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ケモカインレセプターCCR5を標的とする新規低分子抗エイズ薬に関する研究

研究代表者が1999年に武田薬品工業との共同で,世界で最初に報告したCCR5を標的とする抗エイズ薬TAK-779(Baba et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:5698)は経口吸収性がなく,毒性の問題から臨床開発を断念した。その後,経口吸収性を有し,臨床試験が可能な薬剤の探索を続けた結果,新規化学構造を有するCCR5拮抗薬TAK-220およびTAK-652の同定に成功した。TAK-220とTAK-652とは基本化学構造が全く異なる化合物で,TAK-220はCCR5に対するリガンドであるケモカインの結合を数nMの濃度において阻害する能力を有していた。しかしながら,TAK-220はCCR5以外のケモカインレセプターに対するそれぞれのリガンド結合を抑制しなかった。一方,TAK-652の場合は,CCR2bに対するリガンドの結合もかなり低い濃度で抑制することが分かった。また,TAK-220およびTAK-652は,CCR5をコレセプターとする(R5)種々の臨床分離株の増殖を非常に低い濃度(数nM)で抑制したが,CXCR4をコレセプターとして用いる(X4)HIV-1に対しては抗ウイルス効果を全く示さなかった。さらに,異なるサブタイプのエンベロープ蛋白を有するR5 HIV-1は,これらの薬剤に対して等しく感受性を有することも分かった。さらに,TAK-652に関しては,健常人に対する単回経口投与を行ったところ,100mgの投与量まで,安全で望ましい体内動態を示した。25mgの投与24時間後の血中濃度は,薬剤が抗HIV-1効果を示す濃度をはるかに上回ることから,TAK-652は1日1回経口投与可能な新規抗HIV-1薬として,臨床試験においてその有効性を証明する価値があると思われた。その後,経口吸収性を有し,臨床試験が可能な薬剤の探索を続けた結果,新規化学構造を有するCCR5拮抗薬TAK-220の同定に成功した。TAK-220はTAK-779とは基本化学構造が全く異なる化合物で,CCR5に対するリガンドであるケモカイン,RANTESおよびMIP-1αの結合を数nMの濃度において阻害する能力を有していた。しかしながら,TAK-220はCCR1-,CCR2b-,CCR3-,CCR4-,およびCCR7発現細胞に対するそれぞれのリガンド結合をμMオーダーの濃度においても抑制しなかった。TAK-779の場合は,CCR2bに対するリガンドの結合もかなり低い濃度で抑制したことから,TAK-220はTAK-779よりもさらにCCR5に特異的な拮抗薬であることが明らかとなった。次にわれわれは,培養末梢単核球を用いて,TAK-220が種々の逆転写酵素およびプロテアーゼ阻害薬耐性臨床分離株を含むR5HIV-1(CCR5をコレセプターとして用いるHIV-1)の増殖を非常に低い濃度(50%および90%平均有効濃度はそれぞれ1.1および13nM)で抑制することを証明した。一方,TAK-220はX4HIV-1(CXCR4をコレセプターとして用いるHIV-1)に対しては抗ウイルス効果を全く示さなかった。

さらに,TAK-220は高濃度のヒト血清添加によっても,抗HIV-1活性は減弱しないことが分かった。以上,今年度の本研究において,研究目的とする「経口吸収性を有する低分子CCR5拮抗薬の同定」に成功し,同定された物質TAK-220は新しい抗エイズ薬として有望な候補者になり得ると思われた。昨年度の本研究において,経口吸収性を有しないTAK-779に代わる新規CCR5拮抗薬として,経口吸収性を有し,抗HIV-1活性においてもTAK-779を上回るTAK-220を同定することに成功した。TAK-779はアニリド系,TAK-220はピペリジン系と,その化学構造の基本骨格が全くことなるため,CCR5拮抗薬および抗HIV-1薬としての性質も異なることも明らかにした。そこで,今年度の研究においては,TAK-779と同じアニリドを基本骨格としながらも,経口吸収性を有する誘導体について検討したところ,新規薬剤TAK-652を同定した。TAK-652はCCR5発現細胞に対するリガンド(RANTES,MIP-1α,MIP-1β)の結合を数nMの濃度で抑制した。また,CCR2b発現細胞へのリガンド(MCP-1)の結合も強く抑制したが,その他のケモカインレセプターに対するリガンドの結合抑制は僅かであるか,もしくはほとんど認められなかった。また,TAK-652はCCR5をコレセプターとして感染するR5HIV-1の増殖を,1nM以下の濃度でほぼ完全に抑制することが分かった。一方で,CXCR4をコレセプターとして感染するX4HIV-1に対しては全く効果を示さなかった。さらに,異なるサブタイプ(A-G)のエンベロープ蛋白を有するR5HIV-1はTAK-652に対して等しく感受性を有することも分かった。健常人に対する単回経口投与において,TAK-652は100mgの投与量まで,安全で望ましい体内動態を示した。25mgの投与24時間後の血中濃度は,薬剤が抗HIV-1効果を示す濃度をはるかに上回ることから,TAK-652は1日1回経口投与可能な新規抗HIV-1薬として,臨床試験においてその有効性を証明する価値があると思われた。
デュアルイオン蓄電池におけるリチウムイオンと多価イオンが奏でる協奏的相互作用

リチウムイオン電池などの一価キャリアイオンを使う蓄電池の物理化学機構はよく理解されているが,マグネシウムなどの多価イオンをキャリア(電荷担体)とする蓄電池系の基礎科学は殆ど未解明である.そこで本申請研究では,多価イオンをキャリアとして利用する蓄電池のための材料科学を確立し,一価および多価イオンが奏でるデュアルキャリアの協奏的相互作用の学理を構築することを目指した.これは,蓄電池分野のみならず,燃料電池固体電解質やイオン伝導体などの分野へも拡張される発展的なテーマとなり,本申請研究で明らかにしたい学術的な具体的問題を以下の通り掲げて遂行する予定であった【課題1】多価イオンを蓄電デバイスにおいてキャリアとするための機構・指針を得る.【課題2】デュアルキャリアが奏でる協奏的効果を明らかにする.【課題3】デンドライト組織の抑制機構とそこから逆に推定される形成機構を解明する.以上の問題を解決することができれば,高エネルギー密度を有する新しい蓄電池を実現できる可能性は高いと考え,それに必要な装置や物品の購入を選定判別し,研究分担者,連携者と共に環境整備の準備段階にあった.しかし,基盤Sが採択になったため,この基盤Aをやむなく辞退することになった.それまでに購入した物品などは,基盤Sでも利用する事は可能であり,実際に基盤Aで利用するために,幾分かの利用は行った.その結果は,基盤Sにつながるものと期待している.平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
ロシアの資本形成メカニズムの転換に関する数量的・理論的分析

1980年代以降のロシアの資本形成メカニズムを分析した。具体的には、第1に、1980年代以降のロシアの国民所得統計データの収集、整理を行った。とくに、支出国民所得データの内訳として、国定資産増加、物的流動手段・予備増加のデータの整理を行い、これによって、ロシアの固定資本蓄積動向を分析するための統計資料を確保した。また、これらの国民所得統計データと資本統計データ(資本ストック、投資、固定資本稼働開始、未完工建設)との整合性を点検する試みも行った。第2に、これらのデータの整理に基づいて、1980年代以降のロシアの国民所得成長を分析した。そのなかで、資本蓄積あるいは投資がロシアの経済成長を規定する大きな要因であったことを明らかにした。とりわけ、1986年以降、投資増大による成長加速化戦略が取られたものの、未完工建設の増大をもたらしただけに終わった過程を分析した。また、1989年以降の固定資本蓄積の顕著な減少傾向が、ロシア経済のマイナス成長転化の重要な要因であることも明らかにした。第3に、このように、従来の資本形成メカニズムが機能しなくなるなかで、どのようにして新しいメカニズムへの移行がはかられているのかについて調査・検討を行った。なかでも、私有化の問題と固定資本の評価替えの問題に焦点を当て、1992年初めに市場経済化策が本格的に採られるようになって以降の制度的変化を詳細に検討した。また、資本形成メカニズムの転換に際しての財政的制約に関しても考察を加えた。
好酸球性中耳炎による内耳障害機序の解明と予防戦略の確立

好酸球性中耳炎の内耳障害機序を明らかにするため、外リンパ灌流するシステムを確立し好酸球誘導サイトカイン、産物であるIL-5, Eosinophil Cationic Protein(ECP)、eotaxinなどの好酸球遊走因子などを外リンパ灌流し電気生理学的特性の変化を検討した。ECPで、経時的なCAP amplitudeの減少が見られた。一方、抗IgE抗体の外リンパ灌流では内耳障害をきたさなかった。抗IgE抗体の鼓室内投与への臨床実用への基礎実験になると考えられた。IL-5, Eosinophil Cationic Protein(ECP)、eotaxinなどの好酸球遊走因子を外リンパ灌流することによる急性内耳障害、および耳管、骨胞経由に慢性的に内耳へ投与し経時的な聴覚閾値変化を検討した。低濃度のIL-5、ECP、eotaxinの外リンパ灌流では、コントロールと経時的変化に差がなかったため、さらに微量投与装置を改良し高濃度の外リンパ灌流急性実験を行った。これにより、ECPでcompound action potenrial(CAP)の低下がみられたが、IL-5についてはCAPへの影響は明らかではなかった。さらに、経鼓膜および経耳管的に鼓室内にECPを投与し、経時的にABR(auditory brain stem response)を測定する慢性実験を行った。現有測定機器の不具合によりさらに音場での詳細な音圧測定可能な機器(B&K)を物品として購入した。平成24年度購入予定であったペリスタルティックポンプは既存の器械を修理改良することにより使用可能とした。ECPにより数日間はABRの閾値変化はみられなかったがその後閾値上昇を認めた。ABR閾値の上昇は内耳障害によるものも考えられたが中耳粘膜にも炎症性変化を生じ中耳炎が惹起されその閾値上昇の解釈は伝音、感音両成分によるものと考えられた。さらに、組織学的検討を行うと中耳粘膜にIgEの発現がみられた。好酸球性中耳炎症状発現の重要な因子となっていると考えられることから、抗IgE抗体を鼓室内に投与し影響を検討したところオマリズマブは投与しなかったコントロール側と比してABRの閾値上昇はみられず今後の臨床投与の可能性が示唆されさらに検討を進める予定である。平成25年度は、好酸球の関与する因子のうち内耳障害への関与の示唆されたEosinophil Cationic Protein(ECP)を中心としてeotaxin、IL-5などの好酸球遊走因子との相互作用を検討した。高濃度のEosinophil Cationic Protein(ECP)が好酸球性中耳炎内耳障害に関わっていることが前年度の研究より示唆されたため、ECPとeotaxin, IL-5などを組み合わせて投与した際の変化を検討した。急性内耳障害、および耳管、骨胞経由に慢性的に内耳へ投与し経時的な聴覚閾値変化はECPにより数日間以降でABRの閾値上昇を認め、主として内耳障害によるものも考えられたが中耳粘膜にも炎症性変化、中耳炎が惹起されその閾値上昇は伝音、感音両成分によるものと考えられた。中耳の炎症所見の軽減を目的として好酸球浸潤の抗IgE抗体(オマリズマブ)を投与した上でさらにECP投与を行うと中耳粘膜の炎症性変化が抑制される傾向が見られたたことから、ECPとIgEの相互作用が中耳、内耳障害に生じている可能性が示唆された。一方で抗IgE抗体を鼓室内に投与あるいは外リンパ灌流し影響を検討したところコントロール側と比してもABRの閾値上昇はみられず、内耳障害は低いものと考えられた。今後、好酸球性中耳炎患者に対するヒトへの臨床投与の可能性が示唆された。さらに加齢性変化に対する効果を検討するためマウス、モルモットのモデル動物作成を検討した。マウスの小さな骨胞に対する操作に対して手技を工夫するのに時間を要したが、明らかな両者の系統の違いによる好酸球遊走因子の作用の電気生理学的相違は認められなかった。好酸球性中耳炎は、粘性の極めて高いニカワ状の中耳貯留液を特徴とし、中耳貯留液、粘膜には多数の好酸球が浸潤する難治性中耳炎である。本研究では、モルモット、マウスを実験動物として用いて、好酸球性中耳炎の中耳貯留液、粘膜に高濃度に存在する好酸球誘導サイトカイン、産物であるIL-5, Eosinophil Cationic Protein(ECP)、eotaxin、ロイコトルエン(LT)、PAFなどの好酸球遊走因子を外リンパ灌流することによる急性内耳障害、および耳管、骨胞経由に慢性的に内耳へ投与し経時的な聴覚閾値変化を測定し内耳障害の詳細を明らかにする。本年度は研究計画に則ってモルモットを用いて外リンパ灌流、および購入した涙道内視鏡を用いた薬物投与により急性内耳障害の電気生理学的特性変化の解析を行った。好酸球性中耳炎の中耳貯留液、粘膜に高濃度に存在する好酸球誘導サイトカイン、産物であるIL-5, Eosinophil Cationic Protein(ECP)、eotaxin、ロイコトルエン(LT)、PAFなどの好酸球遊走因子を外リンパ灌流するためのシステムを構築した。4kHz32kHzの周波数帯域の音刺激についてCompound action potential:CAPを安定して測定する実験系を確立したが、微量な物質の低濃度

灌流では変化が見られず、高濃度に投与するための灌流システムの改良に時間を要した。IL-5, Eosinophil Cationic Protein(ECP)、eotaxin、ロイコトルエン(LT)、PAFの低濃度投与では大きなCAP変化は見られなかった。モルモットを実験動物として用いて、好酸球性中耳炎の中耳貯留液、粘膜に高濃度に存在する好酸球誘導サイトカイン、産物であるIL-5, Eosinophil Cationic Protein(ECP)、eotaxin、ロイコトルエン(LT)、PAFなどの好酸球遊走因子などを外リンパ灌流した。蝸牛の基底回転および頂部に径1mmの小孔を開窓し、径1mmの電極を基底回転開窓部に挿入しperistalitic pump、細径内視鏡を用いてサイトカインや好酸球産物の濃度を変えて応募者の改良した外リンパ灌流の方法を用いて内耳に投与した。外リンパ灌流して急性的な内耳機能変化を測定したところ、比較的高濃度(100μg/ml)のEosinophil Cationic Protein(ECP)で、経時的なCAP amplitudeの減少が見られた。一方、抗IgE抗体投与により、好酸球性中耳炎の臨床症状の軽減が見られること、特異的なIgE抗体が中耳内容液に存在することを発表し、さらに抗IgE抗体を外リンパ灌流することにより比較的高濃度でも内耳障害をきたさないことを明らかにした。中耳腔への抗IgE抗体を投与し経時的な電気生理学的変化の検討を行った。16%に中耳炎、ABR閾値の上昇を認めた。この結果は抗IgE抗体の鼓室内投与への臨床実用に有用ではあるものの経鼓膜投与による感染防止の方策を必要性を示す基礎実験になると考えられた。耳鼻咽喉科学IL-5、ECP、eotaxinの外リンパ灌流では、コントロールと経時的変化に差がなかったため、さらに微量投与装置を改良し高濃度の外リンパ灌流急性実験を行い、ECPでのCAP変化への関与を認めた。分子量が大きく蝸牛内投与が制限される可能性があるが、中耳粘膜の組織学的変化も新たに知見として得られた。今後組織学的検索とマウスを用いた投与実験をすすめる予定である。加齢マウスに対する遊走因子の易受傷性の変化、好酸球遊走因子の作用の手技、モデル動物作成の予備実験に時間を要した。さらに、抗IgE抗体の好酸球遊走因子に対する効果が認められ実験を追加した。モルモットを用いて4から32kHzの純音刺激による蝸牛機能(Compound action potential:CAP)する測定システムを構築し、Eosinophil Cationic Protein(ECP)、eotaxin、ロイコトルエン(LT)、PAFなどの好酸球遊走因子を外リンパ灌流、耳管経由に内耳へ投与した。Eosinophil Cationic Protein(ECP)、eotaxin、ロイコトルエン(LT)、PAFなどを外リンパ灌流したが、低濃度灌流ではCAP変化が見られなかった。原因として、1)分子量が大きく外リンパ灌流されにくい、2)薬物自体の効果が乏しいことが考えられた。そのため微量な物質を高濃度に外リンパへ投与するための灌流システムの改良を行った。一方、好酸球性中耳炎の新たな治療薬として期待される抗IgE抗体であるオマリズマブの投与法の予備実験を行い鼓室内投与による急性の内耳障害はない可能性が示唆された。
14、15世紀のフィレンツェに於ける、地域社会の人的ネットワーク

今年度の研究の実施によって、本研究の目的である、中世のフィレンツェにおける人的結合関係の在り方については、概ね、以下のようなことが解明された。まず、不動産(市内の場合は家屋)の賃貸関係が、単なる契約関係に留まらない、社会的な人的結合関係として成立していた可能性の強いことが、史料の分析から窺われることが判った。賃貸される不動産の多くは、店舗を含んだ建物であり、それらの店舗の賃貸契約を検討した結果、金銭の遣り取り以外にも、日常的な結びつきに通じる内容を持つことも推論された。また、貸借人には、多様な職種の手工業者や商人がいるが、彼らの賃借料は、例えば、家主が彼らから購入した樽や靴の費用や、依頼した業務の費用などで、立て替えられることも頻繁であり、両者の結合が、家主にとっても賃借人にとっても有益なものであったことが、窺われた。賃貸に充てられる不動産の存在する地域の性格(毛織物工業の関連職種の集中する地域等)とも関係して、賃借人の間には、職業上の関連性の見られるケースも見られた。この場合、一般に、フィレンツェの有力市民が市内に不動産を所有する場合、特定の地域にそれを集中させる傾向があるので、こうした家屋・店舗の賃貸借を通じた人間関係が、地縁的な人的結合関係に結びつくことが、示唆された。さらに、当該物件が、家主である有力市民の居住地区とは別の地区にあるケースが、今回の研究過程で見られたが、このような場合に、賃貸借の契約関係から導かれる人的結合関係が、地縁的な人間関係の中において持つ意味は、非常に興味ある問題であり、一層の検討を必要とする。
浮遊海洋構造物の要素部材まわりの剥離流れの数値解析法に関する研究

浮体海洋構造物の設計、あるいは安全性確保の観点から海洋構造物の運動を精度よく推定することが重要である。その際、運動方程式中の非線形流体力、とりわけ柱体まわりの剥離流れによる粘性流体力の推定に多くの問題をかかえている。模型実験では尺度影響に、実機実験では経済性に問題をかかえている。そこで数値解析法に大きな期待がかけられている。本研究では、長大な大水深ライザーを研究対象とし、外部粘性流体による剥離流れに起因する渦励振に関してCFDを用いた粘性流体力の推定手法及び実用的な渦起振力モデルを用いたライザー応答シミュレーション手法を開発した。さらに、これらの解析手法を検証するために、実機寸法を用いたライザー部分モデルによる非線形流体力の直接計測を行うと共に、動力学的に相似な模型を開発し、加振実験を行い、応答シミュレーション手法の検証を行った。本研究で得られた主な成果は以下のようである。1)CFDを用いた粘性流体力の推定手法の開発2)渦励振による起振力モデルを取り入れた応答シミュレーション法の開発。3)水槽実験により解析手法の検証法の確立浮体海洋構造物の設計、あるいは安全性確保の観点から海洋構造物の運動を精度よく推定することが重要である。3)水槽実験により解析手法の検証法の確立浮遊海洋構造物の設計あるいは安全性確保の観点から海洋構造物の運動を精度よく推定することが重要である。その際運動方程式中の非線形流体力、とりわけ柱体まわりの剥離流れによる粘性流体力の推定に多くの問題をかかえている。剥離流れの数値計算ではverificationと同時にvalidationが重要である。海洋構造物の要素部材に作用する流体力でこの剥離流れが最も重要となるのが弾性挙動をするライザー管に作用する流体力である。本課題の数値計算法の最終目標は、弾性ライザー管の挙動の合理的推定法の開発にある。そこで初年度より、円柱まわりの剥離流れの数値解析法の開発と、validationのための弾性ライザー管の波、潮流中の挙動解析実験を行った。平成11年度の研究内容は次の通りである。(1)円柱まわりの剥離流れの数値解析法として、層流中のN-S方程式を有限差分法の陽解法により解く計算コードと、修正モリソン法によりin-lineとtransverseの流体力を同時に求める計算コードを開発した。(2)弾性ライザー管の挙動解析実験を行った。(3)ライザー管をとりつけるFSOならびにtandem shuttle tankerの潮流中振れまわれ実験を行った。浮遊海洋構造物の設計あるいは安全性確保の観点から海洋構造物の運動を精度よく推定することが重要である。本年度は実機に対応するライザー管をとりあげ、波浪中ならびに強制動揺した場合のライザー管の挙動を調べる実験を行った。縮尺を1/50とし、幾何学的ならびに強度上の相似則を満足するようにし、特に初期張力が及ぼすVIV(Vortex Induced Vibration)への影響に重点をおいた研究を行った。計測は3次元光学式運動計測装置を用いた。同装置の精度チェックのための検定法も開発した。さらに同実験に対応するモリソン公式を拡張した理論解析プログラムを開発し、実験によるvalidationによりその実用性を確認した。

本研究では、長大な大水深ライザーを研究対象とし、外部粘性流体による剥離流れに起因する渦励振に関してCFDを用いた粘性流体力の推定手法及び実用的な渦起振力モデルを用いたライザー応答シミュレーション手法を開発した。さらに、これらの解析手法を検証するために、実機寸法を用いたライザー部分モデルによる非線形流体力の直接計測を行うと共に、動力学的に相似な模型を開発し、加振実験を行い、応答シミュレーション手法の検証を行った。本研究で得られた主な成果は以下のようである。1)CFDを用いた粘性流体力の推定手法の開発2)渦励振による起振力モデルを取り入れた応答シミュレーション法の開発。3)水槽実験により解析手法の検証法の確立
津軽堆積盆地における石油根源岩に関する研究

報告者は、津軽堆積盆地に分布する新第三系泥質岩の石油根源岩能力の地化学的評価を目的として、本研究を進めてきた。これまでに野外調査をおこない多数の泥質岩試料を採集し、その中から津軽盆地で104個、比較のための男鹿半島で7個の泥質岩を分析に供した。泥質岩から酸処理により無機鉱物を、ジオキサン抽出で可溶性有機物を除去し、不溶性有機物ケロジェンを分離した。このケロジェンを、元素分析・ビジュアルケロジェン分析・核磁気共鳴測定・ビトリナイト反射率の測定により分析し、泥質岩に含まれる有機物の量・起源物質(型)・熟成度を調べた。具体的には、ケロジェンの回収量から泥質岩の有機物含有量を推定した。また、元素分析の結果を、水素対炭素、酸素対炭素のVan Krevelemダイヤグラム上にプロットすることにより、ケロジェンの起源物質(型)を推定した。ビジュアルケロジェン分析により、ケロジェンの組成を推定し、その石油生成能力を評価した。プロトン-核磁気共鳴のスピン-格子緩和時間、およびビトリナイトの反射率からは、ケロジェンの熟成度を推定した。鰺ヶ沢地域の試料については、比較のため無機の珪酸鉱物の続成変化も調べた。以上のような分析結果を総合し、さらに既に報告のある資料とも比較・検討した。その結果、津軽盆地の石油根源岩を地化学的に評価すると、現時点で最も有望な石油根源岩としては、盆地中央部付近に分布する大童子層(女川層に対比される)と赤石層(船川層下部に対比される)の泥質岩があげられる。津軽堆積盆地全体の石油根源岩評価をするには、分析資料がまだ不十分である。今後は、分析試料を増やし、調査密度を上げて、さらに精度の高い根源岩評価を目差したい。筆者は,津軽堆積盆地に分布する泥質岩の石油根源岩能力の評価を目的として本研究を進めている.その第一歩として,津軽盆地内の鯵ヶ沢,小泊,金木,大鰐,浅虫の各地に分布する新第三系泥質岩の野外調査と分析試料の収集をおこなった.その後,分析試料から薬品を使い化学的に不溶性有機物トロジェンを分離し,そのケロジェンの元素分析,核磁気共鳴分析および生物顕微鏡によるビジュアル・ケロジェン分析を続けている.これらの分析結果と既に報告のある基礎試錐「西津軽沖」,鯵ヶ沢,蟹田,五所川原などのデータを総合し,津軽盆地の石油根源岩の概略評価をおこなった.その内容は,第8回有機地球化学研究会(1987年8月,松江)と第95年日本地質学会年会(1988年4月予定,沖縄)でそれぞれ発表し,その一部はResearches in Organic Geochemistry誌に投稿中である.発表内容を以下に記す.津軽盆地新第三系に含まれるケロジェンの型は,大部分III型またはII-III型で石油の生成には適さない.しかし,盆地中央部西南部にかけて分布する大童子層と赤石層は, I-II型のケロジェンを含み,石油生成型有機物に富む.大童子層と赤石層は,それぞれ秋田県男鹿半島の女川層と船川層下部に対比されたおり,両層の有機熟成度は石油生成帯の入り口(ビトリナイト反射率で0.5%)近くに達している.また,有機物含有量も他の試料と比較して高いので,大童子層と赤石層は良好な石油根源岩と評価できる.今後は,調査地域を拡大し,分析試料を増やし,また他の分析法を加えるなどして,より確実性の高い津軽盆地石油根源岩の評価をおこなっていきたい.報告者は、津軽堆積盆地に分布する新第三紀泥質岩の石油根源岩能力の評価を目的として、本研究を進めてきた。

昭和63年度には、昭和62年度にひきつづき、津軽堆積盆地各地、特に津軽半島地域において、分析用泥質岩試料の採集をおこなった。ならびに、実験室において、泥質岩から不溶性有機物ケロジェンの分離をおこない、さらにケロジェンの元素分析、ビジュアルケロジェン分析、核磁気共鳴測定、ビトリナイト反射率の測定をおこなってきた。ビジュアルケロジェン分析については、今回新たにとり入れた分析法であり、試行錯誤を繰り返し、本年度後半になりようやく方法を確立することができた。その適用例として、まず津軽盆地の鰺ケ沢地域の試料と、比較のために男鹿半島の試料を分析したところ、元素分析の結果ときわめてよく調和することが判明した。ビジュアルケロジェン分析は、元素分析に比較し、試料が少量でよいこと、前処理が簡単であること、より定量的な扱いができることなど利点が多い。津軽盆地全体にわたるビジュアルケロジェン分析が可能となるよう現在分析を進行中である。核磁気共鳴は、その装置が弘前大学にはないため、北海道大学工学部へ測定を依頼した。ビトリナイト反射率も同様に帝国石油株式会社技術研究所へ測定を依頼した。核磁気共鳴、ビトリナイト反射率ともに測定依頼数に限度があるため、鯵ケ沢地域の試料を中心に測定するようにした。これらの分析結果を総合し、ケロジェンの量型(根源物質)、熟成度から石油根源岩評価をおこなったところ、津軽盆地では、盆地中央部付近に分布する「女川層」「船川層下部」層準の泥質岩が、最も有望な根源岩であることが判明した。その内容については、一部をResearches in Organic Geochemistry誌に公表し、また日本地質学会(1988年4月那覇、1989年5月水戸)で発表し、現在学会誌へ投稿するための原稿を書いているところである。
精密機械加工と三次元フォトリソグラフィの融合による空気抵抗低減サメ肌模倣造形技術

空気抵抗を下げるサメ肌を模倣したリブレット微細構造を、垂直軸風車ブレード表面にフォトリソグラフィを組み合わせて加工する技術に取り組む。従来の機械加工やビーム加工では、加工寸法を小さくすると、体積は3乗で減るため、走査して面を作るには、膨大な加工時間がかかる。一方、フォトリソグラフィは多点同時加工のために生産性が高いが、平面基板にのみ有効であった。代表者が最近見出した新しい方法を応用して金型曲面に微細加工を施し、大型化に通じる基礎技術を確立する。小型風車のモデルを製作し、モータで風車を回転したときの消費電力により、風車ブレードの空気抵抗低減を評価し、加工技術を高めるとともに産業技術の基盤とする。
MPO-ANCA陽性肺疾患の臨床病理学的検討

[目的]最近、MPO-ANCA陽性の肺病変には肺線雑症(PF)とびまん性肺胞出血を主体とする2つの群があることが報告され、PFの中には臨床的にも病理形態学的にも特発性間質性肺炎(IIP)、膠原病に伴う間質性肺炎と鑑別の困難な例および予後不良群の存在が注目されている。しかし、その発症、経過、病理形態像、治療法は殆ど不明である。そこで本研究ではIIP、膠原病に伴う間質性肺炎を対照コントロールとし、MPO-ANCA陽性PFの活動性はと血管病変の関連性の有無、予後不良群の原因などを臨床病理学的に解明することを目的とし研究を行った。[対象と方法]過去7年間に当院を受診したMPO-ANCA陽性患者で肺病変を有する43例{男性21例、女性22例、平均年令65才、MPO-ANCA平均141.7EU(10840EU)}を対象とし臨床所見、画像所見を比較検討した。次にPF症例における肺組織を用い線維化病変および血管炎等の肺組織内局在、分布の差を病理組織学的に検討し治療反応性、予後との関連性を比較した。[結果と考察]肺病変はPF31例(72%)、細気管支炎6例(14%)、肺出血5例(11.6%)、気管支喘息1例(2.3%)であった。PF31例の基礎疾患は多彩でMicroscopic polyangiitisが8例、シェーグレン症候群が4例、強皮症が3例、慢性関節リウマチが2例、皮膚筋炎、強皮症/慢性関節リウマチ、混合性結合組織病、サルコイドージス、再発性多発軟骨炎がそれぞれ1例ずつ、原因不明が9例で14例に腎炎の合併が認められた。臨床所見はPF31例全例に乾性咳嗽、ベルクロラ音がみとめられた。画像は26例に蜂窩肺を伴っていた。PF15例の病理組織像は胞隔炎が全例、小葉間間質などの広義の間質の線維化が13例、蜂窩肺が12例に認められ、5列に気管支動脈あるいは肺細動脈の血管炎を伴っていた。25例が治療され反応性は改善が9例、変化なしが11例、悪化が5例であった。予後は13例が死亡し、死因はPFの急性増悪が5例で2例は肺出血を伴っていた。その他肺癌の合併が2例、細菌性肺炎が4例、消化管出血が2例であった。尚、PFの活動性および肺血管炎合併の有無とMPO-ANCA値の相関は統計学的には明らかでなかった。5年生存率は50%と不良でIIPと鑑別困難な症例も多く、PF症例におけるMPO-ANCA陽性所見は予後不良因子であることが明らかとなった。尚、PFの活動性および肺血管炎

合併の有無とMPO-ANCA値の相関は統計学的には明らかでなかった。5年生存率は50%と不良でIIPと鑑別困難な症例も多く、PF症例におけるMPO-ANCA陽性所見は予後不良因子であることが明らかとなった。[目的]MPO-ANCA陽性の肺病変にはびまん性間質性肺炎とびまん性肺胞出血を主体とする2つの群があることが報告され、その中には臨床的にも病理形態学的にも特発性間質性肺炎、膠原病に伴う間質性肺炎と鑑別の困難な例、及び予後不良群の存在が注巨されている。しかし、その発症、経過、病理形態像、治療法は殆ど不明である。そこでMPO-ANCA陽性肺疾患の実態を自験例につき臨床病理学的に明らかにすることを試みた。[対象と方法]過去5年間に当院を受診したMPO-ANCA陽性患者92例中、肺病変を有する22例|男性11例、女性11例、平均年令67.3才、MPO-ANCA平均144.8EU (10840EU)|を対象とし臨床、画像、病理形態学所見を比較検討した。[結果と考察]肺病変は間質性肺炎(IP)17例(77%)、細気管支炎4例(18%)、肺出血3例(14%)であった。間質性肺炎17例の基礎疾患は多彩でMicroscopic polyangiitis(MPA)が6例、シェーグレン症候群(SjS)が3例、慢性関節リウマチ(RA),皮膚筋炎(PM),強皮症/慢性関節リウマチ(PSS/RA),混合性結合組織病(MCTD),アレルギー性肉芽腫性血管炎(AGA)がそれぞれ1例ずつ、不明が3例で9例に腎病変の合併が認められた。面像は殆どの例で下肺野、肺外層優位で広義の間質の肥厚を伴っていた。予後は6例が死亡し、死因は間質性肺炎の増悪が3例、間質性肺炎の増悪+肺出血が2例、転移性肺癌が1例であった。尚、間質性肺炎の増悪とMPO-ANCA値の相関は明らかでなかった。間質性肺炎6例の病理組織像は胞隔炎、広義の間質の線維化が全例、肺胞腔内器質化が5例、肺出血が2例、肺細動脈あるいは毛細血管の血管炎が3例に認められた。以上よりMPO-ANCA陽性の肺病変は多彩であり、特に間質性肺炎症例では予後不良詳の存在に注意を要することが示唆された。[対象と方法]過去6年間に当院を受診したMPO-ANCA陽性患者で肺病変を有する40例{男性20例、女性20例、平均年令64才、MPO-ANCA平均152.8EU(10840EU)}を対象とし臨床、画像、病理形態学所見を比較検討した。[結果と考察]肺病変は間質性肺炎(IP)28例(70%)、細気管支炎6例(15%)、肺出血5例(12.5%)であった。間質性肺炎28例の基礎疾患は多彩でMicroscopic polyangiitis(MPA)が11例、シェーグレン症侯群(SjS)が3例、慢性関節リウマチ(RA)が2例、強皮症(PSS)が2例、皮膚筋炎(PM)、強皮症/慢性関節リウマチ(PSS/RA)、混合性結合組織病(MCTD)、サルコイドージス、再発性多発軟骨炎がそれぞれ1例ずつ、不明が5例で14例に腎炎の合併が認められた。臨床所見は28例全例に乾性咳嗽、ベルクロラ音がみとめられた。画像は25例に蜂窩肺を伴っていた。間質性肺炎12例の病理組織像は胞隔炎が全例、小葉間間質などの広義の間質の線維化が10例に認められ、7例に気管支動脈あるいは肺動脈の血管炎を伴っていた。予後は10例が死亡し、死因は間質性肺炎の急性増悪が5例、肺癌の合併が2例、肺炎が1例、消化管出血が2例であった。以上より間質性肺炎症例におけるMPO-ANCA陽性所見は予後不良因子であることに注意を要することが示唆された。[対象と方法]過去7年間に当院を受診したMPO-ANCA陽性患者で肺病変を有する43例|男性21例、女性22例、平均年令65才、MPO-ANCA平均141.7EU(10840EU)}を対象とし臨床所見、画像所見、病理形態学所見、治療反応性、予後を比較検討した。[結果と考察]
身体の完全性を処分する自由

フランスにおいて、代理懐胎に関する破毀院全部会1991年5月31日判決が現れ、その後も代理懐胎を禁止する立法がなされたが、現在なお代理懐胎を限定的に自由化すべきか否か議論をしている状況を明らかにした。また、それに関連して、ヨーロッパ人権裁判所2005年2月17日K.A.et A.D.対Belgique事件判決を検討し、そこで確認された身体を処分する自由という概念が代理懐胎の問題に対しいかなるインパクトを持つかを検討した。身体の完全性を処分する自由というテーマは、私にとっては新分野の開拓であるため、研究1年目の本年度は基礎的な事項を明らかにするという段階にとどまった。しかし、フランス語論文が完成するなど成果も少なくなかった。身体の完全性を処分する自由という問題は、民法に限らず幅広い射程を有する問題であるため、出発点としては射程を絞る必要があると考えた。そこで、「研究の目的」にあるように、代理懐胎をする側の女性の自由があるかという問題を出発点に据えるべきであると考え、代理懐胎は身体の処会不可能性原則に反する判示したフランス破毀院全部会1991年5月31日判決の分析に関する論稿を準備している(伊藤昌司教授古希記念論文集に発表する予定である)。また、代理懐胎の問題を考える際には胎児の法的地位の検討も重要であり、阪神電鉄事件(大判昭和7・10・6)に関する評釈も発表した。その他、「研究実施計画」に紹介した2005年のヨーロッパ人権裁判所判決は刑事法に関する判決であるため、ヨーロッパレベルの刑事法規範についての基礎的知識を得るため、ヨーロッパ人権規範がフランス刑事法に与える影響についてのデュパルク准教授(アンジェ大学)の論文の翻訳を発表した。また、婚姻制度の変容、事実婚の増加が代理懐胎の可否にどのような影響を与えるかという問題も重要であると考え、フランスのパクスという婚姻外のカップルの登録制度の法改正についての研究も発表した。さらに、代理懐胎の問題は、契約法上の公序の問題としても位置付けられるが、この点につき、トゥールーズ第1大学のカステ=ルナール准教授と共著で、「ヨーロッパ契約法原則が日本とフランスの改正草案に与えた影響」と題する論文をフランス語で執筆した。現在Revue Internationale de Droit Compare誌に投稿済みであり、審査を待っている。このカステ=ルナール准教授との共同研究は、本年度のフランス出張の第一の成果である。本年度は、2年計画の本研究の2年目であったが、本年度の研究実施計画通りの研究を行うことができた。1.第1に代理懐胎について、「身体の処分不可能性」を理由として、代理懐胎により出生した子と代理懐胎を依頼した夫婦との間の完全養子縁組を認めなかった、フランス破毀院全部会1991年5月31日判決を分析する論文を書いた(伊藤昌司教授古希記念論文集(法律文化社)に掲載される予定であるが、未刊行)。この判決では、身体の不可処分性というものを養子縁組の成立を否定するロジックとして用いているが、このロジックの自明性について疑問を持つ学説も有力であった。フランスでも、法は、身体を構成する母乳、血液、精子、卵子といったものを、贈与、すなわち契約の目的となり得ないものとはしていない。その中で、代理母の受胎機能を契約の目的とできないのはなぜかについて学説上議論されている。フランスでは、現在法律上代理懐胎は禁止されているが、その出発点にある判決のロジック自体実は自明ではなく、学説上も限定的容認論が有力に唱えられていることが分かった。2.第2に、サド・マゾ行為を処罰したベルギー政府に対し、身体の完全性を処分する自由は個人の自律の領域に属すると判示した2005年のヨーロッパ人権裁判所判決について、研究報告を行った(神戸大学にて、2011年1月29日)。研究報告後の討論において、この判決と代理懐胎の可否については事案として距離があるのではないかという指摘があったが、現にフランスではそのような問題設定をする学説もあるため、今後両者がどう関連性を持つか分析を深めた上で、論文として公表したいと考えている。その他、ヨーロッパ法がフランスや日本に与える影響について、契約法の視点から分析した論文をフランスにおいて公表するとともに、モルフェシス教授(パリ第2大学)による民法と憲法の関係についての講演を通訳し、原稿訳を公表した。
力学系理論による経済変動モデルの研究

『地域間労働移動と内生的経済変動の発生』(北東アジア経済研究創刊号)では,地域(例えば岡山市)の人口の社会増加数の激しい変動に着目し,世代重複モデルを基礎に,それ変動を説明することが可能な数理モデルを構築し,そのモデルについてシミュレーション分析をおこなった.結果,労働移動を考慮しない経済では定常状態に単調に収束する経済変動パターンしか発生しない経済とは異なり,労働移動の可能性(および経済間の異質性)により,実態経済と整合的とみなしうるような内生的経済変動(周期変動,準周期変動,カオス変動)が生じることが数値計算により明らかとなった."Contribution cycles and preferable incentive schemes", Okayama Economic Review36,では,金銭的なインセンティブを目当てに雑誌に論文を投稿する一定数の経済主体を想定し,論文1本あたりのインセンティブが一定な場合と,インセンティブの総額が一定で,それらを投稿者の間で分け合う戦略的な場合とで,どのような投稿論文数の時系列が生じ,またどちらのインセンディブスキームが望ましいかを検討した.結果後者の場合,カオス的な投稿循環が発生することが示された.また,後者のスキームが,インセンティブのための予算が少なく,特,にカオスが発生する場合は,論文数に関してより効果的であることが示された.更に,『地域間労働移動と内生的経済変動の発生』(英文論題:"Interregional labor mobility and the occurrence of endogenous economic fluctuations")と題した論文を岡山大学から創刊される『北東アジア経済研究』という学術雑誌に掲載することが予定されている.この論文は,地域(例えば岡山市)の人口の社会増加数の激しい変動に着目し,それを説明することが可能な数理モデルを構築し,そのモデルのシミュレーションを行い,可能な経済変動パターンについて考察した.より具体的には,適応的な予見をもつ経済主体からなる世代重複モデルを基礎にして,予想される効用格差で測った地域格差に依存して労働移動が発生するという状況を加味し,モデルを構築した.労働移動を考慮しない経済では定常状態に単調に収束する経済変動パターンしか発生しない経済とは異なり,労働移動の可能性(および経済間の異質性)により,実態経済と整合的とみなしうるような内生的経済変動(周期変動,準周期変動,カオス変動)が生じることが数値計算により示唆された.『地域間労働移動と内生的経済変動の発生』(北東アジア経済研究創刊号)では,地域(例えば岡山市)の人口の社会増加数の激しい変動に着目し,世代重複モデルを基礎に,それ変動を説明することが可能な数理モデルを構築し,そのモデルについてシミュレーション分析をおこなった.結果,労働移動を考慮しない経済では定常状態に単調に収束する経済変動パターンしか発生しない経済とは異なり,労働移動の可能性(および経済間の異質性)により,実態経済と整合的とみなしうるような内生的経済変動(周期変動,準周期変動,カオス変動)が生じることが数値計算により明らかとなった."Contribution cycles and preferable incentive schemes", Okayama Economic Review36,では,金銭的なインセンティブを目当てに雑誌に論文を投稿する一定数の経済主体を想定し,論文1本あたりのインセンティブが一定な場合と,インセンティブの総額が一定で,それらを投稿者の間で分け合う戦略的な場合とで,どのような投稿論文数の時系列が生じ,またどちらのインセンディブスキームが望ましいかを検討した.結果後者の場合,カオス的な投稿循環が発生することが示された.また,後者のスキームが,インセンティブのための予算が少なく,特,にカオスが発生する場合は,論文数に関してより効果的であることが示された.
SPring8放射光を用いた重元素ステレオ造影による心筋微小血管ダイナミクス解析

冠動脈および冠静脈の血流には位相の違いが認められ、拡張期に血液を貯留し、収縮期に貯留した血液を搾り出す挙動を示す心筋内容量血管の重要性を示唆している。このような心筋内容量血管の解剖学的、機能的な解析を目的に、拡張期および収縮期における心筋内微小血管の三次元可視化と特徴的な機能の解析を行った。ラットランゲンドルフ心標本を用い、St.Thomas液灌流により完全弛緩状態あるいは塩化バリウムにて拘縮状態としたのち造影剤を末梢まで完全に充填した。このように作成した標本を共焦点レーザースキャン顕微鏡およびSPring-8放射光を利用したX線マイクロCTにマウントし、貫壁性の毛細血管および毛細血管よりやや径の大きい微小血管の三次元構築を明らかにした。単位心筋あたりの血管容積および収縮期の血管容積減少率を求めた。まず、毛細血管の単位心筋あたり拡張期には約20%とより太い血管の10倍もの体積を持っことが明らかになった。さらに、心筋収縮時には拡張期の約30%まで毛細血管が虚脱することなく減少することが明らかになった。容積減少率も毛細血管において有意に小さく、太い血管での収縮時の容積減少は、血管自体の形態変化を伴うことも明らかになった。この結果から、心筋内毛細血管はその前後の血管より圧縮に対して抵抗しその形態・容積を維持するものである。このことは全心周期において毛細血管床から心筋へ酸素供給が可能であることを示す。また、毛細血管前後血管め血管抵抗の変動は、収縮期に毛細血管が虚脱しないように作用している可能性もあると考えられる。(基盤(S)採択のため年度途中で辞退)【概要】ラット摘出心潅流システムを確立し、左室自由壁の心筋内微小血管造影を試みた。【実験方法】動物実験室にてWistar ratランゲンドルフ心を作製し(クレブス緩衝液,95%O2+5%CO2)、ビームラインハッチ内のX-Zステージにマウントし、また造影剤(イオパミロン370、シェーリング)を心筋直上ラインから投与した。心臓のポジショニングと造影剤投与はハッチの外から遠隔操作で行った。透過X線の検出は蛍光板を介したアバランシェ増幅型高感度撮像管カメラ(HARPICONカメラ、フレームレート=60fs/sec;ビット数=10;空間解像度=512×512)、あるいはX線直接撮像管(SATICONカメラ、フレームレート=90fs/sec;ビット数=10;空間解像度=512×512)を用いた。同一心筋を異なる角度から造影し、血管オリエンテーションを確認しながら血管造影を行った。X線エネルギーはヨウ素K吸収端の33keVとした。造影の最適条件を設定するため、造影剤の投与法(投与量、投与速度)を変えて実験を行った。【結果および考察】両撮像系とも直径100ミクロン以下の微小血管までが抽出できた。造影剤投与は1秒間、500μl程度が最適であった。SATICONカメラではHARPICONカメラに比してコントラストの高い造影像が得られた。心表面の冠血管は心筋収縮にともなってアンジュレーションを起こし、また、直径100ミクロンオーダーの冠動脈貫通枝が心筋深部から逆行性に虚脱することが確認された。心筋深部から心表面に向かう貫通枝の圧搾は冠血流スロッシュ現象の一因と考えられた。(基盤(S)採択のため年度途中で辞退)
喘息気道炎症の嗅粘膜分泌異常への関与―気道リモデリングの嗅粘膜機能障害の解明―

組織学的所見では、嗅粘膜に好酸球浸潤、ボーマン腺の増大とともに糖蛋白分泌異常が認められ、ニオイ分子の嗅粘膜接着が妨害されていることが示唆された。ステロイド薬の投与後に、好酸球浸潤とボーマン腺増勢と分泌異常が抑制され、嗅覚の改善も認められた。また前部副鼻腔呼吸粘膜と後部との好酸球浸潤を比較すると、後部呼吸粘膜に有意であった。呼吸粘膜に著明な好酸球性浸潤の認めた症例ではFeNOが高値を示し、後部鼻腔から鼻副鼻腔へ流入し、呼吸粘膜のみならず嗅粘膜においても嗅線毛機能異常に関与することが予想された。以上から、好酸球性副鼻腔炎の嗅覚炎症は下気道炎症の影響を受けていると考えられた。1.喘息合併好酸球性副鼻腔炎での口FeNOと鼻FeNOを測定すると、ほぼすべての症例で口FeNOでは高値を示した。一方、鼻FeNOは鼻副鼻腔病変を伴っても口FeNO以上の値を示すとは限らず、不安定な数値を示した。この理由は、好酸球性副鼻腔炎では鼻腔内は鼻ポリープで充満し、鼻副鼻腔由来のNO値を正確に描出することができにくいと考えられた。2.好酸球性副鼻腔炎の手術症例に対し、獨協医科大学倫理委員会の許可のもと呼吸粘膜と嗅粘膜を採取して組織学的評価を行った。副鼻腔粘膜の好酸球浸潤をHE染色で観察すると、著明な好酸球浸潤、基底膜肥厚、杯細胞増生、線毛細胞の剥奪など気道レモデリングを認めた。一方、嗅粘膜上では、好酸球浸潤や基底膜肥厚の程度は少なく、必ずしも呼吸粘膜と同等に浸潤してなかった。すなわち、好酸球浸潤していたものは約1/3のみであり、2/3では嗅粘膜上での好酸球浸潤は少なかった。しかし、ボーマン腺の増生が認められ、嗅粘膜上での分泌異常が推察できた。3.BALB/cマウスの腹腔内にovalalbumin(0VA)4μgを2回注入する。慢性モデルを作製するために17日37日までOVAを毎日吸入させて40日目に屠殺し、組織学的にリモデリングモデルを確立させた。今後、屠殺後、気管支および前部および後部鼻呼吸粘膜と嗅粘膜上皮を採取し、光顕的、電顕的にてリモデリングの状態、好酸球浸潤とNOを観察する。平成27年10月からの科学研究費に対する研究であり、約半年と期間が短いために、やや遅れた過程となっている。好酸球炎症では呼吸粘膜とともに嗅粘膜においても気道リモデリングを形成し、嗅粘膜の剥奪・繊維化による線毛機能障害と過剰分泌病態を引き起こし、嗅粘膜のターンオーバーを障害し,臭い分子の接着・認知異常を引き起こしていることが予期される。本研究では人および動物の気道リモデリング状態での呼吸粘膜と嗅粘膜障害を観察し、上皮剥奪・繊維化と分泌機能に関与するペリアクチン、ペンドリン、NOとステロイド抵抗因子アンヒィレグリンをin vivoとin vitroで組織生化学的に検討する。また嗅粘膜上皮を細胞培養し、単離末梢好酸球を添付し糖蛋白分布とNO合成能を把握し、嗅粘膜の再生能力を観察する。以上の結果から上下気道の好酸球性炎症により、呼吸粘膜とともに嗅粘膜にも再生能力異常を呈し、かつステロイド不耐性であることが、好酸球性副鼻腔炎の嗅覚障害の原因であることを解明する。今年度の研究では、嗅覚障害を伴った好酸球性副鼻腔炎に対して、呼吸粘膜と嗅粘膜障害の治療前後における粘膜機能の変化と改善不良因子について、上気道のみならず下気道好酸球性炎症とも関連づけて検討した。28年度の研究実績で以下の結果を得た。嗅粘膜のボーマン腺からの分泌過多および糖蛋白の変化をきたし、気道リモデリング時の呼吸粘膜と嗅粘膜上においてNO産生が亢進している。ペリアクチンとペンドリンの関与による嗅粘膜でのリモデリングを証明した。今後、マウス気道リモデリング時の呼吸粘膜と嗅粘膜組織を採取し、ボーマン腺からの分泌過多および糖蛋白の変化をきたしていること、NO産生が亢進していること、ペリアクチンとペンドリンによる嗅粘膜でのリモデリングを証明できていることを検討する。28年度では人組織採取し、障害時と修復時のMPO、ペリアクチン、ペンドリン嗅粘膜のMPO,DCX, NO,糖蛋白対比NOS、レクチン、EG2の嗅粘膜分布などの組織科学研究を行い、嗅粘膜のボーマン腺からの分泌過多および糖蛋白の変化をきたしていることを証明した。しかし、嗅粘膜の採取は少量で、まだ十分に確定できるまでの組織採取ができていない。また動物実験にて好酸球炎症時から嗅粘膜改善時における組織学的な再生状態を検討する目的であるが、マウス気道リモデリングモデルの確立が遅れている。1)マウスリモデリングのモデルの作製:BALB/cマウスの腹腔内にovalalbumin(0VA)4μgを2回注入する。慢性モデルを作製するために17日37日までOVAを毎日吸入させて40日目に屠殺し、リモデリングモデルを作製した。鼻腔粘膜には、多数の好酸球浸潤が観察され、上皮細胞剥奪、杯細胞と基底膜肥厚が認められリモデリングの状態が認められた。一方、嗅粘膜でも呼吸粘膜ほどではないが軽度の好酸球浸潤、上皮細胞障害、基底膜肥厚が観察された。

また粘液線のボーマン腺の増勢も観察され、分泌亢進が予想された。レクチン免疫染色にてConA, SNAの発現があり、リモデリング状態の粘液分泌の変化が示唆された。2)人好酸球性副鼻腔炎の嗅粘膜と呼吸粘膜との複合糖質の比較:呼吸粘膜上では著明な好酸球性浸潤とともに上皮細胞障害、胚細胞増勢が見られ、著明なリモデリングであることが観察された。嗅粘膜では好酸球浸潤は少なく、基底細胞肥厚も軽度であった。嗅粘膜上でのECP, MBPの発現は少ないが、ボーマン腺の増勢が認められConAの発現が観察された。3)嗅粘膜を細胞培養の確立:マウスの嗅粘膜上皮と繊維芽細胞や脳アストログリアの再構成による嗅粘膜の三次元培養に上皮細胞の分化を支持すると言われるVitamin A加無血清培地と血清培地にて試みた。培養細胞に対して種々のcytokeratin抗体や抗Neurafilament抗体を用い嗅上皮であることを同定できた。今後、詳細な培養細胞の性格を検討する予定である。組織学的所見では、嗅粘膜に好酸球浸潤、ボーマン腺の増大とともに糖蛋白分泌異常が認められ、ニオイ分子の嗅粘膜接着が妨害されていることが示唆された。ステロイド薬の投与後に、好酸球浸潤とボーマン腺増勢と分泌異常が抑制され、嗅覚の改善も認められた。また前部副鼻腔呼吸粘膜と後部との好酸球浸潤を比較すると、後部呼吸粘膜に有意であった。呼吸粘膜に著明な好酸球性浸潤の認めた症例ではFeNOが高値を示し、後部鼻腔から鼻副鼻腔へ流入し、呼吸粘膜のみならず嗅粘膜においても嗅線毛機能異常に関与することが予想された。以上から、好酸球性副鼻腔炎の嗅覚炎症は下気道炎症の影響を受けていると考えられた。次年度から上気道リモデリング、マウス喘息モデルの研究課題を早期に終了し、嗅粘膜の3次元細胞培養の確立に時間を費やす予定である。来年度は、人およびマウス気道リモデリング時の呼吸粘膜と嗅粘膜組織を採取し、ボーマン腺からの分泌過多および糖蛋白の変化をきたしていること、NO産生が亢進していること、ペリアクチンとペンドリンによる嗅粘膜でのリモデリングを証明できていることを検討する。さらに、嗅粘膜細胞培養を作製し、単離末梢好酸球を添付し糖蛋白分布とNO合成能の変化を把握し、嗅粘膜の修復能力を検討することと、呼吸粘膜と嗅粘膜上でのステロイド抵抗因子についてAmphiregulinの存在を比較を行いたい。鼻科学27年10月からの科学研究費の交付のため、半年間では予定の研究過程が遅れ、研究費は翌年度に持ち越しとなった。物品費で使用予定内容から、端数が生じた主に実験などに使用する物品費と学会旅費に使用する予定である。人件費、謝礼に使用する予定はない。次年度に足して物品費として使用予定である
運動機能異常変異株の分離による中枢神経系で作用する遺伝子群の同定

われわれは今までにシナプスの諸問題に焦点をあてながらショウジョウバエの運動機能異常変異株の解析を行ってきた。本研究では、運動機能の低下を示す変異株の解析から新たにシナプスで機能するhicl遺伝子を同定しその解析をすすめた。構造解析の結果より、この遺伝子は約20アミノ酸からなる単位の内部繰返し構造を持ち、またシステインがある一定の間隔に多数存在する領域を持つ他、さらに興味深いことにGタンパク質と相互作用するタンパク質に見られるPHドメインを持っていた。抗体を用いた解析から、このタンパク質は中枢神経系ではシナプスが多い領域で顕著な局在が見られ、また神経-筋接合部においてもその存在が確認された。電子顕微鏡を用いて脳の免疫組織学的な解析をするとhiclタンパク質は前シナプス末端の活性領域と思われる部位近傍に集合しているシナプス小胞を含む細胞質領域に存在していることが判った。これらの結果からわれわれはhiclタンパク質がGタンパク質を介したシグナル伝達の構成因子としてシナプス伝達における小胞の放出ないしはエンドサイトーシス機構にそのひとつの機能を持つと考えている。今後は、より強い変異の分離を行い、変異株のシナプスにおける電気生理的な解析とシナプス小胞の分布変化を解析することによりhiclタンパク質の神経伝達における役割を明らかにしていく必要がある。さらにhiclタンパク質が実際に低分子量ないし三量体Gタンパク質と相互作用するのかどうかを調べるとともに、複雑なタンパク質コンプレックスを作ると言われているシナプス小胞融合調節装置のどのタンパク質とさらに結合するのかを明らかにしていかなければならない。