hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
作用機序に基づいたアルツハイマー病に対する高性能・新型DNAワクチンの開発

アルツハイマー病は認知障害を主症状として中年以降発症する神経疾患である。我が国においてアルツハイマー病患者は120万人以上存在する。その治療法の開発は極めて重要な解決課題である。我々は有効で、安全性の高い治療法を確立する目的で、DNAワクチンを開発した。これをアルツハイマー病のモデルマウスに投与すると有意にAβ沈着を削減することが明らかとなった。DNAワクチン治療効果を高めるためには、(1)より力価の高い抗体を誘導すること、(2) Aβ亜種(Aβから派生した類似分子)を幅広くカバーする抗体を誘導すること、が重要である。本研究では本基準に従って新規DNAワクチン(開発コード、YM3711)を開発した。YM3711ワクチン投与するとAβ抗体や抗AβpE3-42抗体、Aβオリゴマー抗体などの広範な抗Aβ亜種抗体を誘導し、アルツハイマー病のモデルマウスおけるAβ1-42、AβpE3-42、Aβオリゴマーの沈着を軽減することが示された。これらの所見を基に、臨床試験の前段階である非臨床試験を行うことを計画している。DNAワクチンを筋注すると、筋肉細胞に取り込まれAβ-蛋白複合体が産生され細胞外に放出される。この複合体は免疫系を刺激し、抗Aβ抗体の産生を促進する。抗Aβ抗体は中枢神経系に到達してAβ沈着物に結合すると、そのFc部分を介してミクログリアが活性化し、Aβ沈着を貪食・消化すると考えられている。DNAワクチン治療効果を高めるためには、(1)より力価の高い抗体を誘導すること、(2)Aβ亜種(Aβから派生した類似分子)を幅広くカバーする抗体を誘導すること、が重要である。本年度はそのような機能を持つであろう数種のワクチンを作成し、上記の(1)と(2)の条件を満たしているか検索中である。最も有効なワクチンを用いてさらに試験を行うことを計画している。アルツハイマー病の免疫療法として種々の能動免疫や受動免疫を用いたものが試みられている。非ウイルス性DNAワクチンは安全性が高く有効で、いくつかの利点(安定性がよい、安価等)を有するので、開発する意義がある。アルツハイマー病での作用機序はまずDNAワクチンを筋注すると、筋肉細胞に取り込まれAβ-蛋白複合体が産生され細胞外に放出される。本年度はこの条件を満たすDNAワクチン、YM3711、を作成し、本ワクチンが上記の要件を満たすか検討した。その結果、W3711ワクチン投与により、マウス、ウサギ、サルに抗Aβ1-42抗体を誘導することを認めた。YM3711が誘導する抗Aβ1-42抗体の力価は我々が作製した既存のDNAワクチン(PNAS,2006に発表したもの)に比し、有意に高力価であった。さらに、抗AβpE3-42抗体、Aβオリゴマー抗体などの広範な抗Aβ亜種抗体を誘導することがわかった。種々のAβ亜種が沈着を示すアルツハイマー病のモデルマウスに投与すると、Aβ1-42、AβpE3-42、Aβオリゴマーの沈着を軽減することが示された。

抗Aβ抗体は中枢神経系に到達してAβ沈着物に結合すると、そのFc部分を介してミクログジアが活姓化し、Aβ沈着を貪食・消化すると考えられている。DNAワクチン治療効果を高めるためには、(1)より力価の高い抗体を誘導すること、(2)Aβ亜種(ABから派生した類似分子)を幅広くカバーする抗体を誘導すること、が重要である、本研究ではこの条件を満たすDNAワクチン、YM3711、を作成し、本ワクチンが上記の要件を満たすか検討した。その結果、YM3711ワクチン投与により、マウス、ウサギ、サルに抗Aβ1-42抗体を誘導することを認めた.YM3711が誘導する抗Aβ1-42抗体の力価は我々が作製した既存のDNAワクチン(PNAS,2006に発表したもの)に比し、有意に高力価であった。さらに、抗AβpE3-42抗体、Aβオリゴマー抗体などの広範な抗Aβ亜種抗体を誘導することがわかった.種々のAβ亜種が沈着を示すアルツハイマー病のモデルマウスに投与すると、Aβ1-42、AβpE3-42、Aβオリゴマーの沈着を軽減することが示された。これらの所見を基に、臨床試験の前段階である前臨床試験を行いつつある。
聴覚同時検出器細胞における特徴的なシナプス分布の意義の解明

樹状突起は神経細胞における計算過程の中心的な役割を担うが、その形態や電気的特性あるいはシナプス分布と生体機能発現との関係は明確でないのが現状である。本研究では、左右の音入力の同時検出器として働くことで両耳間時差(ITD)検出を行うトリ層状核(NL)神経細胞を対象に、ITD検出における樹状突起特性の機能的意義を明らかにすることを目的とする。これまでに、長い樹状突起を持つ低周波数領域の細胞では、興奮性シナプス入力が主に樹状突起遠位部の細い分枝に集中することで、大きく減衰して細胞体に届くことを明らかにしてきた。今回、グルタミン酸アンケージングにおいてレーザー刺激強度を段階的に変化させたところ、遠位を刺激した場合は入力強度が増加しても細胞体に届く電位はあまり増加しないことから、遠位での減衰は入力強度依存的であることが示唆された。チャネル阻害剤を用いた実験から、この過程にはカリウムチャネルの活性化が関わることが分かった。シミュレーションを用いて詳細なメカニズムを検討したところ、シナプス入力が引き起こす局所樹状突起での脱分極によって、入力強度に依存した減衰が起こること、これには脱分極によるカリウム電流の増加とシナプス電流の減少が関与することが分かった。さらにこのような樹状突起局所における非線形的な減衰がITD検出にどのような効果を持つのかを、同様のシミュレーションで検討した。その結果、樹状突起遠位部においてシナプス入力の非線形的な減衰が起こることによって、NL細胞でのITD応答性が幅広い音圧に対して維持されることが明らかとなった。樹状突起は神経細胞における計算過程の中心的な役割を担うと考えられているが、その形態や電気的特性と生体機能発現との関係は明確でないのが現状である。本研究では左右の音入力の同時検出器として働く事で両耳間時差検出を行うトリ層状核(NL)神経細胞を対象に、その樹状突起局所におけるシナプス入力の統合過程を詳細に解析する。これまでに、長い樹状突起を持つ低周波数領域の細胞(LF細胞)では興奮性シナプスが主に樹状突起遠位部の細い分枝に集中していることを明らかにしてきた。このような遠位部へのシナプス入力は時間経過を保ちながら大きく減衰して細胞体に届くことも分かった。さらに興味深い事には、この減衰過程には受動的なケーブル特性だけでなく、樹状突起局所での脱分極も大きく関与していることが示唆された。そこで今年度は、LF細胞における特徴的な樹状突起形態およびシナプス分布が細胞体へ届く電位を入力強度依存的に調節する機構として働くのではないかと考え実験を行った。グルタミン酸アンケージングによる局所刺激を行う際、レーザー強度を段階的に変化させる事で細胞体に届くシナプス電位がどのように変化するかを調べた。遠位を刺激した場合、入力強度が増加しても細胞体に届く電位はあまり増加しなかった。カリウムチャネル阻害下で同様の実験を行ったところ、遠位を刺激した時に細胞体で記録される電位は増加し、その増加は刺激強度が強いほど大きかった。このことから遠位樹状突起での減衰過程は入力強度依存的であり、これには局所でのカリウムチャネルの活性化が関わっていることが示唆された。次年度は選択的阻害剤を用いることでこの減衰過程に関わるカリウムチャネルのサブタイプを特定するとともに、解剖学的手法を用いてシナプス入力の樹状突起上での空間分布を詳細に調べる予定である。グルタミン酸アンケージングを用いた実験により、樹状突起局所におけるシナプス統合の入力強度依存性およびカリウムチャネルの関与を示す事ができた。しかしながら当初に予定していた、解剖学的手法を用いたシナプス空間分布の検討を行うまでには至らなかったことから、以上の様な自己評価とした。樹状突起は神経細胞における計算過程の中心的な役割を担うが、その形態や電気的特性と生体機能発現との関係は明確でないのが現状である。本研究では左右の音入力の同時検出器として働く事で両耳間時差検出を行うトリ層状核(NL)神経細胞を対象に、樹状突起におけるシナプス入力の統合過程を詳細に解析する。これまでに、長い樹状突起を持つ低周波数領域の細胞では、興奮性シナプス入力が主に樹状突起遠位部の細い分枝に集中しており、これらのシナプス入力は時間経過を保ちながら大きく減衰して細胞体に届くことを明らかにした。さらに興味深い事には、この減衰過程には樹状突起の受動的なケーブル特性だけでなく、樹状突起局所での脱分極を介した能動的な特性変化も関与していることが示唆された。グルタミン酸アンケージングにおいてレーザー刺激強度を段階的に変化させたところ、遠位を刺激した場合は入力強度が増加しても細胞体に届く電位はあまり増加しなかった。カリウムチャネル阻害下で同様の実験を行ったところ、遠位を刺激した時に記録される電位は増加し、その増加は刺激強度が強いほど大きかった。つまり遠位樹状突起での減衰は入力強度依存的であり、これには局所でのカリウムチャネルの活性化が関わっていることが分かった。さらにカリウムチャネルのサブタイプに選択的な阻害剤を用いたところ、この入力強度依存的な減衰過程には低閾値活性化型に加えて、高閾値活性化型カリウムチャネルも関わることが示唆された。コンピューターシミュレーションを用いて詳細なメカニズムを検討したところ、シナプス入力による局所での大きな脱分極によって、入力強度に依存した樹状突起局所での非線形的減衰が起こることが分かった。グルタミン酸アンケージングを用いた実験により、樹状突起局所におけるシナプス統合の入力強度依存性およびカリウムチャネルのサブタイプごとの関与を示す事ができた。

またコンピューターシミュレーションを用いることで、樹状突起局所における減衰過程の詳細なメカニズムを明らかにすることができた。シナプス空間分布の解剖学的検討が不十分であることから、以上の様な自己評価とした。樹状突起は神経細胞における計算過程の中心的な役割を担うが、その形態や電気的特性あるいはシナプス分布と生体機能発現との関係は明確でないのが現状である。本研究では、左右の音入力の同時検出器として働くことで両耳間時差(ITD)検出を行うトリ層状核(NL)神経細胞を対象に、ITD検出における樹状突起特性の機能的意義を明らかにすることを目的とする。これまでに、長い樹状突起を持つ低周波数領域の細胞では、興奮性シナプス入力が主に樹状突起遠位部の細い分枝に集中することで、大きく減衰して細胞体に届くことを明らかにしてきた。今回、グルタミン酸アンケージングにおいてレーザー刺激強度を段階的に変化させたところ、遠位を刺激した場合は入力強度が増加しても細胞体に届く電位はあまり増加しないことから、遠位での減衰は入力強度依存的であることが示唆された。チャネル阻害剤を用いた実験から、この過程にはカリウムチャネルの活性化が関わることが分かった。シミュレーションを用いて詳細なメカニズムを検討したところ、シナプス入力が引き起こす局所樹状突起での脱分極によって、入力強度に依存した減衰が起こること、これには脱分極によるカリウム電流の増加とシナプス電流の減少が関与することが分かった。さらにこのような樹状突起局所における非線形的な減衰がITD検出にどのような効果を持つのかを、同様のシミュレーションで検討した。その結果、樹状突起遠位部においてシナプス入力の非線形的な減衰が起こることによって、NL細胞でのITD応答性が幅広い音圧に対して維持されることが明らかとなった。グルタミン酸アンケージングを用いた実験を選択的阻害剤存在下で行う事で、局所樹状突起におけるシナプス減衰過程に関わるイオンチャネルを特定する。またガラス電極を用いた単一線維刺激によって1本の投射線維によるシナプス入力強度を把握する。音の強さ情報は活動する蝸牛神経核の数としてコードされることから、この実験により減衰過程の強度依存性を実際の音入力の強度変化と関連づけて理解することができると考える。またこれまでの結果を解剖学的に確認する実験も行う。具体的には電子顕微鏡を用いて連続切片を撮影し、樹状突起およびそれに付着するシナプス終末を再構築する。それを用いてシナプス密度を細胞体からの距離および樹状突起の太さの関数で解析する。またウイルス等により単一投射線維を可視下する手法も試みる。コンピューターシミュレーションをさらに発展させることで、このような特徴的なシナプス分布によって、NL細胞における同時検出がどのような影響を受けるのか、その生理学的意義を明らかにすることを目指す。音の強さ情報は活動する蝸牛神経核の数としてコードされることから、シミュレーションを行うにあたって、音入力の強度変化とシナプス入力の強度変化の関係を知る必要がある。そのため、ガラス電極を用いた単一線維刺激によって1本の投射線維によるシナプス入力強度を実験的に把握する等の補足実験を行う予定である。
ゲノム・メタボローム・コホートによる肝障害発症経路の解明と個別的予防医療への応用

ゲノム研究の進展により、疾病の遺伝的要因の解明が進む一方、多因子疾患の発症要因は複雑で、遺伝-環境交互作用を含めたメカニズムの解明や、個別的発症予測モデルの構築は道半ばである。この進展のためには、前向きコホートでの遺伝・環境要因の収集に加え、体内の代謝動態を網羅的に測定するメタボローム解析を導入し、多因子の体内への複合影響を評価する手法が有用である。本研究では、3年毎に繰り返し血漿メタボロームが測定されている1000名の対象者のゲノム・メタボローム・データと生活習慣・ドック健診の3年間追跡データを用いて、アルコール性/非アルコール性肝障害の発症予測モデルを構築する。最新の手法である統合パスウェイ解析とメディエーション解析を応用して、遺伝・環境要因およびその交互作用と肝障害の因果関係を代謝メカニズムの観点から経路別に明らかにする。多因子疾患の発症を単に予測するのみならず、複雑に絡み合う因果関係の個々の経路を特定することを可能とする本研究は、特に体質や生活習慣に合わせた予防・早期介入が重要な肝障害の予防に役立てられるほか、さまざまな多因子疾患の病態解明のモデルとなり得る。2018年度は、本研究で使用するメタボロミクス測定方法のひとつであるLC-MSのよる血漿メタボローム測定における測定精度の検証を行い、測定バッチを混合効果モデルによって補正することによりバッチによる変動効果を補正することで、信頼に足る測定値が得られることを確認した。2018年度にLC-MSによるメタボローム測定を完了させる見込みであったが、メタボロームのパイロット測定を行ったところ測定結果の信頼性に疑義が生じ、再度LC-MSによるメタボロームの測定精度の検証を行った。その結果、測定バッチを混合効果モデルによって補正することによりバッチによる変動効果を補正することで、信頼に足る測定値が得られることを確認した。2019年度は速やかにメタボローム測定を実施する。測定する検体はすでに選定済である。LC-MSメタボローム測定精度を、統計学的手法により十分高められることを確認したので、2019年度は速やかにメタボローム測定を実施する。その後、統合パスウェイ解析、メディエーション解析などを実施して、肝機能低下の遺伝-環境交互作用を明らかにするとともに、機械学習による3年後の肝障害発症予測モデルを構築する。2018年度の費用はすべて2019年度のLC-MSメタボローム測定に振り分けることとした。2018年度はLC-MSメタボローム測定精度の検証を実施したため、2019年度にLC-MSメタボローム測定を委託する。したがって、2018年度に予定していたメタボローム測定費用を2019年度に使用することとした。
抗ピロリ菌活性を有する糖誘導体の創製

1.抗ピロリ菌活性αGlcNAc残基含有ムチン型糖鎖合成法の研究ヒトの胃粘膜深層部に存在して、抗ピロリ菌活性作用が報告されているαGlcNAc残基含有ムチン型糖鎖(GlcNAcα1→4Galβ1→6(GlcNAcα1→4Galβ1→4)GalNAcα1→Ser(Thr)の新規な化学合成法および酵素合成法の確立を目指した。平成18年度の研究において、ベンジル基で保護したGlcNAcOAcをイッテルビウム(III)トリフレートと三フッ化ホウ素エーテル錯体からなる混合活性化法を用いると、芳香族アルコールとのグリコシル化反応においては、α選択性が見られていたが、一般的なアルコールに対してはα選択性が乏しいことを明らかにしていた。本年度はより詳細に、本反応システムを検討したところ、ドナーの2位の保護基をアセチル(Ac)基からトリクロロエチルオキシカルボニル(Troc)基に変えたベンジル化GlcNTrocOAcでは、一般的なアルコールに対しても極めて高いα選択性で、αGlcNAcグリコシド体を与えることを見出した。本手法は、ベンジル化GalNTrocOAcをドナーとして用いるグリコシル化反応にも応用可能で、セリンやトレオニン誘導体と効率的に反応して、GalNAcα1→Ser(Thr)を与えることを明らかにした。GlcNAcα1→4Galβ1→4GalNAcの三糖誘導体の合成を達成した。GlcNAcα1→4Gal誘導体としてトレハロサミン誘導体(_2(H_2N)Glc-Glc(NH_2)_2)の分子デザインを行い、化学合成を達成した。この基質は、高い抗ピロリ菌活性効果を持つことがin vitro実験で確かめられた。1.抗ピロリ菌活性aGlcNAc政基含有誘導体の化学合成とその評価まず、新規な化学合成法を確立した。ベンジル保護したGlcNAc誘導体をイッテルビウム(III)トリフレートと三フッ化ホウ素エーテル錯体からなる混合活性法を用いて、4位水酸基が遊離なガラクトースと反応させたところ、望むGlcXAca1→4Gal体が得られた、説保護して、抗ピロリ菌活性を測定したところ、GlcNAcapNP体よりは、弱いながらも増殖阻害活性が見出されることがわかった。塩化水素ガスを飽和させたシクロヘキサノール、エチルアルコール、メタノール、イソブロピルアルコール等のアルコール溶媒を用いて、2-アセトアミド-2-デオキシーD-グルコピラノースからフィッシヤーのグリコシル化によって、GlcNAca1→4Gal残基の類縁構造と考えられるグリコシド体を数種類合成した。これらの抗ピロリ菌活性を測定したところ、いずれもGlcNAc体よりも強い増殖阻害活性を示すことがわかった。(3)シクロデキストリン(CyD)を用いたaGlcNAc残基の集合化、まず、aGlcNAc残基の集合化のための予備的な実験として、aGlcNAcが一残基有するCyDの合成を検討した。(1)と同じグリコシル化法でスペサーを有するaGlcNAcを合成し、CyD誘導体との結合を行い、現在aGlcNAcが一残基有するCyD誘導体合成を達成している。2.aGnT酵素を用いた抗ピロリ菌活性aGlcNAc残基含有誘導体の酵素合成とその評価。CyDにaGnT酵素のアクセプターとなるラクトース誘導体の構築を検討した、現在、CyDに結合させることが可能なCyD誘導体合成およびラクトースの還元末端にスペサーを有する誘導体合成を完了している。

1.抗ピロリ菌活性αGlcNAc残基含有ムチン型糖鎖合成法の研究ヒトの胃粘膜深層部に存在して、抗ピロリ菌活性作用が報告されているαGlcNAc残基含有ムチン型糖鎖(GlcNAcα1→4Galβ1→6(GlcNAcα1→4Galβ1→4)GalNAcα1→Ser(Thr)の新規な化学合成法および酵素合成法の確立を目指した。平成18年度の研究において、ベンジル基で保護したGlcNAcOAcをイッテルビウム(III)トリフレートと三フッ化ホウ素エーテル錯体からなる混合活性化法を用いると、芳香族アルコールとのグリコシル化反応においては、α選択性が見られていたが、一般的なアルコールに対してはα選択性が乏しいことを明らかにしていた。本年度はより詳細に、本反応システムを検討したところ、ドナーの2位の保護基をアセチル(Ac)基からトリクロロエチルオキシカルボニル(Troc)基に変えたベンジル化GlcNTrocOAcでは、一般的なアルコールに対しても極めて高いα選択性で、αGlcNAcグリコシド体を与えることを見出した。本手法は、ベンジル化GalNTrocOAcをドナーとして用いるグリコシル化反応にも応用可能で、セリンやトレオニン誘導体と効率的に反応して、GalNAcα1→Ser(Thr)を与えることを明らかにした。GlcNAcα1→4Galβ1→4GalNAcの三糖誘導体の合成を達成した。GlcNAcα1→4Gal誘導体としてトレハロサミン誘導体(2(H_2N)Glc-Glc(NH_2)_2)の分子デザインを行い、化学合成を達成した。この基質は、高い抗ピロリ菌活性効果を持つことがin vitro実験で確かめられた。
岩澤理論の精密化とその応用

岩澤理論の中心をなすのは岩澤主予想という関係であり、岩澤加群のような代数的な対象の特性イデアルが本質的にp進L関数によって生成される、という形で定式化されている。すなわち、ガロア群の作用の特性多項式やイデアル類群のような数論的対象物の位数がゼータ関数によって決まる、ということを述べている。われわれのこの研究では、(広い意味での)p進L関数が特性多項式や位数以上の細かい情報を持つ、ということを、さまざまな設定で証明することができた。もう少し具体的には、Fittingイデアルという特性イデアルより詳しい情報をもつイデアルもp進L関数から決まることを証明した。まず、有限次虚abel体Kに対し、Stickelbergerイデアルを今までのIwasawa-Sinnottとは違う方法で定義し、このイデアルがKのイデアル類群の0次のFittingイデアルに等しい、という予想を提示した。Stickelbergerイデアルを私たちはKの(適切に選ばれた)部分体や拡大体のStickelberger元から作られるイデアルとして定義したので、このイデアルは解析的な対象であり、この予想は普通の岩澤主予想の精密化になる。この予想をかなりの場合に証明し、またKの円分Z_{p}拡大上に考える岩澤加群に対しても同様の予想を提示し、それを完全に証明した。次に、Kolyvagin Rubinによるabel体のイデアル類群の構造定理をCM体に一般化した。ここでは、イデアル類群の高次のFittingイデアルがStickelberger元を起源にもつもので完全に記述できる、ということを証明し、上で述べた考え方で岩澤理論が精密化できることの典型的な例を与えた。岩澤主予想の普通の定式化より詳しい次のような予想をたてかなりの場合にそれを証明した。K/Φを有限次アーベル拡大とする。Kのイデアル類群CL_KのZ[Gal(KlΦ)]加群としてのFittingイデアルをF(Cl_K)と書く。このとき、我々はF(Cl_K)^-がStickelbergerイデアル【○!N】^-_Kに2べきのずれを除いて等しい、という定式化の予想を構成した。ここに我々のStickelbergerイデアル【○!N】_Kはさまざまなアーベル体のStickelberger元を用いて定義されるイデアルで、K=Φ(μ_N)(円分体)のときは岩澤健吉によって構成されたStickelbergerイデアルと(2べきのずれを除いて)一致する。しかし一般のアーベル体に対しては我々の定義による【○!N】_Kは岩澤-Sinnotlの定義したSticlelberger idealとは一致しない。このようにStickelbergerイデアルの新しい定義を与えたことが、我々の仕事の一つのポイントである。我々の予想は有限次アーベル体のイデアル類群のマイナス部分Cl^-_KをZ[Gal(K/Φ)]-加群として扱っている点で円分Z_p-拡大上の岩澤加群を有限のずれを除き円分Z_1-拡大のGalois群の加群として扱う通常の岩澤主予想よりずっと詳しい情報を与える。ここで、Cl^-_Kはprojective次元が1以下ではないから単項イデアルではなく、また【○!N】_Kもざまざまなアーベル体のStickelberger元から作られるため単項ではないことに注意しておく。このような単項でないイデアルを扱うところに今までの岩澤理論の一般化、精密化に対するKato, Burns, Flach, Greither等の仕事と我々の仕事との大きな違いがある。

我々の予想は(代数的P進L関数)=(解析的P進L関数)という岩澤理論の基本的考え方が、今までに考えられていたようなホモロジー代数を使って得られる人工的加群よりずっと自然なところで強く存在していることを示している。この予想のP部分はPがKでtameに分解すれば正しい。またPt[K:Φ]、K=K(μ_pn)でも正しいことが証明できる。岩澤理論の中心をなす岩澤主予想は円分Zp-拡大のイデアル類群をガロア群が作用する加群と考え、ガロア群の作用の特性イデアルがP進L関数で形成される、というものであった。我々はイデアル類群(さらにはセルマー群などの代数的対象)とP進L関数、もしくはゼータ関数の値の間のP進的つながり、との間にはもっと深い関係が存在していることを発見し、いくつかの場合にFittingイデアルというものを使ってその関係を定式化した。虚アーベル体のイデアル類群のマイナス部分に対しては、岩澤とSinnottによるStickelbergerイデアルの定義を改良して(我々の定義は円分体のときには岩澤-Sinnottによるものと一致するが一般のアーベル体では少しずれる)○次のFittingイデアルがこのStickelbergerイデアルに等しい、という予想を提示した。そしてかなりの場合にこの予想を証明した。今年度はStickelberger元が本質的に分母を持つ場合も扱うことができた。また総実代数体hとCM体KでK/hがアーベル拡大になっているときKのイデアル類群のP成分Akを考える。K/hのガロア群の奇指標Xに対して、AkのX成分Ak^xを考え、これをOx=Zp[ImX]加群とみなすとAk^xのすべてのFittingイデアルを決定することはAk^xのOx加群としての構造を決めることと同値である。我々はStickelberger元のCM体への一般化である元たちを使って高次のStickelbergerイデアルΘiを定義し、これが次のFittingイデアルFitti(Ak^x)に等しいことを証明した。従ってこのことからAk^xの構造はゼータ関数の値を起源とするもので決定することになる。普通の類数公式がイデアル類群の位数についての情報しかもたらさないのに対し、我々の方法では構造まで決定できることがわかったのである。岩澤理論の中心をなす岩澤主予想を、古典的なイデアル類群の場合で述べると、アーベル体Kの円分Z_{p}拡大K'のイデアル類群のp成分(岩澤加群)Xについて、その奇指標成分をK'/KのGalois群の作用をこめて考えたときの特性イデアル("岩澤作用素"の特性多項式で生成されるイデアル)がp進L関数で生成される、というものである(この予想はMazurとWilesのよって肯定的に解決されている)。すなわち、イデアル類群という代数的対象と、p進L関数というp進解析的対象との間の深い関係が岩澤主予想である。われわれは、広い意味でのp進L関数が特性多項式や位数以上の細かい情報を持っていると考え、次のような岩澤主予想の精密化を得ることに成功した。上のような岩澤加群の特性イデアルは、0次のFittingイデアルに一致する。われわれは、Xの高次のFittingイデアルも、p進ゼータ関数から作られるいくつかのべき級数で決定することを、上よりもう少し一般の条件の下で証明することができた。
新規低酸素病態イメージング核種を用いたがん幹細胞診断PETの開発に関する研究

がん幹細胞と低酸素状態との関連の報告がなされ、低酸素病態イメージングの重要性が増しているものの、有効なイメージング技術が確立されていないのが現状である。我々は、低酸素状態のがん細胞が行うとされるフマル酸呼吸を画像化することを目的とし、11C標識フマル酸の自動合成法を検討したところ低酸素病態イメージングを可能とする新規核種の開発に成功した。本法により作られた11C-フマル酸は、担がんマウスを用いた実験で、動物用PET装置による画像化、ならびに解剖による体内分布の測定で、腫瘍への高い集積が認められた。今後ヒトでの有用性が認められれば、腫瘍PET検査のイメージング剤として広く利用される可能性がある。近年、幹細胞能力とがん形成能をあわせ持つ少数の幹細胞様のがん細胞(がん幹細胞)が発見され、これが遠隔転移やがん治療後の再発に関与していることが明らかとなり、がん幹細胞の性状、動態の把握、およびがん幹細胞をターゲットとした診断治療技術の開発は、がん克服のための重要課題となっている。また、がん幹細胞と低酸素状態との関連も報告がなされ、従来から核医学領域で注目されている低酸素病態イメージングの重要性が増しているものの、有効なイメージング技術が確立されていないのが現状である。我々は、低酸素病態イメージングを可能とする新規核種の開発に成功した。よって、これを用いて、従来の技術より優れた低酸素病態及びがん幹細胞イメージング技術を開発することを本研究の目的とする。本年度は主に培養細胞を用いた実験を主に行った。即ちMCF-7細胞等のがん細胞群、市販のがん幹細胞、及び、正常組織細胞群をそれぞれ液体培地上で培養後、各細胞群の対数増殖期に、合成した11C-フマル酸を等量ずつ培地中に加え一定時間37°C、5%CO2中でインキュベートした。時系列的(インキュベート開始10分後、20分後、30分後・・・)にそれぞれの細胞群から培地を取り除き、PBSで3回wash、適切な細胞溶解バッファーを用いてwhole cell lysateを取り出し放射能カウントを測定した。またそれぞれの総タンパク濃度もBCA法により測定し、単位タンパク量(細胞数に比例)当りのカウントに換算し、放射能を比較した。その結果、各細胞内への11C-フマル酸の集積程度は、概ね、がん幹細胞>がん細胞>正常組織細胞の順であったが、残念ながら再現性に乏しく、更なる検討が必要と思われた。我々は、低酸素状態のがん細胞が行うとされるフマル酸呼吸を画像化することを目的とし、11C標識フマル酸の自動合成法を検討したところ、低酸素病態イメージングを可能とする新規核種の開発に成功した。以下にその概略を示す。標識フマル酸の合成法については、定同位体である13Cならびに長半減期(5730年)の14C標識体の合成が報告されている。しかしながらこれらの方法を11C標識合成に応用することは、同位元素導入後の工程が長いこと、厳密な無水条件が必要なことからPET薬剤合成用の自動合成装置による標識反応には適さないと考えた。我々は当初、グリニャール反応による11Cの導入を試みたが、いずれの方法においても目的とする臭化マグネシウム化合物は得られなかった。そこで、Rissらが報告している銅触媒によるBoronicacid esterのカルボキシル化反応による合成を検討したところ、11C-フマル酸を自動合成装置を用いた遠隔操作で迅速に合成することに成功した。当初予定していた、11C-フマル酸の細胞内ミトコンドリア分画における挙動はまだ確認が出来ていない。また、低酸素・低栄養状態のがん細胞における11C-フマル酸の挙動についてもまだ確認が出来ていない。そのため当初の研究達成目標は大幅に送れている。

また、F-18など11C以外の核種による標識法の確立には至っていない。よって、比較的半減期の長い核種による製剤の開発はまだ実現していない。放射線医学今後は動物実験を主として行う予定である。即ち、11C-フマル酸の体内及びがん組織への分布を解剖により決定するとともに、各がん種やがん幹細胞による相違点についても検討する(所謂、バイオディストリビューションの決定)。更に、通常のヌードマウス、担癌ヌードマウス及び、がん幹細胞移植ヌードマウスそれぞれにつき、動物用PET装置にて撮像し、がんやがん幹細胞に特異的に11C-フマル酸が集積しているのか画像解析し、前述のバイオディストリビューションの結果と相違ないか確認する。また、18F-フマル酸の合成も試み、それが成功した場合、平成26年度と同様にして18F-フマル酸のがん細胞、がん幹細胞及び正常細胞内での挙動について解析し、11C-フマル酸との共通点及び相違点について検討するとともに、前述と同様の動物実験を18F-フマル酸についても行い11C-フマル酸の結果と比較することとする。尚、フマル酸呼吸の代謝経路において、フマル酸の前駆物質であるリンゴ酸の標識にも当施設では成功している。リンゴ酸がキレート剤としての性質を持つことを利用し、金属元素である99mTc及び64Cuで標識したのであるが、99mTc-リンゴ酸はSPECT製剤として利用出来るためSPECT検査薬としての可能性が期待され、また、64Cuは陽電子放出核種であると同時にβ線放出核種でもあるから、64Cu-リンゴ酸は、がんの治療薬、特にがん幹細胞を標的とする治療薬として応用出来る可能性を秘めている(内用療法)。よって、余力があればこれらリンゴ酸標識体についても同様の実験を施行したい。研究助手の雇用を見込んで人件費の支出を予定していたが、人材派遣会社の都合により本年度での雇用に間に合わず、次年度に雇用することとなったため。人件費の支出が相当になると思われる。また、その次に物品費の支出が多いと考えられる。他に、国際学会への出席費用も支出することとなると思われる。
Kallidinogenaseの網膜血管新生抑制作用に関する研究

前年度において、kallidinogenasがVEGF切断作用を有することがin vitro試験で明らかにした。Kallidinogenaseが網膜血管新生抑制剤になり得るかどうかを検討する際、実際の生体内でVEGFが切断されるかどうかを証明することは非常に重要である。本検討では、in vivo高酸素負荷網膜血管新生モデルのマウス網膜を用いて、顕著な増加が認められるVEGFに対するkallidinogenaseの切断作用について検討した。Kallidinogenase投与により、切断されたVEGFが検出され、in vitro試験と同等の結果が得られ、生体内においてもkallidinogenaseがVEGF切断活性を有することが明らかになった。2.Kallidinogenaseの正常血管新生に対する作用生理的な血管新生に関与するVEGF121および血管新生抑制に働くPEDFに対して、kallidinogenaseが切断作用を示さないことは既に明らかにしている。そこで、実際に生体内、特に正常な網膜血管新生に対するkallidinogenaseの作用について検討した。血管新生抑制剤の開発において、正常血管新生に対する作用が副作用の面で非常に重要視されており、医薬品開発を考える上で重要な検討である。仔マウス生後3日目から生後7日目までの5日間kallidinogenaseを投与して、網膜における生理的な血管新生に対するkallidinogenaseの作用について検討した。血管の面積(area)、長さ(length)、分岐点数(branch points)、枝数(segments)の全ての評価項目において、対照群と比較してカリジノゲナーゼ投与群に明らかな差は認められなかった。Kallidinogenaseの末梢投与が網膜における生理的な血管新生に対して影響を及ぼさないことを強く示唆している。3.虚血誘発網膜神経障害に対するkallidinogenaseの作用一過性黒内障を含む血流不全による眼虚血疾患は慢性化すると失明に至る疾患であり、また糖尿病網膜症および未熟児網膜症も共に網膜中に虚血状態が惹起される疾患である。そこで、眼虚血に対してkallidinogenaseが有用であることが示されれば、糖尿病網膜症を含む網膜血管新生疾患の医薬品開発においても重要なデータになり得る。左外頸動脈および左翼口蓋動脈を結紮することで網膜神経節細胞死を誘発させるモデルにおいて、kallidinogenaseは視機能を回復させ、神経細胞死を抑制した。Kallidinogenaseは眼虚血によって上昇したeNOSのリン酸化をさらに増大させ、NF-kBのリン酸化を著明に減少させた。以上、kallidinogenaseは血流不全による眼虚血疾患に対して有用である可能性が示唆された。1.糖尿病網膜症患者の臨床サンプルを用いた、kallidinogenaseのVEGF切断作用を検討糖尿病網膜症の臨床サンプルを用いて、VEGFに対するkallidinogenaseの切断作用について検討した。糖尿病網膜症患者硝子対液サンプルに対して、抗血管新生作用を示す濃度になるようにkallidinogenaseを添加すると、免疫沈降法により切断されたVEGFを検出できた。KallidinogenaseがVEGF切断作用を介した血管新生抑制剤にない得る可能性が強く示唆された。2.KallidinogenaseによるVGEF165切断部位の同定Kallidinogenaseによって切断されたVEGF165を回収し、レーザーイオン化飛行時間型質量分析装置(MALDI-TOFMS)を用いてC末端アミノ酸配列解析を行った。KallidinogenaseがVEGFのアミノ酸の107番目もしくは108番目のリジンを切断していることが明らかになった。3.VEGF165以外の血管新生関連タンパク質に対するkallidinogenaseの切断作用を検討これまで病的血管新生関連タンパク質であるVEGF165に対するkallidinogenaseの切断作用について検討してきた。Kallidinogenaseの正常血管に対する作用を調べるため、生理的血管新生関連タンパク質であるVEGF121および血管新生抑制因子PEDF(Pigmentepithelium-derived factor)に対する作用を検討した。KallidinogenaseはVEGF121およびPEDFに対して切断作用を示さないことが明らかになった。また、kallidinogenaseと反応させても、VEGF121はVEGF受容体を活性化させ、網膜毛細血管内皮細胞の増殖および遊走促進させることが明らかになった。

血管の面積(area)、長さ(length)、分岐点数(branch points)、枝数(segments)の全ての評価項目において、対照群と比較してカリジノゲナーゼ投与群に明らかな差は認められなかった。Kallidinogenaseの末梢投与が網膜における生理的な血管新生に対して影響を及ぼさないことを強く示唆している。3.虚血誘発網膜神経障害に対するkallidinogenaseの作用一過性黒内障を含む血流不全による眼虚血疾患は慢性化すると失明に至る疾患であり、また糖尿病網膜症および未熟児網膜症も共に網膜中に虚血状態が惹起される疾患である。そこで、眼虚血に対してkallidinogenaseが有用であることが示されれば、糖尿病網膜症を含む網膜血管新生疾患の医薬品開発においても重要なデータになり得る。左外頸動脈および左翼口蓋動脈を結紮することで網膜神経節細胞死を誘発させるモデルにおいて、kallidinogenaseは視機能を回復させ、神経細胞死を抑制した。Kallidinogenaseは眼虚血によって上昇したeNOSのリン酸化をさらに増大させ、NF-kBのリン酸化を著明に減少させた。以上、kallidinogenaseは血流不全による眼虚血疾患に対して有用である可能性が示唆された。当初の予定通り、各種血管新生関連タンパク質に対する作用の検討も行い、臨床サンプルを用いたVEGF165に対するkallidinogenaseの切断作用も明らかにすることができた。VEGF165に対するkallisinogenaseの切断部位の同定に関する試験において、当初予定していた実験から一定の成果は得られたが、完全な同定には到らなかった点で、"(2)おおむね順調に進展している。"を選択した。申請時に示した研究年次計画に基づき、(1)高酸素負荷網膜血管新生(OIR)モデルを用いたkallidinogenaseによるVEGF切断作用について検討する。(2)Kallidinogenaseの点眼剤を作製し、OIRモデルを用いて、網膜血管新生抑制作用を検討する。また、本年度に得られた成果を基に、マウスを用いて網膜正常血管新生に対してkallidinogenaseが作用を示すかどうかを検討する。In vivoモデルにより正常血管に対して抑制作用を示さないことを明らかにすることで、kallidinogenaseが副作用の少ない網膜血管新生抑制剤になり得ることを立証したい。
ヒトの運動戦略解明のための実時間高速動態計測システムの開発

ヒトの着座時の上肢運動を対象として,前腕の回内・回外を考慮した運動計測法を開発した.肩および肘の位置は,あらかじめ運動時にもっとも位置ずれを発生しにくい位置を定め,その位置とした.それぞれ肩甲骨の肩峰上および上腕骨の外側上顆である.手部の位置を計測するために,被験者の手首にあわせて環状の取付具をシリコンゴムで作成して手首に装着した.取付具の中心を手部の位置とした.取付具には,外周に8個のLEDが取りつけられている.LEDの位置を3次元空間における円の式に最小2乗法で近似することにより,取付具の中心を算出するとともに,前腕の回内・回外角度を算出することができる.構築した計測システムを用いて,計測可能な範囲を調べたところ,日常生活における着座時の運動,例えばテーブルの上の食器から口へ食べ物を運ぶ動作を計測できることが分かった.取付具を着脱することにより位置ずれは,95%信頼区間は1mm以下であった.また回転角度の算出についても,95%信頼区間は1.2°以下であった.本動態計測システムをコップを口元に運ぶ動作の計測に適用した.サンプリング周波数は40Hzである.手首および肘の速度はベル型に変化した.また,前腕の回内・回外の回転速度もベル型に変化することが明らかになった.以上のように,本動態計測システムを用いることにより,日常生活における5自由度の着座時の上肢運動を高速に計測することが可能となった.ヒトの着座時の上肢運動を対象として,前腕の回内・回外を考慮した運動計測法を開発した.肩および肘の位置は,あらかじめ運動時にもっとも位置ずれを発生しにくい位置を定め,その位置とした.それぞれ肩甲骨の肩峰上および上腕骨の外側上顆である.手部の位置を計測するために,被験者の手首にあわせて環状の取付具をシリコンゴムで作成して手首に装着した.取付具の中心を手部の位置とした.取付具には,外周に8個のLEDが取りつけられている.LEDの位置を3次元空間における円の式に最小2乗法で近似することにより,取付具の中心を算出するとともに,前腕の回内・回外角度を算出することができる.構築した計測システムを用いて,計測可能な範囲を調べたところ,日常生活における着座時の運動,例えばテーブルの上の食器から口へ食べ物を運ぶ動作を計測できることが分かった.取付具を着脱することにより位置ずれは,95%信頼区間は1mm以下であった.また回転角度の算出についても,95%信頼区間は1.2°以下であった.本動態計測システムをコップを口元に運ぶ動作の計測に適用した.サンプリング周波数は40Hzである.手首および肘の速度はベル型に変化した.また,前腕の回内・回外の回転速度もベル型に変化することが明らかになった.以上のように,本動態計測システムを用いることにより,日常生活における5自由度の着座時の上肢運動を高速に計測することが可能となった.
熱分解分子蒸留による植物バイオマスの糖化

セルロースの熱分解で生成する無水糖を効率よく採取するため、原料の開放面から加熱できるレーザー熱分解を検討した。熱分解に必要な照射条件は大略75100Wでパルス長14ms以上、150250Wでパルス長8ms以上であった。真空中の処理では生成物がエアロゾル化するため回収が困難になり、レボグルコサン収率は最高で17.8%(セルロース分解量に対し)と低かった。常圧の不活性ガスを掃気しながら処理することにより生成物を出口のトラップで効率よく捕集でき、最高収率は35%、安定的には2025%であった。比較のために行った真空ガラスフラスコ中での伝導加熱ではトラップなしで35%、短いトラップ付きでは45%、長いトラップ付きでは56%と高かった。そこで真空中での処理を連続的に行い、かつトラップを加熱部直近に配置するベルトコンベヤ装置を考案し試作した。この方式でのレボグルコサン収率は到達真空度に依存し、最高到達真空度400Paではアビセルから25%、デンプンから42%であった。容器に微量の空気あるいは窒素を導入するとレボグルコサン収率が向上することが分かった。最適圧力は約5KPaであり、このときの最高収率はアビセルで70%、デンプンで50%であった。このようにセルロースからの収率は従来報告されている最高値約55%を大きく超えた。また本装置は従来のバッチ法と異なり処理量を任意に増やすことができるので、セルロースからのレボグルコサン製造法として実用性がある。本装置の応用としてコーヒーおよび日本茶からのカフェインの抽出を試みた結果、原料に含まれるカフェインの8090%が350°Cでの処理で抽出された。このようにベルトコンベヤ式熱分解装置はバイオマスからの有用成分の抽出法としての有効性が確認された。バイオマスの有用物質への高効率での変換を目的としてセルロースの急速熱分解によるレボグルコサンの調製を次の三種の手法で試みた:A.石英円筒管+スライド式電熱ヒータによる真空熱分解、B.ガラス丸底フラスコ+マントルヒータによる真空熱分解。その場合セルロース試料を底部に置いて全体を徐々に加熱する方法(B1)と、フラスコ底部を熱しておいて上から試料を落とす急速熱分解法(B2)を比較した。C:アルゴン中あるいは真空中での赤外線レーザの照射。得られた熱分解シロップの成分を旋光度及びガスクロマトグラフ-質量分析計で分析したところ、上記三法のうちBが最も多くのレボグルコサンを与え、その収率は対セルロースで5055%に達した。B1とB2ではほとんど差がなかった。デンプンに対しても同じ処理が可能であったが、レボグルコサンの収率は30%台であった。Cのレーザ分解においては、水には溶けるがメタノールに溶けない成分がかなり生成し、液体クロマトグラフィーによればセロビオースあるいはセロトリオースの還元端が無水糖になった分子である可能性が高い。このためレボグルコサンとしての収率は15%程度であった。結果としてBの真空熱処理が最も高いレボグルコサン収率を与えるので、連続大量処理にはB2の方法が最適である。15年度の結果に基づき、真空熱処理によるセルロース・デンプンからのレボグルコサン調製法の改良に取組んだ。処理を連続化するために、大型真空容器中で、ベルトコンベヤを用いて原料を連続供給する装置を考案し試作した。

本装置によれば、セルロース・デンプンを主成分とする粉末状バイオマス原料を効率的に処理できることが分かった。これによる純セルロース及び純デンプンからのレボグルコサン収率はそれぞれ48%、56%という高い値が得られた。また他の無水糖を得る試みとして、ゾウゲヤシマンナンを処理し、α-1,6-無水マンノピラノシド(マンノサン)が得られた。無水糖の定量法として、15年度にはガスクロマトグラフ-質量分析計を用いたが、16年度の取組みにおいてイオン交換カラムによる液体クロマトグラフィーで簡便に分析できることが分かった。
ラジカル安定化能を持つ窒素複素環をモチーフとした機能性化合物の設計と合成及び評価

アザアセンは有機ELや有機FETなどの有機電子材料に広く利用されているアセン化合物の窒素類縁体であり、アザアセンも同様に有機電子材料への応用が期待できる化合物である。しかし、これまでにあまり多くの研究がなされていない。そこで本研究ではテトラセンの四つの炭素を窒素に置き換えたキノキサリノキノキサリンに注目し研究を行った。またそこから誘導されるラジカルについても調査を行った。昨年度は1,4位にメトキシ基、7,10位にメトキシキ基、ヨード基もしくはj,1辺にベンゼン環が縮環したキノキサリノキノキサリン誘導体の合成を行ったが、今年度は新たに1,4位にメトキシキ基、j,l辺にオフェン環が縮環した二種の異性体の合成を行った。これらの二種類の分子はチオフェン環の方向が異なるのみの違いであるが、UV-Visスペクトル、蛍光スペクトルに大きな違いが現れることを明らかにした。加えて、キノキサリノキノキサリンのa,c,j,l辺にそれぞれ芳香環が縮環した誘導体の新規合成法の開発に成功した。オルトベンゾキノン類から三段階で多環式芳香族化合物を簡便に合成することが可能である。この合成法を用い、テトラベンゾ誘導体、ジベンゾジチエノ誘導体、さらに直鎖アルキル基が置換したテトラベンゾ誘導体の合成に成功した。これらの化合物は共役系の拡張に伴い先のメトキシ基置換キノキサリノキノキサリン類よりも酸化電位の低下がみられた。現在これらの化合物について共同研究によりFET特性について研究を進めている。これまでに合成を行ったジヒドロジヨードジメトキシキノキサリノキノキサリンと種々のアリールホウ酸との鈴木-宮浦カップリングを用いて、フェニル基、アニシル基、ビス(トリフルオロメチル)フェニル基、チエニル基の置換したジヒドロキノキサリノキノキサリン誘導体を合成した。これらの化合物はその置換基によってUV-Visスペクトル、蛍光スペクトル、酸化還元特性が大きく異なり導入する置換基によってその電子構造が変化することを明らかにした。また、ジヒドロ体を酸化して得られるキノキサリノキノキサリンはNIRに及ぶ長波長の吸収を持ち、これら二つの化合物が酸化還元反応によって用意に相互変換可能な酸化還元系になることを明らかにした。さらにベンゼン環が縮環したジメトキシキノキサリノキノキサリンの合成を行った。以前に合成を行ったテトラメトキシ置換体、ジヨードジメトキシ置換体およびジベンゾジメトキシキノキサリノキノキサリンから誘導されるラジカルのESRスペクトルの測定を大阪市立大学岡田惠次先生の研究室との共同研究により行い、これらのラジカルが観測可能なほど安定であること、ラジカルの特性などについての調査を行うことができた。現在はさまざまな芳香環が置換したキノキサリノキノキサリン誘導体の合成法を確立し、新たな化合物の合成を進めている。鈴木カップリングを用いてさまざまな置換基を有するキノキサリノキノキサリンの合成を行いUV-Visスペクトルおよびサイクリックボルタンメトリー測定からその特性の違いの調査を行うことができた。さらにジヨードジメトキシ、テトラメトキシおよびジベンゾキノキサリノキノキサリニルラジカルの合成を行い、それらのESRスペクトルを測定することでその安定性などの考察を行った。現在はさまざまなアリール基が縮環したキノキサリノキノキサリンの合成法を確立し、今後の研究の更なる進展が望める。さまざまな芳香環が縮環したキノキサリノキノキサリンの電子的特性の調査を行う。

さらにそこからキノキサリノキノキサリニルラジカルの合成を進め、その物性の調査を行っていく。また、ラジカル前駆体であるキノキサリノキノキサリンがブロードなNIR吸収を持つことや、ジヒドロキノキサリノキノキサリンが蛍光を持つなどこれらの化合物も興味深い特性を持つことが明らかとなったため、ラジカルだけでなく、それらの化合物についても詳しく研究を進める。
共振器の多段化による超多周波数発振ジャイロトロンの研究

テラヘルツ帯(0.1 10 THz)の電磁波は,物質・生命科学や気象・天文学,高速の無線通信等を含む多くの分野において応用が期待されているが,発振源の開発の遅れから未踏領域(テラヘルツ・ギャップ)とされてきた.我々は,テラヘルツ帯で高出力・連続発振可能な唯一の電子管であるジャイロトロンを高機能化することで,テラヘルツ・ギャップの開拓に取組む.これまで,ジャイロトロンは,単一周波数での発振を前提として開発されてきた.本研究では,共振器を多段化し,励起し得る共振器モードの数を増やす事で,先例の無い超多周波数での発振が可能なジャイロトロンの実現を目指す.テラヘルツ帯(0.1 10 THz)の電磁波は,物質・生命科学や気象・天文学,高速の無線通信等を含む多くの分野において応用が期待されているが,発振源の開発の遅れから未踏領域(テラヘルツ・ギャップ)とされてきた.我々は,テラヘルツ帯で高出力・連続発振可能な唯一の電子管であるジャイロトロンを高機能化することで,テラヘルツ・ギャップの開拓に取組む.これまで,ジャイロトロンは,単一周波数での発振を前提として開発されてきた.本研究では,共振器を多段化し,励起し得る共振器モードの数を増やす事で,先例の無い超多周波数での発振が可能なジャイロトロンの実現を目指す.
金利期間構造におけるターム・プレミアムに関するパズルの研究

「ターム・プレミアム」に関するパズルを解くことを目的に研究を進めた。日本経済の構造変化を考慮した上で、構造VARを用いて日本経済のマクロショックを識別した。次に、長短金利差と将来の経済成長率との関係が、金融政策に起因する情報と他の要因に起因する情報に関連するか調べた。さらに構造VARを用いて識別したマクロショックがターム・プレミアムを説明出来るかどうか検証した。結果、日本経済の構造変化によってターム・プレミアムへのマクロショックの説明力が変化していた可能性が示唆された。金融市場には、現在の経済理論によってうまく説明ができていない「パズル」と呼ばれる現象が数多く見られる。代表的な例としては、Mehra and Prescott(1985)によって指摘された「エクイティプレミアム・パズル」を挙げることができる。「エクイティプレミアム・パズル」とは、現実に観察される平均実質株式リターンが短期安全金利より高すぎて、この差である「エクイティ・プレミアム」について経済理論がうまく説明できないというものである。この「エクイティ・プレミアム」に含まれると考えられる「ターム・プレミアム」に関しても、経済理論はうまく説明できていない。実は「ターム・プレミアム」に関するパズルが存在する。本研究はこの「ターム・プレミアム」に関するパズルを解くことを目的に研究を進めている。国債のターム・プレミアムとマクロ経済変数の関係を調べていくための前段階として、金利と日本のマクロ経済変数の間に安定的な関係性が存在するかどうかを検証する必要がある。そこで昨年度は、まず、公表されている長期国債の金利からクーポン効果を取り除いた、日本の複利のスポット・レートを使用し、金利と日本の実体経済の間の関係に安定的な関係が存在するのか、それとも構造変化がおこっているのかについて調べた。結果、関係性が変化している可能性が高いことがわかった。代表的な例としては、Mehra and Prescott (1985)によって指摘された「エクイティプレミアム・パズル」を挙げることができる。国債のターム・プレミアムとマクロ経済変数の関係を調べていくための前段階として、国債の長短金利差と将来の経済成長率の関係性および、各種政策ショックとの関係を調べた。1982年4月から1995年3月までの期間において、国債の長短金利差と将来の経済成長率に正の関係を確認できた。この関係が国債の長短金利差にどのような情報が含まれる結果もたらされているのかを調べるために、構造VARを用いて、金融政策ショックおよび他のショックを抽出し、分析した。長短金利差の変動と将来経済成長率との正の関係は、長短金利差に金融政策に関連するものと共に、他の要因(生産ショックなどを含む)に起因する情報が含まれるためであることがわかった。本年度の研究は大きく3つに分けることができる。第一に、平成22年度の研究で確認した日本経済の構造変化を考慮した上で、構造VARを用いて日本経済のマクロショックを識別した。第二に、長短金利差と将来の経済成長率との関係が、金融政策の情報によるものに由来するのか、それとも他の要因に由来するものであるかについて調べた。第三に、構造VARを用いて識別したマクロショックがターム・プレミアムを説明出来るかどうか検証した。