hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
水資源消費に起因する環境負荷の影響評価への国や地域による相違の組み込みの新提案

水資源状況が異なる3ヶ国の地域を対象に研究を行った。中国北京では、水利用、上流の水資源保全、水質汚濁防止に対する市民の支払い意志額を様々な方法で推定した。バングラデシュ・ダッカにおいては、水不足、経済的貢献、水質汚濁、水不足による損失、使用時の水のロスに対する水利用セクターの寄与度についての住民の受け止め方を調べ解析した。タイ・ハジャイにおいては気候変動下における将来の洪水被害を推定した。24年度はバングラデシュとタイに焦点を絞って研究を実施した。バングラデシュ・ダッカにおいては、都市住民、非都市住民、製造業、商業、農業のそれぞれのセクターをステイクホルダーとして対象にして、水利用に関する意見調査を行った。意見を尋ねた項目は、水不足、経済的貢献、水質汚濁、水不足による損失、使用時の水のロス、であり、これらに対して、自らも含めてどのセクターの寄与が大きいかを問うた。意見調査は、ペアワイズ型でセクター間の寄与の大小を問う質問を行うグループとそれぞれのセクターの寄与についての絶対評価の質問を行うグループに分け、さらに専門家と関連機関を含み合計328名から意見を得た。これらの調査結果に基づき、人びとをクラスター分析で分類した。たとえば、都市及び非都市の住民は5つのクラスターに分けられ、水不足、経済的貢献、水質汚濁、水不足による損失、使用時の水のロスへどのセクターが最も寄与しているか、ということに関する意見が異なることが分かった。これ以外に、それぞれのステイクホルダー毎に異なった意見が存在することが明らかになった。このように多様な考えを持つステイクホルダーの要望を満足する形で水利用の問題に対する政策を決定していくことが必要であることが分かった。このことは水資源の利用がもたらすインパクトの評価には社会的な要素が非常に大きいことを示唆している。一方、タイについては、水資源不足というよりも土地利用の変化がもたらす洪水のリスクに着目して、南部の都市ハジャイを対象にして研究を進めた。気候変動に関する二つの大気大循環モデルの出力を用いてこれを統計的にダウンスケールし、更に水文モデルを組み合わせることによって2060年頃までの20年に一度程度の確率で生じる浸水深さの分布を求めた。それとは別に家屋の被害と浸水深さの関係を現場調査によって明らかにした。中国華北部の水資源消費に対する経済的な価値の評価を行った。北京市の住民に対して(1)水道水を利用することに関する価値、(2)上流の水源に対して負荷を与えていることの損害を防ぐための支払い意志額、(3)下流の水質汚濁防止のための支払い意志額を仮想評価法(CVM)によって問うた。3つの方法で支払い意志額を尋ねた。第一は、これら3つの価値の総額を自由回答で答え、次いでその中で3つの内訳を問う方法である(配分モード)。第二は、3つの価値の1つだけ、あるいは2つ、更には3つに対する支払い意志額を問う方法である(上乗せモード)。更に、さまざまな順序で3つの価値を順々に尋ねる方法もとった(構成モード)。被験者は合計で2,200名であった。配分モードの場合、一ヶ月一世帯あたりの支払い意志額は、水利用33.6元、水資源14.0元(約180円、年間で2,160円に相当)、水質汚濁13.9元であった。バングラデシュ・ダッカにおける水資源については、水利用にかかわるステイクホルダーを洗い出す作業を行った。その過程で、汚染によって水資源が利用不可能になっている場合が多く、従って水利用だけでなく汚濁排出源もステイクホルダーとして扱わなければならないことが明らかになった。タイ南部ハジャイの水資源については、降雨強度がどのように将来変化するかを気候変動モデルの統計的ダウンスケーリングによって評価した。1981年から2000年までのハジャイの気象観測データを元にして大局的な気象状況と局地的な降水の関係を統計的に求め、次いでIPCCのSRESのA1シナリオに基づく2つの気候変動モデル(CGCM3とHadCM3)の1981年から2099年までの出力値に適用することによって局所的な降水量を再現した。HadCM3を利用した結果によると回帰年100年の強い降雨の強度は将来減少すること、などが示された。平成23年度は、中国華北部の水資源の経済価値の調査を先行して進めた。このテーマについては、一定程度の成果が得られたと判断している。バングラデシュについては、データの入手の問題などの制約がある中で検討を続けている。タイについては、局所的な気象データを得て、それを元にして気候変動モデルからのダウンスケーリングを進めることができた。今後は、バングラデシュおよびタイの解析に力を注いでいく。これらの地域においては水資源に関するデータの入手が制約条件になりうる。23年度の検討で、入手可能なデータ、モデルについてある程度の見通しが得られたので、それらを勘案して研究を進めていく。タイおよびバングラデシュについては、それぞれ現地調査が必要である。また、GISを用いた計算を24年度も必要になるので、そのための計算機関連の経費が必要である。
癌細胞の低酸素応答と放射線抵抗性を担う新規遺伝子の機能解析と治療・画像化への展開

まず、HPF-4のHIF-1活性化に関与する機序を効率よく同定するため、HPF-4のdeletion mutantライブラリとして各ドメインおよびリンカーを除去した16種類のmutant、報告されているR261Wの変異タンパク、翻訳語修飾が報告されているS341、K362のアラニン置換体等も含めて作成した。これらにより、N末端の23塩基を除去することでHPF-4はHIF-1活性化能を失うことが確認された。また、報告されているR261W変異や修飾されるアミノ酸残基S341、K362のアラニン置換体についてはHPF-4のHIF-1活性化能には関与しないことが確認できた。現在、さらにN末端の塩基の中でessentialな残基を検索中である。一方で、タンパクのデータベースから、HPF-4と相同性の高いhMN (human myeloneurinkj)というタンパクに着目し、結晶構造を解析したところ、hMNはN末端部で二量体を形成することが分かったため、HPF-4も二量体形成するかどうかを、二種類のタグ(mycタグ、V5タグ)をC末端に融合したHPF-4を用いて共免疫沈降法で確認したところ、HPF-4が二量体(正確には二量体以上)を形成することが確認できた。また、splitしたLuciferaseをもちいてHPF-4同士が結合しているかどうかを確認する系を融合タンパクを作成する発現ベクターを用意して確立し、少なくとも二量体を形成することをこちらの系でも確認した。HPF-4自体の結晶構造はまだ解かれていないため、現在、HPF-4の結晶を京都大学大学院医学研究科分子細胞情報学(岩田研究室)との共同研究で作成中である。癌細胞の低酸素応答と放射線抵抗性を担う新規遺伝子であるHPF-4についての研究の初年度として、メカニズム解析の部分では、生物学的アプローチを用いてHPF-4の活性に必要であるアミノ酸を絞り込むことに成功した。一方で相同性の高いタンパクを用いたデータベース解析によって二量体形成を予想し、HPF-4についても同様の現象が生ずる仮説を立て、それを実証した。その際に必要なアミノ酸の候補を得ることに成功している。これは、HPF-4を標的として創薬や結合薬を考案する上で同アミノ酸がターゲットになりうる可能性を示唆し、礎となる極めて重要なデータである。また同時進行で、HPF-4の機能の探求としてマウスおよびショウジョウバエをもちいたin vivoの実験のためのマテリアル作成として、マウスでの腫瘍形成能を持つHPF-4の安定導入細胞の樹立、ショウジョウバエでのHPF-4発現ベクターの作成など、着実に進展させ、次年度以降の研究の下準備も万全に行うことができたため。HPF-4によるHIF-1活性化機構の解明を構造解析や分子生物学的アプローチにより行う。HPF-4の二量体形成の重要性を示唆するデータが一年目に得られたので、具体的には、現時点ではまだ得られていないHPF-4の結晶を得ることで、二量体形成に必要なアミノ酸残基を数アミノ酸以下の領域に絞り込み特定する。また、上述のアミノ酸残基計算科学的アプローチと分子生物学的アプローチを統合して、HPF-4に結合して二量体形成を阻害する可能性のある分子を設計し、分子生物学的アプローチで圧制してそれらの薬剤からスクリーニングする。また、HPF-4がHIF-1を活性化することで生ずる表現型をin vitroおよびin vivoで検証する。まず、HPF-4を過剰発現させた細胞をマイクロアレイで解析することでHIF-1の下流の中で発現上昇がみられる遺伝子群を効率的に同定する。次にその結果から想定される表現型がHPF-4の発現上昇によって生ずるかを検証する。申請者らはレンチウイルスを用いてHPF-4を安定的に導入した癌細胞をすでに樹立しており、同細胞を免疫不全マウスに移植して作成した腫瘍を用いて表現型を確認し、それらの表現型がp53のステータスによって影響を受けることを確認する。一方で、内因性にHPF-4の発現が高い細胞としてヒト骨肉腫由来のU2OS細胞が知られているため、これを入手し、shRNAによるノックダウン株の樹立を試みる。また、申請者はショウジョウバエにおいてHPF-4を発現させるベクターを昨年度作成しているため、ショウジョウバエの腫瘍播種モデルを用いてこれらの仮説を検証していく。仮説を支持するデータが得られた場合には、HIF-1の依存性を確認するためにショウジョウバエでのHIF-1αの相同タンパクであるsimaをノックダウンすることでその表現型が抑制されるかを確認する。

一方で、タンパクのデータベースから、HPF-4と相同性の高いhMN (human myeloneurinkj)というタンパクに着目し、結晶構造を解析したところ、hMNはN末端部で二量体を形成することが分かったため、HPF-4も二量体形成するかどうかを、二種類のタグ(mycタグ、V5タグ)をC末端に融合したHPF-4を用いて共免疫沈降法で確認したところ、HPF-4が二量体(正確には二量体以上)を形成することが確認できた。また、splitしたLuciferaseをもちいてHPF-4同士が結合しているかどうかを確認する系を融合タンパクを作成する発現ベクターを用意して確立し、少なくとも二量体を形成することをこちらの系でも確認した。HPF-4自体の結晶構造はまだ解かれていないため、現在、HPF-4の結晶を京都大学大学院医学研究科分子細胞情報学(岩田研究室)との共同研究で作成中である。癌細胞の低酸素応答と放射線抵抗性を担う新規遺伝子であるHPF-4についての研究の初年度として、メカニズム解析の部分では、生物学的アプローチを用いてHPF-4の活性に必要であるアミノ酸を絞り込むことに成功した。一方で相同性の高いタンパクを用いたデータベース解析によって二量体形成を予想し、HPF-4についても同様の現象が生ずる仮説を立て、それを実証した。その際に必要なアミノ酸の候補を得ることに成功している。これは、HPF-4を標的として創薬や結合薬を考案する上で同アミノ酸がターゲットになりうる可能性を示唆し、礎となる極めて重要なデータである。また同時進行で、HPF-4の機能の探求としてマウスおよびショウジョウバエをもちいたin vivoの実験のためのマテリアル作成として、マウスでの腫瘍形成能を持つHPF-4の安定導入細胞の樹立、ショウジョウバエでのHPF-4発現ベクターの作成など、着実に進展させ、次年度以降の研究の下準備も万全に行うことができたため。HPF-4によるHIF-1活性化機構の解明を構造解析や分子生物学的アプローチにより行う。HPF-4の二量体形成の重要性を示唆するデータが一年目に得られたので、具体的には、現時点ではまだ得られていないHPF-4の結晶を得ることで、二量体形成に必要なアミノ酸残基を数アミノ酸以下の領域に絞り込み特定する。また、上述のアミノ酸残基計算科学的アプローチと分子生物学的アプローチを統合して、HPF-4に結合して二量体形成を阻害する可能性のある分子を設計し、分子生物学的アプローチで圧制してそれらの薬剤からスクリーニングする。また、HPF-4がHIF-1を活性化することで生ずる表現型をin vitroおよびin vivoで検証する。まず、HPF-4を過剰発現させた細胞をマイクロアレイで解析することでHIF-1の下流の中で発現上昇がみられる遺伝子群を効率的に同定する。次にその結果から想定される表現型がHPF-4の発現上昇によって生ずるかを検証する。申請者らはレンチウイルスを用いてHPF-4を安定的に導入した癌細胞をすでに樹立しており、同細胞を免疫不全マウスに移植して作成した腫瘍を用いて表現型を確認し、それらの表現型がp53のステータスによって影響を受けることを確認する。一方で、内因性にHPF-4の発現が高い細胞としてヒト骨肉腫由来のU2OS細胞が知られているため、これを入手し、shRNAによるノックダウン株の樹立を試みる。
超高速可視光ポンプ-遠赤外光プローブ法による溶液中の反応ダイナミクスの解明

チタンサファイア全固体レーザーを用いてフェムト秒のパルス幅を持つ高出力赤外パルスの発生及びパルス幅の圧縮、さらにパルスの性能評価方法の開発を行った。特に赤外短パルスのパルス幅圧縮では、群速度分散が通常の媒質と反対の符号を持つシリコンの板を選び、群速度分散に対応する厚さの板を用いることにより、パルス幅を55fsまで圧縮が可能であることを示した。これは、μJ/pulseレベルの出力を持つ赤外短パルスとしては世界最短である。パルスの性能評価方法、特にパルス幅の測定に関しては、AgGaS_2の結晶を用いる自己相関法や干渉縞を観測する方法など複数の手法を提案、実行しそれぞれの手法の利点、活用方法などを議論した。この赤外短パルスを用いて赤外領域における3次の非線形分光を開発し、いくつかの溶液中における振動モードに応用した。開発した手法は、ポンプ-プローブ法による過渡吸収法、波長分解も含めた過渡グレーティング法、2-パルスフォトンエコー法、及び波長分解も含めた3-パルスフォトンエコー法などである。この中で波長分解3-パルスフォトンエコー法は2次元NMR法の原理を振動状態に応用した2次元振動分光である。応用した振動モードは、-N=C=N-結合の逆対称伸縮振動、OCN等の3原子イオンの逆対称伸縮振動、Fe(CN)_6^<3->等のCN伸縮振動、Ruを中心に持つポルフィリンに配位したCOの伸縮振動などに2次元振動分光を含む赤外非線形分光を応用し、信号を観測することに成功した。これらの実験結果ら振動モードの揺らぎやダイナミクス、状態間の相関、溶媒が振動状態へ及ぼす動的効果等を議論した。また、フェムト秒パルスを用いたテラヘルツ電磁波の発生を行い、Electro-Opticサンプリング法を用いて電磁波の検出に成功し、遠赤外分光装置に開発を行った。これを用いて種々の凝縮相分子系の遠赤外スペクトルの測定を行った。遠赤外領域は液体分子の分子間相互作用に相当するエネルギー領域であり、液体分子の分子ダイナミクスや、液体中の光化学反応における溶媒分子の役割などを調べる上で、きわめて重要である。本研究では、遠赤外短パルスを用いた分光法を開発し、液体分子の微視的側面や化学反応の動的挙動に関する研究を行う。本年度は実験室をレーザー実験に適するように大幅改良した。また、実験室環境(光学定盤を含む)を整備し、温度・湿度などを最適条件に制御できるようにした。キロヘルツの繰り返し数を持つチタンサファイア(Ti:S)レーザーシステムとOPA(光パラメトリック増幅器)波長可変装置を購入・設置し、調整を行った。現在、安定に中心波長800nm、出力700μJ/PUlseの短パルスを1kHzの繰り返しで得ている。短パルスの性能を調整・評価する周辺機器、例えば光スペクトルアナライザー、などの製作にもとりかかっている。また、分子科学研究所猿倉助教授のグループと共同研究を行い、遠赤外光を用いた線形分光の実験を行った。半導体ウェファーにTi:Sレーザーの基本波を集光し、それにより発生した遠赤外短パルスを用いて遠赤外吸収スペクトル装置を試作した。遠赤外吸収測定に必要な試料用セルを製作した。純液体試料、溶質-溶媒系、また電荷移動錯体などの遠赤外吸収スペクトルを測定し、分子動力学法による計算機実験の結果などと比較し、遠赤外スペクトルの分子論的解釈を試みている。フェムト秒の時間分解能を持つ、可視光ポンプー遠赤外光プローブ分光装置を開発するため、以下の実験を行った。

(1)昨年度購入したフェムト秒チタンサファイアレーザーと増幅器を調整し、出力700マイクロJ/pulse、パルス幅50fsのパルスを1kHzの繰り返しで安定に得ることができるようになった。その際、部屋の空調を調整したり、レーザー防振台にビニールカバーをかけ、さらに空気清浄機をつけることにより、温度・湿度一定、防塵設備を作ることができ、安定発振を可能にした。この出力に対して光パラメトリック発振を行い、シグナル光及びアイドラー光を得、その二発のパルス光の差周波をとることにより、短パルス赤外光を得ることができた。波長領域2.5ー25ミクロンメートルでサブマイクロJ/pulseを得ることができたが、これは遠赤外領域に近い長波長側では、世界最高の水準に匹敵する。(2)フェムト秒チタンサファイアレーザーのパルスをInASなどの半導体ウエファーに集光して得られるフェムト秒テラヘルツ電磁波(遠赤外光)を用いて定常状態の遠赤外吸収スペクトルを測定する装置を開発したが(分子研猿倉助教授との共同研究)、本年度は様々な分子系について測定を行った。ヘキサメチルベンゼンとテトラシアノエチレンを四塩化炭素中にとかして得られる錯体の分子間振動を観測することに成功した。また、25ミクロンの光路長を持つセルを用いて水溶液のサンプルの測定に成功し、蛋白質水溶液の測定などに応用した。凝縮相における化学反応ダイナミクスを実時間で観測することを目的として、2つの遠赤外-中赤外にその発振波長を持つレーザーシステムを製作・開発し、測定実験を行った。一つのシステムは、中赤外領域の分子内高振動モードに対する非線形分光の実験を行うためのものであり、高繰り返し高出力赤外短パルスレーザーシステムである。1kHzの繰り返し数を持つチタンサファイア再生増幅器の出力(パルス幅45fs)を負の方向にチャープをかけ、増幅部分に群速度分散補正を行った光パラメトリック発振/増幅(OPG/OPA)により、高出力(2.5-25μmの波長領域でサブμJ/pulse以上)のパルスを得ることに成功した。赤外短パルスの性能(スペクトル幅や時間幅)評価方法を新たに開発した。すなわち、時間幅測定として、GaAsの2光子吸収を用いる方法、第2高調波を用いない干渉型オートコリレーション法などを独自に開発し、赤外短パルスのパルス幅測定に有効であることを示した。もう一つはInAsなどの半導体表面に短パルスを集光して得られる遠赤外領域の電磁波を用いた分光手法の開発である。遠赤外領域に周波数成分を持つテラヘルツ光を用いて分子の集団的運動を調べている。タンパク質は天然状態でα-ヘリックスなどの規則的な構造をとるが、このヘリックスは遠赤外領域、約20-30cm^<-1>に特徴的なバンドを持つことが理論的に示唆されている。シトクロムcの天然状態、変性状態、モルテン-グロービュル状態の3種類の状態を作り、粉末固体のペレットを作成し、テラヘルツ光を用いて遠赤外吸収を測定したところ、5cm^<-1>から60cm^<-1>にかけてこの3種類で顕著な違いは存在しないことが明らかにされた。
糖尿病網膜症に対する網膜光凝固の適正化に関する臨床試験の評価

目的:増殖前糖尿病網膜症(PPDR)に対する適切な網膜光凝固の時期と凝固方法について検討するために多施設無作為臨床試験を行い、登録時に光凝固を施行した群(施行群)と光凝固をしなかった群(非施行群)に分けて36ヶ月間経過を観察して比較した。対象と方法:基準写真を基に本試験の対象となった49例のうち、中央登録割付により施行群に23例、非施行群に26例が振り分けられた。施行群では試験開始時に蛍光眼底造影(FAG)での無還流域に選択的凝固を行った。非施行群では光凝固術をせずに経過観察した。以後6ヵ月ごとの経過観察中に病変の進行または病期の進行があった場合は光凝固を施行した。36ヶ月以上経過が追えたのは32例(65.3%)で、施行群は12例で非施行群は20例であった。結果:施行群で2例(16.7%)、非施行群で12例(60%)が経過観察中に新生血管が発生し増殖糖尿病網膜症(PDR)に移行し、非施行群で網膜症の進行率が有意に高かった(p=0.02、Fisher)硝子体出血をきたしたのは3例で、全て非施行群であった。ETDRSのhigh-risk PDRに進行した症例は、硝子体出血をきたして判定できなかった1例を除き、他の31例にはなかった。Very severe visual loss(0.02以下)に陥った症例は、非施行群の硝子体出血きたした1例であった。登録時と36ヶ月時におけるlogMAR視力の比較では、施行群では有意に2段階以上低下し(p=0.047)、非施行群では有意差はなかった(p=0.13)。2群間で光凝固回数に有意差はなかった(p=0.056、Wilcoxon)。黄斑浮腫を合併して局所凝固を併用した症例は、施行群で2例、非施行群で1例であった。非施行群の3例に硝子体出血が生じたが、経過観察となった。36ヶ月時までに硝子体手術を施行したものはなかった。結論:本試験で提示した基準写真に見るPPDRは、PDRへの進行を予防するための光凝固術を行う1時点として見逃してはならない病期である。2006年2月23日までに、「糖尿病網膜症に対する網膜光凝固の適正化に関する臨床試験」の実施施設から、臨床試験の対象患者として56名が取り込まれた。患者のカラー眼底写真と蛍光眼底写真を解析センターに郵送してもらい、各症例が臨床試験の対象基準に合致しているか否かの判定をしたところ、非適応症例が5例あった。対象基準に合致していることが確認された51名の患者について、封筒法により光凝固施行群24名および非施行群27名が無作為に割り付けられた。割り付けられた結果を各実施施設に連絡すると同時に、登録時にコンピュータ入力に必要な項目を記入した調査票を郵送して、各症例についての試験を開始した。

現段階で、予備試験段階から開始した症例を含めると各群を合計して48例が経過観察され、3例が脱落した。脱落した3例には、追跡調査に必要な蛍光眼底造影の際に静脈注射する造影剤のアレルギーが発現したため必須検査ができなくなったもの1例、追跡調査中に死亡した患者が1例、通院を中断した患者が1例であった。予備試験段階からの経過観察期間を含めると、約2年経過したもの1例、2年未満が36例、1年未満が14例であった。予想よりも患者の取り込み状況が悪く、予定患者数に達する期間が延長する可能性が出てきたため、対策を検討している。実施施設のなかにはまだ1例も取り込まれていないものがあり、個別に連絡して予定症例数の達成させることとした。平成17年度に引き続き取り込み症例の追跡と、新たな症例の取り込みを行った。目標症例数を200症例と設定していたが、取り込み登録例数は期待数に達せず、新たな症例を引き続き取り込んだ。平成18年度に新たに取り込んだ症例は7症例で、登録総数は59症例に増加した。パイロットスタディーから追跡調査を引き継いだ症例は平成19年2月には観察予定期間の3年に達するものがある。症例の取り込みが十分でない場合は、これらのパイロットスタディーの症例も調査対象に組み入れる方針とした。取り込んだ症例は解析センターで封筒法による無作為割付により、光凝固施行群26例と経過観察群33例に分けられ、順調に治療または経過観察が行われている。平成19年3月5日現在、13症例が30ヶ月、5症例が24ヶ月、2症例が18ヶ月までの経過観察が、データの逸脱もなく行われている。3症例は24ヶ月時の調査用紙を作成中、8症例で調査予定日に来院しないため来院の督促の連絡中である。転院や死去による調査中止が3例、取り込みの段階で非適応症例と判定されたものが5例あった。平成19年度も引き続き取り込んだ症例の定期的観察と調査票の作成、調査結果の保存を行い、統計処理の準備を進める。平成18年度内に予定症例数に達することが困難なことが予測されるため、新規の症例を取り込む方針とした。実施協力施設の中に未だ取り込みの実績が0症例のものがあり。個別に連絡して取り込みの協力を要請する方針にした。初期の取り込み予定数を200例と設定したが、予定数の取り込みが達成できなかったため、期間を延長して取り込みを続けた。平成20年3月現在で取り込み症例数は68例となった。封筒法による光凝固施行群は31例、非施行群は37例となった。このうち目標とした3年間の追跡を終了したものが42例であった。これらの42例について、光凝固の施行が糖尿病網膜症の重症化抑制に優位影響したか否かを解析中で、本研究の最終報告書の中で報告予定である。目標追跡期間が達成されていない26例においては、さらに引き続いて追跡する方針とし、追跡調査にかかる費用を別の研究補助金でまかなうことにした。本研究の目的である糖尿病網膜症に対する光凝固の有効性についての検証は、患者の失明予防を如何に有効に行うか、費用と効果を的確に判定する基盤にするのが目的だった。多施設臨床試験として開始したが、対象とした施設のうち本研究に実際に参加したのは23施設中11施設(47.8%)であった。日常臨床の中でprospective clinical studyを遂行する事の困難さが実感された。しかし、本研究の結果から導き出される結論は、日本における糖尿病網膜症の治療方針をEBMをもって打ち出せる唯一の指針となるはずである。そのために、日本で初めての前向き多施設臨床試験の成果として、今まで取り込んで追跡しえた症例に関して、最大限に解析できる範囲内で報告する予定である。
DNA Image Analysisによる大腸癌の悪性度評価とその臨床応用研究

1.新しく開発されたイメージサイトメトリーCAS200(ICM)を用いて腫瘍性病変の核DNA量測定を行い,特に平均核DNA量(m-Dl)に注目して定量と解析を施行した.従来の顕微蛍光測光法(CPM)・フローサイトメトリー(FCM)の結果と比較したところ,この3法で測定したDNA index値がよく相関すること,測定時間・手技においてICMは有用であることが判明した.2.増殖活性因子(Ki-67),癌遺伝子等産物(p53)をCASを用いて定量測定し,大腸sm癌の再発・転移に関する予後規定能について検討したが,両者とも有意差は認められなかった.またm-DlはKi-67・p53のいずれとも相関しなかった.3.大腸sm癌の再発・転移に関する臨床病理学的予後因子について,多変量解析を施行した結果核DNA量(m-Dl)のみが有意であった.m-Dlの高値症例は再発・転移のハイリスクと考えられ,内視鏡的治療の適応からははずれると考えられる.4.大腸癌の肝転移に関するprospectivestudyをタッチ標本とICMを用いて行ったところ,m-Dlは肝転移群において非肝転移群よりも有意に高いことが判明した(p<0.01).大腸癌sm癌において設定した「m-Dl>1.7」というcut off値を設定したところ,「m-Dl>1.7」の17例中9例(52.9%)に肝転移がみとめられた.異時性肝転移に関する「m-Dl>1.7」の感度,特異度,陽性的中度はそれぞれ80.0%(4/5),72.0%(18/25),36.4%(4/11)であり,精度は73.3%であった.5.さらに症例数を重ねた検討により,大腸癌の再発・転移に関する極めて有用なハイリスクの設定が可能でかつ臨床において簡便・迅速に行えるようになることが可能になるものと期待される.1.新しく開発されたイメージサイトメトリーCAS200(ICM)を用いて腫瘍性病変の核DNA量測定を行い,特に平均核DNA量(m-Dl)に注目して定量と解析を施行した.従来の顕微蛍光測光法(CPM)・フローサイトメトリー(FCM)の結果と比較したところ,この3法で測定したDNA index値がよく相関すること,測定時間・手技においてICMは有用であることが判明した.2.増殖活性因子(Ki-67),癌遺伝子等産物(p53)をCASを用いて定量測定し,大腸sm癌の再発・転移に関する予後規定能について検討したが,両者とも有意差は認められなかった.またm-DlはKi-67・p53のいずれとも相関しなかった.3.大腸sm癌の再発・転移に関する臨床病理学的予後因子について,多変量解析を施行した結果核DNA量(m-Dl)のみが有意であった.m-Dlの高値症例は再発・転移のハイリスクと考えられ,内視鏡的治療の適応からははずれると考えられる.4.大腸癌の肝転移に関するprospectivestudyをタッチ標本とICMを用いて行ったところ,m-Dlは肝転移群において非肝転移群よりも有意に高いことが判明した(p<0.01).大腸癌sm癌において設定した「m-Dl>1.7」というcut off値を設定したところ,「m-Dl>1.7」の17例中9例(52.9%)に肝転移がみとめられた.異時性肝転移に関する「m-Dl>1.7」の感度,特異度,陽性的中度はそれぞれ80.0%(4/5),72.0%(18/25),36.4%(4/11)であり,精度は73.3%であった.5.さらに症例数を重ねた検討により,大腸癌の再発・転移に関する極めて有用なハイリスクの設定が可能でかつ臨床において簡便・迅速に行えるようになることが可能になるものと期待される.
敗血症病態におけるスガマデクスによる筋弛緩拮抗機序の解明と臨床現場への提言

ラット急性重症敗血症モデルを用いて、敗血症のstageが筋弛緩拮抗薬の作用性変化の関係を電気生理学的に検討した。筋弛緩拮抗薬スガマデクスと従来用いられていたネオスチグミンでは、終板電位の回復過程が異なるために、四連反応比と単収縮力の回復過程が変化することが判明した。加えて、スガマデクスによる筋力回復の安全性を多角的に評価するために、ラット重症筋無力症モデルを用いて、重症度が四連反応比と単収縮力の関係性に影響すること、その機序は神経筋接合部の一次シナプス間隙が重症度が高くなるほど大きくなるためであることが判明した。本研究で課題としている問題点は,スガマデクスによる筋力回復後の筋弛緩作用の再発現(再クラーレ化)であり,主目的は敗血症において生じる神経筋接合部における伝達能増強がスガマデクスの作用性を減弱させる機序の解明,安全性の観点から有効な筋弛緩拮抗薬の使用方法の確立,スガマデクス投与後の筋弛緩からの回復状態の最適な評価方法の解明により,その適切かつ安全な使用方法・治療方法を確立することである.平成25年度は敗血症病態におけるスガマデクスの作用性減弱の機序の解明を目的とし,ラットの急性期重症敗血症モデルを作製し,呼吸筋の中で最も重要な横隔膜標本を横隔神経とともに摘出し,sepsis群(9時間後)、sepsis群(18時間後)およびsham群で,クレブス液を満たしたチャンバー内で最大上刺激で横隔神経を刺激し、得られた筋収縮力をコンピュータ解析し,この際にスガマデクスを加算投与して容量-収縮力曲線を求め、投与量、投与時間・間隔などを詳細に検討し,敗血症により減弱するスガマデクスの作用性を制御するための有効な治療法を確立することを目的とした.結果はおおむね順調に得られており,敗血症のstageとスガマデクスの作用性変化の関係が判明しており,これは,敗血症病態におけるスガマデクスの最適な投与方法と筋弛緩からの回復を評価する上で重要な基礎データとなる.一方で,スガマデクスの作用性を減弱させる機序の解明において電気生理学的実験に時間を要しており,今だ途中段階にある.このため,敗血症によるスガマデクスの作用性を減弱させる機序の解明に迫る結論はいまだ検討途中である.本研究で課題としている問題点は,筋弛緩拮抗薬スガマデクスによる筋力回復後の筋弛緩作用の再発現(再クラーレ化)である.平成26年度は,ラットの急性期重症敗血症モデルを用いて敗血症のstageとスガマデクスの作用性変化の関係を電気生理学的に検討した.横隔神経とともに摘出した横隔膜標本を,2Hzで間接的に電気刺激し,終板電位を測定した.測定結果をコンピュータ解析することで,スガマデクスと従来用いられていた筋弛緩拮抗薬ネオスチグミンでは終板電位の回復過程が異なることが判明した.加えて,スガマデクスによる筋力回復の安全性を多角的に評価するために,非脱分極性筋弛緩薬の作用が敗血症とは異なり増強する重症筋無力症における作用を検討した.新たにラットの重症筋無力症モデルを作製し,筋疲労症状の異なるsham群,moderate MG群,severe MG群で非脱分極性筋弛緩薬ロクロニウムによる筋力低下過程を検討した.横隔神経付きの横隔膜標本を用いて,クレブス掖を満たしたチャンバー内で2Hzの最大上刺激で横隔神経を刺激し,ロクロニウムを加算投与した際に得られる筋収縮力を測定した.重症筋無力症の筋疲労症状が異なると,筋力低下過程が変化することが判明した.これは今まで臨床現場で用いられていた筋力の評価方法に疑問を呈する重要な基礎データとなる.この機序を解明するために電気生理学的実験を進めている.加えて,筋弛緩拮抗薬であるネオスチグミンとスガマデクスによる筋力回復過程を観察し,スガマデクスの安全な使用方法を検討していく.本研究で課題としている問題点は、筋弛緩拮抗薬スガマデクスによる筋力回復後の筋弛緩作用の再発現(再クラーレ化)である。平成26年度、27年度までにラットの急性重症敗血症モデルを用いて肺血症のstageとスガマデクスの作用性変化の関係を電気生理学的に検討し、横隔神経とともに摘出した横隔膜標本を、2Hzの最大上刺激で間接的に電気刺激し、終板電位を測定した。測定結果をコンピュータ解析することで,スガマデクスと従来用いられていた筋弛緩拮抗薬ネオスチグミンでは終板電位の回復過程が異なることが判明し、報告した。加えて、スガマデクスによる筋力回復の安全性を多角的に評価するために、非脱分極性筋弛緩薬の作用が敗血症とは異なり増強する重症筋無力症(MG:myasthenia gravis)における作用を検討した。新たにラットの重症筋無力症モデルを作製し、筋疲労症状の異なるsham群、moderate MG群、severe MG群で非脱分極性筋弛緩薬ロクロニウムによる筋力低下過程を検討した。横隔神経付きの横隔膜標本を用いて、クレブス掖を満たしたチャンバー内で2Hzの最大上刺激で横隔神経を刺激し、ロクロニウムを加算投与した際に得られる筋収縮力を測定した。

重症筋無力症の筋疲労症状が異なると、筋力低下過程が変化することが判明した。これは今まで臨床現場で用いられていた筋力の評価方法に疑問を呈する重要な基礎データとなる。この機序を電気生理学的実験、電子顕微鏡を用いた病理学的実験により解明し、報告した。ラット急性重症敗血症モデルを用いて、敗血症のstageが筋弛緩拮抗薬の作用性変化の関係を電気生理学的に検討した。筋弛緩拮抗薬スガマデクスと従来用いられていたネオスチグミンでは、終板電位の回復過程が異なるために、四連反応比と単収縮力の回復過程が変化することが判明した。加えて、スガマデクスによる筋力回復の安全性を多角的に評価するために、ラット重症筋無力症モデルを用いて、重症度が四連反応比と単収縮力の関係性に影響すること、その機序は神経筋接合部の一次シナプス間隙が重症度が高くなるほど大きくなるためであることが判明した。従来のネオスチグミンによる筋力回復過程とスガマデクスによる筋力回復過程が異なっていることが判明し,臨床現場で用いられている筋力回復の評価方法に疑問を呈する結果となったことで,敗血症病態においてスガマデクスの作用性を減弱させる機序に基づいた安全な使用方法の検討に時間を要している.臨床現場で用いられている筋力の評価方法への提言となるような結果が得られると考えている.麻酔科学平成27年度の研究目的は臨床現場で用いられている筋力回復の評価方法を再検討し,スガマデクスの安全な使用方法を検討することである.これには平成25,26年度に得られた敗血症,重症筋無力症における非脱分極性筋弛緩薬ロクロニウムによる筋力低下過程が病態のstageによって異なるという結果が有用である.この結果をもとに,達成できていない項目も含めて,並行して検討していく予定である.スガマデクスの作用性を減弱させる機序の解明において電気生理学的実験に時間を要している.実験モデルの作成,実験系の確立は完成していることから今後,速やかに当初予定の実験計画が遂行されると考えている.平成26年度研究目的は敗血症病態における安全性の観点から有効な筋弛緩拮抗薬の使用方法を検討することである.これには,平成25年度の研究目的である敗血症病態におけるスガマデクスの作用性減弱の機序の解明の結果が有用であるが,収縮生理学的実験で敗血症のstageとスガマデクスの作用性変化の関係が判明しており,この結果をもとに平成25年度で未達成な項目も含めて,並行して実施していく予定である.
エナメル上皮腫における骨形成抑制メカニズムの解明

前年度は骨形成とその制御に関わるWntシグナルに注目し、その抑制因子であるsFRP-2がエナメル上皮腫の骨形成を抑制する重要な因子であることを明らかにした。本年度は、sFRP-2のアンタゴニストであるWDR5について、エナメル上皮腫組織材料を用いて、WDR5、Wnt、sFRP-2、Wntのターゲットであるβ-cateninの蛋白発現解析を行うとともに、エナメル上皮腫由来細胞株のAM-1細胞と骨芽細胞に分化するKUSA/A1細胞との共培養系を用いて、WDR5、sFRP-2発現がWntシグナルや骨芽細胞のRUNX2発現に及ぼす影響についても検討した。エナメル上皮腫46例を用いて免疫組織化学的検討を行った結果、WDR5蛋白発現がみられた症例は少数であった。一方、sFRP-2はほとんどの症例において陽性を示した。また、RUNX2もWDR5同様に多くが陰性であった。β-cateninは約半数の症例で陽性であったが、核内のβ-catenin量を定量したところ、ごく微量であった。AM-1細胞におけるWDR5のmRNA発現解析では、蛋白発現がほとんど見られなかったにも関わらず、mRNA発現が高いことが示された。AM-1の培養上清を加えた石灰化培地で培養したKUSA/A1細胞は、細胞増殖に関わるc-myc遺伝子、骨芽細胞への分化に関わるRUNX2遺伝子ともに発現が低下していた。これらの結果からは、エナメル上皮腫の腫瘍細胞および間質細胞が発現するsFRP-2蛋白によってWDR5遺伝子の機能が障害され、骨芽細胞の分化も増殖も抑制されることが考えられ、エナメル上皮腫の骨浸潤に寄与していることが考えられた。核内のβ-catenin発現がわずかであったことからは、sFRP-2によるWntシグナルの阻害が考えられた。また、WDR5の遺伝子発現が高いにも関わらず、蛋白発現が認められない理由としては、細胞内でのユビキチン化による分解が考えられた。以上の結果は、エナメル上皮腫が良性腫瘍でありながら、強い骨破壊性の増殖を示す現象の理解に貢献している。現状では広範な骨切除が必要になるエナメル上皮腫の治療において、今後、WDR5やsFRP-2をターゲットとした低侵襲性治療法の開発につながることが期待される。エナメル上皮腫は生物学的には良性腫瘍とされているが、顎骨浸襲性が高く、特徴的な多房性の骨吸収や骨膨隆を示すため、広範な顎骨切除を必要とする場合が多く、悪性腫瘍に準じた処置が行われている。これまでの研究から、腫瘍による骨吸収は骨のリモデリング機構の破綻、すなわち骨吸収及び骨破壊のメカニズムのバランスの異常が原因で生じると考えられている。エナメル上皮腫での骨吸収メカニズムについてはいまだ不明な点が多く、その解明はエナメル上皮腫の腫瘍増大抑制を目指した治療開発に大きく貢献すると考えられる。本研究は、エナメル上皮腫における骨吸収に関わる因子の同定と、骨吸収メカニズムを解明することを目的としたものである。本年度は、骨形成とその制禦に関わる因子のWntシグナルに注目、その抑制因子であるsFRP-2をターゲットとして、エナメル上皮腫における蛋白発現を行った。エナメル上皮腫19症例を材料とし、ヒト抗sFRP-2抗体を用いた免疫組織化学を行ったところ、腫瘍細胞に強い蛋白発現を認めた。同様にヒトエナメル上皮腫から樹立した細胞株であるAM-1細胞でのwestern blottingでもsFRP-2蛋白発現が認められることを確認した。以上の結果から、sFRP-2がエナメル上皮腫の骨形成を抑制する重要な因子である可能性が示唆された。平成22年度は、sFRP-2の機能解析として、エナメル上皮腫細胞の分泌するsFRP-2蛋白が骨芽細胞に及ぼす影響について培養実験により検討する。さらには、sFRP-2のアンタゴニストであるWDr5について、蛋白発現及び機能解析を行う。

これらの結果からは、エナメル上皮腫の腫瘍細胞および間質細胞が発現するsFRP-2蛋白によってWDR5遺伝子の機能が障害され、骨芽細胞の分化も増殖も抑制されることが考えられ、エナメル上皮腫の骨浸潤に寄与していることが考えられた。核内のβ-catenin発現がわずかであったことからは、sFRP-2によるWntシグナルの阻害が考えられた。また、WDR5の遺伝子発現が高いにも関わらず、蛋白発現が認められない理由としては、細胞内でのユビキチン化による分解が考えられた。以上の結果は、エナメル上皮腫が良性腫瘍でありながら、強い骨破壊性の増殖を示す現象の理解に貢献している。現状では広範な骨切除が必要になるエナメル上皮腫の治療において、今後、WDR5やsFRP-2をターゲットとした低侵襲性治療法の開発につながることが期待される。
衛星画像を用いたヒマラヤ東部地域の氷河縮小・氷河湖拡大の解明

ヒマラヤ東部地域のかなりの範囲について1960年代に撮影されたCORONA衛星写真と2000年代のASTER画像を比較して解析作業をおこなった.ブータン中央部とその北側のチベット部分でも解析をおこない,氷河の縮小と,氷河湖の拡大を明らかにした.東ヒマラヤとの比較の意味で,高緯度地方にあり,インド・モンスーンの影響が少ない天山山脈東部においても,その氷河縮小と,モレーン形成についてまとめた.さらに,パミール=アライと西テンシャン山脈においても,その氷河縮小を明らかにした.氷河は1960年代から1980年代におおきく縮小した.多くの氷河湖は1980年代に大きく拡大した.そして,2-3の特に危険な氷河湖を特定することができた.とくに,チベット側には最近決壊した湖や危険な湖が存在し,下流のヒマラヤ南面に大きな災害をもたらす可能性がある.2003年度,集中的に作業した中央ブータン,チャムカール川流域源頭のチャブダ氷河湖については,差し迫った危険はないことがわかった.ブータンの永久凍土の分布について岩石氷河を指標にして調査し,その下限を明らかにした.これは,モレーンダムの強度の評価に必須の情報である.氷河湖の決壊洪水の危険度評価の評価手法の指針を検討し報告した.その結果の一部として,1967年に地質学者A.Gansserが描いた氷河と氷河湖のスケッチの信憑性を評価できた.その過程で,CORONA衛星写真の利点・欠点,東ヒマラヤ地域で利用する場合の問題点を明らかにできた.ヒマラヤ東部地域のかなりの範囲について1960年代に撮影されたCORONA衛星写真と2000年代のASTER画像を比較して解析作業をおこなった.ブータン中央部とその北側のチベット部分でも解析をおこない,氷河の縮小と,氷河湖の拡大を明らかにした.東ヒマラヤとの比較の意味で,高緯度地方にあり,インド・モンスーンの影響が少ない天山山脈東部においても,その氷河縮小と,モレーン形成についてまとめた.さらに,パミール=アライと西テンシャン山脈においても,その氷河縮小を明らかにした.氷河は1960年代から1980年代におおきく縮小した.多くの氷河湖は1980年代に大きく拡大した.そして,2-3の特に危険な氷河湖を特定することができた.とくに,チベット側には最近決壊した湖や危険な湖が存在し,下流のヒマラヤ南面に大きな災害をもたらす可能性がある.2003年度,集中的に作業した中央ブータン,チャムカール川流域源頭のチャブダ氷河湖については,差し迫った危険はないことがわかった.ブータンの永久凍土の分布について岩石氷河を指標にして調査し,その下限を明らかにした.これは,モレーンダムの強度の評価に必須の情報である.氷河湖の決壊洪水の危険度評価の評価手法の指針を検討し報告した.その結果の一部として,1967年に地質学者A.Gansserが描いた氷河と氷河湖のスケッチの信憑性を評価できた.その過程で,CORONA衛星写真の利点・欠点,東ヒマラヤ地域で利用する場合の問題点を明らかにできた.コンピュータと衛星画像解析ソフトを購入し,装置・ソフトの利用法を習得した.さらに,ブータンのASTER,SPOTなどの衛星画像を入手し,かなりの範囲の解析作業をおこなった.その結果を用いて,1998年におこなったスノーマントレック沿いの氷河湖危険度評価調査の結果を論文にまとめた(Iwata et al.,2002a).多くの氷河湖は,1980年代に大きく拡大した事がわかった.2-3の特に危険な氷河湖を特定することができた.また,リンシー地区とルナナ地域の,最終氷期以来の氷河変動を明らかにした.それは,東ネパール,クンブ地域の氷河変動の傾向とよく一致していた.この結果も論文にした(Iwata et al.,2002b).解析作業の過程で,中央ブータン,チャムカール川流域源頭のチャブダ氷河湖が非常に危険であるということが判明したので,衛星データの画像処理をおこない,GIS技法によってマッピングした.その結果をブータン政府に報告した結果,2002年9-10月にチャブダ湖の野外調査を実施する機会を得た.その結果をブータン政府に報告できた.チャブダ氷河湖のGLOFの潜在的な決壊の危険性は大きいが,さしあたっての危険は少ないと判断した.氷河変動についても解析結果をまとめた(Karmaほか,2003).氷河は大きく後退している.インド・ヒマラヤのガルワルでも,一部の氷河の解析をおこなった.いくつかの氷河は大きく後退していることがわかった.1)ヒマラヤ東部地域のかなり広い範囲の解析作業をおこなった.ブータン中央部とその北側のチベット部分でも解析をおこない,氷河の縮小と,氷河湖の拡大を明らかにした.これらは,ブータンのリンシー地区とルナナ地域,東ネパールのクンブ地域の氷河変動の傾向とよく一致していた.ここでも,多くの氷河湖は1980年代に大きく拡大した事がわかった.そして,2-3の特に危険な氷河湖を特定することができた.とくに,チベット側には最近決壊した湖や危険な湖が存在し,下流に大きな災害をもたらす可能性がある.この結果は氷河湖研究会の報告書にまとめた(小森・岩田,2004).3)ブータンの永久凍土の分布について岩石氷河を指標にして調査し,その下限を明らかにした.

これは,モレーンダムの強度の評価に必須の情報である(IWATA et al., 2003).4)氷河湖の決壊洪水の危険度評価の評価手法の指針を検討し報告した(岩田,2003).5)東ヒマラヤとの比較の意味で,高緯度地方にあり,インド・モンスーンの影響が少ない天山山脈東部において,その氷河縮小と,なぜそこでは氷河湖が形成されないかについて調査した.この結果は氷河湖研究会で報告書した.1.ヒマラヤ東部地域のかなりの範囲の解析作業を,1960年代に撮影されたCORONA衛星写真を用いておこなった.その結果の一部として,1967年に地質学者A. Gansserが描いた氷河と氷河湖のスケッチの信憑性を評価できた.2005年3月4日に平成16年度北海道大学低温科学研究所共同研究集会(北海道大学低温科学研究所)で発表した.2.CORONA衛星写真の利点・欠点,東ヒマラヤ地域で利用する場合の問題点を明らかにできた。3.東ヒマラヤとの比較の意味で,高緯度地方にあり,インド・モンスーンの影響が少ない天山山脈東部において,その氷河縮小と,モレーン形成についてまとめ,学会誌で発表した(Iwata et al., 2005).4.東ヒマラヤとの比較の意味で,高緯度地方にあり,インド・モンスーンの影響が少ないパミール=アライと西テンシャン山脈において,その氷河縮小を明らかにし,2005年2月にベルンで開催されたEARSL LIS-SIG Workshopで発表した.5.これらの研究のまとめとして,i)東ヒマラヤでの最近50年間の氷河縮小は大きい.小型のC型氷河には消滅したものもある.大型のデブリ=カバー氷河も表面の低下は著しい.これらを反映して,氷河湖の拡大も著しい.ii)モンスーンの影響が少ない天山山脈やパミール=アライでも氷河の縮小は著しいがその程度は東ヒマラヤよりは少ない.
虚血心筋における心筋FGF receptor動態

Basic Fibroblast Growth Factor(bFGF)は血管新生因子として注目され虚血心筋における側副血行路形成に関与していることが指摘されているが、FGF receptor(FGF-R)動態はほとんど解明されていない。今回、坑FGF-R抗体の供給を受けることが出来たので、培養内皮細胞、心筋細胞、心筋梗塞ラットを用いて虚血心筋におけるFGF receptorの動態を免疫学的、分子生物学的に検討した。FGF-Rのpositive controlとして用いたBHK-21cell lineの免疫染色においては細胞全体に点状の染色像を認めwestern blottingにおいては140Kdにバンドを認めた。培養心筋細胞では免疫染色、western blottingともにFGF-Rの染色性は弱く、低酸素負荷においても著明な変化は認めなかった。血管内皮細胞(クラボウHAEC)ではFGF-Rが染色され、western blottingにおいてもpositive controlと同様に140Kdにバンドの出現を認めた。また低酸素負荷(2%O_2 24hrs)においては明らかな染色性の増強がありFGF-Rの増加が認められた。心筋梗塞モデルである冠動脈結紮を行なったラット心では心筋梗塞巣周辺部位の血管内皮にFGF-Rの染色性の増大が認められたが、虚血心筋においてはFGF-Rの増加は認められなかった。このように低酸素や心筋虚血においては血管内皮細胞に強くFGF-Rの増大が認められたことは、心筋虚血においては心筋細胞にbFGFが強く産生されることを考え合わせるとbFGFは血管内皮細胞にはパラクリン的に働いて側副血行の発育に寄与していることが考えられるBasic Fibroblast Growth Factor(bFGF)は血管新生因子として注目され虚血心筋における側副血行路形成に関与していることが指摘されているが、FGF receptor(FGF-R)動態はほとんど解明されていない。このように低酸素や心筋虚血においては血管内皮細胞に強くFGF-Rの増大が認められたことは、心筋虚血においては心筋細胞にbFGFが強く産生されることを考え合わせるとbFGFは血管内皮細胞にはパラクリン的に働いて側副血行の発育に寄与していることが考えられる
p進及びπ進L函数の数論的性質

(1)Potentiallyabelianな幾何学的p進表現ρ:G_k→GL_n(Q_p)についてのFontaine-Mazurの有限性予想を証明した。これは既にほとんど同じことがAnderson-Polasius-Coleman-Zettlerにより示されてゐたのだが、彼らのはl進表現系についてのものであるのに対し、ここでは(一つのpに対する)p進表現について証明した。(2)佐藤氏の協力をあおいで、有限体上のordinary形式群のDieudonne加群上のFrobeniusのtraieを計算するアルゴリズムを与へた。(3)偶なmrd7半単純ガロア表現ρ:G_F→GL_2(F_7)についての部分的結果を得た。Serre予想によれば奇なもので7の外不分岐かつ既約なものは存在しないはづである。偶な時には精密な予想は全然知られてねちい。ここでは、偶、7の外不分岐、かつ既約なものが存在しないことを示した。研究計画にあった、函数体のL函数の函数等式は、ほぼ予定した成果を得られた。しかしΓ-因子について未だ決定的な結論が得られてゐないので論文にはまとめてゐない。それまでに得られてゐた解析接続についての結果はJournal of NumberTheoryに出版された。P進L函数と関係の深い円分論に於いて栗原氏はideal類群の消滅に関する結果を得た。これは現在まとめ中である。函数体の保型形式について佐藤氏は、彼のPD構造の理論を応用して興味深い結果を出し、この方面の大家D.Goss氏に注目された。これは今プレプリントの段階である。(1)IF_g(t)の有限次拡大体上のDrinfeld加群φに対し、その同種類が有限個の同型類から成ることを証明した。これは論文にまとめ、近日中に出版される予定である。(2)有限群のmodular表現(標数p>0の表現)についての小さい結果を得た。これは対称群のSpin表現に応用がある。しかしaffine Lie理論的な意味は今だ不明でありさらに追及したい。(1)通常のArtin導手とmod ρGalois表現に対するArtin導手とでは、微妙な違いがあるが、この差を詳しく記述した。応用として、後者の誘導表現に対するふるまいを上と下からある程度制御することができる。(2)K:有限次代数体、ρ:素数、d【greater than or equal】1、η:ideal CO_Kとする。H.Moon氏と共同で「PiG_K→GL_d(F_p) with bounded conductorは有限個か?」という問題を考察し、「Im(ρ)が可解なものに限れば有限個である」という結果を得た。さらに、一般の場合はIm(ρ)が標数ρのLie型有限単純群である場合に帰着される。同様の結果は有限体上の一変数代数函数体に対しても(定数体の拡大の無いものに限れば)成り立つ。(3)科研費補助金の使途について:当初海外旅費15万円を予定していたが、海外の研究者が日本に来札することがあり、海外費を使用しなくても所期の目標を達することができたので、国内の研究者との研交打合せ等に使用しこの事業を推進させた。(1)Potentiallyabelianな幾何学的P進表現p;G_k→GL_n(Q_p)にっいてのFontaine-Magurの有限性予想を証明した。これは既にほとんど同じことがAnderson-Blasius-Coleman-Zettlerにより示されてゐたのだが、彼らのはp進表現系についてのものであるのに対し、ここでは(一つのpに対する)p進表現について証明した。(2)佐藤氏の協力をおいで有限体上のordinary形式群のDieudonue加群上のFroberciusのtraceを計算するアルゴリズムを与へた。(3)偶なmod7半単純ガロア表現p:G_Q→GL_2(F^^-_7)についての部分の結果を得た。Serreの予想によれば奇なもので7の外不分岐かつ既約なものは存在しないはづである。偶な時には精密な予想は全然知られていない。ここでは偶,7の外不分岐、かつ既約なものが存在しないことを示した。