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リンパ球表面抗原を指標とした近交系マウスの免疫遺伝学的モニタリングの研究

免疫生物学研究において用いられる実験動物は,その遺伝学的背景が確実なことが重要である.免疫学の発展の基礎となったのは,厳格に系統維持された近交系マウスである.これらのマウス系統維持のためには,定期的にそのマウス系統に特有の遺伝学的指標を調べなければならない.免疫生物学的研究において,リンパ球表面抗原が主要な役割を担うことが明らかになっているが,申請者らは,ハイブリドーマ技術を用い,細胞膜表面に存在する抗原に対するモノクローナル同種抗体を確立し,近交系マウスの免疫遺伝学的モニタリングの方法を確立することを目的としている.種々のマウス系統の組み合わせで同種免疫し,その脾細胞とミエローマ細胞とで,細胞融合を行った.免疫原としては,リンパ系組織である,脾臓,リンパ節,骨髄などの細胞を用いた.正常リンパ系組織のみならず,細胞表面に発現している抗原量が多い腫瘍細胞も免疫原として用いられた.免疫されたマウスの脾細胞とミエローマ細胞とを融合させ,特異的同種抗体産生クローンを検出し,クローニングをくり返して行い,それを細胞株として確立した.抗原検出方法としては,ウサギ血清補体を用いた細胞障害試験を用いた.高い抗体価のモノクローナル抗体が必要な場合は,ヌードマウスの腹腔内でハイブリドーマ細胞を増殖させ,腹水を採取して用いた.この研究において,新たなリンパ球同種抗原を,モノクローナル抗体を用いて同定し, Ly-28, Ly-32と命名された.両抗原は,免疫遺伝学的および生化学的に解析され, Ly-32抗原はLy-b2, Ly-19との連鎖を認め,興味ある遺伝子群を形成することが判明した. Ly-28は,ラットとの交叉反応が認められた.これらの抗原は,いずれもマウスの遺伝学的モニタリングにおいて有用なものと考えられる.免疫生物学研究において用いられる実験動物は,その遺伝学的背景が確実なことが重要である.免疫学の発展の基礎となったのは,厳格に系統維持された近交系マウスである.これらのマウス系統維持のためには,定期的にそのマウス系統に特有の遺伝学的指標を調べなければならない.免疫生物学的研究において,リンパ球表面抗原が主要な役割を担うことが明らかになっているが,申請者らは,ハイブリドーマ技術を用い,細胞膜表面に存在する抗原に対するモノクローナル同種抗体を確立し,近交系マウスの免疫遺伝学的モニタリングの方法を確立することを目的としている.種々のマウス系統の組み合わせで同種免疫し,その脾細胞とミエローマ細胞とで,細胞融合を行った.免疫原としては,リンパ系組織である,脾臓,リンパ節,骨髄などの細胞を用いた.正常リンパ系組織のみならず,細胞表面に発現している抗原量が多い腫瘍細胞も免疫原として用いられた.免疫されたマウスの脾細胞とミエローマ細胞とを融合させ,特異的同種抗体産生クローンを検出し,クローニングをくり返して行い,それを細胞株として確立した.抗原検出方法としては,ウサギ血清補体を用いた細胞障害試験を用いた.高い抗体価のモノクローナル抗体が必要な場合は,ヌードマウスの腹腔内でハイブリドーマ細胞を増殖させ,腹水を採取して用いた.この研究において,新たなリンパ球同種抗原を,モノクローナル抗体を用いて同定し, Ly-28, Ly-32と命名された.両抗原は,免疫遺伝学的および生化学的に解析され, Ly-32抗原はLy-b2, Ly-19との連鎖を認め,興味ある遺伝子群を形成することが判明した. Ly-28は,ラットとの交叉反応が認められた.これらの抗原は,いずれもマウスの遺伝学的モニタリングにおいて有用なものと考えられる.免疫生物学研究において用いられる実験動物は、その遺伝学的背景が確実なことが重要である。免疫学の発展の基礎となったのは、厳格に系統維持された近交系マウスである。これらのマウス系統維持のためには、定期的にそのマウス系統に特有の遺伝学的指標を調べなければならない。免疫生物学研究において、リンパ球表面抗原が主要な役割を担うことが明らにかっているが、申請者らは、ハイブリドーマ技術を用い、細胞膜表面に存在する抗原に対するモノクローナル同種抗体を確立し、近交系マウスの免疫遺伝学的モニタリングの方法を確立することを目的とした。種々のマウス系統の組み合わせで同種免疫し、その脾細胞とミエローマ細胞とで細胞融合を行った。免疫原としては、リンパ系組識である、脾臓,リンパ節,骨髄などの細胞を用いた。正常リンパ系組識のみならず、細胞表面に発現している抗原量が多い腫瘍細胞にも免疫原として用いられた。免疫されたマウスの脾細胞とミエローマ細胞とを融合させ、特異的同種抗体産生クローンを検出し、クローニングをくり返して行い、それを細胞株として確立した。抗原検出方法としては、ウサギ血清補体を用いた細胞障害試験を用いた。高い抗体価のモノクローナル抗体が必要な場合は、ヌードマウスの腹腔内でハイブリドーマ細胞を増殖させ、腹水を採取して用いた。この方法で得られたモノクローナル抗体は合計26種類であった。これらの抗体により検出される抗原特異性は、種々の近交系マウスおよびコンジェニックマウスを用いて決定された。その結果、日常の免疫生物学研究に用いられるハプロタイプb,d,kを有するH-2およびIa抗原に対するモノクローナル抗体であることが判明した。抗H-2抗体の場合には、さらにH-2K,H-2D特異性も確定した。
小児再生不良性貧血の免疫抑制療法反応性を予測するバイオマーカーの開発

小児再生不良性貧血患者113例の解析を行い、PNH血球陰性・テロメア長短縮が独立した免疫抑制療法反応の予後不良因子であることを同定した。(Haematologica 2015)。また、トロンボポイエチン(TPO)値が高値の症例では有意に反応不良であった(Pediatr Blood Cancer. 2016)。さらに先天性造血不全に関連した184遺伝子のターゲットシーケンスを開発し(Genetics in Medicine 2017)、特発性再生不良性貧血患者181例を対象に実施したところ、26例で関連する遺伝子変異が同定され、先天性造血不全遺伝子のスクリーニングの有用性が示された。HLA一致血縁ドナーが得られない小児再生不良性貧血に対する標準的な治療法は抗胸腺グロブリンとシクロスポリンによる免疫抑制療法であるが、その治療奏効率は40ー70%であり、またその反応率を事前に予測することは困難である。近年、非血縁骨髄移植などHLA一致血縁ドナー以外からの造血幹細胞移植の成績が向上してきたことから、初期治療を選択するうえで免疫抑制療法の治療反応予測は臨床的に非常に重要であると考えらえる。我々は、免疫抑制療法で治療した小児再生不良性貧血患者113例の解析を行い、多変量解析でPNH血球陰性・テロメア長短縮がそれぞれ独立した反応不良に関連する因子であることを同定した。この2因子により同定された予後不良群の免疫抑制療法後6か月の反応率はわずかに19%であり、初期治療として非血縁骨髄移植を検討するべき症例群を事前に予測できる可能性が示された(Narita A, Muramatsu H, et al., Haematologica. 2015 Dec;100(12):1546-52.)。おおむね当初の計画通り、テロメア長および微小PNH血球による免疫抑制療法の反応性予測モデルを構築することができた。また、その他の予後予測因子として、血清中のトロンボポイエチン高値が関与することも明らかにすることができたことから、おおむね順調に研究は進展していると考えている。免疫抑制療法で治療した小児再生不良性貧血患者113例の解析を行い、多変量解析でPNH血球陰性・テロメア長短縮がそれぞれ独立した反応不良に関連する因子であることを同定した。この2因子により同定された予後不良群の免疫抑制療法後6か月の反応率はわずかに19%であり、初期治療として非血縁骨髄移植を検討するべき症例群を事前に予測できる可能性が示し、英文論文として報告した(Narita A, Muramatsu H, et al., Haematologica. 2015 Dec;100(12):1546-52.)。HLA一致血縁ドナーが得られない小児再生不良性貧血に対する標準的な治療法は抗胸腺グロブリンとシクロスポリンによる免疫抑制療法であるが、その治療奏効率は40-70%であり、またその反応率を事前に予測することは困難である。近年、非血縁骨髄移植などHLA一致血縁ドナー以外からの造血幹細胞移植の成績が向上してきたことから、初期治療を選択するうえで免疫抑制療法の治療反応予測は臨床的に非常に重要であると考えられる。この2因子により同定された予後不良群の免疫抑制療法後6か月の反応率はわずかに19%であり、初期治療として非血縁骨髄移植を検討するべき症候群を事前に予測できる可能性が示された(Narita A, Muramatsu H, et al., Haematologica 2015)。また、85例の免疫抑制療法で治療した小児再生不良性貧血患者の診断時の保存血性を用いて各種サイトカイン値を検討したところ、トロンボポイエチン(TPO)値が高値の症例では有意に反応不良であることも示すことができた(Elmahdi S, Muramatsu H, et al., Pediatr Blood Cancer. 2016)。さらに特発性再生不良性貧血患者181例を対象に、先天性造血不全に関連した184遺伝子のターゲットシーケンスを実施したところ、26例で関連する遺伝子変異が同定され、先天性造血不全遺伝子のスクリーニングの必要性が示された。また、その他の予後予測因子として、血清中のトロンボポイエチン高値が関与することも明らかにし、英文論文として報告できた。さらに、網羅的遺伝子解析の検討も順次進んできていることから、おおむね順調に研究は進展していると考えている。

我々は、免疫抑制療法で治療した小児再生不良性貧血患者113例の解析を行い、多変量解析でPNH血球陰性・テロメア長短縮がそれぞれ独立した反応不良に関連する因子であることを同定した。この2因子により同定された予後不良群の免疫抑制療法後6か月の反応率はわずかに19%であり、初期治療として非血縁骨髄移植を検討するべき症候群を事前に予測できる可能性が示された(Narita A, Muramatsu H, et al., Haematologica 2015)。また、85例の免疫抑制療法で治療した小児再生不良性貧血患者の診断時の保存血性を用いて各種サイトカイン値を検討したところ、トロンボポイエチン(TPO)値が高値の症例では有意に反応不良であることも示すことができた(Elmahdi S, Muramatsu H, et al., Pediatr Blood Cancer. 2016)。さらに先天性造血不全に関連した184遺伝子のターゲットシーケンスを開発し(Muramatsu H, et al.,Genetics in Medicine 2017)、特発性再生不良性貧血患者181例を対象に実施したところ、26例で関連する遺伝子変異が同定され、先天性造血不全遺伝子のスクリーニングの必要性が示された。小児再生不良性貧血患者113例の解析を行い、PNH血球陰性・テロメア長短縮が独立した免疫抑制療法反応の予後不良因子であることを同定した。(Haematologica 2015)。また、トロンボポイエチン(TPO)値が高値の症例では有意に反応不良であった(Pediatr Blood Cancer. 2016)。さらに先天性造血不全に関連した184遺伝子のターゲットシーケンスを開発し(Genetics in Medicine 2017)、特発性再生不良性貧血患者181例を対象に実施したところ、26例で関連する遺伝子変異が同定され、先天性造血不全遺伝子のスクリーニングの有用性が示された。当初の計画通り、テロメア長・微小PNH血球測定による、小児再生不良性貧血患者における、抗胸腺グロブリンとシクロスポリンによる免疫抑制療法の反応性の予後予測モデルを構築できた。また、トロンボポイエチン高値もまた、免疫抑制療法の反応性に影響を与えることが明らかとなった。今後、小児再生不良性貧血患者の保存検体を用いて、次世代シーケンサーによる網羅的遺伝子解析を進め、生殖細胞系列遺伝子変異および体細胞遺伝子変異の存在が、免疫抑制療法の反応性に与える影響について検討を進める。また、既に同定したテロメア長・微小PNH血球・トロンボポイエチン値などの予後予測因子との関係について詳細に検討を進める。今回の検討は、全て後方視的な解析結果である。将来的には、現在進行中の小児再生不良性貧血患者に対する免疫抑制療法の前方視的臨床試験の検体を用いて、テロメア長・微小PNH血球などによる予後予測因子の影響が再現できるか検討する必要があると考えられる。当初の計画通り、テロメア長および微小PNH血球による免疫抑制療法の反応性予測モデルを構築することができた。また、その他の予後予測因子として、血清中のトロンボポイエチン高値が関与することも明らかとなった。次世代シーケンサーによる網羅的遺伝子解析を進め、生殖細胞系列遺伝子変異が一部の患者で認められることが判明した。今後、遺伝学的検査の結果と、免疫抑制療法に対する反応性の影響についての検討を進める。
デング熱・チクングニア熱を１回の検査で鑑別できる簡易診断キットの開発

近年、デング熱やチクングニア熱など蚊媒介性ウイルス感染症が従来の存在地域を飛び越えて、新たな大陸や国・地域で新興感染症として猛威を奮っている。これらの感染症は、種々の分子的技術を駆使しなければ鑑別診断しにくく、治療・予防対策を講ずる上で大きな妨げとなっている。デング熱については、既にNS1抗原を特異的に認識する系が確立している。本研究は、特にチクングニアウイルス構造蛋白質を抗原として迅速に鑑別できる簡易キットの開発を目指した。最初に同疾患が流行中のアフリカ検体から抗原ウイルスを分離し、次に全ゲノム遺伝子解析を行い、これらの情報を元にイムノクロマトグラムに使用できるモノクローナル抗体を作成した。近年、地球を覆い尽くすように航空路網が発達し、活発な貿易や観光旅行などによって生じた激しい人類移動の結果、それまで特定地域に限定していた種々の蚊媒介性ウイルス感染症が世界中に蔓延する現象が急激に増加している。これらは、発熱・頭痛/筋肉痛・下痢(嘔吐)・発疹といった症状だけからでは病原体の特定が容易ではなく、それらの鑑別診断が急務の課題である。本研究は、従来から存在していた個別の病原体に対する遺伝子検査法ではなく、より簡単な検査によって、各病原体を判別できる簡易迅速診断キットを開発することを目的とする。特にここでは、互いに症状が極似していながら、しばしば同時期に流行することがあるデング熱とチクングニア熱の鑑別診断を1回の検査で判別できるイムノクロマトグラム製品の開発を目指している。デング熱に関しては、既に数社から有効な製品が市販化されているので、平成28年度は特にチクングニアウイルス(CHIKV)に対する検査法の開発を重点に研究を進めた。先ず、そもそも材料としてのCHIKVが日本では限られているので、アフリカの検体について従来より知られているRT-PCR法等を用いてスクリーニングしたところ、2012年にコンゴ民主共和国において原因不明の発熱疾患が大流行し、その中にCHIKVが陽性の反応を示すものがあったことが明らかとなった。Vero細胞を用いてウイルスが分離され、フルゲノムの遺伝子配列が解析された。その結果、この株はほぼ同じ頃周辺諸国から報告された株と共に、従来から知られていたECSA型、西アフリカ型、アジア型のいずれとも異なる独自のクラスターを形成することが明らかとなった。既知の株を含め、全アミノ酸配列をアラインメントすることにより、各型に共通しながら、かつ予想される蛋白質の立体構造の情報とも合わせて、イムノクロマトグラム用の抗体作成に最も適した抗原配列を選定した。チクングニアウイルス(CHIKV)は、まだ我が国では国内流行しておらず、輸入感染症として幾つかの研究機関がウイルス株を保持しているだけである。これまでの知識ではECSA型、西アフリカ型、アジア型の3種類の型があることになっており、これらのどれもが検出できる検査系を確立する必要があった。ウイルス材料の確保であるが、本研究では幸いにアフリカのコンゴ民主共和国において2012年にチクングニア熱の流行と推定される発熱疾患の大流行があり、その時保存された検体にアクセスすることが可能であった。約100検体の中から、CHIKVのIgM抗体に反応したものが10検体あり、これらを含めて20検体についてCHIKV特異的プライマーを用いてRT-PCRをしたところ、5検体が陽性となり、細胞培養の結果、内2株のウイルス分離に成功した。全ウイルスゲノムの核酸配列を解析した結果、このコンゴ民主株はその前後数年に周辺の隣国であるガボンやコンゴ共和国から報告された株と共に、既知のどの型とも異なるクラスターを形成することが明らかとなった。ウイルス粒子(抗原)を検出できるイムノクロマトグラム系を作成するためには、各型に依らず粒子中の抗原(蛋白質)を感度良く検出できる特異抗体を作成する必要がある。そのため、既知の様々な株の配列情報と、今回新たに分離された株の配列を並列し、抗体作成に最も適していると思われるエピトープ配列の候補を複数決定し、抗体作成に取り掛かったところである。初年度には、この抗体作成までを完了する予定であったので、その分若干遅れている。近年、航空路網が全地球レベルで発達し、また活発な貿易や観光旅行等による激しい物資と人類の移動の結果、種々の蚊媒介性ウイルス感染症(デング熱、チクングニア熱、ジカ熱など)が世界中に蔓延する現象が急激に増加している。これらの感染症は、症状だけからでは病原体の特定が容易ではなく、それらの鑑別診断が急務の課題である。本研究は、確定診断のための遺伝子検査法に移行する以前に、より短時間で各病原体について判別可能な簡易診断キットを開発することを最終目的とする。デング熱に関しては、既に数社から有効なイムノクロマトグラム法による製品が市販化されている。そこで本研究では、主にチクングニアウイルス(CHIKV)を抗原として検出できる検査キットの開発を重点的に進めた。抗原となるCHIKVについてはアフリカのコンゴ民主共和国から得た血清検体を出発材料としてウイルス分離を行い、その全ゲノムの遺伝子配列を得た。この株は、従来知られている株と何か所か異なった変異を持っていたが、特に注目すべはエンベロープ遺伝子E1中にヒトスジシマカへの適応に有利な変異A226Vを持っていた点である。

実際、同国の首都キンシャサの近郊で試験的に蚊を採集したところ、ヤブカ属の大半がヒトスジシマカ(Aedes albopictus)であることが明らかとなり、変異株出現との強い関連性があるものと思われた。分離株の構造蛋白質の配列を参考に、糖鎖部分を改変した蛋白質を抗原としてマウスのモノクローナル抗体を作成した。この抗体を用いて金コロイドを結合させ、イムノクロマトグラフィーの系を完成させる予定である。近年、デング熱やチクングニア熱など蚊媒介性ウイルス感染症が従来の存在地域を飛び越えて、新たな大陸や国・地域で新興感染症として猛威を奮っている。これらの感染症は、種々の分子的技術を駆使しなければ鑑別診断しにくく、治療・予防対策を講ずる上で大きな妨げとなっている。デング熱については、既にNS1抗原を特異的に認識する系が確立している。本研究は、特にチクングニアウイルス構造蛋白質を抗原として迅速に鑑別できる簡易キットの開発を目指した。最初に同疾患が流行中のアフリカ検体から抗原ウイルスを分離し、次に全ゲノム遺伝子解析を行い、これらの情報を元にイムノクロマトグラムに使用できるモノクローナル抗体を作成した。平成29年度は、初めに作成したポリクローナル抗体の性能の評価をGFPで標識した後にウイルス抗原を発現している細胞に当てることによって行い、最も感度が高く、特異性も確保される抗原エピトープの選択をすることから始める。もしも効率の良い抗体が得られるようであれば、直ちに同じ抗原を用いてモノクローナル抗体の作成に取り掛かる予定である。またイムノクロマトグラムに用いる金コロイドについては、幾つかの会社からその用途のための製品が市販されている。これらを用いて、種々の試作品を製作してみる予定である。もっとも、本研究ではデングウイルスの抗原と一目で色彩的に区別できることを最終的に目指しているので、金コロイドと同様の性能を有するカラー・ナノビーズ(COREFRONTやAsahiKASEIなどの製品が入手可能)を利用することを試みる予定である。デングウイルスに関しては、NS1抗原検出のイムノクロマトグラム法が既に確立しているので、最後はそれとの混合によって目的の簡易診断系確立を目指したい。ウイルス学当初は、標的となるウイルス抗原に対する抗体作成(これが研究経費のかなりの部分を占める)を初年度中に行う計画であったが、チクングニアウイルスの分離と同定のために想定していたよりも時間が掛かり、これが翌年度に持ち越されたため。抗原の配列は決定しているので、直ちに抗体作成に取り掛かる予定である。またポリクローナル抗体の作成費用は比較的安価であるが、モノクローナル抗体作成(外部業者に委託の予定)はより高価であり、前年度から持ち越された分によって十分充当できる予定である。
貧困の都市化と農村化-インド経済を手がかりに

本研究は高い経済成長率を維持する開発途上国、特にインドの事例に焦点を当てつつ、比較の対象として中国も取り上げながら、経済成長の一方で、深刻化しつつある「都市部の貧困」に焦点をあて、その発生原因、特徴(特に農村貧困との相違)、動学的側面(時系列的推移)、地域格差、政策的対応、その成果・インパクトについて、定性的・定量的に分析した。結果、貧困の「都市化」が深刻な社会問題として表面化していることが判明した。「貧困の都市化と農村化-インド経済を手がかりに」は今年度前半は文献精査を中心に行った。文献精査の主な目的は、1990年代以降、急成長しているインド経済の光と陰の部分を明確に知ることであった。特に、従来農村の現象と見られていた貧困が都市部に広がっていることが社会不安をもたらしていることを確認した。また、2008年10月に開催された、世界銀行主催のWDR(世界開発報告)セミナーにも参加し、WDRのテーマである「冨の地域的分布」について最新の理論的・政策的動向について世銀エコノミストと意見交換した。2009年3月にはインドにて現地調査を行うことが出来た(但し、旅費等は国際協力機構の助成金を使用した)。インドでは第11次5カ年計画の中でInclusive Growthということで、農村にも稗益する経済開発計画を進めていることが確認された。ニューデリー市内にある、デリー大学ではセミナーを開き、研究成果の一部を発表することができた。また、ネルー大学ではインドの周辺国(パキスタン・アフガニスタン等)における経済政治関係について意見交換をすることができ、またSAARC(South Asia Associatio of Regional Cooperatio)事務局を訪問し、南アジア地域の共通の課題として貧困削減や社会開発の問題にどのように取り組んでいるのかを意見聴取した。以上のように研究初年度では文献精査、セミナー参加、インド調査と充実した研究を行うことができた。その成果の一部は2010年度に発表する予定である。今年度は貧困の都市化を検討する上で、インドネシアを題材として研究を行った。具体的には、2008年の世界経済恐慌以降のインドネシアにおける貧困状況の変化と、特に都市部の厚生変化を検討した。また、貧困・社会状況についての政府の政策を検討した。検討にあたっては、2008年、2009年に実施したサンプル調査を計量分析することとした。分析の結果、経済危機の影響は、農村部よりもむしろ都市部で顕著であることが判明した。他方、インドについては第11次5カ年計画(2007)以降の貧困政策及び貧困状況のデータを収集し、引き続きデリー大学経済学部(Delhi School of Economics)との連携しつつ、分析を続けている。インドにおいては、2009年に総選挙を実施したが、総選挙前後の貧困政策の推移についてもネルー大学政治学部との連携をはかりながら情報収集している。関連して、パキスタン及びアフガニスタンにおける経済社会状況を分析し、特に貧困の状況について過去5年程度のデータを入手した。さらに、中国における貧困データを農村部・都市部に分けて収集した。中国では北京大学と清華大学の研究者とも協力しつつ、同国の貧困政策をレビューした。最終年度にあたり、これらの研究成果をとりまとめ、インド及び南アジアを代題材として、貧困の都市化に関する研究を完成していきたいと考えている。具体的にはデリー大学と、ネルー大学との研究協力を継続して、内外の学会で発表の予定である。貧困撲滅はインドの経済開発の中でも重要な焦点となってきた経済学は経済成長は、貧困削減の為に最も長期的で安定した政策と考える。すなわち、経済成長はものやサービスを更に生産する経済の幅を広げ、様々な側面から貧困に影響を与えると考える。1つは、トリクルダウン効果で、貧困削減が既存の社会経済構造に依拠する方法である。つまり、経済が成長すると産業化が起こり、より大きな正規労働の吸収を通して高賃金化が進む。元々インフォーマル(非正規)セクターにいた貧困者の方は、複数の乗数効果による経済成長によって利益を得る事が出来る。経済成長は、それが本当に貧困層に稗益するよう計画されていれば、貧困削減に重大な影響を及ぼせるだろう。具体的には、農村部のインフラ投資、農業、労働集約産業への補助、零細・小企業開発といった、貧困層にとって重要な開発課題を支援することである。この関連で近年注目されているのが、pro-pooreconomic growthである。インドでこのような成長が達成される為には、貧困者は他と同様の経済アクセスを持ち、それに参加する事が必要である。貧困支援経済成長は2つの相関がある:(i)労働に友好的な経済成長と(ii)農村部中心の経済成長である。労働に友好的な経済成長と労働集約型の経済成長は、貧困支援に大きく影響を与えやすい。これはまた、貧困者がより多く、より良い雇用機会にアクセスできる可能性を増やす為のより良い教育とスキルを通して、彼らに能力を与える重要性を示唆している。

労働集約型産業支援は、フォーマル、インフォーマル・セクターの零細・小企業育成にとって有効な手段である。本研究は上記の側面について、詳細にデータ分析を含め詳細に検討を行ったものである。
糖尿病性腎症モデルにおける腎血行動態に及ぼす血管作動性物質の検討

本研究の最終目的は、糖尿病性腎症の進行と血管作動物質としての一酸化窒素や活性酸素産生との関連について言及することであるが、II型糖尿病モデルラットであるOLETFラットの特徴の一つとして、非常に緩徐な糖尿病性腎症の発症があり、35週以降に腎症が進行してくることが知られている。そのために研究期間が長期にわたることが予想された。そこで最近の研究により、糖尿病性の動脈硬化症の発症、進展に酸化ストレスが関っていることが明らかになってきていること、糖尿病性腎症の進行にも糖尿病性の動脈硬化症が深く関っていること、インスリン抵抗性改善薬であり、抗酸化作用を持つことも指摘されているトログリタゾン(TGZ)の提供をうけたことなどより、まず初期糖尿病段階に焦点をしぼり、この段階において、酸化ストレスの増加に伴う動脈硬化症変化があるかどうか、そして、TGZの投与により酸化ストレスを抑制することができるか検討してみた。OLETFラットをTGZ投与群と非投与群に分け、投与群は5週令よりTGZを15週間投与した。またコントロールとしてLETOラットを用いた。20週令において、酸化ストレスの指標として血清中の過酸化脂質濃度を、動脈硬化性変化の指標として大動脈壁の弾性と大動脈壁中のコラーゲン量を測定した。過酸化脂質濃度は、非投与群OLETFラットにおいて著明に上昇しておりTGZの投与により完全に抑制された。一方、大動脈壁弾性は非投与群OLETFラットで低下しており、大動脈中のコラーゲン量は、有意に増加していた。そしてTGZの投与により、そのいずれもがLETOラットのレベルに改善された。これらのことより、酸化ストレスは、OLETFラットにおいて、その初期糖尿病段階より増加しており、TGZの抗酸化作用により、糖尿病性の動脈硬化性病変の発症進展を防ぐ可能性が示唆された。今後、遅れて発症してくる糖尿病性腎症の進行との関係についても現在検討中であり、一酸化窒素産生との関連についても検討していく予定である。
活用力を育成する小・中学校における「伝統的な言語文化」（古典）学習モデルの開発

「PISAショック」以降、我が国の「読解力」には、読解の知識・技能を実生活で直面する諸課題において活用できる力、つまり「知識・技能の活用力」が内包されるようになった。だが、全国の学校現場で展開されている古典の授業は、未だに「知識・技能の習得」に偏重している。その原因としては、習得した「知識・技能」を「活用」するような古典学習のモデルが開発されていないことが挙げられる。本研究では、小学校・中学校教科書における古典の定番教材(小学校5年・6年:枕草子、中学校1年生:竹取物語、2年生:平家物語、3年生:枕草子)を取り上げ、その学習を通じて育成しうる「活用力」について明らかにした。本研究の課題は(1)小・中学校の古文学習を通じて身に付けるべき「活用力」を明確化し学習モデルを開発すること、(2)その学習モデルの有効性を小学校・中学校での実践を通じて検証することである。本年度は、まずこれらの前提となる中学校段階における古文教材の読解モデルを作成した。そこでは、1読みの構えを問う、2本文を問う、3テクスト世界を問う、4書き手と読み手の関係を問う、5テクスト世界と現実世界との関係を問うといった5つの問いの水準を設定した。次に、中学校1年生の定番教材である竹取物語、および中学校2年生の定番教材である平家物語の学習において「活用力」を育成する学習モデルの試案を作成し、それを高知大学教育学部附属中学校において実践した。竹取物語においては「比較」という方法を活用した。具体的には竹取物語(現代語での全文要約)と今昔物語集所収の竹取話(現代語での全文)との作品構造を比較することでその表現性を捉える授業を構想した。また平家物語においては、単元を通じて「物語内容の語られ方に注目し、そこから書き手の思いや作品の問いかけを考える」という「読み方」を習得し(第1次)、活用する(第2次)という方法を用いた。具体的には教科書教材である「扇の的」学習で習得した物語の「読み方」を、補助教材である「敦盛最期」「知章最期」「小宰相身投」「先帝身投」の読みにおいて活用し、平家物語の問いかけにせまるという授業を構想した。本研究の課題は、(1)小・中学校の古文学習を通じて身に付けるべき「活用力」を明確化し学習モデルを開発すること、(2)その学習モデルの有効性を小・中学校での実践を通じて検証することである。本年度はまず、(1)で述べた「古典学習を通じて身に付けるべき「活用力」の明確化」を行った。そこでは、1PISA型「読解力」や「活用力」の育成を目指した論文や実践報告を収集し分析するとともに、2学習科学における転移研究の知見を用いて、授業において「活用」を促すための方略を検討した。次に、小学校(低・中・高)および中学校(3年)におけるモデル単元案を作成した。1小学校低学年では、保育園や幼稚園での「ごっこ遊び」「劇あそび」との繋がりを意識し、「劇あそび」を通して昔話を創造的に理解するという単元を構想した。2小学校中学年では、「どうして人々は歌を詠むのか」という問いを切り口として、和歌を生みだす詠者の心的状況を実際の活動を通じて児童に追体験させ、さらに自分なりの表現活動につなげることを目的とした単元を構想した。3小学校高学年では、児童にとっても親しみやすい「浦島太郎」を教材とし、その作品に現れているものの見方を捉え、その見方と現代の絵本にみられる『浦島太郎』との違いを考え文章化する単元を構想した。4中学校3年生では、「自然と人間との重ねあわせ」といった和歌特有の表現技法を追体験し、そこで表出されている作者の心について批評するという単元を構想した。小学校における授業実践ができていないため。最終年度である本年度は、これまでの年度を踏まえ、以下のような研究を行った。(1)多くの小中学校で実践可能な「活用型古文授業」の学習モデルを、1「他テキストと関連させて読む」という方法を活用することで、それぞれの教材が持つ特性や価値に気付くといった学習、21で読み取った教材の特性を具体的な文脈で活用する学習と定めた。(2)特に中学校における学習モデルを作成し、冊子にまとめた。(2ー1)中学1年:“「物語」の始まりである『竹取物語』が、「物語」という形式でどのような人間の姿を描き出しているのか、羽衣伝承との比較を通じて理解する"といった学習を構想し、その具体的な教材分析案と指導案を提示した。さらにそこでの理解をリアルな文脈で活用するべく、「まだ『物語』を読んだことがない平安時代の女房に『物語の始まり』である『竹取物語』の面白さを伝える」といった言語活動を設定した。(2ー2)中学2年:“戦いの現実そのものを描き出す『平家物語』「扇の的」の特徴を『源平盛衰記』との比較を通じて理解する"といった学習を構想し、その具体的な教材分析案と指導案を提示した。さらにそこでの『平家物語』理解を、補助教材である「敦盛最期」「知章最期」「小宰相身投」「先帝身投」の読みにおいて活用し、『平家物語』の問いかけにせまるという言語活動を設定した。(2ー3)中学3年:“『枕草子』「春はあけぼの」の表現特性を、[1]各季節の構造(「みんながいいと考えるもの」

「作者が『これもいい』と考えるもの」を描くという構造)を通じて理解する、または[2]三代集四季部にみられる美意識との比較を通じて理解する"といった学習を構想し、その具体的な教材分析案と指導案を提示した。さらにそこでの理解をリアルな文脈で活用するべく、春夏秋冬それぞれ具体的な言語活動を設定した。「PISAショック」以降、我が国の「読解力」には、読解の知識・技能を実生活で直面する諸課題において活用できる力、つまり「知識・技能の活用力」が内包されるようになった。だが、全国の学校現場で展開されている古典の授業は、未だに「知識・技能の習得」に偏重している。その原因としては、習得した「知識・技能」を「活用」するような古典学習のモデルが開発されていないことが挙げられる。本研究では、小学校・中学校教科書における古典の定番教材(小学校5年・6年:枕草子、中学校1年生:竹取物語、2年生:平家物語、3年生:枕草子)を取り上げ、その学習を通じて育成しうる「活用力」について明らかにした。中学校の活用に関する学習モデルおよび授業実践はできているが、同時に進めるはずであった小学校の学習モデルおよび授業実践ができていないため。小学校における授業実践とその検討を早急に行い、研究全体の考察を行いたい。日本文学小学校における古典の「活用」に関する学習モデルを早急に作成し、授業実践を行いたい。
数理物理学および応用解析における無限可積分系の研究

2次Lame方程式に、繰り返しDarboux変換を施して得られるDarboux-Lame方程式の等モノドロミー性を証明した.そのことを利用して、Darboux-Lame方程式をある被覆写像で複素射影直線上の常微分方程式に変換して、モノドロミー群が具体的に計算出来るHeun型の常微分方程式のクラスを確定した.また、古典的なAppellの補題を応用し、2階線形常微分方程式の新しい解法アルゴリズムを開発した.また、スペクトルに関するDarboux変換の退化条件を、非スペクトルの場合に拡張した.さらに、それを応用してKdV方程式の多重楕円ソリトン解の漸近挙動を調べ、楕円関数の新たな加法公式を見いだした.他方、強分散非線形系に対する変調不安定性の研究を行い、Sine-Gordon方程式の非ホモクリニック解の変調不安定波数領域を決定した.また、Hirota差分を用いた同不安定現象の数値解析的研究も行い、同スキームが一定の有効性を有することも明らかにした.その他、繰り返しDarboux変換の等スペクトル性も一般的に証明し、等モノドロミー性と等スペクトル性の実質的な同等性を特殊な場合ではあるが明らかにした.また、NMR量子計算におけるqビット密度行列の再構成の為のある種の公式の研究を行った.同時に、5-qビットNMR量子コンピュータにおけるGHZ状態の研究も行った.他方、Grobner基底の応用の研究も行った.特に、トーリックイデアルのGrobner基底の計算を数式処理システムAsirに実装する研究を遂行した.また、ウェーブレット解析を非線形波動の数値解析に応用する研究を進めて、Beylkin法のある程度の有効性を検証した.また、非線形現象としての熱音響冷却システムの数理モデルの構築を行った.また、画像圧縮に適した特異値分解アルゴリズムを、ウェーブレット解析を応用して研究した.2次Lame方程式に、繰り返しDarboux変換を施して得られるDarboux-Lame方程式の等モノドロミー性を証明した.そのことを利用して、Darboux-Lame方程式をある被覆写像で複素射影直線上の常微分方程式に変換して、モノドロミー群が具体的に計算出来るHeun型の常微分方程式のクラスを確定した.また、古典的なAppellの補題を応用し、2階線形常微分方程式の新しい解法アルゴリズムを開発した.また、スペクトルに関するDarboux変換の退化条件を、非スペクトルの場合に拡張した.さらに、それを応用してKdV方程式の多重楕円ソリトン解の漸近挙動を調べ、楕円関数の新たな加法公式を見いだした.他方、強分散非線形系に対する変調不安定性の研究を行い、Sine-Gordon方程式の非ホモクリニック解の変調不安定波数領域を決定した.また、Hirota差分を用いた同不安定現象の数値解析的研究も行い、同スキームが一定の有効性を有することも明らかにした.その他、繰り返しDarboux変換の等スペクトル性も一般的に証明し、等モノドロミー性と等スペクトル性の実質的な同等性を特殊な場合ではあるが明らかにした.また、NMR量子計算におけるqビット密度行列の再構成の為のある種の公式の研究を行った.同時に、5-qビットNMR量子コンピュータにおけるGHZ状態の研究も行った.他方、Grobner基底の応用の研究も行った.特に、トーリックイデアルのGrobner基底の計算を数式処理システムAsirに実装する研究を遂行した.また、ウェーブレット解析を非線形波動の数値解析に応用する研究を進めて、Beylkin法のある程度の有効性を検証した.また、非線形現象としての熱音響冷却システムの数理モデルの構築を行った.また、画像圧縮に適した特異値分解アルゴリズムを、ウェーブレット解析を応用して研究した.2次Lameポテンシャルが、ある種の退化条件を満たす場合に、繰り返しDarboux変換を行って得られた2次Darboux-Lame方程式を、楕円曲線の射影直線上へのある特殊な多重被覆写像で射影直線上のホイン型確定特異点型常微分方程式に変換して、その動く特異点のその被覆写像による引き戻しが、自由度3の楕円Calogero系により記述されることを示し、それを応用して様々な場合に特徴的な厳密解が構成できることを明らかにした。この結果の一部は、7月にオーストラリアのシドニーで開催された「第5回工業および応用数学に関する国際会議(ICIAM2003)」で口頭発表された。また、11月に九州大学応用力学研究所で開催された非線形波動に関する研究集会で発表し、報告集に論文を投稿し受理され、現在印刷中である。また、以前から行なっていた3次元多様体のファイバーリングに関する判定条件を詳しく調べた論文が学会誌に掲載された。また、楕円Calogero系の研究の前段階の研究として、Darboux-Lame方程式のモノドロミーに関する論文を「Abstract and applied analysis」誌に投稿中であったが、受理され初稿も終わり近々出版される予定である。また、2003年度秋にはニューヨーク州立大学のY.P.Mishev博士と3次Darboux-Lame方程式に関する共同研究を約1か月間に渡って行ない、スペクトル判別式の算出にも成功し、上に得られた結果の高次への一般化の道が開けた。他方、可積分系の基礎理論で重要な役割を担っているトーリックイデアルのグレブナー基底を効果的に計算するアルゴリズムを研究し、それを数式処理システム「Asir」に実装することに成功した。これらの結果の概要は数式処理学会で発表され学会誌に投稿、受理され公刊された。なお、この結果の詳しい解説を学内紀要に投稿、受理され公刊された。

また、楕円ソリトン解のように特異性を有する解の数値解析には、従来の有限差分法やスペクトル法は余り有効でないため、近年多重スケール解析として盛んに研究されているウェーブレット解析を応用する研究を進め、11月に九州大学応用力学研究所で開催された非線形波動に関する研究会で口頭発表し、報告集に論文を投稿し受理され、現在印刷中である。昨年度より引き続き、2次Lameポテンシャルが、ある種の退化条件を満たす場合に、繰り返しDarboux変換を行って得られる2次Darboux-Lame方程式と自由度3の楕円Calogero系の研究を続行し、得られた結果を8月にギリシャのコルフで開催された「第6回WSEAS応用数学に関する国際会議」で発表するとともに、参加者達と共同研究行なった。また、その結果をWSEAS Transaction on Applied Mathematicsに投稿したところ受理され印刷公表された。また、昨年度ニューヨーク州立大学のY.P.Mishev博士と行った共同研究による3次Darboux-Lame方程式と自由度6のCalogero系の関連も、多種多様な計算を要するため、計算機システムを増設して同時並行的に計算を行なっている。他方、今年度より開始したSine-Gordon方程式の定常解のBenjamin-Feir型不安定性の研究では、過去の代数幾何的Darboux変換の研究手段として開発したΛ作用素法を応用して、厳密に不安定性が発生する波数域を決定することに成功した。従来、この種の問題は分散関係に基礎を置いた線形安定性理論で扱うのが主流だったが、モジュラスが1より小さい場合、Fourier型摂動の係数が2次Lame方程式を満たすことを見いだした。さらに、Sine-Gordon方程式の安定性は、そのLame方程式のスペクトルの帯構造と密接に結びついている事が明かになり、それを詳しく解析することにより安定性を論ずる新たな手法を開発した。この結果は、10月に行なわれたSIAMの「非線形波動とコヒーレンス構造に関する国際会議(NW04,Orland)」において発表した。その後、さらに、詳しい数値計算も推し進め、その結果を、11月に九州大学応用力学研究所で行なわれた非線形波動に関する研究会で発表するとともに、概要をまとめた論文をその報告集に投稿し受理され、現在印刷中である。また、モジュラスが1に一致する場合は方程式が、束縛状態が1個の無反射型シュレディンガー方程式になる事を見いだした。それらの詳しい結果をまとめて学会誌に投稿すべく現在執筆中である。またウェーブレット解析を用いて非線形波動方程式の数値解析の手法も、並列計算を用いる手法を開発中であり結果は上記のNW04で発表した。他方、トーリックイデアルのグレブナー基底の計算は、昨年Asirに実装したが、今年度は、その計算速度を上昇させることに成功した。昨年度より開始したSine-Gordon方程式のホモクリニックな安定解に空間周期的な小摂動を加えたとき、ある特定の範囲の波数に対して不安定性が現れる現象であるBenjamin-Feir型不安定性の研究は、安定解が楕円関数で表される場合に、その不安定波数域を決定できた。
建物におけるアクティブ音場制御に関する研究

本研究は建築物及びその周辺を対象として、アクティブ制御技術による騒音制御および音場制御の基本原理および応用の可能性を検討することを目的とする。具体的な研究内容としては、アクティブ制御の建物への応用に関して、以下のような理論的、実験的検討を行った。(1)アクティブ制御を用いた吸音により、音響的な無反射端を実現した.(2)建物の遮音性能の改善に関して、開口部や窓、壁の遮音欠損をアクティブ制御によって改善する方法について基礎実験を行った。(3)ダクト系の騒音低減方法として、迷路型消音器の1/5縮尺模型を用いて、アクティブ制御による減音効果、消音器内の音圧および音響インテンシティなどの分布について実験を行った。その結果アクティブ制御による効果は、パッシブ制御では減音効果の小さい周波数帯域において、減音効果が著しく改善された。また、消音器内の音場について有限要素法による数値計算を行い、実験結果とよい対応が得られた。(4)音響インテンシティを評価量とする制御方法を考案し、理論的考察並びに基礎実験によりその効果を確認した。(5)換気様ダクトシステムを対象に形状、音源の周波数特性、システム構成に対する検討を行った。(6)室内の低次モードを付加音源によって制御する方法について、BEMによる数値シミュレーションと基礎実験によって可能性を確認した。さらに、残響室内でアクティブモード制御を行ったときの1次音源および2次音源のエネルギー的な挙動について、音響インテンシティ法を用いて実験的検討を行った。(7)室内で騒音の大きい場所において、局所的ではあるが静穏領域の確保が可能となった.(8)設備配管系の振動制御により、騒音となる固体音の制御について単純化した実験を行った。アクティブ制御の基本原理に関して、アクティブ制御を行ったときの1次音源(騒音源)および2次音源(制御のための付加音源)のエネルギー的な挙動について、音響インテンシティー法を用いて実験的検討を行った。アクティブ制御の応用研究として空調ダクトシステムに用いられる迷路型消音器の1/5縮尺模型を用いて、アクティブ制御による減音効果、消音器内の音圧および音響インテンシティーなどの分布について実験を行った。さらに消音器内の音場について有限要素法による数値計算を行い、内部の音場の変化について解析を行った。数値計算の結果は、内部が反射性の場合には実験結果とよい対応が得られ、ほぼ解析可能であるとの見通しを得た。次年度は、吸音処理を行った場合の減音効果、数値計算の際の境界条件の取り扱い方法についてさらに検討を進める。アクティブ制御システムについて、従来のシステムでは単純な制御系しか扱えなかったが、本年度はA/D、D/A変換器を多チャンネル化して、複雑な制御系を構成できるような制御システムに改良を加えた。このシステムを稼動されるためのソフトウェアは次年度に開発する。また、このシステムを用いた応用研究として、複雑な制御系を構成する場合の制御方式に関する検討を行い、建物の換気口などの遮音性能の改善について適用を試みる。本研究は、建築物及びその周辺を対象として、アクティブ制御技術による騒音制御および音場制御の基本原理および応用の可能性を検討することを目的としている。本年度は、建物の遮音性能の改善、室内音響特性(残響、定在波モード)の制御、建築設備機器の振動・騒音の低減などに関して、従来のパッシブ制御技術にアクティブ制御技術を組み合わせることによって、パッシブ制御のみによった場合の限界を超える音響調整・制御技術の開発を行った。建物の遮音性能の改善では、壁に開口部(換気口を想定)を持つ1/5縮尺模型残響室から外部に放射する音を、開口部付近に配置した二次音源スピーカによって低減する実験を行い、開口部より放射される音のパワーの変化を音響インテンシティー法によって調べた。

その結果、エラーセンサの配置と制御効果に関して多くの知見を得た。また、この検討では、ガラス窓を透過する騒音の制御方法についても実験的検討を行い、エラー検出の方法として、窓近傍の音圧よりも、振動を検出する方が有効であるなどの結果を得た。室内音響特性に関する制御として、室内で低周波数域において生じる定在波現象によって起こる音響障害の抑制(モード制御)方法について残響室を用いた実大実験を行った。その結果、モードに一致した周波数を放射している一次音源(騒音源)についてはアクティブ制御によってその発生パワーを抑え込むことができることを確認した。また非モード周波数を発生している場合には、一次音源の発生パワーを抑制することはできないが、室内の一部分の音圧を低減する、あるいは二次音源の配置方法によっては室外への放射音に対しては低減できることなどの知見を得た。
アミノペプチダーゼNの反応機構と基質認識機構の解明

アミノペプチダーゼN(APN)は様々な種によく保存されているペプチダーゼである。タンパク質分解の最終段階を担う重要な酵素である。APNは広い基質特異性を持つ。すなわち、基質のN末端が酸性アミノ酸を除く17種類のアミノ酸を認識し、加水分解できるユニークな特徴を持つ。本研究では大腸菌由来酵素をターゲットとして、酵素による反応や基質認識のメカニズムについて酵素活性とX線結晶構造解析を用いて研究をおこなった。当該年度では、(1)ヒトアミノペプチダーゼN(APN)の大量発現系の構築(2)野生型および変異型大腸菌APNの酵素活性および結晶構造に基づいた基質認識機構の研究を行ってきた。(1)については、酵母を用いた大量発現系の構築を行っているが、現在のところ目的酵素の発現に成功していない。来年度も引き続き条件検討を行う。(2)の大腸菌APNでは、本酵素の幅広い基質特異性に関与すると推定したMet260をAlaへと置換したM260A変異体を作製し、この変異体酵素の速度論的研究を行った。アミノ酸-βNA基質を用いた活性測定から、N末端がArg,Ala,Leu,Lysである基質を順に好むことが判明した。野生型では、Arg、Lys,Ala,Leuの順であり、M260A変異体はArgに対する高い活性を保持していたものの、Lysに対してはk_<cat>K_M値で野生型の13.2%に低下していた。またM260A変異体は野生型酵素に特徴的であったPro基質に対する活性が消失した。M260A変異体のX線結晶構造解析から、Met260のAlaへの置換を除いて、変異体の活性部位構造は野生型APNと違いがほとんど見られなかった。Met260は活性部位のN末端側鎖結合ポケットに存在する。このMet260側鎖のコンホメーション変化によって、N末端側鎖結合ポケットの大きさを変化させ、多様な基質を認識することが判明した。またM260A変異体酵素-Arg複合体の結晶化に成功し、その結晶構造を明らかにすることに成功した。Arg側鎖は基質のN末端を認識するGlu121の主鎖カルボニル基およびAsn373の側鎖アミド基酸素と水素結合を形成していた。ヒトAPNもArg基質に対して高い活性を示す。特にGlu121カルボニル基によるArg側鎖の認識は、APNに共通した機構であると推定される。当該年度では、(1)ヒトアミノペプチダーゼN(APN)の大量発現系の構築(2)大腸菌APNを用いた基質認識機構の解明を行ってきた。(1)膜結合酵素であるヒトアミノペプチダーゼNと細胞質酵素であるヒトピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼの酵母Pichia pastrisを用いた大量発現系の構築を行ってきた。しかしながら、現在のところ目的酵素の発現に成功していない。今後の検討課題である。(2)大腸菌APNについて、野生型酵素とともにM260A変異体酵素のX線結晶構造解析に成功していた。さらに野生型酵素と生産物であるLeu、新規阻害剤およびM260A変異体酵素とArg,酸-βNA基質を用いた活性測定から、M260A変異体酵素は、N末端がArg, Ala, Leu, Lysである基質を順に好むことを明らかにした。野生型ではArg、Lys, Ala, Leuの順であり、M260A変異体はArgに対する高い活性を保持していたものの、Lysに対してはK_<cat>/K_M値で野生型の13.2%に低下していた。またM260A変異体は本酵素に特徴的であったPro基質に対する活性を失った。Met260は活性部位の基質N末端側鎖を収容するポケットに存在する。このM260A変異体のLys基質に対する活性の低下は、速度論解析とX線結晶構造解析から、Metの疎水性側鎖がポケットから除去されたことによって、Lysの活性部位への親和性が強まった結果であると推定された。我々は前年度の研究から、このMet260側鎖のコンホメーション変化によってN末端側鎖結合ポケットの大きさを変化させ、本酵素が多様な基質を認識することを明らかにした。さらにLysなどの親水性アミノ酸生産物を活性部位から遊離させやすくする役割を担うと推定した。
線維芽細胞を標的とする肺線維症・間質性肺炎および肺癌の新たな治療戦略の探索

肺癌の増殖・転移に癌関連線維芽細胞の関与が注目されているが、肺線維症・間質性肺炎の病態である肺線維芽細胞の増加や活性化と、これに合併した肺癌への影響は明らかにされていない。本研究の概要は、線維化組織や腫瘍内で病的に活性化した線維芽細胞に発現することが知られている、Fibroblast Activation Protein (FAP)に注目し、肺線維症・間質性肺炎とそれを背景に発生した肺癌におけるFAP発現について、臨床的因子との関連性を解明するとともに、FAPを標的とした抗線維化・抗腫瘍効果を示す新しい治療法について検証し、臨床応用可能性について検討するものである。