hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
半整数の重さのモジュラ形式のフーリエ係数とゼータ関数の特殊値の数論的研究

(1)池田氏は,楕円モジュラ形式のHecke固有関数fからHecke固有関数になる次数2nのSiegelモジュラ形式Fを構成し,更にFに付随する標準的ゼータ関数をfに付随するゼータ関数のいくつかの積の形に表示した。W.Kohnenは,池田持ち上げをKohnen空間SからSiegelモジュラ形式の空間S(2n)への線形写像Iの形で再定式化し,次数2nのSiegelモジュラ形式のMaass空間M(2n)の定義をSiegelモジュラ形式のFourier係数の間のある種の線形な関係式として与えた。彼はまた同時に,池田持ち上げの像I(S)がM(2n)と一致するというKohnen予想を提出した。Maass空間を一般の次数のSiegelモジュラ形式に拡張することおよびリフテングの像を決定することは,Siegelモジュラ形式の持ち上げの研究の中で中心的な懸案の課題であった。私はW.Kohnen氏との共同研究で,4|nおよび4|n-1の場合に池田持ち上げの像I(S)はMaass空間M(2n)と一致することを証明し,Kohnenの問題を肯定的に解決した。論文はCompositio Math.に出版予定である。我々の研究業績は次の2点である。第一に,Heckeによる代数体上の2次剰余記号の相互法則を応用し,Gross-Kohnen-ZagierによるFourier-Jacobi形式のフーリエ係数の平方をモジュラ形式のゼータ関数の中心値で表示する結果を,類数1の総実代数体上のHilbert-Fourier-Jacobi形式の場合に拡張に拡張した。すなわち,総実代数体上のガウス和の精密な計算を実行し,ある種のガウスの和をある有限個のKlosterman和の和として表す。この式を用いて,二次形式に付随するモジュラ形式KをPoincare級数の和で表示できることを証明した。Kを核関数とする積分作用素を用いて,総実代数体上のHilbert-Fourier-Jacobi形式fからHilbertモジュラ形式Fへのリフティングを構成した。上の式を用いて,Fのフーリエ係数をfのフーリエ係数を用いて具体的に表示した。更に,この結果と上のリフティングの核関数表示式を適用し,Hilbert-Fourier-Jacobi形式fのフーリエ係数の平方をHilbertモジュラ形式Fに付随するゼータ関数の中心値で表不できることを証明した。第2に志村のHecke作用素跡公式を用いて,半整数の重さで,レベルが奇の平方因子が無い整数で,一般指標のKohnen空間の次元を具体的に表示した。また,この式を偶数の重さのモジュラ形式の空間の次元と比較し,両者が一致することを証明した。この結果,Kohnen及び上田氏のKohnen空間のnew formの理論が,一般の指標のKohnen空間の場合に成立する可能性示された。(1)池田氏は,楕円モジュラ形式のHecke固有関数fからHecke固有関数になる次数2nのSiegelモジュラ形式Fを構成し,更にFに付随する標準的ゼータ関数をFに付随するゼータ関数のいくつかの積の形に表示した。
ノルアドレナリン含有歯科用局所麻酔薬の循環動態及び心機能に及ぼす影響

2%リドカインに添加された8万倍エピネフリン、25万倍ノルエピネフリンの循環に及ぼす影響を調べた。対象は有志健康成人16名で、50歳以上の高齢者群と35歳以下の若年者群にわけた。血圧、心拍数、RPPの他に、心機能については左室収縮時間(STI)と心エコー法を用いて、脳血流についてはTranscranial Dopplerと脳血管特性測定装置(QFM)を用いて検討した。投与量はエピネフリン、ノルエピネフリンについて1本(1.8ml)又は2本(3.6ml)とし、安静時(対照値)、投与直後、2分、5分、10分、20分、30分に測定した。結果は、エピネフリン投与により、1本投与群より心収縮力の増大と駆出分画の増大がみられた。心収縮力の増大と後負荷の減少により1回拍出量は増加し、心拍数の増加と相まって心拍出量は増加した。心拍出量の増加にもかかわらず全末梢血管抵抗が減少したために平均動脈圧は比較的一定に保たれた。ノルエピネフリン投与により、後負荷の増加と心収縮力の減少により1回拍出量は減少し、心拍数の減少と相まって心拍出量は減少した。心拍出量の減少にもかかわらず全末梢血管抵抗が著しく増大したために平均動脈圧は上昇した。以上の変化は若年者よりも高齢者の方が、また1本投与群より2本投与群の方がより著しい傾向にあった。中大脳動脈の血流速度は、エピネフリン、ノルエピネフリン投与によって有意な変化を示さなかった。頸動脈血流量、シミュレーション血流量、頸動脈血流速度、頸動脈血管径はノルエピネフリン2本投与によって有意な変化は示さなかった。しかし脳血管特性値では頸・脳動脈系血管抵抗、脳内動脈循環抵抗は増加し、頸動脈容量は減少した。以上のことから歯科用局所麻酔薬に添加されるエピネフリン、ノルエピネフリンは心機能、脳循環に影響を及ぼすことが明らかとなり、年令や投与量を考慮した慎重な全身管理の下で使用すべきである。
Secretory Component Disruptedマウスの作成と解析

腸管および肝におけるSCの遺伝子発現をRT-PCR法およびNorthern blotting法で認めないマウスのconventionalな環境下で飼育した場合の各臓器における組織学的所見は以下のごとくであった。腸管の平滑筋は保たれているが,管腔側に真菌や原虫が集塊をなして存在し,一部の上皮細胞は絨毛の先端部が変性を起こし,また所により上皮細胞の欠損が認められる。上皮細胞の欠損した部からは原虫や真菌などが組織内に侵入する像を認める。粘膜固有層は浮腫状であり,リンパ球の数に比較して形質細胞数の増加する傾向を認めた。また,上皮間リンパ球は減少し,正常のものとに比較して少ない。胃では,後胃に原虫が存在し,線窩が長く,先端部は変性を見る。肺ではBALTに形質細胞の高度な浸潤や,血管周囲にリンパ球の浸潤を見る。肝では肝細胞の分裂像, 2核の肝細胞を認め,肝細胞の増殖が示唆された。唾液腺では導管上皮細胞の変性や腫大が認められる他,周囲のリンパ節では形質細胞の集族を認めた。皮膚では表皮が薄く,血管の拡張,皮下組織の浮腫を認め,得られたマウスの外観と良く一致しているものと考えられた。免疫組織学的検索として,腸管で見られる形質細胞について,それらが産生する免疫グロブリンのアイソタイプについて検索を行った。その結果,得られた結果は正常の腸管における検索結果と大差なく,粘膜下の形質細胞が産生する免疫グロブリンの主体はIgAであり, IgM産生細胞はわずかにパイエル氏板に陽性細胞を認めるのみで, IgG陽性細胞はほとんど認めなかった。また, SCの局在はコントロールの腸上皮細胞や胆管で陽性反応を見るのに対して,得られたマウスではSCの局在はいずれの部位にも認められなかった。すでに作製したexon5にneomycine resistance geneを導入したtargetting geneをES cellであるTT2にelectroporation法を用いてtransfectionし、150μg/mlのgenetecineを用いて約一週間選択した結果、TT2で約30個のコロニーが得られた。これらからgenomic DNAを通法によりproteinease Kおよびエタノール沈殿法により精製し、PCR法およびSouthern blotting法でES cellがhomologous recombinationを起しているか否かを確認した。その結果、TT2にtransfectして得られたコロニーから2個のhomologous recombinationを示すコロニーを得た。この2個のコロニーを用いてICRマウスから得た8細胞期胚にサンドイッチ法で融合させ、仮親にもどし、キメラマウスの作製を試みた。その結果、7匹のTT2由来の全身agoutiのキメラマウスが得られた。その遺伝形質について血液および尾からgenomic DNAを精製しPCR法およびSouthern blotting法で解析を行っているが、現在、PCR法でキメラマウスと考えられる所見が得られている。しかし、得られたキメラマウスは交配が困難であり、ICRマウスを用いてもどし交配を行っている。マウスSCDNAにneomycine resistant geneをmouse SCのexon6相当部に入れたtargeting geneを作成し,これをES cellにelectron poration法で導入した。この細胞をG418(150mg/ml)およびgenomic Southern blot analysisでhomologous recombinationを起こしているES cellを選び出し,ICRマウスから得た胚盤胞に導入し,キメラを作成した。これを交配して得たマウスにおけるSCの発現について検索を行なった。

得られたdisrupted mouseの肝および腸管からAGPC法を用いてRNAを調整し,おのおの20mgのRNAを泳動し,nylon membraneにtransferした後,マウスSCcDNAをprobeとしてNorthern blot analysisをおこなった。その結果,肝および腸管にSCの発現は認められなかった。さらに,得られたmRNAを用いてRT-PCRでも発現を確認したが,Northern blot analysisと同様SCの発現は認められなかった。コントロールには正常マウスおよびキメラのRNAを用いた。免疫組織学的検索腸管および肝をフォルマリンで固定した後,薄切切片を作成した。切片は脱パラした後,0.1%H2O2加100%メタノールで10分処理した後,PBSにいれたまま,20分電子レンジで加熱した。標本を室温に戻したのち,10%正常ヤギ血清と30分反応させた後,ウサギ抗マウスSC抗体と1時間,反応後,PBSで洗浄した。続いて,HRP標識抗ウサギIg抗体と反応後,PBSで洗浄,DABにて発色した。その結果,コントロールの腸管や肝の胆管にSCの局在が認められるのに対して,得られたマウスの腸管や胆管にSCの局在は認められなかった。腸管および肝におけるSCの遺伝子発現をRT-PCR法およびNorthern blotting法で認めないマウスのconventioalな環境下で飼育した場合の各臓器における組織学的所見は以下のごとくであった。腸管の平滑筋は保たれているが,管腔側に真菌や原虫が集塊をなして存在し,一部の上皮細胞は絨毛の先端部が変性を起こし,また所により上皮細胞の欠損が認められる。上皮細胞の欠損した部からは原虫や真菌などが組織内に侵入する像を認める。粘膜固有層は浮腫状であり,リンパ球の数に比較して形質細胞数の増加する傾向を認めた。また,上皮間リンパ球は減少し,正常のものとに比較して少ない。胃では後胃に原虫が存在し,腺窩が長く,先端部は変性を見る。肺ではBALTに形質細胞の高度な浸潤や,血管周囲にリンパ球の浸潤を見る。肝では肝細胞の分裂像,2核の肝細胞を認め,肝細胞の増殖が示唆された。唾液腺では導管上皮細胞の変性や腫大が認められる他,周囲のリンパ節では形質細胞の集族を認めた。皮膚では表皮が薄く,血管の拡張,皮下組織の浮腫を認め,得られたマウスの外観と良く一致しているものと考えられた。免疫組織学的検索として,腸管で見られる形質細胞について,それらが産生する免疫グロブリンのアイソタイプについて検索を行った。その結果,得られた結果は正常の腸管における検索結果と大差なく,粘膜下の形質細胞が産生する免疫グロブリンの主体はIgAであり,IgM産生細胞ははわずかにパイエル氏板に陽性細胞を認めるのみで,IgG陽性細胞はほとんど認めなかった。また,SCの局在はコントロ-ルの腸上皮細胞や胆管で陽性反応を見るのに対して,得られたマウスではSCの局在はいずれの部位にも認められなかった。
コフィリンによるアクチン骨格ダイナミクスの制御機構の解明

アクチン線維の切断・脱重合因子であるコフィリンは、アクチン骨格の再構築を司る最も重要な制御因子の一つであり、LIMキナーゼとSlingshotによるリン酸化・脱リン酸化によって活性が制御されている。本研究は、細胞運動時のアクチン骨格の再構築に対するコフィリンの役割を明らかにすることを目的として、コフィリンとアクチンの結合状態を生細胞内で可視化するプローブの作製を行った。これまでに分割したGFPをコフィリンとアクチンに各々付加し、コフィリンのアクチンに対する結合活性依存的にGFPが再構成され蛍光を発色するプローブを作製していた。さらに改良の結果、コフィリンの活性依存的に10倍以上の蛍光輝度の差を持つプローブを作製することが出来た。このプローブを昆虫細胞に発現させて大量精製し、LIMキナーゼとSlingshotの活性をGFPの発色を指標としてin vitroで高感度に測定する方法を作製し、LIMキナーゼとSlingshotの阻害剤のハイスループットスクリーニング法を確立した。これを用いて、既存のキナーゼ阻害剤や化合物を数百種類用いてLIMキナーゼとSlingshotの阻害剤のスクリーニングを行った。その結果、細胞内チロシンキナーゼであるSrcファミリーに対する特定の2種類の阻害剤がLIMキナーゼに対しても作用することを発見した。これらの阻害剤が、LIMキナーゼの過剰発現による細胞内のアクチン過重合を解除すること確認した。また、その一つはLIMキナーゼに作用する濃度で細胞運動や神経突起伸展に阻害効果を示すことが報告されている。この阻害剤を用いることで、アクチン骨格再構築におけるコフィリンのリン酸化の役割が詳細に解析できると考えている。さらに、これらの阻害剤の誘導体の中でLIMキナーゼに特異性の高いものを探索し、癌転移や炎症の抑制剤のシーズとなる化合物の発見を進めている。さらに改良の結果,コフィリンの活性依存的に10倍以上の蛍光輝度の差を持つプローブを作製することが出来た。しかし、GFPの再構成後にコフィリンを不活性化しても蛍光が退色ぜず、このプローブは可逆的な結合・解離をモニターすることが出来ないことが明らかとなった。そのため、GFPに変異を導入することによって再構成が可逆的に起こる変異体の作製を進めている。また、ここまでの成果を応用し、上記のプローブを精製しin vitroで再構成させることが可能なことを確認した。コフィリンの機能解析には、コフィリンの活性を制御するリン酸化酵素であるLIMキナーゼと脱リン酸化酵素であるSlingshotの働きを解析することが重要である。このプローブを用いることでコフィリンの活性を蛍光発色として定量出来ることから、LIMキナーゼとSlingshotの特異的阻害剤の探索を行うスクリーニング系を構築した。LIMキナーゼとSlingshotの特異的阻害剤の探索はコフィリンの細胞運動等の機能解析に重要なだけでなく、ガン転移、炎症といった疾患に対する薬剤となる可能性がある重要な研究である。

阻害剤のスクリーニングを進めていくために、さらにハイスループットなスクリーニング方法の構築を進めている。アクチン線維の切断・脱重合因子であるコフィリンは、アクチン骨格の再構築を司る最も重要な制御因子の一つであり、LIMキナーゼとSlingshotによるリン酸化・脱リン酸化によってアクチンとの結合が制御されている。私たちは、これまでに、LIMキナーゼとSlingshotが細胞運動、極性形成、神経突起伸展・退縮に重要な働きを持つことを明らかにしてきた。さらに、細胞運動時のアクチン骨格の再構築に対するコフィリンの活性制御の役割を明らかにするために、分割GFPを用いてコフィリンとアクチンの結合を検出するプローブの作製を進めてきた。その結果、不可逆的ではあるがコフィリンとアクチンの結合に依存して蛍光発色する分割GFPプローブを作製することが出来た。このプローブを昆虫細胞に発現させて大量精製し、LIMキナーゼとSlingshotの活性をGFPの発色を指標としてin vitroで高感度に測定する方法を作製し、LIMキナーゼとSlingshotの阻害剤のハイスループットスクリーニング法を確立した。これを用いて、既存のキナーゼ阻害剤や化合物を数百種類用いてLIMキナーゼとSlingshotの阻害剤のスクリーニングを行った。その結果、細胞内チロシンキナーゼであるSrcファミリーに対する特定の2種類の阻害剤がLIMキナーゼに対しても作用することを発見した。これらの阻害剤が、LIMキナーゼの過剰発現による細胞内のアクチン過重合を解除すること確認した。また、その一つはLIMキナーゼに作用する濃度で細胞運動や神経突起伸展に阻害効果を示すことが報告されている。この阻害剤を用いることで、アクチン骨格再構築におけるコフィリンのリン酸化の役割が詳細に解析できると考えている。さらに、これらの阻害剤の誘導体の中でLIMキナーゼに特異性の高いものを探索し、癌転移や炎症の抑制剤のシーズとなる化合物の発見を進めている。
脳波データを活用した映像コンテンツシナリオの分析と評価手法の研究

本研究では,映像コンテンツの初期に生成されるシナリオを分析し,シナリオをもとに完成映像作品を評価する手法の開発を目的とした.実験では,シナリオに加え段階的に可視化した映像や完成版の映像を用意した.これらの映像視聴時の脳波を比較分析し,完成映像と同様の体験をしているか調査した.その結果,シナリオと完成映像との間に体験の類似性が見られた.また,可視化の段階が進むにつれ類似性が高くなることがわかった.「完成作品の視聴時のEEGデータほか生体情報データの取得」に関しては,平成25年度は3作品を対象に25名づつ脳波の計測を実施した.また,平成24年度に引き続き,他の生体情報データの取得に関連して,本研究費にて購入した筋電計を用いて,脳波では計測できない指標についても計測した.「既存のシナリオライティング方法論との比較」については,2によって取得したデータをもとに分析した.その結果,EEGのデータはシナリオのような大きな変化以上に画面の変化など,表面的な変化に大きく左右することが明らかになった.「シナリオ段階での評価手法の検討」については,本研究の成果に基づき,「完成した映像」ではなく「シナリオ」の段階で映像作品の評価を行う手法について検討した.ひとつの作品を「シナリオ」,「シナリオをもとにしたスライドショー」,「絵コンテ」,「プレビズ」,「完成作品」の5つの状態で用意し,それぞれを視聴してもらい脳波を計測した.その結果,「シナリオ」段階から完成品に近づくにつれ,「集中度」が上昇するポイントの合致する回数が増加することがわかった.本研究では,映像コンテンツの初期に生成されるシナリオを分析し,シナリオをもとに完成映像作品を評価する手法の開発を目的とした.実験では,シナリオに加え段階的に可視化した映像や完成版の映像を用意した.これらの映像視聴時の脳波を比較分析し,完成映像と同様の体験をしているか調査した.その結果,シナリオと完成映像との間に体験の類似性が見られた.また,可視化の段階が進むにつれ類似性が高くなることがわかった.1「既存手法による作品分析」については,これまでに研究代表者らが実施してきた作品に加え,10作品の分析を進めた.2「完成作品の視聴時のEEGデータほか生体情報データの取得」に関しては,平成24年度は予備的な脳波の計測を10作品に対して実施した.平成24年度は,ひとつの作品に対して多くの被験者に対して実施する実験と,ひとりの被験者に着目して多くの作品での差異を図る2点に着目してデータを取得した.平成24年度は,これらのデータを整理し可視化した.また,他の生体情報データの取得に関連して,本研究費にて購入した簡易心拍計を用いて,特に心拍数に影響の大きいと考えられるホラー作品5作品の心拍数の計測実験を行った.3「既存のシナリオライティング方法論との比較」については,平成25年度に実施する予定であるため,本年度は2に示したデータを取得することに注力した.4「シナリオ段階での評価手法の検討」については,本研究の成果に基づき,「完成した映像」ではなく「シナリオ」の段階で映像作品の評価を行う手法について検討した.「シナリオ」から「絵コンテ」を生成しそれをもとに「ビデオコンテ」を作成する方法のほか,近年欧米でも注目を集めている3DCGソフトウェアを利用した「Pre-Visualization(プレビズ)」についても大きな可能性があることがわかった.そのため,本研究費において,プレビズソフトウェアを購入し,シナリオをもとにした簡易映像による映像評価のフローについて検討した.当初の計画で平成24年度に設定した研究項目と比較して,1「既存手法による作品分析」については,順調に進んでいる.2「完成作品の視聴時のEEGデータほか生体情報データの取得」に関しては,予備実験は進み計測の準備が整ってきているが,予定したほどデータの取得ができていない.一方で,平成25年度に想定していた,4「シナリオ段階での評価手法の検討」については,方法論を検討し,動作検証を行うなど予定より早く進行している.平成25年度は,予備実験の結果を分析したうえで,2「完成作品の視聴時のEEGデータほか生体情報データの取得」を大幅に進めたい.そのためにも,現在有している簡易脳波計,心拍計に加え,筋電計や発汗計などの活用も想定して進めたい.これらのデータをもとに,3「既存のシナリオライティング方法論との比較」と,4「シナリオ段階での評価手法の検討」を進め,シナリオ段階での映像コンテンツの評価について実験を進めたい.平成25年度は,実験に必要な計測器(筋電計や発汗計)の購入と計測やデータの分析にかかわる諸謝金などに研究費を使用する予定である.また,当該分野は発展中の分野であるため,常に最新の情報を取り入れるために,国際会議等へ参加し情報を収集するとともに研究の成果を発表していきたい.該当なし
瀬戸内海に対する窒素の面源として森林が果たしている現状と将来への評価

瀬戸内海流域圏の森林域から瀬戸内海に流入する窒素負荷量を見積もるために必要となる流量について、瀬戸内海流域圏の森林域で実測した人為的汚染の影響のない渓流水中窒素濃度と、ICHARMのIFASで構築した分布型流出モデルにより比流出水量から森林域の窒素比流出負荷量を求め、瀬戸内海流域圏の森林域からの窒素流出負荷量を推定した。窒素比流出負荷量は、関係各県ごとに大きく異なり、2013年と2014年の2年間平均で5.8 kg/ha/yearとなった。この結果に比べて環境省の窒素原単位の6.9 kg/ha/yearは1.1倍と大きく、原単位法による窒素比流出負荷量はやや過大であることが示された。本研究は瀬戸内海の環境保全と栄養塩管理に不可欠の流域における面源のうちの森林域について、未調査の四国3県と九州2県で広範囲・高密度調査を実施し既調査の8府県と合わせて、森林小集水域から流出する窒素等の濃度の実態把握、GIS手法による情報の可視化と統合・各小集水域のバックグラウンド把握、分布型流出モデルによる流量推定・負荷量の見積もり、瀬戸内海に対する面源(森林)負荷量の評価をし、今後面源からの窒素負荷の増加による影響が危惧される瀬戸内海の冨栄養化等の水環境について将来を予測し、効果的な栄養塩管理を進める基礎となるデータベースの整備をすることを目的とした。平成27年度は、愛媛県、香川県、徳島県の瀬戸内海流域圏の森林渓流水を対象に、人為的汚染を受けていない地点において年1回の採水調査を実施し、pH,EC,アルカリ度、硝酸態窒素、主要無機陽イオンの測定を行った。調査地点数は、愛媛県(146地点)、香川県(115地点)、徳島県(16地点)の計277地点で、國松(連携研究者)の結果を含めた硝酸態窒素の平均濃度は、愛媛県(0.57mg/L)、香川県(0.78mg/L)、徳島県(0.49mg/L)、および高知県(0.25mg/L、110地点;國松)であった。硝酸態窒素濃度と人為的・自然的要因の関係をGIS手法により解析したところ、人為的要因との関係は認められず、自然的要因のうち植生および地質との間に密接な関係が認められた。さらに、植生と地質の相互の関係を検討した結果、領家帯花崗岩類が分布する地域では0.8 mg/L以上の濃度を示す地点が46%の割合を占めることが判明した。あわせて、各調査地点に関わる流域面積をGISにより求めた。以上のように、四国地方の森林域から瀬戸内海に流出する窒素濃度の実態把握と要因の解析を行い、瀬戸内海への負荷量を推定する上で必要な基礎データを整備した。平成27年度計画の愛媛県、香川県、徳島県における採水と試料の分析は、当初予定通りに進んでいる。また、負荷量計算に必要な調査地点上流域の流域面積は、平成27年度の地点すべてについてGIS手法によって求め、測定結果とあわせてデータベースとして整理した。未調査の福岡県東部および大分県の渓流水調査を実施した。人為的水質汚濁源がない渓流水について、2016年3月11月に福岡県85地点、大分県174地点で1回の採水を行った。採水は降雨の影響がないと判断された時に行った。分析項目は、硝酸態窒素(NO3-N:フローインジェクション法)、全窒素(TN:オートアナライザー法)等である。得られたデータはGISを使って整理し、窒素濃度、地理的分布の特徴、自然的・社会的要因との関係について考察した。福岡県東部のNO3-Nは0.124.19 mg/L(平均値:0.96 mg/L)で、1mg/L以上の地点のうち70%は北九州市内にあり、諸要因との関係については、大気中のNOx濃度の影響が示唆されたことを除くと、一定の関係は認められなかった。東南部および南部の森林地域には低濃度の地点が多く分布していた。大分県のNO3-N濃度は0.041.8 mg/L (平均値:0.40 mg/L)で、1.0 mg/L以上を示した9地点のうち7地点は国東半島の北東部にあった。南部および北西部の森林地域には低濃度の地点が多く分布していた。自然的要因および社会的要因とNO3-N濃度との関係を見たところ、いずれも関係は認められなかった。森林域からの窒素流出のシミュレーションモデルとして、(研開)土木研究所のICHARM(水災害・リスクマネジメント国際センター)が開発した分布型流出解析モデルであるIFAS (Integrated Flood Analysis System:統合洪水解析システム)の妥当性を検討した。愛媛県の一級河川である肱川を対象について、ハイドログラフのキャリブレーション・バリデーションとも5項目の評価基準のすべてにおいて良好な再現性が得られた。このことから、本研究における分布型流出モデルとしてIFASを使用することとした。平成28年度は福岡県と大分県の渓流水調査と分布型流出解析モデルの検討を計画した。福岡県東部と大分県の調査は終了した。また、分布型流出解析モデルとしては、土木研究所のIFASの使用が可能かどうかを検討し、良好な結果を得られた。これにより、瀬戸内海流域圏の森林域からの窒素流出を検討するうえで必要な内容をほぼそろえることができた。瀬戸内海流域圏の森林域から瀬戸内海に流入する窒素負荷量を見積もった。

流量は、(研開)土木研究所のICHARMが開発したIFASを使い、兵庫県、岡山県、広島県、山口県、香川県、愛媛県の1級河川のうち代表的な13河川を選び計10河川のそれぞれについて分布型流出モデルを構築し、シミュレーションを行った。各河川ごとの分布型流出モデルについて、期間前半6か月間の実測流量データを用いてキャリブレーションをし、後半6か月間についてバリデーションをした。構築したモデルは、いずれも実測流量を精度よく再現していた。次に、瀬戸内海流域圏の森林域で実測した、人為的汚染の影響のない渓流水中の窒素濃度と、分布型流出モデルから推定した森林域の比流量を用いて、1級河川流域ごとの窒素流出負荷量と窒素比流出負荷量を見積もった。さらに、県ごとの2級河川流域の森林域における窒素流出負荷量を、県ごとの1級河川の窒素比流出負荷量から計算し、合わせて府県ごとの窒素流出負荷量を求め、窒素比流出負荷量を推定した。瀬戸内海のうち、播磨灘から周防灘森林域における窒素比流出負荷量は、2013年と2014年の2年間の平均で5.7 kg/ha/yearとなった。この結果は、環境省が示す森林の窒素原単位である6.9 kg/ha/yearの0.87倍であり、環境省の窒素比流出負荷量はやや過大に見積もられていることが示された。県ごとの窒素比流出負荷量と原単位を比べると、兵庫県等の3県では過少に、広島県等の5県ではほぼ同じか過大に評価された。流域あるいは県レベルでも一律ではなく、森林流域に関わる様々の環境要因によって大きく変動することが示された。本研究の方法により得られた結果は、瀬戸内海流域圏の森林域からの窒素流出負荷量をより適切に評価することができたものと考えられる。瀬戸内海流域圏の森林域から瀬戸内海に流入する窒素負荷量を見積もるために必要となる流量について、瀬戸内海流域圏の森林域で実測した人為的汚染の影響のない渓流水中窒素濃度と、ICHARMのIFASで構築した分布型流出モデルにより比流出水量から森林域の窒素比流出負荷量を求め、瀬戸内海流域圏の森林域からの窒素流出負荷量を推定した。窒素比流出負荷量は、関係各県ごとに大きく異なり、2013年と2014年の2年間平均で5.8 kg/ha/yearとなった。この結果に比べて環境省の窒素原単位の6.9 kg/ha/yearは1.1倍と大きく、原単位法による窒素比流出負荷量はやや過大であることが示された。平成28年度は、本研究課題の対象地域として未調査の大分県と福岡県の瀬戸内海流域の渓流水の採水を行い、平成27年度と同様にpH,EC,アルカリ度、硝酸態窒素、主要無機陽イオンの測定を行うとともに、採水地点上流集水域面積をGISで求め、先行研究で収集した近畿地方および中国地方の広域高密度調査結果と合わせて、瀬戸内海流域全体の森林域における渓流水の硝酸態窒素濃度の現状の把握と分布の特徴について、GIS手法を用いて解析する。また、分布型流出モデルを使って各集水域の流出水量の推定を行う予定であり、そのための情報収集を行う。その他、近畿および中国地方の森林域について再調査が必要と思われる地域については補完調査を行うことも考える。福岡県西部および大分県の国東半島における渓流水調査を実施し、既往データと合わせて瀬戸内海流域圏全体の森林渓流水中窒素濃度の分布特性について明らかにする。分布型流出解析モデルとしてIFASを使うこととし、負荷量の計算に必要な窒素濃度について検討し、合わせて瀬戸内海流域圏における森林からの窒素流出量の評価を行う。
減数分裂特異的転写産物の包括的単離により発見した多重転写現象の機能解明

われわれは、これまでに、分裂酵母の減数分裂期において、単離された減数分裂期に特異的に転写されるmeu(meiotic expression upregulated)遺伝子産物の過半数は分裂酵母に特異的であり、また、たんぱく質に翻訳されないnon-coding RNAであることを報告してきた。今年度の研究により、減数分裂期に特異的ではないものの、減数分裂期に発現する転写産物には、おおくのnon-coding RNAが含まれていることを見出した。つまり、単離されたおよそ1000種類の減数分裂期に発現する転写産物のうち少なくとも74種類は顕著なコード領域を持たないことがわかた。またこのうち5種類は、トランススプライシング産物であると推定された。また、non-coding RNAであるprl1遺伝子が発現するゲノム領域からは、ワトソン鎖クリック鎖から減数分裂特異的に発現するmRNAを含み6種類の転写産物が単離され、これらが、mRNAの減数分裂期特異的な翻訳を保障する仕組みであることを明らかにした。
ゾウにとっての畑と森：採食生態学からみるマルミミゾウの獣害と保全

本研究は、アフリカ熱帯林に生息する野生のマルミミゾウを対象に、利用環境や採食行動の性別差や年齢差を明らかにすることを目的として行う。ガボン共和国にてマルミミゾウの新鮮な糞を探し、1DNAを採集して性別を判定、2糞の大きさから大まかな年齢を推定、3採取場所から利用環境を分類、4糞の内容物から採食内容を解明し、これらを紐付けることで性・年齢クラスごとの利用環境や採食内容を比較する。
N―S結合及びN―N結合における立体化学の解明と機能性分子創出への応用

これまでアミドの軸不斉について研究してきたが、本研究ではN-S結合やN-N結合についてとりあげ、π電子が非局在化していないにもかかわらず生じる二重結合性や、それに由来する軸不斉の制御を行い、新規な医薬品候補化合物の創出をめざす。また、これらの官能基を有する配位子と金属との錯体構造を形成し、これを機能性分子として用いて、新たなMenkes病治療薬や抗体ー薬物複合体の開発をめざす。
悪条件な三角形分割を許容する有限要素スキームの探求

数値シミュレーション、つまりある領域上で定義された偏微分方程式の解を数値的に求める手法の1つとして、有限要素法は多くの場面で使われる有力な方法である。有限要素法により数値シミューレーションを行うためには、「有限要素」(多くは三角形や四面体)と呼ばれる図形で問題領域を充填する必要がある。その際、有限要素はなるべく「ふっくらしている」ことが望ましいとされている。しかし、様々な理由で「潰れた」要素が現れる場合があり、その場合は数値シミュレーションの精度が落ちるとされてきた。しかし、必ずしもそうではないことが、申請者の研究により明らかになってきた。本研究では、2次元の場合、三角形要素の幾何学的形状がCrouzeix-Raviart有限要素法とRaviart-Thomas有限要素法の誤差に与える影響について詳しく調べた。得られた結果は、「三角形分割内に潰れた三角形があっても、三角形の外接円の半径の最大値が十分小さければ、得られた有限要素解の誤差は十分小さい」ということである。非適合型の有限要素法であるCrozeix-Raviart有限要素法について、この種の結果が得られたのは本研究が初めてであり、重要な貢献であると思われる。さらに、曲面の面積をLagrange補間とCrouzeix-Raviart補間を使って近似する際の誤差についても、詳しく調べた。Lagrange補間については、「使用する三角形分割内の三角形の内角の最大値がπより小さなある定数より小さければ曲面の面積は精度よく近似できる」という100年前のYoungの結果のより簡単な別証明を得た。さらに、Crouzeix-Raviart補間については、「三角形分割の幾何学的形状に全く条件を課さずに曲面の面積が精度よく近似できる」という結果を得た。特に後者の結果は、有限要素法の「常識」に反する結果で、申請者も驚いた。2次元有界領域上で定義されたPoisson問題に対する有限要素法に対して、領域の三角形分割の品質が有限要素解の精度にどのような影響を及ぼすかを調べた。通常よく使われるLagrageタイプの有限要素法においては、三角形分割内の三角形の外接半径の最大値が0に収束していくという「外接半径条件(circumradius condition)」が本質的に重要であることが、申請者の研究でわかっている。この外接半径条件は、従来よく用いられる正則性条件を大幅に緩和したものであるが、本研究の目的はこの条件をさらに緩めることができる有限要素スキームを見出すことであった。そこでまず、Crouzeix-Raviart有限要素法が悪条件の三角形分割に対して頑健であるのではないかという予想を立て、それを検証することを試みた。その結果、Crouzeix-Raviartとそれとほとんど同値なRaviart-Thomas有限要素法においても、三角形分割の外接半径条件が本質的であるという結果を得た。その結果を、以下の論文にまとめ学術誌に投稿した:数値例によると、Crouzeix-Raviart, Raviart-Thomas有限要素法においては、外接半径条件は「最良の」もので、これ以上条件を緩和することはできないようだ。上記、「研究実績の概要」で説明したように、当初の予想は少し外れたが、それなりの研究成果が生まれた。よって、進捗状況としては「おおむね順調に進呈している。」とした。申請者のこれまでの研究から、標準的なLagrage有限要素法では上記の外接半径条件が最も本質的で最良な条件であることがわかっている。非標準的な有限要素法では非連続ガレルキン法と呼ばれる方法があるが、もしかしたら非連続ガレルキン法では、三角形分割に全く幾何学的制約をつけずに誤差解析・収束証明ができるかもしれない。

今年度は、悪条件の三角形分解を用いた非連続ガレルキン法の誤差解析をする予定である。また、今まではPoisson問題に対する有限要素法について調べてきたが、今年度は遅い流れを記述するStokes問題に対する有限要素法についても研究する予定である。その際には、悪条件の三角形分割においてStokes問題に対応する離散inf-sup条件が成り立つことを確かめる必要がある。これについては先行研究がないと思われるので、成功した場合、非常に意義のある結果になることが予想できる。当初計画していたよりも物品費を安く抑えることができたため未使用額が発生したが,引き続き,次年度以降も物品購入に使用する
脳小血管障害における基底膜の役割

血液-脳関門の破綻や脳小血管の出血に基底膜の機能の異常が関与すること、及び、その分子機構を明らかにすることを目的とした。我々は、マウス静脈内に腫瘍壊死因子(TNFα)を投与し、血液-脳関門の破綻を誘導する脳炎モデルを作製した。そして血液-脳関門の破綻および基底膜の主成分であるIV型コラーゲンの変化についてWestern blot法および免疫組織染色法を用いて継時的に解析を行った。解析の結果、継時的にIV型コラーゲンは限定的に分解され、血液-脳関門の破綻と関連性のあることが示唆された。脳毛細血管は、他臓器の毛細血管とは異なり、内皮細胞と基底膜に裏打ちするアストロサイトが加わって血液成分の物質透過を制御している。最近、脳小血管障害の原因遺伝子が複数報告され、脳の小血管の脆弱性を生み出す機序が少しずつ明らかになってきている。本研究では、その原因遺伝子のひとつ、COL4A1(IV型コラーゲンα1)に着目した。基底膜の構成成分であるCOL4A1遺伝子産物の変異による内皮細胞とアストロサイトで作られる基底膜の異常が脳小血管の出血を引き起こす機序を明らかにする。また、COL4A1遺伝子変異が血液-脳関門の破綻につながる可能性も追求する。本年度は、以下に示す解析を行った。1、変異IV型コラーゲンは変異による構造の変化やインテグリン受容体に対する反応性が正常と異なる可能性がある。そこでIV型コラーゲンの熱による構造変化がアストロサイトの遺伝子発現に与える影響についてマイクロアレイ解析を行った。その結果、アストロサイトが発現する複数の増殖因子や血管内皮細胞の分化誘導因子の発現の変化が明らかとなり、IV型コラーゲンの構造変化を引き起こすような変異が脳血管を構築する細胞機能に影響を与えうる可能性が示唆された。2、COL4A1の血液-脳関門における機能を明らかにするため、解析系として、TNFαを静脈注射後に血液-脳関門の破綻を引き起こすというマウス脳炎モデルを確立した。そのモデルにおいて、IV型コラーゲンの分解の様子をWestern blot法にて捉えることができた。明らかになれば、血液-脳関門の破綻に関する新しいメカニズムの提唱が可能になると考えている。脳毛細血管は、他の臓器の毛細血管とは異なり、内皮細胞と基底膜に裏打ちするアストロサイトが加わって血液成分の物質透過が制御されている。最近、脳小血管障害の原因遺伝子について複数の報告がなされおり、脳小血管が脆弱性を有する機序が明らかになりつつある。我々は脳小血管の出血を引き起こす遺伝子変異が知られているIV型コラーゲンα1鎖に着目し、研究を行ってきた。IV型コラーゲンは脳小血管の基底膜を構成する主要成分であり、脳毛細血管内皮細胞およびその周囲に存在するアストログリアがIV型コラーゲンに接している。脳血管の基底膜の変化が血液-脳関門の破綻や脳小血管の出血を引き起こすことは示唆されているが、その詳細な機序は不明である。我々は前年度、マウス静脈内にTNFαを投与する脳炎モデルを作製した。このマウス脳炎モデルにおいては、血液-脳関門の破綻について既に報告がなされているが、出血については報告が無く、調べたところ明らかな出血は観察されなかった。そこで、我々はWestern blot法を用いて、IV型コラーゲンの分解について検討した。本年度においても、脳炎モデルマウスを用いて実験を続け、IV型コラーゲンが分解されることを明らかにした。さらに免疫組織染色法によっても、脳炎モデルマウスにおいてIV型コラーゲンの消失を確認した。また、IV型コラーゲンの分解は血液-脳関門の破綻の時期と一致しており、両者の現象には関連性のあることが示唆された。従ってIV型コラーゲンの分解は血液-脳関門の破綻と関連するが、出血には何らかの別のメカニズムの関与が示唆される。本研究は、細胞外マトリックスの異変が脳血管障害を引き起こすという機序の一端を示すことができたと考えられる。脳毛細血管は、他臓器の毛細血管とは異なり、血液成分の物質透過が高度に制御されており、血液-脳関門を構成する。さらに内皮細胞と基底膜に裏打ちするアストロサイトやペリサイトが血液-脳関門を調節することが知られている。基底膜はIV型コラーゲンなど複数の成分から構築され、細胞の接着性基質などとして働くと考えられる。本研究では、その原因遺伝子のひとつ、COL4A1(IV型コラーゲンα1鎖)に着目した。

また、COL4A1遺伝子の変異が血液-脳関門の破綻につながる可能性も追求する。COL4A1の血液-脳関門における機能を明らかにするため、解析系として、腫瘍壊死因子(TNF)αの静脈注射を行った後に、血液-脳関門の破綻を引き起こすというマウス脳炎モデルを作製した。そこで、IV型コラーゲンについてWestern blot法にて解析したところ、IV型コラーゲンの分解を捉えることができた。ついでTNFαを静脈注射後に継時的に、血液-脳関門の破綻とIV型コラーゲンの分解の関連性について解析を行った。またIV型コラーゲンの分解にどのような酵素が関与しているのかについても検討した。解析途中であるが、明らかになれば、血液-脳関門の破綻に関する新しいメカニズムの提唱が可能になると考えている。今年度の成果は当初の変異マウスの解析に至らなかったものの、いくつかの解析系の確立と正常COL4A1を用いた解析結果を得た。いずれも、今後の研究計画を進めるうえで重要な成果である。25年度が最終年度であるため、記入しない。23年度の成果を基盤とし、変異を用いた解析を含めIV型コラーゲンが及ぼす生物学的機能を解析する。24年度の成果を基盤とし、変異を用いた解析を含めIV型コラーゲンが及ぼす生物学的機能を解析する。
認知症疑いの高齢者に対する教育学的観点からの生涯学習の利活用に関する国際比較研究

平成30年度は、以下に詳述するように、前年度までの研究成果を整理し発表しつつ、新たに国内外の認知症高齢者を主たる対象とした教育事業の事例として図書館に着目し、現地調査を通じてその特徴を明らかにした。前年度までの研究成果として、日本比較教育学会第54回大会(平成30年6月)では、認知症及びその疑いのある高齢者を主たる対象とした国内外の博物館による教育事業をもとに、生涯学習の観点からそれぞれのアプローチと課題を比較分析した結果について口頭発表を行った。また、同年8月には、米国で開催された国際会議において、我が国の自治体や博物館主導による教育的観点からの回想法事業の事例をもとに、地域で同種事業を推進する上での可能性と現時点での限界について報告した。さらに、本年度より認知症高齢者への教育事業の事例として図書館に着目し、先進的な事例の考察を開始した。諸外国の事例として、平成30年8月には、米国イリノイ州にある公共図書館地区の一つが介護施設等で実施する認知症高齢者を対象とした教育プログラムに関する現地調査を実施した。本調査成果の一部は、日本社会教育学会第64回研究大会(平成30年10月)において口頭発表を行った。また、平成30年10月には、国内における図書館の事例の一端を把握するため、川崎市立宮前図書館を訪問し、担当者より同館における「認知症の人にやさしい図書館プロジェクト」の概要を伺った。この他、同月には、自身が所属する欧州の成人教育研究学会において高齢者問題を扱う研究大会に出席し、我が国における認知症にやさしい図書館づくりの全国的な動向について口頭発表を行った。以上を踏まえ、平成30年度の研究成果を所属機関紀要に論文として公表した。この他、平成30年11月には、所属機関において公開講座(「生涯学習としての回想法」「語り合うキオク」)を実施し、研究成果の一端を国民に紹介した。平成30年度は、主に次の点から研究を進めることを計画していたが、ほぼ予定通り達成されたため。1.本研究課題に優れた実績のある諸外国の生涯学習関連施設に関する現地調査平成30年度の計画として、前年度の研究成果について、不足分を補いながら徐々に比較考察を行うとともに、可能であればさらに視野を広げ、本研究課題に関して別の観点から取組のみられる事例の現地調査を遂行することを予定していた。これについては、米国イリノイ州にある公共図書館地区の一つが実施する認知症関連の教育事業に関する現地調査を遂行し、運営責任者及び実施者への聴き取り調査、参与観察調査、資料分析調査等の方法論を用いて、学習支援のあり方、プログラムの内容・方法、職員の育成、認知症高齢者及び介護者の教育事業を通じた変容等を中心にその特徴を明らかにした。2.国内外の現地調査にもとづく研究成果発表及び最新動向に関する情報のアップデート平成30年度までに国内外で実施した現地調査にもとづき析出した研究成果について、関連する学会や所属機関の公開講座で発表するとともに、時間が許す限り最新動向に関する情報のアップデートを行った。本年度は、本研究の最終年度であるため、これまでの不足分を補いつつ、年度末にかけて全体を総括していく予定である。具体的には以下のように進める予定である。令和元年度前半には、平成30年度までに複数国の生涯学習関連施設で実施した現地調査について、全体を取り纏める上で、これまでに得られた研究成果のうち十分でない点については、関係者への照会や追加での資料収集・分析を行う。また、必要に応じ、本研究テーマに関する関係諸国での調査を新たに実施し、バランスよく全体を補完していく。令和元年度後半には、これまでの研究内容全体を俯瞰し、諸事例の比較考察を行いながら、徐々に全体を総括していく。以上と並行して、当該年度までの研究成果を関連学会等で発表していく。平成28年度前半には、今後の研究を円滑に進めるための基礎調査として、1、我が国の認知症に関する政策動向と国及び地方公共団体による実際の取組の把握、2、学術界全体における関連資料の精読を通じた認知症に関する最先端の研究動向の把握、3、認知症サポーター養成講座や民間の認知症予防講座等への参加によるキャラバンメイトや一般市民との交流を通じた当該問題に対する我が国の全般的意識と活動内容の把握、4、諸外国における教育学的観点からの認知症研究に関する先行研究の整理・検討、を実施した。以上を踏まえ、日本社会教育学会第63回研究大会(2016年9月)において、「諸外国における認知症高齢者への学習支援に関する先行研究の検討」と題する研究発表を行った。平成28年度後半には、より多様な観点から先行研究を分析した結果を研究論文(「認知症への教育学的アプローチの可能性に関する試論的考察ー先行研究の資料分析調査をもとにー」徳島大学大学開放実践センター紀要, Vol.26, 2017年)にまとめた。特に英国に関しては、近年における生涯学習政策と高齢者問題との関連からの論稿(「第2章高齢化と労働の多様化に対応した英国型生涯学習再構築に向けた試みー“Learning Through Life" (2009)の提言とその後の動向よりー」新海英行・松田武雄編著『世界の生涯学習ー現状と課題ー』大学教育出版, 2016年)を執筆した。加えて、平成29年3月には、英国のブラッドフォードカレッジにおいて、認知症に優しい地域づくりに向けて生涯学習関連施設が果たしうる役割を明らかにすることを主な目的として調査を行った。

教育学の観点からの認知症に関係した先行研究の整理は国内外でもほとんどみられておらず、その意味から平成28年度は本研究課題の基盤を固める上で貴重な成果を析出することができたと思われる。平成28年度は、主に次の点から研究を進めることを計画していたが、それぞれほぼ予定通りの成果を得ることができたため。1.研究基盤の構築に向けた広範な視野からの問題点の把握本研究を今後4年間で円滑に遂行するために必要となる最新の関係資料を収集・精読するとともに、日本認知症ケア学会他、国内外の学術組織の主催する関連集会にも積極的に参加し、様々な分野における最新の学術研究の動向を把握することにより、多様な学問分野において認知症をめぐる問題がどのように論じられているかを総合的に理解することに努めた。2.教育学の観点からの認知症をめぐる先行研究の整理・分析と諸事例の検討我が国では教育学の観点から当該問題はあまり論じられていないため、主に諸外国における先行研究を収集・精読し、教育学の観点から認知症に関する問題がどのように論じられてきたのかを整理・分析した。また、諸事例の検討の一端として、平成29年3月に英国のブラッドフォードカレッジを訪問し、同校の取組を中心に、認知症疑いの高齢者への学習支援をめぐる課題を含め、認知症に優しい地域づくりに向けて生涯学習関連施設が果たしうる役割について明らかにすることを主な目的として調査を実施した。平成29年度には、主に国内外の博物館における認知症疑いの高齢者及びその周囲の人々を対象とした教育事業に着目し、現地調査を通じてその特徴を明らかにした。平成29年6月には、国内の自治体の中で、生涯学習と福祉関連部署の連携による地域回想法を用いた教育事業を全国に先駆けて実施してきた北名古屋市を訪問し、同市の昭和日常博物館、回想法センター等において事業担当者から意見聴取を行った。同年7月には、スウェーデン及びデンマークの野外博物館が、その包括的環境を活かしながら管轄自治体の福祉関連部署と連携して実施している認知症高齢者及び介護者等を対象とした回想法事業を取り上げ、現地調査を通じてその特徴を明らかにした。この研究成果は、日本社会教育学会第64回研究大会(平成29年9月)において口頭発表し、より内容を精緻に分析したものを所属機関紀要に論文として公表した。この他、日本比較教育学会第53回大会(平成29年6月)では、平成29年3月に英国・ブラッドフォード市及びブラッドフォードカレッジで実施した現地調査をもとに、認知症に優しい地域づくりに向けた生涯学習関連施設の果たす役割についての口頭発表を行った。さらに同年11月には、米国カリフォルニア大学バークレー校において開催された第7回「高齢化と社会」に関する国際会議において、高齢者間での生涯学習を通じたネットワークづくりとその課題に関する口頭発表を行った。本国際会議出席に先立ち、ニューヨーク近代美術館を訪問し、認知症高齢者とその介護者を主たる対象にした“Meet Me"と呼ばれる教育事業についても、エジュケーターと呼ばれる指導者の役割を中心に担当者より意見聴取する機会を得た。平成29年11月から平成30年1月にかけては、所属機関において公開講座(「見つめ直す生涯学習諸外国の事例から」)を実施し、これまでの研究成果の一端を国民に紹介した。平成29年度は、主に次の点から研究を進めることを計画していたが、ほぼ予定通りの成果を得ることができたため。
低フコシル化抗体を用いた包括的がん免疫療法の開発

微小環境を含め、ヒト腫瘍の病態を反映する、NOGマウスヒト腫瘍モデル作成し、抗原特異的細胞傷害性T細胞(CTL)による、autologous治療実験モデルを構築した。成人T細胞白血病(ATL)細胞を移入したNOGマウスに、HTLV-1Tax特異的CTLを投与したところ、著明な治療効果が示された。免疫治療開発においては、腫瘍局所における免疫動態の解析が必須であり、本研究により構築された、治療実験モデルは今後益々重要となろう。低フコシル化CCR4抗体による制御性T細胞の制御を軸とした、包括的がん免疫療法の基盤構築のため、NOGマウスを用いてヒト免疫担当移入担がんモデルを作製した。これまでに造血器腫瘍モデルとして患者由来の腫瘍細胞から、NOGマウスで継代可能なi)成人T細胞白血病リンパ腫(ATL)、ii)Burkittリンパ腫、iii)血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)、iv)EBウイルス関連T細胞リンパ腫、v)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、vi)マントル細胞リンパ腫、のモデルを確立している。上記iii)はfollicularhelperT細胞(Tfh)がその起源と考えられる腫瘍であるが、NOGマウス内においてTfhのマスター遺伝子であるbcl-6の発現を認め、さらにB細胞のヒト免疫グロブリン産生が促進していた。さらに、腫瘍細胞でのVEGFの産生亢進および腫瘍組織での血管増生を認めた。これらの所見は、NOGマウスを用い、微小環境も含め、ヒトの病態を大いに再現したモデルが構築されたことを意味する。その他のモデルも、それぞれ同様にヒトの病態を大いに再現していた。すなわち何れのモデルにおいても、腫瘍細胞はNOGマウスの微小環境に依存して生存・増殖する。これらのモデルを用いて、血管新生阻害薬(bevacizumab)の治療実験を行った結果、治療群では腫瘍増大が阻害されるとともに腫瘍局所での腫瘍血管の産生が低下していた。これらの知見を基盤に、来年度はCCR4抗体と腫瘍微小環境を標的とする薬剤の併用、さらには腫瘍特異的T細胞との併用実験を実施する。ヒト自己免疫担当細胞移入固形がん/ NOD/Shi-scid, IL-2Rγ^<null>(NOG)マウスモデルを構築する予備実験として成人T細胞白血病(ATL)/NOGマウスを用いたヒト自己免疫担当細胞移入システムの検討を行った。3例のATL患者末梢血単核球から、CD4抗体磁気ビーズにより単離したATL細胞を、NOGマウスに移入し、各臓器に浸潤したATL細胞におけるHTLV-1 Taxの発現をRT-PCR法により解析したところ、脾臓、肝臓においては、末梢血中に比べていずれも5-10倍強く発現していた。さらに腹腔内に形成された腫瘍における発現量は末梢血の約100倍であった。また、in vitroにおいて短期間培養したATL細胞におけるTaxの発現を細胞周期との関連で解析したところ、細胞周期に入ったATL細胞において、Taxの発現が増強することを見出した。これらの所見は、Taxの発現は細胞周期に依存しており、末梢血中のATL細胞よりも、リンパ組織など、ATL細胞が増殖している局所において強く発現することを示している。また、ATL患者から誘導、増殖させた、Tax特異的細胞傷害性T細胞(Tax-CTL)が、短期間培養した同じ患者由来のATL細胞に対して特異的傷害活性を有することを世界で初めて明らかにした。これまでの諸家による報告では、患者ATL細胞におけるTaxの発現は極めて微量であること、ATL患者のTaxに対する免疫応答の低下から、Taxの治療標的としての有用性は乏しいとされてきたが、以上の発見は、TaxがATLの免疫治療における標的として十分機能しうることを示唆している。次に、自己Tax-CTL移入によるATL/NOGマウスに対する治療実験を行い、Tax-CTL移入したATL/NOGマウスにおいて、ATL細胞がほぼ完全に排除されることを予備的に確認した。成人T細胞白血病(ATL)/NOD/Shi-scid, IL-2Rγnull(NOG)モデルマウスを用いて自己Tax特異的細胞傷害性T細胞(autologous Tax-CTL)による治療実験を行った。3例のATL患者末梢血単核球から、CD4抗体磁気ビーズにより単離したATL細胞を、NOGマウスに移入し、同一患者より、ex vivoにて調製したTax-CTLを輸注したところ、1) ATL病巣へのCD8陽性T細胞の浸潤、2)肝臓、脾臓、及び末梢血中のATL細胞の著減、3)末梢血中IL-2R濃度の著しい低下、4)生存期間の著しい延長が観察された。こうのように、我々は、今回、自己の系で抗原特異的CTLを用いた、がん治療実験に成功した。当初、計画していた固形がんでのモデル実験とはならなかったが、これに向けた基盤技術の蓄積となった。一方で、ヒト型抗CCR4