hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
TM-EFP：原子炉過渡挙動解析のための革新的数理モデル

全ての核分裂生成物核種を陽に扱い原子炉過渡解析を行うモデルTM-EFP(Transient Model with Explicit representation of Fission Products)について、昨年度実施したTM-EFPの空間依存問題への拡張のための定式化(部分行列指数法、以下PME法と呼称)に引き続いて、今年度はPME法の検証作業を実施した。時間メッシュ分割を詳細にすることによって厳密解に漸近することが期待される一般的な差分法(シータ法)を参照解とした比較を行い、時間メッシュの細分化に伴いPME法の計算結果が参照解に漸近することを確認し、PME法の妥当性を確認した。また、粗い時間メッシュ分割ではシータ法と比べて計算精度が向上することを確認した。TM-EFPの有効性、有用性を確認するため、事故時にガス状の核分裂生成物核種が燃料から漏洩して体系から失われるような空間依存の過渡問題の計算を行った。その結果、ガス状核分裂生成物核種の漏洩により原子炉出力の過渡応答が影響を受けること、影響の度合いは漏洩のしやすさいに依存すること、核分裂生成物核種の濃度の時間変化は当該核種の特徴(崩壊半減期や漏洩に関わるか否か)に依存することを明らかとした。加えて、TM-EFPでは全ての核分裂生成物核種を取り扱うことによる、計算負荷の増大が問題となる。そこで、核分裂生成物核種間の崩壊・生成を規定する行列を作成し、その行列を利用することで、原子炉の過渡応答に影響する核分裂生成物核種を抽出する方法を考案した(低次元TM-EFP)。これを適用することで、計算負荷の増大を抑制できることが分かった。TM-EFP(Transient Model with Explicit representation of Fission Products)の開発を進めるにあたっては、遅発中性子先行核を6群で扱う従来の動特性モデルとの差異を定量的に把握することが重要となる。研究を進める中で、TM-EFPと従来モデルとがそれぞれ用いている核データ(核分裂収率データ、崩壊定数、崩壊分岐比データ等)の不整合性により、動特性モデルの違いの影響を把握することが困難であることが明らかとなった。そこで今年度は、TM-EFPの開発を進めるのに先立って、核データ間の不整合性を除去する方法の検討を行った。具体的には、瞬時核分裂後の中性子放出率をTM-EFPにより計算し、それを再現するように従来モデルの定数を最小二乗法の一種であるマルカート法を用いて決定する、ということを行った。これにより、TM-EFPと従来モデルとの比較において、核データの不整合性に起因する差異を排除し、動特性モデルにおける差異のみによる影響を評価することが可能となった。核データについてTM-EFPと整合がとれた従来モデル(EFP-Consistent従来モデル)とTM-EFPとを用いて、いくつかの原子炉過渡状態(臨界定常状態に対してステップ状に正、もしくは負の反応度が与えられる体系や、未臨界体系にパルス状に中性子が投入される体系)に対する中性子数の時間変動の計算を行い、動特性モデルの違いが原子炉過渡特性に与える影響を定量的に評価した。また、EFP-Consistent従来モデルの作成方法を工夫することによって、従来モデルにおける六群定数のTM-EFPの再現性を向上させる可能性があることを見出した。今年度は燃料ピンセルTM-EFPを開発を行う予定であったが、TM-EFPの開発を進める以前に、TM-EFPと従来モデルとの間で核データの整合性をとることが重要であることが明らかとなったため、その解決を優先した。なお、今年度の研究により、両モデル間の核データにおける整合をとることが可能となった。全ての核分裂生成物核種を陽に扱い原子炉過渡解析を行うモデルTM-EFP(Transient Model with Explicit representation of Fission Products)について、昨年度までに、空間依存性を無視した問題への適用を行うとともに、遅発中性子先行核を6群で扱う従来の動特性モデルとの差異を定量的に評価した。なお、ここでは、TM-EFPで用いる核データ(核分裂収率データ、崩壊定数、崩壊分岐比データ等)に整合する6群定数を用いることにより、核データの差異を排除した比較を実現した。ただし、実際に測定データをよく再現できるのは従来モデルで一般的に用いられている定数であることから、今年度は従来モデルの結果を再現するようにEFPモデルの核データを最適化する検討を行った。その結果、EFPモデルの核データに与えられている不確かさの範囲内では、EFPモデルにより6群モデルの計算結果を再現させることは難しいことが分かった。また、TM-EFPを空間依存問題に拡張するため、今年度は動特性計算手法の定式化を行った。TM-EFPでは、核分裂生成物核種の数密度に対する微分方程式において核種間の干渉が生じることから、従来の動特性モデルに適用されていた手法を拡張する形で定式化を行った。具体的には、核燃料の燃焼計算に用いられている行列指数法を部分的に導入した。この際、遅発中性子放出に寄与しない核分裂性核種を含めると行列に特異性が生じてしまうため、計算に不要な核種を排除するアルゴリズムを導入した。簡易ベンチマーク問題により、定式化の妥当性を確認した。TM-EFPの導入により得られた知見を原子核物理分野にフィードバックする目的で、当初の予定になかったTM-EFPに用いる核データの最適化に関する検討を行ったこと、また空間依存の動特性解析プログラムの開発に時間を要したことが理由として挙げられる。

全ての核分裂生成物核種を陽に扱い原子炉過渡解析を行うモデルTM-EFP(Transient Model with Explicit representation of Fission Products)について、昨年度実施したTM-EFPの空間依存問題への拡張のための定式化(部分行列指数法、以下PME法と呼称)に引き続いて、今年度はPME法の検証作業を実施した。時間メッシュ分割を詳細にすることによって厳密解に漸近することが期待される一般的な差分法(シータ法)を参照解とした比較を行い、時間メッシュの細分化に伴いPME法の計算結果が参照解に漸近することを確認し、PME法の妥当性を確認した。また、粗い時間メッシュ分割ではシータ法と比べて計算精度が向上することを確認した。TM-EFPの有効性、有用性を確認するため、事故時にガス状の核分裂生成物核種が燃料から漏洩して体系から失われるような空間依存の過渡問題の計算を行った。その結果、ガス状核分裂生成物核種の漏洩により原子炉出力の過渡応答が影響を受けること、影響の度合いは漏洩のしやすさいに依存すること、核分裂生成物核種の濃度の時間変化は当該核種の特徴(崩壊半減期や漏洩に関わるか否か)に依存することを明らかとした。加えて、TM-EFPでは全ての核分裂生成物核種を取り扱うことによる、計算負荷の増大が問題となる。そこで、核分裂生成物核種間の崩壊・生成を規定する行列を作成し、その行列を利用することで、原子炉の過渡応答に影響する核分裂生成物核種を抽出する方法を考案した(低次元TM-EFP)。これを適用することで、計算負荷の増大を抑制できることが分かった。当初の予定では、今年度中に燃料ピンセルTM-EFPの開発を行うとともに、燃料ピンセル体系のための熱水力モデルの組み込みを行うこととなっていた。この点については来年度に実施を行うものとする。TM-EFPを空間依存問題に適用するとともに、中性子・ガンマ線の結合輸送計算を行い、詳細な熱付与計算を実施する。また、熱計算モジュールの開発を行い、核熱結合計算を行う。さらに、取り扱う核種数を減らしたReduced TM-EFPの開発を行う。今年度の実施内容が、当初の予定とは異なり、計算負荷が大きくないものとなったため、物品費が予定よりも小さくなった。成果発表の場として選んだ国際会議が中国で開催されたため、旅費が想定していた額よりも安く済んだことなどが、次年度使用額が生じた理由である。次年度、この分を、物品購入費や人件費に充当する予定である。次年度に物品費として使用予定である。
筋萎縮におけるmicroRNAの役割の解明およびその改善への応用研究

筋萎縮の分子メカニズムの解明とその改善への応用研究を目的に、マウス筋芽C2C12細胞において、筋萎縮に関連するmicroRNA(miRNA)をマイクロアレイ解析により同定し、その機能解析を行った。本研究により、miRNAの1つであるmmu-miR-148aが筋萎縮促進作用を有する可能性が示唆され、さらに詳細な機能解析を行うことにより、筋萎縮の予防や治療における分子標的としての有用性を検証できるものと考えられた。近年、microRNA(miRNA)が様々な生命現象に関わることが明らかにされてきているが、筋萎縮における役割についてはほとんど明らかにされていない。そこで本研究では、培養細胞の筋萎縮モデルを用いて、筋萎縮に関与するmiRNAを同定し、その分子機構を明らかにする。また応用研究として、miRNAの機能を指標に、筋萎縮を抑制するファイトケミカル(植物に含まれる二次代謝産物)の探索も行う。22年度においては、筋萎縮時に発現変化を示すmiRNAを同定するために、分化誘導後のC2C12細胞にデキサメタゾン処理を行い、miRNAを含むRNAを精製し、miRNAマイクロアレイ実験を行った。現在、詳細なデータ解析を行っている。また、miRNA標的遺伝子予測データベースを利用し、筋萎縮関連遺伝子のAtrogin-1またはMuRF1を標的とする可能性があるmiRNAを2種類選抜した。今後は、マイクロアレイ解析で同定したmiRNAとデータベースから選抜したmiRNAの筋萎縮における役割を明らかにする。具体的な方法として、miRNAの前駆体または阻害剤をC2C12細胞に導入し、デキサメタゾン処理によるAtrogin-1、MuRF1の発現上昇、筋管細胞の直径低下抑制を評価する。また、マイクロアレイ解析で同定したmiRNAに関しては、標的遺伝子の同定も行う。昨年度に引き続き、Atrogin-1遺伝子の3'-UTRのmiR-23a結合領域の配列を導入したルシフェラーゼレポーター遺伝子を作製し、miR-23aによるAtrogin-1発現抑制活性を指標にファイトケミカルのスクリーニングを行う。筋萎縮で発現変動を示すmiRNAを同定するために、分化誘導したC2C12細胞を2種類の筋萎縮誘導剤(ステロイド:デキサメタゾン、高脂血症薬:ロバスタチン)で処理し、miRNAマイクロアレイ解析を行った。デキサメタゾンでは、6時間処理で2種類、24時間処理で9種類のmiRNAの発現が変動した。一方、ロバスタチンでは、6時間処理で5種類、24時間処理で19種類のmiRNAの発現が変動した。6種類のmiRNAが共通の変動を示し、この中で最も発現変動が大きかったmiR-1224は、デキサメタゾン処理6時間で2.6倍、24時間で2.2倍に増加し、ロバスタチン処理24時間で2.0倍に増加していた。しかしながら、定量RT-PCRでは、これらのデータの再現性は十分には得られなかった。実験条件の改良に取り組んだ結果、miR-148aの発現が、デキサメタゾン処理で低下することを見出した。分化誘導したC2C12細胞にmiR-148aを導入したところ、miR-148aはミオシン重鎖のタンパクレベルを低下させ、myotubeの形態異常を引き起こした。このことから、デキサメタゾンによる筋萎縮の誘導に伴い、miR-148aの発現が代償的に抑制されているものと考えられた。我々は先に、前立腺癌細胞でセリンスレオニンキナーゼであるmitogen-and stress-activated kinase1(MSK1)がmiR-148aの標的遺伝子であることを報告しているが、分化誘導したC2C12細胞において、デキサメタゾン処理によりMSK1のタンパクレベルが増加し、それはmiR-148aの発現と逆相関していた。本研究により、miR-148aが筋萎縮促進作用を有する可能性が示唆され、さらに詳細な機能解析を行うことにより、筋萎縮の予防や治療における分子標的としての有用性を検証できるものと考えられた。
耐水素脆化特性に優れた高強度材料開発のための指導原理構築

高強度鋼の水素脆化挙動は,水素量,試験速度および強度レベルによって顕著に変化する.このため,条件によっては同じ材料においても水素脆化メカニズムが異なる可能性があり,従来の研究のように,限られた条件下による試験では水素脆化の全貌を捕らえることは困難である.そこで,水素量,試験速度,強化法および強度レベルを変化させた高強度鋼の網羅的な強度試験により,複雑な水素脆化メカニズムを解明するとともに,耐水素脆化特性に有効な強化法を示し,水素用材料開発の指導原理を構築する.高強度鋼の水素脆化挙動は,水素量,試験速度および強度レベルによって顕著に変化する.このため,条件によっては同じ材料においても水素脆化メカニズムが異なる可能性があり,従来の研究のように,限られた条件下による試験では水素脆化の全貌を捕らえることは困難である.そこで,水素量,試験速度,強化法および強度レベルを変化させた高強度鋼の網羅的な強度試験により,複雑な水素脆化メカニズムを解明するとともに,耐水素脆化特性に有効な強化法を示し,水素用材料開発の指導原理を構築する.
熱赤外線放射型CTを用いた燃焼火炎内温度分布計測システム

平成14年度に、256素子InGaAs赤外線アレイセンサを使用して燃焼火炎からの熱放射の投影像を収集する計測システムを構築した。また、このシステムを用いて基礎的な実験を行い、光路長が約20mmのメタン/空気混合炎の場合、最大で約10%の吸収(透過率0.90)があることを明らかにした。これは、このセンサの観測波長域(最大感度波長2.4μm)での水蒸気の吸収が大きく、温度分布の計測に適していることを示している。平成15年度は、黒体炉を用いたセンサ出力の校正方法の確立、投影データ収集の精度の向上、いくつかの問題点の解決と燃焼火炎内温度分布の再構成を行った。問題点の最大のものは、温度が室温に近くてほとんど熱放射がないはずの炎の外側からも熱放射があるような計測データが得られるという点である。この問題については、測定対象の炎と計測に用いる外部放射源(数msで光強度が変調されている)以外からの迷光が原因ではないかと考えているが、詳しい原因は調査中である。迷光を遮断するように装置を改良した結果、炎外部からの熱放射は改善前の1/2以下に減少した。この投影データに、本研究で開発している温度分布再構成アルゴリズムを適用し、燃焼火炎断面の吸収分布と温度分布を得た。一般に、ガスバーナーによる炎は内炎部分と外炎部分に分けることができ、後者の方が温度が高く、温度分布はドーナッツ状のパターンを示す。再構成された温度分布はこのような分布を示しており、形状としては妥当な結果が得られた。ただし、温度のピークの値は約900Kとなっている。熱電対による温度計測では、ピークの値は約1800Kであり、大きな差がある。その原因の解析は今後の課題である。本手法は水蒸気の吸収帯を観測波長域としているので、さまざまな燃料組成の燃焼火炎に対して適用可能である。また、非接触の計測であるため、熱電対の使用上限温度(1800Kという温度は上限に近い)を超える温度の燃焼火炎についても、原理的には測定することができる。様々な火炎について測定を行うことを今後計画している。メタン/空気混合炎を計測するために、256個のInGaAs赤外線検出素子を1次元アレー状に配置したセンサ(浜松ホトニクスG8180-256W)を使用し、燃焼火炎からの熱放射の投影像を得るための光学系を備えた計測システムを構築した。このセンサの感度波長範囲は1.22.6μmであり、燃焼火炎中に多く存在する水蒸気の吸収スペクトルのうち、2.5μm付近の吸収のピークを検出することが可能である。センサの出力は12ビットAD変換器でデジタルデータに変換し、コンピュータに取り込んでデータ処理を行う。燃焼火炎をはさんで外部放射源とセンサを対向させて配置し、外部光源がON(点灯中)とOFF(消灯中)のセンサ出力の変化から、外部光源から放射された光が燃焼火炎によって吸収される量についての投影データが得られる。これに透過型CTのアルゴリズムを適用すると吸収分布が求まる。また外部光源OFF時のセンサの出力は燃焼火炎それ自身からの熱放射についての投影データとなっている。先に求めた吸収分布を考慮して、熱放射の投影データから熱放射分布を再構成するアルゴリズムを開発した。これを用いると熱放射分布が求まり、プランクの放射則を用いて温度分布がわかる。

火炎の揺らぎの影響を低減するため、データ収集時間の短縮を図っている。外部光源のON/OFFの切り替え時間は約20ms、1ライン256個のデータを収集するのに要する時間は約6msである。実験では、光路長が約20mmのメタン/空気混合炎の場合、最大で約10%の吸収(透過率0.90)が観測され、1.4μmの吸収を計測した場合の約3%の吸収(透過率0.97)に比較すると、著しい吸収の増加が生ずることが確認された。平成14年度に、256素子InGaAs赤外線アレイセンサを使用して燃焼火炎からの熱放射の投影像を収集する計測システムを構築した。また、このシステムを用いて基礎的な実験を行い、光路長が約20mmのメタン/空気混合炎の場合、最大で約10%の吸収(透過率0.90)があることを明らかにした。これは、このセンサの観測波長域(最大感度波長2.4μm)での水蒸気の吸収が大きく、温度分布の計測に適していることを示している。平成15年度は、黒体炉を用いたセンサ出力の校正方法の確立、投影データ収集の精度の向上、いくつかの間題点の解決と燃焼火炎内温度分布の再構成を行った。問題点の最大のものは、温度が室温に近くてほとんど熱放射がないはずの炎の外側からも熱放射があるような計測データが得られるという点である。この問題については、測定対象の炎と計測に用いる外部放射源(数msで光強度が変調されている)以外からの迷光が原因ではないかと考えているが、詳しい原因は調査中である。迷光を遮断するように装置を改良した結果、炎外部からの熱放射は改善前の1/2以下に減少した。この投影データに、本研究で開発している温度分布再構成アルゴリズムを適用し、燃焼火炎断面の吸収分布と温度分布を得た。一般に、ガスバーナーによる炎は内炎部分と外炎部分に分けることができ、後者の方が温度が高く、温度分布はドーナッツ状のパターンを示す。再構成された温度分布はこのような分布を示しており、形状としては妥当な結果が得られた。ただし、温度のピークの値は約900Kとなっている。熱電対による温度計測では、ピークの値は約1800Kであり、大きな差がある。その原因の解析は今後の課題である。本手法は水蒸気の吸収帯を観測波長域としているので、さまざまな燃料組成の燃焼火炎に対して適用可能である。また、非接触の計測であるため、熱電対の使用上限温度(1800Kという温度は上限に近い)を超える温度の燃焼火炎についても、原理的には測定することができることが確認できた。
射影多様体のgeneric initial idealと埋め込みの研究

1.射影曲線の埋め込みとgeneric initial idealの関係を調べた.まず,空間曲線の斉次イデアルが与えられたときに,generic initial idealを予想するプログラムを作成した.これを用いて,いくつかの曲線について,予想されるgeneric initial idealを実際に計算した.この結果,成立しそうな事実を見つけることができた.これらの予想をもとに,非特異空間有理曲線のうち次数が低いもののGeneric Initial Ideal決定する問題のうち,今までわかっていなかった次数6のものを決定した.この結果と予想をもとに7次以上の場合を調べることを次の課題とする.2.射影曲線のgeneric initial idealを調べるうえで,また,射影曲線の定義方程式やヒルベルト関数を調べるうえで重要なregularityを調べた.種数が一定以上の射影曲線に対して,今まで知られていた上限よりも正確な,定義イデアルのregularityの上限を与えることができた.射影曲線は,その次数の超曲面で切り取られるが,もっと次数の小さなもので十分であることが,期待されていた.ここでの結果により,定義方程式のより正確な次数の上限と,接触度の大きな割線が存在しないことがわかった.さらに,ここでの方法をより精密化することで,十分一般の射影曲線に対しては上限をさらに小さくすることが期待される.この点と,ここでの方法を2次元以上の射影多様体に適用し,同様な結果が得られないか調べることを次の課題とする.今年度,次の研究を行った.1.正標数の代数閉体上に定義された,2次元以上の射影多様体の射影空間への埋め込みに対するガウス写像の研究した.特に,ガウス写像の分離次数が1より大きくなる場合が実際に起こるか調べた.この現象は,正標数の射影多様体にのみ起こり,2次元以上の場合には,ほとんど知られていなかった.本研究により,次の結果を得た.(1).ガウス写像の分離次数が1より大きな,一般型ではない小平次元非負の非特異射影多様体が存在する.(2).ガウス写像の分離次数が1より大きな,一般型の正規射影多様体が存在する.(3).射影空間をある方法で次元の大きな射影空間へ埋め込むと,ガウス写像の像が一般型の多様体となる.今後,一般型の非特異射影多様体でガウス写像の分離次数が1より大きなものが存在するかどうか調べること,また,ガウス写像の分離次数が1より大きな状況を特徴づけることが,課題である.2.空間射影曲線から得られるヒルベルト関数とgeneric initial idealにはどのようなものがあり得るかを調べた.まず,空間曲線の定義イデアルが与えられたときに,generic initial idealを予想するプログラムを,数式処理ソフト上で作成した.これを用いて,予想されるgeneric initial idealを,いくつかの曲線について計算した.この結果,ある条件の下に成立しそうな現象をいくつか見つけることができた.これらの予想をもとに,さらに例の計算を続けるとともに,成立しそうな現象を証明していくことを次の課題とする.1.射影曲線の埋め込みとgeneric initial idealの関係を調べた.まず,空間曲線の斉次イデアルが与えられたときに,generic initial idealを予想するプログラムを作成した.これを用いて,いくつかの曲線について,予想されるgeneric initial idealを実際に計算した.この結果,成立しそうな事実を見つけることができた.これらの予想をもとに,非特異空間有理曲線のうち次数が低いもののGeneric Initial Ideal決定する問題のうち,今までわかっていなかった次数6のものを決定した.この結果と予想をもとに7次以上の場合を調べることを次の課題とする.2.射影曲線のgeneric initial idealを調べるうえで,また,射影曲線の定義方程式やヒルベルト関数を調べるうえで重要なregularityを調べた.種数が一定以上の射影曲線に対して,今まで知られていた上限よりも正確な,定義イデアルのregularityの上限を与えることができた.射影曲線は,その次数の超曲面で切り取られるが,もっと次数の小さなもので十分であることが,期待されていた.ここでの結果により,定義方程式のより正確な次数の上限と,接触度の大きな割線が存在しないことがわかった.さらに,ここでの方法をより精密化することで,十分一般の射影曲線に対しては上限をさらに小さくすることが期待される.この点と,ここでの方法を2次元以上の射影多様体に適用し,同様な結果が得られないか調べることを次の課題とする.
血管内膜肥厚における単一遺伝子の効果:遺伝子欠損マウスを用いた研究

内皮型一酸化窒素合成酵素遺伝子欠損,性差の血管内膜肥厚への影響:マウス内膜肥厚モデルを用いての検討動脈硬化は遺伝因子と環境因子によって複雑に形成されてくると考えられるが、この因子を分析するために我々は1.再現性のあるマウス血管内膜肥厚モデルを作製した。次に2.血管内膜肥厚に大きな役割を果たしていると考えられる一酸化窒素合成酵素遺伝子(eNOS)の欠如したマウスにこのモデルを適応し、eNOSの血管内膜肥厚に与える影響を検討した。【方法】血管内膜肥厚はポリエチレンチューブのカフ(内径0.56mm,長さ2mm)を左の大腿動脈の外側に巻くことによって作成した。8週齢の雄と雌の野生型(SV129とC57BL/6)及びeNOS欠損のマウスを用いた。カフ留置2週間後に左右大腿動脈を灌流固定摘出し、カフで巻かれた血管及び同部位の対側のカフなしのコントロール血管(長さ2mm)からの各々10輪状切片より血管内腔、内膜及び中膜平滑筋の容積より内膜肥厚(μm)及び内膜中膜容積比(I/M)を計算した。【結果】カフなしのコントロール血管にては野生型及びeNOS欠損マウス共に血管内膜肥厚は認められなかった。カフ側の血管ではI/M及び内膜肥厚はそれぞれeNOS欠損雄マウスで70%,20μm,野生型雄マウスで28%,7.3μmと有意にeNOS欠損雄マウスにおいて血管内膜が肥厚していた(P<0.001)。ヘテロのeNOS異常雄マウスではI/M及び内膜肥厚は43%及び11μmであり、野生型とホモのeNOS遺伝子欠損マウスの中間であった。雌の野生型マウスは雄よりも内膜肥厚は少なく、これはeNOS欠損マウスでも同様であった。【総括】1.カフモデルによってマウスの血管内膜肥厚を定量化可能であり、血管内膜肥厚は雌の方が雄よりも少ない。2.eNOSの欠如は血管内膜肥厚の増悪因子の1つである。
構造計量モデリングによるサービス産業の生産性の計測

サービス産業の生産性の低迷が,わが国の経済成長率の減退の要因として指摘されて久しい.しかしサービス産業の構造は製造業ほど明らかになっておらず,経済全体の生産性を計測するためには,サービス産業に適した計測手法の開発が必要である.本研究では,対個人サービス業,運輸業の生産性計測に応用可能な新たなモデルを開発し実証分析を行った.加えて,データに混在する需要ショックを計測された生産性から取り出し,真の生産性と分解するための新たな推定モデルを開発して事業所,品目ベースの生産性を計測した.サービス産業の生産性の低迷が,わが国の経済成長率の減退の要因として指摘されて久しい.しかしサービス産業の構造は製造業ほど明らかになっておらず,経済全体の生産性を計測するためには,サービス産業に適した計測手法の開発が必要である.本研究では,対個人サービス業,運輸業の生産性計測に応用可能な新たなモデルを開発し実証分析を行った.加えて,データに混在する需要ショックを計測された生産性から取り出し,真の生産性と分解するための新たな推定モデルを開発して事業所,品目ベースの生産性を計測した.本研究は非製造業の中でも特にサービス産業の生産技術の構造を明らかにし、計測することを目的としている。サービス産業の生産性は(1)データ(特に資本ストック)が十分に存在しない、(2)業種が多種多様なため既存のモデルの適用が妥当でない業種がある、という問題がある。本年度は昨年度の研究対象である美容業と比較して、より複雑な産業構造を持つ輸送業のサービスの構造を、理論モデル構築と実証研究により明らかにした。輸送業では、全国貨物純流動調査の輸送費用データに着目し、費用関数の特定化を行った。その際、運輸送業の技術は、輸送する製品によってその技術が異なり、それが荷主が支払う費用(金銭・時間)に反映されていると考える。本年度は、トラックによる道路輸送を対象に地域間貨物費用の決定要因に関する理論モデルを構築した。推定には、全国貨物純流動調査(物流センサス)の個々の輸送データと総合交通分析システム(NITAS)の経路最短距離、最短時間などを利用した。この結果を"Determinants of Transport Costs for Inter-regional Trade"として論文にまとめた(2012年3月)。また、サービス業には飲食業やITサービスのように製造業と似通った生産構造を持つ業種も存在する。それらに対応するために製造業で計測される生産性(TFP)から需要ショックや集積効果を識別し、より正確に生産技術を計測する手法を提案した。この結果は、"特化型と都市化型集積の生産性への影響:事業所データによる実証分析"として報告した(2012年3月)。さらに、来年度の研究対象である小売業については、Konishi and Nishiyama(2010)を参考に、顧客の購買行動と企業の生産技術に関する理論モデル構築を行っている。本年度は、顧客行動についてのデータ収集に着手し、来年度の実証分析へ向けての準備を進めた。本研究課題は、サービス産業の生産技術の構造を明らかにし生産性を計測することを目的としている。生産関数は、理論上は企業の生産活動のみを表し数量データを想定するが、推定する際に用いる実現された生産量には、生産活動に加え市場での流通や販売活動を通じて決定される価格情報を含むことより、需要要因が含まれてしまうという問題がある。製造業でも同様の問題が起こるが、一般に生産と消費が同時に起こるサービス産業ではより深刻である。そのため、既存の手法により生産性を計測し、生産性の下降が観察された際、その原因が(1)技術力の後退によるものか、(2)需要の縮小によるものかを識別することができない。そこで本年度は、生産関数分析で得られる企業が直面するショックを供給要因、需要要因、その他の要因に分解する方法を提案した。具体的には、最大生産能力(キャパシティ)と実際の生産量の差と、投入要素の稼働率を用いて分解する。この手法は、通常のデータに加えてキャパシティに関する情報が入手可能で、製造業に近い形態で生産活動を行っているサービス産業の業種に応用可能である。個別の産業に関するモデリングでは、昨年に引き続き運輸業の生産性を計測するために荷主と運送業者それぞれの最適化問題を明示的に考えて費用関数の理論モデル作成を行った。その際、運輸業の生産性と密接な関わりを持つ運送に関わる時間価値の計測を行っている。小売業については、供給サイドの情報のみでなく顧客(需要)の情報が不可欠なため、大規模小売データを収集しより正確な店舗間の競合状態を反映したモデル構築を行っている。本研究課題はサービス産業の生産性計測を目的として平成22年度からスタートしたが、22年度は対個人サービス業のための生産性計測の手法を開発した。23年度は、輸送サービスに関する手法の開発に着手し、輸送業の費用(運賃)決定の構造を明らかにした。同時に小売業のための理論モデル、製造業と類似したサービス業のための全要素生産性(TFP)の改良も行っており、複数のサービス業の生産性計測を実現している。24年度が最終年度であるため、記入しない。24年度は、輸送業については、輸送業の費用関数から双対性を利用し、生産技術の特定化を行う。小売業については、理論モデルの仕上げと、顧客の購買履歴を利用した実証研究を行う。従来型生産性(TFP)についても、需要と供給の識別を理論、データ両面から行っていく。
多層光磁気ディスクの波長多重再生の研究

光磁気ディスクは,ディジタルビデオディスク(DVD)の記録密度を超えるシステムの研究・開発が行われており,記録密度向上の技術的見通しが立っている.これを更に高密度化するために,多層光磁気ディスクを多波長で再生する次世代高密度光磁気ディスクの提案を行った。この波長多重再生は,1)複数波長で多層の記録情報を同時に読み取ること、2)各々の記録層の記録情報を複数波長で同時に再生するのでSNRを向上できることが特徴である。平成10年度は、以下の成果を得た。1.波長多重再生に適した磁気光学特性を得るため、光磁気記録材料の光学定数を分光エリプソメータを用いて実測し、光学特性を最適化する設計および媒体の作製を行った。この結果、光磁気記録薄膜を、10nm以下の厚さにすると光学特性の変化が大きいことを明らかにした。この結果については、1999年5月に開催される国際会議(INTERMAG'99,KOREA)で報告する予定である。2.波長514.5nmと780nmの2波長光磁気ヘッドを試作し、波長多重媒体の2層同時再生の実証実験を行った。2波長光磁気ヘッドには、集光レンズの色収差を補正する光学系を設計し、また2波長再生光の偏波面を保存したまま光ビームを分離するプリズムを用いる等、従来の光磁気ヘッドと異なる光学系を設計・作製した。2層に記録した異なる周波数の記録情報を分離して再生することに成功した。3. 2層光磁気記録媒体への情報の記録は、記録時に変調したバイアス磁界を印加して行う。このため、高速に記録するためには、記録磁界感度を増加することが必要であり、このための基礎実験を行い、高感度化への指針を得た。以上の研究により、光ディスクの飛躍的高密度化の指針が得られた。また、本研究は,光磁気ディスクの将来展開を広げるばかりでなく,磁気光学材料の探索,応用への展開にも寄与する基礎的研究でもあり,重要である.光磁気ディスクは,ディジタルビデオディスク(DVD)の記録密度を超えるシステムの研究・開発が行われており,記録密度向上の技術的見通しが立っている.これを更に高密度化するために,多層光磁気ディスクを多波長で再生する次世代高密度光磁気ディスクの提案を行った。また、本研究は,光磁気ディスクの将来展開を広げるばかりでなく,磁気光学材料の探索,応用への展開にも寄与する基礎的研究でもあり,重要である.本研究では、光磁気ディスクを高密度科するため、光磁気ディスクの記録膜を多層化して3次元的に記録する手法を用い、高信号対雑音比(SNR)を実現する波長多重再生の検証と実現を目的としている。具体的には、多層構成の最適化手法を確立し、波長多重再生光学系を作製し、実験的検証と問題抽出から、波長多重再生実現を目指す。本年度は、3次元多層光磁気ディスクの設計・作製および波長多重光学系の設計・作製を行った。ディスクの設計・作製では、光磁気記録材料としてアモルファス磁性金属系材料を用い、波長多重再生に適した層構成の媒体を、既知の光学パラメータを用いて、光干渉シミュレーションにより設計・作製した。作製したディスクの磁気特性、光学特性を実測し、おおむね設計通りのディスクを得ることができた。しかしながら、磁性膜の膜厚が8nm程度と従来に比べて薄い場合は、既知の光学パラメータとのずれが大きいことがわかった。この膜厚の磁性膜は、多層記録に必須であり、この光学パラメータのずれの原因の解明を今後行うと共に、媒体設計へのフィードバックを行っていく。また、本年度は、上記の作製したディスクを、波長680nmと780nmのレーザ光で再生実験を行い、波長多重再生方式の検証を行った。これにより多層記録層を同時に再生できること検証でき、この結果は、平成9年10月に山形で開催された光磁気記録国際会議でも発表した。今後、更に微少ビットでの波長多重再生実験を行い、現行光磁気ディスクの記録密度を大幅に向上する記録再生実現を目指す。

光磁気ディスクは,ディジタルビデオディスク(DVD)の記録密度を超えるシステムの研究・開発が行われており,記録密度向上の技術的見通しが立っている.これを更に高密度化するために,多層光磁気ディスクを多波長で再生する次世代高密度光磁気ディスクの提案を行った。この波長多重再生は,1)複数波長で多層の記録情報を同時に読み取ること、2)各々の記録層の記録情報を複数波長で同時に再生するのでSNRを向上できることが特徴である。平成10年度は、以下の成果を得た。1.波長多重再生に適した磁気光学特性を得るため、光磁気記録材料の光学定数を分光エリプソメータを用いて実測し、光学特性を最適化する設計および媒体の作製を行った。この結果、光磁気記録薄膜を、10nm以下の厚さにすると光学特性の変化が大きいことを明らかにした。この結果については、1999年5月に開催される国際会議(INTERMAG'99,KOREA)で報告する予定である。2.波長514.5nmと780nmの2波長光磁気ヘッドを試作し、波長多重媒体の2層同時再生の実証実験を行った。2波長光磁気ヘッドには、集光レンズの色収差を補正する光学系を設計し、また2波長再生光の偏波面を保存したまま光ビームを分離するプリズムを用いる等、従来の光磁気ヘッドと異なる光学系を設計・作製した。2層に記録した異なる周波数の記録情報を分離して再生することに成功した。3. 2層光磁気記録媒体への情報の記録は、記録時に変調したバイアス磁界を印加して行う。このため、高速に記録するためには、記録磁界感度を増加することが必要であり、このための基礎実験を行い、高感度化への指針を得た。以上の研究により、光ディスクの飛躍的高密度化の指針が得られた。また、本研究は,光磁気ディスクの将来展開を広げるばかりでなく,磁気光学材料の探索,応用への展開にも寄与する基礎的研究でもあり,重要である.
Ghost tangleは処理される:パーキンソン痴呆症CA1における処理機構

私どもは過去に、パーキンソン痴呆症(PDC)の海馬でghost tangle、すなわち神経原線維変化(NTF)が神経細胞の死によって細胞外に位置するようになったtangleが処理され消失していくことを定量的に確認した。本研究はPDCアルツハィマー病の治療法開発を最終目的として、ghost tangleのヒト脳内における処理清掃機構を、アストロサイト、ミクログリアとの関連から検討した。PDC23例、対照11例を用いて側頭葉CA1を含む海馬領域で免疫組織化学、免疫電顕観察を行った。通常の電顕観察からは、ghost tangleの多くは細胞外に存在するもののように思われた。一方、免疫電顕観察で、PHFが処理され生じたと考えられるSTとアストロサイトのグリア線維とは、極めて近い位置関係を保って観察されるものも観察された。しかしながら解剖からLRwhite包埋までの経過時間など標本処理上の限界からか、細胞膜(plasma membrane)の保持が完全とは言いがたく、グリア線維と隣接して存在するSTであっても、アストロサイトの細胞内に存在するのかどうか、という断定がむずかしく、事実上それを断定出来なかった。しかしPHFsやSTsがアストロサイトの胞体内ライソゾームに取り込まれている像は観察しなかった。すなわち細胞の外に位置するようになったghost tangleは、あくまで細胞外で処理されるか、あるいは細胞内の細胞質中で処理されるものか、また仮にライソゾームに入れば短時間内でPHF/STの形態とタウの免疫原性を失うもの、と考えられた。Ghost angleの処理を行う細胞内/外の酵素類を探る目的から共焦点顕微鏡観察したが、検索の範囲で陽性所見を認めることは出来なかった。一方ghost tangleに対するミクログリアの接触は、アストロサイトに比較すると弱かった。すなわち形態学的所見からは、ghost tangleの処理には、ミクログリアよりアストロサィトが強く参画しているように思われた。【目的】私どもは過去に、パーキンソン痴呆症(PDC)の海馬でghost tangle、すなわち神経原線維変化(NFT)が神経細胞の死によって細胞外に位置するようになったtangleが処理され消失していくことを定量的に確認した。本研究はPDC、アルツハイマー病の治療法開発を最終目的として、ghost tangleのヒト脳内における処理清掃機構を、アストロサイト、ミクログリアとの関連から解明する。【対象と方法】PDC23例、対照11例を用いた。側頭葉CA1を含む海馬領域で下記の観察を行った。1.NFTと細胞外神経原線維変化(ghost tangle)についての基本的な所見を把握するため、タウ、amyloid P component免疫染色、ガリアス染色、チオフラビンT蛍光観察と合わせて、ヘマトキシリン-エオジン、クリューバー-バレラ、ボディアン染色等を行って光学顕微鏡、共焦点顕微鏡観察した。2.#1と対応して同一症例で、グルタールアルデヒド固定された海馬CA1の通常の電顕観察を行い、ghost tangleの超微形態変化と、アストロサイト、ミクログリア等との関連を透過型電子顕微鏡で観察した。3.ghost tangleとアストロサイト、ミクログリアとの関連を明らかにするため、ガリアス染色またはamyloid P component抗体と、GFAP、LN3、CD68、HRLDR、ubiquitin抗体等を用いた二重免疫染色を行ない光学顕微鏡、共焦点顕微鏡で観察した。【結果と考察】

細胞外に位置するghost tangleのfibril間にはアストロサイトの突起が強く入り込み、fibrilのコンパクトな配列はゆるんでいた。細胞内NFTがpaired helical filaments(PHFs)であるのに比較し、ghost tangleのfibrilの殆どがstraight tubules(STs)であった。すなわちPHFsはアストロサイトによって細胞外でprocessされ、STsに変化したと考えられる。このとき種々のタウ抗体に対する免疫反応は陰性となった。ところがPHFsやSTsがアストロサイトの胞体内ライソゾームに取り込まれている像は認められなかった。すなわち細胞の外に位置するようになったNFTすなわちghost tangleは、あくまで細胞外で処理されるもののようであった。この処理はアストロサイトから分泌された何らかのmatrix proteaseによって行われている可能性がある。一方ghost tangleのfibrilに対するミクログリアの接触は形態学的には明らかでなかった。【目的】本年度、ghost tangleのヒト脳内における処理清掃機構を、アストロサイト、ミクログリアとの関連から解明する。【対象と方法】PDC23例、対照11例を用いた。側頭葉CA1を含む海馬領域で下記の観察を行った。2.amyloid Pcomponent抗体と、GFAP、LN3抗体を用いた免疫電子顕微鏡観察を行ないアストロサイト、ミクログリアとNFTとの位置関係を解析した。【結果と考察】通常の電顕観察からは、ghost tangleの多くは細胞外に存在するもののように思われた。一方、免疫電顕観察で、PHFが処理され生じたと考えられるSTとアストロサィトのグリア線維とは、極めて近い位置関係を保って観察されるものも観察された。しかしながら解剖からLRwhite包埋までの経過時間など標本処理上の限界からか、細胞膜(plasma membrane)の保持が完全とは言いがたく、グリア線維と隣接して存在するSTであっても、アストロサイトの細胞内に存在するのかどうか、という断定がむずかしく、事実上それを断定出来なかった。しかしPHFsやSTsがアストロサイトの胞体内ライソゾームに取り込まれている像は観察しなかった。すなわち細胞の外に位置するようになったghost tangleは、あくまで細胞外で処理されるか、あるいは細胞内の細胞質中で処理されるものか、また仮にライソゾームに入れば短時間内でPHF/STの形態とタウの免疫原性を失うもの、と考えられた。一方ghost tangleに対するミクログリアの接触は、アストロサイトに比較すると弱かった。すなわち形態学的所見からは、ghost tangleの処理には、ミクログリアよりアストロサイトが強く参画しているように思われた。
高効率不斉水素化を鍵反応とする制癌剤ポドフィロトキシン類の合成研究

研究者は、高効率(高い選択性と触媒活性)不斉ビスホスフィン配位子設計のためのオリジナルなコンセプトである“Respective Control Concept"を提出し、これまでにRh(I)錯体として非常に優れた不斉水素化触媒を開発して来た。それらは、一方のホスフィノ基として電子供与性の高いものをもち、もう一方はアリール基をもち、その各々で触媒活性を高めかつエナンチオ選択性を高めるように働くものであるが、それらのなかでBCPM類やBPPM類はアミノケトン類や不飽和カルボン酸類の不斉水素化に非常に優れており、各種の光学活性アミノアルコールやカルボン酸類の合成に応用され医薬品等の光学活性な生理活性化合物の合成に用いられてきた。またDIOP類のなかでMOD-DIOPは、不飽和カルボン酸特にイタコン酸類の触媒的不斉水素化(常圧5気圧、常温50°C)に非常に優れていること(触媒効率=5005000turnover,約90%ee以上)が明らかとなり、これを鍵反応とするポドフィロトキシンに代表される光学活性リグナンラクトン類の非常に効率的な合成に応用し、制ガン剤の実用的不斉合成への道を拓いた。また軸不斉をもつ配位子BIMOP類を開発し、これらがRh(I)錯体のみならずRu(II)錯体を用いる不飽和カルボン酸類の不斉水素化に有効であることを見いだし、光学活性リグナンラクトン類の不斉合成に利用できることが分かった。またポドフィロトキシン類の合成中間体の選択的不斉水素化に利用できることが分かった。またそれら不斉水素化メカニズムに対して考察を加えた。また軸不斉をもつMOC-BIMOPを開発しイタコン酸類の不斉水素化に利用できること明らかにした。さらに他のいくつかの新規な不斉ホスフィン配位子を開発し関連の触媒的不斉合成に応用した。これまでに研究者は高効率な不斉ビスホスフィン配位子BCPM類やMOD-DIOP,MOD-BPPMを開発し、それらのRh錯体を触媒とするケトン類やイタコン酸類やアミノ酸類の不斉水素化で非常に高いエナンチオ選択制と高い触媒活性を実現して来た。さらに新規軸不斉ビア-ル骨格をもつ光学活性ビスホスフィン配位子BIMOP類を開発し、それらのRu錯体が不飽和カルボン酸やケトエステル類の不斉水素化に非常に優れた触媒であることを見いだした。また電子供与性のジシクロヘキシルホスフィノ基をもつCy-BIMOPを開発し、このRh錯体がイタコン酸やアリ-ル基をもつイタコン酸類の不斉水素化に優れた触媒であることを見いだした。これはポドフィロトキシン等の光学活性リグナン類の重要中間体の合成に利用できる。さらにデオキシポドフィロトキシン合成中間体η-アポピクロポドフィロトキシン開環体の選択的水素化を行い、触媒活性は低いが比較的選択性を高めることができた。また一方のホスフィノ基をジフェニルホスフィノ基、もう一方をジシクロヘキシルホスフィノ基とした配位子MOC-BIMOPも開発し、このRh錯体がα-アミノケトン類やイタコン酸類の不斉水素化触媒として優れていることを見いだした。さらに研究者はこれまで優れた配位子のなかったRhと6員環キレ-ト構造をとる新規な1,3-ビスホスフィン配位子PPCPを開発しデヒドロアミノ酸の不斉水素化で優れた結果を得た。またMCCPM-Rh錯体を触媒とするβ-アミノケトン類の不斉水素化でも高効率化を実現し、Fluoxetineの効率的な不斉合成法を開発した。

研究者は、高効率(高い選択性と触媒活性)不斉ビスホスフィン配位子設計のためのオリジナルなコンセプトである“Respective Control Concept"を提出し、これまでにRh(I)錯体として非常に優れた不斉水素化触媒を開発して来た。それらは、一方のホスフィノ基として電子供与性の高いものをもち、もう一方はアリール基をもち、その各々で触媒活性を高めかつエナンチオ選択性を高めるように働くものであるが、それらのなかでピロリジンビスホスフィンであるBCPM類やBPPM類はアミノケトン類や不飽和カルボン酸類の不斉水素化に非常に優れており、各種の光学活性アミノアルコールやカルボン酸類の合成に応用され医薬品等の光学活性な生理活性化合物の合成に用いられた。またDIOP類特にフェニル基に置換基をもつMOD-DIOPは、不飽和カルボン酸特にイタコン酸類の不斉水素化に非常に優れており、ポドフィロトキシンに代表される光学活性リグナンラクトン類の非常に効率的な合成に用いられた。また軸不斉をもつ配位子BIMOP類を開発し、これらがRu(II)錯体を用いる不飽和カルボン酸類の不斉水素化に有効であることを見いだし、光学活性リグナンラクトン類の不斉合成に利用できることが分かった。またポドフィロトキシン類の合成中間体の選択的不斉水素化に利用できることが分かった。さらに軸不斉をもつMOC-BIMOPを開発しイタコン酸類の不斉水素化に利用できること明らかにした。さらにアミノ基をもつ類縁体の不斉合成のための基礎研究として、エナミド類の不斉水素化を行い、ホスフィノ基の選択性に及ぼす大きな効果を見いだした。さらに現在ビスホスフィン配位子骨格にヘテロ官能基を導入し隣接基効果をもたせ、これまで高効率化の難しかった基質に対して選択性を向上させる基礎研究を展開しつつある。
糖尿病合併症の原因となる微小血管機能異常の解明および医薬品の効力評価

糖尿病合併症は微小血管機能と密接に関わっている。本研究では腸間膜動脈第二分枝(MA2)や腎葉間動脈(ILA)など微小血管標本を用いて、糖尿病性の血管機能障害を解明した。標本は、2型糖尿病モデルより摘出し、phenylephrine誘発収縮応答を、独自に構築したシステムを用いて正常および高血糖条件下にて評価した。MA2収縮は、糖尿病病態下で低下し、細胞外糖濃度依存的な収縮亢進も消失した。これに対して、腎内部のILA収縮は、糖尿病病態下で有意に亢進しており、さらに糖濃度依存的に増加した。これらの結果は、微小血管機能障害がそれぞれの組織で異なった変化することを示している。初年度である2009年度においては、微小血管の収縮応答を検出するため、はじめに腎臓内部を走行する内径数十マイクロメートルの微小血管である葉間動脈をマウスより摘出し、その発生張力変化を検出することを試みた。測定のために、従来型の張力測定装置を改良・高感度化し、微小血管の収縮応答を良好に検出する条件を設定した。これにより、これまで腎臓外部に位置する「腎動脈」の収縮応答から推定するだけであった腎臓内部の葉間動脈における収縮応答性を生体内に近い条件下で検出することに成功した。また、葉間動脈における測定に当たっての適切な静止張力レベルとして400 microNを設定した。この方法により、腎葉間動脈が50 mM KC1誘発の収縮を引き起こすだけでなくphenylephrine、thromboxane A2、prostaglandin F2αおよびangiotensin-IIにより持続的な収縮を引き起こすことを見いだした。同様に測定を行った腎臓外部の腎動脈における収縮応答では50 mM KC1誘発収縮と比較して1.5倍程度の上記アゴニスト誘発収縮が認められたが、葉間動脈では50 mM KC1誘発収縮とほぼ同程度であり、両者の収縮反応性が異なっていることも示唆された。さらに糖尿病病態下における高血糖条件下を想定し、細胞外糖濃度が上昇した条件下において微小血管収縮応答がどのような影響を受けるかについて検討を行ったところ、腎動脈では糖濃度依存的に血管収縮応答が亢進したが、腎葉間動脈では細胞外糖濃度上昇の影響はほとんど認められなかった。これらについても血管部位、あるいは腎臓内外の血管による応答性の相違と考えられ、これらの違いが生じる原因と、糖尿病病態下における変化についても2010年度にて検討を進める予定である。本申請課題は、糖尿病息者のQOLを著しく低下させることが知られている合併症に関して、その発症原因が極めて微小な血管の機能異常であることを背景とし、従来では試みられていない微小血管や腎臓内部の血管における機能異常メカニズムを明らかにすると共に、既存あるいは新規の医薬品の効果を評価することである。これらの検討により慢性的高血糖条件下で引き起こされる合併症の発症を抑制すると共に、すでに発症している合併症の進行を妨げる治療方針が提供できると考えられる。平成22年度においては、平成21年度の本課題研究にて構築した微小血管の張力測定システムを用いて、正常マウスの典型的微小血管とされている腸間膜動脈のアゴニスト誘発の張力応答を比較検討した。その結果、一般的な検討で用いられてきた腸間膜動脈第一分枝が大動脈と類似した薬物応答性を示し、MA1が分岐した第二分枝が微小血管としての性質を色濃く示すことを見いだした。同様に、腹部大動脈から腎臓に到達する腎動脈が腎臓内部を走行する腎葉間動脈と異なった応答を示すことが明らかとなった。平行して行った基礎的検討により自然発症II型糖尿病モデルマウス(ob/ob mouse)が持続的な高血糖を示し、肥満を伴い脂質などの血液パラメーターも変化することを確認した。従って、このモデル動物が近年増加を続ける肥満型II型糖尿病息者と類似したモデルになると判断した。さらに、16週齢を越える頃から腎機能にも低下が認められたことから、本課題研究で最終的な目的とする糖尿病による末梢の微小血管および腎臓内部の微小血管の機能評価をする上で適切な検討時期を決定した。本申請課題は、糖尿病患者のQOLを著しく低下させることが知られている合併症に関して、その発症原因が極めて微小な血管の機能異常であることを背景とし、従来では試みられていない微小血管や腎臓内部の血管における機能異常メカニズムを明らかにすると共に、既存あるいは新規の医薬品の効果を評価することである。平成21年度および平成22年度の本課題研究において、微小血管の張力測定システムを構築した。

さらに、正常マウスの典型的微小血管とされている腸間膜動脈のアゴニスト誘発の張力応答を比較することにより、一般的な検討で用いられてきた腸間膜動脈第一分枝(MA1)が大動脈と類似した薬物応答性を示し、MA1が分岐した第二分枝(MA2)が微小血管としての性質を色濃く示すことを見いだした。平成23年度においては、自然発症II型糖尿病モデルマウス(ob/ob mouse)が持続的な高血糖を示し、肥満を伴い脂質などの血液パラメーターも変化することを確認し、この条件下においてMA2収縮が著しく低下していることを見いだした。この収縮低下現象は、血管収縮のカルシウム感受性を制御するとされるrhoおよびrho kinaseを介する経路の異常が原因と成っていることが明らかと成った。特にrho kinaseの発現低下が直接的な原因と思われた。このような糖尿病病態下における血管収縮応答変化は、MA2のみで認められる現象であり、大動脈と類似した反応性をしめすMA1では全く認められなかった。これらMA2に関する知見は、European Journal of Pharmacologyに採択された。本研究の目的は、糖尿病における腎臓内部の微小血管の収縮応答性変化を検出し、そのメカニズムを解明することである。平成24年度の当該研究において、炎症性の生理活性物質であるthromboxane A2誘発の腎臓内部血管(葉間動脈: ILA)収縮が、細胞外糖濃度上昇により影響を受けることを見いだした。しかしながら、血管運動を調節する自律神経系のシグナルがILA収縮に影響するかについては不明のままであった。平成25年度においては、交感神経興奮時に活性化されるadrenaline receptor (AR)を介した収縮応答について検討を行い、2型糖尿病モデルマウスであるob/ob mouseにおける機能異常を初めて見いだした。今年度の当該研究で見いだされた新たな知見は以下の通りである。(1)糖尿病病態下のARを介した腎内部の微小血管収縮を有意に亢進する。(2)細胞外糖濃度上昇による収縮反応亢進は、正常マウスではほとんど認められず、糖尿病モデルでは顕著であった。これらの知見から、慢性的な高血糖状態である糖尿病病態下では、糖尿病による収縮亢進に加えて高血糖による収縮増加が重複して存在し、これによる著しい収縮亢進現象は、糸球体への血流量低下など腎機能に影響を与えることが容易に予想された。さらにこれら収縮亢進現象のメカニズムについて検討を行った結果、糖尿病病態下におけるILA収縮亢進には、平滑筋細胞中のprotein kinase C (PKC)の過剰発現が関与し、糖濃度依存的な収縮亢進現象には、rho-rho kinaseを介する経路の過剰亢進が原因となっていることを明らかとした。糖尿病病態下の腎血管機能障害を、糖尿病性、糖濃度依存性の2つの因子により見いだしたのは本研究が初めてである。本申請課題は、糖尿病患者のQOLを著しく低下させることが知られている合併症に関して、その発症原因が極めて微小な血管の機能異常であることを背景とし、従来では試みられていない微小血管や腎臓内部の血管における機能異常メカニズムを明らかにすることである。平成21年度および平成22年度の本課題研究において、微小血管の張力測定システムを構築した。