hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ＣＩＤＰにおける軸索‐グリア接合を標的とした新規自己抗体介在性の脱髄機序の解明

慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー(CIDP)の病態解明を目指し、私たちはランビエ絞輪周辺の軸索-グリア接合に関与する膜蛋白に着目し新規自己抗体を探索した。結果、neurofascin 155 (NF155)に対する自己抗体が電気生理学的に確実なCIDPのうち18%で陽性となることが明らかとなった。陽性症例の一部では中枢性脱髄を伴っており、両神経系の脱髄病変に対する抗NF155抗体の関連が示唆された。その他抗NF155抗体陽性CIDPは陰性CIDPと比較して、若い発症年齢,遠位対称型、振戦,高い脳脊髄液蛋白が特徴であり画像上、頸部および腰部神経根が著明に肥厚することも明らかとなった。平成24年度は、ラット脳神経組織から抽出した蛋白を電気泳動にて展開し、中枢・末梢連合脱髄症(combined central and peripheral demyelination, CCPD)の患者血清を反応させたところ、特徴的なバンドが検出され、そのバンドは抗Neurofascin(NF)抗体を反応させた物と同一であった。さらに、患者血清にラットリコンビナントNF155蛋白を添加し吸着させた後、その血清を再度ラット脳神経抽出蛋白と反応させたところ、吸着前にみられたバンドはリコンビナント蛋白の濃度依存性に消失した。このことから、CCPD患者血清中には抗NF155抗体が存在していることが確認された。また、HEK293細胞にヒトNF155をトランスフェクトして細胞表面にNF155を発現させ、患者血清を反応させたところ、CCPD患者7名中5名で陽性であった。一方、他の神経免疫疾患患者血清はすべて陰性であった。このことから、CCPD患者血清に存在する抗NF抗体は特異的に出現し、実際に細胞表面に発現したNF155を3次元的に認識する事を証明した。これらの結果をふまえて、現在確認実験および論文投稿準備を行っている。Neurofascin 155 (NF155)は,ランビエ傍絞輪部に局在する細胞結合膜蛋白である.私たちはNF155に対する自己抗体が中枢末梢連合脱髄症で陽性になることを報告したが,その後に末梢性脱髄のみを来す慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー(CIDP)症例の一部でも陽性になることを見出した.2004年2014年に九州大学病院神経内科を受診したEFNS/PNS電気生理学的診断基準でdefinite CIDP50例において,フローサイトメトリーを用いたcell-based assay法で抗NF155抗体を測定した.多発性硬化症(MS) 32例,Guillain-Barré症候群(GBS) /Fisher症候群26例,健常者(HCs) 30例でも同様の測定を行った.他施設症例4例を含む合計13例の抗NF155抗体陽性CIDP症例で臨床的特徴を解析した.結果、抗NF155抗体の陽性率はCIDP 18.0% (9/50), MS 0% (0/32), GBS 3.8% (1/26) HCs 0% (0/30)であった.抗NF155抗体陽性CIDP13例は,陰性CIDP 34例と比較し,発症年齢が有意に若く,遠位対称型である割合と振戦を有する割合が有意に高く,脳脊髄液中の蛋白が有意に増加していた.末梢神経伝導検査では抗体陽性群は陰性群より遠位潜時およびF波潜時が有意に延長していた.MRI neurographyで確認し得た7例の抗NF155抗体陽性CIDP全例において頸髄ならびに腰髄神経根の対称性肥厚を認め、同抗体陰性CIDPより有意に頸髄神経根が肥大していた.抗体陽性13例を治療反応群と抵抗群に分類した場合,IVIgに加えてステロイドを併用している割合が治療反応群で有意に高かった.以上より抗NF155抗体陽性CIDPは,神経根のびまん性腫大を特徴とする特異な臨床像を呈すると考えられる.神経免疫学慢性炎症性脱髄性多発根神経炎(CIDP)において、中枢神経病変を合併する症例にNF155に対する自己抗体が存在することを確認し、その測定系の確立した。研究成果については、論文として発表した。当初の計画では平成24年度に慢性炎症性脱髄性多発根神経炎(CIDP)における標的自己抗原の同定、およびその測定系の確立が目標であったが、いずれも順調に進行している。患者血清を用いた研究成果については、現在論文執筆中である。さらに広くCIDP患者において抗NF155抗体をスクリーニングし、陽性症例の臨床的特徴を明らかにする。また、患者血清中の自己抗体サブクラス解析、NF155において抗原となるペプチドの同定を行う。

FN155の免疫原性評価について、動物実験にて確認する予定である。平成24年度中に発見した新規自己抗体の解析をさらに進める。患者血清中の自己抗体サブクラス解析、および新規自己抗原として同定されたNF155蛋白の免疫原性評価については、当初の計画通り平成25年度中に動物実験にて確認する予定である。研究を進めていく上で必要に応じて研究費を執行したため当初の見込額と執行額が異なったが、研究計画に変更はなく、前年度の研究費も含め、当初予定通りの計画を進める。ELISAに使用するリコンビナントタンパクの購入に使用する。上記研究に用いるリコンビナント蛋白、および抗体などの試薬購入費、および動物購入、維持費等に使用する予定。
がん化学療法時における栄養摂取量についてのゲノム情報を加味したエビデンスの確立

今回の研究で同意の得られた59例の消化器がん患者について、各種遺伝子型と生命予後、体重減少との関連について解析を行った。結果、IL-1RN VNTRの2-repeatalleleをもつ人、IL-6 -634 G/G遺伝子型を持つ人、IL-10 -1082 A/G遺伝子型を持つ人、のそれぞれにおいて、調整ハザード比が9.20, 41.01, 6.49と、有意に生命予後が悪くなることが観察された。また、体重減少についての解析では、AKT1 rs1130233遺伝子多型のAアレルを持つ人において、半年以内に5%以上の体重減少を起こすリスクの調整オッズ比が4.57と、有意なリスクの上昇が観察された。治療中におけるがん患者の体重減少の主な要因としては、食物摂取量の低下と代謝異常が指摘されており、特に後者については、がんによる全身性の慢性炎症・代謝異常から生じる負のエネルギーバランスと、がん組織から放出される液性因子による全身の骨格筋減少がその本態とされている。近年の研究で、EPA(エイコサペンタエン酸)投与等による免疫栄養療法などの栄養介入により、がん患者の治療コンプライアンスやQOLの改善を通じて患者予後の改善にも寄与する可能性が示唆されている。本研究の目的は、がん化学療法時におけるゲノム情報を加味した適切な栄養摂取量に関するエビデンスを確立することである。初年度は、まず、研究実施施設である伊賀市立上野総合市民病院において、研究実施体制の整備を行った。具体的には、院内医療職員への研究実施への協力要請、及び教育、病院検査部での研究のための検査システムの整備、そして研究実施施設である同病院と主たる研究機関である名古屋大学大学院医学系研究科における倫理審査委員会への申請である。これら全てを行い、両施設の倫理審査委員会の承認の下、研究参加者募集をスタートした。初年度は、同病院にて治療中の胃がん・大腸がんをはじめとする消化器がんの患者の方々に御参加を頂いており、採血と栄養摂取等に関するアンケートに御協力頂いた。今後は引き続き、研究協力者の募集を行い、次年度以降の統計解析・成果報告に備える予定である。今年度末までに、当該研究協力施設の医師等スタッフの協力の下、大腸がん(29例)・胃がん(8例)・食道がん(4例)・膵臓がん(5例)・胆管がん(1例)患者、合計45例のリクルートを行った(現在も継続中)。これらの同意の得られた患者から、血清、血漿、バフィーコート(今後、DNAを抽出予定)を採取し、食事栄養調査、体重測定や骨格筋量、体脂肪量、等を含む体組成分析を行った。研究協力施設である、伊賀市立上野総合市民病院の規模や地域の医師不足、等の理由から、当初予定していた十分な症例数が得られず、症例数増加のため、現在、バイオバンクからの追加150例(大腸がん・胃がん・膵臓がん、各50例)の提供を申請中、近日中に提供予定である。今後、これらの症例のPCR法による遺伝子型測定(既報のがん悪液質に関する遺伝子多型: IL-6 G-174C, IL-1B C-31T, TNF G-308A, ACE Ins/Del等、を中心に行う)、血清中のがん悪液質や体重減少に関する物質・マーカーの測定(カルニチンなど)、臨床情報・患者予後に関する調査を行い、今後、遺伝情報を曝露指標、体重減少等をアウトカム指標として、食事栄養調査や体組成分析のデータを絡めた、多角的な統計解析を予定している。本年度(平成27年度)は、伊賀市立上野総合市民病院・消化器外科において、消化器がん患者(大腸がん、胃がん、食道がん、膵がん、胆管がん)計70例の血液検体、アンケートデータと臨床データ(参加対象患者の採血データ、生命予後、体重、等)を収集し、PCR-CTPP法による遺伝子型決定と、それに引き続いて、データの統計解析・論文作成を開始した。炎症性サイトカイン(IL-1B,IL-6,IL-10,等)の遺伝子多型が消化器がん患者の臨床(生命)予後に与える影響をいくつか見出し、論文を準備中である。今後、既報の欧米をはじめとする諸外国で報告された炎症性サイトカイン以外の遺伝子多型についても、検討を予定している。これらの研究結果は、化学療法を中心とした治療中の消化器がん患者の、それぞれの体質に応じた栄養介入に、将来的には有用な所見になるものと考えている。また、これらの患者における体重減少と前述の遺伝子多型の関連についても解析中である。参加者(対象患者)の栄養摂取状況についても、アンケート調査を行っており、血清検体の測定も行っているため、これらの蓄積されたデータについても、今後、解析等を予定している。また将来的に、状況により、バイオバンクのサンプル・データとのプール解析の可能性についても模索・検討中である。(当該研究実施施設での体制整備と検体収集に時間を要したため、1年の延長申請を行い、来年度中には上記研究の成果発表を完了する予定である。)本研究の研究フィールドである、伊賀市立上野総合市民病院における慢性的な医師不足等の理由により、研究体制の整備、研究協力者である化学療法中の消化器がん患者のリクルートに、当初の予定以上に時間を要した。

研究参加に同意の得られた70例のうち、解析に必要な臨床情報が得られ、PCR-CTPP法による遺伝子型が得られた59例(食道がん2例、胃がん11例、大腸がん40例、膵臓がん5例、胆管がん1例)について、遺伝子型と体重減少・生命予後の解析を、ロジスティックモデルおよび比例ハザードモデルを用いて行った。その結果、IL-1RN VNTR多型の2-repeatアレルを持つ人、IL-6 -634 G/G遺伝子型、IL-10 -1082 A/G遺伝子型でそれぞれ、性・年齢・臨床病期・がん種で調整したハザード比が9.20, 41.01, 6.49(各P = 0.014, P = 0.001, P = 0.046)と有意に生命予後が不良であることが示唆された。また、AKT1 rs1130233遺伝子多型のAアレルを持つ人で、半年以内に5%以上の体重減少が起こる性・年齢・臨床病期で調整したオッズ比が4.57(95%信頼区間:1.14-18.3)と、有意に体重減少リスクの上昇がみられ、欧米における既報と同様の傾向であった。その他、既報の葉酸代謝遺伝子多型(MTR rs1805087, MTRR rs10380, MTHFR rs1801133, SHMT rs1979277、の各遺伝子多型)と患者の生命予後・体重減少との関連についても検討したが、有意差は得られなかった。また、それと並行して、既存の218名の健常者血清・DNAを用いて、CPT1B, CPT2遺伝子多型(CPT1B G320D, S427C, c.282-18 C>T, p.E531K, CPT2 V368I、の各遺伝子多型)と血漿カルニチン濃度の関連についても検討を行ったが、有意な相関は得られなかった。現在、上記の結果について、複数の論文を投稿中である。今回の研究で同意の得られた59例の消化器がん患者について、各種遺伝子型と生命予後、体重減少との関連について解析を行った。結果、IL-1RN VNTRの2-repeatalleleをもつ人、IL-6 -634 G/G遺伝子型を持つ人、IL-10 -1082 A/G遺伝子型を持つ人、のそれぞれにおいて、調整ハザード比が9.20, 41.01, 6.49と、有意に生命予後が悪くなることが観察された。また、体重減少についての解析では、AKT1 rs1130233遺伝子多型のAアレルを持つ人において、半年以内に5%以上の体重減少を起こすリスクの調整オッズ比が4.57と、有意なリスクの上昇が観察された。病院の規模や地域の医師不足、等の理由から当初予定していた十分な症例数が得られず、また、バイオバンクからの検体提供手続きに時間を要しているため。今後は、これまでにご参加頂いた、約70例の消化器がん患者にご提供頂いたDNAサンプル・臨床データを用いて、種々の遺伝子型決定を行い、統計解析・論文解析・投稿を順次行っていく。(すでに一部の炎症性サイトカインの遺伝子多型については、遺伝子型決定、統計解析・論文作成を開始している。)また、予算等の状況が許せば、公的バイオバンク等のデータとの統合解析(プール解析等)も予定している。疫学・予防医学病院の規模、地域の医師不足等の理由により、当初予定していた症例数を集めるのに苦心しているが、バイオバンクとの連携により症例数を増やし、消化器がん患者の栄養摂取のエビデンス確立に有用なデータが得られるよう、努めているところである。研究の実施場所が研究実績の比較的少ない市中病院(伊賀市立上野総合市民病院)であり、職員への研究協力への要請・院内での体制整備に時間と労力を要した。
低炭素投資スキームを活用した設備更新による農業生産のグリーン化

本研究では,(1)施設園芸農家の実態調査に基づいて,農作物生産におけるエネルギー・物質フローを解明した上で,LCAの手法を用いてGHG排出量を推計した.(2)栽培管理プロセスの加温機更新に関して7つの比較ケースを設定し,設備更新とバイオマス資源利用によるGHG削減効果を評価し,炭素クレジット創出ポテンシャルを明らかにした.(3)過去のCO2削減努力の違いが,炭素クレジット制度を活用してボイラを更新した際に得られる金銭メリットに与える影響を分析するため,過去の設備更新に関する4つのパターンと技術選択に関する5つのケースを設計した上で,CO2削減量とエネルギーコスト削減額,投資回収年数を比較した.近年,化石燃料の価格高騰は農業活動に深刻な影響を及ぼし,生産者の利益を圧迫している.しかし,生産者の高齢化や減少が進むなか,農業経営の体質強化を図る取り組みが困難な状況であり,低炭素設備や省エネルギー技術の導入を通じた省エネルギー対策も十分に進んでいるとは言えない.また,国内で運用されている炭素クレジット制度には,過去に自主的な設備更新を進めてきた早期実施者に配慮した制度設計になっていないという課題がある.本研究課題では,まず施設園芸農家の実態調査に基づき,農作物生産におけるエネルギー・物質フローを推計した.その上で,LCAの手法を用いて,省エネルギー設備の導入によるGHG削減ポテンシャルと経済性を定量的に明らかにした.ここでは,重油焚きボイラの代替技術として,ヒートポンプやバイオマスボイラなどを取り上げた.経済性の評価では,設備更新によって得られる炭素クレジットや公的補助金の有無を加味した.その結果,栽培管理プロセスにおける施設加温でのエネルギー起源GHGの排出抑制が重要となること,GHG排出量削減では地域バイオマス資源の燃料利用が効果的であること,設備更新にあたっては,国などからの補助金や制度を活用しても投資回収が長期化することが明らかになった.次に,施設園芸農家による過去の自主的なCO2削減努力の違いが,クレジット制度を活用して設備を更新した際に得られる便益に及ぼす影響を分析した.その結果,ボイラを更新せずに長期間利用し続けてきた事業者や,技術進化が大きかった時期に1度だけ設備更した事業者ほど,制度活用時にクレジット量が多く認証されることがわかった.また,制度を活用する際の技術選択では,ヒートポンプへの更新が投資効率に優れること,長期間にわたって設備更新してこなかった場合にはCO2削減効果が小さい高効率ボイラへの更新が,最も早く投資回収できることなども明らかになった.本研究課題では,施設園芸農家による過去のCO2削減努力の違いが,炭素クレジット制度を活用してボイラを更新した際に得られる金銭メリットに与える影響を分析するために,過去の設備更新に関する4つのパターンと,2010年における技術選択に関する5つのケースを設計した上で,CO2削減量とエネルギーコスト削減額,投資回収年数を比較した.その結果,以下の知見が得られた.・長期間にわたって設備更新してこなかった事業者が経済的に有利となる一方,過去に自主的・積極的な設備更新に取り組んできた事業者ほど,制度活用時の便益が小さくなる.また,設備更新の回数が同じであっても,それが技術進化の大きかった時期かどうかによって,便益に違いが現れる.・現行のクレジット制度では,クレジット認証量は既設設備の初期性能値を基準にして算定されている.もし経年劣化によるボイラ効率の低下を考慮し,実質的なCO2削減量に基づいて認証量が算定されることになれば,過去のCO2削減努力が小さい事業者が制度活用の際にますます有利になる.・クレジット制度を活用するときの技術選択では,ヒートポンプへの更新が最も投資効率に優れる一方,バイオマスボイラではほとんどの場合,耐用年数期間内に投資回収できない.また,過去のCO2削減努力に配慮しない制度では,設備更新を自主的・積極的に行ってこなかった事業者が経済的に有利になるばかりでなく,その事業者が経済合理的に判断を下せば,最も低炭素効果の小さい技術が選択されることになる.・過去に最もCO2削減に取り組んできた定期更新型の投資回収年数が,最もCO2削減に消極的であった長期使用型のそれに等しくなるためには,ヒートポンプの場合は初期費用の補助率を現行の50%から約70%に高めるか,クレジット取引単価を1,000円/t-CO2から9,500円/t-CO2にする政策的支援が必要となる.近年,原油や天然ガスなど輸入化石燃料の価格が高騰し,産業活動に深刻な影響を及ぼしている.このことは,重油や軽油などにエネルギー源を依存する農業生産も例外ではない.農業生産の担い手の減少や高齢化が進むなか,こうした利益の圧迫は農業経営の存立基盤に関わる問題である.また,食料は日々の暮らしや生存に不可欠であるため,エネルギー供給不安に備えて農業生産におけるエネルギー安全保障を確保することは,健全な地域・都市生活を営む上でも重要な課題である.一方,地球温暖化対策の面でも,第二次産業に比べると,第一次産業におけるエネルギー使用の合理化は必ずしも進んでいるとは言えない.この一因として,農業生産者にとって設備の初期費用が負担となることから,低炭素設備や省エネルギー技術の導入が十分に進んでいないことが挙げられる.そこで本応募課題では,地域循環資源を活用して農業生産の低炭素化を図る地域グリーン・イノベーションの先導モデルを構築し,その促進を支える低炭素投資の制度的枠組みを設計・評価することを目的として,次の研究を実施した.

(1)まず,地域内に賦存するバイオマス資源(主に木質バイオマス)を電力・重油等の代替として利用する低炭素設備・技術を取り上げ,施設園芸農家での導入による温室効果ガス排出削減量と,それに基づく排出削減クレジットを定量的に評価し,低炭素設備への投資を支援する制度について論じた.(2)次に,早期実施者が市場競争で不利を被りうるという制度の課題に対し,過去の自主的なCO2削減努力の違いが制度を活用して設備を更新した際に得られる経済的なメリットに及ぼす影響を定量化し,早期実施者に配慮した制度設計の基礎的知見を得た.(3)最後に,施設園芸以外の熱需要も含め,木質バイオマスを活用した地域熱供給システムの成立可能性を,需給バランスの面から評価した.本研究では,(1)施設園芸農家の実態調査に基づいて,農作物生産におけるエネルギー・物質フローを解明した上で,LCAの手法を用いてGHG排出量を推計した.(2)栽培管理プロセスの加温機更新に関して7つの比較ケースを設定し,設備更新とバイオマス資源利用によるGHG削減効果を評価し,炭素クレジット創出ポテンシャルを明らかにした.(3)過去のCO2削減努力の違いが,炭素クレジット制度を活用してボイラを更新した際に得られる金銭メリットに与える影響を分析するため,過去の設備更新に関する4つのパターンと技術選択に関する5つのケースを設計した上で,CO2削減量とエネルギーコスト削減額,投資回収年数を比較した.低炭素技術ごとのGHG削減ポテンシャル評価,炭素クレジット制度を活用した際の便益算定,制度運用上の課題の定量的解析などが順調に実施された.環境システム当初の研究計画に沿って,調査・分析を遂行する.研究の過程で明らかになった新たな研究課題にも着手する.低炭素技術ごとのGHG削減ポテンシャル評価,炭素クレジット制度を活用した際の便益算定などが順調に実施された.物品購入に際し,予定額と実際の請求額との間に差額が生じたため.当初の研究計画に沿って,調査・分析を遂行する.研究の遂行に必要な経費に使用する.
微惑星における有機物進化に対する鉱物の役割の解明

太陽系形成初期に,小天体内部で起こった水質変質や熱変成などの化学的プロセスは,始原的な隕石に含まれている複雑・多様な有機物の最終的な化学組成・構造の形成に重要な役割を果たしたと考えられる。しかし,有機物の化学的プロセスに対する鉱物の役割(触媒作用等)はほとんど明らかになっていない。その理由として,隕石内の微量な有機物の化学的特徴と鉱物との共存関係をその場分析する手法が極めて限られていることや,実験的裏付けが不足していることが挙げられる。そこで本研究では,隕石母天体における変成過程での有機物の変成過程に対する鉱物の影響を明らかにするため,模擬実験及び隕石の分析を行った。(1)分子雲有機物のアナログ物質として複数の化合物を混合したもの,及びそれにカンラン石または粘土鉱物(モンモリロナイト)を加えたものを用意し,200°C400°Cでの加熱実験を行った。その結果,特に酸素を含む官能基の構造変化に対するモンモリロナイトの影響が顕著であることが分かった。(2)隕石母天体における水質変成過程を模擬した,ホルムアルデヒド・アンモニアの水熱実験からのアミノ酸の形成に対するカンラン石,蛇紋石,モンモリロナイトの影響を調べた。その結果,含まれる鉱物によって,生成されるアミノ酸の種類・量に異なる傾向が見られた。(3)走査型透過X線顕微鏡(STXM)及び分子間力顕微鏡を用いた赤外分光法(AFM-IR)による,炭素質コンドライトの局所分析を行った。その結果,変成度の異なる部位に存在する有機物の構造に差異が見られるとともに,その構造の違いが鉄の酸化還元状態と相関があることが示された。以上の結果は,小天体に存在する有機物の分子構造変化に対する鉱物の影響が顕著であることを示唆するものである。(1)については,有機物の加熱変化に対する粘土鉱物(フィロケイ酸塩)の影響をより詳細に検討するため,数種類のフィロケイ酸塩を入手しており,本年度に実験を行う予定である。(2)については,熱力学計算を取り入れ,温度や出発物質の混合比など諸条件の違いによる生成アミノ酸の違いを明らかにする。また,有機物抽出処理後の隕石サンプルを用いて実際の隕石に含まれる鉱物組み合わせによるアミノ酸生成への影響を調べる。(3)については,分析サンプル数があまり多くないため,多様な変成度の隕石の分析を行い,有機物の分子構造的特徴及び共存鉱物を系統的に調べる太陽系形成初期に,小天体内部で起こった水質変質や熱変成などの化学的プロセスは,始原的な隕石に含まれている複雑・多様な有機物の最終的な化学組成・構造の形成に重要な役割を果たしたと考えられる。(3)については,分析サンプル数があまり多くないため,多様な変成度の隕石の分析を行い,有機物の分子構造的特徴及び共存鉱物を系統的に調べる
Nano Eruptionの解明と制御によるDDS治療戦略

DDSが腫瘍血管のところどころで水道管破裂のような噴出が起こる、過去に報告のない現象を発見した(Nature Nanotechnology, 2016)。腫瘍血管に一時的な破綻が生じ、そこから急速に高分子ナノDDSが噴出し、その後徐々に腫瘍組織に拡散する様子が判る。申請者はこれを「nano eruption」と命名し解析を進めている。本研究は申請者が発見したnano eruptionという現象を詳細に調べ、癌の病態進行との関連およびメカニズムを解明し、これを人為的に制御して抗癌治療に応用することを目的とする。研究計画に基づき、2017年度は1高分子ナノDDSを用いた腫瘍内動態の観察、5Nano eruptionの画像解析、の2項目を進めた。また2018年度は3末梢血圧・血流速度とnano eruption、4低酸素領域、細胞増殖、遊走能とnano eruptionとの相関、の2項目を進めた。研究の過程で、nano eruption発生直前に近傍の血管内腔に高輝度vesicleが発生するという現象を発見したため、これも別途研究計画を立てている。2016年6月に医局・研究室がクリニカルリサーチセンターに移動した。実験室は速やかに立ち上がったが、地下の共通動物飼育室の運用開始が遅れ、動物飼育開始が2016年10月までずれ込んだ(本申請の採択は2016年7月)。稼働6ヶ月後の2017年4月に共通動物飼育室のモニタリングでマウス肝炎ウイルスが検出された。申請者のマウスは別室で飼育されていたが、結局全飼育動物の殺処分・消毒ということになり、このため2018年4月再稼働まで地下動物飼育室の利用が不可能となった。本研究は生体イメージングを主体とするため、マウスが飼育出来ないと全く研究が進まない。2017年9月から他研究室の動物飼育室の一部をお借りして実験を再開することが出来た。研究再開後は問題なく研究を進めている。計画の変更は無い。研究計画に基づき、平成29年度は1高分子ナノDDSを用いた腫瘍内動態の観察、5Nano eruptionの画像解析、の2項目を進めた。「現在までの進捗状況」に後述する通り、動物飼育室のトラブルがあり研究の進捗は遅れている。
輝尽発光を利用したエネルギー弁別可能な二次元放射線イメージセンサシステムの開発

輝尽発光現象を利用した二次元放射線イメージセンサを開発する目的で、種々の輝尽性蛍光体の探索、作製およびその特性の評価を行った結果、以下のような成果を挙げることができた。(1)放射線検出器に輝尽発光現象を利用したイメージングプレートを応用する際に問題となるイメージの減衰現象(フーディング現象)について詳細に調べた。その結果、フーディング現象が、湿度、温度、発光中心の濃度、電子捕獲中心のタイプに依存することを明らかにできた。(3)イメージングプレートに輝尽発光に対する刺激スペクトルの解析が、放射線のエネルギー及び種類の弁別に有効であることを明らかにできた。研究初年度の本年は、輝尽発光現象を利用した新しいタイプの放射線二次元イメージセンサ用媒体の探索を中心に研究をおこなった。その結果以下の成果が得られた。(1)アルカリハライド系蛍光体としてKBr:EuおよびKCl_xBr_<1-x>:Eu蛍光体が、X線照射により強い輝尽発光を示すことを明らかにできた。(3)酸化物蛍光体では、Al_2O_3:EuX線イメージ媒体用蛍光体として比較的優れた輝尽発光特性を示すことを明らかにした。(4)さらに上記蛍光体を放射線イメージセンサとして利用する際、問題となる輝尽発光のフェーディング現象についても検討を行い、そのメカニズムの一部解明を行うとともにフェーディング現象を示さない蛍光体としてKBr:Euが有望であることおよびその最適作製条件の決定を行った。以上のように、本年度は、ほぼ計画どうり研究を進めることができた。昨年度に引き続き、研究2年度の本年は、輝尽発光(PSL)イメージのフェーディング現象に着目し、そのメカニズムの解明およびフェーディング現象を示さない輝尽性蛍光体の探索および開発を目的の研究を推進した。その結果、以下に示すような成果を得た。(1)昨年度の研究でKBr:Eu輝尽性蛍光体が優れたフェーディング特性を示すことを明らかにした。本年は、引き続き、KBr:Euに着目し、Euの濃度を変化させた場合のフェーディング特性の評価を行った。その結果、Eu濃度0.01mol%のものがもっとも良好なフェーディング特性をしめすことを明らかのできた。(2)フェーディングの原因となる要素を検討したところ、湿度、Euの濃度、母体の結晶性、温度等いくつかの要素がフェーディング特性に影響を与えていることが分かった。(3)特に湿度によるフェーディングを抑える目的で、蛍光体表面に有機薄膜によるコーティングを試みた。その結果、輝尽性蛍光体の放射線に対する感度を損ねることなく、フェーディングを抑える効果があることを見いだした。昨年度に引き続き、研究最終度の本年は、輝尽発光(PSL)イメージのフェーディング現象に着目し、そのメカニズムの解析およびフェーディング現象を示さない輝尽性蛍光体の探索および開発を目的に研究を推進するとともに放射線のエネルギーと種類弁別が可能なイメージセンサをいかに実現するかの検討を行った。本年度は、すでに医療用のイメージ媒体として実用化されているイメージングプレート(富士写真フィルム製作)も含め、放射線検出器としての特性の評価およびイメージのフェーディング特性の評価を行った結果、フェーディングが低エネルギーの電子捕獲中心において顕著に生じていることが明らかにできた。(2)3種類ある電子捕獲中心の間に、電子のやり取りが生じていることが分った。このことは、イメージを消去した後のイメージの染みだしがあることを示唆するものであり、イメージングプレートを放射線イメージセンサとして利用するときはこの点に注意して使用することが必要であることを明らかにできた。(3)イメージングプレートからの輝尽発光スペクトルには2つのピークが存在し、その2つのピークの強度比が放射線種に依存してことなることが分かった。この結果は放射線種の判別が可能であることを示している。また、エネルギーを弁別するには、輝尽発光波長およびその刺激帯の異なる何種類かの輝尽性蛍光体を積層することがゆうこうであることがわかった。今年度で一応研究は終了するが、この3年で得られた成果をもとに、放射線のエネルギーおよび種類判別可能な二次元センサの実現をめざす所存である。
局所的mRNA翻訳マシナリーの活性化と脳高次機能

シナプス近傍での新規蛋白合成はシナプス伝達の効率の可塑的変化を引き起こし、学習、記憶といった脳高次機能に深く関わっていると考えられている。これまでの研究で神経栄養因子BDNFの刺激によりシナプス近傍でmTOR(mammalian target of rapamycin)シグナル経路を活性化して、翻訳すなわち蛋白合成に促進的に働いていることを明らかにした。BDNFは学習記憶にも深く関与していることから、本年度はラット個体を用いて空間学習の獲得という高次脳機能における翻訳調節機構を明らかにした。8方向迷路で空間学習を獲得したラットの海馬ではmTOR及びその下流の翻訳調節因子(4EBP,p70S6K,eEF2)が活性化している事をウエスタンブロット法及びmTOR酵素活性の測定により明らかにした。また抗リン酸化抗体を用いた免疫組織化学により、これらの因子は海馬の錐体細胞において特異的に活性化している事も明らかにした。錐体細胞では細胞体だけでなく樹状突起上にも強いシグナルを認め、局所的翻訳活性化を強く示唆していた。mTORの阻害剤であるラパマイシンの脳室内投与は学習の獲得を遅延させることも見出した。さらに現在mTOR(+/-)マウスを用い解析を進めている。本研究では神経栄養因子BDNF(brain-derived neurotrophic factor)の刺激によりシナプス近傍で主にmTOR(mammalian target of rapamycin)シグナル経路を活性化して翻訳の開始過程(mTOR/raptor-4EBP,mTOR/raptor-p7OS6K)及び翻訳伸展過程(mTOR/raptor-p7OS6K-eEF2キナーゼ-eEF2)に促進的に働いていることを明らかにした。MTORの活性化はキナーゼ活性の測定、リン酸化の検出など生化学的、免疫細胞化学的手法を用いて解析し、活性阻害が下流のシグナルや蛋白合成に影響を与えることは阻害剤を用いた薬理学的手法、mTORsiRNAを用いた分子細胞生物学的手法によって明らかにした。神経細胞のシナプス部における局所的なmRNA翻訳のシグナルの調節過程を明らかにすることができた。また空間学習の獲得には海馬におけるmTOR及びその下流の翻訳活性化の促進が必要なことを示し、脳高次機能におけるmRNA翻訳マシナリーの活性化機構を明らかにしつつある。個体の行動レベルで示される脳高次機能のシグナル伝達系の解析を継続中である。
鼻茸をはじめとする慢性副鼻腔炎の危険因子としての環境中化学物質に関する疫学研究

鼻茸は著しいQOLの低下を引き起こし、根治が困難な難病でもある。鼻茸をはじめとする慢性副鼻腔炎の病態が成人型喘息や通年型鼻アレルギーに共通点があることから、鼻茸をはじめとする慢性副鼻腔炎においても多環芳香族炭化水素や重金属などの環境中化学物質が大きな危険因子である可能性があると考えられる。したがって本研究では、鼻茸と大気中の化学物質の因果関係を示す疫学を実施し、新しい予防法を提示するものである。そのため、病院における患者を対象とする石川県志賀町地域住民を対象とする患者対照研究とコホート研究および石川県における拠点病院患者に対する臨床疫学を実施する。
がん細胞の環境防御機構を標的としたドラッグデリバリーシステム治療戦略

がん細胞はその生存・増殖のために、低酸素低栄養といった劣悪な条件に適応し、また宿主の免疫反応を回避するための組織環境を形成している。本研究では、こうした正常組織とは異なるがん組織の特徴に着目しながら、これを破綻させる選択性の高い核酸医薬品を設計し、物理的・化学的手法を組み合わせて効果的に標的細胞へ送り届けるドラッグデリバリーシステムの技術を駆使して、画期的ながん治療システムの確立を試みた。がん細胞の増殖にはそれを取り巻く微小環境が極めて重要であり,炎症状態と良く似た,免疫細胞の浸潤、線維芽細胞の増殖、血管新生などが顕著に認められる。本研究では,がん微小環境の生理に基づき応答し細胞選択的に薬物を送達できるドラッグデリバリーシステムを開発し,がん微小環境のネットワークを破綻させることで根本的な治癒へと導く方法論の確立を目指す。具体的には,DDSの設計・開発において,表面抗原を狙った各細胞への能動的ターゲティングと微小環境の低酸素雰囲気に応答する薬物放出を目標とし,治療戦略としては,小胞体ストレス応答の賦活化および腫瘍関連免疫抑制性細胞の再教育を促すことを目的とする。膵臓がん細胞PANO2は1.5%酸素条件で培養するとGRP78の発現が増大するが、GRP78 siRNAとカチオン性リボソームの複合体を細胞に作用させると、アポトーシス促進因子CHOPの発現上昇、抑制因子Bc1-2の発現低下が観察されるとともに、細胞死が誘導された。さらに、GRP siRNAとの併用によりdoxorubicinの感受性が増大することが確認された。これらの効果は、糖鎖合成を阻害し小胞体ストレスを誘導するtunicamycin処理条件下でも観察された。また、大腸がん細胞colon-26において、ポリエチレングリコース修飾リポプレックスによる遺伝子発現が少量のdoxorubinの添加により促進されることが示され、これがAP-1やNF-kappaBなどの転写因子活性化によるものであることが明らかとなった。colon-26細胞の培養上清でマウス腹腔マクロファージを培養すると腫瘍関連マクロファージと同様のM2表現型が認められるようになったが、NF-kappaB siRNAを作用させることで、その表現型がM1型に再誘導されることが示された。がん細胞の増殖には,免疫細胞の浸潤、線維芽細胞の増殖などを伴って形成されるがん組織に形成される微小環境が重要な役割を演じることが知られるようになってきた。本研究では,このがん微小環境に特有の生理的環境に着目し一般組織との違いを利用して効果的な治療を実現できるドラッグデリバリーシステムの開発を目指している。これまでin vitroにおいて,過度のストレス環境下でのストレス耐性に関与するとされるGRP78をターゲットとし,GRP78 siRNAを作用させるとCHOPの発現およびアポトーシスが誘導されることが明らかにした他,がん微小環境でがん細胞の増殖に関与するとされるM2型マクロファージをターゲットとし,マンノース修飾バブルリポソームによりNF-kappaBデコイを導入することによってM1型に転換できることを示してきた。本年度は,colon26皮下移植モデルおよびEhrlich腹水がんモデルマウスにおいて,NF-kappaBデコイ複合体によるがん治療効果を評価した。マンノース修飾バブルリポソーム/NF-kappaBデコイ複合体を投与後5分後に超音波を照射したところ,未修飾バブルリポソームや超音波未照射など他の条件とは異なり,組織レベルでのTNF-alphaおよびIL-6の有意な発現上昇,IL-10の発現抑制が観察された。さらに,colon26皮下移植モデルでは腫瘍増殖抑制効果および延命効果が,Ehrlich腹水がんモデルマウスではがん性腹水貯留の抑制効果ならびに延命効果が観察され,本マンノース修飾バブルリポソーム/NF-kappaBデコイ複合体と超音波の併用療法の有効性が示された。一つは,過度のストレス環境下がん細胞が高発現するGRP78をターゲットとするアプローチである。GRP78 siRNAによりGRP78の発現をノックダウンするとCHOPの発現が上昇し,アポトーシスが誘導されることが明らかとなった。しかしながら,siRNAに対する感受性はがん細胞の種類によって異なり,必ずしもGRP78の発現レベルとは相関しないことが示された。がん組織中の腫瘍関連マクロファージにはがん増殖を促すM2型表現型のものが存在する。前年度,DNA decoyを用いてNF-kappaBの活性を抑制することで,マクロファージの表現型をM2型からM1型に転換することが可能であることを示したが,本年度,マンノース修飾バブルリポソームとの複合体を利用し超音波を併用することで,NF-kappaB decoyの細胞内取り込みが促進でき,サイトカイン発現プロファイルで象徴されるM1型への表現型転換を顕著に促進できることが明らかとなった。

一方,低用量のdoxorubicinはNF-kappaBやAP-1の活性化を促し,免疫細胞を刺激できることが示された。本年度の目標は、がん組織の環境を模倣した系において治療ターゲットを探索することであったが、in vitro系においてGRP78やNF-kappaBがその候補となることが確認できた。25年度が最終年度であるため、記入しない。in vitroにおける詳細な解析からGRP78やNF-kappaBが治療ターゲットとなることが確認されたほか,マンノース修飾バブルリポプレックスによりNF-kappaB decoyなどがin vivoでも効果を示すことが観察された。in vivoにおいてGRP78やNF-kappaB siRNAの効果を十分に発揮させるためには、それぞれ目的とする細胞に効率良く送達するドラッグデリバリーシステムの開発が不可欠である。細胞表面に発現する特異的なレセプターに結合する分子の創製、および核酸分子を細胞内に送り届けるための方策、具体的には超音波応答性バブルリポソームの効果、について検討する。担がんマウスにおいて,腫瘍増殖に対する抑制効果を確認する。また,サイトカインやアルギナナーゼなど特徴的な分化マーカーについて体系的に評価し,治療効果発現に対するメカニズムを解析する。また,doxorubicinを内包するポリエチレングリコール修飾リポソームを作成し,メラノーマ抗原に対するDNAワクチン効果に対する増強作用を評価するとともに,効果増強のための投与方法の最適化について検討する。
上丘の層形成と視覚性神経回路形成に関するリーリンシグナル伝達系の機能

上丘は第13層からなる浅層と第47層からなる深層に区分される。これまでリーラーマウス上丘の組織構築異常を解析した研究があるが(Baba, et. Al., Brain Res. 1140: 205-215,2006)、リーリンの下流遺伝子であるdisabled-1ミュータントであるヨタリマウスの上丘の細胞構築に関する研究はない。そこで,今回、リーラーおよびヨタリマウスを用いてNissl染色,MBP抗体を用いた髄鞘染色,NADPH-d組織化学およびParvalbumin、Calbindin、Calretinin、nNOS、GAD67に対する抗体を用いた免疫組織化学,HRP標識法等を用いてリーラーおよびヨタリ上丘の細胞構築を検討した。Nissl染色により,リーラー,ヨタリともに上丘表層の層構築が乱れ,また髄鞘染色によりこれらのミュータントマウスで髄鞘構築異常が明らかとなった。さらに正常マウスではNADPH-d陽性細胞は上丘の第1層と第2層に層状に分布するが,リーラーでは最表層に,ヨタリでは表層に広く分布していた。抗カルビンディン免疫陽性細胞は,正常マウスでは全層に広く分布したが,特に第1層と第2層に多くの免疫陽性ニューロンが存在した。一方,リーラーでは正常マウスとほぼ同様の陽性像が得られたが,ヨタリでは中間層(4,5層)には陽性ニューロンは存在しなかった。正常およびリーラーマウス・ホモ個体を灌流固定し、脳をパラフィン包埋して連続切片を作成し、細胞構築と髄鞘構築を調べた。その結果、リーラーマウスの上丘表層(第1-3層)の細胞成分が混じり合い、表層融合層を形成していることが明らかとなった。またこのようなリーラー上丘表層の細胞構築異常にともない、髄鞘構築も異常を呈することがMBP免疫染色により明らかとなった。正常およびリーラーマウスの眼球にコレラトキシンを注入し、網膜上丘路を順向性に標識したところ、リーラーの標識線維は上丘内で正常とは異なる経路により標的層に達することが明らかとなった。同様にリーラーの皮質上丘路線維の走行も異常であることが判明した。他方、頚髄上部にHRPを注入し、視蓋脊髄路を逆行性に標識したところ、標識ニューロンの分布に正常・リーラー間で差異を認めなかった。in situ hybridization法によりreelin mRNAの分布を調べたところ、正常マウス胎仔上丘の表層にシグナルを認めた。今年度の研究により、リーラーマウスの上丘表層の細胞構築が異常であることが明らかとなった。この結果は、従来の報告(Frost et al., 1985)とは異なるが、リーリン欠損ラット上丘の層構築異常と同様の結果を得た(Sakakibara et al., 2003)。このような上丘表層の層構築異常に伴い、網膜や視覚野より上丘に至る視覚性入力線維の上丘内経路が異常になることが証明された。さらに正常マウス胎仔の上丘の表層にリーリンシグナルが認められたことより、リーリンは上丘表層のインサイド・アウトパターンの形成に関与すると結論された。今後、BrdUを用いたbirthday labeling法によりリーラー上丘のインサイドアウト・パターンの障害や、発生期の網膜上丘路、皮質上丘路の形成過程を検討する必要がある。
脳GTP結合性調節タンパク,特に抑制性タンパクの作用とその調節因子

抑制性調節タンパク(Ni)は抑制性受容体からアデニレートシクラーゼへ"抑制"の情報を伝達する仲立ちとして働いているが、その作用機構は明らかにされていない。1.私共は先に部分精製したシクラーゼの触媒ユニットの活性を抑制するタンパク性の抑制因子が部分精製した調節タンパクの粗標品に存在することを報告した。この因子は抑制作用の他に、Ni-αの有するGTPaseを促進させ(3.8倍)、さらにIAPによるNi-αのADPリボシル化を増加させる(11倍)作用を有することを見い出し、この3種の活性を指標としてこの抑制因子を単一に精製した。精製標品は上記3種の作用を全て有しており、その分子量、作用の性質等よりNiのβγサブユニットと同定した。この精製したβγサブユニットはシクラーゼの触媒ユニット活性を40-60%抑制し、その抑制作用にはGTPもNsも不要であった。この結果より、次の様な作用機構を提唱する。即ち、抑制性受容体の刺激によりNiのGDPがGTPに置換され、Niはα-GTPとβγに解離する。解離したβγが触媒ユニットと直接相互作用し、シクラーゼ活性を抑制する。2.一方、培養細胞においてNiがCyclic GMP含量の上昇に関与していることを示唆する報告がなされている。私共はCaと不飽和脂肪酸により著明に活性化されるグアニレートシクラーゼが脳シナプス膜に存在することを確立した。この酵素をCaと不飽和脂肪酸への依存性を有したまま可溶化、部分精製することに成功した。本酵素の活性化にはGTPが必要であることを見い出した。さらに本酵素の精製の過程において、本酵素活性に著明な影響を有する調節因子様物質が酵素標品に存在することを発見し、高度な精製を行いつつある。その分子的本体並びに性質の解明に努めている。
子宮頚部悪性腺腫の発生に関与する遺伝子異常の解析と遺伝子診断法の確立

子宮頸部悪性腫瘍は子宮頸部腺癌の一亜型に分類され、他の腺癌組織型に比し予後不良とされている。悪性腫瘍が高分化型腺席に一亜型なのか、異なる病態であるかは未だ明らかでない。これまで悪性腫瘍については形態的な研究のみなされており、分子生物学的手法をもちいた遺伝子変異の解析はほとんどなされていない。悪性腫瘍および高分化型腺癌の発生に関与する遺伝子異常を検討し両病変の鑑別診断の可能性について検討することを目的とした。子宮頸部悪性腺腫15症例について病理標本を検討し、パラフィン包理切片より、実態顕微鏡下マイクロマニュプレーション法またはレーザーキャプチャーマイクロダイセクション法を導入することにより、微細な腫瘍サンプルより悪性腺腫腫瘍細胞のみを特異的に選択し、これらよりDNAを抽出することが可能となった。(第58回日本癌学会総会ワークショップ9/29-10/1/1999にて発表)PCR-SSCP法にて、ras癌遺伝子、p53癌抑制遺伝子の点突然変異を検出し、その変異を同定した。K-ras癌遺伝子の変異は3例に、p53癌抑制遺伝子の変異は1例に認めた。悪性腫瘍のクロナリティー解析では、解析可能であった症例では、いずれもモノクローナルな腫瘍性病変であることが初めて判明した。悪性腺腫の発症を見る家系であるPeutz-JegharsSyndromeの原因遺伝子であるLKB1遺伝子の構造異常および発現異常について現在、詳細な検討を行っている。これらの検討により、分子生物学的手法をもちいた子宮頭部悪性腺腫の早期診断法の確立が期待される。
テイコプラニンの適正な負荷投与実施にともなう有効性・安全性の評価

テイコプラニン(以下、TEIC)は半減期が長く、血中濃度が定常状態に到達するまでに時間を要する。そのため、負荷投与することが添付文書に明記されており、早期に有効血中濃度域まで到達させることが必要である。しかし、実臨床では添付文書用法では不十分であり、治療に失敗する例が報告されている。そのため『抗菌薬TDMガイドライン』では、十分な治療効果を得るには、2日間負荷投与を行うことが推奨されている。しかし、2日間負荷投与を評価した報告は少なく、その推奨レベルは高くない。そこで、本研究では薬剤師介入によるTEICの2日間負荷投与推進への取り組みと、その評価について以下の方法により行った。2014年3月1日からTEICが処方された全症例に対し、薬剤師が2日間負荷投与の推奨を行っている。また、電子カルテより2日間負荷投与の有用性の指標として、血中濃度トラフ値、投与期間、解熱に要した期間、全入院期間、TEIC投与前後でのクレアチニン値、肝機能値の変化および重篤な有害事象の発生の有無について後方視的に調査を行い下記の結果を得た。2日間負荷投与を行っていた症例は薬剤師介入により55.6%から85.7%に増加した。初回投与日から3日目または4日目に血中濃度トラフ値が10μg/mLを超えていた割合は、1日間負荷投与群で54.5%、2日間負荷投与群で78.9%であった。15μg/mLを超えていた割合は1日間負荷投与群で18.2%、2日間負荷投与群で21.0%と両群とも低かった。投与期間、解熱に要した期間、全入院期間に有意差は認められなかった。2日間負荷投与を行ったことでの有害事象の増加は認められなかった。以上のことより、薬剤師介入により2日間負荷投与を行った症例が増加し、早期にトラフ値が治療有効域の10μg/mLを超えることが示唆され、さらに安全性に問題ないと考えられた。しかし、専門家が推奨するトラフ値15μg/mLに到達させるには1回量が400mgでは少なく、1回量の増量、負荷投与回数の増加等を検討する必要がある。
両生類胚におけるホメオボックス遺伝子の構造と機能の研究

Xdllホメオボックス遺伝子の構造と機能に関し、平成5年度は次のような成果が得られた。1アフリカツメガエルgenomeライブラリーをXdll cDNAをプローブとしてスクリーニングした結果、3種のクローンを得た。サザンハイブリダイゼーション及びシークエンス解析を行ったところ、これらのクローンのうち2種のものがXdll遺伝子をコードする領域をほぼ全域含んでいた。現在、さらに詳細な構造を解析中である。2 Xdll mRNAの時間的・空間的分布に関しては、ディゴキシゲニン-UTPを基質としてXdll cDNAより合成したRNAプローブを用いたwhole mount in situにより、神経胚プラコード原基ではじめて検出され、その後その発現が鼻プラコード、耳プラコードへと続く一方、尾芽胚では前脳、鰓弓で強く発現してくることが分かった。この発現パターンはノザンブロット解析による神経胚前期と尾芽胚にピークを持つ二相性の時間的量変化とよく対応している。一般に多くのホメオボックス遺伝子に見られるようにXenopus Distal-lessも遺伝子ファミリーをなしていることが最近の報告で明かとなってきた。現在、我々の単離したXdllとファミリーの他の遺伝子との関係を明らかにするため、さらにXdll特異的な部分をプローブとして用いた実験を計画中である。3 Xdllの機能を検定するため、体軸に変更を与える様々な薬剤処理を行った胚でのXdllの発現量の変化をノザンブロット解析により調べたところ、0.3M塩化リチウム処理に敏感かつ特異的に反応することが分かったので、さらに詳しく解析している。
行列分解を用いた量子回路設計とその応用

以下のアルゴリズムの提案や応用を行なった.1)拡張クリフォード群の効率的な量子回路設計と離散対数問題への応用.2)行列分解アルゴリズムの効率化.3)行列分解を用いたd-順位系上の量子回路設計方法の提案.4)効率的な量子回路の等価性判定方法の提案.5)BDDの拡張概念DDMFの提案と大規模量子回路設計への応用.6)量子プッシュダウンオートマトンの計算能力の解明.7)LNN上の効率的な量子回路設計方法の提案.8)効率的なSATアルゴリズムの提案.以下のアルゴリズムの提案や応用を行なった.1)拡張クリフォード群の効率的な量子回路設計と離散対数問題への応用.2)行列分解アルゴリズムの効率化.3)行列分解を用いたd-順位系上の量子回路設計方法の提案.4)効率的な量子回路の等価性判定方法の提案.5)BDDの拡張概念DDMFの提案と大規模量子回路設計への応用.6)量子プッシュダウンオートマトンの計算能力の解明.7)LNN上の効率的な量子回路設計方法の提案.8)効率的なSATアルゴリズムの提案.本研究課題の目標は、要約すると以下の通りである。【研究課題1】行列分解を用いて(拡張クリフォード群を含む)効率的に実行可能な行列集合を新たに発見すること。【研究課題2】課題1で得た量子回路を応用すること。初年度のマイルストーンとして、【研究課題1-1】拡張クリフォード群の行列要素の位相部分を高次の多項式に置き換えた行列に対する効率的な量子回路の構成、【研究課題2-1】課題1-1で得た量子回路の応用、を掲げた。それぞれに対して、以下の進捗を得た。研究課題1-1:代表者らが2006年に発表した行列分解方法に、Dawsonらが2005年に発表した結果の拡張を組み合わせることにより、位相部分がβ^<-1>(αx^n-2xy+γy^n)(nは任意の整数)の場合の効率的量子回路の構成に成功した。これにより、当初設定した研究課題1-1をほぼ達成した。研究課題2-1:課題1-1で得られた量子回路の応用については十分な結果がまだ得られておらず、引き続き検討中である。また、本研究課題に関連する研究として、以下の研究成果を得た。1.代表者らが2006年に発表した行列分解では、行列を分解してqubit上の量子回路を構成する方法を提案したが、この方法を拡張し、qudit(d準位物理系)上の効率的量子回路を構成する方法を提案した。2.通常の量子回路を、物理的に実現性の高いLinear Nearest Neighbor(LNN)アーキテクチャ上の効率的な量子回路に変換する方法を提案した。3.量子回路の等価性判定のため、Reversible Miterと呼ばれる回路を提案し、さらに、量子回路の等価性判定ツールQuIDDProと従来の回路の等価性判定ツールABCをReversible Miterに組み合わせて、従来手法よりも高速に等価性判定を行う手法を考案した。本年度の課題として掲げた2項目のうち、特に【研究課題2-2】位相変換の新しい量子アルゴリズムへの応用に注力し、昨年度の研究により得られた高次の位相変換に関する量子回路を応用して、離散対数問題に対するショーアのアルゴリズムの改良に成功した。ショーアの離散対数問題が3つのレジスタを用いるのに対し、新しい量子回路は2レジスタで計算を実行するため、ショーアの量子回路に比べて量子キュービット数が約2/3になり、必要なキュービット数を節約できる。得られた量子回路は拡張性があり、他の問題への応用が期待できる。この研究成果は、当該年度の発表に間に合わず、現在、論文の投稿準備中である。また、研究代表者らが以前発表した行列分解アルゴリズムを改良し、特許を出願した。さらに、このアルゴリズムを用いて6×6複素アダマール行列の新しい族を発見した。この成果は、6次元のMutually Unbiased Basis(簡単に言うと、擬似ランダムな量子状態を定義する基底の組のこと)に関する未解決問題を解くために利用できる。この研究成果は、国内研究会や国際会議で発表済みである。この他に、量子回路の設計が正しく行われているかのチェックをするために、量子回路の等価性判定の研究を行い、古典の回路の等価性判定を量子回路判定の中でできるだけ使うようにして、単純に回路全体をユニタリ行列に変換してから等価性を判定するよりも多くの場合で効率的に量子回路の等価性判定ができる手法を考案した。また、量子回路、量子プッシュダウンオートマトンの計算能力に関する研究も行った。昨年度までに、研究課題1の量子回路構成に関しては十分な成果を得ており、今年度はファンドの締めくくりとして、これまでに得られた位相変換に関する量子回路の応用に関する研究を行った。具体的には、高次空間上の2次曲線を高速でパターンマッチングする量子アルゴリズムを考案した。さらに、設計された量子回路を実際に実行するには、物理的に実現可能な回路でなければならないが、現在最も実現可能性が高いと考えられている量子計算のモデルであるLNN(Linear Nearest Neighbor)上の回路に変換する新しい手法を考案した。具体的には、今年度は隣接互換グラフと呼ばれるデータ構造を利用することにより、ゲート順序も考慮してLNNアーキテクチャへの最適な変換を行うことが出来る問題の定式化に成功した。