hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
HTLV-1による遺伝子発現と細胞増殖の脱制御の研究

ヒトレトロウイルス(HTLV-1)による成人T細胞白血病(ATL)の発症機構の解明を目的にして、そのがん原性蛋白Taxの機能についてさらに検討した。昨年度までの研究で、HTLV-1の制御因子Taxは転写活性化因子であり、CREB、NF-κB、IkB、SRFへの結合によって多くの遺伝子発現を亢進する一方、細胞周期の阻害因子p16ink4Aに結合して、Cdk4キナーゼを活性化を誘導して、RBの不活化を介してG1期に停止した細胞の増殖を促進することも見出した。DNAウイルスのがん原性蛋白もRBを不活化してがんを起こすことから、Taxと16の相互作用がATLの発症に重要な役割を果たすことを示唆した。今年度は、p16ink4Aのファミリーであるp18ink4C遺伝子の転写が、Taxにより抑制される機構を解析した。その結果、p18ink4C遺伝子の転写抑制にはE-BoxにE47が結合し、それにp300の会合がかかわること、p53依存性の転写の抑制にはp53とCBPが関わることを見出した。さらにこの抑制系でTaxがCBP/p300に結合して、CBP/p300のDNAへの会合を阻害していることを示した。これらのことから、TaxはCBP/p300に結合し、この複合体中のTaxがDNA結合蛋白に親和性がないときには転写を阻害し、親和性の強いときには転写を活性化するという、転写の活性化と抑制の統一的機構を提唱した。CBP/p300は極めて多くの遺伝子発現に関わるので、Taxの転写制御に関わるカスケードは予想より大きいものであると予想された。HTLV-1はCD4陽性細胞に感染し、悪性転換させ、ATL(成人T細胞白血病)を発症する。このHTLV-1の転写調節因子Taxが、リンホカインやその受容体、あるいは核内プロトオンコジーンなどの遺伝子の発現を活性化し、細胞の異常増殖を誘導し、ATLを発症すると考えられる。この転写活性化は少なくとも3種類の転写エンハンサーを介して行われることを明らかにしてきた。そこで、本年度はTaxの遺伝子発現活性化機構を解析し、(1)TaxがNFκBに結合してDNAに会合して転写を活性化する機構と、(2)IκBに結合しNFκBの核移行を誘導して転写を活性化する機構と、2つの機構が存在する事を明らかにした。後者の機構では、TaxはIκBのアンキリンモチーフに結合し、IκB/NFκB複合体を解離させる。さらに、IκBファミリーのうちIκBαの場合には、Taxの結合によって生じるIκBα/Tax複合体は、IκBα/NFκB複合体中のIκBαよりは遥かに不安定となり、抑制的IκBαが著しく減少する結果NFκBの核移行が促進され、転写が活性化されることが示された。元来正常では、シグナルに応答してIκBが燐酸化され、NFκBより解離して核に移行する制御が存在するが、HTLV-1のTaxがNFκBに結合することにより、シグナル非依存的にこの制御をバイパスするものと推定される。このような機構による遺伝子発現の異常は、感染T細胞株でも実際に起きていることも確認された。HTLV-1はATLの原因となるレトロウイルスである。HTLV-1によるATLの発症機構について引き続き解析した。昨年度までの研究では、HTLV-1の制御因子Taxは転写活性化因子であり、リンホカインやその受容体、プロトオンコジーンなどの遺伝子の転写を活性化すること、それらの転写活性化が、TaxのNFkBへの結合による活性化、及びTaxのIkBへの結合による不安定化と、それに続くNFkBの核移行に伴う活性化により行われることを明らかにした。今年度は、Taxが細胞周期の阻害因子p16に結合し、その阻害活性を抑制する結果Cdk4キナーゼを活性化することを見出した。p16はCdk4に結合してキナーゼ活性を阻害し、その結果としてがん抑制遺伝子であるRb蛋白のリン酸化を抑制し、細胞周期をG1期に停止させる。この細胞周期阻害因子p16にTaxが結合することにより、G1期に停止した細胞が増殖を開始することも見出した。この知見は、転写活性化因子として作用するTaxが、直接細胞周期を調節する因子に結合することにより、細胞の異常増殖を誘導できることを示したものである。DNAウイルスが、がん抑制遺伝子Rbの機能阻害を通して発がんに関わることは既に知られているが、がん抑制遺伝Rbの機能阻害を通して発がんに関わることは既に知られているが、レトロウイルスであるHTLV-1の制御因子がRbとは異なる標的分子を介して同じRbによるシグナル伝達経路を阻害し、細胞の異常増殖に関わると言うこの発見は、ウイルス発がんの機構解析に与えるインパクトは大きい。このような状況から、Taxと16の相互作用がATLの発症に重要な役割を果たすことが示唆される。HTLV-1はヒトに感染し、成人T細胞白血病や神経症、熱帯性痙性麻痺症の原因となるレトロウイルスである。この病原性の分子機構を解明する目的で、HTLV-1による細胞の異常増殖誘導機構について引き続き解析した。昨年度まで、HTLV-1の制御因子Taxが細胞の転写因子に結合することによって遺伝子発現の活性化あるいは不活性化を行うことを明らかにし、これらの転写制御の破壊が白血病発症に関わり合う可能性を指摘した。

さらに、Taxが細胞周期の抑制因子p16に結合し、その抑制活性を阻害する結果Cdk4キナーゼを活性化し、細胞周期を促進することを見出した。Taxのこの機能は、より直接的に細胞の異常増殖につながることから注目されている。今年度は、p16が形成するINKファミリーに対するTaxの効果を検討した。INKファミリーは、p15,p16,p18及びp19より構成され、これらは全てTaxの結合ドメインとされるアンキリンモチーフを持ち、Cdk4/6キナーゼ活性を抑制し、細胞周期をG1期に停止させる。Taxはp16に対すると同様にp15にも結合し、その抑制活性を阻害した。しかし、Taxはp18とp19には結合せず、それらの抑制活性も阻害しなかった。ところが、Taxはp18遺伝子の発現を転写レベルで抑制し、p18の産生抑制を介して、p18による細胞周期の停止作用を解除することを見出した。従って、HTLV-1のTaxはINKファミリーによる細胞周期の抑制を、蛋白レベルと遺伝子レベルでの全く異なる機構により破壊し、結果として細胞周期の促進をもたらすことが示された。これらの転写抑制の分子機構、ATL発症における役割については現在解析中である。HTLV-1は、成人T細胞白血病(ATL)および熱帯性痙性麻痺症(HAM)の原因ウイルスである。これらの病原性の分子機構を明らかにすることを目的として、HTLV-1の制御遺伝子Taxの機能を解析した。昨年度までの研究で,Taxが細胞の転写因子に結合して転写因子の活性を亢進し、特異的な遺伝子の発現を活性化することを明らかにし、それらによる細胞の異常増殖の可能性を指摘してきた。加えて、Taxはがん抑制遺伝子であるp16,p15に結合し、そのCDK4キナーゼ抑制活性を阻害して、Rb蛋白の燐酸化を促進し、最終的に細胞周期を促進して細胞の異常増殖をもたらすことを示した。これら細胞周期抑制因子ファミリーの内、p18についてはその発現を抑制することを見出していた。本年度は、このp18遺伝子の発現抑制の分子機構を解析した。その結果、p18のプロモーターに存在するE-Boxを介して、Taxが転写抑制を起こすことを明にした。さらに、Taxの変異体を用いた解析では、NF-κBの活性化がE-Boxを介した転写抑制に関与する可能性が示唆された。また、Taxが直接あるいは間接的にE-Box似結合する証拠は得られなかった。これらのことから、Taxは、転写活性化の場合とは異なり、間接的にE-Box結合因子を介して転写を抑制すること、その転写抑制はNF-κBの活性化の下流にある可能性が示された。この結果は、Taxの転写の活性化、細胞周期抑制因子の不活性化に加えて、転写抑制機能も直接細胞の異常増殖の誘導にかかわることが明らかとなった。ヒトレトロウイルス(HTLV-1)による成人T細胞白血病(ATL)の発症機構の解明を目的にして、そのがん原性蛋白Taxの機能についてさらに検討した。昨年度までの研究で、HTLV-1の制御因子Taxは転写活性化因子であり、CREB、NF-κB、IkB、SRFへの結合によって多くの遺伝子発現を亢進する一方、細胞周期の阻害因子p16ink4Aに結合して、Cdk4キナーゼを活性化を誘導して、RBの不活化を介してG1期に停止した細胞の増殖を促進することも見出した。DNAウイルスのがん原性蛋白もRBを不活化してがんを起こすことから、Taxと16の相互作用がATLの発症に重要な役割を果たすことを示唆した。今年度は、p16ink4Aのファミリーであるp
第22番染色体長腕欠失ありNF2遺伝子変異なし髄膜腫のエクソーム解析

WHO grade IあるいはWHO grade IIの頭蓋内髄膜腫(初発例)を対象に、腫瘍凍結検体と末梢血を収集・整理した。今回の研究に用いた腫瘍検体が初発時に摘出されたものであれば、経過中に再発した場合にも以後の解析を継続することとした。この方針で、計120症例(WHOgrade I107例、WHO II13例)の腫瘍凍結標本と、末梢血を選定した。腫瘍凍結標本と末梢血よりDNA抽出を順次行い、22番染色体長腕欠失のスクリーニングのために、SNP array genotypingを施行した。WHO grade Iの106症例は腫瘍検体のみから解析を行い、WHO grade IIおよび染色体の不安定性の想定されるmicrocystic meningiomaをあわせた14例は末梢血を含めてペア解析を行った。研究開始後にWHO grade IIIと判定された症例や、SNP array genotypingのスクリーニングで検査不適格とされた症例などを以後の解析から除外している。2019年4月24日の時点で結果は96例で得られている。その後、22番染色体長腕欠失のある症例を対象として、現在、次世代シーケンサー(ion PGMシーケンサー[Thermo Fisher社])を用いた解析でNF2遺伝子変異をスクリーニングしている。22番長腕欠失があり、NF2遺伝子変異のない症例を対象としてエクソーム解析を行う予定である。充分数の症例サンプルの収集をすることができ、DNAの抽出が終了し、SNP array genotypingによる22番染色体長腕欠失のスクリーニングもほぼ問題なくデータの収集ができている。現在、次世代シーケンサーによるNF2遺伝子解析を行っており、予定通り大きな問題なく進展している。SNP array genotypingおよびNF2遺伝子変異の解析2つの実験の結果が揃えば、今夏ころには対象となる症例にエクソーム解析を行う予定である。今年度中には実験およびデータ収集は終了する見込みであり、データ解析の結果をふくめ、考察および成果の公表を進めていく予定である。
周産期女性のウェルネスケアシステム構築と血中ストレス関連物質量に基づく効果の検証

本研究目的は周産期女性のウェルネスに貢献するケアシステムを構築し,ストレスを生理学的指標で定量化することで,その効果を検証することである。2018年度は妊産婦に対する冷え予防のための身体づくりの指導を行うために,まずは健康女性に対して,足浴とその後の保温を行うことが冷え予防のための効果的な方法となり得るかを客観的に検証した。対象は20代の健康女性24名であった。前額,下腿,足背に関して,深部温度と皮膚表面温度の測定をした。また基本的属性と冷え症自覚の有無を調査した。実験方法は,20分程度の安静座位後に足浴を20分間(水温40°C,水深20cm)実施し,その後安静座位を再び保ち,足浴20分後まで持続的に深部温度をモニタリングした。足浴後保温を行う日と行わない日の2日間にわたり実験を行い保温の効果を比較した。健康女性の下腿深部温度は,安静時に比べて足浴直後に有意に上昇し,足浴後の保温の有無に関わらず,安静時から足浴20分後の下腿深部温度は有意に上昇した。前額と足背・下腿の深部温度較差の大小で4群に分類し比較した結果,非冷え症者(前額と足背の温度較差が2.5°C未満)のうち前額と下腿の深部温度較差が大きい者は,安静時から足浴直後の下腿深部温度が有意に上昇した(p=.023)。一方,冷え症者(前額と足背の温度較差が2.5°C以上)のうち前額と下腿の深部温度較差が大きい者は,足浴後保温しない場合,安静時と足浴20分後の下腿深部温度に有意差を認めなかったが,足浴後保温した場合,下腿深部温度が有意に上昇した(p=.043)。すなわち冷え症者には足浴後に保温することが効果的であることが示唆された。初年度の予定はおおむね実施できた。足浴によるストレス関連物質としてオキシトシンの動態を定量測定することを試みたが,感度以下となるケースがあり,抽出法やアッセイ法を研究者間で協議している段階である。足浴によるストレス関連物質としてオキシトシン以外のストレス関連物質を検討していく予定である。そのうえで,足浴によるストレス関連物質の動態評価を妊産婦で行う予定としている。アッセイ法の再検討が必要となったため,当初使用を予定していた必要量分の試薬を購入しなかったためである。アッセイ法を再検討のうえ,次年度に試薬購入のため使用予定である。
細胞死と細胞周期を統合的に制御する分子機構

我々は、PRC2の構成成分であるPolycomblike2(Pc12)をPRC1に結合するタンパクとして同定し、その欠損マウスを作成した。その結果、胎児期におけるHoxの発現制御では、PRC1とPRC2を機能的に連結させる役割を果たすことが示された。一方、Pc12を欠損した繊維芽細胞(MEF)では、PRC1変異とは逆に、細胞老化がキャンセルされていることを明らかにした。さらに、Pc12欠損MEFを培養し続けると不死化され、トランスフォームすることから、Pc12はがん抑制遺伝子として機能することが示唆された。PRC1の構成成分であるPhc2/Pc12二重欠損MEFでは、Phc2と同様に細胞老化が亢進していたことと、Pcl2欠損MEFでは、PRC1の構成成分の発現が安定に抑制されることから、Pc12はPRC1の発現制御を介してInk4a発現を制御し、Ink4aの発現抑制により細胞老化を抑制していることを明らかにした。Pc12によるPRC1の発現制御は、PRC1をコードする遺伝子群の転写量の変化を伴わなかったことから、訳調節あるいはタンパク安定性制御を介することが示唆された。Pc12にTAPタグを付加してPc12結Rタンパクをプルダウンすると、リボソームタンパク、RNAヘリケース、RNA結合タンパクなど翻訳に寄与するタンパクが有意に免疫共沈降されてきた。また、Pc12はTUDORドメインを有しており、それはRNA結合ドメインとしても今までに同定されてきている。全RNAを野生型及びPc12欠損MEFより抽出し、蔗糖濃度勾配法によって分画すると、ポリコム群をコードするmRNAは、非翻訳画分から顕著に減少していることが明らかになった。以上の結果は、Pc12は翻訳調節を介してポリコム群タンパクの発現制御を行うという仮説を支持する。本研究は、細胞周期制御過程におけるポリコーム遺伝子群の役割を明らかにするために、細胞死の抑制の過程におけるポリコーム群遺伝子産物の作用機序の解析を行い以下の点を明らかにした。1)SCMH1、p53BP3、YAF2は、ポリコーム複合体のコンポーネントか?新たに同定したSCMH1、p53BP3、YAF2が、Mel-18、Mph1、Mph2、Ring1B、Bmi-1と共通の複合体にふくまれているか否かを検定する。現在までに、Mel-18、Mph1、Mph2、Ring1B、Bmi-1のそれぞれに対する抗体を用いて、それらが共通のタンパク複合体に含まれていることを示してきた。新たに、p53BP3もMph2と免疫共沈降されること、培養細胞核内で共局在することが示された。p53BP3を過剰発現させた細胞においては、細胞死がおこりやすくなっていることが示された。2)マウス長鎖cDNAライブラリを用いたDNAアレイの作成Mel-18/Bmi1二重欠失マウスの異常を系統的に明らかにしていくために、系統的なcDNAアレイの作成を行った。胎児尾芽、胎児腸管、胸腺のcDNAライブラリを作製し、そこから15Kの独立したクラスターを得、それらを10ngずつスポットしたフィルターの作出に成功した。3)Mel-18とp53の相互作用p53においても、頻繁に胸腺腫が発症することは、よく知られているが、Mel-18変異は、そのp53欠損マウスで見られる胸腺腫発症を著しく亢進させることを明らかにした。

また、二重欠損マウスは胎生14日ごろまでに致死になること、また、その胎児性繊維芽細胞においては、細胞死が顕著に亢進していることが明らかになった。Mel-18とp53が、細胞死のコントロールをする上で、相互作用している可能性をしめしている。Mph2結合タンパクであるTopoisomerase 1-bindingRING fingerprotein (Topors)は、RINGフィンガー、ロイシンジッパー、PEST領域を有する核タンパクであり、PML体に局在し、カンプトテシン処理によってPML体から解離することが知られている。Toporsは、培養細胞において過剰発現させるとMph2だけでなくp53にも結合し、これらふたつのタンパクを安定化させる。Mph2の安定化によるインパクトは明らかではないが、p53の安定化を介して細胞死またはG1期停止を量依存的に誘導する。この過程は、p53による下流遺伝子の転写活性化を促進することによってもたらされる。Toporsの発現は、シスプラチンなどのDNAダメージによって誘導されることから、ToporsはDNAダメージ依存的p53活性化を媒介する分子として位置付けられる。別のMph2結合タンパクであるScmh1を同定し、それを欠損したマウスを作成した。Scmh1欠損マウスにおいては、中軸骨格系の後方化が観察された他、約半数のマウスにおいてオスの不妊が見られた。この不妊は、減数分裂前期におこる精子の品質管理に必須とされるプログラム細胞死の顕著な亢進によるものであることを示した。このプログラム細胞死の亢進は、がん抑制遺伝子であるInk4aの転写抑制の解除とそれにひき続いておこるp53の活性化によることを示した。これらの実験事実は、ポリコーム群によるInk4a遺伝子座のクロマチン構造の制御が、精細胞におけるプログラム細胞死に重大なインパクトを与えることを示した。そして、Ink4a遺伝子座は、精細胞におけるプログラム細胞死の感受性を決める、精子の品質管理のためのセンサー遺伝子座としても位置付けうる可能性が強く示された。がんまた、Scmh1を次損した胎児性繊維芽細胞を用いて、Ink4a遺伝子座の抑制を介した細胞老化の抑制及びセントロメアへの結合を介した染色体の安定性の制御に必要であることを明らかにした。Mph2結合タンパクとしてHomeoprotein interacting kinase1,2,3(HIPK1,2,3)を同定した。これらのノックアウトマウスを作成したところ、それぞれの単独欠損マウスはいずれも顕著な構造的異常は示さなかった。しかしながら、HIPK2変異マウスより調整した胎児性繊維芽細胞は紫外線によって誘導される細胞死が、有意におこりづらくなっていた。この過程は、p53の安定化や活性化を介さずにおこる。一方、HIPK1とHIPK2の二重変異マウスは、胎生10日前後までしか生存しない。ここでは、様々な構造的異常や遺伝子発現の変化が見出された。神経管においては、Neural tube closureが強く障害されており、体節中胚葉においては、スクレロトームにおけるPax1、マイオトームにおけるmyogeninの発現誘導が強く障害されていただけでなく、脊柱管においては、後方化型のホメオティック変異が観察された。同様に、神経管においても、Hox遺伝子群の異所性発現が観察された。これらの結果は、HIPK1とHIPK2は、様々なシグナル伝達経路の下流として転写制御に寄与することが示している。
サイトカインによる細胞の増殖.分化の制御とシグナル伝達

サイトカインは標的細胞に多様なシグナルを誘導し、細胞の増殖や分化、生存や死などの生理活性を引き起こす。我々は、GM-CSF,IL-3をモデル系を中心としてサイトカインによって誘導される細胞内シグナルおよびサイトカイン遺伝子発現調節の分子レベルでの解析を行なっている。1)GM-CSFレセプターはα,β鎖よりなる。今回はこの両鎖によって細胞増殖および遺伝子発現を誘導する機能的レセプター複合体を血球細胞繊維芽細胞内において再構成した。そのシグナルの下流にはチロシンキナーゼが存在することを明らかにした。またレセプター以降で増殖シグナルと遺伝子発現シグナルに分離されることを示唆する実験事実を得ている。2)ヒトおよびマウスGM-CSF,IL-3遺伝子のほぼ全構造を明らかにした。またIL-3レセプターβ鎖遺伝子破壊ES細胞を相同組み替え法により作製した。これを用いてIL-3レセプターβ鎖遺伝子破壊マウスを作製中である。3)GM-CSF,IL-3遺伝子の発現調節機構の特殊性と共通性をエンハンサー交換実験を行なうことにより比較検討した。GM-CSF,IL-3遺伝子は第5染色体長腕にありわずか9キロ塩基対しか離れていないので、両遺伝子が共通の調節領域を介した制御機構があるかどうか検索中である。4)現在まで不明であったIL-5遺伝子発現調節機構の一端を解明した。IL-5遺伝子の活性化にはA-キナーゼ経路とC-キナーゼ経路の両方が必要であることを明らかにした。A-キナーゼによって発現を強く抑制されるサイトカイン遺伝子(IL-2等)もあり、シグナルがどのように分配されるか今後の検討課題である。5)サイトカイン遺伝子活性化はT細胞活性化およびHTLV-I由来Tax遺伝子に引き起こされる。Taxの直接の標的としてNF-kB前駆体p105が同定された。TaxはプロセスされたNF-kB p50を核内に増加させることを明らかにした。
血小板インテグリンシグナル機構の解明と血管病変形成に関する検討

本年度は、我々が作製したαIIbβ3を恒常的に活性化する細胞内変異αIIb(R995W)ノックイン(KI)マウスに関する検討を中心に行った。前年度までの研究から、KIマウスにおいてはproplatelet形成が障害されている可能性が示された。本年度はKIマウスの巨核球動態についての検討を行った。骨髄および脾臓においてKIマウスでは巨核球数の低下は認めず、また脾臓のサイズも野生型と差を認めなった。更にKIマウスにおいて巨核球の成熟過程における障害も認めなかった。3年間の研究期間全体を通じた検討により、αIIbβ3細胞内領域変異による恒常的な活性化により血小板産生の最終段階において障害が生じ、巨大血小板減少症となること、αIIbβ3発現異常を伴った著明な血小板機能異常が生じることがKIマウスを用いることにより証明された。またこれにより血栓病変形成が著明に障害されることが明らかとなった。本研究によりαIIbβ3からの恒常的な活性化シグナルの生体への影響の一旦を明らかにすることができた。また我々は小児期より強い出血症状を認める患者症例の検討から、CalDAG-GEFIおよびkindlin-3がαIIbβ3の活性化に必須の役割を果たしていること明らかにした。特に我々が開発したαIIbβ3の活性化を経時的に測定するシステムを用いて、CalDAG-GEFI欠損血小板においてはαIIbβ3の早期の活性化速度が著明に低下していることを明らかにした。P2Y12欠損症においてもαIIbβ3活性化の異常が生じるが、P2Y12欠損症例ではαIIbβ3活性化速度は維持される一方、活性化の維持に障害を認めている。P2Y12欠損症例に比べてCalDAG-GEFI欠損症例では強い出血症状をきたすが、本研究によりαIIbβ3の早期の活性化速度の低下が、出血傾向と密接に関連していることを明らかにすることができた。このことは、今後の抗血栓薬の開発を進める上での重要な知見であると考える。我々はホモKIマウスにおいて血小板機能の低下を示すデータを得ていたが、より生体内に近い条件下における血小板機能を検討するため、流動条件下でのコラーゲン上での接着および凝集塊形成を検討した。その結果、ホモKIマウスにおいてはWTやヘテロKIマウスに比べコラーゲン上への接着能には大きな障害は認めなったが、血小板凝集形成に著明な障害を認めた。そこで、腸間膜動脈を用いてFeCl3による強い血管障害時の血栓形成能についての検討を行ったところ、やはりホモKIマウスでは血栓形成の著明な低下を認めた。これらの結果からαIIbβ3の恒常的活性化変異は血小板機能障害を生じることも明らかとなった。また我々は小児期より強い出血症状を認める患者検体の検討から、本症例にCalDAG-GEFIの遺伝子異常が存在することを明らかにしたが、本症例のインテグリン活性化障害のメカニズムについて我々の開発したvelocity assayを用いて詳細な検討と行った。その結果、本症例ではアゴニストで刺激後、インテグリンαIIbβ3の活性化の速度が正常例と比べて、極めて低下していることが明らかとなった。一方、同様のインテグリン活性化異常をきたすP2Y12欠損症においては、αIIbβ3活性化の速度は障害されていないが、時間とともに活性化の早期に減弱し、αIIbβ3活性化を維持できなかった。CalDAG-GEFI欠損症では、強い出血傾向を認めるのに対し、P2Y12欠損症における出血傾向は軽度であり、その原因の一部はαIIbβ3活性化の速度に依存することが示唆された。現在のところ、変異導入マウスを用いた実験はほぼ予定どおり進行している。我々はホモKIマウスにおいて血小板機能の低下を示すデータを得ており、また流動条件下でのコラーゲン上での接着および凝集塊形成の低下や、FeCl3による血栓形成の著明な低下を認めた。更に、KIマウスにおいては、巨大血小板減少症をきたしており、そのメカニズムに関する検討を行った。KIホモマウスにおいては、血小板数の低下とともに幼若な血小板である網状血小板産生の低下が認められた。そこで胎児肝細胞を用いてproplatelet形成に関する検討を行ったところ、ホモマウスでは野生型あるいはヘテロマウスと比べ、proplatelet形成の低下が認められた。更にトロンボポエチン投与後、あるいはGPIb抗体を用いた血小板減少からの回復において、ホモマウスでは血小板回復の遅延が認められた。以上の結果から、ホモマウスにおいては血小板産生能の低下が血小板減少の主因であることが示唆された。

また我々は小児期より強い出血症状を認める患者検体の検討から、本症例にCalDAG-GEFIの遺伝子異常が存在することを明らかにし、その強い出血症状の原因としてインテグリンαIIbβ3の活性化の速度が正常例と比べて、極めて低下していることが関与している可能性を示した。今回、更に新たに強い出血症状を認めた症例の解析から、本邦で初のkindlin3異常症を見いだした。Kindlin3の遺伝子変異を明らかにするとともに、αIIbβ3活性化シグナルの著明な障害が本例の強い出血症状の原因となっていることを明らかにした。マウスに関する検討を概ね順調に進展している。本年度は、我々が作製したαIIbβ3を恒常的に活性化する細胞内変異αIIb(R995W)ノックイン(KI)マウスに関する検討を中心に行った。前年度までの研究から、KIマウスにおいてはproplatelet形成が障害されている可能性が示された。本年度はKIマウスの巨核球動態についての検討を行った。骨髄および脾臓においてKIマウスでは巨核球数の低下は認めず、また脾臓のサイズも野生型と差を認めなった。更にKIマウスにおいて巨核球の成熟過程における障害も認めなかった。3年間の研究期間全体を通じた検討により、αIIbβ3細胞内領域変異による恒常的な活性化により血小板産生の最終段階において障害が生じ、巨大血小板減少症となること、αIIbβ3発現異常を伴った著明な血小板機能異常が生じることがKIマウスを用いることにより証明された。またこれにより血栓病変形成が著明に障害されることが明らかとなった。本研究によりαIIbβ3からの恒常的な活性化シグナルの生体への影響の一旦を明らかにすることができた。また我々は小児期より強い出血症状を認める患者症例の検討から、CalDAG-GEFIおよびkindlin-3がαIIbβ3の活性化に必須の役割を果たしていること明らかにした。特に我々が開発したαIIbβ3の活性化を経時的に測定するシステムを用いて、CalDAG-GEFI欠損血小板においてはαIIbβ3の早期の活性化速度が著明に低下していることを明らかにした。P2Y12欠損症においてもαIIbβ3活性化の異常が生じるが、P2Y12欠損症例ではαIIbβ3活性化速度は維持される一方、活性化の維持に障害を認めている。P2Y12欠損症例に比べてCalDAG-GEFI欠損症例では強い出血症状をきたすが、本研究によりαIIbβ3の早期の活性化速度の低下が、出血傾向と密接に関連していることを明らかにすることができた。このことは、今後の抗血栓薬の開発を進める上での重要な知見であると考える。本年度も引き続き、αIIb(R995W)ノックイン(KI)マウスを用いた検討およびインテグリン活性化機構に関する解析を行う。KIマウスにおいては、特に血小板産生障害の機構およびインテグリンαIIbβ3発現機構の障害に関する検討を中心に行うことを予定している。具体的にはKIマウスおよびβ3欠損マウスにおける骨髄巨核球数、ploidy、血小板および巨核球形態、巨核球系コロニー形成能の検討を行う。またαIIbβ3発現の低下に関し、そのメカニズムに関する検討を行う。インテグリン活性化機構に関しては、CalDAG-GEFI欠損例とともに我々は最近、強い出血傾向と白血球数異常を伴う症例を検討している。本例においてインテグリンαIIbβ3発現は正常であり、またCalDAG-GEFI発現にも異常を認めないが、αIIbβ3の活性化は著明に障害されており、活性化機構の障害が予想される。本症例におけるαIIbβ3活性化障害の原因を明らかにすることを予定している。
量子群対称性に基づく双対性の研究

研究の主題は,古典的不変式論で枢要を占めてきたCapelli恒等式の量子群対応物とDual Pairの量子群理論を構築することである.そのために成さねばならない最初のことは,量子座標環における座標に関する微分の自然な定義を与えることであった.手始めにそれをGL_q(2)という特別な場合日比氏との共同で試みたこれは実験的な結果ではあったが,そのアイデアは野海,梅田氏との共同研究で生かされた.すなわちそこでは,量子行列環Mat_q(n)上の定数係数微分作用素を量子群GL_q(n)の両側からの自然な作用のみならず,それ自身の左右からのかけ算作用素とも整合的であるように偏極作用素を通して定義し,然るべき性質を持つことを示した.さらにそこでは量子R行列でコントロールされたYang-Baxter方程式による定式化と枠組みを生かし,不変微分作用素の量子包絡環の中心による記述という観点から量子群版Capelli恒等式を得た.更なる研究により量子群版球面調和函数の理論を作り,それを通じてもっとも基本的ではあるが典型的なDual Pair(sl_2,o_n)の量子群対応物と付随するCapelli恒等式を証明することに成功した.より最近では梅田氏と共に,先の定数係数微分作用素がq差分作用素の編み上げで得られる様子を解明した.これによって矩系行列に対応する量子空間上でも座標に関する微分が自然に理解できるようになり,応用としてシンプレクティクリー環のq類似であるU_q(sp_<2m>)のq振動表現を定式化する事もできた.これは他にもGelfandの一般化されたグラスマン多様対上の超幾何函数の理論の量子群理論の構成にも応用が見込まれるものである.また(量子化された)パフィアンについての重みつき和公式を石川氏と共に得たが,これは表現の指標の様々な母函数公式や,先のCapelli恒等式,Dual Pairの理論とも深く関連している.研究の主題は,古典的不変式論で枢要を占めてきたCapelli恒等式の量子群対応物とDual Pairの量子群理論を構築することである.そのために成さねばならない最初のことは,量子座標環における座標に関する微分の自然な定義を与えることであった.手始めにそれをGL_q(2)という特別な場合日比氏との共同で試みたこれは実験的な結果ではあったが,そのアイデアは野海,梅田氏との共同研究で生かされた.すなわちそこでは,量子行列環Mat_q(n)上の定数係数微分作用素を量子群GL_q(n)の両側からの自然な作用のみならず,それ自身の左右からのかけ算作用素とも整合的であるように偏極作用素を通して定義し,然るべき性質を持つことを示した.さらにそこでは量子R行列でコントロールされたYang-Baxter方程式による定式化と枠組みを生かし,不変微分作用素の量子包絡環の中心による記述という観点から量子群版Capelli恒等式を得た.更なる研究により量子群版球面調和函数の理論を作り,それを通じてもっとも基本的ではあるが典型的なDual Pair(sl_2,o_n)の量子群対応物と付随するCapelli恒等式を証明することに成功した.より最近では梅田氏と共に,先の定数係数微分作用素がq差分作用素の編み上げで得られる様子を解明した.これによって矩系行列に対応する量子空間上でも座標に関する微分が自然に理解できるようになり,応用としてシンプレクティクリー環のq類似であるU_q(sp_<2m>)のq振動表現を定式化する事もできた.これは他にもGelfandの一般化されたグラスマン多様対上の超幾何函数の理論の量子群理論の構成にも応用が見込まれるものである.また(量子化された)パフィアンについての重みつき和公式を石川氏と共に得たが,これは表現の指標の様々な母函数公式や,先のCapelli恒等式,Dual Pairの理論とも深く関連している.
複合鉄鋼組織のイメージベース有限要素モデリングによる延性破壊シミュレーション

本研究の目的は,材料組織の変形挙動からマクロ力学特性を評価する数値シミュレーション手法を用いて,引張強度後の剛性低下を含む金属材料の応力-ひずみ関係全体を表現する新たなアプローチを開発することである。特に本研究では,大きく力学特性の異なる複数の相で構成される複合組織鋼を研究対象とし,材料組織の形態を捉えるための有限要素モデリング手法と弾塑性・損傷構成モデルの定式化と計算アルゴリズムを開発した。開発手法を用いて,材料組織の形態が異なる二相材料組織に対して変形シミュレーションを行い,損傷の発生・進展の違いからマクロ応力-ひずみ関係に差が現れることを示した。Ferrite相とMartensite相で構成されるDual-Phase鋼の複合組織の延性破壊特性を三次元計測された組織情報を基に数値シミュレーションで予測するための技術開発を進めた。イメージベースモデリングでは画素を有限要素とするボクセルモデリングが一般的であるが,本研究では相界面を抽出し,抽出された形態に対して有限要素メッシュを作成する方法を取る。このプロセスを実現するために,ソフトウェアの整備を行った。この場合,計算コストが膨大となるため,並列計算を利用するとともに,リーズナブルな計算コストに抑える方法を検討した。延性破壊特性を評価するうえで鍵となる連続体損傷構成モデルと弾塑性構成モデルの定式化を進めた。改良は継続するものの,基礎となるプログラミングはほぼ済んでおり,検証を進めている。本研究では各相内の異方特性は考慮しない予定であるが,Ferrite結晶粒の異方性の延性破壊特性の予測への影響を見積もるために,等方塑性構成モデルと結晶塑性構成モデルを適用した場合の比較研究を行った。Ferrite結晶粒の異方性を考慮した場合は結晶粒界付近に高い応力集中が確認され,時には引張静水圧および応力三軸度が高い箇所も確認された。ただし,Martensite相の体積分率・分布状態の影響を強く受け,体積分率が微小でなければ,結晶粒間よりも二相間の相互作用が強いことを確認した。また,本研究を進める上で収集した情報を元に延性破壊のマルチスケールシミュレーションに関するレビュー記事を執筆した。本研究の目的は,材料組織の変形挙動からマクロ力学特性を評価する数値シミュレーション手法を用いて,塑性降伏・加工硬化・剛性低下といった金属材料の応力-ひずみ関係全体を表現する新たなアプローチを開発することである。本研究では一般化した概念の基で手法開発を進めるが,特に産業界の関心の高さから,大きく力学特性の異なる複数の相で構成される複合組織鋼を研究対象とした。ここで,研究課題は対象材料および力学挙動の数値モデルの開発と設定であり,複合組織鋼の材料組織の形態と延性破壊挙動を再現する数値モデリングおよびシミュレーション手法の開発に取り組んだ。材料組織の有限要素モデリングに関して,理想形態・統計ベース・イメージベースの3種類のアプローチを検討し,特に,複合組織鋼の複雑な形態を考慮するために,計測データを基に形態情報を抽出し,有限要素メッシングをするイメージベースモデリング手法に注力した。本アプローチでは,組織形態を忠実に再現できる反面,計算コストが大きくなる傾向があり,並列計算の利用が必須である。また,延性破壊モデリングに関して,ボイドやクラックという損傷の発展を考慮する連続体損傷理論と一般的な金属塑性構成モデルを統合する定式化とその安定的な計算アルゴリズムを開発し,商用有限要素解析ソフトウェアのユーザー拡張機能を用いて実装した。ここで開発したアプローチは結晶塑性構成モデルへも転用可能である。開発手法を用いて,各相の体積分率が同一で材料組織の形態が異なる二相材料組織の有限要素モデルに対して変形シミュレーションを行い,損傷の発生・進展の違いに起因してマクロ応力-ひずみ関係に差が現れることを示した。計算力学材料組織の計測画像から有限要素モデルを作成するアプローチを重点的に進めた。有限要素メッシュ作成に課題があるがほぼ順調である。連続体損傷を導入した弾塑性構成モデルは実験データを用いた材料定数同定について既往モデルを参考に改良を進めており,本年度中に開発が完了しなかったが計画に支障はない。イメージベースモデリングに関して実際の計測画像を基に有限要素モデルの作成を試みる。また,計算コストを抑え,周期境界条件を付与するためのモデリング手法として並行して計測画像の情報を元に類似の周期組織を仮想的に発生させるモデリング手法の開発を試みる。連続体損傷を導入した弾塑性構成モデルに関して,早急に基盤となるプログラムを作成・検証する。その後,既往のボイド損傷塑性理論に基づいて整理された応力三軸度などの実験データを利用できるような形式への改良を検討する。両者を組み合わせて数値解析を実施し,計測画像と延性破壊を含む巨視的な材料応答およびそのメカニズムを議論できる数値解析システムを構築する。
時系列相関が存在する場合の統計的因果性分析法について

時系列グラフィカルモデリングについて平成17年度までに出した成果を2本の論文にまとめ、Bernoulli, Biometrikaの2誌に発表した。Bernoulliでは、モデル選択基準: Cross Validateed log likelihood criterion (CVLL交差確認対数尤度基準)を用いたグラフィカルモデリング法を提案し、Biometrikaでは検定統計量を用いた同定法を提案した。統計モデリングでは、モデル選択を使うか、検定統計量を使うか、の二通りの方法があるが、時系列グラフィカルモデリングにおいても、二種の同定法を提案したことになる。二種の方法は互いに補完し合う性質を持っていて、どちらかが常に他方を優越することはなく、現実的には両方法を試みてモデル同定を行っていく。次に、上記論文で発表したグラフィカルモデリング同定法を実行するプログラムパッケージをC言語で作成し、公開した。本パッケージでは定常化した多変量時系列を入力すれば、先の述べた二種の同定法によって二通りのグラフィカルモデルが出力される。実行上、注意点がいくつかある。まず多変量時系列を定常化する必要がある。本方法では多変量時系列に定常性を仮定しているので、そのままの形で入力しても有意なグラフィカルモデルを同定できない。通常は、差分をとるか移動平均を用いて定常かを行う。次に、両方法とも手続き中にスペクトル密度関数のスムージングを行う箇所があるが、必ずしも最適なものではない。最後に、検定統計量による方法では。モデリングを行う前に有意水準を決定しておかなければならない。通常は5%に設定するが、必ずしも根拠のある数字でない。時系列相関がある場合の因果性を、多変量時系列のスペクトル行列に対する一種の制約と解釈し、その制約の良し悪しを判断する基準:Cross Validated Log Likelihood Criterion(CVLL基準)を提案した。CVLL基準とは、尤度を元にモデルの良さを図るもので、パラメトリックモデルのみならず、ノンパラメトリックなモデルにも適用できる点に特徴がある。時系列間の因果性をノンパラメトリックなモデルと解釈し、CVLL基準によって因果性を同定することができたことが本年度の主な成果である。具体的には、因果性をスペクトルのcharacterizationとして定式化し、CVLL基準がcharacterizationの選択に一致性を持つことを一般的に証明した。さらに、CVLL基準で因果性を検出するソフトウェアを作成した。本ソフトにより、多変量時系列を入力することで、因果性の検出結果をグラフィカルに描き出し、因果関係を視覚的に分析することができる。次に、香港の病院における呼吸器系の病気で入院する患者数の日次データと、要因と推定されるSO2、NO2、オゾン、微粒子、気温、湿度の日次データを使って、本ソフトウェアによるCVLL基準による因果性分析のデモンストレーションを行った。その出力結果より、NO2、オゾン、気温が、患者数の直接の要因になっていること、その関係は短期的ではなく、長期的な関係にあること、微粒子、SO2、湿度は、直接要因であるNO2、オゾンの生成の原因となっているため、入院患者数に間接的な要因として働いていることがわかった。そして、いずれの関係も短期的ではなく、これらの要因が数ヶ月間積み重なって、入院患者数にゆっくりと影響するという長期的な関係であることを分析した。本年度は、多変量時系列データをもとに、変量間の因果性を探るための統計的方法を二種提案し、その理論的性質および現実のデータに適用して有効性を実証した。さらにその内容を学術論文にまとめて投稿し、改訂を経てBernoulli,Biometrikaという専門誌に発表した。前者では、クロスバリデーション法というモデル選択のための基準を本問題に適応するように改良したあらたな基準を提案した。そして、データ数が多い時には、変量間の因果関係を正しく定めることが出来ることを理論的に証明した。陰関数定理を利用して陽に表現できない関数の微分値を表現した点が本証明の最も重要なところである。さらに、香港のある病院への入院患者数と大気汚染度を示す6種の数値データ(NO2,SO2,微分子、オゾン、湿度、気温)の日次データに提案した手法を応用し実証分析を行った。その結果、No2とオゾンが健康に悪い影響を長期的に及ぼしていることを示した。後者では、前者と同じ目的で検定統計量を提案した。つまり、多変量間の因果関係を示す検定問題を設定し、データから解を探る統計量を提案した。前者のモデル選択基準では、因果関係を有か無で示すのに対し、後者では有意水準を設定して有意水準を越えるか否かで有無を決する。つまり後者では有無は有意水準に依存して決まるので、前者に比べて状況に応じた分析を行い易くなるという利点を持つ。本論文では、次に検定統計量の漸近正規性を証明した。ここでも、前者で利用した陰関数定理を使った。そして本統計量を主要6通貨(円、米ドル、ユーロ、ポンド、カナダドル、オーストラリアドル)による金価格の日次データに適用し、通貨間の価値変動の相互関係を分析した。ユーロと米ドルには因果関係は認められないことが本手法によりあきらかになったが、ユーロが米ドルに対するもう一つの世界通貨として認められてきていることを示している。

統計モデリングでは、モデル選択を使うか、検定統計量を使うか、の二通りの方法があるが、時系列グラフィカルモデリングにおいても、二種の同定法を提案したことになる。二種の方法は互いに補完し合う性質を持っていて、どちらかが常に他方を優越することはなく、現実的には両方法を試みてモデル同定を行っていく。次に、上記論文で発表したグラフィカルモデリング同定法を実行するプログラムパッケージをC言語で作成し、公開した。本パッケージでは定常化した多変量時系列を入力すれば、先の述べた二種の同定法によって二通りのグラフィカルモデルが出力される。実行上、注意点がいくつかある。まず多変量時系列を定常化する必要がある。本方法では多変量時系列に定常性を仮定しているので、そのままの形で入力しても有意なグラフィカルモデルを同定できない。通常は、差分をとるか移動平均を用いて定常かを行う。次に、両方法とも手続き中にスペクトル密度関数のスムージングを行う箇所があるが、必ずしも最適なものではない。最後に、検定統計量による方法では。モデリングを行う前に有意水準を決定しておかなければならない。通常は5%に設定するが、必ずしも根拠のある数字でない。
破片化化石貝殻層の形成機構とその古生態学的研究

1.沖縄マングローブ沼沢地の被食者に与える捕食者の影響沖縄県西表島,石垣島のマングローブ沼沢地において貝類(被食者)とカニ類(捕食者)の関係を殻の修複痕と破片化から観察し,捕食が被食者に与える影響を考察した。マングローブ沼沢地に生息する大型巻貝,キバウミニナの個体群には,その形態変異の幅が大きい個体群と小さい個体群があり,前者の方により多くの捕食修複痕や死殻の集積が見られる傾向のあることが分かった。このことはキバウミニナの個体群間に捕食の程度の違いがあり,それが形態的な特徴に影響を与えていることを示唆する.2.貝殻に対する撹絆実験による物理的な破片化とカニ類による捕食実験貝殻に対する物理的な作用を見積もり,撹絆による特徴的な殻の破片形態を見いだすため,アサリとキサゴ類2種を海水と砂と共に樽型容器に入れ,撹拝実験を行った.約1ヶ月間撹拌させた結果,撹拌では特徴的な殻破壊が見いだされた.これは捕食者による殻破壊とは異なり,破片の断片が丸みを帯びること,巻貝では殻口が通常保存されること,が特徴である.これを現生の干潟環境,そして地質時代の浅海性環境における殻破壊の様式と比べることにより,殻を破壊するタイプの捕食がいずれの環境においても非常に強いことが示された。さらに,巻貝では殻口の破壊が存在するかどうかが捕食による破壊か物理的な破壊によるものかを判断する基準になりうることが明らかになった.破片化した貝殻層の成因と生物的な殻破壊の程度を知るために,以下の調査を行った.1.西表島船浦湾,浦内川河口域のマングローブ干潟で,大型の殻を持つヒルギシジミ(Geloina spp.)の殻がどの程度生物的な破壊を受けているかを観察した.どの地点でも中程度(数cm)の殻が最も破壊を受けており,より大型の殻は破壊を受けていない.また,殻の破壊されるパターンに特徴があり,その後縁部がより高い頻度で割れている.さらに表面には破壊者が付けたと思われる擦痕が多数残されている.マングローブ干潟が大型のガザミ類であるノコギリガザミの生息地であることを考えると,ヒルギシジミの主な捕食者はノコギリガザミである可能性が強く,これがヒルギシジミに大きな捕食圧をかけていることが予想される.2.日本の中生代・新生代の二枚貝・巻貝を多数含む貝殻層のデータをコンパイルし,これらにどの程度破片化した貝殻が含まれているかを検討した.その結果,千葉県房総の第四系には,下総層群地蔵堂層,藪層,上泉層など,破片化した二枚貝・巻貝殻が多数含まれる層準が存在し,その中でも種類による殻の破壊程度が異なることが分かった.これは、捕食者が獲物の種類を選んで殻を破壊していたことを示唆する.ところが中生代の貝殻層には,摩滅したものを除けば,破壊した殻はほとんど見られない.このことから,殻の破壊においては波浪のような物理的な要因によるものはほとんどなく,生物的な破壊が新生代に入ってから顕著になったことが考えられる.これらの研究結果の一部は,2000年1月に行われた日本古生物学会の特別講演で紹介した.昨年度は西表島の亜熱帯性干潟環境における捕食-被食関係の観察を中心に研究を行い,二枚貝や巻貝にとってこれらの殻を割る動物達が大きな捕食圧を与えていることを認識したが,今年度は中生代-新生代の浅海性化石層を中心に調査し,破片化した貝殻の有無,その頻度,破片化した貝類の種類,そして捕食者と考えられる種の存在に関して調査した.白亜紀の例としては,北海道蝦夷層群,根室層群,福島県双葉層群,熊本県御所浦層群の調査を行い,双葉層群芦沢層の2産地において,破片化貝殻を確認したが,他の白亜系からは全く確認できなかった.古第三紀の例では,北海道根室層群,釧路層群,アメリカバージニア州南部のポトマック層群,長崎県西彼杵層群,佐賀県杵島層群において調査を行い,根室層群の例を除いて,いずれにおいても破片化貝殻を確認したが,その程度は大きくない場合が多い.新第三紀・第四紀の例では,中新世の富山県八尾層群,岐阜県瑞浪層群,静岡県掛川層群を調査し,瑞浪層群を除いて著しく破片化した貝殻層を確認した.以上の化石貝殻層の出現から,破片化は白亜紀にはほとんど存在しないが,古第三紀以降,徐々に著しくなったと解釈される.一方,現生の貝殻にどのような捕食による破壊が見られるのかを千葉県木更津の干潟,および実験室の水槽実験(捕食者:カラッパ,被食者:アサリ,キサゴ,ダンベイキサゴ,シオフキ,バカガイ,シッタカ等)を行い,その捕食痕の特徴を化石貝殻の破片と比較し,化石の例からの捕食者の特定を目指す.さらに,亜熱帯の浅海性の地層から産するヒルギシジミとノコギリガザミの捕食-被食関係にエスカレーションがあるかどうか.中新世に現在と同じ捕食-被食関係があることが確認された.双方のサイズに大きな変化は見られず,1500万年間にエスカレーションはないことが明らかになった.1.沖縄マングローブ沼沢地の被食者に与える捕食者の影響

沖縄県西表島,石垣島のマングローブ沼沢地において貝類(被食者)とカニ類(捕食者)の関係を殻の修複痕と破片化から観察し,捕食が被食者に与える影響を考察した。マングローブ沼沢地に生息する大型巻貝,キバウミニナの個体群には,その形態変異の幅が大きい個体群と小さい個体群があり,前者の方により多くの捕食修複痕や死殻の集積が見られる傾向のあることが分かった。このことはキバウミニナの個体群間に捕食の程度の違いがあり,それが形態的な特徴に影響を与えていることを示唆する.2.貝殻に対する撹絆実験による物理的な破片化とカニ類による捕食実験貝殻に対する物理的な作用を見積もり,撹絆による特徴的な殻の破片形態を見いだすため,アサリとキサゴ類2種を海水と砂と共に樽型容器に入れ,撹拝実験を行った.約1ヶ月間撹拌させた結果,撹拌では特徴的な殻破壊が見いだされた.これは捕食者による殻破壊とは異なり,破片の断片が丸みを帯びること,巻貝では殻口が通常保存されること,が特徴である.これを現生の干潟環境,そして地質時代の浅海性環境における殻破壊の様式と比べることにより,殻を破壊するタイプの捕食がいずれの環境においても非常に強いことが示された。さらに,巻貝では殻口の破壊が存在するかどうかが捕食による破壊か物理的な破壊によるものかを判断する基準になりうることが明らかになった.
有限要素解析を応用したヒトの大腿骨の形態進化シミュレーション

本研究は次の3つのステップから成る。1.ヒトおよび類人猿(チンパンジーを使用)の大腿骨形状の3次元的な定量化。2.ヒトおよびチンパンジーの3次元有限要素モデルの構築。3.有限要素解析に、骨増加骨減少アルゴリズムを付加した数値計算実験。平成14年度、15年度に、1および2のステップが終了した。最終年度である平成16年度は、3のステップを行った。1.ヒトおよびチンパンジーの大腿骨形状の3次元的な定量化ヒトとチンパンジーの晒した大腿骨をスパイラルCT装置を用いて撮像した。骨の全長にわたり作成した連続CT画像から、3次元形状データを構築した。二種の大腿骨の断面形状と湾曲を定量化した。この結果、ヒトの大腿骨は、チンパンジーのそれと比較して、近位部では外側方向に大きく湾曲していた。また、骨幹中央部では、前後方向の曲げに対する大きな強度を有する断面形状を持っていることが明らかになった。これらの結果は、他の霊長類種のデータと併せて、二つの論文にまとめた。一つは受理された。一つは投稿中である。2.ヒトおよびチンパンジーの3次元有限要素モデルの構築1において構築したヒトおよびチンパンジーの大腿骨の3次元形状データを利用して、3次元有限要素モデルを構築した。モデルの単純化のために、皮質骨、海綿骨をそれぞれ一様な力学特性を有する材質と仮定した。有限要素モデルの構築には、1で設定した座標系にオルソゴナルな1mm立方のボクセルエレメントを使用した。3.有限要素解析に、骨増加骨減少アルゴリズムを付加した数値計算実験2において構築した有限要素モデルを使って、様々な荷重条件の下で、ヒトとチンパンジーの大腿骨にどのような応力分布が生じるのか、コンピューター上で数値計算を行った。類人猿段階の大腿骨が、どのような荷重条件に晒されたために、どのような形状の変化をたどって、直立二足歩行に適応したヒト様の大腿骨に進化したのか?本研究は、そのダイナミックな形態進化を、有限要素法を応用した数値解析法を用いてコンピューター上でシミュレーションしようとするものである。このためには次の三つのステップが必要である。平成14年度には、1および2の作業を行った。1.ヒトおよびチンパンジーの大腿骨形状の3次元的な定量化ヒトおよびチンパンジーの晒した大腿骨をスパイラルCT装置を用いて撮像した。二種の大腿骨形状を比較するために、共通の座標系を設定する必要があるが、これには、骨の質量分布に基づく主軸座標系を採用した。この座標系の下で、二種の大腿骨の断面形状と湾曲を定量化した。これらの結果は、他の霊長類種のデータと併せて、一つの論文にまとめて投稿中である。2.ヒトおよびチンパンジーの3次元有限要素モデルの構築1において構築したヒトおよびチンパンジーの大腿骨の3次元形状データを利用して、3次元有限要素モデルを作成している。有限要素モデルの構築には、1で設定した座標系にオルソゴナルな1mm立方のボクセルエレメントを使用している。この作業は、現在半分程度終了し、継続中である。平成15年度は、1および2の作業が完了し、続いて3の作業を行った。また、骨幹中央部では、前後・方向の曲げに対する大きな強度を有する断面形状を持っていることが明らかになった。一つは受理され印刷中である。一つは投稿中である。