hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
積雪寒冷地におけるITを活用した高齢者健康支援プログラムの開発

平成19年度は積雪寒冷地におけるITを活用した高齢者健康支援プログラムの開発の一環として食・栄養支援に関わる支援プログラムを考案するため、高齢者の食・栄養に関する生活実態、特に冬期の実態を把握し併せて地域の食・栄養サービスの現状を調査し、それぞれの課題を明らかにすることを目的とした。方法は、札幌市の他、北海道の道南・北・東・央ブロックから各1箇所の市町村に居住する65歳以上の高齢者に対し、冬期の食・栄養に関わる生活の現状をアンケート(郵送法)調査で把握した。また、居住地区の保健医療福祉サービスに関し特に食・栄養サービスを中心として、その実際を関連職種に対面式インタビューで調査した。結果としてアンケート調査は3,500通を配布し1,240通(約35%)が回収された。また、食・栄養サービスに関する調査は現在3箇所で3名のインタビューが終了している。今後、アンケートの結果を分析するとともにインタビューを継続して行い、併せての分析を試みる予定である。また、これらの結果を高齢者の食事バランスを支援することを目的としたITを用いた支援プログラムの考案に活用する予定である。積雪寒冷地に居住する高齢者が冬季に「外出」しなくても「在宅」において自らの健康の維持・増進できるよう、ITを活用しての健康支援プログラムを考案することを目的に次のような研究に取り組んだ。健康支援の手がかりを得るため、M市に居住する65歳以上の独居高齢者の生活実態について21名の協力を得て面接調査を行った。その結果、健康だから独居ができ、独居でいることが自分らしい生活に繋がっていると認識しており、さらに可能なかぎり今の生活を長く続けたいと望んでいた。さらにM市に居住する65歳以上の独居高齢者335名に対し冬期の生活実態の調査を行った。その結果、冬季は家の中での生活時間が長く、夏季に比べ運動の機会が少なくなることが理解できた。これらの結果を踏まえ「在宅」での健康の維持・増進を目的として、ITを活用しての健康支援として7名(71歳80歳)の独居高齢者の協力を得て、1月から3月までの10週間にわたる運動・体操のプログラムを実施した。研究協力高齢者は全員初めてパソコンを操作することから、パソコンの指導を行った後、最初の3週間は血圧の測定結果および運動時間等をホームページの日記に記載し研究者に発信してもらった。次いで在宅で安全に体操を行ってもらうための体操教室への参加とインターネットからみることができるビデオ体操の操作を学び自宅で体操を4週間継続し行った。この間も1週間に1回の研究者からの体操・運動状況把握の電話に対応しながら、運動・体操の実施結果をホームページの日記に記載し発信した。最後の3週間は電話による支援を受けずに運動・体操を継続して行った。研究協力の7名の方は10週間継続して研究に参加したが、終了後の面接調査においては体操の内容が容易で安全、体操時間が限定されていないために取り組みやすい等から、今後も体操を続けたいとの回答を得た。積雪寒冷地に居住する高齢者が冬季に「外出」しなくても「在宅」で自らの健康の維持・増進ができるよう,ITを活用しての健康支援プログラムを考案することを目的に,平成18年度は認知症予防プログラムの開発を課題として取り組んだ.方法は,加減の簡単な算数と小説あるいは詩を音読することで,時間は夫々5分間である.また,算数と音読を実施している経過中に,日々の健康行動をペンダーのヘルスプロモーションモデルをもとに作成ざれたホームページ上の日誌に入力することで把握した.ホームページ上の算数と音読の実施結果および健康状態の各々のデータは,毎日研究者らのパソコンに送信された.音読の音声のみ対象者のパソコンに蓄積される方法にし,プログラムが終了しパソコンが回収された後に発声状況の確認を行った.パソコンの操作と認知症予防プログラムに対する状況確認と評価は,1週間に1度の電話による確認とプログラム終了時のインタビューで把握することにした.対象は認知症と診断されていない独居高齢者とし,北海道M市の地方新聞社の協力を得て新聞広告による研究協力者を募集した.結果としてM市に居住する7名の高齢者の応募を得て,研究条件に合致した3名を研究対象とした.研究の説明と事前基礎データの収集も含めて平成19年1月27日3月6日まで認知症予防プログラムを実施した.3名の対象者は28日間のプログラムに参加し,パソコン操作上のトラブルもなく,時間の経過とともに計算・音読の量的増加がみられた.今後,詳細な分析を行う予定である.平成19年度は積雪寒冷地におけるITを活用した高齢者健康支援プログラムの開発の一環として食・栄養支援に関わる支援プログラムを考案するため、高齢者の食・栄養に関する生活実態、特に冬期の実態を把握し併せて地域の食・栄養サービスの現状を調査し、それぞれの課題を明らかにすることを目的とした。
細胞間連絡装置ギャップジャンクションの構造機能相関

ギャップジャンクションは生体内の至る所に存在する非常にありふれているが、故に重要なタンパク質である。本研究ではその機能を構造から理解することを目的としている。今年度はcx26ギャップジャンクションチャネルの高分解能化、及び異種のコネキシン間の特異的チャネル形成についての実験を行った。高分解能化にあたり、様々な手法を検討した。精製方法の改良に始まり、また様々な結晶化法、条件の検討を行った。脂質キュービック相を利用した結晶化法など理化学研究所の協力も受け結晶化を試み、また様々な結晶化条件により結晶を得ることには成功したが、高分解能の回折を与える結晶を得ることはできなかった。キュービック液晶を利用した結晶化に関しては結晶はまだ得られておらず、条件検討を引き続き行う。今後さらにこれらの実験を進めることによって、高分解能化を試みる。次にカナダのグループとの共同研究により、ヘミチャネルにおいて異種コネキシン間における特異的チャネル形成についての機能解析を行った。立体構造モデルから得た知見を基に、細胞生物学的及び電気生理学的実験を行った。変異体を数種蛍光タンパク質融合型で作成し、それぞれを動物細胞において発現させ細胞内局在観察とダブルパッチクランプによる電流の有無を確認した。結果、数多くあるアミノ酸残基の中で、それぞれ1残基が重要であることを見出した。これはギャップジャンクションの異種間の特異的チャネル形成における決定基を決定した初めての例である。
幼児期における運動遊びと心理的発達の関係の構造化

幼児期の心理的発達を客観的に把握するための尺度を開発し、「自己コントロール能力」、「言語・表現能力」、「身体活動能力」、「共感・協調能力」、「知的好奇心」、「創造的能力」の6側面から発達の様相をとらえることができることを明らかにした。上記の尺度を使用し、子どもの発達の様相を担任教諭に評価してもらった。結果として、園での自由遊び時間に「戸外でよく遊び、身体活動を好む」傾向のある幼児は、教師からの評価が高く、運動遊びが幼児の内面的な発達と深く関係していることを明らかにした。また、幼児の自由遊び時間における「運動遊び」と「室内遊び」の様子について観察を行ったところ、戸外においてダイナミックに身体を動かすような遊びは、園内での静的な遊びよりも、人間関係における経験の幅が豊富となる傾向のあることが認められた。このことから、幼児は運動遊びを通して経験の揺れ(葛藤、協調、喜び、がまんなど)の幅を広げ、それらの刺激を内面化し、心を育んでいる可能性の高いことが示唆された。上記の理論を検証するため、幼稚園での取り組みとして、積極的な「サッカークラブ」活動を展開している園に協力を依頼し、「環境として与えられた積極的な運動あそび経験の場」が幼児期の心理的な発達にどのような影響を及ぼすのかについて検討を行った。調査は、「サッカークラブ経験」での幼児の経験の質を観察法により検討することに加え、担任教諭及び保護者に子どもの発達の様相についての質問紙調査を実施した。結果は上記の理論をほぼ支持するものとなり、幼児期における運動遊びが心理的な発達に影響を及ぼす構造として、運動遊びの質が重要視されるべきであることを明らかにした。幼児期の発達の構造について、特に運動遊びとの関連から検討を行うための尺度を作成した。尺度の作成は、幼稚園教育要領、乳幼児精神発達診断法(津守真、磯部景子,1965)、幼児のレジリエンス尺度(高辻千恵、,2002)をベースとし、幼児の心理的発達に関する各種の論文を参考とした。作成した尺度を、福岡県(1園)、東京都(2園)、神奈川県(1園)、岩手県(1園)の各幼稚園で実施した。各幼稚園の年長児の担任に依頼し、幼稚園でのクラスの子どもの様子について回答してもらった。また、福岡県と岩手県の幼稚園では対象児の運動能力テストのデータを提供してもらった。有効回答数は253であった(回収率100%)。現在、統計ソフトプログラム(SAS)を用いて、幼児の心理的な発達の側面と運動能力、運動経験との関係について分析中である。港区立A幼稚園において、平成14年10月12月にかけて幼児の自由遊び場面の観察を行った(対象年長児)。自由遊び場面における静的な遊びと運動遊びでの経験の質的な違いを明確化することを目的として分析中である。質問紙調査から得られた幼児の発達の構造に関するデータと観察より得られた幼児の運動遊びにおける経験の特徴を総合的に解釈し、幼児期における運動遊びと心理的発達の関係を構造化したいと考えている。
赤痢菌の上皮細胞間感染におけるアクチン重合機構の研究

本研究では赤痢菌の細胞間拡散に必要な外膜蛋白VGによるアクチン重合機構の解明を企図し、VGによるアクチン重合機構においてN-WASPに結合するシグナル伝達分子やアクチン重合制御因子を同定し、さらに実際の感染細胞内において、それらの分子がVGによるアクチン重合に果たす役割の解析を行い以下の知見を得た。(1)低分子量GTP結合蛋白の1つ、Rhoファミリー(Rho、Rac、Cdc42)はそれぞれ異なるシグナル伝達経路の下流で特徴あるアクチン系細胞骨格蛋白を制御している。このうちCdc42が赤痢菌の細胞内運動にも関与していることを示した。赤痢菌の感染細胞に対してCdc42の活性化蛋白を微量注入すると、赤痢菌の運動速度の増大作用が認められた。また、アフリカツメガエルの卵母細胞抽出液にRhoGDを添加するとVGによるアクチンコメット形成が阻害され、さらにCdc42の活性化蛋白の添加によりコメット形成が回復した。またCdc42が赤痢菌感染細胞内においてアクチン重合による細胞内および細胞間拡散に必須な役割をになっていることを明らかにした。(2)アクチン重合を促進する作用をもつプロフィリンがコメット伸長に促進的に働くことを示した。アクチンモノマーあるいはN-WASPのプロリンリッチ領域に結合できないプロフィリンの変異体を用いることによって、VGによるアクチン重合にプロフィリンが促進的に作用することを明らかにした。(3)哺乳動物細胞においてWASPファミリーのうちWASPは血球系細胞にのみ発現するが、N-WASPやWAVEは普遍的に発現すると考えられている。しかしマクロファージ、多形核白血球といった血球系細胞にはN-WASPがほとんど発現していないことを見い出した。これらの細胞ではWASPが大量に発現していた。VGはN-WASPとのみ特異的に結合することから、赤痢菌が感染したマクロファージの細胞質内ではVGと結合するN-WASPがほとんど存在しないがためにアクチン重合が生じず、その結果アクチンコメットの形成がほとんど起こらないことを明らかにした。平成12年度:N-WASPに結合するシグナル伝達分子やアクチン重合制御因子の同定赤痢菌の感染細胞内におけるアクチン重合は、菌体表層に発現するVirG蛋白へ宿主側の蛋白Neural-Wiskott Aldrich syndrome protein(N-WASP)が結合することによって生じる。これまでの報告で細胞内のN-WASPは分子内フォールディングにより通常不活化されており、これに低分子量GTP結合蛋白Cdc42が結合することによりフォールディングが開裂して活性化するという仮説が提唱されている。さらに活性化したN-WASPには7つのサブユニットからなるArp2/3complexが結合しこれが直接アクチン重合を引き起こすと考えられている。実際にVirGによるアクチン重合機構にそのようなカスケードが必要かどうか調べるために、まず精製した活性化型低分子量GTP結合蛋白(Cdc42、RacおよびRho)の赤痢菌感染細胞への微量注入実験を行い、赤痢菌によるアクチン重合における低分子量GTPaseの関与を調べた結果、Rho family GTPaseの中でもCdc42が赤痢菌によるアクチン重合機構に必要であることを見い出した。Cdc42に結合しないN-WASPの変異蛋白を用いた実験からCdc42のターゲットはN-WASPであり、Cdc42がN-WASPに結合しそのアクチン重合核形成能を活性化することによって赤痢菌によるアクチン重合を制御していると考えられた。

現在、N-WASPのC末端側にG-actinとActin related protein(Arp)2/3複合体が結合することによってアクチン重合核が形成されると考えられている。実際に赤痢菌によるアクチン重合部位にもArp2/3の凝集が認められたことから、赤痢菌は細胞の糸状仮足形成に関与する蛋白群を巧みに自らの感染に利用していると考えられる。赤痢菌の細胞内運動の原動力となるアクチン重合機構には、菌の大プラスミド上にコードされているVirG蛋白が必要である。これまでにVirG蛋白の機能領域を解析し、さらに本蛋白と結合する宿主側因子としてビンキュリンおよびNeural-Wiskott Aldrich syndrome protein (N-WASP)を同定した。しかし、感染細胞内においてVirGとN-WASPがどのような相互作用を生じ、これにより細胞内のどのような因子が動員されてアクチンコメット形成に至るのか、さらにアクチン重合によって運動能を獲得した赤痢菌がどのように隣接細胞へ再侵入を行うのか、それらの分子機構は未だ明らかではない。そこで本研究では、VirGによるアクチン重合機構においてN-WASPに結合するシグナル伝達分子やアクチン重合制御因子を同定することを企図した。平成13年度:赤痢菌感染細胞内における上記シグナル伝達分子およびアクチン重合制御因子の時間的・空間的動態とその役割の解析哺乳動物細胞においてWASPファミリーのうちWASPは血球系細胞にのみ発現するが、N-WASPやWAVEは普遍的に発現すると考えられている。しかしマクロファージ、多形核白血球といった血球系細胞にはN-WASPがほとんど発現していないことを見い出した。これらの細胞ではWASPが大量に発現していた。VirGはN-WASPとのみ特異的に結合することから、赤痢菌が感染したマクロファージの細胞質内ではVirGと結合するN-WASPがほとんど存在しないがためにアクチン重合が生じず、その結果アクチンコメットの形成がほとんど起こらないことが明らかになった。このことはVirG-N-WASPの特異的結合が赤痢菌の細胞内運動における宿主細胞特異性を決定づけているものと考えられる。
円口類の比較解剖と系統

現生の脊椎動物のうちで最も原始的な体制を示す円口類(ヤツメウナギ類、ヌタウナギ類)の横断連続切片を作成し、比較解剖学、比較組織学的観点から、この類の体制の機能的および系統的特徴を明らかにしようとした。ヤツメウナギ類に関してはアンモシ-テス幼生も観察した。器官、組織レベルで円口類の最も特徴的な点は、広大な血洞系の存在と、多様に分化した軟骨系、および顕著な赤筋の存在であった。この3つの系は、特に呼吸器官を特徴づけていた。アンモシ-テス幼生では、口腔と咽頭の間に縁膜が存在する。この縁膜の絶え間ない運動により口から呼吸水と食物であるプランクトンが取り込まれる。縁膜内には血洞系と赤筋が発達しており、またひずみがかかる口腔壁への付着部には繊維性の粘液軟骨がみられた。縁膜の運動は一義的には赤筋によるが、この収縮を縁膜全体に伝える上で、血洞系が一種の液体骨格の役割を果しているらしい。ヤツメウナギ(スナヤツメ)成体では縁膜は退化的になり、呼吸水は鰓孔と鰓嚢の間を往復する。成体では血洞系が体内各所にみられるが、鰓嚢を囲むものがよく発達していた。閲嚢外壁には赤筋が広く分布するが、この収縮が囲鰓血洞を運動伝達装置として鰓嚢の収縮、呼吸水の流出を引き起こすものと考えられる。その後の呼吸水の流入は、鰓嚢壁に存在する特異的な胞状軟骨を連結する繊維性構造の弾性に基づく鰓嚢の拡張によるらしい。ヌタウナギでも広大な血洞系が体内各所にみられるが、やはり縁膜内血洞や囲鰓血洞が存在する。また縁膜内にはヤツメウナギのものとは組織学的に異なる胞状軟骨と赤筋がみられた。円口類では特異的に分化した筋肉系と軟骨系が呼吸運動に関与しており、また血洞系がその運動の円滑な遂行に、一種の液体骨格として重要な役割を果していると推定された。しかしナメクジウオや軟骨魚類との比較から、血洞系の存在は円口類の共有派生形質とはみなせなかった。最も原始的な脊椎動物である円口類を構成する2群、メクラウナギ類とヤツメウナギ類の比較解剖学的研究を行っている。メクラウナギ類ではヌタウナギの成体、ヤツメウナギ類ではスナヤツメのアンモシ-テス幼生と成体を材料とし、パラフィン連続切片を作成、観察中である。ヌタウナギでは鼻端部にある触手の構造が注目された。中心に軟骨片があり、そのまわりを三叉神経枝と思われる太い神経繊維の束がとり囲み、さらにその外側に大きな血洞が存在する。神経支配と血洞の存在に関して、この構造は哺乳類の震毛と比較できる。脊椎動物の頭部形成における三叉神経の意義と関連してさらに考察を進めている。ヌタウナギの触手にみられた血洞は、広大な皮下血洞の一部であった。スナヤツメにも発達は悪いが頭部に皮下血洞がみられた。アンモシ-テス幼生にはこのような皮下血洞はなく、また原索動物のナメクジウオにも存在しない。従って血洞の存在は円口類の派生形質であり、近年の通説に反して円口類は単系統群である可能性も考えられる。

またヌタウナギ、スナヤツメともに、鰓襄の周囲に大きな囲鰓血洞があった。リンパ系との関連においてもこれらの血洞の機能的、進化的意義が注目される。円口類の骨格系は軟骨のみからなるが、軟骨の組織像には著しい多様性がみられた。ヌタウナギ、スナヤツメともに多くの軟骨は細胞間質に乏しく、また間質はアルデヒドフクシン等の通常の軟骨染色体色素に染まらなかった。細胞間質に乏しい点は、無脊椎動物の軟骨と類似している。またヌタウナギの後部基底軟骨は染色性の乏しい胞状細胞からできている特異なものであった。アンモシ-テス幼生の軟骨は成体とは異なり、アルデヒドフクシン好性の繊維の多いこれまた特異なものである。これらの観察結果から、脊椎動物において支持組織系がいかに発達、進化してきたかについて考察している。現生の脊椎動物では最も原始的な円口類の2群、ヤツメウナギ類とヌタウナギ類の比較解剖学的研究を継続した。これまで、一般に顎がないとされている円口類の脳神経、特に顎口類では下顎を支配する三叉神経の走行や、内部に血管や筋肉束を収納する巨大な血洞系などに注目して観察、考察を続けてきた。今年度はまた、多様に分化した軟骨の比較組織学的研究を行った。円口類の支持器官は、脊索の他は軟骨しか存在しない。しかし、一部の特殊な軟骨組織以外は、円口類の軟骨はアルデヒドフクシンに染まらず、脊椎動物の多くの群にみられる典型的な軟骨とは異なっている。ヤツメウナギのアンモシーテス幼生には、3種類の軟骨がみられた。すなわち、細胞間質が酸性色素に極めて濃く染まるタイプ、染色性の低い少量の細胞間質を持ち軟骨周膜が弾性繊維で囲まれるタイプ、および細胞に乏しく細胞間質にアルデヒドフクシン好性の繊維が縦横に走るタイプである。ヤツメウナギ成体の軟骨のうち、2種類は幼生の最初の2つのタイプの軟骨と類似のものであったが、第3のものは大形細胞と膠原繊維性の細胞間質を持つタイプであった。一方、ヌタウナギの軟骨には5種類が区別された。1番目は細胞間質が酸性色素に極めて濃く染まるタイプで、ヤツメウナギでもみられたものである。2番目はこれに似るが細胞間質が余り濃く染まらないタイプで、ヌタウナギの軟骨の多くは、この2つのタイプに属する。35番目はいずれも大形細胞を持つが、それぞれ細胞間質の膠原繊維や弾性繊維の量、分布などに特徴がある。以上、円口類にはいわゆるガラス軟骨は存在せず、哺乳類にみられる典型的な繊維軟骨、弾性軟骨とも異なった軟骨を持ち。円口類の軟骨像には、脊椎動物の祖先において結合組織から支持器官が形成されてきた過程の多様性がうかがえる。現生の脊椎動物のうちで最も原始的な体制を示す円口類の比較解剖学的研究を継続した。今年度は特に円口類で発達している血洞系の解剖学的特徴、その機能的また進化的意義などについてまとめた。スナヤツメのアンモシ-テス幼生では、発達した血洞は縁膜中にのみ認められた。縁膜は口腔と咽頭との間に存在する左右一対の袋状の構造であり、内部に大きな血洞系を持っている。血液の供給源は背大動脈の分枝と腹側出鰓動脈の分枝らしい。一方、血洞内の静脈血は前主静脈へ流入している。また縁膜内には血洞系の他、筋原繊維に富む少量の白筋と、筋原繊維が細胞の周辺部にのみ存在する大量の赤筋が分布していた。アンモシ-テス幼生は縁膜の絶え間ない掻き込み運動により、口から呼吸水と食物である植物性プランクトンを取り込んでいる。縁膜の運動は一義的には赤筋によるが、この筋肉の収縮を縁膜全体の掻き込み運動とするために、広大な血洞系が一種の液体骨格として機能していると考えられる。スナヤツメ成体では縁膜は退化的となり、呼吸水は鰓孔を通して出入りしている。成体では血洞系が体内各所に発達していたが、特に鰓嚢を囲むものが顕著であった。
寄主蛹化阻止における寄生蜂卵巣中の共生ウイルスとテラトサイトの役割

アワヨトウ幼虫を寄主とする内部寄生蜂のカリヤコマユバチは卵や幼虫の発育にとって都合のいいように寄主の生理状態や行動の制御を行なっている。この制御系で主体を担っているのが産卵時に卵と同時に寄主体内に注入されるカリックスウイルス(polydnavirus)と毒液、さらに寄生蜂卵の漿膜細胞から分化してくるテラトサイトとよばれる細胞である。寄主である鱗翅目幼虫では、精巣は幼虫期に形成される。この精巣の発育も、寄生された幼虫において抑制されていることがわかった。polydnavirusと毒液を人工的に未寄生寄主に注入したところ、寄生現象を再現できた。しかしその作用が直接的に精巣に作用しているのか、他の寄主組織、特に脂肪体に侵入したpolydnavirusが生産する物質によって2次的に発育が抑制されているのかが不明であった。精巣の発育は寄主のecdysteroid titerの上昇と関係があることから遊離腹部に移植して、20ーhydroxyecdysone(20HE)で刺激すると正常な発育に見られるように大きさを増す。そこで終齢0日目の寄主にpolydnavirusと毒液を注入して、6時間後に精巣を取りだし、polydnavirusに感染した精巣を作っておき、全くpolydnavirusの感染を受けていない遊離腹部に移植、20HEで刺激しても、その精巣は大きくならなかった。つまりpolydnavirusと毒液は直接精巣に働き、20HEに対する反応性を失わせていることにより精巣の発達を抑制している事が示唆された。
高分子/界面活性剤系のハイブリッド密度汎関数理論の構築

本研究計画の目的は、粒子描像と連続場等の異なる手法を組み合わせた「ハイブリッド密度汎関数理論」を定式化し、その正当性の証明を行う。具体的な研究として、1)高分子溶液を内包した膜の構造形成、2枚の膜同士が接するときに生じるstalk構造の形成の自由エネルギー、界面活性剤分子の構成するミセルの構造、マクロな流体効果をモデルにとりいれる方法、2)液晶のような異方的な流体を内包する閉じた膜構造の形状変化、3)分子構造に依存する高分子の秩序化過程の例として、高分子メルトの結晶化過程、生体由来のファイバーを構成するたんぱく質のアミノ酸配列から求めた粗視化モデルによるファイバーの弾性特性の計算などを行った。高分子と界面活性剤の複合系は、マルチスケールの現象が共存する代表的なソフトマター系である。申請者の研究グループでは、これらの系のミクロな構造の寄与を取り入れつつ、粗視化されたスケールでの場の理論(密度汎関数理論)を構築してきた。本研究計画の目的は、この従来の研究の方針を一層推し進め、粒子描像と連続場の描像を組み合わせた「ハイブリッド密度汎関数理論」を一貫したコンセプトの元に定式化し、ソフトマターの基本的問題に適用することで、この方法論の正当性を証明することにある。従来の場の理論に導入されるミクロな情報としては、ダンベルやバネビーズモデルで表されるような高分子のモデルや球形のコロイド粒子のように単純な形状と構造を持ったものが主であったが、本研究ではより本格的なミクロなモデルを導入する。具体的なテーマとしては、以下の3テーマを考える。1)高分子を内包する小胞の流動場中での形態変化:ドラッグデリバリーシステムにおける小胞を構成する膜をフェーズ・フィールド理論を用いて記述し、一方この小胞が内包する高分子を自己無撞着場で記述することにより、小胞全体の形態の変化を連続場ー連続場ハイブリッド・モデルでシミュレートし、その流動特性を調べる。2)高分子を取り込んだ膜の構造変化:薬剤分子(高分子)を内部に取り込んだ膜を対象として、粒子ー連続場ハイブリッド・モデルを用いた化学的なモノマーのシークエンスが明示的にモデルに取り入れられた形のシミュレーションを行い、薬剤分子が生体膜に取り込まれるプロセスについてのミクロな過程を解明する。3)棒状分子を内包する膜の構造と運動:棒状分子を内包する膜構造は、生物細胞の細胞骨格のモデルとして有用である。このような系に対して、連続場と粒子描像を用いたハイブリッド描像および粗視化分子モデルを用いたシミュレーションを行う。本研究課題では、粒子描像と連続場の描像を組み合わせた「ハイブリッド密度汎関数理論」を一貫したコンセプトの元に定式化し、ソフトマターの基本的問題に適用することで、この方法論の正当性を確認した。シミュレーションに際しては、本年度本課題の予算で購入したクラスタマシンを用いた。1)高分子を内包する小胞の流動場中での形態変化:高分子を内包した小胞の流動モデルについて、フェーズフィールド理論と自己無撞着場理論を用いた定式化を行いPoiseuille流中での小胞の流動シミュレーションを実行した。小胞の運動の記述にはレイリーの散逸関数を用いた記述法を採用し、非平衡条件下での定常状態の安定性に関しての定量的な指針を提案することに成功した。また、自己無撞着場理論に鎖の絡み合いの効果を取り入れたモデルを構築し、シミュレーションで粘弾性特性を調べることで、モデルの正当性を検証した、2)高分子を内包する小胞と生体膜との間の膜融合にともなう薬剤分子の交換:膜の融合に際して、stalkと呼ばれる中間構造が形成される。この中間構造の安定性を分子シミュレーションで確認すべく、implicit solvent法と粗視化分子シミュレーション(モンテカルロ法)を組み合わせた方法で界面活性剤2分子膜の融合過程の自由エネルギーを測定する手法を開発した。シミュレーションによって粗視化モデルのモデルパラメタを探索し、界面活性剤分子のブロック比(分子アーキテクチュア)の違いによる膜の安定性の差を議論した。3)棒状分子(細胞骨格)を内包する膜構造:粗視化分子シミュレーション法(モンテカルロ法)を用いて界面活性剤2分子膜の間に液晶分子を含んだ系のシミュレーションを行った。このシミュレーションにより、液晶分子が膜の曲げ弾性のような物性値に与える影響を明らかにすることがができた。当初の計画では、Poiseuille流中での高分子を内包した多数の小胞の流動および、膜と小胞との融合過程をハイブリッドモデル(連続場+粒子モデル)を用いて解析する予定であったが、研究期間途中での研究補助員の就職に伴う人員不足のために、研究補助員の確保が困難となり、当初の計画から若干の変更が生じた。高分子を内包する膜の流動の問題に関しては、その基盤技術として膜を連続場(フェーズフィールド)で記述し、一方の内包高分子を自己無撞着場を用いて表現する方法で、膜の流動特性を再現する運動方程式を合理的に導き出し、定常状態の安定性を評価することのできる方法を開発することに成功した。これは、当初目的としていた膜の流動特性に対する、理論面からの大きな進展である。膜同士の融合に関しては、まずは2枚の膜が融合する過程を、場の理論と粗視化分子モデルとのハイブリッドモデルで再現することに成功しており、当初の目的の中心課題は達成できたものと考える。また、液晶分子と膜の系では、粗視化分子シミュレーションと膜の弾性板モデルとを融合することで、膜の曲げ弾性における液晶の効果をシミュレーションと理論の両面から明らかにしたことは、ハイブリッドモデルの構築のための重要な基盤である。

高分子と界面活性剤の複合系は、マルチスケールの現象が共存する代表的なソフトマター系である。申請者の研究グループでは、これらの系のミクロな構造の寄与を取り入れつつ、粗視化されたスケールでの場の理論(密度汎関数理論)を構築してきた。本研究計画の目的は、この従来の研究の方針を一層推し進め、粒子描像と連続場の描像を組み合わせた「ハイブリッド密度汎関数理論」を一貫したコンセプトの元に定式化し、ソフトマターの基本的問題に適用することで、この方法論の正当性を証明することにある。本研究の具体的なターゲットとしては、高分子/界面活性剤膜の複合系の動力学、棒状分子と生体膜との相互作用による構造形成、高分子の結晶化過程の動力学などを取り上げ、これらの系に対して粗視化された分子シミュレーション/粗視化分子の統計理論と連続場(自己無撞着場)を用いた解析理論とを組み合わせたハイブリッドシミュレーション法を適用した。高分子/界面活性剤膜の系については、界面活性剤の作る2分子膜を粒子ー連続場ハイブリッドモデルを用いて再現し、ここに格子ボルツマン法を用いて流体力学を導入して、膜の変形挙動を解析した。棒状分子と膜の構造形成に関しては、等方相にある棒状分子の液体を界面活性剤膜に接しさせた系のモンテカルロシミュレーションを行い、膜近傍での棒状分子の配向秩序化過程を詳しく再現することに成功し、さらに膜の連続体モデルを用いた理論解析から、この配向秩序化の機構を説明した。高分子結晶化については、高分子鎖の分子モデルを用いて高分子鎖の配位の確率分布を計算し、粗視化された場の理論であるGinzburg-Landau理論と組み合わせることで、高分子の結晶化においてスピのダル分解が生じる可能性を示唆した。H28年度に雇用を予定していた研究補助員の候補者が雇用直前に他の予算で雇用されたことにより、本研究を遂行する能力を持った研究補助員を見付けることができなかったことにより、研究の振興に後れを報じた。棒状分子が作る繊維構造、液晶構造および結晶構造の形成過程とその弾性特性について、分子シミュレーションと密度汎関数理論を用いた解析を行った。1)棒状分子の作るネマチック液晶相と界面活性剤膜の間のアンカーリングを、粗視化分子モデルを用いたモンテカルロシミュレーションにより解析し、界面活性剤膜の変形により液晶の配向が大きく影響を受け、膜の界面張力および曲げ弾性が繰り込まれる効果および膜近傍での特異な分子配向が生成されることを観測した。さらに、液晶と膜の密度汎関数理論を構築し、分子シミュレーションで得られた結果が、定性的に再現できることを示すことで、変形できる膜と液晶との間のアンカーリングの特性が明らかになった。2)両生類の脚の表面のファイバーを構成するたんぱく質のアミノ酸配列から粗視化分子モデルを構築し、分子動力学シミュレーションにより背に構造を再現し、その弾性特性を求めたところ、実験と良い一致が見られた。
腫瘍セルライン樹立効率の向上:癌幹細胞機構を基礎として

外科臨床においては手術標本サンプルの保存はきわめて重要であり、現時点では(1)病理組織、(2)凍結サンプル、が代表的な保存方法であるが、いずれも有限であるという欠点がある。本研究では、(3)腫瘍セルライン(細胞株)として保存することを目的とした。腫瘍セルラインは無限のサンプルという優位性をもち新規抗癌剤開発への利用など広範な応用の可能性をもっているが、樹立効率が非常に低い(10%程度)という腫瘍学上の課題がある。我々は腫瘍セルライン化の効率向上をめざし、間質細胞(肝星細胞LI90)を用いることにより約30%に樹立効率をあげることができたが、本来癌組織が持っているはずの少数の癌幹細胞集団と、全体としての癌細胞不均一性が欠落している結果がでたため、患者腫瘍サンプル塊を、そのままNOD/SCIDマウスに皮下移植して、セルラインではなく皮下腫瘍ライン(xenograft line)として保存する方法に切り替えて研究を遂行中である。現行の方法で約50%の皮下腫瘍ライン樹立効率が得られている。本研究は1.間質細胞を利用した癌幹細胞誘導法による腫瘍セルライン化効率向上の検討2.樹立腫瘍セルラインと患者からの癌プライマリーサンプルの特性比較3.腫瘍セルラインに対する各種薬剤・コンパウンドの効果検討の3つの計画に区分して遂行中であったが、以下、若干の計画変更を加えた。1.において、大腸癌プライマリーサンプルからのセルライン樹立効率は本来10%以下であったが、間質細胞(肝星細胞LI90)を用いることにより、樹立効率は30%以上に向上した。しかし多くのセルラインでは、本来癌組織が持っているはずの少数の癌幹細胞集団と、全体としての癌細胞不均一性(heterogeneity)が欠落している可能性が指摘されたため、現在患者腫瘍サンプル塊を、そのままNOD/SCIDマウスに皮下移植して、セルラインではなく皮下腫瘍ライン(xenograft line)として保存する方法に切り替えて研究を遂行中である。2.において、プライマリーサンプルと皮下腫瘍の両者から病理切片を作成して比較した際、その組織型や分化度がほぼ一致することを、すでに数例の患者症例で示した。さらに免疫染色とFACS解析により、癌幹細胞の表面抗原CD133、CD44の発現効率がほぼ一致することも示している。引き続き、あらかじめ抽出したプライマリーサンプルのRNAと、皮下腫瘍から抽出したRNAを用い、マイクロアレィにより発現遺伝子に差がみられるか否かを検討する予定である。3.マウスの皮下腫瘍モデルを作成した後、抗癌剤を直接全身投与して腫瘍の変化をモニタリングする。現在数例のマウス腫瘍モデルを作成しており、予定通り次年度の研究計画として遂行予定である。本研究は、1.間質細胞を利用した癌幹細胞誘導法による腫瘍セルライン化効率向上の検討、2.樹立腫瘍セルラインと患者からの癌プライマリーサンプルの特性比較、3.腫瘍セルラインに対する各種薬剤・コンパウンドの効果検討の3つの計画に区分して遂行中であったが、以下、若干の計画変更を加えた。今後はプライマリーサンプルの斜Aと、皮下腫瘍から抽出した團Aを用い、マイクロアレイにより発現遺伝子に差がみられるか検討を進める予定である。3.マウスの皮下腫瘍モデルを作成した後、抗癌剤を直接全身投与して腫瘍の変化をモニダリングすることを計画している。

現在数例のマウス腫瘍モデルを作成しており、今後はさらにその数を増やして次年度の研究計画として遂行予定である。本研究は、1.間質細胞を利用した癌幹細胞誘導法による腫瘍セルライン化効率向上の検討、2.樹立腫瘍セルラインと患者からの癌プライマリーサンプルの特性比較、3.腫瘍セルラインに対する各種薬剤・コンパウンドの効果検討、の3つの計画に区分して遂行した。1.において、大腸癌プライマリーサンプルからのセルライン樹立効率は10%以下であったが、間質細胞(肝星細胞LI90)を用いることにより、樹立効率は30%以上に向上した。しかし多くのセルラインでは、本来癌組織が持っているはずの少数の癌幹細胞集団と、全体としての癌細胞不均一性(heterogeneity)が欠落している可能性が指摘されたため、現在患者腫瘍サンプル塊をNOD/SCIDマウスに直接皮下移植して、セルラインではなく皮下腫瘍ライン(xenograft line)として保存する方法に切り替えたところ約50%の皮下腫瘍ライン樹立効率が得られた。2.において、プライマリーサンプルと皮下腫瘍の両者から病理切片を作成して比較した際、その組織型や分化度がほぼ一致することをすでに数例の患者症例で示した。さらに免疫染色とFACS解析により、癌幹細胞の表面抗原CD133、CD44の発現効率がほぼ一致することも確認された。プライマリーサンプルのRNAと、皮下腫瘍から抽出したRNAを用い、マイクロアレイにより発現遺伝子の差について検討したところ、癌幹細胞との関連が報告されているいくつかの遺伝子が候補として挙げられた。現在はそれらの遺伝子についての解析を行なっている。3.マウスの皮下腫瘍モデルを作成した後、抗癌剤を直接全身投与して腫瘍の変化をモニタリングした。現在までに数例のマウス腫瘍モデルを作成しており、それらのマウスモデルでの治療効果と実際の臨床での治療効果との間にははっきりとした関連性は確認できなかった。今後はさらにその数を増やして遂行予定である。当初の予定ほどには腫瘍セルライン化樹立の効率が上がらないこと、また症例毎のheterogeneityが強いためか再現性のある実験結果がなかなか得られない、などの理由から、当初の予定よりはセルラインの数が少ないため、解析がやや遅れているため。24年度が最終年度であるため、記入しない。腫瘍セルライン化樹立の数も徐々に増えてきたこと、実際の症例の抗癌剤治療の治療効果、予後、再発などの臨床病理学的因子などのデータも徐々に集積してきたこともあり、今後は実際のこの方法で樹立した腫瘍セルラインが実地臨床の抗癌剤感受性の予測に役立つかどうかについて、さらに検討を進めていく予定である。
高分子重合反応の効率的遷移状態制御のためのELG-RP-TS法の開発

本課題では申請者が世界に先駆けて提案した大規模系に向けた量子化学理論Elongation(ELG)法の利点を活かしながら、新しい高効率遷移状態探索法を導入することにより、反応制御・触媒設計が困難である現況の触媒分野の問題を解決することに貢献することを目的としている。量子化学計算による高分子伸長反応解析の実現を目指し、ELG法上でのNEB法稼動のための構造最適化ルーティンを呼び出すインターフェースを構築し、ポリエチレン等のテストモデル高分子に適用している。ELG法による活性軌道を元に反応末端の回転障壁が正しく算出できることを確認し、全伸長過程における演算効率を検証した。一方、平面波基底による固体用の密度汎関数プログラム(VASP)に対し、たとえば表面触媒反応の場合に、未知の反応前後の構造に対しても、効率的に遷移状態(TS)を見出す手法を構築し、ZieglerーNatta触媒反応に適用を行った。化学反応経路を計算する強力な手法であるNudged Elastic Band(NEB)法に着目し、平面波基底による固体用の密度汎関数プログラム(VASP)に、NEB法、Climbing-Image-NEB法, Dimer法を段階的に作用させることにより機械的にTSを見出す手法を構築したが、その過程で不要なルーティンを削減することによって演算の効率化を図った。一方、ポリオレフィン合成における高い構造制御能を持つため重合触媒として注目されている均一系メタロセン触媒についても、構造選択性の機構解明、共重合生成ポリマーの特性解析を目的として、ポリプロピレン重合の構造制御メカニズムの解明反応ルートの解析、助触媒の役割等について解明するべく遷移状態解析を行った。ELG法へのHessian計算組込については形式上はほぼ終わり、高分子重合反応ルート解析や高分子の立体規則性制御の原理解明および新触媒設計などに適用できる理論的手法を展開している。均一系および不均一系触媒双方に適用可能となる固体のための密度汎関数法に基づく第一原理計算や量子化学計算に基づくELG法と結び付けるELG-RP法を開発中である。固体表面モデルや簡単な高分子系にテストしながら稼働確認を行ている段階である。化学反応経路を計算する強力な手法であるNudged Elastic Band(NEB)法に着目しているが、Elongation法を不均一系触媒にも適用可能となるよう二種類の切り口から攻めている。分子に対する基底関数を用いるものと、平面波基底によるものである。本年度は特に後者に力を入れており、固体用の密度汎関数プログラム(VASP)に、NEB法、Climbing-Image-NEB法, Dimer法を段階的に作用させることにより機械的にTSを見出す手法を構築した。ZieglerーNatta触媒反応に適用を行い、異なる活性中心元素Ti、Zr、Hfの中で、Tiの優位性について、電子状態の立場から一つの知見を得た。また、メタロセン触媒に対して、オレフィン重合における遷移状態制御因子や助触媒の役割についても解析を行った。その際、電子状態というよりもむしろ、反応前とTSの間の実質的な構造変化の絶対値が、モノマーの立体規則性制御に大きな役割を与えていることが数値的に示された。上記の進捗状況はまだ展開中ではあるものの、種々の系に適用できる段階に達し、計画通りであり、おおむね順調に進展していると言える。生成ポリマーの触媒活性部に与える影響の解析に、ELG法に組込み中のELG-NEB法を適用し、反応活性点における局所的TSを、生成高分子の電子状態を導入した上で評価する予定である。高分子反応解析にNEB法を適用するにあたり、従来のデカルト座標による構造最適化ではなく、内部座標により効率的に最適構造を探索する必要があるため、ELG法における構造最適化ルーチンの改良を行う。一方で、応用計算の一つとして行っているメタロセン触媒における構造制御能の解明を行うと、既存の触媒の改良や新規触媒設計の可能性をより高めることが出来る。そのため、タクシティーが存在し得る最も基本的なポリマーであるポリプロピレン合成の追跡をし、構造制御能の解明を行っているが、さらにボラン系助触媒である助触媒[B(C6F5)4]-とメタロセン触媒の関係をより詳細に解明することで助触媒の影響を明らかにしていく。進行中のZrを含むメタロセンの基本的な構造や反応モノマーの立体制御の関係を分子軌道の視点から解明を行うために、反応の遷移状態(TS)における軌道相互作用解析法が有効であり、上記TS/TB法を用いてミクロな立場から詳細な解析を行う予定である。ZieglerーNatta触媒反応など不均一系触媒反応解析にも応用できるよう、重元素を含む系に適用可能なThrough Space/Bond(TS/TB)-TS解析法の開発を行う。本手法はELG法による副産物である領域局在化軌道基底でも実行できるようにし、大きな系に対しても、ある程度定量的議論が出来るように発展させる。基本的な手法の構築がある程度進んだ段階で、種々の均一系および不均一系触媒反応に適用していく予定であるが、その際、機械的な計算のみならず分子軌道の対称性やフェーズを用いることにより、触媒反応解明や個々の反応の本質を探るための原理の探求を行いたい。本課題では申請者が世界に先駆けて提案した大規模系に向けた量子化学理論Elongation(ELG)法の利点を生かしながら、新しい高効率遷移状態探索法を導入することにより、反応制御・触媒設計が困難である現状の触媒分野の問題を解決することに貢献することを目的としている。ELG法において、化学的に重要な遷移状態計算・解析に必要な反応活性領域とその周辺のHessian(二次微分行列)を効率的に計算するELG-Hessian法と、Hessianを要しない効率的Replica-Path (ELG-RP)法を導入する。

これらの手法を用いて高分子反応過程における遷移構造他、活性化エネルギー、反応熱などの物理量が定量的に得られるよう手法を高度化する。さらに、高分子重合反応ルート解析、高分子の立体規則性制御の原理解明および新触媒設計等に適用できる理論的手法を展開する。上記を達成するために、均一系および不均一系触媒双方に適用可能となるよう、固体のための密度汎関数法に基づく第一原理計算や量子化学計算に基づくELG法と結び付け、高分子鎖伸長過程で生じる反応末端に局在化した領域局在化分子軌道を基底としたTS探索(ELG-RP-TS)法を構築する。本効率的遷移状態探索法を土台に、エチレンによる活性点の形成、その後の重合機構について未だ明確に明かされていないZiegler-Natta触媒、Phillips触媒やKaminski触媒などに対する網羅的な遷移状態計算等への適用を通して、オレフィン重合における遷移状態制御因子や助触媒の役割やTSでの軌道相互作用を解析し、新触媒設計や反応設計に資するシミュレータを構築する。Elongation(ELG)法において、化学的に重要で遷移状態(TS)計算・解析に必要な活性領域とその周辺のHessian(二次微分行列)を効率的に計算するELG-Hessian法の構築および、Hessianを要しない効率的Replica-Path (ELG-RP)法の導入という二種類の開発を手がけ計画以上の進展があった。前者のELG法へのHessian計算組込についてはほぼ終わりテスト中である。本方法をメタロセン触媒に適用する前段階として、まずGaussianプログラムを用いて現在でも未解明部分が残されている助触媒効果を含めたポリオレフィン重合反応ルート解析を行った。一方で、TSにおける軌道相互作用解析のための、Through Space/Bond(TS/TB)-TS解析法の開発平行して行っている。後者のELG-RP法については、化学反応経路を計算する強力な手法であるNudged Elastic Band(NEB)法に着目して開発中である。Elongation法を不均一系触媒にも適用可能となるよう二種類の切り口から攻めている。一つめは、平面波基底による固体用の密度汎関数プログラム(VASP)に、NEB法、Climbing-Image-NEB法, Dimer法を段階的に作用させることにより機械的にTSを見出す手法に改良を加え、ZieglerーNatta触媒反応に適用を行った。異なる活性中心元素Ti、Zr、Hfに対して適用した結果、類似の反応経路が示唆された。二つめは、量子化学計算による高分子伸長反応解析を目的としており、ELG法上でのNEB法稼動のための構造最適化ルーティンを呼び出すインターフェースを構築し、ポリエチレンに適用した。ELG法による活性軌道を元に反応末端の回転障壁が正しく算出できることを確認し、全伸長過程における演算効率を検証中である。
コーディネーションに基づく記号計算プログラミング

本研究では,分散型計算用プログラム言語の新たな実装手法として,関数型言語を用いる方法を提案した.新たに提案した実装法は,「分散型の計算を行なうプログラム言語に必要となる機能が,コーディネーションのための部分と,計算の部分との2つに分割できる」という着想に基づく.コーディネーションの処理の記述には並行制約解消系,計算処理の記述には純粋関数型言語が適する.そこで,本研究では,純粋関数型言語Haskellを拡張し,並行処理,分散処理,通信のための並行制約解消機能を実現した.本研究者が,並列プログラム言語Goffinの研究に携わった際に,「時間的制約・明示的配置・相互利用通信・多対多ポート等を利用する分散型の計算には,制約解消の機能が必要である」との知見をすでに得ていた.先行研究では,論理変数を利用する手法が主流であったが,本研究では,新たに,モナドの概念を利用した単一代入型の変数を利用する.これにより,言語の設計や実装を簡単化することが可能になった.本研究の成果であるプログラム言語Distributed HaskellはHaskell上の,分散計算を行うライブラリとして,その実装が完了している.既存のHaskellの言語処理系には,ネットワークアクセスの機能がない.このため,Haskellとオペレーティングシステムとの間のインターフェース部分は,これまで,C言語により書かれることが多かった.これは,高レベルのプログラミングには馴染まず,分散プログラミングを複雑なものにしてしまう.そこで,本研究では,Haskellからシステムライブラリを呼び出すための新たな方法として,インターフェース作成の作業を半自動化するツールを開発した.また,本研究では,強い型付け可能性を考察し,形式的手法によるコーディネーション理論を確立した.これにより,関数型言語を用いた分散プログラムの効率的な開発が可能になった.本研究では,分散並列アプリケーションの開発を目的とした関数型言語の開発に関して,次のような研究を行なった.1.本研究者が以前開発した並列制約関数型言語Goffinの分散環境への拡張についての言語設計2.並列グラフ簡約におけるスレッド,タスクの遅延生成,及び,その方法の関数型言語への実装方法3.モバイル関数型オブジェクトコードの提案と設計1の研究では,明示的なエージェントの配置,時間的制約,ポート制約の概念を制約関数型言語Goffinに導入し,言語設計を行なった.クライアントサーバアプリケーションと,アプリケーション間の動的な通信の確立という,代表的な分散アプリケーションの例を用いて,これらの概念の有用性を示した.この研究の成果をまとめた論文は,FLOPS'98において,公表済みである.2の研究では,通信遅延を軽減するのに有効な,軽量マルチスレッドのスレッド管理コストを低く保つために,以下の二つの方法を提案した.一つは,スレッドをスケジューリングする際,局所的なスケジューリングだけを行うスレッドと,全体的なスケジューリングを行なうスレッドに分ける方法である.もう一つは,グラフ簡約において,不必要なスレッドとタスクの生成を行なわないように,スレッドとタスクの遅延生成する方法である.また,それらの方法を関数型言語の実装にどう反映させるかの提案も行なった.3の研究で提案するモバイル関数型オブジェクトコードは,強い型付け理論に基づく動作の規定,ビットコードの使用,という二つの点で従来のバイトコードと異なる.型付けを行なうことで,より高い安全性を保証し,また,ビットコードを使うことで,コードサイズを小さくし,実行時の最適化を少なくする.この研究では,コードの圧縮,型理論,実行モデルも含めた設計を行なった.本研究では,分散型計算用プログラム言語の新たな実装手法として,関数型言語を用いる方法を提案した.新たに提案した実装法は,「分散型の計算を行なうプログラム言語に必要となる機能が,コーディネーションのための部分と,計算の部分との2つに分割できる」という着想に基づく.コーディネーションの処理の記述には並行制約解消系,計算処理の記述には純粋関数型言語が適する.そこで,本研究では,純粋関数型言語Haskellを拡張し,並行処理,分散処理,通信のための並行制約解消機能を実現した.本研究者が,並列プログラム言語Goffinの研究に携わった際に,「時間的制約・明示的配置・相互利用通信・多対多ポート等を利用する分散型の計算には,制約解消の機能が必要である」との知見をすでに得ていた.先行研究では,論理変数を利用する手法が主流であったが,本研究では,新たに,モナドの概念を利用した単一代入型の変数を利用する.これにより,言語の設計や実装を簡単化することが可能になった.本研究の成果であるプログラム言語Distributed HaskellはHaskell上の,分散計算を行うライブラリとして,その実装が完了している.既存のHaskellの言語処理系には,ネットワークアクセスの機能がない.このため,Haskellとオペレーティングシステムとの間のインターフェース部分は,これまで,C言語により書かれることが多かった.これは,高レベルのプログラミングには馴染まず,分散プログラミングを複雑なものにしてしまう.そこで,本研究では,Haskellからシステムライブラリを呼び出すための新たな方法として,インターフェース作成の作業を半自動化するツールを開発した.また,本研究では,強い型付け可能性を考察し,形式的手法によるコーディネーション理論を確立した.これにより,関数型言語を用いた分散プログラムの効率的な開発が可能になった.