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ATPase阻害による新たな関節リウマチ治療法の開発-破骨細胞を標的として-

Lansoprazole(LPZ)は, H+-ATPase阻害剤として胃腸疾患などに対する日常診療で用いられている.近年, LPZにH+-ATPaseの阻害とは別の薬理作用が存在する可能性が報告されてきた.本研究では, LPZが活性化されたマウスのマクロファージ(RAW264.7)における誘導型NitricOxideSynthaseとCyclooxygenase2の発現を抑制することで,炎症性メディエーターであるnitrite(NO)やProstaglandinE2(PGE2)を制御した.また, LPZは滑膜線維芽細胞において炎症性サイトカインであるtumornecrosisfactor-αの発現を抑制した.これらの結果は,関節リウマチ(rheumatoidarthritis ; RA)病態の中心であるマクロファージや滑膜線維芽細胞においてLPZが抗炎症作用を有する可能性を示唆している.次に, LPZによる抗炎症作用のメカニズムを解析した.RAW264.7にH+-ATPaseは発現していないため, H+-ATPase阻害以外のメカニズムによる抗炎症効果がLPZには存在することが明らかになった.そのメカニズムの一つとして, LPZがreactiveoxygenspecies(ROS)の中でもnicotinamideadeninedinucleotidephosphate(NADPH)oxidase活性を抑制することでNO産生を抑制していることを明らかにした.さらに, LPZの安全性を確認した.本研究では, 50μMのLPZの濃度がNOやPGE2の抑制に必要であった.投与方法の違いにもよるが,ヒトにおいてH+-ATPase阻害剤を内服した際の血中濃度と大きな差異はなかった. RAの動物モデルなどを用いて治療効果を検討することが課題であるものの, LPZはすでに臨床応用されている胃腸疾患にとどまらず, RAをはじめとする炎症性疾患に対する安全な薬物療法となる可能性がある.Lansoprazole(LPZ)は, H+-ATPase阻害剤として胃腸疾患などに対する日常診療で用いられている.近年, LPZにH+-ATPaseの阻害とは別の薬理作用が存在する可能性が報告されてきた.本研究では, LPZが活性化されたマウスのマクロファージ(RAW264.7)における誘導型NitricOxideSynthaseとCyclooxygenase2の発現を抑制することで,炎症性メディエーターであるnitrite(NO)やProstaglandinE2(PGE2)を制御した.また, LPZは滑膜線維芽細胞において炎症性サイトカインであるtumornecrosisfactor-αの発現を抑制した.これらの結果は,関節リウマチ(rheumatoidarthritis ; RA)病態の中心であるマクロファージや滑膜線維芽細胞においてLPZが抗炎症作用を有する可能性を示唆している.次に, LPZによる抗炎症作用のメカニズムを解析した.RAW264.7にH+-ATPaseは発現していないため, H+-ATPase阻害以外のメカニズムによる抗炎症効果がLPZには存在することが明らかになった.そのメカニズムの一つとして, LPZがreactiveoxygenspecies(ROS)の中でもnicotinamideadeninedinucleotidephosphate(NADPH)oxidase活性を抑制することでNO産生を抑制していることを明らかにした.さらに, LPZの安全性を確認した.本研究では, 50μMのLPZの濃度がNOやPGE2の抑制に必要であった.投与方法の違いにもよるが,ヒトにおいてH+-ATPase阻害剤を内服した際の血中濃度と大きな差異はなかった. RAの動物モデルなどを用いて治療効果を検討することが課題であるものの, LPZはすでに臨床応用されている胃腸疾患にとどまらず, RAをはじめとする炎症性疾患に対する安全な薬物療法となる可能性がある.まず,LPZの細胞障害性を確認した.マウスRAW264.7マクロファージに,様々な濃度(0-400μM)のLPZを導入し,24時間後のcell viabilityをMTS assayで評価した.LPZの濃度が100μMまで細胞生存率に影響を与えなかった.次に,LPZの抗炎症効果を検討した.LPZのpretreatmentを行った後にLPS刺激(1μg/ml)を行い,培養上清中の炎症性メディエーターであるNO(nitrite)とPGE2をGriess reagent systemとELISAでそれぞれ測定した.LPZは濃度依存性にLPS誘導性のnitrite,PGE2産生を抑制した.特に100μMの濃度のLPZはnitrite産生をcontrolと同程度まで抑制した.さらにLPZのNOおよびPGE2産生に対する抑制効果がiNOSおよびCOX-2のタンパク発現に対する影響をウエスタンブロットで解析した.iNOSとCOX-2の発現はLPZによって抑制された.これらの結果から,LPZによるiNOSとCOX-2の発現抑制は,培養上清中のNOおよびPGE2量の減少と関係があることが明らかとなった.NOやPGE2の抑制には50μMのLPZが必要であった.投与方法の違いにもよるが,ヒトにおいてPPIを内服した際に血中濃度は2-3×10^<-6>Mから1-2×10^<-5>Mと報告されており,これは本研究で用いた薬物濃度と差異はなかった.マクロファージに対する抗炎症効果のメカニズムを解明するため,RAWでのP-ATPaseの発現をRT-PCR法で検討した.positive controlであるマウス胃粘膜組織ではP-ATPaseの発現を確認できたが,RAWでの発現は認めなかった.LPZおよびLPSの添加を行っても同様にP-ATPaseの発現を認めなかった.

LPZはProton pump inhibitorであり,本来P-ATPaseを介した作用を有する.しかし,本研究から,LPZの抗炎症効果はマクロファージにおいてP-ATPase阻害とは異なるメカニズムによって抗炎症効果を有することが明らかとなった.以上から,LPZには,これまで臨床応用されてきた胃腸疾患のみならず,他の炎症性疾患へ適応が広がる可能性がある.Lansoprazole(LPZ)はProton pump inhibitor(PPI)として,本来P-ATPaseを介した作用を有する.しかし,前年度の研究成果から,LPZはマウスRAW264.7マクロファージにおいてP-ATPase阻害とは異なるメカニズムで抗炎症効果を有することが明らかとなった.本年度は,そのメカニズムについて詳細に解析した.胃粘膜細胞や好中球では,PPIはreactive oxygen species(ROS)を抑制することで抗炎症作用を有することから,マクロファージでもLPZがROS量へ影響しているか検討した.LPZのみを添加した群ではROS量に影響を及ぼさなかった.lipopolysaccharide(LPS)刺激によって細胞内ROS量は約40倍に増加したが,その増加量はLPZを添加することによって有意に低下した.次に,LPS刺激によるNOおよびPGE2産生増加に対するROSの役割を明らかにするために,LPSによって上昇するROSをさまざまな抗酸化剤で抑制し,NOおよびPGE2量への影響を検討した.NO量はNACで抑制されなかったがNADPHoxidaseの抑制剤であるDPIでは著明に抑制された.しかし,PGE2量はNACおよびDPIのいずれも抑制されなかった.これらの結果から,LPS刺激によるNO産生において、NADPH oxidaseが関係している可能性が示唆された.さらに,LPZのNADPH oxidase活性に対する影響を検討した.LPS刺激でNADPH活性が約2倍に上昇したが,LPZの添加によって活性は低下した.NADPHoxidaseはROSであるsuperoxideの産生に関与する酵素であるため,X/XOによるsuperoxideによって誘導されるNO産生に対するLPZが抑制効果を検証した.X/XO刺激に対して上清中のNO量は上昇したが,LPZはNO産生に対して抑制効果がなかった.これらの結果からLPS刺激におけるNO産生はNADPHoxidase依存性であり,LPZはNADPHoxidase活性を抑制することでNO産生を抑制することが明らかになった.以上の結果から,LPZは,これまで臨床応用されてきたP-ATPase阻害とは異なるメカニズムで抗炎症効果を有することが明らかとなった.LPZは胃腸疾患のみならず、他の炎症性疾患へ適応が広がる可能性がある.
情報スペクトル理論の新しい展開

情報スペクトル的方法の最大の意義は、その一般性と簡明性にある。本研究では、同方法の持つこの特質を徹底的に追及し、かつ適用範囲を拡大していくことによって、従来一般論の構築が難しいと考えられてきた情報理論的諸問題に対して新たな光を与えることを目標とした。主要な研究成果は以下の通りである。1.情報スペクトル理論を初めて体系的に論じた著作「情報スペクトル的方法」(韓,培風館,1998)の増補英訳版をSpringer-Verlag社から出版した。これによって、情報スペクトル理論の数学的基礎付けと各種の応用手法の整備が進んだ。2.古典系および量子系の情報理論全般の基礎となる一般化仮説検定問題の漸近特性を情報スペクトル理論の立場から考察した。それを通じて情報スペクトルの量子対応物が明らかにされた。さらにこれらの知見を通信路符号化問題に適用することによって、量子系においても、古典系と同様に通信路符号化問題と仮説検定問題との問に密接な関係があることが明らかにされた。3.情報源のユニバーサル符号化問題に対して、はじめて情報スペクトル理論的観点からの解析が成された。これによって、ユニバーサル符号が存在するための条件や十分統計量との密接な関係などが明らかにされた。4.任意の情報源から発生したデータを最適なレートで無歪み圧縮した場合、その出力系列は漸近的にほぼ「完全にランダム」になる、という情報理論史における一種の伝承(folklore)に対し、情報スペクトル理論の枠組みを用いてそれを数学的に明確な形で表現し、伝承が成立するための必要十分条件を与えた。主な研究実績は以下のとおりである。1.無歪みデータ圧縮の手法を体系的にまとめた著書(Han and Kobayashi, AMS)が出版された。これは先に出版された和書に最新の成果を大幅に取り入れた改訂英訳版である。この著作によって、ユニバーサル符号の原理を情報スペクトル理論の観点から考察するための多くの知見が得られた。2.情報スペクトル的方法の新しい適用対象としてわれわれが特に重視している量子情報理論において、量子通信路関連の成果がいくつか得られた。具体的には、通信路容量の加法性に関する数値的研究、通信路符号化定理の確率論的考察、通信路の同定理論などである。これらの成果を通して、量子情報スペクトル理論の新しい地平が拡がることが期待される。3.Kraftの不等式のもとで平均符号長を評価するという従来の可変長情報源符号化問題の定式化は、固定長符号化に比べて、情報スペクトル理論の徹底した適用を難しくしていた。われわれは、平井和也氏(電気通信大学大学院情報システム学研究科学生)との共同研究において、可変長符号化問題に対して新しい定式化を導入し、それによって情報スペクトル的観点から可変長符号化の原理的限界が自然に議論できることを見いだした。この研究によって、固定長符号化と可変長符号化の深いレベルでの同等性が明らかにされつつある。4.林正人博士(理化学研究所)との共同研究により、古典系および量子系の情報理論全般の基礎となる一般化仮説検定問題の漸近特性を情報スペクトル理論の立場から考察した。さらにこれらの知見を通信路符号化問題に適用することによって、一般(古典)量子通信路の容量を情報スペクトルの立場から与える一般公式に到達した。これらの成果は論文としてまとめられ、近々投稿する予定である。1.情報スペクトル理論を初めて体系的に論じた著作「情報スペクトル的方法」(韓,培風館,1998)の英訳版がSpringer-Verlag社から出版された。日本語版出版以降に得られた最新の知見も随所に取り入れられている。これによって、情報スペクトル理論の数学的基礎付けと各種の応用手法の整備が進むとともに、今後、同理論が国際的な拡がりの中で発展していく上での基本的な文献としての役割が期待される。

2.有村光晴博士(電通大)との共同研究により、情報源のユニバーサル符号化問題に対して、はじめて情報スペクトル理論的観点からの解析が成された。同理論特有のきわめて一般的な数学的設定のもとで、ユニバーサル符号が存在するための条件や十分統計量との密接な関連などが明らかにされた。3.林正人博士(理化学研究所)や小川朋宏博士(東大)との共同研究により、量子通信路容量に関する情報スペクトル理論的解析が成された。特に、量子系においても、古典系と同様に通信路符号化問題と仮説検定問題との間に密接な関係があることが明らかにされた。これらの研究によって、量子情報理論における情報スペクトル的方法の有効性が示される一方で、量子系特有のさまざまな数学的困難も浮き彫りになってきている。4.モデル選択やデータ圧縮など、情報理論に関する種々の研究を行った。5.量子通信路容量の加法性予想や量子通信路の推定に関する微分幾何学的研究を行った。今年度の研究実績は以下の通りである。1.任意の情報源から発生したデータを最適なレートで無歪み圧縮した場合、その出力系列は漸近的にほぼ「完全にランダム」になるという原理は、情報理論の歴史において早くから認識され、一種の伝承(folklore)として今日の研究者に受け継がれている。確かに、情報理論で通常仮定される情報源に関する定常エルゴード性のもとでは、この原理は常に成り立っているように見える。しかし、こうした原理的・概念的問題を厳密なやり方で論じるためには、定常エルゴード性などの仮定を外した完全に一般的な状況において「原理」そのものを数学的に明確な形で表現し、その成立条件を探る必要がある。我々は、情報スペクトル理論の枠組みを用いてこれを実行し、「伝承」が成立するための必要十分条件を与えた。2.昨年度に引き続き、ユニバーサルデータ圧縮の一般原理を情報スペクトル理論の観点から明らかにすべく、有村光晴博士と共同研究を行った。これまでの研究によって、ユニバーサルデータ圧縮と漸近十分統計量との深いっながりが明らかにされ、それによって、いたるところ正の確率を持つような有限次数の定常マルコフ情報源全体に関する種々の符号化のユニバーサル性を統一的に理解することが可能になった。しかし、この結果をより広いクラスである定常エルゴード情報源全体に拡げようとすると、いくつかの数学的困難に直面する。我々は、ユニバーサル性や十分性を個別データに関する非確率論的な概念として定式化し直し、それによって、定常エルゴード情報源全体にまで適用可能な形に理論を拡張した。3.量子通信路容量の一般公式に関する林正人博士との共同研究の成果が論文として出版された。昨年度までに得られた主要結果に加えて、量子仮説検定に関する新たな知見なども含めた。量子情報理論における情報スペクトル的方法の意義と位置づけが徐々に明らかになってきたと言える。
中・高等教育段階における物理概念形成過程の実践的研究

1993年度,われわれは,力学分野の各単元別理解度に関する調査を行った。その結果,現在の高校生や大学生は,『力のつりあい』『物体の運動』『運動の法則』についての観察・実験などの探究的経験が稀薄である旨報告した。生徒自身が持っている視点(プリコンセプション)を十分に配慮し,事象をイメージ化する概念形成のためのプログラムが最も重要であることを主張した。一方,物理教育においては事象の定量的な理解の前に質的な理解が必要であることや物理的な学習の興味を起こさせる指導の工夫の大切なことも強調した。1994年度は,前年度の結果を基に「変化する運動の量の理解」を引き出すための実験授業を行った。従来運動の第2法則ma=Fの学習に際しては,「力」,「重さ」,「加速度」などの個別的な理解を前提とした法則性を調べている。しかし,自由落下,完全非弾性衝突,運動の第2法則とつづく一連の実験探究活動こそが「力」と「運動の量」の緊密な関係を強くイメージ化し,認識させる過程である。ここに実践する実験は自由落下運動(実験1),完全非弾性衝突(実験2),運動の第2法則(実験3)とし、「質量」と「速度」を重要な「運動の量」に位置づけ,この量と「力」との関係に深く立ち入らしめる動機づけについて考察した。また,観察・実験を通して概念形成を行う学習過程において生徒が教師との間に交わすKR情報の諸相を分析し,教師が適切な時期に十分な指導助言をリアルタイムに与えることが可能であり、生徒個人が必要に応じてマルチメディア教材等を活用することができるインターネットワーク環境の研究と探究活動を進める上での創造的思考のはたらきを調べるために,対象とする生徒に標準化された創造性検査を実施し,物理の評価と創造性評価を関数とした生徒の物理概念形成の過程を調べた。ここに報告する内容は,物理概念形成過程の一部分であり今後も更に研究を続ける必要がある。平成5年度の研究計画・方法は、物理概念の形成過程に役立つ情報を中学校・高等学校・大学の各段階において「調査・分析」することがねらいであった。中学校を除く高等学校・大学においてこれを実施した。調査結果の整理と分析に使用するコンピュータとして当初はPC-9801NC/TWを購入する予定であったが、Apple社製のMacintoshコンピュータの方が値段も安価で性能も良いものが発売されるようになったのでMac,Centris 660AV 8MB/HD230CD-ROM,16MBメモリ拡張キット,アイレクソン17′′ディスプレイ,Personal Laser Writer300付また、関連校の中・高等学校の調査研究用としてMac,Power Book 165c 4MB/HD80(PB 4MBメモリー拡散キット付き)を予算内で購入活用した。両機種共正常に稼働し調査・分析に大いに役立てることができた。コンピュータへの入力や調査結果の分析等についての学生アルバイトは依頼しなかった。これらの結果については、日本科学教育学会第17回年会において報告した。次に、概念の形成過程に必要な観察・実験として高等学校物理の保存量「運動量」の発見的導入の授業実践を授業担当者(研究協力者)の協力を得て実施した。実験授業に使用するおもりSFW-5の不足分とカメラ用フラッシュ5iを購入した。この実験を行うに当たって、記録タイマーを使った経験のない者やC型クランプを知らない生徒が全体の60%もあったことには驚かされた。この本格的な実践研究は、平成6年度行う計画であるが本年度に行った内容は、その準備段階として実施したものである。

平成5年度に行った調査・研究の結果から物理概念の形成過程に役立つ情報のうち「力と運動」に関するものとして,力のつりあい,落体の運動,衝突,運動の法則とつづく高校1年次における一連の実験や探究活動は,運動の量に関する概念形成の柱という点で互いに緊密に関係し合っていることがわかった。平成6年度は,これらは実験授業の実践を行い生徒の物理概念形成の過程を調べた、また,運動の第2法則の実験を済ませた後アンケート調査を実施し,実験を行う以前の経験や実験に対する意欲の程度,生徒がどのような量を物体の速度変化結び付けて考えたかを分析した。実験に取り組んだ生徒にとっては,自由落下運動で「重さ」,完全弾性衝突で「質量」運動第2法則では「変化する速度と力」の役割がそれぞれことさら強く印象づけられることがわかった。つぎに,観察・実験を通して概念形成を行う学習過程において教師と生徒の間に交わされるKR情報の諸相を分析し,生徒からのKR情報を複数の教師がリアリアルタイムに取得し,直ちに教授内容に反映したり,適切な指導助言を生徒に与えることができるようなインターネットワーク環境を構築するための研究も行った。また,生徒自身が主体的に意欲をもって自然の事物・現象を探究し,問題を解決していくために必要な創造的思考の働きを調べるために標準化されたS-A創造性検査を実施し、教師の評価と創造的思考の評価を関数とした生徒の概念形成に関係する思考過程を分析した。
戦間期大規模製糸資本の経営形態

本研究の目的は、大正期以降に巨大化した製糸家の経営形態について、個別製糸工場に焦点を当てて考察を行うことである。研究の対象としたのは、郡是製糸・長井工場である。この時期の製糸工場が高格糸生産を確立するに際しては、多条繰糸機及び優良繭が大きい役割を果たしたとされるが、それがどういう経緯で導入され、生産性や収益性にどういう影響を与えたのか、という点については明確にされてこなかった。そのため本研究ではこの点を分析の中心とした。また本研究は昨年度からの継続として行っている。研究に当たっては、今年度も5回にわたって京都府綾部市の郡是本社に存する経営史料の収集を行い、その分析を行った。昨年度は主として多条繰糸機の導入が生糸生産に与えた影響について分析を行い、収益性を中核に据えた経営分析に重点をおいて研究を進めたが、今年度は原料繭や繰糸技術が生糸生産に与えた影響をより一層重視し、工務の分析を中心として研究を焦点化していった。本研究において考察した内容は以下の通りである。1930年代前半、同工場において高格糸生産に移行した直後は、品質を最優先として生糸生産を行ったが、それに際しては多条繰糸機の導入と共に優良繭の投入が重要な要素であった。そして新たな生産形態導入当初は良好であると言えなかった原料生産性や労働生産性も次第に向上していった。だがそれでも収益性は良くなかった。その後、1930年代後半に至ると、郡是本社からより低格の生糸生産にシフトしていくことが方針として打ち出され、更なる生産性の向上が具体的な目標として提示された。長井工場においても生産する生糸の品質を相対的に低下させつつ、それとともに生産性の向上を実現させている。そのことにより次第に収益性も向上し、工場として最適な生産形態を現出するようになっていった。
パターン認識受容体発現細胞ライブラリーによるプロバイオティクス免疫評価基盤の構築

【目的】近年、乳酸菌に代表されるプロバイオティクスの生理機能性を生かした特定保健用食品は、健康ブームから一大市場を形成し、食品業界の革命的存在となった。一方、プロバイオティクスの中でもとくに腸管免疫調節作用を有するものを「イムノバイオティクス」とする新しい概念が提唱されたが、活性因子の同定とその客観的な分子免疫評価基盤の確立が課題となり、未だ免疫機能を訴求した特定保健用食品の創成には至っていない。本研究では、免疫機能を訴求した特定保健用食品の創成基盤を築くため、新たな分子免疫評価系ライブラリーを開発し、イムノバイオティクスの多様な免疫機能の客観的評価基盤を確立することを目的とした。【研究成果】パターン認識受容体を発現する腸管上皮細胞を用いて、腸管パイエル板由来免疫細胞と共培養することにより、腸管におけるイムノバイオティクスのパターン認識受容体を介する免疫評価の基盤を構築した。(1)インターセルを用いた共培養システムにより、ブタ腸管上皮細胞(PIE)とブタパイエル板由来の免疫担当細胞との相互作用を成立させた。(2)本システムにおいて、パターン認識受容体のリガンドでPIE細胞を刺激培養後、免疫担当細胞からのサイトカイン誘導を解析し、免疫調節機能を評価することができた。これらの成果は、パターン認識受容体発現細胞によるイムノバイオティクスの発展的腸管免疫評価系の構築につながる。【目的】近年、プロバイオテイクスの中でもとくに腸管免疫調節作用を有するものを「イムノバイオティクス」とする新しい概念が提唱されたが、活性因子の同定とその客観的な分子免疫評価基盤の確立が課題となっている。本研究では、新たな分子免疫評価系ライブラリーを開発し、イムノバイオティクスの多様な免疫機能の客観的評価基盤を確立することを目的とする。本年度は、微生物成分を認識するパターン認識受容体群の中で、ヒトモデルとして有望なブタにおいて未解明だった受容体の強制発現細胞株を構築し、これまでに作成した細胞株との比較解析から、分子免疫評価系としての有用性について検討した。【研究成果】1.ブタパターン認識受容体の中で、TLR4とともに、アダプター分子であるMD-2をクローニングし、両者を強発現させた強制発現細胞株を樹立した。2.ブタTLR4/MD-2強制発現細胞株のリガンド取り込みと免疫応答性について、ブタPR105/MD-1強制発現細胞株と比較解析した結果、共通リガンドに対する多様なパターン認識受容体を介する分子免疫評価が必要不可欠であることが考えられた。2.ブタNodトランスフェクタントを用いて、核内転写因子および細胞内シグナル伝達分子の活性化を指標として、イムノジェニクスの選抜・評価が可能となった。今後、ブタパターン認識受容体ファミリーを発現するPIE細胞との比較解析により、イムノバイオティクスおよびイムノジェニクスの分子免疫評価系ライブラリーの有用性が検証できるものと期待される。
制御性を考慮した構造最適化法による光サ-ボ系の設計

光ディスク装置に要求される高速化、高性能化および軽量化を実現させるために、本研究では、一体構造の光ピックアップの開発と、制御性を考慮した構造最適化方法および構造系と制御系の同時最適化方法の開発を行った。さらに、提案した方法を用いて光ディスク装置を実際に開発し、本方法の有効性を検証した。本研究の概要は以下のとおりである。まず、光ディスク装置の高速化に有利な軽量の一体型光ピックアップを提案し、その試作を行い、実験および解析によりその振動特性を明らかにした。光サ-ボ系に要求される制御性能を満たすためには、光ピックアップ単体の1次共振振動数が40Hz以下、2次共振振動数が10kHz以上であることが要求される。これに対し、実験、解析の結果、提案した光ピックアップ構造の2次共振振動数はフォ-カス、トラック方向とも2kHz付近に存在することが明らかになった。そこで、著者らが提案した共振点消去理論により光ピックアップ構造の最適化を行い、2次共振の消去を実現した。その結果、1次共振以降は10kHz以上まで2次共振の存在しない理想的な光ピックアップ構造が実現できた。そして、位相補償により光サ-ボ系を構成した結果、実験、解析ともに良好なサ-ボ特性が実現できた。また、実際にディスクの情報を再生した結果も良好であった。本研究ではさらに構造系と制御系の同時最適化方法の提案、開発を行った。これは、制御系・構造系統合システムの動特性が最適になるような、構造系と制御系の両設計変数の最適値を同時に決定するものである。光サ-ボ系の設計に、構造系と制御系の同時最適化方法を適用することにより、さらに高性能化が期待でき、今後研究を進めていく。
組織選択的アンドロゲン作用を応用した筋・骨格系疾患治療薬の開発

本研究の目的はロコモティブシンドロームを改善する組織選択的なアンドロゲン受容体作働薬の解析を行うことである。超高齢社会の到来により、老人性骨粗鬆症とサルコペニアの罹患者が増加している。男性ホルモンであるアンドロゲンが欠乏すると、骨量と筋量の低下をきたすことから、骨と筋に選択的に作用し、前立腺などへの副作用がない、組織選択的なアンドロゲン受容体作働薬(SARM)が求められている。H30年度は、最先端の質量分析イメージングによる薬物動態の解析技術を駆使して、運動器由来の筋・骨格系疾患の検出法の基盤確立を行なった。新規カルボラン化合物BA321を用い、骨量低下・筋量低下モデル動物を用い筋と骨への作用の検討を行なうとともに、新規なBA321類縁化合物についても骨と筋への有効性に関する予備検討を実施した。マウスに精巣摘出を施すと同時に、BA321を投与し、生体用マイクロCTの3次元解析により計測した。脛骨・大腿骨の骨密度はDEXAを用いて定量化した。その結果、大腿骨量の生体用マイクロCTの3次元解析計測において、BA321投与群では大腿骨骨密度の回復が認められた。一方で、精嚢腺には作用せず、男性生殖器への作用を有さないことが明らかとなった。一方、これまで実施が難しかった、筋量の3次元解析計測においては、種々の解析方法を検討し確立することができた。さらに、質量分析イメージングを用いた予備検討は成功し、BA321の骨と筋での動態を観察の基盤が確立された。これら運動器由来の筋・骨格系疾患では、低分子化合物の検出の成功例は少ないが、今年度のマトリックスのスクリーニング検討により進展した。これら類縁化合物の骨と筋への有効性に関する予備検討の解析の結果、BA321がSARMになり得る可能性を示唆した。平成30年度は、新規カルボラン化合物BA321を用い、組織選択的アンドロゲン受容体作働薬(SARM)としての効果を解析した。骨量低下・筋量低下モデル動物として、マウスに精巣摘出術(ORX)を施し、BA321を投与し、骨と筋への有効性を解析した。さらに、副作用検定として、精嚢腺への作用も調べ、生殖器がんリスクを評価した。さらに、質量分析イメージングを活用し、マウスに投与したBA321の骨と筋におけるドラッグデリバリー解析の基礎検討を行い、治療効果とBA321の組織内分布の関連を示す画像化を試みた。また、当初計画である、BA321の有効性の解析ならびに新規類縁化合物についても予備検討を実施した。その結果、BA321は精嚢腺重量に影響を示さず、大腿骨骨密度の改善効果を示すことを見出したことから、BA321がSARMの候補化合物として有効である可能性が得られた。また、新規類縁化合物に対して骨量低下・筋量低下モデルマウスを用いた最適投与量での予備実験を実施した。BA321の質量分析イメージングを用いた検出系の確立を目指した予備実験では、骨と筋でのドラッグデリバリー解析の画像化を計った。これら運動器由来の筋・骨格系疾患では、低分子化合物の検出の成功例は少ない。今年度は現在研究代表者が所有するマトリックスライブラリーより選択されたマトリックスを用いたのスクリーニング検討により、イオン化効率の上昇、高感度検出、ノイズ軽減を目指したスクリーニングを行なった。その結果、マトリックス可変によりステロイド化合物の質量分析イメージング検出への基盤構築に成功した。本研究成果は平成31年度の本課題を円滑に進め、より前倒しの課題実施を可能とした。以上の理由により、当初の計画以上に進展していると判断する。H30年度の成果により、新規カルボラン化合物BA321は骨組織選択的なアンドロゲン受容体作働薬としての有効性が示唆された。H31年度は、主としてBA321が筋と骨に対して効果を示す、骨粗鬆症や筋萎縮(サルコペニア)に有効なSARMと成り得るかを立証する。具体的には、骨量低下・筋量低下モデルマウスを用いて、候補化合物を投与し、生殖がんのリスクを回避し、骨作用と筋作用を示すか否かを明らかとする。また、質量分析イメージングを活用した骨と筋におけるBA321のドラッグデリバリー解析を実施する。治療効果とBA321の組織内分布との関連を解明し、新規なコンセプトのSARMとしての新規治療薬の開発を目指す。平成31年度は以下の実験系における投与実験を実施する。(1)SARMとしての有効性を立証マウスに精巣摘出を施すと同時に、BA321を投与し、脛骨・大腿骨量と下腿筋量を生体用マイクロCTの3次元解析により計測する。また、男性生殖器への作用として精嚢腺を重量計測し、組織切片の作製により病理学的に観察する。骨、筋、生殖器へのBA321の作用比較パネルを作成し、SARMとしての有効性を立証する。(2)質量分析イメージングを活用した骨と筋におけるBA321のドラッグデリバリー解析マウスに投与したBA321の骨と筋でのドラッグデリバリー解析を行なうため、BA321の質量分析イメージングによる動態解析を行う。今年度確立したマトリックススクリーニングで得られた知見を活用し、イメージング解析を進める。さらに、定量的評価では、LC-MS解析を併用して骨と筋への集積量と分布を解析する。

本研究の目的はロコモティブシンドロームを改善する組織選択的なアンドロゲン受容体作働薬の解析を行うことである。超高齢社会の到来により、老人性骨粗鬆症とサルコペニアの罹患者が増加している。男性ホルモンであるアンドロゲンが欠乏すると、骨量と筋量の低下をきたすことから、骨と筋に選択的に作用し、前立腺などへの副作用がない、組織選択的なアンドロゲン受容体作働薬(SARM)が求められている。そこで、本研究では、新規カルボラン化合物BA321を用い、最先端の質量分析イメージングによる薬物動態の解析技術を駆使して、運動器由来の筋・骨格系疾患を改善する治療薬の開発を目指している。平成29年度は、BA321の作用機構の解析として、アンドロゲン受容体とエストロゲン受容体への結合性と転写活性の検討を行なうとともに、骨量低下・筋量低下モデル動物の骨と筋への有効性に関する予備検討を実施した。その結果、アンドロゲン受容体への結合活性では、BA321はジヒドロテストステロンとほぼ同等の強力な結合活性を示し、また、弱いながらもエストロゲン受容体への結合活性も有していた。次に、筋芽細胞を用い、アンドロゲン応答配列・エストロゲン応答配列へのシグナル伝達と転写活性をルシフェラーゼアッセイにより解析したところ、これらの転写活性への影響は認められなかった。さらに、骨量低下・筋量低下モデル動物にBA321を投与した後、大腿骨量の生体用マイクロCTの3次元解析計測において、BA321投与群では大腿骨骨密度の回復が認められた。一方で、精嚢腺には作用せず、男性生殖器への作用を有さないことが明らかとなった。以上の結果より、BA321がSARMになり得る可能性を示唆している。本年度、当初計画である、BA321のアンドロゲン受容体およびエストロゲン受容体への結合解析と転写活性解析ならびに骨量低下・筋量低下モデル動物への有効性に関する予備検討を実施し、強力なアンドロゲン受容体への結合活性を有すること、弱いエストロゲン受容体結合活性を有することを明らかにした。また、筋芽細胞においては、アンドロゲン応答配列・エストロゲン応答配列への転写活性は認められなかった。これらの当初計画に加えて、BA321に対して骨量低下・筋量低下モデルマウスを用いた最適投与量での予備実験を実施し、精嚢腺重量に影響を示さず、大腿骨骨密度の改善効果を示すことを見出したことから、BA321がSARMの候補化合物として有効である可能性が得られた。これら成果は平成30年度の本課題を円滑に進め、より前倒しの課題実施を可能とした。以上の理由により、当初の計画以上に進展していると判断する。H30年度は、最先端の質量分析イメージングによる薬物動態の解析技術を駆使して、運動器由来の筋・骨格系疾患の検出法の基盤確立を行なった。新規カルボラン化合物BA321を用い、骨量低下・筋量低下
生体染色法を用いた化学物質の発生毒性発現過程の観察〓蛍光顕微鏡法の応用〓

マウスの器官形成期に母獣にアクリジン・オレンジ(AO)を投与し、胚への移行・分布どうたい観察し器官形成期胚の正常の形態形成過程ならびに異常の発現過程について検討した。I.AO40mg/kgを無処置の妊娠711日マウスの尾静脈より投与し、その後経時的に胚を採取しAOの移行について蛍光顕微鏡により観察した。その結果、(1) 5分後の胚ですでにAOによる二次蛍光が認められ、次第にその強さが増し、24時間後も明かであったが、48時間後の胚ではすでに自家蛍光のみで二次蛍光は認められなかった。(2)杯の形態形成過程が緑色-黄色の二次蛍光の色調・強度によって鮮明に識別観察されえた。たとえば神経口閉鎖にともなう生理的細胞壊死と関連する黄色の二次蛍光を放つ細胞群が局在的に観察された。II.肢芽形成障害を高頻度に誘発する化学物質を妊娠9日に投与の実験群と生理食塩水投与の対照群を構成した。両群とも妊娠10日にAOを投与し1時間後に胚を摘出し二次蛍光につき両群を比較検討した。その結果、(1)実験群では対照群に較べAOによる二次蛍光がより長く存続した。胚の全身に強い黄色蛍光を放つ顆粒状細胞群がび漫性に散在するのが認められ、とくに肢芽では間葉組織に同様の顆粒状細胞群が密度濃く存在した。(2)実験群の妊娠11日にAO投与1時間後の観察では前脳部表面に同様の顆粒状の細胞群の散在がより明かに示され、また、前・後肢芽では肢放射形成は認められず間葉組織は無構造で強い黄色二次蛍光を放っていた。結後:以上の観察結果により、AO生体染色による蛍光顕微鏡法が、胚の正常形態形成ならびに異常の発現過程の観察に有用な手段であることを示し得た。すでにAO蛍光色素による生体染色法を用い,マウス着床前胚が生体内においていかに染色され蛍光顕微鏡にて観察されるかについて報告した.本研究ではマウス器官形成期に母獣にAOを投与し胚への移行動態および胎芽の形態形成過程を観察した.方法・結果:1.AO40mg/kgをメスマウス(生後16週)腹腔内投与し,尾静脈より経時的(10・30分1・2・3・4・6・8時間後)に採決し塗抹標本を作成した.蛍光顕微鏡にてAO被染細胞数の消長を観察した結果,投与後4時間でピークがみとめられた.2.AO40mg/kgを妊娠7日の母獣尾静脈に投与し,その後5・10・20・30分1・2・24・48時間で胚を採取し,蛍光顕微鏡にてAOの移行分布状態を観察した.その結果, 5分後の胚ですでにAOによる二次蛍光がみとめられ,次第にその強さが増し, 24時間後もなおあきらかに蛍光がみとめられたが, 48時間後の胚(頭長6mm,体節数32)ではAOによる二次蛍光はみとめられなかった.3.また,蛍光顕微法を用い胎芽を観察することによりその発育パターンを経時的に捉えることが可能であり,写真撮影によってすでに胎芽発育段階の評価基準についての知見を積みつつある.4.すでに倒立顕微鏡を購入し,これを用いた観察も併行している.5.アクリジン・オレンジ系色素は突然変異原性が認められているが着床前期および器官形成期に母獣に投与しても催奇形性は認められないことが明らかとなった.結語:以上のように母獣に投与したアクリジン・オレンジは極めて短時間で胎芽に移行し発育の観察に供しうることが明らかとなった.

しかし,採取した胎芽を蛍光顕微鏡法で観察,すなわち紫外線を照射し二次蛍光を発光させると,次第に二次蛍光の強さが減弱し長期保存は不可能で,短時間内での処理が不可欠である,ことが判明した.この点アクリジン・オレンジ法の限界であるのか,または代替染色法があるのか否かについて究明の必要性が生じている.指趾の形成障害が高頻度に誘発される化学物質投与条件を採用し、次いでアクリジン・オレンジ(AO)で生体染色をし蛍光顕微鏡を用い発生異常発現過程の観察をした。方法:妊娠9日の母獣にマイトマイシン4mg/kgを腹腔内に、カフェイン50mg/kg皮下に同時投与し実験群とした。また、生理食塩水投与の対照群をもって比較に供した。次いで実験群と対照群共に(1)妊娠10日にAO40mg/kgを母獣尾静脈より投与し1時間後および27時間後に胚を摘出し蛍光顕微鏡を用いて両者の二次蛍光につき比較検討した。(2)妊娠11日にもAOを投与し1時間後に胚を摘出し同様に観察した。結果:対照群で(1)妊娠10日AO投与1時間後では胚の全身にAOによる緑色の二次蛍光が均一に認められ、肢芽では頂堤が明瞭に識別された。AO投与27時間後では全身・肢芽ともに自家蛍光のみでAOによる二次蛍光は認められなかった。(2)妊娠11日AO投与1時間後では肢芽の間葉組織細胞による指放射形成が観察された。他方、実験群では(1)妊娠10日AO投与1時間後には胚全手の緑色の二次蛍光を背景に、体表面に黄色蛍光を放つ顆粒状細胞群がび漫性に散在した。肢芽では、間葉組織に強い黄色の二次蛍光を放つ顆粒状の細胞群が集積して存在した。またAO投与27時間後でも全身に二次蛍光が認められ、局所的には前脳部表面に二次蛍光を放つ顆粒状の細胞群が散在し、肢芽では前後肢共に(特に後肢で)二次蛍光の存在が明らかであった。(2)妊娠11日AO投与1時間後では前脳部に黄色の二次蛍光を放つ細胞群の存在がより明らかであり、前肢後肢共に間葉組織には強い黄色の二次蛍光を放つ顆粒状の細胞群がび漫性に存在し、肢放射形成は認められなかった。結語:以上の結果は、壊死とその修復過程を蛍光の色と強さによって識別しえたもので、発生異常を予知させる変化として位置づけることができる。
レビー小体型認知症早期診断に関する前方視的臨床研究

(3)DLBの疾患感受性遺伝子に関する知見は乏しいため、アルツハイマー病で記憶障害との関連性が指摘されているKIBRA遺伝子、およびアポリボ蛋白遺伝子多型に関してDLBコホートで解析を行った。結果は両遺伝子ともに遺伝統計学的な明らかな関連性は見いだせなかった(学会発表5, 6)。本研究の目的であるレビー小体型認知症の早期診断に関して、候補となるバイオマーカーを用いた臨床研究を行い、一定の成果が得られたため。また、本研究に関連した成果は、今後も学会発表や論文報告を行う予定である。学会発表を行った研究内容に関しては今後原著論文として投稿予定である。また、レビー小体型認知症早期状態群と考えられるコホートについては縦断的フォローアップを行い、定時期に臨床評価・神経画像評価・神経心理評価を再度実施することで、認知症への移行時期や中核症状出現時期の順序等、臨床的特徴を明らかにする予定である。当初予定したデータ処理用のパソコン購入を見合わせたため。今後、繰り越し使用額分に関してはデータ処理機器等の消耗品購入に充填する予定であったが、研究代表者の米国留学が決定したため、今後研究を中断せざるを得ない状況である。
震源近傍の水圧擾乱特性を考慮した津波即時予測の高度化

本研究では、沖合に設置された水圧式津波計からのリアルタイム観測データを有効利用するために、観測データに適用するためのフィルタ設計、ならびに実際の観測データに基づく知見を整理した。本研究で設計したフィルタを2003年十勝沖地震のときに震源近傍で観測された水圧式津波計データに適用して、1分程度の遅延で津波を抽出できることを示した。また2011年東北地方太平洋沖地震のときに観測されたDONETデータについて精査した。水圧式津波計データを海底地震計データと併せて解析することにより、地震発生時の水圧擾乱を発生させる要因を分析した。沖合の水圧式津波計(海底津波計)による観測値の津波警報への活用がすでに開始されているが、海底津波計データは通常110Hzサンプリングであることから、地震時には地震動等の津波以外の水圧擾乱が含まれる。したがって津波波高を高精度に評価するためには観測データからそれらを除去する課題が残されている。とくに波源近傍では津波と地殻変動を抽出する適切なデータ処理が不可欠である。これらの課題を解決するため、本年度は大まかには以下の2項目を実施した。1.海底地震計と海底津波計が同一地点に設置してある南海トラフの「地震・津波観測監視システム(DONET)」の地震発生時の地震計と津波計の観測データを精査した。その結果、例えば震央距離約800kmの2011年東北地方太平洋沖地震(M9.0)では、周波数帯域0.020.2Hzで水圧変動が卓越し、この周波数帯域の水圧変動は地動の加速度との相関が極めて高いことが判明した。2. 1.の観測経験と理論的知見をもとに、津波と地殻変動を抽出するデシメーションフィルタを試作設計した。リアルタイム津波観測を念頭に、デシメーションによる群遅延(時間遅れ)を最小にするDONETのリアルタイムデータ処理に適用(実装)するデシメーションフィルタを設計して、海底水圧計直近で発生した地震に対してその適用性を検証した。その結果、水圧計の10Hzデータから0.1Hzデータを生成するために3段階のデシメーションフィルタを適用することとし、最初の2段階は地震計データと共通とし、3段目のフィルタはリアルタイム性を重視する設計した。そして設計したデシメーションフィルタを2003年十勝沖地震(M8.0)で震源直近(津波波源内)の海底津波計データに適用して検証した。その結果、設計したフィルタは津波と地殻変動を抽出できる性能となっていることを確認した。東日本の「日本海溝海底地震津波観測網」や南海トラフの「地震・津波観測監視システムDONET」などの沖合津波観測ネットワークの整備は、津波を事前に観測できる可能性が高いことから、適切に利用すれば防災効果が期待できる。しかし水圧式津波計データは通常110Hzサンプリングであることから、波源近傍では地震動等の津波以外の記録も含むため、津波抽出の適切なデータ処理が不可欠である。本年度はリアルタイム津波予測を念頭に置き、デシメーションによる群遅延(時間遅れ)を最小にするリアルタイムデータ処理に適したデシメーションフィルタを設計した。海底から伝送されるDONETの水圧式津波計のリアルタイムデータは10Hzサンプリングである。水圧計データの主な利用目的は、1.リアルタイム津波解析と2.長周期の地殻変動観測なので、最終生成データを0.1Hzサンプリングに設定した。そこで10Hzオリジナルデータから0.1Hzデシメーションデータを生成するために、1/100デシメーションフィルタを設計した。リアルタイム津波解析用データに要求される条件を次のように設定した。リアルタイム性を考慮し、概ね地震発生後1分程度以内にデシメーションが終了する。したがって総遅延量を概ね1分以内になることを目標とした。震源近傍で津波が伝播して抜ける過程を検知するため,通過周波数帯域を1分程度以下とした。本研究では、3段階のデシメーションフィルタを適用することとして、最初の2段階は地震計データと共通とし、3段目のフィルタはリアルタイム性を重視して設計した。設計したデシメーションフィルタを2003年十勝沖地震の津波波源の水圧式津波計データに適用し、津波と地殻変動を抽出できるフィルタ設計となっていることを検証した。東日本の「日本海溝海底地震津波観測網S-Net」や南海トラフの「地震・津波観測監視システムDONET」などの沖合津波観測ネットワークの整備は、津波を事前に観測できる可能性が高いことから、適切に利用すれば防災効果が期待できる。そのため本研究では、津波予測の高精度化に資する、(1)リアルタイム津波抽出のためのデシメーションフィルタの設計、ならびに(2)地震発生時に水圧式津波計が記録するデータ解釈を行った。(1)では、水圧式津波計の10Hzデータから0.1Hzデータを生成するために、津波と地殻変動を抽出するデシメーションフィルタを設計した。3段階のデシメーションフィルタを適用することとして、最初の2段階は地震計データと共通とし、3段階目のフィルタはリアルタイム性を重視して設計した。設計したデシメーションフィルタを2003年十勝沖地震の津波波源の水圧式津波計データに適用して、津波と地殻変動を抽出できるフィルタ設計となっていることを検証した。

主に最終年度に実施した(2)では、2011年東北地方太平洋沖地震のときにDONETの海底地震計と水圧式津波計で観測された両データの解析を実施して、地動と水圧変動との関連性を精査した。その結果、地震時に水圧式津波計が観測するデータは周波数依存性を示し、一見複雑ではあったが、低周波成分から津波波形が、高周波成分から水中音圧成分が、中間周波成分から動水圧成分がそれぞれ抽出され、各成分の発生・伝播特性を解明した。本研究では、沖合に設置された水圧式津波計からのリアルタイム観測データを有効利用するために、観測データに適用するためのフィルタ設計、ならびに実際の観測データに基づく知見を整理した。本研究で設計したフィルタを2003年十勝沖地震のときに震源近傍で観測された水圧式津波計データに適用して、1分程度の遅延で津波を抽出できることを示した。また2011年東北地方太平洋沖地震のときに観測されたDONETデータについて精査した。水圧式津波計データを海底地震計データと併せて解析することにより、地震発生時の水圧擾乱を発生させる要因を分析した。津波をともなう地震時の震源近傍の水圧式津波計データを、本研究で作成した津波抽出のためのデシメーションフィルタでデータ処理して、その適用性を検証した。この研究成果は国内誌に論文発表した。これは本研究の目標の一つである、震源近傍の水圧擾乱を含む水圧データから津波を抽出する手法を提案したもので、津波の即時予測に資するものである。したがって本研究は概ね順調に進捗している。地震工学本研究のデシメーションフィルタを2011年東北地方太平洋沖地震のDONETで観測された水圧データへも適用して、水圧式津波計が記録する津波をともなう地震時の水圧データ解釈を行う。これは地震時に水圧式津波計で観測される水圧データの解釈が十分になされておらず、とくに津波をともなう地震時に特有の水圧変動の現象を検知できれば、津波警報へ役立つ可能性があると考えているためである。また津波に先行する水中音波が津波の早期検知に利用できる可能性が注目されており、この現象を捉えることができれば津波防災上有用であると考えている。また本研究の成果を発展させるため、気象庁の東海沖水圧計の非地震時の実際の水圧観測値に津波抽出のためにローパスフィルタ(移動平均処理および発展させた手法)を適用して、誤検知がどの程度起きるかを評価する。さらに本研究の主課題でもある、想定される地震断層からの水圧変動の再現計算を実施する。地震発生パターンにしたがって南海トラフ沿いの各津波観測地点での水圧挙動を再現して、設計したデシメーションフィルタの適用性を数値シミュレーションでも検証する。具体的には、高度化された震源断層モデルによる理論地震動を入力値としたときの海底水圧変動ならびに津波発生の現象解明を進める。南海トラフ沿いの地震発生サイクルシミュレーション結果は、過去の地震と類似した発生パターンを再現する。この地震動シミュレーション結果を入力値としたときの応答が水圧擾乱を含む津波の発生パターンとなり、津波抽出フィルタを適用して、津波の予測精度を向上させる。ここでは将来の津波発生パターンの予測だけでなく、過去の地震の津波発生パターンの解明も進展させる。
神経系特異的新規細胞接着分子OCAMの構造・発現・機能解析

神経系特異的新規細胞接着分子OCAMの構造・発現および機能の解明を行い、以下に述べる成果を得た。ゼブラフィッシュOCAMおよびNCAMのcDNAクローニング平成9年度においてマウスOCAMの全一次構造を決定した。平成10年度は神経系の構造がより単純で、発生が速く進み、かつ最近の遺伝学的解析の飛躍的進歩によって有用性が著しく高まったゼブラフィッシュにおけるOCAMおよびNCAMホモログ分子のcDNAクローニングを行い、それらの全一構造を決定した。ゼブラフィッシュにおいてもこれらの分子は5つの免疫グロブリン様ドメイン、2つのフィブロネクチン・タイプIII様ドメインを有しており、進化過程におけるドメイン構造の保存が確認された。ゼブラフィッシュOCAMの発現分布の解析ゼブラフィッシュOCAM mRNAおよびNCAM mRNAの発現を、in situ hybridization法により詳細に解析した。これら2分子の発現パターンはオーバーラップはするものの、異なった神経核に選択的に発現する傾向が認められ、神経回路網の形成および維持にこれら分子が機能しわけている可能性が示唆された。マウスOCAMの染色体座の決定マウスOCAMの染色体座をinterspecific backcross解析により決定したところ、第16染色体に位置することがわかった。この染色体座はヒトでは第21染色体のダウン症候群原因領域付近に相当することから、OCAMとダウン症候群における中枢神経障害の関連が示唆された。OCAMの構造解析ウサギOCAMの断片的なアミノ酸配列を基にして、cDNAクローニングを行い、ウサギOCAMの部分構造およびマウスOCAMの全一次構造を決定した。さらにマウスOCAMについては、そのゲノムDNAをクローニングした。OCAMは免疫グロブリンスーパーファミリーに属する新規細胞接着分子であることが明らかとなった。OCAMの発現解析OCAM mRNAおよび蛋白質の発現を、それぞれin situ hybridization法、免疫組織化学法により詳細に解析した。主嗅覚系においてOCAMは、匂い分子受容体の発現分布によって規定される4つのゾーンのうち、外腹側部の3つのゾーンの臭細胞で産生され、その蛋白質は軸索および神経終末の表面膜に局在することがわかった。また副嗅覚系においてもOCAMは、フェロモン受容体によって規定される2つのゾーンのうち、表層ゾーンの感覚細胞にのみ発現することが明らかとなった。これらの知見からOCAMは主および副嗅覚系において、嗅上皮から嗅球への選択的ゾーン投射(zone-to-zone projection)に機能する分子であると予想された。またOCAM蛋白質は嗅覚系のみならず、他の脳領域においても神経細胞のサブセットに発現することを観察しており(小脳Purkinje細胞ではparasagittalゾーンに対応、脊髄運動ニューロンの一部、海馬CA1-CA3錐体細胞においてはmedialからlateralへgradient etc.)、様々な神経回路における選択的軸索投射でのOCAMの関与が示唆された。OCAMの機能解析OCAMが免疫グロブリンスーパーファミリーに属する分子であることから、細胞接着分子としての機能を解析し、OCAMのホモフィリックな細胞接着活性を見い出した。
公共政策の決定に伴う多元的総合評価システムの構築に関する学際的基礎研究

政策評価は、政策決定、実施によってもたらされた成果、効果一つの側面から眺めるというのではなく、政策決定に伴う政治基盤の変化にまで踏み込んだ"多面的、多元的、かつ動的なシステム"として構想されなければならない。政策の作成と実施と評価、そして行政の各種活動の全体をシステムとして捉えた上で、それらを総合的に分析評価する方法の体系化、統合化を行うことによって政策評価システムを実証的かつ具体的に作り出していくことが本研究の目的とするところである。平成14、15年度における本研究の実施にあたっては、下記4項目の研究を重点的に実施した。1.欧米諸外国における政策評価の状況調査サーベイ2.わが国中央官庁各省における政策評価の状況調査サーベイと評価3.わが国の教育政策に関する政策評価例4.電力・ガスに対する規制緩和政策の評価上記1に関しては、米国、英国、フランス、オーストラリア、ニュージーランド、等における政策評価の状況調査サーベイを行った。2に関しては、わが国中央官庁の中でも、特に総務省、農林水産省、国土交通省、財務省等の政策評価担当者との研究会を定期的に行い、各省の政策評価の状況調査サーベイと関連諸事業の各種事業評価手法の検証を行った。またわが国財務省における予算制度をめぐる諸問題の検討と分析を行った。3に関しては、諸外国あるいはわが国文部科学省における教育政策に関する状況調査サーベイと関連諸事業としてモデル事業、私学助成、初等中等教育諸政策の評価手法の検証を行った。4に関しては、電力・ガスに対する規制緩和政策例として、電力自由化に伴って増加が予想される分散型電源の将来見通しと普及に伴う影響分析評価のための数理モデルの概念構築を行った。平成14年度における研究の実施にあたっては、下記4項目の研究を重点的に実施し、次年度への研究成果の継続方法の検討を行った。平成14、15年度における本研究の実施にあたっては、下記4項目の研究を重点的に実施し、平成15年7月に中間報告書を作成した。1.欧米諸外国における政策評価の状況調査サーベイ2.わが国中央官庁各省における政策評価の状況調査サーベイと評価3.わが国の教育政策に関する政策評価例4.電力・ガスに対する規制緩和政策の評価上記.1に関しては、米国、英国、フランス、オーストラリア、ニュージーランド、等における政策評価の状況調査サーベイを行った。

4に関しては、電力・ガスに対する規制緩和政策例として、電力自由化に伴って増加が予想される分散型電源の将来見通しと普及に伴う影響分析評価のための数理モデルの概念構築を行った。現在は、上記研究成果のまとめとして、本研究の最終報告書を作成中である。