hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ABC 輸送体活性・発現制御機構の解明と創薬基盤の構築

新規P-糖タンパク質中間領域結合タンパク質の同定は、上記2つの研究を優先したことから、平成23年度中に開始することはできなかった。PP5、PPP2R3CによるP-糖タンパク質の制御では、P-糖タンパク質のリン酸化状態の変化を確認し、またそのリン酸化部位を同定していく。さらに、そのリン酸化がP-糖タンパク質の発現や活性に与える影響について、抗がん剤に対する耐性度などを指標として調べ、研究成果をまとめていく。また、学会等で研究成果報告をしていく。FBXO15によるP-糖タンパク質の分解制御は、現在、論文投稿の準備をしている。本研究成果は、平成24年度中に掲載されることを目指す。また、国内外の学会で成果報告をしていく。新規P-糖タンパク質中間領域結合タンパク質の同定は、上記2研究の進捗を見ながら開始時期を見極めるが、可能なかぎり早い時期に開始できるように目指す。試薬や消耗品の購入など、研究に関する消耗に主に研究費を使用する。また、学会での成果報告およびその旅費、論文投稿などの諸経費としても使用する。
中性脂肪蓄積心筋血管症に対する特異的栄養療法の動脈硬化抑制効果に関する検討

心筋エネルギー源の代謝異常により心筋エネルギー不全や中性脂肪蓄積型の冠動脈硬化を呈する中性脂肪蓄積心筋血管症に対する研究である。心筋の代替エネルギーである中鎖脂肪酸を含む栄養療法が、心筋のエネルギー不全を改善し得ることは確認されているが、中性脂肪蓄積型の冠動脈硬化に与える影響は分かっていない。本研究では、中鎖脂肪酸を含有する栄養療法が、難治性の中性脂肪蓄積型の冠動脈硬化の進展に対して抑制効果を有するのかどうかを、冠動脈内イメージングを用いて明らかにすることを目的とする。これにより、中性脂肪蓄積型の冠動脈硬化の治療に難渋する患者に対しても、本栄養療法の意義が示せるかもしれない。
高温酸化物超伝導線材の温度磁場可変環境下ひずみ効果測定システムの構築

Y系超伝導線材の臨界電流のひずみ依存性を測定する新規システムを設計し、導入した。駆動部分はステッピングモーターを用い、リニアガイドで上下方向の運動に変換した。荷重は駆動部に取り付けられたロードセルで計測した。プルロッドの上下運動を水平方向変換する機構は以下のようにした。プルロッドの下端にカム1を接続し、さらにもう一つのカム2をカム1を介して回転させ、カム2の下端で水平に配置された超伝導線材の一旦を引張ることによって、一軸の引張ひずみを発生させた。ひずみ測定用の伸び計はT-6A1-4Vフレームにひずみゲージを取り付けて自作した。伸び計のゲージ長は15mmであり、マイクロメーターを備えたキャリブレーターでの校正により03%の範囲で線形性が成り立つことを確認した。これらの装置を用いて、まず室温で引張試験を行い、別途引張試験機により測定した応力-ひずみ曲線と比較した。その結果、両データはほぼ一致することが確認された。次に、液体窒素中、自己磁場の条件で線材の臨界電流のひずみ依存性を測定した。通電は、線材の両端がハンダ付けされているCuブロックを介して行い、発生電圧は20mmの間隔で試料に取り付けられた電圧端子間でモニターした。これも別途引張試験機を用いて測定した結果との比較を行ったところ、両データはほぼ一致した。これらの結果から、今回構築した測定しシステムの荷重、ひずみ、臨界電流の測定精度は問題ないことが確認された。
遷移金属錯体およびその集合体の電子状態転移に関する理論的研究

近年,さまざまな摂動(光照射,ゲスト分子吸着など)が異なる電子状態間の遷移を誘起する現象に注目が集まっており,単分子メモリー等への応用面のみならず,その機構と支配因子の解明に力が注がれている.本年度は,動力学と熱力学の観点から二件の理論的研究をおこない,その成果について論文を執筆中である,以下に,それぞれの成果について詳しく述べる.Jubanらは最近,Cr^<III>(acac)_3錯体が光照射後の緩和過程において,^4T_<2g>状態から^2E_g状態への超高速項間交差(100fs以内)をおこしていることを報告した.この項間交差は^4T_<2g>状態内での振動緩和と競合するとされ,旧来のKasha則等の知見と矛盾する.本研究では,量子化学計算と電子状態遷移をふくめた量子動力学シミュレーションにより,この原因を検討した.その結果,Franck-Condon領域とポテンシャルエネルギー面の交差点がきわめて近いことが,速い項間交差をおこした原因と分かった.くわえて,Franck-Condon領域における励起状態の擬縮退が超高速項間交差に重要であることも明らかにした.この結果は,金属錯体に特有の擬縮退性の考慮が,緩和機構の解明に不可欠であることを示唆している.以上の成果を国際学会で発表し,ポスター賞を受賞した.CS_2吸着による高スピン状態から低スピン状態へのスピン転移の機構について,エントロピーの観点から検討をおこなった.強いCS_2吸着にともなう配位子回転の抑制が,高スピン状態と低スピン状態の間のエントロピー差を小さくし,その結果,低スピン状態を安定化させている可能性があることを明らかにした.スピン転移の機構をエントロピー差との関連で理論的に研究した,数少ない研究である.分子が二つのスピン状態(低スピン,高スピン)間を互いに遷移するスピン転移は,分子メモリーや分子センサー等への応用が期待され,古くから研究されてきた.しかし,この現象は,多岐にわたる過程をへて,きわめて短い時間で起こるために,今日でも理解が十分でない点が多い.本研究では,この複雑な現象の機構解明を目的に,分子の電子状態がスピン転移の過程にどのような影響をあたえるかを理論的に調べた.1.多孔性Fe(II)Pt(II)錯体のゲスト誘起スピン転移大場らは,分子を吸着するとスピン転移がおこり,磁性や色が変化する多孔性錯体(多くの空孔をもつ化合物)を,近年,見いだした.この現象は,光や熱,圧力などが引き起こす従来のスピン転移とまったく違うタイプの現象として注目をあつめている.この化合物では,ほとんどの分子の吸着が低スピン状態から高スピン状態への転移を一方的にひきおこすなかで,二硫化炭素が逆方向の転移を特異的にひきおこすことが分かっている.本研究では,この特異な転移の機構を,錯体と吸着分子の相互作用エネルギーから検討した.二硫化炭素は分子サイズが小さいにも関わらず,吸着エネルギーが大きいことが明らかになった.このことは,二硫化炭素が強く錯体に吸着されると同時に,錯体骨格のゆらぎを止め,特異的な転移をおこしたことを示唆している.2.鉄ピコリルアミン錯体の光誘起スピン転移光誘起スピン転移は,光照射によって低スピン,高スピン状態間で転移する現象であり,その機構は中間スピン状態とよばれる,ほかの状態を経由しておこることが知られている.本研究では,機構の理解に重要とされてきたが,詳細な研究がなされてこなかったこの中間スピン状態に注目し,エネルギー面の相対的関係から,その機構を理解する指針を示した.遷移金属錯体が複数のスピン状態間を遷移するスピン転移は,分子メモリー等への応用が期待され,古くから研究されてきた.しかし,この現象は,競合する多数の過程をへて,きわめて短い時間でおこるため,今日でも理解の不十分な点が多い.本研究課題の目的は,遷移金属錯体のスピン転移(あるいは電子状態遷移)のメカニズムを理論的に明らかにすることである.本年度は,光吸収によりスピン転移をおこす錯体として有名な[Fe^<II>(pic)_3]^<2+>錯体をとりあげ,電子状態,ポテンシャルエネルギー面の相対関係,光吸収エネルギーの観点から,スピン転移の要因を明らかにした.さらに,スピン転移をおこさないとされる類似の鉄(III)錯体についても同様の検討をおこない,[Fe^<II>(pic)_3]^<2+>錯体の結果と比較することで,スピン転移を示さない理由を明らかにした.上述の研究では,有機化合物で一般に成立するKasha則とよばれるモデルに基づいて,議論をすすめてきた.しかし,複数の電子状態のポテンシャルエネルギー面が近接した遷移金属錯体のような系では,このモデルが破綻しえると指摘されている.そこで,現在,このモデルの破綻が実験的に示唆されているCr^<III>(acac)_3錯体をとりあげ,動力学的観点から電子状態遷移の機構を解明する研究にとりくんでいる.目下,スピン転移をふくめた核波動関数の時間発展をとり扱うプログラムを開発中である.次年度においては,動力学的観点からの研究を推し進めてゆく予定である.

これにより,ポテンシャルエネルギー面などの静的な物理量のみからは明らかにできない,詳細なメカニズム解明をおこなう.近年,さまざまな摂動(光照射,ゲスト分子吸着など)が異なる電子状態間の遷移を誘起する現象に注目が集まっており,単分子メモリー等への応用面のみならず,その機構と支配因子の解明に力が注がれている.本年度は,動力学と熱力学の観点から二件の理論的研究をおこない,その成果について論文を執筆中である,以下に,それぞれの成果について詳しく述べる.Jubanらは最近,Cr^<III>(acac)_3錯体が光照射後の緩和過程において,^4T_<2g>状態から^2E_g状態への超高速項間交差(100fs以内)をおこしていることを報告した.この項間交差は^4T_<2g>状態内での振動緩和と競合するとされ,旧来のKasha則等の知見と矛盾する.本研究では,量子化学計算と電子状態遷移をふくめた量子動力学シミュレーションにより,この原因を検討した.その結果,Franck-Condon領域とポテンシャルエネルギー面の交差点がきわめて近いことが,速い項間交差をおこした原因と分かった.くわえて,Franck-Condon領域における励起状態の擬縮退が超高速項間交差に重要であることも明らかにした.この結果は,金属錯体に特有の擬縮退性の考慮が,緩和機構の解明に不可欠であることを示唆している.以上の成果を国際学会で発表し,ポスター賞を受賞した.CS_2吸着による高スピン状態から低スピン状態へのスピン転移の機構について,エントロピーの観点から検討をおこなった.強いCS_2吸着にともなう配位子回転の抑制が,高スピン状態と低スピン状態の間のエントロピー差を小さくし,その結果,低スピン状態を安定化させている可能性があることを明らかにした.スピン転移の機構をエントロピー差との関連で理論的に研究した,数少ない研究である.
聴覚障害者のテレコミュニケーションに関する調査研究

聴覚障害者のテレ・コミュニケーション(遠隔通信)は、聴覚が障害されていることから、通常の電話によるものは困難である。そこで、聴覚障害者のテレ・コミュニケーション用の機器が開発され、その種類は数多くある。本研究では、聴覚障害者のテレ・コミュニケーションの現状を調べ、その活用のためのプログラムの構築を目的とした。その結果、以下のようなことが結論として出された。〇テレ・コミュニケーション機器の選択及び活用は、各個人の聴覚の障害の程度によるものではなく、コミュニケーション手段(手話、補聴器、読話)によって決定される。〇多くの聴覚障害者は、聴覚が障害されていることから、音声を増幅する聴覚障害者用電話を活用するだけでなく、FAX等の視覚的表示によるものを併用するもしくは使い分ける傾向がみられた。〇さらに、FAX等の視覚的表示のものについては、通常の電話機のように、同時にお互いの通信が困難なことから、視覚的表示を用いたものについても同時に通信できる機器の開発を希望する傾向がみられた。〇多種多様なテレ・コミュニケーション機器における聴覚障害者のための活用方法が明確でなく、これらの機器に関する情報が聴覚障害者に伝わってないことがみられ、テレ・コミュニケーション機器の活用方法について整理し、明確にすることが課題として出された。これらのことに留意し、各個人のテレ・コミュニケーションの評価、機器の適用、機器活用の指導を中心に機器活用プログラムの構築を行った。
中空型生物酸化接蝕担体の浄化機能評価に関する研究

この研究の目的は、汚水の生物処理における処理機能を格段に向上させる可能性がある接触担体のあるべき姿や設計要因を明確にするため、第1に接触酸化生物処理用に市販されている担体の材料・形状による微生物の付着性・増殖性の差異を評価し、第2に接触微生物膜の増殖特性並びに低減特性を、生物膜厚さと基質低減速度から解析し、第3に増殖微生物群の低減化機構の明確化(原生動物の役割・嫌気性分解作用など)を視覚的に捉えて定量化し、必要担体量や形状に関する合理的な設計基準の作成に寄与することを目指した。第1点については、基礎実験を実施し、別添報告書のごとく、7種類の担体について流動性、単位表面積あたりの付着微生物量を定量評価し、成果を論文にまとめ、審査中である。第2点については、実験装置による人工下水を用いた実験で、汚泥の増殖速度、担体からの剥離速度、自己分解速度並びに浮遊性汚泥の増減の挙動などについて、これら因子の相互関連を解析するため、微生物量を蛋白質量で定量把握し、摂取速度をCOD変化量として把握した。それぞれの機能を具体的な数値で表示し、シミュレーションで相互因子間の関連を明確とした。これら成果を論文としてまとめ、審査中である。第3点については、最終報告書に記載のごとく、付着生物が増殖する担体の顕微鏡写真を撮り、接触担体上に生育し、活性のある汚泥の脱水素酵素活性を計測するための染色法を活用した。活性のある汚泥の存在場所の特定かつ存在量を定量化する努力を試み、ランダムに付着する汚泥量の定量化手法の開発を進めた。これらにより、生物接触担体のあるべき姿や付着微生物量を定量化するための基礎技術を開発出来たものと思う。生物接触酸化処理法で利用される接触担体の設計指針ならびに利用方法の規格についてはまとまった指針が示されていない。経験的に水体積の何%投入といった値が用いられている。本年は担体機能を微生物の増殖特性と担体の流動特性とから把握するための解析・定量手法の開発に主眼を置いた。そこで、実施設の処理過程で利用されている中空型担体を施設設計業者から譲り受け、さらに流動特性向上を目的とした新アイディアを加味した新型担体の製造を依頼し、作成した。これらを用いて担体表面への微生物生育特性並びに剥離特性を把握する基礎実験を実施した。基礎実験では、人工下水を用い、回転攪拌フラン器を用いたビーカーテストを繰り返し実施し、生物の繁茂状況や繁茂した微生物群による基質分解特性、並びに酸素消費特性を把握し、経時的な付着微生物量の変化を定量化する手法の開発を試みた。さらに、担体からの付着微生物群の剥離速度乗数を定義してその値を求め、微生物の増殖と剥離の関係を具体的な数値として定量化することを試みた。他方では、旋回流動する流体中で、微生物担体としてもっとも生物活動が効果的に発露する形状や担体表面積などを求めるため、20リットルの旋回流動槽2基を作成し、上記2種類と他に市販浮遊担体4種類を入手して、その中で旋回流動させ、個々の流動特性(特に回転頻度や角度分布)を計測し、担体形状による流動特性を評価した。一方で、購入した高精度クイックマイクロスコープを用いて、人工下水による生物培養実験での担体表面での生物増殖状況を確認し、別途購入したソフトエアーを活用して顕微鏡映像をコンピュータに取り込み、経日的に繁茂する状況をデータとして残すことを試みた。次年度は、担体上の微生物膜厚と担体の適正形状とについて実験的検討を試みる。この研究の目的は、汚水の生物処理における機能を格段に向上させるために利用される接触担体のあるべき姿、あるいは設計要因を明確にするため、第1に接触酸化生物処理用

担体の材料・形状による微生物の付着性・増殖性の差異を評価し、第2に接触微生物膜の増殖特性並びに低減特性を、生物膜厚さと基質低減速度から解析し、第3に増殖微生物群の低減化機構の明確化(原生動物の役割・嫌気性分解作用など)を視覚的に捉えて定量化し、必要担体量や形状に関する合理的な設計基準の作成に寄与することを目指した。第1点については、基礎実験を実施し、別添報告書のごとく、7種類の単体について昨日を評価し、成果を論文にまとめ、審査中である。第2点については、人工下水を用いた実験から、汚泥の増殖速度、担体からの剥離速度、自己分解速度並びに浮遊性汚泥の増減の挙動について、これら因子の相互関連を解析し、具体的な数値でそれぞれの機能を表示し、成果を論文としてまとめ、審査中である。第3点については、最終報告書に記載のごとく、付着生物が増殖する担体の顕微鏡写真を撮り、接触担体上に生育する汚泥の脱水素酵素活性を計測するための汚泥の染色法を活用し、活性のある汚泥の存在場所を特定し、かつ存在量を定量化する努力を試み、把握が困難な付着性汚泥量を定量化する手法の開発を進めた。これらにより、生物接触担体のあるべき姿や付着微生物量を定量化するための基礎技術を開発出来たものと思う。
ポテンシャル傾斜型樹状球形高分子を活用した新しい光増感触媒の開発

長寿命電荷分離への挑戦人工電荷分離系として未踏の長寿命電荷分離状態達成に向けて、亜鉛ポルフィリンをコアに持つフェニルアゾメチンデンドリマーの高世代化を試みた。コアユニットを従来のフェニルポルフィリン型からビフェニルポルフィリン型へと拡張することによって高収率で第5世代の合成に成功した。以上は剛直タイプデンドリマーの高世代化に向けた合成戦略として極めて重要な位置付けであり、新規なDense-Shell型高分子の設計指針としても大きな意味を持つ。本デンドリマーを光増感剤として光誘起電子移動により電荷分離形成を試みた結果、見かけ寿命は15msまで到達した。新しい光増感触媒としての展開亜鉛ポルフィリンを励起色素とした色素増感型光導電素子を作製し、本デンドリマーの電荷分離機能に基1づく光増感特性について検証を行った。バインダー樹脂(ポリカーボネート)にデンドリマー及び電子輸送担体を均一分散して製膜し、膜厚、電子ドリフト移動度、相分離などの条件を一定化することによって、各世代デンドリマーにおける光導電特性より、キャリア(電子)発生効率の定量的評価を実施した。結果として明確な高世代化に伴う高効率化(第4世代で20倍)が観測され、本デンドリマーが光増感能の向上に大きく寄与できることが判明した。バインダー樹脂を排した超薄膜(d=30nm)の作製にも成功し、極めて高速応答かつ高感度の光応答デバイス作製に成功した。本研究で得られた知見は、光導電素子のみならず、有機薄膜太陽電池等のエネルギー変換素子の高効率化へも大きな可能性を示唆している。既に確認されている、亜鉛ポルフィリンがコアのフェニルアゾメチンデンドリマーを用いた長寿命・高効率の電荷分離について、その原理検証を行う目的で新たにナフタレンジイミドをコアに持つデンドリマーを合成した。同定はNMR、MALDI-TOF-MSより行った。UV-visスペクトルを用いた滴定実験により、従来のデンドリマーと同様に内側の層からの段階的な錯形成が進行することを確認した。本デンドリマーに亜鉛ポルフィリンを添加し、光励起に伴うデンドロンを隔てた電子移動を生起させた場合、長寿命を達成しているポルフィリンコアの系とは逆向きの電子透過をすることになる。このようにして生成した電荷分離状態(ラジカルイオン対)の寿命・量子収率はポルフィリンコアの系に比べて下回った。電子移動速度定数の定量的な評価より、デンドリマーの世代数増加に伴い、ポルフィリンコアの系では電荷分離を促進し、逆にナフタレンジイミドコアの系では抑制する効果を突き止めた。以上の結果は当初予想していたデンドリマーの電子密度勾配による、電荷分離の方向制御を支持する。また、分子軌道計算より求めたイミン窒素上の電子密度(Mulliken Charge Population)は内側から外側への段階的で連続的な勾配を示した。すなわち、電子密度の勾配と電荷分離の向きが揃った順勾配の系では大幅に電荷分離が促進され、反対向きとなった逆勾配の系では抑制されることが明らかとなった。この電荷分離は特定のアニオン種(Cl^-,Br^-等)の共存によっても促進される。この効果は配位性の強いアニオンが電荷分離によって生成したカチオンラジカルデンドリマーに包摂され、安定化される効果であると考えられる。
カーボンナノチューブのTHz光領域の光学応答とTHz光発生・検出に関する研究

高純度に分離精製された半導体および金属単層カーボンナノチューブにおいて、THz光領域から紫外光領域までの吸収スペクトルの測定を行った。金属カーボンナノチューブでは0.06eV付近に幅の広い吸収帯が観測された。これは、金属単層カーボンナノチューブがバンドルを作ることによって生じた擬ギャップや、アームチェア型以外の「金属」チューブが持つ小さなギャップがその起源であることが考えられる。一方、高純度半導体試料でも同様のエネルギー値にピークを持つ幅の広い吸収帯が観測されたが、その起源は金属チューブと異なり、ナノチューブ中の欠陥によるギャップ内遷移によるものと考えられる。今年度は、1)3次非線形感受率の測定、2)単層カーボンナノチューブの位相緩和時間の測定、3)THz領域の光学スペクトル測定、を行った。1.単層カーボンナノチューブがバンドル状になっている薄膜試料や、孤立しているミセル化試料について、3次の光学非線形感受率χ^<(3)>の測定を行い、孤立化している試料では、バンドル試料に比べて性能指数Imχ^<(3)>/αが一桁以上大きいことを明らかにした。また、性能指数にはチューブ直径依存性があり、直径の大きなチューブほど大きな値を示すことを明らかにした。2.単層カーボンナノチューブの位相緩和時間(T_2)の測定を行った。位相緩和時間には、試料依存性、温度依存性、励起光強度依存性があった。孤立試料ではバンドル試料に比べて長い位相緩和時間を示した。また、高温、強励起下ほど短い位相緩和時間になった。温度依存性や励起光強度依存性は、位相緩和時間が励起子-格子相互作用や励起子-励起子相互作用によって支配されていることを示している。また、非線形性能指数の増大に位相緩和時間も関わっていることがわかった。3. 95%以上の高純度で分離された半導体および金属ナノチューブの薄膜を作製して、その紫外、可視、近赤外およびTHz領域の吸収スペクトルの測定を行った。THz領域では金属チューブが半導体チューブに比べて大きな吸収を示したが、その振る舞いは単純なDrudeモデルでは説明できないことがわかった。今年度は、1)高純度分離試料の緩和時間の測定、および、2)高純度分離試料のTHz領域の光学スペクトル測定、を行った。1.高純度分離単層カーボンナノチューヴ薄膜試料において、ポンプ・プローブ分光法および縮退四光波混合法により、単層カーボンナノチューブの分布緩和時間(T_1)、位相緩和時間(T_2)の測定を行った。特に、孤立チューブとバンドル試料の緩和時間を比較し、バンドル試料ではチューブ間の緩和が緩和ダイナミクスに重要な寄与をしていることを明らかにした。また、半導体高純度試料中でのチューブ間緩和と周りを金属チューブで取り囲まれた半導体チューブの緩和を比較することにより、半導体-半導体チューブ間、および半導体-金属チューブ間の緩和を測定した。その結果、半導体-金属間の緩和が、半導体間に比べて大きいことがわかった。2.95%以上の高純度で分離された半導体および金属ナノチューブの薄膜の吸収スペクトルを1meVから6eVまでの広い範囲で測定した。金属チューブにはTHz領域に大きな吸収帯があらわれた。この振る舞いは、単純なDrudeモデルや、微小金属が誘電対中に存在するときに現れる局在表面プラズモン共鳴では説明できず、理論的に予測されていた非アームチェアー型金属チューブ固有の小さなバンドギャップや、金属チューブがバンドルを作ることによって現れる偽ギャップによる効果であると考えられる。単層カーボンナノチューブのテラヘルツ(THz)光領域の光学応答を調べ、単層カーボンナノチューブをパルスTHz光の発生や検出へと応用するための基礎的な知見を得ることを目的として研究を行った。研究期間(平成20年度22年度)に得られた結果は以下のとおりである。1)金属と半導体を分離させた高品質な薄膜を作製し、それ近赤外可視光領域の吸収スペクトルから、試料の評価を行った。その結果、95%以上の純度で金属と半導体を分離した高品質な薄膜試料を得ることに成功した。2)上記試料の赤外領域のスペクトルを測定するために、FTIR、FT-FIRを用いた吸収スペクトル測定と、時間分解THz分光測定を行い、これらの試料の広帯域吸収スペクトルを得た。この結果、金属試料では0.06eV付近に幅の広い吸収帯が観測された。

3)高純度半導体薄膜上に高周波スパッタにより金電極を付け、THz光伝導アンテナを試作した。半導体単層カーボンナノチューブの第2遷移の吸収帯(800nm)にフェムト秒パルス光を入射させることにより、伝導度が変化することを確認した。しかし、アンテナ電極間の抵抗値が十分に高くなく、実際にTHz光の発生を確認するには至らなかった。
自閉スペクトラム症の児童にソーシャルシンキングは教えられるか？

本研究は、知的障害のない自閉スペクトラム症(autism spectrum disorder: ASD)に対して児童期から実施できる、ソーシャルシンキングのプログラムの開発を行い、その有効性を検討することを目的とする。ソーシャルシンキングとは、米国でミシェル・ガルシア・ウィナーによって開発され、人が他者と関わる際にどのようにふるまうべきかについて考えることであり、また、自分自身のふるまい方に他者が与える影響、自身の言動に対する他者の応答、および自分自身の感情、について考えるための枠組みである。心の理論の障害、中枢性統合の脆弱性、実行機能の障害など、ASDの認知障害仮説に基づき、楽しいアクティビティを通してスモールステップで体験的にソーシャルシンキングを指導するための多様なカリキュラムがある。本研究では、それら多様なカリキュラムを参考にしながら、他者の視点取得について基軸となるものを抽出し、パッケージ化する。本研究において、2018年度に開発したプログラムは、1回90分全6回で構成され、46名の少人数グループで実施する。セラピストは、リーダーが1名、コリーダーが2名の計3名である。『きみはソーシャル探偵』(ミシェル・ガルシア・ウィナー著,稲田・三宅訳,2016)の絵本あるいは作成したワークシートを用いて、また各回の内容に応じたグループワークやゲームを取り入れながら、授業形式で実施する。2018年度は、ASDの児童4名を対象として予備的な検討を実施し、ワークシートおよび実施マニュアルの改訂を行い、2019年度の本試験の準備が整った。ソーシャルシンキングのプログラムの効果検証のための本試験は2019年度に予定しており、2018年度は当初の計画通り、プログラムを開発し、予備調査を実施し、本試験への準備が整った。2018年度は、ソーシャルシンキングの中核的なガイドラインである「Thinking About You and Thkinking About Me」の日本語翻訳が完了した(稲田・黒田監訳,2018)。これにより、共同研究者や研究協力者にもソーシャルシンキングの概念の共有が容易になった。2018年度は、ソーシャルシンキング以外にプログラムの中に他者の視点取得を促す内容を知るために、PEERSプログラムの研修に参加した。複数の指導方略を検討した上で、1回90分全5回で構成され、46名の少人数グループで実施するプログラムを開発した。小学4年生および小学5年生の4名(男:女=1:3)を対象として、予備的に全5回を実施した。プログラム実施後、参加児童およびその保護者からはポジティブな意見・感想・報告があった。その結果、ワークシートや実施マニュアルの改良点が明確になり、修正を行った。効果判定の指標の選定は完了し、対象同定のための自閉症診断検査第2版(Autism Diagnostic Observation Schedule Second Edition:pectrum disorderADOS-2)の実施者養成も順調に進展している。2019年度の本試験に向けて、準備がおおむね整った。2019年度は、開発したプログラムの本試験を実施し、その有効性を検討することが目的となる。(方法)参加者:介入群は病院や障害児支援施設より紹介を受ける予定で、12名程度。対照群も同数予定している。手続き:1回90分で全5回とする。帝京大学または関連研究施設で実施する。効果判定指標:プログラムの前後および1ヶ月後に、保護者に対人応答性尺度(Social Responsiveness Scale:SRS)を実施する。児童に各回の理解度を尋ねるとともに、ソーシャルシンキングダイナミックアセスメントを実施する。ソーシャルシンキングダイナミックアセスメントとは、他者の視点取得スキルについてのインフォーマルなアセスメント手法であり、プログラムに関連する部分を抽出して実施する。効果判定が、フォーマルアセスメント、インフォーマルアセスメントの両側面からなされることにより、より多面的な評価が可能となる。

2018年度は、ソーシャルシンキングの中核的なガイドラインである「Thinking About You and Thkinking About Me」の日本語翻訳が完了した(稲田・黒田監訳,2018)。これにより、共同研究者や研究協力者にもソーシャルシンキングの概念の共有が容易になった。2018年度は、ソーシャルシンキング以外にプログラムの中に他者の視点取得を促す内容を知るために、PEERSプログラムの研修に参加した。複数の指導方略を検討した上で、1回90分全5回で構成され、46名の少人数グループで実施するプログラムを開発した。小学4年生および小学5年生の4名(男:女=1:3)を対象として、予備的に全5回を実施した。プログラム実施後、参加児童およびその保護者からはポジティブな意見・感想・報告があった。その結果、ワークシートや実施マニュアルの改良点が明確になり、修正を行った。効果判定の指標の選定は完了し、対象同定のための自閉症診断検査第2版(Autism Diagnostic Observation Schedule Second Edition:pectrum disorderADOS-2)の実施者養成も順調に進展している。2019年度の本試験に向けて、準備がおおむね整った。2019年度は、開発したプログラムの本試験を実施し、その有効性を検討することが目的となる。(方法)参加者:介入群は病院や障害児支援施設より紹介を受ける予定で、12名程度。対照群も同数予定している。手続き:1回90分で全5回とする。帝京大学または関連研究施設で実施する。効果判定指標:プログラムの前後および1ヶ月後に、保護者に対人応答性尺度(Social Responsiveness Scale:SRS)を実施する。児童に各回の理解度を尋ねるとともに、ソーシャルシンキングダイナミックアセスメントを実施する。ソーシャルシンキングダイナミックアセスメントとは、他者の視点取得スキルについてのインフォーマルなアセスメント手法であり、プログラムに関連する部分を抽出して実施する。効果判定が、フォーマルアセスメント、インフォーマルアセスメントの両側面からなされることにより、より多面的な評価が可能となる。2018年度は所属先の異動により、研究協力体制の再構築にやや時間を要したため、人件費の使用開始が遅れた。一方で、2019年度は、本試験を実施するため、研究をコーディネートする科研費研究員相当の雇用が必要と考え、2018年度後期からは次年度を見据え、人件費を使用せずに計画的に繰り越した。よって、2019年度は繰り越し分と当初予定していた予算と合わせ、今年度は満額使用予定である。また旅費に関しては、予定していた海外の学会参加も次男(当時4歳)の急病により参加を見送った(キャンセル料は自己負担)。
ジフルオロシクロプロパンを鍵中間体とする環境調和型物質変換法の創製

有機分子に一つまたは二つのフッ素、あるいはフルオロアルキル基を導入すると、ユニークな機能、物性の発現が期待できることから、含フッ素化合物の医薬、農薬等の生理活性物質、あるいは特徴ある機能を持った有機材料への応用が期待されており、ファインケミカルズや材料科学の分野での有機フッ素化学の利用が近年、益々活発になってきている。しかし、一般の有機合成化学の著しい進展に比べ、含フッ素有機分子の効率的な合成法の開発はまだ充分ではない。それはフッ素の強い電子求引性のため、含フッ素化合物の合成には炭素と水素の化学として発展してきた有機化学の従来の方法論はそのままでは使えない場合が多く、また出発原料となる工業一次製品である含フッ素化合物の種類も極めて限られているためである。そこで、含フッ素化合物の合成研究においては、限られた出発物質の多様な活性化とそれを活用した合成法の開発、複雑な分子を合成するための合成中間体(合成ブロック)の構築が求められているところである。このような観点から、含フッ素反応活性種の新しい創出法の開発やそれらの活性種の反応の制御の仕方を明らかにしながら、有機フッ素化合物合成の基本体系の確立を日指した研究を行ってきた。具体的には、ハロジフルオロアルカン酸およびその誘導体を出発原料として有用な合成ブロックとして期待される含フッ素シクロプロパン誘導体を合成し、さらにそれを鍵中間体として、フッ素の特異性とシクロプロパン環の高い歪みエネルギーの特異性を充分活かすことに基づいた種々のより付加価値の高い有機フッ素化合物への変換法を開発した。ここで出発原料として用いたハロジフルオロアルカン酸は安全で取り扱いが容易であり、環境保全の立場から好ましい含フッ素化合物である。このような観点から、我々は入手容易で安全な試薬であるハロジフルオロアルカン酸およびその誘導体を出発原料とした反応の開発を行ってきた。本科学研究費による研究ではクロロジフルオロアルカン酸を出発原料として有用な合成ブロックとして期待される含フッ素シクロプロパン誘導体を合成し、さらにそれを鍵中間体として、種々のより付加価値の高い有機フッ素化合物への変換法の検討を行った。まず、フェニル基とホルミル基が置換したジフルオロシクロプロパンの合成を行った。このジフルオロシクロプロパンのホルミル基を反応点として、ケイ素ラジカルとの反応を行い、反応溶液を求電子剤で処理したところ、シクロプロパン環の開裂とともにラジカル種と求電子種が同時に導入された生成物が得られた。この結果を基に含フッ素シクロプロパンの新しい合成ブロックとしての地位の確立を目指している。シクロプロパンは最小員環炭化水素として様々な有機化学的特徴を有しており、これまでに多くの有機化学的研究が行われてきた。しかし、gem-ジフルオロシクロプロパンの合成と反応に関する研究例は少なく、まだ未開拓なところ、魅力的なところが多数残っている。そこで、フッ素の特異性とシクロプロパン環の高い歪みエネルギーの特異性を充分活かすことに基づいた新しいタイプの有用有機反応の開発を行った。本研究ではまず,種々の置換基を有するフェニル基とホルミル基が置換したジフルオロシクロプロパンの合成を行った。

このジフルオロシクロプロパンのホルミル基を反応点として、ケイ素ラジカルとの反応を行い、反応溶液を求電子剤で処理したところ、シクロプロパン環の開裂とともにラジカル種と求電子種が同時に導入された生成物が得られた。すなわち、本反応を利用することにより、カルボニル基のβ位に二つのフッ素原子を有する化合物が容易に合成できるようになった。また、反応条件を変えることにより、フッ素原子を一つ有するα、β不飽和アルデヒドやケトンも合成できた。カルボニル基はさらに他の官能基への変換が可能であることから、ここで合成された化合物は種々の含フッ素化合物の合成中間体となる。有機化合物のある特定部位をフッ素で置換すると、フッ素の極性、疎水性、立体的要因から、他の元素からでは得られない非常にユニークな生理活性、物性、機能性等を発現できることが期待できることから、ここで開発したジフルオロ、モノフルオロ有機分子の合成法は有機材料やファインケミカルの分野の応用が期待できる。
液晶ディスプレーを用いた光学画像処理装置を応用した固液界面の高分解能電顕観察

固液界面の原子構造を直接的に観察するには、高分解能電子顕微鏡法が最も有力な方法であるが、この方法では目的の試料がマトリックス中に埋め込まれていると、目的物質の結晶格子像とマトリックスの結晶格子像が重なって観察されてしまう。そこで、得られた高分解能像をフーリエ変換し、不要な物質の逆格子点を取り除き、逆フーリエ変換するという方法がある。これまでこの方法は、デジタルコンピュータを用いて行われてきたが、その場観察に必要な変換速度が得られなかった。これに対して光学変換を用いて行う方法があり、近年の液晶ディスプレイデバイス(LCD)の発展により非常に安価な装置を用いて同等の機能が構成できる可能性が出てきた。この方法の優れた点は、画像の処理にほとんど時間を必要とせずその場観察に応用できる点である。本研究ではLCDを用いて光学変換機能を持つシステムを開発した。その結果(1)LCDを用いて、高分解能電子顕微鏡像のフーリエ変換を行うことに成功した。(2)そのフーリエ変換像を逆フーリエ変換して、実空間像に戻すことに成功した。これにより、高分解能電子顕微鏡像のその場フーリエ変換と、それに操作を加えて実空間像に戻すために必要な技術的開発が完成した。しかし、開発過程で様々な問題点が明らかになった。光学変換像は、光学系の球面収差等に敏感で、これらの影響が大きく出てしまい、十分な解像度が得られなかった。また、光学系を支える、専用のフレームを用いなかったので、軸ずれによる光学系の非点収差が拡大してしまった。市販されている高密度、多画素LCDすべて、カラー用のもので単色光であるレーザー光を用いると、実効画素数が3分の1に減ってしまい、十分な回折角が得にくいことがわかった。これらの問題点は、予算が当初申請額の3分の2に圧縮されたので、当初計画していた部品を購入することが出来ず、すべて1ランク下の部品を用いなければなかったことに起因している。このため、光学レンズはジャンク部品を用いねばならず、光学系を支える、専用のフレームを作成するだけの予算がなかった。その結果、当初設計の性能には至らなかった。しかし、今回用いた部品は、すべて安価な家庭用日用品であり、この程度の部品で基礎実験として十分な成果が得られた。それぞれに関して、専用の部品を調達することが出来れば、実用的な性能を発揮する装置を作ることが出来ることが実証された。
J.S.ミル研究

J・S・ミルの『論理学体系』(1843年)の研究を集中的に行った。具体的には、ミルが『論理学』の中で構想したものの未完に終わったエソロジー(性格学)について、思想体系を念頭に置きながら、その意義を検討する研究を行った。これまでの研究においては、性格学は、経済学との関連で言及されることが多かった。たしかに経済学における応用的役割(現実を考慮した理論の修正)は、性格学の重要な役割のひとつであったが、そのような議論はしばしば、それが性格学の主要な目的であったという主張に横滑りしがちであった。申請者の見解では、性格学の重要性は、そのような役割にとどまらないものであり、この科学は、いわゆる「精神の危機」後のミルの人間観から引き出され、思想体系のなかで重要な意義を持つべきものであった。このような観点から具体的には以下の3点について考察した。第一に、『論理学』をその出版以前からのミルの性格形成理論への関心との関連で検討することで、性格学と、その前提となる人間観や社会観との連関を考察した。第二に、コントとの文通を検討することで、性格学が、直接的にはコントとの論争において社会静学の基礎として構想されたことを明らかにし、思想体系における位置づけを考察した。第三に、この科学に表現されたミルの実践的な問題意識を、人間観や社会観との連関を考慮しつつ、明らかにした。性格学は社会静学の基礎を担うことからだけでなく、より実践的な点からも重要な科学であった。つまりそれは、教育の科学的基礎をも担うべきものであった。この研究の成果に基づき以下の口頭発表を行い、さらに論文としてまとめる予定である。・経済学史学会全国大会2003年5月24日於京都同志社大学「J・S・ミルのエソロジーについて」・日本公益(功利)主義学会2003年7月13日於大阪大阪歯科大学「J・S・ミルと性格形成の科学」また論文「J・S・ミルとアメリカ-思想形成期における意義-」、『思想』(岩波書店、2003年9月号)を発表した。今年度の補助金は、上記の研究を遂行するための、主に(1)ミル研究および、関連する近代イギリス社会思想に関する書物の購入、(2)ロンドン大学におけるミルに関する文献・資料の収集および調査、に充てられた。今年度は、J・S・ミルの『論理学体系』(1843年)出版以前の思想形成期の研究を集中的に行い論文として公表した。今年度の補助金は、主に(1)ミル研究および、関連する近代イギリス社会思想に関する書物の購入、(2)連合王国ロンドン大学におけるミルに関する文献・資料の収集および調査、(3)情報機器の購入、に充てられた。執筆した論文は、「J・S・ミルと文明の概念」および「J・S・ミルとアメリカ-思想形成期における意義」である。前者では、1830年代に獲得され、その後一貫してミルの社会認識の基礎を提供した「文明」概念の形成過程とその意義について論じた。文明という概念は、当時のヨーロッパ思想界においてしばしば用いられたタームであったが、思想家によって内実が大きく異なるものであった。そこでミルの文明概念を、その形成過程における他の思想家からの影響関係から検討するとともに、成立した文明概念を他の代表的な思想家のものと比較することで、その独自の意義を明確にすることができた。本論文は、『調査と研究』(京都大学)25号、2002年10月、に掲載された。後者では、同じく、1830年代のミルの議論のうち、ミルが文明社会認識を獲得する上で重要な素材となったアメリカについての議論を、文明概念やデモクラシー概念との関わりから論じるとともに、その認識を同時代の文脈の中で詳細に検討することで、その独自なアメリカ観の特徴と意義を抽出することができた。すなわち、ミルはアメリカとイギリスの共通点と差異に着目することで、貴族なきデモクラシーであるアメリカは多数の暴政に傾斜する危険を持つが、イギリスは貴族が多数の暴政への防波堤となることで、むしろアメリカ以上にデモクラシーに適合的な状態にある、という特徴的な議論を展開することで、多数の暴政を引き合いに出していた改革反対派に対抗し、改革支持の論陣を張っていたことを明らかにした。本論文は、『思想』(岩波書店)に2003年中に掲載されることが決定している。

第二に、コントとの文通を検討することで、性格学が、直接的にはコントとの論争において社会静学の基礎として構想されたことを明らかにし、思想体系における位置づけを考察した。第三に、この科学に表現されたミルの実践的な問題意識を、人間観や社会観との連関を考慮しつつ、明らかにした。性格学は社会静学の基礎を担うことからだけでなく、より実践的な点からも重要な科学であった。つまりそれは、教育の科学的基礎をも担うべきものであった。この研究の成果に基づき以下の口頭発表を行い、さらに論文としてまとめる予定である。・経済学史学会全国大会2003年5月24日於京都同志社大学「J・S・ミルのエソロジーについて」・日本公益(功利)主義学会2003年7月13日於大阪大阪歯科大学「J・S・ミルと性格形成の科学」また論文「J・S・ミルとアメリカ-思想形成期における意義-」、『思想』(岩波書店、2003年9月号)を発表した。今年度の補助金は、上記の研究を遂行するための、主に(1)ミル研究および、関連する近代イギリス社会思想に関する書物の購入、(2)ロンドン大学におけるミルに関する文献・資料の収集および調査、に充てられた。
モノクロナール抗体を用いた新しい糸球体腎炎進行因子の同定

進行性腎炎に共通する腎細胞反応に関連した抗原分子(腎炎進展因子)を同定する為に、ヒト糸球体細胞で免疫したBALB/Cマウスより腎炎組織と特異的に反応するモノクロナール抗体(MAb)作製を試み以下の結果を得た。1)MAb、1F3の作製と腎炎における1F3分子の免疫組織学的変化の検討ヒト糸球体細胞で免疫したBALB/Cマウスよりクローン1F3を選別した.1F3が認識する抗原分子(1F3分子)は、正常腎では糸球体上皮とボウマン嚢上皮の細胞膜表面にのみ存在するが、重症の腎炎では線維性半月体細胞や尿細管萎縮細胞に1F3分子が強く発現していることが観察された。特に尿細管萎縮の程度と尿細管1F3分子の発現の程度は、統計学的に密接に関連していた(P<0.001)。2)1F3分子の生化学的・生物学的特徴の検討ヒト単離糸球体を用いた1F3で免疫沈降法を行ったところ、1F3分子は分子量125KDaのシングルポリペプチド(還元下条件)であることが判明した。ついで1F3結合immuno-affinity columnにてその1F3分子を精製し、気相シークエンサーにてN末端アミノ酸配列を分析した。19個のアミノ酸配列が得られ既知の分子とのホモロジー検索の結果、1F3分子はヒトインテグリンα3サブユニットのN末端アミノ酸配列に酷似していた。3)腎炎患者の血液、尿中の腎炎進展因子の質的、量的変化の検索腎炎診断法の確立を目的として、腎炎患者から同意を得た上で採血した血液、尿中の1F3分子をELISA法にて測定した。健常人の尿中の1F3分子レベルを正常コントロール値とすると、紫斑病腎炎、急性腎炎の尿中には高レベルの1F3分子が排泄されていた。慢性腎炎の代表疾患であるIgA腎症の一部にも有為な1F3分子の排泄増加を確認した。血中の1F3分子は健常人並びに腎炎患者共にELISA法では検出できなかった。今後、腎炎での組織障害の程度と尿中1F3分子レベルとの関係を検討し臨床診断法への応用を目指したい。ヒト糸球体細胞で免疫したBALB/Cマウスより、蛍光抗体法(1F)にて進行する腎炎に見られる半月体形成細胞や尿細管萎縮細胞と特異的に反応するクローン1F3を選別した。1F3が認識する抗原分子(1F3分子)は、正常腎では糸球体上皮とボウマン嚢上皮の細胞膜表面に存在し、他の腎構成成分や諸臓器には発現は見られず極めて臓器・組織特異性の高い分子であった。2)腎炎における1F3分子の免疫組織学的変化の検討種々の小児腎炎組織を用い、1Fや免疫電顕法にて1F3分子の存在様式や量的変化を詳細に検討した結果、重症の腎炎に見られる線維性半月体細胞や尿細管萎縮細胞に1F3分子が強く発現していることが観察された。

特に尿細管萎縮の程度と尿細管1F3分子の発現の程度は、統計学的に密接に関連していた(P<0.001)。3)1F3分子の生化学的・生物学的特徴の検討ヒト単離糸球体を^<35>S-methionineにて代謝標識した後可溶化し1F3で免疫沈降法を行ったところ、1F3分子は分子量125KDaのシングルポリペプチド(還元下条件)であることが判明した。ついで培養ヒト糸球体細胞の可溶化上清より1F3結合immuno-affinity columnにてその1F3分子を精製し、これを膜フィルターに転写し気相シークエンサーにてN末端アミノ酸配列を分析した。19個のアミノ酸配列が得られ既知の分子とのホモロジー検索の結果、1F3分子はヒトインテグリンα3サブユニットのN末端アミノ酸配列に酷似していた。今後、培養ヒト糸球体細胞よりcDNAライブラリーを作製し、1F3分子のアミノ酸配列より求めたオリゴヌクレオチドや1F3抗体をプローブとして1F3分子を規定する全cDNAクローニングを行なうと共に、尿中1F3分子の排泄量を1F3抗体を用いたELISA法にて測定し腎病変との関係を検討する予定である。進行性腎炎に共通する腎細胞反応に関連した抗原分子(腎炎進展因子)を同定する為に、ヒト糸球体細胞で免疫したBALB/Cマウスより腎炎組織と特異的に反応するモノクロナール抗体(MAb)、1F3を作製し、1F3が認識する分子の生化学的解析を行うと共に腎炎患者の尿中1F3分子の測定を試み以下の結果を得た。1)MAb,1F3が認識する腎炎進展因子(1F3分子)の生化学的解析ヒト単離糸球体を1F3を用いた免疫沈降法で分析した結果、1F3分子は分子量125KDaのポリペプチドであることが判明した。ついで1F3結合immuno-affinity columnにてその1F3分子を精製したあと、膜フィルターに転写し気相シークエンサーにてN末端のアミノ酸配列を分析した。19個のアミノ酸配列が得られ、この結果に基づき既知の分子とのホモロジー検索を行ったところ、1F3分子はヒトインテグリンα3サブユニットのN末端アミノ酸配列に酷似していた。2)腎炎患者の血液、尿中の腎炎進展因子の質的、量的変化の検索非侵襲的な腎炎診断法の確立を目的として、腎炎患者から同意を得た上で採取した血液、尿中の1F3分子をELISA法にて測定した。健常人の尿中の1F3分子レベルを正常コント-ロル値とすると、紫斑病腎炎、急性腎炎の尿中には高レベルの1F3分子が排泄されていた。慢性腎炎の代表疾患であるIgA腎症の一部にも有為な1F3分子の排泄増加を確認した。血中の1F3分子は健常人並びに腎炎患者共にELISA法では検出できなかった。今後、腎炎での組織障害の程度と尿中1F3分子レベルとの関係を検討し臨床診断法への応用を目指したい。
肝発癌に寄与する肝炎ウイルス変異と宿主多様性

肝炎ウイルス感染から肝癌への進展には著しい個人差があり,それにはウイルス側・宿主側の両因子が関与している.本研究では,肝炎ウイルス変異の解析と共に,宿主側因子,特に炎症・線維化に関わるサイトカイン遺伝子の調節領域に存在するSNPの解析により,肝病態進展,特に肝発癌リスクの個人差を解明し,実際の治療に貢献することを目的としている.本研究の実績として,1)インフォームドコンセントが得られたB型およびC型肝炎患者白血球DNAサンプルを約1,000名分収集し,臨床データなどを含むSNP解析用データベースを構築し,約500名分を匿名化処理した.また,新たな匿名化処理方法についても考案した.2)B型肝癌患者におけるB型肝炎ウイルス塩基配列,特にHBx遺伝子の塩基配列につき解析した結果,日本人に最も多いゲノタイプCにおいて,HBxのコドン38のアミノ酸置換が肝癌と有意に関連していることを見出した.3)のべ約40症例のC型肝炎ウイルスコア遺伝子塩基配列を決定し,インターフェロン治療例において,コア蛋白のC端側のアミノ酸置換がNF-κBを介したインターロイキン8プロモーターの活性化能を変化させ,肝炎の活動度を規定することを明らかにした.4)C型肝炎ウイルスコア蛋白,B型肝炎ウイルスX蛋白,デルタ型肝炎ウイルスLHDAgが宿主である肝細胞,特にシグナル伝達機構に及ぼす影響を明らかにした.5)280症例のC型肝炎患者につき,サイトカイン,代謝酵素遺伝子多型につき解析し,インターロイキン1β遺伝子プロモーター領域の-31とUGT1A7遺伝子の低活性ハプロタイプが肝癌と関連していることを見出した.6)376症例の輸血歴を有するC型肝炎患者につき,172遺伝子,394SNPsの解析を行い,肝癌と関連している遺伝子群を見出し,肝癌関連ハプロタイプを同定した.肝炎ウイルス感染から肝癌への進展には著しい個人差があり,それにはウイルス側・宿主側の両因子が関与している.本研究では,肝炎ウイルス変異の解析と共に,宿主側因子,特に炎症・線維化に関わるサイトカイン遺伝子の調節領域に存在するSNPの解析により,肝病態進展,特に肝発癌リスクの個人差を解明し,実際の治療に貢献することを目的としている.本研究の実績として,1)インフォームドコンセントが得られたB型およびC型肝炎患者白血球DNAサンプルを約1,000名分収集し,臨床データなどを含むSNP解析用データベースを構築し,約500名分を匿名化処理した.また,新たな匿名化処理方法についても考案した.2)B型肝癌患者におけるB型肝炎ウイルス塩基配列,特にHBx遺伝子の塩基配列につき解析した結果,日本人に最も多いゲノタイプCにおいて,HBxのコドン38のアミノ酸置換が肝癌と有意に関連していることを見出した.3)のべ約40症例のC型肝炎ウイルスコア遺伝子塩基配列を決定し,インターフェロン治療例において,コア蛋白のC端側のアミノ酸置換がNF-κBを介したインターロイキン8プロモーターの活性化能を変化させ,肝炎の活動度を規定することを明らかにした.4)C型肝炎ウイルスコア蛋白,B型肝炎ウイルスX蛋白,デルタ型肝炎ウイルスLHDAgが宿主である肝細胞,特にシグナル伝達機構に及ぼす影響を明らかにした.5)280症例のC型肝炎患者につき,サイトカイン,代謝酵素遺伝子多型につき解析し,インターロイキン1β遺伝子プロモーター領域の-31とUGT1A7遺伝子の低活性ハプロタイプが肝癌と関連していることを見出した.6)376症例の輸血歴を有するC型肝炎患者につき,172遺伝子,394SNPsの解析を行い,肝癌と関連している遺伝子群を見出し,肝癌関連ハプロタイプを同定した.肝炎ウイルス感染から肝癌への進展には著しい個人差があり,それにはウイルス側・宿主側の両因子が関与している.本研究では,肝炎ウイルス変異の解析と共に,宿主側因子,特に炎症・線維化に関わるサイトカイン遺伝子の調節領域に存在するSNPの解析により,肝病態進展、特に肝発癌リスクの個人差を解明し,実際の治療に貢献することを目的としている.本年度の実績として,1.インフォームドコンセントが得られたB型およびC型肝炎患者白血球DNAサンプルを約580名分収集し,臨床データなどを含むSNP解析用データベースを構築し,385名分を匿名化処理した.2.B型肝癌患者におけるB型肝炎ウイルス塩基配列の解析を開始した.特にHBx遺伝子の塩基配列につき優先して解析している.ゲノタイプ別のアミノ酸置換に加え,新たにグルーピング可能なアミノ酸置換を同定した.3.のべ約40症例のC型肝炎ウイルスコア遺伝子塩基配列を決定後,コア遺伝子を発現ベクターにクローニングし,インターロイキン8プロモーターの活性化能につき比較検討した.コア蛋白のC端側のアミノ酸置換により,NF-κBを介したインターロイキン8プロモーターの活性化能が変化し,しかも病態と関連することを明らかにした.4.280症例のC型肝炎患者につき,インターロイキン1β,インターロイキン1レセプターアンタゴニスト,TNFα,UGT1A7遺伝子多型につき解析し,インターロイキン1β遺伝子-31とUGT1A7遺伝子のコドン129/131が肝癌と密接に関連していることを見出した.5.185症例の輸血歴を有するC型肝炎患者につき,新たに300か所以上のSNP解析を開始した.

今後,B型肝炎においては主にウイルス側因子を,C型肝炎においては主に宿主側因子の解析を展開させていく予定である肝炎ウイルス感染から肝癌への進展には著しい個人差があり,それにはウイルス側・宿主側の両因子が関与している.本研究では,肝炎ウイルス変異の解析と共に,宿主側因子,特に炎症・線維化に関わるサイトカイン遺伝子の調節領域に存在するSNPの解析により,肝病態進展,特に肝発癌リスクの個人差を解明し,実際の治療に貢献することを目的としている.平成15年度の実績として,1)インフォームドコンセントが得られたB型およびC型肝炎患者白血球DNAサンプルを新たに約400名分,合計約1,000名分収集し,臨床データなどを含むSNP解析用データベースを構築し,新たに約120名分,合計約500名分を匿名化処理した.また,新たな匿名化処理方法についても考案した.2)B型肝癌患者におけるB型肝炎ウイルス塩基配列,特にHBx遺伝子,プレコアストップコドン,コアプロモーターの塩基配列につき解析した.その結果,日本人に最も多いゲノタイプCにおいて,HBxのコドン38のアミノ酸置換が肝癌と有意に関連していることを見出した.3)C型肝炎ウイルスコア蛋白,B型肝炎ウイルスX蛋白,デルタ型肝炎ウイルスLHDAg,A型肝炎ウイルスVP3蛋白が宿主である肝細胞,特にシグナル伝達機構に及ぼす影響を明らかにした.4)280症例のC型肝炎患者につき,サイトカイン,代謝酵素遺伝子多型につき解析し,インターロイキン1β遺伝子プロモーター領域の-31とUGT1A7遺伝子の低活性ハプロタイプが肝癌と関連していることを見出した.5)376症例の輸血歴を有するC型肝炎患者につき,172遺伝子,394SNPsの解析を行い,肝癌と関連している遺伝子群を見出し,肝癌関連ハプロタイプを同定した.