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岩石の不安定挙動への分岐とその準備過程

本研究では、大地震へと発展するシステムの不安定挙動への準備は、まずシステムの中での剪断面の選択と変形の集中から始まると仮定し、歪軟化もしくは歪の加速過程における観測可能な現象を提言することにある。手法は板状の岩塩を模擬岩体とした平面歪試験をその場観察であり、装置の作成や適切な実験手順の開発から実施した。また、要素試験として岩塩ー白雲母の紛体を初期物質に用い、その強度や速度依存性、ならびに速度に対応する定常的な組織の変遷について、回転式せん断試験を実施した。本研究では大地震へと発展するシステムの不安定挙動への準備は,まずシステムの中での剪断面の選択と集中から始まると仮定し、歪軟化準備過程において観測可能な現象を,板状の岩塩を模擬岩体とし平面歪試験の結果から提言することを目的としている。平成25年度の実施内容は大きく2点あり、1点目は試料である岩塩の変形特性をあらかじめ調べておくことであり、2点目は平面歪試験機の製作である。岩塩試料の変形特性:オランダ・ユトレヒト大学にて回転式剪断試験機を用い岩塩の変形速度に対する強度・摩擦特性・変形組織について調べた。また、当大学にて実験後の岩塩試料の観察に際し、適切な薄片試料の作り方も学ぶことができた。今回、岩塩と白雲母を8:2で混在させた試料に低速度で30の剪断歪を与えた後、比較的高速度での変形条件に急変させる実験を実施した。低速度条件では岩塩は流動変形を示し、マイロナイト組織を作ることが分かっている。一方高速条件下では変形に伴い孔隙の多いランダムな組織をとることが分かっている。しかしながら、天然のマイロナイト組織の観察から、シュードタキライトのように高速変形はマイロナイトの面構造を使って変形が集中した結果と考えられる。この考えのもと本実験後の組織観察を行った。結果、低速度環境で発達したマイロナイト組織は破壊されず、試料部内の駆動部との境界付近に剪断の集中が見られた。また、摩擦挙動も流動から摩擦へのメカニズムのスイッチを示唆する挙動を示した。平面歪試験装置の製作:岩塩の板状試料の変形と変形場のその場観察のため平面歪試験機を作製した。空気圧を使ってピストンを駆動し、ゆっくりと変形を加え、最終的な破断に至る前の歪の集中過程をカメラで記録することを想定している。また、年度末には平面歪試験と変形場のその場観察に詳しい、フランス・グルノーブル大学Cino Viggani教授と意見交換を行うことができた。本研究では、大地震へと発展するシステムの不安定挙動への準備は、まずシステムの中での剪断面の選択と集中から始まると仮定し、歪軟化準備過程において観測可能な現象を板状の岩塩を模擬岩体とし、平面歪試験の結果から提言することである。初年度(平成26年度)は1平面歪試験機を作成し、また2試料である岩塩の性質を調べた。今年度は1の平面歪試験機を用いて岩塩平板の変形実験を実施し、観察に適した変形条件を割り出すことができた。2については昨年度ユトレヒト大学で実施した岩塩の変形速度に対する強度・摩擦特性・変形組織について引き続き解析を行った。1平面歪試験を用いて岩塩平板の変形実験をおこなった。最初は観察適した実験条件を探ることから始まった。また、変形の様子を撮影し、剪断面の発達と集中の過程を対応させた。11kN程度の荷重により5時間ほどで1次クリープから定常クリープ、3次クリープへと変形の加速が観察された。変形組織もポリゴン状の剪断網が発達したのちに縦方向の破断面が最終的に形成される様子を変形の加速と対応させて観察することができた。2岩塩の変形速度に対する強度や摩擦特性、変形組織などの変遷について、安定した変形から、変形集中をへて、高速剪断すべりへとシステムのスイッチングが起こるとき、変形組織はどう変遷するのかについて考察することができる解析結果を得た。昨年度の実験で十分にマチュアなマイロナイト組織の発達がなされた変形条件(低速度・長時間変形)を経た後、高速剪断を強制的に加えても、マイロナイト組織はほとんど破壊されず、試料境界面での変形集中が観察された。またマイロナイト組織の発達に伴い真の接触面積が増大するためか、高速領域への速度変化に対し異常なほど大きな摩擦の直接効果が表れた。岩石力学今年度の実施予定では回転式剪断試験機を用いた岩塩の変形条件に応じた力学的性質ならびに変形組織をあらかじめ調べておくことと、平面歪試験機の製作と試運転の実施であった。回転式剪断試験機を用いた岩塩の性質については期待以上の成果を上げることができた。地震は一瞬にして断層面に高速で大変位をもたらすが、前回の地震から次の地震の間の準備期間において卓越する変形機構は安定な流動変形である。

流動変形のもと発達したマイロナイト組織に高速の地震による変形が発生し伝播するとき、多くの剪断実験結果にあるように高速破壊が一様に剪断帯内に及ぶのではなく、マイロナイトの面構造のうちある部分を選んで剪断を集中させていることが実験的にも証明された。また、地下深部でまた実験後の岩塩試料から組織観察用の薄片を作成するノウハウもユトレヒト大学C.Spiers教授率いる高温高圧ラボより学ぶことができた。一方で平面歪試験機の製作について、当初は秋の完成を目指したが、板状岩塩の強度に関する既存データがなく、フレーム強度等の仕様決定に時間を要した。一方平面歪試験とその場観察について詳しいグルノーブル大学のC.Viggani教授と意見交換を行い、平面の圧力計の設置ポイントや画像解析の上での注意点についてアドバイスを受けることができた。上記より平成25年度の達成度はおおむね順調であると判断する。平成26年度は製作した平面歪試験機を用いて岩塩の変形実験を実施する。C.Viggani教授との意見交換を反映させ、試験機には軽微な改良を加える。本試験機での実験は軸荷重制御を行うので、対応する定常状態の変形速度がどの程度か、傾向を調べることから始める。流動変形が卓越する環境をなるべく再現するため、できる限り低速の変形速度での実験を目指す。また、変形のその場観察のためカメラで変形を撮影し、コマごとの映像の差分から変形場を可視化をおこない、変形集中過程とバルク強度の変遷との関係を明らかにする本研究においいて製作する平面歪試験機の仕様を決めるのに時間を要し、その付属品である圧力計と変位計の仕様を決めることができなかった。本体の完成を待って圧力計並びに変位計の仕様を決定する必要が生じたため次年度使用額が生じた。本体は年度末に納品され仕様の検討ができるようになった。次年度配布分と合わせ、レーザー変位計2台と圧力計3台の購入に使用する。
新しい制がん剤耐性遺伝子群の解析と克服法の確立

本研究では、制がん剤耐性獲得に関与する機構を分子レベルで解析し腫瘍耐性のマ-カ-としての有用性を検索するとともにその耐性因子を標的にした耐性克服法を考案することを進めた。その結果、1.多剤耐性MDRー1遺伝子及びその産物gp170に関して(1)腎副腎腸などでの発現を制御するエンハンサ-の単離及び副腎のgp170が薬剤結合部位の存在を明らかにした。(2)ヒト血漿中にgp170の生理的輸送蛋白の存在と部分精製を行った。(3)MDRー1遺伝子の発現が砒素処理で上昇し熱ショック蛋白の関与が示唆され、又同プロモ-タ発現は数多くの制がん剤によって上昇する機構を提示した。(4)多剤耐性の獲得時にgp170以外に85kDa蛋白をはじめとした幾つかの蛋白因子及び相当する遺伝子群の単離を進めた。(5)gp170を標的にした克服剤としてジハイドロピリジン系の異なる構造式を示す薬剤の中から培養系ならびに担癌動物実験系で強力な克服作用を示す物質を検出した。(6)ヒト急性白血病細胞を株化し多剤耐性を示す細胞株を分離し、親株耐性株ともヌ-ドマウスへ可移植性の系を樹立した。さらにMDRー1遺伝子が白血病、乳癌、Tー細胞白血病また大腸癌などで上昇している症例がみられ化学療法後に発現頻度が増加した。2.非多剤耐性に関して(1)DNAトポイソメラ-ゼI及びIIの量また質的変化がエトポシドやカンプトテシンに対する感受性を左右させていた。(2)カンプトテシン耐性のトポイソメラ-ゼIに効果を示す薬剤の探索を進めた。(3)5ーフルオロウラシルの殺細胞作用の速度論的解析から5FUR及び5FUdRの両型がその効果発現に関与していることを提示した。ヒト胃癌、結腸癌においてFUR経路が主として機能しており自然耐性の獲得においても大切であることを示唆した。(4)メタロチオネイン遺伝子はシスプラチン耐性卵巣癌で発現が増加しているがアドリアマイシン耐性肺癌では低下していた。(5)シスプラチン耐性にグルタチオンーSートランスフェラ-ゼの上昇が関与した。
Random matrix の固有値分布とソリトン方程式

E.Horozovと共同で、有理関数を係数とするrank1の可換常微分作用素環のスペクトル曲線が、高々cuspのみを持つ有理曲線に限ることを証明した。G.Wilsonが証明した類似の命題ではbispectralityが仮定されているが、その仮定を落としたもので、L.Haine,P.Ilievの差分作用素の研究(IMRN2000,No.6等)の中で成り立つことが期待された命題の微分作用素版。差分作用素の場合を含んだ命題に一般化して、発表の予定。Random matrixの固有値分布とrandom permutationの関連を考察した。ソリトン理論を応用してrandom matrixの固有値分布を記述するFredholm行列式の満たす微分方程式を導くAdler等との以前の共同研究の結果をrandom permutationの研究に応用し、この分野での既知の(特にTracy-Widomなどの)結果の一般化、精密化を試みた。またその課程で、ある種の行列積分に関連して、2次元戸田格子の、ある種のD型版といえる"Pfaff Lattice"を定義し、その性質を詳しく研究した(M.Adler,P.van Moerbekeと共同、未発表)。A.Yu.Orlovと共同で、多変数の超幾何函数を用いてKP方程式系、2次元戸田格子のγ函数を構成し、その一般化を試みた。2.E.Horozovと共同で,有理関数を係数とするrank1の可換常微分作用素環のスペクトル曲線が,高々cuspのみをもつ有理曲線であることを示した(逆は既知).G.Wilsonが証明した類似の命題ではbispectralityが仮定されるが、その仮定を落したもの,L.Haine,P.Ilievの差分作用素の研究(IMRN 2000,NO.6等)の中で成り立つことが期待された命題の微分作用素版.差分作用素の場合を含める形で一般化して発表の予定.
児童生徒のがんについての意識を高めるデジタル教材の開発とその実証的評価

これまでの成果から,デジタル教材を作成してWeb上で試験運用を行った。さらに,中学生を対象としたパイロット調査を行った。その結果,正答率の高かったのは「がんの治療法」(正答率100%)で,低かったのは「がんのリスク」(63.1%)であった。並行して,日本で近親者にがん患者のいる児童生徒の割合を推計した。研究規模を拡大し,多様な児童生徒が共に学ぶがん教育とがん教育を実践する若い世代の教員を支援する手立てを検討する。現在,わが国の学校教育ではがんについて教える機会が限定的である。がん教育のカリキュラムや教材を開発して導入することが急務である。本研究の目的は,児童生徒ががんについて関心をもち,正しく理解し,適切な態度や行動ができるようにするためにデジタル教材(=児童生徒がタブレットPCやスマートフォンを介してインターネット上で学習できる教材)を開発することであった。本研究はおおむね順調に進展している。2016年度には,1)がんについての教育の国内外での取り組みの事例を分析し,デジタル教材で児童生徒が学習する部分に応用可能な素材の収集を行った。2)全国調査の結果から,日本の児童生徒の実態にもとづく内容構成を検討し,デジタル教材を作成した。3)児童生徒のがん検診の受診意図に関連する要因が明らかとなり,デジタル教材へ導入することが可能であることが確認できた。2017年度には,作成したデジタル教材の評価を行う予定である。児童生徒,教師,そして医師からのそれぞれの役割に応じた評価を受ける。その後,児童生徒を対象としてデジタル教材の効果を検証する予定である。次年度使用額はデジタル教材の作成に関わる経費である。すでに発注済で概ね完成しているが,テスト運用後に微修正を行ってからの納品予定であることから次年度使用額が生じた。今回は生じた次年度使用額は,全額をデジタル教材の作成に使用する計画である。
極端pH水域における重金属・アクチノイド元素の特徴的生物地球化学過程

pH・アルカリ度・塩分・溶存酸素などの主成分水質が時・空間的に大きく変動する水域では、微量元素、特に重金属元素・アクチノイド元素の濃度分布・化学動態が激変し、特徴的な生物地球化学過程を示す。本研究では、上述の主成分水質の中で最も鋭敏な影響を持つpHに着目する。pHが極端に低いあるいは高い値にある強酸性と強塩基性の河川・湖沼に焦点を当て、重金属元素生元素とU、Thのアクチノイド元素の分布・濃度変動を詳しく明らかにし、これら元素の生物地球化学過程を解明する。本年度の研究では、酸性あるいは高塩濃度の河川・湧水・湧水等に着目して、その酸化還元環境ならびに酸・塩基性環境の変化と金属イオン・栄養塩の生物地球化学過程の解析を試みた。溶存酸素濃度の増減による元素の酸化数の変化、pH変動による溶存化学種形態(酸解離)に伴って、溶存状態が極端に変化する元素の存在が明らかになってきたからである。UやThもそのような元素に分類されると言われている。このため鹿児島県池田湖、大分県玖珠川水系(酸性湧水の小松地獄等を含む)、福岡県船小屋湧水等の調査を行った。池田湖の深層水中では夏季に溶存酸素がほぼ涸渇している。玖珠川水系では小松地獄の湧水のpHは2.5付近であり、船小屋湧水のpHは5近傍であったこれらの水域で、鉄・マンガン・ケイ素の生物地球化学過程について研究した。ケイ酸の濃度は高い値にあったが、昨年度に報告した淡水湖堆積物間隙水中で見られたケイ酸重合体の存在は確認できなかった。現在は、ケイ酸重合体の生成機構に焦点を当て野外観測と室内実験を継続している。U、Thの分布の測定については、現在分析法についての検討を継続している。昨年度に引き続きU・Thの分析法の検討を継続しているが、うまく進行していない。このためU・Thの分布と生物離宮化学過程の解明に向けての研究が滞っている。その一方で、ケイ酸重合体の生成機構については、かなりの部分が分かってきた。ケイ酸の溶存重合体の生成機構について、水酸化鉄沈殿への吸着によって単量体が重合体へと変化することが分かってきた。したがって、その過程について、今後、詳しく検討する。また、溶存重合体の安定性と分解機構についても研究を開始する。必須栄養塩の一つであるケイ酸の化学動態は水域の生物群集の変動や生物生産量にも影響する。このことから、このテーマは将来の水圏化学研究にとって重要な課題になると考えれられる。このため、この研究に今後は重点を置く。pHが極端に低いあるいは高い値にある強酸性と強塩基性の河川・湖沼に焦点を当て、重金属元素とU、Thのアクチノイド元素の分布・濃度変動を詳しく明らかにし、これら元素の生物地球化学過程を解明する。本年度の研究では、当初の予定を変更して、pHが高く深層では溶存酸素が涸渇する水域である汽水湖に着目して、その酸化還元環境の変化と金属イオン・栄養塩の生物地球化学過程の解析を試みた。溶存酸素濃度の増減による元素の酸化数の変化に伴って、溶存状態が極端に変化する元素の存在が明らかになってきたからである。このため福井県三方五湖での調査を行った。三方五湖のうち、菅湖・水月湖は汽水湖であって、深水層の溶存酸素は一年を通して涸渇している。三方湖は淡水湖であるが、季節的には無酸素層が出現する。また、琵琶湖南湖浚渫水域、河口湖も季節的には無酸素層が出現する水域がある。これらの湖で、鉄・マンガン・ケイ素の生物地球化学過程について研究した。淡水湖で無酸素深水層が出現する期間では堆積物間隙水中において、ケイ酸重合体が安定に溶存していることを発見した。室内実験の結果から、これは酸化的環境での水酸化鉄(III)沈殿へのケイ酸の吸着と還元的環境での水酸化鉄(III)沈殿の溶解に伴う吸着ケイ酸化学種の放出の過程を経て生成されることが明らかになった。このような発見はわれわれの知る限りこれまでに報告されていな。U、Thの分布の測定については、現在分析法について検討中である。U・Thの高感度分析法の確立がうまく進行していない。このためU・Thの分布と生物地球化学過程の解明に向けての研究に着手できていない。分析法の開発に注力する予定である。

本年度の研究では、酸性あるいは高塩濃度の河川・湧水・湧水等に着目して、その酸化還元環境ならびに酸・塩基性環境の変化と金属イオン・栄養塩の生物地球化学過程の解析を試みた。溶存酸素濃度の増減による元素の酸化数の変化、pH変動による溶存化学種形態(酸解離)に伴って、溶存状態が極端に変化する元素の存在が明らかになってきたからである。UやThもそのような元素に分類されると言われている。このため鹿児島県池田湖、大分県玖珠川水系(酸性湧水の小松地獄等を含む)、福岡県船小屋湧水等の調査を行った。池田湖の深層水中では夏季に溶存酸素がほぼ涸渇している。玖珠川水系では小松地獄の湧水のpHは2.5付近であり、船小屋湧水のpHは5近傍であったこれらの水域で、鉄・マンガン・ケイ素の生物地球化学過程について研究した。ケイ酸の濃度は高い値にあったが、昨年度に報告した淡水湖堆積物間隙水中で見られたケイ酸重合体の存在は確認できなかった。現在は、ケイ酸重合体の生成機構に焦点を当て野外観測と室内実験を継続している。U、Thの分布の測定については、現在分析法についての検討を継続している。昨年度に引き続きU・Thの分析法の検討を継続しているが、うまく進行していない。このためU・Thの分布と生物離宮化学過程の解明に向けての研究が滞っている。その一方で、ケイ酸重合体の生成機構については、かなりの部分が分かってきた。新たに、高pH水域で季節的に溶存酸素濃度が涸渇する場所では、ケイ酸の溶存重合体が生成することが発見された。この発見はこれまでに全く報告されておらず、必須栄養塩の一つであるケイ酸の化学動態は水域の生物群集の変動や生物生産量にも影響することから、将来の水圏化学研究にとって重要な課題になると考えれらる。したがって今後は、この生成機構やケイ酸重合体の生物地球化学過程の解明にも取り組むことにする。ケイ酸の溶存重合体の生成機構について、水酸化鉄沈殿への吸着によって単量体が重合体へと変化することが分かってきた。したがって、その過程について、今後、詳しく検討する。また、溶存重合体の安定性と分解機構についても研究を開始する。必須栄養塩の一つであるケイ酸の化学動態は水域の生物群集の変動や生物生産量にも影響する。このことから、このテーマは将来の水圏化学研究にとって重要な課題になると考えれられる。このため、この研究に今後は重点を置く。U・Thの分析法の開発が十分には進展しなかったために、次年度使用額が発生した。次年度にはケイ酸重合体の生成・分解機構と溶存安定性の研究に重点を置くために、その検討に向けて使用する。
δ-π相互作用をもつ含硫黄環状π共役系化合物の合成と性質

ビシクロ[2.2.2]オクテン骨格に囲まれたオリゴチオフェンのカチオン種の合成と性質前年度に合成に成功した、ビシクロ骨格の縮環したオリゴチオフェン(二,三,四,および六量体)について、化学的な酸化によるカチオン種の発生と単離を行い、それらの構造および性質を明らかにした。まず、ニトロソニウム塩を1当量もちいた一電子酸化を行い、ジクロロメタン溶液にヘキサンを拡散させることにより、二および三量体のラジカルカチオン塩を空気中でも極めて安定な結晶として合成・単離し、X線結晶構造解析により詳細な構造を決定することに成功した。その結果、理論計算による予測通り、ラジカルカチオン状態における顕著なキノイド型構造の寄与を、初めて実験的に明らかにした。一方、それらの結晶構造および、低温でのESRならびに電子スペクトル測定の結果から、ビシクロ骨格の立体効果によりラジカルカチオンの二量化が効果的に抑制されていることを確認した。また、二量体および三量体により強い酸化剤である五フッ化アンチモンを反応させることにより、対応するジカチオンをそれぞれ赤色、濃青色の溶液として発生させ、それらのNMR観測に成功した。その結果、二量体および三量体のジカチオンは、基底状態一重項であることが初めて実験的に示された。また、二量体のジカチオンではβ位プロトンのNMRシグナルが二種類観測され、理論計算の結果、これらはanti体とsyn体であることがわかった。これらのシグナルは、-40°Cから20°Cまで温度を上昇させてもコアレスしなかったことから、anti体からsyn体への回転障壁は14kcal/mol以上であることが見積もられ、理論計算結果(27kcal/mol)と併せてジカチオン状態でのキノイド型構造の寄与によるチオフェン環連結部の結合の二重結合性が示された。さらに、四および六量体のニトロソニウム塩を2当量もちいた二電子酸化により、対応するジカチオン塩を空気中でも極めて安定な結晶として合成・単離し、X線結晶構造解析によりそれらの構造を決定することに初めて成功した。これらのジカチオンにおいても、オリゴチオフェン部の炭素-炭素結合長はキノイド型構造の寄与により平均化しており、二および三量体の場合と同様に基底重項であることを明らかにした。
20世紀初頭中国における琴学の諸相

20世紀初頭中国における「琴学」についての考察を行うにあたり、当時中国各地で営まれていた雅集や琴社の活動を全国規模に高めたとして評価される周慶雲を調査対象とすることから開始した。周慶雲および同時代の琴学者による活動は、1)各地での琴社の組織、2)全国的な琴会の開催、3)「国楽」の制定や「雅楽」の整備に対する琴学者の参画など、様々な文化現象として現れた。特に、北京大学音楽研究会古琴導師の王露や大同楽会代表の鄭覲文は、西洋音楽推進派の代表的人物である蕭友梅から断定的な批判を受けながらも、西洋中心主義に傾く近代中国において古典文化の「琴学」に正当な位置づけを与えようとした動きとして重要であった。本年度は書籍の購入、および調査旅費を使用した上海図書館において資料閲覧を行い、20世紀初頭の「琴学」の歩みにおいて重要な人物である周慶雲(1866-1934)らの関係資料、および明代から清末における琴派・琴会についての情報を収集し、翻刻・訳注作業を行い、その上で各時代における琴学振興活動の様子、および各人物の業績や思想などについての整理・分析を行った。本年度の研究目的は、まず怡園琴会(1919年)晨風廬琴会(1920年)を明清時期と比較することにより、これらが近代上海周辺における伝統琴学の保護振興活動において重要な転機となったという、その文化史における位置づけを明らかにすることであった。研究実績は、近代中国における政治や教育の西洋化・西洋娯楽文化の流入・古典的「士」の崩壊などの影響を強く受けながらも新たな展開を見せていた「琴学」の諸相に対する研究を深める上で基礎研究としての意義を持つものである。また、これまで個々の琴人あるいは個々の琴会について、その概要を整理するような先行研究が、決して多くはないものの、近年徐々に増えつつある。それに対して報告者による本年度の研究成果は、民国初期における琴学の文化史的位置づけを軸として、明清期との異同あるいは西洋音楽振興運動との相違などを、できるだけ体系的に明らかにしようとする点で、これまでの研究に無い重要性がある。研究成果は、国内では日本中国学会において「民国初期における琴楽振興活動ー周慶雲を中心とする交友関係を軸に」について発表および意見交換を行った。また、国外では中国上海の復旦大学で開催された国際シンポジウム「文本詮證傳播:中國典籍與東亞文化交流學術研討會」において、「民國初期琴樂復興活動ー以1920年為分界」についての発表、および意見交換を行った。平成26年度は主に、清末民初に編纂された琴譜や「中国音楽史」に関する書籍について、購入および調査旅費を使用した資料調査を行った。研究内容としては主に三点が挙げられる。ひとつは特に楊宗稷に焦点を当て、前年度の研究活動で主な対象となった周慶雲との比較を重点的行った。ひとつは、鄭覲文らについての関係資料収集整理作業を継続して進めた。これについては、同時代に音楽教育の西洋化を試みた蕭友梅のような、異なる立場の人士による動きにも注目し、同時代知識人における琴学の諸相をできるだけ総体的に把握するよう努めた。そしてもうひとつは、琴学に用いられる楽譜について、明清から民国期にかけて多くのバリエーションが生み出された琴曲「鳳求凰」の琴譜を対象として、その音楽美学的変遷および文化的意義について考察を行った。研究成果は、2014年11月に中国杭州天元大厦で開催された国際シンポジウム「第二回中国琴会打譜会」において「「鳳求凰」研究」と題する研究発表を行い、2014年12月に早稲田大学で開催された国内学会「中国文学会第39回秋季大会」において「楊宗謖の琴楽振興をめぐってー周慶雲との比較を通して」と題する研究発表を行い、2015年2月に早稲田大学中国文学会が刊行した査読論文誌『中国文学研究』第40期に「周慶雲の晨風廬琴会ーその開催と意義」と題する査読論文を発表した。そして、最終年度となる来年度の研究活動の下準備として、研究の視座を楽器学的には「琴」という総称に含まれる弦楽器に広げ、また音楽文化学的には地域の枠を東アジアに広げることにより、当時の琴学の諸相についてより多角的な視野から考察を行うよう留意した。平成27年度4月から10月ごろまでの約半年間は研究活動に従事することができなかった。これは捕助事業期間を延長する理由(当初計画の遅延・変更)のうち、「研究者(研究代表者、研究分担者、連携研究者または研究協力者)のその他の業務の多忙、親族の介護、身内の不幸、子の養育(産前産後休暇または育児休業の取得によるものも含む)、怪我や病気によるもの」に該当するため、期間延長承認の申請を行い、認められた。11月には中国上海市で行われた「2015静安古琴文化国際フェスティバル」および「第一回平湖杯古琴招待コンテスト」に参加し、民国時期の琴人である管平湖およびその師である楊宗稷について、演奏家や研究家との間で意見交換を行った。12月には中国北京の国家図書館で資料調査を行い、北平政府礼制館発布の『国楽譜』や、山西省の「育才館」という教育機関で雅楽の授業のために出版された『山西育才館雅樂專修科講義』および『山西育才館附設

雅樂專修科同學&#37636;』などの資料を複写し、その解読および文化史的な位置づけを行った。また、上海で民俗楽団「大同楽会」を率いて琴学の進行活動を行った鄭覲文を対象として、彼の事績や芸術観・音楽観およびそれらが当時の文化界に与えた影響について考察を加えた。研究成果は「鄭覲文の古楽復興と琴学ー『中国音楽史』を手掛かりにー」(『WASEDA RILAS JOURNAL No.3』、早稲田大学、2015年10月刊行予定)』にて発表した。これは平成27年度4月から10月ごろまでの約半年間は研究活動に従事する琴ができなかったためであるが、これについては捕助事業期間を延長する理由(当初計画の遅延・変更)のうち、「研究者(研究代表者、研究分担者、連携研究者または研究協力者)のその他の業務の多忙、親族の介護、身内の不幸、子の養育(産前産後休暇または育児休業の取得によるものも含む)、怪我や病気によるもの」に該当するため、期間延長承認の申請を行い、認められた。報告者は20世紀初頭における「琴学」についての考察を行うにあたり、当時各地で営まれていた雅集や琴社の活動を全国規模の運動に高めたとして評価される周慶雲を主な調査対象として設定することから始め、その結果として、中国各地で組織された琴社の主要な構成員や活動の様子を把握することに繋がった。そこからさらに、各地の琴社による活動の意義や背景を明らかにするためには、それぞれを相対化する必要があることが分かった。したがって、2016年度は、報告者による過去の研究成果に基づきながら、当時の社会や文化の中に「琴学」をどのように位置づけるのが妥当であるかという点についての結論を下すために、以下のような考察を行った。1)北京大学音楽研究会の古琴導師であった王露にとっての「国楽」観およびそれと「琴学」との関係性について、2)王露「中西音楽帰一説」にみえる観念としての音楽論における西洋哲学と『荘子』の融合について、3)山西省太原で組織された雅楽専修班における礼楽観およびそれと「琴学」との関係性について、4)西洋人による「琴学」や東洋音楽に対する言及について。その結果、伝統に固執したかのように思われがちな「琴学」の主体が、西洋主導のグローバリズムを時代背景とし、「琴学」の持つ前近代的な性質による展開を進める一方で、西洋哲学などを自身の理論の中に取り込みながら、国際的な発信力を高めていたことが明らかになった。研究成果は、「清末民初における琴学の近代化をめぐる一考察」、「清末民初における琴学の展開について」と題した研究論文にまとめた(2017年度発表予定)。20世紀初頭中国における「琴学」についての考察を行うにあたり、当時中国各地で営まれていた雅集や琴社の活動を全国規模に高めたとして評価される周慶雲を調査対象とすることから開始した。周慶雲および同時代の琴学者による活動は、1)各地での琴社の組織、2)全国的な琴会の開催、3)「国楽」の制定や「雅楽」の整備に対する琴学者の参画など、様々な文化現象として現れた。特に、北京大学音楽研究会古琴導師の王露や大同楽会代表の鄭覲文は、西洋音楽推進派の代表的人物である蕭友梅から断定的な批判を受けながらも、西洋中心主義に傾く近代中国において古典文化の「琴学」に正当な位置づけを与えようとした動きとして重要であった。平成26年度の研究計画は、主に鄭覲文や王露らについての関係資料収集整理作業を継続して進めることであった。
がん細胞の結合と脱離の機構

がん遺伝子vーsrcによってトランスフォ-ムした3Y1細胞(SR3Y1)におけるカドへリンの活性と、それに対するチロシンリン酸化の効果を調べた。SR3Y1細胞では、カドヘリンの活性があるにも関わらず、細胞の接着が不安定であることが前年度の研究により分かっている。SR3Y1をチロシンフォスファタ-ゼ阻害剤の一つバナデ-トによって処理すると、カドヘリンの活性がより一層低下した。一方、この細胞をチロシンリン酸化酵素阻害剤の一つハ-ビマイシンAによって処理すると、カドヘリンの活性が回復した。以上の結果から、細胞内の過剰チロシンリン酸化はカドヘリンの機能を攪乱することが示唆された。さらに、これらの現象と対応して、カドヘリン結合タンパク質の一つβーカテニンが、SR3Y1をバナデ-ト処理したときチロシンリン酸化を受け、このチロシンリン酸化はハ-ビマイシンA処理により阻害されることが分かった。すなわち、βーカテニンのチロシンリン酸化そのものがカドヘリンの機能阻害につながる可能性が示唆された。さらに、ヒト胃がん由来のKatoIII細胞のカドヘリン活性を調べた。この細胞はPカドヘリンを発現するにも関わらず強固には接着しない。その原因を調べる一環として、これにEカドヘリンを導入しその効果を調べた。その結果、わずかな接着性の増大が見られたものの、依然として分散状態を維持した。すなわちこの細胞では、カドヘリンが正常に機能できないことが示唆された。
動物初期胚を用いたコアプロモーターの活性測定

真核生物の遺伝子の転写には、RNAポリメラーゼIIが結合するコアプロモーターが必要である。その性質をレポーター遺伝子を用いて直接テストできる実験系の開発を目指した。脊索動物であるホヤの胚では受精直後はゲノムからの転写が抑制されているが、受精直後に導入したレポーター遺伝子はこの時期にエンハンサーを必要とせずに発現した。しかし、実験系として用いるには個体間のばらつきが大きかったため、その原因の一つとなる初期胚での転写の抑制機構について解析した。他の動物と同様に、細胞分裂回数に依存する機構と受精後の時間に依存する機構が存在したが、ばらつきは前者の機構のせいである可能性が高いことが分かった。アフリカツメガエルやゼブラフィッシュなどでは、エンハンサー・プロモーター・レポーターの融合遺伝子を受精卵などに顕微注入すると、そのエンハンサーやプロモーターの由来する遺伝子本来の発現とは無関係に、顕微注入直後から一定の時間だけ発現することが知られている。この報告に基づいて、私の研究グループでは、同じ脊索動物門に属する動物であるホヤ(Ciona intestinalis)を用いて実験をおこない、受精卵に顕微注入したエンハンサーとコアプロモーターを含むレポーターDNAは24細胞期に発現するという同様の結果を得ていた。この発現について調べコアプロモーターの活性にのみ依存するのか、を明らかにすることを第一の目的として実験を進めた。上流調節配列の長さを変えたDNAコンストラクトを作成して、ホヤの受精卵に導入し、in situハイブリダイゼーションにより調べたところ、大きな違いは認められなかった。一方で、発現する胚の割合は実験ごとに大きなブレを示し、実験系としての問題点と考えた。その原因を探るために、活性の強さを定量的に調べるRT-PCRの方法を開発した。サンプル中には導入した大量のDNAコンストラクトがあり、DNA分解酵素による処理だけでは完全に排除できなかったので、RNA由来の逆転写産物だけを鋳型にPCRができるように特殊な逆転写プライマーを使うなどして、定量できるようにした。その結果、24細胞期での発現は通常の発現量の110%であり、in situハイブリダイゼーションによる検出限界付近の量であることが分かった。定量PCRでも実験間のブレが大きいため、この実験系を用いて、再現性良く活性の測定をおこなうことが可能かどうかの結論を平成27年度中には得ることができなかった。過去の他の動物の報告を踏まえても、24細胞期での発現が通常の発現量の110%とは予期できなかったため、その点において、幾分遅れが生じたことは事実である。一方で、定量的に測定する実験系が確立したことで、コアプロモーターの活性測定に向けて着実な前進があった。昨年度の結果を踏まえ、外来遺伝子の受精卵への導入によってコアプロモーターの活性を測定する実験系を確立することが可能かどうかの検討を引き続き行った。異なる個体を使用した実験で測定結果が大きく異なることは技術的な問題ではなく、使用する個体の個体差に由来するらしいことが分かった。そのため、こうした個体差がどういった分子機構に由来するかを明らかにし、また、可能ならばその分子機構をコントロールして、当初の目的通りの実験系を確立することを目的として、解析を続けた。動物胚では一般に受精直後は一定時間、遺伝子の転写がおこなわれない。本研究の研究材料であるホヤでは最初の転写が行われるのは8細胞期と考えられている。本研究の結果、ほかの動物の場合と同様に、ホヤでもこのような初期の転写を抑制する機構には2つの異なる調節機構が働いていることが明らかとなった。一つは、細胞分裂の回数に依存する機構で、分裂とともに転写の抑制が段階的に解除されていく。ホヤ胚ではこの機構は遺伝子発現をグローバルに抑制しており、8細胞期16細胞期にかけてほぼ完全に解除されていた。もう一つは、受精後の時間に関連する機構で、ホヤでは転写因子のコファクターであるβカテニンの核移行を調節していた。先述の1つ目の機構は24細胞期での発現を完全に抑制できるわけではないため、また、2つ目の機構はβカテニンの標的遺伝子しか調節できないため、1つ目の機構が外来遺伝子の24細胞期での発現に影響を与えていると考えられた。受精直後の初期胚における転写抑制機構の解析はアフリカツメガエルやゼブラフィッシュ、ショウジョウバエなどで進められてきた。ホヤでは最も初期に発現する遺伝子の調節機構が詳細に明らかにされているという他の実験系にはない特長があり、本研究ではそれを利用して、2つの分子機構の存在とそれらの関係を明らかにすることができた。実験間のブレは実験技術ではなく、使用するホヤ卵の違いに由来するらしいので、コントロールの取り方を工夫するなどの方法で、再現性良く実験をおこなう系を開発する。それと同時に、実際のコアプロモーターの配列に変異を入れて活性測定が可能かどうかを検証していく。

発生生物学予想と異なる結果が得られたため、実験系の確立・試行に時間が時間がかかった。そのため、予定していた経費の一部を使用する必要がなかった。定量的に測定する実験系がほぼ確立したので、27年度の後半に予定していた実験と、28年度に予定していた実験を28年度中に行う。
慶長度女御御殿遺構の建築と障壁画による復原的研究

京都御所遺構の中から特に慶長度女御(女御は徳川和子・東福門院)御殿とされる建物について、建築と障壁画の詳細な調査を実施するとともに関連する文献史料を分析し、前身建物の特定を行い、その特色を抽出した。対象には円満院宸殿(大津市園城寺町)、大覚寺宸殿・正寝殿(京都市右京区嵯峨大沢町)、泉涌寺舎利殿(京都市東山区)、妙法院玄関・大書院(京都市東山区)を取り上げた。また女御御殿建物の障壁画には画題に女性人物が含まれることから、女性人物を画題とする本願寺書院(対面所・白書院、京都市下京区)について比較検討を加えた。以上の検討の結果、1.円満院宸殿の前身建物は慶長度女御御殿御局である。一の間と三の間の天井は同御休息のものである可能性が高い。2.円満院宸殿は、中井家文書の造営文書によって御殿時代の部屋名や建具の本数等が判明し、平面と障壁画の復原が可能である。3.大覚寺宸殿の前身建物は慶長度女御御殿宸殿で、改造して寛永度仮内裏常御殿に使われた。その後大覚寺への移築時期は、『芝山宣豊書状』から寛永19年6月18日から翌20年7月11日までの間に特定できる。4.大覚寺宸殿障壁画の狩野山楽筆とされる牡丹図は、現在の特殊な柱間寸法に合致しており、3の大覚寺移築の後に描かれたものと考えられる。山楽の没年は寛永12年であり、筆者の再検討が必要である。5.女性のための建物に共通した特色がもっとも顕著に表れるのは障壁画であり、画題には女性人物が選ばれる。6.本願寺書院は、建物の痕跡や描き直しを窺える障壁画から創建当初の様相は現状と異なることが判明した。今後さらに詳細な調査を行い、史的背景を明らかにする予定である。上記16から、建築と障壁画の総合的検討が前身建物の特定に有効な手段であることが明確になった。障壁画は建築内部空間を特徴付けるものであり、住まう人に相応しい画題が選ばれたと考えられる。御所遺構の中から、円満院宸殿(大津市園城寺町)および大覚寺宸殿・正寝殿(京都市右京区嵯峨大沢町)を取り上げ、建築と障壁画の詳細な調査を実施するとともに関連する文献史料を分析し、前身建物が何であるか、その建設年代や移築年代はいつか、等について検討した。その結果主に以下の諸点が明らかになった。1.円満院宸殿は、小屋裏から「御つほね」の墨書が発見され、前身建物が慶長度女御御殿御局であることが明確になった。2.円満院宸殿は、御局の南北方向を区切る間仕切を北へ半間ずらして改造し、当初の上段の間を現在の四の間とした。部材痕跡から違棚・押入等の復原を行うこともできる。3.円満院宸殿の一の間と三の間の天井は、慶長度女御御殿の御休息の天井を転用した可能性が高い。

4.円満院宸殿は、中井家文書の『張付検地帳』など女御御殿当時の造営文書によって当時の部屋名や建具の本数等が判明し、平面を復原することができる。5.女御御殿の御局は、納戸の間には障壁画がなかった。その他の部屋の障壁画は料紙寸法と引手の高さ等から様相を復原することができる。6.大覚寺宸殿は、慶長度女御御殿宸殿が前身建物で、一部改造して寛永度仮内裏常御殿に使われ、その後寛永19年6月18日から翌20年7月11日までの間に大覚寺へ移された。7.大覚寺宸殿の障壁画の大部分は、大覚寺への移築後に描かれたものと考えられ、狩野山楽筆とされる絵も筆者の再検討が必要である。慶長度女御御殿の遺構を取り上げ、建築と障壁画の調査検討をもとにし前身建物が何であるかなどを明らかにするのが本研究の目的であるが、今年度は特に、大覚寺宸殿と正寝殿を取り上げ、その建築と障壁画を詳細に検討し、文献資料とも総合させて分析した。その結果主に以下の諸点が明らかになった。1.大覚寺宸殿は従来から指摘されていた通り、前身建物は元和6年(1620)造営の女御(東福門院)御殿であることが再確認された。2.その根拠のひとつに『芝山宣豊書状』があり、これにより寛永度仮内裏の常御殿すなわち元和6年造営女御御殿宸殿が大覚寺に移築されたことが判明する。3.その後移築時期は、『芝山宣豊書状』により寛永19年(1642)6月18日から翌20年7月11日の間のこととなる。4.大覚寺宸殿の痕跡等の調査および平面寸法の詳細な分析の結果、大覚寺宸殿の1間の寸法は、1間を6尺5寸としたときの0.99倍の数値となっており、本来1間6尺5寸で設計したにもかかわらず実際は0.99倍の6尺4寸3分となったことが判明する。5.牡丹の間の牡丹図のうち北側の8面は狩野山楽筆とされているが、この8面は上述の1間6尺4寸3分という特殊な寸法に合致しており、大覚寺宸殿の現在の平面に合わせて描かれたと考えざるをえない。6.移築時期は寛永19年から20年の間であるから、筆者は山楽ではありえないことになり、筆者については再考を要する。御所遺構とされている建物のうち、大覚寺宸殿・正寝殿(京都市右京区)、泉涌寺舎利殿(京都市東山区)、妙法院玄関・大書院(京都市東山区)などを取り上げ、その前進建物が何であるかを特定すべく検討し、また円満院宸殿などやはり女御御殿遺構とされる建物と比較し、障壁画に注目しつつその特色を抽出した。また、新たに本願寺書院(対面所・白書院、京都市下京区)についても調査を行って比較検討した。これは、女御御殿遺構ではないが、障壁画の画題が女性人物であり、東福門院関連の建物の障壁画の画題に女性人物を含むことがその特色であることが判明したので、その点を考慮し、比較検討したものである。3ヶ年にわたる調査研究の成果をまとめ、建物相互の比較検討を行ったが、その作業によってさらに確認が必要となった南禅寺方丈等についても、再検討を加えた。以上の検討の結果、1.女性のための建物に共通した特色がもっとも顕著に表れるのは障壁画であること。2.障壁画の画題に女性人物が選ばれること。3.南禅寺方丈、円満院宸殿、大覚寺宸殿など、障壁画と建築の総合的検討が前進建物の検討に有効であること。等の諸点を明らかにすることができた。特に、円満院宸殿については、調査時点ではそろっていた障壁画がその後分散してしまったとのことで、今や調査結果は貴重なものとなった。大覚寺宸殿については、従来狩野山楽が障壁画の作者とされてきたが、検討の結果それに疑問のあることが判明した。様式判断しか頼れない美術史分野ではこれを容易には受容できぬようだが、とにかく新知見を得たのであった。
ウシ黄体機能の周期的変化と黄体内血管内皮分布ならびにその制御機構に関する研究

哺乳動物において排卵後に形成される黄体は、妊娠に必須の内分泌器官であり、妊娠が成立しなかった際次の発情が回帰するために黄体は退行する。申請者らはこれまでに黄体内血管内皮細胞(LEC)の細胞死が黄体退行に重要な役割を果たすこと、また、一酸化窒素(NO)がLECにおいて細胞死を誘導することを示した。黄体組織内において、NOは一般的にLECが産生すると考えられているが、ウシ顆粒層細胞においてNOが産生されることから、黄体細胞においてもNOが産生されると可能性があるが詳細は不明である。本研究では、黄体における機能調節機構の一端を調べるため、黄体細胞におけるNO産生能ならびにその調節機構を調べた。ウシ黄体細胞においてeNOSおよびiNOS mRNA発現が認められ、黄体細胞にprostaglandin F 2α(PGF ; 1μM)を添加したところ、培養上清中NO濃度が刺激された。また、黄体細胞にPGFならびにNO合成阻害剤(L-NAME)を添加したところ、NO分泌が刺激された。また、黄体細胞にPGF,L-NAME,腫瘍壊死因子(TNF ; 0.5nM)およびインターフェロンγ(IFNG ; 0.5nM)を単独または組み合わせて添加したところPGF添加区においてcontrol区と比較し細胞生存率は有意に高く、PGFおよびL-NAMEを組み合わせて添加した区ではPGF添加区と比較し細胞生存率は有意に低かった。また、サイトカインのみを添加した区と比較し、サイトカインとL-NAMEを組み合わせて添加した区において細胞生存率が有意に低かった。以上の結果より、NOは黄体細胞からも分泌されており、黄体細胞由来のNOは黄体細胞自身のP4分泌を抑制する一方で細胞生存率を高める2つの相反する作用を有することが示唆された。現在、本研究成果を生殖生理学の専門誌に投稿するため論文作成中である。当初の計画にあったLECに関するデータに加え、黄体ステロイド合成細胞におけるNOの分泌調節機構についても検討が進んでおり、おおむね順調に進展していると判断する。これまでの研究から、LECならびに黄体細胞におけるNO分泌調節機構を明らかにしてきた。今後は黄体局所におけるNOの影響についてさらに詳細に明らかにするため、NO合成阻害剤を用いた実験や、LECならびに黄体細胞の共培養を用いた実験について検討する。哺乳動物において排卵後に形成される黄体は、妊娠を成立・維持するために必須の内分泌器官であり、妊娠が成立しなかった際次の発情が回帰するために黄体は退行する。申請者らはこれまでに黄体内血管内皮細胞(LEC)の細胞死が黄体退行に重要な役割を果たす可能性を示したが、LEC細胞死調節機構について詳細は分かっていない。そこで黄体退行機構に関する研究の一環として、黄体由来血管内皮細胞(LEC)の細胞生存率ならびに炎症系サイトカインである腫瘍壊死因子(TNF)およびインターフェロンγ(IFNG)が誘導するアポトーシスに及ぼす黄体退行因子(プロスタグランジンF2α(PGF)ならびに一酸化窒素(NO))の影響について検討を行った。中期黄体より単離したLECにPGF(0.01-10μM)またはNOドナーであるNONOate(0.1-100μM)を単独またはTNFおよびIFNGと組み合わせて添加し24時間後細胞生存率ならびにアポトーシスの指標であるCASP3活性を調べた。PGFは細胞生存率に影響を及ぼさなかった。一方NONOateを単独で添加した区ではNONOate濃度依存的に細胞生存率が低下する傾向を示し、NONOateを10μM以上添加した区においてcontrol区と比較し細胞生存率が有意に低い値を示した。また、10μMのNONOateはサイトカインが誘導する細胞死を抑制したが、100μMのNONOateは細胞生存率を顕著に低下させた。さらにCASP3活性はNONOateを単独で添加した区においてcontrol区との間に有意な変化は見られなかったが、サイトカインとNONOateを組み合わせて添加することにより濃度依存的に低下した。以上のことから培養ウシLECにおいて高濃度のNOはアポトーシス誘導経路の活性化を阻害するがアポトーシスとは異なる経路で細胞生存率を低下させ、黄体の退行に重要な役割を果たす可能性が示された。本研究成果は現在米国の専門誌に投稿中である。

また、黄体細胞にPGF,L-NAME,腫瘍壊死因子(TNF ; 0.5nM)およびインターフェロンγ(IFNG ; 0.5nM)を単独または組み合わせて添加したところPGF添加区においてcontrol区と比較し細胞生存率は有意に高く、PGFおよびL-NAMEを組み合わせて添加した区ではPGF添加区と比較し細胞生存率は有意に低かった。また、サイトカインのみを添加した区と比較し、サイトカインとL-NAMEを組み合わせて添加した区において細胞生存率が有意に低かった。以上の結果より、NOは黄体細胞からも分泌されており、黄体細胞由来のNOは黄体細胞自身のP4分泌を抑制する一方で細胞生存率を高める2つの相反する作用を有することが示唆された。現在、本研究成果を生殖生理学の専門誌に投稿するため論文作成中である。順序が多少前後しているものの、当初の計画通りウシ黄体由来血管内皮細胞の細胞死調節機構に関する検討が進んでいることから、おおむね順調に進展していると判断する。当初の計画にあったLECに関するデータに加え、黄体ステロイド合成細胞におけるNOの分泌調節機構についても検討が進んでおり、おおむね順調に進展していると判断する。これまでの研究から、LECにおける生存率の調節にNOが関与することを明らかにしてきたが、今後はLEC生存率ならびにアポトーシスに及ぼすステロイドホルモンの影響について検討を行う。さらにこれまでの研究の中で新たな課題としてあげられるアポトーシスとは異なる経路の細胞死について検討を行っていく。これまでの研究から、LECならびに黄体細胞におけるNO分泌調節機構を明らかにしてきた。今後は黄体局所におけるNOの影響についてさらに詳細に明らかにするため、NO合成阻害剤を用いた実験や、LECならびに黄体細胞の共培養を用いた実験について検討する。
Imputation法を利用したサルコイドーシスのゲノムワイド関連解析

サルコイドーシスは全身の諸臓器に炎症を繰り返す原因不明の難治性炎症性疾患である。本研究では、サルコイドーシスの新規の疾患感受性遺伝子を同定するため、日本人集団を対象に、Imputation法を用いたサルコイドーシスのゲノムワイド関連解析を実行した。その後、新たな日本人集団およびチェコ人集団を用いて追認試験(再現性の検討)を実行し、人種を超えてサルコイドーシスと相関を示す新規の疾患感受性遺伝子を複数同定した。サルコイドーシスは、全身の諸臓器・組織に、非乾酪性類上皮細胞肉芽腫が形成され、様々な臓器傷害を呈する疾患である。本邦において、ぶどう膜炎の原因疾患として上位を占め、心臓病変を主因とする死亡の割合が高い。そのため、サルコイドーシスの予防および迅速な診断法を確立することは、非常に有意義なものといえる。私たちは、サルコイドーシスを対象としたゲノム全域にわたる遺伝子解析(genome-wide association study:GWAS)を完了し、サルコイドーシスの新たな遺伝因子を同定している。本研究では、Imputation法を利用して、既に取得しているGWASデータの再評価を実行し、サルコイドーシスの遺伝因子のさらなる同定を行う。平成26年度は、既に取得している日本人集団を対象にしたサルコイドーシスのGWASデータについて、Imputation解析を実行し、ゲノム全領域の詳細で高密度な遺伝子変異(SNP:一塩基多型)情報を取得した。その後、患者・健常者間でゲノム全領域のSNPの相関解析を実行し、日本人のサルコイドーシスと相関を示すSNPを網羅的に検出した。さらに、網羅的に検出したSNPを対象に、新たな日本人集団およびチェコ人集団を用いて追認試験(再現性の検討:Replication study)を行い、サルコイドーシスと相関を示すSNPを絞り込んだ。今後継続して本研究を遂行することで、サルコイドーシスと真に相関を示す遺伝因子のさらなる同定が期待される。私たちは、日本人集団を対象としたサルコイドーシスのゲノム全域にわたる遺伝子解析(genome-wide association study:GWAS)を完了し、サルコイドーシスの新たな遺伝因子を同定している。平成26年度までに、既に取得している日本人集団のGWASデータを対象としたImputation解析を完了し、日本人のサルコイドーシスと相関を示すSNPを網羅的に検出している。平成27年度は、網羅的に検出したSNPについて、新たな日本人集団およびチェコ人集団を用いた再現性の検討(Replication study)を実行し、サルコイドーシスと真に相関を示す新たな遺伝因子を網羅的に同定した。本研究で同定された遺伝情報は、サルコイドーシスの発症メカニズムの解明に大きく貢献すると考えられる。さらに、同定された遺伝情報はサルコイドーシスの新たな治療薬の開発にもつながることが期待される。本研究では、既に取得しているGWASデータの再評価を実行し、サルコイドーシスの遺伝因子のさらなる同定を行う。現在までに、GWASデータのimputationを完了し、日本人のサルコイドーシスと相関を示すSNPを網羅的に検出している。さらに、新たな日本人集団およびチェコ人集団を用いて追認試験を行い、サルコイドーシスと相関を示すSNPを絞り込んでいる。以上より、本研究は当初の研究計画のとおり、「おおむね順調に進展している。」といえる。今後引き続き研究を進めることで、当初の目標を達成できると考えている。分子遺伝学平成26年度に引き続き、新たな日本人集団およびチェコ人集団を用いて追認試験を行い、サルコイドーシスと真に相関を示すSNPを明確に特定する。その後、特定されたSNPの位置する遺伝子を対象に機能解析(遺伝子発現解析、立体構造解析)を実行し、特定したSNPが疾患感受性遺伝子の機能に与える影響を検討する。
異なる感覚様式の記憶による行動制御と神経回路

記憶には、色や音、匂い、味、手触りといった様々な感覚成分が一体となって結びついている。これらの感覚と紐付けられた記憶は、同じ報酬や罰によって形成されるにも関わらず、それぞれの強度や性質が全く異なる。記憶によって導かれる予測価値の差異が、どのような神経メカニズムによるのかの解明は、適応的行動の発現を理解するうえで重要である。本研究では、ショウジョウバエの砂糖報酬・電気ショック罰情報と感覚情報の統合の場である脳構造キノコ体に焦点を当て、色と匂いという2つの感覚情報が処理される神経回路の比較を通じて、このような予測価値の差異が生じる要因を探った。平成27年度は、訓練時にキノコ体の標的細胞を単一細胞レベルで機能阻害することで、視覚・嗅覚記憶における報酬・罰回路を構成するドーパミン神経をそれぞれ同定し、これらの解剖学的、行動学的な比較を行った。この結果、報酬や罰を伝達する神経細胞の機能を妨げると、嗅覚と視覚の両者ともに、連合記憶の形成に支障が生じることが確認された。すなわち、色と匂いについては独立した記憶中枢で処理されるのではなく、両者とも同じ神経回路において一括で処理されるということが明らかとなった。この成果は、Vogt et al,.eLife, 2016に代表される4編の原著論文として報告した。27年度が最終年度であるため、記入しない。嗅覚、視覚、聴覚といった異なる感覚様式によって形成される記憶は、強度や持続時間がそれぞれ異なる。このように、記憶によって導かれる予測価値に生じる差異が、どのような神経回路メカニズムによるものであるのかを解明することは、生物の生存に必要不可欠である適応的行動の発現を理解する上で極めて重要である。本研究では、色と匂いという2つの感覚様式が同一の脳構造で処理されているのか、あるいは独立した記憶中枢で処理されることを明らかにするために、キノコ体の関与を第一に検討した。平成26年度は、我々が新規に立ち上げた嗅覚連合学習との比較が可能な視覚連合学習システムを用いて、視覚記憶がキノコ体で処理されているかどうかを検討した。具体的には、キノコ体神経細胞を特異的に標識したGAL4系統を用いて、Shibire[ts]を発現させ、温度変化により視覚記憶もしくは嗅覚記憶の読み出し時にのみ機能阻害を行った。さらに、投射パターンの異なる8種類のキノコ体神経細胞種を個別に操作することで、異なる感覚様式の記憶がキノコ体内の細胞種により区別されている可能性を検討した。これらの解析により、視覚記憶と嗅覚記憶に選択的に働くキノコ体神経の存在が確認された。また、報酬または嫌悪刺激を受け嗅覚記憶を誘導するドーパミン神経が、視覚記憶の形成にも重要であることを明らかにした。このことは、視覚記憶は嗅覚記憶と同様キノコ体で形成され、感覚様式の差はキノコ体内の異なる細胞群で表現されていると考えられる。自動化したハイスループット実験系を活用したことで、実験データの収集及び解析を大幅に効率化したため、順調に研究成果が得られている状況である。昨年度に得られた結果を発展させ、平成27年度は視覚情報がどのようにキノコ体に伝達されるかを明らかにする。