hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
小型自動望遠鏡によるガンマ線バーストの早期赤外測光観測

本研究は、ガンマ線バースト(GRB)の発生報告に伴い、自動化した小型望遠鏡によって発生直後からの赤外域での測光観測を行うことにより、その赤方偏移に制限をつけ、可視光にて残光が検出されない「暗黒GRB」に迫ることを目的としている。これらの観測研究を行うにあたって、以下の作業を行った。1.小型赤外線カメラ、Jバンドフィルターの導入とカメラ制御ソフトの開発天文観測において一般的な赤外線カメラは、口径1m以上の大型望遠鏡に搭載された比較的大型なものであるが、今回導入したものは、観測波長域はJバンドのみと制限はあるものの、10cm程度のサイズと1.8kg程度の重量といった30cmクラスの小型望遠鏡でも十分搭載可能なものであり、かつ、USBといったインターフェイスや電子冷却を使ったものであるため、取り扱いや操作も容易である。これらの特徴を活かし、GRBの自動追観測を行うための制御ソフトの開発を行った。2.小型赤外線カメラによる観測を行うための性能評価実際に得られたデータから物理的に意味のある数値を導き出すためにカメラの性能評価を行った。具体的には、カメラの冷却性能、ノイズや安定性、さらに、実際の観測における検出限界について評価を行った。それによると、当初の見積より1等程度深いところまで観測可能であることがわかった。以上の結果に基づき、運用を開始した。しかしながら、結果的には天候やGRBの出現のタイミングなどにより、観測が可能なGRBは出現しなかった。しかしながら、運用体制を維持しつつ、望遠鏡やカメラをより扱いやすいものとしながら、観測を継続していくつもりである。上記の研究経過や赤外線カメラの性能評価の詳細について日本天文学会の年会にて報告を行った。
飲酒関連代謝酵素の多型とその健康指標に及ぼす影響に関する研究

中規模の製造業事業所の男女従業員全員を対象として、(1)質問紙およびアルコールパッチテストを用いたアルコール感受性の調査、(2)アルコール代謝に関連するALDH2およびADH2の遺伝子多型のPCR法を用いた解析、(3)問題飲酒行動の有無の調査、(4)アルコール代謝産物で活性の高いアセトアルデヒドのヘモグロビン結合性の付加体量の測定、等を行い、相互の関連性を検討した。本年度の解析において、アルコール感受性はおおむねALDH2遺伝子型によって決定されているが、皮膚のフラッシングにはADH2遺伝子型の変異も重要な影響を及ぼしていることが明らかになった。次に我々は、エタノールの活性の中間代謝産物であるアセトアルデヒドのヘモグロビン付加体量の測定方法を検討し、日本人集団への応用を試みた。HPLCと蛍光検出器の組み合わせによる、アセトアルデヒド由来の蛍光物質を極めて高感度に検出可能になった。ボランティアにおいて、一定量のエタノール飲酒後のこの付加体量の増加を測定したところ、アルコール感受性の高いヘテロ型では、通常型ホモにくらべて明らかに大きな増加が観察された。同様の方法を用いて、職域集団において検診時の付加体量を測定したところ、やはりヘテロ型は通常型ホモにくらべて、過去2日間の飲酒量と比例して、付加体量の増加がみられることが示された。今後は、この付加体量と、問題飲酒行動や検診データ等の他の健康指標との相関を検討し、また飲酒関連性の健康破締との関連を検討することにより、付加体量の健康指標としての意義を探っていく予定である。
全身性強皮症に伴う血管障害の発症機序におけるエンドセリンの意義

全身性強皮症は血管障害および皮膚と内臓諸臓器の線維化を特徴とする全身性の自己免疫疾患である。その病態は未だ不明であるが、近年その線維化と血管障害の病態においてエンドセリンが重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。我々はこれまでに、転写因子Fli1の恒常的な発現低下が強皮症の線維化と血管障害の病態に密接に関与していること、およびエンドセリン受容体拮抗薬がFli1の転写活性を増強することによって強皮症皮膚線維芽細胞に対して強力な抗線維化作用を示すことを明らかにしてきた。本研究では、強皮症血管障害モデルマウスを用いて検討を行い、エンドセリン受容体拮抗薬は転写因子Fli1の転写活性を増強することによって強皮症の血管障害を改善し、その臨床効果を示している可能性が明らかとなった。平成23年度の研究成果培養ヒト皮膚血管内皮細胞(human dermal microvascular endothelial cells: HDMECs)において、ET-1はc-AblとPKC-delaの活性化を介して転写因子Fli1をリン酸化し、そのDNA結合能を低下させた。一方、HDMECsをボセンタン(ET受容体拮抗薬)で処理すると、c-AblとPKC-deltaの活性が抑制され、その結果Fli1は脱リン酸化し、DNA結合能は亢進した。我々はこれまでに、血管内皮細胞特異的Fli1欠失(Fli1 ECKO)マウスでは強皮症に伴う血管障害に特徴的とされる皮膚小血管の病理組織学的変化や機能異常を再現できることを明らかにし、Fli1の恒常的な発現低下が強皮症の血管障害の発症に密接に関与している可能性を明らかにしてきた。そこで、Fli1 ECKOマウスにボセンタンを4週間腹腔内投与したところ、血管透過性の異常や皮膚小血管の構造異常は改善した(構造異常については平成24年度の成果)。平成24年度の研究成果野生型マウスの創傷治癒はボセンタンにより遅延したが、Fli1 ECKOマウスにおける創傷治癒遅延に対してはボセンタンは有意な影響を及ぼさなかった。現在、ボセンタンの投与がFli1 ECKOマウスの各種潰瘍治療薬への反応性に影響を及ぼすか否かについて検討中である。全体の研究を通じての結論欧米で行われたRAPIDS1, RAPIDS2試験では、ボセンタンは強皮症患者の指尖潰瘍の治癒を促す効果はないと報告されているが、本研究の結果は同試験の結果を支持する結果となった。以上の結果より、ボセンタンは強皮症に内在するFli1依存性の血管障害を改善することによって皮膚潰瘍の新生を抑制している可能性が示唆された。エンドセリン(ET)が血管内皮細胞におけるFli1の転写活性に及ぼす影響およびET受容体拮抗薬が強皮症の血管障害を改善する機序の検討我々のこれまでの報告により、転写因子Fli1はリン酸化されることによりそのDNA結合能を失いかつ速やかに分解されることで、結果的に転写因子としての機能を失うことが明らかにされている。強皮症患者では皮膚の血管内皮細胞において転写因子Fli1の発現が低下していること、血清中のET-1濃度が上昇していることが知られている。そこで、HDMECsにおいてET-1刺激が転写因子Fli1のリン酸化に及ぼす影響を検討したところ、ET-1刺激はFli1のリン酸化を速やかに誘導した。また、ET受容体拮抗薬であるボセンタンでHDMECsを処理したところ、転写因子Fli1のリン酸化の程度は低下し、蛋白の発現量は亢進した。以上の結果から、ET-1はHDMECsにおいて転写因子Fli1のリン酸化を介してその転写活性を制御していることが示された。次に、強皮症血管障害モデルマウスである血管内皮細胞特異的Fli1欠失(Fli1 ECKO)マウスを用いて、ボセンタンがその血管障害に及ぼす影響を検討した。同マウスは強皮症に伴う血管障害の様々な症状を再現できるが、まず血管透過性の亢進に注目して検討を行った。Evan blue dye injectionの手法を用いて血管透過性について評価したところ、Fli1 ECKOマウスでは野生型マウスと比較して血管透過性が亢進していたが、Fli1 ECKOマウスにボセンタンを4週間投与すると、その血管透過性の亢進は改善された。以上の結果から、ET-1が強皮症の血管障害の発症機序に関与していること、ボセンタンがFli1を介して強皮症の血管障害を改善している可能性が示唆された。

初年度にET-1およびボセンタンがHDMECsにおいて転写因子Fli1のリン酸化および転写活性に及ぼす影響を検討する予定であったが、この点に関しては予定通りの実験結果が得られた。2年目にマウスを用いた検討を行う予定であったが、その研究内容の一部は既にデータが得られている。ボセンタンが強皮症血管障害モデルマウスの創傷治癒に及ぼす影響の検討我々は予備実験により、Fli1 ECKOmiceでは創傷治癒が遅延しており、その主要な機序の一つは新生血管が既存の血管と吻合する過程の異常である可能性を見出した。つまり、Fli1の恒常的な発現低下は定常状態では血管の恒常性を障害し、創傷治癒の過程では新生血管への血液の供給に障害を来たす可能性が考えられる。強皮症においても血管内皮細胞は恒常的に活性化しており、in vitro培養系では著明な血管新生を行うことが知られているが、逆説的に強皮症では創傷治癒が遅延している。その機序は未だ不明であるが、Fli1 ECKOmiceを用いた我々の研究結果は、強皮症の創傷治癒において新生血管が既存の血管と吻合する過程に異常がある可能性を示唆している。ボセンタンが強皮症の創傷治癒を改善する一つの機序として、この異常を改善している可能性が考えられる。ここではこの仮説を検証するため、Fli1 ECKO miceをボセンタン投与群と非投与群に分け、創傷治癒の異常が是正されるか否かを検討する。創傷は背部皮膚に6mm生検トレパンで作成し、まず創傷治癒の時間経過を比較する。また、創傷部位の病理標本を作成し、肉芽組織内の毛細血管に注目し、赤血球で満たされた新生血管と赤血球が存在しない新生血管の比率を比較検討する。さらに、創傷治癒後の瘢痕部における血流について、FITC-dextranを尾静脈から注射して蛍光顕微鏡を用いて評価する。最後に、Fli1 ECKO miceにおける新生血管の吻合異常の分子メカニズムについて検討する。ボセンタン投与群と非投与群で皮膚からmRNAを抽出して、血管吻合に関与する各種遺伝子の発現量についてreal-time PCRで検討する。薬品、実験用細胞、実験用動物、動物飼料、ガラス器具として130万円、研究代表者による研究成果発表の旅費として10万円、学会誌投稿料、英文校正費として10万円を使用する予定である。
非線形数値解析を応用した歯周靭帯の性状分析と歯周組織診断への応用

我々の開発したレーザー変位計を用いた測定法により、垂直荷重をかけた際の歯の微細変位を高精度かつ高速度で観察することが可能になった。今回の研究には、健康な体重810kgのビーグル成犬6頭を用いた。被験歯は下顎左側第三前臼歯(P3)とし、計測基準点として下顎左側犬歯を用いた。デンタルフロス結紮による実験的歯周炎惹起前2週と1週の2回にわたり歯の変位計測を行い、その値の平均をベースライン値とした。変位測定は歯周炎惹起後1日目、3日目、6日目に同様に行い、同日に歯周病学的診査(PPD、PAL、ペリオトロン値、ペリオテスト値、X-ray撮影)も行った。変位測定は、静脈麻酔下にて頭部及び下顎部を測定台に固定し、分解能1μmの高精度レーザー変位計を用いて行った。歯に対する荷重は、垂直的に10gから100gまで10g刻みに2回ずつ加え、その平均を算出した。計測間隔は0.01秒とし、負荷時間は30秒、回復時間は5分に設定し、前回の荷重の影響が残存しないよう配慮した。P3の変位からCの変位の差分を算出し、P3正味のデータとした。得られたデータはAD変換後、パーソナルコンピューターにて分析を行った。その結果、一定荷重下の歯の経時的変位は2つのフォークトモデルからなる関数式によくフィットすることが明らかになった。x(t)は時間による歯の垂直変位量を、A,B,Cはそれぞれ定数を、タウとタウ'は変位がある一定量に達するまでに要する時間すなわち遅延時間に対応する量とすると、A、Bとも荷重依存性があり、また炎症時間が長引くほどその絶対量が大きくなっていた。タウは荷重に依存せず、健全および炎症歯ともほぼ同じ値を示した。また、タウ'は荷重に依存しないが、炎症時間が長引くほど小さくなっていることが明らかになった。以上より、荷重による歯の微小変位が2つのフォークトモデルの関数の重ね合わせにより、うまくシュミレートできることが確認された。また、得られた数値から、実験的歯周炎惹起後6日目の歯周組織の粘性的性質が低下していることが示唆された。歯周靭帯の病理組織学的な性状変化と、今回の変位のモデル関数の結果とは対応していることが考えられるので、今後も詳細な検討を重ねることにより、非侵襲的な歯周組織診断へと応用できる可能性が示唆された。今年度は、近隣の健全歯の変位をコントロールとして同時に測定して、体動に由来するノイズを除去できるように計測システムに改良を加え、実験を行った。実験動物(ビーグル犬5頭)を用いて、歯軸に平行に10gから100g程度の荷重を加えた際の歯の微小変位を、健全な歯周組織を有する場合と実験的歯周炎を惹起した場合について調べた。健常歯と歯周炎罹患歯は、同様に荷重直後の速い沈下とその後のゆっくりとした2相の沈下様式が観察された。1msec間隔で採得した各荷重に対するこれらの時系列データを、指数関数を念頭に置いた多項の非線形の数値解析を行ったところ、3項の指数関数によって一般化される最適化曲線によって、歯の変位がほぼ記述可能であることが確認された。これはすなわち、歯に荷重を加えた際の微小な動きを計測することによって、歯の支持組織の粘弾性を推測できることになる。現在までのデータでも、健全な歯周組織を有したイヌの歯の変位の弾性係数、粘性係数は若干の個体差を伴いながらもほぼ一定しており、歯周組織に実験的歯周炎を惹起させると、歯の支持組織の粘性的な性質急激に低下することが明らかになってきた。さらに高い精度での歯の変位計測を継続中であり、個体差の大きな動物での計測結果に対する統計処理を行い、実験的歯周炎に伴う歯周組織に生ずる一般的な現象としての粘弾性の変化を定量化して示していく予定である。

P3の変位からCの変位の差分を算出し、P3正味のデータとした。得られたデータはAD変換後、パーソナルコンピューターにて分析を行った。その結果、一定荷重下の歯の経時的変位は2つのフォークトモデルからなる関数式によくフィットすることが明らかになった。x(t)は時間による歯の垂直変位量を、A,B,Cはそれぞれ定数を、タウとタウ'は変位がある一定量に達するまでに要する時間すなわち遅延時間に対応する量とすると、A、Bとも荷重依存性があり、また炎症時間が長引くほどその絶対量が大きくなっていた。タウは荷重に依存せず、健全および炎症歯ともほぼ同じ値を示した。また、タウ'は荷重に依存しないが、炎症時間が長引くほど小さくなっていることが明らかになった。以上より、荷重による歯の微小変位が2つのフォークトモデルの関数の重ね合わせにより、うまくシュミレートできることが確認された。また、得られた数値から、実験的歯周炎惹起後6日目の歯周組織の粘性的性質が低下していることが示唆された。歯周靭帯の病理組織学的な性状変化と、今回の変位のモデル関数の結果とは対応していることが考えられるので、今後も詳細な検討を重ねることにより、非侵襲的な歯周組織診断へと応用できる可能性が示唆された。
鋼構造骨組における丸鋼ダンパーの高性能化および設計法構築

本研究では、十分な変形性能を有すると考えられる丸鋼をエネルギー吸収部材として用いる建築鋼構造骨組に対する制振ダンパーの開発を進める。既往の研究において、柱梁接合部の梁下フランジに設置するタイプや座屈拘束ブレースの芯材として用いるタイプが提案され、実験により丸鋼ダンパーの良好な性能を確認している。本研究では丸鋼ダンパーの高性能化を目的として、(1)座屈拘束丸鋼ダンパーの挙動特性の詳細な分析による丸鋼ダンパーの性能向上、(2)方杖や座屈拘束柱などへの丸鋼ダンパーの適用範囲の拡張、(3)骨組応答を考慮した丸鋼ダンパー設計法の構築、の3つを中心に研究を進める。
ストレスフリーなウェアラブル指向型全血行動態モニターと循環管理システムの統合開発

今回の研究では、重要な血行動態指標である血圧・心拍出量・左右心房圧を無侵襲的・ストレスフリーにモニターするウェアラブル指向型機器(ストレスフリー全血行動態モニター)の基礎開発を行うことを目的としていた。まず開発途上のストレスフリー24時間血圧モニター(ABPM)の絶対精度を向上するべく、動物実験を追加し、モニター開発を行った。このモニターでは薄型超音波プローブ(厚5mm)をカフと体表間に配置、カフ圧と同時に動脈血管径を計測、カフ圧と収縮期・拡張期血圧、収縮期・拡張期血管径の間に成り立つ非線形方程式を、低圧域でカフ圧を変化させ複数組取得、その連立方程式解から収縮期・拡張期血圧を推定する。カフ圧を50mmHg未満の低圧域に制限することでストレス低減・消失を可能にする。麻酔下成犬6頭にて、この方法の推定精度を検討した。カフと薄型超音波プローブを右大腿に装着、カフ圧を50mmHg未満の低圧域で変化した際の大腿動脈径を超音波計測、収縮期・拡張期血圧を推定した。動脈内留置カテーテルで血圧を実測し比較した。収縮期血圧の推定値と実測値は良好に相関(決定係数=0.78±0.08)、平均測定誤差は2.6 ±18.9mmHgだった。拡張期血圧の推定値と実測値は強く相関(決定係数=0.85±0.08)、平均測定誤差は3.9 ±7.9mmHgと良好であった(IEEE Trans Biomed Eng. 2019, 66: 934-945.)。今回の研究初年度に開発した方法は低ストレスなABPMを可能にするかもしれないと期待された。今回の研究において、まず最初の目的であった低ストレスな血圧モニターの基礎開発に一定の成果が得られて、学術論文(IEEE Trans Biomed Eng. 2019, 66: 934-945.)として発表できたので。血圧モニター開発については、現時点で達成している血圧推定精度に関しては、特に収縮期血圧の推定精度に改善の余地があり、機械学習等の手法を取り入れて開発を発展させる方針とした。モニターで得られる生体信号として、カフ圧、血管径以外に、脈波到達時間などがあり、これらの信号を組み入れて、サポートベクター・ニューラルネットなどの機械学習アルゴリズムを用い、血圧推定精度の改善を図る方針。心拍出量モニターと左心房圧モニター開発については、動物実験により上腕の動脈・静脈の血圧と流速信号および血管径のデータを取得し、これらの信号を用いかつ機械学習等の方法も応用して、低侵襲なモニターが可能か検討していく方針である。循環管理システム開発については、重症心不全などで心機能抑制するものの使用が望ましいベータ遮断薬などを安全にストレスなく自動投与できるシステム開発など、これまでの開発を発展させていく方針である。

循環管理システム開発については、重症心不全などで心機能抑制するものの使用が望ましいベータ遮断薬などを安全にストレスなく自動投与できるシステム開発など、これまでの開発を発展させていく方針である。(理由)次年度使用額38,043円は国内学会出張の旅費に使用する予定であったが、旅費が安く抑えることができたため生じた。(使用計画)令和元年度には複数回の国内外の学会出張を予定しており、当初予定より費用が高くなる可能性もある。国内外の学会出張に使用する予定である。
病原性カンジダ酵母における人体内生存戦略遺伝子ネットワークの研究

カンジダ(Candida)は化学療法により治療中の癌患者、エイズや免疫抑制剤等の投与によって易感染状態になった患者に対して重篤な深在性感染症を起こす真菌である。我々はカンジダについてゲノムワイドな研究を進め生物学的に深く理解することにより優れた抗真菌薬標的遺伝子の開発を目指している。カンジダ属のうち患者から最も高頻度で分離されるのはCandida albicansであり,次にC.glabrataである。最近C.glabrataの症例が増加傾向にあり特に問題となっている。C.glabrataは、分子分類学的にパン酵母(Saccharomyces cerevisiae)に近縁であり、S.cerevisiaeにおいて蓄積されたゲノム情報等の膨大は基礎研究データと比較することが容易である。このため、我々は研究の上でC.glabrataを用いた実験系を中心にカンジダの研究を進めている。まず、C.glabrataのゲノムライブラリーを作製しシークエンスを決めプロモーター領域を決定した。次にプラスミド上でプロモーター領域を人為制御型プロモーターに組換え、PCR法により組み換えたDNAを増幅し,C.glabrataに導入すると相同的組換えによりオリジナルのプロモーター領域が人為制御型プロモーターに置換した。平成16年度はS.cerevisiaeに相同性の高いC.glabrataの80遺伝子について組換え体を構築した。約5,300の全遺伝子を乗せたDNAアレイを構築するため、各70塩基から成る合成オリゴDNAセットを共同開発した。
フラーレン結晶とフラーレン化合物の物性

金属内包フラーレンLaC_<82>結晶については、純粋結晶を用い、放射光X線回折を行なった結果、結晶系および結晶構造を決定すると共に、初めてLaC_<82>分子内での金属原子位置を決定した。さらに、高温で分子回転に伴うと考えられる構造相転移および低温での磁気的秩序(反強磁性的)を伴う構造異常を初めて観測した。高次フラーレンC_<76>およびC_<82>結晶は、X線回折解析の結果、10回対称をもつ特異な結晶であり、黄金比(1:1.618)の軸比を持つ単斜晶系結晶であり結晶構造を解明したが、これは溶媒を含む高次フラーレンに共通の特徴であることを明らかにした。一方、溶媒を含まない純粋なC_<76>結晶は、室温で面心立方格子をもち、低温で分子回転の凍結および回転軸の整列に由来する構造相転移を、X線回折および_<13>C-NMR実験によるダイナミックスによって明らかにした。また、(NH_3)K_3C_<60>結晶では低温における構造相転移を研究し、アンモニア基方位に関する秩序-無秩序相転移であることを明らかにした。これらX線回折実験は、本重点領域研究費でKEK-PFに設置した微量粉末結晶X線回折装置(領域共同利用施設)によって初めて可能となったものである。電子的性質:C_<60>単結晶において1.65eVを中心とする狭いエネルギー域で従来の多結晶膜では得られなかった顕著な負の光伝導、すなわち、光を照射することによって伝導性が低下する現象を交流光伝導および定常光伝導の実験により明かにした。分子配列に係わる再結合中心などの関与によるものと考えられる。超伝導;C_<60>のアルカリ金属アマルガム化合物が新規な超伝導体となることを発見した。構造相転移;C_<60>結晶における低温での超格子構造相の観測およびガラス転移における構造緩和現象の観測(X線回折、NMR)を行ない、分子回転状態から方位凍結への過程が少なくとも3段階を経ることを明かにした。C_<70>結晶については、高圧実験によって、分子の凍結状態からスピニング回転を経て自由回転状態への相転移の圧力対温度相図を決定し、転移温度の著しい圧力依存性を明らかにした。さらに^<13>C-NMR実験によって、C_<70>分子回転のダイナミックスを明らかにした。金属内包フラーレンLa@C_<82>結晶については、微小単結晶について放射光X線回折により空間群を決定し、初めて内包分子結晶の構造の特徴を明らかにした。電子的性質;単結晶におけるホール係数の測定を初めて行ない、ホール移動度の絶対値および温度依存性が非常に小さく分子性結晶に特徴的な伝導特性を持つことを明らかにした。超伝導機構;NMR実験から種々の化合物における電子状態密度とTcとの関係を詳細に決定し、BCS理論による超伝導機構でほぼ説明できる段階に達した。またコヒーレンス長等の基礎的物理量を決定した。一方、C_<70>アルカリ化合物については、組織的な研究を行なったが、現在、新しい超伝導体の発見には至っていない。光学的性質;PASによる光吸収実験において、低温での構造相転移に関連するバンド内準位を観測し、分子の方位乱れによる電子構造への影響を始めて観測した。物質開発については、Hg系化合物の開発、さらに炭素系以外で正20面体対称性を持つボロン化合物の超伝導の可能性を予言した。金属内包フラーレンLa@C_<82>結晶については、溶媒を含まない微小粉末結晶を用い、放射光X線回折を行った結果、結晶は室温で面心立方格子であることを初めて見いだした。これは、溶媒を含む結晶より対称性が高く、分子回転している状態にあることを示しており、低温での構造相転移が期待される。高次フラーレンC_<76>結晶では、結晶の外形が10回対称を特異な結晶が得られた。X線回折解析の結果、黄金比(1:1.618)の軸比を持つ単斜晶系の結晶が互いに双晶関係を保ち成長した結果、生じたものと判明した。構造解析の結果、溶媒がフラーレン分子間に介在することによって生じるものと結論できる。この結晶は高温で溶媒が蒸発し、基底構造である面心立方格子に転移することが判明した。このC_<76>結晶は、低温で分子回転の凍結に由来する構造相転移を示すことを明らかにした。この相転移は、X線回折および^<13>C-NMR実験によって、C_<76>分子回転のダイナミックスを明らかにした。電子的性質;従来から、M_1C_<60>結晶(M;アルカリ原子)の電子構造については、半導体であるとするものと金属とするものの間で大きな論争があったが、我々は、高圧実験において、常圧で半導体的伝導を示すが、0.5GPa以上で金属相に転移することを初めて発見した。これは高圧下では、分子間距離が減少し、金属相になったものと考えられ、電子相転移の可能性があり極めて興味深い結果である。超伝導機構;NMR実験から種々の化合物における電子状態密度とTcとの関係を詳細に決定し、BCS理論による超伝導機構でほぼ説明できる結論された。

金属内包フラーレンLaC_<82>結晶については、純粋結晶を用い、放射光X線回折を行なった結果、結晶系および結晶構造を決定すると共に、初めてLaC_<82>分子内での金属原子位置を決定した。さらに、高温で分子回転に伴うと考えられる構造相転移および低温での磁気的秩序(反強磁性的)を伴う構造異常を初めて観測した。高次フラーレンC_<76>およびC_<82>結晶は、X線回折解析の結果、10回対称をもつ特異な結晶であり、黄金比(1:1.618)の軸比を持つ単斜晶系結晶であり結晶構造を解明したが、これは溶媒を含む高次フラーレンに共通の特徴であることを明らかにした。一方、溶媒を含まない純粋なC_<76>結晶は、室温で面心立方格子をもち、低温で分子回転の凍結および回転軸の整列に由来する構造相転移を、X線回折および_<13>C-NMR実験によるダイナミックスによって明らかにした。また、(NH_3)K_3C_<60>結晶では低温における構造相転移を研究し、アンモニア基方位に関する秩序-無秩序相転移であることを明らかにした。これらX線回折実験は、本重点領域研究費でKEK-PFに設置した微量粉末結晶X線回折装置(領域共同利用施設)によって初めて可能となったものである。電子的性質:C_<60>単結晶において1.65eVを中心とする狭いエネルギー域で従来の多結晶膜では得られなかった顕著な負の光伝導、すなわち、光を照射することによって伝導性が低下する現象を交流光伝導および定常光伝導の実験により明かにした。分子配列に係わる再結合中心などの関与によるものと考えられる。超伝導;C_<60>のアルカリ金属アマルガム化合物が新規な超伝導体となることを発見した。
Mobile Appコードの自動進化の実現に向けたリポジトリマイニング基盤の開発

本研究では,クリーンで,かつグリーンなMobile App社会の実現を目指して,Mobile Appコードの自動進化技術を開発する.本提案では,オープンソース上の大量のMobile Appリポジトリの活用により,コード変更がクリーンで,かつグリーンな状態であるか(クラッシュを引き起こさず,電力を異常に消費しないか)を予測し,リスクが高い場合はコードを自動的に進化させる.そのために,(T1) Mobile App開発リポジトリマイニング基盤の開発,(T2)バグ混入予測モデルの開発,(T3)ソースコードの自動進化,(T4)クラウド基盤の開発,及び,システム化の検討を引き続き行った.それぞれの研究実績の概要は次の通りである.(T1)自動実行・実データ収集機構として,Mobile Appを自動的に動作させ,かつ,消費電力を計測するマイニング基盤(GreenMiner-2)を開発した.本成果によって,1つのベンチマーク,及び,4つの実Mobile Appから,使用電力に関するデータを取得し,ソースコードと関連付けることができた.(T2)ソースコードの変更に対する予測モデルについて,大きく2つの実績が得られた.1つ目は,モデル構築に用いる学習データが予測精度に及ぼす影響を明らかにした点である.2つ目は,ソースコードの変更に対する予測モデルに深層学習を拡張・適用し,これまでよりも予測精度を約10ポイント向上した点である.(T3・T4)修正履歴の傾向を反映した自動バグ修正技術Prophetを本研究課題に適用し(実行環境をAmazon AWS上で実現し,クラウド基盤の構築),自動バグ修正の性能を評価した.主な研究実績の1つは,Prophetを適用する際,同一のプロジェクトから履歴を収集することで,無意味な修正パッチの生成数を減らせることを明らかにした点である.平成29年度が最終年度であるため、記入しない。平成29年度が最終年度であるため、記入しない。本応募では,クリーンで,かつグリーンなMobile App社会の実現に向け,リポジトリマイニング基盤の開発と,その成果を用いたMobile Appコードの自動進化技術を提案する.その実現に向けて,本年度は主に(1)バグ混入予測モデルの開発,(2)クラッシュログのマイニング,(3) Androidソフトウェア開発におけるコードレビューデータの利活用方法について研究を行った.(1)のバグ予測混入予測モデルの開発では,オープンソースソフトウェアなどに公開されているデータや,他プロジェクトのデータを利用してモデル構築・判別を行う方法の実証的実験を行った.その結果,モデル構築に関する3つの利用ガイドラインを示すことができた.本ガイドラインを利用することでより精度の高いモデル構築が期待できる.(2)のクラッシュログのマイニングでは,&#1113295;先行研究をサーベイし,先行研究のアルゴリズムを改良・実装することで,クラッシュレポートからソースコード内の欠陥箇所を予測するシステムを開発した.(3)のAndroidソフトウェア開発におけるコードレビューデータの利活用方法では,開発プロジェクト・プロセスの特性を考慮することで,コードレビューデータをMobile開発に役立てられる可能性を示した.平成27年度の研究計画・方法に記載した「研究の目的」をおおむね達成できており,その内容を研究会において発表できた.また,成果の一部を活かした研究内容が論文誌,および,国際会議にも採録された.現在,その成果を発展させ,論文誌や国際会議に投稿している段階であり,一定の成果も出ているため,おおむね順調に進展していると考える.本応募では,クリーンで,かつグリーンなMobile App社会の実現に向け,リポジトリマイニング基盤の開発と,その成果を用いたMobile Appコードの自動進化技術を提案する.その実現に向けて,本年度は主に(1)バグ混入予測モデルに用いる特徴量の開発・計測,(2)モデリング技術の改善,(3)修正パターンマイニングについて研究を行った.(1)のバグ予測混入予測モデルに用いる特徴量の開発・計測では,20種類のメトリクス(コミットの行数や,コミットログの複雑さ)を定義し,計測した.オープンソースとして公開されているMobile Appのプロジェクトを用いて,定義したメトリクスがMobile Appのクラッシュとどの程度関連しているかを実証的に評価した.その結果,本メトリクスを用いることで,単純に予測する場合と比べて,AUC (Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve)が約28%改善できることがわかった.(2)のモデリング技術の改善のため,モデル構築に用いるデータの分割方法を調査した(例えば,当該プロジェクトの全コミット履歴を用いるのがよいのか?それとも3/6ヶ月前までのコミット履歴に絞るのがよいのか?).実験結果の1つとして,(a)一年以上前のデータを用いたモデルでは,予測精度が大幅に低下すること,(b) 6ヶ月分のコミット履歴を用いる方が予測結果が(3ヶ月分のコミット履歴よりも)安定することがわかった.(3)では, Androidソフトウェア開発におけるコードの手戻りの発生パターンを分析した.実務者による分類,及び,インタビュー等を経て,最終的に13種類の手戻りの発生パターンを発見し,手戻りの発生パターンを体系立てることができた.平成27年度と同様,平成28年度の研究計画・方法に記載した「研究の目的」をおおむね達成できており,その成果の一部を活かした研究内容が論文誌,および,国際会議にも採録された.さらに,その成果を発展させ,論文誌や国際会議に投稿している段階であるので,おおむね順調に進展していると考える.本研究では,クリーンで,かつグリーンなMobile App社会の実現を目指して,Mobile Appコードの自動進化技術を開発する.本提案では,オープンソース上の大量のMobile Appリポジトリの活用により,コード変更がクリーンで,かつグリーンな状態であるか(クラッシュを引き起こさず,電力を異常に消費しないか)を予測し,リスクが高い場合はコードを自動的に進化させる.

そのために,(T1) Mobile App開発リポジトリマイニング基盤の開発,(T2)バグ混入予測モデルの開発,(T3)ソースコードの自動進化,(T4)クラウド基盤の開発,及び,システム化の検討を引き続き行った.それぞれの研究実績の概要は次の通りである.(T1)自動実行・実データ収集機構として,Mobile Appを自動的に動作させ,かつ,消費電力を計測するマイニング基盤(GreenMiner-2)を開発した.本成果によって,1つのベンチマーク,及び,4つの実Mobile Appから,使用電力に関するデータを取得し,ソースコードと関連付けることができた.(T2)ソースコードの変更に対する予測モデルについて,大きく2つの実績が得られた.1つ目は,モデル構築に用いる学習データが予測精度に及ぼす影響を明らかにした点である.2つ目は,ソースコードの変更に対する予測モデルに深層学習を拡張・適用し,これまでよりも予測精度を約10ポイント向上した点である.(T3・T4)修正履歴の傾向を反映した自動バグ修正技術Prophetを本研究課題に適用し(実行環境をAmazon AWS上で実現し,クラウド基盤の構築),自動バグ修正の性能を評価した.主な研究実績の1つは,Prophetを適用する際,同一のプロジェクトから履歴を収集することで,無意味な修正パッチの生成数を減らせることを明らかにした点である.本研究では,研究テーマを推進するために,今後も国内外の研究会に積極的に参加し,多面的に意見を取り入れることで問題の早期解決を目指す.さらに,研究協力者と隔週で一度程度のテレビ会議システムを用いた進捗報告,及び,意見交換を行う予定である.本研究では,研究テーマを推進するために,今後も国内外の研究会に積極的に参加し,多面的に意見を取り入れることで問題の早期解決を目指す.さらに,研究協力者と隔週で一度程度のテレビ会議システムを用いた進捗報告,及び,意見交換を行う予定である.平成29年度が最終年度であるため、記入しない。平成29年度が最終年度であるため、記入しない。
高圧力下の非弾性光散乱による潤滑油のレオロジー研究

本研究で得られた研究成果の概要を研究実施計画に従って以下に略記する。(1)非弾性ブリルアン散乱測定光学系に高出力のレーザーを設置し、DACを用いた高圧力下での散乱スペクトル測定システムを製作し、高圧実験で、Bridgmanの値と一致し、この手法の有用性を示した。ナフテン系油の圧力-音速関係から相転移を観測した。パラフィン系油の高圧力下の密度変化はDowsonの圧力-密度実験式とほぼ一致したが、ナフテン系油ではパラフィン系の半分となることを見出した。またナフテン合成油の5P4Eでは、液体状態でも横波の音速が観測され、横弾性係数を2.7GPaまで得た。(2)タールナフテン合成油について、90及び180ブリルアン散乱波数シフトから屈折率を求め、アッペの屈折計による値とほぼ一致し、高圧力下の実験から得た屈折率は、ガラス転移圧力以上でヒステリシスを観測した。(3)時間相関法によるレイリー散乱実験については、マルチチャンネルアナライザーを中心とした実験装置を製作し、DACを用いた高圧実験では、水および極性基を有するエステルなどで、球落下法では得られない高い粘度が得られた。5P4Eにおいてはポリスチレン球を入れなくてもレイリー散乱が高圧力下で得られ、ガラス転移点付近の粘度が得られた。(4)イメージ分光器およびラマンノッチフィルターを使った特徴あるラマン実験装置を設計製作し、ナフテン系合成油であるBCCMの実験結果ではガラス転移圧力以上において振動モードが一定になるものと、増加し続けるモードが存在することがわかった。分子動力学によるレオロジー特性計算は、ポテンシャル関数について検討した。(5)トラクション油についてDACに結晶方位の異なるルビー片を数個挿入し、蛍光シフト差の測定により、圧力室内で直交方向の応力差およびその緩和が観測され、粘弾性モデルをフィッティングすることによりガラス転移点により高い粘度を得た。本年度得られた知見など、研究実験を研究実施計画に従って以下に略記する。1.非弾性ブリルアン散乱測定光学系に高出力のレ-ザ-を設置し、高圧力下での散乱スペクトル測定システムを製作した。常圧における潤滑油およびエタノ-ルなどの非弾性散乱実験を行ったところ、明確なブリルアン散乱が観測され、音速、密度などの物性値が得られた。2.5ないし10GPaまでの超高圧発生手段としてダイヤモンドアンビルセル(DAC)を利用するため、光路が90°及び180°散乱用超高圧セルを設計製作した。この装置を用いてメタノ-ルなどで予備実験を行ったところ、6GPaの圧力発生とルビ-蛍光法によるその圧力の測定が可能であることが示された。3.これらの装置を用いてヘプタンなどに対して数GPaにおけるブリルアン散乱実験を行い、音速と圧力の関係が両対数グラフ上でほぼ直線であることが分かった。これらの液体がガラス化した点で不連続は見られなかったが、この付近で圧力一音速関係の変曲点が存在することが明かとなった。4.高分子液体の原子振動の圧力効果を測定するための高圧力ラマン装置をダブル分光器から簡便さと、多様性を考慮し、最近開発されたラマンノッチフィルタ-とシングル分光器に変更し、現在光学装置を製作中である。5.DAC中に数個のルビ-小片を合成油とともに極めて高い圧力に加圧し、圧力室内の応力分布発生(非靜水圧)によりガラス転移点を決定でき、測圧用ルビ-スケ-ルの半値幅の変化とほぼ一致することが判明した。

また、最近の調査検討により、時間相関法によりレイリ-散乱の緩和から粘度を求める方法のDACによる高圧力への応用を今後の研究計画に組み込んだ。本年度得られた知見など、研究実績を研究実施計画に従って以下に略記する。1)、ブリルアン散乱では常圧下において、トラクション油としてタールナフテン合成油(TN)の実験をおこない、その波数シフトから求まる屈折率は、アッベの屈折計によるものとほぼ一致し、この方法の有効性を確認した。半値幅より粘度を求めるためには体積粘度が必要となり精度の高い結果を得るには難しいことが分かった。2)、TNのように低い圧力で固化する油の場合、DACを用いた高圧力下のブリルアン散乱実験より得られた屈折率には、ガラス転移圧力以上でヒステリシスが見らた。これはDACの非靜水圧圧縮に起因する加圧軸とそれに垂直な半径方向の応力が負荷状態と除荷状態で異なり、そのことによる見かけ上の屈折率に変化が起こるこたが明らかになった。トラクション試験機で光干渉法により油膜厚さの算出方法があるが、この際ヒステリシスの考慮が必要なことが分かった。3)、イメージ分光器およびラマンノッチフィルターを使ったラマン実験装置は、ほぼ組み上がり、常圧において予備実験を行なった。その結果測定十分な散乱強度で測定を得ることができ、ナフテン系合成油であるBCCMの振動モードを評価することができた。4)、時間相関法によるレイリー散乱実験については、マルチチャンネルアナライザを中心とした実験装置を製作し、常圧においてポリスチレン水溶液を用いて基礎的実験を行い、粘度測定が可能であることが明かとなった。5)、ルビー蛍光からルビー間の応力差を調べる実験においては、各種合成油およびトラクション油についてDACの圧力室内にルビー片を数個挿入し、圧力室内で直交方向の応力差が確認された。1)各種潤滑油の高圧力下におけるブリルアン散乱実験の結果、ナフテン系油の圧力-音速関係から相転移を観測した。パラフィン系油の高圧力下の密度変化はDowsonの圧力-密度実験式とほぼ一致したが、ナフテン系油ではパラフィン系の半分となることを見出した。またナフテン合成油の5P4Eでは、液体状態でも横波の音速が観測され、横弾性係数を2.7GPaまで得た。2)DACを90度と180度に配置させて異なったフォノン面のブリルアン散乱実験を行い、タールナフテン合成油について得られた屈折率は、ガラス転移圧力以上でヒステリシスを観測した。3)レイリー散乱実験については、マルチチャンネルアナライザーおよびDACを用いた高圧実験では、水および極性基を有するエステルなどで、球落下法では得られない高い粘度が得られた。5P4Eにおいてはポリスチレン球を入れなくてもレイリー散乱が高圧力下で得られ、ガラス転移点付近の粘度が得られた。4)イメージ分光器およびラマンノッチフィルターを使ったラマン実験装置を用いて、ナフテン系合成油であるBCCMの実験結果ではガラス転移圧力以上において振動モードが一定になるものと、増加し続けるモードが存在することがわかった。分子動力学によるレオロジー特性計算は、ポテンシャル関数について検討した。
単一遺伝子病における組織特異的発現異常の研究

時期特異的な発現異常、また発現亢進に基づく単一遺伝病のモデルとして、遺伝性高胎児ヘモグロビン血症(HPFH)の解析をさらに進めた。まず我々が見いだしたHPFH変異はgammaグロビン遺伝子の遠位CCAAT box内-114C-Tであるが、この近傍には-117G-A,CCAAT boxを含む13bpの欠失変異が報告されている。そこで-114変異と共にこれらの変異を持つプロモーターをCAT遺伝子に連結し、K562細胞とKU812細胞に導入後、CAT活性を測定した。その結果、近位および遠位CCCAAT boxは胎児期は正に、また成体期には近位CCCAAT boxは正に、一方遠位CCCAAT boxは負に働いていることが示唆された。個体発生に伴う遺伝子発現の異常を検討するために、正常または変異gammaグロビン遺伝子とbetaグロビン遺伝子とをタンデムにつないだ遺伝子を用いてトランスジェニックマウスを作成し、グロビン遺伝子の発現を解析した。これによると、正常gammaグロビン遺伝子は胎生期13日でbetaグロビン遺伝子に発現をシフトするが、-114変異では高いまま維持されることがわかった。またK562細胞の核抽出液を用いたgel shift assayを行ない、上記3種類変異においてNF-E3の結合が低下していることを見いだした。さらにDNAase footprinting法、methylation interference法によりNF-E3とCP-1とが遠位CCAAT boxについて排他的な関係にあることを明らかにした。以上から胎児期では遠位CCAAT boxにCP-1が結合し、gammaグロビン遺伝子の発現をONにしているが、成体期には代わってNF-E3が結合し、これが近位CCAAT boxへのCP-1の結合も阻害しgammaグロビン遺伝子の発現を抑制しているものと考えられた。従って、HPFHでは近位CCAAT boxの変異のためにNF-E3の結合が抑制され、gammaグロビン遺伝子の発現が成体期でも維持されているものと推測された。
地域住民による模擬患者を医療従事者の育成に導入する教育方法の検討

「地域住民の模擬患者(Simulated patient/Standardized patient:以下SPと略す)を養成し、その方法および成果を検証すること」を目的に、平成17年度よりSP養成のための研究会設立準備を始め、平成18年度は山形SP研究会を設立した。研究会を定例化し、SP用のシナリオ作成や学生ボランティアを対象としたロールプレイング等の学習会を企画し、SPとしてのスキルアップを図りながら、実際にSPとしてSP参加型授業に参加した。また、定例会では学習会と平行して、研究会の運営に関する検討を行った。平成19年度は他県のSP研究会との交流会を企画し、山形SP研究会が自主活動グループとして発展していくための基盤作りを行った。さらに、山形SP研究会の広報と会員の学習会を目的に、地域で考える医療づくりや医療コミュニケーション教育に関心のある地域住民、医療従事者、学校関係者に参加を呼びかけ研修会を開催した。その研修会の内容については、新聞やニュースに取り上げられ、医療機関における研修会へのSPの参加要請を受け、山形SP研究会の活動の場が拡大しつつある。研究成果として、平成19年度はこれまで実施してきたSP養成方法を評価するために、SP研究会設立開始時と学習会後の記録、および研究会設立後に実施したグループ面接の内容を研究対象として分析し、看護学会においてその結果を報告した。また、理学療法学科におけるSP参加型授業の成果についても検討し報告する予定である。今後は「地域住民のSPによるシミュレーション教育の成果」や「地域住民が医療従事者を育成する教育の場に参加する意義」等を明らかにしながら、地域住民による自主活動グループがさらに質の高いコミュニケーションスキル・トレーニングを実践できるようになるための検討を継続する。本研究の目的は、「地域住民の模擬患者(Simulated patient/Standardized patient:以下SPと略す)を養成する方法を検討し試行すること」、「地域住民のSPによるシミュレーション教育の成果を明らかにすること」、「地域住民が医療従事者を育成する教育の場に参加する意義を明らかにすること」、「地域住民のSPによるシミュレーション教育の教授方略を検討すること」である。平成17年度は、「地域住民のSPを養成する方法を検討し試行すること」を中心に研究を進めた。研究分担者は、SPに興味・関心のある参加者(地域住民)とともにSP養成の研修会に出席し、報告会を兼ねながら、SPに関する学習会を開催した。また、医学教育にSP参加型教育を導入し幅広く活動されている先生を講師に招き、本大学看護学科の3年生を対象に実施したSP参加型授業について、参加者の授業参観を企画した。授業参観終了後に、講師やSPの方との学習会および交流会を企画し、参加者の理解を深めた。現在、山形SP研究会を設立し、参加者(地域住民)と連携を図りながら、研究会の運営やSPの募集方法、およびSP養成に関する検討などを行っている。平成18年度は、研究会を定例化し、SPの育成(スキルアップのためのトレーニング)を企画していく。学習内容:SPとは何かSPの利点SPに求められる資質SPが医療者教育に参加することの意義SP養成者の役割についてなど平成17年度より「地域住民の模擬患者(Simulated patient/Standardized patient:以下SPと略す)を養成する方法を検討し試行すること」を目的に、SP養成のための研究会設立準備を始めた。参加者(地域住民)に研究会設立の目的とSPについて説明する機会を設け、平成18年度は、研究会員(以下会員)9名の協力を得て、山形SP研究会を設立した。研究会を定例化し、SP参加型授業の参観や岐阜大学医学部医学教育開発センター主催のセミナーに参加した会員による報告会や討論会を実施した。また学習会を企画し、SP用のシナリオ作成や学生ボランティアを対象としたロールプレイングを行うことで、SPとしてのスキルアップを図り、平成19年2月には、SP参加型授業にSPとして参加する機会が得られた。学習会と平行して、定例会では会員と連携を図りながら研究会の運営やSPの募集方法およびSP養成に関する検討などを行い、会員のSPに対する理解が深まり今後の活動に対する意欲が高まってきているといえる。平成19年度は、これまで実施してきたSP養成方法を評価するために、SP研究会設立開始時と学習会後の記録、および研究会設立1年後に実施したグループ面接の内容を研究対象として分析し、その結果を7月に開催される学会において報告する。また平成19年度は、他県のSP研究会との交流会を企画し、情報収集しながらSP養成に関する運営方法の検討を継続する。さらに平成19年度の定例会は、会員が中心となって進め、今後山形SP研究会が自主活動グループとして発展していくための基盤作りをしていく予定である。さらに、「地域住民のSPによるシミュレーション教育の成果」や「地域住民が医療従事者を育成する教育の場に参加する意義」を明らかにし、地域住民のSPによるシミュレーション教育の教授方略を検討するための資料とする。

さらに、山形SP研究会の広報と会員の学習会を目的に、地域で考える医療づくりや医療コミュニケーション教育に関心のある地域住民、医療従事者、学校関係者に参加を呼びかけ研修会を開催した。その研修会の内容については、新聞やニュースに取り上げられ、医療機関における研修会へのSPの参加要請を受け、山形SP研究会の活動の場が拡大しつつある。研究成果として、平成19年度はこれまで実施してきたSP養成方法を評価するために、SP研究会設立開始時と学習会後の記録、および研究会設立後に実施したグループ面接の内容を研究対象として分析し、看護学会においてその結果を報告した。また、理学療法学科におけるSP参加型授業の成果についても検討し報告する予定である。今後は「地域住民のSPによるシミュレーション教育の成果」や「地域住民が医療従事者を育成する教育の場に参加する意義」等を明らかにしながら、地域住民による自主活動グループがさらに質の高いコミュニケーションスキル・トレーニングを実践できるようになるための検討を継続する。
オートファジーによる膵星細胞活性化メカニズムの解明と新規治療開発

膵癌は豊富な間質成分を特徴とし、間質内の膵星細胞は癌間質相互作用によって活性化し、膵癌細胞の増殖と浸潤を促進する。これまでの研究で、膵星細胞を活性化するメカニズムの一つとして、オートファジーの誘導が必要であることを報告した。しかしオートファジーがどのような機序で膵星細胞の活性化を誘導するかは未だに不明なままであり、その機序の解明は膵星細胞活性化の機序解明、さらには膵癌に対する新規治療の開発につながると考え、本研究を着想するに至った。前年度までに、ヒト膵癌手術検体を用いて、膵癌由来の膵星細胞と非膵癌病変由来の膵星細胞を樹立し、これらのオートファジー活性の差異を確認した。本年度は、これらの膵星細胞におけるmRNAの発現を網羅的に解析した。この中から、既報告例を除いたいくつかの候補遺伝子を選定した。候補遺伝子をsiRNAの手法でノックダウンした膵星細胞を作成し、オートファジー活性を蛍光免疫染色やウエスタンブロットで確認したところ、いずれもオートファジーマーカーであるLC3の低下、p62の上昇を認めた。以上より、膵星細胞における新たなオートファジー関連遺伝子の候補を同定した。今後は、今年度までの結果を用いて、膵星細胞でオートファジーを誘導した際に、その活性にかかわる経路や分子の詳細な検討を行い、オートファジー活性化のメカニズムの解明、さらには新規治療への応用を目指し探索を継続していく。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。これまでの研究で、膵星細胞を活性化するメカニズムの一つとして、オートファジーが必要であることを報告した。しかしオートファジーがどのような機序で膵星細胞の活性化を誘導するのか、その詳細な機序は未だに不明なままである。我々はヒト膵癌手術検体から複数の膵星細胞を樹立した。これらは膵星細胞の特徴とされるMyofibroblast様の形態を呈し、α-SMA陽性,Vimentin陽性,CD90陽性,GFAP陽性,nestin陽性,CK19陰性であることを確認した。さらに慢性膵炎などの炎症性疾患や十二指腸癌などの膵疾患以外の患者由来の膵切除標本からも膵星細胞を樹立した。膵癌以外由来の膵星細胞と比較して、膵癌由来の膵星細胞はオートファジー活性が高いことを確認した。また、膵星細胞の活性化を抑制する薬剤を網羅的に探索するために、膵星細胞の活性化を脂肪滴の発現の強度を用いて数値化し、化合物のスクリーニングを実施した。このスクリーニングで得られた化合物を膵星細胞に添加すると、オートファジーマーカーであるLC3の低下、p62の上昇を認めており、オートファジー阻害剤となりうる可能性が高い。今後は、樹立した膵星細胞でオートファジーを誘導し、その活性にかかわる分子や、原因遺伝子の特定を行い、オートファジーが膵星細胞に与える影響について探索する。また、オートファジー阻害剤の候補薬剤の有効性を、膵同所移植モデルや自然発癌マウスを用いて評価する。当科膵癌患者より得られる手術切除標本を用いて、膵星細胞を樹立した。また、膵癌以外の疾患から得られた膵組織でも膵星細胞が樹立できることを確認できた。今後はこれらを用いた実験系をさらに確立していく必要がある。膵癌由来の膵星細胞と非膵癌病変由来の膵星細胞とのオートファジー活性の差異を確認した後、これらの膵星細胞におけるmRNAの発現を網羅的に解析する。さらに、正常膵星細胞に癌上清を加えてオートファジー亢進と膵星細胞活性化を確認し、これらの条件の差異によるmRNAの発現も網羅的に解析する。また、膵星細胞の活性化に関わる分子を標的とした治療法の開発を進める。