hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
呼吸器外科における胸腔鏡下機械的気管、気管支吻合・肺凍結術式の開発

6ヶ月後、全例を屠殺し、吻合部の状態について検討した結果、吻合部には不良肉芽等の形成はなく、気管がstaplerで吻合可能であることが証明された。2.転移性肺癌に対する治療は、明らかなリンパ節転移がない場合、外科治療として肺部分切除が施行される。手術適応としては、1)原発巣が充分抑制されている。2)肺以外に転移巣を有さない、等が条件で、この肺部分切除は胸腔鏡が導入されるまでは、通常開胸法でなされていた。通常開胸法の利点は、画像診断で検出されないような微細な病変も用手的に検索できることであるが、再々発の肺転移巣切除の場合、胸壁と高度に癒着している可能性があり、再切除時には時に葉切除が必要となる場合が見られる。胸腔鏡を使用した場合、用手検索ができないために、画像で診断されないような微細な病変について切除ができない。しかし、胸腔鏡は低侵襲であり、再切除も比較的容易に可能である。このような条件でそれぞれの肺部分切除法についての予後を検討した結果、胸腔鏡下部分切除と通常開胸による部分切除で予後に有意差がないことが判明した。1.転移性肺癌の治療を目的として、肺用マイクロウェーブプローベを作成し、その作用について検討した。1800Jで焼却径1.16±0.19cm、3600Jで焼却径1.57cmが得られ、Azan染色でも焼却範囲が確認され、有用であった。また、家兎移植可能VX2細胞を家兎の片肺に移植針で肺内に移植したところ、20例中5例に肺転移モデルが作成された。以上の実験より、今回作成したマイクロウェーブプローブにより転移性肺腫瘍にマイクロウェーブ焼却が可能であることが経験された。また、肺移植モデルによる各種実験が可能となった。2.末梢の診断未確定病変に対して従来行われていた葉切除前の楔状切除に変わり、胸腔鏡下に針生検し、術中迅速にて確診する方法を開発した。本法を悪性腫瘍18例、良性腫瘍5例に適応した。生検の前に肺内に腫瘤性病変が存在するか確認する為に、通常の胸腔鏡挿入孔を設けた。さらに腫瘤性病変の存在を確認するため、処置孔もうけ、対側の処置孔より腫瘤性病変を愛護的に把持し、体表より21Gのカテラン針を穿刺し、生検針を挿入する方向および肋間を決定する。通常使用する生検針は16Gx115mm(エースカット針)であり、腫瘤性病変より肉眼的にも良悪が診断できる生検材料を得ることが出来た。悪性腫瘍18例中15例(83.3%)が葉切除、楔状切除前に組織診断がなされた。3例の偽陰性例については、楔状切除を追加することで確定診断がなされた。良性腫瘍については5例中5例(100%)の正診率であった。悪性腫瘍の最大腫瘍径の平均は2.57±1.0であり、偽陽性であった腫瘍の最大腫瘍径の平均は3.5±0.5であり、正診を得た症例では2.36±0.99であり、有意差は見られなかった。本診断法の特異性は100%であり、感度は83.3%であり、楔状切除に必要な自動吻合器が不要になり有用と思われた。
アジアのサポーティング・インダストリに関する製品開発力の分析

部品や素材を作っている優良な裾野産業メーカーの製品開発力を分析し、それへの影響要因を考察した。その結果、現在高収益を上げている優良部材メーカーも、当初は特定顧客の下請けとして出発したが、その後、標準化戦略へと戦略を転換したこと、および、標準化戦略を継続的に実行するために製品設計思想にモジュール化と共通基盤化の考え方を導入し、開発体制もまたそれに適合的なものへと転換したことを明らかにした。近年アジア諸国の製造業の急速な発展につれて、自動車産業や電気・電子産業などの実態調査と分析はかなり多く行われてきた。しかし、製造業を支える基盤産業であるサポーティング・インダストリ(裾野産業)の製品開発力に関する学術的分析は、ほとんど行われていない。そこで本研究の目的は、アジアにおける裾野産業の製品開発力を、主として現地でのフィールドワークによって明らかにしようとするものである。本年度は3年継続研究事業の初年度目であるが、本格的研究にむけた準備作業として、まず研究対象を絞り込む作業を行った。裾野産業は多種多様な業種から構成されているため、どの業種を分析対象として選定するのかがそもそも難しい。本研究では、ものづくりの根幹を支えている工作機械産業と、日本企業として最も早くから海外進出し国際分業を推進してきたマブチモーターを分析対象として選定した。次に、研究枠組みを導出すると同時に、次年度以降にむけた人脈を構築するために、できるだけ多くの国内企業を訪問して、インタビューと工場見学を行った。本年度訪問した主要工作機械メーカーは、森精機製作所、JTEKT、オークマ、東芝機械の4社であり、インタビューと工場見学視察を行った。特に森精機は、2回訪問し、副社長クラスとマネージャークラスにインタビューできたことが今後の研究展開にとっては大きな収穫である。さらに、マブチモーターを3回訪問し、製品開発戦略に関して詳細なインタビューをすることができた。その結果、判明したことの1つは、裾野産業は特注品化に対する大きなプレッシャーにさらされる産業だということであり、そのために、製品の標準化とプラットフォーム化にむけた製品開発戦略の如何が、経営成果に大きな影響を及ぼすということである。次年度以降はこの点をさらに追及する。近年アジア諸国の製造業の急速な発展につれて、自動車産業や電気・電子産業など最終完成品の実態調査と分析はかなり多く行われてきたが、サポーティング・インダストリ(裾野産業)の製品開発力に関する学術的分析は十分に行われていない。そこで本研究では、裾野産業の製品開発力を主としてフィールドワークによって明らかにしようとするものである。昨年の調査で明らかになったことは、裾野産業は特注品化に対する大きなプレッシャーにさらされる産業だということであり、そのために、製品の標準化にむけた製品戦略の如何が、経営成果に大きな影響を及ぼすということである。そこで本年度は、長期安定的に高収益をあげている典型的な裾野産業であるマブチモーターをとりあげて、その製品開発力を分析した。本社で3回のインタビューを行うと同時に、台湾マブチを訪問して現地調査を行った。そこから明らかになったことは以下の2つに集約できる。第1にマブチモーターは早い段階から標準化の考え方を製品戦略に取り込んできており、標準化を維持するための階層型製品開発体制をつくりあげたということである。第2に、マブチは早い段階からアジアに進出した企業として広く知られているが、その国際分業体制と標準化を組み込んだ設計思想とは密接な関係があるということである。以上の知見のうち、特に製品開発戦略と組織体制に関する分析を、2編の学術論文としてまとめた。最終年度である今年は、マブチモーターの継続的な調査と同時に、新たに輸送機産業(自動車や二輪)で活躍している2部上場部品メーカーの製品開発力、製品開発戦略をフィールドワークした。この企業はかつてキャブレター等を作っており、現在グローバル展開をすすめている。常務執行員に対するインタビュー3回と工場視察を行った。明らかになったことは、顧客に最適な特注化部品を作るという戦略から、標準化とモジュール化によるマス・カスタマイゼーション戦略へ舵を切っているというである。顧客への最適化部品重視だった日本の部品メーカーも、近年明らかに標準化を意識した製品戦略へ転換していることを、現場レベルで確認できた。また、この流れを加速している一つの要因には、顧客である自動車メーカー自身が、部品の共通化とモジュール化に舵を切っているということがあるために、この産業潮流の全貌をつかむためには自動車メーカーの戦略も理解し確認する必要があると考えられる。そこで、近年設計思想を大きくて転換して、モジュール化を強く意識した製品戦略を展開している自動車メーカーに対してもインタビューを行った。常務執行役員へ2回、部長クラスへ1回のインタビュー、および工場視察を行った。設計思想を大きく転換した背景、経緯、新しい製品設計の考え方、組織体制、効果などを深いレベルまで確認できたことが大きな成果である。さらに、これまで数年間行ってきた研究の成果をまとめて、R&D managementおよびInternational journal of tehcnology managementに発表した。また国際学会での発表を行う予定である。これまでの調査で、サポーティング・インダストリの製品開発力への影響要因等を明らかにすることができた。

24年度が最終年度であるため、記入しない。サポーティング・インダストリ産業における製品の設計思想と国際分業体制の関係について明らかにする。さらに国際分業体制の進化プロセスについても分析をすすめる。
「安心して死ねる」暮らし・まちづくりに向けたコミュニティ形成に関する研究

研究テーマのもと「死」という視点から、今日とこれからの地域コミュニティのあり方を調査・分析した。まず既存の文献や統計資料をもとに、歴史的な流れ、関連分野の言論整理、死や葬儀に対する経年変化を抑えた。今日の高齢また福祉社会において死のテーマが多様な意義を持ってきたこと、生活者の意識・行動の変化などが読み取れた(2章)。全国NPOの関連団体に対するアンケート調査においては、死を見つめることの必要性・重要性、また死を動機にしたコミュニティ形成の実態と可能性、などへの知見が得られた。都市部と農村部など地域特性による認識の違いもあった(3章)。全国の典型的な地区・地域での観察・ヒヤリング調査のなかで死と直接・間接的に関わる生活の諸要素が探られた。家族、労働、歴史、生活、教育などの面で今後に向けて参考になる知見が得られた(4章)。また高齢者の視点からみた暮らし・コミュニティ形成に向けた具体の活動における参画調査を北海道帯広市で継続している。これからの福祉コミュニティに関わる施設・活動づくりに対して、個人の人権と意志を尊重した具体の事業展開の中で、専門家と生活者、ユーザーと地域・施設、また制度・技術と生活・思いなどを結び合うハード・ソフトの成果が生まれつつある(5章)。最後に、ある意味で死に近い存在である「老い」が、まちづくりの各文脈で持つ意味と実際を探った。これまでの効率性・経済性のみの思考を逸脱して、老いの視点が、人と人、人とまち、各世代を緩やかに結びつつ、地域の活動、空間整備、事業展開に向けて新たな方向と方法の生成に寄与し得ることを明らかにした(6章)。当初設定している2つのアプローチから作業を進めている。一つは、各種情報の収集・整理・分析。まず各出版物・資料・インターネット等を通じて「死」「コミュニティ」等をキーテーマに幅広く情報を収集した。各分野の枠組み設定とその中でのポイント、概念・方法論等を整理しつつある。また全国典型事例の観察・ヒヤリング(5件)、道内事例へのヒヤリング(12件)を行う中で、死をキーワードにしつつコミュニティ・暮らしについて情報・アドバイス等を集めている。いずれも死に直接言及するのは難しい面があったが、一方、どんな死に方がしたいか、どこで死にたいか、その為にどんな暮らしがしたいか・できるか等について貴重な情報が収集された。これらをもとにアンケート調査に向かう予定であり、現在、NPO・各種団体など対象設定を行っている(アンケートは本年度遂行も考えられたが、本研究が追加採用で時期的にかなり遅くなったこと、また質問方法を吟味する必要もあり上記調査も受け次年度実施予定)。一方のアプローチは具体のモデル構築と検証。研究者自身が具体のモデルに直接参画しつつ一連の取り組みの観察と評価を進めている。対象事例は「高齢者下宿・菜の花」(帯広市)と「高齢者こんびに・ばじる」(北海道美幌町)である。「菜の花」については高齢者住居が開設してから約2年が経過し主に住まいの点から、また「ばじる」の場合は地域に開かれたサロンといった点から、豊かなコミュニティの意義と実態を創造しつつある。次年度は「菜の花」の関係者を中心にお葬式ワークショップの実施を予定しており、その為の関係者との意見交換等も進めてきている。なお「のっぽろまち育て」(江別市)も対象予定にしており随時参画調査を進めているが、現在、活動内に再開発事業などの新しい課題が生まれており状況を見守りつつ参与観察を継続している状況である。研究テーマのとも全国的なアンケート調査を行った。調査対象として全国NPO団体から821件を抽出。調査期間は平成16年8月30日9月15日。有効回収数は213件(25.9%)。

質問内容は、基本属性、活動内容、死と地域・コミュニティの繋がりの必要性への有無と理由、死がコミュニティ形成の動機づけに成るか否か、活動における死に関する経験及び影響、人はどこで死にたいだろうか、などである。結果として回収率が低かったが、多くが記述式だったこと、またテーマの難しさを考えると極めて貴重な回答が寄せられた。全体として、死を考える際に地域との繋がりは必要が89.7%(必要でない8.9%)、死に関することがコミュニティ形成の動機づけになると思うが64.3%(思わない10.8%)など、死とコミュニティ形成の関係に肯定的であった。人と人、人と地域の多様な繋がりを求める声が多い。場や参加の機会づくりの必要性も指摘されている。また、現代社会が死を地域・コミュニティから隔絶している事への批判と対応の声も多かった。一方、死は個人的な面が強く、コミュニティの中で取り扱うことの限界も指摘される。その中で「家族」「故郷」といった2つの要素が重要要素として浮かんできた。上記のアンケートをもとにヒヤリング調査も進めている。その中で、活動者自身の動機の違いによる内容・認識の差違、経過の中での意識・認識の変化に特徴が伺われる。制度・技術的な課題、また家族・親族内での多様な状況への対応など、単純に括りまとめることの出来ない状況が認められる。また本テーマのもと、地域のコミュニティの今後を探る為に、地方に残る伝統行事の観察調査も行ったが(沖縄竹富島、山口県祝島、等)、その中にもこれからのコミュニティ形成の鍵(特に死を意識するのでもなく暮らし・文化・教育として)があるようだ。これらの調査を更に進め最終的なまとめに向かいたい。前年度に引き続き、典型事例に関するヒヤリング・観察調査、文献調査、研究者自身の参画による具体的な実践活動と評価を行った。これらと共に全体を総合したまとめを制作中である。文献抽出によるフィールド調査を行った。とりわけ沖縄地方の死生観・思想(ニライカナイ)に支えられた生活スタイル・コミュニティ、また高齢化率日本一の山口県東和町の住民意識・生活などには、高齢化・過疎化に抗う今日的地域社会を拓く方向・方法が示唆された。そこには、ハイテク医療・通信など高度技術とは異なる、地場の歴史・記憶、生活、産業に根ざしたコミュニティ育成の方向がある。また一次産業への着目も示唆される。その中で高齢社会、また死を意識しつつ、「豊かさ」とは何かの価値観が、時代の新しいスタイルとして拓かれる可能性がある。一方、福祉・制度面でも示唆的な事例があった。生前契約を実践しているリスシステム(東京)など、「契約」の概念から死を通じてコミュニティ育成の方向が示唆された。また岩手県は医療費無料などの先進的事例を抱える県であるが、その効果の一方で、厳しい財源状況の中で今後の課題が大きいことなども把握された。その他、介護施設、地方の共同店舗運営、農村コミュニティなどの事例から多くの情報が得られた。研究者参画による実践活動においては、北海道帯広市において全国的モデルと成り得る新しい福祉コミュニティ及び施設づくりを展開中である。その一連の作業において、本研究に照らした貴重な情報を得ると共に、具体のモデルが構築されつつある。
経済リテラシーの育成をめざした小・中学校7か年社会科カリキュラムの開発

○研究目的この国の景気がデフレ局面に入り,先行きの光明が見えなくなった今,経済,消費行動の基礎となる経済リテラシーを身に付けさせることは焦眉の急である。生産縮小,雇用の悪化,消費の縮小という負の連鎖が加速しつつある。もはや「東洋の金満国」ではない。身の丈に合わせて,成熟した立ち振る舞いを示すことが重要となった今こそ,21世紀の中葉に活躍する今の子どもたちにとって,必要不可欠となる経済リテラシーを小・中学校7か年の社会科学習で系統的に習得させることに目を向けることは重要である,と考えた。本研究では,小・中学校7か年の社会科学習で育成すべき経済リテラシーを整理・検討し,「経済リテラシーの育成をめざした小・中学校7か年社会科カリキュラム(試案)」を開発する。○研究方法小学校教員2名と中学校教員2名とでチームをつくり,日々の授業実践の中から経済リテラシーを検討する。そのために,平成4年度香川大学教育学部附属高松中学校3年1組在籍40人への追跡調査と,「生活経済テスト」を作成し小・中学生で実施する。それらの結果分析を基礎的資料として,「経済リテラシーの育成をめざした小・中学校7か年社会科カリキュラム(試案)」づくりに迫る。○研究成果1小・中学校7か年の社会科教育で育成すべき経済リテラシーの妥当性が検討できた。2小学校3・4年用「私たちのくらしをよくするためのちょうさ」,小学校5・6年用「私たちの生活を向上させるための調査」,中学校2年用「よき経済人となるための調査」,中学校3年用「よき経済人となるための調査」問題が作成できた。3「経済リテラシーの育成をめざした小・中学校7か年社会科カリキュラム(試案)」が作成できた。4研究成果の一端は,平成22年10月の全国社会科教育学会(同志社大学)で発表し,一定の評価を得た。
Mn系γ相合金におけるスピノーダル分解と形状記憶効果

fcc不規則固溶体であるMnCu合金γ相は冷却によりfctへとマルテンサイト変態する。この変態は弱い1次変態であり、ヒステリシスが数Kと非常に小さいため精密なアクチュエーションが要求される応用に適していると考えられる。このγ相MnCu合金は準安定状態であり、700K前後の温度域で等温時効するとスピノーダル分解することが知られている。本研究ではこの等温時効がマルテンサイト変態挙動および形状記憶工科に与える影響を調べた。Mn-15at%Cu合金のインゴットを高周波溶解炉またはアーク炉で作製し、0.2mm厚まで熱間・冷間圧延後、均質化処理(1173K)したものを試料とした。等温時効はソルトバスを用いて673Kで最大10^5秒まで行った。マルテンサイト変態温度はDSC・電気抵抗測定で行った。格子定数の変化を試料冷却ステージ付きX線回折装置で測定した。形状記憶特性は以下の様にして測定した。15mm径のセラミック円筒に試料を拘束した状態で1173Kで30分熱処理後水焼入れした。その試料を室温で変形して平板状にした後(歪0.7%に相当)493Kまで加熱冷却し形状変化を観測した。その結果、以下の様な結果が得られた。1)マルテンサイト変態温度は673Kでの等温時効により大きく上昇した。この変態温度変化は残留電気抵抗値の減少と比例関係を示した。両者の相関はスピノーダル分解によるMn濃化領域の形成を考慮した熱力学モデルで説明できることがわかった。2)等温時効前の試料では歪の回復率は約30%だったが、10^4秒の時効により50%まで向上した。また、時効後の試料は30%程度の2方向形状記憶効果を示した。この挙動はMn濃化領域においてfccに逆変態後もMn原子の反強磁性スピン配列が残存することで説明できる。ほとんどの形状記憶合金は長範囲規則構造を有する金属間化合物である。これらの合金におけるマルテンサイト変態は変態ヒステリシスが大きく、TiNi合金では数10°Cにもなる場合がある。一方、In-Tl・Mn-Cu合金の様な不規則合金でも形状記憶効果を示す場合がある。これらの合金のマルテンサイト変態は弱い1次型であり、その変態ヒステリシスは多結晶でもせいぜい数°Cと非常に小さく,精密なアクチュエーションの制御を要求される用途に適していると思われる。Mn-Cu合金は高温ではfccの固溶体(γ相)を形成し,急冷するとfctへとマルテンサイト変態する。この変態は反強磁性転移に密度に関連していることが指摘されている。また,急冷で凍結された準安定γ相において、溶解度ギャップ内の組成・温度域で等温時効すると、Mn濃度の異なる2相へ分解する。この相分解は溶解度ギャップの充分内側では、スピノーダル分解によって起こる。本研究ではMn-Cu合金γ相のマルテンサイト変態挙動・形状記憶効果とスピノーダル分解との関係について調べた。その結果、673Kで約4万秒の時効により,変態温度の上昇に伴い形状記憶回復率が2倍程度になることがわかった。さらに2方向形状記憶効果においても同等に改善される事が分かった。X線回折により格子定数の温度依存を調べたところ,形状記憶効果の改善は変態温度の上昇による格子定数の変化で説明できることが分かった。

可逆形状記憶効果の改善の理由については明らかではないが,構造がfccに逆変態した後も,Mn濃縮領域に於いて反強磁性スピン配列が残存している為では無いかと推測される。現在この点を明らかにするためにさらに実験を進めている。fcc不規則固溶体であるMnCu合金γ相は冷却によりfctへとマルテンサイト変態する。この変態は弱い1次変態であり、ヒステリシスが数Kと非常に小さいため精密なアクチュエーションが要求される応用に適していると考えられる。このγ相MnCu合金は準安定状態であり、700K前後の温度域で等温時効するとスピノーダル分解することが知られている。本研究ではこの等温時効がマルテンサイト変態挙動および形状記憶工科に与える影響を調べた。Mn-15at%Cu合金のインゴットを高周波溶解炉またはアーク炉で作製し、0.2mm厚まで熱間・冷間圧延後、均質化処理(1173K)したものを試料とした。等温時効はソルトバスを用いて673Kで最大10^5秒まで行った。マルテンサイト変態温度はDSC・電気抵抗測定で行った。格子定数の変化を試料冷却ステージ付きX線回折装置で測定した。形状記憶特性は以下の様にして測定した。15mm径のセラミック円筒に試料を拘束した状態で1173Kで30分熱処理後水焼入れした。その試料を室温で変形して平板状にした後(歪0.7%に相当)493Kまで加熱冷却し形状変化を観測した。その結果、以下の様な結果が得られた。1)マルテンサイト変態温度は673Kでの等温時効により大きく上昇した。この変態温度変化は残留電気抵抗値の減少と比例関係を示した。両者の相関はスピノーダル分解によるMn濃化領域の形成を考慮した熱力学モデルで説明できることがわかった。2)等温時効前の試料では歪の回復率は約30%だったが、10^4秒の時効により50%まで向上した。また、時効後の試料は30%程度の2方向形状記憶効果を示した。この挙動はMn濃化領域においてfccに逆変態後もMn原子の反強磁性スピン配列が残存することで説明できる。
微細空間における2成分液体の構造安定性

本研究は申請者らが開発したナノ共振ずり測定法とFECO分光法の同時測定により、ナノメートルレベルの隙間に閉じ込められた2成分液体の静的・動的構造を調べ、閉じ込め、およびせん断という外場の影響下で発現する構造とダイナミクスの理解と制御を目的とする。本手法を色素/液体(液晶)2成分系に対して適用することで、2つの表面間に挟まれた色素/液体2成分系の組成と構造化・トライボロジー特性を表面間距離の関数として同時に評価可能である。20年度には、これまでに評価してきた色素(Sudan Black B)/液晶(6CB)2成分系について、詳細なデータの取得と解析を行った。Sudan Black Bの仕込濃度0.061.06wt%において、表面問距離6nm以下では色素濃度は仕込の数10倍まで増大した。この色素濃度増大に伴い、共振ずり測定からはStick-slip挙動が出現することが明らかとなった。これは。色素が濃縮すると、せん断速度の上昇に伴い、高摩擦状態から低摩擦状態への転移が起こることを示している。色素/液晶2成分系は潤滑によく用いられる潤滑油+添加剤のモデル系と考えられ、添加剤の効果を考える上で興味深い結果である。また、新しいナノ薄膜評価法として開発した表面力/共振ずり測定・蛍光寿命同時測定装置を用いて、粘度に対して敏感に蛍光寿命が変化するシアニン色素をプローブとして、表面間に閉じ込められた液体薄膜中のさらに局所環境の評価を行った。試料としては主に液晶-色素2成分系を用い、ナノ共振ずり測定より2成分液体薄膜の構造化挙動を、またFECO分光法より2成分液体薄膜中の組成と配向を評価する。さらに、計算科学シミュレーションより閉じ込め空間における2成分液体の構造化挙動を検討し、実験と合わせて構造化挙動を決定する因子(分子構造、組成、相溶性、表面との親和性など)を検討する。19年度には、種々の色素(NK79,NK76,Perylene)/液晶(6CB)の2成分系を試料として用い、ナノ共振ずり測定より2成分液体薄膜の構造化挙動を、またFECO分光法より2成分液体薄膜中の組成と配向を評価し、分子構造、組成の効果について検討を行った。その結果、全ての色素において、表面間距離の減少に伴い雲母表面間の色素濃度が増大し、そのとき、色素/液晶(6CB)2成分系の構造の不安定化が起こることがわかった。また、分子構造の平面性が高いperyleneで濃度上昇が最も顕著であるが、構造の不安定化の効果は小さく、嵩高いNK-79,NK-76では濃度上昇の程度は低いが、構造の不安定化が起こりやすいことがわかった。また、新しいナノ薄膜評価法として、表面力/共振ずり測定・蛍光寿命同時測定装置の開発を行った。これは。
脱石油・二酸化炭素資源化を加速する環境対応・多用途二酸化炭素ポリマー

二酸化炭素とエポキシドとの交互共重合により合成される脂肪族ポリカーボネート(二酸化炭素ポリマー)は,脱石油・二酸化炭素資源化と環境負荷の低減を同時に満たす魅力ある樹脂材料であるが,性能の向上や用途の開発が遅れている。そこで本研究は,二酸化炭素ポリマーの優位的かつ加速的な実用化のため,シンプルな構造的修飾のみで高性能化・多機能化することを目的とする。具体的には,生分解性・高吸水性樹脂を始め,固体電解質,生分解性接着剤,二酸化炭素固定用樹脂など,複数の側鎖ヒドロキシ基を導入するだけで多面的な用途展開を期待できる二酸化炭素ポリマーの創出をめざす。
左室拡張不全に対するリモートコンディショニング効果の基礎的臨床的検討

本研究では、左室収縮能の保たれた心不全患者に対するremote conditioningの臨床的効果の検討を行った。左室駆出率40%以上の30例の心不全患者に対して、remote conditioning群と対象群に割付を行い、最大2年間の経過観察を行った。全死亡・心不全の再入院のエンドポイント両群で差は認められなかった。しかしながら、心不全バイオマーカー(BNP,心筋トロポニンT)の変動の比較を行うと、remote conditioning群においてより低下する傾向がみられた。remote comditioningは心機能の温存された心不全に対して有用である可能性が示唆された。左室収縮不全に対する治療薬の効果についてのエビデンスは近年蓄積されつつある。しかしながら、左室拡張不全の治療においては、有効な治療エビデンスは示されておらず、新たな治療方法の開発が求められている。近年の研究では、左室拡張不全の病態に冠動脈血管内皮機能低下が深く関与している可能性が示唆された。標的臓器以外の血管で虚血再灌流を繰り返すremote conditioningは、血管内皮機能改善効果が期待できる治療方法であり、内皮機能改善による心筋リモデリングの抑制さらには拡張能の改善への良好な効果が見込まれるとの仮説を持ち、左室拡張不全に対するremote conditioningの基礎的・臨床的効果についての検討を行っている。26年度末までに、14例(remote conditioning群7例、コントロール群7例)が登録されている。発症1ヶ月間での急性期での臨床効果については今のところ両群で有意な差は認めていないものの、標準治療薬に対する反応性については、remote conditioning群で僅かではあるが、良好な傾向がある。今後、登録症例数の増加によりこの傾向に変化を認めるか検討していく。心修復に関する各種サイトカインの測定については、経時的な血液サンプリングがなされており、今後解析を行っていく予定である。基礎的な検討については、マウス心肥大モデルを用いて、remote conditioning群の効果を検討する予定であるが、26年度はモデル作成の準備段階にあり、具体的な成果は出ていない。左室収縮不全に対する治療効果についてのエビデンスは近年蓄積されつつある。左室収縮能が保たれた心不全の多くが左室拡張不全を合併する事が知られているが、左室拡張不全に対する有効な治療エビデンズは示されておらず、新規の治療法開発が求められている。近年の研究では、左室拡張不全の病態に冠動脈血管内皮機能低下が深く関与してる可能性が示されている。標的臓器以外の血管で虚血再灌流を繰り返すremote conditioningは、血管内皮機能改善効果が期待されている治療方法であり、血管内皮機能改善による心筋リモデリングの抑制さらには拡張不全の改善への良好な結果が見込まれるとと仮説を持ち、左室拡張不全に対するremote conditioningの基礎的・臨床的効果についての検討を行っている。27年度末までに、25例が登録(remote conditioning群12例、コントロール群13例)が登録されている。発症1ヶ月目での臨床効果については、有意差は認めていないものの、標準治療薬に対する反応性については、remote conditioning群で、治療薬への反応が良好である結果が得られつつある。今後、症例数を増やす事で拡張不全に対するremote conditioningの作用について明らかにしていく。心修復に関する各種サイトカインの測定については、経時的な血液サンプリングを採取しており、次年度に解析を行っていく予定である。除外基準による症例選択の段階で、症例数が限られており、症例登録がやや遅れている。左室収縮不全に対する治療効果のエビデンスは近年蓄積されつつある。左室収縮能が保たれた心不全の多くが左室拡張不全を合併する事が知られているが、左室拡張不全に対する有効な治療エビデンスは示されておらず、新規の治療法開発が求められている。近年の研究では、左室拡張不全の病態に冠動脈血管内皮機能低下が深く関与している可能性が示されている。標的臓器以外の血管で虚血再灌流を繰り返すremote conditioningは、血管内皮機能改善効果が期待される治療法であり、血管内皮機能改善による心筋リモデリングの抑制さらには拡張不全の改善への良好な結果が見込まれるとの仮説を持ち、収縮能の保たれた心不全に対するremote conditioningの臨床的効果についての検討を行った。28年度末までに30例が登録(remote conditioning群15例、コントロール群15例)が登録され、最大2年間の経過観察を行った。複合エンドポイント(全死亡、心不全再入院)の発症については、両群での明らかな差は認められなかった(remote conditioning群;5例[33%]、コントロール群; 8例[53 %]、p=0.27)。心不全治療に対する反応性を脳性ナトリウムペプチド(BNP)、心筋トロポニンT(troponin T)の入院期間中での経時的変化を比較すると、BNP (remote conditioning群-68+/-17%,コントロール群-34+/-68%, p=0.07)、Trop-T (remote conditioning群-26+/-30%,コントロール群13+/-59%, p=0.03)と、心不全バイオマーカーの改善がremote conditioning群で良好な傾向が得られた。

全死亡・心不全の再入院のエンドポイント両群で差は認められなかった。しかしながら、心不全バイオマーカー(BNP,心筋トロポニンT)の変動の比較を行うと、remote conditioning群においてより低下する傾向がみられた。remote comditioningは心機能の温存された心不全に対して有用である可能性が示唆された。基礎的検討も準備段階にあり、臨床的検討においては26年度末までに14例とまだ少ない。症例登録を鋭意進めるとともに、基礎的検討については安定的な動物モデルの構築を進めていく。医歯薬学基礎的検討については、安定した動物モデルの構築を進めていく。臨床的検討にいては、登録症例を鋭意進めていく。購入予定の物品が不必要になったため。基礎実験に用いる物品の購入に使用する。
高性能不斉補助剤の開発と応用

三環性2-オキサゾリジノン類の合成法にならい、2-イミダゾロンとアントラセン類との[2+4]環化付加反応生成物の光学分割により、4,5-(9,10-dihydroanthraceno) imidazolidin-2-one (DHAIm),4,5-(9,10-dihydro-9,10-dimethylanthraceno)imidazolidin-2-one (DMAIm)のN-メチル体及びN-トシル体の両対掌体を合成することに成功した。N-アシル体の各種不斉反応を検討したところ、2-オキサゾリジノン体と同様に高性能不斉補助剤として使用可能であることを明らかにすることが出来た。さらに、窒素原子上の置換基(メチル基、トシル基)により、反応性・選択性が変化するという興味深い事実を見出し、立体的嵩高さやコンホメーションの固定以外の方法による不斉制御についても検討を始めることが出来た。分子内にウレア結合を持ち化学的にかなり安定な2-イミダゾリジノンも、N-スルホニル化後Ba(OH)_2で加水分解することにより双環性ジアミンへと変換することが出来た。さらに、ギ酸-ホルムアルデヒドという条件下で、これらジアミン類は容易にイミダゾリジンへと変換できることが明らかになった。これらは非常に嵩高いキラルアミンであり、不斉塩基・配位子としての利用が期待できる。三環性2-オキサゾリジノン体を開環して得られる双環性アミノアルコールの利用については、N-スルホニル体のLi塩を用いるメソ型酸無水物の開環反応が高選択的に進行することが明らかになった。酵素や微生物による反応をはるかに上回る選択性を純粋に化学的に実現することに成功している。
機能性RNA活性化シグナル遮断による去勢抵抗性前立腺癌新規治療法の探索

治療抵抗性を呈した前立腺癌で活性化している分子経路の探索を行う為、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)転移巣、正常前立腺、未治療前立腺癌からRNAを抽出し、次世代シークエンサーを用いた解析を施行した。バイオインフォマティクス解析により遺伝子発現を比較し、CRPCにおいて特異的に発現変動するマイクロRNAの探索を行った。その結果、miR-221/222がCRPCにおいて有意に発現低下していることがわかった。さらに、ゲノム科学的手法により、マイクロRNAが制御する、CRPCにおける新規癌遺伝子の探索を行った。その結果、miR-221/222が直接制御する遺伝子としてEcm29を見出した。前立腺癌は本邦においても罹患率・死亡率とも急激に上昇している。当初はホルモン療法による治療が効果的だが、いずれ抵抗性となり、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)となる。近年、CRPCに対する新規治療薬の登場が見られるが、いずれの治療薬も予後延長効果は数カ月程度と限定的である。CRPCの治療において、癌細胞の進展・転移の制御は重要な課題であるが、その機序の解明は十分にされていない。このような背景の中、申請者は様々な治療に抵抗性を示したCRPC検体について、網羅的マイクロRNA発現解析を行ない、その結果を基に制御機構を解析することで、新たなCRPC進展機構を明らかにしたいと考えた。平成27年度の研究計画としては、CRPC臨床検体に対する次世代シークエンサー解析と、CRPC増殖・進展に関わる新規マイクロRNAネットワークの解明を挙げた。予定通り、CRPC臨床検体よりRNAを抽出し、同時に正常前立腺、未治療前立腺癌組織と同時に次世代シークエンサーを用いて網羅的解析を行なった。結果をバイオインフォマティクス解析し、CRPCにおいて有意に発現低下するマイクロRNAを抽出し、「前立腺癌マイクロRNA発現プロファイル」を作成した。このプロファイルには、ゲノム上で近接し、クラスターを形成するマイクロRNAならびに、これまで機能しないと考えられていたマイクロRNAのパッセンジャー鎖が含まれていることが分かった。これらマイクロRNAがCRPCにおける重要な癌抑制型マイクロRNAの候補であると考えた。前立腺細胞株にマイクロRNAを核酸導入し、そのマイクロRNAが制御する分子ネットワーク解析を継続している。CRPCの臨床検体を用いた次世代シーケンサー解析から、CRPCの進展機序解明の手掛かりとなりうるマイクロRNA群を導いた。CRPC臨床検体は比較的入手困難であるが、今回の解析により、今後のスタンダードとなる「前立腺癌マイクロRNA発現プロファイル」を作成した。これらマイクロRNA群を基に、制御する分子ネットワーク群の探索とその制御する遺伝子のCRPCにおける機能探索が可能となり、今後の研究の方向性が示唆される。治療抵抗性を呈した前立腺癌で特異的に活性化している分子経路の探索を行う為、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)転移巣4検体、正常前立腺組織5検体、未治療前立腺癌組織5検体について、次世代シークエンサーを用いた解析を施行した。さらに、これらを比較することで、CRPCにおいて特異的に発現変動するマイクロRNAの探索を行った。特に、CRPCにおいて有意に発現低下するマイクロRNAを抽出し、マイクロRNA発現プロファイルを作成した。このうち、miR-221/222-5p/3pに着目し、解析を継続した。これらマイクロRNAを前立腺癌細胞に核酸導入すると、有意に癌細胞の増殖・遊走・浸潤を抑制し、前立腺癌における癌抑制型マイクロRNAであることがわかった。次に、マイクロRNAの標的遺伝子探索のため、公共のデータベース解析、マイクロアレイ解析を組み合わせ、バイオインフォマティクス解析を施行した。その結果、miR-221/222-3pにより制御されるEcm29見出した。前立腺癌臨床検体でEcm29が高発現していることを見出した。siRNAを用いた解析では、Ecm29をノックダウンすることで前立腺癌細胞の遊走・浸潤を抑制し、前立腺癌の新規治療標的となる可能性が示唆された。今後、このプロファイルに登場するマイクロRNAについて解析を継続し、更なるCRPC治療標的分子の探索を継続する予定である。当初の研究計画通り、マイクロRNA-mRNAの分子ネットワークからの標的分子選択ならびにARを介さないCRPCの増殖・進展シグナル伝達系の探索を行う。1つのマイクロRNAは多くのmRNAを制御しており、逆に1つのmRNAは多くのマイクロRNAにより制御を受けている。すなわち、起点となるマイクロRNAを探索することで、CRPCにおける進展の鍵となる新規分子・シグナル伝達系を探索できると考えている。さらに、上記シグナル伝達系を阻害する低分子核酸(miRNAまたはsiRNA)もしくは既存の低分子化合物、分子標的薬などの探索を行ない、革新的なCRPC治療に結びつくような基礎的知見を得たいと考えている。
パッチクランプ法による延髄腹外側・心血管中枢ニューロンの電気生理学的検討

【目的】本研究では新しい交感神経系の実験系である摘出脳幹-脊髄標本において、延髄吻側腹外側(RVLM)neuronと脊髄中間外側核(IML)neuronの両者にwhole-cell patch-clamp法を適用し、各々のneuron(神経細胞)の電気生理学的特性、形態学的な特徴そして交感神経系を形成するネットワークを検討することを目的とした。更に血圧上昇における交感神経中枢の役割を解明するため、Angllや高濃度CO_2に対するBVLMおよびIMLの反応を検討した。【研究結果】RVLMにはregular(n=20)、irregular(n=106)、silent(n=25)と3種類の発火パターンが見出された。形態ではirregularがregular type neuronより大きく、樹状突起が発達していた。第IX、X脳神経刺激によりRVLMneuronは抑制、興奮、無反応の3タイプを示した。Th_<2-3>のIME電気刺激で逆行性活動電位を示したRVLM neuronは151細胞中33細胞を認め、それらは交感神経に直接関与しているneuronと考えられた。また各々の潜時は45msecとほぼ一定であり、核染色にてBVLM領域内のほぼ同一部位に存在することが示された。また、low-Ca^<2+>-high-Mg^<2+>溶液でシナブス結合を遮断しても、regularの全てとirregular一部に自発性に発火するneuronを認め、regular typeは交感神経中枢の中心的存在として機能している可能性が示唆された。IMLにもRVLMと同様にregular typeを含む3種類の発火パターンのneuronが存在したことより、IMLも交感神経系のリズム形成に関与している可能性が示唆された。また各々のIML neuronはTh_2の電気刺激に対し逆行性活動電位を認め、RVLMの電気刺激に対しても興奮を示した。分離灌流法で延髄のみにAngll(6μM)、10%CO_2を投与し、胸髄(Th_<2-3>)レベルのIML neuronの活動電位を記録したところ、延髄のみへのAngll、10%CO_2投与に対し、IML neuronが活動電位の増加、膜電位の上昇を示した。【結論】従来のスライス法と異なり本研究は、求心線雑→RVLM→IML一遠心性交感神経線維というネットワークを保ったままneuronレベルで交感神経系を検討し得た初めての研究である。この結果、RVLM、IMLに3typeのneuron存在することが判明し、RVLMには自発性を保持したneuronの存在が示された。形態学的検討において、RVLMのregular、irregular typeの両者の間で相違が証明された。また生理的血圧上昇物質であるAngll、CO_2に対してRVLMを含めた延髄で、IMLの興奮性が調節されることが解明された。

この結果、RVLM、IMLに3typeのneuron存在することが判明し、RVLMには自発性を保持したneuronの存在が示された。形態学的検討において、RVLMのregular、irregular typeの両者の間で相違が証明された。また生理的血圧上昇物質であるAngll、CO_2に対してRVLMを含めた延髄で、IMLの興奮性が調節されることが解明された。
マイクロバブル注入による自然閉鎖水域の汚水浄化法の開発

わが国における自然閉鎖水域の深刻な汚染問題を解決するために、マイクロバブル発生技術を応用した汚水浄化法を開発し、その室内外実証試験を行った。初年度は、旋回式エアレータを用いて、その性能試験および室内外の汚水浄化実験を行った。性能試験では、マイクロバブルの発生分布を調べ、30μm程度のマイクロバブルの発生を確かめた。室内実験においては長野県S湖、島根県M池、広島市S池、岩国市I堀割、熊本県大牟田市M池などの池水を採取し、その汚水浄化実験でエアレータの効果が明らかとなった。屋外実験では、徳山市Nゴルフ場池において良好な浄化結果を得た。二年度は、密閉式エアレータの性能試験、旋回式エアレタの改良および室内外汚水浄化実験を行った。その結果、第1に、密閉式エアレータにおいても30μm程度のマイクロバブルの大量発生を観察した。第2に福岡県太宰府市D天満宮アヤメ池水を採取し、その汚水浄化実験を行い100時間経過後に濃度が実験前の1/50に低下することを確かめた。第3に、福岡県太宰府市Dメモリアルパーク池において現地実験を行い、水質においては、濁度、COD値他の大幅な低減、同時に池内での大量の藻類剥離現象の発生を伴う汚水浄化効果を観察した。そして、実験1000時間後には、池水底面を完全に透視できるまでの浄化効果を得ることができた。以上の2年間の研究結果をとりまとめ、その成果とした。わが国における自然閉鎖水域の汚染状況は深刻の一途をたどっている。この問題を解決するために、本研究では、湖沼、ダム貯水池などの自然閉鎖水域における新しい汚水浄化法に関する技術開発について取りくみを行った。この研究の特色として、従来不可能と考えられていた自然閉鎖水域の汚水浄化にマイクロバブル発生技術を適用し、浮遊性物質を沈降・安定化することにある。具体的な目的として、1から10ミクロンオーダーの微細気泡を発生するエアレータを屋外の閉鎖水域に適用して、その浄化に関する基礎データを得ること、室内実験において、汚濁が顕著となっている閉鎖水域の水について、本エアレータの適用効果、微細気泡による物理的浄化のメカニズム、適切な空気量、気泡径、気泡量について検討がなされた。本年度行われた屋外実験の場所は、広島の縮景園、三井グリーンランドの調整池である。ここにおいて、エアレータによる浄化実験が行われ、その有効性と問題点も明らかとなった。すなわち、空気量の調整、適切な設置を行うことにより、一定限度の水質に対しては、十分な効果があることが明らかとなった。室内実験においては、汚濁物質の異なる水(諏訪湖、島根県M池、広島市S池、岩国市I堀割り、熊本市M池など)について、連続的にエアレーションを行い、その水質の時系列の変化を調べて。また、空気量、気泡径、さらには気泡の量が水質浄化に果たす役割を調べるために、数種類のエアレータとエアレータをしないケースについて、比較実験を行った。その結果、微細気泡が物理的な浄化機構に果たす役割がある程度明らかとなりつつある。また、その気泡量の検討から、間欠曝気方式が有効であることも明らかとなった。本年度は、昨年度の研究成果を踏まえ、密閉式エアレータの性能試験、旋回式エアレータの改良および前者を用いた室内汚水浄化実験(福岡県太宰府市D天満宮アヤメ池水)、福岡県太宰府市Dメモリアルパーク池での現地実験を行った。密閉式エアレータは、気液2相流体を密閉式ドーム内に送入し、ドーム内の強制旋回によって気液を分離さらにはドーム中心に集められた気泡を強制せん断することによってマイクロバブルを発生させることを特徴としている。本研究では、マイクロバブル発生のメカニズムと発生気泡分布特性を明らかにした。

また、本エアレータを用いて、上記D天満宮アヤメ池の汚水浄化実験を行い、100時間経過後に濁度が実験前と比較して1/50に低下することを明らかにした。また、Dメモリアルパーク池においては、15台の同エアレータを設置し、その汚水浄化効果を観察した。その結果、濁度COD他において顕著な低減を得、同時に池内での藻類の大量な剥離現象の発生を確認した。そして、実験1000時間後には池水底面の透視と清浄な池水の回復を得た。以上をまとめ、研究成果とした。
単一細胞機能解析を目的としたポンプレスマイクロ流体システムの構築

単一細胞への試薬導入・培養・内容物分析の一連の細胞機能解析の実現のために、(1)単一細胞固定のための遠心力マイクロ流体システム、及び、(2)単一細胞破砕・細胞内容物抽出のためのマイクロ流体システムについて研究開発を目的とした。単一細胞固定デバイスでは、細胞固定方法として遠心力により細胞を一つずつ自動的に振り分けられる装置開発の検討を行った。開発した装置を用いて細胞が破砕されない程度の小さい遠心力で自動的に固定チャンバに単一細胞を振り分け固定することが可能であることが確認された。ディスクが高速回転している状況では、顕微鏡を用いたリアルタイム観察は困難であるため、回転速度が移り変わっていく際の細胞の移動の状況が把握できていない。このような高速で回転するディスク型のデバイスでも観察が可能な顕微鏡システムの開発も重要であると考えられる。マイクロ流路中に固定された単一細胞の内容物抽出のため、細胞を破砕するデバイスの開発を進めてきた。破砕方法として空気とマイクロバルブを用いた破砕方法の検討を行った。伸縮性の高いポリジメチルシロキサン(PDMS)を材料としてデバイスの作製を行った。PDMSのみで作製したマイクロバルブを用いた細胞破砕実験では、破砕効率は10%未満となり、十分な破砕を達成することはできなかった。そこで、ガラス製のナノ突起を有する特殊なマイクロ流路を開発した。ナノ突起により細胞膜の一部に傷が生じ、細胞が破砕されることが確認された。ミトコンドリアなどの1μm以下の細胞小器官の観察下での細胞破砕と内容物抽出に成功した。ミトコンドリアでは、ミトコンドリアの形状を維持した状態で細胞膜外に抽出が可能であることが確認されている。現在、論文として投稿するための準備を進めている。今後、リソソームやライソソームなどのより微小な細胞小器官を抽出できる細胞破砕デバイスの開発・改良を進めていく。
胃癌の腹膜播種治療における細胞接着因子インテグリンβ4の有用性に関する検討

胃癌におけるインテグリンβ4発現の臨床的意義をさらに明らかにするため、本大学病院関連施設からStageIIIおよびStageIVの進行胃癌手術検体を集め、それらのインテグリンβ4発現を評価している。平成12年4月より現在までに約100検体が集まっており、インテグリンβ4発現が陰性の検体が約10%に認められている。目標は400検体であり、目標数達成後、それら担癌患者について追跡調査を行い、腹膜播種再発等の臨床的背景因子とインテグリンβ4発現との関連についてprospectiveに評価する予定である。インテグリンβ4を介した胃癌細胞のアポトーシス誘導の機構について、既知のアポトーシス関連分子(Bcl-2、BAG-1、BAX)、癌抑制遺伝子(p53、Rb)、細胞増殖因子(CDK、CDK inhibitor)の発現を、各種胃癌細胞株とインテグリンβ4導入胃癌細胞株を用いて検討した。その結果、インテグリンβ4を発現する胃癌細胞株では、アポトーシス誘導条件下でCDK inhibitorであるp21が誘導されることが明らかとなった。しかし、その他の既知の分子の発現との関連は認めなかった。インテグリンβ4を用いた腹膜播種治療の実験的検討として、胃癌細胞株を用いたSCIDマウスの腹膜播種モデルを作成し、腹膜播種結節形成後に腹腔内へ発現ベクターに組み込んだインテグリンβ4遺伝子の注入を行った。注入後2週目にSCIDマウスを屠殺し、腹膜結節数および重量についてコントロール群と比較したが、両群間で有意差は認めなかった。この結果は、腹膜結節の細胞内にはインテグリンβ4の発現が認められず、腹膜結節内へのインテグリンβ4の導入が出来なかったためと考えられた。現在、腹膜結節内へのインテグリンβ4の導入方法について検討中である。平成12年4月より本大学病院関連施設の承認を経て、当該施設よりStageIIIおよびIVの進行胃癌の手術検体を集めている。現在までに50検体ほどが集まっており、これらに対してインテグリンβ4発現をRT-PCR法、Western blot法および免疫組織化学染色法で検討した。その結果、インテグリンβ4発現が陰性の検体が10%に認められた。今後は検体数を増やすとともに(目標400検体)、それらについて追跡調査を行い、腹膜播種再発などの臨床的背景因子とインテグリンβ4発現との関連について、統計学的手法により検討を行う予定である。2,インテグリンβ4遺伝子導入による腹膜播種治療の開発に関する検討インテグリンβ4の発現ベクターとコントロール・ベクターを作製した。現在、SCIDマウスの腹膜播種モデルが作製可能であり、作成した発現ベクターが導入可能なヒト胃癌細胞株を選定中である。今後は、選定した細胞株を用いて腹膜播種モデルを作製し、腹膜播種結節形成後に発現ベクターをSCIDマウスの腹腔内に導入し、腹膜播種の抑制効果および延命効果についてコントロール群との比較から検討する予定である。3,インテグリンβ4を介したアポトーシス誘導機構の解明に関する検討インテグリンβ4を介したアポトーシス誘導の機構について、まず細胞増殖制御因子(CDK、CDK inhibitor等)の発現との関連から検討した。その結果、インテグリンβ4を発現する胃癌細胞株では、CDK inhibitorであるp21が誘導された。このことから、インテグリンβ4はp21の細胞内シグナル伝達に関与する可能性が示唆され、今後はインテグリンβ4を介したp21の誘導機構について検討を進めていく予定である。

胃癌の腹膜播種性転移における細胞接着因子・インテグリンの役割を明らかにするため、ヒト胃癌細胞株10株を用いてSCIDマウスの腹膜播種モデルを作製し、癌細胞の腹膜播種能とインテグリンの発現とを比較検討した。インテグリンβ4サブユニットの発現レベルと腹膜播種能が逆相関し、インテグリンα6β4をほとんど発現しない癌細胞への全長のβ4サブユニット遺伝子導入実験では腹膜播種が著明に抑制され、インテグリンα6β4を高発現する細胞へのβ4サブユニットの細胞内ドメインを欠いた遣伝子導入による内因性インテグリンα6β4の細胞内機能阻害実験では腹膜播種が亢進した。インテグリンα6β4を高発現する癌細胞では、SCIDマウスの腹膜結節内に組織学的アポトーシス像を認め、アポトーシス・インデックスはβ4サブユニット発現量と相関した。またin vitroでは、細胞外基質・ラミニンと増殖因子の刺激によりインテグリンα6β4を高発現する細胞でアポトーシスが誘導され、抗β4サブユニット阻害抗体によりアポトーシスは抑制された。胃癌組織120例を用いた免疫組織化学染色による検討では、β4サブユニット発現陽性の腫瘍を有する症例は腹膜播種が低頻度であり、予後が良好であった。多変量解析では、β4サブユニットの発現消失が最も有意な腹膜播種の臨床病理学的危険因子であった。以上より、インテグリンα6β4は胃癌の腹膜播種に対して抑制的に作用する因子であることが明らかとなり、抑制機序の解明は新しい腹膜播種治療の可能性を期待させる。