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新旧両大陸のリーシュマニア症とその病態生理および伝播に関する比較研究

本研究期間中にエクアドル、アルゼンチン及びパキスタンにおいて新旧両大陸リーシュマニア症の病態生理並びに伝播機構について調査研究し、以下のような結果を得た。1.寄生虫学的所見:エクアドルの患者由来14株のチトクロームB(cyt b)遺伝子解析を実施し、ヒト非病原株のSauroleishmania属原虫と比較検討した。2.媒介昆虫に関する所見:感染サシチョウバエの種及び寄生原虫種を同時に検索・同定可能な手法を確立した。原虫種の同定はcytb遺伝子解析によって可能であった。アルゼンチン北部の流行地ではLutzomyia属の3種、neivai,cortelezzii,sallesiの分布が確認できたが、解剖やPCRによる原虫検索はすべて陰性であった。また、パキスタンではPhlebotomus papatasiが多数採取され解剖やPCRによる原虫検索を試みたが、すべて陰性に終わった。ほかにSergentomyia christophersi及びS.punjubensisも採取された。4.臨床・疫学的所見:エクアドルの流行地で得られた結果に基づき、病型を分析すると、皮膚型が91.2%で最多であり、ついで粘膜皮膚型が8.9%であった。ほかに、播種性皮膚型及び汎発性皮膚型が各1例ずつ認められたが、内臓型は皆無であった。パキスタンでの調査結果から同国では高地のBalochistan県から低地のSindh県にかけて皮膚リーシュマニア症の流行が拡大していることが判明したが、原虫種の解析結果では高地と低地で異なる結果を示し、今後の興味ある検討課題が提示された。5.実験的研究:ネズミマクロファージ(J774)とアマスチゴートの系を用いて、ONO-4007 Z-100(Uncer100)の免疫学的修飾作用を検定し、両修飾剤の効果について比較検討した。本年度、各調査対象国で得られた実績は以下のとおりである。1)エクアドル国:同国北東部アンデス斜面の皮膚・粘膜皮膚リーシュマニア症流行地において疫学調査を実施すると同時に、患者からのskin biopsyならびに原虫分離のためのsyringe aspirationを行なった。陽性患者についてはイトラコナゾールによる治療を行なった。また、媒介者の調査ではLutzomyia trapidoi, Lutzomyia hartmanni, Lutzomyia panamensisなど7種の人吸血性サシチョウバエの分布が明かとなったが、Leishmania原虫による感染個体は検出できなかった。2)アルゼンチン国:同国東北部アンデス山麓のサルタ県で近年アウトブレイクをみている皮膚・粘膜皮膚リーシュマニア症の流行地において疫学調査を実施すると同時に、患者からの原虫分離のためのsyringe aspirationやsmear標本の作成を行なった。また、本流行地においては媒介者が未決定であるため、患者の住居周辺でサシチョウバエ229個体を採集して解剖したが、原虫陽性個体は検出できなかった。なお、人吸血性の種類としてはLutzomyia cortellesiおよびLutzomyia intermediaの2種のみが採集されたことから、これらの種が媒介者である可能性が強い。3)パキスタン国:同国南部に位置するShindh県ではアフガニスタン難民の流入による皮膚リーシュマニア症のアウトブレイクが報告されている。今回は本症流行の実態と媒介者や保虫宿主の解明を目的として調査を実施した。その結果、Sindh県では同症が広く流行しており、女性や子供での陽性者が多いことから、人家周辺型の伝播の可能性が示唆された。しかし、媒介者のサシチョウバエを採集することはできなかった。

また、保虫宿主を明らかにする目的で、人家内で捕獲したネズミ2種を剖検したが、Leishmania原虫を検出することはできなかった。以上の現地調査で得られた患者由来の検体や病原虫については、電顕病理学的、分子生物学的解析を実施中である。本年度は研究計画に基づき、新大陸のエクアドル国と旧大陸のパキスタン国において、リーシュマニア症の伝播・病態生理に関する調査・研究を実施した。エクアドルではアマゾン流域に多い難治性の粘膜皮膚リーシュマニア症の患者を治療する目的で、Itraconazoleの薬効を検討したところ、一定の効果が得られ、その結果は国際誌に印刷中である。また、同国でのleishmaniasis recidivansについての情報を得るため、いくつかの流行地で患者の選定を行い、病巣部から電顕病理用の生検材料ならびにPCR用の資料を採取した。得られた結果は、エクアドルでははじめての知見であり論文としてまとめ投稿中である。一方、媒介者のサシチョウバエについては、アンデスおよび太平洋岸の流行地で調査を行なった。採取した個体から、原虫感染個体を検出るための方法としてPCRを確立した。この方法は、解剖結果ともよく一致して高い検出率を示したので、米国熱帯医学雑誌に投稿準備中である。パキスタン国ではアフガニスタンからの難民の流入や大規模な季節労働者の移動により、従来の流行地と異なる地域で皮膚リーシュマニア症が流行し問題になっている。そこで、Larkana県とBalochistan県の各地で疫学調査を実施し、患者の鑑別診断や媒介サシチョウバエの調査を行なった。その結果、各流行地における患者の原虫保有率はかなり高率であることが判明した。一方、サシチョウバエに関してはPCRによる検出を試みているが、活動時期との関係で今のところ感染個体を見出すには至っていない。目下、現地の共同研究者がサシチョウバエの採集を継続実施中であり、さらに検討する予定である。また、流行地における保虫宿主を決定するため、ネズミ類や犬その他の動物から採材し、PCRその他の方法で陽性個体を検索中である。これらの情報はいずれも将来の本症対策上重要である。今年度は旧大陸のパキスタンと新大陸のエクアドルにおいてそれぞれ現地調査を実施し、リーシュマニア症の伝播・病態生理に関する情報や資料を収集して種々の解析を加えた。パキスタンではSindh県やBalochistan県で患者、保虫動物および媒介者(サシチョウバエ)の調査を行った。その結果、患者から分離した病原原虫は低地のSindh県ではLeishmania(Leishmania)majorであり、高地のBalochistan県ではL.(L.)tropicaであることが判明し、目下、患者病型との関係を解析中である。しかし、さらに調査研究を進め、この地域差がコンスタントなものか、あるいは混在する流行地も存在するか否かを確認する必要がある。また、保虫動物の検索では鼠類やイヌを検査したが、陽性個体は検出できなかった。媒介者のサシチョウバエに関しては多数の種類と個体が採取され、解剖した結果、1種1個体からLeishmania promastigote-
アジアの金融危機とIMF金融コンディショナリティ

1997年のアジア金融危機においてIMFが勧告した誤った政策のため、韓国やインドネシアでは金融危機はより深刻なものになってしまった。タイにおいては、1990年代初頭の金融自由化は、海外資金をタイ国内に大量に流入させることとなり、急速な経済成長をもたらした。為替レートが実質的に米ドルに固定されていたため、相対的に高い金利のタイに大量の短期資本が流入することとなり、過剰流動性を引き起こした。金融引き締めのために公定歩合を引上げると、相対的に高くなった金利が、さらなる資本が流入を引きおこしたが、中央銀行は流動性の吸収のために短期金融市場を利用して金融調節を行なった。しかしながら、短期国債市場、国債現先市場、CD(譲渡性定期預金)市場など公開市場操作の対象となるべき市場が未発達であり、有効な金融調節ができなかった。1980年代の経済成長が直接投資により達成されたため、金融機関には企業融資にかかわる情報生産活動やリスク管理の経験が十分に蓄積されていなかった。金融機関の行動を監視する機関が存在しなかったことも、その傾向に拍車をかけた。韓国において1980年代初頭におけるIMF指導のもとにおけるあまりにも緊急な金融自由化は、1990年代半ば金融市場の混乱を引き起こす結果となった。これはノン・バンクの金融機関を通じたあまり高い収益を生み出さない会社への間接投資が増加したためである。これらの金融機関は、自由化後の企業の融資に関する限られた経験及び専門技術の中で量的には急速に拡大していった。韓国は十分な制度上の進展なしに、IMFの勧告に従って間接金融からの直接金融指向の経済へと移行するスピードを加速させたが、金融部門の再編成は、いまだ進行中であり、株式,国債や社債をあつかう資本市場は、まだ成熟した段階にまではいたっていない。インドネシアにおいても、金融市場は基本的には銀行の預金および貸付市場を除いては未発達な状態であり、自由な国際短期資金の移動による変動為替相場の維持は困難な状況にある。本年度は、共同研究者がインドネシアの大蔵省へJICAの専門家としてIMFとの交渉に関する業務に従事していることから、インドネシアの調査に重点を置くことにした。本研究の目的は、通貨危機によって4カ国の経済がどの程度深刻な影響を受けたか、その悪影響はこれからも継続するのか、それとも早期に立ち直って、前と同じような高度成長軌道へ戻れるのかを明らかにすることである。そのためには、直接に関係する金融部門のダメージの大きさ、不良債権の割合、企業の債務の大きさだけでなく、マクロ経済状況や危機後の制度改革の効果からアメリカ・ヨーロッパ・日本・中国など外部の経済状況まで考慮に入れなければならない。もちろん、主要な研究対象は4カ国の内部の経済状況に絞られるけれども。12月末のインドネシア調査では、危機後にIMFの強い要請で採用された地方分権化政策が地方政府にどのようなインパクトを及ぼしているのか、具体的に西カリマンタンの県庁やその周辺の経済状況を調べた。その際、農業活動が主要な産業であることから、農業を専門にする同僚にも参加してもらった。また、インドネシアの工業成長の鍵を握ると思われるバタム島も短時間であるが訪問した。シンガポールと船で4時間ほどしか離れていないこの島では、経済特別区の恩典を受けて大きな工業団地が展開中である。インドネシアの成長率が急速に回復しうるかどうかは、この島の活気がどの程度かにも依存してくるだろう。

あいにく、週末ということで責任者に会って詳細な話を聞くことはできなかったが、工業団地を訪問して諸施設を見て回ることはできた。次回は、責任者へのインタビューも含めて、ビンタン島と一緒に調査する必要がある。インドネシアの経済が早急に回復すれば、ルピアも上昇して企業債務も軽減が期待される。2月下旬には、韓国を訪問予定である。中央銀行やソウル大学の専門家に、通貨危機後に採用された制度改革が韓国のほかの諸制度とうまく融合し有効に機能しているかどうかを議論することが目的である。最近発売された大容量のパソコンを購入したので、収集したデータや制度改革の具体例を徐々にインプットして、3カ年計画にふさわしい研究にする予定である。平成14年度は、大学院生にIMF、世界銀行、アジア開発銀行などの資料からアセアン4カ国に関する最近10年15年の主要経済変数のデータをまとめる仕事を依頼した。各国最低1人づつ担当を決め、4ヶ国の比較ができるように同じ変数についての動向を調べている。各国の経済成長の推移、金融進化の過程、自由化プロセスの流れ、法律整備や制度変更の推移などについてどこまでの議論が可能かを検討している。それによって、どのようなデータが不足することによって結論が出せないのか、そのデータ自体が入手困難な時にはどのような代理変数を考えることができるのか、それぞれの国に特有な動きをしている経済変数はあるのか、それとも、共通の動きをしているとみなせるのか、などデータについてのチェックを行っている。柳田と高木はインターネットでアジアの通貨危機に関する主要文献を調べ、欧米でどのような意見が支配的になってきているのか、どの点が未だ論争中なのか、主要論文をサーベイすることによって国内の研究で明らかにできる部分を研究会を開きながら整理した。現地調査では、中央統計局、経済開発省、大蔵省、中央銀行などが発行している統計資料の収集と現地の主要大学や研究機関が発表している雑誌や論文集に目を通してきた。さらに、国内で使用可能なデータでは結論が出せない部分について、詳細なデータの収集に取りかかっている。現地の大学や研究機関の学者に、あるいは、現地の商工会議所や官庁の協力を求めており、平成14年度にはタイ,インドネシアおよび韓国の財務省および中央銀行の政策担当者と意見交換を実施した。なお、柳田辰雄は平成13年8月から14年8月まで国際協力事業団の派遣専門家としてインドネシア共和国財務省財政分析庁で財政分析アドバイザーとして勤務し,以下の論文を執筆した。1997年のアジア金融危機においてIMFが勧告した誤った政策のため、韓国やインドネシアでは金融危機はより深刻なものになってしまった。タイにおいては、1990年代初頭の金融自由化は、海外資金をタイ国内に大量に流入させることとなり、急速な経済成長をもたらした。為替レートが実質的に米ドルに固定されていたため、相対的に高い金利のタイに大量の短期資本が流入することとなり、過剰流動性を引き起こした。金融引き締めのために公定歩合を引上げると、相対的に高くなった金利が、さらなる資本が流入を引きおこしたが、中央銀行は流動性の吸収のために短期金融市場を利用して金融調節を行なった。しかしながら、短期国債市場、国債現先市場、CD(譲渡性定期預金)
放射光を利用した結晶粒投影法の研究とアルミ合金への応用

1.実験手法(結晶粒投影法)の提供と実験(研究代表者&研究分担者)高エネルギー加速器研究機構の実験設備の借用が平成10年9月まで認められ,ビームラインBL-3Aにおいて結晶粒投影法のセットアップを行い、Mg添加の影響の常温測定,高純度AIの再結晶後粒成長過程の高温測定を行った。2.アルミ合金の実験材料製作(研究分担者)高純度AIにMgをO10重量%添加した熱間圧延板を、再加熱後、厚さ0.5mmまで冷間圧延を行った後、切り出して試験片を製作した。一部の試験片はさらに熱処理を行った.3.データ定量解析法の研究(研究代表者)パソコン(Gateway,G6-266)、データ処理ソフト(理学電機(株)製CONTROL-WIN),画像処理ソフト(米国MEDIA CYBERNETICS社製,IMAGE-PRO PLUS)を購入し,BMP方式によるデータ処理ソフトから画像処理ソフトへの画像データ転送を可能にした.結晶粒数については15μmの粒径において,正確に計数できることを標準粉末で確認した.粒の大きさ(粒サイズ)については,15μmの粒径の標準粉末を用い,データのバラツキが大きいが,半定量性があることを確認した.4.添加合金の影響の解析(研究代表者&研究分担者)Mg量が67%の範囲ではAI-5%Mg合金と同様でND-rotated cubeが主方位であるが,Mg量が9%の試料では立方体方位に由来するパターンを示した.高純度A1の再結晶後粒成長過程の高温解析を行い,高温での等温保持により結晶粒が消滅,微小粒化,サイズがほぼ一定で経過する状況を確認した.このように高温での個々の結晶粒のサイズに対応したX線積分強度の変化が動的に観察できた.5.今後,粒の歪み解析,結晶粒サイズ別の極点図の作成法の検討を行う.1.実験手法(結晶粒投影法)の提供と実験(研究代表者&研究分担者)高エネルギー加速器研究機構の実験設備の借用が平成10年9月まで認められ,ビームラインBL-3Aにおいて結晶粒投影法のセットアップを行い、Mg添加の影響の常温測定,高純度AIの再結晶後粒成長過程の高温測定を行った。一部の試験片はさらに熱処理を行った.3.データ定量解析法の研究(研究代表者)パソコン(Gateway,G6-266)、データ処理ソフト(理学電機(株)製CONTROL-WIN),画像処理ソフト(米国MEDIA CYBERNETICS社製,IMAGE-PRO PLUS)を購入し,BMP方式によるデータ処理ソフトから画像処理ソフトへの画像データ転送を可能にした.結晶粒数については15μmの粒径において,正確に計数できることを標準粉末で確認した.粒の大きさ(粒サイズ)については,15μmの粒径の標準粉末を用い,データのバラツキが大きいが,半定量性があることを確認した.4.添加合金の影響の解析(研究代表者&研究分担者)Mg量が67%の範囲ではAI-5%Mg合金と同様でND-rotated cubeが主方位であるが,Mg量が9%の試料では立方体方位に由来するパターンを示した.高純度A1の再結晶後粒成長過程の高温解析を行い,高温での等温保持により結晶粒が消滅,微小粒化,サイズがほぼ一定で経過する状況を確認した.このように高温での個々の結晶粒のサイズに対応したX線積分強度の変化が動的に観察できた.5.今後,粒の歪み解析,結晶粒サイズ別の極点図の作成法の検討を行う.1.実験手法(結晶粒投影法)の提供(研究代表者)予定通り高エネルギー加速器研究機構(旧称:高エネルギー物理学研究所)の実験設備の借用が平成10年度9月まで認められている。(許可課題番号は96G-232)。課題終了時には継続申請を行う予定である。2.アルミ合金の実験材料製作(研究分担者)高純度AlにMgを010重量%添加した熱間圧延板を、再加熱後、冷間延を行い、厚さ1mmの板としたあと、厚さ0.2mmの試験片を製作した。3.アルミ合金の実験:Mg添加の影響の研究(研究代表者&研究分担者)平成10年1月と3月に高エネルギー加速器研究機構の放射光ビームラインBL-3Aにおいて結晶粒投影法のセットアップを行い、測定を行った。測定が成功したことを投稿し、受理された.4データ定量解析法の研究の着手(研究代表者)パソコン(Gateway、G6-266)、データ処理ソフト(理学電機(株)製イメージングプレート読み取りソフト、CONTROL-WINの購入と立ち上げを行った。高エネルギー加速器研究機構に光磁気ディスクユニットの購入を依頼して、Gateway、G6-266で読めるように、高エネルギー加速器研究機構での測定データを光磁気ディスクに記憶可能とした。アルミ合金の実験データのデータ処理を行った。1.データ定量解析法の研究(研究代表者)結晶粒数については15μmの粒径では正確に計数できることを標準粉末で確認した.粒の大きさ(粒サイズ)については, 15μmの粒径の標準粉末を用い,データのバラツキが大きいが,半定量性があることを確認した.2.添加合金の影響の解析(研究代表者&研究分担者)

放射光極点図動的測定法により,高温熱処理で生じた粗大粒の極点図も粒の投影図として得られた.Mg量が67%の範囲ではAl-5%Mg合金と同様でND-rotated cubeが主方位であるが,Mg量が9%の試料では立方体方位に由来するパターンを示した.(2)高純度Alの再結晶後粒成長過程の高温解析一例として450°C保持の10個の粒についてX線積分強度の変化をCONTROL-WINにより解析し,粒のX線積分強度が正確に計測できることが確認できた.結晶粒のX線積分強度は粒体積に対応し,粒サイズの変化を示す.10個のうち2個の粒は等温保持により消滅し, 1個はサイズを著しく減少し微小粒化したが,他の7個の粒はサイズが2030%程度の範囲内で増加または減少した後,ほぼ一定となった.このように高温での個々の結晶粒のX線積分強度の変化が動的に観察できた.3.今後,粒の歪み解析,結晶粒サイズ別の極点図の作成法の検討を行う
哺乳動物の新たな人工授精システム構築に向けた雌性生殖道内の免疫制御技術の開発

哺乳動物の雌子宮内に交配後に子が入ると、免疫機構が働き、精子を除去する仕組みが存在する。本研究では、この機構が多核白血球という免疫細胞によって行われ、それによる精子の貪食は、血清の存在下で活発に行われるが、運動精子と死滅精子の両方を同様に貪食することを明らかにした。さらに、カフェインやへパリン、精漿などの存在下で、牛および豚多核白血球の同種精子への走化性と貪食能を抑制することを明らかにした。ラットを利用した研究において、子宮内に存在する免疫細胞のうち約90%が多核白血球であることを明らかにするとともに、発情周期によって子宮内に存在する多核白血球数が変動し、発情前期に極めて多く存在することを見出した。また、交配後に子宮中の多核白血球数は急激に上昇し、極めて早い時期に精子が貪食され、精子数の減少とともに子宮中の多核白血球の数が減少することが明らかになった。また、交配直前にカフェインを子宮内に注入することで子宮内に存在する精子数が若干増える傾向にあることも確認した。体外での多核白血球による貪食実験では、血清存在下で雌ラット腹腔由来多核白血球がラット精子に群がって良く貪食することを確認後、カフェイン添加培地中では多核白血球によるラット精子の貪食が有意に抑制されるとともに多核白血球自体の凝集も起こらなくなることを明らかにした。また、雌ラット腹腔から採取した好中球に精巣上体から採取した精子を曝露すると、有意な細胞内カルシウムイオンの上昇が観察され、メスラットの好中球は同種の精子によって刺激・活性化されることが示され、この現象は子宮における好中球による精子貪食に関連すると考えられた。雄ラット肝細胞による好中球の細胞内カルシウムイオン上昇は認められなかったことから、同種細胞による好中球の細胞内カルシウムイオン上昇は精子に特異的であることが示唆された。一方、死精子、精子ホモジネートの上清や沈さでは好中球の細胞内カルシウムイオン上昇は誘導されなかった。一方、牛および豚の血液由来多核白血球を用いて、体外での同種精子貪食能と精子への走化性について検討を行った。その結果、牛および豚多核白血球は血清の存在下でのみ精子への高い走化性と貪食能を発揮することを明らかにした。その貪食能は、活発な運動精子に対しても死滅した精子に対しても差はなかったことから、子宮中では死滅した精子のみを貪食しているのではなく、運動性のある精子もまた貪食していることが示唆された。さらに、培地中にカフェインまたはヘパリンが存在している場合に、それらの濃度依存的に牛および豚多核白血球の同種精子への走化性と貪食能が有意に低下することを明らかにした。ラットをウシやブタのモデルとして凍結精液希釈液を用いて人工授精した後の子宮腔への多核白血球の出現および食能を調べたところ、卵黄を希釈液に添加した場合に有意な多核白血球の出現刺激が認められ、子宮内の多核白血球数は有意に増加した。そこで、卵黄がウシおよびブタの多核白血球の走化性および貪食能に及ぼす影響について解析したところ、ウシおよびブタの多核白血球の走化性がともに有意に刺激されたものの、貪食能に関しては種差が存在することが明らかになった。また昨年度、カフェインおよびヘパリンの存在下でウシ及びブタ多核白血球の走化性及び貪食能が低下することを見出したので、今年度は細胞内cAMPの上昇およびPKCの刺激がウシ及びブタ多核白血球の走化性及び貪食能に及ぼす影響について調べるために、dibutyryl cAMPおよびPMAを添加してその後の多核白血球の走化性及び貪食能を体外で評価した。その結果、dibutyryl cAMPの添加は、多核白血球の走化性及び貪食能をともに低下させ、代わりにPMA添加によるPKCの刺激は、多核白血球の走化性及び貪食能をともに促進した。この結果から、多核白血球の走化性及び貪食能の調節が十分可能であることが示唆された。さらに、精漿に対するウシ及びブタ多核白血球の走化性及び貪食能の影響について調べたところ、走化性及び貪食能は精漿によって有意に低下した。精漿無添加の場合、ブタ多核白血球の精子による活性化には細胞内カルシウムイオン([Ca2+]i)の一過性の上昇が認められたが、精子による[Ca2+]iの上昇は添加した精漿濃度に依存して低下し、100%精漿添加精子による上昇は観察されなかった。しかし、100%精漿添加条件下に血漿を精子とともに添加するとブタ多核白血球の細胞内カルシウムイオン([Ca2+]i)の一過性の上昇が再び認められた。

このことから、血漿内の成分に細胞内カルシウムイオン([Ca2+]i)の一過性の上昇を通してブタ多核白血球を活性化させる効果のあることを明らかにした。ブタ精漿がブタおよびウシ多核白血球による同種精子への走化性におよぼす影響について調べたところ、ブタ精漿を5%以上添加することでその走化性は有意に低下し、ウシで5%以上、ブタで10%以上のブタ精漿を添加することで最大の走化性の低下が認められた。次に、同様にブタ精漿がブタおよびウシ多核白血球による同種精子の貪食能におよぼす影響について調べたところ、走化性と同様、ブタ精漿を1%以上添加することでその貪食能は有意に低下し、ウシで5%以上、ブタで10%以上のブタ精漿を添加することで最大の貪食能の低下が認められた。また、ブタ精子およびウシ精子浮遊液への卵黄の添加がブタおよびウシ多核白血球による同種精子への走化性におよぼす影響について調べたところ、有意に走化性を刺激したが、同液へのカフェインまたは精漿の添加は、その走化性の促進を卵黄無添加区と同じ程度にまで低下させることを明らかにした。一方、ブタ糟子およびウシ精子浮遊液への卵黄の添加がブタおよびウシ多核白血球による同種精子の貪食能におよぼす影響について調べたところ、ブタ精子浮遊液への卵黄の添加は、同種多核白血球による貪食能を著しく刺激するが、ウシ精子浮遊液への卵黄の添加は同種多核白血球による貪食に全く影響しなかった。さらに、卵黄を添加したブタ精子浮遊液へのカフェインまたは精漿の添加は、刺激された同種多核白血球による貪食能を卵黄無添加区と同じ程度にまで低下させることを明らかにした。以上の結果から、ウシと比較してブタでは、凍結精液に添加される卵黄の存在に対する多核白血球の貪食能おける感受性が極めて高いことを明らかにした。この差が、凍結精液による人工授精後の受胎成績の差に反映している可能性が示唆される。さらに、ブタ凍結精液へのカフェインや精漿の添加は、この多核白血球の卵黄に対する感受性を低下させるのに有用であることを明らかにした。
太陽光球磁極活動の定量化とそのダイナミクス

本年度は、まず昨年度の研究成果について論文として出版した。この成果は、米国科学誌Astrophysical Journal、754号に受理され出版された。昨年度の段階では磁極の消滅現象と出現現象について判別された数が少なかったため、より統計的な結果を得られるように、2つの面から研究手法を改良した。1つは、より多くのイベントを含んでいるようなデータがないか、ひので衛星による観測データのデータサーベイを行った。データサーベイの結果、時間間隔は解析データよりも長いが(昨年度データは1分間隔、新データは5分程度の間隔)観測期間が長いデータが存在した。しかし、昨年度開発したコードはこのデータに適用できなかった。なぜならば、5分の観測間隔の間に磁極はひので衛星の空間分解能よりも大きく動いてしまうため、時間間での磁極追跡ができないからである。そこで、申請者達は、連続画像間で磁極の比較をするときに空間的な余白をとれるように改良した。その結果、5分の観測間隔を持つデータにも適用できるようになった。もう1つは磁極内に含まれる磁束量について、その時間発展を追う際の手法を改良した。開発したコードでは、磁極内の磁束量変化においてその増加傾向と減少傾向から消滅現象と出現現象を判断している。その際の磁束量変化検出精度の向上により、これらの検出精度向上を目指した。試行錯誤の結果、磁極内に含まれる磁束量の時間方向についてメディアンフィルターとアヴェレージフィルターを組み合わせて用いることで、両現象の自動判別効率を格段に向上させることに成功した。これらの磁極判別・追跡コードの改良と新たな観測データサーベイにより、消滅現象と出現現象についてより統計性を増した結果を得た。本年度は大きく二つの研究を行った。自動判別コードを用いた太陽静穏領域における磁極活動の定量化(以下、課題1)、もう一つは観測結果を用いた磁気化学方程式の数値計算(以下、課題2)である太陽表面磁場構造がどのように作られるかは、太陽ダイナモや太陽表面活動の統計的頻度を理解するために重要である。Parnell et al,(2009)により、磁極の磁束量のべき分布が報告された。しかし、それが表面で作られているか、太陽表面下のダイナモ作用で作られた磁場構造を反映しているのか分かっていない。本研究では、豊富にある太陽観測データを解析することで、観測からの区別を目指した。課題1では、ひので衛星の磁場データに本研究者達が開発した磁極の分裂、合体、出現、消滅の自動判別コードを適用することで、各過程の頻度を求めた。その結果から、表面作用がどの程度作用しているのか、どの過程が支配的であるのかを議論した。これら4つの素過程を定量したるのは本研究が初めてである。結果、表面の4つの素過程が大きく作用していること、その中では分裂と合体現象が非常に大きいことが分かった。これらから、磁極が出現し、それが分裂と合体によって決まる磁束量分布になり、対流によるランダムな動きによってぶつかりつなぎ変わった磁極が一度沈み再浮上する、という全く新しい定性的な描像を提案した。課題2では、課題1で提案した描像を定量的に確かめるために、観測から得られた各過程頻度を用いて磁束量分布変化の数値計算を行った。その結果、初期条件によらず提案した描像と一致する平衡状態になることが確かめられた。これは、本研究者達が提案した描像を強く支持するものである。また、最終的な平衡状態は、各過程の頻度分布を一桁変えることで、大きく変化することも確かめられた。本年度の研究により、静穏領域の磁束量分布形成についての新しい描像を強く提案できたと言える。

本年度の研究計画では、開発した磁極と磁極活動の自動判別コードを静穏領域の観測データに適用することであった。本年度は、予定した観測データへの適用のみならず、その結果を用いて基礎方程式の数値計算を行うことができた。その結果は、本研究者達が提案した描像を支持するものであった。これにより、計画よりも定量的な議論できるようになった。この点において、当初の計画よりも"太陽光球磁極活動の定量化とそのダイナミクス"について理解できたと評価できる。今後は研究計画通り、活動領域の観測データに自動判別コードを適用する。このときに、自動判別コードについて改良が必要になると思われる。また、本年度の研究会や論文などで、コロナホールや太陽の極域といった部分の磁束移流が着目されつつある。それらの領域にも本研究のコードを適用することを計画している。また、これまでにほとんど着目されていなかった磁極の分裂・合体現象が重要であることが本研究で示された。そのことから、これらの物理過程の原因を探るために、偏光スペクトルデータを用いた解析も、時間が許せば行おうと計画している。
アルコール依存症における神経精神症状の発生機序に関する研究

わが国のアルコール依存症は、複雑な現代社会の中で確実に増加しており、裁判事例を含む様々な社会病理現象を招来しており、法医学上の重要課題である。本研究は、アルコール依存症及び関連する神経精神症状の発生機序を、実験動物による行動神経薬理学的研究、人体病理学的研究及び社会医学的研究の三段階を通して総合的に検討することを意図した。アルコール依存症では様々な離脱症状、精神病性障害、痴呆などの症状が出現するが、その発生機序は必ずしも単一ではなく、依存状況に応じて多元的要因が関与している。本症の神経精神症状は長期間に及ぶ大量のアルコール摂取が直接・神経組織に何らかの障害を来たす一次的変化と、アルコール摂取による全身的代謝障害や電解質異常等の結果生じる神経組織の二次的変化との相乗作用である可能性が考えられる。我々は実験的研究と同時に法医解剖が行われた人体例の法病理学的研究を平行して行い、両者の結果を補完しつつ研究を企画するという、従来のアルコール研究には見られなかった独創的研究方法を組織化し、アルコール依存症の神経精神症状の発症機序を解明し、得られた結果をアルコール依存症の予防、治療に資することを目的した。本研究の目的はアルコール依存症(A症)に関連する神経精神症状の発症機序を、社会医学的、病理学的、行動薬理学的実験研究を通して、A症の発症機序を分析し、得られた結果をその予防、治療に資することにある。初年度の研究:(1)社会医学的研究;当教室及び監察医務院にて我々が検案・解剖を行ったA症に関する疫学的研究、特に、A症が現在、低年齢層、女性、高齢者に広まっている現実を把握し、A症の社会医学的背景を検討した。(2)病理学的研究:A症の剖検例にて直接死因を検討した。A症の肝臓病変と脳病変の対応を検討し、A症発症に関して、アルコールの神経組織に対する障害を一次的障害と二次的障害に分けて検討し、一次的損傷として、脳報償である中脳辺縁系ドーパミン作動系の変化を認めた。二次的損傷として、代謝性脳障害、特に、ウエルニッケ脳症と、脳挫傷、大脳皮質萎縮などが重要であった。(3)行動薬理学的実験研究;アルコール摂取時に脳報償系の中脳腹側被蓋野一側座核ドーパミン神経系の機能亢進がA症形成に正の強化として作用することを検討し、さらに、慢性的なヒト・アルコール依存形成に対応する実験をおこない、ドーパミン活性亢進とセロトニン活性抑制を確認し、形態学的には、中脳辺縁系ドーパミン作動系にc-fos蛋白の発現が極めて顕著に認められた。以上、初年度の研究は、社会医学的、病理学的、実験的研究を行い、次年度に向ける。本症の神経精神症状は長期間に及ぶ大量のアルコール摂取が直接、神経組織に何らかの障害を来たす一次的変化と、アルコール摂取による全身的代謝障害や電解質異常等の結果生じる神経組織の二次的変化との相乗作用である可能性が考えられる。
「入会権」と先住補償、森林環境保護、居住福祉

入会問題(理論、実態)について、小繋、戸呂、山中湖の事例、沖縄の事例から、多面的に問題状況を考察し、同時に、森林管理のために、林業の課題、中山間地の再生の道を探った。他方で個人主義的所有論の抜本的再検討のためにも、オストロム・コモンズ理論の分析を用いて、森林保護以外にも、海洋資源の保護、灌漑制度、水資源の共同利用等も検討した。それに関連して、先住民族の土地(生活空間)利用哲学の理解を深め(とくにアイヌ民族の場合)、その侵害補償の在り方を考えた。土地問題のみならず、薬草などの伝統的知識・遺伝資源の保護も扱った。今期は初年度でもあり、ますは手会紛争についての実証的現場調査を目標とし、岩手県北の小繋事件の舞台の現状及び山形村の戸呂町についての入会調査を行い(2010.8)、小繋事件については、映画及びそれに関するシンポにも参加した(2010.3)。それ以外に、北富士演習場との関係で、補償問題と絡めて入会訴訟となっている、山中湖村を訪問して(2010.10)、入会権保護のために尽力してきた地元の古老からの聞き取りもした。なおさらに、別種のコモンズに関する調査としては、兵庫県高砂市における韓浜権の舞台を訪ね、さらに、景観訴訟で全国的に有名になっている広島県の鞆の浦について、福山市側から聞き取り調査をした(さらに、それに関するシンポを地方自治学会で行った)(2010.11)。他方で、コモンズの管理に関する理論研究としては、ノーベル経済学賞を受賞した、E・オストロム教授の研究に着目して、アメリカインディアナ州・ブルーミントンの同教授の研究所を訪問して、意見交換を行い(2010.6)、その成果については、分担者の早坂教授の研究会で報告した(2010.8)。その新制度学派の研究関心は、代表者がこれまで行ってきた関係理論とも繋げて考えている。さらに、先住民族の土地利用研究を併せて行い、ハワイ原住民のそれを調査し(2011.1)、またアイヌ民族のそれについては、紋別における産業廃棄物処理場を巡る紛争を調査し(2011.2)、さらにそれを踏まえた先住民族の補償問題についても研究報告を行った(2010.12;2011.4)。まだ活字にはなっていないが、成果の公表を目指して努力したい。本研究は、環境問題の緊迫化、(それとの関連での)森林保護管理の重要性とその崩壊の事態を踏まえて、民法学の領域では、「入会権」の議論に光を当て、その現代的意義を積極的に検討し、コモンズ論など学際的議論の昂揚にも留意しつつ、入会モデル応用による実践的提言を試みるものである。その際には、所有権・使用収益権補償、とくに先住民族保護の展望を探ることも目的とした。これとの関連で、第1に、入会問題(理論、実態)について、早坂は詳細な実証的研究成果を発表した。第2に、よりマクロの見地から、個人主義的所有論の抜本的再検討のためにも、既にオストロム理論のコモンズ論分析を開始しているが、そこで示される実証的事例として、森林保護以外にも、海洋資源の保護、灌漑制度、水資源の共同利用等にも、視野を広げて検討し、さらに第3に、それに関連して、先住民族の伝統的大地(生活空間)利用の哲学、伝統的使用権の推移についての知見を深めた(とくにアイヌ民族の場合)。この点で、例えば、中国・雲南省の少数民族の土地利用のあり方(資本主義的な土地所有(それによるゴム園のプランテーション化)との対比)、インドや台湾における伝統的民族の土地利用変遷についても、比較法的に視野を広げて、伝統的な土地利用のコモンズ管理上の意義を追求した。そして今期には、この第3の研究の進展をみた。アイヌ民族の所有権剥奪との関連での補償に関し研究報告し(2010年12月、2011年4月、12月)、さらに、中国雲南省の棚田や先住民族の伝統的土地利用とその資本主義的浸食状況を調査し、昆明の民族植物の権威の裴教授(中国科学院昆明植物研究所所長)と有益な意見交換をした(2011年45月)。さらに、南アフリカの先住民族の土地剥奪とその解決の仕方を調査した(2012年2月に現地視察)。本年度は最終年度で、第1に、入会問題(理論、実態)について、小繋、戸呂、山中湖の事例を踏まえつつ、さらに沖縄の事例等も加えて、多面的に問題状況を考察した。分担者早坂の丹念な文献調査を交えて、実証的研究に厚みを増した。他方で第2に、外材による空洞化が進む国内林業の活性化ないし森林管理のために、「森林認証制度」等の意義、国内林業の課題を整理する。それは中山間地の再生の道を探ることでもある。分担者岡田は、「生産森林組合」による森林経営の方途を論じた。

他方で、よりマクロの見地から、第3に、個人主義的所有論の抜本的再検討のためにも、コモンズ論を再検討することは、既にオストロム理論の分析を行い、そこで示される実証的事例として、森林保護以外にも、海洋資源の保護、灌漑制度、水資源の共同利用等にも、視野を広げて検討した。2011年の東日本大震災での被害からの復興のあり方をも併せて考えてみた。また第4に、それに関連して、先住民族の伝統的大地(生活空間)利用の哲学についての知見を深める(とくにアイヌ民族の場合)。そして近代的土地所有権の浸透とともに、伝統的共同利用権の侵害の経緯を再度検討し、先住民族が失ったものに対する補償の在り方を考えるとともに、将来的な先住民族のコモンズ思想の活かし方を考える。この点で、例えば、中国・雲南省の少数民族の土地利用のあり方が、資本主義的な土地所有(それによるゴム園のプランテーション化)による利害得失、その他インドや台湾における伝統的民族の土地利用変遷についても、比較法的に視野を広げて、伝統的な土地利用のコモンズ管理上の意義を追求した。またこれとの関連で、国際会議の課題となっている、薬草などの伝統的知識・遺伝資源の保護に向けての南アフリカやインドでの先住民族の第1次産業保護との比較にも及んだ。入会権の研究は進展しているが、ヨリ包括的に行う必要を感じている。他方で、先住民族の伝統的土地利用浸食、共同的土地利用関係の意義などについての調査に、研究上のかなりの進展をみた。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後は、歴史的問題と今日的課題との有機的考察、諸外国の先住民族補償の事例との比較法的考察のまとめの作業を行いたい。
技術革新が与える労働市場への影響と雇用政策の課題

日本経済の停滞が長期化するなか、労働者をとりまく環境も一段と厳しさを増している。特に若年層と中高年層の雇用環境の悪化が著しい。悪化する雇用環境に対して、有効な雇用政策を打ち出すことが急務であろう。先進国ではプロパテント政策を積極的に推進している。特許権や研究開発を推進することは新市場、新産業の育成につながり、雇用創出が期待されている。もし、特許促進策によって雇用創出効果があれば、雇用環境の改善が急がれる若年層や中高年層の雇用創出にとって有効な政策として機能するだろう。本研究では特許のような新技術の開発による雇用創出効果の有無を、3つの点に関して実証分析してきた。第一に特許取得活動が雇用創出・喪失にどのような影響を与えているか産業別に分析した。第二に市場全体でみたとき、特許取得活動に活発な産業で雇用創出効果が確認されるか分析した。最後に、90年代半から始まった特許法改正の波が雇用創出効果につながったか分析した。分析の結果、特許出願件数と雇用には明確な正の相関が存在しないことがわかった。これは産業データでの分析で示唆されている、特許取得活動は雇用に影響を与えないという結果と整合的である。特許出願件数と雇用創出率及び雇用喪失率の相関係数をみると、産業で大きくばらつきが存在し、産業によって特許出願による雇用創出効果が期待できる産業と期待できない産業に分類することかできた。さらに、この差は技術のスピルオーバーのパターンが産業ごとに異なるためである可能性が強いことがわかった。また、90年代の特許法改正は雇用を減少させる効果があったと結論付けられる。今後の課題として幾つかの問題が残された。第一にデータの性質上、今回の分析は特許取得活動に積極的な企業で、大企業に偏った分析であるため、今回の結果に関しては注意が必要である。第二に雇用創出・雇用喪失と特許出願件数の分析において、雇用創出が期待できる産業の技術の特徴を精査する必要があるだろう。第三に、推定モデルに関して、より精緻に内生性を考慮した推定が必要である。先進国ではプロパテント政策を積極的に推進しでいる。本研究では特許のような新技術の開発による雇用創出効果の有無を実証分析してきた。結果をまとめると(1)内生性を考慮しない場合、特許や研究開発は雇用に正の相関があるように見える。(2)内生性を考慮しないモデルでは実際に登録された特許が使用されているかいないかに関係なく、特許取得活動が活発であれば雇用創出効果があるように見える。(3)しかし、内生性を考慮すると実は結果は見せかけである可能性が高いことがわかった。(4)特許取得活動と雇用創出の経路を検証すると、研究開発費の投入や研究開発部門の人員強化は特許取得に貢献し、その結果付加価値の上昇につながるようである。しかし付加価値が上昇することによる雇用への波及効果はない可能性があることがわかった。今後の課題として幾つかの問題が残された、第一に7年間、22産業のパネルデータはサンプル数が少ないため、今回の結果に関しては注意が必要である。第二に企業レベルで分析をする必要がある。同一産業で特許を取得するかどうかで差が既に存在するため、企業レベルの分析が不可欠である。企業レベルでの分析は技術革新と雇用創出、雇用喪失の効果を見ることも可能になる。さらに、企業レベルで分析することによって、90年代の特許法改正の影響があったのか統計的に分析する必要がある。第三に、特許取得活動と雇用創出の経路の分析では注意が必要である。モデルの特定化が正しいシステム推定を実施することにより、特許取得活動が業績さらには雇用へどう影響するか明確な政策インプリケーションが導き出されるであろう。今後はこれらの点を改善していきたい。

また、90年代の特許法改正は雇用を減少させる効果があったと結論付けられる。今後の課題として幾つかの問題が残された。第一にデータの性質上、今回の分析は特許取得活動に積極的な企業で、大企業に偏った分析であるため、今回の結果に関しては注意が必要である。第二に雇用創出・雇用喪失と特許出願件数の分析において、雇用創出が期待できる産業の技術の特徴を精査する必要があるだろう。第三に、推定モデルに関して、より精緻に内生性を考慮した推定が必要である。
ディペンダブルな制御システム構築のための設計論

制御システムの高機能化,高性能化に伴い,制御システムに対する設計論が従来の安定性や性能向上の追求からセンサやアクチュエータ等,システム要素の故障に対しても適応可能となるような信頼性の向上,さらには人間との親和性の向上を目指した設計論へと変化しつつある。これを踏まえ,本研究では,1.確率的情報処理による故障検出・診断,2.大規模系に対する分散型故障診断,3.ハイブリッド動的システムモデルに基づく人間行動の解析,に取り組んだ。具体的に,1では隠れマルコフモデル(HMM)の各離散状態に連続ダイナミクスを割り当てた新たな数理モデルを提案し,それに基づいた故障診断手法を提案した。また,プロダクションルールに生起確率を割り当てた,確率的プロダクションルールを提案し,マニピュレータの故障検出に応用した。さらには,時間付マルコフモデルに基づいた事象駆動型システムの故障診断法を提案し,自動搬送ラインのプロトタイプを対象とした実験によりその有用性を確認した。2では,ベイジアンネットワークを用いて,各サブシステム間の故障と観測信号間の関係をモデル化し,各サブシステムでの故障診断結果を用いて全体の故障診断を行うことが可能となるアルゴリズムを新たに考案した。そして,提案した手法の有用性を自動搬送ラインのプロトタイプを対象とした実験によりその有用性を確認した。3では,離散モードの遷移が確定的な場合と確率的な場合とに分けて考え,それぞれ,データクラスタリングによるアプローチとHMMに連続ダイナミクスを埋め込んだモデルによるアプローチを提案した。また,提案手法を自動車の運転行動や作業スキルの解析に応用し,その有用性を確認した。これらの成果は学術雑誌上で公開済みまたは,公開予定である。制御システムの高機能化、高性能化に伴い、制御システムに対する設計論が従来の安定性や性能向上の追求からセンサやアクチュエータ等、システム要素の故障に対しても適応可能となるような信頼性の向上を目指した設計論へと変化しつつある。本研究では、(1)故障原因を特定する故障診断問題と(2)検出された故障に応じて制御器や制御系の構造を適切に切り替え、正常な状態に戻すエラーリカバリ問題、とに取り組む。本年度は具体的に、検出された故障に応じて制御器や制御系の構造を適切に切り替え、正常な状態に戻すエラーリカバリ問題に取り組んだ。そのために、1.切り替え可能な可変構造の制御システムの数理モデルの導出2.制御器切り替えのための条件の導出3.制御器切り替え直後の初期状態の決定4.無人宇宙往還機の姿勢制御において舵面に固着が発生した場合を想定し、提案手法の有効性の検証5.PLC駆動型制御器の設計論への展開を行った。これらの成果は学術雑誌上で何編か公開予定である。今後の課題としては、微分(差分)方程式で表現される連続ダイナミクスと論理変数により記述される切り替え動作を統一的に表現することが可能な混合論理動的システム(MLDS)表現を導入し、切り替えの最適化を図ることがあげられる。本研究では、(1)故障原因を特定する故障診断問題と(2)検出された故障に応じて制御器や制御系の構造を適切に切り替え、正常な状態に戻すエラーリカバリ問題、(3)人間が関与することを想定して,人間の行動モデルおよびそれに基づく行動予測機構の開発,に取り組む。本年度は具体的に、故障診断問題と人間の行動予測機構の開発に取り組んだ。具体的には、1.フォールトトレラントな制御系の設計と無人宇宙往還機への応用,2.連続/離散ハイブリッドシステムモデルに基づく行動モデルの開発,3.故障発生後の制御器切り替え戦略の提案,4.電動機における巻線故障の診断,5.時間つきマルコフモデルによるPLC駆動型制御器の故障診断,を行った。

1.3.に関しては,故障に伴う制御性能の劣化を最小限に抑える,という視点から制御器切り替え戦略を提案した.2.については,行動解析をハイブリッドシステムの同定問題として定式化し,判断と動作が混在した行動モデルの開発に成功した.4.5に関しては,マルコフモデルをベースとした統計確率モデルに基づいたシステムのモデル化,故障診断器の設計を提案し,いずれも実験によりその有用性を検証した.これらの成果は学術雑誌上で何編か公開済みまたは,公開予定である。今後の課題としては,より複雑な対象を想定した実験や産業界との応用に基づく実現可能性の検証があげられる.制御システムの高機能化,高性能化に伴い,制御システムに対する設計論が従来の安定性や性能向上の追求からセンサやアクチュエータ等,システム要素の故障に対しても適応可能となるような信頼性の向上,さらには人間との親和性の向上を目指した設計論へと変化しつつある。これを踏まえ,本研究では,1.確率的情報処理による故障検出・診断,2.大規模系に対する分散型故障診断,3.ハイブリッド動的システムモデルに基づく人間行動の解析,に取り組んだ。具体的に,1では隠れマルコフモデル(HMM)の各離散状態に連続ダイナミクスを割り当てた新たな数理モデルを提案し,それに基づいた故障診断手法を提案した。また,プロダクションルールに生起確率を割り当てた,確率的プロダクションルールを提案し,マニピュレータの故障検出に応用した。さらには,時間付マルコフモデルに基づいた事象駆動型システムの故障診断法を提案し,自動搬送ラインのプロトタイプを対象とした実験によりその有用性を確認した。2では,ベイジアンネットワークを用いて,各サブシステム間の故障と観測信号間の関係をモデル化し,各サブシステムでの故障診断結果を用いて全体の故障診断を行うことが可能となるアルゴリズムを新たに考案した。そして,提案した手法の有用性を自動搬送ラインのプロトタイプを対象とした実験によりその有用性を確認した。3では,離散モードの遷移か確定的な場合と確率的な場合とに分けて考え,それぞれ,データクラスタリングによるアプローチとHMMに連続ダイナミクスを埋め込んだモデルによるアプローチを提案した。また,提案手法を自動車の運転行動や作業スキルの解析に応用し,その有用性を確認した。これらの成果は学術雑誌上で公開済みまたは,公開予定である。
DNA修復転写障害と神経変性機構の解明

我々は、軸索型ニューロパチーと小脳失調を示す疾患(SCAN1)の原因として、Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1:TDP1)を同定した。本疾患では、脊髄前角細胞、プルキンエ細胞などの大型の神経細胞の変性が推定されている。DNAの転写や複製時にDNAに結合したトポイソメラーゼを、DNAから取り除く酵素がTDP1である。TDP1は、Single strand break repair(SSBR)の塩基除去修復(BER)の一員として働き、さらにトポイソメラーゼ以外のSSBRにおいても働く。我々は、はじめに発現解析から別のDNAの修復機構であるXPF/ERCC1よるnucleotide excision repair(NER)システムがTDP1を補完しうることを示した。次に我々は、開発したTdp1のノックアウトマウスを解析し、酵素学的にもTdp1の活性がほぼゼロであることを確認した。Tdp1ノックアウトマウスの解析では、体重、脳の重量、組織学的に神経細胞に明らかな異常は認めていない。12-16週のTdp1ノックアウトマウスは、臨床的、電気生理学的には、Wild typeと有意差を認めなかった。病理学的にも、明らかな異常は認めないが、さらに詳細に検討している。一方、抗癌剤でTopoisomerase Iの阻害薬であるイリノテカンをTdp1-/-マウスに投与したところ、Wild typeは、運動障害をおこさなかったが、Tdp1-/-は、著明な運動障害を呈し致死的であった。イリノテカンは、神経系の副作用が少ない抗癌剤として知られており、ノックアウトマウスに対しては、明らかな神経症状の出現と致死性があることから、このTDP1-TopoisomeraseI経路の障害と神経変性の関連が示唆された。トポイソメラーゼIは、DNAの転写や複製の過程におこるひずみをDNAの一過性の切断により解決するが、その切断を修復する過程においてDNAに結合したトポイソメラーゼを、DNAから取り除く酵素がTDP1である。SCAN1の病態を調べるため、別のDNAの修復機構であるXPF/ERCC1やMUS81/EME1による相同組み換えおよびnucleotide excision repair(NER)システムがTDP1を補完しうるか検討した。マウスにおいてTDP1の組織発現とXPF,ERCC1,Mus81のmRNAの発現は神経系を含めた各臓器において極めて分布を示した。一方、我々は、Tdp1ノックアウトマウスについて完成させ、マウスの解析に入った。PO期のWild type,ホモ-/-,ヘテロ-/+について検討したが、体重、脳の重量、組織学的に神経細胞に明らかな異常は認めていない。さらに検討中である。TDP1はBERとして働くが、それを補いうるNERシステムXPF-ERCC1の発現がTDP1と極めて類似しており、少なくとも組織発現としては補完可能である。そのような他の修復機構が補完しており、SCAN1患者の発生、発達過程には問題がないのであろう。Tdp1ノックアウトマウスモデルにおいても発生、発達過程は良好で、成長後の神経障害の進行に注目し、その病態解明を行っていく。

本疾患では、脊髄前角細胞、プルキンエ細胞などの大型の神経細胞の変性が推定されている。DNAの転写や複製時にDNAに結合したトポイソメラーゼを、DNAから取り除く酵素がTDP1である。TDP1は、Single strand break repair(SSBR)の塩基除去修復(BER)の一員として働き、さらにトポイソメラーゼ以外のSSBRにおいても働く。我々は、はじめに発現解析から別のDNAの修復機構であるXPF/ERCC1よるnucleotide excision repair(NER)システムがTDP1を補完しうることを示した。次に我々は、開発したTdp1のノックアウトマウスを解析し、酵素学的にもTdp1の活性がほぼゼロであることを確認した。Tdp1ノックアウトマウスでは、体重、脳の重量、組織学的に神経細胞に明らかな異常は認めていない。12-16週のTdp1ノックアウトマウスは、臨床的、電気生理学的には、Wild typeと有意差を認めなかった。病理学的にも、明らかな異常は認めないが、さらに詳細に検討している。一方、抗癌剤でTopoisomerase Iの阻害薬であるイリノテカンをTdp1-/-マウスに投与したところ、Wild typeは、運動障害をおこさなかったが、Tdp1-/-は、著明な運動障害を呈し致死的であった。イリノテカンは、神経系の副作用が少ない抗癌剤として知られており、ノックアウトマウスに対しては、明らかな神経症状の出現と致死性があることから、このTDP1-TopoisomeraseI経路の障害と神経変性の関連が示唆された。
脊髄および脊髄上部におけるオピオイドK受容体の疼痛制御とNSAIDsの相互作用

オキシコドンの脊髄クモ膜下腔投与は、投与量に依存して鎮痛効果を起こすが、脳幹毛様体への投与では鎮痛作用を観察しなかった。この知見をふまえて、PC12培養細胞において、オキシコドン単独やオキシコドンにNSAIDsを併用して、MAPK(mitogen-activated protein kinase)のERK活性を観察している。これと平行して、硬膜外腔に投与したモルヒネとオキシコドンで術後鎮痛と副作用を、下腹部手術を受ける患者に対し比較検討した。モルヒネと同量のオキシコドン投与では、術後鎮痛がモルヒネに及ばなかったが、悪心、嘔吐、掻痒感等の副作用の頻度は少なかった。また、モルヒネの2倍量のオキシコドン投与では、鎮痛効果はモルヒネと同等で、副作用は少ない結果であった。患者の満足度は、差はなかった。また、モルヒネと同量投与のオキシコドン単独ではモルヒネの鎮痛効果に及ばなかったが、オキシコドンにNSAIDsであるフルルビプロフェンを併用すると、鎮痛効果はモルヒネと同等になり、副作用はモルヒネ郡と比較して少ない結果であった。これらの結果は、2003年10月11-15日にサンフランシスコで行われた、アメリカ麻酔学会で発表した。これらの結果は、2002年8月23,24日に東京で行われた、第23回鎮痛薬、オピオイドペプチドシンポジウムで発表した。