hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
前頭葉における系列行為のメカニズムの解明

この点において右半球損傷患者においてみられた「不必要な物品のターゲット課題の目的に沿った使用」は単なる抑制障害ではなく、物品使用の再解釈、および実験状況の理解の欠如等、複数の要因が関わっていることが示唆された。NIRSを用いた健常者を対象とした研究では、前頭葉損傷患者と同様の課題を行い、その時の脳活動を測定した。その結果、ディストラクター物品を含んだ系列行為施行時には両側の前頭葉の活動が観察されたが、その活性化は左右で異なっていた。左半球は前頭前野の腹外側のみ、右半球は前頭前野の背外側と腹外側に活性化が観察された。左半球は必要な物品の探索を行い、右半球は不必要な物品の使用の抑制を行っていることが示唆された。日常の系列行為は様々な遂行機能のうち人間の最も基本的な行為であるが、その機能のメカニズムと関連する脳部位を明らかにしたことは意義のあることと考えられた。
火山噴火時における避難施設の適正な配置計画に関する数理モデルの開発とその応用

火山災害時の避難施設の配置に関して,前年度の成果をもとに,時間の流れを考慮した発展モデルを構築した.特に,火山噴火時に噴石が飛来する状況を想定し,登山者が避難するための噴石シェルターの配置問題を中心に研究を行った.具体的には,山道を表すネットワークに時間軸を加えた時空間ネットワークを構築し,避難行動のモデル化と避難施設の最適配置を扱った.噴石の飛来については,噴火が起きた時点からの時間の経過とともに,密度が変化する様子を表現した.これは,ネットワークの各リンクに対して,避難者が通過する際の危険度を時刻と位置に依存する形で設定した.具体的には,噴火口からの距離に応じて噴石が最初に到達するまでの時間が異なる状況を時空間ネットワークのリンクに反映させることで実現した.噴石の飛来はランダムな事象であるため,確率モデルを構築した.具体的には,山道ネットワークの各リンクに沿って一定速度で避難する際に,避難者に噴石が当たる潜在的な個数がポアソン分布に従うと仮定した.ポアソン分布の強度パラメータが,時間と場所に応じて変化する様子を時空間ネットワーク上で表現した.避難開始場所から避難先の施設へ至る複数の経路のなかで,最も安全な経路を求める問題が,最短経路問題に帰着できる点に着目し,避難行動のモデル化を行った.以上の想定の下で,避難成功者数を最大化する噴石シェルターの配置問題を数理計画問題として定式化した.また,いくつかのシナリオの下で最適解を求め,得られた知見を整理した.本研究の成果は,避難施設の配置を計画する際の指針を工学的な見地から検討する際の基礎資料として役立てることができる.火山噴火の際に,登山者が安全に避難するための施設を適切に配置するための数理モデルの開発を行った.噴火時の噴石から身を守るための避難壕(シェルター)に着目し,複数の避難壕を同時に配置する際に,退避壕に安全に避難可能な人数の期待値を目的関数(評価尺度)として設定し,これを最大化する配置モデルを構築した.噴石の飛来の仕方は,対象空間上にランダムに出現する点を扱う確率モデルである空間ポアソン分布を用いて表現し,登山者にとって避難成功確率が最大となる施設に避難すると仮定した.ネットワーク上のある地点から他の指定された地点までの最も安全な避難経路を探索する問題は,ネットワークの各リンクに空間ポアソン分布の強度パラメータを設定した場合の最短経路問題に帰着できる点に着目した.その上で,ネットワーク上に避難対象者の分布が与えられた場合に,避難成功者数最大化モデル,避難成功確率の最小値の最大化モデル,集合カバーモデル(所与の避難成功確率を実現するための最小の施設数とその配置方法を決定する問題)を設定し,整数計画問題としての定式化を行った.これらのモデルを仮想的な登山道のネットワークに適用し,最適配置結果の特徴を整理した.また,モデルの拡張として,噴石の飛来や避難者の避難行動を動的に表現するための時空間ネットワークを用いたモデル化について検討した.また,実際の山岳の登山道ネットワークデータの構築を行い,実証分析のための準備を行った.避難施設の最適配置モデルの構築について,当初予定した方針で整数計画問題としての定式化を示すことができた.また,時間軸を導入したモデルの拡張についても,土台となる数理モデルの開発に成功している.さらに,仮想ネットワークへのモデルの適用を行っており,実データへの適用についても登山道ネットワークデータの構築等を通じて準備を進めている.火山災害時における,避難施設の配置に関して,数理モデルの開発,山道ネットワークデータの構築,避難対象者である登山者の分布の適切な設定方法の検討など,幅広い視点から研究を行った.特に,火山噴火時に登山者が噴石から身を守るための避難壕(シェルター)の配置問題について,複数の数理モデルを構築し,実際の火山における山道ネットワークを模した例題を作成して配置結果を分析した.最も基本的なモデルとして,退避壕に安全に避難可能な人数の期待値を最大化する配置方法を決定する問題を定式化し最適解を分析した.噴石の飛来はランダムな事象であるため確率モデルを構築した.具体的には,山道ネットワークの各リンクに沿って一定速度で移動する際に,避難者に噴石が当たる潜在的な個数がポアソン分布に従うと仮定して問題を定式化した.避難開始場所から避難場所に至る複数の経路の中で最も安全な経路を求める問題が最短経路問題に帰着できる点に着目し,最適配置モデルの入力データとした.さらに,噴石の飛来密度が噴火開始時刻からの時間経過に伴って変化することを表現するために,ネットワークに時間の情報を導入して拡張した時空間ネットワーク上の施設配置問題へと基本モデルを拡張した.避難対象者の分布は,噴火が起きる時刻に依存して大きく変わる点を考慮し,いくつかのシナリオを検討し,シナリオごとの避難対象者の分布を設定する方法について検討を行った.さらに,各リンクにおいて,避難者が移動中に噴石に当たる潜在的な個数の期待値を設定するための数理モデルの開発を行った.前年度構築した避難施設の最適配置モデルを土台として,山道ネットワークを用いて最適配置結果を分析した.また,時間軸を導入したモデルの拡張についても,噴石の飛来密度が異なる点をモデルに導入した拡張モデルを開発し,具体的な定式化を行った.さらに,噴火が起きた時間帯などの状況に応じて登山者分布を設定する方法を検討した.次年度に本格的な事例分析につなげるための準備を行った.

また,本研究の応用として,災害時にネットワークのリンクが故障する状況を一般的に表現する数理モデルを構築し,避難施設の配置問題に関する新しい方向性を検討した.火山災害時の避難施設の配置に関して,前年度の成果をもとに,時間の流れを考慮した発展モデルを構築した.特に,火山噴火時に噴石が飛来する状況を想定し,登山者が避難するための噴石シェルターの配置問題を中心に研究を行った.具体的には,山道を表すネットワークに時間軸を加えた時空間ネットワークを構築し,避難行動のモデル化と避難施設の最適配置を扱った.噴石の飛来については,噴火が起きた時点からの時間の経過とともに,密度が変化する様子を表現した.これは,ネットワークの各リンクに対して,避難者が通過する際の危険度を時刻と位置に依存する形で設定した.具体的には,噴火口からの距離に応じて噴石が最初に到達するまでの時間が異なる状況を時空間ネットワークのリンクに反映させることで実現した.噴石の飛来はランダムな事象であるため,確率モデルを構築した.具体的には,山道ネットワークの各リンクに沿って一定速度で避難する際に,避難者に噴石が当たる潜在的な個数がポアソン分布に従うと仮定した.ポアソン分布の強度パラメータが,時間と場所に応じて変化する様子を時空間ネットワーク上で表現した.避難開始場所から避難先の施設へ至る複数の経路のなかで,最も安全な経路を求める問題が,最短経路問題に帰着できる点に着目し,避難行動のモデル化を行った.以上の想定の下で,避難成功者数を最大化する噴石シェルターの配置問題を数理計画問題として定式化した.また,いくつかのシナリオの下で最適解を求め,得られた知見を整理した.本研究の成果は,避難施設の配置を計画する際の指針を工学的な見地から検討する際の基礎資料として役立てることができる.時間軸を導入した拡張モデルについて,さらに研究を進める.時空間ネットワーク上での定式化は,問題規模が大きくなりがちであるため,実データを用いた大規模問題の分析を早い段階で重点的に進める予定である.また,問題規模が大きく汎用の数理計画ソルバーでの計算が難しい場合には,問題固有の特徴を考慮した解法を作成する.さらに,登山者の分布の与え方や避難の際の移動速度の設定方法などについても様々な角度から検討する必要がある.時空間ネットワーク上の最適配置モデルについて,最小単位の時間と問題規模の関係について,さらに詳しく検討を進める必要がある.解くべき問題が大きくなりすぎる場合には,問題の特徴を考慮した解法を作成する.おおむね計画通りに支出した.残金は出張旅費等に当てる予定である.
ラミニン分子内生物学的活性部位の検索と合成ペプチドを用いた皮膚腫瘍治療への応用

1)ラミニン分子内の新しい生物学的活性部位の検索についてラミニンの分子のアミノ酸配列に従いオーバーラップさせて合成したペプチドを用い網羅的に活性部位を検索する方法にて、ラミニンA鎖C末端G領域において細胞接着能を有するアミノ酸配列を5ヵ所見い出した。この結果については米国・国立衛生研究所野水博士(協同研究者)から報告された。2)合成ペプチドを用いた皮膚腫瘍治療への応用について一分子内にYIGSR配列を持つ分枝状YIGSRペプチドは、通常のYIGSRペプチドに較べ極めて強い抗転移能を持つ。このYIGSRペプチドおよび分枝状YIGSRペプチドの抗腫瘍能の差異を明らかにし、臨床応用に進めるため、マウス黒色腫細胞B16-F10を用い造腫瘍抑制、転移抑制をマウス・インターフェロンβとの併用にてin vivoで検索した。この結果については現在投稿準備中である。さらに1)については新しい5ヵ所のラミニン分子内活性部位はそれぞれ細胞接着能および細胞遊走能を持つため、そのアミノ酸配列の合成ペプチドを用いてマウスなどでのin vivo抗腫瘍効果の有無強弱を検索中である。また抗腫瘍効果のみならず、傷創治癒に効果のある合成ペプチドの存在も期待される。2)については、近年種々の悪性腫瘍においてアポトーシスを抑制する分子の発現が報告されてきている。悪性黒色腫や有棘細胞癌などの皮膚悪性腫瘍においてもアポトーシスを抑制する蛋白であるBcl-2が発現されており、分枝状YIGSRペプチドなどの抗腫瘍効果を持つ物質を投与した時に、Bcl-2の発現にいかなる影響を及ぼすか検索中である。
東日本大震災によるサプライチェーン途絶効果の分析

地域間産業連関表を使って、東日本大震災直後のサプライチェーン途絶が与えた影響を分析した。工夫の一つは、前方連関分析の手法を修正して、製造業から製造業への投入のサプライチェーンの中間投入の代替ができないという仮定を追加したことである。いま一つは、都道府県別の多地域産業連関表を利用して地域間産業連関表を修正し、震災によって生産活動に特に重大な被害を受けた4県(岩手、宮城、福島、茨城)を独立な地域として分離させた独自の地域間産業連関表を作成したことである。分析の結果、東日本大震災後のサプライチェーン途絶による生産活動への被害の大きさは少なくともGDPの0.35パーセント程度であることが分かった。本研究プロジェクトの目的は、東日本大震災の直後に生じたサプライチェーン途絶効果の大きさとその波及を分析し、自然災害に備えるための政策的教訓を得ることである。前年度の研究では、被災地の産業別の直接被害状況を推計し、その推計結果と地域間産業連関表を使ってサプライチェーン途絶効果によって生じた間接被害の大きさとその波及状況を推計し、サプライチェーン供給元の分散による間接被害軽減効果を予測した。本年度の研究では、自然災害による被災が、その後の復興プロセスを通じて資源配分の歪みに与える影響に着目し、申請者も参加して構築した都道府県別産業生産性データベース(1970年ー2008年)を使って、都道府県別産業別に資源配分の歪み(生産要素の限界生産性の乖離)によって生じている生産性低下を計算した。その結果を使って、1995年に発生した阪神淡路大震災後の兵庫県の資源配分の歪み度に着目した分析を行った。その結果、復興プロセスでの資本形成による労働生産性への寄与はみられるものの、産業間の資源配分からの寄与は小さく、資源配分の歪みを是正する効果は生じなかったとの結論が得られた。この結果は、現在進行中の東日本大震災からの復興プロセスにも教訓として生かすべきである。なお、この研究結果は、2014年3月17日に行われたWorkshop on Economic Recovery from the Great East-Japan Earthquakeで報告した。本研究プロジェクトの目的は、東日本大震災の直後に生じたサプライチェーン途絶効果の大きさと波及を分析し、その結果を踏まえてこうした間接被害を軽減するための示唆を得ることである。そこで、まず東日本大震災の産業別被害額の大きさを、被災地域の市町村別産業立地データなどから独自に推計し、その推計値と地域間産業連関表を使って、産業連関の供給側の波及である前方連関の概念に基づき分析した。その際に、標準的な前方連関効果の分析方法を少し修正し、一次波及時には製造業から製造業への投入には最大被害部門がボトルネックとなる条件を加えた。さらに地域間の中間投入の代替性についても複数の前提に基づき計算を行い、実際の震災直後の生産活動への波及状況の地域間パターンとの比較から最も当てはまる前提を選択した。震災による被災地の生産活動への直接被害は、被害の大きかった沿岸部での立地状況を反映して、商業、建設、電力などを中心とした非製造業に集中しているのに対して、サプライチェーン途絶による全国の生産活動への影響では自動車分野を始めとした製造業で顕著に生じることが分かる。また、サプライチェーン途絶による間接被害の影響は大きく、一次波及まででも生産に対する直接被害を上回る影響が、二次波及以降の全効果ではさらに大きな影響が生じることが分かった。また、こうしたサプライチェーン途絶による間接被害を「減災」する上で、サプライチェーンの供給元を2地域に分散させる効果は顕著で、東日本大震災の事例を使った我々のシミュレーションでは、これによって5分の1ほどに間接被害を軽減することができることが分かった。本研究の目的は、東日本大震災の直後に生じたサプライチェーン途絶効果の大きさとその波及を分析し、自然災害に備えるための政策的教訓を得ることである。前年度までの研究では、経済産業省が作成公表している2005年版地域間産業連関表を使い、産業連関分析の前方連関の手法を応用して、震災による生産活動への直接被害がサプライチェーン途絶効果を通じて全国各地域・各産業の生産活動に間接被害を波及させる効果を推計した。また、都道府県別産業生産性データベースを使って、1995年に発生した阪神淡路大震災が兵庫県の資源配分の歪み度に与えた影響に着目した研究を行った。本年度は、まず前年度の研究から、震災がその後の復興過程を通じて被災地域の資源配分に歪みをもたらす効果にについて論文に纏め発表した。また、サプライチェーン途絶効果の分析を研究発表した。この研究発表に対して寄せられたコメントのなかに、分析に利用した地域間産業連関表の地域区分が分析目的に十分に対応したものになっていないのではないかというものがあり、年度後半はその指摘に対する改訂版論文の作成に充てられた。この改訂作業は、分析目的のために被災地域の県を既存の地域区分から抜き出した独自の地域間産業連関表を作成することから行われた。具体的には、一旦都道府県レベルの多地域産業連関表(ただし、他地域への移出入の情報を含むもので、1995年のデータ)から一定の仮定を置いて震災被災地域の4県を独自集計した地域間産業連関表(1995年データ)を作成し、これを経済産業省の2005年版地域間産業連関表と組み合わせて分析目的に沿った独自の地域間産業連関表を作成した。この地域間産業連関表を使って、サプライチェーン途絶効果を新たに推計した。それを研究会で報告したところ、上述の独自の地域間産業連関表作成方法に対する改善提案の指摘があり、現在修正作業中である。

本研究プロジェクトは、2011年3月11日に発生した東日本大震災で、震災によって直接被害を受けた地域で生産活動の多大な低下が見られただけでなく、日本国内の他の地域の生産活動もサプライチェーン途絶を通じて顕著な生産低下の影響を受けたことに着目し、この現象を地域間産業連関表を使って再現することを試みた。このための一つ目の工夫は、産業連関の標準的な前方連関分析の手法を修正して、製造業から製造業への投入のサプライチェーンの一次段階で中間投入の代替ができないという課程を追加したことである。こうしたボトルネック効果の仮定を維持しつつ、このプロセスを3回まで繰り返し、サプライチェーンの第3次川上産業まで遡った影響を推計した。いま一つの工夫は、都道府県別の多地域産業連関表を利用して地域間産業連関表を修正し、震災によって生産活動に特に重大な被害を受けた4件(岩手、宮城、福島、茨城)を独立な地域として分離させた独自の地域間産業連関表を作成したことである。また、こうした分析の理論的背景と、分析前提の根拠となる文献レビューを論文に追加した。分析の結果、東日本大震災後のサプライチェーン途絶による生産活動への被害の大きさは、少なくともGDPの0.35パーセント程度であったことが分かった。また、多地域にサプライチェーンを分散させることによって間接被害を約3割強ほど低減できる効果の大きさを推計した。また、初期段階の研究では、より大きな地域区分の既存の地域間産業連関表を使って推計を行っていたものを、新たに被災地域都道府県を個別の地域区分として独立させた独自の地域間産業連関表を作成した分析を行い、両者を比較することによって、地域データの整備の重要性を指摘した。地域間産業連関表を使って、東日本大震災直後のサプライチェーン途絶が与えた影響を分析した。工夫の一つは、前方連関分析の手法を修正して、製造業から製造業への投入のサプライチェーンの中間投入の代替ができないという仮定を追加したことである。いま一つは、都道府県別の多地域産業連関表を利用して地域間産業連関表を修正し、震災によって生産活動に特に重大な被害を受けた4県(岩手、宮城、福島、茨城)を独立な地域として分離させた独自の地域間産業連関表を作成したことである。分析の結果、東日本大震災後のサプライチェーン途絶による生産活動への被害の大きさは少なくともGDPの0.35パーセント程度であることが分かった。概ね当初の計画通り研究を進めてきたが、その成果を論文に纏めて研究発表を行ったところ、分析の軸になる地域間産業連関表について、地域区分が粗く被災地域と厳密に対応しない既存の地域間産業連関表を使った分析の妥当性についてコメントがあり、この問題点を克服するために、データを組み合わせて独自の地域間産業連関表を作成して分析をやり直す作業を行い、その作業過程で試行錯誤を行ったことから、論文の完成にやや遅れが生じている。このため、期間延長申請を行い、平成27年度中に論文の残された改定を行って発表する予定である。
頭蓋底下面の形態に関する臨床解剖学的研究

1.肉眼解剖により頭蓋底下面への様々なアプローチ法であるLe Fort I骨切り術、Facial dismasking法、眼窩頬骨骨切り法さらにMaxillaryswing approachなどの特徴と到達可能範囲を検討し、術式とその適応を明確にした。2.平成16年度、解剖学的さらに臨床的に検討して確立させてきた頭蓋底への様々なアプローチ法を皮膚粘膜切開と顔面骨切断の2段階の手術操作に分けた。病変の部位や大きさ、病理組織さらに患者側の要因など様々な条件下において両者の手術操作の最も適切な組み合わせ方を検討し明らかにした。3.サルの検体を用いて、頭蓋底へのアプローチ法をヒトの場合と比較し系統発生学的な検討を加えた。その結果、ヒトでは適用可能な上方からのアプローチである冠状切開やFacial dismasking approachはサルでは不可能で、側方からのアプローチもサルでは不利であることが分かった。逆に下方からのアプローチはヒトに比べサルの方が容易であることが分かった。これらの理由について、ヒトにおける大脳化や咀嚼筋の萎縮と関係があり進化とともに現れてきた傾向と考えられた。4.頭蓋底手術における手術支援機器としてナビゲーションシステムおよび内視鏡システムの役割、適応の拡大について検討し、より有効な使用法を明らかにした。5.頭蓋底手術におけるより確実な再建術を臨床的および解剖学的に検討し、確立させた。6.平成16,17年度の研究成果を集大成し「頭蓋底病変の外科-顔面深部へのアプローチ」と題して、第106回日本耳鼻咽喉科学会総会における宿題報告として発表し、同名のモノグラフを発行した。本年度は、肉眼解剖により頭蓋底下面への様々なアプローチ法の特徴と到達可能範囲を検討し、術式とその適応を明確にした。1.Le Fort I骨切り術は単独では展開範囲が上咽頭および斜台の一部に限られるが、この術式に上顎正中断さらに下顎正中断の操作を順次追加していくことで、その到達範囲が広くなる。それぞれの段階での到達範囲を解剖学的に明らかにし、術式選択の基準を示した。2.Facial dismasking法は顔面に大きな皮膚切開を加えないで顔面上方3分の2を展開する方法であるが、大きく展開するほど神経損傷は著しくなる。そこで解剖学的に検討し展開の程度からType1-3に分類した。それぞれのTypeにおける展開範囲を示し、最小限の副損傷で目的とする術野を得るための適切な選択基準を示した。3.眼窩頬骨骨切り法は従来頭蓋内の病変に対するアプローチ法として脳神経外科領域で用いられてきたが、頭蓋底下面へのアプローチ法としても有用であることが臨床経験から明らかになってきた。しかし骨切りの範囲と展開できる領域との関係は明らかでなかった。今回の解剖学的検討により、眼窩頬骨骨切り法と頬骨骨切り法の展開範囲を解剖学的に検討し、それぞれの術式の適応を明確にした。4.Maxillaryswing approachについては、原法では手術侵襲も大きく出血量も多いといった問題点があった。解剖学的に検討し後壁を一部残す変法を考案した。これにより低侵襲な手術が可能となった。1.平成16年度、解剖学的さらに臨床的に検討して確立させてきた頭蓋底への様々なアプローチ法を皮膚粘膜切開と顔面骨切断の2段階の手術操作に分けた。2.サルの検体を用いて、頭蓋底へのアプローチ法をヒトの場合と比較し系統発生学的な検討を加えた。

3.頭蓋底手術における手術支援機器としてナビゲーションシステムおよび内視鏡システムの役割、適応の拡大について検討し、より有効な使用法を明らかにした。4.頭蓋底手術におけるより確実な再建術を臨床的および解剖学的に検討し、確立させた。5.平成16,17年度の研究成果を集大成し「頭蓋底病変の外科-顔面深部へのアプローチ」と題して、第106回日本耳鼻咽喉科学会総会における宿題報告として発表し、同名のモノグラフを発行した。
経済実験における研究知見の再現性と頑健性に関する検討

本研究では行動経済学、実験経済学分野における主要知見について、大学生を対象とする追試に加えて、一般人市民を対象にも同様の追試を行う。同時に、実験報酬単位、実験プラットフォーム(実験室実験やweb実験)の違いという観点からの検証も同時に行い、行動経済学・実験経済学分野の研究知見の頑健性の検証を通じて、同分野の基礎的手法の精査検討を行う。
色素分子の光学スペクトルをプローブとした非晶質系のダイナミックスに関する研究

ポリマーをはじめとする非晶質固体中の色素分子の極低温における共鳴蛍光スペクトルの測定、解析に基づいて我々が見出した、電子格子相互作用で重み付けられた低振動数モードの有効状態密度に関する形状の普遍性が、さらにどの程度の広がりを持つのか、低分子有機ガラスなどにも対象を広げ、検討することを目的として本研究を行なった。低分子有機ガラスとして、いくつかのアルコール類やベンゼン類の過冷却液体を通して得られたガラスを試料とし、色素分子を導入して共鳴蛍光の測定を行なった。その結果、電子格子相互作用で重み付けられた有効状態密度スペクトルの規格化された形状は、これまで非晶質高分子ポリマーホストにおいて得られたものに一致し、普遍的であることが認められた。さらに、ホスト媒質に対するラマン散乱スペクトルを測定し、色素をドープした試料における有効状態密度スペクトルとの比較を行なった。その結果、フォノンサイドバンドのピークあるいは対応するラマン散乱スペクトルのボソンピークを境として高エネルギー側へ行くほど色素分子とホスト非晶質間の電子格子相互作用が急激に小さくなることを見出した。有効状態密度で見られるような普遍性がラマン散乱においても見られるかどうかに関しては、ボソンピークの高エネルギー側ではホスト非晶質の個性が現われるが、低エネルギー領域で、(グリセリンを除き)すべてのホスト非晶質において、普遍的な形状を示すという結果を得た。これらの結果は、非晶質系における低振動数モードの定量的普遍性の存在を強く示唆するものである。サイト選択共鳴蛍光およびサイト選択励起スペクトル分光法のためのシステムをモード同期アルゴンレーザーあるいは同ネオジミウムYLFレーザー励起の色素レーザーを光源として整備し、色素-非晶質系における電子格子相互作用で重み付けられた有効状態密度(WDOS)を求めた。対象とする試料として、アルコール、芳香族系液体の急冷により、ガラス化したものを用い、これに、ポルフィリン系色素、イオン性色素を導入して、液体ヘリウム温度における共鳴蛍光(励起)スペクトルを解析して、0Kにおける1-フォノンサイドバンドスペクトルに相当するWDOSスペクトルを抽出し、これまで、鎖状あるいは架橋型非晶質ポリマーにおいて得られた結果と比較した。主要な結果は、ポリマーの場合と同様、WDOSスペクトはホスト非晶質に依存するが、そのピーク周波数と強度で規格化を行うと、形状が互いに一致する、すなわち、ダイナミックスの普遍性が存在していることを示唆している。ポリマー系に関する以前の結果は普遍的なダイナミックスがネットワーク構造の一般化された同質性に起源をもつのではないかという予想のもとに低分子分子性ガラスに研究対象を拡張したのだが、結果はこれに反し、系の動的構造に関するさらに深い考察を要請するものとなった。共鳴蛍光スペクトルの温度変化に関しては、極低温で得られたWDOSとサイトエネルギー分布をもとに一次の電子格子相互作用理論を用いて、ガラス転移温度より低温で観測されるスペクトルは概略再現されることがわかり、普遍的なダイナミクスはガラス固体全般を支配していることが見出された。さらに、ホスト触媒に対するラマン散乱スペクトルを測定し、色素をドープした試料における有効状態密度スペクトルとの比較を行なった。

有効状態密度で見られるような普遍性がラマン散乱においても見られるかどうかに関しては、ボソンピークの高エネルギー側ではホスト非晶質の個性が現われるが、低エネルギー領域で、(グリセリンを除き)すべてのホスト非晶質において、普遍的な形状を示すという結果を得た。これらの結果は、非晶質系における低振動数モードの定量的普遍性の存在を強く示唆するものである。
生体触媒を利用したモノテルペノイドの変換による昆虫生理活性物質の生産

鎖状モノテルペンアルコールであるcitronellolのG.cingulataによる変換では、主要変換生成物として,California red sacal(柑橘類の害虫)の性フェロモン(3-methyl-6-isopropenyl-9-decen-1-yl acetate)の合成前駆体として知られている3,7-dimethyl-1,6,7-octanetriolを高収率で得ることに成功した[Nat.Prod.Lett. ,8,303(1996)].次に単環性モノテルペンであるlinalool oxide-pyranoidは同菌体を用いた変換により(3R,6R)体のみがエナンチオ選択的に(3R,6R)-cis-linalool oxide-pyranoid-3-yl-malonateへとエステル化が進行する事によって完全に鏡像体である(3R,6R)体と(3S,6S)体の分離に成功し,そのtrans体も同様に鏡像異性体の分離に成功した[Tetrahedron asymmetry,6,1067(1995)].一方,karahanaenoneは高収率(98%)で完全にS体のkarahanaenolのみが生成された[Tetrahedron asymmetry,6,2121(1995)].更に,双環性モノテルペノイドであるcamphorquinoneの変換では,高立体選択的にcamphanediolが生成することを見出した[Phytochemistry,44,79(1997)].(-)-及び(+)-isopinocampheolの同菌体よる変換では,(-)-体と(+)-体で主要変換生成物が異なり,(-)-体では4位へ水酸基が導入されたジオール体,(+)-体では7位へ水酸基が導入されたジオール体が主要変換生成物として得られることを見出し,さらに他の菌体を用いることによる変換様式の違いについても明らかにした[Phytochemistry,in Press].昆虫(ハスモンンヨトウの幼虫)を用いてモノテルペン炭化水素であるα-terpineneの変換を試みたところ,7位のメチル基がカルボン酸にまで酸化されるとこを明らかにした[J.Agric.FoodChem. ,44,2889(1996)]昆中(ハスモンヨトウ)によるテルペノイドの生物変換経路を明らかにしたには本研究が世界最初の例である。鎖状モノテルペンアルコールであるcitronellolのG.cingulataによる変換では,主要変換生成物として,California red sacal(柑橘類の害虫)の性フェロモン(3-methyl-6-isopropenyl-9-decen-1-yl acetate)の合成前駆体として知られている3,7-dimethyl-1,6,7-octanetriolを高収率で得ることに成功し[Nat.Prod.Lett.,8,

303(1996)],citronellalのG.cingulataによる変換では,アルデヒドの還元が速やかに進行し,citronellolを経由して,3,7-dimethyl-1,6,7-octanetriolが得られることを明らかにした[Nat.Prod.Lett.,9,53(1996)].同菌体を用いたcamphorquinoneの変換では,高立体選択的にcamphanediolが生成することを見出した[Phytochemistry,44,79(1997)].(-)-及び(+)-isopinocampheolの同菌体による変換では,(-)-体と(+)-体で主要変換生成物が異なり,(-)-体では4位へ水酸基が導入されたジオール体,(+)-体では7位へ水酸基が導入されたジオール体が主要変換生成物として得られることを見出し,さらに他の菌体を用いることによる変換様式の違いについても明らかにした[Phytochemistry,in press].セスキテルペンアルコールであるtrans-nerolidolにおいては,以前に報告したcis-nerolidolとは異なり,remote double bondへの水和反応が進行することを見出し,G.cingulataが基質の内部オレフィンの幾何異性を認識してることを明らかにした[J.Agric.Food Chem.,44,1543(1996)].さらに,昆虫(ハスモンヨトウの幼虫)を用いてモノテルペン炭酸水素であるα-terpineneの変換を試みたところ,7位のメチル基がカルボン酸にまで酸化されることを明らかにした[J.Agric.Food Chem.,44,2889(1996)].昆虫(ハスモンヨトウ)によるテルペノイドの生物変換経路を明らかにしたのは本研究が世界最初の例である.
ドーピング時の発光測定を用いたSiCへのウエットケミカルレーザドープの機構解明

4H-SiCへのウエットケミカルレーザドーピングの機構解明を目指し,ドーピング時の発光測定を行った.塩化アルミ水溶液,燐酸水溶液をドーピング源とした場合,励起状態のAl原子,P原子からの発光スペクトルは検出できなかった.周囲の水溶液により,SiC表面に発生したプラズマが短時間で消滅する為であると推測している.一方,大気中レーザ照射によって生成したSiC上の超高温溶融Alをドーピング源として用いた場合,Al原子,Alイオンからの発光ピークが観測された.Al原子の発光ピーク値の解析から,このAlプラズマの電子温度は2.1 eV,電子密度は8.7x10^15 /cm^3以上と判った.アルミやリン,窒素など,不純物を含有した溶液中で,SiCにエキシマレーザを照射することで,従来報告されている熱拡散速度では説明のつかない高速ドーピング現象が確認された.その機構を解明するため,ドーピング時の発光解析を行った.塩化アルミ,及びリン酸水溶液を用い,ドーピング時のSiC表面での発光強度の時間変化を,フォトダイオードとオシロスコープ,UVカットフィルタにより測定した.測定された時間波形は,レーザ光よりも長い発光時間(1.5倍)であり,また,レーザ光の照射の終了時付近に発光強度のピークがあった.このことから,溶液中に発光励起種を伴うプラズマが発生したと考えている.さらに,光ファイバを塩化アルミやリン酸水溶液中に固定し,分光測定を試みた.発光スペクトルは350800nmに渡るブロードなものとなり,プラズマ中の励起種からのスペクトルは観察できなかった.発光強度が非常に微弱で,光学系からの蛍光ノイズに埋もれたと考えられる.さらに,より深いドーピングを目指して,溶液の検討も行った.塩化アルミやリン酸水溶液を用いた場合,レーザ条件を変えても,ドーピング深さは3040 nmと浅い.レーザをSiC上のアルミ膜に大気中で照射することで,超高温の溶融アルミをSiC上に生成し,それをドーピング源として用いた.アルミの沸点は大気圧で2800 Kであり,非常に高温の溶融アルミがSiC上に生成できる.レーザ照射時に溶融アルミがSiC表面に存在するように,アルミ膜厚を最適化することで,220 nmの深さまでアルミを導入できることを確認した.表面のアルミ濃度も1×10E21 /cm^3以上と非常に高濃度である.このアルミ膜を用いたドーピング時の発光スペクトルを測定したところ,励起状態のアルミ原子やアルミイオンからのスペクトルが,明瞭に観測された.塩化アルミ水溶液中の発光スペクトルの測定では,コア径600um,先端ポート径660umの光ファイバを用いて,ドーピング領域から数10umの距離に近接させて測定を行った.その結果,Cl+イオン,C+からと思われるスペクトルのピーク(492, 520, 724 nm)を観測できた.しかし,ドーパントであるAl励起種からのスペクトルは検出できなかった.一方,Al膜への大気中レーザ照射を用いたドーピングでは,Al原子,Alイオンからのスペクトルピークが観測された.発光スペクトルの解析から,Alプラズマの電子温度: 2.1 eV,電子密度: > 8.7 ×10^15 /cm^3が導き出された.このAlプラズマがレーザのエネルギーを吸収し,AlプラズマからAl膜へ電子熱伝導などにより熱が伝達され,超高温の溶融AlがSiC上に生成し,それがAlドーピング源となっていると考えている.さらに,レーザ誘起した溶融Alによるドーピングを用いて,JBS(junction barrier Schottky)ダイオードの試作を行った.SiC上にSiO2膜によりマスクパターンを形成し,その上にAl膜を堆積してレーザ照射することで,ストライプ状にp型ドーピングを行った.試作したJBSダイオードは,pnダイオードよりも順方向立ち上がり電圧が低く,逆方向リーク電流は,Schottkyダイオードよりも1桁程度低かった(3.18mA/cm^2 @ ー100V).これらの傾向は,JBSダイオードとしてリーズナブルである.今後,ガードリングなど耐圧維持のための構造をJBSのマスクレイアウトに追加し,逆リーク電流の低減,耐圧の向上を行っていく.ドーピング機構解明を目指して,発光スペクトルを用いたドーピング時の測定を行った.先端径の細い光ファイバを用いて,ドーピング領域の極近傍に近接させることで,塩化アルミ水溶液中での励起種からのスペクトル測定に成功した.ただし,今のところはCl+, O+イオンからの発光のみで,Al励起種からの発光スペクトルは観測されていない.一方,大気中Al膜へのレーザ照射の場合は,Al原子,Alイオンからの発光スペクトルのピークが観測され,そのスペクトル解析から,高密度,高温のAlプラズマがSiC直上に発生していることがわかった.このAlプラズマがレーザのエネルギーを吸収し,Al膜に熱を伝達することで,超高温の溶融AlがSiC上に生成されていると考えている.また,本ドーピング技術の応用として,レーザ誘起した溶融Alによるドーピングを用いて,JBSダイオードの試作を行った.

試作したJBSダイオードは,さらなるリーク電流値の低減,高耐圧化が望まれるが,pnダイオードよりも低いON電圧,Schottkyダイオードよりも低い逆リーク電流を示し,本ドーピング技術の実用化の可能性を示すことが出来たと考えている.以上のような研究成果から,本研究はおおむね順調に推移していると考えられる.本年度は,より深いAlのドーピングを目指して,ロングパルス(100ns)レーザを用いた塩化アルミ水溶液中での複数回レーザ照射を行った.ショートパルス(55ns)と比較してレーザビームのピークパワーが低く,またショット時間内で均一なパワーを得られることから,レーザを複数回照射してもSiCのアブレーションが起こらず,Alのより深い拡散が得られると考えた.ショートパルス,1ショットの照射ではAlの検出限界の深さは40nm程度であったが,ロングパルス,100ショットで140nm程度まで深くできた.また,SiC上に堆積したAl膜をドーピング源とした実験も行った.ドーピング時にSiCチップを昇温することで,より深く,かつレーザショット領域の面内で均一なAlのドーピングができることを確認した.1E19 (/cm^3)以上の高濃度ドーピング領域の深さは,室温照射で60nm程度であったのに対し,500°C照射では100nmであった.さらに,SiC上のAl膜を用いたドーピングによりp型化した領域の確認を行った. SCM(Scanning Capacitance Microscopy)法,および低速SEMによるPN接合コントラスト法を用いた.SCM法により,Alドーピング領域の表面を測定したところ,p型に活性化していることが確認された.またSEMのPN接合コントラスト法により,SiC上のAl膜をドーピング源として用いたサンプルでは,深さ100nm程度までp型化していることを確認した.加えて,室温でSiC上のAl膜にレーザ照射したサンプルは,レーザショット領域(300um角)の中央部(100X300um)のみp型化しているのに対し,500°Cで照射したサンプルは,ほぼショット領域の全面がp型化していることを確認した.4H-SiCへのウエットケミカルレーザドーピングの機構解明を目指し,ドーピング時の発光測定を行った.塩化アルミ水溶液,燐酸水溶液をドーピング源とした場合,励起状態のAl原子,P原子からの発光スペクトルは検出できなかった.周囲の水溶液により,SiC表面に発生したプラズマが短時間で消滅する為であると推測している.一方,大気中レーザ照射によって生成したSiC上の超高温溶融Alをドーピング源として用いた場合,Al原子,Alイオンからの発光ピークが観測された.Al原子の発光ピーク値の解析から,このAlプラズマの電子温度は2.1 eV,電子密度は8.7x10^15 /cm^3以上と判った.溶液中レーザ照射によるSiCへの高速ドーピングの機構解明を目指して,ドーピング時の発光測定を行った.塩化アルミ,及びリン酸水溶液を用いた場合,ドーピング時のSiC表面での発光強度の時間変化から,ドーピング時に発光励起種を伴うプラズマが発生していることを示唆する結果が得られた.しかし,光ファイバを用いた分光測定は,発光強度が微弱で,レーザ光による光学系からの蛍光ノイズに埋もれ,発光励起種からのスペクトルは観測は出来ていない.
肝がんの再発・転移におけるMYCN陽性肝がん細胞由来エクソソームの役割の解明

日本における肝がんの年間罹患数は約40,000人に上り、ステージIであっても5年生存率は7080%と極めて予後不良である。個々の肝がん患者において、肝発がんのリスクおよび治療効果を予測してから最適な予防・治療計画を行う治療法(いわゆる「個別化医療」)の開発は、肝がんをはじめとする難治性がんの克服につながる有意義なものだと考えている。以上のような背景により、肝がん予防・治療において適応患者の予測バイオマーカーの開発が強く求められている。本研究は、申請者の先行研究に基づき肝がんの再発予防治療の標的MYCNを治療標的とし、特にliquid biopsyやエクソソームに着目し、肝がん再発・転移において予測マーカーとしての有用性及び制御因子としての役割の検討を目的とする。本年度では、肝がん組織及びliquid biopsy中のMYCN量は肝がんマーカーとして有用であることを明らかにした。具体的に以下のような成果を上げた。1)日本およびヨーロッパの肝がん患者のがん組織検体を用いた解析では、MYCNの発現は、非がん部より肝がん組織において有意に高いことが分かった。肝がん患者の追跡調査から、MYCNの発現が高いと、術後の肝がん再発率も高くなる正の相関がみられた。2)MYCN遺伝子のイントロンを挟むプライマーを用いたPCRで血清由来エクソソーム中のMYCN遺伝子発現が検出可能であることを確認できた。3)血清及び血漿中MYCNタンパク質の定量に成功した。健常人に比べ、肝がん患者の血清MYCN量は有意に高いことが分かった。さらに、外科切除後の血中MYCNタンパク質は術前に比べ有意に減少し、血中MYCNは肝がんの新規診断マーカーとして使えることが示唆された。肝がん組織中のMYCN遺伝子発現と早期段階の肝がん患者の予後・再発との関連について、国内外の複数施設において確認できた。肝がん患者の血清検体を用いエクソソームを抽出し、MYCN遺伝子のイントロンを挟むプライマーを用いたPCRでMYCN遺伝子発現を調べた。電気泳動によりエクソソーム中のMYCN遺伝子発現が検出可能であることを確認できたが、その遺伝子発現の定量は困難だったので、血液中のMYCNタンパク質の定量解析に変更した。その結果、肝がん患者由来の血清及び血漿中のMYCNタンパク質の定量に成功した。健常人に比べ、肝がん患者の血清MYCN量は有意に高く、外科切除後の血清中MYCNタンパク質は術前に比べ有意に減少し、血中MYCNタンパク質量は肝がんマーカーとして有用であることを明らかにした。血中MYCNタンパク質の変化と肝がんの再発・転移との関連の検討は次年度の課題となる。1)血中MYCNの変化と肝がんの外科切除及び分子標的薬の治療効果との相関を検証する後向き介入試験を実施し、肝がん予後予測バイオマーカーとしての有用性を検討する。2)MYCN高発現と低発現の肝(がん)細胞を用いた統合オミクス解析により、MYCN持続活性化の分子制御機構並びにエクソソームを介した肝がん微小環境の制御機構を解明する。

健常人に比べ、肝がん患者の血清MYCN量は有意に高く、外科切除後の血清中MYCNタンパク質は術前に比べ有意に減少し、血中MYCNタンパク質量は肝がんマーカーとして有用であることを明らかにした。血中MYCNタンパク質の変化と肝がんの再発・転移との関連の検討は次年度の課題となる。1)血中MYCNの変化と肝がんの外科切除及び分子標的薬の治療効果との相関を検証する後向き介入試験を実施し、肝がん予後予測バイオマーカーとしての有用性を検討する。2)MYCN高発現と低発現の肝(がん)細胞を用いた統合オミクス解析により、MYCN持続活性化の分子制御機構並びにエクソソームを介した肝がん微小環境の制御機構を解明する。理由:当初予定していた肝がん患者の血清由来エクソソーム中のMYCN遺伝子発現の定量から血液中のMYCNタンパク質発現の定量へ変更したので、liquid biopsy中MYCNの検出系の構築は遅れていたので、次年度使用額が生じた。使用計画:MYCNタンパク質の検出キットを入手し、血中MYCNタンパク質量と肝がんの外科切除及び分子標的薬の治療効果との相関を検証する。また、RNA-seqなどの統合オミクス解析の受託解析並びに理研所内の共通設備を利用し、MYCN持続活性化の分子制御機構を解明する。
組織制御されたβーサイアロン複合材料の開発とその耐過酷環境性

(1)サイアロンの焼結体の組成制御による耐腐食性の付与トパーズをフッ素源として用いSi_3N_4とAlNと反応させると1770°Cでz=0.4組成のβ-サイアロン単一相が得られた。TEM-EDXによるとフッ素はガラス相に存在していることが分かった。Si_3N_4/SiO_2混合物にAlF_3を加え1500°Cで反応させると単一相のo-サイアロン結晶とフッ素を含むガラス相からなる焼結体が合成できた。Si_3N_4/AlN/Y_2O_3混物にAlF_3を添加し、1780°Cで反応させるとα-/β-サイアロンが生成し、単一相のα-Y-サイアロンは生成しなかった。単一相のFドープβ-サイアロンの腐食を行った結果、腐食層は数μmに抑えられ非常に高い耐腐食性を示した。β-サイアロン(Si_<6-z>Al_zO_zN_<8-z>(z=1,2,3))とY-α-サイアロン(Y_<0.54>Si_<9.57>Al_<2.43>O_<0.81>N_<15.19>粉末を、水蒸気を含む雰囲気(Ar/O_2/H_2O=70/20/10kPa)中、10001300°Cの条件で酸化を行い酸化を速度論的に考察し、生成相の同定と微細構造観察から水蒸気による酸化の促進効果を検討した。Z値が1,2,3のβ-サイアロン粉末をwet雰囲気中で酸化すると、^<29>Si MAS NMRスペクトルからムライトと非晶質のSiO_2が生成していることが分かった。H_2^<17>Oを含むwet酸化による生成物の^<17>O MASNMRスペクトルから、H_2Oは強力な酸化剤として働き、H_2OのOは等分にSiO_2とムライトを形成することを明らかにした。酸化を速度論的に考察した結果、初期のwet酸化では20%まで直線則で酸化が進行した。初期酸化後、dryとwet酸化共に拡散律則で酸化は進み、wet酸化ではdry酸化の1.511倍速く進行した。Z値が増加すると活性化エネルギーの値は小さくなる傾向が見ら、dryとwet酸化における速度定数と活性化エネルギーの差はz値が増加するにつれ大きくなった。一方、Y-α-サイアロンの酸化は、初期(α<1520%)では直線則に従い、α>2030%では拡散が律速となり進行した。Wet酸化でムライト、SiO_2,y-Y_2Si_2O_7の結晶化が促進されることが分かった。

平成9年度では、アルミナ固溶量の異なるβ-サイアロンと窒化ケイ素粉末の酸化を水蒸気を含む雰囲気下で行った。試料を1000-1300°Cに加熱し、酸化による重量変化を熱天秤によって測定した。約45°Cに設定した水蒸気を一定量(約10vol%)酸素と一緒に反応管中に流入して、酸素を含む水蒸気雰囲気にした。その結果、酸化は1000°Cではほとんど進まないが、1200°Cから顕著になり、雰囲気に水蒸気を含ませた場合、どの試料でも酸化が速く進むことが分かった。結果を拡散律速式であるGinlstling-Brounshtein式で解析した。酸化反応の速度定数は雰囲気中に水蒸気が含まれると大きくなり、例えば1200°Cにおいて比較すると2から4倍程度大きく、酸化が促進されていることが分かった。同一の試料で酸化の活性化エネルギーの値を比較したところ、水蒸気の有無に拘わらず、活性化エネルギーの値には明確な差は現れなかった。しかし、酸化の活性化エネルギーはアルミナの固溶量が多くなるほど、小さくなる傾向が見られた。サイアロンが酸化されると非晶質のSiO_2とムライトが生成し、サイアロンのアルミナ固溶量が多いほど酸化生成相に含まれるムライトの割合は大きくなった。本研究では,β-サイアロンのwet雰囲気下での酸化に対する水蒸気の寄与を検討するため,TEMにより試料の微細構造を観察し,^<17>O濃縮した水を用いて試料を酸化させ^<17>OMAS NMR測定を行った.さらに酸化に対する酸素分圧と水蒸気分圧の影響を調べた.宇部興産製のβ-サイアロン粉末(Si_<6-z>Al_zO_2N_<8-z>;z=1,2,3)を電気炉中,10001300°C,4時間,Ar/O_2/H_2O(70/20/10kPa)の混合気体流通下で酸化させ、酸化に伴う重量変化はマイクロ天秤(Cahn 2000)を用いて測定した.両雰囲気において酸化によって生成する酸化物相はムライトと非晶質SiO_2であり,wet雰囲気ではdry雰囲気に比較し酸化は進んだ.どちらの条件で酸化させた試料にも粒子中に数十nm程度の針状の組織が観察され、XRD測定の結果から針状の組織はムライトであると考えられた.酸化による重量増加曲線を拡散律速のGinstling-Brounshteinの式を用いて解析した,この速度定数は酸素分圧に対してほぼ比例したが,水蒸気分圧に対しては約15kPaまでは,酸化速度は水蒸気分圧の二乗に比例した.高温における水のSiO_2への溶解度は水蒸気分圧の二乗に比例すると知られており,水蒸気が酸化物相である非晶質SiO_2に溶解し,酸化を促進させていると考えられる.β-サイアロンの^<17>O MASNMRスペクトルから、酸化されたβ-サイアロンのスペクトルには,Si-O-Si,Si-O-Al,Al-O-Alの3種のサイトが存在すると考えられる.水蒸気雰囲気と酸素と水蒸気の共存雰囲気で酸化した試料のスペクトルには大きな違いが確認されなかった.H_2^<17>Oの酸素が上記の3種のサイト占めることから,H_2^<17>Oの水蒸気がP-サイアロンを酸化させ,最終的に酸化生成相であるムライトとSiO_2に取り込まれていることが明となった.本年度は、β-サイアロンとY-α-サイアロン粉末を、水蒸気を含む雰囲気、Ar/O_2/H_2O=70/20/10KPa中(以後wet)、10001300°Cの温度範囲、393hの条件で酸化を行い、酸化を速度論的に考察し、生成相の同定と微細構造観察から水蒸気による酸化の影響を検討した。Β-サイアロンの組成はSi_<6-Z>Al_Z0_ZN_<8-Z>(z=1,2,3)、Y-α-SiAlONはY_<0.54>Si_<9.57>Al_<2.43>O_<0.81>N_<15.19>である。Z値が1,2,3のβ-サイアロン粉末をwet雰囲気中1200°C,1hの条件で酸化させた試料の^<29>Si MAS NMRスペクトルからムライトと非晶質のSiO_2が生成していることが分かった。
ヒト肺癌発生におけるROR1受容体とRTKのクロストーク制御及び活性化機序の解明

末梢肺の発生に必須なTTF-1遺伝子の発現持続は、末梢肺由来の肺腺がん細胞の生存に必須であり、TTF-1により直接転写活性化される受容体型チロシンキナーゼROR1がその生存シグナルを担っている。我々は、肺腺がん細胞株においてROR1の抑制は、様々なRTKの活性化の低下を引き起こし、他のRTKの活性化を介したバイパスパスウェイによってEGFR-TKIに対する抵抗性を獲得した肺腺がん細胞株においても、ROR1の抑制は細胞増殖を阻害することが分かった。さらに我々は、ROR1は様々なRTKが集積するカベオラの構成分子であるCAV1の蛋白質レベルの発現を制御していることを見出した。末梢肺の発生に必須なTTF-1遺伝子の発現持続は、末梢肺由来の肺腺がん細胞の生存に必須であるが、TTF-1が伝える生存シグナルは、永らく不明のままであった。我々は最近、TTF-1によって転写活性化される受容体型チロシンキナーゼROR1がその生存シグナルを担っていることを突き止めた。また興味深いことに、ROR1は上皮成長因子受容体であるEGFRと相互作用することによりEGFRシグナルの維持に関わっていることが明らかになった。本研究は、ROR1とEGFRのような他の受容体型チロシンキナーゼとの新たなクロストーク制御機構を明らかにし、がんにおいて非常に注目を集めつつあるROR1が制御するシグナル伝達を含めたROR1ワールドの全貌の解明を行うことである。平成25年度は当初の研究実施計画通り進展している。我々はリン酸化RTKメンブレンアレイを用いた解析により、様々な肺腺癌細胞株においてROR1の発現抑制が特定のRTKのリン酸化の低下、つまりはRTKの活性化の低下を及ぼすことを確認している。さらにROR1の発現抑制によって影響を受けたRTKについて、それらのリガンドで刺激を加えた場合であっても、ROR1の発現抑制はそれらのRTKの活性化をも阻害することを見出している。この結果は、ROR1がRTKの活性化を直接的あるいは間接的に制御している可能性が非常に高いと考えられ、多くのRTKに影響を及ぼすことから、ROR1を分子標的とした臨床応用への可能性を考えている。さらに我々はROR1の発現抑制がゲフィチニブなどのEGFR-TKIに抵抗性を持った細胞株に対しても効果的に増殖を抑制することを見出している。薬剤耐性機序の1つに他のRTKの活性化によるバイパス機構が存在することが知られているが、ROR1の発現抑制はこのような条件下でのRTKの活性化でさえも減弱させることが分かってきた。本研究課題の目的は、ROR1とEGFRのような他の受容体型チロシンキナーゼ(RTK)との新たなクロストーク制御機構を明らかにし、がんにおいて非常に注目を集めつつあるROR1が制御する新たなシグナル伝達機構の解明を行うことにある。平成26年度は、当初の研究実施計画に沿って、順調に進展した。RTKのリン酸化を検出するためのメンブレンアレイを用いた解析により、肺腺がん細胞株においてROR1の発現抑制は、様々なRTKの定常的なリン酸化(RTKの活性化)の低下を惹起することや、リガンド添加によって刺激されたRTKのリン酸化亢進も顕著に阻害することを見出した。また、このようなROR1による他のRTKの活性化の維持には、ROR1自身のキナーゼ活性は必要ではないことを明らかとした。さらに、他のRTKの活性化を介したバイパスシグナリングを耐性機構として、ゲフィチニブなどのEGFR-TKIに対する抵抗性を獲得した肺腺がん細胞株においても、ROR1の発現抑制によって効果的に細胞増殖を阻害できることが判明した。また、このROR1の発現抑制による細胞増殖の抑制は、他のRTKを介したバイパスシグナリングによってEGFR-TKIに対する耐性を獲得した、肺腺がん以外の皮膚がんや下咽頭がん等のがん細胞株に対しても、効果的な細胞増殖の抑制を示すことを明らかとした。近年我々は、TTF-1によって転写活性化される受容体型チロシンキナーゼROR1がその生存シグナルを担っていることを突き止めた。また重要なことに、ROR1は上皮成長因子受容体であるEGFRと相互作用することによりEGFRシグナルの維持に関わっていることが明らかになった。最終年度である平成27年度は、当初の研究実施計画通り、順調に遂行した。