hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
大規模高次元データの近傍検索・分類に適した類似度尺度の研究

データが高次元であるとき「次元の呪い」と言われる現象が起こる.ごく最近新たな現象として,データ中心に近い事例が,次元が高くなると非常に多くの事例と距離が近くなる現象が報告された.この事例はハブと呼ばれ,ハブは他の事例のk近傍に頻出するため,近傍情報を利用した分類や検索,グラフ構築に悪影響を及ぼす.生命情報学分野における塩基配列データや文書(PubMed)をはじめ,大規模高次元データは増える一方であるが,活用法は十分に開発されていない.本研究では,大規模高次元データの問題の一面であるハブに注目し,類似度・距離尺度を工夫することで,分類・検索の改善を行った.データが高次元であるとき「次元の呪い」と言われる不思議な現象が起こる.ごく最近新たな現象として,データ中心に近い事例が,次元が高くなると非常に多くの事例と距離が近くなる現象が報告された.この事例はハブと呼ばれ,ハブは他の事例のk近傍に頻出するため,近傍情報を利用した分類や検索,グラフ構築に悪影響を及ぼす.生命情報学分野における塩基配列データや文書(PubMed)をはじめ,大規模高次元データは増える一方であるが,データ全体を理解した上での活用法は十分に開発されていない.本研究では,大規模高次元データの問題の一面であるハブに注目し,類似度・距離尺度を工夫することで,分類・検索の改善を目指す.ハブが出現する原因として、高次元性とデータ中心(セントラリティ)の概念がある.すなわち,データが高次元になるとハブが出現し,データ中心とより類似度が高いサンプルがハブになりやすい.ハブを軽減するために,類似度尺度に着目し,ハブの原因であるセントラリティをなくす方法を試みた.具体的には,セントラリティをなくす方法として,データ中心との類似度をすべてのサンプルについて一定にする方法である.そのような方法として,センタリング法を提案した.類似度行列をセンタリングする,すなわち,特徴空間上でベクトルの原点をセントロイドに置き換えることによって,ハブの出現が抑えられることを確認した.さらに,センタリング法の理論的背景を調べ,センタリング法がハブを減らすこと理論的に示した.近年,観測技術やインターネットの発達に伴い,データが大量に蓄積されるようになってきた.蓄積されたデータの解析は重要な課題である.本研究では,高次元データに現れるハブネスの問題と蓄積されたテキストデータの再利用性を上げる研究を行った.データが高次元であるとき「次元の呪い」と言われる現象が起こる.ごく最近,データ中心に近い事例が,次元が高くなると非常に多くの事例と距離が近くなる現象が報告された.この事例はハブと呼ばれ,ハブは他の事例の近傍に頻出する.このようなハブに対し,これまで我々は,グローバルなデータ中心との類似度を各事例について等しくすること(センタリング)で,ハブを軽減する方法を試みてきた.一方,これまでデータが高次元になるとハブが出現すると言われてきたが,データセットに含まれる事例が多いと,性質のことなるハブが出現することを発見した.このようなハブは,グローバルなセントロイドとの相関は弱く,ローカルなセントロイドとの相関が強いをことを見つけた.そして,ローカライズドセンタリング法を提案し,事例数が大きい場合に出現するハブの軽減に成功した.また,ローカライズドセンタリングは,高次元データに出現するハブを軽減するのにも有効であることを示した.知識は,大量のテキストとして蓄積されている.しかし,個々の知識はそれぞれの本などにとどまり,同じことや似たことを書かれたテキストをまとめる,マージする作業は機械には困難である.本研究では,テキストに書かれた知識の再利用性を上げるために,単文化の作業を行った.データが高次元であるとき「次元の呪い」と言われる不思議な現象が起こる.ごく最近新たな現象として,データ中心に近い事例が,次元が高くなると非常に多くの事例と距離が近くなる現象が報告された.この事例はハブと呼ばれ,ハブは他の事例のk近傍に頻出するため,近傍情報を利用した分類や検索,グラフ構築に悪影響を及ぼす.研究代表者は,「セントロイドとの類似度を全データに対して一定にする」条件を満たすラプラシアンベースのカーネルが,ハブの出現を抑えることを発見した.また,類似度行列をセンタリングする,すなわち,特徴空間上でベクトルの原点をセントロイドに置き換えることによっても,上記条件が満たされることに着目し,ハブの出現が抑えられることを確認した.この一連の研究は,データ中心化により「空間中心性」を消去すること(Elimination of Spatial Centrality)で,ハブを減らせることを示している.このハブを減らすメカニズムを,機械学習やパターン認識の応用分野に適応をおこなった.その一例として,協調フィルタリングに基づく推薦システムは,平均的なデータをシステムに恣意的に投じる攻撃(サクラ攻撃)に対して脆弱であることが知られている.これに対して本論文は,投入された偽ユーザが推薦アイテムの決定に大きな影響力を持たないようにする,つまり,,偽ユーザがハブユーザにならないようにするためには,そもそも,ハブとなるデータが発生しにくいような環境を作れば良い,というアイデアによって脆弱性を解消した.データが高次元であるとき「次元の呪い」と言われる現象が起こる.ごく最近新たな現象として,データ中心に近い事例が,次元が高くなると非常に多くの事例と距離が近くなる現象が報告された.この事例はハブと呼ばれ,ハブは他の事例のk近傍に頻出するため,近傍情報を利用した分類や検索,グラフ構築に悪影響を及ぼす.

生命情報学分野における塩基配列データや文書(PubMed)をはじめ,大規模高次元データは増える一方であるが,活用法は十分に開発されていない.本研究では,大規模高次元データの問題の一面であるハブに注目し,類似度・距離尺度を工夫することで,分類・検索の改善を行った.大規模高次元データについて以下の取り組みを行った.1.ハブネスの問題は,高次元データにおける問題として知られていたが,まず,データ数が大きくなるとハブが出現する,そしてそのハブは従来知られていたセントロイドとの相関は弱い,新たなハブであることを発見した.2.1で述べた新たなハブについて,その性質を調べた結果,ローカルなセントロイドとの相関が強く,そのハブを軽減する方法として,ローカライズドセンタリングを提案した.3.大量のテキストの再利用性を上げるために,テキストの単文化を行い,知識のマージや集約を行うための基盤作りを行った.統計的機械学習今後の課題は,1.これまで,ハブの軽減法(センタリング,ローカライズドセンタリング)は教師なし学習法である.一方で,ハブは常に良くないものでもないので,ハブを活かすための半教師あり,教師なし学習に取り組む.2.近傍法は,機械学習や人工知能の技術に組み込まれている基本的な方法である.これまで通り,基礎的な解析を行うと共に,実世界で用いられるアプリケーションへの有効性を示してく.高次元データに出現するハブの問題に着目し,以下の点について取り組み,達成した.1.センタリング法が,ハブを軽減するような類似度尺度であることを見つけた.具体的には,センタリング法は,データ中心との類似度をすべてのサンプルについて一定にする性質があることを示した.2.類似度行列をセンタリングする,すなわち,特徴空間上でベクトルの原点をセントロイドに置き換える方法であるが,距離の場合は影響を受けず,ベクトルの内積を類似度とする場合に特徴的な方法であることがわかった.3.センタリング法によりハブの出現が抑えられることを実験的に確認した.さらに,センタリング法の理論的背景を調べ,センタリング法がハブを減らすこと理論的に示した.ハブを軽減する理論解析,手法の開発を重点的に行ったが,その応用については,更なる実験の補強を行う必要があるため,次年度に延期することにした.今後の課題として,1.サンプル数とハブの関係を調べることである.先行研究では、ハブが出現する原因として,データの高次元性とセントラリティがあると報告された.しかし,人工データで実験した結果,データセットに含まれるサンプル数との関係も示唆されるので,更なる調査が必要である.2.センタリング法の他に,ラプラシアンベースのカーネルもハブを軽減する性質がある.しかし,センタリング法でハブを軽減するデータセットとラプラシアンベースのカーネルがハブを減らすデータセットは異なる場合がある.よって,データ中心との関係の他にハブに関する要因が考えられる.センタリング法とラプラシアンベースのカーネルの共通点,相違点を見つける理論的背景を調べることにより,ハブに関するほかの要因を明らかにする.これまでは,ハブの軽減の理論的解析,手法開発を行ってきた.
自己維持プラズマ乱流における階層モデルの研究

プラズマ乱流を解明するためシミュレーション研究を通じて「不安定性-カスケード-微視的散逸の共存する系の解明」という問題提起を行い、「平均だけでなく、最大最小、間欠性、カスケードなどの詳細な解明と普遍化」また「不安定性の慣性領域の解明」を研究目標とした。このため(1)少数自由度モデル(2)非線形効果を代表波数モードに制限したシェルモデル(3)直接数値計算モデルの3コード体系をもって構成し、カオス次元や慣性領域といった量を評価し、同時に不安定性、乱流レベルを詳細に求めることにより非線形不安定性、普遍性の双方から研究を進めていくことにした。本年度はモデル(2)に関する研究を重点的に行った。従来のシェルモデルを交換型不安定性が存在する系へと拡張した。Bulirsh-Stoer法を用いた数値積分コードを開発し、エネルギーの平均値、分散、スペクトル、最大リアプノフ指数等を指標にして積分精度を変化させてコードの有用性をチェックした。その結果、カオスを内在するシェルモデルにおいては積分精度をある程度以上あげてもカオス的性質のため有意な差は観測できないこと、また平均値がサンプル数にさほど依存しないことが明らかになった。さらにナビエストークス乱流を記述するシェルモデルとの比較検討を行った。エネルギーや最大リアプノフ指数に対するレーリー数依存性、プラントル数依存性を詳細に解析した。プラントル数がある閾値(8)を越えるとカオスからリミットサイクルへと遷移することが見いだされた。この性質は従来のシェルモデルにはない性質であり、我々の提案されたモデルで初めて確認されたものである。さらに間欠性の性質を調べナビエストークス乱流の場合との比較を行った。間欠性のレーリー数依存性はあまり強くないこと、プラントル数依存性に関しては閾値を境に間欠性が消えること(リミットサイクルの出現に対応)ことが見いだされた。これらの成果を論文にまとめジャーナルへ投稿した。さらにモデルの階層性を理解するためにリアプノフ指数分布をモデル間で比較することを試みた。少数自由度系では最大リアプノフ指数のみが正になりそれ以外のリアプノフ指数はゼロまたは負であること、シェルモデルにおいては正となるリアプノフ指数が十分な個数あることがわかった。大自由度モデルでは最大リアプノフ指数が正であることを確認したがかなり大規模計算のためリアプノフ分布を評価するにはいたっていない。このため(1)少数自由度モデル(2)非線形効果を代表波数モードに制限したシェルモデル(3)直接数値計算モデルの3コード体系をもって構成し、カオス次元や慣性領域といった量を評価し、同時に不安定性、乱流レベルを詳細に求めることにより非線型不安定性、普遍性の双方から研究を進めていくことにした。本年度はモデル(1)、(2)の定式化及びコード開発を行った。モデル(1)に関しては3成分ローレンツモデルを拡張し、シャー流の効果を考慮した5成分系へ拡張した。これら2つのモデルをリアプノフ解析により比較した結果、3成分系ではレーリー数がある値より大きい領域ではリミットサイクルしか現れないのに対し、5成分系ではカオス、間欠性領域が出現した。しかしさらにレーリー数が大きなところでは5成分系でもリミットサイクルしか現れなくなることが明らかになった。この研究により少数自由度モデルが乱流を記述できなくなるレーリー数のしきい値を定量的に評価することができた。この結果は論文として発表した。モデル(2)に関しては従来のシェルモデルを交換型不安定性が存在する系へと拡張した。

エネルギーや最大リアプノフ指数に対するレーリー数依存性、プラントル数依存性を詳細に解析した。プラントル数がある閾値(8)を越えるとカオスからリミットサイクルへと遷移することが見いだされた。この性質は従来のシェルモデルにはない性質であり、我々の提案されたモデルで初めて確認されたものである。さらに間欠性の性質を調べナビエストークス乱流の場合との比較を行った。間欠性のレーリー数依存性はあまり強くないこと、プラントル数依存性に関しては閾値を境に間欠性が消えること(リミットサイクルの出現に対応)ことが見いだされた。これらの成果を論文にまとめジャーナルへ投稿した。さらにモデルの階層性を理解するためにリアプノフ指数分布をモデル間で比較することを試みた。少数自由度系では最大リアプノフ指数のみが正になりそれ以外のリアプノフ指数はゼロまたは負であること、シェルモデルにおいては正となるリアプノフ指数が十分な個数あることがわかった。大自由度モデルでは最大リアプノフ指数が正であることを確認したがかなり大規模計算のためリアプノフ分布を評価するにはいたっていない。
抗癌剤結合蛋白質・センサープロモーターを用いた新医薬分子探索システムの開発

ブレオマイシン(Bm)は切れ味の良い抗癌剤であるが、一方で、肺線維症を起こしやすいのも事実である。それを回避するためには副作用のできる限り少ないBm系抗癌剤の開発が臨まれる。研究代表者はBm系抗癌剤を感知するプロモーター2種類を本研究期間内に発見し、それを利用して、Bm系抗癌剤を容易にスクリーニングできるシステムを以下のように確立した。先ず、平成7年度は、ベクターpMAB50を構築した。これは、β-lactamase遺伝子プロモーターの下流にチロシナーゼ構造遺伝子を配置し、かつ、BLMAをコードする遺伝子blmAを共存させている。事実、pMAB50を保有する大腸菌をBm存在下で培養すると、その大腸菌はメラニン色素を産生し、黒いコロニーを形成する。このように、pMAB50を保有する大腸菌を検定菌として利用することにより、Bmに加えて、ペプレオマイシンのようなBm系抗癌剤の存在を視覚的に判別できることがわかった。平成8年度は、Streptomyces antibioticus由来のチロシナーゼ構造遺伝子をレポーターとした、大腸菌で利用可能なプロモーター検索用ベクターpMX180を開発した際、興味深い現象を発見した。すなわち、pMX180中にチロシナーゼ構造遺伝子の上流にtacプロモーターを挿入することにより得られたキメラプラスミド(pMX180tac)を大腸菌細胞内に導入すると、その形質転換体はBm存在下でメラニン色素を産生した。このことは、tacプロモーターもまたBmの存在を感知してメラニン色素産生に関わるチロシナーゼ遺伝子の発現を誘導することを示唆している。このように、pMAB50やpMX180tac保有する大腸菌を検定菌として用いれば、大腸菌はBmを感知して黒色のメラニン色素を産生するため、迅速でかつ視覚的にBm系抗癌剤を判別できることがわかった。したがってこれらベクターを利用すれば、新しいBm系抗生物質をスクリーニングする上で、大いに役立つものと期待される。ブレオマイシン(Bm)は切れ味の良い抗癌剤として知られているが、一方で、その薬剤は、重篤な副作用(肺線維症)を起こしやすいのも事実である。それを回避するためには、血中や肺に存在するBm濃度を絶えずモニターすることが不可欠である。最近、筆者らはBm生産菌の細胞内に、Bm系抗癌剤と特異的に結合する蛋白質(BLMA)を発見した他、Bm系抗癌剤を感知する遺伝子(Bmセンサー遺伝子)のプロモーターを見い出した。本研究では、先ず、Bmセンサー遺伝子プロモーターのコントロール下で、Bmが存在するときに限り、メラニン色素産生遺伝子(mel)が発現するベクター(インテリジェントベクターと命名)を構築することを目的とした。本年度、筆者らが構築したインテリジェントベクターのひとつpMAB50は、β-lactamase遺伝子プロモーターの下流にmel構造遺伝子が配置され、さらに、BLMAをコードする遺伝子blmAが共存する。実際、pMAB50を保有する大腸菌をBm存在下で培養したところ、その大腸菌はメラニン色素を産生し、黒いコロニーを形成した。このように、pMAB50を保有する大腸菌を検定菌として利用することにより、Bmに加えて、ペプレオマイシンのようなBm系抗癌剤の存在を視覚的に判別できることが分かった。次に、Bmの免疫学的定量法を開発するため、先ず、大腸菌におけるBLMAの大量発現法の確立を試み、BLMAモノクローナル抗体の作製を検討した。その成果として、マルトース結合蛋白質をリーダーペプチドとした融合蛋白質発現法にてBLMAを大量に生産させることができ、さらに、本蛋白質を単一蛋白質まで精製することに成功した。次に、得られたBLMAをBALB/Cマウスに注射して、最終的にBLMAに対する抗マウスモノクローナル抗体を取得することに成功した。

このことは、tacプロモーターもまたBmの存在を感知してメラニン色素産生に関わるチロシナーゼ遺伝子の発現を誘導することを示唆している。このように、pMAB50やpMX180tac保有する大腸菌を検定菌として用いれば、大腸菌はBmを感知して黒色のメラニン色素を産生するため、迅速でかつ視覚的にBm系抗癌剤を判別できることがわかった。したがってこれらベクターを利用すれば、新しいBm系抗生物質をスクリーニングする上で、大いに役立つものと期待される。本研究において、Streptomyces antibioticus由来のチロシナーゼ構造遺伝子をレポーターとした、大腸菌で利用可能なプロモーター検索用ベクターpMX180を新たに作製した。興味深いことに、チロシナーゼ構造遺伝子の上流にtacプロモーターを挿入することにより作製したキメラプラスミド(pMX180tacと命名)を大腸菌細胞内に導入すると、その形質転換体はブレオマイシン(Bm)存在下でメラニン色素を産生した。このことは、tacプロモーターがBmの存在を感知してメラニン色素産生に関わるチロシナーゼ遺伝子の発現を誘導することを示唆している。実際、pMX180tacを保有する大腸菌を重層したLB寒天培値の上に、Bm生産菌streptomyces verticillusの培養液上清を染み込ませた濾紙を置くと、その濾紙の周囲にメラニン色素生成のゾーンが認められた。このように、pMX180tac保有する大腸菌を検定菌として用いれば、大腸菌はBmを感知して黒色メラニン色素を産生するため、迅速でかつ視覚的にBm系抗癌剤を判別できることがわかった。また、pMX180tacを保有する大腸菌は、Bmの代わりに、マイトマイシンC、ナリジクス酸あるいはアジドチミジンの添加によってもメラニン色素を産生した。このように、pMX180tacは核酸合成阻害剤のスクリーニングのために利用できることが明らかとなった。
吸入麻酔薬の脳神経毒性に対する、マンニトール―エリスロポエチンの神経保護効果

全身麻酔薬は幼弱動物に対して長時間施行すると、広範な神経細胞死を生じることが報告されているが、マンニトールを併用することでエリスロポエチン(Epo)が保護作用を示すかを検討した。7日齢ラットにおいて亜酸化窒素ーイソフルラン麻酔6時間施行後、大脳皮質と海馬にアポトーシスの増加を示すCaspase3の増加を認めたが、マンニトール併用Epo投与群においては有意に変化しなかった。また、麻酔群では、血中酸素飽和度はあまり低下しなかったが、二酸化炭素濃度が増加していた。本研究ではマンニトール併用Epoの麻酔薬神経毒性に対する保護作用について明らかな有意性を示すことはできなかった。平成24年度は、海馬におけるアポトーシスの増加に対する、エリスロポエチンの予防的作用の検討と、マンニトール併用投与によるエリスロポエチンの脳神経細胞内への取り込み増加と神経保護作用の増強を検討するために、生後7日齢のWistarラットを用い、イソフルレン・笑気麻酔モデルを作成した。あらかじめ、50- 500U/bodyのヒト遺伝子組み換えエリスロポエチンの腹腔内投与、また、25%マンニトール5mL/kgの併用投与を行ったのちに、イソフルレン・笑気麻酔を行ったモデルを作成している。麻酔は、恒温槽およびカプノグラムおよび直腸用温度センサーを用い、酸素2L・笑気4L・イソフルラン0.95%の混合ガスで灌流し、自発呼吸下で6時間曝露させた。これらのラットについて、麻酔終了直後、および8時間後、24時間後に、イソフルレン投与下において断頭し、迅速に前頭葉皮質および海馬の凍結検体を採取した。これらの検体についてはホモジネートを作成し、ELISA法およびウェスタンブロッティング法を用いて、細胞保護にかかわるEpo/Epo-R/HSP27の定量と、細胞傷害のマーカーであるCaspase3の半定量を行う予定である。また、同様のタイミングで、イソフルレン投与下において断頭し、迅速に海馬および海馬周辺皮質のパラホルムアルデヒド固定検体を採取している。パラホルムアルデヒド固定検体については、クライオスタット法を用いて、皮質および海馬の冠状断の薄切り切片を作成した。本教室で用いているTUNEL染色キットに適切な厚さが6μmであることを確かめたうえで、TUNEL染色およびイメージングを行った。これらのデータについては現在解析中である。また、本研究の成果の一部は、「臨床麻酔」誌の総説「小児脳障害とエリスロポエチン」内で発表した。平成25年度は、海馬におけるアポトーシスの増加に対する、エリスロポエチンの予防的作用の検討と、マンニトール併用投与によるエリスロポエチンの脳神経細胞内への取り込み増加と神経保護作用の増強を検討するために、過年度に作成した生後7日齢のWistarラットを用いたイソフルレン・笑気麻酔モデルについて、引き続き検討を行った。これらのラットについて、麻酔中の酸素飽和度測定を行ったが、酸素飽和度は比較的よく保たれていた。麻酔開始から、2時間ごとに、断頭採血によって動脈血ガス分析を行ったところ、二酸化炭素濃度が比較的上昇していることが判明したため、二酸化炭素負荷によるコントロール群の作成を検討中である。麻酔終了後に作成した前頭葉皮質および海馬の凍結検体を採取済みである。これらの検体についての、ELISA法およびウェスタンブロッティング法を用いて、細胞保護にかかわるEpo/Epo-R/HSP27の定量と、細胞傷害のマーカーであるCaspase3の半定量を実施中である。また、作成した海馬標本の冠状断薄切片のTUNEL染色は、イメージングまで行っているが、データについては解析中である。麻酔曝露後3週間後のラットに対して、抑制性回避学習試験(Inhibitory Avoidance test)などの行動学的検討を行ったが、有意な結果は得られなかった。平成24年度の計画にあげた、エリスロポエチン・マンニトール併用投与後ラットについて、前頭葉皮質および海馬の凍結検体は採取済みであるが、細胞保護にかかわるEpo/Epo-R/HSP27のELISA法による定量は平成25年度に持ち越している。また、ウェスタンブロッティングによる細胞傷害のマーカーであるCaspase3の半定量も、平成25年度に持ち越している。このように、平成24年度の実験計画については、やや遅れ気味の進捗状況である。25年度が最終年度であるため、記入しない。平成25年度は、計画にあげた通り、細胞保護にかかわるEpo/Epo-R/HSP27のELISA法による定量は平成25年度に持ち越している。

また、ウェスタンブロッティングによる細胞傷害のマーカーであるCaspase3の半定量を行う予定である。これらについては、本研究室でこれまでにも実施されている実験であり、そのノウハウが利用できる。また、海馬標本の冠状断薄切片のTUNEL染色についてデータの解析を行う予定である。また、これらの生化学的検討に引き続き、抑制性回避学習試験(Inhibitory Avoidance test)などの行動学的検討を行う予定である。25年度が最終年度であるため、記入しない。
価値移行期における世界の表象と伝達に関する思想史的研究－コメニウスの教育思想から

本研究では、近代教育学の祖と位置付けられてきたコメニウス(J.A.Comenius)の教育的提示・伝達形式の成り立ちの特徴を17世紀の文脈のなかで読み解くことを目指した。諸価値の移行期のただなかにおいて次世代に向けて何をいかに伝達すべきかという問いは、現代にまで続く教育学的問いの一つでもある。コメニウスの事例を深く探求することで、現代の教育における表象の問題(現在の社会状況において何をいかに取捨選択し、いかなるものとして世界像を再構成し、それをどのような形式で教えるのか)に対する歴史的参照点を提供するために、本研究では以下の3点に取り組んだ。第一に、コメニウスの教育構想における表象の特異性を明らかにするため、絵入り教科書として位置づけられてきた『世界図絵』と学校演劇の脚本である『遊戯学校』を比較分析。第二に、コメニウスの教育思想における表象の問題が、ひろく表象論一般のなかで、また、一連の教育思想のなかでどのように位置づけられるのかの検討。第三に、17世紀を諸価値の移行期としてとらえた場合、どのようなものとのかかわりの中で「教育」が語られたのかという観点から、コメニウスの主著と位置付けられてきた『大教授学』の中の喩えに着目し、分析を行った。特に、最終年度は、植物や庭園や種子といった喩えの参照系を経由してどのように子どもや人間そのものや教育的行為をコメニウスが語るのか、その説得性を担保するものとして、いかなる論理があるのかを考察した。本研究は、近代教育の祖と位置付けられてきたコメニウス(J.A.Comenius, 1592-1670)の教育的提示・伝達形式の成り立ちを17世紀当時の社会的・文化的・宗教的文脈のなかで読み解くものである。諸価値の移行期の只中において次世代に伝達すべき「世界像」をどのようにモデル化し、それに関連する有意味な諸価値をいかに取捨選択・再構成し、伝達しうるのかという問いに向き合ったコメニウスの教育思想から、現代の教育における「表象」の問題(「何をいかに選び、どのような形式で教えるか」)に対して、積極的な示唆を与えることを目指す。そのため、特に、コメニウスの教育構想における「表象representation」の特異性を、絵入り本『世界図絵』と学校演劇脚本『遊戯学校』という著作から明らかにする。初年度は、今後の分析のためのラテン語原典の精読・翻訳を中心に進めた。特に『遊戯学校Schola Ludus』を、1657年出版の『教授学全集Opera Didactica Omnia』の復刻版におけるものと、アカデミアから出版されている『コメニウス全集Opera Omnia』に所収されたものを比較参照しつつ、精読と翻訳(訳語の検討)を進めた。地道かつ時間のかかる作業であるが、しかし文献研究において原典精読は欠かせない作業であり、次の思想史的分析に進むための実証的土台となる。本研究は、近代教育学の祖とされてきたコメニウス(J.A. Comenius, 1592-1670)の教育的提示・伝達形式の成り立ちを、17世紀当時の社会的・文化的・宗教的文脈の中で読み解くものである。諸価値の移行期のただ中において、次世代に向けて何をいかに伝達すべきかという問いは、現代にまで続く教育学的問いの一つでもある。コメニウスの事例を深く探求することで、現代の教育状況における「表象representation」の問題(現在の社会状況において何をいかに取捨選択し、いかなるものとして世界(像)を再構成し、それをどのような形式で教えるのか)に対して、積極的な示唆を提起することを目指す。本年度は、初年度に続きコメニウスのラテン語原典について、訳語の検討と精読を行った。特に、初年度から精読を始めた学校演劇の脚本『遊戯学校』(Schola Ludus, 1656)の残りの部分と脚注・訳注を中心に、『教授学全集』(Opera Didactica Omnia)と『全集』(Opera Omnia)双方を比較参照しながら進めた。また、『遊戯学校』上演に関わる情報が載せられている、ハンガリーでの「汎知学校」設立に関わる諸著作についても、ラテン語原典の精読を開始し、当時の時代的文脈の再構成について必要な文献のリストアップを行った。本来であれば、27年度は、原典の精読作業を一通り終え、思想史的な分析に入ると同時に、チェコへ文献調査のため渡航する予定であった。しかしながら、研究代表者の妊娠・出産のため、海外渡航は難しい状況にあり、妊娠以降の身体状況も含めて研究を一旦休止せざるをえなかったことが、本研究が遅れた理由である。本年度の研究実績は大きく分けて2点に集約される。一点目は、前年度に引き続き、コメニウスの『遊戯学校schola ludus』精読と翻訳の作業をすすめたことである。本研究課題は、17世紀西欧を価値移行期として捉え、そのなかで「世界」がどのように表象されていたのかを、コメニウスの教育思想に引きつけながら考察するものである。精読を進める『遊戯学校』というテクストは脚本形式になっており、子どもたちに世界がどのようになっているのかを演じさせるものである。この『遊戯学校』は、世界最初の絵入教科書として名高い『世界図絵』とほぼ同じ「世界」を取り上げているとされてきた。

その概ねの主題や、大枠としての相違などについてはこれまでの研究で明らかにしてきたが、さらに、書物形式の『世界図絵』で表象される世界と、オーラルな上演を前提に表象される世界とは、いかなる異同が存在するのかを緻密に明らかにするには、各部の細かい描写の分析が不可欠であり、その基礎作業としての精読が不可欠である。二点目は、コメニウスの教育思想における表象の問題が、ひろく表象論一般のなかで、一連の教育思想のなかでどのように位置づけられるのかを検討するために、諸先行研究を整理した。その成果の一部は、次年度の秋に改訂出版予定の『教育思想史事典』の「表象」の項目執筆という形で、発表する予定である。研究代表者の産休・育休のため、10月から研究を再開することとなった。それに伴い、年度計画どおりには進まず、進捗も10月から3月にかけての半期分のみとならざるをえなかった。本年度は、第一に、ラテン語テクストの翻訳、第二に、従来主著とされてきた『大教授学』の再読、を中心に研究を進めた。コメニウスのラテン語原典のScolaLudus(『遊戯学校』)の翻訳をすすめた。『遊戯学校』は劇形式の著作であり、第1部から第8部で構成されている。これまで行ってきた大筋の下訳を見直し、いくつかの検討不足な点が見つかったため、修正を行った。なお、修正の際に解釈に必要だと思われる国内外の二次文献を調査し、その読解を行った。なお、原典の記述において、いくつか不明な点があるため、引き続き検討を行う。第二に、17世紀を価値移行期ととらえた場合、どのように「教育」が語られ、提示されたのかという観点から、コメニウスの主著とされてきたDidactica Magnaをラテン語原典に沿って分析を行った。特に、コメニウスが当代のどのような言葉をつかって、どのような例えや、また、聖書をはじめとするテクストの引用をどのように解釈しているのか、また、比喩などをつかっていかに「教育」を説明しているのかについて分析した。従来は『大教授学』は近代教育の端緒となる学校システムや事物主義的教授法についての書として位置づけられてきたが、精読を行うことによって、従来の位置づけとは相反するような『言葉と物』におけるフーコー的な枠組みでの類似的発想や、当代のエンブレムへの言及、時計や諸技術への言及など、当代において「教育」がどのようなものとのかかわりで語られ、表象されてきたのかを考察した。『遊戯学校』翻訳については、見直しを含めてほぼ、予定通りの進捗状況にあるといえる。また、価値移行期における教育の表象の分析についても進捗したが、本年度予定していた渡航が、子育てのため、かなわなかったことから、渡航で行う予定の文献調査ができなかったため、予定していた計画は遅れていると判断した。本研究では、近代教育学の祖と位置付けられてきたコメニウス(J.A.Comenius)の教育的提示・伝達形式の成り立ちの特徴を17世紀の文脈のなかで読み解くことを目指した。諸価値の移行期のただなかにおいて次世代に向けて何をいかに伝達すべきかという問いは、現代にまで続く教育学的問いの一つでもある。コメニウスの事例を深く探求することで、現代の教育における表象の問題(現在の社会状況において何をいかに取捨選択し、いかなるものとして世界像を再構成し、それをどのような形式で教えるのか)に対する歴史的参照点を提供するために、本研究では以下の3点に取り組んだ。第一に、コメニウスの教育構想における表象の特異性を明らかにするため、絵入り教科書として位置づけられてきた『世界図絵』と学校演劇の脚本である『遊戯学校』を比較分析。
植物の菌従属栄養性進化のパタンとプロセスの解明

菌従属栄養植物種とそれにもっとも近縁な独立栄養植物種のペアを複数用いて、各系統の菌従属栄養性進化に随伴する形質を解析し、植物の菌従属栄養性進化のパタンとプロセスを推定した。その結果、植物が独立栄養から菌従属栄養に進化するポイントで菌根菌相が大きく変化することと、菌従属栄養植物の複数の系統間で菌パートナーの収斂が起こっていることが明らかになった。植物が栄養摂取を最適化する菌パートナーを選択したことが、菌従属栄養性進化のキー・イノベーションとなった可能性が高い。本研究は菌従属栄養種とそれにもっとも近縁な独立栄養種のペアを複数用いて、各系統の菌従属栄養性進化に随伴する形質を詳細に解析し、植物の菌従属栄養性進化のパタンとプロセスを明らかにすることを目的とする。本年度は、陸上植物においてもっとも普遍的な菌根共生系であるアーバズキュラー菌根を形成する植物の菌従属栄養性進化にともなう菌パートナーの変化に着目して研究した。モデルとしてサクライソウ科で独立栄養性のオゼソウ(Japonolirion osense Nakai)と姉妹群である菌従属栄養性のサクライソウ(Petrosaviasakuraii(Makino)J.J.Sm.ex van Steenis)を用いて、両者の菌根菌相を比較した。オゼソウ、サクライソウをそれぞれ3地点、6地点の自生地から採集し、核リボソームRNA遺伝子の18S領域の塩基配列情報を用いて菌根菌の分子同定をおこなった。その結果、オゼソウはGlomus-group Aの多様なグループと菌根を形成する一方、サクライソウはGlomus-group Aの一部の系統のみときわめて特異性の高い共生系を確立していることが明らかになった。その中の1グループはサクライソウの菌根菌と同一の分岐群となり、99%の相同性があった。担子菌門が菌根を形成する植物において、独立栄養から菌従属栄養への進化とともに菌パートナーの特異性が一般に高くなるが、アーバスキュラー菌根共生系においても特異性が高くなることが明らかになった。さらにオゼソウとサクライソウは同じ菌根菌を利用する場合があり、菌パートナーのシフトは必須ではないことが判明した。本研究は菌従属栄養種とそれにもっとも近縁な独立栄養種のペアを複数用いて,各系統の菌従属栄養性進化に随伴する形質を詳細に解析し,植物の菌従属栄養性進化のパタンとプロセスを明らかにすることを目的とする。本年度は,ひとつの属内に独立栄養種と菌従属栄養種を含むラン科サカネラン属(Neottia)に着目した。サカネラン属植物11種(独立栄養種:5種、菌従属栄養種6種)160個体の菌根菌について,rDNAのITS領域およびLSUの分子系統解析を行った。その結果,菌従属栄養種のすべてのサンプルは担子菌門のロウタケ目(Sebacinales) group Aの菌種と,独立栄養種はSebacinales group Bの菌種と主に菌根共生することが分かった。また種ごとに菌根菌への特異性に差があり,菌従属栄養種のタンザワサカネランのようにSebacinales以外のイボタケ科やベニタケ科などが検出される種も存在した。さらにツツジ科植物と菌根共生するSebacinales group Bの種が独立栄養種のミヤマフタバランやコフタバランより検出され,ラン科とツツジ科植物が菌根菌を共有する可能性が示唆された。Sebacinalesはgroup AとBの2分岐群からなり,前者は樹木の外生菌根を形成するのに対し,後者は腐生菌などの非外生菌根性の種から構成されることが知られている。別途構築したサカネラン属の分子系統樹を参照体系として菌根菌相のシフトを検証したところ,サカネラン属の独立栄養から菌従属栄養への進化に伴い,腐生菌から外生菌根菌に菌根菌がシフトした可能性が高いことが明らかとなった。ラン科オニノヤガラ属の近縁3種(アキザキヤツシロランGastrodia confusa、クロヤツシロランGastrodia pubilabiata、ハルザキヤツシロランGastrodia nipponica)間の菌根菌相と菌特異性の比較をした。アキザキヤツシロラン、クロヤツシロラン、ハルザキヤツシロランから検出された菌根菌種数はそれぞれ9, 16, 31種で、おもに腐生性のホウライタケ科(Marasmiaceae)、クヌギタケ科(Mycenaceae)によって構成されていたが、ハルザキヤツシロランは外生菌根性のベニタケ科(Russulaceae)、ロウタケ科(Sebacinaceae)とも共生していた。さらに3種は同一の菌根菌をシェアしており、近縁種間で菌パートナーの組成や出現頻度は変化するものの、完全なパートナーシフトが生じていないことが明らかになった。さらにアキザキヤツシロランとクロヤツシロランの菌特異性は、ハルザキヤツシロランよりも有意に高いことが判明した。

これらのことから、3種の種分化過程で菌特異性レベルは一定ではなく、大きく変動することが明らかになった。一方、3種の各個体の自生する植生タイプと各個体の菌根菌相の関係を多変量解析で検証した結果、竹林で生育する植物個体の菌根菌相は、種の違いに関わらず、他の植生で生育する植物個体の菌根菌相とは有意に異なることが明らかになった。さらにアキザキヤツシロランは竹林にのみ分布することから、竹林に特異的な菌への適応がアキザキヤツシロランの種分化をもたらした可能性が示された。26年度が最終年度であるため、記入しない。植物系統分類学26年度が最終年度であるため、記入しない。サンプル収集、データの解析ともに予定通りに進行している。24年度に多くのサンプルを収集することができたので、今年度は実験とデータ処理により集約する。実験とデータ処理を進めるため、人件費に重点配分する。実験が順調に進み、人件費、消耗品費が当初予定したほどかからなかったため。当初予定したよりも実験の規模を拡大し、人件費と旅費に重点配分する。
細胞外基質蛋白SPARCの発現制御による高悪性度腎癌の実験的治療法確立

SPARCの発現を抑制するために、21塩基対の二本鎖RNA(dsDNA)をSPARC mRNA配列中転写開始部位から塩基のAA以降の配列にあわせ合成し、これに相補的な二本鎖RNA(dsRNA)SPARC262:5'-AAAATCCCTGCCAGAACCACC-3'SPARC402:5'-AACAAGACCTTCGACTCTTCC-3'および5'-GUUAUGUUAAGAUUACUAAAA-3'を用いてリポフェクトアミンによる導入を行い、SPARC遺伝子の発現抑制を試みた.腎癌培養細胞株4株(ACHN,CAKI-1,YCR,DRY)中、DRYでのみSPARCのノックダウンが見られたが増殖抑制は得られなかった.in vitroにおけるコロニー形成能や血清依存性について検討を行ったが.有意な差は見られなかった。ヌードマウスでの移植実験では腫瘍の造腫瘍性、腫瘍の成長速度、血管数に差は認められなかった。以上から、本実験ではSPARC抑制による腫瘍増殖抑制は得られず、本遺伝子を治療標的とすることについての妥当性には疑問が生じた.今後は導入する細胞の種類の再選択、siRNAの種類、導入法の際検討を行うことを検討していきたい.SPARCの発現を抑制するために、21塩基対の二本鎖RNA(dsDNA)をSPARC mRNA配列中転写開始部位から塩基のAA以降の配列にあわせ合成し、これに相補的な二本鎖RNA(dsRNA)SPARC262:5'-AAAATCCCTGCCAGAACCACC-3'SPARC402:5'-AACAAGACCTTCGACTCTTCC-3'および5'-GUUAUGUUAAGAUUACUAAAA-3'を用いてリポフェクトアミンによる導入を行い、SPARC遺伝子の発現抑制を試みた.腎癌培養細胞株4株(ACHN,CAKI-1,YCR,DRY)中、DRYでのみSPARCのノックダウンが見られたが増殖抑制は得られなかった.in vitroにおけるコロニー形成能や血清依存性について検討を行ったが.有意な差は見られなかった。以上から、本実験ではSPARC抑制による腫瘍増殖抑制は得られず、本遺伝子を治療標的とすることについての妥当性には疑問が生じた.今後は導入する細胞の種類の再選択、siRNAの種類、導入法の際検討を行うことを検討していきたい.腎癌は複数の組織亜型からなり,おのおの異なる分子生物学的異常を有し,予後は大きく異なる。約半数の症例は早期のうちに発見、切除され予後は良好である。しかし、類肉腫型腎細胞癌や、浸潤性の強い集合管癌は根治的切除が困難で、再発転移病巣に対する有効な補助療法は確立されていない。腎癌は複数の組織亜型からなり,おのおの異なる分子生物学的異常を有し,予後は大きく異なる.約半数の症例は早期のうちに発見、切除され予後は良好である.しかし,類肉腫型腎細胞癌や,浸潤性の強い集合管癌は根治的切除が困難で、再発転移病巣に対する有効な補助療法は確立されていない.
光活性有機小分子の合理的開発に基づく4次元細胞ダイナミクスの解明

本年度は,ケージドBODIPYの開発を行った。BODIPYは従来のケージド蛍光色素に用いられる蛍光団と異なり,共役系の制御を可能とする官能基を有さないため,ケージドBODIPYの開発については報告がなされていない。私は今回,2,6-ジニトロベンジル基を光誘起電子移動における消光団及び光感受性部位として用い,それを芳香環をリンカーとして蛍光団に結合することでケージドBODIPYの開発に成功した。還元電位の異なる2-ニトロベンジル基を結合した誘導体,また蛍光団の酸化電位を変化させた誘導体を合成しその蛍光特性を精査したところ,消光団の還元電位もしくは蛍光団の酸化電位と蛍光量子収率の間に良好な相関が見られたことから,光誘起電子移動による蛍光の制御が示唆された。ケージドBODIPYを用いた生体分子の4次元ダイナミクス解明への応用の一例として,上皮成長因子受容体(EGFR)の時空間制御下での蛍光イメージングを試みた。ケージドBODIPYをEGFR選択的に結合させる手段として,SNAPtagテクノロジーを利用した。本手法は,AGT(0^6-benzylguanine-DNA alkyltransferase)と呼ばれるDNA修復酵素の変異体を標的タンパク質に融合させ,酵素反応を利用して種々の修飾benzylguanine誘導体からbenzyl部位を融合タンパク質に共有結合させる技術である。そこで,ケージドBODIPYにbenzylguanineを結合した化合物を合成し,キュベット中において光活性化機能を検討したところ,タンパク質との複合体形成下においても光活性化機能を有していることが確認された。次に,EGFR-AGT融合タンパク質を一過性に発現した培養細胞に適用し,光照射を行ったところ,照射部位でのみ蛍光を活性化することに成功した。
偏波FM-CWレーダによる土壌中埋没物体の高精度検出

この研究は,深さ1m程度の土壌に埋もれた物体を検出できる偏波FM-CWレーダ装置を開発し,遺跡探査用の道具に資することが目標である。地中レーダとして適当と思われる周波数250-1000MHzを選定し,ホーンアンテナを使った偏波レーダが作成できたので,今年度はそのレーダを使い,大学の構内や実際の遺跡現場で埋没物体の実測を行った。特に,探査実験で数多くのデータ取得が必要となることから,アンテナをレールに載せ,それを引くことにより位置情報とレーダエコーを同時に自動的に取り込めるように改良した。その装置を用いて,探査実験を繰り返した。その結果,大学の構内の砂地で120cmの深さに埋めた幅30cmの金属板を検出することに成功した。また,偏波を使った検出実験を精力的に進め,散乱行列に基づく偏波データが地表面の不要反射を大幅に減少させると共に埋没物体の検出を容易にすることを確認した。さらに,地中での電波の減衰を補正する手法を開発し,地中内部の深いところまで探査できるように改良した。これらの成果は偏波の重要性を確認すると共に,深部探査への発展につながり,その意義は非常に大きい。一方,実際の遺跡現場で数回の実験を行った。場所は新潟県黒崎町の緒立遺跡(1996.5.21-22),福島県郡山市大安場古墳(1996.8.9-10)と群馬県北群馬郡子持村(1997.1.7-8)である。緒立遺跡では深さ70cm程度に礫が数多く埋もれていたが,偏波を使ったデータにて内部の様子が少し確認できた。大安場古墳では,地下80cm程度に異物が発見できた。後の調査で,遺構が発見されたと言われている。子持村では積雪・融雪のため,土壌中で電波の減衰が大きく,良好な検出結果は得られなかった。今年度の探査結果は重点領域「遺跡探査」第5回報告会にて発表した。
大規模ゲノムシーケンスに基づく癌の個性の理解と分子標的の探索

本研究では、骨髄異形成症候群、ダウン症候群関連骨髄増殖性疾患、淡明細胞腎癌、低悪性度神経膠芽腫を含む様々な癌種について、先端的なゲノム解析技術と高度なコンピューテーションを用いてゲノムに生じた異常を網羅的に解析することにより、これらの腫瘍における遺伝子変異の全体像の解明を行った。一連の解析を通じて、骨髄異形成症候群におけりRNAスプライシング因子、コヒーシン複合体の変異、淡明細胞腎癌におけるmTOR、TCEB1など、治療の標的となりうる一群の分子の同定を行った。得られた知見は、これらの癌の病態の理解に大きく貢献するとともに、新たな癌の創薬・診断法の開発に寄与すると考えられる。(1)高密度SNPアレイを用いたがんのゲノムコピー数異常の解析腎細胞癌(300例)、精巣腫瘍(20例)、腎盂尿管癌(50例)、脳腫瘍(300例)、liopsarcoma(20例)、Ewing肉腫(60例)、眼内悪性リンパ腫(50例)、その他造血器腫瘍を含む約800例の腫瘍について高密度SNPアレイを用いたゲノムコピー数異常およびアレル不均衡の解析を行いこれらの腫瘍に特徴的なゲノム異常の同定を行った。また、コピー数異常によって変異をうける遺伝子標的の同定を行った。(2)全エクソンリシーケンスとターゲットリシーケンス代表的な造血器腫瘍の一つである骨髄異形成症候群(MDS)および関連骨髄系腫瘍160例について、多段階発がんによるその発症メカニズムを明らかにすることを目的として、既知の標的遺伝子および標的遺伝子の候補を含む80遺伝子について網羅的な変異解析を行った。すなわち、各検体のゲノムDNAより液相ハイブリダイゼーションを用いて標的遺伝子のエクソン配列を濃縮し、検体識別のための6塩基のバーコード配列を付加したのち、Illumina社GAIIxで解析することにより、変異解析を行った。その結果、従来報告のなかった未知の遺伝子を含む50種類の遺伝子に計396個の遺伝子変異が同定され、既存のSNPアレイによるコピー数異常のデータと併せて、MDSおよび関連疾患における遺伝子変異のゲノムワイドな様式が明らかとなった。また、MDSにおいては、MDS修復に関わる遺伝子の変異が多数の症例において認められることが明らかとなった。今後これらの症例セットについて、全エクソンを標的としたより包括的な変異解析により、MDSおよび関連疾患における変異様式の全貌の解明を進める予定である。1)マイクロアレイを用いたATLの新規分子メカニズムの解明ATLのmiRNA発現アレイの解析およびSNPアレイの解析により、ATLではmiR31が発現低下を来たし、これによってエピゲノム制御の異常が生じていることを明らかにした(Yamagishi et al.,Cancer Cell,2012)。2)骨髄異形成症候群(MDS)の全ゲノムシーケンスによる新規標的pathwayの同定MDSおよび関連疾患29例の全エクソン解析により、U2AF1,SRSF2,SF3B1,ZRSR2を含む計8個のRNAスプライシングに関わる主要な因子がMDSおよび関連疾患(CMMLおよび二次性白血病)で高頻度(45%85%)かつ特異的に遺伝子変異を生じていることが明らかとなった。とくにSF3B1は鉄芽球性貧血において76%82%という高い頻度で変異がみとめられ、実質的な本症の原因遺伝子であることが明らかとなった。上記の変異はおおむね違いに排他的に生じていることから、これらの変異の共通の機能的標的がRNAスプライシングであることが示唆された。また、U2AF1、SF3B1およびSRSF2遺伝子については、変異が特定のアミノ酸に集積していること、ナンセンス変異、読み枠変異などの変異が全く認められないことから、これらの変異は単純な機能喪失変異ではなく、機能獲得変異であることが強くしさされた(Yoshida et al.,Nature,2011)。3)近年の報告および我々が行った全エクソン解析の結果から、腎細胞癌においてクロマチン制御に関わる多数の遺伝子変異が同定された。そこで、これらのクロマチン制御遺伝子についてBarCodeシーケンスを用いた約300例の腎癌の解析を行った結果、PBRM1,BAP1,SETD2をはじめとする一群のクロマチン制御に関わる遺伝子が遺伝子で高頻度に変異を来すこと、またこれらのうち、BAP1変異については腎癌の無再発生存および癌関連死亡と有意な相関を示す予後因子となっていることを明らかにした(投稿準備中)。がんのゲノムプロファイルの解析・新規分子標的の同定に関する研究血管免疫芽球性T細胞リンパ種(AITL)6例の全エクソン解析により、本腫瘍を特徴づける異常としてRHOA変異を新規に同定した(Sakata-Yanagimoto, et al., Nature genetics, 2014)。

変異は全て17番目のglicineをvalineに置換する変異で、AITLおよびこれに関連した末梢T細胞リンパ種の70%内外に認められ、機能的にはdominant negativeに作用する変異であることが示唆された。また、成人T細胞性白血病・リンパ腫(ATL)35例について全ゲノム解析ないし全エクソン解析、並びにRNAシーケンスおよびメチル化解析を行った。ATLでは一群の変異がT細胞受容体シグナル経路に関わる多数の遺伝子に系統的に生じていることが明らかとなった。これらの中には多数の低分子阻害薬の標的となりうる複数の変異が含まれており、ATLの分子診断・治療を考える上で新たな視点が得られた。クッシング症候群に関する副腎腺腫、腎盂亜尿管癌および慢性骨髄性白血病についても全エクソン解析を実施し、新たな分子標的が同定された。本研究によってH23-24年度に同定したMDSにおけるRNAスプライシング因子およびコヒーシンの変異のモデルマウスの解析については、昨年度までの研究で得られた変異アレルを有するマウスのB6backgroundへの戻し交配がなお進行中である。がんの腫瘍内多様性の理解に関する研究低悪性度神経膠芽腫、大腸癌について同一腫瘍試料の多数サンプリングおよび経時的に得られた試料について全エクソン解析を行い、腫瘍内多様性の解析を行うことにより、腫瘍のクローン進化の過程の解明を行った。また、腎癌については、全ゲノム解析のデータの解析による腫瘍内多様性の検討を行った。1がんのゲノムプロファイルの解析・新規分子標的の同定に関わる研究については、まず、1)成人T細胞白血病については次世代シーケンスを用いた統合的分子解析を行い(全ゲノム解析48例、全エクソン解析81例、RNAシーケンス57例、メチル化アレイ解析99例)、ATLの発症に関わる主要な遺伝子変異・ゲノム異常の全体像を明らかにした。また、2)低悪性度グリオーマについては、全体で756例に関する詳細なゲノム解析を行うことにより、同腫瘍のゲノム異常・DNAメチル化異常の全体像の解明をおこなった(Nature Genetics 2015)。2がんの腫瘍内多様性の理解に関する研究については、全経過12年にわたって系統的に採取された症例を含む493例の再生不良性貧血について、詳細な遺伝子解析によるクローン進化と多様性の解析を行い、MDSの発症に至るクローン進化とこれに関わる重要な遺伝子変異を明らかにした(NEJM, in press)。また、食道癌の前駆病変について、高いシーケンス深度による微小クローン集団の解析を行い、腫瘍の発症にともなってしばしば正常組織にクローン進化が生じていることが明らかとなった。3新規予後予測、治療の層別化、新規治療法の開発に関わる研究に関しては、低悪性度グリオーマ756例について、上記1で同定された変異と予後、病型、転移・再発の有無を含めた生物学的・臨床的パラメータとの相関を解析した。その結果、低悪性度グリオーマは遺伝子変異その他のゲノム異常の観点から3つの亜型に分類できること、またこれらは臨床的特徴・予後の点から独立した亜型であることが明らかとなった。これらの知見は同腫瘍の診断・治療選択に対して有用な可能性が示唆された。
推論過程の言語化における地域語のダイナミクスに関する研究:九州方言を中心に

推論過程の言語化における地域語のダイナミクスを解明するために、中央語とは異なる方言固有の形式を豊富に持つ九州方言を対象に詳細かつ包括的な調査を実施することである。調査対象とするのは、命題間の論理的関係を表す接続表現と推論の根拠や蓋然性等に関わる話し手の認識を反映するモダリティ表現である。九州方言では、方言固有の論理表現形式・モダリティ形式が老年層だけでなく若年層にも比較的保持されている。九州方言を研究することにより、地域語内の推論表現体系および世代間変異の動態を明らかにする。これにより、包括的な日本語推論表現の意味論的研究に寄与すると共に、推論表現の方言調査手法確立にも貢献する。
P物質を含む三叉神経節細胞の連絡関係を神経活性物質と受容体の面から探る

三叉神経節ニューロンが作るP物質(SP)が三叉神経節ニューロン相互間の情報伝達の伝達物質として働くことを示唆する所見が得られた(ラット)。1.三叉神経感覚核群にはSP様免疫活性を示す軸索が多数分布する。これらの大分は三叉神経根を切断すると消失する。したがって,三叉神経感覚核群に分布するSP様免疫活性陽性軸索の大部分は三叉神経節ニューロンの中枢性軸索であると考えられる。2.三叉神経感覚核群にはSP受容体(SPR)に対する免疫活性を示す軸索が分布するが,SPR様免疫活性を示す神経細胞体や,SPRのmRNAを発現する神経細胞体はきわめて少ない。3.三叉神経節ニューロンのうち,SP様免疫活性を示さないものの細胞体に近接して,SP様免疫活性を示す軸索終末様構造が観察された。三叉神経節ニューロンのなかにはSPR様免疫活性を示すものがあり,これらがSP様免疫活性を示す軸索終末とシナプスする可能性が大きい。この場合,SP様免疫活性をしめす軸索終末は,SP様免疫活性を示す三叉神経節ニューロンに由来するものと考えられる。4.今後の研究方針(1)P物質のmRNAを発現する三叉神経節ニューロン,ないし,SP様免疫活性を示す三叉神経節ニューロンを形態学的に分析する。(2)SP様免疫活性を示す軸索が三叉神経節ニューロンの細胞体とシナプスすることを電子顕微鏡レベルで確認する。