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離島・過疎地域における高齢者の生活支援に関する研究 ―沖縄県波照間島の新設「老人共同生活施設」の活用―

全高齢者214人を対象とした老人共同生活施設の活用に関する調査の結果、デイサービスの希望が一番多かった。施設は平成13年4月に開設したが、運営・管理等の面ですぐに活用することができず、島民代表等で構成するワーキンググループで検討した結果、本来の目的である共同生活施設としてではなく、希望の多かった生きがいデイサービスの拠点施設として活用され始めた。48名の登録で始まり、1年半が経過した現在では102名の登録(高齢者の半数)で、月に延べ130名以上が利用。生きがいデイ開始4ヶ月後の調査で、サービス周知度は92.8%。サービスメニューは、職員が画一的に決めるのではなく、利用者の意見を調査した上で、希望に応じて、唄や踊り、古謡、しまむに(島の方言)、子供達との交流、お泊まり等の趣味サークルに分けている。また島内には要介護高齢者を対象とした通所系サービスがないため、本来は対象外である要介護高齢者に対しても週1回サービスを提供しており、多機能的に運営している。特徴として、サービス提供者側の主導ではなく、利用者主体で、利用者のニーズに応じたサービスを提供していること、高齢者が保持している伝統文化や経験等を引き出すことで、伝統文化の掘り起こしや高齢者の生きがいにつながっていることがある。本来の目的である自立高齢者の入所サービスについては、これまで入居した実績はない。しかし、一時的に活用した例として、島外の介護老人福祉施設入所中の要介護高齢者が、島の行事に帰省した際、一時的に宿泊場所として利用された。バリアフリーの建物がない島に、ベッドがありバリアフリー化された施設が出来たため、宿泊が可能になった。介護保険や福祉等サービスの拠点施設に乏しい離島・過疎地域では、高齢者の生活支援のあり方として、地域に密着した小規模で多機能な機能をもった拠点が必要かつ有効であることが示唆された。全高齢者(214人)を対象とした「老人共同生活施設(すむづれの家)の活用に関する調査」の結果(回答率81.3%)、希望するサービスとして、デイサービス、配食サービス、移送サービス、入所サービス、入浴サービスの順に多かった。施設は平成13年4月に入居定員5人で開設したが、運営・管理等の面ですぐに活用することができず、島民代表や町担当者等で構成するワーキンググループで検討した結果、一番希望の多かった「生きがい活動支援通所事業(ミニデイ)」が、8月に町よりボランティア等が集まって設立された団体に委託された。ミニデイの1日平均の利用者は10人前後で、内容は、健康チェック、唄、踊り、料理、習字、ドライブ、小・中学生との交流等である。利用者からは「すむづれの家に行くようになってから1日の計画を有意義に過ごしたいという気持ちで身も心も張り切り、少しの体の不調も気にしなくなり、人間の心と気力はこんなにも変わるものかと、すむづれの家のありがたさに感謝しています」等の声が聞かれる。老人共同生活施設の本来の目的である自立した高齢者の入所サービスについては、島内の高齢者からは申請が出されておらず、入居した実績はない。しかし、一時的に活用した例がある。これは介護が必要になったため島を離れて島外の介護老人福祉施設に入所中の要介護者5名が、島の最大の行事である旧盆に2泊3日で帰省した際、一時的に宿泊場所として利用した例である。バリアフリーの建物がない島に、ベッドがありバリアフリー化された施設が出来たため、宿泊が可能になり、要介護者でも数年ぶりに島に帰ることが可能になった。都会とは異なり、介護保険や福祉等の拠点施設がない離島・過疎地域では、要介護者も自立した高齢者と一緒に老人共同生活施設のミニデイ等のサービスを利用しているのが現状である。老人共同生活施設には、介護予防・生活支援事業だけでなく、介護保険のサービスも視野に入れた地域密着型の小規模・多機能な機能が求められている。

しかし、一時的に活用した例として、島外の介護老人福祉施設入所中の要介護高齢者が、島の行事に帰省した際、一時的に宿泊場所として利用された。バリアフリーの建物がない島に、ベッドがありバリアフリー化された施設が出来たため、宿泊が可能になった。介護保険や福祉等サービスの拠点施設に乏しい離島・過疎地域では、高齢者の生活支援のあり方として、地域に密着した小規模で多機能な機能をもった拠点が必要かつ有効であることが示唆された。
モジュライ空間・ホモトピー代数・場の理論

1.ラグランジュ部分多様体のフレアーホモロジー論の確立.この書物において,(相対スピン構造を持つ)ラグランジュ部分多様体に対して,そのコホモロジー群上のフィルター付きA無限構造を対応させる関手的対応が確立され,そのシンプレクティック幾何学への5でのべるような応用が行われた.(ミラー対称性との関係は3で述べる.)2.弦理論との関係の追求擬正則円盤のモジュライ空間に関しては,内点をmarked pointにもつ場合への理論の拡張を行った.3.ホモロジー的ミラー対称性1で述べた諸結果により,予想を正確に述べることが可能になった.漸近展開による方法,rigid幾何学による方法等が有り,前者は深谷により構想された.4.接触ホモロジーとの関係ループ空間を用いる定式化により,接触ホモロジーとのただしい関係に関する予想が定式化された.5.シンプレクティックトポロジーへの応用.3次元の素な多様体が3次元複素ベクトル空間のラグランジュ部分多様体になるのは,円周を直積因子に持つときであることを証明した.関連して,オーダンの予想を一般のスピンK(pi,1)多様体へ拡張した形で証明した.(深谷)フレアーホモロジーのねじれとホーファー距離の関係を明らかにした.モノトーンラグランジュ部分多様体に対する,アーノルド・ギヴェンタルの予想を証明した.シンプレクティック微分同相群の中の完全シンプレクティック微分同相の作る部分群がC1位相で閉であるという,フラックス予想を証明した.(小野)1.ラグランジュ部分多様体のフレアーホモロジー論の確立.この書物において,(相対スピン構造を持つ)ラグランジュ部分多様体に対して,そのコホモロジー群上のフィルター付きA無限構造を対応させる関手的対応が確立され,そのシンプレクティック幾何学への5でのべるような応用が行われた.(ミラー対称性との関係は3で述べる.)2.弦理論との関係の追求擬正則円盤のモジュライ空間に関しては,内点をmarked pointにもつ場合への理論の拡張を行った.3.ホモロジー的ミラー対称性1で述べた諸結果により,予想を正確に述べることが可能になった.漸近展開による方法,rigid幾何学による方法等が有り,前者は深谷により構想された.4.接触ホモロジーとの関係ループ空間を用いる定式化により,接触ホモロジーとのただしい関係に関する予想が定式化された.5.シンプレクティックトポロジーへの応用.3次元の素な多様体が3次元複素ベクトル空間のラグランジュ部分多様体になるのは,円周を直積因子に持つときであることを証明した.関連して,オーダンの予想を一般のスピンK(pi,1)多様体へ拡張した形で証明した.(深谷)フレアーホモロジーのねじれとホーファー距離の関係を明らかにした.モノトーンラグランジュ部分多様体に対する,アーノルド・ギヴェンタルの予想を証明した.シンプレクティック微分同相群の中の完全シンプレクティック微分同相の作る部分群がC1位相で閉であるという,フラックス予想を証明した.(小野)1.多価モース理論,漸近解析,ミラー対称性Calabi-Yau多様体Mが極大退化点の近くにあるとき,ラグランジュ部分多様体であるようなトーラスをファィバーにする特異なファイバー束の構造を持つことが予想されている.この場合に,Mのミラーである多様体Mは双対ファイバー束で与えられるとされている.これらを仮定した上で,Mの複素幾何学とMのシンプレクティック幾何学の一致を予想するミラー対称性予想の,大部分の結論を導くと考えられる構想を得た.この構想は,深谷が10年弱まえに考えた,モースホモトピー論の多価関数への一般化に基づくものである.あらたに出てくる点は,特異ファイバーおよび焦点集合の周りでの,概正則曲線の分岐理論(ピカールレフシッツ理論のラグランジュファイバー束へのアナロジー,および,ラグランジュ特異点の理論),小平・スペンサー方程式のフーリエ成分に関する漸近解析,これは10年以上前にウィッテンが定式化したモース理論の超対称場の理論としての解釈を,多価モース理論に一般化しさらに相互作用(およびトンネル振幅)を含めるものである.論文は今年度中にできあがる予定である.構想の実現には,多くの未解決問題を解決する必要がある.2.ラグランジュ部分多様体のなすA無限圏の構成このA無限圏は8年ほど前深谷がその構成のあらましを考えたが,ラグランジュ部分多様体のフレアーホモロジーの定義にまつわる問題で完成していなかったものである.昨年プレプリントが完成した深谷,オー,太田,小野の論文でラグランジュ部分多様体のフレアーホモロジーの定義が完成したので,このカテゴリーも厳密に完成することが可能になった.これは,論文Mirror symmetry and Floer homology IIにまとめた.3.ホモトピー代数と変形理論ラグランジュ部分多様体のフレアーホモロジーに関わって,ホモトピー代数と変形理論の関係をより整備する必要がありその基礎を整理した.これは,深谷,オー,太田,小野の論文の改訂版に含まれる予定で100ページの追加が原稿としてかかれている・またその適用は,Defoemation theory, homologidca algebra and Mirror symmetryという論文にまとめた.1.多価モース理論・漸近解析・ミラー対称性について昨年度、ミラーが双対トーラスファイバー束で得られる場合、ホモロジー的ミラー対称性予想の大部分の結論を導くと考えられる構想を得た。

本年度はその論文の残っている部分を書き終えたあと(文献表の6番目)、そこで立てられた多くの予想の証明に向けて考察を進めた。フレアーホモロジーの境界作用素の収束問題は一つの難点であったが、障害がない場合(特に4次元のトーラスの中のマスロフ指数0のラグランジュ部分多様体の場合)には、任意の漸近展開を持つなめらかな関数が存在するという、よく知られた定理の「ホモロジー代数版」によって解決が付くめどが付いた(未発表)。また、複素多様体上の正則ベクトル束からラグランジュ部分多様体を作る部分については、4次元のトーラスの場合において証明できた。文献表の6番目の論文ではっきりしなかった余次元1の波面集合がある場合についても、だいぶ様子が見えてきた。2.フレアーホモロジーに対するガロア群の作用フレアーホモロジーはノビコフ環上の加群である。ノビコフ環にはいろいろな種類があるが、1変数ローラン多項式の作る体の代数的閉包がとれる場合がある。その連続ガロア群は整数全体のprofinite completionである。この群は一方では、ミラー多様体を円盤から原点をのぞいたものでパラメトライズされる族と見なしたとき、その代数的基本群である。複素側では従って、ミラーに当たるカテゴリーにはこのガロア群が作用する。このガロア群の作用のシンプレクティック側のアナロジーを構成した。構成自身は初等的であるが、これから、テータ関数の保型性、極大退化点におけるネロンモデル(のアナロジー)の成分の個数と有理ラグランジュ部分多様体の数の関係、極大退化点の周りのモノドロミーの可積分性など諸方面に渉る様々な観察が可能になり現在探索中である。3.有理ラグランジュ部分多様体ラグランジュ部分多様体が有理的であるという概念を正しく定式化し、そのミラー対称性(とくにミラー側での有理点の問題)との関係を考察した。1.A無限大構造の巡回対称性.ラグランジュ部分多様体からA無限大代数を対応させる理論を深谷,小野,太田,Y.G.Ohの共同研究で構築しているが,このA無限大代数が巡回対称性を持つことが証明できた.これから,超ポテンシャルという関数が構成でき,変形のモジュライがその臨界点の言葉で記述できる.2.閉じた弦と開いた元の融合.上記A無限大代数は,ラグランジュ部分多様体を境界に持つ,擬正則円盤のモジュライ空間のを,ラグランジュ部分多様体の上のサイクルを使って切り,その空間の点の数を数えることで,構成される.今年の研究で,ラグランジュ部分多様体が含まれるシンプレクティック多様体の上のサイクルを使って切ることで,構成をより一般化できることが確立された.これは,球面からの擬正則写像を使ったGromov-Witten不変量と我々のA無限大代数との融合への第一歩であり,また,円盤とは限らないより一般の開いたリーマン面からの写像を理論に取り入れる道を開く物でもある.3.ループ空間との関係.多様体Lのループ空間のコホモロジーは,Lのドラーム複体の巡回コホモロジーと反復積分によって,結びつく.ループ空間のホモロジーには,チャス・サリバン括弧が定められている.
無菌ラットを用いた歯科充填材・薬物に対する歯髄反応に関する研究

1.コンポジットレジンの歯髄に対する為害作用を調べるため、無菌ラットの露出歯髄にコンポジットレジンを直接貼付して検討したところ、露出歯髄をそのまま放置した場合に比べ、炎症性細胞浸潤が若干強く認められ、循環障害も強めで長びく傾向がみられた。2.細菌内毒素の根尖歯周組織に対する影響を調べるため、無菌ラット臼歯歯髄を抜髄後、根管内に内毒素を役与して反応を観察したところ、破骨細胞による根尖周囲歯槽骨の吸収が起きた。しかし、術後期間の経過とともに、根尖孔を結合組織で閉鎖するような傾向が認められ、歯槽骨は次第に修復された。3.無菌ラットを用いて髄床疸穿孔の処置に関する研究を行った。その結果、炎症反応は、無貼付のコントロール群とアマルガム群で弱く、Ca【(OH)_2】群、ハイドロキシアパタイト群、ユージノールセメント群で強かった。穿孔部を石灰化物でおおえる可能性を示したのは、コントロール群とハイドロキシアパタイト群のみであった。4.サファイアテーパーピンを用い、インプラントの根尖歯周組織に対する影響を、普通飼育ラットを用いて調べたところ、感染の影響が大きく、正しい評価を下すことができなかった。現在、無菌ラットを用いて実験を続行中である。5.無菌的な歯髄炎、および根尖性歯周炎を作る目的で実験を行い、以下の結果を得た。(1)熱刺激を普通飼育ラット臼歯咬合面より加えると、歯髄は壊死に陥いるが、好中球の浸潤をみることもなく、骨様象牙質で置換され、根尖部に炎症を惹起させることはできなかった。(2)普通飼育および無菌ラット臼歯を脱臼させると、循環障害が起こり、歯髄は骨様象牙質で置換された。また、歯根の外部吸収が、無菌ラットの場合も含めて高頻度で認められ、外力による歯根膜の損傷がその原因として示唆された。【◯!1】無菌ラット歯髄組織にエンドトキシンを作用させる実験無菌Wistar系ラットの上顎第1臼歯を近心から露髄させ、髄腔内にエンドトキシン溶液を注入し、仮封する操作を1週ごとに、1,2,3,4回繰り返した。対照として同一操作後、生理食塩液を注入した。実験期間終了後、ラットを屠殺し、固定・脱灰後、樹脂包埋切片を作製し、病理組織学的に検索した。普通飼育ラットを用いた同様の実験では強い炎症反応がみられたが、今回の無菌ラットの実験では実験群、対照群ともに著明な炎症反応は認められなかった。【◯!2】ラット臼歯髄床底穿孔部に各種薬剤を作用させる実験普通飼育Wistar系ラットの上顎第1臼歯を咬合面から露髄させ、歯冠歯髄を除去したのち、髄床底を#1のラウンドバーで穿孔した。穿孔部に水酸化カルシウムあるいは酸化亜鉛ユージノールセメントを貼付し、ハイボンドで仮封した。対照は無貼薬のものを仮封した。術後1週で屠殺し、通法に従い病理組織学的切片を作製し、検鏡した。その結果、水酸化カルシウム貼付群、酸化亜鉛ユージノールセメント貼付群、対照群ともに、強度の炎症性細胞浸潤と骨吸収がみられた。【◯!3】ラット臼歯を脱臼あるいは再植する実験普通飼育Wistar系ラットの上顎第1臼歯を脱臼あるいは抜歯後1530分以内に再植した。

術後1,2,4週で屠殺し、通法に従い病理組織学的切片を作製し、検鏡した。その結果、脱臼群では長期例で歯髄の石灰化変性がみられ、再植群では強度の炎症性細胞浸潤と歯根吸収がみられた。
行列ベクトル積の並列計算高速化のための新しい行列要素分配法の構築

また,S-MR_LBGMRES(k,m)法を効率よく並列化する研究を行った.分散メモリ並列計算機では,疎行列ベクトル積計算よりも内積計算の方が,効率的な並列化が可能である.S-MR_LBGMRES(k,m)法は,既存の反復法に比べて,内積計算の回数が多く,疎行列ベクトル積計算の回数が少ないため,既存の反復法に比べて,高い並列性能を得ることができた.疎行列ベクトル積計算の並列化においても,昨年度の研究成果を活かし,効率よく並列化できた.5月にラトビアで行われた国際会議では,分散メモリ計算機での疎行列ベクトル積計算の通信時間削減の工夫についての講演を行った.9月に同志社大学で行われた日本応用数理学会年会では,S-MR_LBGMRES(k,m)法の収束性評価の講演と,S-MR_LBGMRES(k,m)法の分散メモリ計算機上での並列化の講演を行い,質疑応答でも好感触を得た.また,2月にアメリカ合衆国で行われた国際会議では,S-MR_LBGMRES(k,m)法の分散メモリ計算機上での並列化についてのポスター発表を行った.構造解析や電磁界解析などの数値シミュレーション分野では,連立一次方程式を高速に解くことが重要である.連立一次方程式の係数行列が大規模で疎な場合は,反復法が有効であり,反復法の計算量の大半を疎行列ベクトル積計算が占める.したがって,本テーマの疎行列ベクトル積の並列計算高速化は非常に重要である.本年度の始めごろ,ブロック・サイクリック分割にブロック数の自動決定の戦略とブロック交換の戦略を取り込んだEBU法を開発した.EBU法では,従来の行列要素分配法に比べ,均等に非零要素を分配でき,疎行列ベクトル積の並列計算高速化ができた.実際,従来よく用いられていたブロック・サイクリック分割法に比べ,EBU法の方がスレッド数を多くした場合の並列性能が高かった.そこで,ある程度の成果が上がったと考え,情報処理学会の論文誌に投稿した.しかし,分割のブロック幅が適切でないこと,より簡易に実現できる手法との比較がないこと,BCSR形式での評価が必須であることが原因で棄却された.そこで,並列計算の最新研究の情報を収集することを目的として,ポーランドで行われたPPAM2009や,大阪大学で行われた日本応用数理学会の年会に参加した.参加した2つの会議で,GPUを利用した疎行列ベクトル積の高速計算などの非常に参考になる研究発表を聞くことができ,その経験を生かして,より効率の良いEBU法の開発に努めたが,研究発表や論文発表をするほどの成果を今年度はあげられなかった.しかし,連立一次方程式を高速に解くには,疎行列ベクトル積の並列計算高速化以外にも,既存反復法の改良や前処理の開発などのアプローチがある.既存反復法の改良や前処理の開発などのアプローチでは,2つの査読つきの論文発表と,6件の学会発表ができたので,研究発表の欄に記載した.行列ベクトル積の並列計算高速化のための新しい行列要素分配法として,EBU (Exchange in Block Unit)法のOpen MP版が,従来のブロック・サイクリック分割に比べて高い並列性能が得られていたので,2010年の9月に東京の明治大学で行われた2010年度応用数理学会年会と,同月イギリスのバーミンガムで行われた第2回IWA会議で研究成果を発表した.講演を聞いていた方々からは活発な質問を受け、自分の研究に興味を持っていただけていることを実感できた.また,応用数理学会年会では,質問者の1人から,今後分散メモリ型並列計算機で並列化を行う場合,プロセス間の通信量を考慮したブロック交換法を考えて欲しいという自分の研究に有用なご指摘も受けた.2010年の秋以降は,分散メモリ並列計算機上での行列ベクトル積計算の高速化に着手した.分散メモリ型並列計算機上での行列ベクトル積計算の高速化のために,まずは通信時間を短縮する方法について考えた.従来の行列ベクトル積計算における通信方法では,通信が必要な要素のみをプロセス間で1対1通信方法が最も通信量が少ない.しかし,通信が必要な要素は通常非連続であり,1度連続したバッファに格納する「packing」処理と、連続したバッファから元の非連続な並びに戻す「unpacking」処理が必要だった.私は,行列要素を予めオーダリングしておくことで,「unpacking」処理をなくすことができ,通信時間を削減できることがわかった.実際,既存の通信方法よりも,考案した通信方法の方が通信時間が短くなり,行列ベクトル積計算の並列性能が向上することがわかった.この研究成果は,2011年1月に岡山理科大学で行われた第14回環瀬戸内応用数理学会研究部会で講演し,質疑応答でも良い感触を得た。また,S-MR_LBGMRES(k,m)法を効率よく並列化する研究を行った.分散メモリ並列計算機では,疎行列ベクトル積計算よりも内積計算の方が,効率的な並列化が可能である.S-MR_LBGMRES(k,m)法は,既存の反復法に比べて,内積計算の回数が多く,疎行列ベクトル積計算の回数が少ないため,既存の反復法に比べて,高い並列性能を得ることができた.疎行列ベクトル積計算の並列化においても,昨年度の研究成果を活かし,効率よく並列化できた.5月にラトビアで行われた国際会議では,分散メモリ計算機での疎行列ベクトル積計算の通信時間削減の工夫についての講演を行った.9月に同志社大学で行われた日本応用数理学会

年会では,S-MR_LBGMRES(k,m)法の収束性評価の講演と,S-MR_LBGMRES(k,m)法の分散メモリ計算機上での並列化の講演を行い,質疑応答でも好感触を得た.また,2月にアメリカ合衆国で行われた国際会議では,S-MR_LBGMRES(k,m)法の分散メモリ計算機上での並列化についてのポスター発表を行った.
ミトコンドリア蛋白質の生体防御反応における役割解明

細胞内の抗ウイルス自然免疫は、複数のシグナル伝達により制御されており、最終的にI型インターフェロンが誘導される。このシグナル伝達経路において、ミトコンドリア外膜上に発現しているアダプター分子、MAVSが重要な役割を果たしている。本研究では、ミトコンドリア融合に直接関与する因子、Mitofusin2 (Mfn2)がMAVSを介した抗ウイルスシグナル伝達の制御因子として作用することを発見し、Mfn2におけるこのような機能は、これまで知られているミトコンドリアの動態における役割とは大きく異なる可能性を示唆した。細胞内エネルギー工場であるミトコンドリアは、真核細胞には不可欠のオルガネラであり、その主な生理機能はATPの産生である。しかしながら、ミトコンドリアはそれ以外の様々な生理現象(アポトーシス、老化、変性疾患、発ガンなど)とも関連していることが知られており、最近の研究からもウイルスに対する自然免疫と密接に関係していることが明らかになってきた。実際、ミトコンドリアがウイルス感染細胞内において機能発現する際には、RIG-Iと呼ばれる細胞内RNAセンサー蛋白質がウイルスRNAを認識・結合し、その情報をミトコンドリア外膜上に局在する膜蛋白質MAVSに伝達することで最終的にウイルス制御因子のインターフェロン(IFN)を産生し、免疫応答反応を誘引する。以上のように細胞内におけるウイルス免疫反応では、MAVSがその中心的な役割を担っていることは明らかになってきたが、その詳細な作用機序及び調節機構は依然として不明な点が多く残されている。本年度は、MAVSを中心としたウイルス免疫機構の作用機序、及びその際のミトコンドリア機能などを理解することを目的として、この自然免疫を調節する新規因子の探索を試みた。HEK293細胞を用いて、Mycタグ付加MAVSの安定発現株を作製し、免疫沈降法によりその結合因子をマススペクトルで確認したところ、いくつかのミトコンドリア蛋白質を確認することが出来た。このうち、あるミトコンドリア膜蛋白質がMAVSの機能発現を制御していることを明らかにした。最近の研究から、ミトコンドリアが自然免疫と密接に関わっていることが明らかになってきた。その際、ミトコンドリア外膜に局在するmitochondrial antiviral signaling protein (MAVS)が抗ウイルス応答に不可欠な役割を果たしている。このMAVS経路においてミトコンドリア外膜上でのMAVS調節因子はこれまでにほとんど明らかにされていなかった。本研究では、ミトコンドリア外膜上での抗ウイルス応答におけるMAVSの調節機構を明らかにすることを目的とし、研究を行った。初めに、MAVSのミトコンドリア外膜上における状態を明らかにするため、HEK293細胞から単離したミトコンドリアを可溶化し、分子量を調べた結果、MAVSはミトコンドリア外膜上で高分子量の会合体を形成していることが示された。次に、ミトコンドリア外膜上でのMAVSとの相互作用因子を同定する目的で、免疫沈降法によるスクリーニングを行った結果、いくつかのミトコンドリア蛋白質が相互作用していることを発見し、その一つにMitofusin 2(Mfn2)がMAVSと相互作用しておりことが明らかになった。そこで、Mfn2のMAVSシグナル伝達に及ぼす影響について調べた結果、Mfn2を過剰発現した細胞では、MAVS刺激によるIFN-β産生が抑制されることを知り、さらにMfn2欠損細胞では、RNAウイルス感染に伴うIFN-β産生量が野生型のそれと比較して増加していることを示すことが出来、従ってウイルス感染細胞内でのウイルス複製の低下を考察することが出来た。また、共免疫沈降実験の結果から、MAVSとMfn2の結合にはそれぞれの各ドメインが必要なことが分かった。以上のことから、Mfn2はミトコンドリア外膜上でのMAVSの調節因子として抗ウイルス応答における重要な役割を果たしていることを示すことが出来た。
蒸気爆発の可視化法と微粒子生成過程への応用

蒸気爆発を利用して微細粒子を生成することが期待されている.燃焼場での液体粒子のマイクロエクスプロジョンや低沸点物体のフラッシュボイリング現象が従来から知られている.また溶融金属からの微粒子生成にも同様の現象のあることが予想されている.これら現象の解明には様々な研究手法が提案されているが可視化法の提案は少ない.本研究は極短時間の非定常性の強い現象の可視化を行うための新しい概念による疑似高速撮影装置の試作と応用を目的としている.第1年度に試作を行った疑似高速撮影装置の改良を行った。前年度まで利用した10^<-6>秒前後のマイクロフラッシュ光源にかえて10^<-9>秒の極短時間発光光源を考案した.即ち,窒素レーザーを励起光源とするダイレーザーにより実測1ナノ秒光源とし,さらに、窒素レーザー電源に外部トリガー端子を設けることにより現象との同期が容易となり高速現象の瞬間画像の取得が容易となった.液状ブタンを高圧(1.9MPa)加圧しての噴射時に適用し,蒸気層と粒子層の撮影に成功した.この噴霧流は高速に近いことから従来の高速撮影装置では粒子像が流れ,静止状態での粒子の撮影は不可能であったが試作機器では個々の粒子の静止画の撮影が可能となった.また,試作機器と同一原理のビディオ信号取得用ボードとバンドパスフィルターとの組み合わせにより、プラズマト-チによる金属の微粒化プロセスの可視化と同時に2波長法によるプラズマ温度の非接触測定法を考案し2,000度から15,000度に相当する温度分布を計測した。
分子内アミド化反応を基盤とする生理活性物質の合成研究

有用な生理活性物質は、一般に多くの不斉中心を有し、その立体化学が生物活性と密接な関連を持つ。そうした不斉中心の多くがマクロライド、ステロロイド、アルカロイド、プロスタノイドにみられるように、環上に存在することから、環上の不斉中心の立体化学制御は現代の有機合成化学における最重要課題の一つとなっている。立体選択的環形成法は、分子構築(環形成)と不斉増殖(立体化学制御)が同時に行える点でこの問題の解決法の一つとして最も効率的な手法といえる。その観点にたって、Electrophilic Olefin Heterocycllzationと総称する立体選択的環形成反応の開発に着手した。その中で表題の研究対象である分子内アミド化反応を検討した。先ず最初にγ、δ-不飽和ナオイミデ-ト体のヨウ素環化反応を見いだすことができた。この反応系において高い1、2(allylic)-及び1、3(homoallylic)-不斉誘起が観測された。これらの立体選択性発現に関する考察をその遷移状態のモデルで言及することがてきた。本反応で生成する官能基されたγ-ラクタム体は種々の生物活性物質の合成素子として機能しうることをみいだした。実際にピロリジン、インドリジジン関連アルカロイド及び薬理活性物質、さらに異常アミノ酸の合成に成功した。又、それらの中で、いくつかはキラル合成にも適用することができた。2番目にアリル位にヒドロキシル基を有する不飽和ウレタン系において高ジアステレオ選択的に分子内アミドマ-キュレ-ションが進行することをみいだした。本反応をシャ-プレスの不斉酸化と組み合わせることにより非常に有用なキラル合成素子の開発に成功した。その物から実際に抗生物質であるデトキシニン、アニソマイシン、カランチニック酸のキラル合成に成功した。1.β-ヒドロキシ-γ、δ-不飽和チオイミデートの高位体選択的なヨードラクタミゼーションによって生成するシス-4-ヒドロキシ-γ-ラクタムより、アルカロイドのスラフラミンの生合成中間体及び、グルタミン酸同族体の立体選択的合成に成功した。さらに、本法を光学活性体にも適用することができた。δ、ε-不飽和チオイミデートを用いるヨードラクタミゼーションも進行し、δ-ラクタムが生成することを見出した。2.アミドアニオンの分子内求核置換反応における前駆物質のγ-ヒドロキシアミドオチンの特性を活用するホモエノレート体によって得ることを見出した。3.δ、ε-不飽和ウレタン類に対してエポキシ化剤を作用させると、エポキシ化と同時に分子内閉環反応が進行し、一気にピロリジン誘導体が生成することを見出した。γ位にヒドロキシル基を有する場合は、シス体が、α位にアルキル基を有する場合はトランス体が優先して生成することが判明した。前年度までは主として不飽和チオイミデ-ト系のヨ-ドラクタミゼ-ションの研究を行ってきたが今年度は不飽和ウレタン類の分子内アミドマ-キュレ-ションを中心に研究を展開した。先ず、アリル位にヒドロキシル基を有するN-アルケニルウレタンのアミドマ-キュレ-ションは高ジアステレオ選択的に反応が進行して2、3位がシスの関係にあるピロリジン体が生成した。この物から、デトキシニンの合成中間体、スラフラミンの生合成仮設の鍵中間体及びペプタイド抗生物質の異常アミノ酸成分の合成に成功した。本反応をシャ-プレス不斉酸化反応と組み合わせることにより、上記のキラルなN-アルケニルウレタン類を得ることに成功して、分子内アミドマ-キュレ-ションを適用することにより、有用なキラル合成素子を開発することができた。

それらから上記の化合物のキラル体のみならず、抗生物質であるアニソマイシン、ガランチニック酸のキラル合成にも成功した。又、シャ-プレス不斉酸化反応において、エポキシ化からさらに環化反応まで一気に反応が進行することをみいだし、生成するピロリジン体が同様に有用なキラル合成素子になりうることがわかった。次に、α-アミノ酸から誘導されるNのα位にアミノ酸由来の置換基を有するN-アルケニルウレタン類を合成して分子内アミドマ-キュレ-ションを行ったところ、ピロリジンの系ではトランスがピペリジンの系ではシス体が優先したα、α'位置換したピロリジン、ピペリジン体が得られた。これらからアリ毒の構成成分や松脂の成分のキラル合成を行った。
19世紀オーストラリア連邦運動の研究

4年間にわたる研究の間に、オーストラリアに4度渡航し、約4ヶ月にわたって、19世紀オーストラリアの連邦運動の研究を進めた。その当初の主な目的は、オーストラリアにおける研究の状況を確認した上で、憲法制定議会文書とパブリック・ミーティングのデータベースを作成することであった。まず、日本における連邦概念、オーストラリア連邦運動に関するこれまでのオーストラリアでの研究の概要、史料状況の大まかな把握を行い、中間報告的な出版物を著した。データベースに関しては、1899年ニューサウスウェールズにおける連邦結成の是非を問う国民投票における賛成派・反対派が召集した公開集会、すなわちパブリック・ミーティングのデータベースを完成した。収集したパブリック・ミーティングの事例は約1200あまり、それぞれに関して、広告日、紙上報告の有無、開催日時、開催曜日、開催地域、開催場所、議長、招集者、招集を受けた人、開催にかかわった組織、演説者、参加人数、女性の参加の有無などを広く集めた。これらのデータをアクセスによってデータベース化し、成果報告書に添付するためにエクセルに変換した。憲法制定議会文書のデータベース化は、当初計画していたデータベースを上回るデータベースをオーストラリアのニューサウスウェールズ大学が完成したので、途中で放棄することになった。後者に代えて、研究当初は予定していなかった写真史料や画像史料の収集を行った。この調査の過程で、オーストラリアの研究者が用いていない大量の予定外の史料を発見し、その史料群の概要を簡単に調査し、その一部をPDFファイルとして持ち帰った。この史料の内容は十分に分析した段階ではないが、今後の研究者の利便を図るという意味で、成果報告書の一部として掲載した。最終的に4年間の研究成果の集大成として、研究の成果報告書を作成し、それにデータベースを添付した。今後は、4年間の研究を生かし、データベースの活用をはかると同時に、最終年度に新たに発見した史料の吟味及び紹介に努める予定である。データベースは費用の問題が解決すれば、ウェブ上の英文データベースに発展させたいと考えている。本年度の主な目的は、オーストラリアにおける史料の調査と、既存の史料のデータ・ベース化であった。第1の目的は、オーストラリア連邦運動の集会に関するデータの基本項目を整理して、これをデータ・ベース化することであり、第2の目的は、連邦憲法制定会議の議事録のデータ・ベース化の手法の検討であった。そのために以下のように計画を行った。(1)すでに開始している連邦運動における集会のデータをすべて本格的に整理し、これのカード化を開始した。集会数は1000以上あり、それぞれについて項目も多数に上るので、その完全な整理には至らなかった。データ・ベース化する見通しはついたが、データ・ベースの完成は来年度の課題として残った。(2)インターネット上の連邦憲法制定会議の文書と、連邦憲法制定会議議事録の原本の一部の対照をオーストラリア国立図書館で行った。連邦憲法制定議会の議事録の新しいデータ・ベースがインターネット上で公開され、予定していたデータ・ベースを作成する意味は小さくなったので、申請した研究費の大幅な減額(申請額の約66%)もあり、独自に連邦憲法制定会議の議事録のデータ・ベース化することは放棄した。(3)オーストラリアの国立図書館などで、ヘンリー・パークス、アルフレッド・ディーキンなど連邦運動の主要な参加者の関連文書の調査を行った。データ・ベース作成かける予定であったリソースの一部を文献調査に振り向けた。計画の初年度であり、成果の発表はないが、来年度にその報告を行う予定である。オーストラリアにおける史料の調査と、既存の史料のデータベース化を継続して行うことで、分析に必要な史料とデータの体系的な蓄積を行った。

史料調査はキャンベラのオーストラリア国立図書館などを中心にして行い、デジタル化された憲法制定議会文書の文献データとデジタル化されていないデータの照合作用を継続して、史料の信頼性を確認した。これと平行して、エドマンド・バートン、ヘンリー・パークス、アルフレッド・ディーキンなど連邦運動の主要な参加者の関連文書の調査を約20日間行った。すでに開始している連邦運動における集会のデータの整理を継続し、1899年のオーストラリア連邦運動の集会に関するデータの基本項目を整理して、連邦運動に関する基本的な事実の確認を容易にすると同時に、仮説の検証を可能にするようなデータベースの作成を進めた。データベース化を推進する集会数は1000以上あり、正確性の問題もあり、分析に供する段階には至っていないが、大枠の構造は完成した。インターネット上の連邦憲法制定会議の文書については、新たなデータベースが構築されており、しかもその運用が流動的であるため、今年度はその推移を見守るだけにとどめた。中間報告的なものとして、「オーストラリア連邦の成立」『世紀転換期のイギリス帝国』(有斐閣、2004年、pp.151-182)を著した。その中では、連邦運動の背景となるオーストラリアの政治的動向、イギリス本国との関係などについて論じた。また、主要な研究文献についても言及した。本年度は(1)データベースの作成と(2)海外調査および(3)海外の研究者との意見交換を目標として掲げた。これらの目標はおおむね達成できた。(1)データベースに関しては、2つのデータベースの作成に取り組んでいる(3月現在継続中)。一つは、1899年ニューサウスウェールズの連邦運動における集会のデータベース化である。すでに全期間のシドニーモーニングヘラルド新聞広告に基づくデータベース化は終了しており、現在は記事に基づくデータベースの拡充に取り組んでいる。もう一つは、当初は予定していなかった憲法制定議会議事録のデータベース化である。こちらは、3月中の完成を目指して、データベース作成を進めている。4月以降はそのチェックを行う予定である。すでにこのデータベースはネット上に存在するが、十分な検索システムがないために、それを研究に有効に活用することはできないことが明らかとなったために、急遽データベース作成に取り組んでいる。(2)海外調査はメルボルン、コロワ、キャンベラなどにおける調査を行った。このうちキャンベラでは、オーストラリア国立図書館における文献調査を行い。文献調査は大きな進展はなかったが、メルボルンでは、連邦運動関連の施設の調査、コロワでは連邦運動における一つの転換点となったコロワ会議の開かれた建物などを確認した。帰国途上、シドニーでは、先住民の研究者と意見の交換を行った。(3)7月にメルボルン大学教授
近世杉戸絵に関わる総合的研究

2018年度の研究内容として、9月に二条城、12月に名古屋城、そして3月に渡米し、ボストン美術館およびフィラデルフィア美術館において杉戸調査およびアーカイブ調査を行った。アメリカではメトロポリタン美術館とワシントン郊外在住のファインバーグ邸において城郭建築の杉戸絵の図像と類似性が見受けられる絵画の作品調査も進めた。二条城には杉戸が156面、名古屋城には66面現存し、そしてボストン美術館には杉戸が12面、フィラデルフィア美術館には34面収蔵されている。杉戸の図像と引手金具の調査を中心に、杉戸の板目や板の合わせについても着目し記録をとった。杉戸の点数が多いことから、二条城と名古屋城での杉戸調査では2チームに分かれ、図像調査と引手調査を遂行した。ボストン美術館の杉戸12面のうちの6面、およびフィラデルフィア美術館の杉戸すべてが山中商会を通して寄贈・購入されたものである。戦前の山中商会は欧米にも複数の支店を持ち事業を拡大していたが、山中商会の国内外の活動に目を向け、解体された城郭御殿の障壁画や建築部材がどのような販路で山中商会の手に渡り海外に請来されたのか、廃城令により取り壊された城郭御殿の資料調査を開始した。作品調査と並行して、東京国立博物館が所蔵する「江戸城下絵」(264巻)のうち杉戸絵の下図の調査を行った。ボストン美術館に杉戸が収蔵されたのは20世紀初頭であり、岡倉天心やウィリアム・ビゲローらが関与していたことが判明したが、ニューヨークを拠点とした山中商会をはじめ、ボストンとフィラデルフィア、ワシントンDCなど米国東海岸で活動した古美術商のアーカイブ調査も作品熟覧の合間に行ったが、アーカイブ調査は次年度においても継続する。海外調査は2019年度に行う予定であったが、初年度にボストン美術館およびフィラデルフィア美術館の杉戸調査を行い、これらの図像や引手金具と関連すると思われる杉戸が国内の建造物に設置されている城郭御殿や寺社に当たりをつけることが可能になると考え、現地調査を前倒しに行った。その結果、ボストン美術館ではビゲローが寄贈した杉戸4面と個人より遺贈された杉戸2面が存在することが判明した。ボストン美術館本杉戸のうち《白カン図杉戸》と《寿老人図杉戸》は岡倉天心が狩野栄川院典信の工房作と判断している。しかし3月の調査で所蔵が明らかになった、巨大な旭日が鮮やかな《鶴に波涛図杉戸》や薄の向こうに見える銀泥の月が印象的な《武蔵野図杉戸》は二条城や名古屋城の杉戸の図像やフィラデルフィア本杉戸の図像とは全く異なる。二条城と名古屋城の障壁画は狩野探幽が総指揮を執り、杉戸絵も狩野派の絵師により描かれたが、フィラデルフィア本杉戸も図像より狩野派の絵師が描いたと考えられる。しかし《鶴に波涛図杉戸》や《武蔵野図杉戸》は全く系統の異なる図像である。さらに引手金具の意匠も二条城や名古屋城など徳川家に関係する城郭御殿やフィラデルフィア本杉戸が持つ「葵の丸紋」や「裏葵の文様」を持つ引手とは異なるが、杉戸の法量と金具の大きさからこの二件4面の杉戸も城郭御殿が解体されアメリカに請来されたものと考えられる。2019年度は再度渡米し、在米杉戸およびアーカイブス調査を継続する。またボストン美術館の《鶴に波涛図杉戸》と《武蔵野図杉戸》の引手金具の形状や意匠と類似する引手を国内の杉戸の引手金具と照合作業を行う。国内調査についても、まとまった点数の杉戸を保持する三河武士のやかた家康館、そして弘前城や和歌山城などの本丸御殿の調査を検討している。そしてフィラデルフィア本《高麗鶯に竹図杉戸》と近い図像を持つ川越の喜多院の杉戸調査を行う所存である。そして廃城令に伴い、財務省主導で行われた解体された城郭建築の建築部材・建築金具・障壁画の売立てについて調査を進める。

海外調査は2019年度に行う予定であったが、初年度にボストン美術館およびフィラデルフィア美術館の杉戸調査を行い、これらの図像や引手金具と関連すると思われる杉戸が国内の建造物に設置されている城郭御殿や寺社に当たりをつけることが可能になると考え、現地調査を前倒しに行った。その結果、ボストン美術館ではビゲローが寄贈した杉戸4面と個人より遺贈された杉戸2面が存在することが判明した。ボストン美術館本杉戸のうち《白カン図杉戸》と《寿老人図杉戸》は岡倉天心が狩野栄川院典信の工房作と判断している。しかし3月の調査で所蔵が明らかになった、巨大な旭日が鮮やかな《鶴に波涛図杉戸》や薄の向こうに見える銀泥の月が印象的な《武蔵野図杉戸》は二条城や名古屋城の杉戸の図像やフィラデルフィア本杉戸の図像とは全く異なる。二条城と名古屋城の障壁画は狩野探幽が総指揮を執り、杉戸絵も狩野派の絵師により描かれたが、フィラデルフィア本杉戸も図像より狩野派の絵師が描いたと考えられる。しかし《鶴に波涛図杉戸》や《武蔵野図杉戸》は全く系統の異なる図像である。さらに引手金具の意匠も二条城や名古屋城など徳川家に関係する城郭御殿やフィラデルフィア本杉戸が持つ「葵の丸紋」や「裏葵の文様」を持つ引手とは異なるが、杉戸の法量と金具の大きさからこの二件4面の杉戸も城郭御殿が解体されアメリカに請来されたものと考えられる。2019年度は再度渡米し、在米杉戸およびアーカイブス調査を継続する。またボストン美術館の《鶴に波涛図杉戸》と《武蔵野図杉戸》の引手金具の形状や意匠と類似する引手を国内の杉戸の引手金具と照合作業を行う。国内調査についても、まとまった点数の杉戸を保持する三河武士のやかた家康館、そして弘前城や和歌山城などの本丸御殿の調査を検討している。そしてフィラデルフィア本《高麗鶯に竹図杉戸》と近い図像を持つ川越の喜多院の杉戸調査を行う所存である。そして廃城令に伴い、財務省主導で行われた解体された城郭建築の建築部材・建築金具・障壁画の売立てについて調査を進める。2018年度3月の渡米に際し、研究協力者の松本直子氏および久保智康氏が、それぞれ家庭の事情により急遽不参加となり、二人分の渡米費用が浮き、残金が生じた。2019年度は、研究協力者の久保氏および本研究代表者の木下が渡米し、在米杉戸およびアーカイブス調査を続行する為、残金は2019年度助成金と併せて海外調査旅費として使用予定である(8月下旬に実施予定)。また、家康館、弘前城、和歌山城、喜多院等への国内調査旅費、関連する文献購入費用として使用予定である。
学校〔同僚相互〕評価システム『PLOT(peer look on triangle)』の構築

これからの「学校評価」は、「自己評価」と「学校関係者評価」とが相対しながらも、その結果を踏まえ、批判的な融合をしていく必要があり、その融合は、教育の質を保証するために欠くことができない。「PLOT」は、その融合のための戦略のひとつとして、三つの学校がそれぞれの教員を派遣して、お互いに学校評価をするシステムを構築した。学校種については、同校種(中学校)の場合と、異校種(小・中・高)の場合について実施し、その手法について検討した。3つの学校が「学校評価」を実施するための効果的、効率的なプロセスを明らかにした。学校評価を実施するための「事前打合」、「学校評価日(1日)」の流れ、そして学校評価の結果を改善に生かすまでのカンファレンス(研修会)や改善への具体的取組までを検証した。特に授業改善、学校改善に生かす具体的取組として、fykp(改善プログラム)を作成し、その効果を検証した。また、ワークショップ形式のカンファレンスの際に利用するワークシートについては、学校評価ガイドライン〔改訂〕の評価項目・指標に照らし合わせることができるものを、実際のカンファレンスの際に試行し、改良を重ねながら作成した。実施について協働ですすめてきた学校及びその取組に参企した学校評価者からの意見など質的データを取入れながら学校評価システムの改良を重ねた。自己評価の実施と結果の公表が義務化された「学校評価」であるが、学校の裁量の拡大、自主性、自律性の高まりとともに結果責任及び説明責任に一層注目が集まっている。このような状況に応じることができるこの学校評価システムは、授業改善、学校改善のための手法としても大きく寄与した。
細胞膜に存在する特異的tubulinを組み込むリング構造:その細胞壁多糖合成酵素複合体としての機能と調節

我々は、従来セルロース合成そのものを研究していたわけではなく細胞骨格の一つである微少管(microtubules)が細胞の伸長生長に重要な役割を果たしているのでその機構を理解しようと研究を進めていた。ところが、意外なことに細胞質にのみ存在すると考えられていた微少管構成タンパクであるチューブリン(tubulin)が細胞膜にも存在することが明らかになったので膜のどこにどのような形で存在するのかを解明しようとしていた。二次元電気泳動、カラムクロマトグラフイ-での行動パターンはチューブリンが何か大きな複合体に組み込まれていることを示唆していた。チューブリン抗体を用いた免疫電子顕微鏡法でさらに詳しく調べてみるとチューブリンは直径89nmの大きさの顆粒に存在することが明らかとなった。この大きさはロゼット構造を形成する6個の顆粒の大きさに一致するものであった。そこで、セルロース生合成の前駆体といわれているUDP-グルコースを加えてみると期待したとおり直径約1nmの太さのフイラメントを大量合成した。このフイラメントの性質は明らかにカロースとは異なり、セルロースの特徴をすべて有していた。このセルロース合成酵素複合体はチューブリンのほかに65kDa、33kDa、14kDaの主構成タンパクと23個の微量タンパクを含んでおりそれぞれが機能を分担しているものと推測される。また、植物細胞は傷害を受けるとセルロース合成をやめカロース合成に切り替えて傷口を埋めてしうことが知られている。この2種の多糖合成は同一の酵素によって行われているのではないかという推測がなされていたが、我々の研究でもセルロース合成からカロース合成に切り替える因子の存在が示唆され、同時にマグネシウムおよびカルシウムがこの切り替えに重要な決定権を持っていることも示唆された。今後は上に述べた可能性を精製した再構成系で証明し、さらにこれらの構成タンパクの遺伝子のロ-ニングを行いタンパクの構造と機能を関連づけ酵素活性部位と調節部位を決定したいと考えている。
植物の分類の学習を支援するゲーム型学習ソフトウェアの開発とその効果

これまで,中学校2年理科の「動物の分類」の学習を支援するために,部分構造交換法の手法を用いたゲーム型の学習指導用ソフトウェア(以下,ゲーム型学習ソフト)を開発し,その効果を検証してきた。部分構造交換法とは,カードゲームに使用されている数字や記号,マークなどを学習すべき対象物と置換する手法である。開発したゲーム型学習ソフトを用いた結果,学習者の興味・関心を高めるとともに,「動物の分類」の知識を長期的に記憶・再生する効果が高いことがわかった。そこで,この部分構造交換法を用いたゲーム型学習ソフトが,他の学習においても同様の効果が得られるかを調査することとした。学習内容は,「動物の分類」と分類の要素の数が同じである「植物の分類」の学習とすることとした。開発したゲーム型学習ソフトの特徴は,学習者が分類するための観点を自ら選定し,植物の仲間集めをできるようにしたところにある。ゲーム型学習ソフトの効果を検証するためを,植物の分類を既習の中学校1年生を,2群(実験群,統制群)に分けて,検証授業を実施した。実験群(28名)は,ゲーム型学習ソフトを利用した。一方,統制群(27名)は,ドリル型学習ソフトを利用した。両群の記憶・再生効果の差を検証するために,検証授業の2週間後に,記憶テストを実施した。そして,両群の記憶テストの全問題の平均正答数をt検定によって比較した。その結果,実験群の方が優位な有意差がみられた(t=2.16有意水準5%)。以上のことから,本研究での検証においては,ゲーム型学習ソフトを使用する方が,長期間の記憶・再生効果が高いことが確認できた。また,意識調査からは,学習者の興味・関心を喚起し,課題解決意識をもたせることがわかった。
多機能蛋白質BMCC1による神経芽腫の自然退縮促進と悪性化防止機構の解明

本研究では、神経芽腫の予後良好性に関連する鍵分子のBMCC1に着目し、神経芽腫の自然退縮及び悪性化防止メカニズムの解明を目指した。まず、E2F1によるBMCC1の転写レベルでの発現制御を明らかにした。さらに、BMCC1による細胞死促進機構と、その発現低下が神経芽腫の悪性化に繋がる機構の一端を解明した。これら成果は、国内外の各種学会で発表し、また学術論文(Tatsumi et al., CDDIS, 2015; Islam and Tatsumi et al., BBRC, 2016)として報告した。本研究課題は、小児固形腫瘍の中でも患者数が多く、また進行すると難治性を示す神経芽腫を研究対象とし、その悪性化と自然退縮のメカニズムの解明を目指している。具体的には、神経芽腫の予後良好症例で高発現する多機能性足場蛋白質のBMCC1が、細胞周期および細胞死の進行に重要な転写因子E2F1によって発現制御され、細胞増殖と細胞死を調節する分子基盤の解明と、これらBMCC1の機能をもとにした神経芽腫の自然退縮および悪性化防止メカニズムの理解を目的としている。研究計画に基づいて研究を遂行し、本年度は項目1および2に関してそれぞれ以下のことを明らかにした。項目1の「E2F1によるBMCC1の発現制御の解明」について、まず、神経芽腫細胞株を用い、E2F1の過剰発現がBMCC1の発現を亢進しE2F1の発現抑制がBMCC1の発現を抑制することを明らかにした。さらに、ChIPアッセイを行い、E2F1がBMCC1プロモーターに結合することを示した。実際に、BMCC1プロモーター領域1.8 kb内にE2F結合配列と相同性のある配列を9カ所同定した。ルシフェラーゼ活性を用いたプロモーター活性の解析よりBMCC1の転写開始点の上流に存在するE2Fサイトがその活性化に重要であることを見出した。以上の研究内容は、神経芽腫研究者が集まる国際学会「ADVANSES IN NEUROBLASTOMA RESEARCHCongress・2014」にて2演題発表をおこなった。昨年明らかにした、E2F1による転写制御は、細胞死促進因子としてのBMCC1の機能を議論する上で重要な発見である。項目2「BMCC1による細胞死のメカニズムと自然退縮制御機構の解明。」に関連して、昨年度は、BMCC1がAKTサバイバル経路を抑制して、がん細胞の細胞死を促進することを発見し、Cell Death & Disease誌に報告した。本研究課題は、小児固形腫瘍の中でも患者数が多く、また進行すると難治性を示す神経芽腫を対象とし、我々のグループが神経芽腫の予後良好症例で高発現する多機能タンパク質として同定し明らかにしてきたBMCC1が、細胞周期及び細胞死の進行に重要性が知られる転写因子E2F1によって発現が制御されることを明らかにするとともに、この制御下でBMCC1が細胞増殖及び細胞死を調節する分子基盤と神経芽腫の自然退縮及び悪性化防止メカニズムの解明を目的としている。本年度は以下の内容を明らかにした。項目1:細胞に対してDNA障害を与えるとE2F1の発現が亢進することが知られているが、本年度は、神経芽腫細胞株に対して複数の抗癌剤でDNA障害を与えると、BMCC1の発現が転写レベルで誘導されること、これはE2F1依存的であることを見出した。一方、E2F1は細胞周期で発現が変動し、その発現が上昇するG1-S期にDNA複製に関わる因子の発現を誘導することが知られている。我々は、BMCC1の発現がE2F1タンパク質量の増加するG1-S期に転写レベルで亢進すること、これはCdt1やMycなど他のE2Fで制御される因子と同様にE2F1依存的であることを明らかにした。項目2および項目3:本年度は、神経芽腫細胞株を用いてBMCC1を発現抑制したところ、S期の減少を伴い細胞増殖が遅延することを見出した。平行して進めているBMCC1ノックアウトマウスの解析と総合すると、BMCC1は生存には必須でないものの、細胞の増殖促進にも関わることが示唆された。以上の研究成果の一部は、第74回日本癌学会学術総会(口演)および第38回分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会・合同大会(ポスター)で報告するとともに、学術論文として投稿中である。本研究課題の目的の一つはE2F1によるBMCC1の転写レベルでの発現制御の理解であるが、この点に関してはほぼ解明できたと考える。さらに、この制御機構がDNA損傷によって誘導される細胞死の過程および細胞周期の進行に寄与することを突止め、その機構を明らかにしつつある。さらに、E2F1によるBMCC1の転写レベルでの発現制御と神経芽腫の予後との関係について、神経芽腫症例を用いた解析から検討中である。以上の成果については、複数の学会で報告しており、論文報告も予定している。このように、本研究は概ね順調に進展している。我々は、神経芽腫の予後良好関連因子としてBMCC1を同定しその機能を明らかにしてきた。本研究課題では、BMCC1が細胞周期及び細胞死の促進に関わる転写因子のE2F1により発現制御されることを示すとともに、この制御下でBMCC1が細胞増殖及び細胞死を調節する分子基盤と神経芽腫の自然退縮及び悪性化防止メカニズムの解明を目的とした。本年度は、以下のことを明らかにした。項目