hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
カーボンナノチューブ配線上でナノデバイスとして動作する平面分子の電気特性評価

SWCNT/ポルフィリン分子複合体では、SWCNT上ではI-V曲線が原点対象になった一方、ポルフィリン集合体上では、静電極側で電流量が抑制され、整流デバイスとして働くことがわかっている。そこでドナー性を示すポルフィリンに対し、分子をアクセプター性を有するナフタレンジイミド(NDI)に変化させることにより、整流方向の反転など電流特性に大きな変化が期待され実験を行った。SWCNT/ジプロピル(Pro-)NDIから得られたI-V曲線を調べた結果、SWCNTは金属的伝導特性を示すのに対し、吸着分子Pro-NDIを通すと0V付近でプラトーな部分が出現することから半導体的伝導特性に変化した。ここで、エネルギーギャップは約1.3eVであった。側鎖をPro-NDIから少し変更したジノニル(No-)NDIから得られたI-V曲線を調べた結果、小さいバンドギャップを有する半導体的SWCNTが、分子の吸着により、大きなバンドギャップを呈し、かつ整流作用も現れた。分子の厚みが大きいほど整流性も大きいことも確認された。これらの違いは側鎖の影響というよりは、SWCNTの金属性・半導体性の違いにより出現したものと考えられる。Pro-NDIとNo-NDIを用いた場合、再現良く金属性あるいは半導体性SWCNTが取り分けられていた。側鎖の違いにより、伝導様式の異なるSWCNTの取り分けが可能であるならば非常に興味深い。電極を変えることにより、整流性が高まったものが確認された。また、p-n接合についてはトランジスター効果の兆候が見られた。これらの結果をまとめると、ナノデバイスの発展が期待でき、今後もさらに分子種を変え測定を継続することが必要と考える。これまで用いてきたポルフィリンと今回用いたナフタレンジイミドとは同じ平面分子ではあるが、π電子の電子状態が異なることから、SWNTへの吸着状態、SWNT上での電気特性は異なると考えられていた。しかしながら、実際にはポルフィリンの際と同じ整流挙動が観測された。これは、カンチレバー金属と分子の接触界面で分極が発生するが、その分極がポルフィリンとナフタレンジイミドで同じ方向で起きることに起因すると考えられる。更に強い電子アクセプター性を有する分子と仕事関数の小さい金属の組み合わせでは分極が反転するとの報告があることから、恐らく整流性も反転するのではないかと考えられ、今後の研究が期待される。また、冷却システム温度制御装置を用いて試料温度を変化させた際の伝導特性測定も行なったが、室温との優位な差は観測されなかった。
サブミクロン粒子の高感度・個別連続分析(-ICP質量分析法とレーザー光散乱法の複合分析システムの開発-)

誘導結合プラズマ質量分析法を用いて、大気中エアロゾル粒子中の元素量を個別に連続的に測定するシステムを開発してきた。本研究では、質量分析装置からの出力信号を高速デジタル処理することによりイオン検出量の時間的変化を高時間分解能で計測する事を実現し、その結果、感度の向上とともに、プラズマ内における粒子のイオン化挙動の微妙な変化を計測することが可能になった。アセンブラ処理などの高速デジタル処理によって、チャンネルトロンからのパルス信号を一定時間毎に計数処理し、メインメモリに一時的に蓄えた後、ハードディスクに保存する。その結果、最短20マイクロセカンドの時間分解能で過渡的な信号を追跡できるようになった。このシステムによって理想的には約1fgの検出限界が達成できることが確認された。1.エアロゾル粒子個別分析システムを応用し、個別細胞中微量金属元素を分析するシステムを開発した。液中に分散させた生物細胞を空気圧式ネブライザーで噴霧し、乾燥空気中で乾燥させた後、プラズマ内に直接吸引導入する。プラズマ内で細胞中の目的元素から生じたパルス状の発光信号が電気信号に変換され、対数増幅器などを通した後、波高分析器にかけられ、細胞中元素量の分布がCRT上に表示される。このシステムを用いて、人の内皮細胞、膵臓細胞、マウスの織維芽細胞などの生物細胞中カルシウム元素の検出に成功した。2.ICP質量分析装置を用いて個々のエアロゾル粒子を分析するシステムを開発した。ICP発光分光分析装置を用いたエアロゾル粒子個別分析システムでは、元素検出法として発光分光分析法を用いていたため、感度の点で問題があった。ICP発光分光分析法により2、3桁高感度なICP質量分析法を粒子個別分析システムと組み合わせることにより、システムの検出限界が著しく向上した。3.ICP質量分析法を用いたエアロゾル粒子個別分析システムにより、亜鉛や鉛をフェムトグラムレベルで検出できることを確認した。しかしながら、単分散粒子を計測した場合でも、信号が大きく分散する問題点があった。操作条件を最適化することにより、信号の分散を減ずることができた。
ナノカーボン材料を用いたフレキシブルペロブスカイト太陽電池の開発

ペロブスカイト太陽電池は、太陽光発電技術の分野において世界的な注目を集めている。高温熱処理を用いるペロブスカイト太陽電池は、最高で変換効率22%超の報告がある。しかし、材料によって高温処理や長期安定性を持たないの欠点である。本研究では、電気特性・耐久性・機械特性に優れるナノカーボン材料(グラフェン、カーボンナノチューブCNT、フラレーン)を導入し、低温・溶液プロセスを用いてペロブスカイト太陽電池を開発した。ナノカーボン材料の分散液を製膜し、膜の表面やペロブスカイト膜との界面の制御技術を開発した。CNTとグラフェンの配合比率を変えることで、太陽電池の光電変換効率が大きく変化することを解明した。近年、有機・無機ペロブスカイト太陽電池は次世代太陽電池として注目されている。ペロブスカイト太陽電池の高耐久性を実現するためには電極材料および界面材料が重要であることが明らかである。本研究の目的は、ナノカーボン材料を用いることで、耐久性をもつペロブスカイト太陽電池を開発する。耐屈曲性・環境安定性にも優れるCNT・グラフェンを活用することで、低コストかつ高信頼性のフレキシブルペロブスカイト太陽電池を目指している。H28年度は、CNT・グラフェンの分散液などを製膜し、膜の表面やペロブスカイト膜との界面の制御技術を開発した。作製したCNT・グラフェン薄膜の疎水性により、ペロブスカイト前駆体溶液がCNT・グラフェン薄膜へ浸潤は困難であることが分かった。CNT・グラフェンの分散液中、CNTの含量が増加すると疎水性が強くなる傾向である。そして、作製したCNT・グラフェン薄膜をプラズマ処理することで、薄膜の疎水性を抑えることができた。更に、グラフェン中CNTの含有量を制御することにより、ペロブスカイト薄膜の平滑度をコントロールすることに成功した。一方、CNTの含有量により、薄膜の導電性が変化し、太陽電池の効率への影響も確認された。H29年度の研究計画の予備検討として、薄膜の上に電子輸送層など(PCBM、BCP)を製膜し、デバイスの作製を試みた。これらの結果から、ナノカーボン材料とペロブスカイト薄膜の接触界面が非常に重要であることが明らかになり、その検証が現在行っている。次年度は、さらに成膜条件の検討を行って、フレキシブル太陽電池を試作する。デバイス作成に関しては、一部H29年度の計画を本年度に前倒しで行った。一方、本年度の目標に向け、検討を開始したところ、CNTの疎水性の影響を受け、平滑なペロブスカイト膜を得ることが困難だった。成膜性についての課題が見いだされ、現在さらに成膜条件の検討を行っている。昨年度は、作製したカーボンナノチューブ(CNT)・グラフェン薄膜をプラズマ処理することで、薄膜の疎水性を変化させることができた。今年度は、CNT・グラフェン薄膜を活用し、積層構造のペロブスカイト太陽電池の作製を行い、素子の性能を調べった。具体的には、CNT・グラフェン薄膜の上、ペロブスカイトの前駆体溶液をスピンコート法により製膜した。この薄膜ペロブスカイトの上にPCBM/BCP電子輸送層等を溶剤法で製膜し、デバイスを完成した。完成したデバイスについて、電流ー電圧曲線と光電流の外部量子効率(IPCE)特性を測定した。その結果、CNTの添加により、薄膜の導電性の向上が見られるが、添加量の増加と共に、ペロブスカイトの薄膜の平滑度が落ちていき、素子の性能悪化を引き起こすことが観察した。以上の結果から、導電性と平滑度がトレードオフの関係だと分かった。そして、CNTとグラフェンの配合比率を変えることで、素子の光電変換効率が大きく変化する。CNTとグラフェン配合を制御することで、素子の光電変換効率の最大化に必要な配合比率を見つけ出した。上記の素子作製は、溶液法とスピンコート法を用いているから、印刷技術によって製造できるため、低価格化が期待される。引き続き光電変換効率の最大化及びプロセスの最適化を行うことで、ペロブスカイト太陽電池の早期の実用化を目指します。本年度究明したCNT・グラフェン薄膜の疎水性制御技術を用い、今後ナノカーボン材料とペロブスカイト薄膜の界面を上手く制御する。さらに成膜条件の検討を行って、フレキシブル太陽電池を開発する。また、太陽電池の効率と安定性にまだ課題があり、太陽電池のコストもまだ高い。今後、高効率且つ安定性の高い太陽電池の開発に注力する一方、廉価なナノカーボン太陽電池の実用化を推進する。29年度が最終年度であるため、記入しない。デバイス関連化学29年度が最終年度であるため、記入しない。
新規エキソン1βを含むPDGFRαmRNAの発現制御と機能解析

我々は、従来報告されているヒト血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)のmRNA(PRmRNA1)とは異なった5'非翻訳領域(exon 1β)を有する新しいPDGFRmRNA(PRmRNA2)を見出した。また、PRrnRNA2はPDGFR遺伝子のintron1として報告されている配列中から転写され、その発現は転写因子E2F-1によって制御されていることを種々のin vitroアッセイ系を用いて示した。そこでE2F-1によりPRmRNA2の発現が細胞内で誘導されるかを、ヒト大腸がんSW480およびヒト食道がんEC17細胞を用いて検討した。その結果、E2F-1単独ではPkmRNA2の発現は誘導されなかったが、DNA脱メチル化剤5-azacytidineおよびピストン脱アセチル化酵素阻害剤trichostatin A存在下でE2F-1によりPRmRNA2の発現のみが誘導された。このことから、PRmRNA2の発現制御にはE2F-1だけでなくエピジェネティック制御も関与していることが明らかとなった。複数のプロモーターにより制御されている遺伝子の発現は、組織や時期特異的であることが知られている。ヒトでの解析は困難であるため、ヒト同様E2F-1により制御されているマウスPRmRNA2の組織・時期発現パターンをreal-time PCRにより検討した。その結果、PRmRNA1の発現は様々な成体組織やembryoにおいて検出されたのに対し、PkmRNA2の発現はembryo特異的であった。このことから、PRmRNA2は個体の発生や分化において重要な役割を果たしている可能性が示唆された。現在、これらの成果をまとめ、2報の原著論文に投稿中である。申請者らはCyclinD1の過剰発現によってPDGFRαの発現が上昇し、またE2F1によって転写が活性化される新規のエキソン1βの存在を見出した。これまで明らかにしてきたPDGFRαの転写制御機構はヒトのPDGFRαを用いたものだった。エキソン1βを含むPDGFRαの生理的意義を解析するためにはノックアウトマウスを用いることが有効である。そのためにまず、マウスPDGFRα遺伝子にもエキソン1βが存在し、さらにエキソン1βを含むマウスPDGFRαの転写がE2F1によって制御されていることを明らかにすることとした。ヒトPDGFRαのエキソン1βの塩基配列をもとにマウス・エキソン1βの存在をホモロジー検索したところ、エキソン1βの存在を示唆する塩基配列を見出した。そこで5'RACEとRNaseProtectionアッセイを行った結果、既報のエキソン1の転写開始点下流+768から+1355までの位置にエキソン1βが存在していることが明らかとなった。次にマウスNIH3T3細胞のゲノムDNAより+192より+843の領域をクローニングし、その下流にルシフェラーゼ遺伝子を連結させたコンストラクトを作製、E2F1によって転写が活性化するかをルシフェラーゼレポーターアッセイによって検討した。その結果、マウスPDGFRαのエキソン1βの転写もE2F1によって活性化した。さらに、EMSAとChIPアッセイによってPDGFRαの+711から+718の領域にE2F1が直接結合することでPDGFRαの転写を活性化させていることが明らかとなった。最後に、内在性のPDGFRαの転写もE2F1によって制御されていることを検討するために、E2F1のドミナントネガティブ変異体を用いた。DNAとは結合できるが転写活性化ドメインを持たないE2F1(1-368)をコードするプラスミドをNIH3T3細胞に遺伝子導入するとエキソン1βを含むPDGFRα蛋白質の発現量が減少した。以上の結果より、マウスPDGFRαのエキソン1βもE2F1によって制御されていることが明らかとなった。
Muse細胞を用いた中枢神経治療のための研究基盤構築

Muse細胞は生体に存在する自然の多能性幹細胞であり、腫瘍性を持たない。安全性と組織修復性を両立した珍しい細胞であり、幹細胞治療の有力なソースとして注目されている。我々は脳梗塞動物モデルにおいてMuse細胞が生着、分化した神経回路を再建することを示してきた(Stem Cells, 2016; Stroke, 2017)。本研究の目的は、寝たきりの大きな原因で、社会的問題となっている中枢神経疾患に対し、Muse細胞による局所修復・機能再建治療を幅広く開発する研究基盤を形成することである。Muse細胞治療により失われた神経機能を回復することにより、寝たきり患者の減少、患者及び家族の生活の質の向上、医療費削減等においてきわめて大きな社会的波及効果が生じると考えられる。当初の計画通り、Muse細胞の分離法改善、Muse細胞製剤開発体制整備、脳梗塞以外の適応疾患の3点を継続して行ったが、Muse細胞の製剤開発については、伴走企業で他家移植用製剤開発が進んでいるため、優先順位を落とし、脳梗塞に引き続く適応疾患の開発を積極的に行った。Preliminaryな結果ではあるが、脊髄損傷等の動物モデルにおいてもMuse細胞による神経症状改善を認め、脳梗塞以外への適応の十分現実的であると考えられた。Muse細胞による治療メカニズムに関しても、細胞のトラッキングなどの試験を追加し、脳への集積、その他全身臓器への集積の有無などの詳細を検討中である。これらの成果にも基づき、脳梗塞に対する臨床での治験も開始するに至った。脳梗塞以外の適応疾患探索も進んでおり、また脳梗塞の治療メカニズムの詳細な解析も順調に進行している。製剤開発の優先順位を落としたが、企業側で製剤開発が進むこととなったため、より臨床応用に向けて加速したと考えられる。現在順調に開発が進んでいるため、当初の計画通り、メカニズムの詳細確認や新規適応疾患模索目的に動物実験を行う。また、Muse細胞の分離法改善も継続して探索していく。自前のMuse細胞の製剤開発については、伴走企業で他家移植用製剤が開発され、治験に入ったため、企業が開発した製剤が使用できない特定の状況以外では必要ない状況になった。企業治験の対象にならないような疾患の治療の可能性を考え引き続き開発は継続するが、新たな適応疾患を発見することのほうが重要性が高いため、そちらに重点を置いて開発を継続する方針とした。我々は脳梗塞動物モデルにおいてMuse細胞が生着、分化し神経回路を再建することを示してきた。本研究の目的は、寝たきりの大きな原因で、社会的問題となっている中枢神経疾患に対し、Muse細胞による局所修復・機能再建治療を幅広く開発する研究基盤を形成することであり、本年度は、Muse細胞自家移植を目指し開発を行ってきたが、伴走企業でGMP基準の他家Muse細胞製剤の開発が進行するとともに、他家移植が現実的になってきた。そのため、Muse細胞治療の臨床応用を加速するために、脳梗塞の研究を継続しながらも、それに続く適応としての脊髄損傷、パーキンソン病や頭部外傷、脳出血等の疾患に対しての前臨床試験をより重要と考えた。特に、社会的需要が大きい脊髄損傷について、Muse細胞、間葉系幹細胞および対象群を設定してMuse細胞の治療効果を検証した。Preliminaryながら脊髄損傷後に、Muse細胞を静脈内投与るることにより、神経機能の改善が得られた。脳梗塞については、梗塞モデルを作成し、Muse細胞を静脈内投与した。Muse細胞は移植後早期から病変部に遊走し、2-3か月後にも生着・分化することが確認された。非細胞治療群と比較して、Muse細胞治療群では有意に神経機能の改善が得られた。また、移植した細胞による局所での腫瘍形成や異所性生着は生じていなかった。Muse細胞自家移植に関しては、他家移植製剤にめどが立ってきたことを考慮して優先度を下げているが、Muse細胞分離用の新規抗体が開発されたことなどから、細胞品質管理がより容易になると考えられる。非臨床POC取得に関しては、脳梗塞以外にも脊髄損傷などで成果が挙げられ始めており、順調な進捗と考える。Muse細胞による治療

メカニズムに関しても、細胞のトラッキングなどの試験を追加し、脳への集積、その他全身臓器への集積の有無などの詳細を検討中である。これらの成果にも基づき、脳梗塞に対する臨床での治験も開始するに至った。脳梗塞以外の適応疾患探索も進んでおり、また脳梗塞の治療メカニズムの詳細な解析も順調に進行している。製剤開発の優先順位を落としたが、企業側で製剤開発が進むこととなったため、より臨床応用に向けて加速したと考えられる。現状で順調な進捗を示しているため、脳梗塞、脊髄損傷等先行しているものについては治験や臨床研究に導出し、他の疾患は前臨床POC取得を目指す方針を継続予定である。現在順調に開発が進んでいるため、当初の計画通り、メカニズムの詳細確認や新規適応疾患模索目的に動物実験を行う。また、Muse細胞の分離法改善も継続して探索していく。自前のMuse細胞の製剤開発については、伴走企業で他家移植用製剤が開発され、治験に入ったため、企業が開発した製剤が使用できない特定の状況以外では必要ない状況になった。企業治験の対象にならないような疾患の治療の可能性を考え引き続き開発は継続するが、新たな適応疾患を発見することのほうが重要性が高いため、そちらに重点を置いて開発を継続する方針とした。
高解像度内圧計と管腔内インピーダンス測定による新たな嚥下機能評価法の開発

高解像度内圧計による嚥下圧検査(HRM)は嚥下器官の収縮力を直接測定でき、詳細な嚥下動態の評価に有用であるが、食塊の動きが見えないという欠点がある。近年開発された管腔内インピーダンス測定(IMP)は、通過物の電気的抵抗とその変化を捉えることにより、食塊の通過の状況を評価できるため、嚥下機能の新しい検査法となる可能性がある。さらに、HRMとIMPは同時測定が可能であり、被爆のリスクも無いため被検者の負担は少ない。しかし、現在IMPを用いた嚥下咽頭期の評価はほとんど行われておらず、その評価法も一定していない。本研究ではHRMとIMPを用いた新たな嚥下機能評価法を確立する。
チロシナーゼ遺伝子上流領域を組み込んだアデノウイルスベクターの開発

アデノウイルスベクターを用いて、p53蛋白質群がメラノーマ細胞株にアポトーシスを誘導することを確認し、チロシナーゼプロモーターによって発現するp53蛋白質群を用いてメラノーマに対する遺伝子治療の基礎的研究を行った。1)6株のヒトメラノーマ細胞株のうち、1株(70W)のみにp53のミスセンス変異を見い出した。6株中、3株(SK-mel-23,SK-mel-118,70W)にp53蛋白質群によるアポトーシス誘導を認めた。すなわち、p53蛋白質群は、変異型だけでなく野生型p53を発現するメラノーマ細胞にもアポトーシスを誘導した。p53ファミリーのなかでも、p51Aがメラノーマ細胞に最も強いアポトーシス誘導活性を示した。p51Aを発現するSK-mel-118細胞にのみ、明らかなCaspase3の活性化を認めた。2)チロシナーゼはメラニン合成過程の最初のステップで働く酵素で、メラノサイト特異的に転写され発現する。チロシナーゼ遺伝子の5'上流配列3.6キロ塩基対(kb)の配列を決定し、この3.6kbのチロシナーゼプロモーターをp53とp51Aの上流に結合した組み換えプラスミド(p3.6-p53,p3.6-p51A)を作製した。さらに、これらの転写単位を組み込んだアデノウイルスを作製した。p3.6-p53はメラノーマ細胞に細胞死を誘導したが、p51Aは逆にメラノーマ細胞の増殖を促進した。すなわち、p51Aは発現量によってメラノーマ細胞の増殖に対し異なる効果を示すことが示唆された。以上の結果から、p53蛋白質群のなかでは、p51Aがメラノーマの遺伝子治療に有用であることが示唆されたが、メラノサイト特異的な高発現にはさらなる工夫が必要であると考えられた。初年度は、1)p53ファミリーとチロシナーゼ遺伝子をアデノウイルスベクターに組み込み、メラノーマ細胞のアポトーシス誘導について解析した、また、2)チロシナーゼ遺伝子の上流域3.6キロ塩基対をクローニングし、この配列を組み込んだアデノウイルスベクターの作製を進めている。1)についてこれまでの研究成果を要約する。p53ファミリーに属するp73α,p73β,p51A,p51Bを発現する組み換えアデノウイルスを作製し、これらp53ファミリーメンバーの転写活性化能、細胞増殖抑制能、アポトーシス誘導能について比較し、以下の結果を得た。検討したメラノーマ細胞6株のうち、変異p53を含む細胞株は1株(70W)だけであったが、p53ファミリーは70W以外にも野生型p53を発現する2株(SK-mel-23とSK-mel-118)にも明らかな細胞死を誘導した。p51Aはメラノーマ細胞に対し、p53,p73α,p73β,p51Bよりも強いアポトーシス誘導能を示した。アポトーシスに関係するとされる細胞蛋白質p21,Bcl-2,Baxをウェスタンブロット法で解析したが、p53ファミリーの発現前後で明らかな変化は認められなかった。p53ファミリーの細胞増殖抑制能とp21発現誘導能を解析した結果、細胞死を誘導するためのp73およびp51の標的遺伝子はp53標的遺伝子とは異なる可能性が示唆された。チロシナーゼ遺伝子をアデノウイルスベクターに組み込み、各種の癌細胞株に導入してメラニン合成と細胞増殖に対する効果を検討した。チロシナーゼの発現によりメラノーマ細胞を含めて検討したすべての細胞にメラニン合成と細胞死が誘導された。

この結果により、チロシナーゼプロモーターを結合してメラノーマ特異的にチロシナーゼを発現する組み換えアデノウイルスはメラノーマの遺伝子治療に応用できると思われた。p53ファミリーを発現するアデノウイルスを用いて、メラノーマ細胞株に対する遺伝子治療の基礎的研究を行った。1)p53ファミリーp53、p51A、p73βの各cDNAをPCRによって合成し、ヒトサイトメガロウイルス初期プロモーターにより発現する組み換えアデノウイルスを作製した。6株のヒトメラノーマ細胞株のp53を酵母の機能的アッセイ法により解析した結果、6株中1株(70W)のみにp53のミスセンス変異を見い出した。組み換えアデノウイルスを用いて細胞死の誘導を検討した結果、6株中、3株(SK-mel-23,SK-mel-118,70W)にp53ファミリーによるアポトーシス誘導を認めた。すなわち、p53ファミリーは変異型だけでなく野生型p53を発現するメラノーマ細胞にもアポトーシスを誘導した。p53ファミリーのなかでも、p51Aがメラノーマ細胞に最も強いアポトーシス誘導活性を示した。p51A発現SK-mel-118細胞に明らかなCaspase3の活性化を認めたため、デイファレンシャルデスプレイを用いて、p51AによりSK-mel-118細胞に発現誘導される細胞遺伝子のクローニングを行ない、いくつかのcDNAを得た。2)チロシナーゼはメラニン合成過程の最初のステップで働く酵素で、メラノサイト特異的に転写され発現する。チロシナーゼ遺伝子の5'上流配列3.6キロ塩基対(kb)の配列を決定し、この3.6kbのチロシナーゼプロモーターをp53、p51A,およびアデノウイルスE1Aの上流に結合した組み換えプラスミド(p3.6-p53,p3.6-p51A,p3.6-E1A)を作製した。さらに、これらの転写単位を組み込んだアデノウイルスを作製した。p3.6-E1Aとp3.6-p53はメラノーマ細胞に細胞死を誘導したが、p51Aは逆にメラノーマ細胞の増殖を促進した。すなわち、p51Aは発現量によってメラノーマ細胞の増殖に対し異なる効果を示した。
自閉症スペクトラム障害児における顔情報の処理に関する実験心理学的研究

自閉症者の抱える社会的コミュニケーション上の困難を実験的に捉え、療育に繋がる基礎データを提出することを目指した。研究の結果、定型発達者がアイコンタクトへ気づきやすく、顔でない物であってもその物の「顔らしさ」へ注意を向けると顔処理に関連する大脳皮質の反応(事象関連電位)が促進されるのに対し、自閉症者ではそれらの効果が見られないことがわかった。しかし、実際場面では自閉症者も他者の視線を追い、また、アイコンタクトを確立することで、模倣(まね)が促進されることが明らかになった。平成24年度は、自閉症者と定型発達者を対象に、こちらを見ている顔(アイコンタクト)への気づきやすさ(意識にのぼりやすいかどうか)について、実験的に検討を行った。これまで、自閉症者を対象として、アイコンタクトに対する意識へののぼりやすさを検討したものはほとんどなかった。今回は、連続フラッシュ抑制を用いて、こちらを見ている顔あるいはよそを見ている顔を呈示し、網膜上には映っているはずであるのに意識的には見えていない状態を作り出し、意識へののぼりやすさについて比較した。その結果、定型発達者では、こちらを見ている顔はよそを見ている顔にくらべて、意識にのぼるのが早いことが示され、先行研究の結果が追認された。一方、自閉症者では、こちらを見ている顔とよそを見ている顔の間で、意識へののぼりやすさに違いはなかった。他者のアイコンタクトに対して気づきやすいということは、社会性の発達にとって重要であると考えられるため、今回の結果は、自閉症児の社会性の初期発達に関わる重要な知見だと考えられる。また、より低年齢の自閉症児・定型発達児を対象に、アイコンタクトと手の模倣行動の関係について検討し、対面したモデルとアイコンタクトを確立することで、自閉症児における手のポーズの模倣成績が向上する可能性も示唆された。その他、顔状刺激へのN170(顔に選択的に反応する脳波成分)の振幅が教示によって変化するのかどうかなど、自閉症児/者および定型発達児/者における顔処理について、認知神経科学的手法も取り入れ、さまざまな角度から検討した。平成25年度は、学齢期の自閉症スペクトラム児と定型発達児を対象に、実際の場面における他者への注視行動について検討を行った。最新のTobii社のアイトラッカーTX300を使用することで、画面上ではなく、実際の場面において、注視行動の詳細について(どこを見ているのかについて)、300Hz(0.3秒に注視データ1つ記録)という高い時間解像度で検討することが可能となった。コミュニケーションの相手(実験者)と向かい合って座り、実験者が両脇にある2つのぬいぐるみのうちの1つを見た直後に、参加児がどのような注視行動を示すのか検討した。具体的には、実験者の顔を見た後に視線の先のぬいぐるみを見た回数と、顔の後にもう一方のぬいぐるみを見た回数を数え、両者の間の差得点を算出し、視線追従の指標とした。結果、自閉症スペクトラム児も定型発達児と同様に、実際場面において、他者の視線をよく追うことが明らかになった。これまでのビデオ解析の結果からは、学齢期の自閉症スペクトラム児は、同年齢の定型発達児に比べて、自発的に他者の視線を追う行動が少ないことが示唆されていた。今回の結果は、そのような結果とは異なり、アイトラッカーを用いて実際場面での行動を詳細に捉えると、自閉症スペクトラム児も定型発達児と同程度に視線追従を行っている可能性を示唆している。視線追従は、共同注意の成立や言語獲得、社会性へ繋がる重要な行動であるため、実際場面で自閉症スペクトラム児も同様の行動を示したことは、療育への示唆に富んだ知見と言える。前年度、自閉スペクトラム症児と定型発達児を対象に、パソコン画面上ではなく、実際の場面における他者への注視行動について、アイトラッカーTX300を用いて検討した。これまでのビデオ解析による研究とは異なり、自閉スペクトラム症児も定型発達児と同様に、実際に対面した他者の視線をよく追うことが示された。平成26年度は、前年度に実施した研究の実験参加者数を増やすための追加実験を行った。特に前年度に参加数が少なかった年齢群を中心に、新たな実験参加者を募集した。実験参加者の負担を考慮しながら実験を開始したところ、時間等の制約もあり、検査と実験の両方を今年度中にすべて実施することは難しかった。そこで、本年度は研究発表に必要不可欠な検査等をまず実施することに徹し、追加実験は、補助事業期間延長申請手続きをして、次年度に先送りすることにした。昨年度から引き続き、実際の社会的交互作用場面における他者への注視行動、特に、後の社会性や言語能力の発達に繋がることが縦断研究からも明らかになっている「視線追従」について、自閉スペクトラム症児および定型発達児を対象にアイトラッカーを用いて実験データを収集した。参加者はアイトラッカーをはさんで実験者と実際に向かい合い、実験者がその両脇に置いてある2つの事物のうちの1つへ視線を移す様を観察した。その際に、実験者の顔を見た後にその視線の先の事物をどれだけ長く見るかを検討した。特に、これまでのわれわれの研究から、自閉スペクトラム症児は画面上の他者の視線を定型発達児と同程度に追うにも関わらず、他者の視線の先にある事物を長く注視する定型発達児とは異なり、視線の先にある事物をそうでない事物と同程度注視することが明らかになっている。

さらに、視線の先の事物への注視時間が長くなると語彙獲得の成績が向上することが示されている。そこで、今回も他者の視線の先の事物への注視時間に焦点を当てて検討を行った。解析の結果、これまで視線を追う行動が見られにくいとされていた自閉スペクトラム症児であっても、他者の視線の先の事物をそうでない事物よりも長く見ることが明らかになった。このことは、実際の社会的相互作用場面においては自閉スペクトラム症児も定型発達児と同程度に他者の視線の先の事物に注意を向けることを示唆しており、今後は、なぜそのような注視行動が後の社会性の発達に繋がらないのか、その原因を探ることが療育を考える上でも重要になると考えられる。自閉症者の抱える社会的コミュニケーション上の困難を実験的に捉え、療育に繋がる基礎データを提出することを目指した。研究の結果、定型発達者がアイコンタクトへ気づきやすく、顔でない物であってもその物の「顔らしさ」へ注意を向けると顔処理に関連する大脳皮質の反応(事象関連電位)が促進されるのに対し、自閉症者ではそれらの効果が見られないことがわかった。しかし、実際場面では自閉症者も他者の視線を追い、また、アイコンタクトを確立することで、模倣(まね)が促進されることが明らかになった。平成26年度に、自閉スペクトラム症児を対象とした実際場面での視線追従に関する課題の追加データ収集を行う予定だったが、新規参加児の障害特性の検査等に時間を要したため、追加実験の実施が先送りとなったため。27年度が最終年度であるため、記入しない。進化心理学自閉スペクトラム症児を対象とした実際場面での視線追従に関する課題の追加実験を行い、平成25年度のデータと合わせて解析し、学術論文としてまとめた上、学術誌へ投稿する。平成24年度に計画・実施した研究課題について、結果を統計学的に処理する上で十分な実験データを収集することができ、研究成果を国際学術誌へ投稿する準備が進んでいるため。平成25年度に計画・実施した研究課題について、結果を統計学的に処理する上で十分な実験データを収集することができ、研究成果を国際学術誌へ投稿する準備が進んでいるため。予定していた追加実験を延期したため。平成24年度に得られた結果をもとに、今後も継続して自閉症児/者・定型発達児/者を対象とした実験心理学的研究を実施する。特に、幼児を対象とした研究も開始することを目指す。平成25年度に得られた結果をもとに、今後も継続して自閉症児/者・定型発達児/者を対象とした実験心理学的研究を実施する。実験実施に伴う物品費、研究打ち合わせ・発表のための旅費、実験参加児および実験補助者への謝金、実験参加家庭への通信費等に使用する。本研究課題は3年計画で、残り2年間も継続して実験を行うため、初年度に研究費総額の大半が配分となった助成金を使い切ることはせず、翌年度の研究費とあわせて、実験参加者への謝金や実験に関わる物品費などに使用する予定である。本研究課題は3年計画で、残り1年間も継続して実験を行うため初年度に研究費総額の大半が配分となった助成金を使い切ることはせず、翌年度の補助金とあわせて、実験参加者への謝金や実験に関わる物品費などに使用する予定である。
データ同化手法を用いたグリーンランド氷床の質量収支評価

本研究では、気候モデルと観測データを有機的に結ぶ新たなグリーンランド氷床の質量収支推定手法を開発することを目的とした。その結果,大気陸面結合データ同化システムを開発した.モデルは地域気候モデル(WRF)を用い、観測データとしては衛星重力観測(GRACE)データおよび気象観測データを用いた.まず,結合予報誤差共分散を用いることで,陸上観測の情報が大気を修正することが可能となった.さらに,大気とGRACEデータの両者をデータ同化することで,大気とグリーンランド質量収支の両者を改善することが可能となった.今後は,再解析データの精度検証と長期再解析に取り組んでいく予定である.平成25年度は、グリーンランド氷床の質量収支推定の推定誤差を調査するため、2002年8月1日から2003年9月30日までの気候モデルによるシミュレーションを行い、グリーンランド氷床の表面質量収支の再現性について、他の独立したデータと比較検証した。その結果、冬期の気候モデルの再現性にとって、SST(海面水温)が極めて重要である事と、グリーランド氷床周辺の海氷被覆分布の与え方が重要であることが明らかになった。その他、以下のことを行った。◎コロラド州立大学・大気共同研究所の研究協力者・Milija Zupanski博士を平成25年8月5日から8月9日までの日程で招聘し、データ同化システム開発に関するディスカッションならびに同化システムをJAMSTEC所有の大型計算機に移植した。もう一人の共同研究者であるSebastian H. Mernild博士は、平成26年度に招聘を行い、共同研究をすすめることになった。◎データ同化に用いるためのグリーンランド氷床で得られた人工衛星による観測データについて調査を行った。特に、重量観測衛星GRACEと高度計測衛星ICESATのデータ似ついて、気候モデルの出力と比較検討を行った。その結果、定性的に一致することを確認した。◎大気陸面結合データ同化システムについて開発を行い、一般気象観測データが同化できる様、観測演算子を開発して実装した。◎GRACEデータの有効性を確認するため、レナ川貯留量との関連について調べた。本研究では、グリーンランド氷床の表面質量収支推定に関して、観測データの不足や偏りを補うため、モデルと限られた観測データを有機的に結びつけたデータ同化手法による質量収支推定手法を開発することを目的としている。平成26年度の主な研究計画は以下の通りであり、それぞれの項目毎に研究実績の概要を示す。1、平成25年度に引き続きシステム開発と観測演算子の開発:研究協力者Milija Zupanski博士を2015年1月下旬に招聘して共同研究を行い、観測演算子の開発を進めた。それにより、衛星重力観測データを気候モデルにデータ同化を行うためのシステムを構築した。2、システム検証に必要となる特別観測等で得られた観測データを入手:上記に関しては、研究協力者Sebastian H. Mernild博士を2015年1月に招聘し、グリーンランド氷床における既存取得データや解析の方向性について議論した。また、同氏との共著論文についても議論を行った。3、検証データの入手と同化システムの検証を開始:データ同化システムの検証として、Single observation experimentによる大気陸面結合同化のクロスコバリアンスを調査した。また、衛星重力観測データを気候モデルにデータ同化を行い、積雪や土壌水分のインクリメントについても調査を行った。さらに、地表面要素ばかりで無く、大気に対する重力観測データのインパクトについても検討した。4、データ同化システムに関する論文執筆:グリーンランド氷床の衛星重力観測に関する共著論文が出版された。データ同化システムに関する論文も準備中である。1.研究協力者であるMilija Zupanski博士とその協力者であるDusanka Zupanski博士を海洋研究開発機構横浜研究所に招聘し、グリーンランド氷床における結合データ同化システムの開発を行った。大気陸面結合系のデータ同化のソースコードを作成し、さらに衛星観測データ(GRACEならびにAMSR2)を、データ同化するための観測演算子についてもソースコードを完成させた。最終的に上記で作成されたソースコードが、データ同化システム内で動作することをテスト実験によって確認した。2.大気陸面結合データ同化システムを用いて、予報誤差共分散と予報誤差相関の構造について考察を行った。大気陸面を結合していない予報誤差共分散と予報誤差相関は、大気陸面を結合した値に比べて妥当性を欠いている点が見られた。さらに、高精度の陸面モデルを用いることで、大気ならびに陸面がデータ同化によってより良くなる事が分かり、陸面過程の精緻化が結合データ同化にとって重要であることが示された。本研究から、大気陸面結合データ同化による結合予報後共分散によって、大気ならびに陸面がより良く修正される可能性が指摘された。この成果は、現在論文として投稿中である。3.グリーンランド氷床において、本研究で開発されたデータ同化システムが、実際の気象データやGRACEのデータを同化し、良好に動作することを確認した。ある程度の期間、結合データ同化システムによって各種観測を同化し、観測データの貢献度を示すため実験を引き続き行い、そのデータ解析を進めている。本成果は、投稿論文として準備中である。その結果,大気陸面結合データ同化システムを開発した.モデルは地域気候モデル(WRF)を用い、観測データとしては衛星重力観測(GRACE)データおよび気象観測データを用いた.まず,結合予報誤差共分散を用いることで,陸上観測の情報が大気を修正することが可能となった.

さらに,大気とGRACEデータの両者をデータ同化することで,大気とグリーンランド質量収支の両者を改善することが可能となった.今後は,再解析データの精度検証と長期再解析に取り組んでいく予定である.平成26年度の計画としては、以下の研究を予定していた。◎平成25年度に引き続きシステム開発と観測演算子の開発を進める。◎システム検証に必要となる特別観測等で得られた観測データを入手する。◎検証データの入手と同化システムの検証を開始する。◎データ同化システムに関する論文をまとめる。上記の計画をおおむね消化したことより、順調に進展しているとした。水文気候今後の研究の推進方策については、当初の計画通り下記の研究を予定する。●データ同化システムの検証を引き続き行うことで、表面質量収支の推定誤差を見積もる。●2003年2013年までの期間について、表面質量収支の変動を推定する。●表面質量収支と海水準変動との関係について解析する。●グリーンランド氷床に関する質量収支変動を過去11年にわたり解析し、その要因を分析することで論文としてまとめる。平成25年度の研究計画について、それぞれで実施した内容について記す。●2003年2013年までの観測データ(GRACEによる重力測定データ、レーザー高度計に表面高度データ、並びに気象データPrepBUFR)を入手し、京都大・松尾博士の協力によって整備を行った。●地域気候モデルを用いたデータ同化システムの開発をコロラド州立大学のMilija Zupanski博士を招聘する事で、JAMSTEC内の大型計算機を用いて行った。それと同時に、大気ー陸面結合に関する実験を共同で行った。●重力測定ならびに高度計測データを同化するための観測演算子の開発について、それぞれGRACEとICESATのデータについて検討を行った。さらに、Milija Zupanski博士と共に、データ同化手法について検討した。データ同化手法については、今後の課題として残された。以上のことより、おおむね順調と考える。平成26年度の研究推進方策として以下について行う。●平成25年度に引き続きシステム開発と観測演算子の開発を進める。●システム検証に必要となる特別観測等で得られた観測データを入手する。●検証データの入手と同化システムの検証を開始する。●データ同化システムに関する論文をまとめる。特に平成26年度においては、ICESATならびにGRACEの観測データを同化するための観測演算子の開発を行い、テストケースに対してデータ同化実験を行っていく予定である。
末梢循環腫瘍血管内皮細胞を用いた転移性腎癌患者の診断・治療バイオマーカーの探索

悪性疾患の患者の末梢血におけるCirculating ECをCD144, CD31, CD105の陽性, CD45陰性の分画として解析した.悪性腫瘍の患者は健常者に比べ優位にCEC数が多かった.さらに新規の分子腫瘍血管内皮マーカーとしてわれわれが同定した, PTGIRについてもその細胞表面マーカーの発現の解析を試みた.現在ごく微量のCEC中のTECの分画をフローサイトメトリーにて検出することを目指し,数種類の抗体を用いて検討中である.なお,CECから採取したRNAから、これまでに共同研究室で同定してきた正常血管内皮には発現が低いが、腫瘍血管内皮に高く発現する遺伝子の発現(CXCR7, Biglycan, PTGIR, PTGFRなど)をreal-time PCRによって確認した。また腫瘍摘出前,摘出後のCEC数に関しても比較を行った.CECの数は摘出前に多い傾向があった.CECにおけるTECマーカーのmRNA発現(Biglycan)は摘出前により高かかった.なお網羅的な解析を試みたが,分離できるCECの数が少なくRNA量は1ug以下であり,通常のマイクロアレイに不十分であることがわかった.さらにマウス腫瘍モデルを用いて、転移能の高い腫瘍においては転移能が低い腫瘍に比べCECが高く,転移能とCEC数が相関することを見出した.今後は治療後の効果判定や予後との相関についても患者の臨床経過を追跡し解析予定である。転移性腎癌患者のCirculating EC(CD31(+) CD45(-))から採取したRNAで、これまで共同研究室で同定してきたマウス腫瘍血管内皮マーカー(CXCR7、Biglycan、PTGIR、LOXなど)の発現をreal-time PCRによって確認した。そのうちのPTGIRに注目しヒト腎がんにおける解析を行った。腎癌患者6症例の腎腫瘍と腎正常部より腫瘍血管内皮細胞を分離培養し、培養後にフローサイトメトリーで血管内皮マーカーであるUEA1レクチン、CD105、CD31の発現の確認と単球マーカーであるCD45が陰性であることを確認した。6症例とも有意に腫瘍血管内皮細胞においてPTGIRの発現が亢進していた。さらに,その他のマーカーに関して,転移症例ではbiglycan、LOXの腫瘍血管における発現が高いことが見出され,これらの結果より腫瘍血管内皮マーカーを発現するCECが腎癌のバイオマーカー検討において有用であることが示唆された。現在,治療開始前後に採血を行いCirculating ECを分離しCECを用いての分子標的薬治療における治療効果判定の有用性や予後との関連を検討中である。1.転移性腎がん患者からのCirculating ECの分離、培養法の確立新規に分子標的治療(Sunitinib, Sorafenib, Everolimus)を開始するに当たり、1コース(6週間とする)につき開始前、4週間後の2回採血(1回につき10ml、1コースあたり20ml)を行った。方法は、採取した末梢血液からショ糖勾配法にて赤血球を沈殿させ、単核球分画(peripheral blood mononuclearcell: PBMC)を回収しフローサイトメトリーでCirculating EC(CD31(+) CD45(-))を解析の後・分離した。一部は血管内皮専用培地に播種して培養を行い、残りはさらに解析を行った。2.これまで同定されているTumor ECマーカーのCirculating ECにおける遺伝子発現解析。上記の方法で採取した細胞を、培養を経ずにフレッシュな状態でフローサイトメトリーにより解析した。これは、単核球分画をCD31(+/-),CD45(+/-)で、4種類の分画に分類し、Circulating ECの分画(CD31(+),CD45(-))のfractionに血管内皮のマーカーであるCD105、CD144などの抗原陽性。UEA-Lectin結合やDiI-Ac-LDL取り込みなどを確認した後RNAを分離した。このRNAを用いて、これまで同定されているTumorECマーカーとの相関について解析した。概ね、当初の予定通り進展している。患者のPS値が高いなどの理由により、新規に分子標的治療を開始するための適格基準に該当する患者数が少なかった。また、治療中でも、副作用や合併症などで、1コースが経過する前に分子標的薬治療を中断する患者もいたため、解析するためのデータ数がまだ十分とは言えないため、研究計画は遅れ気味である。フローサイトメトリーを用い、転移性腎がん患者の臨床病期、組織型と末梢血中のCirculating EC数(CD31(+) CD45(-))の相関や血管内皮マーカーの解析Circulating ECを用いたin vitroアッセイの確立ならびにCirculating ECアッセイによる血管新生阻害剤の治療効果判定評価法の確立。Circulating ECを用いたin vitroアッセイの確立ならびにCirculating ECアッセイによる血管新生阻害剤の治療効果判定評価法の確立。ヒト腎がん皮下移植(OSRC-2)ヌードマウスモデルを用いて、腫瘍の進展や血管新生阻害療法の分子標的治療前・中・後のCEC数の発現推移解析。1.フローサイトメトリーを用い、転移性腎がん患者の臨床病期、組織型と末梢血中のCirculating EC数(CD31(+) CD45(-))の相関や血管内皮マーカーの解析。健常人と比べて悪性疾患の患者ではCirculating ECが多く、悪性リンパ腫の化学療法後にCirculating EC数が減少することが確認されている。転移性腎癌患者においても臨床病期や組織型とCirculating EC数に相関が見られるかについて解析する。

上述のように採取したRNAから、これまでに共同研究室で同定してきた正常血管内皮には発現が低いが、腫瘍血管内皮に高く発現する遺伝子(TEM8、CD13、Dkk-3)をreal-time PCRによって確認する。また、他の新規のマーカーについても探索的に解析する予定である。2.Circulating ECを用いたin vitroアッセイの確立ならびにCirculating ECアッセイによる血管新生阻害剤の治療効果判定評価法の確立。Tumor ECに遺伝子発現やシグナル伝達経路を考慮して、それらを標的としたin vitroで入手可能なkinase inhibitsiRNAを作成し、Circulating ECでのKnock downを試みる。その後、細胞の血管新生因子に対する反応性の変化、阻害剤への感受性の変化を増殖能、遊走能への影響を通して検討する。転移性腎癌患者に分子標的薬(Sunitibnib)を開始すると一時的にCirculating ECが上昇するが、その後低下することが確認されているが、この現象が治療後の効果判定や予後と相関する可能性がある。今回の研究でこの点についても患者の臨床経過を追跡し解析予定である。該当なし
部分構造論理とそのソフトウェア記述への応用

1.論理型プログラミング言語の基礎理論の構築。レゾリューション原理は論理プログラミング言語Prologの基本となる演繹システムであり、古典論理をベースにしたHerbrandの定理をその理論的根拠としている。本研究では、パラコンシステント論理のバリアントに対してレゾリューション原理を基にした演繹システムを構成した。これら論理およびレゾリューションシステムに対してHerbrandの定理、カット除去定理、完全性定理、(論理とレゾリューションとの間の)同等性定理を証明した。これら結果は従来の古典論理に対する結果の自然な拡張になっている。また、構成したシステムを使用することにより、ある種の無矛盾性を許容することが可能な知識ベースや医療データベースを実現できる。2.並行および分散システムの論理的形式化と検証。線形論理は並行計算系の記述や資源依存的推論の記述に適した枠組みとして知られており、リアクティブシステムの記述、論理型および関数型プログラミング言語の基礎理論として広く利用されている。本研究では線形論理の新たな拡張をいくつか導入した。提案した論理族は以下のような利点を持つ。(1)計算機資源(メモリ、CPUタイム、等)をより精密に記述できる。(2)時間、空間に依存した並行、分散システムを適切に記述できる。(3)情報モデルおよびペトリネットモデルに対する完全性が成立する。また、提案した論理族の主な応用として以下を示した。(1)ペトリネットシステムの記述。(2)ウイルスに感染した分散システムの分析。(3)電子マネーシステムの記述。(4)その他の応用(有限資源分析、医療データベースシステム、等)。1.構成的否定(または強い否定)を持つ命題部分構造論理族に対して、新たなクリプキ型の意味論およびシーケントスタイルの構文論を与え、完全性定理およびカット除去定理を証明することができた。この結果により、多くの部分構造論理に対して、自然な「情報的解釈」を与えることができ、各々の論理に対する直感的意味がより明確になった。構成的否定結合子が表現している、論理式に対する「反証可能性解釈」が意味論的・構文論的に明らかになったため、従来知られていなかったような、論理間の対応関係を明らかにすることができた。構成的否定を持つ論理は論理プログラミング言語への応用において、不完全情報を許容するような大規模データベースを記述したり、非単調な推論を表現するために有用であることが知られている。本結果はそれら応用に対する適用範囲を資源性や並行性を考慮した分野へ拡張する可能性および、より記述力の高い部分構造論理をベースにした応用への可能性を示唆するものである。2.上記の結果を、様々な様相記号を加えた部分にまで拡張することができた。この結果により、様々な様相記号を持つ拡張多様相命題部分構造論理に対する理論的基礎を与えることができた。具体的には、「資源の消費関係」を表現する様相記号、「知識または信念」を表現する様相記号、そして「時間の経過」を表現する様相記号を持つ多くの応用上有用な部分構造論理を構成・特定することができ、それらに対して、完全性の成立する公理化という観点から厳密な理論的正当性を与えることができた。これら様相記号は、部分構造論理をベースにした、並行計算系、セキュリティープロトコル検証系および論理プログラミング言語系の表現能力を高めるために有用となるものである。1.並行性および資源性を適切に表現可能な拡張論理体系の構築。Lafontにより導入されたソフト線形論理を拡張した。さらに、この拡張論理に対してKripke型のセマンティクスを与え、完全性定理を証明した。提案した論理は、資源性を表現することが可能な二種類の様相オペレータおよび新たに導入した時間・空間オペレータを持つ。これら様相オペレータを組み合わせることにより、並行計算や分散システム環境における時間・空間に依存した様々な状況を適切に表現できるようになった。完全性が成立するKripke型セマンティクスのカノニカルモデルを使用することによって、提案した論理に対する直感的に自然な情報的解釈を与えることができた。2.並行計算および分散システムの論理的形式化および検証。上記論理の並行計算および分散システムへの応用として、以下の事柄を示した。(1)提案した論理に対するPetriネットによる並行計算的解釈を与えた。このことにより、この論理を使用することによる、並行計算系の分析・検証が可能になった。(2)提案した論理を使用することにより、時間・空間に依存する分散システム環境におけるある種のセキュリティー問題を論理的に形式化した。このことにより、この問題の厳密な解決をはかることができた。3.論理プログラミング言語の基礎付けを与える拡張論理体系の構築。上記論理とは別に、古典論理の自然な拡張としていくつかの新たな論理体系を構築し、それらに対して完全性定理およびカット除去定理を証明した。これら論理族は構成的否定と呼ばれる否定結合子を持つ。この否定結合子は、これら論理をベースにした論理プログラミング言語を構成した場合、否定の扱いにおいてある種の無矛盾性を許容可能にする性質を持つ。

また、構成したシステムを使用することにより、ある種の無矛盾性を許容することが可能な知識ベースや医療データベースを実現できる。2.並行および分散システムの論理的形式化と検証。線形論理は並行計算系の記述や資源依存的推論の記述に適した枠組みとして知られており、リアクティブシステムの記述、論理型および関数型プログラミング言語の基礎理論として広く利用されている。本研究では線形論理の新たな拡張をいくつか導入した。提案した論理族は以下のような利点を持つ。(1)計算機資源(メモリ、CPUタイム、等)をより精密に記述できる。(2)時間、空間に依存した並行、分散システムを適切に記述できる。(3)情報モデルおよびペトリネットモデルに対する完全性が成立する。また、提案した論理族の主な応用として以下を示した。(1)ペトリネットシステムの記述。(2)ウイルスに感染した分散システムの分析。(3)電子マネーシステムの記述。(4)その他の応用(有限資源分析、医療データベースシステム、等)。