hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
複雑系による非正規分布族・確率微分方程式の数理解析およびリスク管理への応用研究

また非線形・非正規現象解析における複雑系手法の有効性(研究結果の非正規過程である実際な経済・経営問題への適用の可能性)を明らかにした。この一年間の研究を経て、具体的には以下の成果が得られた。まず、今までの確率微分方程式に関する研究結果を整理し、それらを踏まえて、理論的な研究を遂行し、さらなる研究成果に結び付く研究基盤と環境を確立した。次に遺伝的アルゴリズムや、遺伝的プログラミングなどの複雑系手法を用いて非正規的な複雑な確率メカニズムの推定法を提案した。また理論研究の結果などに基づいて、数値解析やシミュレーションを行い、確率微分方程式の解の挙動を検証した。リスク制御の一面である時系列変動抑制や、企業評価などといった非正規性の強い問題に適用し、その有効性が確認された。さらに研究成果を論文・研究発表にまとめ、学術論文誌に投稿し、あるいは学術研究会での報告を行った。また講演会を通じて最新研究成果を公表した。本年度においては、これまでの理論的、実践的な研究成果について広く研究会などにおいて報告・公表したと同時に、国内外の専門家から広く客観的な評価を受けた。まず、研究成果は、OR関連学会や、電子情報通信学会・情報処理学会や、IEEEマネジメント・リスク評価に関わる学会などによって、運営・開催されている国内外の学術会議などにて報告、ないしは招待講演を行った。さらに研究成果を載せた研究論文は、査読付き国際・国内論文誌や、ないしは査読付き国際学術会議論文誌などに採択・掲載された。次に、国内外に行われる研究会・国際学術会議(OR学会、電子通信学会、情報処理学会、IEEEマネジメント関連会議、Midwest Finance Associationなど)において、複雑系によるリスク分析の各分野の専門家との討論を行い、深く意見交換ができた。それによって、将来の更なる研究を進めるために、大きな意味を持つことが言うまでもない。さらに、社会還元を考え、大学の出版助成を得て、国内外研究者との研究成果を含めた英文著書を刊行し、研究成果を国内外に公表した。さらに研究成果を大学院・学部の関連授業に取り込み、数値計算や、実証分析などによって、研究成果を評価する実験を行い、大学院・学部生のリスク評価・モデリング手法・複雑系による最適化手法への理解を深めるのに大いに役立った。
腹臥位就寝と乳児突然死との因果関係に関する実験的研究

鼻口部が寝具で覆われるだけで、健康な乳児が致死的低酸素血症に陥るものか否かにつき、動物を用いた実験で検証を試みた。【方法】死亡した乳児顔面を用いウレタン樹脂製の顔面模型を作製し、垂直荷重1.5kgを追加した。子豚に設置した気管内挿管チューブと顔面模型を連結させ、呼吸を顔面模型の鼻孔で行わせる実験系を作製した。血圧(BP)、脈拍(HR)、動脈血酸素飽和度(02sat)、呼吸数(RR)、呼気中酸素濃度(exO2)、呼気中二酸化炭素濃度(exCO2)を連続モニタリングし、随時、動脈血酸素濃度(PaO2)と二酸化炭素濃度(PaCO2)を測定した。寝具には軟らかい和布団、硬い和布団、うつ伏せ寝専用マットを用いた。【結果】1.顔面模型を軟らかい和布団でface down positionに設置すると、動物は直ちに激しい吸気性努力呼吸を開始した。開始後3分間以内で02sat、exO2ともに急激に減少し、PaO2は開始3分後には29.8mmHgに低下した。この時点で顔面模型を上向きに復帰させると、呼吸状態および全ての測定値が短時間で正常に戻った。2.やや硬めの和布団で同実験を行うと、PaO2は開始5分後に44.2mmHg、25分後に30.1mmHg、35分後31.OmmHgと徐々に低下した。02sat、exO2の低下も比較的緩徐に持続し、開始50分後に動物は死亡した。3.うつ伏せ寝専用マットで同実験を行うと、PaO2は開始5分後で既に36mmHgまで低下した。02satとexO2は最初の3分間で急激に低下した後、BP、HR、RRとともに緩徐に低下し、動物は開始25分後に死亡した。【まとめ】乳児がうっ伏せ寝、特にface down positionで就寝すると、鼻口部が寝具により覆われることにより短時間内に低酸素血症に陥り、死亡する可能性も否定できないことが示唆された。1)乳児顔面模型の作製生後約3ヶ月の乳児(体重4700g、腹臥位時下面にかかる頭重1400g)に対し、いずれも歯科臨床で常用されているアルギン酸塩印象剤(アルジネート)、模型用硬石膏、模型用シリコン印象剤(デュプリコーン)を用いて乳児顔面模型を作製した。表面硬度が若干硬めであるので、乳児顔面に酷似した材質にすべく素材をさらに検討中である。2)実験動物の準備状況3ヶ月ヒト乳児の外形と発達状況に近似した実験動物として、生後20日齢の食用豚を選択した。体重は約5kgでヒト乳児とほぼ一致しており、また鼻腔入口部から気管上部までの気道容積は約15cm^3と測定されたことから、当該実験に適していることが確認された。3)実験全般の進捗状況ネンブタール及びケタミン筋注による全身麻酔下にて、上記実験動物の気管切闘および切開部から外部への気道チューブ設置と、大腿動脈へのカニュレーションを行った。各種バイタルサイン(血圧、脈拍数、呼吸状態、動脈血酸素飽和度)の測定は本年度購入した8ch高速パワーラブシステムおよび記録解析用ノートPCを用い、動脈血O_2、およびCO_2分圧は本学既存の機器を用いた。この結果、実験動物の呼吸・循環データは比較的安定していることが現在までに確認されている。

今後は、上記1乳児顔面模型と動物からの気道チューブ(上記2)を連結させた上で、その顔面模型の鼻口部を各種寝具表面に作用させる事により、各種データにいかなる変化が生じるかを検討する予定である。1.動物モデルの作製歯科用アルギン酸塩印象材を用いて死児顔面形状の鋳型を作製し、これを基に超軟質ウレタン樹脂製の乳児顔面模型を作製した。次いで、母親から承諾を得た7名の乳児(生後平均119日)を腹臥位で寝かせた際の頭部・顔面重量を計測し、その平均重量1.5kgを乳児顔面模型に荷重した。生後20日齢、体重約5kgの子豚における気道腔体積を解剖により概算し、この値を超えない範囲で使用チューブ類の内腔体積を設定した。子豚を麻酔下にて気管切開し、気管内挿管チューブ、接続チューブ、乳児顔面模型を連結させ、本研究に使用する動物モデルを完成させた。2.腹臥位就寝の実験結果1)「うつ伏せ寝用マット」における仰臥位就寝の状態を確認するため、乳児顔面模型を上向きにして30分間放置したが、呼吸・循環動態に変化は認められなかった。2)次いで、顔全面が寝具に接した状態(face down position : FD位)を再現するため乳児顔面模型を裏返し、顔全体が「うつ伏せ寝用マット」で覆われるように設置した。3)FD位開始直後から努力性呼吸となり、開始前98%であったO_2飽和度は、1分後68%、5分後42%、10分後26%と著しく低下した。また、PaO_2は5分間で既に36mmHgに低下、PaCO_2は45mmHgに増加した。呼気中O_2濃度も5分後までにほぼ半減して安定化したが、CO_2濃度は徐々に増加し、15分後にO_2濃度を上回った。血圧はFD位開始直後に一過性上昇を認めたが、その後、脈拍数・呼吸数等ともに減少し、25分後に死亡を確認した。以上の実験結果から、顔全面が寝具に接した状態いわゆるface down positionでは、たとえ「うつ伏せ寝用マット」を使用した場合でも短時間内に低O_2状態に陥り、短時間内に死亡することが確認された。またこの原因は「鼻口閉鎖による窒息」の可能性が高いと推定された。
多様な三層型Bi系高温超伝導体を得るための改良型（温度勾配付与）TSFZ法の研究

銅酸化物高温超伝導材料を広範囲な実用につなげていくために、その超伝導転移温度Tcを高めることが望まれている。Tcは、結晶構造に含まれるCuO2面の枚数を増加させるにつれ増加傾向を示し、3枚の時最大になることが経験的に知られている。その理由を解明し、更なる高Tc物質開発の指針を得るために、本研究では、世界で最高の大きさ、品質を備えたCuO2面を3枚有するBi系超伝導体の単結晶の育成に成功した。銅酸化物高温超伝導体の超伝導転移温度Tcは、単位胞に含まれるCuO2面の枚数を増加させるにつれ増加傾向を示すことが経験的に知られている。その機構を解明し、更なる高Tc物質開発の指針を得るためには、多層型高温超伝導体(CuO2面を3枚以上有する物質)を用いた詳細な物性研究が必要不可欠である。しかしながら、それらの大型単結晶がない。ここでは、三層構造のBi系高温超伝導体(組成:Bi2Sr2Ca2Cu3O10+δ、略称:Bi-2223、Tc≒110K)に着目し、その大型・高品質単結晶の育成法を研究した。Bi-2223は、結晶育成が難しく結晶の厚み(c軸方向)は通常十ミクロン以下である。これは、溶液から結晶が直接析出するための温度と組成の範囲(液相線)が非常に狭いことに起因している。液相線が狭いことは、結晶成長の駆動力たる過飽和度を充分に獲得できないことを意味する。そこで、溶媒移動浮遊帯域法(TSFZ法)を用いた単結晶育成において、次のような二つの工夫を施した。(1)過飽和度を大きくするために、成長界面の温度勾配を大きくした。具体的には、アルミホイルで石英管の上部と下部を遮光することによって、ハロゲンランプの入射角を制限した。(2)液相線そのものを拡幅するために、育成雰囲気と原料棒組成を最適化した。こうして得られた結晶は、育成開始1週間後から成長が安定しはじめ、2週間後には側面にきれいなc面のファセットが現れた。ファセットが現れた部分から取り出された結晶は、結晶棒の端から端まで単結晶であった。また、c軸方向厚みも平均して50μm以上であり、明らかに従来得られていたものよりも分厚い。X線の(0010)のピークの半値幅を評価したところ、0.160.25 deg.であり、結晶性も良好であった。その機構を解明し、更なる高Tc物質開発の指針を得るためには、多層型高温超伝導体(CuO2面を3枚以上有する物質)の不足ドープ域に見出された「反強磁性金属相」の物理を理解することが重要である。詳細な物性研究には単結晶が必要であるが、不足ドープ単結晶の取得が困難を極めている。ここでは、三層構造のBi系高温超伝導体(組成:Bi2Sr2Ca2Cu3O10+δ、略称:Bi-2223、Tc≒110K)に着目し、その不足ドープ単結晶の育成法を研究した。従来のBi-2223単結晶では、Tcにして約90ー100 K程度のやや不足ドープまでの調整が限界とされてきた。それ以上に酸素を抜くと、結晶が壊れてしまう。問題解決のため本研究では、単結晶育成とその後の熱処理において、次のような工夫を施した。(1)溶媒移動浮遊帯域法(TSFZ法)を用いた単結晶育成においてBi-richな原料棒組成(Bi2.2-2.25Sr1.9-2.0Ca2Cu3O10+δ)と還元雰囲気(酸素10%+アルゴン90%)を用いた。Bi-richな組成は、Cuの有効価数(キャリアドーピング)を減少させると期待される。還元雰囲気は棒の融点を低下させ液相線を拡幅し、育成を容易にすると考えられる。(2)二段階の熱処理を行った。最初は600°C、2Paで1-3 h、次に500°C、0.5-1.0Paで30minの熱処理を施した。このような「穏やかな」真空雰囲気を用いることによって、結晶表面は劣化することなく、電気抵抗の測定が可能であった。こうして、Tc(ゼロ抵抗温度)にして約20ー35 K程度の不足ドープ単結晶を得ることに成功した。X線回折によって、結晶性が良好に保たれていることが分かった。帯磁率測定によって、バルクな超伝導であることが確認された。詳細な物性研究には単結晶が必要である。

昨年度は、Bi-richな原料棒組成と還元雰囲気を用いて得られた単結晶に30min程度の短時間の真空熱処理を施すことによって、従来より不足ドープな単結晶を得たことを報告した。しかし、結晶表面の劣化、大きな残留抵抗率、そしてしばしば低温で半導体的振る舞いに転じる、などの問題を抱えていた。これに関連して、最近電子ドープ型の高温超伝導体で、多結晶粉末で結晶を覆いながら熱処理を行うプロテクト・アニール法が提案されている。今年度は、この方法をBi-2223に適用し、上述の問題解決を試みた。その結果、Tcが約70 K程度の均一で高品質な不足ドープ単結晶を得ることに成功した。「反強磁性金属相」まで、もう一歩である。また、単結晶そのものを高品質化できれば、より一層の不足ドープを実現できると期待される。そのために、レーザー光による急峻な温度勾配を用いた単結晶育成実験を本格的に開始した。しかしながら、今のところBi-2223相の育成には成功していない。成長温度が高すぎることが原因と考えている。一方で、装置立ち上げの確認のためBi-2212単結晶を育成したところ、きわめて良好な結果を得た。銅酸化物高温超伝導材料を広範囲な実用につなげていくために、その超伝導転移温度Tcを高めることが望まれている。Tcは、結晶構造に含まれるCuO2面の枚数を増加させるにつれ増加傾向を示し、3枚の時最大になることが経験的に知られている。その理由を解明し、更なる高Tc物質開発の指針を得るために、本研究では、世界で最高の大きさ、品質を備えたCuO2面を3枚有するBi系超伝導体の単結晶の育成に成功した。Bi-richな原料棒組成と還元雰囲気を用いることによって、不足ドープBi-2223単結晶の作製に成功した。この結果は、予想以上の成果と言える。一方、レーザーを用いた単結晶に育成に関しては、まだ成功していない。固体物理学集光性に優れたレーザー光を用いて、大型の単結晶育成を狙う。弘前大学と分担者の研究室には異なるタイプのレーザーFZ装置があるので、それぞれの特徴を生かした育成実験を並行して行う。ランプの入射角制限を用いた温度勾配の急峻化によって、Bi2Sr2Ca2Cu3O10+δ(Bi-2223)の大型単結晶の育成に成功した。これにより、平成25年度の目標は十分に達成したと言える。昨年度は、論文投稿のための英文添削や投稿料、国際会議の参加費等がかさんでしまった。このため、予定の結晶方位切断機の購入を見送った。不純物を溶融帯に添加することにより、液相線を拡幅できないか検討する。これにより、結晶の大型化や育成速度の高速化を狙う。また、さらに温度勾配を急峻にして結晶の大型化を狙う。そのために、集光性に優れたレーザー光を用いる。実験研究を行っていると、思わぬトラブルによって予期せぬ出費を強いられることがある。高額な物品の購入を控えつつ計画的に使用していく。実験研究を行っていると、思わぬトラブルによって予期せぬ出費を強いられる場合が多い。このため、当初予定していた単結晶育成装置用のUPS(無停電電源装置)の購入を保留した。予算の執行状況を見ながら、可能であれば今年度UPS(無停電電源装置)を購入したい。
CO2排出量削減を目指した鋼木質複合構造システムに適合する木質床構造に関する研究

「CO2排出量削減を目指した鋼木質複合構造システムに適合する木質床構造に関する研究」と題し,応募者らが提案し,取り組んできた鋼木質複合構造システムに適合する「木質床構造」の研究開発を行った。木質床構造には,床面剛性と強度を確保しつつ,木質床および柱・梁の鋼のリユースを想定して,大断面集成材のCLTを選定した。さらに,CLT床とCSTS梁の接合部にスタッドまたはボルトを用いた面内せん断実験を行い,接合部の破壊性状およびそれに基づいた降伏せん断耐力,終局耐力,変形性能を明らかにした。鋼木質複合構造システム(CSTS)に適合する木質床構造に関する調査を行い,木質床構造の要求性能をもとに環境に配慮した床としてCLTパネルを選定した。CLTパネルは大断面集成材であるため大スパンが可能であり,既往の研究において基本物性が示されている。CSTSの床にCLTパネルを適用する場合,主に構造性能と遮音性を確保するために,床厚さとして150200mm程度が必要であると考えた。これをもとに中層建物を想定して,CSTSと接合するCLTの接合法(ラグスクリューボルト,スタッドによる接着接合,特殊な金物を用いたボルト接合)を検討し,最終的には,頭無しスタッドとすることでCSTS梁とCLTパネルを接合するディテールとした。通常のスタッドはヘッドがあると床との接合に難があるが,頭無しスタッドの場合,外側からエポキシ樹脂などを充填することができるため,施工が容易となる。その接合法の力学的特性を把握するために,頭無しスタッドの長さとピッチをパラメータとしたCSTS梁とスタッドで接合されたCLTパネルの一面せん断実験を行った。その結果,下記のことが明らかとなった。(1)スタッドの間隔が100mmあるいは200mmの場合,CLTパネル及びCSTS梁に割裂は生じておらず,その接合部は十分な耐力を確保できる。(2)CSTS梁とCLTパネルの接合部の降伏耐力および終局耐力は,スタッドの長さが大きくなるに連れて,スタッドとCLTパネルの接触部分が増えるため向上する。(3)CSTS梁とCLTパネルの接合部の降伏耐力および終局耐力は,スタッドの間隔が100mmと200mmの場合でも概ね同じである。CSTS梁とスタッドで接合されたCLTパネルの一面せん断実験を行い,その接合部の基本的な力学的特性を把握した。これを踏まえて以降,CLTパネルを有するCSTS梁の曲げ実験を行う。2015年度には,中低層建物を想定して,鋼木質複合構造システム(Composite Steel-Timber Structure:CSTS)の鉄骨部分と接合するCLT床(Cross Laminated Timber)の接合法において,頭無しスタッドによる接着接合を考案し,CSTS梁とスタッドで接合されたCLT床の接合部の力学的性状を検討した。CSTS梁とCLT床に用いる木質材料はスギ集成材である。その際,床のCLTとCSTS梁とスタッドの接合に使用するスタッドがCLT床の厚さによってはロングボルトとなり,施工に難があることが判明した。これに対応するために,2016年度は,CSTS梁を構成する圧延H形鋼のフランジ上部に直接,CLT床をボルト接合するディテールに改良した。この場合,接合方法をスタッドからボルトに改めたことにより施工上の問題は解決したものの,CSTS梁が非対称断面となりその力学的性状が異なることが予想された。そこで,接合方法をスタッドからボルトに改め,CSTS梁とボルト接合されたCLT床の面内せん断実験を行い,ボルトの長さ(ボルトの間隔:200mm),CLTの厚さが接合部に及ぼす力学的特性を検討した。1.CSTS梁とCLT床の接合部はボルトの曲げ降伏に伴い,ボルトとCSTS梁およびCLT床の接触部分及びボルト座金裏面のめり込み変形による破壊である。この場合,CLTおよびCSTS梁に割裂は生じておらず,木質材料はスタッド接合した場合と同様に十分な耐力を確保できる。2.CSTS梁とCLT床の接合部の降伏せん断耐力はCLTの厚さの異なる場合でも概ね同じである。3.CSTS梁とCLT床の接合部の降伏せん断耐力は,ヨーロッパ型降伏理論による算定値の約1.2倍となる。鋼木質複合構造システム(CSTS)の梁と接合するCLT床の接合法として頭無しスタッドによる接着接合を考案した。この場合,試験体の製作にあたって,床のCLTとCSTS梁と接合に使用するスタッドがCLT床の厚さによってはロングボルトとなり,施工に難があることが判明したので,その改良型を検討した。最終年度では,鋼木質複合構造に適合する床構法として,CSTS梁とCLT床の接合にスタッドあるいはボルトを用いた接合部の基本的な力学的性状を把握するため,面内せん断実験を行った結果を踏まえて考察を行った。1) CSTS梁とCLT床の接合部は,スタッドあるいはボルトの曲げ降伏に伴い,CSTS梁とCLT床の木質材料の接触部や座金裏面の支圧破壊である。全ての試験体において,試験体中央のCSTS梁材が載荷方向に沈み込むように変形したものの,CSTS梁とCLT床の木質材料には割裂破壊やせん断破壊は生じていない。

L100P100(接合具長さ100mm,ピッチ100mm),L130P100(接合具長さ130mm,ピッチ100mm)のスタッドは主にCSTS梁側の集成材の内部で大きく曲げ変形が生じていたが,L160P100においてはCSTS梁材の内部とCLT床で大きな曲げ変形が確認された。FEM解析においても同様な変形性状を確認した。2)スタッド接合としたシリーズ1,シリーズ2の場合,接合具長さ100mm,130mmの試験体は降伏ヒンジがCSTS梁側で生じる降伏モードIIIb(塑性ヒンジ:1箇所),接合具長さ160mmの試験体は降伏ヒンジがCSTS梁側とCLT側で降伏する降伏モードIV(塑性ヒンジ:2箇所)に該当する。ボルト接合としたシリーズ3の場合,全て降伏モードIVに該当する。3) CSTS梁とCLT床の接合部の降伏せん断耐力は,スタッド接合の場合,接合具長さが長くなるに連れて増加する。4) CSTS梁とCLT床の接合部の降伏せん断耐力の実験値は破壊モードIVにおいて,算定値と概ね一致するものの,破壊モードIIIbにおいて,低めの評価となる。「CO2排出量削減を目指した鋼木質複合構造システムに適合する木質床構造に関する研究」と題し,応募者らが提案し,取り組んできた鋼木質複合構造システムに適合する「木質床構造」の研究開発を行った。木質床構造には,床面剛性と強度を確保しつつ,木質床および柱・梁の鋼のリユースを想定して,大断面集成材のCLTを選定した。さらに,CLT床とCSTS梁の接合部にスタッドまたはボルトを用いた面内せん断実験を行い,接合部の破壊性状およびそれに基づいた降伏せん断耐力,終局耐力,変形性能を明らかにした。CLTパネル床とスタッドで接合されたCSTS梁の曲げ実験にあたっては,施工の容易性などを考慮してディテールをバージョンアップする。鋼木質複合構造システム(CSTS)の梁と接合するCLT床の接合法として,CSTS梁を構成する圧延H形鋼のフランジ上部に直接,CLT床をボルト接合する梁の曲げ実験を行い,中立軸の変動に伴う曲げ性状を検討する。工学
平面分割の数え上げ問題と行列式・パフィアンの超幾何級数的評価に関する研究

今回の基盤研究(C)による研究は非常に実り多いものであった。まず、平成17年にはイタリアのタオルミーナで開催された第17回形式的幕級数と代数的組合せ論に関する国際学会に参加して、Stanleyの未解決問題とパフィアンの和公式についての講演をいった。平成18年にはアメリカ合衆国サンディエゴで行われた第17回形式的幕級数と代数的組合せ論に関する国際学会において分割数の母関数とAl-Salam-Chihara多項式についてのポスターセッションで研究成果を公表した。その他にもヨーロッパで開催されたSeminaire Lotharingien de Combinatoire等に参加して、多くのヨーロッパの研究者と情報交換を行った。平成17年度には、フランス共和国Universite Claude Bernard Lyon 1のJiang Zeng教授が来日し、共に京都大学数理解析研究所で開催された研究集会「組合せ論的表現論の世界」や表現論シンポジウムに参加し、研究発表を行った。また、名古屋大学大学院多元数理科学研究科の岡田聡一教授といろいろなパフィアンや行列式についての共同研究を行い、論文として発表した。また和歌山大学教育学部の田川裕之助教授とd-complete posetを拡張したhook length propertyをもつ半順序集合についての共同研究を行い、結果をまとめつつある。フランス共和国Universite Claude BernardLyon 1のJiang Zeng教授、Frederic Johet助教授とのHall-Littlewood多項式とその応用についての研究では、多くのRoger-Ramanujan型の等式を得、その結果を論文にまとめて公表した。この他にも、最近の研究ではTotally symmetric plane partitionsの母関数について、パフィアンや行列式で表わす式を得、Mills-Robbins-Rumsey予想の解決について大きく前進をした。この行列式・パフィアンの評価問題では、超幾何級数が大きな役割を果たすと思われ、直交多項式やAskey-Wilson多項式などの研究がますます重要になってくる。この他にも国内外の多くの表現論や代数的組合せ論の研究集会に参加し、国際的な研究者と活発な討議を行った。特に、フランス共和国のUniversite de Marne-la-ValleeのAlain Lascoux教授からはSeminaire Lotharingien de Combinatoire等において多くのsuggestionを頂いた。今回の科学研究費補助金による研究はたいへん実り多いものであった。平面分割(plane partitions)の数え上げ問題では対称性を仮定して母関数を考えることによって、たいへん興味深い積公式が得られることが多い。特にW.H.Mills, D.P.Robbins, H.Rumseyにより、1986年に出版された論文Self-complementary totally symmetric plane partitions (J.Combin.Theory Ser.A 42,(1986),277-292)にある予想は2つを除いて長い間、その解決の糸口が見出せずに来た。本研究では、まず、Pfaffianの和公式に関する出版された著者達の論文Applications of minor summation III, Plucker relations, lattice paths and Pfaffian identitiesによってPfaffianに関する多くの手法を得ることができた。また、その他にもAdv.in Appl.Math.にアクセプトされた著者らの論文Generalizations of Cauchy's determinant and Schur's Pfaffianで得られた行列式やPfaffianに関する等式は応用上も非常に大事である。

これらの手法を利用して、現在totally symmetric self-complementaryplane partitionの数え上げ問題に関する予想を解決に導く結果が得られつつあり、これに関する論文を執筆中である。これらに現れる行列式やPfaffianの評価には、超幾何級数やq-超幾何級数が関係していることが予想され、この評価において、それらに関する等式が得られることが期待される。しかし、これらの行列式の計算は決して容易ではない。その他にも和歌山大学の田川氏との共同研究により、d-complete posetを拡張した半順序集合が定義でき、それの(P,ω)-partitionの母関数を計算すると、ある種の積公式が得られることがわかった。この結果はSchur関数に関するCauchy typeの等式によって証明される。これらのCauchy typeの等式は、Robinson-Shensted-Knuth対応のようなbijectionによる証明が期待される。このほかにも、リヨン大学のJiang Zeng氏との共同研究により、transfer matrix methodによって得られた行列式の評価問題なども解決に至った。
血液循環腫瘍DNAに注目した肢端型・粘膜型メラノーマのバイオマーカーの探索

1肢端型・粘膜型メラノーマ切除検体の免疫染色と遺伝子解析:当科で切除された肢端型・粘膜型メラノーマの切除検体(原発巣・転移巣)のKIT、CDK4、CCND1免疫染色を行い、染色性の有無を調べた。対象となったのは27例で原発巣と転移巣は合わせて41検体だった。41検体の免疫染色の結果、KIT陽性は19検体、CDK4陽性は20検体、CCND1陽性は25検体だった。KIT免疫染色に着目すると、19検体の陽性検体のうち、Immunoreactivescore(IRS)が(+++)だったのは9検体だった。次に、切除検体のパラフィン包埋ブロックからDNA抽出を行いSanger法で遺伝子変異の有無を解析した。KIT遺伝子変異の検索では3例に変異を認めた(K642E、L576P、D816H)。3例はいずれもKIT免疫染色のスコアが(+++)だった。2ddPCRを用いたCopy number(CN)ratioの解析:抽出したDNAを用いてKIT、CDK4、CCND1のCN ratioを調べた。正常組織のCN ratioの上限となるカットオフ値は確立していないため、対象とした症例の正常組織(HE染色でメラノーマ細胞を認めない部分)からDNAを抽出して3つの遺伝子のCN ratioを調べた。そして特異度100%となるような正常組織の上限値をカットオフ値と設定し、そのカットオフ値よりもCN ratioが高値である場合をCN alterationとした。KIT変異のあった3例のCN ratioは3.83、4.93、5.69といずれも上昇を認めた。さらにKIT免疫染色で(+++)だった例についてKIT遺伝子のCN ratioを検討し、CDK4、CCND1遺伝子のCN ratioについても検討した。
シュタイナー学校出身者への聞き取り調査によるシュタイナー教育の教育人間学的研究

1、教育におけるスピリチュアリティの問題、あるいは、現代社会における青少年のスピリチュアリティの問題を、シュタイナー教育の調査を通して解明するという研究の趣旨は、聞き取り調査を手がかりとした理論研究の形で、最終報告集にまとめられた。(報告集、第一章)2、同校の卒業生に対する聞き取り調査を通し、彼らは、学校教育から影響を受けるのと同じだけ、(場合によってはそれ以上に)こうした学校にわが子を送る保護者の価値観・人生観から強い影響を受けることが明らかとなった。しかしながら、そうした保護者の価値観・人生観の解明のためには、スピリチュアリティの地平を理論的に整理する必要が生じ、最終報告集にその一部がまとめられた。(報告集、第二章)3、ハワイのホノルルシュタイナー学校、京都の京田辺シュタイナー学校など、定期的に参与観察を続ける中で、シュタイナー教育の本質を、日本古来の「芸道思想」との関連で整理する視点が明確になり、東洋思想の理論的研究を蓄積した。その成果もまた最終報告集にまとめられた。(報告集、第三章)4、とりわけ世阿弥の稽古論との関連が注目され、世阿弥の稽古をめぐる思想の解明が進められた。(報告集、第四章)5、総じて本研究は、卒業生への聞き取り調査を基盤としながら、そこで得られた知見を教育人間学的に解明するための理論構築の作業において、大きな成果を得た。平成14年度の研究実績今年度は、初年度として、情報提供者を具体的に確定してゆく作業が中心となり、以下のような成果を得た。第一に、十月と二月の二回、「ホノルルのシュタイナー学校(ホノルル・ワードルフ・スクール)」において参与観察を行った。とりわけ、「シュタイナー学校出身者のシュタイナー学校教師たち」から詳細な聞き取り調査を行なうことができた。また、授業への参加、教員会議への参加など、実質的な参与観察を通して信頼関係を築くことができ、継続的な調査の条件が整った。第二に、八月のドイツ調査において、ミュンヘン・シュタイナー・シューレの卒業生など、卒業生への面接調査を行い、貴重な情報を得た。また、ハイデンハイム、シュトゥットガルトにおいて、シュタイナー学校教師への面接調査を行った。第三に、ドルナッハ(スイス)の「ゲーテアヌム(シュタイナーセンター)」の「シュタイナー学校卒業生研究プロジェクトWaldorf Alumni Forschung」に共同研究者として参加することになり、企画を立案中である。第四に、日本各地で展開されているシュタイナー学校設立の動き、またシュタイナー関連教育実践との連絡も密に取り、国内における調査蓄積も重ねつつある。平成15年度の研究実績今年度は、以下のような,継続調査を行った。但し、昨年度末から今年度始め(平成15年3月から4月)にかけて予定していた調査がSARSの影響のため中止となり、また、今年度秋(11月)には報告者自身の骨折により予定していた調査を断念せざるを得ないなど、予定外の事態のために海外調査は行わず、国内における調査、および、理論的検討作業に専念した。第一に、八月、北海道「ひびきの村」を訪問調査した。シュタイナーの思想(人智学)に基づく共同体として、全国各地から若者が集い、教員養成課程を含め、多彩な活動が実践されている。「シュタイナー教育の周辺」を丁寧にたどる視点を確認した。第二に、昨年度において聞き取り調査を行った「情報提供者」たちの情報を整理し、また、継続的に連絡を取ることによって、来年度の調査にむかって関係を確実なものとした。第三に、日本各地で展開されているシュタイナー学校設立の動き、またシュタイナー関連教育実践との連絡も密に取った。とりわけ、二月には、「日本シュタイナー幼児教育協会」の招きで講演、およびシンポジウムに参加し、貴重な情報を得た。第四に、理論的な考察を深めた。とりわけ、スピリチュアリティ、トランスパーソナル、ホリスティック、といった理論枠組みと、シュタイナー教育との関連について考察を深め、いくつかの研究論文として発表した。平成16年度の研究実績今年度は、以下のような継続調査を行った。

但し、情報提供者の側の都合などにより、調査予定は大きく変更を余儀なくされた。第一に、ホノルルシュタイナーシューレの出身者と連絡を続け、聞き取り調査を行った。但し、今年度は、学校側との日程調整がつかず、訪問することはできなかった。第二に、京田辺シュタイナー学校をはじめ、日本各地のシュタイナー教育関係者を訪問し、聞き取り調査を行った。その中で「シュタイナー教育の周辺」をたどる視点を再確認した。第三に、ミュンヘンをはじめとするドイツのヴァルドルフシューレと連絡を継続した。しかし、こちらも日程上の調整がつかず、今年度は訪問することができなかった。ただし、情報提供者との関係は継続しており、聞き取り調査は継続可能である。第四に、以上の事情から、研究は、理論的な考察に移らざるを得なかった。とりわけ、「世阿弥の稽古論」の中にシュタイナー教育を解明する手掛かりを求める試みが開始され、数本の論文として成果が発表された。また「霊性」概念との関連にも考察が広がり、現代社会におけるスピリチュアリティの検討としてシュタイナー教育を解明する視点が明確になった。平成17年度の研究実績今年度は、以下のような調査を行った。第一に、京田辺シュタイナー学校において「エポック授業」を担当するという仕方で、参与観察を行った。実際に授業を担当し、また保護者たちの回に参加する中で、生徒、教師、保護者たちから、聞き取り調査を行うことができた。これは、今後の研究にとって大きな布石となる貴重な調査となった。第二に、インドネシア・バリ島におけるホリスティック国際会議に出席し、シュタイナー教育とホリスティック教育の関連について、各国の識者から聞き取り調査を行うことができた。第三に、日本各地のシュタイナー学校・幼稚園を訪問し、たとえば、新潟青陵幼稚園において保護者たちの集いにおいて聞き取り調査を行い、学校法人シュタイナー学園においては評議員として学校関係者から話を聞き、更に、北海道伊達市「ひびきの村」を訪問調査することもできた。第四に、ホノルル、ミュンヘンなどのシュタイナー学校とは、情報提供者の側の都合により、予定していた調査が実施できなかったが、その出身者との連絡は継続しており、今後の聞き取り調査は継続可能である。第五に、理論的な考察を積み重ねた。とりわけ「霊性」をめぐる理論地平との兼ね合いに関して検討を進め、「からだ・いのち・無のはたらき」としてその一部の成果をまとめた。現代社会におけるスピリチュアリティの問題として、シュタイナー教育を問う視点が明確になった。
ナノコンポジット化による可視光動作ナノ単結晶ZnO光触媒の高性能化

本研究は、可視光で機能するナノ単結晶酸化亜鉛(ZnO)光触媒の表面の一部に銀(Ag)を担持したAg/ZnOを作製し、可視光動作性を維持しつつ有機物(有害物質)の分解速度を向上させた。ついで、ジンクガレート担持ZnO(ZnGaO_4/ZnO)ファイバを作製し、有機物の分解速度および耐酸性(pH4.5)の向上を果たした。そして、水分子の光分解能を有するジンクガリウムオキシナイトライド((Ga_<1-x>Zn_x)(N_<1-x>O_x)))をZnOファイバ上に形成した光触媒を得た。本研究は、可視光で動作するナノ単結晶酸化亜鉛(ZnO)光触媒の一部に銀(Ag)を添加したZnO(Ag)あるいは窒化ガリウム(GaN)を接合させてナノコンポジット化することにより、可視光動作光触媒に更なる機能を付加させることを目的とし、高機能化として可視光動作性を損なうことなく、(1)有機物(有害物質)の分解(反応)速度の向上および、(2)水の完全光分解の実現と位置付けて下記の成果を得た。1.ナノ単結晶ZnO上へのAgの接合とZnO(Ag)/ナノ単結晶ZnO構造の実現を目指し、化学めっき法およびスプレー堆積法によるAgの堆積を実施した結果、ナノサブミクロンサイズのAg微粒子を堆積することができた。有害ガスの分解特性は光源として波長400nmのLEDを用い、循環式および流通式で評価した。このAg/ZnO構造は有害ガスとして用いたパラキシレン(p-xylene)を分解し、ZnO単体よりも性能向上することが明らかとなった。ついで、Ag/ZnO光触媒の耐酸性・耐塩基性(pH0.314)を検討した。Agを接合することで耐酸性は向上(pH5.0)した。しかし、耐塩基性(pH12)に変化は認められなかった。これはAg微粒子の一部がZnOの表面層に拡散して置換固溶し、耐酸性を向上させたと考えられるが、ダイレクトエビデンスは得られていない。2. GaNエピタキシャル成長装置の作製を試みており、1000°C加熱を可能とする筐体および電気回路を完成させている。ガス配管および真空系が揃い次第、GaN/ZnO構造の作製に取り掛かる予定である。本研究は、ナノ単結晶酸化亜鉛(ZnO)の集合体であるファイバ状の可視光動作光触媒の一部に銀(Ag)を添加したZnO(Ag)あるいは窒化ガリウム(GaN)を接合させてナノコンポジット化することにより、可視光動作光触媒に更なる機能を付加させることを目的とし、高機能化として可視光動作性を損なうことなく、(1)有機物(有害物質)の分解(反応)速度の向上および、(2)水の完全光分解の実現と位置付けて下記の成果を得た。1.ナノ単結晶ZnO上へのGaN/ナノ単結晶ZnO構造の実現を目指し、化学めっき法によるGa化合物(前駆体)の堆積および窒化熱処理条件を検討した過程で、スピネル構造を有するジンクガレート(ZnGa_2O_4)を担持させることに成功した。有害ガスの分解特性は光源として波長405nmのLEDを用い、封入式で評価した。このZnGa_2O_4/ZnO構造は有害ガスとして用いたトルエン(toluene)を分解し、ZnO単体よりも性能向上することが明らかとなった。2.ZnGa_2O_4/ZnO光触媒を、アンモニア(NH_3)水によるバブリングを経たN_2を導入しながら8001000°Cで熱処理を施すことでジンクガリウムオキシナイトライド((ZnO)_<1-x>(GaN)_x)が得られたが、NH_3の強い還元作用によりZnOが金属Znに化学変化し、蒸発してファイバ形状が失われることが分かった。そこで、熱処理温度を800°Cに下げつつNH_3導入量を増やすことでファイバ形状を維持しつつ(ZnO)_<1-x>(GaN)_xを得ることに成功した。この成果を踏まえ、高純度のNH_3ガスを導入しながらGaNを合成してZnOファイバ上に堆積させる気相輸送装置の作製に取り掛かり、GaN/ZnO構造の実現を目指す。ついで、(ZnO)_<1-x>(GaN)_xZnOファイバおよびGaN/ZnOファイバの水分解特性を評価する予定である。

本研究は、ナノ単結晶酸化亜鉛(ZnO)の集合体であるファイバ状の可視光動作光触媒の一部に銀(Ag)を添加したZnO(Ag)あるいは窒化ガリウム(GaN)を接合させてナノコンポジット化することにより、可視光動作光触媒に更なる機能を付加させることを目的とし、高機能化として可視光動作性を損なうことなく、(1)有機物(有害物質)の分解(反応)速度の向上および、(2)水の完全光分解の実現と位置付けて下記の成果を得た。1.昨年度の成果として、熱処理温度を800°Cに下げつつNH_3導入量を増やすことでファイバ形状を維持しつつジンクガリウムオキシナイトライド((ZnO)_<1-x>(GaN)_x)を得ることに成功したので、このファイバが有する有害ガス分解特性を、光源として波長405nmのLEDを、有害ガスとしてトルエン(toluene)をそれぞれ用い、封入式で評価した。ファイバ状(ZnO)_<1-x>(GaN)_x光触媒の有害ガス分解特性は、前駆体であるファイバ状ZnO光触媒のそれよりも劣ることが明らかとなり、有害物質の分解を司る活性物質(ヒドロキシラジカルなど)の生成量が低下したためと考えられる。2.水の分解反応の際に不可逆的に作用するNi酸化物触媒の担持を実施した。スプレー熱分解法によるNi化合物(前駆体)の堆積および熱処理条件を検討して、ファイバ状のNiO/ZnO構造を得ることに成功した。NiOの担持により有害ガス分解特性は低減したが、担持量を最適化することにより、ファイバ状ZnO光触媒と同等の性能を引き出すことが可能であった。これは光触媒特性に乏しいNiOの被覆による影響が大きいものと解釈された。
病原性タンパク質を分解するプロテインノックダウン法の開発

プロテインノックダウン法で最初に開発したSNIPER-2は、標的タンパク質(CRABP2)だけでなくユビキチンリガーゼ(cIAP1)を減少させたが、構造を一部修飾する事により標的タンパク質を選択的に減少させるSNIPER-4の開発に成功した。さらにエストロゲン受容体を標的とするSNIPER(ER)をデザイン・合成し、SNIPER(ER)が乳がん細胞のエストロゲン受容体を分解した後、速やかにネクローシスを誘導する事を明らかにした。プロテインノックダウン活性を示す化合物として我々が開発した最初のハイブリッド化合物SNIPER-2は、標的タンパク質CRABP-IIを減少させるだけでなく、ユビキチンリガーゼcIAP1を減少させる。cIAP1を減少させない化合物としてSNIPER-4を合成し、SNIPER-4がSNIPER-2より長時間にわたってCRABP-IIタンパク質を減少させる事を明らかにした。これらのSNIPERによるCRABP-IIタンパク質の減少は、プロテアソーム阻害剤を添加することにより抑制されたことから、標的タンパク質がプロテアソームで分解されている事がわかった。またSNIPER添加によりCRABP-IIがcIAP1によってポリユビキチン化されることを明らかにした。次に各種の細胞内局在シグナルを付加したCRABP-IIを細胞に発現させ、SNIPERによるCRABP-IIの減少を比較した。その結果、細胞質、細胞膜に局在させたCRABP-IIタンパク質は減少したが、ミトコンドリアに局在するCRABP-IIタンパク質は減少しなかった。これらの結果から、SNIPERは細胞質、細胞膜近傍に存在するタンパク質を分解する事ができるが、ミトコンドリア等の細胞内コンパートメントに存在するタンパク質は分解できないことが明らかになった。次に新しいSNIPERとして、乳がんの増殖に重要なエストロゲン受容体(ER)を標的とするSNIPER(ER)をデザイン・合成した。SNIPER(ER)は乳がん細胞でERを減少させ、速やかに細胞死を誘導した。詳しい解析の結果、SNIPER(ER)は乳がん細胞にネクローシス様の細胞死を誘導する事がわかった。新しいSNIPERとして乳癌の増殖に重要なエストロゲン受容体を標的とするSNIPER(ER)を合成し、この化合物がERを減少させる活性を示す事を明らかにした。平成23年度に計画していた研究はほぼ予定通り行う事ができ、論文発表の準備を進めている。当初は平成24年度に予定していた核内受容体を標的としたプロテインノックダウン等の研究計画を一部前倒しで進めている。順調に研究が進んでおり、前倒しで開始した平成24年度の研究計画も含め当初の予定に沿って研究を進める。平成24年2月及び3月に海外及び国内の学会で研究成果を発表したが、出張旅費の精算手続きが年度内に終了しなかったために次年度使用額として計上された。平成24年度の研究費は、当初の予定通り物品(試薬、消耗品など)の購入に多くを充てる。
多重反射方式マイクロカンチレバーアレイを用いた高感度バイオセンサーの開発

本年度は、カンチレバーを用いた周波数検出型バイオセンサーにおいて、その最小検出質量を決定する周波数ノイズを定量的に予測するモデルを考案し、また実際にノイズ評価を行うことで、その妥当性を評価した。従来、カンチレバーの共振周波数を検出する周波数検出型のバイオセンサーでは、その変位を検出する変位検出系のノイズによって周波数ノイズが決定されると考えられてきた。つまり、周波数変調(FM)通信と同様に取り扱われてきたのである。しかしながら、実際にバイオセンサーで用いられるカンチレバーの機械的Q値は非常に低く、しばしば10以下となるため、そうした取り扱いが妥当であるかについては疑問視されてきた。我々は、変位検出系のノイズが自励発振ループ内で発生することを考慮に入れた、カンチレバーの周波数ノイズを定量的に予測するモデルを考案した。これにより、低Q値のカンチレバーの周波数ノイズも正確に予測することができるようになった。また、この妥当性を実際に液中で自励発振させたカンチレバーの周波数ノイズを計測することにより確認した。一方、カンチレバーの変位検出系の低ノイズ化対策をさらに進め、10fm/√Hz以下を達成した。また、このように十分に変位検出系を用いた場合、カンチレバーの変位をセンサー出力とする変位検出型のバイオセンサーにおいて、本研究課題で提案した多重反射方式のカンチレバーセンサーは平行レーザ光を用いれば、感度の向上に大きく寄与できることを示すことができた。カンチレバーの変位の高感度検出のため、カンチレバーはその背面に均一な反射膜を有している必要がある。このため、基板ヒーターを導入した組み込んだ金属蒸着装置を設計・作製した。また、カンチレバーの特性の評価のためには、カンチレバーの熱雑音スペクトルを正確に評価する必要がある。このため、AFM装置におけるカンチレバーの変位検出系の低ノイズ化対策を行い、約一桁下げて10fm/√<Hz>程度とした。具体的には、レーザーのモードホップノイズの低減、フォトダイオードの端子間容量の低減、プリアンプへの配線容量の低減、低ノイズ差動増幅回路の実装などによって、これを実現した。さらに、カンチレバーを自励発振させた場合の周波数ノイズのノイズ解析を行い、自励発振回路内のバンドパスフィルターや位相シフターなどによって周波数ノイズがどのように変化するかをシミュレーションすることに成功した。これにより、高感度バイオセンサーの実現のための回路設計指針を得た。
関節軟骨の細胞外マトリックス代謝に及ぼす加齢の影響 : 新規抗炎症薬の提唱にむけて

慢性関節リウマチや変形性関節症の発症頻度と加齢との関連については検討を加えた.平成9年度は,生後3週,6カ月および1.5年のウサギ関節軟骨より調製した軟骨細胞培養系を使用し生化学的検討を行った.その結果,個々の細胞において加齢に起因した増殖遅延と肥大化が判明した.また,加齢による細胞のプロテオグリカン生合成能の低下が観察された.さらに,加齢の進んだ組織由来の軟骨細胞ほどに,プロテオグリカン遊離が大きいこと,この遊離が炎症性サイトカインであるIL-1αの添加によりさらに促進されることが判明した.このIL-1αに対する反応性も加齢の進んだ組織由来の細胞において高く,IL-1がマトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)産生を促進することにより,プロテオグリカン遊離が起こることが明らかとなった.さらにMMPs産生の一部が,cAMPにより抑制されることを確認した.これらの事実からMMPsの活性化および産生の抑制薬は,従来プロスタグランジン産生抑制に重点がおかれた抗炎症薬比較してより有用な新規関節破壊防止薬であると考えられた.そこで平成10年度は,proMMPs活性化抑制の視点からヒト尿中トリプシンインヒビター,MMPs産生抑制作用の観点からクマリン誘導体であるジヒドロキシクマリンおよび柑橘由来フラボノイドであるノビレチンの有効性を検討し,それぞれが当初の作用点に著効を示す有用な化合物であることが判明した.特にノビレチンはMMPs産生抑制作用に加えてプロスタグランジン産生抑制作用をも備えておりその有効性が期待される.以上,本研究では慢性関節リウマチや変形性関節症の発症と加齢との関係を解明し,それに基づいた新規効炎症薬候補の提唱を行ない得たことで,当初の目的はほぼ達成されたと考えられる.今後は,これら候補薬のより一層の展開が期待される.慢性関節リウマチや変形性関節症の発症頻度と加齢との関連については検討を加えた.平成9年度は,生後3週,6カ月および1.5年のウサギ関節軟骨より調製した軟骨細胞培養系を使用し生化学的検討を行った.その結果,個々の細胞において加齢に起因した増殖遅延と肥大化が判明した.また,加齢による細胞のプロテオグリカン生合成能の低下が観察された.さらに,加齢の進んだ組織由来の軟骨細胞ほどに,プロテオグリカン遊離が大きいこと,この遊離が炎症性サイトカインであるIL-1αの添加によりさらに促進されることが判明した.このIL-1αに対する反応性も加齢の進んだ組織由来の細胞において高く,IL-1がマトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)産生を促進することにより,プロテオグリカン遊離が起こることが明らかとなった.さらにMMPs産生の一部が,cAMPにより抑制されることを確認した.これらの事実からMMPsの活性化および産生の抑制薬は,従来プロスタグランジン産生抑制に重点がおかれた抗炎症薬比較してより有用な新規関節破壊防止薬であると考えられた.そこで平成10年度は,proMMPs活性化抑制の視点からヒト尿中トリプシンインヒビター,MMPs産生抑制作用の観点からクマリン誘導体であるジヒドロキシクマリンおよび柑橘由来フラボノイドであるノビレチンの有効性を検討し,それぞれが当初の作用点に著効を示す有用な化合物であることが判明した.特にノビレチンはMMPs産生抑制作用に加えてプロスタグランジン産生抑制作用をも備えておりその有効性が期待される.以上,本研究では慢性関節リウマチや変形性関節症の発症と加齢との関係を解明し,それに基づいた新規効炎症薬候補の提唱を行ない得たことで,当初の目的はほぼ達成されたと考えられる.今後は,これら候補薬のより一層の展開が期待される.慢性関節リウマチや変形性関節症の発症頻度は加齢と共に増加し,その進行に伴って関節機能の損失がおこることは周知の事実である。これら疾患と加齢との関連については不明な点が多い。そこで平成9年度は、ウサギ関節軟骨組織の形態学的観察および当該組織より調製した軟骨細胞の培養系を使用し、加齢の影響について詳細に検討した。生後3週,6カ月および1.5年の軟骨組織の顕著な変化は,加齢にともなった軟骨層の薄層化,軟骨マトリックスの含量低下,さらには単位面積当たりの軟骨細胞数の減少であった。組織学的な観察結果の裏付けとして,細胞培養系を使用し生化学的検討を行った。上述組織より調製した軟骨細胞の増殖能は加齢と共に遅延し,かつコンフルエント時の単位面積当たりの細胞数も顕著に減少すること,すなわち個々の細胞において加齢に起因した増殖遅延と肥大化が判明した。これらの現象は,先の組織内での細胞数減少の一因でもあると想像された。また,組織マトリックス含有量の低下現象についても加齢の進行した細胞において明かなプロテオグリカン生合成能の低下が観察された。また,同細胞からのプロテオグリカン遊離をトルイジンブルー染色法により観察すると,加齢の進んだ組織由来の軟骨細胞ほどに,プロテオグリカン保持能が弱いこと,さらには上述した関節疾患の進行と密接に関連する炎症性サイトカインであるインターロイキン1(Il-1)の添加によりさらにその遊離が促進されること,またIL-1に対する反応性も加齢の進んだ組織由来の細胞において高いことが判明した。

以上の結果から変形性関節症等における関節機能損失は,細胞機能の老化,さらには炎症性サイトカインに対する感受性の増大等が起因していることが強く示唆され,来期の研究の方向性が明確となった。昨年度,インターロイキン1(IL-1)により誘導されたマトリックスメタロプロテアーゼ(MMPS)が関節破壊の中心的役割を担うこと,さらにMMPS産生の一部が,3',5'-cyclic AMP(cAMP)により抑制されることを確認した。これらの事実から,本年度はin vitroにおいてcAMPホスホジエステラーゼ抑制作用を示すことが知られているフラボノイドに着目し,その新規関節破壊防止薬としての可能性を検討した。日本白色種ウサギ膝関節由来の軟骨細胞および滑膜細胞の培養系において,沖縄産柑橘シークワーシャーより単離精製したフラボノイド・ノビレチン(nobiletin)は,MMP-9/ゼラチナーゼB産生を濃度依存的(8-32μM)にそのmRNA発現の減少を伴って抑制し,さらにMMP-1/コラゲナーゼおよびMMP-3/ストロムライシン産生をも抑制することを確認した。また,nobiletinのこれらの作用は,細胞毒性に起因したものでもないことも確認した。一方,nobiletinはMMPs産生を抑制した濃度において細胞内cAMPを増加させることはなく,nobiletinのMMPs産生抑制作用とcAMPホスホジエステラーゼ抑制作用とは相関しないことも判明した。さらに,nobiletinは関節症病巣における炎症メディエーターであるプロスタグランジンE2産生をMMPs産生を抑制する濃度よりもはるかに低濃度(<8μM)においても抑制すると共に,ウサギ関節滑膜細胞の増殖抑制作用のあることも確認され,慢性関節リウマチにおけるパンヌス形成抑制作用も期待できることが判明した。また,植物クマリン誘導体であるエスクレチンにも関節軟骨細胞において同様の作用があることを確認した。以上,nobileteinおよびエスクレチンは,抗炎症性の関節破壊防止薬として有望な候補となりうることが判明した。
細胞膜に作用する抗生物質の探索と構造-作用相関の研究

がんの化学療法は、最近著しい進歩をとげているにも拘らず、なお薬剤耐性や副作用の軽減など早急に解決すべき多くの問題点が残されている。また、大腸がん、すい臓、肝がんなどのように化学療法剤に反応し難いものも少なくない。このような背景から、新しい抗がん剤の開発を目的としてこの研究班を組織し、癌細胞の膜に作用する活性物質の検索を行った。本年は、今までの研究成果をさらに推し進めたので、以下に要約する。1)新アンスラサイクリン【X_2】、【X_4】、【X_5】のロドサミン部位のアミノ基をモルホリン置換体で修飾したところ、【MX_2】化合物は各種の薬剤に対する耐性細胞に有効であり、心毒性が極めて低いことが判明した。その各種癌細胞に対する作用と作用機作について追究を進めている。(大岳、鶴尾)2)マクロライド抗生物質リゾキシンは、薬剤耐性P-388白血病に有効である。(鶴尾)3)、アスカマイシンおよび関連透導体のマウス繊維芽細胞Balb3T3に対する細胞毒性を検討し、構造一活性相関を明らかにした。(浦本)4)、サクラマイシンの生合成的変換により、【Y_3】、【Yd_(-1)】、【Yd_(-2)】体を調製し抗癌活性を検討したところ、【Y_3】が有効と判明した。Y3-pivとY3-capは、B16および肺癌およびその転位を抑制する効果があり、開発中である。(三上)5)バクトボリンとその誘導体について、L-1210白血病に対する効果を追究し、構造と活性の相関を明らかにした。(前田)6)、細胞膜修飾物質スタボマイシンとその誘導体は、單独でも抗癌作用を示すが、ブレオマシンと併用することにより強い協奏効果を示した。(小宮山)7)チロシンキナーゼの阻害剤であるゲニスチンとその関連フラボノイドを調製し、構造活性相関を明らかにした。(小河原)がんの化学療法は、最近著しい進歩をとげているにも拘らず、なお薬剤耐性や副作用の軽減など早急に解決すべき多くの問題点が残されている。(小河原)