hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
スーパーサーモンに学ぶ食欲と成長の分子機構解明とその普通魚可食部増大への利用

魚類を含む脊椎動物の成長は成長ホルモン(GH)、成長ホルモン受容体(GHR)およびインシュリン様成長因子(IGF-I)の系により主に制御されている。この系は様々な要因により影響されることが知られているが、GH組換え魚における知見は少ない。本研究ではGH組換えギンザケを用い成長関連因子の発現動態を検討した。組換え魚においてGH遺伝子は脳下垂体以外にも肝臓と筋肉で検出された。肝臓と筋肉におけるGHRのmRNAの発現量は普通魚に比べ組換え魚で高く、一方脳下垂体では低かった。肝臓におけるIGF-IのmRNAの発現量は普通魚に比べ組換え魚で高かった。調べた成長関連遺伝子の発現は摂食後徐々に増加し、4-8時間にはピークに達しその後元のレベルに戻った。以上の結果より、GH組換え魚においても成長関連遺伝子の発現には一定のリズムが存在し、それには摂食活動や栄養状態などが関係していることが示唆された。(1)成長ホルモン(GH)遺伝子組換えスーパーサーモンの作出:デブリン(1994)に倣って、サケ由来のメタロチオネイン-B-プロモーターにサケGH遺伝子を融合した発現ベクターOnMTGHlをギンザケ卵にマイクロインジェクション法で導入し、組換え魚を作出した。その後カナダ国立ウエストバンクーバー研究所内の隔離飼育施設で飼育した。(2)成長関連因子の発現動態: (2-1)血漿GHおよびインシュリン様成長因子(IGF)-Iの動態:体重約20gに成長した組換えギンザケ当歳魚と非組換え野生魚を用い、飼料を投与後経時的にサンプリングした。血漿中のGHおよびインシュリン様成長因子(IGF)-Iのレベルは、ほぼ全てのサンプリング時間を通じ非組換え魚に比べ組換え魚において高く推移した。(2-2)成長関連遺伝子の発現状態:組換え魚では脳下垂体以外の様々な組織でGH遺伝子が発現していると考えられる。今回は発現レベルが高い組織の一つと思われる肝臓を用い、GH、IGF-IおよびGH受容体(GHR)のmRNAの発現についてリアルタイムPCRにより検討した。その結果非組換え魚ではGH遺伝子が全く検出できず、組換え魚においてのみその発現が確認された。そしてその値は飼料投与後に上昇し、24時間後には低いレベルに戻った。またIGF-IおよびGHR遺伝子は飼料投与後に上昇する傾向にあった。しかし何れの数値も個体差が大きかった。以上のように組換え魚における著しい成長促進は、非組換え魚に比べGHおよびIGF-Iのレベルが高く保たれていることが影響していると推察される。今後は検体数を増やし個体差を抑えること、さらに肝臓以外の組織の関連遺伝子の発現動態の解析が必要であろう。(1)成長ホルモン(GH)遺伝子組換えスーパーサーモンの作出:デブリンら(1994)に倣って、サケ由来のメタロチオネイン-B-プロモーターにサケGH遺伝子を融合した発現ベクターOnMTGHlをギンザケ受精卵にマイクロインジェクション法により導入し組換え魚を作出した。その後それらをカナダ国立ウエストバンクーバー研究所内の隔離特殊飼育施設で飼育した。(2)成長関連遺伝子の発現動態:体重約20gの組換えギンザケ当歳魚と非組換え野生魚を用い、飼料を投与後経時的に組織をサンプリングした。組換え魚では脳下垂体以外の様々な組織でGH遺伝子が発現していると考えられる。今回は脳下垂体を用い、GH、IGF-IおよびGH受容体(GHR)のmRNAの蓄積量についてリアルタイムPCRにより検討した。(2-1)GHについて:一般的にはGHが過剰発現すると脳下垂体にけるGH発現量は低下するといわれるが、本実験条件下では組換え魚と野生魚の間で違いは余り認められず、その発現量は飼料摂食後に上昇した。(2-2)GHRについて:組換え魚においてGHRは飼料摂食後に上昇し24時間後には低いレベルに戻った。一方、野生魚ではそのような傾向は認められなかった。また、IGF-Iは何れの魚においても検出できなかった。以上のように脳下垂体における成長関連遺伝子の発現は、組換え魚と非組換え野生魚の間で著しい違いは認められなかった。今後は他の組織における関連遺伝子の発現動態の分析も行い結果を合わせて解析する必要があろう。(1)成長ホルモン(GH)遺伝子組換えスーパーサーモンの作出:デブリンら(1994)に倣い、サケ由来のメタロチオネイン-B-

プロモーターに構造遺伝子・サケGH遺伝子を融合したオールサーモン発現ベクター・OnMTGH1をギンザケ(Oncorhynchus kisutch)受精卵にマイクロインジェクション法により導入し作出した組換え魚(系統M77)を用いた。それらをカナダ国立ウエストバンクーバー研究所内の特殊隔離飼育施設で飼育し水槽に収容後馴致した。(2)成長関連遺伝子の発現動態:体重約20gにサイズを揃えた組換えギンザケ当歳魚と非組換え野生魚を用い、朝に飼料を投与してその後経時的に組織をサンプリングした。組換え魚では脳下垂体以外の様々な組織でGH遺伝子が発現していると考えられる。そこで肝臓と筋肉におけるGHおよびGH受容体(GHR)のmRNAの蓄積量についてリアルタイムPCRにより検討した。また合わせて血漿グルコースレベルを測定した。(2-1)GHについて:肝臓と筋肉においてGH遺伝子が検出された。個体差が大きく有意差は認められなかったが、その発現量は飼料摂取後に徐々に上昇し24時間後には低いレベルに戻った。(2-2)GHRについて:肝臓と筋肉においてGHRは飼料摂食後に上昇し、その傾向は組換え魚で顕著であった。また発現量は組換え魚において高かった。(2-3)グルコースについて:野生魚に比べ組換え魚において血漿のグルコースレベルは高く推移した。以上のように肝臓と筋肉ではGHの発現が認められ、何れの組織においてもGHRの発現量は組換え魚において高かった。さらにそれらの発現パターンは摂食との関連が窺われた。今後は摂食が成長関連遺伝子を発現させるメカニズムの解析に興味が持たれる。
薬剤師の関与による薬剤投与補助器具の使用は患者QOLを改善させるか

薬物療法において薬剤投与時にさまざまな薬剤で困難が生じている。特に、ペン型インスリン注射薬は患者が自己注射するため使用にあたって困難を生じやすい。このため、さまざまな投与補助器具が、販売されていたり、製薬会社から提供されていたりする現状がある。しかし、これにより薬剤投与の利便性が十分改善されたとはいいがたい。今まで薬剤投与において問題が解決されなかった理由は、患者の手指の形態や力の加え方に対して、投与器具の形状変更など個別対応がとられていなかったことである。よって、患者個人に合わせた補助器具を作製する方法と薬局を介した供給方法について検討を行った。今年度は、「障害を有する人の障害の形状・運動能力の調査・解析と個別の補助器具作製」(検討1)および「個別化した補助器具をいかにすれば薬局で提供できるか検討」(検討2)を行うことを予定していた。検討1:まず、薬局において外用薬とインスリン自己注射の使用状況について調査を行った。この結果、外用薬や自己注射器具の補助器具認知の割合は約11%であり、外用薬や自己注射の使用において何か不便を感じている割合は約26%であった( n=157 )。また、3Dプリンタを購入してインスリン注射器の補助器具を作製できる状態を整え以下の検討を行った。検討は、補助器具の元となる形を4種類作製し、手指の大きさや力および使用感に対する主観的評価の関連性について20歳代の健常人で行なった。現在の状況は、データを取り終え、解析をしている途中である。現在は、解析の途中ではあるが、解析が終われば概ね基準とすべきモデル原型が決定できるものと考えている。モデル原型が決定できれば、次の検討へと繋げることができると考えている。検討2:検討1において3Dプリンタで補助器具を作製する過程が、予定よりも多くの時間を費やすこととなった。このため、検討2の開始が遅れた。検討1での20歳代健常人の検討に引き続き行う、脳梗塞後遺症患者やリウマチ患者に対する検討が終わり次第、本検討にとりかかる予定である。現在は、薬局での実際の運用に関して、薬局側担当者と現場で検討を行うための運用に関して詰めの協議を行っている。平成27年度は、「障害を有する人の障害の形状・運動能力の調査・解析と個別の補助器具作製」(検討1)の継続、「個別化した補助器具をいかにすれば薬局で提供できるか検討」(検討2)、および「補助器具の継続利用の有無・満足度に関する調査と形状修正する必要性の検討」(検討3)を行う予定であった。検討1:本検討において20歳代の健常成人に対して、既成品と作製した4種の補助器具との使用感について5段階評価での順位を比較検討したところ、補助器具の形状により差がある結果を得た。また、検討を行うためのモデル原型を作製することができた。モデル原型については、現在特許申請の準備中である。この後も、既製品とのインスリンの抽出量に関する非劣勢検討を行う。検討2:検討1に多くの時間を費やしたため、本検討を開始するのが遅延した。しかしながら、ようやく検討を開始する準備が整い、現在申請中の倫理審査委員会の結果を待って開始する予定である。本検討は、いくつかの段階に分けて行う。最初は、薬局店頭におけるアンケート調査を行う。その後、実際の患者を研究対象者として、モデル原型を最適化させる条件等の検討を行う。本検討は、インスリンを使用する糖尿病の患者、脳梗塞後遺症でありインスリンを使用する糖尿病の患者、リウマチでありインスリンを使用する糖尿病の患者に対して行うものである。このため、複数の薬局で同時に検討を行う予定である。検討3:本検討は、検討2が終了次第、同じ患者を研究対象者として行う予定である。前項で述べたとおり、検討1「障害を有する人の障害の形状・運動能力の調査・解析と個別の補助器具作製」における検討を行うためのモデル原型作製に多くの時間を費やしたため、遅延が生じた。今年度は、「障害を有する人の手指の形状・運動能力の調査・解析と個別の補助器具作製」(検討1)および「個別化した補助器具をいかにすれば薬局で提供できるか検討」(検討2)について検討することとしていた。まず、薬局においてインスリン注射を使用中の糖尿病患者に対して自己注射の使用性(押しやすさ、握りやすさなど)や安全性(液漏れ、血液の逆流)などに関する17項目に関するアンケート調査を行った。この結果、使用性に関する項目では、39%が低評価であることに加え、2030%が「どちらともいえない」との回答であった。インスリン注射補助器具の認知度はわずか3%であった。また、昨年度補助器具の既製品と我々の作成による試作品4種で使用感についての検討を行った。これについて統計を再度行った上で論文化し、現在投稿中である。さらに、試作品を元に補助器具のモデル原型を開発した。この補助器具開発品、補助器具なし、および既製品とで使用性(押しやすさ、握りやすさ、保持のしやすさおよび総合評価)と安全性(インスリン排出量の比較)について検討を行った。この結果保持のしやすさは、開発品は補助器具なしより良いものの既製品とほぼ同等であった。押しやすさ、握りやすさおよび総合評価については開発品の評価が補助器具なし、既製品のいずれに対しても有意に高いことが明らかとなった。安全性においては、開発品、補助器具なし、および既製品とで差はなかった。これらの状況については現在論文を執筆中である。

この後、インスリン自己注射を行っている一般の糖尿病患者に対し手指の大きさや形に合わせた補助器具を作製し、使用性の違いについて探索的調査を行う予定である。よって、研究全体として、検討2についてはある程度の検討を行うことができた。しかし、検討1については行うことができなかった。また、インスリン以外の補助器具については検討できなかった。薬物療法において薬剤投与時にさまざまな薬剤で困難が生じている。特に、ペン型インスリン注射薬は患者が自己注射するため使用にあたって困難を生じやすい。このため、さまざまな投与補助器具が、販売されていたり、製薬会社から提供されていたりする現状がある。しかし、これにより薬剤投与の利便性が十分改善されたとはいいがたい。今まで薬剤投与において問題が解決されなかった理由は、患者の手指の形態や力の加え方に対して、投与器具の形状変更など個別対応がとられていなかったことである。よって、患者個人に合わせた補助器具を作製する方法と薬局を介した供給方法について検討を行った。全項目で述べたとおり、検討1「障害を有する人の障害の形状・運動能力の調査・解析と個別の補助器具作製」において3Dプリンタで補助器具を作製する過程が、予定よりも多くの時間を費やすこととなったため。検討1:「障害を有する人の障害の形状・運動能力の調査・解析と個別の補助器具作製」に関しては、引き続き既製品とのインスリンの抽出量に関する非劣勢検討を行い、終了とする。検討2:「個別化した補助器具をいかにすれば薬局で提供できるか検討」に関しては、平成28年度中に終了できる予定である。検討3:「補助器具の継続利用の有無・満足度に関する調査と形状修正する必要性の検討」に関しては、検討2が終了次第、随時開始する予定である。医療薬学検討1:「障害を有する人の障害の形状・運動能力の調査・解析と個別の補助器具作製」:本検討は、概要に示したとおり、現在も進行中である。現在までに元となる補助器具の形を4種類作製し、手指の大きさや力および使用感に対する主観的評価の関連性について検討している(現在データ解析の最中)。前解析の結果が出れば、つぎに、脳梗塞後遺症患者およびリウマチ患者など手指の握力低下や形状変形をともなう人に対して前述のモデル原型を用いて検討を行う。検討2:「個別化した補助器具をいかにすれば薬局で提供できるか検討」:検討1を行いつつ、平成27年度には本検討を行う予定である。検討3:「補助器具の継続利用の有無・満足度に関する調査と形状修正する必要性の検討」:検討1に引き続き、検討2が進捗していけば、本検討を平成27年度に行う予定である。検討1の進捗状況に、平成26年度に引き続き遅延が生じたため、物品・消耗品の購入を見合わせた。また、特許申請を行うよう進めており学会発表や論文投稿ができなかった。これらの理由で、次年度使用額が生じた。研究(検討1)の進捗状況に遅延が生じた。このため、物品・消耗品の購入を見合わせたことにより、次年度使用額が生じた。研究に遅れが生じたが、現在は順調に進んでいる。また、特許申請に対する判断も近い将来行えると考えている。
口腔扁平上皮癌における薬剤耐性機構の解明と新規治療薬の開発

われわれは口腔扁平上皮がん(OSCC)細胞株を用い、CDDP耐性株を樹立した後、その解析結果にてOSCCのCDDP耐性におけるアポトーシス阻害タンパクであるcIAP2の重要性を提示した。また、われわれは以前OSCCにおいてcIAP2の発現が5-FU耐性をもたらし、5-FU感受性因子ならびに予後因子となることを報告した。これらのことはcIAP2が多剤耐性の標的因子となる可能性を示している。難治性のOSCC患者においてcIAP2を標的とし、その発現を抑制することにより、化学放射線療法の効果を増強させ、生存率を改善することが可能になるかもしれない。この結果は現在論文として執筆中である。1.他の5-FU耐性株におけるIAP family発現および耐性への関与の確認:既に報告を行った5-FU耐性株の他に樹立した5-FU耐性口腔扁平上皮癌細胞株であるCa9/FRにおいてIAP群の有意な発現上昇認められなかった。以上の結果は昨年度の第71回日本癌学会学術総会にて発表した。3.マイクロアレイ解析による新規耐性因子の網羅的検索:以前解析した2つの5-FU耐性口腔扁平上皮癌細胞株とそれぞれの親株のmicroRNAアレイの結果を再検討した結果、共通して発現上昇しているmiRNAを発見した。この因子は、細胞周期制御に関わっており、分裂期への移行阻止による剤耐獲得の可能性が示唆された。以上の結果は本年度の第72回日本癌学会学術総会にて発表予定である。4.CDDP耐性株のマイクロアレイ解析:以前樹立したCDDP耐性口腔扁平上皮癌細胞株を用いたマイクロアレイ解析の結果、以前報告を行った5-FU耐性関連因子であるcIAP2の有意な発現上昇を認め、CDDP耐性機序としてのCaspase活性抑制ならびにアポトーシス抑制を確認し、また、cIAP2の発現を抑制したCDDP耐性株において有意な感受性上昇を認めた。以上の結果は本年度の第37回日本頭頸部癌学会、第72回日本癌学会学術総会にて発表予定である。われわれは口腔扁平上皮がん(OSCC)細胞株を用い、口腔癌治療のKey drugであるCDDPを用い、CDDP耐性株を樹立した後、その解析結果にてOSCCのCDDP耐性におけるアポトーシス阻害タンパクであるcIAP2の重要性を提示した。また、実際の口腔癌患者において、cIAP2が高発現しているほど、CDDPを使用した放射線化学療法の治療効果が低くなり、予後不良となることを見いだした。われわれは以前、OSCCにおいてcIAP2の発現が、もう一つのKey drugである5-FUに対して耐性をもたらし、5-FU感受性因子ならびに予後因子となることを報告した。実際、5-FU耐性OSCC細胞株はCDDPに対しても交差耐性を獲得しており、cIAP2の発現を低下させることにより、CDDP感受性も増加することを発表した。また、プラスミドを導入し、cIAP群が高発現するOSCC細胞株を樹立したところ、複数の抗がん剤に対し、抵抗性を示すようになった。今後は、現在臨床治験中であるIAP阻害薬を用いた抗がん剤耐性解除の研究を行う予定である。以上の結果は2012年および2013年の頭頸部癌学会および日本癌学会で発表しており、また、現在論文として執筆中である。当初の計画通り、現在研究結果も蓄積されてきており、適宜学会発表を行い、結果をまとめている。論文作成にむけ、さらなる研究の追加と英文校正を行っていく必要がある。25年度が最終年度であるため、記入しない。これまでの研究により、口腔扁平上皮癌細胞株における複数の抗がん剤の交差耐性機序が明らかになりつつある。さらなる裏付けの研究を行い、種々の化学療法を行った患者検体を使用し、交差耐性因子の発現を確認する予定である。また、当初の計画通り、阻害剤の作製も視野に入れていく必要があると考えられる。
脈管形成の数理モデルに関する解析的研究

輸送現象に関して、質量保存と自由エネルギー減衰を実現する数値スキームを開発し、数値解析によってその正当性を数学的に確立した。これに基づいて血管新生に関するRascle方程式の数値シミュレーションを行い、解の集中や減衰する進行波が現れることを発見し、これらを視覚化することに成功した。次に脈管形成に関するOthmer-Stevens方程式について数学解析を行い、空間1次元で解が常に時間大域的に存在すること、原論文で提起されていた問題であるcollapseの形成が空間多次元で起こりうることを証明した。3種の連立系であるAnderson-Chaplain方程式も取り上げ、ヘルダー空間の中で基本定理を確立するとともに、近平衡でLyapunov関数が存在することを見出した。この点に関連して高分子科学の研究者と研究討論を行い、Prigogineの非平衡散逸系での自己組織化を数学的に確立する原理として、進行波とLyapunov関数が混在することがキーポイントであることが明確となり、今後の研究の基本的な指針が得られた。最後に固形腫瘍の数理モデルをとりあげ、強最大原理を用いて解の基本定理を確立するアイデアを得た。計測医療に関わる数値解法アルゴリズムでは、引き続き平行最適化によるプログラミングと数値実験を行い、特に逆源探索問題において逆源の数を時系列データや先験的情報なしに、正確に決める点で強力な汎用性があることを明らかにした。これらの成果は日本応用数理学会年会での数理医学研究部会オーガナイズドセッション、研究部会連合発表会、また藤田保健衛生大学での医学数学シンポジウム等により報告し、関連する研究者と研究討論を行った。また生体間で生命のとる戦略の数理的な意味付けを図るため、ゲーム理論を適用する研究の調査を行い、樹木成長に関する数理モデルの開発と解析、数値シミュレーションを行うための準備的な研究を行った。脈管形成の数理モデルをいくつか検証し、特にreinforced random walkによる統計モデルによる導出法を分析した。これに基づいて、腫瘍の血管新生に関して有力と思われるOthmer-Stevens方程式の解析的研究を手がけることを当面の目標とすることとした。まずこのモデルの送化性勾配の効果を確認するため、モンテカルロ法に基づく数値シミュレーションを試みて、酔歩する粒子が腫瘍中枢にたどり着く様子を視覚化することに成功した。次に、富山大学教育学部齊藤宣一助教授の協力のもとに送化性方程式に関する数値計算法の関する数値解析的研究に取り組み、解の正値性、自由エネルギーの減衰、質量の保存を同時にみたす、数値解法スキームの実現に成功した。これに基づいて、連続モデルの数値シミュレーションを特に空間2次元で行い、物理的な場の形成のもとで爆発機構が量子化するという代表者の数学的理論を視覚化することを試み、特にタイプIの爆発点の存在を示唆する数値例を数多く提出することに成功した。こうしたモデリングとシミュレーションの検証に基づいて生物的な送化性の場形成のもとで粒子の平均場がどのような集積・分散過程をたどるかを数学的に解析することに着手した。代表者は分担者の久保と協力して、Othmer-Stevens方程式に対して強い散逸項をもつ非線形波動方程式の解の減衰理論を適用し、モデル論的に予測され、空間次元などいくつかの制約のもとで成り立つことが知られていたhyperbolic caseでのcollapseの存在を解析的に証明することに成功した。次に分担者の星野と協力し、時間局所解の一意存在を証明することができた。このことからhyperbolic caseで特にLyapunov関数が存在する場合には解の時間大域的な存在が証明されることが期待され、aggregation, blowup, collapseについて無限次元力学系の理論から数学的に統一的に俯瞰することができる可能性が見えてきた。これらの研究を進展させるため、6月と9月にそれぞれ古屋、金沢において合宿形式の集中セミナーを開催し、また3月には広く数理医学の専門家を招いて「医学数学シンポジウム」を主催し、情報の収集につとめた。また久保は9月にポーランドのBanach Research Centerで1週間開催された腫瘍形成等を主題とした数理医学のワークショップに参加して、collapseの存在に関する研究発表を行うとともに、各国の数理医学の研究動向、特に腫瘍形成に関する数理的な研究に携わる研究者との交流につとめた。星野と久保の協力のもとに、血管新生に関するOthmer-Stevents方程式の数値シミュレーションをおこない、モンテカルロ法に基づく離散化を適用して、走化性と接触障害による勾配のもとで腫瘍中枢部に向かって粒子が輸送される様子を確認した。また連続モデルに対して有限要素法を適用することによって、遷移的に腫瘍が隆起するaggregationが観察されることを視覚化した。そこで久保と協力して、勾配が楕円型の場合に腫瘍の崩壊(collapse)がおこることを数学的に証明した。この数年前にC.Huaを中心とするWuhanグループによって得られた特別の場合を一般化し、非常に多くのケースでこのようなことが生ずることを示したものである。一方、この方程式において接触障害の項を除き、走化性に関する知覚関数を線形にした単純形は、1970年代後半にバクテリアの運動に関する数理モデルとしてRascleによって提唱されるとともに数学解析が試みられ、空間1次元の場合に解の時間大域存在が示されていたものと同値であることをつきとめた。この調査に基づいて、更に精力的に数学解析を進め、軌道がコンパクトであることを明らかにした。

これによって、この場合(空間1次元で楕円型)には究極的には崩壊となり、隆起は遷移的にのみ現れることが証明されることになり、この画期的な成果によってMinnesotaグループなどで行われている多くの数学的な研究が新たな段階に進むこととなった。次に、星野と協力してこのOthmer-Stevens方程式において抑制効果因子を取り込んで3成分にした数理モデルの数学解析に着手し、特にLypanunov関数が存在することを証明して、3成分系方程式に対する数学解析の手がかりを得た。また、野邊の協力の下に固形腫瘍の成長に関するAnderson-Chaplain方程式のモデリングを検証すると共に、数値シミュレーションによって示唆された進行波の数学解析について先駆的な考察を行い、問題の数学的適切性の証明に関する示唆を得た。一方降旗は脈管形成におけるパターン生成問題の一部として定式化されると思われる蛇行流現象について研究を行い、抽象化による数理的研究の試みとして流速ベクトルポテンシャルに基づくモデリングを行ってモデル方程式を導出し、Lyapunov性を再現する数値スキームを作成して数値計算を行って良好な結果を得た。輸送現象に関して、質量保存と自由エネルギー減衰を実現する数値スキームを開発し、数値解析によってその正当性を数学的に確立した。これに基づいて血管新生に関するRascle方程式の数値シミュレーションを行い、解の集中や減衰する進行波が現れることを発見し、これらを視覚化することに成功した。次に脈管形成に関するOthmer-Stevens方程式について数学解析を行い、空間1次元で解が常に時間大域的に存在すること、原論文で提起されていた問題であるcollapseの形成が空間多次元で起こりうることを証明した。3種の連立系であるAnderson-Chaplain方程式も取り上げ、ヘルダー空間の中で基本定理を確立するとともに、近平衡でLyapunov関数が存在することを見出した。この点に関連して高分子科学の研究者と研究討論を行い、Prigogineの非平衡散逸系での自己組織化を数学的に確立する原理として、進行波とLyapunov関数が混在することがキーポイントであることが明確となり、今後の研究の基本的な指針が得られた。最後に固形腫瘍の数理モデルをとりあげ、強最大原理を用いて解の基本定理を確立するアイデアを得た。計測医療に関わる数値解法アルゴリズムでは、引き続き平行最適化によるプログラミングと数値実験を行い、特に逆源探索問題において逆源の数を時系列データや先験的情報なしに、正確に決める点で強力な汎用性があることを明らかにした。これらの成果は日本応用数理学会年会での数理医学研究部会オーガナイズドセッション、研究部会連合発表会、また藤田保健衛生大学での医学数学シンポジウム等により報告し、関連する研究者と研究討論を行った。また生体間で生命のとる戦略の数理的な意味付けを図るため、ゲーム理論を適用する研究の調査を行い、樹木成長に関する数理モデルの開発と解析、数値シミュレーションを行うための準備的な研究を行った。
小学校理科における認知と「ことば」の関係を探るためのリフレクション研究

本研究は、授業ビデオを使用したリフレクション(授業後の省察)の中から、児童の理科授業における「わかり方」や科学概念の形成と「ことば」との関係を明らかにすることを目的としており、理科授業中の児童の様子(発話・行動)を多く記録してデータ化するとともに、そのデータを質的に分析して、指導法の開発やカリキュラム開発に活かすことをねらいとしていることが特色である。そこで、(1)理科授業における児童の発話のデータ化と分析、(2)認知心理学的アプローチによるデータ分析及び資料収集、(3)研究成果を活かした指導法開発、及び、カリキュラム開発などを中心に研究を進めた。特に、本年度は、小学校4年「空気と水の性質」友び「金属、水、空気と温度」におけて、空気に対する概念形成に関わる「ことば」に着目した。研究の成果として、科学的用語と子どもたちの日常的な「ことば」の両方が理解に大きく関係していることが明らかになってきた。例えば、中学年においても空気の変化に対して「圧縮」「膨張」などの科学的用語を使う子どもが見られるとともに、粒子モデルを用いて説明しようとする子どももいた。しかしながら、その子どもたちが力や温度による空気が変化する様子を論理的にある程度正確なイメージをもつことができているとは限らなかった。反対に、空気の様子を人にたとえた「きゅうくつだ」「背伸びしている」「あばれている」といった「ことば」が、前述した科学的用語を説明し、多くめ子どもたちが納得する場面も見られた。つまり、必ずしも日常的な「ことば」→科学的用語という順に子どもたちが獲得していくわけではないということである。これらのことから、学習を先取りした子どもたちの「ことば」も理解を深めるきっかけになることや、日常的な「ことば」の重要性を再確認するとともに、この両方のよさを生かした授業デザインが必要なことが今後の課題として明らかになった。
垂直接合型有機固体太陽電池の開発

光照射面に対して垂直に形成されたpn接合を持つ、垂直接合型有機太陽電池の作製技術を作製し、擬似太陽光照射下、短絡光電流として8.5mAcm^<-2>というアモルファスシリコンに匹敵する非常に大きな値を観測した。上記研究をさらに発展させ、2種の有機半導体を共蒸着して混合した、I(intrinsic)層として働く共蒸着層をp、n層でサンドイッチした構造の、P-I-N接合セルにおいて、共蒸着膜のナノ構造を蒸着時基板温度によって制御し、光生成したホールと電子を空間的に分離して取り出す方法を確立して、10mAcm^<-2>以上の光電流発生、世界最高レベルの2.5%の太陽光エネルギー変換効率を達成した。I層を2.5nmの超薄膜交互積層法によって作製しても、ほぼ同じ光電流密度を得ることに成功した。さらに2μmもの厚さの透明低抵抗有機半導体層を組み込むことで、セル特性を全く落とさずにショートを完全に防止し、10cm^2の大面積セルの作製に成功した。有機半導体薄膜の膜厚とセルの示す光電流量を詳細に解析することで、有機半導体中で生成する励起子の拡散距離を正確に求めることに成功した。以上のように、本基盤研究の研究助成によって、有機固体太陽電池の実用化に大きく近づく、一連の成果をあげることができた。光照射面に対して垂直に形成されたpn接合を持つ、垂直接合型有機太陽電池の作製技術を確立した。擬似太陽光照射下、短絡光電流として8.5mAcm^<-2>というアモルファスシリコンに匹敵する非常に大きな値を観測した。この大きな光電流は、垂直透明層を通った光の捕集効果に起因するとして合理的に説明できた。上記研究の展開として、基板温度コントロールによって微細構造制御したフラーレン(C60)とフタロシアニン(H_2Pc)共蒸着膜を、透明n型有機半導体層とp型有機半導体層でサンドイッチした3層型セルを作製した。擬似太陽光照射下、短絡光電流10mAcm-2、開放端電圧0.42V、曲線因子0.52、変換効率2.5%の世界最高レベルの効率を持つ有機太陽電池の作製に成功した。この有機固体太陽電池は、アモルファスシリコンと本質的に同じ、p-i-nエネルギー構造を持つ。また、透明n型層として用いたナフタレン誘導体(NTCDA)は、セル特性を落とすことなく、数ミクロンの厚さで積層でき、セルのショートを効果的に防止でき、これまで不可能であった、10cm^2を越える大面積の有機固体太陽電池の作製ができることが分かった。さらに、長期安定性試験を行い、有機固体太陽電池の安定動作には、空気中の水分、酸素の侵入を防ぐために、セルの封止が必要なことが明らかになった。さらに、ドーピング技術によって金属電極直下の有機半導体をn型、p型化し、電子、ホール双方に対するオーミック接合の形成に成功した。これは、有機太陽電池の内部抵抗を根本的に低減することを通じて、セル特性の画期的向上につながると予想している。
hSNF5による RUNX制御機構の解明と悪性ラブドイド 腫瘍発生病態の解明

SNF5欠損細胞であるヒトのRhabdoid腫瘍細胞に、RUNX1の標的遺伝子Xのルシフェラーゼ発現ベクターとSNF5やRUNX1を発現させ、ルシフェラーゼ活性を測定した。SNF5が存在しない条件では遺伝子XにおけるRUNX1の転写活性は見られないが、SNF5存在下ではRUNX1の転写活性が観測された。RUNX1とSNF5やSWI/SNF複合体との相互作用について、SNF5の存在している場合と存在しない場合でのRUNX1とSWI/SNF複合体との相互作用について、BRG1抗体での免疫沈降(IP)を行いて検討した。結果、SNF5の存在、非存在にかかわらずRUNX1はSWI/SNF複合体と結合し、SNF5によるRUNX1とSWI/SNF複合体との相互作用に差を認めなかった。そこで、遺伝子Xのプロモーター上のRUNX1コンセンサス配列における、RUNX1とSWI/SNF複合体の存在についてクロマチン免疫沈降法と定量的PCR法を組み合わせ検討した。結果、SNF5が存在しないときにはRUNX1は遺伝子Xのプロモーターに存在できるが、SNF5が存在するとRUNX1はプロモーター領域から離脱した。RUNX1はSNF5の存在によってプロモーター上での挙動が変化し、遺伝子XにおけるRUNX1の転写活性が規定されていた。さらに、RUNX1のチロシン残基のリン酸化と転写活性の影響とSNF5との相互作用について検討した。RUNX1のチロシンリン酸化部位変異体を作成し、これら変異体を用いてルシフェラーゼ活性を見たところ、変異体の一部でRUNX1の遺伝子Xでの転写活性に影響が見られ、RUNX1のチロシンリン酸化は転写活性に影響することが確認できた。SNF5とIPしたところタンパク間の結合は見られ、野生型と比較して有意な差は認めず、RUNX1のチロシンリン酸化とSNF5の結合は影響がなかった。1.RUNXfamilyとSNF5の相互作用RUNX1とSNF5を細胞株へ強制発現させ、これらがタンパクとして発現し、会合しているかを免疫沈降法やWestern blot法によって確認したところ、RUNX1とSNF5は共沈降しタンパク同士の相互作用を確認した。SrcによるRunx1のチロシン残基のリン酸化が、SNF5との会合の上で重要か検証するために、Srcや変異Srcの発現ベクターを作成した。キナーゼ活性をもったSrcをRUNX1と共発現しRUNX1のチロシン残基のリン酸化状態を確認したところ、キナーゼ活性を持つSrcによってRUNX1のチロシン残基はリン酸化されていることが分かった。さらに、HAタグを付けたRUNX1のチロシンリン酸化部位変異体を、リン酸化を受けないチロシン残基としてはフェニルアラニン変異体を、恒常的リン酸化残基を模倣するアミノ酸としてはアスパラギン酸へのミスセンス変異体を作成した。RUNX1のチロシン残基がSrcによってリン酸化されていること、SNF5とのタンパク同士の結合が確認できたことにより、RUNX1のチロシン残基のリン酸化とSNF5との相互作用を免疫沈降法、ルシフェラーゼアッセイ等による検討をさらに進める予定である。2.マウス個体レベルでのRUNXfamilyとhSNF5の相互作用の検討。Runx1+/-マウスはすでに研究室に存在する。Rhabdoid腫瘍を発生するSnf5+/-マウスの精子をは研究協力者のノースカロライナ大学のWeissman教授から供与された。現在、受精によってSnf5+/-マウスを個体化しているところである。RUNX1、RUNX1チロシンリン酸化部位変異体のSNF5、Srcや変異Srcの発現ベクターの作成が完了しRUNX1のチロシン残基がSrcによってリン酸化されていること、SNF5とのタンパク同士の結合が確認できており、RUNX1のチロシン残基のリン酸化とSNF5との相互作用を免疫沈降法、ルシフェラーゼアッセイ等による検討をさらに進めるための根拠を得ているため、予定通り進行しているといえる。Snf5+/-マウスの精子をは研究協力者のノースカロライナ大学のWeissman教授から供与され、受精によってSnf5+/-マウスを個体化しているが、精子の国内への移送に予定よりも時間を要した。RUNX1とSNF5を細胞株へ強制発現させ、これらがタンパクとして発現し、会合しているかを免疫沈降法(IP)やWestern blot法によって確認したところ、SNF5とのタンパク同士の結合が確認できた。RUNX1のチロシンリン酸化部位変異体を、リン酸化を受けないチロシン残基としてフェニルアラニン変異体を作成し、SNF5とIPしたところタンパク間の結合は見られ、野生型と比較して有意な差はなかった。RUNX1のチロシンリン酸化とSNF5の結合は影響がないと考えられた。次に、SNF5欠損細胞であるヒトのRhabdoid腫瘍細胞に、RUNX1の標的遺伝子Xのルシフェラーゼ発現ベクターとSNF5やRUNX1を発現させ、ルシフェラーゼ活性を測定した。RUNX

1のチロシン残基の変異体を用いて同様のルシフェラーゼ活性を見たところ、変異体の一部でRUNX1の遺伝子Xでの転写活性に影響が見られた。RUNX1は転写活性においてSNF5と機能協調していると考えられ、またRUNX1のチロシンリン酸化は転写活性に影響することが確認できた。2.マウス個体レベルでのRUNXfamilyとhSNF5の相互作用の検討Runx1+/-マウスはすでに研究室に存在する。Rhabdoid腫瘍を発生するSnf5+/-マウスの精子を研究協力者のノースカロライナ大学のWeissman教授から供与され、受精によってSnf5+/-マウスを個体化し、繁殖させている。野生型RUNX1、RUNX1チロシンリン酸化部位変異体、SNF5、Src、変異型Srcの発現ベクターを用いて、RUNX1とSNF5の関係やRUNX1のチロシン残基変異による転写活性の修飾、を免疫沈降法、ルシフェラーゼアッセイなどを用いて、多角的に解析を進めており、現在のところ予定通り進行していると考えている。Runx1+/-マウスはすでに研究室で維持できており、Snf5+/-マウスは海外共同研究協力者であるノースカロライナ大学のWeissman教授から供与され、時間を要しているものの現在、繁殖を行っている。SNF5欠損細胞であるヒトのRhabdoid腫瘍細胞に、RUNX1の標的遺伝子Xのルシフェラーゼ発現ベクターとSNF5やRUNX1を発現させ、ルシフェラーゼ活性を測定した。SNF5が存在しない条件では遺伝子XにおけるRUNX1の転写活性は見られないが、SNF5存在下ではRUNX1の転写活性が観測された。RUNX1とSNF5やSWI/SNF複合体との相互作用について、SNF5の存在している場合と存在しない場合でのRUNX1とSWI/SNF複合体との相互作用について、BRG1抗体での免疫沈降(IP)を行いて検討した。結果、SNF5の存在、非存在にかかわらずRUNX1はSWI/SNF複合体と結合し、SNF5によるRUNX1とSWI/SNF複合体との相互作用に差を認めなかった。そこで、遺伝子Xのプロモーター上のRUNX1コンセンサス配列における、RUNX1とSWI/SNF複合体の存在についてクロマチン免疫沈降法と定量的PCR法を組み合わせ検討した。結果、SNF5が存在しないときにはRUNX1は遺伝子Xのプロモーターに存在できるが、SNF5が存在するとRUNX1はプロモーター領域から離脱した。RUNX1はSNF5の存在によってプロモーター上での挙動が変化し、遺伝子XにおけるRUNX1の転写活性が規定されていた。さらに、RUNX1のチロシン残基のリン酸化と転写活性の影響とSNF5との相互作用について検討した。RUNX1のチロシンリン酸化部位変異体を作成し、これら変異体を用いてルシフェラーゼ活性を見たところ、変異体の一部でRUNX1の遺伝子Xでの転写活性に影響が見られ、RUNX1のチロシンリン酸化は転写活性に影響することが確認できた。SNF5とIPしたところタンパク間の結合は見られ、野生型と比較して有意な差は認めず、RUNX1のチロシンリン酸化とSNF5の結合は影響がなかった。RUNX
指数和の評価とその応用

数学の各分野に現われる指数和は,定性的側面と定量的側面とを併せもつが,本研究では特に次の点(1)一変数指数和の有限部分の評価(2)群上の調和解析における指数和とその役割について,応用面を常に考慮しながら考察した.その結果,例えば古くから経験的に知られていた,いわゆるBenfordの規則に対しての1つの数学的解釈を与えることができ,かつその新らしい例をも従来のものと比較しつつ構成することができた.そこでは,一変数の指数和の有限部分の評価の1つの応用として,ある幾つかの数列について評価することに帰着させた.一方,指数和の一般化の1つとして,群上での三角級数を考慮することによって,一変数の古典理論のアナロジーを得ることもできる.そこで過程より,タウバー型定理からも示唆される.一種のフーリエ変換のもつ大きさの評価の問題に当たり,それを解決した.また,エルゴード理論におけるヒルベルト変換についても同様の考察を行ない,必要十分な条件を与える問題を考察した.数学の各分野に現われる指数和は,定性的側面と定量的側面とを併せもつが,本研究では特に次の点(1)一変数指数和の有限部分の評価(2)群上の調和解析における指数和とその役割について,応用面を常に考慮しながら考察した.その結果,例えば古くから経験的に知られていた,いわゆるBenfordの規則に対しての1つの数学的解釈を与えることができ,かつその新らしい例をも従来のものと比較しつつ構成することができた.そこでは,一変数の指数和の有限部分の評価の1つの応用として,ある幾つかの数列について評価することに帰着させた.一方,指数和の一般化の1つとして,群上での三角級数を考慮することによって,一変数の古典理論のアナロジーを得ることもできる.そこで過程より,タウバー型定理からも示唆される.一種のフーリエ変換のもつ大きさの評価の問題に当たり,それを解決した.また,エルゴード理論におけるヒルベルト変換についても同様の考察を行ない,必要十分な条件を与える問題を考察した.
月の錯視学説の実験的検討-地上風景説と眼球運動説を中心として-

1.カウフマン装置(K-1,K-2)と関連器具の製作:単眼視しかできない原型を改良し、大口径レンズによって両眼視のできる比較刺激装置(K-1,K-2)を完成た。併せて既設のガンツフェルト大視野への投映装置、4筒(上下左右)の標準刺激装置、接眼小視野呈示装置、野外実験用人工月提示器具などを製作した。主力となる大型カウフマン装置は口径120mm、焦点距離250mmのレンズを装着し、自動光円提示部を内臓しており、K-1は等視角ステップで1085分角の16光円、K-2は等面積ステップで1584分角の16光円が逐次呈示できる。また小形ハーフミラーに代えて大型透明ガラス衝立を作った。他に既製の苧阪型(O-2)1mm直径ステップ、22103分角を改修した。2.カウフマンらは在来型のボーリング(苧阪)型の測定法を批判しているが、その点を満月を対照に反復実測した。被験者は心理学科の大学生410人で2年間にわたり10回の満月チャンスに測定比較したところ、K-1,K-2の両眼視のため当然カウフマンより異方度が高値でK-1=1.73,K-2=1.63,O-2=1.43であり、KとOの列位相関は0.7以上あった。在来型の測定法も使用可能であることが判った。使用体験しないとわからないが、K型は観測距離は2040cmと融通がきくが、いわゆる方向と位置の恒常性に乏しく比較の際の視線の制約が大きかった。3.小室間で人工月(紙)を用いた実験ではカラースライド投映の風景差が認められたが、与えられた風景の中での月の大きさに適応水準があるように思われ、あまりに大きい人工月では過小視が起こった。4.視野の上下に関し、坂道での抑視と俯視では下方の過大視が認められた。またVER(視覚誘発電位)の実験では上より下方に提示した人工月に対してC-II成分に特異生が認められ、月の錯視への関連生は不明であるが、上下方向差があるのは事実である。1.水平文節型と垂直文節型の風景カラースライド各4枚を撮り,無地のものを統制刺激とし,距離2mの壁面に投影した人工月(18mm)に対する見かけの大きさの差を測定した.無地の月を1とすれば,風景を背景にした場合, 10人の被験者の分布は,月の錯視率1.021.32で, 2mの距離での人工月でも地平風景を加えれば錯視が生ずることがわかった.垂直文節型(レールウエイ錯視と似た風景)の場合,被験者の内観では水平文節型より大きいというが,データの上では差はなかった.2.カウフマン(以下K型と略称)装置の製作.

両眼視可能な大口径レンズの入手と超微細孔工作の実現に予想以上の日月がかかったが,口径120mm,焦点距離250mmと,カウフマン装置以上のもので,微細孔系列が5'ステップの16孔(10'ー85')と,等面積ステップの16孔(15'ー84')の2種の比較刺激が完成した.更に同一電球による標準刺激4箱とガンツフェルト投影装置が完成した.これはガンツフェルト上に月夜景の動態投影が可能である上に,その中の赤道儀を野外に利用することで,下方向の満月が実現できる. K型装置の予備実験の結果,両眼視は可能だが,眼球の調節にやや時間がかかる場合があり,この装置に適応させる工夫が必要である.しかし無限遠に調節すると月が浮かんで見えて在来のボズデナー苧阪型(以下O型と略称)よりも実感的であった.しかしK型もO型同様,装置が被験者に近接して存在するため,いわゆる視空間安定性(VDC/VPC)に欠けている.これは,カウフマン,ボーリングの論争の中でも気付かれていない方法的弱点であることは否めない. O型とK型を同時利用して地平の満月の測定を9人の被験者で行ったところ, O型では平均値が26.2cm,錯視率で1.46となり,カウフマン論文のデータと近似した値が得られた.同時にK型も使用したがK型とO型の測定値の順位相関はr_s=0.7で,両者は測定装置としても近似していることがわかった.1.試作カウフマン型装置の妥当性の自然月による検証実験。比較刺激の16種の微小円孔系列内にすべての被験者の近く判断(月のみかけの大きさ)が収まるかどうか。実際の満月観測は起伏する丘や林の田園風景に遠景として東方に猿投山(仰角1°)をいただく位置で行なわれた。被験者は大学生男子93人、実験者(70才)も加わった。カウフマン型K-1とK-2及び苧阪型O-2を比較刺激に用いた。視角換算で、測定範囲と平均値を異方度で示す。最大値(平均)最小値O--2型1.80--(1.50)--1.24〔7°-14°〕1.52--(1.48)--1.41〔3°-6°〕〔月の高度〕このほか、実測でなく記憶蔵に基づく評定も行ったが、カウフマン装置2台、苧阪型も共に、逸脱はなかった。カウフマン型は雨眼視ができるためか、原型のカウフマン型(1.962)より測定値がかなり大きい。2.風景効果については人口月による小空間実験を行ったが、昨年度同様、18mm月で過大視、36mm月では過小視傾向がみられ、月のみかけの大きさを規定する潜在要因として、被験者のもっている過去の満月の大きさのイメージ、記憶心像が風景提示条件によっては顕在化するのではないかとの示唆を得た。3.眼球運動の寄與の程度について野外の坂道を利用して距離30mで仰視俯視の実験を行ったが、ほぼ同じ風景において仰視の方が俯視よりも同じ大きさの人口月がやや小さくみえることがわかり、過去に時々行ってきた同種の実験結果と類似した結果となった。4.新しく大脳過程内でのみかけの円図形の視覚誘発電位(VER)を測定した。第一眼位上下角1.5度の位置の円(月)刺激のVERは第2成分(C-II)において下方向が大きい振幅を示した。
多期にわたる変化を考慮した設備配置問題のための進化的なアルゴリズムの開発

多期にわたる変化を考慮した設備配置問題では、単期の設備配置の最適化のみならず、複数の期の設備配置を適正に計画する必要がある。本研究では、需要の変化を考慮し、コスト制約の下、複数の設備の各々の継続と停止と、停止設備における生産の継続設備への統合を決定する生産能力最大化問題として設備再配置を定式化した。遺伝的アルゴリズム、シミュレーテッドアニーリング、タブサーチの適用について数値実験を行って検討し、遺伝的アルゴリズムで効果が高いことが確認された。設備数が20より多く、コスト低減率0.8以下で、難しくなることがわかった。そこで、ヒューリスティックな局所探索法を統合探索に用いて改善することができた。本研究では、長期にわたって運用される工場などの設備を対象に、期によって変化する物流や設備に関する要件の変化を考慮した、新しい設備配置計画のモデル化と解法のためのアルゴリズムの開発を目的とする。昨今の経済状況の変化に見られるように、当初の需要見込から大幅な変化が生じた場合需要の変化に合わせて最初の設備計画から設備の稼動や配置の計画を動的に変更する必要が生じる。本年度は、そのような変化に応じて運用予算の制約とその範囲内における設備容量の確保を考慮した設備配置計画問題モデルと、その問題の解法としてメタヒューリスティクスを中心とした進化的な計算法によるアルゴリズムの開発を行った。具体的には遺伝的アルゴリズム、タブーサーチ、シミュレーテッドアニーリングの手法を適用したアルゴリズムを作成し、これらの性能について数値例を用いた計算実験を通じて比較検討を行った。その結果、実験した範囲でのことであるが、設備数の増減によりそれぞれの手法の有効性に違いが見られた。これは問題データの特徴による面も考えられ、更なる分析が必要であることもわかった。また、この問題は複数の期における配置問題を扱う必要があり、既存の1方法より高速な計算が求められるため、これまでの方法を改良したアルゴリズムを開発した。その結果、2次元における多数の設備配置問題のために近傍作成方法と近傍探索順序を改良したアルゴリズムを開発し、これまでの計算時間を大幅に短縮することが可能となった。また、多階層の問題のためにも分枝限定法を元にしつつ対称性に着目して探索領域を少なくする計算法を開発し、既存の方法よりも計算効率を向上させることができた。需要の変動などにともない生産量は変動するが、それに対して設備は容易に増減することができない。このため、なんらかの要因によって設備の構成や配置を変更する場合、将来の復調の可能性も考慮して計画する必要がある。ただし経済状況により予算1は縮減傾向にあり、コスト制約は強く課せられる。単純にコスト最小化として扱うと、その時点での需要に応じた最小設備能力となる可能性があり、多期にわたって設備を使用する上で不都合が生じうる。従来の動的な問題では、各期の需要量が予測され確定的に与えれているものとしているが、実際には需要の変て動が予測測より多く生じる可能性もあるため、本研究ではコスト制約の下で生産能力最大化として設備の再配置を行うモデルとして扱っている。この問題に対し、遺伝的アルゴリズム、タブーサーチ、シミュレーテッドアニーリング等の進化的な計算法を適用し比較したところ、設備数が小さな問題ではタプーサーチが、また設備数が20程度以上になると遺伝的アルゴリズムが、それぞれ有効であることがわかった。また、独自のヒューリスティクスを用いた進化的なアルゴリズムを開発し、さらに優れた結果を確認した。しかしながら数値実験を重ねた結果、問題のデータ構造によって解法の効果に違いが生じることがわかった。設備数が20以上でコスト低減が現行コストの90%未満になると、従来法での初期解作成では実行可能領域の探索が進まない点や、生産統合関係の探索領域が膨大になり従来法の探索法では実用的な時間内に良好な解を見いだしにくい点がわかった。今後の課題としては、初期解作成法と生産統合関係探索法の改良、新たなヒューリスティクスの考案、複数の進化的な手法のハイブリッド化による新解法の開発、数値実験によるそれらの手法の効果の検証、問題設定の拡張などが挙げられる。多期にわたる変化を考慮した設備配置問題では、単期の設備配置の最適化のみならず、次期の設備配置を適正に計画する必要がある。これを本研究では設備再配置問題と呼び、コスト制約の下、生産能力を確保できるよう複数の設備の各々の継続と停止(設備継続/停止決定問題)と、停止設備における生産の継続設備への統合(生産統合先決定問題)を決定する整数計画問題としてモデル化することができた。このモデルは組合せ最適化問題でもあるので、メタヒューリスティクス解法の適用が考えられる。本研究では、遺伝的アルゴリズム、シミュレーテッドアニーリング、タブサーチの技法の適用と実装について予備的な数値実験を行って検討し、技法の枠組みを大きく変えない形での適用においては、遺伝的アルゴリズムで効果が高いことが確認された。

ただし、この場合は20設備程度の例題において、設備の継続/停止の決定にそれらの技法を適用し、生産統合問題においては数え上げを用いた基本的な形で行っている。さらに解法の高次な改善のため、継続/停止決定問題と生産統合先決定問題へ遺伝的アルゴリズムを二段階にそれぞれ適用し、より良い解を探索できる方法を開発することができた。数値実験により、設備数20から28程度の問題において効果を検証した。なお、設備数が多くなると問題が難しくなることは明らかであったが、コスト低減率が50%に接近するにつれて問題の解空間が拡大し、探索の難度が上昇することがわかった。今後の課題として、シミュレーテッドアニーリングなど他の技法での可能性の確認と、問題の特徴を考慮した探索方法の開発が挙げられる。