hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
脳卒中医療システムの効果および効率に関する研究

さらに統合データベースを用いて、診療行為と患者アウトカムの関係を機械学習手法(決定木:ランダムフォレスト、勾配ブースティング)を用いて網羅的に検討した。アウトカムを機能予後に設定し、急性期の診療行為がこれらに及ぼす影響度を網羅的に検索した。脳卒中医療システムの効果、効率を上げるために、脳卒中疾患コホートにおける構造化データベースを用いて、急性期診療行為と臨床アウトカムとの間の関連性について定量的な解析を行った。短期機能・生命予後、および長期予後に影響を及ぼす因子を抽出し、その影響度を評価することが可能となった。これらの因子を含めた臨床指標を設定し、医療の質を定量化し、脳卒中医療の効果、効率を改善することが重要と考えられる。平成27年3月末までに同意取得患者数は10,466人となり、当初の目標である1万人を越えた。また、登録ベースライン情報の入力は、平成27年3月末までに10,091人において終了した。追跡調査に関しては機能予後、生命予後、イベント発生時の疾患情報の収集を行い、現在まで94%と高い追跡率を維持している。これらのベースラインデータ収集とデータベース構築はほぼ予定通りのペースで進捗している。入院中の脳卒中患者に対して行われた診療行為をデータベース化するために、DPC情報の解析に関する研究計画を各施設の倫理審査委員会に申請し、全ての施設で承認を得た。さらに実際のデータ収集に先立ち、各施設におけるDPCデータ情報(様式1、Eファイル、Fファイル、Dファイル、様式4)の格納、保存状況について聴取し、個別の状況に応じたセキュアでスムーズな情報処理方法を検討した。データ解析に当たって各研究参加施設と覚書を交わし、倫理的側面、技術的側面、知的財産権など種々の問題に対応すべく準備を行った。また、DPCデータのうちEFファイルに関しては、DPCデータの診療行為と脳卒中データベースの臨床情報と連結するためのマスタファイルを作成し、SQLサーバを用いて臨床情報との連結を可能にするコマンドを作成した。これらは本研究を遂行する上で、必要かつ不可欠な研究基盤である。したがって現在まで順調に研究は進展していると考えられる。・種々の異なる解析方法に対応できるよう、引き続き統合データの整備を行う。(1)時系列解析のためのパネルデータを作成する。(2)データセットの変数を標準化し共有する。(3)マスタ整備を行い電子的な情報収集システムを拡充する。・画像情報の一元化管理および画像中央判定システムの構築の準備を行う。頭部CT、頭部MR検査などの画像撮像条件の施設間の相違を調査し、可能な限り標準化を行う。匿名化情報としての画像サーバ管理のセキュリティについて検証する。画像アップロードのソフト、ハード面での問題点を検証する。・誤入力を避け、省力化する目的で、施設における検査情報の抽出と電子的な臨床情報の突合を行う。データ照合およびデータのアップロード、統合のためのマスタ作成を行う。・解析プログラムを蓄積することで解析速度と解析量を増加させ、研究の推進に寄与する。28年度が最終年度であるため、記入しない。医療管理学次年度以降も同意をいただいた脳卒中患者の追跡調査を定期的に行い、予後調査を継続する予定である。
北東アジアの社会的公正:フェア・ガバナンスの探求

本研究では、社会的公正に関する理論研究を深め、学際的なアプローチから北東アジア(日本、韓国、北朝鮮、中国、モンゴルおよび極東アジア)の平和的・持続的発展に影響する社会リスクについて多角的に考察した。安全保障の概念を軍事。国防に限定せず、環境や人権との関連から包括的に捉え、経済社会活動の多層性と越境性を解明し、北東アジアの多様な社会的リスクに的確に対応しうる市民社会の構築に向けてフェア・ガバナンスのありようを論考した。「社会的公正」(social justice)に関する理論研究を研究代表者・分担者および海外共同研究者(シュレーヤー、フック、赤羽)の専門領域において把握・整理した。5月初旬にはメルヴィオが北尾およびシュレーヤーと京都で研究打ち合わせを実施した。6月24日の日本アジア研究会議(ASCJ、東京)では高橋の主宰により研究パネル(Environmental and Health Risks in Northeast Asia)を実施し、シュレーヤーと研究協力者ウィシュニク、チャンおよびワンとともに研究成果を発表した。7月13-14日には英国シェフィールド大学での「国際リスク研究セミナー]メルヴィオと高橋が研究発表を行い、フックらと研究打ち合わせを行った。7月下旬から8月にかけてメルヴィオはロシア移行経済研究の専門家H.リュトヴオリ=アプネン(フィンランド・タンペレ大学教授)と北東アジア安全保障の専門家池上雅子(スウェーデン・ストックホルム大学教授)から専門的知見の提供を得た。910月には各自が理論研究を続け、10月20-21日の東アジア社会政策研究ネットワークEASP国際会議でチャンの研究パネルで高橋が研究成果を発表した。ll月にはメルヴィオと高橋の主宰によりV.K.カヌハ(ハワイ大学准教授)の協力を得てDV(ドメスティック・バイオレンス)セミナーを大阪、福岡、岡山、幕張で実施した。12月4日にはメルヴィオが第2回アジア水環境パートナーシップ国際フォーラム(別府)で研究成果を発表した。1月15-31日にはメルヴィオと高橋の主宰でN,ティンバング(政策コンサルタント、シアトル)の協力によりDV問題研究会を大阪、松江、横浜、福岡、岡山で実施した。2月にはメルヴィオが今年度を総括し来年度にはとくに環境問題に重点を置いて本プロジェクトを展開させるため北尾と研究協議を実施した。研究代表者MERVIOは、連携研究者(高橋睦子、北尾邦伸、林裕明、Wilhelm Vosse、Scott DAVIS)とともに、社会的公正、ガバナンス、環境および福祉問題と地域社会、移行経済に関する研究知見の収集を続け共有した。7月2-4日にはMERVIOがオーストラリア・クイーンズランド大学でのOceanic Conference on International Studies(OCIS)国際会議で研究成果の発表を行った。また、11月3-4日の国立台湾大學でのEASP東アジア社会政策研究ネットワーク国際会議において、高橋が主宰するドメスティック・バイオレンス研究パネルで高橋とMERVIOがそれぞれ研究成果を発表した。11月15-29日には中国内モンゴル自治区・内蒙古大學からオンドロナ博士を招聘し、吉備国際大学で特別講演および研究会合を行った。12月4-5日には香港でInternational Symposium on Risk and Social Policy in Chan gingAsian Societiesを香港市城大學・国立台湾大學・吉備国際大学の共催により実施し高橋が研究成果を発表した(研究協力者:山下順子・ブリストル大学、相馬直子・横浜国立大学およびShin Ki-Young・お茶の水女子大学も研究発表を行った)。このシンポジウムの成果は英国のAshgate社から出版する運びとなった。12月10日には明石書店から訳書『DV虐待・加害者の実体を知る』(高橋が監訳代表)を刊行した。1月15-30日にはDV問題の専門家・Chiquita Rollins博士を米国オレゴン州から招聘し、東京(内閣府男女共同参画局を含む)・神戸・松江で研究セミナーを実施した。3月には連携研究者たちが各自の研究の進捗状況を中間報告書としてまとめMERVIOに提出した。本研究は、学際的なアプローチから社会的公正に関する理論研究を深め、北東アジアの持続的発展にとっての社会的公正の意義を考察し、社会的公正を推進するためのフェア・ガバナンスの課題と可能性を考察することを目的とする。最終年度である本年度には、北東アジア発の社会的公正の理論研究の方向性と北東アジアに置ける社会的公正の課題分析を総括した。5月から6月にかけて、研究協力者としてワジム・シローコフ島根県立大学准教授、貝塚寛子・外務省広報文化部課長補佐および小川玲子・九州大学アジア総合政策研究センター准教授を吉備国際大学に招聘し、代表者メルヴィオおよび研究連携者・高橋睦子(吉備国際大学)との研究協議を行い、専門的知識の提供を受けた。6月末には高橋は韓国社会学会(於:ソウル)で福祉社会での情報化とリスクについての研究発表を行った。メルヴィオは、研究連携者・北尾邦伸(京都学園大学)、高橋、および海外共同研究者M.Schreurs(ドイツ・ベルリン自由大学)とともに、北東アジアの環境ガバナンスの課題についての研究パネルを主宰し研究発表を行った(8月第2週:「第1回世界環境歴史会議(World Congress of Environmnetal History)」、於:コペンハーゲン)。

9月以降、メルヴィオの助言のもとで、高橋は、香港市城大學のRaymond Chan准教授と国立台湾大學のLih-Rong Wang教授と共編著『Risk and Public PolicyinEast Asia』の編集作業を行った(英国Ashgate社から2011年初頭に刊行予定)。同書は社会政策研究での英語学術図書としては初めて東アジアのリスクと社会的公正を論じた研究成果である。1月から3月にかけて、代表者メルヴィオは、本研究プロジェクトの最終報告書の編集作業を行った。
ほ乳類ゲノム編集を用いた細胞株、ノックアウトマウスの作製法開発

本研究は動脈硬化を引き起こすmicroRNAの探索から、ゲノム編集技術を応用した動脈硬化モデルマウス作成を目指すものである。ヒト血管内皮細胞に炎症性刺激を加えた際に発現が変動するmicroRNAを同定し、そのmicroRNAの標的となる遺伝子としてヒストン修飾酵素を2個同定した。これまでに動脈硬化を惹起するmicroRNAの報告はあるが、非翻訳RNAがエピジェネティクスを変化させる報告はなく、動脈硬化に関与するヒストン修飾酵素は世界で初めての発見となった。更に、同定した酵素のノックアウトマウスをゲノム編集技術Crispr/Cas9システムを用いて作成した。本研究は動脈硬化を引き起こすmiRNAの探索から、最新のゲノム編集技術を応用したゲノム改編細胞及びコンディショナルマウスの作成という、新しい技術の確立に挑むものである。申請者らはこれまでに、TNF (Tumor Necrosis Factor) -αを血管内皮細胞に作用させるとVCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule) -1の発現が上昇し、動脈硬化につながる単球接着を惹起するメカニズムについて研究を積み重ねてきた。そこで、本研究では、動脈硬化に重要なmiRNA(microRNA)を同定し、Crispr-Cas9システムを用いてほ乳類細胞のゲノム改編を行うことを目的としている。平成26年度は、まずは動脈硬化に繋がるmiRNAを同定するために、HUVECs(ヒト臍帯静脈内皮細胞)にTNF刺激を行った際のmiRNAアレイを行った。その結果、有意に発現が変動するmiRNA候補を抽出した。このうちの一つのmiRNAに関して、ノックダウン実験及び過剰発現実験により、VCAM1の発現を抑制し、単球接着も抑制することを見出した。次に、このmiRNAの直接の標的を同定するためにRIP-array解析を行い、網羅的にmRNAを探索した結果、ヒストン修飾酵素を同定しつつある。更に、このヒストン修飾酵素のノックアウトマウスをゲノム編集技術であるCRISPR/Cas9システムを用いて作製した。これまでの研究成果により、ヒト血管内皮細胞ではその活性化の際に特定のmiRNAの発現が変動することで、接着因子の遺伝子座のヒストン修飾が変化し、その結果として動脈硬化初期病変を形成する単球接着に影響を与える結果が示唆された。本研究は動脈硬化を引き起こすmiRNAをin vitroの系を用いて網羅的に探索し、最新のゲノム編集技術及びコンディショナルノックアウトマウスを作成することで、そのmiRNAの動脈硬化に与える影響を評価することが目的である。申請者らはこれまでに、TNF (Tumor Necrosis Factor)-αを血管内皮細胞に作用させるとVCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule)-1、ICAM (Intercellular Adhesion Molecule)-1、E-selectinなどの発現が上昇し、動脈硬化に繋がる単球接着を惹起するメカニズムについて研究を重ねてきた。平成26年度は、HUVECs (Human Umbilical Vein Endothelial Cells)にTNF刺激を行った際のmiRNAアレイを行った。その結果、有意に変動するmiRNAをいくつか抽出し、その中の一つに関してノックダウン及び過剰発現実験により、VCAM1のみならずICAM1、E-selectinの発現を低下させることを見出した。平成27年度は、このmiRNAの直接の標的を同定するためにRIP (RNA Immunoprecipitation Assay)を行い、網羅的にmRNAを探索した結果、H3K9やH3K27を変化させるヒストン修飾酵素を同定した。更に、これらヒストン修飾酵素のノックアウトマウス作成を行った。以上2年間の研究により、動脈硬化を抑制する新規miRNAの同定に成功した。当初の予定では、平成26年度はまず、動脈硬化病変形成に寄与するmiRNAを同定することであった。「研究実績の概要」で記載したように、既にmiRNAを同定しており、更にその標的となる遺伝子も同定している。本申請の最も重要な点は、このmiRNAによる転写制御機構解析をするにあたり、ゲノム編集技術CRISPR/Cas9システムを応用した新たな系を確立することである。これに関しては、平成26年度半ばより、見出したmiRNAの標的候補であるヒストン修飾酵素のコンディショナルノックアウトマウス作成を計画した。まずはトータルノックアウトマウスをCRISPR/Cas9システムを用いて作成することには成功している。コンディショナルノックアウトマウス作成は現段階ではまだ達成されていないが、トータルノックアウトマウスの作成は終了しており、全体としては計画は概ね順調に進展している。エピジェネティクスこれまでの研究で達成された項目は、(1)動脈硬化初期病変形成に関与するmiRNAを同定した。(2)CRISPR/Cas9システムを用いてノックアウトマウスを作製した。この2点である。最終年度である平成27年度は、まずは作製したノックアウトマウスの表現形解析を行い、野生型と比較して動脈硬化に影響があるかどうかを検討する。また、miRNAによる接着因子の転写制御機構解析から新たな抗動脈硬化創薬の新規標的を探索することも本研究の目的であるため、その機構解析を行う。

既にAGO2抗体を用いたRIP解析で標的候補となるmRNAは複数同定できている。この中から、接着因子VCAM1,ICAM1、E-selectinの発現に影響を与えるエピジェネティクス因子の絞り込みを現在行っている。同定したエピジェネティクス因子のノックダウン、強制発現実験を行うことで、動脈硬化初期病変形成のメカニズム解明を目指す。
C2-対称不斉求核触媒の開発及び不斉炭素-炭素結合形成反応への利用

近年、環境調和性の観点から金属を含まない有機触媒が注目されている。本研究では有機触媒として求核触媒に着目し、4-ピロリジノピリジン(PPY)を基本骨格とする不斉求核触媒の開発を行なった。触媒設計の基本方針は、高い触媒活性を維持するため活性中心であるピリジン窒素の近傍には置換基を導入せず、遠隔位の置換基による不斉誘導を行なう点にある。本研究ではC_2-対称性を持つPPY型不斉求核触媒の開発を目的とした。本触媒を用いてメソージオール類の不斉非対称化、および不斉Baylis-Hillman反応を検討した。L-グルタミン酸を出発物質とし5工程を経てPPY-2,5-ジカルボン酸(1)を得た。1の2位および5位には任意の官能基側鎖を導入できるため、二官能基性キラルPPYのライブラリー構築が可能である。実際に10種類のアミノ酸やアミン類との縮合によるC_2-対称PPY型不斉求核触媒をミニライブラリーを合成した。これらの内、n-ブチルアミンとの縮合により得た触媒2はメソ-シクロヘキサン-1、2-ジオールの室温での不斉非対称化でモノアシル化体を99% eeで与えた。同様の反応を対応する1官能基性触媒3で行なうとモノアシル化体の光学純度は76% eeであった。また触媒によるアシル化の反応速度の相対値はPPY:3:2=1.0:1.1:1.7で、ピロリジン環の置換基が多いほどエナンチオ選択性が向上すると共にアシル化速度も大きくなることがわかり、反応加速性を伴った選択性発見であることが示唆された。また、これらの触媒をaza-Baylis-Hillman反応に適用したところ、チロシン側鎖を持つ触媒が高い触媒活性を示したが、不斉誘導は最大で48% eeに止まり、現在さらに検討中である。我々は4-ピロリジノピリジン(PPY)を基本骨格とする不斉求核触媒を既に開発し、本触媒がラセミ体アミノアルコールのアシル化による速度論的分割で高いエナンチオ選択性を示すことを既に見出している。本年度はL-ピログルタミン酸と4-ブロモピリジンとの直接的なカップリングに成功し、C_<2->対称不斉求核触媒の基本骨格である2、5-ジ置換ピロリジノピリジンの短工程合成ルートを開発した。これをトランス-ピロリジノピリジン-2、5-ジカルボン酸に誘導し、種々のアミンやアミノ酸エステルと縮合し、ピロリジン環の2位と5位に2つの同じ官能基側鎖を持つC_<2->対称PPY型不斉求核触媒のライブラリー構築を行なった。これらを用いて不斉Baylis-Hillman反応を検討した。しかし触媒の溶解性が極めて低いため反応の進行そのものが遅く、不斉収率も最高49%であった。触媒の溶解性向上と低温反応での選択性向上を意図して、アミノ酸の長鎖脂肪酸エステルを縮合させたC_<2->対称不斉求核触媒を数種合成した。これらは高選択性発現が期待される無極性溶媒にも極めて良い溶解性を示した。またBaylis-Hillman反応はプロトン酸と求核触媒の共存下に加速されることが知られていることから、フェノール性水酸基を側鎖に持つC_<2->対称不斉求核触媒を合成した。さらに側鎖アミノ酸はL-体とD-体の両方からそれぞれPPY型不斉求核を合成し、触媒の新しいミニライブラリーを構築した。
in vitro脳標本を用いた吸啜から咀嚼への転換の神経機構の解析

実験にはCB57BL系マウス(生後03日)を用いた。エーテル麻酔下で除脳後、脳幹を摘出し、95%O_2-5%CO_2で飽和した人工脳脊髄液で潅流した記録槽に移し、三叉神経運動根、顔面神経ならびに舌下神経からガラス吸引電極を用いて神経活動を記録した。また一部の実験では、顎顔面口腔器官を神経連絡を保ったまま摘出した脳幹標本を用いて、摘出脳幹標本により得られた神経活動がどのような運動に対応しているかを、実体顕微鏡に装着したCCDカメラを用いて解析した。その結果、(1)摘出脳幹標本を用いてNMDA投与によって舌下神経だけでなく三叉神経、顔面神経にもリズム活動が誘発されること、(2)末梢器官付き摘出脳幹標本を用いてNMDA投与によって、舌ならびに下顎に同期したリズム運動が誘発されるのを観察した。この運動パタンは明らかに自発性吸息運動とは異なり吸啜運動に類似した運動であった。(3)摘出脳幹標本を用いて、三叉神経-顔面神経間および橋-延髄境界部で脳幹を前頭断した後も、NMDA投与によって三叉神経、顔面神経および舌下神経にそれぞれ別個にリズム活動が誘発された。以上より、マウス新生仔摘出脳幹-脊髄標本では、NMDAの投与によって、舌下神経に加えて三叉神経および顔面神経においてもリズム活動が誘発され、この誘発された神経活動は吸啜活動に類似していることが明らかになった。さらに、吸啜運動に関与する三叉・顔面・舌下神経運動ニューロンのリズム活動はそれぞれ別個のリズム形成機構によって駆動されていることが示された。このことは、幼若時、脳幹では三叉神経運動核、顔面神経核、舌下神経核に対応して、それぞれ別個のリズム発生器が吻尾側方向に配列されていることを示している。その結果、(1)摘出脳幹標本を用いてNMDA投与によって舌下神経だけでなく三叉神経、顔面神経にもリズム活動が誘発されること、(2)末梢器官付き摘出脳幹標本を用いてNMDA投与により、舌ならびに下顎に同期したリズム運動が誘発されるのを観察した。(3)摘出脳幹標本を用いて三叉神経-顔面神経間および橋-延髄境界部で脳幹を前頭断した後も、NMDA投与によって三叉神経、顔面神経および舌下神経にそれぞれ別個にリズム活動が誘発された。以上より、マウス新生仔摘出脳幹-脊髄標本では、NMDAの投与によって、舌下神経の加えて三叉神経および顔面神経においてもリズム活動が誘発され、この誘発された神経活動は吸啜運動に類似していることが明らかになった。

実験にはCB57BL系マウス(生後03日)を用いた。エーテル麻酔下で除脳後、脳幹を摘出し、95%O_2-5%CO_2で飽和した人工脳脊髄液で潅流した記録槽に移し、三叉神経運動根、顔面神経ならびに舌下神経からガラス吸引電極を用いて神経活動を記録した。また一部の実験では、顎顔面口腔器官を神経連絡を保ったまま摘出した脳幹標本を用いて、摘出脳幹標本により得られた神経活動がどのような運動に対応しているかを、実体顕微鏡に装着したCCDカメラを用いて解析した。その結果、(1)摘出脳幹標本を用いてNMDA投与によって舌下神経だけでなく三叉神経、顔面神経にもリズム活動が誘発されること、(2)末梢器官付き摘出脳幹標本を用いてNMDA投与により、舌ならびに下顎に同期したリズム運動が誘発されるのを観察した。この運動パタンは明らかに自発性吸息運動とは異なり吸啜運動に類似した運動であった。(3)摘出脳幹標本を用いて、三叉神経-顔面神経間および橋-延髄境界部で脳幹を前頭断した後も、NMDA投与によって三叉神経、顔面神経および舌下神経にそれぞれ別個にリズム活動が誘発された。以上より、マウス新生仔摘出脳幹-脊髄標本では、NMDAの投与によって、舌下神経に加えて三叉神経および顔面神経においてもリズム活動が誘発され、この誘発された神経活動は吸啜活動に類似していることが明らかになった。さらに、吸啜運動に関与する三叉・顔面・舌下神経運動ニューロンのリズム活動はそれぞれ別個のリズム形成機構によって駆動されていることが示された。このことは、幼若時、脳幹では三叉神経運動核、顔面神経核、舌下神経核に対応して、それぞれ別個のリズム発生器が吻尾側方向に配列されていることを示している。
循環DNAと循環腫瘍細胞を用いた抗EGFR抗体耐性機序の解明と新規分子標的の探索

本研究の目的は抗EGFR抗体を投与することで新たに誘導される変異、特に治療標的となる変異が生じるかどうかをLiquid biopsyを用いて検証することである。まず自施設で30例のパイロット研究を行った。その結果、抗EGFR抗体を投与する前から、原発巣がRAS野生型であっても、Liquid biopsyでRAS変異が同定される症例があり、これらの症例では抗EGFR抗体が奏効しないこと、抗EGFR抗体の投与によりRAS、BRAF、EGFRに高頻度に変異が生じることがわかった。RAS阻害剤の開発は困難であることは知られているが、BRAF、EGFRはすでに阻害剤が開発され、治験が進んでいる。したがってこれらの変異は抗EGFR抗体治療を終了した患者の治療として期待できる可能性が示された。これらの変異は抗EGFR抗体治療開始6ヶ月以降に生じる。これは抗EGFR抗体治療のProgression free survival (PFS)が10ヶ月程度であることを考えると妥当な結果であると考えられる。またこれらの新たに誘導された変異は抗EGFR抗体治療を終了し、新たな治療を6ヶ月体d継続することにより消失することがわかった。こららの症例では抗EGFR抗体のリチャレンジが有用である可能性がある。パイロットスタディの結果はすでに国内外の学会で発表を行い、現在投稿中である。続いて100症例を集積し、パイロット研究の結果を検証する多施設共同研究を立ち上げ、現在までに22例を集積した。RAS野生型大腸癌30例を対象に抗EGFR抗体を投与し、Liquid biopsyにてEmerging mutationを把握するパイロットスタディーを行った。その結果、抗EGFR抗体を投与することで、約90%の症例でRAS変異が、約50%の症例でBRAF、EGFRの変異が誘導されることがわかった。結果はすでに国内外の学会で発表し、現在投稿中である。この研究は単施設で少数例のみを対象としたため、100症例を集積する多施設共同研究を開始した。現在22例が集積されており、後2年で100例の集積を完了する予定である。パイロット研究により、抗EGFR抗体がRAS、BRAF、EGFR変異を誘導することを明らかにした。今後行う予定の研究は以下の3点である。第一に、これら3種以外の変異が誘導されるのかどうかを検証する。第二に、一度誘導された変異は継続するのか、あるいは抗EGFR抗体による治療を中止することで消失するのか検証する。第三に、100例の多施設共同研究をすすめ、より多数の症例でパイロット研究から得られた知見が妥当であるかを検証する。現在行っている多施設共同研究のサンプル解析に使用する予定である。
清酒の疎水性呈味成分の意義及び生成機構の解明

清酒のフェルラ酸(FA)とフェルラ酸エチル(FE)の清酒もろみ条件下における生成機構を検討し、清酒中のこれら成分のレベル変動要因を明らかにした。また、清酒醸造過程におけるこれら成分の生成レベル(とりわけFE/FA比)に黄麹菌が生産するフェルロイルオリゴ糖生成酵素が重用な役割を果たすことを明らかにした。さらに、清酒中の呈味性ピログルタミルデカペプチドエチルエステル(PGDPE)の新規で正確な定量法(SIDA法)を確立するとともに、清酒中の閾値を推定した。これらの検討からPGDPEが清酒の味わいに深く関わっていることを明らかにした。1.清酒もろみにおいてフェルラ酸の生成レベルに影響を及ぼす要因を検討し、1原料米の精米の進行とともに精白歩合50%に至るまで原料米のフェルラ酸レベルは低下し、原料米として評価の高い山田錦や秋田酒こまちの白米は低いフェルラ酸レベルを示すこと、2原料米からのフェルラ酸の遊離にはフェルロイルエステラーゼが関与し、原料米のフェルラ酸レベルに応じて製麹過程においてフェルロイルエステラーゼ活性が誘導されること、3麹製造が終了した時点でフェルロイルエステラーゼの作用などにより遊離のフェルラ酸が生成しており、そのレベルは白米のフェルラ酸レベルとよく一致すること、などを見出した。これらの成果については原著論文により発表した。2.清酒もろみにおいてフェルラ酸エチル/フェルラ酸の生成比率に影響を及ぼす要因について、原料米からフェルラ酸が生成する際の中間体と推定されるフェルラ酸結合オリゴ糖を白米から酵素剤を用いて調製し、これを基質として清酒もろみを模した条件下で麹酵素による反応を行い、1フェルラ酸結合オリゴ糖がフェルラ酸アルキルエステルよりも良好な基質であり、加水分解反応とエステル転移反応が6倍以上の応速度で進行すること、2反応液中のエチルアルコールがフェルラ酸エチル/フェルラ酸生成比率に決定的な影響を及ぼし、清酒もろみ条件下ではほぼエチルアルコール濃度に比例してフェルラ酸エチル/フェルラ酸比が上昇すること、などを見出した。これらの成果については関係学会で口頭発表した。3.清酒のエチルエステル化ペプチド標品の原料となる米グルテリン由来オリゴペプチドを高純度に分離・精製するHPLC条件を検討した。1.清酒もろみにおいてフェルラ酸/フェルラ酸エチルの生成比率に及ぼす要因について、原料米から調製したフェルロイルオリゴ糖を用い麹酵素による反応を検討し、1フェルロイルオリゴ糖がフェルラ酸アルキルエステルよりもフェルロイルエステラーゼの良好な基質であることを、2反応液中のエチルアルコール濃度がフェルラ酸/フェルラ酸エチル比率に決定的な影響を及ぼすこと、などを明らかにし、これらの成果を原著論文により発表した。続いて、清酒醪においてフェルロイルオリゴ糖生成を律速する酵素反応を解析するため、新たに酵素活性測定法を定め、関係する酵素の解析に着手した。また、上記検討の過程で、清酒醸造過程で麹菌が遊離するフェルラ酸の一部は麹中の細菌によってバニリン酸に変換され、バニリン酸からグアイアコールが生成することを見出した。これについて関連する学会で報告し、また初期の検討結果を原著論文により発表した。2.清酒のエチルエステル化ペプチドについてはペプチド標品合成中間体を購入し、エチルエステル化反応を行うことによって検討に必要な標品を調製することができた。この標品を用い、ペプチドのエチルエステル化が単純な化学反応によるのではなく、清酒もろみのような高濃度エチルアルコールが存在する条件下では麹の酵素によって生成することを示すデータを得た。さらに、官能評価に使用可能な高度に精製したエチルエステル化ペプチド標品を調製し、活性炭素未処理清酒中に存在するエチルエステル化ペプチドレベルよりもはるかに低い濃度で人が官能的に認知できることを示唆するデータを得た。1.生成27年度に計画していたフェルラ酸/フェルラ酸エチルの生成比率に影響を及ぼす要因の検討については予定通り検討を終え、原著論文発表を行った。2.清酒醸造過程においてフェルラ酸およびフェルラ酸エチルの生成に深く関与するフェルロイルオリゴ糖生成酵素の研究に着手することができた。また、得られた知見を活用するための清酒小仕込予備試験を行うことができた。3.エチルエステル化ペプチドに関する検討は、中間体を購入して標品の合成を行い検討に必要な量を調製し、次年度に向けて必要な予備的な試験を行うことができた。〔最終年度に実施した研究の成果〕1清酒もろみ中でフェルロイルオリゴ糖を生成する酵素を、前年度に確立した活性測定法を用い種々のクロマトグラフィーにより精製し、SDS-PAGEで単一バンドを示す標品を得た。また、当該酵素活性を持つ酵素剤を清酒もろみの後半に添加する試験醸造を行い、製成酒中のフェルラ酸エチル/フェルラ酸(FE/FA比)の比率を高めることが可能であることを見出した。2清酒中のエチルエステル化ペプチドを精度よく定量できる安定同位体希釈分析法(SIDA法)を確立し、清酒中のピログルタミルデカペプチドエチルエステル(PGDPE)を定量するとともに清酒中の閾値を推定し、PGDPEが清酒の官能特性に影響を及ぼしていることを明らかにした。また、PGDPEを生成する酵素反応の測定法を開発し、清酒醸造過程における生成機構の検討に着手した。〔研究期間全体を通じて実施した研究の成果〕1清酒の官能特性と抗酸化性に重要な役割を果たすフェルラ酸とフェルラ酸エチルの清酒醸造過程における生成機構とレベル変動要因を解明した。

これら成分のレベル制御(とりわけFE/FA比)の核となる因子は黄麹菌が生産するフェルロイルオリゴ糖生成酵素であると結論付け、黄麹菌の本酵素の生産制御が今後の検討課題であることを明らかにした。さらに清酒醸造過程でフェルラ酸からバニリン酸が生成しグアイアコールの前駆体となり得ることを見出した。2清酒中に低濃度に存在する米胚乳貯蔵タンパク質由来の呈味性エチルエステル化ペプチド(PGDPE)の正確な定量方法を確立するとともに清酒中の閾値を推定し、PGDPEが清酒の官能特性に重要な役割を果たすことを明らかにした。また、開発した定量法を応用したPGDPE生成酵素活性測定法を確立し、清酒醸造過程における生成機構の検討に着手した。清酒のフェルラ酸(FA)とフェルラ酸エチル(FE)の清酒もろみ条件下における生成機構を検討し、清酒中のこれら成分のレベル変動要因を明らかにした。また、清酒醸造過程におけるこれら成分の生成レベル(とりわけFE/FA比)に黄麹菌が生産するフェルロイルオリゴ糖生成酵素が重用な役割を果たすことを明らかにした。さらに、清酒中の呈味性ピログルタミルデカペプチドエチルエステル(PGDPE)の新規で正確な定量法(SIDA法)を確立するとともに、清酒中の閾値を推定した。これらの検討からPGDPEが清酒の味わいに深く関わっていることを明らかにした。1.平成26年度計画していた清酒もろみにおけるフェルラ酸の生成レベルに影響を及ぼす要因については予定通り検討を終えて、原著論文発表を行った。2.平成27年度以降に計画していた清酒もろみにおけるフェルラ酸エチル/フェルラ酸の生成比率に影響を及ぼす要因については、予定していた実験の大部分を先行して実施することができ、研究が進展した部分について学会発表することができた。3.エチルエステル化ペプチドについては原料となるペプチドを分離・精製する方法は開発できたが、今後の実験に使用する標品を得るところまで至らなかった。1.清酒もろみにおいてフェルロイルオリゴ糖生成を律速する麹酵素を解明する。また、これまでに得た知見を活用する清酒の小仕込み試験を行う。2.エチルエステル化ペプチドに関しては、予備的試験結果を踏まえ、本格的な検討を行い、結果をとりまとめて発表する。3.本研究課題を進行する過程で得た知見を含めて取りまとめ発表する。醸造学1.平成27年度は、清酒もろみにおけるフェルラ酸エチル/フェルラ酸の生成比率に影響を及ぼす要因について、未検討部分について実験等を行い、原著論としてとりまとめて発表する。2.清酒のフェルラ酸とフェルラ酸エチルに関する研究は、平成27年度以降、これまで明らかにしてきた要因を総合的に考察・整理し、新たに生じた疑問の解明に取り組むとともに、実際の清酒醸造において応用できるかを検討する。3.エチルエステル化ペプチドに関しては、平成27年度以降、引き続き天然標品の調製を試みるとともに、合成標品を購入して検討を進める。ペプチド標品の調製に当たって、中間体を購入したため、予定額を下回る支出で標品の調達を行うことができたためエチルエステル化ペプチドの天然標品の調製が順調に進行するかどうかを見極め、これが困難であった場合には合成品を購入することとしていたが、平成26年度にはその判断がつかなかったため、合成品購入費用を残し次年度に繰り越した。
Y-P-Y型不斉配位子による不斉反応場構築と多点制御不斉反応

二種類の配位性ユニットを持つY-P-Y型配位子において二つのYの内一方を選択的に金属に配位させることができれば、リンを不斉中心とすることが可能となり、反応点に近い場所に効率的不斉場が構築可能となる。さらに残った配位性ユニットYは基質や反応試薬との相互作用が可能であり、不斉反応に際しての多点制御により高い不斉誘導を達成することが期待される。N-P-N型配位子として光学活性2-置換オキサゾリンユニットを持つ不斉ビスオキサゾリルホスフィン配位子((S, S)-R-P(Ox-R^1)_2)(R=Ph, ^iPr ; R'=Me, ^iPr, ^tBu)を種々合成し、Pd, Pt, Rh, Ni, Ru等への選択的配位の有無を^<31>P-NMR及び^1H-NMRで検討した。平面正方型の錯体を形成する金属では生成するジアステレオメリックな錯体の一方への著しく大きな偏りが認められ、二つのNの一方が金属へ選択的配位をすることが結論された。この選択的配位はビスオキサゾリルホスフィン配位子が配位したπ-アリルパラジウム錯体[Pd(C_3H_5)-((S, S)-PhP(Ox-^iPr)_2]PF_6のX線構造解析でも確かめられた。ビスオキサゾリルホスフィン配位子を有するパラジウム錯体を用いたエナンチオ場選択不斉アリルアルキル化反応では90%ee以上の不斉選択性が得られ、特に立体要因の小さな1,3-ジメチルアリル中間体への求核反応においても94%eeとこれまでにない高い選択性が達成され、リン不斉場の有効性が示された。また不斉アリルアミノ化でも85-90%eeの高い不斉選択性が得られ不斉場の有効性が示された。さらにアリル化合物へのアルキル亜鉛化合物の反応においてはフリーのオキサゾリンユニットの寄与があり、多点認識系となることが認められた。二種類の配位性ユニットを持つY-P-Y型配位子において二つのYの内一方を選択的に金属に配位させることができれば、リンを不斉中心とする不斉場を構築することが可能となる。N-P-N型配位子として光学活性フェネチルアミンユニットを持つ不斉ホスフィンジアミン配位子((S,S)-R-P(o-(Me_2NCH(Me))C_6H_4)_2)(R=Ph,^iPr)および光学活性2-置換オキサゾリンユニットを持つ不斉ビスオキサゾリルホスフィン配位子((S,S)-R-P(Ox-R')_2)(R=Ph,^iPr;R'=Me,^iPr,^tBu)を種々合成し、Pd,Rh,Ni,Pt,Ru等への選択的配位の有無を^<31>P-NMR及び^lH-NMRで検討した。平面正方型の錯体を形成する金属では生成するジアステレオメリックな錯体の一方への大きな偏りが認められ、二つのNの一方が金属へ選択的配位をすることが結論された。この選択的配位はビスオキサゾリルホスフィン配位子が配位したπ-アリルパラジウム錯体[Pd(C_3H_5)((S,S)-PhP(Ox-^iPr)_2]PF_6のX線構造解析でも確かめられた。選択的配位の程度はリンについた置換基あるいは光学活性ユニット上の置換基に依存することが認められた。ビスオキサゾリルホスフィン配位子を有するパラジウム錯体を用いたエナンチオ場選択不斉アリルアルキル化反応では95%ee以上の不斉選択性が得られ、不斉場の有効性が示された。

ビスオキサゾリルホスフィン配位子を有するパラジウム錯体を用いたエナンチオ場選択不斉アリルアルキル化反応では90%ee以上の不斉選択性が得られ、特に立体要因の小さな1,3-ジメチルアリル中間体への求核反応においても94%eeとこれまでにない高い選択性が達成され、リン不斉場の有効性が示された。また不斉アリルアミノ化でも85-90%eeの高い不斉選択性が得られ不斉場の有効性が示された。さらにアリル化合物へのアルキル亜鉛化合物の反応においてはフリーのオキサゾリンユニットの寄与があり、多点認識系となることが認められた。二種類の配位性ユニットを持つY-P-Y型配位子において二つのYの内一方を選択的に金属に配位させることができれば、リンを不斉中心とすることが可能となり、反応点に近い場所に効率的不斉場が構築可能となる。さらに残った配位性ユニットYは基質や反応試薬との相互作用が可能であり、不斉反応に際しての多点制御により高い不斉誘導を達成することが期待される。N-P-N型配位子として光学活性2-置換オキサゾリンユニットを持つ不斉ビスオキサゾリルホスフィン配位子((S,S)-R-P(Ox-R')_2)(R=Ph,^iPr;R'=Me,^iPr,^tBu)を種々合成し、Pd,Pt,Rh,Ni,Ru等への選択的配位の有無を^<31>P-NMR及び^1H-NMRで検討した。平面正方型の錯体を形成する金属では生成するジアステレオメリックな錯体の一方への著しく大きな偏りが認められ、二つのNの一方が金属へ選択的配位をすることが結論された。この選択的配位はビスオキサゾリルホスフィン配位子が配位したπ-アリルパラジウム錯体[Pd(C_3H_5)-((S,S)-PhP(Ox-^iPr)_2]PF_6のX線構造解析でも確かめられた。また不斉アリルアミノ化でも8590%eeの高い不斉選択性が得られ不斉場の有効性が示された。
春季カタルの巨大乳頭形成におけるMCP-1作用機序に関する検討

春季カタルにおける巨大乳頭は,その病態形成に重要な役割を果たしている。近年アレルギー疾患においてもMCP-1の関与が示唆されている。そこで結膜線維芽細胞におけるMCP-1受容体(CCR2)の発現を確認し,MAPKなどの細胞内シグナル伝達を介した反応をする事が分かった。さらに,MCP-1により細胞増殖がその濃度依存性に亢進し,かつ細胞外マトリックスであるフィブロネクチンやprocollagen type I C-peptide,III型コラーゲンなどの蛋白産生も濃度依存的に亢進させる事が分かった。目的:結膜線維芽細胞におけるMCP-1受容体(CCR2)の存在を同定し,そのシグナルが細胞内に伝達されることを検討しMCP-1が直接受容体を介して結膜線維芽細胞に作用することを明らかにする。1)結膜線維芽細胞におけるCCR2 mRNAの検出ヒト結膜線維芽細胞を100mmの培養皿に培養し、細胞からtotal RNAを抽出する。1ug/ml濃度RNAをcDNAに変換後, RT-PCR法を施行し,電気泳動を用いて検討した結果, CCR2 mRNAの発現が認められた。2)結膜線維芽細胞における細胞表面のMCP-1受容体蛋白の検出ヒト結膜線維芽細胞をMCP-1受容体に対する特異抗体と反応させた後,蛍光標識した2次抗体と反応させる。Flowcytemeterを用い細胞表面上の受容体発現を検討した結果, CCR2受容体蛋白の発現が検出された。3)結膜線維芽細胞における信号伝達系の検出結膜線維芽細胞においてMCP-1が細胞内シグナル伝達を行っているか知る目的で,種々の信号伝達系蛋白のリン酸化を検討する。100mmの培養皿にヒト結膜線維芽細胞を播種し, MCP-1を添加して培養後,蛋白を抽出する。その後, SDSポリアクリルアミド電気泳動により蛋白を分離した後,リン酸化抗体を用いてimmunoblotting法により確認する。その結果, Erk, JNK, p38 MAPKのリン酸化を認めた。これらのことから, MCP-1が結膜線維芽細胞に直接結合することで,細胞内シグナル伝達を介し,種々の反応を生じさせうる可能性が示唆され,他臓器と同様に,アレルギー疾患における病態形成にMCP-1が重要な役割を果たしている可能性が示唆された。目的:平成20年度の研究結果を基に,MCP-1が結膜線維芽細胞の細胞増殖および細胞外マトリックス産生に対してどのような作用を持つか比較検討する。1)結膜線維芽細胞の細胞増殖におけるMCP-1の影響96 wellの培養皿に結膜線維芽細胞(5000cell/well)を24時間培養後,無血清培地に交換してさらに24時間培養した。種々の濃度のMCP-1を添加し,72時間培養し,細胞増殖能を非放射性細胞増殖アッセイを用いて測定した結果,MCP-1の濃度依存的に結膜線維芽細胞の増殖を認めた。1)結膜線維芽細胞のコラーゲン合成におけるMCP-1の影響96 wellの培養皿に結膜線維芽細胞(5000cell/well)を24時間培養後,さらに24時間無血清にした後,種々の濃度のMCP-1を添加し,更に24時間培養した。その後に培養上清を採取し,上清中に含まれるprocollagen type1 C-peptideおよびフィブロネクチンをEIA法用いて測定した。その結果,procollagen type1 C-peptideおよびフィブロネクチンともに,MCP-1の濃度依存的に産生量の増加を認めた。
松葉杖使用患者の歩行訓練のためのバ-チャルリアリティ空間の構築

本研究では,松葉杖歩行に不慣れな患者を想定して,患者が体感的に歩行訓練を受けるためのバーチャルリアリティ空間を構築した.これは,杖に組み込んだセンサとモーションキャプチャシステムによる歩行動作計測機能,患者へのアドバイスとしてプロジェクタにより歩行路面に健側肢の着地場所を投影する機能,歩行動作の確認のために歩行動作の計測結果をグラフとしてコンピュータ上に提示する機能から構成される.被験者の歩行を計測する実験の結果,これらが機能することを確認した.本研究では,松葉杖を使い始めたばかりの患者を想定して,松葉杖の挙動や患者の歩行動作を容易に計測し,動作が不適切な場合は患者に対して体感的に改善方法を教示する,歩行訓練のためのバーチャルリアリティ空間の構築を目的とした.研究期間に実施した具体的な成果は,以下の通りである.(1)松葉杖の挙動計測精度の向上をめざしたセンサの追加:先行研究では,松葉杖にジャイロセンサ一つを取り付け,松葉杖の進行方向の角速度のみを計測していた.本研究では,進行方向と垂直な方向への傾きを計測するためのセンサを追加し,より高精度に計測できるようになった.(2)装置の煩雑さの解消をめざしたマイコンの導入:先行研究では,松葉杖のセンサ情報を有線接続したコンピュータで計測・処理していた.本研究では,センサの計測値を無線送信できるセンサユニットを導入した.センサとコンピュータ間を無線化できたため,実用化を想定した実験が可能になり,また,必要な実験補助者の人数が減り,実験そのものも容易になった.(3)視覚・聴覚・力触覚に直接訴える空間の構築をめざした教示機能の強化:本研究では,液晶プロジェクタを天井に設置し,松葉杖歩行中の患者に健側肢の着地点とメッセージをリアルタイムに提示して,歩行方法を教示できるようになった.(4)実用性の向上をめざした評価実験・改良:プロジェクタを用いた着地点教示が歩行方法に与える影響を,健常被験者を対象にした実験で確認した.歩幅やタイミングを変えながら着地点を教示することで,松葉杖の挙動と歩行者の体幹の加速度が変化することを確認した.(5)松葉杖歩行の計測・評価の簡易化:松葉杖歩行を簡易的に計測し,その歩行を評価するシステムを開発した.具体的には,モーションキャプチャシステムの代わりに簡易モーションセンサで歩行を計測し,(4)の結果に基づいて評価し,結果をタブレット端末に表示した.本研究では,松葉杖歩行に不慣れな患者を想定して,患者が体感的に歩行訓練を受けるためのバーチャルリアリティ空間を構築した.これは,杖に組み込んだセンサとモーションキャプチャシステムによる歩行動作計測機能,患者へのアドバイスとしてプロジェクタにより歩行路面に健側肢の着地場所を投影する機能,歩行動作の確認のために歩行動作の計測結果をグラフとしてコンピュータ上に提示する機能から構成される.被験者の歩行を計測する実験の結果,これらが機能することを確認した.本研究では,松葉杖を使い始めたばかりの患者を想定して,松葉杖の挙動や患者の歩行動作を容易に計測し,動作が不適切な場合は患者に対して体感的に改善方法を教示する,歩行訓練のためのバーチャルリアリティ空間の構築を目的とした.当該年度の具体的な結果は,以下の通りである.(1)松葉杖の挙動計測精度の向上をめざしたセンサの追加:先行研究では,松葉杖にジャイロセンサ一つを取り付け,松葉杖の進行方向の角速度のみを計測していた.本研究では,進行方向と垂直な方向への傾きを計測するためのセンサを追加した.(2)装置の煩雑さの解消をめざしたマイコンの導入:先行研究では,松葉杖のセンサ情報を有線接続したコンピュータで計測・処理していた.本研究では,センサの計測値を無線送信できるセンサユニットを導入した.センサとコンピュータ間を無線化できたため,実用化を想定した実験が可能になり,また,必要な実験補助者の人数が減り,実験そのものも容易になった.(3)視覚・聴覚・力触覚に直接訴える空間の構築をめざした教示機能の強化:本研究では,液晶プロジェクタを天井に設置し,松葉杖歩行中の患者に健側肢の着地点とメッセージを提示することで歩行方法を教示できるようにした.(4)実用性の向上をめざした評価実験・改良:プロジェクタを用いた着地点教示が歩行方法に与える影響を,健常被験者を対象にした実験で確認した.歩幅やタイミングを変えながら着地点を教示することで,松葉杖の挙動と歩行者の体幹の加速度が変化することを確認した.本研究の計画は,(1)センサの追加,(2)マイコンの導入,(3)教示機能の強化,(4)評価実験・改良であった.その中で,(1),(2)は想定通り達成したが,(3)教示機能の強化のためのプロジェクタの設置に予想していたよりも多くの時間がかかった.当初は,歩行路の前方から歩行路に向かって斜めに投影するつもりであったので,プロジェクタの傾き角度をもとに,あらかじめ床面に投影するときの「ゆがみ」を想定して投影画像を生成した.しかし,実際に投影してみると,事前に想定していたよりも大きい不規則なゆがみが発生して,画像処理で用いられる一般的な方法(ホモグラフィー変換)では補正できなかった.スペック・価格の似たいくつかのプロジェクタを使って試行してみたが,どれでも同じ問題が発生した.そこで,斜めに投影することを断念して,プロジェクタを歩行路の真上に設置し,光軸が床面と垂直になるように設置した.その結果,ゆがみの問題は解消されたが,投影できる領域が当初の想定よりも狭くなった.投影できる領域を広くするため,プロジェクタをできるだけ高い位置に設置することで,教示できる歩行距離の最大は240cmとなった.

これは,松葉杖歩行の60cmの歩幅で5歩分に相当する.この過程で想定以上の時間がかかったため,全体的にはやや遅れている.松葉杖歩行訓練に集中できる情報提示のために,未だ終了していない聴覚提示などを早急に導入する.そして,平成24年夏頃までに,システム全体を完成させる.平成24年秋頃には,ハード・ソフトともに不具合を修正して,技術的には実用機としても位置付けられるような,完成度の高い最終的な形態を模索する.そして,病院やリハビリテーション機関などの協力を得て,臨床現場の医療スタッフや患者の意見を聞きながら改良を続ける.これにより,松葉杖の歩行訓練環境としての本システムの活用と,それに伴って浮かび上がってくるであろう周辺の課題,例えば医療現場で発生しうる予期せぬ問題などを抽出し,改良を加える.この過程で,これまで以上の実験が必要なので,実験への協力者(被験者)を募る予定である.平成23年度の進捗状況は,「現在までの達成度」に記したようにやや遅れていて,音響提示などは未着手である.その分の研究費(材料費・旅費・謝金)を執行していないため,224,507円を平成24年度に繰り越す.24年度は,遅れを取り戻した後,訓練環境を実用的な形態に近づけるため,これまでの経験を元にして訓練用の松葉杖も作り直す予定である.そのための材料費として約25万円の支出を予定している.他には,研究協力者への謝金として約5万円の支出を予定している.また,昨年度の成果発表のため,国際会議2件(MIPE2012・AIM2012),国内会議2件(ROBOMEC2012・生体医工学シンポジウム2012)で発表を予定している.これらの登録料・旅費として,約30万円の支出を予定している.合わせて,学術雑誌への論文投稿を予定しており,投稿料として約15万円の支出を予定している.
縦断データ分析におけるモデルの誤設定に頑健な手法の開発と教育・発達心理学への応用

複数の個人から継続的に測定したデータを縦断データ(longitudinal data)と呼ぶ。縦断データを用いることで,測定値がどのように時間的に変化したかや変化の個人差,さらには変化の相関・因果関係について検証できる。本申請課題では,1)ランダム時間効果を考慮した縦断データ分析法の提案,2)変数間の相関・因果関係を推論するための一般化クロスラグモデルの提案,3)構造方程式モデル決定木(SEM Tree)の性能評価検証と,頑健なモデル設定法の提案,4)教育・発達心理学の縦断データへの提案手法の応用とモデルの誤設定への統合的対処法の提案,の4つの研究課題を主に進める。昨年度に論文の改稿作業を進めていた研究1および研究2については,今年度いずれも採択されている。具体的に,研究1では,ランダム時間効果(例えば真夏日にスポーツ大会を行えば選手全体が本来の力を発揮できないように,あるイベントが全ての個人に共通して影響し、データの従属性を生じさせるもの)が推定結果に与える影響度の理論値を導出するとともに,その影響を考慮した幾つかのモデルを提案した。研究2は,クロスラグモデルと呼ばれる複数の変数の変化の因果関係を推測する為に広く利用されている統計モデルに関わるものである。本研究では,クロスラグモデルに該当する様々な統計モデル群の異同を明確化し,すべての方法を包含する一般化クロスラグモデルの枠組みを提案するものである。研究3は昨年度の段階ですでに論文化し採択されていた。研究4は,研究2に関連して,クロスラグモデルに該当する統計モデル群の医学領域における利用状況を調べ,また実データを入手してモデルの選択に応じて相関・因果関係に関する推定結果がどのように変動するかについての実際の検証を行った。現在論文の改稿中である。縦断データを通して,測定値がどう変化したかやその個人差,また変化の因果関係を検証できる。本申請課題では,縦断データ分析の際のモデルの誤設定の問題に関する研究として,1,ランダム時間効果を考慮した縦断データ分析法の提案.2,変数間の因果関係を推論するための一般化クロスラグモデルの提案.3,構造方程式モデル決定木(SEM Tree)の性能評価検証と,頑健なモデル設定法の提案,4,教育・発達心理学の縦断データへの提案手法の応用とモデルの誤設定への統合的対処法の提案,を進める。具体的に,研究1では,例えば真夏日にスポーツ大会を行えば選手全体が本来の力を発揮できないように,あるイベントが全ての個人に共通して影響する場合データの独立性が失われ,測定にバイアスを与える.これをランダム時間効果と言う。本研究では,ランダム時間効果が推定結果に与える影響度の理論値を導出するとともに,その影響を適切に考慮できる統計モデルを提案した。そして,提案モデルの有効性をシミュレーションや実際のデータを用いて検証した。研究2は,クロスラグモデルと呼ばれる複数の変数の変化の因果関係を推測するために広く利用されている統計モデルにかかわるものである。本研究では,クロスラグモデルに該当する様々な統計モデル群の異同を明確化し,全ての方法を包含する一般化クロスラグモデルの枠組を提案し,特定のクロスラグモデルの利用の偏重を緩和するとともに,より柔軟性の高い統計モデルの設定のあり方を提案する。28年度では,1,2の理論研究において論文化まで進めることができた。研究3についても,その基礎となるシミュレーションプログラムを完成させ論文化ができた。当初の計画通り,研究1,2を中心に論文化まで進めることができたことに加えて,研究3についても進めることができた。昨年度に既に論文化まで進めていた研究1および研究2については,今年度は論文の改稿作業を行った。研究2に関しては,研究4の応用研究に関連して,複数の変数の変化の相関・因果関係を推測するための,クロスラグモデルと呼ばれる統計モデル群の医学領域における利用状況を調べ,また実データを入手してモデルの選択に応じて相関・因果関係に関する推定結果がどのように変動するかについての実際の検証を行い,論文化を進めた。研究3については,縦断的な変化・成長の中に見られる個人差とその説明要因を特定し,同時に個人を分類する一手法として位置付けられるSEM Treeにおいて,変化・成長を数理的に表現するベースとなる統計モデル(テンプレートモデルとよばれる)として潜在成長モデルを利用した場合の,測定時点数や真のグループ数,サンプルサイズ等の条件別に応じた,SEM Treeによる分類精度をシミュレーション研究により詳細に検討した。本研究の成果は,既に論文化し採択されている。当初の計画通り研究3を進め,また研究4に関わる応用研究も進めることができた。加ええて,研究1,研究2に関する論文の改稿作業も既に順調に終えている。