hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
造影剤腎症発生メカニズムおよび術中血液濾過透析の治療効果の検討

事前調査として腹部大動脈瘤患者のステント内挿術において、術中・術後に尿中NGAL測定を行い造影投与後の上昇を10症例で確認している。当初予定していた評価基準では発症例が減少しているため前向き試験に必要な症例数が膨大なサンプル数となることが明らかになったため、評価方法の再検討に時間を要した。また当院で尿中NGAL測定及び尿中L-FABPのルーチン測定が出来ない状況にあったため検査に必要な機材の調達と人員配置調整のために時間を要した。本研究では、腎機能低下患者の血管内治療後の造影剤腎症の発症機序の解明が目的であるが達成度は遅れている。その主な理由として手術中の血液透析を伴う侵襲的な処置が必要である臨床研究でありその患者登録の条件として既に腎機能障害がある患者を対象として当院心臓外科の協力を得ている。具体的には血清クレアチン1.6mg/dL以上の基準を設け、中等度から高度の腎機能低下患者を対象にすることとしている。しかしながら、研究期間中に腎機能低下患者の手術件数は非常に少なく症例数確保の困難であった。少ない症例数でも解析可能にするために昨年度に腎機能の評価方法の再検討し、腎障害をより鋭敏に評価する生体バイオマーカー検査として、尿中neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)と尿中肝臓型脂肪酸結合タンパク(L-FABP)を評価項目に加え、腎機能障害の定量的測定ができ障害の程度を数値化できることから統計的な検定において必要な症例数を減少させることが予想される。事前調査として腹部大動脈瘤患者のステント内挿術において、術中・術後に尿中NGAL測定を行い造影投与後の上昇を確認している。中等度から高度の腎機能低下患者を対象にする現在の基準では登録可能な患者が当院ではおらず、登録基準の修正または実施施設の変更が必要と考えられ、患者登録基準の再検討および協力してもらえる施設の選出と交渉に時間を要した。尿中L-FABPのルーチン測定が出来ない状況にあったため検査に必要な機材の調達と人員配置調整のために時間を要した。腎機能低下患者へのヨード造影剤の投与は造影剤腎症の発症リスクを伴う。本研究では、腎機能低下患者の血管内治療後の造影剤腎症の発症機序の解明および予防法の確立が目的である。腹部大動脈瘤患者のステント内挿術において尿中neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)と尿中肝臓型脂肪酸結合タンパク(L-FABP)を測定することで腎機能障害の定量的測定から腎障障害の程度を測定した。造影剤投与量と関連してNGAL,L-FABPの増加を認め、造影剤腎症発症と造影剤量の容量依存性を確認した。ヨード造影投与中の血液濾過透析による造影剤除去が造影剤腎症の予防に効果的であることを検証するため比較試験を計画した。計画では対象患者の術前血清クレアチン(1.6mg/dL以上)に基準を設け、中等度から高度の腎機能低下患者を対象にすることとしている。しかしながら腎機能低下患者の手術件数は非常に少なく症例数確保の困難であった。またアンギオグラフィ撮影装置の時間空間分解能の改良、造影剤の希釈や術前CT画像から血管3次元構築を利用した術中解析等により造影剤投与量を大幅に減少させることが可能となり腎機能低下患者においても血管内治療における造影剤腎症の予防が広く行われるようになった。
最も効果的なヒト脳可塑性誘導法の開発：PA-QPSの基礎的/臨床的研究

右利き健常成人を対象とし、被験者は快適なリクライニングチェアに座った。右短拇指外転筋に導出電極を装着し、左一次運動野にTMSを行い、安静時での運動誘発電位(MEP)を記録した。4連発の運動閾値下磁気刺激と4連発の正中神経電気刺激とを組み合わせたPA-QPSを行い、皮質脊髄路の可塑性変化を誘導した。その後のMEPの変化について10分毎に60分まで記録した。PA-QPSは、4連発磁気刺激の刺激間隔によって、興奮性・抑圧性の両方向性の効果を誘導することができた。さらに電気刺激の刺激タイミングによって抑圧性効果がさらに増強されたり、逆に効果を消失させることができた。多数の被験者でPA-QPSの効果を検証したところ、ほかのTMSプロトコルに比べて抑圧性効果が比較的安定していることが確認された。PA-QPSは皮質脊髄路に効果的で確実な抑圧的効果を誘導できることが示された。さらに、末梢神経からの入力のタイミングにより、PA-QPSの効果が制御されることが分かった。PA-QPSは将来的には感覚運動連関の機能障害とされるジストニア患者の治療として臨床応用できる可能性が示唆された。非侵襲的脳刺激法は刺激パターンによって神経のシナプス可塑性を促通性、抑制性の両方向に変化させることができ、学習効果の増強や精神神経疾患の治療に応用できる。しかしヒトでの非侵襲的刺激では効果の個人差が大きく、期待した効果が得られない場合が多い。我々は4連発磁気刺激法(quadripulse stimulation: QPS)の要素と、末梢神経電気刺激と磁気刺激とのペア刺激法(paired-associative stimulation: PAS)の要素とを組み合わせた新しいプロトコル(paired-associative quadripulse stimulation: PA-QPS)を作製し、皮質脊髄路に効果的で確実な可塑性を誘導できるか検証した。健常成人を対象として、左一次運動野に経頭蓋磁気刺激を行い、右短拇指外転筋より運動誘発電位を記録した。可塑性変化を誘導する方法として長期抑圧(LTD)様効果を示すQPSとPAS、LTD同士の組み合わせであるPA-QPS(LTD-LTD)、長期増強(LTP)様効果とLTD様効果との組み合わせであるPA-QPS(LTP-LTD)を行った。QPSの要素とPASの要素とを組み合わせることでより強い抑圧効果を安定して誘導することができた。PA-QPSを用いることで、パーキンソン病やジストニアといった運動異常症の病態解明や治療的応用に期待できる。順調に研究が進んでおり、現在は長期増強様効果のプロトコールについて検証している。4連発磁気刺激法のQPSの要素と末梢神経電気刺激と磁気刺激のペア刺激であるPASの要素とを組み合わせた新しい刺激法(paired-associative quadripulse stimulation: PA-QPS)を開発することによって、より効果的で確実な可塑性を引き起こすことができるか検証した。健常成人を対象として、左一次運動野に経頭蓋磁気刺激を行い、右短拇指外転筋より運動誘発電位(MEP)を記録した。可塑性変化を誘導する方法として、PA-QPSは磁気刺激の刺激間隔(5ms, 50ms)と、末梢神経電気刺激と磁気刺激との間隔(長期増強様効果を誘導するN20-latency + 2ms,長期抑圧様効果を誘導するN20-latency - 5ms)との組み合わせにより、4通りの刺激プロトコルが構成された。QPSに末梢神経電気刺激を組み合わせたPA-QPSにより、得られる効果を制御できることが分かった。特に長期抑圧様効果をさらに増強することができたことは、ジストニアのような運動異常症の病態解明や治療応用に期待できると考える。研究を順調に進められており、現在は多数例での効果の安定性について検証している。今引き続き長期増強様効果のプロトコールについて検討する。また個人間の反応のばらつきについてもより詳細に検討するために、より多くの被験者からデータ収集し、解析する方針。その後は運動学習に及ぼす影響に関する検証を行っていく。多数例での個人間の反応のばらつきについて検討していくとともに、運動学習に及ぼす影響に関する検証を行っていく。

2016年度は神経生理学的検査法を用いた検討を中心に行った。これは当研究施設の備品ですべて賄われたため、使用する必要がなかった。残額と翌年度分の助成金を用いて研究データの取得を行うとともに、データ解析や論文作成にも使用するため。2017年度は神経生理学的検査法に加えて、運動学習に関する検討を行うことにしている。運動学習を評価するために加速度計と得られたデータの解析用ワークステーションを購入することを予定している。また研究に参加する被験者への謝金や研究発表のための学会参加費、論文校正や掲載費用を計上する。
国際公共財としての新社会資本整備の効果計測論

従来型の社会資本および新社会資本に関する我が国および海外のデータを整理し,実証分析に耐え得る精度を有したデータを収集した.なお,その際,文献調査のみならず専門家へのヒアリングを交えてデータ収集を行っており,極めて,現実的な状況を勘案しているものと言えよう.まず,マクロ的社会経済効果を計測するために,収集したデータを前年度の成果物であるモデルに適用し,均衡計算を行うことにより新社会資本整備がもたらす社会経済効果を計測した.さらに,本研究において設計した調査票を用いたアンケート調査を個人および企業に向けて実施し,新社会資本整備がもたらしたミクロ的な社会経済効果を価値意識法により計測した.以上の定量的分析結果を踏まえて,新社会資本の最適国際間および最適国内地域間の定量的整備水準および適正な価格水準を示し,高度情報化の進展に伴う新社会資本整備が具備すべき条件を検討した.従来型の社会資本および新社会資本に関する我が国および海外のデータを整理し,実証分析に耐え得る精度を有したデータを収集した.なお,その際,文献調査のみならず専門家へのヒアリングを交えてデータ収集を行っており,極めて,現実的な状況を勘案しているものと言えよう.まず,マクロ的社会経済効果を計測するために,収集したデータを前年度の成果物であるモデルに適用し,均衡計算を行うことにより新社会資本整備がもたらす社会経済効果を計測した.さらに,本研究において設計した調査票を用いたアンケート調査を個人および企業に向けて実施し,新社会資本整備がもたらしたミクロ的な社会経済効果を価値意識法により計測した.以上の定量的分析結果を踏まえて,新社会資本の最適国際間および最適国内地域間の定量的整備水準および適正な価格水準を示し,高度情報化の進展に伴う新社会資本整備が具備すべき条件を検討した.近年の我が国を取りまく,情報化,国際化,高齢化,地方分権化等,都市型社会の成立等の社会潮流のメガトレンドを踏まえつつ,生活スタイル,企業形態および社会システムの変化に着目して新社会資本を提起する意義を明らかにした.また,これまでの国外の新社会資本に関する研究・検討状況を文献調査およびヒアリング調査を実行することにより現況を把握し,新社会資本の概念規定を行った.新社会資本のなかでもその供給のあり方について認識が不明確な分野である.ネットワーク系社会資本,知的社会資本,生活系社会資本および政治・行政インフラ等のソフトとの関係が重要な分野を選定し,そこにおける新社会資本整備のあり方および考え方(例えば,公的,準公的,私的等供給論)についてケース・スタディを行った.本研究では新社会資本整備がのたらす影響を社会資本と公共事業との投資配分問題,空間的配分問題および世代間の分配問題を効率性および公平性の観点から分析するために,一般均衡論に依拠した国際間世代交代モデル(国内と国外に地域分割し,我が国は2地域に分割した3地域モデル)を構築した.このモデルは,社会資本サービスに関する共通の特徴である混雑現象という問題回避のために,情報利用および情報基盤施設利用に対する料金および混雑税の概念を導入し,適正な利用価格決定問題をも分析することが可能なモデルである.さらに,第2に,新社会資本のミクロ的なレベル,すなわち,特定地域を限定し,新社会資本の利用およびその整備による生活スタイルの変化および企業形態の変化に対する個人の価値意識に着目した社会経済効果を計測するために,価値意識法を適用した意識調査の設計を行った.従来型の社会資本および新社会資本に関する我が国および海外のデータを整理し,実証分析に耐え得る精度を有したデータを収集した.なお,その際,文献調査のみならず専門家へのヒアリングを交えてデータ収集を行っており,極めて,現実的な状況を勘案しているものと言えよう.まず,マクロ的社会経済効果を計測するために,収集したデータを前年度の成果物であるモデルに適用し,均衡計算を行うことにより新社会資本整備がもたらす社会経済効果を計測した.さらに,本研究において設計した調査票を用いたアンケート調査を個人および企業に向けて実施し,新社会資本整備がもたらしたミクロ的な社会経済効果を価値意識法により計測した.以上の定量的分析結果を踏まえて,新社会資本の最適国際間および最適国内地域間の定量的整備水準および適正な価格水準を示し,高度情報化の進展に伴う新社会資本整備が具備すべき条件を検討した.
非可換 Deligne-Lusztig 理論

本年度はDeligne-Lusztig構成の具体例についてさらに調べた.昨年度ある種のDeligne-Lusztig構成から得られる多様体のl進エタールコホモロジーが有限ユニタリ群のHeisenberg-Weil表現を実現していることが分かったが,その内容について詳細に検討するとともに一部の証明を改善し.このことを用いてユニタリペアの片方がランク1という特別な場合にHowe対応がunipotencyを保つことを幾何学的に証明した.証明は,考えている多様体をunipotent表現の定義に現れるDeligne-Lusztig多様体と幾何学的に関連付けることによって行われる.またFrobeniusの作用を用いることでsymplectic群とランク2の直行群のHowe対応の幾何学的実現も与え,unipotencyの保存に関する結果を証明した.これらの内容について,プレプリントとしてまとめアーカイブにおいて公開した.さらにこれらのコホモロジーのmod lエタールコホモロジーを調べmodl Howe対応に関する考察を進めた.unipotencyの保存に関して,ユニタリ群の階数が高い場合にも考察を行った.有限ユニタリ群のHeisenberg-Weil表現の幾何的実現について研究を進め,プレプリントとしてまとめることができたため,おおむね順調に進展している.有限ユニタリ群のHeisenberg-Weil表現の実現を用いて,Weil表現の新谷リフトについて調べる.必要に応じて情報収集のための出張を行う.本年度はDeligne-Lusztig構成の具体例について調べた.その中である種のDeligne-Lusztig構成から得られる多様体のl進エタールコホモロジーが有限ユニタリ群のHeisenberg-Weil表現を実現していることが分かった.このことを用いてユニタリペアの片方がランク1という特別な場合にHowe対応がunipotencyを保つことを幾何学的に証明した.証明は,考えている多様体をunipotent表現の定義に現れるDeligne-Lusztig多様体と幾何学的に関連付けることによって行われる.さらにこれらのコホモロジーのmod lエタールコホモロジーを調べmodl Howe対応に関する考察を行った.本年度は具体例について調べる中でHeisenberg-Weil表現の幾何学的実現が得られ,順調に進展していると考えられる.本年度はDeligne-Lusztig構成の具体例についてさらに調べた.昨年度ある種のDeligne-Lusztig構成から得られる多様体のl進エタールコホモロジーが有限ユニタリ群のHeisenberg-Weil表現を実現していることが分かったが,その内容について詳細に検討するとともに一部の証明を改善し.このことを用いてユニタリペアの片方がランク1という特別な場合にHowe対応がunipotencyを保つことを幾何学的に証明した.証明は,考えている多様体をunipotent表現の定義に現れるDeligne-Lusztig多様体と幾何学的に関連付けることによって行われる.またFrobeniusの作用を用いることでsymplectic群とランク2の直行群のHowe対応の幾何学的実現も与え,unipotencyの保存に関する結果を証明した.これらの内容について,プレプリントとしてまとめアーカイブにおいて公開した.さらにこれらのコホモロジーのmod lエタールコホモロジーを調べmodl Howe対応に関する考察を進めた.unipotencyの保存に関して,ユニタリ群の階数が高い場合にも考察を行った.有限ユニタリ群のHeisenberg-Weil表現の幾何的実現について研究を進め,プレプリントとしてまとめることができたため,おおむね順調に進展している.Deligne-Lusztig構成のより一般的な設定や,そこで得られる現象について研究していく.有限ユニタリ群のHeisenberg-Weil表現の実現を用いて,Weil表現の新谷リフトについて調べる.必要に応じて情報収集のための出張を行う.情報収集のための出張等に十分な時間が取れず次年度使用額が生じた.翌年度は情報収集のための出張等を行う.論文の執筆に時間がかかったため,予定より出張が少なくなり次年度使用額が生じた.次年度にその分の出張を行う.
偏微分方程式の定量的解析における新しい方法論

この研究は、正準変換と比較原理という二つの手法を駆使して、偏微分方程式の様々な定量的解析を目指すものである。特にこの研究においては、モジュレーション空間を用いた定量的解析も模索している。既存のLp-空間の代用としてこの新しい関数空間を用いることは、非常に萌芽的な試みである。本年度は、モジュレーション空間論の基本的性質に関する研究、および非線形偏微分方程式論への応用に向けての基礎研究などを行った。具体的な内容は以下のとおりである。1. Wang氏(北京大学)および連携研究者である冨田直人氏(大阪大学)との共同研究により、モジュレーション空間において非線形作用が閉じているかという問題について考察した。これは非線形分散型方程式の初期値問題においてモジュレーション空間論を用いる際に重要となる性質であるが、代表的な非線形項に対しては応用可能な部分的な解答を得ることができた。この成果はIntegral Transforms Spec.Funct.誌に掲載される予定である。2.モジュレーション空間とベゾフ空間との包含関係は、連携研究者である冨田直人氏(大阪大学)との共同研究により完全に決定されていたが、Lpソボレフ空間との包含関係については不明であった。今回の小林政晴氏(東京理科大)との共同研究により、この包含関係を完全に決定することができた。この成果はJ.Funct.Anal.誌に掲載される予定である。そこで本年度は、まずは連携研究者である冨田直人(大阪大学)氏と共にモジュレーション空間論の基礎研究を行い、以下の所定の成果をおさめることができた。1. Riesz変換がモジュレーション空間で有界であるための指数の関係を決定した。この指数の関係はLp-空間におけるHardy-Littlewood-Sobolevの結果との類似点と相異点を併せ持つものとなっており、モジュレーション空間とLp-空間との関係をあらわす一つの指標ともなっている。この成果はMathematische Nachrichiten誌に掲載され、同誌において「Editor's Choice」にも選ばれた。2.擬微分作用素がモジュレーション空間で有界となるための、シンボルクラスの十分性について考察した。さらにその必要性についても、一部の場合において反例の構成をもって証明した。この反例は、同時に「Calderon-Zygmund作用素はモジュレーション空間で有界であるか?」という基本的な問題に対して否定的な解決を与えたものとなっている。この成果は、The Journal of Fourier Analysis and Applications誌に掲載された。本年度は、モジュレーション空間論の擬微分作用素論への応用に関する研究、および偏微分方程式論への応用に向けての基礎研究などを行った。1.擬微分作用素、および擬微分作用素とかけ算作用素との交換子が、L^2有界となる、あるいはトレースクラスに入るためのシンボルの十分条件として、これまでにモジュレーション空間を用いたものとベゾフ空間を用いたものがそれぞれ知られていたが、α-モジュレーション空間の理論を用いることによりこれらを統一的に解釈し、さらには新しい十分条件も見いだした。これらの成果はJ. Math. Anal. Appl.誌およびJ. Anal. Math.誌に掲載された。以上は連携研究者である冨田直人氏(大阪大学)および小林政晴氏(東京理科大)との共同研究である。2.Grochenig氏(ウィーン大)との共同研究により、ポテンシャル項をもつシュレデインガー作用素のモジュレーション空間上での有界性について議論した。これに関しては証明の方針を検討するにとどまっており、具体的成果に関しては次年度以降の課題とした。3.Wang氏(北京大学)との共同研究により、非線型分散型方程式の初期値問題においてモジュレーション空間論を用いることの可能性について議論した。これに関しても次年度以降の継続課題とした。

2.モジュレーション空間とベゾフ空間との包含関係は、連携研究者である冨田直人氏(大阪大学)との共同研究により完全に決定されていたが、Lpソボレフ空間との包含関係については不明であった。今回の小林政晴氏(東京理科大)との共同研究により、この包含関係を完全に決定することができた。この成果はJ.Funct.Anal.誌に掲載される予定である。
平成25年5月10日現在移植脂肪細胞の生着向上におけるアクアポリン機能の同定と修飾法の探索

水チャネルであるアクアポリン-1は低酸素刺激により血管内皮細胞で発現誘導され、細胞遊走などに関連している可能性が示唆されている。細胞ヒト腹部皮下組織から採取した天井培養由来増殖性脂肪細胞および脂肪組織由来幹細胞がともに、アクアポリン-1を発現し、ともに低酸素下でアクアポリン-1の発現を上昇させるが、その程度は脂肪組織由来幹細胞の方が強いことを明らかにした。アクアポリン-1が低酸素環境下における細胞生存に普遍的に関与している可能性が考えられた。脂肪細胞移植法は形成外科領域において組織増量による形態改善を目的として行われる有用な方法である脂肪移植はドナーの豊富さ・安全性・移植後形態の自然さ(Bucky, Aesthet Surg J 2008)から、今後ますます応用領域が広がることが確実である。しかし、移植の問題点として、生着率が20-40%程度(Tremolada, Cell Transplant 2010)と低く、成績が不安定な点がある。このことは、臨床上、適応を拡大するうえで重大な障害であり、この問題を克服するために世界中で様々な基礎研究が行われている。これまでに我々は、低酸素下で血管内皮細胞がアクアポリン-1を発現し、血管新生作用を有することを明らかにし(Microvas Res, 2008)、移植脂肪細胞が避けることができない初期のの移植環境が悪い低酸素状態での、脂肪細胞アクアポリンが重要な役割を果たしている可能性を考えた。我々は倫理委員会の承認の下、ヒト腹部皮下組織から採取した脂肪組織から分離した天井培養由来増殖性脂肪細胞および脂肪組織由来幹細胞がともに、アクアポリン-1を発現する一方でアクアポリン-7を発現しないことを見出した。ヒト腹部皮下脂肪由来の天井培養由来増殖性脂肪細胞および脂肪組織由来幹細胞がともに低酸素下でアクアポリン-1の発現を上昇させるが、その程度は脂肪組織由来幹細胞の方が強いことを明らかにした。次に、移植脂肪細胞ドナーとしての適格性を明らかにするために、ヒト腹部皮下脂肪組織の浅層と深層それぞれから分離した脂肪細胞のアクアポリン-1を計測したところ浅層脂肪細胞で発現が強くみられた。ヒト腹部皮下組織は深層の方が結合組織が柔らかくドナー採取しやすいが、移植生着に関連するアクアポリン-1は浅層脂肪細胞の方が多く、浅層と深層どちらが移植ドナーとして適格かはさらなる解析を要すると考えられた。脂肪細胞移植法は形成外科領域において組織増量による形態改善を目的として行われる有用な方法である脂肪移植はドナーの豊富さ・安全性・移植後形態の自然さから、今後ますます応用領域が広がることが確実である。しかし、移植の問題点として、生着率が20-40%程度と低く、成績が不安定な点があり、それは、移植脂肪生着のメカニズムが不明であることに起因している。われわれは、虚血網膜内皮細胞においてアクアポリン-1が高発現し、血管新生を誘導することを過去に明らかにした。移植脂肪細胞が初期において避けられない低酸素環境下においてアクアポリンが重要な役割を果たし、そのメカニズムと機能修飾法を明らかにすることが脂肪移植の生着率向上に寄与すると考えた。この仮説を検証するため、ヒト天井培養由来増殖性脂肪細胞ccdPAにおいて、低酸素培養をおこなったところアクアポリン-1の発現が上昇することが明らかになった。一方、アクアポリン-7は低酸素環境下においても発現変動はなく、これはアクアポリン-7はグリセロールチャンネルであることから、移植初期の環境を再現した低酸素環境下では発現せず、移植後期の脂肪適蓄積の段階で発現するものと考えられた。また、同時に未分化血管細胞群と考えられるSVFを低酸素培養したところVEGF,MMP-3の発現がみられ、低酸素環境下における細胞外環境改善に寄与しているものと考えられた。VEGF, MMPの発現上昇はSVFに劣るがccdPAにもみられ、脂肪細胞も周囲環境改変に積極的に関与しているものと考えられた。水チャネルであるアクアポリン-1が発現上昇が低酸素で引き起こされるメカニズムとその意義、他の細胞外環境改善因子であるVEGF,MMPsとの因果関係がいまだ明らかでないため。低酸素におけるMMPs発現上昇とアクアポリン発現上昇はおそらく協同して細胞外環境を改善し、移植生着向上に寄与していると推定される。我々はこれまでに、塩基性線維芽細胞増殖因子が脂肪移植においてMMP発現上昇を介して血管新生と細胞外環境改変に寄与していることを明らかにしたが、bFGFのアクアポリン調節作用は不明であるため、これを明らかにする。低酸素に対する脂肪細胞と血管内皮細胞との反応の差を網羅的遺伝子解析により明らかにし、変動遺伝子のRNAiによりアクアポリン発現誘導との関連をより解析する。また、マウス脂肪細胞移植モデルにおけるアクアポリン機能解析を、低酸素前処置脂肪細胞群と通常条件培養脂肪細胞群との比較で検討する。
ディーゼル排気粒子と肺がんの関係に関する地理情報システムを用いた症例・対照研究

一般環境大気中のディーゼル排気粒子が肺がんの発生に与える影響を明らかにすることを目的として,これまでに肺がんとの関連が明らかにされている喫煙歴,職業歴,家族歴,食事・栄養等の要因に加えて,対象者の職業歴,幹線道路との位置関係を含む居住歴等を詳細に把握することによって,ディーゼル排気粒子への曝露量を推定するための質問紙を確立し,症例対照研究を開始した。現在までに千葉大学医学部附属病院の肺がん患者を対象として,50名余の協力が得られており,調査を継続している。現在までの対象患者の平均年齢は62.8±12.9歳,男43名,女10名であり,喫煙習慣別には現喫煙20名,既喫煙20名,非喫煙13名である。曝露評価として,自動車交通量の多い幹線道路沿道と市街の住宅地区において粒子状物質の粒径別濃度と多環芳香族炭化水素(PAH)の測定を実施した。粒子状物質濃度は両地域間で差が見られなかったが,PAH濃度は沿道部89.3ng/m^3(1日平均値の最小値40.7ng/m^3,最大値151.7ng/m^3),市街地30.0ng/m^3(7.370.2ng/m^3)であり,沿道部が市街地の2倍以上の高濃度であった。沿道部におけるPAHの1日平均濃度は,同期間の0.51.0μmの微小粒子濃度との間に有意な関連(相関係数0.71,p<0.05)が認められたが,市街地では両者の関連は有意ではなかった(相関係数0.53)。以上より,幹線道路沿道部ではディーゼル排出ガスによるPAHへの曝露濃度が高いこと,一般環境中においては粒子状物質濃度だけではディーゼル排気粒子への曝露量を正しく推定できないことが明らかとなった。これらの結果を踏まえて,今後は地理情報システムを用いて住居と幹線道路との位置関係,交通量を評価するとともに,一部の対象者については家屋内外における簡易測定を実施する必要があると考えられた。
日本の第3次医療機関の救急外来における内服抗菌薬の使用に関する前後介入研究

日本全体において1日に200万人に抗菌薬が使用され、その90%は内服の抗菌薬である。外来における適切な内服抗菌薬処方は薬剤耐性の観点から非常に重要な課題である。しかし、日本における内服抗菌薬の処方現状については不明な点が多い。そこで、処方の頻度及び適切率を評価し、さらに不適切な抗菌薬処方につながる因子の検討を行った。結果として、約50%の抗菌薬は不要もしくは処方選択薬の種類や量に不適切であることが判明した。さらに、不適切な抗菌薬処方に関与する因子は、患者因子ではなく医師側の因子や環境因子が重要であることが判明した。上記については、2019年2月に雑誌「Open Forum Infectious Diseases」に「Misuse of Discharge Antimicrobial Prescription in the EmergencyDepartment: An Observational Studyat a Tertiary Care Center」という題名で論文受理された。この結果をもとに抗菌薬の適正使用を推進するために医師に対する複数の介入プランを計画し、処方頻度及び適切率を介入前後で比較検討することとした。具体的には、厚生労働省作成の抗微生物薬の手引き及びオリジナルの内服抗菌薬手引きの作成と抗菌薬適正使用に関する各科医師に対する感染症専門医による講義、電子カルテ内の処方オーダーセットの作成を行った。さらに2018年10月以降は処方後のフィードバックを処方医師に直接メールもしくは電話で行い行動変容を促した。さらに月毎の処方頻度と適切率を院内の医師にデータという形でフィードバックを行うことを開始した。2019年3月の時点で介入による抗菌薬の処方頻度は減少し、処方適切率は改善をしている。9月まで介入を継続し、効果について検証を行い報告を行う予定である。2018年9月まで介入前の準備を行い、2018年10月から介入を開始している。介入への障壁もなく、また、継続性困難な状況ではないためおおむね順調に進展していると判断している。現在、処方頻度及び処方適切率は介入後は改善傾向にあり、それによる患者への有害事象も生じていない。2019年9月まで現在の介入を継続し、介入による抗菌薬処方の頻度と適切率を介入前の2016年のデータと比較し、前後比較研究として論文への投稿を予定している。また、後観察期間として、介入を中止した後の抗菌薬処方の頻度と適切率についても観察を行い、報告予定である。国際学会に参加する費用及び介入のための手引きの印刷費用が安く生じたため次年度使用額が生じた。本年度も国際学会への参加、論文投稿費用、データを管理するための人件費としての使用を計画している。
K2Kファイバー検出器応答を用いたGeV領域ニュートリノ・核準弾性散乱反応の研究

ニュートリノと原子核の荷電準弾性散乱反応は、原子核中の中性子とニュートリノが相互作用し、電荷を交換してミューオンと反跳陽子が射出される反応である。この反応は、ニュートリノ3世代混合の詳細を究明する次世代ニュートリノ振動実験(T2K)において、ニュートリノエネルギーの再構成に用いられ、振動解析の最重要な反応である。本研究はK2K前置検出器のひとつであるシンチレーションファイバー検出器で観測された事象を用いて荷電準弾性散乱反応を詳細に研究し、その相互作用断面積を決定することを目的としている。本研究では、K2K実験前置ファイバー検出器で得した事象をうち特に光量のおおきな陽子に対するS/Nを定量的に理解して、陽子トラックに対するヒット検出やトラック検出能力を改良、データの解析を行なった。この結果1トラック・2トラック事象として観測された12,000事象におよぶ準弾性散乱反応候補を選びだし、移行運動量分布を理論式によりフィット、準弾性散乱の相互作用断面積とその移行運動量依存性を測定し準弾性相互作用断面積を記述するパラメータである軸性ベクトル質量(MA)が、1.20±0.12ギガ電子ボルトであることを示した。当結果では、酸素原子核として相対論的フェルミガス模型が適用され、かつ最新の電子散乱データによるベクトル形状因子や、酸素原子核内の核子運動の詳細、およびニュートリノビーム自体の不定性などが考慮されている。結果を論文に纏め、平成18年3月、Physical Review D誌へ投稿した。ニュートリノと原子核の相互作用のうち、荷電準弾性散乱反応は、ニュートリノ3世代混合の詳細を究明する次世代ニュートリノ振動実験(T2K)において、ニュートリノエネルギーの再構成に用いられ、振動解析の最重要な反応である。本研究はK2K前置検出器のひとつであるシンチレーションファイバー検出器で観測された数万に及ぶ事象を用いてこの荷電準弾性散乱反応を詳細に研究、その相互作用断面積を決定することを目的とする。本年度は以下の研究実績をあげることができた。1)ファイバー検出器で用いられているイメージ増倍管応答のLEDを用いた高精度の光応答を扱えるキャリブレーションシステムを製作、ピクセル分布の光量による依存性のデータを取得することに成功した。さらにデータを取得・解析することで、光量の大きな陽子に対するS/N比を定量的に理解し、陽子トラックに対するヒット検出やトラック検出、ひいては粒子識別能力の改良を進めていくことが可能となった。2)平成16年9月から再開されたK2K実験において、イメージ増倍管の輝度情報の安定性をモニターできるLEDによるシステムを開発導入、運用を開始することができた。約2秒毎にLEDによって供給される安定した光を24本のイメージ増倍管で常時モニターすることで、増倍管の長期運転にわたる安定性を確認することができたことは大きな成果であり、今後のファイバー検出器データ解析に大きく資するものとなった。3)これらの成果を反映させ、ファイバー検出器データの解析をすすめ、準弾性散乱反応の相互作用断面積について、プレリミナリーな結果を得ることができた。結果は日本物理学会第60回年次大会において、共同研究者により報告された。T2K実験に関する研究を平成16年夏大阪で行われた「第6回ニュートリノファクトリー国際会議(NuFact04)」において、K2K実験データの砕石結果を平成16年夏中国で行われた「第32回高エネルギー物理学会議(ICHEP04)」において、それぞれ登壇発表を行うことができた。
子ども支援と子ども参加のまちづくりに関する日本・韓国および国連の総合的比較研究

(1)地方自治と子ども施策全国自治体シンポジウムへの参加や自治体調査等により、子どもの権利を基盤にした子ども支援のまちづくりの意義や課題を把握できた。(2)子ども支援と子ども参加に関する日韓共同調査等を通じて、子ども支援政策や学校づくりに関する日韓比較ができた。(3)国連・子どもの権利委員会への調査、アジア子どもの権利フォーラムでの研究協議等により、子どもの権利条約に基づく子ども支援のあり方を検討できた。3年計画で取り組む本研究の1年目は、研究チームを以下の3グループに分け、グループごとに子ども支援と子ども参加のまちづくりの情報収集と研究交流を進めた。<国内>2009年9月に、札幌市において開催された「地方自治と子ども施策全国自治体シンポジウム」に参加した。このシンポには、札幌市・豊田市・白山市など46自治体から、自治体首長・職員・議員、研究者、市民ら約500人が参加し、貴重な情報収集・意見交換の場となった。その際、ユニセフ「子どもにやさしいまち」の国際事務局=イノチェンティ研究センターのトロント・ヴォーゲ氏を招聘し、意見交換を行った。また、子ども支援と子ども参加のまちづくりの実践例として北海道幕別町および札内北小学校への訪問調査を行い、子どもの権利条例の制定過程や学校教育での子ども参加についてヒアリング・意見交換を行った。<韓国>2009年11月に、「アジア子どもの権利フォーラム2009」に参加し、国連・子どもの権利条約の実施状況とモニタリングについて情報・意見交換を行い、東アジア諸国における子どもの権利の現状と課題を検討した。また、京畿道教育庁を訪問し、生徒人権条例についてヒアリング調査を行った。2010年3月には、日韓の共同研究者が行き来し、来年度に実施する予定の「子どもの権利と子ども参加」をめぐる日韓合同の実態・意識調査等について打ち合わせを行った。なお、韓国を訪問した際には、教育科学技術部(文科省)に対する教育政策に関するヒアリング、国家人権委員会との情報・意見交換、京畿道教育庁への訪問調査も行った。<国際>国連・子どもの権利委員会第54会期プレセッションへ出席し、子どもの権利条約第3回日本報告審査に先立ち、条約NGOグループの会合に参加するとともに、日本における条約の実施状況と課題について国連し子どもの権利委員会委員の質問に応え、意見交換を行った。3年計画のうちの2年目である本年は、研究チームを(1)日本(2)韓国(3)国際の3グループに分け、グループごとに子ども支援と子ども参加のまちづくりの情報収集と研究交流を進めた。(1)2010年10月に、石川県白山市において開催された「地方自治と子ども施策全国自治体シンポジウム」に参加し、情報収集、意見交換、報告等を行った。また、本年度も子ども支援と子ども参加のまちづくりの実践例として北海道幕別町および札内北小学校への追加の訪問調査を行い、子どもの権利条例の制定過程や学校教育での子ども参加についてヒアリング・意見交換を行った。また、韓国子どもの権利学会と共同で、小・中・高校生及びその親を対象とした「子ども支援と子ども参加に関する日韓共同調査」をおこなった。また、2012年3月に震災によって延期となった「フォーラム子どもの権利研究」に参加し、日韓共同調査の報告を行った。また報告者として韓国から教育監等を招へいし、学校における子ども支援や生徒人権条例についての情報・意見交換を行った。(2)京畿道教育庁を訪問し、生徒人権条例についてヒアリング調査を行うとともに、「人権親和的学校つくりのための韓・日・国際シンポジウム」に参加し、報告及び意見交換を行った。またこの際に、ソウルにて国家人権委員会を訪問し、情報・意見交換を行った。韓国・子どもの権利学会と共同で行っている「子ども支援と子ども参加に関する日韓共同調査」に関しては、日韓の共同研究者が各国を行き来し、調査結果の分析・検討を行った。(3)各国の子どもにやさしいまちづくりに関する情報の収集するために、ユニセフ・イノチェンティ研究センター及び国連・子どもの権利委員会に対し訪問調査を行った。また、国連・子どもの権利委員会では、第3回日本政府報告書審査を傍聴した。本科研は、研究の目的として、以下の3つの柱を掲げている。(1)日本における子ども支援とまちづくりの研究(2)韓国における子ども支援と子ども参加の研究(3)国際社会における子ども支援と子ども参加の研究上記目的を達成すべく、日本及び韓国さらには国際社会の国・自治体・学校レベルでの子ども施策における子ども支援と子ども参加に関する硫究を3年間通して行ってきた。本年度は、(1)に関して、a.北海道幕別町・芽室町における了ども条例に関する実態調査、b.大阪府泉南市における子ども施策自治体シンポジウムのコーディネート・発表、c.子ども参加の学校づくりの追加調査とまとめ、(2)に関して、a.韓国・子どもの権利学会との「子ども支援と子ども参加に関する日韓共同調査」の分析とまとめ、

b.国家人権委員会による子どもの権利実現の取り組みについての調査、c.京畿道児童・生徒人権条例の施行及び革新学校や地域児童センターによる子ども支援と子ども参加の実施状況についての調査、教育監・教育そ行政関係者・児童・生徒人権擁護官教職員との交流、(3)に関して、a.国連・子どもの権利委尋会の最新動向についての調査、b.「第2画アジア・太平洋子どもにやさしいまち協議会」(インドネシア開催)における意見交流、c.「第2回アジア子どもの権利フォーラム」におけるコーディネート・発表、国連・子どもの権利委員や11か国(日本、韓国、中国、台湾、モンゴル、タイ、カンア、フィリビン、インドネシア、インド、ヴェトナム)の研究者との研究協議を行った。
近世朝廷財政の総合的研究

江戸時代の天皇・朝廷が財政面でいかにして成り立っていたのかを、おもに18世紀以降を対象に明らかにした。より具体的にいえば、御所の代表格である禁裏御所を対象にして、最大の収入であった江戸幕府からの財政保証や支援のあり様とその変遷を究明した。その際、保証や支援をそれ単独のものとして扱うのではなく、18世紀以降、幕政の中心的な課題のひとつとなった(幕府)財政政策の中に位置づけた。また、朝廷と御用達の関係についても究明した。近世の朝廷は、いかにして成り立っていたのか、また、その存在が関係を持つもろもろの相手にどのような影響を与えていたのか。この点を財政面から検討するのが本研究の目的である。朝廷財政に関する研究は蓄積が薄いが、その最大の要因は史料の欠如にあるとされてきた。しかし、これまでの代表者の調査で、豊富とは言えないまでも一定数の史料が各所に存在することがわかった。そこで、平成25年度は京都府立総合資料館・同志社女子大学・宮内庁書陵部などに赴き、関係史料の調査・収集を行った。具体的にいえば、「虎屋黒川家文書」・「松平文庫」などであり、研究基盤の整備がおおきく進行した。これらの成果に基づき、論文の執筆を進めた。25年度の時点で掲載内定となったのは「近世女院御所の財政運営」(『日本歴史』791号、2014年4月)である。これは、これまであまり検討されてこなかった女院御所の財政運営のあり様を解明したものであり、従来奥の財政運営に対する幕府の関わりはほとんどなかったと評価されてきたが、じつは一定程度の関与があったことなどを明らかにした。江戸時代の天皇・朝廷がどのようにして成り立っていたのか、またその存在が関係する種々の相手にいかなる影響を及ぼしていたのかを検討することが、本研究の主要な課題のひとつである。その際に問題となるのが史料の欠如であり、本年度も昨年度につづき、関係史料の調査・複製の収集を積極的に行った。具体的には宮内庁書陵部・国立国会図書館憲政資料室・佛教大学附属図書館・京都府立総合資料館などに赴き、多くの史料の複製を得ることができた。それらをもとに、本年度は、1「近世女院御所の財政運営」(『日本歴史』791、2014年)・「江戸幕府と朝廷財政」(『歴史評論』771、2014年)・(史料紹介)「「三条家文書」中の近世朝廷財政史料について」(『史学雑誌』第124編3号、2015年)を得ることができた。1は女院御所の財政運営を検討することで、従来ほとんど関係がないとされてきた各御所の奥の財政運営に対する幕府の関与を明らかにすることができた。2においては、これまでの研究をまとめるとともに、従来さほど検討されてこなかった米方の収支を見、さらに幕末における朝廷財政のあり様の変化を究明した。3は近世後期の朝廷財政の動向がわかる国立国会図書館憲政資料室所蔵「三条家文書」中の「禁裏御入用金年次額」の紹介を行ったものである。本研究は、近世の天皇・朝廷がいかにして成り立っていたのか、またその存在は関係するもろもろの集団にいかなる影響を及ぼしていたのかを、財政面から検討することをおもな課題としてきた。この分野の研究が進んでこなかった最大の理由は、史料が欠如していると考えられていたからであり、本研究においては、それを克服するべく、初年度から積極的に史料調査を行ってきた。本年度も、国立国会図書館憲政資料室、京都府立総合資料館、同志社女子大学今出川図書館、宮内庁書陵部、首都大学東京図書館などに赴き、関係史料の調査を行い、複製の収集などに努めた。これらの史料などを活用して、これまでいくつかの論文などを執筆したが、本年度は最終年度であるので、とくに研究の取りまとめを行い、1単著『近世の朝廷財政と江戸幕府』(東京大学出版会、2016年4月)、2研究報告「嘉永期の朝幕関係」(近世史研究会、於東京大学史料編纂所中会議室、2016年2月)を得た。1『近世の朝廷財政と江戸幕府』は、18世紀幕末を対象に、幕政、とくに財政政策との関連に留意しながら、江戸幕府が天皇・朝廷に対して行っていた財政保証や支援のあり様とその変遷を具体的に明らかにし、そこから幕府と朝廷の関係=朝幕関係の内実と変遷を考察したものである。一方、2研究報告「嘉永期の朝幕関係」は、嘉永(184854)期の朝幕関係を、近世後期から幕末にかけて関白・太閤として朝廷で権勢を振るった鷹司政通、弘化5(1848)年から安政4(1857)年まで武家伝奏を勤めた三条実万の朝幕間の諸問題に対する認識・振舞いなどに着目して考察したものである。

最大の課題である史料の欠如を埋めるため、本年度も積極的に史料調査を行った。「研究実績の概要」でも述べた通り、宮内庁書陵部・国立国会図書館憲政資料室・国立公文書館・佛教大学附属図書館・京都府立総合資料館などに赴き、「三条家文書」など各種の史料の複製を得ることができた。研究成果のまとめは、来年度に行うつもりであったが、史料調査が想定以上に効率的に行えたため、多くの論文(史料紹介)を執筆することができた(各論文・史料紹介の詳細は研究実績の概要」を参照してほしい)。日本近世史昨年度・本年度と多くの史料の複製を得ることができたが、なお十全とはいえない。そこで、ひきつづき国立国会図書館憲政資料室・京都府立総合資料館・宮内庁書陵部などにおいて、史料調査を行いたい。そのうえで、これまでの成果をまとめたいと思うが、その際とくに、朝廷財政や朝幕関係に大きな変化が生じる幕末に焦点を絞っていく。幕末期の天皇・朝廷の政治的位置の浮上が朝廷財政にどのような影響を及ぼしたのか、また逆に朝廷財政から見た時、幕末の朝幕関係はいかなるものであるのか、より深めていきたい。「研究実績の概要」でも述べたように、朝廷財政に関する研究が進展してこなかった最大の要因は史料の欠如にあった。そこで、本年度は史料の調査・収集を行い、研究基盤の整備を行った。京都府立総合資料館・同志社女子大学・宮内庁書陵部・国立公文書館・神戸市立博物館などに赴き、朝廷財政に関与した幕府諸役人や公家衆の史料などを得た(「松平文庫」・「寛文七・八・九年福知山藩日記」・各種武家伝奏の日記など)。そのうえで、論文の執筆を進め、25年度の時点で『日本歴史』への論文掲載の内定を得ることができた。詳細は「研究実績の概要」を参照してほしいが、これは女院御所の財政運営の検討から、幕府と朝廷の財政面での関与について考察した論文である。このほかにも何本かの論文を執筆中である。まず、引き続き史料の調査・収集を行い、研究基盤の整備を進める。具体的にいえば、朝廷財政に関与していた幕府役人や公家衆の史料、朝廷と関係をもっていた御用達、料地の村々の史料などである(同志社女子大学・三井文庫・神戸市立博物館・国立国会図書館などに所蔵)。そこで得られた成果、あるいは前年度の調査で得られた成果などを基にして、1幕末期の朝廷財政、2朝廷と御用達、料地の村々(および幕府)との関係などについて検討を行っていきたい。いずれも研究の蓄積が薄いこの分野においても、とくに検討がなされていないところである。1については、言うまでもなく、朝廷の政治的位置が浮上する幕末期において、朝廷財政にいかなる変化が見られるのかといった点は、当時の政治史、朝幕関係を考えるうえで重要である。また、2の朝廷と御用達、料地の村々(および幕府)との関係に関しても、財政面においての朝廷の成り立ち、社会に与えた影響を考えるうえで基礎的な研究となる。各史料館で急激にデジタル画像の公開や写真撮影の許可が進んでおり、史料複製費が低かったのがおもな要因である。本研究に関係する著書などが何本か出版されるようであり、「物品費」に充てたいと考えている。
直接トロンビン阻害薬による個別化薬物療法を指向した薬効・副作用の変動要因の解明

近年、心原性脳塞栓症の予防目的で、ワルファリンと同等以上の安全性や有効性を示す直接作用型経口抗凝固薬(DOACs)が使用されている。DOACsによる出血症状は高頻度で認められるが、DOACsの薬効を反映する明確な指標がないことが問題になっている。本研究では、直接トロンビン阻害薬ダビガトランの個別化投与設計法の実践に必要な情報を収集することを目指し、ダビガトランと血液凝固第Xa因子阻害薬の体内動態や薬効・出血症状の発現に及ぼす患者背景や薬物動態関連遺伝子多型の影響について比較検討を進めている。平成30年度においては、以下の知見を得た。(1) DOACsの臨床薬物動態/薬力学/ゲノム薬理学的研究:文章にて同意を取得した患者を対象に、ダビガトランの血中トラフ濃度やトロンビン阻害活性に及ぼす患者背景や薬物動態関連遺伝子多型の影響について検討した。その結果、患者のGFRの推算値がダビガトランの血中トラフ濃度/投与量の比(C/D比)に影響を及ぼすが、検討した薬物動態関連遺伝子多型はいずれもC/D比に影響を及ぼさないことが明らかになった。また、ダビガトランの血中トラフ濃度はトロンビン阻害活性と良好に相関したが、いずれの臨床検査値や薬物動態関連遺伝子多型もトロンビン阻害活性に影響を及ぼさなかった。(2)ヒト組織由来のミクロソームを用いたダビガトランの代謝実験:市販の個体別肝臓由来ミクロソーム(HLM)を用いて、ダビガトランのグルクロン酸抱合反応特性を評価した。HLMにおけるダビガトランの肝固有クリアランスはUDP-グルクロン酸転移酵素(UGT) 2B15の活性値と良好に相関したことから、ダビガトランの体内動態はUGT2B15の活性値に依存する可能性が示唆された。平成29年度においては、以下の知見を得た。(1) DOACsの臨床薬物動態/薬力学/ゲノム薬理学的研究:文章にて同意を取得した患者を対象に、血液凝固第Xa因子阻害薬リバーロキサバンの血中トラフ濃度や第Xa因子阻害活性に及ぼす患者背景や薬物動態関連遺伝子多型の影響について検討した。その結果、患者の血清クレアチニン濃度とABCB1の遺伝子多型がリバーロキサバンの血中トラフ濃度/投与量の比(C/D比)に影響を及ぼすことが明らかになった。また、リバーロキサバンの血中トラフ濃度は第Xa因子阻害活性と有意に相関することが明らかになった。現在、ダビガトランの血中トラフ濃度やトロンビン阻害活性に及ぼす患者背景や薬物動態関連遺伝子多型の影響について解析中である。(2)ヒト組織由来のミクロソームを用いたダビガトランの代謝実験:複数のドナーでプールされた市販の肝臓由来ミクロソーム(HLM)を用いて、ダビガトランのグルクロン酸抱合反応特性を評価した。HLMにおけるダビガトランの固有クリアランスから肝クリアランスを算出した結果、ダビガトランの肝クリアランスは全身クリアランスの約20%になると推定され、ダビガトランの体内動態に対する肝代謝の寄与を無視できない可能性が示唆された。臨床研究においては、ダビガトランの臨床薬物動態/薬力学/ゲノム薬理学的解析についてはやや遅れている一方で、リバーロキサバンの臨床薬物動態/薬力学/ゲノム薬理学的解析については概ね順調に進んでおり、一定の研究成果を上げている。また、基礎研究においてはダビガトランの体内動態に対する肝代謝の寄与を算出できた。以上の進捗状況を勘案し、概ね順調に進展していると考える。

また、ダビガトランの血中トラフ濃度はトロンビン阻害活性と良好に相関したが、いずれの臨床検査値や薬物動態関連遺伝子多型もトロンビン阻害活性に影響を及ぼさなかった。(2)ヒト組織由来のミクロソームを用いたダビガトランの代謝実験:市販の個体別肝臓由来ミクロソーム(HLM)を用いて、ダビガトランのグルクロン酸抱合反応特性を評価した。HLMにおけるダビガトランの肝固有クリアランスはUDP-グルクロン酸転移酵素(UGT) 2B15の活性値と良好に相関したことから、ダビガトランの体内動態はUGT2B15の活性値に依存する可能性が示唆された。平成29年度は概ね順調に研究が進捗していることから、研究計画の変更を特に予定していない。研究最終年度である平成30年度では、臨床研究について引き続きデータを集積しつつ、ダビガトランやリバーロキサバンの母集団薬物動態/薬力学/ゲノム薬理学的解析を遂行することで、ダビガトランやリバーロキサバンの体内動態や薬効・出血症状に影響を与える変動要因の同定とその影響の大きさを定量的に明らかにしていく。また基礎研究においては、個体別HLMを用いてダビガトランのグルクロン酸抱合反応に関する個体間変動要因を明らかにする。これら一連の研究成果を随時関連学会や学術雑誌で公開する。理由:平成29年度の直接経費のうち、約15%が未執行になったが、これは購入予定であった消耗品類を年度内に納品することが不可能であったことに起因する。使用計画:平成29年度に購入できなかった消耗品類については研究最終年度である平成30年度に購入することから、予算執行上特に問題ないと考える。研究執行に必要な消耗品類は購入可能な状況にあることから、平成30年度分の研究予算については当初の計画を特に変更することなく執行する。