hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ザンビア農村部における持続発展教育（ＥＳＤ）の理念による環境教育の実践研究

本冊子は、調査研究に関する概要、開発した授業案及び環境教育プログラム、及び土着知とその環境教育における応用の3部構成となっている。社会や自然の持続可能性への懸念が高まる中、持続可能な開発のための教育(ESD)が、世界規模で推進されている。ESDのねらいは、持続可能な社会づくりに貢献する市民を育てることにある。この理念をもとに、ザンビア農村部の学校の協力を得て、地域に根差した環境教育プログラムの開発を試みた。その結果、授業案4件、環境に関連した地域知に関する副教材及び環境データからなるだけではなく、これらの要素を地域の生活・自然環境と関連付けて構造化した環境教育プログラムを開発した。合計4回、渡航期間合計約1か月にわたる現地調査の実施により、本研究が目的としている「持続可能な開発のための教育(ESD)」の理念に基づいた環境教育プログラムの要素となる授業プランが現地教員との協議を通して、確実に作成されつつある。現在、「水とくらし」、「水循環」など水に関する授業案が2件、算数の教科内容と融合をねらいとした「温度計の使い方」に関する授業案1件をすでに作成済みである。また、本研究を開始する前の本研究調査対象地域における予備調査の段階で作成・提案した、水及び樹木観察に関する授業プラン2件をあわせると、本研究にかかわる授業プランは5件となった。また、現地に長く伝えられてきた環境に関する地域知やほぼ年間にわたる気温及び水質の変化に関するデータも蓄積された。また、授業プランの企画・立案によって重要な基礎データとなる授業観察データも蓄積され、現地調査対象校での授業には、授業構成上の類似性があることを認め、二種の理論枠組みを活用して分析した。このようなことから、来年度における研究成果の取りまとめのための準備は順調に進んでいると判断した。環境教育国際教育開発平成27年度が本研究の最終年度となるため、平成26年度に作成した環境プログラムの枠組みにそって、最終成果物である現地の現実に根差した環境教育授業プラン及び実践事例集を作成する。また、調査研究に参加した現地関係者をも含めて、本研究に関する評価を実施する。現地で活動するTICOとの連携、教育省、地方教育局などからの研究実施許可及び調査研究対象校の協力などを取り付けることができ、研究を開始することができた。ただ、現地での研究受け入れ環境の整備に時間を要したたため、平成25年10月末まで渡航できず、研究の開始が予定より約2か月遅くなった。ザンビアの教科書の内容を精査することにより、本研究の趣旨に沿ったねらいをもつSocial Development Studies (以下「SDS」)というザンビア特有の教科を対象に環境教育プログラムを開発すること、現地教員と共同でSDSの授業案作成を開始するなど当初予定した環境教育プログラム原案の作成活動を開始することはできた。しかし、これらの授業案の実践を通した現地教員との共同作業による改訂に時間を要しているため、25年度内において環境教育プログラム原案の作成及びその現地教員への提示までには至らなかった。
B細胞分化における１細胞転写ネットワーク解析

造血幹細胞は様々な系列決定過程を経て最終的にB細胞にしかなれない前駆細胞となる。この運命制御には転写因子が重要な働きをしているが、詳細は明らかでない。特に、1細胞レベルでの遺伝子発現制御機構は不明である。我々は独自に開発したB細胞分化誘導系を用いて個々の細胞の網羅的遺伝子発現解析を行った。その結果、1細胞レベルの遺伝子発現パターンは複数の細胞を用いて得られた結果と類似していた。また、骨髄の前駆細胞を用いた1細胞RNA発現解析結果もこれを支持していた。このことから、モデル系を用いて明らかとなった転写ネットワークは通常のB細胞分化においても重要であることが示唆された。B細胞を含むすべての血液・免疫細胞は造血幹細胞から作られる。その過程で多能性の造血幹細胞は徐々に分化能が限定されていき、最終的にB細胞にしかなれない前駆細胞に運命決定される。この運命決定は様々な転写因子やエピジェネティック因子によって制御されているが、詳細は明らかでない。特に、個々の細胞レベルの遺伝子発現調節機構は不明である。申請者らは最近B細胞への運命決定における分子機構を調べることの出来る新しい分化誘導系を開発した(Ikawa et al. Stem Cell Reports,2015)。そこで本研究ではこの培養系を用いて、経時的に個々の細胞のRNA発現解析を行い、多能前駆細胞からB細胞への運命決定を制御する転写ネットワークを1細胞レベルで明らかにすることを目的とする。本年度は研究計画に従い、多能前駆(iLS)細胞の作成、B細胞への分化誘導、経時サンプルの採取、およびDrop-seq法を用いた1細胞レベルでのRNA発現解析を行った。クラスタリング解析を行ったところ、分化誘導前のサンプルは2つのクラスターに分けられるが、分化誘導後は1つのクラスターであることが示された。また、分化誘導前には多能性を示す様々な遺伝子発現が認められたが、分化誘導後にはほとんどの細胞においてこれらの遺伝子発現は消失し、代わりにB細胞特異的遺伝子の発現が認められた。このことから、iLS細胞の分化誘導系では、B細胞分化プログラムが個々の細胞において同調的に一斉に誘導されることが明らかとなった。研究計画通り、iLS細胞のB細胞分化誘導系を用いて1細胞レベルでの遺伝子発現解析を行った。その結果、B細胞関連遺伝子プログラムが分化誘導後にほとんどの細胞において誘導されることが明らかとなった。本年度は研究計画に従い、マウス骨髄細胞の多能前駆細胞(LMPP)、リンパ系前駆細胞(CLP)、プロB細胞(pro-B)を用いて1細胞RNA-seq解析を行った。得られたデータをクラスタリング解析した結果、LMPP, CLP, pro-Bは完全に別々のクラスターを形成した。興味深いことに、CLPおよびpro-Bではさらに2つのクラスターに別れた。LMPPでは多能性を示す遺伝子の発現が多く見られたが、B細胞系遺伝子はほとんど発現していなかった。一方、pro-Bでは多能性を示す遺伝子発現が認められなかったが、B細胞関連遺伝子は多くの細胞で高く発現していた。このことから、通常のB細胞分化における個々の細胞の遺伝子発現パターンは人工白血球幹(iLS)細胞のB細胞分化誘導系を用いて得られた遺伝子発現パターンと類似していることが明らかとなった。従って、iLS細胞分化誘導系を用いて得られた転写ネットワークは生体内のB細胞分化においても正しいことが示された。研究はほぼ計画通りに進んでいる。今後は生体内の細胞についても同様の解析を行い、論文にまとめることを目標に進めていきたい。免疫学、血液学
薬剤誘発性顎骨壊死に関する遺伝学的要因の解明に関する研究

臨床的には、骨吸収抑制薬関連顎骨骨髄炎(BROMJ)の発症に根尖性歯周炎や歯周病などの口腔における吸収性骨疾患が関連している可能性が示唆されている。しかし、それらの吸収性骨疾患と骨吸収抑制薬関連顎骨壊死との関連は明らかになっていない。一昨年までに以下の方法にて根尖性歯周炎ラットモデルを用いて根尖性歯周炎とBROMJ発症との関係を検討した。【方法】7週齢のラットを作製し,関連について検討したビスフォスフォネート(BP)投与群にはZoledronateを8週間投与し,対照群に生理食塩水を投与した.歯髄腔内にPorphyromonas gingivalisを投与することによって実験的ラット根尖性歯周炎を惹起させた。その後3,6週間目に標本を採取し、99mTC-MDPによるSPECT、μCT及び組織学的評価を行った。抜髄により対照群では根周囲に透過像が確認された。しかし、BP投与では透過像の範囲が3、6週目とも有意に小さかった。組織学的評価において、BP投与群では明らかな骨吸収を認めず、根尖周囲骨にempty lacunaeや炎症性細胞の浸潤を認めた。酒石酸抵抗性アルカリフォスファターゼ染色陽性細胞は、3週目で対照群と比較し有意に少なかった。SPECTでは6週目において有意に高い集積を認めた。壊死骨の発症、炎症性細胞の存在、99mTC-MDPといった骨髄炎様の状態であった事から、BP投与中の根尖性歯周炎がBROMJ発症の原因となる可能性が考えられた。昨年度は、遺伝情報を用いた研究に関する倫理審査を行うと同時にBRONJ患者の臨床研究を開始した。患者の背景情報(性別、年齢、BP使用薬剤、期間、既往歴、その他のリスクファクター)の調査を行った。臨床データの収集及び動物実験については既に倫理委員会の承認を得て解析が進んでいる。しかし、遺伝子研究に関連した計画を京都大学大学院医学研究科および京都大学附属病院の倫理委員会の承認を申請中であり、承認が得られていない。承認が得られれば、対象となる患者に同意を得たうえで血液を採取し、白血球からDNAを抽出準備を進める。倫理委員会の承認に時間を要しているため、採血などサンプルの保存が進んでいない。できるだけ早く承認を得るとともに、現状あるデータで研究を進めていく。倫理員会承認後は、まずサンプルを採取し、保存する作業を進める予定である。現在、当科を受診したMRONJの患者は申請時よりも増加しており352症例男性72例女性280例平均年齢:70.3歳となっている。あらたに受診した患者についても、発症部位、投与製剤、投与期間、MRONJの重症度、原疾患、既往歴などの詳細な情報を新たに収集している。現在は、臨床データの収集については既に倫理委員会の承認を得ているが、遺伝子研究に関連した計画を京都大学大学院医学研究科および京都大学附属病院の倫理委員会の承認を申請中であり、承認が得られていない。そのため、臨床研究を中心に計画を進めている。本年度では、ビスフォフォネート関連顎骨骨髄炎に対する外科治療の有効性と高圧酸素療法併用の効果を検討した。当科においてBROMJと診断された男性57名,女性237名,平均年齢69.7歳を対象とした.外科的治療の分類については,手術なし,局所的な掻把,腐骨除去とした.症状改善の有無についてBRONJのstage分類を用いてstageが不変もしくは増悪した症例を非改善群,stageが改善した症例を改善群とした.症状改善の有無と外科的治療との関連について統計学的に検討した.つぎに外科的治療による症状改善の有無を目的変数とし,HBO併用の有無,投与経路,ステロイドなどの要因との関係について検討した.297例中80%で症状の改善を認めた.改善した症例のうち82%で外科的処置が施行されていた.外科的治療を行った200名のうち95%で改善を認めた.腐骨除去施行の有無とHBOの併用が外科的治療による改善の有無と有意な関連を認めた.今回の調査によりBROMJ患者に対し外科的治療が有効である可能性が示唆された.また,外科的治療を行う場合は,高圧酸素療法併用が有効であると考えられた.臨床データの収集については既に倫理委員会の承認を得ているが、遺伝子研究に関連した計画を京都大学大学院医学研究科および京都大学附属病院の倫理委員会の承認を申請中であり、承認が得られていない。そこで,根尖性歯周炎ラットモデルを用いて根尖性歯周炎とBROMJ発症との関係を検討した。【方法】7週齢のラットを作製し,関連について検討した。ビスフォスフォネート(BP)投与群にはZoledronateを8週間投与し,対照群に生理食塩水を投与した.歯髄腔内にPorphyromonas gingivalisを投与することによって実験的ラット根尖性歯周炎を惹起させた。

その後3,6週間目に標本を採取し、99mTC-MDPによるSPECT、μCT及び組織学的評価を行った。抜髄により対照群では根周囲に透過像が確認された。しかし、BP投与では透過像の範囲が3、6週目とも有意に小さかった。組織学的評価において、BP投与群では明らかな骨吸収を認めず、根尖周囲骨にempty lacunaeや炎症性細胞の浸潤を認めた。酒石酸抵抗性アルカリフォスファターゼ染色陽性細胞は、3週目で対照群と比較し有意に少なかった。SPECTでは6週目において有意に高い集積を認めた。壊死骨の発症、炎症性細胞の存在、99mTC-MDPといった骨髄炎様の状態であった事から、BP投与中の根尖性歯周炎がBROMJ発症の原因となる可能性が考えられた。臨床データの収集及び動物実験については既に倫理委員会の承認を得て解析が進んでいる。しかし、遺伝子研究に関連した計画を京都大学大学院医学研究科および京都大学附属病院の倫理委員会の承認を申請中であり、承認が得られていない。承認が得られれば、対象となる患者に同意を得たうえで血液を採取し、白血球からDNAを抽出準備を進める。臨床的には、骨吸収抑制薬関連顎骨骨髄炎(BROMJ)の発症に根尖性歯周炎や歯周病などの口腔における吸収性骨疾患が関連している可能性が示唆されている。しかし、それらの吸収性骨疾患と骨吸収抑制薬関連顎骨壊死との関連は明らかになっていない。一昨年までに以下の方法にて根尖性歯周炎ラットモデルを用いて根尖性歯周炎とBROMJ発症との関係を検討した。【方法】7週齢のラットを作製し,関連について検討したビスフォスフォネート(BP)投与群にはZoledronateを8週間投与し,対照群に生理食塩水を投与した.歯髄腔内にPorphyromonas gingivalisを投与することによって実験的ラット根尖性歯周炎を惹起させた。昨年度は、遺伝情報を用いた研究に関する倫理審査を行うと同時にBRONJ患者の臨床研究を開始した。患者の背景情報(性別、年齢、BP使用薬剤、期間、既往歴、その他のリスクファクター)の調査を行った。倫理委員会の承認に時間を要しているため、採血などサンプルの保存が進んでいない。できるだけ早く承認を得るとともに、現状あるデータで研究を進めていく。
新約聖書偽名書簡についての文学的研究：擬似パウロ書簡を中心に

本研究は、新約聖書に含まれている擬似パウロ書簡(コロサイ、エフェソ、第二テサロニケ、第一テモテ、第二テモテ、テトス各書簡)を対象とするもので、偽名書簡がもつ文学史的背景を考察すると共に、これらの偽作書簡が、パウロが亡くなった後の時代に、パウロ自身が書いた書簡の内容の「正しい理解」を示し、異なるパウロ理解を退ける目的で記されたものであることを示すものである。これらの書簡の存在は、パウロ思想に対する理解が、パウロ後の時代において一様ではなく、さまざまな受容の仕方があったことを証言している。本年度は、第二テサロニケ書簡の偽名性および偽作手法についての分析を重点的に行う予定であったが、古代キリスト教史におけるこの偽名書簡の受容史を丁寧に跡付ける必要のあることがわかったため、この作業は次年度に継続して行うこととし、次年度に集中的に行う予定であった牧会書簡(第一・第二テモテ書簡およびテトス書簡)の分析から着手した。とくに3通の書簡がひとまとまりの「書簡集」として偽作されている目的について、3通を並行して分析することによって一定の見解を得た。また、2013(平成15)年7月に開催された国際新約聖書学会において、類似の研究課題と取り組んでいる国外の研究者と意見を交換した。これらの成果は、後掲の単著書籍、英語論文1本、邦語論文1本にまとめて公表した。本研究は、新約聖書中の擬似パウロ書簡を取り上げて、偽名文書としての文学史的位置づけ、偽作の手法、そして初期キリスト教史のどのような状況に働きかけようとしたものであるかを明らかにしようとするのが目的であり、当初の研究計画によれば、平成24年度はまず、偽名文書が12世紀のキリスト教においてどのように評価されていたのかを検証するため、(1)偽名文書の評価及び受容史をキリスト教以前の時代から追うことから始めると共に、(2)擬似パウロ書簡のうちコロサイ書簡とエフェソ書簡の分析を行うことになっていた。計画(1)は概ね順調に遂行されたが、この課題を果たすためには、まずやはり擬似パウロ書簡全体の概観的分析を行うことが必要となったため、(2)に記したコロサイ書簡とエフェソ書簡に限らず、平成25年度および26年度に分析を行う予定であった第二テサロニケ書簡と牧会書簡についても、その形式および内容についてまず大まかな分析を施し、古代世界における偽名文書の評価と付き合わせる作業を行うことになった。これによって、古代ギリシア・ローマ世界およびユダヤ教世界における偽名文書の評価という背景のもとに擬似パウロ書簡を捉え直す準備作業が整った。ただしその分、コロサイ書簡とエフェソ書簡についてのより詳細な分析は終了することができなかった。ここまでの成果の一部は別記の通り学会発表を行った。その内容は英語論文としてまとめる作業に入っている。また、成果を社会一般に還元する方策として研究計画書に記した通り、一般向けの雑誌(『福音と世界』新教出版社)に文章として連載の形で発表した。本研究は、新約聖書の1/3以上を占める偽名書簡に注目し、1世紀後半から2世紀前半にかけての初期キリスト教の中でこのような偽名書簡が登場した文学史的背景、新約偽名書簡に特徴的な偽作手法、そしてこのような文書が生み出されてきた歴史的状況を明らかにしようと試みるものであった。最終年度である平成26年度には、前年度に終えられなかった第二テサロニケ書簡に関する分析を行い、この書簡が、パウロの真筆である第一テサロニケ書簡の内容を実質的に上書き修正しようとする意図を有していること、しかし同時に、第一テサロニケ書簡との内容的矛盾ゆえに偽作であることが露呈しないよう工夫されていることを明らかにした。この結果は、日本新約学会第54回学術大会(平成26年9月12-13日、於:広島女学院大学)において口頭発表すると共に、日本聖書学研究所欧文紀要Annual of Japanese Biblical Institute 40 (March 2015)に英文で投稿、掲載された(査読つき)。最終年度の課題であった牧会書簡(第一・第二テモテ書簡およびテトス書簡)の偽作手法に関する研究はなお継続中であり、研究期間終了後にドイツ語および日本語による学術的注解書の形で公表するため準備を進めている。研究期間内に実施した分析によれば、牧会書簡3通は、最初からひとつのグループとしてまとめられており、当時すでに形成されつつあった「パウロ書簡集」を補う形で、パウロ書簡の「正しい解釈」を示す目的をもって作られた偽名書簡である。この見解については、本研究の重要な実績である単著『偽名書簡の謎を解く:パウロなき後のキリスト教』(新教出版社、2013年)においても部分的に示しているが、学術的検討をさらに深めて、専門書(注解書)の形で公表する手はずである。

新約聖書学第2年度と第3年度の研究計画に入れ替えが生じたが、第3年度に行う予定であった研究内容を概ね第2年度に行うことができたので、第3年度は第2年度に予定していた作業に取り組むことで、全体の研究計画を達成できるものと考えられる。上記の通り、当初の計画で平成24年度に行う予定であったコロサイ書簡とエフェソ書簡の詳細な分析は完了できなかったものの、その分析のために必要な予備作業として、擬似パウロ書簡全体の概観的な分析は行うことができた。また当初の計画通り、古代ギリシア・ローマ世界及びユダヤ教世界における偽名文書の評価という問題を扱う作業は達成し、その成果を文章の形で公表することもできたので、概ね順調に進展していると評価できる。上記「現在までの達成度」にも記したとおり、第2年度と第3年度の研究計画を入れ替えることになったので、第3年度は主として、第2年度に予定していた第二テサロニケ書簡の偽名性および偽作手法について分析を行う。なおその際に、この書簡が真正のパウロ書簡として古代キリスト教の中で受け入れられた過程を文献資料によって跡付け、その理由を考察することにも重点的に取り組む予定である。平成24年度に遂行するはずであった課題のうち、コロサイ書簡とエフェソ書簡についての詳細な分析は完了できなかったので、この作業を優先的に行うとともに、当初の計画にあった、第二テサロニケ書簡の詳細な分析にも併せて着手する。分析の結果は学会で口頭発表すると共に、論文の形で公表していく。第二テサロニケ書簡については、とりわけ真正パウロ書簡である第一テサロニケ書簡との関係をどう見定めるかが重要なので、この点に留意しつつ分析を進める。また、平成24年度の分析作業を踏まえて、まずはより一般向けの書物を刊行し、擬似パウロ書簡についての一般の関心を高めたい。平成25年度は研究費を計画に基づいて適切に使用したが、その結果として少額の端数が生じた。次年度は、平成25年度の残額3714円と平成26年度の予算を合わせて使用する。残額が少額なので、当初提出した平成26年度の予算計画にしたがって全体を使用し、平成25年度の残額は、予算の中の図書購入費に算入して使用する。研究費は主として、上記の擬似パウロ書簡関係研究書及び注解書の収集(書籍購入)に充てると共に、成果発表及び資料収集、また同じテーマを扱っている海外の研究者との討議を行うための旅費として使用する。また、分析作業に必要なパソコンソフトの購入並びに英語論文の校閲のためにも用いる。研究書及び注解書については、コロサイ書簡及びエフェソ書簡の詳細な分析作業が平成24年度中に完了しなかったので、このための書籍購入を、従来平成25年度の課題であった第二テサロニケ書簡分析のための書籍購入と併せて行うことになる。
市民の政治行動の変容―参加方式と日本政治文化の変化―

本研究は、現代日本の政治参加の変動を分析することを目的とする。標本調査を愛知県内で平成14年、15年の2回に分けて行った。主な調査項目は(1)政治参加の構造、(2)政治参加と政治的動員、(3)利益誘導型政治の否定と自己決定システムの確立、(4)アドボカシーとしてのボランタリーセクター、の4つであり、これまでの日本人の政治参加が徐々に構造変動を起こしていることを検証するものである。平成14年の調査地点は、愛知県内の4ヶ所、名古屋市(中村区、東区、昭和区、千種区)、豊橋市、半田市、藤岡町から各600サンプル、合計2400サンプルを無作為抽出した。調査は11月下旬から調査票を対象者に郵送し、返送してもらう郵送調査の方法を用いた。回収率が心配されたが、1026票回収できた。平成15年の調査は愛知県内の3ヶ所、名古屋市(中区、東区、昭和区、千種区)、豊田市、江南市から各400サンプル、合計1200サンプルを無作為抽出した。調査結果の概要を次に記す。平成15年の調査は、主にボランタリーセクターに含まれる団体の活動がアドボカシーとしての役割を如何に果たしているのかを検証するものであった。サーベイデータを共分散構造分析により詳細に検討すると、幾つかの特徴的なことがわかった。以下、その特徴を記す。(1)ボランタリーセクターの活動は、参加する市民の意識から見ると3つの次元を有する。第一に社会参加・貢献、第二に自己充足、第三に政治的影響力、である。(2)ボランタリーセクターの活動は、これまでの市民・住民運動と似ているが、独自性を強く持つ。なぜなら、これまでの市民・住民運動(新しい社会運動を含む)の多くは、政治・行政との対抗関係にあった。しかし、ボランタリーセクターの活動は、コラボレーションといわれるように、政治・行政との信頼関係を含む。今回の調査からは、以上この二点がデータから検証された。この結果が示唆することは、ボランタリーセクターの存在がソーシャルキャピタルの存在を可能にしていることである。本研究は現代日本の政治参加の変動を分析することを目的とする。本調査の項目は(1)政治参加の構造、(2)政治参加と政治的動員、(3)利益誘導型政治の否定と自己決定システムの確立、の3つであり、これまでの日本人の政治参加が徐々に構造変動を起こしていることを検証するものである。調査地点は、愛知県内の4ヶ所、名古屋市(中村区、東区、昭和区、千種区)、豊橋市、半田市、藤岡町から各600サンプル、合計2400サンプルを無作為抽出した。従来、日本人の政治参加は選挙による投票だけが突出して大きかったが、現在では異なる参加形態も増加してきている。特に、市民運動、住民運動、ボランティアなどの形態が、その枠組みを融合させつつ増加傾向にある。しかし、ボランティアなどの社会参加が明確に政治参加の範疇に含まれる事ができるかどうかは、断言できない。有権者の政治的動員は、縮小傾向にあると思われるが、それが既存の政党政治といかなる関係にあるのかは、更なる調査を必要とする。55年体制の象徴である利益誘導型政治は完全に否定されている訳ではない。まだ、多くの地域では、それを望む声もある。詳細な分析は現在行っている。また、この調査と平行しておこなってきた研究として、1998年の選挙制度改革(「投票時間の延長」、「不在者投票制度事由の緩和」、「不在投票時間の延長」の3項目である。)が投票率にいかなる影響を与えたのかを実証的に分析し、これからどのように変化するかをシミュレートした。分析結果は、制度改革が一時的には投票率上昇に貢献したと思われるが、それは、決して恒常的に続くことではないと考えられる。

以下、その特徴を記す。(1)ボランタリーセクターの活動は、参加する市民の意識から見ると3つの次元を有する。第一に社会参加・貢献、第二に自己充足、第三に政治的影響力、である。(2)ボランタリーセクターの活動は、これまでの市民・住民運動と似ているが、独自性を強く持つ。なぜなら、これまでの市民・住民運動(新しい社会運動を含む)の多くは、政治・行政との対抗関係にあった。しかし、ボランタリーセクターの活動は、コラボレーションといわれるように、政治・行政との信頼関係を含む。今回の調査からは、以上この二点がデータから検証された。この結果が示唆することは、ボランタリーセクターの存在がソーシャルキャピタルの存在を可能にしていることである。
3次元人工腹膜の機能化と腹膜繊維化機構の解明に関する研究

細胞外マトリックス中の主要成分のコラーゲンとヒアルロン酸の比が溶質透過性にどのような影響を及ぼすかトランスウェルを用いた透析実験により系統的に把握した。試験溶液に色素を用いた透過試験ではコラーゲン、ヒアルロン酸濃度の増加によって溶質透過速度が低下するという結果が得られた。しかし、試験溶液に尿素を用いた透過試験ではヒアルロン酸の添加による溶質透過速度の亢進がみられた。3次元積層培養モデルを使った腹膜中皮細胞の傷害修復モデルを作成することが可能となったので、単層モデルでの傷害修復実験系の確立を行った。confluentになった培養腹膜中皮細胞に1N NaOHを滴下することで円形の傷害を加え、その修復過程の画像取込みと解析、遺伝子発現を測定した。取り込んだデジタル画像を画像処理ソフト(OPT1MUS v.6)で解析することにより、修復速度、細胞面積・面積分布の変化の定量化を行える評価システムを構築した。又、画像情報と細胞の分子生物学的変化を統合するため修復過程における各種サイトカインのmRNAの発現をRT-PCR法により半定量化した。傷害直後の遊走から終盤の増殖と細胞の大きさは増加し、修復終了後は若干小さくなるものの前値の3040%増を示した。サイトカインの発現は修復後半に高くなる傾向にあり、TGF-β1が有意に増加した。本モデルを用いることにより、より複雑な系の研究が可能となり今後の腹膜硬化症発症機序の解明に大きく貢献できるものと考えられた。1)腹膜繊維芽細胞をDifferntial Sub-culture法(ヒト繊維芽細胞はウェールズ大学:ラット腹膜繊維芽細胞は東亜大学で既に研究進行中)にて採取・増殖した後、単層培養し薬物障害モデルを作成した。1N水酸化ナトリウム1μ1の滴下によって損害を加えた細胞を培養し、経時的な培養液中採取を行った。採取した培養上澄をgrowth arrestした腹膜繊維芽細胞へ添加し、VEGFやTGF-β1 mRNAの発現を確認し、両サイトカインが創傷治療に関与するとともに、腹膜硬化症発症の重要な要因であることが示唆された。2)単離した腹膜繊維細胞をI型及びIII型コラーゲンに包埋し、孔径の異なる合成膜間に挟み込むことにより結合組織モデルを作成した。ウェールズグループは血管内皮細胞の培養とコラーゲン中での血管造成モデルを手掛けている。結合組織モデルと血管造成モデルの結合は来年度以降の課題である。ラット尾より抽出した酸可溶性コラーゲンを4mg/mlの濃度にてトランスウェルに100μl入れゲル化した後、ラット腹膜繊維芽細胞を1×10^4、2×10^4、1×10^5/mlの細胞密度で懸濁した間質モデルを各々100μl積層した。F12培地で2日間培養後、トランスウェル底部の膜の外側に腹膜中皮細胞を1×10^5/ml播種し、細胞接着が十分であると判断できるまで培養した。積層化した腹膜モデルはM199培地で3週間培養し、その形態的変化を観察している。コラーゲンに包埋された繊維芽細胞は2×10^4/mlの細胞密度以上ではFCS未添加においても細胞の伸展がみられたが、それ以下では形態の変化は僅かであった。トランスウェル上において、本条件下ではコラーゲンの収縮は観察されなかった。間質モデルに隣接する膜上の腹膜中皮細胞は播種後3週間以内では玉石状の形状を保つことができるようになった。現在、滲出性のマクロファージを用いて経マトリックスの遊走実験を行っている。試作した3次元積層培養モデルを用い、腹膜中皮細胞傷害や腹膜線維芽細胞傷害時の修復過程をIn vitro系で再現することを目的に、中皮細胞層の剥離モデル(平成11年度成果)を連続的な顕微鏡下ビデオ撮影を行うとともに、A/D変換、画像情報保存、編集を施行する技術を確立している。

傷害モデルは1N水酸化ナトリウムの滴下によるdenudationであるが、最も著明であった修復経路は残存部位からの遊走であり、増殖は遊走にて中皮細胞が移動した間隙を中心に、denudationがほぼ完了した時期より活発化するようである。現在、画像解析と免疫染色により定量・定性両面から研究を進めており来年度の重点課題である。細胞外マトリックス中の主要成分のコラーゲンとヒアルロン酸の比が溶質透過性にどのような影響を及ぼすかトランスウェルを用いた透析実験により系統的に把握した。試験溶液に色素を用いた透過試験ではコラーゲン、ヒアルロン酸濃度の増加によって溶質透過速度が低下するという結果が得られた。しかし、試験溶液に尿素を用いた透過試験ではヒアルロン酸の添加による溶質透過速度の亢進がみられた。3次元積層培養モデルを使った腹膜中皮細胞の傷害修復モデルを作成することが可能となったので、単層モデルでの傷害修復実験系の確立を行った。confluentになった培養腹膜中皮細胞に1N NaOHを滴下することで円形の傷害を加え、その修復過程の画像取込みと解析、遺伝子発現を測定した。取り込んだデジタル画像を画像処理ソフト(OPTIMUS v.6)で解析することにより、修復速度、細胞面積・面積分布の変化の定量化を行える評価システムを構築した。又画像情報と細胞の分子生物学的変化を統合するため修復過程における各種サイトカインのmRNAの発現をRT-PCR法によ.り半定量化した。傷害直後の遊走から終盤の増殖と細胞の大きさは増加し、修復終了後は若干小さくなるものの前値の3040%増を示した。サイトカインの発現は修復後半に高くなる傾向にあり、TGF-β1が有意に増加した。本モデルを用いることにより、より複雑な系の研究が可能となり今後の腹膜硬化症発症機序の解明に大きく貢献できるものと考えられた。
大学評価における指標デザインとその活用方法の開発

本研究の目的は、大学の諸活動を評価する指標デザインとその活用方法の開発である。教育研究の質を保証するには、各大学におけるPDCAサイクルをいかに有効に機能させるかが課題となる。具体的には、大学の特性に応じた施策・計画の成果を的確に測ること、そして評価結果に従って改善するという合意を得た上で、計画を具体的なアクションに落とし込み遂行することがポイントとなる。しかし、国際化を初め大学改革の方向は多方面に及び、今後とるべき改革の方向は容易には判断できない。そこで、平成30年度は階層分析法(AHP)を用いたアンケート調査から得たデータを基にインタビュー調査を行い、大学は自大学の経営の現状をどのように捉え、何を課題としているのかについて聞き取り、量的データだけでは読み取れない具体的な課題について把握した。本研究では、評価基準の観点(「社会的責任」・「持続的成長」・「個性の発揮」の3つを想定)から改革の方向(「教育」、「学生支援」、「研究」、「社会貢献」、「管理運営(マネジメント)」、「ガバナンス・リーダーシップ」の6つを想定)の総合的重要度を求めて、最終目標(大学改革の課題)を決定するという階層図を用いた評価を行った。インタビュー対象大学は、大学の規模や地域性、学部構成、経営体制等の違いを考慮して抽出した。なお、今回のインタビュー調査は経営難が大学の存続に直結する私立大学のみを対象とした。大学経営の経年変化について、アンケート調査から得られた定量的データを用い、効率性・生産性の視点から分析した結果をインタビュー調査と合わせて考察した。効率性は包絡分析法(DEA)、生産性の変化についてはMalmquist生産性指数を用いた。考察の結果、健全な経営を行っている大学にはリーダーシップ、コミュニケーション、協働の組織文化といった共通する特色があることが確認できた。具体的には、大学の特性に応じた施策・計画の成果を的確に測ること、そして評価結果に従って改善するという合意を得ることがポイントとなる。そのためには、国(文部科学省)や認証評価機関が指定する指標だけではなく、大学自身が評価指標をデザインすることが不可欠である。しかし、未だその手法は開発されていない。そこで、本研究では施策や計画に合致した評価指標のデザイン手法を開発し、学内及びステークホルダーとの合意を形成するプロセスについて考察する。平成27年度に実施する計画は、大学の重要課題を抽出し、具体性のある事例の作成と学内の合意を得ながら課題解決に導くAHP(階層化意思決定法)による指標選択のテンプレート開発であった。そのため、AHP手法に関する先行研究のサーベイを行った。また、選択した指標の活用方法の一つとして、ベンチマーキング手法の検討を始めている。これらの手法に関する先行研究について各時でサーベイした結果を共有するため、外部の有識者や研究協力者等を加えた研究会を開催した。また、AHPをスムーズに使用するには、実施手順や回答方法、説明文書の書き方等、様々な工夫が必要である。そこで、大学経営の実務者や一般社会人を対象に、集団でAHPを実施するシミュレーションを実施した。これらの研究成果については、日本評価学会等で研究発表した。なお、平成27年度は大学の重要課題を抽出するためのアンケート調査を行う予定であったが、AHPの階層図のイメージが固まらなかったため実施しなかった。平成28年度はアンケート調査を行う予定である。平成27年度は大学の重要課題を抽出するためのアンケート調査を行う予定であったが、大学に送られてくるアンケート調査の数は年々増加しており、各大学の担当者の負担増によって回答率は低迷している。そのため、アンケート調査の回数を減らし、一回の調査で得られる情報量を多くするということを検討した。具体的には、アンケート調査の目的を重要課題の抽出だけではなく、抽出した課題解決するための指標選択をAHPによって決定するというプロセスも加え、当初の計画よりもさらに発展的な内容とするというものである。しかし、AHPのフレームワークとなる階層図をどのように設定するのかを研究メンバー内で固めることができなかったため、アンケート調査の実施には至らなかった。ただし、平成28年度に実施する予定であった集団でAHPを行い、課題解決のための意思決定を行うというシミュレーションは、前倒しして平成27年度中に行うことができた。これによって、集団でAHPを実施する際の手順等、留意すべき事項が明らかになった。そこで、平成28年度の実施計画は、まずAHP(階層化意思決定法)を用いて大学の重要課題を課題解決に導く合意プロセスの試行を重ねることとした。大学行政管理学会の研究会やワークショップ等で、様々な属性を持つ大学関係者や大学院生によるグループワークを行い、AHPの実施方法や説明の仕方、指標設定等における課題について考察した。次に、大学経営に対する大学関係者の意識と実態とのギャップから重要課題を抽出するためのアンケート調査を実施した。

調査票は三部構成とし、第一部は大学経営の実態を定量的に把握するための設問、第二部は大学の機能を「教育」、「学生支援」、「研究」、「社会貢献」、「管理運営」、「ガバナンス・リーダーシップ」に分け、大学経営全般を把握している大学関係者による自大学の主観的評価を行う設問とした。第一部、第二部に関しては、平成24年・平成26年に実施した「大学経営効率化アンケート」と同様の内容とし、経年変化をみられるようにした。第三部は第二部と同じ機能区分について、社会的責任・持続的成長・個性の発揮の3つの視点(評価基準)から「どの機能がどれぐらい重要か」を総合的に評価するため、AHPを用いた設問とした。これらのアンケートのデータを用いて、研究代表者・分担者・協力者が各自で分析を行った結果を持ち寄り、研究会を行った。当初の計画では、平成27年度に大学経営の実態を把握するためのアンケート調査を行い、平成28年度にIRの実態と課題を把握するためのアンケート調査を実施する予定であった。しかし、平成27年度はAHPのフレームワークとなる階層図をどのように設定するのかを研究メンバー内で固めることができなかったため実施できなかった。そこで、平成28年度は二つの調査目的を効果的に組み合わせた内容のアンケートを作成し、実施することができた。とくにアンケート調査の第二部と第三部の回答データを用いて、大学関係者による大学経営の評価を分析し、大学経営の重要課題を抽出することができた。また、平成27年度に引き続いて集団で行うAHPを行い、学内及びステークホルダーとの合意を形成するプロセスで生じる課題及びその解決方法について考察することができた。AHPを実施する際のテンプレートや演習のための事例作成についてもブラッシュアップすることができた。ただし、平成28年度はIRについて先進的な取組みをしている米国等の大学を訪問し、ヒヤリングを行う予定であったが実施できなかった。海外の大学の調査等は、平成29年度に行う。本研究の目的は、大学の諸活動を評価する指標デザインとその活用方法の開発である。教育研究の質を保証するには、各大学におけるPDCAサイクルをいかに有効に機能させるかが課題となる。具体的には、大学の特性に応じた施策・計画の成果を的確に測ること、そして評価結果に従って改善するという合意を得ることがポイントとなる。そこで、平成29年度の実施計画は、平成28年度に実施した「大学経営効率化」に関するアンケート調査で得たデータを使って、大学経営の全体を把握している人物の主観的評価と大学の実態の関係について分析し、その研究成果の公表を行うこととした。アンケート調査票は三部構成で、第一部は大学経営の実態を定量的に把握するための設問、第二部は大学の機能を「教育」、「学生支援」、「研究」、「社会貢献」、「管理運営」、「ガバナンス・リーダーシップ」に分け、大学経営全般を把握している大学関係者による自大学の主観的評価を行う設問とした。第一部、第二部に関しては、2012年、2014年に実施した「大学経営効率化」に関するアンケートとほぼ同様の内容となっているため、経年変化の分析を行った。
卵子加齢の分子特性解明と新しいバイオマーカー開発の橋渡し研究

受精卵全能性獲得に必須の分子機序としてX染色体不活化に焦点をあてた。受精後に精子由来X染色体は不活化され、一方卵子X染色体が優先的に働く仕組みがヒストン3の9番目リジンにメチル基が3つ付加されていること(H3K9me3)を見出した。この非対称的なクロマチン状態を伴う刷込み型Xist遺伝子発現パターンが乱れると着床後早期に胚性致死に陥る。致死的精子ゲノム異常を受精卵段階でのアリルスイッチングにより生仔まで生存可能であることを初めて実証した(Fukuda A, et al. Plos Genetics 2016)。卵子の全能性獲得にはヒストン核タンパク質の化学的修飾も重要であることを見出した。本研究では、加齢卵子の全能性に関する質の低下を受精卵の段階で具体的な分子を明らかにしていく。胎盤機能への影響は、新規に樹立する栄養膜幹(TS)細胞の解析からアプローチする。さらに、将来バイオマーカーとして臨床応用可能な受精卵の分泌型miRNA解析を目指している。今年度は、実験動物マウスを用いたTS細胞樹立のためのβ-Catenin遺伝子欠損胚作出する系を構築した。加えて、着床前期胚でのβ-Catenin遺伝子発現動態をタンパク質レベルで解析するため抗体を選定し、内部細胞塊(ICM)と栄養膜外胚葉組織(TE)でβ-Catenin発現を評価し得た。バイオマーカー開発では、分泌型のマイクロ核酸解析系を目指し、今年度はヒト多能性幹細胞培養液を対象に網羅的なmiRNA解析の可能性について検討した。培地中のエキソソーム抽出を行い得て、エキソソーム由来のRNA抽出が安定して出来ることをバイオアナライザー等により定量的に確認出来た。微量培地(1mL以下)から2000程度のmiRNA解析をするの構築に成功した。重要な成果として、微量サンプル網羅的miRNA解析系構築に加え、培養条件の違いにより培地中に分泌される核酸の量と質(種類)が大きく異なることを見出した。より微量試料、極微量サンプルにより安定して解析できる系が必要であるが、今回得られた多能性と関連する分泌型miRNAをより詳細に解析する必要がある。初期胚の機能性評価であるICMから胚性幹細胞およびTEからTS細胞を通し発生能に連動した分子機能評価を可能とするとともに、よりトランスレーションナルな知見が得られる培地試料由来miRNAの科学的評価も行っていく。今年度は、今後の本研究推進に重要な基盤を構築できた。今年度は、実験動物マウスを用いたTS細胞樹立を行うとともに、着床前期胚発生と着床周辺期の胎盤発生期までに組織学的および分子発生動態的にも劇的に変動することに着目し卵子得意的な現象を切り口に分子機序を解明していく研究を進めた。私たちはこれまで、受精卵(雌)のX染色体が着床するまでの期間で精子由来細胞核優先に不活性化され、一方で卵子由来X染色体が活性化しているというインプリント型のX染色体不活化機構が卵子細胞核のX染色体ヒストンH3のリジン9番の3つのメチル基修飾(H3K9me3)によるものであることを世界で初めて見出した(Fukuda, et al. Nat. Comm., 2014)。今年度は、卵子が成熟する過程(新生児期から成体)では、DNAメチル化はX染色体不活化機構に関与せずX染色体の一部のクロマチン凝縮が受精後のインプリント型X染色体不活化に寄与していることを見出した。さらに、新生児期卵巣内の未熟な卵子から成体卵巣内の成熟卵子(原始卵胞期)内では、体細胞核と比較し大きく転写活性が低いことを発見した。発現動態からの分布では、極端に発現活性が低い遺伝子の割合が高い二峰性分布を示していた。ヒト卵子でも同様の傾向を示すものの、マウスほど顕著ではないことも初めて明らかにした。これは、いままで報告されていないXist遺伝子発現に依存しないX染色体不活化動態制御機構が卵子成熟過程では存在することを新たに発見した。この機構をさらに解明することで、不育症や加齢に伴う卵子の質に関する分子機序を解明できる可能性がある。卵子成熟とその機能性獲得に関係するクロマチン及びX染色体発現動態を初めて見出すことが出来た。マウスを用いて本質を見出す検証を進めていく。さらに、卵子が成熟する過程(新生児期から成体)では、DNAメチル化はX染色体不活化機構に関与せずX染色体の一部のクロマチン凝縮が受精後のインプリント型X染色体不活化に寄与していることを見出してきた。

これは、いままで報告されていないXist遺伝子発現に依存しないX染色体不活化動態制御機構が卵子成熟過程では存在することの発見であり、この機構をさらに解明することで、不育症や加齢に伴う卵子の質に関する分子機序を解明できる可能性があることを示してきた。今年度は、これら知見の総括的検証として、卵子のXist発現を抑制する「しるし(H3K9me3)」を、特定の物質で処理することで外し、Xistを活性化させることが可能であることを第一に確認した。致死性精子ゲノム異常を卵子ゲノムが補償することを見出した。致死的精子ゲノム異常を受精卵段階でのアリルスイッチングにより生仔までレスキュー可能であることを世界で初めて実証することができた(Fukuda A, etal.Plos Genetics 2016)。本研究成果で、ゲノムへ手を加えること無しに眠っていた卵子の能力を引き出し受精胚を正常化させることが可能であった。これは、ゲノムの外につく「しるし」は極めて機能的であり、その機能を明らかにしたことで後発性の原因不明不妊・不育症を克服する突破口となり得る成果であった。受精卵全能性獲得に必須の分子機序としてX染色体不活化に焦点をあてた。受精後に精子由来X染色体は不活化され、一方卵子X染色体が優先的に働く仕組みがヒストン3の9番目リジンにメチル基が3つ付加されていること(H3K9me3)を見出した。この非対称的なクロマチン状態を伴う刷込み型Xist遺伝子発現パターンが乱れると着床後早期に胚性致死に陥る。致死的精子ゲノム異常を受精卵段階でのアリルスイッチングにより生仔まで生存可能であることを初めて実証した(Fukuda A, et al. Plos Genetics 2016)。卵子の全能性獲得にはヒストン核タンパク質の化学的修飾も重要であることを見出した。微量培地試料に対する網羅的分子解析としてエキソソーム抽出を行いエキソソーム由来のRNA抽出が安定して出来ることができたのは大きな成果であり、それより得られたmiRNA群が細胞動態と関連性があることが示唆され本研究目的が必要性のあるものであることが裏付けられた。βカテニンノックアウトマウス胚からのTS細胞樹立を進め、胎盤発生の体外培養系構築を目指す。ヒト組織による解析は、近年、本邦では不可能な規模での解析結果が他国から報告されそのデータは公的データバンクへ蓄積されている。その公的データを利用することでマウス解析からヒト発生分子機序への展開を的確に行っていきたい。28年度が最終年度であるため、記入しない。幹細胞生物学胎盤機能評価系として動物実験モデルマウスを用いたTS細胞樹立評価を行っているが、その基盤構築を重点に進める。試薬納期が遅れたため。解析に出す予定であった検体の準備に想定よりも時間を要したため、外注解析費の支出が困難となり次年度使用額が生じた。次年度に試薬が届き次第、執行予定。今年度に解析準備が整った解析検体について順次外注解析を行っていく予定であり、翌年度分助成金と合わせた支出を計画している。
非線形非凸計画問題に対する大域的・発見的ハイブリッド算法の研究

非線形非凸計画問題に対する大域的・発見的ハイブリッド算法として,当初は分枝限定法における上界値を局所探索によって強化し,計算途中で算法を強制停止させたときに出力させる暫定解を,既存の発見的算法に匹敵する精度に高めるプロトタイプを作成した。しかし収束を待ったときの計算時間が,局所探索を行わない場合に比べて著しく劣るだけでなく,暫定解の精度も予定したよりも向上しないことが判明したため,局所探索の手続きを取り止め,限定操作に用いる下界値を2段階に強化する算法に設計し直し,主として以下の4種類の非線形非凸計画問題にカスタマイズして適用した:(a)線形分数和の最小化問題,(b)低ランク非凸性のある凹最小化問題,(c)分離不能凹費用の生産輸送問題,(d)化学プロセス設計のための2階微分可能非凸計画問題.その結果,(a),(b)に関しては算法の初期段階で暫定解が大域的最適解に等しくなることが明らかになった.このことは発見的算法として十分に実用性のあることを意味する.また大域的算法として用いた場合でも,既存の算法よりもはるかに効率のよいことが計算機による比較実験で確認できた.(c),(d)に関しては,その問題構造を活かして算法をさらに効率の良いものにできる可能性はあるものの,十分な実用性を認めることができた.この他に,算法の途中で何度も解決の求められる緩和問題に対し,内点法の適用を考察し,理論的に良好な知見を得ることができた.非線形非凸計画問題に対する大域的・発見的ハイブリッド算法として,当初は分枝限定法における上界値を局所探索によって強化し,計算途中で算法を強制停止させたときに出力させる暫定解を,既存の発見的算法に匹敵する精度に高めるプロトタイプを作成した。しかし収束を待ったときの計算時間が,局所探索を行わない場合に比べて著しく劣るだけでなく,暫定解の精度も予定したよりも向上しないことが判明したため,局所探索の手続きを取り止め,限定操作に用いる下界値を2段階に強化する算法に設計し直し,主として以下の4種類の非線形非凸計画問題にカスタマイズして適用した:(a)線形分数和の最小化問題,(b)低ランク非凸性のある凹最小化問題,(c)分離不能凹費用の生産輸送問題,(d)化学プロセス設計のための2階微分可能非凸計画問題.その結果,(a),(b)に関しては算法の初期段階で暫定解が大域的最適解に等しくなることが明らかになった.このことは発見的算法として十分に実用性のあることを意味する.また大域的算法として用いた場合でも,既存の算法よりもはるかに効率のよいことが計算機による比較実験で確認できた.(c),(d)に関しては,その問題構造を活かして算法をさらに効率の良いものにできる可能性はあるものの,十分な実用性を認めることができた.この他に,算法の途中で何度も解決の求められる緩和問題に対し,内点法の適用を考察し,理論的に良好な知見を得ることができた.従来から効率的な解決の望まれていた分数関数和の最小化問題を,既存算法の3分の1未満の計算時間で処理することに成功した.これは,研究代表者が02年に設計した台形分枝限定法で用いた分数関数の劣評価関数を,分数がもつ単純な性質に着目し,これを利用することで大幅に強化できたことによる.厳密に実装すれば非常に高速となるが,実装に多大な手間がかかるため,劣評価関数を簡略した算法も併せて設計した.この簡易算法は,問題の中の分数が少ない場合には厳密版さえも凌駕する性能を発揮した.研究成果は論文にまとめ,現在Global Optimization誌に投稿中である.また,逆凸計画問題の特殊ケースとして逆凸制約関数が1変数関数の和に分離可能である問題に対し,その構造を利用した2種類の厳密算法を設計した.いずれも矩形分枝限定法に分類できるが,一方は双対問題となる分離可能凹最小化問題を繰り返し解き,他方は逆凸計画問題としてそのまま処理する方法を採用した.研究成果をまとめた論文は,Applied Mathematics and Decision Sciences誌に採択されて掲載予定である.この種の問題は分離可能凹最小化問題に鑑みて多くの応用が予想され,設計した算法は今後提案されるであろう他の算法との比較基準に用いられることも期待される.以上2つの問題の研究から,一般の非線形非凸計画問題に対するハイブリッド算法では,サブルーチンとして用いる単体法の効率的な運用が鍵となることが明らかとなり,現在その実装に関する論文を執筆中である.生産輸送問題は,生産費用と輸送費用を同時に最適化する単純なサプライチェインモデルである.しかし,規模の経済の働きを考慮すれば,多数の局所解が存在する非凸最適化問題となる.これまで,生産関数は各工場ごとの凹関数の和となることを仮定して算法が提案されてきたが,工場間での原材料の融通を考えると,この仮定は現実的とは言いがたい.そこで分離可能性を仮定せず,限定操作を工場と倉庫数の低次多項式時間で行う矩形分枝限定法を開発した.この限定操作で得られる最適値の下界値は従来よりも劣るが,処理速度は格段に優れており,総計算時間は大幅に改善されることが計算実験によって確認された.研究成果をまとめた論文は,Journal of the Operations Research Society of Japanに採択された.

生産輸送問題に用いた限定操作のアイデアは,そこで解かれる緩和問題の実行可能領域を矩形に拡げることで緩和問題の処理速度を上げることにある.しかし,これによって下界値が劣化するため,より一般の非凸最適化問題に適用するには下界値の強化手続きが必須である.そこで,ラグランジュ緩和を利用して下界値強化を行う二段階限定操作を備えた汎用矩形分枝限定法を開発した.下界値強化手続きは,非凸関数に含まれる変数の数の二乗の時間で行うことができるため,限定操作に掛かる手間をほとんど変えることなく,強力な下界値を得ることができる.計算実験では,既存算法よりも遥かに効率よく大域的最適解の得られることが確認された.研究成果をまとめた論文は,Pacific Journal of Optimizationに採択された.
有効かつ安全なナノ医薬品の設計に資するナノマテリアルの安全性評価マーカーの探索

申請者は、ナノ医薬品の安全性を開発段階において、早期に予測・診断できる安全性評価マーカーの探索を図り、その基礎情報の収集を推進している。当該年度は、薬物送達担体として期待される非晶質ナノシリカを対象素材とし、急性期における生体影響を反映した発現変動蛋白質について、血中蛋白質の量的・質的変化の網羅的な解析を実施した。BALB/cマウスに、粒子径が70nmの非晶質ナノシリカ(nSP70)を0.8mg/mouseで尾静脈より単回投与し、投与後24時間に血液を回収した。回収してきた血漿サンプルを用い、二次元ディファレンシャル電気泳動により発現変動蛋白質を網羅的に解析した結果、nSP70投与群において、生理食塩水投与群と比較し2倍以上発現が増加しているスポットが59個、逆に発現が減少しているスポットが23個見出された。質量分析装置により対応する蛋白質の同定を試みたところ、計7種の蛋白質の同定に成功した。同定された蛋白質の中で、本検討では、ヘモペキシンに着目し、以後の解析を進めた。非晶質シリカ曝露後の血中でのヘモペキシンの発現変動を定量解析するために、BALBlcマウスにnSP70、nSP300、mSP1000をそれぞれ0.8mg/mouseで尾静脈投与し、投与後24時間における血中ヘモペキシン量をELISAにより測定した。その結果、血中ヘモペキシン量はnSP70投与群でのみ生理食塩水投与群と比較して有意に増加することが明らかとなった。このことから、血中ヘモペキシン量が、非晶質シリカの粒子径の減少に伴い増加することが明らかとなった。今後は、これら血中ヘモペキシン量の増加と非晶質ナノシリカ投与により誘発される生体影響との連関解析を図ることで、ナノマテリアルの安全性を事前に予測・評価し得るシステムの確立を目指す。