
細胞内のギャップ結合タンパクが惹起するストレス適応応答―その分子機構の解明

通常細胞膜上にあるコネキシン(Cx)がゴルジ体に貯留する際に、がん幹細胞が増加し腫瘍の転移が促進される。この分子機構に小胞体ストレス応答の適応応答経路が関与していることを明らかにする。特に、ATF6αによる適応応答経路の関与に着目し、どのような分子機構でゴルジ体に局在するCxがATF6α経路を活性化するのか、免疫電顕によるゴルジ体内Cxの観察や、ATF6α活性化酵素S1PおよびS2PとCxとの結合の検討により、Cxによるストレス適応応答を解明する。
ヴォルフ主義哲学との関係から見たカントのヴィルキューアの自由をめぐる総括的研究

カントの「ヴィルキューアの自由」の概念を、アレクサンダー・ゴットリープ・バウムガルテンの"liberum arbitrium"の概念との関係において研究した。バウムガルテンは、自由というものを三つのステップで考察した(1.自発性、2.ヴィルキューア、3.自由なヴィルキューア)。カントはこの区別を継承し、純化した。その結果として、カントのヴィルキューアの自由は、彼の後期著作『単なる理性の限界内における宗教』においても、「選択の自由」を含意するはずはない。なぜなら、自由なヴィルキューアの規定根拠は純粋理性以外の何ものでもないからである。前年度に再検討したアレクサンダー・ゴットリープ・バウムガルテンの『形而上学』第3部「心理学」の「経験的心理学」の中の「上級欲求能力」=「意志」論のテクストを、重要概念についてはカントの用法を踏まえながら整理して、カント理解にとって不可欠な資料として活字化した。その際、ドイツでの資料調査検討の成果もあって、前批判期のカントの「根拠」論との関連や、ライプニッツの「自由」論とのコンテクストなど、ヴィルキューアの自由の意味を読み解くための新たな課題も判明した。ライプニッツは、いわゆる「均衡無差別の自由」(libertas indifferentiae aequilibrii)を一貫して批判しているが、最初期のカントも同様であり、また、批判期カントの自由論においても、このコンテクストが看過されるべきでないという見通しが得られた。また、「自由なヴィルキューア」の概念に関して、バウムガルテンの規定が、1781年に第一版が公刊されたカントの『純粋理性の批判』(Kritik der reinen Vernunft)の「超越論的弁証論」(Transzendentale Dialektik)および「超越論的方法論」(Transzendentale Methodenlehre)において、いかに引き継がれているかを確認した。そして、そこで確認された「自由」の思想が、1785年の『道徳形而上学の基礎づけ』(Grundlegung zur Metaphysik der Sitten)においていかに転換し、1788年の『実践理性の批判』(Kritik der praktischen Vernunft)においてどのように完成されたかも、バウムガルテンの思想との対比において、明らかにした。まず、前年度までの研究で明らかとなったバウムガルテンにおける自由の三層構造、すなわち、自発性の自由、ヴィルキューアそのものがもつ自由、自由なヴィルキューアの自由の区別を踏まえて、『純粋理性の批判』から晩年の『道徳形而上学』に至るまでのカントの自由概念を精査し直し、従来、意志とヴィルキューアとの関係の問題とも相まって混乱が指摘されてきた自由の諸概念を整理しきった。カントの有名な〈自律としての自由〉も、晩年のヴィルキューアの自由も、バウムガルテンの「自由なarbitrium」の概念を正確に継承しながら、純化させていったものにほかならず、〈感性的刺戟に依存しないこと〉ないしは〈理性によって規定されうること〉を徹底した帰結と理解せねばならない。このような理解の際に持ち上がる伝統的な問題は、〈選択の自由〉なしには悪しき行為への帰責が不可能になるというものであるが、まず、従来、〈選択の自由〉を意味すると理解されがちであった『単なる理性の限界内における宗教』におけるヴィルキューアの自由も、〈格率による規定可能性〉では批判期には「自由」と言いえないという点を指摘することによって、やはり〈純粋理性による規定可能性〉と解するほかないことを確認した。その上で、帰責可能性のためにカントは、確かにある種の〈選択の余地〉をintelligibelな次元に想定しているが、この余地のことを「自由」という能力として把握することを意識的に拒絶していたことを確認した。カントが「均衡無差別の自由」を前批判期以来、一貫して批判していることと、いわゆる「悪魔的自由」を否定していることとは軌を一にしており、「純粋実践理性の事実」に賭けたカントは、たとえintelligibelな意味での決定論を甘受することになろうとも、決して理性を損なう〈悪への自由〉を認めることはなかったのである。ヴォルフ主義哲学の代表者の一人であるアレクサンダー・ゴットリープ・バウムガルテン(Alexander Gottlieb Baumgarten)の『形而上学』(Metaphysica, 1739 Halle. 4. Auflage, 1757)第3部「心理学」の「経験的心理学」(Psychologia Empirica)の中の「欲求能力」(facultas appetitiva)論のテクスト(§.651ー732)のうち、特に「上級欲求能力」、「意志」(voluntas)、「自発性」(spontaneitas)、「ヴィルキューア(随意欲求(能力))」(arbitrium, Willkuer)といった概念にかかわる部分を再検討した。

その結果、バウムガルテンが概念規定および立論形式に関してカントに与えた影響は決定的であって、このコンテクストを踏まえることなしにカント哲学を十分に理解することは不可能であるということを改めて再確認した。特に、快の感情と欲求能力との関係については、後者が前者に依存するという点を不可避としたバウムガルテンに対して、カントはこの思想を正面から受けとめ、何とか打開策を見いだそうと模索したあげくに、「理性」の純化の徹底という唯一の方策へと至ったのであるが、『実践理性の批判』における有名な「理性の事実」という思想は、この模索の必然的帰結と見なすべきであるということも確認された。価値観が多様化し、共有できる善を見いだしがたい現代において、それでも人を人として崩れ落ちてしまわないようにするためには、何らかの理性ないし法が不可欠である。カントの「理性の事実」という思想は、一種の開き直りのようにも見えるが、人間の力ではどうしようもない不運にあっても人が自尊心をもって生きてゆけることを保証するという点で、むしろ現代においてこそ再評価されてしかるべきものである。前年度に積み残した、バウムガルテン『形而上学』の関連個所(上級欲求能力=意志についての教説)の整理活字化を実現させ、ライプニッツや最初期カントとの関連などの新たな課題を発掘しながらも、当初の計画にあった『純粋理性の批判』、『道徳形而上学の基礎づけ』および『実践理性の批判』におけるバウムガルテンの「ヴィルキューア」概念の継承と変化を明らかにできたので、当初の研究目的はおおむね順調に進展していると言える。バウムガルテンの『形而上学』の関連個所を再検討するという研究目的は、前年度までの研究の継続ということもあって、持続的に遂行できた。まだ、最新の成果は活字化できていないが、整備したうえで、次年度、公表予定である。「自由」の概念そのものについての本格的な検討には至っていないが、そのかわり、日本倫理学会の主題別討議「カント倫理学と現代」にて、カントの義務論、「理性の事実」思想の意義について、少し本研究の結論を先取りする形で提題発表する機会を得た。多少順序は前後しているが、当初の研究目的はおおむね順調に進展していると言える。当初の予定どおり、従来の研究において「選択の自由」理解のかなめであった1783年の『単なる理性の限界内の宗教』におけるヴィルキューアの自由の思想を精査して、この著作でカントは『基礎づけ』や『実践理性の批判』の「自律」としての「自由」とは異なる「選択の自由」を主題化したとする従来の解釈が誤解であることを明らかにする。また、晩年の1797年の『道徳形而上学』における「意志」と「ヴィルキューア」との区別の思想も、『基礎づけ』や『実践理性の批判』の思想を変更するものではなく、単に既に明らかにされていた「意志」の純粋性の思想を改めて表現し直したものにすぎないということを、やはりバウムガルテンの思想との対比において、検証する。また、本年度の研究で明らかになったライプニッツの自由論とのコンテクストは、研究を深める上で極めて重要なので、彼の『形而上学叙説』、『弁神論』等のテクストの検討も並行して進める。本年度に検討したバウムガルテン『形而上学』の関連個所(上級欲求能力=意志についての教説)の訳注を十分に推敲した上で活字化する。
高圧、高磁場下中性子回折による希土類金属、合金、化合物の高次磁気構造の研究

1.希土類金属Erの高圧下中性子回折高圧下中性子回折により、4.5K、常圧ではコーン構造であるErの磁気構造は、4.5K、1.15GPaではcycloidに転移していた。その構造は、c軸成分が7次の高調波成分をもつので、モーメントのx, y, z成分をμ_x,μ_Z,μ_Zと表す以下のように決められた。2.希土類化合物PrCo_2Si_2, NdCo_2Si_2の高圧下中性子回折PrCo_2Si_2, NdCo_2Si_2の単結晶高圧下中性子回折により、両者の(圧力、温度)磁気状態図を決めた。PrCo_2Si_2では三つの磁気転移点は圧力により何れも上昇するが、NdCo_2Si_2では三つに磁気相以外に磁気ベクトルQ=(0,0,98/100)で表せる新しい磁気相が観測された。3.希土類化合物TbNiSnの磁気構造と磁気転移三つの磁気相の磁気構造を決定し、低温相のメタ磁性相の構造を推定した。低温相では、Q=(4/5,0,0)、Q=(0.600,0,345,0)、中間相では、Q=(1,0,0)、Q=(0.665,0.330,0)、高温相では、Q=(0.685,0.330,0)の磁気ベクトルで表させる磁気構造となった。低温でのめた磁性相は、Q=(4/5,0,0)構造が磁場による消え、Q=(2/3,0,0)構造が新しく現れることが分かった。
ジオポリマーセメントの製造と利用技術の開発

本研究では、まず緑泥石および鉄平石を7001000°Cで仮焼きし、仮焼き微粉末によるジオポリマーセメント(GC)の作製を試みた。仮焼き微粉末を単独に用いたGCの反応性は劣り、高炉スラグ微粉末(BFS)を混合する必要である。BFSを40%混合すれば、強さが45N/mm2のGCを作製可能である。次に、砕石場の廃棄物である砕石粉を用いたGCを検討した。BFSの混合で圧縮強度が60MPa、曲げ強度が10MPa以上のGCを作製できることを明らかにした。また、酒石酸塩を主成分とした遅延剤を開発し、フライアッシュとBFSを併用したGCの可使時間を延長し、それを利用したコンクリートの各種性能を詳細に調べた。ポルトランドセメント(OPC)の製造(焼成温度:1450°C)に省エネルギー技術を導入しても、石灰石の脱炭酸反応は避けられないため、CO2排出量は多く、かつ削減限界がある。このため、本研究では、焼成工程にCO2が排出されない緑泥石を仮焼(温度:7001000°C)して、ジオポリマーの活性フィラーとして、低環境負荷のジオポリマーセメントを製造する技術を開発する。この目的を達成するために、H27年度に、(1)日本全国の緑泥石の分布を調査し、4箇所(福岡県、岐阜県、埼玉県、山口県)から4つのサンプルを採集して、XRDによって鉱物成分を分析した。さらに、700°C、800°Cおよび900°Cでそれぞれ焼成し、焼成物の化合物および焼成物の粉末をアルカリ溶液と混合したペーストの硬化後の強度を測定し、緑泥石の産地によって強度の違いを検討した。(2)焼成物の粉末とアルカリ溶液を混合したペーストの可使用時間と曲げ・圧縮強度を測定し、焼成粉末の性能が良く、かつ焼成エネルギーが少ない観点から、緑泥石の最適な仮焼温度と時間を調べた。焼成温度が900 1000°Cで、2時間加熱すれば、性能が良い緑泥石の焼成物が得られることを明らかにした。また、焼成物の粉末度を3000cm2/g以上にする必要であることがわかった。(3)緑泥石の焼成粉末を単独にアルカリ溶液と混合する場合、固化体の強度は低いため、混和材料の種類と添加率を検討した。結果として、フライアッシュ(FA)より高炉フラグ微粉末(BFS)を40%以上添加すれば、OPCと同等の強度を得りうることがわかった。また、BFSの添加率によって可使時間は異なるが、4000級のBFSを使っても1.5時間以上を実現でき、1500級のBFSを使うと、長期強度を確保するとともに可使時間を延長できる。同じ割合であれば、緑泥石の焼成粉末とBFSの混合物は、ジオポリマーセメントとして、FAとBFSの混合物とほぼ同じ強度があるが、可使時間が1.5時間以上で、施工性が優れる。H27年度に当初の計画どおりに本研究を実施してきている。成果は内部で発表されているが、特許出願を準備しているため、外部に公表していない。本研究は、セメント産業の二酸化炭素の排出量を削減するために、脱石灰石のジオポリマーセメント技術を開発することを目指しているものである。平成27年度に、産地が異なる3種類の緑泥石を1000°C以下の温度で仮焼きし、仮焼き前後の化合物と内部構造を分析し、焼成温度と時間の影響を検討し、フライアッシュや高炉スラグ微粉末の添加有無による硬化体の性質を考察した。平成28年度に、さらに以下の研究を実施した。1.緑泥石(小川青石)の他に、諏訪石、丹波石、珪質砂岩などの成分を分析し、加熱温度と時間を変えて仮焼き微粉末を得た。ICP発光分析装置によって仮焼き微粉末(RP)からの金属イオンの溶出量を測定した。また、ジオポリマー(GP)ペースト硬化体のX線回折(XRD)分析を行い、圧縮と曲げ強度を測定した。これらの試験結果より、仮焼きの条件(温度と時間、微粉砕の時期など)を検討した。その結果として、諏訪石(主成分:長石)の場合には700°C13時間、小川青石の場合には1000°C1時間の焼成で得られたRPの反応性が高いことを明らかにした。2.諏訪石と小川青石のRPを用いたGPペーストの凝結時間を検討し、GP硬化体の内部構造を電子顕微鏡(SEM)を観察し、RPとGP硬化体の化合物をXRDで分析した。また、GP硬化体の圧縮強度、曲げ強度および耐酸性を考察した。3. XRDによってRPとGP硬化体の化合物を、SEMによってGP硬化体の内部構造を分析し、高炉スラグ微粉末を添加する場合の硬化機構を解明した。また、MgOを添加する場合のGP硬化体の力学性能を考察し、MgO添加の強度増加効果を確認した。4.岩石の仮焼き微粉末とアルカリ溶液を用いたモルタルの流動性、凝結時間、力学性能(強度および静弾性係数など)および耐久性(中性化抵抗性、耐酸性など)を考察し、アルカリ溶液成分と構成の影響を検討した。この課題を申請した時に、緑泥石を仮焼きしてジオポリマーセメントを開発する予定であった。平成27年度に緑泥石を使ってジオポリマーセメントの作製を試み、当初の計画どおりに本研究を進めた。

平成28年度に、当初の計画どおりに緑泥石の仮焼き微粉末を用いたジオポリマーセメントの硬化機構を調べ、各種性質を考察した。また、緑泥石以外の3種類の岩石を用いてジオポリマーセメントを作製する可能性の考察および仮焼き条件の検討を追加した。時間を節約するために、当初の計画として平成28年度に行う予定のジオポリマーセメントを用いたコンクリートの性能の一部についての考察をモルタルで実施した。モルタルで実施しても、ジオポリマーセメントを用いたコンクリートの性能を把握することができた。前年度に3種の岩石を仮焼きした後に微粉砕し、それぞれの微粉末と高炉スラグ微粉末(BFS)を併用してジオポリマーセメント(GC)を作製した。GCの硬化体の成分分析の結果によって、いずれの岩石の仮焼き微粉末もジオポリマーの硬化反応にほとんど参加しないことが明らかになった。このため、省エネルギーの観点から今年度にGCに使われる石粉を再検討して、砕石工場に排出される廃棄物である2種類の砕石粉(石灰石砕石粉と珪酸質砕石粉)を用いた。砕石粉の種類、BFSの級と混合率、アルカリ溶液の種類、硬化体の養生温度がGCペーストとGCモルタルの可使時間、圧縮強度、曲げ強度および耐酸性に与える影響を考察した。GCの圧縮強さを40MPa程度と60MPa程度に達させるため、JIS4000級BFSの最適混合率はそれぞれ25%と35%(石灰石砕石粉の場合)、30%と40%((珪酸質砕石粉の場合)であることがわかった。これらの最適混合率でBFSを使用すると、GCペーストとモルタルの可使時間は約90分である。また、GCモルタルの曲げ強度は高く、圧縮強度の1/51/6である。なお、GCペースト硬化体は優れた耐酸性を有し、5%の硫酸溶液における2ヶ月浸漬後に質量減少率は23%であった。XRD分析によって、石灰石砕石粉はGCの硬化反応に貢献するが、珪酸質砕石粉が関与しないことがわかった。粉体の60%を珪酸質砕石粉としたジオポリマーコンクリートの圧縮強度、中性化抵抗性および耐凍害性を考察した。常温養生の圧縮強度は41.4MPaであった。耐凍害性が高いが、中性化深さは同強度のポルトランドセメントコンクリートより大きかった。これらの結果に基づいて、BFSの級と混合率、アルカリ溶液の構成、液粉体比などについて最適値を明らかにした上、砕石粉GCを用いた普通強度ジオポリマーコンクリートの調合を提案した。本研究では、まず緑泥石および鉄平石を7001000°Cで仮焼きし、仮焼き微粉末によるジオポリマーセメント(GC)の作製を試みた。仮焼き微粉末を単独に用いたGCの反応性は劣り、高炉スラグ微粉末(BFS)を混合する必要である。BFSを40%混合すれば、強さが45N/mm2のGCを作製可能である。次に、砕石場の廃棄物である砕石粉を用いたGCを検討した。BFSの混合で圧縮強度が60MPa、曲げ強度が10MPa以上のGCを作製できることを明らかにした。また、酒石酸塩を主成分とした遅延剤を開発し、フライアッシュとBFSを併用したGCの可使時間を延長し、それを利用したコンクリートの各種性能を詳細に調べた。H28年度に当初の計画どおりに、ジオポリマーセメントの性能を検証し、硬化機構を解明し、それを用いるコンクリートの力学性能を考察することで本研究を進めていくが、開発しているジオポリマーセメントの性能を確保しながら、混和材の添加率を減少するために、化学添加剤の検討をH28年度に加える予定である。平成27-28年度に緑泥石の仮焼き微粉末と高炉スラグ微粉末の混合物を用いてジオポリマーセメントを作製しうることを明らかにした。当初の計画どおり、平成29年度にジオポリマーセメントを用いたコンクリートの各種性能を引き続き考察し、調合設計方法を提案する。
外部環境の因果関係を学習し行動するための神経メカニズムのモデル

本研究では、脳が環境に適用していくメカニズムに絡んで、発火タイミングが重要であるとの観点で神経ネットワークの数理モデルを構成した。この際に問題となるのは、現実の神経系は単体の神経細胞であっても膜電位、複数のイオン等が複雑に相互作用している非線形力学系と見なせ、しばしばダイナミクスの本質を捉えるのが困難であり、結果としてネットワークレベルの本質的な現象の理解の障壁になっている点である。しかしながら、近年の非線形力学理論の発展により、複雑な力学系から本質を捉えた簡単な力学系へ自由度を逓減する幾つかの弱非線形解析の理論(位相振動子解析など)が提唱されている。この手法を用いて、ニューロンのダイナミクスに関してより簡単で解析可能な力学系に簡略化することで、発火タイミングが重要である神経系のネットワークの性質を理論的に解析した。具体的には、(1)位相ダイナミクス解析を用い、位相応答曲線によるニューロンの同期特性の解析を行う。(2)大規模な数値計算を行い理論の検証や解析が困難な場合のネットワークの性質を詳しく調査した。(3)現代的な統計学の手法(カーネル法やベイズ推定など)を用いて、マルチユニットから得られた発火パターンの情報表現を調べた。たとえば同期発火が行動発現に関わっていれば、通常は平均発火率を重視し、同期発火は行動遷移に関わっているとして情報をデコードすると効率的である。この点を、現代的な統計学を援用することで、実際のマルチユニットデータを解析することで予備的検証も行った.更に、基板上に培養した神経細胞のデータを解析することで、神経ネットワークの形成過程の様子を解析し、環境との相互作用と観点から研究を開始した。本研究では、脳が環境に適用していくメカニズムに絡んで、発火タイミングが重要であるとの観点で研究を進めてきた。脳がどのように働くのかを理解するために、多くの実験や理論的研究が行われている。その目的のための最も野心的で重要な神経科学の試みのひとつが、直接計測した神経活動から、例えば行動などに翻訳可能な、デコードの手法を発見しようとするものである。多様な神経活動パターンのうち、特に認知や行動に関連した同期的活動が多くの部位で観測されている。本研究では、最初に、発火タイミングに依存したシナプス可塑性(STDP)により形成された神経ネットワークが、外部刺激のパターンを記憶する能力があるだけでなく、外部から一様な同期発火を受けることで、記憶した発火パターン間を学習した順番に従い遷移する現象が見られることを発見した。この結果から、神経ネットワークのダイナミクスの特性を変化させることで、情報の流れをコントロールすることが、同期発火活動の一つの可能な役割ではないかと推測できる。この結果は、同期スパイクは生物において、外界の刺激と一連の行動を関係づけるシグナルの役割を果たしている可能性を示唆している。次に、条件付弁別課題をこなすように訓練されているラットの海馬CA1から記録したマルチニューロン活動の解析を行った結果を報告する。解析では、2種類の統計的手法(カーネルk-means clustring、カーネル主成分分析)を用いた。その結果、ラットの行動は、マルチニューロン活動のある一定の長さのパターンから予想できる可能性があることが示唆された。具体的には、条件付き弁別課題を遂行中のラットの海馬CA1から計測したマルチニューロン活動のデータをカーネル法を用いて解析した結果を示した。一つの結果として、ラットの行動はマルチニューロン活動の一定長の特定パターンにより予測可能であることが示唆された。しかし、より信頼できる結論を得るためにはデータがまだ不十分であり、カーネルパラメータの調整などの課題もある。今後、更に研究を進め、これらの課題を解決していく予定である。
無機化合物の結晶学的カイラリティの制御可能な新規不斉合成手法の開発

本研究では、無機化合物の結晶構造の制御可能な合成手法を開発し、無機カイラル磁性体の結晶と磁気構造のカイラリティ結合の検証を行うことを目的として研究を行った。得られた成果は大まかに2つに分けられる。第一に、無機カイラル結晶の結晶構造のカイラリティを制御した大型単結晶育成に成功した。第二に、カイラル磁気秩序の観測に成功した。粉末中性子回折測定によりCrTa3S6が数百nmもの周期を持つらせん磁気構造を形成することが判明した。また、偏極中性子回折測定において、磁場中において高次の磁気衛星反射がMnSiで観測された。これにより本物質はカイラル磁気ソリトン格子を形成することが判った。本研究の目的は、無機化合物の結晶構造を制御出来る合成手法を開発し、無機カイラル磁性体の結晶構造と磁気構造のカイラリティ結合を実験的に検証することである。本研究で得られた主な成果を以下に記す。(a)無機カイラル磁性体の大型単結晶育成撹拌法を導入することにより水溶性カイラル磁性体において結晶カイラリティを単一にした単結晶試料の育成が可能となった。さらに、育成条件の最適化を行うことで、単一の結晶カイラリティドメインを保持したまま、10倍の体積の単結晶を得ることに成功した。(b)結晶と磁性のカイラリティ結合の検証結晶構造を左手系に制御したMnSiにおいて磁場中にてカイラル磁気ソリトン格子を形成することを実験的に検出することに成功した。磁場中偏極中性子回折測定を実施したところ、らせん磁気構造形成による磁気衛星反射に加え、高次の磁気衛星反射の観測に成功し、カイラル磁気ソリトン格子が形成されていることが判明した。また、これらの磁気衛星反射の偏極率を評価したところ、カイラル磁気ソリトン格子は左巻きであり、結晶構造のカイラリティと結合していることが判明した。本研究の目的は、無機化合物の結晶構造のカイラリティを制御できる普遍的な不斉合成手法を開発し、無機カイラル磁性体の結晶構造と磁気構造のカイラリティ結合を実験的に検証することである。平成24年度は、不斉合成が可能な単結晶育成技術の確立を主に行った。(a)無機カイラル磁性体の大型単結晶育成撹拌法による水溶性カイラル無機磁性体の大型結晶育成は、優先富化法と呼ばれる手法を導入して結晶化回数を増やすことで10倍の体積の単結晶試料を得ることが出来た。不水溶性カイラル無機磁性体の結晶育成手法確立は、独自のFloating zone法による単結晶育成に取り組んだ。現在この手法は確立されていないが、あと少しで不斉合成手法として確立できる段階まで到達している。(b)結晶と磁性のカイラリティ結合の検証磁場中偏極中性子回折測定を実施し、無機カイラル磁性体MnSiが磁場下でカイラルソリトン格子を形成することを初めて実験的に示した。現在、研究は当初の予定から大きく外れることなく順調に進展していると考えている。以下に現在の進捗状況を記す。(a)水溶性カイラル無機磁性体の単結晶育成撹拌法による水溶性カイラル無機磁性体の大型結晶育成は、優先富化法と呼ばれる手法を導入して結晶化回数を増やすことで10倍の体積の単結晶試料を得ることが出来た。この成果を元に小重力による大型単結晶育成手法確立を現在目指している。(b)不水溶性カイラル無機磁性体の単結晶育成不水溶性カイラル無機磁性体の結晶育成手法確立は、独自のFloating zone法による単結晶育成を行っている。現時点でこの手法は確立には至っていないが、あと少しで結晶構造のカイラリティ制御が可能な段階まで到達している。室温での撹拌法をより発展させるために、小重力または印加磁場中による結晶育成手法の開発を目指す。特に後者については、重力を相殺する強磁場下で結晶育成を行うことで地球上でも擬似的に小重力が実現できる。また、不水溶性カイラル無機磁性体の単結晶育成については引き続きFloating zone法による手法確立を目指す。また、平成24年度から引き続き偏極中性子回折測定を行う。平成24年度は左手系の結晶構造を有するMnSiで左巻きのカイラルソリトン格子形成を観測した。平成25年度は、右手系のMnSiで同様の測定を実施する。結晶育成のためには大量の粉末試料が必要であるため、試料合成必要な試薬及び電気炉の稼働に必要な部品購入を主に割り当てる。また、中性子回折測定は茨城県東海村にあるJ-PARCで実施するため、出張で必要な旅費・購入費を計上する。
大環状ポリアミン亜鉛錯体を用いた人工フォスファターゼの合成

リン酸エステル結合を解裂する触媒の開発は,DNAやRNAの切断(遺伝子制御,抗癌・抗ウイルス剤),リン酸化により不活化された酵素の再活性化,有機リン剤(神経ガス)の解毒などと関連して,現在最も興味深い研究テーマの一つとなっている。私はアルカリフォスファターゼの活性中心のモデルとして新規大環状オクタアミン二核亜鉛錯体を用いて,通常極めて安定なリン酸モノエステルを,亜鉛酵素類似の反応機構で触媒的に加水分解する人工フォスファターゼの開発研究を行った。新規大環状オクタアミン二核亜鉛錯体のアルカリフォスファターゼ様機能を詳しく調べ,そこから得られる化学的事実をもとに,複環式や環サイズの異なる様々な新規大環状ポリアミン亜鉛二核錯体(人工フォスファターゼ)をデザイン・合成した。新らたに合成した人工フォスファターゼの結晶および溶液内構造を,X線結晶解析法,pH滴定法,NMR測定などにより調べた。それらの水溶液中での安定性,フォスファターゼ活性や基質であるリン酸エステルとの相互作用をNMR測定により検討した。さらに,疎水置換基やグアニジンなどのリン酸認識部位を導入することより,リン酸エステル加水分解活性の強い実用可能な人工フォスファターゼの開発を行った。今後は,本研究により得られた知見に基づき複雑な構造を持つ酵素モデルの合成を行っていく予定である。
フォトクロミズムに伴う幾何構造変化を利用した単一分子蛍光スイッチと非破壊読み出し

フォトクロミズム伴う幾何構造変化を利用した単一分子レベルでの蛍光スイッチングおよび非破壊蛍光読み出しを達成するために、ジアリールエテンの反応点に蛍光色素を導入した分子を合成した。その結果、三重項を経由する新たな光閉環反応プロセスを見出し、蛍光スイッチング分子の設計指針に対する新たな知見を得た。さらにその知見に基づき非破壊蛍光読み出しを可能とする電子移動型蛍光スイッチング分子を合成し、単一分子レベルにおける非破壊蛍光読み出しを実証することに成功した。本研究は、フォトクロミズムに伴う幾何構造変化を利用した単一分子レベルでの蛍光スイッチングおよび非破壊蛍光読み出しの実証を目指すものである。本年度はフォトクロミズムに伴い可逆的にその幾何構造を変化させる蛍光性フォトクロミック分子の設計・合成に取り組んだ。具体的には、酸化されたチオフェン環をアリール部位として有する不可視型ジアリールエテン分子の反応点炭素に強い蛍光性を示すペリレンビスイミド分子を共役が繋がる形で導入した分子と共役が切れる形で導入した分子を設計・合成した。合成した分子は可逆的なフォトクロミズムを示すことが確認されたが、反応点に共役が繋がる形で色素を導入した分子はそのフォトクロミズムに伴い、その色素自身の吸収および蛍光特性を大きく変化させることが明らかとなった。一方、共役が切れる形で色素を導入した分子は、そのフォトクロミズムに伴い蛍光特性が変化しないことが認められた。このことから分子内エネルギー移動や分子内電子移動による蛍光消光を完全に回避するための分子設計に対する指針を得ることができた。しかしながら、その分子は蛍光ユニットからジアリールエテンユニットの三重項にエネルギーが移動し、その状態から光閉環反応が起こる性質を有することが明らかとなった。この現象は光反応としては興味深いものであるが、本研究目的である非破壊的な蛍光読み出しを達成するうえでは弊害となる。本研究目的を完全に満たすためには、この三重項を経由して起こる光閉環反応を回避することが不可欠であることが明らかとなった。フォトクロミズムに伴い可逆的にその幾何構造を変化させる蛍光性フォトクロミック分子の設計・合成に取り組んだ。これまでに、酸化されたチオフェン環をアリール部位として有する不可視型ジアリールエテン分子の反応点炭素に蛍光性ペリレンビスイミド色素を導入した分子が、蛍光ユニットからジアリールエテンユニットの三重項にエネルギー移動を起こし、その状態から光閉環反応が起こる問題点が明らかとなっている。本年度はその問題を解決するために、導入する蛍光色素のエネルギーレベルを変化させた種々の分子を合成し、光異性化反応と蛍光特性に及ぼす影響を詳細に検討した。三重項からの光閉環反応は導入する蛍光色素からのエネルギー移動により誘起されており、ジアリールエテンユニットと蛍光色素の相対的なエネルギーレベルを最適化することでその問題を回避できるという結論が最終的に得られ、より長波長側に吸収および蛍光バンドを有する置換型ペリレンビスイミドをS,S-ジオキシド型ジアリールエテンの外側に導入した分子を合成した。合成した分子は可逆的なフォトクロミズムを示し、蛍光読み出しに際して光異性化反応を全く起こさないことが確認された。この結果は、三重項からの光異性化反応のプロセスを完全に回避し、昨年度の研究における課題を克服できていることを示している。この特性を応用し、電子移動による蛍光スイッチングおよび非破壊読み出しを検討した結果、分子集団系および単一分子系のどちらにおいても、効率良い蛍光スイッチングならびに非破壊蛍光読み出しを達成できた。この結果は分子1個の蛍光特性を光で自在に制御した初めての例であり、大変意義深いものである。この結果に基づき、反応点にこの蛍光色素を導入した分子の開発を現在進めている。
長寿社会における終末期医療のあり方　ー　東洋型意思決定法の実証と実践および発信

近年、エンド・オブ・ライフ・ケアに関して国内の複数の学会がガイドラインを策定し、日本老年医学会や日本透析医学会も治療の差し控えと終了に関するガイドラインを相次いで発表した。当研究班では、医療ケアチームが患者・家族側へ十分な情報を提供するとともに、患者・家族側から人生の物語りに関する十分な情報を収集し、共同で意思決定に至ることを支援・推進するため、実証研究を踏まえて、高齢者に特化した意思決定支援ツールの作成に取り組み、「高齢者ケアと人工栄養を考えるー本人・家族のための意思決定プロセスノート」と「高齢者ケアと透析療法を考えるー本人・家族のための意思決定プロセスノート」を開発した。本研究は、長寿社会における終末期医療の意思決定に際する本人意思の尊重および家族支援に関して、日本の歴史文化・社会的特徴を踏まえたあり方を模索し、具体的な方途を提示することを目的として開始された。そのため、我々の先行研究の知見を基に、さらにデータを収集し、日本の現行の実定法のなかで矛盾なく実施可能な意思決定法を提示することを目的としている。本研究の1年目である平成23年度は2つの量的調査を実施した。1件目は家族介護者を対象とする調査であり、ある県の行政の協力を得て1775名を対象として郵送無記名自記式質問紙調査を実施した。回収数は1326票(回収率:75%)。その結果、高齢者本人と看取りについてすでに話し合いを持ったり、本人の意向を確認しているものは2割弱で、今後本人と相談したり意向を確認する予定のものを合わせても半数に満たず、多くが高齢者本人の看取りについての希望を確認することができないでいる現状が明らかになった。自由記述からは、看取りの準備にそもそも何が必要なのかわからないといった報告があげられ、看取りについての心構えや、具体的な準備の方法についての情報提供の必要性が示唆された。2件目は、療養病床の入院患者における経管栄養法の施行実態に関して、療養病床の勤務医968名を対象として実施した郵送無記名自記式質問紙調査である。回収数は暫定で262票(中間回収率:27%)。アルツハイマー末期で摂食困難な患者に対して、対象医師の半数近くは、「人工的水分・栄養補給法(AHN:artificial hydrationand nutrition)を差し控えて枯れるように死ぬことは自然なことである」と考え、9割以上は「医療スタッフと家族が十分話し合った結果であれば、末梢点滴だけを行い、あとは自然の経過にゆだねることは可能である」と考えていることが示された。本研究は、長寿社会におけるエンド・オブ・ライフ・ケアの意思決定に際する本人意思の尊重および家族支援に関して、日本の文化的・社会的特徴を踏まえたあり方を模索し、具体的な方途を提示することを目的として行った。まず、平成2324年度に2件の量的調査を実施した。1件目は家族介護者を対象とする調査。ある県の行政の協力を得て1775名を対象として郵送無記名自記式質問紙調査を実施した。その結果、高齢者本人と看取りについてすでに話し合いを持ったり、本人の意向を確認しているものは2割弱で、多くが高齢者本人の看取りについての希望を確認することができないでいる現状が明らかになった。また、家族介護者が不安を抱えているのは、要介護者の容体悪化等の緊急時の対応であり、この不安から、看取り時は病院に委ねたいと家族が思っていることが示唆された。2件目は、療養病床の入院患者における経管栄養法の施行実態に関して、療養病床の勤務医968名を対象として実施した郵送無記名自記式質問紙調査。回収数は262票(回収率:27%)。アルツハイマー末期で摂食困難な患者に対して、対象医師の半数近くは、「人工的水分・栄養補給法(AHN: artificial hydration and nutrition)を差し控えて枯れるように死ぬことは自然なことである」と考えていることが示された。当研究班の先行調査よりも自然に委ねることへの許容度が上昇していることが示唆された。平成25年度は、高齢腎不全患者への透析医療の導入の可否を検討する際に、医療チーム側が患者側へ情報提供するとともに、患者・家族側から人生の物語りに関する情報を収集し、共同で意思決定に至ることを推進するため、高齢者に特化した意思決定支援ツール「高齢者ケアと人工透析を考える:本人・家族のための意思決定プロセスノート」を開発した。本研究は、長寿社会における終末期医療の意思決定に際する本人意思の尊重および家族支援に関して、日本の歴史文化・社会的特徴を踏まえたあり方を模索し、具体的な方途を提示することを目的としている。本研究の2年目である平成24年度は1年目に実施した量的調査の分析を進めた。

ある地域の家族介護者(n=1101)を対象とする調査において、要介護者の食事の摂取方法は、「自立」が41%、「一部介助が必要」が44%、全介助が必要なもののうち、「経口摂取のみ」は9%、「胃ろうを利用」しているものは4%となっていた。これらの食事方法が介護負担感に与える影響について、要介護者のその他のADLや介護の状況などを調整した一般化線形モデルを用いて分析を行ったところ、食事に一部介助が必要な場合に最も介護負担感を悪化させる一方で、胃ろう栄養法を用いている場合には介護負担感が有意に低くなっていた。また、看取りとその準備に関しては、「要介護者本人と相談したことがある」という介護者は14%で、「相談したことはなく、相談する予定もない」という介護者は67%であった。また、在宅での看取りの実現のために必要であるとされたのは、要介護高齢者の身体状態が悪化した場合や臨終に近くなった場合の「地域における24時間診療体制や、緊急時の医師や看護師の訪問」であった。家族介護者が不安を抱えているのは、要介護者の容体悪化等の緊急時の対応であり、在宅での看取りを希望していても、これが実現されないと安心できず、看取り時は病院や施設等にゆだねたいと家族が思うようになることが示唆された。次いで、事前にケアマネジャーやかかりつけ医、デイケア等通所施設スタッフと家族が連絡を取り合っておくことや、専門家同士で情報の共有を行う必要性が指摘された。また、「看取りに向けた情報支援」の必要性が報告された。当初予定の調査を2件とも平成23年度中に実施した。今年度はその分析を進め、得られた知見を踏まえて、日本の社会的文化的背景に合った終末期医療の意思決定プロセスの構築と実証につなぐことを目指す。25年度が最終年度であるため、記入しない。当初予定の2つの調査を初年度の平成23年度中に実施し、平成23年度内に調査1の分析をある程度進め、平成24年度には調査2の分析を進めた。調査1では、療養病床の高齢入院患者における経管栄養法(胃ろうあるいは経鼻経管による)の施行実態に関して、療養病床の勤務医968名を対象として郵送無記名自記式質問紙調査を実施した。この調査では、当研究班が平成19年度に同様の集団を対象に実施した調査の質問項目と同一の項目も含めた。その結果、アルツハイマー末期で摂食困難な患者に対する経管栄養法の施行に関して、この4年間で医師の意識変化がみられることが示唆され、胃ろう栄養法等の経管栄養法を選択する医師が有意に減少していることが示された。調査2では、上記の「研究実績の概要」に記載したように、家族介護者を対象に介護負担感等を調べたが、食事に関する項目では、胃ろう栄養法の利用は介護負担感の軽減につながることが統計的に有意に示された。食事介助と人工的水分・栄養補給法(AHN: artificial hydration and nutrition)に関する諸問題は高齢者介護と終末期医療における重大問題の1つであり、日本社会の現在の環境における家族介護では、本人のQOLと家族の介護負担感のバランスを取ることも検討課題である。研究のまとめである平成25年度は、この問題を含め、高齢者の終末期医療とケアに関して、これまでに得られた知見を踏まえて、日本の社会的文化的背景に合った意思決定プロセスの構築と実証につなぐことを目指す。国内の調査知見の分析を進め、知見を踏まえた意思決定プロセスを構築し、臨床現場の協力を得て検証する。