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遺伝子ターゲティング法を用いたPACAPによる神経細胞死抑制機構の解明

脳梗塞や脳痴呆の治療薬は多数存在しているが、有用なものはきわめて少なく、しかもそれらの作用機序も不明な点が多い。PACAPはラットの海馬の遅発性神経細胞死を有意に抑制することを著者らは既に報告している。さらに、著者は、虚血による遅発性神経細胞死過程の細胞内シグナル伝達機構にMAPキナーゼが関与し、そのうちJNK/SAPK活性が虚血により亢進することを明らかにした(Neurosci Lett,1999)。またPACAPは、虚血負荷においてJNK/SAPKのリン酸化を抑制することを著者は明かにしている(Ann NY Acad Sci, 1998)。さらにPACAPのラットの脳室内投与実験により髄液のIL-6が有意に上昇すること、またこのIL-6は反応性グリア細胞で産生されることが明らかになり、PACAPは神経細胞あるいはグリア細胞に作用して神経細胞死を抑制する可能性の高いことが明らかになった。著者は、PACAPによる神経細胞死防御を直接証明するために、PACAPレセプターのトランスジェニックマウスを作成し、虚血実験を行うことを計画した。最近ようやくその遺伝子改変マウスの作成に成功し、現在この遺伝子過剰マウスを繁殖させている。近日中にはこの遺伝子改変動物をもちいて虚血実験を行い、PACAPによる遅発性神経細胞死抑制の実態を明らかにする予定である。我々は、超微量のPACAP(Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide)がラット海馬の神経細胞死を有意に抑制し、脳室内投与のみならず静注でも細胞死を防御すること、また虚血1日後から静注しても有効であることを明らかにした。本研究においては、脳虚血によるPACAPの神経細胞死抑制とその機構を解明することを目的とし実験・観察を行った。その結果、1)虚血による神経細胞死過程のシグナル伝達機構にMAPキナーゼカスケードが関与し、その構成メンバーのうちJNK/SAPK活性が虚血により特に大きく上昇すること、さらにPACAPは虚血負荷においてこのリン酸化酵素の活性を抑制することが明らかになった。2)超微量のPACAPが虚血脳においてどのような種類のサイトカインを誘導するのかを生化学的手法により調べた結果、PACAPの脳室内投与により髄液中のIL-6(Interleukin-6)濃度が有意に上昇することが分かった。以上の結果から、PACAPは神経細胞および神経膠細胞に作用しIL-6などのサイトカインを誘導し、直接あるいは間接的に神経細胞死を超微量で抑制していると考えられる。現在、我々はPACAPとそのレセプターの遺伝子欠損マウスを現在作成中であり、この動物の海馬神経細胞を用いてPACAPによる神経細胞死抑制の分子機構を解析すべく準備をすすめている。脳梗塞や脳痴呆の治療薬は多数存在しているが有用なものはきわめて少なく、しかもそれらの作用機序も不明な点が多い。PACAP(Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide)はラット海馬の遅発性神経細胞死を有意に抑制することを著者らはすでに報告している。さらに著者は、虚血による遅発性神経細胞死過程の細胞内シグナル伝達機構にMAPキナーゼが関与し、そのうちJNK/SAPK活性が虚血により亢進することを明らかにした(Neurosci.Lett.,in press)。PACAPは虚血負荷においてこのJNK/SAPKのリン酸化を抑制することも著者は明らかにした(Ann.N.Y.Acad.Sci.,1998)。さらにPACAPの脳室内投与により髄液のIL-6が有意に上昇すること、またこのIL-6は反応性神経膠細胞で産生されることが明らかとなり、PACAPは神経細胞あるいは神経膠細胞に作用して神経細胞死を抑制する可能性の高いことが明らかになった。著者はPACAPによる神経細胞死防御を直接証明するためにPACAPレセプターのトランスジェニックマウスを作成して虚血実験を行うことを計画し、つい最近その動物の作成に成功した。現在、この遺伝子過剰発現あるいは遺伝子欠損マウスを繁殖させており、近日中には虚血モデルを作成して実験を行い、PACAPによる遅発性神経細胞死の実体を明らかにする予定である。

脳梗塞や脳痴呆の治療薬は多数存在しているが、有用なものはきわめて少なく、しかもそれらの作用機序も不明な点が多い。PACAPはラットの海馬の遅発性神経細胞死を有意に抑制することを著者らはすでに報告している。さらに、著者は、虚血による遅発性神経細胞死過程の細胞内シグナル伝達機構にMAPキナーゼが関与し、そのうちJNK/SAPK活性が虚血により亢進することを明らかにした(Neurosci Lett,1999)。またPACAPは、虚血負荷においてJNK/SAPKのリン酸化を抑制することを著者は明かにしている(Ann NY Acad Sci,1998)。さらにPACAPのラットの脳室内投与実験により、髄液のlL-6が有意に上昇すること、またこのIL-6は反応性グリア細胞で産生されることが明らかになり、PACAPは神経細胞あるいはグリア細胞に作用して神経細胞死を抑制する可能性の高いことが明らかになった。著者は、PACAPによる神経細胞死防御を直接証明するために、PACAPレセプターのトランスジェニックマウスを作成し、虚血実験を行うことを計画した。最近ようやくその遺伝子改変マウスの作成に成功し、現在この遺伝子過剰マウスを繁殖させている。近日中にはこの遺伝子改変動物をもちいて虚血実験を行い、PACAPによる遅発性神経細胞死抑制の実体を明らかにする予定である。
2価チタン錯体を用いる実践的合成プロセスの開発

2価チタン錯体の合成とその反応性を利用した有機合成に関心が集まっているが、あまり大きな成果は得られていない。我々は近年、Ti(O^iPr)_4と2当量の^iPrMgClとの反応で2価のチタン錯体(η^2-propene)Ti(O^iPr)_2が定量的に得られることを見出した。そしてこの錯体が予想通りの高い反応性を示すことを明らかにし、その結果として「2価チタン錯体を経由する有機合成」のまったく新しい分野の化学を拓くことができた。本研究ではこの分野の化学をさらに発展させ、実践的有機合成手法としての確立を図ることを目的とした。その結果、次の成果を得ることができた。(1)環状アリル化合物と(η^2-propene)Ti(O^iPr)_2の反応で環状アリルチタン化合物を合成し、これとアルデヒドやイミンの選択的付加反応を達成することができた。この反応は環状化合物への側鎖の選択的導入法として利用価値が高い。(2)光学活性α-およびβ-アミン酸をN-アリル化あるいはN-プロパルギル化した後、(η^2-propene)Ti(O^iPr)_2を作用させることにより求核アシル置換反応をおこさせ、光学活性含窒素ヘテロ環化合物の実用的な合成法の道を拓いた。Ti(O^iPr)_4および^iPrMgClは大量入手できる安価な原料であり、その点において真に実践的な試薬である。それゆえ、上記結果は新しい実用的な炭素骨格構築と不斉合成の観点から見て大きな成果と言えよう。
高感度検出器を用いた重要核分裂生成物の中性子捕獲反応の研究

原子炉燃料の高燃焼度化及び超ウラン元素の消滅処理等を目指した革新的原子炉の開発を行うためには、重要な核分裂生成物に対する精度の良い中性子捕獲反応断面積が必要不可欠となる.本研究では、Nd-143,146、Eu-151、及びDy-164の4同位体を目標として、中性子エネルギー10800keVの範囲で、捕獲反応断面積及び捕獲ガンマ線スペクトルの両方を高感度検出器を用いて測定し、測定結果の理論解析を行い、本研究以前から研究中であった、Sm-147,148,149,150,152,154、Nd-143,145、Eu-153、およびDy-161,162,163の結果と総合して、重要な核分裂生成物の中性子捕獲反応機構を解明することを目的とした.測定は、東京工業大学・原子炉工学研究所に設置されている3UH-HC型ペレトロン加速器、高感度検出器、データ収集・処理装置、及び高純度に同位体濃縮した試料を用いて行った。経費の都合でNd-144の測定は行えなかったが、予定したNd-146、Eu-151、及びDy-164の3同位体の測定を行った。更に、当初の予定にはなかったEr-166,167の測定も行った。その結果、これら5同位体について、入射中性子エネルギー10600keVの範囲で、捕獲反応断面積を誤差約5%で得ることができた。また、捕獲ガンマ線スペクトルも精度良く得ることができた。また、これらの測定結果及びSm-147,148,149,150,152,154、Nd-143,145、Eu-153、並びにDy-161,162,163の測定結果に対して理論解析を進めることができた。本研究の成果は学術誌等に公表した。原子炉燃料の高燃焼度化及び超ウラン元素の消滅処理等を目指した革新的原子炉の開発を行なうためには、重要な核分裂生成物(FP)同位体に対する精度の良い中性子捕獲反応断面積が必要不可欠となる。本研究では、Nd-144,146、Eu-151、及びDy-164の4同位体を目標として、中性子エネルギー10800keVの範囲で捕獲反応断面積及び捕獲γ線スペクトルを高感度検出器を用いて測定し、測定結果の理論解析を行い、現在研究中のSm-147,148,149,150,152,154、Nd-143,145、Eu-153、Dy-161,162,163の結果と総合して、重要なFP同位体の捕獲反応機構を解明することを目的としている。本年度は、Nd-146及びEu-151について、東京工業大学・原子炉工学研究所に設置されている3UH-HCペレトロン加速器、高感度検出器、及びデータ収集・処理装置を用いて、入射中性子エネルギー10600keVの範囲で実験を行った。そして、実験で得られたデータの処理を行い、この中性子エネルギー範囲における捕獲反応断面積及び捕獲γ線スペクトルを精度良く得ることができた。また、これらの測定結果を、既に測定を終了しているNd-143,145及びEu-153の結果と比較検討した。更に、Nd-143,145及びDy-161,162,163の測定結果に対して理論解析を進めることができた。

原子炉燃料の高燃焼度化及び超ウラン元素の消滅処理等を目指した革新的原子炉の開発を行なうためには、重要な核分裂生成物(FP)同位体に対する精度の良い中性子捕獲反応断面積が必要不可欠となる。本研究では、Nd-144,146、Eu-151、及びDy-164の4同位体を目標として、中性子エネルギー10800keVの範囲で捕獲反応断面積及び捕獲γ線スペクトルを高感度検出器を用いて測定し、測定結果の理論解析を行い、現在研究中のSm-147,148,149,150,152,154、Nd-143,145、Eu-153、Dy-161,162,163の結果と総合して、重要なFP同位体の捕獲反応機構を解明することを目的としている。本年度は昨年度に引き続きNd-146及びEu-151について、また当初の予定には無かったEr-167について、東京工業大学・原子炉工学研究所に設置されている3UH-HCペレトロン加速器、高感度検出器、及びデータ収集・処理装置を用いて、入射中性子エネルギー10600keVの範囲で実験を行った。そして、実験で得られたデータの処理を行い、この中性子エネルギー範囲における捕獲反応断面積及び捕獲γ線スペクトルを精度良く得ることができた。また、これらの測定結果を、既に測定を終了しているNd-143, 145及びEu-153の結果と比較検討した。更に、Nd-143,145及びDy-161,162,163の測定結果に対して理論解析を進めることができた。本年度は昨年度に引き続きDy-164について、また当初の予定には無かったEr-166について、東京工業大学・原子炉工学研究所に設置されている3UH-HCペレトロン加速器、高感度検出器、及びデータ収集・処理装置を用いて、入射中性子エネルギー10600keVの範囲で実験を行った。また、これらの測定結果を、既に測定を終了しているDy-161,162,163及びEr-167の結果と比較検討した。更に、Nd-143,145,146及びDy-161,162,163の測定結果に対して理論解析を進めることができた。尚、Sm-147,148,149,150,152,154、Nd-143,145,146、Dy-161,162,163の測定結果を学術雑誌に公表した。
七万気圧の高圧核磁気共鳴法開発及び酸化物圧力誘起超伝導体への適用

当該年度は以下の二点を目的とし、研究を行った。1、小型ブリッジマンアンビル装置による高圧測定技術の開発2、圧力誘起超伝導体β-Ag_<0.33>V_2O_5における超伝導発現機構の解明それぞれの実施内容は以下の通りである。1、当該年度は改良型ブリッジマンアンビル装置の小型化を推し進めた。当初、小型化に伴いアンビルが破損しやすくなるという問題が生じていたが、アンビルを押すバックアップの形状をテーパー状から平面状へと変更することで歪みを軽減し、破損を防ぐことに成功した。さらに、小型装置を用いて7.7GPaを発生させることに成功し、その圧力効率についても、小型化前と比べて20%以上向上した結果を得た。通常、装置を小型化すると圧力効率や最大圧力は低下すると考えられており、これらを両立させた点に本研究の意義がある。また、本装置は内径φ54の超伝導マグネット内で横に向けることが可能であり、7.7GPa級測定において磁場方向の制御を可能にした点で意義がある。2、常圧においてβ-Ag_<0.33>V_2O_5のスピン-格子緩和率1/T_1の測定を行った。この結果、V1、V2サイトともに金属相においてコリンハ則に従う温度依存性を観測し、その傾きからV1サイトとV2サイトが独立した性質をもつことを確認した。この性質は二種類の独立した梯子構造からなる特異な電子構造を反映したものであり、今後、高圧下の物性を解明していくうえでの手掛かりとなる。さらに当該年度は、常圧におけるβ-Ag_<0.33>V_2O_5の電子構造についての詳細な解説を国際誌等で発表し、また、小型高圧装置開発についても国際会議等で発表を行うなど、国内外への成果の発信に努めた。これらの情報交換によってβ-A_<0.33>V_2O_5系全体の物性理解が進むことが期待され、また、高圧測定技術の発展にも寄与したと考えられる。新しい超伝導状態が期待される酸化物圧力誘起超伝導体β-Ag_<0.33>V_2O_5の超伝導発現メカニズムの解明を目的として、以下の研究を実施した。1.常圧における金属相、電荷秩序相、反強磁性相の電子講造と磁気構造の解明常圧における^<51>V NMRスペクトルの解析により、高圧での超伝導発現メカニズムの概究につながる特異な電子構造を解明した。電荷秩序相の核四重極相互作用定数、及び反強磁姓相のゼロ磁場共鳴周波数の解析の結果、電荷秩序相において二つのバナジウム原子に共有された一つの電子が、反強磁性相においても共有されたまま磁気秩序化することが示された。これは、バナジウム酸化物において共有された電子の秩序化が観灘された初めての例である。さらに、金属相のNMRスペクトルの解析の結果、金属相においても電荷秩序相の電子構造を反映した二種類の独立な梯子構造からなる特異な電子構造をとることが示された。この電子構造は高圧においても維持されることが予想され、新奇超伝導発現機構解明のための重要な手掛かりとなる。2.改良型ブリッジマンアンビル装置を用いた高圧下核磁気共鳴技術の開発高圧下核磁気共鳴技術の開発においては、以下の進展が得られた。装置の最高到達圧力については申請時の2.5GPaから7.7GPaにまでひきあげることに成功した。また、核磁気共鳴測定に用いる際の圧力保持の問題にも取り組み、ピストンシリンダー型圧力装置の圧力保持方式を応用することでこれを可能にした。さらに、超伝導マグネット内で回転可能な小型ブリッジマン装置の開発を行った。装置の設計は改良型ブリッジマンアンビル装置の成果をもとに行い、この結果、装置の小型化に趣え圧力効率の向上にも成功した。今後はこれらの装置を用いて圧力誘起超伝導体β-Ag_<0.33>V_2O_5の高圧下核磁気共鳴測定を行い、超伝導発現メカニズムを解明する計画である。

この性質は二種類の独立した梯子構造からなる特異な電子構造を反映したものであり、今後、高圧下の物性を解明していくうえでの手掛かりとなる。さらに当該年度は、常圧におけるβ-Ag_<0.33>V_2O_5の電子構造についての詳細な解説を国際誌等で発表し、また、小型高圧装置開発についても国際会議等で発表を行うなど、国内外への成果の発信に努めた。これらの情報交換によってβ-A_<0.33>V_2O_5系全体の物性理解が進むことが期待され、また、高圧測定技術の発展にも寄与したと考えられる。
基軸通貨国の債務国化の金融市場への影響に関する理論的・計量的研究

基軸通貨国(アメリカ)の債務国化という現象を分析するためには、アメリカの経済的覇権が確立していく過程を分析し理論化する必要がある。今日の債務国化という現象は覇権の衰退として把握されるべきであるし、経済的覇権を成立させている金融的要因の喪失である。そこで、まず、覇権確立のプロセスを研究することにした。それは両大戦間のアメリカ資本主義を分析することにほかならない。この課題は、すでに多くの研究業積を生んでいる。本研究ではこれらの業積をサ-ベイすることにより、従来の研究には、次のような点で分析が不十分であったり誤っていたりすることがわかった。(1)1920年代のアメリカ資本主義は耐久消費財需要に主導された成長であったが、なぜ相対的に高投資ではなかったのか。(2)労働分配率の低下による消費需要不足が大恐慌の原因であるというが、なぜそれを補うだけの投資需要の増加が生じなかったのか。(3)株式ブ-ムによる好循環が持続し得なかった理由。(4)いくつかの経済ブロックに分裂していた覇権多極化構造のもとでの世界経済の不安定性。これらの問題について、不十分ながら、解決の方向性を明確にした(研究成果を参照)。次に第二次世界大戦から1971年のニクソン新経済政策までのアメリカ経済覇権確立と衰退のプロセスを検討した。その際、国際通貨制度が金為替本位制であったという性格規定が重要である。そうでなければ、1971年以降の金交換停止のもとでの変動相場制の本質が理解できない。金為替本位制を崩壊させたのは、アメリカの相対的低成長→相対的低生産性→競争力低下をベ-スとしながら体制維持のための多額の援助などが過剰ドルを形成していったことにある。1971年でアメリカの通貨覇権は消失した。その後、両大戦間のようにブロック経済化しなかったのは、アメリカに代わりうる覇権国が生じなかったことによる。本研究では、詳細にこの点を研究している。
新規アディポサイトカインによる動脈硬化症の病態制御機構の全体像を解明する

本研究では内臓肥満による動脈硬化発症・進展リスク上昇の因果関係を説明する新たな液性因子として捉えられている脂肪組織由来サイトカイン(アディポサイトカイン)の作用機序を解明することを目的とし検討を行った。その結果、いくつかのアディポサイトカインの新たな心血管作用を明らかにし、これらのアディポサイトカインを動脈硬化促進的に働くものと抑制的に働くものに分類することができた。本研究成果と今後さらなる研究によりアディポサイトカインが動脈硬化症をはじめとする心血管疾患の診断、予防、治療に応用されることが期待される。内臓脂肪の蓄積を特徴とする肥満症は、動脈硬化症の主要なリスク因子である。動脈硬化症は心筋梗塞・脳梗塞を始めとする虚血性心血管疾患の主要なリスク因子である。蓄積内臓脂肪と動脈硬化発症リスク上昇との因果関係を説明する新たな液性因子として脂肪細胞・組織から分泌されるサイトカイン(アディポサイトカイン)が重要である。代表者はこれまでに、アディポサイトカインの血管初期炎症性障害と収縮反応性に及ぼす影響を明らかにした。しかしながら、動脈硬化症は様々な病態プロセスからなる複雑な慢性疾患であることから、アディポサイトカインによる動脈硬化発症または予防の機序の全体像は明らかにしていない。本研究計画は、アディポサイトカインによる動脈硬化症発症または予防機序の全体像を解明することを目的とし、動脈硬化症の主要プロセスである、1)内皮細胞の透過性亢進、2)平滑筋細胞の増殖、遊走、3)血管新生、4)血栓症、そして5)病巣(プラーク)の安定性に及ぼす影響を明らかにする、ことを目標に立案したものである。初年度は、おもに培養細胞(血管内皮・平滑筋細胞)を用いたin vitro系での詳細かつ網羅的な作用解析の結果、新規アディポサイトカインの特に細胞の増殖、遊走に関する多くのデータを得ることができた。同時に血管内皮細胞の炎症性反応(透過性の亢進を含む)とアポトーシスに及ぼす影響に関しても基礎的なデータも得ることができた。内臓脂肪の蓄積を特徴とする肥満症(内臓肥満)は、動脈硬化症の主要なリスク因子である。また動脈硬化症は我が国を含む先進諸国における死亡原因の中で上位に位置する心筋梗塞・脳梗塞を始めとする虚血性心・血管疾患の主要なリスクとなる。したがって、肥満による動脈硬化症の病態メカニズムを解明し新たな予防または治療法を探索することが強く求められている。とりわけ蓄積内臓脂肪と動脈硬化発症リスク上昇との因果関係を説明する新たな液性因子として脂肪細胞・組織から分泌されるサイトカイン(アディポサイトカイン)が非常に重要である。本研究計画は、比較的新規に同定されたアディポサイトカインによる動脈硬化発症または予防機序の全体像を解明することを目的とした。このために平滑筋細胞の増殖および遊走などを始め動脈硬化症の様々な病態プロセスに及ぼすアディポサイトカインの影響を明らかにすることを目標に立案したものである。H26年度は、引き続き主に培養細胞を用いたin vitro系での作用の検討を行った。その結果、いくつかの新規アディポサイトカインの細胞増殖、遊走、そして炎症性反応に及ぼす影響とそのメカニズムを明らかにし学会発表と論文発表を行った。加えて、血圧上昇は動脈硬化症のリスク因子の1つとして知られているが、新規アディポサイトカインがin vivo系において血圧を制御することを見つけ、そのメカニズムの一端を明らかにした。本研究は、蓄積内臓脂肪と動脈硬化発症リスク上昇との因果関係を説明する新たな液性因子として提唱している脂肪細胞から分泌されるサイトカイン(アディポサイトカイン、とりわけ新規に同定されたものに着目)による動脈硬化発症または予防機序の全体像を明らかにするために立案した。このために新規アディポサイトカインが、動脈硬化の発症において特に鍵となるプロセスに及ぼす影響に焦点を当て、培養細胞(in vitro)、摘出血管(ex vivo)、病態モデル動物(in vivo)を用いて明らかにすることを目的とした。本年度は以下の点を明らかにして3報の学術論文を発表した。1)アディポサイトカインchemerinが血管平滑筋細胞の増殖・遊走促進による血管壁の構造リモデリングを介して昇圧作用を示すことを明らかにした、2)アディポサイトカインvaspinがセリンプロテアーゼ阻害作用を介すると考えれるアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を介して摘出腸間膜動脈の弛緩作用を増強することを明らかにした、3)vaspinが抗酸化、抗炎症作用を介して血管壁構造リモデリングを抑制することで降圧作用を示すことを明らかにした。その他、以下の学会発表欄に示す通り、chemerinの新規作用を始め、アディポサイトカインFABP4, omentin, progranulinの作用に関する研究成果を発表し、投稿論文作成の準備を行っている。コンスタントに学術論文の出版と学会発表を行っているため。蓄積内臓脂肪と動脈硬化発症リスク上昇との因果関係を説明する新たな液性因子として脂肪組織から分泌されるアディポサイトカインがきわめて重要である。動脈硬化症は様々なリスク因子や病態プロセスからなる複雑な慢性疾患であることから、アディポサイトカインによる動脈硬化発症または予防の機序の全体像を明らかにするために、本研究計画は、動脈硬化症のリスクや病態進展過程に関わる様々なプロセスや細胞・組織応答に及ぼす新規のアディポサイトカインの影響について細胞、組織レベルで網羅的に解析するとともにin vivoモデル動物を用いて検証することを目的とした。本年度は、(1)アディポサイトカインprogranulinが摘出動脈組織においてNOドナーによる弛緩反応をcGMP産生の増大を介して増強することを明らかにし、学術論文として公表した、

(2)アディポサイトカインFABP4に対する特異的阻害薬がin vitroとin vivoにおいて血管保護作用を有することを明らかにし、海外の学術集会で発表するとともに学術論文として公表した、(3)アディポサイトカインvaspinが肺動脈壁の繊維化抑制を介して肺高血圧症の進展を抑制することを明らかにし、国内学会で口頭発表するとともに学術論文にまとめ投稿した、(4)アディポサイトカインchemerinの摘出動脈組織における収縮作用とその機序に関して国内学会で口頭発表した。さらにこれまで明らかにした様々なアディポサイトカインの血管作用とそれらによる新たな肺高血圧症の制御機構と創薬標的としての可能性に関してシンポジウムで講演した。本研究では内臓肥満による動脈硬化発症・進展リスク上昇の因果関係を説明する新たな液性因子として捉えられている脂肪組織由来サイトカイン(アディポサイトカイン)の作用機序を解明することを目的とし検討を行った。その結果、いくつかのアディポサイトカインの新たな心血管作用を明らかにし、これらのアディポサイトカインを動脈硬化促進的に働くものと抑制的に働くものに分類することができた。本研究成果と今後さらなる研究によりアディポサイトカインが動脈硬化症をはじめとする心血管疾患の診断、予防、治療に応用されることが期待される。継続して学会発表と学術論文の発表を行っている。引き続き検討を継続、積み重ねることでデータを蓄積し学会発表と学術論文の発表を行う。28年度が最終年度であるため、記入しない。循環薬理学引き続き、基礎的な検討を積み重ね、着実にデータを蓄積し、学会発表と論文発表を継続して行っていく。本申請課題に関して、計画初年度は2報の学術論文をpublish、その他合計8題の演題を学会発表するなど、成果が出ている。当研究計画は4年計画であるため、当初経費はほぼ毎年均等に算出し申請した。昨年度、次年度使用額が多かったため本年度も最終的にわずかに次年度使用額が出たが、本年度の支出額としては多く計画年全体としては順調に消化していると言える。当研究計画は計4年の計画であるため、当初経費はほぼ毎年均等に算出し申請した。しかし、本年度は出費が少なく済んだので、次年度使用額が生じた。主に試薬、実験動物等の消耗品に支出する予定である。引き続き、基礎的な検討を着実に積み重ねデータを蓄積し、学会発表、そして論文投稿へと進めていく。次年度経費に関しては、主に試薬、実験動物などの消耗品に支出する予定である。当研究計画は計4年の計画であるため、経費の申請はほぼ毎年均等に算出し申請しました。しかし、初年度は思ったほど出費が少なく済んだので、来年度への繰り越しの申請を行いました。
キャビテーションによる衝撃圧力の数値予測法に関する研究

本研究ではマクロスケールとミクロスケールのシミュレーション技術を結びつけることにより、従来予測不可能であった翼やプロペラなどにおける衝撃圧力の発生を直接予測できるようにすることを目的としている。初年度である今年度は、膜状のキャビティが気泡群になるまでの過程のモデリングなどの要素技術の研究を行った。膜状のキャビティが崩壊し、気泡群となる過程は十分理解されていないため、実験による詳細な観察が必要である。このため、舶用キャビテーションタンネルと2次元翼型模型を用い現象を再現し、高速度カメラによる詳細な観察を行った。船尾の伴流中で作動するプロペラに発生するキャビテーションおよび船体表面の変動圧力を予測するため、既存モデルを用いた数値シミュレーションを行い、圧力変動が大幅に過小評価されることを確認した。また、計算格子や計算条件等の検討から、過小評価の原因は既存モデルにあることを明らかにした。特に、高次成分に対しての過小評価が顕著であることを示した。改良の方向性として、圧力変化による気泡の成長と収縮を表す方程式と、気泡の分裂や合体を通じて気泡の数が変化することを表現する方程式を連立させることを計画し、気泡群の生成過程のモデリングの検討を行った。既存のキャビテーションモデルの適用範囲と、圧力変動の予測の可能性については、過去にほとんど知見が無く、以上に述べた今年度の研究成果は大きな意義を持つものである。
アルフレッド・ジャリの言語論の総合的研究――未公刊草稿の検討を中心に

本研究の目的は、アルフレッド・ジャリが残した未公刊草稿『アンリ・ベルクソン哲学講義』ノートを検討することにあった。研究実施計画に基づき、このノートを精査して、その内容とジャリの作品との突き合わせを行った。その分析結果を二回に分けて口頭で発表し、二本のフランス語論文にまとめた。第一論文では、心理学講義でベルクソンが提示した「意志と情熱」の図式におもに注目し、その枠組みが『絶対の愛』をはじめとする小説作品で用いられていることを示した。第二論文では、『昼と夜』の主人公の幻覚体験についての記述に、ベルクソンの知覚論と解釈妄想についてのコメントの反映が見られることを明らかにした。これらの論文の意義は、これまで具体的に検討されてこなかったベルクソン講義の影響を、具体的にジャリの言語作品に探った点にある。また、これまでジャリ研究において草稿研究を行ったものはなく、現在フランスで草稿研究が重視されていることを鑑みても、本研究は先駆的であるといえる。上記の論文で提示した以外にも、ベルクソンの哲学史講義ノートに、ジャリ作品の重要な源泉が確認できている。これらは今後の論文で示してゆく。また本年度は、ジャリを19世紀の思想史に位置づける研究もおこない、その成果として論文を二本公刊した。これらの論文では、世紀末に復権した二つの重要な思潮であるオカルティスムとイデアリスムの反映を、ジャリの作品に確認した。第一論文では、エリファス・レヴィやその影響を受けた薔薇十字団の神秘思想と、戯曲『反キリスト皇帝』で展開される理論の突き合わせを行い、ジャリによるオカルティスム受容の詳細を示した。第二論文では、ジャリの初期作品に見られるレミ・ド・グールモンのイデアリスムからの影響を明らかにした。ジャリはいまだ文学思想史のなかに明確な位置づけがなされていない作家だが、本研究はその検討作業の重要な先鞭をつけたと確信する。2009年度に実施した研究の成果は、主に国際会議での2回の発表と3本の論文にまとめられた。アルフレッド・ジャリの特徴は、理論化を行う際、精神医学や哲学の理論に頻繁に言及する点にある。この身振りが重要なことは明らかだが、言及の仕方が恣意的なため、どの箇所が典拠なのかは捉え難い。この難点を解消するため、彼が残した未公刊草稿『アンリ・ベルクソン哲学講義』(1891-93)の分析を行い、明示的・暗示的を問わず各理論の出典を明らかにし、ジャリがそれをどう機能させているかを検討した。具体的内容に移ると、「心理学講義」からの参照を、「無意識論」と「幻覚論」に区分することからこの作業を始めた。無意識論で参照されるのは、T・リボーやイギリスの観念連合説であり、それは間テクスト性の詩学の理論化に活用されている。この詩学は同時代のロートレアモンにも見られるが、ジャリの独創性は、その実践だけでなく理論的言説を構築した点にある。他方、幻覚論ではH・テーヌ、ライプニッツやA・モーリーの理論が参照されるが、ジャリはそれらを作品解釈論や言語コミュニケーション論に加工している。その特異性は、象徴主義の言語論(記号、暗示やポリセミー)を踏まえて、精神医学の理論を変形していることにある。これは「哲学史講義」からの参照にも言えることで、ジャリはマラルメの詩的実験を踏まえつつ、「クリナメン」概念を、作品から解釈しうる「偶発的な意味の廃棄」という主題に接続している。以上の研究の意義は、シュルレアリスム以前に、すでにジャリが精神医学の議論を作品理論に応用していたこと、そしてそれが象徴主義の言語論を踏まえた上での作業であること、というまったく新しい2つの側面を明らかにしたことにある。これにより、19世紀末の「知」の文脈にジャリを位置づけて研究する重要性を示せたと確信する。

第一論文では、エリファス・レヴィやその影響を受けた薔薇十字団の神秘思想と、戯曲『反キリスト皇帝』で展開される理論の突き合わせを行い、ジャリによるオカルティスム受容の詳細を示した。第二論文では、ジャリの初期作品に見られるレミ・ド・グールモンのイデアリスムからの影響を明らかにした。ジャリはいまだ文学思想史のなかに明確な位置づけがなされていない作家だが、本研究はその検討作業の重要な先鞭をつけたと確信する。
科学的な問いの体系を基盤にした科学教育課程編成とカリキュラム・評価方法の開発研究

本研究は,21世紀に求められる新しい科学教育体系を展望するために,3ヶ年にわたって研究された.本研究では,2つの新しい視点を取り入れた科学教育課程の編成・カリキュラム開発の理論化を図った.1つは科学技術の先端化・高度化・複合化(俯瞰化),もう一つはICSU(国際科学会議)のPCBS(科学能力開発事業計画),WCS(世界科学会議)での,国連・ユネスコが掲げる全世界で「平和の文化」を推進するためのアジェンダ決議(1999年)を視野に入れて,教育課程の編成理論をまとめた.大きな方向は,1)発展途上国の"豊かさを"高める科学教育課程,2)普遍科学(Universal Science)と土着科学・伝統的科学(Local Sciece)との統合・総合化,3)伝統的な学問分野の枠組みを組み直すことによる再構築(Trans Discipline-orientedCurriculum),4)急激に進展する科学技術に対する高度で,より有用性の高い"Life and Culture","Real World"and"Intelligence"(社会的有用性)の教育課程,そして,国民の科学能力の向上を図る"For All"と"For Excellence"を含めた科学教育課程編成の理論化を進めた.このカリキュラム設計構想と「実験観察と探究と発見」モデルを基盤にした科学的探究カリキュラム開発と実践授業・評価を行ない,研究成果の総括を行った.ここでは,3つのカリキュラム開発を基本設計モデルに基づき,これまでめ概念・内容体系を重視した学問・知識理解重視の教育課程でなく,1)「実験観察」を基盤に,"現象層"-"概念層"-"普遍化層"の3層からなる"科学的な問い""発見と創造"の連鎖(探究過程)〔エジプト・バビロニア数字の謎を解く〕,2)"もの作り(技術)"を基盤にした「工夫層」と科学的な「探究層」の2層モデルからなる〔早く走る自動車作り〕,3)より実践的な科学的・統計的探究モデル(とらえる-あつめる-まとめる-よみとる-いかす)に基づく環境教育カリキュラム(総合的な学習の時間の地域カリキュラム:土の子学習)を開発し実践し,科学観と科学的な探究方法力(探究能力)の形成を支援する単元カリキュラム開発,教育方法の有効性を検証した.本研究は,21世紀に求められる新しい科学教育体系を展望するために,3ヶ年にわたって研究された.本研究では,2つの新しい視点を取り入れた科学教育課程の編成・カリキュラム開発の理論化を図った.1つは科学技術の先端化・高度化・複合化(俯瞰化),もう一つはICSU(国際科学会議)のPCBS(科学能力開発事業計画),WCS(世界科学会議)での,国連・ユネスコが掲げる全世界で「平和の文化」を推進するためのアジェンダ決議(1999年)を視野に入れて,教育課程の編成理論をまとめた.大きな方向は,1)発展途上国の"豊かさを"高める科学教育課程,2)普遍科学(Universal Science)と土着科学・伝統的科学(Local Sciece)との統合・総合化,3)伝統的な学問分野の枠組みを組み直すことによる再構築(Trans Discipline-oriented Curriculum),4)急激に進展する科学技術に対する高度で,より有用性の高い"Life and Culture","Real World"and"Intelligence"(社会的有用性)の教育課程,そして,国民の科学能力の向上を図る"For All"と"For Excellence"を含めた科学教育課程編成の理論化を進めた.このカリキュラム設計構想と「実験観察と探究と発見」モデルを基盤にした科学的探究カリキュラム開発と実践授業・評価を行ない,研究成果の総括を行った.ここでは,3つのカリキュラム開発を基本設計モデルに基づき,これまでめ概念・内容体系を重視した学問・知識理解重視の教育課程でなく,1)「実験観察」を基盤に,"現象層"-"概念層"-"普遍化層"の3層からなる"科学的な問い""発見と創造"の連鎖(探究過程)〔エジプト・バビロニア数字の謎を解く〕,2)"もの作り(技術)"を基盤にした「工夫層」と科学的な「探究層」の2層モデルからなる〔早く走る自動車作り〕,3)より実践的な科学的・統計的探究モデル(とらえる-あつめる-まとめる-よみとる-いかす)に基づく環境教育カリキュラム(総合的な学習の時間の地域カリキュラム:土の子学習)を開発し実践し,科学観と科学的な探究方法力(探究能力)の形成を支援する単元カリキュラム開発,教育方法の有効性を検証した.本研究に入る前に,世界の主要な科学教育の動向を総括することを行った。(1)「実験観察と探究と発見」を基盤にした新しい科学教育課程編成のフレームワークの構築この目的を達成するために,子ども達にとって,これまでの理科教育の概念体系,内容体系を重視した学問中心,知識理解重視の教育課程教育でなく,「実験観察」を基盤に,"現象層"-"概念層"-"普遍化層"の3層からなる"科学的な問い" "発見と創造"の連鎖(探究過程)の中で,総合的な科学的知識・認識を形成し,併せ科学観と課題の科学的な探究方法・接近法の力(探究能力)の形成を支援する単元カリキュラム開発・教育課程編成の第1次の試作的フレームワークを構築した。(2)「実験観察と探究と発見」を基盤にした新しい科学教育単元カリキュラムの開発と試行(1)の視点とフレームワークに立脚して,小学校理科「八つ手はなぜ"八つ手"というのか?本当に小葉は8枚なのか?」,中学校地学教材「なぜアンモナイトがエベレストの山頂から出土するのか?

地層のなぞ?」,高等学校生物教材「進化の枠組み」の試作的カリキュラムの開発した。(3)「実験観察と探究と発見」を基盤にした新しい科学教育に対応した学習評価法の開発と試行課題の現象の観察,実験観察を通して,帰納的に現象を探究しながら発見しながら科学的知識や科学的探究能力,総合的な科学的認識,興味関心,探究的態度の形成過程,成長過程と指導の改善に役立てるオーセンティック評価(真正な評価,Authentic Assessment)のためのポートホリオ評価法(Portfolio Assesment)を試作してきた。新しい科学教育のカリキュラム開発をするに際して,先進国のみならず,途上国を含めたスケールで編成していくこととした.1999年67月開催のICSU(国際科学会議)のPCBS(科学能力開発事業計画),WCS(世界科学会議)で,国連・ユネスコが掲げる全世界で「平和の文化」を進展させることに貢献するアジェンダ決議を視野に入れ,教育課程の編成を展開した.大きな方向は,(1)発展途上国の"豊かさを"高める科学教育課程,(2)普遍科学(Universal Science)と土着科学・伝統的科学(Local Science)との統合・総合化,(3)伝統的な学問分野の枠組みを組み直すことで再構築を図り(Trans Discpline-oriented Curriculum),(4)急激に進展する科学技術に対しより高度で,より有用性の高い"Life and Culture",(5)"Real World" and "Intelligennce"の教育課程,そして,国民の科学能力の向上を図る"For All"と"For Excelence"を含めた科学教育課程の編成することをまとめた.各班は下記2つのカリキュラム設計モデルに基づいてカリキュラム開発を行った.「実験観察と探究と発見」を基盤にした(1)新しい科学教育課程編成のフレームワークの構築,(2)新しい科学教育単元カリキュラムの開発と試行,新しい科学教育に対応した学習評価法の開発と試行,である.ここでは,2つのカリキュラム開発モデルの基本設計に基づき,これまでの概念・内容体系を重視した学問・知識理解重視の教育課程でなく,(1)「実験観察」を基盤に,"現象層"-"概念層"-"普遍化層"の3層からなる"科学的な問い""発見と創造"の連鎖(探究過程)
林業遺産の保存と持続的な活用による林業教育・地域づくりの可能性

2018年5月29日に日林協会館で開催された日本森林学会公開シンポジウム「林業遺産への期待と課題」において、コメンテーターとして研究分担者(八巻)、パネルディスカッションのコーディネーターとして研究代表者(柴崎)が登壇し、林業遺産選定が一定段階進んだ後に浮上した選定後の、広報・財政的措置等の問題について議論を行った。林業経済学会2019年春季大会(2019年3月23日、新潟市)では、公開シンポジウム「森林の文化的価値と森林政策の課題」が開催され、研究代表者(柴崎)、研究分担者(奥)、連携研究者(平野)の計3名が口頭発表・論文発表を行い、林業遺産を含む森林が有する文化的価値付けの在り様を発表した。例えば、柴崎は、明治期中期以降における林学における文化的価値の価値付けの在り様を明らかにした。その中で、森林鉄道などの近代林業技術を取り上げ、明治期後期から昭和初期)には、流送よりも優れた運材技術として木材生産という視点から高く評価されたが、トラックによる運材が盛んになる中で価値がないものと見做され、林内に放置・撤去されるようになる。しかし近年の近代化産業遺産ブームの中で、「歴史的価値」としての再認識が行われるようになった。こうした事実から、時間の経過とともに評価される価値が大きく変動することを明らかにした。この他に、奥や柴崎は、将来世代を考慮した多様な価値を残そうとする専門家を中心とする価値判断の必要性も論じた。現地調査に関しては、例えば屋久島では、林業集落跡地における林業遺構に、1930年代前半以前の資料が含まれていることが確認された。この他に、林業遺産に関連する専門書や一般書の発行に向けた準備も進めた。昨年度に引き続いて、研究成果の一部を、公開シンポジウムや学会シンポジウムで発表し、またコメンテーター・コーディネーターとして議論の活発化も図ってきた。以上の事から、一定の成果が得られている。最終年度を迎える事から、林業遺産の持続的な保全に向けた政策提言を含む、より包括的な視点から、研究会メンバーの情報共有・認識を深める。学会発表だけでなく、学術書や一般書の公表にむけた準備を、メンバー全員に情報共有を進めながら進めていきたい。林業遺産に関するアンケート調査を実施し、605か所から回答を得た(回収率38%)。アンケート調査では、「山とのかかわりを持ちながら、木材・薪炭材・動植物・楽しみ(畏れ)といった山から様々な恵みを受ける活動や、山地災害を軽減させるために行う活動」を幅広く林業と定義した。そして林業遺産とは、そうした林業活動の中で、地域の森林・林業史を考えるうえで、何らかの意味を持つものと位置付けた。その結果、林業跡地や構造物(359件)、道具類・資料群(379件)、林業関連の習俗(259件)、林業技術(253件)、林業景観(218件)、林業発祥地・記念地(128件)などの回答があった(数字は速報値)。このほかに、宛先不明での返送が42か所あり、林業資料館・博物館などが、閉鎖されている現状も明らかになった。今後に向けた課題としては、消失や廃棄の可能性、人手や費用の不足などが指摘された。現地調査だが、遠軽町立丸瀬布森林公園(北海道)や、小繋文庫や小繋山林(岩手県)、東京大学秩父演習林内の林業遺構(埼玉県)などについて、関係者に聞き取り調査を行った。消失の危機に瀕している遺産に関しては、屋久島国有林内の集落跡を対象に測量調査を行うとともに、遺構の位置情報などを記録する調査を行った。本アンケート調査の成果の一部について、日本森林学会で口頭発表を行った(深町・柴崎・奥山・八巻・奥の共著)。日本森林学会が『林業遺産』と選定した林業遺産(例えば越前オウレンの栽培技術など)については、学術誌などでの公表を行った。北海道・丹後半島・屋久島などの林業遺産に関する研究成果の一部について、日本森林学会や林業経済学会で口頭発表を行った。日本における林業遺産の保存状況を把握するために、郵送式のアンケート調査を行った。丸瀬布、屋久島、などを対象とした森林鉄道保全・活用・風化状況を把握するための現地調査も予定通り行う事が出来た。さらに、海外での調査も行い、日本の林業遺産状況を相対化するための基礎的な情報も入手できた。初年度に実施したアンケート調査の結果も踏まえつつ、現地調査を行った。八巻・武田らは、北海道十勝三股に現存する森林鉄道修理庫の保存を巡るガバナンスのあり方を探り、地域住民による多様な価値の理解が保存にむけて肝要であり、そのために研究者の持続的な支援が重要と論じた。柴崎は、屋久島でのフィールド調査を通じ、保護地域設定が価値の単純化を生じさせている状況を論じ、こうした傾向が続くと、長期的には当該地域の全体の価値が減ずる可能性を指摘した。屋久島に関しては公的機関と連携しながら遺構の把握調査を行った。また林業遺産の保全や活用をめぐる理念・方針作りに関連する調査研究や、林業遺産を包括的に捉える研究も行った。例えば平野(連携研究者)は、林業遺産をめぐる価値を保存への価値と活用への価値と大別したうえで、それぞれの価値をクローズアップする方法論の深化が必要と結論づけた。奥山は、北海道丸瀬布地方、長野県上松地方、高知県魚梁瀬地方における森林鉄道遺産のマネジメントの現状を比較分析した。研究成果の一部については、展示、学会やシンポジウムなどで幅広く公開した。

具体的には、国立歴史民俗博物館第4展示室特別展示「国立公園・今昔」の中で、林業遺構等を含む保護地域内の文化・歴史的価値について展示した。次に2018年3月に高知大学で開催された日本森林学会では、研究代表者や一部の研究分担者が、企画シンポジウム「林業遺産の保存と持続的な活用に向けてー日本森林学会の選定遺産の紹介ー」や、公募セッション「林業遺産の保存と持続的な活用に関する研究」を企画し、当日はコーディネーター、座長を務めた。上述したシンポジウムやセッションでは、本科研のメンバーが発表した。この他に、筑波大学大学院自然保護寄附講座が主催する国際シンポジウム「地域に根差した自然保護」でも研究代表者が日本の林業遺産の保全・活用状況も含む発表を行った。初年度に実施したアンケート調査の結果も基づいて、本年度(2年目)はフィールド調査を実施し、一部地域においてはアクションリサーチという形で現地と協働する形で調査を進めている。また包括的な視点からの研究も開始されており、本研究に関する理念・理論構築の深化が進んだ。2018年5月29日に日林協会館で開催された日本森林学会公開シンポジウム「林業遺産への期待と課題」において、コメンテーターとして研究分担者(八巻)、パネルディスカッションのコーディネーターとして研究代表者(柴崎)が登壇し、林業遺産選定が一定段階進んだ後に浮上した選定後の、広報・財政的措置等の問題について議論を行った。林業経済学会2019年春季大会(2019年3月23日、新潟市)では、公開シンポジウム「森林の文化的価値と森林政策の課題」が開催され、研究代表者(柴崎)、研究分担者(奥)、連携研究者(平野)の計3名が口頭発表・論文発表を行い、林業遺産を含む森林が有する文化的価値付けの在り様を発表した。例えば、柴崎は、明治期中期以降における林学における文化的価値の価値付けの在り様を明らかにした。その中で、森林鉄道などの近代林業技術を取り上げ、明治期後期から昭和初期)には、流送よりも優れた運材技術として木材生産という視点から高く評価されたが、トラックによる運材が盛んになる中で価値がないものと見做され、林内に放置・撤去されるようになる。しかし近年の近代化産業遺産ブームの中で、「歴史的価値」としての再認識が行われるようになった。こうした事実から、時間の経過とともに評価される価値が大きく変動することを明らかにした。この他に、奥や柴崎は、将来世代を考慮した多様な価値を残そうとする専門家を中心とする価値判断の必要性も論じた。現地調査に関しては、例えば屋久島では、林業集落跡地における林業遺構に、1930年代前半以前の資料が含まれていることが確認された。この他に、林業遺産に関連する専門書や一般書の発行に向けた準備も進めた。昨年度に引き続いて、研究成果の一部を、公開シンポジウムや学会シンポジウムで発表し、またコメンテーター・コーディネーターとして議論の活発化も図ってきた。以上の事から、一定の成果が得られている。基本的には1年目の調査スタンスを継続する形で調査を行っていくことになるが、予備調査段階から一歩進み、より深化した形でのフィールド・文献調査となる。研究成果については、学会、シンポジウム、一般誌などといった幅広いジャンルで公表することも継続して行う。
MCTが関与する筋細胞内乳酸濃度調節と薬物由来横紋筋融解症発現機序との関連性

そこで我々は、骨格筋細胞で乳酸輸送に関与するMCTアイソフォームを明らかにすることを試みた。その結果、骨格筋細胞における乳酸取り込みにはMCT1、排出にはMCT4が関与することが明らかになった。一方、モノカルボン酸構造を有するスタチン系薬物には、重篤な副作用として横紋筋融解症が報告されているが、詳細な発症機序は不明である。そこでMCTを介した乳酸輸送と細胞内酸性化の関係およびスタチン系薬物との相互作用に着目して種々検討を行った。乳酸はpKa3.86の酸性物質であり、過剰に蓄積すると細胞内酸性化を引き起こし、アポトーシスを誘導することが報告されている。これまでの結果より、スタチン系薬物の骨格筋細胞障害性には、細胞内酸性化を伴うアポトーシス経路の関与が示唆された。さらにスタチン系薬物曝露により細胞内乳酸量の増大が確認された。この酸性化の原因を探るために骨格筋細胞からの乳酸排出に対するスタチン系薬物の影響を検討したところ、毒性の強いスタチン系薬物は乳酸排出を有意に抑制することが示された。さらに乳酸排出に関与するMCT4強制発現系を用いて詳細に検討を行ったところ、同様に毒性の高いスタチン系薬物により阻害効果が確認された。次にスタチン系薬物による横紋筋融解症を回避する方法として、細胞内pH低下を抑制する手法を考案した。乳酸アシドーシスの治療薬であり、細胞内pHをアルカリ化する炭酸水素ナトリウムをスタチン系薬物と併用するとスタチン系薬物の細胞障害は抑制されることが示された。一方でin vivoにおける検討を行うためにスタチン系薬物のひとつであるセリバスタチンを用いて横紋筋融解症モデルラットの作成を試みた。セリバスタチン静脈注射後2時間まで濃度依存的に血中CPK値の上昇が認められた。次にセリバスタチンと炭酸水素ナトリウムを併用して同時投与したところ、セリバスタチンによるCPK上昇は抑制されることが示された。従ってin vitroおよびin vivoにおける検討から炭酸水素ナトリウムを併用することによりスタチン系薬物の筋障害は抑制されることが示唆された。スタチン系薬物は、副作用として骨格筋細胞の融解・壊死により筋体成分が血中へ流出する横紋筋融解症を引き起こす。一方、スタチン系薬物の組織分布を理解するうえで各臓器細胞膜の乳酸トランスポーターMCTが重要な役割を果たしていることが近年判ってきた。乳酸は酸性物質であるため細胞内に過剰に蓄積するとアポトーシスを引き起こす。従ってこのMCTを介した乳酸とスタチン系薬物の動態学的相互作用は、副作用発現の機構を考察するうえで重要な因子であることが想定される。本研究ではスタチン系薬物の横紋筋融解症の発生メカニズムを明らかにする目的で、骨格筋における乳酸の輸送特性を解析することで、乳酸排出と細胞内酸性化の関連性およびスタチン系薬物の細胞障害を乳酸の輸送拮抗・阻害の観点から評価した。骨格筋細胞の乳酸輸送に関わるMCTアイソフォームの評価をした結果、取り込み方向の輸送にはMCT1が寄与しており、排出方向にはMCT4の関与が示唆された。また両方向の輸送に対してモノカルボン酸型薬物は阻害効果を示した。さらに、スタチン系薬物はヒト骨格筋細胞に対していずれも濃度依存的に障害性を示したが、その障害性はスタチン系薬物の分配係数とよく相関するものであった。MCT

4強制発現細胞を作成し、乳酸取り込み活性を確認したところ、明確な濃度飽和性を示し、Km値は28.7mMと算出された。さらにMCT4の基質および阻害剤により乳酸取り込みは強く阻害された。また脂溶性スタチンは、MCT4を介した乳酸輸送に対して濃度依存的な阻害効果を示し、阻害効果の強さはfluvastatin≧atorvastatin>lovastatin acid>simvastatin acid>cerivastatinであった。これに対し、水溶性スタチンは高濃度においても阻害効果を認めず、MCT4への親和性は低いことが示された。MCT(monocarboxylate transporter)は、乳酸産生が顕著な臓器である骨格筋において細胞内外の乳酸の出入りを調節しているが、どのMCTアイソフォームが関与しているかの詳細は明らかではない。そこで我々は、骨格筋細胞で乳酸輸送に関与するMCTアイソフォームを明らかにすることを試みた。その結果、骨格筋細胞における乳酸取り込みにはMCT1、排出にはMCT4が関与することが明らかになった。一方、モノカルボン酸構造を有するスタチン系薬物には、重篤な副作用として横紋筋融解症が報告されているが、詳細な発症機序は不明である。そこで本研究ではMCTを介した乳酸輸送と細胞内酸性化の関係およびスタチン系薬物との相互作用に着目して種々検討を行った。乳酸はpKa3.86の酸性物質であり、過剰に蓄積すると細胞内酸性化を引き起こし、アポトーシスを誘導することが報告されている。これまでの結果より、スタチン系薬物の骨格筋細胞障害性には、細胞内酸性化を伴うアポトーシス経路の関与が示唆された。さらにスタチン系薬物曝露により細胞内乳酸量の増大が確認された。この酸性化の原因を探るために骨格筋細胞からの乳酸排出に対するスタチン系薬物の影響を検討したところ、毒性の強いスタチン系薬物は乳酸排出を有意に抑制することが示された。さらに乳酸排出に関与するMCT4強制発現系を用いて詳細に検討を行ったところ、同様に毒性の高いスタチン系薬物により阻害効果が確認された。一方、スタチン系薬物による横紋筋融解症を回避する方法として、細胞内pHを適正値に維持する手法を考案した。乳酸アシドーシスの治療薬であり、細胞内pHをアルカリ化する炭酸水素ナトリウムをスタチン系薬物と併用したところ、スタチン系薬物による細胞内pHの低下は抑制され、カスパーゼ活性上昇、細胞形態変化および細胞生存率低下に対して抑制効果が示された。MCT (monocarboxylate transporter)は、乳酸産生が顕著な臓器である骨格筋において細胞内外の乳酸の出入りを調節しているが、どのMCTアイソフォームが関与しているかの詳細は明らかではない。そこで我々は、骨格筋細胞において乳酸輸送に関与するMCTアイソフォームを明らかにすることを試みた。一方、モノカルボン酸構造を有するスタチン系薬物の重篤な副作用として横紋筋融解症が報告されているが、詳細な発症機序は不明である。
確率過程のランダム平行移動と分布の絶対連続性

これらの結果は平行移動に関するL.A.Sheppの結果と極めて類似している。ただし本研究のランダム平行移動による絶対連続性は,L.A.Sheppの結果がl_2理論と条件∫((f′)^2)/fdx<+∞であったのに対し,l_4理論であり条件∫((f′′)^2)/fdx<+∞の下に成立している。より一般に条件∫((f^<(n)>)^2)/fdx<+∞の下での理論が存在すると予想される。今後の研究課題である。