hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
電界誘起光第２次高調波発生法による錫ペロブスカイト太陽電池のキャリヤ挙動評価

本研究成果はMolecular Crystals and Liquid Crystals誌への掲載が受理となり、国際学会でも発表をすることができた。また、カタール大学との共同研究により、EFISHG法を用いて高効率な2D/3D構造の鉛ペロブスカイト太陽電池の安定性についても評価することができ、学術雑誌で発表をすることができた。平成30年度は、前年度発見したFASnI3のEFISHGを活かし、EFISHG測定による太陽電池の内部電界測定を進める予定である。具体的には、電流-電圧(I-V)特性に現れる錫ペロブスカイトの光起電力効果と、内部電界の関係を明確化する予定である。また、時間分解測定も行い、先行研究では明らかにできなかった、太陽電池発電中のイオンの移動過程を時間変化で追うことができれば最良である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
Ｓ．ｍｕｔａｎｓグルカン結合タンパクＢの発現メカニズムと調節機構の解析

Streptococcus mutansの菌体表層タンパクの一つであるグルカン結合タンパクB (GbpB)をコードするgbpB遺伝子の上流に存在し、細胞形態決定遺伝子と推定されるmreC遺伝子およびmreD遺伝子を抽出し、GbpBとの発現の関連について検討を行った。mreC遺伝子、mreD遺伝子およびgbpB遺伝子は一つのオペロンとして機能している可能性が示唆された。さらにmreCおよびmreD遺伝子欠失株を作製し、gbpB遺伝子の発現量を親株と比較したところ、有意に低下していた。以上の結果は、mreC遺伝子とmreD遺伝子はgbpB遺伝子の発現に影響を与えている可能性が示唆された。齲蝕原性細菌Streptococcus mutansの菌体表層タンパクの一つであるグルカン結合タンパクB (GbpB)は、細胞の分裂や維持に関係し、他のグルカン結合タンパクとは生物学的に異なる性状を有している。本研究では、S. mutansの全遺伝子配列よりGbpBをコードするgbpB遺伝子の上流に存在し、細胞形態を決定するタンパクをコードすると推定される遺伝子であるmreC遺伝子およびmreD遺伝子を抽出し、GbpBの発現との関連について検討を行った。始めに、mreC遺伝子の全配列をもとに設計したプライマーを用いてmreC遺伝子の一部と相補的なDNAプローブを作成し、S. mutans GS5株から抽出したRNAを用いてノーザンブロッティングを行ったところ、mreC遺伝子、mreD遺伝子および、gbpB遺伝子の全長の合計に相当する位置にバンドが検出された。このことからmreC遺伝子、mreD遺伝子および、gbpB遺伝子は一つのオペロンとして機能している可能性が示唆された。次に、mreC遺伝子および、mreD遺伝子の中央付近に抗生物質耐性遺伝子を挿入したプラスミドをS. mutans GS5株に形質転換し、MreC欠失変異株およびMreD欠失変異株を作製した。作製した欠失変異株を用いて、増殖能およびバイオフィルム形成能について検討した。増殖能については、MreC欠失変異株では親株と比較して差は認められなかったが、MreD欠失変異株では親株と比較して有意に低下していた。また、MreCおよびMreD欠失変異株のバイオフィルム形成能は親株と比較して、減少していた。以上の結果より、mreC遺伝子とmreD遺伝子およびgbpB遺伝子は一つのオペロンとして機能し、これらの遺伝子がバイオフィルム形成能に影響を与えている可能性が示唆された。齲蝕病原細菌Streptococcus mutansの菌体表層にはグルコシルトランスフェラーゼ(GTF)、タンパク抗原c (PAc)、グルカン結合タンパク(Gbp)などのタンパク構成分が存在し、齲蝕の発生と強く関与していることが知られている。Gbpはこれまでに、GbpA、Gbp B、GbpC、GbpDの4種が示され、それぞれをコードする遺伝子配列が決定されている。その中で、クルカン結合タンパクB (GbpB)は、細胞の分裂や維持に関係し、これまで発見されている他の3種のグルカン結合タンパクとは生物学的に異なる性状を有していることが示されている。今回、我々はgbpB遺伝子の上流に位置し、細胞形態を決定すると推定される遺伝子mreC及びmreDを抽出し、GbpBの発現への関与を検討した。はじめにmreC遺伝子にエリスロマイシン耐性カセットを挿入したプラスミドを作製し、S. mutans GS5株に組換えることにより、MreC欠変異株を作製した。この欠失株の特性について、検討したところ、mreC欠変異株では、親株と比較して、増殖速度の遅延および耐酸性の低下が認められた。また、mreC遺伝子の欠失により、下流に存在するmreD遺伝子の発現量が増加することからmreC遺伝子は、mreD遺伝子の発現調節因子として機能していることが示唆された。さらに、mreC遺伝子欠失変異株における生物学的特性の変化は、gbpB欠失変異株においても同様なことが認められることから、S. mutansの細胞の維持や分裂に関連するgbpB遺伝子の発現にmreC遺伝子が関与していることが示唆された。齲蝕原性細菌Streptococcus mutansの菌体表層タンパクの一つであるグルカン結合タンパクB (GbpB)は、細胞の分裂や維持に関係し、S. mutansに存在する他のグルカン結合タンパクとは生物学的に異なる性状を有している。本研究では、S. mutansの全遺伝子配列よりGbpBをコードするgbpB遺伝子の上流に存在し、細胞形態を決定するタンパクをコードすると推定される遺伝子であるmreC遺伝子およびmreD遺伝子を抽出し、GbpBとの発現関連について検討を行った。

はじめにmreC遺伝子の一部と相補的なDNAプローブを作成し、S. mutans GS5株から抽出したRNAを用いてノーザンブロッティングを行ったところ、mreC遺伝子、mreD遺伝子およびgbpB遺伝子は一つのオペロンとして機能している可能性が示唆された。次にMreC欠失株およびMreD欠失株を作成し、増殖能およびバイオフィルム形成能について検討した。増殖能においては、MreC欠失株は親株と比較して差は認められなかったが、MreD欠失株は親株と比較して有意に低下していた。また、MreCおよびMreD欠失株のバイオフィルム形成能は親株と比較して有意に低下していた。さらに、作成したMreC、MreDおよびGbpB欠失株からRNAを抽出し、各欠失株におけるgbpB遺伝子の発現を比較したところ、親株と比較してgbpB遺伝子の発現量はMreD欠失株において、有意に増加していた。以上の結果より、mreC遺伝子とmreD遺伝子はgbpB遺伝子の発現に影響を与えている可能性が示唆された。分子生物学当初計画していた内容に沿って、研究を進めている。ノーザンブロッティングにより、mreC遺伝子、mreD遺伝子およびgbpB遺伝子が一つのオペロンとして機能していることが明らかとなった。当初計画していた内容に沿って、研究を進めて行っているが、Streptococcus mutansの全アミノ酸配列より細胞形態を決定すると推定される遺伝子mreC及びmreDを抽出し、GbpB発現への関与を検討するために、MreCタンパクを欠失させた欠失変異株を作製した。今後も、様々な手法を用いて、GbpBの発現のメカニズムについて検討を加えたいと考えている。作成したMreC、MreDおよびGbpB欠失株からRNAを抽出し、Reverse-transcription (RT)-PCR法を用いてcDNAを作成する。作成されたcDNAを用いて、各欠失株におけるmreC遺伝子、mreD遺伝子、およびgbpB遺伝子の発現の比較を行うことにより、gbpB遺伝子の発現にmreC遺伝子およびmreD遺伝子がどのように関与しているかを検討したいと考えている。S. mutansのmreD遺伝子の欠失株の作製を行う。S. mutans染色体DNAを鋳型として、mreD遺伝子をPolymerase Chain Reaction法により増幅し、そのDNA断片をベクターpUC19に挿入する。そのプラスミドを用いて、mreD遺伝子を欠失させた変異株を作製する。作製したMreDおよび、MreC欠失株を用いて、バイオフィルム形性能の検討を行う。欠失変異株とその野生株のバイオフィルムを比較することにより、欠失した遺伝子のバイオフィルム形性能における役割を解析する。該当なし。
面会交流紛争解決システムの比較法社会学研究：離婚後家族関係の支援という視点から

本研究は、日本、オーストラリア、アメリカの家族法システムの比較法社会学研究を通じて、子どもの利益に適う面会交流を実現させるために、新たな法的枠組み及び援助システムを提示することを目的とするものである。本年度は、日・豪・米の離婚法・面会交流システムに関する文献研究を徹底的に行い、研究の課題を整理する作業に取り組んだ。とりわけ現在大きな改革の準備が進められているオーストラリア家族法システムの動向の把握と分析に力を入れた。政府機関による家族法システムの調査報告書のほか、家族法研究者や実務家が執筆した書籍や論文を読み込み、オーストラリア家族法の現状や課題を把握した。3月末から4月初頭にかけて10日間シドニーに滞在し、現地の研究者や実務家にインタビューを行い、現地での取り組みの実際の様子を詳細に把握した。米と日についても文献調査等を通じて最新の実務動向及び制度改革動向を把握した。研究成果として、日本における共同親権の可能性を展望し、日弁連子どもの権利委員会における講演として報告した。岐阜家裁多治見支部の家事調停委員研修会で講演も行った。さらに、日本の離婚調停の現状と課題を分析した論文を英語で執筆し、International Journal of Law, Policy and Familyにて公表した。そして一連の研究作業を通じて、子どもを一人の人間として尊重し、子どもが有している重要な関係性を維持し発展させていくということや、子ども自身の意思や希望を十分に考慮する(子どもの権利条約12条)ことの重要性を再発見し、制度設計の中に子どもの権利の視点を十分に組み込むことの重要性を確信するに至った。このような視点から、家事調停における子どもの意見表明権の保障に関する学会報告(仲裁ADR法学会)および愛知県弁護士会での講演を行い、さらに、論文を執筆した(2019年刊行予定)。文献による制度の把握は十分に進展し、基本的な情報の把握はほとんど完了している。さらに、「子どもの権利」という視点から制度分析を行い、さらに、制度に関する提言を行っていくという基本的な課題も明確になっている。また、研究成果は、学会報告(ADR仲裁法学会シンポジウム)、実務家向けの講演(日弁連および多治見支部家事調停委員研修)、論文の執筆と、十分な成果が出ている。また、研究計画通り、シドニーに出張を行い、現地の実務家や研究者へのインタビュー及び意見交換を行い、現地に赴いて初めてわかる重要な知見を多く得ることができている。シドニーでは、2年目に実施することを予定していた、フィールドワーク(実務家や研究者併せて17名にインタビューを行うことができた)も実施することができており、当初の計画以上に研究は進展している。すでにシドニーにおいてフィールドワークを実施したので、その調査結果を口頭発表し(「家族と法研究会」にて7月に報告予定)、さらに論文として刊行する予定である。また、次年度中に、必要に応じて追加でシドニーの訪問調査を行ったり、すでに調査の協力をいただいた方々に、Emailやスカイプを通じて補充調査を行うことを計画している。今年度は、アメリカ(ロサンゼルス)での調査も実施することを予定しているが、勤務先の業務との関係で現地滞在が難しい可能性があり、その場合には、すでに関係を有している実務家や研究者と、メールやスカイプでやり取りを行い、現状の把握に努めることとする。文献による調査研究は、これまで通り十分に行っていく。

シドニーでは、2年目に実施することを予定していた、フィールドワーク(実務家や研究者併せて17名にインタビューを行うことができた)も実施することができており、当初の計画以上に研究は進展している。すでにシドニーにおいてフィールドワークを実施したので、その調査結果を口頭発表し(「家族と法研究会」にて7月に報告予定)、さらに論文として刊行する予定である。また、次年度中に、必要に応じて追加でシドニーの訪問調査を行ったり、すでに調査の協力をいただいた方々に、Emailやスカイプを通じて補充調査を行うことを計画している。今年度は、アメリカ(ロサンゼルス)での調査も実施することを予定しているが、勤務先の業務との関係で現地滞在が難しい可能性があり、その場合には、すでに関係を有している実務家や研究者と、メールやスカイプでやり取りを行い、現状の把握に努めることとする。文献による調査研究は、これまで通り十分に行っていく。年度末にオーストラリア出張を実施したが、その際に現地で研究に必要な書籍等を購入するため多めに予算を残していたが、予想に反して現地で使い切ることができなかった。この予算は次年度に繰り越し、新たに書籍等を購入する経費に充てることとしたい。日本弁護士連合会子どもの権利委員会共同親権勉強会講演(2018年9月25日)「家族政策としての離婚後共同親権家族の変容を導く法の可能性を考える」多治見調停協会講演(2018年9月21日)「子どもの利益を守るための面会交流」愛知県弁護士会子どもの代理人研修(2019年2月27日)「家事事件手続における子どもの意見表明権の保障」
インスリンの代謝作用シグナルおよびその障害におけるチロシン、セリン燐酸化の意義

IRS-1はインスリン受容体の主要な基質であり多様なインスリン作用を伝達するSH2ドメインを有するシグナル伝達分子が結合するドッキング蛋白として働く。インスリン刺激はIRS-1のセリン・スレオニンリン酸化を惹起し、電気泳動上のシフトを生じ更に長時間刺激によりIRS-1は分解される。我々はこれらの現象の分子メカニズム及び機能的意義について3T3-L1脂肪細胞を用いて検討した。PI3-キナーゼ阻害薬及びラパマイシンはインスリンによるIRS-1のシフト及び分解の両者を阻害したがMEK阻害薬は影響しなかった。アデノウイルスベクターによりPI3-キナーゼの膜結合型p110サブユニット(p110CAAX)を発現させるとIRS-1のシフト及び分解が生じこれらはラパマイシンにより抑制された。特異的プロテアソーム阻害薬であるラクタシスチンはインスリンによるIRS-1の分解を抑制したがそのシフトには影響しなかった。シフトの抑制によりIRS-1のチロシンリン酸化や下流のインスリンシグナルは影響を受けなかったがIRS-1の分解の抑制により長時間インスリン刺激時のAkt、p70 S6キナーゼ及びMAPキナーゼの活性化は増強された。これらの結果よりインスリンにより惹起されるIRS-1のセリン・スレオニンリン酸化及び分解はPI3-キナーゼの下流のras/MAPキナーゼ経路とは独立したラパマイシン感受性経路を介していることが示された。この経路によりIRS-1のプロテアソームによる分解が生ずることが長時間刺激時のインスリン作用のdown-regulationにおいて主要な役割を果たしていることが明らかとなった。1インスリンによるGLUT4 translocationのシグナル伝達機序の解明(1)高浸透圧刺激によるGLUT4 translocationのメカニズム2インスリン抵抗性の機序の解明(1)IRS-1セリンリン酸化の意義インスリン刺激により惹起されるIRS-1セリンリン酸化によるIRS-1のgel mobility shiftはPI 3-kinaseの下流に存在するラパマイシン感受性経路を介することを見いだした。また同経路によりIRS-1蛋白の分解が生じインスリンシグナルの減弱をきたすことが判明した(投稿中)。さらにインスリン刺激によるIRS-1蛋白の分解はプロテアソームにおいて行われていることを見いだした(投稿準備中)。3T3-L1脂肪細胞においてチアゾリジン誘導体はTNF-αによるIRS-1およびインスリン受容体蛋白の減少を阻害することによりTNF-αによるインスリン抵抗性を改善することを見いだした(投稿中)。(3)成長ホルモンによるインスリン抵抗性の機序成長ホルモン長期処置によりインスリン刺激によるブドウ糖取り込みが抑制される。このときインスリン刺激によるIRS-1のチロシンリン酸化、PI 3-kinase活性はむしろ増大しており、下流のAkt/PKBの活性化は低下していた。したがってPI 3-kinaseより下流のステップへのシグナル伝達が障害されていることが示唆された。アデノウイルスベクターによりPI3-キナーゼの膜結合型p110サブユニット(P110CAAX)を発現させるとIRS-1のシフト及び分解が生じこれらはラパマイシンにより抑制された。

これらの結果よりインスリンにより惹起されるIRS-1のセリン・スレオニンリン酸化及び分解はPI3-キナーゼの下流のras/MAPキナーゼ経路とは独立したラパマイシン感受性経路を介していることが示された。この経路によりIRS-1のプロテアソームによる分解が生ずることが長時間刺激時のインスリン作用のdown-regulationにおいて主要な役割を果たしていることが明らかとなった。
敗血症性ショックの凝固能調節による治療法開発の検討

PAI-1ノックアウトマウス20匹に対して18G針にて盲腸穿刺結紮モデルを作成したところ、24時間死亡率が100%であった。この死亡率はヒトの如何なる報告より高値であるため、20G針にて穿刺を行ったところ24時間生存30%、1週間生存10%とヒト最重症敗血症と同様の予後であった。これらは既報の結果とほぼ変わらないデータであった。ワイルドタイプマウスに対して20G針にて、盲腸穿刺結紮施行したところ、24時間生存率60%、1週間生存率40%であった。このため、本研究にては20G針によるマウス盲腸穿刺結紮法をモデルとして使用することとした。抗炎症作用を持つ、PAI-1阻害剤投与を術後6時間後の血圧低下後に行ったところ、24時間生存率85%、1週間生存率75%と劇的な生命予後改善を認めた。同様の系に対して抗凝固作用を持つPAI-1阻害剤を投与したところ、24時間生存率75%、1週間生存率55%と有意ではないものの、予後改善傾向を認めた。本来抗凝固PAI-1阻害剤は予後を悪化させると予測していたため、両PAI-1阻害剤投与を行ったところ24時間生存率85%、1週間生存率65%と抗炎症性PA-1阻害剤単独と同様の改善傾向を認めた。また、肺・肝臓の組織像上阻害剤投与群は炎症が抑制されており、病理像からもマクロファージの浸潤が抑制されていた。以上から抗凝固作用が悪化因子であるという仮説が成立しないことが判明した。ノックアウトマウスの予後が劇的に不良である観点から、敗血症の発症初期に凝固が阻害されている点に問題があると考え、PAMPs、DAMPsの発現とPAI-1阻害剤投与による発症後の時系列的検討を行う予定であったが、研究代表者の退職により研究終了となった。
InP太陽ニュートリノプロトタイプ測定器を用いた制動輻射バックグラウンドの研究

住友電気工業製のVCZ法で結晶成長させた半絶縁性InP基板を用いて、7mm×7mm×200μmおよび10mm×10mm×200μmのペルチェ冷却型並びに冷媒冷却型検出器を試作した。ペルチェ型では冷却温度が不安定であったが、ドライアイス冷却では安定し、バイアス電圧500Vにおいて^<57>Coからの122keV、^<133>Baからの81keV、^<241>Amからの60keVのガンマ線を高検出効率で観測可能であった。その結果、観測電荷量とシミュレーションの比較から、電荷収集効率が100%の光電ピークとともに空乏層外からキャリアがドリフトして電荷収集されたと思われるピークが観測され、後者が圧倒的な観測量となった。エネルギー分解能は、空乏層による100%電荷収集では5%@122keVの性能を得たが、ドリフトして収集したピークでは20%程度であった。また、電子・ホールの生成エネルギーは3.5eVという結果になり、従来の4.2eVより小さい値であることがわかった。また、本検出器を用いて^<115>Inの自然β崩壊スペクトルと、その制動輻射バックグラウンド測定実験を行なった。InP検出器とCsI検出器を対面で配置し、鉛と無酸素銅の遮蔽体内に設置した。InP検出器では10時間の測定より想定数以上の事象が観測され、β事象以外に低エネルギー側に振動によるノイズと10^<-10>g/gという微量ながら^<60>Feによるβ事象が含まれる事がわかった。一方、CsI検出器では100keV以下に50事象程度が観測された。この事象は、CsI中に含まれるU/Th系列の崩壊核がβ線とγ線を同時放出し、γ線はInPでβ線はCsIで観測するシミュレーションが実験結果を再現した。従って、InPからの制動輻射事象は2事象程度と予測する計算結果と合致する結果を得て、制動輻射が影響しないことを確認することができた。平成17年度は、従来までに制作した米国AXT社製のVCF製法の半絶縁性InP半導体結晶を用いた、面積が6mm×6mmおよび3mm×3mm、厚さが200および500ミクロンのペルチェ冷却型InP検出器を用い、ロータリーポンプで1Paの真空下で-50°C以下に冷却し、放射線測定を行った。その結果、全ての検出器で^<57>Coの122keVγ線の観測に成功し、特に厚さが200ミクロンの検出器では^<241>Amの60keVγ線を観測した。これから、冷却によって移動度が格段に上昇し放射線計測が高検出効率で行えること、更に計測の再現性が良好で検出器の個体差が非常に少なく安定していることを実証した。一方、ペルチェ素子を有さない常温型検出器を小型デュワーに設置し、ドライアイスによる冷却環境下の放射線計測を行った。その結果、ペルチェ型検出器よりも更に低ノイズによるガンマ線観測が可能となり、収集した電荷分布からγ線スペクトルが光電ピークを形成していないことを発見した。

この電荷分布をモンテカルロシミュレーションを用いて詳細に解析した結果、InPの電子・ホール対生成エネルギーは4.2eV、キャリアのドリフト長は200ミクロンであり、厚さ200ミクロンの検出器に対して平均電荷収集効率が66%に留まることがわかった。更に、この電荷収集効率はγ線の反応点と電極との距離に依存し、距離が長い程低下するため光電ピークを形成しないことを突き止めた。このシミュレーションの結果から、バイアス電圧を1kVに印可するとドリフト長は500ミクロンに改善し、電荷収集効率は88%、エネルギー分解能は11%の光電ピークを形成することが判明した。このため、高バイアス対策を施した新規のInP検出器を開発した。この検出器では、従来のVCF結晶以外に、住友金属工業製のVCZ製法の結晶も採用した。現在、この新規検出器の測定準備を行っている。また、太陽ニュートリノプロトタイプ検出器で使用する予定のピクセル構造の性能を評価するため、新規の3mm×3mm InP検出器を3×3並列配置したピクセル型検出器の制作も同時に行った。平成18年度に、住友電気工業製VCZ型InP半絶縁性素子を用いて、6mm×6mm×200μmの半導体検出器の製作を行った。放射線源からのガンマ線照射による性能評価の結果、ドライアイスに冷却した検出器は安定した性能を示し、Au電極に形成されたショットキー障壁による空乏層から収集した電荷とともに、非空乏層からドリフトして収集される電荷による光電吸収ピークを観測することができた。非空乏層による電荷収集効率は6070%であった。空乏層により収集した光電吸収ピークから、検出器が持つエネルギー分解能は5%@122keVという性能が得られた。これと平行して、太陽ニュートリノ用プロトタイプ検出器として小型検出器を複数並列に接続する検出器を想定し、平成18年度に3mm×3mm×200μmの素子を9個並列に接続した検出器、並びに6mmx6mm×200μmの素子を2個並列に接続した検出器を制作した。両検出器ともノイズに信号が隠れて見えなかったが、2個並列検出器を改造して個々に計測した結果、一方では通常の検出器と同様の性能を示したのに対し、他方はノイズが発生しており、全体としてノイズで信号が見えないことがわかった。過去に制作した検出器の性能を分類すると、検出器が規定の性能を示す歩合が約3割ということがわかった。このため、太陽ニュートリノ用プロトタイプ検出器として、個別に放射線による性能評価を行った上、規定以上の性能を持つ素子のみを並列接続し、プロトタイプ検出器を制作する方法を採用した。ドライアイス温度に冷却する必要があることから技術的に10mm×10mm×200μmが最大であるとの結論に達し、当該検出器を補助事業において7台制作した。その結果、7台中4台は6mm×6mm×200μmの検出器と同様に光電ピークを観測する性能を持ち、エネルギー分解能もほぼ変わらないことが確認できた。この4台を用いて太陽ニュートリノ用プロトタイプ検出器の制作をし、その性能評価を行っている。住友電気工業製のVCZ法で結晶成長させた半絶縁性InP基板を用いて、10mm×10mm×200μmのドライアイス冷却型検出器を開発した。バイアス電圧500Vにおいて^<57>Coからの122keV、^<133>Baからの81keV、^<241>Amからの60keVのガンマ線を高検出効率で観測した。その結果、観測電荷量とシミュレーションの比較から、電荷収集効率が100%の光電ピークとともに空乏層外からキャリアがドリフトして電荷収集されたと思われるピークが観測され、後者が圧倒的な観測量となった。エネルギー分解能は、空乏層による100%電荷収集では5%@122keVの性能を得たが、ドリフトして収集したピークでは20%程度であった。
GBR法における骨接着性アルジネート膜の開発

昨年度の検討よりアルジネートパテを塗布するだけでは接着剤として機能しないことが判明したため,骨面の表面処理方法及び材料改善について検討を行った。既にペースト状の骨充填材として臨床応用されているα型リン酸三カルシウムとリン酸四カルシウムおよびリン酸水素カルシウムからなるリン酸カルシウム(CP)骨ペーストを参考に粉末を調合した。アルギン酸ナトリウム水溶液にこのCP粉末を混和し,これを蒸留水に溶解してCP含有アルギン酸ナトリウム水溶液(CPSA)を作成した。摘出したラット脛骨にCP粉末とコハク酸二ナトリウムからなる水溶液を混和しペースト状にしたものを塗布し,ここにCPSAを滴下して塩化カルシウム水溶液を噴霧しアルジネート膜を形成させた。万能試験機を用いてこの接着力の測定を試みたが,CPペーストの硬化後もアルジネート膜と骨との接着は認められなかった。ラット脛骨に3×10mmの骨欠損を作製し,欠損周囲にCPペーストを塗布した後CP含有アルジネート膜を形成した。対照は骨欠損のみの群と従来法のアルジネート膜を用いた群,CPペーストを塗布しないでCP含有アルジネート膜を用いた群とした。その結果アルジネート膜と骨との接着については意図するような結果を得られなかったものの,CPを用いなかった2群と比較して用いた群は優れた骨伝導能により早期から骨による治癒が認められると共に,アルジネート膜の吸収も促進される傾向を認めた。そこで再度in vitroでCPを含むものと含まないアルジネート膜を作製し,これを疑似体液に浸漬してその吸収を重量及び規格写真によって比較検討した。その結果CPを用いたアルジネート膜は用いなかったものと比較して早期に吸収し,CPによってアルジネート膜の架橋構造が変化していると考えられた。今後はCP含有アルジネート膜の吸収及び骨伝導能についても検討する必要があると考えられた。アルジネート膜を用いたGBR法における骨再生能を向上させるためには,アルジネート膜と骨とを接着させることが必要と考え,リン酸水素カルシウム含有アルギン酸ナトリウムパテ(アルジネートパテ)が接着剤として有用であるか否かを検討することを目的に研究を行った。蒸留水に300cps,500cps及び1000cpsのアルギン酸ナトリウムを溶解して1.0wt%,3.0wt%,5.0wt%のアルギン酸ナトリウム水溶液を作成した。この1mlあたり1mg,1.5mg,2mgの割合でリン酸水素カルシウムニ水和物粉末を混和させて練和してアルジネートパテを作成し,物性の検討を行った。このパテはいずれの濃度,粘度でも1時間から数時間で硬化した。硬化時間はアルギン酸ナトリウム水溶液の濃度及びリン酸水素カルシウムニ水和物の量を増やすことにより短くなる傾向を示したが,アルギン酸ナトリウムの粘度を変化させても有意な変化を認めなかった。また濃度,粘度が高くなるほど連和泥の粘調度が増す傾向を示したが、いずれの条件でも練和操作や練和泥を骨欠損部に塗布することは容易に行うことができ,パテは良好な操作性を示した。ただし濃度及びリン酸水素カルシウムの量をこれ以上増すことは操作性の点で困難であった。硬化体は脆く定量的な硬度を測定することはできなかった。15週令ウィスター系雄性ラットをペントバルビタールの過剰投与により安楽死させ,すぐに脛骨を摘出した。練和したアルジネートパテを塗布し,塗布した部位がつかるようにアルギン酸ナトリウム水溶液を満たしたバットにつけ,塩化カルシウム水溶液を噴霧しアルジネート膜を形成させた。この接着力を測定するため万能試験機への設置を試みたが,測定するのに十分な接着力が得られなかった。今後は骨表面処理方法や測定方法を工夫して定量化を試みると共に,in vivoでの検討を予定している。

そこで再度in vitroでCPを含むものと含まないアルジネート膜を作製し,これを疑似体液に浸漬してその吸収を重量及び規格写真によって比較検討した。その結果CPを用いたアルジネート膜は用いなかったものと比較して早期に吸収し,CPによってアルジネート膜の架橋構造が変化していると考えられた。今後はCP含有アルジネート膜の吸収及び骨伝導能についても検討する必要があると考えられた。
大腸全摘後の再建術式としての回腸・肛門吻合術後の病態生理に関する研究

1)術式の改良への試みと臨床評価:21例の新症例を加えた。過去2年間の細かい手技の改良と術者の熟練により本年度の手術所要時間は平均4時間45分(前年度5時間30分)、無輸血例14例、67%(前年度40%)と更に向上し重症な術後合併症も全くなく術式としてはほぼ完成の域に達した。術後の臨床的な排便機能評価法として本術式完了後6カ月以上経た56例を排便抑制障害度(continence disturbance grade)から5段階に分けた。即ちCOー1:normal continence、COー2:nearly normal continence、DCー1:mild dyscontinence、DCー2:moderate dyscontinence、IC:incontinenceとした。この分類は、1日排便回数、夜間排便、肛門病変、Padや止痢剤の使用、便屁識別、社会生活支障の有無と明瞭な相関がみられた。Continence rate(COー1及びCOー2)は69.6%であり、これに悪影響する因子はその順に骨盤内感染症、超短筒法、高齢者、潰瘍性大腸炎であった。2)肛門律動波の分析:術後肛門律動波は振幅の増加、頻度の減少をきたした。この機序を受容体レベルから解析すると振幅の関係する受容体はαー>muscarinic>βー受容体の順であり頻度にはmuscarinic受容体が強く関与している。各受容体は全て肛門機能に興奮性の作用を持つ。術後の排便障害はこれらの受容体の機能低下により律動波の変化を伴い生じていると推察された。3)大腸一肝相関:大腸全摘回腸人工肛門造設時と同閉鎖時に肝機能を比較すると回腸肛門時では大腸腺腫症例においてAIPの異常高値とGPT、LDHの高値の傾向が認められた。しかし閉鎖後経過と共に正常域に復し終末回腸の胆汁酸代謝を介している可能性が考えられた。4)回腸襄炎に関して:本年度も3例の回腸襄炎症例があり、これらは何らかの肛門骨盤の瘻孔を伴っていた。リポコルチン、チロシンキナ-ゼ、Cキナ-ゼの活性と本症の臨床経過との相関を現在検討中である。1.術式の改良への試みと臨床的評価:(1)直腸粘膜抜去を経腹的のみの操作で試みたが歯状線まで完全に抜去することは手技上困難で、従来からのprone Jack knife位による経肛門操作の方が完全に抜去でき、手技的にも簡単であることを再認識した。(2)粘膜抜去を省略し、直腸筋筒を歯状線のレベルで切離する無筒法を試みた。Peckの基準による排便機能の成績は優良の率が本法では5/9(56%)にすぎず、従来の短筒法での成績42/48(87.5%)に比し悪かった。また肛門内圧の面からも術後6カ月目の時点で術前値に比し最大静止圧が短筒法では平均70%回復するが、無筒法では3050%にすぎず、従来の短筒法の合理性を確認しえた。

実験的研究ではGABAが内括約筋の緊張を高める成績を得たので、GABA分解酵素阻害剤を臨床的に応用したところ、投与後3364%の静止内圧の増加を得、2例に排便機能の明らかな改善を経験した。2.大腸全摘術後の臓器相関:(1)胃液分泌を同一症例の全摘前、後6カ月で比較検討したが、酸濃度、酸分泌量ともに有意の増加は認められず、動物実験の結果とは異なった成績を得た。回腸による代償機転(いわゆるileal break)の可能性を内分泌面から今後検討したい。(2)胆汁酸排泄量および一次胆汁酸の比率は全摘後loop ileostomyの時期には術前に比し著しく増加したが、回肛吻合術完成後には明らかに術前の値に復する経口がえられた。回腸嚢の大腸化による代償とも考えられ、さらに長期のfollowが必要である。3.回腸嚢炎の発生機序とその対策:J嚢作製時、回腸嚢を回腸動脈および回結腸動脈の両側支配とする意義を検討し、回腸嚢炎の一因として虚血が関与する可能性を、動物実験で得つつある。臨床的には本合併症の頻度は約15%であり、圧倒的に潰瘍性大腸炎症例に多い、細菌叢の変化や粘膜の生化学的変化を大腸腺症例と比較検討したい。1.術式の改良と臨床的評価:本年度新症例20例を追加し、検討した。嚢作成の器機吻合をGIA90 2回、TA55 1回とし、熟練を要する回肛吻合(IAA)操作時にはsuture holderを応用するなど手技に工夫を加えた。その結果平均手術時間は5時間30分となり従来に比し1時間以上短縮しえた。また無輸血症例も8例(40%)あり、重大な合併症である。IAAの縫合不全は全く経験しなかった。Peckの基準に準じた排便能評価では優・良の症例が9割を占め原疾患による有意差はなかった。2大腸全摘後の内外分泌:大腸全摘、高位グル-プ回腸瘻症例においてsomatostatin筋注投与が回腸瘻排泄に及ぼす影響を検討した。high output症例(平均1200ml/日)においてのみ有意の低下(平均800ml/日)をみた。投与前後の空腹時血中gastrin、insulin、glucagonには有意の変動がなかった。3.回腸嚢炎の発生機序:潰瘍性大腸炎(UC)術後に圧倒的に頻度が高いのでUC粘膜においてアラキドン酸カスケ-ドのkey enzymeであるlipocortin量を測定した。正常に比し、UCではdisease activityと相関してlipocortinの低下が認められた。回腸嚢炎粘膜においても同様の低下が認められる可能性がある。4水分、胆汁酸、腸内細菌の変化:高位ル-プ回腸瘻の時期には術前に比し尿中Na/kの低下、血中renin、angiotensinの高値があり脱水傾向に対するfeed backが示唆された。回腸瘻閉鎖(回肛吻合完成)後にはほぼ術前値に復した。この時期には糞便中の嫌気性菌/好気性菌の比は術前値に近づき二次胆汁酸の比率も同様の傾向を示した。回腸嚢の大腸化を示唆する成績と考える。5、術後排便機能の変化:肛門内圧、J嚢耐容量、コンプライアンス、直腸肛門反射の面から検討した。その結果肛門内最大静止圧が1日排便回数および漏便に最も相関があり、次に耐容量が漏便に関係があった。術後早期の漏便に対してはデパケン(R)が肛門内圧を上昇させ、臨床的にも有効であった。大腸全摘術は潰瘍性大腸炎(UC)、家族性大腸ポリポ-シス(AC)の外科的治療として行われるが、排便機能温存のための再建術は消化器外科の最も大きな研究課題であった。1947年、米国のRavitchらによりはじめて試みられた回腸肛門吻合術は不完全な排便機能、高頻度の合併症、手術難度の高いことのために普及するに至らなかった。
ストレッチャブルエレクトロニクスを用いた体内模擬環境アクティブシャーレの研究開発

本研究では、関谷らが世界に先駆けて開発に成功した伸縮性エレクトロニクス技術を用いて、動きのある生体内環境(動的応力、柔軟性、体温、体圧)を「試験皿(シャーレ)」内に精細に作り出すことを目標としている。より具体的には、この動的な“疑似体内環境"で、細胞培養しながら、各種動的細胞*注【血管内皮、筋組織、骨】の生体活動電位の計測、顕微分光手法を同時に実施可能なストレッチャブルシステムを実現する。動的応力を印加しながら細胞培養することで、細胞の本来の強度を実現しつつ、その細胞の活動電位計測や電気・光刺激できるシステムを構築することを目標として取り組んでいる。初年度である平成30年度には、1.伸縮可能な基材に生体適合性を付与するための生体適合性分子膜の成膜プロセスの開発、2.伸縮性基材へのフレキシブル薄膜LED、活動電位増幅アンプの搭載と繰り返し伸縮試験の検証、3.伸縮性システム全体への透明性の付与、に取り組んできた。その結果、90%を超える高い透明性を確保しながら、100%の伸縮性システムを実現することに成功した。生体適合性試験においてもISO10993に適合する極めて高い生体適合性を有し、数か月におよぶ細胞毒性試験、生体内埋植試験においても良好な結果を得た。2019年度にはこのシステムを用いて、細胞培養を行いながらの顕微分光時の性能検証と、さらなるシステム最適化へ取り組んでいく。上記に示す平成30年度の一連の成果は、生体分子材料・バイオエレクトロニクス分野において権威ある欧文学術論文誌Advanced Healthcare Materials(2019)に掲載され、大きな反響を得た。本研究提案における主要な課題であった「透明性」、「長期生体適合性」を初年度中に実現することに成功した。引き続きこの二つの特徴を堅持しつつ、エレクトロニクスシステムとしての性能、信頼性の向上と長期使用時の性能安定性確保に取り組んでいく。重要課題であった透明性と長期間に及ぶ生体適合性を実現できることを初年度までに示すことができたので、2年目は予定通り、顕微分光に資するシステムであるかについて評価を進める。特に可視光領域においては高い透明性を得ることができたが、ニーズの多い短波長領域および長波長領域へと波長域を広げていく必要がある。このためには、新たな材料探索も必要でありこれに取り組む。また、光刺激用LEDにおいては極力低消費電力なものを採用する。これにより細胞活動電位の計測時の外乱ノイズを減らす。細胞活動電位の計測においては、1マイクロボルトまでの低ノイズフレキシブル電位増幅アンプ回路の試作を進めており、2019年度にこのアンプを当該システムに搭載する。これにより従来より一桁以上の信号・ノイズ比を実現できる見通しであり、これを実証する。最終的には本伸縮システム上に細胞を培養し、分化する過程において光・電気・応力刺激を加えながら、細胞活動電位を計測する取り組みへと進めていく予定である。

細胞活動電位の計測においては、1マイクロボルトまでの低ノイズフレキシブル電位増幅アンプ回路の試作を進めており、2019年度にこのアンプを当該システムに搭載する。これにより従来より一桁以上の信号・ノイズ比を実現できる見通しであり、これを実証する。最終的には本伸縮システム上に細胞を培養し、分化する過程において光・電気・応力刺激を加えながら、細胞活動電位を計測する取り組みへと進めていく予定である。
口唇口蓋裂及び後鼻孔閉鎖症の発症機序にレチノイン酸シグナルが果たす役割の解明

過去の多くの研究から胎生期のRAシグナルの異常な不足や亢進は様々な先天性奇形を誘発する事が知られている。その中でも口唇口蓋裂はRAシグナル異常によって引き起こされる事が知られている代表的な疾患である。今回の我々の研究から胎生期のRAシグナル低下が口唇裂と後鼻孔閉鎖を併発する原因となる事、またその病態に至る分子メカニズムが繊維芽細胞成長因子(Fgf)を介するものである事を見出した(Kurosaka et al. Hum Mol Genet. 2017)レチノイン酸(以下RA)シグナルは顎顔面発生において重要な役割を果たしており、同シグナル経路の異常は口唇口蓋裂を始めとする様々な顎顔面奇形を引き起こす事が知られている。RA代謝には様々な遺伝子が関与する事が知られており、Rdh10遺伝子はRA生成の初期過程に必要不可欠な分子である。また胎生期の過剰なRA投与も口蓋裂をはじめとする顔面奇形の原因となる事が知られている。我々は前年度(2015年度)にRdh10遺伝子を機能阻害した胎生時期特異的なコンディショナルノックアウトマウスを作製し、胎生7.5日目にRdh10遺伝子をノックアウトしたマウスにおいてにおいてRAシグナルの著しい低下と口唇口蓋裂及び後鼻孔閉鎖症の症状を認めた。同マウスの骨格標本より、後鼻孔閉鎖部に異所的な骨形成を認めた。この症状は人間の後鼻孔閉鎖症のそれと酷似していた。また、網羅的な遺伝子発現解析より同マウスの発生中の鼻上顎複合体では過剰にFgf8が発現している事を見出した。現在はFgf8の過剰発現が後鼻孔閉鎖を直接引き起こすのかを器官培養等を行い検証中である。また、それとは別にRA過剰投与が顎顔面発生に及ぼす影響についても探索を行った。胎生8.5で25mg/kgのRAを投与したマウス胎児ではそれ以降の胎生時期に投与した胎児より高い頻度で口蓋裂を引き起こす事を見出した。また網羅的遺伝子発現解析より同胎児の発生中の上顎複合体ではShh遺伝子、Sim2遺伝子の有意な発現が低下する事を見出した。既に申請書に書かれていたRdh10コンディショナルノックアウトマウスは作製済みであり、網羅的遺伝子発現解析を始め、当該年度に予定されていた解析はほぼ終了している。顎顔面の発生には様々な顔面突起の適切な成長及び癒合が必要不可欠である。異常な顔面突起の成長や癒合は顎顔面形成異常の原因となり、その中でも口唇口蓋裂や後鼻孔閉鎖症は最も高頻度で発生する疾患である。今回我々が着目したレチノイン酸(以下RA)シグナルは上記疾患との関連が示唆されてはいるものの、双方の疾患発症のメカニズムを包括的に理解するには至っていない。本年度は胎生時期特異的にRdh10をノックアウト出来るマウスの(Ert2Cre;Rdh10fxマウス)上顎複合体を摘出し、RNAseqを用いて網羅的な遺伝子発現解析を行った。それぞれ3体ずつのサンプルを調整し、それらの中から更に全体の遺伝子表現パターンが近似したものをデータ解析に用いる事で重要な遺伝子の絞込みや正確な発現比較解析が可能となった。その中でも特に繊維芽細胞成長促進因子(Fgf)シグナル伝達経路においてノックアウトマウスで顕著な上昇が認められる事を見出した。更に同シグナルの変化がnasal epitheliumにおける細胞増殖や細胞死に変化を起こす事によりノックアウトマウスにおいて後鼻孔閉鎖症が発症する事を見出した。この様な結果は今後の矯正歯科臨床のみならず顎顔面形成不全全般の病態解明をする上で非常に重要な知見となる。また、この結果は多くの学会発表および国際誌への論文投稿を行い、受理された(Rdh10 loss-of-function and perturbedretinoid signaling underlies the etiology of choanal atresia. Kurosaka H, Wang Q, Sandell L, Yamashiro T, Trainor PA. Hum Mol Genet. 2017 Apr 1;26(7):1268-1279.)研究計画書に記載された内容は一部を除いてほぼ達成されている。論文投稿、受理もすでに終えており、今後は本研究の更なる発展を目指す。口唇口蓋裂や後鼻孔閉鎖等を始めとする顎顔面形成不全は先天性疾患の中でも30%以上の割合で発生し、患者の生活の質(QOL)を著しく低下させる多因子性疾患である。今回の研究結果からは胎生時における異常なレチノイン酸(RA)シグナルは口唇口蓋裂と後鼻孔閉鎖を併発させる原因となる事が明らかとなっている。更にRAシグナルは様々な遺伝的要因や環境的要因と相互作用を持つ事が知られており、これらの多因子疾患の病因において中心的な役割を果たしている可能性がある。今回の我々の研究から胎生期のRdh10によって制御されるRAシグナルの低下が口唇口蓋裂と後鼻孔閉鎖を併発する原因となる事、またその病態に至る分子メカニズムが繊維芽細胞成長因子(Fgf)を介するものである事を見出した。更に後鼻孔を形成する過程ではFgfシグナルを介した継続的な上皮における細胞増殖が必要である可能性が示唆された。

また、後鼻孔を形成するのに重要な時期を探索する為に胎生時期の違う時期にRdh10遺伝子をノックアウトしたマウスも作製し胎生8日以前の上皮におけるRdh10の発現が後鼻孔形成に重要な役割を果たす事が明らかとなった。これらの成果はGordon Research Conference、国際人類遺伝学会を始め多くの国際学会にて発表を行い、論文はHuman Molecular Genetics誌に受理されている(Kurosaka etal.Hum Mol Genet. 2017)。過去の多くの研究から胎生期のRAシグナルの異常な不足や亢進は様々な先天性奇形を誘発する事が知られている。その中でも口唇口蓋裂はRAシグナル異常によって引き起こされる事が知られている代表的な疾患である。今回の我々の研究から胎生期のRAシグナル低下が口唇裂と後鼻孔閉鎖を併発する原因となる事、またその病態に至る分子メカニズムが繊維芽細胞成長因子(Fgf)を介するものである事を見出した(Kurosaka et al. Hum Mol Genet. 2017)本年度からはRdh10のノックアウトにより発現変動が認められる遺伝子群の機能的解析を行い。後鼻孔閉鎖等の顎顔面形成不全の病態となる分子基盤解明を行う予定である。本年度はレチノイン酸シグナルと他の環境因子との相互作用に焦点を当てて研究を推進する。レチノイン酸シグナルは骨形成において重要な役割を果たすことは知られている。また、我々はレチノイン酸シグナルが活性化された細胞をin vivoで可視化出来るRareLacZレポーターマウスを用い、野生型マウスの上顎骨形成予定領域に強いレチノン酸シグナルの活性がある事、その近傍組織においてレチノイン酸代謝関連遺伝子であるRdh10遺伝子の発現が強く認められる事を既に見出している。本年度の研究では口唇口蓋裂の遺伝的要因であるRdh10の変異と環境的要因であるアルコールの相互作用による顎顔面形成や骨形成における役割を解明することを目的とする。異常な顔面骨の形成は口唇口蓋裂のみならず様々な顎顔面形成不全との関連が報告されている。顔面骨の形成の詳細なメカニズムを解明する事は多くの疾患の診断や治療法に繋がる可能性がある。具体的にはRdh10遺伝子変異をもつマウスにアルコールを投与した際に投与しない郡と比較して表現型にどのような差が現れるかを詳細に比較する。この事によりRdh10の変異による遺伝的要因と妊娠中のアルコール摂取という環境的要因の相互作用を明らかにする予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。顎顔面発生29年度が最終年度であるため、記入しない。
高エネルギービームの照射効果の基礎と応用

本研究は高エネルギービームを物質に照射した場合の照射効果の基礎と応用を調べる目的で行われた。最近の加速器技術やエレクトロニクスの進歩に伴って、重イオンビーム、ピコ秒パルス等の高品質電子ビーム、強力中性子ビーム、放射光等の各種2次ビーム、ポジトロンやミューオン等の特殊ビームが、多くの分野で利用されることが予想される。そこで、従来のCo-60のγ線以外の各種の高エネルギービームの特長と問題点について基礎的な立場から、新しい照射効果の調査、検討、評価を行った。具体的な研究は、各分担者が行った研究・調査を計3回開かれた研究会で報告し、討論・議論を重ねた。第1回目は昭和63年7月25・26日に開かれ、各研究分担者が研究報告を行い、その内容についての詳細な検討を行った。第2回目の研究会(昭和63年11月2日)ではその後の進行状況が発表され、最終的な成果は平成元年1月10、11日に開かれた公開研究会でまとめられた。本研究の内容は、大きく分けると高エネルギーの線質効果、特異反応、特長のある新しい応用研究、及び照射・測定方法に整理できる。線質効果に関しては、高密度・高励起の物理・化学的特異性がまとめられ、特に高密度励起に由来した新しい現象について検討が行われた。特異反応に開しては、従来の触媒や光を用いた化学反応では実現不可能な反応を高エネルギービームにより可能にする方法が示された。原子・分子の反応素過程から、中間体挙動、最終的な生成物の詳細な検討が行われた。特徴ある新しい応用研究では、リコイルイオンドーピングから線量計まで幅広い新しい応用研究の可能性が示された。照射・測定方法では新しい測定・照射技術が示された。全体の成果としては、高エネルギービーム利用が無限の可能性を持っていることが明確にされた。
有機触媒を駆使した１，３－ポリオールライブラリーの構築

光学活性1,3-ポリオール構造は高い生物活性を有する化合物に多く含まれる重要骨格であり、その迅速かつ精密な構築手法は医薬品開発における基盤技術になり得るため、精力的に研究が行われている。本研究は、1,3-ポリオール構造の構築に有用なキラルビルディングブロックとして機能する1,3-ジオキサンの新規触媒的不斉合成法の開発を目的としており、これまでに有機触媒を用いることで種々の光学活性1,3-ジオキサンの合成を達成してきた。本年度はさらに高効率な不斉合成法の開発を目指して種々検討を行った結果、二官能性アミノチオウレア触媒を用いることで、ホルミル基を有する基質、アセトンシアノヒドリンおよびトリフルオロメチルケトンの三成分反応が進行し、二つの不斉点の一挙構築を伴いながら目的の光学活性1,3-ジオキサンを高収率かつ高立体選択的に得ることに成功した。さらに、これまで開発した1,3-ジオキサン合成の鍵反応である不斉オキシマイケル付加を利用することで、これまで合成法が極めて限られていたアシルシランシアノヒドリンの速度論的分割が良好に進行し、同化学種の酵素触媒に依らない初の触媒的不斉合成を達成した。この手法によって得られた生成物は光学純度を損なうことなく種々の分子変換に適用できたことから、近年注目されているケイ素含有医薬分子の創成に向けたキラルビルディングブロックとして有用と考えられる。以上のように、本年度は当初の目的である1,3-ポリオールの不斉合成法をさらに発展させただけでなく、その合成手法を駆使することで新たな創薬技術につながる新規キラル分子の触媒的不斉合成にも展開することができた。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。高い生物活性を有する化合物に多く含まれる光学活性1,3-ポリオール構造を迅速かつ精密に合成する手法は、医薬品開発において重要な基盤技術になり得るため、精力的に研究が行われている。本研究では、1,3-ポリオール構造の構築に有用なキラルビルディングブロックとして機能する1,3-ジオキサンの新規触媒的不斉合成法を開発した。既に当研究室で開発された1,3-ジオキサン合成法では触媒としてキラルリン酸のみが適用可能であり、基質としてカルボン酸誘導体が適用できない等の制約があった。本研究では、二官能性アミノチオウレアを利用した触媒系を新たに開発し、従来法では困難であったエステル基やチオエステル基を末端に有する1,3-ジオキサンの高エナンチオ選択的な合成を達成した。カルボン酸誘導体は様々な官能基への変換が可能であり、合成中間体として有用であることから、これらの生成物は光学活性1,3-ポリオール化合物の合成におけるキラルビルディングブロックとしての利用が期待できる。さらに、二官能性アミノチオウレア触媒の高い分子認識能を利用し、本手法を動的速度論的光学分割を伴う1,3-ジオキサンの不斉合成法へと展開した。その結果、三成分反応によって三つの不斉点を有する1,3-ジオキサン生成物を高エナンチオ選択的かつ高ジアステレオ選択的に得ることに成功した。いずれの結果も本研究の最終目標である1,3-ポリオールライブラリー構築法の開発に大きく貢献する結果であると言える。本年度は光学活性1,3-ポリオールの合成に有用なキラルビルディングブロックとして機能する1,3-ジオキサンの不斉合成法を新たに開発し、これまでに達成したものも含めて多様な末端官能基を有する光学活性1,3-ジオキサンの合成が可能になった。これによりビルディングブロックのより多彩な変換が可能になったため、1,3-ポリオールライブラリー構築を指向した本研究は着実に進展していると言える。計画当初の目標である相対立体配置の異なる1,3-ジオキサンの不斉合成は現在のところ達成されていないが、本研究の反応条件最適化の段階で立体選択性の変化に関する重要な知見も得られており、更なる調査によって目的が達成されることも大いに期待できる。

以上のように、本年度は当初の目的である1,3-ポリオールの不斉合成法をさらに発展させただけでなく、その合成手法を駆使することで新たな創薬技術につながる新規キラル分子の触媒的不斉合成にも展開することができた。末端にホルミル基を有する1,3-ジオキサンの不斉合成法の開発に着手する。通常のバッチ系では過剰反応が懸念されるため、フローマイクロ反応器を用いた空間的集積化を利用することでその効率的合成の達成を目指す。目的物が得られた場合、他のビルディングブロックとのアルドール反応による分子連結を行い、より長鎖の1,3-ポリオール構造の構築法へ展開する。また上述の通り、既に得られている1,3-ジオキサン合成反応の立体選択性に関する知見を活かし、これまでとは異なる相対立体配置を有する1,3-ジオキサンの不斉合成法を開発する。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
松前の絵師・早坂文嶺の画業とその作品について

幕末期の松前を中心に活動した画家,早坂文嶺の経歴については,これまで、河野常吉による「松前藩の画師なり。奥州福島の人にして,弘化中松前藩に仕へ士籍に列す。最も仏画を善くす。其の蝦夷人を描くときは,殊に二司馬の号を用ふ。即ち夷語ニシパ,貴人の義,に採るなり。子元長は,明治元年正議派の一人たり」以上のことは不明であった。ただし,文嶺を四条派の画家である前川文嶺(1837・天保8年1917・大正6年)とする指摘があり,すでに資料目録など一部でそのように記載したものもみられた。しかし、本研究において、文嶺は1797(寛政9)年に生まれ、1867(慶應3)年に享年71歳で没したことや、松前に移り住む前に山形城下の旅籠町で表具屋を家業としていたこと、さらに,文嶺の父は山形市内に作品が相当数現存かる画家で、義川斎定信などと号していたことなどが判明した。作品については,文嶺の活動の本拠地であった松前町をはじめ青森県風間浦村やさらにはアメリカ合衆国ブルックリン美術館所蔵資料をふくむ24点を確認することができた。その中で年紀を有する作品は7点あり、それらは弘化および安政年間であった。これまで、文嶺はおもにアイヌ絵の作者として紹介されることが多かったが,アイヌ絵以外にも仏画や武者絵など,その画題は幅ひろい。画風としては,狩野派や浮世絵の影響が顕著であるが、四条派などの画風も見受けられる。ひとつの流派に位置づけることはかなりむずかしいが、技量的にはけっして低くはないと思われる。最も仏画を善くす。