hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ガス銃衝突で発生する高温プルームと有機分子合成過程の研究

一方、合成すすを純水還流処理し、その水溶液を化学修飾し、2次元液体クロマトグラフ法で分析した。その結果、D型、L型光学異性体が合成されていることが分かった。アラニンの場合、D/L比は約0.4であった。非生物的にアミノ酸を合成する時に、D/L比1になるはずで有るが、異なっていた。この不一致について、原因を調査している。計画通り、JAXA宇宙科学研究所にて、ガス銃実験を実施できた。期待される測定及び試料回収を行うことができた。高温ガスプルーム発生においては、多極ラングミュアプローブによって、プラズマ電子の温度と密度の時間変化を測定することができた。また、与圧室入り口部に置かれた平行板電極を用いて、噴出する微粒子の流れや電流を測定することができた。一方、合成炭素すすを化学処理し、液体クロマトグラフ分析することにより、12種類のアミノ酸の合成を確認した。また、光学異性体分析により、D体、L体の両方が、非生物的に合成されることが見い出された。これらは、期待される成果でり、予測の結果であった。しかし、D/L比の異常は予測外の結果であり、その原因を調査する必要がある。窒素ガス中で飛翔体を固体ターゲットに衝突させ、高温ガスプルームを発生させた。このガスプルームを16 ch探針で測定した。その結果、電子温度約1万°C、プラズマ密度10の14乗/立方m程度のプラズマが発生することが分かった。高温ガスプルームの冷却過程で種々の化学反応が起き、合成された炭素ナノ粒子が秒速2 km/sで噴出した。合成炭素ススを液体クロマトグラフ法などで分析し、グリシンなど12種類のアミノ酸が合成されることが分かった。一方、鏡像異性体については、L型アミノ酸が過剰であった。モデル理論の検討により、プルーム中で多量のCNラジカルが発生し、そこからアミノ酸が合成されると見ている。発生高温ガスプルーム内のプラズマ密度、電子温度を測定するため、多電極プローブを開発し、衝突実験容器に設置し、測定を行う。そして、プラズマの発生・消滅過程がどのようになっているかを解明する。高温ガズプルーム内の分子状態を測定するため、スペクトル分析と残留ガス分析を行う。すでに、CN、C2、CH分子が測定されているが、HCN、NH3、アルデヒド分子などが合成されているかを調べる。高温反応において、炭素微粒子が触媒的役割を果たすと思われるが、その挙動をはっきりしていない。よって、高速カメラにより、微粒子の拡散状態を観測する。一方、静電電極法により、微粒子帯電状態を測定する。微粒子のサイズは、合成炭素すすの電子顕微鏡分析から得ることができる。アミノ酸分析においては、加水分解法と、キラル分子分析法を用いる。そして、鏡像異性体がどのくらい合成されているかと解明したい。これまでの研究計画に沿って、研究を推進する。高温ガスプルームについて、衝突後、飛翔体の運動エネルギーがどのようにガスプルーム発生に使われるか、検討する。また、ガスプルームの成長と減衰について、圧縮性流体の流体計算シミュレーションを行い、基礎となる過程を解明する。プラズマ生成について、約7000Kにおける電離過程について調べ、そのプラズマモデルを検討する。
庭園文化におけるイタリアと日本の比較に関する研究

本研究は、筆者が1991年から1992年に至るイタリア滞在中に収集したイタリア庭園に関する資料の整理をコンピュータを用いて行い、意匠や構造および作庭計画などの観点から各個別例の特性を抽出するとともに、日本庭園との比較検討を通じて最終的に両国の自然・文化に対する意識の相違を明らかにすることを目的としている。各事例間の比較検討を行うためには、各庭園遺構に関わるデータをある一定の基準のもとに整理する必要があり、初年度である平成5年度には共通項目に基づく各事例の特徴抽出を行った。明確に植栽や園池、噴水などの庭園施設で装飾されたもの以外に、庭園施設が存在しなくても建物の中庭や後庭にあたる空間はすべてデータ整理の対象とした。データ整理にあたっては、作庭年代、構成要素、立地環境等の庭園そのものの比較に関わる事項をはじめ、所有、公開に関する情報、文献リスト等を抽出項目とした。また訪問した事例の写真整理も体系的に行い、観察特記事項の整理も行った。上記の作業によって、コンピュータによる検索、比較対象を行うための基礎資料が作成されたことになる。本年度の最終段階には、図面管理に耐え得るような解像度の優れたパーソナル・コンピュータを購入して次年度の作業に備えた。
難解析性タンパク質を標的とした創薬基盤技術の開発研究

環状ペンタペプチド構造からなるCXCR7受容体リガンドの構造活性相関研究を展開し、生物活性に必要なアミノ酸残基を同定するとともに、複数の高活性かつ選択的なリガンドを見出した。分子モデリングによる相互作用解析を行い、受容体結合に寄与する複数の相互作用を明らかにした。また、創薬研究を加速する複素環骨格構築法の検討を行い、天然物にみられる複数の含窒素複素環骨格の効率的な合成プロセスを開発した。さらに、スフィンゴシンキナーゼ、CK2、NK3受容体に対する創薬研究を行い、ユニークな特性を有するさまざまな阻害剤を同定するとともに、生物活性等に寄与する修飾基の役割を明らかにした。本研究は、申請者らの独自の研究基盤を活用し、ペプチド・タンパク質化学の最新の技術を取り入れた新規リガンドの探索と、最新の有機合成技術による複素環骨格構築法を利用したリガンド・阻害剤の効率的化学合成を実施し、計算化学との有機的統合による実践的創薬研究への展開を図る。平成27年度は、ケモカイン受容体CXCR7、スフィンゴシンキナーゼ(SphK)、およびプロテインキナーゼCK2を標的とした創薬研究を実施した。(1) CXCR7受容体リガンドの構造最適化:環状ペンタペプチド構造からなる新規CXCR7リガンドについて、構成アミノ酸の改変した各種誘導体を合成し、CXCR7受容体結合活性を評価した。これにより、生物活性に必要不可欠なアミノ酸を同定するとともに、複数の高活性化合物を見出した。合成が困難であった誘導体については、あらかじめジペプチドユニットを調製した後、固相合成に利用する新たなプロセスを確立した。(2)スフィンゴシンキナーゼ(SphK)阻害剤の開発研究:これまでの研究において見出した最も強力なSphK阻害活性を示す4-epi-Jaspine Bについて、アルキル側鎖等に関する構造修飾について検討を実施した。その結果、比較的大きい疎水性置換基を末端部に導入すると阻害活性が向上し、THF環に近い位置にフェニレン基を導入した誘導体はSphK2を選択的に阻害することを見出した。(3)プロテインキナーゼCK2阻害剤の開発:申請者らが以前見出したチアゾール安息香酸型CK2阻害剤について、安息香酸部分の構造修飾を検討した。ベンゼン環への窒素原子の導入は細胞増殖抑制活性を大きく低下させた。一方で、安息香酸3位への修飾ベンジルオキシ基を有する誘導体は、親化合物よりも高い細胞増殖抑制活性を有することを見出した。CXCR7受容体リガンドの構造最適化研究においては、多数の誘導体について受容体結合活性の評価を進めており、構造活性相関情報の取得が順調に進んでいる。スフィンゴシンキナーゼ阻害剤およびCK2阻害剤の開発研究においては、親化合物よりも選択性または阻害活性が向上した誘導体を取得することに成功している。一方で、リガンド候補化合物の合成実験において、化合物の合成経路の不具合を改善する必要が生じた。この問題はすでに解決していることから、研究は全体として順調に進展していると判断できる。平成27年度に引き続き、計算化学との有機的統合による実践的創薬研究を展開し、ペプチド・タンパク質化学の最新の技術を取り入れた新規リガンドの探索と、最新の有機合成技術による複素環骨格構築法を利用したリガンド・阻害剤の効率的化学合成を実施した。(1) CXCR7受容体リガンドの構造最適化: CXCR7受容体リガンドFC313の各種オピオイド受容体に対する生物活性を評価し、FC313はオピオイド受容体に対する作用を示さないことを明らかにした。また、FC313のPro部位の修飾による環状ペンタペプチドのコンフォメーションに及ぼす影響を精査するために、Pro部位にさまざまな環状アミノ酸・N-メチルアミノ酸を導入した誘導体を設計・合成し、構造活性相関情報を取得した。(2)スフィンゴシンキナーゼ(SphK)阻害剤の開発研究:平成27年度までの研究により見出した最も強力なSphK阻害活性を示すJaspine B誘導体について、THF環上の水酸基及びアミノ基に構造修飾・変換を加えた各種誘導体を設計し、これらの誘導体を効率的に合成するための新規THF環構築法を確立した。(3)生殖生理に関わるGPCRリガンドの設計と合成:投与を受けた患者もしくは動物から排泄を受け環境中に拡散した後、標的としない動物には薬理作用を示さない生殖中枢制御剤の創製に向けた検討を行った。既存のNK3受容体拮抗剤をもとに生物活性が時間経過とともに変化しうる複数の誘導体を設計・合成し、このうちの1種類が強力な生物活性を維持しつつ酸化条件下で不活性化する所望の活性・機能を有することを見出した。CXCR7受容体リガンドの創製研究では、これまで見出していたリガンドについて懸念されていたオピオイド受容体への交差活性がないことが判明し、高い受容体選択性を有することを明らかにした。スフィンゴシンキナーゼ阻害剤の開発研究では、効率的な誘導体合成を実現するための新たな手法を確立した。さらに、高活性かつ易分解性の特徴を有するNK3受容体拮抗剤を見出し、環境調和型医薬品の創製につながる基礎的知見を得た。これらのことから、研究は全体として順調に進展していると判断できる。平成28年度に引き続き、ペプチド・タンパク質化学の最新の技術を取り入れた新規リガンドの探索と、最新の有機合成技術による複素環骨格構築法を利用したリガンド・阻害剤の効率的化学合成を実施した。

平成28年度までに取得した各種受容体リガンドや酵素阻害剤について、計算化学等を用いた作用機序解析を行い、得られた情報を新たな医薬品候補化合物の創製研究に活用した。(1) CXCR7受容体リガンドの構造最適化:CXCR7受容体結合活性を示すリガンドのうち、高活性のものや特徴的な環構造を有するものについて、分子モデリングによる相互作用解析を行い、受容体結合に寄与する複数の相互作用を明らかにした。また、構造最適化研究を展開し、構成アミノ酸の立体化学の変換により生物活性が向上することを見出した。(2)スフィンゴシンキナーゼ(SPhK)阻害剤の開発研究:平成28年度までに確立したTHF環上の水酸基とアミノ基の位置を変換した誘導体の効率的合成法を利用してJaspine B誘導体を作成し、このうちの複数の誘導体がJaspine B誘導体に匹敵するSPhK阻害活性を示すことを明らかにした。(3)生殖生理に関わるGPCRリガンドの設計と合成:従来にない基本骨格から構成されるNK3受容体拮抗剤の創製を目指して、遷移金属触媒を用いた含窒素複素環骨格の効率的な合成プロセスを確立した。この合成法を活用して得られた誘導体について複数の標的分子に対する生物活性を評価したところ、いくつかの誘導体がキナーゼに対する阻害活性を示すことを明らかにした。環状ペンタペプチド構造からなるCXCR7受容体リガンドの構造活性相関研究を展開し、生物活性に必要なアミノ酸残基を同定するとともに、複数の高活性かつ選択的なリガンドを見出した。分子モデリングによる相互作用解析を行い、受容体結合に寄与する複数の相互作用を明らかにした。また、創薬研究を加速する複素環骨格構築法の検討を行い、天然物にみられる複数の含窒素複素環骨格の効率的な合成プロセスを開発した。さらに、スフィンゴシンキナーゼ、CK2、NK3受容体に対する創薬研究を行い、ユニークな特性を有するさまざまな阻害剤を同定するとともに、生物活性等に寄与する修飾基の役割を明らかにした。(1) CXCR7受容体リガンドの構造最適化:これまでに見出したCXCR7受容体リガンドの構造最適化を進めるとともに、リガンドー受容体相互作用様式を精査する。また、CXCR7受容体リガンドのオピオイド受容体に対する活性評価を実施し、環状ペンタペプチドのGPCRリガンド設計のテンプレート構造としての有用性の検証を引き続き行う。(2)スフィンゴシンキナーゼ(SPhK)阻害剤の開発研究:平成27年度までの検討結果を受けて、水酸基やアミノ基の構造修飾や置換位置の変更について検討を加え、高活性阻害剤の創出とアイソフォーム選択性の向上を目指した構造活性相関研究を実施するとともに、構造修飾を効率的に実施するための新規THF環構築法の開発を検討する。(3)生殖生理に関わるGPCRリガンドの設計と合成:生殖中枢をつかさどる神経ペプチド受容体に対する拮抗剤の設計と合成を行う。リード化合物の優れた受容体拮抗活性を維持しつつ、生殖中枢制御剤に特有な副次的課題を回避しうる分子設計についても検討を加える。(1) CXCR7受容体リガンドの構造最適化:分子モデリングにより受容体との相互作用様式を明らかにするとともに、構成アミノ酸の構造最適化を進める。
ウェアラブルデバイスを用いた身体活動量評価のための酸素摂取動態に基づく代謝推定法

身体活動量を把握することは健康管理,食事管理,運動能力を評価するうえで重要である.近年,手首や腰部に身に着けることで身体活動量が推定できるウェアラブルデバイスが普及しているが,エネルギー消費量が過小評価されることが報告されている.これは,運動後の過剰酸素消費に相当する代謝量が考慮されていないことが要因の一つと考えられる.そこで本研究では運動時後の酸素消費量動態を考慮した代謝量推定のモデル化を行い,歩行/走行実験によって推定式を確立しフィールド試験によって検証する.前年度,男性被験者において,階段下り,スロープ下り歩行の代謝推定式の比例誤差が大きかったため,モデルを見直し再解析を行った.その結果,スロープについては比例誤差がなく良好な結果が得られたが,階段下りについては比例誤差が存在した.また,女性被験者において,平地,スロープ上り,平地走行の実験を行い,代謝推定式を算出した.男性,女性の代謝推定式は算出できたが,呼気ガス時定数推定法について遅れている.呼気ガス時定数推定を行う.実証試験を行い,日常生活行動において推定式の妥当性を検証する.身体活動量を把握することは健康管理,食事管理,運動能力を評価するうえで重要である.近年,手首や腰部に身に着けることで身体活動量が推定できるウェアラブルデバイスが普及しているが,エネルギー消費量が過小評価されることが報告されている.これは,運動後の過剰酸素消費に相当する代謝量が考慮されていないことが要因の一つと考えられる.そこで本研究では運動時後の酸素消費量動態を考慮した代謝量推定のモデル化を行い,歩行/走行実験によって推定式を確立しフィールド試験によって検証する.今年度については,男性被験者において,階段下り,スロープ下り歩行実験を行い,代謝推定式を作成したが,誤差が大きかった.そこでモデル式を修正する予定である.被験者が集まらず、予定の実験ができなかった。身体活動量を把握することは健康管理,食事管理,運動能力を評価するうえで重要である.近年,手首や腰部に身に着けることで身体活動量が推定できるウェアラブルデバイスが普及しているが,エネルギー消費量が過小評価されることが報告されている.これは,運動後の過剰酸素消費に相当する代謝量が考慮されていないことが要因の一つと考えられる.そこで本研究では運動時後の酸素消費量動態を考慮した代謝量推定のモデル化を行い,歩行/走行実験によって推定式を確立しフィールド試験によって検証する.前年度,男性被験者において,階段下り,スロープ下り歩行の代謝推定式の比例誤差が大きかったため,モデルを見直し再解析を行った.その結果,スロープについては比例誤差がなく良好な結果が得られたが,階段下りについては比例誤差が存在した.また,女性被験者において,平地,スロープ上り,平地走行の実験を行い,代謝推定式を算出した.男性,女性の代謝推定式は算出できたが,呼気ガス時定数推定法について遅れている.・階段下り、スロープ下り歩行におけるエネルギー消費量推定モデルの見直し及び推定式の構築・女子被験者の歩行実験呼気ガス時定数推定を行う.実証試験を行い,日常生活行動において推定式の妥当性を検証する.被験者が集まらず予定の実験が行われなかったため,次年度に実験を行いそのときの謝金として使用する.代謝推定実験において.携帯型呼気ガス計測装置の不良のため,据え置き式呼気ガス計測装置を用いた.そのため,階段移動の実験ができなかったためである.次年度予定している.
冷水による接触冷却時における手指の冷却反応と身体の体熱バランスとの関係

冷水へ手を漬けた際の手指皮膚温の低下を接触冷却という観点から検討した。環境温度0°Cに設定した人工気候室おいて被験者の極薄手のビニール手袋を装着させ、冷水(水温02°C)が直接接触しないようにして1分間両手(手首まで)を冷水に漬け、その後10分間の回復をみた。引き続き30分間の全身寒冷暴露後、再度1分間手指を冷水に漬け、その後10分間の回復をみた。被験者は寒冷環境に適した着衣をした健康な男子大学生7名であった。測定項目は直腸温、全身皮膚温6ヵ所(前額、胸、背中、前腕、大腿、下腿)と両手の皮膚温8ヵ所(手背、手掌、中指第2関節の手背側並びに手掌側)、全身と手指の温冷感である。さらに、手指の形態(手の体積、手および指の長さ・周径、手の幅)を前もって測定した。寒冷環境暴露後すぐの冷水浸漬は全身の恒体温が維持されており、浸漬前の手指皮膚温も高かったため、皮膚温の低下速度は2回目の浸漬と比較して大きかった。1分間の冷水浸漬により、指先皮膚温は1回目で810°Cまで、2回目では35°Cまで低下した。この冷却率に被験者間の差はほとんど認められなかったが、回復期における手指皮膚温の上昇の仕方には被験者間に差が認められた。1回目と2回目までは浸漬前の手指皮膚温レベルは異なるが、その皮膚温の回復の様相は同一被験者では同じであった。すなわち、体熱バランスが異なる場合でも、手指皮膚温の反応は同一人では変わらないようである。この皮膚温の回復の仕方の個人差は、被験者の耐寒性の差であると思われるが、手指の形態(体積や大きさ)との関連は今回は認められなかった。今後皮膚血流との関連を検討する必要があると思われる。
新しい分子基盤に基づく葉状仮足形成の調節機構について

葉状仮足はアクティブにその形態を変化させ、組織形成やがん細胞の転移などの様々な局面においてみられる細胞移動に本質的な役割を担い、その形態はフィラミンをはじめとする様々なアクチン結合蛋白によりコントロールされている。我々は、細胞の繊維状アクチンの動態制御に関わり、葉状仮足の形成を大きく変化させる新規分子S-FILIPとL-FILIPをラットにて同定・クローニングした。なおL-FILIPはS-FILIPに加えN端側に247アミノ酸が加わった分子であった。そして両FILIPは、繊維状アクチン結合分子であるフィラミンA(フィラミン1)に両者に共通のC端側で結合し、その結果フィラミンAの分解を促進した。そのため細胞内の繊維状アクチンが低形成となり、葉状仮足の形成低下、更には細胞移動度の低下が生じることを観察した。尚、同時にFILIPの葉状仮足の形成能に及ぼす作用をwound healig assayにて定量化した所、両FILIPはその形成能を大きく低下させることが明らかとなった。更にFILIPの結合によりフィラミンAが分解される過程にカルシウム依存性蛋白分解酵素カルパインが関わることを明らかとした。カルパイン阻害剤であるカルペプチン及び細胞内カルシウムのキレートにより、FILIPによるフィラミンの分解が阻害された。一方、いわゆるプロテアソームの阻害剤によっては、この分解は影響を受けず、さらには、エンドゾーム系のマーカー分子であるEEA1やLAMP-1とフィラミンおよびFILIPは共存しないことを併せて確認した。上記の結果に加えて、FILIPの活性調節に関わる分子(FILIP結合分子)を、yeast two hybrid法にて探索・検討した。細胞周期関連分子、分化関連分子を結合分子の候補として取得すると共に、FILIPのノックアウトマウスを作製した。細胞の繊維状アクチンの動態制御に関わる新規分子をラットにて同定し、FILIP(Filamin 1-interacting protein)と名付けた。当初一種類と思われたFILIPには分子量の異なる二つの分子種が存在した(アミノ酸の長さが短いものをS-FILIP、長いものをL-FILIPとした)。L-FILIPはS-FILIPと全く同一のアミノ酸配列に加え、N端側に247アミノ酸が加わった構造をもつものであった。FILIP分子は細胞質において働き、両分子種に共通のC端側にてアクチン結合蛋白の一つであるフィラミン1と結合した。S-FILIPを発現させたCOS細胞では、S-FILIPが繊維状アクチンと共存している様子が観察された。同時にFILIPを発現させたCOS細胞では(特にL-FILIPにおいて顕著であったが)繊維状アクチンの低形成が観察され、葉状仮足(lamellipodium)の形成率の低下、更には細胞移動度の低下が観察された。細胞移動度の低下は、フィラミン1欠損細胞においても観察されており、FILIPの存在によりフィラミン1の分解が起きている可能性が考えられた。そこで実際にCOS細胞にFILIPとフィラミン1を共発現させたところ、共存によりフィラミン1の分解が起こることが確認された。また、この作用はL-FILIPにおいて顕著であった。即ち、FILIPはフィラミン1の分解を促し、繊維状アクチンの再構成を促し、その結果葉状仮足の形成と細胞移動の変化をもたらしている可能性が明らかとなった。現在、この現象の詳細をさらに検討している。我々は、細胞の繊維状アクチンの動態制御に関わり、葉状仮足の形成を大きく変化させる新規分子S-FILIPとL-FILIPをラットにて同定した。

FILIPは、アクチンフィラメント結合分子であるフィラミンA(フィラミン1)に共通のC端側で結合する分子であり、現在までにFILIPによりフィラミンAの分解が促進され、その結果細胞内の繊維状アクチンが低形成となり、葉状仮足の形成低下、更には細胞移動度の低下にいたる一連の過程を定性的に明らかとしてきた。本年度は、繊維状アクチンが低形成になる様子の詳細を定量的に検討した。まず、FILIPの葉状仮足の形成能に及ぼす作用をwound healing assayにて定量化し、GFPのみを発現する細胞では68%の細胞が葉状仮足を有していたが、S-FILIP-GFPを発現する細胞ではそのうちの28%に、L-FILIP-GFPを発現する細胞では4%の細胞にのみ葉状仮足が生じることを観察した。さらに、葉状仮足の形成能の変化に重要な役割を担うものと考えられる繊維状アクチンの様子をS-FILIP、L-FILIP導入細胞にて定量的に観察した。細胞をその繊維状アクチンの状態により「繊維状」、「点状(または非常に短い繊維状)」「その両者が混在」に分けるとき、S-FILIP導入細胞では、70%強が「繊維状」であり、8%程度が「点状」であったが、L-FILIP導入細胞では5%程度が「繊維状」、約70%が「点状」であった。この結果はS-FILIPよりL-FILIPの導入にて細胞の移動能や葉状仮足の形成が低下することとよく整合するものであった。以上に加えて、in vivoでの解析を進めるべくFILIPのノックアウト動物の作製を進めた。葉状仮足はアクチンフィラメントに裏打ちされた細胞膜の突起であり、通常アクティブにその形態を変化させ、組織形成やがん細胞の転移などの様々な局面においてみられる細胞移動に本質的な役割を担い、その形態はフィラミンをはじめとする様々なアクチン結合蛋白によりコントロールされている。本研究では、我々が新たに同定したフィラミンに結合する分子FILIPの働きを、特に葉状仮足の動態と細胞移動への作用の観点より検討している。本年度は、次の実験を行った。(1)フィラミンの動態に関する働きの解析フィラミンAのFILIP結合領域を同定し、FILIPによりフィラミンAが分解される過程でカルシウム依存性の蛋白分解酵素カルパインが関わること、さらにはFILIPによるフィラミンAの分解促進作用は、アクチンが結合したフィラミンAにて主に生ずることを明らかとした。特にカルパインの関与については、その阻害剤であるカルペプチン及び細胞内カルシウムをキレートすることにより、FILIPによるフィラミンの分解が阻害され、いわゆるプロテアソームの阻害剤によって、この分解は影響を受けず、さらには、エンドゾーム系のマーカー分子であるEEA1やLAMP-1とフィラミン・FILIPは共存しないことを併せて確認した。更に、アクチン結合部位を欠いたフィラミンAはFILIPによる分解促進作用を受けないことを観察し、アクチンが結合していないフィラミンAがリザーバーとして働き、必要に応じ、活用される可能性を見いだした。
トレリス格子混合原子価バナジウム酸化物の特異な電子状態に関する理論的研究

強相関電子系の典型物質である遷移金属酸化物のなかに混合原子価状態を持つ一群の物質がある。これは電荷の自由度に関する振る舞いが極めて特異的であるため、実験的にも理論的にも非常に大きな関心を集めてきた。本研究では、トレリス格子構造を持つα′相バナジウムブロンズα′-NaV_2O_5、擬1次元構造を持つバナジウムブロンズβ-A_<0.33>V_2O_5(A=Li,Na,Ag,Ca,Sr)やβ′-Cu_xV_2O_5(x=0.65)、更には最近発見された新型物質Bi_xV_8O_<16>などに注目し、電荷秩序化、電荷秩序化を伴った金属絶縁体転移、圧力誘起超伝導、電荷と軌道の同時の秩序化を伴った金属絶縁体転移などの起源の解明を目指して研究を行った。本研究で得られた代表的な研究成果を以下に列挙する。1.クオータ・フィリングのトレリス格子t-J模型の電子状態を研究し、α′-NaV_2O_5の光学伝導度スペクトルの異常から相転移温度以上での大きな電荷のゆらぎの存在を示した。また電荷ゆらぎの大きい系におけるスピン系の磁気応答を明らかにするため、新型量子モンテカルロ法のプログラム開発を行った。3.β相バナジウムブロンズの電荷秩序化を伴った金属絶縁体転移とそれに起因する異常物性の解明を進めた。特に、この系の相転移がセルフドーピング機構による金属絶縁体転移であるという提案を行った。そして、これを最も簡単に実現する模型としてクオータフィリングの非対称梯子型ハバード模型を提案し、その電子状態を平均場近似や密度行列繰り込み群の手法などを用いて詳しく研究した。3.関連物質として幾つかの有機導体やPrBa_2Cu_4O_8におけるCuO2重鎖を取り上げ、その電荷秩序化や光学伝導度の異常の起源を明らかにした。また、金属絶縁体転移が電荷と軌道の秩序化と同時に起こる新型物質として最近発見されたBi_xV_8O_<16>に関し、基本模型の提案を行い、可能な電荷および軌道の秩序化パターンを提案した。トレリス格子構造を持つ混合原子価バナジウム酸化物であるα'相バナジウムブロンズα'-NaV_2O_5およびその関連物質の、電荷の自由度が示す特異な振る舞いとスピンギャップ発現の機構解明を目指して、クオータ・フィリングの結合した異方的t-J梯子模型が示す電子状態を、理論的および計算物理学的手法を用いて研究した。特に、この物質の光学伝導度スペクトルの計算を詳細に行い、実験事実と比較した結果、この系では電荷秩序化の相転移温度以上でも大きな電荷のゆらぎがあることを明らかにした。さらに、このスペクトルヘのNaの欠損に対する効果を明らかにし、この系が極めて大きな量子ゆらぎを持つ系であることを示した。またこの系の電子状態を、低次元有機導体の電荷秩序を含む特異な電子系と比較することで、クオータフィリングの低次元強相関電子系に対するより深い考察を行った。さらにこの系の関連物質として、β相バナジウムブロンズβ-A_<0.33>V_2O_5(A=Li,Na,Ag,Ca,Sr)の電荷秩序化相転移と、それに起因する異常物性の解明を目指す研究を開始した。

この系の相転移に対する核磁気共鳴実験などを含む様々な実験結果を参照することにより、本研究では、この系の相転移がセルフドーピング機構による金属絶縁体転移であるという提案を行った。そして、これを最も簡単に実現する模型として、クオータフィリングの非対称梯子型ハバード模型を提案し、その電子状態を平均場近似や密度行列繰り込み群の手法などを用いて詳しく研究した。その結果、この模型が、相互作用の強度に関してある種のリエントラント型金属絶縁体転移を示すことを明らかにした。トレリス格子構造を持つ混合原子価バナジウム酸化物α'-NaV_2O_5およびその関連物質の、電荷の自由度が示す特異な振る舞いの解明を行った。特に、次の5つの課題に関して研究を進めてきた。1.特異な電荷ゆらぎの発現機構、2.電荷秩序化の機構、3.スピン・ギャップの発現機構、4.欠損系の伝導機構、5.関連物質への理論の展開。特に平成12年度は、前年度までの研究から浮上してきた次の課題について研究を進めた。1.一様スピン帯磁率の温度依存性が、ボナー・フィッシャー曲線として知られる1次元ハイゼンベルグ系の帯磁率の温度依存性からずれる理由、NMR緩和率1/T_1の温度依存性が特異な振る舞い、およびハイトラーロンドン絶縁体領域での電荷ゆらぎと電荷秩序領域での電荷ゆらぎの基本的な差異を解明するため、1次元ハイゼンベルグ模型にこの系特有の電荷のゆらぎを取り入れた模型の構築を行った。またその模型の磁場に対する応答を明らかにするため、新しい量子モンテカルロ法のプログラム開発を行った。2.トレリス格子ハバード模型の光学伝導度スペクトルを平均場近似に基づいて計算し、実験で観測される高温相の特異な振る舞いの起源を考察した。また、関連するPrBa_2Cu_4O_8におけるCuO2重鎖の光学伝導度スペクトルの平均場計算を行い、その特異性について考察を深めた。3.最近新物質として注目され、その特異な物性が実験的に明らかにされつつあるβ相バナジウム・ブロンズに関する研究を進めた。この物質については、今のところ結晶中のどのサイトが本質的役割を果たしているかさえ明らかになっていない。本研究では、イオン結晶模型の立場に立ち、電荷分布のマーデルングエネルギーを計算することにより、可能な電荷分布の可能性を提案した。
間葉系組織に内包される多分化能細胞の探索

多能性幹細胞は体を構成する3胚葉性の細胞に分化する能力を有するために,細胞の脱落・変性によって引き起こされる様々なタイプの疾患への利用が期待されている。ES細胞やips細胞が知られているが,これらは人工的に樹立される細胞であり,腫瘍性増殖力を持つことなどが問題となっている。一方,体性幹細胞は生体に存在する自然の幹細胞であり腫瘍性増殖は示さない。ただ分化能の範囲は限定され,幹細胞の属する組織を構成する細胞には分化するが,胚葉を超えた分化は原則的にはないと考えられて来た。今回我々が成人ヒトの間葉系組織で見つけたMultilineage-differentiating Stress Enduring(Muse)cellは体性幹細胞に属しながら一細胞から3胚葉に分化する多能性を持つ,という点で特異である。Muse細胞は成人ヒト間葉系組織である皮膚,骨髄,脂肪組織などに存在し,多能性を示しながら、重要なことに腫瘍性を示さない。間葉系マーカー(CD105)と多能性マーカー(SSEA-3)のダブル陽性細胞として生体組織からも直接分離可能である。さらに劇症肝炎、筋変性、神経損傷・変性疾患モデルに移植すると損傷組織に生着・分化し、組織修復に寄与する(PNAS,2010)。これまで間葉系幹細胞は同じ中胚葉系の骨・軟骨・脂肪の他に,神経細胞や肝細胞に分化するという報告がなされて来た。また肝硬変,心筋梗塞などの患者に自己の骨髄間葉系幹細胞を移植することにより組織修復が一定程度もたらされる事が報告され,すでに海外を含めて臨床応用されている。しかし間葉系幹細胞は均質な細胞でなく,ヘテロな細胞群から構成されているために,幅広い分化転換や胚葉を超えた組織修復をもたらす細胞の本体が不明のままであった。Muse細胞はこれまで間葉系幹細胞で見られて来た現象を説明する。この細胞の利用により有効性の高い細胞治療が期待される。ヒト、およびマウスの骨髄間葉系細胞、皮膚培養から得た線維芽細胞を用いた。多分化能を有する幹細胞を選び出すために,長時間のストレスをかけることを試みた。ストレスの種類としては低酸素,低血清,無栄養(HBSS buffer),長時間トリプシン処理などである。ストレスで生き残った細胞を造血幹細胞や神経幹細胞で行なう浮遊培養(メチルセルロースを用いた培養)に持って行ったところ,ES細胞由来のembryoid bodyと極めて類似した細胞塊を得る事が出来た。特に長時間トリプシン処理において細胞塊の形成が最も有効であったので,以下,この条件を用いた。これらの細胞塊はpluripotency markerであるNanog,Oct,Soxなどを発現し,alkaline phosphataseにおいて陽性の反応を示した。さらにこれらの細胞を浮遊培養からゲラチン上での培養に移すと,neurofilament,smooth muscle actin, alpha-fetoproteimeに陽性の細胞が確認された。従って3胚葉の細胞に分化する能力を有すると思われる。我々は長時間ストレスをかけた細胞をsingle cell suspension cultureにもっていき,同様の細胞塊を形成すること,それらの細胞はpluripotency markerを発現すること,さらにゲラチン上で3胚葉性の細胞に分化する事を確認した。細胞塊は一定の回数分裂をすると増殖が止まり,腫瘍性増殖を示さなかったが,形成されたものを接着培養に移すと増殖を開始し,再び長時間トリプシンにかけると一定の割合で細胞塊を形成した。従ってストレス-浮遊培養-接着培養を繰り返す事によってかかる多能性細胞を大量に増やす事が確認できた。
2光子励起光電効果を利用した広波長域高時間分解能サプリング分光法の開発

研究計画に従い個体の2光子光電効果を利用した広波長域サンプリング分光法の開発を行った。まず種々の光電材料における2光子光電効果による自己相関および交差相関信号をピコ秒レ-ザ-光を用いて観測した。(1)非線形外部光電効果ー波長に応じてアルカリハライド(CsI,KBr、KCL等)、AgCl,PbI_2、CuI、BiI_3、TlI等をステンレス板に蒸着したものを用いた。まず2光子励起スペクトルを測定し光電効果と吸収スペクトルとの対応を調べ、ピコ秒レ-ザ-光の自己相関波形を観測した。Nd:YAGレ-ザ-光の基本波、25倍波(1μmー0.2μm)を光源としてパルス波形の観測に成功した。またCsIとCuIにおいて交差相関波形を観測した。CuIにおいては第1光子(355nm)で伝導帯への励起が行われ第2光子で光電子放出が行われる過程が調べられ、伝導帯の寿命約200ピコ秒が得られた。最少検出入射パワ-は材料に依存するが、1光子吸収領域でほぼ100kw/cm^2、1光子透過領域で約1Mw/cm^2であった。このような感度、時間分解能、スペクトル特性等の基本特性がほぼわかったので現在、最終目標である色素溶液の発光を2光子光電効果を利用してサンプリングする応用への試みを行っている。尚、実験では主に真空容器に光電材料と電子増倍管を封入して行っているが、より簡便には光電子増倍管がそのまま利用できる。これまでCsSb_3、AgーOーCs(赤外)、CsI(紫外)等のフォトマルブライヤで上記と同様の結果を得た。(2)非線形内部光電効果ーいわゆる光導電効果において2光子励起による信号が検出され、(1)と同様の自己相関信号の観測に初めて成功した。用いた材料はSi、GaAsPフォトダイオ-ドとCdSフォトセルである。Siでは1.9μmのピコ秒光を、GaAsPとCdSでは1.06μmのいずれも赤外光に対して相関法によるパルス波形が観測できた。材料の選択により可紫光でも可能で、従来の高調波発生による自己相関器より安価で操作の容易な相関器が実現できた。
国境を越える人材と資格・学歴認証の将来像

先進的な外国学歴・資格認証制度を持つ3か国(オーストラリア、カナダ、オランダ)の比較調査により、電子化や東京規約といったグローバルな資格相互認証制度と人材活用の潮流を踏まえて、日本に相応しい制度の提言を目指す。この目的のため、海外共同研究者とともに、各国で政府機関、認証機関、高等教育機関、認証サービス利用者に対する量的および質的調査を行い、その実態を明らかにする。調査結果を比較分析し、実用可能な日本型認証制度のあり方を提言にまとめ、国際会議や国際共著論文で発信する。
ＥＶＩ１癌遺伝子活性化によるゲノム不安定化の分子機構

近年注目されている発癌過程におけるエピジェネティックな変化の中でも、H3ヒストン第9位リジン(H3K9)のメチル化は動原体付着部近傍のヘテロクロマチン形成に必須であり、染色体分配の足場形成、ひいてはゲノム安定化に必須であるため興味深い。そこでH3K9を特異的にメチル化してモノメチルH3K9(H3K9me)・ジメチルH3K9(H3K9me2)を生成する酵素G9aと、H3K9me2にメチル基を付加してトリメチルH3K9(H3K9me3)を生成する酵素SUV39H1の作用意義について検討した。癌遺伝子EVI1の強発現によるエピジェネティクスな影響、なかでもヒストンメチル化に与える影響について検討した。昨年度構築したヒトEVI1発現ベクターに加え、免疫沈降反応や免疫蛍光抗体法でEVI1と他分子との相互作用を解析しやすいように、Flagエピトープを付加した全長EVI1(FlagEVI1full)またはN末端側252アミノ酸欠失EVI1(FlagEVI1delta)を発現するベクター(blasticidin S耐性遺伝子共発現)を構築した。これらのベクターを用いて、野生株ではEVI1を殆ど発現していないHEK293細胞に遺伝子導入し、EVI1の発現をイムノブロットと免疫蛍光染色で確認した。Blasticidin S耐性を獲得した細胞集団においても実際にEVI1を発現している細胞の割合は低かったため、限界希釈法にてFlagEVI1発現株を数クローン樹立した。FlagEVI1発現細胞について、H3ヒストンLys9(H3K9)のジメチル化(H3K9me2)・トリメチル化(H3K9me3)の程度と、H3K9メチル化酵素であるG9aとSUV39H1の発現を解析した。その過程で、現在入手可能な抗体の大半は感度や特異性が十分でなく、多種抗体の検討や新たなアッセイ法の導入・開発を行った。結果として、(1)イムノブロット用H3K9me2抗体・抗H3K9me3抗体・抗G9a抗体を選定し、(2)メチル化ヒストンを測定するELISA法を開発した。抗体特異性の問題は、EVI1発現細胞の頻度とも関連してイムノブロットや免疫蛍光抗体染色による定量の鍵となるので、ELISAやペプチドアレイなども用いて総合的な解析を進めている。G9aを単独強制発現させてもHEK293細胞のH3K9のメチル化状態に変化はみられなかったが、H3K9me3のシグナルがSUV39H1の単独発現時に1.5-2倍、G9aとSUV39H1の共発現時には1.8-2.6倍と増加していた。そこでH3K9me3レベル上昇によりヘテロクロマチン蛋白HP-1αのドッキングサイトが形成されたと考え、HP-1αの変化を調べたところ、SUV39H1の強制発現により、細胞質核可溶画分のHP-1αが消失し、ほぼクロマチン分画にしか認められなくなった。細胞内HP-1αの総量は変化していなかったので、この現象は主にHP-1αの局在変化を反映している。従来、SUV39H1の活性は精製ヒストンや合成ペプチドを基質としたin vitro実験では示されていたが、生細胞内の現象として生化学的に確かめられたのは初めてである。これに伴うHP-1αの局在変化についても、これまで詳細に示されたことはなく、新たな知見と言える。続いて、癌遺伝子EVI1の強制発現によるこれら事象への影響を検討したが、メチル化酵素の発現変動やHP-1αの局在変化は検出されなかった。以上の検討は主にイムノブロットによるものであり、免疫蛍光顕微鏡観察などで、さらに解析をすすめている。入手したヒトEVI1 cDNAの塩基配列を確認し、サイトメガロウイルスプロモータ(CMV)の支配下にブラスチシジンS耐性遺伝子(Bsr)とEVI1を共発現するベクターを構築した。このベクターを用いて、野生株ではEVI1を殆ど発現していないHEK293細胞に遺伝子導入し、Bl-Sで選択してEVI1の強発現株を得た(発現はイムノブロットと免疫蛍光染色で確認)。

EVI1発現株について、H3ヒストンLys9(H3K9)のジメチル化(H3K9me2)とトリメチル化(H3K9me3)の程度と、H3K9メチル化酵素であるG9aとSUV39H1の発現を解析した。イムノブロットでは、EVI1発現株においてH3K9me2に明らかな変化はなかったが、H3K9me3の相対的減少が観察された。これに対応するように、H3K9のモノメチル化・ジメチル化を触媒するG9aの発現量に明らかな差は認められず、H3K9トリメチル化を触媒するSUV39H1の相対的減少が観察された。一方、免疫蛍光抗体法による観察では、EVI1発現細胞にてH3K9me2・H3K9me3・SUV39H1のシグナル強度が増大しており(G9aシグナルは不変)、イムノブロット解析の結果と矛盾していた。そこで、再びHEK293細胞にEVI1遺伝子をトランスフェクションし、イムノブロットでH3ヒストンの総量とH3K9me3の比を検討したが、抗体の特異性の問題もあり、EVI1発現細胞における明らかな差は検出できなかった。現在、アッセイの感度と特異性を改善するため、コアヒストンの抽出系や、より定量的なメチル化ヒストンの測定系であるELISA法について検討している。研究実績の概要で述べたように、クロマチン修飾に関わる分子を検出するための抗体の大半は感度や特異性が十分でなかったため、さらに多数の抗体をスクリーニングする必要があった。これらの事実を勘案すると、従来実験事実として報告されている事項についても真偽を確認しつつ解析を進める必要が生じた。これらの事情により、予想された進展に比べて若干の遅れを生じた。東日本大震災とその後の電力事情により、上半期の実験が大幅に制限された。入手可能な抗H3K9me2抗体・抗H3K9me3抗体を多種試用したが、いずれも特異性や信頼性に問題があり、細胞からのサンプル調製やイムノブロットの条件検討・評価に多くの時間と労力を費やさざるを得なかった。以上の理由により、当初予定していたEVI1強制発現がヘテロクロマチン形成に与える影響と、EVI1タンパク精製については十分な検討ができなかった。一方、種々の条件検討の積み重ねによって、イムノブロット等におけるメチル化ヒストンの検出感度が研究開始当初に比べて大幅に向上したため、次年度以降における研究の基礎が整った。樹立したEVI1発現細胞株を用いて、当該癌遺伝子がヒストン修飾に与える影響の解析を進める。平成24年度末に導入されたオールインワン蛍光顕微鏡により、目的分子の細胞内局在同定の精度が上がり、定量的解析も可能になったので、これを駆使してヒストンメチル化に関わる因子の核内局在をさらに詳細に検討する。最近利用可能になった修飾ヒストンペプチドアレイを用いてシステマティックに抗体の検証を行い、抗H3K9me2抗体・抗H3K9me3抗体はじめ修飾ヒストン検出抗体として最適なものを選定する。その上で、改めてEVI1発現HEK293細胞株におけるヒストンの修飾状態を解析する。上記のペプチドアレイは、サンプルのヒストン修飾活性を測定するための基質としても使用できるので、ヒストン修飾酵素にEVI1発現HEK293細胞またはHEK293野生株(対照)の核抽出物を添加して修飾活性を比較する。免疫蛍光抗体法にて多重染色により個々のEVI1
ノンパラメトリック区分的アフィンモデルを用いたデータ駆動制御法の確立

本研究は,非常に多くのパラメータで記述される制御器をデータのみから適切に調整する手法を与えることを目的とした.ここで制御器,すなわち現在の状態から制御入力を決定する写像を表現する手段として,ノンパラメトリック区分的アフィン写像を用いることを検討した.このノンパラメトリック区分的アフィン写像は多数のデータ点とそれらの線形内挿により写像を表現するものであり,ポリゴンのように曲面を多数の平面で表現するものである.また,データからこの制御器を調整するのは,モデル化誤差の影響を最小限に抑えるためである.以上から,本研究は複雑なシステムに対しても柔軟に対応できる制御器設計方法を与えることを目指すものであり,産業応用上大きな意義を持つ.以上の背景の下,平成29年度には大きく分けて二つの研究成果を挙げた.一つ目は,非線形写像をデータで表現する際に,そのデータの分布を調整するための距離関数を与えたことである.非線形性の弱い(すなわち線形写像で近似できる)方向と強い方向がある場合,非線形性の強い方向には密にデータを分布させるべきであるが,線形写像で近似できる方向には疎にデータ点を分布させた方がメモリの節約上望ましい.このデータ分布の基準となる距離関数を与えたことが,成果の一つである.二つ目の成果は,機械学習におけるカーネル法を応用する方法について検討したことである.カーネル法は多数のパラメータを調整する際に有用となる方法の一つであり,近年動的システムへの応用が盛んに議論されている.検討の結果,申請者はデータ駆動制御とカーネル法を結合する一つの方法を与えた.29年度が最終年度であるため、記入しない。29年度が最終年度であるため、記入しない。産業機械を含む実システムは複雑な非線形性を有し,線形な制御器では十分な制御性能が達成できない場合が存在する.また,非線形制御を適用するためには対象の非線形モデルが必要となるが,複雑な対象ではモデリングそのものが困難な場合も多い.本研究では,非線形システムを対象とし,非常に多くのデータ点で表現される(すなわちノンパラメトリックな)制御器を,観測された入出力関係から直接設計する手法に関する研究を行う.ノンパラメトリックであるために自由度が高く,観測からの直接設計(データ駆動)であるために,対象システムのモデリングを行う必要もない.特に平成27年度では,与えられた目標軌道に追従することを目的とする制御器設計法に関する研究を行った.主要な成果としては,計測自動制御学会論文誌への投稿論文1件と国際会議SICE Annual Conference 2015での発表1件が挙げられる.前者では,観測データの収集が開ループで行うことができるという条件下において,軌道追従のための制御器設計法を提案した.後者ではこの結果をさらに拡張し,観測データが閉ループから生成された場合へも適用できるようにした.当該年度の目的であった,「理想的な軌道が与えられた場合の制御」に関しては,観測データが開ループ・閉ループどちらで収集された場合に関しても達成する手法を提案することができた.また,これらの提案法を実システムであるモータの速度制御に対して適用し,その有効性を検証している.この検証結果については,現在論文誌へ投稿中である.産業機械を含む実システムは複雑な非線形性を有し,線形な制御器では十分な制御性能が達成できない場合が存在する.また,非線形制御を適用するためには対象の非線形モデルが必要となるが,複雑な対象ではモデリングそのものが困難な場合も多い.本研究では,非線形システムを対象とし,非常に多くのデータ点で表現される(すなわちノンパラメトリックな)制御器を,観測された入出力関係から直接設計する手法に関する研究を行う.ノンパラメトリックであるために自由度が高く,柔軟に対象システムに適応していくことができると期待される.平成28年度は,学習理論の一種であるカーネル法に関する調査を行い,本研究への応用可能性について模索した.カーネル法は,入出力データから背後にある関数を推定する手法の一種であり,本研究と同じくノンパラメトリックな方法である.主要な特徴として,カーネル法では対象に関する事前知識を積極的に利用するという点が挙げられる.機械学習の分野で発展してきたカーネル法であるが,近年は制御理論の分野でも注目を集めており,その特性に関するさまざまな研究が報告されている.このカーネル法に関する調査を行い,本研究への応用可能性を検討した.主要な結果として,国際会議での発表一件と,国内学会での発表一件が挙げられる.いずれの内容もカーネルを用いたシステム同定に関する内容である.特に,カーネル法の特徴である対象に関する事前知識を利用し,同定入力を適切に設計するための手法についての議論を行った.当該年度の目的は,観測データから最適な軌道を設計することであった.本年度の成果はその基礎となり得るものではあったが,直接の解をただちに与えるものではなかった.しかし,カーネル法のアイデアから,本研究に関連した重要な示唆がいくつか得られた.特に,対象に関する事前知識を積極的に利用することにより,データの数が少なくとも適切な解が与えられるようにするという考えは,本研究にも応用可能である.実際,最適な軌道の具体的な関数形は未知でも,連続性や微分可能性などの条件は事前知識としてわかる場合が存在する.次年度はこの考えを基に,少数のデータから最適な軌道を構成する方法についてより検討していく.本研究は,非常に多くのパラメータで記述される制御器をデータのみから適切に調整する手法を与えることを目的とした.ここで制御器,すなわち現在の状態から制御入力を決定する写像を表現する手段として,ノンパラメトリック区分的アフィン写像を用いることを検討した.このノンパラメトリック

区分的アフィン写像は多数のデータ点とそれらの線形内挿により写像を表現するものであり,ポリゴンのように曲面を多数の平面で表現するものである.また,データからこの制御器を調整するのは,モデル化誤差の影響を最小限に抑えるためである.以上から,本研究は複雑なシステムに対しても柔軟に対応できる制御器設計方法を与えることを目指すものであり,産業応用上大きな意義を持つ.以上の背景の下,平成29年度には大きく分けて二つの研究成果を挙げた.一つ目は,非線形写像をデータで表現する際に,そのデータの分布を調整するための距離関数を与えたことである.非線形性の弱い(すなわち線形写像で近似できる)方向と強い方向がある場合,非線形性の強い方向には密にデータを分布させるべきであるが,線形写像で近似できる方向には疎にデータ点を分布させた方がメモリの節約上望ましい.このデータ分布の基準となる距離関数を与えたことが,成果の一つである.二つ目の成果は,機械学習におけるカーネル法を応用する方法について検討したことである.カーネル法は多数のパラメータを調整する際に有用となる方法の一つであり,近年動的システムへの応用が盛んに議論されている.検討の結果,申請者はデータ駆動制御とカーネル法を結合する一つの方法を与えた.平成28年度は,観測データが与えられたときに,理想的な軌道を直接設計する方法についての研究を行う.すなわち,指定された評価関数を最小化するような軌道を,対象の数理モデルを構築することなく直接設計することを目的とする.このような軌道の設計が可能となれば,平成27年度の研究結果と組み合わせることにより,最適制御をデータから直接達成することができるようになる.最終年度である平成29年度は,引き続き観測データからの最適軌道の設計を行う.また,並行して実機実証などの有効性検証も行う.特に前者に関しては,平成28年度の調査に基づき,カーネル法の考え方を導入することを試みる.多くの制御対象では,不連続性を持たず,そのため最適軌道が滑らかな曲線となると予想される.このような事前知識の下,軌道の設計を行うとどのような結果が得られるのかについて検討を行う.実機検証の対象としては,強い摩擦を有するDCモータなどを想定している.29年度が最終年度であるため、記入しない。29年度が最終年度であるため、記入しない。
甲状腺ホルモン受容体AF-2領域変異体ノックインマウスの作製と解析

甲状腺ホルモンは生体において多くの組織、臓器の発達や恒常性の維持において重要である。その作用は核受容体スーパーファミリーの一つである甲状腺ホルモン受容体(TR)を介して行われている。TR-βの転写調節機構において転写共役因子、コアクチベーターとコリプレッサーの重要性は既知の事実であるが生体内での詳しい動態、メカニズムについては未だ不明な点が多かった。そこで我々はTR-βのリガンド結合領域AF-2領域に変異を持ち、リガンド結合とコリプレッサーの結合には影響ないが、コアクチベーター(CoA)との結合が障害されたE457A変異体に注目し、その解析を行うことにした。TR-β遺伝子にE457A変異を組み込んだターゲティングベクターを作製し、ES細胞における相同遺伝子組み換え法を用いてノックインマウスを作製した。ターゲティングベクターにはACNカセットが導入されている。キメラマウス作製を経て、C57/BL6との交配を行い、TR-β遺伝子にGS125変異を有したヘテロ接合体、ホモ接合体を作製した。得られた変異マウスの成長、体格、体重、妊娠、出産、授乳などを観察し、野生型マウスと比較したところ明らかな差は認められなかった。甲状腺ホルモンが関わる重要な生命活動のうち、特に視床下部-下垂体-甲状腺の負のフィードバック機構におけるTR-βと転写共役因子群との関わりについて、血中甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン(TSH)値をラジオイムノアッセイにて測定し、甲状腺ホルモン不応症の存在が明らかとなった。またノーザンプロット解析によりTSHのmRNA発現レベルにおいて甲状腺の負のフィードバック機構は破綻していた。末梢組織での甲状腺ホルモンの影響を見るため、肝臓でのGsta、5'-deiodinase type1のmRNA発現レベルを比較するとE457A TR-βノックインマウスではそれぞれ甲状腺ホルモンによる負の調節、正の調節が障害されていた。ACNカセットはBuntingらによって作製され、tACEプロモーターに誘導されるCre-loxPシステムにより、キメラマウスの精子形成過程でネオマイシン耐性遺伝子を含むカセット自体を自己切断、除去でき効率良く変異動物を得ることが出来る。またノーザンブロット解析によりTSHのmRNA発現レベルにおいて甲状腺の負のフィードバック機構は破綻していた。

末梢組織での甲状腺ホルモンの影響を見るため、肝臓でのGsta、5'-deiodinase type1のmRNA発現レベルを比較するとE457A TR-βノックインマウスではそれぞれ甲状腺ホルモンによる負の調節、正の調節が障害されていた。
高赤方偏移銀河の観測に基づく銀河の形成と初期進化の研究

銀河がいつどのようにして形成されどのように進化してきたかという問題を明らかにするためには、宇宙初期、つまり遠方の銀河を直接観測することが不可欠である。理論的には、宇宙の構造形成を記述する標準的なモデルとしてCold Dark Matter(CDM)モデルがある。CDMモデルでは、宇宙誕生直後の微小な密度揺らぎが時間と共に成長して小さなダークハローができ、それらが集合合体して大きなシステムになり、その中で銀河が誕生し進化していくと予想される。そのため、宇宙初期の各時代において銀河とそれが属するダークハローの関係を明らかにすることが、銀河形成・進化を統一的に理解する上で非常に重要である。本研究では、可視近赤外に渡る広い波長範囲での広視野で深い観測に基づき、誕生後約10億年から20億年の宇宙における銀河を多数検出し、銀河の基本的な性質である星形成率・星質量と銀河が属するダークハロー質量との関係を調べた。その結果、大きなダークハローの中には星質量の大きいものから小さいものまで、どのような星質量の銀河も存在し、さらに星質量に関わらず様々な星形成率のものがあるが、小さなダークハローの中の銀河はどれも星質量は小さく星形成率も小さいことが分かった。この結果は、銀河の星質量と星形成率の上限には銀河が属するダークハローの質量との相関があり、大きいダークハローでは上限が大きいことを示唆している。本城究の観測結果は、ダークハローの中での銀河の星形成の過程を解明する上で重要な手掛かりとなる。