hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
データベースを利用したヒト内在性レトロウイルス関連遺伝子が持つ転写能の検討

平成16年度には,NCBIでweb-blastを行う際にEntrezの検索オプションを利用する方法で,脳で発現する可能性を有するヒト内在性レトロウイルス関連の転写物をdbESTおよびnrの各データベースよりスクリーニングした.その結果,963個のESTと764個のmRNAが選び出され,Build35.1のゲノム配列にマップして絞り込んだところ24個のローカスが解析候補となった.同一ローカスにマップされたDatabase entryの多寡をmRNAの発現量の指標として,高い発現が期待できるローカスから優先的にRT-PCRで解析した所,1p36.13にはHUERS-P3bに属するHERV転写物が,また5p15.33にはHERVK9に属する転写物の存在が確認できた.RT-PCRには,胎児脳組織より抽出されたtotal RNAを用いた.脳での発現が確認できた2ローカスに加え,17年度に胎盤組織での特異的発現を報告したヒト内在性レトロウイルスに関して,霊長類の進化との関連を考察する為に霊長類ゲノムDNAを用いてホストへの進入時期の検証を行った.本年度に採択された京都大学霊長類研究所共同利用研究員として愛知県犬山市の同施設に赴き,所内対応者である景山節教授の指導の元でPCRベースの実験で行った(チンパンジー・ニホンザル・アカゲザル・コモンマーモセット・フサオマキザル・ヨザル・クモザル・ギャラコを使用).その結果1p36.13のHUERS-P3bおよび5p15.33のHERVK9は共にヒトとチンパンジーでのみ増幅が得られたことから,これらはヒトが旧世界ザルと分化した後でゲノムへ進入したと考えられた.胎盤での特異的発現を示す21q22.3のHERVF(typeB)はヒトでのみ増幅され,進入時期は更に新しいと推定された.今後は増幅産物の塩基配列の比較も行うなど,更に詳細に検証する予定である.平成16年度には,NCBIでweb-blastを行う際にEntrezの検索オプションを利用する方法で,脳で発現する可能性を有するヒト内在性レトロウイルス関連の転写物をdbESTおよびnrの各データベースよりスクリーニングした.その結果,963個のESTと764個のmRNAが選び出され,Build35.1のゲノム配列にマップして絞り込んだところ24個のローカスが解析候補となった.同一ローカスにマップされたDatabase entryの多寡をmRNAの発現量の指標として,高い発現が期待できるローカスから優先的にRT-PCRで解析した所,1p36.13にはHUERS-P3bに属するHERV転写物が,また5p15.33にはHERVK9に属する転写物の存在が確認できた.RT-PCRには,胎児脳組織より抽出されたtotal RNAを用いた.脳での発現が確認できた2ローカスに加え,17年度に胎盤組織での特異的発現を報告したヒト内在性レトロウイルスに関して,霊長類の進化との関連を考察する為に霊長類ゲノムDNAを用いてホストへの進入時期の検証を行った.本年度に採択された京都大学霊長類研究所共同利用研究員として愛知県犬山市の同施設に赴き,所内対応者である景山節教授の指導の元でPCRベースの実験で行った(チンパンジー・ニホンザル・アカゲザル・コモンマーモセット・フサオマキザル・ヨザル・クモザル・ギャラコを使用).その結果1p36.13のHUERS-P3bおよび5p15.33のHERVK9は共にヒトとチンパンジーでのみ増幅が得られたことから,これらはヒトが旧世界ザルと分化した後でゲノムへ進入したと考えられた.胎盤での特異的発現を示す21q22.3のHERVF(typeB)はヒトでのみ増幅され,進入時期は更に新しいと推定された.今後は増幅産物の塩基配列の比較も行うなど,更に詳細に検証する予定である.本研究の予備実験として行ったデータベース解析により,ゲノム中5カ所(1q42.12,6p24.2,6q14.1,11q13.5,22q11.1)に,転写能を有するヒト内在性レトロウイルス(HERV)関連遺伝子のローカスが予想されていた.まず手始めとして,その予測を検証するために胎盤より抽出したRNAを用いてRT-PCRを行った.そのクローン化産物をシークエンスした結果,35クローン中74%にあたる26クローンが同一配列であり,最新のヒトゲノム配列(Build35.1)を元にin-house blastでmappingをした所,その配列は予測ローカスに一致した.この結果からMER50-intに属するHERVのうち胎盤で発現しているのは6p24.2にローカスを持つ06-01(in-house code)が主なものである事が分かった。更に、06-01を含めて5つのHERVの胎盤における発達時期依存性の発現様式をTaqMan法を用いて検討して報告した(研究発表欄に記載).予備実験で候補となったHERV関連遺伝子の半数以上(4/5)で発現予測

臓器が胎盤であった事と,上記06-01に関する確認実験で発現予測の検証が可能であった事をふまえて,ESTデータベース解析を行う際にはblast optionである"Entrez limit"の条件を工夫する事により,dbESTに記載されている臓器単位で行えるように解析法を修正した.そして,互いのゲノムの違いが少ないとされる霊長目の中でもヒトのみが脳の高次機能を獲得している事に着目して,機能の主体である脳組織を第一候補としてデータベース解析(dbEST & nr blast)を終了した.963のESTと764のmRNAが得られ,mappingして絞り込んだ結果,脳関連24のローカスが解析候補となった.その中の1つである05-001は,5p15.33にローカスを持つHERVK9に属する遺伝子であるが,胎児脳のRNAを用いてRT-PCRを行った所,70%(23/33)のクローンが05-001ローカス由来である事が分かった.現在,残りのローカスについて検討中である.平成16年度には,NCBIでweb-blastを行う際にEntrezの検索オプションを利用する方法で,脳で発現する可能性を有するヒト内在性レトロウイルス関連の転写物をdbESTおよびnrの各データベースよりスクリーニングした.その結果,963個のESTと764個のmRNAが選び出され,Build35.1のゲノム配列にマップして絞り込んだところ24個のローカスが解析候補となった.同一ローカスにマップされたDatabase entryの多寡をmRNAの発現量の指標として,高い発現が期待できるローカスから優先的にRT-PCRで解析した所,1p36.13にはHUERS-P3bに属するHERV転写物が,また5p15.33にはHERVK9に属する転写物の存在が確認できた.RT-PCRには,胎児脳組織より抽出されたtotal RNAを用いた.脳での発現が確認できた2ローカスに加え,17年度に胎盤組織での特異的発現を報告したヒト内在性レトロウイルスに関して,霊長類の進化との関連を考察する為に霊長類ゲノムDNAを用いてホストへの進入時期の検証を行った.本年度に採択された京都大学霊長類研究所共同利用研究員として愛知県犬山市の同施設に赴き,所内対応者である景山節教授の指導の元でPCRベースの実験を行った.その結果1p36.13ローカスのHUERS-P3bは,チンパンジーおよびアカゲザルで増幅が得られたことから峡鼻猿類と広鼻猿類が分化した後でゲノムへ進入したと考えられた.また,5p15.33ローカスのHERVK9はチンパンジー・ニホンザル・アカゲザルに加え,ヨザルでも増幅産物が得られた事から進入時期は更に古く直鼻猿類と曲鼻猿類が分かれた後と推定される.胎盤でのみ発現する21q22.3ローカスのHERVF(typeB)は,ヒト固有の存在と推定された.今後は増幅産物の塩基配列の比較も行うなど,更に詳細に検証する予定である.
温度シュミレーションのための基礎データの把握

温熱療法における基礎データの把握を研究目的とした。その目的のために電界および磁界センサーを制作し、水ファントムの電界および磁界強度を測定した。リード線と電磁波との干渉が問題となるが、この研究では、こを避けるために高抵抗リード線を組み合せたセンサーを製作した。日本国内で深在性腫瘍の温熱治療に一般的に用いられている温熱加温装置サーモトロンRF8の特性を調べた。電界強度分布の測定は長さ8cmのダイボールアンテナ、磁界強度分布の測定には直径15mmのループアンテナを作成して行なった。このセンサー位置をファントム水中で一定間隔で走査して出力電圧を測定した。電界強度分布の測定結果ついては、電極中心軸方向では強度は殆ど変化せず一定であった。また電極中心軸から離れるにつれ強度は減少し6cmの距離で92.1%,9cmの位置で86.3%であった。磁界強度分布の測定結果から、磁界強度は電界強度と同様に電極軸方向では電極間の中心が最も低く,最大値の約69.2%の値であった。電極軸と垂直の方向では中心軸からの距離が増加するとともに減少し,6cm位置で76.1%、10cmで51.1%であった.また電極軸と垂直の方向では中心からの距離による減衰の度合いは電界強度より磁界強度の方が大きいことがわかった.特に注目すべき結果として対の電極周りの分布の様子が非対称であるという結果を得た。この要因として電極の片方が接地されているために周辺のベット枠等に対して漏洩電流が流れる為と思われる。この結果は臨床の術者の間ににはこの様な認識はなく重要な知見である。また、センサーの絶対感度を求め、相対強度からSAR分布を求めた。RF波を利用した温熱加温装置の物理的特性を知るために、ダイオードと高抵抗リ-ド線を持ったE-fieldプローブを作製しサーモトロンRF-8における水ファントム内の電界強度を測定した。これによると、高抵抗リ-ド線の使用によりRF電磁波との干渉による影響もほとんど無く測定が可能であることが示された。また、水ファントム内を走査することにより得られた三次元電界強度分布から次の結論に至った。(1)患者のベッド面に平行な方向の分布は比較的均一で対称である。(2)患者のベッド面から上方へ向かう軸方向の分布は大きく変化し、電界強度の弱い領域がベッドに近い部位に認められた。これはベッドがア-ス電極の役割をしているものと推測され、臨床において注意すべきことである。(3)電極軸方向の強度分布は均一であった。現在、ループアンテナとダイオードの組合せで磁界強度計を作成し磁界強度の測定を行い,装置特性の基礎データの把握に努めている。また今後、この電界、磁界からファントム内のSARを算出することを試み,有限要素法による電解分布の強度計算結果との比較を行なう。温熱療法における基礎データの把握を目的としてダイオードと電磁波との干渉を避けるために高抵抗リ-ド線を組み合せた電界および磁界センターを制作し、水ファントムの電界および磁界強度を測定した。この研究では日本国内で深在性腫瘍の温熱治療に一般的に用いられている温熱加温装置サーモトロンRF8の特性を調べた。電界強度分布の測定は長さ8cmのダイポールアンテナ、磁界強度分布の測定には直径15mmのループアンテナを作成して行なった。このセンサー位置をファントム水中で一定間隔で走査して出力電圧を測定した.電界強度分布の測定結果から、電極中心軸方向では強度は殆ど変化せず一定であった。

磁界強度分布の測定結果から、磁界強度は電界強度と同様に電極軸方向では電極間の申心が最も低く,最大値の約69.2%の値であった.電極軸と垂直の方向では中心軸からの距離が増加するとともに減少し,6cm位置で76.1%、10cmで51.1%であった.また電極軸と垂直の方向では中心からの距離による滅衰の度合いは電界強度より磁界強度の方が大きいことがわかった.特に注目すべき結果として対の電極周りの分布の様子が非対称であるという結果を得た。この要因として電極の片方が接地されているために周辺のベット枠等に対して漏洩電流が流れる為と思われる。この結果は臨床の術者の間ににはこの様な認識はなく重要な知見である。今後、センサーの絶対感度を求め、相対強度からSAR分布を求めることを試みる予定である。温熱療法における基礎データの把握を研究目的とした。その目的のために電界および磁界センサーを制作し、水ファントムの電界および磁界強度を測定した。リード線と電磁波との干渉が問題となるが、この研究では、こを避けるために高抵抗リード線を組み合せたセンサーを製作した。日本国内で深在性腫瘍の温熱治療に一般的に用いられている温熱加温装置サーモトロンRF8の特性を調べた。電界強度分布の測定は長さ8cmのダイポールアンテナ、磁界強度分布の測定には直径15mmのループアンテナを作成して行なった。このセンサー位置をファントム水中で一定間隔で走査して出力電圧を測定した。電界強度分布の測定結果ついては、電極中心軸方向では強度は殆ど変化せず一定であった。また電極中心軸から離れるにつれ強度は減少し6cmの距離で92.1%,9cmの位置で86.3%であった。磁界強度分布の測定結果から、磁界強度は電界強度と同様に電極軸方向では電極間の申心が最も低く,最大値の約69.2%の値であった。電極軸と垂直の方向では中心軸からの距離が増加するとともに減少し,6cm位置で76.1%、10cmで51.1%であった.また電極軸と垂直の方向では中心からの距離による減衰の度合いは電界強度より磁界強度の方が大きいことがわかった.特に注目すべき結果として対の電極周りの分布の様子が非対称であるという結果を得た。また、センサーの絶対感度を求め、相対強度からSAR分布を求めた。
水溶性イリジウム触媒を用いアンモニア水を窒素源とする環境調和型有機合成反応の開発

本研究課題は、安価で取り扱いの容易なアンモニア水を窒素源として活用し、無害の水を溶媒とする触媒反応によって、有機アミン類をはじめとする合成化学的価値の高い含窒素有機化合物を高原子効率・環境調和型で与える新しい触媒系を構築することを目的として遂行した。その結果、以下の成果を得た。1)新規水溶性イリジウム錯体触媒の合成に成功した。2)アンモニア水とアルコールとの反応によって第一級アミンを効率的に得る触媒系を開発した。3)アンモニア水とジオール類との反応によって含窒素複素環化合物を得る触媒系の開発に成功した。4)水溶性イリジウム錯体触媒の回収再利用法を明らかにした。本研究者はこれまでに、アンモニア分子を配位子として有する水に易溶なカチオン性Cp*イリジウム錯体触媒を合成し、アンモニア水とアルコール類とのN-アルキル化反応によるアミン合成触媒系を開発してきた。本研究課題は、安価で取り扱いの容易なアンモニア水を窒素源として活用し、無害な水を溶媒とする触媒反応によって、有機アミン類をはじめとする合成的価値の高い含窒素有機化合物を高原子効率・環境調和型で与える新しい触媒系を構築することを目的として遂行している。本年度は、アンモニア水とアルコール類とのN-アルキル化反応によって、合成化学的価値のより高い第一級アミンを得る触媒系の開発に取り組んだ。その結果、アンモニア分子を配位子として有する水溶性Cp*イリジウム錯体触媒の存在下、過剰量のアンモニア水と各種第二級アルコールとの反応により、第一級アミンが高収率で得られることを明らかにした。さらに、アンモニア水とベンジルアルコール類をはじめとする各種第一級アルコールとの反応によって、対応する第一級アミンを中程度から良好な収率で得ることにも成功した。本触媒系において使用できるアルコール原料の適用範囲の拡大について現在検討しており、次年度も引き続き調査する予定である。また、イミン類の触媒的脱水素化反応によってニトリル誘導体を得る新しい触媒系の開発に取り組んでおり、最適の錯体触媒と反応条件の探索を行っているところである。このほか、触媒反応実施後の混合物に有機溶媒を加えて有機相と水相を相分離させることによって、目的生成物のアミン類を有機相に、錯体触媒を水相に回収する手法を開発した。この触媒回収法をアンモニア水とシクロヘキサノールとの反応によるシクロヘキシルアミン合成において活用したところ、錯体触媒の回収再利用が5回程度まで可能であった。本研究課題は、安価で取り扱いの容易なアンモニア水を窒素源として活用し、無害な水を溶媒とする触媒反応によって、有機アミン類をはじめとする合成的価値の高い含窒素有機化合物を高原子効率・環境調和型で与える新しい触媒系を構築することを目的として遂行した。この目的を達成するため、「高活性水溶性イリジウム錯体触媒の設計・合成」、「アンモニア水を窒素源に用いる含窒素有機化合物合成」、「水溶性イリジウム錯体触媒回収法の開発」に取り組んだ。平成23年度は、機能性N,N-キレート配位子を導入した新規イリジウム錯体の合成に成功し、本錯体がN-アルキル化反応における素反応として重要なアルコールの脱水素的酸化反応に極めて高い触媒活性を発現することを明らかにした。また、アンモニア水とジオール類との反応による含窒素複素環化合物の触媒的合成について検討し、アンモニア水と1-フェニル-1,5-ペンタンジオールとの反応により、2-フェニルピペリジンを良好な収率で得た。平成24年度は、アンモニア水とアルコール類とのN-アルキル化反応によって、第一級アミンを得る触媒系の開発に成功した。また、触媒反応実施後の混合物に有機溶媒を加えて有機相と水相を相分離させることによって、目的生成物のアミン類を有機相に、錯体触媒を水相に回収する手法を開発した。平成25年度は、アンモニア水とジオール類との反応によって含窒素複素環化合物を得る反応の適用範囲の拡大に取り組み、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、テトラヒドロイソキノリン等の、合成化学的に価値の高い化合物の触媒的合成に成功した。このように、本研究課題の目的に合致した一連の成果を得た。この成果を基盤とし、アンモニア水を窒素源として活用する広範で実用性の高い環境調和型有機合成反応系へと発展させるためには、さらに高活性な水溶性錯体触媒を開発することが課題となっている。そこで本年度は、新規な高活性水溶性錯体触媒合成を目的として、機能性N,N-キレート配位子の導入、各種対アニオンの導入等について検討し、触媒活性への影響を調査した。その結果、機能性N,N-キレート配位子として6

,6'-ジヒドロキシ-2,2'-ビピリジンを有するジカチオン性Cp*イリジウム錯体の合成に成功し、その構造を明らかにした。また、本新規錯体の触媒性能を調査し、N-アルキル化反応における素反応として重要なアルコールの脱水素的酸化反応に極めて高い触媒活性を発現することを明らかにした。また、アンモニア水とジオール類との反応による含窒素複素環化合物の触媒的合成についても検討した。例えば、水溶性Cp*イリジウム錯体触媒の存在下、アンモニア水と1-フェニル-1,5-ペンタンジオールとの反応により、2-フェニルピペリジンを良好な収率で得ることに成功した。さらに、アンモニア水とアルコール類とのN-アルキル化によって、合成化学的価値のより高い第一級アミンを合成する触媒系の開発にも取り組んだ。例えば、水溶性Cp*イリジウム錯体触媒の存在下、過剰量のアンモニア水とシクロヘキサノールとの反応により、第一級アミンのシクロヘキシルアミンをほぼ定量的に得られることを明らかにした。本触媒反応の適用範囲については、次年度も引き続き調査する予定である。平成24年度の当初の実施計画は、(1)アンモニア水と各種アルコールとの反応による第一級アミン合成、(2)アミンの脱水素化によるニトリル合成であった。このうち、(1)については、当初の計画どおり順調に進展した。また、(2)については詳細を現在調査中である。これらに加え、錯体触媒の回収再利用法の開発について大きな進展があった。平成23年度の実施計画であった、(1)新規高活性水溶性錯体触媒の合成、(2)アンモニア水とジオール類との反応による含窒素複素環合成については、当初の計画どおり順調に進展している。これらに加え、アンモニア水とアルコール類との反応による第一級アミン合成についても研究を進め、合成化学的価値のより高い第一級アミンを選択的に得る新規触媒系の構築に成功している。平成25年度も当初の研究実施計画にしたがって遂行していくが、特に下記の項目を重点的に検討する。(1)アンモニア水とアルコール類との反応による第一級アミン合成、(2)アンモニア水を活用するニトリルやアミド合成、(3)錯体触媒の分離回収および再利用法の確立。平成24年度以降も当初の研究実施計画にしたがって遂行していくが、特に下記の項目を重点的に検討する。(1)さらに高活性な水溶性錯体触媒の設計と合成、(2)アンモニア水とアルコール類との反応による第一級アミン合成、(3)反応実施後の触媒分離回収および再利用方法の確立、(4)アンモニア水を活用するニトリルやアミド合成の新規触媒系の開拓。平成24年度は、わずかな残余額(310円)が生じたものの、ほぼ予定額どおり使用した。また、平成25年度に交付を受ける経費については、当初の計画どおりに使用する予定である。平成23年度は、従来から当研究室が所有していた試薬やガラス器具等を有効活用したため、物品費の執行額を抑えることができた。これにより生じた次年度使用額は、主として試薬、ガラス器具、ガスボンベ等の物品費(消耗品費)の購入に充てる予定である。
新しいムチン関連癌抗原コア蛋白の遺伝子クロ-ニングと臨床応用への基礎

これまでの研究で申請者らはモノクロ-ナル抗体を利用して新しいムチン関連抗原2種(YH206およびMUSE11)を見い出し診断応用を図ってきた。これを含めてモノクロ-ナル抗体法によって開発されたムチン糖蛋白腫瘍マ-カ-は、これまでにいくつかが臨床応用されてきたが、その検出出限界も明らかにされてきた。しかしこれまでのアプロ-チでは一部の末端糖鎖の解析を除いて、ムチン糖蛋白の構造はほとんど明らかにされていない。申請者らは、最近英国のグル-プによって初めて報告された乳癌関連抗原ムチンコア蛋白cDNA断片の塩基配列に基づきオリゴヌクレオチドを合成し、大腸癌におけるmRNAの発現を検討した。その結果非癌部に比較して癌組織に明らかに強い発現を認め、コア蛋白自体が腫瘍関連抗原としての性格を有する可能性を示す成績が得られた。本研究では1.申請者らがこれまで報告してきた消化器癌関連抗原(YH206,MUSE11)をdeglycosylationしたもの、および乳癌関連ムチン抗原の合成ペプチドを免疫原としてモノクロ-ナル抗体を作製し,いくつかの反応性の異なるモノクロ-ナル抗体を確立した。2.これらの抗体によって検出されるムチン抗原コア蛋白の測定法を確立すると同時に、腫瘍マ-カ-としての臨床的意義を明らかにしつつある。2.cDNAのクロ-ニングを行ない、コア蛋白の一次構造を決定し、ムチンコア蛋白にファミリ-の存在する可能性が示唆された。
ダニ胎子期(卵)発現蛋白の性状解析と抗ダニワクチンの開発

本研究はマダニ胎子期(卵)に発現し、卵の発育に重要な遺伝子を同定し、その機能を阻害することにより卵の発育を阻害することを目的とする。Boophilus microplusの胎子期は初期とグルコース蓄積する後期に分けられる。後期ではグリコーゲン生合成に重要なphosphoenolpyruvate carboxykinase(PEPCK)活性が高まっている。Glycogen synthase kinase 3(GSK-3)はグリコーゲンリン酸化に関与することが知られており、GSK-3活性はprotein kinase BであるAktによるインシュリン・カスケードに左右されている。AktはGSK-3を阻害することによりグリコーゲンと蛋白合成を促進する。GSK-3遺伝子はこれまでにショウジョウバエ、アフリカツメガエルでとられており、お互いの相同性は高く胎子期の背腹部形成に重要であることが知られている。加えてGSK-3遺伝子の活性化にはPEPCKとグルコース-6-フォスファターゼが必要である。これまで我々はBoophilusとHamophysalisダニの卵のcDNAライブラリーから1000以上のクローンを得た。その中からGSK-3とPEPCKに高い相同性を示す247の遺伝子を得ている。Boophilus microplusとH.longicornisからGSK-3とPEPCK遺伝子を同定し、その塩基配列を決定した。次にGSK-3とPEPCKの組み換えタンパクを大腸菌の系で作出し、その生物性状を調べている。
ベンヤミンのアレゴリー的思考とメディア理論の接合をめぐる研究

1.ベンヤミンのメディア理論における二つの系列本研究では従来取り上げられてきた「映画」や「写真」などの<画像メディア>)の系列とともに、<言語メディア>の系列もパラレルな展開のうちに捉え、「映画」をその両系列の接合の段階として位置づけた。それにより、音声→文字→技術メディアというマクルーハン以降のメディア論において一般的に前提とされているメディアの展開の図式を、より重層的な展開の枠組みで位置づけなおすことになった。2.メディアの技術性と魔術性という両極複製技術論では、メディアの展開に伴って「技術的複製可能性」が増すにしたがい、芸術作品がその原初的段階において本来的にもっていた魔術性、また身体性も次第に払拭されてゆく。しかし他方で、少なくとも文字メディアから技術メディアへの発展にともなって、擬似的な身体性があらたに獲得されるという側面も存在する。魔術性もその「世俗化」の過程で完全に消滅するのではなく、複製の究極的な段階では、「現実」との区別がもはや不可能となり、言葉が再び(仮想的)世界を創造する別種の魔術が生み出されることになる。3.アレゴリー的思考とハイパーテクストベンヤミンのアレゴリー的思考は、思考モデルそのものとしては、初期のハイパーテクスト理論家の構想をはるかに凌駕する。現実のウェブ上のテクストやウェブ環境は、ベンヤミンの思考モデルを次第に実現する過程であるようにさえ見える。しかし、そのようなハイパーテクスト理論との親近性を持つとともに、根本的に神学的思考に支えられたベンヤミンのアレゴリー的思考には、メディア論とは明確に袂を分かつ点がある。ベンヤミンの歴史哲学的思考にとって、メディアが展開する世界はあくまでも破局に向かう「歴史」の世界であり、それを超越的に捉える天使のまなざしに対する意識がベンヤミンにとっては決定的である。「研究目的」として掲げた3つの論点-1.ベンヤミンの言語論、文学論をメディア論的視点から分析、2.ベンヤミンの思考における、メディアの技術性と魔術性という両極の関係を分析、3.ベンヤミンのアレゴリー的思考とハイパーテクスト理論、映画理論との関係-は、本研究のための科学研究費申請後に執筆した3つの論文に基本的に対応している。「語ること・演じることの転換-メディアにおける技術性・身体性・魔術性」『総合文化研究』(東京外国語大学総合文化研究所)第6号、2003年、pp.68-85(本研究の研究期間直前のもの)では、メディアの展開において焦点を当てられる技術性だけではなく、これと一見対極にある魔術性が技術性とどのような関係にあるのかを考察した。この論文は、本研究のもっとも基盤をなす部分に属すものである。ついで執筆した「Die deutsche Kulturwissenschaft im Spiegel」は、狭い意味でのベンヤミン研究ではないが、人文科学におけるパラダイム転換を主題とするものであり、その意味で本研究が向かう地点を扱うことによって、本研究の方向付けを行うものとなっている。第3の論文「敷居を越える-都市の形象たちにおける「想起(Eingedenken)」では、ベンヤミンの都市論を素材としながら、彼の「記憶」をめぐる思考と歴史哲学との関係に光を当てることを試みた。この論文そのものは、ベンヤミンの記憶に関する理論とメディア理論との関係を直接に扱っているわけではないが、メディア理論を中心に据える本研究の内部でしかるべき位置を占めるものとなっている。また、「研究計画・方法」として掲げたことがらについては、新たなベンヤミン文献、およびメディア理論関連文献の収集・講読を進めるとともに、ベンヤミンのテクストのOCRによる電子テクスト化にも着手している。

現在のところ、研究の進捗状況として当初の計画よりも立ち後れていると感じている点は、研究内容そのものに関してはベンヤミンのミメーシス論のメディア理論の文脈における分析、また研究のための予備作業に関しては、OCRによる電子テクスト化の進展である。いずれも、新たな年度において集中的に進めていく予定である。1.ベンヤミンにおける思考の特質を、メディア理論におけるハイパー的特質と関連付けていく意図のもとに、とくにベンヤミンの『パサージュ論』の電子テクスト化を進めているが、現在のところ、OCRによる読み取りが完了した段階で、データの修正とハイパーテクストとしての構成は次年度の課題となった。2.ベンヤミンにおけるメディアの問題は、彼の「アレゴリー的思考」を通じて、記憶・都市論・歴史概念の問題と密接に結びついていることが、ますます明らかになった。現在、ベンヤミンにおける都市・記憶・歴史をめぐる論文を執筆中。この論文では、(1)「ベルリン--大都会交響楽」、(2)「ベルリン・天使の詩」、(3)「ベルリン・バビロン」という3つの映画を軸としつつ、それぞれ以下の主題を扱う。(1)【アレゴリー的思考】1920年代ベルリンにおけるアレゴリー的な都市へのまなざし、断片によるモンタージュ的構成のコンセプト、(2)【歴史概念:歴史としての世界】無時間的な神・天使の世界と歴史/物語の世界の対比、(3)【歴史概念:自然史・時間性の空間化】瓦礫としての都市、空間化された歴史としてのベルリン・ユダヤ博物館(リベスキンド)、「モーゼとアーロン」(シェーンベルク)における神の世界と歴史の世界。3.より基礎的な文献学的研究として、ベンヤミンの模倣理論(『模倣の能力について』『類似的なものの理論』)が彼のメディア論的な思考のうちにどのように位置づけられるかを扱う論文を執筆中。4.ベンヤミンのアレゴリー的思考との接合という論点に収斂させる以前の、メディア理論の基本的枠組みを、とりわけ人文的思考とのかかわりに焦点を置きながら整理しつつある。この方向で、メディア理論を概観する著作を構想中。(1)メディア理論の基本的テーゼ、(2)メディアと身体性、(3)人文的思考にとってのメディア、(4)ハイパーテクストと人文的思考。1.ベンヤミンにおける思考の特質を、メディア理論におけるハイパーテクスト的特質と関連付けていく意図のもとに、まずは『パサージュ論』の電子テクスト化を昨年度以来続けてきたが、それに引き続きベンヤミンの著作の電子化を継続して行った。現在のところ、著作そのものに関しては全体の65パーセント程度の電子化が行われた。とりあえず今回の研究に必要な箇所から電子化を行い、研究の遂行に非常に貢献したが、それだけではなく、とりあえずこれまで完了することの出来た部分だけでも(これからさきも残る部分のテクストの電子化を継続していくが)、まちがいなくこれから先の研究遂行上、きわめて大きな資産として研究の土台となるだろう。2.今回の研究課題
静水圧加圧三次元積層体シートによる先天性肺動脈狭窄に対する脱細胞パッチの開発

先天性心疾患患者のうち、ファロー四徴に代表される肺動脈狭窄病変は再手術が大きな問題となる。特に、現在肺動脈血管に使用される補填材料は生体適合性がなく成長をしないことや、石灰化をきたすことにより、人工材料自体が狭窄の原因を作っている。その課題に対して、横浜市立大学の横山らは、播種した細胞に静水圧を加えて弾性線維豊富な3次元積層体シート開発した。横山らの作成した3次元シートを申請者グループにおいて脱細胞化を加え、汎用性のある補填シートを作成すべく、実験を計画した。この新しい再生医療製品の作成が実現可能となれば、医療全体に対しても大きな影響を与え、多大なる社会貢献をもたらすと考えられる。
妊娠中期ヒト胎児肺上皮細胞の生化学的ならびに超微細構造の検討

妊娠22週前後の、超早期産児の予後を改善することが、本研究の最終的な目標である。そのためには、肺機能の未熟性に関する問題を解決しなくてはならず、肺成熟の評価が必要となる。今回の研究では、在胎21週を中心に、肺上皮細胞の分化を、超微細構造とサーファクタント蛋白の発現の点から検討した。1超微細構造の評価病理解剖の行われた21週胎児肺組織の肺胞構造を、走査型電子顕微鏡および透過型電子顕微鏡を用いて解析し、形態的な肺成熟の評価を行った。電子顕微鏡上、肺胞上皮細胞は立方状で、肺胞I・II型細胞への分化は認められず、ゴルジ体やラメラ封入体は存在しなかった。2サーファクタント蛋白の発現サーファクタント蛋白B(SP-B)活性型蛋白、サーファクタント蛋白B前駆体蛋白、サーファクタント蛋白D(SP-D)に対する抗体を用い、胎児肺での発現パターンを免疫組織染色で解析した。妊娠21週において、SP-B前駆体蛋白は細気管支、肺胞ともに発現していた。SP-B活性型蛋白は細気管支レベルではわずかに発現していたが、末梢気道では全く認められなかった。SP-Dは、妊娠20週以下の胎児肺には認められなかった。妊娠21週において9例中5例、妊娠23週以降では全例認められた。妊娠21週胎児肺におけるSP-B活性型蛋白、前駆体蛋白、電子顕微鏡所見より、妊娠21週では末梢気道におけるSP-B活性型蛋白のプロセシングが未熟であることが示唆された。SP-Dは、約半数の妊娠21週胎児症例において発現を認めなかった。妊娠21週胎児は子宮外での生存に十分な肺胞レベルでの表面活性や自然免疫機能を持っていないことが示唆された。
骨粗鬆症海綿骨の骨梁構造形態と骨折機序に関する生体力学的研究

大腿骨近位端を構成する海綿骨は,その力学的機能と骨梁の形態によって主圧縮骨梁群をはじめとする複数の骨梁群に分類される.本研究の最初に,骨梁群の圧縮強さはその骨密度の累乗に比例することを確認した.一方,骨粗鬆症は骨密度を低下させ,骨の易骨折性を誘導する.この意味で骨粗鬆症と骨密度は深い関係にあるといえるが,骨密度はいわゆる等方性の変数であり,海綿骨が示す構造異方性による強度の差異を示し得ない.骨粗鬆症が原因して発生した大腿骨頚部骨折は,様々な方向・大きさの外力を受けて骨折に至るにもかかわらず,典型的形と三日月形骨折型の2種類の限定された骨折線形状を示すだけである.この理由は,骨粗鬆症が前述した骨梁群の骨梁構造形態を変化させることであることを明らかにした.同時に,骨頭外側,主圧縮骨梁群と骨頭内側部それぞれの圧縮強さと骨形態計測学的特徴量を比較し,骨粗鬆症が典型的骨折型の骨折線形状を発生させる生力学的機序を示した.DEXAによる腰椎,大腿骨近位端各部の骨密度(BMD)測定を行い,それらと実験的に求めた骨頭海綿骨の力学的強度の相関性を検索した.大腿骨近位端各部のBMDは海綿骨の強度と相関性が高かったが,腰椎部のBMDとは相関を示さなかった。このことから,大きく離れた部位のBMDでは,骨折危険個所を指摘することはできないことが示された.すなわち,現状のBMD測定値だけでは骨粗鬆症の傾向は指摘できても,部位を特定した大腿骨頸部骨折や椎体圧迫骨折を予測することは不可能であることを指摘した.海綿骨の構造異方性の程度は画像処理の手法を用いることで単純X線像から推定可能であり,DEXAによるBMD測定値と海綿骨の構造異方性を考慮した実験的・計算力学的手法による力学的の特性値の集積結果を総合判断することで,非侵襲の高精度骨折予防診断システムが構築できることを示した.大腿骨近位端を構成する海綿骨は,その力学的機能と骨梁の形態によって主圧縮骨梁群をはじめとする複数の骨梁群に分類される.本研究の最初に,骨梁群の圧縮強さはその骨密度の累乗に比例することを確認した.一方,骨粗鬆症は骨密度を低下させ,骨の易骨折性を誘導する.この意味で骨粗鬆症と骨密度は深い関係にあるといえるが,骨密度はいわゆる等方性の変数であり,海綿骨が示す構造異方性による強度の差異を示し得ない.骨粗鬆症が原因して発生した大腿骨頚部骨折は,様々な方向・大きさの外力を受けて骨折に至るにもかかわらず,典型的形と三日月形骨折型の2種類の限定された骨折線形状を示すだけである.この理由は,骨粗鬆症が前述した骨梁群の骨梁構造形態を変化させることであることを明らかにした.同時に,骨頭外側,主圧縮骨梁群と骨頭内側部それぞれの圧縮強さと骨形態計測学的特徴量を比較し,骨粗鬆症が典型的骨折型の骨折線形状を発生させる生力学的機序を示した.DEXAによる腰椎,大腿骨近位端各部の骨密度(BMD)測定を行い,それらと実験的に求めた骨頭海綿骨の力学的強度の相関性を検索した.大腿骨近位端各部のBMDは海綿骨の強度と相関性が高かったが,腰椎部のBMDとは相関を示さなかった。このことから,大きく離れた部位のBMDでは,骨折危険個所を指摘することはできないことが示された.すなわち,現状のBMD測定値だけでは骨粗鬆症の傾向は指摘できても,部位を特定した大腿骨頸部骨折や椎体圧迫骨折を予測することは不可能であることを指摘した.海綿骨の構造異方性の程度は画像処理の手法を用いることで単純X線像から推定可能であり,DEXAによるBMD測定値と海綿骨の構造異方性を考慮した実験的・計算力学的手法による力学的の特性値の集積結果を総合判断することで,非侵襲の高精度骨折予防診断システムが構築できることを示した.本研究の目的は、骨粗鬆症が誘因となる骨折機序を生体力学的に検索することにある。平成8年度には、骨粗鬆症による海綿骨骨梁構造の形態学的変化(退行変化)と、それが海綿骨の力学的強度に及ぼす影響を検討することを目標にした。大腿骨頚部内側骨折のため骨頭摘出に至った大腿骨頭の海綿骨をX線学および骨形態計測学的に検索し、骨粗鬆症の確定とその伸展程度はどの程度かを判断しインデックスを付けた。大腿骨頭主圧縮骨梁群とその周辺海綿骨の前額断面の光顕像を画像解析し、骨梁構造の形状特徴量を自動分析した。骨粗鬆症海綿骨では、横骨梁に骨吸収が集中する傾向があり、形態的にも主圧縮骨梁に比べて横骨梁が細く痩せ、分断した部分も確認された。大腿骨頚部内側骨折の骨折形態を典型的骨折型(A型)と三日月型骨折型(B型)の2種類に分類した。AB2種類の骨粗鬆症海綿骨に圧縮及びせん断実験を実施した。圧縮及びせん断負荷を与える方向を骨梁の配向方向に対して並行または垂直と変化させて実験した。

特にせん断試験の結果から、骨粗鬆症の発症は横骨梁の破壊強度を低下させ、主圧縮骨梁間の層巻破壊を誘導することが示唆された。骨粗鬆症の更なる進展は、主圧縮骨梁の板状骨梁に既存の円孔の直径を増大させ、かつ骨梁の平均厚さも減少させる。結果として主圧縮骨梁の強度も低下させた。骨粗鬆症の影響が横骨梁のみならず主骨梁にまで及び全体の強度低下を示したのはB型の骨頭から採取した海綿骨であった。また、A型の海綿骨は主骨梁間の層間破壊を発生しやすい構造となっていることが知られた。これら海綿骨の骨梁構造形態に依存した破壊形態あるいは亀裂の方向性は、大腿骨頚部内側骨折の骨折線を特徴づける重要な要因の一つであるとの知見を得た。本研究の目的は,骨粗鬆症が原因して発生した大腿骨頚部骨折の力学的機序を検索することにある.平成9年度では,主に頚部骨折で摘出した骨頭海綿骨の骨形態計測を行い,骨折型の違いによる組織学的形態計測パラメータの違いを比較した.骨梁構造の特徴量を表示するため,骨梁幅など一般的に用いられるパラメータのほかに,平均横切長や異方性の程度を表すパラメーターも導入した.頚部骨折形態は典型的型(A群)と三日月型(B群)に分類できる.骨頭の内側域,主圧縮骨梁群および外側域の骨形態計測パラメータを測定した.A群の骨梁幅は主圧縮骨梁群がもっとも大きく,内外側のそれは相対的に小さい分布を示た.一方,B群の骨梁幅には部位による差異が小さかった.また,異方性に関する特性値については,A・B群ともに主圧縮骨梁群の異方性は顕著であったが,内外側領域の異方性はほとんど認められないなど,構造指標の特徴が明確になった.これらの骨形態学的パラメータを別に測定した各部の力学的強度データと重畳して検討した結果,骨粗鬆症による骨梁構造形態の変化が,亀裂の進展方向を決定付ける大きな役割を果たしていることが示された.すなわち,骨折を生じる外力は種々の大きさと方向をもって股関節に作用するが,骨頭内部ではすでに骨粗鬆症によって骨梁構造の変化による骨頭内各部位の強度の違いが発生しており,それに従って骨折線が進行して,特定の骨折形態を生じることが示唆された.特にA群の骨折形態については,有限要素法による解析結果なども併せて考察し,内側部に進展する骨粗鬆症の影響はほとんどなく,外側に亀裂が生じ,亀裂は主圧縮骨梁群に達した後,方向を遠位側に変えて内側皮質へ向かって進展して骨頭骨折に至ることがわかった.
カルシウム代謝異常疾患モデルにおけるカテコールアミン生合成系への影響

低カルシウム食(Ca欠食)で維持したラットにおいて、有意な血圧の上昇を認めこの成因に副甲状腺機能の亢進が重要な役割を果たしていることが示唆された。血中副甲状腺ホルモンの濃度を実際に測定した。その結果、Ca欠食で維持した高血圧ラットでは明らかに上昇しており、正常食群のものより30倍の高値を示した。また活性型ビタミンDが関与しているかを検討するために、体重40gのWistar系雄性ラットをD欠食で7週間維持し血漿Caの半減したもので検討した。Ca欠食群の場合と異なり有意な血圧上昇はみられなかった。一方副甲状腺ホルモン(PTH)は血管平滑筋を弛緩させ、高血圧モデル動物の血圧を下降させるこが報告されている。そこでCa欠食で7週間維持した高血圧ラットと同じく正常食で維持したラツトにPTH(1-34)(50μg/kg,S.C.)を投与し、非観血的に血圧の変動を投与後0^1、30^1、60^1、180^1値について測定した。その結果、正常食群では30^1値で既に有意な血圧の下降がみられたがCa欠食の高血圧ラットでは血圧の下降はみられなかった。これらラットの頚動脈血圧を麻酔下で測定しPTH(1-34)1.5、3.0、6.0μg/kgの効果を検討した。その結果正常食群dose dependentに著名な抑制がみられたのに対し、Ca欠食群ではその程度は極く僅かであった。この結果はCa欠食で維持したラットのPTHに対する感受性が正常食ラットと異っていることを示している。またCa欠食維持ラツトにおける血中カテコールアミン(ノルアドレナリン・アドレナリン)増加および副腎におけるカテコールアミン合成酵素の増加が認められた。以上の結果からカルシウム欠乏食により惹き起こされた血圧の上昇は、副甲状腺機能の亢進に基づく血中PTHの増大が副腎におけるカテコールアミン代謝系が促進され、血中のノルアドレナリン、アドレナリンの上昇により生じた可能性が示された。骨代謝調節機構と高血圧との係わりについて,副甲状腺機能の亢進ラット(カルシウム欠乏食にて維持したラット)および不全ラット(副甲状腺摘出ラット)を用いて検討した結果,カルシウム欠乏食で維持したラットにおいて著明な血圧の上昇を認めた.カルシウム欠乏食はラットに低カルシウム血症および副甲状腺機能の亢進を起こすが,副甲状腺摘出ラットにおいては,低カルシウム血症を起こすにもかかわらず,血圧の上昇を認めなかった.この事より,この血圧の上昇が血中カルシウムの低下によるものではなく,二次的に惹き起こされた副甲状腺機能の亢進により生じている可能性を示した.この血圧の上昇は可逆的であり,このラットの飼料中のCa量を正常にもどすことにより正常血圧に回復した.この高血圧は,アンジオテンシン1変換酵素の阻害薬であるカプトプリルにより抑制されず,レニンーアンジオテンシン系の関与は低いものと考えられた.一方,カルシウムアンタゴニストであるニフェジピンおよび血管手滑筋に直接作用するヒドララジンは強力に血圧を降下させた.血圧の上昇に伴い,カルシウム欠乏食維持ラットにおける血中カテコールアミン(ノルアドレナリン,アドレナリン)の増加および副腎におけるカテコールアミン合成酵素(チロシン水酸化酵素,ドパミンbeta-水酸化酵素)の増加を認め,副甲状腺機能の亢進が副腎のカテコールアミンの遊離および合成を促進する事を示した.一方,副甲状腺摘出ラットにおいては,カテコールアミンおよび合成酵素の変動を認めなかった.以上の知見より,カルシウム欠乏食により惹き起こされた血圧の上昇は,副甲状腺機能の亢進により,副腎におけるカテコールアミン代謝系が促進され,血中のカテコールアミンの上昇により生じている可能性を示した.低カルシウム食(Ca欠食)で維持したラットにおいて、有意な血圧の上昇を認めこの成因に副甲状腺機能の亢進が重要な役割を果たしていることが示唆された。

またCa欠食維持ラツトにおける血中カテコールアミン(ノルアドレナリン・アドレナリン)増加および副腎におけるカテコールアミン合成酵素の増加が認められた。以上の結果からカルシウム欠乏食により惹き起こされた血圧の上昇は、副甲状腺機能の亢進に基づく血中PTHの増大が副腎におけるカテコールアミン代謝系が促進され、血中のノルアドレナリン、アドレナリンの上昇により生じた可能性が示された。
細胞内脂質の分解誘導による新たな動脈硬化治療法の開発

動脈硬化巣の脂質に富むプラークは破綻を生じやすく、プラークを構成する泡沫細胞の脂質含量の低下はプラークを安定化し急性冠症候群の抑制に有効である。泡沫細胞の主たる脂質はコレステロールエステル(CE)であるが、細胞内のコレステロールはエステル型と遊離型の間を循環している。この過程はアシルCoA:コレステロール・アシルトランスフェラーゼ(ACAT)と中性コレステロールエステラーゼ(NCEH)により担われている。そこで、マクロファージのACATイソフォームであるACAT-1とNCEHと想定されるホルモン感受性リパーゼ(HSL)の役割について、マクロファージ泡沫化と動脈硬化形成の観点から検討した。ACAT-1ノックアウトマウスを樹立し、その表現型のひとつとしてマイボーム腺の異常を初めて報告した。また、高脂血症モデル動物を用いた実験により、ACAT-1欠損は動脈硬化進展抑制作用を示した。しかしながら、その抗動脈硬化作用は不完全であり、むしろ強い皮膚黄色腫を生じた。従って、抗動脈硬化薬としてのACAT阻害剤の今後の開発にとって、マイボーム腺や皮膚に対して悪影響のない、血管や小腸・肝臓に組織親和性の高いACAT阻害剤をデザインする必要があると考えられた。また、HSLノックアウトマウスを用いた検討で、HSLの欠損はマクロファージの泡沫化の程度に影響しなかったので、HSLのマクロファージでのNCEHとしての寄与は小さいと考えられた。ただし、アデノウィルスによるマクロファージでのHSLの過剰発現は泡沫化を著明に抑制した。コレステロール低下薬や血管特異的なACATの阻害及び血管局所でのHSLの高発現を併用することによりプラーク内の脂質除去が可能になり、強力なプラークの安定化が期待される。アテローム性動脈硬化症はコレステロールエステルを主体に蓄積したマクロファージ/血管平滑筋細胞由来の泡沫細胞の集簇を、基本的な初期病変に認める。この過程の抑制による動脈硬化治療は模索されている。われわれは、細胞内に蓄積した中性脂質を分解する酵素の遺伝子導入によって、泡沫細胞を脱泡沫化する治療の可能性を検討した。細胞内コレステロールエステルを分解する酵素にはホルモン感受性リパーゼ(HSL)とリソゾーム酸性リパーゼ(LAL)の2種類の酵素が知られており、LPLをCMVプロモーターによって発現する組み換えアデノウィルスを作成した。293細胞に感染させると、HSL蛋白を発現し、CE分解活性の検出された。アデノウィルスのマクロファージ系細胞への感染効率は著しく低いことが知られている。そこで、β-Galを発現するコントロールアデノウイルスを用いて、種々の細胞種における感染効率を比較した。その結果、ヒト単球由来であるTHP-1やU937はマウス由来のP388D1やマウス腹腔マクロファージよりも高い感染効率を確認し、以後THP-1細胞を用いて検討した。アセチルLDLとインキュベートして泡沫化させた細胞にHSL発現の組み換えアデノウイルスを発現させると、コレステロールエステルの蓄積量が著明に減少した。細胞から細胞外へのコレステロールの放出量の変化やABCA-1やLXRαなどのコレステロール逆輸送に関与する遺伝子群の動きについても現在検討を進めている。そこで、マクロファージのACATイソフォームであるACAT-1とNCEHと想定されるホルモン感受性

リパーゼ(HSL)の役割について、マクロファージ泡沫化と動脈硬化形成の観点から検討した。ACAT-1ノックアウトマウスを樹立し、その表現型のひとつとしてマイボーム腺の異常を初めて報告した。また、高脂血症モデル動物を用いた実験により、ACAT-1欠損は動脈硬化進展抑制作用を示した。しかしながら、その抗動脈硬化作用は不完全であり、むしろ強い皮膚黄色腫を生じた。従って、抗動脈硬化薬としてのACAT阻害剤の今後の開発にとって、マイボーム腺や皮膚に対して悪影響のない、血管や小腸・肝臓に組織親和性の高いACAT阻害剤をデザインする必要があると考えられた。また、HSLノックアウトマウスを用いた検討で、HSLの欠損はマクロファージの泡沫化の程度に影響しなかったので、HSLのマクロファージでのNCEHとしての寄与は小さいと考えられた。ただし、アデノウィルスによるマクロファージでのHSLの過剰発現は泡沫化を著明に抑制した。コレステロール低下薬や血管特異的なACATの阻害及び血管局所でのHSLの高発現を併用することによりプラーク内の脂質除去が可能になり、強力なプラークの安定化が期待される。
食事脂肪標的細胞における生活習慣病誘発性サイトカイン発現機構の分子的解明

動脈硬化病巣形成においてはマクロファージの泡沫化に伴うサイトカイン・ケモカインの生成・分泌が極めて重要な役割を担っていることは、広く知られている。これにはコレステロールが内因性、外因性因子として機能していることも広く認知されている。しかしながら高脂血漿状態が本病態をはじめとする生活習慣病の発症を特に増悪化するにもかかわらず、その機構は未だ明らかではない。また、脂肪組織や肝臓では脂肪の過重な負荷が、代謝状態を悪化させ生活習慣病発症のリスクを著明に増大させることが知られているにもかかわらず、その機構は未だ明らかでない。本研究では、これらの食事脂肪の標的臓器・細胞における病態発症リスクの増大には、それらの臓器・細胞において食事脂肪が病態発症のリスクを増大あるいは減少させる化学因子の生成を変化させるためである、と考えた。化学因子としては、臓器間や細胞相互間で作用するサイトカインやケモカインが有力な候補として考えられた。本研究では脂肪酸の標的臓器・細胞において、このようなシグナル素子としての脂肪酸を受容し、サイトカイン・ケモカインの生成・分泌を促す細胞内情報伝達システムやフィードバック調節など微細な制御機構に関わる情報伝達システム間のクロストークについて脂肪酸の標的臓器・細胞であるマクファージおよび脂肪組織において細胞生化学的手法を用いて検討した。その結果、脂肪摂取や肥満状態により制御される新規CCケモカインであるロイコタクチンー1およびマクロファージ遊走因子1(MCP-1)の生成・分泌が脂質代謝およびエネルギー代謝不全に関連した生活習慣病、特に動脈硬化病巣の進展に関与するメタボリック症候群の発症に重要であることを明らかにした。本研究では脂肪酸の標的臓器・細胞において、このようなシグナル素子としての脂肪酸を受容し、サイトカイン・ケモカインの生成・分泌を促す細胞内情報伝達システムやフィードバック調節など微細な制御機構に関わる情報伝達システム間のクロストークについて脂肪酸の標的臓器・細胞であるマクロファージおよび脂肪組織において細胞生化学的手法を用いて検討した。その結果、脂肪摂取や肥満状態により制御される新規CCケモカインであるロイコタクチン-1の生成・分泌が脂質代謝およびエネルギー代謝不全に関連した生活習慣病、特に動脈硬化病巣の進展に重要であることを明らかにした。

本研究では脂肪酸の標的臓器・細胞において、このようなシグナル素子としての脂肪酸を受容し、サイトカイン・ケモカインの生成・分泌を促す細胞内情報伝達システムやフィードバック調節など微細な制御機構に関わる情報伝達システム間のクロストークについて脂肪酸の標的臓器・細胞であるマクロファージおよび脂肪組織において細胞生化学的手法を用いて検討した。その結果、脂肪摂取や肥満状態により制御される新規CCケモカインであるロイコタクチン-1およびMCP-1の生成・分泌が脂質代謝およびエネルギー代謝不全に関連した生活習慣病、特に動脈硬化病巣の進展に重要であることをヒトおよび実験動物を用いて明らかにした。動脈硬化病巣形成においてはマクロファージの泡沫化に伴うサイトカイン・ケモカインの生成・分泌が極めて重要な役割を担っていることは、広く知られている。これにはコレステロールが内因性、外因性因子として機能していることも広く認知されている。しかしながら高脂血漿状態が本病態をはじめとする生活習慣病の発症を特に増悪化するにもかかわらず、その機構は未だ明らかではない。また、脂肪組織や肝臓では脂肪の過重な負荷が、代謝状態を悪化させ生活習慣病発症のリスクを著明に増大させることが知られているにもかかわらず、その機構は未だ明らかでない。本研究では、これらの食事脂肪の標的臓器・細胞における病態発症リスクの増大には、それらの臓器・細胞において食事脂肪が病態発症のリスクを増大あるいは減少させる化学因子の生成を変化させるためである、と考えた。化学因子としては、臓器間や細胞相互間で作用するサイトカインやケモカインが有力な候補として考えられた。本研究では脂肪酸の標的臓器・細胞において、このようなシグナル素子としての脂肪酸を受容し、サイトカイン・ケモカインの生成・分泌を促す細胞内情報伝達システムやフィードバック調節など微細な制御機構に関わる情報伝達システム間のクロストークについて脂肪酸の標的臓器・細胞であるマクファージおよび脂肪組織において細胞生化学的手法を用いて検討した。その結果、脂肪摂取や肥満状態により制御される新規CCケモカインであるロイコタクチン-1およびマクロファージ遊走因子1(MCP-1)の生成・分泌が脂質代謝およびエネルギー代謝不全に関連した生活習慣病、特に動脈硬化病巣の進展に関与するメタボリック症候群の発症に重要であることを明らかにした。