hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
癌脳転移を規定する因子の解明

In vitroのgrowth assayにおいて脳微細環境を模倣するため脳の神経細胞以外の主要細胞要素であるグリア細胞とmelanomaとの相関を検討することとした。グリア細胞の腫瘍化したものであるrodent glioma9Lの培養上清存在下にB16、K-1735を培養し検討した。B16はその成長が抑制されたのに対し、K-1735は成長抑制が観察されず、微細環境要素としてグリア細胞が関与していることが強く示唆された。2)ヒト悪性脳腫瘍の病態の検討ヒト悪性脳腫瘍において腫瘍と宿主の関係についての検討を行なった生物学的に非常に悪性と考えられる胚腫(ジャーミノーマ)は、臨床的にはかならずしも悪性の経過をたどらない。この理由として腫瘍が放射線などの治療に非常に反応が良いこともあげられるが、さらに腫瘍細胞自身は高い増殖能をもつものの、宿主である脳で免疫反応が惹起されておりこのために腫瘍細胞がアポトーシスに陥っていて、この増殖と細胞死とのバランスで腫瘍全体としての成長が規定されている可能性があることを見いだした。一度、癌脳転移が生じた場合、その機序はともかく実際に治療を行なっていく上で、いかに治療すべきかの決定が容易ではない。特に近年の定位的放射線治療などの治療手段の進歩、また手術支援機器の進歩により治療のmoadalityが大幅に増加した現状ではより選択肢は多い。近年の治療成績にもとづく判断の基準を作成し総説を発表した。また転移を含む悪性脳腫瘍の手術治療における手術アプローチ、手術支援器具の臨床応用を研究し発表した。
機能性分子固体の電荷移動過程に関する研究

π光電子共役大環状分子や電解重合ポリマー中のキャリヤ-移動度を飛行時間測定法(TOF法)を用いて測定することに成功し、ホール移動度の値が分子の種類によって10桁以上も変化することを見い出した。また、真空昇華法による膜作製時の温度を上げることで移動度が増加すること、経時変化にともなって移動度が増加することを観測した。この2つの現像は、有機導膜の結晶化の程度の違いにより合理的に解釈することができた。無金属ポルフィリンや亜鉛ポルフィリンを用いた光電池でみられる光電流量子収率の時間にともなう大きな増加は、移動度が増加したことによる再結合過程の抑制によって説明できた。ホール移動度の電場および温度依存性をBasslerの式を用いて解析した結果、移動度のこのような大きな相違は分子構造の違いによるホッピングサイトのエネルギー分布(energetic disorder parameter,σ)の相違いを反映していることが明らかとなった。一方、結晶構造に乱れのない仮想的な膜中での移動度の値(μ_0)は試料によらず、ほぼ10^<-2>cm^2V^<-1>S^<-1>となった。この値は、種々の分子固体中で報告されている結果と一致している。以上の測定結果は、移動度の測定を通して分子固体の膜構造に関する分子論的知見を得ることが可能なことを示唆する重要なものである。2波長励起法を用いた光電流相乗効果の測定より、数種のポルフィリン分子固体のギャップ内準位のエネルギー分布を決定することに成功した。また、これらの準位は同時に電子・正孔の再結合中心として機能することを明らかにした。更に、光電流作用スペクトルやKelvin法による仕事関数の測定から、金属と分子固体界面でのSchottky障壁形成における表面準位の影響を検討した。その結果、静電容量に関する詳細な研究結果からも支持されるように、各種金属/分子固体界面において表面準位の形成は無視できることが判明した。以上の結果の一部は既に国際誌において受理されている。また、続報を2通予定している。一方、飛行時間測定法による分子固体中のキャリヤ-移動度の測定は、極めて分散的な電荷移動過程の為に正確な移動度の評価が困難なことがわかってきた。各種パイ電子共役系大環状分子からなる分子固体中のキャリヤ-移動度がなぜ特徴的な分散性を強く示すのか、その理由を詳しく調査することはアモルファス分子固体の物性解明にとって重要であろうと考えている。近赤外光照射下でのパルス光照射や、移動度評価が可能となる実験条件(測定温度など)の検討により、以上の課題は克服できるものと信じている。p型伝導性を示す無金属テトラフェニルポルフィリンおよびフェニル基をピリジル基で置換したn型のテトラピリジルポルフィリンを中心に、数種類のフタロシアニンやペリレン誘導体と金属との接合界面における拡散電位と金属の仕事関数の相関性(Mott-Schottky rule)の検証、拡散電位と光電流との関係などについて調査を行った。その結果、いずれの分子固体においてもSchottky-Mott ruleが成立すること、光電流は拡散電位の大きさに伴って変化することが見い出された。これらの結果より、金属/分子半導体界面でのSchottky障壁の形成の際には表面準位の影響が無視できることが示唆され、分子半導体のFermi準位の位置(仕事関数)を評価することが可能となった。π電子共役大環状分子や電解重合ポリマー中のキャリヤ-移動度を飛行時間測定法(TOF法)を用いて測定することに成功し、移動度の値が分子の種類によって10桁以上も変化することを見い出した。ホール移動度の電場および温度依存性をBasslerの式を用いて解析した結果、移動度のこのような大きな相違は分子構造の違いによるホッピングサイトのエネルギー分布の相違を反映していることが明らかとなった。この結果は、移動度の測定を通して分子固体の膜構造に関する分子論的知見を得ることが可能なことを示唆する重要なものである。
日本法学史における近世実務法学の再評価

本研究の目的は近世実務法学の具体相を史料に基づき実証的に解明することであり、研究計画2年目となる今年度も、研究実施計画に従って江戸幕府法及び諸藩法に関する未公刊史料の調査・蒐集に努めた。今年度蒐集した史料は、マイクロフィルムからの引伸印画約1,000枚、写真撮影によるもの約300コマのほか、古書店を通じて購入した写本類(一部版本も含む)が20点余に上る。初年度に蒐集した史料に加え、今年度蒐集したこれらの史料の整理・分析を通じていくつかの新知見を得ているが、その主なものは以下の通りである。(1)江戸幕府の裁判実務の実態を数値的に示すものとして重要な司法統計に関して、これまで知られていなかったいくつかの史料を見出し、初年度(評定所の公事訴訟数に関する論考を公表済み)に続き、三奉行掛、遠国奉行所等の処刑者数・入牢者数に関する史料紹介を主眼とした論考にまとめ、公表した。(2)江戸幕府の裁判実務を担当し、近世実務法学の主要な担い手として重要であった評定所留役について、その創置から宝暦期(留役組頭・留役本役・留役助の職階制が成立する時期)までの官制史に関する史料をいくつか見出した(現在論文としてまとめるべく準備中)。(3)各種証文の書式や訴状・返答書などの訴訟書類は、近世の法実務・裁判実務を具体的に窺い知ることができる史料として重要であるが、それらの法律文書を戯文にしたものをいくつか新たに見出し、そのような戯文が作成され流布したことの意味を人々の法意識ないし法感情という観点からあらためて考察し、論考にまとめて公表した。当初の研究計画に基づいて、未公刊史料の調査・蒐集を進めるとともに、蒐集した史料の整理・分析作業を通していくつかの新知見を得ることができ、その一端を論文にまとめ公表もしているから。基本的に当初の予定計画に従って研究を推進していく予定であり、未公刊史料の採訪調査・蒐集を可能な限り継続しつつ、これまでに蒐集した史料の整理・分析を進めて、研究のまとめを行う。研究計画に従って、近世実務法学の具体相を解明するために必要な江戸幕府法及び諸藩法に関する未公刊史料の調査・蒐集に努めた。今年度蒐集することができた史料は、写真撮影によるものが約1600コマ、マイクロフィルムからの引伸印画が約40枚、筆写によるもの(史料メモを含む)が400字詰原稿用紙約50枚分、ほかに古書店を通じて購入することができた写本類(一部版本も含む)が約30点に上る。これらの史料の整理・分析はおおむね次年度以降に行う計画であるが、既にこれまでの整理作業を通じて、いくつかの新知見を得ている。その主なものは、以下の通りである。(1)江戸幕府の評定所、三奉行所、遠国奉行所、代官役所の裁判や刑罰等に関する統計資料の作成・報告等の具体的な法実務について、その一端を明らかにする史料を何点か見出した。(2)幕府評定所の裁判における切金弁済手続に関して、当事者の身分に応じた書類の作成方法等、法実務の詳細を具体的に知り得る史料を見出した。(3)江戸時代前期の幕府評定所判決録の一部を条文化したと考えられる法律書を複数見出し、判例を抽象化・条文化する法技術が公事方御定書の編纂にもつながるものであったことを考察した。(4)幕府の裁判実務担当役人として重要であった評定所留役及び寺社奉行支配吟味物調役の選任等に関する史料を見出し、法実務及び実務法学の担い手としての位置づけ等について考察を進めた。なお、(1)の一部については論文として公表するとともに、その続編も準備中である。当初の研究計画に基づいて、未公刊史料の調査・蒐集を進めるとともに、蒐集した史料の整理・分析作業に着手して、いくつかの新知見を得ることもできているから。

当初の研究計画に基づいて、未公刊史料の調査・蒐集を進めるとともに、蒐集した史料の整理・分析作業を通していくつかの新知見を得ることができ、その一端を論文にまとめ公表もしているから。基本的に当初の計画に従って研究を推進していく予定であり、前年度に引き続き未公刊史料の採訪調査・蒐集を行いつつ、蒐集した史料の整理・分析作業をそれと並行して進める。基本的に当初の予定計画に従って研究を推進していく予定であり、未公刊史料の採訪調査・蒐集を可能な限り継続しつつ、これまでに蒐集した史料の整理・分析を進めて、研究のまとめを行う。物品費と旅費でほぼ全額を使い切り、若干の端数が出たが、無理に年度内に使うことはせず、次年度使用額として残すこととしたから。全額を次年度の旅費に加算して使用する計画である。年度途中に短期間ではあるが病気入院し手術したこともあって、史料調査・蒐集のための遠方への旅行を控えたため、当初予定していた旅費の支出が少なく終わったことが主な理由である。術後の経過は順調で、体調面で旅行に差支えることはないので、次年度に繰越した分は史料調査・蒐集のための旅費に使用する計画である。
地域社会での看取りはいかにして可能か―イタリアをフィールドとして

2017年89月、2018年2月に実施した現地調査の分析を進め、大阪での研究会にて論文の構想を報告、その結果を踏まえ、論文を2誌に投稿した。調査では、地域社会での看取り(本研究では在宅での看取りを地域社会での看取りとした)を結果として支える移民女性による高齢者介護に焦点を当てた。2回の調査では23名のケア労働者を対象とした半構造化インタビューを行った。超高齢社会であるイタリアの高齢者の多くは、人生の最期を自宅で過ごす。死にゆく過程に寄り添うのは、部外者でありつつ、ときに家族の一員とみなされる外国人ケア労働者である。場合によっては、長い介護期間にケア労働者と被介護者がいずれ訪れる死の準備を共に進め、被介護者が望む死を実現している。しかし、高齢者の死は突然であることが多く、その場合、死期が近いという自覚を前提とした準備をすることは難しい。被介護者の予期しない死に寄り添うことは、ケア労働者に大きな精神的負担を強いるものとなっていた。以上の結果は、ケア労働のグローバル化に伴い、介護の先にある看取りまでも移民女性が担う現状を明らかにした。本調査の対象者の多くは、臨終に寄り添い支援することを不当なー契約上の仕事以外の様々な仕事をさせられるーjob creepとは捉えていない。むしろそれを仕事の一部ではなく、「家族の一員として」あるいは「人として」の義務であると感じている。このような移民ケア労働者による看取りは、イタリア社会において理想とされる「愛する家族に寄り添われる死」を、本来の家族に代わって実現する面を持つ。したがって、部外者である移民女性の存在は、看取りの専門職による医療化と対抗し、家族主義的価値観を補強する逆説的役割を果たすといえる。これまでに実施した2回の現地調査の結果をまとめ、学会誌に投稿したが、想定以上に査読の時間がかかっている。査読の過程で得られた有益なコメントを踏まえて、2019年に再度、最終の調査を行う予定である。研究計画については、1年間の期間延長を申請し、受理された。2019年の前半に最後の現地調査を実施し、その結果を踏まえ、さらに論文執筆を進める。1年目前半は、平成25年、26年に実施したイタリアにおけるインタビュー調査の分析を踏まえ、イタリアの家族主義に関する社会学領域における議論を整理した。また、介護や看取りを家族が支えている現状に対する賛否それぞれの議論をまとめ、制度的な観点からの整理を行った。イタリアにおける看取りに関するこれまでの研究を2本の論文にまとめた。イタリアでの高い在宅死率(約半数)は、在宅ケアを支える医療者や聖職者(教会関係者)のみでなく、高齢者を介護する介護労働者の存在なくしては実現しえないことが見えてきた。また、「施設での死」に対するスティグマ(否定的なイメージ)も強く、在宅死を望む本人や家族の価値観が強く関係しているという。それらの論文をまとめる過程で、今後の現地調査への示唆として、当初想定していた主なインタビュー対象者(医療者、聖職者、ボランティア)から、実質的に在宅での看取り(介護)を担当している介護労働者(移民女性)に焦点を合わせることとした。イタリアにおける移民女性の介護労働については、制度的な観点やジェンダー研究の観点から論じられている。渡伊前にこれらの議論を整理し、現地調査に臨む前に、アジア領域における介護労働者の研究等にも目を通し、具体的なインタビューの方法論について専門家の意見を伺った。専門家のアドバイスを踏まえ、さらに先行研究レビューを通して、2年目の第1回目現地調査におけるインタビュー項目、目的等を精査した。インタビュー対象地域はローマ市内とし、対象者は数十名を予定している。当初は1年目に第一回目となる現地調査(インタビュー調査)を予定していたが、インタビュー地域、対象者を選定していく過程で、調査方法を変更する方がよいと判断した。短期間で2回渡伊するよりも、長期間滞在し、調査対象者に1回以上のインタビューをする方が、より精度の高いデータを収集できると考え、第一回目の調査を当初の第2回目に統合することとした。現地調査以外の研究計画については概ね順調に進んでいる。2年目第1期現地調査に向け、日本において可能な(イタリアの介護労働者に関する)資料の収集を行い、調査の詳細を決定し、7月末から9月中旬にイタリアにてインタビュー調査を実施した。さらに第2期現地調査を前倒しして2018年2月に実施した。第1期、第2期調査において、計23名(内訳:国籍ウクライナ人7名、ルーマニア人7名、フィリピン人3名、イタリア人3名、インド人2名、エクアドル人1名、ローマ市内14名、ローマ近郊の非都市部6名、非都市部3名、女性20名、男性3名)の対象者から介護労働全般と看取りに関する聞き取りを行った。介護労働を担う外国人、とくに女性の介護労働の現状についてイタリアを含むヨーロッパ諸国、アジア諸国における問題点については事前に整理し、インタビュー項目に組み込んだ。イタリアにおける高齢者介護のアウトソーシングについては、今回のインタビューからもこれまでに指摘されているような問題点(非正規労働、低賃金労働がもつ問題点として労働者の権利が守られないことや、そういった問題点自体が表面化しにくいこと等)が明らかとなったが、本調査ではとくに被介護者が死去した場合の、彼(彼女)らの精神的な負担や、文化的な相違も明らかとなっている。

調査では、看取り経験の有無、経験者の場合はそのときの詳細な状況、その後の心境などについて聞き取り、未経験の場合は、自国における看取り経験の有無やその詳細について聞き取っている。現在は、現地語で文字起こしした資料を和訳しながら、先行研究を踏まえたより詳細な分析へ移行するための準備段階にある。当初、第2期調査を平成30年度に予定していたが、分析の速度を上げるため、29年度内に実施を前倒しした。おおむね順調に進んでいる。2017年89月、2018年2月に実施した現地調査の分析を進め、大阪での研究会にて論文の構想を報告、その結果を踏まえ、論文を2誌に投稿した。調査では、地域社会での看取り(本研究では在宅での看取りを地域社会での看取りとした)を結果として支える移民女性による高齢者介護に焦点を当てた。2回の調査では23名のケア労働者を対象とした半構造化インタビューを行った。超高齢社会であるイタリアの高齢者の多くは、人生の最期を自宅で過ごす。死にゆく過程に寄り添うのは、部外者でありつつ、ときに家族の一員とみなされる外国人ケア労働者である。場合によっては、長い介護期間にケア労働者と被介護者がいずれ訪れる死の準備を共に進め、被介護者が望む死を実現している。しかし、高齢者の死は突然であることが多く、その場合、死期が近いという自覚を前提とした準備をすることは難しい。被介護者の予期しない死に寄り添うことは、ケア労働者に大きな精神的負担を強いるものとなっていた。以上の結果は、ケア労働のグローバル化に伴い、介護の先にある看取りまでも移民女性が担う現状を明らかにした。本調査の対象者の多くは、臨終に寄り添い支援することを不当なー契約上の仕事以外の様々な仕事をさせられるーjob creepとは捉えていない。むしろそれを仕事の一部ではなく、「家族の一員として」あるいは「人として」の義務であると感じている。このような移民ケア労働者による看取りは、イタリア社会において理想とされる「愛する家族に寄り添われる死」を、本来の家族に代わって実現する面を持つ。したがって、部外者である移民女性の存在は、看取りの専門職による医療化と対抗し、家族主義的価値観を補強する逆説的役割を果たすといえる。これまでに実施した2回の現地調査の結果をまとめ、学会誌に投稿したが、想定以上に査読の時間がかかっている。査読の過程で得られた有益なコメントを踏まえて、2019年に再度、最終の調査を行う予定である。2年目の計画は以下のように進める。7月下旬から9月中旬にかけて、第1回目の現地調査を行う。既存研究等のレビューから、今回の主なインタビュー対象者は介護を担う(主に移民)女性とする。言葉の問題やインタビュー対象者となる女性の仕事上の面から、調査の遂行は状況を見ながら判断する必要があり、長期間現地に滞在して、対象者との接触をなるべく増やすこととした。今回の現地調査を経て、インタビュー内容をまとめ、分析を随時進め、欠落しているデータ等を整理し、3年目の次回現地調査の詳細な計画を立てる。インタビュー分析は、ピアレビューを繰り返しながら論文としてまとめる。現地語のインタビューデータをすべて和訳し、詳細な分析作業に入る。同時に制度的観点、ジェンダーの観点から論じられた先行研究のまとめを行う。最終年度内に研究成果として論文にまとめる。
発癌の原因となる染色体不安定性をもたらす分子機構、特に染色体分配制御機構の役割

染色体の不安定性が発癌に深く関与していることが近年注目されている。最近大腸癌などの多くの悪性腫瘍において染色体数や広範囲な染色体構造異常が起こっていることが判明し、その構造異常が、細胞分裂時における姉妹染色体の均等分配を保証する機構の破綻によって起こるのではないかと考えられている。染色体分配制御機構に関わる因子は酵母からヒトまでよく保存されているため、酵母やカエルなどのモデル生物を用いた機能解析が比較的やりやすく、それらのモデル生物の解析によって詳細がかなり明らかになってきた。その解析結果はヒトにも応用でき、癌や遺伝性疾患など染色体に異常が見られる疾患の病態の解明に結びつくと考えられるが、その検討は未だなされていない。本研究では、発癌の原因といわれる染色体の不安定性に染色体分配制御機構の異常が関与しているかどうか調べることを目的として、種々の癌の組織標本や培養細胞を用いて、染色体均等分配の制御に必須なコヒーシン、コンデンシン、動原体を構成する因子の、タンパクレベルならびにmRNAレベルでの発現の異常、DNA増幅の有無、さらに、それぞれの因子の局在について解析を行った。その結果、一部の癌でコヒーシンならびに動原体蛋白質の発現増大が示唆された。また、分裂酵母を用いた実験から、細胞分裂期での染色体凝縮に必須なコンデンシン蛋白質が間期においてDNAの複製や修復に関わることを示唆する驚くべき結果が得られたため、コンデンシンがヒトにおいてもそれらの間期機能に関与しているかどうか調べた。UV照射後の培養細胞においてDNA修復の時期に一致してコンデンシンサブユニットの核への移行が観察され、コンデンシンがDNA修復に何らかの関与をしていることが示唆された。以上の結果から、染色体均等分配制御因子と発癌の関わりが推察された。
アスガルド古細菌に探る細胞形態の制御機構の分子進化

真核生物に近い系統と考えられている、アスガルドと命名された新規古細菌のメタゲノム解析から、細胞膜の形態変化を制御するタンパク質をコードする遺伝子が発見された。本研究課題では、アスガルド古細菌の新規タンパク質の立体構造を解き、生物物理的手法と細胞生物学を組み合わせてその機能を解明する。さらに、原核生物にも保存された真核生物と同様な細胞機能を見いだしていくことで、生命の起源の一端を解明していく。
高分子固体中の蛋白質への電子移動過程の解析

酸化還元活性な蛋白質を電極上に固定し、イオン伝導性高分子固体中で、電極と蛋白質間、および積層蛋白質間の電子移動過程を詳細に解析することを研究目的とする。イオン伝導性高分子は、低分子量の溶媒を含まない高分子固体でありながら、イオンを輸送できる。酸化還元反応は荷電数変化を伴うので、このイオン伝導性高分子を用いれば、高分子固体中でも溶液中と同様の酸化還元反応が起こるものと期待された。ヘモグロビン(Hb)やミオグロビン(Mb)の表面を末端活性化ポリエーテルを用いて修飾し、イオン伝導性高分子との親和性を高めた修飾蛋白質とした。これをガラス電極(ITOガラス)上にキャストし、室温で10^<-5>S/cm以上のイオン伝導度を示す高分子(ポリエーテルを含む)で被覆した。電位印加に伴う可視吸収スペクトル変化から反応速度定数を算出し、これに影響を及ぼす因子を整理した。はじめに、0.5MのKClを溶解した分子量の異なるポリエチレンオキシド(PEO)の中で、可逆的にPEO-HbやPEO-Mbを酸化還元できることを確認した。ついで電位に対応した繰り返し酸化還元も可能であった。粘性環境中を拡散する必要が無いことから酸化還元反応は加速されると考えられたが、サイクリックボルタンメトリー測定から、電極に直接接触しているタンパク質への電子移動は速いものの、それにつづくタンパク質間の電子移動が非常に遅いことが認められた。これはタンパク質間の電子移動にはある適切な空間配置が必要であり、タンパク質の回転拡散がそれを支配していることによるものと考察した。
ハリエット・カーペンター(Harriet Carpenter)の手紙

この論文は、明治初期のバプテスト宣教師夫人で、根室教会設立者であるハリエット・カーペンターの書簡を読みながら、彼女が眺めた日本女性像から、異文化、近代文明に接して自立を模索する、通常声を与えられることのない日本女性の声を聞き取ろうとするこころみである。そこで重要となるのは、女性が宣教師として送り出されるようになったアメリカ側の時代の変化、そしてキリスト教思想を受け入れる明治日本のおもわく、特に北海道の地域条件であり、とりわけカーペンター自身の女性観である。論文では、カーペンターの教会に集まる女性についての記述を男性についてのそれと比較し、またカーペンターの他の文献における女性観をも参考にしながら、キリスト教が明治政府の近代化戦略に荷担する形で、富国のための戦士を送り出す働きをし、カーペンターも保守的な女性観を表明しているのにもかかわらず、日本女性が彼女の体現する近代的女性観、彼女自身の個人的意志力から、暗黙の内に女性の自立の意味をくみとっていったと論じている。今年度は主として初期(1886年-1905年)の根室発の書簡を整理し、手書き文字を判読し書き写し、データ化し、また主要な書簡を日本語に翻訳した。これは将来日本語による伝記の資料とするためである。またその書簡をもとに、研究論文"Lettersfrom Nemuro"をほぼ完成させた。この論文の一部は2002年6月、米国コネティカット大学で開催される、バークシャー女性史学会で発表の予定である。その後はUnsettling Encounterという書物に一論文として収録される予定であるが、書物の編集が遅れているので、それ以前に雑誌に掲載される可能性がある。論文の内容は、書簡を通じて明治初期のキリスト教宣教の実態、キリスト教および外国人宣教師との接触に対しての日本人の反応を読みとり、主として明治期の女性がどのような刺激をうけ、それが日本の女性史にどのような意味をもったかを探るものである。さらに、2002年2月、海外共同研究者であるパリ大学のヴィクトリア・ムサロン教授を千葉大学に招聘し、Putting Events into Lettersと題する講演会を開催した。また、共同で、研究課題の対象であるハリエット・カーペンダーの足跡をたずね、沖縄で資料調査、および那覇バプテスト教会での聞き取り調査をおこなった。次年度に関わる研究計画としては、女性史学会に出席する機会を利用し、ハリエット・カーペンダーの故郷であり、書簡の宛先でもあった、マサチューセッツ州ニュートンセンター神学校を訪れ、本国における彼女の足跡を調査する予定である。また、上記の論文を完成させるとともに、具体的に日本語による伝記の執筆にとりかかる予定である。それに関連して、当時宣教師をささえた「バイブル・ウーマン」の実態という問題が浮上し、その研究もすすめたいと思っている。今年度は、膨大な量のハリエット・カーペンターの書簡のうち、根室発の手紙を中心に、判読、書き写し、データ化、日本語訳をさらに押し進めた。2002年6月には、合衆国、コネティカット州立大学で開催された、第12回バークシャー女性史学会に参加し、明治時代の日米関係についてのパネルで、研究論文"The Letters from Nemuro"の抜粋を発表した。この論文は、明治期のキリスト教宣教が日本人の意識に与えた影響、とくに、カーペンター自身の生き方が日本女性に与えた影響を、ハリエットの書簡を通して検証するものである。共同研究者、ヴィクトリア・ムサロン教授も、同じパネルでこの研究題目についての独自の論文の発表を行った。これらの論文を掲載予定の論文集Unsetting Encounterの出版は事情により遅れているが、それまでの間、バークシャー学会のネット・アーカイヴスに掲載することにした。学会出席のためアメリカ訪問の際、ハリエット・カーペンターの故郷マサチューセッツ州ニュートンセンターにある、姉の夫ホヴェイが学長を務めていた神学校をおとずれ、カーペンター、ホヴェイ関係文書、およびバプテスト宣教についての資料を収集した。書簡を中心にしたカーペンターの伝記については、まだ準備段階である。書簡のテクスト決定の過程で浮上した、バイブル・ウーマンという、宣教師に付き添って通訳、あるいは交渉者として働いた女性たちにも興味をひかれた。職業女性のさきがけともいえるが、特殊な状況にあるため、まったくといっていいほど知られていない彼女たちの実体を、継続かつ新しい展開の研究として進めたいと考えている。これまでの収集資料の中にも、バイブル・ウーマンに関するものが含まれている。また女性史学会のパネルにおいては、他国のバイブル・ウーマンの活動の記録についての言及もあった。
家族性筋萎縮性側索硬化症およびそのモデル動物における変異SOD1凝集機序の解明

Superoxide dismutase (SOD)1遺伝子異常を有する家族性筋萎縮性側索硬化症およびそのモデル動物における運動ニューロン死のメカニズムの一つとして、変異SOD1凝集機序を解明した。変異SOD1凝集の本体であるgranule-coated fibril(封入体)形成機序には、Maillard(蛋白糖化)反応が関与していた。つまり、不溶性かつ細胞毒性の高い最終蛋白糖化産物修飾変異SOD1が生成され、granule-coated fibril形成に関与していた。また、封入体形成に伴って細胞内正常構成蛋白質も凝集し細胞代謝機構が障害されるため,細胞死が加速されていた。銅をSOD1に特異的に運び活性化させるcupper chaperone for SODは,変異SOD1と相互作用することにより、封入体内に凝集し、凝集を促進していることを明らかにした。一方,残存運動ニューロンの一部は神経再生システムの一つである肝細胞増殖因子(HGF)とそのレセプターであるcMetシステムを高発現することにより,ALSストレスからの細胞死から自らを守り生存を高めていることを解明した。さらに、変異SOD1凝集はHGF-cMetシステムの破綻を惹起させ、より細胞死を早める結果となった。細胞は過酸化水素などの活性酸素種を産生するが,過酸化水素は、ペルオキシレドキシン(Prx)やグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)により水と酸素とに分解される。PrxとGPxは細胞内レドックスシステムに関与し、細胞が生存するのに不可欠なシステムにリンクしている。変異SOD1を有する生体系において、変異SOD1凝集に伴ってPrxとGPxとの両者が封入体内に共凝集を起こすことにより、レドックスシステムが破綻し、変異SOD1凝集毒性に基づく神経細胞死をさらに増強させていることを明らかにした。1.運動ニューロンに出現するレビー小体様硝子様封入体(LBHI)とアストロサイト内硝子様封入体(Ast-HI)とは,ヒトFALS及びG85R-Trの病理学的侍徴であると同時に,SOD1遺伝子異常の形態的表出であることが判明した.2.LBHIとAst-HIとを形成する基本構造物は,FALSとG85R-Tr共にSOD1を主構成蛋白とするGranule-coated fibrilsであった.3.Copperchaperone forsuperoxide dismutase(CCS)は、銅をSOD1に特異的な運び,SOD1を活性化させるチャペロン分子であり,このCCSがSOD1と共に封入体内に共存して,封入体形成を増強していたことが判明した.4.Granule-coated fibrilsが凝集して封入体を形成する過程には,Maillard反応が関与し,advaned glycation endproducts(AGE)の修飾を受けていることが解明できた.しかし,AGE自身細胞毒性を有する不溶性の生成物であり,封入体形成はaggregation toxicityを意味することが分かった.5.Granule-coated fibrilsはIysosome系とubiquitin系の両方にも溶解されず増力することにより,細胞体を占拠することが明らかになった.これは,Granule-coated fibrilsがAGEの修飾を受けるためであることが判明した.以上より,SOD1がAGEの修飾を受けることにより,細胞毒性のあるGranule-coated fibrilsが溶解されることなく凝集し,細胞体を占拠することにより細胞死を惹起させる.その際に,CCSが特異的にSOD1と凝集することにより,細胞死を加速することが解明された.Superoxide dismutase 1(SOD1)遺伝子異常のある家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)では変異SOD1に対するメイラード反応によって運動ニューロン死が起こることを我々は解明してきた。

注目すべき点は、残存運動ニユーロンが存在するという点である。一方、病因不明の孤発性筋萎縮性側索硬化症(SALS)においても、原因不明の運動ニューロン死が生じると同時に、残存運動ニューロンが存在する。今回、我々は、SALSとFLASの残存運動ニューロンが、ALSストレスからの細胞死より自らを守る機序について解明し得、以下の新知見を明らかにした。1.ほとんどすべての正常脊髄前角細胞は肝細胞増殖因子(HGF)とそのレセプターcMetの両方を発現していた。HGFは肝細胞増殖のみならず神経栄養因子としての作用もあり、cMetとともにオートクライン・パラクラインシステムを持って、正常拠態における脊髄前角細胞の生存維持に寄与していたことを解明した。2.ALSの一部の残存神経棚包においては、HGFとcMetの両者が発現して、ALSストレスに対して、神経栄養システムであるHGF-CMetシステムを高めることにより自らの生存を高めていることを解明した。一方、両者を発現できない、ALSの大部分の残存神経細胞はやがて細胞死を迎えることも判明した。3.FLALSにおいては神経細胞内で変異SOD1が凝集する際HGFとcMetの両方を取り囲み、レビー小体様硝子様封入体(LBHI)を形成し、IBHI形成神経細胞の胞体自体にはHGFとcMetは減少していたことを解明した。即ち、自らの生存システムであるHGF-CMetシステムが変異SOD1の凝集体であるLBHIの中に取り込まれることにより、LBHI形成神経細胞は自らの細胞死を早める結果となることが判明した。以上より、SALSどFALSの残存神経細胞の一部は、神経栄養システムであるHGF-cMetシステムを発現することにより、ALSによる細胞死より自らを守り生存し得、HGF-cMetシステムを発現出来ない残存神経細胞はやがては細胞死を迎えることを解明し得た。注目すべき点は、HGF-CMetシステムは本来正常状態での生存持続システムでありことを考慮した場合、このシステムを高めることが、ALSから運動ニューロン死を守るというALS治療の糸口も見出した。SOD1遺伝子異常を有する家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)およびそのモデル動物における運動ニューロン死のメカニズムの一つとしての、変異SOD1凝集機序の解明を行ってきた。変異SOD1を有する運動ニューロンにおいては、神経再生因子の一つである肝細胞増殖因子(HGF)と、そのレセプターであるcMetからなるHGF-cMetシステムが変異SOD1凝集とともに破綻してしまうことを発見した。さらに、生体が生存に必要なレドックスシステムの観点からも、変異SOD1凝集機序を解析した。変異SOD1を有する運動ニューロンにおいて,レドックスシステムを担う基幹酵素であるペルオキシレドキシン2(Prx2)や、グルタチオンペルオキシダーゼ1(GPx1)の発現を検討した.
複雑な乳歯根管系の制御 －水酸化カルシウムの拡散様相と歯根外部吸収抑制効果－

根管洗浄による根管内壁のスミヤ層の除去と象牙細管の開口が、根管治療の予後に大きく影響を与える。先の研究で、永久歯では、EDTAとNaOClを使用した超音波洗浄が、乳歯では、NaOClを使用した超音波洗浄が効果的であることを示した。本研究では、根管内壁の状態と貼薬剤である水酸化カルシウム(Ca(OH)2)の拡散様相を検索した。Ca(OH)2貼薬による歯根外表面へのアルカリ性の拡散は、根管内壁の状態に影響を受けることを示した。さらに、カルシウムイオンも歯根外表面に到達していることを示すことができた。これにより、良好な根管洗浄は、Ca(OH)2の効果を十分に発揮させることが示された。乳歯においては、永久歯と異なり、次亜塩素酸ナトリウムによる超音波洗浄が、歯根象牙質を過度に脱灰しないで根管壁のスメア層を除去することができる効果的な洗浄方法であることを示すことができた。この有効な根管洗浄を実施した乳歯根管に水酸化カルシウム製剤を根管貼薬・根管充填することにより、水酸化カルシウムの持つアルカリ性が根管および象牙細管を経由して歯根外表面に拡散することを示した。これにより、歯根外表面で生じている歯根吸収の抑制に大きな効果をもたらすことが期待される。さらに、水酸化カルシウム製剤が有する親水性と疎水性の違いにより、歯根外表面(人工的に作製した外部吸収部分)のアルカリ性(pH)の拡散洋装の違いについても、把握することができた。親水性の水酸化カルシウム製剤では、吸収部分からその周囲へアルカリ性の拡散が認められ、疎水性のものでは、外部吸収部分にpHの変化は限局していた。このことは、歯根外部吸収の抑制において、根尖性歯周炎のコントロールの次に、第一段階として、親水性の水酸化カルシウム製剤を使用することにより、広範囲の歯根吸収環境(酸性環境)を改善し、第二段階として、疎水性の使用により、歯根吸収面に特化した吸収抑制を行うことで、効率的な歯根吸収抑制の可能性を示すことができた。小児歯科臨床への速やかな応用ができるものとなった。現在、培養系を用いた、歯根吸収抑制効果のより効果的な方法の検索を進めている。根管治療の実施にあたり、根管内壁をいかに良い状態(スミヤ層が除去され、象牙細管が開口している状態)にするかが、治療の予後に大きく影響を与える。これまで、永久歯では、EDTAと次亜塩素酸ナトリウムを使用した超音波洗浄が効果的であり、乳歯では、次亜塩素酸ナトリウムを使用した超音波洗浄が有効であることを示してきた。根管内壁の状態と貼薬剤である水酸化カルシウムの拡散様相を把握することは、根管治療の効率化、予後の向上には重要な点である。水酸化カルシウムの拡散様相に関しての研究において、水酸化カルシウム貼薬による歯根外表面へのアルカリ性の拡散は、根管洗浄による根管内壁の状態に影響を受け、象牙細管の開口が不十分な場合、アルカリ性の拡散の程度は低く、反対に良好な根管洗浄状態(象牙細管の開口が十分な場合)では、アルカリ性の拡散の程度が高かった。この拡散により、歯根外表面のpHの上昇が貼薬後速やかに現れ、12週での拡散の程度が最も高かく、その後も拡散が継続して認められた。また、アルカリ性の拡散において、水酸化物イオンだけでなく、カルシウムイオンも、歯根外表面に到達していることを示すことができた。これにより、良好な根管洗浄を行った後の水酸化カルシウムの根管貼薬は、水酸化カルシウムの効果を有効に発揮させることが示された。さらに、我々が先の研究で、親水性と疎水性の違いを示しており、歯根外表面への効果を考慮すると、まず親水性の貼薬剤を使用し、速やかにそして広範囲に水酸化カルシウムの効果を拡散させ、その後疎水性の貼薬剤により、状態を維持しながら安定を図る方法が、小児歯科臨床において有効である可能性が示唆された。さらに、歯根吸収抑制を意図した水酸化カルシウムの効果を把握するため、培養系を用いた研究を遂行している途中である。根管治療の実施にあたり、根管内壁のスミヤ層が除去され、象牙細管を開口状態にすることが、治療の予後に大きく影響を与える。これまで、永久歯では、EDTAと次亜塩素酸ナトリウムを使用した超音波洗浄が効果的であり、乳歯では、次亜塩素酸ナトリウムを使用した超音波洗浄が有効であることを我々は示した。根管内壁の状態と水酸化カルシウムの拡散様相を把握することは、根管治療の効率化、予後の向上には重要な点である。水酸化カルシウムの拡散様相に関しての研究において、水酸化カルシウム貼薬による歯根外表面へのアルカリ性の拡散は、根管洗浄による根管内壁の状態に影響を受け、象牙細管の開口が不十分な場合、アルカリ性の拡散の程度は低く、象牙細管の開口が十分な根管洗浄状態では、アルカリ性の拡散の程度が高かった。この拡散により、歯根外表面のpHの上昇が貼薬後速やかに現れ、12週での拡散の程度が最も高く、その後も拡散が継続して認められた。またアルカリ性の拡散において、水酸化物イオンだけでなく、カルシウムイオンも歯根外表面に到達していることを示すことができた。

さらに、我々が先の研究で、水酸化カルシウムの親水性と疎水性の違いを示しており、歯根外表面への効果を考慮すると、まず親水性の貼薬剤を使用し、速やかにそして広範囲に水酸化カルシウムの効果を拡散させ、その後疎水性の貼薬剤により、状態を維持しながら安定を図る方法が、小児歯科臨床において有効である可能性が示唆された。水酸化カルシウムによる歯根吸収抑制効果を把握するための培養系での研究では、吸収抑制モデルにおいて、培養破骨細胞による歯根吸収の再現性を得ることができた。しかし、水酸化カルシウムの応用による抑制効果を把握するまでには至らなかった。根管洗浄による根管内壁のスミヤ層の除去と象牙細管の開口が、根管治療の予後に大きく影響を与える。先の研究で、永久歯では、EDTAとNaOClを使用した超音波洗浄が、乳歯では、NaOClを使用した超音波洗浄が効果的であることを示した。本研究では、根管内壁の状態と貼薬剤である水酸化カルシウム(Ca(OH)2)の拡散様相を検索した。Ca(OH)2貼薬による歯根外表面へのアルカリ性の拡散は、根管内壁の状態に影響を受けることを示した。さらに、カルシウムイオンも歯根外表面に到達していることを示すことができた。これにより、良好な根管洗浄は、Ca(OH)2の効果を十分に発揮させることが示された。水酸化カルシウムの拡散様相については、概ね把握することができるまでに至ったが、培養系による歯根吸収抑制効果の検討についてが遅れている。使用する培養系を用いた歯根吸収モデルについては、前年度からその再現性に安定が見られず、試行錯誤の繰り返しになっていたが、ここまでの努力で、やっと再現性が安定してきた。そのため、培養系の歯根吸収抑制効果の検討にまで至っていない。医歯薬学遅れている培養系による歯根吸収抑制効果の検討について、この部分の研究を早急に進行させることを最重点において、水酸化カルシウムの拡散様相と合わせ、本研究をまとめる。培養系による歯根吸収抑制効果の検討が遅れている。培養系を用いた歯根吸収モデルの作製はおおむね出来上がったが、このモデルにおける培養破骨細胞(培養破歯細胞)による歯根吸収の再現性が、まだ十分に得られていない状況である。現在、この点を改良するための検討を行っている。培養系の実験が再現性の問題で十分進んでいない状況が続いていたため、培養系実験に使用する予定の助成金の一部を次年度に回して、遅れを挽回することになった。遅れている培養系による歯根吸収抑制効果の検討において、早急に再現性向上の対策を行い、遅れているこの部分の研究を進行させる。また、これまで使用してきた水酸化カルシウム製剤とは異なる薬剤の使用による、歯根外表面へのアルカリ性の拡散様相の検討を行い、臨床での薬剤の選択的応用の可能性を検討する。培養系の実験の再現性がやっと安定してきたため、遅れていた培養系の実験の遂行に合わせて使用する予定である。培養系の実験が再現性の問題で十分に進んでいない状況である。そのため、本研究の培養系実験に使用する予定の助成金の一部を次年度に回すことになった。培養系の実験の再現性の向上を早急に達成させ、培養系実験の遂行にあわせて、使用する予定である。
義足を用いた片麻痺歩行訓練の効果に関する研究

脳卒中後の片麻痺歩行では、非麻痺側下肢の代償が絶えず機能している。麻痺肢の機能回復を図るには、その代償を抑制した歩行訓練が有効であると考えられる。そこで模擬義足を非麻痺側下肢に適用した歩行訓練の治療効果を検証した。10日間の義足歩行訓練は、麻痺肢によって身体を推進する床反力成分を増大させ、1分間の歩数や最大歩行速度を改善させた。非麻痺肢の大腿筋群と下腿筋群における立脚期の同時収縮も改善したことから、片麻痺歩行を機能的に再構築する手段としての有用性が示唆された。脳卒中発症後6ケ月以上を経過した片麻痺患者の非麻痺側下肢にシミュレーション用下腿義足を適用した歩行訓練を実施し、その有用性について、トレッドミル歩行訓練との比較を試みた。両群ともに明らかな高次脳機能障害を持たず、独歩可能な患者各8名(義足群;平均年齢60歳、トレッドミル群:平均年齢58歳)を対象とした。訓練の試行回数は7-16回とし、義足・トレッドミルに慣れるまでの期間をそれぞれ設けて、後半の5回は理学療法士による歩容改善のための運動学習訓練を実施した。訓練前および訓練を終えて2日以上経過後(保持テスト)の床反力前後成分、歩長、歩行速度の変化について検討を加えた。その結果、義足群では訓練前に比べて麻痺側制動力(P<0.01)ならびに非麻痺側推進力(P<0.05)が増加し、麻痺側歩長が長くなって(P<0.05)、10m最大歩行速度は有意に改善した(P<0.01)。一方、トレッドミル群では麻痺側歩長が延長して最大歩行速度が改善する傾向を示したが、床反力前後成分を含めて、運動学的な変化を確認することはできなかった。以上から、非麻痺側下肢にシミュレーション用下腿義足を適用した歩行訓練は、立脚初期に麻痺側下肢へ荷重する能力を高め、その結果として、非麻痺側下肢による推進力の効果的な利用を可能にしたと考えられた。義足を用いた歩行訓練は、麻痺側下肢の使用を課題特異的に促すことによって、片麻痺患者の歩行パターンを力学的に変えられる可能性が示唆された。麻痺側下肢の不使用を、義足を用いた歩行訓練による潜在学習によって、課題特異的学習効果が得られるものと推察された。以上の経験を踏まえて、シミュレーション用下腿義足を適用した歩行訓練に必要な運動療法の手順や留意点をマニュアル化し、これによって他施設(淵野辺総合病院)での外来歩行訓練を実施中である。脳卒中による片麻痺患者の歩行能力を、非麻痺側下肢にシミュレーション用下腿義足を適用した運動療法によって再構築するための方法ならびに効果判定法を確立した。トレッドミル群:平均年齢58歳)を対象とした。脳卒中発症後6か月以上経過した片麻痺患者を対象に、非麻痺側下肢に模擬義足を適用した歩行訓練の有効性を多施設共同(慶慮義塾大学病院・東京湾岸リハビリテーション病院・淵野辺総合病院)での無作為対照試験を実施した。取り込み基準は、下肢近位運動機能がSIASにて24、下肢感覚機能が2以上で、補装具を使用せずに10m以上歩行できる患者とした。

介入は、最大5分間の歩行訓練を3回/日で週3日以上、計10日間とし、対照群には後方・側方歩行、階段昇降、トレッドミル歩行などの麻痺側下肢を使用して歩行する訓練を理学療法士の判断で実施した。結果の指標は、介入前、介入後2-5日後における最適歩行時の制動期および駆動期の前後方向分力の体重当たりの平均値(%GRFf-a)、立脚期時間、歩幅、ケイデンスに加えて、立脚期の内側広筋と大腿二頭筋、前脛骨筋とひらめ筋の同時収縮時間率、最大歩行速度を用いた。介入を終了した16例の前後の評価では、義足群で、麻痺側下肢での駆動力%GRFf-a値が2.74±1.12から3.57±0.99に改善し(P<0.005)、ケイデンスが96.0±9.1から101.2±12.4、最大歩行速度が1.12±0.17から1.21±0.11m/secに改善した(P<0.05)。同時に、片麻痺歩行の特徴である非麻痺側下肢での大腿筋群での同時収縮に基づく立脚期制御は、68.9±20.9から43.6±19.9%に低下した。一方、通常の歩行訓練群では、最大歩行速度は改善する傾向が見られたが、立脚期の同時収縮がむしろ延長する場合があり、その他の歩行指標に有意な変化は同定されなかった。以上から、義足歩行訓練は、短期間の介入によって、片麻痺歩行における歩行様式を変容させる効果があることが示された。介入を継続するとともに、本結果を英文で投稿中である。また、模擬義足のソケット部品の粘弾性を改良し、大腿および下腿部周径の変化に対応できるように工夫した。その結果、すべての患者にオーダーメイドで義足を作製する必要がなくなり、本訓練の普及に向けた準備が整備された。
新規オキシルラジカル消去ファーマコフォアの創製と医薬品開発への応用

活性酸素が関与する疾病の治療薬の開発を目的として、活性酸素消去能力を有する新規ファーマコフォアの創製研究を行い、以下に示す成果を得た。1.フラーレンの持つ抗酸化活性を有効利用する目的で、水溶性フラーレン誘導体の合成を行った。水溶性官能基として、糖鎖、ポリエーテル基、カルボン酸基などを導入した。活性酸素消去能は、ESR法、DNA切断の防御活性などで評価し、高い活性酸素消去能を有する水溶性フラーレン誘導体の創出を達成した。また、水溶性フラーレンが、MPP+が引き起こすパーキンソン病類似毒性を軽減することを明らかにした。2.カテキン誘導体のπ電子共鳴構造を平面に固定することにより活性酸素消去能が向上することを化学計算により予測し、平面固定型カテキン誘導体を合成した。合成した平面型カテキンが、活性酸素種によるDNA切断の防御活性など優れた活性酸素消去能を有することを見いだし、新しいファーマコフォアとなることを示した。3.エダラボンに代表されるピラゾロン骨格を有する化合物の活性酸素消去能を高める目的で構造修飾を行い、骨格変換によりエダラボンに優る活性酸素消去能を持つ化合物を見出した。4.NOは、内因性血管拡張因子として知られている。NOを局所的に必要量放出できる化合物は、医薬品としての有用性が高い。ニトロベンゼンを母骨格とする光感応型NO放出化合物の開発に成功した。また、ピリジン-N-オキシドやポリニトロアレーンについても、構造と活性の相関を明らかにした。5.ポリフェノール系活性酸素消去化合物として知られるレスベラトロールおよびその誘導体の活性酸素消去能および発生能を明らかにし、医薬品開発のための基礎的知見を得た。6.細胞膜に局在し、局所的に活性酸素消去能を示す薬物の合成にも成功した。これらの知見は、活性酸素消去能を有する新たな医薬品開発への重要な知見となる。活性酸素が関与する疾病の治療薬の開発を目的として、活性酸素消去能力を有する新規化合物の創製研究を行った。その結果、1)活性酸素消去作用を有する天然物であるカテキン類の反応性を化学計算により予測し、π電子共鳴構造を平面に固定した新規誘導体を合成した結果、それらが従来のカテキン類に優るすぐれたオキシルラジカル補足能を有することを明らかになった。2)フラーレン骨格の特異なラジカル消去能に着目し、フラーレンの水溶性誘導体である水酸化フラーレン(フレロール)について研究を行い、神経細胞のモデルであるPC12細胞を用いたin vitro生物実験で、フレロールがパーキンソン病類似作用を示すMPP^+による細胞毒性を軽減することを明らかにした。活性酸素による神経細胞障害の防御薬として期待できる。さらに、ポリエーテル置換基を有する新規水溶性フラーレン誘導体の合成にも成功した。今後、これらの水溶性フラーレン誘導体の活性酸素消去作用を解析する。3)ESR測定において活性酸素のスピントラップ剤として使用されているPBN(N-tert-Butyl-α-phenylnitrone)をリード化合物として、さらに効率良く活性酸素を捕獲する化合物のデザインを行い、種々のニトロン類の合成を試みた。かさ高さ、電子供与性、水溶性、などの化学的性質を制御することにより、有効な活性酸素捕捉剤が合成できると考え、一連の新規化合物を合成中である。4)エダラボンは、活性酸素消去剤として世界で初めて脳梗塞治療薬として認可された化合物であるが、重篤な腎障害が問題になっている。構造修飾により、副作用の少ない化合物を開発することを目的として、新規化合物の合成を開始した。

ESR法を用いて活性酸素消去能を評価することにより、新規な医薬品候補化合物の開発中である。活性酸素が関与する疾病の治療薬の開発を目的として、活性酸素消去能力を有する新規化合物の創製研究を行った。その結果、1)ポリエーテル置換基を有する新規水溶性フラーレン誘導体の合成に成功した。また、これらの水溶性フラーレン誘導体の活性酸素消去作用を解析し、ポリエーテル側鎖と活性酸素消去能との相関を明らかにした。現在、水溶性フラーレン類による、ヒドロキシルラジカルが引き起こすDNA鎖切断に対する防御作用、および、過酸化水素の細胞毒性に対する防御作用を解析中である。2)エダラボンは、活性酸素消去剤として世界で初めて脳梗塞治療薬として認可された化合物であるが、重篤な腎障害が問題になっている。構造修飾により、副作用の少ない化合物を開発することを目的として、誘導体の合成を行った。合成した10種類の化合物についてESR法を用いて活性酸素消去能を評価し、置換基の電子的効果や立体障害の大きさと消去能との相関を明らかにした。3)トコフェロールの異性体の一つγ-トコフェロールがNOなどの含窒素活性酸素種のトラップ作用を示すことが報告されている。γ-トコフェロールの活性酸素種消去作用を明らかにする目的で、標品となる5-ニトロ-γ-トコフェロールの合成を行った。5-ニトロ-γ-トコフェロールの合成はすでに報告されているが、実用的な合成法とは言えない。今年度、種々の条件で合成法を検討した結果、緩和なニトロソ化剤を用いることにより、実用的な合成を達成した。現在、このようにして合成した5-ニトロ-γ-トコフェロールおよびγ-トコフェロールの酸化体を用いて、γ-トコフェロールの活性酸素消去能を解析中である。今後、これらの化合物の活性酸素消去能を総合的に評価する。今年度は、1)抗酸化活性を有する水溶性フラーレンの有効性を明らかにする目的で、昨年度に引き続き、分岐したポリエーテル置換基、あるいは、分岐した多価カルボン酸置換基を有する新規水溶性フラーレンを合成した。活性酸素消去能は、水酸化ラジカルによるDNA鎖切断活性などで評価した。現在、より活性の高い化合物の設計と合成を行っている。2)γ-トコフェロールの含窒素活性酸素種に対する特異的な防御作用を明らかにする目的で行っている研究では、引き続き、γ-トコフェロールおよびその誘導体について、NOなどの活性酸素種との反応性を解析し、活性酸素消去能を評価した。また、本化合物は細胞膜に取り込まれやすく、その際活性酸素消去活性部位が細胞膜表面に局在化し部位特異的に活性酸素消去活性を発現させることが予測される。この局在的活性酸素消去能を評価する目的で、細胞膜モデルとしてリポゾームを用い、膜表面のフォスファチジルセリン(PS)の極性官能基の酸化的損傷の防御効果を指標とする新システムを構築した。本システムにより、γ-トコフェロールがリポゾーム表面にあるPSの極性官能基の酸化的損傷を効率的に阻害することを明らかにした。