hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
公共スポーツ施設利用の受益者負担に関する研究

近年,「受益者負担」の範囲がますます広がる傾向のなかで,公共スポーツ施設利用に課せられる使用料の徴収はかなり一般化してきている.本研究は,この「使用料」に対する地方自治体理事者の考え方を,議会議事録から明らかにしようとした(調査1).それによると,昭和30年代には「更に施設を強化するという意味から」(H市)とか,「そこに相当の施設をし,相当の管理者を置くということにでもなれば,他の都市がやっていると同じように,それは負担能力のある人から料金をもらおう」(S市)といった理事者側の答弁にみられるように,使用料を施設の改善に充てようとする傾向があった.また, S市の「他の都市がやっていると同じように」といった答弁で,使用料を徴収する自治体(N市, T市, H市)が多いが,使用料の金額の算定についての説明はない.そして最近になってからは,団体使用料については工事費を基礎に原価償却額を算出して,それを設定しているが,個人使用料については「他の市町村(施設)にならって」,「施設の維持,管理くらいは利用者の負担で」と決められている(H市, S市).しかしながら,公共スポーツ施設の人件費・施設維持管理費の支出に対する使用料による収入の比率=収支率をみると(調査2),体育館の65%,プールの73%,テニスコートの95%,野球場の75%はいずれも収支率10%未満であり,維持・管理,にしめる使用料の比率は低く,そのもつ意味はあまり大きくないと思われる.以上のことを,都市計画法第75条の「著しく利益を受けるもの」とか「利益を受ける限度」の解釈をめぐって論議がたたかわされている下水道受益者負担金問題と比較すれば,スポーツ活動における受益者負担金は,安易な目的のために,そして十分論議がつくされることもなく料金が設定される場合が多いといえる.近年,「受益者負担」の範囲がますます広がる傾向のなかで,公共スポーツ施設利用に課せられる使用料の徴収はかなり一般化してきている.本研究は,この「使用料」に対する地方自治体理事者の考え方を,議会議事録から明らかにしようとした(調査1).それによると,昭和30年代には「更に施設を強化するという意味から」(H市)とか,「そこに相当の施設をし,相当の管理者を置くということにでもなれば,他の都市がやっていると同じように,それは負担能力のある人から料金をもらおう」(S市)といった理事者側の答弁にみられるように,使用料を施設の改善に充てようとする傾向があった.また, S市の「他の都市がやっていると同じように」といった答弁で,使用料を徴収する自治体(N市, T市, H市)が多いが,使用料の金額の算定についての説明はない.そして最近になってからは,団体使用料については工事費を基礎に原価償却額を算出して,それを設定しているが,個人使用料については「他の市町村(施設)にならって」,「施設の維持,管理くらいは利用者の負担で」と決められている(H市, S市).しかしながら,公共スポーツ施設の人件費・施設維持管理費の支出に対する使用料による収入の比率=収支率をみると(調査2),体育館の65%,プールの73%,テニスコートの95%,野球場の75%はいずれも収支率10%未満であり,維持・管理,にしめる使用料の比率は低く,そのもつ意味はあまり大きくないと思われる.以上のことを,都市計画法第75条の「著しく利益を受けるもの」とか「利益を受ける限度」の解釈をめぐって論議がたたかわされている下水道受益者負担金問題と比較すれば,スポーツ活動における受益者負担金は,安易な目的のために,そして十分論議がつくされることもなく料金が設定される場合が多いといえる.
脳磁図による認知地図形成の時間的機序の解明

本研究の目的は、脳磁図計測によって、認知地図形成の時間的機序を明らかにすることである。まず、認知地図形成過程における活動部位を求めるための発見的磁場源推定アルゴリズムと、認知地図構造を同定するための心理物理学的方法の実験手法としての適用可能性について検討し、ついで、さまざまな人工現実感環境での探索時間の増加にともなう被験者が形成する認知地図の変化について、また目印情報の配置による形成される認知地図への影響についての心理物理学的方法による実験および脳磁図計測実験をおこなった。1.認知地図の形成過程では、脳磁図から複数個の磁場源、すなわち脳内の神経活動部位を同時に推定することが必要である。そのため、発見的方法による磁場源推定アルゴリズムを改良した。2.被験者に人工現実感環境を探索させて環境を記憶させる心理物理学的実験を行ない、ウエイファインディングと認知地図形成における目印情報の役割を明らかにした。3.心理物理学的方法による実験により、目印情報の配置、すなわちそれらの情報が人工現実感環境迷路の交差点に配置されているか、迷路に沿って配置されているかによって、形成される認知地図が顕著に異なることを明らかにした。また、経路の進行方向についての情報が維持されることが、ウエイファインディングにとって不可欠であることを明らかにした。4.これらの心理物理学的方法によって判明した認知地図の構造と、その脳内活動部位の時間的変化の関係をもとめるための脳磁図計測実験をおこなった。現時点ではまだ被験者数が少なく確定的な結論を下すことが困難であるので、今後さらに実験を継続する。本研究の目的は、脳磁図を計測することによって、認知地図形成の時間的機序を明らかにすることである。そのため本年度は、認知地図形成過程における活動部位を求めるための発見的磁場源推定アルゴリズムと、認知地図構造を同定するための心理物理学的方法の実験手法としての適用可能性について検討した。13Dプロジェクタによる人工現実感環境の映像を、脳磁図計測装置の電磁気シールドルームの開口部を通して被験者の眼前に設置したスクリーンに投影し、被験者に豊かな臨場感を与えることができる人工現実感システムを製作した。2被験者に人工現実感環境を探索させ、一定の探索時間ごとに環境内の目印を対にして短時間提示し、その間の距離および方向を被験者に評定させる心理物理学的実験を行ない、認知地図形成における目印情報の役割を明らかにした。また、目印対の提示を同期信号として脳磁図を計測する実験を開始し、その結果に発見的アルゴリズムを適用して磁場源を推定した。今後は、さまざまな目印対をランダムな順序で繰り返して提示し、目印対ごとに脳磁図データを加算平均して、信頼性の高い脳磁図の計測結果を得る計画である。3全ての目印対の間の評定距離の平均値に多次元解析法を適用するとともに、被験者の目印対の間の方向同定のデータをも使用して、被験者が記憶した目印対の配置、すなわち形成した認知地図の構造を同定した。今後は、人工現実感環境の一定の探索時間ごとに測定を行なって、探索時間が増えるにつれて、被験者が形成する認知地図が変化していく様子を明らかにすることをめざす。そのため本年度は、さまざまな人工現実感環境での探索時間の増加にともなう被験者が形成する認知地図の変化について、またランドマーク情報の配置による形成される認知地図への影響についての心理物理学的方法による実験および脳磁図計測実験をおこなった。昨年度から検討してきた磁場源推定アルゴリズムでは、十分な空間的精度がえられないことが判明したので、ランドマーク対提示後のそれぞれの時間において、脳内での活動部位が時間的にどのように変化していくかを求めることができるように、発見的方法による磁場源推定アルゴリズムを更に改良した。

2.心理物理学的方法による実験により、ランドマーク情報の配置、すなわちそれらの情報が人工現実感環境迷路の交差点に配置されているか、迷路に沿って配置されているかによって、形成される認知地図が顕著に異なることを明らかにした。また、地図上でのランドマーク情報の配置の誤りに対して、経路の進行方向についての情報が維持されることが、ウエイファインディングにとって不可欠であることを明らかにした。3.これらの心理物理学的方法によって判明した認知地図の構造と、その脳内活動部位の時間的変化の関係をもとめるための脳磁図計測実験をおこなった。
時計遺伝子Per1導入マウスを用いたPer1の転写発振と概日リズム形成機構の解析

哺乳類の時計遺伝子Period1の転写翻訳産物量は、齧歯類SCNで明暗及び恒暗条件下、明期で高く暗期に低い自律的な日周変動を示した。また、暗期における短時間の光照射により、その発現が一過的に誘導された。これらの事実は、Period1の発現制御機構が概日リズム形成及びその光同調機構と強い関連を有することを示す。即ちPeriod1の発現量または活性を一定に保つことで概日リズムを失わせることが可能であると予測される。そこで、Period1cDNAをEF-1αまたはNSE(Neural specific enolase)プロモーター支配下で発現させた強制発現トランスジェニック動物を作製した。その結果、Period1形質導入ラットの行動及び体温リズム周期は、長周期型または無周期型になり、さらに光同調性を失っていた。これらの変異体の時計中枢(SCN)と末梢(網膜)組織それぞれにおいて、組換え体由来の外来性Period mRNA及びPeriod1分子が構成的に発現していた。しかも、内在性Period1及びPeriod2のSCNでの発現日周振動が顕著に抑制されていた。即ち、行動リズム異常の表現型の原因は、外来性Period1の発現量増大による内在性Period1、Period2の自律的な発現振動の低下に起因することが示された。以上の結果から、(1)Period1発現日周リズムが、哺乳類概日リズム形成のためのオシレータ機能を担うこと、そして、(2)Period1の一過的発現が、光による概日リズムの位相変化に必要であることが証明された。さらに、これらのPeriod1強制発現動物を、リズム疾患のモデル生物として、その対症薬や療法の開発に極めて有効に利用できることが予想される。マウスPeriod1遺伝子mRNA量は、概日時計中枢である視交叉上核(SCN)内で、明期で高く暗期に低い自律的な日周変動を示し、暗期中の光照射により極めて速やかに一過的に誘導される。Period1の発現日周振動が、哺乳類の概日リズム形成に機能するならば、その発現量または活性を一定に保つことで概日リズムを失わせることが可能であると予測される。ゆえに、まずPeriod1 cDNAをEF-1αまたはNSE(Neural specific enolase)プロモーター支配下で発現させた強制発現トランスジェニックマウス及びラットを作製した。得られた複数のトランスジェニックラインにおいて、行動リズムの周期長に顕著な異常が観察された。また、光による位相同調能も野生型に比べて極めて低下していた。しかも、内存性Period1及びPeriod2のSCNでの発現日周振動が顕著に抑制されていた。即ち、行動リズム異常の表現型の原因は、外来性Period1の発現量増大による内存性Period1、Period2の自律的な発現振動の低下に起因することが示された。さらに、これらの変異体は、リズム疾患のモデル生物として、その対症薬や療法の開発に極めて有効に用いることが可能である。

即ちPeriod1の発現量または活性を一定に保つことで概日リズムを失わせることが可能であると予測される。そこで、Period1 cDNAをEF-1αまたはNSE(Neural specific enolase)プロモーター支配下で発現させた強制発現トランスジェニック動物を作製した。その結果、Period1形質導入ラットの行動及び体温リズム周期は、長周期型または無周期型になり、さらに光同調性を失っていた。これらの変異体の時計中枢(SCN)と末梢(網膜)組織それぞれにおいて、組換え体由来の外来性PeriodmRNA及びPeriod1分子が構成的に発現していた。しかも、内在性Period1及びPeriod2のSCNでの発現日周振動が顕著に抑制されていた。即ち、行動リズム異常の表現型の原因は、外来性Period1の発現量増大による内在性Period1、Period2の自律的な発現振動の低下に起因することが示された。以上の結果から、(1)Period1発現日周リズムが、哺乳類概日リズム形成のためのオシレータ機能を担うこと、そして、(2)Period1の一過的発現が、光による概日リズムの位相変化に必要であることが証明された。さらに、これらのPeriod1強制発現動物を、リズム疾患のモデル生物として、その対症薬や療法の開発に極めて有効に利用できることが予想される。
海氷盤が構造物へ及ぼす衝撃荷重に関する基礎的研究

港湾・海岸構造物,家屋などの構造物へ海氷が高速で衝突する現象に関する要素実験として,中規模程度の自由落下による杭構造物への人工海氷の衝突実験を様々な条件で実施した.その結果,衝突力は氷温の低下にともなって直線的に増加し,本実験の範囲の運動エネルギの変化よりもその依存性が大きかったほか,一軸圧縮強度の氷温依存性よりも大きいこと,氷が構造物に衝突して脆性破壊を生じ,その破壊氷片が自由に運動・飛散する場合(特に構造物規模に比べ氷塊の規模が大きい場合)には,衝突力や力積は小さくなり,運動エネルギ-があるレベルに達すると一定値になる事,など様々な特性が明らかとなった.また,海氷以外の漂流物も考慮し,同じ条件で木材等の他材料の衝突実験も実施した結果,脆性破壊を生じない材料の場合,衝突力(支点反力)は海氷と比べて,およそ1オーダー大きくなることが分かった.さらに,DEMを適用した海氷の衝突破壊に関する数値シミュレーション手法を開発し,氷塊衝突力を推定するための実用的な支援ツールを獲得した.港湾・海岸構造物,家屋などの構造物へ海氷が高速で衝突する現象に関する要素実験として,中規模程度の自由落下による杭構造物への人工海氷の衝突実験を様々な条件で実施した.その結果,衝突力は氷温の低下にともなって直線的に増加し,本実験の範囲の運動エネルギの変化よりもその依存性が大きかったほか,一軸圧縮強度の氷温依存性よりも大きいこと,氷が構造物に衝突して脆性破壊を生じ,その破壊氷片が自由に運動・飛散する場合(特に構造物規模に比べ氷塊の規模が大きい場合)には,衝突力や力積は小さくなり,運動エネルギ-があるレベルに達すると一定値になる事,など様々な特性が明らかとなった.また,海氷以外の漂流物も考慮し,同じ条件で木材等の他材料の衝突実験も実施した結果,脆性破壊を生じない材料の場合,衝突力(支点反力)は海氷と比べて,およそ1オーダー大きくなることが分かった.さらに,DEMを適用した海氷の衝突破壊に関する数値シミュレーション手法を開発し,氷塊衝突力を推定するための実用的な支援ツールを獲得した.氷海域において、低気圧に伴う海面上昇、波浪、津波にともなって氷盤が防波堤・護岸等を越える「越氷」や、陸への「遡上」により、港湾・海岸構造物、家屋などへ海氷が衝突する現象に関する要素実験(中規模度)の実施を目的として、自由落下方式による衝突実験装置を開発し、その予備実験を実施した。本実験装置は、おもに、メインフレーム、ガイドレール、それから海氷を収納し、所定の高さまでセットできる海氷移動装置などからなる。予備実験で使用した氷は、25‰の塩水を凍らせた人工海氷を用いた。この氷は、成長方向を鉛直のみに限定するため、周囲を断熱した容器にて作成した。試作した人工海氷は塩分濃度が6-9‰、結晶粒径が10mm程度の柱状氷となり、実際の海氷に近いものを作成することができた。この供試体をもちいて、代表的なケースとして、0.6m×0.6m×0.15mの直方体の氷を高さ0.5m1.5mの高さより落下させ、梁を意図した構造物(直径60mm、長さ0.6mの丸鋼棒)に衝突させた。主な計測項目は、梁の両支原反力、構造物下画に酎置した歪みゲージによる構造物の応力測定、および破壊機構などである。氷は例外なく脆性的破壊をおこし、おおよそ氷の落下方向の長さが横の長さより小さい場合には、引張破壊によるスプリットが卓越し、逆にその長さが長ければグラッシングで破壊することが推察された。これにより衝撃力推定のための簡易モデル構築のヒントになる可能性があることを見いだした。また、予備的段階であるが、粒子間に引張抵抗を与えた個別要素法による数値計算手法への適用を試みた。適切なバラメータ設定が実現できれば、基本的な海氷の破壊挙動とその構造物応答などが再現できる可能性があることが分かった。氷海域において、低気圧に伴う海面上昇、波浪、津波にともなって氷盤が防波堤・護岸等を越える「越氷」や、陸への「遡上」により、港湾・海岸構造物、家屋などへ海氷が衝突する現象に関する要素実験(中規模度)として、自由落下による海氷衝突実験を実施した.海氷の衝突力は,運動エネルギとともに増加するが,ある程度運動エネルギが大きくなると一定値になること,また運動エネルギは,主に海氷の破壊・側方への飛散などに消費される割合が大きいことが推察された.衝突力は氷温の低下にともなって直線的に増加し,準静的に得られる一軸圧縮強度の氷温依存性よりも大きく,温度の低下に比例するとした引張に基づく力の氷温依存性と同等程度であった.これより,比較的小規模な氷塊については,引張による破壊が卓越し,Saeki eta1. (1978)に基づく引張応力に関連づけた衝撃力の概略推定が可能であることが分かった.また,衝突力は,運動エネルギの変化よりも氷温依存性の方が大きいことも推察された.

これは,ある程度氷塊が大きくなると,その寸法に依存しないような有限の(引張)クラック長や,構造物規模できまる(圧縮)破壊領域に支配されている事を示唆しているとも考えられる.また,適切なパラメータ設定が実現できれば(特にパラメータを確率変数とし、バラツキを与える事など)、個別要素法により,海氷の破壊挙動とその構造物応答などが良好に再現できることが分かった.氷海域において、低気圧に伴う海面上昇、波浪、津波にともなって氷盤が防波堤・護岸等を越える「越氷」や、陸への「遡上」により、港湾・海岸構造物、家屋などへ海氷が衝突する現象に関する要素実験(中規模度)として、自由落下による杭構造物への人工海氷衝突実験を実施した.また海氷と,材木やコンテナ,船舶,車両などの他の(津波)漂流物による衝突力と比較検討することを目的とし,人工海氷の質量や寸法・形状を同一となるよう調整した木材(無垢のカラマツ)と鋼製材料(SS400)を衝突させた.海氷と異なり,脆性破壊を生じない(破壊後の飛散が伴わない)木材の場合,衝突力は海氷と比べて,およそ1オーダー大きくなること,速度に応じてほぼ比例して増大すること,衝突力は木の繊維の方向に大きく依存し,衝突方向が木の繊維に平行となる場合の衝突力は、垂直とした場合より,およそ半分程度となる,ことが分かった.また,エネルギ保存則と材料間の接触にヘルツの接触理論を適用した解析によっても,実測の衝突力の傾向をよく説明でき,また松富の木材の衝突理論の傾向ともよく一致した.同じく脆性破壊を生じない鋼製材料の衝突力は,やや木材の場合に比べて大きな値を示したが,木材と同様な傾向を示した.また、粒子間に引張抵抗を与えた個別要素法を用いて、衝突速度等種々の条件での海氷の衝突シミュレーションを実施した.これにより、津波来襲時の被害予測あるいは重要構造物の設計に資する実用的な氷塊衝突力の簡易推定式を構築するための条件を整備した.
ドラッグ・リポジショニングによる変形性関節症の新規治療薬開発

変形性関節症(OA)は、整形外科領域で最も頻度の高い骨・関節疾患であり、加齢に伴い有病率が大きく上昇し、潜在的な患者数も含めると2千万人にも達すると言われる。その原因としては、外傷や肥満、メカニカルストレスといった要因があげられているが、未だ根治療法はない。進行したOAで破壊された関節軟骨を再生するにはiPS細胞のような極めて高度な医療しかなく、すべての患者がその恩恵を受けられるわけではない。最近、ドラッグ・リポジショニングという言葉が使われるようになった。これは既存の薬剤で他の疾患に使われている薬剤が目的とする疾患に対して予期せぬ効果をもたらすことを発見し、それを治療応用しようという試みである。最近では、新規薬剤の開発には15年間・2500億円かかると言われており、莫大な労力と費用が必要なため、医薬品の高騰化に繋がっている。整形外科領域でのドラッグ・リポジショニングの一例としては京都大学iPS細胞研究所の妻木教授らが、軟骨無形成症にスタチンが有効であることを発見した。しかしながら、OAの治療に関するドラッグ・リポジショニングの報告はまだない。海外をみてもOA治療へのドラッグ・リポジショニングの実例はまだみられない。既に市場で販売されている薬剤がOA治療に利用可能となると、高額な医療費とならずかつ安全性も十分に確認されている患者に優しい安心な治療を新たに提供できる。今年度は400の化合物ライブラリーをOUMS-27(軟骨肉腫)に添加し、MMP-13及びADAMTS4.9, COX-2のmRNA発現量をリアルタイム定量PCR法にて検討した。スクリーニング検索を行った結果、有力な候補化合物を3つ決定した。スクリーニングの過程では、より多くの候補化合物が同定できたが、その中には既に報告されているものなどもあり、最終的に3つの物質を候補化合物とした。既に報告されている薬剤が同様の結果を示したことは方向性として妥当な方向に進んでいると考えられる。今後は、候補化合物と類似した薬剤を探索するか、あるいは市販されている薬剤でない場合には、同様な構造を持つ天然化合物などにも対象を広げて、変形性関節症への効果を検証していく。80以上の化合物ライブラリーをOUMS-27(軟骨肉腫)に添加し、細胞外マトリックス分子(アグリカンやII型コラーゲン)およびマトリックス分解系(MMP-13及びADAMTS1.4.5.9)のmRNA発現量をリアルタイム定量PCR法にて検討した。スクリーニング検索を行った結果、期待した作用を持つ候補化合物を2つ同定した。スクリーニングの結果、思っていたよりも早く効果のある化合物を2つ探し当てることができた。これらの候補化合物は容易に入手可能であり実際に効果が確認された際にはドラッグリポジショニングの適例と考えられたためにスクリーニングと同時並行して化合物による効果を検証する実験のとりかかることを決断した。現在、既に化合物は購入済みであり同種の他剤と効果比較する実験を計画中である。

整形外科領域でのドラッグ・リポジショニングの一例としては京都大学iPS細胞研究所の妻木教授らが、軟骨無形成症にスタチンが有効であることを発見した。しかしながら、OAの治療に関するドラッグ・リポジショニングの報告はまだない。海外をみてもOA治療へのドラッグ・リポジショニングの実例はまだみられない。既に市場で販売されている薬剤がOA治療に利用可能となると、高額な医療費とならずかつ安全性も十分に確認されている患者に優しい安心な治療を新たに提供できる。今年度は400の化合物ライブラリーをOUMS-27(軟骨肉腫)に添加し、MMP-13及びADAMTS4.9, COX-2のmRNA発現量をリアルタイム定量PCR法にて検討した。スクリーニング検索を行った結果、有力な候補化合物を3つ決定した。スクリーニングの過程では、より多くの候補化合物が同定できたが、その中には既に報告されているものなどもあり、最終的に3つの物質を候補化合物とした。既に報告されている薬剤が同様の結果を示したことは方向性として妥当な方向に進んでいると考えられる。既に候補化合物には細胞毒性がないこともMTSアッセイによる細胞生存実験で確認済みである。なるべく低濃度でアグリカン分解抑制効果がより強く、さらにわが国ですでに販売実績があるようなものが望ましいと考えられる。さらには主候補と同様の薬理作用を持つ他の薬剤との比較を前述したリアルタイムPCRおよびELISA系で検討することにより、最適な候補化合物を決定する方針である。今後は、候補化合物と類似した薬剤を探索するか、あるいは市販されている薬剤でない場合には、同様な構造を持つ天然化合物などにも対象を広げて、変形性関節症への効果を検証していく。
手書き文字認識問題を対象とした深層学習における入力パターン内論理構造の自己組織化

近年盛んに研究されている深層学習に基づくニューラルネットワークにおいて,学習時に用いられる入力データに内在する論理構造を自動的に獲得することができないかについて検証する.具体的には,手書き文字認識問題を対象にして,入力データである文字画像から,各文字種たらしめる固有の構造,すなわち,文字内の偏旁やストローク構造を,論理構造として自動的に把握することができないかについて検証する.近年盛んに研究されている深層学習に基づくニューラルネットワークにおいて,学習時に用いられる入力データに内在する論理構造を自動的に獲得することができないかについて検証する.具体的には,手書き文字認識問題を対象にして,入力データである文字画像から,各文字種たらしめる固有の構造,すなわち,文字内の偏旁やストローク構造を,論理構造として自動的に把握することができないかについて検証する.
電流ゆらぎ測定を用いた微小接合系におけるスピンダイナミクスの解明

本研究では微少な半導体素子中にスピン流を生成し、それに伴う電流ゆらぎの検出に成功した。ここで実現された検出手法はスピン流の非平衡状態(熱の発生など)に関する新たな情報を与えるため、今後のスピントロニクスの発展に寄与すると期待される。さらに、本研究では極めて高精度な電流ゆらぎ測定技術を駆使して、スピン流の生成に伴う電子系の温度上昇を実測した。本研究の目的は、申請者が独自に開発した高精度電流ゆらぎ測定系を用いて、サブミクロンスケールの微小接合におけるスピン依存伝導過程の詳細を明らかにすることである。ここで、スピン依存伝導過程とは伝導電子の電荷だけでなく、そのスピンも伝導において重要な役割を果たすものを指す。一般に、電流ゆらぎから伝導のダイナミクスを調べるためには、熱による擾乱を避けるために低温環境下で実験を行う必要がある。そこでまず、電流ゆらぎ測定の生命線である低温増幅器の開発を行い、測定系の性能を半導体二次元電子系に作製した微小伝導体(量子ポイントコンタクト)の非平衡電流ゆらぎを測定することで評価した[T. Arakawa et al., APL 103, 172104 (2013).]。その結果、世界有数の高精度、世界最低温の電子温度(20 mK)での非平衡電流ゆらぎ測定を実現した。非平衡電流ゆらぎの代表的なものとしてショット雑音がある。通常のショット雑音は試料に電流を印加した際に生じる電荷の離散性に起因する電流ゆらぎである。一方で、電子は離散的なスピンの自由度も持っており、これに起因するスピンショット雑音が存在する。本研究では強磁性体/非磁性体接合からなる非局所スピンバルブ素子を用いてスピンショット雑音を実験的に初めて観測し、通常のショット雑音との関連性を明らかにした[T. Arakawa et al., in submitted.]。スピンショット雑音は今後のスピン依存伝導現象に対する新たなプローブとして発展する可能性を秘めている。本研究の目的は、微小接合におけるスピン依存伝導過程の詳細を明らかにすることである。微小接合に電流を印加すると電荷の離散性に起因する電流ゆらぎ(ショット雑音)が発生する。一方で、電子は離散的なスピンの自由度も持っており、これに起因するショット雑音が存在するはずである。そこで電子のスピン角運動量の流れであるスピン流に注目し、電流ゆらぎ測定系を駆使した研究を行い、以下の結果を得た。強磁性体/非磁性体接合からなる非局所スピンバルブ素子を用いてスピン流をトンネル障壁に印加し、それによるショット雑音の検出に初めて成功した。ここでは、トンネル接合に流れるスピン流と電流を独立に制御することで、ショット雑音に含まれる電流とスピン流の寄与を分離して評価した。その結果、スピン流の絶対値が求まると同時に、ショット雑音とスピン流の比例関係が実証されました。この結果はトンネル過程において電荷とスピンが一体となってトンネルしていることの直接的な帰結である。スピン流の生成にはスピン注入という方法を用いた。この方法では強磁性体から非磁性体にスピン偏極した電流を印加することで非磁性体中にスピン流を生成している。本研究では電流ゆらぎ測定によって電子温度を見積ることでスピン注入による電子系の発熱の影響を評価した。26年度が最終年度であるため、記入しない。メゾスコピック系における量子輸送現象26年度が最終年度であるため、記入しない。世界有数の高精度、世界最低温の電子温度(20 mK)を有する非平衡電流ゆらぎ測定系の構築に成功した。スピンショット雑音の検出に成功した。さらに、測定されたスピンショット雑音はLandauer-Buttikerの定式化に基づいて定量的に説明できることを明らかにした。スピンショット雑音を検出するためには、スピン蓄積という特殊な非平衡状態を用いる必要がある。これまでは非磁性体中に強磁性体中からスピン偏局電流を注入することでこの非平衡状態を生成したが、本実験からこの方法では電子温度が上昇してしまうことが明らかになった。そこで、今後はスピンホール効果などを用いた新たなスピンショット雑音の検出方法を模索する。また、強磁性体/超伝導体の微小接合を作製し、超伝導体へスピン注入過程の解明を目指した研究に着手する。
多層グラフェン構造体への局所応力印加による新特性発現に関する研究

多層グラフェン構造体への局所的な応力印加によるグラフェン層間電気伝導特性、電子状態の変化、異元素ドーピングや熱処理によるエッジ状態変化を検討することで、応力下でのエッジ伝導という新たな電気伝導メカニズムが生じることが明らかにした。カップ積層型カーボンナノチューブに応力を加えることで電気的性質が半導体的性質から金属的性質に変化し、グラファイト面内と同等の導電性を示した。本研究は多層グラフェンやナノチューブなどの炭素網面積層ナノ構造体に局所的な応力を加えることで層間距離や歪みなど層間の状態を変化させ、グラフェン層間の相互作用を明らかにすることを目的としている。今年度は初年度としてグラフェン構造体の構造同定の手法を確立する事とした。具体的には収差補正電子顕微鏡によりグラフェン構造体の原子像を得て、グラフェンシートの積層構造を明らかにする事を試みた。この結果、高速フーリエ変換と逆変換によりグラフェン構造が円筒状であれば積層構造が決定可能である事が分かった。層数に関しては4層程度までは確認可能であった。この結果により湾曲グラフェンネットワークに於いて積層構造を決定する事が可能となり、積層グラフェン構造体の物性予測を容易にできる可能性が出てきた。この手法を発展させることで二層カーボンナノチューブの接合部でのカイラリティーの変化を見出すことに成功し、内層と外層で異なる電気的性質を示すジャンクション構造が生じている事が明らかになった。また、平面状グラフェンの上に湾曲したグラフェンを接近させ、局所的な応力が一層のグラフェンに加えられた状態を模した上で電子状態計算を行った。その結果、平面状グラフェンと湾曲グラフェンの凸部の層間距離によって電子状態が変化し、単一層のグラフェンの電子状態から二層グラフェンとも異なる特異な電子状態になることが明らかとなった。これらの成果により多層グラフェン構造体に局所応力を加える事で電子状態のチューニングを行うための道筋が開けたと考えられる。積層グラフェン構造体としてグラフェンカップ積層型カーボンナノチューブに透過型電子顕微鏡中で圧縮や曲げ応力を加え、電気伝導性と構造の関係を明らかにした。カップ積層型カーボンナノチューブは底の抜けたカップ状構造を持ったグラフェンが積層した形状を取っており、通常のカーボンナノチューブとは異なる物性が期待されている。カップ積層型カーボンナノチューブは圧縮や曲げ応力により層間距離が変化し、積層構造にも変化が生じる。圧縮応力を加える事により電気抵抗率が2桁下がり、カーボンナノチューブやグラファイトa面と同等の抵抗率が得られた。繊維軸方向にはグラフェンカップが積層しているだけで導電パスが無いにもかかわらず、圧縮により大きく抵抗率が下がる現象が見られたことは大変興味深い。また、ホウ素添加やジュール過熱によりエッジがループ構造で繋がったカップ積層型チューブにおいては圧縮されたチューブと同等の抵抗率を示し、応力により抵抗率の変化は見られなかった。これらの現象と電子状態計算、電子エネルギー損失分光測定によるエッジの構造とπ電子密度の関係を検討したところ、チューブが圧縮される事でエッジ部でπ電子密度が大きくなり、ループが形成された時と似た電子分布が生じる事を見出した。また、フェルミ準位付近に新たな状態が発生し、導電性向上に寄与する事が明らかになった。積層間隔が小さくなる事により新たな導電機構が生じる事を解明した。

カップ積層型CNTの圧縮により当初想定よりも興味深い電気伝導性に関わる結果が得られたため、そちらの解析に重点を置いたために当初計画のホウ素添加カップ積層型CNTの測定は行われているが、ナノリボンの研究に若干の遅れが生じている。24年度が最終年度であるため、記入しない。現状得られた電気伝導性の結果について電気伝導機構解明をおこない、ホウ素添加カップ積層型CNTについても電気伝導性測定の実験を行っていく事とする。
ダイアモンドセルを用いたマントルかんらん岩の融解実験

本年度もひきつづき東大物性研の八木研究室にて、ダイアモンドセルを用いた融解実験を試みた。試料として、天然のマントルかんらん岩の組成をもつゲルを用いた。試料をダイアモンドセル中に封入し、アルミナを圧媒体として用いて、50GPaを超える圧力まで加圧した。その後、NdYAGレーザーによって、試料が融解するまで加熱した。加熱中レーザーの出力を徐々に上げていくと、あるところで急激に温度が上昇するのが観察され、これをもって試料の融解と認定することにした。これは試料が融解し、レーザー照射部の周辺へ移動したことを反映していると考えられる。温度は加熱試料から発せられる熱放射スペクトルを測光し、プランクの輻射の式から温度を計算した。今回の測定では、加熱された試料の100*100ミクロンの領域から発せられる熱放射スペクトルを用いた。そのため得られる温度は、レーザーの照射面積に比べて、比較的広い領域の平均的なものであった。NdYAGレーザーによって加熱される領域には一般に大きな温度勾配が存在することが知られている。そのため今回得られた温度は文献値よりも有意に低い値となった。今後、より空間分解能を上げた温度測定が必要となろう。また本研究ではマルチアンビル高圧発生装置を用いたマントル物質の融点の測定も行った。これまで試料部に発生する大きな温度勾配のため、ソリダス温度は正確に決定されているとは言い難かった。さらに本研究ではソリダス温度への水の影響についても定量的に見積もった。コマチアイトの含水量から実際に太古代のマントル中には約0.5%の水が含まれていたと考えられる。今回の実験結果は、このような少量の水の存在は大きな融解量の増加をもたらさない。すなわちコマチアイトの生成温度は現在のマントルの温度と比べてかなり高かったことを示す。本年度はダイアモンドセル一式を購入し、さらに加熱実験を東京大学物性研の八木研究室にて行った。ダイアモンドセルは米国カーネギー研究所のものを基本設計とし、多少の改良を行って、さらに高圧を安全に発生できるようにした。本研究の目標圧力は1メガバールである。物性研の八木研究室においては、おもに地球のマントルの近似物質であるオリビン組成について、融解実験を行った。ダイアモンドセルを用いた融解実験では、従来融点を決める実験はよくなされている。しかし、部分融解過程における液相固相の融解関係はほとんど実験がされておらず、未解決な点が多い。それはおもに加熱試料中の温度勾配が大きいことが原因と思われる。とくに近年地球深部のマントルと中心核の境界附近で、融解が進行中であることがわかってきた。この境界は地球内部のもっとも大きな物質境界であり、また熱境界である。超高圧下における融解関係を明らかにすることは、中心核マントル間の元素移動、マントルの化学的進化、プリュームの発生などマントル対流を駆動するメカニズムを議論する上で極めて重要である。今回は試料を両面から加熱し、さらにレーザーのビーム径を広げるといった、加熱の点で工夫を行った。そして試料を回収し、東京大学鉱物学教室にて、透過電顕による観察を行った。その結果、1)ダイアモンドセルにおける急冷は比較的早いとされてはいるが、液相を完全に急冷できてはいないこと、2)急冷鉱物として、ペリクレースが低温部に晶出すること、がわかった。従来このペリクレースは安定相と認定されていたため、さまざまな混乱を生んでいた可能性が高い。来年度は、試料を鉄を含むオリビンに変え、急冷相と安定相を、化学的に判別させることが重要となる。
背弧下のプリュームの構造・ダイナミクスと背弧拡大のメカニズムの関連性

背弧下の上部マントルを数百mごとの格子点に分割し、各格子点での深さからその点での圧力と温度分布を計算した。得られた背弧下での温度分布と、パイロライト組成に対する温度-圧力ダイヤグラムを用いて、すべての格子点での温度・圧力に対する密度、ヤング率、剛性率などの各種物性パラメターの値を計算し、背弧下の上部マントル内での物性パラメターの空間分布を求めた。その結果、背弧下の上昇するプリューム内の高温領域では、これらの物性値の値が小さくなることが見出された。また、相転移境界がプリュームの流れに及ぼす影響を定量的に評価し、相転移境界がある場合には、ない場合に比べて、660km直下でプリュームが妨げられ、横長の塊状になる形状を示すこと、プリューム域を除いては温度分布のパターンは両者で似ているが、相転移がある場合は、ない場合に比べてその時間的進行が遅れること、などが明らかになった。さらに、パイロライト組成を仮定し、背弧下の上部マントル内でP波・S波速度分布、及び地震波速度異常の空間分布を求め、P波、S波とも地震波速度分布と温度分布との対応がよく、低速度域は高温域に、高速度域は低温域に対応していること、P波よりもS波速度異常の方が値が大きいこと、などがわかった。また、背弧拡大モデルに対する流線から背弧下の上部マントル内での流れの速度分布の計算を行い、浅部ではプリューム域から離れるに従って速度ベクトルの向きが鉛直方向から水平方向に向いてくること、相転移境界がない場合でも、660km付近で反流が生じる可能性があることを示した。また、背弧におけるリソスフェア下部に働く剪断応力を計算し、現在の九州の南東向きのGPSデータを説明するためには、1020MPa程度の断応力が必要である可能性を示した。1)パイロライト組成に対する各種物性パラメターの温度・圧力ダイアグラムの作成以前、申請者らは、オリビンとその高圧相の端成分の高温高圧実験のデータを基に、(Mg_<0.89>Fe_<0.11>)_2SiO_4に対して、相転移を考慮した密度・剛性率・体積弾性率・ポワソン比などの各種物性パラメターの温度-圧力依存性のダイアグラムを作成した。本研究では、さらに輝石・ザクロ石のデータをも追加し、上部マントルの組成に最も近いと考えられているパイロライト組成を仮定し、遺伝的アルゴリズムを用いて、地震学的に求められているiasp91モデルの地震波速度の深さ分布を最もよく説明するような体積弾性率の圧力微分値、剛性率の圧力微分値および温度微分値、グリュンナイゼンーアンダーソンパラメターの決定を行い、これまでに高温高圧実験で得られている値との比較検討を行った。この研究成果は論文としてまとめ、国際誌に投稿し、受理されている。さらに、この結果に基づき、オリビンと同様、各種物性パラメターの温度-圧力ダイアグラムを作成した。2)背弧下の上部マントルの現実的な温度分布と相転移境界面の計算海洋性プレートの沈み込みに伴う背弧下での流れのモデルの定式化を行い、境界条件・初期条件の設定を行った。断熱圧縮による温度上昇と相転移に伴う発熱・吸熱反応による温度変化を取り入れた熱伝導方程式と、粘性率の温度・圧力依存性を考慮した流線関数を与える運動方程式を立て、熱と流れの連成問題を2次元差分方によって解き、背弧下の温度分布の計算を行った。また、得られた温度分布を用いて、オリビンのα→β、β→γ、γ→Pv+Mwなどの相転移境界面の深さ分布を求めた。

また、背弧におけるリソスフェア下部に働く剪断応力を計算し、現在の九州の南東向きのGPSデータを説明するためには、1020MPa程度の断応力が必要である可能性を示した。
皮膚刺激が麻酔ラット卵巣機能に及ぼす影響とその神経性機序

研究代表者は昨年度までに,麻酔ラットの後肢および腹部の皮膚侵害性刺激がいずれも卵巣交感神経を介して反射性に卵巣血流を調節することを見出した.後肢刺激は主に上脊髄性反射経路を介する.一方,腹部刺激は脊髄切断ラットにおいて脊髄性反射経路を介した血流調節を誘発することを明らかにした.しかし,中枢無傷ラットにおいて腹部刺激で起こる反射が脊髄性と上脊髄性のどちらの経路を介するものかは明らかでなかった.体性-卵巣交感神経反射の経路の詳細を調べるために,本年度は脊髄求心性神経(T9-11)または肢(脛骨)求心性神経の単発電気刺激により誘発される体性-卵巣交感神経反射電位の,A-およびC反射の脊髄性および上脊髄成分をウレタン麻酔下のラットで調べた.中枢神経(CNS)無傷ラットにおいて,T9-11の脊髄求心性神経への単発刺激は潜時が約51msと117msの,速いおよび遅いA-反射電位および,潜時約200msのC-反射を卵巣交感神経遠心性神経に誘発した.第3胸髄レベルで脊髄切断後,同じ脊髄求心性神経の刺激は中枢無傷ラットでの速いA-反射と同じ潜時のA-反射と,潜時約112msのC反射電位を誘発した.一方,脛骨求心性神経への単発電気刺激は潜時約91msのA反射および潜時約228msのC反射を誘発した.多くの場合,A反射は異なる潜時の2つの成分に分離した.これらの脛骨求心性神経刺激で誘発されたAおよびC反射電位は,脊髄切断後には見られなかった.以上の結果から中枢無傷ラットにおいて分節性の脊髄求心性神経の刺激によって卵巣交感神経に誘発されるAおよびC反射電位は脊髄および上脊髄に由来しており,脛骨神経刺激で誘発されるそれらの反射電位は上脊髄に由来すると結論づけられる.研究代表者はこれまでに後肢皮膚の侵害刺激が卵巣交感神経を介して卵巣血流を調節することを明らかにしてきた.この反応は反射性反応と考えられるが,その反射の中枢内経路は不明である.体性一交感神経反射は一般に肢の刺激で顕著に現れる上脊髄反射と脊髄分節領域の刺激で誘発される脊髄反射とがある.そのため,卵巣交感神経の出力する胸髄下部に入力する腹部の皮膚刺激が脊髄を介して卵巣交感神経さらには卵巣血流を調節する可能性が考えられる.そこで,本年度の研究では中枢無傷ラット及び急性脊髄切断ラットを用いて,後肢と腹部の皮膚刺激が卵巣血流に及ぼす効果とそれらの反応の中枢内経路を調べた.麻酔下非妊娠雌ラットを用い,左卵巣血流をレーザードップラー血流計で連続測定した.左卵巣交感神経遠心性活動を記録した.左側の後肢足蹠あるいは腹部の皮膚に機械的侵害刺激を加えた.脳と卵巣交感神経との連絡を絶つために,胸髄上部で脊髄を切断した.後肢刺激は,中枢無傷ラットにおいて卵巣交感神経活動を亢進させ,卵巣血流を減少させた.これらの後肢刺激による反応は急性脊髄切断ラットにおいてほぼ消失するので,上脊髄反射と考えられる.腹部刺激は中枢無傷ラットにおいて卵巣交感神経活動を亢進させ,卵巣血流を減少させた.これらの腹部刺激による反応は急性脊髄切断ラットにおいても認められるので,脊髄反射と考えられる.以上の結果から,後肢及び腹部の皮膚刺激により卵巣血流に交感神経を介した皮膚-卵巣反射が起こること,この反射には脳を介する反射と脊髄分節性の反射が存在することが示された.研究代表者は昨年度までに,麻酔ラットの後肢および腹部の皮膚侵害性刺激がいずれも卵巣交感神経を介して反射性に卵巣血流を調節することを見出した.後肢刺激は主に上脊髄性反射経路を介する.一方,腹部刺激は脊髄切断ラットにおいて脊髄性反射経路を介した血流調節を誘発することを明らかにした.しかし,中枢無傷ラットにおいて腹部刺激で起こる反射が脊髄性と上脊髄性のどちらの経路を介するものかは明らかでなかった.体性-卵巣交感神経反射の経路の詳細を調べるために,本年度は脊髄求心性神経(T9-11)または肢(脛骨)求心性神経の単発電気刺激により誘発される体性-卵巣交感神経反射電位の,A-およびC反射の脊髄性および上脊髄成分をウレタン麻酔下のラットで調べた.中枢神経(CNS)無傷ラットにおいて,T9-11の脊髄求心性神経への単発刺激は潜時が約51msと117msの,速いおよび遅いA-反射電位および,潜時約200msのC-反射を卵巣交感神経遠心性神経に誘発した.第3胸髄レベルで脊髄切断後,同じ脊髄求心性神経の刺激は中枢無傷ラットでの速いA-反射と同じ潜時のA-反射と,潜時約112msのC反射電位を誘発した.一方,脛骨求心性神経への単発電気刺激は潜時約91msのA反射および潜時約228msのC反射を誘発した.多くの場合,A反射は異なる潜時の2つの成分に分離した.これらの脛骨求心性神経刺激で誘発されたAおよびC反射電位は,脊髄切断後には見られなかった.以上の結果から中枢無傷ラットにおいて分節性の脊髄求心性神経の刺激によって卵巣交感神経に誘発されるAおよびC反射電位は脊髄および上脊髄に由来しており,脛骨神経刺激で誘発されるそれらの反射電位は上脊髄に由来すると結論づけられる.
低分子ＲＮＡの生合成機構の多様性と病態形成での役割に関する研究

本研究では、マイクロRNA(miRNA)などの低分子RNAプログラムの品質管理機構の分子基盤を明らかにし、その機構の悪性腫瘍およびウイルス感染における役割を解析し、病態把握への応用の可能性を検討することを目的とする。本研究にて、MCPIP1と呼ばれる遺伝子をmiRNAによるRNAサイレンシングの負の調節因子として同定し、MCPIP1が細胞質でribonucleaseとしてmiRNA前駆体のループ部分を切断しmiRNAの生合成を終息させること、MCPIP1がmiRNAの生合成における中心的なribonucleaseであるDicerと拮抗することなどを見出し、これまで未知であったmiRNA産生を負に調節する経路を新たに発見した(Molecular Cell, 44, 424-436)。平成24年度には、MCPIP1によるmiRNA前駆体の分解を抑制するRNA結合タンパクLaとMCPIP1の関係について、乳癌の遺伝子発現データを解析し、結果として、DicerおよびLaとMCPIP1の発現量が乳癌の予後に与える影響が拮抗関係にあることを見出した(J Biol Chem, 288, 723-736)。また、癌における遺伝子発現調節ネットワークにおいて、miRNAによるネットワーク制御の意義を解明し、新規バイオマーカーや新規治療標的を見出すことを目的とし、GSEA-FAME analysis(GFA)という新規解析手法を開発した(Nucleic Acid Res, 41, e62)。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、マイクロRNA(miRNA)などの低分子RNAプログラムの晶質管理機構の分子基盤を明らかにし、その機構の悪性腫瘍およびウイルス感染における役割を解析し、病態把握への応用の可能性を検討することを目的とする。平成23年度では、RNAiレポーターシステムを用いてmiRNA経路修飾因子/条件のスクリーニングを行い、MCPIP1と呼ばれる遺伝子をmiRNAによるRNAサイレンシングの負の調節因子として同定した。miRNA経路に与える影響を検討し、MCPIP1が細胞質でribonucleaseとしてmiRNA前駆体のループ部分を切断しmiRNAの生合成を終息させること、MCPIP1がmiRNAの生合成における中心的なribonucleaseであるDicerと拮抗すること、MCPIP1がmiR-155-c-Maf-IL4シグナル経路を調節することなどを見出し、これまで未知であったmiRNA産生を負に調節する経路を新たに発見した(Molecular Cell,44,424-436)。癌ではしばしばmiRNA生合成機構の異常がみられ、我々もこれまでに代表的な癌抑制遺伝子であるp53がmiRNA生合成を制御することを見出してきた。肺癌の遺伝子発現データを解析した結果、DicerとMCPIP1が拮抗する関係にあることも見出した。また、悪性リンパ腫におけるmiRNAの役割について解析を行い、NPM-ALK陽性の悪性リンパ腫(未分化大細胞型リンパ腫(ALCL))でmiRNA-135bの発現が非常に高く、特に、miRNA-135bがヘルパーT細胞の1種であるTh2細胞の分化に重要なGATA3、STAT6を抑制することで、リンパ腫細胞をTh17細胞様に擬態させて、癌細胞の免疫形質および癌微小環境を調節するというユニークな機能を見出した(Blood,118,6881-6892)。本研究では、現在までに当初の予定にそって順調に研究を進めることができており、また、想定以上の結果を得ることに成功している。これまでに、これらの結果を報告し(Molecular Cell,44,424-436、Blood,118,6881-6892)、MCPIP1の発見に関しては、Molecular Cell同号のPreview "Another" Loophole "in miRNA Processlng"で取り上げられ、また、科学新聞、日経産業新聞など複数のメディアでも取り上げられた。

本研究では、これまでの研究結果をもとに、MCPIP1の機能解析、miRNAの悪性腫瘍における役割について、研究計画にそって研究課題を推進する予定である。また、加えて、新しいin silicoの技術を取り入れた解析を積極的に取り入れていく予定である。
立体制御困難な熱ペリ環状反応の制御法の開発

一般にペリ環状反応は非局在化した遷移状態を経由するため,溶媒による反応制御は困難であることが知られている.しかしこれに対して,申請者らは,フェノールの様な会合性プロトン溶媒が,ペリ環状反応における反応性および周辺,配向選択性に影響を及ぼす結果を得た.今回,モデル反応として逆電子要請型の反応挙動を示すシクロペンタジエノン類を用いた.まず,不活性オレフィン類との周辺環状反応においては,付加反応で4-14倍,シグマトロピー及びキレトロピー反応においても大きな反応速度の加速が認められた.また,エンド/エキソ立体異性体が混在する反応系では,エキソ体が優位に生成した.さらに,不飽和中員環化合物との連続ペリ環状反応(付加反応に引き続いて起こるシグマトロピーあるいはキレトロピー反応)では,ペリ選択性を劇的に変化させる結果が得られた.これらの反応制御機構を解明するために各種スペクトル法を用いて詳細な検討を行った結果,紫外可視,NMRスペクトル法より基底状態において,反応基質-フェノール間に水素結合および電荷移動錯体の形成が確認され,これらの複合体が反応を制御する上で重要な因子であることが示唆された.その際,シクロペンタジエノン-フェノール複合体の単離を試み,IR,固体NMRスペクトルにより複合体形成の確認を行った.さらに,無極性溶媒における活性化エネルギー,エントロピー変化の比較から,遷移状態においてもフェノール複合体が介在していることを示唆する結果が得られた.水素結合や電荷移動のような弱い相互作用の集積を利用することにより,これまで困難とされていた熱ペリ環状反応における反応性および各種選択性を制御する可能性を示せたことは興味深い.申請者らは,さらに,シクロペンタジエノン類以外の系においてもフェノール性溶媒のペリ環状反応制御について検討を行っている.一般にペリ環状反応は非局在化した遷移状態を経由するため,溶媒による反応制御は困難であることが知られている.しかしこれに対して,申請者らは,フェノールの様な会合性プロトン溶媒が,ペリ環状反応における反応性および周辺,配向選択性に影響を及ぼす結果を得た.今回,モデル反応として逆電子要請型の反応挙動を示すシクロペンタジエノン類を用いた.まず,不活性オレフィン類との周辺環状反応においては,付加反応で4-14倍,シグマトロピー及びキレトロピー反応においても大きな反応速度の加速が認められた.また,エンド/エキソ立体異性体が混在する反応系では,エキソ体が優位に生成した.さらに,不飽和中員環化合物との連続ペリ環状反応(付加反応に引き続いて起こるシグマトロピーあるいはキレトロピー反応)では,ペリ選択性を劇的に変化させる結果が得られた.これらの反応制御機構を解明するために各種スペクトル法を用いて詳細な検討を行った結果,紫外可視,NMRスペクトル法より基底状態において,反応基質-フェノール間に水素結合および電荷移動錯体の形成が確認され,これらの複合体が反応を制御する上で重要な因子であることが示唆された.その際,シクロペンタジエノン-フェノール複合体の単離を試み,IR,固体NMRスペクトルにより複合体形成の確認を行った.さらに,無極性溶媒における活性化エネルギー,エントロピー変化の比較から,遷移状態においてもフェノール複合体が介在していることを示唆する結果が得られた.水素結合や電荷移動のような弱い相互作用の集積を利用することにより,これまで困難とされていた熱ペリ環状反応における反応性および各種選択性を制御する可能性を示せたことは興味深い.申請者らは,さらに,シクロペンタジエノン類以外の系においてもフェノール性溶媒のペリ環状反応制御について検討を行っている.
ラット神経膠腫モデルにおける血管新生阻害剤の抗腫瘍効果の研究

1.ラットC6神経膠腫細胞を継代培養し、ラットの大脳に移植し、ラット神経膠腫モデルを作成した。血管新生阻害剤TNP-470 (AGM-1470)は武田薬品から供与され、10%エタノールに溶解し移植後8日目から隔日で15回まで腹腔内注射した。コントロール群は10%エタノール液を同量注射した。2.移植後の平均生存日数はコントロール群で35.7日、TNP-470・10mg/kg投与群で26.3日、同30mg/kg投与群で29.1日。死亡時の脳腫瘍の体積はコントロール群で266.7mm^3、30mg/kg投与群で227.5mm^3。移植時から死亡時に至る体重は、コントロール群で149.4gから235.6gへ増加し、TNP-470・30mg/kg投与群で172.5gから190gまで増えたのち減少し死亡時178.7gであった。TNP-470の脳腫瘍増殖抑制効果は推測されたが、副作用で体重も減少し生存期間が短縮すると思われた。3.移植後経時的にラット神経膠腫モデルをヘパリン加生理食塩水とホルマリンで潅流固定し、proliferating cell unclearantigen (PCNA)免疫染色を行い、この陽性率で腫瘍細胞(以下「腫瘍」)と腫瘍血管内皮細胞(以下「内皮」)の増殖能を検索した。腫瘍の体積を[ ]内に、光顕百倍1視野当たりの腫瘍内血管数を( )内に記す。PCNA陽性率はコントロール群では移植後1-20日目に腫瘍19%[88.3^3]・内皮4.4% (19.6本)、21-30日目に腫瘍31.6%[255.2^3]・内皮11.6% (18.7本)、31-40日目に腫瘍35.3%[257.0^3]・内皮12.7% (20.6本)、41日目以後腫瘍25.6%[308.0^3]・内皮6.2% (10.0本)であり、TNP-470・30mg/kg投与群では、移植後1-20日目に腫瘍16.8%[64.7^3]・内皮6.0% (41.7本)、21-30日目に腫瘍14.6%[275.2^3]・内皮4.1% (19.2本)、31-40日目に腫瘍23.9%[160.0^3]・内皮5.2% (22.0本)、41日目以後腫瘍7.0%・内皮2.0%。TNP-470による増殖能の抑制は内皮に強く見られ、次いで腫瘍にも認められた。4.今回の脳腫瘍の透過電子顕微鏡標本および血管鋳型の走査電子顕微鏡標本を現在作成中である。PCNA陽性率はコントロール群では移植後1-20日目に腫瘍19%[88.3^3]・内皮4.4% (19.6本)、21-30日目に腫瘍31.6%[255.2^3]・内皮11.6% (18.7本)、31-40日目に腫瘍35.3%[257.0^3]・内皮12.7% (20.6本)、41日目以後腫瘍25.6%[308.0^3]・内皮6.2% (10.0本)であり、