hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
自動車-道路面間のベンチュリ効果を活用した高速道路トンネルの換気と電力負荷軽減

高速道路トンネルの換気設備の省電力化のために,高速で走行する自動車と路面との間の空間に生じる負圧により,ダクトを経由して外気を吸入する手法を提案した.自動車通過時の路面上の圧力変動を屋外実験により求め,これを境界条件とする数値流体解析により外気吸入ダクト内の流れの挙動を調べた.また,外気吸入ダクトの形状および通気条件を変えて解析を行い,吸入効果の高い条件を探った.高速道路トンネルの換気設備の省電力化のために,高速で走行する自動車と路面との間の空間に生じる負圧により,ダクトを経由して外気を吸入する手法を提案した.自動車通過時の路面上の圧力変動を屋外実験により求め,これを境界条件とする数値流体解析により外気吸入ダクト内の流れの挙動を調べた.また,外気吸入ダクトの形状および通気条件を変えて解析を行い,吸入効果の高い条件を探った.本研究の目的は,高速道路トンネルの換気ファンの電力消費を軽減するための新しい手法を開発することである.自動車が高速で走行する際に生じる自動車-道路面間の強い負圧を利用し,トンネル内の道路面に設けた外気吸気孔を経由してトンネル内へ外気を吸引させ,その代替として換気ファンの稼働率を下げることが狙いである.この手法を適用した揚合に,トンネル内に吸入される外気の量がトンネル換気の補助として寄与する度合いを調べ,最終的には本手法によるトンネル換気の補助効果を電力に換算し,既設の換気ファンの稼動率・電力負荷をどの程度軽減できるのかを定量的に明らかにする.以上の研究目的を達成するために,本年度においては,研究実施計画に従って,高速で自動車が通過する際の道路面上に作用する圧力変動を屋外実験により計測した.大きさが異なる3種類の自動車を用いて,道路面上に配置した圧力センサーの上を70120km/hの車速で繰り返し通過させ,圧力変動の時刻歴を逐一測定した.得られた圧力変動の車速や地上高,車長との相関を調べ,その特性を明らかにした.さらに,この圧力変動のモデルを周波数領域において作成し,圧力変動の時刻歴を自在に作成できるようにした.本モデルにより作成された圧力変動の時刻歴データは,屋外実験により計測された波形と整合し,実際の現象を高精度で模擬できることを示した.この圧力変動モデルは次年度の研究計画として実施予定の数値流体解析による外気吸入シミュレーションに用いる.本研究の目的は,高速道路トンネルの換気ファンの電力消費を軽減するための新しい手法を開発することである.自動車が高速で走行する際に生じる自動車-道路面間の強い負圧を利用し,外気吸入パイプを経由してトンネル内へ外気を吸引させ,その代替として換気ファンの稼働率を下げることが狙いである.この手法を適用した場合に,トンネル内に吸入される外気の量がトンネル換気の補助として寄与する度合いを調べ,最終的には本手法によるトンネル換気の補助効果を電力に換算し,既設の換気ファンの稼動率・電力負荷をどの程度軽減できるのかを定量的に明らかにする.以上の研究目的を達成するために,本年度においては,研究実施計画に従って,高速で自動車が通過する際の道路面上に作用する圧力変動による外気吸入効果を数値流体解析により求めた.そこでは,昨年度の本研究の成果で得られた圧力変動モデルを利用している.この圧力変動を吸入パイプのトンネル側開口部に数値的に与えて数値流体シミュレーションを行い,吸入パイプ内の気流の挙動を得た.また,トンネル側開口部とトンネル外開口部とでの流量を求め,トンネル内へ吸入される外気の量を算出した.その結果,トンネル側開口部が負圧となる場合,および圧力勾配が負となる場合に通気するように制御を行えば,本手法により外気をトンネル内に吸入できることがわかった.しかしながら,このような通気制御を行わない場合は,自動車前方に発生する正圧により吸入パイプ内にバックフローが生じ,その結果として外気吸入効果が得られないことが判明した.自動車が高速で走行する際に生じる自動車-道路面間の強い負圧を利用し,外気吸入パイプを経由してトンネル内へ外気を吸引させ,その代替として換気ファンの稼働率を下げることが本研究の狙いである.この手法を適用した場合に,トンネル内に吸入される外気の量がトンネル換気の補助として寄与する度合いを調べ,最終的には本手法によるトンネル換気の補助効果を電力に換算し,既設の換気ファンの稼動率・電力負荷をどの程度軽減できるのかを定量的に明らかにする.本年度においては,昨年度に引き続き,高速で自動車が通過する際の道路面上に作用する圧力変動による外気吸入効果を数値流体解析により調べた.ただし昨年度の研究において,トンネル側の開口部において何らかの通気制御を行わない場合は,自動車前方に発生する正圧により吸入パイプ内にバックフロ0が生じ,外気吸入効果が得られないことがわかっている.そこで,3通りの通気制御方法について新たな解析を行い,それぞれの外気吸入効果を検討した.その結果,トンネル側開口部における圧力勾配が負となる場合に通気するように制御を行えば,本手法により外気をトンネル内に吸入できることがわかった.その外気吸入量は,大まかには,1台の普通自動車が時速100kmで開口部を通過した場合,ペットボトル1本程度の体積である.実際は自動車が次々に開口部を通過するため,通行量に応じて外気吸入量が増え,また,開口部を増やすことで,さらに外気吸入量の増加が見込まれる.
量子ドット複合系における量子現象のダイナミクスに関する研究

本年度は昨年度に引き続き、量子ドット系における動的な測定手法であるパルスゲート法を用いて固体中の電子状態の測定を行った。まずパルスゲート法を用いて、量子ホール領域における電子状態の局所的な測定を行った。二次元電子ガスに垂直に磁場を印加した際に生じる量子ホール効果においては、試料の端に局所的に形成されるエッジ状態が重要な役割を果たす。この性質を詳しく調べるために、ホールバーの側面に結合した量子ドットにパルスゲート法を用いて、ドットへの電子のトンネルを調べた。トンネルにはドット近傍の電子しか寄与することができないため、これを解析することにより、局所的な電気化学ポテンシャルや電子温度等の局所電子状態を調べることができる。またこの手法は測定に際しての擾乱が極端に小さく、測定対象の電子状態を乱さないという大きな利点を持つ。我々は実際にこれらの測定を行い、エッジ状態の形成、その向き、量子ホール領域におけるエネルギー緩和の抑制等を確認した。またホールバーとの結合場所が異なる量子ドットを用いて、電子状態の場所依存性を調べ、量子ホール領域ではホールバーの縦方向に沿って空間的に一様な、非量子ホール領域では非一様な電子状態が形成されていることを確認した。さらにエッジ状態におけるスクリーニングの効果についても、量子ドットへの電子のトンネルの信号を用いて直接的に検出した。また同様の手法を用いて、量子ドットにおける近藤効果の測定も開始した。これまでの研究においては測定量が量子ドットを通しての電流であったため、測定は主に平衡状態での近藤効果に限られていたが、パルスゲート法を用いて状態密度を検出することにより、非平衡状態下での近藤状態について調べることができる。我々は実際に量子ドットの状態密度の測定を完了し、近藤状態における状態密度についても測定を開始した。本研究は量子ドットと他の微細構造を結合させた系である量子ドット複合系における量子現象について実験的に明らかにすることを目的とし、特に従来の低速信号を用いた定常状態の伝導度測定に加えて、高速パルス技術を用いた伝導度測定により物理現象のダイナミクスを解明することを目指している。本年度は、低速信号を用いた定常状態の伝導度測定、およびダイナミクス測定のための測定系の構築を行った。まず、低速信号を用いた伝導度測定においては、量子ドットと量子細線の複合系(T結合型量子ドット)を用いてドット中のクーロン相互作用が電子の軌道占有に及ぼす影響を調べた。量子ドットの軌道エネルギーに対するクーロン相互作用の相対的な大きさを、ポテンシャルを通して人工的に操作するため、閉じ込めゲートの間隔が異なるT結合型量子ドットを作製した。そして、各量子ドットにおいて付加エネルギー分光やその磁場依存性を測定することにより、電子の軌道占有の様子を調べた。この結果、閉じ込めポテンシャルの変化に伴いクーロン相互作用が軌道占有の決定に支配的になり得ることが分かった。またこのメカニズムを利用することにより、単一のデバイスでゲート電圧の操作のみによって量子ドットの軌道占有状態を操作できることを示した。ダイナミクス測定のための測定系の構築については、希釈冷凍機に室温部から高速信号を導入するため、GHz帯まで使用でき、かつ熱流入の少ないキュプロニッケル製の同軸ケーブルを取り付けた。そして、希釈冷凍機の運転を繰り返し行い、最低到達温度の評価およびケーブル接合部や熱アンカーの改善などを行った。また、高周波ラインの周波数特性を、量子ドットの伝導度のパルス応答を用いることによって評価し、パルス入力で50nsまで使用できることを確認した。本年度は量子ドット系における動的な測定手法であるパルスゲート法を行うための試料作製、およびパルスゲート法を用いた動的な測定の開始を行った。まず、パルスゲート法を行うための試料作製では、十分な信号強度や明瞭な量子効果のために、試料構造の最適化を行い、電子状態のよく定まった少数電子量子ドットで高感度の測定が可能となった。パルスゲート法を用いた動的な測定では、横結合型量子ドットにおける励起状態の観測を行った。外部回路と1つのトンネル結合で結合している横結合型量子ドットは、外部回路への結合によるデコヒーレンスが小さい等の利点をもつ。しかしドットに対して電圧バイアスを印加することができないため、これまでドット内の励起エネルギーを調べることが困難であった。そこで我々は量子細線と横結合型量子ドットとの複合系を用いて、細線のバイアス電圧を変化させながらパルスゲート法を行うことにより励起エネルギーを求める手法を開発した。細線にバイアス電圧を印加すると、2つの擬似的なフェルミ面をもっか非平衡な電子分布が形成される。これをエネルギー校正の指標として用いて、ドット内の軌道やスピン状態の励起エネルギーを求めた。さらに我々はこの手法を発展させて、半導体中のスピン偏極の検出を行った。量子ドット中にスピンに依存した状態がある際には、ドットへの電子の出入りはスピン選択性を持つ。これを利用すれば半導体中のスピン偏極を調べることができる。我々は磁場中での量子細線を、偏極スピン源として利用して、スピン偏極を変化させた際に実際にドットへの電子の出入りが変化することを確かめ、横結合型量子ドットがスピン偏極検出器として動作することを示した。また、ドット中の2電子状態を用いれば、0磁場においても同様の手法でスピン偏極の検出ができることを提案した。これらの結果は、半導体におけるスピントロニクスに利用できる可能性がある。

二次元電子ガスに垂直に磁場を印加した際に生じる量子ホール効果においては、試料の端に局所的に形成されるエッジ状態が重要な役割を果たす。この性質を詳しく調べるために、ホールバーの側面に結合した量子ドットにパルスゲート法を用いて、ドットへの電子のトンネルを調べた。トンネルにはドット近傍の電子しか寄与することができないため、これを解析することにより、局所的な電気化学ポテンシャルや電子温度等の局所電子状態を調べることができる。またこの手法は測定に際しての擾乱が極端に小さく、測定対象の電子状態を乱さないという大きな利点を持つ。我々は実際にこれらの測定を行い、エッジ状態の形成、その向き、量子ホール領域におけるエネルギー緩和の抑制等を確認した。またホールバーとの結合場所が異なる量子ドットを用いて、電子状態の場所依存性を調べ、量子ホール領域ではホールバーの縦方向に沿って空間的に一様な、非量子ホール領域では非一様な電子状態が形成されていることを確認した。さらにエッジ状態におけるスクリーニングの効果についても、量子ドットへの電子のトンネルの信号を用いて直接的に検出した。また同様の手法を用いて、量子ドットにおける近藤効果の測定も開始した。これまでの研究においては測定量が量子ドットを通しての電流であったため、測定は主に平衡状態での近藤効果に限られていたが、パルスゲート法を用いて状態密度を検出することにより、非平衡状態下での近藤状態について調べることができる。我々は実際に量子ドットの状態密度の測定を完了し、近藤状態における状態密度についても測定を開始した。
骨代謝系を基盤とした薬効の日内リズム発現機構に関する基礎的研究

本研究では、ラットを用いた一連の実験から、硬組織形成細胞(骨芽細胞、象牙芽細胞、軟骨細胞)や破骨細胞の機能には、動物の休息期(睡眠時)に高く、活動期に低くなる大きなサーカディアンリズムが存在すること、このサーカディアンリズムの発現には、哺乳類動物のサーカディアンリズム発現の中枢機構と考えられている視床下部・視交叉上核が関与しており、これらの部位の破壊が硬組織形成のサーカディアンリズムの消失をもたらすこと、硬組織形成細胞には、Periodなどの時計遺伝子が発現しており、コラーゲン合成等にみられるサーカディアンリズムの発現に関与している可能性が大であること、カルシトニンやビスホスホネートなどの骨吸収抑制薬の効果には、投与時刻に依存した大きな日内変動が見られ、それらの効果は、生理的な骨吸収活動が活発となるサーカディアンリズムの位相(時刻)において大きくなることが明らかになった。また薬理作用の発現ばかりでなく、骨形成や骨吸収に関係する種々の処置、例えば歯を移動させるための矯正力の負荷や顎矯正装置の装着等についても、処置時刻の違いによってその結果が大きく異なってくることが明らかとなった。今後、これらの成果の臨床的な応用が期待されるとともに、その機構についての分子生物学的な理解をさらに進める必要がある。今年度における研究実績の概要は以下の通りである。いずれも動物実験による研究成果である。1)規則的明暗サイクルのもとで飼育したラットについて、骨代謝に関する血液中パラメーターとして、カルシウム、燐、アルカリフォスファターゼ、酸性フォスファターゼ、オステオカルシン、ピリジノリン等を選び、これらについて、その日内変動を測定した結果、いずれのパラメータについても有意の日内変動が観察され、この動物の休止期の中期から後期にかけて、骨吸収、骨形成ともに、盛んであることが示唆された。2)血中カルシウム、燐低下作用を指標として、1日6つの時間帯で、サーモンカルシトニンの効果について用量反応関係を得たところ、その効果は、休止期の中期から後期にかけて最大となることが確認された。また、サーモンカルシトニンの破骨細胞への結合もこれらの時間帯に大きいことが示唆された。3)強力な骨吸収抑制作用を有するリセドロネートと、大量に与えると骨形成を抑制することで知られるエチドロネートの、2種のビスフォスフォネートを用い、これらを毎日、明期の中期(動物の休止期)、あるいは暗期の中期(活動期)に5-10日間注射し、得られた脛骨骨塩量を指標として、それらの薬効(リセドロネートについては骨塩量の増加、エチドロネートについては、骨塩量減少)に投与時刻による差があるか否かについて検討した。その結果、いずれの薬物についても、明期の中期の効果が大きいことが明らかとなった。以上の結果、骨代謝の生理的基盤に日内変動があること、骨吸収系や骨形成系を標的とする薬物の効果にも日内変動があること、従って、投与時刻を選択することにより少量の薬物量で、効果的に骨密度を増加させたり、石灰化現象を抑制できる可能性が示された。今後は、これらの基礎データをもとに、薬効の日内変動のメカニズムを更に明らかにしていく必要がある。平成12年度には、ラットを用いた実験的研究により、以下の様な研究成果を得た。(1)骨形成系と骨吸収系の生理的なサーカディアンリズムの時間構造の推定規則的な12h/12hの明暗サイクルのもとで飼育したラットを用いた。1日の6つの時間帯にラットを殺し、血清中の、カルシウム、燐、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、ピリジノリン、オステオカルシン、酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ活性、およびアルカリ性ホスファターゼ活性を測定した。その結果、いずれのパラメーターにも有意の日内変動が観察された。骨吸収系、骨形成系いずれも、その活性は昼間(ラットの休息期)に高く、夜間(ラットの活動期)に低いことが示された。(2)エチドロネートの骨吸収抑制効果の日内リズム規則的な明暗サイクルのもとで飼育したラットを用いた。1日の6つの時間帯に0.5mgP/kg/dayのエチドロネートを10日間毎日背部皮下に注射し、最後の注射後24時間後に動物を殺した。

血清中の各種パラメータおよび脛骨骨密度の測定を行った結果、その効果には有意の日内リズムがあり、夜間(動物の活動期)に投与した群に較べ、昼間(動物の休息期)に投与した群において高いことが推定された。(3)カルシトニンの骨吸収抑制効果の日内リズム我々は、以前の実験から、カルシトニンの骨吸収抑制効果には、昼間高く夜間に低い日内リズムが存在することを確かめているので、今年度の実験では、カルシトニンの破骨細胞への結合に日内リズムが存在するか否かについて検討した。一定量の^3H-サケカルシトニンを昼間の12時あるいは夜間の12時に動物に注射し、どちらの時間帯に、より多くのカルシトニンが破骨細胞に結合するかについて顎骨組織切片のオートラジオグラフィーを用いて検討した。その結果、骨吸収抑制活性が高い、昼間の時間帯により多くのカルシトニンが破骨細胞に結合することが確認された。平成13年度における研究実績は以下の通りである。(1)骨芽細胞および象牙芽細胞の基質合成・分泌活性のサーカディアンリズムの時間構造を知る目的で、一定量の^3H-プロリン(コラーゲンの主要構成アミノ酸)および^3H-ガラクトース(軟骨および骨基質プロテオグリカンの主要な構成糖の一つ)を一日の様々な時間帯にラットに投与し、骨芽細胞(脛骨、頭頂骨縫合部)、象牙芽細胞(上顎切歯)、軟骨細胞(下顎頭軟骨)中に取り込まれるアイソトープ量をオートラジオグラフィーによって検索した。その結果、いずれの細胞においても、明期(休息期)の中期に最高となり暗期の中期に最低となるサーカディアンリズムを観測した。(2)歯科矯正学的な観点から、矯正力に対する歯周組織の反応性が、矯正力を加える時間帯の違いによって異なるか否かについてラットを用いて検索した。その結果、骨吸収を伴う歯の移動、骨・軟骨形成の抑制を伴う顎矯正装置の適用のいずれもが、この動物の活動期にあたる暗期よりも、休息期にあたる明期において効果的であることが確認された。(3)象牙質形成のサーカディアンリズムは、哺乳類動物においてサーカディアンリズムの中枢機構と考えられている視床下部の視交叉上核の破壊によって消失することがラットを用いた実験によって確認された。
九州北部方言における母音融合の実態調査と分析

本研究の目的は北部九州方言に観察される母音融合の特殊性を標準語との比較によって明らかにすることである。ただし、この目的を達成するためには、まず母音融合とはいかなる現象であるか、また、母音融合を説明するための分析法としてどのようなものが理想的であるかを見極めなければならない。そこで、本研究はこの点の解明に全力を尽くした。その結果、母音融合とは母音同化のことであることを発見し、その分析方法として、現在一般に行われている制約による分析ではない、規則による分析法を提示した。2015年度(初年度)における本研究の目的は、日本語の母音融合を理論的に解明することであった。具体的には窪園(1999)で提案された母音融合規則で果たしてすべての母音融合が説明できるのかどうかを検討することであった。結果として、窪園(1999)には例外が多く存在することがわかった。とくにその規則の過剰生成が問題であることを解明した。これは今後の大分方言を含む北部九州の母音融合の解明にも大いに役立つと思われる。このただし、これで今年度の目標をすべて達成したというわけではない。窪園(1999)の説明に問題があったということはわかったが、例外となった例も包含するような一般的な原理・法則を見出さなければならない。現在この点の研究を進めているところであり、かりに何らかの法則が見つかれば、それを用いて方言が示す母音融合の説明にも応用できると考える。本年度は母音融合に関して新たな試みも行ってきた。これまで母音融合を単に二つの母音の結合と考え、その結合様式のみに注目してきたが、母音そのものの性質にはあまり関心んがなかった。今年度は母音の特性としてのソノリティー(共鳴性)に注目し、母音融合の発生過程をソノリティーの観点から考察してみた。その結果、ソノリティーの高い母音+ソノリティーの低い母音に多く融合がなされることを発見した。これに関して小野(2015)(於秋田大学)の発表においてその試案がなされている。母音融合の理論的解明については、まだ解明すべき点が残されており、当初の計画と比べれば若干遅い進捗状況と言える。しかし、次年度には今年度の遅延を挽回し、当初の目的を達成できると考える。2016年度(2年度目)の目標はソノリティーと母音融合の関係を一層理論的に追及することであった。この研究は九州北部地方の母音融合のプロセスを考察するための基礎的な研究となるものである。今年度はとくにに2015年に学会発表した(於秋田大学)内容をさらに深化させ、母音の共鳴性(ソノリティー)と母音融合の関係を突き詰めれば、母音融合という現象が実は同化(assimila-tion)の一種であるという主張を行った。このような主張は母音融合は融合であるという従来の考えを覆すものであり、母音融合の分析に新たな光を投げかけるものである。この研究の内容は2016年9月の『現代音韻論の動向」(日本音韻論学会(編))と2017年1月の『佐賀大学教育学部研究論文集第1号』に収められ、また、2016年12月に開かれた東京音韻論研究会においても発表されている。この遅延の理由は、母音融合という現象が実は「融合」(coalescence)ではなく「同化」(assimilation)であるという新たな視点発見に時間を要したためである。しかし、最終年度は今年度の遅延を取り戻すべく、当初の目標を達成で来るよう最善を尽くす。2017年度(3年度目)の目標は前年度において基礎固めがなされたソノリティーと母音融合の関係をさらに理論的に発展させ、それをもとに北部九州の母音融合の特徴を明らかにすることであった。その結果、2016年首都大学東京で発表した「日本語の母音融合について」の内容をさらに敷延・充実させることができ、「母音融合と同化」(2018)として出版することができた。この研究は従来の母音融合の説とは全く異なり、母音融合規則にも制約理論に頼らない全く新しい観点を提示したことで、その意義は大いにあると思われる。2016年度(次年度)においては、まず、ソノリティーと母音融合の関係をさらに詳しく調査し、果たして密接な関係があるのかどうかを解明してゆきたい。結果がでればそれを学術論文等で発表するようにする。また、その結果を踏まえて、方言の研究へと徐々に進んで行きたい。母音融合は母音同化であるという主張をさらに確実なものにするために、理論面で修正できる点は修正し、日本語のデータ説明に耐えうるようすることが第1の目標である。それが達成できたならば、本研究の課題ある方言分析に取り掛かるつもりである。結果がでればそれを学術論文等で発表したい。人文学物品を購入した際、どうしても切の良い額にならなかったから。物品を購入した際、切りの良い金額にならなかったから。
生体機能制御に関与する気体分子センサータンパク質の構造と機能

本研究では、一酸化炭素を生理的なエフェクターとする新規な転写調節因子CooA、酸素に対する走化性制御系において酸素センサーとして機能するシグナルトランスデューサータンパク質HemATを主な研究対象とし、これら気体分子センサータンパク質の構造機能相関の解明を目的として研究を行った。CooAに関する研究では、光合成細菌Rhodospirillum rubrum由来のCooA(Rr-CooA)および好熱性一酸化炭素酸化細菌Carboxydothermushydrogenoformans由来のCooAホモログ(Ch-CooA)を、HemATに関しては枯草菌由来のHemAT-Bsを対象として研究を行った。大腸菌を用いたこれらセンサータンパク質の大量発現系を構築した。また、部位特異的アミノ酸変異導入と発現共鳴ラマン散乱、電子スピン共鳴、NMR、電子吸収スペクトル等の各種分光学的な測定を駆使することにより、これらセンサータンパク質の活性中心近傍構造を分子レベルで詳細に決定した。Ch-CooAについては、イミダゾール結合型の結晶構造の決定に成功した。得られた結晶構造と、分光学的測定および機能解析により得られた結果を総合し、CooAによる一酸化炭素センシング、ならびにシグナル伝達機構の解明を行った。HemATに関する研究では、野生型ならびに各種変異型HemATを用いて通常の共鳴ラマンスペクトル、および時間分解共鳴ラマンスペクトルの測定を用い、気体分子がヘムに配位した後に誘起されるヘム周辺の局所構造変化を解析することにより、HemATによる選択的酸素センシングの分子機構解明を行った。COを生理的なエフェクターとする転写調節因子CooAの構造機能相関解明のためには、その分子構造に関する情報が必要不可欠である。本研究では、申請者らが新たに見い出した、好熱性一酸化炭素酸化細菌Carboxydothermus hydrogenoformans由来のCooAホモログを用い、CO結合型CooA、およびCooAと標的DNAの結晶構造の解明を目的とし、本CooAホモログの精製および結晶化条件の検討を行った。その結果、動的光散乱法による分散度測定において単分散状態を示す試料を精製することに成功した。この試料を用いて、まず酸化型においてタンパク質単結晶の作成を試み、結晶が生成するいくつかの反応条件を見い出した。結晶化条件の検討と並行し、CooAによるCOセンシング、標的DNAの特異的認識、および転写活性化の分子機構、ならびにCOによるCooAの機能性御機構の解明のため、CooAホモログ中に含まれるヘムの配位構造を決定し、その性質について詳細な検討を行った。その結果、本CooAホモログはこれまでのCooAとは異なる配位構造、および約500mV正にシフトした酸化還元電位を示すことを明らかにした。酸素センサータンパク質HemATの酸素センシングの分子機構解明を目的とし、共鳴ラマンスペクトルの測定によりヘム近傍構造の詳細な解析を行った。その結果、HemATにおいてはヘムに配位した酸素分子に対し、これまでに例のない特異な様式で水素結合が形成されていることを明らかにした。本研究では、一酸化炭素を生理的なエフェクターとする新規な転写調節因子CooA、酸素に対する走化性制御系において酸素センサーとして機能するシグナルトランスデューサータンパク質HemAT、および硫酸還元菌に含まれる新規な走化性シグナルトランスデューサータンパク質DcrAを主な研究対象とし、これら気体分子センサータンパク質の構造機能相関の解明を目的として研究を行った。好熱性一酸化炭素酸化細菌Carboxydothermushydrogenoformans由来のCooAホモログ(Ch-CooA)を単離精製し、その結晶化条件の検討を行った。その結果、酸化型ヘムにイミダゾールが結合したCh-CooAの結晶化に成功し、その結晶構造を明らかにした。本結晶は、構造解析のためのX線照射によりヘムが還元されることが分かった。得られた結晶構造と、これまでに報告されている光合成細菌由来のCooA(Rr-CooA)との構造を詳細に比較検討することにより、CooA中のヘムにリガンドが結合した場合に誘起されるタンパク質構造変化について明らかにし、生理的なエフェクターである一酸化炭素が結合した場合に誘起される構造変化についても考察した。

HemATに関しては、生理的なエフェクターである酸素が結合した場合に誘起される構造変化について、共鳴ラマン分光法を用いて詳細に検討した。その結果、HemAT中のヘムに酸素が結合すると、His86とヘムのプロピオン酸基との間に水素結合が形成され、その後、一連の水素結合ネットワークの組み換えが起こり、遠位側ヘムポケットの構造変化が誘起されることを明らかにした。本研究では、硫酸還元菌に含まれるDcrAがc型ヘムを含む、これまでに例の無い、新規なヘム含有型センサータンパク質であることも明らかにした。各種分光学的な測定により、DcrAの基本的な性質を明らかにした。本研究では、一酸化炭素を生理的なエフェクターとする新規な転写調節因子CooA、酸素に対する走化性制御系において酸素センサーとして機能するシグナルトランスデューサータンパク質HemATを主な研究対象とし、これら気体分子センサータンパク質の構造機能相関の解明を目的として研究を行った。CooAに関する研究では、好熱性一酸化炭素酸化細菌Carboxydothermus hydrogenoformans由来のCooAホキログ(Ch-CooA)の結晶化ならびに構造解析に成功した。得られたイミダゾール結合型Ch-CooAはホモダイマー構造を有しており、二つのサブユニットは対象な構造を有していることが分かつた。サブユニット中のヘム含有センサードメインとDNA結合ドメインは、折れ曲がったヒンジ領域で連結されたベント型コンフォメーションをとっていた。DNA結合ドメイン中に存在する認識ヘリックスは分子表面には露出しておらず、分子内部に存在していることから、イミダゾール結合型Ch-CooAは不活性型の構造であることが分かった。生理的なエフェクターである一酸化炭素が結合するのと同じ場所にイミダゾールが結合しているにも拘らず、イミダゾール結合型Ch-CooAは不活性型であるのは、ヘムに結合したイミダゾールとN末から5残基目の主鎖カルボニル酸素が水素結合を形成し、外部配位子結合に伴うヘムの動きを阻害しているためであると推定される。HemATに関する研究では、通常の共鳴ラマンスペクトル、および時間分解共鳴ラマンスペクトルを用い、気体分子がヘムに配位した後に誘起されるヘム周辺の局所構造変化を解析することにより、HemATによる選択的酸素センシングの分子機構解明を行つた。その結果、生理的なエフェクターである酸素がヘムに結合した場合にのみ、特徴的な水素結合ネットワークの形成が誘起されることが分かった。
ファジィ確率計画に基づく健康障害発生リスクを考慮した最適献立作成

平成30年度では,学校給食献立作成に焦点を当て,現場の様々な制約を考慮した最適献立作成手法について検討を行うとともに,一部の成果について日本給食経営管理学会・学術総会で研究発表を行った.まず,年度初めにおいて,給食経営管理分野の専門家へのヒアリングと給食の調理実習現場での実地調査を行った.このヒアリングと調査により,平成29年度で構築した最適化モデルでは考慮に入れていなかった「調理器具」と「調理時間」の制約,「食器」の制約など,現場では重要と考えられている制約条件が明らかになった.次に,調査内容を踏まえて,新しい制約条件を踏まえた献立作成モデルを数理最適化における組合せ最適化問題として定式化した.献立作成の現場においては,献立に厳密に満たすべきハード制約(例:予算,調理時間)と,厳密には満たされる必要は無いができる限り満たしたいソフト制約(例:栄養摂取量)の2つの種類の制約が存在する.そこで,ハード制約条件の下で,ソフト制約に対する逸脱度を目的関数として最小化する問題として定式化した.また,現場の不確実性・不確定性を考慮するために,ファジィ確率変数を用いることにより,健康障害の発生リスクを定量的に表現する方法と相競合する目的を同時に考慮した解を対話的に導出する計算アルゴリズムについて検討を行った.栄養摂取基準の達成可能性(可能性測度)に対して「ばらつき」を計算し,可能性測度に関する分散最小化モデルやVaR(Value at Risk)モデルの構築を行い,数理最適化問題として定式化した.さらに,本研究の基礎となる最適化モデルおよびアルゴリズムの研究を行った.献立作成モデルの定式化および解法については一部予定が遅れているところがあるが,一方で,給食経営管理分野の専門家へのヒアリングや調理現場での実地調査は予定以上に進んでおり,全体として順調に進展している.給食経営管理分野の専門家へのヒアリングで新しく明らかとなった現場の制約条件があり,現時点ではまだ一部を組み込んでいない.当初の計画には無かった内容であるが,現場で適用可能な献立作成モデルの構築のためには重要な観点であり,研究課題に密接に関係している内容であることから,今後も優先的に取り組んでいく.平成29年度では,不確実情報下での多期間献立作成の数理モデル構築を行った.まず,学校給食のデータ収集を行い,現場の栄養士にヒアリングを行ってモデルで考慮すべき制約や目的を検討した.次に,収集した現場の情報に基づいて,献立作成を数理計画問題として定式化した.具体的には,単品集合の中から適切な単品を組合せて1回の食事献立を構成する組合せ最適化問題として定式化し,1か月の献立を作成する多期間問題を取り扱った.決定変数は各単品を1回の食事に含める場合は1,含めない場合は0をとる0-1変数とした.制約としては,栄養摂取量,エネルギー比率(厚生労働省が定める基準),費用,単品の出現頻度,一汁三菜の構成,単品同士の相性,調理法(例:揚げ物)の回数制限,使用調理器具の重複回避,旬の食材の使用頻度などを考慮した.献立に対する満足度の曖昧性を考慮するために,厚生労働省や文部科学省が定める栄養摂取基準を満足する度合いをファジィ集合により表現し,メンバシップ関数値の最大化を目的とした.一般に,食品や食材に含まれる栄養素の含有量は一定ではない.栄養素の含有量は区間値変数や確率変数,ファジィ確率変数で表現することを考えると,献立最適化問題はファジィ確率計画問題となる.そこで,ファジィ確率計画モデルとして「最適化基準が達成されると期待される可能性(期待可能性)の最大化」するモデルを提案した.不確実性を含む元の問題が等価な確定的最適化問題となる過程および解法の提案を行った.29年度は当初から多期間献立作成の数理モデル構築を行う予定であり,おおむね順調に進展している.平成30年度では,学校給食献立作成に焦点を当て,現場の様々な制約を考慮した最適献立作成手法について検討を行うとともに,一部の成果について日本給食経営管理学会・学術総会で研究発表を行った.まず,年度初めにおいて,給食経営管理分野の専門家へのヒアリングと給食の調理実習現場での実地調査を行った.このヒアリングと調査により,平成29年度で構築した最適化モデルでは考慮に入れていなかった「調理器具」と「調理時間」の制約,「食器」の制約など,現場では重要と考えられている制約条件が明らかになった.次に,調査内容を踏まえて,新しい制約条件を踏まえた献立作成モデルを数理最適化における組合せ最適化問題として定式化した.献立作成の現場においては,献立に厳密に満たすべきハード制約(例:予算,調理時間)と,厳密には満たされる必要は無いができる限り満たしたいソフト制約(例:栄養摂取量)の2つの種類の制約が存在する.そこで,ハード制約条件の下で,ソフト制約に対する逸脱度を目的関数として最小化する問題として定式化した.また,現場の不確実性・不確定性を考慮するために,ファジィ確率変数を用いることにより,健康障害の発生リスクを定量的に表現する方法と相競合する目的を同時に考慮した解を対話的に導出する計算アルゴリズムについて検討を行った.栄養摂取基準の達成可能性(可能性測度)に対して「ばらつき」を計算し,可能性測度に関する分散最小化モデルやVaR(Value at Risk)モデルの構築を行い,数理最適化問題として定式化した.

さらに,本研究の基礎となる最適化モデルおよびアルゴリズムの研究を行った.献立作成モデルの定式化および解法については一部予定が遅れているところがあるが,一方で,給食経営管理分野の専門家へのヒアリングや調理現場での実地調査は予定以上に進んでおり,全体として順調に進展している.今後は,ファジィ確率変数やファジィ事象等の数学的概念を用いて,不確実性・不確定性を考慮した健康障害の発生リスクを定量的に表現する方法を議論する.また,相競合する目的を同時に考慮した解を対話的に導出する計算アルゴリズムについても議論を行っていく.給食経営管理分野の専門家へのヒアリングで新しく明らかとなった現場の制約条件があり,現時点ではまだ一部を組み込んでいない.当初の計画には無かった内容であるが,現場で適用可能な献立作成モデルの構築のためには重要な観点であり,研究課題に密接に関係している内容であることから,今後も優先的に取り組んでいく.当初予定していたファジィ集合理論関連の洋書が絶版で手に入らないものがいくつかあり次年度使用額が生じた.次年度では国内外のファジィ集合理論,確率計画,ファジィ確率計画の研究成果に関する調査を行っていく予定である.ファジィ集合理論関係の洋書の一部が絶版で手に入らなかったものがあり,次年度使用額が生じた.次年度は確率計画およびファジィ確率計画関係の書籍購入に使用する予定である.
電子相関と環境効果を取り込む高精度励起状態分子動力学法の開発

本研究では高精度励起状態分子動力学法の開発に向け、まずスピン-軌道相互作用を考慮したab initio電子相関法に基づく、全自由度を考慮した動力学シミュレーション法の開発を行った。次に少ない計算コストで電子相関を考慮できる時間依存密度汎関数法について、核酸塩基2量体に対する適用性を調べた。さらに高次応答量において最も煩雑な項が生成する交換相関汎関数の高次微分項の自動導出、実装プログラムの開発を行った。本年度は電子相関と環境効果を取り込む高精度励起状態分子動力学法の開発の第一歩として、スピン-軌道相互作用を考慮したab initio電子相関法に基づく、全自由度を考慮した動力学シミュレーション法の開発を行った。この方法では量子化学計算によりスピン軌道状態のエネルギー、エネルギー勾配、非断熱結合ベクトルを計算し、原子核および電子の自由度を時間発展させる。これによってこれまで適用が難しかったスピンが重要な系に対すダイナミクス手法を開発することができた。この方法を重原子化合物の光解離の雛形として大きな興味が持たれ、非常に多くの実験的、理論的研究がなされてきた、CH3I分子の紫外光第一吸収帯における光解離反応CH_3I+hv→CH_3+I(^2P-<1/2>,^2P_<3/2>)に適用し、実験結果と比較することにより、この方法の有用性を示した。この結果をヘルシンキ(フィンランド)で行われた国際学会International Congress of Quantum Chemistry 2009とジョージア(米国)で行われたThe 50th Sanibel symposiumに参加し研究発表を行った。ICQCと連続して参加したオスロ(ノルウェー)でおこなわれたICQC satellite meetingとSanibel symposiumでは多くの電子状態理論の研究者が参加しており、彼らと本申請の開発について有意義なdiscussionを行うことができた。本年度は電子相関と環境効果を取り込む高精度励起状態分子動力学法の開発に向け、近年、少ない計算コストで電子相関を考慮できるため、励起状態を計算するのに最もよく用いられている時間依存密度汎関数法について研究を行った。時間依存密度汎関数法において、励起状態分子動力学法で重要な役割を果たす非断熱カップリング等の高次の応答量の計算では、数多くの項を含み非常に煩雑となるため、今日までそれほど多くは実装されていない。そこでこのような物性量の理論的な研究の妨げとなっているプログラムの第一歩として、高次応答量において最も煩雑な項が生成する密度汎関数法の交換相関汎関数の高次微分項の自動導出、実装プログラムの開発を行った。この結果を分子科学討論会2010でポスターにて発表した。また実際の励起状態の問題として、DNAの2重らせんに沿う隣あった核酸塩基間、スタッキング構造における励起状態の性質として興味を持たれている核酸塩基2量体に対する様々な励起状態計算法の適用性を調べた。ここではウラシル2量体の励起状態に対して、時間依存密度汎関数法、一電子励起配置間相互作用(CIS)法、一電子励起配置間相互作用に摂動によって動的相関を加えたCIS(D)法、運動方程式結合クラスター法法により計算を行い、励起エネルギーの分子間距離による変化について詳細な解析を行い、時間依存密度汎関数法で励起状態のポテンシャルを記述する問題点を明らかにし論文として発表を行った。電子相関と、反応環境の効果を効率的に取りこむ高精度なab initio分子動力学法の開発として、昨年度に引き続き、密度汎関数法について高次の応答量を計算するプログラムの開発を行った。時間依存密度汎関数法や、運動方程式結合クラスター法においては、励起状態分子動力学法で重要な役割を果たす非断熱カップリング等の励起状態のプロパティは高次の応答量計算によって求めることができる。しかしながら、高次の応答量の計算では、数多くの項を含み非常に煩雑となるため、今日までそれほど多くは実装されていない。そこで本年度も、昨年度から引き続き高次応答量において最も煩雑な項が生成する密度汎関数法の高次微分項の自動導出、実装プログラムの開発を行った。昨年度から開発している、高次応答量において最も煩雑な項が生成する密度汎関数法の交換相関汎関数の高次微分項の自動導出、実装プログラムでは、代数演算により系統的に高次項を生成することができる。そこで、近年数多く開発されており、多数のフィッティングパラメータを含む多項式の形状を持つ交換相関汎関数の一つである、Becke97交換相関汎関数や、長距離交換補正を行ったwB97交換相関汎関数に対して、この自動導出実装プログラムを用いることにより、高次応答量である超分極率の計算プログラムの実装、検証計算を行った。これらの結果は国際学会the Fifth Asian Pacific Conference of Theoretical and Computational Chemistry (APCTCC 5)と第二回AICS国際シンポジウムにおいてこれらの成果をポスター発表した。
神経膠腫におけるメチル化標的遺伝子特異性の解明とエピジェネティクス治療への応用

本研究課題の目的は、1)革新的なゲノム網羅的解析手法を用いて、神経膠腫の治療反応性を含めた生物学的特性に特異的なDNAメチル化修飾を同定し、治療方針決定の一助になり得る分子マーカーとして確立すること、2)抗癌剤耐性機序に関与するエピジェネティクな分子機構を解明し、エピジェネティクスを標的とした治療を開発すること、の2点である。本年度では、培養細胞株にてTMZ感受性と関連するメチル化標的遺伝子群とそのメチル化パターンを同定するとともに、個々の標的遺伝子のメチル化状態を評価する。神経膠腫細胞株としてはA172、U87MGU251MG、T98G、YH13、AM38、およびU138MGを用いて、TMZを含む各種抗癌剤の感受性についてもMMT assayにて評価した。このMMT assayから算出されたTMZのIC50と有意に相関するメチル化パターンをゲノム網羅的にDNAメチル化変化をMassARRAYにて検索したものの、特定のゲノム領域を絞り込むことはできなかった。神経膠腫細胞株としてはA172、U87MG、U251MG、T98G、YH13、AM38、およびU138MGを用いて、TMZを含む各種抗癌剤の感受性についてもMMT assayにて評価した。神経膠腫細胞株としてはA172、U87MG、U251MG、T98G、YH13、AM38、およびU138MGを用いて、TMZを含む各種抗癌剤の感受性についてもMMT assayにて評価し、このMMT assayから算出されたTMZのIC50と有意に相関するメチル化パターンをゲノム網羅的にDNAメチル化変化をMassArrayにて検索したものの、特定のゲノム領域を絞り込むことができていない。MassARRAYでは、クローニングの手間なく、200-600bpのターゲット領域内の複数のCpGサイトを一度に同定・定量でき、ターゲット領域数やサンプル数は自由に組み合わせ可能なことから、メチル化プロファイルの作成にも適している。今後はプライマーの作成を工夫し、ターゲット遺伝子を検索する。細胞培養および分子生物学的手法に必要な器具・設備はすでに備わっているので、科学研究費のほとんどはMassARRAY関連試薬、RT-PCR関連試薬、細胞培養関連の消耗品の購入に充てられる。
特殊なホロノミー群を持つ多様体の錘特異点を持つ部分多様体の研究

1.モジュライ空間の幾何構造に関する研究多くの幾何構造のモジュライ空間には、potential functionが斉次なHessian多様体の構造が入る。よってモジュライ空間とは限らない、そのようなHessian多様体に対して、昨年度の研究を発展させ、定曲率計量が入るための条件、測地線、完備化について調べた。2.dHYM接続の変形特殊ラグランジュ部分多様体のミラー対称性における対応物として、deformed Hermitian Yang-Mills(dHYM)接続がある。特殊ラグランジュ部分多様体のモジュライ空間は第一ベッチ数次元の滑らかな多様体になることが知られている。山本光氏との議論により、dHYM接続のモジュライ空間もまた、第一ベッチ数次元の滑らかな多様体になることが示せた。3.多様体のformalityに関する研究D.Fiorenza氏、H.V.Le氏、L.Schwachhofer氏との議論により、コンパクトリーマン多様体のHodge分解の一般化として、Poincare DGCA of Hodge typeを導入した。そしてそれが(r-1) connected (r>1)の場合には、あるコホモロジー類がformalになるための障害になることを示し、またMassey積が多くの場合消えることを示した。リーマン多様体への応用として、harmonic 1-formが平行になるような計量(例えば多様体が単連結か、計量が非負のRicci曲率を持つ場合)が入るための位相的な障害を与えた。conifoldの変形理論の発展はできなかったが、Hessian多様体を通したモジュライ空間の研究が発展でき、dHYM接続のモジュライ空間の研究もできた。これらは、部分多様体とその上の接続のペアのモジュライ空間を調べるのにも役立つと思われる。複素部分多様体とその上のdHYM接続のペアのモジュライ空間の構造を考える。またそのG2,Spin(7)多様体における類似も考える。3次元カラビ・ヤウ多様体と、特殊ラグランジュ部分多様体の同時非特異化についても情報収集を行い、G2多様体とそのcoassociative部分多様体に対する応用を考える。幾何学において、与えられた集合にどのような構造が入るかというのは興味深い問題の1つである。幾何構造の変形のモジュライ空間には、多くの場合自然なリーマン多様体の構造が入ることが知られている。とりわけ、特殊なホロノミー群を持つリーマン多様体や、その部分多様体のモジュライ空間に入る幾何構造を調べるのは興味深い。今年度は、リーマン多様体としての観点から、モジュライ空間に入る幾何構造を調べた。1.ラグランジュ部分多様体のモジュライの場合:部分多様体のモジュライ空間の曲率に関するMichor-Mumfordの論文をもとに、ラグランジュ部分多様体のモジュライ空間の計算を行った。それはGreen関数とその微分を含むもので記述できた。2.コホモロジーに局所的に埋め込める多様体、部分多様体のモジュライの場合:特殊ラグランジュ部分多様体など、とりわけ良いクラスのモジュライ空間は、有限次元多様体になり、コホモロジーに局所的に埋め込むことができる。つまり、モジュライ空間を平坦な空間の部分多様体として捉えられる。更にモジュライ空間上の自然な(擬)計量は、その部分多様体としての誘導計量に一致し、加えてHessian計量という特殊なものになる。本年度は、モジュライ空間にHessian計量が入る点に注目し、特にモジュライ空間が2次元の場合に、多くの平坦計量が入ることを示した。またある場合には、モジュライ空間のコホモロジーへの埋め込みが、極小にはならないことを示した。今年度は、錘特異点に関する情報収集を行い理解を深めたが、新しい成果を出すまでには至らなかった。一方で、モジュライ空間の曲率に着目し、当初とは違う方法だが、モジュライ空間の構造を調べることができた。

これらは、部分多様体とその上の接続のペアのモジュライ空間を調べるのにも役立つと思われる。研究実績の概要の1.について、今後はGreen関数の評価を行い、曲率のより詳細な性質を調べる予定である。また2.について、それらの計量の測地線について調べることを予定している。更にHessian多様体の曲率に多くの制限が入ることは、Amari-Armstrongにより示唆されている。その一般化を考え、モジュライの曲率への応用を試みる。また錘特異点と漸近的に錘なendをもつconifoldの変形理論を、coassociative部分多様体に対して構築することを試みる。複素部分多様体とその上のdHYM接続のペアのモジュライ空間の構造を考える。またそのG2,Spin(7)多様体における類似も考える。3次元カラビ・ヤウ多様体と、特殊ラグランジュ部分多様体の同時非特異化についても情報収集を行い、G2多様体とそのcoassociative部分多様体に対する応用を考える。
副甲状腺ホルモン様蛋白の前立腺癌病変マーカーとしての有用性の検討

前立腺特異抗原(PSA)の測定が前立腺スクリーニングに導入されて以来、日本人の前立腺癌の罹患率は急激に増加している。これは早期発見による前立腺癌の根治に寄与したのと同時に、臨床的に重要でない癌、すなわち病因や死因になりえない癌の発見につながっている。従来、前立腺癌の臨床的重要性は癌の体積、病期、悪性度など病理学的所見で論じられてきた。これらの因子に患者の平均余命と癌の倍加時間を加えて我々の経験した106例の前立腺全摘出術症例を検討した。症例の腫瘍倍加時間を2年、3年、4年、6年と仮定すると臨床的に重要でない癌は夫々4.8、10.6、15.4、26.9%であった。これらの約半数は臨床所見を伴わず、PSA高値のみで発見された病期T1c癌であった。また、臨床的に重要な癌のうち根治可能と考えられたものは腫瘍倍加時間2年でわずか36.4%、3年で32.3%、4年で30.7%、6年で25%であった。平均余命と癌の倍加時間は前立腺癌の治療法を決定する上で考慮すべき重要な因子であると考えられた。前立腺癌の発育はアンドロゲンに依存しており、抗アンドロゲン療法は進行性前立腺癌の初期治療法として極めて有効である。しかし、やがてその多くはホルモン療法に抵抗を示し致命的となる。このアンドロゲン非依存性獲得のメカニズムには不明な点が多く、いまだ結論は見い出されていない。我々は前立腺癌のアンドロゲンレセプター(AR)の遺伝子レベルでの変化に注目し、29症例のARを分子生物学的に解析した。AR遺伝子のmicrosatellite instabiityはホルモン依存性癌の19%に、非依存性癌の16.7%に認められ、両者に有位差はなかったがexon Dのpoint mutationは病期D2ホルモン非依存性前立腺癌1例にのみ認められ、ARのmutationがアンドロゲン非依存性獲得のメカニズムに関与している可能性が示唆された。今後、前立腺生検の正診率を向上させるための新たな組織マーカーの開発等の研究を継続していく予定である。我々はヒト前立腺癌及びその前癌状態であるprostatic intraepithelial neoplasia(PIN)において副甲状腺ホルモン関連蛋白(PTHrP)が過剰に発現することをPTHrPのC-末端に対する特異抗体を用いて免疫組織学的に見い出し、前立腺癌の早期発見の手段として応用する可能性につき検討してきた。しかしN-末端に対する抗体で再現性が得られず、また前立腺癌患者に高PTHrP血症がもたらす高カルシウム血症の頻度が極めて低いことから前立腺癌細胞の分泌するPTHrPはN-末端の抗原性およびホルモン活性が特異的に欠如している可能性が示唆され、そのメカニズムにつき検討した。その結果、前立腺上皮細胞より分泌されるserin proteaseである前立腺特異抗原(PSA)がPTHrPのアミノ酸鎖22または23番目のフェニルアラニンの後でこれを酵素学的に切断していることを見い出した。精製PTHrP(1-34)のUMR-106骨肉腫細胞対するcAMP産生誘導作用もPSAの存在下で時間および濃度依存性に阻害された。

またPTHrPのN-末端の抗原性もPSAにより消失した。これに対しC-末端のアミノ酸鎖、抗原性はPSAの存在下で全く影響を受けなかった。従って前立腺癌組織におけるPTHrPの免疫組織学的研究にはC-末端に対する特異抗体を用いることが適当であり、この結果をふまえて今後の研究を継続する予定である。前立腺特異抗原(PSA)の測定が前立腺スクリーニングに導入されて以来、日本人の前立腺癌の罹患者は急激に増加している。これは早期発見による前立腺癌の根治に寄与したのと同時に、臨床的に重要でない癌、すなわち病因や死因になりえない癌の発見につながっている。従来、前立腺癌の臨床的重要性は癌の体積、病期、悪性度など病理学的所見で論じられてきた。これらの因子に患者の平均余命と癌の倍加時間を加えて我々の経験した106例の前立腺全摘出術症例を検討した。症例の腫瘍倍加時間を2年、3年、4年、6年と仮定すると臨床的に重要でない癌は夫々4.8、10.6、15.4、26.9%であった。これらの約半数は臨床所見を伴わず、PSA高値のみで発見された病期Tlc癌であった。また、臨床的に重要な癌のうち根治可能と考えられたものは腫瘍倍加時間2年でわずか36.4%、3年で32.3%、4年で30.7%、6年で25%であった。平均余命と癌の倍加時間は前立腺癌の治療法を決定する上で考慮すべき重要な因子であると考えられた。前立腺癌の発育はアンドロゲンに依存しており、抗アンドロゲン療法は進行性前立腺癌の初期治療法として極めて有効である。しかし、やがてその多くはホルモン療法に抵抗を示し致命的となる。このアンドロゲン非依存性獲得のメカニズムには不明な点が多く、いまだ結論は見い出されていない。我々は前立腺癌のアンドロゲンレセプター(AR)の遺伝子レベルでの変化に注目し、29症例のARを分子生物学的に解析した。AR遺伝子のmicrosatellite instabilityはホルモン依存性癌の19%に、非依存性癌の16.7%に認められ、両者に有位差はなかったがexon Dのpoint mutationは病期D2ホルモン非依存性前立腺癌1例にのみ認められ、ARのmutationがアンドロゲン非依存性獲得のメカニズムに関与している可能性が示唆された。今後、前立腺生検の正診率を向上させるための新たな組織マーカーの開発等の研究を継続していく予定である。