hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
数論的微分方程式から決まる数論多様体の局所的・大域的研究

一般高次超幾何関数を周期積分に持つ射影直線上の数論的カラビ・ヤウ多様体族を構成し、ベッチ、ド・ラム、エタール、クリスタリンの各実現に対する相対コホモロジーを決定した。この多様体族は、楕円曲線のルジャンドル族の高次元化である。具体的に与えられる特異点解消によりカラビ・ヤウ族が得られ、0の周りでこの族は半安定的な退化を持つ。重みスペクトル系列を適用して、コホモロジーが計算できる。さらに、有理ファイバーのモジュラー性に関する結果も得た。平成21年度の研究において次の結果を得た。1.高次ガウス超幾何関数を周期積分に持つ射影直線から3点0,1,∞を除いた代数曲線上のカラビ・ヤウ多様体族(ガウス超幾何カラビ・ヤウ族とよぶ)の構成とその相対的コホモロジーの決定およびモジュラー性などの数論幾何への応用2.代数曲線上のFアイソクリスタルの形式解の対数的増大度に関するドウォーク予想の部分的解決と対数的増大度とフロベニウス傾きが一致する条件1の研究は当研究課題の連携研究者の山内卓也氏との共同研究で、数論的半安定族の構成、一般点におけるピカール数の決定、代数的サイクルとコホモロジー環の関係に成果を得た。また、モジュラー性など数論幾何学への応用も与えた。ガウス超幾何カラビ・ヤウ族は、楕円曲線のルジャンドル族の自然な拡張になっていて、高次元の数論的多様体の具体例を与えた重要な萌芽的研究である。多様体族としての特異点解消や数論的半安定族を利用したコホモロジーの計算など、技術的にも意義深く、この多様体族の数論幾何学へのさらなる応用は今後の課題である。2の研究はパドバ大学のキアレロット教授との共同研究で、(a)生成点における有界Fアイソクリスタルがフロベニウス傾きフィルトレーションに関して分裂することと(b)PBQ加群の場合に対数的増大度とフロベニウス傾きが一致することを証明した。この結果、ドウォーク予想の帰納的な扱いが可能になり、解決に向けた重要な進展を得た。一般化された超幾何関数を周期積分に持つZ[1/2]上の射影直線から3点0,1,∞を除いたスキームT上の滑らかで射影的なカラビ・ヤウ多様体族を構成して、その幾何的および数論的性質に関して成果を得た。この多様体族は、Legendreの楕円曲線族の高次元化である。1/2,...,1/2;1,...,1を指数に持つ一般化された超幾何関数はT(C)上のある開多様体上のGauss-Manin接続の0のまわりでの正則解であることはよく知られた事実である。研究代表者の都築はこの接続を数論幾何的に解釈して、2次被覆の性質を利用することにより、n次元の数論的なカラビ・ヤウ多様体族を構成して、そのコホモロジーが相対的な輪体と超幾何局所系で構成されることを決定し、この結果をパドバ大学で開催された数論幾何の研究集会で発表した。連携研究者の山内はこの多様体族の有理数体上の2以外にサポートを持つ点のファイバーがポテンシャルに保型的であることを示し、付随するL関数の関数等式を決定した。高次元の代数多様体の数論は、アーベル多様体やK3曲面(2次元のカラビ・ヤウ多様体)の場合を除いてほとんど研究されておらず、この結果はその先駆けになものである。高次元の非自明な多様体でコホモロジーが決定されている例はわずかであり、そのL関数がわかっている例はほとんどない。また、この多様体族は数理物理学との関係においても面白いものになると見込まれる。一般化されたn次超幾何関数を周期積分に持つZ[1/2]上の射影直線から3点0,1,∞を除いたスキームT上の滑らかで射影的数論的カラビ・ヤウ多様体族を構成して、その幾何的および数論的性質に関して成果を得た。この数論的族は、楕円曲線のLegendre族の高次元化にあたる。研究代表者の都築は一般化された超幾何関数を導く反復積分を数論幾何的な操作に置き換え、2次被覆の性質を利用することにより、n次元の数論的なカラビ・ヤウ多様体族を構成して、そのコホモロジーが相対的な輪体と超幾何局所系で構成されることを示し、ベッチ数の母関数を決定した。連携研究者の山内はこの多様体族の有理数体上のファイバーの性について考察し、有理数体や総実代数体上の潜在的保型性を示し、付随するL関数の関数等式を決定した。この結果を、2011年11月に数理研で開催された研究集会「代数的整数論とその周辺」で講演した。現在論文執筆中である。

高次元の代数多様体の数論は、アーベル多様体やK3曲面(2次元のカラビ・ヤウ多様体)の場合を除いてほとんど研究されていない。この例は、Legendre族の極めて自然な高次元かであり、それにもかかわらず今まで知られていなかった例である。一般超幾何関数は、解析的・幾何学的な性質からのアプローチも可能で、詳細な研究が可能な対象である。今後、さらなる数論的性質の研究の対象になるものである。また、数理物理学との関係においても面白いものになると見込まれる。
鎖状系立体制御のための新方法論の開発とその応用

有機銅-βF_3複合反応剤とγ-メシロキシα,β-不飽和エステルとの反応により、アンチSN2^1型式で反応したα-アルキルβ,γ-不飽和エステルが得られる。この1,3-キラリティ転写は超高収率超高選択的に進む。この方法を用いて3級及び4級炭素中心での不斉誘起を行なった。また、非対称ジビニルカルビノ-ルの不斉合成にも成功した。現在はこの手法をペプチドイソスタ-の不斉合成に応用中である。γ位に不斉点をもつαβ不飽和エステルへの有機銅の共役付加により1,2-不斉誘導が発現するが、このジアステレオ選択性について系統的に研究した。γ-ベンジロキシ誘導体ではオレフィンのE,Z立体化学が生成物の立体選択性を支配することを見い出し、これにより新しい不斉誘導のモデルを提案した。また、γ位にフエニル基とメチル基を有する系では、反応試剤の種類により立体選択性が支配された。すなわち、7プラ-トではシン体がアルキル銅ではアンチ体が得られた。このことより、一電子移動を経る場合と通常の求核付加とでは立体選択性が異なると判断した。同様な観測は共役還元でも認められ、ヒドリド還元と一電子移動還元とでは立体選択性が逆転した。このことから1,2-不斉誘導および不斉還元の新しいモデルを提出した。有機金属-ルイス酸複合系とアシルイミニウムイオンとの反応により高い非環状系立体制御が達成できることが判明した。またイミニウムイオンのα位に不斉点をもつ場合は、高い1,2-不斉誘導が起こった。以上の反応を利用してスタチンの合成を行なった。また有機鉛-ルイス酸複合系がこの様な1,2-及び1,3-不斉誘導に極めて有効であることも判明した。リチウムNベンジルトリメチルシリルアミド(LSA)がα,β不飽和エステルの立体選択的共役付加反応剤として有用であることを見い出した。これを用いてE,Z-エノラ-ドの立体分枝合成が100%の高選択性で達成できた。γ,δーDioxygenated(E)-d,B-enoates(1)を有機銅ールイス酸複合反応剤と反応させると2が超高率的に生成することが判明したほぼ100%e.e.,100%収率に近い値で1,3ー木斉転写が達成されたことになる.1→2への変換はMe基について示されているが,Bu基についても超高率的に1,3ー木栄転写が可能である.Schemelには反応の概要が示してある.脱離基OR^3としてはメシル基が最高の結果を与えた.ルイス酸(BF_3)が存在しない場合や,トシル基を脱離基に用いた場合は副生成物(還元体やγーアルキル体)が同時に生成する.アセチル基が脱離基の場合は還元体が主生成物となる.3cは7に97%化学収率,99%以上のd_1e_1で変換できる. 7の立体構造は8に導いて決した.4cは10に96%

化学収率,99%以上のd.e.で変換され,さらに11に導いて立体構造を決定した.反応は全てanti-Sn2'型で進み,脱離基OR^3の反対側の面から攻撃が起こることがわかった.なお,出発原料の3および4の全ての光学活性体(4種類)をスレオニンから合成する方法も開発しており,7および10の全ての光学活性体(4種類)を99%e.e.以上の超高純度で合成できるようになった.この光学活性building blookを用いて,さらにcomplex moleculesを超高率的に合成することを試みている.なお,出発原料5はxyloseより合成できる.非環状系のケトン(1)をヒドリド還元すると(例えばLiAlH_4)クラム異性体(2)を優先的に生成する。これに対し(1)を電子移動経由の反応で還元すると、アンチクラム体(3)が優先的に得られることを見い出した(式1)。詳細な結果を表1にまとめた。LーセレクトリドやLiAlH_4では例外なくクラム体が得られる(entries1、2、7、8、12、15、18)。一方、Liー液体アンモニア、N_2ーエタノール、サマリウムアイオダイドなどを用いる還元ではアンチクラム体が優先する。また、γ位に不斉点をもつα、βー不飽和カルボニル誘導体に有機銅化合物を共役付加させると通常はアンチ付加体が生成するが、電子移動過程を経由して付加する場合はシン付加体が得られることが判明した。この様に共役付加の立体選銑性は試薬の電子供与能力(RCuかR_2CuLiか)に依存する。一方で、マイケル受容体の電子の受け入れやすさによっても立体選択性が支配される。たとえば、還元電位が-1.52eVのニトリル誘導体では電子移動によりシン体が生成し、還元電位が-2.0eV程度のエステル誘導体では直接的な求核付加反応によりアンチ体が優先的に生成する。αーエトキシアーバメ-トをルイス酸存在下に有機鉛、亜鉛、銅化合物と反応させると、αーアルキル化されたカ-バメ-トが得られる。出発原料のαーエトキシ体は対応するイミンから容易に得られ、また生成物の脱エトキシカルボニル化も容易に行える。従って、上記条件下でイミンのαーアルキル化が進行したことになる。α位に不斉点をもつイミンで行なったところ90%以上の選択性で1,2ー不斉誘導が達成された。アシルイミニウムイオンとγ位に酸素原子を有するアリルスズとのルイス酸存在下の縮合反応により、アミノアルコ-ルが好収率で得られた。一般的にはシン選択性が得られ、場合によっては100%の選択性が達成された。この手法を用いてラセミ体のスタチン合成が達成できた。リチウムNベンジルトリメチルシリルアミド(LSA)をメチルクロトネ-トに共役付加させ(-78°C、THF中)ればZー体のリチウムエノラ-トが得られる。これを水でプロトネ-ションしLDAで再び脱プロトン化すればE一体のリチウムエノラ-トが得られる。従って共役付加法ではZー、脱プロトン化法ではEーとなり立体分岐合成が出来る。生成した両エノラ-トはアルデヒドとのアルド-ル反応によりβーアミノーβ′ーヒドロキシエステルを与える。γ位に不斉点をもつエチリデンマロネ-ト及びマロノニトリルをヒドリト還元剤またはリチウムーアンモニア条件で共役還元すればアンチ体が得られる。一方、パラジウムー炭素触媒存在下に水素添加すればジン体が得られる。後者のジアステレオ選択性はパラジウムとγ位のフェニル基との相互作用によると考えられる。有機銅ーBF_3複合反応剤とγーメシロキシα、βー不飽和エステルとの反応はアンチSN2′型式で進行し、αーアルキルβ、γー不飽和エステルが高収率高選択的に得られる。この1、3ーキラリティ-転写反応を利用して非対称ジビニルカルビノ-ル誘導体を合成した。
植物病原糸状菌の光センシングに関わる光受容体の解明と 光応答の多様性に関する研究

イネごま葉枯病菌を用いて、光形態形成に関与すると考えられるフィトクロム様光受容体遺伝子、クリプトクロム様光受容体遺伝子、VeA遺伝子、及び、LaeA遺伝子のクローニングと機能解析を行なった。また、イネごま葉枯病菌の分生胞子形成を促進する糸状菌を新たに発見するとともに、キュウリ褐斑病菌においても、イネごま葉枯病菌と同様にメラニン合成系遺伝子の発現が近紫外線照射によって増加することを明らかにした。イネごま葉枯病菌をモデルとして、植物病原糸状菌が光環境を認識するための光センシングに関わる光受容体と光反応の多様性を明らかにすることを目的として研究を行った。イネごま葉枯病菌を用いて、近紫外線照射により発現が増加する遺伝子のスクリーニングを行ない、50以上の新規な光応答性遺伝子の存在を明らかにした。一方、アグロバクテリウムを用いた形質転換系について検討を行ったが、イネいもち病菌では、多くの形質転換体を得たのに対して、イネごま葉枯病菌では、アグロバクテリウムを用いた形質転換体はまったく得られなかった。このことは、糸状菌の種類によって、形質転換系の効率が異なることを示しており、更なる検討が必要と考えられる。次に、発光ダイオード(LED)を用いた光応答の解析系を確立し、植物病原糸状菌における菌叢生育・胞子形成・色素形成等の形態的特徴について調査するとともに、光応答性遺伝子の発現解析を行なった。特筆すべき点として、各種植物病原糸状菌における光応答を、メラニン合成系遺伝子を指標にして解析した結果、イネごま葉枯病菌だけでなく、イネいもち病菌、キュウリ褐斑病菌、キュウリ炭そ病菌のいずれの植物病原糸状菌においても、メラニン合成系遺伝子の発現が、近紫外線によって増加することを確認したことから、紫外線受容体及び紫外線による光形態形成は、植物病原糸状菌に幅広く存在することが示唆された。植物病原糸状菌が光環境を認識するための光センシングに関わる光受容体と光反応の多様性を解析することにより、植物病原糸状菌における光応答の共通点と相違点が明らかになり、このことが、将来的に、光を利用した「植物病原糸状菌」側からの新しい植物保護技術の開発につながることが期待される。イネごま葉枯病菌では、これまでに、青色光受容体遺伝子(BoBLR1/BoBLR2)、及び、オプシン様光受容体遺伝子(BoOPS1/BoOPS2)をクローニングしている。今回、イネごま葉枯病菌から、PCR-based Cloningにより、フィトクロム様光受容体遺伝子(BoPHY1)、及び、クリプトクロム様光受容体遺伝子(BoCRY1)をクローニングした。本研究により、イネごま葉枯病菌の光センシングに関わる光受容体の存在が概ね示されたものと考えられた。さらに、イネごま葉枯病菌から、これら光受容体の足場タンパク質と考えられるVeAの遺伝子(BoVeA)、及び、その下流の二次代謝制御因子と考えられるLaeAの遺伝子(BoLaeA)をクローニングした。これら遺伝子破壊株を作出するため、アグロバクテリウムを用いた形質転換系の確立を昨年度に引き続き検討したが、イネごま葉枯病菌では、形質転換体を得ることができなかったため、今後、従来のPEG法により、これら遺伝子破壊株の作出を試みる予定である。また、イネごま葉枯病菌を用いて、近紫外線照射により発現が増加する遺伝子のスクリーニングを引き続き行ない、新たに30以上の新規な光応答性遺伝子の存在を明らかにした。一方、分生胞子形成に影響を及ぼす光以外の因子の探索を行った。イネごま葉枯病菌との対峙培養によって、イネごま葉枯病菌の分生胞子形成を有意に促進する糸状菌(D1菌株)を得た。この現象は,イネごま葉枯病菌とD1菌株のそれぞれの菌糸が直接接触していなくても認められたことから、何らかの物質がイネごま葉枯病菌の分生胞子形成を促進していることが考えられ、今後、この物質の単離を行う予定である。これまでに、イネごま葉枯病菌から光センシングに関係すると思われる1フィトクロム様光受容体遺伝子(BoPHY1)、2クリプトクロム様光受容体遺伝子(BoCRY1)、3オプシン様光受容体遺伝子(BoOPSA/BoOPSB)4光受容体の足場タンパク質と考えられるVeAの遺伝子(BoVeA)、及び、5その下流の二次代謝制御因子と考えられるLaeAの遺伝子(BoLaeA)をクローニングし、アグロバクテリウムを用いた形質転換によるこれら遺伝子破壊株の作出を試みてきたが、破壊株を得ることができなかった。そこで、今回、PEG法を用いた遺伝子相同置換による遺伝子破壊実験を行なった結果、すべての遺伝子破壊株の作出に成功した。

これら遺伝子破壊株の性状解析を行なった結果、BoCRY1遺伝子破壊株では菌叢生育が顕著に遅くなること、また、野生株がCM培地上で偽子のう殻様の黒い構造物を多数形成するのに対して、BoCRY1遺伝子破壊株では形成されないといった差異が示された。さらに、BoPHY1遺伝子破壊株では、暗黒培養において、野生株では通常形成されない偽子のう殻様の黒い構造物が多数形成されたことから、BoCRY1遺伝子とBoPHY1遺伝子がともに有性生殖に関与することが示された。一方、分生胞子形成については、野生株と比較して、分生胞子形成数に有意に差が見られるものもあったが、分生胞子形成誘導に紫外線が必要である点は野生株とは変わらなかったことから、紫外線による分生胞子形成誘導にこれら遺伝子は直接関与しておらず、紫外線センシングに関与する未知の紫外線受容体が存在することが推察された。一方、紫外線・青色光照射で発現量が増加する遺伝子に加えて、紫外線照射のみで発現量が増加する遺伝子を明らかにしたことから、この紫外線誘導遺伝子の発現をメルクマールとして、紫外線受容体にたどりつけるひとつの見通しが得られた。アグロバクテリウムを用いた形質転換がイネごま葉枯病菌には適用できなかったため、光受容体遺伝子の破壊株を作出できなかった。紫外線応答性シスエレメントを特定するための解析が進展しなかった。24年度が最終年度であるため、記入しない。光受容体遺伝子破壊株の作出を従前のPEG法により行なう。紫外線応答性シスエレメントの特定に向けて、複数の解析方法を試みる。
非線形解析とその応用

スペースが少いために、ここでは本研究の成果の中で、特に非線形微分方程式の解析に関連するものに記述を限定する。広島大学理学部数学教室の特長は、微分方程式関連の解析学者を多数擁していることであるが、その実力は本研究においても遺憾なく発揮され、非線形微分方程式の解析、特に定性的理論の研究において、特筆すベき大きな成果が得られた。常微分方程式について言えば、2階の半線形及び準線形の方程式の解の振動理論の進展に貢献する結果が数多く得られた。内藤学等はEmden-Fowler型の半線形方程式を考察し、それが非振動である場合に、予め指定された個数の零点を持つ解を構成することに成功し、解全体の構造を解明する重要な手がかりを得た。研究代表者等は、線形方程式の自然な拡張になっている準線形方程式と、Emden-Fowler型の拡張になっている準線形方程式の2種類の2階準線形微分方程式を考察の対象として(1)初期値問題の解の大域的存在と一意性(2)非振動解の漸近拳動と零点分布(3)すべての解が振動である状況の特徴付け(4)すべての解が非振動である状況の特徴付け(5)振動解と非振動解の共存の可能性の検討等の基本的諸問題を考究し、数々の興味深い結果を導き出すことに成功した。従来から、非線形問題を論じる場合、研究の重点は、線形の世界とは本質的に異なる非線形に特有の性質或いは現象の解析に置かれて来たが、非線形性の度合いによっては、線形の世界と酷似した非線形の世界が現出することがあるという注目すべき事実が、上記の研究の結果明らかになった。非線形常微分方程式に関する上述の結果はすべて、2階の半線形及び準線形楕円型偏微分方程式に応用され、特に非有界領域における球対称解の定性的性質に関する極めて有益な情報を提供することが示される。このような有意義な本研究を可能ならしめた科学研究補助金の支給に対し心からの謝意を表して報告を終える。
鳥の歌経験依存性シナプス可塑性に聴覚制御のコリン作動性入力はどう関与しているか?

キンカチョウの雄の幼鳥は、歌学習の臨界期に父親の歌を学習する。この歌学習には、脳内の聴覚系と発声系の相互作用が、重要なはたらきをする。しかしながら、主な歌制御中枢であるHVCとRAにおいて、聴覚系からの直接の入力はなく、聴覚系は、主に、HVC-shelf、RA-cupと呼ばれるその周辺の領域に入力していることが知られており、聴覚系と発声系の相互作用がどこで行われているのか、不思議に思われていた。我々は、この疑問に対し、次の2つの発見をした。1)聴覚系からHVC,RAへの直接の入力を見つけた。すなわち、HVCとRAのコリン作動性入力が、哺乳類のマイネルト基底核と相同なVPから来ていること、さらに、VPは、Ovという哺乳類の内側膝状体と相同な聴覚中枢路の中継核からの入力を受けていることを明らかにした。2)脳スライス切片を用いた膜電位感受性色素による電気活動のイメージングを行い、HVCの中と外(HVC-shelf)を電気刺激したところ、HVC内の刺激はHVC-shelfに大きな電気活動を起こすけれども、HVC-shelfの刺激は決して、HVCの中に電気活動を引き起こさないことがわかった。このことは、HVC-shelfは、これまで考えられていたようなHVCの入力ではなく、出力であることを示している。すなわち、HVC-shelf領域は、聴覚系と発声系の相互作用に重要な領域であると思われる。最近、Mello等は、HVC-shelfは、RA-cupを通じてOvに投射していることを明らかにした。すなわち、HVC→HVC-shelf→RAcup→Ov→VP→HVCというフィードバック・ループがある。この聴覚制御のコリン作動性入力を含むフィードバック経路が、小鳥の歌学習に、どのように機能しているか、興味ある問題である。この歌学習に、アセチルコリンが深く関わっていることは、これまで私達が見つけた次の二つの実験結果から示唆されている。(1)歌を産生する大脳歌制御中枢において、AChとその合成酵素のChATの酵素活性が、一過性に増大している(Sakaguchi &Saito,1991)。(2)鳥の歌制御中枢へのコリナジック入力は、学習記憶に重要な役割を果たしていることが知られている哺乳類のマイネルト基底核と相同なVentral paleostriatum(VP)からきている。2つの代表的な歌制御中枢RAとHVCに投射しているVPのコリナジックニューロンはVPの前部と後部にはっきりとわかれて存在している(Li & Sakaguchi,1997).以上の事実をもとにして、VPの前部と後部に逆行性ニューロトレーサー・フロロレッドを注入して、その入力の由来を調べた。その結果、視床の2つの核nucleus ovoidalis(Ov)とnucleus dorsomedialis posterior thalami(DMP)から入力を受けていることが明らかになった。この時、VPのRA投射領域とHVC投射領域は、それぞれDMPの前部と後部、Ovの内側と外側とはっきりわかれた領域からの入力を受けていた。Ovは、哺乳類の内側膝状体と相同な聴覚中枢路の中継核であり、聴覚系がコリナジックシステムを介して歌制御中枢を制御していることを意味している。

さらに、Ov→VP→RAとOv→VP→HVCの2つの経路が独立に存在していることは、アセチルコリンの歌学習に対する役割が、RAとHVCで違っている可能性があることを示唆している(Li,Zuo & Sakaguchi,1999)。歌学習へのコリナジック作用を明らかにするために成鳥で、RA投射VP領域の両側破壊を行ったが、歌に影響はなかった。現在、歌学習期のVP破壊実験にとりくんでいるが、片側破壊では、歌学習に影響がなかった。キンカチョウの歌制御中枢は、聴覚制御のコリン作動性入力が存在し、歌学習に重要な機能を果たしていることが予想される(Li,Zuo&Sakaguchi,1999)。雄の歌制御中枢RAとHVCに投射しているVPのコリナジックニューロンはVPの前部と後部にはっきりとわかれて存在している(Li&Sakaguchi)。RAとHVCは、雄は歌い雌は歌わないという行動の違いに対応した非常に顕著な性的二型性のある中枢として知られており、VPのコリナジックニューロンに雌雄差があるかどうか、ChATの免疫組織化学によって検討した。その結果、細胞の大きさ、細胞数ともに、雄の方が雌よりも大きく、その差は統計的に有意であった。しかし、雌のVPニューロンは、その標的であるHVCやRAほど退化していなかった。雌のHVCは歌の認織に関与しているという報告があリ、雌は感覚学習へのアセチルコリンの機能を調べる良いモデルになるかもしれない(Sakaguchi,Li&Taniguchi準備中)。次に、脳スライス切片を用いた膜電位感受性色素による電気活動のイメージングを行い、雌のHVC神経線維を電気刺激することによリHVCからRAへの機能的な連絡を調べた。その結果、雌にも雄と同じく、HVCからRAへの信号の伝播があるが、GABA介在ニューロンによって強く抑制されていることが明らかになった(Wang,Sakaguchi&Sokabe,1999)。現在、VPニューロンが、どのような種類の音に反応するのか、Zif-268遺伝子発現によって調べている。キンカチョウの雄の幼鳥は、歌学習の臨界期に父親の歌を学習する。この歌学習には、脳内の聴覚系と発声系の相互作用が、重要なはたらきをする。しかしながら、主な歌制御中枢であるHVCとRAにおいて、聴覚系からの直接の入力はなく、聴覚系は、主に、HVC-shelf、RA-cupと呼ばれるその周辺の領域に入力していることが知られており、聴覚系と発声系の相互作用がどこで行われているのか、不思議に思われていた。我々は、この疑問に対し、次の2つの発見をした。1)聴覚系からHVC,RAへの直接の入力を見つけた。すなわち、HVCとRAのコリン作動性入力が、噛乳類のマイネルト基底核と相同なVPから来ていること、さらに、VPは、Ovという哺乳類の内側膝状体と相同な聴覚中枢路の中継核からの入力を受けていることを明らかにした。2)脳スライス切片を用いた膜電位感受性色素による電気活動のイメージングを行い、HVCの中と外(HVC-shelf)を電気刺激したところ、HVC内の刺激はHVC-shelfに大きな電気活動を起こすけれども、HVC-shelfの刺激は決して、HVCの中に電気活動を引き起こさないことがわかった。このことは、HVC-shelfは、これまで考えられていたようなHVCの入力ではなく、出力であることを示している。すなわち、HVC-shelf領域は、聴覚系と発声系の相互作用に重要な領域であると思われる。最近、Mello等は、HVC-shelfは、RA-cupを通じてOvに投射していることを明らかにした。
腸内細菌へ介入する循環器疾患予防法の開発のための基盤研究

本研究の目的は、循環器疾患における腸内細菌叢の役割を解明し、疾患の発症予測・治療介入に利用するための研究基盤を確立することである。臨床研究から見出した、冠動脈疾患(動脈硬化)の予防に関連する可能性のある腸内細菌種(Bacteroides vulgatesとBacteroides dorei)を同定し、動物実験においての動脈硬化抑制効果を証明し、その作用機序の解明を進めて論文報告、特許出願に至っている。このBacteroides2菌種を用いた治療法として、微生物製剤としての可能性と、ある食品成分摂取で本2菌種を増加させるような一種のプレバイオティックスの使用が想定できる。両者の可能性を追究しながら、研究を推進しており、後者に関しての研究成果を論文発表した。心不全に関連する腸内細菌叢とその代謝産物の探索研究についても進めており、その一部のデータを解析した結果を用いて1本目の論文を発表した。心不全患者について、悪化した入院時(非代償期)と治療後の代償期の2ポイントで解析を行ったことで、同一の患者での腸内細菌叢と血中代謝物の変化も捉えることができて、当初の予定より幅の広い解析も行うことができた。さらに、同サンプルを用いて、文部科学省科学研究費助成事業「先進ゲノム支援」からのサポートにて「ショットガンシーケンスによる腸内細菌メタゲノム解析」を追加実施し、全腸内細菌の遺伝子情報を得ており、現在病態や代謝物との関連を解析中である。冠動脈疾患(動脈硬化)の研究に関しては、その予防に関連する可能性のある腸内細菌種Bacteroides vulgatesとBacteroides dorei菌を同定して、動物実験での動脈硬化抑制作用を証明して論文報告を行った。この成果は、研究分担者が、AMEDから研究資金を獲得し、臨床応用に向けた研究に発展している。また、その菌自体を利用した治療介入の有用性と作用機序の解明を進めており、企業と協力して、特許PCT出願にまで至っている。従って、研究の進展は予想よりも進展が早いといえる。心不全に関連する研究でも、腸内細菌叢とその代謝産物の探索研究にて、1つ目の論文を報告したが、さらに、文部科学省科学研究費助成事業「先進ゲノム支援」からのサポートを得て「ショットガンシーケンスによる腸内細菌メタゲノム解析」を進めた。より詳細な解析結果を得ており、今までの研究成果の検証とより詳細な解析で腸内細菌の機能遺伝子レベルの解析を含めて実施している。これも追加サポートによって、当初の計画より進展している。動脈硬化予防菌としてのBacteroides vulgatesとBacteroides dorei菌の研究は、別予算の研究費にて実施し、より発展性のある基礎・臨床応用に繋げる。次年度は、本来の本研究計画の最終目的であった、「循環器疾患治療のために、腸内細菌叢への介入法を臨床応用のための研究基盤を確立する」取り組みを中心に展開し、新たな介入法候補の提案を目指す。特に、心不全関連研究については、病態に関連する可能性のある腸内細菌種を数種類同定しており、一連の研究成果を、臨床現場で利用可能な「循環器疾患の発症予測法や予防法」の開発につなげるための研究基盤の確立を目指す。冠動脈疾患患者から供与いただいた糞便サンプルから抽出したDNAを解析することで、冠動脈疾患(動脈硬化)の予防に関連する可能性のある腸内細菌種(Bacteroides vulgatesとBacteroides dorei)を同定しており、その菌を用いた治療介入法の探索と作用機序の解明を進めた。当該2菌種の菌株を培養し、動脈硬化モデルマウスに週5日投与すると、動脈硬化形成を抑制することを証明した。抗炎症的に作用することは間違いなさそうであるが、現在その詳細な機序に関して検討を行っている。分かった範囲の機序に関して、特許出願まで至っている。この2菌種に注目した研究を進めていく方針であり、企業との共同研究により独自の菌株の樹立にも成功している。治療法として、示したように微生物製剤として経口投与する方法と、ある食事成分を経口投与することでBacteroides菌が増加するような一種のプレバイオティックスを使用する方法が想定できる。両者の可能性を追究しながら、研究を推進する。心不全に関連する腸内細菌叢とその代謝産物の探索研究についても患者数の制約はあったが、当初の予定通りの研究は進められ、論文への投稿準備中である。心不全患者について、悪化した入院時と治療後の代償期の2ポイントで解析を行ったことで、同一の患者での腸内細菌叢と血中代謝物の変化も捉えることができて、当初の予定より幅の広い病状や病態における差異の解析も行うことができた。冠動脈疾患(動脈硬化)の研究に関しては、その予防に関連する可能性のある腸内細菌種Bacteroides vulgatesとBacteroides dorei菌を同定し、その菌株を培養して動物実験での成果を得ている。その菌自体を利用した治療介入の有用性と作用機序の解明を進めており、特許出願にまで至った。よって、研究の進展は予想よりも早いといえる。心不全に関連する研究でも、腸内細菌叢とその代謝産物の探索研究が終了しており、当初の予定より早く進んでいる。さらに、文部科学省科学研究費助成事業「先進ゲノム支援」からのサポートを得て、上記の患者糞便から抽出したDNAサンプルを使用して「ショットガンシーケンスによる腸内細菌メタゲノム解析」を進めている。

より詳細な解析結果を次年度内に得られる予定で、今までの研究成果の検証とより詳細な解析結果を得ることで腸内細菌の機能遺伝子レベルの解析ができると考えている。本研究の目的は、循環器疾患における腸内細菌叢の役割を解明し、疾患の発症予測・治療介入に利用するための研究基盤を確立することである。臨床研究から見出した、冠動脈疾患(動脈硬化)の予防に関連する可能性のある腸内細菌種(Bacteroides vulgatesとBacteroides dorei)を同定し、動物実験においての動脈硬化抑制効果を証明し、その作用機序の解明を進めて論文報告、特許出願に至っている。このBacteroides2菌種を用いた治療法として、微生物製剤としての可能性と、ある食品成分摂取で本2菌種を増加させるような一種のプレバイオティックスの使用が想定できる。両者の可能性を追究しながら、研究を推進しており、後者に関しての研究成果を論文発表した。心不全に関連する腸内細菌叢とその代謝産物の探索研究についても進めており、その一部のデータを解析した結果を用いて1本目の論文を発表した。心不全患者について、悪化した入院時(非代償期)と治療後の代償期の2ポイントで解析を行ったことで、同一の患者での腸内細菌叢と血中代謝物の変化も捉えることができて、当初の予定より幅の広い解析も行うことができた。さらに、同サンプルを用いて、文部科学省科学研究費助成事業「先進ゲノム支援」からのサポートにて「ショットガンシーケンスによる腸内細菌メタゲノム解析」を追加実施し、全腸内細菌の遺伝子情報を得ており、現在病態や代謝物との関連を解析中である。冠動脈疾患(動脈硬化)の研究に関しては、その予防に関連する可能性のある腸内細菌種Bacteroides vulgatesとBacteroides dorei菌を同定して、動物実験での動脈硬化抑制作用を証明して論文報告を行った。この成果は、研究分担者が、AMEDから研究資金を獲得し、臨床応用に向けた研究に発展している。また、その菌自体を利用した治療介入の有用性と作用機序の解明を進めており、企業と協力して、特許PCT出願にまで至っている。従って、研究の進展は予想よりも進展が早いといえる。心不全に関連する研究でも、腸内細菌叢とその代謝産物の探索研究にて、1つ目の論文を報告したが、さらに、文部科学省科学研究費助成事業「先進ゲノム支援」からのサポートを得て「ショットガンシーケンスによる腸内細菌メタゲノム解析」を進めた。より詳細な解析結果を得ており、今までの研究成果の検証とより詳細な解析で腸内細菌の機能遺伝子レベルの解析を含めて実施している。これも追加サポートによって、当初の計画より進展している。動脈硬化予防菌になる可能性のあるBacteroides vulgatesとBacteroides dorei菌の研究を中心に展開する。次年度内に、これらの菌の抗炎症作用の詳細な機序の解明を行う。この2菌種を微生物製剤として利用するための研究を進めていく方針であるが、そのための本科研費以外の研究費の獲得も考えていく。心不全関連研究については、病態に関連する腸内細菌種を数種類同定した。その一部の菌の代謝に関連した心不全への影響が想定できており、動物実験で因果関係を明らかにする。
ケロイドおよび肥厚性瘢痕に対する遺伝子治療の開発に関する研究

ケロイド組織におけるMMPsの産生亢進が、ケロイド組織の高い代謝活性や、疼痛・掻痒感といった持続する慢性炎症症状形成に関与しているのではないかという仮説を立て、ケロイド由来線維芽細胞と正常線維芽細胞におけるMMPs産生をmRNAレベルで比較することを試みた。ケロイド由来線維芽細胞は、mRNAレベルにおいて、正常真皮線維芽細胞より有意に高くMMP-13を発現しているという結果が得られた。一方、MMP-1,8 mRNAについては、ケロイド由来線維芽細胞においては、正常線維芽細胞より有意に低い発現状況であった。ケロイドにおいては、MMP-1,8の発現が低下し、MMP-13がこれらに代わって上昇しているために、MMP-1,8の正常創傷治癒における過剰な膠原線維の吸収や上皮化促進といった機転に変わり、MMP-13の慢性潰瘍底におけるような周囲組織の改変機転がより強力に起こっていて、ケロイドの持続する慢性炎症や周囲健常皮膚への浸潤という症状の構成に関与している可能性が示唆された。さらにケロイド由来線維芽細胞におけるMMP-13の産生亢進がtretinoin(all-trans retinoic acid)を培地に加えることにより、mRNAレベルにおいても蛋白レベルにおいても著明に抑制された。さらに、実際の臨床の場において、tretinoin外用療法を行い、ケロイドの自覚症状および他覚症状に対する効果および副作用に関する検討を行い、ケロイドの平旦化・萎縮化の効果は弱いものの、疼痛・掻痒感の抑制作用が強力であり、トリアムシノロン局注療法と比較すると、より広範囲の病変に対して使用可能であり、周囲の健常皮膚・皮下組織の萎縮を起こしにくく、潮紅・落屑・糜爛形成・毛細血管拡張などの副作用については現在の技術で対処可能な可逆的なものであることが実証された。一方、MMP-1,8については、ケロイド由来線維芽細胞においてはmRNAレベルにおいて・正常真皮線維芽細胞より有意に低い発現状況であった。ケロイドにおいては、なんらかの原因によりMMP-1,8の発現が低下し、MMP-13がこれらに代わって上昇しているために、MMP-1,8の正常創傷治癒における過剰な膠原線維の吸収や上皮化促進といった機転に変わり、MMP-13の慢性潰瘍底におけるような周囲組織の改変機転がより強力に起こっていて、このことが、ケロイドの持続する慢性炎症や周囲健常皮膚への浸潤という症状の構成に関与している可能性が本研究により示唆された。また、ケロイド由来線維芽細胞におけMMP-13の産生亢進がtretinoin (all-trans retinoic acid)を培地に加えた際に抑制されるか否かの検討を行った。ケロイド由来線維芽細胞の亢進したMMP-13発現はtretinoinを培地に加えることにより、mRNAレベルにおいても蛋白レベルにおいても著明に抑制された。tretinoinは、ケロイドの持続する慢性炎症や周囲健常皮膚への浸潤という症状の改善に有効である可能性が本研究により示唆された。

ケロイド組織におけるMMPsの産生亢進が、ケロイド組織の高い代謝活性や、疼痛・掻痒感といった持続する慢性炎症症状形成に関与しているのではないかという仮説を立て、ケロイド由来線維芽細胞と正常線維芽細胞におけるMMPs産生をmRNAレベルで比較することを試みた。ケロイド由来線維芽細胞は、mRNAレベルにおいて、正常真皮線維芽細胞より有意に高くMMP-13を発現しているという結果が得られた。一方、MMP-1,8 mRNAについては、ケロイド由来線維芽細胞においては、正常線維芽細胞より有意に低い発現状況であった。ケロイドにおいては、MMP-1,8の発現が低下し、MMP-13がこれらに代わって上昇しているために、MMP-1,8の正常創傷治癒における過剰な膠原線維の吸収や上皮化促進といった機転に変わり、MMP-13の慢性潰瘍底におけるような周囲組織の改変機転がより強力に起こっていて、ケロイドの持続する慢性炎症や周囲健常皮膚への浸潤という症状の構成に関与している可能性が示唆された。さらにケロイド由来線維芽細胞におけるMMP-13の産生亢進がtretinoin (all-trans retinoic acid)を培地に加えることにより、mRNAレベルにおいても蛋白レベルにおいても著明に抑制された。さらに、実際の臨床の場において、tretinoin外用療法を行い、ケロイドの自覚症状および他覚症状に対する効果および副作用に関する検討を行い、ケロイドの平旦化・萎縮化の効果は弱いものの、疼痛・掻痒感の抑制作用が強力であり、トリアムシノロン局注療法と比較すると、より広範囲の病変に対して使用可能であり、周囲の健常皮膚・皮下組織の萎縮を起こしにくく、潮紅・落屑・糜爛形成・毛細血管拡張などの副作用については現在の技術で対処可能な可逆的なものであることが実証された。
アメリカ合衆国大統領府の法律顧問に関する公法学的研究

研究初年度である2018年度には、当初の計画に沿って、歴史的な検証に係る文献調査の作業に取り組んだ。この作業において重点的な検証期間の1つとして予定していた時期に1つにおいて合衆国で創設されていた、政府内法律家の組織構造について、これを大きく変容させる大統領命令が本年度中に示された、また、これを受けて同大統領命令により変容された事項に係る合衆国政府の対応方針として、司法省訟務長官ガイドラインも策定された。このことから、大統領命令の背景に存在する諸事項、すなわち、憲法上の大統領の権限条項、これに関わる合衆国最高裁の2010年判例、この判例を端緒とする学説上・下級裁判例上の議論状況、今後予期される争点等を整理する作業に着手した。研究期間内に新たに生じた事象であるため、評価についてはなお慎重な態度が求められるところであるが、すでにかの国においては、政府内法律家の独立・法/行政過程への大統領による政治的監督を導くものであり、Unitary Executiveの観念に親和的との理解を示す論者が存在する一方、今後予期される憲法上の論点に関しては、強い懸念を示す有力な論者が複数存在しているという状況にある。以上の作業によって得られた内容は、招待を受けたイギリス行政法研究会において報告を行った。また、刊行が決定している論文の校正段階において、本格的な検討は今後の課題としつつ、現時点での最小限の紹介を、付記として加筆するという形で行っている。他方、国内については、首長のイニシアティブという要素に着目しつつ、条例を取り上げた上で、その制定過程の検討を行った。「研究実績の概要」欄に示したとおり、研究初年度において、本研究に密接に関連する新たな事象が生じるに至った。このフォローを行う作業が新たに加わった。こうした新たな事象の発生は研究計画策定時から予測していたところであり、研究期間後半において、追加的に生じる作業を見込んだ予備期間として設定していたが、この期間に行う補完作業を、今年度内にも事象並行的に行うこととした。このため、2018年度中に完了することを予定していた事項のうちいくつかが未完了となっている。本年度の追加的作業が、研究計画において第2年次に着手すべき事項の具体的素材選択と予備的作業と重なるものとなっており、むしろ研究初年度の内容と第2年次の作業視角を連接させることとなっていることから、研究期間全体での進捗状況としては判断が難しいところであるが、初年度中の作業に未完了のものが存在することから、この分だけ「やや遅れている」と評価している。本研究の第2年度においては、初年度に予定していた作業を完了させるとともに、当初から第2年度に予定していた作業と、現下の事象の展開を並行的に検証する作業が多くの部分を重ねることから、引き続き、この検証作業を継続しつつ、大統領府内の法律家が具体的にどのような作用に携わってきたかの分析に取り組む。その際には、現下の動向が、従来との歴史的な比較においてどのような評価が与えられるべきなのか、という第3年度での総合的な評価の作業を意識しつつ、関係機関の組織や対象領域の特殊性の有無や、背景の制定法上の権限分配状況に意識を向ける必要があることを、第1年度の作業を通じて認識するにいたっている。

本年度の追加的作業が、研究計画において第2年次に着手すべき事項の具体的素材選択と予備的作業と重なるものとなっており、むしろ研究初年度の内容と第2年次の作業視角を連接させることとなっていることから、研究期間全体での進捗状況としては判断が難しいところであるが、初年度中の作業に未完了のものが存在することから、この分だけ「やや遅れている」と評価している。本研究の第2年度においては、初年度に予定していた作業を完了させるとともに、当初から第2年度に予定していた作業と、現下の事象の展開を並行的に検証する作業が多くの部分を重ねることから、引き続き、この検証作業を継続しつつ、大統領府内の法律家が具体的にどのような作用に携わってきたかの分析に取り組む。その際には、現下の動向が、従来との歴史的な比較においてどのような評価が与えられるべきなのか、という第3年度での総合的な評価の作業を意識しつつ、関係機関の組織や対象領域の特殊性の有無や、背景の制定法上の権限分配状況に意識を向ける必要があることを、第1年度の作業を通じて認識するにいたっている。本年度において発生した新たな事象に関する検討の進展と、それにともなう新たな文献の刊行が予測され、部分的には重要な文献の刊行予定が本年度中にすでに明らかになったことから、基金による次年度使用の利点を生かすべく、本年度中の文献の購入をいったん差し控え、第2年度における購入に振り向けることとした。次年度においては、この事象に関連するものに重点をシフトして、文献の購入を行うこととなる。
薬剤耐性菌を標的とした天然由来新規抗菌物質に関する合成と構造解析

薬剤耐性菌に対する新規抗菌剤となり得る天然物の合成研究を行った。薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を有すセスキテルペンに関しては、これまで達成しているタンデム型ラジカル環化反応による骨格合成を応用しラセミ体合成の効率化と光学分割のための基質合成を検討した。黄色ブドウ球菌に対する抗菌物質Glabramycin類に関しては、報告された構造とは異なる独自の構造を提唱し、その合成により天然物の相対立体配置を訂正するに至った。抗真菌活性を有するMajusculoic acidに関しては、いくつかの工程に問題点は残すものの、天然物の鏡像体合成を達成し天然物の絶対立体配置を推定することは出来た。薬剤耐性等の問題から、感染症に有効な新たな抗菌物質の探索は依然必要であるが、新規薬剤となり得る興味深い活性を有しながら、絶対立体配置を含めた真の構造が決定されていない天然生物活性物質は多い。今回、顕著な活性を有しながら構造が未解明である天然抗菌物質に着目し、薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を有すセスキテルペン、黄色ブドウ球菌に対する抗菌物質Glabramycin類、抗真菌活性を有するMajusculoic acidの3種の化合物群について、有機合成による構造決定を目指して合成研究を行った。1.薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を有すセスキテルペン:これまでにタンデムラジカル環化を鍵反応としたラセミ体合成に成功している。光学活性体合成への応用を前に、各段階の収率改善と詳細なデータ解析を中心に検討を重ねた。現在ラセミ体合成の論文投稿と光学活性体合成の準備中である。2.黄色ブドウ球菌に対する抗菌物質Glabramycin類:以前当研究室で合成を達成したSch642305の合成法を応用し、Glabramycin Bの合成研究を遂行したが、現在までに三環性骨格の構築を達成した。中間体の比較などにより、我々の推定した立体化学が正しいことが示唆されている。現在不安定なトリエン側鎖の導入の検討と最終物の簡便な精製方法などを検討中である。3.抗真菌活性を有するMajusculoic acid:これまでに開発した高光学純度のシクロプロパン環キラルビルディングブロックを用いて、立体選択的なジエン部分の導入に重点を置き検討を行った。HWE反応を用いて立体選択的な臭化ジエン部分の構築に成功するとともに目的物の全合成も達成し、天然物の立体化学を推定するに至った。しかし合成品の光学純度など精査が必要な点が残っており、各工程の追試と鏡像体合成を行う予定である。薬剤耐性等の問題から、感染症に有効な新たな抗菌物質の探索は依然必要である。天然生物活性物質の新規薬剤としての可能性を追求するためには、絶対立体配置を含めた真の構造が決定が不可欠である。1.薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を有すセスキテルペン:昨年までにタンデムラジカル環化を鍵反応としたラセミ体合成に成功している。光学活性体合成への応用を前に、各段階の収率改善と重ね、大量合成に適応可能な反応条件の最適化を行った。2.黄色ブドウ球菌に対する抗菌物質Glabramycin類:以前当研究室で合成を達成したSch642305の合成法を応用し、Glabramycin Bの合成研究を遂行したが、これまでに三環性骨格の構築を達成している。本年度は不安定なトリエン側鎖の導入を中心に検討し、最終化合物をNMRにて確認することができた。現在は最終物の精製方法とスケールアップを検討中である。3.抗真菌活性を有するMajusculoic acid:これまでに開発した高光学純度のシクロプロパン環キラルビルディングブロックを用いて目的物の全合成を達成しており、合成品の光学純度の精査を中心に各工程の追試を行った。その結果、合成品は天然物の鏡像体である可能性が示され、天然型の立体異性体合成を開始した。顕著な活性を有しながら構造が未解明である天然抗菌物質に着目し、薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を有すセスキテルペン、黄色ブドウ球菌に対する抗菌物質Glabramycin類、抗真菌活性を有するMajusculoic acidの3種の化合物群について、有機合成による構造決定を目指して合成研究を行った。1.薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を有すセスキテルペン:これまでに成功したラセミ体合成について、光学活性体合成への応用を目的に各段階の収率向上と合成経路の効率化を検討した。しかし現在のところ中間体の大量供給には成功しておらず、光学活性体合成には至らなかった。2.黄色ブドウ球菌に対する抗菌物質Glabramycin類:以前当研究室で合成を達成したSch642305の合成法を応用し、Glabramycin Bの合成研究を遂行し、三環性骨格の構築に対するトリエン側鎖の導入法を精査したところ、収率良くGlabramycin Bを合成する経路を見出し、これまでの結果を大幅に改善できた。また不安定である最終物の精製法も確立した。その結果、これまでに報告されている立体化学に誤りのあることが判明し、正しい相対立体配置を提唱することができた。

3.抗真菌活性を有するMajusculoic acid:これまでに合成した最終物は天然物の鏡像体である可能性が示された。そこで中間体の光学純度の精査と天然型の鏡像体合成を検討した。天然型鏡像体の合成に必要なキラルビルディングブロックの調製とその後の化学変換には成功しているものの、還元時のシクロプロパン環の開裂などの問題点を残している。今後は還元条件の検討を行い、目的物を効率的に合成可能な条件を見出す予定である。薬剤耐性菌に対する新規抗菌剤となり得る天然物の合成研究を行った。薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を有すセスキテルペンに関しては、これまで達成しているタンデム型ラジカル環化反応による骨格合成を応用しラセミ体合成の効率化と光学分割のための基質合成を検討した。黄色ブドウ球菌に対する抗菌物質Glabramycin類に関しては、報告された構造とは異なる独自の構造を提唱し、その合成により天然物の相対立体配置を訂正するに至った。抗真菌活性を有するMajusculoic acidに関しては、いくつかの工程に問題点は残すものの、天然物の鏡像体合成を達成し天然物の絶対立体配置を推定することは出来た。3種の化合物群について、有機合成による構造決定を目指して合成研究を行い、一部はまだラセミ体であるが、最終物の合成に至っている。中でもGlabramycin類に関しては、不安定なトリエン側鎖を穏やかな条件下導入する手法を見出し、精製が不十分ながら我々の推定構造が妥当である確信を得ることができた。また、Majusculoic acidに関しては、天然物の鏡像体合成に成功し、天然物の立体化学の決定に至った。抗ピロリ菌セスキテルペンに関しては、光学分割に必要な基質の大量合成がやや難航しているものの、研究全体としてはおおむね順調に進展していると判断した。農学今後は3種の化合物群について以下の様に研究を推進する予定である。1.薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を有すセスキテルペン:ラセミ体合成で得られた知見に基づき、中間体の光学分割による光学活性体合成を目指す。まずは重要中間体のグラムスケールでの合成を目指し、光学分割の条件を検討する予定である。光学分割した化合物の立体化学はVCD法などにより確認でき、天然物の立体化学の解明を行えるものと考える。2.黄色ブドウ球菌に対する抗菌物質Glabramycin類:光学活性体での三環性骨格の構築とトリエン側鎖の導入により最終物の合成に成功したので、今後はスケールアップ、精製方法の確立、立体異性体の合成を進め、全ての立体化学の解明を目指す。3.抗真菌活性を有するMajusculoic acid:これまでに合成した化合物は天然物の鏡像体であることが判明したので、立体異性体の合成を目指す。最終物に大類-赤坂法を適用することにより、より確実な立体化学の決定と光学純度の決定が出来るものと考える。3種の化合物群について、有機合成による構造決定を目指して合成研究を行い、いずれの化合物に関しても最終物もしくは重要骨格の構築に成功している。特に、最も困難が予想されたGlabramycin類に関しては、光学活性体での骨格構築に成功した点、我々の推定立体構造の正当性を示唆できた点は大きな成果である。