hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
405nm半導体レーザーを用いた低浸襲的診断・治療法の口腔外科領域への導入

我々は波長405nm半導体レーザーの臨床応用を目標として、レーザーのエネルギーと生体組織の反応との関係を中心にデータを収集してきた。本レーザーの軟組織における蒸散効率を調べたところ、予めex vivoの実験では、低出力でも高い切開能力や凝固能力を持ち、また僅かの炭化層しか形成しないという優れた利点を持つことがわかっていた。ラット生体の肝臓に本レーザーを照射したところ、生体においても高い蒸散力を示すだけでなく、高い止血力を示すことがわかった。その研究成果を海外誌Laser Physicsに報告し、掲載された。また本レーザーによる切開創の治癒過程を、動物を用いて病理組織学的に検索を行った。データの一部は電子情報通信学会技術研究報告IEICE technicalreportに掲載された。表層からレーザー照射を行えないような顔面深部の病変に対して、そのアプローチ法としてswinging eylid法に注目し、その有効性を口腔外科領域に紹介した(Asian J Oral Maxillofac SurgおよびSurgical Scienceに掲載された)。また、血管病変の治療にあたっては、歯科口腔外科領域においても、その病変の性状に応じた波長の選択を行う必要性があることを日本レ歯誌に報告し、掲載された。これらの術式は405nm半導体レーザーの臨床応用の際に有効な活用法として期待できる。今後も引き続き405nm半導体レーザーの性能解析を行っていく予定である。我々は波長405nm半導体レーザーの臨床応用を目標として、特に軟組織に応用した際のレーザーのエネルギーと組織の反応との関係を中心に、基礎的データを収集してきた。本レーザーの波長がヘモグロビンに特異的な吸収特性を示すことから臨床における血管病変(血管腫・血管奇形)の治療に応用可能ではないかと考え実験計画を立てた。当初、平成21年7月までに血管病変のレーザー治療モデルを動物実験によって確立し、8月より平成22年2月まで適切な照射条件の設定および病理組織学的な検索を行う予定であった。当初の実験で405nmレーザーが血管の変性作用をもつことが分かったが、太い血管を変性させるためには従来のレーザー機器の出力(最大出力1W)では足りないことが判明した。平成21年8月より企業で機器の高出力化を開始し、その開発に6か月を要した。その間に従来の機器で実験可能な、切開・止血用レーザーメスの開発を開始した。動物の舌や肝などの組織にレーザー照射実験を行い、生体の治癒や止血力、安全性などを確認した。その結果従来の半導体に比較し舌・肝臓に本レーザーを照射したところ、生体においても高い蒸散力を示すだけでなく、高い止血力を示すことがわかった。その成果の一部を電子情報通信学会技術研究報告に報告した。またレーザーを照射した動物の創部には長期経過観察中に発がんなどの現象も認められず、安全性も確認できた。前年度に引き続き、我々は波長405nm半導体レーザーの臨床応用を目標として、軟組織に応用した際のレーザーのエネルギーと組織の反応との関係を中心に、基礎的データの収集を行った。レーザーのエネルギーが生体に与える影響を生化学的に解析するために、培養細胞に様々な条件で照射を行い、現在もなおその影響を解析中である。その一方で臨床の現場における口腔領域の血管病変の治療に際して、より生体に安全で効果的なレーザーの使用法を模索してきた。まず、以前に体積の大きな口腔領域の血管病変の治療法の一つとしてレーザーを用いた組織内照射法を導入し報告したが、この方法では病変内にファイバーを導入し内部よりレーザー照射を行うため深部病変まで効果的に治療することができる。しかし、盲目下の手術になりやすいため、常に周囲健常組織まで破壊するリスクをともなうものであった。そこで超音波をガイド下に組織内照射法を行う方法を導入した。これによってより手術の安全性と治療効果を高めることができるようになった。また通常の外照射法を行う場合も従来の連続波による照射はやめ、シングルのパルス照射を斑点状に行う照射法を導入し、これによって治療効果を損なうことなく、より低侵襲な治療が可能となった。

これらの成果の一部を、第22回日本レーザー歯学会総会・学術大会、第1209回千葉医学会第31回歯科口腔外科例会、群馬県歯科医学会総会・学術大会で学会発表し、また日本レーザー歯学会雑誌に報告し、掲載された。我々は波長405nm半導体レーザーの臨床応用を目標として、レーザーのエネルギーと生体組織の反応との関係を中心にデータを収集してきた。本レーザーの軟組織における蒸散効率を調べたところ、予めex vivoの実験では、低出力でも高い切開能力や凝固能力を持ち、また僅かの炭化層しか形成しないという優れた利点を持つことがわかっていたため、実際の臨床応用を想定して、本研究ではまず主に生体に対するレーザーの影響を調べた。ラット生体の肝臓に本レーザーを照射したところ、生体においても高い蒸散力を示すだけでなく、高い止血力を示すことがわかった。その研究成果を海外誌Laser Physicsに報告し、掲載された。また本レーザーによる切開創の治癒過程を、動物を用いて病理組織学的に検索を行った。(データの一部は電子情報通信学会技術研究報告IEICE technical reportに掲載されている。)一方で、我々は臨床の現場において、より生体に安全で効果的なレーザーの使用法を模索してきた。表層からレーザー照射を行えないような顔面深部の病変に対して、そのアプローチ法としてswinging eylid法に注目し、その有効性を口腔外科領域に紹介した(Surgical Scienceに掲載された)。これらの術式は405nm半導体レーザーの臨床応用の際に有効な活用法として期待できる。今後も引き続き405nm半導体レーザーの性能解析を行っていく予定である。
合意形成型の多人数インタラクションを対象とした会話構造抽出の研究

本研究課題では,会議のように多人数参加者による合意形成型インタラクションを対象として,会話参加者間で交換される言語的・非言語的情報統合に基づく巨視的会話構造モデルおよびその抽出手法の開発を目的として研究を行った.多人数インタラクションコーパス収録作成技術,機械学習と人手分析とを統合した会話非言語行動抽出手法,会話内の聞き手反応が会話進行に及ぼす影響の理論,聞き手反応に基づく合意要素推定手法の成果を得た.本研究課題では,会議のように多人数参加者による合意形成型インタラクションを対象として,会話参加者間で交換される言語的・非言語的情報統合に基づく巨視的会話構造モデルおよびその抽出手法の開発を目的として研究を行った.多人数インタラクションコーパス収録作成技術,機械学習と人手分析とを統合した会話非言語行動抽出手法,会話内の聞き手反応が会話進行に及ぼす影響の理論,聞き手反応に基づく合意要素推定手法の成果を得た.本研究課題では,会議のように複数参加者による合意形成型インタラクションに着目し,特に三人以上の参加者からなる多人数インタラクションにおいて交換される言語的・非言語的情報の統合に基づく巨視的会話構造モデルおよびその抽出手法の開発を目的とする.平成18年度は,基礎データとなる多人数会話インタラクションコーパス作成を中心に研究活動を進めた.H19年度繰越し期間には,産業技術総合研究所において開発中の小型会議収録装置MARCを購入し,それを用いて合意形成デザイン会話を対象とした精密な多人数会話インタラクションコーパスの作成を進めた.会話進行制御構造については,多人数会話インタラクションコーパス中の映像データから顔抽出,動作抽出を行い,その結果得られた画像特徴に対して機械学習手法を適用することにより,会話参加者の顔の向き,うなずきなど多人数会話インタラクションの進行制御に効果を持つ非言語行動を抽出可能という結果を得た.参加者間関係構造については,多人数会話インタラクションコーパスに含まれるあいづちの同定,デザイン会話のフロア構造の同定に基づいて,あいづちの高次機能の分析を行い,多人数デザイン会話インタラクションにおいてあいづちは共同行為への積極的な参加意欲を表示する機能を担い,共同行為の推進および参加者間の関係強化に貢献していることを明らかにした.これらの研究成果について国内学会で発表を行うとともに,Embodied Language Processingの国際会議(2007年6月,チェコスロバキア)において論文発表を行った.本研究課題では,会議のように複数参加者による合意形成型インタラクションに着目し,特に三人以上の参加者からなる多人数インタラクションにおいて交換される言語的・非言語的情報の統合に基づく巨視的会話構造モデルおよびその抽出手法の開発を目的とする.H19年度に整備した会話収録装置MARCを用いて会話データを収録し,多人数会話インタラクションコーパスの充実化を進めた.また,各サブテーマごとに多人数インタラクションの分析とモデル化検討を行った.会話進行制御構造については,多人数会話インタラクションコーパス中の映像データから抽出した頭部動作の画像特徴に基づいて会話参加者の顔向き変化,うなずきなど聞き手の非言語的反応動作を同定し,多人数会話インタラクションの中で現れた提案に対する聞き手の集合的評価が聞き手の反応行動と相関的な関係を示すことを明らかにした.話題遷移構造については,多人数インタラクションの中の議論の流れを提案単位・節単位の二階層からなる話題構造によって記述する枠組みに基づいて多人数インタラクションコーパスにアノテーションを付加し,会話進行制御で抽出した聞き手の反応行動と照らし合わせて,聞き手反応行動の提案評価機能,話題展開進行の分析を行った.これらの研究成果について国内学会で発表を行うとともに,対話に関する国際会議SIGDIAL(2008年6月,米国オハイオ州コロンバス)等において論文発表を行った.本研究課題では,会議のように複数参加者による合意形成型インタラクションに着目し,特に三人以上の参加者からなる多人数インタラクションにおいて交換される言語的・非言語的情報の統合に基づく巨視的会話構造モデルおよびその抽出手法の開発を目的として研究を行った.平成20年度は,最終年度であり,H18,19年度に収録した多人数会話インタラクションコーパスに基づいて各サブテーマごとに多人数インタラクションの分析とモデル化を行うとともにサブテーマ間で成果の統合を進めた.会話進行制御構造については,多人数会話インタラクションコーパス中の映像データから抽出した顔動作情報に基づいて,機械学習の手法を用いてうなずきや視線移動に相当する会話参加者の非言語的行動抽出手法を提案するとともに,機械学習の結果と人手による分析を統合したアノテーションツールを開発した.話題遷移構造については,提案者の発話に対する聞き手応答の評価的側面に着目し,評価の正負に応じて提案者の提案展開の方向に影響を与える現象を取り上げ,聞き手反応の前向き機能,それに依拠した相互行為的な提案構成という話題構造分析を提案した.さらにサブテーマ問の知見を総合して,多人数インタラクションにおける提案単位・節単位の話題構造を前提として,聞き手の反応トークンに基づいて重要提案の同定がある程度可能なことを示した.これらの研究成果について国内学会で発表を行うとともに,LREC(2008年6月,モロッコ),LCC(2008年8月,英国)等の国際会議において論文発表を行った.
母親の感じる育てにくさを解消するサポートプログラムの構築

本研究の目的は、母親の感じる育てにくさの構造を明らかにすることである。平成30年度はRodgersのアプローチを用いて母親の感じる育てにくさの概念分析を行い、【育児に伴う不安・心配】【子どもとの不調和感】【泣きへの困惑感】の3つの属性、【不十分なサポート】【母親の性格】【子どもの特性・気質】の3つの先行要件、【子どもへの否定的感情】【母親としての不適格感】の2つの帰結を抽出し、母親の感じる育てにくさとは「母親自身が子どもと子どものいる生活を受け止められず、否定的感情が生み出されること」と定義した。その結果から、看護者は、子どもと母親およびサポート状況を充分見極め、受け止められない事態の分析と解決に繋がる適切な援助を行うことが必要であると示唆された。これについては第59回日本母性衛生学会学術集会(新潟)にて発表した。また、子育て中の心配や産後の疲労した母親たちにケアを提供するA県内の産前産後ケアセンターにおいて研究データ収集を行うことを再検討し、センターに来所する母親たちの声から「育てにくさ」を明らかにしようと研究計画の修正を行い、所属施設の倫理審査を経てデータ収集を行った。その調査において「育てにくさ」を感じている母親はいなかった。母親たちは「育てにくさ」は感じないとしつつも、「自分に余裕がなく追いつめられている気がする」と育児上の大変さを語った。母親たちの語りを分析した結果、育てにくさに繋がる要因として【育児を仕事志向する】【理想と現実の乖離】【母親を取り巻く環境】の3つのカテゴリーを抽出した。研究の修正を行い、A県内の産前産後ケアセンターにてデータ収集を行うことを決定し、産前産後ケアセンターへの協力依頼、承諾を得ることと、所属機関の倫理審査を受けることに時間を要した。その後、研究に協力を申し出てくれた母親たちとの日程調整に臨んだが、協力者の予定を優先に行ったため、そこに時間が費やされた。その結果、データ収集期間が大幅に延長し、研究全体の計画が遅れる結果となった。今年度は最終年度となる。インタビュー結果を元にアンケートを作成し、データ収集を行い分析する予定である。また、インタビュー結果から、より具体的な妊娠期の教育に対する母親のニードも明らかになったため、これを基に研究者所属の施設内で妊婦を対象としたマタニティクラスを計画し、開講する。この2つを同時進行していく予定である。最終的に実施したマタニティクラスを評価し、プログラムの構築に繋げ、公表する予定である。本研究は、初年度において子育てにおける母親が感じる育てにくさの構造を明らかにすることを目的とした。「育てにくさ」に関連する文献検討を行い、育てにくさは子育て中の母親が感じる育児上の困難であり、子どもの気質、親の性格、子育て環境など多くの要素が関係していること、特に子どもの行動を母親がどのようにとらえているのか、という母親の認識、更には育児上の失敗を許せない母親自身の完璧主義で生真面目といった性格が影響を与えていると分析した。そこで、A県内の保育園、子育て支援センターに来所し協力の得られた母親9名に対し日頃の子育てにおいて「育てにくさ」を感じることがあるのか、その場面や対応についてインタビューを行った。その結果、9名全員が育児上「育てにくい」と感じることはほとんどなかった。母親たちは「子どもが泣く」「上の子との関係で悩む」「夜も頻回に起きて大変」など様々な思いを抱えてはいたが、「子どもとはこういうもの」と認識し子育てを辛く、苦しいものとは捉えていなかった。また、子ども自身の気質についても「性格かなぁ」「上の子とは違うけどそれも個性」と捉えることができていた。また、自身の性格については「楽観的」「悩まない」などと分析していた。「育てにくさ」を感じない一番の理由として、母親たちからは子育てをしていく環境が整っているからという語りが多く聞かれた。中でも人的環境は重要であり、サポートの有無だけでなく、サポートしてくれる支援者との関係性が良好であることが「育てにくさ」を感じさせない重要な要素であることが明らかになった。平成29年度には「育てにくさ」の概念分析を行い、子育て中の乳児を育てる母親を対象に「育てにくさ」についてインタビュー調査実施、内容を質的記述的に分析することで、母親が感じる「育てにくさ」を明らかにすることを計画していた。しかし、実際のインタビューでは、母親が感じる「育てにくさ」が語られることがかったため、研究者間で調査計画、調査結果を含め検討した。研究協力者は、A県内の保育園、子育て支援センターに来所する母親で、調査協力が得られた方とした。つまり、子育てには十分なサポートがあり、困った時に相談できる相手(保育園の先生方や支援センターの先生等)が身近にいる、自ら外に出てこられるといった状況があり、困りごとを一人で抱え込むことがないため、「育てにくさ」を感じることがないのではないかと分析した。そこで、A県内の産前産後ケアセンターにおいてもデータ収集をすることを検討した。ここは、子育ての心配や産後の疲労した母親たちの心と体に寄り添いながら、母親たちをサポートする施設である。そのため、様々な悩みや不安を抱えている母親が来所するのではないかということ、センターに来所した母親たちにインタビューを実施することで、母親が感じる「育てにくさ」を明確にできるのではないかと考えた。そこで、産前産後ケアセンターに研究協力を依頼するとともに、施設を追加した研究計画書を研究者らの所属施設の研究倫理審査委員会に提出することとした。

本来であれば「育てにくさ」を明らかにし次の段階に進めなければならないのであるが、そこに至っていないため、従来の計画よりも遅れる結果となってしまっている。本研究の目的は、母親の感じる育てにくさの構造を明らかにすることである。平成30年度はRodgersのアプローチを用いて母親の感じる育てにくさの概念分析を行い、【育児に伴う不安・心配】【子どもとの不調和感】【泣きへの困惑感】の3つの属性、【不十分なサポート】【母親の性格】【子どもの特性・気質】の3つの先行要件、【子どもへの否定的感情】【母親としての不適格感】の2つの帰結を抽出し、母親の感じる育てにくさとは「母親自身が子どもと子どものいる生活を受け止められず、否定的感情が生み出されること」と定義した。その結果から、看護者は、子どもと母親およびサポート状況を充分見極め、受け止められない事態の分析と解決に繋がる適切な援助を行うことが必要であると示唆された。これについては第59回日本母性衛生学会学術集会(新潟)にて発表した。また、子育て中の心配や産後の疲労した母親たちにケアを提供するA県内の産前産後ケアセンターにおいて研究データ収集を行うことを再検討し、センターに来所する母親たちの声から「育てにくさ」を明らかにしようと研究計画の修正を行い、所属施設の倫理審査を経てデータ収集を行った。その調査において「育てにくさ」を感じている母親はいなかった。母親たちは「育てにくさ」は感じないとしつつも、「自分に余裕がなく追いつめられている気がする」と育児上の大変さを語った。母親たちの語りを分析した結果、育てにくさに繋がる要因として【育児を仕事志向する】【理想と現実の乖離】【母親を取り巻く環境】の3つのカテゴリーを抽出した。研究の修正を行い、A県内の産前産後ケアセンターにてデータ収集を行うことを決定し、産前産後ケアセンターへの協力依頼、承諾を得ることと、所属機関の倫理審査を受けることに時間を要した。その後、研究に協力を申し出てくれた母親たちとの日程調整に臨んだが、協力者の予定を優先に行ったため、そこに時間が費やされた。その結果、データ収集期間が大幅に延長し、研究全体の計画が遅れる結果となった。今後の計画としては、所属施設の研究倫理審査の承認を得た上で、産前産後ケアセンターにおいて10月末までインタビューを継続し、12月末までにデータ分析を行い、「育てにくさ」を明確にする。その結果を基にアンケートを作成し、平成31年3月までデータ収集を行い、得られたデータを元に共分散構造分析を行うこととする。アンケート結果を基に、母親が感じる「育てにくさ」に影響を与える要因と要因間の関連を明確にすることはもちろん、インタビュー結果から必要とされるケアを検討し、妊娠中からの教育プログラムを作成していくこととする。教育プログラムの作成と妊娠中のマタニティクラスの開講・実施は平成31年度の計画であるため、今年度中に遅れを取り戻し、最終年度のプログラム構築に繋げていきたい。今年度は最終年度となる。インタビュー結果を元にアンケートを作成し、データ収集を行い分析する予定である。
数論・幾何の新展開:数論的トポロジー、圏論的数論幾何、アルゴリズム

(1)幾何的トポロジーの手法を数論幾何で展開することにより、トポロジーの知見(写像類群のコホモロジーなど)を数論幾何(外ガロア作用など)の研究に応用した。(2)数論幾何の対象を、組み合わせ群論および圏論的に再構築する理論を展開した。(3)代数的・幾何的アルゴリズムを開発し、擬似乱数評価法などの実用数学に応用した。本研究の目的は、数論における幾何学的手法に、新展開をもたらすことである。具体的には、(1)幾何的トポロジーの手法:基本群やモジュライ空間の幾何を利用した数論幾何・モチーフ理論の展開、(2)圏論に基づく数論幾何:幾何的対象やその性質を圏論的データから再構成することにより、スキーム論より大きな数論幾何研究の枠組みを構築、(3)数論・代数学における、幾何的アルゴリズムの開発と応用:冪級数体のノルムに関するレンストラのアルゴリズムや既約性判定アルゴリズム、の3つの連関分野を中心に研究を展開させる。これらを通じて、モジュライ空間など多様体の数論的基本群におけるガロア表現・ホッジ理論・モチーフ理論の研究、ABC予想へのアプローチ、アルゴリズムを用いた純粋数学研究ならびに幾何的アルゴリズムの工学的応用の研究を行う。松本眞は2007年8月に米国デューク大学ヘイン教授を訪問し、共同研究成果として次のことを証明した。種数が3以上の場合、トレリ群から写像類群への自然な単射は、profinite完備化後には単射ではない。系として、トレリ群の曲面群への自然な忠実作用は、profinite完備化後には忠実ではない。論文は、現在投稿中である。2007年9月に、この分野で成果を上げているMarco Boggi氏を招聘し、京大玉川教授・望月教授らとともにミニ研究集会を行った。Marco Boggi氏は「写像類群の曲面群への作用がprofinite完備化後でも忠実である」という結果を査読論文として発表しているが、この集会において、証明にgapが発見された。玉川はunipotent基本群のアルバネーゼ写像についての論文をKimとの共著で発表した。望月はGrothendieck予想の組み合わせ論類似について論文を発表した。写像類群のマルセフ完備化に入るガロア作用と混合ホッジ構造について、ヘイン教授・松本・寺杣により、研究が進行中である。森田茂之は写像類群に関するサーベイ論文を発表した。都築暢夫はp進微分方程式に関するDworkの問題のランク1の場合を解決し、論文執筆中である。木村はBiglari氏、Murre氏とモチーフの有限次元性の研究を行い論文執筆中である。松本、萩田、西村らは形式冪級数体の幾何や数論を用いた乱数発生法、評価法、暗号耐性化の研究を進め、複数の論文を発表した。盛田は二次元ビリヤード力学系のゼータ関数の有理拡張可能性を示し論文を発表した。吉野・永井・須川は微分方程式や力学系にあらわれる代数構造についての論文を発表した。研究代表者は2008年5月に、連携研究者寺杣友秀東大教授と共に米国MSRI研究所を訪問し、Hain教授、Pearlstein准教授らと写像類群の相対pro-1完備化を研究し、トレリ群のpro-1完備化からの自然な射が単射にならないことや、ガロア表現の不分岐性を証明した。この成果はHain-松本の共著論文として、Journal of Algebraに受理されたほか、混合ホッジ構造の変形などについて、2報の共著論文を執筆中である。さらに、研究代表者は、基本群への自己同形作用と外部自己同形作用との間にgapがあるような基点を無数にもつ曲線の存在について、研究を開始した。連携研究者玉川安騎男京大教授は、p-torsion元に制限をつけたアーベル多様体の有限性を示し、Rasmussen氏と共著論文として公表した。連携研究者望月新一京大教授は、圏論的数論幾何構築に関する論文を多数執筆し、多くがすでに受理されている。研究分担者木村俊一広島大学准教授は、自らが提唱した「モチーフの有限次元性」について2編の論文が受理されている。アルゴリズムの側面では、研究代表者は、原本博史氏らと1.高速多項式乗算を用いた、オートマトンの高速状態ジャンプ、2.p進数を用いた、高速整数逆行列計算法を研究した。また、斎藤睦夫氏・原瀬晋氏と3.アファイン変換を用い、格子基底縮約により最適化した乱数発生法を研究し、国際研究集会「モンテカルロ・準モンテカルロ2008」(MCQMC2008)にて口頭発表した。論文は投稿中である。Hain氏と松本の共同研究として、写像類群の相対pro-1完備化に、トレリ部分群のpro-1完備化が単射には入らないこと、並びに付随するガロア表現が1の外で不分岐であることを示した。論文はJournal of Algebraに掲載ずみである。また、数論的写像類群の重みつき相対マルセフ完備化の構造に関する共著論文と、その種数1の場合の普遍楕円的モチーフの構造(関係式にカスプ形式があらわれる)についての共著論文を執筆中である。

松本は、曲線の基本群に付随するガロア表現について、自己同型群でのガロア群の像と、外部自己同型でのそれがほとんどの点で一致しないことを示した。結果はケンブリッジ大ならびにボルドー大学での国際ワークショップで発表し、論文を投稿中である。玉川はボルドー大学Cadoret氏との共同研究により、曲線の数論的基本群の1進線形表現がstrictly rationally perfectならば、ガロア像がopenではなくなるような曲線上の点が有限個であることを示し共著論文を投稿中である。木村はモチーフ論的ゼータ関数をA^1ホモトピーで考えたときに、有理的になる例を構成し、東京大学での国際ワークショップで発表した。島田はアルティン不変量が3以下のスーパーシンギュラーなK3曲面の完全な分類を行い、東北大学の国際会議で発表を行った。斎藤秀司はゲッチンゲン大学M.Kerz氏との共同研究において、数論的スキーム上の加藤予想をモチーフ的コホモロジーを用いてほぼ解決した。論文は執筆中である。Hain氏、Cadoret氏、Kerz氏を本科研費により招聘し、講演ならびに共同研究を進めた。望月は星氏との共同研究で、長年未解決であったproper曲線の基本群へのガロア表現の単射性予想を解決した。論文は投稿中である。成果はアメリカ数学会紙Proceedings of AMSに掲載された。また、Hain氏との共同研究で、楕円曲線の普遍族の基本群に付随するガロア表現にEisenstein保型形式が現れることを示し、2010年10月に開かれた数理解析研究所国際研究集会にて発表した。松本は原瀬・斎藤睦夫と、有限体冪級数係数格子の基底簡約アルゴリズムを開発し、論文はMathematics of Computationに掲載された。この成果を利用して、松本は斎藤睦夫とグラフィックプロセッサ向き並列乱数発生アルゴリズムを開発し、8月ワルシャワでの国際研究集会にて発表した。論文は投稿中である。斎藤秀司はp進体上での零サイクルの有限性を佐藤周友と示し、成果はAnnals of Mathematicsに掲載された。また、斎藤秀司はコホモロジー論的Hasse原理について、ICMにて招待講演を行った。玉川はSaidiとめ共同研究により、正標数でのGrothendieck予想のHom版の成立する場合について研究し、成果はAlgebra and NumberTheoryに掲載予定となった。論文はHiroshima Math.J.に掲載予定となった。木村はChow群論的ゼータ関数がA^1ホモトピーで有理的になる例を構成し、フランスポワンカレ研究所にて口頭発表を行った。島田、高橋宣能は射影平面の巡回分岐被覆となるある代数曲面上の分岐divisorが生成する部分格子の原始性を多くの場合に示した。成果はComment.Math.Univ.St.Pauliに掲載された。
酵素を電極触媒に用いる有機電解反応

アルコール脱水素酵素を電極触媒に用いて、酵素が触媒する自発反応の逆反応、すなわち、アルデヒドのアルコールへの還元、ならびに、ケトンのアルコールへの還元を行わせるには、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)、もしくは、そのリン酸塩(NADPH)を補酵素として用いる必要がある。さらに、これらの補酵素は電解反応に際して酸化されるので、これを再生するために、別の酵素を電解系に投入する必要がある。本研究では、この別の酵素を用いないで電解反応を継続させることのできるような応用範囲の広い電解系を構築することに成功した。アセトフェノンが上記の補酵素の酸化体の存在下でアルコール脱水素酵素によって1-フェニルエタノールに酸化され、この際に補酵素は還元されてNADHもしくはNADPHになることを見出した。そして、生成した1-フェニルエタノールは容易に電解還元されてアセトフェノンに戻ることを認めた。そこで、アルコール脱水素酵素と補酵素の酸化体、および、アセトンを含む水溶液を電解液に用いて定電位電解を行うと、アセトンが2-プロパノールに電流効率96%で還元された。アセトンの代わりにアセトアルデヒドを反応基質に用いて同様な電解を行うと、アセトアルデヒドが電流効率92%でエタノールに還元された。これらの結果から、アルコール脱水素酵素を電極触媒に用いる電解反応系を組み立てる際には、反応基質以外にアセトフェノンと補酵素を共存させるだけで良く、従来から用いられてきた電極触媒反応系を大幅に簡略化させることができることが明らかになった。
無菌性膿疱症の発症機序の解析

無菌性膿疱の形成において、膿疱の天井をなす角層下面に多形核白血球が多数付着し、角層を破壊して行く像が認められる。攻撃する白血球はすげて好中球特異的エラスターゼが陽性の好中球である。好中球と角層との反応を掌蹠膿疱症の組織像での計測から分析してみると、角層の厚さは、薄くなった中央部分のところでは、正常の半分の厚さにまで白血球の攻撃により削られて菲薄化していた。一方、このようにして剥離した角層片の周辺には多数の白血球が集合しており、中央部では剥離した角層細胞は好中球の占める面積の約12%であるのに対し、周辺ではそれに集まる好中球が主体で、角層は23%であった。さらに、免疫組織化学的に組織内での浸潤細胞を調べると膿疱下部をなす表皮下層ならびに真皮上層には多数のCD45R0陽性のTリンパ球の存在を認めた。そこには散在するS-100陽性の樹状細胞の存在を確認した。これまでの研究成果をまとめると、樹状細胞との反応により活性化したTリンパ球により、炎症が引き起こされ、表皮内に浮腫がおきる。その結果、角層が直接、組織液とふれると、そこにおいて組織液中の補体の活性化がはじまる。角層表面に補体C3biが付着すると、そこに接着し活性化された白血球は角層を攻撃しつづけ、角層細胞間の接着を破壊するようになる。たとえ剥離した角層細胞が膿疱内に浮遊しても、この反応が続き周辺の正常表皮細胞に破壊作用を及ぼす、と結論した。1.1無菌性膿疱の形成において、角層表面に多形核白血球が付着し、角層を破壊して行く像が認められる。主体をなすものは好中球である。その活性化と抗原情報提示に関係するかを、そのHLA-DR抗原の発現で調べた結果、その発現を認めた。さらに、そのほかの細胞が存在するがどうかを、免疫組織化学的に調べ、T細胞、樹状細胞の存在も確認した。2.2角層表面に補体C3biが付着し、そこに接着し活性化された白血球はいくつかの単球走化性因子を放出する。ある程度のMip-1alpha、MIP1betaに加えて、別の因子の存在が認められた。この因子は既知のMip-1alpha、MIP1beta、MCP-1など10kDの分子量をもつ既知のケモカインよりも大きな物質であることが確かめられた。3.3角層への白血球の遊走のみられる乾癬では、連鎖球菌より分離したOK-432もスーパー抗原であるOK-432へのTリンパ球の反応性は低下している。一方、このような反応性の低下は、掌蹠膿疱症の患者ではみられなかった。膿疱性乾癬の限局型のアロッポウ稽留性肢端皮膚炎は掌蹠膿疱症と同様に手足に膿疱性病変を生じる疾患ではあるのに明らかに反応性の低下があることから、掌蹠膿疱症は免疫反応の上からは乾癬とは別の疾患であることが示唆された。
バクテリアの運動とべん毛の特性に関する研究

粘性物質を加え溶液の粘度を増加させると、遊泳速度が上昇するという現象が報告されている。本研究ではFicollとmethylcelluloseを加えて溶液の粘度を変化させた場合に、べん毛の推進効率がどのように変化するのか調べた。高速回転するべん毛の回転数を測定するためレーザー暗視野顕微鏡を用い、バクテリアの運動に関するパラメータを実験的に解析した。測定には、単毛性Vibrio alginolyticus YM42株(側毛なし、前進のみする菌)を使用した。また、Na^+濃度を変化させて同様の計測を行った。その結果、球状の高分子Ficollを加えたときには、遊泳速度vとべん毛回転数fの比v-f ratio(推進効率に対応する)は1.2倍までしか増加しなかったのに対し、線状の高分子methylcelluloseを添加したときのv-f ratioは最大で2倍まで増加した。上記の推進効率変化がべん毛の変形による二次的なものでないことを確かめるために、らせんピッチと半径の変化を調べた。その結果、菌が前進する時はピッチが小さくなり、後退する時は大きくなることがわかった。粘度が約20mPas、遊泳速度が50μm/sのときの変化は約6%であった。一方、半径は、誤差と比較して変化が小さく、有意の変化は見られなかった。べん毛形状の変化によるv-f ratioの変化は、1%程度と見積もられた。以上の結果より細菌の推進効率が上昇したのは、線状高分子そのものの作用によると結論できる。また、球状高分子に比べ線状高分子で推進効率が大きく上昇したことから、流体の微視的構造、特に線状高分子のネットワークが推進効率上昇に関与している可能性が高いことがわかった。バクテリアは、らせん型のべん毛を持ち、それを船のスクリューのように回転させながら水中を泳ぎ回る。べん毛の発生する推進力により、バクテリアは水中を泳ぐ。べん毛繊維はflagellinというタンパク質で出来ていて、スクリューの素材にしては、柔らかすぎるのではないか、遊泳中に変形してスクリューとしての効率に影響しているのではないか、という疑問が生じる。このような素朴な疑問に答えるために、べん毛モーターの回転数を計測するために開発されたレーザー暗視野顕微鏡を応用して、ビブリオ菌のべん毛が、遊泳速度や、べん毛回転数とともにどの程度変形するかを観測した。その結果、菌が前進する時はべん毛らせんのピッチ(周期)が小さくなり、後退する時は大きくなることがわかった。変化率は、遊泳速度が100μm/sのときに約3%であった。一方、らせん半径は誤差と比較して変化が小さく、運動に伴って変化したかどうか判定するのは難しかった。この実験結果からべん毛の形状の変化による推進効率の変化を見積もると、前進時2%小さくなり、後退時4%大きくなる程度であった。べん毛の変形によるバクテリアの推進効率への影響は小さく、べん毛の推進器としての性能は、安定していると考えられる。本研究の対象であるバクテリアのべん毛は、サイズが小さく高速で動くため、その運動パラメータの計測は困難で、流体力学の研究者により理論的に解析されることが多かったが、今回、運動中のべん毛の変形の計測方法を確立することに成功した。一方、高分子を加えた水溶液中で、粘度が上がったのに、バクテリアの遊泳速度が上昇するという奇妙な現象が知られている。この原因を調べるために、遊泳速度とべん毛回転数の関係を、レーザー暗視野顕微鏡を使って調べる実験も開始した。これまでに、高分子添加により、べん毛の推進効率が上昇することを示唆するデータが得られ始めている。バクテリアのべん毛モータは、水素イオンまたはナトリウムイオンが菌体外から流れ込む際に得られる電気化学的エネルギーを、べん毛回転という機械的エネルギーに変換している。ビブリオ菌のモータはナトリウムイオン駆動型モータである。モータの動作原理を機能的側面から調べる際の重要な特性として、回転数-トルク特性がある。Sowaらは、マイクロビーズをビブリオ菌のべん毛に付着させる方法を用いてモータのトルク特性を調べ、低回転数側ではトルクは一定で、高回転数側では減少すると報告している。今回我々は、高分子で溶液の粘度を変化させたときの、遊泳中のビブリオ菌のべん毛回転数と遊泳速度を測定し、回転数-トルク特性を見積もった。菌はVibrio alginolyticusのYM42株(べん毛を一本のみ持ち、前進のみの菌)を使用した。べん毛回転数と遊泳速度の計測にはレーザー暗視野顕微鏡2)を用いた。水溶液に添加する高分子としてはFicollを用い、0.9mPa sから10mPa sの粘度の範囲で測定した。溶液の粘度は、振動式粘度計で測定した。Ficoll水溶液では、マクロな粘度とミクロな粘度の差がほとんどないと言われている3)。モータの発生トルクは、べん毛に加わっている粘性トルクを、べん毛回転数と遊泳速度の測定値から流体力学のストークス近似に基づく理論式4)を使って計算した。その結果、ナトリウム濃度が300mMのとき、900rps程度までトルクは一定という、Sowaらとは異なる結果が得られた。さらに、ナトリウム濃度20mMのときは、Sowaらと同様の傾向が得られた。今後ナトリウム濃度を変えて同様の計測を行い、トルク特性をさらに調べていく。

なお、これまでは電子顕微鏡で計測したべん毛のパラメータを用いて運動解析することが多かったが、今回運動中のべん毛の形状も暗視野顕微鏡で計測した。粘性物質を加え溶液の粘度を増加させると、遊泳速度が上昇するという現象が報告されている。本研究ではFicollとmethylcelluloseを加えて溶液の粘度を変化させた場合に、べん毛の推進効率がどのように変化するのか調べた。高速回転するべん毛の回転数を測定するためレーザー暗視野顕微鏡を用い、バクテリアの運動に関するパラメータを実験的に解析した。測定には、単毛性Vibrio alginolyticus YM42株(側毛なし、前進のみする菌)を使用した。また、Na^+濃度を変化させて同様の計測を行った。その結果、球状の高分子Ficollを加えたときには、遊泳速度vとべん毛回転数fの比v-f ratio(推進効率に対応する)は1.2倍までしか増加しなかったのに対し、線状の高分子methylcelluloseを添加したときのv-f ratioは最大で2倍まで増加した。上記の推進効率変化がべん毛の変形による二次的なものでないことを確かめるために、らせんピッチと半径の変化を調べた。その結果、菌が前進する時はピッチが小さくなり、後退する時は大きくなることがわかった。粘度が約20mPas、遊泳速度が50μm/sのときの変化は約6%であった。一方、半径は、誤差と比較して変化が小さく、有意の変化は見られなかった。べん毛形状の変化によるv-f ratioの変化は、1%程度と見積もられた。以上の結果より細菌の推進効率が上昇したのは、線状高分子そのものの作用によると結論できる。また、球状高分子に比べ線状高分子で推進効率が大きく上昇したことから、流体の微視的構造、特に線状高分子のネットワークが推進効率上昇に関与している可能性が高いことがわかった。
ES細胞を用いたsiRNAによる新しいノックダウンマウス作製法の開発

ES細胞に未発現のターゲット遺伝子のへshRNAの導入の第1段階としてハイグロマイシン耐性フィーダーを用いて、ターゲットの直鎖状化したHAタグ遺伝子を融合させた未発現遺伝子であるG93ASOD1変異遺伝子を発現ベクターに組み込み、これをエレクトロポレーションした。ハイグロマイシンで耐性ES細胞を選択して、50個の耐性ES細胞クローンの中からHAタグでウエスタンブロットを行いターゲット遺伝子を安定を発現したES細胞クローンが得られた。第2段階として未発現遺伝子が安定発現したES細胞ラインに対して、直鎖状化したShort-hairpinタイプのsiRNA発現ベクターをエレクトロポレーションしてネオマイシンでshRNAを安定発現ES細胞をクローン化した。HAタグタグでウエスタンブロットを行いターゲットG93ASOD1遺伝子発現が抑制されているG93ASOD1変異遺伝子とshRNAの両者が安定発現し、第1段階で発現させたG93ASOD1を有効に抑制しているES細胞クローンが作製できた。現在このダブル遺伝子安定発現ES細胞クローンをブラストシストにマイクロインジェクションしてキメラマウスを複数のクローンで作製したが、ESの寄与率が悪く、トラブルシュートとして第1段階のES細胞クローンでキメラマウスを作製中である。
細胞内代謝ネットワークを理解するための細胞内NAD+可視化技術開発

従来のNAD^+分析法では、細胞を破壊して組織抽出液中のNAD^+を測定するため、個々の細胞が持つNAD^+の時空間情報が失われてしまう。そこで本研究では、FRET法により細胞内NAD^+を可視化するためのFRETプローブ開発を行った。その結果、開発したFRETプローブは細胞内NAD^+量を感知し、FRETが起こっていることを示唆するするデータを得ることに成功した。老化や代謝に関わる制御因子として注目されているNAD^+依存性脱アセチル化酵素Sirtuinファミリーの研究が近年急激な広がりを見せており、老化、代謝や概日時計の分子基盤を理解するためには、1細胞内でのNAD^+動態の時空間情報を知ることが重要になってくる。しかし従来のNAD^+分析法では、細胞を破壊して組織抽出液中のNAD^+を測定するため、個々の細胞の持つ時空間情報が失われてしまう。そこで本研究では、Fluorescent Resonance Energy Transfer (FRET)法により細胞内NAD^+を可視化するためのFRETプローブ開発を行った。PRETプローブとして、中央にヒトSIRT1由来NAD^+結合ポケット、N端にYFP (yellow fluorescent protein)、C端にCFP (cyan fluorescent protein)を持つ1分子FRETを作製した。作成したFRETプローブを培養細胞に導入したのち、異なる作用機序により細胞内NAD^+量を減少させることが知られているH_2O_2とFK866をそれぞれ培養細胞に処理し、FRET現象の有無を蛍光分光光度計を用いて評価した。その結果、どちらの処理によってもFRET現象を起こしていることを示すプローブを見出した。これらの結果は、このFRETプローブが細胞内NAD^+量を感知していることを示唆している。次年度は、FRETプローブ精製標品を用いて、試験管内でNAD^+および類似代謝物(NADH、ニコチンアミドなど)に対するFRETプローブの特異性を検証し、NAD^+特異的プローブを完成させる。そこで本研究では、Fluorescent Resonance Energy Transfer(FRET)法により細胞内NAD^+を可視化するためのFRETプローブ開発を行った。昨年度までに、異なる作用機序により細胞内NAD^+量を減少させることが知られている薬剤H_2O_2とFK866処理を行ったそれぞれ培養細胞でFRETが起こるプローブを見出した。今年度は、FRETプローブ精製標品を用いて、試験管内でNAD^+および類似代謝物(NADH、ニコチンアミドなど)に対するFRETプローブの特異性の検証を行った。まずFRETプローブ精製標品を得るため、大腸菌を用いたタンパク質精製を行った。精製条件を検討した結果、FRETプローブを可溶性画分に高純度で得ることに成功した。この精製標品を用いてin vitroでNAD^+に対する特異性を検証したが、NAD^+濃度によらずFRETが起こっていた。この結果は、すでに精製標品はNAD^+と結合している可能性を示している。今後、NAD^+と結合していないFRETプローブ精製の条件検討を行い、FRETプローブのNAD^+特異性を検証し、細胞内NAD^+量を可視化するFRETプローブを完成させる。
媒体撹拌ミルの最適化のためのシミュレーションモデルの開発

粒径が0.1μm以下の粉体である超微粉体は、粗粒粉体とは異なる光学的、電磁気学的特性を発揮するという特徴がある。この超微粉体を安価に大量に、高品質なものを作製するために広く用いられているのが媒体撹絆ミルである。本装置は連続的に超微粉体を製造できることから工業的に広く用いられている。したがって、現在よりも超微粉体を大量に効率よく、高品質なものを製造するために媒体撹拌ミルのさらなる高性能化が望まれている。しかしながら、媒体撹拌ミルの従来の設計手法は実験をベースにしており、経験に頼る部分も多く、その最適化には相当な労力と時間を要するという問題点がある。この問題を解決する有用な手法としてシミュレーションが考えられる。シミュレーションでは粉砕機内部の様子を詳細に知ることができ、条件を変えてその影響を検討することも比較的容易であるためである。本研究の目的は、これまで不明であった媒体撹拌ミル内部の媒体の運動状態をシミュレーションによって明らかにすること、そして粉砕機の性能を予測できるシミュレーションモデルを構築することである。本年度(平成24年度)は、昨年度開発した離散要素法(DEM)による媒体撹拌ミル内粉砕媒体の運動のシミュレーションモデルに、近年注目されている粒子ベースの流体シミュレーション手法である、MPS法を新たに導入し、湿式媒体撹拌ミル内部のスラリー運動も解析できるよう、シミュレーションモデルを拡張した。また、最もシンプルな湿式粉砕機である湿式転動ボールミルの可視化実験とシミュレーションもあわせて行い、開発したシミュレーションモデルの信頼性を検証し、開発したシミュレーションモデルが定量的にも信頼性が高いことを確認できた。媒体撹搾ミルはナノサイズまでの粉砕・分散が可能であることから、顔料・電子材料などの材料製造分野で広く用いられている粉砕・分散機であるので、さらなる性能の向上が望まれている。しかしながら、従来の媒体撹搾ミルの設計手法は実験が主体であるため、粉砕機内部の様子を観察することができなかった。したがって、従来手法では粉砕現象の理解や十分な最適化が難しく、コストと時間もかかる。そこで、本研究では媒体撹俘ミル内部の様子をより簡便に、そして詳細に観察することが可能なシミュレーションモデルの開発を目指した。さらに、そのシミュレーションモデルを用いて粉砕機内部で起きている粉砕現象の解析および、媒体撹搾ミルによる超微粉砕・解砕における原料粉体物性に依らない普遍的な最適化操作条件の決定法を提案することを目標とした。本年度(平成23年度)は、離散要素法(DEM)を用いた媒体撹搾ミルシミュレーションモデルの開発と実験結果との比較によるシミュレーションモデルの妥当性の検証を行った。その結果、1.媒体撹搾ミルの重要な性能因子である、所要動力および摩耗粉発生量を予測するシミュレーション手法を構築できた。2.シミュレーションモデルの妥当性を検証するため、実験により様々な条件で所要動力と摩耗粉の発生量を測定した。この実験結果とシミュレーションによる予測結果を比較したところ両者の結果はよく一致することがわかり、本研究で構築したシミュレーション法の信頼性を確認できた。媒体撹搾ミル内部の様子を観察することが可能なシミュレーションモデルの開発とその妥当性を実験により確認することができたため。シミュレーションモデルの妥当性を更に検証するための実験を継続して行なっていく。また、スラリーの運動を解析するためのCFDシミュレーションモデルも開発し本年度構築したDEMによるシミュレーションモデルと連成させる「DEM-CFD連成シミュレーションモデル」の構築を目指す。
遷移金属錯体触媒による不斉四置換炭素の立体選択的構築

ごく少量の遷移金属錯体を用いて多様な有機化合物を目的に応じて選択的に作り分ける触媒酌不斉合成は、近年ますます重要になってきている。中でも銅触媒を川いる不斉アリル位置換反応は、単純な化合物を用いて新たな不斉点を構築しながら炭素ー炭素結合を形成する優れた反応の一つである。この反応においてγ位二置換のアリル求電子剤を用いると、不斉四級炭素を持つ化合物が合成可能となるが、これおでアルキル求核剤を利川する触媒系が比較的多く研究されてきたのに対し、アリール求核剤の利用例は非常に少なく、反応性の高いアリール金属種を川いた反応に限られていた。このような背景のもとで、本研究では、アリールボロン酸エステルを求核剤に用いたγ位二置換のリン酸アリルの不斉アリル位置換反応の開発に取り組んだ。まず、不斉四級炭素を高位置選択的に構築するためには、ヒドロキシ基を持つNHC(含窒素複素環カルベン)配位子が有効であることを明らかにし、この結果に基づいて新たなキラルNHCを合成・検討し、様々なリン酸アリルとアリールボロン酸エステルとの反応が高い位置およびエナンチオ選択的に進行することを見出した。さらに、反応機構に関する知見を得るためにいくつかの実験を行い、立体選択的に重水素化されたリン酸アリルを用いて、本置換反応が1.3-amtiの立体化学で進行することを示すとともに、不斉配位子のce(鏡像体過剰率)と置換生成物のecの関係から、触媒活性種が1:1の銅/NHC錯体であることを示唆する結果を得た。(抄録なし)不斉四置換炭素は生理活性物質や医薬品に数多く見られる重要な不斉中心でありながら、このような立体中心の触媒的合成法は、反応性および選択性を両立させる困難さから、成功例は限られている。前年度、我々はロジウム/キラルジエン触媒存在下、テトラアリール酸ホウ酸ナトリウムを求核剤に用いて、N-トシルケトイミンへの不斉付加反応が高収率、高エナンチオ選択的に進行することを報告した。当該年度において、テトラアリールホウ酸ナトリウムに随伴する原子効率の問題点を改善すべく、反応条件を再検討した。その結果、容易に調製可能である有機トリフルオロホウ酸塩を求核剤に用いることが可能であることがわかった。本反応では、ケトイミンの窒素上の保護基は4-トルエンスルホニル基のみならず、脱保護が容易な4-ニトロベンゼンスルホニル基も用いることが可能であることが明らかとなった。さらに、銅触媒による有機ボロン酸エステルを用いたアリル化合物の不斉アリル位置換反応の開発にも着手した。比較的安価な銅錯体による、空気下安定で取り扱いの容易な有機ホウ素反応剤を用いた触媒的不斉合成は、現代の有機化学において有用な手法たりえる。これまで所属する研究室で開発されてきた銅/カルベン触媒を用いた有機ボロン酸エステルの不斉付加反応に関する知見を活かし、リン酸アリル類の不斉アリル位置換反応が高収率、高位置、高エナンチオ選択的に進行することを見出した。本反応では、γ位二置換のリン酸アリルを用いることによって不斉四級炭素中心を持つ化合物も合成することが可能である。21世紀における元素戦略において、21世紀における元素戦略に鑑みた化学の発展には、入手容易で豊富な資源を用いて穏和な条件下で行われる、汎用性の高い有機化学反応の開発が求められている。とりわけ、光学活性な分子を自由に作り・分ける触媒的不斉合成については、医農薬分野への貢献が大きい。銅触媒による触媒的不斉アリル位置換反応は、光学活性なアリル化合物を効率よく合成することのできる有用な手法であり、有機ホウ素反応剤を含む種々の有機金属反応剤が用いられてきた。一方で、ケイ素求核剤を用いて炭素ーケイ素結含を形成するアリル位置換反応は、その生成物がアリルシランとなり有用性も期待される。これまでに銅触媒を用いたこの形式の反応は数例知られているものの、不斉反応への展開はごく最近まで報告例がなかった、前年度の研究成果である、銅触媒によろ有機ボロン酸エステルを用いたリン酸アリル類の不斉アリル位置換反応の知見を活かし、シリルボロン酸エステルを用いたリン酸アリル類の不斉アリル位置換反応に取り組み,その結果、光学活性なアリルシランが効率よく得られることを見出した。本反応では、用いる塩基の強さが極めて車要であり、位置およびエナンチオ選択性に大きな影響を与えることがわかった,比較的弱い塩基であるNaOHを用いることによって、γ置換体が高位置およびエナンチオ選択的に得られた。さらに、γ位二置換のリン酸アリルを用いることによって、ケイ素のα位に不斉四置換炭素を持つ光学活性なアリルシランを高エナンチオ選択的に合成することも可能である、本触媒反応で得られた光学活性なアリルシランは、立体選択的な有機合成の反応剤として用いることができる。Lewis酸存在下、アルデヒドと反応させることによって、不斉転写を伴って光学活性なホモアリルアルコールが得られた。

この反応においてγ位二置換のアリル求電子剤を用いると、不斉四級炭素を持つ化合物が合成可能となるが、これおでアルキル求核剤を利川する触媒系が比較的多く研究されてきたのに対し、アリール求核剤の利用例は非常に少なく、反応性の高いアリール金属種を川いた反応に限られていた。このような背景のもとで、本研究では、アリールボロン酸エステルを求核剤に用いたγ位二置換のリン酸アリルの不斉アリル位置換反応の開発に取り組んだ。まず、不斉四級炭素を高位置選択的に構築するためには、ヒドロキシ基を持つNHC(含窒素複素環カルベン)配位子が有効であることを明らかにし、この結果に基づいて新たなキラルNHCを合成・検討し、様々なリン酸アリルとアリールボロン酸エステルとの反応が高い位置およびエナンチオ選択的に進行することを見出した。さらに、反応機構に関する知見を得るためにいくつかの実験を行い、立体選択的に重水素化されたリン酸アリルを用いて、本置換反応が1.3-amtiの立体化学で進行することを示すとともに、不斉配位子のce(鏡像体過剰率)と置換生成物のecの関係から、触媒活性種が1:1の銅/NHC錯体であることを示唆する結果を得た。当初の計画に沿ってロジウム触媒による有機トリフルオロホウ酸塩のケトイミンへの不斉付加反応の開発に成功した。また、銅触媒による有機ボロン酸エステルを用いたリン酸アリル類の不斉アリル位置換反応の開発にも着手しており、不斉四級炭素中心を持つ化合物を良い立体選択性で得ることにも成功している。以上により、本研究課題はおおむね順調に進展しているといえる。前年度までの銅触媒による有機ボロン酸エステルを用いた不斉アリル位置換反応の開発に関する研究で得られた知見を活かして、シリルボロン酸エステルを用いた不斉アリル位置換反応を開発した。研究の中で、新たな不斉四置換炭素の構築法の開発にも成功している。これらの研究成果は日本化学会第93春季年会にて口頭発表している。また、論文としては、本報告書作成時点において国際学会誌へ投稿中である。以上のことにより、期待通りの研究の進展が見られたものとして評価する。該当年度において、銅触媒による有機ボロン酸エステルを用いたリン酸アリル類の不斉アリル位置換反応を報告したものの、不斉四級炭素中心を与える反応について、その立体選択性は十分に高いとはいえない。今後は、反応条件を再検討してさらなる選択性の向上を目指す。また、汎用性の高い有用な反応の開発を見据えて、炭素求核剤ばかりではなくヘテロ原子求核剤を用いた反応への展開も視野に入れて研究をすすめる。これまでに開発した銅触媒による不斉アリル位置換反応の機構に関する研究を中心に行う。各反応中間体をNMRによる当量反応実験によって捕捉・同定するとともに、鍵化合物の単離およびエックス線結晶構造解析も行い、触媒サイクルに関する試験を集める。これらの知見および前年度までの成果に基づいて、新たな反応開発の端緒とし、さまざまな高効率反応実現を目指す。(抄録なし)