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一酸化窒素の二光子光分解過程

一酸化窒素と一酸化二窒素の多光子光分解初期過程についての研究をパルスレーザーを用いて行った。どちらも酸素原子や窒素原子のソースとなりうることから興味が持たれる。一酸化二窒素の光分解はビーム条件下で235nmから240nmの範囲で行った。準安定状態の窒素原子N(^2D)、N(^2P)と振動励起の一酸化窒素分子NO(v=1)が生成物として共鳴多光子イオン化-質量分析法により検出された。まず、ドップラー幅の測定からこれらの生成物が二光子励起のリュードベリ-状態から生成し、三光子励起の超励起状態の寄与は無視できることを明かにした。また、N(^2D)、N(^2P)およびNO(v=1)の生成量を励起レーザー光の波数の関数として測定し、これを親分子イオンN_2O^+の収量スペクトルと比較した。スペクトルでは3pσ^1Π-X^1Σ^+遷移に対応する振動構造が観測され、振動状態2_0^1(Σ^+)へ励起された場合、他の1_0^1や2_0^1(Δ)状態へ励起された場合に比べてより効率よく中性解離することが明かになった。これは、前期解離がCs対称のA'状態を経由して起きていることを示唆する。その一つの候補が5^1A'状態である。一酸化窒素の275nm近辺の二光子光分解では、N(^2D)とO(^3P)が生成物として検出された。N(^4S)は検出されなかった。N(^2D)とO(^3P)のアクションスペクトルには、大きな差は見られていない。これは、解離の主なチャンネルがN(^2D)とO(^3P)でN(^4S)への解離が起こっていないことを示唆する。亜酸化窒素は酵素原子や窒素原子のソースとなりうることから、その光分解過程は古くから研究されてきた。1991年、236nm付近の二光子励起スペクトルの測定が行われ、遷移によって生成する電子状態や振動状態の帰属が行われた。しかし、光吸収と同時に起こっていると考えられる光分解の生成物の同定には至っていない。本研究では、亜酸化窒素を真空チャンバー内に噴散させ、そこに235から240nmのレーザー光を集光して照射し、その際生成する生成物を共鳴多光子イオン化法により同定した。レーザー光の照射によってN_2Oの一部は共鳴三光子イオン化過程によって3Pσ^1 II状態を経てN_2O^+となる。また、一部は二光子吸収の後、前期解離し、N+NOやN_2+Oが生成する。one colorの実験では、主に共鳴三光子過程によって生成するN_2O^+を検出した。また、two colorの実験では準安定状態の窒素原子N(^2D)や振動励起の一酸化窒素を共鳴多光子イオン化-質量分析法によって検出した。N(_2D)をモニターしながら励起波長を掃引した場合のスペクトルとNOをモニターした場合のスペクトルはほぼ同じであった。一方、one colorでN_2O^+をモニターしながら励起波長を掃引したたスペクトルでは、変角振動を励起した場合のスペクトル強度が他のモードを励起した場合い比べて弱かった。これは、N_2Oの3Pσ^1 II状態の前期解離の起こり易さを反映している。すなわち、変角振動の励起により前期解離が促進されること、解離性の状態がCs対称の非直線型であることを示唆している。

本年度は一酸化窒素と一酸化二窒素、両者の多光子光分解初期過程についての研究をパルスレーザーを用いて行った。酸化二窒素の光分解はビーム条件下で235nmから240nmの範囲で行った。準安定状態の窒素原子N(^2D)、N(^2P)と振動励起の一酸化窒素分子NO(v=1)を生成物として検出した。N(^2D)とN(^2P)についてはドップラー線型の測定も行った。ドップラー幅の測定から実験室系における最大初速度が決定できる。この速度を、光分解の発熱量から期待される速度と比較することで、これらの準安定状態の窒素原子が二光子励起のリュードベリ-状態から生成していることを明らかにした。これらの状態の生成に関して三光子励起の超励起状態の寄与は無視できる。また、N(^2D)、N(^2P)およびNO(v=1)の生成量を励起レーザー光の波数の関数として測定し、これを親分子イオンN_2O^+の収量スペクトルと比較した。振動状態2_0^1(Σ^+)へ励起された場合、他の1_0^1や2_0^1(Δ)状態へ励起された場合に比べてより効率よく中性解離することが明かになった。これは、前期解離がCs対称のA'状態を経由して起きていることを示唆する。その一つの候補が5^1A'状態である。一酸化窒素の275nm近辺の二光子光分解では、N(^2D)とO(^3P)が生成物として検出された。N(^4S)は検出されなかった。N(^2D)とO(^3P)のアクションスペクトルには、大きな差は見られていない。これは、解離の主なチャンネルがN(^2D)とO(^3P)でN(^4S)への解離が起こっていないことを示唆する。
アリルアルコールのエノラートおよびホモエノラートへの変換を利用する不斉反応の開発

申請者は最近、アリルアルコールに塩基を作用させることで、系中で金属エノラートおよびホモエノラートを生成する新手法を見出した。本手法を不斉反応へ展開すべく、以下の課題を検討する。1ホモエノラートとしての利用法の確立。2不斉配位子を用いてアニオン種の対イオンである金属カチオンを捕捉し、不斉環境を構築する。3光学活性なアリルアルコールを基質として用い、その不斉情報をホモエノラートのβ位に転写する。
１３・１４世紀フランス王権によるノルマンディ統治と貴族層の動向

本年度は研究計画の2年目として、主に、前年度にフランスのセーヌ-マリティーム県文書館で行った資料調査を基に、論文執筆に努めた。本年度は1本の論文を執筆することができた。論文「14世紀前半ノルマンディ地方三部会における王権と地域住民」は、2015年3月に刊行された学術雑誌『エクフラシスーヨーロッパ文化研究ー』5号に掲載された。本稿は、前年度12月に京都大学で開催された関西中世史研究会での報告「百年戦争前半期フランス王権によるノルマンディ支配と在地住民ー14世紀中葉のノルマンディ地方産部会を中心にー」の前半部の原稿に加筆修正を加えたものである。本稿では、英仏百年戦争という混乱期において、フランス王権がどのように在地貴族層との関係を維持・発展させ、地域を統治していったのかを、ノルマンディ地方三部会を通して検討した。研究対象期間はノルマンディ地方三部会が成立した14世紀初頭から、ノルマンディの三身分に国王課税の徴収・管理・運営が認められた1348年のノルマンディ地方三部会までと設定した。本稿の内容は、ノルマンディ地方三部会における王権と在地貴族層の交渉や、同三部会における決定等から、百年戦争という混乱期における王権による地方統制のあり方を検討した。地方三部会の史料、特に議事録などはほとんど残存しておらず、研究は非常に困難である。しかし、地方三部会の決定は、三部会終了後、しばしば勅令(ordonnance)のかたちで発布されており、同史料から地方三部会の活動を推測することが可能である。そこで本稿では、1247年11月にルーアンで開催されたノルマンディ地方三部会の決定が記された1349年1月の命令と、1348年3月にポン-トドメールで開催された同三部会の決定事項を記した3月勅令の内容の差異を比較検討することから、両地方三部会における王権と地域住民の交渉過程を考察した。26年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、研究課題「13・14世紀フランス王権によるノルマンディ統治と貴族層の動向」の研究計画の1年目として、主に先行研究の調査と未慣行史料の収集、および研究会での研究成果の報告に努めた。未刊行史料の収集については、3月8日から3月20日にかけて、フランスのルーアンに所在するセーヌ-マリティーム県文書館に赴いて、デジタルカメラを用いて史料の撮影を行った。主に撮影したのは、ノルマンディ地方の最高法廷であったエシキエの14世紀から15世紀の記録である。これらの史料は今まで本格的に調査されたことはなく、今後研究を進めるうえで有益な情報を提供してくれることが期待できるのである。12月には、京都大学で開催された関西中世史研究会において、本研究計画の成果の一部を報告した。報告タイトルは「百年戦争前半期フランス王権によるノルマンディ支配と在地住民ー14世紀中葉のノルマンディ地方産部会を中心にー」である。本報告では、英仏百年戦争という混乱期において、フランス王権がどのように在地貴族層との関係を維持・発展させ、地域を統治していったのかを、ノルマンディ地方三部会を通して検討した。研究内容は、地方三部会における王権と在地貴族層の交渉や、出席した在地貴族層の構成、同三部会における決定等から、百年戦争という混乱期における王権による地方統制のあり方を検討した。同研究内容は、関西中世史研究会の報告原稿をもとに今年度中に起稿し、論文として投稿する予定である。

そこで本稿では、1247年11月にルーアンで開催されたノルマンディ地方三部会の決定が記された1349年1月の命令と、1348年3月にポン-トドメールで開催された同三部会の決定事項を記した3月勅令の内容の差異を比較検討することから、両地方三部会における王権と地域住民の交渉過程を考察した。26年度が最終年度であるため、記入しない。セーヌ・マリティーム県文書館にて、これまで研究で用いられることがなかったエシキエの未刊行史料の収拾に成功し、今後の研究の発展が見込める。また三部会の研究についても一定の成果が研究会において報告できた。本年度は、前年度同様、14世紀におけるノルマンディ地方三部会での王権と在地貴族層の交渉過程を考察していく。前年度に引き続き、フランス国立文書館やセーヌ・マリティーム県文書館、またカルヴァドス県文書館に赴いて、裁判史料及び地方三部会の未刊行史料の収集を行う予定である。現在のところ、当初の研究計画を大幅に変えなければならないような問題は発生していないので、引き続き計画通り研究を遂行していく予定である。
胸腺移植による免疫寛容の誘導

移植免疫寛容における胸腺の役割、拒絶反応の臓器特異性を検討する目的でラット胸腺+腎・心・肝移植を行いましたが、発表に値する成果は得られませんでした。臓器移植における一つの理想は、レシピエントがドナー抗原のみに免疫寛容を獲得し、他の抗原には正常に反応するドナー特異的免疫寛容状態を誘導することである。これまで様々なモデルで胸腺移植により免疫寛容が誘導され胸腺が重要な役割を果たしていることが報告されている。大動物ではブタ胸腺を血管付きグラフト(Vascularized Thmic Lobeグラフト)として移植することで胸腺を血流再開からすぐに機能させることができ、同一ドナーの他の臓器や組織とも移植が可能である。腎移植モデルで植免疫寛容が誘導可能であることが報告されている(Kamano et al. ProcNayl Acad Sci. 101(11)2004)。また我々は免疫寛容をなりにくい心臓でも同手法で免疫寛容が誘導可能であることを報告し(Trahsplantation vol.80(1)2006)、また、加齢により萎縮した胸腺を若返らせ且つ免疫寛容を誘導することを報告した(Proc Natl Acad Sci. 103(50)2006)。小動物の実験系でも胸腺を血管移植する技術が報告されているが、ラットでの報告の多くは胸腺一心en bloc移植であり、胸腺を単独臓器として血管移植する報告は少ない。ラットの胸腺を血管移植で様々な組み合わせの移植実験を行い、免疫寛容における胸腺の役割・臓器特異性について研究する。平成20年度の研究実施計画に沿って、胸腺+心移植(異所性)、胸腺+腎移植(異所性)を行って移植免疫寛容における胸腺の役割、あるいは拒絶反応の臓器特異性を検討しましたが、発表に値する成果は現在得られていない。平成21年度には胸腺+肝移植を行う計画でありそのデータと合わせることで成果が得られると見込んでいる。これまで様々なモデルで胸腺移植により免疫寛容が誘導され、胸腺が重要な役割を果たしていることが報告されている。大動物ではブタ胸腺を血管付きグラフト(Vascularized Thymic Lobeグラフト)として移植することで胸腺を血流再開からすぐに機能させることができ、同一ドナーの他の臓器や組織とも移植が可能である。腎移植モデルで移植免疫寛容が誘導可能であることが報告されている(Kamano et al. Proc Natl Acad Sci. 101(11)2004)。また我々は免疫寛容をなりにくい心臓でも同手法で免疫寛容が誘導可能であることを報告し(Transplantation vol.80(1)2006)、また、加齢により萎縮した胸腺を若返らせ且つ免疫寛容を誘導することを報告した(Proc Natl Acad Sci.103(50)2006)。小動物の実験系でも胸腺を血管移植する技術が報告されているが、ラットでの報告の多くは胸腺-心en bloc移植であり、胸腺を単独臓器として血管移植する報告は少ない。前年の胸腺+心移植、腎移植と同様に、平成21年度の研究実施計画に沿って、胸腺+肝移植(同所性)を行って移植免疫寛容における胸腺の役割、あるいは拒絶反応の臓器特異性を検討しましたが、発表に値する成果は得られませんでした。
高次な分子認識機能をもつハイブリッド型希土類錯体の開発

生体系に匹敵する優れた認識機能を発揮する合成レセプターの開発は、種々の生命現象を分子レベルから理解するために重要であるとともに、生理活性物質の精密分離系や高感度センシング系を構築するためにも不可欠であり、基礎・応用両面から大きな意義をもっている。本研究では、「希土類錯体」がもつ配位化学の特徴に注目して、キラル生体基質の認識に有効な『ハイブリッド型希土類錯体』の開発を目指して、1)カチオン結合能をもつ「クラウンエーテル環」を導入した『ハイブリッド型希土類錯体』を合成し、両性アミノ酸の抽出とキラリティー・センシング機能を飛躍的に向上させ、2)多彩な配位子を組み合わせたポルフィリン希土類錯体を系統的に合成し、希土類錯体の構造と不斉センシング機能との相関関係を明らかにするとともに、3)希土類(トリス-β-ジケトナート)錯体の構造最適化を図り、アミノアルコールに対して優れた基質特異性とキラリティー・センシング機能を実現することに成功を収めた。これらの研究成果は、生命科学や生命工学の分野で重要性を増している生理活性物質を高度に認識できるレセプターの開発に、新しい視点を与えるものとして興味深い。生体系に匹敵する優れた認識機能を発揮する合成レセプターの開発は、生命現象の分子レベルからの理解や、生理活性物質の精密分離系や高感度センシング系の構築に重要である。本年度の研究では、アニオン性基質と高配位型錯体を形成する「希土類錯体」に、位置特異的にカチオン認識能をもつ「クラウンエーテル環」を導入した『ハイブリッド型希土類錯体』を合成し、高次な認識機能の発現をめざした構造最適化を図るため、下記AおよびBを中心に研究した。A.希土類錯体へのクラウンエーテル環の導入と認識機能の評価β-ジケトン誘導体とポルフィリン環を配位子とする希土類錯体に、クラウンエーテル誘導体を位置特異的に導入した「ハイブリッド型希土類錯体」を合成し、アミノ酸およびオリゴペプチド基質との錯体形成挙動を液-液抽出法等により明らかにした。B.ハイブリッド型希土類錯体への不斉センシング機能の付与Aで合成したハイブリッド型希土類錯体をCDプローブとして光学活性アミノ酸基質のキラリティー読み出し機能の発現を実現した。多様な基質と高配位型錯体を形成する「希土類錯体」に、さらに認識部位を導入した『ハイブリッド型希土類錯体』を合成し、異種認識部位の複合化に基づくキラル生理活性基質や生体内無機塩の精密センシング機能および効率分離機能の発現を可能として、下記AおよびBの研究成果を得た。A.ハイブリッド型希土類錯体系によるキラル・センシングβ-ジケトン誘導体やポルフィリン環を配位子とする希土類錯体に、クラウンエーテル誘導体などさらなる分子認識部位を導入した『ハイブリッド型希土類錯体』を合成し、両性アミノ酸イオンなど光学活性生体基質との高配位型錯体形成を促進し、CDプローブ法による新しいキラル・センシング系を開発した。B.希土類錯体ハイブリッド系による金属塩の効率分離金属イオンのための優れた配位子として知られるクリプタンド誘導体と、中性希土類トリス(β-ジケトナート)錯体からなるハイブリッド型液ー液抽出システムを構築し、対アニオンの種類にかかわらない生体内金属イオンの効率的な抽出系の開発に成功した。生体系に匹敵する優れた認識機能を発揮する合成レセプターの開発は、生命現象の分子レベルからの理解や解析に不可欠であるとともに、生理活性物質の精密分離系や高感度センシング系の構築など応用面への展開にも重要である。本基盤研究では、生体基質と選択的に高配位型錯体を形成する「希土類錯体」への超感応プローブ機能の付与を目指して、基質選択的な蛍光挙動や対掌体特異的なCD挙動を発揮する『ハイブリッド型希土類錯体』の構造最適化を図るため、下記AおよびBを重点的に研究した。A.希土類錯体への蛍光プローブ機能の付与:β-ジケトン誘導体を発色性配位子を含む希土類錯体を系統的に合成し、各種生体基質との高配位型錯体の形成挙動を蛍光分光法により解析し、アミノアルコールに特異的な蛍光プローブを開発した。

B.希土類錯体へのCDプローブ機能の付与:アミノ酸をはじめとする光学活性基質と高配位型錯体を形成するハイブリッド型希土類錯体として、希土類ポルフィリン錯体二量体を新たに合成し、誘起CD法による生体基質のキラリティー読み出し機能を有することを見い出した。
擬似飽和現象に着目した斜面健全度診断手法に関する研究

近年の気象変化に伴い全国各地で表層崩壊が多発している。自治体やインフラ事業者にとっては,予め崩壊の危険性のある斜面を特定し,対策を講じたいところであるが,現行の警戒基準はあくまで雨量のみの情報に基づくものであり,個々の斜面の危険性を事前に判定できる情報ではない。一方,危険斜面を予め抽出するために,個々の斜面を長期間に渡ってモニタリングするには,導入費用や管理費が嵩むことから実現性に課題が残る。そこで本研究では,申請者らが考案中の土中水分で斜面の健全度を診断する指標(IQS)を用いて,一定期間のモニタリングから対策すべきか,或いは監視を継続すべきかそうでないかの判定が行える観測手法を開発する。
柔軟な判断の障害に関わる神経回路のマルチスケール解析

環境に応じて柔軟に判断を切り替える能力は、ヒトも含めた霊長類特有の認知機能である。我々はこれまで、2つのルールに応じて判断を切り替えるタスクスイッチ課題を用い、NMDA受容体拮抗薬であるケタミンの低用量全身投与が、頭頂葉における情報収集と判断開始を障害することで、柔軟な判断を損なわせることを明らかにした。本研究では、受容体の局在から行動学的な障害までのマルチスケールで柔軟な判断の障害に関わる研究を霊長類と齧歯類で展開する。
触媒的なラジカル生成を基盤した合成反応の開発

アニオンやカチオンを用いる反応は、昔から研究されている分野であるのに対し、ラジカルを活用する反応は、比較的研究が進んでおらず、未解決な問題も数多く残されている。重要な未解決問題として、現在のラジカル合成反応では、ラジカル種の発生に過剰の試薬を用いる場合が多く、環境への負荷が大きいことが挙げられる。私たちは、ラジカル合成化学が飛躍的に発展するためには、“ラジカル反応の触媒化"が不可欠であると考えて、触媒化研究に取り組んでいる。特に、酸化剤としても還元剤としても働く“光触媒"に着目し、“触媒的なラジカル合成反応"の開発を行っている。前年度までに、光触媒として、有機色素を活用したアルケン類の酸化反応に着目し、犠牲試薬として機能する酸化剤や塩基の影響を調べた。これまでに、シンナムアルデヒド類の酸化的ラジカル反応の研究では、シンナムアルデヒド類のアルケン部とホルミル基を部位選択的に酸化することに成功した。また、酸化チタンに不斉源となるキラル分子を担持させることにより、芳香族ケトンの還元反応において、不斉誘起が可能であることを見出した。今回、光触媒として有機染料を活用したシンナムアルデヒド類の酸化的ラジカル反応の研究で見出した部位選択的酸化反応の反応機構を考察するために、いくつかのシンナムアルデヒド誘導体や他の基質などを用いて、部位選択的酸化反応を深く検討した。また、酸化チタンを用いた不斉誘起反応に関しては、酸化チタンの種類が反応効率や不斉誘起におよぼす影響を調べた。シンナムアルデヒド類の部位選択的酸化では、いくつかの有機染料を有機光触媒として検討したところ、酸化力が強いRhodamine 6Gが、本酸化反応に最も良い光触媒であることがわかった。アルケン部の選択的な酸化では、強めの塩基が効果的であること、酸素非存在下でも反応が進行すること、ラジカルを効率的に補足できる酸化剤が良いことなどがわかり、酸素による酸化と酸化剤によるラジカル補足を経由する二つの反応機構が考えられることがわかった。一方、Rhodamine 6GとNHC触媒の二つの有機触媒を同時に用いるホルミル基の選択的な酸化では、酸化剤のラジカルを補足できる能力により反応効率が大きく変わることから、反応機構として、中間体を有機光触媒が酸化する経路と酸化剤がラジカルを補足する経由が考えられることがわかった。酸化チタンを用いた不斉誘起反応においては、不斉源となるキラル分子により不斉誘起効率が変化するだけでなく、酸化チタンの種類が不斉誘起効率に大きな影響を与えることがわかった。反応場となる酸化チタン表面形状が、基質やキラル分子の吸着などに大きく影響しているものと考えられる。不飽和アルデヒド類のアルケン部の酸化に成功したので、次に、本反応の基質一般性を調べるために、不飽和ケトン類を用いた部位選択的な酸化反応を検討していく。特に、活性なα水素原子を有するケトン類や環状に固定されたケトン類の反応を調べ、適応範囲を明らかにしていく。同時に、得られる結果をもとに、考えられる二つの反応機構のうち、どちらの経路が主要な経路であるかも明らかにしたい。また、不飽和アルデヒド類のホルミル基の部位選択的な酸化反応に関しては、同じ反応条件でベンズアルデヒドも酸化できることがわかっているので、より一般的な酸化反応に拡張していく。ベンズアルデヒドの酸化反応は、不飽和アルデヒド類の酸化反応と異なる反応経由すると考えられるため、ベンズアルデヒドの酸化反応の主要反応機構を解明していく。さらに、芳香族ケトンの不斉還元反応の研究では、不斉源となるキラル分子のさらなる検討を行い、不斉収率の向上を目指して検討を続けていく。現在のラジカル化学分野においては、ラジカル種の発生に過剰の試薬を用いる場合が多く、環境への負荷が大きい。私たちは、酸化剤としても還元剤としても働く“光触媒"に着目し、酸化的ラジカルプロセスと還元的ラジカルプロセスを同一反応系内で融合させた“触媒的なラジカル合成反応"の開発を行った。光触媒として有機染料を活用したアルケン類の酸化反応を検討した。その結果、犠牲試薬として機能する試薬を添加した場合に、目的の酸化反応が収率良く進行することを見出した。例えば、2置換アルケン類の酸化反応では、新規化合物として高度に酸化されたヒロドキシエーテル類が得られた。また、有機合成にほとんど利用されていない“電荷移動錯体"を、ラジカル反応に活用する研究にも取り組んだ。ヨウ素分子とアミンから生成する電荷移動錯体の可能性を検討したところ、目的のラジカル反応に利用できた。特に、電荷移動錯体は、ハーフルオロアルキルラジカルの発生を効率的に触媒することが判明した。また、ヨウ素分子とアミンから目的とする電荷移動錯体が形成されていることは、計算化学から支持された。さらに、不均一系光触媒である酸化チタンの研究では、芳香族ケトンの還元反応を指標に、色素増感型酸化チタン光触媒の開発研究を展開した。有機染料を光触媒として活用する研究では、目的としたアルケン類の酸化反応に、有機染料であるRhodamine類が適応することを確認し、有機染料や犠牲試薬が及ぼす影響について調べた。さらに、これらの結果を踏まえて、本反応の基質一般性などの検討を開始しできた。目的とした電荷移動錯体の活用研究に関しても、ヨウ素分子I2とアミンから生成する電荷移動錯体が可視光照射下で活性化され、ヨウ素原子移動型ラジカル反応を促進することを確認できた。

本反応では、励起した電荷移動錯体が光触媒として働く反応経路とヨウ素ラジカルが発生する反応経路の2つが考えられるが、主経路は後者であると推測している。色素増感型酸化チタン光触媒の開発研究では、有機染料で修飾した酸化チタン光触媒を作成し、還元反応への適応性と触媒自身の耐久性を調べることができた。現在のラジカル合成反応は、ラジカル種の発生に過剰の試薬を用いる場合が多く、環境への負荷が大きい。私たちは、ラジカル合成化学が飛躍的に発展するためには、“ラジカル反応の触媒化"が不可欠であると考えて、触媒化研究に取り組んでいる。私たちは、酸化剤としても還元剤としても働く“光触媒"に着目し、酸化的ラジカルプロセスと還元的ラジカルプロセスを同一反応系内で融合させた“触媒的なラジカル合成反応"の開発を行っている。また同時に、緩和な酸化剤として働く塩化鉄にも着目し、塩化鉄を用いたラジカル閉環反応の開発と触媒化にも取り組んでいる。前年度までに、光触媒を活用したアルケン類の酸化反応を検討し、犠牲試薬として機能する試薬を添加した場合に、目的の酸化反応が収率良く進行し、高度に酸化されたヒロドキシエーテル類が得られることを見出した。また、有機合成にほとんど利用されていない“電荷移動錯体"を、ラジカル反応に活用する研究にも取り組み、ヨウ素分子とアミンから生成する電荷移動錯体をラジカル反応に利用した。今回、光触媒として有機染料を活用したシンナムアルデヒド類の酸化的ラジカル反応の研究では、シンナムアルデヒド類のアルケン部とホルミル基を部位選択的に酸化することに成功した。また、塩化鉄を活用したラジカル閉環反応では、活性メチンを有する基質を用いることにより、目的の閉環反応が進行することを見出した。さらに、不均一系光触媒である酸化チタンの研究では、酸化チタンに不斉源となるキラルなアルコールを担持させることにより、芳香族ケトンの還元反応において、不斉誘起が可能であることを見出した。有機光触媒を活用する研究では、有機染料であるRhodamine類を有機光触媒として用いることにより、シンナムアルデヒド類のアルケン部を選択的に酸化することに成功した。さらに、RhodamineとNHC触媒の二つの有機触媒を同時に用いることにより、シンナムアルデヒド類のホルミル基を選択的に酸化できることが判ってきた。現在、有機染料、NHC触媒、犠牲試薬が本反応に及ぼす影響について調査中である。また、緩和な酸化剤として塩化鉄を用いたラジカル反応の開発研究では、活性メチンから生成するアニオンを塩化鉄が効果的に酸化し、ラジカルを与えることを見出した。本ラジカル発生を活用し、活性メチンを有する基質のラジカル閉環反応を開発した。さらに、酸化チタンとキラルなアルコールを用いた芳香族ケトンの不斉還元反応の研究では、少しではあるが不斉誘起が起こることを新たに見出した。現在、不斉収率の向上を目指して検討中である。アニオンやカチオンを用いる反応は、昔から研究されている分野であるのに対し、ラジカルを活用する反応は、比較的研究が進んでおらず、未解決な問題も数多く残されている。
イネ核ゲムに存在する葉緑体リボソームタンパク質遺伝子の解析

本研究では、葉緑体機能を改変し育種的に利用するための基礎的な知見を得るために、核にコードされている葉緑体のリボソームタンパク質サブユニットの遺伝子をクローン化し、転写調節領域・トランジット配列・RNAのプロセッシングを明らかにすることを目的としている。イネ葉緑体のリボソームタンパク質L12の遺伝子は、進化の過程で葉緑体ゲノムから核ゲノムへ移行したと考えられている。当初の計画では、タバコのrpl12遺伝子のcDNAクローンを利用して、イネのrpl12遺伝子をクローン化する予定であった。しかし、rpl12をプローブとしてイネのDNAに対しサザンハイブリダイゼーションを試みたが、タバコ由来のプローブにハイブリダイズするシグナルは得られなかった。また、イネの幼植物体からmRNAを抽出し、ノーザンハイブリダイゼーションをおこなった結果からも、イネの転写産物は検出できなかった。これは、タバコの配列とイネの配列の間のホモロジーが低いためであると考えられた。新たにライムギでrpl12遺伝子の塩基配列が報告されたので、ライムギとタバコの間でrpl12の塩基配列のホモロジーを調べた。その結果、rpl12の塩基配列はタバコとライムギの間で大きく異なっていることがわかった。これは、葉緑体に存在するリボソームタンパク質遺伝子の塩基配列の保存性が高いことと対照的である。スクリーニングに用いるプローブを得るために、rpl12の塩基配列で、ライムギとタバコで保存性の高い180bpをもとに、イネのmRNAをテンプレートとしてRTPCRでイネの配列を増幅した。その結果、目的の長さの断片が増幅され、この断片をクローン化して塩基配列を決定しrpl12遺伝子の一部であることを確認した。現在、イネのcDNAライブラリーの作成が終了し、rpl12の遺伝子のスクリーニングをおこなっている。また、ミトコンドリアから核へ移行した配列の解析も平行しておこなった。イネのミトコンドリアに存在するプラスミド様DNAは、核のゲノム内に相同配列が存在する。これらの相同配列は、葉緑体のリボソームタンパク質遺伝子と同様に、オルガネラから、核へ移行したのではないかと考えられた。これらの核に存在する相同配列をRFLPマッピングしたところ、第8染色体と第1染色体の特定領域に集中して存在することが明らかとなった。
動力学的震源モデルを用いた短周期地震動(耐震設計地震動)の高精度再現手法の開発

本年度は,動力学震源インバージョン手法の特性について昨年度よりも詳細な検討を実施した.動力学震源インバージョン手法では,与えた形状の摩擦構成則に従う滑り変位の時空間分布を得ることが可能であるが,手法が非線形インバージョンであることから全ての推定変数が同等な精度で推定可能であるかは自明でない.そこで,数値解析例を用いた推定変数の感度分析を通じて変数毎の推定精度のRMSを用いた定量的評価の結果,傾斜角,及び破壊モデルの違いに関わらず,破壊時刻が与えられた観測波形から推定されにくいこと,破壊時刻を固定して推定することで安定した推定結果を得ることが可能なことが確認された.また,動力学震源インバージョンを鹿児島県北西部地震に適用し,推定された震源過程について考察を実施した.推定された破壊は破壊開始点付近から西側浅部に向かって大きな滑りが伝播し,その後に小さな滑りが東側,及び深部に伝播する様子が確認された.西側浅部での震源時間関数に鋭いピークが見られるが,この領域は推定された摩擦構成則に見られる応力降下量の高い領域と調和的である.また,境界積分方程式で断層の破壊過程を計算する際の要素分割数を変化させた場合に応力降下量の空間分布は両者で安定して推定されるが,滑り弱化距離や負の静的応力降下量は要素分割に依存する結果となるため,これらの推定を目的とするのであれば十分小さな要素分割を与えて計算する必要があることが確認された.さらに,摩擦構成則の2次元特性について粒子によりモデル化されたガウジ層に対するDEMによる解析を行い,滑り変位と発生する表面力の関係を考察した.解析の結果,定性的な評価ではあるが勾配の増加に伴い滑り方向の滑り弱化距離の短くなる傾向が得られ,また発現する摩擦抵抗力は必ずしも滑り方向と平行ではなく,勾配に従って角度を持つ結果となった.本年度は,提案する動力学震源インバージョン手法に関して推定変数を組み替えることで,非線形最適化問題として定義されている評価関数の不連続性を除去し,連続な評価関数とした.評価関数が連続となることにより微分を評価することができるため,共役勾配法のような評価関数の微分値に基づいた最適化手法を利用することにより,手法の高速化を図ることが可能となった.また,定式化されたインバージョン手法は連続でありながらも強い非線形性を有するため,Walsh関数に基づいたマルチスケールインバージョン手法を開発して本手法に導入した.Walsh級数展開は離散値関数を緩やかに変化する項から短い距離で変化する項までを分離することができるため,緩やかな項のみからなる空間分布を高次の項を無視したWalsh級数展開で近似することで自然に定義することが可能である.マルチスケールインバージョンは,空間の緩やかな変動成分から徐々に細かな変動を推定する手法であり,Walsh級数展開で低次の項の係数から順に推定することに対応する.しかし,動力学震源モデルに関する既往の研究によると,破壊モデルを構成する独立なパラメタが異なる2つのモデルに対して,計算された波形が似たものになる場合があることが示されていた.これは開発した動力学震源インバージョン手法の推定変数間にトレードオフの関係を示唆するため,インバージョンを実施することで破壊時刻が他の変数とトレードオフの関係にあることを確認した.これにより,初期値として与えた破壊時刻に解が依存するため,地表波形のみを用いて震源インバージョンを行う限り破壊時刻に関する何らかの規範を与える必要があることを解明した.また,破壊時刻が何らかの規範により仮定された場合,ノイズや観測点の変化に対して安定して解が推定されることを示した.本年度は,動力学震源インバージョン手法の特性について昨年度よりも詳細な検討を実施した.動力学震源インバージョン手法では,与えた形状の摩擦構成則に従う滑り変位の時空間分布を得ることが可能であるが,手法が非線形インバージョンであることから全ての推定変数が同等な精度で推定可能であるかは自明でない.そこで,数値解析例を用いた推定変数の感度分析を通じて変数毎の推定精度のRMSを用いた定量的評価の結果,傾斜角,及び破壊モデルの違いに関わらず,破壊時刻が与えられた観測波形から推定されにくいこと,破壊時刻を固定して推定することで安定した推定結果を得ることが可能なことが確認された.また,動力学震源インバージョンを鹿児島県北西部地震に適用し,推定された震源過程について考察を実施した.推定された破壊は破壊開始点付近から西側浅部に向かって大きな滑りが伝播し,その後に小さな滑りが東側,及び深部に伝播する様子が確認された.西側浅部での震源時間関数に鋭いピークが見られるが,この領域は推定された摩擦構成則に見られる応力降下量の高い領域と調和的である.また,境界積分方程式で断層の破壊過程を計算する際の要素分割数を変化させた場合に応力降下量の空間分布は両者で安定して推定されるが,滑り弱化距離や負の静的応力降下量は要素分割に依存する結果となるため,これらの推定を目的とするのであれば十分小さな要素分割を与えて計算する必要があることが確認された.さらに,摩擦構成則の2次元特性について粒子によりモデル化されたガウジ層に対するDEMによる解析を行い,滑り変位と発生する表面力の関係を考察した.解析の結果,定性的な評価ではあるが勾配の増加に伴い滑り方向の滑り弱化距離の短くなる傾向が得られ,また発現する摩擦抵抗力は必ずしも滑り方向と平行ではなく,勾配に従って角度を持つ結果となった.
HIVに対するヒト型モノクローナル抗体の作製とその生物学的性質の解析

1.エイズの病原ウイルスであるHIV(human immunodeficiecy virus)の関連蛋白であるEnv蛋白、Gag蛋白、Pol蛋白、などに対するヒト型モノクローナル抗体を作製することを試みた。今までに種々の方法を試みたが、その中でわれわれにとって最も効率的な方法と、それによって得られた結果について以下に報告する。2.久留米大学病院にて第1内科名取英世講師が治療および経過観察している4名のHIV抗体陽性者より、定期的に末梢血を提出してもらい、それらから単核球せ分離した。その単核球にEB Virusを感染させ、Cyclosporian Aの存在下で7日間培養させた。その後96穴のマイクロプレートに細胞を移しfeeder細胞と共に培養を続けた。feeder細胞としては、5,000rad照射したヒトの末梢血単核球を用いた。培養開始後、3-4週間でtransformしたB細胞の増殖が認められたが、その培養華清中の抗体活性については、HIVのlysate(Scripps Lab)、recombinant Gag蛋白、およびrecombinant Pol蛋白を抗原として用いたELISA法によって検討した。3.その結果、陽性のB細胞集団が20種類以上得られた。しかし、これらの培養上清は上記の3種類の抗原の全てと反応した。このことは、この段階で得られたB細胞集団がまだクローン化はされておらず、複数の抗体産生細胞クローンの集合体であることを示している。現在、これらのB細胞集団からクローンを取る作業を行っている。4.今後、クローンが取れた段階で、それらのB細胞が産生分泌する抗体の認識するHIV関連蛋白を、ELISA法やWestern blot法で同定する。また、それらの抗体の生物学的活性を検討する。さらに、抗体の産生分泌を安定させるためにヒト-ヒトhybridomaを作製する。
三次元構造と超音波エミッションの複合触覚センサ

申請者らは人間に見られるような優れた触知覚を可能とする触覚センサを実現することを目指しており,そのためにはセンサ自身が3次元的な広がりを有していることを積極的に利用することが重要であることをこれまで様々な角度から示してきた.本研究では弾性体中を3次元的に伝搬する超音波を積極的に利用するセンサを提案し,実験的検討を行った.適度な波長の超音波の強度,位相両方の情報を利用する差動計測構造により,簡単な構造のセンサが,多様かつ高度な触覚情報を高速に取得することが可能になる.すでに前年度において接触の際に発生する超音波幅射を利用するセンサを提案していたが,本年度はさらに表面近くに超音波発信体を配置し,その能動超音波をも利用するアーキテクチャの提案と,そのプロトタイプの試作,実証実験までを行った.本センサは指先状弾性体の中心部分に配置された超音波受信子と,表面近くに複数配置された超音波発信体(各々が4つのサイトからなる)から構成される.その動作は時間的な切替えによって受動モードと能動モードの2種類を有し,能動モードにおいては(受動モードでの動作は超音波エミッション触覚センサと同一)発信体付近の多自由度の変位(変位ベクトル3自由度と面の傾き2自由度)を高感度(10μmの変位分解能と0.001rad以内の傾き分解能)で検出可能であることを確認した.そして能動モードにおける多自由度の変位検出能力を利用して把持動作中に対象の滑べりを予知する応用実験を行った.申請者らは人間に見られるような優れた触知覚を可能とする触覚センサを実現することを目指しており,そのためにはセンサ自身が3次元的な広がりを有していることを積極的に利用することが重要であることをこれまで様々な角度から示してきた.本研究では弾性体中を3次元的に伝搬する超音波を積極的に利用するセンサを提案し,実験的検討を行った.適度な波長の超音波の強度,位相両方の情報を利用する差動計測構造により,簡単な構造のセンサが,多様かつ高度な触覚情報を高速に取得することが可能になる.すでに前年度において接触の際に発生する超音波幅射を利用するセンサを提案していたが,本年度はさらに表面近くに超音波発信体を配置し,その能動超音波をも利用するアーキテクチャの提案と,そのプロトタイプの試作,実証実験までを行った.本センサは指先状弾性体の中心部分に配置された超音波受信子と,表面近くに複数配置された超音波発信体(各々が4つのサイトからなる)から構成される.その動作は時間的な切替えによって受動モードと能動モードの2種類を有し,能動モードにおいては(受動モードでの動作は超音波エミッション触覚センサと同一)発信体付近の多自由度の変位(変位ベクトル3自由度と面の傾き2自由度)を高感度(10μmの変位分解能と0.001rad以内の傾き分解能)で検出可能であることを確認した.そして能動モードにおける多自由度の変位検出能力を利用して把持動作中に対象の滑べりを予知する応用実験を行った.
新生ＲＮＡの合理的な構造遷移速度制御に基づく細胞内におけるＲＮＡスイッチの機能化

本研究では、新生RNAの準安定構造から最安定構造への構造推移速度を調節することにより、RNA構造スイッチとして効率的に機能化させることを目的に研究を行った。バイオセンサーへの応用を念頭に、特定の低分子化合物に応答するRNA構造スイッチを設計した。構築したRNAを転写伸長反応と共役させることにより、標的分子を濃度依存的に検出することに成功した。また、遺伝子発現の調節を念頭に、準安定な二次構造から最安定な四重鎖構造への構造遷移速度が異なるRNA配列を設計した。これらの配列を有するレポーター遺伝子を細胞内で発現させることにより、構造遷移速度の違いによる遺伝子発現調節が可能であることを示した。これまでに、リガンド分子の結合に応じて二次構造を変化させるRNAをセレクションにより獲得した。本年度は、様々なリガンド分子に応答して二次構造変化を示すRNAを、構造変化の前後での熱安定性の差を考慮して合理的に設計した。そして、設計したRNAをリガンド分子の存在下で転写し、転写反応に伴うRNA構造変化を、構造変化後のRNAに結合する蛍光標識ペプチドを用いて検出した。その結果、リガンド分子の濃度に依存して速度論的にRNA構造が変化することが示された。一方で、転写後に精製したRNAでは、構造遷移するための活性化エネルギーが大きく、リガンド分子存在下でもRNA構造が変化しなかった。つまり、co-transcriptionalにリガンド分子がRNAに結合することで、転写反応後のRNA二次構造を制御することができた。一方で、四重鎖構造と二次構造を形成し得る配列が重なっている大腸菌由来のEutE mRNAを用いて、転写反応直後に形成される準安定なRNA二次構造から最安定な四重鎖構造への構造遷移過程を解析すると共に、四重鎖構造による翻訳反応への影響を評価した。その結果、希薄な溶液環境で転写した場合は準安定なRNA二次構造が維持されるのに対し、細胞内を模倣した分子クラウディング環境では、経時的に再安定な四重鎖構造へ構造遷移することが示された。さらに、準安定なRNA二次構造が維持されている状態では、四重鎖構造が原因となる翻訳反応の停滞が起こらないことが明らかとなった。細胞内では、四重鎖構造による遺伝子発現量の低下が起こっていたことから、分子クラウディングという環境が準安定構造から最安定構造への構造遷移に重要な役割を果たしていることが示唆された。また、RNAのco-transcriptional foldingを制御することで、翻訳反応制御技術への応用の可能性が示された。本研究では、転写反応と共に進行する新生RNAの構造形成過程(co-transcriptional folding)に着目し、特定のRNA結合性リガンド分子を用いてRNAの構造遷移速度制御を行う。本年度は、特定の化合物に応答して構造を変化させるRNA構造スイッチの獲得と、転写伸長反応の進行に伴うRNA構造変化を検出する手法の構築を試みた。まず、特定の化合物(テオフィリン、テトラサイクリン、ネオマイシン)に応答して構造を変化させるRNAを獲得するために、天然のRNA構造スイッチとして知られるリボスイッチを模倣したRNA配列を設計した。構造遷移の前後で塩基対形成の相手鎖を変化させるスイッチング領域にランダムな塩基配列を導入し、リガンド分子に応じて構造変化を示すRNAを選択的に獲得した(PLoS ONE, 8,e60222 (2013))。獲得したRNAの塩基配列を決定して構造遷移前後でのRNA二次構造を予測したところ、選択によって獲得された配列領域が二次構造変化に大きく寄与することが予測された。獲得されたRNAは、構造遷移後に蛍光修飾ペプチドや発光タンパク質と結合することで光シグナルを増大させることができるため、今後、細胞内で転写されたRNAの、構造遷移過程の検出への応用も期待される。RNA構造スイッチの獲得を進める一方、転写反応過程の継時的な検出法の開発も行った。プロモーターの下流に上述の蛍光修飾ペプチドや蛍光分子に結合するRNAの配列を配置した鋳型DNAを作製し、転写反応を行いながらRNAと蛍光修飾ペプチドもしくは蛍光分子の結合に伴うシグナル変化を継時的に測定した。その結果、RNAの転写反応をリアルタイムに検出できることが確認された。これにより、転写反応に伴う準安定構造から最安定構造への構造推移を継時的に解析するための技術基盤を構築することができた(論文未発表)。本研究では、転写直後の速度論的に有利なRNAの準安定構造から、熱力学的に有利なRNAの最安定構造への構造遷移過程を考慮し、RNAの生合成過程において効率的に機能するRNA構造スイッチの設計・構築指針を得ることを目的としている。

そのために、(1)熱安定性を予測可能なヘアピン構造などを用いて、3'側に5'側よりも安定なRNA構造を配置し、転写直後からのRNAの構造遷移速度を評価する基礎解析、(2)5'側にリガンド分子に結合するRNA、3'側にアウトプットシグナルを発する機能性RNAを配置したRNA構造スイッチを設計し、5'側に結合する分子を用いて3'側のRNAの機能発現の調節を試みる。(1)の基礎解析については、新生RNAと蛍光性リガンド分子との結合を利用することで、転写反応のリアルタイム解析を可能にする解析法を確立することができた。今後、5'側に様々な熱安定性を有するRNA配列を配置し、蛍光性リガンドと結合してシグナルが変化する過程を継時的に評価することにより、5'側のRNA構造の安定性を考慮したRNA構造スイッチの設計に活かすことができると考えられる。(2)のリガンド分子に応じたRNA構造スイッチの構築については、ランダムな塩基配列を導入したRNAから、特定のリガンド分子に応じてRNA構造を変化させるRNAを取得することに成功した。現在のところは、転写後の完全長RNAを用いてRNA構造変化の検討を行っているが、(1)で確立した転写反応のリアルタイム解析を併用することにより、5'側に配置したRNAへの特定リガンド分子の結合が、新生RNAの構造遷移速度にどの程度影響を与えるのかを解析できると考えられる。以上の研究成果ならびに進捗度合いから、研究課題の達成に向けて順調に進展していると考えられる。本年度の研究において、新生RNAに結合する蛍光性リガンドの蛍光シグナルを用いて、転写反応をリアルタイムに解析する技術基盤が整った。そこで、様々な安定性を有するRNA構造を転写されるRNAの5'側に配置し、転写直後の準安定構造からのRNA構造遷移を解析する。まずは、構造安定性を予測可能なヘアピンRNA構造を中心に研究を進めるが、その他のRNA構造(シュードノット構造や四重鎖構造など)を準安定構造として5'側に形成するようなRNA配列を設計し、熱安定性と構造遷移速度の差異を検討することも視野に入れる。リガンド分子に応じたRNA構造スイッチの設計・構築においては、ネオマイシンに応答するRNA構造スイッチとして獲得されたRNAの二次構造予測から、構造変化の前後での熱安定性の差(ΔΔG)を見積もることができている。そこで、構造変化の前後でのΔΔGを考慮しつつ、ネオマイシンに結合する5'側のRNA領域をその他のリガンド分子(アデニン、チアミンピロリン酸、S-アデノシルメチオニンなど)に結合するRNA構造に置き換え、様々なリガンド分子に応答するRNA構造スイッチの構築を行う。これらのRNA構造スイッチについて、転写反応完了後の完全長RNAが示す構造変化と、転写反応と共に進行するRNA構造変化とを、特に構造変化速度に着目しつつ比較を行う。そして、上述の基礎解析から得られる知見とも合わせて、転写直後の準安定構造の熱安定性を特定のリガンド分子の結合により変化させ、3'側に配置させる機能性RNAの効率的な機能制御を可能にするRNA構造スイッチの配列設計へと利用する。さらには、このようにして設計したRNA構造スイッチを、特定のリガンド分子を検出するためのバイオセンサーなどへ応用する。
カルボニルイリドの付加環化反応を機軸とする生物活性天然物の触媒的不斉合成

ロジウム(2)錯体を用いるカルボニルイリドと求双極子剤との不斉1,3-双極付加環化反応を機軸とする生物活性天然物の触媒的不斉合成を検討し、本年度は以下の成果を得た。1.分子内の適当な位置にホルミル基を組み込んだα-ジアゾ-β-ケトエステルをカルボニルイリド前駆体、フェニルアセチレンおよびスチレン誘導体を求双極子剤とする分子間不斉1,3-双極付加環化反応において、Rh_2(S-TCPTTL)_4を触媒として用いると極めて高い不斉収率が得られることを見出した。得られた付加環化生成物から数工程の変換を経て、テイレキシ(Descurainia sophiaの種子)の成分であるデスクライニンの触媒的不斉合成を達成した。2.α-ジアゾケトンをカルボニルイリド前駆体、電子求引基が置換した芳香族アルデヒドを求双極子剤とする分子間不斉1,3-双極付加環化反応において、Rh_2(S-BPTV)_4を用いると極めて高いエキソ選択性かつ90%以上の高い不斉収率で付加環化生成物が得られることを見出した。得られた環化体から数工程の変換を経て、抗Helicobacter pylori活性をもつ(-)-psoracorylifol BおよびCの触媒的不斉合成を達成した。3.分子内の適当な位置にインドールを組み込んだα-ジアゾ-β-ケトエステルを調製し、イミドカルボニルイリドとインドールとの分子内不斉1,3-双極付加環化反応を行ったところ、Rh_2(S-TCPTTL)_4を用いると付加環化生成物が完璧なエンド選択性かつ最高65%の不斉収率で得られることが分かった。本法で得られた環化生成物から生物活性多環式複素環化合物であるvindolineへの変換を検討している。カルボニルイリドと求双極子剤との不斉1,3-双極付加環化反応を機軸とする生物活性天然物の触媒的不斉合成を検討し、本年度は以下の成果を得た。(1)分子内の適当な位置にホルミル基を組み込んだα-ジアゾ-β-ケトエステルをイリド前駆体、スチレン誘導体を求双極子剤とする分子間不斉1,3-双極付加環化反応において、Rh_2(S-TCPTTL)_4を触媒として用いると、反応は完璧なエキソ選択性で進行し、最高94%の不斉収率で付加環化生成物が得られることを見出した。また、求双極子剤としてフェニルアセチレン誘導体を用いた場合にも本反応系は適応可能であり、最高95%の不斉収率で付加環化生成物が得られるという知見を得た。現在、本反応の適用盛囲を明らかにするとともに、本法で得られた付加環化生成物から二環性化合物のdescuraininへの変換を検討している。(2)分子内の適当な位置にインドールを組み込んだα-ジアゾ-β-ケトエステルを調製し、アミドカルボニルイリドとインドールとの分子内不斉1,3-双極付加環化反応を検討したところ、Rh_2(S-TCPTTL)_4を触媒に用いると付加環化生成物が完璧なエンド選択性かつ最高65%の不斉収率で得られることが分かった。現在、本反応の収率、不斉収率の向上を目指すとともに、本法で得られた付加環化生成物から生物活性多環式複素環化合物であるvindolineへの変換を検討している。
悪性高熱症の予防と診断と治療に関する研究

<スキンドファイバ-法による研究>悪性高熱症(以下MH)は、骨格筋々小胞体からのカルシウムによるカルシウムの放出(Ca^<2+>ーinduced Ca^<2+> release,以下CICR)機構の異常な亢進により発症するという仮説に基づき、スキンドファイバ-法を用いた研究を行い、以下の結果を得た。1)周術期使用薬物の影響(1)臨床濃度の揮発性吸入麻酔薬は、哺乳類体温下でCICRを著明に促進し、その程度はハロセンが最も強かった。又、この促進効果は、臨床濃度のダントロレンで抑制され、臨床と良く相関していた。(2)臨床濃度の局所麻酔薬はすべてCICRになんら影響を与えなかったが、臨床濃度のおよそ1000倍の高濃度ではCICRを促進するグル-プ(リドカイン、メピバカインなどアミド型)とCICRを抑制するグル-プ(テトラカイン、プロカインのエステル型)に分類された。(3)筋弛緩薬(脱分極性、非脱分極性)や麻薬鎮痛薬はCICRに影響を及ぼさなかった。2)MHの既往歴や家族歴のない患者28人の骨格筋を対象にして、CICR速度の分布を検討し、ヒト骨格筋におけるCICR速度の正常域を決定した。3)MH並びに関連疾患患者116例の骨格筋のCICRを測定し、亢進の有無を検討した。(1)劇症MH18例中16例でCICRが亢進していたが、亜型MHでCICRが亢進していたのは27例中2例のみであった。このことから劇症MHはCICRの機構異常により発症することが明らかとなった。しかし、いわゆるMHの発症には他のメカニズムも関与していることが判った。(2)MHの家族歴のある患者18例中9例でCICRが亢進しており、劇症MHが遺伝性疾患であることが示された。<本邦のMH症例の集計と解析>1990年末までに男性196例、女性56例計252例劇症MHの報告があり、死亡率は34.9%であった。最高体温が40°C以上では有意に死亡率が高く、ダントロレンが使用された症例の予後は良好であった。最近の傾向は、死亡率の低下や女性例の増加、エンフルレンやイソフルレン麻酔の症例の増加などであった。これらの解析の結果は、学術雑誌、学会などで発表し、本症の啓蒙に努めた。<本邦におけるMHの発症頻度の推計>MH症例の集計と政府管掌保険報告、広島大学及び関連病院全身麻酔例をもとにMHの発症頻度を推計した。その結果、MHは全身麻酔約6万例に1例の頻度で発症すると考えられた。又男性は女性の約4倍であり、10から20才代の男性では11,000から15,000例に1例発症すると考えられた。<本邦におけるMHの発症頻度の推計