hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
時間相関イメージセンサに基づく新世代パターン計測技術の基礎的研究

本研究で取り組むべき主な課題は、1)時間相関イメージセンサのための能動計測理論の構築、2)汎用CMOSプロセスで容易に集積化可能な設計法の確立、3)256×256画素を目標とした半導体チップの試作と検証、4)画像処理・画像認識・画像計測のための応用システムの構築、であり、前年度までに1)64×64画素の試作、2)振動パターン計測法の提案、3)三次元計測法の提案、2)時間相関型光位置検出素子(PSD)の提案と試作、を行ってきた。これを承けた本年度の成果は以下の通りである。1.ディジタル画素時間相関イメージセンサの提案と試作時間相関演算をディジタル的に実行する時間相関イメージセンサを提案し、16×16画素および3チャネル出力のセンサチップを東京大学VDEC(VLSI設計教育センター)提供の0.6μmCMOSプロセスを利用して試作し、その動作を確認した。本ディジタル方式では、積分キャパシタの容量が占有面積に対し指数的に増加するため、プロセスの細密化に伴いアナログ演算方式に比べて画素面積利用効率の点で有利になることが予想される。2.固視微動型センサに基づく画像の局所対称特徴抽出法の提案我々の提案する固視微動型センサとは、時間相関イメージセンサに周期的振動を加えセンサ上で同期検波を行うことにより画像特徴を出力するセンサをいう。この応用として、回転あるいは拡大縮小に関する局所対称性を持つ特徴をそれぞれ分離抽出する方法を提案した。またシミュレーションにより、本センサがエッジやコーナーなど通常画像の特徴と見なされる局所領域に対して特に敏感に応答することを確認した。本研究の目的は、能動的な画像センシングに適した新しい原理のイメージセンサである時間相関イメージセンサを開発し、それに基づいて従来にない新しいパターン計測技術を展開してゆくことにある。時間相関イメージセンサとは、入射光強度と全画素共通に与える外部電気信号との時間相関を出力するイメージセンサであり、従来の汎用イメージセンサでは不可能だった、光パターン入力の高周波時間軸情報を利用した画像センシングを可能にするものである。本研究で取り組むべき主な課題は、1)時間相関イメージセンサのための能動計測理論の構築、2)汎用CMOSプロセスで容易に集積化可能な設計法の確立、3)256×256画素を目標とした半導体チップの試作と検証、4)画像処理・画像認識・画像計測のための応用システムの構築、であり、前年度までに1)64×64画素の試作、2)振動パターン計測法の提案、3)三次元計測法の提案、4)時間相関型光位置検出素子(PSD)の提案と試作、5)16×16ディジタル画素の提案と試作、6)固視微動型センサに基づく画像の局所対称特徴抽出法の提案、を行ってきた。1.スペクトルマッチングイメージャの実現波長可変単色光源を用いることにより波長軸を時間軸に変換し、これを時間相関型イメージセンサで検出することにより、特定の分光特性のみを選択的に抽出するスペクトルマッチングイメージャを実現した。2.時間位相符号化方式実時間レンジファインダへの応用時間変調された照明による空間情報の位相符号化と、時間相関型イメージセンサによるその復号化に基づく実時間レンジファインダへの応用を提案し、試作システムを構成してこれを検証した。
ニワトリ肢芽の発生における筋のパターン形成

肢芽のパターン形成を解明するため、とくに筋の分化パターンおよび神経の分枝パターンを、主にニワトリを用いて解析を行ってきた。多くの実験的に作られた前後軸についての重複肢ならびに背腹軸についての重複肢の筋のパターンを連続切片を作製することによって形態の立体的な配置についてのデータを集積した。また、培養したウズラ筋芽細胞を、ニワトリの正常肢芽ならびに筋節を除去することによってできるmuscle-lesslimbに移植することによって、筋と神経の分化パターンの解析を行った。これらの筋芽細胞は、正常筋芽細胞と同様にふるまい分化し、それらに対する神経の支配様式なども正常肢と同様であることを確認した。筋芽細胞の移植量を増やしたときにどのような形態的な影響がでるかなどについて実験をおこなっているところである。また、翼の形成が不完全なwingless(Japanese wingless;Jwg)を用いて筋と神経について解剖学的に調査した。表皮の形成パターンならびに骨のパターンなどから、この異常は一度できたAEがそのまま維持されず、とくに尾側で消失することによっておこるということを明らかにし、その一部はすでに学会等で発表してきた。Jwg mutantの解析は、筋と神経の正常肢芽の形成パターンについての十分なデータの蓄積の上にはじめておこなうことができたと考えている。以上のことについて現在データを整理し、論文準備中である。本研究は、肢芽のパターン形成を解明するため,実験発生学的研究と肉眼解剖学の蓄積に基づく形態学的研究とを融合し,「パターンの変化」の形態学的評価を軟骨の形態ばかりでなく筋にまで広げ,明確にすることを目的としている.今年度は,研究の前半として、ニワトリ成鳥を用いて,翼の筋の解剖をおこない,筋ならびにその支配神経の正確な理解につとめた.また、ニワトリ10日胚の翼芽の連続切片を作製することによって実験でもちいられる筋の形,位置を把握するとともに,実験のためのコントロールを作製した。それらのデータをもとに,ニワトリWingless(Japanese wingless Mutant ; Kondo,1961)の成体の解剖をおこない、その腕神経叢の構成についての調査をおこない、AERが発生初期に消失したときにおこる翼の欠如とそれにともなう筋の形態の変化について報告した(平成9年解剖学会関東地方会)。それによって、発生初期に決定された近位の肢の背腹のパターンは、停止部位の欠如などにもかかわらず、成体にまで安定的に保持されているということがわかった。さらに、重複肢、両背側肢などを実験的に作製し、それらの筋の構成についての基礎的データの収集をおこなったところである。また、ニワトリおよびウズラの筋原細胞の培養をおこない、培養細胞を安定的に得るための予備的な実験をおこなったところである。これらの基礎的実験的データをもとにして、肢芽の形態形成における筋の分化について、平成10年度に実験を行う予定である。
統計教育のためのハイパーテキストファイル構築に関する研究

平成9年度:サイコ口投げアプレットによる大数の法則の理解と、カイ二乗検定への誘導(その前に検定の説明)のためのページを作る。使用者とのフィードバックの結果、説明は画面上で読みやすい分量で適宜区切り、ブロック単位にしたほうがよいこと、また全体の説明そのものも活字のもの以上によりコンパクトにしなければならない事がわかった(11年度)。分散分析学習のための文を書いた。それらは表計算ソフトを同時に開いて、実際計算しながら読むことを意図した。インターネットならではのものであり、マスプロ教育で統計学の講義を行うのを補う有効な方法であることを確認した(平成11年度)。平成10年度:ランダムウオークアプレットと、正規分布アプレットをそれぞれ含んだぺージを完成させた。アプレットはロードに時間がかかるが、学習者を引きつけ、より容易に理解させ、活字の教科言には出来ない、大変有効な特徴であることを確認した(平成11年度)。FreeBSD2.2.5による専用のホームページも立ち上げ、wwwstatも導入してみた。ただしこれらは研究室内のローカルのLAN環境によるものであった。平成11年度:CDROMに入れた。HTMLファイルを利用した学習システムは、リンクを利用して、数学などの段階を踏む教科の、全部ではない必要箇所(本研究の場合は、統計学学習のためだけに必要な箇所)の、独習による速習を可能にする事がわかった。以下の特徴の確認した。一人でHTMLファイルの助けを借りて、一対一でインターラクティブに行われるところ。表計算ソフトを同時に開いて、実際計算しながら読むことができるところ。どんなに初等的なところでも一人で学習するのに恥ずかしさや、参考書等を探す面倒がないところ。1.パソコンとOS「ウィンドウズNTサーバー」を購入しローカルのWWWサーバーとした。そこに統計教育用HTMLファイルを構築した。構築中なので大学のインターネットとは独立している。モデムを通して自宅からもファイルの操作ができた。2.初級の統計学である。様々な数学レベルの学生の利用を考えて、わからないところは、中学、高校レベルの数学知識まで降りて自学自習できる。中学・高校の数学の学習参考書を参考にした。3.基本的な項目を、かなり初歩的な数学の説明まで戻り、学習できるようにした。一単元ごとに一枚のzipにコピーを保存した。zipに保存したファイルをネットスケープで直接読むことによっても使用できる。zipドライブのあるパソコンで使用できる。4.試用の結果、何段も下の階層に降りた場合に、現在のいる位置がわからなくなることがわかった。フレームの使用でその問題は解消できるが、一つ、一つのテキストとして使用できる画面が小さくなる。少し長くなるが、同一ページの本文前後に(現在表示している文以外の)目次部分を併記する方がよいことがわかった。この点の解決に出張が役立った。5.テキストの文字の大きさは読む側で、選択できるようにした。標準のテキスト文やデータの入力にはアルバイトを使用した。6.データベースを扱うjavaプログラムの開発環境としては、WinCafeよりもVisualCafeの方が良いことがわかった。VisualCafeを使用してアプレットを作成している。1. HTMLファイル上で正規分布表を引く代わりになる、アプレットを作成した。このアプレット一つで、正規分布表に要求されるあらゆる数値を求めることができ、ヴィジュアルに数値をとらえることができる。インターラクティブ性も考慮した。使いやすさ、親しみやすさをチェックし、現在の形にした。今後も引き続き改良される。このアプレットについては人文学部の紀要で報告した。2. HTMLファイル上でランダムウォークのシミュレーションを行うアプレットを作成した。金融への応用を理解できるように配慮した。またランダムウォークモデルの数学的な構造が自然に、直感的に理解されるようにも配慮した。これもインターラクティブ性を考慮した。

今後も引き続き改良される。HTMLファイル上でその基礎となる数学が理解されるように、HTMLファイルセットを作成中である。このアプレットについては「弘前大学経済研究」で報告した。3.その他、対数の底eの理解用アプレットなど統計学習用の小さなアプレットをいくつか作成した。4.正規分布に至るまでの、確率から確率分布の学習HTMLファイルセットを作成した。これらは中学数学レベルから理解できるよう、リンクを掘り下げて、改良中である。またすでに作成済みの、統計的検定のHTMLファイルセットも、確率、確率分布学習用HTMLファイルセットへのリンクを張るなど改良した。改良は継続している。5.アプレットは、javaの改良に伴い、Visual Cafeで作成した。平成9年度:サイコロ投げアプレットによる大数の法則の理解と、カイ二乗検定への誘導(その前に検定の説明)のためのページを作る。使用者とのフィードバックの結果、説明は画面上で読みやすい分量で敵宜区切り、ブロック単位にしたほうがよいこと、また全体の説明そのものも活字のもの以上によりコンパクトにしなければならない事がわかった(平成11年度)。分散分析学習のための文を書いた。それらは表計算ソフトを同時に開いて、実際計算しながら読むことを意図した。インターネットならではのものであり、マスプロ教育で統計学の講義を行うのを補う有効な方法であることを確認した(平成11年度)。平成10年度:ランダムウオークアプレットと、正規分布アプレットをそれぞれ含んだページを完成させた。アプレットはロードに時間がかかるが、学習者を引きつけ、より容易に理解させ、活字の教科書には出来ない、大変有効な特徴であることを確認した(平成11年度)。FreeBSD2.2.5による専用のホームページも立ち上げ、wwwstatも導入してみた。ただしこれらは研究室内のローカルのLAN環境によるものであった。平成11年度:CDROMに入れた。HTMLファイルを利用した学習システムは、リンクを利用して、数学などの段階を踏む教科の、全部ではない必要箇所(本研究の場合は、統計学学習のためだけに必要な箇所)の、独習による速習を可能にする事がわかった。以下の特徴を確認した。一人でHTMLファイルの助けを借りて、一対一でインターラクティブに行われるところ。表計算ソフトを同時に開いて、実際計算しながら読むことができるところ。初等的なところを知らなくても、それを学習でき、恥ずかしさや、参考書等を探す面倒がないところ。
末端水利用を考慮した閉塞式水田パイプライン施設の運用法に関する研究

昨年度に続き,いくつかの地区で施設運用実態等を調べた.1.庄内平野の日向川地区(自然圧)は,右岸約1200ha,左岸約400haの地区である.末端水利用は2ブロックに分け12時間の交代となっている.管網幹線管路の送配水は,担当者の「経験と勘」で行われているので水理的表現を試みた.普通期における計画時の配水状態(主要な管長,管径,管路接続状況,係数,取出し流量)をパソコンに入力して,各管路内の流況を把握し,各節点でのエネルギ位を求めた.次に,バルブの水理特性を用いて,近似的にある地点のバルブ開度時のバルブ上流側の流量を与件とし, Hardy-Cross法で管網内流況を推定した.このようにして推定したあるバルブ開度時の管網内流況と実際の現地での管網内流況(各点の圧力値)を比べると両者の傾向はほぼ同じであるが数値的には差異があった.そこで計算上の圧力値と現地での圧力値の比を求め補正を試みたが定量的な点で無理があった.この地区は制御機器を少なめにした「見試し」による施設運用を考えたようで今後この方法を積上げていくのが適当な地区である.2.秋田県仙北平野の樹枝状管路(長さ約9km,管直径20001200mm)地区を対象に,実測値を用いて水理特性を検討した.その結果,設計時の水理係数と比べ差異があったのはスリーブバルブの損失係数でこの係数をバルブ開度,管径の関数として実験式を求めた.この値を用い,現地運用(送配水管理)が進められている.3.末端水利用を考慮した支線管路等の設計例を調べたところ,直径(支線管路)は150200mm程度で,末端水利用(重点的送水)を考慮しない場合に比べ管径が2ランクぐらい大きく,また,資材コストはあまり変らなかった.昨年度に続き,いくつかの地区で施設運用実態等を調べた.1.庄内平野の日向川地区(自然圧)は,右岸約1200ha,左岸約400haの地区である.末端水利用は2ブロックに分け12時間の交代となっている.管網幹線管路の送配水は,担当者の「経験と勘」で行われているので水理的表現を試みた.普通期における計画時の配水状態(主要な管長,管径,管路接続状況,係数,取出し流量)をパソコンに入力して,各管路内の流況を把握し,各節点でのエネルギ位を求めた.次に,バルブの水理特性を用いて,近似的にある地点のバルブ開度時のバルブ上流側の流量を与件とし, Hardy-Cross法で管網内流況を推定した.このようにして推定したあるバルブ開度時の管網内流況と実際の現地での管網内流況(各点の圧力値)を比べると両者の傾向はほぼ同じであるが数値的には差異があった.そこで計算上の圧力値と現地での圧力値の比を求め補正を試みたが定量的な点で無理があった.この地区は制御機器を少なめにした「見試し」による施設運用を考えたようで今後この方法を積上げていくのが適当な地区である.2.秋田県仙北平野の樹枝状管路(長さ約9km,管直径20001200mm)地区を対象に,実測値を用いて水理特性を検討した.その結果,設計時の水理係数と比べ差異があったのはスリーブバルブの損失係数でこの係数をバルブ開度,管径の関数として実験式を求めた.この値を用い,現地運用(送配水管理)が進められている.3.末端水利用を考慮した支線管路等の設計例を調べたところ,直径(支線管路)は150200mm程度で,末端水利用(重点的送水)を考慮しない場合に比べ管径が2ランクぐらい大きく,また,資材コストはあまり変らなかった.水田のパイプライン化に伴って、末端圃場での給水栓の「水の出の悪い」地区発生が指摘されてきた。今日、「水田再編」事業などとの関りも生じて、末端圃場での水利用は興味深い様相を呈しつつある。この研究は、従来の用水供給型での送・配水対応ではなく、需要主義型の水利用(末端給水栓での水利用)を基本にすえ、閉塞式水田パイプライン施設の運用法を実証的に明らかにし、分類整理して、水田パイプラインにおける水理設計法の確立を課題としたものである。主な成果は次のようである。1.山形県と新潟県内の閉塞式管路の施設機能とその運用実態(水使用量,水管理組織,維持管理費など)を調べた。一機場当りの灌漑面積は、山形では200ha程度、新潟では50ha程度であり、これに伴って、山形では末端水利用秩序が形成されつつあるが新潟では供給主義型で施設運用法が異なっていた。2.水田パイプラインの取入れ口を連続的に有する基幹用水路(開水路の流れ)における水利諸量を調べたところ、広域的な一定の水利秩序によって運用される場合が多いことがわかった。3.いくつかの地区で通水特性を調べたところ、ほぼ同程度の灌漑面積、ポンプ揚程のもとでも管径の配分にはかなりの幅があることがわかった。4.水理設計の基本は、送水管路は供給主義型、配水管路は需要主義型が施設運用上最も有効であり、閉塞式
糖尿病「手帳」をつける経験の現象学的研究に基づく自己管理ツール開発案作成

本研究の目的は、糖尿病自己注射患者が1年間にわたり自己管理手帳(以下「手帳」)をつけるという経験を現象学的研究によって明らかにし、糖尿病看護で活用できる自己管理ツール開発案を作成することである。1年次である2018度は、文献検討、研究倫理審査、本研究の着想をもたらした博士論文のデータを再分析した論文の投稿と掲載、予備調査の実施、数名の研究参加者のリクルートを経て調査を開始し、本研究の基盤が固まった1年であった。初年度の主な研究成果は下記の3点である。1.論文掲載:体重、歩数、血糖値などの数値を「手帳」につけていた1名の経験を再分析した。食事・運動に専念する生活を送っていたその研究参加者には、それらの数値がありありとした意味を帯びて経験されており、「生きられた数値」の内実が明らかになった。査読の過程では現象学の専門家からの指摘を受けることで現象学的な観点からの分析・考察が深まり、本研究を進めていく有用な示唆を得た。2.研究倫理審査承認:糖尿病自己注射患者が1年にわたり「手帳」をつける経験を追い、1「手帳」をつける時のつぶやき記録、2「手帳」・つぶやき記録を媒体にした定期的な非構造化面接を現象学的に分析するという研究内容について、研究代表者の所属機関と研究協力機関の研究倫理審査で承認を得た。3.調査開始:選定基準を満たす研究参加者数名から研究参加の同意を得て調査を開始した。つぶやき記録の方法を各研究参加者と相談して決定し、非構造化面接を実施した。つぶやき記録のつけ方が多様であり、今後はデータ分析の視点を再検討する必要がありそうである。研究参加者の継続的なリクルートと、続けやすいつぶやき記録方法の検討が次年度以降の課題である。1年次である2018年度は、計画通りに本研究の発端である博士論文のデータを再分析した論文を投稿し、掲載に至った。また、研究参加者のリクルートが順調に進んだことから、本研究の理論的及び実践的基盤が固まった。さらに予定よりも早く調査を開始することができた。以上より、当初の計画以上に進展していると考える。1.研究参加者リクルートの継続:本研究は1年間に及ぶ調査であるため研究参加者が途中辞退する可能性も考慮する必要がある。そのため、さらに2名程度の研究参加者を募る。また、現在は遠隔地の研究協力施設であり、対面で調査する時間の調整が困難であるため、近場に居住する研究参加者を募る。2.つぶやき記録方法の検討:規模の異なる複数の研究協力施設で調査していることから、研究参加者の治療のあり方が多様で、セルフモニタリングの仕方や「手帳」の使い方が多岐にわたることがわかってきた。それに合わせて、継続可能なつぶやき記録の方法を個々に検討する。3.データ分析:つぶやき記録、非構造化面接によるデータの分析を進め、研究会・学会で発表して議論する。

2.つぶやき記録方法の検討:規模の異なる複数の研究協力施設で調査していることから、研究参加者の治療のあり方が多様で、セルフモニタリングの仕方や「手帳」の使い方が多岐にわたることがわかってきた。それに合わせて、継続可能なつぶやき記録の方法を個々に検討する。3.データ分析:つぶやき記録、非構造化面接によるデータの分析を進め、研究会・学会で発表して議論する。
仮骨強度の非侵襲的モニタリングに基づく科学的リハビリテーションについての研究

アコースティク・エミッション(AE)法は非破壊検査法の一つに分類されており,構造体の健全性評価に応用されている.著者は,AE法により治癒過程にある仮骨の降伏強度が非破壊的に測定できることを,ラットを用いた動物実験により明らかにした.生体内で仮骨組織からのAE信号の計測が可能であれば,降伏強度を非破壊的に推定できるはずであるという仮説を検証するために以下の研究を行った.創外固定症例35例に対して通常のレントゲン検査に加えてAE法によりその骨癒合過程をモニタリングした.術後経過中に創外固定装置を一時的に除去した状態で,骨内に刺入されているピンまたはワイヤーに圧電センサーを固定し,患肢部分荷重を平行棒内で行った.AE信号が計測されはじめた荷重量を仮骨の降伏強度としその推移を検討した.また,リハビリテーション・プログラムにおける患肢の許容荷重量は,測定された降伏荷重量をもとにして試験毎に決定した.その結果,経時的にAE法による降伏強度を測定した15症例では骨癒合の進行にともなって有意な降伏強度の増加を認めた.AE法による降伏強度の増加は、レントゲン写真による骨癒合評価とは必ずしも一致しなかった.これらの結果は,臨床的にAE法を骨癒合評価法として応用できる可能性を示唆するものであり,上記の仮説が検証できた.また,通常のレントゲン写真に加えてAE法により骨癒合完成時期を決定したところ97%の症例で固定器除去後の再骨折や変形などの大きな合併症を認めなかった.今後の課題としては,いかに計測精度をあげるかという点であり,超音波法等の他の非侵襲検査を併用する集学的モニタリング法の確立が必要であると考える.小動物用ユニラテラル小型創外固定器および固定用ピンを作製した。静脈麻酔下に家兎大腿骨に実験的骨折を生じさせ,小型創外固定器で固定した。モデル作製後,経時的に大腿骨を摘出した。摘出した大腿骨を生理食塩水で満たした状態とし,超音波断層装置により仮骨領域を中心に横断・縦断像を撮影した。得られた画像をコンピューターに転送し画像解析法により表層超音波反射率を測定した。また,同じ試料を二重エネルギーX線吸収法を用いて仮骨領域の骨塩量を測定した。これらを測定後,万能試験機を用いて仮骨の完全破壊まで力学試験を行った。力学試験中に試験片の表面に圧電センサーを取り付け,仮骨から放出されるアコースティック・エミッション信号を測定した。力学試験の結果から得られた仮骨の極限強度の約60%の荷重量からアコースティック・エミッション信号が計測されはじめた。この時点における荷重量を降伏強度と定義した。以上の実験により各試験片について,極限強度と骨塩量・表層超音波反射率・降伏強度の関係を求めた。仮骨の極限強度との相関関係は降伏強度が最も高く,つづいて骨塩量,表層超音波反射率の順であった。重回帰分析の結果,降伏強度・骨塩量・表層超音波反射率の3つのパラメーターを併用することにより仮骨強度の推定精度が向上することが明らかになった。本研究で選んだ3つのパラメーターはすべて臨床的にも計測・測定することが可能であるため,本研究の結果を応用することにより仮骨強度の非侵襲的モニタリングが理論上,可能となる。この研究を発展させることで,創外固定除去時期の判定や許容荷重量の決定といった,これまで主観的評価が主だった分野に客観的評価方法を確立することができるであろう。アコースティク・エミッション(AE)法は非破壊検査法の一つに分類されており,構造体の健全性評価に応用されている.著者は,AE法により治癒過程にある仮骨の降伏強度が非破壊的に測定できることを,ラットを用いた動物実験により明らかにした.生体内で仮骨組織からのAE信号の計測が可能であれば,降伏強度を非破壊的に推定できるはずであるという仮説を検証するために以下の研究を行った.創外固定症例35例に対して通常のレントゲン検査に加えてAE法によりその骨癒合過程をモニタリングした.術後経過中に創外固定装置を一時的に除去した状態で,骨内に刺入されているピンまたはワイヤーに圧電センサーを固定し,患肢部分荷重を平行棒内で行った.AE信号が計測されはじめた荷重量を仮骨の降伏強度としその推移を検討した.また,リハビリテーション・プログラムにおける患肢の許容荷重量は,測定された降伏荷重量をもとにして試験毎に決定した.その結果,経時的にAE法による降伏強度を測定した15症例では骨癒合の進行にともなって有意な降伏強度の増加を認めた.AE法による降伏強度の増加は、レントゲン写真による骨癒合評価とは必ずしも一致しなかった.これらの結果は,臨床的にAE法を骨癒合評価法として応用できる可能性を示唆するものであり,上記の仮説が検証できた.また,通常のレントゲン写真に加えてAE法により骨癒合完成時期を決定したところ97%の症例で固定器除去後の再骨折や変形などの大きな合併症を認めなかった.今後の課題としては,いかに計測精度をあげるかという点であり,超音波法等の他の非侵襲検査を併用する集学的モニタリング法の確立が必要であると考える.
オートファジーに着目した前立腺癌細胞におけるスタチンの抗腫瘍効果メカニズムの解明

●スタチン投与を行なった去勢抵抗性前立腺癌細胞株での増殖抑制、浸潤能抑制、遊走能抑制の確認:増殖能の評価をMTSアッセイ、浸潤能はマイクロチャンバープレートを用いたInvasionアッセイ、遊走能をMigrationアッセイにて評価し、抗腫瘍効果とオートファジーの発現の関係を検討した。simvastatin投与により、PC-3、DU-145、LNCaP-LAの増殖能抑制、浸潤能抑制、遊走能抑制を確認した(濃度依存性に増強することも確認された)。●スタチン投与によるオートファジー発現の評価:先程の実験結果を元に、simvastatinを投与したPC-3、DU145、LNCaP-LA株においてオートファジー発現について確認を進めている。オートファジー検出キットの使用、共焦点顕微鏡の使用方法などについて実験系を構築中であり、安定した確認方法を確立できるよう準備をすすめている。また、オートファジー発現を評価するため、抗LC-3抗体によるウエスタンブロットも行うこととし、スタチンの濃度依存性にオートファジーが変化するかどうかを蛋白レベルでも定量できないか検討を進めている。●重粒子線照射に伴うオートファジーの変化:本学にある重粒子線治療機器を用いて去勢抵抗性前立腺癌細胞株におけるオートファジーの変化、スタチン投与による変化を評価する予定である。同ラボで共同研究を進めている大学院生が現在別の実験系で重粒子線の適切な線量、細胞への変化を検討中であり、これらの結果ももとに実験系を確立しデータを蓄積する予定である。現在、オートファジー発現の評価を安定して行うことができるよう実験系の習熟に務めており、安定した手技、系統が確立されればさらに研究を推し進めることが可能と思われる。また、同研究室で他の実験系において重粒子線照射による変化を研究しているグループがあり、共同研究者として実験系を利用することができると思われ、これらも安定してくれば放射線照射とスタチン、オートファジーの関連の研究も推進できると考えている。●薬剤耐性モデルの構築とスタチン、オートファジーの関連の検討:CRPC治療に投与される薬剤としてはEnzalutamide(抗アンドロゲン剤)やDocetaxel(タキサン系抗癌剤)があるが、これらはオートファジーを抑制する作用が報告されている。同様にタキサン系抗癌剤で2で検討予定のあるCabazitaxelはオートファジーを誘導する効果が報告されており、この2剤は交差耐性が少ないことが臨床で多く報告されている。Enzalutamide、Docetaxel耐性細胞においてCabazitaxel+スタチン併用投与がどのような効果をもたらすのか検討し、交差耐性がないことについての検討と新規標的分子の検討をしたい。新規薬剤として登場する可能性のある次世代のアンチアンドロゲン剤であるARN-509やODM-201についても同様に検討を行う予定である。●スタチンを投与したゼノグラフトモデルにおけるオートファジー関連遺伝子の発現確認:前立腺癌細胞株をスキッドマウスに移植し作成したゼノグラフトモデルを作成し、2で検討した併用薬剤とスタチン投与による併用効果をin vivoで確認する。また、腫瘍を摘出し腫瘍内部における遺伝子発現をqPCR法で検討する。●オートファジー関連遺伝子と前立腺癌患者における悪性度、予後の関連:当研究室では以前に前立腺生検で得られたサンプルから抽出したcDNAデータを多く蓄積しており、このデータをもとに生検時のオートファジー関連の遺伝子発現の程度と予後などの解析を行い、スタチン投与患者と非投与患者の差についても検討を行う予定である。

●薬剤耐性モデルの構築とスタチン、オートファジーの関連の検討:CRPC治療に投与される薬剤としてはEnzalutamide(抗アンドロゲン剤)やDocetaxel(タキサン系抗癌剤)があるが、これらはオートファジーを抑制する作用が報告されている。同様にタキサン系抗癌剤で2で検討予定のあるCabazitaxelはオートファジーを誘導する効果が報告されており、この2剤は交差耐性が少ないことが臨床で多く報告されている。Enzalutamide、Docetaxel耐性細胞においてCabazitaxel+スタチン併用投与がどのような効果をもたらすのか検討し、交差耐性がないことについての検討と新規標的分子の検討をしたい。新規薬剤として登場する可能性のある次世代のアンチアンドロゲン剤であるARN-509やODM-201についても同様に検討を行う予定である。●スタチンを投与したゼノグラフトモデルにおけるオートファジー関連遺伝子の発現確認:前立腺癌細胞株をスキッドマウスに移植し作成したゼノグラフトモデルを作成し、2で検討した併用薬剤とスタチン投与による併用効果をin vivoで確認する。また、腫瘍を摘出し腫瘍内部における遺伝子発現をqPCR法で検討する。●オートファジー関連遺伝子と前立腺癌患者における悪性度、予後の関連:当研究室では以前に前立腺生検で得られたサンプルから抽出したcDNAデータを多く蓄積しており、このデータをもとに生検時のオートファジー関連の遺伝子発現の程度と予後などの解析を行い、スタチン投与患者と非投与患者の差についても検討を行う予定である。オートファジー関連の薬剤、検出キット、抗体などが当初の見込みよりも安価で済んだ経緯が影響したものと思われる。次年度には研究により蓄積されたデータ解析、論文投稿後の追加実験指示などに対応すべくより多くの実験を行うことが予想されるため、次年度にはデータ解析のためのPC、オートファジー検出キット、抗LC-3抗体など研究物品を中心に予算を使用する予定である。
がん疼痛形成における腫瘍細胞由来セマフォリン3Aの役割

癌性骨痛の新たな治療標的の解明により、難渋する疼痛緩和や個別化医療実現への貢献が期待される。癌性骨痛モデルマウスのマイクロアレイ解析の結果より、腫瘍細胞由来の骨痛発現分子としてのセマフォリン3A(Sema3A)を見出した。Sema3A遺伝子のノックダウンやSema3A細胞内シグナルの阻害により、腫瘍細胞の増殖や癌性骨痛の形成が抑えられた。本研究成果は、Sema3Aが難治性の骨転移痛に対する治療標的になりうることを示唆する。セマフォリン分子は感覚神経支配、骨代謝、そして腫瘍の転移等の多くのプロセスに関わる重要な制御因子である。骨転移腫瘍では破骨細胞の増加に伴う骨吸収の促進といった骨代謝の異常が生じるが、セマフォリン分子がこの現象に関与しているかについては明らかではない。骨芽細胞様細胞株であるMC3T3-E1を用いて、腫瘍細胞が骨芽細胞由来のセマフォリン分子の発現に影響を与えるかについて解析を行った。マウス由来肺癌細胞株であるLewis Lung Carcinoma(LLC)由来の条件培地でMC3T3-E1を処理すると、セマフォリン3a(Sema3a)の発現は低下した。また、MC3T3-E1をmTORC1阻害剤であるRapamycinで処理をすると、Sema3aの発現は低下した。さらに、Rapamycinの存在下では、LLC由来の条件培地処理によるSema3aの発現減少は観察されなかった。これらのことから、骨転移腫瘍において、腫瘍細胞はmTORC1依存的に骨芽細胞由来のSema3aの発現を減少させ、骨代謝を制御する可能性が考えられる。また、RNAi法にてSema3A遺伝子をノックダウンしたLLC株(shSema3A-LLC)を樹立し、マウスに移植することにより腫瘍形成能ならびに疼痛行動の発現について解析した。対照群として、scramble shRNAを導入したLLC株(scramble-LLC)を使用した。大腿骨骨髄腔への移植により、対照群では移植側後肢への体重負荷重量は対側に比べて減少したが、shSema3A-LLC群においては、その減少は減弱していた。また、移植大腿骨の骨組織切片標本を顕微鏡観察したところ、対照群ではLLC細胞の増殖が見られたが、shSema3A-LLC移植群ではその増殖は軽微であった。以上の結果から、Sema3Aは腫瘍形成能を高めるはたらきを有する可能性が示された。腫瘍細胞のマウスへの移植手技を確立し、腫瘍形成と疼痛発現を確認している。また、腫瘍細胞を移植したマウス大腿骨mRNAのマイクロアレイより明らかにしたSemaphorin3Aの発現上昇を明らかにしたこと、そのshRNA発現レンチウィルスベクター導入によるSema3Aノックダウン腫瘍細胞株を樹立し、Sema3A機能的阻害の腫瘍細胞増殖と疼痛行動発現におよぼす影響を既に明らかにしている。以上の成果は、現在までの計画どおりであり、未達のものはない。骨がん疼痛におけるセマフォリン3Aの役割を明らかにするために、マウス骨がん疼痛モデルを用いて、その機能的役割を調べた。その結果、1)セマフォリン3Aの発現が、移植した腫瘍細胞に主にみられたこと、2)骨皮質にもわずかに発現していたが、腫瘍細胞と比べると極めて少なく、また、癌の進行に応じた変化は認められなかったこと、3)腫瘍の増大に応じて疼痛が生じたこと、4)セマフォリン3AはPlxnAシグナルやmTORシグナルを賦活することにより、腫瘍細胞を増殖することを明らかにした。こられの結果は、セマフォリン3Aは腫瘍原性を有することを示すものであり、同シグナルの阻害は抗腫瘍活性につながる可能性を示唆する。本研究成果は、治療に難渋する骨転移腫瘍において、あらたな治療標的を提示するものである。セマフォリン3Aが少なくとも腫瘍細胞由来であることを示し、そして、癌の悪性化に関与するmTOR経路との関連と細胞増殖の促進に関わることを明らかにした。以上の成果は、計画通りであり、未達のものはない。診断および治療の観点から、セマフォリン3Aシグナルに関連するmiRNAの発現解析を進めてきた。マイクロアレイ解析の結果から、セマフォリン3Aシグナルに特異的に関与するmiRNAとその標的候補分子を複数同定した。その1つとして、ヒト肺癌細胞株miRNAのマイクロアレイ解析により、Sema3Aのノックダウン細胞株で、hsa-miR-100-5pの減少が認められた。そこで、miRNAのqRT-PCRを実施し、Sama3Aノックダウン細胞株で、hsa-miR-100-5pの減少を確認した。この結果は、Sema3Aシグナルの下流で、hsa-miR-100-5pが上方調節されて、その標的分子がSema3Aの作用に関与すると考えた。miRNAは、複数の分子を標的とすることから、miRNAのデータベース(DIANA TOOLS)を利用した。危険率の低さを指標として抽出し、がんに関する伝達経路である、PATHWAYS IN CANCERに注目した。そして、hsa-miR-100-5pの標的分子としてFGFR3(線維芽細胞増殖因子受容体)が確認された。Sema3Aのノックダウンにより、FGFR3 mRNAの減少がQRT-PCRにより認められた。Sema3Aのノックダウンによる増殖抑制とFGFR3の機能を考慮すると、本結果自体には矛盾はないと考える。

しかし、Sema3Aのノックダウンにより減少したhsa-miR-100-5pの標的であることを考えると、FGFR3の減少は矛盾している。この矛盾に対する説明として、Sema3Aによる増殖作用にhsa-miR-100-5pが直接関係する可能性が低いことが考えられる。すなわち、hsa-miR-100-5pの増加は、Sema3A依存的増殖に対するフィードバック抑制シグナルの構成分子であるのかもしれない。miRNAに対する機能阻害実験等を通じて、上記仮説を検証する必要がある。癌性骨痛の新たな治療標的の解明により、難渋する疼痛緩和や個別化医療実現への貢献が期待される。癌性骨痛モデルマウスのマイクロアレイ解析の結果より、腫瘍細胞由来の骨痛発現分子としてのセマフォリン3A(Sema3A)を見出した。Sema3A遺伝子のノックダウンやSema3A細胞内シグナルの阻害により、腫瘍細胞の増殖や癌性骨痛の形成が抑えられた。本研究成果は、Sema3Aが難治性の骨転移痛に対する治療標的になりうることを示唆する。Semaphorin3Aが腫瘍細胞形成を促進することは明らかにしたが、それが細胞死を防ぐことによるものなのか、あるいは細胞増殖能を高めることによるものなのかは不明である。in vitroレベルで、それらの解析を行なう。さらに、semaphorin3Aと既知の腫瘍形成細胞内シグナルとの関係を解析する。また、培養細胞レベルであるいは移植した個体を用いて、腫瘍細胞中あるいは血中のmiRNA発現解析を行ない、sema3Aシグナルとの関わりを明らかにする。診断および治療の観点から、セマフォリン3Aシグナルに関連するmiRNAの発現解析を進めている。マイクロアレイ解析の結果から、セマフォリン3Aシグナルに特異的に関与するmiRNAとその標的候補分子を現在解析中である。今年度は、これらを中心に研究を遂行する。薬理学セマフォリンが腫瘍から自己分泌されること、腫瘍形成における機能的役割が顕著であったことから、当該年度は個体の実験よりも培養実験が主となった。そのため、動物購入代金が少額ですんだこと、それに伴い組織標本作成の委託を行なう機会が無かった。マイクロアレイ解析を複数回実施の予定であったが、そのための研究費を一部使用できていない状況である。候補分子の絞り込みに予想外に時間を要していることが理由である。次年度は個体の実験を中心とする予定であり、組織標本の委託や血漿miRNA解析の委託に当該年度の未使用金額と次年度請求分を合わせた金額が必要となる。validationを経て、候補分子の絞り込みを、現時点では終えたので、引き続き、解析を行なう予定である。
Ｈｉｇｈ　ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ　ｓｅｑｕｅｎｃｅｒによる癌のエピゲノーム解析

MDSに脱メチル化剤が大きな期待を集めているが、作用機序については不明だ。本研究では、最終的に4人の患者さんの骨髄から得たCD34陽性ブラスト細胞について、治療前後経時的にゲノムワイドにメチロームと遺伝子発現を解析した。まず、正常、DCMD1, RAEB2と悪性度が進むに連れて、プロモーター領域のメチル化が上昇する傾向を見る事が出来た。また、メチル化の変化が見られた遺伝子でも、極めて限られた転写調節領域が特異的に、転写のメカニズムと連携してメチル化が行われている事がわかった。この遺伝子リストには白血病に深く関わる多くの遺伝子が存在していた。基礎・臨床が協力して骨髄異形成症候群(MDS)および悪性黒色腫のメチル化DNA部位を全ゲノムレベル(メチローム)で解析し、MDS発生過程でメチル化によりサイレンシングされ、また治療により脱メチル化される遺伝子をリストし、治療の困難なMDSの発症過程を明らかにする。現在、ヒトMDS細胞株を用いたモデル治療実験の解析が終わり、選択的に脱メチル化される120種類の遺伝子のリストを作成したところである。今後、脱メチル化剤が著効を示した患者さんのMDS細胞に対象を広げてメチローム解析を行い、MDS発症にかかわる分子を明らかにする。本年は、ゲノムワイドに遺伝子のメチル化を調べる方法の検討を研究の中心に置いた。また、研究への参加を呼びかけるためのインフォームドコンセント(IC)の作成、倫理委員会への申請等を進めている。最初、完全なメチル化マップを作製する方法の候補として、抗体によるメチル化部位の精製後、sulfite処理し、454シークエンサーを用いて配列決定を行う方法を提案したが、パイロットトライアルの結果、マウスサンプルでさえ沈降されてくるゲノム情報が454の処理能力を超えることが明らかになり、十分な配列情報を得るためにはillumina,solexaシークエンサー以上の能力が必要であることが判明した。個体差の大きいヒトでの解析にはさらに高いシークエンサー能力が必要であるため、次年度からは理研オミックスセンターに依頼して、配列決定を進めることとした。完全なマップの代わりに、より簡便な方法の利用も可能であるが、困難であっても研究期間中に1-2例で完成させることが重要と考えている。代わりの方法としては、CHARM法、ビーズベースのinfinium assayが有望であり、後者については本年検討を行った。すでに樹立されているMDS細胞株をモデルとして、メチル化阻害剤処理前後でゲノムワイドのメチル化マップを作製した。期待通り、処理時間に比例してゲノムが脱メチル化されること、脱メチル化のされやすさが遺伝子領域により異なることも明らかになってきた。現在この階層性について研究を進めながら、チップを用いるCHARM法の検討を開始している。ICのフォームが完成したメラノーマについては現在患者さんの参加を呼び掛けており、参加が得られ次第infinium assayを用いた解析を進める。次年度は、配列ベースの完全なマップ作成方法の確立を進めながら、患者サンプルについてはinfiniumで解析を進める予定である。メチル化サイトを様々な方法でゲノムワイドに調べ、臨床研究の様々な要求に対応した最も信頼度の高い方法を確定した。方法比較を行う材料としてヒト骨髄異形成症候群細胞株SKM-1を用いた。最初計画した次世代シークエンサーを用いる方法は、情報処理の困難から使用せず、infinium,CpGアレー、全ゲノムタイリングアレーを組み合わせて用いることと決めた。並行して、メチル化サイト濃縮方法を比較し、抗体やmethyl binding proteinを用いる方法より、CHARMと呼ばれる、メチル基を完全に酵素処理して、処理しないDNAと比べる方法が定量性で優れていることを明らかにした。この結果、多くのサンプル解析にはinfinium、或いはCHARM+CpGアレー(CGA)を用い、詳しい解析が必要な場合は、CHARM+全ゲノムタイリングアレー(TA)を用いることに決めた。次に、CGAとTAを比較する目的で、SKM-1細胞の全ゲノムのメチル化サイトを解析した。同じサイトについて2種類の方法で結果が異なることはほぼ皆無で、必要に応じてそれぞれの方法を使えばよいことが確認できた。一部のサイトについては、アレーの結果がbisulfite法の結果に一致することを確認した。TAで検出できるサイトと比べると、CGAで検出できるサイトの数は限られており、また最近重要性が指摘され始めた密度の低いメチル化サイトの検出にはTAが欠かせないことが明らかとなった。より臨床に近い状況で検討するために、SKM-1株を低いメチル化阻害剤存在下で長期培養し、選択的に脱メチル化が起こるサイトをTAとCGAで解析した。配列データの情報処理に時間がかかっているが、選択的に脱メチル化が起こるMDS関連遺伝子を発見するなど、準備実験を超えた極めて重要な知見が得られてきた。今年度中には、情報処理を終え、論文にまとめる予定である。

当初計画に組み込んでいたデシタビンの治験が中止になり、あらゆる計画を見直すため奔走した一年であった。患者さんの試料調整篦撓めに予定していた費用を繰り越し、またこれまで患者さんのリクルートを予定していた施設を、神戸大学、神戸中央市民病院から、23年度に5AZ治療を予定していた長崎大学へ移行させる手続きをこの年度に行った。このような状況のため、実際の患者さん試料の解析は全く進まなかった。このため、研究としては引き続きMDSモデル細胞株を低濃度脱メチル化剤で処理により変化するメチル化サイトの解析を行った。さらに、臨床試料解析が出来ないため生まれた余裕を利用して、懸案であったH3K4,K9,K27me3結合サイトの解析もこの年から開始した。MDSとともにメチル化DNA解析を予定していた悪性黒色腫に関しては、錦織が黒色腫培養法法について検討し、メチル化解析が可能なところまで培養する方法が完成した。この方法を用いて、23年度にメチル化サイトの解析を始めた。22年度最も苦労したのは、得られたデータの解析で、全ゲノムにわたって得られるメチル化サイト情報と、遺伝子発現情報を対応させるソフトがほとんどなく、解析は難航した。現在も、これを可能にするアプリケーション開発を続けている。22年度の解析は従って、発現に差を認めた遺伝子についてゲノムの状態を調べていくという時間のかかる作業を続けた。結果については、23年度の報告にまとめて示した。現在脱メチル化療法の効果が明らかな骨髄異形成症候群(MDS)が特異性のない脱メチル化療法に反応するのかを、治療効果のあったMDS細胞のメチル化状態を調べ解明する事を目的とする。1)非特異的脱メチル化が特異的な効果を持ちうるのか?2)5AZ処理MDS細胞で変化が見られる遺伝子の同定、3)MDS関わる遺伝子の同定、に焦点を当てる。残念ながら、脱メチル化剤の我が国での認可が平成23年2月に大幅にずれ込んだため、進行は遅れたが、平成23年夏よりようやく患者さんの検体収集が始まり、現在治療効果が得られた患者さんの細胞が1検体、治療効果がなかった細胞が2例集まり、解析に着手できた。MDSモデル細胞を用いた1)については、インフォーマティックスに時間がかかったが、今回の研究で脱メチル化剤が遺伝子座特異的な効果を及ぼしている事が明らかになった。今回の研究で、1)5AZ処理が、全ての遺伝子領域で同じように作用するのではなく、CpG-islandについてはpromoter領域により強い選択性がある、2)5AZ処理により脱メチル化される遺伝子と発現が上がる遺伝子ではほとんど連関がなく、5AZの効果はプロモーター領域以外、あるいはCpG-island以外のメチル化領域を介している可能性があること、3)これまでMDS発症に関わる事が知られている遺伝子は5AZ処理によりほとんど変化しないこと、の3点が明らかになった。また、予後と関連のあるMPO発現が高いAML細胞を調べ、MPO発現とプロモーター領域のメチル化がほぼ一致する事を明らかにした。
3次元多様体基本群の表現に関する研究

双曲結び目に沿ったデーン手術は、ほとんどの場合双曲多様体を生み出すことがThurstonにより示されている。よって、双曲結び目のデーン手術の主な研究課題の一つとして、その例外の場合(例外的デーン手術)の特徴付けがある。例外的デーン手術は、Thurstonの幾何学化予想を仮定すると、可約的な場合、本質的トーラスを含む場合、巡回的な場合、有限的な場合、そして、(基本群が無限群の)ザイフェルト多様体を産む場合に分けられる。Dunfieldは、例外デーン手術が巡回的な場合に、その手術スロープ近くに本質的曲面の境界スロープが見付かることを示した.また、可約的な場合と、本質的トーラスを含む場合については、そのその手術スロープ自体が本質的曲面の境界スロープとなっている。今回の研究では、例外的手術一般の場合に付いて、同様の結果を示した。また、有限的な場合とザイフェルト多様体を産む場合については、その距離の評価も得た。この結果により、今まで場所が不明であった例外的デーン手術のスロープも、その結び目の外部空間の本質的曲面の様子を調べることにより、見付けることが出来るようになった。用いた手法は次の通りである。結び目の外部の基本群のSL(2,C)への表現の指標全体の成す空間を考え、その複素1次元成分(曲線)を固定する。その情報を用いてスロープに対し定義されているノルムを取ると、例外的手術のスロープはノルムが小さい、という事実を用いて、良い性質の極限点を曲線上にみつける、と言うものである。そして、その極限点から生成される本質的曲面の境界スロープが求めるものである。本質的曲面を構成する方法として,結び目の外部の基本群のSL(2,C)への表現を考察する方法がある。それは、その様な表現全体を考え得られる空間は代数的集合となる。さらに、表現の指標全体の空間も代数的集合となることが知られている。その空間の特異点の周りの状況を精密に調べることにより、ある種の樹木への結び目の基本群の作用を得ることが出来、その作用により結び目の外部空間に本質的曲面が構成される。今回の研究ではこの樹木とそれへの作用を、結び目のダイアグラムから具体的に構成出来ることを示した。これまでの研究ではいくつかの結び目のクラスに対してなされていたが、同様のことが全ての結び目の任意のダイアグラムについて出来ることを示した。結び目の交点数と本質的曲面の境界のスロープとの関係を、得られる樹木がある関係を満たす時に関して得ることが出来た。この2つの対象は全く関係が知られていず、それに関しての予想等も全く存在していなかった。今回示した内容は「結び目のダイアグラムから得られる結び目の外部の基本群の各生成元の樹木への作用の軸がある一点を通るとき、その本質的曲面の境界のスロープの絶対値は交点数の2倍以下になる」というものである。また、上のようにして得られる本質的曲面の境界のスロープの候補を、ダイアグラムから計算する方法を示した。この結果を用いると、結び目のダイアグラムを描くと、その外部の本質的曲面の境界のスロープの候補が得られるコンピューターのプログラムを作ることが出来る。
フーリエ制限法による非線形分散型偏微分方程式の適切性の解明

今年度の研究では,ザハロフ方程式の周期境界条件下での初期値問題の適切性について著しい進展があった.ザハロフ方程式はプラズマ物理におけるラングミュア乱流のモデルとされ物理的にも重要な非線形分散型方程式の一つである.空間領域をユークリッド空間とした(周期境界条件を課さない)場合にはザハロフ方程式の適切性は非常によく研究されているが,周期境界条件を扱った結果は過去に空間1次元でしか知られていなかった.本研究では空間2次元以上の場合に,初期値をソボレフ空間にとり,フーリエ制限ノルムによる時間局所適切性の証明を与えた.特に2次元の場合にはエネルギー空間における適切性を示し,また得られた結果が逐次近似法を用いる限り最良であることもわかった.1次元では未知関数の周期が適切性の成り立つソボレフ指数に影響を与えることが知られていたが,2次元では周期による結果の差異がなくなるという興味深い事実も判明した.これは角度成分の存在による非線形相互作用の複雑化が原因であり,本研究の核心部分である非線形相互作用の精密な解析を行うことで初めて示されるものである.また,周期境界条件下ではユークリッド空間の場合に比べて平滑化効果が弱く,逐次近似項の適切な評価式を得ることが格段に困難となるが,方程式の幾何的性質を最大限に活用することによってそれを克服した.これらの結果は台湾の国立成功大学で開催された国際会議等で発表した.さらに,2次元の場合にI□メソッドを適用し,エネルギー空間より広いクラスでの小さい初期値に対する時間大域適切性も示した.2次元ユークリッド空間の場合には同様の結果が知られていたが,本研究ではI□メソッドにおいて中心的な役割を果たす「殆ど保存する修正エネルギー」の構成過程を見直すことでその結果を改善し,周期境界条件下の場合にも時間局所適切性のための評価式をうまく適用して同様の大域適切性を得た.本研究では,非線形分散型偏微分方程式の初期値問題の適切性を考えるにあたり,現在広く研究が行われているフーリエ制限法に方程式の非線形相互作用に基づく改良を加えることにより,通常のフーリエ制限法では適切性が得られない弱い関数空間に属する初期値を扱う.2008年度は非線形シュレディンガー方程式およびKdV方程式について研究した.まず非線形シュレディンガー方程式に関して,前年度までの2次の非線形性に対する空間1次元および2次元の時間局所適切性の結果において,解の一意性の主張を改善した.即ち,これまでは「滑らかな解の極限として一意に定まる関数に一致する」という独特の弱い意味での解釈であったのに対し,解が一意であるような関数空間を与えるという強い意味での一意性を示した.また空間1次元の場合は一部の3次の非線形性や周期境界条件下での初期値境界値問題の適切性についても同様の手法が効果的であることを示した.さらに空間2次元の結果を示す際に用いる評価式は3次の非線形性の場合の滑らかな大域解の時刻無限大での増大評価に応用できることが分かっており,通常のフーリエ制限法により導かれる増大度を改善することができた.このような3次の非線形性は物理的観点からも重要であり,今回得られた増大評価をさらに改善できるかどうかは今後研究されるべき課題である,一方KdV方程式に関しては,初期値の属するソボレフ空間の指数sがs>-3/4の場合にのみ通常のフーリエ制限法が有効であることが分かっていたが,s=-3/4の場合の時間局所適切性を修正を加えたフーリエ制限法により証明した.この結果はI-メソッドにより直ちに大域適切性を導くだけでなく,別の方法によって得られていた局所適切性の結果と比較して,解の一意性に関する主張が上述の意味で改善されている.これは長い間未解決であった問題の一つであり,大きな進展であるといえる.本研究は,非線形分散型方程式の適切性をフーリエ制限法(即ち,フーリエ制限ノルムを用いた逐次近似法)により正則性の低いクラスの初期値に対して解明することが目的である.特に,個々の方程式の非線形相互作用に基づくノルムの修正により結果を改善することを試みる.2009年度も非線形シュレディンガー方程式(以下NLS)等の初期値問題について適切性,不適切性に関する新しい結果を得た.まず津川准教授(名古屋大学)との共同研究で,実数直線上のNLSについて,非線形項が未知関数とその複素共役との2次斉次多項式で与えられ,かつそれらの積の項を含む場合に,拡張されたソボレフ空間における初期値問題の適切性・不適切性をほぼ完全に解明した.不適切性の証明においては,従来のBejenaru, Tao(2006年)による方法を見直し,具体的な計算によってより強い結果を得た.また,彼らの方法がどのような状況で有効かについて考察した.次に,空間1次元のNLSを周期境界条件下で考え,未知関数の2乗を非線形項とする場合に,実数直線上と同じく指数が-1以上のソボレフ空間における適切性を得た.周期境界条件の下では平滑化効果が限定的であるため,通常のフーリエ制限ノルムで適切性を証明できるソボレフ空間の指数の範囲は実数直線上の場合に比べて狭くなり,同じ範囲の適切性を得るためにはより精密なノルムの修正を要した.年度の後半においては,前年度からの研究をまとめたthesisを作成した.