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選択発明と利用発明の特許性と保護範囲-インセンティヴ論からの考察-

昨年度注力した補正・訂正に関しては、弁理士会主催の研究会に出席し、そこでなおフォロー中である。「選択発明と利用発明の特許性と保護範囲」という研究に関し、今年度は、記載要件(実施可能要件およびサポート要件)について検討を始めた。記載要件は、開示の代償としてインセンティヴたる排他権を付与するというわが国特許制度の中で極めて重要な位置を占める要件であるが、どこまで/どの程度の記載が要求されるかは、ほとんど研究が進んでいなかった。これは、記載要件が技術的問題と密接に関係しているため、法学者の観点から研究が進みにくかったためと思われる。研究代表者(吉田)は、法学者ながら理系出身の元弁理士であるため、独自の観点から記載要件に関する研究を進めた。そこで判明したことは、裁判例が膨大であり、包括的な議論は困難であるということであった。そこで検討方法を再考し、特定の分野、あるいは法改正以降に絞って裁判例の検討を始めた。作業は年度末の現在においてもなお進行中である。また、日本弁理士会中央知的財産研究所においても、同テーマの研究会に参加し、多くの研究者・実務家と議論を重ねている。記載要件については、平成17年に知的財産高等裁判所の大合議判決が出されており、これが当面の研究の起点となる。その後、ここ23年で、この大合議判決との関係で注目すべき裁判例が出始めているので、それらの関係を中心に研究を進めた。来年度の早い時期に成果を公表する予定である。昨年度来注力している補正・訂正に関しては、フォロー中である。またサブのテーマとして、特許権を行使した後に当該特許権が無効となった場合の権利者の責任についても研究を加えた。「選択発明と利用発明の特許性と保護範囲」という研究に関し、今年度は、昨年度に引き続き記載要件(実施可能要件およびサポート要件)についての検討を進めた。そこで検討方法を再考し、実施可能要件とサポート要件の関係性についての研究を進めた。これは、知財高裁において両者の関係に言及した新しい判決が登場したためである。この研究については1件評釈を発表し、さらに引き続いて包括的な論説を準備中である。また、同テーマについて、日本弁理士会中央知的財産研究所主催の研究発表会(弁理士向け)において2回の報告を行った(来場者は東京約300人、大阪約200人)。同研究会において弁理士らと実務的なディスカッションを行い、研究成果の社会還元に加えて実務家との意見交換を行った。論説の執筆は現在においてもなお進行中であり、2012年中には発表にこぎつける予定である。
現代的森林管理論と制度・政策の枠組み構築

欧州諸国と日本の森林管理の歴史と現状の比較分析から日本の森林管理制度の問題点を検討した。本研究を通じて得られた知見は,以下の通りである。(1)日本の森林資源の循環利用水準の低位性と経営組織の不在,(2)森林利用と森林政策に関する国民的関心の低さ,(3)公共的管理の制度的枠組みの欠如と国際潮流からの乖離として特徴づけられた。以上の問題点は,日本林政の経路依存性に規定され,現在の森林政策の展開にも大きな影響を与えている。森林管理論の方法と現代日本の森林管理制度の問題点に関して、林業経済学会研究会Boxで研究代表者・分担者が報告を行い、以下の研究成果を公表した。1日本とドイツ語圏諸国における森林法制と林政研究の枠組みを検討し、日本の特徴と森林管理制度、政策の経路依存性、市場経済と経営対応、制度・政策の歴史を明らかにし、国家政策の枠内での制度把握や林業振興視点を超えた制度論の展開と利用、経営、管理概念と社会との関係性の再定義の重要性を指摘した(学会発表14、著書1)。2 1951年森林法、2001年森林・林業基本法下における森林経営における組織イノベーションの特徴と国立公園地域における森林管理の問題点と課題を国際比較に基づき検討した。国際的な森林管理の手法とプロセスは、1990年代以降、木材生産を中心とした施業経営管理を中心としたものから生態的、社会的、経済的持続性を備えた順応型管理に転換されているが、日本は2000年代においても1951年森林法の全面改正に踏み込めず、2001年森林・林業基本法による「望ましい林業構造」の確立を通じた林業生産の活性化を通じて、林業の持続的かつ健全な発展と森林の多面的機能の持続的発揮を森林・林業政策の目標にしている(著書2、雑誌論文2・3)。3ドイツ語圏・北欧諸国との比較により日本の人工林経営の脆弱性を資金循環、経営組織、市場対応の視点から分析した。ドイツ語圏の森林経営が概ね200ha以上の経営単位におけるフェルスターによる経営管理を前提に経営区単位の年間収支均衡型の連年経営を行っているのに対して、日本では間断経営での伐期単位の経営収支の均衡が追及され、その代償として日本林業の森林資源構成の不均衡と素材の安定供給、安定雇用における困難性を抱え込み、林業事業体や森林共同組織のあり方を大きく規定した(著書1、雑誌論文1)。以下の研究成果を公表するとともに、申請時の全体的とりまとめ構想に基づき、『森林管理制度論』を代表研究者・分担研究者を中心に取りまとめ、科研学術図書出版助成に応募し、採択された。1日本の人工林の循環利用に関する課題と問題点を検討するため、主伐・再造林が最も進展している北海道のカラマツ人工林の主伐・再造林の現状を資金循環と資源保続の観点から実証的に分析した(雑誌論文1)2国有林が日本林業を牽引した1910年代から1960年代を対象に林政学・林業経済学の研究蓄積を踏まえ、行政史学・政治史学の技術官僚論及び歴史社会論のライフコース分析を応用し、近現代日本の森林管理における林業技術官僚の存在形態を明らかにした(雑誌論文2)3林業経済学会第38回研究会Boxで「森林管理制度論の射程と方法」(志賀)、「法制度・政策の論じ方」(山本)をテーマに学会報告を行い、新制度論と「森林管理制度論」の方法論的関係と全体構成に関する議論を行い、その成果を研究方策に反映した(学会報告1・2)。4民主党政権下の森林・林業再生プランの策定過程とともにSGEC森林認証のPEFCとの国際的相互承認の過程とその意義を検討した(雑誌論文3・4)。研究の進展度と成果のとりまとめ、現代的森林管理論の方法に関する検討が以下の通り順調に進展しているので、「おおむね順調に進展している」とした。1雑誌論文4、学会発表2の成果を公表するとともに『森林管理制度論』(330頁)を取りまとめ、科研学術図書出版助成に応募し、採択された。2その過程で歴史的制度論と森林管理論の統合や技術官僚論、ライフコース分析などの林政学・林業経済学と政治学・行政学・経営史学等の社会科学の方法的統合による新たな分析視点を提示できた。3海外調査と制度・政策の枠組み構築に関しては、以上の成果に基づき最終年度に集中的に実施することとした。以下の研究成果を公表するとともに申請時の全体的とりまとめ構想に基づき、研究代表者編著の学術図書『森林管理制度論』を科研学術図書出版助成を受けて、発行した。それに続く実証分析編として、研究代表者編著『森林管理の公共的制御と制度変化:スイス・日本の公有林管理と地域』をとりまとめ、科研学術図書出版助成に応募し、採択された。両図書の出版を通じて、日本の森林管理制度の国際比較に基づく制度変化のメカニズムと特徴に関して、新制度論・歴史的制度論に基づく実証分析として、法制度・政策と森林経営の展開、地域社会の重層的相互関係に基づく制度変化のメカニズムと法制度の地域における執行過程を検討し、スイスの連邦・カントン・ゲマインデ段階における森林・林業政策と自然保護、国土整備、山岳地域政策等の関連分野との制度的リンケージによる森林管理制度の展開を連邦・カントンの行政資料と現地調査、統計分析の統合により明らかにし、そのうえで現代日本の森林管理制度変化の特徴と問題点を指摘した。

さらに関係学会における学会報告と議論を通じて、森林管理制度に関する日本の林業振興視点に基づく制度・政策展開の限界性と21世紀の環境保全型森林管理の枠組みとの乖離を実証し、日本の法制度と森林経営の歴史を踏まえた制度変化のメカニズムと先進国の森林管理制度研究における新たな方向を示した。特に自然公園地域の森林管理に関して、秩父多摩甲斐国立公園を事例とした地種区分の見直しと施業規制の実態を明らかにするとともに、フィンランドの森林共同組織とオーストリアにおける自然公園制度に関する調査を実施した。欧州諸国と日本の森林管理の歴史と現状の比較分析から日本の森林管理制度の問題点を検討した。本研究を通じて得られた知見は,以下の通りである。(1)日本の森林資源の循環利用水準の低位性と経営組織の不在,(2)森林利用と森林政策に関する国民的関心の低さ,(3)公共的管理の制度的枠組みの欠如と国際潮流からの乖離として特徴づけられた。以上の問題点は,日本林政の経路依存性に規定され,現在の森林政策の展開にも大きな影響を与えている。初年度としては、研究の達成度、成果発表とも以下の通り順調に進展しているので、「おおむね順調に進展している」とした。1林政研究と先行研究のレビューに基づき、日本の森林管理制度と林政研究の問題点を国際比較に基づき検討し、学会報告と議論により森林資源と社会、市場経済と経営対応、制度・政策の基層理解を明らかにした。2雑誌論文3、図書2、学会発表4の成果を公表した。これまでの検討をもとにさらに海外調査と個別政策、都道府県・市町村林政に関する分析を加え、制度・政策の枠組み構築を行う。1ドイツ語圏・北欧諸国の海外調査を行い、日本林政と森林管理制度の課題を提示する。特にフィンランド・スウェーデンの森林所有者協同組合・林産企業とオーストリア連邦有林における経営展開と国立公園管理に関する制度的枠組みの発展過程や日本との相違点を明らかにする。2日本の森林・林業政策の基軸施策を構成する森林計画、森林整備、森林組合、保安林制度の運用実態と都道府県・市町村・森林組合の関係を現地調査する。3『森林管理制度論』として、刊行した学術図書に対する学会や行政機関等の意見を踏まえ、日本の森林管理制度・政策の枠組みと展開方向を提示する。農学当初の研究計画に基づき定期的に研究会を開催するとともに実態調査や精通者からの聞き取り調査を進め、森林利用と社会(土屋)、市場経済と経営対応(志賀)、法制度・政策の展開(山本)に関する分析をさらに深化させ、その相互関係を森林管理制度論として集約し、日本における制度、政策の枠組み構築の提案につなげる。1市場経済の国際化に対するしたフィンランド、オーストリア連邦有林における経営展開と自然環境管理に関する制度的枠組みを把握し、その制度的枠組みの成立、発展過程と日本との制度的相違点を明らかにする。2日本における循環型人工林経営と自治体政策の展開に関して、北海道、東北、九州を中心に経営システムと制度・政策の関係を分析する。3日本の森林・林業政策の基軸となっている国有林、森林計画、森林整備、森林組合、保安林制度と林業労働・林業事業体、流通加工対策と関連する行政・経営組織の組織間関係について、その現状と問題点を分析し、最終年度における新たな制度発展の方向性の提示につなげる。科研学術図書出版助成の申請に向けた研究全体のとりまとめと国内調査に重点を置き、海外調査を最終年度に繰り越したため、旅費の次年度使用額が生じた。
多環芳香族の精密合成を基盤とする遷移金属とのハイブリッド触媒の創生

本年度は含窒素六員環ヘテロ芳香環を用いる二量化反応の確立に向けて、その基質合成を重点的に行なった。合成においては、基本的な鈴木-宮浦クロスカップリングを適用した。反応点の近傍に立体的に嵩高い置換基を有するものは効率よく生成物が得られなかった。適切に最適化を行うことによって、前駆体を合成することができた。その他、多くの基質においては問題なく反応が進行すると考えられるが、難しいものについては適宜合成法を検討する。二量化反応が進行した後の縮環環化反応においては、文献調査は終了している。過去の研究で実績のある還元条件が最適であると考えており、合成が終わり次第、これを適用し、目的分子を合成していく。本検討と並行して、多環芳香族炭化水素のネットワーク化を目指した反応開発も行なっている。最終的にはネットワークの中に適切な配位部位を加えることで、本研究目標である新しい触媒配位子の合成に繋げることができる。これまでに行なった研究では、ハロゲン化されたテトラフェニレンの合成を行なった。完全にハロゲン化された基質については、対応するテトラフェニレンのハロゲン化によって達成することができた。また部分的にハロゲン化されたテトラフェニレンの合成を目指して、ヨウ素部位を有するビアリールの環化二量化反応を適用した。残念ながら、まだ生成物の単離には至っていないが、反応条件を適切に最適化することによって、実現可能であると考えている。含窒素六員環ヘテロ芳香環を用いる二量化反応の確立に向けて、その基質合成を重点的に行なった。目的とする基質によっては、合成反応が進行しないこともあったが、適切に最適化を行うことにより、基質の合成を完了した。年度途中の研究開始であったため、二量化反応の検討はまだ十分とは言えないが、今後検討を続けていく。前年度の知見を基盤として、引き続き検討を行なっていく。含窒素六員環ヘテロ芳香環を用いる二量化反応の確立では、網羅的なスクリーニングを行う。これを行うには多量の基質が必要となるので、よりよい合成法の開発を目指す。ネットワーク構造の構築においては、基盤となる反応手法に制限があるため、新反応の開発を目指す。
神経細胞における樹状突起へのmRNA輸送機構とタンパクメチル化に関する研究

神経細胞の突起伸展は、発生段階における神経回路形成や難治性の神経疾患における神経回路再形成に非常に重要である。最近、タンパクメチル化の阻害剤により突起伸展効果が抑制されることが報告され、さらに神経細胞のRNA結合蛋白質は多くのアルギニン残基においてメチル化を受けていることから、RNA結合蛋白質のメチル化をキーとして突起伸展の分子機序の解明を目指した。昨年度までの検討から、PRMT3と相互作用するRNA結合タンパク質として見いだされたHuDについて、まず分化誘導刺激によりメチル化を受けるか否かについて検討した。PC12細胞にNGFを添加し、経時的にHuDのアルギニン残基メチル化について検討を加えたところ、24時間をピークとする一過性のHuDのメチル化が観察された。そこで、メチル化を受けるアルギニン残基の同定を行った。するとHingeと呼ばれるRNA認識領域の間の領域にあるアルギニン残基をリジン残基に置換した変異体ではHuDのメチル化が有意に抑制された。また、メチル化の基質配列でありターゲット配列であるRGGリピート配列を強制発現させ、内因性のメチル基転移反応を阻害した。するとNGF刺激によるPC12細胞の突起伸展が観察されず、HuDのメチル化も起きていなかった。そこで、HuDのメチル化の有無が、結合するRNAの安定性に影響するのか検討するためにHuDで免疫沈降し、RT-PCRをおこなった。アルギニン残基のメチル化が抑制されると、HuDに結合することが知られているGAP43mRNAの半減期の減少傾向が観察された。以上の結果からRNA結合蛋白質HuDがメチル化されGAP43mRNAが安定化されることが、神経突起伸展の正の制御に必須であることが示唆された。神経細胞の突起伸展は、発生段階における神経回路形成や難治性の神経疾患における神経回路再形成に非常に重要であり、これまでは、主にレセプターを介する蛋白質のリン酸化などのシグナル伝達を中心とした研究が行われてきた。しかし、未だにその分子機序の解明には至っていないのが現状である。最近になって、タンパクメチル化の阻害剤により突起伸展効果が抑制されることが報告され、さらに神経細胞のRNA結合蛋白質は多くのアルギニン残基においてメチル化を受けていることから、RNA結合蛋白質のメチル化をキーとして突起伸展の分子機序の解明を目指している。14年度は、まず、PC12細胞を用いて、アルギニン残基のメチル化の阻害剤であるMTAで6時間処理することによりNGFによる突起伸展の抑制とその保護効果(増殖活性)の持続を確認した。また、PC12細胞の突起伸展を制御するGAP43 mRNAがMTA処理によりその安定性が低下することも確認した。次に、アルギニン残基へのメチル基転移酵素であるPRMTの中で最初に見いだされたPRMT-1と構造と機能が最もよく解析されているPRMT-3のクローニングを行い、安定的に過剰発現するPC12細胞株を取得したが、元々の細胞内発現量が高く、形態学的な観察において差異を見いだすことはできなかった。そこで、PRMT-3の活性中心を基質配列に置換したところNGFによる突起伸展が抑制されることを見いだした。現在は増殖および分化関連遺伝子の発現変動とこの現象との関連性を検討中である。また、ジメチルアルギニン抗体を作成中であるが、当初はリンカー部分に対する抗体しか出来ず、ペプチドの配列を変えて合成し直し、免疫動物をニワトリに変更して感作中である。また、樹状突起へのmRNA輸送に伴うであろう局所的な蛋白質合成をリアルタイムに可視化するシステムを開発し、現在、投稿準備中である。最近、タンパクメチル化の阻害剤により突起伸展効果が抑制されることが報告され、さらに神経細胞のRNA結合蛋白質は多くのアルギニン残基においてメチル化を受けていることから、RNA結合蛋白質のメチル化をキーとして突起伸展の分子機序の解明を目指している。15年度は、まず、2次元電気泳動を行い、PC12細胞をNGFで刺激後、メチル化を受ける蛋白質の同定を試みた。NGF刺激前後で増大したスポットを切り抜き、Mass Spectrometryにより蛋白質を同定したところ、peripherinやcytokeratin 8 polypeptideなどの細胞骨格系を構成する中間系フィラメントが得られた。さらに、昨年度に見いだした、メチル化の基質配列を強制発現させたPC12細胞での突起伸展の抑制傾向や、この細胞の形質が丸みを帯びて接着性が低下していることなどから、タンパクメチル化が細胞骨格系に影響を与え、突起伸展を制御しうる可能性が示唆された。また、PRMT1のN端側をBaitとしたTwo Hybrid法による検討から、PC12細胞の突起伸展に重要な役割を果たすことが知られているGAP43 mRNAの3'非翻訳領域に結合するHuDが得られたことから、HuDのメチル化がGAP43 mRNAの安定性に寄与し、突起伸展を制御しうる可能性を検証するため、Mass Spectrometryによりメチル化を受けるアルギニン残基を検討している。現在、NGF刺激時におけるHuDのメチル化とGAP43をはじめとするHuDが3'非翻訳領域に結合し得るmRNAの細胞内局在と安定性の変化が突起伸展に与える影響についてまとめており、投稿準備中である。

最近、タンパクメチル化の阻害剤により突起伸展効果が抑制されることが報告され、さらに神経細胞のRNA結合蛋白質は多くのアルギニン残基においてメチル化を受けていることから、RNA結合蛋白質のメチル化をキーとして突起伸展の分子機序の解明を目指した。昨年度までの検討から、PRMT3と相互作用するRNA結合タンパク質として見いだされたHuDについて、まず分化誘導刺激によりメチル化を受けるか否かについて検討した。PC12細胞にNGFを添加し、経時的にHuDのアルギニン残基メチル化について検討を加えたところ、24時間をピークとする一過性のHuDのメチル化が観察された。そこで、メチル化を受けるアルギニン残基の同定を行った。するとHingeと呼ばれるRNA認識領域の間の領域にあるアルギニン残基をリジン残基に置換した変異体ではHuDのメチル化が有意に抑制された。また、メチル化の基質配列でありターゲット配列であるRGGリピート配列を強制発現させ、内因性のメチル基転移反応を阻害した。するとNGF刺激によるPC12細胞の突起伸展が観察されず、HuDのメチル化も起きていなかった。そこで、HuDのメチル化の有無が、結合するRNAの安定性に影響するのか検討するためにHuDで免疫沈降し、RT-PCRをおこなった。アルギニン残基のメチル化が抑制されると、HuDに結合することが知られているGAP43mRNAの半減期の減少傾向が観察された。以上の結果からRNA結合蛋白質HuDがメチル化されGAP43mRNAが安定化されることが、神経突起伸展の正の制御に必須であることが示唆された。
ストレス負荷時の食道生理機能変化を指標とした非びらん性胃食道逆流症の病態解析

健常人およびNERD患者でのcorticotropin releasing hormone (CRH)投与下での電気刺激に対する食道知覚閾値の変化を検討した。食道電気刺激は、食道下部括約筋(LES)の口側にカテーテルを留置し、電気刺激を施行し刺激を知覚するまでの閾値を決定する。電気刺激は2mAから段階的に増強する。任意の時点でCRHを被験者に知られることなく静注し、電気刺激閾値を経時的に測定し刺激前後で比較した。その結果、CRH投与が健常人、NERD患者において有意に食道知覚閾値を低下させることが判明した。我々は、NERD患者ではストレスに対して食道機能が過剰に変化することを証明するため、corticotropin releasing hormone (CRH)投与下でストレスを定量的に負荷し、食道機能(運動・知覚)の変化を経時的にリアルタイムに測定し、逆流性食道炎患者、健常コントロールとの反応性の差から、ストレスに対する個体および臓器応答の差が明らかになり、NERD患者では食道機能がストレスに過剰応答していることを実験的に証明しようと考えている。まず現在行っている内容は健常コントロールでのCRH投与下での電気刺激に対する食道知覚閾値の変化を検討している。食道電気刺激は、High Resolution Manometry (HRM)を用いてLESを同定し、その口側10cmに電極カテーテルを留置し、電気刺激を繰り返してfirst sensationの閾値(ベースライン)を決定する。すなわち7Frの経食道ペーシングカテーテルを食道に挿入し、刺激を知覚するまでの閾値を測定する。電気刺激は日本光電社製SEN-3401を使用し、1Hzの刺激頻度で200μsecの矩形波の電流を各刺激強度ごとに20秒間ずつ加え、刺激電流として2mAから2mAずつ段階的に増強する。アイソレーター(日本光電社製SS-203J)を併用することで、カテーテルに定電圧・定電流の出力が可能となり、過電圧・過電流も防止する(最大刺激電流は40mAとする)。任意の時点でCRH (2μg/kg)を被験者に知られることなく静注し、その後電気刺激閾値を経時的に測定し刺激前後で比較した。その結果、CRH投与により健常コントロールでは有意に知覚閾値を低下させた。我々は、NERD患者ではストレスに対して食道機能が過剰に変化することを証明するため、corticotropin releasing hormone (CRH)投与下でストレスを定量的に負荷し、食道運動機能および知覚の変化を経時的にリアルタイムに測定し、逆流性食道炎患者、健常コントロールとの反応性の差から、食道のストレスに対する個体および臓器応答の差が明らかになり、NERD患者では食道機能がストレスに過剰応答していることを実験的に証明しようと考えている。現在行っている内容は健常コントロールだけでなく、NERD患者でのCRH投与下での電気刺激に対する食道知覚閾値の変化を検討している。食道電気刺激は、High Resolution Manometry (HRM)を用いて食道下部括約筋(LES)を同定し、その口側10cmに電極カテーテルを留置し、電気刺激を繰り返してfirst sensationの閾値(ベースライン)を決定する。今後は健常者およびNERD患者のCRH投与時の食道機能(食道知覚および食道運動)の変化をより多数例での検討を行い、NERD患者の症状発現機序を実験的に明らかにする。我々は、NERD患者ではストレスに対して食道機能(知覚および運動)が過剰に変化することを証明するため、corticotropin releasing hormone (CRH)投与下でストレスを定量的に負荷し、食道運動機能および知覚の変化を経時的にリアルタイムに測定し、逆流性食道炎患者、健常コントロールとの反応性の差から、食道のストレスに対する個体および臓器応答の差が明らかになり、NERD患者では食道機能がストレスに過剰応答していることを実験的に証明しようと考えた。これまでのところ、健常コントロールおよびNERD患者でのCRH投与下での電気刺激に対する食道知覚閾値の変化を比較検討している。食道電気刺激は、High Resolution Manometry (HRM)を用いて食道下部括約筋(LES)を同定し、その口側10cmに7Frの経食道ペーシングカテーテルを留置し、電気刺激を繰り返して刺激を知覚するまでの閾値;first sensation (ベースライン)を決定する。

アイソレーター(日本光電社製SS-203J)を併用することで、カテーテルに定電圧・定電流の出力が可能となり、過電圧・過電流も防止する(最大刺激電流は40mAとする)。任意の時点でCRH (2μg/kg)を被験者に知られることなく静注し、その後電気刺激閾値を経時的に測定し刺激前後で比較した。その結果、CRH投与が健常コントロール、NERD患者において有意に食道知覚閾値を低下させることが本年度判明した。今後は知覚だけでなく、健常コントロールおよびNERD患者のCRH投与時の食道運動の変化をHRM (High Resolution Manometry)を用いて検討し、NERD患者の症状発現機序を実験的に明らかにしたいと考えている。健常人およびNERD患者でのcorticotropin releasing hormone (CRH)投与下での電気刺激に対する食道知覚閾値の変化を検討した。食道電気刺激は、食道下部括約筋(LES)の口側にカテーテルを留置し、電気刺激を施行し刺激を知覚するまでの閾値を決定する。電気刺激は2mAから段階的に増強する。任意の時点でCRHを被験者に知られることなく静注し、電気刺激閾値を経時的に測定し刺激前後で比較した。その結果、CRH投与が健常人、NERD患者において有意に食道知覚閾値を低下させることが判明した。本研究では「NERD患者の症状はストレス負荷に対する過剰応答を背景にストレス負荷時に食道機能変化が誘発されることにより生じる」との仮説を、「NERD患者にCRHを投与し擬似ストレス状態において食道知覚・運動機能が過剰に変化することを実験的に証明する」ことを目的としている。現状は健常コントロールのデータ収集だけでなくNERD患者のデータ集積を行いつつ両者の比較検討を行っている段階である。また、HRM(High Resolution Manometry)を食道内に留置し、wet swallowおよびdry swallowを繰り返し、ベースラインの内圧parameterを測定している。さらにCRH2μg/kgを静注し、その後HRMで内圧変化を測定し両者を比較している段階である。消化管今後は更に多くのNERD患者を集積し同様にCRHを投与し、食道機能(知覚および運動)の変化を経時的に観察し、その程度を健常人と統計的に解析し、比較することによりNERD患者の症状発現機序を実験的に明らかにする。本研究は「NERD患者の症状はストレスに対する過剰応答を背景にストレス負荷時に食道機能変化が誘発されることにより生じる」との仮説を、「NERD患者にCRH (corticotropin releasing hormone)を投与し疑似ストレス状態において食道知覚・運動機能が過剰に変化することを実験的に証明する」ことを目的としている。現状はまず主に健常コントロールのデータ収集を行いながらNERD患者のデータも集積している段階である。今後は更に多くのNERD患者に同様にCRHを投与し、食道機能(食道知覚および食道運動)の変化を経時的に観察し、その程度を健常人と比較することによりNERD患者の症状発現機序を実験的に明らかにする。
人体ESDの放電物性に基づく回路論的モデル化とEMC問題への応用

本研究は,帯電人体の青争電気放電(ESD)の作用機序解明と回路モデリングにあり,その成果を現実的なEMC問題に適用することを目的とした。3年間の研究を通して,(1)大気圧での低電圧放電の基礎特性解明,(2)人体ESDの実験検討と回路論的モデル化,(3)人体ESDの体内誘導電磁界の定量評価,(4)人体ESDの電子機器のイミュニティ評価の4項目の課題を遂行することで, EMCの観点から,人体ESDで生ずる電磁現象を包括的に理解でき,電子機器へのイミュニティ対策に応用できた。1.静電気放電に伴う過渡電圧・電流変動を詳細に測定するための実験システムを提案し、その試作を行った。具体的には、高性能同軸伝送線路を用いた手法を提案し、約30GHz帯域までの放電過渡波形を推定した。また、試作した30GHz超広帯域測定システムを用いた大気圧低電圧放電現象の基礎特性を把握するための実験を行い、ESDに伴う過渡時間特性(電圧・電流立ち上がり時間特性)および放電ギャップ長の究明、また付随する物理量として周波数成分特性に関して検討を行った。2.金属を手にした場合の帯電人体からの放電電流ピーク、電流立ち上がり時間についての帯電電圧依存性を測定した。上述の項目(1)より得られたデータも勘案に入れ、放電ギャップ長の推定手法を提案した。また、本年度検討の対象とした条件下において放電電流の波形を推定するための等価回路を提案した。3.人体の超広帯域電磁モデリングを実施する。これは、ESDによる放電電流は超広帯域なため、低周波成分による刺激作用に加え、高周波成分による熱影響両面から検討を進める必要がある。ESDからの放電電流の過渡的性質を考慮すると、時間領域差分法が最も適した手法であると考える。既存の解析手法において周波数依存性を考慮できるよう拡張することにより実現を試みた。具体的には、4極のデバイ分散式に従うと仮定し、そのパラメータの推定と本モデル化による数値不確定性について検討した。4.人体ESDに伴う電子機器のイミュニティ評価に関して,広帯域電磁波と回路基板との電磁結合のモデル化を行うための基礎的な検討として,ESDが発生する広帯域電磁波の測定法について理論的・実験的検討を行った.スペクトラムアナライザで広帯域電磁波を測定する際に注意すべき指示値の広帯域信号に対する特性を,時間領域測定法による測定値と比較することによって明らかにした.(1)静電気放電に伴う広帯城過渡電圧・電流変動の測定システムを用いて,放電に伴って発生する放射電磁波特性について検討を行った。その結果,静電気放電による放射電磁波の振幅特性は,一概に放電電圧には比例せず,電極間の絶縁破壊電界値あるいは電極表面形状などの影響を大きく受けることを確認した。さらに,放射要素を極力取り除いた球状の電極おいては,放射電磁強度は電極自体の静電容量に比例することを確認した。(2)帯電人体からの金属棒の接近放電で生ずる放電電流の測定波形と人体インピーダンスの広帯域周波数特性から,本来は直接測定できない放電電圧波形を導出し,これと電流測定波形とから絶縁破壊時の電位傾度を推定した。その結果,火花に続きアークまたは異常グローの別放電が発生していることが確認でき,その際の火花長は20-30μm,電位傾度は(2-3)×10^7V/mの値となることがわかった。(3)帯電人体の放電による発生電磁界の伝播モデルを構築した。解剖学的人体数値モデルを用い,各組織の電気定数は4極のデバイ型分散式でモデル化した。帯電人体から金属棒を介して接地金属板へ放電した際の体内電磁界,体表面電流(体表面磁界)をFDTD法でシミュレートした。その結果,1kVの帯電では金属棒から100psの立ち上がり時間の放電電流が流出し,体表面電流は金属棒をもつ手指から腕を介して胴体を光速で伝播し,頭上までの到達時間は約1011sであった。数値コードの妥当性は,人体被験者による帯電実験から金属棒からの放電電流波形を帯域18GHzの広帯域ディジタルオシロスコープ測定し,これがシミュレーション波形と概ね一致することを確認した。(4)人体ESDに伴う電子機器のイミュニティ評価に関して,広帯域電磁波と回路基板との電磁結合のモデル化を行うための検討として,ESDが発生する広帯城電磁波の時間領城測定方法について理論的・実験的検討を行った.ESDによる電界波形を再生するために必要となる,受信アンテナの複素アンテナ係数の測定理論及び方法,電界波形再生の方法と実際の測定波形について示した。1.人体ESDに伴う放電現象で生ずる放射電磁波特性について,放射電磁波強度は,電極の静電容量および充電電圧(充電電荷量)が支配する「放電エネルギー」と,放電によって発生する過渡変動の時間的速さ「過渡時間特性」,さらには放電電極の形状によって構成される系の「アンテナ効果」が相互に関係していることを確認した。

また,低電圧ESDによる広帯域放射電磁波のセンシング手法としてTEM(Transverse Electromagnetic Mode)ホーン構造のセンサを用いた手法を提案し,実験的検討により広帯域過渡電磁界のセンシング法として妥当性を示した。2.ESDガンのEUTへの接触放電を,ノートンの定理からグラウンドへの注入電流波形(≒校正電流波形)を電流源とする等価回路モデルで表現し,ESDガンの出力インピーダンスとEUTの注入点ピーダンスを因子として含む放電電流の計算式を導出した。検証のため,EUTとした直径の異なる金属円板への接触放電に対する放電電流を計算式から求め,これを近傍磁界による推定電流と比較したところ,両者の波形はほぼ一致し,電流ピークの円板サイズ依存性も概ね一致したことから,等価回路モデルの妥当性を示すことができた。3.解剖学的人体数値モデルを対象として,放電で生ずる電磁パルスは組織の分散特性と体内の多重反射によって伝播と共に波形が歪み減衰すること,パルス幅はナノ秒オーダーでUWB通信系において利用されるものと同じ程度であること,などを明らかにした。4.ESDの広帯域時間領域精密測定のための基礎的検討として,ESDが発生する広帯域電磁波を測定するための広帯域アンテナの設計及び評価を行っ結果,200MHzから2GHzまでの広帯域周波数特性を高利得で測定することができ,平成21年度及び22年度において検討した時間領域測定技術に同アンテナを用いることで、ESD電磁界を精密に測定できることを明らかにできた。
アモルファス含金における中範囲規則構造の生成・成長過程の高分解能電顕による研究

本研究は平成2、3年の2ケ年にわたり、アモルファス合金中での原子中範囲規則(MRO)構造の形態、および、その生成と成長の過程を高分解能電顕により詳細に調べることを目的として行われた。本研究では、最も良く知られた基本的なアモルファス合金系の一つであり、構造に関するX線、中性子線回折などのデータが豊富なPd-Si系に着目し、主に、Pd_<82>Si_<18>組成の液体急冷リボン試料、Arビームスパッタ試料を用いた研究を進めた。構造観察は高分解能電顕(加速電圧200kV)、ナノビーム分析型電顕(200kV)により行った。また、リボン試料からの電顕試料作成には、本研究費で購入したイオン研磨薄膜作成装置を用いた。得られた結果を以下に示す。(1)リボン試料、スパッタ試料のいずれにも中範囲規則構造(fcc)が認められた。最適の高分解能電顕観察条件下での像とfccMRO構造モデルによる計算像は良い一致を見た。(2)MROの領域のサイズ、分布は急冷条件に依存し変化する。(3)573Kまでのアニールでは、MRO領域の成長が見られた。573K以上のアニールで、制限視野電子回折での第2ハロー回折環が2つに分裂する。このとき、MROは5nm程度に発達し、ナノビーム回折でfccパターンが得られる。この段階で、MROの中のSiは周囲に吐き出され始める。(4)623Kアニールで、制限視野回折パターンにおいてもfccパターンが現れる。この時、α-Pdのサイズは8nm程度であり、僅かのSiを含む。以上のアニール過程での構造変化、変態温度はリボン試料、薄膜試料にほとんどよらず、同様に観察された。本合金では、573Kまでのアニール過程がいわゆる構造緩和の過程であり、その実態は、「MROの成長とそれに伴う組成の局所変化」と考える事が出来る。これらの変化は、構造緩和現象により生じるとされている「自由体積の減少、幾何学的および化学的短範囲規則の発達」を生み出す。代表的アモルファス合金であるFeーB,PdーSi合金を用い、それらの中範囲規則構造の生成・成長の過程を高分解能電顕法、マイクロビ-ム電子回折法などにより詳細に調べることを目的している。本年度は、PdーSiアモルファス合金についての研究を行った。(1)ビ-ムスパッタ法によるPdーSiアモルファス合金の作成と構造解析Arビ-ムスパッタ装置により、岩塩、MgO基板でのPd_<80>Si_<20>合金膜の作成を行った。室温ならびに低温(-80°C)基板上へのPdーSiスパッタにより、アモルファス構造膜が得られるが、高分解能観察の結果、室温基板では、多くの中範囲規則構造(fccーPd構造)が見られるが、低温基板の場合には、ほとんど観察されず、むしろ、原子がランダム最密充填(DRP)した構造に近い。中範囲規則構造モデル、DRP構造モデルを計算機により作成し、高分解能電顕像のシミュレ-ションを行った。(2)超高速回転ロ-ルの製作、液体急冷合金の作成従来の液体急冷法では、ロ-ル最大回転数は56千回転であり、FeーB

アモルファス合金などの急冷速度を要する合金の場合には、完全なアモルファス構造が得られているとは言い難い。そこで、本研究では、ロ-ル回転数最高2万回転の超高速ロ-ルの作成を行った。所定の回転数での液体急冷を、FeーB,CuーFe合金により試み、十分な冷却速度が得られることがわかった。平成3年度の研究内容は次の通りである。(1)中範囲規則構造の生成条件に関する研究:Arビ-ムスパッタ法により、PdーSiアモルファス合金膜を作成したが、高分解能電顕で観察される中範囲規則構造(NRO)の形態(サイズ、分布)はスパッタ条件に依存するため、具体的に基板温度をパラメ-タとしてスパッタを行い、MROの形態から、生成条件を探った。Pd_<82>Si_<18>組成の合金では、スパッタ電圧(4kV)とビ-ム電流(40mA)を一定とした場合、基板温度193K以下において、ほぼ完全な無秩序最密充填原子配列(DRP)状態が得られ、233Kあたりから明瞭なMRO構造が生成されることが判明した。(2)中範囲規則構造の成長過程の研究: Pd_<82>Si_<18>アモルファス薄膜を高真空中にて623Kまで50Kごとに各1時間アニ-ルし、アニ-ルに伴うMROの成長過程、組成の局所変化について研究した。MROは373473Kで成長を続け、スパッタ後12nmのサイズのMROは34nm程度まで成長し、通常の電子回折および3nm径のナイビ-ム電子回折において、なおもハロ-回折を示す。523KにおいてはMRO擬格子の歪が解け始め、ナノビ-ム電子回折でfccーPdの回折図形が得られ、通常の電子回折では第二ハロ-環の分裂が生じる。573Kでは、明瞭なfcc電子回折図形が得られ、実質状のαーPd析出が始まる。1nmビ-ム径の電子線によるX線元素分析装置を利用し、局所原子組成を調べた結果、室温ー523Kまでは組成の変化はほとんど見られず、523K以上のアニ-ルによって、成長MRO領域でのSi濃度の減少が始まる。ナノビ-ム電子回折により成長MROおよび、析出初期のαーPdの格子定数測定の結果、これらには10数at%程度のSiが固溶している(侵入型)ことが判明した。
癌幹細胞分化誘導システムを利用した乏突起膠腫の分子マーカーの探索

悪性グリオーマは、予後の最も悪い悪性腫瘍であるが、グリオーマ幹細胞が重要な役割を担っていると考えられている。今回我々は、グリオーマ幹細胞を樹立し、N-myc downstream-related gene (NDRG)およびEVI1の解析を行った。1)NDRGは、幹細胞では発現がないが、分化誘導により発現する。2)EVI1は中枢神経系の形成不全に関係するが、EVI1をknock downすると幹細胞の維持に重要なNotchシグナル系の発現が抑制された。これら新たな知見は、癌幹細胞に対する新たな治療法の確立に向けて重要な基礎的所見と思われる。予後の悪い悪性グリオーマにおいて、放射線や化学療法に対して感受性が高く、予後の良好な乏突起膠腫が注目されている。ただ、現時点ではその診断は形態学的特徴をもとになされているため、主観的な要素に左右されるという問題がある。最近、遺伝子異常としてlp,19qのLOHが高頻度に見られることが報告されているが、臨床検査においてルーチン化するには操作が煩雑であるため、より簡便な鑑別法が必要である。また、そのような特異的マーカーが発見されれば、腫瘍の発生メカニズムに明確な回答を与えてくれるかもしれない本研究は、1)乏突起膠腫の特異的分子マーカーを同定し、診断を容易にすること、2)特異的分子群の発現プロファイルをもとに乏突起膠腫の生物学的位置づけを明らかにすることである。本年度は、Cancer stem cellの系を確立するため、まず培養細胞でspheroid形成を行い、これを蛍光抗体法で染色し、未分化な細胞で特異的に発現している分子群の発現を確認した。次いで、手術摘出標本よりprimary cultureを経て、複数系統のcancer stem cell集団の培養系を確立した。現在、薬剤の添加によりglia系や神経系への分化を形態や蛍光抗体法で確認しているところであるが、細胞の突起の伸展と蛍光抗体法による既知のマーカーの発現との対応が観察された。今後、様々なサイトカインを作用させることにより分化誘導の系を確立していく予定である。一般的に、悪性グリオーマは放射線療法や化学療法に対して治療抵抗性であり、現在最も予後の悪い悪性腫瘍の代表である。その腫瘍のサブグループにおいて、例外的に放射線や化学療法に感受性が高い乏突起膠腫の存在が注目されている。ただ、その診断はこれまで形態学的な指標により行われてきたため、主観的な影響を受けやすく、また近年1p,19qの染色体の相互転座が高頻度に起こることが報告されたが、通常の臨床においては煩雑であるため、より簡便な鑑別法が求められてきた。本研究の目的(Long goal)は、乏突起膠腫において臨床的に有用かつ簡便な分子マーカーを開発することである。そのため最初のステップとして、腫瘍の本来の性質を具現化すると思われる癌幹細胞を分離・培養して、これを用いて特異的に発現する分子の探索を行うプロジェクトを行っている。現在、グリオーマ培養細胞株や手術摘出組織よりsphere法を用いて数種類の癌幹細胞株を単離している。これらの細胞にneuronal precursor cellよりoligodendrocyte progenitordellを分化させる因子として報告されているbFGFやPDGFを作用させたが、癌幹細胞からoligodendrocytic differentiationを示す細胞集団の誘導はできなかった。これは、腫瘍化した細胞における分化誘導因子は、正常細胞に効果的に作用するものとは一致しないことを示している。現在、それ以外の様々な条件を試し、癌幹細胞における分化誘導系の確立に取り組んでいる。悪性グリオーマは、予後の悪い悪性腫瘍の代表であるが、例外的に放射線や化学療法に感受性の高い乏突起膠腫の存在が注目されている。本研究の当初の目的は、乏突起膠腫に分化傾向を有する悪性グリオーマから、近年注目されている癌幹細胞の培養システムを確立して、これを乏突起膠腫系の細胞に分化誘導させることで、新たな分子マーカーを発見することであった。その目的のために、我々はグリオーマ培養細胞をはじめとして手術時に摘出された悪性グリオーマ組織から5系統の癌幹細胞株をスフェロイド法により確立した。その後、bFGFやPDGFなどの様々なサイトカインにより分化誘導を試みたが、乏突起膠腫への分化傾向を示す細胞はminorityであり、誘導システムの確立は困難と思われた。そこで、作成した幹細胞の分化誘導系を用いてN-myc downstream-related gene (NDRG)およびEVI 1に注目して、解析を行った。1)NDRGは、幹細胞では発現が見られないが、血清などの分化誘導により発現されるようになる。また、34例の臨床サンプルを用いた解析では発現と患者の予後に有意な相関が見られた。

2)EVI 1は造血幹細胞に特異的に発現することが報告された転写因子であるが、ノックアウトマウスで中枢神経系の形成不全が報告されていた。今回、EVI 1の機能解析を行い、EVI 1をknock downするとグリオーマ幹細胞の維持に関与するNotchシグナル伝達系の発現が抑制されることが確認され、stemnessの維持に何らかの役割を果たしていることが示唆された。これら新たな知見は、癌幹細胞に対する新たな発見であり、今後新たな治療法の確立に向けて重要な所見と思われる。今後、更なる解析を行っていく予定である。
超低温におけるボーズ並びにフェルミ原子集団の凝縮の理論的研究

超低温にある中性原子ガスはその統計性に応じてボーズ凝縮やフェルミ凝縮現象を示す.現在世界各地でこうした系の実験的,理論的研究は拡大の一途を辿っている.その研究の前線も基礎研究から量子コンピューターを見据えた応用研究にまで広がってきた.そうした流れの中で,当該課題においてはボーズ凝縮系に焦点をあてて理論研究を遂行した.数年前に代表者はボーズアインシュタイン凝縮(BEC)の概念を拡張し,個々のボーズ粒子が内部自由度を有するときのBECの問題を考察し,所謂sbinor BECというフィールドを開拓した.そこではボーズ粒子間の相互作用は接触型の短距離力を考えてモデルを構築した.当該課題ではそれを拡張して,粒子間に磁気双極子双極子相互作用が働く場合のモデルを構築した.これは磁気モーメントが大きい場合からのアプローチで古典スピンモデルに基づく.この長距離力は以前の接触型短距離力の場合とは大きく異なり基底状態の様子も閉じ込めポテンシャルの形状等に大きく依存したスピンの織目模様が出現することがわかってきた.現在この古典スピンモデルから出発して,Gross-Pitaevskii方程式を導き,数値計算によってこの基底状態を求める試みをおこなっている.この双極子双極子相互作用は本質的に異方的な力なので当然閉じ込めポテンシャルの形状に状態は依存する.最近スピンの大きさが3のCr原子のBECが実験的に実現した.いまのところ磁気トラップのためにスピンの自由度は解放されていないのでスピン分極系であるが,近い将来とこで考察した状況が実現するものと期待される.さらには異種核分子は永久電気双極子を持ちうるので,上のモデルがそのまま成り立つ.それらを念頭におきながらこの研究をさらに進める予定である.レーザーを用いた光トラップ法によって種々の原子集団が超低温に冷却された.ボーズ系のボーズ・アインシュタイン凝縮のみならず,フェルミ系においても最近BCS超流動が実現し,この分野の研究前線は急速に前進している.こうした状況の下で今年度は双極子・双極子相互作用を行うボーズ中性原子集団の研究を開始した.Crのような原子ではスピン・モーメントが3ボーア磁子もあり,双極子相互作用は重要な役割を演ずると思われる.当研究においてはスピン・モーメントを古典スピンとして近似し,系のモデルハミルトニアンを導いた.密度を通した相互作用とスピン相互作用がからみ合った興味あるモデルであり,従来議論されたことがない.現在,分子場近似の下で系の方程式を導出し,解析的並びに数値的に解いている.超低温にある中性原子ガスはその統計性に応じてボーズ凝縮やフェルミ凝縮現象を示す.現在世界各地でこうした系の実験的,理論的研究は拡大の一途を辿っている.その研究の前線も基礎研究から量子コンピューターを見据えた応用研究にまで広がってきた.そうした流れの中で,当該課題においてはボーズ凝縮系に焦点をあてて理論研究を遂行した.数年前に代表者はボーズアインシュタイン凝縮(BEC)の概念を拡張し,個々のボーズ粒子が内部自由度を有するときのBECの問題を考察し,所謂sbinor BECというフィールドを開拓した.そこではボーズ粒子間の相互作用は接触型の短距離力を考えてモデルを構築した.当該課題ではそれを拡張して,粒子間に磁気双極子双極子相互作用が働く場合のモデルを構築した.これは磁気モーメントが大きい場合からのアプローチで古典スピンモデルに基づく.この長距離力は以前の接触型短距離力の場合とは大きく異なり基底状態の様子も閉じ込めポテンシャルの形状等に大きく依存したスピンの織目模様が出現することがわかってきた.現在この古典スピンモデルから出発して,Gross-Pitaevskii方程式を導き,数値計算によってこの基底状態を求める試みをおこなっている.この双極子双極子相互作用は本質的に異方的な力なので当然閉じ込めポテンシャルの形状に状態は依存する.最近スピンの大きさが3のCr原子のBECが実験的に実現した.いまのところ磁気トラップのためにスピンの自由度は解放されていないのでスピン分極系であるが,近い将来とこで考察した状況が実現するものと期待される.さらには異種核分子は永久電気双極子を持ちうるので,上のモデルがそのまま成り立つ.それらを念頭におきながらこの研究をさらに進める予定である.
訪問看護倫理における医療とケア

本研究では「医療とケアの媒介者としての訪問看護師」像を明らかにすることを目的としている。2014年に「規範的統合」という言葉が登場したように、近年、ケアのための「多職種協働」が強調され、医師、ケアマネージャー、介護福祉職、行政や成年後見など、看護職以外の職種との関わりが密接になり、彼らとの「連携」のなかで、医療の選択やケアプランが決まっていく。この「医療と介護の統合」のなかで、訪問看護師は「病気も人もみる」ことになる。本研究では、医療とケアを媒介する訪問看護師固有の倫理的責務とは何かを明らかにし、看護職の直面する倫理的葛藤に対する具体的な対策を検討するための基盤を確立することを狙っている。
次世代脳動脈瘤クリップ開発への基礎研究　-クリップ閉塞された動脈瘤の変化-

画像検査でアーチファクトのないクリップが開発されれば、クリッピング治療された脳動脈瘤患者の経過観察がMRIにて簡易的に安全に施行できる。このために、脳動脈瘤クリップの新材質(吸収性素材)の可能性についての研究を行った。はじめに、現在のクリップの機能特性につき研究を行った。閉鎖力やトルク値などの機能特性を得るにはチタン合金などの金属以外では困難であった。少なくともバネ部分は金属が必要であった。脳動脈瘤の治療は、現時点では直達手術による頚部クリッピングと血管内手術によるコイル塞栓術が行われている。直達手術はバイパス併用などの進歩はあるものの、クリップ自体の大きな進歩はないのが現状である。クリッピング術は根治性が高いものの金属のクリップをインプラントするために画像検査でのアーチファクトが問題になる。よってアーチファクトのない脳動脈瘤クリップが開発されれば、クリッピング治療された脳動脈瘤患者の経過観察がMRIにて簡易的に安全に施行できる。アーチファクトのない脳動脈瘤クリップの開発には、非吸収性のものと吸収性のものが考えられる。異物が脳内に残ることを考えると吸収性のクリップが理想的なデバイスと思われる。しかし、吸収性クリップが実現するには、解明しなければならない問題がある。それは、クリップされた動脈瘤体部・頚部が時間経過とともにどのような機能・組織変化が起こるかについてほとんど知られていないことである。画像検査にてアーチファクトのない脳動脈瘤クリップの開発を目標に基礎実験を行った。吸収性のクリップ開発に先立って以下の研究を行った。1以前のクリップを外さなければならい症例でクリップブレードに挟まっていた組織を解析できる機会があり、ブレードで閉鎖されていた頚部は器質化した組織であった。病理学的所見について症例報告として投稿中である。2脳動脈瘤クリップの機能特性について解析した。吸収性のクリップに必要な要素として閉鎖圧・開き幅・シザリングトルク値などを既存のチタンクリップで測定した。3脳動脈瘤モデル作成のための予備実験を行った。本研究は、画像検査でのアーチファクトのない脳動脈瘤クリップを開発することを目的に行った。異物が脳内に残ることを考えると吸収性のクリップが理想的なデバイスと思われるので、まず吸収性クリップ開発の可能性につき研究を行った。1現在使用されているクリップの機能特性を測定した。まず、最低限必要な閉鎖力について研究を行ったが、吸収性素材では困難であった。よって現時点では、バネ部分は既存のチタン合金を用いる必要がある。最終年には、3例のクリッピング後再発症例に対して再度クリッピング治療を行う症例を経験した。手術・病理所見から以下の知見を得た。23例ともにブレード部分で閉塞された動脈瘤は完全には吸収されておらず、結合組織として脳内に残っていることが判明した。また以前のクリップをはずしてみると、器質化した動脈瘤頸部を認めた。体内に留置されたクリップを摘出し機能特性を検討したところ閉鎖力やトルク特性も正常であった。1と2のことから、吸収性クリップでは、動脈瘤の再発や増大の危険性が高いものと判断した。脳神経外科既存のチタン製脳動脈瘤クリップの機能特性については、解析して論文発表・投稿を行っている。素材の候補になるものについても調査中である。吸収性クリップ作成にあたりバネ部部分の加工が困難であり今後の課題である。動物実験において安定した動脈瘤作成方法が確立できておらず、当初の予定よりやや遅れている。動脈瘤モデルの安定した作成を目標にして組織学的研究を推進する予定である。具体的には、実験動物の変更なども考慮にいれる必要があるものと思われる。また、当初は頚部での作成を予定していたが、大腿部などでも予備実験を行い安定した動脈瘤モデルの作成を行う。新規のクリップ素材に関しても医療用材料にこだわらず、工業用の材料などにも注目していく。脳動脈瘤実験モデルの作成に時間を要したため、当初計画よりも研究の進行が遅れており、次年度使用額が生じた。動脈瘤作成方法を改良し、予定通りの実験が施行できるように修正する。動脈瘤モデルの作成にあたっては、より精度の高い手術器具の購入やラットより大型動物での実験を行うことによって安定した実験モデルを作成予定である。また、吸収性動脈瘤クリップの材料候補となる素材を選定し実験に用いる予定である。