hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
色素増感太陽電池における電子移動機構の完全解明

またH28年度では、いままでに立てた仮説を検証するために、色素の電解液側に部分電荷を持つ部位を持つ色素を合成した。さらに過去に合成したパイ共役の長さやドナーの構造が大きく異なる色素も加えて、それらを用いた太陽電池中の電子移動速度を測定した。その結果、酸化チタンの表面に対して平行に吸着する色素は酸化状態の色素への再結合が遅いだけではなく、50度の温度変化に対してもほぼ変化しないことが分かり、再結合パスが複数あることが示唆された。また色素と酸化物の電子軌道のエネルギー差に加えて、吸着基付近の色素の部分電荷が、酸化状態の色素への再結合速度に影響を与えることが実験から示された。仮説を検証する色素を用いた実験では、色素の電解液側の部分電荷は確かに電解液中のカチオンの種類によって異なる影響を太陽電池の性能に与えることを示したが、詳しい検証はDFT計算と電子移動速度の測定を今後行う必要がある。色素増感太陽電池(DSC)は酸化物と有機色素と電解液から構成されており、光照射下の色素中で生成した励起電子とホールはそれぞれ半導体と電解質へ移動する。この電荷分離に必要なエネルギーが大きいことがDSCの問題であるが、本研究では電荷分離機構を解明し、主に低エネルギー損失色素の設計指針の提案を目的とした。そのために系統的に構造の異なる色素を合成し、それを用いたDSCの電子移動速度を測定したところ、色素のドナー部位の物理的な大きさ、共役の長さ、部分電荷の位置が大きく影響を与えることが分かった。また吸着角度に関しては直感とは異なる結果が得られた。これらの結果から高効率色素の構造について考察した。色素の合成とそれらを用いたセルの電子移動過程の測定が進んでおり、またDFTを用いた計算においても、酸化チタン上の色素の角度だけではなく電子状態の計算もできており、予定どおり進んでいる。一方注入速度と注入効率に関する測定が遅れている。レドックス対による色素カチオンの還元は色素のHOMOと電解液の有効接触面積と色素の電解質の引きつけ効果が影響していることを強く示唆する結果が得られている。28年度ではこれらの効果がより顕著に現れ、定量的に分析する為の色素を設計・合成し、仮説の証明を行う。吸着角度の影響については有機色素とフタロシアニンの比較を詳細に行うことで、実験で得られた結果の一般化を試みる。色素の部分電荷の影響について27年度に設計・合成した色素を用いて電子注入と還元プロセスについて詳細に検討する。酸化チタンの温度依存性について27年度までに得られた結果から導いた仮説を検証する。酸化スズと酸化亜鉛電極を用いた太陽電池に電子寿命に関しては、電極の誘電率の違いからメカニズムを検討し、電子寿命を伸ばす色素の構造を特定する。28年度が最終年度であるため、記入しない。光物理化学色素のパイ共役の長さの影響と電解質の影響を区別する測定系を考案し、測定を行う。吸着角度の影響について、仮説どおりの結果が得られたが、今後さらに注入過程の過渡吸収を行い、温度依存を測定するなどして、詳しく検証する。また酸化チタン表面の電位プロファイルを制御した中での注入過程の測定を検討する。色素に関しては部分電荷の影響をより詳しく明らかにするための色素を設計・合成し、電子移動過程の測定と分析を行う。
バスケットボールにおけるディフェンス・システムの系統に関する歴史的研究

競技としてのバスケットボールは非常に戦術的要素が強く、その成否が勝敗を左右するスポーツでもある。なかでもディフェンス・システムの変更は戦局を変える手段としてよく使わている。そこで本研究では、戦術史の観点から、今日まで使われてきた多種多様なディフェンスを取り上げ、それらの系統を年代別、使用された局面別に明らかにすることで、現在使われている戦術並びに新たな戦術開発のためのデータベースを作成することを目的とする。
骨改造機構における骨形態計測への走査電顕法導入の可否に関する基礎的研究

研究は申請時の内容に従って以下の如く行われた。1.試料にウィスタ-系ラット新生仔の生後10,11,12,13,14,15日目の頭頂骨内側表面を用い、2.固定に通常のグルタ-ル・オスミウム酸溶液を用い、3.軟部組織は次亜塩素酸溶液で腐蝕除去した。水洗し、臨界点乾燥後の試料は金蒸着され、4.JSM-35C型(JEOL)走査電顕で観察された。5.形態計測は200倍以上の数種倍率の写真上で試みられ、6.計測項目は骨形成面と骨吸収面の面積量、骨芽細胞の入る“Forming lacunae(Boyde,1972)"と骨細胞の入る骨小腔の数を大きさである。結果では、1はその成長過程の大要が判明しているので、後の解析も含め資料として採用したが、結果は良であった。2は問題なく、3の作成は骨の性質上脆くなり、破損が多く、注意深く取り扱う必要性が認められた。4は性能上問題はなく、試料回転・傾斜装置付きの型式であればいずれも可である。5は100倍で全体の形状を検討し、計測にニコンコスモゾ-ンISA型(ニコン)を用いたが、400倍以上が望ましい結果となった。しかし、逆に高倍は計測領野を狭くするので600倍位までが良いと考えられた。6は骨改造機構と関係して骨形態を計測するには、この4項目はパラメ-タ-として必須であり、更に血管孔も加味すれば更によい結果が得られるだろうと推察された。試料460倍写真上で矢状側と側頭側に各々7×10^4mm^2面積枠の計測域を設定し、二次元画像解析を行った成績では、活発な骨形成に与かるForming lacunaeの数と骨形成面積量は矢状側が側頭側より2日先行して優り、以下経日的に矢状側では骨小腔の数が増加し、側頭側では骨吸収面積量の減少、次いで骨形成面積量の増加となった。骨成長から肯定出来るこの結果は走査電顕法導入の可能を示唆している。
習熟度の違いにおける英文読解時の視線動向と内的翻訳に関する研究

本研究は視線データを2種類の方法で解析した。一つは学生の習熟度を基準としもう一つは英文の難易度を基準とした。視線動向の特徴は、英語習熟度ばかりでなく、英文の難易度と相関しており、認知的な要素もこれらと相関があることがわかった。習熟度が高くなると注視時間は短くばらつきは小さく、回数も少ない。英文の難易度が高くなると、注視時間は長くばらつきが大きく、認知的要素の干渉を受けやすくなる。今回の研究から、習熟度の低いものは注視時間が長、視線の逆行が多く見られる。英文読解時に、視線を一定間隔で左から右に移動させ、数語を一度に一目で見るような読み方を身につけるe-learning教材が理想的であると考える。平成27年度は、下記の目的を検証するための被験者30名に対して実験を行った。1.4レベルの英語習熟度が異なる学習者が、4レベルの難易度(Readability)が異なる英文読解時に、どのような視線動向の特徴、読解行動を示すか、視線計測装置を利用し比較を行った。2.CEFRのレベルA1B2の日本人英語学習者が、Readability(ARI)が520の難易度の異なる英文において読解活動を行った際、習熟度別、Readability別のそれぞれの視線動向の特徴、読解行動、メタ認知的モニタリングとの相互関係について分析中である。3.難易度の異なる英文における視線動向の特徴と、つぶやき読み、返り読みの頻度、内的翻訳などの母語の影響を受ける読解行動とメタ認知的モニタリングとの関係を調査し、分析している。読解活動において実際に読み手はどのように読み進めるか、視線動向の他に心的要因を調べるため、つぶやきを録音して分析し、眼球運動との関係を探った。昨年度は、実験に必要な機器を買いそろえ、実験で使用する英文を選定した。その後被験者30名に対して実験を行った。実験で利用した英文は、宍戸が成美堂社より刊行している英文読解用教材数点よりAutomated Readability Index (ARI)に基づいて難易度を解析し、レベル5・10・15・20の4題の英文を利用した。実験開始時には、Oxford University PressのPlacement Testを利用し、被験者の英語習熟度をCEFRのB1・B2・A1・A2に分類した。EMR-ACTUSを利用した視線計測により、4レベルの習熟度の異なる英語学習者の眼球運動として、特定箇所で視線が止まる停留(fixation)、速い速度で移動するサッカード(saccade)、再度読み返す逆行(regression)を計測し、データの分析に際しては、EMR解析システムEMR-dStreamを利用した。実験では、英語能力レベルとReadabilityの異なる英文の読解処理過程の違い、読解活動において実際に読み手はどのように読み進めるか、視線動向の他に心的要因を調べるため、つぶやきを録音して分析し、眼球運動との関係を探った。平成28年度は、前年に実施した実験のデータを分析し、その結果をまとめ、関係学会において2回口頭発表を行った。CEFRのレベルA1B2の英語習熟度の異なる日本人大学生が、Readability(ARI)が520の難易度の英文を読んだ際、英語習熟度によって視線の注視時間が異なり、英語習熟度と視線の注視時間・回数に相関があることが明らかになった。習熟度が高いものほど,注視時間は短く,回数も少ない。また,英文の難易度に関しても習熟度と相関している。難易度が高くなるにつれ,注視時間が長くなり,注視回数も増えることがわかった。さらには,これらの視線動向の特徴は,つぶやき読みや内的翻訳とも関連していることがわかってきた。実験開始時にはOxford University PressのQuick Placement Testを利用し,被験者の英語習熟度の測定を行い,CEFRに基づき,B2,B1,A1に対象者を分類した。各レベル10名,合計30名を対象として実験を行った。3レベルに分類された日本人英語学習者が,4つの異なる難易度の英文において読解活動を行った際,習熟度別、Readability別にそれぞれの視線動向の特徴を注視点のデータを用い計測,分析した。また,読解行動の分析として,つぶやき読みや内的翻訳の干渉に関して,実験後にアンケートを行い調査した。これらの結果から,視線動向の注視時間に関する特徴は,英語習熟度ばかりでなく,英文の難易度と相関しており,認知的な要素も英語習熟度や英文の難易度と相関があることがわかった。習熟度が高くなるにつれて注視時間は短く,ばらつきも小さくなり,回数も少なくなる。また反対に,英文の難易度が高くなるにつれて,注視時間も長く,ばらつきが大きくなり,認知的要素の干渉を受けやすくなることも明らかになった。CEFRに基づき,B2,B1,A1に対象者を分類した。これらの実験のデータを分析し、その結果をまとめ、関係学会において2回口頭発表を行った。当初の計画通り、順調に推移している。

平成29年度は、これまでに収集、分析した試験データに基づき、その結果をまとめ、米国の学会で2回、日本国内の学会で1回、合計3回の口頭発表を行った。また、そのうち米国発表した2回の内容は、それぞれ論文としてProceedingに掲載された。1回目に米国の学会で発表した際には、CEFRのレベルA2B2の英語習熟度の異なる日本人大学生が、ReadabilityがARIにおいて520の難易度の英文を読んだ際の視線動向を比較し、CEFRのレベルに基づいて視線データを横断的に分析する手法で解析した。その結果、CEFRの英語習熟度と視線の注視時間、注視回数、つぶやき読み、内的翻訳、返り読みなどの特徴との間に相関があることがわかった。2回目の米国の学会発表では、Readabilityに基づいて視線データを縦断的に分析する手法で解析を行った。Readability (ARI) 8, 10, 12, 14の英文を読んでいるときのCEFRレベルA2, B1, B2のそれぞれの視線動向の特徴を比較した。注視時間の平均の比較に関しては,差はごく小さいながら,英文難易度の低いものほど短かく,高いものほど時間が長いことが分かった。また,注視時間の平均値を各習熟度別に比較した場合、同じ難易度の英文でも、習熟度が高いほど注視時間は短く,低いものほど注視時間が長いことも明らかになった。日本の学会では、これら2つの内容を総括し、今回の研究のまとめとしての発表を行った。これらの結果から,視線動向の注視時間に関する特徴は,英文の難易度や英語習熟度と相関しており,認知的な要素も英語習熟度や英文の難易度と相関があることがわかった。英文の難易度が高くなるにつれて注視時間は長く,ばらつきも大きくなり,回数も多くなる。また,英語習熟度が低いほど,注視時間も長く,ばらつきが大きくなり,認知的要素の干渉を受けやすくなることも明らかになった。本研究は視線データを2種類の方法で解析した。一つは学生の習熟度を基準としもう一つは英文の難易度を基準とした。視線動向の特徴は、英語習熟度ばかりでなく、英文の難易度と相関しており、認知的な要素もこれらと相関があることがわかった。習熟度が高くなると注視時間は短くばらつきは小さく、回数も少ない。英文の難易度が高くなると、注視時間は長くばらつきが大きく、認知的要素の干渉を受けやすくなる。今回の研究から、習熟度の低いものは注視時間が長、視線の逆行が多く見られる。英文読解時に、視線を一定間隔で左から右に移動させ、数語を一度に一目で見るような読み方を身につけるe-learning教材が理想的であると考える。平成28年度は、CEFR-JにおいてA1, A2の被験者を中心にデータを収集するとともに、全体の被験者数をもう少し増やし、80名程度のデータを集めたい。また、今後の分析では、下位レベルの学習者には、ボトムアップ処理(Gough 1972)を中心とした読解過程を利用すること、内的翻訳(Kern 1994)などの母国語の影響が見られることが予測される。
既存コンクリート造建築物の合理的長寿命化手法に関する研究

本研究では、既存コンクリート造建築物の現状を合理的に診断のための非破壊試験方法と耐震補強方法について検討を行った。その結果、非破壊試験方法については、本研究で提案した弾性波法と電磁波法を用いることによって定量的なコンクリートの内部探査が可能であること、並びに既存コンクリート造建築物の耐震補強方法については、本研究で提案した支圧強度算定式を用いることによって合理的な外側耐震補強設計が可能であることがわかった。1.既存コンクリート造建築物の検査・診断方法に関する検討:(1)弾性波法を適用した検査・診断方法に関する研究では、弾性波の入力・検出を非接触で行うことが可能な空中超音波法、高エネルギーの弾性波の入力が可能な衝撃弾性波法および電磁パルス法を取り上げて検討を行った結果、厚さが100mmまでの範囲であれば、空中超音波法による内部探査が可能であること、非接触型の弾性波検出器を使用した衝撃弾性波法と電磁パルス法では、検出弾性波の低周波数域の周波数特性に着目することにより内部探査が可能であること、などが明らかとなった。(2)電磁波法を適用した検査・診断法に関する研究では、逆解析法を適用した赤外線サーモグラフィー法による内部探査結果の精度向上を図るためには、内部状況が未知な場合の逆解析では、合理的な初期値、収束判定値および差分値評価増分値を予備解析によって特定する必要のあることが明らかとなった。2.既存コンクリート造建築物の耐震補強方法に関する検討:(1)横拘束を受けるコンクリートの支圧特性に関する研究では、鋼繊維によって内的横拘束を受ける高強度モルタルの支圧特性について検討を行った結果、既往の支圧強度推定式では、支圧強度に及ぼす鋼繊維混入量の影響が考慮できないこと、母材強度と鋼繊維混入量の交互作用の影響を考慮に入れた本提案推定式により支圧強度が合理的に評価できること、などが明らかとなった。(2)モルタル補強パネルによる住宅基礎ばりの外側耐震補強工法に関する研究では、補強モルタルパネルを接着させる外側耐震補強方法は、現規準仕様のRC住宅基礎ばり以上の耐荷性能を有しており、簡便な補強方法として有用であること、補強モルタルパネルの主筋比が大きくなると、本来の耐荷性能に到達する前に補強モルタルパネルが剥離するため、補強モルタルパネルの接着方法を工夫する必要があること、などが明らかとなった。1.既存コンクリート造建築物の検査・診断方法に関する検討研究目的として掲げた既存コンクリート造建築物の変状に対する定量的な評価方法の確立を目的とした研究のうち、空中超音波法に関しては、空中超音波の入力電圧を従来の倍の200Voltまで増大することによって、研究実積の概要で述べたように、厚さが100mmまでのコンクリートについては内部探査が可能であること、また高エネルギーの弾性波の入力が可能な衝撃弾性波法および電磁パルス法を適用した場合には、従来から用いられている加速度ピックアップのような接触型検出器と比べて検出感度の劣る非接触型検出器を使用した場合であっても、注目する周波数成分を特定することによって内部評価が可能であることが確認でき、研究の1年目の段階としては、次年度の研究に対する基礎固めができたものと判断できる。2.既存コンクリート造建築物の耐震補強方法に関する検討研究目的として掲げた横拘束を受けるコンクリートの支圧特性に関する研究については、研究実積の概要で述べたように、鋼繊維によって内的横拘束をうける普通強度、高強度および超高強度のコンクリートに関する支圧強度の評価式の定式化を行うとともに、支圧荷重を受ける鋼繊維補強コンクリートの変形特性に関する解析的な取扱い方法について検討を行い、鋼繊維による内的横拘束の効果をモデル化した本提案解析方法の妥当性が確認できた。また、無筋住宅基礎ばりの耐震補強方法に関しては、補強モルタルパネルを使用した外側耐震補強工法を提案するとともに、その適用性について検討を行い、現規準仕様のRC住宅基礎ばり相当の性能のあることが明らかとなり、初年度の研究目標はほぼ達成できたものと判断できる。1.既存コンクリート造建築物の検査・診断方法に関する検討:(1)弾性波法による検査・診断方法の研究では、弾性波の入力・検出を非接触で行う空中超音波法は、仕上げ材があっても厚さが85mmまでのコンクリートであれば内部探査が可能であるが、骨材寸法が大きくなると推定精度が低下すること、非接触型振動計で検出した衝撃弾性波は、約10kHz以下の周波数領域であれば、在来の接触型加速度計で検出した場合と同様の周波数特性が得られ、コンクリートの内部探査に適用可能であることがわかった。(2)電磁波法による検査・診断法の研究では、逆解析を適用した赤外線サーモグラフィー法による内部探査結果に及ぼす風速・風向の影響について調査を行った結果、風速・風向と熱伝達率との関係を用いれば精度の良いコンクリートの内部探査が可能であることがわかった。2.既存コンクリート造建築物の耐震補強方法に関する検討:(1)横拘束を受けるコンクリートの支圧特性の研究では、鋼繊維によって内的横拘束を受けるコンクリートの支圧強度と支圧径との関係に及ぼす骨材寸法、母材強度および鋼繊維体積混入率の影響は、これらの相互作用の影響を考慮に入れた支圧強度推定式を用いることで精度良く評価できること、支圧載荷時の同一軸変位時の荷重は、鋼繊維による多軸効果と支圧部側面で生じるせん断抵抗による荷重成分の和として評価できることがわかった。

(2)繊維補強プラスチックパネルによる住宅基礎ばりの外側耐震補強工法の研究では、密度が0.74g/cm3で厚さが20mmの補強パネルは、1枚貼りでも過剰補強となること、密度が0.50g/cm3で厚さが20mmの補強パネルは、無筋住宅基礎ばりに補強パネル2枚をエポキシ系接着剤とM10アンカーで接合させた場合、現仕様RC住宅基礎ばりの約2倍の耐力が得られ、優れた耐荷性能と補強効果が達成できることがわかった。1.既存コンクリート造建築物の検査・診断方法に関する検討:既存コンクリート造建築物の変状に対する定量的な評価方法の確立を目的とした研究のうち、空中超音波法に関しては、骨材寸法が大きくなるに従って推定精度は若干低下するが、コンクリート表面に石膏ボード等の仕上げ材が貼られている場合であっても全体厚さが85mmまでの範囲では、コンクリートの内部探査が可能であること、高エネルギーの弾性波入力が可能な衝撃弾性波法においては、本研究で採用した高感度非接触型振動計を検出器として使用した場合であっても、約10kHz以下の周波数成分に着目することによって、従来から用いられている接触型ピックアップと同等の内部評価が可能であることが確認でき、衝撃弾性波法の適用範囲が飛躍的に向上する可能性のあることがわかった。2.既存コンクリート造建築物の耐震補強方法に関する検討:横拘束を受けるコンクリートの支圧特性に関する研究については、鋼繊維によって内的横拘束を受けるコンファインドコンクリートの支圧特性に及ぼす骨材寸法、鋼繊維混入量およびそれらの相互作用の影響について調査を行い、支圧強度推定式の定式化を行うとともに、支圧荷重を受ける鋼繊維補強コンクリートの変形特性に及ぼす鋼繊維の影響に対する解析的な取扱い方法について検討を行い、鋼繊維の混入によって増大するせん断抵抗成分の効果をモデル化した解析モデルの妥当性が確認できた。また、無筋住宅基礎ばりの耐震補強方法に関しては、繊維補強プラスチックパネルを使用した乾式工法による外側耐震補強方法を実用化するための基礎的研究として、適用可能な繊維補強プラスチックパネルの選定を行うととともに、その適用性について検討を行い、現規準仕様のRC住宅基礎ばり以上の性能のあることがわかった。以上のように、上記2種類の研究テーマに関する過去2年間の研究目標は、何れもほぼ達成できている。1.既存コンクリート造建築物の検査・診断方法に関する検討:(1)弾性波法による検査・診断方法の研究では、新たに試作した2次元自動走査型空中超音波測定装置を用いて一連の検討を行った。その結果、内部探査の評価指標として検出超音波の相対振幅自乗平均値と平均伝搬速度の自乗積を用いることによって、これらを単独で用いた場合の評価指標の欠点を相互に相殺できる利点を有し、内部探査精度が向上することが明らかとなった。(2)電磁波法による検査・診断法の研究では、1次元非定常熱伝導実験によって算定した熱拡散率を用いることにより、コンクリート内部の熱伝導特性に及ぼす各種調合要因および乾湿の影響を合理的に説明できること、これらの熱拡散率の測定結果を本研究で提案した逆解析手法に用いることにより、赤外線サーモグラフィー法による定量的な内部探査が可能となること、などが明らかとなった。2.既存コンクリート造建築物の耐震補強方法に関する検討:(1)横拘束を受けるコンクリートの支圧特性の研究では、鋼繊維によって内的拘束を受ける鋼繊維補強コンクリートの支圧特性の解明を目的として、一連の検討を行った。
大動脈解離：細胞老化が招く組織恒常性破綻のメカニズム解明と治療戦略への応用

大動脈は心臓から全身に血液を送る人体で最大の血管である。大動脈解離は、この大動脈の壁が強い痛みとともに突然裂ける原因不明の病気である。大動脈解離が悪化し命に関わる場合は人工血管に入れ替える緊急手術が行われるが、死亡することも稀では無い。細胞に過度のストレスが加わると、その細胞が老化することが知られている。老化した細胞は本来の働きを失い組織を維持できなくなることがある。申請者のこれまでの研究で、解離組織で細胞老化が起こっていると思われた。本研究では、マウス大動脈解離モデルとヒト大動脈解離組織を使って大動脈解離と細胞老化の関わりを解き明かすことで、病気の成り立ちを明らかにする。
b系列酸性スフィンゴ糖脂質欠損マウスにおける網膜変性のメカニズム

我々は、神経系に多く発現している酸性糖脂質、ガングリオシドの糖鎖を合成する糖移転酵素遺伝子を単離し、種々の糖転移酵素遺伝子の欠損マウス(KOマウス)を作製して、その異常に関する解析を行ってきた。その結果、複合型ガングリオシドは神経系組織の維持と機能遂行及び神経細胞の生存にとって必須の分子群であることを明らかにした。本研究では、マウスの網膜ではガングリオシドGD3が特異的に発現し、重要な役割を果たしていると考えられるため、GD3合成酵素遺伝子欠損マウスを用い、網膜組織におけるb系列ガングリオシドの役割について検討し、以下の結果を得た。マウス網膜においては、神経線維層、内網状層および内果粒層にGD3、GD1bおよびGT1bの強い発現が認められた。2、野生型及びGD3欠損マウスの網膜および脈絡膜の病理所見の比較GD3KOマウスをC57BL/6系統マウスに3代戻し交配をし、それらのマウスの眼球を固定後、ヘマトキシリンエオジン染色を行い、網膜組織の異常について検討した。GD3合成酵素遺伝子KOマウスでは野生型に比べて内網状層および内果粒層が薄く、GD3KOマウスでは内果粒層の細胞数が12個減少していた。野生型とGD3KOマウスについて、450週齢マウスのERGを比較検討したが、差異は認められなかった。b系列ガングリオシドが欠失しているGD3合成酵素遺伝子KOマウスでは、網膜組織の層構造には異常が認められなかったが、内網状層および内果粒層が野生型マウスに比べて薄層になっていた。以上のことから、b系列ガングリオシドは内網状層および内果粒層に発現し、これらの組織の正常な形成に関与している可能性が示唆された。私達は神経系に多く発現している酸性スフィンゴ糖脂質(ガングリオシド)の合成に関わる糖転移酵素遺伝子のクローニングを行い、神経系におけるガングリオシド機能の解明を目指して、これらの糖転移酵素遺伝子の欠損マウス(KOマウス)を作製し、その解析を行ってきた。ガングリオシドGM2/GD2合成酵素遺伝子KOマウスでは、神経再生能の低下と加齢に伴う神経機能の異常および神経変性等の病理所見が認められた。b系列ガングリオシドを欠損するGD3合成酵素遺伝子KOマウスでは、神経再生能の低下以外は、著明な異常は検出されていない。しかしマウスの網膜では、GD3が特異的に発現しており、重要な役割を果たしていることが示唆される。本研究では網膜におけるGD3の役割を明らかにするために、現在までに以下の結果が得られている。野生型及びGD3欠損マウスの網膜における遺伝子発現を調べるため、LCMを使用した実験系の基礎条件を検討した。LCM操作とRNA調製法の条件検討の為に、小脳プルキンエ細胞および舌下神経を収集しRNA調製を行った。その結果、細胞によりRNAの回収効率は異なるが、細胞数を500個5000個で、数10数100pgのRNA調製が可能であった。3、野生型及びGD3欠損マウスの網膜および脈絡膜の病理所見の比較GD3KOマウスにおいては色素上皮層の色素上皮細胞配列の乱れが認められた。今後、野生型およびKOマウスの網膜組織における神経成長因子(NGF,BDNF,NT-5,NT-3,GDNF,CNTF,LIF)とそのレセプターの発現について、LCM法を用いて検討する。酸性糖脂質、ガングリオシドは神経系に多く発現し、重要な役割を果たしていると考えられる。

我々は現在までに、ガングリオシドの糖鎖を合成する糖移転酵素遺伝子のクローニングを行い、更に、神経系におけるガングリオシドの機能を解明するために種々の糖転移酵素遺伝子の欠損マウス(KOマウス)を作製し、その異常に関する解析を行ってきた。その結果、複合型ガングリオシドは神経系組織の維持と機能遂行、神経細胞の生存および神経修復にとって必須の分子群であることを明らかにした。本研究では、マウスの網膜ではガングリオシドGD3が特異的に発現しており、網膜組織でも何らかの機能を果たしていると考えられるため、GD3合成酵素遺伝子欠損マウスを用い、網膜組織におけるb系列ガングリオシドの役割について検討してきた。そこで、本年度は以下の結果を得た。1、野生型及びGD3欠損マウスの網膜および脈絡膜の病理所見の比較GD3KOマウスをC57BL/6系統マウスに3代戻し交配をし、それらのマウスの眼球を摘出してホルマリン固定後、ヘマトキシリンエオジン染色を行い、網膜組織の異常について検討した。GD3合成酵素遺伝子KOマウスでは野生型マウスに比べて、内網状層および内果粒層が薄く、野生型では内果粒層が45個の細胞で層が形成されているが、GD3KOマウスでは34個の細胞層となっていた。C57BL/6系統マウスに3代戻し交配をした野生型とGD3KOマウスについて、450週齢マウスのERGを比較検討したが、差異は認められなかった。マウス網膜においては、神経線維層、内網状層および内果粒層にGD3、GD1bおよびGT1bの強い発現が認められる。b系列ガングリオシドが欠失しているGD3合成酵素遺伝子欠損マウス(KOマウス)では、網膜組織の層構造には異常が認められなかったが、内網状層および内果粒層が野生型マウスに比べて薄層になっていた。以上のことから、b系列ガングリオシドは内網状層および内果粒層の正常な形成に関与している可能性が示唆された。
ニジマスのIPN耐病性/感受性に関連するQTLs解析と遺伝育種技術の開発

QTL情報をもとにしたマーカー選抜育種昨年度、報告したIPNに対する耐病性/感受性のQTL関連領域の情報(3つの領域の有意な連鎖を示す候補となる遺伝子群:IPN R/S-1:Chr A,IPN R/S-2:Chr C,IPN R/S-3:Chr Fi)をもとに、マーカー選抜育種のパイロット試験を行った。マーカー選抜育種とは、推定した原因遺伝子座の分子マーカーの遺伝情報を用いて選抜交配を行うことを指す。本年度では前述のニジマスIPNに対する耐病性/感受性遺伝子座を推定したDNA多型マーカーが提供する遺伝情報を用いて選抜交配を行い、その効果を検討した。親魚選抜のために使われた候補遺伝子座は、YN-RT201由来の遺伝子座(IPN R/S-1:Chr A)である。BC_1F_1家系として、YN-RT201由来allele保持×YK-RT101由来allele保持、YN-RT201由来allele保持×YN-RT201由来allele保持、YK-RT101由来allele保持×YK-RT101由来allele保持の3種類の組み合わせで交配を行い、その子孫(BC_1F_2)に対しQTL解析と同様の条件で感染実験(IPNウイルスで浸漬感染:10^<5.0>TCIDm_<50>/ml,1時間)を行い、経過日数ごとの斃死パターンと累積死亡率を調べた。その結果、YN-RT201由来allele保持×YK-RT101由来allele保持、YK-RT201由来allele保持×YN-RT201由来allele保持、YK-RT101由来allele保持×YK-RT101由来allele保持の順でIPNに抵抗性を示した。このパイロット試験の結果は、マーカー選抜育種の有効性を示すと同時に、今後の遺伝育種に一つの方向性を示したものと考える。
高等学校で障害のある生徒が学習に参加できる合理的配慮提供に関する諸条件の探求

高等学校の授業中の合理的配慮の実態を明らかとするために、実地調査1回と質問紙調査3回を実施した。実地調査では、東京都のエンカレッジスクール等と文部科学省などの研究指定校を訪問した。実地調査においては、学校長の強力なリーダシップの下、生活や学習のルールの徹底、ICTを活用した授業、教育課程の弾力的な編制による学びやすさの保証などがあった。同時に行った記述式の質問紙からは、エンカレッジスクール等と研究指定校の支援のあり方の違いが示された。エンカレッジスクール等ではICTの活用による多様な情報伝達の工夫と休み時間や放課後の時間も使用した個に注目した指導が行われていた。研究指定校においては、クラス全体の生徒の理解の促進を念頭に、分かりやすく簡潔な説明に努めることと、ノート整理の時間を授業中に設けるなどクラス全体としてのユニバーサルな対応のあり方が検討されていた。次に実施した1校の全校生徒と教員を対象とした質問紙調査では、合理的配慮に対するそれぞれの受け取り方が検討された。生徒は、自分が配慮を必要とする状況にあるか否かにかかわらず、配慮をして欲しいとは思っていなかった。一方で、配慮を必要とする生徒は、友達が配慮を提供されることに嫌悪感を示していた。さらに教員との比較では、生徒の方が教員よりも配慮提供に寛容であった。最後に、全国の高等学校の教師を対象としてその配慮の実態をみたが、ICT活用を含む個に注目した配慮については成績上位校ほど提供に前向きであった。一方で、全体に提供する配慮については成績下位校ほど提供に意欲的であった。これらのことから、高等学校においては学校間の実態差が大きく、それぞれの学校においてより良く適合した配慮のあり方を探る必要性が示唆された。また、合理的配慮の提供に当たっては、自己権利保障として義務教育段階から本人の要請に応じて提供する権利保障教育の重要性が示された。2015年度に7校の学校見学を実施し、実地調査と調査用紙の配布を行った。実地調査は、学校長あるいは担当教頭から学校の取り組みの概要の聞き取りを行うことと授業観察を中心に行った。その結果、学校の取り組みの進捗においては学校間で差がみられた。取り組みが進んでいる学校においては、校長の強いリーダーシップによる学校づくりが進められており、学校づくりにおける大きなテーマとして学習上の困難のある学生の対応が組織運営の柱とされ、計画的な対応が実施されていた。さらに、この体制整備をふまえ学修規律の徹底を含めた生徒指導体制の重要性も示唆された。これらの事項以外は、ICTの重視、基本的生活習慣の確立、ていねいな進路指導などが効果を上げていると思われたが、各校に共通する物では無かった。授業観察の結果については、以下の質問紙調査からの結果と重なることが多かった。記述式の質問紙調査を通して、教員がどのように授業において生徒に支援の提供を考えているのか調査した。その結果から、高等学校の教育課程の違いによって授業における支援の考え方が異なる示唆がえられた。すなわち、エンカレッジスクール等では生徒の授業中の発言や活動を引き出すような考え方が目立つのに対し、一般の高等学校では分かりやすく説明するといった伝え方の工夫を重視するような考え方が目立った。共通していたのは、ICTへの注目であったが、この調査では詳細な使用方法方まで明らかにできなかった。次に教科による違いについてであるが、教科間で書き込みの量については違いが無かったが、内容に関してはいくつかの差異が見られた。これらの情報を集約し、現在二次調査のための質問紙の制作に着手している。昨年度中に一次調査(実地調査と記述式の質問紙調査)を終了し、二次調査のための質問紙作成と、一部二次調査を開始する予定であったが、一次調査の実施の遅れにより作成する事ができていない。一次調査の実施の遅れは、見学を予定した時期と連絡調整上の問題が大きかった。時期の問題により予定した十校の見学は実施できなかったが、各校における合理的配慮の実態については一定程度の情報を入手できたと考えている。これらの結果を基にして質問紙調査の作成を行い二次調査を実施する予定である。高等学校で障害のある生徒が学習に参加できる合理的配慮提供に関する条件の探求について、質問紙調査を中心とした研究を行っている。当初の計画では、実地調査と質問紙依頼を一次調査とし、本調査としては全国の高等学校600校程度に質問紙調査することを計画した。平成27年度に一次調査として実地見学と聞き取り、質問紙の依頼を行い、平成28年度はその分析を行った。一次調査質問紙の分析の結果、実地調査に訪れた高等学校と新しいタイプの支援のある高等学校(以下エンカレッジスクール等とする)においては、支援が授業作りの一環として提供されている例がほとんどであった。すなわち、本来個別に提供されるものである合理的配慮の実施はあまり行われていない現状が明らかになった。詳細な分析において、教科間で調査の在り方など差異が見られるのではないかと考えたが、目立った違いは見出すことができなかった。また、高等学校とエンカレッジスクール等では支援の方向性に違いがあった。高等学校では、指示や説明に関する語が多いのに対し、エンカレッジスクール等では個別の配慮と参加に関する語が多かった。しかし、具体的な内容は明らかにならなかった。このような現状をふまえ、教師からの聞き取りだけでなく生徒の意識も調査し、本調査の質問項目を精査する必要が生じたため、本来の計画にはなかったが協力校に依頼し生徒の合理的配慮に関する質問

紙調査の実施を行い現在分析中である。研究の概略に示したように、一次調査において当初のねらいとは異なる現状があきらかとなったため、本来予定しない追加調査を追加した。また、学内の人事に関わって人員の減少があり業務負担が増大した上、研究代表者が傷病のため2ヶ月入院したため、追加調査の分析に大幅な遅れが生じている。これらの状況から大幅な研究計画の遅れが生じた。平成27年度に実施した調査の概要をまとめ、論文として公表した。この調査は、合理的配慮が丁寧に提供されていると考えられる東京都のエンカレッジスクールと文科省並びに県教育委員会の特別支援教育研究指定校を対象として実施した。エンカレッジスクールと通常の高等学校との比較から、プリントの工夫、小グループ・話し合い活動への支援、作業・実習に関しては、ほぼ同様の配慮が提供されていることが示された。しかし、一般的な講義形式の授業においては、研究指定校では説明の分かりやすさが重視されており、エンカレッジスクールではICTによる指導の取り入れとテストのみに頼らない評価方法の工夫、授業中の机間巡視などによる個別指導などの取り入れが行われていることが示された。次に、平成28年度に実施した調査結果を学会発表した。この調査は、同一の高等学校の生徒と教職員に同じ質問紙を配布し合理的配慮に対する意識の違いを確認したものである。その結果、生徒は配慮が必要な状況への該当の有無に関わらず、自分に配慮を必要だと感じていない実態が示された。また、友達が配慮を受けた場合の嫌悪感に関しては、配慮が必要な状況に該当する生徒の方がそうでない生徒と比較して、より嫌悪的に感じていた。これらの事実から、高等学校段階において配慮を受けることを当然の権利であると考え、要求するといったセルフ・アドボカシースキルの獲得が必要であると考えられた。また、教師と生徒との配慮に関する比較からは、生徒の方が教師と比較して寛容であることが示された。筆頭研究者の入院により、研究期間の延長をしたが、当初の計画以上の調査実施と研究報告ができた。高等学校の授業中の合理的配慮の実態を明らかとするために、実地調査1回と質問紙調査3回を実施した。実地調査では、東京都のエンカレッジスクール等と文部科学省などの研究指定校を訪問した。実地調査においては、学校長の強力なリーダシップの下、生活や学習のルールの徹底、ICTを活用した授業、教育課程の弾力的な編制による学びやすさの保証などがあった。同時に行った記述式の質問紙からは、エンカレッジスクール等と研究指定校の支援のあり方の違いが示された。エンカレッジスクール等ではICTの活用による多様な情報伝達の工夫と休み時間や放課後の時間も使用した個に注目した指導が行われていた。研究指定校においては、クラス全体の生徒の理解の促進を念頭に、分かりやすく簡潔な説明に努めることと、ノート整理の時間を授業中に設けるなどクラス全体としてのユニバーサルな対応のあり方が検討されていた。次に実施した1校の全校生徒と教員を対象とした質問紙調査では、合理的配慮に対するそれぞれの受け取り方が検討された。
人工飛翔体搭載用撮像型高速中性粒子計測器の開発

水星には弱い固有磁場しか存在しない。また、水星周辺には極めて希薄な大気しか存在しないために、太陽風プラズマ粒子や磁気圏プラズマ粒子が直接惑星表面にまで到達できると考えられる。これらの降り込み粒子によって表面を構成する粒子の一部が放出(スパッタリング)され、高速中性粒子となる。したがって、水星周回衛星によって高速中性粒子を観測することは惑星表面組成や外圏生成メカニズムの情報を得るだけでなく、磁気圏プラズマの大規模構造の時間・空間的変化を研究することにもつながる。高速中性粒子を計測する上で問題となるのは、荷電粒子除去、紫外線除去、中性粒子の電離、およびエネルギー/質量分析である。本年度はこのような要素技術を実現できるような観測器の形状のデザインを行った。紫外線除去部については、接地した二枚の平行平板の中に電位を与えた導電性メッシュを置くことで、電離させた高速中性粒子の軌道が波状になるようにし、高い紫外線除去性能が期待される構造とした。この構造では、ラフではあるが入射粒子のエネルギー分析が可能であり、後段の質量分析部における質量分解能を高めることに大きく貢献している。また、質量分析は永久磁石で行うが、その際に質量分析部に入射する粒子のエネルギーをできるだけ一定に近づけることが好ましい。そのため、高速中性粒子電離部の電位を変化させ、計測器のもつエネルギーレンジよりも狭いエネルギー幅で質量分析部に入射させることができるようにする。一方観測器の入射口は360度の視野を持つように設計し(トップハット型)、上記の工夫と併せ、高い感度を持つ観測器とした。今後観測器の試験モデルを用いて紫外線除去性能、電離性能などについて実験的に確認するとともに、さらなる高感度化を追求する。地球や水星の磁気圏において、高速中性粒子(ENA;energetic neutral atom)は極めて希薄にしか存在しないと考えられている。そのため、ENA計測器にはそれに応じた高い感度が要求されることになる。高感度を実現するためには、広範囲にわたるエネルギーレンジ内のENAを同時に観測することが有効である。このことは、従来からプラズマ粒子分析器に用いられている、極板に印加する電圧を掃引することで検出器に到達できる粒子のエネルギーを変化させるやり方が使えないことを意味する。そこで飛行時間分析法(TOF;Time-Of-Flight)を用いて粒子の速度を分析することにした。しかし、TOFを用いる場合、撮像型分析器ではTOFと位置検出を両立させなくてはならない。本年度はその要素試験を行った。具体的には、MCPと位置検出用アノードとの間に金属メッシュを置き、TOF用アノードとした。その結果、TOF検出、位置検出とも十分な性能が得られた。また、本年度後半は、重粒子、またはより低エネルギー(水素原子なら1keV以下)の粒子を検出可能にするような電離方法の検討を行っている。これまで考えていた、超薄膜カーボンを通過させることによる電離では、これらの粒子は膜を通過できず、当然電離できない。そのため、粒子を金属表面に入射させ、表面との相互作用で電離する方法と、電子銃を用いる方法を検討している。
HTLV-1ぶどう膜炎の眼炎症局所由来のクローン化T細胞を利用した治療薬の解析

3)薬剤を加えない状態のクローン化T細胞は、spontaneousに高濃度のIL-1α,IL-3,IL-6,IL-8,TNF-α,IFN-γ,およびGM-CSF産生した。また、低濃度のIL-2およびIL-10を産生した。これをコントロールとして、薬剤によるサイトカイン産生の抑制効果を統計学的に計算した。4)hydrocortisoneは、HTLV-1感染クローン化T細胞のサイトカイン産生を、IL-2を除いてすべて抑制した。rapamycinはIL-6とTNF-αの産生を抑制し、FK506はTNF-αの産生を抑制した。現在、hydrocortisoneはHTLV-1ぶどう膜炎の治療薬として使用されているが、rapamycinとFK506もその目的で使用できる可能性があると考えられた。
イブン・スィーナー著『医学典範』研究：東西本草学比較に向けて

本研究はテキスト研究である。テキストは著者の意図を伝えるものであるが、写本作成の過程で原著のテキストに対して様々な混入や削除等が生じ、このため原著者の意図が改変されて伝わっていることがある。こうしたテキストをできる限り原著テキストに近づける作業を行ったうえで、歴史研究や文学研究に取り組むことが求められるわけであるが、本研究は『医学典範』というイスラム世界から西洋にかけての医学伝統の古典テキストに対して、この作業を行うものである。この作業を土台として、洋の東西で行われた医薬学の伝統に対してイスラム世界での研究調査の成果の存在意義を提示し、東西本草比較に新たな視座を与えることを目指すものである。
IL-18で誘導されるTh1型気管支喘息の病態と治療法に関する研究

当該研究期間中に申請者は以下のことを明らかにした。(1)卵白アルブミン(OVA)特異的Th1細胞を移入し、メモリーTh1細胞を構築したマウスにOVAとIL-18を吸入させることで、肺に著明な好中球と好酸球増多を特徴とした気道過敏性の充進を伴った気管支喘息を誘発できること。(2)OVA特異的Th1細胞をOVA+IL-18で刺激するとIFN-γ産生を増強すると同時に、Th2サイトカイン(IL-9,IL-13),ケモカイン(RANTES,MIP-1α)を産生することを見出し、抗原とIL-18刺激を受けたTh1細胞からのTh2サイトカインとケモカインによる気管支喘息の誘導という、従来とは全く異なる概念に基づいて"Th1型気管支喘息"の発症機序を明らかにした(JEM,199:535,2004)(以上、外因性IL-18による気管支喘息誘導)。マイコプラズマ肺炎あるいはRhinovirus感染が契機となって好中球を主体とするステロイド抵抗性の気管支喘息が発症することが報告されている。そこで申請者は次に、OVA+IL-18を吸入代わりに、OVAと病原体成分をTh1メモリーマウスに吸入することで内因性IL-18を誘導し、気管支喘息を誘発できるか検討した。その結果、(1)気道上皮細胞をグラム陰性菌の菌体成分のリポポリサッカライド(LPS)で刺激すると、IL-18が産生誘導されることを確認した。次に(2)メモリーTh1マウスにOVAとIL-18を吸入する代わりにOVAとLPSを吸入させることで気管支喘息を発症した。(3)この喘息の発症にLPSによって気道上皮細胞から産生されたIL-18が関与することを明らかにする目的で、LPSと共に抗IL-18鎖抗体を投与すると気管支喘息の発症を抑制した。以上の研究から、感染を契機として発症するいわゆる"Th1型気管支喘息"に病原体成分によって誘導される内因性IL-18が関与していることが明らかになった(以上、内因性IL-18による気管支喘息誘導)。気管支喘息は可逆性の気道閉塞を特徴としたTh2病と考えられてきた。一方、Th1病態を誘導する病原体感染で喘息症状が増悪することも指摘され、気管支喘息の発症におけるTh1/Th2細胞のバランス説に対して疑問が投げかけられてきた。そこで我々は、IL-18がTh1あるいはTh2で誘導される喘息に対して、どの様な作用を示すかを検討した。その結果、研究期間内に以下のことを明らかにした。(1)卵白アルブミン(OVA)特異的Th1細胞を移入し、メモリーTh1細胞を構築したマウスにOVAとIL-18を吸入させることで、肺に著明な好中球と好酸球増多を特徴とした気道過敏性の亢進を伴った気管支喘息を誘発できること。(2)OVA

特異的Th1細胞をOVA+IL-18で刺激するとIFN-γ産生を増強すると同時に、Th2サイトカイン(IL-9,IL-13)、GM-CSF、ケモカイン(RANTES, MIP-1α)を産生することを見出し、抗原とIL-18刺激を受けたTh1細胞からのTh2サイトカインとケモカインによる気管支喘息の誘導という、従来とは全く異なる概念に基づいて"Th1型気管支喘息"の発症機序を明らかにした(Sugimoto, Yoshimoto, et al.JEM,199:535,2004)。平成16年度申請者は以下のことを明らかにした。(1)卵白アルブミン(OVA)特異的Th1細胞を移入し、メモリーTh1細胞を構築したマウスにOVAとIL-18を吸入させることで、肺に著明な好中球と好酸球増多を特徴とした気道過敏性の亢進を伴った気管支喘息を誘発できること。(2)OVA特異的Th1細胞をOVA+IL-18で刺激するとIFN-γ産生を増強すると同時に、Th2サイトカイン(IL-9,IL-13),ケモカイン(RANTES, MIP-1α)を産生することを見出し、抗原とIL-18刺激を受けたTh1細胞からのTh2サイトカインとケモカインによる気管支喘息の誘導という、従来とは全く異なる概念に基づいて"Th1型気管支喘息"の発症機序を明らかにした(JEM,199:535,2004)(以上、外因性IL-18による気管支喘息誘導)。マイコプラズマ肺炎あるいはRhinovirus感染が契機となって好中球を主体とするステロイド抵抗性の気管支喘息が発症することが報告されている。そこで17年度は、OVA+IL-18を吸入代わりに、OVAと病原体成分をTh1メモリーマウスに吸入することで内因性IL-18を誘導し、気管支喘息を誘発できるか検討した。その結果、(1)気道上皮細胞をグラム陰性菌の菌体成分のリポポリサッカライド(LPS)で刺激すると、IL-18が産生誘導されることを確認した。次に(2)メモリーTh1マウスにOVAとIL-18を吸入する代わりにOVAとLPSを吸入させることで気管支喘息を発症した。(3)この喘息の発症にLPSによって気道上皮細胞から産生されたIL-18が関与することを明らかにする目的で、LPSと共に抗IL-18鎖抗体を投与すると気管支喘息の発症を抑制した。以上の研究から、感染を契機として発症するいわゆる"Th1型気管支喘息"に病原体成分によって誘導される内因性IL-18が関与していることが明らかになった(以上、内因性IL-18による気管支喘息誘導)。
癌転移抑制剤と抗HIV剤を指向したCXCR4アンタゴニストの開発研究

著者は以前、HIVの侵入阻害剤{T細胞指向性HIV-1(X4-HIV-1)の細胞への侵入を阻害するCXCR4アンタゴニスト}であるアミノ酸14残基ペプチドT140を発見した。今年度、その生体内安定型ペプチド4F-benzoyl-TN14003,4F-benzoyl-TE14011を発見した。また、T140のpharmacophore Arg^2,Nal^3,Tyr^5,Arg^<14>を含む低分子誘導体である環状ペンタペプチドFC131を見い出し、FC131を基にして環のサイズを小さくするために、Nal-Glyのジペプチド部位をγ-アミノ酸で置き換えた一連の環状テトラペプチドを合成し、さらなる低分子の高活性リード化合物を見い出した。また、FC131の側鎖の官能基の最適化をはかるため、立体的に固定化した誘導体、グアニド基を他に変換した誘導体等を合成した。各pharmacophoreの構造活性相関の情報を得るとともに、有用な新規リード化合物を得た。さらに最近、CXCR4とその内因性リガンドSDF-1/CXCL12との相互作用が、種々の癌細胞の転移や浸潤および慢性関節リウマチの憎悪に深く関与していることが報告された。そこで、4F-benzoyl-TN14003と4F-benzoyl-TE14011を用いて、種々の癌細胞の転移とリウマチ関節炎のマウス動物モデルにおいて活性を評価した。その結果、本CXCR4アンタゴニストは癌細胞の転移と関節炎に対して有意な抑制作用を示し、in vivoで顕著な活性を発揮することがわかった。以前、著者はT細胞指向性HIV-1(X4-HIV-1)の細胞への侵入を特異的に阻害するCXCR4アンタゴニストT140(アミノ酸14残基ペプチド)を発見した。今年度、T140のpharmacophore Arg^2,Nal^3,Tyr^5,Arg^<14>を含む環状ペンタペプチドライブラリーを構築し、この中からT140に匹敵する高活性を有する低分子化合物FC131を見い出した。また、このFC131を基にさらに低分子化研究を行った。FC131の各構成アミノ酸のAlaスキャン、および5残基の環状ペプチドの各アミド結合部位をN-メチル化することにより、活性発現に必要なアミノ酸残基とアミド結合の同定を行った。これにより、FC131を超える有用なリード化合物FC122が見い出された。さらに、14残基のT140誘導体の新規pharmacophoreとして、N末端の芳香族アシル基(p-fluorobenzoylmoiety等)を発見した。これらpharmacophore群を用いた低分子化により、別の新規リード化合物を創出した。以上の新規化合物の活性は、CXCR4 antagonist活性と抗HIV活性を中心に評価した。一方、著者らおよびMullerらは以前、膵臓癌、乳癌やmelanomaの転移にSDF-CXCR4系が重要な役割を果たしていることを報告した。今年度著者は、T140誘導体がin vitroにおいて、膵癌細胞の亢進を抑制することを見い出し、また、in vivo(マウス)において、乳癌細胞の肺への転移を有意に抑制することを明らかにした。さらに、melanomaの転移や慢性リンパ性B細胞白血病の進行に対しても、T140誘導体はin vitroで有効な結果を得た。以上今年度は、CXCR4アンタゴニストT140を基盤とした低分子化を行い、また、これらの化合物の癌転移抑制剤およびHIV侵入阻害剤としての有効性を評価した。

著者は以前、HIVの侵入阻害剤{T細胞指向性HIV-1(X4-HIV-1)の細胞への侵入を阻害するCXCR4アンタゴニスト}であるアミノ酸14残基ペプチドT140とその生体内安定型ペプチド4F-benzoyl-TN14003,4F-benzoyl-TE14011を発見した。このT140のpharmacophore Arg^2,Nal^3,Tyr^5,Arg^<14>を含む低分子誘導体である環状ペンタペプチドFC131も見い出した。今年度、FC131の環状ペンタペプチドを基にして環のサイズを小さくするために、Nal-Glyのジペプチド部位をγ-アミノ酸で置き換えた一連の環状テトラペプチドを合成し、さらなる低分子の高活性リード化合物を見い出した。また、FC131の側鎖の官能基の最適化をはかるため、D-Tyr残基の芳香環部位を種々変えた誘導体や、2個のArg残基の側鎖の長さを変えた誘導体、立体的に固定化した誘導体、グアニド基を他に変換した誘導体等を合成した。各pharmacophoreの構造活性相関の情報を得るとともに、有用な新規リード化合物を得た。さらに最近、CXCR4とその内因性リガンドSDF-1/CXCL12との相互作用が、種々の癌細胞の転移や浸潤および慢性関節リウマチの憎悪に深く関与していることが報告された。そこで、4F-benzoyl-TN14003と4F-benzoyl-TE14011を用いて、種々の癌細胞の転移とリウマチ関節炎のマウス動物モデルにおいて活性を評価した。その結果、本CXCR4アンタゴニストは癌細胞の転移と関節炎に対して有意な抑制作用を示し、in vivoで顕著な活性を発揮することがわかった。以上今年度は、T140、FC131を基盤とした低分子化を行い、また、これらの化合物のHIV侵入阻害剤、癌転移抑制剤および慢性関節リウマチの治療薬としての有効性を評価した。