hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
トーリック多様体の双有理幾何学と変形理論

特に,二次元の有理二重点と関係があることも分かった.相対的なトーリック森理論の組み合わせ論的な記述を扱い,一応の完成を見た.原始的関係という概念をもちいることより,非常に綺麗な形で記述されている.証明法も絶対版に帰着させる手法を用いており,非常にスマートに出来たと思う.また、応用として、藤田予想の相対版に関する結果を得た.ピカール数の小さい滑らかな射影的トーリック多様体,又は,低次元の滑らかなトーリック・ファノ多様体上に野性的超曲面束を構成した.正標数特有の現象であり,特に本研究では,自動的に全て標数2の例となっている.このような例は僅かしか知られていない.野性的超曲面束の記述,及び,野性的超曲面束が入っている空間を記述することは非常に煩雑な計算を必要とし,部分的にコンピューターを用いて研究を行った.トーリック多様体の端射線を見て構成を行っているのであるが,今回の構成に留まらず,更なる発展があると思われる.三次元の滑らかなトーリック多様体から三次元アファイン空間への同変的な双有理射影的射であって,相対的標準因子が反ネフであるようなものの分類を完成させた.このような対象は環論とも関係があり興味深い.ファノ多様体の局所版とも言えるが、状況は違い,分類結果は無限となるが,規則的に射が登場し,非常に見易くなっている.また,ニュートン図形を考えると,そのような射に対して有理二重点を対応させることができ,その対応の仕方も不思議で興味深い.特に,そのような射の高次元版を考えることにより,高次元で有理二重点のアナロジーを考えることの一つの意味を与えたように思う.5次元の滑らかなトーリック・ファノ多様体であって,ファノ・インデックスが2であるようなものの分類を完成させた.ファノ・インデックスが2であるような,ピカール数が2以上の滑らかな一般のファノ多様体の分類は5次元でのみ未解決であり,今回の分類はその研究の先駆けとなるものである.5次元の滑らかなトーリック・ファノ多様体は未だ分類されていないが,800以上存在することがわかっていて,そのうちでファノ・インデックスが2となるようなものはたったの10個である.ファノ・インデックスが2以上のファノ多様体の特異性が伺い知れる.
視覚的イメージのプラグマティクス:コミュニケーション行為論の観点から

視覚イメージは、《メディア》として、私たちにさまざまな情報を伝達する機能を担っている。本研究の課題は、日本の視覚文化(Visual Culture)に焦点を合わせて、多様な視覚イメージが果たしてきたメディアとしての機能を、コミュニケーション行為論の観点から、すなわち、制作者はどのような視覚的イメージを用いて何を遂行しようとするのか、という観点から--基本的には言語行為論の枠組みを援用して--再検討することにある。このような観点から、本研究においては、次のことを明らかにした。1.言語と視覚イメージとの間には記号論的な差異があるが、コミュニケーションのメディアとしての機能の点では類似性が認められる。2.視覚的コミュニケーションは、7つの要素-注文主/制作者/コンテクスト/作品/規則/仲介者/受容者--によって構成されている。3.7つの構成要素は5種類にグルーピングすることが可能であり、それら5つの要素のそれぞれが異なった種類の情報伝達機能--指示的/心情的/能動的/美的/メタ絵画的機能--を規定している。4.5つの機能の区別にもかかわらず、そのうちの一つの機能しか果たさないような《作品》を発見することは不可能である。すなわち、機能の多様性は、これらの機能のうちのどれか一つが専制的に現れることによって生じるのではなくて、それらの機能の階層的な順位の差異によって生じる。5.視覚イメージは、その深層構造において、2つの部分--「描画内の力(機能)を表示する部分」と「命題」--に分析可能な意味構造を持つ。そして、特定の描画内行為(報告/祈願/感謝/推薦)が適切に遂行されるためには、発話内行為と類似した仕方で、命題内容規則/予備規則/誠実性規則/本質規則という四種類の規則が充足されなければならない6.描画内行為と、その結果・効果である描画媒介行為とは区別されなければならない。平成14年度は、「魔除けのメディア学-白沢王の絵はいかにして鬼を鎮めることができるか」(『美術フォーラム21』)と「広告・宣伝の行為論-戯作テクストで仙女香を販売する」(『文化学年報』)という2つの論文を執筆することにおいて次のことを試みた。すなわち、本研究を遂行するに当たって原理的であると考えられる6つの問題を、2つの具体例-古代の障壁画と近世の浮世絵/戯作-に則して、可能な限り歴史的地平にとどまりながら考察することである。6つの問題とは次の通りである。第1に、視覚的イメージの記号論的特性(言語記号との差異)を明確にすること、第2に、視覚的イメージのテクスト性(コミュニケーション行為の単位の問題)を議論すること、第3に、視覚的イメージによるコミュニケーション・モデルを整備すること、第4に、コミュニケーション・モデルに基づいて、視覚的イメージが果たしうる5つのメディア機能-指示的・再現的機能/表出的・情動的機能/能動的・指令的機能/メタ・イメージ的機能/美的機能-を再検討すること、第5に、視覚的イメージのプラグマティクスの中心的課題である《規則》-意味論(Semantics)/統辞論(Syntax)/運用論(Pragmatics)-を階層化すること、そして第6に、視覚的イメージの運用論的な《規則》を記述する枠組みを、言語行為論との関係で精密化することである。これらの問題について考察することは、引き続き、次年度以後の課題でもある。現時点においては、視覚的イメージの運用論を、サール(J. R. Searle)などの言語行為論モデルに依拠して考察することは十分可能であり、生産的であると考える。

平成15年度は、「歌川国貞死絵考-浮世絵師の理想像について」(『美術フォーラム21』)を執筆することにおいて次のことを試みた。すなわち、本研究を遂行するに当たって原理的であると考えられる6つの問題を、「死絵」と呼ばれる具体例に則して、可能な限り歴史的地平にとどまりながら考察することである。6つの問題とは次の通りである。第1に、視覚的イメージの記号論的特性(言語記号との差異)を明確にすること、第2に、視覚的イメージのテクスト性(コミュニケーション行為の単位の問題)を議論すること、第3に、視覚的イメージによるコミュニケーション・モデルを整備すること、第4に、コミュニケーション・モデルに基づいて、視覚的イメージが果たしうる5つのメディア機能-指示的・再現的機能/表出的・情動的機能/能動的・指令的機能/メタ・イメージ的機能/美的機能-を再検討すること、第5に、視覚的イメージのプラグマティクスの中心的課題である《規則》-意味論(Semantics)/統辞論(Syntax)/運用論(Pragmatics)-を階層化すること、そして第6に、視覚的イメージの運用論的な《規則》を記述する枠組みを、言語行為論との関係で精密化することである。「死絵」において主として問題となるのは【報道する】という指示的機能と、【追悼する】という表出的機能である。現在、引き続き、「絵馬」と呼ばれる特殊なイメージの果たす機能-【祈願する】感謝する】-を考察しているが、現時点においては、この種の視覚的イメージの運用論を、サール(J.R.Searle)などの言語行為論モデルに依拠して考察することは十分可能であり、生産的であると考える。視覚イメージは、《メディア》として、私たちにさまざまな情報を伝達する機能を担っている。本研究の課題は、日本の視覚文化(Visual Culture)に焦点を合わせて、多様な視覚的イメージが果たしてきたメディアとしての機能を、コミュニケーション行為論の観点から、すなわち、制作者はどのような視覚的イメージを用いて何を遂行しようとするのか、という観点から再検討することにある。本年度は、「北斎はいかにして神仏と交信したか--絵馬の絵画行為論--」(『美術フォーラム21』第10号)、「広告・宣伝の行為論--浮世絵で仙女香を販売する」(『文化学年報』第54輯)、「《風景》を描く理由--歌川広重「東海道五拾三次」を手がかりに--」(科学研究補助金(基盤研究(A)(1))研究成果報告書、『四大の感性論』、研究代表者・岩城見一)を執筆することによって、次の3つのことを行った。1)「絵馬」において主として問題となるのは、祈願するという指令的機能と、感謝するという表出的機能である。北斎に帰されたことがある7種の絵馬について、その制作・奉納状況を検証することによって、絵馬が人間と神仏とを媒介するメディアである可能性を立証した。2)「美人画」や「役者絵」に仙女香という白粉が描き添えられる場合、その視覚イメージは、受容者に対して、商品を購入して魅力的に変身することを提案(依頼/推薦)/約束することによって、受容者の欲望を喚起し、その結果として商品の購入へと向かわせることが可能であることを明らかにした。
混合原子価二核フェロセン錯体の分子内電子移動速度に対する溶媒の動的効果

平成6年度の研究により、NMR-スピン格子緩和時間からピコ秒オーダーの分子内電子移動速度定数を決定する方法を確立し、この手法を混合原子価二核フェロセン誘導体の電子移動速度に対する溶媒効果の解析に応用した。本年度は、この手法を、測定条件や解析のプロセスをさらに吟味することにより、より信頼性や精度の高い速度データを得ることができるように改良した。また、先年度の速度定数に対する溶媒効果の結果を考慮して、数種類の溶媒を新たに選択し、その速度定数を決定した。また、可視、近赤外吸収スペクトルや振動スペクトルの測定から、内圏、外圏の再配列エネルギーなどの反応パラメーターを決定した。これらの結果を、溶媒の動的な効果を考慮した理論により解析した。結果を以下にまとめる。1.分子内振動あるいは反応に比べ高速な溶媒のゆらぎの寄与を無視した理論は、実験値に比べ、2桁程度小さい速度定数をあたえた。2.分子内振動あるいは高速の溶媒の運動モードを古典的にあつかったSumi-Marcus理論の適用は、実験値の再現において、1に比べかなり改善された結果を与えた。以上のことから、本系における溶媒の動的効果に関しては、以下のことが結論される。1.溶媒の局所的な高速モードが速度定数に対して重要な効果をあたえる。2.本系では、反応系と生成系は常に平衡状態に保たれている点で、これまでの光励起過程を含む超高速反応系と異なっている。本系では、反応系、生成系双方に対する擬似的な溶媒和平衡を考慮する必要があることが示唆された。1.混合原子価錯体、ビフェロセン(Fe(II)Fe(III))モノカチオン(bfc^+)のプロトンNMRにおける、g値、超微細結合定数(A)、および、分子再配向運動の相関時間、電子スピン緩和時間などを、ESR、プロトンNMRシフト、緩和時間などの測定から見積り、同プロトン縦緩和時間(T1)における電子移動の寄与を見積もった。2.1の結果を用い、種々の溶媒中における電子移動速度定数を様々な温度で決定した。得られた速度定数のおもな特徴は、(1)室温で、10^<12>s^<-1>のオーダーである。(2)溶媒により1桁程度の違いを示す、などである。3.可視・近赤外吸収スペクトルの測定から、本電子移動反応における再配列エネルギー(ΔG^*)、および、ふたつの原子価状態間の結合定数(H12)を見積もった。また、振動スペクトルの結果を使って、分子内の再配列エネルギー(ΔGi^*)を求めた。これらの結果は、この電子移動過程における障壁が、かなりの部分(70%)溶媒による再配列エネルギーによることが示された。4.2、3の結果をもとに、この電子移動反応に強い断熱過程を仮定し、溶媒の動的効果について検討した。Hyensらの理論にもとづいて解析した結果を以下にまとめる。(1)反応の前指数成分は、溶媒の誘電縦緩和時間(τ_1)と相関を示し、反応の障壁を通過する際の溶媒の摩擦の寄与が示された。(2)アルコール中では、誘電緩和の主成分である比較的ゆっくりとした緩和よりは、水酸基の配向運動のような早い緩和成分が、反応障壁のダイナミックスに大きな寄与を与えることが示された。(3)上記の解析は、実験値に比べ小さな反応速度定数の温度依存性を与える。このことは、反応に比べ、早い揺らぎ、たとえば溶媒の慣性的な運動や、分子内振動の効果を取り込んだモデル(たとえば、Sumi-Marcus理論)を検討する必要があることを示唆する。

また、先年度の速度定数に対する溶媒効果の結果を考慮して、数種類の溶媒を新たに選択し、その速度定数を決定した。また、可視、近赤外吸収スペクトルや振動スペクトルの測定から、内圏、外圏の再配列エネルギーなどの反応パラメーターを決定した。これらの結果を、溶媒の動的な効果を考慮した理論により解析した。結果を以下にまとめる。1.分子内振動あるいは反応に比べ高速な溶媒のゆらぎの寄与を無視した理論は、実験値に比べ、2桁程度小さい速度定数をあたえた。2.分子内振動あるいは高速の溶媒の運動モードを古典的にあつかったSumi-Marcus理論の適用は、実験値の再現において、1に比べかなり改善された結果を与えた。以上のことから、本系における溶媒の動的効果に関しては、以下のことが結論される。1.溶媒の局所的な高速モードが速度定数に対して重要な効果をあたえる。2.本系では、反応系と生成系は常に平衡状態に保たれている点で、これまでの光励起過程を含む超高速反応系と異なっている。本系では、反応系、生成系双方に対する擬似的な溶媒和平衡を考慮する必要があることが示唆された。
ガンシクロビル耐性ヒトサイトメガロウイルスUL97遺伝子変異に関する研究

19832010年までの期間に免疫健常者から得られたサイトメガロウイルス(CMV)株を61株を対象とし、ガンシクロビル耐性に関係するUL97遺伝子の遺伝子多型を調べた。ガンシクロビル耐性を与えるM460V、M460I、A594V、L595S、L595F、C603Wなどの変異は観察されなかった。一方、D605E変異が61株中56株91. 8%以上という高率で検出された。この変異は欧米にても報告されているが、その頻度は10%前後と低く、日本、東アジアに流布しているCMV株の遺伝子マーカーとなるものと考えられる。19832009年に札幌医科大学附属病院小児科および第一内科を受診した小児、及び成人から、サイトメガロウイルス感染が疑われてウイルス分離が試みられ、ウイルスが分離された例について、後方視的にカルテ等の調査を行った。ウイルス陽性例は全部で小児63名(016才)、成人5名(3262才)、合計68例であり、それぞれ一株づつの68株が分離保存されていた。このうち59名は原発性、あるいは続発性の免疫不全状態は無かった。彼らは先天性サイトメガロウイルス感染症、サイトメガロウイルス単核球症、サイトメガロウイルス肝炎の診断を受け加療されていた。残りの9名は血液腫瘍疾患を有し、化学療法が施され、それによる免疫抑制状態のためにサイトメガロウイルスの再活性化による疾病が起こっていると考えられた。このうち5名がガンシクロビル(GCV)投与を受けていた。2007年までの分離保存されていたサイトメガロウイルス62株は組織培養による再分離を試みた。再分離できた株は感染細胞と培養液より、再分離できなかった株は保存液よりDNAを直接抽出した。2008年以降の6株は尿もしくは血液より直接DNAを抽出した。得られたDNAより、サイトメガロウイルスのガンシクロビル耐性に関係するとされるUL97遺伝子の618bp(コドン439-645)をPCRにて増幅を開始した。プライマーはCastorらの報告^<1)>に準じて設定した。平成22年度は全ての株のPCRによる増幅を終了させ、PCR産物よりダイレクトシークエンス法により遺伝子配列を決定し、laboratory stranであるAD169株の遺伝子配列を基準として遺伝子変異を解析する予定である。解析にはMEGA3.1を使用する予定である。9832010年までの期間、免疫健常児、免疫不全児を問わず、先天性、後天性のサイトメガロウイルス(cytomegalovirus : CMV)感染症患児の尿より分離したCMVの株数は70株余りとなった。これは、ガンシクロビルが導入される以前の約15年間、そして以後の13年にわたるCMV分離株であるが、実際にガンシクロビルを長期間投与された後にCMV感染が生じ、CMVが分離された例は無かったので、これ以後のCMVの遺伝子解析は、ガンシクロビル使用歴の無い健常児から分離されたCMV株を用いて行うこととした。これらを組織培養にて再分離を試み、再分離されたCMV株よりDNAを抽出・精製した。再分離ができなかった場合はCMVの保存液より直接DNAの抽出を行い精製した。あるいは血液から直接DNAを抽出し精製した。それらDNAを用いてPCR法にてUL97遺伝子の618bp(コドン439-645)を増幅し、そのPCR産物の遺伝子配列を、オートシークエンサーをもちいて解析した。それらをCMVの標準株であるAD169株を基準として遺伝子変異の有無(ヌクレオチドの変異、アミノ酸の変異)を検討した。ガンシクロビル耐性を与えると報告されているM460V、M460I、A594V、L595S、L595F、C603Wなどの変異は観察されなかった。このことは、これらUL97のガンシクロビル耐性変異は、あくまでもガンシクロビルの長期使用によって誘発される変異であることを強く示唆している。一方、D605E変異が90%以上という高率で検出された。この変異は欧米にても報告されているが、その頻度は10%前後と低く、この変異とガンシクロビル耐性については無関係とされている。ところが中国においては移植患者から分離されたCMVであるが、D605E変異が本研究と同様に高率に検出されている。このD605E変異はアジアに流布しているCMV株の遺伝子マーカーとなりうるものかもしれない。今後はサイレントな遺伝子変異を含め検討を進める。9832010年までの期間に得られたサイトメガロウイルス(CMV)株を対象としたが、最終的に免疫健常者61名から得られた61株とした。

これらを組織培養して得たDNA、あるいは保存されていた培養上清から得たDNAを用いた。PCR法にてUL97遺伝子の618bp(コドン439-645)を増幅し、そのPCR産物の遺伝子配列を、オートシークエンサーをもちいて解析した。それらをCWの標準株であるAD169株を基準として遺伝子変異の有無(ヌクレオチドの変異、アミノ酸の変異)を検討した。ガンシクロビル耐性を与えると報告されているM460V、M460I、A594V、L595S、L595F、C603Wなどの変異は観察されなかった。一方、D605E変異が61株中56株91.8%以上という高率で検出された。この変異は欧米にても報告されているが、その頻度は10%前後と低く、この変異とガンシクロビル耐性については無関係とされている。ところが中国においては別の報告が見られている。移植患者から分離されたCMVであり、健常者から分離されたCMVではないが、D605E変異が本研究と同様に高率に検出されたという。中国においても、D605E変異は、ガンシクロビルの使用如何に拘わらず、元々存在した変異である可能性が高い。つまり、このD605E変異は欧米には多くなく、日本、中国をはじめとした、東アジアに流布しているCMV株の遺伝子マーカーとなるものと考えられる。引き続いてサイレントな遺伝子変異を含め検討を進めたが、G503G(60/61)、G598G(60/61)、P525P(43/61)に高頻度でサイレントな遺伝子変異を認めた。これらの遺伝子変異が持つ意味についても今後の検討が必要と考えられる。以上の検討結果については、Microbiol Immunol 2011;55:328-330に発表した。
代数多様体の非可換ホッジ構造の研究

当初の研究目標は、1)非可換ホッジ分解が正標数でどこまで成り立つか、2)非可換スキームの変形理論と非可換ホッジ理論の関係を研究すること、3)非可換混合ホッジ構造の研究の3つであったが、1)の研究の結果、最終的にnスタックによるクリスタリンホモトピー理論の構築という問題に行き着いた。これはこれからの課題であるが、この観点から見ると問題がよりはっきり見えてくる。また応用の範囲も広いことが期待される。2)については、非可換スキーム理論を勉強した結果、非可換スキームの変形を記述するものがnスタックとして記述することが自然であるということが見えてきた。この方向でいけば非可換ホッジ理論との関係もわかってくるのではないかと思う。3)については当該研究期間にシンプソンによる大きな進展があり、nスタックによる壮大な理論が作られた。そのため3)についてはシンプソンの理論の研究と具体例での研究に方向転換したが、本研究期間中には満足な結果は得られなかった。本研究で最も進展したのは1)であるが、引き続きクリスタリンホモトピー論の研究を行うことが重要である。また、以上に関連して武田氏と曲線上の前丹後構造の研究を行い、それが予想を超えて豊富に存在することがわかった。大場氏との共同研究ではモジュライ空間のサイクルの問題とnスタックを用いた非可換コホモロジーとしてのジェルブの問題が深い関係を持つことが明らかになった。これによりモジュライ空間のサイクルの研究にnスタックを用いた非可換コホモロジーが有用となることが期待される。今年度は、シンプソンのn-スタック係数の非可換コホモロジ-とそれを用いた非可換ホッジ構造、非可換ガウス-マーニン接続、混合ホッジ構造の非可換版となる混合ツイスター構造などについてセミナーを開き、また高知大学の土基氏と非可換スキームの変形理論と非可換ホッジ理論の関係について、ローゼンベルグによるアーベル圏=非可換スキームという図式のもとにどう表現できるかについて議論を重ねた。その成果をふまえて、非可換スキームの変形をシンプソンのn-カテゴリーを用いた非可換コモホロジーを用いて表現する方法についての研究が重要であるとの認識を得た。また、研究分担者の武田氏と、正標数の代数曲線上の前丹後構造の一般的な性質と、その具体的な構成について研究し、標数正の代数多様体に持ち上げることが出来ない代数多様体(主として代数曲面)を代数曲線のモジュライの中で正の次元を持つぐらい多く構成した。また、これらの代数曲面の族のモジュライの中でのサイクルとしての様子について研究分担者の大場氏と研究をした。これらの例において非可換ホッジ構造を調べていくうちに正標数の代数多様体に対する非可換ホッジ分解に障害となる量をシンプソンの非可換コホモロジ-を用いて表すことができる可能性が見えてきた。このことが可能になれば、これまで正標数の代数多様体において未解決であったベクトル束の族の有界性の問題などで、大きさを計る量が得られる可能性があり、問題解決のための重要な道具が得られるのではないかと期待される。今年度は、代数多様体上の加群の層の複体のなす無限大カテゴリーとその分類空間の構造に関してのシンプソンの研究、予想について研究した。特に、正標数の代数多様体の上でドラーム複体のフロベニウス射による引き戻しと関係するホモトピー群を上記の無限大カテゴリーのホモトピー群として考察した。これらの研究は、正標数の代数幾何におけるさまざまな不思議な現象、未解決問題にとって非常に重要であると思われる。この研究を通して、これまでにわかっている正標数の代数幾何と可換なホッジ理論の関係を、非可換な場合に拡張することが必要であると推測される。その為、まずこれまでの可換な場合に分かっていることの勉強会などを開催し、また多くの文献を調べた。

そのために代数幾何、整数論関係の書籍を多く購入した。研究分担者の武田氏とは前年度に引き続き、正標数の代数曲線上の前丹後構造の一般的な性質と、その具体的な構成について研究し、昨年度に構成した標数正の代数多様体に持ち上げることが出来ない代数多様体に関しての非可換ホッジ理論的な問題についてのセミナーを行った。その成果は現在論文としてまとめ、投稿中である。また、1999年2月に科研費基盤A(代表:丸山正樹)の援助で開催された賢島での非可換ホッジ理論の研究会での成果とそれから更にわかったことをまとめてこの方面の研究者の便宜を図った。この報告書は丸山正樹氏の基盤Aの援助で作成した。また、研究分担者の大場氏とは昨年から引き続き、これらの代数曲線の族のモジュライの中でのサイクルの問題と関連して、非可換ホッジ構造のセミナーを開催した。今年度は、主として代数多様体上の加群の層の複体のなす無限大カテゴリーとその無限大スタックとしての分類空間の構造について研究した。特に、シンプソンの非可換コホモロジーとして見たときにジェルブが自然に計算できることがわかった。近年中間サイクルの研究に関連してジェルブの研究が盛んになってきたが、この非可換コホモロジーによるジェルブの計算は有用となるであろう。また、この研究を通してホッジ理論とフロベニウスについてのカッツらによる研究が非可換の場合にも拡張できるのではないかという知見を得た。現在その方向で研究を続行しているが、そのためにクリスタリンコホモロジーの理論を非可換に拡張しなくてはならない。そこで、クリスタリンホモトピー理論の構築が重要であるということがわかった。この理論により、正標数の手法を用いて非可換コホモロジーの構造、特にベクトル束のモジュライの幾何学的情報をより詳しく計算できるようになる。特別な場合としてクリスタリンコホモロジーを含むため、クリスタリンコホモロジーの新しい計算方法となる。クリスタリンコホモロジーはほとんど計算されている例がないため新しい方法の発見は重要である。また、研究分担者の武田氏との共同研究により、正標数の代数曲線上の前丹後構造が思ったより豊富に存在することがわかり、それにより小平消滅定理の正標数での反例を実際に沢山構成することができたが、その成果を雑誌に発表した。また、各地で非可換コホモロジーについて講演し、特に若い世代にその有用性を紹介した。研究分担者の大場氏との研究では、モジュライの中のサイクルについての研究に非可換コホモロジーの理論、特にジェルブの理論が有用であるということがわかった。
絞扼神経障害における神経細胞体の変化

本年度は、実験的に作製した慢性絞扼神経障害について、神経節細胞体の形態学的的変化を経時的に観察するとともに、細胞骨格と神経ペプタイドの免疫組織化学的変化を検索した。【実験材料および方法】【結果】形態学的には神経節細胞体内に術後6カ月から核の偏位と虎斑溶解を認め,以降継続した。NF,TUB,SP,CGRP陽性細胞数は処置後6カ月から対照側に比して減少し15カ月においても減少したままであった。一方,VIPは処置後2カ月で対照側に比して増加し、その後漸減し処置後8カ月から有意に減少し15カ月においても減少したままであった。本研究によって絞扼神経障害は末梢神経だけでなく、神経節細胞体にも形態学的・免疫組織学的変化を招来することを初めて明らかにした。
単層培養甲状腺細胞によるチログロブリンおよびチロキシン分泌のカルシウムによる調節

甲状腺のホルモン合成分泌機構には二様のカルシウムイオンの効果が知られていた。一つはチログロブリンのヨウ素によるホルモン合成反応が細胞外液のカルシウムイオンの存在下甲状腺刺激ホルモン(TSH)により促進されること、一つはヨウ素化チログロブリンの水解で生ずるチロキシンなど甲状腺ホルモンの分泌が細胞外液のカルシウムイオンによって抑制されることである。本研究では、これらの現象の関係を明らかにし、甲状腺細胞のホルモン生成調節機構におけるカルシウムイオンの役割をあきらかにする目的で、培養甲状腺細胞内外のカルシウムの動態をしらべた。1.単離したブタ甲状腺細胞にカルシウムイオンにより蛍光を発するキレート剤を導入し、相対蛍光強度から細胞内カルシウムイオン濃度を測定した。TSHを培養液に加え培養すると1日後よりカルシウムイオン濃度が高まり、コントロールの約2.5倍100nMで安定する。この間に細胞は袋状構造(瀘胞)を再構成する。2.上記培養細胞は洗浄後高濃度TSH(【10^(-6)】M)やアセチルコリンにより、カルシウムイオン濃度が低下する。同時にホルモン合成活性も低下する。後者はTSHの反対効果としてしられているが、カルシウムイオン濃度低下との関係はあきらかでない。3.極性ある甲状腺の両極で行われるホルモンの合成と分泌機構に対する細胞外カルシウムイオンの影響を分離検討するため、培養器中間をミリポアフィルターでしきり、一面にコラーゲンを塗布した上に細胞を単層培養した。コラーゲン側細胞外液にカルシウムイオン存在下TSHを加えるとホルモン合成が高まる。反対側外液におけるTSHとカルシウムイオンの変動はホルモン合成に影響しない、カルシウム依存性TSH受容機構の局在性をうかがわせた。この条件での細胞内カルシウムイオンの変動は現時点で結論が得られていない。
漢蔵諸語・新出土資料を用いた中国語「音転」現象の総合的研究

主たる研究遂行者であるWU研究員は、大西と相談の上、本年度の計画を下記の如く定め、それに従って研究を実施した。(1)前年度に引き続き、両漢魏晋時代から清代の経典における注釈と訓詰関係の書籍における音転現象を調査するとともに、清代訓詁学の成果と音転現象研究の特色を探る。(2)近現代における音義関係の科学的、言語学的な研究とその成果についてまとめる。(3)2年間にわたる研究の総括を行う。研究計画はほぼ予定通り実施され、本研究報告書に挙げた論文の他、25万字に及ぶ中国語音転研究史にかんする文章を完成したとの報告を受けているが、その成果の発表は帰国後になる。具体的な成果としての一端を述べると、『古漢語研究』2008年第4期に掲載された「従高誘注中的音訓詞看漢魏時期同義并列双音詞的衍生模式」は、後漢末期の学者高誘が『淮南子』につけた注釈の中から音訓語を網羅的に拾い上げ、漢魏時代における同義並列の二音節語の配列順序に関して声母の清濁や声調などの前後関係に一定の規則性が見出せることを論じたものである。一方受入研究者である大西は、戦国秦簡時代の出土資料における音転に関連する現象の探求を行なった。中古音章組所属字の一部は、上古音において牙喉音に起源を持つことが、従来河野六郎氏らの研究によって知られているが、具体的にどの字がそれに該当するかは資料上の制約があってこれまであまり明らかではなかった。本報告書に挙げた「戦國楚簡文字中讀作舌根音的幾個章組字」は楚簡における諸声符の分布を検討することにより、「慎」「制」「折」「噬」などこれまで知られていないものが含まれていることを明らかにしたほか、このような変化の起こった時代を秦から前漢時代に引き上げうることを指摘している。主たる研究遂行者である呉澤順研究員は、2006年11月8日に東京大学に到着後、11月12日より課題の研究を開始した。現在に至るまでに行なった研究は下記の通りである。まず、受入研究者である東京大学の大西克也助教授と相談の上、当面の課題として漢語音転現象の研究史の記述に着手するとともに、その研究計画を以下のように策定した。(1)概論、(2)音転研究の濫觴である先秦時期の文献に見られる声訓現象の整理、(3)その成果が蓄積された両漢魏晋時代における経典の注釈と訓詰の研究、(4)唐宋元明時代における音転研究の衰退とその特徴、(5)清代音転研究の成果とその特色、(6)近現代における音義関係の科学的、言語学的な研究とその成果。(7)総括。そのうち(3)から(6)を重点的に行なう。本年度は上記のうち(1)(2)を重点的に行ない4万字程度の文章を完成させた他、(3)については『白虎通義』、『方言』に見られる音転現象の整理研究を行なった。この他2007年2月に中国湖南省湖南師範大学等で陳建初教授の博士論文『釈名考論』等関連資料収集を行ない。『釈名』における音転現象研究に関する意見交換を行なった。これらは次年度以降の研究に活用される予定である。一方受入研究者である大西は、戦国秦簡時代の出土資料における音転に関連する現象の探求を担当することとし、本年度は主として戦国楚簡において舌音と牙喉音とにまたがる諧声符の振る舞いを整理し、音転現象との関わりを考察している。(1)2007年四月より七月まで、両漢魏晋時代の経典における注釈と計詁関係の書籍における音転現象を調査する。(2)8月より10月まで唐宋元明時代の訓詁学の特色から、当時における音転現象研究の変革を探る。(3)11月より2008年3月まで、清代訓詁学の成果と音転現象研究の特色を探る。研究計画はほぼ予定通り実施され、(1)については「音訓の淵薮」、(2)については「音訓の変革」という文章を完成させている。(3)については調査対象が多いため、次年度に引き続き行なう予定である。具体的な成果としての一端を述べると、これまで音転研究の資料としてはあまり重視されることのなかった漢代の『白虎通』の価値を見出したことが挙げられる。全書から200例近い声訓の資料を整理し、他文献との比較積討の結果、独自の声訓は50を超え、『説文』や『礼記』鄭注などその他の資料と共通するものも多く、豊富な音転現象を提供している。また後漢の高誘の注釈における2音節同義並列複合語の分析から、声母の清濁、声調などの前後関係に一定の規則性があることが判明した。これらの成果は日本中国語学会第57回全国大会や四川大学で開催された第3回漢語史学術会議で発表した。この他、湖南師範大学などにおいて音転関係の資料調査を行なった。

一方受入研究者である大西は、戦国秦簡時代の出土資料における音転に関連する現象の探求を行ない、楚簡における諧声符の分布を検討した結果、上古漢語牙喉音に由来する中古漢語の舌音章組字の中には、「慎」「折」「噬」などこれまで知られていないものが含まれていることを明らかにした。主たる研究遂行者であるWU研究員は、大西と相談の上、本年度の計画を下記の如く定め、それに従って研究を実施した。(1)前年度に引き続き、両漢魏晋時代から清代の経典における注釈と訓詰関係の書籍における音転現象を調査するとともに、清代訓詁学の成果と音転現象研究の特色を探る。(2)近現代における音義関係の科学的、言語学的な研究とその成果についてまとめる。(3)2年間にわたる研究の総括を行う。研究計画はほぼ予定通り実施され、本研究報告書に挙げた論文の他、25万字に及ぶ中国語音転研究史にかんする文章を完成したとの報告を受けているが、その成果の発表は帰国後になる。具体的な成果としての一端を述べると、『古漢語研究』2008年第4期に掲載された「従高誘注中的音訓詞看漢魏時期同義并列双音詞的衍生模式」は、後漢末期の学者高誘が『淮南子』につけた注釈の中から音訓語を網羅的に拾い上げ、漢魏時代における同義並列の二音節語の配列順序に関して声母の清濁や声調などの前後関係に一定の規則性が見出せることを論じたものである。一方受入研究者である大西は、戦国秦簡時代の出土資料における音転に関連する現象の探求を行なった。中古音章組所属字の一部は、上古音において牙喉音に起源を持つことが、従来河野六郎氏らの研究によって知られているが、具体的にどの字がそれに該当するかは資料上の制約があってこれまであまり明らかではなかった。本報告書に挙げた「戦國楚簡文字中讀作舌根音的幾個章組字」は楚簡における諸声符の分布を検討することにより、「慎」「制」「折」「噬」などこれまで知られていないものが含まれていることを明らかにしたほか、このような変化の起こった時代を秦から前漢時代に引き上げうることを指摘している。
慢性肝炎患者単核球由来線維芽細胞増殖因子の肝線維化における役割に関する研究

これまでの研究で慢性肝炎患者末梢単核細胞(PMNC)のmitogen(PHA)刺激培養上清中に線維芽細胞増殖因子(FPF)が存在し、分子量20000と60000(前者のaggregate)でPI.5.1に主峰を認め、いずれもIL-1である可能性が高いことを述べてきた。今回は更に物理化学的性質並びに生物活性を解析し、肝線維化における免疫学的機序についても検討することを試みた。まず、trypsin,neurminidase、加熱処理に対する安定性を検討したところ、本FPFはいずれの処理にも易失活性であり、heat labileな蛋白でその活性発現にsiclic acidの存在が必須であると考えられた。FPFのtarget cell specificityを調べた結果、IMR-903T6などの線維芽細胞のみに活性を示し、M7609、HMVなど悪性腫瘍樹立細胞株には増殖活性を認めなかった。ところで、前年度にPMNCのPHA刺激培養上清がFP活性を示すことを述べたが、生体にはPAHのようなmitogenは存在せず、慢性肝疾患では肝炎ウィルス、肝細胞膜抗原、肝特異抗原(LSP)等が単核球を刺激することが想定される。そこでLSPを抽出しCAH患者単核球活性化作用を検討したところ、明らかにFP活性を有しており、生体内でもFPFを産生することが実証された。更にこのIL-1と考えられるFPFの産生細胞について検討するために、慢性肝炎・肝硬変患者の未梢血マクロファージをLPSで刺激した培養上清中のFP活性を測定したところ正常人でのS,1.13±0.13に対し慢性肝炎1.60±0.34、肝硬変1.61±0.15と高値を示し、これらの疾患では患者マクロファージは感作された状態にあり、正常マクロファージに比べてより多くのFPFを産生すると考えられた。つまり慢性肝炎、肝硬変ではLSP等の抗原により感作・活性化されたリンパ球がおそらくはmacrophage activating factorを介してマクロファージを刺激し多量のIL-1を放出させた結果、線維芽細胞の増殖ひいてはコラーゲン合成の増加を引き起こし線維化の進展をもたらすと想定された。
フランスの市町村合併と合併後の広域空間における都市内分権組織の機能に関する研究

フランスのコミューン(市町村)は、合併が進まないまま、その数は36,500強で長らく推移してきたが、2016-17年における合併件数の急増により、現在は35,000強まで減少している。本研究は、その背景にある2010年の新しい市町村合併制度について検討するとともに、合併後に出現する広域行政空間において、住民合議のための都市内分権組織である「住区評議会」(人口8万人以上のコミューンでは設置が法的義務)がどのように機能しているのか、合併により人口が8万人を突破したフランス南東部の小都市アヌシー(Annecy)市での現地調査を通じて、明らかにしていく。
保育における仲間関係の「ほぐし」の実践知に関する研究

これまで,保育における実践報告から,ひとりぼっちでいる幼児だけではなく,いつでもどこでも一緒に居ようとするような,幼児の仲良し同士の“親密すぎる"関係もまた,保育者たちの困難感の対象となっていることが報告されてきた。本年度は,1)仲良しを形成した後に幼児が抱えうる人間関係上の葛藤,2)幼児同士の“親密すぎる"関係を「ほぐし」ていく援助方略について検討する研究を実施した。1)では,仲良しを形成した後に幼児が抱えうる人間関係上の葛藤の様相について,女児2名の約1ヶ月半にわたる観察事例から検討した。結果,2人は互いに親密さを確認し合うほど仲良くなったものの,既存の仲良しグループの女児たちが,誰が仲良しグループかを強調する行動をとり,2人を引き離そうと振る舞っていった。それゆえ,たとえ仲良しがいる幼児といない幼児の間で親密さが確認されたとしても,それを深めることができずに葛藤を抱えていることが示唆された。幼児たちは,幼稚園のなかで仲良し関係を形成することで,ときにその仲良し関係に縛られてしまうことがあると考えられる。2)では,幼児たちの間に形成された仲良し同士の“親密すぎる"二者関係を「ほぐし」ていく,保育者の援助方略のプロセスと特徴について検討した。保育者30名を対象に,ひとりぼっちの幼児,“親密すぎる"二者関係,二者関係とあぶれたひとりぼっち(三者関係)という3つの事例を提示し,いかに援助しようと考えるかを尋ねる半構造化面接を実施した。結果,以下の点が明らかとなった。まず,保育者たちは二者関係に対して,ひとりぼっちの幼児に対する場合とは異なり,自身を媒介として他児たちと直接関係をつなぐことが難しいと感じることがあった。その際,保育者たちは間接的に二者関係の遊びが盛り上がるように援助することで,《集団遊びの充実》を生み出し,最終的な関係の変容を促そうと考えていることが示唆された。本年度は,計画を一部変更しつつ研究を実施した。結果,本年度は一連の研究の中核となる一定の知見を得ることができた。まず,仲良しを形成した後に幼児が抱えうる人間関係上の葛藤に関する検討を実施した。これは保育者による仲間関係の「ほぐし」の必要性の一端を示唆するものである。成果は,論文として掲載された。また,“親密すぎる"二者関係を「ほぐし」ていく,保育者の援助方略のプロセスと特徴について検討した。結果,「ほぐし」の援助方略を,保育者自身の実践経験に裏づけられた語りから描き出すことができた。この成果は本年度,国内外の学会にて発表した。それに加えて,本研究課題と関連する研究の論文掲載や,学会発表等を継続して実施した。以上の取り組みを通して,次年度の検討課題が明確になってきたことから,本研究課題はおおむね順調に進展していると評価できる。次年度は特に,本年度で得られた知見をもとに,保育実践を通した「ほぐし」のプロセスを検討していく。保育者たちは保育実践におけるどのような時期に,いつも一緒にいようとする幼児の仲良し関係が“親密すぎる"として気になるのか,またどのような契機を利用しつつ関係のほぐしを促しているかを,幼稚園における実践のプロセスと関連づけて把握する。このことにより,わが国の保育における,仲間関係のダイナミズムの一端を描き出すことを目指す。また,得られた研究結果は随時,学会発表および論文投稿を進めていく。

結果,本年度は一連の研究の中核となる一定の知見を得ることができた。まず,仲良しを形成した後に幼児が抱えうる人間関係上の葛藤に関する検討を実施した。これは保育者による仲間関係の「ほぐし」の必要性の一端を示唆するものである。成果は,論文として掲載された。また,“親密すぎる"二者関係を「ほぐし」ていく,保育者の援助方略のプロセスと特徴について検討した。結果,「ほぐし」の援助方略を,保育者自身の実践経験に裏づけられた語りから描き出すことができた。この成果は本年度,国内外の学会にて発表した。それに加えて,本研究課題と関連する研究の論文掲載や,学会発表等を継続して実施した。以上の取り組みを通して,次年度の検討課題が明確になってきたことから,本研究課題はおおむね順調に進展していると評価できる。次年度は特に,本年度で得られた知見をもとに,保育実践を通した「ほぐし」のプロセスを検討していく。保育者たちは保育実践におけるどのような時期に,いつも一緒にいようとする幼児の仲良し関係が“親密すぎる"として気になるのか,またどのような契機を利用しつつ関係のほぐしを促しているかを,幼稚園における実践のプロセスと関連づけて把握する。このことにより,わが国の保育における,仲間関係のダイナミズムの一端を描き出すことを目指す。また,得られた研究結果は随時,学会発表および論文投稿を進めていく。
水素過濃燃焼を用いたCO_2フリーガスタービンの開発研究

天然ガスあるいは将来的には石炭ガス化ガスを燃料とする新しい概念に基づいたケミカルガスタービンシステムを提案している。そこで、本研究では、燃料として水素をこのケミカルガスタービンに適用することを考え、そのシステム構成について検討するとともに、燃焼器、耐熱材料の要素技術についてそれぞれ検討した。燃料過濃燃焼によって作られる高温還元雰囲気中におけるC/Cコンポジットの劣化特性と劣化の抑制効果に関して実験的検討をした。そこで、燃料過濃なメタン/空気予混合燃焼を行い、その燃焼場中におけるC/Cコンポジットの重量変化の測定および、SEMによる表面観察を行い、その劣化特性についての基礎的検討を行った。実験は、メタン/空気予混合燃焼によって作られる高温還元性雰囲気中にC/Cコンポジットを設置し、所定の時間経過後、試料重量変化の測定およびSEMによる試料表面の状態の観察を行った。高温還元雰囲気における、C/Cコンポジットおよび黒鉛の単位表面積・単位時間あたりの重量減少に対する温度の影響について検討した結果、C/Cコンポジット,黒鉛ともに温度の上昇に伴いその劣化速度は増加していることがわかった。1330K以下では、C/Cコンポジット,黒鉛の両者共に当量比が大きいほど劣化速度が小さくなることがわかった。一方、高圧過濃燃焼器の開発のための基礎として、石英製常圧同軸流拡散燃焼の基礎特性について実験的に検討した。燃焼ガス温度は、径0.1mmのRタイプの熱電対を燃焼器上部から挿入し測定した。また、燃焼ガスは燃焼器上部から石英製水冷プローブ(外径10mm)を挿入し吸引サンプリングした後、TCDガスクロマトグラフグラフおよびNOxメーターで、ガス組成を分析した。また、紫外光対応のイメージインテンシファイヤー付き高速度ビデオ(Kodak,model UVX,感度波長域160740nm(対ピーク感度10%))を用いて、燃焼中の火炎形状を直接観察した。過濃燃焼中におけるガス温度分布およびNOx分布の測定結果、温度分布より等量比を変化させると、過濃燃焼特有の上開き火炎を徐々にはっきりと形成するようになることがわかった。また、NOx分布分布の傾向は温度分布と良く対応していた。当量比1.2の場合、軸を中心としてNOxが多く生成しているのに対し、当量比が大きくなるに従い半径方向にほぼ均一に生成することがわかった。高速度ビデオを用いて過濃燃焼火炎中のOHラジカル挙動(観察波長域306.4±10nm)を観察した結果、当量比が増大するにつれて、軸方向に対する火炎縁の傾きが大きくなることがわかった。
粉砕技術による難処理廃棄物の非加熱分解とその実用化プラントの設計に関する研究

本研究は、メカノケミカル(MC)法により有害廃棄物の非加熱無害化処理法を提案し、その実用化のための装置スケールアップ法の指針を示し、資源の有効利用、環境保全に貢献することを目指している。すなわち、まずPTFE、HBBなどの難燃性ポリマーと添加剤(CaO,SrO等)を混合粉砕することにより、非加熱で脱ハロゲン化が可能であることを示した。さらに、MC法を大型化、最適化を行うための検討として、La_2O_3+Co_2O_3→2LaCoO_3のMC固相反応系を対象に、種々の大きさの遊星ボールミルを用いて粉砕実験を系統的に行うとともに、DEM(離散要素法)を用いたコンピュータシミュレーションにより、粉砕過程における媒体の衝突エネルギーを求め、MC実験との関連性を示した。その結果15mmボールを用い、小型遊星ボールミルにより700rpmで3時間粉砕で合成可能である上記反応系は、シミュレーションにより算出される垂直方向の衝突エネルギーを評価することにより、他の粉砕条件(ボール径、回転速度の異なる条件)で反応完了時間の予測ができた。さらに、実験室レベルの装置での大型化においても、反応の最適化が達成された。これまで他の粉砕条件で反応を再現することが難しく、装置のスケールアップが困難であったものが、シミュレーションにより算出される垂直方向の衝突エネルギーを考慮することにより達成可能とした。しかし、ボール径が極端に小さな条件、あるいは、回転速度が非常に小さい条件では、試料に与える総エネルギーが必要条件を満たしていても、反応は進行しない。これは、1回の媒体衝突のもつエネルギーが極端に小さいためであり、反応には一定レベル以上のエネルギーが必要であることがわかった。このことにより、MC法の大型化には、垂直方向の衝突エネルギーの総量とそのエネルギー密度(分布)が非常に重要であることを示した。
新しい抗AIDS剤に対する薬剤耐性株の樹立とその分子生物学的解析

昨年度から引き続き,本重点領域研究では,現在臨床応用を目指して開発が進められている,非核酸逆転写酵素阻害剤のHEPT誘導体について,薬剤耐性ウイルスの試験管内樹立と,そのウイルス学的および分子生物学的解析を試みた。その結果として,得られた耐性ウイルスの薬剤に対する感受性では,HEPTを含むその他の非核酸逆転写酵素阻害剤に対して,全て交叉耐性を示すが,AZTやDDIのような既存の抗AIDS核酸誘導体に対しては,全く耐性を示さないことが明らかになった,更にわれわれはこれらの結果を基にして,HEPT誘導体とAZTとの併用療法の可能性について検討した。HEPT誘導体の一つであるMKC-442と同時にAZTを用いると,継代を60日以上続けてもウイルスの増殖は認められず,併用による耐性ウイルスの誘導は非常に難しいと思われた。AZT耐性株を用いて,MKC-442耐性ウイルスの誘導を試みると,MKC-442およびAZTの両方に耐性を示すHIV-1を誘導することが可能であったが,このウイルスのAZTに対する感受性は,もとのAZT耐性株と比較してかなり回復していた。これらの結果は,in vivoにおける両者の併用療法の有用性を示唆するものと考えられる。このウイルスの逆転写酵素におけるアミノ酸の変異を検討すると,通常はMKC-442耐性株は親株と比較してTyr^<181>→Cysの変異が共通して認められるが,AZT耐性HIV-1から誘導したMKC-442耐性株にはTyr^<181>→Cysの変異は見られず,その他のアミノ酸変異がMKC-442に対する耐性に寄与していると思われた.以上の研究結果を含め,研究代表者は今年度の本重点領域研究においてなされた成果を,国際核酸ラウンドテーブル(ベルギー国)および抗ウイルス化学療法研究会において発表するとともに,数編の欧米科学雑誌において公表した.昨年度から引き続き,本重点領域研究では,現在臨床応用を目指して開発が進められている,非核酸逆転写酵素阻害剤のHEPT誘導体について,薬剤耐性ウイルスの試験管内樹立と,そのウイルス学的および分子生物学的解析を試みた。このウイルスの逆転写酵素におけるアミノ酸の変異を検討すると,通常はMKC-442耐性株は親株と比較してTyr^<181>→Cysの変異が共通して認められるが,AZT耐性HIV-1から誘導したMKC-442耐性株にはTyr^<181>→Cysの変異は見られず,その他のアミノ酸変異がMKC-442に対する耐性に寄与していると思われた.以上の研究結果を含め,研究代表者は今年度の本重点領域研究においてなされた成果を,国際核酸ラウンドテーブル(ベルギー国)および抗ウイルス化学療法研究会において発表するとともに,数編の欧米科学雑誌において公表した.
分子シャペロンによる細胞内ストレス制御の分子基盤解明とその糖尿病治療への応用

インスリン作用臓器いおいて分子シャペロンであるBiPやHSP72を発現導入することで、in vitroおよびin vivoにおいて糖代謝改善効果および小胞体ストレス耐性を認めた。逆に、BiPやHSP72を発現低下させるとインスリン抵抗性や代謝異常、小胞体ストレスへの耐性低下を招く結果となった。遺伝子発現解析ではHSP72導入にてAMPK, PGC-1a, Sirt1の発現増強を認め、代謝改善効果のeffectorである可能性が示唆された。インスリンの標的臓器である肝臓、筋肉、脂肪、およびインスリン産生細胞である膵β細胞の各々のcell lineにおいてBiPおよびHSP72を導入あるいはノックダウンし、高血糖状態あるいは小胞体ストレス環境下で細胞機能が改善されるか否かを検討する。2。これらの細胞を高血糖で、あるいはERストレスを誘導するthapsigargin(TG)やtunicamycin(TM)で刺激し、その際に認められるインスリンシグナルやインスリン分泌能力の変化をcontrolとBiPand/orHsp72誘導もしくはノックダウン細胞とで比較している。3。小胞体ストレスによる細胞死・細胞機能低下を抑制できるか否か検討している。肝臓および膵β細胞において時期特異的にCreを発現できるマウスラインを確立する(Alb-CreER,RIP-CreER)。これにCre recombinase作用下でBiPやHsp72発現を誘導できるマウス(CAG-CAT-BiP,CAG-CAT-Hsp72)と交配し、tamoxifen投与によって時期特異的・臓器特異的にBipやHsp72を過剰発現できるマウスラインを樹立する。現在、交配によりTgマウスラインを樹立しつつある。研究1(in vitro)インスリンの標的臓器である肝臓(HepG2)、筋肉(C2C12)、脂肪(3T3-L1)、およびインスリン産生細胞である膵β細胞(MIN6)の各々の細胞株において分子シャペロンであるBiPもしくはHSP72を過剰発現あるいはsiRNAを用いてノックダウンした。BiPを導入した細胞群においては、明らかなインスリンシグナルの改善は認めなかったが、HSP72を過剰発現させた細胞では高血糖環境下でのインスリン作用低下現象が回復した。また小胞体ストレス耐性に関してはBiP, HSP72どちらの導入も、tunicamycinやthapsigargin刺激における抵抗性を示した。逆にノックダウン系では、反対の現象、すなわちインスリン感受性の悪化と小胞体ストレス耐性の低下を認めた。遺伝子発現解析にては、AMPK, PGC-1a, Sirt1の発現増加を認めた。研究2( in vivo)RIP (rat insulin promotor)あるいはalbuminの下流で変異リガンド結合ドメインを持つエストロゲン受容体下にCreを発現できるトランスジェニックマウスを作成し、系統を維持に至った。さらにCreの作用でCAT配列をを削除し、BiPもしくはHSP72を時期・組織特異的に過剰発現できるfloxマウスも作成した。これらのマウスの交配を行い、糖尿病を誘発する刺激(高脂肪食・高フルクトース食・GTGによる摂食中枢破壊肥満モデルなど)を行って、耐糖能・インスリン抵抗性などの代謝レベルの実験を行っていく予定である。研究2(in vivo):CAG-CAT-BiPマウスラインにおけるCre制御下でのBiP発現が十分にはではないため、臓器特異的発現の方法を検討中である。またRIP-CreERではtamoxifen投与前からCre活性化が認められるなどの問題点が指摘されており正確な発現制御が困難と判断した。具体的にはIn vivo JETPEIを用いて内臓諸器官全てに発現させる方法と、肝臓特異的にアデノウイルス(尾静脈により)を用いて発現増強を行う方法を試行している。in vitro,in vivo実験とも、概ね当初の予定どおり進行している。25年度が最終年度であるため、記入しない。研究1(in vitro)は予定通りに進捗している。研究2(in vivo)は、マウスにおける発現制御系に問題点があったが、別の手法により概ね当初の目的に近づけると予想している。in vitro実験は、問題なく遂行可能と考えられる。in vivoではマウスライン樹立後に、正しく目的の蛋白が過剰に適切な臓器に発現できているかの確認が重要である。時期特異的・臓器特異的な発現パターンを確認する作業に時間を要する可能性がある。複数の系統を確立し、最も発現効率の高いラインを選択する必要がある。具体的にはIn vivo JETPEIを用いて内臓諸器官全てに発現させる方法と、肝臓特異的にアデノウイルスを用いて発現増強を行う方法を試行している。