hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ナノメートル単位での触媒的反応空間制御と細胞内のタンパク質構造解析への応用

これまでに、Ru光触媒のRu(II)→Ru(III)への酸化を駆動力とするラジカル種発生を鍵とした一電子酸化的なTyr残基修飾法を見出している。生体環境での一電子移動範囲を考慮すると、Ru錯体から数nmの範囲内で完結できるTyr残基修飾法を開発できると考えた。そこで、Ru錯体-【剛直なpoly Pro linker】ーTyr残基のペプチドを合成し、Ru錯体-Tyr残基間を約15 nmで調整した基質を合成し、ラベル化剤のライブラリーを評価した。その結果、数nmの範囲内で選択的かつ効率的に機能するラベル化剤を得るに至った。2.ヘム・Peroxidaseを触媒とした酸化的なタンパク質修飾法の開発Ru錯体よりも生体環境調和性が高く、遺伝子操作により、細胞内環境で容易に構築可能な触媒の応用に着手した。本目的で使用するPeroxidaseはRu(bpy)3と同程度の酸化電位を有するため、上記のRu錯体のスクリーニングで得られるラベル化剤がそのまま適用可能であることが判明した。Peroxidaseを用いるタンパク質ラベリングで汎用されるラベル化剤Tyramideを大きく上回る反応効率を示すラベル化剤の創製に至った。平成28年度までの成果として、以下の2項目の結果を得ている。1.Ru光触媒によるTyr残基修飾の反応有効距離の精査:Ru錯体-【剛直なpoly Pro linker】ーTyr残基のペプチドを合成した。それを用いて数nmの有効範囲で選択的に機能するラベル化剤を数種類見出した。それら化合物の電気化学的物性評価によりラジカル種の安定性とタンパク質ラベル化有効距離に関する知見を得た。触媒からの有効範囲が狭いラベル化剤を使うことで、従来の方法よりも大きく標的タンパク質選択性・ラベル化効率に優れた手法を開発することに成功した。また、ラベル化剤の構造変換とラジカル特性の変化によって、タンパク質ラベル化の高効率化、触媒からの有効範囲の調整が可能であることが示唆された。2.ヘム・Peroxidaseを触媒とした酸化的なタンパク質修飾法の開発:生物学分野でのレポータータグ分子として汎用されるHorseradish Peroxidase(HRP)を触媒とするタンパク質修飾法を開発した。HRPを用いる従来のtyramideより反応効率の面で大きく優れた方法を開発することに成功した。また、ヘムタンパク質Myoglobinの部位選択的ラベル化法を開発した。また、上記の項目1で選定されたラベル化剤はヘム・Peroxidaseを触媒とした場合にも相関して良い特定を示すことが明らかとなり、酸化電子とラジカル的物性からの理論的なラベル化有効距離の制御に発展しつつある。これらの結果は、今後の細胞内への触媒の導入と、その近接環境でのラベル化、細胞内での標的タンパク質特異的なラベル化、タンパク質-タンパク質相互作用の解析等への発展が望まれる。以上より、おおむね順調に研究が進行していると評価した。タンパク質1分子の大きさはおおよそ510 nmであり、タンパク質-タンパク質相互作用におけるタンパク質間の距離を考慮すると、触媒から数nmの距離で完結する反応は、“タンパク質の部位特異的ラベル化"に応用できる。
ユーザの色覚特性に応じたウェブの色表示適応システム

色弁別の困難な色覚特性を有している色覚異常者向けに、ユーザがインタラクティブにシステムを操作することにより、色覚特性の型を簡易に判定するJAVAアプレットベースのシステムの構築と判定結果の検証、及び、色覚異常者において視認が困難な色の組合せをWebから検出し、見やすい色に変換することで、視認しやすい色使いのWebに変更する手法を実現した。本年度における研究成果として、1)特定の範囲の色について差を感じにくい色覚特性を有している色覚異常者向けの色覚特性の簡易判定システムの構築、及び、2)色覚異常者や色覚正常者においても視認が困難な色の組合せを、Web中の色を変換することで視認しやすい色使いに変更する手法、を実現した。1)では,Web上でユーザが操作することによる色弁別の観測実験を通じて,二色型色覚者が、どのタイプの色覚かを測定するシステムを構築した。これは、二色型色覚者、俗にいう色盲者には、3種類の色覚特性があり、そのうちどの特性に属するかにより色の見え方が異なる。よって、どのタイプの色覚特性かを知ることは重要である。本研究では、Web上で2色の異なる色のブロックを表示させ、そのブロック内の色をユーザの操作により、混同色として知られる、色盲者が異なる色を同じ色として認識してしまう色の集合の中の候補の色に変換させる。これにより、ユーザ自身の色覚特性と合致する混同色により色変換を行った方の色のブロックの変化が認識されないこととなる。今回は、特に第一色覚、および第二色覚と呼ばれる色覚特性を対象として、簡易判定用システムの構築を行った。2)では、Webの記述に用いられるHTML形式のファイルから、背景と文字の色使いを読み込み、それらの色の組み合わせが、色覚異常者にとって見やすいか見づらいかを、表示させる機能を持ったソフトウェアを構築した。本ソフトウェアは、色覚の正常者においてもWeb上において色の見え方が確認できるように、色覚異常者が観測しているとされる色を表示しながら、色の修正を実現するシステムを実現させた。本年度における研究成果として、1)色弁別の困難な色覚特性を有している色覚異常者向けに、色覚特性の型を簡易に判定するJAVAアプレットベースのシステムの構築と判定結果の検証、及び、2)色覚異常者において視認が困難な色の組合せを変換することで、視認しやすい色使いに変更する画像処理手法の精度向上、を実現した。1)では, PCのディスプレイ上においてJavaアプレットベースのシステムにより、ユーザがインタラクティブにシステムを操作することにより、色覚異常者が、どのタイプの色覚かを測定するシステムを構築した。これは、色覚異常者には3種類の色覚特性があり、そのうちP型とD型のどの特性に属するかを判定するものである。本年度においては、さらに、色覚異常者が見えていると思われる色を模擬する液晶ディスプレイを用いて、本システムの判定精度の検証を行った。ディスプレイ上に模擬した色覚特性の型と、本システムにより判定された結果とは、9割5分以上の割合で一致していることを確認した。2)では、与えられたカラー画像中に含まれる色を、色の種類に応じて分類し、それぞれの似た色ごとの領域間において、色覚異常者にとって混同しやすい色の組み合わせを検出する。さらに、混同色として検出された各領域間で、色混同が起こらないように色の修正を行う手法を実現した。各領域間において色の修正を行うことで、新たな混同色の組合せを生じないように、組み合わせ最適化による修正を実現した。本手法においても、色覚異常者が見えていると思われる色を模擬する液晶ディスプレイを用いて、本システムの実用上における有効性を検証した。
タイムラプスビデオ録画による着床前発生過程での胚細胞の形態および位置の変化の解析

着床前発生過程における胚細胞の形態および位置の連続的変化の解析を目的として、着床前マウス胚を培養し、その発生状況を録画した。生後4ー8週齢のB6C3F_1雌マウスを過排卵処置後交尾させ、卵管より2細胞胚を採取した。それらの胚と倒立微分干渉顕微鏡に装着された炭酸ガス(5%)培養チャンバ-内で胚盤胞まで正常に発生させ、その状況をタイムラプスビデオで録画し、その画像を解析した。結果は下記の通り要約される。1.第2卵割(2細胞胚→4細胞胚):2個の細胞は非同調的に分裂し,それぞれの分裂面のずれが0ー45゚のものが圧倒的に多かった。分裂直後には楕円体であった各娘細胞は,球体へと形を変えながら回転した(回転卵割)。そして,第3卵割が始まるまでに,4個の細胞は,おのおのの軸が互い90゚をなす安定した配列をとった。2.第3卵割(4細胞胚→8細胞胚):4個の細胞は,非同調的ではあったが、ほぼ同じ時間間隔で順次分裂した。その際,第2卵割で先に分裂した細胞の娘細胞が第3卵割でも早く分裂する傾向があった。8細胞胚の細胞は、分裂直後における楕円体から球体へと形を変化させるとともに,compactionが始まるまでに8個の細胞が安定した配列をとった。3.Compactionの過程での細胞の形態変化:8細胞胚の各細胞は扁平化しつつ、隣接細胞との接着面を最初の接触部から周囲へ広げていった。4.第4卵割および第5卵割:現在,画像解析中。5.Cキナ-ゼ活性化剤を適用された2細胞胚の形態変化:8細胞期に起るcompactionの場合と同様に,2つの細胞は両者の接着面を周囲へ均等に広げていった。分裂期に入ると細胞接着は弱くなり、間期になると再び細胞接着が強くなったが,これはcompactionを起している8細胞胚が16細胞胚になる際の細胞分裂時に見られる現象と類似していた。
児童の自主的な機材活用により,体力向上をめざす小学校体育科授業研究

【研究目的】本研究では,体育科授業において,模範となる動きの動画資料や児童が行ったばかりの自身の動きを映像情報として即座に活用し,自己の運動課題を明確にして再挑戦することが,体力の向上により効果的であることを検証したものである。【研究方法】本研究代表者はこれまで,上記児童の運動映像資料を活用することで,学習者の運動技能の向上に効果があることを検証していたが,本研究ではさらに収録可能なカメラを増設し,児童自身が即時的に利用できる場面を拡大して体力の向上をめざした。さらに,前年度に収集した研究資料(サッカー・ハンドボール)の有効活用に加え,別の運動領域の映像資料をさらに整備し,運動多分野での授業実践で活用できるようにした。具体的には,体操分野の資料を充実させ,小学校課程における「跳び箱運動」,「マット運動」,「鉄棒運動」の授業において実践研究を行った。「器械運動(4年生)」の実践では,模範となるべき動きを児童自身が知ることが重要ととらえ,高等学校体育連盟体操部の協力を得て全国大会にてその動画資料を収録し,学習課題に直結するシーンを児童が自由に視聴できるようにした。その後,自分では視認不能な行ったばかりの試技詳細を視聴・把握できるようにし,各自が設定した目標が達成されたかどうかを確認しながら次の試技に臨めるようにした。【研究成果】その結果,児童は高校生競技者が行った動きや図書資料等で児童自身が事前に把握していた「めざす動き」を,別々の場面で「行ったばかりの試技」とを客観的に比較して部位の動きの相違を見付けたり,動きのポイントを再認識したりすることが容易となり,それぞれの異なる具体的な挑戦課題設定に効果的であることが検証された。具体的には,跳び箱運動における部位の接地位置や,鉄棒運動における関節の屈伸状態,マット運動における回転中の姿勢等が複数の場で明確になり,課題意識や技能の向上に結びついた。
自己修復型耐酸化機能を有する新規高耐食性Mo-Cr系窒化物バルク体の創製

本年度は,主として本研究の基礎となるMo-Cr系窒化物バルク体作製条件の検討を行い,得られた焼結体の基礎物性の評価並びに組織観察を行った.まず初めに,0100wt%の種々の割合となるよう市販のMo_2N粉末とCrNを秤量し,これらをエタノール中で24hボールミルにより湿式混合した.これらを黒鉛型に充填し,真空中1250°C,15minの条件で直接通電加圧焼結し,直径30mm,高さ20mmの焼結体を得た.得られた焼結体はいずれも銀白色の金属光沢を有しており,比較的良好な電気伝導性を示すことから,放電加工による切断等が可能であった.X線回折の結果より,得られた焼結体はMo-Cr系の固溶体窒化物であることが分かった.焼結体のビッカース硬さはCrN量が増加するにつれて低下する傾向を示した.焼結体の相対密度はCrN量の増加に伴い上昇し,20%以上のCrN量では相対密度が90%以上の緻密な焼結体が得られた.焼結体のTEM観察を行った結果,5%CrN添加試料ではβ-Mo_2N型の微細双晶組織からなっていることが明らかとなった.他の組成の試料はいずれもγ-Mo_2N型類似の微細組織であった.本年度は,主としてMo-Cr系窒化物バルク体の沸騰硫酸環境下での耐食性と大気中での耐酸化性について検討した.前年と同様に,0100wt%のCrNを含むMo_2N-CrN混合紛体を直接加圧通電により焼結した(直径30mm,高さ20mm).得られた焼結体を放電加工により1.5×10×10mmの形状に切断し,エメリー線により表面の酸化層を研磨除去した.75wt%沸騰硫酸中での耐食性を検討した結果,CrN量の増加に伴い耐食性が低下する傾向を示したが,いずれの試料も完全耐食性とみなすことが出来る腐食速度であった.50wt%以上のCrNを添加した焼結体は2種類のMo-Cr系窒化物固溶体が共存した組織であるが,Crリッチ組成の固溶体結晶粒が選択的に溶解していることが明らかとなった.大気中での耐酸化性を検討した結果,50wt%以上のCrNを添加した焼結体は900°Cまで良好な耐酸化性を示すことが分かった.酸化生成物は緻密なCr酸化物であり,これが耐酸化性保護膜として有効に機能していること考えられる.酸化被膜中には湿式ボールミル混合時に混入したと思われるSiが蓄積しており,焼結体中の含有Si量が耐食性ならびに耐酸化性に何らかの影響を及ぼしていることが示唆された.本年度は,主としてSiフリーMo-Cr系窒化物バルク体の沸騰硫酸環境下での耐食性について検討した.前年度の結果から,Mo_2N-CrN混合粉体の作製を湿式ボールミルにて行うと,SiC製ボールからのSiの混入が認められ,これが焼結体の耐食性等に悪影響を及ぼすことが示唆された.そこで本年度は,ボールミル混合の代わりに,乳鉢を使用した混合によってMo_2N-CrN混合粉体を作製し,SiフリーMo-Cr系窒化物バルク体の作製を試みた.前年と同様に,0100wt%のCrNを含むMo_2N-CrN混合粉体を直接加圧通電により焼結した(直径30mm,高さ20mm).得られた焼結体を放電加工により2.0×10×10mmの形状に切断し,エメリー紙により表面の酸化層を研磨除去した.焼結体の密度はいずれも前年度作製したSi含有焼結体に比べて高い値を示し,97%以上の高い相対密度が得られた.85wt%沸騰硫酸中での耐食性を検討した結果,Siフリー焼結体は前年度作製したSi含有焼結体に比べて優れた耐食性を示す事が分かった.特に,Mo_2N-39%CrN焼結体については,前年度は,腐食試験後に腐食生成物の生成が認められたが,今年度作製したSiフリー焼結体では腐食試験後も金属光沢が保たれており,Siフリー化による耐食性改善の効果が顕著に認められた.
腸管上皮におけるWnt/Notchシグナル間新規クロストーク機構の解明

本研究は腸管上皮細胞におけるWnt/Notchシグナルのクロストークを解析することによって腸管上皮の分化調節機構、幹細胞維持機構など腸管再生の根幹となる理論基盤を構築することを目的とすることである。本研究では当初の研究計画に示した項目につき、下記に示すごとく大きな研究成果が得られた。腸管上皮細胞分化に重要な役割を担うbHLH転写因子であるHath1遺伝子は転写後調節としてWntシグナル内のGSK3を介したリン酸化によるユビキチン-プロテアソーム系の積極的な蛋白分解機構によって制御されておりこれはbeta-cateninの制御機構と同一であることからWntシグナルが「細胞増殖」と「分化」を対等に蛋白安定性にて制御する機構であることが解明された。Wntシグナルの異常亢進している大腸癌由来細胞株においてはHath1の積極的な蛋白分解を認め、さらに実際にヒト大腸癌においてもHath1遺伝子の発現を認めるがHath1蛋白の発現を認めないことから、Wntシグナルの破綻が未分化の維持だけでなく分化誘導の積極的な阻害が発癌に関与することが示唆された。一方でNotchシグナルに関してはNotch阻害剤の処理にて大腸癌細胞株のHath1遺伝子の増加とともに分化を誘導することに成功した。また個体レベルにおいてもマウスにNotch阻害剤の処理にて腸管上皮の杯細胞の増加を認め、分化誘導が確認できた。以上よりHath1遺伝子発現をNotchシグナルがHath1蛋白安定性をWntシグナルが制御することで腸管上皮細胞の分化調節を行うことが示唆され、両者シグナルのクロストークによる調節機構を証明できるなど多大な成果を挙げた。腸管上皮細胞分化に重要な役割を担うbHLH転写因子であるHath1遺伝子は転写後調節としてWntシグナルにより蛋白安定性を介してHath1機能である転写活性を直接制御されることが明らかになった。興味深いことにWntシグナル内のGSK3を介したリン酸化によるユビキチン-プロテアソーム系の積極的な蛋白分解機構によって制御されておりこれはbeta-cateninの制御機構と同一であることからWntシグナルが「細胞増殖」と「分化」を対等に蛋白安定性にて制御する機構であることが解明された。さらにHath1遺伝子そのものの転写はNotchシグナルで制御されていることが示唆されており、Hath1は転写レベルでNotchシグナル、蛋白レベルでWntシグナルの制御をうけることからNotchシグナルとWntシグナルのクロストークが示唆された。実際にヒト大腸癌においてもHath1遺伝子の発現にもかかわらず蛋白の発現を認めないことからWntシグナルの破綻が未分化の維持だけでなく分化誘導の積極的な阻害も発癌に関与することが示唆された。またNotchレセプターの細胞内ドメインを強制発現することでNotchシグナル刺激を表現できる系の構築に成功し、大腸上皮由来細胞株においてNotchシグナル刺激により細胞表現系が変化することを見いだした。Notch, Wntシグナル調節が細胞分化だけでなく、細胞種の決定にまで深く関与する事が示唆され、現在さらにクロストークによる腸管細胞の分化機構、細胞種決定機構を詳細に解析中である。腸管上皮細胞分化に重要な役割を担うbHLH転写因子であるHath

1遺伝子は転写後調節としてWntシグナルにより蛋白安定性を介してHath1機能である転写活性を直接制御されることが明らかになった。興味深いことにWntシグナル内のGSK3を介したリン酸化によるユビキチン-プロテアソーム系の積極的な蛋白分解機構によって制御されておりこれはbeta-cateninの制御機構と同一であることからWntシグナルが「細胞増殖」と「分化」を対等に蛋白安定性にて制御する機構であることが解明された。Wntシグナルの異常亢進している大腸癌由来細胞株においてはHath1の積極的な蛋白分解を認め、さらに実際にヒト大腸癌においてもHath1遺伝子の発現を認めるがHath1蛋白の発現を認めないことから、Wntシグナルの破綻が未分化の維持だけでなく分化誘導の積極的な阻害が発癌に関与することが示唆された。さらに本年度はHath1の積極的な蛋白分解を回避するHath1変異体を作成し大腸癌細胞で発現させたところ、ムチン2遺伝子増加を伴う分化誘導を確認した事よりHath1の積極的な蛋白分解が大腸癌細胞の未分化維持に関わることが証明できた。一方でNotchシグナルに関してはNotch阻害剤の処理にて大腸癌細胞株のHath1遺伝子の増加とともに分化を誘導することに成功した。また個体レベルにおいてもマウスにNotch阻害剤の処理にて腸管上皮の杯細胞の増加を認め、分化誘導が確認できた。以上よりHath1遺伝子発現をNotchシグナルがHath1蛋白安定性をWntシグナルが制御することで腸管上皮細胞の分化調節を行うことが示唆され、両者シグナルのさらなる詳細な制御機構を解析中である。
生体内リン酸エステルの構造修飾を基盤とする生物活性化合物の創製研究

9-(5',5'-difluoro-5'-phosphonopentyl)guanine(DFPP-G)は、グアニンとリン酸ミミック(CF_2P(O)(OH)_2)をアルキルスペーサで連結した構造を有し、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)の活性中心のpurine binding siteとphosphate binding siteに基質と競合的に結合することによりPNP阻害活性を示す。DFPP-G・PNP複合体のX線結晶構造解析から、アルキルスペーサは疎水性アミノ酸残基で取り囲まれていることが明らかとなった。これらの知見を基盤として新規PNP阻害剤の創製を目的に、DFPP-Gおよびそのヒポキサンチン類縁体(DFPP-H)のアルキルスペーサ部に疎水基を導入した類縁体の構造活性相関を検討したところ、2位に疎水基を導入するとPNP阻害活性が高まることが明らかとなった。DFPP-Gの化学修飾に有用な情報を得ることが出来た。一方、X線結晶構造解析の結果から、核酸塩基部はpurine binding siteと1分子の水を介する水素結合で結合していることが明らかとなった。そこで、核酸塩基部とpurine binding siteとの水素結合がより強固になることを期待して、核酸塩基部を9-デアザグアニンに置換したDFPP-G類縁体(DFPP-DG)を設計し、合成を検討した。末端に二重結合を有するジフルオロメチレンホスホン酸誘導体と9-ヨード-9-デアザグアニン誘導体のHeck反応はDFPP-DGに誘導可能なクロスカップリング成績体を与えることを見いだした。今後の展開が期待される。その他、当研究室で見いだされたスフィンゴミエリナーゼ(SMase)阻害活性を有するセラミド-1-ホスフェートのジフルオロメチレンホスホン酸誘導体の大量合成法を確立し,分子薬理的研究を行った。このSMase阻害剤はTNF-αによって惹起される神経細胞のアポトーシスに対して改善効果を有することが明らかになった。イノシトールモノホスファターゼ阻害剤およびP2Y1受容体拮抗剤の創製を目的として,イソシトール-1-リン酸(IMP)およびアデノシン-2',5'-ビスホスフェート(A3P5P)などの生体内リン酸エステル誘導体のジフルオロメチレンホスホン酸類縁体の合成を検討した.シクロヘキセン-1-ホスフェート誘導体とBr_2Zn・CuCF_2PO_3Et_2のクロスカップリング反応は,高度に酸素官能基化されたシクロヘキセン誘導体のアリル位にCF_2PO_3Et_2基を立体および位置選択的に導入する有用な方法となることが明らかとなった.得られたシクロヘキセン誘導体のジヒドロキシ化により,IMPのジフルオロメチレンホスホン酸類縁体を得た.D-マニトールから数工程を経て,3位にジフルオロメチレンホスホノチオエート(CF_2P(S)(OEt)_2)基を有する2-デオキシリボフラノース誘導体を合成した.この誘導体はTiCl_4存在下シリル化チミン(T(TMS)_2)と反応させると,N-グリコシル化反応がβ選択的に進行した.高いβ選択性は,CF_2P(S)(OEt)_2基が1位に隣接基関与し二環性カチオン中間体が形成され,立体的な込み入りの少ないβ面からグリコシル化反応が進行することに起因することが明らかとなった.本法により得られたヌクレオチドアナログは,チミジン-3'-ホスフェートのジフルオロメチレンホスホナート類縁体に誘導された.

ここに得られたヌクレオチドアナログは,A3P5Pの化学修飾により得られたP2Y1受容体拮抗剤MRS 2179のジフルオロメチレンホスホン酸類縁体に誘導可能な合成中間体である.また,3位にジフルオロメチレンホスホナート基を有し,1位および5位のアルコール保護基の異なる光学活性1,5-ペンタンジオール誘導体を合成した.これを共通合成中間体として用いて,二つのアルコール保護基の脱保護の順番を変えることにより,MRS 2179のフラノース環を開環した非環式ヌクレオチドのジフルオロメチレンホスホン酸類縁体をエナンチオ分岐的に合成した.その他,平成14年度までに当研究室で見いだされたプリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)阻害剤,スフィンゴミエリナーゼ(SMase)阻害剤を分子プローブに用いて,PNPの触媒作用メカニズムおよび癌細胞におけるDe novoセラミド合成経路の役割などについて考察した.9-(5',5'-difluoro-5'-phosphonopentyl)guanine (DFPP-G)は、グアニンとリン酸ミミック(CF_2P(O)(OH)_2)をアルキルスペーサで連結した構造を有し、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)の活性中心のpurine binding siteとphosphate binding siteに基質と競合的に結合することによりPNP阻害活性を示す。DFPP-G・PNP複合体のX線結晶構造解析から、アルキルスペーサは疎水性アミノ酸残基で取り囲まれていることが明らかとなった。これらの知見を基盤として新規PNP阻害剤の創製を目的に、DFPP-Gおよびそのヒポキサンチン類縁体(DFPP-H)のアルキルスペーサ部に疎水基を導入した類縁体の構造活性相関を検討したところ、2'位に疎水基を導入するとPNP阻害活性が高まることが明らかとなった。DFPP-Gの化学修飾に有用な情報を得ることが出来た。一方、X線結晶構造解析の結果から、核酸塩基部はpurine binding siteと1分子の水を介する水素結合で結合していることが明らかとなった。そこで、核酸塩基部とpurine binding siteとの水素結合がより強固になることを期待して、核酸塩基部を9-デアザグアニンに置換したDFPP-G類縁体(DFPP-DG)を設計し、合成を検討した。末端に二重結合を有するジフルオロメチレンホスホン酸誘導体と9-ヨード-9-デアザグアニン誘導体のHeck反応はDFPP-DGに誘導可能なクロスカップリング成績体を与えることを見いだした。今後の展開が期待される。その他、当研究室で見いだされたスフィンゴミエリナーゼ(SMase)阻害活性を有するセラミド-1-ホスフェートのジフルオロメチレンホスホン酸誘導体の大量合成法を確立し,分子薬理的研究を行った。このSMase阻害剤はTNF-αによって惹起される神経細胞のアポトーシスに対して改善効果を有することが明らかになった。
オリジナルの脂肪由来幹細胞シートを用いた骨欠損再建法の開発

骨欠損モデルでは,結果にばらつきが生じるために,骨欠損モデルから骨孔モデルへと変更を行った.脂肪幹細胞シートの作成は安定して行うことができ,骨欠損孔にシートを挿入することで安定した成果を得ることができている.骨欠損モデルでは,切除量により結果が異なることや,脂肪幹細胞シートがそこにとどまることができないことがあるために安定した成果は得られなかった.骨欠損孔にすることで同じドリルを用いれば骨欠損孔の再現性は高く,さらに欠損孔にシートをつめることでシートをその場所に留まらせることが可能になったと考えられる.コントロール群,脂肪幹細胞シート群,分化シート群と3群でそれぞれ,5匹ずつの作成は終わり,コントロール群に対して,有意差をもって改善していることがわかった.脂肪幹細胞シートは骨折治癒を早めることができることが証明された.しかし,シート間すなわち脂肪幹細胞シートとその分化シートでは有意差が生じず,シート自身が骨になるのではなく,脂肪幹細胞シートによるParacrine効果によるもので骨癒合が早まっているのではないかと考察された.現在は組織学的評価を行うために標本を作成している.組織学的評価では必要となる切片を作成する際に,狙った断面で切離することができず,試行錯誤している.シートも脂肪幹細胞シート,軟骨分化シートの作成は安定して行えているが,他のシートは安定した作製に難渋している.組織学的評価が完了次第,論文作成を行う予定である.TagetjournalはPLOS ONEを考えている.モデルを変更したことにより,骨評価の方法が変更となったが,定量化は容易となった.種々のシートは作製が安定しないために,作成が可能な脂肪幹細胞シート,分化誘導シートの2種類で検討を行っていくこととした.論文作成は可能な範囲で行っている.組織学的評価さえ行えれば,一番重要である脂肪幹細胞シートの効果は確認できるので,論文執筆は可能と考えられる.すでに執筆は開始しており,順調である.組織学的評価については,切片の作製を検討をしている.骨欠損モデルでは,結果にばらつきが生じるために,骨欠損モデルから骨孔モデルへと変更を行った.脂肪幹細胞シートの作成は安定して行うことができ,骨欠損孔にシートを挿入することで安定した成果を得ることができている.骨欠損モデルでは,切除量により結果が異なることや,脂肪幹細胞シートがそこにとどまることができないことがあるために安定した成果は得られなかった.骨欠損孔にすることで同じドリルを用いれば骨欠損孔の再現性は高く,さらに欠損孔にシートをつめることでシートをその場所に留まらせることが可能になったと考えられる.コントロール群,脂肪幹細胞シート群,分化シート群と3群でそれぞれ,5匹ずつの作成は終わり,コントロール群に対して,有意差をもって改善していることがわかった.脂肪幹細胞シートは骨折治癒を早めることができることが証明された.しかし,シート間すなわち脂肪幹細胞シートとその分化シートでは有意差が生じず,シート自身が骨になるのではなく,脂肪幹細胞シートによるParacrine効果によるもので骨癒合が早まっているのではないかと考察された.現在は組織学的評価を行うために標本を作成している.組織学的評価では必要となる切片を作成する際に,狙った断面で切離することができず,試行錯誤している.シートも脂肪幹細胞シート,軟骨分化シートの作成は安定して行えているが,他のシートは安定した作製に難渋している.組織学的評価が完了次第,論文作成を行う予定である.TagetjournalはPLOS ONEを考えている.モデルを変更したことにより,骨評価の方法が変更となったが,定量化は容易となった.種々のシートは作製が安定しないために,作成が可能な脂肪幹細胞シート,分化誘導シートの2種類で検討を行っていくこととした.論文作成は可能な範囲で行っている.組織学的評価さえ行えれば,一番重要である脂肪幹細胞シートの効果は確認できるので,論文執筆は可能と考えられる.すでに執筆は開始しており,順調である.組織学的評価については,切片の作製を検討をしている.シートの作成が安定して,行えず購入予定だったラットを延期しているためにその分の出費が減少した点が大きく影響を及ぼしている,
可視化と粗視化の対称性マルチスケール計算

合金の原子スケールから内部組織スケールに至るマルチスケール解析・マルチスケール計算を実行した。対象はFe系2元合金の規則-不規則相変態現象と機械的性質である。前者では原子レベルの配列が内部組織レベルの逆位相境界の形成過程に及ぼす影響を、後者では電子挙動によって発現する磁性がマクロに観測される延性-脆性挙動に及ぼす影響を扱った。又、サブ格子スケール(格子定数よりも小さなスケール)の自由エネルギーの定式化を行い、連続変位クラスター変分法や可変基底のクラスター展開法等の数値計算手法の開発を行った。マルチスケール計算において伝達されるべき情報がスケール間で可変であるための条件についても考察を加えた。一般に可視化とは、実験で観察することが困難なミクロスケールの構造を、電子論等に基づいて直接計算し、視覚に訴えるかたちで提示することであるが、本研究では、メソスケールの情報からミクロスケールの構造を類推することと定義する。一方、粗視化とはミクロ過程の平均化による有意な情報の抽出と、この情報のメソ・マクロスケールへの伝達である。マルチスケール計算の多くは、ミクロメソマクロの単一方向の計算であるが、本研究ではミクロ(電子挙動・原子配列)とメソ(内部組織)を対象に、粗視化と可視化の対称操作に必要な数理的要件を明らかにし、ミクロメソの双方向のマルチスケール計算を実行する。当該年度においては、クラスター変分法とフェーズフィールド法を介して、原子レベルの情報をメソスケールに粗視化する手法について検討を加えた。組織レベルの大きな座標系と原子レベルの小さな座標系を導入し、小さな座標系の情報を有意なものとして大きな座標系に伝達するというものである。このために、Kikuchi-Cahnの手法に再検討を加えた。そして、新たに導入した考え方は、熱力学示強変数がスケール変換によっても不変に保たれるというものである。クラスター変分法とTimeDependent Ginzburg Landau方程式の組み合わせで、規則相のドメインの時間発展過程を取り扱ったが、この場合の示強変数として適切な変数に関してはいくつかの試みを行ったものの、未だ結論は出ていない。クラスター変分法(Cluster Variation Method;以下CVMと略す)は離散格子で定義されるため、電子状態の計算(多くの場合Density Functional Theoryに基づくため、以下DFTと略す)とよく整合する。DFT+CVMで記述される第一原理自由エネルギーに、一般化されたKikuchi-Cahnの手法を用いることで、粗視化されたGinzburg-Landau型の全自由エネルギーを求めることができる。具体的には、結晶格子に二つの異なる座標系を導入する。一つは原子レベルの座標系(atomic scaleの座標系でありa-系と呼ぶことにする)であり、もう一つはもっと大きな(これが粗視化のサイズを決定する)座標系(globalな座標系でありg-系と呼ぶことにする)である。a-系でDFT+CVMの計算を行い、ここからクラスター濃度と自由エネルギーの平衡値を算出し、次に、a-系の各原子面でクラスター濃度の展開を行い、二次の項までを陽に取り扱う。このとき、a-系の自由エネルギーもクラスター濃度の一次勾配や二次勾配を含む関数として各原子面で定義される。この自由エネルギーを、クラスター濃度の空間勾配の消滅する状態、即ち、一様状態の周囲で展開を施す。そして、クラスター濃度の空間勾配の2乗項までを求めると、粗視化されたGinzburg-Landau型の全自由エネルギーの一般形が求められる。これが本研究の理論概要であり、このような考え方に基づいて、規則相の形成に伴う規則ドメインの時間発展過程についての計算を行うことができた。さらに、実用的な粗視化の指針として、示強変数の不変性を用いるとの着想を得ることができたが、上述の規則ドメインの形成過程の中で、何を示強変数として採用するかについては完全な結論を得ることができないでいる。一般に可視化とは、実験で観察することが困難なミクロスケールの構造や原子配列、あるいは、煩雑な数値の羅列に含まれる空間構造や時間発展過程を、それぞれ視覚に訴えるかたちで提示することを意味するが、本研究では、メソスケールの情報からミクロスケールの構造を類推することと定義している。一方、粗視化とは、ミクロ過程の平均化による有意な情報の抽出と、この情報のメソ・マクロスケールへの伝達である。マルチスケール計算の多くは、ミクロメソマクロの単一方向の計算であるが、本研究ではミクロ(電子挙動・原子配列)とメソ(内部組織)を対象に、粗視化と可視化の対称操作に必要な数理的要件を明らかにし、ミクロ<->メソの双方向のマルチスケール計算を実行することを目的とした。かかる研究には各種の相変態現象が対象になることが多いが、今年度はこれにとらわれず、機械的特性のマルチスケール発現機構も含めて研究を遂行した。ミクロ<->メソ<->マクロの双方向性を保証するものは空間のスケール変換に対して不変に保たれる量の存在であろうと思われる。相変態過程においては、DFT+CVM+PFMやBayesian統計+CVMの計算においてかかる不変量を特定することが重要であるが、Fe-PdやFe-Ptを対象にした第一原理マルチスケール計算により、いくつかの構造不敏感な示強変数が候補となり得ることが分かった。Fe-Siを対象にした強度のマルチスケール計算では、ミクロスケールの電子-磁性-弾性の相関について詳細な計算・検討を行ったが、巨視的に観測される脆化現象を電子の状態密度の組成依存性に還元する議論を展開した。

又、相変態の計算に用いるクラスター展開において、新たにVariable Basis Cluster Expansion Methodを開発し、数値計算に大きな進展をみた。上述のように、本研究は当初、相変態過程を対象にしていた。電子状態計算や、クラスター変分法、さらにはフェーズフィールド法と組み合わせて第一原理マルチスケール計算を行い、電子の振る舞いと内部組織の形成過程の双方向性に関して検討を行った。これは因果関係の存在をマルチスケール間にわたって保証することであり、特に大きなスケール(メソスケール)から小さなスケール(ミクロスケール)への因果関係を明らかにすることに焦点を置いた。同一スケール域においては、Bayesian統計の条件付き確率を用いることにより、例えば乱れた画像から元画像を再現するようなことが行われるが、本研究ではこれを異なったスケール域に適用することを試みた。Fe系の2元合金における規則ー不規則変態を対象にかかる計算を実行し、Bayesian統計の定式化を試みた。この定式化は現段階で進行中であり、今後、数値計算を行う予定である。このような計算にはクラスター展開法を用いてクラスター変分計算を高速に行う必要があるが、米国テキサス大学オースティン校の研究者とVariable Basis Cluster Expansion Methodなる手法を開発し、数値計算の遂行に大きな進展を見た。又、相変態のみならず、機械的強度の第一原理マルチスケール計算を行い、磁性ー弾性ー延性・脆性相関の集中的な議論も行った。このように、Bayesian統計の定式化は順調であり、数値計算は未だ終了していないものの、新たにVariable Basis Cluster Expansion Methodを開発し、さらに、強度のマルチスケール性にも踏み込んだ議論を展開した。特にこれらは2報の論文として公表しており、順調に進展していると判断した。一般に可視化とは、実験で観察することが困難なミクロスケールの構造や原子配列、あるいは、煩雑な数値の羅列に含まれる空間構造や時間発展過程を、それぞれ視覚に訴えるかたちで提示することを意味するが、本研究では、メソスケールの情報からミクロスケールの構造を類推することと定義している。一方、粗視化とは、ミクロ過程の平均化による有意な情報の抽出と、この情報のメソ・マクロスケールへの伝達である。マルチスケール計算の多くは、ミクロ->メソ->マクロの単一方向の計算であるが、本研究ではミクロ(電子挙動・原子配列)とメソ(内部組織)を対象に、粗視化と可視化の対称操作に必要な数理的要件を明らかにし、ミクロ<->メソの双方向のマルチスケール計算を実行することを目的とした。かかる研究には各種の相変態現象が対象になることが多いが、昨年度はこれにとらわれず、機械的特性のマルチスケール発現機構も含めて研究を遂行し、Fe-Siを対象にした強度のマルチスケール計算では、ミクロスケールの電子-磁性-弾性の相関について詳細な計算・検討を行い、巨視的に観測される脆化現象を電子の状態密度の組成依存性に還元する議論を展開した。今年度はこれらを数報の論文としてまとめた。
金属酸化物触媒上でのトルエン低温気相酸化カップリング

トルエンの気相酸化反応における生成物の多くは側鎖アルキル基酸化によるベンズアルデヒド、安息香酸であるが、同時に二量体であるビベンジルの生成が見られる。これは気相カップリング反応はとしては極めて低温な300-350°Cで起こるが、どのような触媒物性・構造が関与しているのかわかっていない。本研究ではトルエン酸化カップリング反応における選択性の構造的な因子を明らかにした。単味酸化物触媒によるスクリーニングから、ビベンジル選択性はSb_2O_4,V_2O_5,MoO_3等の酸性酸化物で高い傾向がみられた。選択性の序列は酸化物カチオンの電気陰性度(Xi)の序列とほぼ一致し、電気陰性度が酸化カップリング選択性の指針となることが示された。電気陰性度の効果は複合触媒を用いて検討した。SnO_2(Xi=17.1)に電気陰性度の高いP_2O_5(Xi=23.7)を助触媒として添加した場合、ビベンジルの選択性が向上し、また、完全酸化生成物であるCO,CO_2の生成が抑制された。一方、Na_2O(Xi=1.8)を添加した場合はCO,CO_2のみが生成した。反応経路の検討を行った結果、P_2O_5の添加により二量化のステップが促進され、またビベンジルの逐次酸化が抑制されたことが明らかとなった。ピリジン昇温脱離法により、P_2O_5の添加は触媒の強酸点を増加させることが明らかとなり、強酸点上でのベンジル種中間体の安定化が二量体選択性の向上の原因であると結論された。
ナノメートルスケール金属ワイヤにおける変形過程と非平衡電気伝導の第一原理計算

乱れと電子相関が共に存在する場合の電子状態は物性物理における未解明の大きな問題の1つである。平成20年度において、有限次元で乱れが強い状況を取り扱える非制限ハートリー・フォック法を用いて、乱れと電子相関が共に存在する3次元アンダーソン・ハバード模型の基底状態を求めた。その結果、絶縁相全域において、フェルミエネルギー付近の局在準位が排除され、フェルミエネルギー上でのみ(一粒子)励起状態密度が0となるソフトギャップ構造を発見した。平成21年度は、さらに研究を進め、この新奇ソフトギャップ、「ソフトハバードギャップ」のメカニズムを解明した。本申請研究で解析したアンダーソン・ハバード模型は、短距離相互作用と乱れを含む最小模型の1つである。具体的には、まず3次元において、ハートリー・フォッグ近似の範囲内で基底状態の相図を求め、絶縁相全域(反強磁性絶縁相、常磁性絶縁相)においてソフトギャップが存在することを明らかにした。ソフトギャップとは、フェルミエネルギー上でのみ状態密度が0となるギャップ構造である。従来、EfrosとShklovskiiによって、長距離クーロンカが存在する場合には、アンダーソン絶縁相においてもフェルミエネルギー上で状態密度が有限にとどまることは許されず、ソフトギャップ(ソフトクーロンギャップ)が存在することが知られていた。しかし、アンダーソン・ハバード模型には、短距離相互作用しかなく、従来の理論では説明できない。そのため、3次元における数値計算の結果は、従来知られていないソフトギャップ形成のメカニズムの存在を示唆している。また、1次元、2次元においても、ハートリー・フォッグ近似の範囲内で、非従来型のソフトギャップ(ソフトハバードギャップ)が存在することを明らかにした。さらに、一次元において厳密対角化に基づく計算を行い、ソフトハバードギャップがハートリー・フォッグ近似を超えても形成されることを明らかにした。ソフトハバードギャップの起源を明らかにするため、乱れのために基底状態が多くの励起状態と縮退していることを仮定し(多谷型エネルギー構造)、ソフトハバードギャップの形成を説明する現象理論を構築した。実際、現象論から予測される状態密度のエネルギーに対するスケーリング則が、数値的な計算結果と定性的かつ定量的に一致することを示した。ここまでの研究結果をまとめたレター論文はPhysical ReviewLetters誌に掲載され、実験(電気伝導度、光電子分光、SrRul-xTixO3)を含めた本論投稿中である。平成18年度における研究実績は、1.固有チャネル解析の非平衡グリーン関数に基づく定式化、2.固有チャネル解析によるナノメートルスケールd軌道金属ワイヤにおける電気伝導現象の解析の2つである。前者(1)では、固有チャネル解析と呼ばれる解析手法の非平衡グリーン関数に基づく定式化を行った。固有チャネル解析とは、量子ポイントコンタクトにおける電流や電子密度などの物理量を互いに独立な固有チャネルの寄与に分離することができる解析手法であり、近年単原子コンタクトや原子ワイヤの局在基底を用いた第一原理計算に広く用いられている。私の手法では、直接非平衡グリーン関数を固有チャネルの寄与に分解することで、非平衡グリーン関数で記述された任意の物理量を分解することができる。特に局所電流分布の表式を導き、2番の研究において使用し有用性を確かめた。後者(2)では、新しい固有チャネル解析の有用性を確認し、また理論による先行研究がほとんど存在しない、遷移金属からなるナノメートルスケールd軌道金属ワイヤにおける電気伝導現象を解明すべく、密度汎関数理論と非平衡グリーン関数に基づいた有限電圧下の第一原理計算を行った。計算の結果、s軌道系では見られないd軌道系に特有な2つの現象、1.長いワイヤにおける、ワイヤと電極の界面での強い散乱に起因した、非常に強い電圧-電流特性の非線型性、2.ワイヤ長を短くしていくことで、非線型性が弱まり電流値が一桁近く増大する伝導現象のクロスオーバー現象を見出した。クロスオーバーは、電極からワイヤ内へ減衰しながら侵入するエバネッセント波が、短いワイヤにおいて伝導に寄与することが原因であり、エバネッセント波の侵入長が長くその寄与も大きなd軌道系特有の現象である。以上の2つの実績は日本物理学会において発表し、また現在Physical Review B誌に投稿中である。(1)ナノメートルスケール金属ワイヤの電気伝導現象1年目で行った研究では、電極から金属ワイヤ内へ減衰しながら侵入するエバネッセント波が存在し、s軌道と比べd軌道を通した、伝導において強調されることが明らかになった。2年目では、その軌道依存性の原因を調べた。その結果、d軌道はs軌道に比べて空間的に局在していることが原因であることが分かった。軌道が局在していると、金属ワイヤ内の一次元バンドの幅が狭く、フェルミエネルギー上に存在するバンドの数が少ない。したがって、金属ワイヤ内の波動関数と電極内の波動関数を接続するためには、一次元バンドのみでは自由度が少なく、電極との界面付近のワイヤ内で局在するエバネッセント波がより多く必要である。また、エバネッセント波の空間分布をみるため、「固有チャネル」毎に電流分布を分解する方法を確立し、ナノメートルスケール金属ワイヤに適用した。私はこれらの結果を1年目で投稿した論文の内容とまとめ、Physical Review Bへ再投稿するための作業を現在行っているところである。また、これらの内容は2008年3月に開催されたアメリカ物理学会で発表された。(2)乱れと電子相関の共存効果乱れと電子相関が共に存在する場合の電子状態は物性物理における未解明の大きな問題の1つである。しかし、弱局在からの摂動展開では乱れによる局在が強い場合が扱えない。

また、動的平均場近似や有効媒質近似では、空間相関が取り込めない。そのため、私は、有限次元で乱れが強い状況を取り扱える非制限ハートリー・フォック法を用いて、アンダーソン・ハバード模型の基底状態を求めた。アンダーソン・ハバード模型とは、ハバード模型にランダムなポテンシャルを加えたものである。ポテンシャルはガウス分布に従うものを用いた。ハーフ/フィリングの条件下では、反強磁性絶縁相、反強磁性金属相、常磁性金属相、常磁性(アンダーソン)絶縁相が現れることが分かった。ここで、反強磁性転移点は、反強磁性長距離秩序変数を計算し臨界指数1/2を仮定することで求めた。また、金属・絶縁体転移点は、フェルミエネルギー付近の1電子軌道から局在長を計算し、システムサイズでバルク外挿することで求めた。各相でのスペクトル関数の計算を行ったところ、長距離秩序の有無に関わらず絶縁相全域においてフェルミエネルギー上でスペクトル関数の値が0になり、その周りで幕的な構造が現れることが分かった。これは、従来の弱局在の理論や無限次元の理論にはない新しい現象である。私はメカニズムを解明し、2008年3,月に開催された日本物理学会で発表した。乱れと電子相関が共に存在する場合の電子状態は物性物理における未解明の大きな問題の1つである。平成20年度において、有限次元で乱れが強い状況を取り扱える非制限ハートリー・フォック法を用いて、乱れと電子相関が共に存在する3次元アンダーソン・ハバード模型の基底状態を求めた。その結果、絶縁相全域において、フェルミエネルギー付近の局在準位が排除され、フェルミエネルギー上でのみ(一粒子)励起状態密度が0となるソフトギャップ構造を発見した。平成21年度は、さらに研究を進め、この新奇ソフトギャップ、「ソフトハバードギャップ」のメカニズムを解明した。本申請研究で解析したアンダーソン・ハバード模型は、短距離相互作用と乱れを含む最小模型の1つである。具体的には、まず3次元において、ハートリー・フォッグ近似の範囲内で基底状態の相図を求め、絶縁相全域(反強磁性絶縁相、常磁性絶縁相)においてソフトギャップが存在することを明らかにした。ソフトギャップとは、フェルミエネルギー上でのみ状態密度が0となるギャップ構造である。従来、EfrosとShklovskiiによって、長距離クーロンカが存在する場合には、アンダーソン絶縁相においてもフェルミエネルギー上で状態密度が有限にとどまることは許されず、ソフトギャップ(ソフトクーロンギャップ)が存在することが知られていた。しかし、アンダーソン・ハバード模型には、短距離相互作用しかなく、従来の理論では説明できない。そのため、3次元における数値計算の結果は、従来知られていないソフトギャップ形成のメカニズムの存在を示唆している。また、1次元、2次元においても、ハートリー・フォッグ近似の範囲内で、非従来型のソフトギャップ(ソフトハバードギャップ)が存在することを明らかにした。
ラットのワーキングメモリーにおける前頭前野モニタリング機能

情報を一時的に保持する能力は、ワーキングメモリーと呼ばれ、動物の生存に重要な意義を持つ。霊長類において、前頭前野はワーキングメモリーに不可欠な脳領域として知られており、行動柔軟性やプランニング等にも関与する。本研究では、霊長類に見られるような、情報の短期保持にとどまらず、その操作や制御を含む「実行機能」を齧歯類の前頭前野もまた担い得るかどうか、空間的ワーキングメモリー課題を用いて多角的に検討した。これまで我々は、8方向放射状迷路課題で測定されるラットのワーキングメモリーに前頭前野グルタミン酸作動性神経伝達が重要な役割を担うことを明らかにしそきた。したがって、本研究においても、モニタリング機能に及ぼすグルタミン酸レセプター拮抗薬の効果を検討することを予定している。しかしながら、霊長類では、ワーキングメモリーにおける前頭前野ドーパミン神経伝達の関与が強く示唆されている。そこで、まず神経化学的研究の標的を明確にするため、6-hydroxydopamine(6-OHDA)による前頭前野ドーパミン神経の選択的な損傷がラットの放射状迷路課題遂行に及ぼす影響を調べた。その結果、6-OHDA損傷群では、対照群と比較して、前頭前野のドーパミン含量が有意に減少していたにもかかわらず、課題の遂行には差が見られなかった。よって、ラットにおける前頭前野ドーパミン神経伝達は、放射状迷路課題遂行に関与しないことが示唆された。つぎに、モニタリング機能における前頭前野の役割を検討するため、ラットに遅延挿入放射状迷路課題を訓練した。この課題では、2時間の遅延によって1試行が前半と後半に分けられた。動物が課題を成功裡に遂行するには、遅延の間、自らの選択反応に関する空間情報を保持する必要がある。本研究では、遅延中にさらに別の空間処理をラットに課すことにより、モニタリング機能を測定する予定である。訓練にかなりの試行数と時間を要する複雑な課題ではあるが、現在予備検討を終え、薬物投与のための動物を使った実験が着々と進行中である。NMDA受容体を介したグルタミン酸作動性神経伝達は、8方向放射状迷路で測定されるラットのワーキングメモリーに重要な役割を担う。標準的な放射状迷路課題では、8本のアームに置かれた餌を効率よく取ることが要求される。はじめに、本研究では、この課題の1試行を2時間の遅延によって前半と後半に分けた遅延挿入放射状迷路課題をラットに訓練した。ラットは、8本のアームの中から4本を選択した後、いったん迷路から取り出され、遅延後に残りの4本を選択する。したがって、課題を成功裡に遂行するには、遅延の間、自らの選択反応に関する空間情報を保持しておかなければならない。つぎに、この保持過程の根底にある脳内機序を明らかにするため、遅延期間中に類似の空間情報処理を必要とする干渉課題として標準的な放射状迷路課題を入れた。すなわち、遅延挿入課題の前半を終えたラットは、2時間の遅延の途中で標準課題を行い、その後、残りの遅延挿入課題を遂行するよう訓練された。習得後、標準課題の遂行直前にNMDA受容体のアンタゴニストであるAP5を前頭前野に微小投与し、遅延挿入課題の後半の遂行に及ぼす影響を検討したところ、正選択数が減少する傾向が見られた。AP5による前頭前野NMDA受容体の遮断は標準的な放射状迷路課題の遂行を阻害しないことを確認しており、対照実験からAP5の作用は遅延挿入課題の後半までに減弱すると考えられるため、この障害は前頭前野NMDA受容体の賦活が空間的ワーキングメモリーの保持過程において別の空間情報を並列に処理する際に重要である可能性を示唆する。