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3d遷移金属光触媒による高効率CO2還元を目指した反応機構解明と設計指針の提案

CO2の資源化は環境保全の観点から現代科学における重要な課題である。しかし、二酸化炭素は炭素が最大限に酸化された状態であり、不活性度が高いため、反応を起こしにくい。太陽光を駆動力とするCO2還元は、高温反応や電極反応など外部エネルギーを必要とする反応よりも理想的である。しかしながら、これまで研究されてきた光触媒のうち、反応効率が高いものは、貴金属を触媒とした有機溶媒中での反応に限られている。このため、安価な3d遷移金属が用いたより安全な水中で機能する触媒を開発する必要がある。本課題研究の目的は、理論化学計算を用いて、均一系光触媒によるCO2還元反応の反応経路を明らかにし、触媒設計の指針を示すことである。まず、光触媒の反応機構と類似していると考えられる電気化学的なCO2還元の反応経路を調べた。電極触媒の開発においては、より低い電極電位で反応を進行させることが重要な課題である。近年、カルフォルニア大学のKubiakグループは、6,6'-dimesityl-2,2' bipyridineを配位子として有するレニウム錯体によるCO2還元反応は、ブレンステッド酸の存在下で、-2.0 V以上の電極電圧を必要とするが、ルイス酸存在下では-1.6 Vで反応が進行することを示した。我々の計算結果は、実験結果を合理的に説明し、そして2つのルイス酸の寄与が1つの場合よりも、C-O結合開裂において速度論的に有利であることを示した。また、関連研究として、CO2還元の触媒として作用する可能性があるニッケルー鉄ヒドリド錯体およびニッケルーイリジウムヒドリド錯体の生成機構、ならびにニッケルーイリジウム錯体によるCO酸化の反応機構解明の研究も行った。当初の計画では、初年度に溶媒としてTEOA/DMFの混合溶液を使用した場合のRe触媒による光化学的CO2還元反応機構の解明を行い、その結果を論文にすることを計画していた。しかしながら、光化学的CO2還元において活性を示す錯体は電気化学的還元においても活性を示し、さらに、CO2の光化学的還元および電気化学的還元が類似した反応過程を有することが過去の実験研究から示唆されている。また、光触媒の場合、反応中間体として生成された錯体の間で電子移動が複雑であるのに対し、電気化学還元では電子源が明らかであり、より反応の記述が簡潔的であると予測される。そして、明らかにされた電気化学的CO2還元の反応経路は、光触媒の反応経路を解明するのに有用である。これらのことから、電気化学的CO2還元反応の研究を先行して行ったことが一つの理由である。また、所属する機関の実験研究者から、ニッケル-鉄による水素活性化の反応経路と、ニッケルーイリジウム錯体による水素および一酸化炭素の酸化反応のメカニズムを明らかにしたいと要望があったため、それらの研究にも従事したことが二つ目の理由である。これらの研究は、CO2還元と全く無関係ではない。水素活性化で生成される金属ヒドリド錯体はCO2還元種として知られ、NiFeおよびNiIr二核金属錯体のヒドリド種もCO2を還元する可能性がある。また、計算により得られたCO酸化反応の自由エネルギープロファイルは逆反応(CO2還元)の調査に有用である。2019年度は、2018年度に実施予定であったTEOA/DMF混合溶液を溶媒とした場合のRe触媒による光化学的CO2還元反応メカニズムの解明を最優先課題とする。さらに、一酸化炭素がDMF溶媒中の生成物として得られるのに対し、ギ酸が水中の生成物として得られるという実験的事実に対し、各反応機構を明らかにするための計算も開始する。2018年度に検討された水素活性化を触媒するニッケルー鉄およびニッケルーイリジウム錯体は、中間体としてヒドリド錯体を生成する。金属ヒドリド錯体はCO2還元を触媒することが多く報告されており、ニッケル-鉄およびニッケルーイリジウム錯体はCO2還元のための新規触媒として開発される可能性が高い。また、ニッケルーイリジウム錯体によるCO酸化の理論化学研究は、CO酸化が水性ガスシフト反応のメカニズムにより進行することを明らかにし、量子化学計算で得られた、熱力学的、および速度論的知見は、逆水性ガスシフト反応(CO2還元)触媒の開発に有用であると考えられる。さらに、ニッケルーイリジウム錯体は、CO酸化およびCO2還元を可逆的に行う、一酸化炭素デヒドロゲナーゼのバイオミメティック触媒として開発されており、計算化学で得られたメカニズムは、一酸化炭素デヒドロゲナーゼのメカニズムの推測にも有用である。配位子としてビピリジンやその誘導体を有するマンガンおよびレニウム錯体について数多くの研究がなされてきたが、二核遷移金属錯体によるCO2活性化についての研究はほとんどない。このような学術的重要性の高さから、実験研究が進展した場合、当初の計画と並列して反応経路解析を行うことを予定している。

本課題研究の目的は、理論化学計算を用いて、均一系光触媒によるCO2還元反応の反応経路を明らかにし、触媒設計の指針を示すことである。まず、光触媒の反応機構と類似していると考えられる電気化学的なCO2還元の反応経路を調べた。電極触媒の開発においては、より低い電極電位で反応を進行させることが重要な課題である。近年、カルフォルニア大学のKubiakグループは、6,6'-dimesityl-2,2' bipyridineを配位子として有するレニウム錯体によるCO2還元反応は、ブレンステッド酸の存在下で、-2.0 V以上の電極電圧を必要とするが、ルイス酸存在下では-1.6 Vで反応が進行することを示した。我々の計算結果は、実験結果を合理的に説明し、そして2つのルイス酸の寄与が1つの場合よりも、C-O結合開裂において速度論的に有利であることを示した。また、関連研究として、CO2還元の触媒として作用する可能性があるニッケルー鉄ヒドリド錯体およびニッケルーイリジウムヒドリド錯体の生成機構、ならびにニッケルーイリジウム錯体によるCO酸化の反応機構解明の研究も行った。当初の計画では、初年度に溶媒としてTEOA/DMFの混合溶液を使用した場合のRe触媒による光化学的CO2還元反応機構の解明を行い、その結果を論文にすることを計画していた。しかしながら、光化学的CO2還元において活性を示す錯体は電気化学的還元においても活性を示し、さらに、CO2の光化学的還元および電気化学的還元が類似した反応過程を有することが過去の実験研究から示唆されている。また、光触媒の場合、反応中間体として生成された錯体の間で電子移動が複雑であるのに対し、電気化学還元では電子源が明らかであり、より反応の記述が簡潔的であると予測される。そして、明らかにされた電気化学的CO2還元の反応経路は、光触媒の反応経路を解明するのに有用である。これらのことから、電気化学的CO2還元反応の研究を先行して行ったことが一つの理由である。また、所属する機関の実験研究者から、ニッケル-鉄による水素活性化の反応経路と、ニッケルーイリジウム錯体による水素および一酸化炭素の酸化反応のメカニズムを明らかにしたいと要望があったため、それらの研究にも従事したことが二つ目の理由である。これらの研究は、CO2還元と全く無関係ではない。水素活性化で生成される金属ヒドリド錯体はCO2還元種として知られ、NiFeおよびNiIr二核金属錯体のヒドリド種もCO2を還元する可能性がある。また、計算により得られたCO酸化反応の自由エネルギープロファイルは逆反応(CO2還元)の調査に有用である。2019年度は、2018年度に実施予定であったTEOA/DMF混合溶液を溶媒とした場合のRe触媒による光化学的CO2還元反応メカニズムの解明を最優先課題とする。さらに、一酸化炭素がDMF溶媒中の生成物として得られるのに対し、ギ酸が水中の生成物として得られるという実験的事実に対し、各反応機構を明らかにするための計算も開始する。2018年度に検討された水素活性化を触媒するニッケルー鉄およびニッケルーイリジウム錯体は、中間体としてヒドリド錯体を生成する。金属ヒドリド錯体はCO2還元を触媒することが多く報告されており、ニッケル-鉄およびニッケルーイリジウム錯体はCO2還元のための新規触媒として開発される可能性が高い。
原始星に付随する分子流と高密度ガスの相互作用の研究

1.本研究の目的星は高密度ガスが重力収縮することによって造られる。一方、形成されつつある星では、分子流と呼ばれる質量放出現象がしばしば観測される。本研究の目的は、分子流の年齢と、高密度ガスの質量・乱流運動の大きさとの間の関係を観測的に見い出し、両者(分子流と高密度ガス)の間の相互作用についての知見を深めることである。2.観測と結果本研究の対象となる分子流のサンプルは、望遠鏡の角分解能の制約により、太陽系近傍(<1kpc)のものである必要がある。また、均一なデータを取得するために、等しい距離にあるサンプルを見つけなくてはならない。そこで本研究は、散開星団IC5146に付随する暗黒星雲(0.9kpc)において、分子流を伴う若い星(分子流天体)を捜索することから始まった。この捜索により、同分子雲中で新発見4個を含む5個の分子流天体を検出した。さらに、これらの分子流天体に付随していると考えられる高密度ガスを検出するために、一酸化炭素の同位体(C^<18>O)の輝線スペクトル(回転遷移J=1_-0)を用いた観測を行なった。その結果、これらの分子流天体全てに10^3cm^<-3>以上の高密度分子ガスが付随していることが明らかになった。以上一連の観測は、本研究を推進するのに不可欠な分子流天体のサンプルを得るという予備的かつ基礎的な性格を帯びており、その成果は平成5年度、米国の専門誌に発表済みである(Dobashi et al.1993)。これらの基礎観測に基づいて、本研究の目的を達成するための本観測を、野辺山宇宙電波観測所の45m電波望遠鏡を用いて行なった。同望遠鏡の高角分解能を活かして、5つの分子流と、それらに付随する高密度ガスの空間分布を0.1pcスケールで描き出した。現在、分子流の年齢と高密度ガスの質量・乱流運動の大きさを算出するためのデータ解析をしており、その結果は平成6年度に公表する予定である。
骨粗鬆症・血管石灰化の発症並びに病態の進展における老化制御因子の関与

末期腎不全患者である長期透析患者では、カルシウム・リンの貯蔵庫としての骨機能が障害され、「骨不全」とも称される骨のミネラル保持能力低下により、高い頻度で軟部組織に異所性石灰化が起こり、患者の生命予後を左右する重要な問題となっている。骨粗鬆症あるいは血管石灰化は加齢と共に発症する老年病であり、両者はしばしば合併する。これら二つの病態に対する関連性を示唆するエビデンスが蓄積されてきており、その発症並びに病態の進展に老化制御因子が関与する可能性が示唆されている。申請者はこれまでに末期腎不全患者に見られる異所性石灰化、および骨粗鬆症と血管石灰化の発症機能を繋ぐ因子を検索し、「骨不全」と「血管石灰化」を結ぶ新しい老化制御転写因子MBF1を同定した。本研究ではこのMBF1の分子基盤の確立をおこなうことにより、新しいミネラル老化学を解明する。酸化ストレスが固体老化あるいは細胞老化に深く関与することは周知の事実であるが、その分子メカニズム、とりわけ骨格系における関連分子並びにその調節機序を示した成績は少ない。我々はショウジョウバエにおいて抗酸化防御機能を有し寿命制御に関わるとされるMBF1に着目し、高等真核生物においても酸化ストレス環境下での老化、特に骨芽細胞機能の維持に関与するか否かを明らかにすることを目的として検討を試みた。(1)MBF1はマウスにおいて骨を含めほぼ全ての組織で発現を認めたが、その発現は老化マウスで低下していた。(2)骨芽細胞前駆細胞株(ST2)はBMP-2刺激で骨芽細胞へと分化するが、これは内因性MBF1の抑制(siRNA)により減弱した。またMBF1を恒常的に発現するST2細胞株を作成し、骨芽細胞・脂肪細胞分化誘導能を検討したところ、MBF1発現株では対象株に比して骨芽細胞分化が亢進していた。一方脂肪細胞への分化は強く抑制されていた。(3)次に酸化ストレスが骨芽細胞に及ぼす影響へのMBF1の関与について検討を加えた。ST2を過酸化水素で処理すると高濃度では細胞死を、低濃度でも細胞分化を抑制した。この作用は内因性MBF1の抑制により増強された。一方MBF1発現株では対象株に比してより高濃度の過酸化水素存在下でも生存し得た。以上の成績から、MBF1はマウスなどの高等真核生物においても機能的に発現し、細胞を酸化ストレス刺激から防御する機能を有することがわかった。またMBF1は骨芽細胞・脂肪細胞の分化の振り分けを骨芽細胞側へとシフトさせることで骨形成を調節している可能性が示唆された。MBF1の発現はほぼ全ての組織に認められることから、血管系においても同様の機序の存在が示唆される。今後、血管系細胞におけるMBF1の役割についても解析を進めたい。老人性骨粗鬆症の発症に酸化ストレスが関与することは周知の事実であるが、その分子機序、とりわけ骨芽細胞分化における関与を明確に示した成績は少ない。我々は抗老化因子MBF1が加齢に伴う骨量減少に関わるか否かを明らかにするため、正常若齢(7週齢)及び老齢(32週齢)マウスの骨組織におけるMBF1の発現を比較した。その結果、骨でのMBF1タンパクの発現は老齢マウスにおいて著しく減少していた。なおMBF1タンパクの量はMG132添加により増加することからプロテアゾーム経路依存性である可能性が示唆された。次に、骨芽細胞分化におけるMBF1の役割について解析を加えた。骨芽細胞前駆細胞(ST2)はBMP-2でALP陽性骨芽細胞へと分化するが、これはsiRNAによる内因性MBF1のknockdownにより減弱した。またMBF1を恒常的に発現するST2細胞株を樹立し、各細胞系列への分化誘導能を検討したところ、MBF1発現株はBMP2刺激下での骨芽細胞分化が亢進していた。なお脂肪細分化は逆に抑制傾向を示した。また培養骨芽細胞株は過酸化水素により高濃度では細胞死が、また低濃度であっても細胞分化の抑制が見られるが、MBF1発現株ではその影響は軽微であった。以上の成績から、MBF1は酸化ストレス負荷に抗することで、骨芽細胞分化促進・脂肪細胞分化抑制を介して骨形成を正に制御している可能性が示唆された。そこで次にMBF1の標的分子の検索を試みた。タンパク

相互作用解析の結果、MBF1はAP-1の構成要素であるJunD及びRUnx2と結合することが示された。JunDは骨形成性サイトカインIL-11の転写をAP-1依存的に誘導し骨芽細胞分化を正に制御することをすでに確認済みである。またRunx2は骨基質タンパクであるOsteocalcin遺伝子の転写促進に関わることがすでに明らかにされている。現在骨芽細胞系におけるMBF1とRUnx2との相互作用の有無について解析中である。また血管平滑筋細胞が骨芽細胞様形質を有すること、血管石灰化と血管壁硬化の親展には酸化ストレス刺激により誘導されたRunx2が重要な役割を示すことが明らかにされつつある。現在、血管平滑筋細胞でのMBF1とRUnx2の相互作用についても解析をおこなっている。老人性骨粗鬆症の発症に酸化ストレスが関与することは周知の事実であるが、その分子機序とりわけ骨芽細胞分化における関与を明確に示した成績は少ない。申請者は抗老化因子MBF-1が加齢に伴う骨量減少に関わるか否かを明らかにするため、正常若齢(7週齢)及び老齢(32週齢)マウスの骨組織におけるMBF1の発現を比較した。その結果、骨でのMBF1タンパクの発現は老齢マウスにおいて著しく減少していた。なおMBF1タンパクの量はMG132手ナックにより回復することからプロテアゾーム経路への依存性が示唆された。次に骨芽細胞分化における当該分子の役割を調べた。骨芽細胞前駆細胞株(ST2)はBMP-2刺激でALP陽性骨芽細胞へと分化するが、これは内因性MBF1のknockdownにより減弱した。またMBF1を恒常的に発現するST2株を樹立し、各細胞系列への分化誘導能を検討したところ、骨芽細胞分化能の亢進とともに脂肪細胞分化能の低下を認めた。培養骨芽細胞株は過酸化水素刺激により高濃度では細胞死が、低濃度であっても細胞分化の抑制がみられるが、MBF1恒常発現株ではその影響は軽微であった。以上の成績からMBF1は酸化ストレス負荷に抗することで骨芽細胞分化促進・脂肪細胞分化抑制を介して骨形成を正に制御している可能性が示唆された。MBF1の機能発現に関してより詳細な解析を加えたところ、MBF1は転写因子JunDと結合することを見いだした。JunDは骨形成サイトカインInterleukin(IL)-11の転写促進に重要な鍵因子であり、加齢に伴いその発現が減少することを見いだしている。さらなる解析の結果、JunDは酸化ストレス負荷(酸化修飾)により活性が低下するが、MBF1は遺伝子プロモータ上でJunDとの直接的結合を介してJunDを酸化ストレスから保護し、IL-11の転写を促進することを見いだした。以上の成績からMBF1はJunDとの相互作用を介してIL-11の産生増加並びに骨芽細胞分化を促進するとと、注たその活性低下はJunDの機能低下及びIL-11の産生低下を招き、これが加齢に伴う骨量減少の一因となり得る可能性が示された。
嫌気性膜分離法と一槽型アナモックス法による窒素含有化学産業排水の処理

本研究の目的は省エネルギーと低炭素化に対応する化学産業廃水の革新的処理システムを開発しようとするものである。窒素含有化学産業廃水からの効率的メタン生成とアンモニアの低炭素型高度処理を同時に実現するために、嫌気性膜分離反応槽を用いたメタン生成ユニット、担体添加型一槽式ANAMMOXを用いた窒素処理ユニットを含む新規ハイブリッドシステムを開発する。具体的には、次の研究項目に取り組むこととした:1.要素技術である嫌気性膜分離メタン生成プロセスの基本的性能の研究、2.担体添加型一槽式アナモックスを用いた嫌気性膜処理ろ液の高度処理、3.新規融合プロセスの長期連続実験による性能確認および微生物群集構造解析、4.システム評価と設計最適化の研究この一連の研究を通して物質収支、エネルギー収支だけでなく、LCA評価も解析して、新しいシステムのエネルギー回収や低炭素化効果を明らかにする。平成30年度は主に嫌気性膜分離メタン発酵のろ液に含まれる高濃度のアンモニア窒素を除去するための担体添加型一槽式アナモックスについて実験的研究を行った。連続流式一槽型アナッモクスプロセスによる低濃度アンモニア排水の窒素処理効果を検討するために、担体添加型とグラニュール形成型の2系列の装置で連続実験を行い、曝気強度、DOを調整しながら窒素除去性能の向上を目指した。その結果、流入アンモニア濃度が50, 75mg/Lの条件において窒素除去率は70%以上に達成できることを明らかにした。また、反応槽内の微生物群集構造についても分子生物学的手法を用いて解析した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。具体的には、次の研究項目に取り組む予定:1.要素技術である嫌気性膜分離メタン生成プロセスの基本的性能の研究、2.担体添加型一槽式アナモックスを用いた嫌気性膜処理ろ液の高度処理、3.新規融合プロセスの長期連続実験による性能確認および微生物群集構造解析、4.システム評価と設計最適化の研究この一連の研究を通して物質収支、エネルギー収支だけでなく、LCA評価も解析して、新しいシステムのエネルギー回収や低炭素化効果を明らかにする。平成28年度研究は嫌気性膜分離法とUASB法による化学産業廃水の処理性能の評価に焦点を絞り、実験装置を組み立て、DMF系廃水を用いた連続実験を行い、スタートアップ過程、水質浄化性能、メタン生成に及ぼす運転方法の影響を把握した。具体的には、室内嫌気性膜分離反応装置とUASB装置を35°Cで運転し、水理学的滞留時間(HRT)を段階的に短縮して、有機物の分解、バイオガスの生成量と組成、処理水質におよぼすHRTとCOD容積負荷の影響を検討することで、要素技術である嫌気性膜分離法とUASB法の基本的性能を把握した。また、DMFのような難分解性化学物質の嫌気性分解は微生物系の構築と馴致が重要であることが分かった。本研究の目的は省エネルギーと低炭素化に対応する化学産業廃水の革新的処理システムを開発しようとするものであり、高効率型嫌気性反応槽を用いたメタン生成ユニット、担体添加型一槽式ANAMMOXを用いた窒素処理ユニッ含む新規ハイブリッドシステムの確立を目指している。平成28年度では、まず高効率型嫌気性反応槽を用いたDMF排水の処理に焦点を絞り、嫌気性膜分離法とUASB法の実験装置を組み立て、DMF人工排水を用いた連続実験を行い、微生物の馴致、水質浄化性能、メタン生成に及ぼす滞留時間と反応槽種類の影響を把握したので、当初計画した目標はおよそ達成できた。平成29年度は主に嫌気性膜分離メタン発酵のろ液に含まれる高濃度のアンモニア窒素を除去するための担体添加型一槽式アナモックスについて実験的研究を行った。一槽式Anammox反応槽に円筒中空型の担体を容積比30%添加して有効容積5Lの完全混合型反応槽を用い,運転温度を25°Cとした。DO濃度を0.10mg/L以下に制御することで、亜硝酸酸化細菌(NOB)を選択的に阻害し部分亜硝酸化を行うことに成功した。その後室温でHRT 24時間容積負荷0.52kg-N/m3/dの条件で実験を行った。

直径4mmの担体を用いることで最終的に平均81.3%のTN除去率が得られ、安定した窒素除去を行うことに成功した。活性試験では担体内部だけでなく多孔質の外表面からもAnammox活性が得られた。また、浮遊汚泥は担体付着汚泥に比べてAnammox活性が小さく、アンモニア酸化活性が高いことが分かった。本研究の目的は省エネルギーと低炭素化に対応する化学産業廃水の革新的処理システムを開発しようとするものであり、高効率型嫌気性反応槽を用いたメタン生成ユニット、担体添加型一槽式ANAMMOXを用いた窒素処理ユニッ含む新規ハイブリッドシステムの確立を目指している。平成28年度では、まず高効率型嫌気性反応槽を用いたDMF排水の処理に焦点を絞り、嫌気性膜分離法とUASB法の実験装置を組み立て、DMF人工排水を用いた連続実験を行い、微生物の馴致、水質浄化性能、メタン生成に及ぼす滞留時間と反応槽種類の影響を把握した。また、平成29年度は主に担体添加型一槽式アナモックスを用いた嫌気性膜処理ろ液の高度処理について実験的検討を行った。直径4mmの担体を用いることで最終的に平均81.3%のTN除去率が得られ、長期連続実験によりその安定的性能を確認できた。全体として当初計画した目標はおよそ達成できた。本研究の目的は省エネルギーと低炭素化に対応する化学産業廃水の革新的処理システムを開発しようとするものである。窒素含有化学産業廃水からの効率的メタン生成とアンモニアの低炭素型高度処理を同時に実現するために、嫌気性膜分離反応槽を用いたメタン生成ユニット、担体添加型一槽式ANAMMOXを用いた窒素処理ユニットを含む新規ハイブリッドシステムを開発する。具体的には、次の研究項目に取り組むこととした:1.要素技術である嫌気性膜分離メタン生成プロセスの基本的性能の研究、2.担体添加型一槽式アナモックスを用いた嫌気性膜処理ろ液の高度処理、3.新規融合プロセスの長期連続実験による性能確認および微生物群集構造解析、4.システム評価と設計最適化の研究この一連の研究を通して物質収支、エネルギー収支だけでなく、LCA評価も解析して、新しいシステムのエネルギー回収や低炭素化効果を明らかにする。平成30年度は主に嫌気性膜分離メタン発酵のろ液に含まれる高濃度のアンモニア窒素を除去するための担体添加型一槽式アナモックスについて実験的研究を行った。連続流式一槽型アナッモクスプロセスによる低濃度アンモニア排水の窒素処理効果を検討するために、担体添加型とグラニュール形成型の2系列の装置で連続実験を行い、曝気強度、DOを調整しながら窒素除去性能の向上を目指した。その結果、流入アンモニア濃度が50, 75mg/Lの条件において窒素除去率は70%以上に達成できることを明らかにした。また、反応槽内の微生物群集構造についても分子生物学的手法を用いて解析した。これまでおおむね計画通りの成果が得られたので、平成29年度以降は次のように取り組む予定である。1.担体添加型一槽式アナモックスを用いた嫌気性膜処理ろ液の高度処理:嫌気性膜分離メタン発酵のろ液に含まれる高濃度のアンモニア窒素を除去するための担体添加型一槽式アナモックスを研究する。中温条件で中低濃度アンモニア排水に対する処理性能を検討する。この実験を通してスタートアップ時間や生物膜の形成状況と窒素代謝活性を把握する。
ポストネオリベラル期における新興民主主義国の経済政策

2018年度は研究の3年目として、2年目に引き続き主要国におけるネオリベラル的な政策と政治との関係を、ポピュリズムの拡張を中心とする多面的な視点から検討することを試みた。今年度の主要な成果としては、出版社の都合により年度内の刊行ができなかったが、旧ソ連および東欧諸国の福祉政策のあり方についてネオリベラル的な政策との関連も踏まえて検討した論文集の作成がある(仙石学編『世界の社会福祉・新版第5巻旧ソ連・東欧』旬報社、現在校正中)。ここでは東欧とロシア、ウクライナの世界経済危機後の福祉政策の比較が行われ、東欧ではこれまで比較的福祉が拡充していたスロヴェニアやハンガリーで福祉のネオリベラル化が進む一方で、ポーランドやエストニアではこれまで脆弱であった福祉、特に家族政策の拡充が進んでいること、他方の旧ソ連ではロシア、ウクライナともに福祉の基盤は脆弱である上に、ロシアでは家族主義的な社会の動向が、ウクライナでは財政問題によるネオリベラル的な制約がその拡張を妨げていることが明らかにされた。なお東欧の動向に関しては、研究代表者の仙石が国際学会European Social Policy Network Conference 2018(Vilnius, 31 August 2018)において報告を行っている。また2018年度には、他のプロジェクトとの合同での研究会を2回実施した。7月の研究会では研究分担者の中田がチェコ、横田が南欧のポピュリズムと経済の関係に関する報告を行った。2019年1月には京都大学東南アジア地域研究研究所・CIRASセンターとの合同でワークショップを開催し、ここでは研究協力者の林がスロヴァキアの、7月に引き続き横田が南欧のポピュリズムについての報告を行い、研究分担者の村上がペルーの、同じく分担研究者の馬場がメキシコの政党制の変容に関する報告を行った。今年度の研究計画としては昨年度と同様に、各自がそれぞれの対象とする地域に関する政策研究を継続すると同時に、比較及び一般化のための体系的・理論的な検討も進め、また合わせて、段階的に研究成果を学会及び一般に公表していくということを掲げていたが、これについては一定の成果を上げていると判断することができる。個別の事例研究については、業績報告にあげているように研究代表者および研究分担者それぞれに相応の業績があり、ある程度の進展を確認することができる。比較および一般化に向けての検討としては、今年度は上の概要にもあげたように、特に旧ソ連・東欧地域における福祉政策を一つの軸として多面的な地域比較を行い、経済危機後のネオリベラリズムと福祉政策の関連について成果をまとめつつあるとともに、その成果の一部は国際学会においても報告された。また今年度は中間的なまとめとして研究会よりやや規模が大きいワークショップを、京都大学東南アジア地域研究研究所CIRASセンターのプロジェクトと合同で実施することとしていたが、こちらについても概要に記載したように予定通り実施された。課題としていた地域大国プロジェクトとの連携については、今回はポスト社会主義圏の福祉研究を通してロシアの研究者とある程度協力して成果を上げることができた。これらの点を考慮するならば、本科研についてはおおむね順調に進展していると判断することが可能である。2019年度は科研の最終年度となるため、その研究成果の取りまとめを行う方針である。研究報告としては、研究代表者が所属する北海道大学のスラブ・ユーラシア研究センターの夏期国際シンポジウムにおいて、当科研の組織するセッションを実施し、海外からの招聘者による報告も含めた包括的な研究報告を行う予定である。また一般に公開される研究会についても、引き続き2回ほど実施の予定である。他にこれまでの成果を総括するものとして、研究分担者の研究成果による論文集も作成の予定である。2016年度は研究の1年目として、主要国におけるネオリベラル的な政策の現状について把握することを試みた。まずこの科研による最初の成果として、論文集『脱新自由主義の時代?ー新しい政治経済秩序の模索』を京都大学学術出版会より刊行した。この論文集は東欧、南欧、およびラテンアメリカにおいて民主化を進めた国におけるネオリベラル的な政策のあり方、およびその現状を分析したもので、その成果としてネオリベラル全盛期を過ぎた現状においては、引き続き教条的にネオリベラル的な政策を進めている国、明確な反ネオリベラル路線を鮮明にしている国、およびネオリベラル的な政策を実施しつつも経済状況や国民の支持に対応して柔軟な路線を選択している国があることが明らかにされた。また同時に、ネオリベラル的な経済政策を推進する国ではリベラルな民主主義が尊重されるのに対して、反ネオリベラル的な政策が実施された国では「多数派の支持」を背景に憲法が非民主的な形に修正されたり、法治主義を軽視して独断な政治が進められる場合があることが明らかにされた。この民主主義とネオリベラル的な政策の関連については、今後「非民主主義国」の事例をも含めて、さらに検討を進める予定である。また2016年度には、本科研の研究会を10月に京都で、本科研と科研費「ユーラシア地域大国(ロシア,中国,インド)の発展モデルの比較」との合同研究会を2017年1月に福岡で開催した。10月の研究会ではブラジルの家族手当と韓国の年金に関する報告が行われ、前者ではネオリベラル的な政策を是正するための家族手当の効果、後者では年金運用における市場運用の比率の拡大に関する議論が提起された。1月の合同研究会では東欧の他にロシア、インド、中国をテーマとした研究報告が行われ、ロシアや中国における経済への国家介入と東欧や中国でのネオリベラル化の進展という対比が検討された。

本科研は1年目の目標として、各国のネオリベラル的な政策の実施状況の検討と、ネオリベラル的な政策を分析するための指標の設定ということをあげていた。この2点については、当初の計画以上に達成されたと考えられる。指標の設定については、まだ厳密なものではないとはいえ、研究成果に示したように現在では経済政策に3つの方向性があること、およびネオリベラル的な政策の実施は政治の形と密接に連関していることを明らかにした。また現況の分析については、事前の準備があったとはいえ、1年目にして研究成果を論文集として単行本の形で公刊することができ、またその過程を通して民主主義とネオリベラル的な政策の連関という、新たな分析のための視角を得ることもできた。加えて研究活動としても、単に新興民主主義国を比較するというだけではなく、グローバリズムにある程度は「抗する」力のある地域大国の事例とも比較することで、リベラル的な政策と政治体制の関連についてより深く検討する契機を得ることができた。研究分担者および連携研究者の業績も相応にあり、本科研については当初の計画以上に進展していると判断することができると考えられる。2017年度は研究の2年目として、主要国におけるネオリベラル的な政策と政治との関係を、特に近年のいわゆるポピュリズムの動きとの関連で検討することを試みた。今年度の主要な成果としては、スラブ・ユーラシア研究センターの国際シンポジウム「体制転換から四半世紀」(2016年12月)の中で、科研に関連する経済政策および福祉政策を扱ったペーパーをまとめた論文集Sengoku, Manabu (ed.) The great dispersion: the many fates of Post-Communist society (Sapporo: Slavic-Eurasian Research Center, 2018)がある。ここでは東欧とロシアの福祉政策、およびネオリベラル的な経済政策の比較が行われ、程度の差こそあるもののロシアも東欧もある程度ネオリベラル的な政策を受容せざるをえないこと、ただし同じ状況に置かれている諸国の間でも福祉が整備されている国と整備が遅れている国という相違があり、それには産業状況や女性の労働市場参加の程度の相違が影響を与えていることを明らかにした。また仙石は分担者の村上勇介とともに東欧とラテンアメリカのポピュリズムに関する比較を行い、東欧ではネオリベラル的な政策を実施した主体の相違がポピュリズムの現れ方の相違と結びついていること、またラテンアメリカでもポピュリズムの現れ方はそれ以前のネオリベラル的な政策の相違と連関していることを明らかにした。この成果は研究会での報告および村上編の論文集で公表されている。また2017年度には、他のプロジェクトとの合同で研究会を2回実施した。11月の研究会では上にあげた仙石・村上の報告のほかロシアにおけるポピュリズムに関する議論が行われ、2月の研究会ではロシアとメキシコを題材に社会政策と経済政策の関連が議論された。
有機半導体と機能性ポリマーの自発相分離現象を利用した革新的センサーの開発

様々なモノをインターネットに繋げることで情報収集およびフィードバックを行うInternet of Things (IoT)社会に向けて、数年後には毎年一兆個のセンサー需要が見込まれており、持続可能性と利便性とが両立するセンシング技術の開発が重要である。その技術の基盤となる半導体材料として近年、溶媒に可溶であることから簡便・低コスト・低環境負荷でのデバイス作製を実現可能な有機半導体が注目を集めている。本研究では、溶液からの結晶成長時に低分子有機半導体とポリマーが相分離することで自発形成される、検出対象物に対する選択性を示す極薄ポリマー層/高移動度を示す有機半導体単分子層単結晶層のハイブリッド薄膜を利用し、液中で動作するセンシングデバイスを実現する。検出対象物がキャリア伝導領域に接近する厚さ数分子層の有機半導体単結晶薄膜を利用した高感度センシングデバイス作製手法の確立およびセンシングのメカニズム解明、さらに選択性を有するポリマーと組み合わせた種々のバイオセンサーおよびケミカルセンサーの作製に取り組む。この一年では、まず、検出対象物の吸着時に予想される数十mV程度の微小な電気信号を高感度にセンシングするために、低電圧で駆動可能な有機電界効果トランジスタ(OFET)の作製手法、および液中でのセンシングを行うための電極保護層形成手法の検討を行った。これにより、高感度センシングデバイスの実現に向けた基盤技術を確立した。さらに、塗布法による半導体単結晶膜の製膜に伴うデバイス作製上の制約を低減させるため、有機半導体単結晶薄膜の別基板への転写手法を開発した。その結果、半導体塗布を行う下地の電極パターニングに伴う凹凸や表面状態の影響をほとんど受けることなく、センシングに適した良好な単結晶薄膜を得ることが可能となった。高感度センシングを実現するための低電圧駆動OFETの作製の検討については、有機無機複合絶縁膜を利用することで、1.5 Vという低電圧で駆動するOFETの実現に成功した。次に、選択性を有するポリマーの初期検討として、血中でのがん細胞選択的接着性を示す絶縁性ポリマーを半導体上に製膜する手法を確立した。さらに、水溶液中で検出実験を行うための電極保護層の形成にも成功した。以上の結果、液中でのセンシングデバイス検討のための基盤技術の確立に成功し、当初の目標に向けて前進しているといえる。一方で、このようなデバイスを作製するうえで、半導体膜塗布時に下地の電極による凹凸等の影響によって均一な単結晶薄膜を製膜することが難しく、歩留まりに課題があった。そこで次に、あらかじめ別基板に製膜した単結晶薄膜を転写する手法について検討を行った。塗布基板として、表面を超親水性化したガラス基板を用い、その上に有機半導体単結晶薄膜を塗布法によって製膜した。得られた膜を水に浸漬させたところ、表面が高撥水性である半導体膜と超親水性である基板の水との親和性の差が駆動力となり界面に水が浸入し、半導体膜が剥離した。透過型電子顕微鏡によって結晶性を確認したところ、半導体膜が元の単結晶性を維持していることが確認できた。同様の原理を用いることで、半導体膜を別基板に転写することに成功したため、OFETを作製したところ、元の単結晶膜の性能に匹敵する高い移動度を示した。これらの結果は、半導体下層の電極による凹凸等の影響を受けることなく高性能な単結晶薄膜を形成し、高感度センシングデバイスの実現が期待できるのみならず、通常は上に直接塗布を行うことが難しいさまざまな下地上にも半導体単結晶薄膜を形成することが可能となり、広く有機半導体デバイスの研究を促進するものである。よって本研究課題は当初の計画以上に進展しているといえる。今年度は前年度までに得られた結果を基軸とし、検出対象物が絶縁性ポリマー上に対象物が吸着した際の有機半導体単結晶薄膜中のキャリア伝導への影響の検証および単分子層単結晶を用いたデバイス作製の検討を行う。これを達成するため、まず、これまでに得られた知見をもとに中期的な目標であるがん細胞の検出実験を行い、癌細胞が吸着した際の単結晶薄膜中のキャリア伝導の変調について検討を行う。昨年度の検討で作製手法を確立した低電圧駆動デバイスおよび転写手法を組み合わせ、厚さ数分子層からなる半導体単結晶薄膜を用いたセンシングデバイスを作製する。絶縁性ポリマーとして、血中においてがん細胞に対して選択的接着性を示すポリマーを半導体単結晶膜上に製膜する。作製したOFETを用い、がん細胞の検出実験を行う。原子間力顕微鏡(AFM)によって絶縁性ポリマー膜の厚みおよび構造を観察し、電気特性の測定結果と統合することで半導体単結晶膜中のキャリア伝導に与えるがん細胞表面電位の効果を明らかにする。これをもとに、より高効率での検出に向けた絶縁性ポリマーの設計指針をたて、ポリマー材料の選択および合成へのフィードバックを行う。一方で、キャリア伝導層である有機半導体単結晶膜について、単分子層の単結晶を用いたセンシングデバイス作製の検討を行う。単分子層単結晶膜は検出対象物とキャリア伝導界面が最も接近するため、高感度での検出が期待できるが、電極作製時の熱的なダメージによってデバイスとして動作しなくなるという課題がある。最終的な目標である高感度センシングデバイス実現に向けて単分子層の利用は重要であるため、単分子層膜にダメージを与えずにデバイスを作製する手法を検討する。さらに、以上の結果をもとに、カリウムイオンのような対象物について選択性を有するポリマーを用いた検討も開始する予定である。

様々なモノをインターネットに繋げることで情報収集およびフィードバックを行うInternet of Things (IoT)社会に向けて、数年後には毎年一兆個のセンサー需要が見込まれており、持続可能性と利便性とが両立するセンシング技術の開発が重要である。その技術の基盤となる半導体材料として近年、溶媒に可溶であることから簡便・低コスト・低環境負荷でのデバイス作製を実現可能な有機半導体が注目を集めている。本研究では、溶液からの結晶成長時に低分子有機半導体とポリマーが相分離することで自発形成される、検出対象物に対する選択性を示す極薄ポリマー層/高移動度を示す有機半導体単分子層単結晶層のハイブリッド薄膜を利用し、液中で動作するセンシングデバイスを実現する。検出対象物がキャリア伝導領域に接近する厚さ数分子層の有機半導体単結晶薄膜を利用した高感度センシングデバイス作製手法の確立およびセンシングのメカニズム解明、さらに選択性を有するポリマーと組み合わせた種々のバイオセンサーおよびケミカルセンサーの作製に取り組む。この一年では、まず、検出対象物の吸着時に予想される数十mV程度の微小な電気信号を高感度にセンシングするために、低電圧で駆動可能な有機電界効果トランジスタ(OFET)の作製手法、および液中でのセンシングを行うための電極保護層形成手法の検討を行った。これにより、高感度センシングデバイスの実現に向けた基盤技術を確立した。さらに、塗布法による半導体単結晶膜の製膜に伴うデバイス作製上の制約を低減させるため、有機半導体単結晶薄膜の別基板への転写手法を開発した。その結果、半導体塗布を行う下地の電極パターニングに伴う凹凸や表面状態の影響をほとんど受けることなく、センシングに適した良好な単結晶薄膜を得ることが可能となった。高感度センシングを実現するための低電圧駆動OFETの作製の検討については、有機無機複合絶縁膜を利用することで、1.5 Vという低電圧で駆動するOFETの実現に成功した。次に、選択性を有するポリマーの初期検討として、血中でのがん細胞選択的接着性を示す絶縁性ポリマーを半導体上に製膜する手法を確立した。さらに、水溶液中で検出実験を行うための電極保護層の形成にも成功した。以上の結果、液中でのセンシングデバイス検討のための基盤技術の確立に成功し、当初の目標に向けて前進しているといえる。一方で、このようなデバイスを作製するうえで、半導体膜塗布時に下地の電極による凹凸等の影響によって均一な単結晶薄膜を製膜することが難しく、歩留まりに課題があった。そこで次に、あらかじめ別基板に製膜した単結晶薄膜を転写する手法について検討を行った。塗布基板として、表面を超親水性化したガラス基板を用い、その上に有機半導体単結晶薄膜を塗布法によって製膜した。得られた膜を水に浸漬させたところ、表面が高撥水性である半導体膜と超親水性である基板の水との親和性の差が駆動力となり界面に水が浸入し、半導体膜が剥離した。透過型電子顕微鏡によって結晶性を確認したところ、半導体膜が元の単結晶性を維持していることが確認できた。同様の原理を用いることで、半導体膜を別基板に転写することに成功したため、OFETを作製したところ、元の単結晶膜の性能に匹敵する高い移動度を示した。
小型衛星によるマイクロ波合成開口レーダ観測の高度化の研究

人工衛星からの合成開口レーダ(SAR)観測を100kg級の小型衛星で実施できるようSARシステムの小型軽量化を図る研究を行った。SAR観測アンテナとしては、打上げ時収納体積が小型な展開式ハニカムパネルスロットアレイ・アンテナの2偏波共用化の設計試作を行い所定の成果を得た。大電力送信マイクロ波の生成にはGaN増幅器からの出力を6合成できる電力合成器を設計試作した。SAR観測データのダウンリンクのために、ほどよし4号の64APSK,505Mbpsの高速通信実験成果に基づき、2-3Gbpsの高速通信システム検討を行った。これらの成果により本グループは内閣府研究開発プログラムImPACTに採択された。(a)2偏波共用のハニカム一層構造スロットアレイ・アンテナの試作:2偏波共用のハニカム一層構造スロットアレイ・アンテナの電気設計を、遺伝アルゴリズムを応用して、アンテナピーク利得とSAR観測の有効ビーム角のビーム効率を最適化する手法によって実施した。この設計を元に、70cmx70cmの2偏波共用のハニカム一層構造スロットアレイ・アンテナを試作した。軌道上での熱的な歪対策としては、熱ひずみに脆弱なアンテナパネル単体での利用ではなく、その背後に熱歪に強固なバックアップパネル(アルミハミカムコア、CFRPスキン)をはりつける製造法を採用した。H27年度4月から電気測定を開始している。(b)レーダ送信信号用のマイクロ波電力合成器の開発:入力がマイクロストリップライン入力、出力が矩形導波管である、円形導波管共振器を用いた電力合成器を電気設計した。帯域120MHz、合成損失0.8dB程度の性能を得た。円形導波管共振器の大きさは、直径27mm、高さ3mmの小型化に成功した。製作方法を企業と検討開始している。民生品の100W級のX帯パルス増幅器パッケージ(窒素ガス封入)の気密機能の測定を行い、真空中で数年間の使用に問題がないことを確認した。民生品の100W級増幅器の電気特性測定を行った。(c)SAR観測データをダウンリンクする高速通信:我々が開発した省電力高速送信機のフライトモデルをほどよし4号衛星に引き渡し、H26年6月に打ち上げられた。宇宙科学研究所相模原キャンパスに設置した3.8mアンテナ受信設備を最終整備した。12月には、ほどよし4号衛星からの16QAM, 348Mbpsの高速ダウンリンク通信に成功した。これは50kg級衛星としては、世界最高速のダウンリンク通信速度である。プレスリリースを行い、日経新聞朝刊等に掲載された。12偏波のハニカムパネルスロットアレイ・アンテナの電気計測:H26年度に試作した2偏波の平面ハニカムパネルスロットアンテ)の電気特性を計測し、開口効率約50%を得た。両偏波のビーム方向が約2度ずれていたが、パネル誘電体材料の誘電率のモデル化の問題であることが判明し、問題解決の目処がついている。2アンテナパネルの熱解析、熱歪解析・計測:アンテナパネルの非定常温度解析、熱歪解析を行った。モデルの検証として大気中で表裏に温度差をつけた状態での熱歪計測を行った。パネルの温度予測と熱歪解析を組み合わせて、要求される0.6mmmrms程度の面精度を実現するパネルの構造熱様式と姿勢運用の工夫により、解決の目処を得た。3片翼3枚パネルの展開試験、展開状態での面形状計測:機械的なダミーパネルを用いた片翼3枚パネルの展開試験を実施し、正しく機能することを検証した。展開静定角の再現性が、0.01度以下であることを検証した。4Xバンド電力合成器の試作・評価:6個の200WのX帯GaN増幅器出力を直接導波管共振器に入力して電力合成し、矩形導波管にコンパクトに変換する電力合成器の設計・製造・計測を行った。小信号特性としてはほぼ設計通りの結果が得られた。5大電力レーダの熱設計,熱真空試験:大電力マイクロ波増幅装置の排熱設計、及び、熱真空モデル試験を実施した。熱モデルによる熱真空試験を実施した。熱解析結果と一致する結果が得られた。6高速ダウンリンク通信:ほどよし4号衛星からの64APSK変調、505Mbpsダウンリンク信号の復調復号に地球周回衛星として世界で初めて成功した。アンテナ開発、送信電力増幅器、高速ダウンリンク通信などの研究は、順調に進んでいる。これは、研究開発テーマの筋の良さ、研究者の熱意、物理的洞察力に支えられた研究者の技術力のおかげである。(a)展開型ハニカム平面スロットアレイアンテナの研究:軌道上のアンテナパネルの温度分布の解析を行い、熱歪の少ない温度分布になるように熱設計を行った。その熱数学モデルの妥当性を検証するために、アンテナパネルの熱モデルを用いて、熱真空試験を実施した。それらの結果、軌道上におけるアンテナパネルの熱歪による面精度は、7枚のアンテナパネル(全長4.9mm)でおおよそ0.5mm rmsに収まる見込みを得た。(b)送信波の電力合成器の研究:合成開口レーダの地上分解能1mに対応した、300MHz程度の帯域を持つ導波管共振器型の送信波電力合成器を設計し、試作品を用いてその特性を計測した。ネットワーク・アナライザを用いたRF特性の測定を行い、周波数帯域約280MHz、挿入損失0.5dB程度の電力合成器を試作できた。

真空状態での大電力動作に伴う高周波放電の可能性を検討した結果、その危険性はすくないという判断を得た。ただし、確認のため真空での動作試験を準備している。(c)高速通信:ほどよし4号に搭載して軌道上実証した、64APSK変調方式の505Mbps送信機(シンボルレート100Msps)を発展させた、次世代の高速通信システムの検討を行った。送信機のシンボルレートを2倍以上高めた300Msps(可変)とし、右円偏波、左円偏波を独立の通信チャンネルにとる偏波多重システムが最適との結論を得た。デジタル部には民生の高速FPGA,及びDA変換器を用いる。RF部にはほどよし4号搭載の部品の類似品を採用する。搭載アンテナには、右旋円偏波と左旋円偏波の分離度が極めて高いセプタムポラライザとコルゲートホーンアンテナが最適と判断した。別予算である内閣府ImPACT経費を用いて、H28年度には、送信機と搭載アンテナの試作品を製造開始した。人工衛星からの合成開口レーダ(SAR)観測を100kg級の小型衛星で実施できるようSARシステムの小型軽量化を図る研究を行った。SAR観測アンテナとしては、打上げ時収納体積が小型な展開式ハニカムパネルスロットアレイ・アンテナの2偏波共用化の設計試作を行い所定の成果を得た。大電力送信マイクロ波の生成にはGaN増幅器からの出力を6合成できる電力合成器を設計試作した。SAR観測データのダウンリンクのために、ほどよし4号の64APSK,505Mbpsの高速通信実験成果に基づき、2-3Gbpsの高速通信システム検討を行った。これらの成果により本グループは内閣府研究開発プログラムImPACTに採択された。(a)2偏波共用アンテナの開発については、2偏波共用のアンテナの設計製作が予定どうり行えた。H27年4月現在で電気測定を開始している。軌道上での熱歪対策としては、アンテナパネルの背面に対策用のバックアップパネルをはりつける設計製作を実施した。H27年6月頃から、このモデルを用いて熱歪の実測を開始し、既に実施している熱歪防止を意図した設計手法の確認を行う。以上の点から熱歪問題への対応も概ね順調に実施している。(b)マイクロ波電力合成器については、円形導波管共振器を用いた電力合成器の電気設計まだは完了した。現在製作法の検討を行っているが、資金計画と企業の経験不足による、若干の計画遅延が生じている。市販品の100W級アンプの特性測定は略予定どおりに行えている。マイクロ波増幅器の設計については、ドライバアンプを含めた全体構成の検討、電源回路の検討を実施している。(c)高速ダウンリンク通信については、348Mbpsの衛星実証実験に成功し、近々に64APSK変調方式による500Mbps通信が実証できる予定であり、予定を上回る優れた成果が得られた。1ハニカムパネルスロットアレイアンテナ:地上分解能1mを達成する合成開口レーダに対して、チャープ周波数帯域300MHzに対応するハニカムスロットアレイ・アンテナの電気特性を計測する。進行波アレイ・アンテナの周波数帯域を広帯域にするために、進行波導波路の単位長を短くする工夫を行う。2アンテナパネルの熱真空試験:アンテナの熱歪にはアンテナパネルの温度分布が重要な影響を与える。
異常タンパク内在化を標的とした新規シヌクレイノパチー疾患修飾療法の確立

H30年度はパーキンソン病(PD)におけるαシヌクレイン(αSYN)プリオン様伝播現象に関連して、αSYN細胞内取り込み機序の解明に焦点をおき研究を進めた。まず、脳幹カテコラミン神経細胞に高発現し、PD患者脳で発現が亢進(正常対照の6.25倍)しているラフト関連分子フロチリン-1に着目し細胞生物学的な解析を進めた。その結果、細胞外モノマー・線維化αSYNが、ドパミン神経細胞表面に発現するドパミントランスポーター(DAT)とフロチリン-1の会合を強化し、細胞表層でのDATのpre-endocytic clustering・endocytic uptakeをを誘導することで、DATトランスポーター活性を低下させることを発見した。さらに、DATのエンドサイトーシスに便乗して細胞外αSYNが細胞内へ侵入し、Rab7陽性後期エンドソームに蓄積すること、またPD患者脳内のレビー小体にDAT、フロチリン-1、Rab7が局在することを確認した(論文投稿中)。上記課題と併行して、神経・グリア細胞表面に発現するαSYN受容体の網羅的探索も実施した。マウス全脳を出発材料として、膜蛋白質ライブラリー(membrane Protein Library, MPL)を作製し、高速ペプチドーム解析法であるBLOTCHIP-質量分析法(Protosera, Inc)を用いたハイスループット網羅的解析を行った。一次スクリーニングでヒットした106分子から、形質膜に発現しかつ細胞外domainを有し、線維化αSYN受容体となり得る候補分子5つを同定した(特許出願準備中)。これらは過去にαSYN受容体として報告された分子(LAG-3、TLR2/4、Na+/K+-ATPase)とは異なる新規の分子であった。現在、培養細胞を用い線維化αSYNと受容体分子の特異結合ならびにαSYN細胞内取り込みへの影響を確認中である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。H29年度は(i)細胞内小胞輸送異常とαシヌクレイン(αS)蓄積・神経変性の関係、および(ii) αS細胞間伝播の分子メカニズム解析の2課題に注力した。第一の課題では、DNAJC13/RME-8遺伝子変異による家族性パーキンソン病(PARK21)の分子病態解明にむけた研究を実施した。COS7細胞にPD関連N855S変異型DNAJC13を安定発現することで、初期エンドソーム上でのアクチン網形成が顕著に阻害され、初期-後期エンドソーム/リサイクルエンドソームの積荷タンパク輸送が障害されるとともにエンドソーム内にαSの異常蓄積を生じることを明らかにした。また、ヒトN855S変異型DNAJC13発現ショウジョウバエにヒトαS遺伝子を共発現することで、ハエ脳内αS蓄積を伴うドパミン神経変性を生じ、複眼変性増強および運動機能低下をもたらすことを確認した(Yoshida S, Hasegawa T, Hum Mol Genet 2018;2018年2月に東北大学・大阪大学ホームページ上で共同プレスリリース済み)。もう一つの課題として、αS細胞間伝播のメカニズム解析を進めた。このなかで細胞外αSがドパミントランスポーター(DAT)の結合分子で、中脳黒質や青斑核のカテコラミン産生ニューロンに高発現するラフト関連膜タンパクの一つflotillin-1/reggie-2と会合し、DATのエンドサイトーシスを促進するとともに、同プロセス便乗して細胞内へ侵入することを発見した(投稿中)。また、安定した線維化αS脳内接種・伝播を可能とする穿刺針に超音波発生装置を組み合わせた対流強化薬剤送達カニューレ(CED)を用いた改良型マウスモデルを作出し、先行実験で線維化αS細胞内取込阻害効果が確認されたSSRI(セルトラリン)の治療効果検証を進めている。H29年度はαS伝播を制御する細胞内小胞輸送機構に関して、DNAJC13/RME-8遺伝子変異による家族性パーキンソン病(PARK21)の分子病態解明にむけた研究を実施し、その結果を関連国際誌に発表した(Yoshida S, Hasegawa T, Hum Mol Genet 2018)。先行研究により、培養神経細胞における線維化αS・タウの内在化にはエンドサイトーシスが関与することが示されている。我々はdynamin活性の抑制効果を有する抗うつ薬SSRIの一種sertralineがαS取込みを低減させることを報告した。その後の追加検討により、(i) sertralineによるαS取込み阻害効果は細胞毒性が高いと推定される線維化αSに対して選択的であること、および(ii)他のSSRI(paroxetine、fluvoxamine)にもsertralineと同様の効果があることを見出している。一方、過去に報告された単純注入による線維化αS脳内接種モデルでは個体間での伝播率のばらつきが大きく、伝播抑制薬による病理進展抑制効果の正確な判定が困難であった。その原因の一つとして、注入後に線維化タンパクが脳実質から脳表へと逆流していることが示唆された。この問題を改善する方法を繰り返し検討し、穿刺針に超音波発生装置を組み合わせた対流強化薬剤送達カニューレ(CED)の使用により、脳表への逆流を防ぎ安定して線維化タンパクの脳内接種を可能とすることに成功した。一側線条体への10μgの線維化マウスαS接種により、1ヶ月後には脳梁を経由して対側大脳皮質、線条体にもSer129リン酸化αS病理の出現を確認している。