hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
道路属性を考慮した近接性の測定システムの構築

本研究では,地理情報システム(GIS)を利用して,建物レベルにおける施設への近接性に関する研究を行い,おもに次のような成果を得た.1.東京都足立区において,建物1棟1棟からコンビニエンスストア(以下,コンビニ)への近接性を「最寄り施設への最短道路距離」から測定し,その分布を考察した結果,道路網のパターン,コンビニと道路網との位置関係,建物と道路網との位置関係,コンビニ同士の位置関係などによって規定されることが明らかになった.2.建物レベルと町丁目レベルとの近接性を比較すると,町丁目内の近接性の差異を標準偏差からみた場合,標準偏差が最大の町丁目は,研究地域全体の近接性の差異に匹敵するほどであった.また,施設は町丁目の中心点に立地することは少ないため,町丁目の中心点で近接性を測定すると建物レベルより近接性は悪くなる傾向にあった.3.建物レベルの近接性に関する事例研究として,建物階層別の近接性の相違,新駅開通にともなう近接性の変化,京都市中心部におけるホテルの評価を行った.4.道路の交通条件と交通規制を考慮した近接性の測定では,野外でArcPadとGPSを使用して道路属性データを取得し,エッジの回線を利用して研究室のサーバーに送信するシステムの構築を試みた.また,研究地域では,最短道路距離と交通条件や交通規制を考慮した場合とでは,所要時間からみた近接性は約2倍に増加した.5.ArcObjectを利用して近接性測定システムを構築した.システムは,利用者が近接性を調べたい建物をデジタル地図上でクリックするとバッファを発生し,バッファ内にある施設を数えて表示するとともに,バッファ内の人口を面積按分で算出して人口と施設面積を考慮した近接性の指数を算出する.さらに,GIS Serverのテンプレートを使用してWebでの配信を試みた.本研究では,地理情報システム(GIS)を利用して,建物レベルにおける施設への近接性に関する研究を行い,おもに次のような成果を得た.1.東京都足立区において,建物1棟1棟からコンビニエンスストア(以下,コンビニ)への近接性を「最寄り施設への最短道路距離」から測定し,その分布を考察した結果,道路網のパターン,コンビニと道路網との位置関係,建物と道路網との位置関係,コンビニ同士の位置関係などによって規定されることが明らかになった.2.建物レベルと町丁目レベルとの近接性を比較すると,町丁目内の近接性の差異を標準偏差からみた場合,標準偏差が最大の町丁目は,研究地域全体の近接性の差異に匹敵するほどであった.また,施設は町丁目の中心点に立地することは少ないため,町丁目の中心点で近接性を測定すると建物レベルより近接性は悪くなる傾向にあった.3.建物レベルの近接性に関する事例研究として,建物階層別の近接性の相違,新駅開通にともなう近接性の変化,京都市中心部におけるホテルの評価を行った.4.道路の交通条件と交通規制を考慮した近接性の測定では,野外でArcPadとGPSを使用して道路属性データを取得し,エッジの回線を利用して研究室のサーバーに送信するシステムの構築を試みた.また,研究地域では,最短道路距離と交通条件や交通規制を考慮した場合とでは,所要時間からみた近接性は約2倍に増加した.5.ArcObjectを利用して近接性測定システムを構築した.システムは,利用者が近接性を調べたい建物をデジタル地図上でクリックするとバッファを発生し,バッファ内にある施設を数えて表示するとともに,バッファ内の人口を面積按分で算出して人口と施設面積を考慮した近接性の指数を算出する.さらに,GIS Serverのテンプレートを使用してWebでの配信を試みた.本年度は,東京都足立区を事例として,建物レベルでの道路属性を考慮しない最短道路距離による生活関連施設や交通施設への近接性の測定とその空間的変動を考察した.生活関連施設としてはコンビエンスストア,スーパーマーケット,小学校,内科医院を,交通施設としては駅,バス停,前面道路の幅員を取り上げた.建物の形状が1棟ごとに表示されているデジタルマップ2500((株)昭文社)を利用して,GIS上で143,225棟の建物の中心点を発生させ,それら中心点から7施設への最短道路距離を計測し,近接性を測定した.そして建物ごとに近接性の総合得点を求め,建物レベルの近接性と町丁目レベルの近接性を比較した.その結果,町丁目内で近接性が悪いから良いまで大きく相違する(標準偏差が1を超える)町丁目が,足立区の町丁目の約35%となった.また,町丁目レベルでの測定で近接性が普通である町丁目ほど、町丁目内の建物レベルでの近接性の内部変動が大きく,誤評価の割合が高かった.以上より,従来行われていた町丁目レベルでの近接性の測定,すなわち,町丁目の内部では施設への近接性が均一的であると仮定する方法では,近接性の実態を十分に捉えることができないことが明らかになった.次に,道路属性を考慮した場合の近接性を測定するための準備として,足立区の車両渋滞,ぬけみち,道路幅員のデータを収集し,道路属性の空間データベースを作成中である.道路幅員のデータは,前述の近接性の測定でも利用した.道路属性が不明な部分を調査するために,GISソフトウェアのArcGISと連動性が高いArcPadにGPSを接続して,道路属性情報とその位置データをシェープファイルで取得し,サーバーに送受信できるようにした.また,道路属性データを収集し,さらにそのデータを使用して近接性の空間分析を実行するシステムをVBA(Arc Object)で作成中である.

平成18年度の研究では,ArcGIS((株)ESRIジャパン)を使用して,VBAによるArcObjectプログラミングにより,建物の生活関連施設(以下,施設)への近接性を測定するシステムを開発した.ArcGISは,VBAエディタをもっており,その中でArcObjectを利用することによって独自の機能(システム)を開発することができる.システムの内容は,次の通りである.(1)施設(現段階では,コンビニエンスストア(以下,コンビニ)と駅)を指定し,施設ごとに近接性を測定する建物から発生するバッファの距離(半径)を入力する.(2)マウスで施設への近接性を測定する建物を指定する.(3)指定した建物から,(1)で入力した大きさのバッファが発生する.たとえば,コンビニで300m,駅で1,000mを指定したならば,それぞれの半径のバッファが建物を中心として発生し地図上に表示される.(4)実行ボタンをマウスでクリックすると,バッファ内の施設が水色で示されるとともに,バッファ内の施設数を施設ごとに数えて表示し,施設数からみた近接性を測定する.さらに,(5)バッファ内の人口を,町丁目の人口を面積按分して計算する.(6)コンビニでは,バッファ内の人口とバッファ内の店舗の合計面積(規模)を考慮した近接性の得点を計算する.(7)駅とコンビニの近接性の得点から,近接性の総合指数を算出して表示する.これが指定した建物の近接性となり,総合指数が高いほど建物の近接性は良い.このシステムでは,歩行者と車の場合で使用する道路レイヤを替えて,それぞれの近接性を測定することができる.歩行者の場合は幅員が2.5m以下の道路まで入力されたレイヤを,車では車が通行可能な道路や道路属性が入力されたレイヤを使用する.また,建物レベルの近接性の測定を応用した事例として,京都市中心部においてホテルから駅,バス停,観光施設,コンビニへの近接性を測定し,ホテルの評価や立地との関係を分析した.その結果,近接性はホテルの設備やサービスなどの評価因子とは異なり,ランクが低く評価されるホテルほど良かった.また,近接性の良し悪しは,宿泊料金にはほとんど反映されていないことも明らかになった.
高度先端医療の説明義務と裁量に関する倫理・法・社会的視点からの複合的研究

本研究は、高度先端医療における医師側の裁量ないしは裁量権と患者の自己決定権の関係性に関して、医学医療のみならず、生命倫理・医療社会学・医事法さらには医学哲学・医学概論の立場から検討するものである。30年度は、研究会を2回開催し、主任の村岡は「高度先端医療における医師の裁量の倫理社会的制御因子と促進因子をめぐって」を、分担者の山下登「認知症患者に対する法的支援のあり方をめぐる日本の現状」を、同じく粟屋剛は「手術誘引をめぐる患者の自己決定権と医師の説明義務」を、同じく宍戸圭介「医療政策と医師の説明(義務)」についてさらに研究を深めた。たとえば、村岡は、第5回釧路生命倫理フォーラムでの8月7日(火)の「高度先端医療の説明義務と裁量に関する倫理・法・社会的視点からの複合的研究」の研究会(司会兼オーガナイザー:村岡潔)では、下記の発表が行われた。発表順に、山下登(岡山大学)「先端医療における医師の説明義務ー日独判例の比較を通してー」、村岡潔(佛教大学)「医師の裁量と患者の自己決定」、打出喜義(小松短期大学)「産婦人科医の視点から手術誘引の動機と目的を分析する」[招待講演]、粟屋剛(岡山商科大学)「手術誘引研究ー札幌医大心臓移植事件を契機としてー」、および宍戸圭介(岡山商科大学)「手術誘引に関するケース報告」についてであった。また、第2回の牛窓でのクローズド研究会では、2018年12月1日(土)には、打出喜義「高度先端医療としてのHPVワクチンをめぐって:Part(2)倫理・法・社会」[招待講演]を、粟屋剛が「手術誘引の研究:外科手術の決定をするのは誰か?」について発表し、翌2日(日)には、村岡潔「医師の裁量権と患者の自己決定権(3):違法性阻却とインフォームド・コンセント」という題で発表した。上述のように、主任と分担者の枠割分担が順調で、それぞれの研究がおおむね当初の予定に従って進み、その成果を関係学会等の雑誌や口頭で発表しているが、科研代表者が年末から年度末にかけて体調不良のために、最終年度の取りまとめが間にあわず、科学研究費助成事業補助事業期間が延長されることになったため。これまでの研究計画に従って、遅れた部分を立て直し、研究のまとめを目指してさらに各自並びに共同で推進し、8月のワークショップ形式の研究会と秋に取りまとめの研究会を企画している。また、これまでの研究成果を可能な限り成書にまとめることも企画している。本研究の狙いは、高度先端医療における医師側の裁量権と患者の自己決定権の関係性について、医療のみならず、生命倫理・医療社会学・医事法さらには医学哲学・医学概論の立場から検討するものである。28年度は、研究会を3回開催し、主任の村岡は、「高度先端医療における医師の裁量の倫理社会的制御因子と促進因子をめぐって」を、分担者の山下登「診療ガイドラインの法的意義ードイツ及び日本の最近の判例を手がかりとしてー」を、同じく粟屋剛は「手術誘引をめぐる患者の自己決定権と医師の説明義務2:レーシックと手術誘引」を、同じく宍戸圭介「医療政策と医師の説明(義務)」について研究を深めた。たとえば、村岡は、第3回釧路国際生命倫理サマースクール&ラウンドテーブル[RTD]「先端医療と先制医療における医師の裁量と説明の流儀」(The 3rd Kushiro International Summer School and Round tableDiscussion)2016年8月15日:釧路国際観光センター)や、医師-患者関係の水平化に関する一考察」第35回日本医学哲学・倫理学会(2016年11月5日:兵庫県立大学明石看護キャンパス)あるいは、「科学技術と生命倫理ーサイボーグ化にまつわる諸問題」(シンポジウム:生命倫理学にとって「科学技術」とは何か)、「医師の裁量と患者の自己決定をめぐって人間ドックのジレンマを例に」第28回日本生命倫理学会、2016年12月3-4日:大阪大学吹田キャンパスコンベンションセンター)にて発表した。上述したように、主任と各分担者の枠割り分担がうまくいっており、それぞれの研究が当初の予定通り進んでおり、その成果の一部を関係学会等で発表できているからである。本研究は、高度先端医療における医師側の裁量権と患者の自己決定権の関係性について、医学のみならず、生命倫理・医療社会学・医事法さらには医学哲学・医学概論の立場から検討するものである。29年度は、研究会を3回開催し、主任の村岡は「高度先端医療における医師の裁量の倫理社会的制御因子と促進因子をめぐって」を、分担者の山下登「認知症患者に対する法的支援のあり方をめぐる日本の現状」を、同じく粟屋剛は「手術誘引をめぐる患者の自己決定権と医師の説明義務」を、同じく宍戸圭介「医療政策と医師の説明(義務)」についてさらに研究を深めた。たとえば、村岡は、第4回釧路生命倫理フォーラムにて8月7日(月)の「高度先端医療の説明義務と裁量に関する倫理・法・社会的視点からの複合的研究」の研究会では、下記の発表が行われた。発表順に、山下登(岡山大学)「患者が(完全な)同意能力を有しない場合における患者本人及び家族に対する説明のあり方ードイツと日本の判例の比較を通して見えてくるものー」、村岡潔(佛教大学)「生命倫理的課題としてのパレーシア(真実を語ること)の意義」、打出喜義(小松短期大学)「福島県立大野病院事件を再考する」[招待講演]、粟屋剛(岡山商科大学)「手術誘引研究の枠組み」、および宍戸圭介(名古屋経済大学)

「手術誘引研究の方法論」についてであった。また、11月12日(日)の第36回日本医学哲学・倫理学会(帝京科学大学千住キャンパス)では、村岡は、個人研究発表:「病いの二分法としての<Illness/Disease>再考」とシンポジウム「ケアの問題としての『尊厳死』ー尊厳あるいのちをいかに支えるか」のシンポジストを務めた。さらに12月16日(土)の第29回日本生命倫理学会年次大会(シーガイア・コンベンションセンター宮崎)では、村岡は「医療におけるパレーシアの実践に関する一考察」を研究発表した。上述のように、主任と分担者の枠割分担が順調にうまくいっており、それぞれの研究がおおむね当初の予定に従って進んでいる。また、その成果を関係学会等の雑誌や口頭で発表しているからである。本研究は、高度先端医療における医師側の裁量ないしは裁量権と患者の自己決定権の関係性に関して、医学医療のみならず、生命倫理・医療社会学・医事法さらには医学哲学・医学概論の立場から検討するものである。30年度は、研究会を2回開催し、主任の村岡は「高度先端医療における医師の裁量の倫理社会的制御因子と促進因子をめぐって」を、分担者の山下登「認知症患者に対する法的支援のあり方をめぐる日本の現状」を、同じく粟屋剛は「手術誘引をめぐる患者の自己決定権と医師の説明義務」を、同じく宍戸圭介「医療政策と医師の説明(義務)」についてさらに研究を深めた。たとえば、村岡は、第5回釧路生命倫理フォーラムでの8月7日(火)の「高度先端医療の説明義務と裁量に関する倫理・法・社会的視点からの複合的研究」の研究会(司会兼オーガナイザー:村岡潔)では、下記の発表が行われた。発表順に、山下登(岡山大学)「先端医療における医師の説明義務ー日独判例の比較を通してー」、村岡潔(佛教大学)「医師の裁量と患者の自己決定」、打出喜義(小松短期大学)「産婦人科医の視点から手術誘引の動機と目的を分析する」[招待講演]、粟屋剛(岡山商科大学)「手術誘引研究ー札幌医大心臓移植事件を契機としてー」、および宍戸圭介(岡山商科大学)「手術誘引に関するケース報告」についてであった。また、第2回の牛窓でのクローズド研究会では、2018年12月1日(土)には、打出喜義「高度先端医療としてのHPVワクチンをめぐって:Part(2)倫理・法・社会」[招待講演]を、粟屋剛が「手術誘引の研究:外科手術の決定をするのは誰か?」について発表し、翌2日(日)には、村岡潔「医師の裁量権と患者の自己決定権(3):違法性阻却とインフォームド・コンセント」という題で発表した。上述のように、主任と分担者の枠割分担が順調で、それぞれの研究がおおむね当初の予定に従って進み、その成果を関係学会等の雑誌や口頭で発表しているが、科研代表者が年末から年度末にかけて体調不良のために、最終年度の取りまとめが間にあわず、科学研究費助成事業補助事業期間が延長されることになったため。これまで方法的アプローチをさらに発展させ、8月の釧路における研究会を皮切りに、ワークショップ形式で展開し、各担当者の成果を秋の生命倫理学会、医事法学会、医学哲学倫理学会等で発表していく予定である。また、医師の裁量に対する患者側の見解についてもアンケート調査党で明らかにしていきたい。さらに、過去の医療過誤の事例についても、医師の裁量の影響の度合いについて、各方面の専門家に訪問インタビューを行なう予定である。
英語構文体系のダイナミズム ―名詞と動詞の相関から見た構文現象―

本研究の最終的な目標は、英語構文体系(及びその背景にあるメカニズム)の解明である。この目標の達成に向けて、本研究は従来の構文研究における動詞中心主義の脱退を目指し、「名詞」の意味的・統語的振る舞いに着目することで、構文現象の捉え直しを行っている。前年度は、特に名詞が担う文法機能のひとつである「目的語」に焦点を当てて分析を行ったが、本年度は目的語に限らず、その他の文法機能(例えば補語や修飾語)にも注目し、意味と統語の相関を探った。本年度の研究内容は主に以下の2つに大別される。1.構文間の関係に対する構文観の変換2.名詞という品詞と目的語・補語などという文法機能との関係の考察1に関して言うと、構文各々の自律的な存在を前提とする従来の構文観を疑問視し、構文同士が揺らぎながら重なり合い全体としてまとまった体系を形成するとする構文観を提示した。この際、特に注目したのが[S+V+NP1+NP2]という形式がSVOOとSVOCのどちらにも解釈可能な言語事実である。さらに、構文の横のつながりに加えて、縦のつながり(抽象・具体の関係)を考慮に入れて、「構文の円錐モデル」を提案した。この円錐モデルでは、様々な抽象度の構文を包括的に扱うことができる。2に関して言うと、動詞の後に現れる「具体的数値を表す名詞」(特に金額)が副詞的性質を併せ持つことを明らかにした。通常、動詞の(直接)目的語としてみなされて来た名詞句が、疑問詞の種類・与格交替の可能性・受身の主語の選択などを観察すると、実は純粋な目的語ではなく、副詞(連用修飾語)としての性質を持っていることが分かる。これは、数値(特に金銭)に関するフレーム意味論的知識の反映であると考えられる。本研究は、所謂5文型の限界を示し、構文研究における「動詞の意味論」ならぬ「名詞の意味論」を展開し、構文文車法とフレーム意味論の理論的融合に向けて、発展の途にある。本研究の最終的な目標は、英語構文体系の解明である。この目標の達成のため、本研究は、従来の構文研究における動詞中心主義の脱退を目指し、「名詞」の意味的・統語的振舞いに着目することで、構文現象の捉え直しを行っている。特に本年度は、名詞が担う文法機能の一つである「目的語」の数・種類に焦点を定め、商業取引フレームを喚起する言語表現(特に支払い・請求の事態を表す言語表現)を中心に、意味と統語の相関を探った。分析の結果、主に以下の4点が判明した。1.表される意味が限定(特定化)されると、取れる統語パターンも限定される傾向にある。2.目的語に生起する名詞の数・種類(他動詞構文なのか二重目的語構文なのか。他動詞構文の場合、人なのか金銭なのか。)によって、共起する副詞的用法のto不定詞の解釈(意味上の主語の解釈)が異なる。3.名詞の喚起する意味フレームのおかげで、その単語を動詞として用いることが可能になる。4.具体的な金額を表す名詞は、副詞的性質を有し、目的語としてのステータスが低い。1-4の理論的含意は各々、以下の5-8に集約される。5.意味の特殊性・一般性と統語の特殊性・一般性の間には、ある種の相関関係が認められる。6.項構造構文のようなハイレベルな構文だけでなく、to不定詞を含み目的語の数・種類が特定されたローレベルな構文も想定し、両者の相互作用を考慮に入れる必要がある。7.名詞の喚起する意味フレームと構文に関する知識が、名詞と動詞のつながりを可能にし、ひいては言語の創造性に寄与する。8.本研究が示した名詞と副詞のつながりの一端は、品詞の解体および再考へとつながる可能性を秘めている。最後に、本研究は、構文文法とフレーム意味論の理論的融合に向けて一歩踏み出したと言えるだろう。

通常、動詞の(直接)目的語としてみなされて来た名詞句が、疑問詞の種類・与格交替の可能性・受身の主語の選択などを観察すると、実は純粋な目的語ではなく、副詞(連用修飾語)としての性質を持っていることが分かる。これは、数値(特に金銭)に関するフレーム意味論的知識の反映であると考えられる。本研究は、所謂5文型の限界を示し、構文研究における「動詞の意味論」ならぬ「名詞の意味論」を展開し、構文文車法とフレーム意味論の理論的融合に向けて、発展の途にある。
東北地域由来バイオマスを利活用した高機能性テキスタイルの創製

本研究では,申請者らが開発した独自技術である「溶媒フリーのレーザーエレクトロスピニング法(Laser Electro Spinning: LES)法」を応用した手法によって、バイオマス由来のナノファイバー集合体を作製するとともに、桑由来の機能性成分の利活用について検討した。桑抽出成分は抗菌活性を示し、含浸条件によっては繊維試料に抗菌活性を付与することができた。これにより、高機能性被服材料としての応用化の可能性を示すことができた。本研究では、申請者らが最近開発した独自技術である「溶媒フリーのレーザーエレクトロスピニング法(Laser Electro Spinning: LES)法」を応用した類例の無い新手法により、東北地域由来セルロースを原料に用いたセルロース系ナノファイバーを作製し、さらにナノペーパーヤーンの創製および生理・薬理活性を付与した高機能性テキスタイルの創製へ発展させる。生理・薬理活性成分としては主に「桑」由来の1-デオキシノジリマイシン(1-DNJ)を用い、その他東北地域の天然物由来成生理・薬理活性成分も利活用する。最終的には、高機能性被服材料としての応用法を探索・確立する。セルロース系ナノファイバーの創製にあたり、事前調査の過程でセルロースの中からバクテリアセルロースを選定し、その培養について試みた。具体的には酢酸菌を寒天培地に植菌することで培養した。バクテリアセルロースは培養の過程で三次元構造を形成し、強固な構造体となるため、その後微細化は困難である。そこで、培養時に可塑剤の添加を試みた。その結果、バクテリアセルロースの流動物が得られた。その流動物について予備的にスピニングしたところ、曳糸性が乏しく、ウェブを形成するに至らなかった。その後の調査も含め、セルロース系ファイバーの懸濁物はファイバー同士の凝集性が高いため、相溶系の試料調製や他のセルロース系ファイバーの選択が効果的である可能性が見出された。予備調査等を重ねた結果、他の原料として、セルロース糖化ポリマーであるグルコース系ポリマーを用い、試料調製とスピニングを行った。レーザー出力依存性を検討した結果、レーザー出力が10 Wまではレーザー出力が大きくなるにつれて平均直径が小さくなり、6 W以上で極細化を達成することができた。また、レーザー出力と直径変動係数にはあまり依存性はなく、直径変動係数は17%以下となり、比較的均一な繊維を作製することができた。セルロース糖化ポリマーであるグルコース系ポリマーを原料とし、新規エレクトロスピニング法によってナノファイバーヤーンを作製し、バイオマスである桑由来抽出成分を付与することで機能化を試みた。具体的には、ナノファイバーヤーンに桑由来機能性抽出物を水あるいはアルコール溶媒中に一定時間浸漬することで含浸させた。得られた試料について抗菌性を評価した結果、溶媒に蒸留水を用いた桑葉抽出物含浸条件では,殺菌活性値0以下,静菌活性値2.0以下となり,抗菌性は認められなかった.一方,70%エタノール水で抽出・含浸条件の場合,殺菌活性値0以上,静菌活性値2.0以上を示し,抗菌性を確認することができた。また比較のため綿布に桑葉抽出物を含浸させた試料について、同様に抗菌性試験を行ったところ、70%エタノール水で抽出・含浸条件において、殺菌活性値が0以上、静菌活性値が2.0以上となり、抗菌性は認められた。これらの結果、桑由来抽出成分を用いた高機能性材料、特にそれを付与したナノファイバーヤーンの抗菌材料への応用に関する指針を得ることができた。新規エレクトロスピニング法によってナノファイバヤーンの創製および桑由来機能性成分の機能性ならびにそれを用いたナノファイバーヤーンの高機能化を達成できたため。セルロース糖化ポリマーであるグルコース系ポリマーを原料とし、新規エレクトロスピニング法によってナノファイバー構造体の作製について検討した。詳細には新規エレクトロスピニングの諸条件のなかでエアブローを組み合わせ、ファイバーの細化および構造体の作製を試みた。エアブローを併用した場合、エアブロー無しの条件に比べて直径が約100 nm程度小さいナノファイバー構造体を作製することができた。一方、グルコース系ナノファイバー構造体に薬理活性成分を付与し、その薬物徐放性について調べた。その結果、ナノファイバー構造体の繊維径が細いほど、薬物の放出性が速いことがわかった。

これらの結果から、新規エレクトロスピニングによってナノファイバー構造体の形成ならにびその極細化、薬物徐放性の制御が可能となり、実用化に向けた指針を得ることができた。本研究では,申請者らが開発した独自技術である「溶媒フリーのレーザーエレクトロスピニング法(Laser Electro Spinning: LES)法」を応用した手法によって、バイオマス由来のナノファイバー集合体を作製するとともに、桑由来の機能性成分の利活用について検討した。桑抽出成分は抗菌活性を示し、含浸条件によっては繊維試料に抗菌活性を付与することができた。これにより、高機能性被服材料としての応用化の可能性を示すことができた。試料調製の検討、およびエレクトロスピニング法によるファイバー化プロセス構築を達成したため。ナノファイバー構造体の創製とその構造・物性評価等を実施する予定である。27年度が最終年度であるため、記入しない。繊維・高分子材料エレクトロスピニング法で得られたファイバーについて1次元集合体および2次元集合体の作製方法について検討するとともに、薬理・生理活性成分の付与方法とその活性評価、ファイバー集合体の諸物性評価等を遂行する予定である。国内外の調査・研究のための旅行の延期、および本研究を進めるにあたり当初購入予定であった物品に関して再検討の必要性・変更が生じたため。外国への調査・研究の延期、および本研究を進めるにあたり当初購入予定であった物品に関して再検討の必要性・変更等が生じたため。試薬、ガラス器具等の物品、成果発表・調査旅費、資料閲覧等の人件費・謝金、および機器の利用料等のその他の経費として使用する計画である。試薬、ガラス器具等の物品、成果発表・調査旅費のための旅費、資料閲覧・外国語論文の校閲等の人件費・謝金、および通信費、機器の利用料等のその他の経費として使用する計画である。
熱間加工により生じる残留応力の可視化システム

本研究は、任意の熱間塑性加工プロセスにおいて発生する残留応力を解析的に予測し、ヒューマンフレンドリーな形で情報を提供するシステムを検討することを目的としている。本年度の研究では、まず第一に、蓄積変形エネルギーを用いて加工履歴が材質変化に及ぼす影響を評価する材質変化予測手法を熱弾性構成式に導入し、任意の加工履歴に適用できる熱弾塑性構成方程式を作成した。この構成方程式を用いることにより、加工中のひずみ速度履歴、温度履歴、加工硬化、回復、組織変化の影響を正確に評価することができる。そこで次に、本構成式を用いて熱弾塑性有限要素法プログラムを作成した。静的陽解法に従い、4接点アイソパラメトリック要素を用い平面ひずみ問題として解析した。さらに、解析結果を表示するためのグラフィックプログラムを作成し、残留応力・残留ひずみの可視化を行った。これにより残留応力分布を直観的に理解できるヒューマンフレンドリーなシステムを構築した。本システムの妥当性を検討するために、3点曲げ試験における残留応力分布の解析を行い、荷重付加時、除荷時、および様々な温度で焼鈍した時の残留応力分布を比較した。材料はフェライト系ステンレスSUS430Fとした。その結果、荷重付加時と除荷時の残留応力・残留ひずみ分布の変化、さらに昇温による残留応力低下が確認でき、加工および熱処理による残留応力発生機構が確かめられた。この3点曲げ試験では変形量は小さく、材料内に蓄積された蓄積変形エネルギーが非常に少ないため、焼鈍による回復は生じないので、純粋に昇温の効果のみにより残留応力が変化する。そこで実験的に同等な3点曲げ試験を行い、X線を用いて残留応力を実測したところ、焼鈍による応力低下は解析値とよい一致が見られ、本解析法の妥当性が確認できた。また平面ひずみ圧縮にて10%まで圧縮し焼鈍したところ、回復の効果が明らかに見られた。このように本解析手法が、温度効果、ひずみ速度効果、回復の効果を正しく評価して残留応力を解析できることが確認できた。システムの基本的な構成は完成しており、任意の加工履歴・温度履歴に適用可能である。さらに変態等の組織変化が生じるプロセスにも適用可能である。よって本システムを利用することにより、任意の熱間加工により生じる残留応力を直観的に理解できる視覚的なデータとして表示することが可能である。
子宮内膜症性卵巣嚢胞からの悪性転化組織を用いた遺伝子変異と異常発現の解析

子宮内膜症性卵巣嚢胞(EMoma)は一般に良性であるが、その0.71.6%が悪性転化して卵巣癌(OCEM)を発生する。本研究ではその分子メカニズムを調べるために、パラフィン包埋切片から子宮内膜症、移行部、癌細胞をマイクロダイセクションにより切り出し、抽出したDNAより変異を調べた。6染色体上の13マイクロサテライトマーカーを用いて、OCEMおよびEMomaからそれぞれ31および8か所のヘテロ接合性の消失(LOH)を検出した。2か所の点突然変異が検出された。特定の腫瘍関連遺伝子の突然変異ではなく、いくつかの染色体遺伝子座に蓄積されたLOHイベントが子宮内膜症の癌化に関与し得ることが示唆された。子宮内膜症合併卵巣癌および悪性転化卵巣癌の試料の追加収集を行っている。収集したパラフィン包埋ブロックのうち、子宮内膜症組織が癌組織と連続している同一切片内で、子宮内膜症、移行部および癌の各組織、および正常組織をレーザー・マイクロダイセクションにより切り出す。抽出したDNAはごく微量であるので、目的の遺伝子を既報のnested PCRにより増幅し、GeneScanにより塩基配列を解析している。これにより癌関連遺伝子の変異の解析を行っている。次に、目的の遺伝子領域をnested PCRにより増幅し、蛍光ラベルしたマイクロサテライト・マーカーを用いてキャピラリー電気泳動を行いLOHを解析している。我々の研究では、癌遺伝子近傍の領域の13種類のマイクロサテライト・マーカーを用いて分析したところ、2種類のLOHパターンが検出された。パターンIは、癌においてのみLOHが検出され、子宮内膜症や移行部では認められなかった。パターンIIは、同じLOHが癌,移行部,子宮内膜症,間質組織のいずれにおいても検出された。癌遺伝子近傍の領域のLOHが高頻度であることから、従来あまり知られていなかった遺伝子変異が検出できる可能性が高い。現在マイクロサテライト・マーカーの種類をさらに増やし解析をすすめているところである。さらに、LOHが高頻度に認められた領域の塩基配列を詳細に検討することにより、悪性化に伴う遺伝子変異を特定する。子宮内膜症性卵巣嚢胞は良性腫瘍であるが、その0.71.6%が悪性転化して卵巣癌を発生する。しかし、これに伴う分子機構についてはあまり研究が進んでいない。そこで、悪性転化により生じた卵巣癌組織の同一切片内の内膜症、移行部、悪性の各組織をマイクロダイセクションにより切り出した。抽出したDNAはごく微量であるので、目的の遺伝子をnested PCRにより増幅し、GeneScanにより塩基配列を解析した。解析対象遺伝子は、従来変異が報告されているPTEN、TP53、K-rasとこれ以外に数種の癌遺伝子および癌抑制遺伝子であった。しかし、これらの癌関連遺伝子の変異は2例の癌組織で認められたのみであった。このことから、癌関連遺伝子の変異は多くはなく、むしろその近傍のLOHが悪性転化に関与することが示唆された。蛍光ラベルしたマイクロサテライト・マーカーを用いてキャピラリー電気泳動を行い、LOHを解析した。まず、癌遺伝子近傍の領域の13種類のマイクロサテライト・マーカーを用いて分析したところ、31ヶ所のLOHを検出し、うち18ヶ所は癌組織のみに認められた。染色体9p、10q、および13qには高頻度にLOHが認められた。2種類のLOHパターンが検出された。

パターンIは、癌においてのみLOHが検出され、子宮内膜症や移行部では認められなかった。パターンIIは、同じLOHが癌,移行部,子宮内膜症,間質組織のいずれにおいても検出された。癌遺伝子近傍の領域のLOHが高頻度であることから、従来あまり知られていなかった遺伝子変異が検出できる可能性が高い。マイクロサテライト・マーカーの種類をさらに増やし解析する計画である。産婦人科学癌関連遺伝子の変異の解析およびLOHの解析の症例数が予定よりも少し遅れている。担当の大学院生の交代や機器の修理等のために研究を進めることができない期間があった。今後症例数を予定まで増やしていく計画である。癌関連遺伝子の変異の解析およびLOHの解析の症例数が予定よりも少し遅れている。平成24年度、25年度に引き続き、レーザー・マイクロダイセクションにより切り出した子宮内膜症、移行部および癌の各組織、および正常組織から抽出したDNAから、目的の遺伝子領域をnested PCRにより増幅し、蛍光ラベルしたマイクロサテライト・マーカーを用いてキャピラリー電気泳動を行いLOHを解析する。LOHが高頻度に認められた領域の塩基配列を詳細に検討することにより、悪性化に伴う遺伝子変異を特定する。これとともに培養細胞株による解析を開始している。平成24年度に引き続き、レーザー・マイクロダイセクションにより切り出した子宮内膜症、移行部および癌の各組織、および正常組織から抽出したDNAから、目的の遺伝子領域をnested PCRにより増幅し、蛍光ラベルしたマイクロサテライト・マーカーを用いてキャピラリー電気泳動を行いLOHを解析する。計画どおり大半を薬品購入費にあてる予定である。
ガブラー版『ユリシーズ』日本語訳のための基礎的研究

1.ガブラー版『ユリシーズ』の第11挿話(「セイレーン」)にかんして、『ユリシーズ』各版のテクストと比較したうえで、河出書房版を参照しながら日本語訳をおこなった。その際、読解のうえで有用と思われるデータを注釈として蓄積した。2.日本ジェイムズ・ジョイス学会に所属する研究者(とくに結城英雄氏)との意見交換をしながら、第14挿話(「太陽神の牛」)から第18挿話(「ペネロペイア」)までの各挿話についてテクストを検討し、読解のうえで有用と思われるデータを注釈として蓄積した。3.今年度も作業をしながら次のような印象をつよくもった。たしかにガブラー版はそれまでのどの版よりもテクストとしての妥当性を主張しうる版である。しかしながら、ジョン・キッドの「ユリシーズのスキャンダル」という論文以後、その妥当性はかなり揺らいでいると見なければならない。たとえ反ガブラー派の批評家たちが問題にする箇所のほとんど--あえて97%以上と言っておこう--が、コンマかセミコロンか、あるいは大文字か小文字かといった、日本語になおした場合にはほとんど表面に浮かびあがってこない細部であるにしても、残る3%のなかにはわれわれにとってもひじょうに重要と思われる論点がふくまれている。そのようななかでわれわれにとって重要なのは、いずれの版も絶対化することなく、テクストの妥当性を相対的に判断していく態度であろう。
面性キラリティーによって構築される光学活性ポリマーの研究

分子量数千から数十万の有機分子である合成高分子と生体高分子が,高度な機能を発現することはよくしられており,高分子化学や生物化学で,研究が精力的に行われている.低分子有機化合物がオングストロームサイズであるのに対して,このような巨大有機分子はナノ有機分子と呼ぶことができる.我々は,現代有機化学の手法でナノ有機分子を取り扱ってみることに興味をもった.有機化学と高分子化学や生物化学の間の新しい領域が展開できるとともに,新しい機能性材料や生理活性物質の開発も期待される.ここでは光学活性ヘリセンジカルボン酸で構成される大環状アミド構造のナノ有機分子の合成研究について述べる.まず,1, 12-ジメチルベンゾ[C]フェナントレン-5, 8-ジカルボン酸に着目し,光学的に純粋な化合物をグラム単位で供給する方法を確立した.次に,このユニットを含む光学活性大環状アミド類の合成を行った.一段階合成法を検討し,(M) -(+) -[1+1]cycloamide, (M, M) - (-) -[2+2]cycloamide, (M, M, M) - (-) -[3+3]cycloamide,ならびに(M, M, M, M) - (-) -[4+4]cycloamideを良好な収率で与える方法を開発した.立体構造については,[1+1]cycloamideのアミド部はs-cis構造をとり,アニリン環は回転できないことがNMRおよびN, N-ジメチル体のX線結晶構造解析でわかった.[2+2]cycloamide, [3+3]cycloamide,および[4+4]cycloamideの結晶構造解析にはまだ成功していないので,計算化学的方法で構造解析した.いずれも2つs-cis構造と残りのs-transよりなるという結果が得られた.全体としては中空構造ではなく,螺旋構造を取ることが示された.分子量数千から数十万の有機分子である合成高分子と生体高分子が,高度な機能を発現することはよくしられており,高分子化学や生物化学で,研究が精力的に行われている.低分子有機化合物がオングストロームサイズであるのに対して,このような巨大有機分子はナノ有機分子と呼ぶことができる.我々は,現代有機化学の手法でナノ有機分子を取り扱ってみることに興味をもった.有機化学と高分子化学や生物化学の間の新しい領域が展開できるとともに,新しい機能性材料や生理活性物質の開発も期待される.ここでは光学活性ヘリセンジカルボン酸で構成される大環状アミド構造のナノ有機分子の合成研究について述べる.まず,1, 12-ジメチルベンゾ[C]フェナントレン-5, 8-ジカルボン酸に着目し,光学的に純粋な化合物をグラム単位で供給する方法を確立した.次に,このユニットを含む光学活性大環状アミド類の合成を行った.一段階合成法を検討し,(M) -(+) -[1+1]cycloamide, (M, M) - (-) -[2+2]cycloamide, (M, M, M) - (-) -[3+3]cycloamide,ならびに(M, M, M, M) - (-) -[4+4]cycloamideを良好な収率で与える方法を開発した.立体構造については,[1+1]cycloamideのアミド部はs-cis構造をとり,アニリン環は回転できないことがNMRおよびN, N-ジメチル体のX線結晶構造解析でわかった.[2+2]cycloamide, [3+3]cycloamide,および[4+4]cycloamideの結晶構造解析にはまだ成功していないので,計算化学的方法で構造解析した.いずれも2つs-cis構造と残りのs-transよりなるという結果が得られた.全体としては中空構造ではなく,螺旋構造を取ることが示された.
アミノ酸代謝に着目した犬および猫の腫瘍遠隔転移指標の開発

血液中のアミノ酸濃度測定が、犬および猫の腫瘍における遠隔転移の有用な指標になりうるかどうかを検討した。まず、犬における簡便かつ迅速な血漿中アミノ酸濃度分析法を確立した。また、犬の食餌摂取が血漿中のアミノ酸摂取に大きく影響することを確認した。空腹時血漿を用いて、犬の脳腫瘍における血漿中アミノ酸濃度変化を測定したところ、特徴な変化を見出した。これらの結果より、犬あるいは猫において血漿中アミノ酸濃度変化は遠隔転移指標として使用可能である可能性が示された。本年度は、まず分析系の立ち上げを実施した。プレカラム法によるアミノ酸分析システムが犬の血漿アミノ酸分析にも有用であることを確認し、学会ならびに論文として報告した。この方法により、低コストでかつ、約20種類のアミノ酸測定がおよそ15分で実施可能であることが示された。次に、犬の血漿中アミノ酸濃度の正常値の策定のため、健常な個体(約450検体)を用い犬種・年齢、性別による血漿中アミノ酸濃度の比較を行った。その結果、ある犬種により犬種特異的な差異が見られることが明らかとなった。年齢・性別と血中アミノ酸濃度の関連性に関しては、現在解析を実施中である。それに並行して、脳腫瘍による血漿中アミノ酸変化を検討し、脳腫瘍症例でアラニン、イソロイシンの血中アミノ酸濃度が上昇していることが明らかとなり、現在投稿準備中である。正常値の作出のためのサンプリングには時間を要したものの、おおむね予定通りに進めることができた。当初懸念していた、サンプルの確保に関しても多数の施設の協力のもと予定していた数を確保できた。今年度はまず、犬の脳腫瘍症例における血液中アミノ酸濃度変化を検討した。その結果、脳腫瘍症例では血中アラニン、プロリンおよびイソロイシンの濃度が有意に上昇することが明らかとなった。これらの血中変化は脳の器質的変化を伴わない特発性てんかん症例では観察されなかった。したがって、脳腫瘍の発生・進行に起因しているものであることが明らかとなった。また、脳疾患とそれ以外の疾患(腎疾患、肝疾患、消化器疾患など)での血液中アミノ酸濃度変化の比較も実施した。その結果、各疾患にて特徴的な血中アミノ酸濃度変化が観察された。したがって、犬においても血液中のアミノ酸濃度変化をとらえることで、疾患の診断・予後判定が実施可能であることが示唆された。さらに、血液中のアミノ酸濃度の基準値を作成するため、約500頭の臨床的に健康な犬を対象とし年齢・性別および犬種による血中アミノ酸濃度の比較を行った。その結果性別による差異は確認できなかったが、いくつかのアミノ酸では年齢による差異が見られる傾向があった。犬種間による比較では、犬種間に差が見られるアミノ酸が複数存在した。これらの変化は犬種によるアミノ酸代謝の変化を示すものである。犬種には、犬種特異性の疾患が存在し、それらの疾患の背景に特徴的な代謝変化が関連していることも予想される。来年度は、猫での血中アミノ酸濃度の基準値作成を行う予定にしている。さらに、腫瘍の肺転移症例と肺原発腫瘍症例における血液中アミノ酸濃度の差異を検証する予定としている。当初の予定よりも、健常動物での血液中アミノ酸濃度の基準値の作出に時間を要している。これは、申請者が想定していた以上に犬種等様々な要因が血液中アミノ酸濃度調整に関与しているためである。しかしながら、これらの知見は世界的に見てもまったく知られていない知見であり、今後の展開には非常に重要な知見である。同時に当初予定していた症例の収集も進んでおり、結果が出始めている。肺転移症例の集積には時間をやや要しているが、研究全体としてはおおむね順調に進展していると考えられる。伴侶動物における腫瘍の遠隔転移指標の作成を目的とし、脳での腫瘍形成とアミノ酸濃度の関連性を調査してきた。これまでに脳腫瘍では健常時と異なる血漿中アミノ酸濃度を示すことを明らかにしてきた。また、その変化は脳の基質的な変化を伴わない特発性てんかんの症例では見られないことも明らかとなった。その中で、遠隔転移指標作成に際し、血漿中アミノ酸濃度に影響を及ぼす種々の因子を事前に検討しておく必要があることが明らかとなった。そこで、血漿中のアミノ酸濃度に影響を及ぼす因子を検討した。具体的には、犬種・性別・年齢と血漿中アミノ酸濃度の関連性を検討した。その結果、犬では人と異なり性別による血漿中アミノ酸濃度に対する影響は少ない可能性が示唆された。年齢による血漿中アミノ酸濃度変化では、若齢期に高値を示すアミノ酸、高齢期に低値を示すアミノ酸が確認された。血漿中アミノ酸濃度に影響をおよぼす因子として非常に重要なのは犬種で、犬種により差が明らかとなったアミノ酸が複数存在した。以上の結果より、遠隔転移指標の作成に当たっては、犬種および年齢による基本的な血漿中アミノ酸濃度変化も考慮する必要があることが示された。つまり、血漿中アミノ酸濃度そのものでの評価する場合は犬種・年齢層ごとの基準値の作成が望ましいことが示唆される結果を得ている。あるいは、特定の血漿アミノ酸濃度を使用したインデックス化が必要であると考えられる。人での結果と比較すると犬の脳腫瘍における血漿アミノ酸濃度変化は顕著で、犬種・年齢等による影響を考慮した指標作成が可能となればその有用性は極めて高いと考えられる。

まず、犬における簡便かつ迅速な血漿中アミノ酸濃度分析法を確立した。また、犬の食餌摂取が血漿中のアミノ酸摂取に大きく影響することを確認した。空腹時血漿を用いて、犬の脳腫瘍における血漿中アミノ酸濃度変化を測定したところ、特徴な変化を見出した。これらの結果より、犬あるいは猫において血漿中アミノ酸濃度変化は遠隔転移指標として使用可能である可能性が示された。今後はさらにサンプル取集・解析を進める予定としている。特に、脳腫瘍を多く扱う施設との連携が強固であるため、まず腫瘍の脳転移とアミノ酸代謝に関して解析を進める。原発性の脳腫瘍と転移性の脳腫瘍の鑑別を目的とし、解析を進める。また並行して肺の原発腫瘍と転移腫瘍の症例サンプルの収集も実施する予定としている。また、得られた結果に関しては学会での発表、論文作成・投稿を予定している。来年度(最終年度)は、猫における血中アミノ酸濃度の基準値策定および肺転移による血液中アミノ酸濃度変化を明らかにすることを目的とし実施する。収集がやや遅れている肺転移症例の血液サンプルは、鳥取大学農学部附属動物医療センターの関連病院の協力も得ながら、実施する予定としている。臨床獣医学測定条件の検討等に時間を費やしたため、当初予定していたよりも試薬等の消耗品購入に係る予算を必要としなかった。したがい予定していた金額よりもわずかに使用額が少なくなった。当初予定していたほどは血液サンプルが集まらず、試薬購入のための費用を使用しなかったためである。また、サンプル数が多くなりすぎなかったため、謝金(アルバイト代)の支出も必要なかったことも一因である。余った額に関しては次年度の試薬の購入費用に充てる。来年度はサンプル測定のための試薬の購入に充てる。
抗腫瘍免疫ネットワークのキー操作技術開発による効果的な複合がん免疫療法の構築

日本で第一死因であるがんに対して有効ながん免疫療法を開発するために、がんに対する免疫応答における重要な制御ポイントに対する免疫制御法(免疫が起きやすくするがん細胞の破壊法、抗がん剤に耐性ながん幹細胞の免疫標的、リンパ球や樹状細胞などの免疫細胞に作用して免疫誘導を増強する方法、がん患者で抑制されている免疫状態を改善する方法など)の開発を行った。さらにこれらの制御法を組み合わせて、治療効果を高める複合的がん免疫療法の開発を進めた。本研究成果は、将来、臨床試験での検証を経て、効果的ながん免疫療法の開発につながる可能性がある。本研究では、抗腫瘍免疫制御に重要な各免疫制御要素技術の開発・改良を行い、その併用により、より効果の期待できる複合的がん免疫療法の開発を目的としている。本年度は、直接的な抗腫瘍活性をもつ分子標的薬や化学療法剤などの抗がん剤が、がん細胞増殖抑制や細胞死誘導効果に加えて、がん細胞が発現する免疫抑制性分子の産生を抑えることにより、担がん生体免疫抑制状態にある樹状細胞の機能回復、骨髄由来免疫抑制細胞の減少や免疫抑制活性の低下、制御性T細胞の誘導抑制などにより、抗腫瘍免疫応答を増強できる可能性、さらに、抗がん剤によっては、がん細胞への作用を介さずに、直接的に樹状細胞の機能増強や骨髄由来免疫抑制細胞の誘導を阻害する場合があることを明らかにした。また、細菌由来アジュバント新規製剤や転写因子を抑制した樹状細胞のマウス腫瘍モデルへの投与は、樹状細胞機能増強効果を介して、抗腫瘍免疫応答と抗腫瘍効果を増強することを明らかにした。がん幹細胞に発現するヒト腫瘍抗原として同定した分子は、そのノックダウンにより、がん細胞株の増殖が抑制されることが判明し、免疫療法において、腫瘍抗原の消失が起こりにくい可能性が示された。これらの樹状細胞の機能増強法、担がん生体免疫抑制の改善法、がん細胞の増殖に関与しがん幹細胞にも発現する腫瘍抗原の同定などは、より効果の期待できる複合免疫療法の開発において利用できる重要な要素免疫技術である。次年度以降、このような抗腫瘍免疫応答における重要ポイントの制御法の研究をさらに進め、その併用による抗腫瘍免疫誘導と抗腫瘍効果の増強をマウス腫瘍モデルを用いて検討する予定である。本研究では、抗腫瘍免疫応答の制御に重要な各種要素技術の開発・改良を行い、その適切な併用により、より効果の期待できる複合的がん免疫療法開発の基盤を構築することを目的としている。最終年度は、前年度までに評価してきた各種要素技術のさらなる機序解析とその併用による免疫誘導効果と抗腫瘍効果を、マウス腫瘍モデルを用いて検討した。具体的には、がん細胞の増殖抑制効果と免疫抑制作用の阻害作用をもつシグナル伝達分子や転写因子の阻害剤などの分子標的薬、免疫誘導性がん細胞死を誘導する作用をもつ化学療法剤、樹状細胞などのT細胞活性化能を高める核酸センサー刺激化合物や細菌抽出成分などのアジュバント、免疫調節作用をもつ化合物や抗CTLA-4抗体および抗PD-L1抗体など、複合がん免疫療法に利用できる各種免疫制御法のさらなる機序の解明と、その組み合わせによる抗腫瘍免疫誘導効果と抗腫瘍効果をマウス腫瘍モデルで検討した。特に最近、臨床試験で明確な治療効果を示している免疫チェックポイント阻害療法(抗CTLA-4抗体や抗PD-1/PD-L1抗体投与)の中でも、抗PD-1/PD-L1抗体は、がん免疫療法の基盤要素技術と考えられるようになり、抗PD-1/PD-L1抗体治療の効果を改善・増強する併用薬の同定や開発が世界的に大変期待されている。本研究では、マウス腫瘍モデルを用いて、上記、分子標的薬や化学療法剤やアジュバントや核酸センサー刺激剤の併用により、抗PD-L1抗体や抗CTLA-4抗体のin vivo抗腫瘍効果が増強することを明らかにした。同定した薬剤の中には他疾患に対する既存薬も含まれており、今後、新しい複合がん免疫療法の早期臨床試験で検証できる可能性がある。本研究では、抗腫瘍免疫応答の制御に重要な各種要素技術の開発・改良を行い、その適切な併用により、効果の期待できる複合的がん免疫療法開発の基盤を構築することを目的としている。本年度は、昨年度に引き続き、複数の分子標的薬(シグナル伝達分子や転写因子の阻害剤)の全身性投与がヒトがん細胞からの免疫抑制性サイトカインの産生減少作用、あるいは直接的な免疫細胞活性化作用により、担がん生体の免疫抑制病態を改善して抗腫瘍免疫増強作用を示すことを、ヒトがん細胞や免疫細胞とマウス腫瘍モデルを用いて示し、分子標的薬が複合免疫療法における免疫増強剤として有用である可能性を明らかにした。また、がんによる免疫抑制や転移において、CCL2やCCL22などのケモカインが関与すること、その阻害剤が、免疫抑制や転移を抑える可能性を、ヒトがん細胞や免疫細胞とマウス腫瘍モデルで示したので、ケモカインに対する抗体や阻害剤が、複合免疫療法における免疫増強剤として有用である可能性を明らかにした。

さらに、TLR刺激活性をもつ新規アジュバントは、ヒト樹状細胞の活性化や抗腫瘍T細胞の誘導促進作用をもち、マウス腫瘍モデルにおける全身性投与により、腫瘍増殖抑制効果を示すことを示し、複合免疫療法におけるアジュバントとして有用である可能性を明らかにした。また、SEREX法で単離したヒトがん精巣腫瘍抗原は、ヒト食道癌患者で免疫原性をもつこと、ヒトがん細胞の増殖・浸潤能に関与して、その発現は食道癌におけるリンパ節転移や予後不良と相関することを見いだしたので、本腫瘍抗原は、食道癌の診断、および複合免疫療法における標的として有用である可能性を明らかにした。最終年度は、今まで評価してきた要素技術の併用による抗腫瘍免疫誘導と抗腫瘍効果の増強作用を、マウス腫瘍モデルを用いた実験を中心に検討する予定である。当初計画した抗腫瘍免疫応答制御の重要ポイントの制御法について、複数の方法が有用である可能性を示すことができた。次年度以降の計画である複合免疫療法の開発に結びつけることができる。25年度が最終年度であるため、記入しない。当初計画した抗腫瘍免疫応答制御の重要ポイントの制御法について、複数の要素技術が有用である可能性を示すことができた。(逆にいくつかの技術は評価したが良い効果が認められなかった。)これにより、次年度の計画である要素技術を組み合わせた複合免疫療法の開発研究を推進することが可能になった。本年度は、昨年度の計画の継続研究を中心に進める。具体的には、直接的抗腫瘍作用をもつ抗がん剤による抗腫瘍免疫調節作用の検討、特に担がん生体免疫抑制環境を改善できる抗がん剤の検討、樹状細胞の機能増強法、特に各種樹状細胞の機能を増強するアジュバントなどの検討、がん幹細胞やがんの増殖生存に関与するヒト腫瘍抗原の同定などを進める。本年度後半から最終年度にかけて、それらの併用による、より効果の期待できる複合免疫療法の検討を開始する。当初予定した光線力学療法による生体内腫瘍破壊は企業からの装置の提供が困難になったため、計画から削除し、抗がん剤を用いた研究を中心に研究を推進する予定である。本年度までに複数の免疫制御の要素技術の評価において、複合免疫療法の開発に有用である可能性を示すことができた。最終年度は、各種要素技術を併用した複合免疫療法の可能性を、マウス腫瘍モデルを主に用いて検討する予定である。その結果に基づいて、臨床試験計画についても考察する予定である。