hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
自然な大統一理論と宇宙論と超弦理論からの導出とその予言

自然な大統一理論において、自発的にCP対称性を破ることにより、小林-益川行列を導出できることを示し、その特徴的なスフェルミオン質量からの予言される現象を指摘した。また、軽いヒッグスシナリオにおいて、ニュートラリーノの熱的生成量は、従来のシナリオよりも少なくなる傾向にあることを示した。また、超弦理論の真空として、アジョイントヒッグスを持つ3世代のE6大統一理論になるものがあることを示した。大統一理論の様々な問題を自然に解くことができる異常U(1)対称性を用いて、准安定真空を用いて超対称性を自発的に破ることができることを示した。重要な点は、大統一理論の様々な問題を自然に解くという異常U(1)対称性の良い性質をスポイルすることなく、また、それらの模型をほんの少しの修正を加えるだけで超対称性を自発的に破ることができたことである。この発見により、超対称性の破れの起源も含め、大統一理論の問題だけでなく、超対称性の問題も含めてほとんどすべての問題が解けているような模型の構築が視野に入ってきた。超対称性の破れのパラメーターは、今年度稼動する予定のLHCでおおざっぱには、測定されうるものであり、その大きさやパターンをLHCが結果を出す前に予言しておくことは、とても重要な課題であるが、そのための第一歩になりうる仕事であり、重要なものと考えている。また、異常U(1)理論において、よく理解されていなかったモジュライの安定性に関しても一つの新しい解を与えているという意味でも価値の高いものと考える。また、研究分担者の杉本は、2004年度に酒井氏との共著で提案した、超弦理論を用いたQCDの解析法を、バリオンに適用し、バリオンのスペクトル、磁気モーメントなどの諸性質、2つのバリオン間の相互作用などを解析した。その結果、観測されているバリオンの諸性質をかなりうまく再現できることが分かった。世代対称性を持つE6大統一理論において予言される特徴的なスフェルミオンスペクトラムにおいては、B中間子のCPの破れのプロセスで、最小超重力理論の予言からずれ得ることがわかったので、特によくずれが見えることが期待されている過程で、量を計算した。パラメータの値に依存するが、そのずれは、小さいながら、将来の実験で確認される可能性がある。微小な階層性問題を解決するために、軽いヒッグズセクターの導入を我々は提唱したが、その場合、ニュートラリーノがダークマターの場合において、その熱的な生成量を計算した。その結果、従来の超対称性標準模型では、少し多すぎることが問題になっているが、逆に、小さすぎる生成量を予言するパラメータ領域が大きいことがわかった。実際、自然なパラメータ領域で、WMAPで得られたダークマターの量を再現できる領域があることも確認された。超対称性の破れの起源を理解することは、LHCで超対称性の破れのパラメータの幾つかが測定されうることを考えると、重要な課題であるが、我々は、自然な大統一理論を得る際に重要な役割を果たした異常U(1)対称性を用いると、超対称性も自発的に破れうることを準安定真空ではあるが、具体的に示した。世代双称性を持つE6大瓶一理論において予言される特徴的なスフェルミオンスペクトラムにおいては、たとえ、超対称性の破れのパラメータを実に取ったとても、小林一益川位相を導出するために湯川結合定数を禎素数にとると、中性子の電気双極子モーメントが大きく出すぎる、という問題が存した。その問題と、従来からある超対称性CP問題を解決するために、CP対称性を自発的に破るというアイデアを導入した。すると、以上の問題が解決されるだけではなく、これまで、パラメータ間の相殺が要求された、アップクォークの質量や、Vubの大きさなどが、相殺なしに自然に導出される、というバイプロダクトを得た。さらに、導入した有限対称性のために、許される項が限られたため、クォーク、レプトンの質量行列に対して、予言能力がある理論になった。それらのことをまとめて、論文として発表した。また、中性子の電気双極子モーメントが大きく出すぎるという問題は、一応、解決したが、現在の実験バウンド近くになることがわかってきた。その予言が将来の実験で観測される可能性がある。このことも論文としてまとめて発表した。超弦理論から、E6大統一理論を導出する、というプロジェクトも大きな進展がった。ようやく、アジョイントヒッグスを持つ、3世代のE6大統一理論になる、超弦理論の真空を2つ見つけることができた。他にどれくらいあるか、また、現象論的に満足できるものかどうかの解析等を現在、行っているところである。
ケミカルアクチュエータの知能化とケミカルメカニクスの学理構築

ソフトマテリアルはその低い弾性から,環境に応じてその形状や体積を変化させることが可能である.この性質を利用して,相手側の形状に依存しない作業が可能なソフトロボットの研究が盛んに行われている.申請者は自律的に運動を生成する自律駆動ゲルに着目した.金属錯体イオンを高分子鎖に化学的に組み込むことで合成された自律駆動ゲルは,強酸,還元剤,有機酸を混合した系内で振動反応で知られるベローゾフ・ジャボティンスキー反応をゲル内で誘起させると,ゲルがその反応と同期して周期的に体積を膨潤,収縮させることができる.本研究ではまずはじめに,ゲルの応力と歪の関係について明らかにすることで,自律駆動ゲルの出力を最大化するした.これまで自律駆動ゲルが生成する仕事が小さいため,アクチュエータとしての機能性が制限されてきた.我々は自律駆動ゲルが酸化状態と還元状態において,一定の歪を加えた状態で弾性率が大きく変化することを見出した.その結果,自律駆動ゲルへある程度張力を加えることで有効な仕事を取り出すことに成功した.さらに自律駆動ゲルへ加える力の境界条件によって,収縮波が観測された.さらに周期的な外力を加えると外力の周期と同期する条件が存在すること,歪を加えることによって反応を誘起できることも見出した.つまり,力によって自律駆動反応ないにおける化学反応ネットワークを外力によってフィードバックできることが明らかとなった.平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。申請者はこれまで,振動反応の化学エネルギーのみで自律的な拍動や蠕動運動する自律駆動ゲルの基礎物性とその応用デバイスに関する研究を行ってきた.本研究では,これまであまり実現されてこなかった,物理的な力学刺激による振動制御の可能性について検討,調査を行った.このゲルは刺激応答性高分子ゲルと周期的な化学振動(Belousov-Zhabotinsky(BZ)反応)をカップリングさせることで自律的な体積振動を生じさせることができる.反応過程では金属錯体イオンの濃度が周期的変化(酸化還元振動)を生成することが知られている.この酸化還元変化に伴って高分子鎖の溶解性が変化し,ゲルの体積が膨潤・収縮運動する.この自律駆動ゲルは,化学エネルギーを直接力学エネルギーに変換するため,回路やバッテリーが不要であり,小型化が容易等のメリットが挙げられる.このような自律駆動システムを応用することで,革新的な電源フリーのデバイスを実現できる可能性がある.申請者は化学マイクロポンプや自律歩行ゲルを実現してきた.しかし,ゲルの振動を力学的な刺激によって制御されていない(開始ー停止の制御).応用の観点から,温度刺激や濃度変化による振動制御ではなく,物理的な力学刺激のみで振動制御を試みた.そこで本実験では,ひずみの付加によって反応制御(開始ー停止の制御)を行った.結果として,BZ反応の開始はゲルに歪を加える(引張)ことで実現することに成功した.しかしながら,ゲルの体積振動の観察には至っていないので,次の課題としたい.BZ反応の数理モデルから,振動が誘起される濃度を特定し振動の限界領域を探索した.また,BZ反応の濃度組成を探索するだけでなく,自律駆動ゲルの組成についても再検討した.その結果,歪を加えることでBZ反応が生成する濃度を見出し,化学波がゲル中を伝播することを見出した.つまり,力学刺激によって化学反応の開始に成功した.糖尿病は若い人に発症が多く,完治が困難である.その患者は,血糖値コントロールのために注射によってインスリンを自己投与することが一般的である.しかし,注射による自己投与は,痛みや皮膚の変質等,QOLが低下する.そこで,本研究は体内で自律的に制御されるデバイスである.これまで自律駆動ゲルのポンピ化に関する研究を推進し,発生力や流量の制御はおおむね目途がついてきた.本研究では反応溶液の濃度を調整し,自律駆動ゲルにひずみをかけることで振動を制御することを目的とした.またその振動特性を解析し自律駆動の制御について考える.本研究により,新規な医療用デバイスの開発や自律駆動ゲルの応用研究がより加速されることが期待される.比較的硬めのゲルで治具を作成し,自律駆動ゲルの試験片を作成し,引張試験機に取り付け引張を行った.初期条件として,水槽内のBZ溶液(硝酸+臭素酸ナトリウム+マロン酸)の温度を20°C,溶液の初期濃度を硝酸:臭素酸ナトリウム:マロン酸=0.895:0.084:0.0625(M)とした.溶液の条件は,ひずみをかけていない状態でBZ反応しない程度の濃度に設定した.反応停止後にゲルにひずみをかけ,BZ反応のON-OFfを試み,ある条件において振動状態を力学的な拘束条件によって制御することができた.さらにゲルポンプの発生力が大きくなったので,自己フィードバック型のゲルポンプの可能性について検討をはじめた.つまり,自身へのフィードバックを力学的におこなうことができるスマートマテリアルを創成することが示唆された.当初計画ではインスリンの制御まで行う予定であったが,ゲルポンプに関するスマートメカニズムについて新しいアイデアが生まれた.そこで,新しいアイデアに対する議論を海外の研究者とはじめ,計画が少し遅れることになった.ソフトマテリアルはその低い弾性から,環境に応じてその形状や体積を変化させることが可能である.この性質を利用して,相手側の形状に依存しない作業が可能なソフトロボットの研究が盛んに行われている.

申請者は自律的に運動を生成する自律駆動ゲルに着目した.金属錯体イオンを高分子鎖に化学的に組み込むことで合成された自律駆動ゲルは,強酸,還元剤,有機酸を混合した系内で振動反応で知られるベローゾフ・ジャボティンスキー反応をゲル内で誘起させると,ゲルがその反応と同期して周期的に体積を膨潤,収縮させることができる.本研究ではまずはじめに,ゲルの応力と歪の関係について明らかにすることで,自律駆動ゲルの出力を最大化するした.これまで自律駆動ゲルが生成する仕事が小さいため,アクチュエータとしての機能性が制限されてきた.我々は自律駆動ゲルが酸化状態と還元状態において,一定の歪を加えた状態で弾性率が大きく変化することを見出した.その結果,自律駆動ゲルへある程度張力を加えることで有効な仕事を取り出すことに成功した.さらに自律駆動ゲルへ加える力の境界条件によって,収縮波が観測された.さらに周期的な外力を加えると外力の周期と同期する条件が存在すること,歪を加えることによって反応を誘起できることも見出した.つまり,力によって自律駆動反応ないにおける化学反応ネットワークを外力によってフィードバックできることが明らかとなった.力学刺激によって化学波の生成に成功しているが,酸化還元電位が非常に小さくゲルの力学振動をい捉えるには至っていない.この点が次の研究課題だと考えている.現在,さらなるゲルの組成とBZ反応の濃度領域を探索することで,力学振動を捉えたいと考えている.これまでのゲルポンプのスマートメカニズムに関する研究を論文として投稿する.さらに力学的な制御とインスリン放出に関する実験をできるだけ早く推進する.ゲルポンプのスマートメカニズムについて,当初の予想より発生力を大きく取り出すことができた.このことにより,自己フィードバック型の自律駆動ポンプの可能性が出てきており,非常にインパクトのある研究の方向性が見えてきた.つまり,化学的な現象と力学的な現象がカップルし,さらに自己フィードバックや複数のゲルポンプを設計した場合,相互結合型のネットワークも構築できる可能性がある.つまり,ケミカルロボットの知能化について,当初計画よりより高機能な化学的知能を創造できる可能性があることが期待できる.平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
沖縄における日本脳炎ウイルスの分子疫学

1968年から1992年に沖縄で分離された日本脳炎ウイルス18株、および他地域との比較を行うため、長崎株1株、大阪株5株、北海道株2株、タイ株1株、ラオス株2株、合計29株の塩基配列をChenらのC-preM領域240塩基(1990)に準じ、ダイレクトシークェンス法で決定した。JaOArS982株を基準としてこれらを比較検討した。その結果、沖縄株は240塩基中1株当り10-15塩基の置換が見られた。それらの多くはサイレントなトランジシオンであった。本土で分離された株と比較すると、1985年から1992年に沖縄で分離された株には沖縄株に固有の塩基置換が見られた。推定されるアミノ酸レベルでは1株80残基中2-3残基の置換が推定され、これら置換は蛋白質の疎水性、親水性には影響を与えないと考えられた。沖縄株と他地域株との関係を知るために、既に塩基配列が発表されている他の株も加えて近隣結合法で系統樹を構築した。その結果、沖縄株は全体として高い相同性を示すが、年代により二群に分かれた。年代的に新しい沖縄株の群は古い群と比べ遺伝的変位が大きかった。沖縄株全体と他地域の株を比較すると、本土株とは94%以上、タイラオス株とは83.2%の相同性を示した。年代別の各群で比較を行うと、分離年の近い株が分離地域が異なっていても遺伝的に近い傾向を示した。以上のことから、1)現在沖縄では複数のタイプの遺伝子をもつ株が伝播している。2)本土株との比較から、気候差はこの領域の塩基置換の傾向にあまり影響を与えないと考えられた。3)タイ、ラオスの分離株は沖縄株も含めた日本株とは16%以上の変異が見られ、Genotypeが異なるものと考えられた。
可溶性窒素化合物の大気圏・雪氷圏での動態解析

溶存性窒素化合物は、植物などの栄養素としてまた富栄養化物質として地球生命圏にとって重要な元素である。溶存性窒素化合物はそれぞれ酸化・還元作用などを受け、溶存有機態窒素・アンモニア態窒素・亜硝酸態窒素・硝酸態窒素等に形態を変化させている。酸化・還元作用を受けやすい非保存性物質である大気・降雪・積雪試料中の溶存性窒素化合物に着目し、その挙動を解析する。併せて大気中・降水中・積雪表面の各境界層・積雪内部層、積雪土壌境界層で生じている非保存性物質の物理的過程、化学的過程などに着目し、酸化・還元反応が卓越する地球上の場としての境界領域の特殊性を明らかにしてきた。フィールドでの測定の迅速化に努め、試料採取後の形態変化を最小限に抑えるべく検討を続けた。試料処理方法の再検討(室内実験):昨年度積雪資料保存時の亜硝酸イオンの増加の可能性について検討した.亜硝酸は不安定であるが、時として亜硝酸極大が観測されるので、今後環境の指標としての有効性を検討する有効な材料であることが判明した.試料解析方法の検討(野外実験支援):安定剤(HgCl2)を混入して保管・冷蔵保管・冷凍保管して、直ちに測定した試料と比較した.安定剤による微生物作用の抑制効果を実験的に明らかにし、可溶性窒素化合物の変動を引き起こす活性化物質としてCaの意義が明確になった.天候条件のため十分な野外観測が行えず試料を外気に触れさせずに保管することは出来なかった.試料解析手法の検討(室内実験):積雪の層状試料であるコア試料中の可溶性窒素化合物を細かく測定するため、融解方法とサンプリング手法の検討を行い、マイクロフロー分析に結びつける前段階としての方法論を確立した.今後本方法に基づいて各層の化学的相互作用と化学変動過程・物理的拡散過程の検討を行う体制が出来た.以上、降水中の可溶性窒素化合物について室内実験及び野外実験の支援方法が確立でき、今後実際の現地観測に化学的変動過程を反映させることによって、大気の気象学的変動に依存するトリチウム解析を加え、大気圏・水圏の化学的変動過程・気象学的変動過程が議論できる.溶存性窒素化合物は、植物などの栄養素としてまた富栄養化物質として地球生命圏にとって重要な元素である。大気・降水・積雪試料中に含まれる酸化・還元作用を受けやすい非保存性物質である溶存性窒素化合物に着目し、その挙動を解析した。中国内陸部の陸水試料について以下の解析を行った.すなわち現地で試料採取後直ちにPbCl2を添加し生物活性を止めた試料と無処理の試料の両者について国内解析を行った.ほとんどの試料で両者の化学成分濃度には変化が見られなかったが、一部の試料については両者の硝酸イオン・アンモニウムイオン濃度が大きく異なり、生物活性を止めた試料に比べて無処理の試料ではほとんど検出されない場合があった.両者の違いが見られる試料ではカルシウムイオン濃度が高く窒素化合物の変化に関わる生物活性はカルシウム濃度に依存しているように思われた.また試料解析方法の検討として室内実験でアンモニウムイオンの定量についてマイクロフロー分析を用いて試料を外気に触れさせず閉鎖系での測定方法の検討を行った.氷試料の中央部を融解し直ちに送液ポンプで外部に取り出す手法を完成させた。実際の観測では降水を発生させる大気環境の確認が重要である.環境放射能の一つであるトリチウムは海洋起源の水蒸気では低濃度で大気高層起源の水蒸気では高濃度である.そのため動態解析の情報の一つとしてトリチウム解析を行う準備をした.海洋起源の水蒸気のトリチウム濃度も明らかにすべく濃縮による低濃度測定の検討を行った.また機器の現地運用の準備で、現地観測に対応した機器整備を行った.溶存性窒素化合物は、植物などの栄養素としてまた富栄養化物質として地球生命圏にとって重要な元素である。試料処理方法の再検討(室内実験):昨年度積雪資料保存時の亜硝酸イオンの増加の可能性について検討した.亜硝酸は不安定であるが、時として亜硝酸極大が観測されるので、今後環境の指標としての有効性を検討する有効な材料であることが判明した.試料解析方法の検討(野外実験支援):安定剤(HgCl2)を混入して保管・冷蔵保管・冷凍保管して、直ちに測定した試料と比較した.安定剤による微生物作用の抑制効果を実験的に明らかにし、可溶性窒素化合物の変動を引き起こす活性化物質としてCaの意義が明確になった.天候条件のため十分な野外観測が行えず試料を外気に触れさせずに保管することは出来なかった.試料解析手法の検討(室内実験):積雪の層状試料であるコア試料中の可溶性窒素化合物を細かく測定するため、融解方法とサンプリング手法の検討を行い、マイクロフロー分析に結びつける前段階としての方法論を確立した.

今後本方法に基づいて各層の化学的相互作用と化学変動過程・物理的拡散過程の検討を行う体制が出来た.以上、降水中の可溶性窒素化合物について室内実験及び野外実験の支援方法が確立でき、今後実際の現地観測に化学的変動過程を反映させることによって、大気の気象学的変動に依存するトリチウム解析を加え、大気圏・水圏の化学的変動過程・気象学的変動過程が議論できる.
アウグスティヌス聖書解釈学の総合的研究

本研究は、西方最大の教父アウグスティヌス(430歿)の主著『キリスト教の教え(De doctrinachristiana)』を中心にその聖書解釈学の総合的研究を目的とした。その成果として国内においては、1)同著作の新訳と註解、2)同著作に重要な影響を与えたティコニウス(400頃歿)『規則の書(Regula)』の邦訳(初訳)と註解、3)聖書解釈史研究の重要文献(M. Simonetti, Biblicalinterpretation in the early Church)の邦訳、についてその刊行準備をほぼ終え、刊行への最終調整を行う段階へ到達した。また国際的研究の次元では、4)研究代表者が属するHugo von St.ViktorInstitut, Frankfurt/Mと連携し、国際学会を共同企画し、4回研究発表(内3回招待講演)を行った。【研究の意義】本研究は、西方キリスト教における最も重要な思想家の一人であるラテン教父アウグスティヌス(354-430年)が、自らの神学全体とその教育に関する見取り図を展開した『キリスト教の教え(De doctrina christiana)』(全4巻)の総合的研究を目的としている。同著作はその後の思想史において広範に受容されており、それゆえキリスト教的ヨーロッパ思想の理解のために非常に重要な意味を持つものである。しかし国内においては、同著作が本来有しているキリスト教神学の文脈を十分に顧慮しない現代の言語解釈理論の視点からの研究が主流である。これは国際的な研究動向からすればきわめて一面的なアプローチである。そこで本研究は、国内研究に対し三つの具体的目的を掲げた。【成果】(1)平成22年8月5日から8日まで研究合宿を行い、『キリスト教の教え』全巻のラテン語原文に基づく内容検討が終了し、下訳は研究協力者によって全巻終了した。(2)本学中世思想研究所における研究会で研究協力者の下訳に基づいて『規則の書』全巻の内容検討が終了、下訳も終了した。また、本学大学院生がティコニウス関係の一次・二次文献資料の網羅的調査および蒐集を行った。(3)研究協力者と他大学大学院生による下訳が終了した。(4)研究代表者は、平成23年3月にドイツ・マインツ大司教区アカデミーにおいて国際学会《Antike und mittelalterlicheQuellenals Grundlage moderner prosopographischer Forschung》を共同企画し、聖書解釈学史の観点からの発表招待を受け、それを行った。【研究の意義】本研究は、最も重要な西方ラテン教父アウグスティヌス(354-430年)が、自らの神学全体とその教育に関する見取り図を展開した『キリスト教の教え(De doctrina christiana』(全4巻)の総合的研究を目的とする。同著作はその広範な受容からキリスト教的ヨーロッパ思想の理解のために非常に重要な意味を持つ。だが国内研究は、同著作本来のキリスト教神学の文脈を十分に顧慮しない現代解釈学の視点からのアプローチに留まっている。そこで本研究は、以下の具体的目的を掲げた。【成果】(1)『キリスト教の教え』は平成22年度にラテン語原典の内容検討と研究協力者による下訳が完了したので、これをもとに訳文校訂と註解の執筆を進めた。(2)『規則の書』は平成22年度にラテン語原典の内容検討と研究協力者による下訳が完了したので、これをもとに訳文校訂と註解の執筆を進めた。またすでに網羅的に蒐集されたティコニウス関係の文献資料の分析と研究を進めた(3)平成22年度に研究協力者により作成された下訳に基づき訳文校訂作業を進めた。(4)研究代表者は、平成23年7月にイタリア・パドヴァ大学哲学部において国際学会<<Fides Virtus: The Virtue of Faith in the Context of the Theological Virtues. Exegesis, Moral Theology, and Pastoral Carefrom12th to Early 16th Century.>>を共同企画し、聖書解釈学史の観点からの発表招待を受け、それを行った。また国際的研究の次元で重要な意義を持つ単著(ドイツ語、約500頁)を刊行した。本研究は、西方キリスト教における最も重要な思想家の一人であるアウグスティヌス(354-430)が、神学とその教育に関する見取り図を展開した『キリスト教の教え(De doctrina christiana)』(全4巻)の総合的研究を目的とする。同著作は、きわめて広範に受容されており、キリスト教的ヨーロッパ思想の理解のために非常に重要な意味を持っている。

だが国内では、本来のキリスト教神学の文脈を顧慮しない現代言語解釈理論の視点からの研究が主流であり、国際的な研究動向からすればきわめて不十分なアプローチである。そこで本研究は、以下の目的を掲げた。1)『キリスト教の教え』をキリスト教神学の文脈を考慮して新たに訳し、国内外の研究成果の評価を含む註解を加える。2)同著作で重要な位置を占めるティコニウス(400頃歿)の聖書解釈理論『規則の書(Regula)』の邦訳・註解を刊行する(国内初訳)。3)古代から教父までの聖書解釈に関する重要文献(M. Simonetti, Biblicalinterpretation in the earlyChurch,Edinburgh 1994)の邦訳を刊行する。4)研究代表者がその兼任研究員であるHugo von St. ViktorInstitut fuerQuellenkunde des Mittelalters, Frankfurt/Mainとの連携のうちに国際的次元での学会企画、研究発表を行う。最終年度である平成24年度においては、1)ー3)に関してこれまでの研究に基づき、徹底した文献調査と共に刊行のための最終準備を行った。4)については国際中世哲学会総会(Freising)において成果を発表、またマインツ教区主催のヒルデガルド(ビンゲン、1179歿)列聖記念国際シンポジウム(Mainz)を当研究の観点から共同企画し、提題を行った。原典および関連文献の内容分析において、当初予想しなかった複雑な諸問題の展開が見出され、その処理は容易ではないが、それは本研究が持つ方法論的新しさに由来する成果として積極的に評価すべきであり、原典翻訳と註解は当初の計画におおむね沿って順調に進展している。24年度が最終年度であるため、記入しない。今年度は、昨年度の研究成果に基づき、翻訳・註解原稿の最終稿完成を目指し、その執筆の継続と校正に重点が置かれる。Manlio Simonettiの著作は、ほぼ編集作業が終了しており、出版へ向けて最終調整を行う。『キリスト教の教え』『規則の書』は、研究代表者による下訳の校閲が終了しており、最終完成稿とするための執筆・校正を進める。研究協力者による関係二次文献の網羅的蒐集、文献表作成、内容的分析は今年度も継続して行う。その後、刊行へ向けての最終的調整を行う。出版へ向けた研究活動と並行して、研究代表者は8月に国際中世哲学会総会(ドイツ・ミュンヘン大学)で、中世修道院神学におけるアウグスティヌス聖書解釈理論の受容と霊性神学の関係について発表を行い、2013年3月にはマインツ大司教区主催国際学会(ドイツ・マインツ大司教区アカデミー)でアウグスティヌス聖書解釈学の受容という観点から、ベネディクト会の霊性における聖書解釈と観想について発表を行う予定である。また研究協力者は11月に中世哲学会(文教大学)で本研究関連の発表を行う予定である。
硫酸化多糖を介する癌細胞浸潤のメカニズム:低分子化合物をツールとした解析

硫酸化グリコサミノグリカン糖鎖は、多くの重要な生命現象に不可欠の役割を果たしており、いくつかのグリコサミノグリカン合成酵素遺伝子の変異が癌や他の遺伝病の原因となっている例が報告されている。本研究では、グリコサミノグリカンに依存した癌細胞の浸潤の分子メカニズムを解析しようとしている。平成20年度は、以下の実験を行った。1.糖と類似の作用を所有することが予想される新規のヘテロ環化合物を多数設計、合成した。新開発のSPR画像処理装置によって、TNF-α、HB-EGF、VEGFなどのいくつかのサイトカイン/増殖因子との結合能を検出した。2.肝臓へ転移するマウス骨肉腫細胞株LM8G7由来のコンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸(CS/DS)鎖の特徴を明らかにした。LM8G7細胞を接種して作成された腫瘍組織から抽出したCS/DS鎖は、VEGFやストロマ細胞由来因子-1βなどのヘパリン結合性増殖因子と強く相互作用した。これらの相互作用から、骨肉腫の進行における高硫酸化CS/DS構造の重要性が推定された。3.CS/DS鎖のウロン酸残基のアイソタイプの同定を、CS、DS鎖中のN-アセチル-D-ガラクトサミンのN-アセチル基の^1H-NMRでのプロトンシグナルを解析することによって達成した。この結果に基づき、CS/DS混成糖鎖におけるイズロン酸とグルクロン酸残基の比率を決定するための、高感度で、非破壊的な新規の方法を報告した。平成18年度は、以下の実験を行った。1.いくつかの高転移性の癌細胞に対し、我々がこれまでに合成していた多くのヘテロ環化合物を用いて、in vitroでの浸潤や移動の阻害実験を行なった。その結果、マウスの高転移性骨肉腫細胞株LM8G7の浸潤、移動の両方に対し、有意な阻害活性を見いだした。特に、オキサジナン、1,2-ベナジソキサゾール、1,2,4-トリアゾールの誘導体に強い活性が見いだされた。我々はまた、LM8G7の増殖に対するこれらの合成化合物による阻害実験を行い,幾つかのものについて、220-240mMでの強い阻害活性を見いだした。また同時に、マウス尾静脈より注入したLM8G7細胞による肝臓への転移能に対するこれらの化合物の阻害活性についても調べた。2.我々がこれまでに合成していたヘテロ環化合物を生物応用するために、ナノパーティクルの作製を行った。ナノパーティクル表面上の多くの機能をコントロールするために、アフィニティークロマトグラフィーの技術を用いて、明確な数の機能を持ったナノパーティクルを作製することは実験的に容易である。まず、非ペプチド性のリンカーを用い、0.2mMの濃度で14時間インキュベートすることにより金コロイドを保護した。これらのリンカーは単一の機能をもったタンパク質様の金ナノパーティクルを調製するのに利用できるであろう。これは、グリコサミノグリカンの配列解析や、抗腫瘍活性をもった合成化合物とグリコサミノグリカンとの直接の相互作用を研究するのに利用できる。平成19年度は、以下の実験を行った。1.マウスの高転移性骨肉腫細胞株LM8G7に対し、我々がこれまでに合成していた60種のヘテロ環化合物を用いて、in vitroでの浸潤や移動の阻害実験を行なった。その結果、幾つかの化合物は有意な阻害活性を示した。また、細胞増殖に対する阻害活性についても調べ、IC_<50>値を決定した。この研究成果は国際学会で発表した。2.グリコサミノグリカンの生物機能をより詳細にかつ高感度に解析するため、グリコサミノグリカン由来のオリゴ糖を結合させたナノパーティクルを作製する条件検討を行った。3.コンドロイチン硫酸中に存在する珍しい構造であるグルクロン酸3硫酸構造は、コンドロイチナーゼABCで消化すると単糖にまで分解されてしまい、これまで検出が困難であった。そのため、生理活性ドメインに存在していたとしても見逃されてきていた可能性がある。我々は、この構造が分解されるメカニズムを解明し、コンドロイチン硫酸中のグルクロン酸3硫酸構造を検出、定量する方法を開発した。この研究成果は、評価の高い国際学術雑誌に出版された。

新開発のSPR画像処理装置によって、TNF-α、HB-EGF、VEGFなどのいくつかのサイトカイン/増殖因子との結合能を検出した。2.肝臓へ転移するマウス骨肉腫細胞株LM8G7由来のコンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸(CS/DS)鎖の特徴を明らかにした。LM8G7細胞を接種して作成された腫瘍組織から抽出したCS/DS鎖は、VEGFやストロマ細胞由来因子-1βなどのヘパリン結合性増殖因子と強く相互作用した。これらの相互作用から、骨肉腫の進行における高硫酸化CS/DS構造の重要性が推定された。3.CS/DS鎖のウロン酸残基のアイソタイプの同定を、CS、DS鎖中のN-アセチル-D-ガラクトサミンのN-アセチル基の^1H-NMRでのプロトンシグナルを解析することによって達成した。この結果に基づき、CS/DS混成糖鎖におけるイズロン酸とグルクロン酸残基の比率を決定するための、高感度で、非破壊的な新規の方法を報告した。
開平面代数曲線に関する基礎体の下降問題の研究

基礎体kをその代数的閉包Kまで拡大したときK上の1変数多項式環多になるk-代数をアファイン直線のk-形式という。本研究課題の主な目的はアファイン直線のk-形式のk-代数としての構造を調べること、すなわちアファイン曲線の基礎体の下降問題、である。まず本研究計画が始まる以前には、明らかでない(すなわちアファイン直線と同型でない)アファイン直線のk-形式の幾つかの例が散発的に知られているだけであった。本研究代表者は20年にわたりこの問題に取り組んできた。その集大成としてこの2年問の科研費研究期間中に次の最終的な結果を得た。まず、アファイン直線の自明でないk-形式の例の新しい構成法を見つけ、任意のアファイン直線のk-形式はこれらの例とk-同型になることを証明した。このことから任意のアファイン直線のk-形式はk上3変数多項式環の高さ2の具体的に記述する事が可能な3つの元で生成された素イデアルの乗余環として与えられるという内容の、アファイン直線のk-形式の構造定理を得た。この系として、それらのk-形式が平面代数曲線になるための必要十分条件はこの素イデアル完全交叉であることを示した。これらの結果の証明には本研究代表者が構築してきた純非分離拡大環についてのジャコブソン型のガロア理論が有効に用いられる。さらにこれらの定理等を用いて具体的にアファイン直線のk-形式の自己同型群となる群をすべて求めることに成功している。上記の研究中に得られた成果の概要は富山大学教育学部紀要第56号0n $A^1$-forms pp.43-51(平成14年2月)に記載されている。k-代数Aアファイン空間のk-形式とは基礎体kをその代数的閉包Kまで拡大するとAはK上の多項式環になることである。1変数多項式環及び2変数多項式環を特にそれぞれアファイン直線及びアファイン平面のk-形式とよぶ。本研究の主要なテーマであるアファイン代数空間の下降問題とは、代数的な見地から述べると、アファイン代数空間のk-形式のk-代数としての構造を調べることである。この問題について知られていたことは次の二点である。まず第一に基礎体の標数が零のとき、アファイン直線及びアファイン平面のk-形式は多項式環に他ならない。次元が3以上については何も知られていない。第二に基礎体の標数が正のときは、自明でない、すなわち多項式環でない、アファイン直線のk-形式が存在する。この自明でない例は代数群の作用の作用に関連して見いだされたもので、知られていた例はこれ一つだけであった。特にこの例は平面曲線の関数環、すなわちk上2つの元で生成されている。本年度は、まず始めにアファイン直線の自明でないk-形式の例の新しい構成法を見つけた。それらの例は、k上3変数多項式環の高さ2の3つの元で生成された素イデアルの剰余環として与えられる。さらにその定義イデアルの3つの生成元は具体的に記述する事が可能であり、特にこれらの例が平面代数曲線になるための必要十分条件として、この素イデアル完全交叉であることを得た。つぎに任意のアファイン直線のk-形式は上記の例とk-同型になることを証明した。まず本研究計画が始まる以前には、明らかでない(すなわちアファイン直線と同型でない)

アファイン直線のk-形式の幾つかの例が散発的に知られているだけであった。本研究代表者は20年にわたりこの問題に取り組んできた。その集大成としてこの2年間の科研費研究期間中に次の最終的な結果を得た。まず、アファイン直線の自明でないk-形式の例の新しい構成法を見つけ、任意のアファイン直線のk-形式はこれらの例とk-同型になることを証明した。このことから任意のアファイン直線のk-形式はk上3変数多項式環の高さ2の具体的に記述する事が可能な3つの元で生成された素イデアルの剰余環として与えられるという内容の、アファイン直線のk-形式の構造定理を得た。この系として、それらのk-形式が平面代数曲線になるための必要十分条件はこの素イデアル完全交叉であることを示した。これらの結果の証明には本研究代表者が構築してきた純非分離拡大環についてのジャコブソン型のガロア理論が清効に用いられる。さらにこれらの定理等を用いて具体的にアファイン直線のk-形式の自己同型群となる群をすべて求めることに成功している。上記の研究中に得られた成果の概要は富山大学教育学部紀要第56号On $A^1$-forms pp.43-51(平成14年2月)に記載されている。
カンボジアにおける妊産婦の分娩介助者選択要因と介助者間におけるアウトカムの違い

Skilled Birth Attendant(SBA)は、妊産婦死亡削減の鍵を握ると考えられている。本研究は、1)妊産婦が異常を認知した時の、受療行動を明らかにする、2)カンボジア女性がSBAあるいはUnskilled Birth Attendantを選択する要因を明らかにする、3)SBAとunskilledとの間で、アウトカムに差があるかを明らかにすること、を目的とした。コンポンチャム県メーモット郡において、調査時から過去3ヶ月間の出産1046人を探索し、内980人を調査した。質問紙を用いた面接調査と重篤な産科異常を有した産婦への半構成的面接調査を併用した。受療行動調査では、遷延分娩、多量出血など重篤な産科異常を認知していても、多くの女性は医療専門家にアクセスしていないことが明らかになった。また専門家利用には、地理的近接性(一次医療機関2km以内、二次医療機関10km以内)、経済的近接性(貧困層がアクセスしにくいのではなく、富裕層しかアクセスできていない)、女性の教育(小学校卒業)が関連していることが示された。SBA選択要因に関しては、施設分娩選択の結果としてのSBA選択要因と、家庭分娩におけるSBA選択要因とは、異なることが明らかになった。施設分娩選択では、分娩経過の異常の認知が最も重要な決定因子であり、女性の教育、4回以上の妊婦健診受診も施設分娩を促進する要因であった。しかし家庭分娩では、1度選択した分娩介助者を繰りかえし利用する傾向がみられ、その影響力はSBA選択よりもUnskilled birth attendant選択の方が大きかった。すなわち家庭分娩におけるSBA促進には、初産婦が重要なターゲットであることが明らかになった。半構成的面接調査のデータは、内容分析を行い、受診の遅れの3段階(意思決定、移動、病院到着後の遅れ)のそれぞれで受療阻害要因がみいだされた。平成15年3月にカンボジア国立疫学公衆衛生研究所を訪問し、共同研究者のOum Sophal氏と研究計画の打ち合わせをした。同氏が開発しているcommunity-based surveillancesystem(CBS)の実施状況を検討し、調査地の候補を探った。複数の候補を挙げ、訪問して実施可能性を検討した。また諸外国の政府開発援助機関、NGO、及び母子保健センターのカンボジア人医師と意見交換し、カンボジアにおける妊産婦死亡、妊婦健診の普及状況、妊産婦の受療行動の現状について、情報を収集した。加えて必要な文献を、NGOが設立した図書施設を訪ねて収集した。8月にカンボジアを再訪し、CBSの実施精度が高いKompong Cham県Memot郡を第一調査候補地とした。このMemot郡の地域保健事務所長らと研究の実施可能性について検討、一部地域のみで導入されているCBSを郡内全域に広げることに合意した。CBS拡大にあたって必要な書類の印刷と保健ボランティアトレーニングを研究者が支援するとともに、Sophal氏が技術的な指導を強化することとした。Memot郡は人口約12万人、カンボジアの出生率から推定される出生数は3ヶ月で約1,000例である。このうち妊娠出産に伴う異常は100人前後と予想される。妊産婦死亡には医療機関の質が関連するため、Memot郡の保健センター(一次医療機関)、リファーラル病院(二次医療機関)の視察を行った。また質問紙開発の参考とするため、Memot郡で3ヶ月以内に出産した女性に対する聞き取り調査を行った。分娩場所、分娩介助者、妊娠中及び分娩時、産褥期の異常などについて尋ねた。

平成16年3月にカンボジアを訪れ、CBSの実施精度を評価した。一部地域の保健ボランティアの活動が停滞しているため、これらの地域では全戸訪問による対象者の探索を行わなければならない可能性が示唆された。平成15年度に、海外共同研究者Sophal氏により調査地に導入した出生、死亡、妊娠の登録システムCommunity-Based Surveillance System (CBSS)の精度を、推計数と報告数の比較により確認した。村によって精度にばらつきがみられるため、標本抽出にあたってはCBSSのみに頼らず、調査チームによる妊婦探索を併用することとした。平成15年度末に質問紙を英語で作成し、クメール語に翻訳、Back translationを行い、プレテストを行った。文化的適応性を配慮して質問紙を修正し、平成16年9月Memot郡において、妊産婦の受療行動および分娩介助者選択に関するフィールド調査を実施した。調査監督として、調査地域を良く知る看護師1名、助産師1名を採用した。調査には妊娠出産に関する専門知識が必要であり、また妥当な回答を引き出すためには女性の調査員が適当と思われるため、調査員として助産師学校卒業生を採用した。調査対象は調査時から3ヶ月以内に出産した女性で、CBSS及び探査により1046人を見出し、この内在宅で調査への同意が得られた980人に対し、質問紙を用いた面接調査を実施した。調査内容は、人口学的及び社会学的背景、妊娠出産歴、妊娠産褥期の異常の有無と異常時の受療行動、分娩介助者選択とその関連要因であった。妊娠出産に伴う異常の内、妊娠中の出血、分娩時及び産後の多量出血、遷延分娩、産褥期の高熱、痙攣の5病態をpossible life-threatening conditions (PLTC)と設定した。PLTCを経験した女性の中から、特に重篤な病態にあったと思われる女性を抽出し、平成16年12月に追加面接調査をおこない、異常の発生と進行状況、受療行動について、詳細な情報を得た。追加面接では女性の語りがデータの中心となるため、了承を得た上でこれを録音した。量的なデータは入力を終え、今後SPSSを用いて受療行動関連要因の分析と分娩介助者選択要因の分析を行う予定である。質的なデータはクメール語で書き起こし、英文に翻訳、内容分析の手法を用いて分析を行う予定である。本研究期間は、平成1517年度の3年間であり、本年度はその最終年度にあたる。昨年までに実施した妊産婦の受療行動および分娩介助者選択要因に関する質問紙調査、および重篤な産科異常を経験した女性に対する半構成的面接調査のデータの分析および成果報告が、本年度の活動の中心であった。質問紙調査は、SPSSを用いて次の手順で分析した。1)skilledおよびunskilled birth attendant(SBA)を選択者間の、人口社会学的データ比較、2)分娩介助者選択要因を、分娩場所(施設vs.施設外)、家庭分娩における実際の分娩介助者(skilled vs.unskilled)、家庭分娩における分娩介助者選択意図(skilled vs.unskilled)、分娩開始後の分娩介助者変更(変更vs.不変)、の4分析で検討。
気管支喘息の発症に関与する気道過敏性の遺伝的素因の解析

1) HMT遺伝子の多型性HMT遺伝子の多型性に関しては、これまで我々の報告やRWeinshilboumらの報告から、翻訳領域の314番目のCがTに変換しスレオニンがイソロイシンに変わる場合と、595番目のGがAに変換しバリンがイソロイシンに変わる場合が考えられる。これに加えて第一エクソンの89番目から8個の塩基(CTAACAAA)が欠損するクローンが存在することわかった。またエクソン6近傍のGA繰り返し配列が存在し、約100名の健常対象者群でくり返し数が15から30まで分布しており、多型性のマーカーとして有用であることが示唆された。2) HMTの多型性と気管支喘息との関連についてHMTの阻害剤を気管支喘息患者に吸入させるとヒスタミンに対する気道過敏性が亢進することが確認されており、気道におけるHMT活性レベルは気管支平滑筋のヒスタミンに対する収縮応答性に影響を与えることより、気管支喘息の遺伝子素因として重要な気道過敏性の形成にHMT遺伝子が関わりを持つ可能性が考えられる。今回HMT遺伝子が気管支喘息の発症に関わりを持つか否かを調べる目的でHMT遺伝子の多型性を健常者群及び気管支喘息患者群について解析した。HMTの多型性の解析にはエクソン6近傍のCA繰り返し配列を利用した。健常者群及び気管支喘息群における分布の差はχ2検定により、P=0.0115と有意であり、特に繰り返し配列数20以下が有意に喘息患者群で多かった。これらの事実はHMT遺伝子が一部の気管支喘息患者の発症に関わっていることを示唆している。更に、酵素活性に関わる多型性として、314番目のCがTに変換しスレオニンがイソロイシンに変わる変化は実際に組織中の活性を測定してみると、C/Cの個体の場合がC/T、T/TよりHMT活性が高いことが判明し、この多型性が実際にHMTの生理活性に影響を与える可能性が示唆された。ただ実際にこの多型性について、喘息患者100人、健常人100程度の解析で比較してみると、有意な差は出ていない。314C/Tの個体が10%以下と少なく母集団を大きくして解析する必要があると考えられる。ヒトHMTの遺伝子構造の解析に関してはEMBL3ファージベクターで作成されたヒトゲノムライブラリーをヒトHMTcDNAでスクリーニングし、得られたファージクローンよりヒトHMT遺伝子構造を決定した。結果はヒトHMT遺伝子は6個のエクソンからなり、第一エクソンは137塩基の翻訳領域と383塩基と比較的長い非翻訳領域を有する。転写開始点の5'上流領域にはTATA様配列は存在しなかった。HMT遺伝子の多型性に関しては、これまで翻訳領域の314番目のCがTに変換しスレオニンがイソロイシンに変わる場合と、595番目のGがAに変換しバリンがイソロシンに変わる場合が報告されている。今回我々は得られたHMTクローンをCA繰り返し配列を含むプローブでスクリーニングし、エクソン6近傍のイントロン内に2個のCA繰り返し配列を確認した。得られたHMTクローンの一つのCA繰り返し配列数は12個であり、もう一方は22個であった。

12個のCA繰り返し配列は各個人間で多型性を示さなかったが、22個のCA繰り返し配列は多型性を示し、今回の研究に用いた。CA繰り返し数はCA繰り返し配列を狭む2個のプライマーを用いたPCR増幅により決定された。【調査対象】健常者はアレルギー疾患を持たず、これまで喘鳴の既住のない85名であり、気管支喘息患者は臨床症状及び生理学的検査より診断され、現在も定期的に治療を受けている106名を対象とした。尚本研究のすべての対象者は現在盛岡市に在住のものに限定した。【結果及び考案】今回調べたエクソン6近傍のCA繰り返し配列数は対象者群で15から30まで分布しており、健常者群及び気管支喘息群における分布の差はx2検定により、P=0.0115と有意であり、特に繰り返し配列数20以下が有意に喘息患者群で多かった。これらの事実はHMT遺伝子が一部の気管支喘息患者の発症に関わっており、20以下のCA繰り返し配列数は気管支喘息の危険因子と考えられる。これまでモルモットを用いた実験より、気道のHMT活性は気道のヒスタミンに対する収縮応答性と密接な関係にあることがわかっている。今回HMT阻害剤91488を吸入することにより喘息患者においてヒスタミンに対する気道過敏性が亢進することが確認され、ヒトにおいても気道のHMT活性レベルは気道過敏性の重要な因子の一つと考えられる。2)HMT遺伝子の多型性HMT遺伝子の多型性に関しては、我々の報告やR Weinshiboumらの報告から、翻訳領域の314番目のCがTに変換しスレオニンがイソロイシンに変わる場合と、595番目のGがAに変換しバリンがイソロシンに変わる場合が考えられる。これに加えて第一エクソンの89番目から8個の塩基(CTAACAAA)が欠損するクローンが存在することわかった。またエクソン6近傍のCA繰り返し配列が存在し、約100名の健常対象者群でくり返し数が15から30まで分布しており、多型性のマーカーとして有用であることが示唆された。3)HMTの多型性と気管支喘息との関連についてHMTの阻害剤を気管支喘息患者に吸入させるとヒスタミンに対する気道過敏性が亢進することが確認されており、気道におけるHMT活性レベルは気管支平滑筋のヒスタミンに対する収縮応答性に影響を与えることより、気管支喘息の遺伝子素因として重要な気道過敏性の形成にHMT遺伝子が関わりを持つ可能性が考えられる。今回HMT遺伝子が気管支喘息の発症に関わりを持つか否かを調べる目的でHMT遺伝子の多型性を健常者群及び気管支喘息患者群について解析した。HMTの多型性の解析にはエクソン6近傍のCA繰り返し配列を利用した。健常者群及び気管支喘息群における分布の差はχ2検定により、P=0.0115と有意であり、特に繰り返し配列数20以下が有意に喘息患者群で多かった。これらの事実はHMT遺伝子が一部の気管支喘息患者の発症に関わっていることを示唆している。HMT遺伝子の多型性に関しては、翻訳領域の314番目のCがTに変換しスレオニンがイソロイシンに変わる場合と、595番目のGがAに変換しバリンがイソロシンに変わる場合が,考えられていた。また新たに3'側の非翻訳側領域にある939番目のAがGに変わる変化も発見された。これまでのところ595番目のGまたはAの変異は極めてまれで、今回施行した100-200人規模の解析では変異が確認されなかった。314番目のCがTに変換しスレオニンがイソロイシンに変わる変化は実際に組織中の活性を測定してみると、C/Cの個体の場合がC/T、T/TよりHMT活性が高いことが判明した。
カクテルペプチドワクチン療法とS-1隔日投与を併用した低侵襲な新規膵癌治療の開発

網羅的遺伝子発現解析により膵癌の浸潤に関与する遺伝子MUC16とmesothelinを同定した。これらの遺伝子をshRNAで発現抑制すると、膵癌の浸潤能・遊走能とも抑制された。これらの遺伝子を標的としたペプチドワクチンの開発した。MUC16ならびにmesothelin由来のHLA-A*2402拘束候補ペプチドを各遺伝子に19種類ずつ選択した。健常人の末梢血からPBMCを分離し、樹状細胞を誘導し、ペプチドパルスを行い、CTLを誘導した。CTLラインを樹立し、クローニングを行い、細胞障害を確認すると、mesotherlinの1種類のペプチドのみ特異的な細胞障害を認め、エピトープペプチドと同定した。【研究目的】本研究は、われわれが網羅的遺伝子解析により独自に同定した、膵癌における浸潤規定遺伝子MUC16とmesothelinの、臨床病理学的意義ならびに生物学的意義を明らかにし、両遺伝子由来ペプチドワクチンの開発を目的とする。さらに、両遺伝子由来ペプチドワクチン開発後、その安全性の証明と推奨投与量の同定を目的とした、第I相臨床試験に進む。【当概年度の研究成果】同一膵癌個体の上皮内癌と浸潤癌のマイクロアレイデータを比較し、5pairすべてにおいて、浸潤癌でup-regulateした遺伝子87個のうち、浸潤癌特異的に最も高発現したMUC16とmesothelinの2遺伝子に着目し、免疫組織染色解析を行った。MUC16およびmesothelinは、正常膵組織ならびに癌前駆病変で発現を認めず、浸潤癌でのみ発現を認め、網羅的遺伝子発現解析の結果と矛盾しなかった。さらに、両遺伝子は同一膵癌細胞の細胞膜に発現を認め,互いに相互作用を生じていることが示唆されたため、切除標本・膵癌細胞株PK9を用いた共免疫沈降法を行った結果、膵癌において両者は結合し相互作用を生じていることが分かった。臨床病理学的因子との相関では、MUC16およびMesothelin高発現は、膵癌患者の独立した予後不良因子であることがわかった。両遺伝子の生物学的特徴を調べるため、膵癌細胞株PK9を用いてinvasion assay,migration assayを行うと、MUC16抑制株で有意にinvasion・migrationともに抑制された。またOC125・M114を用いてMUC16とmesothelinの結合をblockするとinvasionならびにmigrationともに抑制された。以上よりMUC16とmesothelinの膵癌細胞における、臨床病理学的意義と生物学的意義を同定し、現在MUC16とmesothelinのペプチドワクチン作成にとりかかっている。網羅的遺伝子解析により、膵癌の浸潤部規定遺伝子MUC16とmesothelinを同定した。免疫染色解析により、MUC16およびMesothelin高発現群は、低発現群より腫瘍径が大きく(p=0.004)、膵前方組織浸潤(p=0.01)、多臓器浸潤(p=0.04)、リンパ管侵襲(p=0.03)が多く、生存期間は不良であった。また、膵癌細胞株PK9と切除サンプルを用いてimmunoprecepitation assayを行った結果、膵癌において両遺伝子は結合し、相互作用を生じていることが分かった。膵癌細胞株PK9を用いてinvasion assayとmigration assayを行うと、MUC16抑制株で有意にinvasion・migrationともに抑制され、OC125,M114を用いてMUC16とmesothelinの結合をblockすると、同様にinvasion・migrationともに抑制された。このことから、MUC16とmesothelinは膵癌において相互に作用し、浸潤に関与していることが分かった。続いて、MUC16、mesothelin由来ペプチドワクチンの作成を行うため、まずHLAに結合するペプチドの構造モチーフ検索データベースBIMASを利用し、MUC16とmesothelin由来のHLA-A*2402およびHLA-A*02拘束性ペプチドを、それぞれのbinding scoreの高い、すなわちHLAに親和性の高いペプチドを選択した(MUC16は22種類、mesothelinは19種類)。HLA-A*2402陽性の健常人末梢血を採取し、末梢単核球を分離、樹状細胞を誘導、成熟化させた。候補ペプチドを用いてペプチドパルスを3回行い、CTLの誘導を行う。誘導したCTLのIFN-γ産生をELISPOTassayにより測定する。現時点で候補ペプチドに対するCTLを誘導している段階である。膵癌の浸潤規定因子を同定する目的で、膵癌組織の凍結切片から同一サンプルの浸潤部と非浸潤癌(PanIN3)部をマイクロダイセクションにより、それぞれの細胞を回収し、そのRNAを抽出した後、浸潤癌部とPanIN3部のRNA発現をマイクロアレイにて比較した。その結果、全てのサンプルにおいて浸潤癌でPanIN3よりも高発現を認めた遺伝子群のうち最も両群で差が大きかったMUC16と、そのリガンドであるmesothelinに着目した。両遺伝子の発現パターンを、切除標本の免疫染色解析にて確認した結果、両遺伝子は、同じ癌細胞のinvasive frontに強発現を認めた。さらに、二重蛍光染色と共免疫沈降法により、MUC16とmesothelinは互いに結合し、膵癌細胞に発現していることが分かった。そこで、膵癌細胞株を用いて、siRNAにてMUC16あるいはmesothelinの発現量を低下させた細胞株では、浸潤能ならびに遊走能とも有意に低下した。