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Ras作用阻害物質による子宮体癌、浸潤・転移能に関する検討

転移抑制物質として期待されるConophyllineの生物学的特性を解析するために子宮体癌培養細胞を用い、下記のような実験を計画し結果を得た。子宮体癌培養細胞株(SNG-II、Ishikawa)をConophylline添加群(濃度0.03μg/ml0.3μg/ml)と非添加群とに分け、細胞増殖能に与える影響を検討したところ、細胞増殖を抑制しない濃度において、細胞形態学的には糸状突起様の変化がみられ、また固相化したマトリゲルへの接着能やBoyden Chamberを用いたin vitro invasion assayによりマトリゲルへの浸潤能が濃度依存的に低下した。さらに傷つけアッセイにより細胞運動に対する影響を検討したところ濃度依存的に細胞運動が低下した。これらの分子機構を明らかにするために細胞内シグナル伝達物質で、細胞骨格や細胞接着を制御しているRho蛋白の発現量をウエスタン・ブロッティングを用い解析し、また、ゼラチンザイモグラフィーを用いてMMP-2、MMP-9の発現量を検討した。その結果、Rho蛋白の発現は認められたがConophylline添加群と非添加群とでは明かな違いは認められなかった。また、MMP-2、MMP-9の発現量にも違いは認められなかった。このことからマトリゲルへの浸潤能や接着能、細胞運動能が濃度依存的に低下し、細胞形態にも変化を認めた分子機構として、更なる解析が必要であるが、その一つとして細胞表面に発現される細胞接着受容体の変化につき解析中である。
遷移金属クラスターを基盤としたナノ分子デバイスの開発

金属-金属結合を持つクラスター化合物は,不均一系触媒(金属,金属酸化物等)のモデル化合物として,また,新たな均一系触媒として注目を集めているばかりでなく,その特異な電子構造から機能性材料としても可能性のある化合物として研究が進められてきた。本研究は,ナノ単位として機能する遷移金属クラスター化合物の開発を行い,さらに,それらを金属及び非金属原子・分子で連結・集積というこれまでにないアプローチで,次世代を担う分子デバイスの開発を目的としている。特に,金属-金属結合を持つ直鎖状三-六核クラスター骨格を直接集積により,分子電線,磁性材料,伝導材料等の開発を主たる目的とする。昨年度に引き続き本年度は直鎖状白金六核クラスターについて研究を行った。白金三核錯体[Pt_3(μ-dpmp)_2(RNC)_2](PF_6)_2(R=Xyl(1a), Mes(1b), tBu(1c))をNaBH_4で還元することにより濃青色クラスター(3)が,また,Pt_2Pd異種金属三核錯体[Pt_2Pd(μ-dpmp)_2(XylNC)_2](PF_6)_2(2)とNaOMeとの反応により濃緑色クラスター(4)が得られることを既に見いだしていたが,精度の高いX線結晶構造解析及び種々の分光分析により[Pt_6(μ-H)(μ-dpmp)_4(RNC)_2](PF_6)_3(R=Xyl(3a), Mes(3b),tBu(3c))及び[Pt_4Pd_2(μ-H)(μ-dpmp)_4(XylNC)_2](PF_6)_3(4a)の組成を持ち,金属-金属結合及び金属-水素-金属3中心結合により直鎖状六核構造を保持していることを確定した。錯体3aおよび4aは過剰量のモノイソニトリルと反応し,末端イソニトリル交換反応により一連の軸配位子置換体[Pt_4M_2(μ-H)(μ-dpmp)_4(RNC)_2](PF_6)_3(M=Pt(3);M=Pd, R=Mes(4b), M=Pd, R=tBu(4c))が得られる。六核錯体3a及び4aは電気化学的に興味深い性質を持ち容易に多段の酸化・還元を受ける。実際にクラスター3及び4の2電子酸化体[Pt_4M_2(μ-dpmp)_4(RNC)_2](PF_6)_4(M=Pt(5a), R=Xyl ; M=Pd, R=Xyl(5b))の合成・単離に成功しその構造をX線結晶構造解析により明らかにした。その結果,酸化に伴いクラスター骨格は保持されているが,金属六核鎖の末端部から中央部への金属結合電子の流入が生じ,金属-金属結合距離のダイナミックな変化が起こることが明らかとなった。さらに,種々の電気化学的分析により,このような酸化還元活性なナノ金属鎖をビスイソニトリルを介して金表面上に単分子自己集合膜を形成することが可能であり,直鎖状金属クラスターを基盤とした分子エレクトロニクスを開発する上で重要な知見と考えられる。

実際にクラスター3及び4の2電子酸化体[Pt_4M_2(μ-dpmp)_4(RNC)_2](PF_6)_4(M=Pt(5a), R=Xyl ; M=Pd, R=Xyl(5b))の合成・単離に成功しその構造をX線結晶構造解析により明らかにした。その結果,酸化に伴いクラスター骨格は保持されているが,金属六核鎖の末端部から中央部への金属結合電子の流入が生じ,金属-金属結合距離のダイナミックな変化が起こることが明らかとなった。さらに,種々の電気化学的分析により,このような酸化還元活性なナノ金属鎖をビスイソニトリルを介して金表面上に単分子自己集合膜を形成することが可能であり,直鎖状金属クラスターを基盤とした分子エレクトロニクスを開発する上で重要な知見と考えられる。
陶酔と技術-ドイツ語圏の世紀転換期における文学・芸術についての総合的研究

「陶酔と技術」という観点から、1900年前後のドイツ語圏の文学と芸術を再検討することによって、美的陶酔の表現が巧みな技術・技巧をもとに達成されていること、および、集団的陶酔の表現が機械・技術のイメージを利用していることを明らかにした。また劇場空間やプロパガンダにおいて集団的陶酔を生み出すために技術と演出が果たす役割についても具体的に指摘できた。さらに、陶酔という観点が、当時の学問・思想のなかにも活かされていることを跡づけた。なお、「陶酔」という概念で念頭においているのは、自我の統一性や意識による支配の失効および集団・群衆との一体感である。本年度は2月20日と21日の2日間に渡って国際シンポジウムRausch und Asthetik im deutschsprachigen Raum um 1900「ドイツ語圏世紀転換期における陶酔と美」を開催した。この催しは、本プロジェクトに関わる8名全員(鍛治、ゴチェフスキ、シュトゥンプ、高橋、竹峰、田中、長木、森田)が講演ないしは司会・コメンテーターをつとめ、さらにフンボルト大学からヘルマン・ダヌーザ教授(音楽史)、ボーツェン自由大学からイェルク・グライター教授(建築デザイン)、慶應義塾大学からヨーゼフ・フユルンケース教授(文学・思想)、京都大学から岡田暁夫准教授(音楽学)を招待して行われた。フリードリヒ・ニーチェの思想と芸術観を参照しつつ、19世紀末から第1次大戦期にかけての思想(主にニーチェ、ベンヤミンら)、文学(主にトラークル)、演劇(主にラインハルト)、音楽(主にR.シュトラウス、シェーンベルク)、造形芸術(主にアドルフ・ロース)などの領域において、「陶酔」という観点をもとに論じた場合に、どのような表現上の技法が開発されたかという問いを巡って、9つの講演と活発な討論がなされた。このシンポジウムの意義は、この時代の様々な分野における芸術的革新を支えた技法と技巧が、技術的なものと対照的な「陶酔」という視点からみることによって、従来と異なる角度からより鮮明にまた相互関連的に把握できたことである。海外からの参加者からも斬新な切り口について高い評価を受けた。なお、すべてドイツ語によってなされたが、聴衆は両日ともに学内外から十分に集まり、特に院生を初めとする若い研究者に対しては、日本において英語以外の外国語による高度の学問的シンポジウムが可能であることを示しえた点も大きな成果であった。本科研プロジェクトとシンポジウムの内容については、ホームページ(URL:http://gamp.c.u-tokyo.ac.jp/rausch/)で公開している。本年度は、第1次大戦後から30年代初めまでの時代を対象として、6月、7月、12月に研究会を開き研究成果を持ち寄るとともに、二つの公開シンポジウムを企画実施した。一つは、10月9日に長木誠司とゴチェフスキ・ヘルマンが中心になり穴山朝子(御茶の水大学)と韓国から李京粉(ソウル大学)の両氏を招き「プロパガンダと音楽」のテーマのもとに開催した。政治的に左右両派が激しく対立抗争を繰り広げた20年代の大衆文化とくに音楽、オペラ、映画を対象にした刺激に富む発表がなされた。議論も活発に交わされ、大衆を煽動・動員するための表現技術的側面を明らかにすることができた。もう一つは、3月12日13日にドイツからBernd Stiegler(コンスタンツ大学)とKai van Eikels(ベルリン大学)の両氏を招き、代表者と分担者全員参加の下に国際シンポジウム「陶酔と制御」を企画したが、11日の震災のために12日のみ公開の形を取り、13日は内輪での集まりにとどめざるをえなかった。しかしながら事前に発表原稿が回覧されていたので、短い時間ではあったが、事前の準備会を含めて有益な意見交換ができた。とくに、群衆や集団の描かれ方が技術および機械の表象と深く関連している様子を、陶酔と制御という二つの観点を導入することによって鮮やかに把握することが可能になった。また、技術の進歩による劇場の設計と建造が集団的な陶酔の演出に果たした役割を具体例によって示し得たこと、および集団・群衆の一体感とは対照的に、あるいはその裏面として、個人の人格の分裂や狂気の問題が時代の文学・芸術に潜んでいた様子も取り出し得たことは、大きな成果であった。本年度は、7月27日に第一回の研究会を開き、高橋が世紀転換期から20年代の演劇における集団表象について、長木がアドルノのオペラ論をもとにヴァーグナー以降の集団の扱いかたについて報告を行い、分担者の間で活発な意見交換がなされた。また12月16日開催の第二回の研究会では、鍛治がベンとフェレンツィとの同時代性についての報告を行い、それに対して竹峰が映像メディアの領域との関連からコメントを加え、参加者全員で文学・芸術と学問・思想との平行性について議論を交わした。

本年度は年度末にドイツ語圏から研究者を招待して「陶酔と学知」をテーマにシンポジウムを開催する予定であったが、福島の影響で招待者の目処がつかず、当初予定していた国際シンポジウムは断念せざるをえなかったが、そのかわりに3月24日にコロキウム「陶酔の演出、陶酔の思想-世紀転換期ドイツ語圏の芸術と思想」を企画し最終年度の締めくくりとした。この催しでは、高橋が当時出現した大劇場での演出について発表し、他大学から招待した中村仁がベンの詩にどのようにヒンデミットが曲をつけたかを分析した。また森田が後期ベンヤミンのなかに孕まれた技術と陶酔の問題を思想的に照らし出した。鍛治は、本年度のテーマである学知と陶酔という観点から、ベン、フェレンツィ、ユンガーの海のイメージと生物学との関係を論じた。以上のように、本年度は今まで充分に論じられてこなかった20世紀初頭の学問および技術と陶酔の関連について検討して一定の見取り図を描くことができた。また、それによって今後の新たな研究の展望を開くことが可能になった。
高温鋳造の迅速化と安定化を目的とした石膏系埋没材の開発

(1)急速加熱型石膏系埋没材の特性中溶合金である金銀パラジウム合金の鋳造に市販の急速加熱型石膏系埋没材を用いた時の鋳造体の物性について調べた結果、表面粗さ、表面の硬さ、引張特性においては、従来型埋没材で作製した鋳造体とほぼ同程度の特性であることが明らかとなったが、鋳造体の寸法精度は埋没材の種類によって異なっていて、一定の傾向が示されなかった(文献1,2)。(2)急速加熱型リン酸塩系埋没材の特性高溶合金のコバルトクロム合金(融解湿度1260°C)の鋳造に市販の急速加熱型リン酸系埋没材を用いたとき鋳造体の特性を調べた結果鋳バリなどの鋳造欠陥は観察されず、歯科鋳造の迅速化が可能であること、また鋳造精度に関しても練和時間を指示するだけで従来型と同じばらつき具合で鋳造精度が得られることが明らかとなった(文型3,4)。(3)純チタンの迅速鋳造純チタンの鋳造用埋没材として市販されている製品5種について、純チタンの迅速鋳造の可能性を調べた結果、鋳バリなどの血管がない迅速鋳造が可能なものが2種、鋳バリは生じるが構造可能なもの1種、全く鋳造不可能なものが2種であった。従って、埋没材を選べば、純チタンの迅速鋳造は可能であったが、鋳造体がやや小さめにできることも明らかとなり、今後の問題として指摘された(文献5)。
終末期がん患者の家族が認識するケアリング

終末期がん患者の家族が認識する望ましい看護を明らかにすることを目的にホスピス・緩和ケア病棟でがん患者を亡くした遺族を対象に質問紙調査を実施した。質問紙は、ホスピス・緩和ケア病棟における看護89項目からなる。各項目に対する重要度の回答を得ることで、終末期がん患者の家族の視点による望ましい看護を探究する。本研究の目的は、1.終末期がん患者の家族に対するケアリング尺度を開発し、構造化する、2.家族と看護肺のそれぞれが認識するケアリング行動の重要度の相違点と類似点を明らかにし、その背景を考察することである。研究対象者は、国内のホスピス・緩和ケア病棟、大学付属病院、一般病院等の病院施設でがん患者(成人)を亡くした遺族(患者死亡後、2ヵ月以上経過し2年以内)である。平成20年度の実績として、終末期がん患者の家族に対するケアリング尺度(以下、ケアリング尺度)を開発するため、先行研究より質問項目を検討している段階である。質問項目の妥当性を確保するため、定期的にスーパーヴァイズを受けてきた。ケアリング尺度の構成概念は、患者への関わり、家族への関わり、看護師の態度があり、アウトカムの構成概念は、家族の看取りの満足度、患者にとってのGood Death(家族による代理評価)、死別経験による成長感、医療全般への満足度、看護全般への満足度である。ケアリング尺度の得点に影響する要因として、死亡時の入院施設、患者の年齢・苦痛の強さ、家族の年齢・性別、患者-家族関係、終末期に至るまでの医療者との関係性を検証する予定である。今後は、以下の方法で質問項目の妥当性を確認する。1.がん患者の終末期ケアに従事する看護師(経験年数5年以上)10名とがん看護に従事する経験年数5年目以上の看護師5名とがん看護および終末期ケア研究者5名対象に質問項目の妥当性を検討する。2.遺族5名に質問項目の表現の妥当性を確認する。本研究の目的は、がん患者の遺族が患者の終末期を振り返り、どのような看護を期待していたのか、望ましい看護を明らかにすることである。今年度は、終末期がん患者の家族にとって望ましいと認識される看護実践を測定するために文献レビューを実施し、調査票を作成した。以下、調査票の内容を示す。終末期がん患者の家族が認識する望ましい看護は、【患者のために何かをすること】【家族のために何かをすること】【看護師の特性や態度】から構成された。1.【患者のために何かをすること】の内容は、説明と同意、身体的苦痛の緩和・快をもたらす介入、精神的なケア、日常生活の援助、希望に沿うことなどに関連する項目を含む。2.【家族のために何かをすること】の内容は、説明、家族が患者の世話をすることの支援、家族の心身の状態を気づかう、希望に沿う、療養環境調整、臨終前後のケア、死別後のクリーフケアなとに関運する項目を含む。3.【看護師の特性や態度】の内容は、依頼しやすさ、確実性、人間性、気づかいのあり方、関わりの程度、専門性、医療チームにおける役割などに関連する項目を含む。平成22年度は、一般市民を対象にしたプレテスト、ホスピス・緩和ケア病棟で患者が死亡した遺族を対象にした本調査を実施予定である。本研究結果は、様々な困難に直面している終末期がん患者の家族が求める看護を示し、臨床で家族看護を試行錯誤しながら実践している看護師のエンパワーメントにつながるものと考える。1.研究の目的ホスピス・緩和ケア病棟にてがん患者を看取った遺族が認識する望ましい看護を明らかにすることを目的とする。また、これらの結果に遺族の性別や年齢、面会状況、患者との関係、患者の入院期間、ホスピス・緩和ケア病棟に対するケア全体の評価(CES : Care Evaluation Scale for Hospice and Palliative Care)や望ましい死の評価(GDI : Good Death Inventory)が、どのように関連しているのか検討することを目的とする。2.研究実施計画下記の項目を含む質問紙調査を配布し、現在、調査票を回収している段階である。1)終末期がん患者の家族が認識する望ましい看護終末期がん患者の家族が認識する望ましい看護は【患者のために何かをすること】【家族のために何かをすること】【看護師の特性や態度】から構成され、全89項目からなる。結果の解析方法1)終末期がん患者の家族が認識する望ましい看護ホスピス緩和ケア病棟における看護師の実践に対する重要度として、「1.とても重要である」から「5.まったく重要ではない」から回答を得る。平均値、パーセンテージ、標準偏差を算出する。2)終末期がん患者の家族が認識する望ましい看護の結果に影響する要因の検討終末期がん患者の家族が認識する望ましい看護の得点と家族の特徴(年齢、性別、患者との関係、ホスピス・緩和ケア病棟在院日数、面会状況、CES得点、GDI得点)の関連を検討する。
マラリアにおける免疫回避に関わる宿主寄生体相互作用の解析

マラリアに対する防御免疫を詳細に解析することは有効なワクチン開発に重要である。本報告ではマウスモデルを用いてCD8T細胞の赤血球ステージマラリアに対する防御的役割を詳細に検討した。マウスのマラリア原虫Plasmodiumyoeliiには致死感染を起こす強毒株と一過性感染を起こす弱毒株が存在する。弱毒株感染を治癒したマウスは強毒株に対しても抵抗性を獲得するように弱毒生ワクチンとして機能する。弱毒ワクチンマウスからCD8T細胞を採取し、レシピエントに移入後強毒株に対する防御応答を解析した。その結果、弱毒生ワクチンだけでは不十分であったが、強毒株の追加ワクチンを行なうことによりCD8T細胞が防御的に働くことが明らかとなった。追加免疫マウスのCD8T細胞ではCD44^<hi>CD62L^<lo>のいわゆるエフェクターメモリー細胞が増加していた。次いで、CD8T細胞の防御メカニズムを知るためにIFN-γノックアウトマウス(GKO)、細胞傷害活性に必須であるperforinを欠損するマウス(PKO)に弱毒ワクチン、強毒追加免疫を行なった。GKO由来のCD8T細胞の移入群では抵抗性が認められなかった。PKOのCD8T細胞移入群では対照群に比べ、原虫の著しい増加が認められたが最終的にはほとんどのマウスが生き残った。また、CD8T細胞の防御的役割にはマクロファージが必須であることも明らかとなった。これらの結果は、CD8T細胞の防御機能としては、IFN-γを分泌しマクロファージを活性化させ感染赤血球を取り込ませることがメインストリームであると思わせる。予想外に、細胞傷害に関わるperforinも部分的にではあるが関与していることも示唆された。以上のように、CD8T細胞の赤血球ステージのマラリアに対する防御的役割を解明できた。申請者らはこれまでに致死性のネズミマラリア原虫が制御性T細胞を活性化することで宿主免疫を抑制し免疫回避を果たしていることを示してきた。感染前に制御性T細胞を除去することでマウスは防御免疫を獲得する。今年度は、外的要因によって制御性T細胞を活性化することで、制御性T細胞の活性化を起こさず宿主免疫に排除される弱毒のマラリア原虫の感染が受ける影響について検討した。マラリアの流行域には腸管寄生性蠕虫も分布し、両者の共感染は頻繁に起こっている。蠕虫は制御性T細胞を活性化することが知られており、マウス蠕虫の共感染のモデルを用いて解析した。ネズミマラリア原虫Plasmodium yoelii 17XNL(PyNL)をマウスに感染させると、一過性に原虫の増殖が認められるものの、最終的には3週間ほどですべての原虫が排除される。ネズミ腸管寄生性線虫、Heligmosomoides polygyrus(Hp)を前もって感染させると、本来、PyNLは排除されすべてのマウスは生存するのに対して、これらのマウスでは速やかな原虫の増殖を認め、すべてのマウスが死に至った。共感染マウスでは、原虫抗原に対するT細胞の増殖・血清の抗体価が著しく減弱していたことから、Hpの共存により免疫抑制か起こっていることが示された。さらに、これらのマウスでは制御性T細胞が活性化されていることも見出した。これは致死感染株で見られる現象と同じであった。そこで、Hp感染マウスの制御性T細胞をPyNL感染前に除去した。すると、Hp感染によるマラリア原虫に対する免疫抑制は解除され、半数のマウスが生存するようになった。以上の結果から、Hpにより制御性T細胞が活性化されることで弱毒マラリア原虫が強毒化することが明らかとなった。申請者らが提唱してきた制御性T細胞の活性化による病原性の決定、をさらに支持する結果を得ることができた。

予想外に、細胞傷害に関わるperforinも部分的にではあるが関与していることも示唆された。以上のように、CD8T細胞の赤血球ステージのマラリアに対する防御的役割を解明できた。
人工胎盤の開発のための基礎的研究

人工胎盤開発のための基礎的研究として、脱落膜反応を誘起したラットの子宮の細胞質画分から脱落膜反応誘起因子の精製と同定を試み、さらにその因子がin vitroで子宮内膜間質細胞の脱落膜細胞への分化を誘起するかを調べた。まず、脱落膜反応誘起後の偽妊娠ラットの子宮の細胞質画分の脱落膜誘起活性の変動を調べ、脱落膜反応誘起後5-10日目に活性が最も高いことを明らかにし、この時期の細胞質画分を用いて、この物質の精製を試みた。この物質は、Sephadex G-25のゲルろ過により蛋白質などと同じ高分子画分に溶出された。また、pH7.0では、陽イオン交換樹脂にも陰イオン交換樹脂にも吸着されず,この物質はこのpHが等電点であるか、あるいはこのpHでは荷電を持っていないことが示唆された。そこで、蛋白質であるかどうかを明らかにするために、細胞質画分を100°Cで3分間熱処理し、その100,000xg上清の反応誘起活性を調べたところ、熱処理前と同等の活性があった。申請時には、この物質は、蛋白質であることを想定してが、多糖のような蛋白質以外の熱安定性の高い高分子であることが示唆された。現在、精製同定作業中である。また、この物質は熱安定性が高いので、熱処理した後の遠心上清画分を部分精製物として用い、この物質がin vitroで子宮間質細胞の分化を誘起するかを調べた。偽妊娠5日目のラット子宮をコラゲナーゼ処理して解離してきた細胞を用い、部分精製物を5%添加あるいは不添加のTCM199で5日間培養した。しかしながら、2核細胞のような脱落膜細胞様の細胞はほとんど観察されなかった。おそらく、この脱落膜誘起物質は、直接間質細胞の脱落膜細胞への分化を誘起するものではなく、ある種の細胞に働いて、その細胞の働きにより2次的に分化を誘起しているものと推察された。現在、妊娠中の子宮内で侵潤が高まる白血球系細胞に注目し、この物質の作用を検討中である。
遺伝子改変コクサッキーウイルスＢ群３型を用いた新規腫瘍溶解性ウイルス療法の開発

平成26年度には以下の研究を実施した。1昨年度に引き続き抗腫瘍免疫誘導能向上の為のコクサッキーウイルスB群3型(CVB3)の遺伝子改変を行い、昨年度作製したプロテアーゼ切断法よりもさらに高効率に切断可能な新たなプロテアーゼ切断法を開発し、効率良くGM-CSFの発現を可能としたCVB3-GM-CSFを作製した。次に、本CVB3-GM-CSFを用いたin vivo抗腫瘍効果の検討を行ったところ、CVB3-GM-CSF投与群は野生型CVB3投与群と比較して有意に腫瘍の退縮を認めた。以上のように我々はエンテロウイルスを用いた初の抗腫瘍効果増強が可能な高効率GM-CSF発現ウイルスの開発に成功した。2安全性向上遺伝子改変コクサッキーウイルスB群3型(CVB3)において、GMP準拠の試薬・機材を用い、ガス透過性バッグを使用した無血清浮遊細胞培養法を開発し、従来のウイルス製造法の約100倍の製造に成功した。その後のウイルス精製法においては、臨床試験を視野に入れた限外濾過法および密度勾配超遠心法を組み合わせた精製法を開発した。本精製後のSDS-PAGE後ゲルを用いたオリオール蛍光染色による夾雑物タンパク質確認試験おいて、精製物はウイルス培養液上清と比べ、夾雑物バンドが殆ど確認されずウイルスバンドが1本のみ確認され、夾雑物を殆ど除去出来ていることが示唆された。全行程を経ての力価及び品質は前臨床試験に供することが十分可能なレベルであった(無菌性試験陰性、エンドトキシン検出限界以下、マイコプラズマ試験陰性)。現在、本製造法で作製した試験物を用いて、サル及びマウスにおける毒性試験を実施中である。26年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は以下の計画を実施した。これまでの自他によるCVB3 in Vivo投与実験より、心筋、膵臓に強いウイルス増殖親和性及び炎症応答を認めたことから、本副作用を克服するため、筋および膵臓特異的に発現するmiRNA、miR-1(筋特異的)、miR-217(膵臓特異的)の相補配列を搭載したCVB3-miRTを作製した。その結果、野生型CVB3 (CVB3-WT)接種では膵炎、筋炎が頻発するのに対し、CVB3-miRT接種では抗腫瘍効果はCVB3-WTと同等であるが、膵、肝機能異常は認められず、飛躍的な安全性の向上が確認できた。IICVB3大量生産と精製先ず立案時研究計画に従って実験を進め、さらに諸条件を検討した結果、545%ショ糖密度勾配超遠心法によってウイルス蛋白質分画の分離に成功した。さらに、前臨床試験に向けサルの投与量で精製を行ったところ、ウイルス蛋白質の分離に成功し、かつウイルス力価も40%程度の減少で抑えられた。平成26年度計画I抗腫瘍免疫誘導GM-CSF遺伝子挿入CVB3の作製と抗腫瘍効果確認実験安全性向上遺伝子改変CVB3-miRTの作製が早期に完了した為、次年度の計画である強力な免疫刺激サイトカイン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)遺伝子をCVB3に搭載した免疫誘導による抗腫瘍効果増強に着手した。本年度では、mGM-CSFをCVB3ゲノムのFirstATG直下にウイルス由来プロテアーゼの切断認識配列とともにmGM-CSFを挿入したCVB3-mGM-CSFを作製した。その結果、in Vivo実験に使用可能な高力価のCVB3-mGM-CSFを得ることができた。

当初の計画通り平成25年度に下記の研究を行った。1コクサッキーウイルスB群3型(CVB3)の安全性向上を目的に、CVB3を遺伝子改変することで、各組織に特異的に発現するmicro RNAの相補配列を搭載したCVB3-miRTの作製に成功した。2マウスin Vivo研究を実施し、CVB3-miRTは野生型CVB3と抗腫瘍効果の上では同等であるが、野生型CVB3で見られた膵、肝機能異常は認められず、飛躍的に安全性が向上していることを明らかにした。3ショ糖密度勾配超遠心法を用いてCVB3の精製法を確立した。また、平成26年度に行う予定であった抗腫瘍免疫誘導遺伝子改変CVB3-mGM-CSFの作製にも着手し、すでにCVB3-mGM-CSFの作製に成功した。以上の理由から、「当初の期待以上の研究の進展があった」と思われる。抗腫瘍免疫誘導GM-CSF遺伝子挿入CVB3の作製と抗腫瘍効果確認実験前年度に前倒しで作製した抗腫瘍免疫誘導遺伝子改変CVB3-mGM-CSFを用いて同系マウス皮下移植腫瘍(原発)あるいは遠隔転移腫瘍に対する抗腫瘍免疫誘導能について対照ウイルス治療群と比較検討する。マウスおよびカニクイザルを用いたCVB3用量漸増試験前年度に引き続き、CVB3の大量精製をGMP準拠において行い、前臨床研究を実施していく。当初の計画通りマウスを用いてCVB3ウイルスの用量漸増試験を行い、安全性を検証しMTDを決定する。その結果を参考に、カニクイザルを用いた精製CVB3ウイルスの容量漸増試験開始に向けた諸準備を完了し、受け入れ体制が整い次第、カニクイザルにおける血液および臓器毒性の有無、投与ウイルスの薬物動態を詳細に検討する。
既約分解表現を用いた2自由度制御手法による外乱推定型適応サーボ系の研究開発

ロボットの関節、IC製造装置等の位置制御サーボ系においては摩擦項や重力項等の外乱推定補償が不可欠である。本研究では、外乱モデルに含まれる未知パラメータの同定と外乱推定補償を同時に行い、正確な外乱推定補償が可能となる外乱推定型適応サーボ系の研究開発を行い、以下の成果を得た。1.伝達関数の既約分解表現を用いた2自由度制御系設計手法による適応制御系構成法を多入出力系に拡張し、特に、従来、構成が困難であった、入力数と出力数の異なる制御対象にしても、適応制御系構成法を得た。2.多入出力系の適応制御系の構成において事前情報として必要なインタラクターの推定アルゴリズムの開発を、伝達関数の既約分解表現を用いて行った。3.外乱補償に有効な手法といわれる、外乱を固定補償要素によって補償する固定補償要素適応制御則に対して、既約分解表現を用いた2自由度制御系設計手法を応用し、設計自由度が多く設計パラメータの決定手順の容易な構成法を求めた。4.既約分解表現を用いた外乱推定適応オブザーバの設計法の研究を行い、本構成法による外乱補償系の収束性を数学的に証明し、また、制御対象の強正実性を利用して、フィルタ次数の小さい構造の簡単な構成法を考案し、さらに、非最小位相系へも適用可能となるように修正した構成法も提案した。いずれの構成法も計算機シミュレーションにより有効性を確認した。5.既約分解表現による外乱推定適応オブザーバとその外乱補償制御則をプログラム化し、本研究室既設のダイレクトドライブサーボモータ実験装置をコンピュータによってオンライン制御実験を行い、従来のPIDフィードバック制御より、外乱の影響が低減された結果を得た。
成長モデルへの数値解析的アプローチ:産業政策史の評価

昨年度までの研究では、多資本が存在する場合の課税/補助金ルールを理論的に明らかにし、さらに、この理論モデルを数値計算モデルとして実装、簡単な実証分析を行った。本年度は、これらの結果を受けて、さらに多くの部門が存在するモデルに拡張する予定であった。しかしながら、研究成果報告を作成する過程において、理論的な部分の分析に疑問が投げかけられ、その修正および改良の必要が生じたために、数値的な部分の分析は予定通りに進まなかった。数値解析的な部分の分析としては、小規模な並列コンピュータを作成するに留まった。当初目標としていたように、大規模な数値解析もでるを用いて日本経済の補助金/課税政策を分析することが出来ず残念ではあるが、その一方で、研究の成果を公表できたことは収穫であった。本年度は多くの研究時間を理論的な部分の改良に費やすこととなったが、研究成果報告を作成する過程において、新たに得られた知見や改良点は以下の通りである。(1)デリバティブ取引へ最適課税ルールを拡張した。具体的には、オプション取引や割引債取引にも最適課税ルールの適用範囲を広げるとともに、価格情報のみから政策立案者が課税率を決定できるように課税ルールを改良した。デリバティブ取引は、今やその想定元本が全世界のGNPを超えるほど、巨大なものになっている。しかしながら、経済学はデリバティブ取引のような複雑なリスク構造をもつ取引への有効な課税ルールを提示できていない。この拡張によって、最適資産収益課税ルールの提要範囲がデリバティブ取引全体に及ぶとともに、政策立案者が資産価格情報のみから課税率を決定することができるようになる。実証的にも当該課税率を取り扱いやすくなり、課税ルールの利用範囲が大幅に高まったといえる。(2)技術的な側面について、主要定理の別証明を考案した。具体的には、測度変換を用いる比較的オーソドックスな手法によって、資産収益への最適課税ルールを導入した。この別証明を与えることで、当初証明に使用した手法の正当性が確認されるとともに、一般にも受け入れられやすくなったと思われる。
広域地下水の適正管理システムの開発

本研究では、濃尾平野をケーススタディとし、広域地下水の適正管理手法に適用できる地盤沈下シミュレーションモデルと地下水流動シミュレーションモデルを構築した。そして、濃尾平野に設置されている地盤沈下観測井で観測された地層別地盤沈下量が再現できる地盤沈下シミュレーションを行い、著しい地盤沈下を生じさせない各帯水層の管理地下水頭の範囲を求めたところ、管理地下水頭の下限は、これまでの地盤沈下停止を主目的とした見かけの安全地下水頭ではなく、粘土層の変形が正規圧密領域から過圧密領域に移行するときの被圧帯水層の地下水頭であることが分かった。次に、地下水流動シミュレーションモデルに、濃尾平野域の将来の地下水揚水計画に従った地下水揚水量を与え、計画揚水量に対応する地下水頭の分布状況を予測した結果、現在の地下水揚水計画では、地下水頭の回復が著しく被圧地下水が自噴する地域が発生する可能性があることが分かった。これらの地下水流動のシミュレーション結果と揚水量と地下水頭の観測結果を参考にして、長期的な地下水管理に必要な地下水揚水量と地下水頭分布の関係を明確にし、長期的な最適地下水利用計画の立案のあり方を示した。また、地盤沈下のシミュレーション結果と地下水頭と地盤沈下の観測結果を参考にして、短期的な地下水管理に必要な地下水頭変動幅と地盤変位量の関係を明確にし、地下水頭変動幅が常に許容地下水頭変動幅に収まるような短期的な最適地下水利用計画の立案も必要であることを例示した。そして、短期間の地下水頭変動に対して適切な地下水管理を行うための管理地下水頭を提案した。上記の地下水利用計画案に応じて、広域の地下水を適正に利用するために、管理が容易な地下水位に着目し、観測地下水頭が安全地下水頭の許容限度を超えたときに警報が発せられる地下水管理システムを提案した。濃尾平野をケーススタディとし、広域地下水の適正管理手法に適用できる地盤沈下シミュレーションモデルと地下水流動シミュレーションモデルを構築した。そして、濃尾平野に設置されている地盤沈下観測井で観測された地層別地盤沈下量と各帯水層の地下水頭データを参考にして、地盤沈下シミュレーションを行い、加圧層の過剰間隙水圧分布の推定を行うと同時に、地下水頭の上昇および下降に伴う地層収縮量および膨張量の計算を行い、許容地盤変形量と許容地下水頭変動量を求めた。これらの結果をもとにして、著しい地盤沈下を生じさせない各帯水層の管理地下水頭の範囲を求めたところ、管理地下水頭の下限は、これまでの地盤沈下停止を主目的とした見かけの安全地下水頭ではなく、地盤沈下シミュレーションによって地盤内の間隙水圧分布の経時変化を追跡することにより明らかとなった新しい定義の安全地下水頭であり、粘土層の変形が正規圧密領域から過圧密領域に移行するときの被圧帯水層の地下水頭であることが分かった。次に、地下水流動シミュレーションモデルに、濃尾平野でこれまで蓄積されてきた揚水量の集計結果と観測地下水頭を与えてモデルの検定を行った後に、濃尾平野域の将来の地下水揚水計画に従った地下水揚水量を与え、計画揚水量に対応する地下水頭の分布状況を予測した。その結果、現在の地下水揚水計画では、地下水頭の回復が著しく被圧地下水が自噴する地域が発生する可能性があることが分かった。

したがって、現時点の濃尾平野の将来の地下水揚水計画を見直す必要のあることが分かったので、この地下水流動シミュレーションモデルを用いて、各帯水層の常時管理地下水頭の分布状況が再現できるような濃尾平野全域の最適な揚水量分布を求めた。なお、揚水量と地盤沈下のデータは、交付された科学研究費により購入した光磁気ディスク装置を用いて保存し、シミュレーションで活用した。平成4年度に行った濃尾平野をケーススタディとした地下水流動のシミュレーション結果と揚水量と地下水頭の観測結果を参考にして、長期的な地下水管理に必要な地下水揚水量と地下水頭分布の関係を明確にし、長期的な最適地下水利用計画の立案のあり方を示した。また、平成4年度に行った濃尾平野をケーススタディとした地盤沈下のシミュレーション結果と地下水頭と地盤沈下の観測結果を参考にして、短期的な地下水管理に必要な地下水頭変動幅と地盤変位量の関係を明確にし、地下水頭変動幅が常に許容地下水頭変動幅に収まるような短期的な最適地下水利用計画の立案も必要であることを例示した。そして、短期間の地下水頭変動に対して適切な地下水管理を行うための管理地下水頭を提案した。上記の地下水利用計画案に応じて、広域の地下水を適正に利用するために、管理が容易な地下水位に着目し、観測地下水頭が安全地下水頭の許容限度を超えたときに警報が発せられる地下水管理システムを提案した。以上のように、濃尾平野をケーススタディとして開発した広域地下水の適正管理手法を一般化し、どこの地域でも適用できる広域地下水管理システムの基本的な考え方を整理して示した。
多系統型脊髄小脳失調症の遺伝子同定

本研究の目的は、特徴的な多系統の障害を来す常染色体優性遺伝性脊髄小脳変性症(SCA)の原因を解明することである。これまでに本家系の発症者2名にエクソーム解析と家系内での連鎖解析を進め、平成25年度には発症者1名の全ゲノム・リシークエンシングと、新たに得られた患者のエクソーム解析を行い、そのデータ解析を開始したところで平成25年度を終了した。本年度はまずデータ解析を進め、同一家系内の3名におけるエクソームおよび全ゲノムシークエンスの結果が共通する部分を同定し、候補遺伝子領域を限定化した。そして、再度家系調査を行い、臨床症状から非発症であることを1名で確認することによって、さらに候補領域を限定化した。また、本家系内で別の研究施設を受診している患者2名も追加検索することによって、原因を同定するに至った。この遺伝子異常は、2014年4月にカナダより1家系報告されたELOVL4遺伝子内の別のミスセンス変異であった。また、本研究者に遺伝子診断のために依頼を受けていた別の1家系においても、ELOVL4内の同じミスセンス変異を同定した。この2家系での変異部分を含む近傍染色体領域でのハプロタイプは一致せず、創始者効果は確認できなかった。以上の結果を、2家系の臨床症状のまとめと共に学術誌に投稿し、受理された(Ozaki K. et al. JAMANeurology, in press)。また、他に原因が未同定の家系が多数残ったため、エクソーム解析を続けて行った。26年度が最終年度であるため、記入しない。これまでに本家系の発症者2名にエクソーム解析と家系内での連鎖解析を進めた結果、原因が非翻訳領域に存在する可能性が高くなっていた。このため、本年度発症者1名の全ゲノム・リシークエンシングを行い、非翻訳領域の繰り返し配列の異常伸長を特に遺伝子座候補領域を重点的に探索し、解明することを目標とした。また、新たに得られた患者の検体を追加し、3人目のエクソーム解析を行った。その結果、連鎖解析によって候補領域をそれまでの領域より限定化することができた。また、全ゲノムシークエンスも2014年2月に完了し、そのデータ解析を開始したところで平成25年度を終了した。また、類似する臨床的特徴を有する家系が新たに見つかり、その患者でのエクソーム解析も行った。その結果、最初の家系でエクソーム解析の範囲で認められた新規遺伝子変化は、この第2家系の発症者1名には見いだされなかった。このことは、この2家系が異なる遺伝子異常による疾患である可能性や、現在見出している遺伝子異常の近傍に共通する真の原因がある可能性などを示している。平成26年度は最初の家系内の発症さ3名で共通する遺伝子変化や、全ゲノム解析の結果の解析を進め、原因遺伝子の同定に至ることを期待している。研究計画の通りである。平成26年度早期に全ゲノム解析の結果をサンガー法などで検証し、患者特有の遺伝子変化を限定化する。本家系のみでの原因同定は困難であることが予想されるため、他の家系や本研究者以外の研究者のリソースを探索するなどの、新たな展開を行う。
パーキンソン病の不安特性と不安障害に対する認知行動療法の有効性

PDの非運動症状として精神症状は頻度が高くQOLの低下や予後悪化因子となるため,適切な治療介入が望まれるが現状の治療は十分ではない. PDの精神症状の中で高頻度に出現するのはうつや不安であるが、不安に着目した調査や治療介入はほとんどない。当施設は非薬物治療としての認知行動療法(CBT)を施行できる限られた施設である。当研究において、我々は本邦における不安の実態調査を行いその特徴を明らかにする。次に不安の治療としてCBTを行い,有効性を多角的に評価する。本邦初となるPDに対するCBTの科学的なエビデンスを示し, CBTの普及につなげたい。
部分胞状奇胎の診断精度を向上させる免疫組織学的方法の確立

本研究の目的は、遺伝学的部分奇胎と流産を確実に鑑別可能にする免疫染色法の確立である。1)部分奇胎特異遺伝子候補をスクリーニングとして、遺伝学的診断が確定している遺伝学的全奇胎・部分奇胎・流産の絨毛組織(各4検体、合計12検体)からRNAを抽出し、発現マイクロアレイ解析(イルミナ社HT-12 v4.0)を行った。流産絨毛で高発現、部分奇胎と全奇胎で低発現の遺伝子として、HBE1、HBZ、HBG1、HBG2が抽出された。2)定量的PCR法で当該遺伝子の発現に差があるか確認を行った。HBE1とHBZは、流産絨毛では高発現、部分奇胎・全奇胎では検出感度ぎりぎりの発現であった。3)部分奇胎特異遺伝子産物に対する特異抗体を用いた免疫染色による評価を開始した。市販の入手可能な抗体があるHBGについて、全奇胎・部分奇胎・流産のホルマリン固定パラフィン包埋切片を用いて、免疫染色による評価を行った(全奇胎40例、部分奇胎20例、流産20例)。流産絨毛の胎児赤血球が抗HBG抗体により全検体が染色されたが、一部の部分奇胎の検体でも染色された検体を認めた。HBE1とHBZに対する、特異的な抗体が入手不可能なため、ポリクローナル抗体(ウサギ)を作成した。発現アレイ解析が終了し、マイクロアレイのデータ解析は、フリーソフトであるRソフトウェア(https://www.r-project.org)を用いて、様々な視点から検証できた。免疫染色法の確立に必須である特異性の高い抗体が市販抗体の中に見つけることができなかったが、ポリクローナル抗体を受託作成し既に入手している。前年度に作成したポリクローナル抗体(抗HBE1抗体、抗HBZ抗体)を用いて、鑑別可能か検証を進める。発現アレイ解析の受託費用を主として予算計上していた。1度目の発現アレイ解析セットにより、クオリティが担保されたデータが取得できない可能性を考え、2回分のアレイ解析費用を計上していたが、1回のアレイ解析で十分なデータが得ることができた。また、アレイデータのデータ解析は、フリーソフト(R言語)を用いたことにより、費用が全くかからなかったため、当該年度の使用額が予定より少なくなった。次年度には、当初予定していなかった組織アレイを作成することにより、多検体の標本に対する免疫染色を行うことで臨床応用への検証を進める。
NEETに関する比較社会学的研究：日仏独蘭英における個人的要因と制度的要因

2018年度は2017年度から継続しているヨーロッパ4カ国とのNEETに関する国際比較研究と、新たにスタートさせた無業に注目した国内研究を実施した。1.NEETに関する国際比較研究前年度のワークショップの成果を踏まえ、5月に日独英仏蘭の5カ国が京都に集まり、研究集会を開催して、出版計画など今後の対応を検討した。10月にフランスDijonで通算5回目の研究会を開き、そこでの議論でさらなる検討が必要な点が明らかになったため、2017年度に続き再度書籍出版に向けての集中的な作業ならびに議論を少人数で行うことになった。これを受けて、2019年2月にマーストリヒトにおいて2回目のワークショップを開催した。ここでは各国NEETの履歴類型やその規定要因に関する分析結果の共有、国別の章に入れるべき分析内容、具体的な構成について議論し、共有を図った。最初の中等教育段階を出た後10年間に注目すると、日本では「高学歴NEET型」「後半NEET型」「長期間NEET型」「中等教育・短期間NEET型」「短期高等教育・短期間NEET型」の5類型が抽出され、若いコーホートになるほどNEET経験率が増加する傾向にあることが明らかになっている。2.無業に関する社会学的アプローチ本年度から無業に関する社会学研究を本格的に開始した。各メンバーから研究テーマを募った上で、研究会を2019年3月に実施し、各テーマに関する予備分析結果を報告し、意見交換等を行った。ここでの8報告は、1若年無業とその周辺(就業不安定層、浪人の「経済的価値」、求職活動の変動)、2既婚女性の働き方の影響(就業選択と学歴、就業率の増加と経済的不平等)、3高齢者の就業と無業(若中年期キャリアと高齢期、高齢期無業と家族)に分類されるが、今後若干の修正を行いさらに分析を進めていくこととした。国際比較についてはほぼ分析を終え、5カ国の研究結果をまとめた書籍の準備は順調に進んでいる。また国際比較に加えて開始した国内データ分析を中心とした無業とその周辺に関する社会学研究も、一定の方向性が見えてきたため。若年層(NEET)に関する国際比較に関しては、10月にマーストリヒトで開かれるYouth in Transition 2019において、5カ国が参加して最終的な研究報告を行うことになっている。また併せて英語による出版を共同で進めているが、最終的なまとめに向けての作業を継続する。今年度は中高年男女の無業問題も含めた研究を、昨年度立ち上げた「国内研究」班で進めるために研究会を複数回開催し、年度内にその成果をまとめる予定である。2017年度は,5月にオックスフォード大学での全体会合を行い,各国データの整合性や分析手法,さらには分析概念の共通認識を形成する必要があることを確認した.そのため9月にマーストリヒト大学で1週間、ワーキンググループによる集中的なワークショップを実施した.この後、各国が分析を進め、その成果を2018年5月に京都で開く次回会合(京都会議)で報告することとなった。また5月のオックスフォードでの会合を受けて5月末、10月さらに3月と国内での研究会を開催し,日本での研究の方向性を検討した.具体的な成果の一部は、下記の通りである.1.NEETの基本的特徴に関する分析15歳から34歳に関して就業構造基本調査を分析した結果,以下の点が明らかになった.5歳きざみの年齢層で比較すると,どの年齢層でも男女とも単身者で無業者の割合が1992年から2002年にかけて増加していることが確認された.また学歴が高くなるほど無業者になりにくくなる傾向があるが,特に女性では大卒が無業化しにくい傾向が近年強まっていることが明らかになった.今後は,NEETの排出要因としての「世帯」の影響に注目して基礎分析を進めていく.2.NEET状態への移行と退出に関する分析最初の計画ではSSMデータやJLPSデータを用いて,NEET状態の出現やそれからの離脱に関する分析を行う予定であったが,サンプル数が少ないため断念した.それに代わって21世紀成年者縦断調査(平成14年成年者)データを取得し分析を進めた.9月にオランダ・マーストリヒトで行ったワークショップの合意に基づきシークエンス分析を行った結果,若年期における無業化・有業化に関わる基本的な4類型もしくは5類型を識別することが可能になった.初年度において,国際比較の根幹となる分析にほぼめどがついた.NEETの家庭的背景について世帯データを作成して分析する課題が残されているが,シークエンス分析を用いたNEET類型に関してはほぼ完成している.今後の1年あまりで国際比較をまとめていくための初年度の成果としては,十分なものであると考えている.2018年度は2017年度から継続しているヨーロッパ4カ国とのNEETに関する国際比較研究と、新たにスタートさせた無業に注目した国内研究を実施した。

ここでは各国NEETの履歴類型やその規定要因に関する分析結果の共有、国別の章に入れるべき分析内容、具体的な構成について議論し、共有を図った。最初の中等教育段階を出た後10年間に注目すると、日本では「高学歴NEET型」「後半NEET型」「長期間NEET型」「中等教育・短期間NEET型」「短期高等教育・短期間NEET型」の5類型が抽出され、若いコーホートになるほどNEET経験率が増加する傾向にあることが明らかになっている。2.無業に関する社会学的アプローチ本年度から無業に関する社会学研究を本格的に開始した。各メンバーから研究テーマを募った上で、研究会を2019年3月に実施し、各テーマに関する予備分析結果を報告し、意見交換等を行った。ここでの8報告は、1若年無業とその周辺(就業不安定層、浪人の「経済的価値」、求職活動の変動)、2既婚女性の働き方の影響(就業選択と学歴、就業率の増加と経済的不平等)、3高齢者の就業と無業(若中年期キャリアと高齢期、高齢期無業と家族)に分類されるが、今後若干の修正を行いさらに分析を進めていくこととした。国際比較についてはほぼ分析を終え、5カ国の研究結果をまとめた書籍の準備は順調に進んでいる。また国際比較に加えて開始した国内データ分析を中心とした無業とその周辺に関する社会学研究も、一定の方向性が見えてきたため。若年層の国際比較に関しては、基本的な部分でのデータ分析は順調に進んでいる.無業は,単に若年層にとどまらない問題であるので,2018年度以降は,中高年男女の無業問題についても並行して研究を進めていくことを考えている.若年無業を起因とする中高年無業が生じていることや,無業要因の若年層と中高年層の異同を検討することで若年層の問題もより明確に認識できること,さらに社会階層研究としても無業の位置づけをどのようにするかが重要な課題であるためである.国際比較の推進とは別に,小林を中心として広く無業問題を検討するため研究班を立ち上げ,2018年度から研究に着手することとした。若年層(NEET)に関する国際比較に関しては、10月にマーストリヒトで開かれるYouth in Transition 2019において、5カ国が参加して最終的な研究報告を行うことになっている。また併せて英語による出版を共同で進めているが、最終的なまとめに向けての作業を継続する。今年度は中高年男女の無業問題も含めた研究を、昨年度立ち上げた「国内研究」班で進めるために研究会を複数回開催し、年度内にその成果をまとめる予定である。
ピンサー型ホスファアルケン配位子を有する9族遷移金属錯体の合成と触媒機能

(1)脱芳香族化ピリジン骨格を有するホスフィン-ホスファエテン型の非対称PNPピンサー錯体[K(18-crown-6)][lrCl(PPEP*)](1)は、アミン類のN-H結合切断に高い反応性を示した。一連のパラ置換アニリンを反応基質として錯体1によるN-H結合切断機構について反応速度論とDFT計算を用いて解析し、電子求引性基を有する比較的酸性度の高いパラ置換アニリンの反応では、Brensted塩基であるPPEP*配位子による脱プロトン化機構によりN-H結合の活性化が起こることを明らかにした。一方、酸性度の低い基質の反応では、ホスファエテニル基の強いπ受容性によってLewis酸性の向上したイリジウム中心への配位がN-H結合の切断反応に必要であることを示した。(2)アミド錯体[Ir(NH2)(PPEP)](2)は電子豊富な錯体であるが、塩基の作用によって容易に脱プロトン化され、K[Ir(NH2)(PPEP*)](3)に誘導化された。錯体3は室温で二分子のアセトニトリルと速やかに反応し、ビス(シアノメチル)錯体K[lr(CH2CN)2(PPEP)](4)を与えた。錯体4の結晶構造にはイリジウムからPPEP配位子への強いπ逆供与に伴うP=C結合の顕著な伸長が認められ、ホスファアルケンの強いπ受容性によって、電子密度の高いアニオン性錯体4が効果的に安定化されている様子が明らかとなった。(3)PPEP*配位子を有する一連の錯体[lr(L)(PPEP*)](L=C1-(1), CO(5), tBuNC(6), PMe3(7))を用いて、アルコールによる一級アミンの触媒的N-アルキル化反応が、中性条件下で、効率的に進行することを見出した。また、配位子Lと反応条件の選択により、対応する二級アミンとイミンをそれぞれ高選択的に合成できることを示した。(抄録なし)(1)ビス(ボスファエテニル)ピリジン配位子(BPEP-H)を有するイリジウム(1)錯体[IrC1(BPEP-H)](1)を合成し、これを触媒に用いてアルコールによるアミンのN-アルキル化に取り組んだ。触媒量の錯体1(1mol%)およびCsOH(10mo1%)存在下、ベンジルアルコールによるアゴリンのN-アルキル化を検討した。反応は100°C、24時間でほぼ完結し、フェニルベンジルアミンが94%の収率で得られた。本反応は、Me、OMe、Clなど種々の置換基を有する基質を用いた場合にも同様に進行した。また、直鎖の脂肪族アルコールや脂肪族アミンを基質として用いても、良好な収率で対応する二級アミンが得られた。錯体1は、二級アミンとベンジルアルコールとの反応に対しても触媒活性を示し、KH2PO4塩基の存在下に、対応する三級アミンが良好な収率で得られた。(2)[IrCl(BPEP-H)](1)から2段階の反応により脱芳香族化PNPピンサー錯体[IrCl(BPEP-H*)](18-crown-6-K)(3)が合成できることを見出した。まず、錯体1のトルエン溶液を70°Cに加熱すると、BPEP-H配位子のt-Bu基のひとつがP=C結合にC-H付加し、ホスフィン-ホスファエテン型の非対称PNPピンサー錯体[IrCl(BPEP-HH)](2)が単一に得られた。続いて、18-crown-6の存在下、錯体2とKO(t-Bu)との反応により錯体3が73%の収率で得られた。(3)錯体3は、アミンのN-H結合切断に高い反応性を示した。すなわち、一気圧のアンモニアと室温で速やかに反応し、対応するアミド錯体[Ir(NH2)(BPEP-HH)](4a)が定量的に得られた。また、アニリンやヘキシルアミンとも室温で反応し、対応するアミド錯体[Ir(NHPh)(BPEP-HH)](4b)および[Ir(NHC6H13)(BPEP-HH)](4c)が定量的に得られた。(2)アミド錯体[Ir(NH2)(PPEP)]