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サハ語名詞句の形態統語的・語用論的研究

平成23年度に行ったサバ語の統語的派生についての研究を敷術し,24年度には,同じく派生形態法により実現する文法カテゴリであるサバ語の態について使役と受動を中心に調査分析を行った.類型的に珍しい2つの構文(二重対格使役文と非人称受動文の成立条件を明らかにし,合わせて言語の系統関係・地理的分布・歴史的変遷の観点からの考察を行った.このテーマについて3つの場所で口頭発表を行った:1日本言語学会第144回大会(2012年6月),2国立国語研究所他動性プロジェクト(2012年6月,京都大学),3共同研究プロジェクト「北方諸言語の類型論的比較研究」の国際シンポジウム"Linguistic Documentation and Description of the North"(2012年12月,東京外国語大学,受入研究者である呉人徳司准教授を研究代表者とする).日本言語学会第144回大会(2012年6月)においては,上記の使役と受動に関する研究発表に加えて,「東アジア接尾辞型諸言語における動詞屈折形式:分詞に関する問題を中心に」と題するワークショップのメンバーとして司会および発表を行った.続く第145回大会においては,「サバ語(ヤクート語)の勧誘形における「双数」の解釈」と題する口頭発表を行った.第16回国際チュルク諸語会議(2012年9月,トルコ・アンカラ)においても2件の口頭発表を行った.これらの研究成果を査読誌に投稿した結果,平成24年度中に5本の論文が掲載されるに至った.2012年5月に『サバ語名詞類の研究-接辞法と統語機能を中心に-』と題する博士論文を東京大学大学院に提出した.6月に行われた口頭試問に合格し,7月に博士号が授与された.この博士論文の内容の大部分は,特別研究員としての研究期間中にまとめたものである.北東シベリアにおいて話されるチュルク系言語であるサハ語の名詞および名詞句について,形態統語的・語用論的観点からの研究を行った,平成22年度の前半には,サハ語における名詞類とその統語機能との関係にかんするデータ・用例を集め,整理を行った,本研究では,ある語彙素が複数の統語機能を有することをむしろ積極的に認める立場に立ち,従来の研究における名詞・形容詞・副詞を,記述言語学的な立場から8つのグループに分類する説を考案した.この分類の妥当性は,2010年6月から7月にかけロシア連邦サハ共和国ヤクーツク市にて行った現地調査にて裏付けるとともに,データのさらなる拡充を図った.平成22年度の後半には,サハ語形態論を接辞法の面から全面的に見直す過程でサハ語の派生に2つのタイプが存在することを発見し,すでにこの分野において卓越した研究を行ったVinokurovaの著作を踏まえつつ,統語的派生と脱範疇化の関係について新たな分析を行った.本年度の研究成果は,第140回日本言語学会および第15回国際チュルク言語学会議における口頭発表として発表を行った.平成22年度の後半にサハ語形態論を接辞法から見直す過程で,サハ語の派生に2つのタイプ(語彙的派生と統語的派生)が存在することを発見した.特に統語的派生は,きわめて生産的であるのみならず,通言語的な原則とされる「語の形態的緊密性」に反する派生も可能であるという特異性を有している点で,興味深いものである.サハ語の統語的派生に関する研究は,屈折と派生の区別や語性をめぐる形態論研究に一石を投じるものである.平成23年度に入り,統語的派生について国際学会を含む4つの場所で口頭発表を行った.2011年6月に開かれた第142回日本言語学会においては,個人で行った研究発表に加えて,「北東ユーラシア諸言語の所有を表す接辞の意味論と構文論」と題するワークショップを企画し,司会および発表を行った.このワークショップは,「持っている」に相当する動詞を欠く代わりに接辞により所有を表すという点で共通する北東ユーラシア地域の4つの言語について,所有を表す接辞の類似点と相違点を論じたものである.ワークショップの内容はさらに,ハルハ・モンゴル語についての論文1本を加えた形で,『北方言語研究』第2号の特集として掲載された(「導入と総括」および「サハ語」の執筆を担当).2012年1月には,『サハ語名詞類の研究-接辞法と統語機能を中心に-』と題する博士予備論文を東京大学大学院に提出し,2012年2月に行われた口頭試問(予備審査)に合格した.予備審査にて審査員より出された修正意見を反映させた上で,2012年5月に博士論文として提出する見込みである.平成23年度に行ったサバ語の統語的派生についての研究を敷術し,24年度には,同じく派生形態法により実現する文法カテゴリであるサバ語の態について使役と受動を中心に調査分析を行った.類型的に珍しい2つの構文(二重対格使役文と非人称受動文の成立条件を明らかにし,合わせて言語の系統関係・地理的分布・歴史的変遷の観点からの考察を行った.このテーマについて3つの場所で口頭発表を行った:1日本言語学会第144回大会(2012年6月),2国立国語研究所他動性プロジェクト(2012年6月,京都大学),3共同研究プロジェクト「北方諸言語の類型論的比較研究」の国際シンポジウム"Linguistic Documentation and Description of the North

"(2012年12月,東京外国語大学,受入研究者である呉人徳司准教授を研究代表者とする).日本言語学会第144回大会(2012年6月)においては,上記の使役と受動に関する研究発表に加えて,「東アジア接尾辞型諸言語における動詞屈折形式:分詞に関する問題を中心に」と題するワークショップのメンバーとして司会および発表を行った.続く第145回大会においては,「サバ語(ヤクート語)の勧誘形における「双数」の解釈」と題する口頭発表を行った.第16回国際チュルク諸語会議(2012年9月,トルコ・アンカラ)においても2件の口頭発表を行った.これらの研究成果を査読誌に投稿した結果,平成24年度中に5本の論文が掲載されるに至った.2012年5月に『サバ語名詞類の研究-接辞法と統語機能を中心に-』と題する博士論文を東京大学大学院に提出した.6月に行われた口頭試問に合格し,7月に博士号が授与された.この博士論文の内容の大部分は,特別研究員としての研究期間中にまとめたものである.博士論文において,特に接辞法および統語機能に着目しながら,サハ語名詞類の形態統語的・語用論的記述をまとめることができた,また,第142回日本言語学会におけるワークショップにおいて,所有を表す接辞の記述を通じて,近隣の諸言語との対照についても一定の成果が得られた.サハ語の名詞および名詞句についての記述的研究を進めて行く過程で,サハ語名詞類の形態統語的振る舞いに形態統語的要因あるいは語用論的要因のどちらがどのように働くのかについては,おおむね明らかにすることができた.本研究課題の今後の推進方策は次の2点である.[1]名詞類の形態法および統語法と適宜対比しながら,動詞についての記述研究を進める.[2]これまでのサハ語文法に関する研究成果に基づき,近隣の接尾辞型言語,特に日本語の研究を進める.
細胞性粘菌を用いた受精の分子機構に関する研究

我々は細胞性粘菌Dictyostelium discoideumのヘテロサリックな株NC4(mat A)とHM1(mat a)の有性的細胞融合を受精のモデルシステムと位置付け、その分子機構を解析している。これまでにその細胞融合に関わる分子として、gp70,gp138の二種類の膜タンパクを同定することができた。それらの解析を進めて、今年度次のような結果を得た。(番号は交付申請書の研究実験計画の番号に対応している。)1.gp138の精製:gp138はWGAのアフイニティカラム、ついで単ク-ロン抗体を用いたイミュノアフィニティカラムでほぼ完全に精製することができた。2.細胞融合に関与する糖鎖の解析:細胞融合を阻害し、多くのタンパク質を認識する単ク-ロン抗体のエピト-プが糖であることを確認した。その構造はまだ明らかでないが、細胞性粘菌独特の修飾を受けている可能性がある。3.遺伝子のクロ-ニング:gp138のN末端のアミノ酸配列に対応するオリゴヌクレオチドを用いて、染色体DNA及びcDNAの一部をクロ-ニングすることに成功した。これにより、gp138遺伝子はゲノムあたり1または2コピ-存在すること、gp138は20アミノ酸からなるシグナル・ペプチドを持つこと等が明らかとなった。4.gp138の発現制御について:ノザン・ハイブリダイゼ-ションによって、gp138 mRNAの量はgp138と同じ消長を示した。すなわち、転写レベルでのコントロ-ルが示唆された。今後gp138の全長に対応するcDNAを単離し、その構造と機能の解析を行う予定である。
放射能汚染による渓流性水生昆虫への生理的影響及びそれに伴う群集変化の解明

大量の放射性物質は東北南部や関東地方を中心に広範囲に広がり、森林・土壌・草地・湖沼・河川など様々な場所を汚染しました。魚の放射性物質による汚染は、渓流魚の主な餌である水生昆虫等による放射性物質のとりこみ、または水環境中に存在する遊離態あるいは物質に吸着している放射性物質のとりこみによってもたらされていると考えられる。そこで、餌生物の一つである水生昆虫の汚染度を調べ、分類群による汚染度の違い、汚染度の推移、落葉・藻類などの汚染度の推移を調べています。渓流に生息する水生昆虫などの生き物の汚染度は渓流によって異なっていますが、グループによっても水生昆虫の放射性Cs濃度が大きく異なっていたため、代謝様式の違いが水生昆虫の汚染度の違いに影響しているのではないかと考えられました。カワゲラ科は捕食性であるにもかかわらず、放射性Cs濃度が比較的低い傾向にあります。水生昆虫は塩類細胞をもつものが多いため、このイオン代謝を行う塩類細胞がセシウム排出に関わっているのではないか、と考えた。まず、この塩類細胞がセシウムと同じ動きを見せるカリウムの排出を行っているかどうかをクラカケカワゲラで調べてみた。しかし、兆候がみられなかった。引き続き設定条件を変えて再度調べてみるとともに、他の種でも調べていく。異動によって野外調査が困難になったことなどの影響で、申請時の計画からは若干ずれているが、できることから進めているため、おおむね順調に進展していると考えている。異動によって野外調査が困難になっていたが、今年度は野外調査を進めるとともに、現在解析中の放射性物質の存在による水生昆虫体内の炭素・窒素安定同位体比の変化について論文の作成に着手していく大量の放射性物質は東北南部や関東地方を中心に広範囲に広がり、森林・土壌・草地・湖沼・河川など様々な場所を汚染した。魚の放射性物質による汚染は、渓流魚の主な餌である水生昆虫等による放射性物質のとりこみ、または水環境中に存在する遊離態あるいは物質に吸着している放射性物質のとりこみによってもたらされていると考えることができるようになった。そこで、餌生物の一つである水生昆虫の汚染度を調べ、分類群による汚染度の違い、汚染度の推移、落葉・藻類などの汚染度の推移を、今もブラウントラウトの汚染度が高い状態である中禅寺湖の周辺河川において調べた。中禅寺湖から流れ出る流下河川では、底の砂の放射性Cs濃度が上昇傾向を示していた。この河川に生息する水生昆虫の放射性Cs濃度も上昇傾向にあり、水生昆虫の上昇傾向は底砂の放射性セシウム濃度が上昇していることと関係があると考えられた。また、流下河川に存在する落葉・藻類・砂・水生昆虫の放射性Cs濃度は、中禅寺湖に流入する河川に存在する落葉・藻類・砂・水生昆虫の放射性Cs濃度より高い傾向にあった。また、流下河川より空間線量率の高い近隣の河川に生息する水生昆虫の放射性Cs濃度より、流下河川に生息する水生昆虫の方が高い放射性Cs濃度を示しており、湖にたまった放射性Csが、少しづつ河川に流れ出ていると考えられた。中禅寺湖下流河川に生息する水生昆虫の放射性Cs濃度は徐々に高くなっていたが、汚染度はグループによって大きく異なっていたため、代謝様式の違いが水生昆虫の汚染度の違いに影響していると考えられた。異動によって野外調査が困難になったなどの影響で、申請時の計画からは若干遅れているが、出来ることから始めているため、概ね順調に進展していると考えている。異動によって野外調査が困難になっていたが、平成29年度で、いつどの程度の調査なら可能かということがある程度分かったので、平成30年度は今年度遂行できなかった野外調査を進めるとともに、放射性物質の存在による水生昆虫体内の炭素・窒素安定同位体比の変化について、論文の作成に着手していく。

異動によって野外調査が困難になっていたが、今年度は野外調査を進めるとともに、現在解析中の放射性物質の存在による水生昆虫体内の炭素・窒素安定同位体比の変化について論文の作成に着手していく研究ではない部署に異動になったため、野外調査にあまり行くことが出来なかった。そのため、消耗品購入や出張のための研究費が残ってしまった。次年度は、海外旅費に50万円、国内旅費に70万、消耗品購入に30万は必要となる見込み。研究ではない部署に異動になったため、野外調査にあまり行くことが出来なかった。そのため、消耗品購入や野外調査出張のための研究費が残ってしまった。今年度は、海外旅費に20万円、国内旅費に50万、消耗品購入に10万は必要となる見込み。
尋常性乾癬における細胞内シグナル伝達としてのＢｃｌ３、ｐ５０の機能解析

本研究の目的は、乾癬発症機序におけるTh17, IL22, IL23STAT3,その下流におけるシグナル伝達を詳細に解析し、新たな乾癬の治療薬開発につなげることである。正常ヒト角化細胞を用いたin vitro系でのシグナル伝達ではIL-22刺激によりSTAT3がリン酸化され、STAT3, Bcl3ともに発現が増強した。この反応はSTAT3ドミナントネガティブ遺伝子変異体導入にてBcl3の発現誘導は抑制された。さらにIL-22によるBcl3とp50の核移行について検討した。IL-22刺激後経時的に核分画をサンプリングし、ウェスタンブロットにて検討し、抗Bcl3抗体、抗p50抗体を用いて免疫染色を行い、共焦点レーザー顕微鏡にて観察した。IL22刺激ではBcl3, p50とも蛋白発現が増強し、さらに両者とも核内へ移行した。以上の所見から臨床的に重要とされているIL22系のシグナル伝達は、角化細胞内ではSTAT3, Bcl3, p50の経路で伝達されていることが明らかとなった。IL22刺激によりSTAT3がリン酸化されるため、STAT3により遺伝子誘導されるHB-EGF, IL-8, S100A7, HBD2について発現が誘導されるかreal time PCRにて確認したところ、予想通りIL22によりHB-EGF, IL-8, S100A7, HBD2とも遺伝子発現が誘導された。さらに尋常性乾癬の病変部において実際にBcl3, p50の発現が増強しているかについて免疫組織学的に検討したところ、病変部表皮において両者とも発現が増強し、その発現部位が一致していた。以上の結果から尋常性乾癬の発症機序にIL22から誘導されるBcl3とp50が重要な役割を果たしていることが明かとなった。本年度は正常ヒト角化細胞を用いたin vitro系でのシグナル伝達について検討した。当教室にて保存している数種類の表皮角化細胞を無血清培養にて培養し実験に用いた。IL-22刺激によるSTAT3経路シグナルの活性化:無血清培養にて培養した角化細胞にリコンビナントIL-22を添加し、経時的にサンプルを回収しSTAT3のリン酸化をウェスタンブロットにて、Bcl3の発現誘導をreal time PCRにて解析したところ、STAT3, Bcl3ともに発現が増強した。IL-22添加24時間前にSTAT3ドミナントネガティブ遺伝子変異体をアデノウィルスベクターを用いて導入し、STAT3の機能をあらかじめ抑制しておいた条件下にてIL-22を添加し、経時的にサンプルを回収し、Bcl3の発現をreal time PCRにて解析したところ、Bcl3の発現誘導は抑制された。IL-22によるBcl3とp50の核移行についての検討:IL-22刺激によりBcl3, p50が核移行するかについて、1刺激後経時的に核分画をサンプリングし、ウェスタンブロットにて検討し、2抗Bcl3抗体、抗p50抗体を用いて免疫染色を行い、共焦点laser顕微鏡にて観察した。以上の所見から臨床的に重要とされているIL22系のシグナル伝達が、角化細胞内ではSTAT3, Bcl3, p50の経路でシグナルを核内へ伝達していることが明らかとなった。

本年度における研究計画では、表皮角化細胞を用いたIL22のシグナル伝達系の解析を行うことであり、角化細胞を用いたシグナル伝達が実際にSTAT3を活性化し、さらにBcl3, p50の分子が活性化されることを見いだした。またSTAT3のドミナントネガティブ変異体を導入した細胞ではBcl3, p50の活性化が抑制されることを確認し、Bcl3, p50のIL22による誘導がSTAT3のみを介していることが明らかとなった。本年度の成果は当初の計画どおりに進んでおりおおむね順調に進展していると自己評価した。平成24年度はIL-22刺激によりBcl3が誘導され、IL-22刺激によりBcl3, p50が活性化され、核内へ移行することについて免疫染色、ウェスタンブロットにて証明した。またこれらの検討によりIL-22-STAT3- Bcl3/p50のシグナル伝達系が重要な働きをしていることが示唆された。今後の方針としてIL22刺激によりSTAT3がリン酸化されるため、STAT3により遺伝子誘導されるHB-EGF, IL-8, S100A7, HBD2について発現が誘導されるかreal time PCRにて確認する。またこの経路について、アデノウィルスベクターやsiRNAを用いてSTAT3の抑制系、Bcl3の強制発現系、抑制系について解析する。最終的にはBcl3ノックアウト角化細胞を用いて再確認する。また、乾癬病変部におけるBcl3, p50の関与について免疫染色にて検討する。角化細胞培養用の試薬やプラスチック器具等に20万円程度、蛋白発現、遺伝子発現確認用の試薬などに約30万円、成果発表並びに情報収集旅費として約40万円を計上の予定である。
新しい筋線維伝導速度計測法に関する基礎的研究

健常成人を対象にして、F-waveを用いた新しい筋線維伝導速度計測法について検討を行った。本計測法を用いることで、過去に報告されている筋線維伝導速度とほぼ同様の値を得ることが可能であった。一方で過去に報告されている方法では、筋全体の平均した筋線維伝導速度しか得ることができない、侵襲が強いなどの問題があったが、本計測法を用いることで、非侵襲的に単一運動単位の筋線維伝導速度の計測が可能であった。この事実については、Electromyogr Clin Neurophysiol. 2005Jun;45(4):245-53に掲載されている。次に健常成人を対象にして、本計測法を用いて獲得した単一運動単位の筋線維伝導速度を計測し、同時に同一運動単位におけるFCVを測定することで、神経線維伝導速度と筋線維伝導速度の関係を調査した。神経線維伝導速度と筋線維伝導速度の間には有意な相関は認めなかった。このことは過去にOkajimaらが報告した事実とほぼ同様であるが、本方法を用いることで、より安価で簡易に計測が可能となった。本事実について、今年度14th European Congress of Physical and Rehabilitation Medicineにて報告した。8週齢のラットを用いて、2週間に渡りステロイドを投与することでステロイドミオパチーラットを作製し、ひらめ筋の筋線維伝導速度を計測した。またコントロール群として10週齢の健常ラットのひらめ筋の筋線維伝導速度を計測し、それぞれを比較することで、その変化を検討した。結果としてステロイドミオパチーラットにおいてMFCVが低下する事が知られた。更には早いMFCVをもつ筋線維が優位に萎縮することが示唆された。この事実は、World Congress of Neurology 2005で報告し、Kawasaki Medical Journalに掲載予定である。リハビリテーション医学において、廃用や筋疾患による筋萎縮や筋力低下の客観的評価は重要である。これらの病態による骨格筋の変化を評価する方法として、筋線維膜の脱分極する速度(筋線維伝導速度、以下MFCV)を計測することが有効であるといわれている。今回我々は、新しいMFCVの計測方法として、単一運動単位のF-waveを用いた方法を考案し、その再現性や有効性、さらには被験筋とその支配神経の伝導速度との相関について検討した。21名の健常成人を対象とした。当教室で作成した多列表面電極を両側の小指外転筋と短母指転筋に設置し、正中神経と尺骨神経を刺激して単一のF-waveを導出しF-MFCVを計測した。次に同被験筋より随意収縮によるV-MFCVを計測した。左右の正中神経と尺骨神経のMCVも併せて測定し、比較検討したMCVは尺骨神経の方が正中神経より早かったが、MFCVには両神経支配筋の間に差は認めなかった。またMCVとMFCVには相関は認められなかった。本計測方法では遅い運動単位の検出が可能であると考えられ、過去の報告と比較してもほぼ同様の伝導速度が得られた。被験者への侵襲が少ない上、意識障害のある患者でも検査が可能であり、臨床にも応用できる検査方法であると予想される。本研究結果は、2003年度の臨床神経生理学会で報告し、雑誌に投稿中である。次に、本検査法の機序の解明ならびに疾患への応用の可能性を知るために、ラットを用いた筋線維伝導速度の検討を並行して行った。健常ラットを対象とし、独自に作成した多列表面電極を用い、坐骨神経を刺激することで大腿二頭筋からF-waveを導出してMFCVの計測を行ったF-waveの導出には多少の技術的課題があることが知られ、現在この手技の確立に努めている。この事実を現在投稿中である。この検討結果については現在投稿準備中である。

一方で過去に報告されている方法では、筋全体の平均した筋線維伝導速度しか得ることができない、侵襲が強いなどの問題があったが、本計測法を用いることで、非侵襲的に単一運動単位の筋線維伝導速度の計測が可能であった。この事実については、Electromyogr Clin Neurophysiol. 2005Jun;45(4):245-53に掲載されている。次に健常成人を対象にして、本計測法を用いて獲得した単一運動単位の筋線維伝導速度を計測し、同時に同一運動単位におけるFCVを測定することで、神経線維伝導速度と筋線維伝導速度の関係を調査した。神経線維伝導速度と筋線維伝導速度の間には有意な相関は認めなかった。このことは過去にOkajimaらが報告した事実とほぼ同様であるが、本方法を用いることで、より安価で簡易に計測が可能となった。本事実について、今年度14th European Congress of Physical and Rehabilitation Medicineにて報告した。8週齢のラットを用いて、2週間に渡りステロイドを投与することでステロイドミオパチーラットを作製し、ひらめ筋の筋線維伝導速度を計測した。またコントロール群として10週齢の健常ラットのひらめ筋の筋線維伝導速度を計測し、それぞれを比較することで、その変化を検討した。結果としてステロイドミオパチーラットにおいてMFCVが低下する事が知られた。更には早いMFCVをもつ筋線維が優位に萎縮することが示唆された。この事実は、World Congress of Neurology 2005で報告し、Kawasaki Medical Journalに掲載予定である。
多重超局所解析の基礎理論とその応用の研究

多重超局所解析とは、複数の部分多様体に沿って同時に超局所化を行なうことを可能とする手法で、研究代表者らによって導入された.本研究は、この多重超局所解析を偏微分方程式論等に応用する際に必要となる基礎理論を構築し,多重超局所作用素の理論を構築することが目標である.研究期間の前半2年では,縮退する場合を含むような一般的な場合まで理論を拡張した.後半では,多重超局所作用素の理論を構成する上で,大変有効な手法であると考えられるチェックドルボー理論を超関数理論へ応用する研究を行い,幾つかの興味深い結果を得た.本研究課題は多重超局所解析の理論の基礎を確立し、いくつかの重要な解析の問題に応用することを目標としている。多重超超局所解析は多重特殊化とその多重フーリエ変換からなる多重超局所化からなる理論で、いくつかの多様体に沿って同時に超局所化を行うことが可能となる。また、この理論は、所謂サブアナリティックサイト上の層、例えば、その境界へ緩増大するような正則関数の層や所謂ホイットニークラスの正則関数の層など、それ上の関手により実現されているため、今迄関手的に扱えなかったいくつかの解析的対象を構成的に扱えるようになる。真島による正規交差する因子に沿った強漸近展開可能正則関数層が関手的に構成可能となる例はその際たるものである。本研究課題の最初の目標は、応用上重要な解析的道具である、多重超局所作用素の理論およびその表象理論の構成である。現在までの多重特殊化の理論では、対象となる複数の部分多様体達の幾何的配置にいくつかの本質的な制限が必要であった。多重超局所化作用素の理論を構成するにあたり、この制限が本質的な問題となり、その制限をとりのぞく必要があることが判った。そこで、本年度は多重特殊化が可能となる部分多様体の配置としてより一般のものを扱うことが出来るように、多重特殊化の理論の一般化を試みた。結果として、おそらく考え得る最も一般的な場合まで扱えるように理論を拡張することに成功した。一般化した場合に現われる幾何、特にファイバー公式に現われる(一般化された)錐の記述は当初大変難しいのではないかと推測されたが、これらを、上手くコントロールすることを可能とするような代数的構造が判り、満足できる形で定式化を行えた。本研究課題の最初の目標は多重超局所作用素の理論とその表象理論の構成である。その構成において必要となる多重特殊化は、当初は、現在までに得られている理論で扱える範囲の部分多様体の幾何的な配置で十分であると考えられていた。実際に理論の構成を試みたところ、より一般的な部分多様体の幾何的配置に対する多重特殊化と多重超局所化の理論が必要であることが判った。そこで、当初の目標を変更し、本年度は多重特殊化の理論をより一般化することに変更した。そのため、評価をやや遅れているにした.多重超局所解析とは、幾つもの部分多様体に沿って同時に超局所化を可能とする理論で、本研究代表者とその共同研究者によって導入された。例えば、ホイットニー正則関数層に正規交差する部分多様体に沿った多重特殊化を行うと強漸近展開層が得られる等、解析の分野で現われる様々な対象が多重超局所化関手によって構成出来る。本研究課題は、多重超局所化で得られた対象に作用するような多重超局所化作用素を構成し、解析におけるいくつかの問題に応用することが目標である。その為には、多重超局所化作用素の構成に必要となるような多重超局所化の適応範囲を更に拡張し、構成に必要となるような諸性質を確立する必要がある。例えば、多重超局所解析に現われる幾何は、多重錐と呼ばれる幾何的対象が基本的である。この多重錐はある種の単項式なす代数によって記述されるため、一見複雑な形をなしているように見える。しかし、本研究の今迄の成果によって、実は、幾何的には単純であり扱い易いものであることが判ってきた。更に特徴的なことは、この多重錐は階層的な構造を持っており、ある種の射影写像に対しては、その射影像がまた多重錐をなすことも判った。この性質は、多重超局所作用素の構成において重要なものである。このような幾何的な性質の他に、解析的な性質、例えば消滅定理と呼ばれる多重錐上でのコホモロージー群の消滅を示すこともまた多重超局所作用素の構成には必要である。当該年度においては、この問題を中心に研究した。すでに述べたように、多重錐の定義は複雑であるため、例えば、それがシュタイン領域をなすかも自明ではない。更に、ホイットニー正則関数に対して消滅定理を得るためには、シュタイン性でも不十分であり、より強い解析的多面体であることが要請される。これらの性質を示すことは決して容易ではなかったが、幾つかのアイデアにより最終的に示すことが出来た。研究実績の概要で述べているように、本研究課題を達成するためには、多重超局所解析のフレームワークを拡張し、そこに現われる幾何的な基本的対象である多重錐の、幾何的な性質(例えば、コホモロジー的に単純である、ある種の射影に対して安定である等)、また、解析的な性質(例えば、多重錐がシュタイン性を持つこと、より強く、その十分な部分族として解析的多面体を含むことを示し、関連するコホモロジー群の消滅を示すこと)が必要である。このうち、幾何的な性質については、目標としている性質をほぼ示すことが出来て満足出来る状態である。従って当該年度は、解析的な性質、特に必要となる種々の消滅定理を示すことに重点をおいて研究を進めた。

当該年度の結果としては、多重錐がシュタイン性を持ち、更に部分族として解析的多面体が取れるという最も基本となる性質は確立することが出来た。しかしながら、消滅定理としてはこのような岡型の消滅定理の他に、所謂、楔の刃型の消滅定理が必要となる。予定としては、この楔の刃型の消滅定理も当該年度に示す予定であったが、残念ながらシュタイン性等を確立することに様々な困難があり、それをのりこえるアイデアや道具を構築するのに予想以上に時間がかかった。そのため、楔の刃型の消滅定理を示すことまで手を付けることは出来ず、楔の刃型の消滅定理を示す事は次年度の目標とすることになった。これが、現在までの進捗状況をやや遅れているとした主な理由である。もちろん、これらの消滅定理を確立することは、当該研究課題の目標を達成するための重要なステップであるとともに、多変数複素関数論の問題としても重要であるので、消滅定理を示すことに十分な時間をとることは意義のあることである。多重超局所解析とは,複数の部分多様体に沿って同時に超局所化を行なうことを可能とする手法で,研究代表者らによって導入された.本研究は,この多重超局所解析を偏微分方程式論等に応用する際に必要となる基礎的理論を構成し実際にその応用をいくつか与えることが目標である.より具体的には多重超局所作用素の理論を構築し,その表象理論を構成することを目標としている.初年度,および次年度において,既に筆者らにより構成されていた多重特殊化の理論を拡張した.実際,既に得られていた理論では,複数の部分多様体がclean intersectionを持っているが正規交差はしていないような場合に用いることができなかった.更に,このような場合が本研究課題の遂行上重要な場合として現われることから,このような場合に拡張することは必須であった.この問題に対して,新らしく現われる多重錐を記述する半群を構成することで,多重特殊化に必要な良い振舞いをする幾何的な枠組みを構成することに成功した.最終年度は,当初,この拡張された多重特殊化の理論を用いて多重超局所作用素を構成し,その表象理論を作る予定であった.特に,関手的な構成と表象理論に現われる代数構造の両立性を示すことが最大の困難と予想されていた.これに対して,近年諏訪らによって精力的に研究されているチェックドルボーコホモロジーの理論を用いると,この問題を明快に解決出来るのではないかという着想を得た.この着想の可能性をさぐるために,本年度の当初の方針を変更し,この理論が超関数理論で上手く振る舞うかを研究することにした.諏訪らとの共同研究を通して,超関数理論がこの理論で極めて簡潔に記述出来ることが判り,特にコホモロジーの積分が極めて具体的に記述できることも判った。このことから,この理論を用いることが本研究課題の最終的な解決に重要であるとの結論を得た.多重超局所解析とは、複数の部分多様体に沿って同時に超局所化を行なうことを可能とする手法で、研究代表者らによって導入された.
血液細胞の情報伝達機構におけるチロシン脱リン酸化酵素の機能の解析

我々は、増殖因子(IL-3またはGM-CSF)依存性ヒト白血病細胞株F-36Pから既知のチロシンフォスファターゼ(PTPase)に保存されている領域をプライマーとしてPCRを行い、3種の新規PTPase cDNA(F36-12,F36-14,F36-15)を単離した。このうち白血病細胞株及びマウス臓器中で最も発現の多いF36-12を対象として解析を行った。F36-12は胎盤でも発現が見られ、mRNAは約8kbと5.5kbの2種類の転写産物が認められた。胎盤のcDNAライブラリーからF36-12cDNAをプローブとしてスクリーニングを行い、翻訳領域全域を含むと思われる約5kbのクローンを得た。一次構造の解析の結果、F36-12は膜貫通型のPTPaseであり、細胞内に1つのPTPaseドメインを持ち、細胞外領域は10個のファイブロネクチン(FN)類似の繰り返し配列を持つ、いわゆるtype-IIIのPTPaseに属する事が判明し、我々はこの遺伝子をHPTPhと命名した。血液細胞から単離されたtype-IIIPTPaseはHPTPhが始めてであると思われる。大腸菌で発現させたHPTPhタンパクを抗原として抗体を作成し、HPTPhmRNAを発現しているヒト白血病細胞株でウエスタンブロットを行ったところ、220-250KDaのタンパクが認識された。HPTPhcDNAをCOS細胞にトランスフェクトし同じ抗体でウエスタンブロットを行ったところほぼ同じ大きさのタンパクが認識されたため、得られたcDNAは翻訳領域全域を含んでおり、抗体はHPTPhを特異的に認識している事が明らかとなった。また、HPTPhはその細胞外領域に34個のpotencialN-glycosilation siteを持つが、HPTPhタンパクをN-glycosidaseFで処理するとウエスタンブロットでHPTPhの分子量が160KDaに移動する事から、HPTPhタンパクの分子量はN-glycosilationにより修飾されている事が明らかとなった。また、HPTPhのヒト染色体上の遺伝子座位は、癌細胞でしばしば欠失が認められる11番短腕の11p11.2である事が判明した。
ウイルス肝炎における自然免疫と獲得免疫のクロストークの解析と治療応用

肝臓での免疫担当細胞の構成は末梢血と大きく異なっており,NK,NKT細胞が,肝臓に存在する全体の単核球のうちの2030%ずつを占めるとされる.これより,NK,NKT細胞は肝炎の病態に大きな影響を与えているものと考えられる.実際,HBVの感染においても,感染の初期にはNK,NKT細胞などからのサイトカイン産生(IFN-γ)によりウイルスの排除が進むことが,チンパンジーの感染実験,HBVトランスジェニックマウス(HBV-tg)を用いた実験により示されている.特にNKT細胞は,IFN-γのみでなくIL-4の産生細胞でもあり,NKT細胞の活性化の程度が,肝炎の進展,細胞障害性Tリンパ球(CTL)誘導などによるウイルス排除機構に影響を与える可能性がある.当研究では,NKT細胞がHBV関連抗原特異的CLT誘導に与える影響を,HBV-tg,NKTノックアウトマウス(Jα281^<-/->)を用いて検討した.正常マウス(B10D2)においては,HBs抗原による免疫時に,NKT細胞を活性化する作用のあるα-galactosylceramide(α-GalCer)を同時投与すると,HBs特異的CTL(HBs-CTL)の誘導効率は有意に上昇した.これは,NKT^<-/->ではみられず,NKT細胞の活性化がCTLの誘導効率の上昇に寄与することが示された.次に,通常の免疫方法ではHBs-CTLの誘導が困難なHBV-tgにおいて,同様の方法でCTL誘導の可否について検討した.HBV-tgでは,α-GalCerを併用した場合のみHBs-CTLの誘導が確認され,さらにはCTLクローンの確立も可能であった.抗体を用いたブロッキング実験では,IL-2,CD40/CD40Lによるシグナルが,α-GalCerによるCTL誘導効率の上昇に関与していることが示唆された.NKT細胞は特異的免疫応答の誘導において,重要な働きをしていることが明らかとなった.自然免疫と獲得免疫のクロストークを利用した治療法が,HBV持続感染のような難治性感染症の治療に有用である可能性が示唆された.肝臓での免疫担当細胞の構成は末梢血と大きく異なっており,NK,NKT細胞が,肝臓に存在する全体の単核球のうちの2030%ずつを占めるとされる.これより,NK,NKT細胞は肝炎の病態に大きな影響を与えているものと考えられる.実際,HBVの感染においても,感染の初期にはNK,NKT細胞などからのサイトカイン産生(IFN-γ)によりウイルスの排除が進むことが,チンパンジーの感染実験,HBVトランスジェニックマウス(HBV-tg)を用いた実験により示されている.特にNKT細胞は,IFN-γのみでなくIL-4の産生細胞でもあり,NKT細胞の活性化の程度が,肝炎の進展,細胞障害性Tリンパ球(CTL)誘導などによるウイルス排除機構に影響を与える可能性がある.当研究では,NKT細胞がHBV関連抗原特異的CLT誘導に与える影響を,HBV-tg,NKTノックアウトマウス(Jα281^<-/->)を用いて検討した.正常マウス(B10D2)においては,HBs抗原による免疫時に,NKT細胞を活性化する作用のあるα-galactosylceramide(α-GalCer)を同時投与すると,HBs特異的CTL(HBs-CTL)の誘導効率は有意に上昇した.これは,NKT^<-/->ではみられず,NKT細胞の活性化がCTLの誘導効率の上昇に寄与することが示された.次に,通常の免疫方法ではHBs-CTLの誘導が困難なHBV-tgにおいて,同様の方法でCTL誘導の可否について検討した.HBV-tgでは,α-GalCerを併用した場合のみHBs-CTLの誘導が確認され,さらにはCTLクローンの確立も可能であった.抗体を用いたブロッキング実験では,IL-2,CD40/CD40Lによるシグナルが,α-GalCerによるCTL誘導効率の上昇に関与していることが示唆された.NKT細胞は特異的免疫応答の誘導において,重要な働きをしていることが明らかとなった.自然免疫と獲得免疫のクロストークを利用した治療法が,HBV持続感染のような難治性感染症の治療に有用である可能性が示唆された.肝臓での免疫担当細胞の構成は末梢血と大きく異なっている。すなわち、NK、NKT細胞が多く認められ、それぞれ肝臓に存在する全体の単核球のうちの2030%を占める。これからもNK、NKT細胞は肝炎の病態に大きな影響を与えていると考えられる。実際、HBVの感染においても、感染の初期にはNK、NKT細胞などからのサイトカイン産生(IFN-γ)によりウイルスの排除が進むことがチンパンジーの感染実験、HBVトランスジェニックマウス(HBV-tg)を用いた実験により示されている。特にNKT細胞は、IFN-γのみでなくIL-4の産生細胞でもあり、NKT細胞の活性化の程度が、肝炎の進展、細胞障害性Tリンパ球(CTL)誘導などによるウイルス排除機構に影響を与える可能性がある。当研究では、NKT細胞と炎症進展との関わり、NKT細胞がCLT免疫誘導に与える影響を、HBV-tg、NKTノックアウトマウス(NKT^<-/->を用いて検討している。まず、HBV-tgとNKT^<-/->とを掛け合わせ、HBV-tg/NKT^<-/->、HBV-tg/NKT^<+/->を作製、両者において、HBV特異的CTL投与時の肝障害の程度を比較した。

HBV-tg/NKT^<-/->で、やや炎症の強い傾向がみられ、NKT細胞が肝炎の増悪を抑制する可能性が示唆された。また、NKT細胞を活性化する作用のあるα-galactosylceramide(α-GalCer)の併用、非併用下でのHBV特異的CTLの誘導効率を正常マウス(B10D2)において比較すると、α-GalCer存在下での誘導効率が高く、NKT細胞の活性化がCTL応答の誘導に有利に働く可能性が示唆された。このように、NKT細胞は肝炎の病態に重要な働きをしていることが明らかになった。現在、それぞれの機序についてさらに詳細に検討を重ね、それを応用した治療についても検討している。肝臓での免疫担当細胞の構成は末梢血と大きく異なっている。すなわち、NK、M(T細胞が多く認められ、それぞれ肝臓に存在する全体の単核球のうちの20-30%を占める。これからもNK、MT細胞は肝炎の病態に大きな影響を与えていると考えられる。実際、HBVの感染においても、感染の初期にはNK、NKT細胞などからのサイトカイン産生(IFN寄)によりウイルスの排除が進むことがチンパンジーの感染実験、HBVトランスジェニックマウス(田3V-tg)を用いた実験により示されている。特にNKT細胞は、IFN-γのみでなくIL-4の産生細胞でもあり、NKT細胞の活性化の程度が、肝炎の進展、細胞障害性Tリンパ球(CTL)誘導などによるウイルス排除機構に影響を与える可能性がある。当研究では、NKT細胞と炎症進展との関わり、NKT細胞がCLT誘導に与える影響を、HBV-tg、NKTノックアウトマウス(NKT^<-/->)を用いて検討している。今年度は、主にCTL誘導においてNKT細胞の果たす役割について解析した。正常マウス(B10D2)において、NKT細胞を活性化する作用のあるα-galactosylceramide(α-GalCer)の併用、非併用下での、HBs抗原刺激によるHBs特異的CTL(HBs-CTL)の誘導効率を比較すると、α-GalCer存在下での誘導効率が高く、NKT細胞の活性化がCTL応答の誘導に有利に働く可能性が示された。次に、通常の免疫法ではHBs-CTLの誘導が困難なHBV-tgにおいて、同様の方法でCTL誘導の可否について検討すると、α-GalCerを併用した場合のみ、HBs-CTLの誘導が確認された。さらに抗体を用いたブロッキング実験により、α-GalCer併用によるCTL誘導効率の上昇にはIL-2、CD40/CD40Lの系が関与していることが示唆された。このように、NKT細胞は特異的免疫応答の誘導に関しても重要な働きをしていることが明らかになった。今後、それを応用した治療についても検討していく。
動的配分理論からみた交通ネットワーク制御手法の評価

本研究では,実際の交通網上において現在運用されている,または近い将来可能となることが予想される動的交通制御手法を,動的配分の理論を用いることによって交通網の時空間全体にわたって評価し,より効率的な制御を行うための知見を得ること目標とする.平成19年度は下記の研究を行った.(1)交通網の評価指標の調査と提案交通網の状況を代表する評価指標の調査と提案を行った.調査の結果,一般的にはやはり総旅行時間を評価指標とするものが多かったが,その一方で,昨今は旅行時間の信頼性を評価指標として重視する研究が多く存在することがわかった.旅行時間の信頼性を評価するアプローチは数多いが,本研究は均衡配分を方法論をしているため,旅行時間の信頼性を評価するのであれば均衡状態の安定性や唯一性を評価することが理論的には求められると考える.そこで,本研究では「交通網の状況は均衡状態へ安定するか」「その均衡状態は唯一かどうか」を,総遅れ時間以外の評価軸とし,これに基づいて評価指標をさだめた.(2)ダイナミック交通制御手法の評価ダイナミック交通制御手法を,解析的および数値的な方法論で評価することを行った.<解析的>動的均衡配分における均衡状態の安定性,、一意性について,いくつかのケースについて解析的な分析を行った.その結果,これらを担保する際に,ダイナミック交通制御手法が効果的であるケースが存在することがわかった.<数値的>より実務的な評価を目指し,動的均衡配分を効率的に計算するためのプログラムを実装した.このプログラムを用いて,比較的小規模のネットワークにおけるダイナミック交通制御手法を評価することを可能にした.(A)の結果とあわせて,どのような制御が効果があるかを具体的に分析することを行った.本研究では,実際の交通網上において現在運用されている,または近い将来可能となることが予想される動的交通制御手法を,動的配分の理論を用いることによって交通網の時空間全体にわたって評価し,より効率的な制御を行うための知見を得ること目標とする.平成18年度は下記の研究を行った.(1)動的配分理論の構築と分析動的交通制御手法の評価の基盤となる動的配分理論の構築と分析を3つの観点,すなわち(1)スケジュール制約のある利用者を想定したときの限界費用問題(2)動的均衡配分理論の解の唯一性に関する分析(3)動的均衡配分理論の安定性の検証から行った.(1)では,混雑する道路ネットワークに利用者が追加されたときの限界費用問題を分析することを行い,どのような個人特性の利用者が混雑により悪影響を与えるかを調べた.この結果は交通制御の対象となる特性を知るために有用である.また,(2)および(3)の結果として,動的な交通網における均衡配分理論の適用可能性について一定の知見を得ており,これらの成果は現在学術誌および国際会議へ投稿中である.動的配分理論には多くの既存研究があり,それらを活かすことは本研究の計画にもとりこまれている.しかしそれらの種類や特徴は非常に多岐にわたり,研究目標の達成に必要な広範なレビューのためには相当の労力が必要である.このために海外の研究者と協力した広範な既存研究調査のためのプロジェクトを立ち上げている.(2)動的交通制御手法の調査評価の対象となる動的交通制御手法の調査を行っている.今年度は主に平面交差点における交通制御の実態に関する情報収集を行った.既存の信号処理における問題点および実務的な制約条件について,この方面の研究者および実務家の持つ知識を収集することを行っている.本研究では,実際の交通網上において現在運用されている,または近い将来可能となることが予想される動的交通制御手法を,動的配分の理論を用いることによって交通網の時空間全体にわたって評価し,より効率的な制御を行うための知見を得ること目標とする.平成19年度は下記の研究を行った.(1)交通網の評価指標の調査と提案交通網の状況を代表する評価指標の調査と提案を行った.調査の結果,一般的にはやはり総旅行時間を評価指標とするものが多かったが,その一方で,昨今は旅行時間の信頼性を評価指標として重視する研究が多く存在することがわかった.旅行時間の信頼性を評価するアプローチは数多いが,本研究は均衡配分を方法論をしているため,旅行時間の信頼性を評価するのであれば均衡状態の安定性や唯一性を評価することが理論的には求められると考える.そこで,本研究では「交通網の状況は均衡状態へ安定するか」「その均衡状態は唯一かどうか」を,総遅れ時間以外の評価軸とし,これに基づいて評価指標をさだめた.(2)ダイナミック交通制御手法の評価ダイナミック交通制御手法を,解析的および数値的な方法論で評価することを行った.<解析的>動的均衡配分における均衡状態の安定性,、一意性について,いくつかのケースについて解析的な分析を行った.その結果,これらを担保する際に,ダイナミック交通制御手法が効果的であるケースが存在することがわかった.<数値的>より実務的な評価を目指し,動的均衡配分を効率的に計算するためのプログラムを実装した.このプログラムを用いて,比較的小規模のネットワークにおけるダイナミック交通制御手法を評価することを可能にした.(A)の結果とあわせて,どのような制御が効果があるかを具体的に分析することを行った.
原始星形成から原始惑星系円盤の形成進化の解明に基づく現実的惑星形成シナリオの構築

原始惑星系円盤は形成初期段階において円盤は重力的に不安定であり、自己重力によって渦状腕が形成されることが数値計算により示唆されている。円盤が十分重い場合は、この渦状腕は分裂すると考えられる。このような円盤の分裂は、観測されている遠方ガス惑星や褐色矮星、連星系の形成過程を説明する可能性があり、星と惑星の形成と進化を考える上で非常に重要である。自己重力円盤では、渦状腕による円盤中のガスの再分配とショック加熱により、円盤を自己重力的に安定化させる。従って、円盤が分裂するためにはこの安定化に打ち勝って不安定性が成長する必要がある。円盤分裂の条件として、これまでは円盤の冷却率に対する分裂の条件が広く用いられてきた。これは、渦状腕が形成された円盤の冷却率が十分大きい場合、円盤が分裂するというものである。しかし、この条件とは矛盾する数値計算の例が多く存在する。例えば、円盤が断熱の場合でも分裂する計算結果や、円盤の冷却率が十分小さくても分裂しない計算結果が報告されている。このように、冷却率に対する条件では円盤分裂の条件として不十分であることが分かっている。そこで本研究では、より現実的な原始惑星系円盤の分裂条件を調べるため、原始惑星系円盤の大局的な数値計算を行い、円盤が分裂する条件と渦状腕の構造の関係を調べた。その結果、渦状腕内部のToomre parameter Qと分裂条件に対応があることを発見した。この結果は渦状腕を回転する細いリングとして扱った場合の線形解析から得られる自己重力不安定の条件として解釈可能であり、渦状腕の幅の2倍程度の長さで局所的にQ < 0.6を満たすことが円盤分裂の条件であることが分かった。現在、この円盤の分裂条件について、論文を執筆中である。26年度が最終年度であるため、記入しない。近年の観測装置の発達によって、これまで見えていなかった原始惑星系円盤の高解像度の直接撮像が可能となった。その結果、原始惑星系円盤に大きなリング構造が形成されているとこが発見された。この観測は原始惑星系円盤の進化の過程をとらえたものであり、惑星系形成過程を解明する上で重要な手がかりになると考えられている。この観測結果を説明する理論モデルを構築することは、「研究目的」で述べた原始惑星系円盤の進化モデルを構築する上で、非常に重要である。多くの場合、原始惑星系円盤のリング構造は惑星によって作られると考えられている。しかし、未だにこれらの構造を作った惑星は発見されていない。また、観測された構造を形成するには複数の惑星が必要という研究もあり、惑星によるリング構造形成は大きな問題がある。そこで本研究では「研究実施計画」にも記載した不安定性の解析を行い、惑星を必要としない、不安定モードの成長によるリング構造形成モデルについて研究を行った。リングを形成する不安定性として、永年重力不安定性による構造形成に注目した。永年重力不安定性は散逸過程により長いタイムスケールで成長する重力不安定性である。永年重力不安定性を引き起こす散逸過程について、乱流粘性とガスーダスト間の摩擦の2つの場合を考えた。線形解析によってこれらの不安定性の成長するタイムスケールと最大成長波長を見積もった。その結果、どちらの不安定性でもリングが観測されている約100AUの位置では原始惑星系円盤の寿命である100万年以内に不安定が成長でき、最大成長波長は観測されたリングの幅程度である数十AUとなることが分かった。このように不安定モードの成長によって観測と矛盾のないリング構造形成を示したのは、本研究が世界で初めてである。

磁場の存在を考慮すると、原始惑星系円盤は磁気回転不安定性によって乱流状態にあると考えられている。25年度の研究で行った乱流粘性による不安定性の解析は、磁場を考慮した際の円盤の長期進化にとって重要となる。この研究では不安定となる条件と、不安定による円盤のリング構造形成を明らかにした。そのため、この研究によって「研究の目的」であった原始惑星系円盤の進化に対する磁場の寄与を考慮した解析的モデルの構築と、不安定性によるガス惑星形成過程の解明は進展したと言える。今後は、研究計画に記載したように、輻射を考慮した円盤の形成、進化のシミュレーションを行い、円盤の分裂によるガス惑星形成過程の研究を進める。これまでの研究から、円盤の分裂を議論する際には円盤へのガスの降着が重要となることが分かっている。そのため、様々なガス降着率でシミュレーションを行い、円盤が分裂する条件を調べる。シミュレーションから円盤の進化過程を詳細に調べ解析的に理解し、分裂の条件との関係を明らかにする。これらの結果をまとめて、原始惑星系円盤の形成、進化からガス惑星形成までの一貫した理論モデルを構築する。
II型糖尿病発症病因としての膵B細胞増殖能障害の重要性

本研究では2型糖尿病モデルラット、OLETF、Wistar fatty、を用いて膵B細胞量の減少がインスリン分泌障害の一因であるか否かを明らかにしようとした。その結果以下のような結論を得た。(1) OLETF胎児ラ氏島様細胞集塊のB細胞への分化・増殖を対照ラットLETOと比較し、OLETFラット膵B細胞増殖能障害が素因に由来するか否かを明らかにしようとした。その結果、OLETFラットにおいてB細胞への分化・増殖は胎児期から障害されており、この異常が素因に由来する可能性が高いことが明らかとなった。(2) OLETFラット幼若期より認められる高脂血症の膵B細胞機能・B細胞量に及ぼす影響について検討し、インスリン分泌障害への高脂血症の二次的関与の可能性を明らかにしようとした。その結果、FFA、TGがブドウ糖によるインスリン分泌能を抑制し、また、OLETFラット膵ラ氏島に大量に脂肪滴が沈着していることが明らかになり、高脂血症がOLETFラット膵B細胞機能障害、B細胞量減少に関与する可能性が示唆された。(3)糖尿病状態が膵ラ氏島を灌流する毛細血管網を変化させ、それがB細胞機能障害、B細胞量減少を二次的に惹起する可能性を明らかにしようとした。その結果、OLETFラットラ氏島細小血管網は粗で枯枝状となり、血流障害は明らかで、この変化が本ラットのB細胞機能障害、B細胞量減少に関与していると結論した。(4) OLETFラットに認められた膵B細胞増殖能障害が他の2型糖尿病モデル動物にも認められる普遍的現象であるか否かを明らかにするため、Wistar fattyラットを用いて検討した。その結果、Wistar fattyラットも膵B細胞増殖能が障害され、B細胞量も減少していることが明らかとなり、膵B細胞増殖能障害が2型糖尿病モデル動物の普遍的現象である可能性の高いことが明らかとなった。1.6週齢のOLETFラットを70%膵切除し、膵管上皮細胞へのBrdU取り込み率、および膵管上皮細胞層内およびその近傍に認められる小ラ氏島数を計量した結果、上皮細胞の再生は対照LETOラットのそれと変わらないが、小ラ氏島への分化が減少していることが判明した。ただ、定量的計測が困難なため、それらの変化を定量的には評価し得なかった。2.OLETF胎児ラ氏島様細胞集塊(islet-likecell cluster,ICC)のβ細胞への分化・増殖をLETOと比較し、OLETF膵β細胞の増殖能障害が環境要因より、むしろ素因に由来するか否かを明らかにしようとした。ICCを5.5mM、あるいは11.1mMブドウ糖含有培養液で48120時間培養、各時点におけるβ細胞量、インスリン含量、ブドウ糖刺激に対するインスリン分泌能について検討した。その結果、LETOICCでは培養時間の延長とともにβ細胞量、インスリン含量は増加したが、OLETFでは少なくとも120時間培養期間内では両者ともに有意に増加しなかった。そのため、両パラメターともLETO、OLETF間で有意差が認められた。また、ブドウ糖刺激に対するインスリン反応性の増大もOLETFにおいて認められなかった。これらの成績はOLETFにおいてβ細胞への分化・増殖は胎児期から障害されており、この異常な素因に由来する可能性の高いことを示唆した。