hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
セマフォリンシグナルによる多様な細胞特性制御の解明

本研究では線虫C. elegansを材料にして、セマフォリンシグナルとシナプトタグミンを介した小胞動態制御の関係を遺伝学的・細胞生物学的に解明した。これまでシナプトタグミンはアダプターであるストーニンと共に神経軸索終末でのシナプス小胞のリサイクリングを調節することが知られていたが、今回の研究で線虫ray表皮細胞におけるエンドサイトシスを担う主要な因子であることが明らかになった。セマフォリンシグナルはこのシナプトタグミン依存性エンドサイトシスを発生時期特異的に抑制し、また、同時にシナプトタグミンを含む小胞のリソソームへの輸送を促進する。これらの小胞動態変化が細胞形態の変化を引き起こす。軸索ガイダンス因子として知られる細胞間シグナル分子セマフォリンと受容体プレキシンは、動物細胞形態の重要な制御系を構成する。セマフォリンが細胞骨格だけでなく翻訳や細胞膜動態など多岐に渡る細胞特性制御に関わることが明らかになりつつある。本研究では線虫C. elegans表皮細胞をモデルとして、発生中の個体内で細胞形態が変化する際にセマフォリンが引き起こす多様な細胞内事象の包括的な同定・解明を目指す。このためにセマフォリンの膜動態および細胞内輸送に対する作用について、TORシグナルおよびCa++との関係に注目して遺伝学的・細胞生物学的解析を行っている。エンドサイトシスファクターであるUNC-57 endophilin, UNC-26 synaptojaninの各変異がセマフォリンシグナル変異体のray表現型を抑圧することがわかった。さらに膜動態解析ではセマフォリンによるsynaptotagmin1/stonin2系制御の実態を解析するため、C. elegansで細胞膜小胞系の局在マーカーとして実績のある以下の因子と蛍光蛋白質融合蛋白質をlin-17p制御下で発現する形質転換系統を作製した。endosome (Rab8), early endosome (Rab5), recycling endosome,(Rab-11),late endosome (Rab7),T, golgi (GOS-28), lysosome (LMP-1)。このうちgolgiマーカー以外ではGFP発現が認められ、野生型ではsynaptotagmin1がRab-7、さらにLMP-1と一部局在すること、セマフォリンシグナル変異体ではこの共局在性が低下することが明らかとなった。RNAiスクリーニング:昨年度に引き続きplx-1表現型抑圧を指標とした検索を行った。セマフォリンシグナルと細胞内物質輸送との関係解明:セマフォリンシグナルによって輸送されるカーゴ候補としてカドヘリンHMR-1)、インテグリン(PAT-3)を考えた。HMR-1::GFPはapical junction (AJ)に局在し細胞内にシグナルはなかった。野生型とplx-1変異体で差がなかった。ray前駆表皮細胞群でPAT-3::GFPの蛍光は認められなかった。セマフォリンシグナル受容体のray前駆表皮細胞内での局在をlin-17p::plx-1::gfpを用いて検討した。その結果、PLX-1はAJにほぼ局在することが明らかになった。プレキシンのAJへの局在はこれまで報告がなく大変興味ある知見である。懸案のエンドサイトシス可視化の目途がたったため。H28年度に含まれる約1万6千クローン全てを対象としたスクリーニングを完了させた。スクリーニングの結果、約100個のRNAiクローンによって、プレキシン変異体では通常見られない野生型表現型を示す個体が10%以上出現し、これらクローンの原因遺伝子の中には、代謝酵素や細胞膜タンパク質も含まれていた。これまで私たちは遺伝子変異サプレッサー解析によりセマフォリンシグナル下流でTORシグナルを介した翻訳やエンドサイトシスが制御されていることを明らかにしてきたが、今回のRNAi検索の結果は、それ以外の未知のイベントも存在することを示唆している。ただし、本研究の毛結果、本来遺伝子に対応しない配列を含むクローンによるRNAi処理でも、プレキシン変異体尾部形態異常の表現型が抑圧されることがまれにではあるが観察されており、今後、該当する遺伝子の変異を用いて抑圧を確認する作業が必要である。確実に抑圧効果が確認できた遺伝子に関して抑圧機構の詳細を解明することが今後の課題である。Ca++レベルの測定:線虫細胞でのERからのCa++放出を高感度で検出するため、ER-targeted GCaMPを用いたカルシウムイメージングを行った。神経細胞で、神経活動に対応すると考えられるシグナルの変動が記録でき、プローブの有用性が確認できた。しかし、ray前駆表皮細胞において野生型とplx-1変異体との間でシグナルの差は検出できなかった。RNAiスクリーニング:昨年度に引き続きプレキシン雄変異体の尾部形態異常表現型の抑圧を指標とした検索を行った。

エンドサイトシス解析:昨年度、雄尾部の体腔に脂溶性蛍光色素を注入するとray表皮細胞に取り込まれることを確認し、脂溶性蛍光色素の取り込みがエンドサイトシスの指標として利用できることが明らかになった。本年度この方法で色素取り込みを詳細に調べた結果、野生型では3齢幼虫では色素の取り込みが見られずエンドサイトシスがほとんど起きていないことがわかった。一方プレキシン変異体では3齢幼虫でも色素が取り込まれた。また、snt-1シナプトタグミン変異,およびunc-41ストーニン2変異はプレキシン変異体3齢幼虫での色素の取り込みは見られなかった。この結果、セマフォリンシグナルが実際にシナプトタグミン依存的なエンドサイトシスを負に制御していることが示された。また、4齢幼虫では野生型、プレキシン変異体ともに色素が取り込まれ、野生型でのエンドサイトシスが発生段階選択的な制御を受けていることがわかった。小胞マーカー解析:シナプス小胞のエクソサイトシス因子として知られるSNB-1/synaptobrevinをGFP標識し、ray表皮細胞において発現させた。その結果、蛍光シグナルが、野生型に比べプレキシン変異体で上昇していることが明らかになった。このことから、セマフォリンシグナルはエンドサイトシス・エクソサイトシス両者による小胞リサイクリングを制御していることが示唆された。本課題の大きな目標である、セマフォリンシグナルとシナプトタグミン依存的なエンドサイトシスの関係を直接的に示すことができた。RNAiスクリーニング:引き続きplx-1表現型抑圧を指標とした検索を行う。膜小胞・小器官へのSNT-1の局在解析:局在解析を完了するためにGolgi apparatus markerであるSYX-16::GFP発現系統を作成し、解析する。endocytosis/exocytosisの可視化:FM-4-64微量注射によるray前駆表皮細胞群のendocytosis可視化法を、各種変異体および発生段階の異なる幼虫に適応し、画像データを得る。さらに画像データの定量化法を確立する。また、初期エンドソームマーカーであるHGRS-1がendocytosisのマーカーとして利用できるかどうかを検討する。また、exocytosis解析のためのマーカー利用も検討する。セマフォリンシグナルと細胞内物質輸送との関係解明:PLX-1の細胞膜上および細胞内での局在を、野生型とセマフォリンシグナル変異体(smp-1 smp-2)において観察する。また、SNT-1をPLX-1の細胞内での局在を検討する。発生生物学28年度が最終年度であるため、記入しない。セマフォリンシグナルによるシナプトタグミン依存的なエンドサイトシス制御の分子機構解明が重要な課題となる。セマフォリンシグナルによるエンドサイトシス制御を裏付けるデータが複数得られた。
生体内で自発的にポーラス化する革新的な複相化溶解性化合物インプラントの創成

本研究ではCa-Mg-Zn三元系に着目し,溶解性の異なる二種の金属間化合物相を複相化した,「溶解性複相合金」の開発可能性を検討した.種々の合金組成における探索を進めた結果,島状組織を有する合金としてCa2Mg5Zn13 (IM3)-Ca3MgxZn(15-x) (IM1)二相合金を見出した.本合金系に着目した種々の検討より,複相合金の溶解挙動は「各構成相の特性」と「構成相間の組織形態」を同時に適切に制御することで高度に達成され得ることが明らかとなった.さらに単結晶を用いた基礎的検討により,上記因子に加え,構成相の結晶方位制御も溶解挙動のための有効な方策となり得る可能性も新たに見出された.本年度は我々がこれまでに明らかにしたMg-Ca-Zn三元系状態図に基づき,溶解性複相金属材料創成のための最適な二相合金作製に向けたトライアルを行った.10種以上の異なる組成を有する複相合金を高周波溶解法により溶製し,その組織形態をOM,SEMにより解析した.各合金中に発達した組織を解析したところ,1.電気化学的に卑な母相中に貴な第二相が析出,2.電気化学的に貴な母相中に卑な第二相が析出,3.第二相が母相中にネットワーク上に連結して形成,という三分類が可能であった.この中で我々は2の形態を示す複相合金についてさらに検討を行った.この結果,特にCa3MgxZn15-x(IM1)とCa2Mg5Zn13(IM3)の二相合金において,特定の組成においては生体疑似溶液中への250時間以上の浸漬においてもバルク形態が保持されることが見出され,溶解性複相合金実現の可能性が実際に見出された.来年度以降,本合金の溶解挙動制御法についてさらに詳細に検討していく予定である.さらに,この複相合金の溶解挙動を制御するための新たな方策として,一方向性凝固等による,結晶方位制御の可能性を我々は提案している.この点について詳細に明らかにすべく,本年度はまずそのモデル実験として,純マグネシウムおよびMg-Al,Mg-Cu固溶体合金に着目し,単結晶を用いることで溶解挙動の結晶方位依存性について評価した.この結果,例えば純Mg単結晶においては(0001)と(1012)面との間でおおよそ3.5倍もの溶解速度差があることが定量的に確認され,このことから結晶方位制御もMg合金溶解挙動制御の位置方策となり得ることを実証した.さらにMg-Al, Mg-Cu単結晶との溶解挙動比較から,Mg合金の溶解挙動が結晶方位依存性を示す起源として,アノード溶解挙動が方位依存性を示すことを明らかにし,その要因として,電荷移動抵抗,被膜抵抗が表面原子充填密度差に由来して方位依存性を示す可能性を提案した.これまでの単相合金を用いた研究知見の蓄積を最大限に活用することで,溶解性複相合金実現のための候補材(化合物の組み合わせ)を既に見出すことに成功した.また結晶方位制御が溶解挙動制御の一方策となり得ることも本年度までに明らかにした.これらを組み合わせることで,広範な溶解挙動制御の実現が強く期待できる.本年度は,特にCa3MgxZn15-x(IM1)とCa2Mg5Zn13(IM3)の複相合金に着目し,組織制御による溶解挙動制御の可能性について検討した.具体的に,腐食挙動を支配すると考えられるガルバニック電流に着目し,構成相腐食電位,体積率比の制御,といった観点から考察を行った.構成相腐食電位としては,IM1相がその化学組成に示されるようにZn/Mg比が単相領域中にて幅広く可変であることを踏まえ,異なる組成を有する単相結晶を育成し,対電極をIM3とし,ガルバニック電流の変化を直接評価した.この結果予測通り,Zn/Mg比を増大させることで,2相間に生じるガルバニック電流が低減することを確認した.さらにこれを踏まえ,実際に異なる組成のIM1相をほぼ同体積率含有するIM1/IM3複相合金を作製することで,実際に腐食速度が上述のようにIM1相組成にて制御できることを動電位分極測定により定量的に同定した.さらにこのガルバニック電流の絶対値が理論的に両相の表面積比により変化し,相対的に卑なIM1相の体積率が低減するにつれ,その値が増加する可能性があることに着目した.まずIM1,IM3両単相結晶を用いた基礎実験により,本理論式が強い溶解性を示すIM1/IM3間にも適応可能であることを確認した.ただし一方で,体積率の増大は系全体としての電流量(面積x電流密度)を増大させる可能性がある.そこで実際に同一のIM1組成を有するものの,その体積率が異なる複相結晶を実際に溶製することで,その溶解挙動を動電位分極測定により評価した.この結果,合金の溶解挙動は,単純に合金組成のみによって支配されるわけでなく,構成相の組成,体積率に依存して変化することが見出された.このように本年度検討を通じ,IM1/IM3複相合金の溶解挙動を支配する組織学的因子について,定量的に同定することに成功した.昨年度までの研究により,理想とする化合物複相材の組み合わせとしてIM3/IM1相の組み合わせを見出すと共に,さらにその溶解挙動を支配する組織学的因子として,構成相組成(腐食電位),構成相体積率比の影響をより定量的に見出すことに本年度成功した.

この結果,本提案にて掲げた新材料創成のための目途を既に立てることに成功した.この成果を踏まえ最終年度は,更にその特性向上策を確立するとともに,更に別相の導入による,より多機能・高機能を有した新材料創成を試みる.本研究では生体内埋入後に自発的に溶解するCa-Mg-Zn系溶解性複相合金の開発を目指した検討を行い,この結果,昨年度までの研究を通じ,我々が提案するモデルに近い島状組織を有する合金としてCa2Mg5Zn13(IM3)-Ca3MgxZn(15-x) (IM1)二相合金を見出した.本年度の研究検討により本合金の溶解挙動は,これまでに明らかにした合金組成制御に加え,ほぼ同一組成・体積比率を有するIM3-IM1複相合金においても,組織形態(結晶粒径)により溶解挙動が大きく制御し得ることが新たに明らかとなった.今回着目した合金系においては,第二相の比較的速いアノード溶解挙動が合金の溶解特性に強い影響を及ぼし,この結果,組織の微細化による多量の粒界導入が,表面への均一な被膜形成を促進することで,溶解速度の低下をもたらす可能性が示唆された.こうした微細化による溶解速度の低下は圧粉焼結材においても確認され,粉末成形体における溶解性の低下が達成された.特に本年度の検討においては,適切な条件を選択することで,上述の金属間化合物複相バルク体だけでなく,これにさらに骨の主成分であるCa10(PO4)6(OH)2(HAp:アパタイト)を組み合わせた,金属/セラミックスバルク複相体の作製にも成功した.今回着目した粉末冶金法は極微細化を含めた任意の粒径への組織制御を可能とする有望な手法であるため,今後さらに研究の進捗が期待できる.以上本研究により,複相合金の溶解挙動制御は,「各構成相の特性制御」,「構成相間の組織形態制御(組織微細化)」,「結晶方位(集合組織)制御」の三者を同時に適切に制御することで,高度に達成され得ることが明らかとなり,更にその挙動の浸漬時間依存性についても明らかにした.本研究ではCa-Mg-Zn三元系に着目し,溶解性の異なる二種の金属間化合物相を複相化した,「溶解性複相合金」の開発可能性を検討した.種々の合金組成における探索を進めた結果,島状組織を有する合金としてCa2Mg5Zn13 (IM3)-Ca3MgxZn(15-x) (IM1)二相合金を見出した.本合金系に着目した種々の検討より,複相合金の溶解挙動は「各構成相の特性」と「構成相間の組織形態」を同時に適切に制御することで高度に達成され得ることが明らかとなった.さらに単結晶を用いた基礎的検討により,上記因子に加え,構成相の結晶方位制御も溶解挙動のための有効な方策となり得る可能性も新たに見出された.複相合金の溶解挙動の更なる制御指針確立に向け,構成相の組成,および二相体積率,組織形態等が溶解挙動に与える影響について,理論,実験の両面から明らかにする.また結晶方位選択による溶解挙動制御の起源についてより詳細に明らかにすべく,純マグネシウム以外の合金等についても調査を進めるとともに,一方向性凝固等による複相材の集合組織制御の可能性についても同時に検討を進める.上述したように,昨年度までに開発に成功したIM3/IM1複相合金に特に着目し,さらにその特性向上させるための方策として,組織微細化の可能性について検討する.加えさらに,ハイドロキシアパタイトといったバイオセラミックスとの更なる複相化,といった新たな試みにもチャレンジする.また,これまで単相結晶を用い,基礎的知見を積み上げてきた結晶方位制御による溶解挙動制御,という独自観点を更にこの複相材料の高機能化に適応する方策についても検討する.29年度が最終年度であるため、記入しない。結晶塑性学,金属間化合物29年度が最終年度であるため、記入しない。
行動活性化はアンヘドニアの軽減に有効か？：ランダム化比較試験を通した検討

うつ病では、抑うつ気分や興味・喜びの減退が中核的な症状となり、それに付随して様々な症状が認められる。また、うつ病は地域住民中に最も頻繁にみられる精神障害であり、精神保健上の大きな課題でもある。抑うつ症状の中でも、興味・喜びの減退は、自殺念慮と深く関わっているだけでなく、うつ病の第一選択薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬の治療反応性に悪影響を及ぼす。したがって、抑うつ症状の中でもアンヘドニア症状に焦点を当てた治療技法によって、抑うつ患者の回復が促進される可能性がある。本研究では、行動活性化がアンヘドニア症状を改善するかをいくつかの実証的な研究を通して検討する。
代謝性慢性炎症調節因子としてのsPLA2ネットワークの解明

細胞外リン脂質代謝酵素である分泌性ホスホリパーゼA2 (sPLA2)酵素群のメタボリックシンドロームにおける機能を解明するために高脂肪食負荷を施した各アイソザイム欠損マウスの解析を行った。我々は、(1) sPLA2-IIEはリポ蛋白質に含まれる微量なリン脂質であPS, PEの量を制御することにより、脂肪組織や肝臓への脂質の輸送や貯蔵を促進すること、(2) sPLA2-IIDはメタボリックシンドロームを抑制すること、(3) sPLA2-IIIは脂肪組織においてマスト細胞のリクルートを促進すること、(4) sPLA2-Xはメタボリックシンドロームを抑制することを明らかとした。膜リン脂質代謝に関わる酵素ホスホリパーゼA2 (PLA2)には30種類以上の分子種が同定されており、このうち、細胞外分泌性PLA2 (secreted PLA2)は11種類の分子種からなり、各分子種は固有の生体内機能を持つ。本研究では、sPLA2-IIE, -IID, -III, -Xの4種のアイソザイムを対象に、遺伝子改変マウスを駆使してメタボリックシンドロームの表現型とその作用メカニズムを精査し、各アイソザイムの新しい病態生理学的機能を解明する。本年度はsPLA2-IIE, -IID, -IIIについて解析を行った。Adipocytic sPLA2-IIE:高脂肪食負荷sPLA2-IIE欠損マウスでは内臓脂肪の蓄積、脂肪肝、高脂血症が抑制された。リポタンパクのリピドミクス解析の結果、sPLA2-IIEは微量リン脂質(ホスファチジルエタノールアミン,ホスファチジルセリン)を選択的に分解することによりその性質を変化させ、組織への脂肪蓄積を促進するものと考えられた。Preadipocytic & hematopoietic sPLA2-III :高脂肪食負荷sPLA2-III欠損マウスではマスト細胞の脂肪組織への遊走および活性化が著しく低下していた。また共培養系において、前脂肪細胞は野生型マウス由来の未成熟マスト細胞(BMMC)の成熟を促進したが、sPLA2-III欠損由来BMMCの成熟は不十分であった。マスト細胞のsPLA2-IIIの寄与についてマスト細胞欠損マウスを用いたsPLA2-III欠損BMMCの移植再構成実験から、マスト細胞に発現しているsPLA2-IIIはマスト細胞の脂肪組織への浸潤に重要であり、脂肪組織の炎症に部分的に関与するが、インスリン抵抗性には影響しない事が明らかとなった。膜リン脂質代謝に関わる酵素ホスホリパーゼA2 (PLA2)には30種類以上の分子種が同定されており、このうち細胞外分泌性PLA2 (secreted PLA2)は11種類の分子種からなり、各分子種は固有の生体内機能を持つ。本年度はsPLA2-IID, -III, -Xについて解析を行った。Preadipocytic & hematopoetic sPLA2-III :高脂肪食負荷sPLA2-III欠損マウスの脂肪組織では、脂肪細胞分化を促進する脂質メディエーターPGD2や、インスリン抵抗性に関わるリゾホスファチジルコリン(LPC)の量が有意に低下していた。このことからsPLA2-IIIは脂肪組織局所環境のPGD2やLPCを動員し脂肪細胞分化やインスリン抵抗性を促進することが示唆された。Intestinal sPLA2-X :高脂肪食負荷sPLA2-X欠損マウスでは肥満、脂肪肝の増悪、脂肪細胞は肥大化していた。脂肪組織における炎症の増悪やインスリン抵抗性が悪化した。血漿リポタンパク質の粒子径の測定を行った結果、高脂肪食負荷sPLA2-X欠損マウスではVLDL, LDLが有意に増加していた。sPLA2-Xの欠損により引き起こされる肥満とインスリン抵抗性は、1)高脂肪食負荷による脂肪組織の炎症の亢進、2)脂質過多のリポタンパク質の分解異常による脂質の蓄積に起因するものと考えられた。医歯薬学本年度の研究計画に従い、sPLA2-IIE, -IID, -IIIの3種のアイソザイムの遺伝子改変マウスを使用して高脂肪食負荷実験を行い、sPLA2-IIEはリポタンパク質の微量リン脂質(ホスファチジルエタノールアミン,ホスファチジルセリン)を選択的に分解することによりその性質を変化させ、組織への脂肪蓄積を促進すること、sPLA2-IIDは脂肪組織において何らかの抗炎症性脂質を遊離し、炎症を改善することで、メタボリックシンドロームに対して抑制的に作用すること、マスト細胞のsPLA2-IIIが一部メタボリックシンドロームの進行に重要であることを明らかにした。

以上のことから、おおむね研究計画は順調に進展していると判断される。平成26年度は、前年度の解析(sPLA2-IIE, -IID, -III)を継続し、完成させるとともに、sPLA2-Xについて遺伝子改変マウスを駆使してメタボリックシンドロームの表現型とその作用メカニズムを精査する。さらに、将来の臨床展開に向けてのアプローチとして、ヒトの脂肪組織におけるsPLA2アイソザイムの発現を定量的PCRにより調べ、、各アイソザイムの発現量と病態の進行度との相関性を検討する。当初の見込みより消耗品の使用額が抑えられたため次年度使用額が生じた。次年度の研究費の使用計画としては、国内学会出張費、投稿論文の英文校正費と論文投稿費および印刷費として使用する。残りの経費を消耗品に充てる。試薬消耗品として遺伝子関連試薬[遺伝子工学用酵素、PCRプライマー、免疫化学関連試薬、染色用試薬]、細胞培養試薬など、器具消耗品として細胞培養フラスコ、遠心チューブ、マイクロプレート、また高脂肪食さらに遺伝子改変マウスの管理維持費として使用する。
エビデンスのある患者自己治癒力向上-量的(HSP,免疫等)と質的評価を指標として

心からの感動の笑いを学んだ職員によるケアで患者さんの治癒力が高まるエビデンスをだすことを目的として、病院職員に研修を行った。【対象】参加者は病院内の各部署からの41名(医師6,看護師20,薬剤部2,検査部2,放射線部2,臨床工学部1,PT1,栄養部1,福祉相談部1,事務部5)。【方法】自然の形で笑いを引き出す2日間の研修を4回行った。カリキュラムは,笑いの理論学習,自然な形で笑いを引き出す手法の実践,実習、体感トレーニングで構成された。この笑医セラピスト41名が,新たに院内から募った2チーム(計80名)に対して2日間の研修実習を行った。参加度,理解度を取り,POMS (Profile of mode score),心のパワーアップ(PU)スケール(高柳作成)を用いた。これは,満足度,余裕度、患者に対する意識の変化,自己効力感の変化をみるものである。また、一人の脳卒中後うつ患者にコア笑医セラピストによる笑医療法を行い、この患者の行動変容をFIM評価で検証した。【結果】研修前後で参加度、理解度はそれぞれ有意に改善した。POMSは,緊張・不安,抑うつ・落ち込み、怒り・敵意は大きく低下し,疲労と混乱は減少した。活気は大きく高まった(P<0.05)。心のPUスケールで活力が出る,安全だ,頭の回転が良くなる,効率が良い,幸せだ,などという結果が出た。また、身体的にも不眠が改善,持病の頑固な肩こりが治癒,腰痛の軽減などの声があった。実症例においても,脳卒中後のうつの70歳男性患者に,笑医セラピスト研修生が第62-70病日の間に3回面会し動機づけしたところ,うつ状態が改善し,ADLが自立,17日後にはFIM評価125/126になり退院し、その2カ月後に医師として職場復帰した本研究は、土浦協同病院(院長藤原秀臣)の全面的協力を得ており、土浦協同病院倫理委員会で本研究が認められた。研究の目的笑いの介入によって患者自身の自己治癒力が高まる。笑いの癒しの効果を心理学的検査を質的指標として、量的指標のHSPを含む生理的指標として検証した。研究実施計画介入実験:一般学生20人(日本医科大学および愛知医科大学学生)を心理検査と、血圧、脈、呼吸数の生理検査および免疫能、自己治癒力を検討するため看護師により採血し、HPS、免疫(白血球、NK細胞活性等)、乳酸を測定した。笑いの介入は専門家による落語とコントロールとしておなじ時間を難解な講義を聞かせた。面接分析:笑い療法士に臨床心理士が面接を行い、また、模擬患者との面接を行い、ビデオカメラで学術映像舎に依頼して撮影した。笑い介入による結果心理テストについて、T検定による介入群と対照群の前後での比較を行なった。介入群では、複数の指標で疲労の軽減、幸福感の増大が認められた。一方、対照群では、変化なしか、今回作成した幸福度スケールでは幸福感の減少、疲労度テストでは疲労度の増大が認められた。生理指標では、TNF-αは平常群の前は対照と落語ともに前は後に比し有意にTNF-αが高い(p<0.05)。INF-αは後に比し有意にHSP70が高い(p<0.05)ことがわかった。HSP70は対照群の前は後に比し有意に高く(p<0.01)、落語群の前も後に比し有意にHSP70が高かった(p<0.001)。ホルター心電計で自律神経のモニターの結果はいまだ出ていない。落語は非常におもしろく、終了後は体調が良くなったように感じた、来て良かったなどの感想が聞かれた。笑い療法士のインタビューは、34人に面接を行い、テープおこしを行い、兵庫県在住の甲南女子大学大井美紀先生が研究協力者として面接の分析を進めている。また、インタビューをより効率的に分析するっために、DVDで面接を撮影してこのDVDで後で、評価者が客観的に分析する手法も研究途上にある。方法1.医師、看護師である笑い療法士32人をがんの既往がある一般人SPと面接させた。写真と医療評価表を作成し、テスターにより妥当性を検討した。2.SPによる、笑い療法士の面接態度の概略評価を行なった。安全、リラックス、効率、元気になる、および生きる喜びという観点で5点法で評価させた。(評価尺度3)。3.笑い療法士とSPのビデオの面接態度評価を評価尺度1(笑い療法士が写真に1分話しかける)と評価尺度2(笑い療法士がSPに3分話しかける)において、評価方法を教育した2人のエバリュエーターにより(1-5点での)平均点で行なった。4.面接の評価表1,2の結果が評価尺度間の相関があるかどうか、検定をした。結果1.SPが概略評価でよいとした笑い療法士は安全の項目が高かった。2.笑い療法士とSPのビデオを、評価方法を教育した2人のエバリュエーターによって評価を行なった。エバリュエーターによる笑い療法士の結果とSPの結果とは相関があった。3.笑い療法士32人の面接:評価尺度1(笑い療法士が写真に1分話しかける)と評価尺度2(笑い療法士がSPに3分話しかける)の結果に、相関はピアソンの相関係数で0.696(有意確率0.00)であった。

医療提供者が笑いを患者の治癒力を高めるために広めるための教育方法として、直接に患者に面接する方法だけでなく、写真での面接方法を使って、その態度を評価して、より質のよい笑いの空間を患者に提供する教育を行なうことが可能である。心からの感動の笑いを学んだ職員によるケアで患者さんの治癒力が高まるエビデンスをだすことを目的として、病院職員に研修を行った。【対象】参加者は病院内の各部署からの41名(医師6,看護師20,薬剤部2,検査部2,放射線部2,臨床工学部1,PT1,栄養部1,福祉相談部1,事務部5)。【方法】自然の形で笑いを引き出す2日間の研修を4回行った。カリキュラムは,笑いの理論学習,自然な形で笑いを引き出す手法の実践,実習、体感トレーニングで構成された。この笑医セラピスト41名が,新たに院内から募った2チーム(計80名)に対して2日間の研修実習を行った。参加度,理解度を取り,POMS (Profile of mode score),心のパワーアップ(PU)スケール(高柳作成)を用いた。これは,満足度,余裕度、患者に対する意識の変化,自己効力感の変化をみるものである。また、一人の脳卒中後うつ患者にコア笑医セラピストによる笑医療法を行い、この患者の行動変容をFIM評価で検証した。【結果】研修前後で参加度、理解度はそれぞれ有意に改善した。POMSは,緊張・不安,抑うつ・落ち込み、怒り・敵意は大きく低下し,疲労と混乱は減少した。活気は大きく高まった(P<0.05)。心のPUスケールで活力が出る,安全だ,頭の回転が良くなる,効率が良い,幸せだ,などという結果が出た。また、身体的にも不眠が改善,持病の頑固な肩こりが治癒,腰痛の軽減などの声があった。実症例においても,脳卒中後のうつの70歳男性患者に,笑医セラピスト研修生が第62-70病日の間に3回面会し動機づけしたところ,うつ状態が改善し,ADLが自立,17日後にはFIM評価125/126になり退院し、その2カ月後に医師として職場復帰した本研究は、土浦協同病院(院長藤原秀臣)の全面的協力を得ており、土浦協同病院倫理委員会で本研究が認められた。
網羅的キナーゼ活性プロファイリングによるがん治療標的の探索研究

前臨床モデルとして、スキルス胃がん細胞株と非スキルス胃がん細胞株におけるチロシンキナーゼ活性の違いについて解析を行い、スキルス胃がんに特異的なキナーゼ活性プロファイルを同定した。肺がんにおけるモデル試験として、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブの3剤でのキナーゼ活性プロファイリング差異を観察し、阻害プロファイルに大きな違いがあることが明らかにした。臨床検体を用いての検討については、小細胞肺がんの腫瘍組織と正常組織から抽出したタンパク質を用いて、ペプチドマイクロアレイによるチロシンキナーゼ活性測定プロファイリングを行い、新規の治療標的候補を同定した。本研究においてはタンパク質レベルでのキナーゼ活性に着目し、ペプチドマイクロアレイという技術を用いて、腫瘍組織におけるチロシンキナーゼ活性を測定することで、新規治療標的および効果予測バイオマーカーの同定を行うことを目指している。以下に本年度の成果を述べる。スキルス胃がん11細胞株と非スキルス胃がん14細胞株におけるチロシンキナーゼ活性の違いについて、新規の統計解析手法を用いて詳細に解析を行い、スキルス胃がんに特異的なキナーゼ活性プロファイルを同定した。スキルス胃がんの診断および治療標的の同定につながる可能性があり、その成果について米国癌学会にて発表を行った。薬物療法における効果予測バイオマーカー同定のためのモデル試験として、変異型EGFRを持つ5つの肺癌細胞株と野生型EGFRを持つ3つの肺癌細胞株を用いて、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブの3剤で処理した時のチロシンキナーゼ活性プロファイリング変化を観察した。これら3剤は同じクラスの薬剤であるが、今回の前臨床モデルで、キナーゼ阻害プロファイルに大きな違いがあることが分かり、その成果については来年度の米国癌学会にて発表予定である。小細胞肺がんの手術切除検体を利用したチロシンキナーゼ活性の評価を開始した。手術切除後に新鮮凍結処理を行った腫瘍組織と正常組織から抽出したタンパク質を用いて、ペプチドマイクロアレイによるチロシンキナーゼ活性測定プロファイリングを開始した。腫瘍組織と正常組織におけるキナーゼ活性の違いに加えて、それぞれに小細胞肺がんにおける治療薬であるシスプラチン、エトポシドを添加した時のキナーゼ活性の変化を観察することに加え、探索的にSrc阻害剤であるdasatinib添加時のキナーゼ活性の変化を観察することとしている。本研究からの成果として、小細胞肺癌における新規の治療標的同定が期待される。日本において胃がんはがん関連死における主要な原因のひとつであり、予後の改善のための新規薬剤の改善が期待されている。そのためには薬剤開発の標的となる分子の同定が不可欠である。本研究においてはペプチドマイクロアレイという手法を用いて、腫瘍組織におけるチロシンキナーゼおよびセリン・スレオニンキナーゼの活性を測定することで、新規治療標的の同定を行うことを目指している。本年度は以下の研究成果を得た。1.スキルス胃がんの分子生物学的特性を探索する目的で、従来よりも規模を拡大した細胞株パネルでの検討を実施した。11種類のスキルス胃がん細胞株および25種類の非スキルス胃がん細胞株においてペプチドマイクロアレイを用いて、網羅的チロシンキナーゼ活性の測定を行い、スキルス胃がんと非スキルス胃がんにおけるチロシンキナーゼ活性プロファイリングにおける差異を解析した。EGFR, ERBB2, 3, 4, EPHAs, FAK, IGF1R, INSR, MAP2Ks, RETおよびSRC等におけるキナーゼ活性がスキルス胃がんと非スキルス胃がんにおいて有意に異なるデータを得た。2.スキルス胃がんと非スキルス胃がんの合計25細胞株において、がん関連遺伝子変異プロファイルを明らかにした。この遺伝子変異情報を元に、プチドマイクロアレイを用いたチロシンキナーゼ活性プロファイリングによるシグナル伝達経路解析のモデルを構築した。25細胞株中、MET遺伝子増幅を認める4細胞株について、ペプチドマイクロアレイを用いたチロシンキナーゼ活性プロファイリングにて、他のMET遺伝子増幅を認めない細胞株から有意に区別することが可能であった。本研究結果からペプチドマイクロアレイを用いたチロシンキナーゼ活性プロファイリングにより特定の遺伝子異常を持つ腫瘍を特異的に検出および同定できる可能性が示唆された。本研究テーマにおいては、がんの薬物療法の効果予測バイオマーカー及び新規治療標的探索のための手法として、タンパク質レベルでのキナーゼ活性に着目した取り組みを実施してきた。細胞及び腫瘍組織におけるチロシンキナーゼ活性を測定し、薬物に対するその変化及びがんにおける特異的な活性を検出することで、新規治療標的および効果予測バイオマーカーの同定を行うことを目指してきた。以下に本年度及び研究全体での成果を述べる。前臨床モデルとして、胃がん細胞株を用いた検討を実施した。

具体的には、スキルス胃がん細胞株と非スキルス胃がん細胞株におけるチロシンキナーゼ活性の違いについて解析を行い、スキルス胃がんに特異的なキナーゼ活性プロファイルを同定した。また、マルチキナーゼ阻害剤の効果予測バイオマーカーとなる可能性がある特定の活性プロファイルを同定した。本活性プロファイルは今後臨床試験において検証することを予定している。肺がんにおけるモデル試験として、変異型EGFRを持つ肺癌細胞株と野生型EGFRを持つ肺癌細胞株を用いて、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブの3剤でのキナーゼ活性プロファイリング差異を観察した。今回の前臨床モデルで、これら3剤にはチロシンキナーゼ活性の阻害プロファイルに大きな違いがあることが明らかになった。その成果については米国癌学会にて発表を行った。臨床検体を用いての検討については、小細胞肺がんにおける評価を実施した。腫瘍組織と正常組織から抽出したタンパク質を用いて、ペプチドマイクロアレイによるチロシンキナーゼ活性測定プロファイリングを行い、腫瘍特異的なキナーゼ活性に加えて、Src阻害剤添加時に腫瘍におけるキナーゼ活性が大きく阻害されることを発見した。小細胞肺癌における新規の治療標的となる可能性が示唆された。分子標的治療上記25種の胃がん細胞株において、マルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブ、スニチニブおよびパゾパニブの検討を行い、高感受性細胞株においては確かにFGFR2の高発現およびリン酸化が亢進していることを確認した。FGFR2の高発現および活性化状態が上記のマルチキナーゼ阻害剤での治療における効果予測バイオマーカーとなり得ることが示唆された。変異型EGFRを持つ5つの肺癌細胞株と野生型EGFR持つ3つの肺癌細胞株を用いて、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)であるゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブの効果の違いを規定するバイオマーカーをチロシンキナーゼ活性に基づいて同定する取り組みを開始した。EGFR-TKIの高感受性細胞株においてはRAF, ERK1/2 and MAKP7といったキナーゼの活性上昇が認められ、これらのキナーゼ活性がEGFR-TKIの感受性予測バイオマーカーとなる可能性が示唆された。本研究におけるキナーゼ活性データとの統合解析に必要な遺伝子変異データを取得するための次世代シークエンサーの運用を本格的に開始し、細胞株および臨床検体におけるディープシークエンスが可能な状況となっている。11種類のスキルス胃がん細胞株および25種類の非スキルス胃がん細胞株からなる25種の胃がん細胞株を用いて、チロシンキナーゼおよびセリン・スレオニンキナーゼ活性プロファイルの比較を行い、スキルス胃がんおよび非スキルス胃がんにおいて特異的に活性化されているシグナル伝達経路の同定を行った。特にsignet ring cellタイプにおいては、EGFR, ERBB2, 3, 4, EPHAs, FAK, IGF1R, INSR, MAP2Ks, RETおよびSRC等におけるキナーゼ活性がスキルス胃がんと非スキルス胃がんにおいて有意に異なるデータを得た。
人工衛星画像解析および底質・底生動物調査に基づく内湾海域の富栄養化の動態解析

研究期間中,平成10年8月21日,平成10年11月19日,および平成11年9月9日の3日間,ランドサットのデータ取得日にあわせて,三河湾内のおよそ30箇所において水質観測を実施した.水質観測項目は,クロロフィル濃度,水温,透明度,溶存酸素濃度,SS等である.また,平成10年8月21日には三河湾内の底生動物の調査も行った.さらに,平成10年7月31日8月5日および平成11年6月17日6月22日には,遠州灘沖でナメクジウオ(三河湾では天然記念物指定されている底生動物)の生態調査およびクロロフィル濃度分布の調査を行った.人工衛星によるリモートセンシングについては,上記観測日当日に取得されたランドサットTMデータを(財)リモートセンシング技術センターより購入し,水質データ(特にクロロフィル濃度)との比較を行って衛生画像によるクロロフィル濃度のモニタリングの可能性について検討した。その結果,バンド1およびバンド3のTMデータを用いた簡便な予測法を提案することができた.ただし,提案式は夏期の水質予測には適用困難であり,今後さらに大気補正について検討する必要があることが明かになった.また,三河湾内での底質および底生動物調査の結果,湾内のほぼ全域で有機汚泥によって覆われており,ナメクジウオの生息の可能性はほとんどないことがわかった.そこで,遠州灘沖のナメクジウオの生態調査を行ったところ,底質(粒径)との強い相関がみられ,三河湾の富栄養化による底質の変化が底生動物に大きな影響を与えていることが示唆された.研究期間中,平成10年8月21日,平成10年11月19日,および平成11年9月9日の3日間,ランドサットのデータ取得日にあわせて,三河湾内のおよそ30箇所において水質観測を実施した.水質観測項目は,クロロフィル濃度,水温,透明度,溶存酸素濃度,SS等である.また,平成10年8月21日には三河湾内の底生動物の調査も行った.さらに,平成10年7月31日8月5日および平成11年6月17日6月22日には,遠州灘沖でナメクジウオ(三河湾では天然記念物指定されている底生動物)の生態調査およびクロロフィル濃度分布の調査を行った.人工衛星によるリモートセンシングについては,上記観測日当日に取得されたランドサットTMデータを(財)リモートセンシング技術センターより購入し,水質データ(特にクロロフィル濃度)との比較を行って衛生画像によるクロロフィル濃度のモニタリングの可能性について検討した。その結果,バンド1およびバンド3のTMデータを用いた簡便な予測法を提案することができた.ただし,提案式は夏期の水質予測には適用困難であり,今後さらに大気補正について検討する必要があることが明かになった.また,三河湾内での底質および底生動物調査の結果,湾内のほぼ全域で有機汚泥によって覆われており,ナメクジウオの生息の可能性はほとんどないことがわかった.そこで,遠州灘沖のナメクジウオの生態調査を行ったところ,底質(粒径)との強い相関がみられ,三河湾の富栄養化による底質の変化が底生動物に大きな影響を与えていることが示唆された.平成11年8月21日および同11月9日に,運輸省第五港湾建設局三河港湾工事事務所の協力を得て,三河湾において水質観測および底質サンプリングを行った.水質観測項目は,湾内に設定した31ポイントにおいて,表層水のサンプリング,蛍光光度計(クロロテック)を用いたクロロフィル濃度の測定,透明度,濁度,水温および溶存酸素濃度の観測を行った.サンプリングした表層水からは,クロロフィル濃度およびSSを求めた.本年度は,今年を含め過去4年間にわたって取得した6回の水質分布のデータおよび対応するランドサット画像データを用いて,クロロフィル濃度の推定アルゴリズムを構築することを主目的として研究を行った.エアロゾル濃度を用いた大気補正法を適用することにより,ランドサット画像データのみから表層のクロロフィル濃度分布を予測することが可能となった.ただし.予測精度は高いとは言えず,クロロフィル濃度は予測値の5倍から1/5倍程度の範囲でばらつくことがわかった.また,夏場のデータではさらに予測精度が低下することがわかった.底質調査は,上記8月21日に,スミスマッキンタイヤ採泥器を用いて湾内数点でサンプリングしたが,湾口から湾奥にいたるまでほとんどヘドロ質で,夏場であったこともあって,生物はほとんど確認できなかった.また,夏場の底層は貧酸素状態となっており,生物の生息環境としては劣悪であることが確認できた.平成11年9月9日に,運輸省第五港湾建設局三河港湾工事事務所の協力を得て,三河湾において水質観測および太陽放射の観測を行った.水質観測項目は,湾内に設定した18ポイントにおいて,表層水のサンプリング,蛍光光度計(クロロテック)を用いたクロロフィル濃度の測定,透明度,濁度,水温および溶存酸素濃度の観測を行った.サンプリングした表層水からは,クロロフィル濃度およびSSを求めた.本年度の観測では,クロロフィル濃度の時間変動特性について調査するため,同一地点を午前と午後2回観測した.さらに本年度は,大気補正の参考資料とするため,サンフォトメーターを用いて太陽放射のスペクトル測定を行った.測定されたデータは,昨年度開発したクロロフィル濃度の推定モデルによる予測結果と比較を行った.その結果,予測精度は高いとは言えず,大気補正の必要性が示唆されたため,太陽放射の測定結果より得られる大気混濁度について考察を行った.

また,クロロフィル濃度の時間変動特性については場所的な違いはあるものの,時間変動が大きいことが示された.底質調査については,昨年の調査で三河湾内に生物はほとんど確認できなかったため遠州灘のナメクジウオについて調査を実施した.その結果,ナメクジウオの生息環境を明らかにすることができた.
諸外国の配偶子ドナーの匿名性と出生者の知る権利の対立への対処に関する研究

2018年度は「諸外国の配偶子ドナーの匿名性と出生者の知る権利の対立への対処に関する研究」のために、4月から8月にかけては主に資料収集と文献調査に主力を置き、2018年8月27日9月1日には、オーストラリア・ヴィクトリア州の配偶子ドナーの匿名性の廃止の状況について聞き取り調査を実施した。ヴィクトリア州では、2016年にAssisted Reproductive Treatment Amendment Act 2016 (Vic)(ART Amend Act)が成立し、2017年3月より施行されている。この法律で、ヴィクトリア州で提供された精子・卵子・配偶子で生まれた人は誰でも、出生年(時期)に関係なく、18歳になればドナーの氏名等を含むあらゆる情報にアクセスできるようになった。ART Amend Actは、ドナーのプライバシーよりも出生者の利益を全面的に尊重する画期的な法律として世界でも注目されている。オーストラリア調査では、20年以上もカウンセラーとしてヴィクトリア州の配偶子提供を利用したレシピエントや出生者、ドナーたちにかかわってきたVARTAのKate Bourne氏からART Amend Actの施行後の状況やドナーリンキングについての話を聞いた。また、Karin Hammarberg氏(Monash University)にも面会し、ドナーの匿名性の全面廃止が検討されるようになったきっかけや、法案の作成時にあった議論などを聞いた。さらにThe History of Donor Conception Records in Victoria (2018)の執筆者の一人であるDeborah Dempsey氏(Swinburne University of Technology)からは、ART Amend Actができるまでの歴史的な経緯の詳細について説明を受けた。2019年度は、研究計画に従って、9月にノルウェーで調査を実施する予定である。ノルウェー調査に際しては、Norwegian University of Science and Technology(NTNU)の研究者やParliamentary representative for Agder KrFの家族文化委員会のメンバーでもあるJorunn Gleditsch Lossius氏等から情報提供などの支援を受けながら、調査先等について準備をすすめている。また、2018年に引き続き、2019年もオーストラリア・ヴィクトリア州やノルウェー以外で、配偶者ドナーの匿名性を廃止し、出生者の知る権利を尊重している国や地域の情報を収集していく予定である。2019年度に特に調査をすすめたい国は、ニュージーランド・ドイツ・イギリスである。これらの国の「出生者の知る権利」を保障するための法については、資料や文献を中心に、その歴史的な経緯や、法の施行前と施行後について調査をすすめ、現地の専門家とメール等で連絡をとりながら研究をすすめていく。結果については、随時、学会で報告したり、論文にまとめていく予定である。79,819円の使用額の差額が生じた理由は、第一に、文献や資料の整理や、オーストラリア調査で得たデータの整理のためのアルバイトを雇う予定で人件費を確保しておいたが、結局、分析の過程で、自分でそれらの整理をこなし、アルバイトを雇わなかったため、人件費がかからなかった。

第二に、オーストラリア調査で調査協力者に謝金を払う予定であったが、その必要がなかったために、使用額に差額が生じた。2018年度予算の繰越金ついては、2019年のノルウェー調査や、文献調査の際に使用していく予定である。
時間精度を利用した高精度ＡＤ変換器の高速化に関する研究

高精度アナログ・デジタル変換(ADC)回路の高速化を目的として縦続二重積分形ADCにおいて、精密と高速の積分を行う基準電流源の重みの比を電流パルスの個数の比で実効的に正確な電流比を実現する方法を提案した。この方式の主要構成要素である積分器を構成する増幅器の有限利得や基準電流源の出力抵抗および積分を制御するMOSスイッチのオフ抵抗がADCの直線性に与える影響を、理論からの検討とTSMC 90nm CMOSプロセスを用いたSPICEによる回路シミュレーョンにより設計要件と性能の関係を明らかにし、実現可能性を示した。本研究では、ナノCMOS時代のアナログ回路の性能劣化に対する課題解決のために、時間精度を利用した高精度アナログ・デジタル変換(ADC)回路の開発を目的としている。積分形AD変換方式を採用して時間精度の良いクロックすなわち時間精度を利用することで高精度化を比較的容易に実現できるが、変換時間が遅いという問題があり、その問題解決のために縦続二重積分形ADCを検討している。昨年度は、縦続二重積分形ADCにおいて、精密と高速の積分を行う基準電流源の重みの比を基準電流源にパルスを用いて一定時間内に発生する電流パルスの個数の比で実効的に正確な電流比を実現する方法を提案した。今年度は、この方式の主要構成要素である積分器を構成する増幅器の有限利得や基準電流源の出力抵抗および積分を制御するMOSスイッチのオフ抵抗がADCの直線性に与える影響をTSMC 90nm CMOSプロセスのI/Oトランジスタを用いて、SPICEシミュレーョンにより検討し、次の結果を得た。(1)増幅器の増幅率と定電流源の出力抵抗による線形性誤差の関係を理論的に導出し、シミュレーションとの比較を行った。増幅率が80dB程度であれば、定電流源電流を1.3μAで、L=1μm,W=10μm程度のトランジスタを用いることで18bit精度が得られる。(2)積分容量の放電用スイッチのオフ抵抗による線形性誤差は、増幅率が80dB程度であれば、L=1μm,W=20μm程度のトランジスタを用いることで18bit精度が得られる。また、定電流源の出力抵抗とスイッチトランジスタのオフ抵抗では誤差の極性が反対となり、誤差が相殺されるトランジスタサイズが存在することを明らかにした。また、MIMキャパシタを用いた積分回路の線形性を測定するための要素回路ICの設計を行った。その他のADC高精度化に向けた検討を行い、その成果の学会発表を行った。本研究では、ナノCMOS時代のアナログ回路の性能劣化に対する課題解決のために、時間精度を利用した高精度アナログ・デジタル変換(ADC)回路技術の開発を目的としている。具体的には、18ビット以上の高精度AD変換を実現するために積分形AD変換方式を取り上げた。時間精度の良いクロック、すなわち時間精度を利用することで、他の変換方式に比べて高精度化を比較的容易に実現できる。しかし、変換時間が遅いという問題の解決のための高速化技術として縦続二重積分形ADCを検討している。縦続二重積分形ADCは重みの異なる2つの基準電流源を用いて積分時間を短縮する手法である。積分が終了する近辺(積分器の出力が0Vとなる付近)での精密な変換のために、小さい基準電流源を使用して高精度変換を行い、それ以前では大きな基準電流源を用いて高速化する手法である。しかし、この手法で18bit精度を得るためには、精密と高速の積分を行う基準電流源の重みの比を18bit精度で実現する必要がある。このために、基準電流源にパルスを用い、一定時間内に発生する電流パルスの個数で比を取ることで実効的に正確な電流比を実現する方法を提案した。この方式を実現するために、積分器を構成する増幅器の有限利得や基準電流源の出力抵抗がADCの直線性に与える影響を検討した。積分器回路をTSMC 90nm CMOSプロセスを用いて設計し、SPICEシミュレーョンにより18bit精度の実現可能性を確認した。さらに、AD変換回路の全体構成を検討し、MATLABシミュレーョンにより正しく動作することを確認した。また、各基準電流源の値に誤差があっても平均化により精度を上げる方法を提案し、誤差が±1LSB以内とその効果も確認した。これらに関連する研究成果を、電気学会電子回路研究会で発表した。本研究では,CMOS微細化に伴うアナログ回路の性能劣化に対する課題解決のために,時間精度を利用した高精度積分形アナログ・デジタル変換回路(ADC)の実現を目的としている.積分形AD変換方式の高速化技術として縦続二重積分方式を採用し,縦続二重積分形ADCにおける精密と高速の積分を行う基準電流源の重みの比を基準電流源にパルスを用い,一定時間内に発生する電流パルスの個数の比で正確に電流比を実現する方法を提案した.

この方式の主要構成要素である積分器を構成する増幅器の有限利得や周波数特性,基準電流源の出力抵抗および積分を制御するMOSスイッチのオフ抵抗がADCの直線性に与える影響を検討した.理論的な検討と,実用プロセスであるTSMC 90nm CMOSプロセスを用いてSPICEによる回路シミュレーョンにより線形性に関する検討を行い,次の結果を得た.(1)サンプリング周波数2kHz,変換精度18ビットに対して,ローテンションパルス電流源を用いることでパルス周期は約130MHzに低減でき,積分器に用いる演算増幅器も80100dB程度の増幅率と30Hz程度の高域遮断周波数を有していれば問題ないことを理論的に明らかにし,従来の積分形と比較し128倍高速化の実現可能性を示した.(2)増幅器の増幅率と定電流源の出力抵抗による線形性誤差の関係を理論的に導出し,回路シミュレーションを行った.増幅率80dB程度で,定電流源電流を1.3μAで,L=1μm,W=10μm程度のトランジスタを用いることで18bit精度が得られることを示した.(3)積分容量の放電用スイッチのオフ抵抗による線形性誤差は,増幅率80dB程度で,L=1μm,W=20μmのトランジスタを用いることで18bit精度が得られることを示した.また,MIMキャパシタを用いた積分回路の線形性を測定するための要素回路ICの設計試作を行った.アナログ電子回路平成25年度は縦続二重積分形AD変換器の線形性を決定する積分器を集積回路で実現するときの線形性誤差を明らかにし、要素回路ICの試作を行うという目標に対して、積分器を構成する増幅器の有限利得や基準電流源の出力抵抗および積分を制御するMOSスイッチのオフ抵抗がADCの直線性に与える影響を明らかにした。また、MIMキャパシタを用いた積分回路の線形性を測定するための要素回路ICの設計を行った。以上から、目標に対してほぼ順調に進展していると言える。平成24年度はパルスを用いた縦続二重積分形AD変換器の基本方式と構成の検討を行い、積分器の周波数特性とパルス周期が線形性に与える影響や高速積分から精密積分への切り替え方法などの基本方式を検討し、具体的な回路構成を決定するという目標に対して、積分器回路の線形性に関する検討や定電流源の出力抵抗の線形性に与える影響の検討を行い、実現可能性を示した。また、MATLABによるシミュレーョンで基本方式と回路構成が正しく動作することを確認した。縦続二重積分形AD変換器において線形性を決定する要素である積分器を、具体的に集積化できる演算増幅器とICに搭載できるMIMキャパシタで実現したときに、どの程度の線形性が得られるかを明らかにする。これらのデータを用いて、精密と高速の積分を行う基準電流源の重みの比を基準電流源にパルスを用い、一定時間内に発生する電流パルスの個数の比で実効的に正確な電流比を実現する縦続二重積分形ADC方式の実現可能性を明らかにする。縦続二重積分形AD変換器において線形性を決定する要素に積分器がある。具体的に集積化できる演算増幅器を設計し、演算増幅器の利得と周波数特性によるAD変換速度の限界を明らかにする。また、ICに搭載できるMIMキャパシタに関して、どの程度の線形性が得られるかを明らかにする必要があるが、このMIMキャパシタの損失に関するデータがないのが実情である。