hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
肝臓移植医療推進に向けたチーム移植医療教育指針および患者支援プログラムの開発

医療スタッフにとって,タブレット端末を用いて視覚的に訴えるツールにより,説明がしやすくなった.ユーザーによる評価は今後の研究課題である.本邦の移植関連施設に対する質問紙調査から,移植チームに肝臓内科医が所属する移植医療施設は56%存在したが,内科医は質的・量的に不足していた.また米国肝移植施設の視察では肝臓内科医がチームに多数所属し,診療,教育,治療指針の作成や見直しなどに携わっていた.多職種移植チームが有効に機能するための手段として,代表的な疾患に対し診療方針の標準化を試み実践した.一方,患者や家族が抱える諸問題のうち,特に生体ドナー支援に着目し,生体ドナー自身が自分のペースで術前検査内容を理解できるような補助ツールを試作した.Webアプリケーションを制作し携帯電子端末で利用可能とし,研究期間中に試験運用を行った.初年度に計画としていた医療従事者向けの教育プログラム作成は遅れている.当初予定していた,多職種参加型のケーススタディーによる検討のために定期的に時間を割くことは困難であったため,アンケート調査および訪問聞き取り調査に変更した.今後は各領域の専門家への聞き取り調査を中心に行い,実質的なプログラム作成を実施していく.また,初年度に計画していた待機患者を対象とした調査,および連携施設を対象とした調査は,調査を前提とした倫理申請が進んでいないため,研究自体が遅れている.[I]医療従事者向け教育プログラム: H27年度までの成果をもとに,最終年度には医療従事者に向けた教育プログラムを提案出来ることを目指す.医師向けには,現在移植外科医が中心に行っている医療行為について,内科医にわかり易いように言語化,図表化していくことが重要と思われる.具体的には,医学的・社会的・倫理的問題についてテーマを決め,メール添付形式で多職種間の意見を集約しマニュアル化していく方針を継続し,H28年度後半にはこれらを集約したい.社会面では,平成27年度も引き続き,医療従事者における臓器移植に関する意識調査を実施する.学外に向けては, H27年度に既に実施した,日本肝移植研究会会員を対象としたアンケート調査の集計を進め,移植チーム医療に関するさらなる問題点を明らかにする.[II]患者サポートプログラム構築にむけて:H27年度に施策した,生体肝移植ドナー候補者支援のためのPCアプリを実際に用いて,診療の支援につながっているかどうかを評価する.有効性が確認できる場合には,ホームページ上に公開することを予定している.[I]医療従事者向け教育プログラム構築にむけて: H27年度以降は,アンケート調査および訪問聞き取り調査を引き続き行い,医師を対象とした教育用プログラム組立および支援ツールの開発に取り組む.医師向けには,現在移植外科医が中心に行っている医療行為について,内科医にわかり易いように言語化,図表化していくことが重要と思われる.
潜水艇の自立航行制御に関する研究

無索無人潜水艇の制御は、現在までのところ線形フィードバック制御、あいまい制御さらには最近ニューライネットワークによる制御が用いられている。しかしこれらは非線形性の強い制御、直感的なテーブル参照、並列処理的な制御、統一的なソフトのみによる計算機制御には必ずしも適しているとはいいがたい。そこでこの階層制御では、BLACKBOARD ARC HITECTURE, EXPERT SYSTEM等のAIを利用し、センサー制御、経路決定、アクチュエーター制御等を統合的に制御する制御系のSCHEDULER、故障診断、信頼性評価、複数VEHICLEの制御までを行わせることを目的とする。さらに、深海での行動を拡げるためにはミッションに応じて航路を自律的に決定、その上を安全に航行できるような制御を行うことが必要である。そこで、AIを用いてミッションの決定から航路の自律的決定までを行わせる潜水艇の自律航行制御システムを開発することをも目的とする。3年間の研究期間において、潜水艇の流体力特性、センサー特性、自律航行制御のためのコントロールアーキケクチャーの開発の3項目について検討を加えた。潜水艇の流体力特性については、細長体型潜水艇の抵抗試験を行い、尾翼、スラスター穴、CCDEのラジェーター等の付加物が前進抵抗に及ぼす影響を明らかにした。また、平行部を有する細長体型潜水艇の操縦微係数をDATCOMとPMM試験により求め、潜水艇の操縦安定性に検討を加えた。センサー特性に関しては、潜水艇のシステム同定試験を行い、圧力計、水中音響装置、傾斜計のデータは潜水艇の状態量を表すデータとして信頼性は高いが、加速度計のデータは、ノイズが大きいため信頼性が極めて低いことが判明した。自律航行制御のためのコントロールアーキテクチャーとして、トランスピューターを用いた処理速度の早い、自律性を念頭においた分散処理型コントロールアーキテクチャーを作成した。これからの海洋開発は人間の到達が容易でない深海域での技術の発展に待つところが多い。この深海域技術の中心をなすものの一つが無人潜水艇である。現在無人潜水艇の研究が多方面で行われ始めたところである。これらの無人潜水艇は、有索で海上より人間の支援を受けるROVの段階から、無索で事前にプログラムを与えられ決まったコ-スをたどるタイプにまで発展してきているここでの制御方式は経路誘導と姿勢制御の階層制御となる。現在までのところ線形フィ-ドバック制御、あいまい制御さらには最近ニュ-ライネットワ-クによる制御が用いられている。しかしこれらは非線形性の強い制御、直感的なテ-ブル参照、並列処理的な制御、統一的なソフトのみによる計算機制御には必ずしも適しているとはいいがたい。そこでこの階層制御では、BLACKBOARD ARCHITECTURE,EXPERT SYSTEM等のAIを利用し、センサ-制御、経路決定、アクチュエ-タ-制御等を統合的に制御する制御系のSCHEDULER、故障診断、信頼性評価、複数EHICLEの制御までを行わせることを目的とする。現在までの研究経過は次の通りである。当初予定にしたがって潜水艇用のセンサ-の特性解析、潜水艇自身の運動性能解析、アナログフィルタ-の開発、デイジタルフィルタ-の開発、デイジタル制御プログラムの開発を行った。さらに潜水艇の操縦運動シミュレ-タ-の作裂、潜水艇の操縦運動微係数のシステム同定による推定法の開発を行った。現在、有索模型による一定深度保持が可能となっている。

これらの無人潜水艇は、有索で海上より人間の支援を受けるROVの段階から、無索で事前にプログラムを与えられ決まったコ-スをたどるタイプにまで発展してきているここでの制御方式は経路誘導と姿勢制御の階層制御となる。現在までのところ線形フィ-ドバック制御、あいまい制御さらには最近ニュ-ライネットワ-クによる制御が用いられている。しかしこれらは非線形性の強い制御、直感的なテ-ブル参照、並列処理的な制御、統一的なソフトのみによる計算機制御には必ずしも適しているとはいいがたい。そこでこの階層制御では、BLACKBOARD ARCHI TECTURE,EXPERT SYSTEM等のAIを利用し、センサ-制御、経路決定、アクチュエ-タ-制御等を統合的に制御する制御系のSCHEDULER、故障診断、信頼性評価、複数EHICLEの制御までを行わせることを目的とする。さらに、深海での行動を拡げるためにはミッションに応じて航路を自律的に決定、その上を安全に航行できるような制御を行うことが必要である。そこで、AIを用いてミッションの決定から航路の自律的決定までを行わせる潜水艇の自律航行制御システムを開発することをも目的とする。現在までの研究経過は次の通りである。潜水艇用のセンサ-の特性解析ならびにデイジタルフィルタ-の開発を目的として、1.5mモデルを用いた操縦運動のシステム同定試験を行ない有用な結果を得た。またトランスピュ-タ-を用いて、並列処理による障害物回避の制御アルゴリズムの開発を開始した。これからの海洋開発は人間の到達が容易でない深海域での技術の発展に待つところが多い。この深海域技術の中心をなすものの一つが無人潜水艇である。現在無人潜水艇の研究が多方面で行われ始めたところである。これらの無人潜水艇は、有索で海上より人間の支援を受けるROVの段階から、無索で事前にプログラムを与えられ決まったコースをたどるタイプにまで発展してきている。ここでの制御方式は経路誘導と姿勢制御の階層制御となる。現在までのところ線形フィードバック制御、あいまい制御さらには最近ニューライネットワークによる制御が用いられている。しかしこれらは非線形性の強い制御、直感的なテーブル参照、並列処理的な制御、統一的なソフトのみによる計算機制御には必ずしも適しているとはいいがたい。そこでこの階層制御では、BLACKBOARD ARCHITECTURE、EXPERT SYSTEM等のAIを利用し、センサー制御、経路決定、アクチュエーター制御等を統合的に制御する制御系のSCHEDULER、故障診断、信頼性評価、複数VEHICLEの制御までを行わせることを目的とする。
労働法における企業パラダイム――ネットワーク化のなかでの再生の可能性

本研究における具体的な検討課題は3点存在する。1企業パラダイムが日本の戦後労働法理論で果たした役割、2企業の組織変動やグループ化における企業パラダイムの変貌、3企業のネットワーク化における労働者保護と集団的参加の仕組みである。初年度である今年度は1と2を中心に検討を行った。1については労働者間の公正処遇に関する理論と判例実務の検討を中心的に行った。2については被支配会社従業員の雇用・処遇に対する支配会社の法的責任(雇用責任、損害賠償責任)に関する最近の裁判例の検討を行った。支配会社の被支配会社それ自体に対する支配力に着目するのではなく、支配会社と被支配会社従業員との間に労働契約関係に類似する関係がみられるか、あるいは直接に債務負担をしたといえるかが法的基準となる傾向が強固にみられる点が確認できた。雇用と企業組織によらない働き方に関する政策動向についても総論的検討を行った。とくに雇用対策法(1966年)制定時には、不完全就業が失業に先行する克服すべき課題とされていたこと、労働参加率の向上と労働生産性の向上(両者は矛盾しうる)を旗印とする働き方改革関連法(2018年)制定のなかでの雇用対策法改正(労働施策総合推進法へ)では、「1つの」「企業での」「雇用」を前提しない働き方の推進が国の取り組むべき施策として組み込まれたが、不完全就業問題の本格的な再来が懸念されることを指摘した。さらに、企業組織に従来期待されていた労働者の技能形成に関する今後の法的課題について、職業能力開発促進法の歴史的検討を踏まえて素描することができた。外国法研究については、日本労働法学会でフランスの労働法改革の動向に関するワークショップを開催し、その準備のためにフランスでの調査も前倒しで行ったが、フランスにおける「企業の自律的規制」に関する理論と実務の動向についての検討は、次年度以降に残された課題となった。企業パラダイムに関する理論や判例動向の検討が進んだ。フランスを中心とする理論と実務の動向に着手したが、その本格的な検討は次年度以降の課題となった。引き続き企業パラダイムの変容にかかわる裁判例を中心とする実務の動向をフォローする。フランスでの現下の労働法改革と企業パラダイムに関する検討を進めつつ、企業のネットワーク化における労働者保護と集団的参加の仕組みづくりのための着眼点を得るようにする。108円の残額では執行ができなかったため。
(-)-テトロドトキシンの合成研究

昨年までに窒素原子の導入に関して効率化を達成した一方で、7位の水酸基の構築に問題を残していた。すなわち、7位の立体化学の構築において、ジメチルケタールの除去は分子内Diels-Alder反応の後の各段階において困難であった。そこで、分子内Diels-Alder反応の際にメタノール以外の求核剤を作用させることで穏和な条件で除去可能な混合ケタールを得ることを計画した。ベンジル基、プテニル基、パラメトキシフェニル基、パラニトロベンジル基など種々のアルコールを用いて検討を行った。その中で、オルトニトロベンジル基を用いた際にケタールの開裂が可能であった。すなわち、オルトニトロベンジルアルコールと共にトリフルオロアセトキシヨードベンゼンを酸化剤としてに作用させることで混合ケタールを得た。その後、以前と同様の5工程を経ることで得られる化合物に対して、光照射を行うことでオルトニトロベンジル基の開裂を行い、溶媒を留去し得られるヘミケタールをワンポットで酸性条件下還元することでアルコールを得た。得られたアルコールをトリエチルシリル基で保護した後に、水素添加反応を行い、ラクトン転位体とした。ここでラクトンを還元し、テトラオールとした後に、一級水酸基選択的にトリイソプロピルシリル基で保護した。続いて、ジオールの酸化的開裂を行い、ジカルボニル化合物へと導いた。テトロドトキシン(以下TTXと略す)は、神経細胞膜に存在するナトリウムチャネルを阻害する性質から、神経生物学における重要な研究ツールとして用いられており、TTXおよび類縁体の供給は合成化学が貢献すべき課題である。本研究は、鍵行程としてDiels-Alder反応を用いることにより、光学活性なTTXの効率的合成法の確立と、それを用いた生物学的応用への展開を目的としている本年度はTTXの不斉全合成に向け、我々が重要中間体と定めるビシクロ[2.2.2]化合物の大量合成に耐えうる不斉合成経路の確立にまず着手した。市販のイソバニリンを出発原料とし、アルコール、アルデヒドをそれぞれ保護した後、n-ブチルリチウムを作用させることで、オルトリチオ化を行った後、桂皮アルデヒドに付加し、その後酸性処理することで環状アセタールを得た。続く二段階を経て得られたアルコールをリパーゼAKを用いた光学分割をし、望みでない立体化学を有する化合物を立体反転により望みの化合物とすることで、光学活性のアルコール体を得た。続くプロパルギル化は、塩基を水素化カリウムとすることでラクトン存在下でも収率よく進行した。残る3段階を経て、重要中間体であるビシクロ[2.2.2]化合物の大量合成に耐えうる不斉合成経路の確立を達成した。続く、官能基変換であるが、当研究室における以前の合成研究においてビシクロ[2.2.2]化合物に対するジオール化はcis-ではなく、trans-ジオールが得られることが報告されている。しかしながら、得られるcis-ジオール部位を利用することで後の官能基の立体化学の制御を考えていたので、trans-ジオール化を回避する方法の開発は必須であった。それを回避する方法として、ボロン酸エステルを経由する方法を見いだし、cis-ジオール部位の構築に成功した。本研究は、鍵行程としてDiels-Alder反応を用いることにより、光学活性なTTXの効率的合成法の確立と、それを用いた生物学的応用への展開を目的としている本年度は我々が重要中間体と定めるビシクロ[2.2.2]骨格を有する化合物の立体的特性を活かした官能基の立体的構築を行った。昨年報告したcis-ジオールの構築を行った後に、ケトンの還元を行い8位水酸基の立体選択的構築に成功した。続くホウ酸エステルの除去は、ホウ酸エステルの有機合成における活用が少ないため、普遍的と言えるものが存在せず、検討を要した。検討の結果、フッ素化剤と、定法である無水酢酸とピリジンを用いる条件を組み合わせることで円滑に進行し、アセチル化体を得た。続く4置換アルケンの接触水素化はラクトン転位を伴って進行し、4a位、5位の立体化学の構築に成功した。生じた水酸基をケトンへと酸化した。次にケトンを足がかりとしたリンカー部位の切断を検討した。窒素官能基の導入も視野に入れ、9位をカルボン酸等価体へ変換することとした。検討の結果、バイヤービリガー酸化により酸素原子が位置選択的に導入されることを見出した。副反応であるパラメトキシフェニル基の酸化的除去は1,4-ジメトキシベンゼンを添加することにより抑制され、望みのラクトンを得た。アンモニアによりラクトンを開環した。得られたアミドのホフマン転位を行い、系中で生じるイソシアネートが分子内の水酸基により捕捉されることで環状カルバメートとし、窒素官能基の導入とリンカー部位の除去を完了した。続いてビシクロ骨格の開裂を行った。ラクトンの還元を行いトリオールとした後、ジオールの酸化的開裂が進行しシクロヘキサン骨格へと導いた。

すなわち、7位の立体化学の構築において、ジメチルケタールの除去は分子内Diels-Alder反応の後の各段階において困難であった。そこで、分子内Diels-Alder反応の際にメタノール以外の求核剤を作用させることで穏和な条件で除去可能な混合ケタールを得ることを計画した。ベンジル基、プテニル基、パラメトキシフェニル基、パラニトロベンジル基など種々のアルコールを用いて検討を行った。その中で、オルトニトロベンジル基を用いた際にケタールの開裂が可能であった。すなわち、オルトニトロベンジルアルコールと共にトリフルオロアセトキシヨードベンゼンを酸化剤としてに作用させることで混合ケタールを得た。その後、以前と同様の5工程を経ることで得られる化合物に対して、光照射を行うことでオルトニトロベンジル基の開裂を行い、溶媒を留去し得られるヘミケタールをワンポットで酸性条件下還元することでアルコールを得た。得られたアルコールをトリエチルシリル基で保護した後に、水素添加反応を行い、ラクトン転位体とした。ここでラクトンを還元し、テトラオールとした後に、一級水酸基選択的にトリイソプロピルシリル基で保護した。続いて、ジオールの酸化的開裂を行い、ジカルボニル化合物へと導いた。
多様体の幾何

分担者上野氏による「超弦理論研究会」他において、分担者土屋氏が無限次元グラスマン多様体を用いる佐藤理論が素粒子論にも有効であることを示し、上野氏自身も有理整数環上のリーマン面を共形場の理論に用いるという整数論的物理の夢を一部現代物理学のトポロジー的側面研究集会は報告集第1巻に詳しい。大阪理小林毅・神大理中西康剛・阪大養作間誠氏による「結び目理論」研究集会でも結び目多項式の研究がYang-Baxter方程式を通じて物理学者によってもなされている状況が明らかになった。これは大きな刺激となって結び目多項式の研究が大変深化し多くの成果が挙った(報告集第2巻に収録)。このように数学の最先端の研究が物理学に応用され、超弦理論・可解モデルといった場の理論が数学に指針を与える状況で研究実績を挙げ物理学者との交流も日常的になりつつある。モジュライ空間の幾何では東大理中島啓氏のコンパクト性の研究、代表者と広大理小林克洋・土井英雄両氏の3種の距離構造に関する新知見が加った。3・4次元多様体の研究ではワークショップも行い、分担者松本幸夫・森田両氏のCasson不変量の研究が各々大いに発展した。分担者河内氏の3次元多様体のイミテーション理論も次々と応用を見出している。代表者と分担者河内氏は分岐被覆の研究も進展している。分担者西川氏は葉層構造のスペクトル不変量を調べている。この他に分担者河野明氏による群のコホモロジーとその応用、信大理横田一郎氏による「Lie群研究集会等を行い、又大学間の研究連絡を比較的頻繁に行い多様体の幾何に関する研究を促進した。これらの研究は各々幾何的構造とトポロジーを同語に考え、モジュライの構造も必要に応じて考慮するという本研究の方向を結果的に実行している。3次元多様体の新らしい研究方法が岡山大理・吉田朋女子助教授により提案され多くの協力者を得て検討を行い期待程ではなかったが6群に関する研究成果を挙げた.分担者上野健爾氏による「超弦理論研究念」(於城崎)では分担者土屋昭博氏が無限次元グラスマン多様体を用いる佐藤理論が素粒子論にも非常に有効であることを示した.上野氏自身も有理整数環上のリーマン面を(超)弦理論に用いるという整数論的物理の夢を一部現実化しつつある.九州大理藤井一幸助手による「現代物理学のトポロジー的側面研究集会(於明治大)に関しては報告集第1巻に詳しいが,数学の最先端の研究が物理学に応用され超弦理論が数学に指針を与えるといった状況での研究の実績を報告している.大阪大理小林毅助手,神戸大理中西康剛助手,大阪大教養作間誠講師による「結び目理論」研究集会(於大阪)においても結び目の多項式の研究がYangーBaxter方程式を通じて物理学者によってもなされている状況が明らかになった.これは大きな刺激となって結び目の多項式の研究が大変深化し多くの成果が挙りつつある.その相当部分が報告集第2巻に収録された.モジュライ空間の幾何の研究には東大理中島啓助手のコンパクト性の研究や代表者と広大理小林克洋氏による複素射影曲面の場合の距離構造に新知見が加わった.2.3.4.次元トポロジーの研究では分担者森田茂之氏のCasson不変量に関する研究が進展しており,彼を中心に京都大学数理解析研究所でワークショップを行った.この他に分担者河野明氏による「群のコホモロジーとその応用」,信州大理横田一郎教授による「Lie群」研究集会等を行った.又大学間の研究連絡を比較的頻繁に行い多様体の幾何に関する研究を促進した.

加えて分担者森田茂之氏代表者松本尭生によって数式処理のこの方面における応用も推進している. 63年度は研究連絡を主とし研究発表と報告のために心要な整理を行う予定である.4次元球面内の閉曲面の分類に関し、巡回被覆の河内双対定理が有効であることを分担者河内明夫氏と広大理関根光弘氏が京大数理解析研短期共同「4次元多様体の種々の構造とトポロジーの諸相」で発表した。代表者は分岐被覆による群作用をもつ多様体の構成を行った。東大理上正明氏は4次元多様体のThurston-Seifert幾何構造の分類を行った。3次元多様体と、結び目・多様体の位相幾何に関しては、東大理松本幸夫氏の総合研究Aでも多くの研究がなされ、これにはいろんな点で協力を行った。とくに3次元ホモロジー球面のCasson不変量に関し、分担者森田茂之氏はHeegaard分解の写像類群との関係を詳しく調べ、分担者松本幸夫氏はSeifertホモロジー球面のCasson不変量の計算に成功した。分担者河内明夫氏は3次元多様体のイミテーション理論を展開し種々の応用を見出している。多様体の微分幾何・複素多様体・物理学との関連についても分担者西川青季氏は葉層構造のスペクトル不変量を認識すべく基本複体も熱方程式の基本解を用いて研究し、分担者松本幸夫氏は種数2以上のファイバーをもつ複素曲面の特異ファイバーの位相的分類に着手し、分担者上野健爾・土屋昭博両氏は共形場の理論の研究を各々発展させた。代表者も広大理論物理学研での「Bcyond Riemann Surfaces」研究集会で3・4次元多様体論の概説を行うなど素粒子論を中心とする物理学者との交流も盛である。モジュライ空間の幾何に関しても広島大理土井英雄・小林克洋両氏が境界付近での距離構造の漸近的性質を明らかにした。これらの研究は各々幾何的構造とトポロジーを同時に考え、それらのモジュライも必要に応じて考慮するという本研究の方向を結果的にも実行している。
特殊腸管上皮M細胞の機能と分化

RANKL投与によりマウス小腸に異所性に特殊な上皮細胞であるM細胞が出現することを利用してM細胞の分化を経時的に観察する系を確立した。この系を用いてマイクロアレイならびにqPCR解析により、転写因子Spi-BがM細胞特異的に発現することを見出した。さらにSpi-B欠損マウスを用いた解析から、Spi-BがM細胞の分化に必須の転写因子であること、Spi-B欠損マウスでは、M細胞から取り込まれるネズミチフス菌に対する免疫応答が著名に傷害されることを見出した。CD11c^+CCR6^<hi>B細胞の役割の検討qPCRによる遺伝子発現量の定量の結果、CD11c+B細胞のLTbの発現は通常のB細胞と同程度であったが、LTaについては通常のB細胞と比較して1/8の発現量しか確認できなかった。また、FACSについてはこの結果を踏まえ行っていない。2009年にM細胞誘導活性が報告されたRANKL-RANKについても、CD11c+B細胞と通常細胞の間で目立った変化は無かったことから、これら以外のシグナル伝達がM細胞分化に影響を与えている可能性が示唆され、さらに詳細な解析を検討中である。FAE特異的miRNAの役割の検討FAEに特異的な発現を示した13個のmiRNAについては、現在マウスの組織からmiRNAの抽出を行い、これらのmiRNAの発現がFAE特異的か否か検討中である。FAE及びM細胞特異的にCreを発現するマウスは現在まで構築されておらず、そのためFAEやM細胞特異的にDicer遺伝子を欠損したマウスは作成できなかった。そこでFAEやM細胞を含む腸管上皮特異的にDicerを欠損する方法を用い、腸管上皮細胞特異的Dicerマウスを作出した。現在は、このマウスの表現型の解析を継続して行っている。M細胞nullマウスの作出・解析GP2の遺伝子座にジフテリア毒素Aフラグメント遺伝子(DT-A)、あるいはジフテリア毒素(DT)の受容体であるHB-EGFをノックインしたマウスは樹立でき、現在M細胞が消失しているか否か検討中である。M細胞特異的なGPIアンカー蛋白質欠失マウスGPIアンカーの生合成に必須の酵素Pig-a floxedマウスをM細胞特異的GP2-Cre Tgマウスを交配し、腸管特異的GPIアンカー蛋白質欠失マウスを作出した。本マウスでは、M細胞上のGP2などのGPIアンカータンパク質の発現が消失していることを確認した。(1)M細胞分化の分子機構の解析RANKLにより、腸管絨毛上皮に異所性にM細胞が誘導されることを利用して、M細胞の分化に重要と考えられる転写因子Spi-Bを見出した。しかし、Spi-B遺伝子の発現はM細胞誘導の中後期に上昇が認められることから、M細胞文化の初期に働く他の転写因子の存在が示唆された。そこで、RANKL投与後初期(1-6時間)のマウス書雨腸上皮細胞を経時的に回収してマイクロアレイにより遺伝子発現解析を行うことにより、RANKL投与後より早期に発現上昇する転写因子群を取得中である。また、miRNA産生に必須な分子Dicerの腸管上皮特異的欠損マウスでは、M細胞の数が顕著に減少していた。電子顕微鏡による詳細な形態学的検討の結果、当該マウスではM細胞内のエンドソームが減少していること、また上皮直下に、野生型マウスでは通常見られない死細胞が多く観察されることが明らかとなった。(2)M細胞の機能解析ジフテリア毒素(DT)あるいはDT受容体(DTR)KIマウスは樹立された。しかし、これらのマウスM細胞において、ノックインしたDT,あるいはDTRの発現は確認できなかった。これは、ノックインした遺伝子の構造が適正ではなかったタメと考えられた。腸管上皮特異的GPIアンカー蛋白質欠損マウスにCitrobacter rodentiumを感染させたところ、野生型に比べて菌の排除が遅いことがわかった。これは、欠損マウスの上皮細胞の増殖速度が遅いことに起因することが示唆された。(1)M細胞分化の分子機構の解析RANKL投与後初期(1-6時間)のマウス小腸上皮細胞を経時的に回収してマイクロアレイにより遺伝子発現解析を行うことにより、RANKL投与後より早期に発現上昇する転写因子を得た。この転写因子は元々少量発現しているが、その発現量はRANKLにより大きく誘導されることがわかった。この転写因子のヘテロ欠損マウスにRANKLを投与したところ、M細胞特異的マーカー分子の遺伝子発現誘導が野生型マウスに比較して有意に低下していたことから、この転写因子はM細胞の初期分化に重要な役割をなたすことが示唆される。(2)M細胞の機能解析M細胞

特異的に発現する転写因子Spi-Bの欠損マウスでは、M細胞特異的マーカーのうち、M細胞分化の初期から発現の見られるMarcksl1やAnexa5の発現は保たれるのに対し、後期に発現してくるCCL9やGP2の発現はほとんど消失していた。また、走査電子顕微鏡ならびに透過電子顕微鏡観察の結果、M細胞に特徴的な形態である不規則な微絨毛や基底面細胞膜が大きく陥凹したいわゆる「M細胞ポケット」構造などを持つ細胞が欠損していることがわかった。さらに機能的なM細胞の存在を蛍光ビーズの取り込みにより検討したところ、Spi-B欠損マウスではビーズの取り込みが殆ど見られなかった。これと一致して、M細胞から取り込まれることが知られているサルモネラを経口感染させて、バイエル板におけるサルモネラ特異的T細胞の活性化を測定したところ、野生型マウスと比較してSpi-B欠損マウスではT細胞の活性化が著しく阻害されていた。この結果は、Spi-BがM細胞の最終分化に必須であるとともに、M細胞による抗原の供給は正常な腸管免疫応答に重要であることを示すものである。
時代の転換期における日本社会の金銭観と経済倫理に関する社会学的研究

当該研究期間での研究概要は、おもに以下の3点である。1.『時事新報』に掲載された三回にわたる資産家調査、および、人事興信所から刊行された『人事興信録』などの資料を検討し、それぞれの調査や公表事実の特色、資産家を掲示する表現の手法、社会的な影響や衝撃を考察した。さらに、明治・大正・昭和初期と時代が進むにつれ、それらが資産家の上位者である実業家や華族の私生活にたいする暴露的な関心を増幅し、その結果、金満家としての彼らの希少性に注目が集まる時代となった点を明らかにした。2.近代日本の代表的実業家である安田善次郎と大倉喜八郎を取り上げ、彼らの社会的・文化的自己定義について考察した。そして、明治前期の代表的なアスピラントであった彼らが、同時に、公的に権威づけられた模範的実業家として、自己の事業展開を再定義していかなければならなかった点、および、金銭的成功者として矛盾したアイデンティティを形成せざるをえなかった点を明らかにした。3.明治後期から昭和戦前期へという時代の転換期において活躍した著名な経済人の文化や思想の変容プロセスをたどり、同時に、そうしたプロセスを誘導した歴史的・社会的コンテキストを検討した。とくに、当時の実業家文化の中心的な担い手であった二人の実業家(小林一三と松永安左エ門)の言動に着目しながら、戦中・戦後における資産家層の解体、実業ハイカルチャーの解体、および、財界人・実業家たちの財産放棄に見られる"潔さ"のメンタリティを、それぞれ確認した。『時事新報』に掲載された三回にわたる資産家調査(明治34年、明治44年、大正5年)、および、人事興信所から刊行された『人事興信録』、さらには、重要な補足的資料を検討し、それぞれの調査の特徴や資産家を掲示する表現の手法、そして調査の社会的な影響や衝撃を考察した。そのなかで、明治・大正・昭和初期と時代が進むにつれ、資産家の上位に名を連ねる個々の実業家(および華族)にたいする注目が増し、金満家としての彼らの希少性-言ってみれば、資産という基準からみたエリート性-が注目される時代を迎えた点を指摘した。具体的な内容は、次のとおりである。『時事新報』等に掲載された資産家調査の結果(いわゆる「資産家番付」)は、資産家たちの実名を、金銭的な成功者として、あるいは資産形成の模範者として庶民大衆に伝え、文明化の時代を生きる人々の金銭的な到達点を示した。人々は「資産家番付」というメディアをつうじて、金銭的な成功者とは誰かを知り、また、金銭的な成功とは何かを"想った〃のである。明治の半ばでは、資産家たちの存在は文明国の証であり、また、彼らは目指すべき目的であった。しかし、成功のモデルである彼らが実在する資産家であることは、彼らの私的生活をのぞき見ようとする誘因になる。金銭的な成功者は、一方で社会における稀少なエリートとして英雄視され、ときには偶像化されるが、他方では、同時代の生活者として常に注視の対象となり、彼らの私生活は暴露的な関心にさらされる。「資産家番付」の公表は、資産家の偶像化と彼らへの注視、そして私生活の暴露という過程に拍車をかけたと言えよう。彼らの富は大正から昭和へと時代をへるにつれ、巨富へと膨張していき、彼らはもはや目指すべき目標ではありえなくなった。したがって、彼らの私生活への暴露的な関心と監視のまなざしは一層強まる傾向にあったのである。今年度の研究では、近代日本の代表的実業家、安田善次郎および大倉喜八郎を取り上げ、彼らの社会的・文化的自己定義について考察した。そのなかで、金銭的な成功者としての彼らのアイデンティティとその矛盾を検討した。彼らの共通点は以下の点にある。(1)実業の世界で頭角を現すなかで社会的・経済的に影響力ある地位に就任した。その点で、彼らは実業界という固有の領域におけるエリートであると同時に、明治以降の新時代を先導するリーダーでもあった。

(2)徳川期における商人身分の劣位からすれば、こうした彼らの地位上昇は、維新以降の階層秩序内部の序列移動のなかでも群を抜いて際だっていた。(3)彼らは自らが帰属する階層を上層社会として定義し、その階層にふさわしいと思われる高級文化を模索しながら創造していった。これらの点は、エリート実業家としての彼らの野心のあり方にも強く反映している。彼らは維新前に実業を志したアスピラントであったが、同時に、公的に権威づけられた模範的実業家として、自己の事業展開を再定義していかなければならなかった。当然、彼らには、国益につながる事業のあり方を意識する必要があった。また、同時に、模範的な野心のあり方をも呈示する必要があった。産業化の推進力となるのはストライキを誘発するような雇主・従業員関係ではないという論理、そして、海外への事業展開は実業エリートに課された使命であるという論理を、彼らは頻繁に使用する。これらには、自らの事業のあり方を国益に直結するものとして再定義するという彼らの姿勢を確認することができる。さらに、そうした論理を背後から支えるものとして、個人的な献身というプレモダンな観念が導入されていることも特徴的である。明治後期から昭和戦前期へという時代の転換期において活躍した著名な経済人の文化や思想の変容プロセスをたどると同時に、そうしたプロセスを誘導した歴史的・社会的コンテキストを検討した。とくに今年度は、財閥創始者世代の実業家・経済人のなかでも、断然、茶事や能楽といった財界のハイカルチャーに敏感であった安田善次郎の生涯を、残された記録資料を手がかりにたどった。また、そうしたハイカルチャーに距離を置きつつも、自らの社会的威信や社会的地位の向上にたいして野心的であった同じ世代の実業家・大倉喜八郎の事業や経営思想・成功の哲学をも同時に検討することで、大正期の実業家の典型的なメンタリティを確認した。また、実業界におけるハイカルチャーのその後の展開をたどるため、実業家文化の中心にいた実業家(小林一三と松永安左エ門)の同時代における言動を追跡した。そして、戦中・戦後における資産家層の解体、実業ハイカルチャーの解体、および、財界人・実業家たちの財産放棄に見られる"潔さ"のメンタリティを、それぞれ確認した。さらに、これらの研究を踏まえて、次の点を確認した。すなわち、従来の実業エリート研究(とくに経営史学的アプローチによるもの)が、実業エリートの社会的上昇にたいする志向よりも、彼らの国益・公益志向を実態以上に強調する傾向にあること、そして、従来の研究に加えて実業エリートの文化的側面(とくに戦略的な動向)についての検討・考察が進めば、実業エリートが近代日本に占めた歴史的・社会的意味を多角的に理解できることである。
中・近世中本文学の基礎的知識体系に関する研究

1.堀川は現在知られている『新選集』『新編集』の伝本(国立公文書館内閣文庫本、お茶の水図書館成簣堂文庫本、名古屋市蓬左文庫本、龍谷大学図書館本)について、文字の異同を含めた詳細な稿本を作成し、その電子化作業を行った。また、上記所蔵者以外の伝本調査を行い、基本となる稿本のデータに情報を追加した。2.中世から近世初期にかけての翻訳・翻案文学を含む仮名文芸における漢籍引用を網羅するための引用書目一覧を入口が作成した。その一覧については、電子情報化を行った。3.上記1・2の作業のため、秋田県立図書館、新潟県立図書館、新潟大学附属図書館等の調査を行い、資料を収集した。4.研究のための資料として、『童観抄』(2冊)・『巵言抄』(2冊)を購入した。また、平成15年度に購入したものと合わせて、堀川が「購入古典籍略解題」を作成した。5.2・3の調査と作業から、近世期における幕府柳営連歌における社家の動向が、江戸時代の基礎的知識体系を支える学問の形成に大きく関わっていることを発見し、それらについての考察を入口が論文として発表し、また、北野社の宮仕における学問の在り方について口頭発表を行った。6.2年間の研究成果を、1冊の報告書にまとめ、刊行した。1.現在知られている『新選集』『新編集』の伝本(国立公文書館内閣文庫本、お茶の水図書館成簣堂文庫本、名古屋市蓬左文庫本、龍谷大学図書館写す字台文庫本)について、文字の異同を含めた詳細存校本を作成し、その本文の電子化作業を継続中である。また、上記所蔵者以外の伝本調査を行い、基本となる校本のデータに情報を追加した。2.中世から近世初期にかけての翻訳・翻案文学を含む仮名文芸における漢籍引用を網羅するために、引用書目一覧を作成した。この作業は現在継続中である。具体的には、仮名草子を中心とした作品中に書名の出てくる書目をデータベース化する。また、それを補完するかたちで、現在刊行されている註釈本の注記に見られる引用文献も同様にデータベース化している。3.上記1・2の作業のため、,杵築市立図書館・臼杵市立臼杵図書館'・金沢市立玉川図書館近世史料館・東北大学附属図書館等の調査を行い、資料を収集した。玉川図書館では特に、当時の人々がどのようにして知識体系を学んでいったかという動態を明らかにするために、ある特定の武家の蔵書総体を調査した。その結果は現在分析中である。4..研究のための資料として、『一帆風』(1冊)・『儒仙・武仙』(2冊)・『三綱行実図』(3冊)・『大梅夜話』(1冊)・『長恨歌』(1冊)等の原本を購入した。これらは全て中世から近世にかけての漢籍の受容を示す書籍であり、当研究の研究対象となるものである。また、原本とは別に直接調査できなかった書籍に関しては、マイクロフィルムを取り寄せることによって調査にあたった。

5.2・3の調査と作業から、近世期における幕府柳営連歌における社家の動向が、江戸時代の基礎的知識体系を支える学問の形成に大きく関わっていることを発見し、それらについての考察を入口が論文として発表し、また、北野社の宮仕における学問の在り方について口頭発表を行った。6.2年間の研究成果を、1冊の報告書にまとめ、刊行した。
細胞核への精密照射を目的とした粒子線の高解像度検出技術の開発

前年度においては、ポリエチレン薄膜に対して、γ線を照射し、表面にラジカルを形成し、グラフト重合を行うことで、原子間力顕微鏡により結晶ラメラ相の繊維が太くなることを確認した。本年度においては、定量性を評価するために、より線量のコントロールしやすい電子線を利用して、結晶ラメラ相の繊維径を確認した。50 kGyの電子線をPE薄膜に対して照射し、ラジカルが失活しないようにー80°Cの低温で保存した。グリシジルメタクリレートモノマー溶液を用いてグラフト重合を行ったところ、グラフト重合前の結晶ラメラ相の繊維径は平均で29.1 nmであったが、反応15分後では32.7 nm、30分後では、36.9nmと増加していることが確認された。繊維の構造に関しては、大きく変化していないことから、結晶ラメラ相の表面でグラフト重合が起こっていることを示唆している。非晶層においては、形成されたラジカルがすぐに失活し、グラフト重合に起因していない。そのため、グラフト重合を行った後でも、結晶層の繊維構造がはっきりと確認されたと考えられる。線量依存性やポリエチレンの結晶化度について、より詳細に検討する必要があるが、原子間力顕微鏡によってグラフト重合の初期過程の可視化に成功した。グラフト重合を利用することで、粒子線の飛跡検出技術の利用にも応用できると考えられる。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。単一の高エネルギー荷電粒子を高分子膜に照射することで、粒子の照射部位に高密度のエネルギーが付与される。その部分にのみラジカルが発生し、さらに水蒸気で高分子薄膜を蒸らすことで、ラジカルが消費され、高分子架橋反応が起こり、照射位置が隆起する。本研究課題では、この現象を粒子線飛跡検出技術として利用し、数十nm以下の高解像度で照射位置を特定できる粒子線の飛跡検出技術の開発を目指す。平成27年度においては、ポリアクリル酸-N,N'-メチレンビスアクリルアミド混合薄膜を利用して、クラスターイオンの検出に挑戦した。その結果、C60のような高線エネルギー付与(LET)に関しては、照射痕が検出されたが、低LETの核種であるAg+では検出できなかった。より高感度化を目指すべく、ポリアクリル酸以外の高分子でも照射痕が生じるか確認したところ、ポリビニルピロリドンでも照射痕が確認された。さらにポリビニルピロリドンの分子量の違いにより照射痕の隆起量が変化する傾向が確認された。単一粒子ナノ加工法で形成されるナノワイヤの太さも分子量により変化するため、この結果と密接に関連しており、より高感度化するための鍵となると考えられる。平成27年度において申請時に挙げた隆起メカニズムの解明と粒子線の核種の違いによる照射痕への影響という主要な二つ課題に対して一定の成果が得られた。単一の高エネルギー荷電粒子を高分子とN,N'-メチレンビスアクリルアミドといった架橋剤の混合薄膜に対して照射し、その表面を水蒸気にさらすことで、高分子の架橋反応が起こり、荷電粒子の照射位置が隆起する。本研究課題では、この現象と原子間力顕微鏡を組み合わせることで、数十nm以下の高解像度で照射位置とその荷電粒子の核種を特定できる簡便な飛跡検出技術の開発を目的とする。平成28年度において、何故膨潤が起こるかといった隆起メカニズムの解明を目的とし、長時間真空乾燥を行い、照射痕の隆起量がどう変化するかを確認した。その結果、1日では大きな変化が見られなかったが、1週間連続で真空乾燥を行うことで、隆起量が半減することを確認した。これは、照射部位に吸水された水分が非常に抜けにくくなっており、照射部位がより親水性に変化していることを示唆している。以上の結果から、これまで不明であった照射痕が膨潤するメカニズムが粒子線の照射部と未照射部の吸水性の差が原因であるということが判明した。本メカニズムの解明により、水分の吸収量をコントロールするためにこれまでと分子量の異なるポリアクリル酸を利用することで、粒子線に対してより高感度化(隆起量の増大)にも成功した。そのため、これまで難しかった同時に照射したLETの異なる核種(OsとXe)の照射位置をその隆起量の大きさから簡便に判断することが可能になった。これまで難しかった低LETの核種の照射位置の検出に対しての大きな手掛かりになると期待される。平成28年度において、申請書に挙げた隆起メカニズムについての核心的な知見が得られ、また異なる核種の照射位置を判断でき、研究課題について一定の成果が得られた。

非晶層においては、形成されたラジカルがすぐに失活し、グラフト重合に起因していない。そのため、グラフト重合を行った後でも、結晶層の繊維構造がはっきりと確認されたと考えられる。線量依存性やポリエチレンの結晶化度について、より詳細に検討する必要があるが、原子間力顕微鏡によってグラフト重合の初期過程の可視化に成功した。グラフト重合を利用することで、粒子線の飛跡検出技術の利用にも応用できると考えられる。ポリアクリル酸などの親水性高分子と架橋剤であるN,N`ーメチレンビスアクリルアミドの混合薄膜に粒子線を照射し、その表面を水蒸気にさらすことで、粒子線の照射位置が隆起する。本提案手法で、OsやXeなどの高線エネルギー付与(LET)の核種に関しては、同時照射してもそれぞれの照射位置をナノメートルオーダーで検出することが可能であった。しかし、プロトンなどの低LETの核種においては、ポリアクリル酸とN,N'-メチレンビスアクリルアミドの組み合わせでは検出が難しく、それ以外の親水性高分子や架橋剤でも困難であった。低LETの核種では、照射部と未照射部の吸水性に差が出るほど、反応が進行しなかったことが原因であると考えられる。そこで、低LETの核種への検出手法として、グラフト重合法に着目した。まず初めに、原子間力顕微鏡(AFM)で、グラフト重合反応前後によって、高分子基材表面でのグラフト鎖の成長が確認できるか検討した。ポリエチレン薄膜をシリコン基板上に形成し、γ線を照射した後、グリシジルメタクリレートモノマー溶液に浸漬して、グラフト重合を行い、原子間力顕微鏡でその表面を測定した。その結果、グラフト重合反応前後でラメラ微結晶の太さが大きくなっていることが確認された。これは、結晶表面に存在するラジカルを起点にしてグラフト鎖が成長していることを示唆している。ラメラ微結晶の太さを評価することで、ラジカルの発生点、つまり粒子線の照射ポイントを厳密に評価することができると考えられる。また、飛跡検出技術のみならず、ナノスケールでのグラフト鎖の成長メカニズムの解明にもつながることが期待される。平成28年度において、原子間力顕微鏡を用いたグラフト鎖の成長反応の可視化に成功し、研究課題について一定の成果が得られた。比較的、高LETの核種であれば、C60といったクラスターイオンでも検出できることが判明したが、低エネルギー付与の核種では検出が難しかった。平成27年度は、ポリアクリル酸以外の高分子の使用や、分子量を変化させることで、感度に関してどのような影響を及ぼすかを詳細に評価し、低エネルギーの粒子線の核種でも検出できるように感度の改善を目指す。平成28年度においては、今まで不明であった照射痕が隆起するメカニズムが粒子線の照射部と未照射部の吸水性の差が原因であるということが判明した。そのため、平成29年度では、低LETの核種の粒子線を検出できるように照射部と未照射部の差がより大きくなるような高分子と架橋剤の組み合わせを探索する。具体的には、これまで利用してきたポリアクリル酸やポリビニルピロリドンといった親水性高分子だけでなく、より疎水性が高い高分子の組み合わせも検討してみる予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成29年度においては、低LETの核種の粒子線を検出できるようにグラフト重合法を利用した飛跡検出技術の確立を目指す。
大気歪み画像モデルを組み込んだ深層学習によるリモートセンシング画像の画質改善

本研究では、主に大気歪みリモートセンシング画像の画質改善に注目しています。宇宙から小さな物体を認識することは非常に困難でやりがいのある作業なので、従来の研究ではめったに関与しません。近年人工知能は画質を向上させるための非常に効果的な方法であり、画像処理に広く採用されています。したがって、本研究は人工知能を用いた画質改善技術及び提案した大気歪み画像モデルに基づいてより詳細な研究を行うことを計画しています。
インターロイキン－１９のⅣ型アレルギー炎症発症メカニズムにおける新規調節機能

IL-19はIL-10ファミリーに分類されるサイトカインである。IV型アレルギー炎症モデルである接触型過敏症を作製し、IL-19の機能的役割を検討した。IL-19遺伝子欠損マウス(KO)および野生型マウス(WT)の腹部に0.5%DNFB 25 uLを塗布した。5日後、耳介に0.1%DNFB 10 uLを塗布した。IL-19KOはWTと比べて耳介腫脹が増大した。また、HE染色によってもIL-19KOはWTよりも浮腫の増大ならびに炎症性細胞浸潤の顕著な増加など、炎症の明らかな悪化が認められた。以上の結果より、IL-19は抗原特異的なT細胞応答に対して重要な機能的役割を担う可能性が示唆される。平成25年度は、遅延型過敏症モデルを用いて解析を行い、野生型マウス(WT)とIL-19遺伝子欠損マウス(KO)の間で、組織炎症の程度に相違があるかどうかを比較検討した。遅延型過敏症モデルは、メチル化BSA(mBSA)を2回免疫することでアレルギー炎症を惹起させた。具体的には、WTとKOに、タンパク質抗原であるmBSAをCFAアジュバントとともに腹部皮下投与した(感作)。感作7日後、mBSAを後肢足底の皮下に投与し(再感作)、1日後および2日後の腫脹を経時的に測定した。その結果、1日後および2日後のいずれの時点においても、KOの腫脹はWTより有意に大きくなることが明らかとなった。続いて、感作7日後にリンパ節ならびに脾臓を摘出後、リンパ節細胞および脾細胞を調製し、mBSAによる再刺激を行った。その結果、mBSA再刺激に応答したリンパ節細胞および脾細胞の増殖能はKOの方がWTよりも有意に高かった。さらに、mBSA再刺激に応答したリンパ節細胞および脾細胞のIFNgamma産生能も、KOの方がWTよりも有意に高かった。一方、mBSA再刺激に応答したリンパ節細胞および脾細胞のIL-4産生能は、KOとWTは同程度であった。以上の結果より、IL-19は遅延型過敏症モデルにおける活性化T細胞の機能において重要な役割を演じる可能性が示唆される。平成26年度は、接触型過敏性モデルを用いて解析い、組織炎症の程度に野生型マウスとIL-19遺伝子欠損マウスの間で相違があるかどうかを比較検討した。接触型過敏症モデルは、野生型マウスとIL-19遺伝子欠損マウスにハプテンであるオキサゾロンを剃毛した腹部に塗布し免疫(感作フェーズ)し、1週間後、耳介にオキサゾロンを塗布(再感作フェーズ)することで皮膚炎を惹起させた。耳介塗布24時間後および48時間後の腫脹をデジタルシックネスケージを用いて経時的に測定したところ、24時間後ではIL-19遺伝子欠損マウスの腫脹は野生型マウスより有意に大きくなることが明らかとなった。しかしながら、48時間後の時点では、野生型マウスとIL-19遺伝子欠損マウスの間に著明な変化は見られなかった。そこで次に、HE染色を施し組織学的観察により評価したところ、24時間後のIL-19遺伝子欠損マウスでは野生型マウスと比べて炎症性細胞の浸潤程度の増加ならびに浮腫が酷くなることを見出した。しかしながら、48時間後の時点では、野生型マウスとIL-19遺伝子欠損マウスの組織炎症の間に著明な相違は見出せなかった。続いて、24時間後における耳介のミエロペルオキシダーゼアッセイを行い好中球ミエロペルオキシダーゼ活性を測定したところ、IL-19遺伝子欠損マウスのミエロペルオキシダーゼ活性は野生型マウスと比べて有意に高い値を示した。また、腫脹の程度とミエロペルオキシダーゼ活性の値には正の相関があることを認めた。平成27年度は、前年度の得られた成果についてさらに解析を進めた。すなわち、オキサゾロン誘発性接触型過敏症モデルをIL-19遺伝子欠損マウスを用いて各種検討した。前年度、皮膚炎に伴う耳介の腫脹が野生型に比べてIL-19遺伝子欠損マウスの方が悪化することを見出したが、そのメカニズムの一つとしてリンパ節におけるIFN-gamma産生量の増加ならびに耳介におけるIFN-gamma発現量の増加が関与することを明らかにした。一方、IL-4の産生量ならびに発現量には明確な変動は認められなかった。したがって、IL-19遺伝子が欠損することにより、Th1応答が増加することで皮膚炎腫脹が悪化したと考えられる。前年度までの成果により、IL-19遺伝子欠損マウスを用いて、接触型過敏症モデルにおける相違を発見することができた。さらに、今年度は、この相違、すなわち接触型過敏症の悪化に至るメカニズムの一端を明らかにすることができたことは大きな成果である。平成28年度は、前年度の得られた成果についてさらに解析を進めた。接触型皮膚炎の起こる機序として、1型ヘルパーT細胞(Th1)と2型ヘルパーT細胞(Th2)とが関与する型に大きく2つ考えられる。これまでの3年間の成果においてインターロイキンー19(IL-19)はTh1が関わる炎症応答の制御に関与する可能性を明らかにしてきた。

そこで、Th2が関与する機序のモデルを用いてIL-19の関与の可能性ならびにIL-19の免疫学的役割の全容解明へとつなげることを目的とした。そのため、FITC誘発性接触型過敏症モデルを用いて、平成26年度ならびに平成27年度と同様の解析を実施し、野生型マウスとIL-19遺伝子欠損マウスを用いて比較検討を行った。その結果、再感作24時間後の耳介腫脹を測定したところ、野生型マウスと比べてIL-19遺伝子欠損マウスは同程度の腫脹を示し、両者間に有意な相違は認められなかった。さらに、再感作48時間後の評価においても明確な相違を見出すことはできなかった。したがって、Th2介在性接触型皮膚炎モデルにおいてはIL-19遺伝子欠損は著明な変化を与えないと結論づけた。以上の結果より、IL-19は接触型皮膚炎において発症機序により異なる関与の可能性を示すことを発見した。具体的にはTh1が関与する機序においてIL-19は重要な免疫学的役割を示すものと推察される。今後は、Th1介在性応答において重要な役割を演じるIL-17産生T細胞(Th17)におけるIL-19の関与をさらに追及する予定である。異なるT細胞の種類による接触型皮膚炎モデルを用いたことにより、IL-19の免疫学的役割をさらに明らかにすることができた。主要な結果は野生型マウスとの間に相違は見いだせなかったものの、逆に、IL-19の関与がTh1によりコミットしており、Th2への関与の程度は低いことを明らかにすることができた。したがって、Th1が介在する応答により注力することで、IL-19の免疫学的役割の全容解明に繋がることが期待される。これまでの研究実績により、IL-19遺伝子欠損マウスにおいてTh1型接触型皮膚炎は悪化すること、しかしながら、Th2型接触型皮膚炎には影響を与えないことを見出した。平成29年度は、IL-19遺伝子欠損マウスにおいてTh1型接触型皮膚炎が悪化する機序について、さらに詳細な解析を実施した。リンパ節細胞を用いて、ハプテン特異的なT細胞応答を調べたところ、IL-19遺伝子欠損マウスでは野生型マウスと比べて、IL-17産生能およびIL-6産生能の有意な増加が認められた。一方、IFN-gamma産生能ならびにIL-4産生能には顕著な違いは見られなかった。この結果をサポートする結果として、耳介中におけるIL-17 mRNA発現量も、IL-19遺伝子欠損マウスにおいて野生型マウスよりも有意に増加していた。ここまでの成果で、IL-19がTh17細胞に影響を与える可能性が考えられた。そこで、続いて、脾臓細胞を用いて、T細胞をCD3およびCD28を用いて活性化増殖させたのち、IL-17産生能を測定したところ、IL-19遺伝子欠損マウスにおいて野生型マウスより有意に増加することが明らかとなった。以上の成果より、IL-19遺伝子欠損マウスにおいてTh1型接触型皮膚炎が悪化する機序として、IL-19はTh17細胞の機能調節を介してTh1介在性皮膚炎の病態に影響を与えることを見出した。本研究実績は、皮膚炎の病態解明ならびに今後の新規創薬作用点の探索に繋がることが期待される。IL-19はIL-10ファミリーに分類されるサイトカインである。IV型アレルギー炎症モデルである接触型過敏症を作製し、IL-19の機能的役割を検討した。IL-19遺伝子欠損マウス(KO)および野生型マウス(WT)の腹部に0.5%DNFB 25 uLを塗布した。5日後、耳介に0.1%DNFB 10 uLを塗布した。IL-19KOはWTと比べて耳介腫脹が増大した。