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FOLFIRI療法に対する経口アルカリ化剤と半夏瀉心湯の下痢予防効果の比較試験

【背景・目的】千葉大医学部附属病院(以下当院)食道胃腸外科ではirinotecan(以下CPT-11)による遅発性の下痢を予防する目的で、以前よりFOLFIRI-3療法施行患者全例に対して経口アルカリ化剤(以下OA)が投与されてきた。OAは下痢予防に一定の効果を示すが、味や、服用薬剤の種類の多さが問題である。また、OAを服用していても、Grade3の下痢を呈する症例も散見される。下痢予防に効果があると報告されている他の方法として、半夏瀉心湯(以下TJ-14)の予防的投与がある。これまでにOAとTJ-14の下痢予防効果を直接比較した前向き試験の報告はないため、当院のIRBの承認の下、薬剤師主導の自主臨床試験を実施した。【対象・方法】平成20年11月から平成22年4月の間に当院でFOLFIRI-3療法を施行された患者のうち、文書で同意が得られた17名を対象とした(最終目標症例数30症例、実施予定期間:平成22年10月まで)。性別、前化学療法歴の有無、全身状態(PS)を割付因子として最小化法で無作為化を行った。主要評価項目は下痢のgradeとし、その他、奏功率、継続クール数、有害事象のgrade、予防薬の服薬コンプライアンスを評価した。なお、有害事象のgradeの評価はCTCAE ver.3.0を用いた。【結果・考察】現時点までに協力の得られた17名が組入れとなり、服薬コンプライアンス不良の1名を除外し、16名(OA群8名、TJ-14群8名)で中間評価を行った。患者背景に差はなかった。治療継続中の患者もいるため、初回から10クールまでの下痢のgradeを評価したところ、grade3以上の下痢はOA群で8名中4名(50%)、TJ-14群は8名中1名(12..5%)であった。下痢が原因で治療を一時中断した症例はOA群の1名のみであった。現在のところ、TJ-14群の方が遅発性の下痢予防効果が高い可能性が示唆された。
磁気異方性軸の制御を目指した新規ヘテロスピン系ナノ磁性体の構築研究

我々は、有機スピンと3d遷移金属から構成されるヘテロスピン分子磁性体に関する構造と磁気的性質を研究してきた。ヘテロスピン三重項カルベン-コバルト錯体において、多核3d金属錯体を上回る磁気的性質を有する単分子磁石を構築してきた。このことは、有機のスピンが効果的に単分子磁石の量子トンネル効果を抑制するためであると考えている。今まで、単分子磁石構築の分子設計として重要視されたのは、1)磁気異方性の大きさと2)スピン量子数の大きさであったが、我々のヘテロスピン系の知見から、1)2)だけではなく、3)量子トンネル効果の抑制、4)磁気異方性の方向、があわせて重要となることを我々は提案している。今回、より高機能な単分子磁石、一次元鎖磁石などの量子磁石を構築するため、1)から4)の条件に合致する、「有機スピンを用いた2pー4fヘテロスピンランタニド一次元鎖錯体」を提案した。そのモデル化合物として、二核の三重項カルベンーTb, ーDyをそれぞれ合成し、磁気的性質を明らかとした。その結果、2pー4fヘテロスピン系に初めて強磁性的に相互作用するスピン系を見出し、温度に依存する遅い磁気緩和が観測されたことから目的とするヘテロスピン単分子磁石の構築が明らかとなった。また、得られた磁気パラメータから、比較的強い三重項カルベンとLnの磁気的相互作用が起因となった効果的な量子トンネル効果抑制が明らかとなった。そこで最終目的である、一次元鎖へ拡張するため、三重項カルベン、Tb, Dyを用いて、得られた錯体の構造と磁性を明らかとした。その結果、一次元鎖方向に三重項カルベンとLnが磁気的相互作用することが明らかとなり、世界で初めて一次元鎖内で有機スピンとLnが強磁性的に相互作用した錯体の例であった。前記二核錯体と比べて磁気パラメータが大きくなっていたことから、高機能の量子磁石が構築できたと考えている。27年度が最終年度であるため、記入しない。単分子磁石や単一次元鎖磁石といった「ナノ磁石」の構築において、一軸性磁気異方性(D)と同様に極めて重要なパラメータのひとつである交換相互作用定数(J)の制御を目指した研究を行った。二つのピリジル基を持つ架橋型アミノキシルNOpy_2を有機スピン源とし、またDをほとんど持たないβ-ジケトナト型二価銅錯体Cu(L)_2 (L=tfac ;trifluoroacetylacetone, hfac ; hexafluoroacetylacetone, or dfhd ; decafiuoroheptanedione)を金属スピン源としたヘテロスピン錯体の構築に成功した。単結晶X線構造解析を行った結果、Cu (L)_2のtrans方向にNOpy_2のピリジン窒素が二つそれぞれ配位子し、オクタヘドラル構造を連結した一次元鎖構造をとっていることが分かった。Cu-N_<Nopy2>の結合長r(Å)はtfac, hfac, dfhdの順に2.40>2.14>2.02となっておりβ-ジケトナト型配位子Lの持つ電子吸引性フッ素置換基の数との相関がみられた。そこでSUID磁束計を用いた直流磁化率の温度依存性測定を行い、Heisenberg一次元鎖モデルを適用してフィッティングをすることで3d-2p間交換相互作用定数(J)を算出した。J(K)はtfac, hfac, dfhdの順に5.7<32<55という結果が得られCu-N_<NOpy2>の結合長r(Å)に依存することが明らかとなった。この結果は反磁性配位子であるLの修飾によってヘテロスピン分子磁性体の構築に極めて重要なJを簡便に制御できたことを意味している。また一方で光照射により三重項カルベンを発生させるジアゾ基を用いることで光応答型4f-2pヘテロスピン錯体の構築を目指した。ランタノイド錯体は非常に大きな磁気異方性をもち、さらに高いスピン状態(最大でS=7/2)をとることが可能であるため近年分子磁性体の構成素子として非常に高い関心を集めている。β-ジケトナト型Dy^<III>錯体とジアゾ基を持つピリジンNオキシド配位子を組み合わせた場合にDy^<III>二核錯体(diazo : Dy^<III>=2:2)が得られたことを単結晶X線構造解析によって明らかとした。今回、一つのジアゾ基を持つピリジンNオキシド誘導体(4D1pyO)を新規に合成し、LnIII(tta)3誘導体(Ln = Gd, Tb, Dy, and Y)と組み合わせることでLnIII二核錯体(diazo : LnIII = 2 : 2)の構築に成功した。[LnIII(tta)34D1pyO]2の磁気測定を行った所、光照射前においては分子内のLnイオン間に反強磁性的な相互作用のみがはたらいていたのに対し、光照射後では発生した三重項カルベンの2pスピンがLnイオンの4fスピンと強磁性的に相互作用したことで高いスピン多重度が得られたことが示唆された。このとき2p-4f間にはたらく磁気的相互作用はJ = 2.4Kであると見積もられた。Tb錯体において交流磁化率の温度、周波数依存性測定を行ったところ光照射後においてのみ単分子磁石に特徴的な遅い磁気緩和現象が観測された。

我々は、有機スピンと3d遷移金属から構成されるヘテロスピン分子磁性体に関する構造と磁気的性質を研究してきた。ヘテロスピン三重項カルベン-コバルト錯体において、多核3d金属錯体を上回る磁気的性質を有する単分子磁石を構築してきた。このことは、有機のスピンが効果的に単分子磁石の量子トンネル効果を抑制するためであると考えている。今まで、単分子磁石構築の分子設計として重要視されたのは、1)磁気異方性の大きさと2)スピン量子数の大きさであったが、我々のヘテロスピン系の知見から、1)2)だけではなく、3)量子トンネル効果の抑制、4)磁気異方性の方向、があわせて重要となることを我々は提案している。今回、より高機能な単分子磁石、一次元鎖磁石などの量子磁石を構築するため、1)から4)の条件に合致する、「有機スピンを用いた2pー4fヘテロスピンランタニド一次元鎖錯体」を提案した。そのモデル化合物として、二核の三重項カルベンーTb, ーDyをそれぞれ合成し、磁気的性質を明らかとした。その結果、2pー4fヘテロスピン系に初めて強磁性的に相互作用するスピン系を見出し、温度に依存する遅い磁気緩和が観測されたことから目的とするヘテロスピン単分子磁石の構築が明らかとなった。また、得られた磁気パラメータから、比較的強い三重項カルベンとLnの磁気的相互作用が起因となった効果的な量子トンネル効果抑制が明らかとなった。そこで最終目的である、一次元鎖へ拡張するため、三重項カルベン、Tb, Dyを用いて、得られた錯体の構造と磁性を明らかとした。その結果、一次元鎖方向に三重項カルベンとLnが磁気的相互作用することが明らかとなり、世界で初めて一次元鎖内で有機スピンとLnが強磁性的に相互作用した錯体の例であった。前記二核錯体と比べて磁気パラメータが大きくなっていたことから、高機能の量子磁石が構築できたと考えている。昨年度の目標として掲げていた光応答型新規ヘテロスピン希土類単分子磁石の構築に世界で初めて成功し、国内だけでなく国外においても学会発表を行うことでこの研究の意義を広く伝え、高い評価を得ることができた。特にピリジンNオキシド化合物上に三重項カルベンを発生させた際の極低温ESR測定や、錯体への光照射後の交流磁化率測定における遅い磁気緩和現象の観測は学術的観点から、極めて価値の高いものであるといえる。27年度が最終年度であるため、記入しない。現在二つのジアゾ基を持つピリジンNオキシド誘導体(4D2pyO)の合成にも成功しており、[LnIII(tta)34D2pyO]2の結晶構造解析にも成功している。今後はピリジンNオキシド酸素上に分布するスピン密度の違いが、光照射後のヘテロスピン錯体の示す交換相互作用の大きさや磁気緩和現象についてどのような影響を与えるのか検討予定である。分子磁性体の構築において極めて重要なパラメータの一つであるスピン間交換相互作用を簡便な方法によって制御することができたことは非常に大きな成果であるといえる。一軸性磁気異方性の制御に関しても新規4f-2pヘテロスピン錯体を用いた系統的評価によって広く行うことが今後見込まれる。2p-4fヘテロスピン系を用いた光応答型分子磁性体の構築研究を進めていくこととする。ジアゾ華を持つビリジンNオキシドを配位子として用いることでLn^<III>二核錯体(diazo : Ln^<III>=. 2:2)の構築を行っていき、光照射前後での磁気挙動変化について詳細を解明する。
メカノセンサー分子同定に基づく呼吸器疾患の病態解明

メカニカルストレスが呼吸器細胞の機能に与える影響とその制御機構について検討した。伸展刺激により気道平滑筋細胞がATPを放出することを見出し、伸展後のATP放出のリアルタイム観察にも成功した。伸展刺激により気道平滑筋細胞から気道内へATPが放出されることが、気道の生理機能の制御や喘息・COPDなどの病態生理に関与る可能性が示唆された。肺線維芽細胞において、伸展刺激により活性化されるCa2+流入機構を見出した。この反応はアクチン細胞骨格に依存せず、放出されたATPによっても影響されなかった。伸展によるCa2+流入は肺線維芽細胞の活性化を介して肺線維化の病態機序に関与している可能性が推測された。本研究ではメカニカルストレスが呼吸器系細胞機能に与える影響とその分子機序について明らかにし、メカニカルストレスによって引き起こされる呼吸器疾患の病態解明につなげることを目的とした。培養ヒト気道平滑筋細胞を用いた実験において、機械的ストレッチや低浸透圧刺激などのメカニカルストレスが細胞外へのATP放出を誘導することを見出した。このATP放出反応には細胞内Ca2+濃度上昇と小胞輸送が関与していることが示唆された。一方、別の細胞における既存の報告とは異なり、ATP放出の機序にはパネキシンへミチャネル、TRPV4は関与していなかった。更に、気道平滑筋細胞からのATP放出のリアルタイムイメージ(動画)撮影に成功した。培養ヒト肺毛細血管内皮細胞を用いた実験において、繰り返しの細胞ストレッチ刺激はストレッチ強度依存性にATP放出を誘導することを見出した。続いて放出されたATPによるオートクライン作用に関する検討を行った。研究代表者らは以前繰り返しストレッチにより内皮細胞からIL-8放出が誘導されることを報告したが、この反応はATP受容体(P2X, P2Y受容体)阻害で抑制されず、IL-8放出には関与していなかった。細胞外ATPは炎症性メディエーター、気道収縮物質として働くことが知られている。以上の研究結果から、過剰なメカニカルストレスにより気道平滑筋細胞や肺血管内皮細胞から放出されたATPが、気管支喘息、COPD、ARDSなど呼吸器疾患の病態形成に関与している可能性が示唆される。本研究の目的は、メカニカルストレスが呼吸器系細胞の機能を制御する機構を明らかにし、メカニカルストレスの影響により引き起こされる呼吸器疾患の病態解明につなげることである。前年度の研究内容を継続し、更に発展させることを目的とした。培養ヒト気道平滑筋細胞に関する研究においては、伸展刺激によって細胞からATPが放出され、周囲に拡散する様子をリアルタイムイメージング(動画撮影)することに成功した。その継時変化を解析した結果、細胞からのATP放出は一過性であること、伸展強度依存性に放出が増強することが示された。また、気道収縮により生じる内因性メカニカルストレスが、細胞外基質と相互作用を来し、気道平滑筋細胞のTGFβ受容体を活性化し、これが気道リモデリングにつながる刺激となりうるという学説を発表した。培養ヒト肺線維芽細胞を用いた実験において、細胞伸展刺激が細胞内へのカルシウムイオン流入を誘導することを見出した。このカルシウムイオン流入は種々のカルシウムチャネル阻害剤では抑制されず、伸展活性型カルシウムチャネルの候補分子であるTRPV4やPiezo1の阻害剤、siRNA導入によっても抑制されなかった。これらの結果から、肺線維芽細胞に特異的な流入経路もしくは複合的なカルシウムイオン流入経路の存在が示唆された。メカニカルストレスは気道平滑筋細胞や肺線維芽細胞を活性化させることから、気道や肺リモデリングに関して促進的に働くと示唆される。本研究の目的は、機械的刺激(メカニカルストレス)が呼吸器系細胞の機能を制御する機構を明らかにし、メカニカルストレスの影響により引き起こされる呼吸器疾患の病態解明につなげることである。最終年度は前年度までの研究で得られた知見を基に、更なる発展を求めて研究を展開した。培養ヒト肺線維芽細胞を用いた実験を行い、メカニカルストレスの影響を検討した。細胞伸展装置を用いた繰り返しの伸展刺激(伸展強度420%)によって細胞からATPが放出されることを見出した。このATP放出は伸展強度依存性に増強されることが示された。継時的変化の検討では、放出されたATP濃度は10分間の伸展刺激でほぼピークに達した。血小板由来成長因子(PDGF)刺激によってもATP放出は生じるものの、伸展刺激と比べるとごく微量の放出であった。低浸透圧溶液による細胞膨張によっても細胞伸展刺激と同程度のATP放出を惹起した。一方で、細胞伸展刺激や浸透圧ストレス負荷によっても有意な細胞傷害は引き起こされなかった。以上より、ATP放出を誘導するメカニズムとして細胞膜伸展刺激がトリガーとなる生理的な放出機序が存在することが示唆された。肺の線維化や肺気道の炎症性疾患において、細胞外ATPは「危険シグナル」として働くメディエーターとして着目されている。細胞伸展により生じるメカニカルストレスは肺線維芽細胞からのATP放出を強く促進することから、肺のリモデリングや炎症を介して肺線維化に促進的に働くと示唆される。

伸展刺激により気道平滑筋細胞から気道内へATPが放出されることが、気道の生理機能の制御や喘息・COPDなどの病態生理に関与る可能性が示唆された。肺線維芽細胞において、伸展刺激により活性化されるCa2+流入機構を見出した。この反応はアクチン細胞骨格に依存せず、放出されたATPによっても影響されなかった。伸展によるCa2+流入は肺線維芽細胞の活性化を介して肺線維化の病態機序に関与している可能性が推測された。(1)気道平滑筋細胞におけるATP放出に関する研究を行った。細胞伸展刺激によってATPが放出することを実証した。また、このATP放出機序の一端としてエクソサイトーシスが関与することを解明することができた。(2)肺線維芽細胞の活性化におけるメカニカルストレスの影響に関する研究を行った。線維芽細胞には細胞伸展によって誘導されるカルシウムイオン流入経路が存在することを可視化することに成功した。また、繰り返しの細胞伸展刺激がATP放出を誘導することを実証することができた。一方、伸展刺激によるATP放出とカルシウムイオン流入には相互関係は見られなかった。以上(1)(2)の研究成果から、メカニカルストレスが細胞活性化を介しての喘息や肺線維化など呼吸器病態形成に関与する可能性が示唆される。現在のところ、本研究課題はおおむね順調に進展していると考えられる。呼吸器内科学引き続き、メカニカルストレスが肺線維芽細胞を活性化させ、線維化につながる機序について追究する。気道平滑筋細胞がATPを放出する分子メカニズムを解明する。特に、細胞がメカニカルストレスを感知する機構「メカノセンサー」の同定を目標とする。気道平滑筋細胞におけるATP放出研究については学会発表を行い、現在論文投稿中であるため。ヒト気道平滑筋細胞からのATP放出に関する論文受領を目指し、必要に応じて追加実験を行う。引き続き肺毛細血管内皮細胞のATP放出に関する研究を行い、放出機序を解明する。特に、メカニカルストレスを感知する機構「メカノセンサー」の同定を目指す。
tRNAアンチコドンを標的とするヌクレアーゼトキシンの研究

蛋白合成を止めるトキシンの中で,コリシンE5は大腸菌細胞内の特定のtRNAを切断する全く新しいヌクレアーゼであることを明らかにした.この酵素活性はコリシンE5のC末端ドメインE5-CRD(115アミノ酸)にあり,ColE5プラスミドを持つ生産菌は,コリシン遺伝子の下流の免疫性遺伝子(immE5)がインヒビターImmE5を合成することにより自殺を免れる.今回E5-CRD/ImmE5複合体及び各蛋白を精製し,N末端配列を決定したところ,immE5は旧来の想定より26コドン上流から始まり,ImmE5は108アミノ酸からなることを見出した.さらにE5-CRDは,大腸菌可溶性画分S-30に対してin vitroの蛋白合成を停止させるが,ポリ(U)依存ポリPhe合成で見たリボソーム機能を損なわないことを確認し,細胞内標的がリボソームでなく,アンチコドン1文字目にGの修飾塩基キューイン(Q)をもつTyr,His,Asn,Aspに対する合計5種のtRNA分子であるという先の推定を裏付けた.また生育中の大腸菌に,順次2倍希釈のコリシンE5を作用させてRNA画分を抽出し,各tRNAの3'末端側配列に相補的な合成DNAをプローブとしてノザン解析を行うことによって,細胞毒性と細胞内でのtRNAの切断の程度を比較したところ,両者に強い相関が見られ,これらのtRNA分子がコリシンE5の真の一次標的であることが判明した.このような特定のtRNAの特定の部位を標的とするコリシンE5は,“cytotoxic tRNase"として新しいトキシンのカテゴリーを導入した.またE5-CRDは他の蛋白との相同性が見いだせず,またリボヌクレアーゼの触媒作用にとって不可欠と思われてきたHisを分子中に持たないので,酵素としても新しいカテゴリーを形成する.蛋白合成を止めるトキシンの中で,コリシンE5は大腸菌細胞内の特定のtRNAを切断する全く新しいヌクレアーゼであることを明らかにした.この酵素活性はコリシンE5のC末端ドメインE5-CRD(115アミノ酸)にあり,ColE5プラスミドを持つ生産菌は,コリシン遺伝子の下流の免疫性遺伝子(immE5)がインヒビターImmE5を合成することにより自殺を免れる.今回E5-CRD/ImmE5複合体及び各蛋白を精製し,N末端配列を決定したところ,immE5は旧来の想定より26コドン上流から始まり,ImmE5は108アミノ酸からなることを見出した.さらにE5-CRDは,大腸菌可溶性画分S-30に対してin vitroの蛋白合成を停止させるが,ポリ(U)依存ポリPhe合成で見たリボソーム機能を損なわないことを確認し,細胞内標的がリボソームでなく,アンチコドン1文字目にGの修飾塩基キューイン(Q)をもつTyr,His,Asn,Aspに対する合計5種のtRNA分子であるという先の推定を裏付けた.また生育中の大腸菌に,順次2倍希釈のコリシンE5を作用させてRNA画分を抽出し,各tRNAの3'末端側配列に相補的な合成DNAをプローブとしてノザン解析を行うことによって,細胞毒性と細胞内でのtRNAの切断の程度を比較したところ,両者に強い相関が見られ,これらのtRNA分子がコリシンE5の真の一次標的であることが判明した.このような特定のtRNAの特定の部位を標的とするコリシンE5は,“cytotoxic tRNase"として新しいトキシンのカテゴリーを導入した.またE5-CRDは他の蛋白との相同性が見いだせず,またリボヌクレアーゼの触媒作用にとって不可欠と思われてきたHisを分子中に持たないので,酵素としても新しいカテゴリーを形成する.
会社法と資本市場法の交錯－株主の属性と行動パターンによる類型的考察－

株主の行為を規律付けるべき根拠は株主権にある。利害関係者間取引等により支配株主への利益移転が生じ、少数派株主や子会社債権者が害されるおそれがある。そこで、支配株主は、原則として独立当事者間取引基準に基づき行動し、開示規制に従うべきである。例外的に、一定の要件の下で企業グループに属することによる利益等を主張できる場合があると解すべきである。投資目的の大株主については、株主権の不行使または不適切な行使がコーポレート・ガバナンスを脆弱化し、他方短期主義的行動等により投資先企業の企業価値を毀損するおそれがある。この問題については、法ではなくソフトローと資本市場による規律付けが有効である。本年度は,支配株主が存在する会社が,その経営状態が悪化した場合において,株主総会決議に基づき会社分割制度を濫用的に利用し,会社債権者等を害する実例が頻発したことを踏まえ,裁判例を中心に検討を行い,濫用的会社分割がなされる原因を分析するとともに,それに対する法的な救済方法を,解釈論および立法論のレベルで研究した。分析の結果,濫用的会社分割がなされる直接的原因は,会社債権者保護のための事前的および事後的な会社法上の制度が脆弱であること,とりわけ,債権者異議手続きの範囲が限定されており,かつ,会社分割当事会社の連帯責任が,そのような限定的な債権者異議手続きと連動している点にあることを指摘した。濫用的会社分割は,本研究の目的との関係で言えば,支配株主と会社債権者の利害が大きく対立する典型的ケースであり,詐害行為取消権による民法上の救済方法も利用可能であるが,偏頗行為を是正する観点からは,債権者取消権のとりわけ法的効果に関する現行の判例・通説を前提にすると問題点が大きいこと,また,市場全体の観点からすると,事後的に個別の訴訟で救済を図ることは,企業再編行為という多くの利害関係者が関与する法律行為については望ましくなく,最終的には会社法の改正によって解決を図るべき問題であると指摘した。その際,現行法の会社分割における分割当事会社の連帯責任は,債権者異議手続きを前提として構築されているが,両者をいったん切り離して,両者の連携にも留意しつつ,各々の適切な適用範囲を画してゆく必要があると指摘した。もっとも,濫用的会社分割とはどのような場合かをある程度明確にする必要があること,本研究のテーマである企業経営に対するファンドの関わりとそれに対する法的評価等,多くの問題が残されていることが明らかになった。平成23年度は,主として,日本における会社法および資本市場法の導入の沿革とその後の発展について,両者の関係に留意しながら歴史的・沿革的な考察を行うとともに,利益相反規制の一般理論についてモデル化を行った。会社法と資本市場法の交錯という観点から,株主の属性およびその行動様式・投資活動の類型に応じた新たな理論的な枠組みを探求する本研究においては,基礎的作業の一環として,会社法と資本市場法がそれぞれの規制の趣旨・目的,適用範囲,エンフォースメント等の観点から,どのような経緯で交錯が生じ,調整されてきたのかを歴史的に検討することが必要である。日本の近代的な会社法制が,ドイツ法の大きな影響の下に創成され整備されてきたのに対し,資本市場法の分野では英米法の影響が当初から小さくなかった。すなわち,明治26(1893)年の取引所法の制定当初から,会員組織の取引所については英米法が模範とされ,明治38(1905)年には社債の担保管理の分野で信託法理を導入した。第二次世界大戦後は,連合国総司令部(GHQ)の主導の下,会社法とりわけ資本市場法の分野でアメリカ(英米)法の影響が圧倒的となった。そのような状況の下,1990年の改正以降,公開買付法の分野でアメリカ法モデルからEU(ドイツ)法モデルに接近する傾向が顕著である。会社法と資本市場法の交錯の問題を考えるにあたっては,前者が主としてドイツ法,後者が主としてアメリカ(英米)法という異なる法系の影響を受けている点を十分に考慮する必要があることが明らかになった。利益相反規制については,(1)事前的・予防的に利益相反行為を禁止する予防的禁止モデル,(2)事後的に信認義務違反の有無を判断する責任モデル,および(3)手続モデルの3つにモデル化し,それぞれの利害得失および相互の関係について検討した。平成25年度は、主として、アメリカの金融・証券監督法において、大株主とりわけ銀行・金融持株会社がどのような規制を受けているか、それに対しどのような監督がなされているかについて、監督実務を含めて調査した。銀行・金融持株会社については特別法が存在しており、その沿革および内容を調べた。これにより、利益相反規制の一般理論について検討する際の大きなヒントが得られたと考える。

これまでの研究において、利益相反規制は、1事前的・予防的に利益相反行為を禁止する予防的禁止モデル、2事後的に信認義務違反の有無を判断する責任モデル、および3手続モデルの3つに類型化できることを明らかにした。アメリカの金融業者・証券業者は、これら3つの規制モデルを複雑かつ精緻に組み合わせ、さらには、会社法・信認法などの民事法と監督法とを有機的に連動させた規制に服しており、日本法に示唆するところが大きい。すなわち第1に、「低品質の資産の移転」やグループ内の証券業務に関連する取引は、とくにリスクが大きい取引として原則として禁止される。例外的に許容される場合には取締役会決議を要するものとするなど、民事ルールと接合・連携させた手続モデルが採用されている。もっとも、一般民事法における豊かな利益相反に係る規律が、そのようなスタイルを可能にしていると考えられる。第2に、「安全かつ健全な銀行業務」基準と「市場条件」基準を定め、ある種の取引を禁止するとともに、禁止取引に該当しない場合であっても担保徴求義務を課すなど、ルールの具体化と精緻化が進んでいる。第3に、子銀行と銀行持株会社間の取引のうち子銀行に不利な取引は厳格に規制され、子銀行から持株会社への資産の移転は、できる限り、利益配当によるべきであるという考え方が明確に打ち出されている。エンフォースメントを視野に入れたこのような規制の構造は、本研究に大きな示唆を与える。結合企業法の観点の1つである株主の属性という座標軸については,株式の保有目的が重要であるものの,「投資」か「事業」かを明確な基準で線引きすることは容易でない。そこで平成24年度は,諸外国(主としてドイツ,アメリカおよびEU法)を含め,会社法と資本市場法において,支配および親子会社・関連会社等の概念がどのように定義され,どのような法的効果を付与されているかを調査した。それと同時に,当初の研究計画においては明確に意識していなかった点であるが,業法・監督法が親子会社や支配株主について規制していることがあり,会社法および資本市場法上の結合企業に係る一般的規制と比較しながらその法的取扱いについて検討・分析することが有意義であると考えるにいたった。そこで,今年度は,とくに金融コングロマリット規制に焦点を当て,親子会社や支配株主等の定義とそれに係る法規制の概要,そのような法規制が一般法とどのような関係に立つのかについて,調査した。そこでは,金融という業態や金融市場の性質,業務提供の形態(持株会社形態等),そして何よりも規制目的が監督法上の結合企業規制を必要とする大きな要素であることが明らかになった。株式の保有目的と支配の有無を中心にモデル化を考察してきたが,個別業態における監督法上の結合企業に係る規制との比較という観点から,より有用なモデルへの示唆が得られるものと考え,研究方法と対象をやや修正した。資本市場法と会社法の交錯については,資本市場法の重要な規制の違反に対し会社法上のサンクション(とくに議決権等の株主権の停止)を導入する先進国が増加しているところ,おりしも平成24年9月に法制審議会が決定した「会社法制の見直しに関する要綱」にはそのような提案が含まれており,当該提案を主たる対象として,そのような制度の趣旨と理論的説明,立法論および解釈論上の課題を中心に検討を行った。
リユース・デポジットの日欧比較

使用済みの容器の再利用(リユース)を促進する方策について、日本でこれまでに得られた知見をまとめた。また、リユースびんに入った商品の購入の決定要因について、消費者へのアンケート調査によって検討した。一方、リユースを促進する手法の一つとしてデポジット制度がしばしば取り上げられ、その適用例としてしばしばヨーロッパのことが取り上げられるが、そこでの仕組みについての情報は入手が困難であった。このため、スウェーデンのルンド大学国際環境産業経済研究所に、期間の途中に約10ヶ月間拠点を置き、ヨーロッパの11カ国で30箇所に訪問ヒアリング調査をおこない、検討を重ねた。平成25年度の成果は大きく2つある。第1に、使用済みの容器の再利用(リユース)を促進する方策について、日本でこれまでに得られた知見についての論文を公刊したことである。月刊誌『公営企業』の平成25年11月号で、「自治体・行政におけるびんリユースの取組の検討」というタイトルで、単著で出版した。また、リユースびんに入った商品の購入の決定要因について、消費者へのアンケート調査によって検討した単著論文"Factors in determining demand for reusable glassbottles"も、Handbook on Waste Managementの一つの章としてまもなく出版する予定である。日本では、ヨーロッパのリユース・デポジットは、しばしば理想とされるが、その実態はあまり把握されていない。上述の過程を経て作り上げた、訪問ヒアリング調査の具体的な計画は、ヨーロッパのリユース・デポジットの具体的な実態を把握する材料を日本に持ちかえる重要な足掛かりとなっている。平成26年度の前半は、長期在外研究を行った、スウェーデンのルンド大学国際産業環境経済研究所(International Institute for Industrial Environmental Economics : IIIEE)を拠点とした。平成25年度に作成した訪問ヒアリング調査の具体的な計画をもとに、ヨーロッパで、デポジット制度が法的に義務付けられている国々(クロアチア、デンマークなど7カ国)、法的にデポジット制度を実際に導入することを真剣に議論している国々(ラトビア・リトアニア)、法的なデポジット制度についてよりよく理解するのに有用と見られる国々(オーストリア、スロベニア)を訪問した。それらの国々で、リユース・デポジットの関係者への徹底した訪問ヒアリング調査を実施し、現地の小売など、関連の現場も数多く十分に視察し、徹底した情報収集を重ねた。そして、これらの調査で得た内容を十分に整理し、平成26年9月上旬に、IIIEEのランチセミナーで報告し、平成26年9月中旬に、調査の成果をもとにIIIEEで授業を行い、リユース・デポジットの日欧比較の検討のベースを作った。日本に帰国した平成26年度の後半は、平成26年9月にIIIEEで行った研究報告、授業をベースに、これまで十分に整理されておらず、各種の研究で十分に踏まえられていないと見られるヨーロッパにおけるリユース・デポジットに関する情報を、新しい分類、評価軸で整理し、様々な主体が今後参考にしうる論文を作成した。そして、その内容を、各種の研究会、シンポジウム、依頼講演等で、様々に報告し、改訂を重ねてきた。そこでは、日本の社会制度もしっかり踏まえ、日本への示唆を適宜明示した。以上により、日本にとって意義深い、リユース・デポジットの取り組み方が、具体的に明らかになりつつある。研究の目的の達成度を、上述のように判断した理由は大きく3つある。第一に、リユース促進策について、日本でこれまでに得られた知見をまとめ、日本で手に入る、リユース・デポジットの、日本や世界の取組・研究動向を十分に把握したことである。第二に、申請者のこれまでのデポジット制度に関する研究を、IIIEEのランチセミナーで、平成26年1月に、"Research on Deposit-Refund System"というタイトルで報告し、IIIEEの皆さんから多くの有益なコメントを頂いたことである。そこでのコメントから、平成26年度に実施する、フィンランド・エストニア・ラトビア・リトアニアでの、デポジット制度に関する現地調査の道を開くこともできた。なお、平成26年1月に行った研究報告では、平成23年度に行った、カナダ・オンタリオ州におけるアルコール飲料容器のリユース・デポジット制度も取り上げた。第三に、ヨーロッパのリユース・デポジットに関する訪問ヒアリング調査の訪問先・スケジュール・調査項目などを緻密に設計し、数多くの訪問先にアポイントをとり、訪問ヒアリング調査による情報収集が必要な項目を訪問先それぞれについて精査したことである。IIIEEを拠点に授業や各種の研究会等にできるかぎり参加し、IIIEEをはじめとするルンド大学の情報網を駆使し、IIIEEの研究者との複数回の研究相談などを通じて、リユース・デポジットに関するヨーロッパの情報を徹底的に収集しつつ、調査計画を検討していった。スケジュールを綿密に検討した結果、訪問ヒアリング調査は、平成26年度に実施することにした。なお、これらの過程で、ヨーロッパの環境経済学関連の動向も把握した。また、ルンド大学のIIIEE以外の部局、例えば、ルンド大学の経済学部などにも出向き、実験経済学の観点での関連研究などについての情報も収集した。

本研究課題の平成26年度の推進方策は、大きく前半と後半に分かれる。平成26年度の前半は、平成25年度に作成した訪問ヒアリング調査の具体的な計画をもとに、ヨーロッパで、リユース、および、デポジット制度が行われていると見られる国々(ノルウェー・ドイツ・フィンランド・エストニア・ラトビア・リトアニア・クロアチア・スウェーデン・デンマークを現状では予定している)を訪問し、いずれの国についても、リユース・デポジットの関係者(リユース・デポジットの運営機関、環境関連の政府機関、使用済み容器の回収主体、リユース・デポジットの関連の専門家・コンサルタントなど)への徹底した訪問ヒアリング調査を行う。また、現地の小売など、関連の現場も数多く十分に視察し、ヨーロッパ各国のリユース・デポジットの導入の実態について、徹底した情報収集を重ねる。そして、これらの調査で得た内容を十分に整理し、日本に帰国する直前の、平成26年9月中旬に、IIIEEのランチセミナーで報告し、本研究の調査の成果が、IIIEEの研究・教育に反映され、ヨーロッパおよび世界におけるリユース・デポジットの検討に資するものにする。平成26年度の後半は、日本が置かれている社会制度も踏まえて、リユース・デポジットの日欧比較を十分におこない、リユース・デポジットに関する新しい知見の獲得と、それらの知見を、日本の実際の場に生かす方策を検討する。研究代表者は、平成26年9月末に、日本に帰国し、ヨーロッパでのリユース・デポジットに関する訪問ヒアリング調査の成果を、各種の研究会などで、様々に報告してとりまとめる。そこでの報告では、日本の社会制度も十分に踏まえたものとし、研究会などでのコメントも踏まえつつ、リユース・デポジットの日欧比較を論文などの形でまとめあげ、公刊することを目指し、リユース・デポジットの分野の研究の発展に資するものにする。現在までの達成度の理由の欄で述べたとおり、ヨーロッパのリユース・デポジットに関する訪問ヒアリング調査のスケジュール等について精査した結果、ヨーロッパでのリユース・デポジットに関する訪問ヒアリング調査を、平成26年度に実施することにした。一方、平成25年度の交付申請時には、訪問ヒアリング調査を平成25年度にも行うことを予定していたため、次年度使用額が生じた。次年度使用額が生じた理由の欄に述べた通り、平成25年度の交付申請時には平成25年度にも行うことを予定していた、ヨーロッパのリユース・デポジットに関する訪問ヒアリング調査を、平成26年度前期に集中的に行うことにした。よって、次年度使用額を、平成26年度前期に集中的に行う訪問ヒアリング調査で活用する予定である。
複合鏡による多重鏡映像を用いたカメラキャリブレーション

これまでカメラキャリブレーションでは,格子パターンを印刷した平面など,形状が既知である何らかの参照物体を撮影することで実現されてきたが,その際には「実際に撮影対象とする空間全体をカバーするように参照物体を置き,その姿勢を変えながら複数回撮影する」必要があった.そのため広い範囲を写す広角カメラでは数メートル四方の参照物体を用意する物理的な困難さが,また逆に望遠カメラではその被写界深度の浅さからフォーカスが合う範囲で参照物体を複数姿勢撮影することが困難であった.すなわちこれまでの手法には画角と被写界深度という2つの点で,広角あるいは望遠カメラのキャリブレーションに問題があった.これのような問題に対して本年度は複合鏡を用いたカメラキャリブレーションに取り組むことで,特に画角の問題に対する検討を行った.具体的には複合鏡を用いることで,物理的には1点の直接投影像とその反射像を複数撮影することができればキャリブレーションを行うことができることを原理的に示すとともに,実画像を用いた実験を通じてその有効性を確認することができた.またこの問題への取り組みを通じて,上記のような直接像と反射像を画像中において同定する問題が,キャリブレーションを行うことと同義であるとの着想を得ることができた.すなわちこれまでは人手による像の同定を入力としたキャリブレーションを前提としていたところを,完全に自動化することが期待できるため,この問題について今後も取り組んでいくことを予定している.複合鏡を用いることでキャリブレーションに使用する物体が1点でよく,従来のように画角の問題から平面などを用意することが困難な状況であってもキャリブレーションを行うことができることを実証することができた.またこの問題への取り組みを通じて,完全に自動化されたキャリブレーションを実現するための着想を得ることもできている.一方で被写界深度の問題に対しては,球面レンズを導入することで被写界深度を増大させることができるとの知見を得ることができたが,キャリブレーション手法として確立させるには至っていない.次年度はこの点についても引き続き研究を継続することを予定している.今年度の研究を通じて,画角の問題からキャリブレーション物体を用意することが困難であるような状況に対して,1点のみの特徴点という非常に簡便に実現できる物体であってもキャリブレーションが実行可能であることを示すことができた.またこの問題への取り組みを通じて,キャリブレーションを行うことと,そのような特徴点を検出して直接像・反射像を同定することが同義であるとの着想も得ることができた.今後は特にこの着想に基づいて,現在は人手によって行っている特徴点検出と直接像・反射像の同定を自動化することができるアルゴリズムに特に取り組むことを予定している.これまでカメラキャリブレーションでは,格子パターンを印刷した平面など,形状が既知である何らかの参照物体を撮影することで実現されてきたが,その際には「実際に撮影対象とする空間全体をカバーするように参照物体を置き,その姿勢を変えながら複数回撮影する」必要があった.そのため広い範囲を写す広角カメラでは数メートル四方の参照物体を用意する物理的な困難さが,また逆に望遠カメラではその被写界深度の浅さからフォーカスが合う範囲で参照物体を複数姿勢撮影することが困難であった.すなわちこれまでの手法には画角と被写界深度という2つの点で,広角あるいは望遠カメラのキャリブレーションに問題があった.これのような問題に対して本年度は複合鏡を用いたカメラキャリブレーションに取り組むことで,特に画角の問題に対する検討を行った.具体的には複合鏡を用いることで,物理的には1点の直接投影像とその反射像を複数撮影することができればキャリブレーションを行うことができることを原理的に示すとともに,実画像を用いた実験を通じてその有効性を確認することができた.またこの問題への取り組みを通じて,上記のような直接像と反射像を画像中において同定する問題が,キャリブレーションを行うことと同義であるとの着想を得ることができた.すなわちこれまでは人手による像の同定を入力としたキャリブレーションを前提としていたところを,完全に自動化することが期待できるため,この問題について今後も取り組んでいくことを予定している.複合鏡を用いることでキャリブレーションに使用する物体が1点でよく,従来のように画角の問題から平面などを用意することが困難な状況であってもキャリブレーションを行うことができることを実証することができた.またこの問題への取り組みを通じて,完全に自動化されたキャリブレーションを実現するための着想を得ることもできている.一方で被写界深度の問題に対しては,球面レンズを導入することで被写界深度を増大させることができるとの知見を得ることができたが,キャリブレーション手法として確立させるには至っていない.次年度はこの点についても引き続き研究を継続することを予定している.今年度の研究を通じて,画角の問題からキャリブレーション物体を用意することが困難であるような状況に対して,1点のみの特徴点という非常に簡便に実現できる物体であってもキャリブレーションが実行可能であることを示すことができた.またこの問題への取り組みを通じて,キャリブレーションを行うことと,そのような特徴点を検出して直接像・反射像を同定することが同義であるとの着想も得ることができた.今後は特にこの着想に基づいて,現在は人手によって行っている特徴点検出と直接像・反射像の同定を自動化することができるアルゴリズムに特に取り組むことを予定している.当初の予定では専門業者による複合鏡の試作を見込んだ費用を計上していたが,当該年度に取り組んだアルゴリズムの実証のために使用する機材は自作可能な範囲であったために費用を圧縮することができた.
抗腫瘍性Grossularineおよびその関連化合物の合成研究

α-カルボリンの3,4-位にイミダゾール環が縮合した新規な四環性α-カルボリン骨格を持つ、抗腫瘍性海洋産アルカロイドのグロスラリン-1および-2の全合成を、3-イミダゾリル-2-イソシアナ-トインドールを鍵化合物として設定した電子環状反応により計画し検討した。その結果、出発原料の3-イミダゾリルインドールより、2行程を経て、鍵化合物へと誘導後、電子環状反応に付し、基本骨格である四環性α-カルボリンを高収率で得ることができ、その合成法を確立できた。続いて、四環性α-カルボリンを2-トリフレート体へと誘導し、α-カルボリンの2-位へのアシル基の導入を検討した。第1の方法は、2-トリフレート体、フェニルボロン酸および一酸化炭素の3成分系からなる鈴木クロスカップリング反応により一挙にアシル基の導入を試みたことろ、低収率ながらグロスラリン-2の最初の全合成に成功した。しかし、グロスラリン-1の合成は成功しなかった。第2の方法は、2-トリフレート体より2-エステル体へと誘導後、アリール金属塩基(リチウム塩およびGrignard試薬)との反応によるアシル基への誘導を試みたところ、グロスラリン-1については最初の全合成に成功し、グロスラリン-2は、その改良合成を行うことができた。次に、四環性α-カルボリンの2-位ヘアリール基、アシル基などを導入した類縁化合物を合成し、現在、項腫瘍性に対する薬理試験を実施中である。更に、四環性α-カルボリン骨格合成の基礎検討の際、3-ヨードインドールとイミダゾールスズ化合物のクロスカップリング反応によって2種類の3-イミダゾリルインドールが生成する興味ある現象が見られた。この現象について、詳細に検討した結果を論文として発表する準備を行っているところである。
社寺建築のもつ外部空間・景観の復原的研究

本研究では城下町など、歴史的背景をもつ都市空間や集落において、社寺建築のもつ空間がどのような関わりもってきたかを著名な、ないし由緒のある社寺を通じて分析、考察したものである。社寺建築を個別的な建築の集合と見るのではなく、それら取り巻く境内全体を境内の外部空問の変容や、その周辺の空間を含めて検討したものである。都市空間の中心部は政治・経済・商業の中心となり、人間が集住する空間を狭め、一方で中心部は空洞化する現象を生み出している。本研究で扱った社寺の境内や門前の空間は経済性を追求する都市空間によって侵食され急激に変貌したが、宗教的・祝祭的空間は二度と再生できない空間である。そのためにはこの種の空間が町とどのような意味と係わり合いをもってきたか、ないしもっているかを明らかにし、見落としていた事実を掘り起こし、現在の都市の町づくりの中で再考する必要がある。本研究では大阪では大阪天満宮と天神祭り・天神橋筋・淀川、江戸では仲見世として賑わう浅草寺・浅草神社の境内の建築構成と歴史的変容の過程を考察し、戦災にあわなかった城下町金沢では観音院と東茶屋町(伝統的建造物保存群)の成立過程、卯辰山麓寺院群との関連性などについて検討した。その結果、江戸時代における庶民と祭事の関わりや、その重要性が認識され、為政者による行楽の場としての空間が現在の都市空間に大きな足跡を残し、ゆとりと行楽の場としての役割をなお留めている事実を明らかにすることができた。これまで社寺建築の研究は建物を個別的に扱う研究が多く、それらを取り巻く境内全体や境内空間の変遷、さらには社寺を取り巻く周辺とのかかわりについては、どちらかというと等閑視されてきた。本研究では都市空間ないし集落において社寺建築がどのようなかかわりをもってきたかを著名ないし由緒のある社寺を通して、その空間を復元し、さらにはその変遷過程を明らかにすることで、その周辺の空間もふくめて考察しようとするものである。特に経済を優先して発展してきた都市空間は多くの歴史的空間を浸食するとともに、都市の成り立ちをも経済中心の中で急激に変貌させてきた。こうして都市の中心部は政治・経済の中心となり、人間が集住する空間を狭め衛星都市を発展させたが、一方で都市の中心部は空洞化する現象を生み出した。社寺が持つ伝統的空間は制約されたが、宗教的な意味を越えて多様な意味を持つ空間として都市の中で位置づけられる必要がある。そのためには過去において宗教的な空間がどのようなかかわりを周辺と持っていたかを明らかにし、見落としていた事実を掘り起こし、現在の都市の町づくりの中で位置づける。これまで大都市大阪の天神祭りを執り行う大阪天満宮、集落の中心にあり著名な道明寺天満宮について建築・境内の構成と変遷過程を考察し、城下町金沢の観音寺と東茶屋町(伝統的建造物保存群)・卯辰山麓寺院群との関連などについて検討中である。その結果、江戸時代における庶民と祭事の関わりやその重要性が認識され、特に後者では為政者がこれを整備するとともに、そこが行楽の中心となり、両者とも現在の都市空間に大きな足跡と影響のあることが確認された。前年度及び今年度に行った個別的な調査にもとづいて、社寺を取り巻く境内全体や境内空間の変遷について検討し、そのうち東京・大阪・金沢で主要な祝祭空間・宗教空間について分析・考察した。経済を優先して発展してきた都市空間の中心部は政治・経済・商業の中心となり、人間が集住する空間を狭め、衛星都市を発展させたが、一方で都市の中心部は空洞化する現象を生み出している。本研究で扱った社寺の境内や門前の空間は、これまでの経済性を追求する都市空間において侵食され、歴史的空間は急激に変貌したが、祝祭的・宗教的空間は失われると、二度と再生できない空間である。現在の都市空間に痕跡をとどめ残る部こうした空間に復原的考察を加え、さらにはその変遷過程を周辺の空間も含めて立体的に明らかにした。

社寺が持つ伝統的空間は制約されたが、宗教的な意味を超えて多様な意味をもつ空間として、都市の中で位置づけられる必要がある。そのためには過去において祝祭的・宗教的な空間がどのような意味と関わり合いをもってきたか、ないしもっているかを明らかにし、見落としていた事実を掘り起こし、現在の都市の町づくり中で再考する必要がある。その主要なものとして、大阪の大阪天満宮と天神祭りおよび天神橋筋、東京の仲見世として成立する浅草寺・浅草神社の境内と建築構成の変遷過程を考察し、焼失しなかった城下町金沢の観音院と東茶屋町(伝統的建造物保存群)の成立過程、卯辰山麓寺院群との関連性などについて検討した。その結果、江戸時代における庶民と祭事の関わりやその重要性が認識され、特に為政者がこれを整備するとともに、そこが行楽の中心となり、いずれの空間も現在の都市空間に大きな足跡と影響のあることを確認した。
造血幹細胞移植後の合併症、再発の適切な早期簡易診断法の開発

同種造血幹細胞移植後の合併症や再発を早期に簡易に診断、予測できる方法を確立するため、以下の成果を得た。類洞閉塞症候群(SOS)の早期診断法の確立:11例の同種造血幹細胞移植患者において経直腸門脈シンチおよび経静脈門脈圧(HVPG)測定、肝生検を実施した。経直腸門脈シンチのシャントインデックス(SI)値は、HVPG値と相関した。同種移植後のSOS診断に対するHVPGのROC曲線下面積(AUC)は0.85であり、最良のカットオフ値は10mmHgと計算され、陽性予測値(PPV)が80%、感度80%、特異度83%。SOS診断に対するSIのAUCは0.77であり、カットオフ値は56%、PPVは80%であり、シアトル基準におけるPPV60%、感度60%、特異度67%であった。同種HCT後早期(30日以内)に肝障害および/または腹水症を発症した7人の患者では、HVPGとSIの両方がSOS患者(HVPG:13.3mHg、SI:58%)で非SOS患者(HPVG:4.3mHg、SI:26%)より有意に高かった。この結果は第60回アメリカ血液学会、第42回日本造血細胞移植学会で報告し、さらにBone Marrow Transplantation誌に発表した。移植前のMRDの予後に与える影響:非寛解で同種造血幹細胞移植を行った急性骨髄性白血病46例において単変量解析で、移植前末梢血WT1レベルに比例して死亡リスクが優位に増加した(HR 1.6、95%CI 1.1-2.3、p=0.007)。ROC解析で死亡、際移植に対するWT1のカットオフは5000 copies/μgRNAと算定され、多変量解析でもWT1 5000以上が死亡リスクと有意に関連した(HR 2.7)。この結果は第60回アメリカ血液学会および第42回日本造血細胞移植学会で報告し、さらにTransplantation誌に発表した。研究期間で年間44例、38例の同種造血幹細胞移植、うち32例が移植後シクロホスファミド投与を用いたHLA半合致移植を施行しており、研究期間3年間で、100例以上の同種造血幹細胞移植、50例以上のHLA半合致移植を望めると考えられる。また、過去からの検体を合わせて、全体で200例以上の症例の蓄積が期待できる。(1)生着症候群、移植片対宿主病、ハプロイムノストーム、血球貪食症候群発症時の診断法の確立:65人のPTCyハプロ移植で検討したところ、IL-6レベルが高い群で重篤なサイトカイン放出症候群の頻度高かった。また、その後のグレードIIIまたはIVの急性移植片対宿主病の発症に関連していた。現在投稿準備中である。(2)類洞閉塞症候群(SOS)の早期診断法の確立に関して、経直腸門脈シンチの有用性についてはBone Marrow Transplantation誌に成果を発表した。バイオマーカーの包括的評価については現在201例蓄積している。(3)移植後免疫再構築の評価に関して110例で結果を解析中である。(4)症例特異腫瘍抗原の決定と移植前後の微少残存病変の評価法の確立に関して、非寛解症例における移植前WT1の生存率への影響をTransplantation誌に発表し、β2microgloburinに関しては288例で解析中である。微少残存病変の評価法は191例でさらに症例蓄積中である。同種造血幹細胞移植、HLA半合致移植を今まで通り実施し、患者のインフォームドコンセントをえて、検体を収集する。移植後免疫再構築の評価については集積したデータを解析し、論文化する。類洞閉塞症候群のバイオマーカー包括的評価については集積したデータを解析し、論文化する。症例特異腫瘍抗原の決定と移植前後の微少残存病変(MRD)の評価法の確立のために、今までどおり初発および再発時の急性白血病は寛解導入療法前にマルチカラーフローサイトメトリーにより急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病のMRD評価のためのパネル抗体を用いて10種類の表面抗原を同時に測定し、個々の白血病細胞特異的な抗原パターンの同定を行う。移植後30、60、90、180、365日の病状を評価時、免疫抑制剤の中止後やドナーリンパ球輸注後に骨髄液にてMRDを測定する。さらに全生存、再発率、非移植関連死亡などを他の同種移植における予後因子とともに、Cox比例ハザードモデルやFine-Gray比例ハザード回帰によって解析する。転座遺伝子転写産物の量と表面抗原解析でのMRD量との相関については、MRDの割合を連続変数として用い、転座遺伝子転写産物の量の相関をスピアマンの順位相関係数、ケンドールの順位相関係数など用いて評価する。さらに、前処置治療前、幹細胞移植前、白血球生着時期、移植後30日、60日、100日、生着症候群、急性および慢性GVHD、ハプロイムノストーム発症時、PTCYハプロ移植ではさらに移植後0、1、3、5、7、14、21日の血清または血漿中のサイトカイン、マイクロRNAの解析を行う。同種造血幹細胞移植後の合併症や再発を早期に簡易に診断、予測できる方法を確立するため、以下の研究を行った。