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バナジウム(IV)とバナジウム(V)の分別定量について

バナジウム(IV)とバナジウム(V)のフローインジェクション法による分別定量条件について,検出系と抽出分離系にわけて検討した.1.バナジウム(IV, V)の検出系についてV(IV, V)の定量は,臭素酸カリウムの存在下でのN-フェニルーP-フェニレンジアミン(PPDA)とN, N-ジメチルアニリン(DMA)との反応(反応生成物の吸収極大波長735nm)におけるこの元素の接触作用を利用した.さらに,感度と選択性の向上のために活性化剤としてタイロンを共存させた.本研究で得られた流路系および分析条件を右図に示す.この条件下で0.051.0ng/mlのV(IV, V)が定量可能となった.2.バナジウム(IV)とバナジウム(V)の抽出分離系についてpH2.5においてV(V)は, N-シンナモイルーN-(2.3-キシリル)ヒドロキシルアミン(CXA)錯体としてトルエンに抽出されるが, V(IV)は抽出されない.そこで,この抽出系に適した流路系を組み立てた.すなわち,試料をpH2.5の緩衝溶液の流れ(0.8ml/min)に注入すると,この流れが0.03%CXA-トルエン容器の流れ(0.8ml/min)と混合し,抽出コイル(2m)中を通過する.セパレーターで分相後の水相中にはV(IV)が残るので,これをそのまま検出系に導入した.接触反応による検出系ではV(IV)とV(V)の合量が定量できるので,この抽出系で求めたV(IV)濃度を総濃度から差し引くことにより, V(V)濃度が求まることになる.今後,抽出分離されたV(V)を水相に逆抽出する流路系を組み込み,単一試料の注入でV(IV)とV(V)の分別定量を可能にしていく予定である.バナジウム(IV)とバナジウム(V)のフローインジェクション法による分別定量条件について,検出系と抽出分離系にわけて検討した.1.バナジウム(IV, V)の検出系についてV(IV, V)の定量は,臭素酸カリウムの存在下でのN-フェニルーP-フェニレンジアミン(PPDA)とN, N-ジメチルアニリン(DMA)との反応(反応生成物の吸収極大波長735nm)におけるこの元素の接触作用を利用した.さらに,感度と選択性の向上のために活性化剤としてタイロンを共存させた.本研究で得られた流路系および分析条件を右図に示す.この条件下で0.051.0ng/mlのV(IV, V)が定量可能となった.2.バナジウム(IV)とバナジウム(V)の抽出分離系についてpH2.5においてV(V)は, N-シンナモイルーN-(2.3-キシリル)ヒドロキシルアミン(CXA)錯体としてトルエンに抽出されるが, V(IV)は抽出されない.そこで,この抽出系に適した流路系を組み立てた.すなわち,試料をpH2.5の緩衝溶液の流れ(0.8ml/min)に注入すると,この流れが0.03%CXA-トルエン容器の流れ(0.8ml/min)と混合し,抽出コイル(2m)中を通過する.セパレーターで分相後の水相中にはV(IV)が残るので,これをそのまま検出系に導入した.接触反応による検出系ではV(IV)とV(V)の合量が定量できるので,この抽出系で求めたV(IV)濃度を総濃度から差し引くことにより, V(V)濃度が求まることになる.今後,抽出分離されたV(V)を水相に逆抽出する流路系を組み込み,単一試料の注入でV(IV)とV(V)の分別定量を可能にしていく予定である.
自己と他者の同一性仮説に基づく他者の行動理解のための模倣技能の獲得

本研究の目的は,コミュニケーション生成に必要な「他者の意図」理解の第一ステップとして,他者の行動を観察して,その運動を自己の運動として生成する機構を設計し,実ロボットを使って検証する事である.このため,初年度は,他者の行動観察から自己運動生成のための目標起動生成アルゴリズムの開発及び,シミュレーション,並びに,実ロボットの仕様を決定した.本年度は,実機を用いて,様々な行動を模倣し,基本動作の獲得と組み合わせによる意図の明示化を目指した.以下が,主な実験結果である.1.ステレオエピポーラ拘束を利用して,他者視野を復元し,既存設備のロボットマニピュレータ及びステレオカメラヘッドを用いて実験し,その有効性を検証した.ステレオエピポーラ拘束の導出における特徴点選択並びにステレオカメラの配置が他者視野復元精度に影響を及ぼす事を確認した.2.復元手法は,カメラが固定の必要があり,これにより,視野が限定され,模倣行動に制限が加わるので,エピポーラ拘束の制限の下で視野を拡大するために,カメラ中心周りの首振り運動により視野を拡大し,より大きな模倣行動を実現することに成功した.但し,カメラ中心と回転中心の同一性が他者視野復元精度に影響することが確認された.3.ステレオ基線が短いときの精度向上戦略として,他者の視点を自分の視野内で同定出来るときに,エピポーラ拘束のよるパラメータ導出過程の簡略化と高精度手法を適用し,人間型の上体を有するロボットを用いて実験し,手法の有効性を検証した.なお,この結果に関しては,論文を準備中である.本研究の目的は,コミュニケーション生成に必要な「他者の意図」理解の第一ステップとして,他者の行動を観察して,その運動を自己の運動として生成する機構を設計し,実ロボットを使って検証する事である.このため,初年度は,他者の行動観察から自己運動生成のための目標起動生成アルゴリズムの開発及び,シミュレーション,並びに,実ロボットの仕様を決定した.前提条件として,他者と自分がおなじ身体構造をもつとこと,ステレオカメラを持ち,画面間で,特徴点の対応が可能とであることとする.以下にその実績をまとめる.1.呈示者の行動の観測から,呈示者の視点で他者が自身を観測する画像が再現できれば,それを学習者が模倣すべき自身の行動と見なせる.これを実現するために,.ステレオエピポーラ拘束を用いて,呈示者視野を復元する手法を開発し,二菱重工のロボットアーム,ステレオカメラを用いて基礎実験を行い,手法の有効性を検証した.2.1.の実験では,ステレオエピポーラ拘束を適用するために,呈示者と学習者の初期姿勢が同一であるという条件が必要であった.そこで,初期姿勢が異なるときには,同一と見なして呈示者視野復元結果が誤差を持つ.そこで,その誤差を評価関数として,最急勾配法による最小化により,呈示者の初期姿勢を学習者の行動を通して推定する手法を考案し,実機を用いて検証した.3.上記の実験では,呈示者の位置・姿勢が変動すれば,その都度,エピポーラ拘束を推定しなおさなければならない.そこで,呈示者の異なる位置・姿勢に対して,複数の模倣学習モジュールを用意し,競合的な学習過程を通じて,それぞれの位置・姿勢に対して専門学習器を自律的に割り当てるニューラルネットワークを考案し,実機実験により,その有効性を検証した.本研究の目的は,コミュニケーション生成に必要な「他者の意図」理解の第一ステップとして,他者の行動を観察して,その運動を自己の運動として生成する機構を設計し,実ロボットを使って検証する事である.このため,初年度は,他者の行動観察から自己運動生成のための目標起動生成アルゴリズムの開発及び,シミュレーション,並びに,実ロボットの仕様を決定した.本年度は,実機を用いて,様々な行動を模倣し,基本動作の獲得と組み合わせによる意図の明示化を目指した.以下が,主な実験結果である.1.ステレオエピポーラ拘束を利用して,他者視野を復元し,既存設備のロボットマニピュレータ及びステレオカメラヘッドを用いて実験し,その有効性を検証した.ステレオエピポーラ拘束の導出における特徴点選択並びにステレオカメラの配置が他者視野復元精度に影響を及ぼす事を確認した.2.復元手法は,カメラが固定の必要があり,これにより,視野が限定され,模倣行動に制限が加わるので,エピポーラ拘束の制限の下で視野を拡大するために,カメラ中心周りの首振り運動により視野を拡大し,より大きな模倣行動を実現することに成功した.但し,カメラ中心と回転中心の同一性が他者視野復元精度に影響することが確認された.3.ステレオ基線が短いときの精度向上戦略として,他者の視点を自分の視野内で同定出来るときに,エピポーラ拘束のよるパラメータ導出過程の簡略化と高精度手法を適用し,人間型の上体を有するロボットを用いて実験し,手法の有効性を検証した.なお,この結果に関しては,論文を準備中である.
胃がん腹膜播種に対するトラスツズマブの腹腔内投与を用いた新規治療法の開発

【背景】腹膜播種に対する腹腔内への抗がん剤の直接投与は有用な治療法であるが、まだ検討の余地が多く残されている。特に、近年開発されてきている抗体医薬品について、腹膜播種に対する腹腔内直接投与に着目した検討はほとんどされていない。本邦において、胃がんに対して既に保険適応されている抗HER2ヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブにおいてさえも、十分な検討がされているとは言えない。【目的】1.トラスツズマブ腹腔内投与後の、腹腔内での経時的なトラスツズマブ濃度推移を明らかにする。2.腹膜播種に対するトラスツズマブ腹腔内投与の有効性を明らかにする。3.トラスツズマブ腹腔内濃度の長時間維持に適した投与方法を開発する。【当該年度に実施した研究の成果】1.トラスツズマブに対する感受性があり、かつ腹膜播種モデルにて解析が可能な胃がん細胞株を選定する必要がある。本研究においては、HER2陽性、トラスツズマブ感受性、ヌードマウスへの移植可能という条件を満たすNCI-N87細胞を選定し、解析を開始している。2.血清中のトラスツズマブ濃度の測定系はすでに報告されている。しかし腹水については、血清とは異なり、その成分が大きく変動することから、血清中トラスツズマブ濃度の測定系をそのまま適応して良いかについて十分に検討する必要がある。現在測定条件を検討中であるが、解析条件を一部変更することにより腹水中成分の影響を受けない再現性のある検出が可能となる見込みである。3.トラスツズマブ腹腔内濃度の長時間維持に適した投与方法について、抗体製剤の徐放化および腹腔内投与に適した基剤を選定する必要がある。生理活性物質の徐放化、腹腔内投与のいずれに対しても実績がある生体吸収性ハイドロゲルを使用予定であるが、徐放する物質に合わせて最適なハイドロゲルを検討する必要があるため、トラスツズマブに適したハイドロゲルについて現在比較検討中である。
潜在看護師のフィジカルアセスメント能力を強化するための教育用マニュアルの開発

フィジカルアセスメントに関する既存の書籍と視聴覚教材を分類し、現役看護師より得た意見と再就業経験のある看護師より得た情報を分析した結果、再就業を目指す潜在看護師へのフィジカルアセスメント教育では、気になる症状や情報を手がかりにして推論を立てながら観察や判断を進めていく力を強化する必要があると考えた。それを踏まえ、重篤な状態の可能性がある病態や症状を取り上げ、観察と判断のポイントをまとめ、さらに基本的な観察技法を解説した、ポケットサイズの教育用マニュアル案を作成した。平成20年度は、再就業を目指す潜在看護師のフィジカルアセスメント能力について、強化が必要な部分や課題を明らかにする、という目標を中心に研究を進めた。第一段階として、フィジカルアセスメント技術に関する書籍・文献、DVD・ビデオを集め、取り扱われている技術、その目的、内容、資料の形式等を抽出し分類した。書籍では、全身および身体各部位の観察方法を系統的に説明したものに加え、病期や病状ごとに観察のポイントをまとめたものが多く、雑誌では、特定の疾患や症状に焦点を当て観察ポイントと方法をまとめたものを、何回かのシリーズで紹介しているものが多かった。潜在看護師には臨床ですぐに活用できる知識と技術が求められることから、身体を系統的に観察するための基本的手技だけでなく、それを疾患や症状と関連づけてアセスメントするため知識も必要であると考えられた。しかし、研修会という限られた時間では教育内容を絞り込む必要があることから、次に重要と思われる疾患や症状を同定していく作業を行った。そして、呼吸器系・循環器系・脳神経系・消化器系を中心に、重要な項目の観察およびアセスメントのポイント、押さえておくべき疾患と症状をリストアップした。また、研究メンバーの一部は、所属施設で開催された臨床看護師対象のフィジカルアセスメントの公開講座に講師または演習補助者として参加したが、この際、参加者からは、異常と正常の区別がつきにくい、異常な状態に出会うことが少ないので判断しにくい、部分部分の観察となり患者さん全体をみることができない、方法や判断に自信がないといった意見があり、アセスメント能力の強化の重要性が示唆された。第二段階として、再就業を目指す潜在看護師を対象とした実技演習を通して、潜在看護師のフィジカルアセスメント能力の弱点と課題を抽出する予定で、現在、演習の計画立案と資料の準備、対象者探しを行っている。平成21年度は、再就業を目指す潜在看護師のフィジカルアセスメント能力の弱点を補強する教育用マニュアルと教育プログラムの原案の作成を中心に研究を進めた。まず、潜在看護師のフィジカルアセスメント能力の弱点と課題の抽出を行うために、再就業を目指している潜在看護師を対象とした研修会を開催する予定で準備を進めていたが、対象者の確保に難航した。そこで、自らのフィジカルアセスメント能力に課題を感じたり、フィジカルアセスメントに対する学習意欲の高い現役の看護師から、フィジカルアセスメントに関する課題や苦手な部分について意見を得た。その中で、看護基礎教育や就職後に研修会等でフィジカルアセスメントについて学んだ経験がある看護師でさえ、観察方法や分析・判断に自信がなく、正常と異常の判断や実技など基礎的なことから学びたいと望んでいること、疾患の知識や病態の把握が不十分だが効果的な勉強の仕方がわからないこと、情報を整理し仮説や予測を立てることや異常時の対応に課題を感じており、臨床の事例や場面を想定した応用的な学習も必要としていることが明らかになった。この結果と前年度の成果を踏まえて、教育用マニュアル案と研修プログラム案を作成することにした。すなわち、マニュアルには基本的な観察技術、主な疾患と症状の基礎知識、症状の観察方法とアセスメントのポイントを含め、研修プログラムにはフィジカルアセスメントに関する基本的知識の講義、基本的な観察技術の実技演習、事例を用いて観察から判断・対応までを学ぶシナリオ学習を含めることにし、原案作成に取り組んだ。平成22年度は、再就業を目指す潜在看護師のフィジカルアセスメント能力を強化するための教育用マニュアル案と研修プログラム案の作成、潜在看護師および再就職者の指導を担当している看護師によるマニュアル案の評価、それに基づくマニュアルの洗練化を行った。前年度の段階では、マニュアルには観察技術や主な疾患・症状の基礎知識、症状の観察方法とアセスメントのポイントを含むボリュームのある内容を想定していた。しかし、臨床看護師を対象としたフィジカルアセスメントの研修会での参加者の反応から、異常時の判断に自信がない看護師が多く、実践力を高めるためには基本的な観察技術の習得や机上の学習を強化するだけでなく、気になる症状から予測を立てながらフィジカルアセスメントを進める実践的な力の強化が必要であることが考えられた。そこで、マニュアルは再就業前の学習だけでなく臨床の場で活用できるようなもの、ポケットに入れていつでも使えるようなものにすることとし、内容には異常時の判断に活用できるように、ショック症状を見極める視点、意識障害・頭痛・呼吸困難などの症状からのフィジカルアセスメントの進め方をフローチャートで示し観察ポイントをまとめたもの、基本的な観察に必要な知識と技術を簡潔にまとめたものを含むマニュアル案を作成した。

次に、潜在看護師および受け入れ側の病院で再就職者の指導を担当している看護師を対象にフォーカスグループインタビューを実施し、マニュアル案の内容や活用可能性に関する意見、潜在看護師からはフィジカルアセスメント能力・技術習得に対するニーズ、指導看護師からは再就職者のフィジカルアセスメント能力・技術に対する期待や課題、必要な取り組みなどについての意見を集約することとした。その結果を踏まえてマニュアルを洗練化する作業を進めているところである。
次世代モービルインターフェースにおける対話的ソフトウェア構成法

昨年提案した、処理をバックエンド計算機で処理し、位置情報やユーザのプレファレンスでフィルタした情報のみを提示する携帯端末のインターフェースWebPadのアーキテクチャをさらに発展させた。ユーザが積極的に空間情報をWebのデータと連携させポストできる機能、複数のユーザの嗜好を反映させるため、協調フィルタリングを行うためのアルゴリズムと機能、および情報のカテゴリに応じてWebから自動的に情報を摂取・整形・格納するバックエンドでの情報収集エージェントをユーザが簡便に構築するソフトウェアフレームワーク、を実現した。これにより、ユーザは携帯端末で、Web上の莫大な情報を1,2ステップで取得可能となった。ペン描画インターフェースでは、従来の二次元予測描画インターフェースを発展させ、二次元平面上でユーザが描画した三次元物体の外形線から形状予測・補間を行い、ユーザに容易に三次元形状の描画を可能とするアルゴリズムおよびインタラクション法と、それを実現したTeddyを開発した。描画の対象は直方体などのCAD流の幾何形状ではなく、動物などのソフトで複雑な形状である。ユーザはフリーハンドで外形線、および簡便なジェスチャーの描画二次元の描画面にシステムに対話的に提示し、システムは形状や操作を推定し、描画を行う(ACM SIGGRAPHにおいてIMPACT PAPER賞を受賞)。さらに、携帯デバイスで対話の速度と効率を改善するために、複数のポインティングデバイスを用いたインターフェースのテストベッドの構築と、ユーザを用いた検証も行った。通常のインターフェースはマウス・ペンなど、単一の点を操作対象としてポインティングするが、五指を用いたりその他の手法により、複数の操作点の同時操作が可能となる。本システム上のテストアプリケーションにおいて、その有効性を示した。1.ユーザの意図を推測し、補完するモービル描画インターフェースの構築モービルインターフェースでは、ペンベースの描画インターフェースが重要となる。旧来の計算機上のペン描画システムでは、計算機が直線や円などの幾何的プリミティブをユーザのマウスなどのポインティング装置によって配置するのが主体で、紙+ペンでの描画と比較して正確さでは優るものの自由度に欠けている。それに対し、我々の構築したシステムPegasusでは、(1)ユーザは通常の紙とペンを用いた描画技法を用いる;例えば、線を重ねて描いて太さを調節し、細かい線を延ばして意図する曲線を得る。(2)計算機は、視覚的パージングにより、ユーザの描画操作を階層的な制約集合に変換する。従来の技法と異なり、(a)(1)の描画技法を認識し、(b)図形のグローバルな制約ー線対称性・点対称性・直線群の平行性や接続性などーを積極的に認識し、さらにそれらを(c)階層的な制約系に変換する。変換された制約は、階層制約の解消系により数値解が得られ、描画される。さらに、ユーザの描画操作に曖昧性がおる場合は、制約解消系が複数の解の候補を生成し、それをジェスチャーによって選択する。構集されたPegasusの描画実験により,既存の描画システムに比べて描画時間が短縮され,かつ図形の幾何学的制約の充足度も改善されていることを確認した.2.携帯端末用情報システムWebPadシステムの提案と構築携帯端末の新しいユーザインターフェースとして、処理をパックエンドの計算機で分散処理し、位置情報やユーザのプレファレンスでフィルタした情報のみを提示する「WebPadシステム」のアーキテクチャを提案し、実験を行った。WebPadでは、携帯端末はThin.Clientとしてのみ機能し、処理は常にバックエンド側で行うが、この際に位置情報などのセンシング情報のみから自動的にインターネットなどの超広域に分散したデータベースから情報検索を行い、フィルタリングし、かつ限定された通信路で有効なタイミングで情報提示を行う。

ユーザが積極的に空間情報をWebのデータと連携させポストできる機能、複数のユーザの嗜好を反映させるため、協調フィルタリングを行うためのアルゴリズムと機能、および情報のカテゴリに応じてWebから自動的に情報を摂取・整形・格納するバックエンドでの情報収集エージェントをユーザが簡便に構築するソフトウェアフレームワーク、を実現した。これにより、ユーザは携帯端末で、Web上の莫大な情報を1,2ステップで取得可能となった。ペン描画インターフェースでは、従来の二次元予測描画インターフェースを発展させ、二次元平面上でユーザが描画した三次元物体の外形線から形状予測・補間を行い、ユーザに容易に三次元形状の描画を可能とするアルゴリズムおよびインタラクション法と、それを実現したTeddyを開発した。描画の対象は直方体などのCAD流の幾何形状ではなく、動物などのソフトで複雑な形状である。ユーザはフリーハンドで外形線、および簡便なジェスチャーの描画二次元の描画面にシステムに対話的に提示し、システムは形状や操作を推定し、描画を行う(ACM SIGGRAPHにおいてIMPACT PAPER賞を受賞)。さらに、携帯デバイスで対話の速度と効率を改善するために、複数のポインティングデバイスを用いたインターフェースのテストベッドの構築と、ユーザを用いた検証も行った。通常のインターフェースはマウス・ペンなど、単一の点を操作対象としてポインティングするが、五指を用いたりその他の手法により、複数の操作点の同時操作が可能となる。本システム上のテストアプリケーションにおいて、その有効性を示した。
Rap1欠損T細胞による大腸炎・がん発症機構の解明

独自に開発した大腸炎・がん自然発症モデルマウスを用いて、1)T細胞におけるRap1欠損が大腸炎発症につながる新規メカニズムを明らかにする。2)活性型alpha4beta7を特異的に認識するモノクローナル抗体を作成し、その大腸炎治療効果を検討する。また、Rap1がalpha4beta7の構造変化を抑制する分子機講を解明する。3)大腸炎から大腸がんへの進行に関与する因子をプロテオミクス解析及びメタボローム解析により特定する。さらに、4)モデルマウスを用いて明らかになった大腸炎・がん原因分子に関して、ヒトIBD患者T細胞を用いた解析を行い、IBDの原因因子の可能性を検討する。
長鎖脂肪酸受容体 GPR120/FFAR4 を介したNASH 形成機序

非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の進展における長鎖脂肪酸受容体GPR120/FFAR4の関与を検討した。NASH病態は、超高脂肪コリン欠乏メチオニンン低減飼料(CDAHFD)を用いた。NASHモデルマウスにおいて、肝細胞障害、肝臓への脂肪沈着、炎症および線維化が有意に増加したが、GPR120/FFAR4のアゴニストであるDHAの投与により抑制された。GPR120/FFAR4ノックアウトマウスでは、CDAHFD摂取による肝障害、および炎症をさらに増悪した。以上より、DHAはNASHの病態進展を抑制し、NASH病態の進展にはGPR120/FFAR4が関与していることが示唆された。本研究は、長鎖脂肪酸受容体GPR120/FFAR4シグナリングに焦点を当て、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の病態進行機序の解明を行うことを目的とした。さらに、GPR120/FFAR4選択的アゴニストのドコサヘキサエン酸(DHA)のNASH抑制作用についても検討を加えた。1. GPR120/FFAR4は、白色脂肪細胞および回腸に主に発現していること、肝臓にはほとんど発現が認められないことをqPCR法により明らかにした。また、既存の市販されているGPR120/FFAR4抗体を幾つか検討したが、いずれも非特異的なシグナルが検出されるため、蛋白レベルでの検討は、現段階では不可能であると判断した。2. DHAのNASHモデルマウスへの有効性を検証した。通常食(MF)または超高脂肪コリン欠乏メチオニン低減飼料(CDAHFD;メチオニン0.1%、60 Kcal%脂肪)は2週間摂取させた。DHA (97%エチルエステル体)は、CDAHFDの1週間摂取後から、ゾンデにて1日1回1週間強制経口投与した。CDAHFDの2週間摂取によって、WTと比較してASTおよびALT値の有意な増加が認められた。肝臓では、大滴性の脂肪滴沈着、F4/80, IL-6, collagen type 1 αおよびTGF-βのmRNA発現が有意に増加した。一方、白色脂肪組織においてもTNF-α、collagen type 1 αおよびTGF-βmRNAの発現増加およびF4/80陽性の王冠様構造が認められた。さらに、白色脂肪のGPR120/FFAR4 mRNA発現はWTと比較して有意に増加し、この増加は、DHA投与によって、抑制された。以上より、DHAは、NASHの病態進行を抑制することが示唆された。【平成27年度】は、超高脂肪コリン欠乏・メチオニン低減(CDHA)飼料を負荷したNASHモデルマウスを作製し、NASH病態進行過程におけるGPR120/FFAR4の蛋白質発現およびその機能変化について解析した。また、GPR120/FFAR4の選択的アゴニストやomegaー3系脂肪酸を投与し、NASH病態形成への影響を検討した。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の進展における長鎖脂肪酸受容体GPR120/FFAR4の関与をGPR120/FFAR4ノックアウトマウス(GPR120KO)を用いて検討した。NASH病態は、超高脂肪コリン欠乏メチオニンン低減飼料(CDAHFD)を用いて作製した。CDAHFDは2週間摂取させ、対照には通常飼育飼料(MF)を使用した。肝機能値(ALTおよびAST)はMF群に比べCDAHFD群で有意な増加を示し、肝臓への脂肪沈着、炎症ならびに微細な線維化が見られた。しかし、WTとGPR120KOの間にそれらの有意な差は認められなかった。マクロファージのマーカーであるF4/80の肝臓におけるmRNA発現ならびに王冠様構造(CLS)は、MF群に比べCDAHFD群で、有意な増加を認めたが、CDAHFDを摂食させたGPR120KOではWTに比べ、さらに有意な増加を示した。炎症性サイトカインの1つである腫瘍壊死因子α(TNF-α)のmRNA発現においても同様な結果を示した。線維化マーカーであるcollagen type1 αおよびトランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)については、MF群に比べCDAHFD群で有意な増加を認めたが、CDAHFD群のWTとGPR120KOの間における有意な差は認められなかった。したがって、GPR120/FFAR4の欠損はCDAHFDを2週間摂取させたマウスの、肝臓における炎症反応を悪化させることが確認された。以上、本研究では、GPR120/FFAR4をノックアウトさせることで、CDAHFD負荷による肝細胞障害、および炎症をさらに増悪することが示された。このことから、NASHの病態進展におけるGPR120/FFAR4の関与が示唆された。GPR120/FFAR4ノックアウト

マウスを用いて、NASH病態形成機構におけるGPR120/FFAR4の関与について、病態進行におけるGPR120/FFAR4の責任部位やその制御因子の解明を行う。臨床薬学
金属イオンの膜透過性を支配する天然超分子のNMRによる研究

昨年度は試料のマジック角回転を導入することにより、イオノホアであるラザロシッドAの液晶中のコンホメーションを決めることが出来たが、方法論としては、just-Magic-Angleでの試料回転は、液晶試料特有の直接結合定数Dと言う構造情報を切り捨てることとなるので、これを、従来の液晶NMR法と同様に考慮するため、Magic-Angleから少しずらせた角度(near-Magic-Angle、NMASと略)での試料回転を併用することとした。これにより、本来小さなDは測定できないが、大きなDは一定の比率だけ減少された値として観察できる。こうして、液晶試料について、ROE,Jの他にDの情報が加わり、コンホメーションばかりでなく優勢配向も決定できることとなった。即ち、距離情報の他、配向情報(配向パラメーター、Sxx,Syy,Sxy,Syz,Sxz)が得られる。このためには、DについてもROEと同様にpseudo energyとして評価し、target functionの最小化による実験データ解析用のプログラムを作成した。こうして開発された汎用型液晶NMR法を、2、3のペプチドに適用し、それらの液晶中の構造と配向を決定できることを示した。こうして、簡単な生理活性を有するオリゴペプチドが、モデル膜と言う「超分子系」の中でどのような構造をとり配向しているかを実験的に求める方法を新たに開発した。
レセプト情報より薬剤有害作用を検出するデータマイニング手法の開発に関する研究

薬剤の有害事象をレセプト傷病名から検出するためめデータマイニング手法を考案した。1)薬剤と傷病名との総組合せ(直積,デカルト積)を算出する。2)ポアソン検定を用いて,偶然による同時出現したと考えられるものを対象から除外する3)薬剤投与が傷病名の出現より先行している割合を算出し有意差検定を行う1)はSQL言語により容易に得られ,2)は全ての組合せについてポアソン検定を行い組合せの出現数が期待値+1.96標準偏差を超えるものだけを対象とする。3)は,医科レセプトと調剤レセプトを個人単位でリンクし傷病名の診療開始日と,対象薬の調剤日の前後関係を二項検定により評価する。日本医療データセンター(JMDC)社が健保組合と契約によりレセプトデータベースを保有していたのでこれを活用した。全組合せについて薬剤の調剤日が傷病名の診療開始日が先行している割合(先行率)を求め,薬剤が傷病名の診療開始日より先行する割合が偶然でない確率(p値)を算出した。その結果,塩酸テルビナフィン(商品名ラミシール.アリルアミン系抗真菌薬)を投与された18人中14人が投与後に中毒性肝障害(ICD10コード,K71)で診療開始され,p値0.015と因果関係が濃厚であることが判明した。医薬品機構の自発報告のデータを比較したところ,肝障害はこの薬の既知の副作用であり,自発報告数は年々増加傾向にあった。レセプトは業務データであり,分母が明確で率を計算できるという自発報告にはない優位性がある。本研究で開発した手法により医科レセプトの傷病名と調剤レセプトの薬剤名から因果関係の可能性のある有害事象の組み合わせを効果的に検出することが可能となった。【目的】極めて稀に起こりうる薬剤の有害事象を,大量のレセプトデータよりデータマイニングの手法によって検出する原理とプログラムを開発する。【使用データと倫理配慮】対象としたのは旧厚生省保険局調査課が収集入力したレセプトデータ(95年11月診療分,外来,231,342件)である。データの概要については公表済(地域差研究会「医療費の地域差」東洋経済2001年)。データ使用につき保険局調査課と平成13年11月21日付けで使用契約を締結した。平成14年4月22日科学研究費補助金交付内定を受け,4月30日国立保健医療科学院倫理審査委員会に研究倫理審査申請を行い,平成15年1月17日承認された(NIPH-IBRA#03001)。疫学研究倫理指針に基づきインフォームドコンセント免除の条件とされる情報公開の目的でインターネットにホームページ(jdrug.com)を開設し研究実施を公告した。【方法】レセプトデータが収集された95年11月以降に有害事象が明らかになった薬剤を対象薬として選択し,その適応症を傷病名に有するレセプトを抽出する。そのレセプトの中で,対象薬を投与されたレセプトとその他レセプトを分け,有害事象とされる傷病名や症状名の出現頻度を両者間で比較する。倫理審査委員会の承認が遅かったため,今年度は一つの薬剤のみをとりあげた。対象薬は小柴胡湯,適応症は慢性肝炎,有害事象は間質性肺炎(呼吸困難)である。レセプトデータが収集された直後の96年3月に「慢性肝炎,肝硬変の患者に投与した場合,稀に間質性肺炎が発生」として緊急安全性情報が出された(No.95-2)。情報によると94年1月以降の4年間に間質性肺炎88例(うち死亡10例)が報告されたという。

小柴胡湯のこの有害事象が95年11月のレセプトでどれだけ検出できたかを検証した。231,342件の外来レセプト中,傷病名に慢性肝炎を含むレセプトは7,267件あった。小柴胡湯は24社より26の名称(薬剤コード)で販売されており,それら全てを抽出したところが投与されていたものは550件であった。有害事象は傷病名と症状名の両面から試みた。すなわち間質性肺炎(4860015)が含まれる「肺炎,病原体不明(48600004869999)」及び「呼吸器に関する症状(78600007869999)」である。【結果】小柴胡湯投与550件と非投与慢性肝炎レセプト6717件のこれら傷病及び症状名の出現数は,肺炎が3/550vs.75/6717,呼吸器症状が3/550vs.44/6717であった。出現率はそれぞれ肺炎0.55%vs.1.12%,呼吸器症状0.55%vs.0.66%と予想に反して小柴胡湯を投与されていない慢性肝炎レセプトの方が出現率は肺炎の傷病名でも呼吸器症状名でも逆に多かった。本データは対象市町村の全数でありて抽出標本ではないため,統計的検定は行なわなかった。【考察と今後の展開】最初に検証した慢性肝炎に対する小柴胡湯の間質性肺炎(呼吸器症状)という有害事象についてはむしろ予想に反する結果であった。安全性情報によると「稀に」とは0.1%未満の頻度を指し,23万件余の大量データであっても検出は困難であることが示唆された。今後はもう少し頻度の高い「時に(0.15%未満)」出現する有害事象について検出可能性を試みる。【目的】稀で予測困難な薬剤の有害事象の検出には仮説検証型の従来の疫学手法は適用できないことから,データマイニングとリスク補正を組み合わせる原理と手法の開発にとりくんだ。【方法】薬効小分類ごとの使用量を説明変数に,目的変数を有害事象(死亡,血液透析の実施等)としてニューラルネットワークによるデータマイニングを行った。観察研究であるレセプト分析ではRCTが不可能なので,プロペンシティスコアを使った疑似RCTを行い検証した。プロペンシティスコアはある薬剤が投与される確率であり,性,年齢,傷病名等の患者属性を説明変数,ある薬剤の投与を目的変数とした多重ロジスティック回帰を行い,その係数より全レセプトについてある薬剤が投与される確率を計算,同程度の確率の者同士5段階にわける。そして同グループ内で投与群と非投与群との間で,死亡等の有害事象の頻度の有意差検定を行う。【結果】2つのデータマイニング手法の組み合わせが有害事象を検出する上で有効と結論された。1)ニューラルネットワークにより,たとえば死亡,人工透析といった有害事象の原因と疑われる薬剤をリストアップする。2)疑われた薬剤が投与される確率(プロペンシティスコア)で患者を層別化し,同じ確率の患者同士の間で,疑われる薬剤の投与群,非投与群間で有害事象の発生率を比較する。この疑似RCTにより,薬剤と有害事象の因果関係を検証する。【考察と今後の展開】ニューラルネットモデルは因果関係を説明できない点が最大の弱点だが,リスク補正による疑似RCTを組み合わせて因果関係を検証する,ことにより,レセプトのような観察データから稀で予測困難な有害事象を検出する手法は可能である。来年度はデータマイニングの条件や対象となる有害事象をいろいろに変化させ,手法の改善を進める。詳細はhttp://jdrug.com参照。薬剤の有害事象をレセプト傷病名から検出するためのデータマイニング指標として「因果関係度」を考案した。1)薬剤と傷病名との総組合せ(直積,デカルト積)を算出する。
低次元強相関電子系およびスピン系におけるスピンギャップ形成に関する理論的研究

平成9年度から引き続き、平成10年5月まで:摂動的繰り込み群法を用いて「擬1次元有機導体系における次元クロスオーバーの問題」に取り組み、弱く結合した鎖型伝導体におけるウムタラップ散乱の効果を議論した。この結果、ウムタラップ散乱が引き起こすモット絶縁化(電荷ギャップ形成)への傾向が1粒子コヒーレンス発現を強く抑制し、代わって2粒子コヒーレンス発現に伴う反強磁性相転移が可能であることを示し、論文にまとめた。平成10年6月-9月:繰り込み群の手法に基づいて「有限エネルギースケールで平坦な1粒子分散が関与する2次元電子系における準粒子ウェイトの異方的繰り込み効果」を考察し、論文にまとめた。これは、2次元電子系において2ループレヴェルでの繰り込み群解析を整合的に実行した最初の例であり、繰り込み群法に基づく2次元電子系の理解を進める上での手がかりとして、平成10年夏にイタリア・トリエステ国際理論物理学研究センターで行われた「強相関電子系における未解決問題に関するワークショップ」において実りある反響を得た。ここで得られた結果は、銅酸化物高温超伝導体において実験的に示唆されている異方的電荷擬ギャップ現象と矛盾しない。平成10年9月-平成11年1月:擬1次元有機導体TM系の相図を、転移転より高温側の金属相の準粒子コヒーレンスの有無という観点から議論し、論文にまとめた。平成10年1月-平成11年3月現在:「擬1次元系におけるアンダーソン局在とモット絶縁化の競合に対する次元性効果」および「局在スピン間相互作用とハバード型相互作用を包摂する有効ラグランジアンで記述される系の繰り込み群解析」の問題を研究中である。1.梯子型伝導体におけるスピンギャップ形成と圧力下超伝導発現機構の解明平成8年の、秋光グループ(青山学院大)による高圧下での梯子型超伝導の発見は、銅酸化物高温超伝導発現機構解明へ向けての重要な手がかりとして脚光を浴びた。この現象に関し、摂動的繰り込み群法に基づく次元クロスオーバーのスケーリング理論の観点から、圧力下超伝導発現の説明に成功した。本研究で、本科学研究費研究課題に含まれる「低次元強相関電子系におけるスピンギャップ」と次元クロスオーバーの関係が明らかにされた。本研究結果は、レター論文としてJournal of Physical Society of Japanの1997年12月号に掲載された。議論の詳細を記述した本論文が、同誌1998年5月号に掲載決定済みである。また、「第9回多体理論の進展に関する国際会議(1997年7月シドニー、オーストラリア)」および「高圧力の科学と技術に関する国際会議(1997年8月京都市)」の二つの国際会議において本研究に関する発表を行い、プロシ-デイングスとして論文発表した。2.擬1次元有機導体におけるモットギャップ形成と次元クロスオーバー圧力下の磁気秩序相のクロスオーバーが大きな問題となっている。これに対し、擬1次元有機導体TMTTF、TMTSF塩におけるモット電荷ギャップ形成と次元クロスオーバーの関係を、摂動的繰り込み群法に基づくスケーリング理論で扱い、実験的に示唆されているスピン密度波状態間クロスオーバーを隔てるクロスオーバー境界が存在することを初めて示した。本研究の結果は、レター論文として現在Journal of Physical Society of Japanに投稿中である。
細胞間相互作用の解明に向けたマイクロ流体プローブ集積型アッセイツールの構築

本研究では、細胞間相互作用に代表される細胞集団のコミュニケーションによる秩序形成ロジックの解明に向けた新規のアッセイツールとして、細胞集団の任意の微小領域の細胞のみに局所的な液性刺激操作が可能なマイクロ流体プローブ機能を集積化し、細胞間相互作用に伴う振る舞いを観察可能な細胞アッセイシステムの構築を目的とした。前年度までにマイクロ流体プローブ集積型デバイスを構築し、細胞集団に対して単一細胞スケールでの液性刺激が実現可能なことを有限要素法による流体シミュレーションや蛍光色素を用いた流体操作実験により実証した。平成26年度は、主に細胞を用いた本デバイスの応用検討を実施した。具体的には、流路内の任意の部位の細胞を回収し生化学的な解析を実施するために、本デバイスの技術を活用して、トリプシン溶液の濃度を部位局所的に制御することで任意の部位の細胞のみをマイクロ流路内から回収することに成功した。また、細胞間相互作用の可視化に向けて、細胞内カルシウム濃度変化をFRET(Fluorescence Reasonance Energy Transfer)で観察可能な細胞株を樹立し、デバイス内への導入が完了した。この実験系を用いて、細胞間のカルシウム濃度変化の観察実験にも着手することができた。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、細胞集団の秩序形成ロジックの解明に向けた新規のツールとして、細胞集団の微小部位に対して局所的な液性刺激が可能なマイクロ流体プローブを搭載し、細胞間相互作用に伴う挙動を逐次的に観察可能な細胞アッセイシステムの構築を目的としている。今年度は、本システムの基盤部分となるマイクロ流体プローブ集積型のマイクロ流体デバイスを開発した。1個数個単位の細胞に対する液性刺激を実現するために、数ミクロンオーダーの高空間分解能を持つマイクロ流体プローブの実現を目指して、有限要素法を用いた流体シミュレーションにより、プローブ流路のサイズや液体注入量や吸引量などの最適化検証を行った。このシミュレーションの結果を基に、実際にマイクロ流体プローブ集積型のマイクロ流体デバイスを設計し、作製を行った。このデバイスは、微細構造の形成が容易で、なおかつ酸素透過性・光学特性が良く細胞の培養・観察に適したシリコーンゴムの一種であるPDMS(ポリジメチルシロキサン)とガラス板を貼り合わせて構成した。本デバイスでは微量かつ高精度な流体制御が必要となるため、高分解能ステッピングモータを有するマイクロシリンジポンプも企業と共同開発し、システム化に向けた制御系も同時に確立した。開発したデバイスの流体力学的な機能評価は、蛍光色素溶液を利用した計測実験により実施した。本実験によって得られた実験結果と流体シミュレーションの結果を比較したところ、これらの結果が一致しており、マイクロ流路内の液性因子制御手法の最適化検討に流体シミュレーションが有効であることを示した。さらに、デバイス内で培養した細胞への液性刺激を想定した蛍光染色試験も実施し、単一細胞レベルでの液性刺激が可能であることを示した。想定外の大きな問題もなく、研究計画の内容に準じて、研究を実施できている。平成25年度に開発したデバイスを共焦点顕微鏡システムに集積化すると共に、カルシウム刺激応答性能を持った細胞株やマウスiPS細胞(人工多能性幹細胞)を用いた部位局所的な液性刺激実験及び細胞応答の伝搬現象の観察実験を行う。この実験で得られた細胞集団の挙動の様子から数理モデルを構築し、多能性幹細胞の発生秩序のロジック解明に迫る。
現代社会における公正の理念とその射程

本研究では、現代社会において要請されている「公正」な社会制度の基本理念は何かということを平等と自由の観念の哲学的反省を通じて明確にするという問題関心に立って、それらを最大限に調和させうる「公正」の内容を理論的に明確にすることが試みられた。そこでは、まず人々の要求が、その実現の場との関係から政治、社会、経済の三つの領域に関わるものとして範疇化されると共に、その一方で、それぞれの実現の次元として、人々の活動の相としての活動資格、活動能力、活動結果の側面でも範疇化されると捉え、制度的な規制や保障の対象となる人々の要求を立体的に把握することがなされた。このような見方を前提すると、人々に対する平等や自由の保障は、二つの範疇化が組み合わさって形づくられるマトリックスの局面に応じて、厚いものから薄いものまで程度を異にする多元的な性格を有するものとして示されることになる。そして、この多元的保障の枠組それ自体こそが「公正」という価値の内容として提示されうるのである。そこでは、平等と自由とは保障局面と保障程度に応じて相対的に整序されることになり、この帰結として、従来の哲学的自由論あるいは平等論における、消極的自由と積極的自由の対立や、機会の平等と結果の平等との対立という問題についても、それらを統一的な枠組の内で調和させるという理論的可能性を示すものとなる。残された問題は、この理論的研究を基礎としながら、「公正」な社会制度の構想がいかなる具体的帰結を生むことができるかを幾つかの具体的問題に則して探究することである。特に取り上げたいのは、外国人や先住民の政治的平等権の認知、企業の経済活動の自由と環境権との調整、そして福祉における公的保護と自助とのバランスといった問題であるが、これらは次年度以降の研究課題である。
磁界測定による半導体関連新素材の細胞障害性評価

昨今、半導体産業では、新規物質の利用が顕著であり、一見極めてクリーンに見える半導体産業における身体上の危害も危惧されている。光半導体や半導体レーザーに用いられているガリウム砒素(GaAs)については、経気道暴露の危険性が唱えられ、動物実験では、病理組織学的に肺障害を引き起こすことが観察されている。本研究グループは、数年来肺磁界測定を用いて、種々な化学物質の肺障害性評価を行ってきたが、家兎の気管内に注入した酸化鉄の緩和(磁化後に観察される急速な残留磁界の減少)やクリアランスを指標に用いて、同時に注入したGaAsによる肺障害性を観察した。本研究では、ハムスターの気管支肺胞洗浄により得た肺胞マクロファージにin vitroで酸化鉄を貧食せしめた後磁化し、緩和を検討することにより同時に加えたGaAsによる細胞障害性を評価した。さらに形態学的な評価を行うと共に、古典的に細胞障害性評価に用いられているLDH放出を併用した。その結果、対照に比較し、GaAs20μg/ml添加により緩和は著しく遅延した。GaAs2、4、10μg/ml添加実験によりこの所見は量依存的であることが確かめられた。GaAsはガリウムと砒素の化合物であるので、どちらの元素が緩和の遅延に関与しているかを明らかにするため、酸化ガリウム20μg/mlを添加したが、緩和の遅延は認められなかった。したがって砒素が緩和に影響していることが推察された。形態学的には、透過型電子顕微鏡像から、GaAs添加により細胞膜および細胞小器官の変化が観察された。また逸脱LDH値は、四三酸化鉄のみと酸化ガリウム添加では、ほとんど認められなかったが、GaAs添加では高値を示した。GaAsだけでなく、石灰石、石綿およびその代替え品である酸化チタン、炭化ケイ素についても同様の方法で検討した。近年我が国の産業は著しい発展を遂げ技術の先端化に伴ない、半導体産業の現場に於いても関連物質の生体に及ぼす影響等に関する評価が、労働衛生の面からも重要視されている。我々は平成5年度来の研究に基づき、小動物肺胞マクロファージの異物認識・処理能力を利用し、小谷教授によりin vitroの実験系用に考察・開発された磁界測定装置を用いて細胞運動をとらえ、緩和を指標とした細胞毒性を検討し、in vivo、即ち家兎における成績と一致する結果を得て来た。又、細胞質由来の逸脱酵素としてLDH活性値測定と、細胞死に至る形態学的変化についても緩和と併せ検討して来た。その結果、半導体関連物質の細胞毒性は、GaAs、Ga_2O_3の順に強く、又、濃度依存症であることが示された。本研究では、磁界測定による残留磁界の急速な低下(緩和)を指標として半導体関連物質の細胞毒性評価を行うことを目的とし、小動物の培養肺胞マクロファージに標識としてのFe_3O_4に加え、InP、InAs、有機Snなどの半導体関連物質を貧食せしめ、磁界測定装置を用いて外部磁化後、緩和への影響を検討する一方で、LDH、βグルクロニダーゼ等の逸脱酵素を測定し、又、光学・電子顕微鏡レベルでの細胞変性ないし細胞死を観察した。その結果、GaAsの細胞障害性については、既に報告して来たごとく、磁界測定、LDH活性値測定及び形態学的観察のいずれにおいても投与量依存症であった。一方、InP、InAsは、磁界測定において緩和が認められたのに対し、逸脱LDH活性値測定においては量依存性に高値を示した。又、形態学的観察においては細胞質の変性ないし壊死を煩わせる所見を得た。

以上、InP、InAsの肺胞やその他の因子についても検討を重ねてゆきたい。更に、当該物質のみならず石灰石粉末、未知の化学物質等の安全性・評価へも応用してゆきたい。本研究では、磁界測定による残留磁界の急速な低下(緩和)を指標として半導体関連物質の細胞毒性評価を行うことを目的とし、小動物の肺胞マクロファージに標識としてのFe_3O_4に加え、InP、InAs、有機Snなどの半導体関連物質を貪食せしめ、磁界測定装置を用いて外部磁化後、緩和への影響を検討する一方で、LDH、βグルクロニダーゼ等の逸脱酵素を測定し、又、光学・電子顕微鏡レベルでの細胞変性ないし細胞死を観察した。その結果、GaAsの細胞障害性については、既に報告して来たごとく、磁界測定、LDH活性測定値及び形態学的観察のいずれにおいても投与量依存的であった。一方、InP、InAsは、磁界測定において緩和が認められたのに対し、逸脱LDH活性値測定において量依存的に高値を示した。又、形態学的観察においては細胞質の変性ないし壊死を思わせる所見を得た。以上、InP、InAsの肺胞マクロファージに及ぼす作用としては細胞質への毒性が考えられる。今回我々は、わが国の国土開発に不可欠なセメントの主原料としての石灰石粉塵についてin vitroでハムスターの肺胞マクロファージに及ぼす障害性を前回同様、細胞磁界測定、逸脱LDH活性値測定、形態学的観察により評価検討し、また、in vivoにおいて、家兎を用いて石灰石粉末を気管内注入し磁界測定を行い形態学的観察も行った。in vitroおよびin vivoにおける石灰石粉末の肺胞マクロファージおよび肺組織への障害性は殆ど無視できる結果を得た。これは、日本の石灰石は比較的純度が高くけい肺の原因となる遊離ケイ酸の含有量は一般の鉱物と異なり少ないとされている。また、この結果を支持する報告も多々ある。今後は、これら結果の原因、機序等をアポトーシスの観点も含め検討を重ね、更に、未知の化学物質等の安全性・評価へも応用してゆきたい。本研究では、磁界測定による残留磁界の急速な低下(緩和)を指標として半導体関連物質の細胞毒性評価を行うことを目的とし、小動物の肺胞マクロファージに標識としてのFe3O4に加え、InP、InAs、有機Snなどの半導体関連物質を貪食せしめ、磁界測定装置を用いて外部磁化後、緩和への影響を検討する一方で、LDH、βグルクロニダーゼ等の逸脱酵素を測定し、又、光学・電子顕微鏡レベルでの細胞変性ないし細胞死を観察した。その結果、GaAs障害性については、既に報告して来たごとく、磁界測定、LDH活性測定値及び形態学的観察のいずれにおいても投与量依存的であった。
膵炎に関連する特異蛋白の病理生理的および臨床的意義の解明

PSP/reg蛋白に対する特異抗体を用いて確立したEIA法を用いて,血清および膵液中の本蛋白を測定し,その臨床的意義を検討した.血清中本蛋白は急性膵炎100%,慢性再発性膵炎59%に上昇がみられ,通常の慢性膵炎30%に比べて有意の高率であり,その異常率はelastase1よりも高率であった.膵炎発作後およびERCP後の血清中の本蛋白の推移はamylaseに比して,上昇の遷廷する傾向がみられた.また,膵癌54%,胃癌33%,肝細胞癌38%,胆道癌50%と癌患者血清でも上昇がみられ,癌切除後にいずれも明らかに低下した,同様の抗体を用いた免疫組織学的検討で軽度から中等度障害の慢性膵炎で本蛋白の発現は増加するが,高度障害では低下する傾向がみられた.また,胃癌,大腸癌,膵癌,胆道癌の組織でも本蛋白は5060%に発現していた.以上より,血清PSP/reg蛋白は膵炎で高頻度に上昇し,鋭敏な膵障害の指標にもなるものと考えられた.一方,膵液中のPSP/reg蛋白値は対照群、非石灰化慢性膵炎,石灰化慢性膵炎,膵癌の各群で明らからな差異はみられず,膵液中の本蛋白の測定には臨床的意義は認められなかった.消化器疾患でin situ hybridizationとRT-PCRにより,pancreatitis-associated protein (PAP) mRNAの検討を行った.PAPは小腸以外に正常では発現はみられないが,消化器系の癌ではかなりの頻度で発現していた.これは癌細胞の脱分化現象を反映した異所性発現と考えられた.ラットの自然発症慢性膵炎においてPAPの発現を検討したところ、慢性膵炎の病像を呈する前に本蛋白の発現がみられ,柴胡桂枝湯投与群では膵炎の変化は軽度で,PAPの発現は認められず,PAPの動態は慢性膵炎の早期発見や治療効果の指標になると思われた.PAPcDNAを組み込んだプラスミッドを大腸菌に導入し,PAPのりコンビナント蛋白の作製に成功した.今後,抗体を作製し,その臨床的応用をすすめる予定である.PSP/reg蛋白に対する特異抗体を用いて確立したEIA法を用いて,血清および膵液中の本蛋白を測定し,その臨床的意義を検討した.血清中本蛋白は急性膵炎100%,慢性再発性膵炎59%に上昇がみられ,通常の慢性膵炎30%に比べて有意の高率であり,その異常率はelastase1よりも高率であった.膵炎発作後およびERCP後の血清中の本蛋白の推移はamylaseに比して,上昇の遷廷する傾向がみられた.また,膵癌54%,胃癌33%,肝細胞癌38%,胆道癌50%と癌患者血清でも上昇がみられ,癌切除後にいずれも明らかに低下した,同様の抗体を用いた免疫組織学的検討で軽度から中等度障害の慢性膵炎で本蛋白の発現は増加するが,高度障害では低下する傾向がみられた.また,胃癌,大腸癌,膵癌,胆道癌の組織でも本蛋白は5060%に発現していた.以上より,血清PSP/reg蛋白は膵炎で高頻度に上昇し,鋭敏な膵障害の指標にもなるものと考えられた.一方,膵液中のPSP/reg蛋白値は対照群、非石灰化慢性膵炎,石灰化慢性膵炎,膵癌の各群で明らからな差異はみられず,膵液中の本蛋白の測定には臨床的意義は認められなかった.消化器疾患でin situ hybridizationとRT-PCRにより,pancreatitis-associated protein (PAP) mRNAの検討を行った.PAPは小腸以外に正常では発現はみられないが,消化器系の癌ではかなりの頻度で発現していた.これは癌細胞の脱分化現象を反映した異所性発現と考えられた.ラットの自然発症慢性膵炎においてPAPの発現を検討したところ、慢性膵炎の病像を呈する前に本蛋白の発現がみられ,柴胡桂枝湯投与群では膵炎の変化は軽度で,PAPの発現は認められず,PAPの動態は慢性膵炎の早期発見や治療効果の指標になると思われた.PAPcDNAを組み込んだプラスミッドを大腸菌に導入し,PAPのりコンビナント蛋白の作製に成功した.今後,抗体を作製し,その臨床的応用をすすめる予定である.PSP/reg蛋白に対する特異な単クローン抗体を用いて確立した、サンドイッチEIAを用いて、膵疾患を中心とした各種患者血清および内視鏡的に採取した膵液中のPSP/reg蛋白を測定し、その動態を検討すると共にその臨床的意義を明らかにしようとした。その結果、血清PSP/reg蛋白は膵疾患で有意に高値を示し、急性膵炎100%、慢性再発膵炎59%に上昇が見られ、その異常率は通常の慢性膵炎30%に比べて有意に高率であった。膵炎発作後およびERCP後の血清PSP/reg蛋白の推移はamylaseに比して、上昇の遷延する傾向がみられた。他の良性疾患では腎不全100%、肝硬変43%に異常上昇がみられた。また、膵癌54%、胃癌33%、肝細胞癌38%、胆道癌50%と各種消化器癌患者血清でも異常高値例がみられ、癌切除後にはいずれも明らかに低下した。膵疾患々者血清でelastase1も同時に測定し,その上昇率を比較するとPSP/reg蛋白で58%、elastase1で40%と前者でより高率であった。