hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
線維症マウスモデルにおける疾患特異的M2マクロファージの研究

本研究課題は、様々な疾患の発症や増悪に重要な役割を果たしている疾患特異的M2マクロファージの研究を、線維症モデルを用いて行う。最近の我々の研究からM2マクロファージは様々な病態に対応して複数種のものが存在していることを解明した。申請者は次に線維症を病態モデルとして取り上げ、M2マクロファージの研究を行った。その結果、病態が進行する際に疾患部で増殖するM2マクロファージ様の細胞集団を発見した。本研究ではその細胞の性格の解析、更にこの細胞の分化に関与する分子基盤を解明し、どの様に病態の悪化にこの細胞群が寄与しているかを明らかにすることを目的としている。新たな疾患特異的マクロファージを探索するために、治療法のない線維症に着目した。線維化初期に患部で増えるマクロファージについて解析を行ったところ、Ly6C-Mac1+の分画が増殖することを突き止めた。bioinformaticsを用いた解析から、本来1種類と思われていたLy6C-分画が更に3種に別れる事が分り、線維症をおこしたマウスにこれらの3つの細胞を別々に移植した所、Ly6C-分画中のMsr1+Ceacam1+monocyteを移植した時のみ、線維症が増悪した。次に、この細胞の遺伝子発現パターンの網羅的解析を行ったところ、C/ebpbが高発現していることが分かった。免疫系の細胞でのみC/ebpbを欠損させたキメラマウスは、このLy6C-分画中のMsr1+Ceacam1+monocyteが欠損しており、線維症に対して非常に強い耐性を示した。野生型からこの細胞を回収し、C/ebpb欠損キメラマウスに移植して線維化を起こす薬を与えた所、線維症が再発したことから、この細胞が線維症の発症に必須である事が明らかとなった。続いて、この細胞の形態的特徴を検討した。通常のmacrophageは丸い1つの核であるが、この線維症に関わる細胞は2核様の形態をとっていた。また質量分析を行った所、通常granulocyteがもっている顆粒も持っている事が分かった。以上の事より、この細胞は新しいマクロファージだと判断し、Segregated nucleus Atypical Monocyte (SatM)と名付けた。本研究成果はNATURE誌(2017 Jan 5;541(7635):96-101.)に掲載された。平成28年度に計画した項目ごとに記載する(1肺線維症の線維化期における疾患特異的マクロファージの同定と機能解析)同定したSatMの移植後の線維化の増悪の程度を予定通りCo11a1やActa2の測定、Azan染色やハイドロキシプロリンの量を測定することにより解析した。またマイクロアレイの解析結果から、分化に重要な因子を同定した。このマウスは所持していた系統であったために予定していたKDは行わずに、KOマウスの解析を行った。その結果、SatMがKOマウスでは欠損していることを明らかにした。(2線維症疾患特異的M2マクロファージにおける病態進行に対する遺伝子発現の網羅的解析)1で得られたマイクロアレイの結果を用いて、クラスター解析をおこなった。現在、病態の進行とともに変化する遺伝子発現パターンを抽出済みである。これまで得られている他の疾患特異的マクロファージのデータと比較し、更にSatMで機能する分子を抽出する。また、この網羅的遺伝子発現データを用いて、pathway解析(IPA)を行い、他のマクロファージや顆粒球とは異なることを証明した。(3線維症疾患特異的M2マクロファージの分化、及び活性化に関わる新規分子の同定と機能解析)予定通りY2Hスクリーニングをおこなったが、1で得られた分子が転写因子であったために、結合する新規な分子を得ることが非常に困難を極めた。現在、質量分析解析により、結合する分子の同定を試みている。(4MRIを用いた病態及び、線維症疾患特異的M2マクロファージの可視化)MRIを用いて病態の可視化を野生型とKOマウスとで比較し、炎症・線維化の像を捉えることができた。この解析により、野生型及びKOマウスで同一個体を使って経時的に解析することができ、どの時点から両者に差がみられるのかを明らかにすることができた。細胞イメージングは現在、プローブの選定を行っている。平成29年度に計画した研究項目ごとに記載する。1肺線維症の線維化期における疾患特異的マクロファージの同定と機能解析// SatMが欠損しているNFIL6-/-キメラマウス(免疫系のみでNFIL6が欠損したマウス)を用いてブレオマイシン誘導性の線維症に耐性であることを示した。さらに、このNFIL6-/-キメラマウスに野生型から回収したSatMを移植すると線維化が再発することから、この細胞が線維化の発症に必須の分子であることを明らかにした。またSatMが線維化に関わるメカニズムとして、本細胞が線維芽細胞に作用することにより、Spp1を発現させ、その結果線維化領域の開始拠点を形成することを証明した。2線維症疾患特異的マクロファージの分化、及び活性化に関わる新規分子の同定と機能解析//予定通りY2Hスクリーニングや質量分析解析によるNFIL6の結合する分子の同定をおこない、いくつかの分子が得られた。また、同時に非免疫系細胞を用いてSatMの遊走・活性化に関わる分子の探索も質量分析、マイクロアレイを用いて行った。

その結果、非免疫系で線維化期にのみ発現が上昇する分子が得られてきており、今後これらの分子とSatMの遊走・活性化との関係性を検討する予定である。3MRIを用いた病態及び、線維症疾患特異的マクロファージの可視化//前年度にMRIを用いて病態の可視化を野生型とKOマウスとで比較し、炎症・線維化の像を捉えることができた。今年度は、SatMの線維化部位への遊走の可視化を検討した。sorting後のSatMを磁気ビーズで標識し、肺線維症を起こしたマウスに移植してその動態をみているが細胞が少ないために、明瞭な画像は見られなかった。GFPマウス由来のSatMを肺線維症を起こしたマウスに移植すると肺に移動することが分かっているので、現在はMRIで解析可能な細胞数やその条件を検討している。本研究課題は、様々な疾患の発症や増悪に重要な役割を果たしている疾患特異的M2マクロファージの研究を、線維症モデルを用いて行う。最近の我々の研究からM2マクロファージは様々な病態に対応して複数種のものが存在していることを解明した。申請者は次に線維症を病態モデルとして取り上げ、M2マクロファージの研究を行った。その結果、病態が進行する際に疾患部で増殖するM2マクロファージ様の細胞集団を発見した。本研究ではその細胞の性格の解析、更にこの細胞の分化に関与する分子基盤を解明し、どの様に病態の悪化にこの細胞群が寄与しているかを明らかにすることを目的としている。前年度に引き続き、線維症疾患特異的マクロファージSatMの活性化に関与する分子をマイクロアレイの網羅的遺伝子発現データから解析する。既にいくつかの候補は絞っているので、Crispr/Cas9によるKOマウス作製を行う。SatMの分化に必須なNFIL6だけでなく、新しく見つかった分子に関してもそれぞれと相互作用する分子をY2Hスクリーニング、及び質量分析解析によって同定を行う予定である。また、MRIによるin vivoイメージング解析の際に、病態の定量性を正確に出す点が新しい問題としてでてきた。そこで、得られた像を定量化できるようなコントロール(例えば、炎症であれば水分子)の選定を行う事により、より詳細なイメージング像の抽出を行えるようにする予定である。今後、SatMと他の免疫細胞や、非免疫細胞との相互作用を検討することにより、時系列の観点から線維化発症のメカニズムを検討する予定である。また、線維症を標的とした薬は未だ開発されていない。そこでこのマクロファージのヒトカウンターパートを見つけることができれば、そこから新規創薬の糸口に繋がることが考えられので、今後ヒト細胞を用いた検討も進める。29年度が最終年度であるため、記入しない。免疫学29年度が最終年度であるため、記入しない。
医学、医療における組織学・病理組織学学習システムの開発

本研究では、組織標本をデジタルデータ化した技術であるバーチャルスライド利用を中心とした遠隔地医学教育のためのシステム開発を行った。具体的には、1自己学習、2遠隔講義、3多地点によるカンファランス、の実践であり、将来的な実用化を目指してシステム改良を施した。病理医による検証実験を行った結果、バーチャルスライドの教育利用は、経済性、迅速性、において学習者の効率が高く、医学生のみならず研修医、病理医にとっても有用性の高いツールであることが示された。本研究のテーマは、医学、医療における組織学・病理組織学学習システムの開発である。本年度は学習システムの実用化を目標とした改良と検証を行った。開発した内容は、バーチャルスライド(以下:VS)画像を簡易に組み込め、多地点でカンファランスが行えるシステムである。参加者は自宅または職場の個人用パソコンで参加ができ、それぞれVS画像を操作することが可能である。インターネット環境であれば、いつでも、どこでも利用することが可能である。また、この際のVS画像は「zoomify」形式を利用しているため、これに対応するVS画像であればメーカーを問わずに組み込むことができる。このシステムの検証を行う目的で全3回のカンファランス実験を行った。第1回は岩手医大学の内丸キャンパスと矢巾キャンパス間、第2回は矢巾キャンパス間内、第3回は岩手医科大、弘前大、琉球大、である。参加地点の距離やログイン数を変えながら、システムの操作性、音声機能等を検証した。その後、2回の追加検証(岩手医大、信州大、弘前大、川崎医科大)を実施してこれを評価した。その結果、本システムのVSの画質は教育利用する上で問題なく使えることが明らかとなり、実用可能なシステムとして完成した。近年、WEB会議システムを使った講義配信、オンライン会議などが学校や企業で多くみられるようになったが、このようなVS画像を組み入れたWEB会議を行っている事例は多くない。また、従来の病理カンファランスで使われている会議システムは高額であり、導入施設は限られていたため、参加者が実施会場まで足を運ばなくてはいけなかった。本システムはこうした問題を解決し、自宅の個人PCで手軽に病理カンファランスが行えるシステムである。本研究の全体のテーマは、デジタル病理画像を利用した遠隔地医学教育実現のためのソフト、システムの開発であるが、大きく3つの項目に分けて開発を心掛けた。これによりパソコンを使ったデジタル画像による自己学習、遠隔地にいる大学院生、個々の研修医を対象とした遠隔講義(1対1あるいは1対多数)さらに多地点の参加者による組織画像を利用したカンファランスなど様々な形での遠隔地教育が可能となる。自宅、あるいは自分の机でもIT機器の利用によって、遠方あるいは業務のために移動できない医師の教育が可能となり、作業の能率化を図ることができる。主目的はバーチャルスライドを利用した組織、病理組織の医学教育の応用システムの開発が目標であるため、その形式に応じての開発となる。(1)講師による遠隔講義、(2)自己学習、(3)多地点によるカンファランスが主目的であるため、それぞれの目的によって基本的なシステムが異なり、それに応じた形で機能を加える。(1)講師による遠隔講義の開発では、教官が1人、あるいは複数の受講者に画像をみながら疾患について説明する。この際、教官、受講者はインターネットを通して互いの顔を見ることが出来るため、教官は受講者の反応をみながら説明することが可能となる。これにあたっては、エムビジョンと開発中のweb画像病理閲覧システムを利用し、アノテーションやマーキングを可能とした。(2)自己学習においては、症例を中心に疾患を疫学、臨床面、病態、検査、画像(X線、CT、MRI)、治療的な面から捉え、疾患について画像を眺めながら総合的な学習を可能にした。病理画像は、アピリオのバーチャルスライドデータをZoomifyソフトで加工したものを利用し、学習ツールシステムを開発した。(3)は基本的に(1)のシステムを応用する形で検討したが、その他の方法として、同期表示が安定しているアドビ社のWEB会議システムでも同様に検討した。本研究はVS利用を目的としたシステム開発である。本年度に関しては、「病理カンファランスシステム」の開発を重点的に行い、来年度の実用化としての運用を残すのみで、達成度はおよそ8割といった程度である。具体的な改善を行った箇所は「レイアウト」と「機能全般」である。「レイアウト」はどのPCモニターのサイズを使用してもレイアウトが崩れないようにした。

「機能全般」は、VS画像を操作できる「Master権」や、事前に見せたい画像を登録しておく「ビュー機能」、参加者が発言したい時の意思表示となる「発言ボタン」といった機能を改良した。もともとWEB会議システムは、参加者が多いほどサーバに負荷がかかるため、多くの機能をつけることは難しい。そのため機能は必要最低限のものだけにし、カメラ動画を静止画に切り替えるといった工夫を行ってシステムの安定性を図った。その結果、利用可能なシステムとして完成し、弘前大学、信州大学、川崎医科大学との最終検証を行い終了した。今後実用化する際の具体的な利用イメージは、「教官ー学生」、「教官ー少人数学生」などの遠隔グループ学習である。昨年度に行った自己学習システムは、一症例に病因、疫学、病態、検査、治療を含めた総合的に学習できるシステムで、プロトタイプとしては既に完成している。遠隔講義システムについては、昨年度に「Adobe」社のWEB会議を実践的に用いて検証し、利用可能なシステムであることを明らかにした。しかしこのシステムにVS機能表示を付加すると、ブラウザ画面を同期表示する方式になるため画像の鮮明さを欠くことから、会議システムはパワーポイントファイルやPDFを使う利用方法のみに限定した。この「Adobe」社のシステムについては、達成度が10割と完結している。バーチャルスライド利用を中心とした病理画像による遠隔学習システムの開発が主目標である。(1)の教官による遠隔講義システムはZoomifyを利用したバーチャルスライドを中心に、教官側と生徒側での画像の共有が可能となり、相手の反応をみながら遠隔講義が可能となった。実証実験は簡単に1,2回しかおこなっていないため完成度は23割といった程度である。なお、バーチャルスライドだけでなく、パワーポイントを利用した講義に関しても利用を想定しており、現在開発中である。(2)バーチャルスライドを利用した自己学習システムの作成については、システムとしては既に実用化できる状態になっており、内容的には消化器系統で10症例、その他2例、その中で11症例が完成している。一症例に病因、疫学、病態、検査、治療の他に組織に関する正常組織、発生学に関する項目を加えているが、未だ全例の完成にはいたってないものの原型としては完成としており、コンテンツにあたる未完成部分の内容の充実が残されている。また、これを遠隔地にいる大学院生、研修医に利用してもらい、一層の充実を図る。完成度は8割である。(3)のカンファランスについては、基本的に診断でみられる難しい症例を複数の病理医でバーチャルスライドをみながら検討する。既に(1)のシステムを応用した形でアノテーション、マーキング、会話形式の機能が実用可能となっているため、この方法で専門家を交えた小人数で画像をみながら行うカンファランスを実施したい。またアドビ社の会議システムに関しては、何度か遠隔地を結んだWEB会議の実績があり、残された課題としてはこのシステムを実際の講義へ利用可能かの検証である。現在の達成度ほぼ6割程度にあたる。
血清中の細胞増殖因子を指標とした抗腫瘍薬の至適投薬タイミング設定

本研究は、実験モデル動物を対象に抗腫瘍薬の至適投薬タイミングの設定のための血清中因子を同定することを目的しており、これまでに、数種類の増殖因子の血清中濃度に日周リズムが認められることが明らかになった。また、これら因子の中には腫瘍による血管新生過程にも深く関与するものも含まれていたことから、これら日周リズムを示す増殖因子にはがん細胞に対して直接的な増殖促進作用を示すもののみならず、周辺組織に対し腫瘍の増殖を助長するような働きを担っている因子も含まれることが明らかになった。これら増殖因子の中で血小板由来増殖因子(PDGF)および血管内皮増殖因子(VEGF)は、血清中のみならず腫瘍組織内においても24時間周期のリズミカルな発現をし、さらに、腫瘍組織内におけるmRNAの発現にも明瞭な日周リズムが認められることから、本増殖因子の発現リズムは転写レベルで制御されている可能性が示唆された。また、様々な生体機能の日周リズムに伴い、細胞の増殖能は一日の中の特定の時間帯に亢進するが、本研究において腫瘍組織でのがん細胞の増殖能は正常細胞とは異なる独自のリズムパターンを示すことが明らかになった。がん細胞の増殖リズムは、同定した本増殖因子の発現リズムと非常に高い相関性を示すことから、本因子ががん細胞の増殖リズムマーカーとなる可能性は非常に高いと思われる。実際、血清中のVEGF濃度のリズムを指標に血管新生阻害薬の抗腫瘍効果に及ぼす投与タイミングについて検討を行ったところ、VEGF発現量が増大する時間帯に血管新生阻害薬を投与することで、より高い抗腫瘍効果が得られることが明らかになった。今後、実際の患者を対象とした検討が必要ではあるが、これまでに得られた成果は、抗腫瘍薬の時間薬物療法の実用化へ向けた基盤を成すものと考える。本研究は、実験モデル動物(マウス)を対象に抗腫瘍薬の至適投薬タイミングの設定のための血清中因子を同定することを目的しており、現在までに数種類の増殖因子が血清中での発現に日周リズムを示すことを明らかにした。また、これら因子の中には腫瘍による血管新生過程にも深く関与するものも含まれているとの所見を得たことから、これら日周リズムを示す増殖因子の中には腫瘍細胞に対して直接的な増殖促進作用を示すもののみならず、周辺組織に対し腫瘍の増殖を助長するような働きを担っている因子も含まれている可能性が示唆された。これまでに同定した因子のひとつとして、Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)は血清中および腫瘍組織内において明瞭な日周リズムを示した。腫瘍はその増殖に際し、自らの成長に必要な酸素や栄養素を獲得するため周辺組織に様々な因子を放出して新たな血管を形成する。この過程においてVEGFは、血管透過性の亢進および内皮細胞の増殖を強力に促進する因子として、腫瘍血管新生の中心的な役割を担っている。また、血管新生阻害薬はがん細胞による血管の新生を阻害し、がん細胞をいわば「兵糧攻め」にすることによって抗腫瘍効果を発揮する。そこで、血清中VEGF量の日周リズムを指標に血管新生阻害薬の抗腫瘍効果に及ぼす投与タイミングについて検討を行ったところ、血清中でのVEGF発現量が増大する時間帯において、血管新生阻害薬はより高い腫瘍増殖抑制効果を示すことが明らかになった(現在投稿中)。今後、実際の患者における血清中VEGF量の日周リズム等に関する検討が必要ではあるが、これまでに得られた成果は、抗腫瘍薬の時間薬物療法の実用化へ向けた基盤を成すものと考える。
近世後期雲伯地域の経済活動に関する基礎的研究

本研究は19世紀以降の藩境域において如何なる経済活動・交流があり、また中央市場との関係のなかで如何に変容していったのかを明らかにするものである。主に木綿・鉄の生産・流通を事例として1出雲(島根)東部と伯耆(鳥取)西部(以下、「雲伯」)の在地商人史料の調査・収集・整理を行って、雲伯地域で展開していた経済活動の具体像を明らかにし、2在地商人の史料と三井越後屋の史料から雲伯商人と中央市場との取引関係の具体像を明らかにし、3これらの経済活動に対する双方の藩権力の関与や統制の具体像も踏まえて、境域における経済活動の全体像を明らかにするものである。平成30年度は島根の史料調査・収集を重点的に行った。本年度は島根県立図書館郷土資料室、島根県立古代出雲歴史博物館で史料調査を複数回実施し、島根における商業活動・流通に関する史料の撮影・整理・翻刻作業等を行った。また、三井越後屋の雲州木綿の仕入拠点であった出雲市平田で、雲州木綿関係史料の調査を実施し、個人宅において史料状況の把握や聞き取りを行った。なお、島根県立古代出雲歴史博物館では調査の一環として、木綿商人に関する史料整理・目録作成にも協力した。以上の調査で収集した史料・文献を読み込んで、出雲地方における木綿商人の活動や町方の商業政策の実態解明に向けた研究を進めた。また、出雲産品として木綿とともに重要な鉄に関する史料調査も新たに実施した。鉄については奥出雲において史料調査を実施し、生産・流通に関する史料の撮影・整理・翻刻作業等を行った。これらの成果は、昨年度に引き続き本研究を進めていくための重要な基礎作業であり、次年度以降の史料調査と研究の方向を定めるものともなった。平成30年度は、主に島根の史料調査・収集と収集史料の分析を重点的に行うことができた。島根県立図書館郷土資料室の所蔵する史料のうち、主に在地商人の経済活動に関わる史料を中心に写真撮影・整理を行い、調査した史料の翻刻を進めた。島根県立古代出雲歴史博物館では、所蔵史料状況の把握や史料目録の整備状況を確認でき、今後の調査を進める上で大いに参考となった。また、同館所蔵史料の整理・目録作成作業に協力しつつ、本研究課題に関連する史料の撮影・整理を行い、史料の翻刻作業を進めた。本年度は木綿とともに出雲の重要産品である鉄についても新たに史料調査・収集を行い、領外移出用の鉄の生産・輸送等について検討する素材を得ることができた。なお、三井文庫所蔵の木綿仕入に関する史料については、前年度に引き続き整理および入力の作業を進めた。これらの成果に基づき、三井越後屋の買宿(現地で木綿仕入れを行う)に関する新たな知見をまとめて、『三井文庫論叢』において発表した。上記のように本年度は昨年度に引き続き島根県域での史料の調査・収集・整理を計画通り進めることができた。次年度は本年度の成果を踏まえて、他の博物館等の研究機関の所蔵する史料や個人蔵の史料などにも幅を広げて調査を行い、昨年度・本年度の調査結果も踏まえた分析を本格的に行っていく予定である。来年度は昨年度・本年度と同じく調査・収集活動を継続して行い、新たな史料の発見を目指す。同時に、これまでの調査・収集の成果を踏まえて分析を進めていき、研究成果の発表を行う。鳥取に関する史料調査・収集については、昨年度・本年度に調査することができなかった鳥取県立博物館と鳥取県立公文書館の史料調査・収集を進め、収集した史料の整理と分析を行う。島根に関する史料調査・収集については、これまで調査できていない島根大学附属図書館、松江歴史館など史料所蔵機関での調査を行いつつ、個人蔵の史料についても史料調査・収集を行う。また鳥取・島根の境域にある安来の史料の状況把握・情報収集を行い、もし史料があれば新たに史料調査・収集を行う。これらの史料調査においては、昨年度・本年度に引き続き、史料所蔵状況の全体像を把握しながら、特に商業関係史料に力点を置いて幅広く史料を収集する。この中から、鳥取・島根の木綿や鉄などの産品の生産・流通に関する史料を抽出する。また、他の史料についても整理を行いつつ、少しでも関連しうる内容があれば吟味して研究に利用する。三井文庫所蔵史料については継続して整理と史料翻刻作業を続ける。ここでは現地での木綿仕入のみならず、輸送や加工に関する越後屋の活動も視野に入れて作業を進めていく。また、関連する地方史関係文献の収集・複写も継続して行う。これらの成果を踏まえて史料を読み込んで分析し、地方における経済活動、上方への産物移出、地方商人と上方商人との関係について、木綿や鉄を事例に可能な限り具体的に検討し、研究成果としてまとめる。本研究は19世紀以降の藩領域において如何なる経済活動・交流があり、また中央市場との関係のなかで如何に変容していったのかを明らかにするものである。主に木綿の生産・流通を事例として1出雲(島根)東部と伯耆(鳥取)西部(以下、「雲伯」)の在地商人史料の調査・収集・整理を行って、雲伯地域で展開していた経済活動の具体像を明らかにし、2在地商人の史料と三井越後屋(以下、三井)の史料から雲伯商人と中央市場との取引関係の具体像を明らかにし、3これらの経済活動に対する双方の藩権力の関与や統制の具体像も踏まえて、境域における経済活動の全体像を明らかにするものである。平成29年度は鳥取の史料調査・収集を行い、島根の史料調査に向けた準備を進めた。

鳥取については、米子市立山陰歴史館の所蔵史料を重点的に調査し、商業・地域経済に関する史料の撮影・整理・翻刻作業等を行った。また、境港市民図書館において郷土文献の調査を行い、境港市史編さん室において現地の史料状況の確認、市内所在史料の調査記録の閲覧、今後の史料調査の相談を行った。以上の調査で収集した史料・文献を読み込んで、米子・境港周辺地域の商人の状況把握と、商業活動や町方の商業政策の実態解明に向けた研究を進めた。島根については、公益財団法人三井文庫に所蔵している史料の中から、鳥取・島根の木綿仕入に関する未読史料の翻刻・データ化と史料の読み込みを進めた。これを踏まえて島根県古代文化センターの研究会にて三井の雲伯木綿仕入についての研究報告を行い、同センターの協力を得て雲州木綿に関する史料の所在確認を行った。また、島根県立図書館にて文献や史料目録の調査を行い、次年度の調査に向けた準備を進めた。なお副次的成果として、本研究の調査中に近代の山陰商人の宣伝(引札)に関する文献を知り、そこで得られた知見も参考に三井越後屋の引札に関する基礎研究を行うこともできた。平成29年度は、鳥取・島根の史料調査・収集と収集史料の分析を重点的に行うことができた。鳥取における史料調査・収集活動については、米子市立山陰歴史館の所蔵する史料のうち、在地商人の経済活動に関わる史料を中心に撮影・整理を行い、調査した史料の翻刻を進めた。境港市誌編さん室では、史料状況の把握や史料目録の整備状況を確認でき、今後の調査を進める上で大いに参考となった。島根における史料調査・収集活動については、計画時点では次年度の予定にしていたが、予備調査を本年度に繰り上げ実施することができたため、次年度の調査にむけた準備を想定以上に進めることができた。計画段階では鳥取県立博物館・鳥取県立公文書館での調査も本年度に行う予定にしていたが、島根での調査を優先したため、これらは来年度に実施することとした。三井文庫所蔵の木綿仕入に関する史料については、予定通り整理および入力の作業を進めることができ、その成果を島根古代文化センターの研究会で研究報告することができた。上記のように本年度は史料調査を重点的に行い、特に島根県域での史料の調査・収集・整理に向けた準備が想定以上に達せられ、研究活動を行うための基盤作りも計画通り進めることができた。次年度は本年度の成果に基づき、他の博物館等の研究機関の所蔵する史料や個人蔵の史料などにも幅を広げて調査を行い、本年度の調査結果も踏まえた分析を本格的に行っていく予定である。本研究は19世紀以降の藩境域において如何なる経済活動・交流があり、また中央市場との関係のなかで如何に変容していったのかを明らかにするものである。主に木綿・鉄の生産・流通を事例として1出雲(島根)東部と伯耆(鳥取)西部(以下、「雲伯」)の在地商人史料の調査・収集・整理を行って、雲伯地域で展開していた経済活動の具体像を明らかにし、2在地商人の史料と三井越後屋の史料から雲伯商人と中央市場との取引関係の具体像を明らかにし、3これらの経済活動に対する双方の藩権力の関与や統制の具体像も踏まえて、境域における経済活動の全体像を明らかにするものである。平成30年度は島根の史料調査・収集を重点的に行った。
低加速FIBによる化合物半導体のマスクレス極微領域選択エピタキシーに関する研究

本研究では、低加速の集束イオンビーム(FIB)を用いることにより、マスクレスで一筆書きのごとく超微細領域に化合物半導体結晶を超高真空下で形成し、その形成機構及び膜のn型、p型制御や選択成長膜の電子・光学的性質を明らかにすることを目的として研究を行った。まず、Snを微量添加したGa液体金属イオン源(LMIS)を、超高真空下で作製し、それを用いて、n型GaAsのマスクレス選択成長をすることにより、"その場n型不純物添加"の実験を行った。その結果、加速電圧が30eVにおいて、抵抗率が0.10Ω・cmのn型選択成長層を得ることに成功した。Hall測定よりキャリヤ濃度10^<17>cm^<-3>台であることが分かった。イオンの加速エネルギーを200eVまで、増加させたところ、抵抗率は増加しキャリヤ濃度は減少した。また、この成長層の光学特性をカソードルミネッセンスにより調べたところ、強いバンド端付近での発光が観察された。発光強度は、ドーピングしないサンプルにくらべて桁違いに強いものであった。更に、発光強度は、成長時に供給される砒素圧に強く依存することが分かった。次にP型不純物である、Be微量添加したGaLMISを用いて、GaAsへの選択ドーピングを実施した。その結果、抵抗率0.01Ω・cmという高濃度ドーピングが可能であることが分かった。また、Hall測定よりキャリヤ濃度10^<18>cm^<-3>台であることが判明した。また、n型GaAs基板上にp型GaAsを選択成長させ、電気的特性を調べたところ、pn接合ダイオードが形成できることが確認された。以上のことより、低加速FIBによるGaAsのマスクレス選択成長において、世界で初めてn型およびp型ドーピングが可能であり、マイクロデバイスに応用できることが明らかとなった。本研究では、低加速の集束イオンビーム(FIB)を用いることにより、マスクレスで一筆書きのごとく超微細領域に化合物半導体結晶を超高真空下で形成し、その形成機構及び膜のn型、P型制御や選択成長膜の電子・光学的性質を明らかにすることを目的として研究を行った。その結果、加津電圧が30eVにおいて、抵抗率が0.10Ω・cmのn型選択成長層を得ることに成功した。そめ結果、抵抗率0.01Ω・cmという高濃度ドーピングが可能であることが分かった。以上のことより、低加速FIBによるGaAsのマスクレス選択成長において、世界で初めてn型およびp型ドーピングが可能であることが明らかとなった。

本研究では、低加速の集束イオンビーム(FIB)を用いることにより、マスクレスで一筆書きのごとく超微細領域に化合物半導体結晶を超高真空下で形成し、その形成機構及び膜のn型、p型制御や選択成長膜の電子・光学的性質を明らかにすることを目的として研究を行った。まず、Snを微量添加したGa液体金属イオン源(LMIS)を、超高真空下で作製し、それを用いて、n型GaAのマスクレス選択成長をすることにより、"その場n型不純物添加"の実験を行った。その結果、加速電圧が30eVにおいて、抵抗率が0.10Ω・cmのn型選択成長層を得ることに成功した。Hall測定よりキャリヤ濃度10^<17>cm^<-3>台であることが分かった。イオンの加速エネルギーを200eVまで、増加させたところ、抵抗率は増加しキャリヤ濃度は減少した。また、この成長層の光学特性をカソードルミネッセンスにより調べたところ、強いバンド端付近での発光が観察された。発光強度は、ドーピングしないサンプルにくらべて桁違いに強いものであった。更に、発光強度は、成長時に供給される砒素圧に強く依存することが分かった。次にP型不純物である、Be微量添加したGaLMISを用いて、GaAsへの選択ドーピングを実施した。その結果、抵抗率0.01Ω・cmという高濃度ドーピングが可能であることが分かった。また、Hall測定よりキャリヤ濃度10^<18>cm^<-3>台であることが判明した。また、n型GaAs基板上にp型GaAsを選択成長させ、電気的特性を調べたところ、pn接合ダイオードが形成できることが確認された。以上のことより、低加速FIBによるGaAsのマスクレス選択成長において、世界で初めてn型およびp型ドーピングが可能であり、マイクロデバイスに応用できることが明らかとなった。
F_2レーザーリソグラフィー用コヒーレントVUV光源の開発

本年度実施計画の下記の3項目について以下の成果が得られている。1.2光子共鳴4光波混合による157.6nm光の発生768nmと681nmの単一モードチタンサファイアレーザを開発した。768nmの3倍波(256nm)をXe 6p[5/2,2]に2光子共鳴させ、681nnmと混合することにより、157.6nmを発生した。得られた平均出力は0.6mW,スペクトル幅0.008pmで目標を達成した。〔論文1,2〕この光源はギガフォトン株式会社でF_2レーザーリソグラフィーに使用する高分解能分光器の分解能装置関数の決定に用いられた。2.KBBFを用いた2倍波によるVUV光発生中国科学アカデミーのChen教授より提供されたKBBF結晶の両側に2つのプリズムを光学接着して使用した。上記チタンサファイアレーザーの波長を680nmに設定し、その4倍波により170nmを発生した。これは2倍波発生で得られた最短波長である。また市販の準CW光源(355nm)の2倍波により、177nmを発生させ、超高分解能光電子分光に使用している。〔論文3,4〕3.KBBFを用いた5倍波による157.6nm光発生上記チタンサファイアレーザーの波長を780nmに設定し、その5倍波により156nmを発生した。この波長は非線形結晶で得られた世界最短波長である。157.6nmではμWレベルの出力が得られた。半導体デバイスの高集積化にともない、テクノロジーノード(線の幅)70nmが要求されている。この光源としてF_2レーザー(157.6nm)の開発が求められる。この研究ではリソグラフィー用F_2レーザースペクトル幅(0.2nm)より1ケタスペクトルの狭いコヒーレント光源の開発を目標としている。このために2波長(768nm, 681nm)の単一モードチタンサファイアレーザーとその増幅器を開発した。768nmの3倍波の2光子をXe準位に共鳴させ、681nmと光混合(2光子共鳴4光波混合)することにより157nm光を得た。出力は0.6mW,線幅は0.01pm以下で、F_2レーザーの線幅に比べ1ケタ以上狭かった。この結果はCLEO(レーザーとエレクトロオプティクス国際会議)のポストデッドラインペーパーに採択され、後Optics Lettersで発表した。さらに中国科学院との共同研究により非線形結晶KBBFを用いた短波長化を行い、2倍波で179.4nmを得た(この結果はOptics Letters4月号で出版予定)。これは2倍波としては最短波長である。また最近、光混合により165nmを得、157nmへ近づく努力を行っている。165nmは非線形結晶で得られた最短波長である。本研究は次世代半導体露光技術であるF_2レーザーリソグラフィーのための検査用光源の開発を目的としている。そのためF_2レーザーと同じ波長(157.6nm)で狭帯域(0.01pm)で空間的単一モードのコヒーレント光源を開発した。この方法として、(1)気体Xe中の2光子共鳴4光波混合、(2)非線形結晶KBBFによる2倍波および和周波混合を採用した。(1)では768nmと681nmの単一モードチタンサファイアレーザーを開発した。768nmの3倍波(256nm)をXe 6P[5/2,2]に2光子共鳴させ、681nnmと混合することにより、157.6nmを発生した。得られた平均出力は0.6mW、スペクトル幅0.008pmで目標を達成した。

(2)では中国科学アカデミーのChen教授より提供されたKBBF結晶の両側に2つのプリズムを光学接着して使用した。上記チタンサファイアレーザーの波長を680nmに設定し、その4倍波により170nmを発生した。これは2倍波発生で得られた最短波長である。また市販の準CW光源(355nm)の2倍波により、177nmを発生させ、超高分解能光電子分光に使用している。〔論文3,4〕また、上記チタンサファイアレーザーの波長を780nmに設定し、その5倍波により156nmを発生した。この波長は非線形結晶で得られた世界最短波長である。157.6nmではμWレベルの出力が得られた。〔Optics Lettersに投稿中〕
20世紀前半の朝鮮における酒造に関する社会史的研究

最終年度である本年度は次の研究を実施した。(1)韓国での現地調査および文献調査:釜山・東莱(慶尚南道)、尚州(慶尚北道)において、「密造」および酒造業者についての聞き取り等の現地調査をおこなった。釜山の市立図書館等、ソウルの図書館、古書店等において文献調査を実施した。(2)台湾での文献調査:台北の国立台湾図書館、台湾大学図書館、南投の国史館台湾文献館で戦前の酒造関連の資料、糖蜜移出関連の資料、無水酒精(アルコール)についての資料をまとめて収集した。台中の埔里酒廠・酒文物館で酒造史の調査をおこなった。(3)イギリスでの文献調査:大英図書館、ロンドン大学SOAS図書館等で、1920世紀の欧米人による朝鮮旅行記や報告書を網羅的に閲覧し、そこで記述されている酒文化の記述を収集した。(4)朝鮮の酒造業に関連して、戦前に朝鮮酒造協会、朝鮮醸造協会などが発行していた雑誌の目次入力作業を完了した。また、コピーした資料などを、ドキュメント・スキャナを用いて、PDF化する作業を実施した。(5)石川県での文献調査:金沢の石川県立図書館等において、朝鮮に渡った能登杜氏関連の文献調査をおこなった(6)複数の研究会で、進行中の研究について発表した。(7)2年間の調査研究の成果にもとづいて、残された作業を中心に研究計画を立案した。以上の調査内容は、いずれも酒造・酒造業を中心にした分厚い社会史的な叙述を完成させるのに不可欠のものであり、これらにさらなる情報を補充して、体系的な学術書として出版する所存である。本年度は次のような研究を実施した。(1)韓国での文献調査および現地調査:2006年9月および2007年3月に海外出張した。国家記録院・国立中央図書館等において、朝鮮酒造業に関する基礎的な文献の調査を実施した。また慶尚北道尚州市にて、聞き取り調査を実施した。(2)国内での現地調査:2006年8月に岡山、山口で調査を実施した。岡山県立図書館、山口大学東亜経済研究所等において、戦前の杜氏による朝鮮出稼ぎに関わる地方史料を調査した。(3)国内での文献調査:東京大学経済学部、学習院大学東洋文化研究所等で文献調査を実施した.また基礎的な文献史料を古書として収集した。(4)データベース作成準備:戦前の朝鮮酒造業に関わる基本雑誌の目次データベースの作成に着手し、3/4は入力し終わった。(5)論文執筆:所属学科の紀要に、韓国・国家記録院での収集資料にもとづいた研究ノートを公表した。(6)研究会での発表:複数の研究会において、進行中の研究について報告した。
電気複屈折緩和法による高分子ゲルの構造解析

本研究は、高分子ゲル構造の新しい研究手段として電気複屈折緩和の方法を試みたものである。測定装置の作成、及びその適用例として電解質多糖ゲルであるカラギーナンゲルの橋かけ領域構造解明を行なった。実施結果と実績は以下の通である。1.電気複屈折緩和応答の測定装置については、今年度の本研究補助金により、購入したパルス発生器・高圧電源を組み込んだパルス発生器系、及び高精度アナライザー・信号増幅オペアンプを組み込んだ複屈折検知用光学システムを自作により作成した。これによりゲルの橋かけ間距離に対応すると思われる微弱な電気複屈折信号の検知が可能となった。2.ゲル状態解明の予備実験としてまずゾル状態での基礎性状を明らかにするため光散乱法により分子量決定したカラギーナン試料を用いて電気複屈折緩和測定を行った。その結果、イオン分極によるカラギーナンの電場配向機構の存在が明らかになった(論文発表済)。また、カラギーナンのゲル化はコイル-ヘリックス転移を基本としていると考えられているが、この点について対イオン活量の面からの研究を行ないこのヘリックスは一本鎖ヘリックスをとっていると推定した(投稿中)。ゲル構造について行なった予備実験の結果電場パルスの出力が低い場合は橋かけ領域に対応すると思われる複屈折緩和応答を示すが、出力を上げると上記の応答と共にゲルの変形と思われる二段階の応答を示すことがわかった(論文発表済)。また、これらの応答はゲルを調整する濃度にも依存することが明らかとなってきた。さらに緩和時間の解析より、ゲルの橋かけ領域の大きさを推定した。以上の結果より、電気複屈折緩和法はこれまであまり情報のないゲルの構造解析の手段として有力な手段となり得ることが明らかになった。本研究は、高分子ゲル構造の新しい研究手段として電気複屈折緩和の方法を試みるものであり、測定装置の作成とその適用例として電解質多糖ゲルであるカラギ-ナンゲルの橋かけ領域構造解明を進めている。今年度の実施結果と実績は以下の通りである。1.電気複屈折緩和応答の測定装置の作成については今年度の本研究補助金により購入したパルス発生器、高圧電源を組み込んだ自作のパルス発生器系の製作をほぼ終了した。また複屈折検知用光学システムについては自作部分を中心に製作を進行中である。特にゲルの橋かけ間距離に対応すると思われる信号は微弱であり、検知のための高精度アナライザ-・信号増幅オペアンプの製作・調整を行っている。2.ゲル状態解明の予備実験としてまずゾル状態での基礎性状を明らかにするため光散乱法により分子量決定したカラギ-ナン試料を用いて電気複屈折緩和測定を行った。その結果イオン分極によるカラギ-ナンの電場配向機構の存在が明らかになった(論文発表済)。また,カラギ-ナンのゲル化はコイル-ヘリックス転移を基本としていると考えられているが、この点について対イオン活量の面からの研究を行ないこのヘリックスは一本鎖ヘリックスをとっていると推定した(投稿準備中)。ゲル構造について行った予備実験の結果電場パルスの出力が低い場合は橋かけ領域に対応すると思われる複屈折緩和応答を示すが、出力を上げると上記の応答と共にゲルの変形と思われる二段階の応答を示すことがわかった。また,これらの応答はゲルを調整する濃度にも依存することが明らかとなってきた。これらの詳細は本装置の完成を待っと明らかにしたいと考える。測定装置の作成は,及びその適用例として電解質多糖ゲルであるカラギーナンゲルの橋かけ領域構造解明を行なった。実施結果と実績は以下の通りである。

1.電気屈折緩和応答の測定装置については,今年度の本研究補助金により購入したパルス発生器・高圧電源を組み込んだパルス発生器系,及び高精度アナライザー・信号増幅オペアンプを組み込んだ複屈折検知用光学システムを自作により作成した。これによりゲルの橋かけ間距離に対応すると思われる微弱な電気複屈折信号の検知が可能となった。2.ゲル状態解明の予備実験としてまずゾル状態での基礎性状を明らかにするため光散乱法により分子量決定したカラギーナン試料を用いて電気複屈折緩和測定を行った。その結果,イオン分極によるカラギーナンの電場配向機構の存在が明らかになった。(論文発表済)。また,カラギーナンのゲル化はコイル-ヘリックス転移を基本としていると考えられているが、この点について対イオン活量の面からの研究を行ないこのヘリックスは一本鎖ヘリックスをとっていると推定した(投稿中)。ゲル構造について行なった予備実験の結果電場パルスの出力が低い場合は橋かけ領域に対応すると思われる複屈折緩和応答を示すが、出力を上げると上記の応答と共にゲルの変形と思われる二段階の応答を示すことがわかった(論文発表済)。また,これらの応答はゲルを調整する濃度にも依存することが明らかとなってきた。さらに緩和時間の解析によりゲルの橋かけ領域の大きさを推定した。以上の結果より、電気複屈折緩和法はこれまであまり情報のないゲルの構造解析の手段として有力な手段となり得ることが明らかになった。
細胞膜表面を模倣したリポソームにおける生体分子活性の理解

真核細胞の細胞膜は、内膜と外膜で異なるリン脂質組成になっている。これをリン脂質組成非対称膜という。古典的なリポソーム作製法では、このリン脂質組成非対称膜を作製することは困難であった。そこで、研究代表者は、マイクロデバイスを用いることにより、リン脂質組成非対称膜を持ったリポソームの作製に成功した。真核細胞の細胞膜の構造に近づけるために、リン脂質非対称膜リポソーム上にマイクロドメインを形成させ、そのリポソームにおいて生体分子との相互作用を観察することにより、生体分子の素反応の理解をする。本年度は、マイクロドメインを持ったリン脂質非対称膜リポソームの作製を検討した。リン脂質の構成成分や濃度を変えることにより、外膜のみにマイクロドメインを持ったリン脂質非対称膜リポソームの作製に成功した。この結果を、国際学会へ発表した。マイクロデバイスを用いることにより、リン脂質非対称膜リポソーム上でマイクロドメインの作製に成功した。次年度は、リン脂質非対称膜リポソーム上のマイクロドメインの形成条件をリン脂質の組成や比率、温度等を変化させて詳細に検討する。そして、マイクロドメインを持ったリン脂質非対称膜リポソーム上で生体分子の相互作用を観察する。マイクロドメインをもったリポソーム作製に成功した。したがって、次年度は、このマイクロドメイン上で生体分子の相互作用観察を行う予定である。ペプチド等の生体分子は、高額なため次年度に予算を繰り越した。
交通流の数理模型に基づくシミュレータ開発とデータベース構築

我々は、交通流を車の集団から構成される多体系とみなし、新しい非線形模型(最適速度模型;OV模型))を提案し、渋滞クラスターの形成を相転移の物理現象として捉え、散逸系のソリトン解として記述されることを示した。この研究では、OV模型が高速道路における交通流の基本的振る舞いを良く説明する数理模型であることを踏まえ、OV模型を基礎に置いた結合写像模型(CMOV模型)を構築し、流入流出・トンネルやサグなどのボトルネック・二車線道路の現実的道路状況において交通流を研究する目的で、シミュレーターの開発を進めた。成果として、OV模型による渋滞形成機構の数理的性質をさらに深く理解し、ソリトン系や可積分系との関連に対する理解が進んだ。交通流シミュレータについては、速度揺らぎの効果についての解析のみならず、合流・分岐のある道路状況や、二車線の場合についての基本模型の整備とシミュレータの開発を進め、それにより現実条件下の交通流の振る舞いを再現するための模型の改良を行い、シミュレーターに反映させた。東名高速道路の実測データに対する解析により、二車線走行交通流の時系列変化の特徴的振る舞い(同期現象:syhchronized Flow)や準安定な渋滞相の発見など、複雑な微視的振る舞いによる新たな動的特性が見出した。CMOV模型を二車線道路に応用したシミュレータによる計算結果と実測データとの照合の結果、月・旧単位の集積データについて良く一致する結果を得た。さらに、道路公団より異なった状況の様々な地点での渋滞発生地点における大量のデータを取得し、このデータの蓄積と解析ソフトにより本格的なデータベースの構築に着手し、そのシステム設計を行った。渋滞の生成消滅の時間的変化など時系列的性質や渋滞クラスターの空間構造及び動的振る舞いの解析を進めた。また、OV模型を基礎にして、渋滞発生に至る不安定性を抑制する交通流制御の理論を与える目的で、擾乱の減衰やエネルギー損失の抑制を定量的に調べた。これは、将来のITSにおける車両挙動の制御に指針を与え得ることを目指すものである。0V模型を2次元に拡張した模型は、液体中の粉体流の振る舞い、歩行者の集団の流れや避難者集団の数理的模型に適応可能なことを示す成果を得た。最適速度模型(OV模型)は、高速道路などで見られる自然渋滞の動力学的発生を記述する単純な模型で、動力学模型としては渋滞クラスターの形成を初めて再現した。OV模型では、渋滞は集団運動の結果として現れるソリトン解として記述され、臨界車両密度を超えた際に自由走行の解が不安定になり、この渋滞解が安定化する。このように、渋滞形成の現象は相転移の物理現象として捉えることができ、粉体流などの広い対象を含む非線型力学における分岐現象や散逸模型のパターン形成問題の研究でもあることを示した。OV模型は交通流の動的特性の本質を捉えたものとして国内外で評価されている。我々はOV模型を基礎に置いた結合写像模型(CMOV模型)を構築し、2レーン、流入流出・トンネルなどのボトルネックなどの存在する現実的道路状況において、交通流の振る舞いを研究するシミュレーターの開発を進めた。また、現実の高速道路の実測データを収集し、理論研究の基盤となる現象を様々な角度から定量的に分析するためのデータベースとその解析ツールソフトの開発を進めている。東名高速道路の実測データに対する解析により、2レーン走行の交通流の時系列変化の特徴的振る舞いや準安定な渋滞相の発見など、複雑な微視的振る舞いによる新たな動的特性が見出された。同様の解析は海外でも始まっている。

CMOV模型を2レーンに応用したシミュレータによる計算結果との比較もはじめており、集積データについて良く一致する結果を得ている。さらに、道路公団より異なった状況の様々な地点での渋滞発生地点における大量のデータを取得することができ、このデータの蓄積と解析ソフトにより本格的にデータベースの構築を進めている。本研究の目的は、交通流を多体相互作用系の物理的協同現象と捉え、その数理模型によるシミュレーションにより、渋滞発生などの交通流現象の解析を行うと同時にその制御に対する指針を理論的に与えることである。また高速道路からの実測データをデータベースに蓄積し、現実の交通流現象を分析する。それにより交通流が持つ物理的な性質を見出し、非平衡動力学的機構を明らかにすると伴に、その性質をシミュレータ開発に反映する。観測データによる現象を再現し、さらに様々な状況下でのシミュレーション実験を行なうことにより交通流の制御・渋滞発生の抑制の指針を探る。この研究目的の遂行のため、交通流の数理模型(OV模型)を基礎に、二車線・流入流出部・トンネルの存在する現実的道路状況において交通流の振る舞いを研究するシミュレータを開発し、交通流現象の解析を理論的に進めた。道路公団より様々な渋滞発生箇所10数区域・100地点における5分間隔/1年間に及ぶ大量のデータを取得し、その蓄積と解析ソフトによりデータベースの構築を進めた。これにより1日の速度、密度、流量における渋滞発生・消滅の時間変化の詳細な性質を見出した。特に、走行・追い越し車線で速度・密度についての同期現象を見出した。また、はじめて渋滞の発生・成長・退化までの全体的空間構造を把握した。さらにITSに向け、渋滞発生を生む交通流の不安定性を抑制する制御理論を与え、擾乱の減衰やエネルギー損失の軽減を定量的に調べた。また、同期現象の理論的説明のため二車線系での現象を調べるため、2次元化したOV模型による粒子流の振る舞いを調べた。これらの成果発表を第4回国際会議「Traffic and Granular Flow '01」(2001年10月15-17日名古屋大学)にて行い、国内外から100余名の研究者による最新の報告・議論の場を持つた。
脳腫瘍のマルチモーダル画像解析のための３次元病理画像構築およびＭＲ画像との融合

医用画像におけるマルチスケール解析のために,高精度な画像位置合わせ手法が必要となるが,解像度が100倍以上異なる場合,相互情報量などの従来の評価指標では高精度化が難しい.本研究では病理画像に対してテクスチャ解析を行うことにより,ダウンスケール後の病理画像において組織間の違いが明瞭に描出できるかを検討した.ブタ脳を対象に撮影実験を行い,提案手法を適用した.その結果,灰白質と白質の違いが強調可能であることを確認した.また,MR画像との位置合わせを実行し,良好な位置合わせ結果が得られた.さらに,本研究では切り出した組織表面の光学像を仲介とした位置合わせ手法を考案した良好な結果を得た.脳腫瘍の中でも膠芽腫(こうがしゅ)は治療の難易度が高い疾患である.磁気共鳴画像(Magnetic Resonance Imaging: MRI)で腫瘍を観察しても浸潤領域が不明瞭であり,手術時の腫瘍摘出率が低い.本研究では,Whole Slide Imaging(WSI)により撮影された膠芽腫の病理画像とMR画像とを比較することで,膠芽腫の細胞や特定たんぱく質の有無・分布状態とMR信号や脳の構造との関係性の解明を目指している.このためにまず脳内各所の病理標本をWSIにて2次元画像化しこれを3次元構築する手法を研究開発する.さらにこれをMR画像と比較する手法を確立する.上記の目標において,MR画像とは形状が異なる病理標本をMR画像上に対応付けるために,病理標本に形状が近い,摘出脳の光学断面像であるマクロ画像を仲介画像に用いることとした.まず病理標本画像については,デジタル化された2次元病理画像群の変形補正および合成を行った.脳の1スライス全体のデジタル病理画像を作成するため,標識点ベースのThin Plate Spline(TPS)を用いた非剛体2D/2Dレジストレーションにより脳の1断面から得た2次元病理画像群を合成した.その結果,マクロ画像と形状が類似した脳の1スライス全体のデジタル病理画像を作成することができた.次に,マクロ画像とMR画像を位置合わせする手法を構築した.第一段階で剛体変換を行い,第二段階で非剛体変換を行う,2ステップの方法を考案した.この結果,輪郭がマクロ画像にほぼ一致するMR断面が得られた.今後は上記2つの合成・位置合わせ方法について,より精度を上げる方法について研究を進める.脳腫瘍の診断において,腫瘍の組織構造や細胞情報とMR信号との関係性を解明するため,同一領域の病理組織とMR画像を比較する必要がある.病理標本の作製段階で,物理的なサイズの問題から標本を小さいブロックに分けた上で薄切し病理画像を取得することになるが,空間的に広範囲の情報を持つMRIと対応付けるために,これらのばらばらな病理画像を連結して1枚の大きな病理画像を形成する必要がある.本研究では,脳の断面像である光学的マクロ画像を参照しながら,病理画像群を貼り合せていく技術を考案した.また,精度検証などをきちんと進めるために,ブタの脳を対象に,他施設ではなく代表者らの施設でできるように,ノウハウの蓄積を進めた.結果としてブタの脳を用いて,所望の技術をおおよそ確立することができた.一方,融合された病理画像とMRI信号とを比較するための技術の構築も必要である.本研究では薄切前の脳の光学像であるマクロ画像を病理画像とMR画像の位置合わせの仲介とすることを想定し,マクロ画像とMR画像の位置合わせを行った.昨年の医用画像工学会では光学像と一致する断面をMR画像全体から探索したため,光学像に類似するMR断面の抽出精度が安定しなかった.そこで今回は3次元的に並べた光学像を使用し,光学像取得位置付近から類似断面を探索した.さらにブタ脳を対象に均等な厚さで脳を切り出す装置を作製した.この結果,おおよそ安定してマクロ画像の輪郭に類似するMR断面を抽出できるようになった.医用画像におけるマルチモーダル・マルチスケール画像解析の期待が高まっている.このためには画像間比較のための高精度な位置合わせ手法が必要となるが,解像度を含めた画像特徴が大きく異なるため従来の手法では解決が難しい.我々はこれまでにMR画像と病理画像とを対応付ける研究を行ってきている.この研究において2つの課題に取り組んだ.一つは切り出した組織表面の光学像を仲介とした位置合わせ手法の構築であり,もう一つは病理像とMR像の対応付けを容易にするための,病理像に対する画像処理である.前者については,ブタ脳から取得した組織光学像,病理画像を使用し,病理画像と光学像のアフィン変換による位置合わせを実施した.さらに,病理画像と光学像との位置合わせ手法の高精度化を目的に,光学像撮影時の照明光の検討や,組織壁面の除去手法の導入を行い,良好な結果を得た.後者については,MRIと病理画像間で解像度が100倍以上異なるため,相互情報量などの従来の評価指標では高精度化が難しい.特に病理画像はCT画像やMR画像と同等の解像度で観察すると組織間のコントラストが低い場合がある.このとき,適切な画像位置合わせは非常に困難となる.そこでわれわれは病理画像に対してテクスチャ解析を行うことにより,ダウンスケール後の病理画像において組織間の違いが明瞭に描出できるかを検討した.ブタ脳を対象に撮影実験を行い,提案手法を適用した.その結果,灰白質と白質の違いが強調可能であることを確認した.また,MR画像との位置合わせを実行し,良好な位置合わせ結果が得られた.