hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
均衡問題に対する最適化アプローチに関する研究

均衡問題は,社会現象を数理モデル化し,そのモデルを解析することによって社会の均衡状態を求める問題である.現在取り組んでいる研究は,均衡問題をより高速に解く手法の開発とその理論的実証である.当該年度の研究によって以下の成果が得られた.1.均衡問題の一つである非線形相補性問題に対する近接点を提案し,そのアルゴリズムが、大域的収束することを示した.さらに,解における正則性の仮定なしに超1次収束することを示した.この結果が提案したアルゴリズムが,これまでに提案されているアルゴリズムよりも理論的に優れていることを示した.2.非線形方程式の解法は,均衡問題を解く上で重要な役割を果たす.非線形方程式の解法として,Levenberg-Marquardt法を考え,その手法がこれまでにしられている正則性の仮定よりも緩い条件であるエラーバウンド性のもとで2次収束することを示した.3.均衡問題を制約に含む均衡制約つき数理計画問題は,非線形計画法によって解くことが難しい問題である.そこで,組み合せ最適化問題の解法のひとつである分枝限定法を用いることによって,その問題の厳密解を得る手法を提案し,実際の数値実験によってその有用性を確かめた.本年度の研究成果として以下の結果を得ることができた.1.非線形相補性問題はこらまでに多くアルゴリズムが提案されているが,それらのアルゴリズムが超一次収束するためには,解の周辺において,ある種の正則性を必要としていた.非線形補性問題を等価な方程式系に再定式化するアプローチと近接点法を組み合わせたアルゴリズムを提案し,そのアルゴリズムが正則性の仮定なしに超一次収束することを示した.さらに,本研究の設備費で購入したコンピュータを用いて,提案したアルゴリズムが望ましい性質を持つことを確かめた.2.上記のアルゴリズムは非線形相補性問題が扱う関数が単調関数であるとき,大域的収束性が保証されていた.そこで,アルゴリズムに工夫を加えることにより,単調関数を含む広いクラスのP_0関数であっても大域的収束するアルゴリズムの提案をした.3.非線形相補性問題やそれを含む均衡問題において,解に収束する点列が退化しているかしていないかを判別することは,アルゴリズムの解析や解の分析において重要な役割を果たす.近接点法によって生成される点列に対しての判別法を提案した.さらにその判別を用いることによって,有限回の計算で,線形相補性問題の解を求めるアルゴリズムを提案した.均衡問題は,社会現象を数理モデル化し,そのモデルを解析することによって社会の均衡状態を求める問題である.現在取り組んでいる研究は,均衡問題をより高速に解く手法の開発とその理論的実証である.当該年度の研究によって以下の成果が得られた.1.均衡問題の一つである非線形相補性問題に対する近接点を提案し,そのアルゴリズムが、大域的収束することを示した.さらに,解における正則性の仮定なしに超1次収束することを示した.この結果が提案したアルゴリズムが,これまでに提案されているアルゴリズムよりも理論的に優れていることを示した.2.非線形方程式の解法は,均衡問題を解く上で重要な役割を果たす.非線形方程式の解法として,Levenberg-Marquardt法を考え,その手法がこれまでにしられている正則性の仮定よりも緩い条件であるエラーバウンド性のもとで2次収束することを示した.3.均衡問題を制約に含む均衡制約つき数理計画問題は,非線形計画法によって解くことが難しい問題である.そこで,組み合せ最適化問題の解法のひとつである分枝限定法を用いることによって,その問題の厳密解を得る手法を提案し,実際の数値実験によってその有用性を確かめた.
手順オントロジーの自動構築および情報検索への適用

本研究では,特許から,特定の目的達成のための典型的な手順を抽出することにより,手順に関するオントロジーを自動構築する手法を提案する.特許における手順に関する記述を大量に収集し,目的別に分類し,類似する複数の手順を比較すれば、典型的な手順を見つけることができる.こうして作成した手順オントロジーを情報検索のタスクに適用することで,従来の情報検索技術よりも検索性能が向上できることを実証する.さらに,学術論文中に記載された一連の手順の個所を手順オントロジーと比較することにより,「手順」という観点からみた特許や論文の新規性について,どの程度計算機で認識可能か検証する.本研究では,特許から,特定の目的達成のための典型的な手順を抽出することにより,手順に関するオントロジーを自動構築する手法を提案する.特許における手順に関する記述を大量に収集し,目的別に分類し,類似する複数の手順を比較すれば、典型的な手順を見つけることができる.こうして作成した手順オントロジーを情報検索のタスクに適用することで,従来の情報検索技術よりも検索性能が向上できることを実証する.さらに,学術論文中に記載された一連の手順の個所を手順オントロジーと比較することにより,「手順」という観点からみた特許や論文の新規性について,どの程度計算機で認識可能か検証する.
力学エネルギー遅延機構による制震ダンパーの開発

制震構造は地震等による建物の変形を低減する技術であり,従来技術では建物の振動エネルギーを制震装置に吸収し,リアルタイムで熱などに変換して無害化している。本研究では,この吸収と変換の過程に時間差を設けることで小型で高効率の制震装置が実現できる可能性に着目して,制震装置に設けた慣性円盤に振動エネルギーを蓄積し時間差をおいて放出することで建物の変形を低減させる新しい仕組みを提案し,その基本原理を模型実験によって検証した。研究代表者考案の『力学エネルギー遅延機構による制震ダンパー』(以下,遅延ダンパーと称する)の基本原理の成立性を確認するため,建物を模擬した重錘振り子に遅延ダンパーを付加した小型の振動系模型を作成し,自由振動試験を実施した。遅延ダンパー模型は,アクリル製外枠に円盤重錘とギア機構,ラック・ピニオン機構を搭載したものであり,遅延ダンパーの減衰機能を発生させる円盤重錘とギア機構に関して数量や組み合わせを実験パラメータとして様々に設定できるように工夫した。小型振動系模型の自由振動試験では,建物に見立てた重錘振り子の自由振動の収束の度合いから,遅延ダンパーの制震装置としての効果を評価した。試験条件として,まず遅延ダンパーの制震機能を有効にした場合と無効にした場合の二種類を実施した。さらに有効とした場合については,遅延ダンパー内部の慣性円盤の個数を1個,3個,5個などとして制震能力を強めた場合の効果についても検討した。その結果,「(1)遅延ダンパーの制震機能を有効とすると,無効としたときよりも,重錘振り子の自由振動の収束の度合いが圧倒的に速やかである」,「(2)遅延ダンパーの慣性円盤の個数を増やすことで,重錘振り子の自由振動の収束の度合いが速まる」と、期待どおりの現象が確認された。また,重錘振り子の変位データに基づいて運動エネルギーと位置エネルギーの総和としての力学エネルギーを評価する手法を考案し,力学エネルギーの観点から遅延ダンパーの性能の評価を試みた。その結果,「(3)遅延ダンパーの慣性円盤の個数と,力学エネルギーの減少量の間に比例関係が成立する」ことを明らかにした。以上,(1)(3)の結果から,研究代表者が考案した遅延ダンパーの基本原理の成立性を実証した。近い将来に発生が予想される東海・東南海地震などの海溝型巨大地震では,継続時間が長く,かつ長周期成分を多く含む地震動が発生する可能性が指摘されており,建物がそのような地震動を受けた場合には,既存の制震ダンパーのエネルギー吸収容量が不足し,十分な制震効果が得られない恐れがある。これを解決するため,本研究では,小型・軽量で大きなエネルギーを吸収できる制震ダンパーの開発を試みた。具体的には,建物の振動エネルギーを無害な回転エネルギーに変換・蓄積し,その回転エネルギーを時間差をおいて放出し,地震の揺れを止めるために再利用するというシステムを取り入れた『力学エネルギー遅延機構による制震ダンパー』(以下,遅延ダンパー)を提案し,その基本原理を実験的に確認することを目標とした。今年度は,建物変位振幅の抑制効果を高める回転増幅機構を遅延ダンパーに組み込んだ場合の制震効果を模型実験によって確認するとともに,地震応答解析に用いる遅延ダンパーの力学モデルを構築した。今年度の主要な知見は,以下の通りである。(1)回転増幅機構を組み込むことで,遅延ダンパーの建物変位抑制効果が高められることを模型実験により確認した。詳細には,回転増幅機構のギア間の速度伝達比を小さくして遅延ダンパー内部の慣性円盤の等価付加質量比を大きくするほど減衰効果は増大すること,遅延ダンパーを組み込んだ建物の等価減衰定数は等価付加質量比に比例して増加することなどを明らかにした。(2)Euler-Lagrange法と角運動量保存則,衝突前後の速度変化を表す反発係数を用いて,力学エネルギー遅延機構の力学モデルを構築した上で,模型実験を再現する数値シミュレーションを実施した。その結果,実験において建物に見立てた重錘振り子の変位応答が再現できることを確認し,数値モデルの妥当性を検証できた。
分子量約１０００万の巨大粒子ボルトの脂質ラフト認識機構の解明

ボルト(vault)は3種類の蛋白質と1種類のRNAによって構成されており、分子量約1000万でサイズが約40nm×67nmという今日までに報告されている中では最大のRNA-蛋白質複合体である。本質的な機能は未だに明らかになっていないが、脂質ラフトに集まって自然免疫反応に関与する可能性が示されており、このことは我々が3.5#197;分解能で決定したボルト粒子外殻の立体構造から得られた情報とも一致している。したがって、本研究ではMVPのみで構成されるボルト粒子を2.8#197;分解能で構造決定することを目指すと同時に、コレステロール誘導体との複合体構造解析も合わせて行い、ボルトがどのようにして脂質ラフトを認識するのかを原子レベルで明らかにすることを目指した。我々が決定したボルトの構造では、ボルトのウェスト部位(MVPのN末端同士)の会合は非常に弱く、フレキシブルなため、この部分の電子密度が不明瞭でした。これが、ボルト結晶の分解能が向上しない原因であると考え、遺伝子工学的手法によりMVPのN末端にロイシンジッパーを導入し(LZ-ボルト)、粒子の安定化を図りました。その結果、従来比の15倍以上の収量(昆虫細胞1L培養あたり80mg)で非常に均一で安定した粒子を得る事が可能になりました。現在は、このLZ-ボルトを用いて結晶化条件の検索を行っています。24年度が最終年度であるため、記入しない。1986年に米国UCLAのL.H.Romeらのグループによってラット肝臓より単離されたボルト(Vault)は3種類の蛋白質と1種類のRNAによって構成されており、分子量約1000万でサイズが約40nmx67nmという今日までに報告されている中では最大のRNA-蛋白質複合体である。粒子の発見から20年以上もの間、多くの研究者らにより核-細胞質間物質輸送や多剤耐性への関与など様々な可能性が探られてきたが、2007年、ハーバード大学の研究グループにより自然免疫反応への関与が示された(M.P Kowalski et.al.,Science 317,130-132(2007))。我々は2008年にVault粒子外殻の全体構造を3.5A分解能で決定することに成功し、構造情報からボルトが脂質ラフトに結合する可能性を示した。この結果は、Kowalskiらの報告を強く支持するものであった。本研究では、ボルト外殻を構成するMVP(Major Vault Protein)のショルダードメインがどのようにして脂質ラフトを認識するのかをX線結晶構造解析により原子レベルで明らかにするためにコレステロール誘導体との複合体結晶の作成を目指している。また、MVPのみで構成されるボルト粒子を高分解能で構造決定し、主鎖だけでなく側鎖の配向も正確に決定することで、本粒子の機能解明におけるさらなるブレイクスルーとする。本研究では、ボルトの脂質ラフト認識機構の解明を主な目的としている。そのためには、コレステロール誘導体との複合体の構造決定を目指すと共に、MVPのみで構成される粒子の高分解能構造決定もあわせて行う必要がある。現時点で、コレステロール誘導体との複合体の構造決定は出来ていないが、MVPのみで構成されるボルト粒子の2.8A分解能の回折点を示す結晶を得る事に成功しており、比較的早い時期に高分解能で構造決定できる。今後、結晶凍結条件や回折実験条件の最適化を行い、再現性よく2.8A分解能以上の高分解能回折強度データを収集できるようにする。長軸方向で1.5mm以上ある非常に大きな結晶であるため、凍結剤の浸透条件を最適化するととが困難であるが、浸透の際に使用する容器の形状を変えるなどして均一に浸透する条件を確立する。また、引き続き、コレステロール誘導体との複合体の構造決定を目指した研究も進める。
注意機構の適応進化と制約　－　鳥類における注意多重化仮説の検討

本研究課題では、顔の側方に眼球をもつ鳥類がどのように空間的注意を分布させているかを検討した。鳥類の多くは、一つの眼球内に空間解像度のよい部位が二カ所存在する。前方(両眼視)と左右の外界三カ所を同時に高い解像度で視覚情報を取得することができる。では、このような形態的特徴をもった鳥は、どのように注意を分配するのだろうか。本研究では、実験動物として一般的な鳥類であるハトを対象として、ポスナー(先行手がかり)課題を用いて選択的注意の空間分布を調べた。このような実験を行うためには、自由行動下の動物の網膜上の任意の位置に視覚刺激を呈示する必要がある。そこでマシンビジョン技術を用いたリアルタイムでハト頭部方向をモニタできる装置を開発した。2台の高速カメラでハトを撮影し、画像処理的にハトの頭部位置とモニタに対する方向を検出する。これにより、ハトを任意の位置、方向で定位することを訓練することができ、網膜座標系で刺激呈示が可能となった。この装置の精度を計測したところ、頭部方向の推定は誤差±4度程度であった。これに引き続き、先行手がかりGo/NoGO課題をハトに訓練して、視野内の注意の分配を計測した。手がかりと標的の時間間隔(SOA)が50msの条件において、ハトは手がかり刺激による反応抑制効果を示した。霊長類においてはこのような抑制効果はSOAがより長い場合に観察される。これは、ハトの注意の移動が霊長類に比べて非常に高速である可能性を示す。鳥類では、視覚の時間解像度が霊長類に比べて高いことが知られている。高い時間解像度をもつパターン認識と高速な注意の移動を組みわせることで、全体として非常に高速な視覚処理系を備えていることが示唆された。さらに、先行手がかりによる注意の移動は同側視野内に限定しており、反対側には影響がなかった。この結果は、ハトは左右の視野で独立した注意資源をもつ可能性を示す。26年度が最終年度であるため、記入しない。一年目の目標は、ハトが実験装置内で自由に行動できる状態においてリアルタイムでハトの頭部位置・向きを計測して、それに応じて刺激呈示を可能にするオペラント実験システムを確立することであった。このために、装置の開発を行い、そしてハトに行動課題を訓練し、本システムに最適な課題手続を開発した。開発した実験装置は、前面と側面の計3面がコンピュータモニタで囲まれた箱体で、課題報酬として食物を供給するためのフィーダーは背面に設置された。正面にアクリル板がつるしてあり、ハトはこれをつつくことで心理実験を行った。左右にはカメラが設置してあり、箱内におけるハトの眼球位置を測定する。この実験箱内を自由に行動するハトの頭部位置と方向をリアルタイムで計測するソフトウェアを開発した。ハトの眼球の形状および色相と彩度をもとに2次元座標系で位置を求め、次に2つのカメラの情報から3次元空間におけるハトの頭部位置と方向を求める。上述の新開発した行動実験システムを用いて、頭部方向を課題随伴性に含めたGo/NoGo課題をハトに訓練し、その行動課題の最適化を行った。課題を始めるためには、ハトはペック板の手前で待機して、頭部を装置前後軸から±8度以内に定位しなくてはならない。この状態で一定時間待機すると、画面上の一点に標的刺激が呈示された。刺激呈示までの待機時間と刺激の呈示位置は試行間でランダムに決定された。ハトは、刺激が呈示されている状態でペック板をつつくと食物報酬が得られた。刺激が呈示されるまでの間に頭部方向が±8度を超えると、刺激呈示までの待機時間のカウントがリセットされた。このような手続きを用いることで、ハトは頭部を前方方向に維持することを学習し、これによって刺激をハトの頭部軸に対して特定の位置に呈示することが可能となった。昨年はリアルタイムでハトの頭部位置・方向を計測して、それに応じて刺激呈示を可能にするオペラント実験システムを確立した。本年はこの装置の頭部方向推定における精度の評価をおこなった。その結果、3次元空間上での頭部方向の推定は誤差±4度程度であることが明らかになった。本研究課題の中心窩間での注意の相互作用を調べる上では極めて十分な精度と言える。これに引き続き、先行手がかりGo/NoGo課題をハトに訓練して、視野内の注意の分布を計測した。その結果、先行手がかり刺激による注意の補足の影響は同側視野内に限定しており、反対側には影響がなかった。また、手がかり刺激と標的刺激の時間間隔(SOA)が50msの条件において、ハトは手がかり刺激による反応抑制効果を示した。鳥類では、視覚の時間解像度(Critical flicker frequency)が霊長類に比べて高いことが知られている。高い時間解像度をもつパターン認識と高速な注意の移動を組みわせることで、全体として非常に高速な視覚処理系を発達させている可能性が考えられる。

では、このような形態的特徴をもった鳥は、どのように注意を分配するのだろうか。本研究では、実験動物として一般的な鳥類であるハトを対象として、ポスナー(先行手がかり)課題を用いて選択的注意の空間分布を調べた。このような実験を行うためには、自由行動下の動物の網膜上の任意の位置に視覚刺激を呈示する必要がある。そこでマシンビジョン技術を用いたリアルタイムでハト頭部方向をモニタできる装置を開発した。2台の高速カメラでハトを撮影し、画像処理的にハトの頭部位置とモニタに対する方向を検出する。これにより、ハトを任意の位置、方向で定位することを訓練することができ、網膜座標系で刺激呈示が可能となった。この装置の精度を計測したところ、頭部方向の推定は誤差±4度程度であった。これに引き続き、先行手がかりGo/NoGO課題をハトに訓練して、視野内の注意の分配を計測した。手がかりと標的の時間間隔(SOA)が50msの条件において、ハトは手がかり刺激による反応抑制効果を示した。霊長類においてはこのような抑制効果はSOAがより長い場合に観察される。これは、ハトの注意の移動が霊長類に比べて非常に高速である可能性を示す。鳥類では、視覚の時間解像度が霊長類に比べて高いことが知られている。高い時間解像度をもつパターン認識と高速な注意の移動を組みわせることで、全体として非常に高速な視覚処理系を備えていることが示唆された。さらに、先行手がかりによる注意の移動は同側視野内に限定しており、反対側には影響がなかった。この結果は、ハトは左右の視野で独立した注意資源をもつ可能性を示す。26年度が最終年度であるため、記入しない。1年目の目標は、実験装置内で自由に行動しているハトの頭部位置と向きをリアルタイムで計測し、それに応じて刺激呈示を可能にするオペラント実験システムを確立することであった。実験装置左右に設置したカメラから、3次元空間におけるハトの頭部位置と方向を推定することができるシステムを構築し、これを実現した。次にこの装置でハトに、頭部方向を課題随伴性に含めたGo/NoGo課題を訓練した。この手続きを用いることで、ハトは頭部を前方方向に維持することを学習し、これによって視覚刺激をハトの頭部軸に対して特定の位置に呈示することが可能となった。研究課題とするハトの注意の性質の分析に必要な準備は整った。本年度の研究成果は、当初行う予定でなかった実験によるものであるが、本研究課題の問いにたいして非常に示唆的な結果をえることができた。また関連して予想以外の発見があった。ハトの選択的空間注意を調べるため、先行手がかりgo/nogo課題をハトに訓練する。ハトが課題を順調にこなせるようになったら、注意による反応促進効果が頑堅に観察される条件を決める。具体的には刺激の形や輝度、先行手がかりと標的刺激の間隔、食物報酬の頻度などを調整していく。基本的な実験系が確立したら、本実験を進めていく。先行手がかりを複数個所に呈示することでハトにおける空間的注意の分布をしらべる。
膵管内乳頭粘液性腫瘍発癌過程でのマイクロRNAとシグナル伝達系活性化の関連の解明

膵臓癌の初期病変の一つであるIPMN(膵管内乳頭粘液産生腫瘍)の悪性化機転を解明し、把握することで、大変質(たち)の悪い膵臓癌をより初期段階で発見し、また、悪質な膵臓癌に進展した後もその特徴に応じた狙い撃ち治療(標的治療)開拓するという2つの目的で研究を行っている。平成29年度までにIPMNの悪質な膵臓癌(いわゆる浸潤癌)への進展に関わるマイクロRNA miR181bとmiR20-aを同定、さらにmiR181b高発現がシグナル伝達経路のひとつであるWnt経路(これは癌を増殖させるはたらきを示すとされているる)の活性化にかかわることをmiR181bの定量データとWnt経路の構成因子であるβカテニン免疫染色で確認した。平成30年度は、より網羅的にIPMN悪性化・進展に関わるシグナル経路を拾い上げるために、と13の癌関連シグナル伝達経路(770遺伝子)の定量解析を行い、悪性IPMNは伝達経路の動態で分類すると2群に分類でき、病理組織学的特徴による分類にほぼ一致することがわかったため、現在まで、この2群に分けた解析を継続してきた。具体的には、悪性IPMNの好酸性亜型と従来呼ばれてきた群ではTGF-βシグナル経路の動態が、胃・腸型亜型と呼ばれる群とは異なり、また、CD133でマークされる癌幹細胞因子を前者が豊富に有することが遺伝子定量的に、また、タンパク発現でも確認された。今後は、IPMNを2群に分けて解析し、TGF-β経路の差異、癌幹細胞発現により起こる関連事象を見出し、これらの悪性IPMNの早期発見・標的治療への有用性を検討する。また、すでに見出した、悪性IPMNで高発現の見られるマイクロRNAとTGFβ経路亢進、癌幹細胞発現との関連を調べることで、マイクロRNAの臨床応用も検討する。画像診断で指摘された膵管内乳頭粘液産生腫瘍(IPMN)より、予後不良な浸潤性IPMNの発見に有用なbiomarkerを同定し、治療へ展開することを目的に、平成28年度は、画像診断情報、術前に得られた臨床情報、生検結果などの臨床病理データの取得、4つのターゲットmicroRNA発現解析(aRT-PCR法)、統計解析を行った。なお、4つのターゲットmicroRNAは研究者らの過去の大腸鋸歯状ポリープ発癌過程での知見を参考に選択した。非浸潤性IPMN 27例上皮内IPMC 8例浸潤性IPMN 25例,比較対象として正常膵(膵癌切除例非腫瘍部ホルマリン固定パラフィン切片)から膵管上皮細胞20サンプル,腺房細胞20サンプル,ラ氏島細胞20サンプルを用いた。臨床病理情報では、膵管型、主膵管径、乳頭状隆起径、IPMN組織亜型、隔壁の線維化密度がそれぞれ単変量解析で浸潤性IPMNの診断に有用とのデータを得た。多変量解析ではIPMN組織亜型のみに有意差を認め、生検による組織亜型の判定がIPMN診療に重要であることが確認された。[第103回消化器病学会(2017年4月、東京、パネルディスカッション)で発表]microRNA解析では、miR21, 181bの高発現がIPMN悪性症例に見られる傾向があるが、統計学的有意差には至っていない。平成29年度は症例数を増やし、これまでのデータの再現性を確認するとともに、上記にmiRの機能解析を行っていく。また、wnt/βカテニンシグナル伝達系AKT/mTOR系、Hedgehog伝達系のIPMN悪性度との関わりを、上記microRNA発現との関わりを確認する。対象症例とし準備した浸潤性IPMN症例の内、組織像の詳細な検討により、15症例は併存膵癌(IPMNの進行により間質浸潤を呈したものではなく、別個の病変)の可能性があると考えられ、当初予定した症例数が減少してしまった。より正確なデータ取得のため、現在、症例数をさらに収集し、実験を行っている。対象症例の絞り込み・再収集に時間を要したことが研究の遅延の一因と思われる。膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)は浸潤癌となると非常に予後が悪い。浸潤性IPMNの診断のため、膵液セルブロックを用いたMUC染色や組織亜型の評価、セルブロックから抽出したDNAを用いたGNAS変異解析、主膵管拡張径/形態・管内隆起高データを検討してきたが、満足する結果は得られなかった。IPMNの発癌過程には、Wnt/β-cateninシグナル伝達系、GTP結合蛋白関連シグナル伝達系、AKT/mTORシグナル伝達系、Hedgehogシグナル伝達系のクロストーク・活性化が関与する。研究者らは浸潤性IPMNの膵液・血液中バイオマーカーを得るために、また、浸潤性IPMNのオーダーメード治療薬を開発を期待し、浸潤性IPMNに関与する、また、上記シグナル伝達経路活性化に関与するマイクロRNAを明らかにすることを目的とし、miR20-a, 21, 93, 181bのIPMN腺腫、上皮内癌、浸潤癌での発現を調べた。結果、miR21高発現はIPMN上皮内癌/浸潤癌群で、miR181b高発現が浸潤癌群で見られた。浸潤癌群でmiR20-aが高発現傾向を示したが有意差は得られなかった。次に、miR-181b発現とWnt/β-cateninシグナル伝達経路活性化との関連をβ-

catenin核移行を指標に検討した結果、その有意な関連が確認された。現在、Wnt/β-cateninシグナル伝達系活性化機転としてβ-catenin, APC, AXIN遺伝子変異、プロモーター領域のメチル化を検索中である。また、AKT/mTORシグナル伝達系、Hedgehogシグナル伝達系との関連を検討中である。発癌過程の組織変化・蛋白発現変化における類似性より候補マイクロRNAを4つ選択したが、内、浸潤性IPMNに有意に高発現を示したものは1つ(miR181b)のみであったため、今後、文献検索で得られた他のmiRの検討を行う。また、miR microarray解析も検討中である。膵臓癌の初期病変の一つであるIPMN(膵管内乳頭粘液産生腫瘍)の悪性化機転を解明し、把握することで、大変質(たち)の悪い膵臓癌をより初期段階で発見し、また、悪質な膵臓癌に進展した後もその特徴に応じた狙い撃ち治療(標的治療)開拓するという2つの目的で研究を行っている。平成29年度までにIPMNの悪質な膵臓癌(いわゆる浸潤癌)への進展に関わるマイクロRNA miR181bとmiR20-aを同定、さらにmiR181b高発現がシグナル伝達経路のひとつであるWnt経路(これは癌を増殖させるはたらきを示すとされているる)の活性化にかかわることをmiR181bの定量データとWnt経路の構成因子であるβカテニン免疫染色で確認した。平成30年度は、より網羅的にIPMN悪性化・進展に関わるシグナル経路を拾い上げるために、と13の癌関連シグナル伝達経路(770遺伝子)の定量解析を行い、悪性IPMNは伝達経路の動態で分類すると2群に分類でき、病理組織学的特徴による分類にほぼ一致することがわかったため、現在まで、この2群に分けた解析を継続してきた。具体的には、悪性IPMNの好酸性亜型と従来呼ばれてきた群ではTGF-βシグナル経路の動態が、胃・腸型亜型と呼ばれる群とは異なり、また、CD133でマークされる癌幹細胞因子を前者が豊富に有することが遺伝子定量的に、また、タンパク発現でも確認された。今後は、IPMNを2群に分けて解析し、TGF-β経路の差異、癌幹細胞発現により起こる関連事象を見出し、これらの悪性IPMNの早期発見・標的治療への有用性を検討する。また、すでに見出した、悪性IPMNで高発現の見られるマイクロRNAとTGFβ経路亢進、癌幹細胞発現との関連を調べることで、マイクロRNAの臨床応用も検討する。平成28年度は、4つのmicroRNA解析を行ったが、浸潤性IPMNの抽出において統計学的有意差は得られていない。従って、今後、対象症例を増やし検討するが、有意差がなければ、文献検索で得られた他のmiR解析やmiR microarrayを追加する予定である。平成29年度はIPMN悪性化におけるシグナル伝達系活性化解析を行う。(1) Wnt/β-cateninシグナル伝達系,(2) AKT/mTORシグナル伝達系、(3) Hedgehogシグナル伝達系に関し、経路に関与する遺伝子変異・メチル化、蛋白発現変化のデータを得る。各シグナル伝達系活性化とmicroRNA発現相関を統計学的に解析する。その後、膵癌培養細胞を用い、上記microRNAの強制発現、抑制を行い、機能解析を行う。本研究はバイオマーカー検索も目的としているため、文献検索およびmiR microarray検索(nanostring解析,アズワン社)にて解析miRを4-5個増やす予定である。対象症例数が15例減ってしまったことなどがその原因と思われる。次年度使用額が生じた理由:検討対象として得られたマイクロRNA数が少なかったことが一因である。
小胞体におけるタンパク質選別とBiPによるクォリティコントロール

免疫グロブリンH鎖結合タンパク質として発見されたBiPは,小胞体の内腔に存在するhsp70として,小胞体の膜を通過して内腔に入ってきた新生タンパク質の高次構造形成に関わるものと考えられている.BiPはC末端にK(H)DELという小胞体残留シグナルをもつことでも有名であり,その小胞体局在には,小胞体-ゴルジ体間のリサイクリングが重要であるとされている.われわれは,小胞体の膜タンパク質であるSec12pがやはり小胞体-ゴルジ体間でリサイクルしているらしいことに注目し,この小胞輸送のダイナミクスに異常をきたした酵母の変異株rer1,rer2を分離してきた.このうちrer2変異株は,Sec12pの動態異常に加えて,増殖の温度感受性およびBiPの過剰発現と分泌というきわめて興味深い表現型を示した.rer2変異は増殖の温度感受性を示すので,その相補を利用して酵母のゲノムDNAライブラリーより野生型の遺伝子をクローニングすることを試みたが,復帰変異の頻度が高く,はじめに得られたクローンは,多コピー抑圧遺伝子(SRT1と命名)であることが判明した.rer2変異株はハイグロマイシンに超感受性を示すことがわかったので,温度感受性増殖とハイグロマシン感受性を同時に相補するクローンを再スクリーニングすることにより,真のRER2遺伝子と思われるものを分離し,現在解析中である.また,Sec12pの挙動を解析する過程で,小胞体-ゴルジ体間輸送のブロックがBiPの細胞内局在を大きく変化させることを見いだした.BiPによるクォリティコントロールという観点から,その意味を検討している.免疫グロブリンH鎖結合タンパク質として発見されたBiPは,小胞体の内腔に存在するhsp70として,小胞体の膜を通過して内腔に入ってきた新生タンパク質の高次構造形成に関わるものと考えられている.BiPはC末端にK(H)DELという小胞体残留シグナルをもつことでも有名であり,その小胞体局在には,小胞体-ゴルジ体間のリサイクリングが重要であるとされている.われわれは,小胞体の膜タンパク質であるSec12pがやはり小胞体-ゴルジ体間でリサイクルしているらしいことに注目し,この小胞輸送のダイナミクスに異常をきたした酵母の変異株rer1,rer2を分離してきた.このうちrer2変異株は,Sec12pの動態異常に加えて,増殖の温度感受性およびBiPの過剰発現と分泌というきわめて興味深い表現型を示した.rer2変異は増殖の温度感受性を示すので,その相補を利用して酵母のゲノムDNAライブラリーより野生型の遺伝子をクローニングすることを試みたが,復帰変異の頻度が高く,はじめに得られたクローンは,多コピー抑圧遺伝子(SRT1と命名)であることが判明した.rer2変異株はハイグロマイシンに超感受性を示すことがわかったので,温度感受性増殖とハイグロマシン感受性を同時に相補するクローンを再スクリーニングすることにより,真のRER2遺伝子と思われるものを分離し,現在解析中である.また,Sec12pの挙動を解析する過程で,小胞体-ゴルジ体間輸送のブロックがBiPの細胞内局在を大きく変化させることを見いだした.BiPによるクォリティコントロールという観点から,その意味を検討している.
水の可視光分解に共役したオレフィン類の高効率光酸素化反応

適当な物質(増感剤)への光照射により電子供与体(酸化末端)から電子受容体(還元末端)へ電子を伝達させることができる。電子の移動により系全体としてエネルギーの蓄積を図ると同時に酸化末端、還元末端それぞれにおいて有用な物質変換反応を起こすことも可能である。理想的な電子源とされる水分子をいかにして電子供与体に組み込むかが現在解決すべき最重要課題の一つになっている。その意味で「水を電子源とする」点に本研究の最大の特色がある。本研究では水分子から電子を引き抜くには増感剤の酸化力と分子環境場の制御が決め手になるとの着想から高原子価金属ポルフィリンを増感剤とする下図のような可視光電子伝達反応を見出した。水分子からの直接電子引抜きは通常は極めて困難とされているが、本研究では1)水をOH^-として解離させ、かつ2)分子環境場による反応制御として金属ポリフィリン平面に軸配位させることにより活性化を図って電子移動させる方法を採用した。3)金属ポルフィリンの酸化力を高めるためこれまでは等閑視されてきた高原子価金属ポルフィリンを増感剤とした。水は電子源であると同時に酸素源ともなり酸化末端でオレフィンのエポキシ化が起きる。還元末端では水素発生が見られる。水を電子源になし得るという意味で人工光合成型物質変換反応の足がかりになるものである。エポキシ化反応の視点から見れば、通常の強力な酸化剤を必要とする反応に比べ本光エポキシ化反応においてはOH^-イオンと光照射のみが必要であり強力な酸化剤なしの温和な条件で反応が進行する点において画期的な反応と言える。本反応では金属オキソ錯体が鍵中間体になっていると考えられており、酸素活性種の新たな生成法と言う点においても興味深い。
外国人社員の異業種協働型ビジネスコミュニケーション研修プログラムの開発研究

まず、プロジェクト2年目に当たる平成30年度は、前年度に収集したデータの分析を進め、研究課題(2)から(4)の遂行として、外国人社員のための研修を実施し、参加者の行動や意識の変容、研修に関するニーズを把握した。具体的に、関西経済連合会の協力のもとで元留学生社会人交流会において、2年間を通して行ったケース学習の実践を取り上げ、背景の異なる参加者の声を横断的に捉え、企業と大学の協働による学びの場の構築を検討し実践報告としてその成果をまとめた。また、同研修に継続的に参加した外国人社員と人事担当者へのインタビューを行い、参加者の発達的な変化を明らかにするとともに、所属社員への評価観点を収集した。この分析結果をまとめて学会発表を行う予定である。次に、企業側への発信として、『2018関経連労働情報月報』の連載にて、これまでのケース学習の実践の成果と意義をまとめ企業関係者への発信を行い、本研究開発の社会的な意義への理解を図った。さらに、企業のみならず、看護など外国人人材のための労働環境の改善を要するフィールドに対象を広げて研究を行い、インドネシア(バンドン、インドネシア教育大学)で開催したセミナーで研究発表およびワークショップなどを行った。このセミナーは「看護と介護の日本語教育研究会」との協働により実現したものである。最後に、研究成果の波及として、国内大学でのオンラインによるケース学習の実践を行い、協働実践研究会においては教師向けの「ピアラーニング入門講座」を実施した。さらに、海外の大学(フランス、国立レンヌ第一大学)での講演及びケース学習体験ワークショップなどを実施し、教育現場での実践への応用を図った。当初計画していた外国人社員と企業関係者が参加するケース学習の実践、および、継続参加者と彼らの所属する企業の担当者へのインタビューを実施し、参加者自身の内的変化(省察、発見、動機付け等)とその環境要因を把握できた。前者は、分析結果をもとに実践報告としてまとめた。後者は今年度中に学会発表を予定している。今後は、これまでの研究実績を踏まえ、外国人社員の社内と社外での学びの場をつなぐとともに、協働的な職場環境をつくるための研修開発を行い、研究課題(5)外国人雇用や定着支援に資する研修開発につなげる。具体的には、1企業内研修および企業横断研修を実施し、両方をつなぐ研修を開発する。2地域において協働的な職場環境をつくる研修の開発に向けた場を構築する。プロジェクト1年目に当たる平成29年度は、研究課題(1)企業の外国人社員に対する人材育成の現状と課題を把握し、研修モデルの策定に結びつけることを目指した。具体的に、関西経済連合会の協力のもとで元留学生社会人交流会において、1年間を通してビジネスコミュニケーションのためのケース学習の実践を行った。さらに継続的に参加した外国人社員に対するフォローアップインタビューを行い、内的変化とその環境要因の把握を行った。また、一部の調査対象者が所属する企業の人事担当者へのインタビューも行い、人材育成や研修に関するニーズを把握するとともに、所属社員への評価観点を収集した。その他、地域の企業関係者に対しては、招待講演等を通じて、外国人雇用と高度人材のあり方についての理解の促進を行った。また、海外のビジネス関係者が集う政府主催の国際シンポジウムなどでグローバル人材の育成、相互理解とビジネスコミュニケーションのあり方について研究成果の発信及び情報共有を行った。当初計画では、外国人社員と企業関係者が参加するケース学習の実践を行うとともに、継続参加者と彼らの所属する企業の担当者へのインタビューを行い、参加者自身の内的変化(省察、発見、動機付け等)とその環境要因の把握を予定した。前者の実践に対する評価については、すでに一部の分析結果が学会発表や論文等として発表されている。後者については、現在のところまだ公表には至っていない研究課題やデータについても、おおむね順調に分析を進め、平成30年度には成果発表を行うよう準備・計画している。

当初計画していた外国人社員と企業関係者が参加するケース学習の実践、および、継続参加者と彼らの所属する企業の担当者へのインタビューを実施し、参加者自身の内的変化(省察、発見、動機付け等)とその環境要因を把握できた。前者は、分析結果をもとに実践報告としてまとめた。後者は今年度中に学会発表を予定している。平成30年度以降は、平成29年度に収集したデータの分析を進め、外国人社員のための研修モデルの策定・実施・評価を行い、社外における学びの場の構築を目指す予定である。特に、今後の研修プログラム開発においては、これまでの当該交流会におけるケース学習の実践の成果と意義を多様な形で企業関係者に発信し、本研究開発の社会的な意義への理解を促すとともに、企業側の潜在的なニーズを把握することが必要であると考えている。今後は、これまでの研究実績を踏まえ、外国人社員の社内と社外での学びの場をつなぐとともに、協働的な職場環境をつくるための研修開発を行い、研究課題(5)外国人雇用や定着支援に資する研修開発につなげる。具体的には、1企業内研修および企業横断研修を実施し、両方をつなぐ研修を開発する。2地域において協働的な職場環境をつくる研修の開発に向けた場を構築する。当初計画では、PCなどの機材の購入および会場借用費を予定していたが、初年度の調査ではすでにすでに研究者が所有している機材で対応できたことにより、遠隔研修で使用できる少額の機材購入となったこと、会場借用は関西経済連合会から支出されたことから当該項目の支出が生じなかった。インタビュー対象者の人数については、元留学生社会人交流会の継続参加者のうち、承諾を得られた人に絞って実施したため、当初の予定より少人数にとどまった。平成30年度以降は、遠隔での研修を含め、本格的に研修を実施する予定でおり、研修実施に伴う機材費および会場借用費の発生が予想される。また研修に応じて参加者インタビューの謝金も新たに支出する予定である。さらに初年度のインタビュー調査は、関西地域のみで実施できたため出張費が発生しなかったが、研究者代表者の異動により、平成30年度以降は関西での研修が実施される場合、出張費が発生するのでそれに充てる予定である。平成30年度は、企業向けのセミナーにて参加者より研究協力の同意が得られたため、インタビューの謝金が発生しなかった。一方、企業のみならず、看護など外国人人材のための労働環境の改善を要するフィールドに対象を広げて研究を行い、インドネシア(バンドン)で開催したセミナーで研究発表を行ったため、旅費の支出が増えた。次年度も、地域でのシンポジウムや海外での研修を予定しており、インタビュー謝金のほかに、出張費が発生する見込みである。
高温高圧下における含水鉱物の構造変化と水素の結合状態に関する研究

ダイアスポア(α-AlOOH)の高圧相であるδ-AlOOHは、含水鉱物の中でも最も高圧まで安定に存在することのできる相の一つである。δ-AlOOHは、これまで粉末X線回折、単結晶X線回折、第一原理計算等の手法を用いてその構造が調べられてきたが、それぞれの研究手法によって異なる空間群が提案されていた。今回、δ-AlOOHの単結晶試料を川井型高温高圧発生装置を用いて18GPa、800°Cの条件下で合成し、放射光X線を用いて、単結晶X線構造解析を試みた。その結果、室温常圧下におけるδ-AlOOHの空間群はP2_1nmであることを突き止めた。2)ギブサイトの高圧相η-Al(OH)_3の結晶構造の解明地殻に産する代表的な含水鉱物であるギブサイト[γ-Al(OH)_3]の高圧相η-Al(OH)_3は今から20年以上前にすでにその存在が明らかになっており、その結晶構造についていくつかの候補が報告されていたものの、これまで構造解析に成功した例はなかった。本研究では、その原因を高圧相の結晶性の悪さと対称性の低さにあると考え、ダイアモンドアンビルセルを用いた高圧下その場単結晶X線回折実験を試みた。その結果、20年以上決着の着かなかったη-Al(OH)_3の水素位置以外の結晶構造を決定することに成功した。3)δ-Al(OD)_3の結晶構造解析ギブサイトの高温高圧相δ-Al(OD)_3は、2)で挙げたη-Al(OD)_3の高温相であるが、δ-Al(OD)_3と同様、20年以上結晶構造は未知のままであった。今回、δ-Al(OH)3の粉末試料を川井型高温高圧発生装置を用いて18GPa、700°Cの条件下で合成し、その粉末X線回折パターンから結晶構造を決定し、さらに最大エントロピー法を用いて電子密度を推定することで、水素位置を推定することができた。・高圧下その場単結晶X線回折のための新たなダイアモンドアンビルセル(DAC)の製作従来のDACは、入射および散乱X線の取り出し方向が加圧軸とほぼ平行な方向に限定されていた。高圧下での高精度な結晶構造解析のためには、広い開口角を持ったDACが望ましい。今年度は、加圧軸と垂直な方向に開口角の大きいDACを設計・製作し、実際に加圧・回折実験を行った。このDACを用いてすでに1万気圧の高圧力の発生に成功しており、回折X線も得られている。来年度は、圧力を保持するガスケット材の改良を行い、発生圧力の向上と高精度単結晶X線回折の手法の確立を目指す。・アルミニウム水酸化物高圧相の結晶構造の解明アルミニウム水酸化物[Al(OH)_3]は工業的にも地球科学的にも最も重要な化合物の一つであるが、高圧下で安定な2つの多形[δ-Al(OH)_3とη-Al(OH)_3]については、未だ結晶構造が不明であった。今年度は、これら2つの多形について、高圧その場単結晶X線回折および粉末X線回折を駆使して結晶構造を解明することに成功した。この成果は独国の結晶学会誌Zeitschrift fur Kristallographieに投稿予定である。水素結合の圧力に対する応答についての知見を得るために、高圧下粉末中性子回折による含水アルミニウム珪酸塩[topaz-OD : Al_2SiO_4(OD)_2]の結晶構造解析を行った。対象としたtopaz-ODの水素化物であるtopaz-OHは、圧力の上昇に伴ってOH伸縮振動が低波数側にシフトする傾向があることがわかっていたが、今回の中性子回折の結果は、この分光学的な特徴を解釈するための有益な情報となった。この成果は米国の鉱物学会誌American Mineralogistに投稿予定である。

3)δ-Al(OD)_3の結晶構造解析ギブサイトの高温高圧相δ-Al(OD)_3は、2)で挙げたη-Al(OD)_3の高温相であるが、δ-Al(OD)_3と同様、20年以上結晶構造は未知のままであった。今回、δ-Al(OH)3の粉末試料を川井型高温高圧発生装置を用いて18GPa、700°Cの条件下で合成し、その粉末X線回折パターンから結晶構造を決定し、さらに最大エントロピー法を用いて電子密度を推定することで、水素位置を推定することができた。
高精度なMRI診断のための、高速生体内高周波磁場分布計測法の開発

本研究の目的は、高周波磁場(B^+_1)変動による計測誤差を補正したMRスペクトロスコピー(MRS)計測により疾患の診断精度が上昇するか、動物モデルと9.4テスラMRI装置を用いて検討することである。平成25年度では、引き続き5-fluorouracil (5-FU)を投与したラットモデルを作製し、5-FU投与により脳内低分子量代謝物濃度変動があるか、神経細胞・グリア傷害が生じるか、検討した。まず、5-FU投与(n=ll)、対照ラット(n=ll)のin vitro ^1H-NMR計測結果に対して詳細な解析を加え、投与9日後の全脳における代謝物変動を検討した。測定に際し、正確な定量測定を行うため、既知濃度の内部標準物質を加えることで脳組織の過塩素酸抽出処理間における代謝物回収率を算出し、損失分を補正する新たな補正法を利用した。その結果、5-FU投与ラットでは5-FU投与に関連したTau, alanine (Ala)濃度低下が明らかとなった。次に、昨年度より症例数増やし、5-FU投与(n=17)、対照ラット(n=17)を対象にin vivo ^1H-MRS計測を行い、投与9日後の左海馬における代謝物濃度変動を検討した。各群6匹を対象にMRS測定後、脳灌流固定を行い、抜脳、脳の組織学的検索を行った。結果として、5-FU投与群ではGln濃度が有意に低下した。脳の組織学的検討では、両群で脳の構造異常を認めなかった。グリア細胞を染めるGlutamine synthetase (GS)染色の結果、陽性細胞数が投与群で16%低下し、Gln濃度低下と関連する結果が得られた。以上より、超高磁場9.4TeslaMRI装置を用いたMRS計測により5-FU投与後の脳内における代謝物濃度変動を検出することに成功し、投与9日後の比較的早期にGln、Tau濃度低下が生じることを本研究において初めて明らかとした。5-FU投与ラットモデル数を追加し、海馬および全脳における低分子量代謝物濃度変動を調査した。その結果、5-FU投与に関連したGln, Tau濃度低下を本研究で初めて明らかとし、本モデルが研究目的を達成するモデルとして適していることが分かった。疾患モデルを作製し、モデルの有用性の検討はできた。今後は、高周波磁場(B^+_1)変動による計測誤差を補正したプロトン密度計測を行い、より高精度なMRS計測を目指す必要がある。現在、MRS計測で得られた生データは商用ソフトウェアにおいて計測を行っている。このソフトウェアでは、脳内水分量(プロトン密度)を指標として低分子量代謝物の定量を行うが、プロトン密度は脳の計測領域やB^+_1変動により変動することが考えられる。したがって、B^+_1補正を施した計測により正確なプロトン密度を定量することが必要である。本研究の目的は、高周波磁場(B^+_1)変動による計測誤差を補正したMRスペクトロスコピー(MRS)計測により疾患の診断精度が上昇するか、動物疾患モデルと9.4テスラMRI装置を用いて検討することである。また、5-フルオロウラシル(5-FU)投与により軽度の認知機能障害を発症するケモ・ブレインラットモデルを作製した。文脈的恐怖条件付け試験の結果、同じ用量の5-FUを投与したラットにおいて、空間認知機能が低下した群としない群とが生じた。これはケモ・ブレイン臨床データと類似する結果であった。5-FU投与ラットのin vivo MRS計測では、海馬のグルタミン・グルタミン酸(Glx)含有量がコントロールと比較して有意に低かった。これまでに抗がん剤投与により海馬の低分子量代謝物が低下したという報告はなく、本研究で得られた結果は重要な知見となりうる。海馬のGlx含有量が減少したメカニズムとして、抗がん剤により神経・グリアのグルタミン・グルタミン酸サイクルに異常が生じた可能性が考えられた。一方、摘出脳の過塩素酸抽出サンプルのin vitro NMR解析では、全脳のタウリンとGlx含有量が有意に減少した。海馬のMRSではタウリン濃度の低下が明らかではなかったが、NMR解析の結果から、海馬以外の領域でタウリン濃度が低下している領域が存在する可能性が高いことがわかった。本研究の目的は、高周波磁場(B_1^+)変動による計測誤差を補正したMRスペクトロスコピー(MRS)計測により疾患の診断精度が上昇するか、動物モデルと9.4テスラMRI装置を用いて検討することである。平成24年度では、平成23年度に引き続き5-fluorouracil(5-FU)を投与したラットモデルを作製し、5-FU投与により脳内低分子量代謝物濃度変動があるか、神経細胞・グリア傷害が生じるか検討した。5-FU投与9日後のモデルを用いて左海馬のin vivo MRS計測を行った。In vivo MRS計測の結果、対照群と比較して5-FU投与群では、左海馬のグルタミン(Gln)濃度が有意に低下した。

まず、5-FU投与(n=ll)、対照ラット(n=ll)のin vitro ^1H-NMR計測結果に対して詳細な解析を加え、投与9日後の全脳における代謝物変動を検討した。測定に際し、正確な定量測定を行うため、既知濃度の内部標準物質を加えることで脳組織の過塩素酸抽出処理間における代謝物回収率を算出し、損失分を補正する新たな補正法を利用した。その結果、5-FU投与ラットでは5-FU投与に関連したTau, alanine (Ala)濃度低下が明らかとなった。次に、昨年度より症例数増やし、5-FU投与(n=17)、対照ラット(n=17)を対象にin vivo ^1H-MRS計測を行い、投与9日後の左海馬における代謝物濃度変動を検討した。各群6匹を対象にMRS測定後、脳灌流固定を行い、抜脳、脳の組織学的検索を行った。結果として、5-FU投与群ではGln濃度が有意に低下した。脳の組織学的検討では、両群で脳の構造異常を認めなかった。グリア細胞を染めるGlutamine synthetase (GS)染色の結果、陽性細胞数が投与群で16%低下し、Gln濃度低下と関連する結果が得られた。以上より、超高磁場9.4TeslaMRI装置を用いたMRS計測により5-FU投与後の脳内における代謝物濃度変動を検出することに成功し、投与9日後の比較的早期にGln、Tau濃度低下が生じることを本研究において初めて明らかとした。本研究課題の目的を達成するためには、9.4テスラ装置で利用可能な高周波磁場分布計測法の開発、最適な疾患モデルの作製が必須である。本年度の成果として、3テスラ装置用に開発した高周波磁場分布計測法を用いることで、9.4テスラ装置で高周波磁場分布計測が可能となり、さらにケモ・ブレイン疾患モデルの作製に成功した。次年度以降、さらに検討が必要ではあるが、ここまでおおむね順調に進展していると評価する。平成24年度では、5-FU投与ラットモデル数を追加し、海馬および全脳における低分子量代謝物濃度変動を調査した。成果として、5-FU投与ラット海馬においてGln濃度変動を生きたまま計測することに成功し、本モデルが研究目的を達成するモデルとして適していると考えられたため、おおむね順調に進展していると評価する。5-FU投与ラットモデル数を追加し、海馬および全脳における低分子量代謝物濃度変動を調査した。その結果、5-FU投与に関連したGln, Tau濃度低下を本研究で初めて明らかとし、本モデルが研究目的を達成するモデルとして適していることが分かった。次年度では、送信磁場分布が不均一となりがちな水ファントムにおいても、180°signal minimum法と従来法で同等の分布が得られるか検討する。同等の分布が得られた後、3次元高周波磁場分布計測を実施する。疾患モデルでは、平成23年度の結果から、海馬のGlx含有量の低下に関係なく、ケモ・ブレインが発症する可能性が考えられたが、検討例数が少なく、結論がひけないため、次年度も海馬のGlx濃度と認知機能低下の程度との関連を継続して調査する。ケモ・ブレインモデルが、本研究課題の仮説を証明するための疾患モデルとして適さないと判断した場合には、他の疾患モデルを検討する。また、海馬と海馬以外の領域(例えば大脳皮質)の局在MRS計測を実施し、全脳計測で確認されたタウリンの濃度低下がどこに生じたか、調査する。