hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
細胞核因子の修飾・制御異常による発がん機構

細胞核因子の修飾・制御を検討することで、発がんと細胞脱制御の分子機構を解析した。メチル化DNA結合タンパク質MBD1とその相互作用因子MCAF1による転写調節、CTCF依存性クロマチンインスレーターによる境界形成、HMGAタンパク質による細胞増殖と分化、核内タンパク質のSUMO修飾、細胞核内構造、などの異常が発がん機構と悪性化に関わることを明らかにした。これらの知見は、癌診断と治療に大いに貢献すると考えられる。[1]メチル化DNA結合タンパク質の複合体と癌関連性の解析ゲノムのメチル化はメチル化DNA結合タンパク質(MBD)で認識されることで、転写抑制やクロマチン形成、ゲノム安定性に寄与する。MBD1の転写抑制ドメインに相互作用するMCAF1,MCAF2の同定、その生理機能と発がん関連性について検討した。MBD1-MCAF1-SETDB1(ヒストンメチル化酵素)複合体がヘテロクロマチン形成と転写抑制に働くことを報告した。MCAF1/2に対するsiRNAによるノックダウン、メチル化されたp16およびp53BP2遺伝子プロモーター上での局在をクロマチン免疫沈降法で明らかにした。[2]クロマチンインスレーター複合体の癌関連性の解析核内のゲノムは多数のドメインに区画されることで、個々の遺伝子に固有の発現制御がなされている。ドメイン間の境界配列(インスレーター)はインスレーター結合タンパク質CTCFで認識されている。CTCF複合体による細胞制御と発がん関連性を明らかにするために、CTCFに対する結合因子を酵母2ハイブリド法で同定して、細胞内およびin vitroの相互作用を検討した。インスレーター機能、癌関連遺伝子の発現に関連することが判明した。[3]翻訳後修飾による癌関連タンパク質の機能制御の解析細胞の増殖分化に関わる転写因子Sox2に関して、SUMOによる修飾制御に焦点を当てて解析した。哺乳類細胞および大腸菌内でのSUMO化アッセイ、SUMO化できない変異体の機能変化、細胞制御への影響等を検討した。また、Sox2を発現する胃癌細胞株でのSUMO修飾を調べた。[4]細胞核構造の生理と癌病態の解析ヒト培養癌細胞株を用いて、DNAメチル化システム、クロマチン関連分子、核構造タンパク質の発現をウエスタンブロットおよび免疫染色法で発現と細胞内局在を検討した。1.メチル化DNA結合タンパク質の複合体と癌関連性の解析メチル化DNA結合タンパク質MBD1は、癌抑制遺伝子や組織特異的な遺伝子の転写抑制、ヘテロクロマチン形成、ゲノム安定性に関わっている。その転写抑制ドメインに結合するMCAF1が、メチル化酵素SETDB1とともに、ヒストンH3の9番目リジンのトリメチル化を行うこと、メチル化DNA領域でMBD1-MCAF1-SETDB1複合体がヘテロクロマチン形成を行うことが判明している。MBD1によるMCAF1のリクルート機構について、細胞核内でSUMO修飾されたMBD1がMCAF1と高い結合性を有することを報告した。さらに、ピストンH3の27番目リジンのメチル化に関わるポリコーム複合体とMBD1が協働することを見出し、DNAメチル化とポリコーム複合体が癌細胞のHoxA遺伝子群の発現異常に関わる分子機構を初めて明らかにした。2.クロマチンインスレーター複合体の癌関連性の解析ゲノム上のドメイン間の境界配列(インスレーター)は、インスレーター結合タンパク質CTCFで認識されている。CTCFがクロマチンリモデリング因子CHD8と協働して、インスレーター機能(とくにエンハンサー遮断効果)を果たすことを報告した。CTCF-CHD8複合体が、癌細胞でインプリンティング喪失現象が見られるH19-IGF2領域の発現制御、BRCA1およびc-mycの癌関連遺伝子の発現制御に関わることを明らかにした。3.翻訳後修飾による癌関連タンパク質の機能制御の解析マウスES細胞の未分化維持、消化管の発生と癌化に関わる転写因子Sox2が、SUMOによる修飾を受けること、SUMO化Sox2は標的であるFgf4遺伝子プロモーターの結合モチーフに結合できないことを報告した。また、細胞内タンパク質のSUMO修飾部位を同定する新しい方法(in situ SUMO化反応)を構築して、SUMOE3酵素であるRanBP2が核膜(核膜孔)およびPMLボディーの形成に必要であることを報告した。1.メチル化DNA結合タンパク質複合体と癌関連性の解析メチル化DNA結合タンパク質MBDlは、癌抑制遺伝子の転写抑制、ヘテロクロマチン形成に関わっている。メチル化DNA領域でMBDl-MCAFl-SETDBl複合体がヒストンH3の9番目リジンのトリメチル化を行うことを報告している。MBDl複合体がヒストンH3の27番目リジンのメチル化に関わるポリコーム複合体と協働すること、DNAメチル化とポリコーム複合体が癌細胞のHoxA遺伝子群の発現異常に関わる機構を報告した。また、細胞周期におけるポリコーム複合体の制御機構について検討した。ゲノム上のドメイン間の境界配列(インスレーター)は、インスレーター結合タンパク質CTCFで認識されている。

全ゲノムのChip-on-chip解析を契機として、CTCFが染色体結合に働くcohesinと協働して、インスレーター機能を果たすことを報告した。また、複数種の癌細胞株でCTCFおよびcohesinのエピゲノム解析を行い、癌関連遺伝子の発現制御に関わることを見出した。3.構造的クロマチン因子HMGAlの癌関連性の解析幹細胞で発現するHMGAlは分化とともに発現が抑制されるが、多くの癌細胞で再発現が認められて、癌の悪性化と相関している。HMGAlがRB癌抑制タンパク質による細胞性GO停止を阻害することを報告した。HMGAlを持続的に高発現する細胞にGO誘導を行うと、分裂異常と核構造異常を生じることを示した。2.クロマチンインスレーター複合体の癌関連性の解析。1. MCAF1-Sp1複合体によるテロメラーゼ遣伝子発現の解析メチル化DNA結合タンパク質MBD1に相互作用する因子として同定したMCAF1について解析し、癌細胞においてMCAF1がSp1依存的なテロメラーゼ遺伝子発現の維持に関与することを見出した。また、MCAF1は種々の癌組織の70%以上で過剰発現しており、MCAF1がテロメラーゼ活性の発現を維持することは、癌細胞に共通したメカニズムのひとつであることを示唆した。2.クロマチンインスレーター複合体の癌関連性の解析ゲノム上のドメイン間の境界配列(インスレーター)は、インスレーター結合タンパク質CTCFで認識されている。全ゲノムのChip-on-chip解析を契機として、CTCFが染色体凝縮に働くコヘーシン複合体と協働して、インスレーター機能を果たすことを見出した。CTCFが癌抑制タンパク質としで位置づけられることから、癌病態の基本的なメカニズムに関わると推測される。癌発症に関わる高脂血症の病因であるアポリポタンパク質遺伝子クラスターを解析し、CTCFとコへーシン複合体によるクロマチンループ形成と発現制御について報告した。3.構造的クロマチン因子HMGA2による上皮間葉転換の解析high mobilfty group(HMG)A2タンパク質が、膵癌細胞における上皮間葉転換に関わることを見出した。ヒト膵癌細胞株において、RNA干渉法による田GA2のノックダウンによって、細胞増殖能は低下し、E-カドヘリン発現上昇を伴う高接着性の上皮様に変化した。膵癌組織でHMGA2は高発現しており、E-カドヘリンの発現は逆相関していた。田GA2はE-カドヘリンの転写抑制因子SNAILのプロモーターに作用し、その発現を促進することが判明した。膵癌の変異型RAS経路の下流として、HMGA2が増殖能とEMTの維持に必要であることが示唆された。1.メチル化DNA結合タンパク質MBD1に関連するMCAF1の機能解析MBD1-MCAF1-SETDB1複合体が癌抑制遺伝子の不活性化に関わることに加えて、Sp1-MCAF1複合体がテロメラーゼ遺伝子の発現維持に関わることを明らかにした。
東南アジア諸国をめぐる中国「朝貢貿易」の基礎的研究

昨年度、宋代に刊行された『諸蕃志』を共同で読みながら39個の関連項目を採取したのに引続き、今年度は元代刊行の『島夷志略』、明代刊行の『瀛涯勝覧』ならびに『星槎勝覧』の三地志のデータベース化を図ることにした。『星槎勝覧』に関しては共同で読みながら採取し、『諸蕃志』について定めた項目に従って採取してゆき、結果として項目の見直しを行い総計46項目となった。46項目に従って『諸蕃志』も再び共同で採取したため、『島夷志略』は鈴木が、『瀛涯勝覧』は大隅が独自に担当することにし、4種の地志の入力を行った。データベースソフトはマイクロソフトACCESSを使用した。研究者の利用に供するため、豊岡賢治二氏に検索システムを依頼し、報告書にフロッピーディスクを付した。画像で入力したテキストにはインターネットを利用して直接アクセスしてもらうことにした。一方、東南アジアの遺跡に関するデータベースに関しては、引き続き横倉雅幸氏の協力を仰ぎ、タイの中国関連遺跡を発掘報告書等から記載し、増強した。使用データベースソフトは上記データベースと同じくマイクロソフトACCESSである。このデータベースもフロッピーディスクに落として報告書に添付した。二種類のデータベースを機能的に結び付けるにはまだ到っておらず、今回は各々の関心から独自のデータベースをよりよくすることで精いっぱいであったが、今後も各データベースの拡大は行うので、将来的には何らかの方法で関係づけを行いたい。データベース化を行う地志・史書類をリストアップし、本年度は情報が豊富でありかつその表現形式がその後の外国地志のモデルとなったと考えられる『諸蕃志』(宋)をモデルケースとすることにし、抽出する項目の検討を行った。掲載されている国ごとに、地理上の位置、風俗、産業、中国及び近隣諸国との関係、物流などの史料に記載されているもののほか、先学によって比定されている地名を含め39項目を採取することに決定した。そのなかには使用した史料の国ごとの画像ファイルも含まれている。但し、史料中、一つの国名の下に複数の国が含まれている場合には枝番号をつけてファイルを分け、トータル58ファイル作成した。データベースソフトはマイクロソフトACCESSを使用し、利用に供するための検索システムを作成する。一方、東南アジアの遺跡に関するデータベースに関しては本年度は古代から中国と関連の深い南タイを取り上げることにし、発掘調査報告書等からのデータをもとに、遺跡ごとに中国関連資料出土タイ遺跡データベースを作成した。記載項目は遺跡名を中心に所在地、水系、遺跡の性格・年代、調査方法、調査時期、調査団体、出典名、出典の発行年・発行者、中国関連資料、資料の年代、中国史料記載国名、碑文銘文等21項目とした。遺跡データベースはタイ語のできる考古学者である国学院大学の横倉雅幸氏の協力を仰ぎ、入力はマイクロソフトACCESSを使用した。昨年度、宋代に刊行された『諸蕃志』を共同で読みながら39個の関連項目を採取したのに引き続き、今年度は元代刊行の『島夷志略』、明代刊行の『瀛涯勝覧』ならびに『星槎勝覧』の三地志のデータベース化を図ることにした。46項目に従って『諸蕃志』も再び共同せ採取したため、『島夷志略』は鈴木が、『瀛涯勝覧』は大隅が独自に担当することにし、4種の地志の入力を行った。

二種類のデータベースを機能的に結び付けるにはまだ到っておらず、今回は各々の関心から独自のデータベースをよりよくすることで精いっぱいであったが、今後も各データベースの拡大は行うので、将来的には何らかの方法で関係づけを行いたい。
肝細胞癌に対する血管新生阻害薬の治療効果予測因子の検討

(基礎)肝細胞癌患者の癌組織26検体を用いて血管新生および細胞増殖に関連する計37遺伝子について発現解析を行った。その結果と、臨床背景因子(病理学的分化度・CTアンギオグラフィーによる腫瘍濃染、血管侵襲)の関連を検討したところ、すべての因子に有意に相関していたのはHIF1αのみであった。(臨床)ソラフェニブ内服中の54名の肝細胞癌患者を対象に早期治療効果予測のための画像診断、腫瘍マーカーの有用性を検討したところ、ダイナミックCTにおけるmodified RECISTとAFPが有用であった。1)肝細胞癌患者データベースの構築抗腫瘍効果はRECISTにとらわれず生存の延長をエンドポイントに評価していく必要がある.有効性や安全性と関連するバイオマーカーを明らかにするには,各種臨床パラメーターをデータベース化する必要があり,現時点までに我々は附属病院に入院する肝細胞癌患者のデータをほぼ全てデータベース化するシステムを構築した.現在精力的にデータの収集を行っており,いずれ血管新生阻害薬のみならず動脈塞栓術やラジオ波焼灼療法等の治療効果を早期に推定し得るバイオマーカーが明らかになることと思われる.2)肝細胞癌患者における血管新生関連因子の発現の検討肝細胞癌における血管新生関連因子の発現を検討するため,当科にて治療を施行する肝細胞癌患者より癌組織及び背景肝組織をインフォームドコンセントを取得した後採取し,そこからmRNAを抽出し,既知の血管新生因子(VEGF,VEGFR,FGF,FGFR,EGF,ERBB,PDGF,PSGFR,HIF,Angiopoietin,Tie2)及びoncogene・増殖関連マーカー(c-Myc,c-Fos,c-Jun,c-JunB,c-JunD,Ki67,PCNA)についてreal-time quantitative PCR法にて解析を行った.その結果血管新生に強く関連する因子としてc-JunとHIF1αが同定された.また腫瘍による血管新生の遷延に起因する血管侵襲に関連する因子としてVEGFR1,ERBB3,PDGFB,HIF2αが同定された.さらにはタンパク質レベルでも発現が亢進していることを,肝細胞癌の手術検体を用いた免疫染色法により確認している.実際の臨床検体におけるこれら血管新生,並びにその後に続く血管侵襲に関連する因子を具体的に明らかに出来たことは,肝細胞癌の新たな治療標的をクローズアップし,今後の肝細胞癌の治療薬の選択並びに治療法の開発に多大な影響をもたらす可能性があり,テーラーメイド医療の観点からも非常に意義のあるものであると考える.(臨床)肝細胞癌に対する血管新生阻害薬として2009年5月よりソラフェニブが保険診療による投与が可能となった。現在投与中の52例に関して、われわれが既に構築した肝細胞癌患者データベースを用いて安全性および有効性の検討を行った。抗腫瘍効果が計測可能であった45例ではCR/PR/SD/PD/NEがそれぞれ0/1/22/14/8で病勢コントロール率は51.1%であった。安全性に関しては、開始4週間以内に開始前と比べて2倍以上のトランスアミナーゼ上昇を認めた症例が14例認められ、安全性を確保しつつ、より効率のよい治療を行うため、適切なバイオマーカーの設定が重要であると思われた。さらに症例を増やし、引き続き検討中である。(臨床)血管新生阻害剤ソラフェニブ治療における画像評価および腫瘍マーカーによる早期治療効果予測について検討した。Dynamic CTおよび腫瘍マーカー(AFP,PIVKA2)で治療開始前および治療開始早期(3-6週)に治療効果判定を行った54例を解析対象に、われわれが既に構築した肝細胞癌患者データベースを用いて検討を行った。modified RECISTによる早期治療効果判定はCR/PR/SD/PDがそれぞれ3/4/29/18であり、SD群の全生存期間が11.6ヶ月であるのに対し、CR+PR群では1名を除いて生存しており有意に長かった。(p=0.0422)長かった。なお、CR+PR群の観察期間中央値は19.9ヶ月であった。また、治療開始早期のAFP上昇が20%以上の群の全生存期間は5.0ヶ月であり、20%未満の群の16.7ヶ月に比べて有意に短かった(p=0.0002)。以上からDtnamic CTにおけるmodified RECISTとAFPはソラフェニブの早期治療効果予測に有用であると考えられた。(基礎)患者同意のもと採取された肝細胞癌針生検検体26例(男性20女性6例)の26結節からRNAを抽出し、血管新生関連遺伝子についてQuantitative real-time RT-PCRによりmRNA発現解析を行った。

前年度に解析した19遺伝子に加え、PDGFA,B,C,D,PDGFRα,β,HIF1α,2α,Ang1,2,Tie-2,c-myc,c-fos,c-jun,JunB,JunD,Ki67,PCNAの全37遺伝子につき解析を終了した。これらの遺伝子のmRNA発現の程度と臨床背景因子(病理学的分化度・CTアンギオグラフィーによる踵瘍濃染像・血管侵襲)の比較を行った。上記検討した遺伝子のうち、PDGFA,B,HIF1α,2α,Ang1,PCNAは中分化から低分化の腫瘍で有意に発現が亢進していた。また、PDGFB,C,HIF1α,2α,c-fos,PCNAは血管侵襲陽性の症例で有意に発現が亢進していた。また、CTアンギオグラフィーで腫瘍濃染した症例ではHIF1α,c-Jun,Ki67の発現が有意に亢進していた。今回検討した因子ではHIF1aのみが悪性度や血管侵襲に関与しており、HIF1aα発現は血管新生のsurrogate markerになりえ、発現の高い症例では抗血管新生を標的とした分子標的療法が奏効する可能性が示唆された。
ソフトウェア開発の高信頼アジャイル形式工学手法に関する研究

本年度の研究では、次の活動に集中して努力してきた。(1)自動テストに基づくアルゴリズム関数定理の形式検証理論と技術の確立。アジャイル形式工学手法を実現するためには、形式仕様に基づくプログラムの自動検証が不可欠である。従来のホーア論理によりプログラムの正しさの検証技術ではバグがあるプログラムに対応し難いし、自動化もほとんど不可能である。本研究では、形式仕様に基づく自動テスト技術とホーア論理を適切に統合して、プログラムの正しさを自動的に検証する理論と手法を確立した。但し、現在の手法では、基本データ型のみを使用するプログラムに限られており、複合データ型の対応には課題がまだ残っている。(2)形式仕様のシステムレベルの一致性を検証するために、形成された論理式のテストプロセスのアニメーション手法と支援ツールの開発。この中で、有効なテストデータの自動生成支援ツールと論理式のアニメーション支援ツールの研究が含まれている。(3)プロセス仕様のアニメーションのために、入出力を表すGUIの自動生成する支援ツールの開発。SOFL仕様記述言語の様々なデータ型を対応するプロセスの入出力のGUIを自動的に生成するプロトタイプが開発された。これによって形式仕様の分かりやすいアニメーションを実現できる。(4)モデル検査プロセスのアニメーション技術を確立、プロトコールの性質の形式検証に適用、その効果を調べた。(5)SOFL仕様記述言語に基づくアジャイル形式工学手法のフレームワークを確立、その中の各段階の技術の協力関係と役割を明らかにした。(6)研究成果を反映する多数の論文を作成し、ACM Transactions on Software EngineeringMethodologyやIEEE Transactions on Software Engineeringなど論文誌と国際会議に投稿又は公表した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成26年度の研究計画によって、次の三つの研究を行って、相応の成果を達成した。1.SOFL(Structured Object-Oriented Formal Language)形式仕様記述言語に基づいて、仕様のアーキテクチャと操作を定義するモジュールから導出された「システム機能シナリオ」の振る舞いを動的に表現しながら設計の詳細を検証する形式仕様の自動アニメーション化技術の基本原理を明らかにした。その中で、システム機能シナリオの自動導出アルゴリズムを開発し、機能シナリオの整合性を検証する仕様間のトレーサビリティーに基づく検査(inspection)技術を提案した。また、機能シナリオの妥当性を検証するために、使用検査とテストを統合した技術も提案した。2.単独の操作の機能仕様によってアニメーション化するために、仕様テスト技術を研究した。特に、形式仕様の事前条件と事後条件に基づき、テスト条件の自動生成およびテストケースの自動生成アルゴリズムと支援ツールを中心として研究した。この研究を完成するためには平成27年度以降でも研究を続けることが必要であるが、今年度の研究でテストケースの自動生成方法をほぼ確立した。3.システム機能シナリオによって形式仕様アニメーション化技術の支援ツールを研究開発してきた。具体的には、三つの側面が含まれている。(1)システム機能シナリオのアニメーション過程の中で各操作の振る舞いの検査技術を支援する。(2)操作の事前条件と事後条件によって操作仕様をアニメーションするためのテストケースの自動生成を支援する。自動生成のアルゴリズムは、基本型の変数だけではなく、集合、列、写像、複合型など複雑な型にも適用する。(3)仕様間のトレーサビリティーの形成を支援する。平成27年度では、次の二つの研究を行った。(1)形式仕様の自動アニメーション用のテストデータの自動生成手法を研究した。この中で、四つの具体的な研究を行なった。第一に、多重ポートを持つプロセスの構造およびその機能を定義する事前条件と事後条件によって妥当なシステムシナリオの自動選出方法とアルゴリズムを提案した。第二に、形式仕様に基づくテストデータの自動生成アルゴリズムを開発し、支援ツールの構築に力を入れた。特に、テスト条件から抜き出された論理積を満たすテストデータの自動生成には、変数間の依存関係を考慮した上でテストデータをより有効に自動生成することが新たなポイントである。また、支援ツールの機能も前年度に開発した支援ツールの機能より更に改善した。第三に、PowerPointソフトウェアの機能を利用して、非形式仕様と半形式仕様のアニメーション化技術を提案し、その技術の支援ツールも研究開発した。第四に、形式仕様を実行できるプログラムへの変換によって形式仕様のアニメーションを行なうアプローチも提案した。(2)仕様パターンによる形式仕様を進化させる方法の研究を行なった。この研究において、三つの具体的な技術を提案した。第一に、様々な形式仕様を表現する仕様パターンの構造と各部分の役割を設計し、その応用方法も提案した。このような仕様パターンは人工知識としてコンピュータに保存しており、それにより自然言語から形式仕様を作成する開発者に適切なガイダンスを提供できる。第二に、仕様パターン知識に基づいて自然言語で表したユーザの機能要求を分析しながら形式仕様を作成する手法の支援ツールの開発を推進した。第三に、非形式仕様から自動的にソフトウエアのGUIを生成、それによって形式仕様を作成する方法を提案、その方法の有効性を実験によって調べた。平成27年度の研究を計画した時に、研究の内容や難しさや課題などを明確に理解しており、平成27年度において、計画した研究目標を全て達成した。また、その研究の成果をまとめて、国際会議の論文集に7枚の論文を公表、国内会議の論文集に1枚の論文を公表、国際ワークショップ論文集を編集、およびIEEE国際会議で基調講演を行なった。平成28年度では、次の三つの研究を行った。

1.テストに基づく形式仕様の自動検証手法について研究を行った。この手法で形式仕様に関する性質を表現する定理を自動的に検証することができる。定理に含まれるエラーが早く発見されることができ、エラーがない場合、その定理の正しさに対する確信に証拠を提供できる。また、この手法を形式仕様の整合性と妥当性の検証プロセスに統合して、形式仕様の整合性の検証を自動的に行うことができ、妥当性の検証を半自動的に実施することもできる。2.単独の操作の形式仕様の自動アニメーション用のテストデータの自動生成手法を提案した。事前条件と事後条件から形成された機能シナリオをアニメーション化するために、入力変数と出力変数のテストデータが自動的に生成され、それを用いて、操作の入力と出力間の対応関係を動的に表現することができる。この中で、特に、複合データ型の演算子を含む原子述語、論理積、および論理和など述語論理式から適切なテストデータを生成する基準と方法を確立した。3.単独操作の振る舞いをその操作の形式仕様によって動的に表現するために、データアニメーション、入出力関係のアニメーション、および形式仕様に使われる様々な演算子の意味を表現するアニメーションの手法を研究した。操作の入力データの性質や特徴を動的な分かりやすい表現によって、ユーザにそのデータに関するあらゆる面を理解させる。操作の入出力間の関係を、形式仕様に基づく自動的に生成されたテストデータを用いて、どんな入力によってどんな出力を生成できるかを分かりやすく表現する。また、ユーザ或いは別な開発者に形式仕様の表現を理解してもらうために、各データ型に定義された演算子の一部のアニメーションを作る。それによって、ユーザが形式表現の意味をはっきり理解することができる。平成28年度の研究計画を作成した時に、研究課題、研究方法、および達成する目標を明確に理解しており、平成28年度において、研究グループの研究者の協力を得て、全力で計画した研究を実施した。その結果、SpringerのLNCSシリーズで二冊の研究論文集を出版、国際会議で6件の査読付き論文を公表、英文のジャーナルで論文一件を発表、国内会議で論文三件を発表、および国際会議で基調講演も行った。更に、東京で二つの国際会議ICFEM2016とSOFL+MSVL2016を開催し、本研究の成果を世界の研究者に紹介し、解決していない課題について他の研究者と議論して解決策を調べた。平成29年度では、次の研究を行った。
無形資産会計における識別可能性および測定属性の選択問題

無形資産の会計処理を議論する場合に中心となるのが,「識別可能性」(identifiability)という概念である。識別可能性は,のれん(goodwill)と他の無形資産を区別するためのメルクマールとして用いられてきた。本研究は,この識別可能無形資産の会計に着目したものである。まず識別可能性という概念を精緻化するために,主としてアングロ・サクソン諸国における無形資産の会計規定を題材とし,いかなる意味で識別可能性という概念が用いられてきたのかを明らかにした。近年の動向をみると,より狭義の「分離可能性」や「法的権利」が,のれんと区別するためのメルクマールとして定着しつつある。また識別可能無形資産の会計上の認識(計上)の問題について検討した。識別可能無形資産の認識に関する規定は,企業結合会計とのかかわりが大きい。たとえば,イギリスにおける「ブランド」(brand)やアメリカにおける「仕掛中の研究開発資産」(in process research anddevelopment)は,その端的な例といえる。アニュアル・レポート等の検討からわかるように,いずれも実務が先行しており,パーチェス法適用時に通常用いられる公正価値ないし市場価値の他にも,現在価値や原価による測定が行われてきた。組織的な市場が存在する金融資産とは異なり,多様な測定技法が必要なのである。しかし,会計数値の信頼性や測定可能性という観点から認識を抑制すべきという主張がある一方で,目的適合性の観点から積極的に認識すべきという主張もあり,認識をめぐる議論はいまだ収束していない。このように,識別可能性をめぐる議論は,無形資産の測定と認識に深くかかわるものであり,将来においても重要な研究課題といえる。財務会計分野における無形資産の研究は,形式的な会計基準の規定比較から,基礎理論や実際の運用面も考慮する方向へと展開しつつある。本研究は,無形資産会計に適した測定属性とは何であるのかを,会計理論および実務の両面から明らかにする点に特色がある、本年度は,企業結合会計に関する英語文献および事例を中心として,パーチェス法適用時の無形資産の認識および測定技法を検討した。特に,2001年にアメリカのFASB(財務会計基準審議会)で公表されたSFAS141「企業結合」とSFAS142「のれんその他の無形資産」を適用した事例を調査するため,アメリカおよび日本におけるアメリカ基準適用会社の事例を収集・分析した。アメリカ基準では,のれん以外の無形資産を示す概念として,従来の「識別可能性」ではなく,「分離可能性」および「契約その他法的権利」という用語が使われている。パーチェス法を適用した場合,そうした無形資産をのれんから区別し,さらに「公正価値」による測定が求められる。会計基準でも複数の無形資産が列挙され,実際に計上している企業もみられた。SFAS141適用前のアメリカの会計基準や事例に関する資料を保有していたが,貴重な資料を付け加えることができた。調査結果は,パソコン設備を用いて,必要に応じてデータとして整理した。なお,文献研究に当たっては翻訳作業を委託し,事例調査では数回にわたって研究会を開催し実務に詳しい専門家より有意義なコメントをいただいた。
凝集系の構造変化を誘起する短パルスレーザーの理論的研究とレーザー装置の調査

研究代表者は第一原理計算に基づくシミュレーションを実行することで、高強度短パルスレーザーによる物質構造変化を調べた。また、物質によるレーザー電場の変調により、レーザー化学反応の促進が起きる可能性を提案した。具体的には、水分子のレーザー光照射による分解反応に着目し、パルス幅10fsと20fs、基本波長800nmの場合を想定して、水分解に必要なレーザー電場強度の閾値を調べ、水分子が単独で存在する場合と、グラフェンなどの2次元材料の近くに存在する場合、カーボンナノチューブの近くに存在する場合を検証し、レーザー水分解の促進を確認した。一方、レーザー電場の増強効果は金クラスターでも報告されているものの、このような効果をスラブモデルによる周期境界条件によるシミュレーションで再現することは難しいことが分かった。なお、本研究を遂行している最中に、レーザーのパルス幅の位相を調整すれば、第1短パルス照射後に反位相の第2パルスを照射することでいったん励起した電子を再び基底状態に戻すことができることに思いがいたった。ただし、この場合には反位相の第2パルスを照射するまでの時間は照射された物質内で電子がコヒーレントなダイナミクスを維持する必要がある。真空中にトラップされた分子でそのようなコヒーレントダイナミクスが生じるが、シミュレーションで検証した結果コヒーレント時間は約20fs程度と短い。他方、研究分担者は学会参加聴講によりレーザー装置開発状況を調査した。短パルス高出力レーザー発振の開発状況と切削加工技術の応用、ハイパワーレーザー装置やレーザービーム形状制御の技術動向、短パルスレーザーを用いた材料合成の研究動向などを聴講し、これらの研究動向調査をもとに、液中での材料加工の実験的研究に必要な装置や研究計画を立て、2019年度から採用の決まった科研費基盤Cでの研究準備が整った。レーザー照射による余分なエネルギー蓄積を抑制するための2パルス波形を考案し、時間依存密度汎関数理論によるシミュレーションで、1つ目のレーザーパルスで上昇した内部エネルギーが2つ目の逆位相パルスで減少するか否かを検証した。異なる数のベンゼン環を有する分子(ベンゼン、ナフタレン、アントラセン)を調べた結果、照射パルス幅が10fs以下の場合には2つめのパルスで内部エネルギーをもとの電子的基底状態にまで減少させることができることが分かり、この時定数では分子内で電子が基底状態と励起状態の間を振動する量子コヒーレンスが維持されていると結論付けた。一方パルス幅が長くなると、アントラセンでは2個目のパルスは内部エネルギーをさらに上昇させるだけであり、大きなサイズの分子における量子コヒーレンスの時定数の短さを示唆する。以上の結果は、レーザー照射による内部エネルギーの上昇抑制のために逆位相の短い2パルス照射が有効であることを示唆している。この結果は現在論文投稿中である。分担研究者にレーザー学会学術講演会にて調査研究をお願いした。我が国独自技術の超小型パルスレーザーは、現在までにサブナノ秒のパルスが実現しており、物質における高速現象観察のためのプローブとしての用途開発や、フェムト秒以下の短パルス化を視野に入れた開発計画があることを知った。2D材料においては、その材料の光吸励起と非共鳴の波長でも、フェムト秒レーザー照射により材料付近においてレーザー電場の増強が起きることが、時間依存密度汎関数理論を用いた第一原理計算によるシミュレーションで分かった。電場増強は2D材料の分極効果によるもので、レーザー光源において固定の波長のものを用いた場合でもレーザー電場増大が起きるのであれば、材料ごとの波長の調整は不要で2D材料近傍における光誘起化学反応の高効率化が示唆される。計画当初において、レーザー照射によるダイヤモンド中欠陥の修復、2D材料上のポリエチレンなどの有機分子のレーザー照射によるポリマー化等の光反応シミュレーションを計画したが、格子緩和がほとんど起きないダイヤモンド中における原子移動と、有機分子のポリマー化に要する時間定数が当初予測していた数百fsオーダーよりもはるかに長いこと、さらにレーザー照射によるエネルギー上昇が欠陥修復やポリマー化を阻害する要因となり、適切なレーザー波形のデザインが難しいことが分かってきた。そこで、本年度は計画実現に必要なレーザー励起ダイナミクスに関する詳細な知識を蓄積するために以下の二つの短期テーマを設定しなおした。1つは、計算コードをさらに高速化しより長い時間定数の計算向けにすること、もう1つは、レーザー照射によるエネルギー蓄積を抑制するためのパルス波形をシミュレーションにより設計することである。第一原理計算で用いる計算コードでは並列計算を行っているが、データ通信量の多い擬ポテンシャルの並列計算の箇所を、各プロセッサーに同じ計算をさせるようにコードを変更した方が全体の計算時間が20%向上することが分かった。一方、レーザー照射による余分なエネルギー蓄積を抑制するために、レーザー照射を2つのパルスに分け2つ目のパルスの位相を1つ目のパルスの逆とするレーザー波形を考えた。時間依存密度汎関数理論によるシミュレーションで、このような2個のレーザーパルスを照射した場合、内部エネルギー上昇を抑制する効果のあることが示唆されたので、この知見をもとに、当初計画した研究内容(ポリマー化のシミュレーション)を遂行していく予定である。前年度に調べたベンゼン、ナフタレン、アントラセン分子への反位相2パルス入射による、内部エネルギー上昇と降下の現象において、内部エネルギー降下を起こすためのコヒーレント時間を2個目のパルスの入射のタイミングを可変することで見積もれることを、時間依存密度汎関数理論によるシミュレーションを昨年から継続して行うことで見出した。また、有限温度条件を模擬したシミュレーションによる検証で、コヒーレンスが高温では保たれにくくなることを検証した。これらのシミュレーション結果をApplied Physics Letter誌に掲載し、分子内量子コヒーレンスの典型的時定数と分子サイズ依存性の理論値を提供した。

分担研究者の方には、レーザー装置の情報収集をお願いしており、昨年度は国内のフェムト秒レーザーに関して短パルス化を狙った装置開発の現状に関する情報収集をしていただいたが、今年度はサンフランシスコで開催されたPhotonics West2018に出席してもらい、わが国内では取り扱いメーカーの無いハイパワー化を狙ったレーザー開発の現状の情報収集をしていただいた。昨年は2次元材料近傍で短パルスレーザーによる水分解が促進され、その原因が2次元材料近傍でのレーザー電場増強にあることを時間依存密度汎関数理論によるシミュレーションで示した。本年度は、さらに水分子の数を現実の水の密度に近いレベルになるまで増やしたモデルでのシミュレーションを行い、水分解に必要なレーザー強度閾値には大きな違いがみられず、水分子同士の相互作用による影響が小さいことを示した。また、レーザー分極方向を制御すれば、水分解のみを起こし近傍の2次元材料にはダメージが入らないことも示した。昨年と合わせたこれらの成果はPhysical Review B誌に掲載した。昨年度に設定した2つの短期目標、すなわち計算コードの高速化とレーザーにより蓄積された内部エネルギーの開放を促すレーザー波形設計は、ほぼ満たされた。また、昨年度に得られた知見2つを論文にまとめて発表することができた。研究代表者は第一原理計算に基づくシミュレーションを実行することで、高強度短パルスレーザーによる物質構造変化を調べた。また、物質によるレーザー電場の変調により、レーザー化学反応の促進が起きる可能性を提案した。具体的には、水分子のレーザー光照射による分解反応に着目し、パルス幅10fsと20fs、基本波長800nmの場合を想定して、水分解に必要なレーザー電場強度の閾値を調べ、水分子が単独で存在する場合と、グラフェンなどの2次元材料の近くに存在する場合、カーボンナノチューブの近くに存在する場合を検証し、レーザー水分解の促進を確認した。一方、レーザー電場の増強効果は金クラスターでも報告されているものの、このような効果をスラブモデルによる周期境界条件によるシミュレーションで再現することは難しいことが分かった。なお、本研究を遂行している最中に、レーザーのパルス幅の位相を調整すれば、第1短パルス照射後に反位相の第2パルスを照射することでいったん励起した電子を再び基底状態に戻すことができることに思いがいたった。ただし、この場合には反位相の第2パルスを照射するまでの時間は照射された物質内で電子がコヒーレントなダイナミクスを維持する必要がある。真空中にトラップされた分子でそのようなコヒーレントダイナミクスが生じるが、シミュレーションで検証した結果コヒーレント時間は約20fs程度と短い。他方、研究分担者は学会参加聴講によりレーザー装置開発状況を調査した。
構造的弱結合における電流輸送特性の研究

本研究では、YBCOエピタキシャル薄膜中に形成した構造的弱結合の電流輸送特性のなかで、とくにdc SQUIDを構成したときの電流-電圧特性と雑音特性に着目して実験を行った。YBCO薄膜はMgO基板やSrTiO_3(STO)基板上にoff-axisスパッタリングにより成膜したc軸配向膜で、膜厚は200nmとし、Tc85K以上のものを用いた。MgOにエッチングにより形成した段差と、STO bicrystal(傾角24度)基板による二種類の弱結合について検討した。なお、MgO段差部の弱結合には複数の小傾角粒界が断面TEMにより観察された。いずれの粒界弱結合においてもSQUID特性が得られたが、bicrystal弱結合の方がTcの低下が少なく77K動作が可能であった。I-V特性はbicrystalではRSJ的な特性が得られたが、段差弱結合にはexcess電流が見られた。SQUIDの雑音を評価するにあたり、電流バイアスを交流化し(バイアス周波数fв》磁束変調周波数fm)、fвに同期してΦ_0/2の磁束を加えるFLL駆動方式を新たに考案した。また、fmに同調したタンク回路によりバイアス反転による電圧ジャンプ(fв成分)を抑制し、変調電圧のロスを抑えてIcやRnのパラメータゆらぎによる電圧性雑音と磁束性雑音を弁別することを可能とした。SQUIDの雑音測定の結果、磁束トラップが原因と思われる磁束性雑音のない場合は段差弱結合、bicrystalとも電圧性の低周波雑音は小さく、高い磁束感度を持つことが分かった。また、このような試料では、交流バイアスによりさらに低い低周波雑音が得られた。bicrystal弱結合でこれまで報告されているパラメータゆらぎによる大きな電圧性雑音は観測されていない。さらに本研究では、バルクYBCO焼結体の粒界構造がもつ磁束感度特性について検討を行った結果、Bi_2O_3を混合することにより磁束の侵入量を制御できることが分かった。
職場改善に結びつけられる人間工学的職務負担評価システムの開発

1.産業界で実施可能な人間工学的対策に比較的容易に結びつけられるように現場の職務負担を分析し、分析結果から改善行動を促せるようにするシステムを2年度計画で開発した。2.平成6年度に、人間工学的職務負担の主要因として、運搬と移動、ワークステーション操作、情報表示、有害源の隔離、休養衛生施設、作業編成を選定した。これらの改善点に結びつけられ負担評価システムを生理的負担の連続記録、自覚的負担評価、改善対策チェックリストから構成した。3.実作業中の心拍数、動作筋電図積分値、上体傾斜角度と作業内容番号をICメモリに記録し、パーソナルコンピュータで解析する負担監察モニター連続記録装置を設計し、実用化した。タイムスタディ観察による結果を約5m以内から赤外線通信により取り込む方式とした。自覚的評定は、疲労自覚症状、疲労部位、負担評定を質問紙により行う手法によった。改善対策チェックリストは、対象職務に適したチェックポイントを選び、チェック結果をグループで討議にかける方式とした。4.平成7年度に、この評価システムを機器操作場面などの現場作業に応用し、作業態様の観察から実施可能な改善策を洗い出せるチェックリスト試案を作成した。このチェックリストを連続記録および質問紙の解析結果と組み合わせて応用するさいの問題点について検討した。5.以上の検討結果に基づき、負担監察モニターによる連続記録、負担の自覚的評定、改善対策チェックリストからなる職務負担評価システムを汎用性の高いパッケージとしてまとめた。これらの方法を組み合わせて、応用するさいの問題点、留意点についても考察を行った。1.従来の研究成果として産業現場で実施可能な人間工学対策として取り上げられてきた諸項目を整理して、人間工学的職務負担評価に直接結びつく要因を抽出した。主要因として、運搬と移動、職場レイアウト、ワークステーション操作、情報表示、安全性、作業編成と休養衛星施設が重要であると認められた。これらの主要因別に職務負担評価に当たって取り上げるべき対策内容について検討した。2.これらの主要因と生理的心理的負担、自覚的負担評価との関連を最近の実験およびフィールド調査の結果に基づいて検討し、生理的心理的負担評価、自覚的評定、実施可能な改善対策チェックを同時におこなう職務負担評価システムを構成した。作業行動の経過を追って生理的心理的負担上の問題状況を抽出するのに適した負担監察モニター連続記録装置を開発した。記録項目として、行動監察によるタイム・スタディと連動できる行動記録、心拍数、筋電図、上体姿勢などを取り上げて、実用性を検討した。この連続記録と合わせて質問紙法への繰り返し応答から心理的負担等の進行状況を知る方式について検討した。とくに、負担影響を直接反映でき、人間工学的対策に関連の深い自覚的訴えで、時間経過に応じて変化しやすい負担項目を中心に検討を行った。4.代表的な機器操作場面およびヒューマンケア作業における生理的心理的負担軽減策として、どういう現場改善が行われているかを調査し、作業態様の観察から実施可能な改善策を洗い出せるチェックリスト試案を作成した。5.以上の検討結果に基づき、負担状況の連続記録、負担の自覚的評定、改善対策チェックリストからなる職務負担評価システムを汎用性の高いパッケージとしてまとめた。平成7年度にこの評価システムの現場応用を行う準備をすすめた。1.産業現場で実施可能な人間工学対策の中で、職務負担評価に直接結びつく要因を抽出し、職場改善用チェックリストにまとめた。主要因として、運搬と移動、職場レイアウト、ワークステーション操作、情報表示、安全性、休養衛生施設と作業編成を含めた。これらの主要因別に職務負担からみた改善策の内容について解説する説明を付した。2.昨年度開発した負担監察モニター連続記録装置を用いて代表的な機器操作作業とヒューケンケア作業中の作業姿勢等と生理反応の変化を記録し解析した。心拍数、筋電図、上体傾斜姿勢などの記録と行動観察によるタイム・スタディ記録を時間軸上で照合できるようにして、生理的負担観測の実用性を確認した。

また、この連続記録と質問紙法による自覚症状の繰り返し記録、チェックリスト適用結果を組み合わせて、人間工学的対策に関連の深い職務負担評価システムを実地に応用することができることを確かめた。3.現場改善のトレーニングに、この評価システムによる情報を用い、職務負担の問題点の指摘に評価結果がどの程度有効に応用できるかについて調べた。4.以上の検討結果に基づき、負担状況の連続記録、負担の自覚的評定、改善対策チェックリストからなる職務負担評価システムを汎用性の高いパッケージとして構築した。これを応用して得られる結果と、現場で実際に行われている改善事例との関係を調べ、職務負担評価の結果から改善策の指摘を行う上での問題点について考察を加えた。これから、生理的心理的負担として作業への集中と単調感、拘束作業姿勢、筋負担、視覚負担、覚醒度と全身疲労感、疲労部位の訴えなどが共通して、必要な人間工学的対策を示唆しやすいことを確かめた。5.この評価システムの現場応用を今後重ねて、実用性の大きい職務負担評価法として発展させることを計画している。
聴覚計算理論の構築とそれに基づく音信号処理の研究

当該研究課題においては、1)聴覚フィルタの確立、2)寸法・形状知覚理論の検証、3)ボコーダによる音声強調等の音声信号処理、4)それら以外の様々な音信号処理、に関する研究を推進した。各項目に関して以下に示すように大きな成果をあげることができた。1)ガンマチャープ聴覚フィルタに関して、定量的・定性的に実験データを満たすように、構成やパラメータを決定し従来手法より良いことを示した。さらに時間的に動的な圧縮特性導入し、非線形系でも分析合成系を構成できることを示した。ソフトウェアを公開予定で、デファクトスタンダード化への大きな前進を果たした。2)寸法・形状知覚理論に関して検証実験を行い、成果を米国音響学会誌に掲載した。新フィールドを開拓したことを世に示した。米国音響学会大会(2005年5月)において、スペシャルセッション「音声と鳴声の寸法情報」を企画し、招待講演12件(内7件は本研究グループ関連)を行い、第一線の研究者の関心を引いた。さらに、音声知覚特性に迫るためfMRI(機能的核磁気共鳴像)実験も開始した。3)聴覚ボコーダによる音声強調手法を高度化し、評価実験も行い論文化した。また、この手法に不可欠な高精度・高雑音耐性の基本周波数推定法に関して研究を進めた。また、聴覚実験に重要な役割を担うSTRAIGHTボコーダの高度化と応用を推進し、音声モーフィング等の検討も行った。さらに、実時間で音声変換ができるrealtime-STRAIGHTも開発した。4)音韻特徴仮説を用いる母音認識法について検討を行った。複数マイクシステムによる音声強調と話者位置推定手法を開発した。また、室内の音響特性を効果的に測定できる新しい信号warped-TSPを開発した。音声対話システムにおいて、相手の感情や雑音を適切に扱う処理の検討を行った。方向推定の神経回路推定に関して研究を開始した。1)圧縮型ガンマチャープ聴覚フィルタを、多量の聴覚心理物理実験データに対して適合させた。これにより、デファクトスタンダードとなるパラメータを確定させ、対応するソフトも作成した。現在、従来手法との比較を進めている。ソフトは即刻公開可能ではあるが、できれば正確な時間応答特性を決定して導入したいためまだ公開していない。論文1本。国際会議1件。国内発表1件。2)聴覚のスケール理論を検証する実験を実施した。高品質分析合成系STRAIGHTを用いて母音を様々にスケール変形し、聴覚実験において、どの程度の変形まで同じに聞くことができるかの限界を探った。まず、英語話者・聴取者について、通常人間が発声可能な範囲を大きく超える広い範囲で母音同定ができることを世界ではじめて示した。この結果は、従来の単純な学習や汎化では説明できず、スケール理論を強く支持する。さらに、日本語話者・聴取者について、実環境に近い室内でのスピーカー再生で実験を行い特性を把握した。編集本収録予定1件。国際会議招待講演予定2件。3)聴覚ボコーダを用いて、背景雑音下の目的音声だけを抽出する方法を提案し、実証した。また、いままでやや複雑だったシステム構成を、ある仮定をおくことにより単純化して学習も不要とし、使い勝手をよくした。これによって分離された音声がさらに良くなり、従来手法よりも聞きやすくなることを確認した。国際会議3件。国内発表1件。4a)従来Bottom-up的手法が中心だった音声強調処理に音韻特徴仮説をTop-down的に与えることにより,音声強調(波形分離)を行いながら仮説検定を行うシステムを構築し,音声認識に応用した.高雑音下の母音認識において,従来のDTW法ではできなかった認識率を達成した。

4b)自動車内環境に特化した雑音下音声強調処理手法を検討した。手法としては、音声のスペクトル形状を考慮した雑音抑圧フィルタを設計した。自動車内環境において運転者の遠隔発話音声をマイクロホンアレーにて高音質に受音することを試み、従来手法をしのぐ高音質受音ができることを確認した。国際会議1件。国内大会発表1件。1)一貫して開発してきた圧縮型ガンマチャープ聴覚フィルタに関して、時間的な応答も導入した動的なフィルタバンクを構築した。これにより、内耳の重要な特性として知られている二音抑圧や前方向性マスキングをきわめて少ないパラメータで定性的に説明できることを示した。しかも、昨年度の同時マスキングの定量的説明時のパラメータセットを基本としていて、近似度がきわめて高くなった。単にそればかりでなく、分析した結果から逆に音を再合成できる世界で唯一のフィルタバンクである。この利点を生かし、今後信号処理に活用する。現在論文投稿中で、掲載次第、公開を検討する。論文投稿中1件。国際会議予定1件。編集本収録予定1件。2)聴覚のスケール理論を検証する実験結果の論文を書き、聴知覚関連でもっとも影響力のある米国音響学会誌に掲載された。この論文と国内外4件の招待講演は、新しい研究フィールドが出現したことを広く知らせるもので重要である。さらに、これらの結果を受け、米国音響学会大会においてスペシャルセッションを2005年5月に開催企画している。論文1件。編集本収録予定1件。招待講演:国際2件、国内2件、国際予定3件。3)聴覚ボコーダによる背景雑音下の目的音声抽出手法に関して、当初の目標レベルは達成したので、論文化等まとめの作業を行った。また、このシステムの基本となる、耐雑音性が世界トップレベルの基本周波数抽出法についての論文も掲載された。論文1件。編集本収録1件。論文投稿中1件。4a)音韻特徴仮説をTop-down的に与えてBottom-up処理も交えて仮説検定を行う基本システムを、無声音に対しても適用可能とするように拡張した。高雑音下の母音認識において、従来のDTW法ではできなかった認識率を達成できることを確認した。国際会議1件、国内大会・研究会発表2件。4b)昨年度提案した雑音下音声強調手法の前処理として、今年度は空間内の発話者の位置を推定する手法を検討した。信号帯域別に分割し、それに重付けをして加えることにより、従来手法よりも高精度に位置が推定できることを確認した。国際会議3件、国内大会発表2件。1)動的圧縮型ガンマチャープ聴覚フィルタに関する論文が、IEEE論文誌に採録され、主要国際会議ICASSPで発表予定となった。ソフトウェアをパッケージ化して共同研究者に限定配布し、応用促進を計っている。さらに、聴覚フィルタについて本手法と従来法との比較検討を行った論文を米国音響学会に投稿した。
霊長類モデルを用いたトゥーレット症候群に有効な脳深部刺激療法の基礎的研究

不随意運動を特徴とするヒトのトゥレット症候群の発症機構と、それに対する脳深部刺激療法の有効性を検討するため、同疾患の霊長類モデル動物を用いた電気生理学的研究を実施した。まず、ニホンザルの大脳基底核(被殻)にGABA-A受容体の拮抗薬であるビククリンを微量注入し(2-8μl)、顔面と前肢のチック運動を誘発した。この症状は、薬剤注入の数分後から出現し、数時間(通常は2-3時間)後に消失するという一過性の経過をたどった。次に、不随意運動の出現前後において、大脳皮質運動野、大脳基底核(被殻、淡蒼球外節、淡蒼球内節)、そして小脳(皮質および歯状核)から単一神経細胞活動と局所電場電位を記録し、広域神経ネットワークの活動を評価した。その結果、全ての記録部位において、チック運動に同期あるいは先行する異常な興奮活動を見出した。大脳基底核における異常活動の潜時は、大脳皮質運動野と小脳のそれよりも有意に早かったが、大脳皮質運動野と小脳間では有意差を認めなかった。さらに、淡蒼球内節に電気刺激(2相性パルス、各パルス幅60μ秒、周波数150Hz、刺激強度1V、持続時間30秒)を加えたところ、不随意運動の振幅が減少し、淡蒼球の異常神経活動が減弱した。以上より、トゥレット症候群は、大脳基底核に加え小脳を含む広汎な神経ネットワークの活動異常により引き起こされること、そして、大脳基底核の出力部の電気刺激がその異常活動を除去するのに有効であることが示唆された。まず、ニホンザルの大脳基底核(被殻)にGABA-A受容体の拮抗薬であるビククリンを微量注入し(2-8 micro l)、顔面と前肢のチック運動を誘発した。トゥレット症候群の霊長類動物モデルを用いて、その主な症状であるチック運動に同期あるいは先行する異常な興奮活動を示す脳領域を見出した。また、その異常を示す領域の一つである淡蒼球内節への電気刺激によって、チック症状を軽減することに成功した。今後、チック症状を軽減するために最適な電気刺激のターゲット領域、最適な電気刺激パラメータを探索する。そのため、霊長類動物モデルで異常な興奮活動が見られた脳路領域を様々なパラメータで電気刺激し、チック症状がどの程度改善するのか解析する。