hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
幾何的保型形式とアイゼンシュタイン級数に関する算術的商多様体の数論

今年度の研究では,有理数体上の一般次数シンプレクティック代数群のジーゲル・アイゼンシュタイン級数について考察した.この群に関する複素シンプレクティック旗多様体の実開群軌道各々には導来函手加群が対応し,それらは実シンプレクティック群のジーゲル退化主系列表現の組成列に現れる.この状況に従って,大域的な退化主系列表現におけるベクトル値保型因子を伴うコホモロジー的な(非)正則ジーゲル・アイゼンシュタイン級数達を具体的に導入した.またこれのフーリエ展開の非自明部を与える指標に関して,その符号数を特徴付ける予想を導来函手加群の波面集合の考察に基づいて定式化した.正則の場合,この命題はケッヒャー原理として知られているものであるが,本研究ではある自己双対性をもつ系列に属する非正則加群達に対してもこの符号数予想を新しく肯定的に証明した.ここではマース・志村による保型形式上の微分作用素系の理論,および志村による合流型超幾何関数の理論を有効に用いた.本研究で構成したジーゲル・アイゼンシュタイン級数のフーリエ展開の係数を精密に与えることは重要であるが,これをまず次数2の場合に実行した.ここでは退化した係数について正則な場合と異なる特徴が確認された.また正則アイゼンシュタイン級数と密接に関係する齋藤・黒川尖点形式について,非正則な場合における拡張された構成を試みた.これについて保型性の直接証明は未完成であるが,表現論的にはある留数的ジーゲル保型形式に相当していると予想できるフーリエ展開級数の公式を正則の場合と同程度に明示的に与えることができた.この級数が持つべき2乗可積分性については,積分の発散に寄与する項が実際に全て消滅していること等,幾つかの必要条件が確認できた.正則な場合と異なり,非尖点性と関わる退化したフーリエ(ヤコビ)係数がこの非正則な場合には自然に現れる.この部分を理論的に新たに定式化し,構成した級数の保型性を直接示すことが次の課題となる.今年度の研究ではまず代数群の保型表現に関するアーサー指標を利用した分類予想を指針として,2次のシンプレクティック群の表現を中心に研究した.また高次のシンプレクティック・リー群の導来函手加群に対する無限素点での局所的アーサー指標と保型形式の持ち上げ理論との関連についても考察を行った.この結果まず2次のジーゲル保型形式において,正則な齋藤・黒川持ち上げと同等のアーサー縁類に属する2次のジーゲル保型表現の局所的な性質による特徴付けを行い,ShimuraおよびWaldspurgerによる1変数の半整数重さの保型形式と整数重さの保型形式の対応付けとの函手的な両立性を確認した.この結果例えば,全ての有限素点において不分岐であり,無限素点においてはある非緩増大的な導来函手加群を成分にもつ2次のジーゲル保型形式が存在することをテータ持ち上げの記述のもとで確認した.この導来函手加群を組成因子にもつジーゲル型の退化主系列表現を同定し,その結果上の非正則ジーゲル保型形式をこの退化主系列に対応するアイゼンシュタイン級数への類似を強調した記述であらわすという問題を定式化した.その際に必要となるベクトル値非正則ジーゲル型アイゼンシュタイン級数についての明示的定義を得て,あるスカラー値非正則アイゼンシュタイン級数を微分したものとして記述した.このベクトル値非正則アイゼンシュタイン級数についてはフーリエ展開に関して一般型のケッヒャー効果が成立していることが示される.この型のフーリエ展開をもつ保型形式の具体的構成は筆者の研究の範疇では始めて得られた大域的保型形式の例である.これを本年度にBruinierによって発表された,高次のヘグナー輪体の考察などの幾何的な背景を持って構成される保型形式と比較してデータを記述することが次の大きな目標となるように思われる.今年度の研究では,有理数体上の一般次数シンプレクティック代数群のジーゲル・アイゼンシュタイン級数について考察した.この群に関する複素シンプレクティック旗多様体の実開群軌道各々には導来函手加群が対応し,それらは実シンプレクティック群のジーゲル退化主系列表現の組成列に現れる.この状況に従って,大域的な退化主系列表現におけるベクトル値保型因子を伴うコホモロジー的な(非)正則ジーゲル・アイゼンシュタイン級数達を具体的に導入した.またこれのフーリエ展開の非自明部を与える指標に関して,その符号数を特徴付ける予想を導来函手加群の波面集合の考察に基づいて定式化した.正則の場合,この命題はケッヒャー原理として知られているものであるが,本研究ではある自己双対性をもつ系列に属する非正則加群達に対してもこの符号数予想を新しく肯定的に証明した.ここではマース・志村による保型形式上の微分作用素系の理論,および志村による合流型超幾何関数の理論を有効に用いた.本研究で構成したジーゲル・アイゼンシュタイン級数のフーリエ展開の係数を精密に与えることは重要であるが,これをまず次数2の場合に実行した.ここでは退化した係数について正則な場合と異なる特徴が確認された.また正則アイゼンシュタイン級数と密接に関係する齋藤・黒川尖点形式について,非正則な場合における拡張された構成を試みた.これについて保型性の直接証明は未完成であるが,表現論的にはある留数的ジーゲル保型形式に相当していると予想できるフーリエ展開級数の公式を正則の場合と同程度に明示的に与えることができた.

この級数が持つべき2乗可積分性については,積分の発散に寄与する項が実際に全て消滅していること等,幾つかの必要条件が確認できた.正則な場合と異なり,非尖点性と関わる退化したフーリエ(ヤコビ)係数がこの非正則な場合には自然に現れる.この部分を理論的に新たに定式化し,構成した級数の保型性を直接示すことが次の課題となる.
思春期の性成熟が自己制御能力低下に及ぼす影響およびその遺伝・環境リスク要因の解明

本研究では、小学生若年成人を対象に、社会性・自己制御能力計測、内分泌機能計測、遺伝子多型計測、環境因子計測を実施し、これらを基に、社会性・自己制御能力の問題をもたらす思春期特有のリスク要因を解明することを目的とし、以下の研究を行った。タナーの発達段階のI度、II度に相当する年齢(Early群)99名(前年度より29名増)、III度に相当する年齢60名(前年度より33名増)、IVに相当する年齢71名(前年度より31名増)(III度、IV度合わせてMid群),V度に相当する年齢(20歳以下)72名(前年度より33名増)(Late群)、若年成人コントロール104名(平成25年度新規追加)を対象に、頬粘膜及び唾液試料の採取、行動課題による社会性・自己制御能力の測定を行った。本年度までに各発達群につき、十分な人数を実施できた為、まず、3種類の行動課題の一つであるChimeric Face Taskについて、頬粘膜からのDNA抽出を行った対象から、各発達群間の比較を行った。その結果、解析対象が増えた今回の結果では、この課題における発達群間の違いは全体としては見られなかった。一方、社会性・自己制御能力への関連が示唆されている遺伝子多型の影響を調べた結果、その中の一つがMid群特異的に影響し、この時期に遺伝子型A群が遺伝子型B群に比べ、右半球へのバイアスが有意に高いことがわかった。Mid群は、思春期の内、ホルモンが最も急増する次期であるため、“遺伝的な脆弱性"だけではなく、おそらく、“ホルモンの急増"という相互作用の影響によって、この時期に特異的な脳機能の違いが生じる可能性が考えられる。引き続き、このような遺伝的な脆弱性を踏まえ、更に2つの行動課題の結果について調べること、ホルモン分泌濃度との関連性を調べること、を行い、社会性・自己制御能力の問題をもたらす思春期特有のリスク要因の解明に取り組みたい。25年度が最終年度であるため、記入しない。タナーの発達段階のI度、II度に相当する年齢の小学生70名、III度に相当する年齢の中学生27名、V度に相当する年齢の高校生79名を対象に、頬粘膜及び唾液試料の採取、3種類の行動課題による社会性・自己制御能力の測定を行い、その発達的変化を調べた。1Gaze Direction DetectionTask:[発達群]と[視線の逸れ方]に、有意な交互作用が見られ、小学生は、中学生・高校生に比べ、微妙な視線方向の弁別能力が低いことがわかった。2Chimeric Face Task:[発達群]と[情動]に、有意な交互作用が見られ、中学生・高校生の快情動処理は左半球優位だった一方、小学生では快表情・不快表情処理のいずれにも有意な半球優位性は見出されなかった。3Farming on Mars Task:[発達群]と[トライアル数]の交互作用に有意傾向が見られ、自己制御能力課題における学習曲線の群間比較では、中学生において、長期的に得な意思決定の学習が、他の2群に比べ遅れる傾向にあることがわかった。以上13の行動課題

成績の暫定的分析の結果、思春期前期中期を境に、重要な社会的刺激である表情・視線の処理様式に変化が起こる可能性が見出された。また、思春期中期には、目先の報酬につられて長期的に損な意思決定を行う傾向が、他の年齢群よりも強い傾向にある可能性が示唆された。次年度の計画として、今後、遺伝子多型・内分泌機能とこれら行動傾向との関連性を分析し、行動傾向の発達過程に脆弱性をもたらす因子の探索を進める。本年度は、思春期を挟み、その前後の幅広い年代に適応可能な社会性・自己制御能力計測のための行動課題を確立させ、これを用いて、迅速にデータ収集を行った。その結果、タナーの発達段階のI度、II度に相当する年齢の小学生70名、III度に相当する年齢の中学生27名、V度に相当する年齢の高校生79名を対象に、実験を遂行することができた。また、現在、さらに成人群として、大学生およそ90名の実施も終えている。したがって、中学生を除き、2年間の当初計画で実施する予定の対象者数の大部分を実施し終えている。特に、本領域が主眼とする思春期の最中にある対象者から、実際に多くのデータを取得できた点は、次年度や全体計画の遂行が確実に行われることを裏付けるものであり、評価できるものと思われる。本年度に引き続き、各年代のデータ取得を継続して行う。特に、中学生に関しては、これまでに実施した数が少なかったため、当初計画にある目標設定数(各年代100名)になるよう優先的に行う。具体的には、ひらめきときめきサイエンス、サイエンス・パートナーシップ・プログラム等の科学技術啓発活動に参加した生徒等を対象に、本来の教育的な活動に加え、本研究への参加を推進する。現実的には研究対象にし難い年代のため、こうした教育的視点を加えつつ、研究への協力も得られるよう多方面に参加を呼びかける計画である。一方、これまで実施した対象者から得た生体試料から、遺伝子多型・内分泌機能の解析を行い、行動傾向との関連性を分析し、行動傾向の発達過程に脆弱性をもたらす因子の探索を進める。遺伝子多型・内分泌機能については、既に確立しているため、収集済みの検体から、随時解析を進める。25年度が最終年度であるため、記入しない。
痛み行動観察尺度：日本語版DOLOPLUS-2の臨床への普及に向けて

訪問看護師が実施している認知症高齢者の痛みのマネジメントの現状と困難にしている要因を明らかにすることを目的とし、前年度実施した10名の訪問看護師を対象としたインタビュー、先行研究、専門家の検討を基に、質問紙(訪問看護師を対象とした認知症高齢者の疼痛マネジメントの困難感、知識、自信、研修の必要性を問う内容)を作成した。予備調査を実施した後に、一般社団法人全国訪問看護事業協会加盟Sta.正会員リストから乱数表を用いて単純無作為抽出法を実施し、該当した1037箇所に送付した。その結果、回収数229、回収率22%であった。また再現性評価のため、質問紙に回答した同一の対象者が所属する訪問看護ステーションの管理者へ、本調査から2週間以内に本調査と同じ質問紙を、ステーション管理者に対し郵送を行った。その結果、回収率62%であった。なお、予定症例数として量心理学的検討として、因子妥当性を検証するためにサンプル数は調査項目×5-10例を必要とするため、33項目×5=165例、また再テスト信頼性の検証について、帰無仮説を級内相関係数0.4、対立仮説0.7、検出力を0.8と設定すると45例が必要となり、本調査では症例数としては満たしているため、今後速やかに分析を進める予定である。分析では、教育プログラムを行う際にアウトカムとなる、困難感尺度、知識尺度の作成、妥当性の検討とともに、個人属性と各変数との関連性も検討する予定である。前年度中に全国の訪問看護ステーションを対象とした質問紙調査の分析が完了している予定であったが、今年度にずれ込んでいるため。質問紙の分析を実施し、学会発表、論文投稿を行う。また文献検討の結果と質問紙の結果明らかになった、訪問看護師の困難感や、知識の正答率を基に、専門職用の認知症高齢者の疼痛マネジメントパンフレットを作成する。また海外では認知症高齢者のための疼痛教育プログラムが開発されていることから、文献検討でプログラム内容やアウトカムの検討を行うとともに、併せて教育プログラムの構成要素を専門家数人で作成を開始する。また日本語版DOLOPLUS-2を使った事例数を増やせるよう、認知症高齢者の疼痛マネジメントに関するHPを開設する。研究者は平成17年から自ら痛みを訴えられない高齢者のための痛み行動観察尺度:日本語DOLOPLUS-2の日本語版作成と妥当性を検証してきた。今後は尺度の臨床への普及が課題となっているが、本研究によって【在宅用】【病院用】【介護士用】自ら痛みを訴えることができない高齢者のための痛みケア導入パンフレット、を作成し評価・改訂を行い、臨床への普及を目指すことを目的とする。最終的に【在宅用】【病院用】【介護士用】痛みケア導入パンフレットを、医療者・介護者・家族を含め、誰もが簡単に使用可能な状態するため、専用ホームページの開設を行い臨床への普及を行うことを目的とする。平成29年度の研究計画として、まず訪問看護師を対象とした質問紙による全国調査の実施により、在宅認知症高齢者の現在の疼痛マネジメントの課題を明確にすることであった。また前々年に実施した訪問看護師へのインタビュー結果について、分担研究者と共に学会発表、論文発表を行うことを当初の予定とした。そのため全国調査を実施するための質問紙作成に向けて、前年度に実施した訪問看護師へのインタビュー内容・文献検討の結果により、共同研究者とともに質問項目の構成概念と、質問文を作成を行った。またその妥当性を検証するため、エキスパートパネラー数名による検討を実施した。しかし健康上の事由により、その後の研究遂行の実施が遅れた。また前々年に実施した研究発表については(訪問看護師が捉える在宅認知症高齢者の痛みのマネジメントの困難点とその工夫)、学会発表は行えたが論文発表は実施できなかった。健康上の事由により質問紙による全国調査の実施までは行かず、研究遂行の実施が遅れた。

分析では、教育プログラムを行う際にアウトカムとなる、困難感尺度、知識尺度の作成、妥当性の検討とともに、個人属性と各変数との関連性も検討する予定である。前年度中に全国の訪問看護ステーションを対象とした質問紙調査の分析が完了している予定であったが、今年度にずれ込んでいるため。今年度は前年度実施できなかった質問紙による全国調査を速やかに実施するとともに、前々年に実施した研究の論文発表を行う。また同時に在宅認知症高齢者の疼痛マネジメントの実施に関する事例研究を積み重ねていく。さらに慢性期の疾患の高齢者が多く入院施設で働く看護師10名を対象に、認知症高齢者の現在の疼痛マネジメントの実態に関するインタビューを行い、その結果と文献検討を基に、質問紙を作成、次年度に全国調査を実施する準備を行う。質問紙の分析を実施し、学会発表、論文投稿を行う。また文献検討の結果と質問紙の結果明らかになった、訪問看護師の困難感や、知識の正答率を基に、専門職用の認知症高齢者の疼痛マネジメントパンフレットを作成する。また海外では認知症高齢者のための疼痛教育プログラムが開発されていることから、文献検討でプログラム内容やアウトカムの検討を行うとともに、併せて教育プログラムの構成要素を専門家数人で作成を開始する。また日本語版DOLOPLUS-2を使った事例数を増やせるよう、認知症高齢者の疼痛マネジメントに関するHPを開設する。健康上の事由により研究遂行の実施が遅れた。今年度は前年度実施できなかった質問紙による全国調査の実施、論文発表のため、繰り越しの予算の執行を行う。国際学会での発表・投稿、パンフレット作成、HP開設、専門家を対象とした会議のため
自然免疫に関わる新規ヒト血清コレクチンの探索

補体依存な血清殺菌因子-RaRF-の多糖体結合成分であり,自然免疫に関わるヒト血清コレクチンであるマンノース結合レクチン(MBL)について,1.ヒト肝臓型MBL(MBL-A)cDNAのクローニング,2.遺伝子構造解析,3.蛋白解析を試み,以下の成果を報告する.1.肝臓型MBL塩基配列の相同性によるPCRクローニング(1)マウス,アカゲサルのMBL-AcDNAの塩基配列より,MBL蛋白ドメイン構造,ゲノム構造を考慮してPCRプライマーを設計し,ヒト肝臓cDNAからMBL-A候補cDNAを得た.(2)候補遺伝子はアカゲサル肝臓型MBLcDNAとおよそ78%以上,ヒト血清型MBLとおよそ60%の塩基配列相同性を持ち,演繹されたアミノ酸配列から,ヒト肝臓型MBLはneckドメイン領域に存在する終止コドン変異によりコラーゲンドメインまでしか持たない蛋白として発現していることがわかった.2.遺伝子構造解析(1)候補cDNAの塩基配列を参考にゲノムPCRを行い,ヒト肝臓型MBLゲノム構造を解析した.(2)候補遺伝子は他のMBLと同様N末端,コラーゲン,neck及びCRD4つのドメインから成るエクソンを構成しており,cDNAとの比較からスプライシングの違いにより2種類のmRNAから2種類の不完全蛋白が発現している可能性が示唆された.3.蛋白解析(1)蛋白解析に用いるリコンビナント蛋白を作製するために,バキュウロウイルスベクター系を用いて,RaRF構成蛋白の内,MASP1,MASP2,MBL(血清型,肝臓型)の各発現コンストラクトを作成し,発現ウイルスクローンを得た.(2)同じく,RaRF構成蛋白に特異的な抗体を得るために,1リットルのヒト血清からRaRF複合体を精製し,これを免役して各種モノクローン抗体を得た.補体依存性血清殺菌因子-RaRF-の多糖体結合成分であるマンノース結合レクチン(MBL)について,ヒト肝臓型MBL(MBL-A)cDNAのクローニングを試み,以下の成果を報告する.1.塩基配列相同性によるPCRクローニング(1)マウス及びアカゲザルのMBL-AcDNAの塩基配列の相同性の高い領域に関して,MBL蛋白ドメイン構造,ゲノム構造を考慮して複数のPCRプライマーを設計した.(2)ヒト肝臓cDNA及びゲノムDNAに対して,MBL-Aプライマーの複数の組み合わせによるネステッドPCRを行い,PCR条件を精査することによりほぼ単一の増幅産物を得た.(3)得られたPCR産物を直接塩基配列決定し,MBL-Aであるか否か検討した.2.クローンの特徴(1)PCRで得られたcDNAの部分塩基配列はアカゲザルMBL-AcDNAとおよそ78%以上の塩基配列相同性があった.一方,ヒト血清型MBL(MBL-C)とはおよそ60%の相同性であった.以上の結果から,ヒトMBL-AcDNAがヒト肝臓cDNAからPCRクローニングされたと考えた.(2)cDNAの塩基配列から演繹されるアミノ酸配列から,ヒトMBL-AにはMBLのneckドメイン内に終止コドンが存在していた.従って,ヒトMBL-Aは他のMBLとは異なり,コラーゲンドメインまでしか持たない短い蛋白として発現していると考えられた.(3)ゲノムPCR産物の部分塩基配列の結果から,ヒトMBL-A遺伝子のゲノム構造は他のMBL遺伝子と同様,N末端,コラーゲン,neck及びCRDの4つのドメインから成るエクソンを構成してた.補体依存な血清殺菌因子-RaRF-の多糖体結合成分であり,自然免疫に関わるヒト血清コレクチンであるマンノース結合レクチン(MBL)について,1.ヒト肝臓型MBL(MBL-A)cDNAのクローニング,2.遺伝子構造解析,3.蛋白解析を試み,以下の成果を報告する.1.肝臓型MBL塩基配列の相同性によるPCRクローニング(1)マウス,アカゲサルのMBL-AcDNAの塩基配列より,MBL蛋白ドメイン構造,ゲノム構造を考慮してPCRプライマーを設計し,ヒト肝臓cDNAからMBL-A候補cDNAを得た.(2)候補遺伝子はアカゲサル肝臓型MBLcDNAとおよそ78%以上,ヒト血清型MBLとおよそ60%の塩基配列相同性を持ち,演繹されたアミノ酸配列から,ヒト肝臓型MBLはneckドメイン領域に存在する終止コドン変異によりコラーゲンドメインまでしか持たない蛋白として発現していることがわかった.2.遺伝子構造解析(1)候補cDNAの塩基配列を参考にゲノムPCRを行い,ヒト肝臓型MBLゲノム構造を解析した.(2)候補遺伝子は他のMBLと同様N末端,コラーゲン,neck及びCRD4つのドメインから成るエクソンを構成しており,cDNAとの比較からスプライシングの違いにより2種類のmRNAから2種類の不完全蛋白が発現している可能性が示唆された.3.蛋白解析(1)蛋白解析に用いるリコンビナント蛋白を作製するために,バキュウロウイルスベクター系を用いて,RaRF構成蛋白の内,MASP1,MASP2,MBL(血清型,肝臓型)の各発現コンストラクトを作成し,発現ウイルスクローンを得た.(2)同じく,RaRF構成蛋白に特異的な抗体を得るために,1リットルのヒト血清からRaRF複合体を精製し,これを免役して各種モノクローン抗体を得た.
高温超伝導体のSTM分光

前年度に引き続き、銅酸化物高温超伝導体においてトンネル顕微鏡を用いた分光測定を行い、超伝導相の電子状態密度から超伝導電子対の対称性を調べた。特に、超伝導ギャップの異方性を明確にするために、単結晶試料で方向を変えたSTM分光測定を精度よく測定することを試みた。測定装置としては、ノイズを低減するために前置増幅器を改良するとともに、信号のリ-ド線等を工夫した。さらに、正常な試料表面を得るために、試料を劈開する際の雰囲気等を改良した。この結果、従来の測定に比べてノイズを低減した測定に成功した。Bi_2Sr_2CaCu_2O_8の単結晶試料の劈開面における測定では、従来の測定と同様に試料とSTM探針間の距離に依存するトンネル微分コンダクタンスを得た。しかし、コンダクタンスの関数形は低電場領域においては、ほとんど探針の距離に依存しないことも同時に明らかになった。さらに、同じ低電場領域では単結晶試料側面でのトンネル微分コンダクタンスとほとんど一致することも確かめられた。これらのことから、STM分光測定において得られたトンネル微分コンダクタンスは、電子のトンネル過程において、実質的に波数空間のすべての電子の寄与により与えられることが明らかになった。この結果、超伝導ギャップは大きな異方性を持つが、フェルミ面全体にわたって有限であることが確認された。したがって、超伝導電子対は単純なd-波の対称性では説明できず、等方的なS-波の寄与も相当大きいことが結論された。
NUP98-HOX融合遺伝子を有する白血病における発症機序及び標的分子の解明

NUP98-HOX融合遺伝子を有する急性骨髄性白血病にみられる遺伝子異常を明らかにして、これらが協調することで白血病化にどのように影響を及ぼすかを明らかにした。染色体11p15転座型を有する造血器腫瘍20例。13例はHOXA群遺伝子、2例はHOXD群遺伝子とDDX10遺伝子、その他、HOXC11遺伝子、NSD3遺伝子、不明がそれぞれ1例がNUP98遺伝子と融合遺伝子を形成していた。遺伝子変異において、FLT3-ITDが9例(45%)、KIT遺伝子変異が4例(20%)、WT1遺伝子変異が8例(40%)、RAS遺伝子変異が6例(30%)、IDH遺伝子変異が3例(15%)で認められた。CEBPA, AML1, MLL, IDH1, MPL, TET2, CBL, ASXL1遺伝子変異は認めなかった。臨床像、予後および遺伝的背景が非常にheterogenousな疾患である急性骨髄性白血病(AML)のうち、NUP98-HOX融合遺伝子を有するAMLにみられる遺伝子異常を明らかにして、これらが協調することで白血病化にどのように影響を及ぼすかを明らかにする。さらに、網羅的遺伝子発現解析により標的分子を同定して、より有効なAML治療法開発の一助とする。まず、NUP98-HOX融合遺伝子を有する白血病の付加的遺伝子変異およびその臨床像を検討した。対象は、染色体11p15転座型を有する造血器腫瘍16例。RT-PCRを行い、NUP98遺伝子と融合する遺伝子を同定した。遺伝子変異の検討は、FLT3, KIT, WT1, RAS, CEBPA, AML1, MLL遺伝子について行った。11例はHOXA群遺伝子、2例はHOXD群遺伝子、その他、HOXC11遺伝子、NSD3遺伝子、不明がそれぞれ1例がNUP98遺伝子と融合遺伝子を形成していた。遺伝子変異において、FLT3-ITDが9例(56%)、KIT遺伝子変異が3例(19%)、WT1遺伝子変異が8例(50%)、RAS遺伝子変異が5例(31%)で認められた。CEBPA, AML1, MLL遺伝子変異は認めなかった。付加的遺伝子変異を認めた14例(88%)で少なくとも1つは細胞増殖に関わる遺伝子異常(FLT3, KIT, RAS)を認めた。興味深いことに、WT1遺伝子変異を認めた全例で、FLT3-ITDあるいはRAS遺伝子変異のどちらかを認めた。FLT3-ITDとWT1遺伝子変異を同時に認めた6例中5例が死亡した。頻度が少ないので不確かだが、NUP98関連白血病は予後が悪い傾向がみられた。NUP98関連白血病は細胞増殖に関与する遺伝子異常が高頻度に認められることから、このことが予後に影響すると考えられた。今年度も、まず、NUP98-HOX融合遺伝子を有する白血病の付加的遺伝子変異およびその臨床像を検討した。対象は、染色体11p15転座型を有する造血器腫瘍19例。遺伝子変異の検討は、FLT3,KIT,WT1,RAS,CEBPA,AML1,MLL遺伝子に加えて、IDH1,IDH2およびMPL遺伝子について行った。12例はHOXA群遺伝子、2例はHOXD群遺伝子とDDX10遺伝子、その他、HOXC11遺伝子、NSD3遺伝子、不明がそれぞれ1例がNUP98遺伝子と融合遺伝子を形成していた。遺伝子変異において、FLT3-ITDが9例(47%)、KIT遺伝子変異が3例(16%)、WT1遺伝子変異が8例(42%)、RAS遺伝子変異が5例(26%)、IDH2遺伝子変異が1例(5%)で認められた。CEBPA,AML1,MLL,IDH1,MPL遺伝子変異は認めなかった.このうち、頻度の多い、FLT3およびWT1遺伝子変異がNUP98-HOXA9融合遺伝子とどのように協調して白血病化に関与しているか、変異体を作成して、機能解析を行っている。

臨床像、予後および遺伝的背景が非常にheterogenousな疾患である急性骨髄性白血病(AML)のうち、NUP98-HOX融合遺伝子を有するAMLにみられる遺伝子異常を明らかにして、これらが協調することで白血病化にどのように影響を及ぼすかを明らかにする。さらに、網羅的遺伝子発現解析により標的分子を同定して、より有効なAML治療法開発の一助とする。今年度も、まず、NUP98-HOX融合遺伝子を有する白血病の付加的遺伝子変異およびその臨床像を検討した。対象は、染色体11p15転座型を有する造血器腫瘍19例。RT-PCRを行い、NUP98遺伝子と融合する遺伝子を同定した。遺伝子変異の検討は、FLT3, KIT, WT1, RAS, CEBPA, AML1, MLL, IDH1, IDH2およびMPL遺伝子に加えて、TET2, CBL,およびASXL1遺伝子について行った。12例はHOXA群遺伝子、2例はHOXD群遺伝子とDDX10遺伝子、その他、HOXC11遺伝子、NSD3遺伝子、不明がそれぞれ1例がNUP98遺伝子と融合遺伝子を形成していた。遺伝子変異において、FLT3-ITDが9例(47%)、KIT遺伝子変異が3例(16%)、WT1遺伝子変異が8例(42%)、RAS遺伝子変異が5例(26%)、IDH2遺伝子変異が1例(5%)で認められた。CEBPA, AML1, MLL, IDH1, MPL, TET2, CBL, ASXL1遺伝子変異は認めなかった。このうち、頻度の多い、FLT3, RASおよびWT1遺伝子変異がNUP98-HOXA9融合遺伝子とどのように協調して白血病化に関与しているかを検討した。NUP98-HOXA9融合遺伝子およびFLT3-ITDを作成して、マウス32D細胞に導入したところ、増殖能が増加して、アポトーシス能が低下した。
初等教育段階における「言語力」向上のための論理教育の教材および指導法の開発

本研究では,初等教育段階における「言語力(論理的にモノを考え,表現する力)」向上のための論理教育の視点を明らかにして,教材開発に取り組んだ。まず,先行研究を考察し,「言語力」の実態,「論理」指導に関する諸問題を明らかにし,小学生の「論理(推論)」に関する認識調査をおこない,これらをもとにiPadを利用した「推論」を扱った教材を開発し,教育実践を通してその効果を検証した。こうした一連の研究の結果,「言語力」向上のための「論理教育」の視点が明らかになり,一定の成果を得ることができた。「記号論理学」による推論形式を観点として,数学教育学会,日本数学教育学会などの発行されている研究紀要,書籍などにより,「論理的思考力」に関する先行研究について文献調査を実施して先行研究の成果と課題を検討した。その結果、初等教育段階では体系的な論理教育カリキュラムが提案された先行研究も有り一定の効果をあげていた。一方、幼児教育に関しては,体系的な論理教育はほとんど実践されておらず,幼・小学校の連携を図った教育実践は皆無であった。また,「言語力」教育について,教育実践を観点として我が国の動向についても探った。「言語力」に関する指導は,国語教育学からのアプローチが主であった。日本の国語教育においては,「情緒的な読解」に重きが置かれる傾向にあり「論理的思考力」の養成は弱いように思われる。「言語力」には「論理的思考力」が必要であり,教科の枠を越えて数学教育からのアプローチとして「論理的思考力」を鍛え,「言語力」の養成を図ることが期待できることがわかった。5歳児,小学校低・中・高学年児童における「論理的思考力」の認識調査を実施・分析を行うために,調査問題を作成して予備調査を行った。調査内容については,5歳児では「遊び」を通して「集合,否定」について,小学校低学年(2年)では「集合,否定,かつ,また」,小学校中学年(4年)では「全て,ある,推論形式」,小学校高学年(6年)では「推論形式,背理法」である。実施した予備調査の結果をもとに、問題修正等を行い本調査問題を作成した。論理教育のための教材および指導法を作成するために幼稚園5歳児・小学校全学年の児童におこなった「論理的思考力」に関する認識調査の結果から次のことが明らかになった.幼稚園5歳児においては、論理語(not,and,or)は概ね理解できているが,言葉などで表現できる段階に差し掛かったところであることが明らかとなった.また小学校全学年の児童においては,演繹法による多段階の推論が可能であるのかどうか,その傾向を明らかすることを目的として認識調査をおこなった.その結果,1年生であっても,推論の数によらず日常的な命題を用いて多段階の推論が可能であること,また,否定の概念を含む対偶型の推論は,2年生と3年生の間に,発展段階の壁があることが明らかとなった.次に、教材および指導法を策定するために「算数的活動」の視点を整理した.その結果,ICTの積極的な活用,現実事象を扱う,「数学概念形成」抜きの「問題解決型学習」への流れに陥らないよう注意することが重要であることが明らかとなった.以上の知見を元に,小学校5年生を対象に研究目的に接近するために,「多段階の推論」指導のための教育内容・指導法を教育実践の検証をとおして提案することを目的とする教育実践をおこなった.教育実践の内容については,論理に関する授業が初めてであったため,記号論理の基礎である「命題」,「論理語」,「推論形式」を扱った.「多段階の推論」については古典落語の「風が吹けば桶屋が儲かる」を取りあげた.「推論形式」「論理語」を駆使して,5段階程度の「多段階の推論」の作品を考え「推論図」を利用しiPad(Keynoteアプリ)を用い作品を完成させて発表会をおこなった.教育実践で設定した教育内容,指導法は全般的に「論理的思考態度」を高める効果があり,また「言語力」も高める効果が期待できることが明らかになった.26年度が最終年度であるため、記入しない。数学教育学26年度が最終年度であるため、記入しない。研究計画全体の進捗状況はほぼ予定通りである。研究成果発表については,実質,半年の研究期間であったため成果発表(所属学会では1月に発表申込、発表原稿提出のため研究開始から発表申込まで3ヶ月しか期間がなかった)できるだけの研究までは纏められなかった。今後、研究計画に沿って研究目的まで到達できる。26年度は秋の学会(平成26年9月)と春の学会(平成27年3月)に成果発表を予定している。予備調査をもとにして本調査を行い結果分析を行う。認識調査結果,先行研究からの知見を基に幼稚園5歳児クラス,小学校低学年,中学年,高学年を対象とする系統性のある本研究課題における教材・指導法を開発し教育実験を通して,その効果を検証する。教育実験では,以下のa)d)の内容について行う。

a) 5歳児・・・物語を園児に聞かせ,それを論理的に整理して絵に描かせる。b)小学校低学年(2年)・・・「集合,否定,かつ,また」に関する教材により論理についてまとめる。それを活用して,テーマを児童に与え,ワークシートを使い,物語を論理的に構成してお話作りをおこなう。c)小学校中学年(4年)・・・「推論形式」に関する教材により論理についてまとめる。それを活用して,児童がテーマを決めて,iPad(アプリケーション:key note)を利用してニュース番組を作成する。ワークシートを利用し,写真とテキストを考えて論理的にニュースを構成する。d)小学校高学年(6年)・・・ア)「推論形式,背理法」に関する教材により論理についてまとめる。それらを活用して,論理を駆使して推理小説を創作する。イ)数学的モデリングをおこない,作成した数式をiPad(アプリケーション:neu.calc)でプログラミング活動(論理的活動)をおこない問題解決に利用する
先天性肝線維症+カロリ病の病理学的,分子生物学的検討-動物モデルとの比較を中心に-

肝線維嚢胞症に属する代表的疾患として,カロリ病ならびに先天性肝線維症(congenital hepatic fibrosis, CHF)がある。本研究では,新たに発見された肝線維嚢胞症を発現するラット(polycystic kidney rat ; PCKrat)を実験動物として用い,同ラットの肝線維嚢胞症の特徴や成立機序に関する検討を行い,ヒト・カロリ病ならびにCHFの病因,病態の解明を試みた。得られた成果を以下に要約する。1.病理組織学的に,PCKラットにおける肝内胆管の拡張は多発性,分節状の嚢状拡張であり,CHFを伴うヒト・カロリ病に極めて類似していることから,PCKラットは同疾患の有用なモデル動物となりうると考えられた。2.PCKラットでは,拡張した肝内胆管の基底膜において,主要な基底膜構成蛋白であるラミニン,IV型コラーゲンの断裂や消失が認められた。CHF/カロリ病でも同様の変化がみられ,基底膜構成蛋白の異常が胆管拡張の発生・進行に関与している可能性が考えられた。3.CHF/カロリ病における,肝線維化に関与するCTGFやTGF-βの発現様式・動態は,対照疾患群(慢性肝炎,アルコール性肝疾患等)とは異なっており,CHF/カロリ病にみる肝線維化は,慢性肝炎等とは成立機序が異なることが示唆された。4.PCKラットや培養肝内胆管上反細胞は,対照ラットと比較して著明な増殖活性亢進を示した。cDNAマイクロアレイ法による検討では,PCKラットの培養胆管細胞で,細胞増殖やアポトーシスに関連する因子(MEK5,TGF-β3,bFGF等)の遺伝子発現の亢進がみられた。また,PCKラットの培養胆管細胞はEGFに対して過剰な増殖反応を示し,EGF受容体阻害剤の投与は過剰な培養胆管細胞の増殖を有意に抑制した。以上,CHFを伴うヒト・カロリ病のモデル動物とみなしうるPCKラットでは,基底膜構成蛋白の異常,あるいは遺伝子レベルでの細胞増殖制御の不調和があり,それらによる肝内胆管上皮細胞の異常増殖が肝内胆管拡張の発生に関与している可能性が示された。これら一連の成果は,ヒト・カロリ病ならびにCHFの病因,病態の解明に繋がるものであると考える。人体材料と動物モデルPCKラットにより、先天性肝線維症(CHF)+カロリ病の発生プロセスとその病態を検討した。ヒトの症例は、学術誌、日本病理学会剖検輯報で報告されたCHF+カロリ病症例の肝組織を21例の肝組織を収集した。CHF+カロリ病の肝内胆管病変(遺残胆管板を含む)でのアポトーシス(TUNEL法)と細胞増殖(Ki67の免疫染色)を定量的に検討し、細胞動態の異常がこの疾患の背景にあることを明らかにした。分化・増殖に関連する分子(TGF-βスーパーファミリー、EGF等)やアポトーシス関連蛋白(Bcl-2ファミリー、Fas等)の異常な発現を免疫染色およびIn situ hybridization(ISH)法で明らかにした。日本チャールズリバー社より入手したPCKラットおよび対照ラット(Sprague-Dawley)を金沢大学医学部附属動物実験施設でSPFで飼育し、随時、実験に用いている。胎児、新生児、成獣の肝組織を病理組織学的に検討し、胎生19日に既に胆管板の拡張がみられることを示した。出生前、出生後のラットの肝内胆管病変、特に胆管板の変化と胆管上皮の増殖、胆管内腔の拡張を、経時的、半定量的に明らかにした。次いで、摘出したPCKラット肝の肝内胆管に樹脂(Microfil Compound:MV-112)を注入し、型の如く肝実質を透徹し、その後胆管樹を実体顕微鏡下で観察した結果、胆管が分節状に拡張し、カロリ病に似ていることを明らかにした。cDNA

マイクロアレイ法による検討では,PCKラットの培養胆管細胞で,細胞増殖やアポトーシスに関連する因子(MEK5,TGF-β3,bFGF等)の遺伝子発現の亢進がみられた。また,PCKラットの培養胆管細胞はEGFに対して過剰な増殖反応を示し,EGF受容体阻害剤の投与は過剰な培養胆管細胞の増殖を有意に抑制した。以上,CHFを伴うヒト・カロリ病のモデル動物とみなしうるPCKラットでは,基底膜構成蛋白の異常,あるいは遺伝子レベルでの細胞増殖制御の不調和があり,それらによる肝内胆管上皮細胞の異常増殖が肝内胆管拡張の発生に関与している可能性が示された。これら一連の成果は,ヒト・カロリ病ならびにCHFの病因,病態の解明に繋がるものであると考える。先天性肝線維症(CHF)+カロリ病の動物モデルPolycystickidney(PCK)ラットを用い、CHF+カロリ病の発生プロセスとその病態を検討した。日本チャールズリバー社より入手したPCKラットおよび対照ラット(Crj : CD)を金沢大学医学部附属動物実験施設でSPFで飼育し、コラゲナーゼ還流法により胆管樹を作成し、その後コラーゲン上培養法を用い、肝内胆管上皮細胞を単離、培養し、セルラインを作成した。その後、cDNAマイクロアレイを用い、PCKラットの培養胆管上皮細胞における遺伝子発現を網羅的に解析した.すなわち、PCKラットおよび対照ラット(Crj : CD)の培養胆管上皮細胞より全RNAを抽出後,cDNAを合成し,Atlas^<TM>Glass Microarray(CLONTECH)を用いて,1081種類の遺伝子の発現量を比較検討した.PCKラットで最も発現が亢進していた遺伝子はglycine transporteであった.サイトカイン・増殖因子関連では,PCKラットでbFGF, TGF-βの過剰発現があり,肝線維症への関与が示唆された.また,junD, thymidine kinaseの発現量増加,glutathione peroxidaseの発現量減少がみられ,胆管上皮の細胞増殖促進やアポトーシスなどへの関与が疑われた.肝細胞の分化や再生に関与するannexin 1やPRL-1は,PCKラットで発現量が減少していた.今後,各因子の生物学的意義と発現異常の遺伝子解析を検討する.先天性肝線維症(CHF)+カロリ病の病因・病態を検討している。今年度の研究により、以下の点が明らかにされた。1.CHF+カロリ病の肝内で増生・拡張している小型胆管には、胎生期の未熟な胆管上皮に発現することが知られているサイトケラチン(CK)20の異常な発現がみられた。動物モデルである多嚢胞腎ラット(PCKラット)の肝内増生・拡張胆管にも、未熟な胆管上皮の形質発現が見られた。2.正常肝や獲得性の胆道系疾患でみられる肝実質内のHering管が、CHF+カロリ病で殆どみられず、PCKラットでもHering管は殆どみられなかった。Hering管は、肝のステム細胞として注目されている。これらの事より、CHF+カロリ病とPCKラットの肝内胆管は、未熟な形質を有し、これが増生、拡張あるいは遺残に関係すると考えられた。この病的現象に、肝ステム細胞の成熟障害が関係している可能性がある。3.PCKラットの肝内胆管上皮細胞の細胞株を樹立した。この培養株では、上皮成長因子に対して増殖活性が異常に亢進していることが明らかとなった。EGFの受容体EGF-Rには異常を認めていない。受容体との結合後の細胞内シグナル伝達機構、特にMAPKカスケード亢進を示唆する成績を得つつある。現在、阻止実験や添加実験により検討している。
超オクターブレーザ増幅媒体の研究

Biのは近赤外発光の量子効率の向上を目指し、ホストの開発を行った.GeO_2-Al_2O_3-PbO系のゲルマネートガラスをホストとしたとき量子効率の格段の向上がみられた.量子効率はPbO濃度が4%のとき、60%にも達することを明らかにした.この量子効率は、報告者の知る限りこれまで報告された最大のものである.フェムト秒レーザー照射による加工で導波路構造形成が可能なことを明らかにした.超広帯域光増幅媒体候補になりえるであることを明らかにした.Biのは近赤外発光の量子効率の向上を目指し、ホストの開発を行った.GeO_2-Al_2O_3-PbO系のゲルマネートガラスをホストとしたとき量子効率の格段の向上がみられた.量子効率はPbO濃度が4%のとき、60%にも達することを明らかにした.この量子効率は、報告者の知る限りこれまで報告された最大のものである.フェムト秒レーザー照射による加工で導波路構造形成が可能なことを明らかにした.超広帯域光増幅媒体候補になりえるであることを明らかにした.Bi添加シケートガラスは、近赤外域で1000nmを超える広帯域および11%の量子効率をもつ発光特性を有することをはじめて明らかにした。近赤外域での新規の広帯域光増幅媒体およびレーザー媒体として期待される。またさらに、酸化鉛添加ゲルマネート中では、Biの近赤外発光は50%以上の量子効率を持つことを見出した。さらに、Te添加ガラスの光学特性を調べた。溶融法により、Te添加スピネル含有アルミノシリケートガラス、Te添加シリケートガラス、リン酸塩ガラスを作製し、その光学特性を検討した。Te添加スピネル含有アルミノシリケートガラスは熱処理し微結晶を析出させて透明結晶化ガラスとし、Te添加ガラスおよび透明結晶化ガラスから近赤外域での広帯域発光を確認した。これまで、このような発光は報告されてなく、おそらくこのTe添加ガラスからの近赤外発光は我々が初めて見出したものであると考えている。発光の半値全幅は最大400nmであった。300Kでは550usである蛍光寿命が、200K以下に冷却することで1.2msまで長寿命化することがわかった。Te添加スピネル含有アルミノシリケートガラスの蛍光スペクトルは3つのガウス関数で良くフィッティングできることから、少なくとも3種の発光機構が関与しているものと考えられる。フィッティングおよび蛍光寿命の測定結果から、300Kにおける1200nm中心の発光ピークの誘導放出断面積を計算したところ、σem=9.4×10^<-21>cm^2であった。これらの結果から、近赤外域での発光が初めて確認されたこれらのTe添加ガラスおよび透明結晶化ガラスも、超広帯域光増幅媒体候補のひとつであると考えられる。従来のシリケートガラスをBiのホストとした場合、Biの発光の量子効率は11%であった。さらなるBiの量子効率の向上を目指し、ホストの探索を行った。その結果、GeO_2-Al_2O_3-PbO系のゲルマネートガラスをホストとしたとき量子効率の格段の向上がみられた。量子効率はPbO濃度に大きく依存し、PbO濃度が4%のとき、60%にも達することを明らかにした。この量子効率は、報告者の知る限りこれまで報告された最大の値である。このガラス系はファイバ導波路化にはやや不安定であるため、レーザー加工による導波路化を進めた。その結果、波長800nmのフェムト秒レーザー照射による加工で導波路構造形成が可能なことを明らかにした。発光スペクトル解析および蛍光寿命の測定結果から、室温における1200nm中心の発光ピークの誘導放出断面積を計算したところ、σ_<em>=9.4×10^<-21>cm^2であった。これらの結果から、近赤外域での発光が初めて確認されたこれらのTe添加ガラスおよび透明結晶化ガラスも、超広帯域光増幅媒体候補になりえるであることを明らかにした。
高齢者のSNS利用がもたらす影響に関する調査研究

ソーシャル・ネットワーキング・サービス(SNS)は,社会的孤立の抑止に働くことが期待されている.超高齢社会を迎えたわが国では,高齢者の社会的孤立が問題視され,交流機会の確保や社会とのつながりが求められている.海外の研究では,高齢者がSNSを利用することで交流機会や幸福感に良い影響が示されているが,日本において高齢者のSNS利用による影響は明らかにされていない.そこで本研究では,高齢者を対象にSNS利用者と非利用者の健康状態の違いやSNSを利用することで得られるメリットを調査し,情報通信機器を介した人との関わりが高齢者でも「交流」となりえるかを明らかにする.ソーシャル・ネットワーキング・サービス(SNS)は,社会的孤立の抑止に働くことが期待されている.超高齢社会を迎えたわが国では,高齢者の社会的孤立が問題視され,交流機会の確保や社会とのつながりが求められている.海外の研究では,高齢者がSNSを利用することで交流機会や幸福感に良い影響が示されているが,日本において高齢者のSNS利用による影響は明らかにされていない.そこで本研究では,高齢者を対象にSNS利用者と非利用者の健康状態の違いやSNSを利用することで得られるメリットを調査し,情報通信機器を介した人との関わりが高齢者でも「交流」となりえるかを明らかにする.
末梢血線維細胞による気道リモデリング機序の解析と臨床応用

損傷組織の修復と線維化に関与する線維細胞は、喘息の気道リモデリングにも関与していると推測されている。一方、気管支喘息の病態形成に中心的役割を果たしているTh2細胞の分化誘導にかかわるサイトカインとしてIL-33が注目されている。本研究では、IL-33の線維細胞機能に及ぼす作用を解析した。線維細胞はIL-33のレセプターであるST2を発現していた。IL-33刺激により線維細胞は濃度依存性に増殖が亢進し、α平滑筋アクチン、MMP9の発現を増強した。デキサメサゾンはIL-33刺激の有無に関わらず線維細胞の増殖とMMP9発現を抑制した。IL-33は樹状細胞を介してTh2細胞の分化にかかわるだけでなく、アレルギー性炎症の修復過程における気道リモデリングに対しても線維細胞を介して重要な役割を持つと考えられた。また、線維細胞機能の抑制にはステロイドが有効と考えられた。線維細胞の機能とその制御機構は不明の点が多く、Th2サイトカインのIL-4、IL-13が増殖を促進することが知られているに過ぎない。近年、喘息の病型によっては好中球が関与する病態へのIL-17の関与が推測され、気道感染に対する自然免疫応答でのTSLPやIL-33が喘息の病態に重要な役割を持つことが推測されている。しかし、これらサイトカインの気道リモデリングに対する作用は不明の点が多い。これまでの検討で、線維細胞の可溶性CD40L刺激で増強するIL-6やVEGF産生はIL-17によりさらに増強することを明らかにしたが、抗炎症作用のあるIL-10は可溶性CD40L刺激で増強し、IL-17刺激が加わると濃度依存性に抑制されるのに対し、線維化作用もあわせてあるとされるTGF-β産生は可溶性CD40L刺激で抑制されIL-17の刺激で有意の変化を示さず、IL-10とTGF-βは別の産生制御を受けていると考えられた。また、IL-17と可溶性CD40L刺激によるIL-6やIL-10,TGF-β産生はデキサメサゾン投与により抑制され、線維細胞のサイトカイン産生機能はステロイドにより非特異的に抑制されると考えられた。一方、TSLP、IL-33は線維細胞の増殖を濃度依存性に増強することから、気道リモデリングに関与することが示唆された。近年、気管支喘息の病態形成に中心的役割を果たしているTh2細胞の分化誘導には、気道上皮細胞の自然免疫応答により産生されるTSLPやIL-33が関与していることが推測されているが、TSLPやIL-33が繊維細胞にどのような影響を与えるかは不明である。そこで、本年度の研究では、TSLPとIL-33の線維細胞機能に対する作用を中心に解析した。その結果、線維細胞はIL-33のレセプターであるST2とデコイレセプターと考えられている可溶性ST2のmRNAを発現していた。IL-33は濃度依存性に線維細胞の増殖とα平滑筋アクチンの発現を増強した。デキサメサゾンはIL-33による線維細胞の増殖を抑制した。一方、TSLPも線維細胞の増殖を増強するものの、その効果はIL-33より弱く、口平滑筋アクチンの発現には有意の影響を与えなかった。IL-33は主に樹状細胞を介してTh2細胞の分化にかかわるだけでなく、アレルギー性炎症の修復過程における気道リモデリングに対しても線維細胞を介して重要な役割を持つと考えられた。また、IL-33による線維細胞の影響の抑制にはステロイドが有効と考えられた。近年、気管支喘息の病態形成に中心的役割を果たしているTh2細胞の分化誘導には、気道上皮細胞の自然免疫応答により産生されるTSLPやIL-33が関与していることが推測されているが、IL-33が繊維細胞にどのような影響を与えるかは不明である。

そこで、本年度の研究では、IL-33の線維細胞機能に対する作用を中心に解析した。その結果、線維細胞はIL-33のレセプターであるST2とデコイレセプターと考えられている可溶性ST2のmRNAを発現していた。ST2の細胞表面への発現は線維細胞の前駆細胞とされる単球での発現は多いが、線維細胞ではその発現が減少していた。IL-33は濃度依存性に線維細胞の増殖とα平滑筋アクチンの発現を増強した。ゼラチンザイモグラフィーでは、IL-33は濃度依存性にMMP9の発現を増強した。デキサメサゾン前処置でα平滑筋アクチンの発現やMMP9の産生は抑制されたが、ロイコトリエン拮抗薬では抑制されなかった。IL-33はTh2細胞の分化にかかわるだけでなく、アレルギー性炎症の修復過程における気道リモデリングに対して線維細胞を介し重要な役割を持つと考えられた。また、IL-33による線維細胞の影響の抑制にはステロイドが有効と考えられた。
関数的論理型プログラム言語の設計と,それに基づく証明・検証・合成システムの作成

プログラムの仕様記述,仕様の証明,検証,合成を統一的に扱える環境の実現を目指して研究を行った。このために、直観主義論理に基づく構成的論理体系をQJと、その部分体系としての関数的論理型プログラミング言語Qutyの設計を行った。Qutyは以下のような特徴を持つ言語である。1.論理記号¬,Λ,V,ヨを言語の基本要素として持つ。これらの論理記号の意味は、直観主義論理における対応する論理記号の意味と一致する。したがって、論理的に自然なプログラムを容易に書くことができる。2.関数型を含む豊富なデータ型を持つ。これにより高い型のデータを扱う関数的プログラムを自然に書くことができる。3.プログラムの実行は並列に行われる。共有変数およびストリームを用いた並列プログラミングが可能。QJは型を持つ構成的論理体系であり、QJの項がQutyのプログラムと一致するように設計した。したがって、プログラムの仕様記述,仕様の証明,プログラムの検証等をすべてQJの中で行うことができる。またQutyの操作的意味の整合性を論理体系QJの中で形式的に示すことができた。このことはまた、Qutyでの計算がQJでの証明に対応し、プログラムの中で使われる論理記号の意味かそれらが本来持っている論理的意味と一致することを示している。計算機上のシステム作成に関しては、簡単な実験を行うに留まったが、理論的には十分な成果を上げることが出来た。