hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
sp3 炭素アニオン活性種制御を基軸とする機能性物質創製法の開発

高次sp3炭素アニオン活性種創製の基盤技術を利用して、還元的リチオ化により選択的にアニオンを一旦生成させ、脱離などの分解反応を抑え、直接各種求電子剤との反応に利用することできることを見出いた。さらに、一般に、カルバモイルリチウム種は、通常のマクロバッチ型反応器を用いてハロゲン化カルバモイルから発生させた場合には二量化反応が避けられないために、求電子剤との反応に利用することが困難である。一方、マイクロミキサーとマイクロチューブリアクターから構成されるフローマイクロリアクターを用いることにより、親電子剤非共存下でカルバモイルリチウム種を発生させ、あとで加えた親電子剤と反応させられることを見出した。マイクロミキサーによる高速混合が二量化を抑えたものと推定される。さらに、本活性種を三成分カップリング反応の開発に展開した。官能基を有するケトアミドの合成が可能になった。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。フローマイクロリアクターの特長を活かして、ベンジルハライドに対して還元的リチオ化による一級ベンジルリチウム種の発生、その後の求電子剤との反応を検討した。マイクロミキサーと溶液導入流量を変化させ検討を行ったところ、ミキサーの内径が小さく流量が大きい場合に、Wurtz型カップリング体の副生を抑えることができ、目的の生成物が収率よく得られることが明らかとなった。その上で、求電子性官能基を有する不安定ベンジルリチウム種の発生及び反応の検討を行った。プロピオニル基を有するベンジルクロライドに対して、反応温度と滞留時間を変化させ検討を行ったところ、滞留時間を1.2ミリ秒にまで短くすることにより、プロピオニル基を有するベンジルリチウム種の発生と反応を行うことが可能となった。さらに、プロピオニル基に比べより求核攻撃を受けやすいホルミル基を有するベンジルリチウム種の発生及び反応においても、同様に滞留時間を非常短く制御することにより、68%の収率で目的生成物が得ることが可能となった。さらに、最適条件を用いて各種求電子性官能基を有するベンジルリチウム種の発生と様々な求電子剤との反応を検討した結果、対応する生成物が良好な収率で得られた。競争的逐次反応の選択性制御に基づくsp3炭素アニオン活性種生成法の確立のために、ベンジルリチウム種からアルキルリチウム種の発生と反応の制御に展開した。まず、バッチ型反応器を用い、3-phenylpropyl bromideの還元的リチオ化と、その後のPhCHOとの反応を行った結果、目的生成物の収率は中程度にとどまり、プロトン化された副生成物が得られてきた。一方で、マイクロミキサーとマイクロチューブリアクターから構成されるフローマイクロリアクターを用い、マイクロミキサーと溶液導入流量を変化させ検討を行ったところ、ミキサーの内径が小さく流量が大きい場合に、プロトン化された副生成物の生成を抑えることができ、目的の生成物が収率よく得られることが明らかとなった。このことは、高速混合がプロトン化の副反応の抑制に極めて重要であることを示すものである。また、様々なアルキルリチウム種の発生と反応を検討を行ったところ、ハロゲン/リチウム交換反応によるリチオ化が難しいアルキルクロライドや3級アルキルブロマイドといった基質に対しても良好な収率で目的生成物が得られた。さらに、ベンジル基、クロロ基、p-ブロモアリール基、アルケニル基、トリメチルシリル基といった官能基を有する基質に対しても効果的に反応が行えることが分かった。以上、フローマイクロリアクターを用いることにより、求核反応を受けやすい官能基を有する基質からアルキルリチウム種を選択的に発生させ、求電子剤との反応に利用できることが明らかとなり、保護基フリー合成の新手法を開発することができた。還元的リチオ化によるアルキルリチウム種発生において、予想していなかった副反応の抑制の必要性が生じたため。高活性な有機金属中間体と複数の官能基を有する求電子剤との反応は、速い競争的逐次反応に分類できる。申請者らは、速い競争的逐次反応の選択性の制御に対し、マイクロリアクターの高速混合の利用が極めて有効であることを報告している。そこで、高活性な有機金属種と多官能性求電子剤との高速混合をマイクロミキサーにより実現することで、官能基選択的求核反応の検討を行った。フローマイクロリアクターを用いた求電子性官能基を有するアリールリチウム種と二官能性求電子剤との反応で、バッチ反応にくらべて高い官能基選択性が発現した。マイクロミキサーによる高速混合により、高い選択性が得られたものと推定される。計画通り研究が進んでいるため。第二級や第三級アルキルリチウム種は、発生の際の競争的逐次反応によるホモカップリング体の副生や、その後の分解反応の進行により、活性中間体を求電子剤との反応に利用することは困難または不可能である。一方、還元的リチオ化による一級アルキルリチウム種の選択的な発生が、マイクロ高速混合により実現できること、さらに、時空間制御法を利用することにより、官能基を有する一級アルキルリチウム種を分解前に後続の反応に利用できることを見出している。そこで、バッチ型反応器では達成困難なエポキシ基やシアノ基やビニル基やアルコキシカルボニル基などの各種官能基を有する高級アルキルリチウム種の発生と反応の検討を行った。時空間反応制御法を基軸として、温度-滞留時間マッピング法を駆使して活性種の生成と分解の詳細な解析を行うことにより、中間体が高濃度で生成する温度と滞留時間を求めることができ、保護基フリー合成の新手法の開発に成功した。計画通りに進行したため。

高次sp3炭素アニオン活性種創製の基盤技術を利用して、還元的リチオ化により選択的にアニオンを一旦生成させ、脱離などの分解反応を抑え、直接各種求電子剤との反応に利用することできることを見出いた。さらに、一般に、カルバモイルリチウム種は、通常のマクロバッチ型反応器を用いてハロゲン化カルバモイルから発生させた場合には二量化反応が避けられないために、求電子剤との反応に利用することが困難である。一方、マイクロミキサーとマイクロチューブリアクターから構成されるフローマイクロリアクターを用いることにより、親電子剤非共存下でカルバモイルリチウム種を発生させ、あとで加えた親電子剤と反応させられることを見出した。マイクロミキサーによる高速混合が二量化を抑えたものと推定される。さらに、本活性種を三成分カップリング反応の開発に展開した。官能基を有するケトアミドの合成が可能になった。ベンジルリチウム種以外の活性種は、予想よりも安定性が低かったため、更なる反応条件の検討が必要となったため。パラレル反応の選択性制御の検討を開始する。グリコシルアニオン中間体の発生と反応の研究開発をスタートする。成果をもとに、収束型合成プロセスの開発に展開する予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。混合条件(溶液導入流量の検討、マイクロミキサーの検討)、反応条件(溶液濃度、反応温度、反応時間)などの更なる検討により、アリルリチウム種やアルキルリチウム種の制御を実現する。研究計画が予定よりも遅れたため。計画の一部を30年度の取り組むため。実験計画が、申請時の予定よりも遅れたため。試薬購入に使用する。次年度、予定よりも実験実施の必要性が増えたため、試薬購入に使用する。
SNPを用いた顎変形症における遺伝要因のゲノム解析

顎変形症のゲノム解析については、本学の医の倫理委員会にて審査の結果、承認を受けた。1、顎変形症患者の血液サンプルの収集平成14年度内に京都大学医学部附属病院口腔外科において、顎矯正外科手術を受ける予定の前後的、垂直的な顎間関係に大きなバリエーションのある顎変形症患者を対象として、十分なインフォームドコンセントを行った後、同意を得られた患者より、10mlの採血を行った。各サンプルを匿名化後、5mlは冷凍保存し、5mlよりgenomic DNAを抽出している。現在までのところ、40例ほどのサンプルを冷凍保存およびgenomic DNAを抽出した。2,候補遺伝子の探索我々は、bHLH型転写因子(E2A等)の機能抑制因子のひとつであるId2の欠損マウスにおいて、血中IgEがコントロールの約20倍に上昇している事とともに、顎顔面の非対称を認めるというphenotypeを見い出している(unpublished data)。上記のgenomic DNAを用いて、Id2の各エクソンごとにgenomic PCRを行った。各エクソンについて、エクソンーイントロンの境界部及びエクソンの翻訳領域、調節領域に関して、センスストランドとアンチセンスストランド両方向について、ダイレクトシークエンスを行った。現在までのところ、検索した範囲内において塩基配列の挿入や欠失および、ノンセンス変異やミスセンス変異を引き起こすようなSNPなどの塩基置換は見い出されていない。今後更に症例数を増やして、現在検討しているところである。顎変形症のゲノム解析については、本学の医の倫理委員会にて審査の績果、承認を受けた。1、顎変形症患者の血液サンブルの収集平成14年度内に京都大学医学部附属病院口腔外科において、顎矯正外科手術を受ける予定の前後的、垂直的な顎間関係に大きなバリエーションのある顎変形症患者を対象として、十分なインフォームドコンセントを行った後、同意を得られた患者より、10mlの採血を行った。現在までのところ、10例ほどのサンプルを冷凍保存およびgenomic DNAを抽出した。2,候補遺伝子の探索上記のgenomic DNAを用いて、顎変形や奇形を伴う症候群、疾患の原因遺伝子である鎖骨頭蓋異形成症におけるcbfa1、Treacher-Collins syndromeにおけるtreacleなどについて、各エクソンごとにgenomic PCRを行った。各エクソンについて、エクソン-イントロンの境界部及びエクソンの翻訳領域、調節領域に関して、センスストランドとアンチセンスストランド両方向について、ダイレクトシークエンスを行った。現在までのところ、塩基配列の挿入や欠失および、ノンセンス変異やミスセンス変異を引き起こすようなSNPなどの塩基置換は見い出されていない。
幾何的トポロジーと写像の特異点論の革新的研究

本研究では,トポロジーにおける幾何的アイデアを特異点論の世界に持ち込み,既存の概念・定式化・手法を革新し,写像の特異点論の飛躍的発展を図ること,そして逆に幾何的トポロジーに特異点論から新しい道を切り開き,重要な問題の解決を図ることが目的である.平成30年度は,4次元多様体上の特異写像の変形操作のうち常に実現可能であるものをリストアップし,それを用いて写像を単純化するアルゴリズムを確立した.その結果,特異シンプレクティック構造に付随した特異Lefschetz構造の存在や,単純化されたtrisectionの存在を,具体的かつ構成的に証明することに成功した.さらに,A'CampoのdivideをTuraevのshadowと関連付け,LF-propertyと呼ばれるLefschetz束構造をshadowの上に確立した.Shadowは3次元多様体から平面への安定写像と深く関係し,今回の研究で複素特異点とそうした安定写像をshadowという枠組みで包括的に研究する基礎付けができたことになる.我々はさらに,3次元多様体上の安定写像に対する新しいVassiliev型不変量を構成することにも成功した.また,4次元空間にはめ込まれた曲面についても研究し,H自明と呼ばれる絡み目を新たに定式化することで,はめ込まれた曲面結び目のmarked graph diagramを定式化することに成功した.ホモトピー論の側面からは,LS理論に対する手法をファイバーワイズ理論によって拡張することで位相的複雑さに応用し,向き付け不可能曲面の位相的複雑さの決定を著しく単純化することなどに成功した.その他,諸科学分野への応用についても研究し,結晶のらせん転位の数学的記述とエネルギーの計算について結果を得た.また,学術研究員を2名雇用し,幾何的トポロジーと特異点論の研究を推進した.4次元多様体上の特異写像の単純化アルゴリズムを確立し,特異Lefschetz束構造から単純なtrisectionを構成する手法を開発したことは,当該分野に大きなインパクトを与えた.このことは,論文がProc. Natl. Acad. Sci. USAに掲載されたことや,国際会議における招待講演を複数依頼されたことなどからも伺える.また,複素特異点に対してA'Campoが定式化したdivideを,Turaevが量子不変量の観点から導入したshadowと関連付け,LF-propertyと呼ばれるLefschetz束構造を確立した結果は,2つの概念を意外な形で結びつけるものとして注目に値する.特にshadowは3次元多様体上の安定写像と関係し,今回の成果は複素特異点と安定写像を包括的に研究する基礎付けを与える.我々はさらに3次元多様体上の安定写像に対する新しいVassiliev型不変量を,4次元多様体の符号数を用いて構成した.こうした一連の研究は低次元幾何的トポロジーのアイデアを特異点論の世界に持ち込み,特異点論を新たに進展させるものであり,本研究課題が順調に進展していることを示す.今年度はさらに,4次元空間にはめ込まれた曲面結び目のmarked graphdiagramの定式化にも成功し,研究の基礎付けも与えた.特異点を持つ結び目の困難性をH自明絡み目を定式化することで乗り越え,成果を得た.ホモトピー論的側面からは,特異点論と関係の深いLS理論の手法をファイバーワイズ理論で拡張することで位相的複雑さに応用し,今後の研究の方向性を示した.雇用した学術研究員は,特異点論に基づく同境群と古典的な多様体のSKK群の同型性を示すなど,顕著な活躍を行った.また,代表者を中心に特異点論の諸科学分野への応用共同研究を行うこともできた.総じて,本研究課題は順調に進展しているといえる.今後も,可微分写像の大域的特異点論の重要課題に対して,幾何的トポロジーや低次元トポロジーの手法やアイデアを本質的に用いながら,当初計画したような形で研究を進めてゆく.また,それだけではなく,多項式写像の位相的研究も進め,実代数幾何的特異点論や4次元多様体論などを駆使しながら,4次元ポアンカレ予想の否定的解決に至る可能性のある可縮4次元多様体をMilnorファイバーにもつ多項式写像芽を構成してゆく.さらに,3次元多様体上の安定写像に対して,4次元多様体の符号数を用いて構成した不変量はorder 1のVassiliev型不変量となるが,そうしたものが他にもないか,対応するVassiliev複体を計算することで詳しく調べていく.また,そうした不変量が既存の量子不変量とどう関係するのかを,4次元多様体上の安定写像とその特異ファイバーを見極めることで明らかにしてゆく.一方,3次元多様体上の安定写像の特異点集合と正則ファイバーはそれぞれ(互いに交わらない)絡み目をなすが,それらの位置関係に関する研究はこれまでになかった.そこでそれらの関係を明らかにし,特異点集合が正則ファイバーと絡まない条件を決定することで,特異点を持たない写像,すなわち沈めこみに対する応用を考える.さらに,特異点論のデータ可視化への応用として,特異ファイバーを同定するアルゴリズムを,その分類理論に基づいて確立し,具体的なデータの可視化に役立てるべく,当該分野の研究者との共同研究を推進してゆく.そのためには,位相的データ解析の手法や統計手法と組み合わせることも必要となることが予想され,そうした分野の研究者の協力を得て,研究を進めてゆく.また,写像の特異点論の立場から多目的最適化におけるパレート集合の分類や特徴づけの問題にも取り組む.近年,接触構造,シンプレクティック構造などの幾何的構造を本質的に取り入れることで,トポロジー,特に低次元の幾何的トポロジーにおいて,著しく重要で斬新な結果が多数得られている.

本研究では,そうした具体的かつ強力な幾何的アイデアや,低次元トポロジー固有の豊かな理論を写像の特異点論の世界に持ち込むことで,既存の概念・定式化・手法を革新し,特に大域的特異点論の飛躍的発展を図ること,そして逆に幾何的トポロジーに写像の特異点論から新しい道を切り開き,重要な問題の解決を図ることが目的である.平成29年度は,まず多様体対上の写像の特異ファイバーについて詳しく調べ,その分類を行い,対応する同境群の非自明性を示すことに成功した.また,4次元多様体上の写像の変形操作のうち常に実現可能であるものをリストアップし,それを用いて,与えられた写像を単純化するアルゴリズムを確立した.その結果,特異シンプレクティック構造に付随した特異Lefschetz構造の存在定理,また単純化されたtrisectionの存在定理を,具体的かつ構成的に証明することに成功した.次年度以降は曲面の写像類群を特異Lefschetz束等の特異写像の記述に用い,定義域多様体との関連を調べることが課題となる.3次元多様体からユークリッド空間への写像に対する新しい不変量を構成することにも成功したが,量子不変量との関係については次年度以降の課題となる.その他,データ可視化・多目的最適化等,諸科学分野への応用についても研究を開始した.また,学術研究員を1名雇用し,幾何的トポロジーと特異点論の研究を推進した.さらに,特異点論やその周辺分野の若手研究者を中心に集め,これからの特異点論とトポロジーの研究の指針について討論し,今後の世界的なleading research groupの形成と新研究領域創成を目指した研究集会を鹿児島大学にて開催した.多様体対上の写像の特異ファイバーの分類や,そのVassiliev複体のコホモロジーの計算などが順調に進み,対応する同境群の非自明性が示せたことは,ある程度予期していたこととは言え,研究が順調に滑り出したことを物語っている.さらに,4次元多様体上の写像の単純化アルゴリズムを構成的に確立し,特異Lefschetz構造を出発点に,単純化されたtrisectionを構成する手法を編み出したことは,当該分野に大きなインパクトを与えた.そのことは該当する論文がProc. Natl. Acad. Sci. USAに掲載決定されたことからも伺える.また雇用した学術研究員は,特異点論を使って,Positive Topological Field Theoryの具体例を構成することに成功したほか,25年来の未解決問題であったMilnorによる7次元異種球面上の特異写像に関する問題を解決することに成功するなど,顕著な活躍を行った.また,代表者を中心に,特異点論の多目的最適化への応用研究を,当該分野の研究者と協力して開始することができた.総じて,本研究課題は順調に進展しているといえる.本研究では,トポロジーにおける幾何的アイデアを特異点論の世界に持ち込み,既存の概念・定式化・手法を革新し,写像の特異点論の飛躍的発展を図ること,そして逆に幾何的トポロジーに特異点論から新しい道を切り開き,重要な問題の解決を図ることが目的である.平成30年度は,4次元多様体上の特異写像の変形操作のうち常に実現可能であるものをリストアップし,それを用いて写像を単純化するアルゴリズムを確立した.
レニウム触媒によるC-H結合活性化を基盤とする環状化合物合成反応の開発

申請者らはこれまで、レニウム触媒によるC-H結合活性化を基盤とする合成反応の開発を行なってきた。その過程において、レニウム触媒を用いると、歪みのない6員環β-ケトエステルの炭素-炭素単結合の切断およびアルキンの挿入による環拡大反応が進行することを見いだし、昨年度に報告した。歪みのないC-C単結合の切断を利用する分子変換反応は、従来困難とされてきたものであり、C-H結合活性化と同様に有機合成において重要な反応の一つとされている。そこで、この反応についてさらに詳細な検討を行なうこととした。その結果、鎖状のβ-ケトエステルを用いた場合にも同様にC-C単結合へのアルキンの挿入反応が進行し、2炭素分炭素鎖が伸長したδ-ケトエステル誘導体が得られることがわかった。さらに、反応が完結した後に触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウムを加えると、δ-ケトエステルのアルコールの脱敏を伴う分子内環化により、2-ピラノン誘導体が得られた。2-ピラノン誘導体は多くの天然物や、生理活性物質の部分骨格として存在することや、様々な芳香族化合物の合成中間体として利用できることなどから有機合成において重要な化合物である。また、得られた2-ピラノン誘導体に対して、エステル基を有する電子不足アルキンを反応させると、Diels-Alder反応および脱炭酸により、5置換および6置換ベンゼン誘導体がワンポットで位置選択的に合成できることがわかった。ジェノフィルとして電子不足アルキンの代わりに系中で発生させたベンザインを用いることにより、多置換ナフタレンを合成することも可能である。多くの異なる置換基を選択的に芳香環上に導入する手法の開発は、合成化学において重要な課題であり本反応はその一つの解決策を示している。申請者らはこれまで、レニウム触媒を用いるC-H結合活性化を基盤とする合成反応の開発を行なってきた。その結果として、活性メチレン化合物の不活性アセチレンへの付加反応をすでに報告しているが、その検討過程において、配位子として触媒量のイソシアニドを添加すると、6員環β-ケトエステルの炭素-炭素単結合にアセチレンが挿入して環拡大反応が進行することを見いだした。歪みのない炭素-炭素結合が切断されアセチレンが挿入することは、3員環や4員環化合物などの歪みエネルギーを利用していた従来の反応とは大きく異なっている。また、炭素-炭素結合の切断を利用すれば、有機化合物の炭素骨格を直接変換することができることから、従来の合成ルートを大きく変える可能性がある。そのため、より一般性の高い炭素-炭素結合切断反応の開発は、有機合成において重要であると考えられる。そこで、レニウム触媒による環拡大反応について、さらに詳細に検討を行なった。その結果、鎖状のβ-ケトエステルを用いた場合にも同様の反応が進行し、2炭素分炭素鎖伸長したδ-ケトエステル誘導体が得られることがわかった。また、末端アセチレン部位を有する鎖状のβ-ケトエステルを用いて分子内で反応を行なうことにより、環状化合物を合成することも可能である。アセチレンの挿入反応以外にも、レニウム触媒存在下で1,3-ジケトンとアルコールとを反応させると、炭素-炭素結合の切断によりエステル化合物が得られる逆Claisen縮合反応が進行することがわかった。他のLewis酸触媒についても検討したところ、インジウム触媒が最も効果的であった。この反応は、これまでにないエステルの合成法である。また、アルコールの代わりに求核剤として水やアミンを用いることで、カルボン酸やアミド化合物を合成することも可能である。
バングラデシュの農村における貧困層への援助と社会開発-クミッラ県での実態調査-

クミッラ県には、1960年代初期の東パキスタン時代に「コミラモデル」=緑の革命が最初に導入された。これまでの研究成果では「コミラモデルはアクタル・ハミッド・カーンによって実施された農村開発である」という一国的な枠内でのとらえ方が主流であった。だが、コミラモデルは冷戦体制下におけるアメリカの世界戦略と結びついている。コミラモデルでは、2段階協同組合であるKTCCAとKSSが組織化され、これらを通してIRRIで生み出されたIR-8が導入された。近代的投入物に要する諸費用は巨額であったが、KTCCAには外国援助による補助金が集中した。KTCCAは、補助金と自らの資産を元手に米増産をはかり、収益金を増加させた。一方、KSSでは近代農法実施に要する費用が換金作物の売上額を上回り、年々累積赤字が増していった。土地なし農民は、さまざまなプログラムへの参加機会さえなかった。また、メグナ・グムティ橋(日本ODA)の東側に位置するダウドゥカンディ郡には、1992年に日本ODAによって「モデル農村開発計画」が導入された。このプログラムでは、コミラモデルの実験にならって近代農法を奨励した。その成果は、乾季に限って多収穫新品種ポロ稲の生産量を増やしたことである。しかし、灌漑設備を使用する近代農法は、大量の用水、多くの化学肥料と農薬を使用するため、農民にかなりのコスト負担がかかる。また、雨季に行われる在来種米の作付面積は激減している。その結果、多くの貧困層は雨季に雇用機会を失っている。こうした状況を見るにつけ、我々の調査では、貧困層へのトリックル・ダウン効果を確認できなかった。さらに、P村南側に居住する貧困層は、コミラモデル以降の道路拡張計画によって土地を剥奪されてきた。これら貧困層は、BRACやASAの働きかけでショミティを組織化し、社会開発の過程に参加していることが明らかになっている。詳細について、改めて報告したい。平成18年3月9日から3月23日までバングラデシュ人民共和国(以下バングラデシュと称す)に滞在し、現地での調査を実施した。訪問先は、ユニセフ・バングラデシュ、BRAC(現地NGO)ヘッド・オフィス、BRAC University、BRAC図書館、アーロン、グラミン銀行ヘッド・オフィス、NGO局、内閣の政府役人宅、ブック・センター、University Pres Limited、カリポリ、ショナルガオンホテル(日本ODAによる)シェラトンホテル(以上ダッカ市内)及び、BARD図書館、BARD政府役人宅、BRACのエリア・オフィス及びメンバー(10世帯)、グラミン銀行ブランチ・オフィス及びメンバー(11世帯)、ASA(現地NGO)のブランチ・オフィス、コトワリ郡の農家及び農場(以上クミッラ県)である。調査方法は、各関係機関のスタッフとメンバーからの聴き取り調査及びBRACとグラミン銀行のスタッフへのアンケート調査による。クミッラ県は、東パキスタン時代にアメリカ主導による「コミラモデル」=緑の革命が他県に先駆けて導入されている。その後日本ODAによる橋梁建設及び「モデル農村開発計画」が供与されている。こうした日米主導による援助・開発の影響を受け、当該地域では、乾季に行われる近代農法が推進されてきた。だが、近代農法を実施できるのは一定以上の地主層に限定されている。このような援助や開発の影響を受け、雨季には農業労働者として日当さえ得られない貧困層があふれている。また、このような援助や開発によるしわよせは、貧困女性や子どもに及んでいる。

こうした状況に対して、BRACやグラミン銀行といった市民社会が、貧困女性や子どものwell-being実現を目指してさまざまな活動を展開している。それは、外国主導による上から下への開発とは本質的に異なり、農村内での格差をむしろ否定するような方向に働いている。平成18年度の研究計画は、近代農法による稲作が盛んに行われる12月1月にクミッラ県農村に約1カ月間滞在し、各関係機関や農村居住者から聞き取り調査を行う予定であった。だが、バングラデシュでは、平成18年10月に予定されていた総選挙が、与野党間の激しい対立が発生したため延期された。その後も社会的混乱が続き、翌年1月に「非常事態宣言」が発令されたため、現地調査を翌年度に見送った。クミッラ県は、アメリカ主導によるコミラモデルによって近代農法(乾季のHYV)がいち早く普及・拡大した地域である。それに伴い、灌漑設備や農薬・化学肥料の使用も他県に先駆けて普及しているが、長期に及んでHYV作付けを行ってきた農地では、数年前から稲が育たなくなっている。その原因として、化学肥料や農薬の大量使用による地力の消耗が指摘されている。また、灌漑設備の大量使用により、砒素の問題が深刻化している。それらは、農村居住者の生活状態に悪影響を与えている。とりわけ、そのしわよせは、貧困女性や子どもに及んでいる。平成21年3月6日から21日まで現地に滞在し、資料収集及び聞き取り調査を行った。訪問機関・場所は、Ministry of Commerce、Ministry of Women and Children Affairs、Department of Women Affairs、Cabinet Division、Bureau of Non-Formal Education、Non-Formal Education Project、ユニセフ・バングラデシュ、Shoishab Bangladesh、クミッラ県ダウドゥカンディ郡のRPAP(Rural Poverty Alleviation Programme)、ポンプ収納庫と低揚程ポンプ、元KSSマネージャー、TCCA元メンバー、コトワリ郡の農家、農地、深井戸、肥料・農薬販売店及びレーバー・マーケット、BRACのヘッド・オフィス、コトワリ郡研修センター、ダウドゥカンディ郡エリア・オフィス、P村及び同村スラムのショミティ、ASAのセントラル・オフィス、ダウドゥカンディ郡ブランチ・オフィス、ゴーリプール・ブランチ・オフィス1と2、P村及び同村スラムのショミティ等である。クミッラ県の中でも、メグナ・グムティ橋(日本ODA)の東側に位置するダウドゥカンディ郡は、「コミラモデル」=緑の革命(米)に続いて、「MRDP(Model Rural Development Programme」(日本ODA)が導入された。MRDPでは、近代農法のさらなる普及を目的として、灌漑設備、肥料・農薬用倉庫、農村研修所、トラクターが供与された他、市場、小学校、農村道路が整備された。無償供与された灌漑用ポンプはTCCAを通して貸し出され、収益金を得てきた。しかし、MRDP終了後、政府機関のRPAPがこの事業を引き継いだことから、TCCAは不満を募らせている。
フリーズドライ体細胞を用いた家畜の遺伝資源保存・再生技術の開発

我々は、絶滅が危惧されている家畜のクローン技術と凍結乾燥技術を組み合わせた保存・再生を試みている。本研究では、ウシ線維芽細胞の凍結乾燥後におけるDNA損傷細胞数を計測し、凍結乾燥後の保存温度が核移植胚の発生に与える影響を検討した。凍結乾燥後1週間のDNA損傷細胞の割合は、ー30°C保存では22%、+20°Cでは100%となり有意な差が認められた(P<0.05)。培養細胞、ー30°C保存および+20°C保存凍結乾燥細胞を核移植したときの卵割率は67、50および0%,胚盤胞発生率は37、28および25%となり、培養細胞とー30°Cで保存した凍結乾燥細胞の間に有意な差は認められなかった(P>0.05)。本研究は、細胞の保存法として現在主流となっている超低温(-80°Cあるいは液体窒素中)で保存する凍結保存法ではなく、低温あるいは常温で保存可能な真空凍結乾燥法によって哺乳動物体細胞を調整し、これらの細胞を核移植のドナー細胞として用いることで、絶滅危惧家畜品種の保存および再生技術を開発することを目的とする。そのために家畜として有用性が高く、クローン作出が比較的容易なウシをモデル家畜として研究に供試し、凍結乾燥体細胞由来のクローン牛の作出を目指す。本年度は、体細胞核DNAの損傷が少ない真空凍結乾燥法の開発を行うために、CHRIST製真空凍結乾燥機ALPHA2-4を導入し、(1)細胞種(卵巣由来の卵丘細胞および顆粒層細胞)(2)凍結乾燥前の細胞培養の有無、(3)ウシ体細胞の凍結乾燥保存に最適な凍結液の組成、および(4)凍結乾燥後の保存法(真空保存および窒素充填)の検討を行った。アルカリコメットアッセイ法による細胞のDNA損傷度の測定の結果、24時間培養した顆粒層細胞を100mM Tris-HClおよび50mMEGTAを組成とする修正EGTAトリス塩酸液中で凍結乾燥し、凍結乾燥後真空保存することで1カ月までの保存期間ではDNA損傷が増加しない傾向にあることが分かった。さらに、これらの細胞の核移植の結果、艀化胚盤胞までの発生例が認められ、まだ研究の初期段階であるものの凍結乾燥体細胞を用いた核移植による個体発生の可能性が見いだされた。今後は胚盤胞発生率の向上を目指しつつ、胚移植を行う予定である。本年度は、前年度に引き続き体細胞の保存のための真空凍結乾燥法の検討を行い、アルカリコメットアッセイ法による細胞のDNA損傷度の評価によって、凍結乾燥後のDNA損傷がほとんど認められないウシ体細胞の保存法を開発した。さらに、凍結乾燥後の卵丘細胞および線維芽細胞由来を用いた核移植によって胚盤胞までの発生に成功した。しかしながら、その発生率は低率であり、核移植後、割球が不揃いであったり内部に核が存在しない不等卵割卵が多く認められた。その原因が、細胞の注入操作による卵細胞質への物理的損傷以外に、凍結乾燥過程で体細胞の中心体を構成するγ-Tublin等のタンパク質が破壊されることが免疫組織化学によって示唆された。今後は、長期保存が可能な凍結乾燥法を開発し、核移植後の胚盤胞発生率の向上を検討しつつ、受胚雌牛への胚移植を行い、世界に先駆けて凍結乾燥体細胞由来の哺乳動物個体作出を目指す予定である。本研究では、凍結乾燥によって調整したウシ線維芽細胞の特性について検討するために、凍結乾燥前後のタンパク質量、γ-チューブリン数、およびミトコンドリア膜電位を調査した。さらに、凍結乾燥細胞がそのゲノムを維持しているのかどうかをウシ除核卵子への核移植によって評価した。ウシ線維芽細胞を200 μlあるいは500 μlの凍結乾燥液に浮遊させ凍結乾燥した。細胞の凍結乾燥前後のタンパク質量、γ-チューブリン数およびミトコンドリア膜電位は、それぞれSDS電気泳動、蛍光免疫染色、およびJC-1染色によって計測した。核移植には凍結乾燥後-30 °Cで1週間および1ヶ月間保存した細胞を供試し、ウシ除核未受精卵に注入した。

核移植胚は38.5°C、5% CO2、5% O2の気相下で8日間培養し、卵割率および胚盤胞発生率を検討した。凍結乾燥前と比較して凍結乾燥後のウシ線維芽細胞では、タンパク質およびγ-チューブリン数が減少した。さらに、凍結乾燥後の細胞にはミトコンドリア膜電位が認められなかった。1週間および1ヶ月間保存した凍結乾燥細胞を核移植したときの卵割率はそれぞれ50%および50%、胚盤胞発生率はそれぞれ28%および16%であった。以上の結果より、ウシ線維芽細胞は凍結乾燥によって、タンパク質量およびγ-チューブリン数が減少し、ミトコンドリア活性が消失するにもかかわらず、核ゲノムは維持され移植胚の発生が可能だと考えられた。本年度は、ウシ線維芽細胞を凍結乾燥し、生存性、増殖能、およびDNA損傷度の評価を行った。さらに、凍結乾燥細胞をウシ除核未受精卵に注入し、核移植胚の発生能を検討した。実験には4ヶ月齢のウシ耳片から樹立した線維芽細胞を供試し、10% FCS添加DMEM培地でコンフルエント後1日目まで培養した。細胞を凍結乾燥溶液(100 mM Tris-HClおよび50mM EGTA、pH8)に浮遊させ、ガラスアンプル内で予備凍結した後、2段階で乾燥した。その後、真空状態で密封し-30°Cで保存した。凍結乾燥前にフローサイトメーターによってDNA含量の測定を行った。凍結乾燥直後に細胞を復水させ、10% FCS添加DMEM培地で培養した。細胞の生存性、増殖能、およびDNA損傷はCalcein-AM/PI染色、チミジンアナログである5-ethynil-2'-deoxyuridine (EdU)の取り込み、およびアルカリコメットアッセイ法によって評価した。それらの結果、凍結乾燥したウシ線維芽細胞は細胞膜の損傷、エストラーゼ活性の不活化、および増殖能の消失が認められるが、核移植後の発生を進行させることから、凍結乾燥後もゲノムDNAの機能は維持されていると考えられた。さらに、活性持続型ビタミンCの一種であるアスコルビン酸2リン酸(AA-2P)の体外発生培地への添加が、ウシ体外受精胚の発生に及ぼす影響を検討した。その結果、発生培地へのAA-2Pの添加は、ウシ体外受精胚の発生率を向上させる事が明らかになった。これまでの2年間の研究で、凍結乾燥後DNA損傷度の低い凍結乾燥法を開発し、凍結乾燥卵丘細胞および線維芽細胞由来のウシ核移植胚の作出に成功しており、おおむね順調に進行している。25年度が最終年度であるため、記入しない。本年度の成果として、ウシ線維芽細胞を凍結乾燥し、核移植することで胚盤胞期胚をコンスタントに得ることが可能となった。しかし、それら胚盤胞の正常性の検査が遅れているため、胚移植試験にまで至っていない。次年度は胚移植試験を試み、受胎までを検査する予定である。今後は、実用化に向け体細胞の長期保存が可能な凍結乾燥法の開発を行う。また、核移植技術の検討を行い、胚盤胞期胚発生率の向上を目指す。さらに、作出した凍結乾燥核移植胚と通常の核移植胚および体外受精胚との細胞生物学的な比較を行い、得られた凍結乾燥体細胞由来の核移植胚の受胚牛への移植を試みる予定である。凍結乾燥後の細胞の保存が4°Cで可能になるような凍結乾燥法を開発する。また、凍結乾燥由来の核移植胚の胚移植試験を行い、哺乳動物態細胞の凍結乾燥保存が、遺伝資源の保存法として実用化できるのか証明するために、産子生産の可能性を検討する。
マイクロPIXEを用いた細胞内薬剤動態の画像化観察技術の開発

微量元素の動態を細胞レベルで明らかにすることは、医薬品などの機能性分子が細胞内でどのように働いているのかを解明することにつながり、新たな医薬品分子の設計や創薬に有用である。今回、細胞内の微量元素分布を高分解能で画像化できる手法を用いて、細胞内の小器官レベルでの元素分布を画像化した。この手法により、様々な機能性分子の細胞内分布を、細胞内小器官の位置情報と関連付けて視覚的に解析できる見通しを得た。生体分子や医薬品の細胞内動態を分子イメージングにより解析し、機能を解明する研究が盛んに行われている。また、マイクロPIXE(Particle Induced X-ray Emission)は、標識や染色といった試料調製ステップを必要とせずに、細胞内の微量元素分布をサブミクロンの空間分解能で画像化することができる、大変有用なツールである。そこで我々は、マイクロPIXEを用いて、細胞内小器官レベルでの微量元素の取り込みや移動から、医薬品などの生物活性分子の細胞内動態を解明する手法の開発を目指している。そのために本研究では、PIXE分析の対象となる金コロイドと光学顕微鏡観察用の蛍光色素の構造を併せ持った試薬(抗体)を細胞内小器官に特異的に輸送し、マイクロPIXEで細胞内小器官の標準画像を得ることを目的とした。In vitroでの研究に幅広く用いられているHeLa細胞を用いて、初年度は、実際にマイクロPIXEによって下記の検討を行った。【1.簡便で再現性の高い細胞接着膜の検討】マイクロPIXE分析のバックグラウンドとなる元素を極力含まず、細胞の接着に適している膜の検討を行った。再現性を重視し、独自に膜のコーティングは行わず、市販品の中から選定した。【2.化学固定法の検討】従来、マイクロPIXEでの細胞内元素分析には、凍結乾燥法による試料調製が採用されてきた。しかし抗体を細胞内に取り込ませるためには、化学固定が必要である。そこで、マイクロPIXE分析のバックグラウンドとなる元素を含まず、細胞の形態を良く保持する固定液の検討を行い、4%パラホルムアルデヒド及びホルムアルデヒドを採用した。金コロイドと蛍光色素で標識された抗体を用いて調製した細胞のマイクロPIXE分析を予備的に行ったが、現時点では有意な結果は得られなかった。次年度は抗体反応の条件検討を行い、引き続き標準画像の取得を目指す。本年度は、免疫染色の反応条件および標識の増感条件の最適化を行い、イオンマイクロビームを用いて細胞内の特定部位の標準画像を得るための研究を進めた。【1.染色条件の検討】本研究で用いた二次抗体は、PIXEによる検出が可能な金コロイドと蛍光色素で二重標識されているため、マイクロPIXE分析を行う前に、免疫染色の状態を蛍光顕微鏡で確認することが可能である。蛍光顕微鏡観察で確認しながら、一次抗体および二次抗体の濃度、反応時間、反応温度の検討を行い、HeLa細胞内の標的部位を特異的に染色できる反応条件を見いだした。【2.金コロイド銀増感法の検討】1で定めた条件により作成した試料を実際にマイクロPIXE分析したところ、金(Au)の含有量が予想以上に少なく、PIXEスペクトルにおいてAuの特性X線のピークを判別することが困難であった。しかし、Auの含有量を多くするために免疫染色の条件を強くすると、非特異な反応が起こり、鮮明な画像が取得できなくなる。そこで、免疫染色の条件は維持したまま、金属銀を沈着させることによって金コロイドを増感した。その結果、マイクロPIXE分析によって得られたPIXEスペクトルから銀の特性X線のピークを選んでマッピングし、蛍光顕微鏡画像に近い画像を取得することができた。以上より、細胞内小器官のイオンマイクロビームによる可視化の見通しを得た。今後、より鮮明な画像を得るために、試料調製法のさらなる最適化が必要である。なお、本研究でのマイクロPIXE分析は全て、独立行政法人日本原子力研究開発機構高崎量子応用研究所のイオン照射研究施設(TIARA: Takasaki Ion Accelerators for Advanced Radiation Application)に設置されている3MVシングルエンド静電加速器およびマイクロビーム形成装置を利用した。
先天性外眼筋繊維症の連鎖解析

Yamadaらの研究により、12q12に遺伝子座が存在する先天性外眼筋繊維症タイプ1(CONGENITAL FIBROSIS OF EXTRAOCULAR MUSCLES TYPE1,CFEOM1)の原因遺伝子がKIF21A遺伝子であると同定された。Yamadaらの発表をふまえ、2002年から2003年までの間に帝京大学付属病院眼科を受診した朱天性外眼筋繊維症の罹患者とその血縁者で血液のサンプルが得られた症例についてKIF21A遺伝子変異を検索した。検索の対象となったのは孤発例の1症例と明らかに疾患が常染色体優性遺伝の形式で表れている2家系であった。。KIF21A遺伝子変異の検索方法は、Yamadaらが報告している変異が存在するexon、すなわちexon8、20、21の塩基配列をダイレクトシークエンス方を用いて決定することによって行った。その結果、孤発例の1症例、家系A内の罹患者3症例、家系B内の罹患者8症例全てからKIF21A遺伝子変異R954Wがヘテロ接合体の形で検出された。家系A、B内の正常者からは遺伝子変異R954Wは検出されなかった。遺伝子変異R954Wが検出された罹患者には両眼性の眼瞼下垂、両眼球の運動制限が見られた。KIF21A遺伝子変異R954WはYamadaらの報告の中でも人種に関わらず最も頻度の高い変異であり、今回の研究と矛盾しない結果であった。日本人のCFEOMでもKIF21A遺伝子変異R954Wが原因である症例が相当数存在すると推測できる。1.家系調査とサンプルの収集2002年から2003年までの間に帝京大学付属病院を受診した先天性外眼筋繊維症(CONGENITAL FIBROSIS OF EXTRAOCULAR MUSCLES,CFEOM)の罹患者とその血縁者に研究への協力をお願いした。孤発例の1症例と明らかに疾患が常染色体優性遺伝の形式で表れている2家系で研究への同意が得られた。孤発例と2家系内でできうる限り正常者も含め血液サンプルを採取した。孤発例では罹患者のみからサンプルが得られた。家系Aは発端者、発端者の父、父方の祖母、姉、弟が罹患者であり、発端者には正常の姉、妹がいる。発端者と姉、弟、妹合計5人からサンプルが得られた。家系Bは聴取できた範囲で家系内21人中9人が罹患者であった。罹患者9人のうち7人、正常者2名からサンプルが得られた。家系A、家系Bの臨床症状は似通っていた。すなわち、罹患者全員に両眼性の高度な眼瞼下垂、両眼球の内下転方向への固定が見られた。臨床症状からは両家系ともCFEOM1(遺伝子座は12q12)と考えられた。2.遺伝的マーカーの解析得られたすべてのサンプルからゲノムDMを抽出した。これまでに判明している常染色体優性の先天性外眼筋繊維症の遺伝子座は12q12と16q24.2-q24.3に位置している。遺伝的マーカーは、第12番染色体上ではD12S87、D12S59、D12S85、第16番染色体ではD16S498、D16S2621、D16S303を用いた。遺伝的マーカーの表現型は家系A、家系Bともに12q12への疾患の連鎖を示していた。16q24.2-q24.3に連鎖は見られなかった。。
陽子線治療における線量分布計算アルゴリズムの高精度化に関する研究

最終年度である平成24年度は,前年度で高精度化した陽子線線量分布計算アルゴリズムの実験的な検証を行なった。元来電子線治療に対する線量分布計算法であるPBRA (Pencil Beam Redefinition Algorithm)法を陽子線治療に応用することによって高精度線量分布計算アルゴリズムの実装を行ない、実験的に検証を行なった。PBRA計算法の最大の特徴は,側方向の位相空間の変化に加えて,エネルギーの位相空間の変化を考慮した六次元の位相変化を評価することによって輸送計算毎にPBを再定義することが可能である点である.このPBRA計算法における物理的特性によって,再定義によって再発生したPBは,従来のPBの軌跡が考慮することのできないビームの軌跡を描くことが可能であることを示している。また,PBRA計算法のアルゴリズムとしての妥当性を確認した上で,PBを分割することによる不均質媒体に対する線量分布への影響の評価を行った。この評価では,人体の不均質を模擬した異なる2つのファントムを作成し,PBの深さ毎の分割数が増加するにつれ計算値と測定値の相違が小さくなることを確認し,更に不均質媒体の直上でPBを分けることによって精度が向上することを示した。続いて,PBRA計算法による計算結果とファントム測定の結果の比較による精度向上に対する評価を行った.この評価では,上記の不均質スラブファントムに加えて,より人体の構造に近い模擬人体ファントムを用いており,PBRA計算法がPBA法に対して,より人体に近い体系に対して計算精度が向上することを示した。更に,アルゴリズムの高速化と,高速PBRA計算法を搭載した陽子線治療計画システムの開発を行った。平成22年度は、提案した陽子線線量分布計算アルゴリズムの骨格部分の構築を行った。我々が提案したSR-PBA(Spatial Re-sampling Pencil Beam Algorithm)は従来のペンシルビームをさらに細かく分け、それによって生じたサブビームによって計算を行う。サブビームの数は計算グリッドサイズ、そして照射機器のジオメトリに依存する。研究計画時に想定していたように、従来法のPBA(Pencil Beam Algorithm)法と比較して、ビームの分割によって非常に多くの計算時間を要した。これに対して、ビームの標本化を行う平面において、発生したサブビームを残余飛程(サブビームが進む距離)毎に束ねることによってSR-PBA法の高速化を図った。開発したアルゴリズムの検証は、実測によって得られた陽子線線量分布と計算によって得られた線量分布を比較することによって行った。実測では、不均質スラブファントムに陽子線を照射した。この結果、不均質スラブが体表付近に存在する場合、SR-PBAによる計算結果は実測の線量分布プロファイルに現れる特異的な線量低下や増加を再現することができた。不均質スラブがブラッグピーク付近に位置する場合、上記の線量低下や増加を再現する精度が低下することがわかった。上半期までの結果は9月に行われた第100回医学物理学会学術大会で発表し、日本医学物理学会第100回記念ポスター賞を受賞した。また更なる高精度化のために、体内で広がったサブビームをさらに体内で標本化するためにアルゴリズムを改良した。同様の検証実験を行ったところ、不均質スラブがブラッグピーク近傍にある場合においても、不均質媒体近傍深さでサブビームの再標本化を行った場合、線量分布プロファイル中の特異的な線量増加や低下を再現することができた。このことから開発したSR-PBA法は従来のPBA法と比較して人体の不均質近傍での計算精度を向上させることができる可能性がある。平成23年度は、提案した陽子線線量分布計算アルゴリズムの更なる高精度化を行った。我々が提案したSRPBA(Spatial Re-sampling Pencil Beam Algorithm)は従来のペンシルビームをさらに細かく分け、それによって生じたサプビームによって計算を行う。サブビームのサイズは従来のペンシルビームのそれと比べて小さいため、ペンシルビームが考慮できない人体の密度情報を参照することによって計算精度が向上する。これに対して、ビームの標本化を行う平面において、発生したサブビームを残余飛程(サブビームが進む距離)毎に束ねることによってSRPBA法の高速化を図った。しかしながら、当初提案したSRPBA法はこの標本化を行う平面を最大で2平面のみしか選択することができないため、これが高精度化を妨げていた。この問題点を解決するために,新しく提案したSRPBA法では,任意の平面でビームを分割することを可能とした。実測では、ポリエチレンの板を組み合わせた不均質スラブファントムを作成し、このファントムに陽子線を照射した。この結果、不均質スラブが体表付近に存在する場合、SRPBAによる計算結果は実測の線量分布プロファイルに現れる特異的な線量低下や増加を再現することができた。しかしながら、SRPBAによって発生したサブビームのサイズは深部方向に進むに従って大きくなることから、不均質スラブがブラッグピーク付近に位置する場合、上記の線量低下や増加を再現する精度が低下することがわかった。

改良を行ったSRPBAでは,分割する複数の平面を任意で選択できることから,側方に広がった陽子線の側方不均質に対する散乱を考慮して、計算を行うことができた。最終年度である平成24年度は,前年度で高精度化した陽子線線量分布計算アルゴリズムの実験的な検証を行なった。元来電子線治療に対する線量分布計算法であるPBRA (Pencil Beam Redefinition Algorithm)法を陽子線治療に応用することによって高精度線量分布計算アルゴリズムの実装を行ない、実験的に検証を行なった。PBRA計算法の最大の特徴は,側方向の位相空間の変化に加えて,エネルギーの位相空間の変化を考慮した六次元の位相変化を評価することによって輸送計算毎にPBを再定義することが可能である点である.このPBRA計算法における物理的特性によって,再定義によって再発生したPBは,従来のPBの軌跡が考慮することのできないビームの軌跡を描くことが可能であることを示している。また,PBRA計算法のアルゴリズムとしての妥当性を確認した上で,PBを分割することによる不均質媒体に対する線量分布への影響の評価を行った。この評価では,人体の不均質を模擬した異なる2つのファントムを作成し,PBの深さ毎の分割数が増加するにつれ計算値と測定値の相違が小さくなることを確認し,更に不均質媒体の直上でPBを分けることによって精度が向上することを示した。続いて,PBRA計算法による計算結果とファントム測定の結果の比較による精度向上に対する評価を行った.この評価では,上記の不均質スラブファントムに加えて,より人体の構造に近い模擬人体ファントムを用いており,PBRA計算法がPBA法に対して,より人体に近い体系に対して計算精度が向上することを示した。更に,アルゴリズムの高速化と,高速PBRA計算法を搭載した陽子線治療計画システムの開発を行った。当初の予定通り,2年目にアルゴリズムの高精度化とその検証を行うことができた。平成24年後より複雑な体系での精度検証と臨床画像を用いたレトロスペクティブ研究をしており、本年度までに開発したアルゴリズムを適用予定である。以上の理由から、おおむね順調に進展していると判断できる。高精度化されたSRPBA法のより複雑な体系での計算制度を評価するためのシミュレーション体系,実験体系を計画中である。さらに、米国MD Anderson Cancer Centerとの共同で,市販治療計画装置との線量分布計算精度検証比較を予定している。最終年度となる24年度では,更なる検証の上、国立がん研究センター東病院で用いられている陽子線治療計画装置のdose engineとして実装予定であり、それを用いたレトロスペクティブ研究を予定している。
オレフィン類の活性化の新方法論

炭素-炭素不飽和結合に種々の官能基を導入する反応は、有用な分子構築手法として、有機合成反応に広く利用されている。その一つの方法論として、遷移金属触媒を用いる多数の反応が開発されているが、その多くは後周期遷移金属錯体を用いる反応である。本年度、前周期遷移金属の特性を活かした新しい触媒反応系の創出と、その合成化学的応用を目的として、ジルコノセン及びチタノセン鎖体存在下、アルケン類と種々の試薬との反応を検討した。その結果、アルキドハライド及びクロロシラン類を用いるアルケン類の新しいアルキル化及びシリル化反応を見出した。まず、ジルコノセン触媒を用いて、クロロシランによるアルケン類のシリル化反応を検討した。その結果、Grignard試薬存在下で、末端アルケン類が位置選択的にシリル化されることを見出した。また、アルキル化剤としてアルキルブロミド類を用いることにより、アリールアルケン類の位置選択的アルキル化が進行することを明らかにした。一方、チタノセン触媒存在下、アルキルハライドを用いるアルケン類のアルキル化反応を検討し、チタノセン(III)のアート型錯体を活性種とする位置選択的ダブルアルキル化反応を開発した。さらに、チタノセン触媒系を用いるシリル化反応について検討し、アルケン及びジエン類のカルボシリル化及びダブルシリル化反応を見出した。また、これらの成果を、日本化学会第76春季年会、日本エネルギー学会関西支部第44回研究発表会で研究成果発表を行った。
自然災害の予測と防災力の総合的研究

本研究課題は自然災害の予測と防災力に関する重点領域研究の領域全体の強力かつ効率的推進と、得られた成果の社会への還元を目的として組織されたものであり、目的達成のための体制を整えている。研究の推進、調整、評価に関して、研究調整委員会を設けて、小領域間ー内の調整を行い、計画研究の代表者会議を招集して研究の強力な推進を図った。本委員会と研究企画担当により、災害研究に基本的な事項に関する研究方策の提言等を目的とした7課題のワーキンググループを設置して研究を進めた。伊東沖で発生した海底火山噴火、越前海岸で起った崩壊災害およびサンフランシスコ湾岸地域を襲った地震災害に関する調査研究を企画し、調査団を派遣して多くの成果を収めた。国内外の災害情報を収集し、一部のデータベース化を災害情報委員会を中心として行った。多数の応募論文の中から厳正な査読を経て8編の論文を欧文論文集として発刊した。6つの地区部会は年数回の集会を開催し、研究連絡と地区に特徴的な自然災害事象につき研究討議を行った。河川災害、海象災害および災害の人文社会的側面等に関する研究集会も開催した。各委員会等の提言は3回開催した全分担者による研究連絡会議に諮り、逐次実施された。研究連絡会議の決定事項や研究情報は各研究者に印刷物によって通知された。研究成果の公表および研究推進のための討議の場として、自然災害科学総合シンポジウムを札幌で開催した。約200名の参加のもと、計画研究報告、突発災害調査報告、ワーキンググループ研究報告がなされ、十勝岳噴火時の行政的問題も発表されて、大きい成果を得た。本年度の本重点領域研究で行われた研究の成果収録、ワーキンググループの報告書、突発災害調査報告書等を各大学や官庁の関係部局へ配布した。これらは災害原因の究明や防災対策に資するものとして活用されている。