hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
大型柔軟宇宙構造物の運動制御の研究

大型柔軟宇宙構造物の運動制御の研究に当たり、ミッション・フンクション(MF:Mission Function)制御アルゴリズムを考案した。これを、テザ-でつながれた副衛星の伸展/回収制御問題と、スル-・マヌ-バ制御問題の二つの具体例に応用した。この結果、MF制御アルゴリズムは、大型柔軟宇宙構造物の力学特性を充分反映した制御則であり、大型柔軟宇宙構造物の特徴的な力学特性である非線形なシステムや、分布常数系で記述されるシステムにも適用可能なことが明かとなった。テザ-でつながれた副衛星の伸展/回収制御問題においては、1)軌道面内の運動制御、2)軌道面内、及び軌道面外の運動制御、さらに、3)空気抵抗外乱の有る場合の運動制御、にたいしてMF制御アルゴリズムを適用しいずれも満足のいく良好な被制御特性を得、米国航空宇宙学会誌等にこれらを公表した。スル-・マヌ-バ制御問題においては、ベルヌ-イ・オイラ-梁と仮定した柔軟構造物を有する宇宙構造物の大きな姿勢角変更制御を取り扱い、柔軟構造物の振れ変位、並びに振動運動は、これの取り付け部において測定された曲げモ-メント、ならびに、せん断力によって、観測し制御出来ることが明らかになった。さらに、この場合、柔軟宇宙構造物の制御においてしばしば問題となるスピル・オ-バ-が生じることなく、非常にロバストな制御特性が得られることも判明した。この結果も米国航空宇宙学会誌等に公表した。続いて、スル-・マヌ-バ制御に関して地上実験を行い、今回検討したMF制御則の実装実験を行った。柔軟宇宙構造物のモデルを、空気浮上方式を用いて水平面内の運動に関して地上重力をキャンセルする本学の零重力模擬実験装置上に設置し無重力状態の運動を模擬し実験した。これにより、MF制御則の良好な実装実験結果を得、米国航空宇宙学会誌等にこれらを公表した。制御用マイクロ・コンピューター式と,制御実験に非常に有効なハード・ディスクを購入した.トルク・アクチュエータとして, DCトルクモータを使用することとし, DCサーボアンプを購入して制御実験の基礎的な部分が行なうことが可能となった.制御用マイクロコンピュータの活用によって,後述のスルー・マターバに用いる制御用プログラムを開発した.この制御用プログラムは,高速性を必要とする部分はアセンブラーで,厳密な計算を行なう部分はフォートランで,そしてグラフィック性を必要とする部分はベイシック各言語で書かれている.この結果,従来200msを必要とした制御時間遅れが一躍50ms程度に短縮出来ることになった.この制御用アルゴリズムには,藤井・石島が新しく考察した「使命達成関数制御」則の有効性を実験的に検証しようとするものである.大型柔軟宇宙構造物のモデルとしては, 0.5mm×1150mm×10mmのアルミ板を用いた.このモデルを,零重力模擬地上実験装置上に設定して基礎データを求めた.なおこの地上実験装置は昭和59年度科学研究費補助金試験研究2(58850018)によって試作したものである.このような基礎データによって,以下のような基礎特性の確認を行なった.すなわち,(1)大型宇宙構造物のような多変動制御系では不可避の制御時間遅れを極力小さくするような制御プログラムを作成した.(2)空気によるモデルの運動における影響は第一次近似として移動速度に逆比例するものとみなせる.(3)柔軟構造物の運動エネルギーと歪弾性エネルギーは片持ちばりの根元の曲げモーメントとせん断力とで推定出来ることは上述の使命達成関数制御によって理論的に求まっていたが,せん断力を実際に歪みゲージを用いて測定する方法を求めた.以上の実験の基礎データによる知見,新たに得られた理論的洞察は11.研究発表の項に示したように発表する予定である.

次のように,実験環境を整えた:1)柔軟宇宙構造物モデル;0.5×1150×20mmアルミ板を根元でトルクモーターにより水平面内に駆動させる,センサーはこの回転速度を求めるタコジェネレーターとアルミ板根元部に取り付けた2つのストレーンゲージ・ブリッジであり,これらを本学所有の零重力模擬地上実験装置上に設置し、空気潤滑によって水平面内に地上の重力の影響を極力排除した状態で運動させる;2)制御部;モデルの回転角速度とこをアナログ的に積分した回転角,ならびに2つのストレーンゲージ・ブリッジからのデータを合成したせん断力と曲げモーメントを増巾器を通して制御マイクロコンピュータに取り込み,藤井・石島の考案した「使命達成関数制御則」によって制御則を構成し,この出力を再び増巾してトルクモーターを駆動しスルー・マヌーバの制御を行う。以上の実験環境のもとに,最終年度にあたる次年度に向けて基礎実験を行い種々の知見を得た。これらをまとめると次のようになる:1)アクチュエータ(トルクモーター)の非線形特性;トルクモーターはブラシと回転子が接触するタイプであるため始動時,逆回転開始時に入力信号に対する不感帯が存在し非常な非線形特性を示す;2)センサの雑音特性;タコジェネレータならびにストレーンゲージ・ブリッジからの入力に高周波の雑音が入る。以上については以下のよに処理する;a)アクチュエータの不感帯については出力に対して,マイクロコンピュータのプログラム内でバイアスをかけ見かけ上不感帯を消去する。;b)センサの高周波雑音についてはローパスフィルターをセンサ出力にかけてこれを除去する。以上,上記のように実験環境を整え基礎実験によって基礎データを得,最終年度である次年度に向けて本実験に入る準備を十分に整えた。大型柔軟宇宙構造物の運動制御の研究に当たり、ミッション・フンクション(MF:Mission Function)制御アルゴリズムを考案した。これをデザ-でつながれた副衛星の伸展/回収制御問題と、スル-・マヌ-バ制御問題の二つの具体例に応用した。この結果、MF制御アルゴリズムは、大型柔軟宇宙構造物の力学特性を充分反映した制御則であり、大型柔軟宇宙構造物の特徴的な力学特性である非線形なシステムや、分布常数系で記述されるシステムにも適用可能なことが明らかとなった。デザ-でつながれた副衛星の伸展/回収制御問題においては、1)軌道面内の運動制御、2)軌道面内、及び軌道面外の運動制御、さらに、3)空気抵抗外乱の有る場合の運動制御、にたいしてMF制御アルゴリズムを適用しいずれも満足のいく良好な被制御特性を得、米国航空宇宙学会誌等にこれらを公表した。スル-・マヌ-バ制御問題においては、ベルヌ-イ・オイラ-梁と仮定した柔軟構造物を有する宇宙構造物の大きな姿勢角変更制御を取り扱い、柔軟構造物の振れ変位、並びに振動運動は、これの取り付け部において測定された曲げモ-メント、ならびに、せん断力によって、観測し制御出来ることが明らかになった。さらに、この場合、柔軟宇宙構造物の制御においてしばしば問題となるスピル・オ-バ-が生じることなく、非常にロバストな制御特性が得られることも判明した。この結果も米国宇宙学会誌等に公表した。
完全連通構造を有する海綿骨形態の βTCP フォームの創製

骨伝導性と骨置換性を併せ持つβ型リン酸三カルシウム(βTCP)人工骨置換材の骨置換速度の飛躍的増進を目的として、完全連通構造を有する海綿骨形態のβTCPフォームを創製した。本研究では、β相を安定化させる酸化マグネシウム(MgO)による1500°Cでの焼結、及び、βTCPフォームのα-β相転移温度以下での熱処理によるα→β相転移、によってβTCPフォーム骨補填材を創製した。得られたそれぞれのβTCPフォームを家兎大腿骨欠損部に埋入したところ、骨伝導性と骨置換性を示し、当該βTCPフォームは新生骨に置換される骨置換材として有望であると示唆された。β型リン酸三カルシウム(βTCP)は骨伝導性と骨吸収性を併せ持つことが知られており、人工骨置換材として広く臨床応用されている。一方、海綿骨は細胞や組織の侵入に理想的な三次元連通気孔構造をしており、この孔構造に類似したβTCPフォームは理想的な骨置換材となる可能性が高い。海綿骨と類似した連通気孔構造を持つポリウレタンフォームを鋳型としたセラミックスフォーム法により、α型リン酸三カルシウム(αTCP)フォームやハイドロキシアパタイトフォームが調製されているが、βTCPフォームを得るには至っていない。その理由は、圧粉操作が不可能なセラミックスフォーム法では高温焼成が不可欠であるが、αβ転移温度(1180°C)以上ではβ相からα相への相転移が生じるためである。本研究ではβTCPフォームを得るために二つの方法を検討した。まずは、β相の安定化材としては酸化マグネシウム(MgO)を用いた。炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムに対しMgOを(Ca+Mg)/P比が1.5となるように添加し、スラリーを調製した。このスラリーにポリウレタンフォームを浸漬し、1500°Cで熱処理を行い、Mg固溶TCPフォームを創製した。得られたフォームの粉末X線回折(XRD)の結果から3mol%以上のMgOを添加した試料はβTCPの単一相が得られることがわかった。次に1500°Cで焼成して得られたαTCPフォームをαβ転移温度以下で熱処理することによって、α相からβ相への相転移を促しβTCPフォームが得られるかどうかについて検討した。αTCPフォームをαβ移温度以下の温度で熱処理した。XRDの結果から、αTCPフォームを、8001000°Cの温度範囲で処理をすれば単相のβTCPフォームが得られることが明らかになった。β型リン酸三カルシウム(βTCP)は人工骨置換材として臨床応用されており、βTCP連通多孔体は理想的な骨置換材となる可能性が高い。連通構造のポリウレタンフォームを鋳型とするセラミックスフォーム法により、α型リン酸三カルシウム(αTCP)フォームが調製されているが、圧粉操作が不可能なため、高温焼成が不可欠である。一方、1180°C以上では、α相からβ相への相転移が生じるため、セラミックスフォーム法ではβTCPフォームを調製するのは不可能であった。本研究では、1)β相を安定化させる添加物による1500°Cでの焼結、2)αTCPフォームの熱処理によるβ→α相転移、によるβTCPフォームの創製を検討した。β相の安定化材としてMgOを添加して調製したスラリーにポリウレタンフォームを浸漬し、1500°Cで熱処理を行い、Mg固溶βTCPフォームを創製した。2)1500°Cで調製したαTCPフォームをβ転移温度以下の温度で熱処理し相転移を試みた。得られたβTCPフォームの組成や材料学的物性を検討するとともに、家兎大腿骨欠損部に埋入し、材料の骨置換性を評価した。1)MgOを3mol%以上添加すると単相のβTCPフォームが得られた。2)αTCPフォームを8001000°Cで処理すれば単相のβTCPフォームが得られた。3mol%MgOを添加して調製したβTCPフォームを家兎大腿骨欠損部に埋入したところ、埋入20週後に気孔内への新生骨の侵入が確認されたが、一部のβTCPフォームは骨内に残存していた。一方、1000°Cの熱処理で調製したβTCPフォームを家兎大腿骨欠損部に埋入したところ、埋入20週後にほぼ骨に置換された。本研究により三次元連通気孔構造を有するβTCPフォーム骨補填材の創製が可能となり、当該βTCPフォームは骨置換材として有望であると示唆された。26年度が最終年度であるため、記入しない。生体材料学26年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は初年度であり、βTCPフォームの調製することを目的とした。

βTCPは低温安定相であり、αβ転移店が1180°Cであることから1180°C以下で焼成する必要があるが、フォーム調製においては圧粉操作ができないため、1180°C以下では十分な強さのβTCPフォームが調製できなかった。そこで、MgOの添加によるβ相の安定化を検討し、15004°Cの焼成温度で3mol%のMgOを添加することによりαTCPフォームと同程度の機械的強さを持ったMg固溶βTCPフォームが得られた。もうひとつの方法として、αTCPフォームをαβ相転移以下で熱処理することによりβTCPフォームの調製を試みた。αTCPフォームを1000°Cで300時間熱処理することによりβTCPフォームが得られることがわかった。以上のように本年度はβTCPフォームの創製とその物性評価を目的としていたため、おおむね順調に進展していると考えられた。1.Mg添加で調製したβTCPフォームおよび熱処理で調製したβTCPフォームの骨芽細胞様細胞による解析・・・近交系ラットの大腿骨から調製した骨髄細胞懸濁液を骨芽細胞様細胞に分化させた後、細胞培養液に浸漬したβTCPフォーム表面に播種し、骨芽細胞様細胞のβTCPフォーム内部への導入率を検討する。また、細胞のβTCPフォーム表面および内部への初期接着形態を走査型電子顕微鏡にて観察し、初期接着数を計測する。また、培地中で一定期間培養し、経時的に細胞増殖数、細胞形態および分布を計測する。さらに、細胞の分化の指標マーカーとしてアルカリフォスフォターゼ活性、オステオカルシン産出量を測定し、細胞レベルにおけるβTCPフォームの骨伝導性についての評価を行う。2.Mg添加で調製したβTCPフォームの病理組織学的探索(家兎)・・・17週齢の家兎大腿骨に直径7mmの骨欠損を形成し、骨欠損部をMg添加で調製したβTCPフォームで再建する。対照はHApフォームおよびαTCPフォームとする。移植後4,8,12週目に試料を周囲組織と一塊に摘出し、アルカリフォスフォターゼ活性、オステオカルシン産生をタンパクレベルにて評価するとともに、骨の形成をマイクロCTを用いて定量的に解析する。さらに、Mg添加で調製したβTCPフォームの組織親和性、骨伝導性および骨置換の詳細は病理組織学的に検討する。骨の形成速度はテトラサイクリン、キシレノールオレンジなどの骨ラベリング法により検討する。3.熱処理で調製したβTCPフォームの病理組織学探索(家兎)・・・基本的には上述のMg添加で調製したβTCPフォームの病理組織学的探索と同じ検討を熱処理で調製したβTCPフォームで行う。なお、対照もHApフォームおよびαTCPフォームであるため対照に関しては新たに実験を行わない。
道具操作の模倣の内部モデル:成人と幼児の処理システムの比較検討

幼児や大人が道具操作の模倣を行う際、他者の動作から抽出した目標の影響を強固に受けると考えられてきた。特に、動作の手段より動作の結果を目標としやすい傾向があり、模倣に特殊化した目標の選択と呼ばれてきた。研究の結果から、幼児も大人も目標に特殊化した目標の選択は行っていないことが示された。むしろ、動作を構成する要素の中で相対的に目立った要素を目標とする見解(General hypothesis)が結果と適合していた。【目的】【研究1】・大学生32名に対し、コップ2個と棒状の糊1本を用いた道具操作を模倣させた。effecter(右/左手)×movement(右/左回し)×object(右/左側)×treatment(右/左端)×end point(右/左横)の要素を変数として32種の動作モデルを設定した(Ex.右手で糊を持ち、右回しで反転させ、右側のコップの右端を軽く触れた後、右横に置く)。さらに、動作モデルを動作に変換する課題と言語に変換する課題を設定した。また統制条件の他に、構音抑制条件、空間抑制条件、運動抑制条件を設定し、エラー反応を分析した。【研究2】・幼児32名に対し、立方体1個(白色)と棒2本(白色)を用いた道具操作を模倣させた。effcter×tool×treatment×end pointを変数として16種の動作モデルを設定した。視覚的注意を捕捉するため、effecter条件(右手に青い手袋、左手に赤い手袋)、tool条件(右のtoolを青、左を赤)、treatment条件(立方体の右側を青、左側を赤)、end point条件(右に青いドット、左に赤いドット)、統制条件(全て白色)を設定した。新たに、幼児32名に対し同じ材料を使用しながら、要素の提示順序を組み替えた課題を行った。そして2つの課題のエラー反応を比較した。【まとめ】・本年度の研究結果から、imitation-specific goal selectionの全体的な傾向を捉えた。また、研究1から特定の抑制課題が心内における動作のプランニングに影響を及ぼす可能性が推測された。研究2からエラー反応の生起数は、必ずしも提示順序に規定されないことが考えられた。【目的】【研究1】・大学生30名に対し、コップ2個と棒状の糊1本を用いた道具操作を模倣させた。動作モデルを動作に変換する条件、言語に変換する条件、視空間に変換する条件を設定した。新たに視空間条件を加えながら全条件の手続きを改良することによって、模倣反応の出力方法の違いがもたらす影響を検討した。【研究2】・幼児31名に対し、玩具の電車を駅に見立てたボックスに入れる操作を模倣させた。提示された電車を右/左手で持ち、ボードの右/左端に置き、中央に向けて電車を走らせた後、右/左回しにして方向を変え、右/左側のボックス(駅)に到着させる動作をモデルとした。特徴のない2個の白色のボックスを使用する統制条件、一方に「×」他方に「○」のシグナルを付けておく目標条件、シグナルの位置を反転させる入替条件(Ex.右側の「×」の付いたボックスに電車が入る動作を提示するが、模倣させる際には「×」の付いたボックスを左側に置いておく)を設定した。視空間とシグナルのいずれを選択するか調べることを目的とした。【まとめ】・先行研究の主張と異なり、初期に入力された視覚的な情報が同一でも、模倣反応の出力方法の違いは強固な影響を及ぼすことが示された。さらに、imitation-specific goal selectionは少なくとも模倣全体には適用できないことが示唆された。【研究1】・動作と言語の相互変換を検討した。大学生32名に対し、コップ2個と棒状の糊1本を用いた道具操作を模倣させた。effecter(右/左手)×movement(右/左回し)×object(右/左側)×treatment(右/左端)×endpoint(右/左横)の要素を変数として32種の動作モデルを設定した(Ex.右手で糊を持ち、右回しで反転させ、右側のコップの右端を軽く触れた後、右横に置く)。他者の動作モデルを自らの動作で再現する条件、言語に変換する条件、さらに、動作モデルについて言及した説明を聞き、それを言語で再現する条件、動作に変換する条件を設定した(4条件)。これによって、動作と言語の相互の変換の過程を体系的に捉えることを試みた。【研究2】・前年度と全く同じ実験を行った。データ数を増やし年齢の影響を検討した。幼児29名に対し、玩具の電車を駅に見立てたボックスに入れる操作を模倣させた。提示された電車を右/左手で持ち、ボードの右/左端に置き、中央に向けて電車を走らせた後、右/

左回しにして方向を変え、右/左側のボックス(駅)に到着させる動作をモデルとした。特徴のない2個の白色のボックスを使用する統制条件、一方に「×」他方に「○」のシグナルを付けておく目標条件、シグナルの位置を反転させる入替条件(Ex.右側の「×」の付いたボックスに電車が入る動作を提示するが、模倣させる際には「×」の付いたボックスを左側に置いておく)を設定した。視空間とシグナルのいずれを選択するか調べることを目的とした。
放線菌ポリケチド合成酵素遺伝子改変による高機能化に関する研究

産業微生物である放線菌、特にStreptomyces属の菌株は医薬品として重要な多くの抗生物質ならびに生物活性物質を生産する能力を有しており、医薬品資源の供給源として産業上極めて重要な微生物である。近年、生命科学の進歩は生命現象の理解や各種疾病の原因の解明を飛躍的に進歩させ、医薬品の開発においても標的部位がより鮮明になり、それに対応した作用薬物のスクリーニングの展開がなされている。さらにコンビナトリアル・ケミストリーなどの新技術の導入により多くの合成化合物もこれらの対象となっているが、植物や微生物によって生産される天然有機化合物は今後も新しいタイプの医薬品やその他の生物活性物質のリード化合物としての重要性を維持していくものと思われる。放線菌は多くの2次代謝産物を生産することのみならず、それらのいくつかは医薬品供給といった目的のために工業生産レベルにまでその生産性を引き上げることが可能である。すなわち放線菌は2次代謝産物という天然有機化合物の生産手段としての本質的利点を備えている微生物である。本研究ではポリケチド合成遺伝子の高機能化を達成するため、エバーメクチン生産菌S.avermitilisのゲノムから多数のポリケチド合成酵素遺伝子の探索を行い、多様なポリケチド合成酵素の機能構造を明らかにした。エバーメクチン・ポリケチド合成酵素にはエノイル合成酵素(ER)ドメインを含んでいないため、β位炭素が飽和された炭素骨格を生成させることはできない。一方、S.avermitilisゲノムのオリゴマイシン・ポリケチド合成酵素にはERドメインが含まれており、このERドメインを用いたエバーメクチン合成酵素遺伝子の改変を行い、還元型エバーメクチンを生成することができた。本研究はポリケチド合成酵素の多様性および機能を理解することを目的に、種々のポリケチド合成酵素との比較を行い、モジュール内の機能ドメインの不活化あるいは新たな機能ドメインを付加したモジュールを構築し、新規ポリケチド化合物創製を目指した次世代新技術を開拓する。本研究では主にエバーメクチン・ポリケチド合成酵素を基本モデルとするが、他のポリケチド合成酵素のモジュールに関しての情報を得るため、エバーメクチン以外のポリケチド合成酵素遺伝子に関しての情報も得ることにした。2000年から開始したエバーメクチン生産菌S.avermitilisのゲノム解析は昨年終了し、多くのポリケチド合成酵素の情報を得ることができた。エバーメクチンC22-C23の炭素鎖伸長・修飾反応はエバーメクチン・ポリケチド合成酵素AVES1のモジュール2が関与しており、この部分のdehydratase(DH)とβ-ketoacyl-ACP reductase(KR)の間に他のポリケチド合成酵素のenoylreductase(ER)に相当する部分を挿入することを計画した。ERはエバーメクチン・ポリケチド合成酵素には含まれていないため、他のポリケチド合成酵素に関して検索した結果、本菌が生産するオリゴマイシン、またS.cyaneogriseusが生産するネマデクチンのポリケチド合成酵素のERを含むモジュールがアミノ酸配列および配列数が比較的エバーメクチンのモジュール2と似ているためこれらのERを用いることにした。ERを含んだ改変ポリケチド合成酵素遺伝子を発現させるため、もとの菌株のaveA1を変異型としなければならない。そのため、染色体遺伝子破壊法によってAVES1を選択的に不活化し、さらに下流のaveA2の転写を妨げないような変異を導入しなければならない。そこでAVES1内のモジュール1のKSドメインの活性中心のCysをAlaあるいはGlyとした置換体を作製し、エバーメクチンの生産が停止した変異株を得ることができた。本変異株はaveA1-aveA2-aveCオペロン構造を破壊していないので、aveA2およびaveCの転写、翻訳には影響がない。

さらに、推定されるAVES1モジュール2以降の中間体のN-acetylcysteamine誘導体を変異株に添加した結果、エバーメクチンへ変換することを確認した。産業微生物である放線菌、特にStreptomyces属の菌株は医薬品として重要な多くの抗生物質ならびに生物活性物質を生産する能力を有しており、医薬品資源の供給源として産業上極めて重要な微生物である。近年、生命料学の進歩は生命現象の理解や各種疾病の原因の解明を飛躍的に進歩させ、医薬品の開発においても標的部位がより鮮明になり、それに対応した作用薬物のスクリーニングの展開がなされている。さらにコンビナトリアル・ケミストリーなどの新技術の導入により多くの合成化合物もこれらの対象となっているが、植物や微生物によって生産される天然有機化合物は今後も新しいタイプの医薬品やその他の生物活性物質のリード化合物としての重要性を維持していくものと思われる。放線菌は多くの2次代謝産物を生産することのみならず、それらのいくつかは医薬品供給といった目的のために工業生産レベルにまでその生産性を引き上げることが可能である。すなわち放線菌は2次代謝産物という天然有機化合物の生産手段としての本質的利点を備えている微生物である。本研究ではポリケチド合成遺伝子の高機能化を達成するため、エバーメクチン生産菌S.avermitilisのゲノムから多数のポリケチド合成酵素遺伝子の探索を行い、多様なポリケチド合成酵素の機能構造を明らかにした。エバーメクチン・ポリケチド合成酵素にはエノイル合成酵素(ER)ドメインを含んでいないため、β位炭素が飽和された炭素骨格を生成させることはできない。一方、S.avermitilisゲノムのオリゴマイシン・ポリケチド合成酵素にはERドメインが含まれており、このERドメインを用いたエバーメクチン合成酵素遺伝子の改変を行い、還元型エバーメクチンを生成することができた。
多項式ファイバー環の可換環論的研究

今年度は、研究課題に関して、2次元正則局所環R上の環Aの有限生成性についての考察を継続し、以下に示すような定理および関連する具体例を構成することができた。定理Rは剰余体kの代数的閉包がk上有限次元であるような2次元完備正則局所環とし、AはR上平坦かつ超越次元が1のネーター整域とする。Rの非可逆元πが存在して、A[1/π]はR[1/π]上有限生成かつπAの任意の随伴素イデアルPに対し、R/(P∩R)上A/Pの超越次元は正であるとする。このとき、AはR上有限生成である。例R=C[[u,v]]は複素数体C上の2変数形式的冪級数環とし、p_nは大小順に並べたn番目の素数とする。Xは不定元とし、各nに対し、次のようにしてx_nを帰納的に定める: x_0 = uX, x_1 =(vx_0 - 1)/u, x_{n+1} = (x_n^p_n - v)/u.このとき、D = R[x_0, x_1, ... ]としてA = R[X]∩Dとすると、Aはネーター整閉整域であり、かつR上有限生成ではない。以上の定理および具体例はこれまでの研究成果として得られたAがR上有限生成となるための条件を与える定理を補強するものである。さらに、継続課題に関連して、べき等元で生成された環に関する研究も継続し、一定の成果を得た。具体的には、整域R上べき等元で生成され、階数が可算無限の環Aについて、Aが有限個の原始べき等元をもつ場合の構造を決定するとともに、原始べき等元を可算個もつ場合の考察も行った。研究課題を遂行するためには、正則局所環R上の環Aの有限生成性に関する考察が不可欠である。これに関しては、この間研究を継続して行い、一連の成果を上げてきたが、今年度得られた定理とそれに関連する具体例は、これまでの結果を補強するものである。特に、ネーター環ではあるが有限生成ではないような環がどのようにして構成できるか、その一般的な方法を与えることができたのは大きな成果であると考えている。具体例が、R上1変数多項式環R[X]の部分環として得られていることにも大きな意味がある。研究課題自体の目的はまだ達成していないが、達成に向けて手掛かりを得ることができた。この点は満足している。なお、今年度は、研究課題に関連して、べき等元で生成された環についての研究も並行して行い、昨年度に得られた研究成果をさらに発展させる結果を得ることもできた。これは望外の成果であると考えている。現在までの状況は以上の通りであるが、全体を総合的にみて、おおむね順調に進展していると判断できる。予定していた期間内に研究を完成させることができず、1年間延長することになったが、次年度は課題解決に向けて最大限の努力を傾注する。具体的には、2次元正則局所環R上のA^2-fibrationの構造解明に関して未解決の部分を完成させ、さらに離散付値環上R上のA^n-fibrationの研究を継続して進めて完成させる。合わせて、3番目の課題として設定した「体K上の付値環VとK上の代数関数体Lの付値環WでVの拡大となっているものについて、Wの剰余体のVの剰余体上の代数関数体としての構造解明」にも引き続き取り組み、さらに4番目の課題である「全射問題」の研究を進展させる。これらは、相互に関連しており、独立的にではなく全体を統一的に考察して解決を目指す。以上の目的とともに、べき等元で生成された環についての研究も継続して行い、特に原始べき等元を可算個もつような環の構造決定に取り組む。これらの研究を遂行させるために、海外共同研究者との連絡をさらに密にするとともに、海外共同研究者のもとに出張して共同研究を行う。今年度は研究目的に掲げた課題の一つである「2次元正則局所環R上のA2-fibrationの構造を調べよ」を取り上げ、この問題を中心に研究を進めた。そのために、R上2変数多項式環のR-自己同型全体のなす群の構造を決定することについて考察し、部分的な結果はいくつか得たが、完全な解明には至らなかった。研究内容は次年度に引き継ぎ、一定の成果を収めた上で、A2-fibrationの構造決定を完成させる予定である。この研究に関連して、以前からの継続として、2次元正則局所環R上の環Aについて、AがR上有限生成となるための条件を求める問題について考察した。その結果、過去の成果を補足する次の定理を証明することができた。定理(R,m)は剰余体kの代数閉包がk上有限次元であるような2次元完備ネーター局所整域とし、DはRを含む整域とする。極大イデアルmの非零元tが存在して、D/tDはネーター整域であり、Dはt-進位相について分離的で、さらに、tD∩R=tRであるとする。このとき、次が成り立つ。(1) D/tDがR/tR上代数的かつmD≠Dならば、DはR-加群として有限生成である。(2) DがR上超越的なら、D/tDはR/tR上超越的であるか、またはmD=Dである。

(3) D/tDがR/tR上代数的かつmD=Dならば、D/tDは体である。さらに、D[1/t]がネーター環なら、Dもネーター環である。以上が新たに得られた定理であるが、この定理で「Rは完備である」という仮定は外すことはできない。Rは完備である、という仮定を外した場合、定理が成り立たないことを示す具体例を実際に構成することにも成功した。今年度は研究課題の一つである「2次元正則局所環R上のA2-fibrationの構造を調べよ」を中心に研究し、完全な解決には至らなかったがある程度の進展は見た。この問題は当初から手強いことは予想しており、今年度の進み具合は想定内である。ただ予想以上に難しい面があることも分かり、次年度以降は別の観点からの考察も必要になると感じている。ただ、関連して考察した2次元正則局所環上の環の有限生成性問題に関しては、これまでの一連の成果を補足するものではあるが、新たな定理を示すことができた。さらに、その定理に関連して、定理の仮定が満たされないときは結論が成立しないことを示す具体例も構成することができた。これらは予期していなかったことであり、望外の成果と言える。また、並行して、群環に関する研究も継続しており、これについても部分的ではあるが、多少の成果を得た。現在までの状況は以上の通りであるが、新たな研究課題に着手し、その初年度であることを考えると、全体的におおむね順調に進展していると判断できる。今年度は研究課題に関連して、主としてべき等元で生成される環について研究した。具体的には、商体Kをもつ整域R上の可換代数Aについて次の定理を証明した。ただし、S=R\{0}とする。定理AはR-加群として捻じれ元をもたないとし、さらに次の3条件を満たすとする。(i)AはR上べき等元で生成される。(ii)Aは原始べき等元をもたない。(iii)S^{-1}AはK上可算無限次元である。このとき、このようなAはR-同型を除いて一意的に決まる。この定理は、Rが体の場合に知られていた結果の一般化である。この定理を補強するため、定理の条件を満たすAの具体例を次のようにして構成した。PをRの可算無限個の直積とする。cがPの元のとき、c(i)でcの第i成分を表すものとして、正整数nに対しPの元v_nを「v_n(i)はi≡1(mod n)のとき1、そうでないときは0」により定める。このv_nを用いて、Pの部分環R_vをR_v = Rv_1 + Rv_2 + ...により定義すると、R_vは定理の3条件を満たすことが示せる。従って、次が成り立つ。このとき、AはR-代数としてR_vと同型である。べき等元で生成される環については、その他にも原始べき等元を有限個もつ場合等についても考察し、いくつかの結果を得た。本研究の本来の目的は正則局所環上のA^n-fibrationの構造解明であり、そのための方策として、2次元正則局所環上のA^2-fibrationの構造からはじめ、離散付値環上のA^n-fibrationの研究へと進展していく予定であった。しかし、実際に研究してみると、極めて難しい問題で、予期通りの結果は残念ながら満足する形では得られていない。しかし、論文にまとめるほどではないにせよ、少しずつではあっても成果は出ており、その意味では研究は進んでいる。
中・高齢者の運動処方としての身体活動リズムを変動させる試み

成人および高齢者が健康的に生活することのできる社会への積極的取り組みは、重要な課題として提起され、運動の日常生活における習慣化が推奨されている.しかし、成人および高齢者を対象とした場合、一般的な運動強度の指標や体力測定の値だけで評価を提示できないのが運動処方に関する問題点でもある.その原因の一つとして、処方を受ける成人および高齢者が本来保持してきた生活のパターンや、運動刺激に対する生理的変動パターン(リズム)を考慮されていないことが考えられる。成人および高齢者の生体のもつ生理的変動パターンを把握し、より有効な運動の処方が展開できるための基礎資料を得ることを目的として、日常における小学生および成人、高齢者を対象として24時間の心拍数の連続測定を実施した。高齢者の日常生活を反映する条件として、比較的通常行われている生活を持続している日を対象として測定した。小学生の1日の積算心拍数は多い日と少ない日を繰り返す傾向にあったが,成人および高齢者の1日の積算心拍数は、一定の傾向を示さなかった。成人および高齢者とも1日の積算心拍数に小学生との間に差を認めることはできなかった。覚醒時と睡眠時の心拍数の差が小さいことが成人や高齢者の特徴と考えられる。小学生と比較した場合、覚醒時間と睡眠時間の比率に高齢者と小学生の差が認められる傾向にあった。すなわち、成人および高齢者においては、1日の積算心拍数は小学生との間に差は認められなかったが、比較的睡眠時間が短いことが全体的な心拍数に差を認めない結果を示したものと考えられる。小学生を対象とした場合、強制的な運動負荷日の翌日は運動を抑制する傾向を示し、強制的な運動抑制日の翌日は積極的に運動を増加する傾向を示した。しかし、成人および高齢者を運動刺激によって変動を試みた場合、生体のリズムが小学生のように単純に変化するのではないことが示された。さらに、成人や高齢者に対して、強制的に運動刺激を与えると、小学生に似た生体リズムを示す事も認める事ができた。中・高齢社会において、より充実した健康生活実践のために、日常生活における運動習慣の重要性が評価され、運動の生活における習慣化が推奨されている。運動の積極的習慣化に資する運動処方の基礎的資料を得るため、高齢者のもつ生理的変動パターンを把握し、より有効な運動の処方が展開できるための基礎資料を得ることを目的として、本年度は、傾向を調査するための予備測定を中心に、心拍数の連続測定によって心拍数の変動パターンを評価し検討を加えた。高齢者のデータと比較検討するため、最も生理的欲求に対して社会的制約を受け難く、運動刺激に敏感と考えられる、小学生の日常における心拍数の連続測定を実施し、70歳前後の高齢者を被験者としたデータとの比較を試みた。小学生の1日の積算心拍数は多い日と少ない日を繰り返す傾向にあったが、高齢者の1日の積算心拍数は、一定の傾向を認めることができなかった。ただし全体的に運動刺激の少ない生活形態であることが認められた。1日の積算心拍数に小学生との間に差を認めることはできなかった。覚醒時と睡眠時の心拍数の差が小さいことが小学生と高齢者を比較した場合の特徴と考えられる。

すなわち、高齢者においては、1日の積算心拍数は小学生との間に差は認められなかったが、睡眠時間が短いことが全体的な心拍数に差を認めない結果を示したものと考えられる。心拍数に一定のこのような結果を基礎にして、中・高齢者が身体運動を積極的に取り入れた日常生活を維持しようとした場合、運動刺激によって生体のリズムがどのように変化するのかを平成11年度の研究において、心拍数の逐日変動パターンで比較検討するよう準備中である。成人および高齢者が健康的に生活することのできる社会への積極的取り組みは、重要な課題として提起され、運動の日常生活における習慣化が推奨されている。しかし、成人および高齢者を対象とした場合、一般的な運動強度の指標や体力測定の値だけで評価を提示できないのが運動処方に関する問題点でもある。その原因の一つとして、処方を受ける成人および高齢者が本来保持してきた生活のパターンや、運動刺激に対する生理的変動パターン(リズム)を考慮されていないことが考えられる。成人および高齢者の生体のもつ生理的変動パターンを把握し、より有効な運動の処方が展開できるための基礎資料を得ることを目的として、日常における小学生および成人、高齢者を対象として24時間の心拍数の連続測定を実施した。高齢者の日常生活を反映する条件として、比較的通常行われている生活を持続している日を対象として測定した。小学生の1日の積算心拍数は多い日と少ない日を繰り返す傾向にあったが、成人および高齢者の1日の積算心拍数は、一定の傾向を示さなかった。成人および高齢者とも1日の積算心拍数に小学生との間に差を認めることはできなかった。覚醒時と睡眠時の心拍数の差が小さいことが成人や高齢者の特徴と考えられる。小学生と比較した場合、覚醒時間と睡眠時間の比率に高齢者と小学生の差が認められる傾向にあった。すなわち、成人および高齢者においては、1日の積算心拍数は小学生との間に差は認められなかったが、比較的睡眠時間が短いことが全体的な心拍数に差を認めない結果を示したものと考えられる。小学生を対象とした場合、強制的な運動負荷日の翌日は運動を抑制する傾向を示し、強制的な運動抑制日の翌日は積極的に運動を増加する傾向を示した。しかし、成人および高齢者を運動刺激によって変動を試みた場合、生体のリズムが小学生のように単純に変化するのではないことが示された。
ヒトがんにおける染色体ホモ欠失領域、過メチル化領域からのがん抑制遺伝子の単離

最近、PTEN、DPC4等のがん抑制遺伝子がヒトがんにおける染色体ホモ欠失領域から単離され、ホモ欠失ががん抑制遺伝子の単離・同定のための有用な材料であることが認識されている。また、p16、VHL等のがん抑制遺伝子では、プロモーター領域の過メチル化によって遺伝子の発現が抑制されるという遺伝子不活化のメカニズムが明らかになってきている。そこで、本研究ではヒトがんの発生・進展に関わる新しいがん抑制遺伝子の単離・同定を目的として、各種ヒトがん細胞株に対し、マイクロサテライトマーカーを用いたDeletion mapping、候補遺伝子スクリーニング、arbitrarily-primed PCR解析を行い、未知のがん抑制遺伝子を探索し、以下の諸点を明らかにした。1.9p21領域にはp16遺伝子座とは独立のホモ欠失の標的領域が存在することを明らかにし、9p21領域に未知のがん抑制遺伝子が存在する可能性を示した。2.肺がん細胞において、18q21領域、21qII-q21領域に、既知のがん抑制遺伝子を含まない新しいホモ欠失領域を見い出した。3.肺がんにおける新しい過メチル化領域を3ケ所(4q34、10q26、17p13)同定した。4.7q31領域に存在する蛋白質脱リン酸化酵素遺伝子PPPlR3[Protein Phosphatase 1(PP1),調節サブユニット3]は、各種ヒトがん細胞でホモ欠失はみられないものの、ナンセンス及びミスセンス変異を生じていることを見い出し、PPPlR3が候補がん抑制遺伝子であることを明らかにした。近年、新しいがん抑制遺伝子がヒトがんにおける染色体ホモ欠失領域から単離され、ホモ欠失ががん抑制遺伝子の単離・同定のための有用な材料であることが認識されている。また、いくつかのがん抑制遺伝子では、プロモーター領域の過メチル化によって遺伝子の発現が抑制されるという、新しい遺伝子不活化のメカニズムが明らかになってきている。そこで、ヒトがんの発生・進展に関わる新しいがん抑制遺伝子の単離・同定を目的として、各種ヒトがん細胞株に対し、マイクロサテライトマーカーを用いたDeletion mapping、Candidate geneスクリーニング、arbitrarily-primed PCR解析を行い、新しい染色体ホモ欠失、過メチル化領域の検索を行った。その結果、肺がんにおいて染色体9p21領域、18q21領域、21q11-q21領域に新しい染色体ホモ欠失領域を検出した。また、これらの領域は肺がん以外にも、腎臓がん、神経芽種(9p21)、胃がん、大腸がん(18q21)、乳がん(21q11-q21)でもホモ欠失が見られた。また、肺がんにおける新しい過メチル化領域を3ヶ所、染色体4q34、10q26、17p13.1-13.2に同定した。これらの領域には既知のがん抑制遺伝子が含まれていないため、新しいかん抑制遺伝子が存在する可能性がある。現在、これらの領域の物理的地図を作製し、領域内に存在する遺伝子の探索を行なっている。また同時に、種々のヒトがん細胞株における新しいホモ欠失領域、過メチル化領域の探索を継続して行っている。
非線形分散型方程式のエネルギー集約と大域構造に関する研究

本研究課題の初年度は,空間1次元の非線形シュレディンガー方程式をモデルとして,波動の分散性と非線形相互作用によって引き起こされる波動の集約性とエネルギー転換の関係性について,各波数モードの振幅の変位量を解析することにより研究した.とりわけ,各時刻における解のフーリエ波数の総和が方程式の尺度変換で不変となる5次の非線形項に制限して研究した.空間2次元以上の場合にはエネルギー転換の現象が既に考察されており,べき乗型の非線形項については,本研究で扱う空間1次元における5次の非線形項でどのようになるかがよく分かっていない.これまでの研究では,エネルギー転換を特徴つける非線形共鳴の考察から,有限近似モデルを構成し,そのモデルに対して有限モードの波数から時間発展を解析,さらに有限近似モデルと無限次元モデルとの近似評価式を経由することによって解析した.しかしながら,有限近似モデルに大きな誤差があり,近似評価式の精度が良くなかった.本年度は,有限近似モデルの構成を再考し,同じ波数帯で共鳴するモードによりこれまでの解析で障害となった誤差を特徴付け,評価式の精度を引き上げた.さらに,振幅の大きさのパラメータを導入し,その大きさを用いてエネルギー転換の度合いを評価することに成功した.振幅の大きさを導入することによって,エネルギー転換の考察時間は延長できたが,より時間大域的な評価式に対しては今後の課題とした.振幅の大きさに対するパラメータを導入することにより,マスエネルギーの転換を示す主要部分の抽出と,議論と証明の簡素化を行なったが,それらは大域的な評価式とは必ずしも言い難く,今後検討の余地はある.解の主要部分として,4つの有限波数モードに状況を単純化して時間発展を考察したが,一般の解は広範囲に渡る波数モードの非線形相互作用によって構成されているので,そのような状況も検討しなければならない.非線形項の次数を下げるなどの単純化から,方程式の対称性をより明確に引き出す方法も取り入れる.本研究課題の初年度は,空間1次元の非線形シュレディンガー方程式をモデルとして,波動の分散性と非線形相互作用によって引き起こされる波動の集約性とエネルギー転換の関係性について,各波数モードの振幅の変位量を解析することにより研究した.とりわけ,各時刻における解のフーリエ波数の総和が方程式の尺度変換で不変となる5次の非線形項に制限して研究した.空間2次元以上の場合にはエネルギー転換の現象が既に考察されており,べき乗型の非線形項については,本研究で扱う空間1次元における5次の非線形項でどのようになるかがよく分かっていない.これまでの研究では,エネルギー転換を特徴つける非線形共鳴の考察から,有限近似モデルを構成し,そのモデルに対して有限モードの波数から時間発展を解析,さらに有限近似モデルと無限次元モデルとの近似評価式を経由することによって解析した.しかしながら,有限近似モデルに大きな誤差があり,近似評価式の精度が良くなかった.本年度は,有限近似モデルの構成を再考し,同じ波数帯で共鳴するモードによりこれまでの解析で障害となった誤差を特徴付け,評価式の精度を引き上げた.さらに,振幅の大きさのパラメータを導入し,その大きさを用いてエネルギー転換の度合いを評価することに成功した.振幅の大きさを導入することによって,エネルギー転換の考察時間は延長できたが,より時間大域的な評価式に対しては今後の課題とした.振幅の大きさに対するパラメータを導入することにより,マスエネルギーの転換を示す主要部分の抽出と,議論と証明の簡素化を行なったが,それらは大域的な評価式とは必ずしも言い難く,今後検討の余地はある.解の主要部分として,4つの有限波数モードに状況を単純化して時間発展を考察したが,一般の解は広範囲に渡る波数モードの非線形相互作用によって構成されているので,そのような状況も検討しなければならない.非線形項の次数を下げるなどの単純化から,方程式の対称性をより明確に引き出す方法も取り入れる.
精神障害者の社会生活能力の障害の解明と必要な社会資源ニーズの推定

目的日本においては,現在においても諸外国に比べ,精神病床数(人口比)が多く,平均在院日数も長く,長期入院者の退院の促進が重要な課題となっている。長期入院者の退院を促進する上で,どのような社会資源が最も必要とされるのかを,社会生活能力の障害の程度から推定することを目的とした。方法16病院,1124人の入院者(入院期間1年以上)を対象に社会生活能力の障害と退院可能性(病状の改善により,近い将来(1年以内)退院可能になる(退院可能群1),住居,活動,支援の場が整えば,近い将来退院可能になる(退院可能群2),病状等の理由により,入院継続が必要(入院継続群))について調査した。社会生活能力の障害は,精神科リハビリテーション行道評価尺度REHABによって評価し,退院可能性は主治医の判断によった。また,デイケア(413人),生活訓練施設(106人),入所授産施設・福祉ホーム・グループホーム(以下,居住施設,51人)の利用者,570人についても,評定を行い,入院者との比較を行った。結果入院者の退院可能性については,退院可能群1;115人(10.2%),退院可能群2;453人(40.3%),入院継続群;556人(49.5%)であった。逸脱行動全得点では,退院可能群2では,デイケア,居住施設,退院可能群1,入院継続群との比較では,有意差(p<0.01)を認め,退院可能群2と生活訓練施設との比較では,有意差(p<0.05)を認めた。全般的行動全得点では,退院可能群2は,デイケア,居住施設,退院可能群1,入院継続群と比較では有意差(p<0.01)を認めたが,退院可能群2と生活訓練施設との比較では有意差を認めなかった。考察退院可能群2が40.3%を占め,今なお,社会資源の不足のため退院が促進されていないことが明らかとなった。退院可能群2の社会生活能力が推定すると,退院可能群2の入院者は,デイケアや居住施設の利用者よりも密度の濃い生活支援を必要とし,生活訓練施設の利用者とほぼ同等の生活支援があれば,退院が促進されるものと考えられた。結論長期入院者の退院の促進のためには,生活訓練施設の増設や利用の拡充を図るとともに,地域生活支援センターやホームヘルプなどを整備し,生活訓練施設と同程度のサービスが利用可能な地域生活支援体制の確立が必要である。今年度は,デイケア利用者70名,生活訓練施設入所者7名,在院1年以上の入院患者82名,計159名を対象にRehab日本語版により、社会生活能力の障害の程度(I群スコア0-40;社会生活可能,II群スコア41-64;援助があれば社会生活可能,III群スコア65-144;

社会生活に困難を有する)を評定した。同時に,入院患者については,退院可能性について主治医の判断((1)病状の改善により近い将来(1年以内)退院可能,(2)社会資源が整えば近い将来退院可能,(3)病状等の理由により入院継続が必要)を調査した。その結果、デイケア利用者については,I群67%,II群24%,III群9%,援護寮入所者については,I群14%,II群43%,III群43%,在院1年以上の入院患者については,I群33%,II群30%,III群37%であった。退院可能性については,(1)と(2)を含めると,71%であった。また,I群は74%,II群は76%,III群は63%に退院可能性があると主治医は判断していた。以上より,デイケア利用者の90%以上がI群・II群に属すること,援護寮入所者は,III群に属する場合が43%もあること,在院1年以上の入院患者では,I群・II群で70%以上,III群でも60%以上に退院可能性があることなどが明らかとなった。この退院可能性の結果は,これまでの調査と比較してかなり高い数字と言える・日本においては,1年以上の入院患者が,4分の3を占める状況にあり,今後生活訓練施設など多くの社会資源が必要となる可能性が強く示唆される。同時に退院を促進していくための精神科リハビリテーションの充実やホームヘルプなど新たな施策の制度化が望まれる。本研究は,平成10年度にかけて継続中であり,さらに調査対象者数を増やし,結果の信頼性を高めるとともに,介護保険の導入によって今後大きな課題となる,60歳以上の精神障害者の社会生活能力の障害の分析を計画している。(目的)地域精神保健福祉の重要性が明らかとなった今日においても、長期在院患者の退院は促進されず、今なお5年以上の入院者が5割程度を占めている。社会資源が整えば退院可能とされるいわゆる「社会的入院」者が少なくないことが、各種ニーズ調査で報告されている。そこで、1年以上の入院者の退院可能性についての調査と同時に、社会生活能力の障害に関する調査を行い、その関連性を明らかにした。さらに、デイケア、生活訓練施設、福祉ホームなどの利用者を対象に、社会生活能力に関する調査を行い、退院可能性のある入院者に必要な社会資源の推定を試みた。(方法)協力の得られたデイケア16施設、生活訓練施設6カ所、福祉ホームなど5カ所に調査票を送付し、通所者、入所者の社会生活能力を調査を、退院可能性のある入院者の結果と比較検討した。社会生活能力の調査は、精神科リハビリテーション行動評価尺度REHABを用いた。(結果)デイケア16施設、415名、生活訓練施設6カ所、106名、福祉ホームなど5カ所、51名の結果が得られた。年齢は、デイケアが30台が中心で最も若く、福祉ホームなどが40台、生活訓練施設は50台が中心であった。社会生活能力は、デイケア群が最も高く、福祉ホームなど群、生活訓練施設群と続き、入院者の退院可能性群は、生活訓練施設群よりも社会生活能力がやや高かった。(考察)社会生活能力に関する結果から考えると、退院可能性群にとって最も必要と推定される社会資源は、生活訓練施設で、利用者の年齢も近い。しかし、生活訓練施設は、2年という期限つきの施設であり、50台60台という年齢層にとっては、利用しにくい。今後、長期入院者の退院促進に必要とされるのは、生活訓練施設程度の生活支援があり、しかももう少し長期に利用可能な地域の生活の場と思われる。
化学的アプローチによる細胞中のヒトテロメア DNA と RNA 構造の解明およびその応用

(1)ヒトテロメアRNAの構造・機能の解明については、NMR構造解析により、ヒトテロメアRNAがウラシル4分子体を形成する四重鎖構造を発見した。さらに化学蛍光プローブを用いて、生細胞内のヒトテロメアRNAの構造を可視化することに成功した。(2)化学手法により、テロメアを別々に取得することに成功した。さらにヒトテロメア制御機構の新しいモデルを提案した。(3)がん細胞のみを選択的に死滅させる方法を開発した。さらに四重鎖形成を利用して染色体DNAを選択的に切断することに成功した。本研究では、化学的アプローチを用いて、細胞内におけるヒトテロメアDNAとヒトテロメアRNAの構造・機能を明らかにすることによって、染色体構造の安定化、老化の調節、がん化などにおけるテロメアの分子作用機構を解明し、得られた基礎情報に基づいてテロメアをダーゲットとするがん標的治療の新手法の開発を目的としている。本年度は、化学的手法を用いてヒトテロメアRNA構造の解析や、蛍光プローブ、光反応性およびクリックケミストリーを利用して細胞内でのテロメアRNA、DNAおよびハイブリッドテロメアDNA/RNAの分子構造を解明することを研究対象として、有機化学と光化学の両側面からヒトテロメアDNA/RNA構造の特異的な特性評価や、光架橋により有効なテロメラーゼ阻害することを効率的に進めた。その結果、NMR構造解析により、ヒトテロメアRNAがウラシル4分子体を形成する四重鎖構造を発見した(J.Am.Chem.Soc.132,7231,2010.)。この構造は新たな抗ガン剤開発のための治療ターゲットとなる可能性が期待されている。さらに化学蛍光プローブを用いて、生細胞内のヒトテロメアRNAの構造を可視化することに成功した(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.107,14579,2010.)。また光応答性DNAを用いて、光架橋により有効なテロメラーゼ阻害することによるガン細胞のみを選択的に死滅させる方法を開発し(J.Am.Chem.Soc.132,631,2010.)、環状型ヘリセン小分子によるテロメラーゼ活性のエナンチオ選択的な阻害することに成功した(J.Am.Chem.Soc.132,3778,2010.)。本年度は、化学的手法を用いてヒトテロメアRNA構造の解析およびテロメアDNA/RNAの分子構造・機能を解明することを効率的に進めた。その結果、ヒトテロメアRNAがmRNAと分子間RNA4重鎖構造を形成することにより遺伝子発現を調節することを発見した。(J.Am.Chem.Soc.133,19153,2011.)。さらにテロメアDNA4重鎖構造などによる操作するDNAナノマシンーンで生体分子などを検出することに成功した化学蛍光プローブを用いて、生細胞内のヒトテロメアRNAの構造を可視化することに成功した(Nature Communcations 2011 2:449doi:10,1038/ncomms 1452)。また、これまでのテロメアDNAとRNAの研究結果を総説としてまとめた(Chem.Soc.Rev.2011,40,2719;Methods 2012,in press;Curr.Pharm.Des.2012,18,2096)。本研究では、化学的アプローチを用いて、細胞内におけるヒトテロメアDNAとヒトテロメアRNAの構造・機能を明らかにすることによって、染色体構造の安定化、老化の調節、がん化などにおけるテロメアの分子作用機構を解明し、得られた基礎情報に基づいてテロメアをターゲットとするがん標的治療の新手法の開発を目的としている。本年度は、ハイブリッドテロメアDNA/RNAの分子構造を解明することや、テロメアをターゲットとする有効なテロメラーゼ阻害することを効率的に進めた。その結果、クリックケミストリーという化学的アプローチを利用することにより、ヒトテロメアDNAとRNA分子がハイブリッド四重鎖構造を形成することを発見し、ヒトテロメア保護の新しいモデルを提案した(J. Biol. Chem. 287, 41787, 2012.)。こうした精密な構造解析が、染色体構造の安定化や老化調節のメカニズムの解明に重要な知見を与えるだけでなく、より効果の高いがん治療薬開発の加速に貢献するものと期待できる。さらに、基質DNAと四重鎖構造を形成することによる巨大ゲノムDNAの位置特異的切断に成功した(Angew. Chem. Int. Ed. 51, 7198-7202, 2012.)。