hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
薬物動態・薬理遺伝学に基づく腎癌分子標的薬の個別化投与設計法の確立

【目的】現在、根治切除不能または転移性の腎癌では、チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)4種(ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ及びパゾパニブ)と哺乳類ラパマイシン標的蛋白質阻害薬(mTORi)2種(エベロリムス及びテムシロリムス)を順次使用する逐次治療が行われている。腎癌患者の生存期間を延長させるためには、それぞれの分子標的薬をできる限り長く使用することが重要であるが、骨髄抑制、手足症候群及び消化器症状等の多彩な有害事象が早期に出現し、減量または中止に至ることが多い。そこで本研究では、各腎癌分子標的薬を投与した患者の血中濃度と抗腫瘍効果、有害事象及び遺伝子多型との関連性を解析し、薬物動態・薬理遺伝学に基づく精度の高い個別化投与設計を実現し、腎癌患者の生存率向上及び安全な化学療法の遂行に寄与することを目的とする。【方法】1.高速液体クロマトグラフータンデム型質量分析計(LC/MS/MS)を用いて、4種TKIの血漿中濃度の同時かつ迅速な一斉測定法を構築する。2.各分子標的薬の血中濃度と抗腫瘍効果及び有害事象の関連性については、最少有効濃度及び最少中毒濃度をReceiver Operating Characteristic(ROC)曲線により解析する。また、分子標的薬の薬物動態に関与の報告がある薬物トランスポーター(ABCG2、ABCB1)及び肝代謝酵素(CYP3A5)の遺伝子多型解析を行い、血中濃度の個体間変動との関連性について精査する。【結果】LC/ESI-MS/MS法の質量分析計はLCMS-8050、分離カラムはInertsil ODS-3 C18、移動相は10mMギ酸アンモニウム溶液とアセトニトリル溶液を使用した。重水素標識したimatinibを用いた内部標準法で検量線を作成した結果、各薬剤ともに良好な直線性を示した。この一斉測定系を用いて、18名の腎癌患者におけるTKIの薬物血中濃度測定を行った。
末梢血リンパ球の遺伝子プロファイルによる腎移植後免疫モニタリングの試み

腎移植レシピエントのリンパ球プロファイルとして、リンパ球におけるCEACAM6、CEACAM8、CCR3の発現をスコア化した。Validationを検討した結果、感度、特異度ともに満足のいく結果ではなかった。原因としては症例数が少ないことと、免疫抑制剤の効果の個体差が考えられた。ラット急性拒絶反応モデルの確立には成功したが、ヒトと遺伝子発現のプロファイルは異なっていた。当該年度に腎移植レシピエント24例のリンパ球からmRNAの抽出を行い、「研究の目的」に記載した52遺伝子の中から免疫プロファイルとして使用可能な遺伝子の選別を試みた。免疫プロファイルが可能となれば、多剤併用免疫抑制療法が中心である腎移植において、個人にあったそれぞれの免疫抑制剤の指摘投与量を見い出すことができ、それによって拒絶反応の抑制、免疫抑制剤による副作用や感染症の抑制、ひいては長期生着率の改善につながると考えられた。また現在、拒絶反応の診断には腎生検が施行されているが、患者にとって侵襲的であり、また出血や動静脈ろうなどの合併症が生じたときには移植腎機能の低下を来してしまう。血液中のリンパ球から免疫状態のモニタリングが可能となれば非常に低侵襲であり患者にとっての利益は大きい。まず腫瘍マーカーであるCEAのfamilyであるCEACAM8とCEACAM6についての解析を行った。最初の3例においては免疫抑制状態とよく相関しており、免疫抑制が強くなれば、CEACAM8、CEACAM6の発現が上昇しているという結果が得られた。さらには拒絶反応を発生した症例においては両者の発現が低下していた。しかし、その後の5例においては同様の結果は得られず、発現に一定の傾向は認められなかった。そこで、他の候補遺伝子の発現を評価したが、いずれにおいても発現に一定の傾向は認められなかった。抽出したmRNAの量には限りがあるため、すべての候補遺伝子の発現を調べることは困難であった。そこで発現が低下している候補遺伝子の評価をおこない、IL-5RA、CCR3がプロファイル可能な遺伝子としてあげられた。当初、結果が得られていたCEACMA8とCEACAM6であったが、症例数を増やすにつれて傾向がなくなったため、他の候補遺伝子の検索を行う必要が出てきた。いくつかの候補遺伝子の評価を行ったが、いずれも結果を得られなかった。また、当該年度に対象となった腎移植レシピエント24例のなかには拒絶反応を発症した症例がなく、拒絶反応状態でのモニタリングが不可能であった。評価対象となる遺伝子を特定できなかったため、ラット腎移植モデルを用いた実験を行うことができなかった。平成27年度の段階では腎移植レシピエント24例のリンパ球から遺伝子プロファイルの候補遺伝子の選定を試みたが候補遺伝子の特定には至らなかった。平成28年度はさらに25例の腎移植レシピエントのリンパ球からmRNAを抽出し保存した。また拒絶反応を発症した2例からmRNAを抽出し保存した。候補遺伝子としてCEACAM6、CEACAM8、IL5-RA、CCR3を選び各症例毎にPCRを施行し、cutoff値設定し、それぞれの発現をTOTALで点数化した。平成26年度以前に保存していた腎移植レシピエントのリンパ球から抽出したmRNAを用いてvalidationを検討したが,感度、特異度ともに満足のいく結果ではなかった。原因として拒絶反応の症例が少なかったことと、腎移植レシピエントの免疫抑制剤による影響の個体差が関与しているのではないかと考えられた。同時に平成27年度から実験していた、ラット急性拒絶反応モデルの確立は成功し、またin vitro拒絶反応モデルの確立も成功した。それぞれのモデルにおいて前述した遺伝子プロファイルの候補遺伝子の発現を検討したところ、いずれの遺伝子も拒絶反応によって上昇していた。免疫抑制剤を投与していないラット拒絶反応モデルにおいては良好なバイオマーカーとなり得ると考えられたが、免疫抑制剤を投与したラット拒絶反応モデルにおいては各遺伝子の発現上昇は認められなかった。拒絶反応の時期や免疫抑制剤の影響と考えられた。今までは発現が上昇している候補遺伝子の評価を行ったたが結果を得ることができなかったため、発現が低下している候補遺伝子の評価を行う。評価対象となる遺伝子を特定できれば、臨床経過、プロトコール腎生検結果との関連についての評価を行う。未治療拒絶反応症例のリンパ球からmRNAを抽出する。患者から抽出したmRNAの量には限りがあるため、評価する遺伝子を絞った実験を行う。泌尿器科
文章理解のメカニズムに関する基礎的研究

この研究は人の文章理解の過程を明らかにするために、言語分析を進めるとともに、初年度に購入したワ-クステ-ション上に文章理解の計算機モデルを構築し、計算機実験を通してモデルの妥当性の検証を行った。これまでに日本語のような語順の緩い言語を扱うための構文解析メカニズムとして「集合型言語の確定節文法DCSG」を開発した。この研究ではDCSGを推論メカニズムとしても利用できるように機能の拡張を行った。さらに拡張したDCSGを用いて物語理解と説明文理解のモデルを計算機上に実現した。(1)物語理解のメカニズムモデルを計算機上に実現するために、拡張したDCSGの持つ演繹的な推論能力を利用した。知識を推論規則の形で定義し、入力文からの推論で、近似的に人の理解状態を実現した。しかし、演繹的な推論のみ用いた文章理解の限界も明らかになってきた。人の文章理解に近づけるために、次の段階として、仮定を置いて先へと進む推論、つじつまを合せる推論、帰納的推論などが必要になることが明らかになった。(2)説明文理解のメカニズム料理の世界を例にとり、操作を記述する文章を対象に研究を進めた。操作記述文は一つ一つの文が動的に対象世界を変化させるので、推論に基づく理解のモデルとは別に、DCSGの持つ集合変換の機能を利用してモデルを構築した。DCSGを対象世界のシミュレ-タ-として動作させることができた。操作記述文の中には暗黙に述べられた状況記述が多く含まれていることが明らかになり、文章理解のモデルにこれらの状況記述を求める機構を加えた。昭和63年10月に研究代表者が国立国語研究所より福岡工業大学へ移動したので、新たに福岡工業大学において研究設備を整え、研究を進めた。1.設備に関連して言語モデルを構築し、実験・実証するための計算機設備として、ワークステーション(東芝AS3060)を導入した。このワークステーションのためのソフトウェアとして、エディンバラ大学よりC-Prologの提供を受け、うまくインストールすることができた。言語モデルの実験のために、既に開発していたソフトウェア「集合型言語の確定節文法DCSG」をワークステーション上に移し替えた。2.言語の分析作業に関連して既に収集していた言語データの分析作業を開始した。分析は次の順序で進めている。(1)文章が記述する対象世界の概念を洗い出す。(2)文章理解の過程で補われる対象世界の知識を枚挙する。(3)入力文を論理命題に変える。(4)知識を推論規則の形に整理する。(3)、(4)の作業で解決すべき多くの問題が現れている。3.成果言語理解モデルを実現するための道具として開発したソフトウェアDCSGに関する論文がJournal of Logic Programming(Elsevier)へ採録されることが決った。本年度は(1)文章の文法的・意味的構造の分析、(2)逆語論理に基づく文の意味表現、(3)文章理解モデルの構築と計算機実験のテ-マについて研究を進めた。(1)は物語文(童話)と説明文(料理)を対象に分析を進め、文章の流れを構成する意味構造を抽出した。意味構造は物語文では事象の列が中心的な役割を果すのに対して、料理の説明文では操作と操作による状態の変化が中心的な役割を果すことが明らかになった。(2)は(1)で得られた意味構造を計算機上のデ-タとして扱えるようにするため、論理述語を用いて意味を表現する作業を行った。単一の文の意味表現では問題にならなかったのであるが、文脈をなす複数の文の意味を論理述語で表すときに幾つかの問題点が生じた。一つは後続の文による照応の問題である。指示対象をすでに用いられている項で表すか、スコ-レム関数により照応の形をそのまま残すか検討を行っている。

他の問題は述語論理が静的なデ-タからの演繹に適したシステムであるのに対して、文章理解では新しい情報が次々に加わる動的なシステムを考えねばならない点である。(3)のテ-マとも関連するので、文章理解に適した論理システムの検討を行っている。本年度は平成元年度に引続き言語分析を進めるとともに、初年度に購入したワ-クステ-ション上に文章理解モデルを構築し、計算機実験を行ってモデルの妥当性の検証した。1.設備備品について本年度は設備備品の購入を予定していなかったが、年度途中に研究室が新建屋に移転することになり、移転後の初期の電源事情の不安定さに起因するワ-クステ-ションの破壊とデ-タの消失を防ぐため、移転に合せて無停電装置を購入し、無事に計算機実験を進めることができるようにした。2.研究成果について文章理解モデルは物語理解と説明文理解に分けて計算機実験を行った。(1)物語理解のモデルを計算機上に実現するために、先に開発した集合型言語の確定節文法DCSGの持つ演繹的な推論能力を利用した。知識を推論規則の形で定義し、人力文からの推論である程度、近似的に人の理解状態を実現した。しかし、演繹的な推論のみ用いた文章理解の限界も明らかになった。人の文章理解に近づけるために、次の段階として、仮定を置いて先へと進む推論、つじつまを合せる推論、帰納的推論などが必要になることが明らかになった。(2)説明文理解のモデルは、料理の世界を例にとり、操作を記述する文章を対象に研究を進めた。操作記述文は一つ一つの文が動的に対象世界を変化させるので、推論に基づく理解のモデルとは別に、DCSGの持つ集合変換の機能を利用したモデルを構築した。DCSGを対象世界のシミュレ-タとして動作させることができた。操作記述文の中には暗黙に述べられた状況記述が多く含まれていることが明らかになり、文章理解のモデルにこれらの状況記述を求める機構を加えた。
非定常カオス混合反応過程の三次元構造解析による混合反応促進メカニズムの解明

研究代表者が提案しているノンエレメントミキサーを対象に,非定常カオス混合反応過程について,実験,理論解析そして数値シミュレーション手法を用いて検討し,その詳細を明らかにした.混合の様子はPLIF法により可視化した.また,複数のLIF像を三次元的に再構成ることにより,複雑なカオス混合過程を三次元的に再現し,その詳細な構造に検討を加えた.さらに,対流混合の特性幅,分子拡散の特性幅,および濃度の変化幅を用いることにより,混合の不均一性も考慮した混合度を評価し,また予測することができることを示した.研究代表者が提案しているノンエレメントミキサーを対象に,非定常カオス混合反応過程について,実験,理論解析そして数値シミュレーション手法を用いて検討し,その詳細を明らかにした.混合の様子はPLIF法により可視化した.また,複数のLIF像を三次元的に再構成ることにより,複雑なカオス混合過程を三次元的に再現し,その詳細な構造に検討を加えた.さらに,対流混合の特性幅,分子拡散の特性幅,および濃度の変化幅を用いることにより,混合の不均一性も考慮した混合度を評価し,また予測することができることを示した.本研究では,レーザ測定技術と数値解析法を駆使し,申請者が発案したノンエレメント混合・反応器を題材に非定常三次元カオス混合過程の基本的特性を詳細を解明し,カオス混合の評価法を提案することを目的とする.実験には,内径10mmの主流管と内径3mmの支流管から流路を製作し,用いた.流体としては,層流状態を維持するために粘性が高く,可視化実験が可能な透明な液体としてグリセリンを用いた.主流は定常に流され,支流は周期的に流される.主流流量,支流流量,支流の周期などの実験条件は,予備実験により決定した.流れ場の時間変化を可視化するためにレーザ誘起蛍光法を用いるが,本年度は,ダイオードレーザ,ビデオカメラ,レンズ系,ならびにそれらを主流にそって移動させ,測定位置を設定することのできるリニアレールからなる可視化装置を構築した.実験では支流は3本までの場合を行い,画像より主流と支流の界面の長さを測定した.その結果,支流が増えるほど,界面の長さの増加率が増すことがわかった.数値計算に関しては,基本的な数値計算プログラムを構築した.構築したプログラムの健全を確認するために,比較検討が可能なKenicsタイプのスタティックミキサーについて計算を行った.従来の結果を比較検討したところ,よい一致を示し,本プログラムの健全性が確認された.異なった物性値を有する液体の混合についても計算を行った結果,妥当な結果を得ることができた.次年度以降,本年度に確立された実験,数値計算手法を用いることにより,より詳細に現象解析を行うことができる.実験:平成19年度において,LIF法(レーザ誘起蛍光法)を用いた断面可視化を行う測定装置を構築し,断面可視化を行えることを確認した.本年度は,本測定装置を用いて,主流管と複数の支流管から構成され,支流管から流体を周期的に注入することにより混合を促進させるノンエレメントミキサーについて,その混合の様子を,流路中心軸に垂直な断面について可視化した.本実験結果から,ノンエレメントミキサーの混合が支流の本数に対して指数関数的に増加することが明らかとなった.この結果は,混合がKenicsタイプのスタティックミキサーと同様であることを示しており,カオス混合の特性を有していることが示された.また,流路中心軸を含む断面についても可視化を行い,流体要素の引き延ばし,折りたたみがどのように起こっているかについて検討を加えた.その際,一次元位置決め装置にレーザ可視化装置を設置し,混合部が下流に移動すると同時にレーザ可視化部を移動させ,混合部が下流に移動するに従って,混合の様子がどのように変化するかについても可視化した.その結果,管内流の放物型速度分布により流体要素が引き延ばされ,また,支流の注入により折りたたみが生じることが明らかとなった.数値解析:本年度は,汎用流体解析ソフトウエアFluentを用いて,本研究が対象とする流れ場に対して数値解析を行った.実験結果と比較するために,実験条件と同様の条件で計算を行い,主流中心軸を含む断面での混合の様子を可視化した.まず,支流1本の場合について計算を行い,実験結果と良好な一致をみた.引き続き,支流2本の場合,3本の場合について計算を行ったが,引き延ばし,折りたたみの様子をよく再現することができ,両者についても実験結果と定性的,定量的にも良好な一致を得ることができた.本研究では,主流と支流の流体を,エレメントを用いずに,周期的流れを用いてカオス的に混合するノンエレメントミキサーについて,レーザシート法を用いて二次元的に現象解明し,主流と支流の界面の長さを測定することにより混合度の評価を行ってきた.レーザシートを流れと平行に照射して得られる主流管の中心軸を含む断面および流れと垂直に照射することによって得られる流れに垂直な断面の主流と支流の界面を可視化し,混合の様子を検討してきた.しかしながら,その結果は,ノンエレメントミキサーは現象が三次元的であることから,二次元的な解明では不十分であることが示唆した.

そこで,本年度は,流れに垂直方向の混合の様子をレーザシート法により可視化し,レーザシートとビデオカメラをリニアレール上に設置して定速で現象に対して十分に速く流れ方向に走査することにより,垂直方向の混合の様子を流れ方向に200枚程度撮影し,その撮影された垂直断面像を,いわゆる断層画像として,三次元化ソフトウエアを用いて,三次元的に可視化した.また,撮影した垂直断面像を用いて,主流と支流の界面の面積を定量化した.その結果,三次元的に求めた界面の面積と従来二次元的に求めてきた界面長さの時間的な増加傾向は一致せず,混合度の正確な評価のためには,三次元的な界面の面積を求める必要があることが明らかとなった.また,実験結果と同様な条件について数値解析を行った.その結果,数値解析結果は,実験結果とよく対応する結果を得ることができた.以上述べたように,本研究では,ノンエレメントミキサーの混合過程を三次元可視化実験,三次元数値解析によって詳細に解明することができ,また三次元像を用いて界面の面積を評価することにより,その混合度をより正確に評価できること示すことができ,本研究の当初の目的を達成することができた.
表皮細胞由来エンドセリン1によるメラノサイト増殖とメラニン産生調節機構の解明

97、98年度において、ヒト色素細胞由来チロジナーゼの、(1)チロジナーゼ蛋白質検出のためのELISAシステムの確立(2)本法の色素細胞への応用について本研究費を支給された。本研究費によって、従来不可能であった安定したチロジナーゼ蛋白測定系が確立され、本法をヒト培養色素細胞中のチロジナーゼ蛋白測定に応用し、何ら前処理を必要としない測定が可能であった。また、色素細胞数とチロジナーゼ蛋白量との関係は、良好な相関性が得られた。次に本法を用いて培養色素細胞のチロジナーゼに対するエンドセリンの影響を検討し、その結果エンドセリン-1により色素細胞のチロジナーゼ酵素の誘導が認められた。しかしながら、本検討では、若干測定感度に問題が生じ、さらなる高感度測定法の確立が要求された。そこで、測定系の全面的見直し行い1pg/mLまでの感度を実現できる測定系を確立することを試みた。その結果、目標とする1pg/mLまでの感度を可能とし、本法をヒト培養色素細胞ホモゲネート上清の測定に応用した。その結果やはり、エンドセリンによるチロジナーゼ酵素の誘導は認められても、Yadaらが報告しているようなエンドセリンによるチロジナーゼ酵素活性の亢進は認められなかった。次年度以降、この色素細胞のチロジナーゼ誘導が表皮細胞由来エンドセリン-1によってパラクリン的に如何なる調節を受けているか混合立体培養系を応用して検討する。
光障害による眼疾患の分子生物学的メカニズム

Y79細胞とマウス網膜において、HSP70とHSP27の光刺激によって経時的な遺伝子発現の誘導があった。このHSP70とHSP27の有意な変化はin vivoとin vitroで同様な動きを示した。さらに蛋白レベルでも同様な増減があった。光刺激がレチノイン酸の量や活性を上げて、その結果マウス網膜においてVEGFが誘導されるかどうかを検討した。具体的な方法として、まず飼料を調整してビタミンA欠乏マウスを作り出した。そのマウスに3日間の持続的光刺激を行い、網膜においてVEGF遺伝子誘導がおこるかどうか検討した。(培養細胞での結果が生体でも当てはまるとすればこのモデルに関してはVEGF遺伝子誘導がおこらない。)同時に光刺激きれたビタミンA欠乏マウスから眼球摘出する直前に採血を行い、血中ビタミンA濃度を測定した。ビタミンA欠乏マウスの血中ビタミンA濃度はコントロールのそれと比較して30%に減少していた。またフラッシュ網膜電図にてa波の約30%の減弱を確認し、ビタミンA欠乏を生理的にも証明することができた。ビタミンA欠乏マウスのモデル確立した後、その網膜において持続的光刺激がVEGF選伝子誘導を起こすのかどうか検討したところコントロールマウスのそれと比較してほとんど誘導が起こらないことがわかった。これは網膜芽細胞腫の培養細胞での光刺激に対するVEGF遺伝子誘導がレチノイン酸を介して行われていることを生体で証明したことになる。さらにVEGFのアイソフォームはいくつかあるが、その中でも眼科新生血管に特に関与していると言われているVEGF121とVEGF165が光刺激によって誘導されていることがわかった。これは光刺激が加齢黄斑変性発症に何らかの形で関与していることを示唆していると考えている。Heat Shock Protein(HSP)は熱、紫外線、低酸素状態、ウイルスなどの感染などの刺激に対して細胞内に誘導されるストレス蛋白質の総称で細胞を保護する機能を有する。光刺激による網膜芽細胞腫Y79細胞、あるいはマウス(C57BL6)に同様に光刺激を行ってその網膜における各種HSPの遺伝子発現を検討した。インキュベーター内のY79細胞に3日間持続的光刺激(700lux)を行った後、RNAを抽出した。またマウスに同様の光刺激を3日間行った後、眼球を摘出して網膜からRNAを抽出した。それぞれのRNAを使ってRT-PCRを行ってHSP90, HSP70とHSP27の遺伝子発現を検討した。Y79細胞とマウス網膜において、HSP70とHSP27の経時的な遺伝子発現の誘導があり、3日の光刺激で3倍以上の誘導が転写レベルで確認できた。またHSP90については発現の変化はなかった。各種HSPが誘導されているこれらの結果は、光受容体である網膜にとって弱い光刺激であってもストレスとなりうることを示唆していると考えられる。さらに網膜の遺伝子の動きを検討するにあたり、網膜芽細胞腫Y79細胞は重要なツールとなりうる。
酵母を用いる活性型Rasの抑圧変異のスクリーニング

本年度は、HEK293細胞を用いた一過性発現系によって、NF-1GRDとRasタンパク質との相互作用についての詳細な解析を行った。Rasの下流分子としては、セリン・トレオニンキナーゼの1つであるRafが知られており、RafのGTP結合型Rasへの直接の結合も観察されている。さらにMEK、ERKからなるMAPキナーゼカスケードがその下流でRafによって調節されている。NF-1タンパク質は、Rasのエフェクター領域に結合することが知られているが、RafもRasの同じ領域に結合する。昨年度までの研究より、GTP結合型Rasと結合し、共免疫沈降されるRafタンパク質をウェスタンブロット法により検出する系、あるいは共免疫沈降されるキナーゼ活性を定量する系において、野性型および変異型NF-1GRDの作用を検討したところ、変異型NF-1GRDは、野性型に比べて低濃度でRasとRafとの結合に対して阻害効果を示すことが明らかとなった。試験管内再構成系によって示された我々の変異型NF-1GRDによるRafタンパク質とRasタンパク質との相互作用の阻害は、細胞内では、活性変異型Rasによる、RafやMAPキナーゼの活性化の選択的阻害として観察された。これに対して内在性Rasを介する、レセプター刺激に応答したこれらの活性化は阻害を受けなかった。今後、Raf以外の細胞内でのターゲットとして知られている、RalGDS、PI3-Kなどの結合に対する阻害効果も検討したい。本年度は、精製したタンパク質を用いた試験管内反応系において、NF-1GRDとRasタンパク質との親和性について定量的な解析を行なった。NF-1タンパク質は、Rasのエフェクター領域に結合することが知られているが、最近、セリン・トレオニンキナーゼの1つでRasの下流で機能していると考えられているRafタンパク質もRasの同じ領域に結合することが、明らかにされている。そこで本研究では、Rasの細胞内でのターゲットの1つと考えられるRafタンパク質とRasタンパク質との相互作用が、我々が得た変異型NF-1GRDによって実際に阻害されることを試験管内再構成系によって示した。まずGTP結合型Rasと結合し、共免疫沈降されるc-Rafタンパク質をウェスタンブロット法により検出する系において野生型および変異型NF-1GRDの作用を検討したことろ、変異型NF-1GRDは、野生型に比べて低濃度でRasとRafとの結合に対して阻害効果を示した。また、Rasと共免疫沈降されるMEKキナーゼ活性を指標としてNF-1GRDの阻害効果を定量した場合でも、変異型NF-1GRDの方が強い効果を示した。さらにGTPase活性の阻害実験によりGTP結合型Rasと野生型および変異型NF-1GRDとの親和性を測定した結果、変異型NF-1GRDの方が高い親和性を示した。以上の結果より、変異型NF-1GRDは、変癌性Rasに固く結合することで、Rasのエフェクター分子への作用を特異性的に阻害しているものと考えられた。本年度は、精製したタンパク質を用いた試験管内反応系における、NF-1GRDとRasタンパク質との相互作用についてさらに詳細な解析を行った。NF-1タンパク質は、Rasのエフェクター領域に結合することが知られているが、Rasの下流で機能しているセリン・トレオニンキナーゼの1つであるRafタンパク質もRasの同じ領域に結合する。そこで本研究では、Rasの細胞内でのターゲットと考えるRafタンパク質とRasタンパク質との相互作用が、我々の変異型NF-1GRDによって実際に阻害されることが試験管内再構成系によって示された。まずGTP結合型Rasと結合し、共免疫沈降されるc-Rafタンパク質をウェスタンブロット法により検出する系において野生型および変異型NF-1GRDの作用を検討したところ、変異型NF-1GRDは、野生型に比べて低濃度でRasとRafとの結合に対して阻害効果を示した。

また、Rasと共免疫沈降されるMEKキナーゼ活性を指標としてNF-1GRDの阻害効果を定量した場合でも、変異型NF-1GRDの方が強い効果を示した。現在ではRafのほかにもRalGDS、PI3-KなどのRasの細胞内でのターゲットが知られているのでこれらの結合に対する阻害効果も検討したい。さらにGTPase活性の阻害実験においても変異型NF-1GRDの方が高い親和性を示した。また、HEK293細胞を用いた一過性発現系においても、NF-1GRDが活性変異型Rasからのシグナルを選択的に抑制することを示した。本年度は、HEK293細胞を用いた一過性発現系によって、NF-1GRDとRasタンパク質との相互作用についての詳細な解析を行った。Rasの下流分子としては、セリン・トレオニンキナーゼの1つであるRafが知られており、RafのGTP結合型Rasへの直接の結合も観察されている。さらにMEK、ERKからなるMAPキナーゼカスケードがその下流でRafによって調節されている。NF-1タンパク質は、Rasのエフェクター領域に結合することが知られてるが、RafもRasの同じ領域に結合する。昨年度までの研究より、GTP結合型Rasと結合し、共免疫沈降されるRafタンパク質をウェスタンブロット法により検出する系、あるいは共免疫沈降されるキナーゼ活性を定量する系において、野性型および変異型NF-1GRDの作用を検討したところ、変異型NF-1GRDは、野性型に比べて低濃度でRasとRafとの結合に対して阻害効果を示すことが明らかとなった。試験管内再構成係によって示された我々の変異型NF-1GRDによるRafタンパク質とRasタンパク質との相互作用の阻害は、細胞内では、活性変異型Rasによる、RafやMAPキナーゼの活性化の選択的阻害として観察された。これに対して内在性Rasを介する、レセプター刺激に応答したこれらの活性化は阻害を受けなかった。今後、Raf以外の細胞内でのターゲットとして知られている、RalGDS、PI3-Kなどの結合に対する阻害効果も検討したい。
顎関節部を重視したCTおよびMR画像に基づく下顎骨の個体別有限要素モデリング

CTおよびMRIで三次元データを得て,組織を抽出するセグメンテーションと下顎骨の力学的特性を解析する有限要素法モデリングを顎関節部の構造を重視して行った。三次元的な組織抽出とシミュレーションで生理的変化を説明・予測するバイオメカニカル手法を検討した。またコーンビーム型CTによる顎骨三次元データから骨組織の構造力学的解析を行った。モデリングが顎関節症患者の病態診断や予後予測に役立つかどうか検証している。本研究は我々とドイツの研究協力者Dr.Cornelia Kober, Professor, Ph.D.による共同研究の一環である。CT及びMRによる三次元データを得て、「組織を正確に抽出し領域分けするというセグメンテーション」と「特に下顎骨に対する力学的特性を解析する有限要素法モデリング」である。そこで、CT画像だけでなくMR画像に基づいた有限要素モデリングを顎関節部の構造を重視して行うものである。3年間で申請した研究の1年目である。Dr.C.Koberがこれまでに、下顎骨のモデリングに加え、顎関節部の関節円板、結合組織、外側靭帯を「顎関節のカプセル」に単純化して、シミュレーションのための解剖構造の再構築を行った。そして下顎骨の構造力学的な振る舞いに対する「カプセル」の力学的材質特性の影響を最適化有限要素法で検討すると、カプセルの材質係数が下顎骨の構造力学的な振る舞いを質的に有意に変化させることがわかった。そこで今回、X線CTとMR画像を利用した3次元画像によって個体別シミュレーションを行い、生理的な変化を説明・予測するため、このバイオメカニカルな手法の適用を検討した。つまり構造の単純化から脱して顎関節部構造の力学的な性質を詳細にシミュレートする。高精細なMR画像で関節円板や外側靭帯の再構築をモデリングして行った。また歯科用コーンビームCT画像については、広島大学医歯薬研究科の谷本啓二教授と一緒に検討を始めた。また、顎関節症の病態解明で業績のある共同研究者の佐野、音成(旧姓、山本)によって、このシミュレーション研究が顎関節症患者の生理的状態の病態診断や予後の予測に役立つかどうか検証している。なお、平成19年3月8日から17日まで、本補助金による海外出張を行なった。最初に、オーストリア・ウイーンにてEuropean Congress of Radiology年次総会(ECR2007)に参加し研究情報を収集した後、FachhochschuleOsnabrueck-University of Applied Sciences(オスナブルク工科大学)を訪問し、Dr.Cornelia Koberと「3次元イメージングとバイオメカニクス研究への発展」について議論を行なった。またDr.Koberの計らいで名門ミュンスター大学Westfalische Wilhelms-Universitat Munsterで研究内容に関するプレゼンテーションを行なった。またハノーバーでCeBITというエレクトロニクスの総合展示会を見た。Dr.Cornelia Koberは、その"Public section"で、我々との共同研究を含めた展示を行なった。本研究は我々とドイツの研究協力者Dr. Cornelia Kober, Professor, Ph. D.(ハンブルグ工科大学)による共同研究の一環である。CT及びMRによる三次元データを得て,「組織を正確に抽出し領域分けするというセグメンテーション」と「特に下顎骨に対する力学的特性を解析する有限要素法モデリング」である。そこで,CT画像だけでなくMR画像に基づいた有限要素モデリングを顎関節部の構造を重視して行うものである。3年間で申請した研究の2年目である。1年前,研究代表者(早川)が東京歯科大学から北見工業大学に転職した。この機会に新しい研究手法を手に入れられた。計算力学領域の研究者と共有できる実験機器・ソフトウエアの活用を行っっている。そこで過去2年度に引き続き,CTとMRIを利用した3次元画像によって個体別シミュレーションを行い,生理的な変化を説明・予測するためのバイオメカニカルな手法の適用を検討した。それによって構造の単純化から脱して顎関節部構造の力学的な性質を詳細に模擬し,高精細なMRIで関節円板や外側靭帯のモデリングを行っている。またコーンビーム型歯科用CTによる顎骨領域における三次元データを利用して骨組織における構造力学的解析を行っている。顎関節症の病態解明で業績のある共同研究者の佐野,音成(旧姓,山本)によって,このシミュレーション研究が顎関節症患者の生理的状態の病態診断や予後の予測に役立つかどうか検証している。本研究は我々と研究協力者Dr. Cornelia Kober, Professor, Ph. D(ハンブルグ工科大学)による国際共同研究の一環である。そこで, CT画像だけでなくMR画像に基づいた有限要素モデリングを顎関節部の構造を重視して行うものである。研究の最終年である。2年前,研究代表者(早川)が東京歯科大学から北見工業大学に転職した。この機会に新しい研究手法を手に入れ、計算力学領域の研究者と共有できる実験機器・ソフトウエアの活用を行った。

また、2008年9月には、Dr. Cornelia Koberが北見工業大学の外国人招へい研究員として滞在し、共同研究を行った。そこで引き続き, CTとMRIを利用した3次元画像によって個体別シミュレーションを行い,生理的な変化を説明・予測するためのバイオメカニカルな手法の適用を検討した。それによって構造の単純化から脱して顎関節部構造の力学的な性質を詳細に模擬し,高精細なMRIで関節円板や外側靭帯のモデリングを行った。またコーンビーム型歯科用CTによる顎骨領域における三次元データを利用しそ骨組織における構造力学的解析を行った。顎関節症の病態解明で業績のある共同研究者の佐野によって,このシミュレーション研究が顎関節症患者の生理的状態の病態診断や予後の予測に役立つかどうな検証されている。このような成果をCARS2009Congress (Berlin, Germany, June 2009)において発表するために、顎関節疾患のspecial sessionをオーガナイズし、"Efficient support of TMJ diagnosis and therapy by computer aided visualization and simulation"と題して発表する予定である。
製造企業における技術転換メカニズムに関する実証研究

本研究の目的は,製造業における技術転換のメカニズムを解明することである。特に企業の技術選択のプロセスについて詳細な分析をおこなった。企業が技術選択のジレンマに直面するのは,現行技術か新規技術かという二者択一の選択に迫られるからでる。技術転換に成功した企業は,極めて短期間のうちに現行技術と新規技術を同時に追求し,その間に意思決定をおこなっていた。それを可能にした要因として,現行技術を開発する組織と新規技術を開発する組織を併存させる,両組織間の情報共有は意図的に少なくして技術の独立性を高める,新規技術の製品化に向けた不足技術は他社と積極的に提携をおこなった,などがあげられる。本研究の目的は、企業が技術転換をするメカニズムを実証分析し、新たな理論構築を目指すものである。本研究における「技術転換」は、大きく2つに分類した。ひとつは、企業が自らの意思決定によって技術転換をするもの、いわゆる技術選択である。もうひとつは、国策の転換や規制が産業構造の転換をせまり、それにともない企業が技術転換をするものである。本年度は「電力産業の産業構造と発電技術の系統を調査する」ことを計画していた。この研究計画は、おおよそ予定通り進んだ。具体的内容は、電力業界の一層の理解のために、電力事業に関連する企業のリストアップと分類をおこなった。そのなかで、研究対象となりえる(調査可能)企業を特定した。既存の電力市場のみではなく、太陽光発電、風力発電、地熱発電や新エネルギーなど、既存技術から転換・派生した市場についても市場や企業をリストアップし、絞り込み、調査を進めた。それらの技術の系統や技術転換に関する既存研究についても理解を深めた。本年度の研究の意義は、本研究の目標達成のための研究対象市場と企業の明確化、既存理論の理解と問題の顕在化をすることができたことが大きい。ただし、研究実績、研究成果のアウトプットとしては、不足している点は認識している。来年度以降は、研究実施計画にもとづき、企業の調査・分析を進め、研究成果としてのアウトプットを意識して取り組む計画である。本研究の目的は、製造企業における技術転換のメカニズムを解明することである。本年度は、前年度から継続している電力産業、重電産業に加えて、それ以外の産業における技術転換に関する事例分析、実証研究を進めた。それをもとに、技術転換を2つに分類していくつかの仮説をたてて、理論構築を試みている。技術転換が起こる要因に着目し、2つに分類した。ひとつは、産業内の「企業間競争」からおこるもの、もうひとつは、企業内の「技術間競争」からおこるものである。この分類から、産業によって、技術転換の容易さ(1)、既存のコア技術との関連度合が異なる(2)ことが明らかになった。いままでの技術転換に関する研究は、企業間競争から起こるものが多く取り扱われてきた。これは、市場メカニズムと深い関連性がある。一方で、(企業内の)技術間競争から起こる技術転換メカニズムの研究は、比較的少ない。この技術間競争による技術転換は、企業内部の意思決定プロセスのメカニズムを解明することであり、調査・研究として取り扱うことが難しかった。その意思決定に至る外部環境(市場)と内部環境(経営資源、経営戦略、経営組織など)を詳細に分析する必要があり、研究が進まないひとつの要因であると考えられる。しかし、本研究では、研究対象企業に協力をしてもらい、インタビュー調査、データ収集などを通し、事例分析・実証研究をおこなっている。本年度の研究成果として、技術間競争のメカニズム解明を進められたことは、意義があり、本研究において重要であった。しかしながら、本研究の目的である企業間競争と技術間競争の技術移転メカニズムが、解明されたわけではない。今度、一層、日本企業と海外企業などの実証分析を進め、理論構築を目指し、研究成果をだしていく。本研究の目的は,製造業における技術転換のメカニズムを解明し,技術転換をおこなった企業の企業行動のあり方や市場や組織に与えた影響に関して考察をおこない,理論化を試みるものである。技術転換に関する研究は,新規技術が登場し,その製品市場における支配的な技術が転換する過程において既存企業はいかに適応すべきかが中心的な議論として展開されてきた。近年では,有望視される新規技術が製品市場において支配性を確立することの困難性や新規技術が支配性を確立する過程で一定の時間を有することに注目し,技術転換に際して企業が採るべき施策は技術転換のパターンやそのプロセスに応じて異なるという立場の研究が多くみられる。一方で,一部の研究を除き,技術転換に対する企業の戦略的な取り組みについての研究は多いとは言えない。近年の多くの製品は,オープン・モジュール化している。そして製品は多様化している。これらの特徴も,近年の技術転換に取り組む企業にとっては,注意が必要である。以前は,産業内において新規技術や製品における開発の方向性が予測でき,製品市場での競合企業も予測ができた。しかし,近年の技術的にも複雑化し,多様化した製品市場における技術転換においては,予測できないことも多くある。本研究では,ひとつの視点として技術転換と製品アーキテクチャの関係から考察した。技術転換を契機に製品システムの範囲をいままでよりも広く捉えることで企業の競争優位の再構築に成功することがある。製品アーキテクチャの変革により新たな価値を創造する事例であり,日本の製造企業が得意としてきたひとつの製品を高性能化する開発とは異なった新たな価値が創造できる。

企業が技術選択のジレンマに直面するのは,現行技術か新規技術かという二者択一の選択に迫られるからでる。技術転換に成功した企業は,極めて短期間のうちに現行技術と新規技術を同時に追求し,その間に意思決定をおこなっていた。それを可能にした要因として,現行技術を開発する組織と新規技術を開発する組織を併存させる,両組織間の情報共有は意図的に少なくして技術の独立性を高める,新規技術の製品化に向けた不足技術は他社と積極的に提携をおこなった,などがあげられる。本年度は、海外企業の調査を予定していたが、翌年度に延期した。その分、国内企業のいくつかの産業の技術転換事例について、先行して調査・研究を進めた。経営学翌年度は、本研究の最終年度である。実証研究を夏までに終わらせ、秋以降、まとめ、理論構築に取り組みたい。そのために、調査・研究が可能かつ効果的な産業や企業について、再度検討し、そのうえで、調査・研究を実施する。研究は、おおむね順調に進んでいる。研究成果(アウトプット)が出せなかったことは、次年度以降、改善する。本年度は、海外調査を計画していたが、翌年度に延期した。26年度は、対象市場・企業の本格的な実証研究を進める。研究成果を発表する予定である。27年度は、研究の成果(論文執筆、学会発表など)を出していく予定である。翌年度は、海外調査を実施する。またデータ収集のための人件費も計上する予定である。火力原子力発電技術協会における講座実施(2014年9月)火力原子力発電技術協会全国大会(2015年10月)におけるセッション発表が決まっているほぼ使用計画通りである。次年度計画に組み込む予定である。
樹状分子－金属ナノ粒子複合体による柔軟なナノ空間制御法の開発と合成触媒への展開

本研究は、樹状分子ー金属ナノ粒子複合体を調製し、その柔軟性の高い疎水性内部空間を利用して、分子量選択的な疎水性分子の可溶化と、ユニークな選択性を示す有機合成反応触媒としての利用を検討することを目的としている。平成30年度の研究実績は以下の通りである。1.平成29年度までに合成した、末端部分にアルキルスルファニルアニリンを有するポリアミドアミン(PAMAM)型樹状分子を塩基触媒として用いたDiels-Alder反応を検討した。第0世代から第3世代まで、4種類の化合物の触媒活性を評価し、構造と触媒活性の関係について検討した。世代数にかかわらず、ポリアミドアミンのアミン部分は塩基触媒としてほとんど機能しないことを確認した。2.上記化合物を銀ナノ粒子上に固定化したものを塩基触媒として用いたDiels-Alder反応を検討した。樹状分子ー銀ナノ粒子複合体の表面を加水分解してカルボキシラートとした水溶液中で、塩基触媒Diels-Alder反応が進行することが確認された。カルボキシラートを有する樹状分子自身も触媒活性を示したが、銀ナノ粒子との複合体の方が、より高い活性を示した。3.樹状分子ー銀ナノ粒子複合体に対する疎水性分子の取り込み実験のために、疎水性の抗腫瘍性化合物としてジヒドロナフタレンリグナン類の合成を行った。H29年度に合成したhyptininについては、報告されている構造が誤りであることを分光学的研究から確認している。今年度は、正しい構造を合成化学的手法で確認した。併せて、類似した構造を持つジヒドロナフタレンリグナン類の合成を行い、その構造研究を行った。4.緑茶および紅茶に含まれるタンニン類を天然由来樹状分子と見立て、茶抽出物を利用した金属ナノ粒子の調製法を開発した。本研究は3つの達成目標として、1.樹状分子ー金属ナノ粒子複合体の調製法の開発、2.樹状分子ー金属ナノ粒子複合体の内部疎水性空間への疎水性分子取り込みの評価、3.樹状分子ー金属ナノ粒子複合体の触媒活性の評価、を挙げている。H29年度に1.を確立しており、H30年度は3.について検討を行い、ポリアミドアミン(PAMAM)型樹状分子ー銀ナノ粒子複合体が、塩基触媒Diels-Alder反応の触媒として機能することを確認したことから、研究はおおむね順調に進展していると評価できる。しかしながら、基質が複合体の内部疎水性空間へ取り込まれて反応が進行しているか否かは未だに確認できていない。本計画の主要部分は、疎水性空間内部での取り込みと反応の促進であり、H31年度・令和元年度は、この点について研究を進める予定である。平成30年度は、緑茶および紅茶に含まれるタンニン類を天然由来樹状分子と見立て、茶抽出物を利用した金属ナノ粒子の調製についても検討し、安定な金および銀ナノ粒子の調製法を開発した。得られた茶抽出物ー金属ナノ粒子複合体は、強い抗菌性を示した。当初計画の目標2.樹状分子ー金属ナノ粒子複合体の内部疎水性空間への疎水性分子取り込みの評価を行う。平成30年度に確認された、リアミドアミン(PAMAM)型樹状分子ー銀ナノ粒子複合体の触媒活性が、樹状分子内部に取り込まれた分子間の反応によるものか否かを明らかにする。また、樹状分子ー銀ナノ粒子複合体への疎水性分子取り込み能を評価するための分光学的検討を行う。標的とする疎水性分子としては、疎水性蛍光標識分子を利用し、取り込み能の評価方法を確定した後、疎水性の抗腫瘍性化合物の取り込みを検討して、樹状分子ー銀ナノ粒子複合体の薬物輸送システムとしての可能性を評価する。平成29年度の研究実績は以下の通りである。1.末端部分にアルキルスルファニルアニリンを有するポリアミドアミン(PAMAM)型樹状分子を合成した。これまでに第0世代から第3世代まで、4種類の化合物の合成を完了している。世代数が増加するにつれて、生成物の収率が低下するため、今後は合成法の改良が必要である。2.得られた化合物と、Au3+およびAg+イオン溶液との反応で、対応する金属ナノ粒子溶液が得られることを確認した。反応はいずれの場合も室温下で進行し、対応する金属ナノ粒子のプラズモン共鳴に相当する吸光スペクトルを示す溶液が得られた。得られた粒子の平均粒径は、走査型電子顕微鏡像で確認したところ、反応条件によって、6 nm程度から50 nm以上と、大きなばらつきがあった。粒径制御には反応速度の制御が有効であった。特に、ヒドリド還元剤を添加し、金属イオンの還元をすばやく進行させることで、粒径が小さく、粒度分布の狭いナノ粒子溶液が得られた。3.ナノ粒子溶液の安定性は、樹状分子の世代数が大きくなるにつれ、低下した。また、銀ナノ粒子よりも金ナノ粒子の方が不安定な傾向を示している。条件検討の結果、平均粒径6.5 +-0.8 nmの銀ナノ粒子を安定に得るための条件を確立した。

4.ナノ粒子の調製と併せて、疎水性の抗腫瘍性化合物hyptininの合成を行った。その結果、従来報告されていた構造は誤りであることが確認された。hyptininの類縁体についても、全合成を行い、その構造を確認する必要がある。H29年度の当初計画をほぼ達成している。末端部分にアルキルスルファニルアニリンを有する4種類の樹状分子を合成し、これらを用いた金および銀ナノ粒子の調整に成功している。また、得られたナノ粒子の走査型電子顕微鏡像から、これらの粒径と形状を確認した。あらかじめ予想されていたことではあるが、第3世代樹状分子ー金ナノ粒子複合体は比較的不安定であり、調製後1週間程度で凝集し、沈殿を生じている。触媒として繰り返し利用をするためには、安定性を向上させる必要がある。当初計画では、得られた金属ナノ粒子複合体の透過型電子顕微鏡像撮影も行う予定であったが、試料の調製に手間取っており、現在のところ実施できていない。本研究は、樹状分子ー金属ナノ粒子複合体を調製し、その柔軟性の高い疎水性内部空間を利用して、分子量選択的な疎水性分子の可溶化と、ユニークな選択性を示す有機合成反応触媒としての利用を検討することを目的としている。平成30年度の研究実績は以下の通りである。1.平成29年度までに合成した、末端部分にアルキルスルファニルアニリンを有するポリアミドアミン(PAMAM)型樹状分子を塩基触媒として用いたDiels-Alder反応を検討した。第0世代から第3世代まで、4種類の化合物の触媒活性を評価し、構造と触媒活性の関係について検討した。世代数にかかわらず、ポリアミドアミンのアミン部分は塩基触媒としてほとんど機能しないことを確認した。2.上記化合物を銀ナノ粒子上に固定化したものを塩基触媒として用いたDiels-Alder反応を検討した。樹状分子ー銀ナノ粒子複合体の表面を加水分解してカルボキシラートとした水溶液中で、塩基触媒Diels-Alder反応が進行することが確認された。カルボキシラートを有する樹状分子自身も触媒活性を示したが、銀ナノ粒子との複合体の方が、より高い活性を示した。3.樹状分子ー銀ナノ粒子複合体に対する疎水性分子の取り込み実験のために、疎水性の抗腫瘍性化合物としてジヒドロナフタレンリグナン類の合成を行った。H29年度に合成したhyptininについては、報告されている構造が誤りであることを分光学的研究から確認している。今年度は、正しい構造を合成化学的手法で確認した。併せて、類似した構造を持つジヒドロナフタレンリグナン類の合成を行い、その構造研究を行った。4.緑茶および紅茶に含まれるタンニン類を天然由来樹状分子と見立て、茶抽出物を利用した金属ナノ粒子の調製法を開発した。本研究は3つの達成目標として、1.樹状分子ー金属ナノ粒子複合体の調製法の開発、2.樹状分子ー金属ナノ粒子複合体の内部疎水性空間への疎水性分子取り込みの評価、3.樹状分子ー金属ナノ粒子複合体の触媒活性の評価、を挙げている。H29年度に1.を確立しており、H30年度は3.について検討を行い、ポリアミドアミン(PAMAM)型樹状分子ー銀ナノ粒子複合体が、塩基触媒Diels-Alder反応の触媒として機能することを確認したことから、研究はおおむね順調に進展していると評価できる。
セラミックス冷陰極型高性能電子源の材料設計

本研究では平成1415年度の2ヵ年度でセラミックス電子源の高性能化のための材料設計を完成することを目的とした。セラミックス電子源の高性能化とは、次の項目に分けられる。すなわち(1)低消費電力化、(2)安定化、(3)長寿命化である。(1)低消費電力化作製したZnO : Alウイスカー冷陰極を利用して、電界放射ディスプレイを構成した20x30mm^2の範囲に赤色及び緑色蛍光体を蒸着して輝度の測定を行ったところ、1W程度の消費電力で1400 cd/m^2を越す明るさの発光が得られた。また高真空に維持することで、十数時間の連続動作が可能であることがわかった。(2)安定化ZnO : Alウイスカー冷陰極の先端に電子放射能のより大きな材料であるマグネシアをコートして(MgO/ZnO : Alウイスカー冷陰極)、低消費電力化がさらに進んだ。マグネシアは結晶質で厚さが十nm程度できわめて薄い。ウイスカーを通過してきた電子はマグネシア層をトンネルし、マグネシアと真空の界面に到着する。そのとき、マグネシアの表面が電子放射能にとんでいるため、電子はそのまま真空に放出される。(3)長寿命化MgO/ZnO : Alウイスカー冷陰極を10-5Paの高真空下に保持し、100μAの電流を放出させた。その結果、放射電流の不安定性が確認されたものの、1000時間の連続動作が可能であることも確認した。本研究グループが平成12年度科学研究費萌芽的研究「負性電子親和力アモルファス窒化炭素からの電界放出」等で新発見した電子放出用陰極は鋭利で仕事関数の小さな先端を持つため、無加熱で電子が放出される。本年度はセラミックス電子源の高性能化のための材料設計を完成するため、(1)低消費電力化、(2)安定性化を試みた。まずラジカルビームガンを真空チャンバーに取付け全体を真空排気セットで制御し、アモルファス水素化窒化炭素a-CN_XH膜をセラミックスウイスカー先端にコートした。本装置の真空度は高いので前駆体がウイスカー間隙に十分浸透した。きわめて薄くて均一なコーティングが可能となった。良好な電子放射の決め手は、大きな形状因子βと小さな仕事関数Φである。形状因子を大きくするためには、きわめて薄いa-CN_XH膜のコートが大きな決め手となる。仕事関数ΦはNH_2基とNH基を終端にもa-CN_xH膜を作り分けた。NH_2あるいはNHを終端にもつと電子放射が起こりやすいことは、すでに萌芽的研究でわかっているが、どちらも最終的な電子放射能に差が出ないことがわかった。作製したウイスカー冷陰極を利用して、電界放射ディスプレイを構成した。20x30mm^2の範囲に赤色及び緑色蛍光体を蒸着して輝度の測定を行ったところ、1W程度の消費電力で1400cd/m^2を越す明るさの発光が得られた。また高真空に維持することで、十数時間の津続動作が可能であることがわかった。本研究では平成14年15年度の2ヵ年度でセラミックス電子源の高性能化のための材料設計を完成することを目的とした。すなわち(1)低消費電力化、(2)安定性化、(3)長寿命化で、今年度は高安定化・長寿命化の特徴を有するセラミックス源の開発を行った。結果として、冷陰極の先端に電子放射能のより大きな材料であるマグネシアをコートして低消費電力化がさらに進んだ。

そのとき、マグネシアの表面が電子放射能にとんでいるため、電子はそのまま真空に放出される。また冷陰極を入れた真空チャンバーに大気を導入したところ、真空度10^<-5>Paから10^<-3>Paで電子が安定して真空中に放出された。しかしながら、それ以上真空度を悪くすると電界放射を保てなくなる。その後真空引きをしてもすぐには元のウイスカー先端冷陰極材料に吸着したガスが離れず電界放射特性は悪くなったままであったが、時間をかけて真空引きするとほぼ元の電界放射特性を示すようになった。大気中の水が特性劣化の要因であると考えている。最後に1000時間の連続動作が可能であることも確認した。
住居地区の環境保全をめざした交通管理計画の策定方法

本研究では、道路実態調査と住民意識調査に基づいて、(1)住区内街路の生活機能保全レベルの検討、(2)住民利用安全感からみた交通環境評価手法の開発、さらに、(3)住区交通抑制手法の整理と交通管理計画のケーススタディを行った。なお、(1)(2)の調査については新たな調査をする予定であったが、研究期間短縮の必要性から、従来データを用いた。(1)では、大阪市内2地区の住区内街路の沿道住民意識調査をもとに、生活利用状況とその利用希望と道路交通状況を分析し、それから生活保全レベルを設定することを試みた。しかしこの分析では精度のよい関数モデルは得られないため、新たな設定方法を検討している。(2)については、大阪市内の住区街路48路線を対象に6つの道路利用形態時の安全感をアンケートし、安全と感じる人と危険と感じる人の群を道路交通状況で判別分析し(評価モデルを作成した。これによると、安全感の最大の要因は自動車交通量であるが、道路の構造形態によってその影響度が異なることがわかった。(3)については、交通規制手法と物理的手法をその目的から分類整理し、大学研究者、道路管理行政担当者、警察担当者へのアンケートによって、これらの効果や実施の難易度について検討し、さらに道路網構成の方針を検討した。さらに、大阪市関目地区を対象にして、現在実施されている交通抑制策の改善計画案を作成し、(2)で作成した評価モデルを用いてその効果を分析した。この結果、歩行者ネットワークをコミュニティ道路などの自動車抑制型街路で形成して、歩行者集中路線からの自動車導線の分離をはかることと、自動車が狭小な生活系道路に進入しないように、地区を自動車系道路で囲まれたユニットで構成し、ユニット内への自動車進入を抑制することの組み合わせが重要で、その方針に基づいた計画代替案が良好な効果を示すことが明らかになった。