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太平洋における地方性の研究

本研究は、太平洋文学作品が提示する伝統文化への態度を中心に、20世紀の太平洋地域における「地方性」の意義の変遷を検証した。1990年代以降、作家たちはそれまでの「西洋ではない」ということで規定される周縁としての太平洋世界ではなく、より積極的な意味を付与した一地方としての太平洋像を模索し、西洋対非西洋という言説の枠を越えようとする。本研究では、19世紀末にサモアからヨーロッパに向けて「太平洋」を発信したR. L. Stevensonを起点に、20世紀における大衆文学作品や映画を経て、1990年代以降の作品が提示する西洋と非西洋という枠組みの超克をたどり、20世紀の太平洋の地方性を明らかにした。平成26年度は太平洋地域に居住し、そこから西洋に向けて物語を発信した英語圏作家について研究を進めた。まず着手したのはR. L. Stevensonで、サンフランシスコからハワイ諸島を経てサモアに到達した過程で記述した紀行文、サモアにおける生活を叙述した書簡やエッセイを中心に据え、それらにおける作家の認識と当時の太平洋世界のイメージとの偏差を同定する一方で、彼が書いた南海物語群が提示する太平洋表象との相同性と差異を探った。とりわけ中編小説「ファレサアの浜」は出版にいたる経緯において、イギリスの編集者が持つ太平洋像とStevensonのそれとがせめぎ合った作品として解釈でき、周縁としての位置付けと地方としての認識の相克の具体的な事例として浮上した。20世紀の太平洋表象についてはCharles NordhoffとJames HallのBounty号三部作を開始点として、関連文学作品の読解および関連映像作品の分析を行った。ベストセラーとなったThe Bounty Trilogyにおける太平洋像はStevensonの南海作品に比較すると、伝統的な言説の再表象の色合いが濃い。その一方で、西洋が規定してきた太平洋世界にたいするアンチテーゼも提起しており、西洋の周縁という太平洋についての認識を覆す試みも見られる。本研究のテーマである「地方」としての太平洋表象を考えるとき、NordhoffとHallが提示する太平洋像は、その解釈を読み手に委ねてしまうのである。その点では、今後の太平洋作家による太平洋像との比較検証が大きな意味を持つことになる。本年度は太平洋文学作品の読解をとおして、島嶼作家における地方の意義を探ると同時に、太平洋からの情報発信者としてのR. L. Stevenson、およびNordhoff、J. N. Hallの位置も確かめた。島嶼作家として、太平洋文学第1世代のサモア人作家Albert Wendt、第2世代にあたるSia Figielを取り上げ、とりわけWendtとStevensonとの関係性に注目した。Wendtの初期の作品において半ば神格化されていたStevensonは、2003年に書かれた長編小説The Mango's Kissでは、無邪気な植民地主義者という非難すべき対象として描かれる。また、Sia Figielの作品中で語られるStevensonもけっして好意的なものといいがたい。これらの作品の読解によって、20世紀から21世紀にかけての太平洋作品によるStevenson像の転換への試みが、本研究のテーマである中心と地方(周縁)の力学に非常に大きな関わりを持つ可能性があることを確認した。さらに40年間にわたるWendtの作品を年代順に辿ってみると、そこには作家の地方性へのまなざしの変化も看取できる。植民地主義に批判的でありながらも、その代替的な主体の位置を見いだせないでいる初期の作品から、西洋を批判すると同時にその視座自体を地方化しようとする2000年代の物語への変容が存在するのである。また、WendtとStevensonを並置することで、NordhoffとHallの作品群は、植民地主義が終焉を迎えつつも依然として島嶼民族の声が不在のままである状況に、すっぽりと入り込んだようなものであり、それは19世紀初頭に存在しているはずの物語(The Bounty Trilogy)の語り手が、しばしば20世紀的な視座から語るという不合理な語りに象徴されることも確認できた。前年度はCharles NordhoffとJames Hallの読解作業に多少の遅滞があったが、今年度初頭から読解を進め、Wendtの作品群にまで至ることができた。前年度にハワイ大学において収集した資料も、これらの作家の読解に非常に有益であった。また、前年度の成果を10月の日本英文学会中部支部大会、11月に日本コンラッド協会年次大会においてそれぞれ口頭発表した。その一方で、当初計画していたSia Figielの作品読解の進捗状況は予定よりも少し遅れている。Stevensonへの言及がある彼女の作品とその関連資料は読了したものの、現代サモア人作家の方向性を同定するには至っていない。とりわけAlbert WendtとFigielとの表象様式の相同性と差異については、さらに検証が必要である。平成28年度はマオリ作家を含めた広義の太平洋作家を研究の対象とした。前年度までにAlbert WendtやSia Figielといった現代太平洋作家とR. L. Stevensonなどの西洋人作家による太平洋表象の検証はおおむね終了しているため、新たな視点として太平洋民族でありながらも島嶼民族の範疇に入らないマオリ作家の作品を検証した。中心的に読解した作品はWiti Ihimaeraによるものであるが、女性作家としてPatricia Graceの初期作品も研究対象に含めた。マオリの物語群から確認したのは、西洋に対するオセアニア的な主体と歴史背景の相関性である。

西洋からの植民者による土地の簒奪が民族の歴史上の大きな事件となっており、それゆえ作品のテーマにも選ばれやすいマオリ作品においては、西洋との対立が土地の争奪と重なり合うだけでなく、現代の西洋とマオリを巡る政治性もまきこみ、最終的には民族の主体の問題としてしばしば顕在化する。その一方で、Albert Wendtなどの島嶼作家が問題化する地方性は、家族や村といった比較的規模の小さい集団から生じる個人の自己の位置づけを重視してきた。近年のWendtの作品がサモア人の個人のアイデンティティから距離を置き、サモア民族の世界観を問い直そうとしてきていることは、汎オセアニア的な大きな地方性の物語への合流とも解釈できる。本年度の成果としてはStevensonとWendtのポリネシア人表象の差異を足がかりに、作家としての自己像の構築方法を検証した論文、「現地の情報発信者としてのR. L.スティーヴンスン:『ファレサアの浜』と19世紀末の太平洋」を発表した。しかしながら、時間的な制約のため本課題の総括までには到達せず、延長申請によって平成29年度にも研究を継続することになった。マオリ文学作品の読解に想定以上の時間を要したことが遅延の主な原因である。また、マオリの歴史についてはマオリ文学と密接な関係があるマオリ抵抗運動の調査に時間を費やし、島嶼地域の歴史との比較検証が計画通りには進展しなかった。本年度は平成28年度に引き続き研究の総括をおこなった。以前の研究結果と合わせて、島嶼作家のAlbert WendtやSia Figiel、さらにはマオリ作家のWiti IhimaeraとPatricia Graceの作品読解から、西洋に対するオセアニア的な主体と歴史背景の相関性を検証した。マオリの民族アイデンティティに密接に関わる土地が西洋からの植民者によって蹂躙された事実が、現代マオリ作品の代表的なテーマとなっているばかりではなく、政治、社会的な運動とも相互補完的に連動していることを確認した。その一方で、島嶼作家の2000年代以降の作品には、西洋植民地主義の歴史からは一定の距離を取り、植民地主義の被害者としてではなく、現代を生きる人間として村などの狭い領域で主体のあり方を問い直すものが散見される。すなわち、近年の太平洋文学(ひいては太平洋学)は植民地主義の歴史のアンチテーゼとしての新しいオセアニア世界という旗頭のもとに展開した運動から、地方として確立されたオセアニアにおける個別性の探究という新しい局面に入ったともいえる。こうした動向の社会的背景を検証するために、ニュージーランドのオークランド大学において地元新聞の記事のマイクロフィルムを収集・読解した。なかでも1970年代から90年代にかけての島嶼作家やマオリ作家についての新聞書評は、作品の同時代性を同定する上で重要である。前年度はR. L. StevensonとAlbert Wendtとの相関性というトピックで学会発表をしたが、今年度はEplei Hau'ofaが提示する地方としての太平洋性を、平成29年10月の第69回日本英文学会中部支部大会シンポジウム「人新世への文学的応答」のパネリストの一人として発表した。目下、その成果を論文にまとめている。
日英における児童ソーシャルワーカーの初任者研修の制度化と課題

本研究は、日英の児童ソーシャルワーカーの初任者研修制度の構造と課題を明らかにした上で、実践の質を保証する初任者研修制度の在り方について考察することを目的とする。具体的には、I.「国家的な評価と適格性認定」の検討過程及びプログラム・評価指標の分析(英国)、II.実践者・関係機関・団体へのインタビュー調査(英国)、III.任用前・任用後研修に関する議論の分析(日本)、IV.関係機関・施設及び実践者への実践・研修に関するインタビュー調査(日本)、V.日英の制度比較の5つ研究課題で構成される。方法論は、主に質的調査、資料分析を用いる。
ハンス・ドリーシュ「新生気論」の研究―「エンテレヒー」の行方

「生命現象は物理・化学的に還元可能で、因果論的な法則性に従う」といった機械論的生命観が支配的であった19世紀末に登場した「異端の生物学者」ハンス・ドリーシュ(1867ー1941)を研究対象とし、ドイツにおいてはともかく、日本においてはほとんど知られていないドリーシュの生命観ならびに哲学を思想史の中に定位することを目標とした。ドリーシュは、生命には物理・化学的には説明できず、物質でもエネルギーでもない「エンテレヒー」という因子が空間外から作用し、生命はその作用のもとで、因果論に関係なく、目的論的に発生すると主張した。アリストテレスの「エンテレケイア」に由来する「エンテレヒー」をもってドリーシュは、機械論に対して生気論(Vitalismus)を、因果性に対して目的論(Teleologie)を打ち出し、生物学の一部である発生論者から哲学者へと変貌していく。ドリーシュの生気論ないし「新生気論」(Neovitalismus)は、DNA二重らせん構造の解明者のひとりであるフランシス・クリックが徹底的に批判しているように、機械論的自然科学から見れば、「撲滅すべき迷妄の典型」と言われ、生物学においてはほとんど抹殺されているが、科学史・生命倫理を専門とする米本昌平は、ドリーシュの再検討が必要であるという立場にある。本研究はこれまで申請者が続けてきたグスタフ・フェヒナー、エルンスト・ヘッケルに続き、哲学者となった科学者の系譜をドリーシュに見、自然科学が自然哲学に変貌する様相、特にドイツにおいて顕著なロマン主義的な自然哲学に変貌する様をつぶさに観察したものである。反機械論的で有機的な世界観を特徴とするロマン主義の系譜(ないし「残滓」)をドリーシュにも読み込み、フェヒナー、ヘッケル、ドリーシュという3名の「ネオ・ロマン主義的自然哲学」の隠れた水脈をトレースできたことが最終的な成果である。申請者はこの課題の遂行のため、平成27年9月中旬から下旬にかけ、ドイツ連邦共和国マグデブルク市ならびにミュンヘン市に出張した。マグデブルク市において、ハンス・ドリーシュに関するモノグラフィーを書いたトーマス・ミラー氏(在野の哲学者)と会見。氏の著書に関して申請者が準備した質問に対する回答をうかがい、研究の動向について議論したのち、申請者の今後の研究に関するアドバイスをいただいた。その後ミュンヘンの州立図書館ならびにミュンヘン大学附属図書館で、本申請課題に関する一次文献ならびに研究書や雑誌論文などの二次文献を収集。主としてスキャンしたデータをUSBでもちかえり、日本でプリントアウトして今後の研究資料を整備した。帰国後は平成27年11月に論文「Die Offenbarung des Geheimnisses ーDie "Inflationspropheten" oder die Inflation der Propheten 」で20世紀のネオ神秘主義的「予言者・預言者」について(これはフェヒナーからヘッケルを経てドリーシュにいたる自然神秘主義哲学と無縁ではない)、平成28年3月に「ハンス・ドリーシュ試論ー「エンテレヒー」の行方(1)ー」を九州大学言語文化研究院の紀要『言語文化論究』に発表した。「ハンス・ドリーシュ試論」は本邦においてはほぼ唯一と言える米本昌平氏のドリーシュ研究に基づきながら、氏が扱い得なかったドイツ語の一次および二次資料に当たった論文で、ドリーシュの生涯、生気論の生成とその概説、エンテレヒー概念の解説と、それが現在の述語で言えば、米本氏がつとに指摘しているように、「情報」に相当するであろうことを論じたものである。また2016年2月21日に本学言語文化研究院主催のシンポジウム「今、振り返るモダン、ポストモダンーメディアと物語」において「メディアとしての身体ー無意識と情報ー」と題した口頭発表を行い、フェヒナー、フロイトとドリーシュについて論じた。トーマス・ミラー氏との会見により、研究の方向性に見通しがたったことと、ミュンヘンでの資料収集が質・量とも充実したものであったため、最初の論文「ハンス・ドリーシュ試論ーエンテレヒーの行方(1)ー」でドリーシュの生気論の主たる特徴を把握できた。それゆえ「おおむね順調に進展している」という自己評価を与えることができる。上記論文はトーマス・マンの後期長編小説を対象としたものであるが、ドリーシュの言う「有機体の哲学」という観点に示唆を得て、マン文学全体を貫く有機体と非有機体の消息をトレースしたもので、ドイツ人の査読者(ドイツ本国におけるマン研究の権威)からも一定の評価を得ることができた。申請者は、この雑誌のこの号(トーマス・マン特集号)には編集者としても参画し、他の投稿者の欧文論文も3本、複数回にわたって査読したので、かなりの時間と労力を費やすることになり、ドリーシュそのものについては、その超心理学的な著作を分析し、資料もほぼ閲したが、論文にまとめるところまではいっていない。なお昨年度末締切で、今秋に出版予定のドイツ哲学に関する概説書(ミネルヴァ書房刊)に、出版社からの依頼で、申請者は「グスタフ・テオドール・フェヒナー」の項目を執筆した。フェヒナーは、ドリーシュに目を向ける契機を申請者に与えた自然科学者・自然哲学者である。概説書とはいえ、マイナーなフェヒナーの場合は事典の一項目という扱いなので、記述の分量は少ない。同概説書は、他の執筆者の筆が遅れなければ、29年度中に活字になるはずである。

「研究実績の概要」に記したように、申請者は日本独文学会の機関誌に欧文論文を投稿し、さらに同号の編集委員として欧文論文3本の複数回にわたる査読に携わったため、ドリーシュについては、後期の超心理学に関する著作の分析までしか到達しておらず、それに関する論文がまだ準備段階であるため。今年度は論文「ハンス・ドリーシュと超心理学ー「エンテレヒー」の行方(2)ー」を『言語文化論究』九州大学言語文化研究院, 39, 1-19, 2017.09,に掲載し、ドリーシュの超心理学へのアプローチと、エンテレヒー概念との関係を分析した。これはしばしば「神秘主義的」で「非合理的」とされたドリーシュのエンテレヒー概念をドリーシュ自身が擁護するために、超心理学の科学性を検証しようとした著書を分析したものである。ドリーシュの『超心理学』は、現在ではドイツにおいてもほとんど誰も読まない本であるが、ミュンヘンにおける「降霊会」や、それを主催したシュレンク・ノッツィング男爵の事業に関する言及があり、1920年代ヴァイマル期のドイツの精神状況をうかがい知ることのできる貴重な文献である。またこの本が1933年に出ていること、のちにドリーシュがナチスによって講義ならびに執筆禁止になったことを考え合わせると、この本が一つのマイルストーンであることが分かる。やや複雑な論理であるが、オカルティズムを科学的なものであると擁護しようとしたドリーシュは、手品的で似非のオカルティズムを批判し、似非オカルトの隆盛を指弾しているのであるが、ナチズムがオカルト的な要素を多分に蔵していることから、ドリーシュは暗にナチス批判を行ったのではないかと考えられるのである。なお研究計画に挙げたグスタフ・マイリンクのゴーレム表象とドリーシュのエンテレヒー概念との間には、密接な関連は見いだせないことが、研究の経過とともに判明したため、マイリンクについては、周縁的に言及するにとどめることになる。さらにエルンスト・ユンガーについても、かつての学生であったという影響範囲を出るものではないようで、エンテレヒーと関連付けるのはやや牽強付会のきらいがあると思われるため、慎重な検討を要する状況にある。申請者はドリーシュ研究を第3部として組み込んで、これまでに採択された2つの科学研究費補助金(12008年度2010年度,基盤研究(C),モデルネにおける神秘主義のポテンツーグスターフ・テオドール・フェヒナーの系譜.22005年度2007年度,基盤研究(C),生物学的世界観とドイツ文芸クライスヘッケル「一元論」の射程.)の成果とともに、ひとつの著書にまとめつつある。フェヒナー、ヘッケル、ドリーシュそれぞれについて原稿を整備しており、2005年度からの研究をまとめているため、ドリーシュ研究自体はやや遅れている。「生命現象は物理・化学的に還元可能で、因果論的な法則性に従う」といった機械論的生命観が支配的であった19世紀末に登場した「異端の生物学者」ハンス・ドリーシュ(1867ー1941)を研究対象とし、ドイツにおいてはともかく、日本においてはほとんど知られていないドリーシュの生命観ならびに哲学を思想史の中に定位することを目標とした。ドリーシュは、生命には物理・化学的には説明できず、物質でもエネルギーでもない「エンテレヒー」という因子が空間外から作用し、生命はその作用のもとで、因果論に関係なく、目的論的に発生すると主張した。
NOx・CO2無排出燃焼技術に向けた微小重力実験を用いる燃焼限界の研究

今年度は対向流火炎の極低流速域において観察される球状火炎に着目した実験および数値計算を行った。実験ではCH4/O2/Kr(ルイス数0.7-0.8)およびCH4/O2/Xe(ルイス数0.5)混合気を用い、微小重力実験を行った。計算では、詳細化学反応機構を用いた一次元定常対向流火炎計算、一段総括反応機構および拡散・熱的モデルを用いた三次元および一次元半理論非定常計算を行い、実験結果と比較した。実験では、Xe混合気を用いた場合に多数の球状火炎が形成されるSporadic flameが低伸長率条件で観察されたが、Kr混合気を用いた場合はSporadic flameが観察されなかった。また、Sporadic flameが観察される領域では、実験で得られる燃焼限界がいちじげん定常対向流計算で得られるうものより低当量比に位置した。ルイス数によるSporadic flame形成の有無および燃焼限界の傾向を一段総括反応機構および拡散・熱的モデルを用いた三次元半理論非定常計算でも再現できた。拡散・熱的モデルの三次元半理論定常計算を用いて得たFlame ballのとSporadic flameの計算結果を比較した結果、反応帯近辺ではSporadic flameとFlame ballの火炎構造が良く一致することがわかった。よどみ面と平行方向におけるSporadic flameの大きさを計測し、Flame ballの大きさと比較した結果、Sporadic flameの大きさに対する当量比依存性は限界近傍におけるFlame ballの傾向と一致した。また、伸長率の減少とともにFlame ballへの大きさへと漸近することがわかった。これらより、Sporadic flameは通常の伝播火炎である対向流火炎と、Flame ballを接続する中間的な火炎形態であることが示された。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
高レート計数能力をもつ高抵抗電極板チェンバーの開発

高抵抗電極板チェンバー(Resistive Plate Chamber : RPC)は荷電粒子検出器として,国内ではKEK-BファクトリーにおけるBELLE実験でK^0_Lとミュー粒子の検出器として初めて実用化された。このRPCはガラスで製作され、ガス混合はアルゴン(30%),ブタン(8%),フレオン134a(62%)を標準としている。ストリーマモードで動作させ、多くの利点があるが、0.3Hz/cm^2程度以上の頻度の荷電粒子を検出する効率は90%を下回る。BELLE実験ではルミノシティーの増加に伴い,エンドキャップの外層RPCにはビームトンネルからの中性子によって生じるバックグランドが1Hz/cm_2となりRPCの効率は60%となる。これを改善するが本研究目的である。種々のガス混合おいてRPCの検出効率とシングルカウント(Hz/cm_2)の相関を測定,すなわち^<60>Coを用いてバックグランドを変化させ,宇宙線の検出効率を測定した。検出効率η,シングルカウントfとの関係はη=1-τ・fで表されることが解った。ここで,τは有効不感時間(s・cm^2)である。τが小さいほど検出効率はバックグランドに影響されない。標準ガスではτ=0.47(s・cm^2)であったが,ガス探索の結果,アルゴン(50%),ブタン(8%),フレオン134a(37%),6フッ化硫黄(5%)のガス混合でτ=0.15(s・cm^2)となり3倍の改善があった。電圧の降下の分を補うように電圧を上げるとτ=0.05(s・cm^2)となり、10倍の改善となる。これはバックグランドが1Hz/cm^2で検出効率は95%となる改善である。この結果は日本物理学会(2004年9月),IEEE2004国際会議(2004年10月)で発表され,まもなく刊行される論文雑誌に発表される。ガラスRPCがKEK-BファクトリーのBelle実験におけるミュー粒子およびK^0_L粒子の検出に供されている。ここでのガス混合は8%C_4H_<10>,30%Ar、62%C_2H_2F_4(標準ガスと定義する)であり、ストリーマモードで運転されている。レート計数能力は0.3Hzで計数効率は95%から80%に低下する。今年度はガラスRPCを用いて、レート計数能力を高める研究を行ってきた。非可燃性ガスにするため8%C_4H_<10>は固定し、Ar濃度とフレオン(C_2H_2F_4)、CO_2、SF_6ガス濃度の混合割合を変化させて、読み出しストリップに誘電され電荷量との関係を調べた。標準ガスではこの電化量は100pCとなる。ストリーマモードでもこの電荷量を小さくできれば原理的にレート計数能力を高めることができる。以下は今年度の作業・研究実績である。1ガラスRPC(30×30cm^2サイズ)を10台制作。計測回路、ガス配管など実験装置全体の組上げ。2 RPCガス混合による計数効率、誘導電荷量、単独計数、暗電流などの測定・実験の結果、(1)SF_6ガスは強い電子親和力を持ち10%以上の濃度では15kV以上の高電圧が必要になり現実的にはメリットがないので5%に設定した。また、C0_2に関しては使用するほどの良い結果が得られなかった。

(2)その上で、フレオン:Arの濃度比に対して上記の量を計測した。フレオンの量がフレオン:Arの比で1:2以上であれば、電荷量は30pC以下になる。ただし、フレオン濃度を上げる(Ar濃度を下げる)と電極間電圧を10kV以上と高くする必要があるので、1:1が適当である。よって、8%C_4H_<10>,43.5%Ar、43.5%C_2H_2F_4、5%SF_6ガス混合によるストリーマモードで1Hzまでは計数効率90%以上が可能となった。高抵抗電極版チェンバー(Resistive Plate Chamber : RPC)は荷電粒子検出器として,国内ではKEK-BファクトリーにおけるBELLE実験でK^O_Lとミュー粒子の検出器として初めて実用化された。このRPCはガラスで製作され、ガス混合はアルゴン(30%),ブタン(8%),フレオン134a(62%)を標準としている。ストリーマモードで動作させ、多くの利点があるが、0.3Hz/cm^2程度以上の頻度の荷電粒子を検出する効率は90%を下回る。BELLE実験ではルミノシティーの増加に伴い、エンドキャップの外層RPCにはビームトンネルからの中性子によって生じるバックグランドが1Hz/cm^2となりRPCの効率は60%となる。これを改善するのが本研究目的である。種々のガス混合においてRPCの検出効率とシングルカウント(Hz/cm^2)の相関を測定,すなわち^<60>Coを用いてバックグランドを変化させ、宇宙線の検出効率を測定した。検出効率η,シングルカウントfとの関係はη=1-τ・fで表されることが解った。ここで,τは有効不感時間(s・cm^2)である。τが小さいほど検出効率はバックグランドに影響されない。標準ガスではτ=0.47(s・cm^2)であったが、ガス探索の結果、アルゴン(50%),ブタン(8%),フレオン134a(37%),6フッ化硫黄(5%)のガス混合でτ=0.15(s・cm^2)となり3倍の改善があった。電圧の降下の分を補うように電圧を上げるとτ=0.05(s・cm^2)となり、10倍の改善となる。これはバックグランドが1Hz/cm^2で検出効率は95%となる改善である。この結果は日本物理学会(2004年9月),IEEE2004国際会議(2004年10月)で発表された。
国際社会における医療技術製品及びサービスの新しい評価法と調達手続きに関する研究

国際社会における政府調達制度のありかたとして内外無差別・手続きの透明性・公正性を確保するために、供給者による苦情申し立て制度が確立されるとともに、価格に加えて性能・ライフサイクルコスト等を適正に評価し落札に反映させるための制度として総合評価落札方式が導入された。平成8年度本研究では総合評価落札方式によって調達された医療技術製品及びこれらに関連して調達されたコンピュータ、電気通信機器の仕様書及び総合評価基準を収集・デジタル化し、データテーブルの作成を行ったが、平成9年度においては(1)これらの基礎資料をもとにテキスト解析を行い、供給者からのクレームを惹起する危険因子、供給者調達機関の間において解釈の相違をもたらし、その結果紛争を惹起するおそれのある危険因子等を抽出し、これらの因子を抑制するための仕様書フォーマットを生成した。これらの結果を踏まえ平成10年度政府調達の指針とするために文部省政府調達説明会資料として利用された。さらに(2)総合評価における性能等評価のための得点の設定、特に基礎点と加点の配分理論、基礎点及び加点が価格及び提案システムの性能にどのように関連づけられるかについて検討を行った結果、帰納的に基礎点部分が価格、加点部分が性能に対応していること、また、基礎点部分の比重が大きければ当該調達は価格競争に、加点部分のそれが大きくなると性能競争になることが明らかとなったが、現行の制度運用上(a)調達規模金額すなわち予算額の上限が示されていないこと、(b)予定価格が一定数として与えられていること、(c)基礎点及び加点の数学的理論が不十分であること、(d)ライフサイクルコスト・実稼働実績の評価等の総合評価落札方式が持つ特徴的評価対象の適正な評価手法が、会計法・財政法等の現行解釈上必ずしも適正な運用に至っていないこと等から、今後総合評価落札方式をより有効かつ安定した方法で運用するためには、これらの問題について引き続き検討を行い理論化することが必須であることが明らかとなった。日米貿易摩擦を背景に、国際化社会における政府調達制度のありかたとして内外無差別・手続きの透明性・公正性を確保することを確保するため、医療技術製品をはじめ、電気通信分野・コンピュータ分野の政府調達手続きに対し、従来の最低価格落札方式に加え、あらたに総合評価落札方式が導入されるとともに、時期を同じくして、供給者による苦情申し立て制度も整備された。これらの制度が導入された結果、調達機関における調達業務にかかる負荷は相当程度増大し、また、仕様書の中で求める技術的要件等の記載内容に関する疑義申し立てが飛躍的に増加した.これらの負荷は、調達機関の本来の業務に対しネガティブに働き、かつ調達機関のニーズを充足することが困難になると憂慮される.今回われわれは、平成78年度に全国立大学及び研究機関において、総合評価落札方式によって調達された医療技術製品及びこれに関連して調達されたコンピュータ、電気通信機器の仕様書及び総合評価基準の収集を行い、調達カテゴリー毎に再分類し、テキスト解析の元資料とするため、平成8年度該当資料のデジタル化を完了し、SINET,TRAINを経由したデータテーブルの作成を行った.これと並行し、北海道大学、小樽商科大学、東京工業大学の3研究施設において統計解析環境を実現し、第2年次に予定されているデータ解析の準備を完了した.一方、現行の総合評価落札方式における理論的問題点等につきメーリングリスト等を利用したディスカッションを主としつつ、会計担当事務官等の研究協力者に協力を要請し3回の全体検討会議を開き、現行制度上で対応可能な制度の改善策として(1)仕様書について業務仕様書としての概念の拡張(2)提案後評価の概念及び評価手法の導入を提言し、平成9年度調達から実施されることとなった.国際化社会における政府調達制度のありかたとして内外無差別・手続きの透明性・公正性を確保するために、供給者による苦情申し立て制度が確立されるとともに、価格に加えて性能・ライフサイクルコスト等を適正に評価し落札に反映させるための制度として総合評価落札方式が導入された。平成8年度本研究では総合評価落札方式によって調達された医療技術製品及びこれらに関連して調達されたコンピュータ、電気通信機器の仕様書及び総合評価基準を収集・デジタル化し、データテーブルの作成を行ったが、平成9年度においては(1)これらの基礎資料をもとにテキスト解析を行い、供給者からのクレームを惹起する危険因子、供給者調達機関の間において解釈の相違をもたらし、その結果紛争を惹起する恐れのある危険因子等を抽出し、これらの因子を抑制するための仕様書フォーマットを生成した。これらの結果を踏まえ平成10年度政府調達の指針とするために文部省政府調達説明会用資料として利用された。さらに(2)総合評価における性能等評価のための得点の設定、特に基礎点と加点の配分理論、基礎点及び加点が価格及び提案システムの性能にどのように関連づけられるかについて検討を行った結果、帰納的に基礎点部分が価格、加点部分が性能に対応していること、また、基礎点部分の比重が大きければ当該調達は価格競争に、加点部分のそれが大きくなると性能競争になることが明かとなったが、現行の制度運用上(a)調達規模金額すなわち予算額の上限が示されていないこと、(b)予定価格が一定数として与えられていること、(c)基礎点及び加点の数学的理論が不十分であること、(d)ライフサイクルコスト・実稼働実績の評価等の総合評価落札方式が持つ特徴的評価対象の適正な評価手法が、会計法・財政法等の現行解釈上必ずしも適正な運用に至っていないこと等から、今後総合評価落札方式をより有効かつ安定した方法で運用するためには、これらの問題点について引き続き検討を行い理論化することが必須であることが明らかとなった。

国際社会における政府調達制度のありかたとして内外無差別・手続きの透明性・公正性を確保するために、供給者による苦情申し立て制度が確立されるとともに、価格に加えて性能・ライフサイクルコスト等を適正に評価し落札に反映させるための制度として総合評価落札方式が導入された。平成8年度本研究では総合評価落札方式によって調達された医療技術製品及びこれらに関連して調達されたコンピュータ、電気通信機器の仕様書及び総合評価基準を収集・デジタル化し、データテーブルの作成を行ったが、平成9年度においては(1)これらの基礎資料をもとにテキスト解析を行い、供給者からのクレームを惹起する危険因子、供給者調達機関の間において解釈の相違をもたらし、その結果紛争を惹起するおそれのある危険因子等を抽出し、これらの因子を抑制するための仕様書フォーマットを生成した。これらの結果を踏まえ平成10年度政府調達の指針とするために文部省政府調達説明会資料として利用された。さらに(2)総合評価における性能等評価のための得点の設定、特に基礎点と加点の配分理論、基礎点及び加点が価格及び提案システムの性能にどのように関連づけられるかについて検討を行った結果、帰納的に基礎点部分が価格、加点部分が性能に対応していること、また、基礎点部分の比重が大きければ当該調達は価格競争に、加点部分のそれが大きくなると性能競争になることが明らかとなったが、現行の制度運用上(a)調達規模金額すなわち予算額の上限が示されていないこと、(b)予定価格が一定数として与えられていること、(c)基礎点及び加点の数学的理論が不十分であること、(d)ライフサイクルコスト・実稼働実績の評価等の総合評価落札方式が持つ特徴的評価対象の適正な評価手法が、会計法・財政法等の現行解釈上必ずしも適正な運用に至っていないこと等から、今後総合評価落札方式をより有効かつ安定した方法で運用するためには、これらの問題について引き続き検討を行い理論化することが必須であることが明らかとなった。
新規オピオイドκ選択的作動薬の創出を目的とするプロペラン型五環性誘導体の合成

オピオイドタイプ選択的リガンドの創出を目的に合成された五環性プロペラン型化合物のさらなる構造活性相関を行うべく、イリノイ大学シカゴ校にて、ドッキングモデルの構築法を学び、これまで合成した五環性プロペラン型化合物と受容体の複合体モデルの構築を行った。その結果、五環性プロペラン型化合物のE環の上方に大きな空間(ポケット)が存在することが示唆されたため、そのE環周辺の受容体リガンド相互作用を解明することとした。E環に側鎖を導入すべく、五環性プロペラン型化合物の架橋部位にあたるE環状にヒドロキシ基を導入、酸化した後、還元的アミノ化を行い、異なる立体配置を有するアミン体を合成した。その後、アミド側鎖を導入し、オピオイド受容体結合試験を行った結果、それらのE環側鎖誘導体はμ選択性が向上する傾向にあった。五環性プロペラン型化合物のE環に側鎖が存在する誘導体の合成は今まで報告がなかったので、E環周辺の空間(ポケット)はμ選択性に関与するポケットであることが今回初めて示唆された。μ選択性の向上は、依存性の増強につながるため、μ選択性を向上させないためには、そのポケット周辺に受容体相互作用可能な官能基の導入は避けるべきであるという、今後の誘導体合成において非常に有益な情報が得られた。前年度の研究により、C環周辺の側鎖の導入は、オピオイドκ受容体選択性を向上させるということが見出されており、C環周辺のκ受容体選択性向上に必要なファーマコフォー結合の正確な空間的位置の解明が、次の課題であると考えられる。28年度が最終年度であるため、記入しない。オピオイド受容体には、三つのタイプが存在し、それぞれμ、δ、κと名付けられている。モルヒネに代表されるオピオイド系鎮痛薬では、その薬物依存性が問題視されており、それはμ受容体に起因し、δ、κ受容体には、依存性がないと考えられている。そのため、δ、κ選択的作動薬は依存性のない鎮痛薬として有望である。以前の研究により、筆者はプロペラン型化合物の予想活性立体配座を固定した五環性化合物が高いκ選択性を示すことを見出した。そこで、今年度はその五環性化合物を基本骨格とし、さらなる誘導体合成を行い、オピオイドκ受容体に対する活性向上を試みた。κ選択的作動薬の分子デザインをする際に、既存薬であるκ選択的作動薬ナルフラフィンの予想活性立体配座を参考にした。すなわち、ナルフラフィンはそのアミド側鎖がC環の上方に配向した時に、κ受容体に対して高い親和性を示すと考えられており、五環性化合物も同様にC環の上方にアミド側鎖を導入することで、κ受容体に強く結合すると仮説を立てた。以上の仮説を検証するために、五環性アミド誘導体を合成した。得られたアミド誘導体のオピオイド受容体結合試験を行った結果、アミド側鎖が下方に配向したアミド誘導体では全体的にκ選択性が低下し、上方にアミド側鎖が配向した誘導体は、既存のナルフラフィンよりも高いκ選択性を示した。これは上方に配向したアミド側鎖がκ受容体選択性に重要であるという仮説を支持している。また、ナルフラフィンは、鎮静作用と鎮痛作用が分離できなかったため、鎮痛薬としての臨床適用はできなかったので、今回得られた五環性アミド誘導体の鎮静作用と鎮痛作用の分離比を評価した。その結果、ナルフラフィンと比較して2.4倍の改善が見られた。以上の結果により、依存性のない鎮痛薬の有望なリード化合物として期待できる五環性アミド誘導体の創出を達成できたと考えられる。当初の計画では、κ選択性の向上を期待し、プロペラン型五環性誘導体の上方にアミド側鎖を導入した誘導体を合成する予定であったが、合成の最終段階の脱メチル化で、目的物がほとんど得られないもしくは全く得られないという問題が発生したが、種々の反応条件検討、誘導体合成により、アミド側鎖が脱メチル化の反応条件で、分解してしまうことを見出した。通常アミド側鎖は容易に分解しないが、五環性アミド誘導体はそのリジッドな環構造によりねじれたアミド構造を有しており、分解しやすくなっていることを見出した。最終的に、合成ルートを変更し、脱メチル化を合成初期段階で行うことで、目的物である五環性アミド誘導体の合成を達成した。また、得られたアミド誘導体は、期待通りアミド側だが下方に配向したものはκ選択性が低下し、上方に配向したものは高いκ選択性を示し、これまでの仮説を支持する結果が得られた。さらに上方に配向したアミド誘導体のひとつは、既存薬であるナルフラフィンよりも約7倍高いκ選択性を示し、依存性のない鎮痛薬として非常に有望であることが示唆された。そこで、ナルフラフィンの問題点であった鎮痛作用と鎮静作用の分離比を評価した結果、五環性アミド誘導体は、ナルフラフィンよりもその分離比が改善されており、臨床適用可能な鎮痛薬として有望であることが示唆された。また種々の五環性アミド誘導体を評価して得られた知見は、今後、オピオイドκ受容体選択的作動薬の創出に非常に有用な情報をもたらしたと考えられ、当該分野のさらなる発展が期待できる。

その結果、五環性プロペラン型化合物のE環の上方に大きな空間(ポケット)が存在することが示唆されたため、そのE環周辺の受容体リガンド相互作用を解明することとした。E環に側鎖を導入すべく、五環性プロペラン型化合物の架橋部位にあたるE環状にヒドロキシ基を導入、酸化した後、還元的アミノ化を行い、異なる立体配置を有するアミン体を合成した。その後、アミド側鎖を導入し、オピオイド受容体結合試験を行った結果、それらのE環側鎖誘導体はμ選択性が向上する傾向にあった。五環性プロペラン型化合物のE環に側鎖が存在する誘導体の合成は今まで報告がなかったので、E環周辺の空間(ポケット)はμ選択性に関与するポケットであることが今回初めて示唆された。μ選択性の向上は、依存性の増強につながるため、μ選択性を向上させないためには、そのポケット周辺に受容体相互作用可能な官能基の導入は避けるべきであるという、今後の誘導体合成において非常に有益な情報が得られた。前年度の研究により、C環周辺の側鎖の導入は、オピオイドκ受容体選択性を向上させるということが見出されており、C環周辺のκ受容体選択性向上に必要なファーマコフォー結合の正確な空間的位置の解明が、次の課題であると考えられる。今年度、既にアミド誘導体において、高いκ選択性、親和性、そして鎮痛作用と鎮静作用の分離は達成できたので、次年度はアミド側鎖部位を保存しつつ、他の部位の構造変換を行う。具体的には、アミド誘導体の17位窒素置換基が現在、シクロプロピルメチル基のみオピオイド受容体活性の検討を行っているが、この置換基をより単純なメチル基や他の置換基に変換し、その活性を評価することでκ受容体に対して最適な17位窒素置換基を決定する。また、今年度合成したアミド誘導体は、市販薬のナルフラフィンよりも鎮静作用と鎮痛作用との分離が改善できたが、その鎮痛活性はナルフラフィンよりもかなり弱い値を示した。この原因を、そのアミド誘導体の低い血液脳関門透過性にあると考え、血液脳関門透過性の良い化合物へと変換すればさらなる鎮痛活性の向上が期待できると考えた。そこで、現在メディシナルケミストリー分野で世界トップレベルの研究を行い、さらに血液脳関門透過性化合物の理論的分子デザインを得意とするイリノイ大学シカゴ校のKozikowski研にPDの身分でポスドク留学し、その理論的分子デザインを学ぶことで、オピオイドκ受容体作動薬の血液脳関門透過性を向上させ、さらなる本研究課題の発展を試みる。28年度が最終年度であるため、記入しない。
TS遺伝子の発現を指標にした細胞周期調節遺伝子の分子遺伝学的研究

1.ヒトthymidylate synthase(TS)遺伝子の全構造決定:ヒトDNAライブラリーから得た約12.5キロ塩基対(kb)及び17.5kbのTS遺伝子断片クローンは7kbにわたって重複し,両断片が占める約23kbの中に生物活性をもつTS遺伝子が存在した.その全塩基配列を決定した結果,ヒトTS遺伝子は7個のエクソンからなり,プロモーターを含むと考えられる転写開始領域から5′側上流数百塩基対までには,転写制御エレメントであるTATA, CAAT, GCの諸ボックスは見つからなかった.第3イントロンには約1.6kbにわたる翻訳配列と6塩基(GATGGTまたはGATGGA)を単位とする44回の反復配列が存在した.ちなみに,マウスTS遺伝子の構成は上記の第3イントロン及び第1と第7エクソンの非翻訳領域を除いてヒトのものと同じであった.2.ヒトTSミニ遺伝子の作製:上記成果をもとにTSミニ遺伝子を作製した.第1エクソンの上流領域は約300塩基対あれば最小限の生物活性を示したが,今回は上流領域約4kb,第7エクソンの3′側下流領域1.7kbを用い, (1)イントロンを全く欠くもの, (2)第1イントロンのみをもつもの, (3)第2イントロンのみをもつものを作製した. TS欠損マウス細胞に導入して活性を測定したところ, (2)は対照のSV40プロモーター依存の発現ベクター組み込まれたTScDNAと同等の活性を示した. (3)は全く活性を示さなかったが, (1)は低いながら活性を示した.TS遺伝子の発現が転写後の段階で大きく制御されていることはすでに報告しているが,今回のTS遺伝子5′側上流領域の構造決定からも,その発現調節機構は分化関連遺伝子のものと異なることが推測される.ミニ遺伝子を駆使した研究をさらにすすめ,本研究課題の最終目的にせまりたい.1.ヒトthymidylate synthase(TS)遺伝子の全構造決定:ヒトDNAライブラリーから得た約12.5キロ塩基対(kb)及び17.5kbのTS遺伝子断片クローンは7kbにわたって重複し,両断片が占める約23kbの中に生物活性をもつTS遺伝子が存在した.その全塩基配列を決定した結果,ヒトTS遺伝子は7個のエクソンからなり,プロモーターを含むと考えられる転写開始領域から5′側上流数百塩基対までには,転写制御エレメントであるTATA, CAAT, GCの諸ボックスは見つからなかった.第3イントロンには約1.6kbにわたる翻訳配列と6塩基(GATGGTまたはGATGGA)を単位とする44回の反復配列が存在した.ちなみに,マウスTS遺伝子の構成は上記の第3イントロン及び第1と第7エクソンの非翻訳領域を除いてヒトのものと同じであった.2.ヒトTSミニ遺伝子の作製:上記成果をもとにTSミニ遺伝子を作製した.第1エクソンの上流領域は約300塩基対あれば最小限の生物活性を示したが,今回は上流領域約4kb,第7エクソンの3′側下流領域1.7kbを用い, (1)イントロンを全く欠くもの, (2)第1イントロンのみをもつもの, (3)第2イントロンのみをもつものを作製した. TS欠損マウス細胞に導入して活性を測定したところ, (2)は対照のSV40プロモーター依存の発現ベクター組み込まれたTScDNAと同等の活性を示した. (3)は全く活性を示さなかったが, (1)は低いながら活性を示した.TS遺伝子の発現が転写後の段階で大きく制御されていることはすでに報告しているが,今回のTS遺伝子5′側上流領域の構造決定からも,その発現調節機構は分化関連遺伝子のものと異なることが推測される.ミニ遺伝子を駆使した研究をさらにすすめ,本研究課題の最終目的にせまりたい.
クローン化培養細胞が産生する新規ミクログリア増殖分化促進物質の研究

脳神経系と胸腺免疫系には抗原性、サイトカイン等の点で多くの共通性、類似性が認められる。我々は脊髄動物の胸腺筋様細胞をクローン化し、80kDa,100kDaの二種の新規造血因子を見出し分離精製し、作用を調べたところ、両者共特異的にモノサイト系の細胞を分化増殖させることが判明した。これらの二因子は骨髄系細胞ばかりでなく、脳のミクログリアの分化増殖をも誘導することから、脳にもこれら二因子に相当または類似する固有の産生系が存在する可能性が考えられる。そこで、胸腺筋様細胞から精製した二因子のアミノ酸配列の情報を下に、作成した合成ペプチドに対する抗体や、cDNAを作成しプローブとして、ラット脳を検索したところ、胸腺筋様細胞が産生する80kDa,100kDaと同一の二因子の存在が確かめられた。脳から精製した両因子はミクログリアの分化増殖を誘導した。さらに、遺伝子クローニングをし、試験的リコンビナント製品を開発した結果、リコンビナント製品に間違いなく天然製品と同様の活性が認められた。その作用は既存のGM-CSF,M-CSF、相互にも異なり、新規の作用因子であることが確定した。以上のことから当該二因子は比較的多くの臓器で産生され、既存のM-CSF,GM-CSF等との質的量組み合わせの相違が、モノサイト系の臓器特異生を誘導するとか考えられる。両因子とも生体防御への利用が期待される。クローン化培養胸腺筋様細胞からモノサイト系細胞分化増殖因子80k,100k因子を二種みいだしたところ、当該二因子のアミノ酸配列は、既存のモノサイト系分化増殖因子、M-CSF,GM-CSF等とは全く異なる新規因子であった。これらの二因子の作用は胸腺モノサイト系細胞にとどまらず、脳のミクログリアにも作用することから、脳内にも胸腺筋様細胞と類似の作用をする細胞の存在が考えられたのでスクリーニングしたところアストログリアが類似因子を産生していた。特に、アストログリアの100k相当因子は>200k分子として産生されていることがウエスターンブロット解析の結果判明した。コア蛋白部分の解析の結果、胸腺筋様細胞由来100k因子と脳アストログリア由来>200k因子は共に、40kのコアからなることが判明し、同一の遺伝子によってコードされていると考えられる。両者の分子サイズの差は結合しているグリコサミノグリカン鎖の数、または長さの相異によることが示唆される。一方、80k相当因子の脳内における産生の可能性については現在詳細に検討している。脳神経と胸腺免疫系には抗原性、サイトカイン等の点で多くの共通性、類似性が認められる。我々は脊椎動物の胸腺筋様細胞をクローン化し、80kDa,100kDaの二種の新規造血因子を見出し、分離精製し、作用を調べたところ、両者共特異的にモノサイト系の細胞を分化増殖させることが判明した。以上のことから当該二因子は比較的多くの臓器で産生され、既存のM-CSF,GM-CSF等との質的量的組み合わせの相違が、モノサイト系の臓器特異性を誘導すると考えられる。
光刺激応答性リポソームを用いたがんのセラノスティクスに関する基盤研究

今年度は、前年度までに検討してきた光刺激応答性リポソームおよび金ナノクラスターの調製技術を活かし、光刺激応答性リポソームに関する研究を引き続き行った。これまでに調製した金ナノクラスターは非常に小さいため(数nmほど)、リポソーム内部の水相部分に充填することができる。内部に抗がん剤などの薬物を同時に封入することにより、リポソームからの薬物放出挙動を金ナノクラスターの放出(蛍光)を定量することによってより、モニタリングできる可能性が示唆された。また、リポソーム表面に金ナノクラスターを吸着させることでリポソームの生体内分布・細胞内分布を理解するための手段に応用することが期待できた。抗がん剤であるドキソルビシン以外の薬物についても検討を行った。リポソーム内に薬物を充填する場合、リポソーム膜の内外のpHやイオン勾配を利用して薬物を内部に導入させる方法(通称:リモートローディング法)を使うことにより、薬物を非常に高い効率で封入することができる。そのため、リモートローディング法が適用できる他の抗がん剤に着目して検討を行っている。また、最大限の治療効果を発揮するために必要な、リポソーム内に封入されている抗がん剤と光増感剤の含有量の比率についても基礎的検討を行った。光刺激応答性リポソームによるトリガーリリースに有用な光増感剤と抗がん剤による相加・相乗的な治療効果が期待できるため、今回提案した近赤外線レーザーと光刺激応答性リポソームによるがん治療戦略は有用な戦略であると思われることが示唆された。本研究は、がんのセラノスティクスに有用な、光刺激応答性リポソーム製剤に関する研究をすることが目的である。コンセプトとしては、次の通りである:開発したリポソームを患者に投与し、患部であるがん部位にレーザー照射をすると、がんに蓄積しているもしくはがん部位を通過するリポソームがレーザーに応答して、薬物を放出するというものである。がん組織においてリポソームから放出される薬物はイメージングされ、がん組織に蓄積した薬物量から治療効果を予測し、最善の治療策を立てれる、といった利点がある。本年度は、その計画に先立ち、新しい光刺激応答性リポソームの開発を行った。リポソームに水溶性薬物で光増感剤でもあるレザフィリンを含有させたリポソームを作成した。そのリポソームに近赤外線を照射することにより、同時に封入していたカルセイン(蛍光マーカー、モデル薬物)を放出させることに成功した。薬物の放出は、検討の結果、リポソームの構成成分に大きく影響することが明らかとなった。リポソーム構成成分にDioleoylphosphatidylethanolamine(DOPE)を少量含有させることにより、光刺激に対するリポソームからの薬物放出の感受性は顕著に増大した。次に37°C条件下(体温を想定)におけるリポソームの安定性を検討した。DOPEをリポソーム構成成分に添加する量に比例して薬物漏出量が増大するという結果が得られた。漏出しすぎる薬物量を調整するため、リポソーム内にコレステロールを加えることにより、光刺激に応答し、かつ37°Cにおいても安定なリポソーム製剤を調製することに成功した。本年度の目標に掲げていた、近赤外線レーザー刺激応答性の抗がん剤(今回はモデル薬物)/光増感剤リポソームの開発を行い、一定の成果を見出した。今後、実際の抗がん剤における再調整が必要である(予備検討結果では、うまく検討できているが。薬物封入に関する実験条件について再調整が必要であると考えている)。全体的にみると、現段階の研究計画の進行において、大きな問題はないと思われる。今年度は、蛍光イメージングに有用な金ナノクラスターの開発を行った。リポソームなどのナノキャリアをイメージングする極小サイズのナノ素材として、金ナノクラスターを調製し、光学的性質を含む物理化学的性質を評価した。金ナノクラスターは、感光性を示すことが報告されているが、不安定性のために保護基(タンパクなど)の表面修飾を必要とする。金ナノクラスターの合成は、塩化金酸溶液に保護基を加え、還元条件下で撹拌することにより行った。金ナノクラスターの粒子径は、動的光散乱法により評価した。アルブミン保護された金ナノクラスターの大きさは、約23 nmであった。また、金ナノクラスターを調製したサンプルに光照射すると、対照群と比較して顕著な蛍光を認めたことから、金ナノクラスターの合成を確認することができた。さらに検討を重ねた結果、多機能性タンパクであるラクトフェリンを保護基として、金ナノクラスターを調製したところ、特定のがん細胞株における金ナノクラスターの取り込み量が、他の保護基のものと比較して顕著に高いことがわかった。これは、この金ナノクラスターががんに対するターゲティング能力を有していることを強く示唆している。また、抗がん剤を金ナノクラスターに含めることができ、がん細胞株において殺細胞効果を認めたことから、この金ナノクラスターは抗がん剤を搭載するための機能性のナノキャリアとして期待できる。今後も検討が必要であるが、金ナノクラスターはナノキャリアに搭載可能な蛍光イメージングに有用な極小ナノ素材であると考えられる。今年度の研究項目である、金ナノクラスターの調製において、問題のない結果が得られており、さらに、金ナノクラスターについて新しい性質を見出すことができた。このため、概ね順調に進んでいると考えられる。

今年度は、前年度までに検討してきた光刺激応答性リポソームおよび金ナノクラスターの調製技術を活かし、光刺激応答性リポソームに関する研究を引き続き行った。これまでに調製した金ナノクラスターは非常に小さいため(数nmほど)、リポソーム内部の水相部分に充填することができる。内部に抗がん剤などの薬物を同時に封入することにより、リポソームからの薬物放出挙動を金ナノクラスターの放出(蛍光)を定量することによってより、モニタリングできる可能性が示唆された。また、リポソーム表面に金ナノクラスターを吸着させることでリポソームの生体内分布・細胞内分布を理解するための手段に応用することが期待できた。抗がん剤であるドキソルビシン以外の薬物についても検討を行った。リポソーム内に薬物を充填する場合、リポソーム膜の内外のpHやイオン勾配を利用して薬物を内部に導入させる方法(通称:リモートローディング法)を使うことにより、薬物を非常に高い効率で封入することができる。そのため、リモートローディング法が適用できる他の抗がん剤に着目して検討を行っている。また、最大限の治療効果を発揮するために必要な、リポソーム内に封入されている抗がん剤と光増感剤の含有量の比率についても基礎的検討を行った。光刺激応答性リポソームによるトリガーリリースに有用な光増感剤と抗がん剤による相加・相乗的な治療効果が期待できるため、今回提案した近赤外線レーザーと光刺激応答性リポソームによるがん治療戦略は有用な戦略であると思われることが示唆された。今後は、リポソーム内部に封入する薬物を実際に使用されている抗がん剤に切り替え、同様に薬物が放出されるか検討を行う。いくつかの抗がん剤において、予備検討により、放出を確認しているが、薬物封入条件について、再度調整を行う。がん細胞株を用いた細胞培養実験を行い、光刺激したリポソーム製剤が、どのように殺細胞効果を示すか検討を行う。同封しているレザフィリン自体にも治療効果があるため、二つの抗がん剤のコンビネーションによりどのような有用な殺細胞効果が期待できるか、検討を行う。蛍光イメージングに有用な金ナノクラスターの検討を行う。金ナノクラスターの調製条件を変更したり、使用するタンパクを変更することで、光を照射したときに金ナノクラスターの蛍光パターンに影響があるのか、検討を行う。余力があれば、細胞実験を行い、金ナノクラスターの細胞内取り込み、蛍光特性の確認などを行う。調製した金ナノクラスターのリポソーム内への結合および封入を検討する。これまでに行ってきたところで、まだできていない箇所について検討を重ねる。特にリポソームに封入する最適な抗がん剤について検討が行えていないので、抗がん剤の封入の検討を引き続き行う。また、研究計画に書いてある、in vivo実験についても検討を行う。担がんマウスを作成後、リポソームを投与し、その後、近赤外レーザーを照射して治療を行う。がん成長の経日変化をモニターすることにより治療効果を評価する。また、体重変化をモニターすることにより、副作用の評価を行う。一部の研究内容において、次年度に持ち越すものがあるため、物品費(試薬代:抗がん剤など)として持ち越すこととした。リポソームを調製するための試薬代として使用する予定である。現在ホームページにて作成中