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経口摂取不可能なせん妄・抑うつ患者に対するミアンセリン坐剤の開発

下記、昨年までの研究成果について、英語論文として日本臨床薬理学会の「臨床薬理」雑誌に投稿を準備し、投稿し、受理された。(概要)【方法】ミアンセリン坐剤は、ホスコ&reg;H15を基剤としてテトラミド&reg;錠粉砕物0.2g(20mg成分)を混合し、1.4g/個に調製した。薬物動態試験は、縄田ら1)の行った健康成人男性における薬物動態1)を確認後、健康高齢男性3名を対象にパイロット試験を実施した。血中濃度は、投与前、投与0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10,24, 36, 48時間後に採血した。GS-MSで測定をした。血中濃度測定と同時に被験者の鎮静状況を調査した。なお、本研究は倫理委員会の承認(B-2016-015)を得て、UMIN臨床試験(No.000026579)に登録の上、実施した。【結果】健康高齢男性の薬物動態は、最高血中濃度(Cmax)7.0 ±1.4 ng/mL、最高血中濃度到達時間(tmax)14.7時間、AUC0-∞224.9 ±35.9 h・ng/mLであった。血中濃度に相関した鎮静作用は認められなかった。予定していた論文投稿後の編集者とのやり取りに時間がかかり、2019年3月に掲載となったため。本研究で行っていた研究は、上記の通り論文掲載となったので、臨床での応用を進める。坐剤は、昭和大学横浜市北部病院の製剤室内のクリーンベンチで上記論文に記載した方法と同様の方法で作製した。昭和大学臨床薬理研究所において、2017年2月に公募で集まったボランティアに試験に関する説明を行い、文書で同意の得られた65歳以上75歳未満の健康高齢男性3名で2017年3月に実施した。上記論文と同様の方法を用いて血中濃度測定結果を基に動態解析を行なった。現在、鎮静効果に関するデータなどをもとに実臨床での用法・用量について検討中である。平成28年度に予定していた高齢者を対象にしたミアンセリン坐剤の臨床薬物動態試験は予定通り実施した。今年度は、実際の患者さんにミアンセリン坐剤を使用するにあたって、主な使用対象になると想定される高齢者を対象とした薬物動態試験を実施した。方法および結果、考察は以下のとおりである。結果は、日本医療薬学会第27回年会にて発表を行った。【方法】ミアンセリン坐剤は、ホスコ&reg;H15を基剤としてテトラミド&reg;錠粉砕物0.2g(20mg成分)を混合し、1.4g/個に調製した。薬物動態試験は、縄田らの行った健康成人男性における薬物動態1)を確認後、健康高齢男性3名を対象にパイロット試験を実施した。血中濃度は、投与前、投与0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 24, 36, 48時間後に採血した。【考察】ミアンセリン坐剤の健康高齢男性の薬物動態は、健康成人男性での投与量(30mg)に補正して比較すると、健康成人男性よりCmaxは低く、tmaxは延長し、AUC0-∞は約60%であった。ミアンセリンの高齢者の薬物動態は、成人と比較して経口投与ではAUCは上昇するが、直腸投与ではAUCの低下が認められたため、直腸からの吸収に違いがあると考えられる。今後、経口摂取不可能な患者におけるせん妄や抑うつ状態に対する治療効果を検証する試験を予定している。現在、健康高齢者男性を対象とした薬物動態試験の結果の論文化をすすめているが、投稿先の検討などに時間を要し、現時点でアクセプトされていない状況である。当初予定していた実際の抑うつ状態やせん妄状態の経口投与が不可能な患者に対するミアンセリン坐剤の投与を行う臨床試験の実施には、上記結果の論文化が必須であることから、現段階で実施できていない。そこで、早急に論文化を実施し、実際の患者への適応を行う臨床試験を計画する必要がある。

血中濃度は、投与前、投与0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10,24, 36, 48時間後に採血した。GS-MSで測定をした。血中濃度測定と同時に被験者の鎮静状況を調査した。なお、本研究は倫理委員会の承認(B-2016-015)を得て、UMIN臨床試験(No.000026579)に登録の上、実施した。【結果】健康高齢男性の薬物動態は、最高血中濃度(Cmax)7.0 ±1.4 ng/mL、最高血中濃度到達時間(tmax)14.7時間、AUC0-∞224.9 ±35.9 h・ng/mLであった。血中濃度に相関した鎮静作用は認められなかった。予定していた論文投稿後の編集者とのやり取りに時間がかかり、2019年3月に掲載となったため。高齢者の臨床薬物動態試験の結果をもとに臨床現場での初回導入時の投与量を決定し、実臨床で使用するための研究計画を策定、実施する。2018年度は、緩和ケア病棟や一般病棟でリエゾンチームにコンサルトのあった抑うつ患者またはせん妄患者に対して、経口摂取が不可能な場合にミアンセリン坐剤を投与するための臨床試験の申請を行っていく。実際に血中濃度の測定が可能な患者については、臨床効果と血中濃度の相関性を検討し、測定が困難な患者についても効果発現までの期間や症状改善の程度を評価する。本研究で行っていた研究は、上記の通り論文掲載となったので、臨床での応用を進める。昭和大学臨床薬理研究所で実施した臨床試験が平成29年3月だったため、実際の支払いが平成29年度に繰り越しとなったため。<差額が生じた理由>健康高齢成人を対象にした臨床試験に必要な経費を事前に打ち合わせ等から100万円程度と見込んでいたが、実際は、53万円程度だったため、差額が生じた。また、実際の患者を対象とした臨床試験の実施が遅れているためその分の経費が計上できなかった。<次年度の使用計画>次年度は、患者を対象とした臨床試験の審査に50万円程度がかかることが予測されるためその経費および学会等での情報収集、坐剤作成経費、論文作成経費として使用することを計画している。今年度は、予定していた論文の投稿に時間がかかり、投稿は受理されて掲載されたが、掲載料などの支払いが済んでいないことや学会での発表が終わっていないため、残金が発生した。来年度は、論文掲載料の支払い及び院内製剤として実際にミアンセリン坐剤を臨床使用するために必要な諸経費および成果に関する学会発表に関連する旅費等に使用する。臨床薬理研究所への支払いおよび結果の学会、論文等での公表および実臨床での使用に向けた各種手続き、準備に使用する。
Protein Kinase Cの構造と機能,並びに細胞増殖の調節

protein kinase Cの機能の解明は,今日医学生理学の重要課題の一つであり,ことに細胞成長因子との共役による細胞増殖の調節機構に関心が集まっている.最近,生化学的および分子生物学的解析により本酵素には分子種多様性が存在することが明らかとなり, protein kinase Cには種々の異なる情報を伝送する多様性が存在することが推測されている.本研究ではprotein kinase Cの多彩な機能の物質的基盤を明らかにするため,本酵素の構造解析,組織特異性および酵素化学性質の検討を行なった.その結果, cDNAの解析から6種のprotein kinase Cの構造を決定し,その共通構造を明らかにした.同定されたクローン, α, β, γ, δ, ε, ζは異なる遺伝子に由来し,このうちβ種にはスプライスの相違による異なるクローンβI, βIIが存在する.また,各cDNAを培養細胞中に発現させ,それぞれの分子種をHPLCによる分離の結果,構造の異なる各分子種のprotein kinasecの単離に成功し,それぞれの分子種の酵素化学的分析を行なう方法を確立した.一方,各分子種に対する抗体を用いた組織化学的解析を行なった結果,少なくともα, βI, βII,γ種のprotein kinase Cについてはそれぞれ特有の分布を示しており,ことにγ種は中枢神経系のみに存在し, α種は全ての臓器,細胞に発現していることが示された.また,従来EGF受容体がprotein kinase Cによるリン酸化によりdown-regulationを受けることが知られているが,本酵素のうちα種がEGF受容体に高い親和性を示すことが明らかとなった.従って,多種のprotein kinase Cはそれぞれ存在部位が異なっており,特有の生体情報を伝達しているものと予想される.次年度以降は,本年度に得られたprotein kinase Cの構造,組織特異性をもとに,本酵素の標的タンパク質,膜機能の調節,遺伝子発現の調節等, protein kinase C各分子種の機能の解析を行なう予定である.protein kinase Cの機能の解明は,今日医学生理学の重要課題の一つであり,ことに細胞成長因子との共役による細胞増殖の調節機構に関心が集まっている.最近,生化学的および分子生物学的解析により本酵素には分子種多様性が存在することが明らかとなり, protein kinase Cには種々の異なる情報を伝送する多様性が存在することが推測されている.本研究ではprotein kinase Cの多彩な機能の物質的基盤を明らかにするため,本酵素の構造解析,組織特異性および酵素化学性質の検討を行なった.その結果, cDNAの解析から6種のprotein kinase Cの構造を決定し,その共通構造を明らかにした.同定されたクローン, α, β, γ, δ, ε, ζは異なる遺伝子に由来し,このうちβ種にはスプライスの相違による異なるクローンβI, βIIが存在する.また,各cDNAを培養細胞中に発現させ,それぞれの分子種をHPLCによる分離の結果,構造の異なる各分子種のprotein kinasecの単離に成功し,それぞれの分子種の酵素化学的分析を行なう方法を確立した.一方,各分子種に対する抗体を用いた組織化学的解析を行なった結果,少なくともα, βI, βII,γ種のprotein kinase Cについてはそれぞれ特有の分布を示しており,ことにγ種は中枢神経系のみに存在し, α種は全ての臓器,細胞に発現していることが示された.また,従来EGF受容体がprotein kinase Cによるリン酸化によりdown-regulationを受けることが知られているが,本酵素のうちα種がEGF受容体に高い親和性を示すことが明らかとなった.従って,多種のprotein kinase Cはそれぞれ存在部位が異なっており,特有の生体情報を伝達しているものと予想される.次年度以降は,本年度に得られたprotein kinase Cの構造,組織特異性をもとに,本酵素の標的タンパク質,膜機能の調節,遺伝子発現の調節等, protein kinase C各分子種の機能の解析を行なう予定である.
有機分子薄膜における角度分解紫外光電子スペクトルの実用解析法の開拓

本研究の目的は、有機分子薄膜における光電子の実効的な散乱過程を解明し、ARUPSの実用解析法を開拓することである。この目的に沿って、これまでに以下のARUPS測定・シミュレーション計算を主に行い、それに平行して解析プログラムの作成・改良を行った。1.HOPGグラファイト、MoS2基板上に分子線蒸着して作製した有機半導体BTQBT配向超薄膜において、π分子軌道からの光電子強度の放出角(θ,φ)依存性を測定し、超薄膜格子点上の分子配向角を初めて定量的に決定した。また、測定に用いた特定の実験条件下では、光電子の自己散乱(self-scattering)を考慮した独立原子近似による解析が有効であることを明らかにした。2.ナフタセン配向超薄膜において、価電子帯の全分子軌道について光電子強度を計算し、最近接分子の原子による光電子の1回散乱(single-scattering)と脱出深さ(escape depth)を考慮すると、実測スペクトルをよく再現できることを示した。現在、解析プログラムは、光電子放出強度の励起光エネルギー依存性計算のための改良を終え、C60薄膜において観測される特異な励起光エネルギー依存性を計算スペクトルで再現することに初めて成功している。今後は、光電子の多重散乱(multiple-scattering)をプログラムに取り込み解析精度をさらに高めるとともに、2次元表示型電子検出器の使用を検討している。HOPGグラファイト、MoS2基板上に分子線蒸着して作製した有機半導体BTQBTや、ナフタセン配向超薄膜における角度分解紫外光電子スペクトル(ARUPS)の測定と計算シミュレーションを通して、有機分子薄膜における光電子の実効的な散乱過程についての重要な知見を得た。これに基づいて,ARUPSの解析プログラム(IAC31)を開発した。本プログラムによって、以下の解析レベルでスペクトルシミュレーションを行うことができる。1.光電子の自己散乱(self-scattering)を考慮した独立原子近似レベル、2.光電子の1回散乱(single-scattering)レベル、3.脱出深さ(escape depth)を古典的な光電子減衰として考慮したレベル。これまでの研究から、有機分子薄膜のような軽元素から構成される固体では、最近接分子の原子による光電子の1回散乱と固体表面までの脱出深さを考慮することで、実測スペクトルを非常によく再現することが分かった。現時点で可能なスペクトルシミュレーションの種類は、1.光電子強度の放出角(θ,φ)依存性、2.価電子バンド全体の分子軌道(δ,π)の光電子強度、3.ランダム配向系での光電子強度、4.光電子強度の励起エネルギー依存性、である。我々が開発している本プログラムは、国内外で唯一、有機分子薄膜のARUPSを定量的に計算できるものである。今後は、光電子の多重散乱(multiple-scattering)をプログラムに取り込み解析精度をさらに高めるとともに、2次元表示型光電子検出器の使用に対応した計算を検討してる。
アフリカ産オナガザル科霊長類の生存戦略と形態の関連

アフリカに生息するオナガザル科霊長類の生存戦略、とくに採食戦略と彼らの顎や歯の形態との関連を調べた。その結果、グエノン同士の間でも採食植物に相違が見られ、堅い葉を採食する種は、頑丈な顎を持ち、歯もすり減りに対して適応した特徴を持つことが明らかになった。また消化器官が特殊化しているコロブスは、グエノンとは違った方向で堅い葉の採食に形態的に適応していることも明らかになった。ウガンダ共和国カリンズ森林では、おもにブルーモンキーとロエストモンキーの採食生態に関する現地調査を行った。それぞれの種を群れ単位で追跡し、スキャニング法を用いて、利用する食物種とその部位、森林のどの高さを利用するかといった資料を収集した。そしてこれらの資料を継続して収集できる体制を整えた。また2010年1月にはブルーモンキーの遊動域内の植生調査を行った。行動観察を行った群れの行動圏を50m×50mのグリッドに区切り、それぞれのグリッド内のすべての高木の位置をGPSで記録するとともに樹間のサイズを評価した。さらに、購入した硬度計を現地に持参し、カリンズ森林に生息するオナガザル科霊長類4種(アカオザル、アオザル、ロエストモンキー、アビシニアコロブス)の採食物の破壊靭性を定量化し種間比較を行った。コンゴ民主共和国ワンバ地区では、オナガザル科霊長類との採食競合を明らかにするために、ボノボの行動と採食品目等に関する資料を収集した。また、森林の果実生産量と季節変化等を調べるため、25kmのライントランセクトを設け、月2回の落果実センサスを行った。さらに、より広域のオナガザル科霊長類の分布と密度の推定を行うため、ボノボの複数集団の遊動域をカバーする範囲で、センサスルートの設定にとりかかった。オナガザル科霊長類の頭骨や歯の形態学的解析のため、ベルギー王立中央博物館において、カリンズに生息する4種のオナガザル科霊長類の大臼歯の3次元計測のための歯型取りを行った。現在、取得した歯型をもとに京都大学大学院理学研究科自然人類学研究室所蔵のマイクロCTを用いて3次元データの取得を進めている。また同博物館に保存されているこれら4種の資料を利用し、頭骨の種間差を3次元数理的に解析し、食性変異と形態変異の関連について検討した。ウガンダ共和国カリンズ森林において、オナガザル科霊長類3種(ブルーモンキー:Cercopithecus mitis、ロエストモンキー:C.lhoesti、アビシニアコロブス:Colobus guereza)の社会・生態学的調査を行った。この調査では、調査対象群を群れ追跡し、スキャニング法を用いて、採食物や行動の記録を収集した。その結果、これらの種の食物リストに新たな種、および採食部位を加えることができた。また現地協力者が継続して観察しているロエストモンキーとブルーモンキーについては、至近距離からの観察が可能となり、今後、より詳細な資料の収集が可能となった。そしてこれら2種については、GPS受信機の利用により、詳細な遊動域利用に関する資料を収集した。さらにブルーモンキーでは、調査期間中に対象群が2群に分裂し、この種の社会変動に関する資料を収集することができた。また昨年度同様、オナガザル科霊長類4種(アカオザル:Cercopithecus ascanius、ブルーモンキー、ロエストモンキー、アビシニアコロブス)とチンパンジー(Pan troglodytes)の採食物の採集および破壊靭性の定量化(堅さ[toughness]の計測)を進め、オナガザル科4種について種間比較を行った。その結果、アビシニアコロブスが最も破壊靱性の高い(堅い)食物を採食しており、ロエストモンキーがそれに続いて高い破壊靭性の食物を採食していることが明らかになった。またチンパンジーとオナガザル類の種間関係について、過去の資料の分析を行った。昨年度、ベルギー王立中央博物館に出向いて収集したオナガザル科霊長類の歯型の雌型から歯型模型(雄型)を作成し、三次元計測を行った。現在は、この計測によって収集した資料を解析するためのプログラム開発を行っている。ウガンダ共和国カリンズ森林において、ロエストモンキー(Cercopithecus lhoesti)の社会・生態学的調査を行った。この調査では、調査対象群を群れ追跡し、スキャニング法を用いて採食物や行動の記録を収集した。またGPS受信機を用いて遊動域利用に関する資料も合わせて収集した。そして現地協力者の継続的な観察の結果、この群れの個体識別が完了し、今後より詳細な資料の収集が可能となった。さらに平成21・22年度同様、オナガザル科霊長類4種(アカオザル:Cercopithecus ascanius、ブルーモンキー:C.mitis、ロエストモンキー、アビシニアコロブス:Colobus guereza)とチンパンジー(Pan troglodytes)の採食物の採集および破壊靭性の定量化(堅さ[toughness]の計測)を進めた。

その結果、グエノン類3種が採食している若葉に比べ、コロブスが採食している成熟葉は5倍から10倍程度堅いことが判明した。またグエノン類3種の比較では、ロエストモンキーがより破壊靭性の高い食物を採食していることが明らかになった。さらに、チンパンジーとオナガザル類の種間関係、とくに採食をめぐる競合関係について、過去の資料の分析を行った。ウガンダでの調査に加え、今年度はタンザニア共和国マハレ山塊国立公園において現地調査を行った。この調査では、平成7年度より継続している、オナガザル科霊長類をはじめとした中大型哺乳類の生息密度に関する資料を収集した。また、アカコロブス(Procolobus badius)の群れ追跡をカリンズでの現地調査と同様の方法で行い、採食行動に関する資料を中心に収集した。ウガンダ共和国カリンズ森林において、オナガザル科霊長類4種(ロエストモンキー:Cercopithecus lhoesti、ブルーモンキー:C. mitis、アカオザル:C. ascanius、アビシニアコロブス:Colobus guereza)とチンパンジー(Pan troglodytes)の行動観察を行い、採食や遊動域利用に関する資料を収集した。またオナガザル科4種の遊動域内でライントランセクト法による植生調査をおこない、果実と若葉のフェノロジーに関する資料を収集した。さらにチンパンジーを対象に、性ホルモン動態分析用の非侵襲的試料(糞・尿試料)を採集し分析を行った。その結果、ブルーモンキーとアカオザルの食物重複度が大きいのに対し、同じグエノンでもこれら2種とロエストモンキーとの重複度は大きくないこと、アビシニアコロブスはグエノンと同じ樹種を利用しつつも採食部位が異なること、さらにはチンパンジーの発情メスの数が彼らの遊動やパーティ構成の変化に影響を与えているといった点が明らかになった。また過年度に引き続き同所において、おもにロエストモンキーとアビシニアコロブスが採食している若葉および成熟葉を採取しその堅さを計測した。その結果、ロエストモンキーはブルーモンキーやアカオザルより堅い葉を採食していること、アビシニアコロブスは3種のグエノンよりはるかに堅い葉を採食していることが明らかになった。またこの結果と歯の形態的な特徴を比較したところ、ブルーモンキーとアカオザルは咬合面の起伏が高くないこと、ロエストモンキーは咬耗しやすい食物に対する適応のために咬合面の起伏(咬頭)が高くなっていること、アビシニアコロブスは咬合面の起伏が高いものの咬耗の進行に合わせて起伏が変化しないことが明らかになった。そしてこれらの成果を国際霊長類学会や日本人類学会大会等で発表した。カリンズ森林におけるオナガザル科霊長類の採食生態に関する資料は、現地協力者の働きもあり、順調に収集できている。また彼らの食物の堅さに関する資料も、これまでの3年間、さまざまな季節にカリンズで現地調査を行ったことにより、順調に集められている。さらに、マハレの資料も平成23年度の現地調査により、収集できる体制が整備された。24年度が最終年度であるため、記入しない。この科研費の最終年度に当たる平成24年度は、引き続き、現地調査によって、オナガザル科霊長類の採食生態に関する資料と彼らの食物の堅さに関する資料を収集する予定である。
二酸化炭素捕捉機能を付与した光触媒による二酸化炭素還元反応の高効率化

二酸化炭素(CO2)の捕捉能をさらに向上させたCO2還元光触媒を開発するために、レニウム錯体の金属中心にヒドロキシ基を複数有する錯体を合成し、そのCO2捕捉能およびCO2還元能を検討した。昨年度に得ていたヒドロキシ基1個を持つレニウム錯体にはアトロプ異性体が存在するために、4割程度の錯体しかCO2捕捉に関与できなかったが、新規に合成した錯体ではアトロプ異性体は生成せず、期待通りにCO2捕捉能を示すことを明らかにした。しかし同時に、錯体の自己二量化によって一部の錯体がCO2捕捉に関与できなくなることもわかり、これがCO2還元能の低下につながることも見出した。このレニウム錯体によるCO2捕捉を他の金属錯体にも適用し、CO2捕捉能を付与した新たな金属錯体光触媒の構築を目指した。具体的には、構造が剛直で、可視光領域に強い吸収帯をもち、化学修飾も容易なポルフィリンの鉄錯体を骨格とした。ポルフィリン鉄錯体の5位と15位のメソ位に1-ナフチル基をそれぞれ導入し、その2位にヒドロキシ基を導入することで、金属中心とその近傍に位置するヒドロキシ基によってCO2の捕捉が可能となる錯体を合成した。ポルフィリンの片方の面に2つのヒドロキシ基が位置するアトロプ異性体について、CO2を通気した塩基性溶液中でサイクリックボルタンメトリーを行ったところ、大きな触媒電流が観測された。一方で、ヒドロキシ基を持たない参照となるポルフィリン鉄錯体を測定したところ、わずかな触媒電流しか見られなかった。これは、鉄中心近傍のヒドロキシ基の有無、すなわち、CO2捕捉能の有無が、その電気化学的CO2還元能に影響を与えることを示唆している。28年度が最終年度であるため、記入しない。二酸化炭素(CO2)還元光触媒反応の高効率化を目指し、CO2捕捉を補助できる置換基を有するレニウム錯体を合成し、その電気化学的性質、CO2捕捉能及び還元能等を検討した。具体的には、レニウム中心近傍にアルコール構造を持つビピリジン配位子を設計・合成し、そのレニウム錯体のCO2捕捉能を検討した。例えば、6位に2-hydroxyphenyl基を持つ2,2'-ビピリジンを有し、溶媒分子を単座配位子とするレニウム錯体に、ジメチルアセトアミド(DMA)-トリエチルアミン(TEA)混合溶液中でCO2を通気したところ、約40%の収率でCO2を捕捉した錯体が生成することが分かった。またこれは、CO2を捕捉できる構造を持つ特定の異性体だけがCO2捕捉に寄与しているためであることも見出した。これらのレニウム錯体の電気化学的性質を参照化合物となる無置換型の錯体と比較すると、いずれの錯体も第1還元波が負側に移動し、また、CO2雰囲気下においては第2還元波付近に大きな触媒電流が観測された。さらに、これらのレニウム錯体のCO2還元光触媒能を比較したところ、DMA-TEA(4:1)混合溶液中CO2雰囲気下で、405 nmの単色光を3時間照射した条件では、無置換型の錯体を用いたときの約3倍の一酸化炭素が生成する触媒系も見られた。光触媒反応を紫外可視吸収スペクトルで追跡した結果から、CO2捕捉のための補助置換基を有する錯体では、CO2還元が促進されたことで、中間生成物であるその1電子還元種がほとんど観測されないことも確認できた。補助置換基の導入により、二酸化炭素を捕捉し、その還元を促進する金属錯体を開発できたため。これまでの結果をもとに、さらに二酸化炭素捕捉能及び還元能の高い光触媒を開発し、また別の金属からなる錯体にも同様の機能を持たせ、新規光触媒系を開発する。
血管平滑筋収縮弛緩に影響する麻酔薬の細胞内作用機序の解明

平成17年度には、ノルエピネフリン、アンギオテンシンII、バソプレシンのヒト血管平滑筋に及ぼす影響を検討した。具体的には、ショック患者において血管収縮性ホルモンの変化を測定し、またin vitroの実験として各種ホルモンのヒト血管(胃大網動脈)に及ぼす影響を検討した。結論として、ヒト血管において生体濃度のアンギオテンシンII、バソブレシンは強い血管収縮反応を呈した。しかし、アンギオテンシンIIはtachyphylaxis反応を生じ収縮力の減弱を生じるのに対し、他のホルモンとの相互作用により収縮力が改善した。血管収縮性ホルモンは、生体内で相補関係を持ち、血管反応性を維持している可能性が示唆された。平成18年度には、冠動脈バイパス手術におけるUltrasonic skeletonization法とpedicle harvesting法で採取された内胸動脈(ITA)グラフトおよび胃大網動脈(GEA)グラフトの血管反応性を検討した結果として、KCL、ノルアドレナリンによる収縮とジルチアゼム、亜硝酸イソゾルビドによる拡張はskeletonize、pedicle間で有意差は無かったことから血管平滑筋機能はよく温存されていると考えられた。一方で、アセチルコリンでpedicled graftがskeletonized graftよりも有意に弛緩したことからultrasonic skeletonizationでは内皮機能障害があることが示唆された。以上より、ultrasonic skeletonizationによる採取時には血管への接触を最小限にするための細心の注意を要し、亜硝酸薬、カルシウム拮抗薬の術後投与はgraft hypoperfusionのリスクを軽減させると考えられた。平成19年度には、冠動脈バイパスグラフト術で使用された胃大網動脈(GEA)の余剰遠位端を用いてアンギオテンシンIIの血管反応性を検討した。結果において、アンギオテンシンIIはヒト胃大網動脈を強力に収縮させるが、急速にtachyphylaxisを生じ収縮力は減弱する。また、その収縮反応の改善にはアラキドン代謝系が関与している可能性が示唆された。本年度の報告事項として、ノルエピネフリン、アンギオテンシンII、バソプレシンのヒト血管平滑筋に及ぼす影響を検討した。結果として、以下の事項が認められた。(1)ヒト胃大網動脈において、アンギオテンシンIIおよびバソプレシンは濃度依存性の血管収縮反応を示した。しかし、同一濃度を12回繰り返し投与した場合、バソプレシン、ノルエピネフリンでは安定した収縮力が得られるのに対し、アンギオテンシンIIは2回目以降の収縮が段階的にかつ著明に減弱しヒト胃大網動脈においてtachyphylaxis反応を生じることが判明した。(2)tachyphylaxis反応を生じたアンギオテンシンII収縮にバソプレシンを投与すると収縮力が著明に増強し、各々の収縮を足したものより大きくなり相乗的に収縮力が増強した。また、その増強した収縮は、繰り返しても減衰しないことからtachyphylaxis反応が消失したと考えられた。ノルエピネフリンにアンギオテンシンIIを混合した場合には、同様に収縮力の相乗的効果が認められ、以後収縮力の減衰が認められないことからTachyphylaxis反応が抑制されたと考えられた。(3)出血性ショック患者から得られたアンギオテンシンIIおよびバソプレシンの最高血中濃度は、2.2ng/mL、550pg/mLであった。一方、健康成人から得られたアンギオテンシンIIおよびバソプレシンの最高血中濃度は、16.7pg/mL、3.5pg/mLであった。

(4)結論として、ヒト血管において生体濃度のアシギオテンシンII、バソプレシンは強い血管収縮反応を呈した。しかし、アンギオテンシンIIはtachyphylaxis反応を生じ収縮力の減弱を生じるのに対し、他のホルモンとの相互作用により収縮力が改善した。血管収縮性ホルモンは、生体内で相補関係を持ち、血管反応性を維持している可能性が示唆された。血管平滑筋の収縮は手術麻酔中には麻酔薬だけでなく、外科侵襲によっても影響を受ける。その外科的侵襲のひとつに血管剥離の手技がある。その代表的な手法の血管平滑筋収縮能、血管内皮機能に及ぼす影響について検討した。冠動脈バイパス手術におけるグラフトの採取法として周囲組織を温存するpedicle harvesting法と周囲組織を可能な限り切除するskeletonization法がある。これらの方法で採取された内胸動脈(ITA)グラフトおよび胃大網動脈(GEA)グラフトにおいて、血管内皮機能・平滑筋機能を、等尺性張力測定実験を用いて比較検討した。両方法で採取されたITA,GEAをKCL(100mmol/L)を加えたKrebs液とノルアドレナリンで収縮させ、アセチルコリン、亜硝酸イソゾルビド、ジルチアゼムによる弛緩の割合を測定した。本研究で得られた知見は以下の通りである。1)KCL、ノルアドレナリンによる収縮とジルチアゼム、亜硝酸イソゾルビドによる拡張はskeletonize、pedicle間で有意差は無かった。血管平滑筋機能はよく温存されている。2)アセチルコリンでpedicled graftがskeletonized graftよりも有意に弛緩した。ultrasonic skeletonizationによる内皮機能障害があると示唆された。血管平滑筋の収縮は手術麻酔中には麻酔薬により大きな影響を受けるが、生体内のホルモンによってもその収縮の制御を受けており、これまでノルアドレナリンとの関連で麻酔薬の作用が主に検討されていた。他のホルモンの中でもAngiotensin II(ANG II)は強力な血管収縮ホルモンであるが、ヒト血管における反応性はよく判っていない。そこで、冠動脈バイパスグラフト術で使用された胃大網動脈(GEA)の余剰遠位端を用いANG IIの血管反応性を検討した。ANGIIはGEAにおいて強い収縮反応を示したが、同一濃度ANG IIを30分間隔で繰り返し投与した場合、著しい収縮減弱(tachyphylaxis)を生じ、約5-6回で収縮力はほぼ消失した。一方、この収縮減弱に対しインドメタシンはtachyphylaxis前の収縮力に回復させた(P<0.01)。グリベンクラミド、L-NAMEには同様の収縮改善作用はなかった。
ホメオチック遺伝子による脂肪由来幹細胞の分化制御機構の解明と治療への応用

ホメオチック遺伝子により組織幹細胞の分化や発生が制御されている可能性を仮説とし、組織幹細胞におけるホメオチック遺伝子の機能解析を行った。ホメオチック遺伝子の1つであるHoxc8が、脂肪幹細胞に強く発現していることを見出し、その役割の検討を進めた。Hoxc8は未分化な脂肪幹細胞では強く発現しているが、分化すると発現を失う。また、Hoxc8を、ウイルスベクターを用いて脂肪幹細胞に導入すると、未分化状態が維持され分化培地による分化誘導に対して抵抗性となった。Hoxc8の重要性を個体レベルで検証するため、脂肪組織特異的にHoxc8がノックダウン(発現抑制)されるトランスジェニックマウスを樹立した。このマウスは、高脂肪食負荷条件下においても、肥満になりにくいというフェノタイプを呈した。さらに、野生型に比べ、ブドウ糖代謝能が高く、糖尿病やインスリン抵抗性になりにくいことが分かった。これらの知見は、脂肪組織内に存在している幹細胞を標的とすることで、肥満や糖尿病の新規治療法が開発できる可能性を示す。インスリン負荷テスト、グルコール負荷テスト、血清インスリン濃度測定、食餌摂取量測定、日内運動量測定、酸素消費量、二酸化炭素消費量、呼吸商、エネルギー消費量についての代謝能検査を施行した。また、このマウスにおいて、組織幹細胞の局在、発現遺伝子の変動、脂肪幹細胞の数の評価を行った。結果、この遺伝子改変マウスは、肥満や糖尿病に抵抗性を示すことが明らかとなり、詳細な分子機序の検討の結果、Hoxc8遺伝子と、Hoxc8の発現調節するマイクロRNAが重要な役割を持つことを明らかにした。当初の予定通り、マウス脂肪組織でのHoxc8,miR-196aの発現解析を進めることができた。つまり、脂肪組織でのHoxc8,CD34,CD68の免疫染色、幹細胞が濃縮されるSVFフラクションとそれ以外のフラクションでのHoxc8,HMGA2などの発現の比較を行った。また、脂肪特異的なmiR-196a発現マウスが樹立できた。このマウスは高脂肪食負荷の条件においても肥満に対して抵抗性を示し、miR-196aが個体の肥満を抑制する可能性が示唆され、非常に興味深い結果であった。マウスの生理学的解析として、ブドウ糖負荷試験、インスリン負荷試験、血清インスリン濃度測定、血清アディポネクティン濃度測定を行い、同マウスが糖尿病の前病態であるインスリン抵抗性になりにくいことが示された。さらに、代謝ケージを用い、個体レベルの代謝機能を検討中である。さらに、日内運動量に差が見られないかどうかも検討中である。さらに、転写因子であるHoxc8の直接的な標的遺伝子の解析についても行っており、既に、脂肪分化にかかわる重要な遺伝子の制御にかかわっていることを示唆する結果を得ている。この点に関してはさらに詳細な解析を施行しており、どうして肥満に対して抑制的な効果を示すのか、分子メカニズムに迫るべく検討を行っている。治療目的で、レンチウイルスベクターを用いてmiR-196aを脂肪組織幹細胞に導入する試みについても進行中で、既にウイルスベクターを用いた初代培養細胞への遺伝子導入に成功している。今後は、同細胞や、脂肪特異的miR-196a発現マウスの脂肪組織を、肥満マウスに移植し、治療効果が認められるかどうか検討する予定である。
白色発光有機エレクトロルミネッセント素子

本研究においては、まずポリマー発光層を有する単層型EL素子について検討した。発光層としてはホール輸送ユニットと電子輸送ユニットを含有するコポリマー系、ホール輸送ポリマーと電子輸送ポリマーのブレンド系、ホール輸送ポリマーに電子輸送性低分子化合物を分散した分散系について検討した。ホール輸送ユニットには9-ビニルカルバゾールを、電子輸送ユニットには1、3、4-オキサジアゾール誘導体含有ビニルモノマーを合成して用いた。まず分散系ではホール輸送性のポリビニルカルバゾール(PVK)に対して30wt%のオキサジアゾールを分散した場合にキャリア再結合効率が高くなり、最も高い効率、輝度を示した。コポリマー系でも分散系とほぼ同様の組成比のときに高い効率を示した。一方、ブレンド系ではPVKとポリビニルオキサジアゾールの相溶性が低く、平滑な膜が得られにくく、実験の再現性に問題があった。次に、電極からのポリマー発光層中へのホールの注入特性を改善すべく、導電性ポリマーのポリアニリンをバッファー層として用いた素子を作製した。ポリアニリン上にホール輸送層としてPVKを塗布し、アルミ錯体を電子輸送性発光層として用いた積層型素子において、PVKを成膜した後にアニーリングしない素子では、ポリアニリンを用いない素子より素子特性が低下したのに対し、230゚Cでアニーリング処理したものでは逆に素子特性は向上した。これは、PVK層をそのガラス転移点以上の温度でアニーリング処理することにより、ポリアニリン層との接触面積が増し、ポリアニリンからPVK層へのホール注入特性が向上したものと考えられる。以上のように高効率白色発光素子を開発するために必要なポリマー発光層、およびホール注入バッファー層に関する重要な知見を得ることができた。これらの知見を元に白色発光素子のさらなる高効率化、高輝度化を行う。本年度は、ホール輸送性であるテトラフェニルジアミン含有ポリアリーレンエーテル(P(TPD-ES))を合成し、単層型有機EL素子のホストマトリックスとして用いた。ポリマー中に電子輸送剤かつ青色発光色素であるジメチルアミノ1,2,4-トリアゾール誘導体を用いた場合には、素子からトリアゾールに由来する青色発光が観測された。分散濃度を2060重量%の範囲で変化させ、輝度-電圧特性を調べたところ、濃度が50%のとき最も輝度が高く、16Vで17カンデラ/平方メートルであった。当研究室では、すでにポリ(N-ビニルカルバゾール)をホストポリマーとして用いた青色発光素子で400カンデラ/平方メートル以上の輝度が得られており、それに比べるとこの素子では輝度が1/10以下と低いことがわかる。これは電子輸送剤であるトリアゾールが電位供与性基であるジメチルアミノ基を有するため、電子輸送性が低く、この素子では電子注入がホール注入に対して十分ではなく、キャリア再結合効率が低くなったためと考えられる。そこで、トリアゾールの換わりに1,3,4-オキサジアゾール誘導体(PBD)を電子輸送剤として分散した素子を作製した。PBDを30重量%分散した素子からは、青緑色発光が得られ、これはPBDとポリマーのテトラフェニルジアミン部位間のエキシプレックスからの発光であると考えられた。輝度は5カンデラ/平方メートルと低く、これはエキシプレックスからの発光量子収量が低いためと考えられる。そこで、発光中心としてレーザー色素であるクマリン6を1重量%さらに加えた素子を作製した。この素子からはクマリン6からの青緑色発光が観測され、予想どおり輝度は向上し300カンデラ/平方メートルと高くなった。以上の結果から、単層型で高輝度発光を得るには、分散する電子輸送性材料の電子輸送性が高く、発光中心には発光量子収量の高い色素を用いることが有効であることがわかった。本年度は、まずポリマー発光層を有する単層型EL素子について検討した。

発光層としてはホール輸送ユニットと電子輸送ユニットを含有するコポリマー系、ホール輸送ポリマーと電子輸送ポリマーのブレンド系、ホール輸送ポリマーに電子輸送性低分子化合物を分散した分散系について検討した。分散系では以前から当研究室で検討している低分子オキサジアゾールを分散した系を引き続き検討した。ホール輸送ユニットには9-ビニルカルバゾールを、電子輸送ユニットには1, 3, 4-オキサジアゾール誘導体含有ビニルモノマーを合成して用いた。まず分散系ではホール輸送性のポリビニルカルバゾール(PVK)に対して30wt%のオキサジアゾールを分散した場合に最も高い効率、輝度を示した。これは低分子オキサアジアゾールを分散する倍に30%付近の濃度のときに最もキャリア再結合効率が高まると考えられる。そこで、コポリマー系、ブレンド系ではこの結果を考慮してコポリマーを合成したち、ブレンド比率を調整した。予想した通りコポリマー系では分散系とほぼ同様の組成比のときに高い効率を示した。一方、ブレンド系ではPVKとポリビニルオキサジアゾールの相溶性が低く、平滑な膜が得られにくく、実験の再現性に問題があった。しかし、発光した素子においては、ブレンド比率が分散系と同様のときに高効率を示した。次に、電極からのポリマー発光層中へのホールの注入特性を改善すべく、導電性ポリマーのポリアニリンはバッファー層として用いた素子を作製した。ポリアニリンはポリスチレンスルホン酸をド-バントとして用いた水溶性のものを使用し、水溶液から電極上へ塗布した。この上にホール輸送層としてPVKを塗布し、アルミ錯体を電子輸送性発光層として用いた積層型素子では、PVKのアニーリングにより特性が大きく異なった。PVKを成膜した後にアニーリングしない素子では、ポリアニリンを用いない素子より素子特性が低下したのに対し、230°Cでアニーリング処理したものでは逆に素子特性は向上した。これは、PVK層をそのガラス転移点以上の温度でアニーリング処理することにより、ポリアニリン層との密着性が増し、ポリアニリンからPVK層へのホール注入特性が向上したものと考えられる。以上のように本年度はポリマー発光層、およびホール注入バッファー層に関する重要な知見を得ることができた。これらの知見を元に白色発光素子のさらなる高効率化、高輝度化を行う。
イギリス連合王国における横断的資格認証枠組みに基づく大学入学者選抜に関する研究

本研究は、イギリス連合王国(UK)において多種多様な資格の比較を可能にする資格ポイント換算システム(UCAS Tariff)に焦点を当て、開発と運用にかかわる具体的な手順・課題について検討した上で、それを入学者選抜のために利用・参照する(またはしない)大学の入学資格要件及び選抜基準のパターンに影響を与える要因を明らかにすることを目的とする。その結果、高等教育セクターの競争的環境(政府の補助金の削減や大学ランキングの順位等)、大学の歴史的・学術的背景と選抜性(多様な資格を入学資格要件とするリクルーティング大学とアカデミック資格を重視する選抜・研究大学)の要因が存在することなどが明らかとなった。本研究は、イギリス連合王国(United Kingdom)を構成する3つの国(countries)(イングランド、ウェールズ、スコットランド)において、大学入学者選抜にかかわる多種多様な資格の比較を可能にする資格ポイント換算システム(UCAS Tariff)の制度運用の実態と、それを利用・参照する各大学・カレッジの資格要件及び選抜基準の決定要因について明らかにすることを目的とする。以上の成果に基づき、日本の高等教育のグローバル化に対応した、横断的な資格認証枠組みに基づく大学入学者選抜方法について具体的な提言を行う。平成27年度においては、まず、先行研究の分析と研究枠組みの精緻化、現地調査項目の検討などを行い、それらの成果を研究会で発表した。現地調査項目については、1アドミッションにかかわる組織体制、2資格要件・選抜基準、3UCAS Tariffと資格枠組み、4各資格の取り扱い、5その他(政策動向などの影響)という5つの項目を立て、それぞれ具体的な質問を作成した。以上を踏まえ、2016年3月にイングランドの10大学のアドミッション・オフィスに対してインタビュー調査を実施した。その結果、現在のイングランドにおける高等教育セクターの競争的環境がUCAS Tariffの利用・参照を含む各大学の入学者選抜の実態に大きく影響を及ぼしている点、各大学の取り組みは大学の学術的・歴史的背景や現在の地位(大学ランキングにおける順位)によって多様である一方、特にラッセル・グループに代表される選抜・研究大学とそれ以外の大学とでUCAS Tariffの利用・参照の仕方が大きく異なる点が明らかとなった。また、連合王国内での後期中等教育修了者の進学移動については、大学の地理的条件がある程度影響を与えていることがわかった。当初の予定どおり、イングランドの大学のアドミッション・オフィス調査を実施することができた。本研究は、イギリス連合王国(the United Kingdom)において国内外の多種多様な資格の比較を可能にする資格ポイント換算システム(UCAS Tariff)の運用の実態と、それを入学者選抜のために利用・参照する(もしくはしない)大学の資格要件及び選抜基準の多様なパターンを生み出す要因を明らかにすることを目的とする。なお、本研究が調査の対象とするのは、イングランド、ウェールズ、スコットランドの大学とする。平成28年度は、前年度のイングランド調査を踏まえて調査項目を精緻化した上で、ウェールズ(10月・4大学)とスコットランド(3月・9大学)の大学調査を実施し、アドミッション・オフィサー等にインタビューを行った。また、10月には、ウェールズの大学以外にも、イングランドの3つの大学とUCASの調査を実施した。UCASを訪問した際には、2017年に導入される新しいUCAS Tariffの開発担当者にインタビューを行い、改定の経緯や変更点に関するデータを収集した。以上の調査により、高等教育セクターの競争的環境と大学ランキング、大学の歴史的・学術的背景や選抜性など、いくつかの要因については前年度の調査と同様の結果が得られた一方で、今回訪問したスコットランドの大学では、ポイント換算の妥当性に対して懐疑的である大学が多く、一般的な募集単位でUCAS Tariffが利用されていないことが明らかとなった。また、生徒の進学移動(クロス・ボーダー)に影響を与える要因として、前年度までに明らかになっていた地理的要因の他に、大学進学年齢の違いなどの制度的要因、授業料や大学進学者への政府の補助金に関する財政的要因などが存在することがわかった。これらの点を明らかにすることは、UCAS Tariffのような国際的・横断的資格認証枠組みのシステム設計や運用面での課題を検討する上で重要な意義をもつ。当初の計画どおり、ウェールズとスコットランドの大学調査を実施できた。また、イングランドの大学とUCASについても調査を行った。本研究は、イギリス連合王国(UK)において国内外の多種多様な資格の比較を可能にする資格ポイント換算システム(UCAS Tariff)に焦点を当て、制度運用の実態と、それを入学者選抜のために利用・参照する(またはしない)大学の入学資格要件及び選抜基準の多様なパターンを生み出す要因を明らかにすることを目的とする。なお、本研究が調査対象とするのは、イングランド、ウェールズ、スコットランドの大学とする。平成29年度は、12月にイングランドの大学、3月にウェールズとイングランドの大学を訪問し、アドミッション・オフィサーに対して、1大学の背景、2アドミッションに関する組織体制(ガバナンス)、3入学資格要件及び選抜基準、4UCAS Tariff/資格枠組み、5進学移動などの項目についてインタビューを行った。以上の現地調査で得られたデータを前年度までの調査データと合わせて分析した結果、次の点が明らかとなった。大学の入学資格要件及び選抜基準のパターンについては、高等教育セクターの競争的環境(1イングランドの大学の授業料値上げ、2入学定員の制限の撤廃、3学生数に応じた補助金の配分と全体の配分額の削減、4大学ランキングの順位、5アドミッション・オフィスの業務の中央集約化など)、大学の歴史的・学術的背景や選抜性(多様な資格及び資格換算ポイント(UCAS Tariff points)を入学資格要件とするリクルーティング大学とゴールド・スタンダードであるGCE-Aレベルなどのアカデミック資格を重視する選抜・研究大学)などの要因が存在することが明らかとなった。

また、中等教育修了者の進学移動(連合王国内の他の地域へのクロス・ボーダー)に影響を与える要因として、大学の所在地に関する地理的要因、大学進学年齢の違いなどの制度的要因、授業料や大学進学者への補助金に関する財政的要因などが存在することがわかった。本研究は、イギリス連合王国(UK)において多種多様な資格の比較を可能にする資格ポイント換算システム(UCAS Tariff)に焦点を当て、開発と運用にかかわる具体的な手順・課題について検討した上で、それを入学者選抜のために利用・参照する(またはしない)大学の入学資格要件及び選抜基準のパターンに影響を与える要因を明らかにすることを目的とする。その結果、高等教育セクターの競争的環境(政府の補助金の削減や大学ランキングの順位等)、大学の歴史的・学術的背景と選抜性(多様な資格を入学資格要件とするリクルーティング大学とアカデミック資格を重視する選抜・研究大学)の要因が存在することなどが明らかとなった。平成28年度においては、10月にウェールズの大学調査の実施を予定している。1年目の調査と同様に、主にアドミッション・オフィスの職員に対する半構造化インタビューを行う。その結果については、平成27年度のイングランド大学調査の結果と照らし合わせた上で、各国の特徴と類似点・相違点についても考察する。以上の研究成果は、関連学会や研究会において適宜発表する。今後は、イングランド、ウェールズ、スコットランドの調査結果のまとめの作業に入る。また、必要に応じて補足調査を実施する。比較教育学年度末(3月)に海外調査を実施したため、会計処理上次年度扱いとなった。現地調査について、1日に2つの大学を訪問調査することにより、1回の渡航における滞在期間を1週間にまとめることができたので、節約できた分を次年度の補足調査に回すことにした(補足調査では、イングランドとウェールズなど、複数地域を調査することを想定して、なるべく多くの予算を確保する必要がある)。また、1回の渡航で複数の研究課題の調査を実施したことや、研究発表を行った学会大会の開催場所が所属大学であったことなども関係している。上記の理由により、実質的にはすでに使用済みとなる。次年度の補足調査で使用する。
酸化物ナノ粒子担持炭素複合材料のメカノケミカル合成と電池用電極材料への応用

ゾル-ゲル法により調製したアナターゼ型TiO_2ゲル粉末をLiOH, NaOH, KOH水溶液中,60°Cの低温で化処理することにより調したナノ粒子の池材料への応用を図った。以下にその要を示す。粉末X線回折測定の結果より、60°Cの蒸留水およびKOH水溶液で処理した場合は、処理前と同様に主にアナターゼ型TiO_2のピークが確認され、結晶構造は変化しないことがわかった。それらに対して、NaOH水溶液処理では、アナターゼ型TiO_2のピーク強度が低下し、ピークがブロードになった。また、ピーク強度は非常に弱いが、H_2Ti_3O_7あるいはNa_2Ti_3O_7に帰属されるピーク位置に近い2θ=9°,28°付近に新たなピークが出現した。LiOH水溶液処理後は、アナターゼ型TiO_2のピーク強度が低下し、2θ=45°,65°付近に新たなピークが出現した。それらのピークは、LiTiO_2ピークに近い位置に確認された。また、ピークは高角度側にシフトしていることより、Li^+が欠損していることが推察された。次に、アルカリ水溶液処理した粉末からなる電極に対して充放電測定を行ったところ、LiOH処理では比較的高い電流密度である10mAcm^<-2>においても、150mAhg^<-1>以上の高容量を示した。また、その容量は200サイクル経過しても安定に推移した。よって、LiOH処理することで、高容量で、優れたサイクル特性を示す急速充放電用のリチウムインターカレーション電極材料を調製できることがわかった。このような結果は、アルカリ水溶液中に存在するLi^+とアナターゼ型TiO_2ゲルとが反応し、非晶質相とLiTiO_2系酸化物に帰属された結晶相からなるナノ粒子を形成したためであると推察している。さらに、炭素粒子との複合化により、電極特性が向上することを見出した。安価で環境にやさしい鉄系材料であるβ-FeOOH結晶を80°Cの低温で液相法により、炭素粉末(アセチレンブラック)の表面上に高分散かつ超微粒子(長さ500nmの針状結晶)で析出できることがわかった。そのような複合体粉末に対して遊星型ボールミルを用いて、室温で機械的に混合・摩砕(メカニカルミリング処理)することで、β-FeOOHをα-Fe_2O_3へと構造転移させた。すなわち、炭素表面上で化学反応を誘起できたことを意味する。また、β-FeOOHのみをメカニカルミリング処理することによって形成したα-Fe_2O_3粒子は、透過型電子顕微鏡(TEM)観察の結果より、球状ナノ粒子(直径:約10nm)であった。その酸化鉄ナノ粒子は、炭素粒子表面上に高分散かつ強固に付着している知見を得た。次に、リチウムイオンが導電種の非水系電解液中でのリチムインターカレーション電極材料として特性評価を行った。その結果、メカニカルミリング処理前と比較して、処理後は電気化学容量は若干低下するが、リチウムイオンの挿入(還元反応)・脱離(酸化反応)における繰り返し特性が向上することがわかった。つまり、電池用の電極材料として用いた際には、サイクル寿命性能の向上が期待できる。そこで、繰り返し特性が向上した理由をサイクリックボルタンメトリー(CV)法による酸化還元挙動(装置:北斗電工(株)HZ-3000)及び充放電測定後の電極材料の結晶構造を調べることで考察した。その結果、β-FeOOHはリチウムイオンの挿入・脱離に対して、結晶構造が崩壊し非晶質化することがわかった。よって、液相法とメカニカルミリング法の両者を用いることで調製したα-Fe_2O_3含有炭素複合体中のナノサイズα-Fe_2O_3が、リチウムイオンの挿入脱離に対して高い結晶構造安定性を示し、かつ炭素表面に凝集することなしで強固に固定化できたことによる知見を得た。以下にその要を示す。

よって、LiOH処理することで、高容量で、優れたサイクル特性を示す急速充放電用のリチウムインターカレーション電極材料を調製できることがわかった。このような結果は、アルカリ水溶液中に存在するLi^+とアナターゼ型TiO_2ゲルとが反応し、非晶質相とLiTiO_2系酸化物に帰属された結晶相からなるナノ粒子を形成したためであると推察している。さらに、炭素粒子との複合化により、電極特性が向上することを見出した。