hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
アクチン繊維依存的な異常タンパク質の脱凝集と分解除去の新機構

変異ミュータントを作成し、細胞内における発現をウエスタンブロッティングと免疫染色によりそれぞれ確認した。その結果、アクチンとの相互作用やカーゴとの相互作用に必要な領域を欠失すると、局在が変化することが示された。また、野生型myosin1bはアクチンと部分的に共局在を示すが、カーゴ結合ドメインのミュータントはほとんどが細胞質に検出されたことから、カーゴ輸送機能を完全に失っていることが考えられる。次年度は変異型SOD1と作成したmyosin1bの変異体を共発現し、SOD1の凝集体を解析することで、SOD1の品質管理に必要なドメインを特定する。内在性のmyosin1bを検出するために、Sigmaに依頼し、ペプチドを抗原とするウサギ抗血清を作製した。ウエスタンブロットによる解析から、内在性のmyosin1bが検出可能であることを確認した。また、生細胞におけるアクチンの動きを可視化するために、赤色蛍光タンパク質であるmCherryにアクチン結合ペプチドであるlifeactを付加したコンストラクトを作製し、生細胞におけるアクチンのダイナミクスを観察する事が可能になった。GFPを付加したmyosin1bおよびSOD1との共局在や相互作用を生細胞で解析し、変異型SOD1の分解におけるアクチン細胞骨格やmyosin1bの役割を可視化する。前年度に作製したMyosin1bの変異体を変異型SOD1と共発現させ、変異型SOD1の凝集体を定量的に解析する。ウエスタンブロットにより凝集体と可溶型SOD1の量を比較し、myosin1bのどのドメインが変異型SOD1の分解を促すのかを特定する。また、免疫沈降法により、myosin1bが変異型SOD1を認識する際に必要な領域を特定する。siRNAによるノックダウンを行い、myosin1bのタンパク質発現量が、SOD1凝集体の分解および品質管理に関与している事を明確にする。Lifeact-mCherryを用いて、変異型SOD1の分解におけるアクチンの関与を直接可視化する。また、凝集体の生細胞内における動きを解析するために、UV照射により蛍光が緑から赤に変換する、mKikGRと変異型SOD1の融合タンパク質の発現プラスミドを構築した。このタンパク質発現系を用いて、凝集体のみを赤く呈色させることで、凝集後のSOD1の振る舞い、特に、細胞内で分解される場所の特定や分子ダイナミクスを明らかにする。蛍光タンパク質を付加した変異型SOD1の細胞内ダイナミクスをFRAPとFCSにより、1分子レベルで解析する。アグリソームに蓄積したSOD1が、myosin1bにより細胞内に分散する過程、すなわち脱凝集を可視化することで、myosin1bが細胞骨格であるアクチンを介して凝集体の品質管理に関与しているメカニズムの詳細を明らかにする。前年度に、レーザー共焦点顕微鏡(zeiss, LSM780)にステージヒーターを導入し、生細胞により近い条件(37°C、5% CO2)で蛍光タンパク質のダイナミクスを解析する系が整ったため、今年度はこれらの解析を中心に行う。
モデル動物の自発活動,ACTHおよびTHmRNAをマーカーにしたうつ病治療の研究-CRF結合蛋白アルファヘリカルCRFおよびイミプラミンの効果について-

目的:本研究は、ストレスを用いて作成したうつ病モデルラットにおける視床下部-下垂体-副腎(HPA)系と青斑核(LC)ノルアドレナリン(NA)系ニューロンの機能亢進を、イミプラミンまたはコルチコトロピン放出因子(CRF)拮抗薬が抑制するか調べるために企てたものである。方法:成熟ラットを2週間、強制歩行ストレスに曝し、自発輪回し走行活動の低い、血漿ACTHおよびコルチコステロン濃度の高い動物(モデル)を作成した。うつ病モデルラットの腹腔内に20日間、自発活動量を測定しながら、イミプラミン(8mg/kg/日)または生理食塩水を注射し、最後に断頭して、血漿ACTH、コルチコステロンおよびLCのチロシン水酸化酵素(TH)mRNA発現を測定した。また、他に用意したモデルラットのLCに3日間、CRF(5μg/日)とCRF拮抗薬であるアルファヘリカル(αh)CRF(10μg/日)、アストレッシン(10μg/日)および生理食塩水を注入して、活動性、ACTH、コルチコステロンおよびTHmRNA発現を測定した。結果:1.イミプラミンの投与は自発活動を増加させたが、ACTH、コルチコステロン値およびTHmRNAの発現を低下させた。2.αhCRFとアストレッシンもACTHおよびコルチコステロンを低下させた。この処置では、自発活動とTHmRNA発現は最後の注射の翌日に測定した時、減少していたが、2週間後には増加した。3.行動その他の生物学的指標に及ぼすCRFの影響は、CRF拮抗薬を処置した結果と完全に逆転していた。これらの所見は、CRF拮抗薬と抗うつ薬がHPA機能と(しばし休養状態にある)LCニューロン内のNA合成を抑制するが、次いで合成機能の反転が起こり、結果として自発活動が増加することを示唆している。Goldらの病態仮説によれば、うつ病の生物学的背景には視床下部-下垂体-副賢(H-P-A)系の機能亢進と青斑核など中枢ノルアドレナリン(NA)系の活性化があるという。長期歩行ストレスを負荷して作成した私どものうつ病モデルラットでも、H-P-A系の機能亢進とNA系の機能亢進がみられ、この両系が相互に刺激して、機能を亢進させる悪循環が形成される可能性が考えられた。そこで、この悪循環を断ち切ることがうつ病の治療に繋がると考えて、うつ病モデルラットに抗うつ薬のイミプラミンやコルチコトロピン放出ホルモン(CRF)の拮抗薬を投与して、両系がどのように変化するか検討した。平成11年度はイミプラミンの自発活動、血漿ACTHおよびチロシン水酸化酵素(TH)mRNA発現に及ぼす影響を検討した。1分間5回転で回転する強制回転ドラムを用いて、3時間歩行、1時間休息を2週間繰り返す慢性歩行ストレスを加え、終了12日後の活動回復率が10%以下のラットをうつ病モデルとした。このモデル群を2分して、一方には生理食塩水(n=10)、他方には8mg/kgのイミプラミン(n=10)を20日間腹腔内に投与した。投与後、イミプラミン投与群の自発活動回復率は明らかに生理食塩水投与群より大きくなった。投与最終日の翌日に採血、ACTHを測定して、4%パラホルムアルデヒドで還流固定後、脳を取り出して、青斑核のTHmRNAをアルカリフォスファターゼ標識したDNAプローブを用いたin situ hybridization法で染色し、画像定量した。

その結果、イミプラミン投与群では生理食塩水投与群と比べて、血漿ACTH濃度とTHmRNA発現量が有意に減少していた。これはイミプラミンがNAの取り込みを阻害し、シナプス間隙のNAを増量するため、NAの合成が減少し、室旁核のCRF産生も減少して、血漿ACTHが減少すると考えられる。平成12年度は、うつ病モデルラットの脳内コルチコトロピン放出ホルモン(CRF)拮抗薬を投与すると、視床下部-下垂体-副腎(H-P-A)系と青斑核ノルアドレナリン(NA)系の機能亢進が抑制され、うつ状態(無動)が改善するか検討した。また、今回CRFそのものの作用も同時に確認した。ラットに強制歩行ストレスを加え、回転自発活動回復率が10%以下になるうつ病モデルを作成した。このモデル動物を4群(各n=10)に分けて、3日間、毎日午前9時に麻酔下で、1μlの生理食塩水(生食)、CRF(ng)アルファヘリカル(αh)CRF(ng)、アストレッシン(ng)を両側の青斑核に注入した。その3日間における自発活動は、生食投与群でも低くなったが、CRF投与群ではこれより有意に高くなり、αhCRF投与群とアストレッシン投与群では低くなった。しかし、2週間後にはこれらが逆転した。投与最終日の翌日に各群5匹を断頭、採血し、ACTHとコルチコステロンを測定した結果、両者ともCRF投与群では生食投与群より有意に高値であり、αhCRF投与群とアストレッシン投与群では低値であった。脳の青斑核(LC)におけるチロシン水酸化酵素(TH)mRNAをin situ hybridization法で染色、画像定量した結果、発現量はCRF投与群で生食投与群より有意に増加し、αhCRF投与群とアストレッシン投与群で有意に低下したが、2週間後には逆転した。以上の所見から、CRF拮抗薬は、ストレスによって活性化されたNA合成機能を、抗うつ薬投与の場合と同様に低下させ、一時的に自発活動量も低下させるが、LCニューロンが休息した結果として、その後、このニューロンのNA合成および分泌能が高まり、自発活動量も増加するのではないかと推測される。
ミクロ光音響赤外分光法の研究

各種有機材料のキャラクタリゼーションを行なう上で赤外分光法の中の特殊測定法の一つである光音響分光法は、試料自体の形状や硬さなどにとらわれず表面分析することが可能である。本研究では通常の赤外光音響(PAS)測定に加え、微小試料用(ミクロ)赤外光音響分光装置による有機材料のキヤラクタリゼーションに対する応用研究を展開した。測定試料は、繊維に対象をしぼった。まず衣類の汚れの解析への応用として、履歴の異なる2つの人工汚染布の加工前と加工後についてPAS測定を行なったところ、一方では1740cm^<-1>に油性成分によるC=O吸収、そして1650及び1540cm^<-1>にタンパク質によるCO-NH吸収が確認され、他方では1740cm^<-1>付近に硬化牛脂に基づくC=O吸収が検出された。このことから本法は衣類の汚れ及び洗浄過程に関する知見を得る有力な手法になると考えられる。また繊維加工処方前後の布について比較検討したところ、加工処理法の識別が本法により可能となった。本研究を遂行するにあたり、使用したフーリエ変換赤外分光(FT-IR)装置は、移動鏡のスキャンスピードが固定されているが、今後スキャンスピードを変化させることができるFT-IR装置を使用すれば、微小試料の深さ方向へのインフォメーションについても得ることができ、有機材料分析への応用性がさらに高まると考えられる。これらの効果を12月オーストラリアにおいて行なわれた、第3回Pacific Polymer Conferenceにて発表した。
算数に困難を示す児童のCAIにおける課題解決過程の評価システムの開発と利用

本研究では,算数に困難を示す児童のためのCAI教材における課題解決過程の評価の観点を課題ごとに設定し,既に開発したCAI教材の中に,課題解決過程の評価結果がグラフ等で示されるような評価システムを開発して組み入れ,このシステムが学習困難児に対する指導手続きの見直しに役立つことを事例検討で明らかにすることを目的とした。そこで,筆者がこの数年間に開発してきた多くの小学校13年生用の算数学習用CAI教材について,課題解決過程の評価の観点の見直しを行ない,課題解決過程評価システムを開発,教材への組み込みを行った。また,欧米におけるTechnology Based Assessmentの研究を参考にして,筆者の行ってきた指導実践のデータを評価し直した。単純な二者択一型のドリル学習のデータも,傾向線入りの折れ線グラフにより正答率の推移をみることによって,指導計画の見直しなどに有効であることがわかった。他にも,誤答のタイプ分け,解答所要時間データの利用など,工夫することにより,学習困難児を対象とした学習の評価にコンピュータを活用する可能性が開けた。さらに,今まではMacintoshコンピュータでプログラムを開発していたが,多くの教育現場に導入されているWindowsコンピュータにも同様のものを移植する必要性を感じ,現在,移植作業を続けている。本研究では,算数に困難を示す児童のためのCAI教材における課題解決過程の評価の観点を課題ごとに設定し,既に開発したCAI教材の中に,課題解決過程の評価結果がCAI実施中に教師に示されるような評価システムを開発して組み入れ,このシステムが学習困難児に対する指導手続きの見直しに役立つことを事例検討で明らかにすることを目的とした。本年度は,この5年間に筆者が開発してきた小学校13年の算数における計算方略学習用の9つのCAI教材について,まず,課題毎に評価観点を設定し,これらの観点を用いた課題解決過程の評価システムを開発して教材に組み込んだ。例えば,画面上のタイルの合成・分解を用いて繰り下がりの減法を学習するCAI教材では,移動すべきタイルを迅速に正しくポインティングできたかどうかが評価の観点となるが,学習者の解答所要時間のデータが各試行ごとにコンピュータに蓄積されており,教師が見たい時にいつでもそのデータが折れ線グラフとして画面に提示されるようになった。本システムを利用することにより,学習困難を抱える小学生の個別指導にあたり,折れ線グラフを随時参照しながら,指導手続きを修正することが可能になった。本研究は,現在通常学級において教師の目の行き届かないでいる軽度障害児に対し,CAIを通して学習のつまずきを詳細に診察し,クラス全体の授業の流れをくずすことなくこれらの子ども達にも適切な援助の手を差しのべることのできる新しい個別援助システムを構築するために貢献すると考えられる。
ヒアルロン酸レセプターCD44の断片化阻害による、軟骨細胞の脱分化抑制効果

本研究期間において、主として過剰なメカニカルストレスがメカノレセプターであるTRPV4の活性化とADAM10の発現亢進を介して、HCS-2/8軟骨様細胞株とウシ関節軟骨細胞におけるCD44の断片化を促進することを明らかにすることが出来た。CD44の断片化は、機能的ヒアルロン酸受容体の減少とCD44の細胞内ドメインの産生による細胞外マトリックス喪失に直結する。TRPV4阻害剤やADAM10阻害剤によるCD44の断片化の抑制効果も明らかになったことから、今後は変形性関節症動物モデルを用いて発症予防と治療効果を中心に検証を進めたい。主要なヒアルロン酸(HA)レセプターであるCD44の機能性は、関節軟骨の恒常性維持に極めて重要である。CD44は酵素的断片化によりレセプターとしての機能を喪失し細胞内断片(ICD)を生ずる。CD44の断片化はCell-HA結合の喪失につながり、予想されるICDの転写因子としての機能と共に、軟骨細胞の脱分化に関わっている可能性があると考えて検討を進めている。本研究では、関節軟骨細胞の脱分化におけるCD44断片化の意義とICD自体の機能解析を行い、断片化抑制による脱分化制御、更には変形性関節症発生抑制の可能性を探っている。同時に遺伝学的に均一であるcell lineにおけるCD44の断片化モデルを確立することは、当研究を進めるにあたり重要である。そこで我々は第一に、HCS細胞(ヒト軟骨細胞様細胞株)において検討を進めている。CD44の断片化阻害はMMP阻害剤の使用やCD44のLipid raftへの移行を阻害することで可能であるが、特に本年度は既に臨床で使用されているHMG-CoA還元酵素素材薬であるSimvastatinを用いた断片化阻害効果を中心に検討した。IL-1β刺激によるCD44断片化はSimvastatinにより効果的に阻害された。またこの阻害効果はコレステロール生成阻害のみならず、RasやRac/Rhoシグナル阻害が関与していることを確認した。siRNAによるRNA干渉実験系において、ADAM10がCD44断片化に関わる主要なMMPであることが確認された。更にはメカニカルストレスによる軟骨変性状態を再現すべく、ST140(STREX社)を用いて周期的進展負荷によりCD44の断片化が確認されたことから、変形性関節症発生との関わりが示唆された。またCD44とLipid raftの共局在の確認、各種刺激による局在変化などを視覚的、分子生物学的に明らかにするべく、凍結割断レプリカ標識法、ショ糖密度勾配遠心法による検討を開始した。昨年度までに遺伝学的に均一であるcell lineとしてHCS(ヒト軟骨細胞様細胞株)におけるCD44の断片化モデルを確立し、HMG-CoA還元酵素阻害剤であるSimvastatinによるCD44断片化抑制効果、およびsiRNAによるRNA干渉実験系と阻害剤添加実験系において、ADAM10がCD44断片化に関わる主要なMMPであることを明らかにした。過剰な力学的負荷が変形性関節症における軟骨変性に関連することが知られており、今年度はメカニカルストレスによるCD44断片化モデルの確立と、各種阻害剤による断片化抑制について主に検討を進めた。ST140(STREX社)を用いた周期的伸展負荷によるCD44の断片化導入は再現性をもって確立された。各種阻害剤の添加実験を行い、メカニカルストレスによるCD44断片化においてもADAM10がその主要なプロテアーゼであることが確認された。以上より分子生物学的にはCD44の断片化と関節軟骨細胞の細胞外マトリックス消失および脱分化が関連することと、SimvastatinやADAM10阻害剤によりそれらが抑制可能であることが確認された。今後は分子生物学的検討を更に進めると同時に、変形性関節症の動物モデルを作製し、ADAM10阻害剤を中心とした薬剤の関節内投与を行って関節症の抑制効果について検討を行う予定である。整形外科SimvastatinによるCD44の断片化抑制効果については、既に再現性をもって示すことが出来た。メカニカルストレスによりCD44断片化が引き起こされることから、変形性関節症における軟骨変性の最初のきっかけになり得ることが示された。

Simvastatin添加はCD44断片化抑制だけでなく、関節軟骨細胞の脱分化をも抑制することから、初期の変形性関節症においては、Simvastatinの使用により病態進行に抑制的影響を加えることが出来る可能性が示されつつあると考えている。Cell lineではSimvastatinによるCD44断片化抑制を示すことが出来たので、以後関節軟骨細胞初代培養系で同様の結果を確認する。メカニカルストレスによるCD44断片化とその抑制効果も引き続き明らかにしていく。またCD44とLipid raftの共局在の確認、各種刺激による局在変化などを視覚的、分子生物学的に明らかにするべく、凍結割断レプリカ標識法、ショ糖密度勾配遠心法による検討を継続して行う。平行して、ex-vivoの実験系としてヒト正常関節軟骨組織片でのCD44断片化と抑制効果を検討する。正常軟骨組織、変形性関節症軟骨組織からCD44を抽出して断片化を検討する。メカニカルストレスによるCD44断片化導入を確認し、Simvastatinによる抑制効果が軟骨組織においても再現されることを明らかにする。
第一原理エリアシュベルグ計算コード開発と実証研究

超伝導転移温度の非経験的・定量的評価を目的として,第一原理計算を用いた電子格子相互作用および電子間相互作用の評価コード開発およびこれを用いた実証研究を進めている。転移温度は物質の素材性能を測る基礎データであり,これの非経験的評価は,新規超伝導体の理論予測・効率的物質設計のための基盤技術である。物質の低エネルギー電子構造と様々な量子揺らぎを第一原理計算を用いて評価し,超伝導を考察するための基礎パラメータ(λ, μ*,デバイ温度等)を得る。当該年度は以下の項目に取り組んだ:1.物質の有限温度物性評価を目的として,熱力学状態図の非経験的・定量的評価のための第一原理計算スキームおよびプログラム開発を行った。超伝導は有限温度物性であり,状態図の非経験的評価は新規超伝導相の探索の基礎的データとなる。高圧下での高転移温度が報告されている金属水素化物に着目し,第一原理計算より得られた自由エネルギーの計算結果から拡張正則溶体モデルのパラメータを決定し,これをCALPHAD法に基づくソフトウェアPANDATのインプットとして状態図作成を行った。2.前年度に引き続き第一原理多体摂動計算ソフトウェアRESPACKの整備を進めた。RESPACKは,ワニエ関数,誘電関数,相互作用パラメータ評価のためのプログラムであり,物質の低エネルギー物性計算のための統一的パッケージである。当該年度は,特に1)スピン軌道相互作用を含む系への拡張,2)有効模型ソルバーソフトウェアHPHI/mVMCとのインターフェイス作成を行った。1)および2)ともに完成し,具体的物質に対する実証研究を進めている。当該年度は,研究成果について,関連論文を三報(ただし内二報は掲載決定状況),招待講演を二件報告した。2018年度東京大学物性研究所ソフトウェア開発・高度化プロジェクトとして採択された課題(「第一原理有効模型導出プログラムRESPACKと模型解析プログラムHΦ/mVMCの融合による非経験的強相関電子構造解析ソフトウェアの整備」)についても,物性研メンバと協力し,RESPACKとHΦ/mVMCの間のインターフェイスプログラム作成を行った。なお,2017年10月20日に公開したRESPACKは,2019年5月12日現在,ダウンロード総数1214件となっている。これまで通り,1)プログラム開発,2)具体物質に対する実証研究,2)成果報告(論文発表,講演,開発ソフトウェア汎用公開)を柱にして積極的に研究を展開したい。一方で,さきの「研究実績の概要」でも述べたとおり,近年,第一原理計算は有限温度物性評価のためにも適用されるようになっており,新しい潮流が築かれつつある。今後,これらの研究に基づく新物質・新規熱力学相探索アルゴリズム開発・シミュレーションが整備されると期待される。こうした潮流に対応できる研究体制整備・人材育成にも注力したい。超伝導転移温度の非経験的・定量的評価を目的として,第一原理計算を用いた電子格子相互作用および電子間相互作用の評価コード開発およびこれを用いた実証研究を行う。物質の低エネルギー電子構造と様々な量子揺らぎを第一原理計算を用いて評価し,超伝導を考察するための基礎パラメータ(λ, μ*,デバイ温度等)を評価することを目的とする。当該年度では二つの課題を実施した。1)電子格子相互作用パラメータλの第一原理評価:凍結フォノン近似を用いて物質の電子格子相互作用パラメータλを評価した。フェルミ面に関する二重k積分を安定に評価するための処方箋開発に取り組んだ。2)電子間相互作用パラメータμの第一原理評価:電子間相互作用パラメータμの評価は,すでに申請者が開発した対称性考慮・大規模並列型第一原理多体摂動計算コードRESPACKで実施できた。μ自体は静的誘電関数だけの情報で計算できるが,本申請課題では独自性を考慮して,電子間相互作用の周波数依存性についても調べた。当該年度は,研究成果について,関連論文を二報,招待講演を一件報告した。開発プログラムの汎用公開についても準備を進め,平成29年度中に公開可能な状況となっている。以上のことから,順調に進んでいると判断した。当該年度は以下の項目に取り組んだ:1.第一原理計算および進化論アルゴリズムに基づく非経験的構造探索ソフトウェアUSPEXを用いた理論計算的手法により新物質探索シミュレーションを行った。現在第一原理計算の潮流は単に物性評価を行うだけでなく,新物質探索についても高いニーズがある。こうした潮流を受けて早急に研究体制を構築することが必要となった。よって当該年度は未知の超伝導物質の探索というテーマを掲げ,主に水素化合物を中心に新物質探索シミュレーションを行った。

当該年度は,特に1)スピン軌道相互作用を含む系への拡張,2) GW計算プログラムの組み込みを行った。1)が完成すると,スピン軌道相互作用系における超伝導物質の計算が可能となる。2)についてはほぼ完成し,Al, Si, Cuといったベンチマーク物質について計算コードの検証を進めた。当該年度は,研究成果について,関連論文を二報,招待講演を二件報告した。また開発ソフトウェアが,2018年度東京大学物性研究所ソフトウェア開発・高度化プロジェクトに採択された(「第一原理有効模型導出プログラムRESPACKと模型解析プログラムHΦ/mVMCの融合による非経験的強相関電子構造解析ソフトウェアの整備」)。なお,2017年10月20日に公開したRESPACKは,2018年5月2日現在,ダウンロード総数528件である。超伝導転移温度の非経験的・定量的評価を目的として,第一原理計算を用いた電子格子相互作用および電子間相互作用の評価コード開発およびこれを用いた実証研究を進めている。転移温度は物質の素材性能を測る基礎データであり,これの非経験的評価は,新規超伝導体の理論予測・効率的物質設計のための基盤技術である。物質の低エネルギー電子構造と様々な量子揺らぎを第一原理計算を用いて評価し,超伝導を考察するための基礎パラメータ(λ, μ*,デバイ温度等)を得る。当該年度は以下の項目に取り組んだ:1.物質の有限温度物性評価を目的として,熱力学状態図の非経験的・定量的評価のための第一原理計算スキームおよびプログラム開発を行った。超伝導は有限温度物性であり,状態図の非経験的評価は新規超伝導相の探索の基礎的データとなる。高圧下での高転移温度が報告されている金属水素化物に着目し,第一原理計算より得られた自由エネルギーの計算結果から拡張正則溶体モデルのパラメータを決定し,これをCALPHAD法に基づくソフトウェアPANDATのインプットとして状態図作成を行った。2.前年度に引き続き第一原理多体摂動計算ソフトウェアRESPACKの整備を進めた。RESPACKは,ワニエ関数,誘電関数,相互作用パラメータ評価のためのプログラムであり,物質の低エネルギー物性計算のための統一的パッケージである。当該年度は,特に1)スピン軌道相互作用を含む系への拡張,2)有効模型ソルバーソフトウェアHPHI/mVMCとのインターフェイス作成を行った。1)および2)ともに完成し,具体的物質に対する実証研究を進めている。当該年度は,研究成果について,関連論文を三報(ただし内二報は掲載決定状況),招待講演を二件報告した。2018年度東京大学物性研究所ソフトウェア開発・高度化プロジェクトとして採択された課題(「第一原理有効模型導出プログラムRESPACKと模型解析プログラムHΦ/mVMCの融合による非経験的強相関電子構造解析ソフトウェアの整備」)についても,物性研メンバと協力し,RESPACKとHΦ/mVMCの間のインターフェイスプログラム作成を行った。
アミノ酸を用いる機能性高分子の合成

本研究では(1)側鎖にアミノ酸、ペプチド構造を有するエポキシドの合成とカチオン開環重合(2)側鎖にアミノ酸、ペプチド構造を有する環状カーボナートの合成とアニオン、カチオン開環重合(3)側鎖にアミノ酸、ペプチド構造を有するメタクリルアミド、アクリルアミドの合成とラジカル重合(4)主鎖にアミノ酸構造を有するジオール、ジアミンとジカルボン酸との重縮合(5)ジオレフィンとジチオールとのラジカル重付加、ならびに得られたポリマーの物性について検討を行った。(1)では分子量数千の対応するポリエーテルが得られた。アミノ基の保護基であるベンジルオキシカルボニル基は水添により定量的に除去され、側鎖にアミノ基を有するポリマーと、側鎖間の高分子反応によるポリペプチドの生成が認められた。(2)のアニオン重合においては分子量1万程度の対応するポリカーボナートが得られたのに対し、カチオン重合では構造不明のオリゴマーが得られた。カチオン重合においてはアミノ酸保護基の芳香環のフリーデルクラフト反応、主鎖へのバックバイティング反応の進行のためこのような結果になったものと推測された。(3)では分子量数万の対応するポリメタクリルアミド、ポリアクリルアミドが得られた。側鎖にジペプチド構造を有するメタクリルアミドのラジカル重合性は、モノペプチド構造を有するものよりも大きかった。これはペプチド間の水素結合により重合反応が有利になったためと考えられた。ポリマーの比旋光度は側鎖のアミノ酸の種類によらずモノマーよりも30度負に大きくなった。分子動力学計算によるシュミレーションの結果、これはポリマーにおいては側鎖の立体障害を緩和する方向にアミノ酸部分のコンホメーションが変化することが原因と推測された。(4)では分子量1万程度の対応するポリエステルアミドが得られた。主鎖のメチレン鎖長が長いほどポリマーのガラス転移温度は低くなり、偶奇効果が観測された。これはポリマー主鎖間の水素結合によるものと推測された。ポリマーはpH7.8の緩衝液中で加水分解性を示した。(5)では分子量1万程度の対応するポリエステルアミドスルフィドが得られた。ポリマーはリパーゼRhizopus arrhizusにより酵素分解性を示した。ポリマーは過酸化水素、m-クロロ過安息香酸によりスルフィド、スルホンに酸化された。本研究では(1)側鎖にアミノ酸、ペプチド構造を有するエポキシドの合成とカチオン開環重合(2)側鎖にアミノ酸ペプチド構造を有する環状カーボナ-トの合成とアニオン、カチオン開環重合(3)側鎖にアミノ酸、ペプチド構造を有するメタクリルアミド、アクリルアミドの合成とラジカル重合(4)主鎖にアミノ酸構造を有するジオール、ジアミンとジカルボン酸との重縮合(5)ジオレフィンとジチオールとのラジカル重付加、ならびに得られたポリマーの物性について検討を行った。

(2)のアニオン重合においては分子量1万程度の対応するポリカーボナ-トが得られたのに対し、カチオン重合では構造不明のオリゴマーが得られた。カチオン重合においてはアミノ酸保護基の芳香環のフリーデルクラフト反応、主鎖へのバックバイティング反応の進行のためこのような結果になったものと推測された。(3)では分子量数万の対応するポリメタクリルアミド、ポリアクリルアミドが得られた。側鎖にジペプチド構造を有するメタクリルアミドのラジカル重合性は、モノペプチド構造を有するものよりも大きかった。これはペプチド間の水素結合により重合反応が有利になったためと考えられた。ポリマーの比施光度は側鎖のアミノ酸の種類によらずモノマーよりも30度負に大きくなった。分子動力学計算によるシュミレーションの結果、これはポリマーにおいては側鎖の立体障害を緩和する方向にアミノ酸部分のコンホメーションが変化することが原因と推測された。(4)では分子量1万程度の対応するポリエステルアミドが得られた。主鎖のメチレン鎖長が長いほどポリマーのガラス転移温度は低くなり、偶奇効果が観測された。これはポリマー主鎖間の水素結合によるものと推測された。ポリマーはpH7.8の緩衝液中で加水分解性を示した。(5)では分子量1万程度の対応するポリエステルアミドスルフィドが得られた。ポリマーはリパーゼRhizopus arrhizusにより酵素分解性を示した。ポリマーは過酸化水素、m-クロロ過安息香酸によりスルフィド、スルホンに酸化された。本研究では(1)側鎖にアミノ酸、ペプチド構造を有するエポキシドの合成とカチオン開環重合(2)側鎖にアミノ酸、ペプチド構造を有する環状カーボナートの合成とアニオン、カチオン開環重合(3)側鎖にアミノ酸、ペプチド構造を有するメタクリルアミド、アクリルアミドの合成とラジカル重合(4)主鎖にアミノ酸構造を有するジオール、ジアミンとジカルボン酸との重縮合(5)ジオレフィンとジチオールとのラジカル重付加、ならびに得られたポリマーの物性について検討を行った。(1)では分子量数千の対応するポリエーテルが得られた。アミノ基の保護基であるベンジルオキシカルボニル基は水添により定量的に除去され、側鎖にアミノ基を有するポリマーと、側鎖間の高分子反応によるポリベプチドの生成が認められた。(2)のアニオン重合においては分子量1万程度の対応するポリカーボナートが得られたのに対し、カチオン重合では構造不明のオリゴマーが得られた。カチオン重合においてはアミノ酸保護基の芳香環のフリーデルクラフト反応、主鎖へのパックバイティング反応の進行のためこのような結果になったものと推測された。側鎖にジペプチド構造を有するメタクリルアミドのラジカル重合性は、モノベプチド構造を有するものよりも大きかった。ポリマーの比旋光度は側鎖のアミノ酸の種類によらずモノマーよりも30度負に大きくなった。
アパタイト形成能を有する生体機能性セメントの開発とう蝕象牙質再石灰化療法への展開

ケイ酸カルシウム(CS)系歯内療法用材料を代表するMineral Trioxide Aggregate (MTA)が, 1993年より,歯科領域に紹介されて以来,歯内療法用材料として様々な症例に用いられ,良好な臨床結果が得られている.一方, CS系歯内療法用材料には, WMTAやGMTAのような粉液から構成されている製品では,適切なキャリアがない限り,練和物を正確に適用部位への装填は,非常に困難である.本研究は新規CS系覆髄材を開発する目的とした。本研究は、アパタイト形成能を有する生体機能性セメント(以下:ケイ酸カルシウム系セメント)の開発とう蝕象牙質再石灰化療法、歯髄損傷への生体修復機能効果を検証するために、行ったものである。一方、この種の材料は、主に外国からの輸入に頼っており、高価であるとともに臨床的応用や材料の生体機能性に関する研究に支障が来されていることも事実である。外国では。ケイ酸カルシウム系セメントを主とする研究発表が非常に多いが、日本では材料の入手が困難なため、同研究において国際的に遅れがとられている。そのため、我々は、歯科材料生産企業の協力を得て独自の処方によるケイ酸カルシウム系セメント材料の研究開発を行っている。この研究開発は、科学研究補助金による支援で、研究初年度では材料の研究開発は、すでに収束段階に来ており、それに関連する基礎的研究も進められている。そして、研究初年度において主に下記に示す研究成果が得られた。1,材料の研究開発:研究開発材料のスペックは、造影剤の種類に関する異議があるものの、基本的な構成比は、ほぼ決定段階にある;2,試作材料の硬化時間、操作時間、圧縮強さ、溶解性、色調安定性など各種物性について検証済み;3,生態機能性、化学的性質、保存性、封鎖性など、研究中である;4,試作材料によるウ蝕象牙質の再構成、覆髄効果、結合組織に与える影響あるいは、組織親和性など、次年度における動物実験を用いて検討する予定である。また、研究開発中の材料に関する種々の理化学的研究は、商品開発終了段階において完結したい。動物実験について、長期観察する必要があるため、これから向こう2年間、ケイ酸カルシウム系セメント材料の物性の再確認とともに、動物実験による生物的検証など集中的に行いたい。実績:研究初年度では関連論文発表4編、学会報告8回、研究会報告1回、招待口演1回、その他寄稿1回,著書2編1,研究趣旨:本研究では、生体機能性を有し、アパタイト生成能のケイ酸カルシウム系歯内療法用材料の開発を目的とし、材料の試作から試作材料の理化学的性質の確認を行うものである。2,材料の開発:ケイ酸カルシウム系生体機能性材料の開発について、今年度中において、ほぼ完成していた。また、材料のスペックを最も生体機能効果のあるもの、操作性のよいもの、価額の受け入れやすいもの、完成度の高いものを目指して、改良を繰り返し、試作を行っているところである。さらに、研究開発関係機関において、すでに特許申請が行った。3,試作材料の理化学的性質、生体機能効果の検証:ケイ酸カルシウム系歯内療法用材料を試作する共同開発機関は、試作材料の理化学的性質の検証を行っている。また、我々は、試作材料の生体機能効果を主に検討し、試作材料は、良好な生体機能効果が持っていることは確認された。さらに、試作材料の生体機能効果は、従来品を比較して、匹敵するものであることは確認された。なお、生体内における機能効果については、主にラットを用いて、生体機能効果を確認するものである。動物実験を通じて、試作材料は、生体に対し、不良な刺激は示さなく、アパタイトの形成能などが確認できた。4,実績:試作材料について、すでに学会発表2回行っており、学術論文を作成中である。5,継続研究および研究成果の伝達:試作材料の開発は、ほぼ最終段階にはいており、次年度において、引き続き、材料のスペックの確認やそれに試作材料の理化学的性質、生体機能効果、動物実験による覆髄効果などを確認するための動物実験を行う計画である。また、研究成果の伝達について学会や論文などを通じて、試作材料の成果を広く紹介し、社会貢献できるように努めたい。本研究は、ケイ酸カルシウム系歯内療法用材料の試作並びに臨床への応用展開を中心として行ったものである。研究期間中、材料の試作から試作材料の理化学的性質、生体親和性及び臨床応用を見据えた動物実験など行い、材料の種々の性質を確認した。上記各種実験を通じ、試作したケイ酸カルシウム系歯内療法用材料は、これまでの製品を比べた場合、優れた理化学的性質及び生体機能性を持ちながら、優れた操作性を有することが確認された。また、この種の材料の特徴とするリン酸カルシウムの形成により、高い覆髄成功率を確認された。一方、国産のため、生産コスト、販売価額などの面において、いずれもこれまでの外国製品を比べ、格段に進歩したことは認められた。また、本試作品に関する研究報告、論文報告など、様々な手段を通じ、国内外に宣伝を行い、知識、技術の共有をはかった。ケイ酸カルシウム(CS)系歯内療法用材料を代表するMineral Trioxide Aggregate (MTA)が, 1993年より,歯科領域に紹介されて以来,歯内療法用材料として様々な症例に用いられ,良好な臨床結果が得られている.

一方, CS系歯内療法用材料には, WMTAやGMTAのような粉液から構成されている製品では,適切なキャリアがない限り,練和物を正確に適用部位への装填は,非常に困難である.本研究は新規CS系覆髄材を開発する目的とした。1,研究開発:本研究について、アパタイト形成能のある生体機能性歯内療法用材料の研究開発を行うものである。本材料は、20年以上外国において、開発応用されているが、日本では、この種の材料の価額的に高く、用途的に覆髄に制限されているため、研究開発は、ほとんど行われていなかった。しかしながら、世界的にこの材料は多く利用され、良好な生体機能効果が示されているため、この種の材料の研究開発は急務となっている。我々は、関係機関と協力して、この種の材料の研究開発に力を注ぎ、当初、計画していた3年以上、かかる研究開発は、関係各方面の努力により、完成度の高い試作品は、すでに得られているところである。。2,実験結果:試作材料について、in vitro, in vivoの研究が進み、これまでの同種材料を比較した場合、生体機能効果、物性などにおいて最も良好な結果が得られていることが確認できた。また、動物実験を通じて、生体に対する好影響の結果が得られていて、生体内に用いても、実験室における研究結果と変わらない効果が得られると推測されている。3,研究発表:試作材料について、基礎的研究が進み、学会発表は、すでに2回を行い、研究論文の作成が進めているところである。4,今後の展開:試作材料について、理化学的性質に関する基礎的研究がほぼ完成していて、これから、生体内における生体機能効果を確認するための動物実験を集中的に行うところである。5,試作材料の改良:ケイ酸カルシウム系、生体機能性のある歯内療法用材料について、より生態的効果の高いものに発展しようと、材料の構成から、理化学的性質や、生体機能効果などの性質を追求しながら、スペックの微調整を行い、品質の高い試作生体機能性ケイ酸カルシウム材料の開発を目材しているところである。生体材料1,基礎研究:試作生体機能性ケイ酸カルシウム系歯内療法用材料の理化学的性質について、従来の歯科用セメントを準じた各種実験を行い、歯科材料として、理化学的性質が備えているかの検証を続けて行う予定である。2,生体機能効果:試作材料の生体内における機能的効果を確認するため、生態環境を最も近似したリン酸バッファーなど種々の擬体液を用いて、試作材料の生体機能的反応を検証する。また、これにより得られたアパタイトを含むリン酸カルシウムの生成状況や生成物、結晶性について、電子顕微鏡、偏光顕微鏡、分析電子顕微鏡などによる検証を行う予定である。3,生体内における反応:試作材料は生体内における反応を確認するため、ラット皮下に試作材料の練和物を埋入して、一定の期間経過してから、材料と周囲組織を取り出し、アパタイトを含むリン酸カルシウムの形成や、細胞、結合組織に与える影響、カルシウムやケイ素など材料から組織に取り込まれる状況、埋入した材料周囲における石灰化などをさらに検証を行う予定である。4,覆髄効果:ラットの臼歯について露髄環境を作り、試作材料を適用し、一定の期間を経過してから、動物による覆髄効果を確認する予定である。また、条件がそろえば、人抜去歯なども使用して検証する予定である。5,研究情報公表:試作材料の研究データー、研究成果を学会や学術論文を通じて、国内外に公表するように準備しているところである。1,ケイ酸カルシウム系歯内療法用材料の研究開発は、所定の目標に達している。
高密度プラズマを用いた大面積多結晶シリコン薄膜の低温形成

多結晶シリコン(poly-Si)膜は水素化アモルファスシリコン(a-Si:H)膜をはるかにしのぐ高い移動度を持つことから優れた薄膜トランジスタ(TFT)の作成が可能であり、集積化に適した材料といえる。しかしpoly-Si膜生成においてはこれまでのところ低温で大面積の膜生成をおこなうという2点を両立させる手法が確立されていない。本研究は誘導結合型プラズマを用いることにより300°C以下の低温でpoly-Siの作成をおこなう手法を確立することを目的としており、本年度は以下の点について研究を行った。1)膜質再現性の改善これまでの研究により、成膜時間の経過による壁状態の変化が得られる膜質に影響を及ぼすことを示唆する結果を得ている。そこで壁温を制御した成膜を行ったところ、低温壁(約100°C)では放電時間経過にともなう膜質の経時変化、特に結晶粒径の減少がみられたのに対して、壁温の上昇した成膜においては、低温壁でみられたような結晶粒径の減少がかなり改善できることが分かった。2)発光分光法を用いた気相診断このような放電時間経過による結晶粒径の劣化の原因として、壁状態の変化によるプラズマ中水素原子密度の減少が考えられる。そこで発光分光法を応用した水素原子密度測定を行った。その結果、比較的壁温が低い状態では壁への膜堆積に起因すると思われる水素原子密度の減少が見られたのに対して、壁温を増加(約300°C)すると低温壁でみられたような水素原子密度の減少は見られなかった。これは、上記1)で述べた結晶粒径の減少が水素密度の低下によるものを示唆する結果と考えられる。多結晶シリコン(poly-Si)膜は水素化アモルファスシリコン(a-Si:H)膜をはるかにしのぐ高い移動度を持つことから優れた薄膜トランジスタ(TFT)の作成が可能であり、集積化に適したデバイスといえる。本件級は誘導結合方プラズマを用いることにより300°C以下の低温でpoly-Siの作成をおこなう手法を確立することを目的としており、本年度は以下の点について研究を行った。1)原料ガスであるシランを水素希釈することによる膜質の向上2)排気速度の増加が膜質に及ぼす影響3)放電アンテナの構造の改良による膜質の向上まず水素希釈による膜質向上の実験については、X線回折測定より結晶性の顕著な改善が認められた。しかしながら、水素希釈率増加にともなうシラン導入流量の減少により成膜速度が低下するという問題を持つことが確認された。そこで放電条件(圧力、放電電力)を維持しつつ導入シランガス流量を増加させるため、大型の真空排気装置を取り付けることにより導入ガスの大流量化を図った。その結果、成膜速度の向上が見られるものの、膜の結晶性が劣化る傾向が見られ、この方法では膜質と成膜速度の向上を同時に図ることが難しいことが示された。これらの問題を解決する方法として、アンテナの構造を改良する金属フローティングアンテナを表面絶縁被覆する実験をおこなった。その結果アンテナの絶縁被覆により、プラズマ密度の向上と膜質の向上が見られることが明らかとなった。

1)透過電子顕微鏡を用いた結晶性のより詳しい評価結晶性のより詳しい評価については、これまでX線回折測定から間接的にしか評価していなかった結晶粒径について、透過電子顕微鏡測定により結晶粒径の評価を行うことができた。その結果、コラムナー状の200nm近い結晶が得られていることを確認できた。これは、従来のプラズマ直接生成による多結晶シリコン膜生成にはない極めて大きな粒径である。2)プラズマ中のイオン組成測定さらに成膜に寄与する粒子を調べるために、質量分析器を用いたイオンフラックスの測定を行った。その結果、成膜にイオン種が大きく寄与している可能性があること、またSiH_X^+イオン組成そのものの変化は膜の結晶性にあまり影響していないことを確認した。3)大面積成膜をめざした装置の改造大面積多結晶シリコン膜生成をめざして、真空容器の大型化の改良を行った。装置の大型化によるプラズマ条件の変化やそれに伴う膜質の劣化が懸念されたが、放電電力の増加により、従来と同程度のプラズマ密度を得ることができ、また膜の結晶性にも大きな違いがないことを確認した。また半径10cmの範囲内で得られた膜が多結晶シリコン膜であることを確認できた。多結晶シリコン(poly-Si)膜は水素化アモルファスシリコン(a-Si:H)膜をはるかにしのぐ高い移動度を持つことから優れた薄膜トランジスタ(TFT)の作成が可能であり、集積化に適した材料といえる。しかしpoly-Si膜生成においてはこれまでのところ低温での膜生成をおこなう手法が確立されていない。本研究は誘導結合型プラズマを用いることにより300°C以下の低温でpoly-Siの作成をおこなう手法を確立することを目的としており、以下の点について研究を行った。1)多結晶膜生成の実証誘導結合型シランプラズマによりpoly-Si膜を基板温度300°C、1nm/s以上の成膜速度で堆積可能であることを実証した。X線回折測定および透過電子顕微鏡測定により結晶粒径の評価を行ったところ、コラムナー状の200nm近い結晶が得られていることを確認できた。これは、従来のプラズマの直接生成によるpoly-Si膜生成にはない極めて大きな粒径である。2)プラズマ中のイオン組成測定さらに成幕に寄与する粒子を調べるために、質量分析器を用いたイオンフラックスの測定を行った。その結果、成膜にイオン種が大きく寄与している可能性があること、またSiHx^Xイオン組成そのものの変化は膜の結晶性にあまり影響していないことを確認した。3)膜質再現性の改善これまでの研究により、成膜時間の経過による壁状態の変化が得られる膜質に影響を及ぼすことを示唆する結果を得ている。そこで壁温を制御した成膜を行ったところ、壁温の制御により結晶粒径の再現性が得られることを示唆する結果が得られた。
がんの薬剤耐性獲得による再発モデルの構築と薬剤応答予測の解析

近年,多くのがん腫瘍において高い腫瘍内不均一性が確認されている.このようながん腫瘍に抗がん剤を投与した場合,ターゲットである優勢な感受性クローンは減少するが,感受性クローンにより抑制されていた劣勢な耐性クローンが優勢となり増殖を始め,薬剤耐性がんとして再発するメカニズムが提唱されている.本研究では,次世代シークエンス技術によって得られる腫瘍細胞のゲノム情報や血中マーカー情報と耐性がんの再発シミュレーションモデルをデータ同化により融合し統合的に解析する統計的解析手法を開発した.提案手法を用いることで,不均一性を持つがん腫瘍に対する効果的な薬剤の投与スケジュールの予測・提案が可能になる.本研究計画は,(i)薬剤耐性がんの再発シミュレーションモデルの構築,(ii)シミュレーションモデルの隠れ変数とパラメータを推定する統計的解析手法の提案,(iii)提案手法のがん腫瘍への適用の三段階に分けて考えており,初年度は主に,データの取得と文献の調査,再発シミュレーションモデルの構築を行うことを予定していた.(i)候補となるシミュレーションモデルの構築に際しては,文献情報から既存の数理モデルを集め,候補となるモデルの集合を作成する.このステップは次年度に於いても継続的に行うこととなるが,後述するデータ同化手法のシミュレーション上での性能評価にも部分的に取り込まれている.(ii)前述したデータ同化を用いたシミュレーションモデルのパラメータ推定とモデル評価手法に関しては,状態空間モデルと呼ばれる統計モデルを用いたデータ同化手法の開発に着手した.非線形状態空間モデルのパラメータ推定に利用されるモンテカルロ法の一種である粒子フィルタは,観測データの時点数が増えたときに近似精度が著しく低下するパーティクル縮退の問題が知られており,尤度関数が解析的に計算出来なければ適用することが出来ないという問題がある.申請者はApproximate Bayesian Computationと呼ばれる計算手法を状態空間モデルに適用することでこの問題解決を図った(研究成果1)が,特にABCにおける理論的問題の解決法kernel-Approximate Bayesian Computation(以下kernel-ABC)を状態空間モデルへの適用に用いた手法の開発まで着手している.本手法の優れている点は,パラメータと潜在変数の理論的に正確な事後分布が計算出来るだけでなく,既存のABCのモデル選択における理論的問題を克服することが出来ることにある.本研究の成果は次年度に学術誌にて報告する予定である.前述した通り,申請者は初年度の研究計画をほぼ順調に遂行している.(i)薬剤耐性がんの再発シミュレーションモデルの構築に関しては次年度も継続して構築を行う必要があるが,(ii)その解析に必要な統計学的手法の開発は順調であり,既に開発手法の一部に関して論文化を終えている.よって,次年度の研究計画である(iii)提案手法のがん腫瘍への適用に関しても次年度に着手可能であると考えている.本研究に於いて用いる生物学データは非常に新しいものであり,既に取得・公開されているデータに対する本手法の適用と投薬スケジュールの提案を目標とする.本研究計画は,(i)薬剤耐性がんの再発シミュレーションモデルの構築,(ii)シミュレーションモデルの隠れ変数とパラメータを推定する統計的解析手法の提案,(iii)提案手法のがん腫瘍への適用の三段階に分けて考えており、最終年度である今年度は主に(ii)と(iii)に着手することを予定していた.(ii)本研究で利用されるシミュレーションモデルを統計的に解析するために,研究計画書の通り,ABCを状態空間モデルに適用した新たな統計的解析手法を提案した.本研究ではまず、既存のApproxmate Bayesian Computationの研究成果を状態空間モデルに適用した手法を開発し、これを学術誌に発表した.加えて今回の問題では,ABCの理論的問題を解決したkernel-ABCを状態空間モデルにおける潜在変数の条件付き分布を計算するフィルタリング・ステップに適用する新たな解析手法を提案した.この成果は既に学術誌に投稿中である.(iii)既に研究が進んでいる前立腺がんと卵巣がんに対して提案手法を適用する.上記の通り解析手法の開発は一定の到達点に至っており,データの採取に関しては主に共同研究先である九州大学病院別府病院において進められているため、データが得られ次第速やかに実験を行う.結果は論文誌において別途公開予定である.また,本研究成果を一般に周知する上で,論文化に加えてソフトウェアでの公開と言う方法を考えている.ソフトウェア化は申請者がこれまでに公開しているソフトウェアと同様,Java言語での配布を考えており,所属研究機関のHP上から自由にアクセス出来るようにする.近年,多くのがん腫瘍において高い腫瘍内不均一性が確認されている.このようながん腫瘍に抗がん剤を投与した場合,ターゲットである優勢な感受性クローンは減少するが,感受性クローンにより抑制されていた劣勢な耐性クローンが優勢となり増殖を始め,薬剤耐性がんとして再発するメカニズムが提唱されている.本研究では,次世代シークエンス技術によって得られる腫瘍細胞のゲノム情報や血中マーカー情報と耐性がんの再発シミュレーションモデルをデータ同化により融合し統合的に解析する統計的解析手法を開発した.提案手法を用いることで,不均一性を持つがん腫瘍に対する効果的な薬剤の投与スケジュールの予測・提案が可能になる.前年度において,既存のモデルを基盤にし,数理モデルの構築とその数理モデルに於けるパラメータの推定・モデルの評価を可能とする統計学的手法の開発を行った.本年度では,前年度に引き続き手法の開発と発表を行い,加えて以下の研究計画を実施する.(1)既に研究が進んでいる前立腺がんと卵巣感に対して,提案手法を適用した結果の医学的解釈を行う.臨床応用の観点から,特にと即制度が高いモデルに関する精査を行い,予測を裏付ける医科学的根拠を検討する必要がある.

可能であれば,モデルとして選んだ前立腺がんと卵巣がん意外のがん腫に対しても,この実験で得られた知見を元に投薬スケジュールの予測,提案を行う.(2)本研究成果を一般に周知する上で,論文化(会議での公演)とソフトウェアでの公開という方法を考えている.ソフトウェア化は申請者がこれまでに公開しているソフトウェアと同様,Java言語での配布を考えており,所属研究機関のHP上から自由にアクセス出来るようにする.28年度が最終年度であるため、記入しない。統計科学28年度が最終年度であるため、記入しない。