hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
SiC透明電極を用いた加工間隙の直接観察による放電加工の現象解明と加工特性の向上

透明体電極を用いて放電加工間隙を観察した。単発放電において、溶融域の過熱による突沸が除去メカニズムの一つであることが分かった。そこで、電流を急峻に止める三角波状の電流パルスの除去効率が最も高いことを示した。また、両電極からの金属蒸気が作る放射状の流れ場が、溶融部をせん断力によって除去する現象を見出した。そこで、沸点の低い亜鉛を工具電極に用いることにより、加工速度が増大することを示した。また、連続放電において、放電で生じた気泡境界に次の放電が生じる確率が高いことを明らかにした。さらに、ワイヤ放電加工において、気泡の膨張によるワイヤ振動の発生や、放電点の集中によるワイヤ断線現象を可視化した。形彫り放電加工において加工速度や加工精度を向上するには、加工屑や気泡を加工間隙から速やかに排出する必要がある。そこで、工具電極の昇降運動や、ノズルから加工間隙へ加工液を噴流するときの、加工屑や気泡の排出効果を透明体電極を用いて観察した。その結果、昇降や噴流を別々に行う場合の効果は小さいが、両方を同時に行った場合の排出効果が大きいことを明らかにした。次に、単発放電における除去メカニズムの解明のために、棒状電極と平板電極の間で発生する単発放電現象を観察した。放電時に溶融する領域のうち、加工屑として排出される体積の割合(除去効率)が数%に過ぎないことが知られている。そこで、高速度カメラを用いた除去メカニズムの解明によって、除去効率を向上する手段を見つけることが目的である。本実験では透明体電極は使用しないが、放電柱の挙動と、放電痕の形成過程、ならびに加工屑の生成過程を撮影することに成功した。また、ワイヤ放電加工の加工現象を透明体電極を工作物として用いて観察した。黄銅ワイヤよりも亜鉛被覆黄銅ワイヤを用いた方が、ワイヤが断線することなく加工可能な放電頻度が高い。この事実を説明するために、放電点分布を観察した。その結果、亜鉛の融点が黄銅よりも低いため、ワイヤ電極表面の亜鉛被膜が除去されることによって、ワイヤ電極の表面温度が低下し易く、放電点がワイヤ電極上に集中する現象が生じにくい。従って、放電点の集中によるワイヤ断線が生じにくいことが、放電頻度を黄銅電極よりも高くできる原因であることが分かった。透明体電極を用いてワイヤ振動を観察できるが、拡大率に限界があり、10ミクロン以下の変位の観察は難しい。また、ワイヤに垂直な2次元的な変位の観察は困難である。そこで、光ファイバを用いた2軸の光学式変位センサを開発した。インプロセスで、1ミクロンの精度でワイヤに垂直方向の変位を観察できた。単発放電において、工作物が溶融する領域のうち、加工屑として除去される体積の割合(除去効率)は数%である。従って、除去効率を数十%にできれば、現在の加工速度を数十倍に増加させ、切削加工の加工速度に匹敵する効率が得られる。その方法を見つけるためには、未だ十分に説明できていない除去のメカニズムを解明する必要がある。本研究課題が始まる前の26年度までに、透明体電極を用いて放電痕の裏側から放電現象を観察することが可能となったが、放電痕上では透明体であるSiC単結晶が不透明となり、アーク柱の挙動が、放電痕の形成や加工屑の生成に及ぼす影響の直接観察が困難であった。平成27年度に、一般の工作物材料である鉄鋼材料を用いて、アーク柱挙動と、放電痕の形成や加工屑の生成が鮮明に観察できるようになったことは、世界で初めてのことであり、除去メカニズムの解明が大きく進むことが期待できる。また、ワイヤ放電加工現象については、透明体電極を用いた観察を世界に先駆けて行った。その結果、放電によって生じた気泡が膨張し、ワイヤの振動を生じさせる現象が観察できた。また、放電点分布が鮮明に観察でき、亜鉛被覆ワイヤを用いる場合、黄銅ワイヤよりも高い放電頻度で加工可能である原因が、放電点の集中が生じにくいからであることを明らかにできた。さらに、加工プロセスの邪魔にならず、インプロセスでワイヤに垂直な方向の2次元のワイヤ変位を測定可能な光学式センサを製作し、1ミクロンの精度で変位測定が可能になった。よって、透明体電極を用いた放電点の検出と、光センサを用いたワイヤ変位の測定結果から、ワイヤ放電加工現象の解明が進むと考えられる。平成27年度に確立した観察手法を用いて、棒状の工具電極と平板状の工作物電極間の単発放電における、工作物上の放電痕形成と加工屑生成メカニズムの解明を試みた。その結果、1表面に向かって負の勾配を持つ圧力分布による突沸、2工具電極と工作物からの金属蒸気のジェット噴流が衝突することによる放射状の流れ場が作るせん断力、が主な除去メカニズムとして観察できた。そこで、1のメカニズムを考慮して、放電電流波形に高周波成分を重畳し、溶融金属の液面の振動を促し、共振によって除去効率を上げる実験を試みた。その結果、単発放電の除去量が周波数に依存することがわかった。また、2のメカニズムをふまえて、工具電極材料として沸点と熱伝導率の異なる銅、黄銅、亜鉛を用いて、単発放電での工作物の除去量を比較した。その結果、熱伝導率が低く、沸点の低い材料を工具電極に用いた場合、工作物の除去量が大きいことが、放電痕の形状測定から明らかになった。これは、高速度ビデオを用いた加工屑生成の観察からも実証された。

そこで、工具電極材料の違いが放電痕の形成過程に及ぼす影響を分子動力学計算し、工具電極に亜鉛を用いた方が放電痕が大きくなる計算結果が得られた。以上より、ワイヤ放電加工において黄銅ワイヤよりも亜鉛被覆ワイヤを用いた方が加工速度が大きい原因として、放電ごとの工作物除去量が大きいことが考えられる。そこで、黄銅ワイヤと亜鉛被覆ワイヤとで、単発放電時のワイヤ振動を27年度に開発した光学式変位センサを用いて比較測定した。その結果、亜鉛被覆ワイヤの方が放電時にワイヤに作用する力積が大きく、亜鉛のジェットが除去量を増加する効果が裏付けられた。さらに、連続放電でのワイヤ変位を光学式センサを用いて測定し、放電が生じる前に静電力によってワイヤが工作物に引き付けられ、放電が始まると放電反力によって振動が励起される現象が観察できた。加工間隙の直接観察により、従来未解明であった除去メカニズムが、主に1突沸現象と、2金属蒸気の衝突による放射状流れ場が作るせん断力に基づくことが明らかになった。これによって、溶融域のうち加工屑として除去される体積の割合(除去効率)が、現状では数%に過ぎない問題を解決する糸口が見えてきた。平成28年度は、その手段として放電電流波形に高周波成分を重畳する試みと、金属蒸気の強いジェット噴流が得られる黄銅や亜鉛を工具電極に使用する試みを行い、いずれの方法によっても除去量が増加する効果が得られた。除去効率を数十%に増加できれば、加工速度が現状の数十倍に向上できるので、放電加工技術の大きな発展を促すと考えられる。特に、ワイヤ放電加工において、黄銅ワイヤよりも亜鉛被覆黄銅ワイヤの方が加工速度が大きいことは実用的に知られていたが、その理論的な説明は十分になされていなかった。平成27年度に、ワイヤ断線を生じさせずに放電頻度を上げられる限界が、亜鉛被覆ワイヤの方が大きいことを証明したが、本年度の研究成果により同じ放電頻度でも亜鉛被覆ワイヤの方が加工速度が大きいことが明らかとなった。また、上記のメカニズムによる放電痕の形成と加工屑の生成を分子動力学と数値流体解析によってシミュレーションする試みも本年度に開始した。分子動力学で扱えるモデルの空間的なサイズと時間のオーダは現実に比べて3桁以上小さいので、定性的なシミュレーションに限られる。よって、連続体の熱流体解析を行う必要性があり、すでに着手している。さらに平成27年度に、ワイヤ放電加工においてワイヤに垂直な方向のワイヤ電極の変位を2次元的に測定可能な光学式センサを製作したが、これを用いて黄銅ワイヤと亜鉛被覆ワイヤの放電反力の違いを測定することができた。また、連続放電中のワイヤ挙動の測定も可能になったので、当初の目標が順調に達成されている。放電加工において,一回の放電で除去されるのは工作物表面の溶融体積のうち数%で,残りは溶融再凝固層として工作物表面に残留することが基礎研究によって分かっている.この除去率を数十%に増加させることができれば,加工速度と効率の大幅な向上が見込める.昨年度は高周波波形によって溶融部表面を共振させて除去量を増やすことに成功しているが,これは放電持続時間が数msという時間領域であり,実用的な範囲からは外れている.除去量の増大を得るには溶融部を飛散させる力学的要因を把握する必要があるが,これは未だに解明されておらず,複数の説が存在する.その中でも筆者らは、工作物の除去は溶融部内の表面に向かう負の圧力勾配によって引き起こされると考えている.
結露・乾燥過程における微量腐食機構とステンレス鋼の発錆機構

ステンレス鋼の大気腐食機構について,結露によって形成される液滴,液膜による腐食のカソード反応,特に酸素還元反応の限界電流密度および腐食反応による溶液組成の変化とその腐食速度に及ぼす効果について調べることを目的とし,液滴の形状(直径と厚み)によるカソード電流の大きさと分布を理論的に求めるとともに実測し,電流分布の偏りと腐食形態の関係を調べ,液滴の乾燥・凝固塩の吸湿過程で生じる濃厚溶液中での酸素還元電流の塩濃度依存性を液滴およびバルク溶液中で調べた。液滴内のカソード電流分布を計算した結果では,液滴外周部(メニスカス付近)に電流の集中が起こることが示されたが,周辺部に環状電極を設置して電流を測定したモデル実験では,予想されたほどの電流増加は観測されなかった。これは,溶液の表面張力により液滴の厚さが酸素の定常拡散層の厚さに比べてかなり大きくなっていること,この状態では電流増加は外周のごく一部にしか起こらないことが確認された。それ故,液滴が乾燥してゆく過程で液膜の厚さがある程度小さくなった場合に腐食が進行することがわかった。一方,均一な液薄膜を形成し,その下でのカソード反応をKelvin法により調べる実験では,液膜の厚さが減少するに従い,酸素の拡散限界電流が増加するが,約10μm以下になると電流が減少しはじめることがわかった。前者については,液膜の厚さが酸素の定常拡散層の厚さより小さくなることにより説明されたが,後者については,液薄膜内の電流線分布の不均一または溶液のpH変化に伴う酸素溶解反応速度の減少によるものと考えられ,今後確認を行うことが必要である。溶液の塩濃度の影響については,塩濃度の増加に伴ってアノード反応は加速されるが,酸素の飽和溶解度の減少によってカソード反応は抑制されることが示された。それ故,腐食反応が最も速いと考えられる液滴の乾燥終期および凝固塩の吸湿期の腐食速度は,カソード反応の速度によって支配されていることが明らかとなった。
グリコール誘導体による生殖障害・造血障害とその発生機構に関する研究

グリコール誘導体の一つであるエチレングリコールモノエチルエーテル(EGEE)が体内でアルコール脱水素酵素によって2-エトキシアセトアルデヒドに変換され、さらにアルデヒド脱水素酵素(ALDH)などによってエトキシ酢酸(EAA)に代謝される。一方、アルデヒドの代謝に主な役割を果たしているALDH2は遺伝子多型を有し、モンゴロイドの35割は活性をほとんど示さない変異型アレルを持っている。本研究ではEGEE取り扱い工場の現場調査と曝露者の生体試料を分析して、EGEEによる種々の障害の発生状況、ALDH2の遺伝子多型による代謝や健康障害の個人差などを明らかにするのが目的である。尿中EGEEの最終代謝物質であるEAAは対照群の非曝露者の試料から微量しか検出されなかったが、曝露者では数十倍の量が検出された。曝露群従業員の平均精子濃度は対照群より著しく低かった。また、精子の活力の指標である前進運動率もEGEE曝露群においても有意に低下した。正常の形態を有している精子の割合は両群の間に有意な差が認められなかったが、EGEE曝露群において減少傾向があった。これらの結果はEGEE曝露が体内の精子生成に障害を与え、男性の生殖機能に影響を与える可能性を示唆した。EGEEの代謝や健康障害とALDH2遺伝子多型との関係について検討した。個人曝露濃度が違うものの、一つのALDH2変異アレルを持っている群のすべての尿サンプルから、未代謝のEGEEが検出されたが、両方とも野生型アレル群において検出されたのは約半分であった。変異型群の精子数はいずれも正常範囲内にあり、野生型群に半分以上の対象者が低値を示した。精子の前進運動率や正常形態率も変異型群の方が高値であった。血中テストステロン、LH、FSHなどの性ホルモン濃度は両者の間に有意な差が認められなかった。これらの結果はALDH2遺伝子多型がEGEE曝露による健康障害に影響を与える可能性を示唆しており、ALDH2変異アレルを持つヒトではEGEEの代謝が遅く、精子障害が出にくい傾向が認められた。グリコール誘導体の一つであるエチレングリコールモノエチルエーテル(EGEE、別名セロソルブ)は、水溶性と脂溶性の両方の性質を有する有機溶剤として、産業現場などで広く使われている。本研究ではEGEE取り扱い工場の現場調査と曝露者の生体試料(血液、尿)の分析を行って、EGEEによる種々の障害の発生状況、障害とEGEE曝露濃度との関係(量-反応関係)、アルデヒド脱水素酵素であるALDH2の遺伝子多型によるこの有機溶媒の体内における代謝や健康障害の個人差などを明らかにするのが目的である。本年度は北京市郊外にあるEGEE使用の2工場においてEGEEの使用状況、従業員の曝露状況と健康状態を調査した。作業場のEGEE環境濃度の測定を行い、同時に従業員に有機ガスモニターをつけて、作業時間内の個人曝露の程度を測った。その結果、作業場の空気中EGEE濃度は0から数10ppmであった。また、手袋の着用がなく、皮ふ経由で体内にこの溶剤が吸収される可能性が大きい。この有機溶剤の曝露者および同じ工場内の非暴露者(対照者)に対して、一般健康検査を行った。粘膜刺激や頭痛、腹痛などの訴えが曝露者に多かった。

血液検査の結果、赤血球数、ヘモグロビン量、ヘマトクリットおよび白血球数のいずれも曝露者において減少傾向が見られた。血小板数は有意な変動がなかった。肝機能に対しては、EGEE曝露による影響が認められなかった。尿中EGEEの最終代謝物質であるエトキシ酢酸(EAA)の測定を行った。非曝露者の試料から微量しか検出されなかったが、曝露者では、数十倍の量が検出され、この有機溶剤への曝露が確認された。現在、EGEEの代謝過程で重要な役割を果たしているALDH2酵素の遺伝子多型の同定が行われている。これによって、ALDH2遺伝子多型によるEGEEの体内における代謝率や健康障害への影響が判明することができる。エチレングリコールモノエチルエーテル(EGEE、別名2-エトキシエタノール、またはセロソルブ)はグリコール誘導体の一種である。水溶性と脂溶性の両方の性質を持っており、呼吸器からだけではなく、皮膚からも容易に吸収される。体内でエトキシアセトアルデヒドに変換され、さらにALDH2に代表される酵素によってエトキシ酢酸に代謝され、体外へ排泄される。本年度はこの溶剤を使用している印刷材製造工場で働いている男性従業員の生殖系の障害と曝露との関係について調査研究を行なった。曝露群の作業現場において2-25ppmのEGEE暴露であったが、対照群は暴露されていなかった、または微量の曝露しか受けていなかった。両群にそれぞれ19名の従業員がおり、年齢はそれぞれ24.7と28.7歳であった。一部の従業員から精子サンプルの提供を受け、種々の検査を行なった。曝露群従業員の平均精子濃度は対照群より著しく低かった。また、精子の活力の指標である前進運動率もEGEE曝露群においても有意に低下した。正常の形態を有している精子の割合は両群の間に有意な差が認められなかったが、EGEEE曝露群において減少傾向があった。また、血中性ホルモンの濃度測定も行ったが、テストステロン、LH、FSHのいずれの血中濃度も両群の間に有意な差が認められなかった。これらの結果は、2EE曝露が体内の精子生成(精子の数、活動度、形態など)に障害を与え、男性の生殖機能に影響を与える可能性を示唆した。一方、今回の曝露レベルでは性ホルモンの変動が観察されなかった。今後、EGEEの代謝過程で重要な役割を果たしているALDH2酵素の遺伝子多型による影響について解析し、EGEEの生体影響の発生機構を解明する。今年度はこの溶剤を使用している印刷材製造工場で働いている従業員の健康障害とALDH2遺伝子多型の関係について検討した。血液からDNAを抽出し、PCR-RFLP(PCR-制限断片長多型)法を用いて、ALDH2遺伝子多型の解析を行った。19名の男性EGEE曝露者の中、3名が一つのALDH2変異アレルを持っており、他の16名がいずれのアレルも野生型であった。
腹腔鏡による内視鏡的交感神経切除術の開発

体腔の暗闇の中を観察し診断を下し,同時に限りなく非侵襲的な方法で手術を施行するという医師および患者の願いは,手術器具(内視鏡)の開発,技術の進行によってあらゆる体腔において叶えられるようになってきた。処置法が微小化されたため,手術侵襲は著しく縮少し,病悩期間,入院期間,就労不能期間の短縮がみられ,老人,病弱者までに手術適応範囲を拡大しつつある。本研究では内視鏡(腹腔鏡)を用いて,四肢循環障害,多汗症,疼痛性疾患など交感神経遮断術適応疾患にたいする内視鏡による手術操作の開発を意図して基礎的,臨床的検討を加え相応の成果を得ることができた。内視鏡装置のセットアップに始り,当初は後腹膜経路による腰部交感神経遮断法,殊に到達経路,間隙形成法の開発を行ったが,電気凝固法による神経遮断を行うまでには至らなかった。平成4年より自然な生理的解剖学的な体腔である胸腔内の手術操作に切りかえる例の胸部交感神経遮断に成功し,第33回日本脈管学会(岡山),1992年で口頭発表を行った。従来からの開胸手術と内視鏡手術の結果を比較検討し,次のような結果が得られた。1)内視鏡手術の画像はモニターの使用により直視下手術より明瞭である。2)内視鏡手術操作はある程度の慣力を必要とするが,不測の事態(出血、強い癒着など)がなければ安全に施行できる。3)手術時間は閉胸操作がないので短くてすみ,出血量も極端に少なかった。4)術後病悩期間,入院期間,就労不能期間の大巾な短縮が可能である。5)術後疼痛などの術後合併症が少い。これらの結果より内視鏡応用の交感神経遮断術は今後積極的に推進すベき良い方法と考える。他領域が試みられているレーザーの導入,ジェット水流による組織剥離など今後の改良,工夫が期待される。近年外科分野での内視鏡による手術手技の進歩は目覚しいものがあり一般外科領域では胆嚢摘出術,虫垂切除術,胸部外科領域では気胸に対する肺修復術が脚光をあびている。本研究では交感神経切除術式の開発と意図し,平成2年度の研究方針として1)内視鏡術置のセットアップと手術手技(到達法)の開発,2)基礎的研究として,手術的交感神経切除術,交感神経焼灼による除神経の効果について検討を加えた。研究1)については交感神経切除予定患者に対し到達法の開発を行い,後腹膜経路によって到達し,交感神経の同定および写真撮影を行った。その結果現在使用中の送気装置では後腹膜腔を十分に拡張させる加圧は困難であること,皮下気腫が発生し易いこと神経焼灼のためには更に2本の補助操作管の挿入が必要であることを確認した。研究2)については犬を用い胸部交感神経に手術操作及び内視鏡操作による神経焼灼を行い効奏部位として前肢の血管の変化について検討を加えた。交感神経切除術と神経焼灼法による効果には差異がなく,内視鏡的神経焼灼法は侵襲も少なく手術創も小さく副損傷を最小限に止めることが可能で臨床的応用が可能である。然し出血に対する対応に不定を残している。皮下気腫を起さない方法,出血に対する処置法の検討が今後の課題である。適切な焼灼範囲の決定,焼灼エネルギ-の設定を今後検討する予定である。

最近数年間の内視鏡応用による手術手技の進歩は目覚しく一般外科領域では胆嚢摘出術,脳部外科領域では気胸に対する肺修復術,婦人科領城手術と多岐に瓦っている。本研究では交感神経に対する手技応用を意図し,平成3年度の研究として1)手術手技の開発,2)基礎研究,3)臨床応用について行った。研究1)については腰部交感神経切除予定者に対し,術前本法を用いて復腹膜経路により到達,交感神経の同定,写真撮影を行ったが臨床的応用までには至らなかった。研究2)については動物実験により交感神経切除術と焼灼法間について検討し効果に差異のないことを確認した。効奏器官(血管)に対する適切な交感神経切除の範囲についても検討を行った。研究3)の臨床応用については下腹部より大腿にかけての反射交感神経萎縮症の患者に対し本法を用いた胸部交感焼灼法及び術中写真撮影に成功した。未だ1例のみであるが侵襲も少なく,術後の経過も良好であり臨床的応用が推奬される方法であると思われる。反省点として現在の方法では内視鏡の挿入に加えさらに2本の操作器の挿入が必要であること,出血に対しての対応が不十分であることである。前者については内視鏡の改良の必要性が,後者に関してはレザ-による止血が考えられる。本法の適応症例としてレイノ-症候群,多汗症,末梢血行障害があげられる。臨床応用は1例のみに終ったが,皮下気腫を起さない方法出血に対するレザ-の応用,適切な除神経範囲の決定など検討を要する問題点も多い。近年内視鏡手技の進歩発展はめざましく、手術という手段を行うことで新しい存在価値を持つようになった。視覚的に診断後そのまゝ手術操作により治療への移行が可能となった。一般外科領域では胆嚢摘出術、癒着剥離術、胸部外科領域では気胸に対する肺修復術、整形外科領域では関節腔内手術、脳外科領域では脳室内手術、婦人科領域では骨盤腔内手術と多岐に亘っている。殊にモニタ装置の導入、CDやビデオなど視覚的装置の改良により、多勢の人が同時に内視鏡手技を習熟できるようになりつつある。本研究では平成4年度の研究として1)手術手技の開発、2)臨床的応用に力を入れた。平成3年度まで主として行ってきた腰部交感神経切除に対する臨床的応用は症例が多いのであるが、後腹膜腔が粗結合織で形成されるため解剖学的な自然の体腔とは異なり交感神経に可視下に操作を加えることが困難なため、限界が感じられた。今年度は胸部交感神経に対する神経遮断の臨床的応用を意図した。從来行ってきた開胸手術による直視下交感神経切除と内視鏡手術の比較検討を行った。手術に伴う出血、手術時間、術後合併症、手術成績の比較を行い1)内視鏡的方法が直視下手術より良好な視野が得られる。2)手術操作にある程度の慣れを必要とするが直視下手術同様に安全に施行できる。3)不測の事態がなければ出血は内視鏡ではほとんどなく、4)術後疼痛、離床期間、入院期間では内視鏡で秀れた結果が得られた。総合的に判断し、内視鏡的胸部交感神経遮断術は侵襲も少く今後安全な方法として推奨される方法と思われる。本年度研究の要旨は第33回日本脈管学会(岡山)で口答発表を行った。
NRDｃを標的とした新規大腸癌治療の開発

本邦における大腸癌の増加は顕著であり、その病態の理解と治療法の開発は急務である。本研究では、M16ファミリー・メタロプロテアーゼの一種Nardilysin(NRDc)の大腸癌における役割を検討した。その結果、NRDc KOマウスでは腸腫瘍形成が顕著に抑制され、TACE活性、TNF-alphaのシェディング、NF-kappaB活性が低下していた。また、大腸癌患者の血清NRDcは、健常者に比べ上昇していた。さらにNRDcの阻害によりヒト大腸癌細胞株およびxenograftの増殖が有意に抑制された。これらの結果から、NRDcを標的とする大腸癌治療へ向けた基礎的知見を得ることが出来た。本研究は、炎症性発癌や多段階発癌におけるNRDcの役割を検討することを目的とする。これまでの検討にて研究代表者は、胃癌や大腸癌の複数の細胞株において、NRDcをknock downすることで著明に細胞増殖が抑制されることを確認していた。1,当初の実験計画通り、マウス実験腸発癌モデルでは、驚くべきことにNRDc-/-マウスで炎症性発癌ならびに多段階発癌モデルのどちらにおいてもほぼ完全に近い程度に発癌が抑えられていた。また腫瘍における細胞増殖はNRDc-/-マウスにおいて抑制されており、炎症細胞浸潤も減少していた。我々は胃癌の細胞株にて確認したNRDcはTACEの活性を増強しTNF-αのシェディングを促進する、このメカニズムに関して同様にマウスモデルでも検討を行った。予想通り、NRDc-/-マウスではTACEの活性は抑制され、TNF-αの分泌も低下しており、腫瘍の増殖抑制の一つの要因と考えられた。NRDcは近年、シェディング機構の調整以外にも核内にて転写活性の制御を行っていることも報告されており、目下核内での働きについても解析中である。2,臨床検体の解析ではNRDcは大腸癌患者の血清および癌組織で上昇していた。また、NRDcの発現量の差異は臨床病期との相関があることが分かった。現在、さらに炎症細胞浸潤の程度、腫瘍マーカー、癌抑制遺伝子p21との相関など解析中である。3,ヒト大腸癌細胞株のxenograft増大も、抗NRDc中和抗体の投与により顕著に抑制された。これらの予備実験で得られた腫瘍抑制効果は、従来知られている様々なmoleculeのうちでも最大に近いものである。近年、癌の発症・進展における癌局所の微小環境の働きが注目を集めている。研究代表者らは、複数のサイトカインや増殖因子の活性をシェディングを介して一括して制御するプロテアーゼNardilysin(NRDc)に着目した。本研究ではNRDcが大腸癌進展に関わるメカニズムを明らかにし、NRDcを標的とした新しい抗癌治療法開発に繋がる基礎的知見獲得を目的とした。そのため、平成26年度には、以下の研究を行った。1.AOM/DSS腸発がん、及びApcMin腸腫瘍形成マウスを用いて、NRDcノックアウトの影響を検討した。すなわち両者において、TNF-alphaの発現を免疫染色、ELISAにより評価した。さらに、TNF-alphaのシェディングをWBならびにELISAで検討した。また下流シグナルであるNF-kappaBの活性化を定量した。これらの検討により、NRDcノックアウトがTNF-alphaのシェディングを弱め、NF-kappaB活性化を低下させることが明らかになった。それに伴い、AOM/DSS腸発がん、及びApcMin腸腫瘍形成は有意に抑制されることが明らかとなった。2. NRDcの大腸癌バイオマーカーとしての意義を解析するため、平成25年度までに集積した症例の血中NRDc濃度を検討した。血中NRDc濃度は、大腸癌のサイズに比例する傾向を確認出来た。3. NRDcを標的とした新たな大腸癌の予防、治療法を開発するために、NRDcのsiRNAを大腸癌や胃癌細胞株に投与した。さらに、マウス大腸内視鏡システムを用いて、AOM/DSS腸発がんマウスの腸腫瘍に対して、NRDc siRNAのデリバリーを試みた。その結果、癌細胞株では増殖の抑制を確認出来た。消化器内科学NRDcの一つの機能としてシェディングの調節があるが、その点においては我々の予想通り、NRDc-/-マウスではTACEの活性は抑制され、TNF-αの分泌も低下しており、腫瘍の増殖抑制の一つの要因であることが確認された。26年度に予定していたシグナル解析の一部は終了しており、NRDcがNF-κBやstat3の活性化に関与していることは確認している。

そこで本研究で研究代表者は、1血清中NRDcの大腸癌バイオマーカーとしての意義、2NRDcの腫瘍抑制メカニズムの解析、3NRDcに対する中和抗体や、NRDcの未知のはたらきを抑制するsmall moleculeの探索などを通じて、近未来に実現性の高い大腸癌の治療法開発を目指し、引き続き更なる解析を行っていく予定である。平成26年度の研究実施計画どおり、NRDcがTACEの活性を増強しTNF-αのシェディングを促進する、このメカニズムに関してWB、ELISA、免疫染色などを行い、より詳細に検討する。さらにその下流のNF-κBやstat3などのシグナルの活性化につき検討を深める。また近年、新たにNRDcはシェディング機構の調整以外にも核内にて転写活性の制御を行っていることも報告されている。現段階で我々はNRDcが癌細胞の核内に存在していることを確認しており、NRDcの核内での働きに注目して現在解析中である。当該年度物品費の残額に関しては今年度の実験計画に必要な物品に組み込む予定です。マウスにおける結果自体は順調ですが、交配自体が難しいマウスのため、交配がやや遅れており、検体数を増やすことに苦慮しております。また旅費に関しては今年度の学会参加に関しては自費で参加したため、次年度の海外の学会発表や参加の際に計上する予定です。マウスの交配の遅れを取り戻しつつ、検体数の増加を目指しています。マウスの交配のケージや場所の確保のため次年度実験計画に必要な経費として計上予定です。
成長組織場における細胞の時空間認識メカニズムの理論的定式化と実験的検証

初年度において、組織の成長と化学場の時間変動が遅いと仮定した場合に、化学場を介した空間認識の精度を最大にするための条件を微分幾何的に定式化することに成功した。この結果について論文を作成中である。この理論を時間と共に変化する化学場、かつ成長・変形する場へと一般化するために、扱う問題を解析可能な等価な問題へと変換することを行った。具体的には、組織変形動態の相対位置座標表記を定義することに成功した。この手法を脊椎動物の四肢発生の変形動態データに適用することで、相対座標の時間変化にある種の規則性を見出した。また、上記の脊椎動物四肢の変形動態の定量解析に関して、専門誌に採択された。26年度が最終年度であるため、記入しない。組織の成長と化学場の時間変動が遅い場合に、化学場を介した空間認識の精度を最大にするための条件(空間情報の最適コーディング)を微分幾何的定式化することによって明らかにできた。これは、本研究の中心課題である「発生過程の成長組織場において相対位置を時々刻々変動させて動く細胞が、ダイナミックに変化する化学場との相互作用を通じて、いかに時空間情報を正確に認識し正確なパターニングを行うか」、そのメカニズムを解明するための理論基盤を与える。今後、この理論を論文にまとめて専門誌に投稿するとともに組織の成長ダイナミクスを考慮した場合への理論の拡張を行っていく。また、成長場において、化学反応系を介した空間パターニングをロバストに行うメカニズムを解明するために、血管形成や植物の葉脈形成で見られるCanalization modelの動態を成長場において解析し、(1)組織の成長ダイナミクス、(2)細胞の力学特性、(3)化学反応系の間にどのような相互作用が必要であるかを明らかにした。この研究は専門誌に掲載された。当初研究目的の一番中心となる、成長場における時空間認識メカニズムの解明を実現するための理論的基礎が順調に進んでいるため。同時に、抽象的な理論だけではなくCanalizationという具体的な生物現象に関する研究を行い査読有論文に掲載されたため、研究はおおむね順調に進展している。これまで構築した理論を論文にまとめ投稿し、さらなる理論の拡張を行う。
カオス振動子の同期現象を利用したメッセージ転写

本研究は、3年間の研究期間に現存する3つの課題を達成する。3つの課題はそれぞれ、1提案手法の暗号セキュリティの分析、2Web上での通信実験、3AIを使った機械学習(又は深層学習)を導入し、特徴パラメータの自動推定システムの提案である。特徴パラメータの自動推定システムとは、送信者(Alice)と受信者(Bob)それぞれが持つ振動子の特徴パラメータを振動子の同期誤差から自動的に推定するシステムである。
人文科学系アカデミックライティング指導のための基礎的研究

3年間の科学研究費補助金基盤研究(C))の間に外部の研究者を招いて講演会を開き(名古屋大学大学院・発達科学研究科渡邉雅子教授、東京大学留学生センター二通信子教授、早稲田大学留学センター佐渡島沙織准教授、一橋大学国際教育センター庵功雄准教授、同石黒圭准教授)、アカデミックライティングの様々な側面についての知見を得ると同時に、研究分担者はイギリス・カナダの大学でのアカデミックライティングの実情を調査に赴き、日本でのライティング・センターの先駆的な試みを行っている早稲田大学での様子を調査し、またアカデミックライティング関係の研究会への出席などを通じて、研究を重ね、定期的に研究会を開き、各研究分担者の研究を進め、討議を重ねてきた。3年間の研究期間を終えるに当たり、その成果を報告書として刊行した。本年度は最初の年度であるので、計画の基盤を構築することに焦点を置いた。全体としての活動としてはルイーズエドワーズ香港大学教授の講演(10月13日)と二通信子東京大学教授の講演(1月19日)によって、他機関における取り組みの情報を収集し、意見交換を行った。西光は調査のために枠組みを構築するための調査をした。實平は、主に、国内の大学におけるアカデミックライティングセンターの実態を調査した。加えて、2011年日本ライティング・センター研究会(3月9日)によって、他機関における取り組みの情報を収集し、意見交換を行った。高梨は、主に、これまでに刊行されているアカデミックライティングのための教材や参考書の検討を行った。加えて、日本語で研究活動を行っている上級学習者とのディスカッションや、彼らの論文、レポートを精査することにより、学習者の困難点・問題点を拾い上げる作業を行った。鈴木は、主に、学術論文の論理構造分析のための基礎研究として、接続関係の種々相と接続詞の使用法について検討し、学術論文に使用されている接続詞の使用実態についてのパイロット調査を行った。ハリソンは、主に海外の大学におけるアカデミックライティングセンターの実態を調査した。特に、University of Washington(米国)とUniversity of Victoria(カナダ)を訪問し、Writing CenterとLearning Commonsの運営体制、指導教官のFD、TAの養成、学生のトレーニングに関する調査・意見交換、資料収集を行った。住田は、二通信子他(2009)を参考に国文学・歴史学・社会学・言語学・心理学の学術雑誌(査読あり)からそれぞれ論文20本ずつを取り上げ、専門分野ごとの論述構造について分析を行った。月に一回の割合で、会合を持ち、以下がおのおのの課題について、報告し、討議を重ねた。西光は日本語アカデミックライティングの理論的枠組みの構築を行った。鈴木は人文科学系学術論文における「接続表現」に関する調査、研究を行った。實平は人文科学系学術論文における「引用」に関する調査、研究を行った。高梨は留学生の論文に見られる誤用に関する調査、研究を行った。ハリソンはアカデミックライティングの日英比較を行った。住田は大学院生3名を率いて分析した結果を学会において発表し、論文としてまとめた。また人文科学系学術論文における「ヴォイス」に関する調査、研究を行った。2012年3月2日に早稲田大学にライティング・センターを創設するために尽力され、運営を一手に引き受けている佐渡島紗織氏に日本語アカデミックライティングに関する講演をしていただき、意義ある意見交換を行った。最終年度にあたる平成24年度は今までの研究成果をまとめる作業に入り、同時に将来に向けての課題と方向付けを探った。9月10日(月)に神戸大学留学生センターにおいて本科研の中間報告会を行い、代表者および研究分担者のパワーポイントを用いた発表を行った。3月3日に「アカデミック・ライティングに関する講演会」を神戸大学文学部において開催し、庵功雄氏(一橋大学国際教育センター准教授)の「漢語に関する諸問題ーコーパスから見えることー」と石黒圭氏(一橋大学国際教育センター准教授)の「留学生の文章表現の問題点ー書き出しの文をめぐってー」という題目での講演ののち意見交換の機会を持ち、アカデミックライティングに関する実りある討議が行われた。3月に本科研の報告書(168頁)を発行し、成果を公表した。各々の研究分担者はそれぞれの課題について調査に入っており、徐々に結果を得るに至っており、平成24年度末に方向書を出す方向へと順調に研究が進捗している。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度末の報告書の発刊に向けて、さらに研究を進展させる。24年度も1回の定期的な研究会を開き、各々の研究について意見交換を行い、より良い成果を得る努力に励む。また本科研の終了を記念するアカデミック・ライティングに関するシンポジウムを企画中であり、ひろくアカデミック・ライティングに関する関心を喚起する予定である。
アドベンチャー教育の学校カリキュラムへの導入可能性の検討

本研究の目的は、学校カリキュラムへのアドベンチャー教育導入の可能性を検討することである。ここでいうアドベンチャー教育とは、体験教育・体験学習をベースにしたPA(Project Adventure)のことを指し、体育学のみならず教育学や心理学の領域の理論や知見を統合した教育活動といえる。宮城県では、県教育庁が主導でMAP(みやぎアドベンチャープログラム)事業と銘打って、PAJ(Project Adventure Japan)の指導のもと、全県(仙台市を除く)をあげて学校教育に取り入れる方針で、平成11年度より動き出した。平成13年度は、前年度よりも小学校の指定校が6校増えて小・中・高校とも各7校となり、平成14年度の全学校への普及・展開に備えている。最終的には、小学校328校、中学校159校、高校85校の合計487校における全ての教育活動でのMAPを取り入れた実践と、全ての教員のMAPの理解が目標とされている。最終目標が高く、教育庁からのトップダウン形式での導入なので、現場の教員の戸惑いや不安、無関心も多く、指定校でも進行状況には格差があるのが現状である。問題点としては、講義や資料のみでは教員側の理解を深めることが出来ず、体験を積み重ねる必要があり、指導者養成に時間と労力がかなりかかる点。実践場面での難しさとしては、PAの理念やコンセプトを既存の授業等に織り込む点と、教案通りに授業が進行するとは限らず、学習者の状況や反応を見た上で、臨機応変にその場で教案を書き換える能力が教員に問われる点等があげられている。しかし、積極的で意欲的な教員が中心となって徐々に定着している例も見られ、成果も上がってきており、今後の展開が期待される。提言としては、学校の管理職や行政サイドのスタッフ自身がPAの理解と体験を深め、県教委やMAP事務局が推進のためのハブ組織として機能すること等があげられる。PAは、世界20数ヶ国に広がっている野外教育団体であるOBS(Outward Bound School)の流れを受けて1971年にアメリカで誕生し、現在では全米で約4000ヶ所以上の学校やサマーキャンプ等で採用され、自己概念の向上や仲間との信頼関係作り、コミュニケーションスキルの向上など「心の教育」に効果を上げている。日本でも、1995年にPAJ(Project Adventure Japan)が設立されたのを受けて、最近このPAのプログラムを学校単位、あるいは県単位で導入しようとしている例が見られる。宮城県では、県教育庁が主導でMAP(みやぎアドベンチャープログラム)事業と銘打って、全県(仙台市を除く)をあげて取り入れる方向で平成11年度より動き出した。平成12年度は、小学校1校、中学校7校、高校7校が指定校として取り組みを始めており、平成13年度には小学校が7校に増え、平成14年度には小中高すべての学校での導入を予定している。平成12年度中に、PAJスタッフが直接指導をした体験会や講習会の回数は約70回、延べ参加人数は教員の他に生徒等を含めると約2200名に及んでいる。現状の取り組みや進捗状況としては、教員自らが講習会等で体験して体感した上で、体育の授業や特別活動などで取り入れる努力をしている段階であり、試行錯誤を繰り返している状況と言えよう。問題点としては、教員自身の体験がまだまだ少ないこと、PAの理念やコンセプトを既存の授業や学級活動などの中に織り込むことの難しさ等が指摘されている。
距離画像処理アルゴリズムの体系化とライブラリ化に関する研究

本研究課題における目的は,距離画像処理専用ソフトウェアライブラリの構築である.本研究は,1.部分課題への分化,2.部分課題の体系的整理,3.実装ライブラリの評価の順で行った.1.部分課題への分化では,距離画像利用時に必要な処理の列挙および分類を行った.この作業は,構築するライブラリの性能を左右する点で重要である.選別は既存の処理技術として実用性の高いものを基準として行った.その結果,ノイズ除去,形状データの合成,エッジ抽出,領域分割,パッチ化,モデルマッチング,キャリブレーションなどの部分課題を設定し,それぞれについて現存する技術を列挙,整理した.これにより,基本的な幾何学演算を全ての部分課題で利用できることも判明した.2.体系的整理では,部分課題を計測,特徴抽出,記述,応用の4つの階層に振り分けることで,高度な距離画像処理におけるそれぞれの部分課題の位置づを明記した.この階層化を基にライブラリを設計した.3.実装ライブラリの評価では,まず人工的に合成した距離画像によるシミュレーションを通してアルゴリズムの特性を調査し,次に,実測距離画像による実用レベルでの信頼性を評価した.ライブラリ実装の際には,(1)同一の部分課題に対する異なる処理手法の相違点の明記,(2)開発環境に依存しない移植性,(3)プログラムの明解さに留意して開発を行った.その結果,本ライブラリは実用における高い信頼性と拡張性を実現できた.現段階では,我々のこれまでの技術的成果および学術雑誌等で発表済みの技術のみについて実装を行った.そのため,物体の形状記述に関しては多面体を使用する方法のみ採用した.今後は,ベジェ曲面に代表される局所的な曲面表現,超二次曲面に代表されるパラメトリックな形状表現に関する機能拡張が必要となる.本研究課題における目的は,距離画像処理専用ソフトウェアライブラリの構築である.本研究は,1.部分課題への分化,2.部分課題の体系的整理,3.実装ライブラリの評価の順で行った.1.部分課題への分化では,距離画像利用時に必要な処理の列挙および分類を行った.この作業は,構築するライブラリの性能を左右する点で重要である.選別は既存の処理技術として実用性の高いものを基準として行った.その結果,ノイズ除去,形状データの合成,エッジ抽出,領域分割,パッチ化,モデルマッチング,キャリブレーションなどの部分課題を設定し,それぞれについて現存する技術を列挙,整理した.これにより,基本的な幾何学演算を全ての部分課題で利用できることも判明した.2.体系的整理では,部分課題を計測,特徴抽出,記述,応用の4つの階層に振り分けることで,高度な距離画像処理におけるそれぞれの部分課題の位置づを明記した.この階層化を基にライブラリを設計した.3.実装ライブラリの評価では,まず人工的に合成した距離画像によるシミュレーションを通してアルゴリズムの特性を調査し,次に,実測距離画像による実用レベルでの信頼性を評価した.ライブラリ実装の際には,(1)同一の部分課題に対する異なる処理手法の相違点の明記,(2)開発環境に依存しない移植性,(3)プログラムの明解さに留意して開発を行った.その結果,本ライブラリは実用における高い信頼性と拡張性を実現できた.現段階では,我々のこれまでの技術的成果および学術雑誌等で発表済みの技術のみについて実装を行った.そのため,物体の形状記述に関しては多面体を使用する方法のみ採用した.今後は,ベジェ曲面に代表される局所的な曲面表現,超二次曲面に代表されるパラメトリックな形状表現に関する機能拡張が必要となる.
海産神経毒CTX3Cの全合成およびポリエーテル化合物を用いた毒性発現機構の解明

魚介類によって引き起こされる食中毒シガテラは世界中の熱帯地域を中心として年間2万人もの被害が報告されており、毒魚の検定法や解毒手段の開発が切望されている。しかし、天然から得られるシガトキシンの量に限りがあるため、医療的な研究は滞っている。今後の研究の試料供給を目的として、我々は有機化学的な全合成を検討した。シガトキシン類は、その複雑な分子構造と巨大さにより世界中の化学者の興味を集め、全合成を目指して研究が最も盛んなターゲットである。我々はその巨大分子を合成するために、新規に「アルキル化・閉環メタセシス反応」のストラテジーを確立し、13年の研究を経てCTX3Cの全合成を達成した。具体的には、左側フラグメントであるABCDE環部と右側フラグメントであるHIJKLM環部を連結した後、間にFG環部を構築した。巨大分子の全合成は、端からリニアに合成をすすめるよりも、このようにコンパージェンとに合成するほうが効率的である。さらにこの手法は、シガトキシンの類縁体の全合成や、他のポリエーテル神経毒の合成にも応用が可能である。全合成は各フラグメントの大量合成が重要な鍵を握るため、私はABCDE環部の大量供給を目指し、合成ルートの改良を行った。当初は数ミリグラムしか合成できなかったが、改良後は1グラムが合成可能となった。改良するうえで心掛けたことは、合成中間体を安定化するようにルート設計した点と、スケールアップの際にも操作が容易で再現性が獲得される点である。今回、ラクトンを経由するルートから、より安定なエノンを経由するルートへと変更し、ABCDE環部の大量供給を可能とした。大量に合成できたABCDE環部を用いて、今回より多くのCTX3Cを全合成できた。
がん代謝パスウェイにおける発現変化に基づいたドライバー変異遺伝子の同定解析

遺伝子変異とそれが起きるシグナル伝達系などの代謝パスウェイの発現変化の解明により、がん発症の決定的なメカニズムの理解に繋がる。異常代謝パスウェイの原因としての遺伝子変異を理解できれば、クリニカルシーケンスによる遺伝子変異診断から、実際に細胞中で何が起きているかを理解することが可能になる。本研究はがん細胞のクリニカルシーケンスの結果に基いて、がん細胞内で実際に起きている代謝パスウェイの異常がどの変異が原因で起きているかを明確化し、がん代謝パスウェイネットワークの構築に基づいたドライバー遺伝子同定の研究を実施する。がん患者の変異パターンに基づいて最適な治療を選択することが可能になる。
キリスト教美術におけるイメージの意味と物質性：新たな図像学の構想に向けて

美術作品等のイメージには、記号的・表象的側面と物質的側面の両面がある。伝統的図像学では前者に基づく意味の解明に重点を置いてきた。他方、近年は後者に基づくイメージの現前や行為遂行性の解明に重点を置く研究が活発化している。しかしこれら2つの方向性は分離した研究状況にあり、イメージの十全で総合的な理解には未だ達していない。そこで本研究では、両者を統合する新たな図像学の構想を進める。古代末期から宗教改革期に至る多様なキリスト教美術を扱う詳細な事例研究の成果を踏まえて、意味と物質性を統合する新たな図像学の在り方と有効な方法を体系化して提案し、より包括的・総合的な図像学的探究への展開へとつなぐ。
皮膚免疫担当細胞におけるプリオン蛋白発現の制御についての解析

プリオン病はプリオン蛋白(PrPc)が変換してプリオン変異蛋白(PrPsc)を構成することによって生じる疾患である。本疾患の発症の誘因として,皮膚内にPrPscを投与することによってPrP病を誘導できることが報告されている。皮膚における免疫担当細胞として表皮ランゲルハンス細胞(LC)は種々の抗原を所属リンパ節に誘導しT細胞を活性化することができる細胞である。これまでLCを純化することに成功しており,このLCあるいは表皮ケラチノサイト(KC),さらにThy-1陽性樹状表皮T細胞(DETC)を用いて,PrPcの発現,制御について検討した。以下のことを明らかにした。(1),マウス表皮LC, KC, DETCはPrPcを発現することを,Immunoblot, FACS, RT-PCR法で明らかにした。(2),PrPc遺伝子欠損マウスではこれらの細胞におけるPrPc発現は認められなかった。(3),純化したLCを用いた検討では,TNF-αやIL-1βなどprimary cytokineがLCがPrPc蛋白発現を増強し,GM-CSFはこれを抑制していた。以上から種々の刺激によってLCのPrPc発現調節が制御を受けること,LC, KC, DETCがPrPscのtargetとなりうる可能性があることが示された。本研究はPrP病の誘因として皮膚の役割を考える上で重要であると考えられた。プリオン病は、プリオンはプリオン蛋白(PrPc)が変換してプリオン変異蛋白(PrPsc)を誘導することによって発生する疾患である。本疾患の原因の一つとして、皮膚を経由することによってPrPが伝播できる可能性が明かとされており、たとえば皮膚内にPrPを投与することによって、PrP病を誘導することができること、あるいはscarificationによって皮膚から伝播できることなどが報告されている。皮膚における免疫担当細胞のなかで表皮ランゲルハンス細胞(LC)は、種々の抗原を所属リンパ節に誘導することができる細胞である。今年度は、純化したLCが表皮ケラチノサイト(表皮角化細胞)と同様に、その細胞表面にPrPc蛋白を発現することを報告した。またPrP遺伝子を欠損したPrP遺伝子欠損マウスを用いて、表皮LCを純化し、PrP発現を検討すると、PrP欠損マウスのLCにはPrPの発現は認められないことを報告した。さらにTNF-α、IL-1βなどのprimary cytokineの共存下にLCを培養すると、培養LCのPrPc発現は著明に増強した。またGM-CSFとLCの共培養では、LCのPrPc発現が減少することが明らかとなった。またワイルドタイプのマウス表皮では、表皮γδTCR陽性T細胞樹状細胞(DETC)が存在するが、同様にPrP遺伝子欠損マウスでは、DETCのPrP欠損が認められた。以上から、皮膚を構成する種々の免疫担当細胞にPrPcが異なる程度で発現することが明かとなり、また皮膚を経由する経路にこれらの細胞の関与する可能性が示唆された。本疾患の発症の諸因として、皮膚内にPrPscを投与することによってprp病を誘導できることが報告されている。皮膚における免疫担当細胞として表皮ランゲルハンス細胞(LC)は種々の抗原を所属リンパ部に誘導しT細胞を活性化することができる細胞である。これまでLCを純化することに成功しており、このLCあるいは表皮ケラチノサイト(KC),さらにThy-1陽性樹状表皮T細胞(DETC)を用いて、PrPcの発現、制御について検討した。(1)マウス表皮LC, KC, DETCはPrPcを発現することを、Immunoblot, FACS, RT-PCR法で明らかにした。(2)PrPc遺伝子欠損マウスではこれらの細胞におけるPrPc発現は認められなかった。

(3)純化したLCを用いた検討では, TNF-αやIL-1βなどPrimary cyfokineがLCのPrPc発現を増強し,GM-CSFはこれを抑制していた。以上から種々の刺激によってLCのprpc発現調整が制御を受けること、LC, KC, DETCがPrPscのTargetとなりうる可能性があることが示された。本研究はPrP病の諸因として皮膚の役割を考える上で重要であると考えられた。
個別化した新しい心臓再同期療法適応決定方法の開発

心臓再同期療法(CRT)は薬物治療抵抗性重症心不全に対する有効な治療法であり、レスポンダーを見極めることが必要である。収縮非同期性指標に心収縮性を加味した新しい指標i-Indexを考案し、多施設、前向きにCRT植え込み患者118人の調査をしたところ、6ヶ月後のレスポンダーは57人で、i-IndexによるAUCは86%、i-Indexのカットオフ値を2000に設定すると感度79%、感度90%でレスポンダーを予測できた。右室左室両リードが相対する位置関係にあると、CRTに対する有効性が優に増すことも証明された。重症心不全患者に対する心臓再同期療法は生命予後を改善する効果ある治療法であるが、この治療に反応しない症例が多く存在し、また治療機器が高価であることより、医療経済的にもこの治療に効果ある症例を効率よく選別できる基準が必要である。我々は心臓再同期療法を行った患者の術前心エコー解析を行い、我々の考案した新しい指標i-Indexにより、この治療の効果を予測することができることを証明し、平成22年5月Heart Rhythm誌に報告した。i-Indexは心臓再同期療法のレスポンダーを感度92%、特異度84%で予測した。さらにこの指標が大きいほど同治療の効果が大きくなることも証明した。この指標を用いることにより、心臓再同期療法に反応しない多くの患者をあらかじめ予測できるため、臨床上あるいは医療経済的にも同治療の適応を判断する有用な指標が得られたことになる。さらに本結果の有用性および普遍性を確証するために、多施設前向き共同研究(MEIDEX研究)を立ち上げ、平成23年2月末現在までに20施設から96症例の心臓再同期療法施行患者登録がなされている。現在も登録期間中であり、今後さらに症例数を増やすとともに、経過観察、心エコー評価、i-Index計測などを行い、心機能改善や不整脈発生などとの関わりなどの解析が待たれるところである。また、新たに心エコー解析ソフトを購入し、i-Index計算がよりスムーズに行えるよう考案中である。このように、我々の開発した心臓壁運動のずれと収縮性を加味した新しい指標i-Indexは、心臓再同期療法お行うための有力な適応判断材料となることが証明されつつある。重症心不全に対するCRTD効果を予測する指標として我々はi-Indexを提唱した。その指標の有用性を確認するために。他施設前向き研究(MEIDEX)を開始した。25施設より118例の登録をし、CRT植え込み後の観察機関である6ヶ月を全ての症例で経過し、現在解析中である。これまでの解析では、以前の単施設での報告と比べ、その有用性の指標であるAUCは低いものの、これまでの報告のある他の指標よりは高い値であった。このことはCRTに効果ある患者の選別に応用でき、およそ30%といわれるノンレスポンダーを減少させることができるものと考えられ、高額な医療費の削減にも貢献できるものと予想される。さらにCRTレスポンダーの寄与因子として、リード位置が重要であることが解析より判明した。そこで、我々の施設での植え込み症例88例において、右室、左室リードの位置を、その2本の位置関係に着目し、その影響を検討した。2本のリード位置関係が相対する位置にあるか否かで2群に分け、その後のCRT植え込み後の効果を検討すると、i-Indexが2000以上でCRTレスポンダーであることが予期される症例では、相対するリード位置関係である方が、相対する位置関係にない場合よりCRT効果が高いことが判明した。一方、i-Indexが2000未満のCRTレスポンダーを期待されない群では、もはや相対する位置関係であるか否かはCRT効果に無関係であった。これらの検討より、CRT手術前にはi-IndexにてCRTレスポンダーを選別し、さらに右室左室2本のリード位置関係をできる限り相対するように留置することが、CRT効果を最大限に引き出すこととなることが証明された。心臓再同期療法(CRT)は薬物治療抵抗性重症心不全に対する有効な治療法であるが、その治療に対するレスポンダーは限定される。従来より左室収縮に非同期性のある症例にCRTは有用であるとの報告がなされてきたが、いかなるCRT適応指標を用いても心電図QRS幅に優る指標は報告されていない。我々は心収縮性と2本の心室リード留置部位に着目した。これまでの収縮非同期性指標に心収縮性を加味した新しい指標i-Indexを考案した。これはradial strain心エコーにより、6カ所のピークの時間のずれの標準偏差(SDt)と6カ所の壁厚の変化率の平均(RS)を算出し、その積i-Index = SDt *RSと定義される。