hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ドイツ・ゴシックにおける聖母表象と女性性

本研究は、ドイツ・ゴシックにおける聖母マリアの表象、およびその女性性について、13世紀の聖堂彫刻の表現を対象として、当時の聖母マリア崇拝において重要であった花嫁神秘主義の主要原典である、旧約聖書の『雅歌』の思想的背景から考察するものである。とくにバンベルク大聖堂の13世紀の彫刻群を主な研究対象として、『雅歌』の花嫁神秘主義をめぐる思想的・図像的背景、彫刻群の礼拝や祝祭における役割、また、それらの鑑賞法や観者との関係を考察することによって、表現内容の全体像の解明を試みる。本2014年度には、バンベルク大聖堂彫刻群のイメージ・プログラムを考察するにあたり、堂内の彫刻群のみならず、「君侯の門」などの扉口における彫刻群の図像プログラムについて、『黙示録』やエクレシアとシナゴーグの主題における花嫁神秘主義、および、11世紀の《バンベルク雅歌注解》などのバンベルク大聖堂宝物における表現との関連から詳しく考察した。また、在外調査では、旧バンベルク大聖堂付属神学校図書館であったバンベルク国立図書館などにおいて、13世紀に当聖堂で行われていた礼拝と彫刻群との関係性の問題について、主に中世の写本史料を調査するとともに、当聖堂の礼拝や聖堂建築を専門とする現地の研究者たちと面談し、指導をうけるなど、彫刻群を一連のイメージ・プログラムとして考察する際に必要となる、当時の鑑賞の状況のさまざまな関連事項について、情報収集しながら考察を深めた。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、ドイツ・ゴシックにおける聖母表象を、西洋キリスト教世界において聖母表象の原典として根底にありながら、未だ十分な研究がなされていないといえる、婚礼の神秘主義による旧約聖書の《雅歌》の背景との関連性から探るものである。とくに、ドイツ・ゴシック彫刻において、そのシュタウフェン王朝の美術における婚礼の神秘主義における花嫁、花婿としての聖母子像の解釈、地域性は、フランス・ゴシックにおける聖母図像である《聖母戴冠》の成立の背景とともに、雅歌の背景の重要性を強く示唆している。申請者は、修士論文において、13世紀中葉に制作されたバンベルク大聖堂の彫刻群において、騎馬像と聖母像を中心とした雅歌の夫婦像のイメージ・プログラムとして革新的な考察による解明の試みを行った。宮廷文化の影響、とくに、シュタウフェン王朝における騎士文化と宮廷恋愛詩の背景、ゴシック美術における視覚性のダイナミックな表象、当時の幻視の流行とキリストの人間性を重視する宗教性が関わっている。ハンス・ベルティング、マイケル・カミーユ、ジェフリー・F・ハンバーガー、ブルーノ・ベルナーなどによる、イメージ人類学的研究を引き継ぎ、伝統的な美術史観では達成されなかった中世美術の核心の解明を目指す。当時の聖母表象と女性性を規定した枠組みの根本的背景としての「雅歌」の表象ーを証明するにあたり、その枠組みと諸相を礼拝美術としての彫像を中心として、祈祷書、典礼書などの女性表象の文脈とともに調査する。その際、ゴシック美術にとって独特な視覚性の関与の分析・考察が必須となる。とくにバンベルク工房系列の作品を中心として、ドイツ語圏のゴシック美術において、主要な芸術形態であり続けた彫刻上の表現における聖母と女性性の表象の特色を包括的に把握し、その特徴を浮き彫りにし、同時に、貴族・騎士階級という教会の特別な関心を向けられた観者へのイメージ・プログラムの創作において作用した宮廷文化の背景も探りつつ、歴史的文脈を顧慮し本研究の説の実証を目標とする。本年度は、バンベルク工房とその後継工房の作品を中心に、バンベルク、ナウムブルク、フライブルク、シュトラスブルクなど、ドイツ・ゴシックの代表的な作品のある各都市で、ドイツにおける中世彫刻の現地調査を行った。芸術作品の見学調査、論証のための史料の発掘に向けて、聖堂付属博物館、図書館、そして、中世美術の資料について、ドイツでも有数の所蔵を誇る、ニュルンベルクの国立ゲルマン博物館付属図書館、ミュンヘンの中央美術史研究所など、主要図書館において資料調査した。とくに旧バンベルク大聖堂付属神学校である国立バンベルク図書館では、貴重な写本史料を中心に、中世彫刻と雅歌の背景を探った。本年度は、京都大学で開催された、第63美学会全国大会の口頭発表にて、その成果を発表した。当該年度は、ドイツを中心とする現地調査、および、国内の学会や国際会議において、これまでの研究成果の発表を重点的に行った。まず、現地調査については、主に、ドイツ本国でも有数の中世彫刻研究の蓄積がある、「ミュンヘン中央美術史研究所(Zentralinstitut für Kunstgeschichte München)」の付属図書館において、バンベルク大聖堂を始めとするドイツ・ゴシック彫刻、中世のイメージ論、ゴシック彫刻の聖母マリアの図像における『雅歌』の礼拝などについて、資料調査をした。本研究所では、学術プログラムにも参加し、中世美術を始めとする研究発表の議論に参加するなどして、調査のみならず、専門家の助言を受けつつ、日々研鑽してきた。研究成果の発表については、主に次のようなテーマに分けて行った。美術史学会において、バンベルク大聖堂の13世紀のゴシック彫刻群のプログラムにおいては、扉口から聖堂内部まで『雅歌』の花嫁神秘主義の表現が根底にあるという美術史学的考察を発表した。西洋中世学会においては、13世紀のゴシック彫刻における『雅歌』の影響を、フランス・ゴシックの「聖母戴冠」図像、および、ドイツ・ゴシックにおける聖母子坐像や様々な図像において考察した。国際科学史会議では、バンペルク大聖堂の彫刻群について、後援者であった、神聖ローマ帝国皇帝フリードリヒ2世の宮廷における光学理論の研究の視覚性の問題から考察した。

国際美学会では、光学理論を参照し宮廷文学で流行したメタファー『雅歌』の「愛の矢」について、花嫁神秘主義の花婿と花嫁の眼差しの交換の問題から、ゴシック美術の視覚性とともに考察した。本研究は、ドイツ・ゴシックにおける聖母マリアの表象、およびその女性性について、13世紀の聖堂彫刻の表現を対象として、当時の聖母マリア崇拝において重要であった花嫁神秘主義の主要原典である、旧約聖書の『雅歌』の思想的背景から考察するものである。とくにバンベルク大聖堂の13世紀の彫刻群を主な研究対象として、『雅歌』の花嫁神秘主義をめぐる思想的・図像的背景、彫刻群の礼拝や祝祭における役割、また、それらの鑑賞法や観者との関係を考察することによって、表現内容の全体像の解明を試みる。本2014年度には、バンベルク大聖堂彫刻群のイメージ・プログラムを考察するにあたり、堂内の彫刻群のみならず、「君侯の門」などの扉口における彫刻群の図像プログラムについて、『黙示録』やエクレシアとシナゴーグの主題における花嫁神秘主義、および、11世紀の《バンベルク雅歌注解》などのバンベルク大聖堂宝物における表現との関連から詳しく考察した。また、在外調査では、旧バンベルク大聖堂付属神学校図書館であったバンベルク国立図書館などにおいて、13世紀に当聖堂で行われていた礼拝と彫刻群との関係性の問題について、主に中世の写本史料を調査するとともに、当聖堂の礼拝や聖堂建築を専門とする現地の研究者たちと面談し、指導をうけるなど、彫刻群を一連のイメージ・プログラムとして考察する際に必要となる、当時の鑑賞の状況のさまざまな関連事項について、情報収集しながら考察を深めた。26年度が最終年度であるため、記入しない。ドイツ、フランスにおける、在外調査における作品の調査と資料収集において、成果があったとともに、その後の考察において、学会発表においてその成果を反映させ、新たな論を展開することができた。当該年度は、国内学会や国際会議において、研究発表を積極的に多くの機会で行うことができた。国内外のさまざまな領域の専門家たちとの議論を通して、広い視野から自らの研究テーマを考察することを学んだ。また、ミュンヘン中央美術史研究所において、多くの資料を収集することができ、今後の考察におおいに活かすべく、それらを精読した。今後は、さらなる史料の発掘に向けて、在外調査の範囲を広げるとともに、より大きな枠組みにおいて、かつ、個々の事象の深い考察とともに、作品の分析を行う。旧バンベルク大聖堂付属神学校図書館における『雅歌』註解の吏料の調査をより緻密に行うため、アレクサンドリアのオリゲネスやクレルヴォーのベルナルドゥスの『雅歌』註解など11世紀から14世紀の当図書館の所蔵する史料について、『雅歌』との関連を、聖母マリアや聖アンナなど聖女の典礼との関連をも含めて、より厳密に調査していくことが今後重要となると思われる。また、ドイツ・ゴシックにおける「聖母戴冠」図像の系譜からも、バンベルク大聖堂の彫刻群を詳しく考察していきたい。
分子シャペロンにはダイオキシン応答性のisoformが存在する

申請者らは、すでにラットの精巣細胞であるLeydig細胞LC540において分子シャペロンHSP70とHSP90が、極めて低濃度の高毒性PCB126によって誘導合成されることを認めている。今年度は、HSP70のisoformのうち、どれがダイオキシン類応答性であるかについて検討した。そこでLeydig細胞LC540の対数増殖期の細胞に対し、PCB126による処理を行ない、total RNAを単離して、RT-PCRによってHSP mRNAの発現レベルを調べた。HSP70には3種類のisoform、HSP70.1、HSP70.2およびHSP70.3があり、互いに相同性が高いが、その3'-非翻訳領域の長さに特徴がある。本研究では、データベースに収載されたHSPの配列からprimerを設計した。次に市販のkitを用いてCompetitive PCRでの分別定量システムを確立し、各々のisoformの発現をRT-PCRで調べた。精巣細胞のHSP70 mRNAlevelは100nM PCB126 1時間処理によって誘導されることが明らかとなった。β-actinによりノーマライズしたところ、100nM PCB126 1時間処理によってHSP70.1の強い誘導が認められた。また、Duplex-PCR法でHSP70.1levelを調べた結果からも、HSP70.1の誘導が強く支持された。次にHSP70.21evelをRT-PCR法によって調べた結果、PCB126処理によって低いものの誘導されることが明らかであった。以上の結果から、ダイオキシン類による、精巣細胞に対するストレスからHSP70が誘導合成されて防御されており、isoformの誘導は、HSP70.1が顕著であることが明らかになった。
紫外線撮影による陳旧打撲傷診断法の実用化と受傷後経過時間推定への応用

陳旧打撲傷を肉眼的に証明することは難しい.そこで,紫外光を利用して陳旧打撲傷を診断する方法を試みた.結果として,390nm付近の波長の紫外光が陳旧打撲傷の可視化に適切であることが判明した.また,測色学的検討によって,打撲傷の色調のうち黄色の成分が紫外光により明瞭になることが判明した.紫外線撮影法については,更なる検討が必要である.陳旧打撲傷を肉眼的に証明することは難しい.そこで,紫外光を利用して陳旧打撲傷を診断する方法を試みた.結果として,390nm付近の波長の紫外光が陳旧打撲傷の可視化に適切であることが判明した.また,測色学的検討によって,打撲傷の色調のうち黄色の成分が紫外光により明瞭になることが判明した.紫外線撮影法については,更なる検討が必要である.紫外線撮影は法医学(法科学)の現場で有効な手法とされ、欧米では実際の鑑識の現場にも利用されている。しかしながら、小児虐待、高齢者虐待、家庭内暴力(Domestic Violence)の症例における陳旧打撲傷の診断という点では、具体的な撮影方法や撮影条件の体系化は進んでいない。今回の研究では、過去に打撲傷を受けた部位に紫外光を照射して、どの程度までの陳旧打撲傷を可視化出来るのかを探り、さらに紫外線撮影方法・撮影条件を検討した。当初の計画では、過去の複数の文献による知見に基づき、通常の紫外光を陳旧打撲傷に照射すれば、明瞭な可視化が期待でき、容易に紫外線撮影方法の検討に移行できるものと予想していた。しかし、実際は撮影前の紫外光による観察の段階で、紫外光の波長の違いによって可視化のレベルに差が生じることが判明した。即ち、一般に鑑識等で使用されている長波長の紫外光は複数の種類があり、主に製品化されているものは360nm付近の波長と390nm付近の波長に分類できる。これらを陳旧打撲傷に照射すると、360nm付近の紫外光では陳旧打撲傷の可視化は一般に困難で、撮影に耐えるとは考えにくく、390nm付近の紫外光でやや明瞭な観察が可能となった。長波長の紫外光でも波長によって陳旧打撲傷の可視化レベルが大きく異なることは予想外であったが、この知見は紫外線撮影の段階において記録の明瞭性に影響する重大な問題であるため、省略することはせず、むしろ詳細に検討した。結果的には分光器を導入して、使用する紫外光源ごとに紫外光の波長を測定しながら陳旧打撲傷の観察をするという基礎研究から開始せざるを得なかったが、適切な波長の判明に繋がったことは一つの成果だろう。次年度は基礎研究データを基に、紫外線撮影方法の検討や、測色学的評価と超音波診断装置を用いた皮下出血の深度と厚みとの関連性についても開始する予定である。小児虐待、高齢者虐待、家庭内暴力(Domestic Violence)の症例における損傷の診断方法の一つとして、紫外光を照射することによる陳旧打撲傷の可視化を試みた。前年度の研究結果では、鑑識などで使用される360nm付近或いはそれ以下の波長の紫外光では陳旧打撲傷の可視化は一般に困難で、逆に390nm付近の比較的長波長の紫外光でやや明瞭な観察が可能であることが判明した。本年度は陳旧打撲傷の受傷後経過時間がある程度判明している症例について、390nm付近の比較的長波長の紫外光を照射して陳旧打撲傷の観察を試みた。陳旧打撲傷の受傷後経過時間によっても可視化の程度は異なるが、測色学的評価との関連性を検討すると、打撲傷を受傷してから治癒に向かって色調が変化していく過程で皮膚変色が黄色調を呈する時期(L^*a^*b^*表色系におけるb^*の値が高い時期)において比較的観察が容易になる傾向がみられた。但し、長波長の紫外光でも波長の違いによって可視化のレベルは若干異なることから、紫外光を用いた陳旧打撲傷の可視化を実務応用する際に一定の波長に固定することには検討の余地がある。また、市販の紫外光源は特定波長に限定されたものから、波長幅が広いものまで様々であり、実務応用の際には注意が必要と考えられた。紫外線撮影方法・撮影条件については、暗室環境下で特定の紫外光を照射しながら撮影する方法を様々な条件で試みたが、未だに明瞭な画像が得られていない。なお、現在は発想を変えて、紫外光が含まれる光線を照射して、赤外線と可視光線を遮断するフィルターによって紫外光による反射のみを捉える工夫を重ねている。本研究では、紫外光による陳旧打撲傷の可視化に一定の成果が得られたので、それを証拠に残す方法としての紫外線撮影が実務応用に耐える画像になるよう、更に研究を継続したい。
技能教育のための外装型触力覚提示装置の開発

本研究では、道具を強く把持しなければいけない手技訓練を支援するための、外装型触力覚提示装置(OCHD)を開発することを目的としている。従来の手法では、アクチュエータによって道具を直接駆動し、道具を握る学習者の掌に提示力を知覚させ誘導していた。しかし、道具を強く握る場合には、ウェーバーの法則に従って外力を感じにくくなるため、強い力で道具を駆動する必要があり、装置の大型化や危険性の増加につながってしまう。また、こうした手法では、訓練における能動性に関する問題も生じる。そこで、本研究では、学習者の手の外側から触力覚を提示する手法を提案し、手の動作を誘導できるOCHDの開発をすることとした。学習効果実験の結果、OCHDを利用することで、アクチュエータで道具を直接駆動する方法やモニタに表示された視覚情報によってフィードバックする方法に比べ、道具の操作に必要な力を正確に学習できることが明らかとなった。この研究成果の内容について国際会議EuroHaptics 2014で口頭発表を行った。OCHDの有効性を確認できたが、現状では、接地型マニピュレータをアクチュエータとして利用しているため、装置全体の小型化には限界があった。そこで今年度はOCHDを改良し、ウェアラブル外装型触力覚提示装置(wOCHD)を開発することとした。wOCHDでは、手の皮膚に接触し摩擦で皮膚を変形させることができるシリコンボール(ボールエフェクタ)を利用することとした。初期段階として4軸方向へ誘導できるような、2個のボールエフェクタを利用した装置を試作した。皮膚を変形させる部分は、手首の近くとしたが、1個目のボールは掌側、2個目のボールは手の甲側に接触するようとした。wOCHDについて、国際会議Asia Haptics 2014でポスターとデモ発表を行った。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、道具を操作する際に、道具を強く把持しなければいけないような手技の技能訓練を支援するための、「外装型触力覚提示装置(OCHD)」を開発することを目的としている。しかし、気管挿管における喉頭展開のように、道具を強く握る場合には、ウェーバーの法則に従って外力を感じにくくなるため、強い力で道具を駆動する必要があり、装置の大型化や危険性の増加につながってしまう。そこで本研究では、学習者の手の外側から触力覚を提示することによって、小さな駆動力で効果的に6自由度の正しい動作を誘導できる装置を開発する。このために本研究では、プロトタイプのOCHD及びその装置を駆動させる6自由度マニピュレータを開発した。今年度は、そのマニピュレータを制御するためのプログラムを作成し、喉頭展開を模擬した動作において、OCHDを利用した手法の学習効果を確認した。そして、その研究成果の内容について、バイオメディカル・ファジィ・システム学会に論文誌を投稿するとともに、18回日本バーチャルリアリティ学会大会で口頭発表を行った。また、これまでのOCHDに関する評価実験の結果をまとめて、クラウドネットワークロボットという研究会でその内容を発表した。OCHDを利用することで、小さな力でも学習者の手を誘導できるため、本装置をウェアラブル化することが可能であり、より実用性の高いシステムを実現できると考えられる。そこで現在、腕にアクチュエータと感覚提示機構を全て装着することができるOCHDを設計し、これまでに購入した3Dプリンターや材料を利用して機構の試作を行っている。

今年度は、マニピュレータの制御プログラムを作成し、実験を行い学習効果を確認することができた。また、その研究成果について学会発表や雑誌論文に投稿することができた。さらに、本装置をウェアラブル化するために機構を試作している。来年度は、本装置をウェアラブル化するため、装置の機構はより複雑になる。そのため、本装置の誘導動作を多くのパターンで検討し、必要に応じて機構を改良することが必要である。そこで、本装置を容易に試作するために、3Dプリンターを利用することにした。
近代工芸の美術史・産業史・地域史の基礎資料としての内国勧業博覧会出品作品の研究

明治期の工芸は殖産興業、世界に向けての日本発信という二つの面で日本の近代化に大きな役割を果たした。明治前期の内国勧業博覧会は、工芸の発展を促すとともに、その時点での工芸の状況を示すものであった。先行研究では、出品目録等により作品情報の集積が行なわれてきたが、本研究では作品自体を伝世資料、写真資料などから収集を行なった。さらに当時の博物館での収集記録などもデータ化し、より多角的な近代工芸像を示すための基礎資料を作った。1内国勧業博覧会の資料から、当時刊行された数種類の「報告書」の中から、授賞者リストの作成を行った。2第一回、第二回について作成された「写真帖」については、画像付きデータベースの作成を行った。3博物局(現在の東京国立博物館)による第一回、第二回内国勧業博覧会関係の資料を用いて、第二回内国勧業博覧会写真帖について、掲載資料についての付加資料を加えたデータベースとした。4第一回、第二回内国勧業博覧会に出品されたことが明らかな資料を収集しつつあり、一部の作品については、授賞の対象となったものであることなどの情報も明らかになってきている。5第一回内国勧業博覧会については、開催時に発行された雑誌『内国勧業博覧会出品雑誌』の分析を行い、同会の美術館会場の錦絵にある作品について、作品名の同定が一部可能となった。明治10年(1877)、明治14年(1881)に開催の第一回、第二回内国勧業博覧会は、日本の近代史の中で重要な意味を持つとともに、近代工芸の展開の中で極めて重要な位置にある。今回の研究の目的として、出品された工芸の実態を明らかにしていくというものがある。出品目録による名称だけの情報に、当時の画像、写真、そして現存する作品のデータを加えていくことで、今後の研究の基礎資料となる。上記二つの博覧会について、当時刊行の出品作品写真帖から、個別作品データベースを作成した。これとともに、東京国立博物館は、当時産業振興を重要な役割をしていたことから、多くの作品を購入しており、それらの購入目録のデータベースを作成した。その一方で、現在も東京国立博物館で所蔵の作品についてもデータベースを作成しつつある。これにあわせて、同時代に刊行の雑誌等について、作品データベースを作成しつつある。第一回、第二回の出品作で日本各地で所蔵されている作品については、順次、データを収集しつつある。また研究協力者との情報交換により、従来知られていなかったものが明らかになるという成果も出てきつつある。近代工芸の展開にとって極めて重要な役割を果たしたものに博覧会がある。博覧会は開催年が明らかであるところから、その出品作品は年代的な基準資料となることになる。博覧会には海外で開催された万国博覧会、その国内版である内国勧業博覧会などがあるが、本研究では内国勧業博覧会に焦点を定め、出品作品に関するデータを収集し、近代工芸の基準資料の作成を目的とした。内国勧業博覧会は5回行なわれており、その中でも明治10年(1877)の第1回、明治14年(1881)の第2回について、出品作品についての情報を集めた。第一年度、第二年度という前期の内国勧業博覧会は、江戸時代以来の工芸から近代の工芸への転換期にあたり、国家としての工芸育成政策ともあわさって工芸の展開にとって大きな意味を持っている。これらの博覧会に出品された作品を目録からデータ化し、国立博物館や地方の博物館などで当時購入され、現在に伝えられている作品について実地に調査を行なった。さらに、各地の研究者との情報交換によって、目録によって名称のみ残る作品の実態についても情報を集めた。博覧会に際しては、博覧会事務局によって詳細な報告書が刊行されている。さらに第1回、第2回の内国勧業博覧会には出品作品と会場を撮影した写真帖も作成されている。それらから、作品を抜き出して、作者・作品名を結びつけた画像データベースを作成した。同時に、当該博覧会の開催にあわせて刊行された正式報告書、それとともに民間で刊行された関係文献から、出品作品の実像に迫るための情報を収集した。また、当時の工芸作品には、現在の工業に通ずる産業的な意味合いの強いものと、美術的な作品としての意味合いの強いものとがあり、産業的な意味合いの強いものについては、当時の帝室博物館など、産業戦略としての収集が行われた館での所蔵品調査によって、従来の美術史的な研究で明らかになってこなかった部分についても光を当てている。
原子間力顕微鏡を用いたがん細胞力学診断技術の開発

単一細胞のがん化を診断する技術は、究極のがん早期発見技術と言っても過言ではない。本研究では、低侵襲かつ精密な力学計測が可能な原子間力顕微鏡(AFM)技術を用いて、単一細胞の力学特性から、正常細胞とがん細胞とを区別する手法を開発することを目的とした。(1)AFM細胞診断装置の開発、および(2)正常とがん細胞の力学特性を統計解析する技術の開発を行うことを目指した。23年度は、正立型光学顕微鏡を用いた細胞計測に特化した新しいAFM装置の試作を行った。24年度は、様々ながん細胞に適用できる汎用の細胞マイクロパターン基板の開発を行った。本計測により、細胞弾性率、細胞流動性、およびニュートン粘性係数の細胞数分布を独立に評価できることが可能になった。また、正常細胞とがん細胞の細胞レオロジー変数の細胞数標準偏差は大きく異なり、周波数依存性をもつことが分かった。AFM装置の自動化のためのFPGAプログラム開発を行った。イオンコンダクタンス顕微鏡による細胞表面の動的計測に成功した。本研究は、究極のがん早期発見技術と言っても過言ではない単一細胞のがん化を診断する技術の開発を目的としている。これを実現するために、低侵襲、かつ精密に細胞力学を計測することが可能である、原子間力顕微鏡(AFM)技術を用いる。AFMと細胞マイクロアレイ技術を併用して、多数細胞の粘弾性(レオロジー)計測が可能なAFM装置の開発を行う。挑戦的な内容として、2年間の研究期間において、(1)超多数細胞を計測する技術の開発、(2)正常細胞とがん細胞のレオロジー統計解析、および(3)臨床応用を指向したAFM細胞診断装置の開発を行うことを目指した。昨年度は、正立型光学顕微鏡をベースにした、新しい細胞計測用のAFM装置の開発を行った。今年度は、まず、様々ながん細胞に適用できる汎用の細胞マイクロパターン基板の開発を行った。これは、マイクロコンタクトプリント法を用いて、金基板上に接着タンパク質のパターンを作製する方法と、金蒸着膜を加工する方法を用いた。幾つかの種類のがん細胞を用いて、安定に接着させ、培養できることを確認した。次に、規則的に配置した正常細胞とがん細胞を用いて、それらの細胞レオロジー計測を行った。本計測により、細胞弾性率、細胞流動性、およびニュートン粘性係数を独立に評価するこが初めて可能になった。また、正常細胞とがん細胞において、細胞レオロジー変数の細胞数標準偏差が異なり、周波数依存性を有することが分かった。さらに、臨床応用に装置の自動化を行うためにFPGAモによるプログラム開発を行った。挑戦的な内容として、2年間の研究期間において、(1)超多数細胞を計測する技術の開発、(2)正常細胞とがん細胞のレオロジー統計解析、および(3)臨床応用を指向したAFM細胞診断装置の開発を行うことを目目指して、正立型光学顕微鏡をベースにした、新しい細胞計測用のAFM装置の開発を行った。本装置の仕様として以下の特徴をもつ:高周波数帯域のレオロジーを実現するために、小型カンチレバーを使用可能。正立型光学顕微鏡の光学系を使用し、パッチクランプ測定等に用いられる水浸対物レンズを用いた光てこ計測システム。超多数細胞の計測を実現するために高性能モーターと広範囲スキャナーを組み合わせた走査システム。正立型光学顕微鏡の改造は、製造元と連携をして行っている。この連携のずれにより、本装置の開発にやや時間がかかっているが、その分、細胞試料調整を前倒しで進めることができた。次年度に、本年度の残りのAFM開発を完了した後、正常細胞と異常細胞の細胞レオロジー計測とその統計解析を行う見通しが立った。装置のトラブルにより、装置開発は遅れたが、次年度に予定していた、細胞試料調整を前倒しで進めることができ、おおむね順調に進展している。AFM細胞診断装置の開発完了後、正常細胞と異常細胞の細胞レオロジー計測とその統計解析を行う。モデル細胞系として線維芽細胞の細胞種を用いる。本細胞種は、光ストレッチ法で過去に研究例が報告されたが細胞レオロジーの周波数応答やその統計性は不明である。

細胞の複素弾性率のべき乗指数とニュートン粘性係数の統計解析から、正常細胞とがん細胞の統計分布とそれらの有意差を精密に明らかにする。さらに、正常細胞とがん細胞の細胞骨格特性は異なると予想されるため細胞骨格を変調する薬剤を導入し、細胞診断識別能を詳細に分析する。次に、生体内細胞の正常細胞とがん細胞の細胞レオロジー計測を行う。以上のように、コロイドプローブを装着したカンチレバーを用いた超多数細胞計測の解析により細胞診断法技術を開発し、得られた結果を取りまとめ、成果の発表を行う。AFM装置開発に必要な物品の購入、細胞試料調製に必要な薬品、AFM計測に必要な消耗品に充てる。そして、本研究で得られた成果発表および研究打合せの旅費、そして、論文添削費用、論文投稿料に充てる。経費の節減の結果生じた使用残について、当初の予定以上の正常細胞とがん細胞の診断計測の発展研究に使用する。
抗癌剤のテーラーメード医療確立のための異物解毒システムにおける個人差の解明

抗癌剤のテーラーメード医療確立に貢献するため、抗癌剤の体内動態の支配要因となる薬物トランスポーター(MRP4、BCRP)に焦点を当て、methtrexate(MTX)とNSAIDの薬物間相互作用、ならびにBCRPによる消化管における異物排泄に焦点を当て研究を行った。NSAIDsの代謝物(グルクロン酸抱合体)により、MRP4によるMTXの輸送は阻害され、NSAIDsの代謝物によるとの相互作用が生じる可能性が示唆された。マウスin vivoで尿排泄を測定したところ、MTXは糸球体ろ過のほか、尿細管分泌を受ける。MRP4欠損マウスでは、MTXの尿中排泄クリアランスの低下ならびに腎組織中濃度の上昇は見られず、腎排泄におけるMRP4の関与を示すことはできなかった。マウス腎ではBCRPが発現していることから、MTXとNSAIDsとの相互作用をin vivoで実証することが困難であることが明らかとなった。消化管におけるBCRPによる異物排泄をPhIPとirinotecanを用いて解析した。BCRPは消化管の回腸部で発現が高いことを見出した。消化管内で生成したBCRPの機能評価に用いた4-methylumbelliferone硫酸抱合体、グルクロン酸抱合体の排出はBCRP欠損マウスで低下するものの、他のBCRP基質については野生型と同定度であり、BCRPの異物排泄能力は高くないことが示唆された。BCRP欠損マウスでは経口投与後のirinotecanは血中からの消失が野生型に比較して遅延することから、BCRPは消化管ではなく、肝胆系輸送に関与していることが推測される。
血管新生因子発現遺伝子の徐放による虚血組織の再生

ゼラチンハイドロゲルによる遺伝子の吸着は血管成長因子発現遺伝子の血管新生効果を増強させるかどうかを家兎30匹で検討した。家兎下肢虚血モデルにおける遺伝子治療の効果:下肢虚血を作成した家兎に血管成長因子発現する遺伝子を投与し、その血管新生効果を機能的、形態学的そして分子生物学的手法により比較した。用いた遺伝子は繊維芽細胞成長因子(fibroblast growth factor : FGF-4)のプラスミドである。デラチンハイドロゲルに吸着させたプラスミドを同量投与し、血管を新生させる効果を比較した。下肢虚血モデルを作成10日後にプラスミドを虚血部筋肉内に筋肉注射し、投与後4週間経過した時点で、新生血管の造影(放射光微小血管造影法による)及び局所血流計測(非放射性マイクロスフェアー)を行った。屠殺後、組織学的、分子生理学的解析を行った。A郡:lacZプラスミド500μgをゼラチンハイドロゲル(3mg)に吸着させる。B郡:FGF-4プラスミド500μgをゼラチンハイドロゲルに吸着させて下肢虚血領域に筋肉内注射する。C郡:FGF-4プラスミド500μgを水溶液に分散させて下肢虚血領域に筋肉内注射した。これらの研究からハイドロゲルに吸着させたプラスミドによる治療が、最も優れた血管新生効果を惹起することを確認した。単独のプラスミド治療では対照群よりは良好な血管新生を確認できたが、ハイドロゲルに吸着させたプラスミドと比較するとその効果をあきらかに弱かった。これらの研究成果はJournal of American College of Cardiology誌に受理され、今春掲載予定である。in vitroの研究においてゼラチンハイドロゲルにプラスミドが効率よく吸着、保持されるかどうかを検討し、放射性同位元素をラベルしたプラスミドの生体内での動態をプラスミド単独投与とゼラチンハイドロゲルに吸着させて投与した場合とで比較した。下肢虚血を作成した家兎において、ゼラチンハイドロゲルに吸着させた遺伝子の発現に関して,時間的、空間的広がりを色素を発現する遺伝子(lacZ)をマーカーとして検証した。(1)プラスミドのゼラチンハイドロゲルによる吸着と保持の確認500μg/mlの濃度でlacZプラスミドを含有する水溶液と粒子状ゼラチンハイドロゲルを混合、水溶液中のlacZプラスミド濃度を紫外吸光度法で経時的に24時間まで計測した。(2)生体内でのゼラチンハイドロゲル吸着プラスミド活性の経時的変化放射ヨード化したlacZプラスミドを含侵した粒子状ゼラチンハイドロゲルを1mlのPBSに分散させた群(A群),放射ヨード化したlacZプラスミドをそのままPBSに分散させた群(B群),そして放射ヨード化粒子ゼラチンハイドロゲル(C群)の各群5匹のマウスで、大腿筋肉内に上記のいずれかを筋肉内注射した。筋肉の放射活性を初期のそれと比較し、粒子状ゼラチンハイドロゲルがlacZプラスミドの生体内での徐放に有効であるかを明らかにした。(3)ゼラチンハイドロゲルによる遺伝子の吸着は機能発現をどのように変化させるか家兎の大腿動脈を除去して下肢虚血モデルを作成、10日後にlacZプラスミドを虚血部筋肉内に投与し、投与後2週間経過した時点で、虚血部筋肉組織についてlacZ遺伝子の発現の様子を調べた。まず直径200μm(膨潤時)の粒子状アミノ化ゼラチンハイドロゲル結合lacZプラスミド(500μg)を投与した場合について調べた。また、同様にしてlacZプラスミドの量を1/10または1/100に減らして粒子状アミノ化ゼラチンハイドロゲル結合lacZプラスミドを投与した場合についても調べた(lacZプラスミドの量で50μg、5μg)。対無として同量のプラスミド単独投与を行った。

単独のプラスミド治療では対照群よりは良好な血管新生を確認できたが、ハイドロゲルに吸着させたプラスミドと比較するとその効果をあきらかに弱かった。これらの研究成果はJournal of American College of Cardiology誌に受理され、今春掲載予定である。
物理的強制混合によって作製した非平衡相の中性子散乱によるナノスケール構造の観察

メカニカルアロイング(MA)法はアモルファス、準結晶や非平衡結晶を作製するために広く利用され始めている。しかし、その機構解明のために、原子レベルならびに電子物性の観点からの研究は非常に少ないのが現状である。本研究ではMAによる原子レベルの混合過程を原子配列の見地からまた原子同士の結合を見るために電子構造の観点から詳細に追及することを目的とする。さらにこれらの混合過程がそのおかれた環境(雰囲気、温度、投入エネルギー)によってどのように変わっていくかを明らかにすることももう一つの目的である。対象とした試料は混合エンタルピーが負の混合系ならびに混合エンタルピーが正の非混合系のものである。特に、本研究において非混合系のCu-Ta系のおいてもMAによってアモルファス化することが明らかにされた。そのアモルファス状態における原子構造は混合系のNi-Ta系のそれと比較した結果、非常に類似していることが明らかになった。また電子状態においても、非混合系においても原子レベルまで強制的に混合されると異なる原子種同士で混合系と同じ様な化学結合が生じていることが明らかとなった。窒素雰囲気下におけるMAにおいてはCr-Fe,Cr系においてアモルファス化が確認されるとともに窒素原子は6配位の空間にアモルファスを安定させながら存在することが明らかとなった。また、非平衡系のCu-V系においても窒素雰囲気下のMAによってアモルファス化することが明らかとなった。アモルファス化は結晶化温度以下であれば環境温度を上げた方が速いこと、また投入エネルギーを大きくすることによって目的の状態に容易に到達することが明確となった。混合エンタルピーが正のCu-V系、混合エンタルピーが零に近いCr-Fe系そして混合エンタルピーが負のV-Fe系を不活性ガス中でメカニカルアロイング(MA)するとBCC固溶体が生成されるが、活性ガス(N_2)中でMAを行うと固気相反応によりアモルファス相が形成されることが明らかになった。Cu-V系では最初Cu原子がVの中に固溶しBCC固溶体が形成され始めるが、同時に固溶されている窒素原子の固溶量が増加するにつれてアモルファス化が進行することが明らかとなった。これはVに溶け込むCuの量は少ないが、その少量のCuの固溶がV-Nの化合物結晶の生成をおさえ、アモルファス相形成の重要な役割を演じていることを示唆するものである。Cr-FeならびにV-Fe系でも固溶する窒素量の増加にともないアモルファス化することが明らかになった。補助金で購入した湾曲結晶モノクロメータを取り付けたX線回折で金属のみの原子分布変化を観察するとBCC結晶が壊れアモルファス相特有のハローパターンに変化し、その最隣接原子配位は14配位(8+6)から12配位に変化して行くことが明らかとなった。さらに中性子回折により窒素原子位置を調べた結果、CrとFe原子によって構成される多面体の中心にはいると仮定すると窒素原子の周りの金属原子は4配位となるが、Cr原子のみで構成されている多面体の中心に入ると仮定すると8配位となることが明らかとなった。この問題については今後のさらに追及していく予定である。本研究では半導体元素(Se,Te)のMAも行っているが、SeならびにTeは単体でもアモルファス化することが明らかとなった。さらにこれらの混合過程がそのおかれた環境(雰囲気、温度、投入エネルギー)によってどのように変わっていくかを明かにすることももう一つの目的である。

対象とした試料は混合エンタルピーが負の混合系ならびに混合エンタルピーが正の非混合系のものである。特に、本研究において非混合系のCu-Ta系においてもMAによってアモルファス化することが明らかにされた。そのアモルファス状態における原子構造は混合系のNi-Ta系のそれと比較した結果、非常に類似していることが明らかになった。また電子状態においても、非混合系においても原子レベルまで強制的に混合されると異なる原子種同士で混合系と同じ様な化学結合が生じていることが明らかとなった。窒素雰囲気下におけるMAにおいてはCr-Fe,Cr系においてアモルファス化が確認されるとともに窒素原子は6配位の空間にアモルファスを安定させながら存在することが明かとなった。また、非平衡系のCu-V系においても窒素雰囲気下のMAによってアモルファス化することが明らかとなった。アモルファス化は結晶化温度以下であれば環境温度を上げた方が速いこと、また投入エネルギーを大きくすることによって目的の状態に容易に到達することが明確となった。
ナノ精度の単純形状原器による歯車測定機校正法の開発

ギヤノイズは歯車歯面の微細な形状に支配されるため、騒音低減のためには歯車の超高精度な品質管理が必要となる。しかし、品質管理の根幹となる原器の精度は、現在のところ1um程度しかない。このような状況を鑑み、本研究では、歯車歯面形状測定機の測定機能を数百nmレベルで精度保証するための検定・校正用ナノ精度原器を開発する。原器による歯車歯面形状測定機のナノ精度検定・校正法を開発し、検証実験によりその有効性を確認した。しかし、品質管理の根幹となる原器の精度は、現在のところ1um程度しかないため、検定・校正された測定機の精度は産業界の要求を満足するものとはなっていない。また、現状の原器はトレーサビリティが保証されていないという問題もある。このような状況を鑑み、本研究では次の成果を得ることを目的とする。1.歯車歯面形状測定機の測定機能を数百nmレベルで精度保証するための検定・校正用ナノ精度原器を開発する。2.数十nm精度を有し、長期的にその精度を維持できる原器の構造設計とその製作、ならびに、高精度でトレーサビリティの保証された原器測定法を実現する。3.これらの原器による歯車歯面形状測定機のナノ精度検定・校正法を開発し、検証実験によりその有効性を確認する。また、検定・校正の高効率化・高精度化につながる原器固定・調整装置の開発を行う。4.これにより、歯車歯面形状測定機の数百nm精度保証システムの基礎を構築する。本年度は、測定機への原器の設置方法と設置状態の高精度な確認方法の検討、設置誤差が検定精度に与える影響の理論的検討を行った。検討の際は、コンピューター上の歯車歯面形状測定機であるバーチャルギヤチェッカーを用いて、仮想空間上でのシミュレーションを行った。また、歯車歯面形状測定機に対応した検定・校正法の段取りを詳細に検討した。原器には温度変化による寸法・形状変化が少ないことが要求される。また、長期間使用されるため、経年変化が少ないことも重要となる。さらに、高精度に加工しやすい材料であることも要求される。これらの条件に適した材料・加工法を調査した。また、基礎実験のための高精度回転装置の検討を行なった。本年度は次のことを実施した。平面度測定機による形状原器構成部品の精度評価:形状原器は数十nmレベルの高精度な平面を用いて構成され、その平面度が原器の精度を決めるため、製作した原器の平面度測定を行った。三次元測定機、ナノ精度形状測定機などを用いた形状原器の精度評価:形状原器は多数の平面を有しており、その平面間の相対位置関係や角度をあらかじめ測定し、原器の有する精度を決定する必要がある。そこで、三次元測定機などを用いてこれらを測定した。また、測定実験装置の回転ステージを製作した。

2.数十nm精度を有し、長期的にその精度を維持できる原器の構造設計とその製作、ならびに、高精度でトレーサビリティの保証された原器測定法を実現する。3.これらの原器による歯車歯面形状測定機のナノ精度検定・校正法を開発し、検証実験によりその有効性を確認する。4.これにより、歯車歯面形状測定機の数百nm精度保証システムの基礎を構築する。本年度は次のことを実施した。・歯筋測定状態を模擬した理論式を構築して、理想状態での仮想測定結果を得るための理論的基盤を構築した。また、測定誤差要因が測定結果に与える影響を含めた理論構築を行い、その定量的評価を行った。・提案した歯筋原器による歯車測定機の検査法の検証実験を行ない、原器固定・調整作業、原器姿勢確認作業、計測データ処理上の問題点を明らかにした。
アミロイドβの毒性オリゴマーの構造解析に基づいた抗アルツハイマー病薬の開発

アルツハイマー病(AD)の原因物質である42残基のアミロイドβペプチド(Aβ42)の毒性オリゴマー(2 4量体)に特徴的なターン構造に着目し,毒性オリゴマーを特異的に認識する抗体(11A1)を開発した.本抗体は,老人斑のみならず従来の市販抗体では染色できなかった細胞内Aβに対しても反応するとともに,AD患者の脳抽出物中の3量体オリゴマーを選択的に検出した.従って,本抗体は診断薬としての応用が期待される.一方,Aβ42の凝集を抑制するフラボノイド類の作用機構の一つとして,カテコール構造の自動酸化によって生じた不飽和ケトンに対するAβ42のリシン残基のマイケル付加を提唱できた.アルツハイマー病(AD)の原因物質である42残基のアミロイドβペプチド(Aβ42)の毒性オリゴマー(2 4量体)に特徴的なターン構造に着目し,毒性オリゴマーを特異的に認識する抗体(11A1)を開発した.本抗体は,老人斑のみならず従来の市販抗体では染色できなかった細胞内Aβに対しても反応するとともに,AD患者の脳抽出物中の3量体オリゴマーを選択的に検出した.従って,本抗体は診断薬としての応用が期待される.一方,Aβ42の凝集を抑制するフラボノイド類の作用機構の一つとして,カテコール構造の自動酸化によって生じた不飽和ケトンに対するAβ42のリシン残基のマイケル付加を提唱できた.アルツハイマー病(AD)の原因物質である42残基のアミロイドβタンパク質(Aβ42)は,神経細胞毒性とともに高い凝集性を示す.本研究は,Aβ42の22及び23番目にターン構造をもつ「毒性コンホマー」が会合した究極の毒性本体と考えられる「毒性オリゴマー」の立体構造を明らかにし,その結果に基づいて毒性オリゴマーを特異的に認識・排除する抗体や,毒性オリゴマーの形成を阻害する低分子化合物の開発を目的としている.今年度はまず,野生型Aβ42凝集体の分子間βシート領域に含まれるLeu-17を光反応性のL-photo-leucineに変換した誘導体を化学合成し,光アフィニティーラベリングを行なった.その結果,目的とする2-4量体のオリゴマーはウェスタンブロットによって検出されたが,極めて少量のため質量分析法により分子量を確認することはできなかった.今後,架橋収率を上げるべく光反応性基の導入位置を検討する必要がある.一方,Aβ42の毒性コンホマーに特徴的な22及び23番目におけるターン構造をとりやすくしたペプチド(E22P-Aβ10-35)を,BSAに結合したものを免疫原としてモノクローナル抗体を作成した.クローンの選別を,ターン形成能が異なる各種Aβ42変異体を用いて行なったところ,Aβ42の神経細胞毒性を阻害するモノクローナル抗体(11A1)を得ることに成功した.11A1でAD患者脳を免疫染色したところ,上記ターン領域と同じ一次配列をエピトープとする市販抗体によって染色されない神経細胞内のアミロイド蓄積物が染色された.さらに,11A1は本市販抗体に比べてAD脳抽出物中のオリゴマーに強く反応した.以上より,11A1は有用なAD診断薬になる可能性がある.アルツハイマー病の原因物質である42残基のアミロイドβタンパク(Aβ42)は,神経細胞毒性と高い凝集性を示す.本研究は,Aβ42の究極の毒性本体と考えられるオリゴマー(24量体)の立体構造を明らかにし,その結果に基づいて毒性オリゴマーを特異的に認識する抗体や,毒性オリゴマーの形成を阻害する低分子化合物の開発を目的としている.今年度の研究成果は下記の通りである.1.Aβ42オリゴマーの立体構造解析Aβ42の2量体は,中央部分にターン構造を有し,その両側で平行βシート構造をとると考えられている.光親和性標識により3, 4量体の立体構造を明らかにするため,2量体の固相合成をジアミノピメリン酸による架橋法で試みた.短鎖のモデル2量体の合成には成功したが,Aβ42の2量体は合成できなかった.来年度以降,架橋部位の検討ならびに合成法の改良を行なう.2.Aβ42の凝集を阻害するタキシフォリンの阻害機構の解析とその併用剤の開発B環を^<13>C標識したタキシフォリンとAβ42をインキュベーションして得られた凝集体を固体NMRにより分析したところ,タキシフォリンとAβ42との相互作用が認められた.今後結合部位を明らかにすべく2次元NMRの解析を進める.一方,Aβ42の産生を抑制する低分子化合物として,発がんプロモーション活性を持たないプロテインキナーゼCリガンドが注目されている.本研究代表者らが開発したアプリシアトキシン単純化アナログのフェノール性水酸基は,各種生物活性に寄与していないことを明らかにした.3.Aβ-ΔGlu-22の物理化学的性質ならびに神経細胞毒性AβのGlu-22が欠失した変異体の各種物理化学的性質ならびに細胞毒性を詳細に検討した結果,Glu-22の欠失は,Aβの凝集,ラジカル産生ならびにシナプス毒性を増大させることが判明した.本研究は、アルツハイマー病の原因物質である42残基のアミロイドβタンパク(Aβ42)の究極の毒性本体と考えられるオリゴマー(2-4量体)の立体構造を明らかにし、毒性オリゴマーを特異的に認識する抗体や、毒性オリゴマーの形成を阻害する低分子化合物の開発を目的としている。

今年度の研究成果は下記の通りである。1.Aβ42オリゴマーの立体構造解析Aβ42のGlu-22が欠失した変異体は、野生型Aβ42と比べてオリゴマーを形成しやすい。そこで溶液NMRにより立体構造を解析する目的で、本変異体を大腸菌で発現させた。これより、NMR解析に用いる安定同位体標識体の調製が可能となった。2.フラボノイド類によるAβ42凝集阻害機構の解析タキシフォリンは、Aβ42の凝集を阻害するフラボノイドである。B環を13C標識したタキシフォリンと特定部位を系統的に13C標識した野生型Aβ42を混合し、得られた凝集体の2次元固体NMR測定(DARR法)を行なった。しかしながら、タキシフォリンとAβ42との間に顕著な相互作用は検出されなかった。一方、クルクミンで同様の実験を行なったところ、Aβ42の17-21番目のアミノ酸残基との有意な相互作用が認められた。さらに、酸化剤共存下で、タキシフォリンによるAβ42の凝集阻害活性が顕著に増大したことなどから、B環のオルソキノン体とAβ42のリジン残基との共有結合形成によって、凝集が阻害されていることが示唆され、LC-MSにより付加体の検出に成功した。3.Aβ42凝集阻害剤の併用剤の開発プロテインキナーゼC(PKC)の活性化は、Aβ42の分解を促進することが知られている。本研究代表者らが開発した新規PKC活性化剤(Aplog-1)の側鎖の構造活性相関を定量的に解析したところ、側鎖の分子疎水性がPKCアイソザイムとの結合において重要な役割を果たしていることが判明した。本研究は,アルツハイマー病の原因物質である42残基のアミロイドβタンパク質(Aβ42)の毒性本体と考えられるオリゴマー(2-4量体)の特徴的な構造に基づき,毒性オリゴマーを特異的に認識する抗体や,その形成を阻害する低分子化合物の開発を目的としている.本年度は,最近開発に成功した抗毒性オリゴマー抗体(11A1)のAD診断への応用と毒性オリゴマー形成を阻害する低分子有機化合物の作用機構に関する研究を行った.本研究代表者らは,11A1がAD患者脳抽出液中のAβの毒性オリゴマー(3量体)と選択的に反応することを見いだしている.そこで,AD患者の脳脊髄液を用いた11A1による新しいAD診断法の開発に向けた予備実験を行った.具体的には,抗毒性オリゴマー抗体(11A1)を固相に,Aβ42のN末端抗体である82E1を液相に用いたサンドイッチELISAを作製し,人工的に調製したAβオリゴマーに対する反応性を検討した.その結果,11A1は固相よりも液相に用いた方が有効であることが示唆された.シリマリン中に含まれるタキシフォリンは,B環にカテコール構造を持つフラバノノールである.昨年度,タキシフォリンの自動酸化によって生じたオルトキノン体が,Aβ42の16番目のリシン残基によってマイケル付加を受けることにより,Aβ42の凝集を阻害していることを示唆する結果を得た.今年度は,Aβ42のβシート形成を顕著に抑制する非カテコール型フラボノイド(カンフェロール,モリン,ダチセチン)に着目し,それらの作用機構を解析した.その結果,これらによる凝集抑制には,Aβ42のリシン残基は関与していないこと,一方で,13,14番目のヒスチジン残基から始まるβシート領域と相互作用していることが,2次元NMR法(HSQC)により明らかになった.本研究は、アルツハイマー病(AD)の原因物質である42残基のアミロイドβタンパク質(Aβ42)の究極の毒性本体と考えられる毒性オリゴマー(2-4量体)に特徴的な構造に基づき、毒性オリゴマーを特異的に認識する抗体や、その形成を阻害する低分子化合物の開発を目的としている。
セミステイブルな対数的スムース退化上の混合ホッジ構造の研究

射影的かつセミステイブルな対数的スムース退化X ---> *の相対対数的ドラームコホモロジー群が持つ混合ホッジ構造が、カタニ・カプラン・シュミットの偏極混合ホッジ構造と一致することを示すことが本研究の中心目標であった。最初のステップとして、上記混合ホッジ構造のウェイトフィルトレーションがモノドロミーウェイトフィルトレーションに一致することは、平成29年度前半までの研究によって示されていた。さらに、平成29年度後半には、相対対数的ドラームコホモロジー群上に適切な「偏極」を構成するための新たな着想を得ることができた。平成30年度は、この新たな着想の細部を確認・検証した上で、それを論文としてまとめることに取り組んだ。その過程において、この新たな着想に基づいて平成28年度からの研究をすべて整理し直し一つの論文とした方が全体の見通しが良くなることに気が付いた。そこで、執筆中であった平成29年度前半までの結果をまとめた論文を全面的に書き直すべきであると判断し、新たな論文執筆に取り組んだ。細部の検証作業と同時進行であるため、思うように進捗しなかったが、現在ほとんど完成に近づいており、可能な限り早い出版を目指している。一方、これまで得られた研究の対数幾何に応用として、対数的点上の対数的スムース射が対数的ホッジ構造を定めるか、という問について中山能力氏と共同で研究した。残念ながら現時点では、対数幾何的な条件だけでは、対数的ホッジ構造の枠組みに本研究の成果を完全に移すことができず、部分的な結果を得るに留まった。この研究成果については、中山能力氏と共著論文を執筆し、現在投稿中である。セミステイブルな対数的スムース退化Xがコンパクトかつ適切なケーラー条件をみたすとき、Xの相対対数的ドラームコホモロジー群が自然な混合ホッジ構造を持つことは、本研究代表者のこれまでの研究によって証明されている。この自然な混合ホッジ構造のウェイトフィルトレーションLとモノドロミーウェイトフィルトレーションW(N)の一致を証明することが、本研究課題の平成28年度における目標であった。今年度は比較的順調に研究が進展し、この当初の目的であるL=W(N)を証明することができた。まず最初のステップとして、コンパクトかつ適切なケーラー条件をみたすセミステイブルな対数的スムース退化Xの相対対数的ドラーム複体と擬同型であるような、コホモロジカル混合ホッジ複体(A,L,F)を構成し、さらにこのコホモロジカル混合ホッジ複体から定まるウェイトスペクトル系列のE_1項が多重レフシェッツ加群であることを証明した。さらに、以前より知られていたSL(2,R) ×SL(2,R)の表現論を用いる手法を再考察することにより、この多重レフシェッツ加群にSL(2,R)の(k+1)個の直積に関する表現論を適用することが可能であることを確かめ、その結果として、このウェイトスペクトル系列のE_2項が再び多重レフシェッツ加群の構造を持つことを証明することができた。一方、(A,L,F)がコホモロジカル混合ホッジ複体であることから、ウェイトスペクトル系列がE_2退化する故、上述の結果からXの相対対数的ドラームコホモロジー群においてL=W(N)が得られる。以上の結果を論文として著すべく、現在執筆中である。研究そのものは概ね予定通り順調に進展し、当初の目標をほとんど達成できたと考えている。コンパクトで適切なケーラー条件をみたすセミステイブルな対数的スムース退化Xの相対対数的ドラーム複体と擬同型であるようなコホモロジカル混合ホッジ複体(A,L,F)を構成し、それから定まるウェイトフィルトレーションWがモノドロミーウェイトフィルトレーションW(N)と一致することを証明することが本研究課題の昨年度の目標であった。その際、コホモロジカル混合ホッジ複体(A,L,F)のウェイトスペクトル系列のE_1項を詳しく調べる必要があるが、多重レフシェッツ加群とう概念を導入することによって、SL(2,R)の(k+1)個の直積に関する表現論が上手く機能することを見出したことによりE_2項が再び多重レフシェッツ加群の構造をもつことが証明できた。これによって、目的としていたL=W(N)という等式、すなわち二つのウェイトフィルトレーションの一致を示すことができ、当初の予定を達成することができたと認識している。そこで、得られた結果を論文として執筆することに取り組んだが、こちらは思った以上に煩雑で、極力読み易い形に整理することに予想以上の時間を要したため、論文を完成させることができなかった。さらにこの様な状況から、得られた結果を積極的に発信することが難しく、自身が発表する機会をほとんど持てなかった。これらの二点が若干のマイナス評価であると認識している。昨年度は、関連の国際学会に参加するため、二度の海外渡航を行ない、海外の研究者達と情報交換できたことは極めて有意義であった。一方で、学内業務繁多も手伝って論文を完成・投稿するには至らず、自分自身が発表する機会も少ないままであった。本年度の課題として取り組む予定である。コンパクトかつ適切なケーラー条件をみたすセミステイブルな対数的スムース退化X ---> *について、その相対対数的ドラーム複体と擬同型なコホモロジカル混合ホッジ複体(A,L,F)が、本研究の最も重要な研究対象である。