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“科学を創る"学習コミュニティにおける学習促進方策に関する研究

インターネット上の学習コミュニティ「e-教室」は2002年に開校し,研究者らが中心になり運営している。我々は「e-教室」の教育実践に参加し,実践された協調学習・協働作業を分析した。それを通じ,"科学を創る"学習コミュニティにおける学習促進方策を提案し,「e-教室」で採用された。具体的には,学習を促進する上で,以下の方策が有効であると考えられ,これらを実現した。(1)啓発活動・啓発活動のために「e-教室」の学習成果を明確にした。「e-教室」開校時と比べ1年後には,より長い投稿文が書けるようになった一方,簡潔に表せるようになった。また,「主張の根拠」「図・画像」を含めることが多くなった。これらは,論理的思考力,プレゼンテーション能力,科学的思考力の向上を意味すると考えられる。・これらの成果を「e-教室」内で共有するとともに書籍や講演等で公表している。(2)学習者支援方策・学習者自身による学習制御を支援するために,自らのアクセスや投稿の記録などを参照できる機能他をシステムに付加した。・システム利用における学習者の負荷の軽減を目的に,必要な投稿記事を容易に表示できる記事のアーカイブ機能と検索機能等をシステムに付加した。(3)学習支援者支援方策・蓄積された投稿と議論の活性化との関連性を分析した結果,以下のような特性が明確になった。これらは問題作成やモデレーションを行う上での示唆となる。-議論を活性化する問題は,(1)資料を紹介している,(2)箇条書きである,(3)文字数が多くない(200文字程度以内)という特徴を持つ。-議論を活性化するモデレーションは,(1)例を示しながら紹介する,(2)主張の根拠を示しながら357文字以内(スクロールなしで表示できる長さ)であるという特徴を持つ。「e-教室」は、国立情報学研究所が遠隔教育システムとサーバ環境を提供し、大学等の研究者と教師を中心としたボランティアグループによって構成される「e-教室」運営委員会によって、平成14年6月に開校・運営されているインターネット上の学習コミュニティである。「e-教室」では、電子掲示板を利用したやりとりを通して、子どもたちが継続的に"科学を創る"経験することができる。本年度は,その学習を促進する方策の提案・実現とこれに関連する基礎研究を行った。(1)システムの改良基本システムの改良を行った。具体的には,(1)投稿記事のアーカイブ化、(2)投稿記事検索機能の付加、(3)学習状況出力機能の付加、(4)アンケート機能の付加等である。これらは学習や学習支援において有効であると同時に,(1)(3)は他の学習促進方策の研究用データの作成に,(4)は学習者の意向の把握や参加の奨励にも効果的である。(2)スクーリングの実施ネットワーク外では初めて対面して交流を深めた。アンケートによればスクーリングは好評で,これ以降より積極的に「e-教室」に参加する学習者も見られた。(3)学習成果の明確化開校初期と開校1年後のそれぞれ3ヶ月間の投稿記事の比較を行った。その結果、学習者はより長くかつ簡潔な文章を書くようになった。また、投稿記事の中で(1)質問をする、(2)主張の根拠を提示する、(3)解説を付加する、(4)図・画像を付加することが多くなった。これらは論理力、プレゼンテーション能力、コミュニケーション能力等が育成された結果であると判断する。(4)発見的手法による投稿の分析モデレーション方法の提案、学習成果の明確化のための基礎研究として、発見的手法を用いて掲示板に投稿された記事を分析した。特に、フォロー(返信)が着いた投稿の特性、e-教室の中核となる参加者の投稿の特性、学習者と学習支援者の投稿の特性の違い等を明確にした。

-議論を活性化する問題は,(1)資料を紹介している,(2)箇条書きである,(3)文字数が多くない(200文字程度以内)という特徴を持つ。-議論を活性化するモデレーションは,(1)例を示しながら紹介する,(2)主張の根拠を示しながら357文字以内(スクロールなしで表示できる長さ)であるという特徴を持つ。
「農夫ピアズの夢:Bテキスト」の基本写本における頭韻構造の基幹と表象

平成13年度の研究は、12年度に行った、William LanglandのPiers Plowman : The B-Testの基本写本B.15.17についての基礎的研究に基づいて、この作品の頭韻についての語彙的特徴と構造的特徴を明らかにした。この頭韻詩は中世英文学を代表する宗教的頭韻詩であり、頭韻に参加する語彙が英語本来語だけでなく、ロマンス語借用語も含まれている上に、基本的な頭韻構造aaAxが占める割合が低く、様々な種類の構造を許容するという特徴がある。1.基本写本B.15.17の頭韻標示付きテキストの作成William LanglandのPiers Plowman : The B-Textの基本写本であるCambridge, Trinity College MS B.15.17の各行において頭韻に参加する語を標示し、頭韻標示付きテキストを作成した。このテキストはLanglandの頭韻詩言語を伝える貴重な資料となるので、今後のLanglandの文体研究に大きな役割を果たす。2.頭韻語の分布と頻度The Vision of Piers Plowman : The B-Textの基本写本B.15.17において頭韻語として用いられる語を調査して、その分布と頻度を具体的に検討した。さらに、頭韻語の英語本来語とロマンス語借用語の分布を調査し、ラテン語が多く頭韻語としても用いられている点にも注目した。3.頭韻構造の分布と頻度B.15.17の頭韻標示付きテキストにおける頭韻構造の分布と頻度を調査した。基本構造であるaaAxを中心に様々な構造が使用されているが、その分布と頻度を検討した。William LanglandのPiers Plowman:The B-Textの基本写本であるCambridge,Trinity College MS B.15.17の大型ネガをTrinity College Libraryより取り寄せて現像し、カラー・ファクシミリを作成した。このテキストはLanglandの言語を伝える貴重な資料となるので、今後のLangland研究に大きな役割を果たすことが期待できる。さらに、Kane-Donaldsonの校訂本とSchmidtの校訂本を利用して基本写本B.15.17の転写テキストを完成した。(校訂本の言語は、編者による加筆・修正が大きく加えられているので、単一の言語資料として認められないが、写本はLanglandとその写字生の言語・文体を直接反映している。)3.電子化テキストの作成B.15.17の電子化テキストを作成し、この写本独自の綴り・語彙・語順を抽出することを可能にした。このファイルを基礎にして次年度のPiers Plowman:The B-Textの基本写本における頭韻様態の研究に繋げる予定である。1.基本写本B.15.17の頭韻標示付きテキストの作成William LanglandのPiers Plowman : The B-Textの基本写本であるCambridge, Trinity College MSB.15.17の各行において頭韻に参加する語を標示し、頭韻標示付きテキストを作成した。

3.頭韻構造の分布と頻度B.15.17の頭韻標示付きテキストにおける頭韻構造の分布と頻度を調査した。基本構造であるaaAxを中心に様々な構造が使用されているが、その分布と頻度を検討した。
カプセル内視鏡を用いた過敏性腸症候群の客観的評価

我々は以前に小腸カプセル内視鏡画像において、その腸管管腔を表す形態が過敏性腸症候群(IBS)の患者と健常人では異なることを見出した。本研究の目的はIBSにおけるカプセル内視鏡検査の詳細な特徴を調べ、IBSの客観的診断ができないか検討することであった。カプセル内視鏡の消化管通過に影響する因子として腹痛が関与し、有症状時のカプセル内視鏡像は特にIBSに特徴的な画像である可能性が示唆された。一方、大腸カプセル内視鏡の通過に関係する因子を調べたところ便秘は関与するがそれ以外の症状は影響されなかった。故にIBSの診断は有症状時に施行し、その画像解析を行えば有用であることが示唆された。過敏性腸症候群の患者においては腸管運動が不安定になりやすく、カプセル内視鏡の胃もしくは小腸通過時間の遅延が危惧されるため、初めに同患者も含めたカプセル内視鏡通過に関する後ろ向きの検討を行った。結果、過敏性腸症候群では有意にはその通過に影響を与えず、画像狭窄や生活活動性の低下が影響したことがわかった(Nakamura M, et al. The Clinical Usefulness of the Novel Tag-Less Agile Patency Capsule Prior to Capsule Endoscopy for the Patients with Suspected Small Bowel Stenosis. Digestive Endoscopy in press)。また、前向き臨床観察研究である「カプセル内視鏡を用いた消化管運動機能に関係する因子の前向き研究」を名古屋大学医学部生命倫理審査委員会に申請し承認を得た。本研究ではカプセル内視鏡を行う患者において、カプセル内視鏡の通過に影響する背景(腹部手術歴、小腸狭窄性病変、糖尿病など)に加え、検査中の生活動作の程度を計るため歩数計を装着し、歩行や食事などの活動が消化管運動にどう影響するかカプセル内視鏡の通過を指標に多因子を用いた解析で調べることとした。事前の研究で得られた画像狭窄を有する患者と生活動作の制限された患者は慎重なエントリーを検討して、過敏性腸症候群を含むカプセル内視鏡を行う患者をリクルートしている。過敏性腸症候群の客観的評価に向けて前年から続けてカプセル内視鏡の消化管通過に関係する因子を調べ、器質的狭窄は影響を受けるが、消化管運動障害は顕著な影響は受けなかったことを証明した(Nakamura M, et al. The Clinical Usefulness of the Novel Tag-Less Agile Patency Capsule Prior to Capsule Endoscopy for the Patients with Suspected Small Bowel Stenosis. Digestive Endoscopy2015年1月掲載)。また、前向き臨床観察研究である「大腸用カプセル内視鏡における全大腸観察を達成するために重要な因子の前向き研究」を名古屋大学医学部生命倫理審査委員会に申請し承認を得た。本研究では2014年1月に臨床に導入された大腸カプセル内視鏡を行う患者において、カプセル内視鏡の通過に影響する背景(腹部手術歴、糖尿病など)に加え、検査中の生活動作の程度を図るため歩数計を装着し、歩行や食事などの活動が消化管運動にどう影響するかカプセル内視鏡の通過を指標に多因子を用いた解析で調べることとした。昨今、腸内細菌叢が消化管運動の不安定性、過敏性腸症候群に影響を与えているとの報告が散見されているため、また過敏性腸症候群の栄養評価についても過敏性腸症候群を多角的に評価するには患者のそれらをも調べる必要があることがわかってきた。同患者の腸内細菌と栄養パターンについて基礎的解析を行うことにより過敏性腸症候群に特徴的なパターン、さらには下痢や便秘で異なるパターンを保有するかどうかを調べる。この研究は名古屋大学医学部生命倫理審査委員会に申請する。過敏性腸症候群の客観的評価に向けて前年から続けてカプセル内視鏡の消化管通過に関係する因子を調べた。大腸カプセル内視鏡が臨床導入されたことで大腸運動機能との相関を調べることができた。大腸用カプセル内視鏡における全大腸観察を達成するために重要な因子の前向き研究において、カプセル内視鏡の通過に影響する背景(腹部手術歴、小腸狭窄性病変、糖尿病など)に加え、検査中の生活動作の程度を図るため歩数計を装着し、歩行や食事などの活動が消化管運動にどう影響するかカプセル内視鏡の通過を指標に多因子を用いた解析で調べることとし、その成果を2016年2月日本消化管学会総会で発表した。男性、普段の排便回数が多い、血清アルブミン値が高い、血中ヘモグロビン値が高い、飲水量が多い、歩行数が多い、以上が時間内体外排出率に関わる因子とされ、排便の状況とカプセルの進行の相関が示唆された。また過敏性腸症候群患者の栄養パターンについて基礎的解析を行うことにより過敏性腸症候群に特徴的なパターンがあるか調べた。本研究は名古屋大学医学部生命倫理審査委員会に申請し承認を得た。小腸内視鏡を行う患者に十二指腸、小腸、大腸で粘膜生検を行い、粘膜内の栄養関連マーカーすなわちインクレチン、糖トランスポーター、アミノ酸トランスポーターとアディポサイトカインの相対量につき消化管障害を来す疾患群別に比較検討したが有意な差は認めなかった。粘膜内における各種マーカーの発現部位について免疫組織染色を用いて検討した。消化管障害を来しても粘膜内の栄養マーカーの構造は保たれる可能性をInternal Medicine誌に報告した(2016年3月現在in press)。小腸カプセル内視鏡を使用した研究を検討していたが、研究期間中に読影ソフトのバージョンアップに伴いカプセルの消化管通過に関する検討が複雑化したことにより研究が遅れた。

また新たに大腸用カプセル内視鏡が臨床に導入されたことにより、このカプセルシステムを使用して研究を継続したため準備や解析に時間がかかった。本研究3年間で達成されていなかった過敏性腸症候群と大腸カプセル内視鏡通過の関係について追加解析を行い、論文発表した(Sato J, Nakamura M, et al.Therap Adv Gastroenterol. 2017).その内容について、大腸カプセル内視鏡の早期通過に関係する重要な因子を明らかにするために行った検討結果は、単変量解析では便秘なし、腹部症状なし、検査中歩数≧5.0歩/分、検査中水分摂取量≧12.0ml/分の4つの因子が排出率と有意に関連していた。全項目で多重ロジスティック解析を行うと、検査中水分摂取量≧12.0ml/分のみが有意であり、独立予測因子として同定された。過敏性腸症候群は直接関係する因子とはならず、便秘も独立した因子としては挙がらなかった。4時間以内に大腸カプセル内視鏡を完遂出来る因子を明らかにするために行った検討結果においても単変量解析では便秘でないこと、潰瘍性大腸炎であること、検査中水分摂取量≧12.0ml/分、小腸通過時間<60分の4つの因子が4時間以内の大腸カプセル内視鏡通過と有意に関連していた。全項目で多重ロジスティック解析を行うと、25≦BMI、便秘でないこと、検査中水分摂取量≧12.0ml/分が有意であり、大腸カプセル内視鏡の通過と過敏性腸症候群の関係を直接指摘することはできなかった。内視鏡画像と過敏性腸症候群の関わりも検討したがその成果は得られなかった。ただし1年間での画像解析では不十分であったため、さらに詳細に過敏性腸症候群と大腸カプセル内視鏡画像、特に両画面での比較検討をする余地は残された。我々は以前に小腸カプセル内視鏡画像において、その腸管管腔を表す形態が過敏性腸症候群(IBS)の患者と健常人では異なることを見出した。本研究の目的はIBSにおけるカプセル内視鏡検査の詳細な特徴を調べ、IBSの客観的診断ができないか検討することであった。カプセル内視鏡の消化管通過に影響する因子として腹痛が関与し、有症状時のカプセル内視鏡像は特にIBSに特徴的な画像である可能性が示唆された。一方、大腸カプセル内視鏡の通過に関係する因子を調べたところ便秘は関与するがそれ以外の症状は影響されなかった。故にIBSの診断は有症状時に施行し、その画像解析を行えば有用であることが示唆された。小腸カプセル内視鏡システムが途中でバージョンアップし、旧タイプと新タイプの機種で施行した検査をひとまとまりにして解析するにはバイアスがあるためタイプを統一するためのタイミングを待ったため、研究はやや遅れている。大腸カプセル内視鏡が導入され大腸に関する検討も必要になった。大腸カプセル内視鏡を購入し新規に検討する。大腸用カプセル内視鏡が臨床に導入されたことにより更に継続して大腸通過を含めたカプセルの消化管通過に関する検討を続ける。
ベンジャミン・フランクリンの箴言-その技法と文学的意義

本研究は、フランクリンが『プア-・リチャードの暦』の中に発表した箴言と、Robert Howard Newcombが未刊の博士論文の中でつきとめたその材源とを照らし合わせてみることによって、「箴言作家」とも呼ぶべきフランクリンの力量の一端を明らかにしたものである。たとえばフランクリンが使った材源には、“No rose without a thorn."とあったのを、フランクリンは、“You cannot pluck roses without fear of thorns,/Nor enjoya fair wife without danger of horns."のように書き直した。材源の抽象性を思い切って具体的にした例である。“thorns"と“horns"が韻を踏んでいるだけでなく、“fear"と“fair"の頭韻も利用している。しかも、“roses"と“thorns"、“a fair wife"と“horns"の対照が使われただけではなく、“roses"と“a fair wife"、“thorns"と“horns"とが比較されることによって、この箴言がユーモアを帯び、いっそう鮮やかな印象を与えるものになった。もとはことわざであったものが、フランクリンによってユーモア詩になったと言ってもいいだろう。このように、この研究は、科学者、外交官、自伝作家などとして研究されてきたフランクリンを、あらたに「箴言作家」として研究したものである。確かにフランクリンの箴言の多くには典拠がある。その点ではフランクリンの箴言のオリジナリティは低いのかもしれない。しかし、フランクリンはその材源を圧縮したり、補足したり、アメリカの環境に合わせたりして多種多様に換骨奪胎することによって、より印象に鮮やかで、そしてより人工に膾炙しやすい形に改めていたのである。この功績は大きいと言わさるをえない。
オンチップ光配線のための超低消費電力半導体薄膜光回路の構築

本研究は、将来的なCMOS基板上高速光通信の実現に向けて、研究代表者が提案してきた極低消費電力動作可能な薄膜半導体レーザを中心とする薄膜光回路の構築を目的としている。平成29年度までに、薄膜レーザの低電流・高効率動作を目的として、分布反射型(DR)レーザ構造の導入を行うと共に、その低電流・高効率動作ならびに高速変調動作化に注力し、低電流動作(しきい値電流0.21 mA)および高効率動作(前方光出力に対する外部微分量子効率32%、電力変換効率12%)を両立することに成功した。さらに、その高速直接変調特性を評価した結果、変調電流効率は通常の光ファイバ通信用レーザの2-3倍と高く、信号速度と変調に用いた入力電力の比であるエネルギーコストは93 fJ/sであり、半導体薄膜レーザとして初めて100 fJ/s以下の低エネルギーコスト動作を達成した。平成30年度は、低エネルギーコストのオンチップ光配線に向けた理論的解明を中心とした研究を行った。その結果、薄膜分布反射型レーザの回折格子を深め、活性領域である分布帰還(DFB)領域長を短縮化し、薄膜レーザと薄膜受光器間の伝搬損失を従来仮定していた5 dBから1 dBに低減することにより、変調速度20 Gbit/sにおいても20 fJ/s以下の低エネルギーコスト光リンクが構成できることを理論的に明らかにした。ここで、回折格子を深めることによる散乱損失が薄膜分布反射型レーザのしきい値電流および微分量子効率に与える影響は軽微であることを理論的に明らかにした。また、オンチップ光リンクのための超小型半導体薄膜光検出器として、後端側に回折格子分布反射器を集積して光吸収領域を短縮化した光検出器の理論解析を行い、回折格子を付加しない素子に比べて1/3の長さで動作電圧-1 Vに対して3 dB帯域17 GHzが実現可能であることを明らかにした。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、将来的なCMOS基板上高速光通信の実現に向けて、研究代表者が提案してきた極低消費電力動作可能な薄膜(メンブレン)半導体レーザを中心とする薄膜光回路の構築を目的としており、具体的には、(1)小型・低消費電力・高効率を達成しうるレーザ、光検出器、導波路の設計の明確化と実現、(2)要素デバイスをつなぎ合わせたシリコン基板上光集積回路の実現と低消費電力伝送の実証、および(3)CMOS基板上への光回路集積方法、接続方法の確立と基本的な信号伝送の実現を目指している。平成27年度は主に各要素デバイスの研究および集積加工技術(特に貼り合わせ技術)について研究を行い、以下の成果を得た。薄膜半導体レーザとして、光ファイバ通信に実用されている波長帯である1.5ミクロン波長帯で単一波長動作する分布帰還(DFB)レーザ、およびこれに髙反射率の回折格子を集積した分布反射型(DR)レーザを作製し、現状の光ファイバ通信用レーザのしきい値電流と比較して1-2桁低い0.2-0.25 mAという極低しきい値電流動作を達成した。さらに、電流に高速信号を印加して光出力強度変調を行う方法(直接変調)における変調効率を測定し、1 mAという僅かな変調電流量に対しての変調応答周波数が光ファイバ通信用レーザに比べて数倍高い約10 GHzに達すること、実際に注入電流を1 mAとしてディジタル変調を行った結果、10 Gbit/sの高速信号に対してビット誤り率10のマイナス9乗の高速変調動作が可能であることを実証した。光検出器に関しては、フォトニック結晶を用いた受光素子をシリコン基板上に作製し、素子長5ミクロンの微細受光素子において逆バイアス5Vにおいて100 pA以下の良好な暗電流特性を確認した。本研究計画は4年間で(1)要素デバイスの探究、(2)集積化のための基盤技術、(3)シリコン基板上光集積、(4) CMOS基板上光集積の研究を推進するものであり、初年度となる平成27年度は主に(1)各要素デバイスの研究、および(2)集積加工技術(特に貼り合わせ技術)について研究を行った。研究代表者が提案・実現してきたメンブレンレーザに関しては、Si基板上にBCBポリマーを介して分布帰還構造と分布反射器を集積した分布反射型(DR)レーザを貼り付ける方法で実現し、室温連続動作条件下でしきい値電流を0.25 mAまで低減すると共に、片側への光出力の微分量子効率11%を達成した。この値は、同様の作製プロセスで作製した半導体薄膜分布帰還レーザの約2倍の値である。一方、半導体薄膜分布帰還レーザにおいては、高速変調実験を行った結果、3 dB遮断周波数の変調電流量の平方根に対する変化率である変調効率9.9 GHz/√(mA)を得た。この値は、従来の光ファイバ通信用半導体レーザの2倍以上となる高い値であり、大信号変調を行った結果、動作電流1mAの低電流で10Gbit/sの超高速動作を実現した。半導体薄膜光検出器に関しては、レーザと同様の活性層を用いる比較的長い素子(200 μm)において、10 Gbit/sの光信号に対する応答特性を確認した。集積化のための基盤技術として初年度は、窒素プラズマを用いる表面活性化接合技術を導入して、Si-CMOS回路作製に用いられるSOI基板上に、GaInAsP/

InP半導体レーザ用ウェーハ(2インチ径)を150°Cという低温で均一に貼り付け、半導体レーザにお室温発振を実現した。つぎに、Siの細線状光導波路とリング光共振器を形成したSOIウェーハに同様の方法でGaInAsP/InP光増幅領域を貼り付けたハイブリッドレーザの室温動作を実現した。本研究は、将来的なCMOS基板上高速光通信の実現に向けて、研究代表者が提案してきた極低消費電力動作可能な薄膜半導体レーザを中心とする薄膜光回路の構築を目的としており、具体的には、(1)小型・低消費電力・高効率を達成しうるレーザ、光検出器、導波路の設計の明確化と実現、(2)要素デバイスをつなぎ合わせたシリコン基板上光集積回路の実現と低消費電力伝送の実証、および(3)CMOS基板上への光回路集積方法、接続方法の確立と基本的な信号伝送の実現を目指している。平成28年度では、前項で掲げた3つの研究目標の中で(1)および(2)に注力した。(1)については、まず薄膜レーザの低電流・高効率動作を目的として、分布反射型構造の導入を行うと共に、これまでに実現してきた薄膜DFBレーザの特性上の問題点の要因解明に注力した。特に、DBR回折格子の調整とp-InPキャップ層の不純物濃度の低減に加えて、p-InPサイドクラッド層の不純物濃度の低減を行った結果、DFB領域長32 &micro;m、DBR領域長50 &micro;mの素子において、しきい値電流0.21 mA(しきい値電流密度820A/cm2)、前方外部微分量子効率32%、微分抵抗880 Ωが得られ、低しきい値電流かつ高い外部微分量子効率を両立することに成功した。また、薄膜受光器に関しては、小型化・高感度化を目的として、スローライト構造の導入を提案し、素子長および周波数帯域について理論解析を行った。その結果、8列以上の空孔列があれば散乱損失が十分に抑えられ、素子長は5.5 &micro;mまで短縮可能であることが分かった。(2)については、各素子単体の低電流・高効率動作に加えて、実際に「半導体薄膜レーザ」「光導波路」および「PIN型薄膜受光器」を集積した光リンクを作製し、3dB帯域11.3 GHzと伝送速度10 Gbit/sでの信号伝送を得ることに成功した。オンチップ光配線用光源には、低消費電力動作が要求され、許容されるエネルギーとして100 fJ/bit以下という試算がなされている。これは、「10Gbps動作時において消費電力は1mW以下」という要求に相当する。さらに、GaInAs PINフォトダイオードの10 Gbps信号に対するビット誤り率10のマイナス9乗以下となる最小平均受信感度を-13 dBm(0.05 mW)、素子間のリンクロスを5 dBと仮定すると、光源の光出力は0.16 mW以上が要求される。本研究では、その要求を満たす光源として、従来の薄膜DFBレーザの後方に分布ブラッグ反射鏡(DBR)を集積した薄膜分布反射型レーザを提案し、室温連続動作を実現した。DFB領域長32 &micro;m、DBR領域長50 &micro;mの素子において、しきい値電流210 &micro;A、前端面側光出力に対する外部微分量子効率32%、それに対する最大電力変換効率12%という従来にない低しきい値電流動作かつ高効率動作を実現した。バイアス電流1 mA時に15 Gbit/sの高速変調可能性変調時のエネルギーコスト128 fJ/bitが得られており、当初目標に迫る動作を実現した。
東京都心6区における住宅・住環境の現状把握とその動向をふまえた将来市街地像の考察

1992年の都市計画法の改正により、(1)用途地域の8種から12種への細分化、(2)中高層階住居専用地区等の創設、(3)都市計画マスタープランの自治体への義務づけが行われた。これにより自治体は、都市計画マスタープランの立案と合わせて、用途地域・地区を見直すことになった。本研究は、この作業を行うに際して住宅・住環境を重視した将来市街地像を具体的にイメージすべきことを狙いとして、東京都区部(特に都心部)を対象に、次の3点に関して行った。1)1919年の都市計画法や市街地建築物法以来、市街地像がどのように扱われてきたのかをリビユ-した。(II章)2)23区内の住宅を主とする地域を、個別更新による高密度化の視点から8分類し、都の住宅マスタープランを参考にしつつ、15地区を抽出した。さらにこれらの地区に関して、'81・'86・'91の3時点間の土地・建物利用変化を考察することから、建築法制のもつ問題点を考察した。(III章)3)地域・地区の見直しの中で、重要視すべきと考えられる中高層階住居専用地区適用候補地区を洗い出した。対象は、山の手線内部に下町を加えた地区(1/2,500の国土基本図20枚分、7,500ha)で、'95年の東京土地利用データを用いて同一用途・容積地区の1,240ゾーンを設定して行った。(IV章)結果から、「町並みを創る」という点からみると現行法制には改良すべきところの多いこと、中高層階住居専用地区候補地区は、都の見直し案よりも相当大きく、同地区の適用が単に物的指標だけからは論ぜられず、地権者の積極的参加(まちづくりへの合意)が必須であるという側面を拡大して見せた。(V章)1992年の都市計画法の改正により、(1)用途地域の8種から12種への細分化、(2)中高層階住居専用地区等の創設、(3)都市計画マスタープランの自治体への義務づけが行われた。(V章)東京都都市計画地図情報データ(1991年調査、土地・建物利用ポリゴンデータ)を使用して,東京都心周辺部(1/2,500地図図部にして20枚分、7,500ha,都心及び新宿・渋谷・池袋・上野の副都心を含む地域)を,同一用途・容積の1,240ゾーンに分け,ゾーン別に用途別土地利用面積,建物用途,階数別建物面積,同推定容積(建築面積×地上階数)を集計し,以下の考察を行った.1)ゾーン毎の利用容積率,充足容積率,未利用容積率を打ち出すことで,都心及びその周辺部の容積構造の現況と,今後利用可能な容積分布をおさえた.2)1992年の法改正で登場した中高層階住居専用地区の適用候補地を考えるために,次の条件により地区の洗い出しを行った.i)既に商業・業務に特化した地区でないこと(例えば商業業務床容積率<400%,容積に指める商業業務床占有率<70%)ii)現に居住機能を有していること(居住床の地区容積740%)iii)純住宅地でないこと(1種住専・2種住専でない地区,専用住宅床<全床の80%)3)洗い出された地区のうちから性格の異なる4地区(北新宿4丁目,早稲田鶴巻町,四谷2丁目-新宿通り,西新宿7丁目)を選出し,1982・1987・1992年3時点の建物利用現況図を作成し,前半5年と後半5年の変化を捉えることで当該地区の変化傾向を把握し,かつ現時点における建物階数別の床利用状況図を作成した.これらを考察することから,当該地区における中高層階住居専用地区の指定の意味について検討した.1992年の都市計画法改正により,自治体は(1)用途地域・地区の見直し,(2)都市計画マスタープランの策定,を行うこととなった。

また都市計画マスタープランの策定は,(3)整開保の方針のあり方にも問題を投ずる事となった。研究は東京都区部を対象にこの3点に関して行われた。(1)中高層階住居専用地区適用候補地区の洗いだし。地域地区の見直しの中で中高層住居専用地区の指定を重要なものと捉え,山手線内部に下町を加えた地区を対象に(1:2,500の20枚分,7,500ha),同一用途・容積地区の1,240ゾーンを設定し,平成3年の東京土地利用データを使用して,専用住宅地として保護すべきゾーン,住居条件の希薄なゾーン,住居ゾーン,混在ゾーン,に分け考察することから,同地区の適用候補地を洗いだした。結果は都の見直し案よりかなり大規模なものが候補地区となり,同地区の適用が単に物的指標だけでは論じられないという側面を拡大視した。(2)区部「都市計画マスタープラン」の立案の経緯と現状,今後の展望。区部のおおくが,都市整備方針等や地区別整備計画等で呼ばれる「マスタープラン的なもの」をすでに蓄積していた。先進区のこのような蓄積のプロセスや効用を展望することから,今後策定される都市計画マスタープランのあるべき形を考えた。(3)整備・開発又は保全の構想付図のあり方。区域区分の説明書として発足した同方針は,徐徐にマスタープランとしての正確を背負うものとされてきたが,実際にはその機能を充分に発揮していない。特に東京都市計画区域は広帯都市区域とも理解すべきもので,各区の都市計画マスタープランが出揃った時には,どの様な形態のものであるべきかは重要な課題である。このような視点から現行構想付図や部門別マスタープランを検討し,今後の付図は,区部の構造の現況と将来を明らかにしたものであるべきことを論じた。
内在性抗脳虚血機構の分子基盤、生理学基盤と脳虚血治療手段への展開

本年度はここ2年間の研究に加え、以下の研究を行った。1.種々脳虚血前処置モデルを用いる脳虚血耐性の確認これまでの脳虚血耐性の研究ではラット及び砂ネズミモデルが多用された。遺伝子レベルで脳虚血耐性のメカニズムを解明するためには、マウス脳虚血耐性モデルの作成が必要である。マウスにおいては系統間虚血感受性の違いや同じ系統内に脳血管解剖の変異などが原因で理想な前脳虚血モデルの作成が急務である。そこで、C57Black/Crj6マウスにおいて両側総頚動脈18分間閉塞モデルを作製し、7日目に線状体の神経細胞が80%以上脱落したのを見出した。さらに、このモデルでは前もって6分間の虚血を負荷しておくと、線状体におこる神経細胞死が強く軽減されることが解かった。2.虚血耐性獲得に対するBcl-2 family蛋白質の発現及びミトコンドリアの役割ラット前脳虚血モデルを用いてミトコンドリアから細胞質へのチトクロームc放出がカスパーゼ依存性及びカスパーゼ非依存性の経路を介して海馬CA1ニューロン遅延性死に関わるということを、さらに、二種類の脳虚血耐性モデル(短時間虚血と微小脳損傷耐性モデル)において前処置がミトコンドリアから細胞質へのチトクロームc放出を抑えることも明らかにした。また、脳虚血によるミトコンドリアから細胞質へのチトクロームc放出に対する虚血前処置の抑制効果が前処置後に起こるBcl-XL発現と関連することも示した。3.静脈麻酔剤の脳虚血保護効果およびその局限性静脈麻酔剤は従来から脳虚血に保護効果があるといわれている。しかし、その機序およびその投与の時期については不明な点が多い。われわれは、スライス虚血モデルにおいて静脈麻酔剤の脳虚血保護作用とNMDA受容体に対する静脈麻酔剤の抑制効果を比較検討した。以上の検索によって静脈麻酔剤の脳虚血保護効果が薬物によって異なり、NMDA受容体に対する抑制効果と関連することを示した。なお、特異的NMDAレセプター抑制剤と同じように、静脈麻酔剤の脳虚血保護は虚血開始後の数分内だけに有効ということも明らかになった。以上の結果により急性期障害を最大に抑える上で、内因性抗虚血機構の誘導や遅発性神経細胞障害過程の遮断などによる脳虚血治療方法の確立が期待できる。脳機能に対し、何ら影響を及ぼさない微小脳損傷を皮下針(100μ)にて片側線状体・CAl領域に達するまで麻酔下マウスにおいて施し(損傷群)、1週後、両側総頚動脈を60分間結紮し、その生存率を偽似手術群と比較し、損傷群において有意に高いことを先ず確かめた。両群について、虚血8時間後麻酔下(ネンブタール)に脳を摘出し免疫組織化学染色(MAP-2)によりニューロン虚血障害を評価したところ、損傷群では有意に軽減されることを形態的にも証明し、さらにラット脳でもこれを確認した。微小脳損傷の代わりに3-ニトロプロピオン酸投与を行ったところ、同様な抗虚血作用を認めた。これらの結果から、微小脳損傷による前処置がミトコンドリアにおける酸化-還元過程への影響が関連している可能性も考えられる。

また、NMDA受容体の関与を検索するため、先に本学脳研究所において作製したε〓_1サブユニット欠損マウスにおいても同様な検索を、先ず生存率の比較より行った。その結果、損傷群と偽似手術群との間にこれまでのところ有意な差が認められていない。しかし、この結果のみからはNMDA受容体の関与を否定することはできなかった。本研究室班員(KT)が先に報告したようにspreading depression(SD)を負荷した群(ラット)において、虚血耐性を獲得することが解ったが、これにNMDA受容体遮断作用を有するケタミンを投与すると、SDの抗脳虚血作用が消失することも観察することができた。おそらく、NMDA受容体は脳虚血の病態に対し、両方向性の影響を及ぼしているものと考えられる。さらに、現在、脳微小損傷、SD、軽度の虚血等の前処置に共通してみられる抗脳虚血機構の本態についてサイトカインの発現を中心に組織免疫化学染色法によって検索中である。脳機能に対し、何ら影響を及ぼさない微小脳損傷を皮下針(100μ)にて片側線状体・CA1領域に達するまで麻酔下マウスにおいて施し(損傷群)、1週間後、両側総頚動脈を60分間結紮し、その生存率を偽似手術群と比較し、損傷群において有意に高いことを先ず確かめた。両群について、虚血8時間後麻酔下(ネンブタール)に脳を摘出し免疫組織化学染色(MAP-2)によりニューロン虚血障害を評価したところ、損傷群では有意に軽減されることを形態的にも証明し、さらにラット脳でもこれを確認した。微小脳損傷の代わりに3-ニトロプロピオン酸投与を行ったところ、同様な抗虚血作用を認めた。これらの結果から、微小脳損傷による前処置がミトコンドリアにおける酸化-還元過程への影響が関連している可能性も考えられる。また、NMDA受容体の関与を検索するため、先に本学脳研究所において作製したε_1サブユニット欠損マウスにおいても同様な検索を、先ず生存率の比較より行った。本年度はここ2年間の研究に加え、以下の研究を行った。1.種種脳虚血前処置モデルを用いる脳虚血耐性の確認これまでの脳虚血耐性の研究ではラット及び砂ネズミモデルが多用された。遺伝子レベルで脳虚血耐性のメカニズムを解明するためには、マウス脳虚血耐性モデルの作成が必要である。マウスにおいては系統間虚血感受性の違いや同じ系統内に脳血管解剖の変異などが原因で理想な前脳虚血モデルの作成が急務である。そこで、C57Black/Crj6マウスにおいて両側総頚動脈18分間閉塞モデルを作製し、7日目に線状体の神経細胞が80%以上脱落したのを見出した。
蛋白質工学によるヘモグロビンのリガンド親和性制御機序の研究

ヘモグロビン(Hb)の酸素親和性は動物種の棲息環境に応じて25,000倍の幅で制御されているが、その制御がアミノ酸配列の差によって如何にして実現されているのかを知るために、部位特異的変異導入法に基づいた蛋白質工学の技術によって、ヒト・ヘモグロビンの特定のアミノ酸残基を他の残基で置換した8種類の人工変異ヘモグロビンを合成し、それらの酸素結合特性などの物性を明らかにして、以下の結果を得た。1.近位His置換体:ヘム鉄に結合している不変異アミノ酸残基His-87αをLeu,Val,Ile,Ala,Pheに、またはHis-92βをTyrに置換した、合計6種類の変異体の酸素平衡特性を解析したところ、酸素親和性に関して36倍の変動がみられ、さらにIHP(イノシトール六リン酸)の効果、Bohr効果、協同効果についても種々の程度に増減がみられた。ヘム鉄の自動酸化速度は一般に上昇していた。Thr-38α置換体:α1-β2サブユニット間での水素結合形成に関わるThr-38αをSerまたはValに置換した2種類の変異体の酸素結合機能は、前者はほぼ正常、後者はやや異常(酸素親和性は2.8倍上昇)で、電子スペクトル、振動スペクトル、プロトンNMRによる解析によると、蛋白部分の高次構造はほぼ正常であった。結論:これらの実験結果は、近位側アミノ酸残基はヘモグロビンの酸素親和性制御に強く関わっているが、Thr-38αはあまり関わっていないことを示している。今回のデータは、近位側アミノ酸残基によって36倍の親和性の制御ができることを表している。しかし、他の研究者のデータと併せて検討すると、ヘム周囲のアミノ酸残基の置換のみによる親和性制御では、25,000倍には遥かに及ばないことが分かる。何か他のメカニズムを考慮しなければならない。ヘモグロビン(Hb)の酸素親和性は動物種の棲息環境に応じて1万倍以上の幅で制御されているが、その制御がアミノ酸配列の差によって如何にして実現されているのかを知るために、本年度はヒトヘモグロビンのα鎖のヘム鉄に結合している近位His-87αおよびα1-β2界面のThr-38αを、蛋白質工学の技術によって、異なるアミノ酸で置換した下記の4種類の人工変異ヘモグロビンを合成し、それらの酸素結合特性、光吸収スペクトル、共鳴ラマン散乱、自動酸化速度などを解析して以下の結果を得た。正常ヘモグロビン(Hb A)に比べて、(1)の酸素親和性は3.6倍低いが(2)のそれはほぼ正常、Bohr効果とIHP(イノシトール六リン酸)の効果は(1)、(2)ともに減少、協同効果(ヘム間相互作用)も大幅に減少した。可視域吸収スペクトルは正常。自動酸化速度は促進された(pH6.9、37°C)。Hb Aに比べて、(3)、(4)の酸素親和性はそれぞれ1.2倍、2.8倍高く、Bohr効果とIHP効果では(3)では正常、(4)ではやや減少、協同効果は(3)、(4)ともにやや減少していた。可視域・紫外域吸収スペクトルは正常。共鳴ラマン散乱測定によるヘム鉄-Nε(近位His)結合の伸縮振動は正常。これらの実験結果は、酸素親和性の制御において、His-87αは重要な役割を果たしているが、α1-β2界面でAsp-99βと水素結合を形成するThr-38αは寄与はするもののあまり重要ではないことを表している。当初の計画にあったβ鎖近位Hisの置換体も試みている。

ヘモグロビン(Hb)の酸素親和性は動物種の棲息環境に応じて25,000倍の幅で制御されているが、その制御がアミノ酸配列の差によって如何にして実現されているのかを知るために、本年度はヒト・ヘモグロビンのヘム鉄に結合している近似His残基すなわちHis-87αとHis-92βを、蛋白質工学の技術によって、異なるアミノ酸で置換した下記の4種類の人工変異ヘモグロビンを合成し、それらの酸素結合特性を解析して以下の結果を得た。正常ヘモグロビン(Hb A)に比べて、酸素親和性は(1)は正常、(2)は1.6倍高く、(3)は12倍低い。IHP(イノシトール六リン酸)の効果は全変異体とも減少、Bohr効果は(1)と(2)では減少、(3)では消失、共同効果(ヘム間相互作用)は(1)でほぼ消失、(2)と(3)では消失した。Hb Aに比べて、(4)の酸素親和性は2.6倍高く、IHPの効果は増大し、Bohr効果は正常、協同効果は減少した。これらの実験結果は、近似HHisはヘモグロビンの酸素親和性制御に強く関わっていることを示している。今回のデータは、(3)と(4)の親和性の比の31倍の酸素親和性の制御が、近位側アミノ酸残基によってできることを表している。しかし、前年度や他の研究者のデータを併せて検討すると、ヘム周囲のアミノ酸残基の置換のみによる親和性制御では、25,000倍には遥かに及ばないことが分かる。何か他のメカニズムを考慮しなければならない。なお、当初予定していたPhe-CD1残基の変異は、グロビンが極めて不安定になることが異常ヘモグロビンの知見から予測されたので、今回は断念した。
ゾル－ゲル法による新規メソ構造体の作製およびメソ構造制御を利用した電子物性制御

金属基板をはじめとした各種基板上への成膜が可能なプロセスでのメソポーラスカーボン系薄膜材料の作製を試みた。反応系を適切に調整し組成を変えることで、メソ構造を連続的に変化させることが可能であった。各種構造解析・物性評価の結果、得られたカーボン系材料はそのメソ構造によって規定される親水化挙動を示すことが明らかになった。カーボン材料の親/疎水性はその電極反応特性と相関があることが知られており、得られた材料においても特に極性溶媒系における反応性向上が期待される。カーボン系薄膜材料を対象として、メソ・ナノ構造の導入が各種物性に及ぼす影響と新規機能開拓を目的とした研究をおこなった。初年度に得られた成果に基づき研究を進めた結果、カーボン系材料へのナノ構造形成が構造誘起親水化をもらすことが明らかになった。具体的な研究実験概要は以下のとおりである。ゾルーゲル反応を用いて作製した高分子を不活性雰囲気で熱処理することでカーボン系薄膜を得た。薄膜作製時の出発組成と熱処理雰囲気を精密に制御することにより、数十ナノメートル領域の規則ナノ構造を有するカーボン系薄膜を系統的に得る新規手法を確立した。これまでの多くの報告例においては平滑なシリコン基板を用いたカーボン膜形成が報告されてきており、濡れ性の低い基板上へのポリマー膜の製膜とメソ構造制御は困難であるとされてきた。本研究では、溶媒の蒸発速度を適切に調節することにより、ポリマー膜の分相ドメイン構造を速度論的に凍結し、制御されたメソ構造を得るに至った。結果として、薄膜は金属基盤を含めた各種基板上に作製することが可能であるのみならず、独立膜やフレーク状試料とすることも可能であった。上記フレーク状カーボンは水に対する高い分散性を有し、その表面における水の接触角は表面処理を施したカーボン系材料と同等値を示した。金属箔上に作製したカーボン材料は2次元電子系カーボン系材料の前駆体となるだけでなく、キャパシタとしての応用が期待される。既に水系キャパシタへの材料の応用に向けた予備検討を進めており、本研究で得られた成果の波及的研究成果の達成も見込まれる。本研究では、「多孔性物質作製・ナノ構造制御」をキーワードとした研究をおこない、ゾルーゲル膜からのメソ多孔性グラフェン膜の作製と機能化を最終目的としている。メソ多孔性グラフェン材料のみならず、研究遂行の過程で得られる各種カーボン系材料における構造制御・機能化も併せて研究対象とすることで、多岐に渡るアプリケーションへのアウトプットを視野に入れた研究をおこなってきた。本年度は、各種ポリマーを用いてナノレベルの構造が制御されたゾルーゲル高分子膜を金属基板上に作製するとともに、熱処理条件を制御することでカーボン化・グラフェン化を試みた。ゾルーゲル高分子膜の作製条件を系統的に変化させた結果、厚さ20ミクロンの金属箔上にメソ構造体を作製することおよびカーボン化に成功した。これまで、カーボン系材料作製にはシリコン基板が用いられてきたが、表面化学状態が異なる金属基板上への作製例はほとんどない。加えて薄膜形状の金属基板では基板表面のラフネスが比較的大きいため、長距離秩序を有するメソ構造の作製は困難であった。本研究ではこの問題を解決するために、1)前処理を施した金属箔上への直接成膜、2)金属箔上への異種基板からの構造転写処理を試みた。結果としてどちらの手法においてもメソ構造を金属箔上に作製することに成功した。構造形成手法を精密化したのみならず、各種顕微鏡およびX線回折装置を用いた構造解析をルーチン化することにより多種サンプルを迅速に検討することが可能になった。金属箔上に作製したカーボン材料はグラフェン作製における前駆体となるだけでなく、キャパシタとしての応用が期待されるため、薄膜のグラフェン化と併せて次年度においても引き続き研究を遂行する。金属基板上へのポリマーメソ構造体の形成に時間要しており、当初の平成24年度研究計画と比較すると達成度は8割程度である。これは、用いている基板の表面物性が一般的な基板とは大きく異なるためであり、基礎的な条件を整えるステップに時間を要したためである。一方で、メソ構造の試料作製手法を系統的に検討する中で、研究の最終目標に対してマイルストーンとなる成果がカーボン系材料で得られつつある。金属表面へのカーボン材料の直接合成は、グラフェン膜作製に至る中間的な成果として論文発表すること可能であると考える。国際学会において情報収集した結果、申請者と同様のモチベーションによる研究を進めている海外研究グループが存在することが明らかになった。研究アプローチは異なっており、更に、構造体の完成度も本グループに比較して芳しいとは言えない。当該研究テーマの注目度と高い難易度を反映している一方で、迅速な研究の遂行・論文発表が望ましい。平成24年度の後半にはSAXS測定装置が常時アクセス可能になったため、構造解析は今後効率的に実施する体制が整った。ポリマーメソ構造体作製に関する知見は平成24年度の研究成果により整いつつある。

さらに作製条件を最適化することで系統的なメソ構造制御を目指す。カーボン系材料に対して得られた成果は、平成24年度と同様に、論文誌および学会にて継続的に発表予定である。当初の研究計画においては、すべてのサンプルはグラフェン化後に解析することを計画していた。一方で、今後は、効率的な解析を目的として、カーボン化に留めるサンプルとグラフェン化させるサンプルを適宜作り分けることで対応する。これは、ポーラスカーボン系材料の解析が比較的容易であるのに対して、多孔性グラフェン膜の解析は手間がかかるためである。グラフェンの解析手法としては原子間力顕微鏡やラマン分光装置を挙げられ、平成24年度においてこれらの解析手法も兼用してきた。一方で、用いた金属基板由来のノイズにより精密な解析が困難であることが研究の中で明らかになった。研究手法を研究計画より一部変更することでこれに対応する。得られた薄膜をシリコン基板上に転写後、グラフェン膜形成を確認することを検討している。メソ構造の解析はグラフェン膜ではなく、マイルドな熱処理条件で得られるカーボン膜に対しておこなう。平成25年度に計画しているデバイス化に至るプロセスは難易度が高いが、共同研究者らとのディスカッションの上で進めたい。デバイス化時の材料に対する要求(サイズ、構造の規則性)を早急に満たした上で、最終的にはFETデバイスの作製と機能の発現を目指す。平成24年度は当初見込みより物品費が低くなった一方で、旅費・その他の費目を多く計上した。これは、多くの学会発表や海外での共同実験の機会を得た一方で、構造形成に関する研究段階においては多くの物品を必要としなかったためである。加えて、オープンアクセスジャーナルScientific Reportsへの投稿に伴う費用が発生したため、その他の項目が当初計画よりも大きな額となった。次年度においては、研究の進捗に伴い比較的物品費に比重を置いた研究費の使用を計画している。具体的には、各種試薬・高純度ガス・転写用基板が大量に必要となると考えられるため、平成24年度残額と併せて、消耗品費として1,000千円を予定している。平成25年度においては、500千円を超える備品の購入は計画していない。次年度においても学会への参加を計画している。国内学会を中心に数件の学会発表を計画しており、旅費は300千円程度にとどめる予定である。また、学会参加費、論文校正に加えて論文のオープンアクセス料の経費として300千円を使用する予定である。
抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体投与によるＡＬＳ治療の試み

GM-CSFはALSモデルマウスの脊髄で著増し,炎症性ミクログリア(M1)活性化と神経変性増悪に寄与していると推定されたため、GM-CSFシグナルを阻害するJAK2阻害剤(R723)を投与した。JAK2阻害剤は炎症性モノサイトや脊髄のインターフェロンガンマ及びiNOSの発現を減少させたが、マウスの症状改善には至らなかった。原因としてJAK2阻害剤がM1だけでなくM2も抑制したこと、ALSマウスの炎症機転を増悪させるTNF、NOX2、Il-1が抑制できていないことなどが考えられた。ALSの炎症機転を制御し神経変性を改善するにはM1を抑制するともにM2の活性を促すことが重要と推定された。ミクログリアの活性化には炎症を促進して神経障害的なM1型と組織修復を促進し神経保護的なM2型があることが知られているが、神経変性疾患においてこれらの活性化がどのように神経変性に寄与しているかは明らかではない。我々は病初期と進行期のALSモデルマウス脊髄でM1活性化マーカーとM2活性化マーカーの発現を検討し、ミクログリアの活性化状態の時期による違いを明らかにするとともにM1/M2軸の調整による治療を試みた。ALSモデルマウスとして、G93A変異SOD1マウスを用いた。脊髄より調整したcDNAに対してRT-qPCRを行うことによりM1及びM2関連分子の発現を比較した。病初期のmSOD1Tgマウス脊髄ではIL-13,Ym1などのM2関連分子の増加が主体であった。一方進行期ではM1分化を促すGM-CSFが著増しており、ミクログリアの活性化がM1主体になってきている可能性が示唆された。当初GMーCSFに対する拮抗抗体の全身投与を検討したが、GMーCSFの下流のシグナルを阻害し、より有効と思われるJAK2阻害剤R723をG93A変異SOD1マウスに1日2回経口投与し(投与群25匹、コントロール群28匹)、生存期間を検討するとともに、体重測定とHanging wire testによって重症度を評価した。R723投与群では脊髄のiNOS発現は減少していたため、効果を示す可能性が示唆されたが、予測と異なり、薬剤投与群の、体重、筋力および生存期間にコントロール群と有意差は認めなかった。ミクログリアは活性化を受けると、その環境によって神経障害性を持つM1タイプか、神経保護作用を持つM2タイプに分化することが知られている。我々は、以前よりCD40L、Sema4D及びSema7AがM1ミクログリアの活性化に重要であることを明らかにしてきたが,ALSモデルマウスの脊髄でのGM-CSFの発現亢進が、M1ミクログリアを活性化させ、運動ニューロン障害を悪化させている可能性を見いだしたため、GM-CSFの下流で活性化されるJAK2を阻害する薬剤R723をALSマウスに投与した。JAK2阻害剤は、経口投与後脊髄内で有効濃度に達し、ALSの病態を悪化させることが知られている炎症性モノサイトやiNOS及びIFN-gを抑制したが、症状は改善させなかった。JAK2阻害剤投与により神経保護作用をもつM2ミクログリアのマーカーであるFIZZ1が抑制されていたため、M2ミクログリアの活性化抑制が無効であった原因の一つと推定された。ALSモデルマウスに対する炎症をターゲットとしたアプローチはCOX2阻害剤やピオグリタゾンなどが成功しているが、JAK2阻害剤に関しては無効であることが明らかになった。またALSの炎症をターゲットとした治療戦略を考えるには、M1の阻害だけでなくM2の活性化が必要であることも示唆された。我々は、以前よりCD40L、Sema4D及びSema7AがM1ミクログリアの活性化に重要であることを明らかにしてきたが、最近ALSモデルマウスの脊髄でのGM-CSFの発現亢進が、M1ミクログリアを活性化させ、運動ニューロン障害を悪化させている可能性を見いだした。多発性硬化症のモデル動物を用いた実験系では、M1ミクログリアの活性化を阻害する薬剤を投与することにより、臨床症状が改善することが示されている。神経変性疾患であるALSにおいても、同様にM1/M2バランスをM2タイプにシフトさせることにより神経変性が抑制可能か明らかにするため、当施設動物舎でALSモデルマウスを準備し、今後M1ミクログリアの活性化を阻害するGM-CSF阻害薬の投与を行い、対照マウスと発症時期、寿命及び罹病期間を比較する予定である。今年度、我々はCD40ligandと同じTNFスーパーファミリーに属するB cell activating factor (BAFF)のALSモデルマウスにおける作用を検討した。