hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
安全性を考慮した複数コントローラの協調による制御

産業製品に含まれる,あるいは生産現場における制御システムは複雑化の一途をたどっており,PL(製造物責任)問題など安全性が注目されている今,その故障に対する安全対策はもはや不可欠である.本研究では,故障時の機能維持という信頼性の観点とそのシステムにかかわる人間にどのような影響が及ぶかという安全性の観点の区別を明確にし,複数個分散配置されるコントローラ,あるいはそれぞれが駆動する制御系統間の協調作用という面から制御システムの安全性を定量的に考察した.まず第一に,複数のコントローラ(制御系統)が出力エネルギー面で負担・負荷を分担することは,(i)制御システム内の信号の大きさ(ii)制御システム内でアクチュエータが消費するエネルギー量がコントローラやアクチュエータの故障時でも制御されるという観点から,制御システムの暴走やそれによる人的被害の発生の防止に有効であると考え,そのような高度な協調作用の実現方法を確立した.第二に,現実にもっとも発生しやすくかつ重大な影響をもたらすことの多いセンサ故障に関して,上述の結果を拡張した.すなわち,同種のセンサを複数個冗長配置し,その間に協調作用を実現することで,その一部の故障時においても上記(i),(ii)が極端に大きくならないようする方法を確立した.本科学研究費補助金により購入したワークステーションを用いることで膨大なデータを扱った数値実験が可能となり,以上の研究成果の有効性を確認することができた.産業製品に含まれる,あるいは生産現場における制御システムは複雑化の一途をたどっており,PL(製造物責任)問題など安全性が注目されている今,その故障に対する安全対策はもはや不可欠である.本研究では,故障時の機能維持という信頼性の観点とそのシステムにかかわる人間にどのような影響が及ぶかという安全性の観点の区別を明確にし,複数個分散配置されるコントローラ,あるいはそれぞれが駆動する制御系統間の協調作用という面から制御システムの安全性を定量的に考察した.まず第一に,複数のコントローラ(制御系統)が出力エネルギー面で負担・負荷を分担することは,(i)制御システム内の信号の大きさ(ii)制御システム内でアクチュエータが消費するエネルギー量がコントローラやアクチュエータの故障時でも制御されるという観点から,制御システムの暴走やそれによる人的被害の発生の防止に有効であると考え,そのような高度な協調作用の実現方法を確立した.第二に,現実にもっとも発生しやすくかつ重大な影響をもたらすことの多いセンサ故障に関して,上述の結果を拡張した.すなわち,同種のセンサを複数個冗長配置し,その間に協調作用を実現することで,その一部の故障時においても上記(i),(ii)が極端に大きくならないようする方法を確立した.本科学研究費補助金により購入したワークステーションを用いることで膨大なデータを扱った数値実験が可能となり,以上の研究成果の有効性を確認することができた.
少子高齢化社会における租税・社会保障政策

本研究の目的は、少子高齢化の急速に進展するわが国における望ましい租税・社会保障政策について、効率性および公平性の観点から定量的に検討を行うことである。分析手法として、ライフサイクル一般均衡モデルによるシミュレーション分析を用いた。今年度の研究成果は、"Simulating Tax-Mix Policies with Inheritance Taxes in Aging Japan"(Okayama University Discussion Paper : No. I-45)に纏められている。この論文では、ライフサイクル一般均衡モデルによるシミュレーション分析の手法を用いて、少子高齢化が急速に進展するわが国における、望ましい税制度について検討している。これまでの分析結果により、少子高齢化社会においては、効率性・公平性の両方の観点から、究極的には累進支出税を中心とする税制度への移行が望ましいことが見出されている。しかしながら、実際の税制度を考慮する場合には、幾つかのタックス・ベースを適切に組み合わせることが必要とされる。この論文でのシミュレーション分析の結果、世代間移転に対する課税をもっと強化する必要があること、また、累進支出税と相続税のタックス・ミックスが最も望ましいことが、効率性・公平性の両面から定量的に示された。ライフサイクル仮説によると、少子高齢化が進展するにつれて貯蓄率が低下していくが、,相続税は支出税に次いで資本蓄積効果が強く、効率性の面で優れている。さらに、近年わが国では遺産を通じて世代内部の不平等が後世代に引き継がれる傾向が高まっているため、公平性の面でもこの政策は支持される。このように、少子高齢化が進展するにつれて、相続税の強化が今後ますます重要になっていくことが明らかとなった。
LIF欠損マウスを用いた難治性習慣流産に対する子宮内膜再生動物モデル作成

流産脱落膜のLIF(45kDa)の存在を確認した。脱落膜のLIF濃度は流産群と人工流産群の有意差は認めなかった。妊娠初期頸管粘液中のLIF濃度は生児獲得群と流産群で有意差を認めなかったが、染色体正常流産群で低値である傾向を認めた。SYCP3変異は習慣流産患者101例中1名、出産歴のある対照82例中1名に認め、患者の流産絨毛は2回とも正常であり、SYCP3変異は胎児染色体異常習慣流産に関与しないことが明らかになった。すべての発生段階でほぼ全ての臓器で蛍光タンパクEGFPを発現するトランスジェニックマウスCXNEGFPを作成した。CXNEGFPの子宮、卵巣を摘出し、組織をホルマリン固定し、凍結切片を作成した。鶴見大学解剖学黒田範行共同研究者の指導を受け、子宮内膜を蛍光顕微鏡で観察した。子宮内膜上皮細胞および間質細胞に特異的に蛍光がみられた。子宮筋層の蛍光は弱かった。念のため、anti-GFP蛍光組織染色法も行ったが蛍光強度は変わりなかったので今後は抗体を用いなくても内膜細胞の観察が可能であることが確認できた。本年度はGFPマウスをドナーとしてC57BL/6メスマウスに骨髄移植を行い、どれくらいの時間でドナー由来の子宮内膜肝細胞が出現するかを徳島大学で指導を受け、実験をおこなう予定である。習慣流産の半数以上は原因不明であり、10回以上流産した難治性習慣流産患者においては過去に有用性が報告された免疫療法、抗凝固療法、ステロイド療法を施行しても出産に成功しない。欧米では24回流産した習慣流産患者が代理出産によって生物学的に自身の児を出産したと報告されている。2004年に骨髄移植によってドナー由来の幹細胞からレシピエントの子宮に内膜上皮と間質細胞が発生することが報告された。またヒト子宮内膜幹細胞の分離も可能であり、子宮内膜幹細胞移植の実現可能性が示されている。幹細胞移植によって難治性習慣流産患者は自分自身の子宮によって出産できる可能性がある。着床に必須であることが証明されているLeukemia Inhibitory Factor (LIF)欠損マウスがGFPマウスの骨髄移植によりドナー由来の子宮内膜細胞を導入することで出産可能となることを証明することが本研究の最終目的である。21年度は20年度に作成したGFPマウスをドナーとしてC57BL/6メスマウスに骨髄移植を行い、どれくらいの時間でドナー由来の子宮内膜肝細胞が出現するかを徳島大学で指導を受け、実験をおこなう予定であった。着床に必須であることが証明されているLeukemia Inhibitory Factor (LIF)欠損マウスがGFPマウスの骨髄移植によりドナー由来の子宮内膜細胞を導入することで出産可能となることを証明することが本研究の最終目的であった。LIF欠損マウスを探したが、上記の報告者であるStewart CLら、国内報告者数人に依頼したが、入手できなかった。そこでマウス実験をあきらめ、臨床研究に変更することにした。習慣流産患者の流産脱落膜におけるLIF濃度をELISA法を用いて測定した。患者脱落膜LIF濃度は52.68±27.33であり、人工妊娠中絶によって得られた脱落膜対照LIF濃度は80.51±27.01であった。習慣流産患者子宮脱落膜においてLIF度が有意(p=0.006)に低値を示した。また、患者妊娠初期の頸管分泌物の蛋白を抽出し、LIF濃度の測定も行った。今後は症例数を増やして結論を導く予定である。さらに、W-B法によって脱落膜組織におけるLIFの分子量の確認、共焦点レーザー顕微鏡を用いた免疫組織染色法によって脱落膜のLIFの局在を調べる予定である。本研究は着床に必須であることが証明されている白血球遊走阻止因子Leukemia InhibitoryFact or(LIF)欠損マウスがGFPマウスの骨髄移植によりドナー由来の子宮内膜細胞を導入することで出産可能となることを証明することが最終目的であった。LIF欠損マウスを探したが、上記の報告者であるStewart CLや国内報告者数人に依頼したが、入手できなかった。LIFは受精卵の着床に関わる重要な因子であり、原因不明不妊症患者の子宮内腔洗浄液中の濃度は低いという報告がある。しかし反復流産におけるLIFの役割に関する報告はない。今回我々は流産病態における子宮内膜着床因子であるLIFの存在と意義を検討した。自然及び人工流産手術時に得られた子宮内容組織より脱落膜組織を分離し、ウエスタンブロット法でLIFの存在を検討した。また組織からタンパクを抽出しELISA法にてLIFを測定した。

さらに反復流産患者の妊娠初期頸管粘液中のLIFをELISA法で測定しその後の妊娠帰結を比較検討した。ウエスタンブロット法で脱落膜組織においてLIF(45kDa)が検出された。ELISA法にて脱落膜においてLIFが検出されたが、自然流産群(n=42, 8.14±6.7)と人工流産群(n=37, 10.5±8.2)でLIF濃度の有意差は認められなかった。また、反復流産患者の妊娠初期頸管粘液中においてLIFが検出された。頸管粘液中のLIFは生児獲得群と流産群で有意差を認めなかったが、流産群において染色体正常群で低値である傾向を認めた。今回我々は反復流産患者の脱落膜及び頸管粘液おけるLIFの存在を明らかにした。妊娠極初期における不育症病態において脱落膜が産生するLIFが関与している可能性が示唆された。
筋シナジーと多関節運動トレーニングによる効果の関係

日常生活における多くの動作が多関節運動であり、多関節にわたる複数の筋を協調させることが重要であるが、その制御メカニズムは未だ十分に明らかではない。複数の筋が小規模なグループ(筋シナジー)にまとめられて制御されている、という筋シナジー仮説に基づく研究も数多く行われてきたが、他の運動制御に関する仮説との比較から筋シナジー仮説の優位性を検証することも求められていた。本研究は、他の運動制御に関する説と比較しながら、足底屈筋群の等尺性・等速性収縮時の筋活動を詳細に検討し、それと垂直跳び時の筋活動の解析を合わせることで共通の筋シナジーを抜き出し、筋シナジーとトレーニング効果の関係を明らかにすることを目的とする。1年目で一つの足関節角度における等尺性収縮において確認された筋シナジーが動的な運動中にも関与することを確認するため、2年目の研究として、下腿三頭筋の等速性収縮中の活動に対する膝伸展筋群の活動の影響を検討した。下腿三頭筋の活動は収縮速度だけでなく収縮時の筋の長さにも影響を受けるため、複数の関節角度における等尺性収縮の実験も合わせて行った。その結果、実験機材の測定精度が足りないことや受動トルク測定の問題点が明らかとなり、実験設定を修正した。また下腿三頭筋と膝伸展筋群を活動させた場合、不随意に股関節伸展筋群が活動してしまう場合があるため、等尺性収縮中の下腿三頭筋の活動に対する股関節伸展筋群の活動の影響を確認する実験を行った。当初1年目に予定していた、下腿三頭筋の等尺性収縮中の筋活動を筋シナジー仮説と非制御多様体(Uncontrolled Manifold: UCM)仮説の観点から解析して説明力を比較する実験については実験機材の変更があったため、当初2年目に予定した等速性収縮の実験を優先して行った。等速性収縮の実験では、設定速度で受動的に足関節を動かして各関節角度での受動トルクを事前に取得し、その値を等速性収縮中の足底屈トルクの値から引く必要がある。張力を増加させる方向と減少させる方向の受動トルクを同一に扱ってしまい、その両条件では粘弾性要素の特性から関節角度と張力の関係が変わってしまうことを考慮に入れていなかった。また小型のゴニオメータを用いて足関節角度を統制していたが精度が不十分であり、実験機材の変更を検討している。以上より、再実験を行っている段階である。また動的随意運動では、足底屈筋群と膝関節伸展筋群以外の対象としていない股関節伸展筋群が不随意に活動してしまうことがあり、統制することが困難である。これまで明らかにした足底屈筋群と膝関節伸展筋群の関係と同様の関係が、足底屈筋群と股関節伸展筋群の組合せにおいても存在する可能性があり、その実験の必要性を再確認した。そこで、等尺性収縮中の下腿三頭筋の活動に対する股関節伸展筋群の活動の影響を確認する実験を行い、30条件(足底屈強度10条件×股関節伸展強度3条件)において検討した。現段階では股関節伸展筋群の活動時には腓腹筋内側頭の活動が低下する可能性が示唆されている。以上のことから、やや遅れている、と考えられる。等尺性収縮中の下腿三頭筋の活動に対する股関節伸展筋群の活動の影響を確認する実験は、これまでの実験設定と似ているために実験に対する障害が少ないので、優先して行う。等速性収縮中の下腿三頭筋の活動に対する膝伸展筋群の活動の影響を確認する実験では、足関節角度をより精密に測定するため足関節専用の大型ゴニオメータを導入する。大型のゴニオメータによって短腓骨筋の活動を測定するための電極を貼付する場所が狭くなり、貼付が困難になることが予想されるが、ゴニオメータと電極の貼付方法を検討する。また足関節角速度をより精密に制御するため、足底屈トルクを測定するダイナモメータの制御方法を変更する。等速性収縮の条件として、短縮性収縮と伸張性収縮を設定しているが、各条件に対してそれぞれ張力が減少する方向と増加する方向に動かした時の対応する受動トルクを取得して、能動的発揮張力を計算する。下腿三頭筋の等尺性収縮中の筋活動を筋シナジー仮説とUCM仮説の観点から解析して説明力を比較する実験については使用するフォースプレートを変更した。フォースプレートの寸法が変わったためフォースプレートを固定する機材も変更することを検討する。1年目は、随意運動における筋シナジーの関与を明らかにするために、下腿三頭筋の等尺性収縮中の活動に対する膝伸展筋群の活動の影響を検討した。低強度から高強度にわたる収縮強度で検討するため、身体の固定がしやすいダイナモメーター式筋力測定システムを用いた実験のデータを解析した。

下腿三頭筋と膝伸展筋群の活動の関係について、30条件(足底屈強度10条件×膝伸展強3条件)において検討した。また足底屈筋群の等尺性収縮中の活動を説明するものとして、筋シナジー仮説と非制御多様体(Uncontrolled Manifold: UCM)仮説を比較するため、床反力計とモーションキャプチャーシステムを用いた予備実験を行った。さらに、足底屈筋群の等尺性収縮時と等速性収縮時の筋活動に対して筋シナジー解析を行う実験は解析を検討した。低強度から高強度にわたる等尺性収縮時の下腿三頭筋の筋活動を回帰分析により解析した。低強度収縮において、下腿三頭筋を単独で収縮させた場合と膝伸展筋群と同時に収縮させた場合を比較したところ、特に腓腹筋内側頭の活動とヒラメ筋の活動の回帰係数が異なった。この成果はPLOS ONEに受諾され、筋シナジー解析として回帰係数を比較する手法を確立した。この手法は実験計画の全ての実験における基礎的なものであり、この手法が筋シナジー解析の一つとして認められたことにより実験計画を進展させることが可能となった。当初1年目に予定していた、下腿三頭筋の等尺性収縮中の筋活動を筋シナジー仮説とUCM仮説の観点から解析して説明力を比較する実験については予備実験を終えた段階である。身体を固定する台と床反力計の隙間に位置することになる足部に貼付したマーカーをモーションキャプチャーシステムで捉える必要があるが、そのようなカメラ配置を検討することができた。また身体の固定方法も確立した。当初2年目に予定した足底屈筋群の等尺性収縮時と等速性収縮時の筋活動に対して筋シナジー解析を行う実験は十分な被験者数を確保できていないが、データの解析をしている段階である。以上のことから、おおむね順調に進展している、と考えられる。日常生活における多くの動作が多関節運動であり、多関節にわたる複数の筋を協調させることが重要であるが、その制御メカニズムは未だ十分に明らかではない。複数の筋が小規模なグループ(筋シナジー)にまとめられて制御されている、という筋シナジー仮説に基づく研究も数多く行われてきたが、他の運動制御に関する仮説との比較から筋シナジー仮説の優位性を検証することも求められていた。本研究は、他の運動制御に関する説と比較しながら、足底屈筋群の等尺性・等速性収縮時の筋活動を詳細に検討し、それと垂直跳び時の筋活動の解析を合わせることで共通の筋シナジーを抜き出し、筋シナジーとトレーニング効果の関係を明らかにすることを目的とする。1年目で一つの足関節角度における等尺性収縮において確認された筋シナジーが動的な運動中にも関与することを確認するため、2年目の研究として、下腿三頭筋の等速性収縮中の活動に対する膝伸展筋群の活動の影響を検討した。下腿三頭筋の活動は収縮速度だけでなく収縮時の筋の長さにも影響を受けるため、複数の関節角度における等尺性収縮の実験も合わせて行った。その結果、実験機材の測定精度が足りないことや受動トルク測定の問題点が明らかとなり、実験設定を修正した。また下腿三頭筋と膝伸展筋群を活動させた場合、不随意に股関節伸展筋群が活動してしまう場合があるため、等尺性収縮中の下腿三頭筋の活動に対する股関節伸展筋群の活動の影響を確認する実験を行った。当初1年目に予定していた、下腿三頭筋の等
単色放射光を用いたデュアルコントラスト微小血管造影法の開発

まず、血管造影装置の開発改良を行った。X線源はシンクロトロンから得られる白色放射光をシリコン結晶を用いて造影剤のK吸収端直上および直下のエネルギーレベルに単色化して用いた。被写体を通過した放射光をX線用増感紙に吸収させ、そこから発する蛍光を高感度型ハイビジョンカメラで2×2cmの視野を撮影した。得られた画像はワークステションを介してデジタルビデオ・スタックフレームメモリーに保存した。この時の1枚のデジタル画像は、1024×1024のピクセルで構成され、各ピクセルの濃度は4096段階で表現した。この撮影システムは空間分解能25μmであり、でラット、家兎、犬の血管に水溶性ヨード系造影剤を注入しつつ撮影を行うと、直径約30μmまでの血管を明瞭に可視化できた。さらにバリウムもしくはセリウム造影剤を併用し、これらの動物の肝臓(肝内胆管と門脈)および肺(肺動脈と気管支)にこれらの造影剤を注入しこのシステムで撮影した。得られた画像をコンピュータ上でデジタル画像処理を行うと、それぞれの脈管を独立して描出することができ、肝内胆管と門脈とは肝臓内をお互いに併走していることが明かとなった。可視化できた最小管腔内径は約30μmであった。さらに、高速メカニカルシャッターを用いて時間分解能の向上を試み、2ミリ秒を可能とした。このシャッターを用いて犬の拍動中の心臓を撮影すると、収縮期途中でもブレのない明瞭な心筋貫通枝の画像を得ることができた。また、実験動物での病的モデル動物の作成も試み、直径15μmのマイクロスフェアーを冠動脈内に選択的に投与することにより、微小血管性心筋虚血モデル動物の作成が家兎および犬で可能となった。まず、撮影システムの感度や解像度を改善し、コンピュータによる画像処理法を確立することにより、直径50μmまでの血管の評価が可能となるようにシステム全体の改良を行った。X線源には単色放射光を用いた。高エネルギー加速器研究機構のシンクロトロンから得られる白色放射光を、シリコン結晶を用いて、造影剤の主構成原子であるヨードのK吸収端直上のエネルギーレベル33.30keVに単色化した。被写体としてはまず動きのないもの、すなわち小血管内に造影剤を滞留させた摘出臓器を用いた。ビーグル犬を麻酔し、開胸後、左冠動脈の前下行枝にカニューレを挿入し、重量濃度37%のヨードを含有する局所血流測定用マイクロスフェア(直径15μm)の懸濁液(1×10^8個/ml)をこの血管内に用手的に注入した。注入終了後、臓器を提出してホルマリン液中で固定し被写体とした。この被写体は前毛細管から小動脈にかけての血管床または微小管腔内にヨード造影剤を滞留させた状態になっている。次に被写体として生体を用いた。ビーグル犬を麻酔し、腕頭動脈にカテーテルを留置し、37%のヨードを含有する水溶性造影剤をカテーテルから投与しながら頭部の撮影を行った。同様にラットを用いて尾部の血管の造影も行った。被写体を通過した単色放射光をX線用増感紙に吸収させ、そこから発する蛍光をデジタル式アバランシェ型ハイビジョンカメラシステムで2×2cmの視野を擺影した。得られた画像はワークステーションを介してデジタルビデオ・スタックフレームメモリーに保存した。この時の1枚のデジタル画像は、1024x1024のピクセルで構成され、各ピクセルの濃度は4096段階で表現した。

以上の方法により摘出臓器のみならず生体においても直径50μmまでの血管を明瞭に可視化することに成功した。本研究では循環動態の解析のため、複数の脈管の描出を主要な研究目的とした。本年度は、X線源に単色放射光を、撮像系に高感度型ハイビジョンカメラシステムとを利用することにより、微小管腔すなわち肝内微小胆管の可視化法を確立することを目的とした。この時低侵襲つまり造影剤は経静脈的な投与にて肝内の微小胆肝の造影を可能にすることも目的とした。また、実験動物での病的モデル作成が可能かどうかも検討した。まず、肝内微小胆管の可視化を試みた。被写体には家兎およびラットを用いた。造影剤にはヨードおよびガドリニウムを用いた。X線源にはシリコン結晶を用いてヨードおよびガドリニウムのK吸収端直上のエネルギーレベルに単色化した放射光を使用した。まず経静脈的に造影剤を投与し、この状態で肝内微小胆管の造影を行い、さらにコンピュータ上でデジタル画像処理を行った。その結果、直径200μm程度の微小胆管までも可視化できた。また、逆行性に胆管内に造影剤を注入した場合には、約100μm程度の肝内微小胆管まで可視化できた。実験動物での病的モデル作成に関しては、犬およびウサギを用いて、マイクロスフェアの冠動脈内および下肢動脈結紮により、慢性型の心不全および下肢虚血のモデル動物の作成を試みているところである。まず、ラット、ウサギ、ビーグル犬を用いて、肝内胆管と門脈のデュアルコントラスト造影を試みた。X線源にはシリコン結晶を用いてヨードおよびセリウムのK吸収端直上および直下のエネルギーレベルに単色化した放射光を使用した。撮像系には高感度型ハイビジョンカメラシステムとを使用した。造影剤は液体ではなく、直径15μmのマイクロスフェアーにこれらの重元素をラベルしたものを用いた。被写体としては、あらかじめ肝内胆管と門脈にこれらのマイクロスフェアーを充填した肝臓を使用した。そしてヨードおよびセリウムのK吸収端直上および直下のエネルギーレベルで撮影した肝内胆管と門脈像の造影像を、相互に差分処理等のデジタル画像処理をコンピュータ上で行った。その結果、本方法は肝内胆管と門脈を独立して描出でき、これら2者は肝臓内をお互いに併走していることが明かとなった。なお可視化できた最小管腔内径は約30μmであった。現在さらにこの画像を2次元のCT画像への構成を試みているところである。また、実験動物での病的モデル作成も試みた。ウサギを用いて、マイクロスフェアを冠動脈に投与することにより、慢性の末梢微小循環不全動物モデル、すなわち微小血管性心筋虚血モデル動物の作成に成功した。このモデル動物の心臓は、遷延する心筋虚血を有するが、大きな梗塞は生じていないという、理想的な病的モデルであった。なおこの疾患モデル動物の心臓機能は、血管内皮成長因子(VEGF)遺伝子の冠動脈内投与により、改善するということも明らかにした。まず放射光微小血管造影装置の時間分解能の向上を試みた。鉛の円盤に扇形の窓を付け、これを高速で回転させることにより、高速メカニカルシャッターを作成した。この高速メカニカルシャッターを用いて1コマ当りの撮影時間(標準では33ミリ秒)短縮(すなわち時間分解能の向上)を試みた。1コマ当りの撮影時間の短縮に伴い、得られた画像は暗くなるが、アヴァランシェ方式の超高感度型テレビカメラを用いることにより撮影時間の2ミリ秒までの短縮を可能とした。この時間分解能をもって、犬の拍動中の心臓(冠動脈の心筋貫通枝)の撮影を行った場合、収縮期途中でもブレのない明瞭な心筋貫通枝の画像を得ることができた。
培養細胞とタンデムマスとを用いた小児感染毒素等によるβ酸化障害評価法の開発

小児急性脳症の機序として、細菌毒素、使用される薬剤、高温環境などによる脂肪酸β酸化障害の関与の可能性を検討した。方法は、培養細胞とタンデムマスを用いるin vitro probe (IVP) assayによるβ酸化能評価法を応用した。その結果、食中毒菌であるセレウス菌の毒素セレウリド、高温環境(41°C)あるいは解熱剤のアスピリンとジクロフェナクは脂肪酸酸化を障害する可能性が示された。解熱剤の中でもアセトアミノフェンは安全なことが推測された。小児の感染時に一部の細菌毒素、解熱剤、あるいは高熱環境は急性脳症発症のリスクがある。これらの研究成果はより安全な小児診療に役立つ。平成25年度に以下のような研究成果を得た。1)細菌毒素のβ酸化に対する影響:セレウス菌毒素のセレウリドを培養細胞の培地に加えて培養すると、β酸化障害をきたすことを明らかにしたが、今年度は、これと比較をするため、麻布大学(獣医学部)から供与された病原大腸菌ベロ毒素と、カンピロバクターの毒素を加えた培地でβ酸化能をin vitro probe assayによって評価した。加えた量は、細胞死の起こる量の1/10で行った。その結果、ベロ毒素もカンピロバクター毒素もβ酸化系には有意な影響を及ぼさなかった。このことからセレウリドだけが特異的にβ酸化を抑制する毒素であることが明らかになった。2)細胞の培養環境のβ酸化におよぼす影響:感染時に高熱環境(41°C)におけるβ酸化系におよぼす影響をIVP assayによって検討した。同時に低温下(33°C)でも比較検討した。その結果、高温下ではβ酸化は亢進して中間代謝体は減少する傾向があること、長鎖脂肪酸代謝障害のある患者の細胞では長鎖脂肪酸のβ酸化が阻害されることが観察された。一方、低温下では、これらが改善することが観察された。長鎖脂肪酸の脆弱な体質の小児が発熱時に臨床的に増悪することを裏付けることが推測される。3)発熱時に増加するサイトカインのβ酸化におよぼす影響について4種類のサイトカインを検討した。その結果、IL1βとTNFαが長鎖脂肪酸β酸化を阻害し、IFNγとIL10はβ酸化に対する有意な影響は、アシルカルニチン量のレベルでは観察されなかった。さらにATP測定などによる機序解明が必要である。平成24年度に以下のような研究成果を得た。1)食中毒菌のセレウス菌の毒素であるセレウリドによるβ酸化系への影響:タンデムマスと培養細胞を用いてβ酸化能を評価するin vitro probe (IVP) assayを用いた。セレウリドの適切な濃度を検定した。セレウリドの添加濃度1, 100, and 1,000ng/mLで検討した。1 ng/mLでは変化なく、100 ng/mLでは著しいβ酸化障害がみられたため、50 ng/mLの実験系が適切と判断された。正常者の細胞を用いてセレウリド50 ng/mLで実験を行ったところ、脂肪酸代謝異常症であるグルタル酸血症II型の重症型のプロフィールを示した。セレウリドによる急性脳症がβ酸化系、特に電子伝達フラビンタンパク(ETF)を傷害する可能性が示された。2)感染時に上昇するサイトカインのβ酸化に及ぼす影響:急性脳症で上昇するといわれているいくつかのサイトカイン(IL1β、IL10、INFγ、またはTNFαなど)をIVP assayの実験系に加えてβ酸化能への影響を調べた。各サイトカイン10 ng/mLで添加した条件で、IL1βとTNFαが長鎖脂肪酸β酸化を阻害することが観察された。3)細菌毒素の精製:セレウス菌毒素のセレウリドは名古屋大学から供与された。平成24年度は麻布大学(獣医学部)で精製されたO-157病原大腸菌のベロ毒素の供与を受けた。種類を増やして実験するために他の毒素の精製を依頼している。4)毒素による代謝障害のレスキュー法の検討:何らかの毒素がβ酸化を阻害することが判明した場合、レスキューを目的として、いくつかの薬剤の障害軽減効果あるいは増悪効果の検討を計画中である。平成24年度アセチルサリチル酸のβ酸化阻害効果を観察したところである。平成26年度に以下の研究成果を得た。1)細菌毒素のβ酸化に対する影響:セレウス菌毒素のセレウリドはβ酸化障害を介して乳児の急性脳症を引き起こす可能性が高いことを、正常細胞を用いたin vitro probe (IVP) assayによって示した。その異常パターンは電子伝達フラビンタンパク(ETF)かまたはETF脱水素酵素(ETFDH)の欠損によって起こるグルタル酸血症II型の重症型に類似していた。

セレウス菌毒素は、ETFまたはETFDHを阻害する可能性が高いことが分かった。2)細胞の培養環境のβ酸化におよぼす影響:高熱環境(41°C)では、主に長鎖脂肪酸β酸化が阻害される可能性を示した。今年度、33°Cの低温下で検討したところ、先天性β酸化異常症でみられる異常代謝産物は減少した。このことは低温下ではβ酸化障害を緩和する可能性がある。3)解熱剤のβ酸化におよぼす影響:かつてインフルエンザや水痘患者にアスピリンが投与された患者群では、そうでない患者に比べてライ症候群に発展する確率が高いことが示された。原則として小児ではアセトアミノフェンのみが安全な解熱剤として認知されている。正常細胞の培養液に3種類の解熱剤、サリチル酸(アスピリンの代謝産物)、ジクロフェナク、およびアセトアミノフェンを添加してIVP assayを行った。その結果、アセトアミノフェンではβ酸化への影響はみられず、他の2者は主に中鎖脂肪酸のβ酸化を抑制するパターンが観察された。このことはアセトアミノフェンが安全な解熱剤として認知されている臨床的観察と一致する。小児医療におけるより安全な解熱剤使用の根拠を示した。小児科学、先天代謝異常セレウリド菌以外の細菌毒素のβ酸化への影響を明らかにした。また感染時の環境によるβ酸化の変化についてもいくつかのことが明らかになった。高熱環境下で長鎖脂肪酸の代謝が阻害されること、低温下ではこれが改善すること、また解熱剤として使用されるアスピリンは長鎖脂肪酸の代謝抑制をすることが明らかになった。これ以外の解熱剤、サイトカインの影響などについて、今後の展開に有用な情報が得られた。小児に対する種々の感染ストレス等のβ酸化障害の評価が、IVP assayで可能なことを確認した。しかし研究力者との日程調整がつかず、年度内に研究打ち合わせが持てなかった。打合せ後、細菌毒素の精製を待って、いくつかそろった段階で毒素の検定に入る予定である。1)セレウリドによる小児の急性脳症、突然死に発展する機序を解明するため、アシルカルニチンのみならず、アシル-CoA類やATP測定を同じ実験系で行う。2)感染発熱時に使用される解熱剤(アスピリンの他、メフェナム酸やジクロオフェナクなど)の影響、増加するサイトカインのβ酸化におよぼす影響などについて検討する。3)高温下、または低温下におけるβ酸化への影響を検討して、小児の感染時の安全な管理法の向上に貢献する。感染を契機に起こる小児の急性脳症の発症機序を明らかにするため、以下の研究を進める。1.細菌毒素のβ酸化への影響の評価2.種々の薬剤のβ酸化系への影響の評価3.発熱ストレスや、サイトカインのβ酸化系への影響の評価を進める。当該年度で使用する消耗品等はほぼそろっていた。残金では購入できない金額のものを次年度で購入するため。細胞培養用試薬、タンデムマス検査試薬、ATP測定試薬等研究協力者との日程調整がつかず打合せが遅れ、細菌毒素の精製が進まなかったため未使用額(944,420)が発生した。細菌毒素の精製をすすめ、いくつかそろった段階で毒素の検定に入る予定である。1.細菌毒素の精製:研究協力を依頼している麻布大学で、食中毒菌であるカンピロバクター、および病原大腸菌の毒素を生成する(約30万円)。
スキャニング照射装置におけるインターロック機構の最適化

本研究の目的は、粒子線がん治療で使用されるスキャニング照射装置において、ビームを照射中に照射を中断させるインターロックの作動条件と閾値を最適化することである。インターロックは、照射中のビームが計画された照射位置やサイズ、線量と乖離した場合に作動させる。現在一般的に使われているインターロックの閾値は慣用的な値であり、論理的根拠を持った値を提供することで誤照射を防止し、かつ不要な照射中断を防ぐことができる。研究の遂行のために、ビームの照射位置やサイズ、線量などの計画値からの乖離が線量分布に与える影響をシミュレーションで調べることを計画していた。前年度の研究では、このシミュレーションための計算環境を構築した。本年度の研究では、この計算ツールと実際の患者を模擬したビームパラメータを使用して、ビームの計画値からのずれが線量分布に与える影響を実際に調べた。その結果、現在の典型的なインターロック条件においては、線量分布への影響を許容範囲内に抑えられることを確認した。また、線量分布に影響を与えるビームパラメータは複数あるが、このうちビームサイズの違いが線量分布に与える影響について調査した。通常円形状でパラメータ化される側方ビームサイズに対して、これが楕円形状である場合の線量分布への影響を調べ、その許容値を明らかにした。検証する線量分布の条件を増やすことと、他のビームパラメータについて調査をすることが今後の課題となる。本研究の目的は、スキャニング照射装置において、照射を中断させるインターロックの作動条件、閾値を最適化することである。現在一般的に使われているインターロックの閾値は慣用的な値であるため、論理的根拠を持った設計をすることが重要である。これは誤照射から患者を守ると同時に不必要な照射中断を防ぎ、治療効率を落とさないことを目的とする。本研究課題が達成されることで、治療効率の維持と線量分布の担保を両立させることができる。最適なインターロックの作動条件、閾値を探すためには、照射に意図的な誤差を与えて、線量分布にどの程度の影響があるか定量的に把握する必要がある。これを実験的に行うことは、時間と労力がかかりすぎるため、シミュレーション上で実行できるよう計算環境を構築した。現在は、構築した計算ツールを使用して、照射中の誤差を与えたときの線量分布のシミュレーションを結果を蓄積している。また、設計したインターロック機構は最終的に実際の制御系で試験する予定である。それを実装するためのFPGA基盤を用意し、設計したインターロック機構を実現できるよう準備を進めている。次年度以降は、蓄積したシミュレーション結果を解析し、インターロックの閾値となりうる指標を調査する。その後、候補となる指標が線量分布の状態を表しているか検証する。本研究の計画では、最初に線量分布をシミュレーションするための計算環境を構築し、それを使って照射中の誤差と線量分布の関係を調査するとしている。現在は、計算環境の構築が予定していた期間よりも長引いたため、やや遅れている。当初の研究計画では、線量分布のシミュレーションから照射中の誤差と線量分布の関係を明らかにし、それをインターロック条件として簡単に表せる指標を提案するまでとしていた。現在はそれを実装した制御系を構築し、実際のスキャニング照射装置で試験することも目標としている。今後はシミュレーションと並行して、その結果を実現するための制御系についても検討して行く。(理由)当初の計画ではシミュレーション環境の構築にあたり、高性能PCの購入を予定しており、ほとんどこれに予算配分していた。現在は試験的に使用した所属機関内のPCで一定の計算スペックを得られており、加えてシミュレーション環境の構築もやや遅れたことから、PCの購入を保留した。(使用計画)今後、シミュレーションの実行回数が増加してくるため、保留したPCの購入を検討する。一方で、設計したインターロック機構を実現するための制御機器、試験のための測定機器などの準備を進める。
空間分布を制御した希土類添加III族窒化物半導体の形成とその磁気特性

1.希土類添加III族窒化物磁性半導体を再現性良く形成する上で,磁性元素である希土類(RE)イオンの空間分布解析と制御が不可欠である.RE元素としてGdとTbに焦点をあて,ランダム分布型試料,2次元ならびに3次元規則分布型試料をプラズマ支援分子線エピタキシー(RF-MBE)法でGaN(0001)上に形成し,次の知見を得た.これらの結果は,磁性原子の空間分布と磁気特性との間に相関があり,磁気特性制御向上にその空間分布制御が重要であることを示唆している.(1)ランダム分布型:GaTbN薄膜では,10%程度までの高濃度添加が可能であり,Tb濃度増大にともない強磁性成分も増大する傾向を示した.このTb濃度領域では,強磁性的振る舞いを示す電子準位がGaNバンド端近傍に形成されることが明らかとなった.(2)2次元規則分布型:GdNとTbN層厚を1分子層(ML)として形成したGdN/GaNとTbN/GaN積層構造では,GaNと同じ4面体配位のGdNとTbNが形成されていることが明らかとなった.Tb平均濃度が4%程度のTbN/GaN積層構造において,(1)で述べた電子準位が観測された.(3)3次元規則分布型:GdN/GaN積層構造において,GdN層厚を1MLに固定して,GaN層厚を変えて作製したところ,15MLまでは形成可能であり,GaN層厚減少にともなって強磁性成分が増大した.2.MBE成長GaGdNの場合では結晶成長時のGaとNの供給比によっては膜中に空孔型欠陥が導入されることが見出されていたが,今回作製したGaTbNの成長条件では膜中への空孔型欠陥の導入は観測されなかった.また,Tbイオン注入GaNの1000°Cまでの等時アニールを行い,その過程における照射誘起空孔の形態変化について調べた.GaN中の照射誘起空孔は1000°Cまでのアニール過程で移動し集合していく様子が観測された.平成30年度実施内容として,研究代表者である長谷川は,Gd添加3次元規則分布,Tb添加2次元規則分布の形成と電気・光学・磁気特性評価,Tb添加ランダム分布の電気・光学・磁気特性の解析を行った.研究分担者の薮内は,計画していた通り,次の2種類の希土類元素添加により発生する格子欠陥の評価に着手した.成長条件を変えて作製したMBE成長GaTbN膜およびTbイオン注入GaN膜中の空孔型欠陥について原子炉ベース低速陽電子ビームを用いて陽電子消滅測定を行い,Tbドープによる空孔導入等について調べ,新たな知見を得ている.これらのことから,概ね予定通りに進んでいる,と判断した.研究代表者の長谷川は,H31(R1)年度前半では,PA-MBE法による2次元および3次元規則分布型についての試料作製ならびに評価に重点を置いて研究を進める.特に,結晶成長に関する事項(希土類窒化物(REN)ナノ薄膜の臨界膜厚の制御,GaN層へのSi添加などによるキャリアの導入)に焦点を当てて実施する.また,これらのRENナノ薄膜を用いて作製した積層構造の結晶構造,電気的磁気的特性評価も同時に実施する.これらの結果をもとに,磁性元素の空間分布と磁気特性との相関を明らかにする.後半では,得られた相関関係から特徴的な試料を選定してRENナノ薄膜/GaN積層構造を形成し,それらの電気・光学・磁気特性を詳細に評価する.研究分担者の薮内は,希土類添加のもたらす空孔型欠陥の評価を推し進める.これまでに,Tbイオン注入GaNでは1000°Cまでのアニールで照射誘起空孔が移動し空孔集合体を形成する様子が陽電子消滅測定で観測された.ただし希土類元素と原子空孔との相互作用について調べるためにはこれらの空孔集合体がアニールアウトされた後に残存する欠陥を観察する必要がある.そこで,H31(R1)年度はイオン注入試料の1200°Cまでのアニールを行い,残存する空孔型欠陥を陽電子消滅測定により観察する.また,比較試料として,自己イオン(Nイオン)照射により照射誘起空孔のみを導入したGaNも作製し,同様のアニール処理後に陽電子消滅測定を行い,希土類元素と原子空孔との相互作用を明らかにする.以上の結果から,希土類イオンの空間分布を制御してIII族窒化物半導体中に取り込めることを示すとともに,その空間分布と磁気特性の相関を解析して磁性機能発現機構の提案を目指す.1.希土類添加III族窒化物磁性半導体を再現性良く形成する上で,磁性元素である希土類(RE)イオンの空間分布制御が不可欠である.RE元素としてGdとTbに焦点をあて,ランダム分布型試料(GaGdN,GaTbN薄膜)と2次元規則分布型試料([REN/GaN]×n積層構造,REN:希土類窒化物)をプラズマ支援分子線エピタキシー(PA-MBE)法でGaN(0001)上に形成し,次の知見を得た.(1)ランダム分布型添加:(i)標準的なPA-MBE成長条件下では,Gaサイトを置換してGdやTbを添加できる濃度範囲は8%程度であること,(ii)この濃度範囲ではGaN上にGaGdNやGaTbNがコヒーレントにエピタキシャル成長すること,(iii)その磁気特性解析から,常磁性,超常磁性,強磁性の3成分の混在状態であること,(iv)

その大半は常磁性成分であること,が明らかとなった.ランダム分布型添加方式では,添加したRE元素は磁気的に孤立状態にあることを示唆している.(2)2次元規則分布型添加:GaN層を5 nmに固定して[REN/GaN]×n積層構造を形成した.REN層厚が1分子層ではコヒーレントにエピタキシャル成長可能であった.4分子層では,二次相の析出が観測された.前者では,超常磁性,強磁性成分の割合がランダム分布型添加に比べて増加しており,REイオンの空間分布制御が磁気特性向上に重要であることを示唆している.2.希土類イオン注入法によるランダム分布型試料作製のため,Sm,Gd,Tbイオン源の開発を行った.III族窒化物磁性半導体の磁性発現機構を理解する上で,試料中に含まれるGa空孔に関する評価が不可欠であり,そのための低速陽電子ビーム装置の開発と最終調整を行った.当初の想定通りの強度の低速陽電子ビームを試料位置まで輸送できることを確認し,陽電子消滅ガンマ線測定系の整備・調整も概ね完了した.全体の実験計画を再度見直し,平成29年度実施予定内容の一部(Gd添加3次元規則分布)と平成30年度実施予定内容の一部(Tb添加ランダム分布)を入れ替えて実施した.そのため,当初計画内容と平成29年度研究実績には食い違いが生じているが,概ね予定通りに進んでいる.また,希土類イオンランダム分布型試料作製に用いるイオン注入装置の整備と,イオン注入法・PA-MBE法で作製した試料に含まれるGa空孔について評価する低速陽電子ビーム装置の開発・調整もおおむね完了しており,予定通りである.1.希土類添加III族窒化物磁性半導体を再現性良く形成する上で,磁性元素である希土類(RE)イオンの空間分布解析と制御が不可欠である.RE元素としてGdとTbに焦点をあて,ランダム分布型試料,2次元ならびに3次元規則分布型試料をプラズマ支援分子線エピタキシー(RF-MBE)法でGaN(0001)上に形成し,次の知見を得た.これらの結果は,磁性原子の空間分布と磁気特性との間に相関があり,磁気特性制御向上にその空間分布制御が重要であることを示唆している.(1)ランダム分布型:GaTbN薄膜では,10%程度までの高濃度添加が可能であり,Tb濃度増大にともない強磁性成分も増大する傾向を示した.このTb濃度領域では,強磁性的振る舞いを示す電子準位がGaNバンド端近傍に形成されることが明らかとなった.(2)2次元規則分布型:GdNとTbN層厚を1分子層(ML)として形成したGdN/GaNとTbN/GaN積層構造では,GaNと同じ4面体配位のGdNとTbNが形成されていることが明らかとなった.Tb平均濃度が4%程度のTbN/GaN積層構造において,(1)で述べた電子準位が観測された.(3)3次元規則分布型:GdN/GaN積層構造において,GdN層厚を1MLに固定して,GaN層厚を変えて作製したところ,15MLまでは形成可能であり,GaN層厚減少にともなって強磁性成分が増大した.2.MBE成長GaGdNの場合では結晶成長時のGaとNの供給比によっては膜中に空孔型欠陥が導入されることが見出されていたが,今回作製したGaTbNの成長条件では膜中への空孔型欠陥の導入は観測されなかった.また,Tbイオン注入GaNの1000°Cまでの等時アニールを行い,その過程における照射誘起空孔の形態変化について調べた.GaN中の照射誘起空孔は1000°Cまでのアニール過程で移動し集合していく様子が観測された.
食品機能成分の体内動態特性に基づく薬剤性肺障害の予防

本研究では、日本人で発症率が極めて高く重篤な経過を辿る医薬品副作用である薬剤性肺障害について、食生活という観点からその予防に資する基礎科学情報を創出することを目指した。今回、副作用に重篤な間質性肺炎をもつ抗不整脈薬アミオダロンが肺細胞ならびに消化管上皮細胞に局在するトランスポータOATP2B1の発現を誘導することを明らかにすることができた。今後、OATP2B1発現誘導の分子機構を明らかにし、薬剤性肺障害を予防する標的分子としての可能性を検討していきたいと考えている。正常組織より単離した肺胞上皮細胞は細胞間にTight Junctionを形成し、完全な単層膜構造を再現できる。そこで、正常肺胞上皮細胞を用いて生体内の機能をより正確に反映したin vitro系を構築することとした。肺胞上皮細胞はガス交換を担うI型細胞と、免疫修飾能をはじめ多彩な活性を有するII型細胞に分類される。II型細胞は1週間程度の培養によりI型様細胞に分化するため、ラットの肺組織からII型細胞を単離し、培養によりI型様細胞へと転換させることで、I型細胞の特性に着目した検討、II型細胞の特性に着目した検討の両者を遂行することが可能となる。先ず、ラット正常肺胞上皮細胞の形態観察、分化の確認を行った。単離操作により得られた細胞についてトリパンブルー染色により生細胞率の測定を行った結果、90%以上が生細胞であることが確認された。また、変法パパニコロウ染色により得られた細胞のほぼ全てがII型肺胞上皮細胞と同定された。次に、単離した正常II型細胞が培養によりI型様細胞へと分化するか否か検討を行った。高密度の細胞播種ではII型細胞の特性が保持される傾向にあるが、低密度での細胞播種時にはI型様細胞への分化が促進されることが報告されているため、本検討においても細胞播種時に細胞密度に差をつけた。培養2日目ではII型細胞の特性であるラメラ体が数多く観察された。一方、6日目ではI型細胞への分化の指標である扁平化が起こり、ラメラ体は減少していることが確認された。さらに、I型、II型様細胞のマーカー分子の発現変動についての検討を行った。培養6、8日目ではI型様細胞のマーカー分子であるcaveolin-1のmRNA発現量は増加した一方で、II型細胞のマーカー分子であるGABRP、SftpbおよびSftpa1のmRNA発現量は減少した。平成22年度は、前年度までに構築したラット正常肺胞上皮細胞を用いた検討により、生体内環境におけるアミオダロン(AMD)ならびにその代謝物N-モノデスエチルアミオダロン(DEA)の肺蓄積にOatpが関与していることを明らかした。また、我々はヒト由来の肺胞上皮細胞A549におけるAMD/DEA肺蓄積メカニズムにはOATP2B1が関与していうことを報告している。これらの知見は、トランスポータを介したAMDならびにDEAの輸送の制御がAMD誘発性肺障害の予防法構築にあたって有用な標的となる可能性を強く示唆するものである。前述の2細胞系においてAMD/DEAの輸送に影響を与えた化合物が、それらの肺障害作用に与える影響について検討した結果、スルフォブロモフタレイン(BSP)、エストロン-3-硫酸(E-3-S)、デヒドロエピアンドロステロン硫酸(DHEAS)の3種の化合物は、A549細胞に対するAMD/DEAの障害効果を抑制した。さらに、BSPはラット正常肺胞上皮細胞に対するAMD/DEAの障害効果を抑制した。また、A549細胞において、E-3-Sの取り込みがAMD共存により著しく促進されることを見出した。同様の現象は薬物経口投与後の吸収過程の評価モデルとして繁用されているCaco-2細胞においても確認された。上記の検討に併せ、ほうれん草、卵黄などに豊富に含有される食品機能成分ルテインが高い肺蓄積性を有することを見出した。また、ルテインのトランスポータ阻害作用に関する実験の過程において、ルテインがコレステロールの吸収抑制効果を有する可能性が判明した。検討の結果、ルテインは消化管に存在するコレステロール輸送系NPC1L1を阻害することを見出した(平成23年度にJ. Pham Pharmaceut. Sci.誌にて公表).前年度の検討では、ヒト由来肺胞上皮細胞A549ならびにヒト消化管上皮細胞株Caco-2におけるアミオダロン(AMD)によるOATP2B1典型基質エストロン-3-硫酸(E-3-S)の取り込み促進現象が見出された。この現象は、AMDがOATP2B1の基質となる毒性物質の消化管吸収ならびにそれに続く肺胞移行を促進し、蝋D誘発性肺障害をもたらすという可能性を示唆するものである。AMDによるOATP2B1を介した取り込み促進

機構について検討を行った結果、Caco-2細胞において、AMDが3種のOATP2B1典型基質、スルフォブロモフタレイン(BSP)、デヒドロエピアンドロステロン硫酸(DHEAS)、タウロコール酸(TC)の取り込みを促進すること、その取り込み促進現象は、共存5分という短時間でも確認されること、Na^+freeならびにCl^-freeの条件下で減弱することが明らかとなった。AMDによるE-3-Sの取り込み促進に対する種々OATP2B1基質の共存効果を評価したところ、BSPならびにE-3-SはmmによるE-3-Sの取り込み促進現象をほぼ完全に消失させたが、DHEASやプラバスタチン、ベンジルペニシリンがこの取り込み促進現象に対して与える影響は大きくなく、OATP2B1基質となる化合物でも、その構造によりOATP2B1を介した取り込み促進現象に与える影響は異なることが示唆された。また、取り込み促進現象に対する速度論的解析の結果、取り込み促進はV_<max>の増大すなわち、輸送活性の増大に起因するものであることが明らかとなった。そこで、OATP2B1の蛋白発現量について検討を行ったところ、AMD処置5分でOATP2B1蛋白発現量が急速に増大し、その後緩やかに減少し、処置後240分の時点で発現量が非処置時と同程度まで減少することが明らかとなった。
地域医療における円皮鍼を用いた誤嚥性肺炎の予防効果に関する研究

研究目的:超高齢化社会となった日本では、脳血管障害後遺症患者が急増しており、その死因の第一位である誤嚥性肺炎は再発を繰り返すため、患者のみならず介護者の負担も大きく社会問題となっている。誤嚥性肺炎の原因は脳血管障害に伴う嚥下反射、咳反射の低下である。申請者らは、これまでに高齢者における誤嚥性肺炎の予防戦略の一つとして、鍼刺激による嚥下反射の改善効果、さらに円皮鍼による嚥下反射改善効果を報告した。円皮鍼は簡便かつ持続的に体表面に鍼刺激を与えることができ、皮膚への接触のみで効果を発揮するため安全性が高く、地域医療、在宅医療でも使用が可能である。本研究では多施設共同のもと、誤嚥性肺炎再発予防に対する円皮鍼による長期的鍼治療の有効性を検討することを目的とする。研究実施計画:平成30年度における研究内容については、臨床研究保険への加入手続きを行った後、平成29年度と同様に、研究協力施設において、組み入れ基準に該当する対象者の検索を行い、ランダム化比較試験を継続する予定である。目標数に達するまで試験を継続し、目標数に到達した場合には、有効性評価項目(肺炎発症率、肺炎による死亡率、嚥下反射、食事摂取量、発熱回数、入院回数、抗生剤使用回数)について統計解析を行い、円皮鍼治療とコントロール間での群間比較を行う。また、安全性項目について一般的身体所見、採血項目についても同様に比較を行うことを予定していた。進捗状況としては、平成30年度には、平成29年度と同様に、各研究協力施設における倫理委員会の承諾の取得後、組み入れ基準に該当する参加者を検索し、その参加者をランダムに介入群と対象群に振り分け、試験を継続する予定であった。実施状況としては、臨床研究保険に加入を行い、対象となる参加者の検索に難渋しているが、現在、一部の研究協力施設で基準に該当する参加者から同意書を取得し、試験を開始する準備を行っている。また、新たな研究協力施設を増やすために、東北大学病院倫理委員会に追加の申請を行っているところである。倫理委員会の承諾が得られている施設では、引き続き参加者の検索を継続し、該当した参加者をランダムに介入群、対象群に振り分け試験を継続する。参加者が目標数に到らない場合は、新たに施設を追加し、該当する参加者の検索をさらに行っていく。研究の目的:超高齢化社会となった日本では、脳血管障害後遺症患者が急増しており、その死因の第一位である誤嚥性肺炎は再発を繰り返すため、患者のみならず介護者の負担も大きく社会問題となっている。研究実施計画:平成27年度は、研究全体の策定を行い、本研究の内容を東北大学病院倫理委員会に提出する。同時にUMINへの臨床試験登録も行う。倫理委員会の承認を得た後、参加者の募集を独立行政法人国立病院機構米沢病院、気仙沼市立本吉病院、坂総合病院、石巻市立病院開成仮診療所などの協力のもと、入院もしくは在宅患者の中から行い、研究の説明と文章による同意の取得を行う。予定される参加者は、脳血管障害後遺症患者で誤嚥性肺炎の既往のある患者140名とする。慢性呼吸器疾患、悪性腫瘍、慢性虚血性心疾患などの肺炎を生じうる他の重篤な疾患を有する患者、治療薬を経口服用出来ない患者を除くこととする。研究全体の推進は東北大学病院総合地域医療教育支援部はになうこととする。平成27年度は、研究全体の策定を行い、本研究の内容を東北大学病院倫理委員会に提出、同時にUMINへの臨床試験登録も行い、倫理委員会の承認を得た後、参加者の募集を行う予定であった。現在までの進捗状況としては、介入群と対照群の間に盲検化を行うことのできる医療機器の作成を行い、同時に、東北大学倫理委員会とともに入念な研究全体の策定を行った。東北大学病院倫理委員会には現時点で仮承認を得ている状態である。今後、早急に承認を取得し、その後に、計画を推進していく予定である。進捗状況としてはやや遅れている状況である。