hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
日中韓大学間交流と北東アジアにおける集合的アイデンティティの形成

本研究の目的は、日中韓の大学間交流プラグラム「キャンパス・アジア」を研究対象に、大学間の国際的な交流が学生の集合的アイデンティティの形成に与える影響を明らかにすることにあった。平成31年度はまず、該当の大学間交流プログラムについての設立の背景や大学間交流についての先行研究を幅広く調べ、研究を遂行する上で必要となる基礎的な知識を研究メンバー間で共有することに勤めた。その上で「キャンパス・アジア」に参加した経験を持つ現役学生や卒業生を対象とするインタビュー調査やアンケート調査を行い、目的達成に向けた分析を進めた。その結果、留学経験が学生のアイデンティティやその背景となる対外認識・国際認識等に与える影響は、各個人の政治や社会に対する基本的な考え方や留学時の経験等によって大きく異なるものとなることが明らかになってきた。上記の調査結果の一部は2018年10月の第3回東アジア日本研究者協議会(於:京都リサーチパーク)における次世代パネルにて「日中韓大学間交流プログラム「キャンパス・アジア」の成果と課題」として報告された。また、「キャンパスアジアプログラム」の背景や本研究の学術的位置づけをまとめたものとして、国際協力論集第27巻第1号(2019年7月発行予定・掲載決定)に研究ノート「北東アジアにおける国際教育協力の展開ーキャンパス・アジアをめぐる政策決定過程に注目して」が投稿された。以上の本研究の分析は、国際関係における市民レベルでの活動の意味を探る上で大きな意義を有するものであると考えている。またその成果は、解釈論的に進められる傾向にある国際関係論分野の学術的議論に、実証分析に基づく根拠を与えるという点で重要なものとなると確信している。これまでに、初年度に行うことを予定していた既存の報告書や先行研究等の精査、インタビュー調査およびアンケート調査を行うことができた。加えて、シンポジウムでの報告や研究ノートの投稿を通してその成果の一部を公表することもできた。以上の事実から研究は問題なく進んでいると評価できる。ただし、具体的な調査の進め方には当初の計画からの若干の変更があった。インタビュー調査はその実施開始段階から思いのほか順調に調査が進んだ。よって、後の研究をより効率的に進めるために次年度に行う予定となっていたIn-depthインタビュー調査も一部先行して行うこととした。他方でアンケート調査については想定していたほどにスムーズには回答を収集することができなかった。そのため、この調査の一部は次年度も引き続き行うこととした。以上のように、インタビュー調査は予定よりいくらか早く進んでおり、アンケート調査はそれよりも若干遅れている。これら二つの調査の実施状況と、研究成果の公表等の現状を考慮した上で研究プロジェクト全体を評価すれば、その進捗状況はおおむね順調であるといえる。本研究プロジェクトの二年目以降も、目的の達成に向けて研究を計画的に進めていきたいと考えている。ただし研究を着実に進めていくためにも、研究計画には進捗状況を踏まえた微修正を適宜加えていくつもりである。具体的には、インタビュー調査とアンケート調査との進捗状況が異なることから、今後はインタビュー調査が順調に進んだことでできた時間的・人的余裕を有効に用いながら、アンケート調査に関する分析を加速させていきたいと考えている。また、次年度以降は研究成果の公表にも一層力を入れて取り組んでいく所存である。申請時の研究計画にあるように、次年度は国際ワークショップを企画し本研究の成果を国外にも公表していく予定である。またそれと平行して、研究から明らかになったことを元に論文を執筆し、査読誌に投稿することも計画している。最終年度は、国際学会での発表や国際シンポジウムの開催を通して研究成果を国内外に広く公表するとともに、研究全体の成果を総括し、集大成となる論文を海外査読誌に投稿したいと考えている。

以上の事実から研究は問題なく進んでいると評価できる。ただし、具体的な調査の進め方には当初の計画からの若干の変更があった。インタビュー調査はその実施開始段階から思いのほか順調に調査が進んだ。よって、後の研究をより効率的に進めるために次年度に行う予定となっていたIn-depthインタビュー調査も一部先行して行うこととした。他方でアンケート調査については想定していたほどにスムーズには回答を収集することができなかった。そのため、この調査の一部は次年度も引き続き行うこととした。以上のように、インタビュー調査は予定よりいくらか早く進んでおり、アンケート調査はそれよりも若干遅れている。これら二つの調査の実施状況と、研究成果の公表等の現状を考慮した上で研究プロジェクト全体を評価すれば、その進捗状況はおおむね順調であるといえる。本研究プロジェクトの二年目以降も、目的の達成に向けて研究を計画的に進めていきたいと考えている。ただし研究を着実に進めていくためにも、研究計画には進捗状況を踏まえた微修正を適宜加えていくつもりである。具体的には、インタビュー調査とアンケート調査との進捗状況が異なることから、今後はインタビュー調査が順調に進んだことでできた時間的・人的余裕を有効に用いながら、アンケート調査に関する分析を加速させていきたいと考えている。また、次年度以降は研究成果の公表にも一層力を入れて取り組んでいく所存である。申請時の研究計画にあるように、次年度は国際ワークショップを企画し本研究の成果を国外にも公表していく予定である。またそれと平行して、研究から明らかになったことを元に論文を執筆し、査読誌に投稿することも計画している。最終年度は、国際学会での発表や国際シンポジウムの開催を通して研究成果を国内外に広く公表するとともに、研究全体の成果を総括し、集大成となる論文を海外査読誌に投稿したいと考えている。次年度使用額は、先行研究および報告書等の収集が比較的順調に進んだことと、アンケート調査の進行状況を考慮し、その結果の取りまとめに掛かる人件費等を次年度に取っておいたことにより発生したものである。よって次年度は、翌年度分として申請した助成金を計画通りインタビュー調査の遂行や国際ワークショップの開催、追加資料の収集等の費用に使用しつつ、ここに計上された次年度使用額をアンケート調査のデータ整理・分析の人件費等に使用することで、研究を確実に完成に近づけていきたいと考えている。
糖尿病の発症に関する遺伝的要因

平成12年度より糖尿病に関連すると考えられるインスリン遺伝子異常について、DNAレベルでの検討をABI377のシークエンサーを用いて、約70人のスクリーニングを行いました。結果はインスリン遺伝子のシグナルペプチドを認識するDNA上の配列に、Ala(GCA)>Thr(ACA)の点変異を持つ2人の糖尿病患者を確認しました。またシグナルペプチド部位に点変異を持つ2人の患者の家族内の調査を行ない、1家系において同様な変異が3姉妹に確認され、糖負荷試験による血糖、インスリン、C-ペプチドおよびプロインスリンなどの測定に協力して頂き、またスクリーニングをした約70人の臨床の検査結果を含め、論文を作製して受理されました(Metabolism 2001.)。しかし、重要な変異として考えているインスリン遺伝子のシグナルペプチド部位の変異は単一遺伝子異常としての糖尿病は示しませんでした。1家系において変異が3姉妹に確認され、糖負荷試験の結果は、1人が糖尿病、1人が耐糖能障害でもう一人は正常でした。変異を持たない2人の姉妹と1人の息子はすべて正常でした。この結果より、多遺伝子疾患としての原因遺伝子異常に関連するのではないかと考え、糖尿病発症にかかわる他の多因子的原因とされる、β3アドレナリン受容体遺伝子Try64Arg変異、PPARγ2遺伝子Pro12Ala変異、Calpain 10遺伝子多型を検討しました。シグナルペプチド部位の変異を持つ3人のうち1人はインスリン分泌が良く、その患者のみCalpain 10遺伝子多型SNP43がG/Gで、他の2人のCalpain 10遺伝子多型SNP43はG/Aでした。Calpain 10遺伝子多型SNP43がインスリン分泌と関連する報告もあり、興味深いと考えている。現在は細胞培養系におてシグナルペプチド部位の変異がインスリン分泌障害を惹起するか検討中である。糖尿病のcommon diseaseあるいは多遺伝子疾患としての原因遺伝子は明らかにされていません。現在、多遺伝子疾患としての原因遺伝子ついて検討しています。当院通院中の患者の協力を得て、糖尿病患者のDNAサンプルを集め、平成12年度は糖尿病に関連すると考えられるインスリン遺伝子異常について、DNAレベルでの検討をABI377のシークエンサーを用いて、約70人のスクリーニングを行いました。結果はインスリン遺伝子のシグナルペプチドを認識するDNA上の配列に、Ala(GCA)>Thr(ACA)の点変異を持つ2人の糖尿病患者とDNA上の配列でイントロン、プロモーター領域に糖尿病患者の各1人ずつに点変異を確認しました。またシグナルペプチド部位に点変異を持つ2人の患者の家族内の調査を行ない、1家系において同様な変異が3姉妹に確認され、糖負荷試験による血糖、インスリン、C-ペプチドおよびプロインスリンなどの測定に協力して頂き、またスクリーニングをした約70人の臨床の検査結果を含め、論文を作製して受理されました(Metabolism 2001 in press)。この結果より多遺伝子疾患としての原因遺伝子異常に関連するにではないかと考えて、症例を増やすか、他の遺伝子異常との関連を検討するか、蛋白質としての機能異常を確認することを今後の課題としています。
G蛋白質共役レセプターの自律的活性化とインバースアゴニスト

疾患の原因メカニズムとして需要な、G蛋白質共役レセプターのアゴニストによらない自律的活性化のメカニズムを明らかにし、またその制御機構としてのインバースアゴニスト、レセプターとG蛋白質の共役を標的とする変異体シグナル分子の遺伝子導入、機能選択的活性化の効果をシグナル分子の細胞内局在変化を指標に解析した。1)レセプターの自律的活性化とG蛋白質の活性化メカニズムの解明:G蛋白質共役レセプターとG蛋白質の共役は進化上保存された構造と作用機構をもつ。レセプターの活性型変異体を作製、活性化と分子間相互作用を検討しした。(1)AT1、Ca、アドレナリン受容体の種々の活性型変異体を作製シグナルを比較検討した。(2)レセプターとその変異体を共発現し、シグナル分子間相互作用の有無を検討し、シグナルの活性化と比較検討した。G蛋白質、arrestinとの相互作用を検討する系を作成した。2)インバースアゴニストの解析:(1)インバースアゴニストは、自律的なレセプターの活性化を抑制する薬物と定義される。AT1の活性型変異体を用いて、アンジオテンシン受容体拮抗薬の効果と構造との相関を比較検討した。(2)種々のシグナル出力に対する効果を比較検討した。3)G蛋白質シグナルの過剰・異常とシグナル分子の細胞内局在の解析:(1)レセプター・G蛋白質の活性化に伴うシグナル分子の細胞内局在の変化の基礎検討を行った(次年度以後の準備)。(1)アゴニストによるレセプターの活性化に伴う細胞膜から細胞内へのレセプターの局在変化の程度、time courseを確認した。(2)活性型受容体と結合するarrestinの局在変化を指標とした活性化の半定量系を作成した。(2)シグナル分子の脂質修飾と活性制御と細胞特異性Gsはパルミチン酸化によって細胞膜に局在し活性を維持する。活性化に伴い、脱パルミチン酸化を受け細胞質へと移行するが、G蛋白質レベルの脱感作機構とも考えられる。本機構が細胞特異的に作動し、これが細胞間のシグナルの差異を生じることを明らかにした。1)G蛋白質シグナルの過剰・異常とシグナル分子の相互作用の解析:レセプターとG蛋白質の共役は構造・機能上保存されている。AT1.CaR.V2などのレセプターの活性型変異体を作製・シグナルを検討した。(1)野生型および変異休レセプターと下流のシグナル分子間との相互作用を、G蛋白質との相互作用、局在解析で検討した。(2)レセプターダイマー形成とシグナルヘの意義を検討した。-特にAT1とB2レセプターは、ダイマーを形成することで、シグナルが大幅に増幅され、自律的にも活性化するとされており、これが高血圧などの病態において重要な役割をはたしているとされている。今回、我々は、種々の培養細胞において両レセプターを共発現し、シグナルの増強、ダイマー形成を検討した。その結果、この現象は普遍的には存在しないこを明らかにした。(3)インバースアゴニストの(1)(2)に対する抑制効果を確認した。2)レセプターとG蛋白質の相互作用を遮断する遺伝子導入と薬剤:レセプターとG蛋白質の相互作用を遮断することを標的とする制御法の開発をめざす。(1)レセプター・G蛋白質相互作用部位を標的とする変異体シグナル分子を作成し、レセプターによる活性化の遮断の有効性を検討した。(2)インバースアゴニストとの相互作用を検討し、AT1の活性型変異体を用いて、ARBの効果を検討した。(3)種々のシグナル出力を比較検討し、薬剤活性がどの出力に対しても同程度に作用するかを検討した。疾患で発見した自己抗体(Makita N et al.PNAS 104: 5443-5448,2007)と類似の作用を薬剤で検討した。また、自己抗体との相互作用の存在を明らかにした。1)Gタンパク質共役受容体(GPCR)とGタンパク質の相互作用を遮断する遺伝子導入と薬剤:GPCRとGタンパク質の相互作用を遮断することを標的とする制御法を開発し、Gタンパク質クラス特異的制御を確認した。(1)シグナルを抑制する変異シグナル分子を作成し、GPCRとの共局在を確認した。また、野生型および活性型GPCRによるシグナルが遮断され、一方、この変異分子自身にシグナル活性化能がないことを確認した。(2)GPCRに対するインバースアゴニストとの相互作用を検討した。(3)この変異体を用いて、シグナルの遮断を指標として、GPCRとGタンパク質の共役の特異性を検討した。2)Gタンパク質共役受容体活性化とシグナル分子の細胞内局在の解析と制御:GPCRとGタンパク質の活性化と細胞内局在の変化を可視化し、シグナル活性化に伴うGPCR、Gタンパク質などのシグナル分子の局在を検討した。(1)GPCRの自立的活性化に伴うシグナル分子群の局在変化を解析した。(2)疾患で発見されたGPCRの活性型/不活性型変異体およびGPCRを標的とする自己抗体の、GPCR活性化に伴うシグナル分子の局在の変化への影響を検討した。
骨格筋機能保全のための遺伝子発現制御機構解明

骨格筋は人体で最大の組織であり、エネルギー代謝や糖取り込み、運動において重要な役割を果たす。本研究では、リソソームタンパク分解酵素カテプシンL遺伝子がFOXO1によって活性化されることが判明し、絶食によって骨格筋で誘導される代謝変化や萎縮に重要な役割を担っていることが示唆された。また、本研究では、肥満により誘導される糖代謝の悪化における骨格筋の核内受容体RXRγの機能的意義を検討し、創薬ターゲットとしての可能性が示唆された。骨格筋は人体で最大の組織であり、エネルギー代謝、糖取込み、運動において重要な役割を果たし、十分な骨格筋機能を保つことは肥満や糖尿病等の生活習慣病予防の観点からも重要であると考えられる。一方、骨格筋機能の維持に筋肉内脂肪量が関与する可能性が最近注目されている。しかしながら、筋肉内脂肪量調節の分子機構には不明の点が多い。本研究では、RXRγマウスおよびDN-RXRγマウスさらにFOXO1マウスを用いたIn vitroの解析によりFOXO1はRXR/LXRを介するSREBP1cの遺伝子活性化を抑制する事を明らかにした。またRXRγの過剰発現により、SREBP1cの発現増加に伴い、筋肉内脂肪量の増加が観察された。筋肉内脂肪は、肥満者や糖尿病患者で量が増大し、また、運動選手の骨格筋でも増大していることが知られている。RXRγの発現増加が骨格筋の糖代謝を変動させるという実験結果から、RXRγマウスでは耐糖能やインスリン感受性が変化している可能性が想定された。興味深いことに、RXRγマウスではグリコーゲン合成の促進が認められ、また耐糖能が亢進していた。さらに高脂肪食による体重増加が抑制された。骨格筋にRXRγを過剰発現させると筋肉内脂肪およびグリコーゲン合成が増加し、血糖値の低下に寄与していると考えられた。今後、さらなる分子メカニズムの解明により骨格筋機能保持の分子機構が明らかになると、これらをターゲットとした新しい創薬の可能性の提案を目指したい。FOXO1の標的遺伝子の候補として、筋萎縮時にFOXO1と同様の遺伝子発現パターンを示すリソソームタンパク分解酵素カテプシンL遺伝子に着目した。絶食により誘導されるカテプシンLの遺伝子発現は、骨格筋特異的に優勢阻害型FOXO1を発現させたマウスおよび骨格筋特異的FOXO1遺伝子欠損マウスにおいて減弱していた。さらに、マウスおよびヒトカテプシンLいずれのプロモーターにおいてもFOXO1結合領域が存在し、FOXO1によって活性化されることが判明した。カテプシンLはエンドサイトーシスやオートファジーによって、リソソームに運ばれたタンパク質の分解を担う重要な酵素であると考えられている。FOXO1/カテプシンL経路は、絶食によって骨格筋で誘導される代謝変化や萎縮に重要な役割を担っていることが示唆される。一方、RXRγマウスとKKA^y(A^y/+)マウスを交配することによりA^y/+;RXRγ/+マウスを作製し、14週齢より高脂肪食を9週間負荷した。A^y/+;RXRγ/+マウスは対照マウスであるA^y/+;+/+マウスと比較して体重に有意な差は認められなかったが、大幅な耐糖能の改善とインスリン感受性の亢進が認められた。又、A^y/+;RXRγ/+マウスではA^y/+;+/+マウスと比較して肝重量や肝臓中のトリグリセライド量が著しく減少し、さらに、顕著なインスリン感受性の亢進が認められた。以上の結果からA^y/+;RXRγ/+マウスでは肥満誘導により増加したエネルギーを、骨格筋でグリコーゲンとして貯蔵することにより全身の糖代謝を改善している可能性が示唆され、肥満による糖代謝悪化に対する骨格筋のRXRγ発現増加の重要性が示唆された。RXRγとヘテロダイマーを形成する核内受容体の探索など、さらに解析を進める。核内受容体Retinoid X Receptors (RXR)のサブタイプの一つであるRXRγは骨格筋に高発現するが、全身の糖・脂質代謝における骨格筋RXRγの意義は不明である。我々は既に、核内受容体RXRγを骨格筋特異的に過剰発現するマウス(RXRγマウス)を作出し、RXRγマウスは血糖値が低下することを報告した。本研究では、RXRγマウスを用いて、肥満により誘導される糖代謝の悪化における骨格筋のRXRγの機能的意義を検討した。通常食で飼育したRXRγマウスは骨格筋において、糖輸送担体であるGlut1の発現が増加しており、糖取り込みの増加が認められた。遺伝性肥満KKAyマウスとの交配により肥満を誘導するとRXRγマウスは対照マウスと比較して、肥満による糖代謝の悪化が著しく抑制された。更に、RXRγマウスでは肥満により誘導される脂肪肝と肝臓におけるインスリン感受性の改善が認められた。

以上より、RXRγマウスでは、骨格筋における糖取り込みの増加が全身の糖代謝を改善すると考えられ、肥満により誘導される糖代謝障害において骨格筋RXRγの創薬ターゲットとしての可能性が示唆された。
部材変形を瞬時局在化する衝撃のアクティブ制御

衝撃による部材変形を局在化させるアクティブ制御の実現を目指し,(1)衝撃を与える物体に推力を与えるアクチュエータを配し,これを適切に制御することにより物体に瞬時に部材変形を与える制御方法と,(2)衝撃を与えられる物体側にアクチュエータを挿入した衝撃のアクティブ制御を検討した.まず,(1)では,サーボプレスへの応用としてこの制御問題をとらえ,衝突する物体間に適切な接触力目標値を与え,状態フィードバックによる最適制御の観点から検討した.次に,(2)では衝撃を与える物体の変形や加速度の大きさに制約を課し,衝突する物体間に与えるべき接触力目標値の最適化を施した.これにより,一方的に衝撃を与えられる部材に変形を与えることができ,局在化が可能となった,(1),(2)ともに制御実験を行った結果,理想的な接触力目標値を瞬時に実現する制御方法として,初期値補償を行うためのフィードフォワード制御とフィードバック制御を組み合わせた2自由度制御を採用した.これにより目標値到達性能を向上させ,過渡的な応答を制御することができた.さらに(2)に関しては,自動車前面衝突時における乗員保護制御問題へ適用した場合を検討した.すなわち,乗員膝-インパネ問の接触力目標値の設定方法について検討し,大腿骨に加わる荷重を低減すると同時に,乗員の腰移動量,腰加速度を抑制するアクティブ制御の有効性をマルチボディダイナミクス解析により構築された三次元モデルのシミュレーションで検証した.衝撃による部材変形を局在化させるアクティブ制御の実現を目指し,(1)衝撃を与える物体に推力を与えるアクチュエータを配し,これを適切に制御することにより物体に瞬時に部材変形を与える制御方法と,(2)衝撃を与えられる物体側にアクチュエータを挿入した衝撃のアクティブ制御を検討した.まず,(1)では,サーボプレスへの応用としてこの制御問題をとらえ,衝突する物体間に適切な接触力目標値を与え,状態フィードバックによる最適制御の観点から検討した.次に,(2)では衝撃を与える物体の変形や加速度の大きさに制約を課し,衝突する物体間に与えるべき接触力目標値の最適化を施した.これにより,一方的に衝撃を与えられる部材に変形を与えることができ,局在化が可能となった,(1),(2)ともに制御実験を行った結果,理想的な接触力目標値を瞬時に実現する制御方法として,初期値補償を行うためのフィードフォワード制御とフィードバック制御を組み合わせた2自由度制御を採用した.これにより目標値到達性能を向上させ,過渡的な応答を制御することができた.さらに(2)に関しては,自動車前面衝突時における乗員保護制御問題へ適用した場合を検討した.すなわち,乗員膝-インパネ問の接触力目標値の設定方法について検討し,大腿骨に加わる荷重を低減すると同時に,乗員の腰移動量,腰加速度を抑制するアクティブ制御の有効性をマルチボディダイナミクス解析により構築された三次元モデルのシミュレーションで検証した.(1)制御系設計と実装衝突する物体間に緩衝材に替えてアクチュエータを挿入した既存の衝撃制御実験装置において,接触力目標値に追従させる制御実験を行った.まず,弾性変形から塑性変形へ連続的に制御器の特性を変動させるゲインスケジュールド型のフィードバック制御系を設計し,その閉ループ特性を考慮したフィードフォワード制御入力を用いた2自由度制御系を構築した.(2)接触力目標値の設定とロバスト性能の検証接触力目標値の設定には,ます,接触力目標値と部材変形量との関係を予め終端状態制御の解から見出す方法を検討した.その結果,終端状態制御では,必ずしも接触力目標値に到達しないことがわかった.そこで,最適化問題の解法により,接触力目標値を導出する方法を検討した,接触力目標値を極限性能解析により解くためのモデリングを行うことで適切な接触力目標値が得られ,当該手法がもっとも適切な方法であることを見出した.制御に際しては,予め定めた接触力目標値に追従させるため,2自由度制御系を設計した.(3)制御実験接触力目標値追従制御系による制御実験を実施するため,Digital Signal Processorに制御系を実装した.制御実験を行い,得られた結果がシミュレーション結果と整合性があることを検証した.特に極めて応答速度の速い現象であるため,制御対象のモデル化の高精度化について検討を加えた.今後は弾塑性変形部材の特性変動初期条件の変動に対するロバスト性の検証を行う予定である.衝撃による部材変形を局在化させるアクティブ制御の実現を目指し,(1)衝撃を与える物体に推力を与えるアクチュエータを配し,これを適切に制御することにより物体に瞬時に部材変形を与える制御方法と,(2)衝撃を与えられる物体側にアクチュエータを挿入した衝撃のアクティブ制御を検討した.まず,(1)では,サーボプレスへの応用としてこの制御問題をとらえ,衝突する物体間に適切な接触力目標値を与え,状態フィードバックによる最適制御の観点から検討した.次に,(2)では衝撃を与える物体の変形や加速度の大きさに制約を課し,衝突する物体間に与えるべき接触力目標値の最適化を施した.これにより,一方的に衝撃を与えられる部材に変形を与えることができ,局在化が可能となった.(1),(2)ともに制御実験を行った結果,理想的な接触力目標値を瞬時に実現する制御方法として,初期値補償を行うためのラィードフォワード制御とフィードバック制御を組み合わせた2自由度制御を採用した.これにより目標値到達性能を向上させ,過渡的な応答を制御することができた.

さらに(2)に関しては,自動車前面衝突時における乗員保護制御問題へ適用した場合を検討した.すなわち,乗員膝-インパネ間の接触力目標値の設定方法について検討し,大腿骨に加わる荷重を低減すると同時に,乗員の腰移動量,腰加速度を抑制するアクティブ制御の有効性をマルチボディダイナミクス解析により構築された三次元モデルのシミュレーションで検証した.
新しく開発した生体内線維連絡可視化法による他者の意図を認知する脳メカニズムの解明

我々は生体内で、線維連絡を可視化する手法を見いだしたので(Ichinohe et al., 2012, Sci Rep)、この手法を用いて他者行動を認知するシステムを、最初に他者を認知する脳部位を見いだし、そこと結合のある領域で行われている他者行動および、条件による他者行動に対する反応から、他者行動認知および他者の行動意図を認知する結合のあるシステムの各部位でどのような情報処理が行われ、またダイナミックに相互にどのような情報交換があり得るかを追求した。まず、我々は状側頭溝(STS)の後端に他者の摂餌行動を行っているときに、麻酔下の特殊なフェイズで神経活動の起こる領域を見いだした。ここにトレーサーを注入すると、前頭葉に結合のスポットが観察でき、この注入部位であるSTSと前頭葉に慢性電極を埋め込んで、覚醒下での記録を試みた。この結果、前頭葉(含む前頭前野、6v)で、自己の動作と他者の動作で同じ行動の際に、活動が見られるミラーニューロンが見いだされ、新世界ザルで初めて、ミラーニューロンの存在を確かめた。このことは、自閉症ミラーニューロン説を確かめる重要な発見と思われる。同時に、STSは他者の意図、運動野に近い細胞群は、他者の行動そのものの形やツールの使用などに、影響されることが分かった。他者認知のネットワークでの各ポイントにおける部位の表現している情報に違いあることが分かった。本研究では、我々が開発したマカクザルの生体大脳皮質において線維連絡を可視化する手法と電気生理学的手法を組み合わせて、サル下側頭葉皮質(TE野)に存在する顔に強く反応する神経細胞集団(顔カラム)の反応特性形成機序を追究して来た。これまでの研究で、顔カラムに蛍光トレーサーを注入し、そのカラムに投射する一段階下位のTEO野の投射部位を可視化し、そこから視覚反応を取る事に成功した。その結果、それらの細胞群が顔のパーツや部分的な特徴に反応する事を見いだした。また、このTEO野の細胞群をGABA作動性薬物・ムシモルの注入により不活化したところ、トレーサーを注入したTE野の顔カラムがサル顔には注入前と同様に反応しているにもかかわらず、ヒト顔に対する反応性が低下し、TEO野からの入力が顔カラムのカテゴリー特異性を作り出している可能性を示した。これからは、実験の例数を増やすとともに、多点電極を用いて顔カラム自体とそれへの入力源の活動を同時に測定することにより、ダイナミックな顔カラムの反応性形成機序を追究したい。他者の意図を認識するメカニズムを解明する第一歩としては、他者の意図に関連するマーモセットの領野を見つける事が本研究の最初のステップとなる。麻酔標本において下側頭葉領域の神経細胞活動を記録し、視覚刺激に対する反応を調べた。脳の腹外側面に位置する下側頭葉皮質の領域の神経細胞が複雑な物体に選択的に反応したのに対し、上側頭溝内の皮質領域には動物の眼前で他のマーモセットが餌を握るなど特定の動作を行ったときに選択的に反応する神経細胞が固まって存在する領域を見つけた。この現象は、動画上の手だけを切り出した動画を用いたり、手の位置が動かないように画像の位置を調整しつづけた動画を作成し(すなわちほとんどの体の動きは正常な動画に比べて動きが逆に見える)、その動画でも動物が物体を握る時に同様な神経活動が見られた。また、餌を映像の改変を行い消した動画(すなわち目標のない腕の運動だけの映像)と比較して見ると、餌のある画像の方が神経活動が高い細胞が多く観察された。これは、単純な動物の手の運動以上の情報(たとえば意図など)をこれらの細胞が表現している可能性を示唆していると考えられる。さらに複数の動物でほぼ同じ脳の位置にこのような神経細胞の固まりがあることを確認した。マーモセットにおいてよく発達した社会的行動を支える神経機構のひとつであると思われる。現在この領域にトレーサーを注入し、入出力を調べているが、前頭葉、頭頂葉からの強い投射がある事を確認した。また、この投射が生体内でもきれいに見える事が確認され、その内、頭頂葉からの記録も行い弱いながらも、上のSTSの領域と似た反応が観察された。

霊長類の生体内で、蛍光色素を用いて線維結合を確認する事を発見した。この事を用いて、物体の認識には、早くて粗いシステムと、遅くて精緻なシステムがある事を証明した(Scientific Reports, 2012, Nature Publishing Group)。この手法は、成体で行えるので、結合のある脳領域から記録を取る事を可能にし、脳内線維連絡の意味を明らかする協力なツールとなると考えられた。プレスリリースを行い日経産業新聞、科学新聞、種々のブログなどで取り上げられた。Nature Asia-PacificでCurrent Topicsとしても取り上げられた。上記で、見いだした上側頭溝側頭葉における他者が、エサを取っている動作中に活動する領野にトレーサーを注入して、前頭葉に蛍光スポットを見いだして、その部位から電気記録を行った所、他者の運動のみならず、自己のエサをとる行動中にも活動するといういわゆる本研究の目的であるミラーニューロンを見いだす事が出来た。ミラーニューロンは自閉症への関与が強く疑われているので、その障害、特性の検討等を進めて、自閉症のhotspotのような部位を見いだしたい。また、他には前年度に続き、特にマーモセットの上記他者認知に関わる顔(表情や鳴き声)、その動きを少ない点で表現するバイオロジカル・モーションに、着目して実験を行った。これらは、自閉症のバイオマーカーとなるとなると考えられる。新しい霊長類モデルのマーモセットの電気生理を確立し、他者の意図を認識するメカニズムを解明する第一歩としては、他者の意図に関連するマーモセットの領野を見つける事が本研究の最初のステップも確立したからであり、予定通りに進んでいると考えられる。24年度が最終年度であるため、記入しない。麻酔下では前頭葉、頭頂葉の活動が抑制されているので、現在慢性電極埋め込みによる、記録の確立を試み、すでにmultiple unit activityを検出している。これにより、動画を見ていた当該マーモセットの自己の活動による電気記録を行う事も出来て、マーモセットのミラーニューロンの発見に繋がり、その形成のメカニズムに迫れる可能性を持つ。
硬結内包皮膚ダミーを用いた触診技術向上支援システム

筋触診シミュレータを製作するために、ヒト臀部の機械的特性を計測した。この特性を模擬するために、内部に挿入する布生地の枚数を変化させた8種類のウレタンモデルを製作した。そして、これらのモデルとヒト臀部組織との触察感の類似性を臨床家に評価してもらった。さらに、臨床家がイメージしている筋硬結の性状について調査した。その結果、臨床家はヒト臀部組織と応力ーひずみ特性が似たモデルを類似したモデルとして選んだ。よって、モデルの機械的特性を調節する我々の方法は、ヒト臀部組織の触察感を模擬するモデルの製作に効果的であった。また、筋硬結の平均的サイズは、約長さ31 mm、幅16 mm、厚さ19 mmであった。本研究では、触診技術の発展を目的に、検査者が筋内に存在する異常部位(筋硬結)を触診するときの皮膚に加えられる分布力ベクトルを検出し、その検出結果をリアルタイムに可視化するシステム(触診技術向上支援システム)の構築を目指している。このシステムは、筋硬結を内包する皮膚・皮下組織・筋を人工的に再現した構造物(筋硬結ダミー)、分布力ベクトルを検出するセンサ、検出結果を映し出すディスプレイの3部をもって実現させる計画である。上記システムの一部を担う筋硬結ダミーには、ヒトの皮膚・皮下組織及び筋の物理特性を与える必要があるが、皮膚・皮下組織と筋の物理特性を別々に計測した先行研究は少なく、自ら計測する必要性に迫られることとなった。そこで、超音波断層撮影装置と引張圧縮試験機を組み合わせ、圧迫力と皮膚・皮下組織及び筋の変形との関係から、それぞれの弾性特性を調べる実験を行ってきた。一方、筋硬結ダミーに内包させる人工筋硬結の物理特性の妥当性を見出すために、理学療法士、作業療法士、柔道整復師、鍼師等を対象に、標準的な筋硬結の形や性状に関するアンケート調査を行ってきた。アンケート用紙の修正及び調査のやり直しを繰り返す中で、標準的な筋硬結の形、大きさ、硬さ、深さ等の分析が進んできている。ヒトの皮膚・皮下組織及び筋の物理特性及び標準的な筋硬結の物理特性の2点について、第49回日本理学療法学術大会での発表の採択を受けている。そこで、当該年度においては筋硬結ダミーの本体となるシリコーン成形物の作製に必要な機器を配備した。現在、各種シリコーンをいろいろな割合で配合し、硬さの異なるシリコーン成形物を作製している。筋硬結ダミーにはヒトの皮膚・皮下組織・筋と同様な物理特性を持たせる必要がある。そこで、これら3組織のそれぞれの物理特性データを取得するための準備を行ってきた。これは、既に研究実施施設に配備されている超音波断層撮影装置と引張圧縮試験機を組み合わせて行う予定である。両者をつなぎ合わせるアタッチメントは既に作製済みであり、装置と被験者とのセッティングが整い次第データ取得実験を行う計画である。一方、筋硬結ダミーに内包させる人工筋硬結についても実際の筋硬結と同様の物理特性を持たせる必要があるが、筋硬結の硬さはおろか形や大きささえもこれを報告する先行研究は見あたらない。そこで、徒手的理学療法に従事する、理学療法士、作業療法士、柔道整復師、鍼師等を対象に、標準的な筋硬結の形や性状に関するアンケート調査を行ってきた。数回に分けて行ってきたアンケート調査はほぼ終了し、現在アンケート結果の解析を行っている。本研究では、触診技術の発展を目的に、検査者が筋内に存在する異常部位(筋硬結)を触診するときの皮膚に加えられる分布力ベクトルを検出し、その検出結果をリアルタイムに視覚フィードバックするシステム(触診技術向上支援システム)の構築を目指している。このシステムは、筋硬結を内包する皮膚皮下組織・筋を人工的に再現した構造物(筋硬結触診モデル)、分布力ベクトルを検出するセンサ、検出結果を映し出すディスプレイの3部をもって実現させる計画である。上記システムの一部を担う筋硬結触診モデルは、ヒトの皮膚皮下組織及び筋と似た剛性を備えていることが望ましい。そのためには、ヒトの皮膚皮下組織及び筋の剛性を別々に計測する必要があった。そこで、引張圧縮試験機と超音波断層撮影装置を同期させ、一定の圧迫力を加えたときの皮膚皮下組織及び筋が変形する様子を観察するシステムを構築した。これにより、皮膚皮下組織及び筋それぞれの応力ーひずみ曲線を得ることに成功した。一方、筋硬結触診モデルに内包させるダミー筋硬結の物理特性の妥当性を見出すために、理学療法士、作業療法士、柔道整復師、鍼師等を対象にアンケート調査を行った。これにより、標準的な筋硬結の形、大きさ、硬さ、深さ等についての知見を得ることができた。これら、ヒトの皮膚皮下組織及び筋の剛性と、標準的な筋硬結の物理特性の2点について、第49回日本理学療法学術大会で発表した。

続いて、得られた皮膚皮下組織及び筋の応力ーひずみ曲線に似た性質を示す人工物の試作を続けてきたが、単一の素材でこれを実現することが難しいことが分かってきた。現在、複数の素材を組み合わせることで、妥当性のあるダミー皮膚皮下組織及びダミー筋の作製を目指している。本研究の目的は,検査者が筋内に存在する異常部位(筋硬結)を触診するときの力の加え方を定量化し,その結果をリアルタイムに視覚フィードバックするシステム(触診技術向上支援システム)を構築することである.このシステムを構築するためには,生体内に筋硬結が存在している状態を模擬した人工物(筋硬結触診シミュレータ)を製作する必要がある.なお,このシミュレータを構成する皮膚皮下組織モデルと筋モデルは生体の皮膚皮下組織及び筋の機械的特性が模擬されており,またこれに埋め込められる筋硬結モデルは臨床で遭遇する機会の多い筋硬結の性状が模擬されている必要がある.そこで我々はこれまでに,生体の皮膚皮下組織及び筋の機械的特性を別々に計測する手法を開発し,皮膚皮下組織と筋それぞれの応力ーひずみ特性を明らかにしてきた.また,アンケート調査を行い,臨床家がイメージしている筋硬結の性状を明らかにしてきた.そして,皮膚皮下組織モデルと筋モデルの製作を目指してきたが,生体の応力ーひずみ特性をシリコーンやウレタンなどの均一物質で再現することは困難であった.そこで,最終年度において,まず生体の応力ーひずみ特性を再現する方法の開発に注力した.その結果,ウレタン構造物の中に伸縮性のシートを埋め込むことで,完成物の応力ーひずみ特性を調整できることを見出した.そこで,埋め込む伸縮性シートの枚数や位置を変化させた複数の皮膚皮下組織筋モデルを製作し,その応力ーひずみ特性を計測した.また,それらのモデルを実際に臨床家に触ってもらい,その触察感の生体との類似性について評価してもらった.その結果,生体に似た応力ーひずみ特性をもつ皮膚皮下組織筋モデルが,最も生体に似た触察感を示すことが分かった.その後,皮膚皮下組織筋モデルを改良するとともに,筋硬結モデルを埋め込んだ筋硬触診シミュレータの製作を行っている.筋触診シミュレータを製作するために、ヒト臀部の機械的特性を計測した。この特性を模擬するために、内部に挿入する布生地の枚数を変化させた8種類のウレタンモデルを製作した。そして、これらのモデルとヒト臀部組織との触察感の類似性を臨床家に評価してもらった。さらに、臨床家がイメージしている筋硬結の性状について調査した。その結果、臨床家はヒト臀部組織と応力ーひずみ特性が似たモデルを類似したモデルとして選んだ。よって、モデルの機械的特性を調節する我々の方法は、ヒト臀部組織の触察感を模擬するモデルの製作に効果的であった。また、筋硬結の平均的サイズは、約長さ31 mm、幅16 mm、厚さ19 mmであった。ヒトの皮膚皮下組織及び筋の剛性の計測について、皮膚皮下組織及び筋を圧迫する方向、被験者の姿勢の安定性等に関する問題点を改善する必要があった。また、症例数を増やすべく実験を繰り返してきた。その後、得られたヒトの皮膚皮下組織及び筋の応力ーひずみ曲線に似た性質を示す人工物の試作を続けてきたが、生体が示す特徴的な性質を再現することに手間取っている。これにより、研究全体の進行に遅れが生じている。理学療法学、触覚学筋硬結触診モデルの作製に先立ち、そのベースとなるダミー皮膚皮下組織及びダミー筋の作製を目指す。
遠心ポンプの気液二相内部流動様相と揚水限界に関する研究

高気液混合比でも揚水可能な遠心ポンプ開発の一端として,本研究では,通常に液単相用に設計された単翼列羽根車と気液混相用として開発中のタンデム円形翼列羽根車の2種類を対比させつつ、次の項目を調査して更なる開発への指針を得た.1)羽根車へのガス流入法の違いが揚水性能に及ぼす影響について;ガスを局所流入させたとき,高液流量域ではガスは速やかに羽根車から排出されるが,低流量域では,例え気泡流であっても羽根車十数回転の間,羽根車内に留まり,複数気泡の合体が気体帯留域発生をもたらしていること,しかしガスを局所流入と周方向一様流入させたときとでは揚水性能には違いが現れないこと,したがって立て軸形と横軸形というポンプ姿勢は羽根車の揚水性能には影響しない.また気泡の羽根車内での気泡の挙動は単純な一次元解析でも再現できることが知られた.2)羽根車内に生じる気体滞留域の羽根車裏面からの液の強制噴流による制御について;観察から噴流は滞留域粉砕に効果はあるものの,高液流量では,それが揚水性能向上に結び付かず,揚水限界を示すこと,揚水性能がもともと劣る低流量域では改善されるものの,その量は高液流量における揚水性能限界と同程度であることがわかった.3)タンデム翼列羽根車の翼形状が揚水性能に及ぼす影響について;高羽根出口角をもつ単翼列羽根車では高気液混合領域でのポンプ揚程低下割合が比較的緩やかである一方,タンデム翼列化によりそこでの揚程低下割合が増加することが知られ,タンデム翼列時の外側の回転翼列への気液流入状態と内側回転翼列及び両翼列間に配置の静止翼列の翼形状とのマッチングが更なる揚水性能向上に重要であるとの指針を得た.高気液混合比でも揚水可能な遠心ポンプ開発の一端として,本研究では,通常に液単相用に設計された単翼列羽根車と気液混相用として開発中のタンデム円形翼列羽根車の2種類を対比させつつ、次の項目を調査して更なる開発への指針を得た.1)羽根車へのガス流入法の違いが揚水性能に及ぼす影響について;ガスを局所流入させたとき,高液流量域ではガスは速やかに羽根車から排出されるが,低流量域では,例え気泡流であっても羽根車十数回転の間,羽根車内に留まり,複数気泡の合体が気体帯留域発生をもたらしていること,しかしガスを局所流入と周方向一様流入させたときとでは揚水性能には違いが現れないこと,したがって立て軸形と横軸形というポンプ姿勢は羽根車の揚水性能には影響しない.また気泡の羽根車内での気泡の挙動は単純な一次元解析でも再現できることが知られた.2)羽根車内に生じる気体滞留域の羽根車裏面からの液の強制噴流による制御について;観察から噴流は滞留域粉砕に効果はあるものの,高液流量では,それが揚水性能向上に結び付かず,揚水限界を示すこと,揚水性能がもともと劣る低流量域では改善されるものの,その量は高液流量における揚水性能限界と同程度であることがわかった.3)タンデム翼列羽根車の翼形状が揚水性能に及ぼす影響について;高羽根出口角をもつ単翼列羽根車では高気液混合領域でのポンプ揚程低下割合が比較的緩やかである一方,タンデム翼列化によりそこでの揚程低下割合が増加することが知られ,タンデム翼列時の外側の回転翼列への気液流入状態と内側回転翼列及び両翼列間に配置の静止翼列の翼形状とのマッチングが更なる揚水性能向上に重要であるとの指針を得た.
グラフェン量子ドットの会合・解離速度自在制御のための研究

本研究では薬剤をはじめとする有機化合物とグラフェンオキシドとの親和性解析をすることを目的とした。薬剤は高価であるため、まず安価な有機分子を用いた。グラフェンオキシドは親水部と疎水部をもつため、分子との相互作用はミセルと類似した挙動を示すと考えられる。そのため、基本となる手法や実験条件については寺部らによって報告されているミセル伝導クロマトグラフィーを参考にし、グラフェンオキシドと中性分子のフェノール、レゾルシノール、ナフトールの相互作用の検討を行った。分子の溶出順序は上記のとおりで、一番溶出の遅いナフトールが最も強くグラフェンオキシドと強く相互作用していることが示唆された。しかし、ピークの溶出位置の変化が溶出時間9分に対して30秒程度と比較的小さく、より変化を大きくするためにグラフェンオキシドの濃度を上昇させるとグラフェンオキシドがもつ電荷により、電気浸透流の大きさに変化が起きる事が分かった。この問題は電気浸透流速度を電気浸透流マーカーを基準に試料の溶出時間を補正することで解析可能であると考えられる。モーメント法はピークの分散から速度情報を得るが、分子間相互作用項の他に拡散項・試料注入・ジュール熱等の寄与がある。今回実験を実施する中で試料注入の寄与が想定よりも大きく無視できないため、これを補正する方法を確立する必要が生じた。試料注入方について、圧力による注入法と電気的注入法を検討した。圧力による注入法において、試料の注入時の圧力を変化させた際の分散をプロットし、圧力が0となる様に外挿することで試料量が0の時の分散を見積もる方法を確立した。今回の研究内容は(1)グラフェンオキシドと分子との相互作用に関する部分と(2)モーメント解析法に関する部分がある。グラフェンオキシドと分子との相互作用については種々の有機化合物の相互作用を確認しており、概ね順調に進んでいる。グラフェンオキシドと有機化合物との相互作用が他の相互作用に比べて弱いため、グラフェンオキシドの濃度を増加させる必要があることが分かっており、実験方法の見通しも立っている。モーメント法は確立されて間もないため、理論を実験系に適用し、検証することを本研究と並行して行っている。モーメント法はピークの分散から速度情報を得るが、分子間相互作用の他に拡散・試料注入・ジュール熱等の寄与によってもピークの分散は増大する。これまで、拡散と分子間相互作用が主な寄与であるとし、試料注入による分散の増大はハーゲン・ポアズイユ式を適用して見積もっていたが、理論式の値と実験の値で隔たりがあることが分かった。これを解決するために実験的な方法の確立と理論的な検証を行った。正確な速度定数を得る手順の見直しが必要になったためやや研究の進捗に遅れが生じているが、方法論の改善につながっている。平成29年度、若手Bが採択となり当該課題の翌年度の交付申請を辞退するため、記入しない。

これを解決するために実験的な方法の確立と理論的な検証を行った。正確な速度定数を得る手順の見直しが必要になったためやや研究の進捗に遅れが生じているが、方法論の改善につながっている。平成29年度、若手Bが採択となり当該課題の翌年度の交付申請を辞退するため、記入しない。
創薬イノベーションとインセンティブ

IQVIA社から日米欧(独、英と仏)の医薬品の包括的薬価データ((Pricing insight及び米国についてはMidasも含む))を導入し、そのデータの検証を行った。米国については、リスト価格と実売価格の差が大きいことを考慮して、実売価格のデータを導入した。但し、データの範囲は2000年後半から2008年である。日米について、1996年から2000年までに上市された医薬品(新有効成分含有)毎に上市時からのパネルデータの構築し、初期薬価と上市後の価格ダイナミクスの日米比較分析を行った。分析によって、日本における薬価決定方式の差(類似薬効と原価計算方式)に対応してこれらに大きな差があることを確認した。また、新薬の既存薬に対する価格プレミアムが、日米において、新薬の革新性、上市からの経過年、日本における加算や外国平均価格調整によってどの程度の影響をうけるかにつき、試行的な研究を行った。その結果、新薬の革新性が価格プレミアムに与える影響は米国の方が日本よりかなり大きいことを示唆する結果を得た。また、医薬品の革新性と治癒効果の関係を分析し、革新性の指標であるサイエンス集約度が高い医薬品のストックの拡大が内科医による薬剤貢献度の評価とが有意に相関していること、サイエンス集約的な医薬品ストックの拡大が入院患者の治癒率向上をもたらしていること、また手術の適応可能性の拡大と負の相関がある(代替関係にある)ので、代替的な治療手段のデータ欠落が、医薬品の効果の過大評価をもたらす傾向にはないことの示唆を得た。従来から進めている創薬イノベーションの12の事例研究とサーベイによる研究を、不確実性とインセンティブの観点から深めることができた。今後の分析対象のコアデータとなる日米欧薬価データを導入し、その検証を行った。その結果、最も詳細な仕様での薬価データを活用したパネルデータ作成の実施可能性が確認できた。また薬価水準、既存薬価とのプレミアムや薬価ダイナミクスと、医薬品の革新性との関係について、日米データを利用した国際比較研究を進めることが出来た。この研究は日本経済学会の2019年春大会で発表の予定である。従来から進めている創薬イノベーションの事例研究、サーベイによる研究を深め、"Drug discovery in Japan"を2019年度に出版出来ることとなった。1.導入した薬価データを利用して、日米独英仏の医薬品の、薬価、上市の有無及びその時期、並行輸入の有無等をカバーする包括的なマッチト・パネルデータを構築する。まず、世界での売り上げ額上位300の医薬品に注目して、国際的なマッチト・パネルデータを構築し、初期薬価と上市後の価格ダイナミクスを分けて分析を行う。日本で、類似薬効方式が初期価格の設定に適用されている場合に、類似薬とのペアデータを作成し、当該薬と類似薬との価格差(価格プレミアム)が医薬品の属性によって、また各国間でどのように異なるかを評価し、薬価が医薬品の革新性をどの程度反映しているのかを国際的な観点から分析する。原価算定方式についても、英国等におけるICER算出等のデータから同様なデータの構築が出来ないかを検討する。また、価格ダイナミクスには国際的に大きな差があるが、その原因を分析するために、競争(疾患内、作用機序内、有効成分内、後発品や並行輸入)の把握、規制の変化等の把握に行う。2.医薬品の革新性については、各種指標(日本の薬価算定組織が開発している「類似薬選定のための薬剤分類」等による作用機序の新規性、日米欧の規制当局による評価(ブレークスルー指定や有用性認定)等)のデータベースの開発を開始する。医薬品ストックの経済効果の分析を行うために、疾患別死亡率、疾患別の入院患者の治癒率、疾患別の各疾患が介護要因になる確率等についてのデータベースの開発が可能かを検討するとともに、可能な分析を引き続き継続する。3.知的財産制度やデータ保護期間(再審査制度)の役割に変化を与えつつある要因を識別し、それを把握する利用可能なデータを収集する。こうしたデータの整備と併せて、理論モデルと識別方法を開発していく。

また、医薬品の革新性と治癒効果の関係を分析し、革新性の指標であるサイエンス集約度が高い医薬品のストックの拡大が内科医による薬剤貢献度の評価とが有意に相関していること、サイエンス集約的な医薬品ストックの拡大が入院患者の治癒率向上をもたらしていること、また手術の適応可能性の拡大と負の相関がある(代替関係にある)ので、代替的な治療手段のデータ欠落が、医薬品の効果の過大評価をもたらす傾向にはないことの示唆を得た。従来から進めている創薬イノベーションの12の事例研究とサーベイによる研究を、不確実性とインセンティブの観点から深めることができた。今後の分析対象のコアデータとなる日米欧薬価データを導入し、その検証を行った。その結果、最も詳細な仕様での薬価データを活用したパネルデータ作成の実施可能性が確認できた。また薬価水準、既存薬価とのプレミアムや薬価ダイナミクスと、医薬品の革新性との関係について、日米データを利用した国際比較研究を進めることが出来た。この研究は日本経済学会の2019年春大会で発表の予定である。従来から進めている創薬イノベーションの事例研究、サーベイによる研究を深め、"Drug discovery in Japan"を2019年度に出版出来ることとなった。1.導入した薬価データを利用して、日米独英仏の医薬品の、薬価、上市の有無及びその時期、並行輸入の有無等をカバーする包括的なマッチト・パネルデータを構築する。まず、世界での売り上げ額上位300の医薬品に注目して、国際的なマッチト・パネルデータを構築し、初期薬価と上市後の価格ダイナミクスを分けて分析を行う。日本で、類似薬効方式が初期価格の設定に適用されている場合に、類似薬とのペアデータを作成し、当該薬と類似薬との価格差(価格プレミアム)が医薬品の属性によって、また各国間でどのように異なるかを評価し、薬価が医薬品の革新性をどの程度反映しているのかを国際的な観点から分析する。原価算定方式についても、英国等におけるICER算出等のデータから同様なデータの構築が出来ないかを検討する。また、価格ダイナミクスには国際的に大きな差があるが、その原因を分析するために、競争(疾患内、作用機序内、有効成分内、後発品や並行輸入)の把握、規制の変化等の把握に行う。2.医薬品の革新性については、各種指標(日本の薬価算定組織が開発している「類似薬選定のための薬剤分類」等による作用機序の新規性、日米欧の規制当局による評価(ブレークスルー指定や有用性認定)等)のデータベースの開発を開始する。医薬品ストックの経済効果の分析を行うために、疾患別死亡率、疾患別の入院患者の治癒率、疾患別の各疾患が介護要因になる確率等についてのデータベースの開発が可能かを検討するとともに、可能な分析を引き続き継続する。3.知的財産制度やデータ保護期間(再審査制度)の役割に変化を与えつつある要因を識別し、それを把握する利用可能なデータを収集する。こうしたデータの整備と併せて、理論モデルと識別方法を開発していく。
中古中世私家集とその編纂意識をめぐる研究

本研究は私家集の「形態」に着目した研究である。十二世紀ごろから数百首を超える大規模な家集や百首以下の部類された小私家集が多く編まれるようになったが、大規模家集に比して小私家集は論じられることが少なかった。しかし、性質の異なる私家集が同時期に生産された事実は、用途によって歌人が私家集の規模を選択していた可能性を示唆するため、小私家集を考察することによって新たな研究領域の開拓が期待できる。従来顧みられなかった私家集を和歌史上に定位し、「小私家集の編纂企図」という新しい視座を提示することを目指す。