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バルカン諸国の歴史教育から見た紛争と和解の研究

2.スロヴェニア、クロアチア、ボスニア・ヘルツェゴヴィナ、セルビア、コソヴォ、ルーマニア、ブルガリア等の国々で現地調査を実施しつつ、バルカン諸国で活動する研究者・専門家らとの広域的な研究ネットワークの形成・補強を行った。3.セルビアのベオグラードで開催された国際南東欧研究学会の国際会議(2017年12月7日・8日)に本研究参加者2名が出席し、各々の研究成果に関する報告を行った。ほぼ計画どおりに文献・情報の収集・整理および研究者・専門家との意見交換を含む現地調査を進めているほか、先行研究や取り組みの紹介・分析を中心とする定期的な研究会の開催およびバルカン史共通教材の精読・翻訳作業によって研究の深化を試みている。1.昨年度に引き続き、各自がバルカン諸国の教育制度・教育事情に関する文献および紛争研究に関する文献の収集・閲覧を行いながら、歴史教育から見た紛争と和解の問題について、研究会(2018年5月18日、7月30日、9月30日、12月24日、計4回)等を通じて基本的な情報の共有と論点の整理を行ってきた。研究会においては、各自の調査報告等に加えて、重要な先行研究や取り組みの紹介・分析を通じて、紛争と和解の問題に関する独自の分析の視角や方法論の確立に向けた議論をいっそう深めることができた。各自が紀要等でその成果を公開している。2.ボスニア・ヘルツェゴヴィナ、セルビア、モンテネグロ、ルーマニア、ブルガリアのバルカン諸国に加え、オーストリア、チェコ、ポーランド等の中・東欧諸国で現地調査を実施しつつ、各国の研究者・専門家らとの広域的な研究ネットワークの形成・補強を行った。3.クロアチア、セルビア、ブルガリアおよび日本の歴史教育を専門とする研究者を招聘し、公開シンポジウム「歴史教育・歴史教科書を通じた和解の試みーバルカン諸国の実践例を中心にー」(2018年10月6日)およびワークショップ「歴史教育の和解に向けた役割」(10月7日)を開催し、研究の深化とその成果の一般公開につとめた。4.歴史教育を通じた和解の試みとして知られるギリシャの「南東欧の民主主義と和解のためのセンター」(CDRSEE)による新しい共通歴史教材の内容の分析および翻訳作業を継続して行った。ほぼ計画どおりに文献・情報の収集・整理および研究者・専門家との意見交換を含む現地調査を進め、その成果を公開しているほか、定期的な研究会の開催および現地研究者を招聘した公開シンポジウムとワークショップの実施により、研究の深化をはかることができた。紛争後の和解に取り組んでいる諸機関との連携も含めて、バルカン諸国で活動する研究者・専門家らを加えた広域的な研究ネットワークの形成をいっそう推進するとともに、国際南東欧研究学会をはじめとする国際学会等で研究成果を随時報告していく。また、若手研究者の積極的な参加を促しつつ、研究体制の強化をはかる。1.研究会において先行研究や取り組みの紹介・分析を行い、紛争と和解の問題に関する新たな分析の視角や方法論の確立をめざす。2.現地研究者の招聘等を通じて最新の研究動向・成果を把握
ヒトの姿勢制御系における感覚の統合

本研究ではまず姿勢制御系で単一の感覚が働く条件で,感覚フィードバック経路の特性を同定して各感覚系の特性を定量的に求めた.ついで複数の感覚が働く条件で同定して各感覚の重みを推定し,どの感覚が優位であるかを検討した.具体的には被験者が直立するかこれと等価な仕事をしたときの足関節モーメントと身体傾斜角を計測し,傾斜角を入力とし足関節モーメントを出力とする感覚フィードバック経路の特性を周波数特性の形で求めた.傾斜角はLEDと光半導体によるポジションセンサシステムを用いて計測し,足関節モーメントは床反力計で計測した.そしてARMAXモデルのパラメータを推定し,周波数特性に変換した.前庭系の特性は直立しているときの身体傾斜角を検出して同じ量だけ被験者の立っている台の角度を変え,足関節角を一定にして体性感覚の情報をなくしかつ閉眼の条件で求めた.体性感覚系の特性は身体を垂直な台に固定し足部のみが動けるようにし,足を乗せる台に被験者の体重に等しい重りを被験者の重心の高さに置いた倒立振子を制御する条件で求めた.視覚系の特性は身体および足関節角を固定し,計測した足関節モーメントを計算機に取り込み計算機内に構成した倒立振子の伝達関数の入力とする.この出力傾斜角に追従して傾斜するような被検者の視野を覆う囲いを用いた.ただしこのままでは制御ができなかったので,倒立振子の伝達関数と直列に微分要素を挿入した.得られた周波数特性では前庭と体性感覚に微分特性が見られ,速応性は前庭,体性感覚,視覚の順であった.複数の感覚が働く場合には周波数特性の形から,前庭と視野が働く場合は前庭系が,全てが働く場合は体性感覚が優位であった.これより通常の条件での優位性は体性感覚,前庭,視覚の順と考えられた.本研究ではまず姿勢制御系で単一の感覚が働く条件で,感覚フィードバック経路の特性を同定して各感覚系の特性を定量的に求めた.ついで複数の感覚が働く条件で同定して各感覚の重みを推定し,どの感覚が優位であるかを検討した.具体的には被験者が直立するかこれと等価な仕事をしたときの足関節モーメントと身体傾斜角を計測し,傾斜角を入力とし足関節モーメントを出力とする感覚フィードバック経路の特性を周波数特性の形で求めた.傾斜角はLEDと光半導体によるポジションセンサシステムを用いて計測し,足関節モーメントは床反力計で計測した.そしてARMAXモデルのパラメータを推定し,周波数特性に変換した.前庭系の特性は直立しているときの身体傾斜角を検出して同じ量だけ被験者の立っている台の角度を変え,足関節角を一定にして体性感覚の情報をなくしかつ閉眼の条件で求めた.体性感覚系の特性は身体を垂直な台に固定し足部のみが動けるようにし,足を乗せる台に被験者の体重に等しい重りを被験者の重心の高さに置いた倒立振子を制御する条件で求めた.視覚系の特性は身体および足関節角を固定し,計測した足関節モーメントを計算機に取り込み計算機内に構成した倒立振子の伝達関数の入力とする.この出力傾斜角に追従して傾斜するような被検者の視野を覆う囲いを用いた.ただしこのままでは制御ができなかったので,倒立振子の伝達関数と直列に微分要素を挿入した.得られた周波数特性では前庭と体性感覚に微分特性が見られ,速応性は前庭,体性感覚,視覚の順であった.複数の感覚が働く場合には周波数特性の形から,前庭と視野が働く場合は前庭系が,全てが働く場合は体性感覚が優位であった.これより通常の条件での優位性は体性感覚,前庭,視覚の順と考えられた.
第四紀と先カンブリア紀末の氷床変動に伴う海水準変動とマントル粘性率に関する研究

第四紀と先カンブリア紀末(6億3500万年前のSnowball Earth期,マリノアン氷河時代)の氷床変動に伴う固体地球変動(glacial isostatic adjustment, GIA)をモデル化し、[i]第四紀のGIAによるマントル粘性率構造推定、[ii]マリノアン氷床融解後の海水準変動によるマントル粘性率推定、[iii]両時代のGIAから推定されるマントル粘性率の時間変化の考察、を本研究の主な目的とする。前年度までに、第四紀のGIAによるマントル粘性率構造を、温度・圧力の関数として評価した(670 kmの粘性率ジャンプ100、深部マントルの粘性率10^23 Pa s;2018年に国際誌に掲載)。本年度は、マリノアン氷床融解後の海水準変動によるマントル粘性率の推定を行った。マリノアン氷床融解に伴う海水準変動の観測データは非常に少ないが、第四紀には観測されていない海進→海退→海進が南中国(当時は高緯度に存在)で観測されている。第四紀においては、氷床の融解に伴う海進と氷床融解後の海退は観測及びモデリングにおいて確認されているが,マリノアン氷床融解においては最後のステージに海進が観測されている。今年度の研究により、この最後の海進はGIAに伴う地球回転変動の効果を反映し、深部マントルの粘性率が5x10^22 Pa sの時説明可能であることが明らかにした(目的のii)。6億3500万年前は現在より地球内部の平均温度は50Kくらい高かったと推定されている。この推定値を用いるとマリノアン期の地球内部の粘性率は現在の値の1/2である。これは、第四紀とマリノアン期の我々のGIAの結果と調和的である(本研究課題の最終目標であるGIAによる粘性率の時間依存性の評価、[iii])。これらの結果を国際誌に投稿しpositiveなレビューを受け現在改訂中である。本研究課題の目的は,第四紀と先カンブリア紀末(6億3500万年前のSnowball Earth期,マリノアン氷河時代)の氷床変動に伴う固体地球の変動を評価し, [i]第四紀の氷床変動に伴う地球回転変動と海水準変動からマントルの粘性率構造の評価,[ii]Snowball Earth期の氷床変動に伴う地球回転変動と海水準変動のモデリング,[iii]マリノアン氷床融解に伴う海水準変動に関する物理的考察,[iv]マリノアン氷床融解後の海水準変動によるマントルの粘性率の推定である。課題[i]に関しては,粘性率の深さ依存性が異なる(1)BarbadosとBonaparte Gulf,(2)マイアミからバーミューダ,(3)オーストラリア域の海水準変動を,氷床域から離れた地域(far-field)の海水準変動を考慮した複数の氷床モデルに基づき解析した。これらの解析と,次数2の重力ポテンシャル係数の時間変化により,上部マントルの粘性率(1-4)x10^20 Pa s,下部マントルの粘性構造として670-1191kmで3x10^21 Pa s以上,1191-2891 km(core-mantle境界)で(5-10)x10^22 Pa sの結果を得た。さらに,次数2-6の重力ポテンシャル係数の時間変化を解析し,これらの時間変化が下部マントルの粘性率構造に重要な制約を与えることを示した。課題[ii]に関しては,当時の大陸分布と大陸氷床を作成し,氷床融解に伴う海水準変動を評価するプログラムを作成した。最終的な結果はまだ得られていないが,マリノアン氷床融解に伴う海水準変動は第四紀の海水準変動と物理的観点から異なる可能性が得られた。今後はさらに研究を進め,マリノアン氷床融解に伴う海水準変動から下部マントルの粘性構造を推定し,第四紀の氷床変動の観測量から推定される粘性構造と比較検討を行いたい。課題[i]に関しては,国際誌に論文を公表した。さらに課題[i]を発展させた次数2-6の重力ポテンシャル係数の時間変化を解析し,これらの時間変化が下部マントルの粘性率構造に重要な制約を与えることを示し国際誌に公表した(現在ウェブ掲載中)。課題[i]に関しては,海水準変動と次数2の重力ポテンシャル係数の時間変化を,粘性率が温度,圧力,活性化エネルギー,活性化体積で定義される一般的な粘性率構造モデル(深さに関して指数関数粘性モデル)で解析し,670kmの深さ(下部マントルの上面)での粘性率が10^22 Pa sで下部マントル内での粘性率増加は1桁程度であるとの結論を得た。

又,上部マントルの粘性率は(1-10)x10^20 Pa sで,1桁程度の水平方向の不均質性を推定した。さらに,次数3-6の重力ポテンシャル係数の時間変化を解析し,これらの時間変化がマントルの粘性率と南極氷床の融解に敏感である事を示した。課題[ii]は終了し,現在は課題[iii]と[iv]を実施している。予備的ではあるが,第四紀の氷床変動に伴う観測量から推定されている粘性率構造と調和的な結果を得ている。次年度はこれらの結果をまとめ,国際誌に投稿する予定である。課題[i]に関しては2つの論文を国際誌に公表した。課題[ii]は終了し,課題[iii]と[iv]に関してもほぼ結果は得ていて,現在考察を行なっている。次年度中に国際誌に投稿する予定である。第四紀と先カンブリア紀末(6億3500万年前のSnowball Earth期,マリノアン氷河時代)の氷床変動に伴う固体地球変動(glacial isostatic adjustment, GIA)をモデル化し、[i]第四紀のGIAによるマントル粘性率構造推定、[ii]マリノアン氷床融解後の海水準変動によるマントル粘性率推定、[iii]両時代のGIAから推定されるマントル粘性率の時間変化の考察、を本研究の主な目的とする。前年度までに、第四紀のGIAによるマントル粘性率構造を、温度・圧力の関数として評価した(670 kmの粘性率ジャンプ100、深部マントルの粘性率10^23 Pa s;2018年に国際誌に掲載)。本年度は、マリノアン氷床融解後の海水準変動によるマントル粘性率の推定を行った。マリノアン氷床融解に伴う海水準変動の観測データは非常に少ないが、第四紀には観測されていない海進→海退→海進が南中国(当時は高緯度に存在)で観測されている。第四紀においては、氷床の融解に伴う海進と氷床融解後の海退は観測及びモデリングにおいて確認されているが,マリノアン氷床融解においては最後のステージに海進が観測されている。今年度の研究により、この最後の海進はGIAに伴う地球回転変動の効果を反映し、深部マントルの粘性率が5x10^22 Pa sの時説明可能であることが明らかにした(目的のii)。6億3500万年前は現在より地球内部の平均温度は50Kくらい高かったと推定されている。この推定値を用いるとマリノアン期の地球内部の粘性率は現在の値の1/2である。これは、第四紀とマリノアン期の我々のGIAの結果と調和的である(本研究課題の最終目標であるGIAによる粘性率の時間依存性の評価、[iii])。これらの結果を国際誌に投稿しpositiveなレビューを受け現在改訂中である。課題[i]をさらに発展させ,第四紀氷床変動に伴う観測量(海水準変動と次数2-6の重力ポテンシャル係数の時間変化)を,変形実験で未だ決められていない下部マントル物質の活性化エネルギー・活性化体積,及び,地球内部の温度分布による粘性率構造に基づき解析を行い,下部マントル物質の物性研究に観測データに基づく研究から貢献する。課題[iii]に関しては,マリノアン氷床変動に伴う海水準変動の,海進→海退→海退に注目して研究を進める予定である。つまり,このような海水準変動パターンは当時赤道域(現在のナミビア)と高緯度域(現在の南中国)で観測され,前者は氷床融解中,後者は氷床融解後であることが観測から推定されている。本研究課題の予備的な結果によると,前者は氷床融解の期間や海岸線の形状,後者は氷床融解後の極移動に伴う海水準変動に強く依存することが示唆される。
環境細菌のカタボライト調節分子メカニズムの解明

multivorans ATCC 17616株のカタボライト調節をおこす炭素源について33種類の有機化合物について抑制炭素源となるかどうかについて解析を行った。その結果、抑制炭素源はKKS102株ではモノカルボン酸およびジカルボン酸である一方で、ATCC 17616株ではグルコースおよび関連する糖であることが見いだされた。すなわち二つの株で抑制炭素源となる炭素源が明瞭に異なることを見いだした。またATCC 17616株においてもKKS102株と同様にBphQホモログがカタボライト調節に関与することを見いだした。すなわち基質認識メカニズムが異なるにもかかわらず最終的にはシグナルは相同な因子に伝達されることが推測された。生育速度が速いことは細胞のエネルギー状態が良好であることと密接に関連していると思われるが、細胞のエネルギー状態が良いことそのこと自体はカタボライト調節を引き起こすシグナルではないことを示唆する結果を得た。また、抑制基質と代謝経路上密接に関連する物質がかならずしも抑制炭素源ではないことがあることから抑制炭素源が抑制炭素源となるには抑制炭素源が細胞の外部に存在することが重要であることが示唆された。これらと平行してカタボライト調節に関わる遺伝子が類縁菌ゲノムにおいてどのような遺伝子領域に存在するかについて効率よく解析するためのソフトウエアを作成した。Acidovorax属最近KKS102カブのPCB分解オペロン(bphオペロン)の転写に関わるpEプロモーターからの転写が、コハク酸、酢酸、フマル酸といって有機酸の存在によって抑制されるメカニズム、すなわちカタボライト調節のメカニズムを解明を目的に研究を実施した。pEプロモーターの顆粒にlacおよびgfpの遺伝子を連結しこれをKKS株ゲノムに1コピーで組むことでpEプロモモーターの發言量を定量するためのアッセイ系を構築した。この株に対してトランスポゾンミュータジェネシスを行ったところコハク酸の存在の有無によらず高いLacZおよびGFP活性を示すミュータントを取得した。このミュータントのトランスポゾン挿入部位を解析したところ、グルタミンシンテースの遺伝子に挿入されていた。グルタミンシンテースはTCAサイクルとアミノ酸成合成経路をつなぐ重要な遺伝子であり、カタボライト調節には菌体内の物質代謝が重要な役割を果していることが示唆された。すでに取得されていたカタボライト調節に関わる二成分調節系のレスポンスレギュレーターであるBphQについてその発現量の変動をウエスタンブロッティングにより解析した。その結果、コハク酸の添加によりBphQ発現量の減少がみられた。bhpQの転写量はコハク酸によって変化しないことを考え合わせると、カタボライト調節にはBphQの安定性が関わっていることが推測される。カタボライト調節についてさらに抑制を起す炭素源を探索したところ、グルタミン酸を強い抑制効果を持つ炭素源として同定した。
リズム追随運動による脳可塑性を誘導するリハビリテーションプログラムの開発

我々はこれまで障害者のリハビリテーション上に必要な運動学習向上および中枢神経系の可塑性に関わる大脳運動野の興奮性動態の検証を中心として研究を進めてきた.その中で,一過性の興奮性上昇とリズム適応動作が重要であることを見出した.この研究的な知見からリズム変動に追随する動作を学習することで中枢神経系障害や整形外科疾患から生じる筋緊張異常と円滑な関節運動を改善できると着想した。このような流れの中で,リズム追随運動の中枢神経系の可塑的変化のなかにおける有効性およびその妥当性を検証する一連の研究を行っている.平成29年度においては基礎的研究における主動作筋-拮抗筋の協調性改善にかかわる脳可塑的変化を誘導する制御機構の解明とリズムに着目した反復運動や多様なリズムに適応させることによる中枢神経系の運動制御動態を検証する試みを中心とした検討を行ってきた.平成30年度においてもその基礎的検討を継続していくことと,併せてこのような基礎的知見から明らかになった運動学習に働きかけるリズム追随運動によるリハビリテーションプログラムを開発し,臨床場面への応用展開を確立することを目的とした応用研究の準備を行っている.平成30年度には平成29年度に施行した基礎的であるリズム変動に関わる中枢神経系の適応状態に対するパフォーマンスおよび電気生理学的な知見に関する学会発表および論文投稿を行った.さらに,リズム運動の根幹である随意運動に関わる随意性の強弱が運動遂行にどのように影響するのかを電気生理学的に確認しその結果を国際学会に発表を行った.以上の研究における継続を行うとともに,研究の最終段階である歩行におけるリズム変動が歩行能力を向上する結果となるのか,またどのようなリズム変動を学習させることが有効であるのかに関わる応用的研究を実施する予定である.平成30年度における基礎実験は着実にすでに実施されており,学会発表における公表を行う状況となった.また,各実験において次の実験にも取り組みがすでに行われている段階であるとともに,研究を構成するいくつかの研究課題においてはすでに論文への作成段階となっており順調に経過している.しかし,最後の段階である歩行リズム学習を行うための応用的研究において,その研究の被験者は高齢健常者および障害を有する方を対象とするため実験的な日取りの設定が困難であることから,多少の研究経過に遅延が生じている.しかし,十分な時間があることから,じっくり時間をかけ,被験者をリクルートし実験を行うことによって改善できるものであると考えている.平成31年度においては基礎研究(運動制御および運動学習とリズムの関連性)の継続と歩行リズムに関する応用的研究の展開と歩行リズム変動に関わるリズム追随型の歩行リハビリテーションの総合的な検討に取り組む予定である.さらにここまでの基礎的検証を用いて臨床への応用を加味したリズム適応練習の開発に関わる示唆およびリズム適応練習に関わるハード,ソフト面に関わる開発を行うことが次の段階となる.そのため,基礎的検証の継続およびより深化した研究の実施および,臨床応用にむけた発展的課題の双方を実施していく方針である.これまでの我々の先行研究において運動学習向上に対して中枢神経系は運動に伴う一過性の興奮性上昇とリズム適応動作が重要であることを見出した.この知見を応用することで、中枢神経系障害や整形外科疾患から生じる筋緊張異常と円滑な関節運動を改善できると着想した。そこで本研究の全般的な目的として、主動作筋-拮抗筋の協調性改善にかかわる脳可塑的変化を誘導する制御機構の解明とその有効な方法を確立することを目的とする。平成29年度と平性30年度の具体的な検討内容はこれまでの運動療法では,各種動作はステレオタイプのリズムのみによって行なわれていた.また,基礎研究においてはリズムに着目した反復運動や多様なリズムに適応させることによる中枢神経系の運動制御動態を検証する試みは行なわれてこなかった.,我々は基礎的知見から明らかになった運動学習に働きかけるリズム追随運動によるリハビリテーションプログラムを開発し,臨床場面への応用展開を確立することを最終目的とする.平成29年度においては,上記の最終目標に対してその基礎的な研究として,リズム変動に関わる中枢神経系の適応状態に対するパフォーマンスおよび電気生理学的な知見を検討している(平成30年度学会発表予定).またリズム運動の根幹である随意運動に関わる随意性の強弱が運動遂行にどのように影響するのかを電気生理学的に確認しその結果を国際学会(平成30年度)の発表登録を行った.さらに,歩行リズムに関わる検討をリズム変動型トレッドミルを作成し現在リズム変動における歩行能力への影響を検討しているところである.平性29年度における各3種の基礎実験は着実にすでに実施されており,2課題においては学会発表における公表を行う状況となっている.また,当2課題においては各実験において次の実験にも取り組みがすでに行われている段階となっている.その上で論文への作成段階となっている.さらに残る1課題については現在データ解析中であり,順次取りまとめ学会発表および論文作成へと進める.我々はこれまで障害者のリハビリテーション上に必要な運動学習向上および中枢神経系の可塑性に関わる大脳運動野の興奮性動態の検証を中心として研究を進めてきた.その中で,一過性の興奮性上昇とリズム適応動作が重要であることを見出した.この研究的な知見からリズム変動に追随する動作を学習することで中枢神経系障害や整形外科疾患から生じる筋緊張異常と円滑な関節運動を改善できると着想した。このような流れの中で,リズム追随運動の中枢神経系の可塑的変化のなかにおける有効性およびその妥当性を検証する一連の研究を行っている.

平成29年度においては基礎的研究における主動作筋-拮抗筋の協調性改善にかかわる脳可塑的変化を誘導する制御機構の解明とリズムに着目した反復運動や多様なリズムに適応させることによる中枢神経系の運動制御動態を検証する試みを中心とした検討を行ってきた.平成30年度においてもその基礎的検討を継続していくことと,併せてこのような基礎的知見から明らかになった運動学習に働きかけるリズム追随運動によるリハビリテーションプログラムを開発し,臨床場面への応用展開を確立することを目的とした応用研究の準備を行っている.平成30年度には平成29年度に施行した基礎的であるリズム変動に関わる中枢神経系の適応状態に対するパフォーマンスおよび電気生理学的な知見に関する学会発表および論文投稿を行った.さらに,リズム運動の根幹である随意運動に関わる随意性の強弱が運動遂行にどのように影響するのかを電気生理学的に確認しその結果を国際学会に発表を行った.以上の研究における継続を行うとともに,研究の最終段階である歩行におけるリズム変動が歩行能力を向上する結果となるのか,またどのようなリズム変動を学習させることが有効であるのかに関わる応用的研究を実施する予定である.平成30年度における基礎実験は着実にすでに実施されており,学会発表における公表を行う状況となった.また,各実験において次の実験にも取り組みがすでに行われている段階であるとともに,研究を構成するいくつかの研究課題においてはすでに論文への作成段階となっており順調に経過している.しかし,最後の段階である歩行リズム学習を行うための応用的研究において,その研究の被験者は高齢健常者および障害を有する方を対象とするため実験的な日取りの設定が困難であることから,多少の研究経過に遅延が生じている.しかし,十分な時間があることから,じっくり時間をかけ,被験者をリクルートし実験を行うことによって改善できるものであると考えている.平成30年度においては基礎研究の継続と歩行リズムに関する応用的展開に取り組む予定である.さらにここまでの基礎的検証を用いて臨床への応用を加味したリズム適応練習の開発に示唆することが次の段階となる.そのため,基礎的検証の継続およびより深化した研究の実施および,臨床応用にむけた発展的課題の双方を実施していく方針である.平成31年度においては基礎研究(運動制御および運動学習とリズムの関連性)の継続と歩行リズムに関する応用的研究の展開と歩行リズム変動に関わるリズム追随型の歩行リハビリテーションの総合的な検討に取り組む予定である.さらにここまでの基礎的検証を用いて臨床への応用を加味したリズム適応練習の開発に関わる示唆およびリズム適応練習に関わるハード,ソフト面に関わる開発を行うことが次の段階となる.そのため,基礎的検証の継続およびより深化した研究の実施および,臨床応用にむけた発展的課題の双方を実施していく方針である.(理由)研究データの収集および解析に関して,先行研究のデータと併せて検証を行っていること,また,リズム発生機の作成に時間がかかったことが大きな原因である.
地域保健分野における協働プロフェッショナル人材養成プランの開発に関する研究

住民のニーズを満たし、継続的かつ柔軟で質の高い地域活動を行うには、住民や関係者との協働が不可欠な要素である。とくに、生活の主体である住民と、専門家、行政等をそれぞれ協働の主体と位置づけ、協働した取り組みを促進するための人材養成が必要となる。そこで本研究では、協働のプロフェッショナルとして実践活動をファシリテートする人材の養成プランの開発を試みた。その結果、肯定的な傾聴と対話を繰り返しながら、価値の発見・未来の描写・達成したい状態の共有と記述・持続的な取り組みのプロセスに焦点を当てた協働の実践活動を通して、対象者間に対等なパートナーシップの関係性が育まれ、協働活動を促進していくという示唆が得られた。また、人材養成に必要な要件として人材養成を円滑にする基盤となる住民間の日常的な相互支援の関係性があり、協働の実践活動を通した経験からの学習が協働を促進させるという示唆が得られた。住民のニーズを満たし、継続的かつ柔軟で質の高い地域活動を行うには、社会背景の変化に関わらず、住民や関係者との協働は不可欠な要素であり、地域全体を対象とする地域診断から活動計画・評価への協働した取り組みが必要である。しかし、これまでの地域保健分野における協働の取り組みは、行政や専門家の領分に住民を参加させるなど、協働を志向しつつも専門家主導の実践に留まっていることが多い。そのため、地域の健康課題解決のため様々な活動を効果的に展開するには、生活の主体である住民と、専門家、行政等それぞれを協働の主体として位置づけ、協働した取り組みを促進していくための人材養成が必要となる。そこで本研究では、協働のプロフェッショナルとして実践活動をファシリテートする人材の養成プログラムを開発することを目的とする。研究初年度となる平成20年度は、協働、人材養成等に関する文献検討、既存データの整理、障害者支援における協働の実践活動の海外視察を実施した。その結果、協働をファシリテートする人材養成は,健康問題の明確化、解決方策の検討、課題解決のための協働の意義と方法を、人々と一緒に考え(傾聴・対話)、一緒に動き出すこと(実践)から始まり、そのプロセスを通して協働した取り組みを促進していける力量形成がなされることが示唆された。次年度は、これを基に人材養成プログラム案を作成、モデル的に試行し、プログラムの目的、内容、方法等について検討する予定である。そこで本研究では、協働のプロフェッショナルとして実践活動をファシリテートする人材の養成プランを開発することを目的とする。研究開始2年目に当たる平成21年度は、前年度実施した協働や人材養成等に関連する文献・資料収集・視察等の結果から、人材養成プログラム案を作成し、A市健康づくり市民計画推進委員を対象にモデル的に試行した。試行プロセスにおいて対象の協働に関する言動等を逐次記録し質的に検討した結果、協働をファシリテートする人材養成は、肯定的な傾聴と対話を繰り返しながら、価値の発見・未来の描写・達成したい状態の共有と記述・持続的な取り組みのプロセスに焦点を当てた協働の実践活動を行うことによって対象者間に課題解決の当事者として対等なパートナーシップが育まれ協働活動を促進していくことが示唆された。研究最終年度に当たる平成22年度も、この人材養成プログラムを活用した協働の取り組みを実施し、継続して養成プランの検討を行う予定である。

そのため、地域の健康課題解決のため様々な活動を効果的に展開するには、生活の主体である住民と、専門家、行政等それぞれを協働の主体として位置づけ、協働した取り組みを促進していくための人材養成が必要となる。そこで本研究では、協働のプロフェッショナルとして実践活動をファシリテートする人材の養成プランの開発を目的とした。これまで文献検討と先進地視察等による協働の分析を基盤に、A市健康づくり市民計画推進委員を対象として人材養成プログラム案をモデル的に試行した。試行過程における対象者の言動等を質的に検討し、協働をファシリテートする人材養成は、肯定的な傾聴と対話を繰り返しながら、価値の発見・未来の描写・達成したい状態の共有と記述・持続的な取り組みのプロセスに焦点を当てた協働の実践活動を行うことによって対象者間に課題解決の当事者として対等なパートナーシップが育まれ協働活動を促進していくこと等の知見が得られた。研究最終年度は住民の健康づくり活動に焦点を当て協働の実践活動を継続しながら、健康づくりリーダーらの主体性に着目し、協働をファシリテートする人材養成に必要な要件について検討し、人材養成を円滑にする基盤として住民間の日常的な相互支援関係の必要性、人材養成を強化する要件として協働の実践活動を通した経験からの学習の有効性の示唆を得た。
MED12突然変異のない子宮筋腫のサブタイプの同定と特異的なマスター遺伝子の検出

近年、MED12遺伝子の突然変異が子宮筋腫の約70%で検出され、筋腫発生に関与するドライバー変異であることが示唆された。一方、残り30%のMED12変異がない子宮筋腫(MED12(-)筋腫)では未だ発生機序の手掛かりは得られていない。我々はこれまでにMED12変異の有無で筋腫のDNAメチル化プロファイルが異なること、さらにMED12(-)筋腫にはメチル化プロファイルが異なる3つのサブタイプが存在することを見出し、サブタイプ毎の解析によりMED12(-)筋腫の発生機序が解明できる可能性に至った。本研究では、各サブタイプにおける筋腫発生に関わるマスター遺伝子の同定とその作用機序の解明を目指して、平成30年度は以下の項目について研究を進めた。I. MED12(-)筋腫の各サブタイプに特異的なマスター遺伝子候補の選出:我々はこれまでに筋腫の発生にはエピ変異により発現変異したマスター遺伝子が関与するという仮説の基、DNAメチル化とmRNA発現データを用いた統合解析による候補遺伝子の抽出法を確立している。本研究でも同様にMED12(-)筋腫の各サブタイプについて候補遺伝子を抽出するため、サブタイプ毎に3検体以上を回収し、DNAメチロームとトランスクリプトームデータを得た。現在、得られたデータを基に各サブタイプに特異的なマスター遺伝子候補を選出している。II.in vivoにおける腫瘤形成を指標にしたマスター遺伝子の同定:子宮筋腫では平滑筋細胞が筋腫細胞に変化したことを示すマーカーがないため、培養系での機能解析が難しい。そこで候補遺伝子の発現を改変したヒト培養細胞をマウスの腎被膜下に移植する異種移植系を用い、腫瘤形成を指標に機能解析を行う。この異種移植系により、候補遺伝子から筋腫の発生に関与するマスター遺伝子を同定する。現在、筋腫細胞をコントロールとして移植系を立ち上げている。平成30年度の到達目標としたマスター遺伝子候補の抽出が終了せず、現在続行中である。本研究ではMED12変異を持つ筋腫、3つのサブタイプのMED12(-)筋腫および正常筋層のそれぞれから各3検体以上のトランスクリプトームデータを得る必要があったが、全検体の回収が同時にはできず何回かに分けてトランスクリプトーム解析を外注したところ、途中で受注業者が変更になり、異なる施設で解析されたサンプルデータが混在する状況になった。そのせいでサンプル間の正規化がうまくいかず、全サンプルデータを同一施設のものに合わせるために受注し直すことになり、予算と時間に大きな損失が出てしまった。しかしながら、結果的にはより信頼度の高いデータを得られたため、今後の解析においてデータのバイアス等の不安が軽減されたことは前向きに評価している。発現改変細胞株をマウス腎被膜下に移植する異種移植系については、平成30年度中の確立を目指したが達成できなかった。異種移植系についてはこれまでも、免疫不全マウスとしてヌードマウスを用いた検討を行っており、本研究で使用するヒト不死化子宮平滑筋細胞株はヌードマウスには生着できないことが判明している。そこで今回は、重度免疫不全マウスNOD-Scidの使用を検討した。細胞をコラーゲンゲルと混合した細胞凝集塊を作製し、卵巣除去したマウスの腎被膜下に移植し、移植細胞の増殖を促進するためエストロゲンを分泌するビーズを同時に移植した。移植後8週間で凝集塊を移植した腎臓を回収し、腫瘤形成を調べた。その結果、回収した移植腎臓に細胞凝集塊由来の組織片は確認されたが、増殖しておらず、腫瘤を形成していなかった。腫瘤が形成されない理由としては、手技的問題、使用した細胞株の問題およびレシピエントにした重度免疫不全マウスの問題が考えられるので、今後、それぞれについて検証していく。I. MED12(-)筋腫の各サブタイプに特異的なマスター遺伝子候補の選出:前述したDNAメチロームとトランスクリプトームデータを用いた統合解析により、サブタイプ毎にDNAメチル化変異を伴い発現変化している上流の制御遺伝子を選出する。II.マスター遺伝子候補を単独であるいは複数個同時に発現改変した細胞株の樹立:サブタイプ毎に選出した遺伝子候補が複数ある場合には、単独の遺伝子だけでなく複数の遺伝子を同時に発現改変した細胞株を樹立する。III.発現改変細胞株をマウス腎被膜下に移植する異種移植系の検討:まず、筋腫細胞あるいは筋腫の組織片をNOD-Scidマウスの腎被膜下へ移植し、腫瘤形成をみることで手技を確認する。次にヒト不死化子宮平滑筋細胞株を用いた細胞凝集塊の移植を検討し、細胞の生着・生存を検証する。NOD-Scidマウスで細胞が生着しない場合、より重度な免疫不全マウスであるNOGマウスの使用を検討する。IV.生体マウスの子宮に遺伝子発現を改変するウイルスベクターを直接感染させる導入系の検討:上記の異種移植系の確立がうまくいかなかった場合、候補遺伝子の発現を改変するレンチウイルスベクターを生体マウス(近交系マウスC57BL/6)の子宮に直接感染させる導入系を検討する。V.同定したマスター遺伝子の作用機序の検証:マスター遺伝子の下流で発現変化する遺伝子を明らかにし、筋腫発生の分子機構に関する知見を得ることを目的として、トランスクリプトーム解析を行う。同定した各サブタイプ特異的なマスター遺伝子の発現を改変した細胞株とコントロール細胞株を比較して発現変異した遺伝子を抽出する。抽出した遺伝子をパスウェイおよびネットワーク解析に供し,マスター遺伝子の発現変異で影響を受けたシグナル経路および遺伝子群を特定する。

近年、MED12遺伝子の突然変異が子宮筋腫の約70%で検出され、筋腫発生に関与するドライバー変異であることが示唆された。一方、残り30%のMED12変異がない子宮筋腫(MED12(-)筋腫)では未だ発生機序の手掛かりは得られていない。我々はこれまでにMED12変異の有無で筋腫のDNAメチル化プロファイルが異なること、さらにMED12(-)筋腫にはメチル化プロファイルが異なる3つのサブタイプが存在することを見出し、サブタイプ毎の解析によりMED12(-)筋腫の発生機序が解明できる可能性に至った。本研究では、各サブタイプにおける筋腫発生に関わるマスター遺伝子の同定とその作用機序の解明を目指して、平成30年度は以下の項目について研究を進めた。I. MED12(-)筋腫の各サブタイプに特異的なマスター遺伝子候補の選出:我々はこれまでに筋腫の発生にはエピ変異により発現変異したマスター遺伝子が関与するという仮説の基、DNAメチル化とmRNA発現データを用いた統合解析による候補遺伝子の抽出法を確立している。本研究でも同様にMED12(-)筋腫の各サブタイプについて候補遺伝子を抽出するため、サブタイプ毎に3検体以上を回収し、DNAメチロームとトランスクリプトームデータを得た。現在、得られたデータを基に各サブタイプに特異的なマスター遺伝子候補を選出している。II.in vivoにおける腫瘤形成を指標にしたマスター遺伝子の同定:子宮筋腫では平滑筋細胞が筋腫細胞に変化したことを示すマーカーがないため、培養系での機能解析が難しい。そこで候補遺伝子の発現を改変したヒト培養細胞をマウスの腎被膜下に移植する異種移植系を用い、腫瘤形成を指標に機能解析を行う。この異種移植系により、候補遺伝子から筋腫の発生に関与するマスター遺伝子を同定する。現在、筋腫細胞をコントロールとして移植系を立ち上げている。平成30年度の到達目標としたマスター遺伝子候補の抽出が終了せず、現在続行中である。本研究ではMED12変異を持つ筋腫、3つのサブタイプのMED12(-)筋腫および正常筋層のそれぞれから各3検体以上のトランスクリプトームデータを得る必要があったが、全検体の回収が同時にはできず何回かに分けてトランスクリプトーム解析を外注したところ、途中で受注業者が変更になり、異なる施設で解析されたサンプルデータが混在する状況になった。そのせいでサンプル間の正規化がうまくいかず、全サンプルデータを同一施設のものに合わせるために受注し直すことになり、予算と時間に大きな損失が出てしまった。しかしながら、結果的にはより信頼度の高いデータを得られたため、今後の解析においてデータのバイアス等の不安が軽減されたことは前向きに評価している。発現改変細胞株をマウス腎被膜下に移植する異種移植系については、平成30年度中の確立を目指したが達成できなかった。異種移植系についてはこれまでも、免疫不全マウスとしてヌードマウスを用いた検討を行っており、本研究で使用するヒト不死化子宮平滑筋細胞株はヌードマウスには生着できないことが判明している。そこで今回は、重度免疫不全マウスNOD-Scidの使用を検討した。
チタン繊維金属性生体材料の脊椎手術への応用に関する実験的研究

チタン繊維金属を脊髄固定に対する生体材料として応用を行うために,その素材特性について評価する意味での基礎的検討を種々の実験により行った本材料は経250μmの純チタン製のワイヤー1本を編み上げて網状にした後,成形・焼結して作製する.素材表面には多数の細孔を有し,この細孔中への骨侵入を期待するものであるが,素材の気孔率を50%とした試料では50450μmの細孔径を得,骨侵入に対し有効な細孔を得ることができた.圧縮試験による力学的特性の評価では,腰椎の破壊荷重の7倍以上の破壊強度を有しながら,海綿骨の圧縮弾性率に近い特性を示し,更に,低荷重域での負荷・除荷では可逆的な歪みを示した.更に,従来報告されてきた方法であるkinkingによって作製したものよりも形態的,力学的に安定した特性が得られる事が示された.また繰り返し荷重試験では,椎体破壊の約3倍の荷重を107回繰り返し負荷しても,素材の永久変形は2%前後であり,人体における荷重に対して安定した素材であることが推測された.次に生体との組織学的,生体力学的結合を検討するために雑種成犬を用いた腰椎椎体への移植を行った.その結果,組織学的には成熟した骨の侵入が観察され,移植後24週では,最大2.12mmの深さに達していることが観察され,良好な生物学的結合が観察された.また移植後4週の生体材料のpush-out試験では,骨-生体材料接触面の剪断応力は0.79MPaであった.以上の実験結果より,チタン繊維金属生体材料は脊椎固定術に対する生体材料として,従来の素材に比べて優れた力学的特性と生体結合性を有しており,今後,脊椎疾患に対する素材として充分に臨床応用が可能であると考えられた.チタン繊維金属を脊髄固定に対する生体材料として応用を行うために,その素材特性について評価する意味での基礎的検討を種々の実験により行った本材料は経250μmの純チタン製のワイヤー1本を編み上げて網状にした後,成形・焼結して作製する.素材表面には多数の細孔を有し,この細孔中への骨侵入を期待するものであるが,素材の気孔率を50%とした試料では50450μmの細孔径を得,骨侵入に対し有効な細孔を得ることができた.圧縮試験による力学的特性の評価では,腰椎の破壊荷重の7倍以上の破壊強度を有しながら,海綿骨の圧縮弾性率に近い特性を示し,更に,低荷重域での負荷・除荷では可逆的な歪みを示した.更に,従来報告されてきた方法であるkinkingによって作製したものよりも形態的,力学的に安定した特性が得られる事が示された.また繰り返し荷重試験では,椎体破壊の約3倍の荷重を107回繰り返し負荷しても,素材の永久変形は2%前後であり,人体における荷重に対して安定した素材であることが推測された.次に生体との組織学的,生体力学的結合を検討するために雑種成犬を用いた腰椎椎体への移植を行った.その結果,組織学的には成熟した骨の侵入が観察され,移植後24週では,最大2.12mmの深さに達していることが観察され,良好な生物学的結合が観察された.また移植後4週の生体材料のpush-out試験では,骨-生体材料接触面の剪断応力は0.79MPaであった.以上の実験結果より,チタン繊維金属生体材料は脊椎固定術に対する生体材料として,従来の素材に比べて優れた力学的特性と生体結合性を有しており,今後,脊椎疾患に対する素材として充分に臨床応用が可能であると考えられた.(1)動物実験用のインプラントの2種(7×5×5mm直方体及7×12×9mm楕円柱)について力学的特性を検討した。気孔率50%のインプラントは歪み率0.5%にて弾性率23.6kgf/【mm^2】であり海綿骨の弾性率9kgf/【mm^2】に極めて近似していた。(2)人体腰椎用実験インプラントの作製を246例の腰椎レ線写真より計測した値によって行い、その結果15×20×20mmの直方体のインプラントを作製し得た。孔の形状は走査電顕的に計測すると、200μ前後であった。(3)上記のインプラントに陽極酸化による酸化チタンコーティングを行った。生体内での安定性がさらに高いことを動物実験にて確認する予定である。雑種成犬の腰椎、大腿骨に上記インプラントの移植を行った。レ線学的には大腿骨、椎体内への移植は十分な骨結合をみた。今後、椎間固定への応用を行う予定である。3.Titanium Fiber Metalと生体親和性、骨結について上記の移植後、経時的に屠殺し、標本を摘出した。標本を固定、硬組織切片を作製し、光顕的に観察した。インプラント表面からの骨侵入の深さは最大2.5mmであり骨親和性は極めて良好であると思われた。今後はテトラサイクリンラベルを行って侵入した骨梁の動態を観察する予定である。
塩害を受けるコンクリート構造物の寿命予測の信頼性に関する研究

塩害により内部鉄筋の腐食が進行した鉄筋コンクリート構造物の劣化進行の変動(ばらつき)を確率論的手法により評価した。また、劣化の進行により構造物の力学性能が低下するが、これらのばらつきが力学性能に与える影響を明らかにした。同時に、材料品質の変動要因と劣化現象の変動要因の関連性を明らかにした。これらの成果をとりまとめ、劣化進行や力学性能のばらつきに関する不確定要因を取り入れ、信頼性を考慮した寿命予測システムを構築した。本研究は、塩害が生じるRC構造物の寿命予測手法への信頼性手法の導入への試みとして、塩害に影響を及ぼす各種不確定要因(使用材料の品質・暴露環境・施工条件)を点検診断時に区別し、これらを当該部材の構造性能評価に取り入れるための手法の構築を目的とした。平成20年度は、約30年供用された桟橋の上部工から切り出した床版コンクリート中の塩化物イオン浸透性状に関する調査を基に,劣化性状の非一様性とその要因について検討した。その結果,コンクリートの塩化物イオン浸透性状は,部材のミクロな曝露環境等によって部材内部で大きくばらつくことが明らかとなり,構造物の性能評価および予測を精度良く行うためには,コアの信頼性に関する検討が必要であることを示した。また、当該床版の載荷試験を行い、劣化した部材の安全性・使用性の指標として耐荷性を評価する際には、載荷時の発生応力が大きい部位に位置する鉄筋の腐食性状・形態を把握することが必要であることを示した。さらに、構造性能を目視調査から簡易的に診断するための手法を提案した。また、実構造物レベルにおける施工性の影響、特に、材料分離抵特性が部材の長期耐久性に及ぼす影響を把握するため、海洋環境に約8年間曝露した高性能軽量RC部材の各種性能について調査を行った。その結果、高性能軽量コンクリートの圧縮強度は打設高さ、すなわち材料分離特性に応じて変化したものの、静弾性係数および塩化物イオンの見かけの拡散係数はほぼ一定値であった。さらに、部材の曲げ載荷試験から、高性能軽量RC部材の耐荷性は暴露初期・長期ともに同程度であったが、長期暴露により変形性が低下することが考えられた。また、いずれの部材も打設面側から破壊する傾向を示し、長期材齢になるとより脆性的な破壊が顕著となることが考えられた。平成21年度は、塩害が生じるRC構造物の寿命予測手法の精度向上を目的に、塩害に影響を及ぼす各種不確定要因(使用材料の品質・暴露環境)に着目し、これらが寿命予測に与える影響を定量化したとともに、劣化部材の構造性能評価に取り入れる手法を検討した。約30年供用された桟橋上部工から切り出した床版コンクリート中の詳細調査を実施し、劣化性状の非一様性、ばらつきを定量化し、その要因について検討した。その結果、コンクリートの塩化物イオン浸透性状は、同一部材であっても局所的な曝露環境や材料物性の変動等によって大きくばらつくことを、数値モデルにより表現した。このばらつきの中で精度の高い予測を実現するために必要なコアのサンプリング数の設定方法を提示し、1本当たりのコアの信頼性に関する考察を行った。この結果は、実務における詳細点検調査の実施の際に有用な指標となり得るものである。また、当該劣化床版から鉄筋を取り出し、腐食状況の詳細な測定・分析を行った。その結果明らかになった鉄筋残存断面積のばらつきから解析モデルを作成し、非線形数値解析を通して、腐食量の分布(場所的な偏り)が部材の構造性能に与える影響を検討した。さらに、実海洋環境に約8年間曝露した高性能軽量RC部材の劣化性状と各種性能について調査を行い、材料的な要因が劣化のばらつきに及ぼす影響について考察し、論文等にとりまとめた。これら本研究の途中段階の成果等を踏まえ、海洋環境で塩害を受けやすい桟橋コンクリート上部工を対象に、その寿命予測と性能評価のための計算ツールを作成し、桟橋のライフサイクルマネジメントシステムとして提案した。平成22年度は、まず、鉄筋コンクリート構造物の塩害に影響を及ぼす各種不確定要因について取り上げた。塩害を受けた実際の鉄筋コンクリート構造物(桟橋上部工)から採取した試験体を対象に目視点検、コア分析等の診断を行い、劣化の進行に影響を与える不確定要因を明らかにした。また、コア分析結果のばらつきの程度を定量化するとともに、そのばらつきを数値化するための確率モデルを検討した。その結果、サンプルコア数と精度の関係、寿命予測の精度をより精度を向上させるためのサンプリング法について明らかにした。これらとともに、調査者の目視点検結果の信頼度を向上させるための提言を行った。次に、上記の採取試験体を対象に載荷試験を実施し、実際に部材が保有する構造性能を定量化した。その結果に基づき、構造性能のばらつきと診断結果との整合性を評価した。特に、目視により判定した劣化度と構造性能の関係では、外観に変状が認められる構造物の耐荷性は初期値を下回る可能性があるが、その程度を明らかにするとともに、これらを確率的に取り扱う手法について検討した。不確定要因を考慮した構造性能評価に関して、鉄筋腐食の発生確率、鉄筋腐食による部材の耐荷性と残存寿命の推定におけるばらつきの影響を検討した。

劣化度と部材の耐荷性等の構造性能との関係に見られる広範なばらつきは、部材の耐荷性が変状の発生位置や局所的な鉄筋断面減少量に影響されることや,目視による劣化度判定基準にこれらの項目が含まれていないことに起因することを明らかにした。これらの結果を踏まえて,極値統計理論に基づいて部材の劣化度から耐荷性を推定する手法を構築し、桟橋上部工全体における部材耐荷力の最小値を推定する手法を提案した。これに基づき、寿命予測の推定精度について明らかにした。これらの結果を、実際の維持管理業務に適用する観点から総合的にとりまとめた。
脳ペリサイト機能異常に起因した脳神経血管機構破綻による肥満症の進展

血血液脳関門(BBB)および視床下部機能を調節する基幹細胞として「脳ペリサイト」を捉え、脳ペリサイト病変化(肥満増悪因子による脳ペリサイト機能異常)を機軸とした肥満の進展機構を解明しようとするものである。本研究では、脳ペリサイトが視床下部神経のインスリン感受性および摂食調節ホルモンAgRP発現を調節することを明らかにした。また、肥満増悪因子であるTNF-αはペリサイトからのMMP-9産生を特異的に誘導した。肥満病態下では脳ペリサイトは病変化し脳ペリサイト由来MMP-9およびその他の液性因子が、視床下部神経のインスリン抵抗性および摂食調節不良形成に関与している可能性がある。本研究は肥満を改善するための新たな治療標的を提案するものである。メタボリック症候群の最上流に位置する肥満症は、視床下部一脂肪組織のフィードバック機構破綻によってもたらされる。本研究は、血液脳関門(BBB)および視床下部機能を調節する「脳神経血管機構(neurovascular unit)」の基幹細胞として「脳ペリサイト」を捉え、脳ペリサイト病変化(肥満増悪因子による脳ペリサイト機能異常)を機軸とした肥満の進展機構を解明しようとするものである。肥満・糖尿病モデルマウスの作製;ICRマウスにhigh fat diet(HFD)を2,4,8週間負荷し、肥満・糖尿病モデルマウスを作製した。モデルマウスは、HFD負荷期間依存的な体重増加・血糖値上昇を示した。肥満によるBBB機能変化;sodium fluoresecin(Na-F)の脳内移行量をBBB機能の指標とし、肥満・糖尿病モデルマウスのBBB機能変化を検討した。HFD負荷期間依存的にNa-Fの脳内取り込み量が上昇したことから、肥満・糖尿病モデルマウスではBBB機能低下が起こることが明らかになった。以上のことから、肥満に伴うTNF-αの上昇により脳ペリサイトは病変化し、MMP-9産生を介してBBB機能を障害することが明らかになった。メタボリック症候群の最上流に位置する肥満症は、視床下部-脂肪組織のフィードバック機構破綻によってもたらされる。肥満によるBBB機能変化;sodium fluoresecin(Na-F)脳内移行量をBBB機能の指標とし、ICRマウスにhigh fat diet(HFD)を負荷した肥満・糖尿病モデルマウスのBBB機能変化を検討したところ、Na-Fの脳内取り込み量が上昇したことから、肥満・糖尿病モデルマウスではBBB機能が低下することが分かった。モデルマウスにおいて血清中レプチン濃度が上昇していたことから、レプチンのBBB機能に対する作用をin vitro BBBモデルを用いて検討した。レプチン濃度依存的ににNa-Fの脳内移行が減少したことからレプチンはBBB機能を亢進させることが分かった。また、db/dbマウスではBBB機能の変化はなかった。脳ペリサイト病変化機構;肥満状態で増加するTNF-αの脳ペリサイトへの影響をMMP-9を指標に検討した。TNF-α処理によるMMP-9産生はNADPHoxidase阻害薬により濃度依存的に抑制された。また脳ペリサイト産生MMP-9がBBB機能低下を引き起こすことが明らかになった。以上のことから、肥満に伴うTNF-αの上昇により活性酸素種の生成を介して脳ペリサイトが病変化することによりBBB機能が低下することが明らかになった。肥満に伴うBBB機能低下は、血清中レプチン濃度上昇による直接的な作用ではなく、脳ペリサイトなどの細胞を介した間接的な作用であることが考えられる。