hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
破骨細胞からみた多血小板血漿(PRP)の効果-歯槽骨吸収抑制の可能性-

多血小板血漿(PRP)は、多種多様な成長因子が含まれている血小板成分を濃縮したもので、患者自身から採取できるため、他家血液による感染のリスク等が非常に少なくなることをメリットとして急速に歯科臨床に取り入れられてきている。PRPは骨形成の促進、軟組織の治癒の促進に効果的と考えられ、実際その仮説を検証した論文が散見される。しかし、血小板に含まれる成長因子に着目すると、破骨細胞の分化増殖を抑制する働きを有するものが数多く含まれているが、PRPと破骨細胞の関連に注目した研究は見られない。破骨細胞の抑制は、補綴領域ではインプラントや義歯の維持安定に必須である歯槽骨や顎骨の維持等に寄与するところが大きいと考えられる。そこで、18年度は、以下のことを明らかにすることを目的とした。実験動物を用いたPRPによる骨吸収抑制の検証PRPの実際の破骨細胞に対する効果を探るため、ラットの歯牙を抜歯後、抜歯窩にPRPを応用することにより治癒の傾向がどのように変化するかを検討した。PRPは液体であるため、そのまま骨欠損部に応用しても血流で拡散してしまう可能性が高いため、ここでは適当な担体、具体的にはコラーゲンスポンジ、ハイドロキシアパタイト顆粒およびフィブリン糊を用いて応用した。これらの担体にPRPを含浸させて抜歯窩に埋入し、経時的に組織標本を作製、欠損部の骨を画像解析することによってPRPの効果を測定した。また、PRPを応用することにより、実際の破骨細胞数がどのように変化しているかを検討するため、得た組織標本にTRAP染色を施し、コントロール群と比較することにより、破骨細胞の数の変化を検討した。ここで用いるPRPは、拒絶反応等の問題より、ラットの血液から作製することとした。その結果、サンプル数は少ないもののin vitroにおいてもPRPの破骨細胞抑制効果が認められた。多血小板血漿(PRP)は、ヒトの血小板成分を濃縮したもので、血小板には多種多様な成長因子が含まれていること、患者自身から採取できるために感染等のリスクが非常に少なくなることより、急速に歯科臨床に取り入れられてきている。しかし、血小板に含まれる成長因子に着目すると、破骨細胞の分化増殖を抑制するものが多く含まれているが、PRPと破骨細胞の関連に注目した研究は見られない。破骨細胞の抑制は、補綴領域では歯槽骨の維持等非常に寄与するところが大きいと考えられる。そこで、16年度は、以下のことを明らかにすることを目的とした。1.PRPに含まれる成長因子の同定健康なボランティア成人の末梢血を用い、遠心分離器を用いて通法通りPRP作製を行った。作製したPRPは、ELISA法を用いてどのような成長因子を含むか、また含有量の定量を行った。その結果、PRPには少なくともPDGF, IGF, TGF-betaが多量に含まれることが明らかになった。これらの成長因子はすべて骨芽細胞、破骨細胞に効果を及ぼすため、PRPの応用が骨量維持/増加に寄与できる可能性が示唆された。2.経時的な成長因子分泌量変化の測定及びPRPからの成長因子放出量の調節成長因子は血小板内の分泌顆粒の脱顆粒により放出される。しかし、どの成長因子がどれくらい放出されているのか、またすべての顆粒が脱顆粒を起こしているのかなどは全く知られていない。そこでここでは、PRPに凍結融解法を適用することにより、効果的に成長因子を得る方法を検討した。ELISA法を用い、実験1で明らかになった成長因子について、PRPからの成長因子放出を検討したところ、凍結融解は簡便な上、PRP中の成長因子放出に非常に効果的であることが明らかになった。そこで、17年度は、以下のことを明らかにすることを目的とした。PRPおよびPRPに含まれる成長因子の骨系細胞に与える影響健康なボランティア成人の末梢血を用い、遠心分離器を用いて通法通りPRP作製を行った。作製したPRPを骨髄培養系に投与し、骨髄細胞の反応を見た。具体的には、16年度に確認したPRPに含まれる成長因子は骨系細胞に重要な役割を果たすことが知られているため、それらの中和抗体を培養系中に投与することにより、PRP中に含まれる特定の成長因子の働きをブロックした際の、骨系細胞の分化増殖に与える影響について検討した。その結果、PDGFおよびTGF-betaの中和抗体を投与したところ、PRPの増殖促進効果が著しく抑制されることが明らかになった。

また、PRPが骨芽細胞様細胞成長のどのステージに効果があるかを検討したところ、PRPは細胞の増殖は促進するものの、分化は抑制することが明らかになった。以上の結果について、論文(2編)を作成、報告した。多血小板血漿(PRP)は、多種多様な成長因子が含まれている血小板成分を濃縮したもので、患者自身から採取できるため、他家血液による感染のリスク等が非常に少なくなることをメリットとして急速に歯科臨床に取り入れられてきている。PRPは骨形成の促進、軟組織の治癒の促進に効果的と考えられ、実際その仮説を検証した論文が散見される。しかし、血小板に含まれる成長因子に着目すると、破骨細胞の分化増殖を抑制する働きを有するものが数多く含まれているが、PRPと破骨細胞の関連に注目した研究は見られない。破骨細胞の抑制は、補綴領域ではインプラントや義歯の維持安定に必須である歯槽骨や顎骨の維持等に寄与するところが大きいと考えられる。そこで、18年度は、以下のことを明らかにすることを目的とした。実験動物を用いたPRPによる骨吸収抑制の検証PRPの実際の破骨細胞に対する効果を探るため、ラットの歯牙を抜歯後、抜歯窩にPRPを応用することにより治癒の傾向がどのように変化するかを検討した。PRPは液体であるため、そのまま骨欠損部に応用しても血流で拡散してしまう可能性が高いため、ここでは適当な担体、具体的にはコラーゲンスポンジ、ハイドロキシアパタイト顆粒およびフィブリン糊を用いて応用した。これらの担体にPRPを含浸させて抜歯窩に埋入し、経時的に組織標本を作製、欠損部の骨を画像解析することによってPRPの効果を測定した。また、PRPを応用することにより、実際の破骨細胞数がどのように変化しているかを検討するため、得た組織標本にTRAP染色を施し、コントロール群と比較することにより、破骨細胞の数の変化を検討した。ここで用いるPRPは、拒絶反応等の問題より、ラットの血液から作製することとした。その結果、サンプル数は少ないもののin vitroにおいてもPRPの破骨細胞抑制効果が認められた。
ブロック共重合体／金属塩ハイブリッドを鋳型としたナノポーラス膜の調製

我々はこれまでにブロック共重合体が形成するナノ相分離構造の特定相に、配位結合によって金属塩を導入したハイブリッドより、金属塩を除去することでナノポーラス膜を調製する手法を開発した。一方、我々は最近、ジブロック共重合体のバルク試料に酸処理を施すことで、簡便にらせん状シリンダー構造を誘起できることを見出した。本年度は、これらの手法を組み合わせてらせん状シリンダー構造のナノポーラス構造の構築することを目的とた。合成したPS-P4VPジブロック共重合体(Mn=54000、PDI=1.22, PSの体積分率=0.60)と、金属塩FeCl3のピリジン溶液をそれぞれ調製し、これらを混合し溶媒キャスト、熱アニールによってハイブリッド試料を調製した。金属塩の添加量はP4VPブロックのモノマーユニットに対して540mol%とした。酸処理前のハイブリッド試料のTEM観察を行ったところ、すべての試料で六方充填したP4VP/FeCl3シリンダー構造が観察された。これに対して、酸処理後の金属塩添加量520mol%のハイブリッドでは通常のシリンダー構造に加えて、螺旋状シリンダー構造が形成されていることが確認された。このハイブリッドから金属塩を除去することができれば、最終目的とするらせん状シリンダー構造をもつナノポーラス構造が得られると考えられる。一方で、金属塩添加量30、40mol%の試料では螺旋状シリンダー構造がほとんど観察されず、構造が転移していないことがわかった。この結果より、配位結合に寄与していないP4VPブロックのピリジン環がイオン化されることによって、らせん状シリンダー構造が誘起していることが示唆された。本年度は、ブロック共重合体と金属塩のブレンドによるハイブリッド調製法と、溶媒処理方法によるらせん状シリンダー構造発現という、これまでの研究手法を組み合わせることで螺旋状シリンダー構造を持つブロック共重合体/金属塩ハイブリッドの調製を行い、一定の成果を得た。これまでの研究成果より、ブロック共重合体/金属塩ハイブリッドから溶媒処理によって金属塩を除去することでナノポーラス構造を調製する方法が確立されている。しかしながら、この手法によって得られるナノポーラス構造は、金属塩除去過程で空孔サイズ・形状にばらつきが生じてしまう。そのため、この手法を応用した場合に、らせん状シリンダー構造の規則性が乱れてしまうことが懸念される。したがって、この問題を解決するために空孔調製時の溶媒条件や、浸漬時間を変えることで、規則構造を維持したままナノポーラス構造を調製する方法について研究する。一方、我々は最近、ジブロック共重合体のバルク試料に酸処理を施し、イオン性相互作用を導入することで、簡便にらせん状シリンダー構造を誘起できることを見出した。そこで本年度は、これらの手法を組み合わせてイオン性低分子化合物添加によるらせん状シリンダー構造のナノポーラス構造の構築を試みた。RAFT重合によってポリスチレン-6-ポリ4-ビニルピリジン(PS-P4VP, M_n=54000、PDI=1.22, φ_<ps>=0.60)を合成した。PS-P4VPと、シュウ酸のピリジン溶液をそれぞれ調製し、これらを混合し溶媒キャスト、熱処理によって試料を調製した。シュウ酸の添加量はP4VPブロックのモノマーユニットに対して5mol%20mol%とした。また試料の薄膜を水に浸漬し、シュウ酸を除去することで構造のナノポーラス化も行った。試料の凝集構造は透過型電子顕微鏡(TEM)と小角X線散乱(SAXS)によって観察した。ブレンド試料(シュウ酸添加量5mol%および10mol%)では、六方充填したP4VPシリンダー構造が観察されたものの、そのドメイン周期の増加が確認された。これはP4VPブロックがイオン化したことによって成分間反発力が増大したためと考えられる。さらに、シュウ酸添加量20mol%のブレンド試料のTEM観察ではらせん状にねじれたP4VPシリンダー相も観察された。さらにこの試料の散乱パターンを解析したところ、らせん状のドメインは通常のシリンダー構造に対して直交して配向していることも示唆された。さらに、水に浸漬した薄膜試料のTEM像では浸漬前の構造と比べるとそのコントラストは反転しており、シュウ酸を選択除去することでらせん状にねじれたナノポーラス構造が得られたことが分かった。以上の結果よりイオン性低分子化合物を添加することによっても、酸処理と同様にらせん状シリンダー構造を誘起できることが明らかとなった。

金属塩の添加量はP4VPブロックのモノマーユニットに対して540mol%とした。酸処理前のハイブリッド試料のTEM観察を行ったところ、すべての試料で六方充填したP4VP/FeCl3シリンダー構造が観察された。これに対して、酸処理後の金属塩添加量520mol%のハイブリッドでは通常のシリンダー構造に加えて、螺旋状シリンダー構造が形成されていることが確認された。このハイブリッドから金属塩を除去することができれば、最終目的とするらせん状シリンダー構造をもつナノポーラス構造が得られると考えられる。一方で、金属塩添加量30、40mol%の試料では螺旋状シリンダー構造がほとんど観察されず、構造が転移していないことがわかった。この結果より、配位結合に寄与していないP4VPブロックのピリジン環がイオン化されることによって、らせん状シリンダー構造が誘起していることが示唆された。本年度は、ブロック共重合体と金属塩のブレンドによるハイブリッド調製法と、溶媒処理方法によるらせん状シリンダー構造発現という、これまでの研究手法を組み合わせることで螺旋状シリンダー構造を持つブロック共重合体/金属塩ハイブリッドの調製を行い、一定の成果を得た。これまでの研究成果より、ブロック共重合体/金属塩ハイブリッドから溶媒処理によって金属塩を除去することでナノポーラス構造を調製する方法が確立されている。しかしながら、この手法によって得られるナノポーラス構造は、金属塩除去過程で空孔サイズ・形状にばらつきが生じてしまう。そのため、この手法を応用した場合に、らせん状シリンダー構造の規則性が乱れてしまうことが懸念される。したがって、この問題を解決するために空孔調製時の溶媒条件や、浸漬時間を変えることで、規則構造を維持したままナノポーラス構造を調製する方法について研究する。本年度では、ブロック共重合体にイオン性低分子をブレンドする手法によってらせん状シリンダー構造を誘起することがわかった。そして、添加した低分子を除去することで、らせん状シリンダー構造を維持したままナノポーラス構造が得られることが明らかとなった。したがって、本年度の研究の目的として設定した、「らせん状ナノポーラス構造の構築」を達成できたといえる。今後は、本年度に得られたらせん状のシリンダー構造とナノポーラス構造に関して、さらに高いレベルの構造解析を行い、構造構築原理を解明する予定である。そのため、今後はTEM観察技術を向上させ、3次元TEM観察の技術を習得する努力をしている。また、試料の調製条件を最適化し、SAXS測定による構造解析についても併行して行う予定である。また今年度の結果より、ジブロック共重合体/低分子ブレンドでもあるブレンド比で共連続構造が発現することが分かった。今後はこの構造を利用して、本課題のもう一つの目標である「ジャイロイド状ナノポーラス構造の構築」にも取り組む予定である。
気候温暖化による牧草種の衰退原因と適応ポテンシャルの解明

(1)オーチャードグラスは東北北部から関東地域の各地で,裸地や路傍に自生集団を形成するが,その優占度は南東北からから低下する。東北,関東地域のアメダスの気象データが利用できる43箇所のオーチャードグラス自然集団の優占度を調査し,気候要因との関係を分析した。優先度は,8月の平均気温と9月の最高気温が最も高い相関を示し,夏が暑いというよりもむしろ,暑い夏が長く続くことがオーチャードグラスの優占度の低下に最も効いていることが分かった。(2)オーチャードグラスとトールフェスク2種間の光合成の温度反応を調査した。ポット栽培した両種の植物を人工気象室で23°Cから40°Cまで2°C間隔で順次温度を上げ育成した。同じ温度で3日間順化をし,各温度処理の最終日に光合成を測定した。両種において,30°C以上の高温で光合成速度は温度に比例して低下した。Vcmaxは高温条件でも変化しなかったが,Jmaxは高温下で低下した。Jmaxの低下は,光化学システムIIの活性低下と強く関係していた。このことから,オーチャードグラスとトールフェスクの高温条件下での光合成速度の低下は,光化学システムIIの機能低下に起因することが明らかとなった。(3)オーチャードグラスの分布南限の集団が衰退する原因として,個体数の減少による,遺伝変異の減少とそれに伴う近交弱勢の発現が考えられる。そこで,集団の衰退が起きている仙台以南の7集団と,東北北部7集団間で,アイソザイムの遺伝変異の多型性を比較した。アイソザイムは5酵素7遣伝子座を用いた。南限集団は北東北の集団に比べ種子不稔率は有意に高かったが,両集団にはどの遺伝子座においても,アイソザイム遺伝変異量に差は見られず,南限集団には遺伝変異の減少が起きていないことが明らかとなった。(1)これまでの研究から,オーチャードグラスは東北北部から関東地域の各地で,裸地や路傍に自生集団を形成するが,その優占度は東北南部から徐々に下がることが分かっている。この優占度の低下には,夏の気温が関係していることが分かっているが,夏の気温がどのように優占度の低下を招く生理的メカニズムは解明されていない。今年度はまず,東北から関東にかけてのアメダス気象データー観測地の43地点でのオーチャードグラスの自生集団の優占度を調べ,夏の気温の何が優占度の低下を招くかを統計的に解析した。(2)優占度は,79月の平均気温と高い相関を示したが,日照時間や降水量とは相関を示さず,夏の気温が,最も優占度の低下に関係していることが確証された。優占度と各月の気温との相関をとったところ,9月の平均気温と9月の最高気温が最も高い相関を示し,夏が暑いというよりもむしろ,暑い夏が長く続くことがオーチャードグラスの優占度の低下に最も効いていることが分かった。(3)東北北部から東北南部,関東北部に自生する16集団の種子を採取し,弘前の共通環境で育成し,個体の生長や種子の発芽特性を調べ,繁殖・生長特性に集団間で適応分化が生じているかを調べた。その結果,生長速度(RGR)には集団間に大きな差は見られなかったが,関東の集団で高温で成長速度が高くなる傾向が見られた。このことから,優占度の低い集団は近交弱勢による有害遺伝子の蓄積が生じ,衰退が起こるという仮説は否定された。逆に選択により高温に適した集団が残っていることが示唆された。

繁殖特性は生長特性とは逆に,集団間で顕著な差が見られた。優占度の低い集団は,種子稔性が低く,種子重も小さく,繁殖能力が大きく低下していた。(1)オーチャードグラスは仙台以南で集団の急速な衰退が起こるが,トールフェスクは東北南部においても集団の衰退は顕著に見られない。これら2種の分布パターンに差が生じる原因を解明するために,2種間の光合成の温度反応を調査した。ポット栽培した両種の植物を人工気象室で23°Cから40°Cまで2°C間隔で順次温度を上げ育成した。同じ温度で3日間順化をし,各温度処理の最終日に光合成を測定した。光合成は,ライカー社のLI-6400で測定し,A/CiカーブからVcmaxとJmaxを計算した。また,同時にクロロフィル蛍光反応から,光エネルギーの吸収効率と電子伝達に関するパラメーターを算出した。両種において,30°C以上の高温で光合成速度は温度に比例して低下した。Vcmaxは高温条件でも変化しなかったが,Jmaxは高温下で低下した。Jmaxの低下は,光化学システムIIの活性低下と強く関係していた。このことから,オーチャードグラスとトールフェスクの高温条件下での光合成速度の低下は,光化学システムIIの機能低下に起因することが明らかとなった。しかし,両種の間には光合成パラメーターの温度反応に有意差はなく,2種間の分布パターンは光合成の温度反応以外の要因が関与している。(2)オーチャードグラスの分布南限の集団が衰退する原因として,個体数の減少による,遺伝変異の減少とそれに伴う近交弱勢の発現が考えられる。そこで,集団の衰退が起きている仙台以南の7つの地域の自生集団と,東北北部で優勢に生育している7地域の集団間で,アイソザイムの遺伝変異の多型性を比較した。アイソザイムは5酵素7遺伝子座を用いた。南限集団は北東北の集団に比べ種子不稔率は有意に高かったが,両集団にはどの遺伝子座においても,アイソザイム遺伝変異量に差は見られず,南限集団には遺伝変異の減少が起きていないことが明らかとなった。(1)オーチャードグラスは仙台以南で集団の急速な衰退が起こる。この衰退には,79月の平均気温が関与していることを平成15年に明らかにしてきた。特に,高温条件では明反応の主要な部分である光化学系IIの機能損傷が起こることを昨年度明らかにした。今年度は,これらの研究結果を基に,夏期の高ストレスが光化学系IIに与える損傷程度に関するC3型牧草種間差異について研究した。日本で栽培されている,代表的な寒冷型牧草種10種(イタリアンライグラス,ペレニアルライグラストールフェスク,オーチャードグラス,シープフェスク等)を用いて,人工気象室で高温処理を与え,その後の光化学系IIの機能損傷程度をクロロフィル蛍光の減衰から明らかにした。高温処理は,25°Cで育てた植物を3日間,30°C,35°C,40°Cで育てその後クロロフィル蛍光値(Fm/Fv)を調べた。クロロフィル蛍光値は,40°C条件まで低下せず,どの種も35°Cくらいの高温では機能損傷を受けないことが分かった。(2)40°Cに3日間処理した個体は,一部の種でやや低下したものの,多くの種では低下が見られなかったので,1週間の処理を継続したところ,多くの種でクロロフィル蛍光の低下が見られた。したがって,光化学系IIの活性低下には,40°Cの高温が1週間程度続くことで生じるものと考えられた。(3)クロロフィル蛍光値の低下には,10種間で有意な差が見られた。
通商政策/対外経済政策の個人選好の政治経済学的分析

まず、自由貿易協定(FTA)締結を巡る候補者と有権者の関係について分析した。理論及び実証分析を行い、候補者のFTAに関する選挙公約は、自分の選挙区の有権者に対するFTAの経済的影響、選挙制度、候補者自身のイデオロギーと関係していることを明らかにした。次に、有権者が、自分自身や自国経済に貿易がどのような影響をもたらしていると認識しているのか実証分析を行った。分析によって、人的資本の水準が高い有権者や世間と帯収入が高い有権者は自らの雇用や自国経済に対する貿易の影響ついて肯定的であることが明らかになった。また、貿易の自らの雇用と自国経済に対する影響についての認識は、正の関係がある事が分かった。平成25度の研究では、「通商政策を決定する立場にある政治家は通商政策に対して異なった意見や立場を表明するが、そこには地元選挙区や支持団体の利害、それとも自らの思想・信念が反映されているのだろうか?」ということを、国民の間のみならず政治の場でも激しい意見対立が見られるTPPに焦点を当て分析することを目的とした。今年度の研究成果は以下の2つである。(1)既存の理論研究のサーベイを行うとともに、貿易自由化に対する政治家のスタンスが、地元選挙区の利害、利益集団のロビーイング、政治家自身のイデオロギーといった多様な要因によって決まるという政治経済学的なモデル分析を行った。(2)実証分析では、環太平洋パートナーシップ協定(TPP)に対する国会議員の選好の決定要因の分析を行う。国会議員のTPPに対する選好を示すデータとして、JA全中が国会に提出した「TPP交渉参加反対の請願」に対する賛同者のリストと2012年総選挙における全候補者のTPPに関する意見を問う項目を含む毎日新聞社実施のアンケート調査結果を入手し、膨大なデータ整理を行った。また、実証分析を用いた先行研究のサーベイを行いながら、必要になりそうなその他の政治/社会データも入手し、整理、加工を行った。平成26年度の研究では、「通商政策を決定する立場にある政治家は通商政策に対して異なった意見や立場を表明するが、そこには地元選挙区や支持団体の利害、それとも自らの思想・信念が反映されているのだろうか?」というテーマについてことを、環太平洋パートナーシップ協定(TPP)に焦点を当て分析することに重点を置いた。さらに各個人の自由貿易協定及び貿易自由化に対する選好の決定要因に関する研究のサーベイ及び研究デザインも行った。今年度の主な研究成果は以下の2点である。(1)既存の理論研究のサーベイを行うとともに、国政選挙で勝利することを目指す候補者の自由貿易協定に対するスタンスが、地元選挙区の経済的利害と政治家自身のイデオロギーという要因によって決まるという政治経済学的なモデルを構築した。このモデルによって、国政選挙候補者の自由貿易協定に対するスタンスの決定要因について非常にシンプルな形でとらえることの出来る。(2)実証分析では、国政選挙の候補者のTPPに対する選好の決定要因の分析を行うつもりである。2012年総選挙における全候補者のTPPの賛否に関するアンケート結果を入手し、イデオロギーや性別や年齢など候補者個人の属性及び所属政党がTPPに対する選好に強い影響をえているということが事前の推計で確認できた。さらに各選挙区の輸入競争財産業と輸出財産業に係わる経済的利害などを示すデータを入手し、整理した。選挙区レベルのデータを利用した実証研究は少ないので、このデータによって理論仮説をより明確に検証できると思われる。平成27年度の研究成果は、以下の通りである。(1)「政治家が表明する通商政策関する意見や公約に、地元選挙区の利害、自らの思想・信念、選挙制度がどのような影響を与えているのだろうか?」というテーマについて、新たに、各候補者は自らの選挙区の有権者の意見を踏まえた意見表明を行ったのかということについても確認するため、有権者のTPPに対する意見の決定要因についても分析を行った。(2)現在公開されているJGSS2008が、国という視点と個々人の雇用という視点から見た貿易(経済のグローバル化)に対する人々の意見を調査していることを活用し、雇用という観点にたった個人の貿易に対する選好の決定要因を分析するとともに、この選好を踏まえた上で、一国(日本)という観点にたった個人の貿易に対する選好の決定要因についても分析を行った。実証分析に必要な各選挙区の経済構造に関するデータが膨大なものであったため、データ整理に時間がとられた。また、前回の科研費のテーマに関して執筆した論文やその他の論文を学術雑誌に投稿しており、投稿先から要求されたリヴァイズを行うのに時間が割かれた。さらに、所属大学の校務などに時間がかなり割かれたため、作業の進捗状況に悪影響が出た。また、研究代表者と研究分担者は様々な機会を利用して打ち合わせを行うよう努力したが、十分とはいえなかった。こうした理由のため、研究目的の達成度が、当初の予定よりやや遅れている。国際経済学

現在も、前回の科研費のテーマで執筆した別の論文のリヴァイズに取りくんでいる。これをまずは早急に終わらせたい。国政選挙の候補者の自由貿易協定に対するスタンス決定に関する理論モデルは完成しているので、すでに整理し終えた各選挙区のデータを実証分析で用いることが出来るように加工し、実証分析を行い、論文としてまとめたい。さらに、研究代表者と研究分担者は、研究会などの顔を合わすことの出来る様々な機会を利用して打ち合わせを行うよう引き続き努力するとともに、十分な打ち合わせを行い研究の進捗に支障が出ないようしたい。平成23年度中の研究成果の(2)において、データが膨大な量であったため、データの収集・整理に予想以上に時間がとられてしまった。また、所属大学の公務等の理由で、作業の進捗にも悪影響が出てしまったことに加え、研究代表者と研究分担者二人の都合がつきにくかったために打ち合わせを満足に行うことが出来なかった。さらに、前回の科研費のテーマに関して執筆した2本の論文のリヴァイズを行う際に、新たなデータを収集して、新たな実証分析を行ったため、リヴァイスに予想以上に時間がかかった。これらの理由より、研究目的の達成度が、当初の予定よりやや遅れている。今年度の使用額が予定を下回った理由として以下の3つの理由が考えられる。(i)研究分担者は、所属学部の移転などもあって例年よりも校務に時間が割かれたため、研究に十分な時間をとることが難しかったこと、(ii)報告を行う機会を作れなかったうえに、研究代表者と研究分担者が顔を合わす機会をうまく利用して打ち合わせをしたため旅費の出費が嵩まなかったこと、(iii)実証分析が本格化する前だったため、データ分析で利用するコンピューター及びソフトの購入を見合わせたこと。前回の科研費のテーマに関する論文のリヴァイスは終わらせたので、そちらに割いていた時間を利用することで作業の遅れを取り戻すことが出来ると考えている。研究成果(1)に関しては、理論分析をきちんとした形に早急にまとめたい。このテーマに伴うデータ整備は大体のところは終わらせているので、理論分析ができ次第、実証分析を進めていく。実証分析が終わり次第、論文としてまとめたい。さらに、二人でうまく時間を調整したり、学会・研究会等の顔を合わせる機会を利用することで、研究の打ち合わせを研究に支障が出ないよう行いたい。次年度は、複数の論文の英文校正のための費用や実証分析で利用するコンピューター及びソフトの購入に繰り越した助成金を当てることになる。紙媒体のデータの入手、報告、打ち合わせ等で旅費を利用する予定である。2013年度の使用額が予定を下回った理由として、以下の5つの理由が考えられる。
運動とラクトトリペプチド摂取の併用が動脈伸展性に及ぼす影響とそのメカニズムの解明

本研究では、動脈伸展性の改善効果が期待できる新たな物質として,乳酸菌のカゼインから抽出されるラクトトリペプチド(LTP)に着目した.LTPにはアンギオテンシン変換酵素(ACE)の阻害作用があり,血圧を下げる効果が証明されているペプチドである.本研究では、LTPが血管機能に与える影響を検討することを主な目的とした。本年度は、前年度で動脈機能を高める効果が確認されたLTPを用い、有酸素性運動トレーニングを併用させて、動脈機能を相加的に向上させるかどうかを検討した。閉経後の中高齢女性を対象とし、8週間のLTP摂取と有酸素性運動トレーニングを併用させ、動脈機能に与える影響を検討した。動脈機能を評価するものとして、動脈伸展性と血管内皮機能を測定した。その結果、LTPと有酸素性運動を併用させることによって、LTP単独、有酸素性運動単独よりも動脈伸展性と血管内皮機能が向上した。継続的なLTP摂取と有酸素性運動トレーニングを併用させることで,相加的な効果が得られる可能性が示唆された.上記の研究結果を論文としてまとめ、国際誌に投稿し、Am J Hypertensに受理された。今年度は、ラクトトリペプチドの摂取が動脈スティフネスを改善するメカニズムの解明を中心とした研究を実施し,論文を発表した.1.ラクトトリペプチド摂取と有酸素性運動トレーニングの併用が動脈スティフネスに与える影響を検討する研究として,閉経後中高齢女性を対象とした8週間の介入実験を行った.その結果,ラクトトリペプチド摂取と有酸素性運動トレーニング併用の実施は,ラクトトリペプチド摂取単独および運動単独よりも動脈スティフネスを低下させる効果があることが明らかとなり,生活習慣の改善によって,動脈スティフネスが改善すること,食事と運動の併用は各々単独で実施するよりも相加的な効果があることを示唆した.この研究結果は,"Am J Physiol Heart Circ Physiol"において公表された.2.ラクトトリペプチド摂取による動脈スティフネスの改善のメカニズムを解明する研究として,血管内皮機能に着目して研究を行った.対象は閉経後中高齢女性であり,ラクトトリペプチド摂取ならびにラクトトリペプチド摂取と有酸素性運動トレーニングの併用を8週間行わせた.その結果,ラクトトリペプチド摂取によって血管内皮機能は向上し,ラクトトリペプチド摂取と有酸素性運動トレーニング併用の実施は,ラクトトリペプチド摂取単独および運動単独よりも血管内皮機能が向上した.これらの結果より,ラクトトリペプチド摂取による動脈スティフネスの改善には,血管内皮機能の改善が関与している可能性が示唆された.本研究では、動脈伸展性の改善効果が期待できる新たな物質として,乳酸菌のカゼインから抽出されるラクトトリペプチド(LTP)に着目した.LTPにはアンギオテンシン変換酵素(ACE)の阻害作用があり,血圧を下げる効果が証明されているペプチドである.本研究では、LTPが血管機能に与える影響を検討することを主な目的とした。
αTTP遺伝子欠損時のトコフェロール代謝に及ぼすゴマ摂取の影響

自然界に存在する8種類のビタミンE同属体の中でα-トコフェロール(α-Toc)が際立って高いビタミンE活性を示すのは、肝臓に存在するα-Toc輸送たんぱく質(αTTP)がα-Tocと特異的に結合してVLDLに運び全身に輸送するからである。ビタミンE同属体の生理活性を決める鍵となるαTTPの遺伝子を欠損させたマウス(αTTP-KOマウス)を用いて、ゴマ摂取によるビタミンE濃度上昇の機構を検討した。ゴマリグナンはラットや細胞レベルの研究と同じようにαTTP-KOマウスでもビタミンE代謝物であるカルボキシエチルヒドロキシクロマン(CEHC)の尿中への排泄量を減少させたが、生体内ビタミンEはわずかな上昇で、ラットに見られたような顕著な上昇は認められなかった。また、αTTP-KOマウスでは、α-Tocとγ-TocのビタミンE活性はほぼ同じであろうという予測の基に大過剰のα-Tocとγ-Tocを投与し、生体内Tocレベルと尿中CEHCを測定したところ、尿中γ-CEHCはα-CEHCに比べ顕著に高く、血漿・組織のα-Toc濃度はγ-Tocに比べ有意に高く、生体内ビタミンE濃度はαTTP以外にビタミンE分解酵素CYP3Aまたは4Fによっても調節されている可能性が示唆された。しかし、目的としたゴマリグナンによるビタミンEレベルの上昇は見られなかったので、も関与していることがわかった。ゴマやセサミン投与で尿中α-およびγ-CEHC量は有意に減少したが、生体内ビタミンEはわずかな上昇で、ラットに見られたような顕著な上昇は認められなかった。ゴマによる生体内ビタミンE濃度上昇効果にαTTPが重要であることがわかった。8種類のビタミンE同属体の中でα-トコフェロール(α-Toc)が際立って高いビタミンE活性を示すのは、肝臓に存在するα-Toc輸送たんぱく質(α-TTP)がα-Tocと特異的に結合してVLDLに運び全身に輸送するからである。ビタミンE同属体の生理活性を決める鍵となるα-TTP遺伝子を次損させたマウスは通常のビタミンE量では繁殖しないが大量のα-Tocを与えると、子孫を残すことができる。ゴマ及びゴマリグナンは生体内ビタミンE濃度を上昇させる。今回、このマウスの繁殖およびビタミンE濃度に及ぼすゴマ摂取の影響を調べた。(実験方法)実験動物として6週齢のα-TTPノックアウトマウスを自家繁殖により用いた。試験飼料群として、VE欠乏飼料群(VE欠群),50mg/kgα-Toc添加飼料群(50□群),50mg/kgα-Toc+12%ゴマ添加飼料群(50α+ゴマ群),1600mg/kgα-Toc添加飼料群(1600α群),に分けて11週間飼育し、肝臓・腎臓・脳・心臓・血漿中Toc濃度測定し、その期間の繁殖状況について検討した。繁殖は、仔が確認されたものを出産とし、3週齢まで育った仔マウスを離乳とした。上記各飼料で飼育し、4週齢、8週齢、12週齢で処理し、血漿、肝臓、腎臓、筋肉、脂肪組織、皮膚、脳を分離して、ビタミンE濃度はHPLCで測定した。(結果)肝臓および肝外組織である心臓、腎臓では高Toc食によるTocの取り込みが見られたが、脳では見られなかった。しかし脳では、ゴマ摂取によるTocの有意な上昇が見られた。メスではオスより体内Toc濃度が高い傾向にあるが、ゴマによるToc濃度上昇においてはオスと同じであった。繁殖ではE欠群において出産せず、50α群では出産するもののすぐに死滅してしまった。50α群と50α+ゴマ群において有意な差はみられなかったが、50α+ゴマ群は出産、離乳に成功した。

1600α群においては他群と比較し有意に離乳匹数が高値を示した。繁殖に成功した群は50α+ゴマ群(20%)、1600α群(100%)であった。自然界に存在する8種類のビタミンE同属体の中でα-トコフェロール(α-Toc)が際立って高いビタミンE活性を示すのは、肝臓に存在するα-Toc輸送たんぱく質(αTTP)がα-Tocと特異的に結合してVLDLに運び全身に輸送するからである。本研究は、ビタミンE同属体の生理活性を決める鍵となるα-トコフェロール輸送たんぱく質(αTTP)の遺伝子を欠損させたマウス(αTTP-KOマウス)を用いて、ゴマ摂取によるビタミンE濃度上昇の機構を解明することを目的とする。ゴマリグナンがビタミンEの分解を抑制するがラットや細胞レベルの研究で明らかになっている。本年度は、αTTP-KOマウスにゴマまたはゴマリグナンのひとつであるセサミンを投与して、ビタミンE代謝物であるカルボキシエチルヒドロキシクロマン(CEHC)の尿中への排泄量を測定した。中外処方飼料(1600mg/kg)で飼育繁殖させたαTTP-KOマウスをα-Toc50 mg/kg、α-Toc 50 mg/kg+ゴマ12%、α-Toc1600 mg/kg、γ-Toc50mg/kgとγ-Toc50mg/kg+ゴマ12%,γ-Toc1600 mg/kgの6種の飼料で6週齢から10週齢まで4週間飼育し、最後の24時間尿を採取し、尿中α-およびγ-CEHC量を測定した。また、血漿、肝臓、脳のビタミンE量を測定した。その結果、尿中γ-CEHCはα-CEHCに比べ顕著に高く、血漿・組織のα-Toc濃度はγ-Tocに比べ有意に高く、生体内ビタミンE濃度はαTTP以外にビタミンE分解酵素CYP3Aまたは4Fも関与していることがわかった。ゴマやセサミン投与で尿中α-およびγ-CEHC量は有意に減少したが、生体内ビタミンEはわずかな上昇で、ラットに見られたような顕著な上昇は認められなかった。ゴマによる生体内ビタミンE濃度上昇効果にαTTPが重要であることがわかった。ビタミンE同属体の中でα-トコフェロール(α-Toc)が際立って高いビタミンE活性を示すのは、肝臓に存在するα-Toc輸送たんぱく質(αTTP)がα-Tocと特異的に結合してVLDLに運び全身に輸送するからである。ビタミンE同属体の生理活性を決ある鍵となるαTTPの遺伝子を欠損させたマウス(αTTP-KOマウス)を用いて、ゴマ摂取によるビタミンE濃度上昇の機構を検討した。ゴマリグナンはラットや細胞レベルの研究と同じようにαTTP-KOマウスでもビタミンE代謝物であるカルボキシエチルヒドロキシクロマン(CEHC)の尿中への排泄量を減少させたが、生体内ビタミンEは殆ど変化しなかった。しかし、脳への取り込みはゴマ摂取でわずかではあるが有意に上昇した。αTTP以外にビタミンEの.取り込みや排出に関与するたんぱく質として、SR-BIやABCA1が注目されているので、αTTP-KOマウスでのSR-BIやABCA1の発現量に及ぼすゴマ摂取の影響を調べる目的で、これらたんぱく質のmRNA量をRealtime PCR法で検討した。今回の実験では、これらたんぱく質の発現量には有意差は認められなかった。ゴマやセサミン投与で尿中α-およびγ-CEHC量は有意に減少は、ラット、マウス、αTTP-KOマウスに共通して認められた。しかし、生体内ビタミンE濃度はラット、マウス、αTTP-KOマウスで大きく異なり、ゴマによる生体内ビタミンE濃度上昇効果にαTTPおよびαTTPとの親和性が重要であることがわかった。
線形力学系指向制御系設計に関する基礎研究とその応用

自然界には,熱の拡散,温度,流量,圧力などの時間的変化は一階の微分方程式)で表せるが,力学系では,これらの現象と違って,ニュートンの定理により,その動特性は二階の微分方程式で表す必要がある.しかし,現代制御理論では,あらゆる制御対象(力学系も含めて)のモデルもすべて状態方程式に書き直して,それに対して制御器を設計している.このような方法は,力学系固有の特徴を失うだけでなく,制御系設計が数値計算によるので,信頼性や計算コストなどの面から望ましいものではない.本研究では,力学系の動的モデル状態方程式に変換せず,二階のまま取り扱い,その特徴を保存した制御系設計を提案し,以下のような研究結果を得ている.1,理論的研究結果:二階の微分方程式で表される対称力学系に対して,制御器としては,従来と違って,やはり二階の微分方程式系を考える.そして,制御器に含まれる設計パラメータをある条件を満たすように選べば,閉ループ制御系がいかなる対象の物理パラメータ変動に対しても常にロバスト安定となることを証明した.2,実験的研究結果:本研究の立場に立って,典型的な線形力学系であるフレキシブル構造物や.フレキシブルマニピュレータの制御問題を考えた.特にフレキシブルアームの先端負荷変動がある場合にいかに制御性能を保つようフィードバックゲインの調整の仕方や,センサ出力だけを用いてフレキシブルマニピュレータの高速位置決めと振動制御に関する研究を行ってきた.一連の実験を通じて,提案した設計法の有効性が確認された.以上の結果は,計測自動制御学会,日本機械学会,日本ロボット学会などの論文集(会誌)に掲載されている.自然界には,熱の拡散,温度,流量,圧力などの時間的変化は一階の微分方程式)で表せるが,力学系では,これらの現象と違って,ニュートンの定理により,その動特性は二階の微分方程式で表す必要がある.しかし,現代制御理論では,あらゆる制御対象(力学系も含めて)のモデルもすべて状態方程式に書き直して,それに対して制御器を設計している.このような方法は,力学系固有の特徴を失うだけでなく,制御系設計が数値計算によるので,信頼性や計算コストなどの面から望ましいものではない.本研究では,力学系の動的モデル状態方程式に変換せず,二階のまま取り扱い,その特徴を保存した制御系設計を提案し,以下のような研究結果を得ている.1,理論的研究結果:二階の微分方程式で表される対称力学系に対して,制御器としては,従来と違って,やはり二階の微分方程式系を考える.そして,制御器に含まれる設計パラメータをある条件を満たすように選べば,閉ループ制御系がいかなる対象の物理パラメータ変動に対しても常にロバスト安定となることを証明した.2,実験的研究結果:本研究の立場に立って,典型的な線形力学系であるフレキシブル構造物や.フレキシブルマニピュレータの制御問題を考えた.特にフレキシブルアームの先端負荷変動がある場合にいかに制御性能を保つようフィードバックゲインの調整の仕方や,センサ出力だけを用いてフレキシブルマニピュレータの高速位置決めと振動制御に関する研究を行ってきた.一連の実験を通じて,提案した設計法の有効性が確認された.以上の結果は,計測自動制御学会,日本機械学会,日本ロボット学会などの論文集(会誌)に掲載されている.
細胞核間シャトル蛋白質群の同定と分類-リガンド作用機構のパラダイムシフト-

核タンパク質プロサイモシン-α(ProTα)は、ネクローシスとアポトーシスを阻害する多機能性を有する内因性分子である。我々は、ProTαが虚血性ストレスに応じて非小胞性に神経細胞とアストロサイトから遊離し、ネクローシスを抑制する保護分子であることを明らかとしてきた。最近、遊離したProTαが再度核内に移行する事象を見出した。本研究では、細胞外遊離から核内再移行過程におけるProTα結合タンパク質群を網羅的に同定し、タンパク質間相互作用解析を行った。最終的に、細胞外遊離に関与するタンパク質群と核内における結合タンパク質群、新規の細胞膜受容体を新規に同定することに成功した。加えて、細胞外遊離過程を含めたProTαの自己保護機構のシミュレーションを行い、実験研究と同様の結果を得ることができた。細胞コミュニティの秩序維持機構として、リガンドと受容体を介した情報伝達機構は重要である。本研究は、新規モデルとして「特定核蛋白質が核間をシャトルし、細胞コミュニティを時空間的に制御する」との仮説の検証と証明を行うことを目的とする。1.細胞核間シャトル蛋白質の同定:ストレス依存性に細胞外遊離し、自己保護能を有する核蛋白質NDI(仮称)が、細胞核間シャトル能を有することを明らかとした。2.核内外相互作用分子の同定:機能プロテオミクスの手法を用いて、細胞外NDIが核内にシャトルされるまでに形成される蛋白質複合体群をMALDI-TOFを用いて網羅的に同定した。細胞膜・細胞質・核において数十個の分子の同定し、核内分子としては12種を同定した。加えて、不明であったNDIの細胞膜受容体候補分子の同定にも成功した。3.核シャトル蛋白質のバイオイメージング:標識NDIを細胞外処置し、核内に移行するか否か検討した所、細胞種によって核内に移行するもの、細胞質に内在化するといった異なる挙動を示した。本結果は、細胞が発現する機能分子の有無により決定されると想定されることから、前述の細胞膜受容体の有無等、また同定分子群の機能調節機構を明らかとすることが必要であると考えられる。自己保護因子NDIの核内相互作用分子群から、核内にシャトルすることでエピジェネティクス機構を駆動することが示唆された。本分子は、膜受容体を介した情報伝達機構も有することから、NDIの情報伝達機構を1細胞レベルでなく、脳・神経系細胞コミュニティレベルで明らかとすることで、本分子の秩序維持機構の制御基盤解明が期待される。本研究は、新規モデルとして「特的核蛋白質が核間をシャトルし、細胞コミュニティを時空間的に制御する」との仮説の検証と証明を行うことを目的とし、本機構を有するネクローシス抑制蛋白質プロサイモシンα(ProTα)の細胞外遊離機構と核内シャトル機構、ProTα細胞膜受容体の存在の関連性について検討した。1.細胞核間シャトル蛋白質の新規同定:ProTαの細胞外遊離担体であるS100A13が本機構を有することを明らかとした。また、その再核移行には、S100A13受容体の発現が必要であることが予測された。2.ProTαのストレス誘発性細胞外遊離機構の全容解明:プロテオミクスの手法を用いてProTαと相互作用する分子群の同定を行い、遊離機構に関連する分子の抽出を行った。機能検証解析から、ProTαの非小胞性遊離機構の全容を明らかとした。さらに、長らく不明であったProTα細胞膜受容体の同定に成功した。3.ProTαの核シャトル機構と細胞膜受容体との相関解析:ProTの細胞外遊離はストレス種に応じて遊離するが、その駆動には、遊離鍵分子であるCa^<2+>結合性蛋白質群の発現が必須である。ProTαの細胞内取り込み機構には、ProTα細胞膜受容体を介した系と未解明の2つの系があることが示唆された。細胞内に取り込まれたProTαの核移行過程はProTα自身の核移行シグナル配列が必須であることを明らかにすると共に、細胞膜ProTα受容体発現細胞では、核近傍に強く局在することを見出した、自己保護分子であるProTαとその細胞外遊離担体:S100A13が細胞核間シャトル機構を有することを明らかとした。そのシャトル機構には、それぞれの細胞膜受容体の有無が重要な制御要因であることが示唆された。興味深い点は、ProTα受容体とS100A13

受容体とそれぞれのリガンド分子の核シャトル機構の制御機構であり、細胞コミュニティのシンクロナイズ機構として解明必須の案件である。さらには、取り込まれた細胞核において直接的な力の因子として、エピゲノム制御機構を駆動させる可能性もある。脳・神経系のみならず、様々な細胞種で解析を進めることでミステリアスな本機構の制御基盤解明が期待される。
悪性脳腫瘍における微量元素代謝の新規制御機序とその意義

本研究は、ヒトの腫瘍の中でも最も悪性度が高い脳腫瘍である膠芽腫(グリオブラストーマ)において、以前よりがんにおいて重要と考えられてきた鉄代謝の制御機構を明らかにしようとするものである。特に、われわれがこれまでに一貫して研究してきた、EGFR-mTORC2経路との関連に着目することで解明を試みる。本研究により、未だ有効な治療法の少ない膠芽腫の治療開発につながりうる、新たな病態を見出すことを最終的な目的としている。前年度までの研究により、膠芽腫において、鉄代謝関連分子の発現がmTORC2により制御されることを明らかとし、その機序がエピジェネティクス(ヒストンアセチル化)を介した制御であることを証明した。本年度は、mTORC2の抑制により、鉄代謝関連分子の発現のみならず、実際の鉄代謝(鉄の取り込みおよびトランスフェリンの排出)に有意な変化がみられることを明らかとした。また、mTORC2により制御される鉄代謝が、腫瘍細胞の増殖を促進することを見出し、これらのmTORC2経路または鉄代謝経路に介入することで、腫瘍の増殖が抑制されることが分かった。さらには、これらの結果を、実際のヒト膠芽腫組織や、xenograftおよびウイルス誘発性脳腫瘍モデルでも確認し、治療応用へとつながるデータを得ることができた(論文投稿中)。これらは、悪性脳腫瘍において、われわれが着目するmTORC2シグナルが鉄代謝を制御すると同時に、がんにおける微量元素代謝がエピジェネティック(ヒストンアセチル化)に制御される可能性を示す新規知見である。また、将来的な治療戦略を考える際に、膠芽腫におけるmTORC2経路や鉄代謝に介入する必要性も提起する。本研究は、ヒトの腫瘍の中でも最も悪性度が高い脳腫瘍である膠芽腫(グリオブラストーマ)において、鉄代謝を始めとする微量元素代謝の制御機構を、ヒト臨床標本を用いることで明らかにしようとするものである。特に、われわれがこれまでに明らかにしてきた、EGFR-mTORC2経路により制御される、中心炭素代謝の活性化(がん代謝)との関連に着目することで解明を試みる。本研究により、未だ有効な治療法の少ない膠芽腫の治療開発につながりうる新たな病態を明らかにすることを最終的な目的としている。本年度は、剖検および外科手術で得られた膠芽腫の検体を用いた解析により、腫瘍組織内では正常脳組織と比較し、鉄代謝関連分子(フェリチン)および鉄イオン(Fe3+)の発現が有意に増加していること、さらには、mTORC2活性化の状態とこれら鉄代謝関連分子の発現が相関関係にあることを、定量的な免疫組織化学的解析により証明した。また、膠芽腫の細胞株を用いた生化学的解析により、この鉄代謝関連分子の発現がmTORC2により制御されていることを明らかとし、その機序がエピジェネティクス(ヒストンアセチル化)を介した制御であることを証明した。これらは、悪性脳腫瘍において、われわれが着目するmTORC2シグナルが鉄代謝を制御すると同時に、中心炭素代謝と微量元素代謝の間にエピジェネティクスを介するクロストークが存在する可能性を示す結果である。また、将来的な治療戦略を考える際に、膠芽腫におけるmTORC2の活性化や鉄代謝関連分子の発現状況を解析する必要性も提起する。本年度は、本研究で最も重要と位置づけられる、ヒト悪性脳腫瘍標本における鉄代謝関連分子の発現状況および鉄イオンの存在を評価し、実際の臨床検体における鉄代謝活性化の状態およびmTORC2との相関を、病理組織学的に解明することができた。また、生化学的な解析により、mTORC2による鉄代謝の制御は、エピジェネティクス変化を介する新規の機構であることを明らかにすることができた。さらには現在、膠芽腫細胞株を使用して、活性化された鉄代謝がもたらす表現型に関する機能実験にすでに取り組んでおり、研究全体としては予定よりも早く進展しているものと考える。

これまでに、悪性脳腫瘍におけるmTORC2シグナルが、エピジェネティクス変化を介して微量元素代謝(鉄代謝)を制御するという新規の病態を明らかとしてきた。そこで、鉄代謝関連分子の発現が亢進することで、がん細胞が獲得する表現型についての機能的実験(鉄取り込みおよびトランスフェリン分泌の測定、フェリチン依存的遺伝子発現の検索など)を行うことで、実際に治療標的となりうる分子の検討が可能になると考えられる。また、悪性脳腫瘍における、エピジェネティクス制御および鉄代謝活性の治療的意義を検討する。すなわち、mTORC2異常のある腫瘍においては、エピジェネティクス変化(ヒストンアセチル化)および鉄代謝が促進される結果、具体的にどのような遺伝子群が影響をうけ、それがどのように腫瘍化促進および治療抵抗性に関与しているのかという点について、細胞培養系での解析および臨床応用に向けた動物モデル作成を試みることで検討を進める。物品を注文予定であったが、支払額として不足していたため、翌年度分と合わせて使用することとした。
完全非線形楕円型・放物型偏微分方程式の解の挙動および特異性の解析

完全非線形楕円型・放物型偏微分方程式に対し,その境界値問題の可解性や解の振る舞いを考察し,解の特異性について解析することで,非線形現象の解明を目指した。幾何学的な構造を持ったk-曲率方程式と呼ばれる完全非線形偏微分方程式の境界爆発問題の解の一意性,および広いクラスの放物型k-ヘッシアン方程式の大域解に対するBernstein型の定理を得た。本研究の目的は,非線形性が非常に強く,解析するための道具が少ないために取り扱いが困難である完全非線形楕円型・放物型偏微分方程式に対し,その境界値問題の可解性や解の挙動についての考察,および特異性の解析を行うことである。平成25年度に行った研究は下記の通りである。(1) k次基本対称関数(k=1,...,n,ここでnは空間次元)により定まる曲率方程式(以下,k-曲率方程式と呼ぶ)について研究を行った。与えられた領域の境界に近づくとき解が正の無限大に発散するという境界条件(境界爆発条件)を課したk-曲率方程式について,粘性解のクラスにおける解の存在・非存在,および境界付近における解の挙動,さらに解の一意性に関して既に結果を得ていたが,今年度も引き続きそれらの研究を継続して行った。(2)ある条件を満たす一般の完全非線形楕円型・放物型方程式の粘性解において,1つの等高面は常に除去可能であるという結果を既に得ているが,この定理の拡張について考察した。得られた研究結果をまとめた論文は投稿準備中である。(3)極小曲面に関してBernsteinは「R^2全体で定義された関数z=f(x,y)が極小曲面方程式を満たすならば,fはx,yに関する1次式である」という定理を証明した。我々はBernsteinの定理の類似物が,ある種の完全非線形偏微分方程式に対しても成立するかどうかを考察した。平成26年度に行った研究は下記の通りである。(2) (1)の研究をさらに発展させ、より一般の完全非線形偏微分方程式に対してもBernstein型定理が成立するかどうかを考察しており,現在論文を投稿準備中である。(3)ある条件を満たす一般の完全非線形楕円型・放物型偏微分方程式の粘性解において,1つの等高面は常に除去可能であるという結果を既に得ているが,この定理の拡張について結果を得た。得られた研究結果をまとめた論文は現在投稿準備中である。平成27年度に行った研究は下記の通りである。(1)前年度は,Bernsteinが極小曲面に関して証明した「2次元ユークリッド平面全体で定義された関数z=f(x,y)が極小曲面方程式を満たすならば,fはxとyに関する1次式である」という定理の類似物を,放物型k-Hessian方程式と呼ばれる完全非線形偏微分方程式に対して得た。しかし,この結果は-u_t F_k(D^2 u)=1という特定の偏微分方程式に対するもので限定的であった。本年度はこの研究を発展させ,より一般の放物型k-Hessian方程式に対してもBernstein型定理が成立するという結果を得た。この結果は,熱方程式,放物型Monge-Ampere方程式を含む,これまで研究がなされてきた多くの放物型k-Hessian方程式に対して適用可能である。本結果をまとめた論文はSpringer Proceedings in Mathematics & Statisticsに掲載されることが決定している。(2)「ある条件を満たす一般の完全非線形楕円型・放物型偏微分方程式の粘性解において,1つの等高面は常に除去可能である」という結果の拡張については引き続き研究中であり,学術誌への論文投稿準備を行っている。平成27年度は得られた研究成果をまとめた論文が学術誌に掲載されており,順調に研究は進展していると考える。平成28年度に行った研究は下記の通りである。(1) 20世紀初頭にBernsteinが極小曲面に関して証明した「2次元ユークリッド平面全体で定義された関数z=f(x,y)が極小曲面方程式を満たすならば,fはxとyに関する1次式である」という定理の類似物が,熱方程式や放物型Monge-Ampere方程式を含むような一般の放物型k-Hessian方程式に対して成立するという結果を,Springer Proceedings in Mathematics & Statistics誌に掲載した。本年度は,この研究を発展させ,別のタイプの完全非線形偏微分方程式に対してもBernstein型の定理が成立するかどうかについて考察した。本研究は次年度以降も継続して行う。(2)複素解析学において「複素平面内の領域上で定義された連続な複素数値関数が,ある等高面を除いて正則であるならば領域全体で正則である」という定理はRadoの定理として知られている。