hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
慢性閉塞性肺疾患による二次性肺高血圧症の進展を規定する遺伝因子の検討

慢性閉塞性肺疾患における肺高血圧症の治療薬としてのカルシウム拮抗剤・ACE阻害薬等の臨床的有用性に対して、二次性肺高血圧症の進展に関与する候補遺伝子多型の観点から、その慢性効果を明らかにした。また、今回の二次性肺高血圧症の患者に対する肺循環諸量・末梢骨格筋への酸素運搬能や組織の酸素化能を指標とすることにより、当症例群でのカルシウム拮抗剤・ACE阻害薬等の至適量の決定に結び付けた。このような観点は、有効な医療資本の利用という点からも、極めて有益な知見と思われる。次に、二次性肺高血圧症の患者の治療薬として検討されていない薬剤であるアンギオテンシンII受容体拮抗薬の慢性効果についても検討した。こうして、我々は、アンギオテンシンII受容体拮抗薬の、慢性閉塞性肺疾患における二次性肺高血圧症の進展予防に対する有用性を明らかにした。次に、一年間の在宅酸素療法を施行されたCOPD患者に対して、その慢性効果を検討した。この際にその急性効果を顕著に示した患者の効果持続性についても検討を加えた。また、全身の血行動態・肺循環動態の運動に伴う変動に対する各々の候補遺伝子多型による、長期間の酸素療法における慢性効果の差異を安静時と運動時に分けて検討し、とりわけ、安静時と運動時における末梢骨格筋への酸素運搬能・組織の酸素化能に及ぼす影響を示した。このプロトコールより得られた知見から、在宅酸素療法の二次性肺高血圧症の進展予防効果を明らかなものとした。さらに、我々がこれまでCOPD患者に対して、一様に施行してきた長期間の酸素療法に対しても、遺伝子多型により、その投与量・期間の決定において再考を促すものとなる可能性を示したのである。本研究の対象となる慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者の臨床的・心循環的背景を出来るだけ詳細に把握するために、呼吸機能検査・安静時動脈血所見・High resolution CT検査・心臓超音波検査等を試行した。さらに、個々の患者の最大運動能を評価するために多段階運動負荷試験を実施すると共に、呼気ガス分析・動脈血中酸素濃度を連続的に測定した。次に、右心カテーテル挿入下定常運動負荷試験を試行し、全身の血行動態・肺循環動態の運動に伴う変動を経時的に記録するのみならず、動脈血中の乳酸値・混合静脈血中の酸素濃度等についても、連続測定した。合わせて、近赤外線分光器(NIRS ; near-infrared spectroscopy)を用いて、非侵襲的に末梢骨格筋への酸素運搬能を評価した。このようにして得られた全てのデータを基礎値として、酸素吸入に対する二次性肺高血圧症の進展に関与する候補遺伝子多型による反応性の相違を検討した。すなわち、全てのCOPD患者に対して、酸素投与を行い、その急性効果を検討した。この際に、全身の血行動態・肺循環動態の運動に伴う変動に対する各々の候補遺伝子多型による、酸素投与における急性効果の差異を安静時と運動時に分けて検討した。このようにして、安静時と運動時における末梢骨格筋への酸素運搬能・組織の酸素化能に及ぼす影響を明らかにした。このプロトコールより得られた知見から、我々がこれまで運動時の低酸素血症を呈するCOPD症例に対して、一様に施行してきた運動中のみの酸素投与に対して、遺伝子多型を考慮することにより、その適応と投与量の決定において再考を促すものとなる可能性が示唆された。また、今回の二次性肺高血圧症の患者に対する肺循環諸量・末梢骨格筋への酸素運搬能や組織の酸素化

能を指標とすることにより、当症例群でのカルシウム拮抗剤・ACE阻害薬等の至適量の決定に結び付けた。このような観点は、有効な医療資本の利用という点からも、極めて有益な知見と思われる。次に、二次性肺高血圧症の患者の治療薬として検討されていない薬剤であるアンギオテンシンII受容体拮抗薬の慢性効果についても検討した。こうして、我々は、アンギオテンシンII受容体拮抗薬の、慢性閉塞性肺疾患における二次性肺高血圧症の進展予防に対する有用性を明らかにした。次に、一年間の在宅酸素療法を施行されたCOPD患者に対して、その慢性効果を検討した。この際にその急性効果を顕著に示した患者の効果持続性についても検討を加えた。また、全身の血行動態・肺循環動態の運動に伴う変動に対する各々の候補遺伝子多型による、長期間の酸素療法における慢性効果の差異を安静時と運動時に分けて検討し、とりわけ、安静時と運動時における末梢骨格筋への酸素運搬能・組織の酸素化能に及ぼす影響を示した。このプロトコールより得られた知見から、在宅酸素療法の二次性肺高血圧症の進展予防効果を明らかなものとした。さらに、我々がこれまでCOPD患者に対して、一様に施行してきた長期間の酸素療法に対しても、遺伝子多型により、その投与量・期間の決定において再考を促すものとなる可能性を示したのである。
ソルトフィンガー型対流と均一密度層形成の数値シミュレーション

海洋等において見られるソルトフィンガー型二重拡散対流において、温度と塩分濃度均一層の形成と維持について、そのメカニズムの解明を目的として流体の数値シミュレーションを行った。そして、ある特定の海域で見られるような水深とともに温度・塩分濃度が階段状に減少していく分布、すなわち幾重にも重なる均一層の、各層の形成と維持において、ある特徴的な対流の存在が大きく関わっている可能性を示した。(通常の海域では温度・塩分濃度分布は階段状とはならず、両者とも緩やかに水深と共に減少する分布となる)海洋等において見られるソルトフィンガー型二重拡散対流において、温度と塩分濃度均一層の形成と維持について、そのメカニズムの解明を目的として流体の数値シミュレーションを行った。(通常の海域では温度・塩分濃度分布は階段状とはならず、両者とも緩やかに水深と共に減少する分布となる)ソルトフィンガー型二重拡散対流において、温度と塩分濃度均一層の形成と維持について、そのメカニズムの解明を目的として流体の数値シミュレーションを行った。本年度はとくに、温度と塩分濃度の初期条件を変化させたときの流れの違いを調べるべく、2次元計算を行った。具体的には、鉛直方向において上部が高温高塩で下部が低温低塩で領域全体では安定成層、かつ、温度は鉛直方向に一様な勾配を持ち、塩分濃度は離散的な階段状分布、という条件の下で、温度の鉛直勾配と塩分濃度の平均鉛直勾配それぞれによって決定される各密度勾配で比(密度比)をとり、その密度比を変えることでいくつかの計算モデルを考案した。この場合、塩分濃度が変化する境界付近で比較的大きな密度の逆転層が初期条件として与えられることになり、その位置エネルギーが大規模対流を発生させることにより、温度や塩分濃度が均一化されてその付近で均一層ができる。各モデルの違いは、主にその初期の逆転層の大きさの違いである。各モデルについて計算を行った結果、初期の密度比によって、形成される均一密度層のスケールが異なることが分かった。すなわち、塩分濃度勾配を大きくして、逆転層のスケールが大きくなるような密度比をとると、均一密度層の厚さは大きくなる。それに対して成層の安定傾向が大きくなるように、すなわち、逆転層スケールが小さくなるように塩分濃度勾配を小さくとると、均一密度層の厚さは小さくなり、形成された均一層も早い時期に消滅した。均一層形成において、温度や塩分濃度の均一化に大きく貢献すると考えられる要因は、ソルトフィンガーとは異なる大規模対流である。本年度においては、この大規模な対流をソルトフィンガーとは別のメカニズムで積極的に発生させることで、均一層が形成されることを確認し、定量的に調べた。このことは、適当な外力を与えることによって均一層が形成されうる可能性を示唆している。また、現実にソルトフィンガー型対流が見られる海洋においても、大規模な海流などソルトフィンガーとは別の対流が存在することから、そのような対流と均一層形成と維持のメカニズムも今後探っていく。ソルトフィンガー型二重拡散対流において、温度と塩分濃度均一層の形成と維持について、そのメカニズムの解明を目的として流体の数値シミュレーションを行った。それまで2次元計算によってソルトフィンガー型の二重拡散対流現象における均一密度層形成のメカニズムを調べてきたが、この複雑な非定常流れの3次元性は無視できないため、現象を正確に捉えるための3次元計算が必須であった。そこで本年度では3次元計算のための計算コードの開発を進め、3次元数値シミュレーションによって二重拡散対流における均一密度層形成の現象を再現した。ソルトフィンガー型対流が発生するような条件下で、ソルトフィンガーとは別の大規模な対流が発生し、流体を混合することで均一密度層が形成される過程は3次元計算においても確認された。しかしながら、その後の均一層が維持されにくいなど、流れの3次元性の影響は明白であった。この均一密度層を形成する要因が流体を混合する大規模な対流であるが、計算においては水平方向のみならず鉛直方向においても周期境界的な境界条件を用いたことで、鉛直方向の平均的な密度成層の程度が一定に保たれ、この大規模対流が比較的安定に維持されるというメカニズムが考えられた。この計算条件は、計算領域内で密度の平均成層度が保たれるという強制条件を課していることに等しい。そこで、このような制限を逃れた、密度成層の程度が流れ場に応じて自在に変化しうる計算モデルを構築すべく、数値実験を重ねた。未だ最適と思われるモデルは完成していないが、これらの数値実験から境界条件によって大きく変化する現象が捉えられ、現象の本質を探る手掛りとして、アメリカ物理学会で報告を行っている。
高活動性行動の生理心理学的解析

本研究は人や動物の高活動性行動の観察を通して情動喚起の基礎的な仕組みを見ていこうとした。基本的アプローチは2つあった。一つは、痛み関連行動への実験的アプローチであり、他は日常生活場面で生じる高活動の性質を探求するものであった。研究期間を通して次のような結果を得た。1.正常血圧ラットに比較的長期にわたりナトリウム分の多い餌を与えつづけても、高血圧は生じなかった。自然発症高血圧ラット(SHR)の高血圧が生来的要因の影響を強く受けることを確認した。2.オピオイド系活動を調べるのにSHRを用いた。まず、このラットが高い痛反応閾を示すこと、そしてさらに、多動が発現することを認めた。3.接触型熱刺激提示装置を用いて、痛反応閾下での感覚強度と感情強度とを調べた。感覚量は刺激強度の関数として増大した。感情評定はこれと異なり痛反応閾近傍で負方向へ変化することが判明した。4.人間の日常活動場面での高活動性行動の発現を観察し、約2時間周期の活動の高まりを観察した。5.SHRで主として、ヒドララジンを適用した場合、血圧と一般活動量が有意に低下することを明らかにした。ところが、痛反応閾は逆に上昇した。これは心拍と相関するらしいことが推定できた。6.瞬目活動が活性化する条件の分析を行った。明所条件、心的負荷条件が活性化効果を有することが明らかになった。7.作用機序の異なる抗高血圧薬を用いた研究から、循環器系活動が直接的に活動水準を規定しているわけではないものの、一つの重要な要因となっていることを観察できた。8.多動に関する動物研究の成果を踏まえながら、高活動傾向者をとらえる質問紙検査を考案し、高活動傾向者の行動特徴をある程度まで明らかにすることができた。今後は、高活動行動発現の基礎的仕組みに一層の検討を加えるだけでなく、それがさまざまな情動現象の説明にどの程度まで適用可能であるのかについても、さらに詳細な検討を加えたい。本年度は特に、自律神経反応やそのパターンの背後に想定できる媒介的な機構の解明を目的として、身体的興奮に関わるアラウザル系や痛調節機能を有するオピオイド系の活動に注目した。高活動性行動をとりあげたのは、こうした複数の系間の機能的連関を明らかにするのに好都合であると考えたからである。これまで得た成果は主として、高血圧疾患モデルラットに見られる痛み関連現象の実験的分析と、一般活動性やそれへの薬物効果に注目した行動解析によるものである。痛みの機構と関連して、人の痛反応発現に主要な役割を果たす情動原因についても検討した。また、人間の日常活動の長時間記録と生理的活動との対応を捉える試みを継続して行っており、これまでの成果は学会で報告してきた。以上の成果を要約すると次のようである。1.オピオイド系活動を調べるのに、高血圧疾患モデルラット(SHR)を用いた。まず、このラットが高い痛反応閾を示すこと、そしてさらに多動が発現することを認めた。これらの行動的資料の比較のために正常血圧を示す複数系統のラットを用いた。SHRでの結果がオピオイド系活動の慢性的活性化と関連するためなのかを検証するためヒドララジンやクロニジンなどの降圧薬を使用している。2.接触型熱刺激提示装置を用いて、痛反応閾下での感覚強度と感情強度とを調べた。

感覚量は刺激強度の関数として増大した。感情評定はこれと異なり痛反応閾近傍で負方向へ変化した。3.人間の日常活動場面での高活動性行動の発現を観察した。これまでは主として通常人を用いて高活動発現の周期現象を調べた。約2時間周期の活動の高まりを観察したが、情動体験との対応については明確な結果は得ていない。この点を明らかにする研究に取り組む計画を進めている。今年度の研究の主な目手は、オピオイド系機能が情動的な行動の発現と調整に果たす役割を動物の行動観察実験をとおして明らかにすることと、人間で同様の行動傾向を有する人の行動特徴を記述することであった。これまでの研究で、高血圧疾患モデルラット(SHR)が示す多動や高い痛反応閾の原因がオピオイド系機能の活性化と関係することを示唆した。次いで、この活性化が生じる仕組みを探るため、抗高血圧薬を使用し活性化硬化を低減された場合の痛反応閾や活動変化を調べた。また、動物での基礎的研究と並行して、青年期における高活動傾向者の特質を捉え、持続的に活性化された個人の適応上の諸問題を解決する手掛かりを得ようとした。これまでの成果は学会で継続して報告してきた。以上の成果を要約すると次のようである。1.SHRでの結果がオピオイド系活動の慢性的活性化と関連する仕組みを探るため、複数の関連する系統のラットに対して主としてヒドララジンを適用して比較した。この薬物により、高血圧を示すラットの血圧が有意に低下すること、また、活動量も有意に低下し、正常血圧ラットとほぼ同様になることを明らかにした。ところが、痛反応閾は逆に上昇した。これは心拍と相関することが分かった。循環器系統機能と行動的変化のこのような関係を更に究明するため、β遮断薬などを用いて現在検討中である。2.高活動者の検出を目的とする成人用日常活動意識調査表を作製し、それをもとに実施した調査結果の一部を報告した。本研究は、このような傾向を持つ成人がどの程度認められるかを性差に留意しながら検討した。成長についれて活動自体は沈静化の方向に推移すると考えられているが、やはり適応上の問題を抱えていることも多いことが推察できた。本年度は以下に要約するように、研究の最終年として動物の多動に関する基礎研究と、人間での高活動性研究の成果を整理検討した。まず第一に、本研究の中心的なテーマである高血圧疾患モデル動物(SHR)をとおして得た知見を整理し、アラウザル系や痛調節機能を有するオピオイド系の活動について総合的な検討を加えた。次に、人間の高活動性者の行動に注目し、特に、大学生の高活動傾向者の行動特徴をある程度まで明らかにすることができた。本年度の研究成果は大略以下のとおりである。(1)高血圧疾患モデル動物(SHR)を利用して得た資料の補充実験を行い、血圧や心拍を直接操作するために用いてきた複数の薬物間の効果を、動物の一般活動性や痛反応性との関連で検討した。その結果、循環器系活動が直接的に活動水準を規定しているわけではないものの、一つの重要な要因となっていることが、異なった薬物を用いた研究と、長時間に亙る自発活動の観察結果から明らかになった。(2)疾患モデル動物が示す比較的高い痛反応閾は、高血圧自体よりはむしろ、高い心臓の周期的活動と関係していることを明らかにした。これがオピオイド系の活動を促進すると推定した。
腹膜透析による合併症の発症メカニズム・新規治療法の探索

1.腹膜透析液暴露による膜補体制御因子の発現変化・申請者は、腹膜における膜補体制御因子の破綻によって、組織障害が惹起され、高浸透圧下、低pH下では、さらに増悪することも明らかにしてきた。この結果から、腹膜透析液の暴露が補体制御能を低下させていると考え、本研究を着想した。本年度の成果として、中皮細胞表面に発現する膜補体制御因子を、フローサイトメトリー法を用いて解析することに成功し、高浸透圧かつ低pHの腹膜透析液暴露により、細胞表面の補体制御因子発現が低下していることを見出した。以上の結果から、腹膜透析液暴露により補体制御能が低下していることが示され、臨床応用に向けた重要な成果となった。2.補体制御機構の破綻を介した腹膜障害に対する抗C5a療法の有用性・申請者は、膜補体制御因子の機能を抑制することで急性腹膜障害が惹起されることを報告している。本研究では、上記した急性腹膜障害に対して抗C5a療法が有用であるか検討を行った。C5aを不活化する低分子ペプチド(以下AcPepAとする)を0.33,0.67,1.33mg/bodyで経静脈内投与したところ、1.33mg/bodyの用量で組織障害が有意に抑制された。1.33mg/bodyの投与量を用いて、AcPepA投与から6,12,24時間後の組織変化を確認したところ、各時点での組織障害軽減作用が認められた。さらに、C5a受容体アンタゴニストとAcPepAを用いて、その作用を比較したところ、同等の組織障害軽減作用が認められた。以上の結果から、腹膜組織障害に対する抗C5a療法の有用性が示唆され、臨床応用に向けた重要な成果が得られた。これらの結果を取りまとめ、学術誌へ論文投稿中であり、日本透析医学会、補体シンポジウム、国際補体ワークショップにて学会発表も行った。本年度前期の研究目標である「ラット腹膜中皮細胞に発現する膜補体制御因子の解析法の確立」「膜補体制御因子の破綻による急性腹膜障害モデルに対するAcPepAの投与量設定」後期の目標である「高浸透圧下・低pH下における、ラット腹膜中皮細胞の膜補体制御因子の発現解析」「上記急性腹膜障害モデルに対するAcPepAの治療効果の判定」については、研究成果も出ており、その目標を到達しています。2年目に目標を設定していました「研究成果の論文投稿」も一部行っていることから、当初の計画以上の成果、研究の進展が得られているものと考える。
HP1による動的クロマチン構造変換の制御

HP1による動的クロマチン構造変換の分子機構を解明するため、本年度は分裂酵母のSwi6に着目して研究を遂行した。昨年までの研究によって、Swi6がヒトのHP1と同様にM期特異的なリン酸化を受けることを明らかにした。そこで本年度は、M期特異的なリン酸化酵素として分裂酵母のAuroraキナーゼであるArk1に着目し、Ark1がSwi6をリン酸化するかどうか検討した。Swi6とArk1を大腸菌で共発現させ、Swi6のリン酸化状態を調べることで、Ark1がSwi6を効率よくリン酸化できることが分かった。次にSwi6をN末領域、クロモドメイン(CD)、ヒンジ領域、クロモシャドウドメイン(CSD)に分け、それぞれをArk1とともに大腸菌内で共発現させたところ、N末のドメインがArk1によってリン酸化されることが明らかになった。N末端領域の中で候補となるセリン残基に変異を導入して検討したところ、進化的に保存された2つのセリン残基がArk1の基質になっていることが明らかになった。実際に、全長のSwi6に同じ変異を導入して共発現系に供することで、全長のSwi6においても特定したセリン残基がArk1によってリン酸化されることを確認した。特定したセリン残基が、実際に分裂酵母の細胞内でM期特異的にリン酸化されているかを検討するため、候補となるセリン残基をアラニンに置換した変異Swi6を発現させ、細胞周期を同調してSwi6のリン酸化状態を調べた。その結果、Swi6のM期特異的なリン酸化が入らなくなったことから、これらのセリン残基が分裂酵母細胞内でリン酸化されていることが確認できた。変異Swi6を発現させた分裂酵母の表現型解析から、これらのセリン残基のリン酸化がサイレンシングの制御にも関係している可能性が示唆された。29年度が最終年度であるため、記入しない。進化的に保存されたHP1による動的クロマチン構造変換の分子機構の解明を目指して、本年度は以下3つの項目の研究を遂行した。【研究項目1:M期特異的リン酸化を受けたHP1の機能解析】これまでに哺乳類のHP1αがCK2による恒常的なリン酸化とAuroraキナーゼによるM期特異的なリン酸化を受けることを明らかにしている。本年度は大腸菌の共発現系を用いてそれぞれのリン酸化を単独、あるいは両方持つHP1αを調製し、ヌクレオソーム結合特異性とDNA結合能を比較した。その結果、M期のリン酸化によってHP1αのヌクレオソーム結合特異性はほとんど変化しないが、DNA結合能が大きく減少することが明らかになった。この結果は、HP1αのM期特異的なリン酸化は、メチル化ヒストンの認識ではなくM期のクロマチンからの解離に関与していることが示唆された。【研究項目2:生細胞内でのHP1のリン酸化動態の解析】本年度は細胞周期を同調したヒト培養細胞を用いて、HP1αのリン酸化状態の変化を詳細に解析した。その結果、ヒストンH3K9メチル化が存在するヘテロクロマチン領域では、H3S10のリン酸化に先立ってHP1αのリン酸化が起きることが明らかになった。【研究項目3:HP1のM期特異的なリン酸化の生物学的役割】HP1ファミリータンパク質のM期特異的なリン酸化の進化的な役割を調べることを目的として、本年度は分裂酵母のHP1ホモログであるSwi6のリン酸化状態を解析した。細胞周期を同調させた細胞を用いてSwi6のリン酸化状態を調べたところ、ヒトHP1αと同様にSwi6がM期特異的なリン酸化を受けることが明らかになった。HP1のリン酸化とその動態制御に関して、精製タンパク質を用いたin vitroの解析と、細胞周期を同調させた培養細胞での解析を組み合わせることで、M期のリン酸化がHP1のクロマチンからの解離に関与していることを示唆する成果が得られたため。特定したセリン残基が、実際に分裂酵母の細胞内でM期

特異的にリン酸化されているかを検討するため、候補となるセリン残基をアラニンに置換した変異Swi6を発現させ、細胞周期を同調してSwi6のリン酸化状態を調べた。その結果、Swi6のM期特異的なリン酸化が入らなくなったことから、これらのセリン残基が分裂酵母細胞内でリン酸化されていることが確認できた。変異Swi6を発現させた分裂酵母の表現型解析から、これらのセリン残基のリン酸化がサイレンシングの制御にも関係している可能性が示唆された。HP1の機能におけるM期のリン酸化の役割に関して、リン酸化が入らない変異HP1、また恒常的にリン酸化が入った状態を模した変異HP1を細胞内に発現させ、その影響を検証する実験を推進する必要があると思われる。また遺伝学的な解析が容易な分裂酵母でも、Swi6/HP1がM期特異的なリン酸化を受けていることから、そのリン酸化部位の同定を進め、変異体を用いた遺伝学的な解析へ展開させることで、進化的な役割が明らかになると期待される。29年度が最終年度であるため、記入しない。
自動飛跡選別装置によるビューティ粒子崩壊の直接観測とチャーム粒子の精密研究

物質の基本的階層の構成要素と物理法則とを探る素粒子物理学の最前線で第5種のクォーク(b)を含むビューティ粒子の直接検出研究と、第4種のクオーク(c)を含むチャーム粒子の精密研究を行い、この階層の物理法則を記述する最有力理論とみなされている量子色力学(QCD)検証を促す大きな成果をあげた。これらの重いクオークを含むハドロンは生成率が非常に小さく、また0.11psという極端に短い寿命で崩壊する。したがって、その生成崩壊の飛跡を直接観測するのは極めて困難であった。本研究では短い飛跡を直接観測するために空間分解能が1μmの原子核乾板をカウンター検出器と組合せる複合実験装置を用い、大体積の原子核乾板に蓄積された莫大な数の素粒子反応の中から目的の粒子を能率よく抽出することのできる世界でもユニークな素粒子飛跡自動測定システムを開発・実用化して、高エネルギー素粒子反応の精密解析をすゝめた。その結果、CERN実験WA75において350Ge【V】π中間子ビームによりひきおこされた数億個の反応の中から下記の成果を得た。1) 1対のビューティ粒子の生成およびチャーム粒子への崩壊を世界ではじめて原子核乾板中で捕え、それらの寿命の直接測定を行った。得られた寿命は、他の間接測定された価より短く、より精密な実験の必要性を示した。2)同一反応から2対(4ケ)のチャーム粒子が生成された反応を世界ではじめて2例観測しその発生断面積と生成機構について解析した。これはクォークの基本過程に関するQCD理論の検証を促す貴重な成果である。本研究で実用化され、その威力の一端が示された素粒子飛跡自動測定システムは、テープ状原子核フィルムの開発等新技術の導入とあわせ、素粒子物理学の最前線における原子核乾板の応用範囲を著るしく拡大するものであり今後更に大きな成果が期待される。昭和58、59年度に増強した新素粒子測定装置を用いて新素粒子崩壊の探査測定をすすめた。CERN実験WA75で350GeVπ中間子ビームを照射した原子核乾板中から目的のビューティ粒子の対発生対崩壊例を世界ではじめて直接検出して寿命を測定した。つづいてまた、チャーム粒子2対(計4コ)の同時発生という極めて稀な現象を世界ではじめて2例検出した。前者はすでに学会誌に発表され、後者の論文は間もなく投稿される。ビューティ粒子の寿命はこれまでの間接測定結果より短いことまた、チャーム粒子2対同時発生現象の発生頻度が判明したことは、いずれも素粒子物理学に対する大きな貢献である。以上の成果をあげた国際共同研究において名古屋グループは先導的な役割を果たし、新素粒子測定装置を用いて単独で全共同研究の1/2のデータ解析を遂行してきている。本特別推進研究費で増強した新素粒子自動測定装置の性能について昭和60年9月にローマで開催された粒子飛跡検出器の国際会議に報告したが、下記の2として間もなく公表される。WA75実験は第1回照射実験データの解析をほぼ終っており、現在第2回照射実験データの解析準備がとっのって、この4月から実際の解析にとりかかることになっている。一方、米国FNALの800GeV陽子ビームを用いる実験E-653は第1回照射実験を昭和60年4月8月に行ったが、原子核乾板の前処理はすでにおわり、カウンターのデータを待っている。昭和61年度の後半に測定解析のピークを迎える予定であるが全体としてCERN実験WA75の約10倍のデータが得られることになっている。

またE653の第2回照射実験が昭和62年3月に開始されるが、この新実験に向けて測定精度の向上と測定能率の一層の改善が計画され、その予備テストと準備を本年度中に行った。
キエフ-ロシアと外部世界

本研究は、キエフ-ロシアと外部世界との関係を明らかにすることを目的とするものであるが、その際、その外部世界を、北のスカンディナヴィア、西のヨーロッパ、南のバルカン・ビザンチン、東の遊牧世界に分ち、それぞれの世界とキエフ-ロシアとの関係を、ロシア王侯貴族の結婚関係を通して具体的に考察せんとしたものである。この考察のための基礎的研究としてロシア王侯系図の調査を行ったが、その研究成果が、別冊『ロシア王侯系図集』である。なお、この系図作成にあたっては、その調査研究対象範囲をキエフ時代に限定せず、ずっと後世までを対象とした。後世の状態から遡ってキエフ時代の状況を考察する必要もあるからである。こうした系図研究をふまえて、キエフ-ロシアと外部世界との関係について言えば、次のごとくである。(1)一般にキエフ-ロシアはヨーロッパ的であったと言われるが、この時代のロシア王侯貴族はヨーロッパのみならず、その他の世界の王侯貴族、東の王侯貴族とさえ結婚関係を多く有していたと結論することが出来る。(2)また、キエフ-ロシアの実態は一つの統一的国家ではなくいくつもの諸公国からなるものであったことと対応して、その外部世界との関係の考察にあたっては、それらの諸公国ごとに見てゆく必要がある。(3)なお、外部世界の中で西方世界に分類したリトアニアとロシアとの関係は、キエフ時代末期以降、特にロシア西部諸公国とは同族的とさえ言えるほどの近しい関係にあったことが指摘できる。本研究は、キエフーロシアとその外部世界との関係を明らかにせんとするものであるが、平成2年度は、主としてキエフーロシアと北方世界(スカンディナヴィア)および南方世界(ビザンツ)との関係を調べることを中心とした。さて、キエフーロシアは北方と南方を結ぶドニエプル商業路に国を建て、北と南との密接な関係の中に発展した。その支配王朝リュ-リク家自体、スカンディナヴィア出身であったし、その初期の代々の公はスカンディナヴィアの力をかりてその公位を手にした。また、10世紀末には、ギリシア正教を受容して、文化的にもビザンツの大きな影響を受けた。本年度はこうしたキエフーロシアと北方および南方世界との政治的・文化的関係を追究するとともに、キエフ諸公とスカンディナヴィアおよびビザンツ王族との結婚関係を調査することによって、それら世界との深い関係を実証的に明らかにすることに努めた。その調査結果は、平成4年度にとりまとめて発表する予定である。なお、その結婚関係調査にあたって、P.Dolgorukov;Rossiiskaya Rodoslovnaya Khiga,St.Peterburg,1854のコピ-を入手し、今後の研究の基礎的資料となると思われるロシア貴族の系図調査を行った。その結果、明らかにし得た中世ロシアにおける外国系貴族の主なるものは、次のごとくである。ノルマン系貴族Ryurik,Morozov,Veliaminov,ギリシア系貴族Golovin,Khovrin,ドイツ系貴族Buturlin,Cheliadnin,Kutuzov,プロシア系貴族Khvostov,Romanov,Sheremetev,リトアニア系貴族Khovasky,Trubetskoi,Sangushk,モンゴル系貴族VeliaminovーZernov,Saburov,Godunov,Arseniev,Bakhmetevである。本研究は、キエフーロシアとその外部世界との関係を明かにせんとするものであるが、平成三年度は、主としてキエフーロシアと外部世界との関係考察にあたってその基礎となるロシア貴族の系図調査を,昨年度後半にひきつづき行った。リュリク系貴族についての本年度の調査結果は次の如くである。

なお、この系図作成にあたっては、その調査研究対象範囲をキエフ時代に限定せず、ずっと後世までを対象とした。後世の状態から遡ってキエフ時代の状況を考察する必要もあるからである。こうした系図研究をふまえて、キエフ-ロシアと外部世界との関係について言えば、次のごとくである。(1)一般にキエフ-ロシアはヨーロッパ的であったと言われるが、この時代のロシア王侯貴族はヨーロッパのみならず、その他の世界の王侯貴族、東の王侯貴族とさえ結婚関係を多く有していたと結論することが出来る。(2)また、キエフ-ロシアの実態は一つの統一的国家ではなくいくつもの諸公国からなるものであったことと対応して、その外部世界との関係の考察にあたっては、それらの諸公国ごとに見てゆく必要がある。(3)なお、外部世界の中で西方世界に分類したリトアニアとロシアとの関係は、キエフ時代末期以降、特にロシア西部諸公国とは同族的とさえ言えるほどの近しい関係にあったことが指摘できる。
その場観察による複合材料界面要素の静的・疲労強度測定システムの開発

本研究では,走査電子顕微鏡中で界面強度試験を行い,その定量的評価法を確立することを目的とした.評価手法として,マイクロボンド法とミクロコンポジット法を比較することにより,その破壊則の一般性についても検討した.さらに,荷重として静的荷重のみならず,実用耐久性評価のうえで重要な疲労荷重の影響を調べた.そのため,走査電子顕微鏡に10mMまでの制御が可能な電磁式で摺動部のない微小荷重疲労試験システムを組み込んだ.本研究の成果概要は次のようにまとめられる.(1)微小荷重疲労試験システムの走査電子顕微鏡への組み込み:容量1Nの電磁型アクチュエータについて,コイル,磁気シールドケースを見直すことにより,アクチュエータの小型化を図り走査電子顕微鏡への組み込みを可能とした.また,補助試料室を取り付け,磁気シールドを2重にすることにより,観察画像への影響を小さくするとともに,試験装置ステージを組み込むことにより,駆動部を試料室内に取り付けることを可能とした.(2)ミクロコンポジット法について,界面でのき裂発生・伝ぱ過程を詳細に観察し,安定き裂から不安定き裂への遷移を予測した.(3)2本の繊維からなり,よりその場観察に適したモデル複合材料(カップルファイバーシェアー法)を対象として,熱残留応力を考慮した応力解析を行い,繊維間隔,樹脂付着長さが,界面での応力特異性に及ぼす影響について,数値解析により検討した.(4)カップルファイバーシェアー法により,その場観察を行いながら界面の静的荷重下での破壊の進行を観察し,破壊の前にき裂の安定進展が認められることを確認した.(5)両試験法の安定き裂進展の原因としてき裂進展に伴う応力特異場パラメータの変化が考えられた.3次元数値解析により,上記証明の基礎となる応力特異場パラメータをより詳細に計算した.その結果,界面破壊基準は複素応力拡大係数の実数部分が一定という形で示すことが可能であることがわかった.(6)カップルファイバーシェアー法により繊維直径を変えた実験を行ない,破壊基準が繊維直径に依存しないことを明らかにした.(7)開発した装置の疲労荷重下でのデータ収集の自動化,高精度化を図るとともに,より安定した繰り返し荷重下での微小荷重試験を可能にした.本研究では,走査電子顕微鏡中で界面強度試験を行い,その定量的評価法を確立することを目的とした.評価手法として,マイクロボンド法とミクロコンポジット法を比較することにより,その破壊則の一般性についても検討した.さらに,荷重として静的荷重のみならず,実用耐久性評価のうえで重要な疲労荷重の影響を調べた.そのため,走査電子顕微鏡に10mMまでの制御が可能な電磁式で摺動部のない微小荷重疲労試験システムを組み込んだ.本研究の成果概要は次のようにまとめられる.(1)微小荷重疲労試験システムの走査電子顕微鏡への組み込み:容量1Nの電磁型アクチュエータについて,コイル,磁気シールドケースを見直すことにより,アクチュエータの小型化を図り走査電子顕微鏡への組み込みを可能とした.また,補助試料室を取り付け,磁気シールドを2重にすることにより,観察画像への影響を小さくするとともに,試験装置ステージを組み込むことにより,駆動部を試料室内に取り付けることを可能とした.(2)ミクロコンポジット法について,界面でのき裂発生・伝ぱ過程を詳細に観察し,安定き裂から不安定き裂への遷移を予測した.(3)2本の繊維からなり,よりその場観察に適したモデル複合材料(カップルファイバーシェアー法)を対象として,熱残留応力を考慮した応力解析を行い,繊維間隔,樹脂付着長さが,界面での応力特異性に及ぼす影響について,数値解析により検討した.(4)カップルファイバーシェアー法により,その場観察を行いながら界面の静的荷重下での破壊の進行を観察し,破壊の前にき裂の安定進展が認められることを確認した.(5)両試験法の安定き裂進展の原因としてき裂進展に伴う応力特異場パラメータの変化が考えられた.3次元数値解析により,上記証明の基礎となる応力特異場パラメータをより詳細に計算した.その結果,界面破壊基準は複素応力拡大係数の実数部分が一定という形で示すことが可能であることがわかった.(6)カップルファイバーシェアー法により繊維直径を変えた実験を行ない,破壊基準が繊維直径に依存しないことを明らかにした.(7)開発した装置の疲労荷重下でのデータ収集の自動化,高精度化を図るとともに,より安定した繰り返し荷重下での微小荷重試験を可能にした.本研究では,モデル複合材料を用いて,走査電子顕微鏡中で界面強度試験を行い,熱残留応力を考慮した応力解析と組み合わせることにより,その定量的評価法を確立することを目的とする.荷重としては,静的荷重のみならず,実用耐久性評価の上で重要な疲労荷重の影響を調べる.そのため,走査電子顕微鏡に10mNまでの制御が可能な電磁式で摺動部のない微小荷重疲労試験システムの組み込みを試みる.本年度の成果は次のように要約される.(1)微小荷重疲労試験システムの走査電子顕微鏡への組み込みを検討する.特に,アクチュエータの小型化,磁気シールド等の検討を行った.(2)具体的には,容量1Nの電磁型アクチュエータのコイル,磁気シールドケースを見直すことにより,アクチュエータの小型化を図り走査電子顕微鏡への組み込みを可能とした.(3)現有の走査電子顕微鏡にアクチュエータを取り付けるための補助試料室を取り付けるとともに,試験装置ステージを組み込むことにより,駆動部を試料室内に取り付けることを可能とした.(4)Couple fiber

shear法を対象として,熱残留応力を考慮した応力解析を行い,繊維間隔,樹脂付着長さが,界面での応力特異性に及ぼす影響について,数値解析により検討した.本研究では,走査電子顕微鏡中で界面強度試験を行い,その定量的評価法を確立することを目的とする.評価手法として,マイクロボンド法とミクロコンポジット法を比較することにより,周辺繊維等の境界条件が及ぼす影響も検討する.さらに,荷重として静的荷重のみならず,実用耐久性評価の上で重要な疲労荷重の影響を調べる.そのため,走査電子顕微鏡に10mNまでの制御が可能な電磁式で摺動部のない微小荷重疲労試験システムの組み込みを試みる.本年度の成果は次のように要約される.(1)開発した装置を運用し,駆動部の高精度制御とデータ収集のためのプログラムの準備および微小な試験片のつかみ方法の改良を行った.(2)2本の繊維を用いたモデル複合材料(カップルファイバーシェアー法)により,その場観察を行いながら界面の静的荷重下での破壊の進行を観察し,破壊の前にき裂の安定進展が認められることを確認した.(3)界面を考慮したき裂進展とそれに伴う応力特異場の解析を行い,界面特性を異材界面の応力拡大係数とその場観察によるき裂進展量を用いることにより,定量的に評価できることを明らかにした.(4)繊維直径を変えたモデルにより,上述の評価の妥当性を検証し,一般性のあることを明らかにした.本研究では,走査電子顕微鏡中で界面強度試験を行い,その定量的評価法を確立することを目的とする.評価手法として,マイクロボンド法とミクロコンポジット法を比較することにより,周辺繊維等の境界条件が及ぼす影響も検討する.さらに,荷重として静的荷重のみならず,実用耐久性評価の上で重要な疲労荷重の影響を調べる.そのため,走査電子顕微鏡に10mNまでの制御が可能な電磁式で摺動部のない微小荷重疲労試験システムの組み込みを試みる.最終年度である,本年度の成果は次のように要約される.1)疲労荷重下での損傷の進展の観察に着手し,総合的に界面強度の評価法確立を検討した.2)カップルファイバー法において,静的荷重下では最終破壊の前に必ずき裂進展が認められ,その原因としてき裂進展に伴う応力特異場パラメータの変化が考えられた.この点をさらに詳細に検討するため繊維直径を変えた試験片を作製しデータの蓄積を行なった.3)3次元数値解析により,上記証明の基礎となる応力特異場パラメータを寄り詳細に計算した.その結果,界面破壊基準は複素応力拡大係数の実数部分が一定という形で示すことが可能であることがわかった.4)開発した装置の疲労荷重下での運用状の問題点を抽出し改良を行い,かつ,高性能の制御用コンピュータを接続することにより,疲労荷重下でのデータ収集の自動化,高精度化を図るとともに,より安定した繰返し荷重下での微小荷重試験を可能にした.
マイクロバイオーム解析に基づいた難治性嚢胞感染に対する革新的治療法の開発

本年度は、当初の目標に従い、まず研究の確実な実施のための体制づくりに注力した。まず院内研究倫理委員会の申請へ本研究の申請を行い承認を得た。つぎに難治性嚢胞感染を生じた患者の患者糞便、唾液、嚢胞液を適切に採取し、搬送するために必要な体制の確立と解析条件の設定を共同研究者と協議しつつ実施した。院内研究倫理委員会の承認を得た後に、難治性嚢胞肝感染患者4名(平均年齢68.5±8.1歳、男性2名、女性2名、透析患者)に研究参加同意を得て、患者糞便、唾液、嚢胞液の採取を施行した。唾液の採取は問題がなかった。嚢胞液の採取に際してMRIを中心にした感染性嚢胞診断の精度をより確実にするために、ガリウムシンチグラフィーやPET-CTなどを併用するかどうかが今後の検討課題の一つとなった。また、糞便採取を嚢胞ドレナージ当日に施行出来ない場合があった。糞便採取が唾液・嚢胞液採取の前後日になった場合の取り扱いも次年度以降の協議事項となった。現在は岡山大学に検体を送付し、これら採取した検体の細菌叢解析を実施中である。本年度は、当初の目標に従い、まず難治性嚢胞感染を生じた患者の患者糞便、唾液、嚢胞液を適切に採取し、搬送するために必要な体制の確立と解析条件の設定に注力した。まず院内研究倫理委員会の承認を取得した。次に岡山大学森田研究室も頻回に連絡を取り合い、使用する機材や搬送条件の確認を経て、実際に難治性嚢胞肝感染患者4名(平均年齢68.5歳、男性2名、女性2名)の研究協力を得て患者糞便、唾液、嚢胞液の採取を行い、岡山大学森田研究室に検体を送付した。現在、細菌叢解析を実施している段階である。1.検体の確保現在も多数の難治性多発性嚢胞肝/嚢胞腎患者が入院加療を行っており、唾液・嚢胞液の確保は問題ないが、同時期の糞便採取が困難な場合がある。糞便採取日と唾液・嚢胞液日が異なった場合の研究結果への影響の有無は今後の検証課題の一つである。また、MRI,CTによる感染性嚢胞の診断の確実性向上を目的に、ガリウムシンチやPET-CTなどの他検査の併用も検討中である。2.細菌叢解析臨床上および画像上、嚢胞感染が疑われる部位は一つではないことは多数経験する。感染源が複数疑われた場合に、限られた予算の中で、いくつの嚢胞液を採取して細菌叢解析を実施していくことが最も適当なのかは今後の検討課題である。また得られた細菌叢解析の結果をどのように解釈し、次の解析に繋げていくかも本年度以降の検討課題である。

また得られた細菌叢解析の結果をどのように解釈し、次の解析に繋げていくかも本年度以降の検討課題である。新規研究事業であったため、2018年度は研究計画の院内委員会承認、研究実施体制の確立に多くの時間を割いたため、実際の解析業務は2019年度に実施する予定となった。そのため予算と実使用金額の差額が生じたが、これらは精度の高い研究遂行のために必要な期間であるため、研究計画全体に及ぼす影響はないと考えられる。
イノベーションと規制が影響を与える垂直的取引理論ー望ましい医薬品産業のあり方

今年度(2018年度)の研究の概要は,特許制度,波及効果及びシュッタケルベルグリーダーシップに関する理論研究を行い,さらに医療用医薬品の実証研究を査読付きの専門学術誌に掲載した.過去に精力的に行った分析だが技術の異なった企業に関するナッシュ遂行理論も国際専門学術誌に掲載された.さらに学部上級向けの医療経済学の教科書も出版することができた.特許制度に関する研究は,2017年度から侵害者の侵害タイミングを変えたが,その変更前と後の2つの研究を行っている.簡便バージョンは,イノベーターとイミテーターの間の外部性に関して特許の補償制度が一種のサイドペイメントになることを示している.これは今後の抽象的なゲーム理論的分析に繋がると認識している.詳細なバージョンはすべてのケースでイミテーターが侵害することが分かった.さらにイノベーターが逸失利益の回復制度と不当利益の返還制度を選択できる制度を分析した.イノベーターがどちらを選択するかは,イノベーションの大きさと特許制度の強さに依存して決まる.企業が研究開発投資を行うと他企業にも正の外部性をもたらす.そのため政府は企業のその活動を促進すべきという通念がある.その波及効果をも期待できる研究開発投資を促進する制度が特許制度である.上記の理論モデルは日本の特許制度を念頭に分析を行っているが,経済厚生がイノベーションや波及効果の大きさによってどのような帰結をもたらすかを分析するのが波及効果の理論モデルである.独占,複占クールノー競争,シュタッケルベルグ競争形態で比較を行っている.シュタッケルベルグリーダーシップが垂直的な市場構造の下でどのように内生的に定まるか考察を行った.上流企業が同時手番的に下流企業に投入物価格を提示する場合はクールノー競争になるが,彼が逐次的に投入物価格を提示するとシュタッケルベルグ均衡が現れることが分かった.今年度(2018年度)は,ナッシュ遂行理論の研究を国際査読付き専門誌に1本出版し,医療用医薬品の納入価格の実証分析を国内査読付き専門誌に1本採択され,波及効果の理論分析は,論文にまとめ(筆頭著者は池田剛士先生で丹野と矢崎共著)国内査読付き専門誌に修正後採択の審査結果を得ている.この結果もさることながら,後続の研究の大きな進展も認められた.これらの研究は学会やフォーラムにおいて発表を行っている.また,本研究の派生効果として学部上級向けの医療経済学の教科書も出版できた.本研究の様々な知見を含められたことは幸いであった.医療用医薬品市場での上流での研究開発行動を分析し,その活動を助長する特許制度を幅広い視点から分析できている.また,下流については医療用医薬品の納入価格に関する実証分析をきちんと形に残すことができている.今年度(2019年度)は本研究の最終年度である.今年度の研究の柱は3つある.まず,特許制度に関する2つの理論を完成させることである.第1の簡易バージョンは,新たに山田玲良教授に助力を願い丹野忠晋と矢崎敬人先生の3名態勢で研究を進める.第2の詳細なバージョンは丹野と矢崎の従来通りのメンバーで行う.大本の命題は証明できているが,完成論文としてまとめるかが今後の問題となるであろう.こちらの方を先に完成させ簡易バージョンを派生論文と位置づける予定である.波及効果の経済厚生分析は,年央には論文が査読付き専門誌に掲載されているだろうが,その一般化を考えて行くことになろう.第2に,シュタッケルベルグリーダーシップの垂直的な市場構造のなかでの内生化の研究も国際査読付き専門誌に投稿し採択される方向で進めていく.この研究の基本的なアイディアは医療用医薬品市場において上流の製薬メーカーが下流の卸企業や薬局・病院にどのようにその薬剤を卸せば良いのかという問いに発している.さらに日本の医療の現実に合う後続の研究を企図する.第2に医療用医薬品の納入価格の分析の後続の研究を行う.以前の研究より医療用医薬品の納入価格は卸段階の様々な条件(例えば系列卸との取引やメイン卸の有無など)によって決定されることが分かった.我々が発見した分析さらに巧緻にしたり,そこから出発してさらなる一般化を目指す.1つの方向性としては,米国のメディケア・メディケイドという公的医療制度のもとでは,卸段階の医薬品の平均価格がメディケイドが施す薬局への払い戻しへ影響を与える分析結果をがある(Alpert, Duggan, Hellerstein 2013, J.Pub.Econ).このような論文を足がかりに国際的に通用する研究を目指す.あるいは,研究期間が1年を切っているので日本の医療用医薬品の特殊性をさらに追求する.本研究の一つの柱として医薬品の流通の規制の分析がある.この点からの探求として医薬品卸と医療機関との交渉に関する医薬品流通の実証分析を行った.病院・薬局の規模の大きさは総価取引のような複数の財をまとめて価格交渉を行うことを促進することが分かった.また,病院・薬局が取引している卸の数の増加は,一品一品価格交渉を行う単品単価を促す.このように通常経済理論が予想する競争要因が医薬品の卸取引にも大きく働いていることが分かった.この結果は「医療用医薬品の流通分析ー卸の機能と情報提供サービスに関する実証研究ー」と題する論文にまとめられ,『日本商業学会流通研究』に掲載済みである.イノベーションに関する制度分析を中心に研究が進んでいる.理論モデルの骨格ができあがったので各種制度の比較を検討している.また先行研究のサーベイもほぼ完了した.現実の市場を検討するため医療用医薬品流通の実証分析も行った.データ分析はほぼ予想通りの結果となった.

他にも価格データを入手したのでそれを元に研究を進める予定である.イノベーションとその特許保護のモデルは,特許を侵害するかどうかのタイミングを変更したため本年度中の完成にはいたらなかった.しかしながら,逸失利益の回復制度の下では,効率的な技術であれば特許保護を強化すれば特許企業の利益が上がるが,一方で非効率的な技術であれば特許保護がかえって特許企業の利益が下がる可能性(passive infringement)があるという興味深い知見が得られた.実証研究について,入手したデータの回帰分析は終了しているが,丹野・林(2013)「日本の医療用医薬品の卸売企業の現状とその経済学的分析」の系列分析から捉え直すことと需要側の特徴をさらに明確にして分析を実施した.幾つかの仮説を設けた.H1:GE(ジェネリック医薬品)と競合関係にあるときメイン卸以外は値引きする.H2:GEがあると大量の注文により値引きが行われる.H3:総価取引だと割引しない.H4:GEがないと数量割引をする.H5:薬局の規模により割引する.これらの仮説に関して,H1は採択され,H2は棄却され,H3は一部採択され,H4は採択され,H5は棄却された.H3については,特定のメーカーの医薬品によって値引きをするケースがあることが確認された.すなわち,メーカーと強い関係にある卸は当該メーカーの医薬品を総価取引であっても,値引きしないことが明らかになった.丹野・林(2013)が分析している系列が他の取引形態の企業と異なった行動を行っていることを解明した.理論研究において模倣企業の行動のタイミングを変えたもののまずまずの成果が得られている.しかし,2階の条件の確認と限界費用の非負条件と複数の制度の下で考慮すべき点が多く複雑な解になると考えられ,完成には少し時間がかかることが分かった.しかしながら,オーソドックスな手法を用いて先行研究をさらに進めた研究であり,その研究成果は十分学術的な価値があると考えられる.また,実証研究については,データは揃っていたものの共同研究者(データ入手・入力,産業組織論,医療経済学,社会薬学,計量経済学)が多く,なかなか打ち合わせを実施することが難しかった.しかしながら,本年度(2017年度)の共同研究の打ち合わせにおいて様々な視点から検討した結果,満足できる成果が現れた.他の研究者が行っていない研究なので,学術雑誌への掲載については容易であると考えている.今年度(2018年度)の研究の概要は,特許制度,波及効果及びシュッタケルベルグリーダーシップに関する理論研究を行い,さらに医療用医薬品の実証研究を査読付きの専門学術誌に掲載した.過去に精力的に行った分析だが技術の異なった企業に関するナッシュ遂行理論も国際専門学術誌に掲載された.さらに学部上級向けの医療経済学の教科書も出版することができた.特許制度に関する研究は,2017年度から侵害者の侵害タイミングを変えたが,その変更前と後の2つの研究を行っている.簡便バージョンは,イノベーターとイミテーターの間の外部性に関して特許の補償制度が一種のサイドペイメントになることを示している.これは今後の抽象的なゲーム理論的分析に繋がると認識している.
間葉系幹細胞による肺移植後急性および慢性拒絶反応制御

本研究では、様々な液性因子分泌を介して抗炎症作用を発揮する間葉系幹細胞(mesenchymal stem cells: MSC)のレシピエントへの投与が、肺移植後急性拒絶反応を抑制するかどうかにつき主要組織適合性抗原不適合ラット肺移植モデルを用いて検討した。移植後6日目に移植肺を摘出し病理学的検討を行ったところ、MSC投与群において拒絶反応のステージとリンパ球浸潤、浮腫、肺胞内出血のスコアが、コントロール群と比較し有意に低値であった。定量RT-PCR解析では、移植肺内のTNF-αのmRNA発現は、hMSC投与両群でコントロール群と比較し低い傾向であった。Brown Norwayラットをドナー、Lewisラットをレシピエントとする主要組織適合性抗原完全不適合の組み合わせで同所性左片肺移植を行なった。このモデルにおいては、移植肺の急性拒絶反応が6日で完成する。初年度の研究では、肺移植直後に間葉系幹細胞(MSC)1.0×1000000cells / 1ml PBSを左上大静脈への直接穿刺で投与した。移植後6日目にグラフトを採取し、病理学的検索を行った。移植肺の急性拒絶反応のグレードは、MSC投与群、PBSのみ投与したコントロール群ともにstage IVのものが多く、大きな差異は見られなかった。しかし、MSC投与群では、移植肺における浮腫および出血がほとんどみられない個体も一部に見られた。この所見は、MSC投与による抗炎症作用の効果によるものと推測された。全体として当初期待したほどの拒絶反応抑制効果が得られなかった原因として、投与細胞数の問題、投与経路の問題などが考えられた。今年度は、同じモデルを用いて、移植肺の肺動脈の直接穿刺によりMSCを投与する方法を試みた。肺移植後、肺動脈吻合部の末梢側の直接穿刺により、MSC 3.0×1000000cells / 1mlPBSを投与した。移植後6日目に移植肺を摘出し、肉眼的および病理学的評価を行った。PBSを投与したコントロール群では、全例で移植肺は茶褐色となり含気を完全に消失していたが、MSC投与群では、多くの移植肺は灰白色で、一部または全体に含気を保っていた。病理学的検索では、両群で同程度にリンパ球の浸潤を認めたものの、MSC投与群では、コントロール群に比較し、移植肺における浮腫ならびに肺胞内出血の所見が軽度である傾向を認めた。Brown Norwayラットをドナー,Lewisラットをレシピエントとする主要組織適合性抗原完全不適合の組み合わせで,同所性左片肺移植を行なった。このモデルにおいては、移植肺の急性拒絶反応が6日7日で完成する。肺移植直後に間葉系幹細胞(MSC)1.0×1000000 cells / 1ml PBSを左上大静脈への直接穿刺で投与した.移植後6日目にグラフトを採取し、病理学的検索を行った。全体として当初期待したほどの拒絶反応抑制効果が得られなかった原因として、投与細胞数の問題、投与経路の問題などが考えられる。肺移植後急性期には、移植肺の肺血管抵抗の上昇により、血流の多くは対側肺にシフトすることが報告されている。このため、静脈内投与したMSCのほとんどは対側肺に流れ込み、移植肺にはほんの一部しか到達しなかった可能性がある。今後の研究の進め方としては、まず投与細胞数を増やして同様の実験を行い、より顕著な拒絶反応抑制効果が得られるか検討したい。また、投与経路として、静脈内投与ではなく、移植直後に移植肺の肺動脈から直接注入することなども検討したい。本研究課題の目的は、様々な液性因子分泌を介して抗炎症作用を発揮する間葉系幹細胞(mesenchymal stem cells: MSC)のレシピエントへの投与が、肺移植後急性拒絶反応を抑制するかどうかにつきラット肺移植モデルを用いて検討することである。実験モデルとしてBrown Norwayラットをドナー、Lewisラットをレシピエントとする主要組織適合性抗原不適合同所性左片肺移植を用いた。実験群は、ヒト由来間葉系幹細胞(hMSC)を再灌流直後のみに投与するhMSC1群、再灌流直後と術後3日目に投与するhMSC2群,phosphate buffered aaline(PBS)を再灌流直後に投与するコントロール群の3群とした。再灌流直後にはhMSCを移植側肺動脈から投与し、術後3日目には静脈内投与した。移植後6日目に移植肺を摘出し病理学的検討を行ったところ、hMSC2群において拒絶反応のステージとリンパ球浸潤のスコアがコントロール群と比較し有意に低値であった。