hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
組み合わせ最適化問題に対するテスト例題生成手法の研究

テスト例題生成手法は,問題を解くアルゴリズムの性能を実験的に解析する際に必要となる.対象となる問題が困難なものである場合,特に,最適化問題では最適解を与えられても,それが本当に最適かどうかを判定することも困難であるので,テスト例題には正解がついていることが望ましい.したがって,本研究では,組合せ最適化問題に対する正解付きテスト例題生成手法の開発を目標とした.本年度は,昨年度に行った2CNF論理式の最大充足化問題であるMAX 2SAT問題に対するテスト例題生成手法によって生成される例題集合の難しさの解析の更なる改善を行った.昨年度に証明した結果では,生成された例題集合を判定することがNP困難であることだけではなく,近似比55/56以内で判定することも難しいということを証明していた.しかし,この近似比はMAX 2SAT問題の近似不可能性の結果である21/22と比べると大きく,最適であるとはいえなかった.そこで,証明で用いた還元を見直し,生成された例題集合を近似比21/22以内で判定することが困難であることを理論的に証明した.具体的には,各式にちょうど3個の変数が出現する,剰余2のもとでの線形連立方程式の系を解く問題であるE3Lin2問題からの還元を用いた.この還元はMAX 2SATの近似不可能性21/22を示すために用いられたものであるが,今回の証明ではこの還元がある種の性質を満たすことを示す必要があったので,必ずしも自明な結果ではない.この結果はさらに,他の最適化問題における最適解付きのテスト例題生成手法で生成される例題集合の難しさを確立するための手段として有望であることが考えられる.本年度は,CNF論理式の最大充足化問題,すなわちMAX SAT問題に対する例題生成手法の基本的な解析を行った.具体的には各節にちようど2つのリテラルがあるCNF論理式を対象とするMAX 2SAT問題をとりあげた.この問題に対し,最適解を保障するための構造を理論的に考察し,必ず最適解を保障する例題生成アルゴリズムを考案した.具体的には次のような手法である.2CNF論理式では充足不可能であるための必要十分な構造が知られている.この構造を用いて,極小な,すなわちどれかひとつでも節を取り除くと充足可能となる充足不可能2CNF論理式をランダムに生成することができる.このとき,任意に固定された真理値割当で1個だけ充足不可能な節があるように生成することも可能である.このようにして得られた,ある任意に固定された真理値割当で充足できない節が1個である極小な充足不可能2CNF論理式を,複数個組み合わせることによって,最適解を保障したMAX 2SAT問題のテスト例題が生成できる.さらに,この例題生成アルゴリズムが生成する例題の集合がNP完全,すなわち厳密に最適解を求めることが困難だと考えられるクラスに属することを理論的に証明した.この結果からすぐに「生成される問題はすべて難しい」ということは言うことはできないが,少なくとも「生成される問題はすべて易しい」ということではないことが予想される.すなわち,テスト例題として「全くふさわしくない」ということではないと予想される.本年度も昨年度に引き続き,CNF論理式の最大充足化問題,すなわちMAX SAT問題に対する例題生成手法の基本的な解析を行った.具体的には各節にちょうど2つのリテラルがあるCNF論理式を対象とするMAX 2SAT問題をとりあげた.昨年度に考案したMAX 2SAT問題に対する正解つき例題生成アルゴリズムによって生成される例題のNP困難性の理論的解析を,近似アルゴリズムにも適用できるように拡張することを行った.すなわち,昨年度示した,生成される例題の集合がNP完全である(厳密解を求めることが難しい)という証明に用いた手法を拡張し,ある程度の良さを持つ近似解を求めることも簡単ではないということを理論的に示した.具体的には,各節にちょうど3つがリテラルからなる3CNF論理式の充足可能性問題からの還元を用いて,任意の3CNF論理式を2CNF論理式に変換すると,充足可能な3CNF論理式は例題生成アルゴリズムで生成できるものになり,充足不可能な3CNF論理式は例題生成アルゴリズムによって生成されず,しかも充足されない節数の最小値と極小な充足不可能な部分式の数の比がある値以下となる2CNF論理式になることを示した.このことより,考案した例題生成アルゴリズムによって生成された例題とそれ以外の例題を,ある程度の性能を持つ近似アルゴリズムを用いて判別できるとP=NPとなることを示せる.一般に,P=NPではないと考えられているので,このような性能の近似アルゴリズムがあるとは考えられない,すなわち,近似アルゴリズムにとっても,この例題生成アルゴリズムは簡単でない問題を生成できるといえる.この結果は,現在国際会議に投稿中である.テスト例題生成手法は,問題を解くアルゴリズムの性能を実験的に解析する際に必要となる.対象となる問題が困難なものである場合,特に,最適化問題では最適解を与えられても,それが本当に最適かどうかを判定することも困難であるので,テスト例題には正解がついていることが望ましい.したがって,本研究では,組合せ最適化問題に対する正解付きテスト例題生成手法の開発を目標とした.本年度は,昨年度に行った2CNF論理式の最大充足化問題であるMAX 2SAT問題に対するテスト例題生成手法によって生成される例題集合の難しさの解析の更なる改善を行った.

昨年度に証明した結果では,生成された例題集合を判定することがNP困難であることだけではなく,近似比55/56以内で判定することも難しいということを証明していた.しかし,この近似比はMAX 2SAT問題の近似不可能性の結果である21/22と比べると大きく,最適であるとはいえなかった.そこで,証明で用いた還元を見直し,生成された例題集合を近似比21/22以内で判定することが困難であることを理論的に証明した.具体的には,各式にちょうど3個の変数が出現する,剰余2のもとでの線形連立方程式の系を解く問題であるE3Lin2問題からの還元を用いた.この還元はMAX 2SATの近似不可能性21/22を示すために用いられたものであるが,今回の証明ではこの還元がある種の性質を満たすことを示す必要があったので,必ずしも自明な結果ではない.この結果はさらに,他の最適化問題における最適解付きのテスト例題生成手法で生成される例題集合の難しさを確立するための手段として有望であることが考えられる.
アポトーシス誘導複合脂質膜の制がん効果

(1)複合質膜の制がんメカニズム複合脂質膜のアポトーシス誘導経路を詳細に検討した。種々のカスペース阻害剤存在下でのDNA断片化率を測定したところ、DNA断片化率のカスペース阻害剤濃度依存性が明らかになり、カスペースの関与が考えられる。次に、ミトコンドリアの関与について検討した。複合脂質膜の添加によりミトコンドリア膜電位の低下が観察され、アポトーシスシグナル伝達にミトコンドリアが関与していることが明らかになった。更に、ウエスタンブロッティング法によりカスペース3およびカスペース3の基質(PERP)分解物を検出し、複合脂質膜のカスペースカスケードにおけるカスペース3の活性化を明確にした。複合脂質膜はがん細胞に融合・蓄積し、レセプターなどの膜タンパクのコンフォメーションが変化し、カスペース活性化へとシグナルが伝達される。カスペース経路についてはミトコンドリア依存経路のみ、またはミトコンドリア依存および非依存経路の両方を介してカスペース3が活性化され、最終的にアポトーシスが誘導される。いずれにしてもがん細胞膜をターゲットとするアポトーシス誘導型の新しい制がんメカニズムである可能性が大きい。(2)臨床における治療試験国立熊本病院の生命倫理委員会の承認を得た後、余命数カ月と診断され、あらゆる治療法で効果がなかった再発悪性リンパ腫の患者に対して複合脂質膜を投与し、臨床試験を行った。約一年間の治療期間中、発熱、血液毒性、肝毒性、腎毒性などは無く、副作用は認められず、長期の連続投与が可能で、高い安全性および明らかな延命効果が認められた。固形リンパ腫瘍に対して局所投与したところ、腫瘍の顕著な縮小が認められ、早期実用化が期待される。
受容体型チロシンキナーゼALKの神経軸索再生に対する機序解明

未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)はまだリガンドの知られていない数少ない「オーファン(孤児)」受容体の1つである。リガンドに媒介されるる受容体型チロシンキナーゼ(RTK)の活性化は発生の至る所で重要になる。ALKは特定の神経細胞集団に対して増殖、生存維持などの作用を持つ受容体として機能するとされるが、詳しい機能はいまだ不明である。本研究の独自性(創造性)はALKのリガンドを特定し、神経軸索に対する作用を解明することである。神経軸索再生におけるALKの役割を分子生物学的、生化学的手法を用いて解析する。
心拍出量を増加させる閉ループ心周期人工呼吸の開発

開ループ型心周期人工呼吸を試作開発し、さらにこれを基に、心拍出量を増加させる閉ループ型心周期人工呼吸を設計した。パソコンから人工呼吸器を外部制御して、気道内圧を自在に調節する圧制御系を設計製作した。この圧調節によって、呼吸数固定で、分時換気量を制御して換気パラメタ(動脈血酸素・二酸化炭素分圧、pH、肺コンプライアンスなど)を適切に維持しながら、心収縮期には陽圧負荷して胸腔内圧増加させて後負荷低下させ、心拡張期には陽圧解除し胸腔内圧低下させて前負荷増加させ、心拍出量を増加させるような仕様とした。この際、肺損傷を防ぐため、陽圧には15mmHg程度の上限値を設けた。次に、この装置システム、麻酔下イヌを対象に試す動物実験を行った所、実際に換気を維持しながら、心臓ポンプ機能を有意に増加させ、末消血管抵抗を有意に低下させて、心拍出量を5-10%増加させることが出来た。さらにこの人工呼吸システムは、薬物治療による循環管理システムと融合した時に、呼吸によって心拍出量を増加できるため、循環を管理維持するのに必要な強心薬量を低減できることを、動物実験で観察した。人工陽圧換気、特に呼気終末陽圧換気(PEEP)は、心拍出量を大きく低下させるため、循環器疾患を原疾患とする患者や、循環予備力の足りない高齢者に循環不全を招く危険が大きいが、現在の集中治療医学では、人工呼吸が循環動態に及ぼす影響には、十分な注意を払われていないのが、現状である。本研究で開発した閉ループ型心周期人工呼吸は、医工学融合によって産み出された、循環管理にも役立つ新しい人工呼吸管理であり、将来、集中治療医学の呼吸循環管理に役立つように期待される。本研究は2年間で計画され、本年度(平成18年度)は初年度である。本年度は、開ループ型心周期人工呼吸の開発(研究目的1)を当初の計画通りに行い、心拍出量を増加させる人工呼吸を開発した。これは、心収縮期には陽圧負荷して胸腔内圧増加させて後負荷低下させ、心拡張期には陽圧解除し胸腔内圧低下させて前負荷増加させ、心抽出量を増加させる心周期人工呼吸である。まず、パソコンから人工呼吸器(Servo Ventilator 300A, Siemens)を外部制御して、気道内圧を自在に調節する圧制御系を設計・製作した。また、心周期人工呼吸と循環動態のインクラクションをモデル化し、コンピューター上に再現して、シミュレーションによって、心拍出量を最も増加させるような圧負荷様式を考案した。さらに、リアルタイムに心収縮・拡張期を検出するプログラムを開発し、心収縮期に意図した陽圧を負荷できる心周期人工呼吸装置を製作した。次に、この心周期人工呼吸装置を麻酔下イヌ動物実験で試した。開胸手術を行い、心拍出量(大動脈起始部、電磁流量計)、左右心房圧・体血圧(圧測定用カテーテル)等を装着後に閉胸し、独自の循環動態自動診断システムを用いて、心循環器系特性(心臓ポンプ機能・有効循環血液量・末消血管抵抗)をリアルタイム診断した。その結果、心周期人工呼吸によって、心臓ポンプ機能を有意に増加させ、一方、末消血管抵抗を有意に低下させて、心拍出量を515%増加させることに成功した。試作開発した開ループ型心周期人工呼吸を基に、心拍出量を増加させる閉ループ型心周期人工呼吸を設計した。パソコンから人工呼吸器(Servo Ventilator 300A,Siemens)を外部制御して、気道内圧を自在に調節する圧制御系を設計製作した。

この圧調節によって、呼吸数固定で、分時換気量を制御して換気パラメタ(動脈血酸素・二酸化炭素分圧、pH、肺コンプライアンスなど)を適切に維持しながら、心収縮期には陽圧負荷して胸腔内圧増加させて後負荷低下させ、心拡張期には陽圧解除し胸腔内圧低下させて前負荷増加させ、心拍出量を増加させるような仕様とした。この際、肺損傷を防ぐため、眼圧には15mmHg程度の上限値を設けた。次に、この装置システムを、麻酔下イヌを対象に試す動物実験を行った所、実際に換気を維持しながら、心臓ポンプ機能を有意に増加させ、末梢血管抵抗を有意に低下させて、心拍出量を5-10%増加させることが出来た。さらにこの人工呼吸システムは、薬物治療による循環管理システムと融合した時に、呼吸によって心拍出量を増加できるため、循環を管理維持するのに必要な強心薬量を低減できることを、動物実験で観察した。人工陽圧換気、特に呼気終末陽圧換気(PEEP)は、心拍出量を大きく低下させるため、循環器疾患を原疾患とする患者や、循環予備力の足りない高齢者に循環不全を招く危険が大きいが、現在の集中治療医学では、人工呼吸が循環動態に及ぼす影響には、十分な注意を払われていないのが、現状である。本研究で開発した閉ループ型心周期人工呼吸は、医工学融合によって産み出された、循環管理にも役立つ新しい人工呼吸管理であり、将来、集中治療医学の呼吸循環管理に役立つように期待される。
中世後期の百姓思想と地域社会

加賀白山麓山内の一向一揆加賀一向一揆体制下において、私権を追求するために集まり、時々の都合で連合する地域権益保持集団である「組々」(村々連合)が、どのようにして私権を抑制し、一国の公権を担う郡を支えられる集団となったのかを白山麓山内地域(本願寺から郡並に扱われた地域)を事例として検討した。「組々」の内、地域権益-山内地域の場合、白山禅頂社殿造営権(杣取権)-の相論に中立的な地理条件を有する組(親本願寺方の組々)に注目し、この組が本願寺と密接な関係を築きながら、相論の仲裁者に転化し、郡規模の地域の組々を統合していく過程を明らかにした。王孫から国民へ村の住民が自らを王孫(帝の子孫)と位置づける意識=王孫意識には、戦国時代の近江国堅田本福寺の蔵する二つの著作(『本福寺由来記』と『本福寺跡書』)によると、侍としての王孫意識から百姓としてのそれへの変遷が見られる。本研究では、これら二つの段階の王孫意識のそれぞれの特徴と変遷について検討。前者を、村の住民が戦国時代の国家的社会集団・惣村における統治行為を正当化する主張(具体的には、住民の祖先が敗者の王であるという由緒によって主張)として、後者を、彼らが統治権を保持しながら統治行為を為政者に委任する主張として捉えた。そして、それぞれの主張に、国民の統治権の基層と、かかる統治権を前提として生まれた、国民の統治行為を委任する論理の基層、すなわち日本的な国民主権の基層を見出した。惣村から生まれた侍身分戦国期において、惣村などの共同体から侍身分が創出されたことが知られる。村の侍については集団・衆として連体していたこと、領主とのパイプ役から共同体を維持・防衛する「器官」として機能していたこと、さらに戦国の終焉により、領主との関係を否定されて、惣村での役割を失い、その存在を否定されていったことが指摘されている。本研究では、このような指摘を踏まえつつ、侍衆と領主との関係とは別の側面、近年注目されている「由緒」の側面から、惣村における侍衆の存在意義について検討した。事例対象は近江国堅田である。検討の結果以下の所見を得た。惣村が侍身分を生み出した要因は、自己の由緒を強化するために侍衆の由緒を利用することにあった。惣村は既得権を有することの正当性を内外に主張するために侍身分の由緒が必要だったのである。共同体の既得権を正当化する役目を担うこと、それが侍衆の惣村での存在意義であった。その役割を有するが故に、侍衆は実際の侍身分獲得の時期より遥かに遡って自己の侍身分としての由緒を主張することができたのである。ただし、侍衆の存在はこのような公的な機能を否定させる側面も含んでいた。侍衆の由緒は惣村全体の既得権を維持するためだけではなく、その既得権を惣村内の自己の勢力、小惣村に誘導するためにも用いられていたからである。このような侍身分の役割の矛盾を解消させる動きは、本質的には惣村内部から生まれていた。それは侍衆の数を減らし、侍衆が自己の歴史を用いて既得権を小惣村に誘導する側面を排除することを志向するものであった。これまでの研究では、侍衆と領主との関係から侍衆の惣村の「器官」としての役割を検討してきたが、本研究では侍衆の由緒そのものにもその「器官」としての役割があることを指摘した。また、侍衆の否定については、侍と領主との関係よりもむしろ、惣村内部の問題から説明できることを示した。「文明六年・長享二年加賀一向一揆における白山本宮と山内衆」加賀一向一揆の蜂起について、これまでの研究では、本願寺系門徒、富樫氏、国人の一揆参戦の動向や動機から主に検討されてきた。だが、同じく一揆方に参戦した加賀一宮・白山本宮やその膝下山内地域の人々・山内衆の一揆方参戦の過程や動機については、十分明らかにされているとは言い難い。一向一揆の蜂起の要因は、微たりとはいえ、一揆を構成した諸勢力個々の参戦の動機を解明することを通じて明らかになると考える。本研究では、そのことを念頭に置いて、本宮や山内衆が一揆方として参戦していく過程や動機について検討した。検討の結果、以下のことを明らかにした。山内地域は旧来の加賀禅定道に拠る本宮や尾添村を含む村々および門徒集団・組々の祖形となる集団と、新加賀越前禅定道に拠る山内庄地頭結城氏や牛首・風嵐村を含むそれらとに分裂した状況にあった。一向一揆に合力する本宮方の本質的な動機とは、新加賀越前禅定道に拠る勢力と結びついて、旧来の加賀禅定道の権益を脅かす守護を打倒し、一揆と新守護に権益を保障してもらうことにあった。以上の結果を踏まえて、一向一揆とは、真宗信仰を護持する一揆であっただけでなく、一揆に合力した諸勢力の権益をめぐる様々な思惑、主観が折り合わさって、守護打倒という主張の下にまとまった運動でもあったことを指摘した。

「組々」の内、地域権益-山内地域の場合、白山禅頂社殿造営権(杣取権)-の相論に中立的な地理条件を有する組(親本願寺方の組々)に注目し、この組が本願寺と密接な関係を築きながら、相論の仲裁者に転化し、郡規模の地域の組々を統合していく過程を明らかにした。王孫から国民へ村の住民が自らを王孫(帝の子孫)と位置づける意識=王孫意識には、戦国時代の近江国堅田本福寺の蔵する二つの著作(『本福寺由来記』と『本福寺跡書』)によると、侍としての王孫意識から百姓としてのそれへの変遷が見られる。本研究では、これら二つの段階の王孫意識のそれぞれの特徴と変遷について検討。前者を、村の住民が戦国時代の国家的社会集団・惣村における統治行為を正当化する主張(具体的には、住民の祖先が敗者の王であるという由緒によって主張)として、後者を、彼らが統治権を保持しながら統治行為を為政者に委任する主張として捉えた。そして、それぞれの主張に、国民の統治権の基層と、かかる統治権を前提として生まれた、国民の統治行為を委任する論理の基層、すなわち日本的な国民主権の基層を見出した。
関節リウマチにおける自己抗原とそれに対する免疫応答制御

我々は蛋白のシトルリン化酵素(PADI、蛋白はPADとも呼ばれる)の中のPADI4を関節リウマチ(rheumatoid arthritis : RA)の疾患感受性遺伝子として報告しているが、最近のメタ解析では、アジア人だけでなく、欧米人でも関連が認められることが追認され、普遍的な病因との関係が注目されている。そこで、RAの発症、病態形成において重要な役割を果たすPADI4の病因論的役割を検証し、根本的治療法を開発することを目的として研究を推進した。この研究の為、PADI4ノックアウトマウスを作成した。このマウスを関節炎を惹起可能なバックグランドにするため、バッククロス法を繰り返し、DBA/1系へのバッククロスを完成させた。既に完成しているC57BL/6系へのバッククロスマウスと共に、II型コラーゲンの免疫により惹起される関節炎の動物モデルにおけるPADI4の役割を検証した。この結果、PADI4ノックアウトによりB6,DBA/1J系ともにコラーゲン誘発性関節炎(collagen-induced arthritis : CIA)の発症、関節炎スコアが有意に抑制された。さらに、PADI4ノックアウトマウスでは、CIA血清で抗シトルリン化蛋白抗体価(CCPキットにて測定)の低下がみられたのみならず、抗II型コラーゲン抗体価も低下していた。PADI4ノックアウトのCIA関節炎組織ではシトルリン化フィブリノーゲンの発現消失がみられた。
放射線発がん感受性を変える組織内微小環境とは？ー胸腺リンパ腫発生モデルを用いてー

2018年度は、予備的な実験を行い、発がん過程の組織内微小環境を捉える手法として、放射線照射後のマウス胸腺を透明化する技術、ならびに透明化した胸腺の免疫組織化学染色による微小環境解析手法を確立した。B6C3F1マウスにγ線を照射後、胸腺の微小環境が劇的に変化することが明らかになっている照射後2日と4日の胸腺を採取し、透明化および免疫蛍光染色法、共焦点顕微鏡を用いた三次元的な解析により、放射線被ばく後初期に応答することが報告されている好中球、マクロファージ、ならびに樹状細胞の動態を調べた。その結果、これら細胞の分布や形態が経時的に変化する様子を三次元的に捉えることができた。今後は、二次元的な解析に加え、三次元的にも解析を行い、放射線被ばく後の発がんに関わる組織内微小環境変化を明らかにする。また、アメリカ(シカゴ)で開催された国際学会(64th Annual meeting of Radiation Research Society)に参加し、組織内微小環境が発がんに関わるシンポジウムにおいて、興味深い情報を収集することができた。特に興味深かったのは、移植するがん細胞が同じでも、移植を受ける動物の年齢や体内環境が異なることで、がんの発生率や成長が異なるということを示した研究成果であった。今後、これらの研究をフォローすることが我々の研究の発展にも繋がる可能性が考えられた。積極的にコミュニケーションを図ったため、共同研究に発展するような研究者のネットワークを広げることもできたと思われる。2018年度は動物実験施設のX線照射装置の故障により、当初予定していたスケジュールで実験を進めることができなかった。そのため、本実験においては、用いる動物実験施設を変更することとした。施設の変更に伴い、当初用いる予定であったMSM/Msマウスを実験期間中に変更後の施設に導入するのは困難であると判断し、動物実験計画を変更することにした。以上の理由から、当初の研究計画よりもやや遅れが生じている。動物実験施設の変更に伴い、設置されている照射装置の違いから、マウスに照射する放射線はX線からγ線に変更する。また動物飼育環境の衛生レベルの違いより、用いるマウス系統をMSM/MsからC3Hに変更し、2019年度以降の研究を進める予定である。変更に伴い、当初用いる動物の系統は変わるが、C57BL/6系統とC3H系統では、放射線胸腺リンパ腫の発生率が大きく異なることがすでに分かっていること、ならびに上記2系統に関しては、当研究室の発がん実験のデータが蓄積しているため、それら実験データも活用し、研究を加速させる予定である。2018年度は動物実験施設のX線照射装置の故障により、当初予定していた動物実験をスケジュール通りに開始することができなかった。そのため、用いる動物実験施設、マウス系統を変更し、2019年度以降、新たに動物実験を行う予定であるため、次年度使用額が生じた。
ITを用いた耐糖能異常者に対する効果的健康教育法の開発およびその効果評価

ITを用いた耐糖能異常者に対する効果的な健康教育法の開発および効果評価を目的として,(1)健康教育法のレビュー,(2)webページを用いたコンテンツの試作,(3)試作コンテンツを用いたIT健康教育法の試行,を実施した.(1)これまでの健康教育法の内容の中心は,(1)食事,(2)運動,(3)減量,(4)飲酒の4領域であった.(1)(3)については,完成度の高い教材がそろっており,そのまま活用可能であった.しかし,(4)については質の高い教材が見あたらず,新たに飲酒に関するコンテンツ作成行った.(2)双方向性の特徴を活かし,知識を提供するだけでなく,記録表を送信したり,参加者同士が意見交換したりできるwebページの試作を行った.しかし,webページへのアクセスをユーザーIDとパスワードで制限したとしても,サーバー内に保管した個人情報を悪意のある第三者に悪用されることを防ぐこと等が技術的に困難であり,このため試作したコンテンツを公開しての試行は見送った.(3)いつでもweb化できるよう意識してコンテンツ制作を行ったが,試行においては,紙ベースの教材,又は電子メール(添付ファイル)を用いて行った.今回は,飲酒量をコントロールするためのコンテンツを無作為化比較試験のデザインで効果評価した.対象は企業に勤務する社員121名(8社)であり,割付は個人単位ではなく,5名程度のグループ単位で行った.10名を除外し,111名(介入群56名,対照群55名)についてrepeated measures ANOVAで解析を行った.介入群の1日当たりの飲酒量は純アルコール64.3gから57.3gに,対照群も54.6gから46.8gに有意(群内(介入前後)F値8.3(p=0.005))に減少した.interaction項はF値0.02(p=0.883)であり,有意な介入効果を認めなかった.平成14年度は,平成15年度からの効果評価のための介入の準備を行った.(1)効果的な健康教育方法のレビューを行った.特に,平成12年度から旧厚生省老人保健事業として各市町村で実施されている個別健康教育を中心に資料収集を行った.(2)webベージを活用した糖尿病予防コンテンツの試作を行った.トップページ,知識のベージ,目標のぺージ,記録のベージなどから成るコンテンツを試作した.また,webベージを作成するために必要なHTML等の技術について習熟した.(3)協力医療機関の選定を行った.平成15年度以降の効果評価において欠かせない協力医療機関の選定を行い,一部の医療機関についてはフォロー期間中の採血等の実施の方法などについて打ち合わせも行った.(4)健康サポーターの募集を行った.IT健康教育をスムーズに進めるために対象者に電子メールなどを用いて支援する健康サポーターの役割を明確にした.また本年度に募集できた健康サポーターについては後述の試行において,研究代表者のサポートのやり方について,電子メールのcc(写し)などを活用して実際に学ばせた.(5)IT健康教育システムの試行を行った.19名の試行対象者を募集し,試作したwebベージを用いて約1ヶ月間の試行を行い,システムの問題点を抽出し,改善を行った.また,webベージの更新も行った.以上から,平成15年度以降の効果評価のための介入の準備が整った.平成15年度は,効果評価のための介入研究の準備を行った.(1)糖尿病予防のためのコンテンツ作成を継続して行った.特に,予防のための指導内容の大きな柱になると考えられる(1)食事,(2)運動,(3)減量,(4)飲酒の四領域のうち,これまで教材がほとんど無かった(4)飲酒についての教材の開発を優先して行った.飲酒指導は,4週間のプログラムとし,自身の飲酒する理由について改めて考えさせたりしながら,簡単な飲酒記録をつけさせるものとした.(2)webページを活用した(4)飲酒指導の試作を行った.4週間のやりとりをweb経由で効果的に支援するためのコンテンツを試作した.対象者は指定されたアドレス(岡山大学に設置されたサーバー)に自身のPCからアクセスすることで,いつでも,どこでも飲酒指導を受けることができるようにした.webページ上で必要な知識について学習を進めるとともに,記録を研究者に送信したり,分からない点についてはメールで質問できたりするように構成した.また,webページを作成するために必要なHTML等の技術についても継続して学習した.(3)協力医療機関の選定を継続して行った.医療機関の協力を得ることが困難な場合には,職域での対象者募集を行うことも考慮し,事業場産業医・保健師・人事労務担当者などに協力を要請するためのプログラム紹介を行った.(4)健康サポーターの募集を継続して行った.同時にweb上で,画面上の指示にしたがって操作を行うことで,専門家でなくても容易にサポートを行うことができるwebページの試作を行った.(5)昨年度の試行の結果に基づき,複雑な技術を要するwebページの開発はやめ,デザインなどの装飾は必要最小限として,対象者とサポーターの双方向性の支援に重点をおいて,システムの改良を行った.以上から,平成16年度以降の効果評価のための介入の準備が整った.ITを用いた耐糖能異常者に対する効果的な健康教育法の開発および効果評価を目的として,(1)健康教育法のレビュー,(2)webページを用いたコンテンツの試作,(3)試作コンテンツを用いたIT健康教育法の試行,を実施した.(1)これまでの健康教育法の内容の中心は,(1)食事,

(2)運動,(3)減量,(4)飲酒の4領域であった.(1)(3)については,完成度の高い教材がそろっており,そのまま活用可能であった.しかし,(4)については質の高い教材が見あたらず,新たに飲酒に関するコンテンツ作成行った.(2)双方向性の特徴を活かし,知識を提供するだけでなく,記録表を送信したり,参加者同士が意見交換したりできるwebページの試作を行った.しかし,webページへのアクセスをユーザーIDとパスワードで制限したとしても,サーバー内に保管した個人情報を悪意のある第三者に悪用されることを防ぐこと等が技術的に困難であり,このため試作したコンテンツを公開しての試行は見送った.(3)いつでもweb化できるよう意識してコンテンツ制作を行ったが,試行においては,紙ベースの教材,又は電子メール(添付ファイル)を用いて行った.今回は,飲酒量をコントロールするためのコンテンツを無作為化比較試験のデザインで効果評価した.対象は企業に勤務する社員121名(8社)であり,割付は個人単位ではなく,5名程度のグループ単位で行った.10名を除外し,111名(介入群56名,対照群55名)についてrepeated measures ANOVAで解析を行った.介入群の1日当たりの飲酒量は純アルコール64.3gから57.3gに,対照群も54.6gから46.8gに有意(群内(介入前後)F値8.3(p=0.005))に減少した.interaction項はF値0.02(p=0.883)であり,有意な介入効果を認めなかった.
廃棄物溶融スラグ利用コンクリートの性能評価とその水域環境修復への適用に関する研究

本研究では、一般・産業廃棄物溶融スラグを用いたコンクリートの材料及び部材の力学的性質を明らかにするとともに、それらの非破壊性能評価技術の開発、及び海洋環境修復における本コンクリートの効果について広範な検討を行った。溶融スラグコンクリートの性能に関しては、先ず、都市ごみ・産業廃棄物の溶融スラグに関する物理的・化学的性質についての基本的特性、並びに溶融スラグ混入コンクリートのフレッシュ・強度・耐久性等に関する実験結果から、溶融スラグをコンクリート用細骨材として利用できることを明らかにした。次に、溶融スラグの磨砕の効果について検討し、磨砕はコンクリートの単位水量を著しく低減すると共に、コンクリートの強度改善に寄与することを明らかにした。更に、溶融スラグの鉄筋コンクリートへの適用性を調べるために、細骨材の一部に溶融スラグを用いた鉄筋コンクリート梁の曲げせん断挙動について検討し、その利用が可能であることを示した。加えて、溶融スラグを用いた鉄筋コンクリート梁における鉄筋の付着応力-滑り関係に及ぼす溶融スラグの有無の影響について検討し、その影響は少ないことを明らかにした。コンクリートの性能評価に対する超音波法の適用については、モデル実験と数値解析的検討を行ったが、溶融溶融スラグと一般骨材の界面状態の違いを明らかにしてそれらの影響を超音波で評価するまでは至らなかった。溶融スラグコンクリートの海洋環境回復に関しては、溶融スラグを利用したコンクリート基質が、利用しないものと比べて、餌料生物着生量で約7倍となり、また魚類の蝟集量も増加していることが観察され、溶融スラグの生物生息環境改善材としての有効性が明らかになった。また、COD濃度測定から底質環境改善効果もあることが分かった。本研究は、(1)溶融スラグを用いたコンクリートの材料・力学的性質、(2)溶融スラグコンクリートを用いた環境回復、及び(3)超音波数値解析による溶融スラグ混入コンクリートの性能評価からなる。先ず、都市ごみ・豊島廃棄物の溶融スラグに関する物理・化学的性質について基本的な検討を行った。スラグの物理・化学的性質としては、何れもコンクリート用細骨材として利用できることがわかった。また、溶融スラグ混入コンクリートのフレッシュ・強度・耐久性等に関する基本的検討を行い、一般的なコンクリートと同等な性能を確保できることを明らかにした。溶融スラグの磨砕の効果についても検討し、磨砕が単位水量を減少させることがわかった。また、鉄筋コンクリート梁の曲げ試験により、終局耐力及びひび割れ幅についての基本的特性を明らかにした。次に、スラグを利用した基質と既存の骨材を利用した基質を海域に設置し、餌料生物着生量を計数した。スラグ混入基質の方が質重量で約7倍の着生量となることがわかった。基質周辺の魚類の蝟集量も増加していることが観察され、スラグの有効性が明らかになった。また、両基質をアオコ発生が顕著なため池水に浸漬させる試験の結果、スラグ混入基質の方が、CODについては1.6倍、全窒素については6.7倍の速度で減少し、高い浄化機能を有することが確認された。超音波によるコンクリートの数値解析については、先ずコンクリートを骨材とモルタル及び界面の3つに分けた3次元解析の有効性について検討した。また、粗骨材の代わりにガラス玉を用い、人工界面をロウで疑似したコンクリートモデル供試体を作成し超音波伝播速度を測定し、数値解析の結果から人工界面の特性を逆解析により求めた。本研究は、一般・産業廃棄物溶融スラグを用いたコンクリートの材料・力学的性質を明らかにするとともに、それらの非破壊性能評価技術の開発、再利用の際の安全性、及び海洋環境修復におけるスラグコンクリートの効果についての広範な検討を行うことを目的とする。スラグコンクリートの材料・力学的性質に関しては、スラグの磨砕の効果と、梁を用いた力学的挙動に関する検討を行った。

産業廃棄物溶融スラグと2種類の都市ごみ溶融スラグに磨砕を施し、コンクリートの細骨材として用いると、コンクリートの単位水量を著しく低減させるとともに、コンクリートの強度増加あるいは強度低下を抑制させることなどが明らかになった。スラグの磨砕は、スラグ中に含まれる重金属の含有量や溶出に影響することが考えられるが、試験の結果、鉛の含有量が若干増加するものの、これらは環境省の基準値を超えることはなく、特別な問題は発生しないことがわかった。これらの結果は、スラグコンクリート再利用の際の安全性を担保するものである。また、産業廃棄物溶融スラグを鉄筋コンクリート梁への適用性を調べるために、細骨材の一部に溶融スラグを用いたRC梁の曲げおよびせん断ひび割れについて検討した結果、溶融スラグを用いたRC梁の曲げおよびせん断挙動は一般的な方法で評価できること、またRC梁の曲げひび割れ幅は、土木学会コンクリート標準示方書の曲げひび割れ幅算定式を用いることにより安全側に評価されること、等曲げ区間の総ひび割れ幅は圧縮強度50N/mm^2程度を境にその挙動が異なること、コンクリートの割裂引張強度に対するスラグ混入の影響は圧縮強度に対する影響より大きいこと、などが明らかになった。また、海洋環境修復に関しては、底質環境が悪化している海底に約2.5m^2の範囲でスラグを敷き詰め(試験区)、敷き詰めていない場所(対照区)との底質の改善効果を比較・検討した。その結果、CODに関しては、設置直後は、試験区の値は対照区より高かったが、3ヵ月後には逆に試験区が低い値となってきた。また、硫化物については、設置後4ヶ月の時点で、試験区の値は対照区の67%まで底質中の濃度が低下しており、底質改善効果が発揮され始めていることが推察された。今後調査を継続し,季節変化も検討する予定である。本研究は、廃棄物溶融スラグ利用コンクリートの性能評価とその水域環境修復への適用に関する検討を行ったものである。溶融スラグのコンクリートへの適用に関しては、スラグの改質としての磨砕の効果と鉄筋コンクリートとしての曲げせん断挙動についての補足実験と総括を行った。前者については、スラグの種類および溶融方式に関係なく磨砕加工による溶融スラグの形状改善がコンクリートの単位水量を著しく低減させること、磨砕加工を施していない溶融スラグの利用はコンクリートの強度を低減させるが、磨砕加工により改善されることが分かった。後者については、細骨材の一部に溶融スラグを用いた鉄筋コンクリート梁の曲げ及びせん断挙動について検討したものであるが、溶融スラグを用いた鉄筋コンクリート梁の曲げせん断耐荷挙動は一般的な方法で評価できること、鉄筋コンクリート梁の曲げひび割れ幅は、土木学会コンクリート標準示方書の曲げひび割れ幅算定式を用いることにより安全側に評価されることなどが分かった。また、溶融スラグを用いた鉄筋コンクリート梁における鉄筋の付着応力-すべり関係に及ぼすスラグの有無について検討し、鉄筋の平均付着応力はコンクリートの圧縮強度及びブリーディングの影響を受けるが、鉄筋の付着応力-すべり関係に及ぼすスラグの有無の影響は小さいことが分かった。
髄液漏出診断における簡便な検出方法の検討

髄液漏出患者6名、髄液漏出の無い患者6名の髄液および血清サンプルについてリポカイン型プロスタグランジンD合成酵素(=L-PDGS)を測定した。髄液漏出患者群、髄液漏出の無い患者群間で血清中値及び髄液中値に対する血清中L-PDGS値の比を比較したがいずれにおいても有意な差を認めなかった。また低髄液圧者群、正常圧患者群間でも有意な差を認めなかった。腰椎穿刺部からの髄液漏出が発生した症例があったが、L-PDGSの血清中濃度には有意な変化は起こらなかった。L-PDGSは微細な髄液漏出があっても直ちに血清中濃度に反映しないため髄液漏出患者の指標とすることは難しいと考えられた。名古屋市立大学病院脳神経外科外来に脳脊髄液減少症(低髄液圧症候群)特殊外来を設置。全国から集まる起立性頭痛を伴っためまい、ふらつき、耳鳴り、全身倦怠感などの症状を呈する患者を診察した。このうち起立性変化を伴って、脳脊髄液減少症(低髄液圧症候群)による髄液漏出が疑われる患者に対し、その評価を目的とした脳槽シンチグラフィー施行について説明。髄液漏出所見を認めた場合は引き続いて漏れ止めの治療として自家血硬膜外腔注入療法を施行することを前提として名古屋市立大学病院に入院をさせた。脳槽シンチグラフィー施行時に髄液を採取し-85度にて凍結保存した。また、髄液採取以前かあるいは脳槽シンチグラフィー時に腰椎穿刺部位からの髄液漏出所見を画像上認め無いことを確認した後に静脈血を採取しこれを遠心分離器にて3000回転/分で10分間遠沈し、その血清成分を-85度にて凍結保存した。脳槽シンチグラフィー施行患者はーヶ月あたり1-2人いたが、当院や他院ですでに髄液漏出の診断を受け、治療を施行して髄液漏出所見が閉鎖していたり、初回検査ではあったが髄液漏出所見を脳槽シンチグラフィーにて認めなかったたりした症例がほとんどであった。髄液漏出患者の髄液中および血中のlipocalin-type prostaglandin D synthase(=L-PDGS)を比較検討することがこの研究の目的であるが、その測定は30程度のサンプルを集めてから行わないと測定のための薬品に無駄が生じてしまうため、平成20年度は髄液および血清のサンプル採集に専念し、次年度にこれらを併せて測定してゆく予定とした。脳槽シンチグラフィー施行患者は一ヶ月あたり1-2人いたが、髄液漏出所見を脳槽シンチグラフィーにて認める患者が乏しく、症例を集めることに苦心した。髄液漏出患者の髄液中および血中のlipocalin-type prostagl and in D synthase(=L-PDGS)を比較検討することがこの研究の目的であるが、その測定は30程度のサンプルを集めてから行わないと測定のための薬品に無駄が生じてしまうため、サンプルが集まった時点で測定をすることとし、本年度は髄液及び血清のサンプル採集に専念した。次年度にこれらをあわせて測定する。このうち起立性変化を伴って、脳脊髄液減少症(低髄液圧症候群)による髄液漏出が疑われる患者に対し、その評価を目的とした脳槽シンチグラフィーを施行した。

また、髄液採取直前、採取3時間後、採取6時間後に静脈血を採取しこれを遠心分離器にて3000回転/分で10分間遠沈し、その血清成分を-85度にて凍結保存した。当研究の期間中に脳槽シンチグラフィーを施行し同意を得た上で問題なくサンプルを採取し得た患者のうち、髄液漏出患者6名、髄液漏出の無い患者6名の髄液および血清サンプルについてリポカイン型プロスタグランジンD合成酵素lipocalin-type prostaglandin D synthase(=L-PDGS)を測定した。L-PGDSの測定には、ヒト尿中から精製したL-PGDSをスタンダードにしてサンドイッチELISA法を用いた。髄液漏出患者群、髄液漏出の無い患者群間で血中L-PDGS値および髄液中L-PDGS値に対する血清中L-PDGS値の比を用いて比較したがいずれにおいても有意な差を認めなかった。また髄液漏出による低髄液圧患者群、髄液漏出正常圧患者群間でも有意な差を認めなかった。研究中、細い穿刺を使用して細心の注意を払っても穿刺部からの髄液漏出が発生してしまう症例があることを確認したが、穿刺部漏出が起こってもL-PDGSの血中濃度には優位な変化は起こらなかった。以上の点よりL-PDGSは微細な髄液漏出があっても直ちに血中濃度に反映しないため髄液漏出患者の指標とすることは難しいと考えられた。
香気成分の官能特性評価法および生物活性の予測

1.スダチ(Citrus sudachi)果汁の揮発性成分。スダチ果汁から連続蒸留抽出法により輝発成分を分離、GCおよびGC/MSにより炭化水素系化合物26種、含酸素系化合物74種を同定した。果汁の香気成分としてデカナ-ル、ドデカナ-ルおよびオクチルアセタ-トなどの直鎖状アルデヒドおよびエステル化合物がスダチ果汁の甘い香りに寄与することを明らかにした。2.食品香気の匂い特性評価法の検討。近縁関係にある国産ネ-ブル5品種、ワシントン、福本紅、大三島、白柳、森田の果皮精油の分析結果を用いて、香気特性の評価法について検討した。3点識別法を用いた官能検査の結果、大三島ー森田、白柳ーワシントンの香気が類似し、福本紅は異なっていた。精油のGCパタ-ン類似率を求めた結果、大三島ー森田は0.963、白柳ーワシントン0.951であった。また、減次パタ-ン類似率から5品種間の精油香気に影響する成分を明かにした。精油成分毎の匂い寄与率を検討するため、オ-ダ-ユニットを対数値で表し、これを用いて図形化することにより、各成分の匂い寄与度合を明らかにした。3.香酸柑橘の果皮精油の匂い特性の比較。香酸柑橘類の果皮精油の香気特性を評価、比較するため、レモン、ライム、スダチ、ユズ、カボスの精油成分を分離、同定した。レモン72成分、ライム76成分、スダチ69成分、ユズ71成分、カボス77成分を同定した。各精油の香気に重要な含酸素画分の香気特性をオ-ダ-ユニットの対数値により評価し、香気に大きく寄与する成分を明かにした。4.匂いセンサ-の応用。8種類の匂いセンサ-を用い、36種の化合物をモデルとして、センサ-の相対感度と香気特性の関係を検討した。その結果をケモメトリック的手法によって分類した。センサ-が化合物の物理化学的性質、香気特性の分類に利用の可能性を認めた。1.食品香気のにおい特性評価法の検討。近縁関係にある5品種のネ-ブル果皮精油成分の分析結果を用いて香気特性の評価法について検討した。果皮精油の炭化水素化合物12成分、含酸素化合物75成分を同定し、さらに、3点識別法を用いた官能検査およびそのクラスタ-分析により、これら5品種の香気評価を行った。GCーパタ-ン類似率を求めた結果、大三島ー森田間の類似率は0.963,白柳ーワシントン間は0.951、森田ー福本紅間は0.797であった。成分毎のにおいの寄与を検討するため、各成分の濃度、オ-ダ-ユニット(Uo)を対数値で表し、各成分のにおいの寄与度合を推定した。また、スダチ果皮と果汁の香気成分の比較検討した。果汁中で同定した炭化水素化合物26種、含酸素化合物74種のUoを用い、果皮と果汁の香気特性を比較した結果、テカナ-ル、ドテカナ-ルおよび直鎖状アルテヒド、エステル類がスダチ果汁の香気に寄与していると推定した。2.においの官能特性表示の3次元ヒストグラムの作成。

フレ-パ-成分のにおいの性質、成分の濃度、いき値、におい強度の関係を表示し、それらの相互関係からにおいの特性を表示できる立体ヒストグラフのパソコン用(PCー98)プログラムを開発した。このプログラムを用い香酸柑橘のにおい特性を比較した。その結果、レモンーライム間、ユズースダチ間のにおいの類似性を明かにした。Log Uoにより各精油の香気に寄与している化合物を選出できた。3.においセンサ-の応用。においセンサ-を用いて、においの質およびその強度を数値化する方法を検討した。フィガロ技研(株)製のセンサ-ユニットおよびパソコンの組合せで、においの質、におい強度を再現性よく表示できる方法を検討中である。1.スダチ(Citrus sudachi)果汁の揮発性成分。スダチ果汁から達続蒸留抽出法により揮発成分を分離、GCおよびGC/MSにより炭化水素系化合物26種、含酸素系化合物74種を同定した。果汁の香気成分としてデカナ-ル、ドデカナ-ルおよびオクチルアセタ-トなどの直鎖状アルデヒドおよびエステル化合物がスダチ果汁の甘い香りに寄与することを明らかにした。2.食品香気の匂い特性評価法の検討。近縁関係にある国産ネ-ブル5品種、ワシントン、福本紅、大三島、白柳、森田の果皮精油の分析結果を用いて、香気特性の評価法について検討した。3点識別法を用いた官能検査の結果、大三島ー森田、白柳ーワシントンの香気が類似し、福本紅は異なっていた。精油のGCパタ-ン類似率を求めた結果、大三島ー森田は0.963、白柳ーワシントン0.951であった。また、減次パタ-ン類似率から5品種間の精油香気に影響する成分を明かにした。精油成分毎の匂い寄与率を検討するため、オ-ダ-ユニットを対数値で表し、これを用いて図形化することにより、各成分の匂い寄与度合を明らかにした。3.香酸柑橘の果皮精油の匂い特性の比較。香酸柑橘類の果皮精油の香気特性を評価、比較するため、レモン、ライム、スダチ、ユズ、カボスの精油成分を分離、同定した。レモン72成分、ライム76成分、スタチ69成分、ユズ71成分、カボス77成分を同定した。各精油の香気に重要な含酸素画分の香気特性をオ-ダ-ユニットの対数値により評価し、香気に大きく寄与する成分を明かにした。4.匂いセンサ-の応用。8種類の匂いセンサ-を用い、36種の化合物をモデルとして、センサ-の相対感度と香気特性の関係を検討した。その結果をケモメトリック的手法によって分類した。センサ-が化合物の物理化学的性質、香気特性の分類に利用の可能性を認めた。
トロンビン、肥満細胞トリプターゼは関節炎・関節破壊のトリガープロテアーゼである

関節リウマチ(RA)や変形性関節症(OA)の臨床上一番の問題点は、関節炎・関節破壊のため日常生活に支障をきたすことである。そこで関節炎・関節破壊のメカニズムを解明することは炎症性関節疾患の治療戦略にとって意義深い。これまでの我々の研究から、関節液中のトロンビンと肥満細胞が産生するトリプターゼが関節炎・関節破壊のKey enzymeであると考えている。すなわち、トロンビンと肥満細胞トリプターゼ(MCT)は直接関節軟骨を破壊するのではなく、滑膜に存在する特有のレセプターPARs(protease activated receptor 14)を活性化させて、シグナル伝達を起こし、関節炎・関節破壊に繋がるトリガー酵素であると考える。そこで、特有のレセプターPARsを介したシグナル伝達から発現に至る機序を解明し、トロンビンとMCTが関節炎・関節破壊の比較的初期の段階において中心的な役割を果たしているという仮説のもとに実験を進めており、以下の結果が得られている。1.RA、OAと正常の関節液、滑膜の合成基質を用いトロンビン、MCT活性を測定した結果、RA関節液中では両者の活性が高く、滑膜中ではRAとOAでMCT活性が正常に比べ有意に高かった。2.Real time RT-PCRを用いて、RAとOA関節液と滑膜においてPAR-1-3のmRNAの発現を認め、RAの発現量が有意に高かった。3.培養滑膜線維芽様細胞への添加実験:トロンビン、MCTは濃度依存性に増殖能を認め、トロンビン、MCTは濃度依存性に、PAR-2 agonistは高濃度になるとIL-8の産生増加を認めた。関節炎が起こっている局所において、トロンビン、MCTが産生活性化され,滑膜細胞の増殖促進し、PAR-1,2,3を介してIL-8の産生を亢進させ、関節炎・関節破壊に繋がるといった一連のカスケードがあることが示唆された。関節リウマチや変形性関節症の臨床上一番の問題点は、関節炎・関節破壊のため日常生活に支障をきたすことである。すなわち、トロンビンと肥満細胞トリプターゼは直接関節軟骨を破壊するのではなく、滑膜に存在する特有のレセプターPARs(protease activated receptor 14)を活性化させて、シグナル伝達を起こし、関節炎・関節破壊に繋がるトリガー酵素であると考える。そこで、特有のレセプターPARsを介したシグナル伝達から発現に至る機序を解明し、トロンビンと肥満細胞トリプターゼが関節炎・関節破壊の比較的初期の段階において中心的な役割を果たしているという仮説のもとに実験を進めており、以下の結果が得られている。1.RA、OAと正常の関節液、滑膜の合成基質を用いトリプターゼ活性を測定した結果、RA関節内ではトリプターゼ活性が高く、OAでも滑膜中のトリプターゼ活性が正常に比べ有意に高かった。2.Real time RT-PCRを用いて、RAとOA関節液と滑膜においてPAR-2のmRNAの発現を認め、RAの発現量が有意に高かった。3.培養滑膜線維芽様細胞への添加実験では、肥満細胞トリプターゼとPAR-2 agonistは高濃度になるとIL-8の産生増加を認めた。

関節炎が起こっている局所において、肥満細胞トリプターゼが産生活性化され,PAR-2を介してIL-8の産生を亢進させ、関節炎・関節破壊に繋がるといった一連のカスケードがあることが示唆された。関節リウマチ(RA)や変形性関節症(OA)の臨床上一番の問題点は、関節炎・関節破壊のため日常生活に支障をきたすことである。そこで関節炎・関節破壊のメカニズムを解明することは炎症性関節疾患の治療戦略にとって意義深い。これまでの我々の研究から、関節液中のトロンビンと肥満細胞が産生するトリプターゼが関節炎・関節破壊のKey enzymeであると考えている。すなわち、トロンビンと肥満細胞トリプターゼは直接関節軟骨を破壊するのではなく、滑膜に存在する特有のレセプターPARs (protease activated receptor 14)を活性化させて、シグナル伝達を起こし、関節炎・関節破壊に繋がるトリガー酵素であると考える。そこで、特有のレセプターPARsを介したシグナル伝達から発現に至る機序を解明し、トロンビンと肥満細胞トリプターゼが関節炎・関節破壊の比較的初期の段階において中心的な役割を果たしているという仮説のもとに実験を進めており、以下の結果が得られている。1.RA、OAと正常の関節液、滑膜の合成基質を用いトリプターゼ活性を測定した結果、RA関節内ではトリプターゼ活性が高く、OAでも滑膜中のトリプターゼ活性が正常に比べ有意に高かった。2.Real time RT-PCRを用いて、RAとOA関節液と滑膜においてPAR-2のmRNAの発現を認め、RAの発現量が有意に高かった。3.培養滑膜線維芽様細胞への添加実験では、肥満細胞トリプターゼとPAR-2 agonistは高濃度になるとIL-8の産生増加を認めた。4.滑膜に存在する肥満細胞トリプターゼは二つのサブユニット(33,34kD)からなり、糖鎖を有している。5.関節液中の肥満細胞トリプターゼは31kDと糖鎖のないサブユニットの状態で存在しており、滑膜に存在する肥満細胞とは異なる結果であった。