hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
重力波天文台用高性能光源の開発

重力波天文台で使用する可能な高出力・高安定レーザーの開発に関して、今年度の研究では、下記の成果が得られた。1.昨年度、完成した101W出力の注入同期レーザーに対して、周波数安定化の実験を行い、レーザーの制御に成功した。高性能な光共振器を周波数参照にして、高周波位相変調法を用いた周波数偏差検出法を実装し、注入同期の実現された100Wを超える出力のレーザーに対して、周波数制御が可能なことを初めて示した。実験から得られた注入同期レーザーの周波数雑音のレベルは理論どおりの値を示し、同期の基準となるマスターレーザーの雑音レベルに一致していることを示したのもこの出力レベルではこれまでほとんど例がなかったことである。2.昨年度開発したレーザーの強度雑音低減化のため、励起電流制御による強度安定化システムをさらに高精度化した。昨年度の研究では、制御用の誤差信号では十分低いレベルを実現したにもかかわらず、制御系の外側で見た揺らぎは非常に大きなままで残留していた。この原因は、レーザー増幅装置におけるレーザー光のビーム揺らぎやビーム品質の劣化にあると考え、モードクリーナーと呼ばれる光共振器を挿入することで、ビーム品質の改善を試みた。その結果、従来よりも低い周波数まで、レーザーの強度雑音が安定化されることが判明した。しかし、同時の測定したビーム揺らぎの情報とは強い相関が見られず、今後、さらに検討する必要があることも判明した。3.今年度、導入した大型光増幅器に関しても、増幅実験を行い、前項の小型増幅器と同様な形式の安定化装置を試作したところ、十分な制御帯域を得ることが可能なことが判明した。4.これらの結果から、将来の重力波検出用大型干渉計のレーザー光源として使用可能な光源の開発に成功した。重力波天文台で使用する可能な高出力・高安定レーザーの開発を行ってきた。今年度の研究では、下記の成果が得られた。1.高出力レーザーで問題となる熱の効果を取り入れた、レーザー共振器の設計を検討し、小型のNd:YAGレーザーモジュールを利用した実証実験を行った。モジュール自身は、定格動作では、マルチモード出力で35Wの出力を出せるものを利用したが、干渉計で必要とされるシングルモードでは10W程度の予測が立てられていた。しかし、共振器を最適設計することで、18Wを超えるシングルモード出力を実現した。このモードの品質は、M^2というパラメータで評価されるが、1.1から1.2の間の数値を実現できた(理想的な場合は1)。2.単一周波数発振に必要な注入同期の技術に関しての検討を行い、進行波型レーザー共振器の試作に成功した。上記のモジュールを利用した設計で、出力が10Wクラスの進行波型レーザーの設計が出来上がった。3.レーザーの安定度を左右する共振器の機械設計に関して、振動を減衰する能力の大きな制振材料を利用することを検討し、試作した。この制振材料の特性の評価も行った。4.実際に、目標の100W出力を実現するために、超高輝度の半導体レーザー励起システムを導入し、干渉計に利用できる光を発生するようにするための方策の検討をした。そこで、新しい共振器構造を考案し、その実装のための評価を行った。その第一段階は、シングルモードの高出力光を取り出すことであり、現時点では、設計50Wのレーザーで59Wの出力が得られた。このときのM^2はやはり1.1以下であった。5.次世代の干渉計LCGTのためのレーザー装置に関して、設計を検討し、本研究の目標をさらに超える300Wの出力を得るためのシステムのデザインを行った。重力波天文台で使用する可能な高出力・高安定レーザーの開発に関して,今年度の研究では、下記の成果が得られた。1.大出力レーザーの発振モードを観測し、線形共振器(約50W出力)では2から3本の縦モードが発振していることが確認できた。このような高出力における縦モードの測定の例はほとんどなく、関与している縦モードの数が予想より少ないことが判明した。このことは、単一周波数発振を実現する上で、貴重な情報になった。昨年度に導入したモジュールと今年度に導入したモジュールを組み合わせ、リング共振器構成のレーザー発振器を試作し、最大で120Wの連続発振出力を得た。3.レーザーの安定度と制御性を左右する共振器の機械設計に関して、機械式の共振器制御装置を試作した。その特性を評価したところ、1μm以上の変位をダイナミックレンジに持ち、かつ、最低次の機械共振が50kHzを越えるものが完成した。4.4Wの出力をもつリングレーザーを試作し、注入同期の実現に成功した。これは、逆方向発振の抑制と発振モードの単一化によって確認した。そのため、.レーザーの発振特性評価に必要な狭帯域光スペクトラムアナライザーを試作した。しかし、本来、注入同期は注入するレーザー光の発振周波数に、大出力レーザーの発振周波数が同期するはずであるのが、制御に用いる側帯波の周波数に同期されるという奇妙な現象が観測された。理論的には非常に考えにくい現象であり、この原因を現在究明している。1.昨年度、完成した120W出力のリングレーザーに対して、注入同期実験を行い、レーザーの制御に成功した。

注入同期の実現された最高の出力は101Wで、注入同期方式による単一周波数発振出力としては世界最大である。この制御を行う際に、注入するマスターの出力は1W程度であり、1段注入同期方式で100W出力レベルのレーザーの制御が可能なことを初めて示した。2.注入同期の実現している状態で、100Wレーザーのフリーランでの周波数揺らぎの測定に成功した。この結果から、レーザーが高い出力での発振状態にあっても、揺らぎは発振していない状態で測定された共振器の揺らぎと同じであることがわかった。これは、注入同期された状態でのレーザー発振の周波数揺らぎは、共振器の揺らぎで完全に支配されていることを示す。この事実は、発振出力を増大させても原理的には共振器を安定化することで周波数制御が可能であることを実験的に初めて証明した。3.レーザーの強度雑音低減化のため、励起電流制御による強度安定化システムを試作した。制御系は、高い安定度と制御ゲインを実現した、制御用の誤差信号では十分低いレベルを実現した。しかし、制御系の外側で見た揺らぎは非常に大きなままで残留していた。この原因は、光検出の際に発生する熱と光ビームの方向揺らぎが結合して発生するものと考えて対策を行った結果、その仮説を支持する傍証を得た。重力波天文台で使用する可能な高出力・高安定レーザーの開発に関して、今年度の研究では、下記の成果が得られた。1.昨年度、完成した101W出力の注入同期レーザーに対して、周波数安定化の実験を行い、レーザーの制御に成功した。高性能な光共振器を周波数参照にして、高周波位相変調法を用いた周波数偏差検出法を実装し、注入同期の実現された100Wを超える出力のレーザーに対して、周波数制御が可能なことを初めて示した。実験から得られた注入同期レーザーの周波数雑音のレベルは理論どおりの値を示し、同期の基準となるマスターレーザーの雑音レベルに一致していることを示したのもこの出力レベルではこれまでほとんど例がなかったことである。2.昨年度開発したレーザーの強度雑音低減化のため、励起電流制御による強度安定化システムをさらに高精度化した。昨年度の研究では、制御用の誤差信号では十分低いレベルを実現したにもかかわらず、制御系の外側で見た揺らぎは非常に大きなままで残留していた。この原因は、レーザー増幅装置におけるレーザー光のビーム揺らぎやビーム品質の劣化にあると考え、モードクリーナーと呼ばれる光共振器を挿入することで、ビーム品質の改善を試みた。その結果、従来よりも低い周波数まで、レーザーの強度雑音が安定化されることが判明した。しかし、同時の測定したビーム揺らぎの情報とは強い相関が見られず、今後、さらに検討する必要があることも判明した。3.今年度、導入した大型光増幅器に関しても、増幅実験を行い、前項の小型増幅器と同様な形式の安定化装置を試作したところ、十分な制御帯域を得ることが可能なことが判明した。4.これらの結果から、将来の重力波検出用大型干渉計のレーザー光源として使用可能な光源の開発に成功した。
法治国家的警察法体系の再構築に関する研究－警察法2条による警察実体法形成の可能性

本研究の目的は、戦後警察改革により分散的に規律された警察権限をドグマーティクの手法を用いることによって統合し、法治国家的警察法体系の再構築することである。その主要な成果は、以下の通りである。1戦後警察改革の経緯とその法的意味を警察実務の観点から明らかにした。2「警察権の限界」論を、Dogmatikを用いて再定位することを提案した。3児童虐待の事例など具体的な実例を素材としつつ、警察一般条項としての警察法2条1項の可能性について検討した。初年度は、戦前・戦後の警察法制の変遷を、主に警察実務の視点から実証的に調査することを課題とした。この初期調査において明らかとなったのは、大要以下の通りである。1戦前の警察法秩序は、内部規範たる行政警察規則を中核としつつ、大日本帝国憲法制定以前より存在していた各種取締規則と、治安警察法や出版法等から成る法体系を緩やかな形で形作っていた。2しかしこの体系は、(内部規範と外部規範の未分離、明確性原理の不徹底、手続的準則の不存在など)立憲主義ないし法治国家原理に相応しい形式を伴うものではなく、実定的内容が乏しいルールの集合体に過ぎなかった。3このような法の不備・欠陥は、同時期において法治国家的警察法体系を築き上げたドイツのように、行政裁判所による判例の積み重ねによって是正・修正されるようなことはなかった(出訴事項の制限の存在など)。4我が国で期待されたのは、むしろ学者によって主張された条理としての「警察権の限界」の法理であるが、それも現行の実定法規と結びつくものではなかったことから実務上大きな影響力を及ぼすことはなかった。5戦後の警察改革により戦前の警察法秩序は解体されることになったが、必要最小限に限定された警察権限が個別法令ごとに分散的に規定されたことで、かえって警察活動を見通しよく統制する法的基準が不鮮明となった。6「警察権の限界論」の通用力に陰りが見えると、実務は個別法の積み重ねによって警察法秩序を肉付けしていったが、その立法技術には個別法で規律することの法的・政治的メリットを活かすと言う意味と同時に、包括的な実体的統制の可能性を回避し緩やかな統制のままであることが臨機応変な対応が求められる警察活動にとって合理的であるとする実務的感覚(警察的感覚)も見え隠れしていた。初年度は、戦前・戦後の警察法制の変遷を主に警察実務の視点から実証的に分析すること、具体的には戦前の警察法理論が実務レヴェルにおいてどのように切断され、また受容されたのかを、警察法制の変遷史並びにその解釈論の展開から明らかにすることを目指すものであったが、立法担当者による法令解説や当時の警察大学校や講習所で使用されていた教科書、『警察研究』『警察学論集』に掲載された実務家による各種論文については、既にある程度収集し終えた。今後は、収集した資料をさらに分析しやすいように年代順にまとめるとともに、実務家の見解と学者の見解それぞれについてその異同が明確になるよう再整理する必要がある。おそらく次年度前半には、ある程度の基礎資料を作成することが可能だろう。もっともこの調査は主に勤務校で行ったものであるため、さらに今後、国立国会図書館への調査結果なども加える必要がある。しかしこれまでの調査の経験によれば、例えば『戦後警察史』などの書籍において、必要となる第一次資料がある程度収められているほか、70年代以降に顕著に現れてきた警察法制の変化や、特に2000年代以降、ストーカー規制法に代表される親密圏内における安全確保の問題に対応しようとする警察実務の実態等についても『警察学論集』などを通じて比較的容易に情報を入手することが可能であるため、当初のスケジュールを大幅に変更する必要はないと考えている。研究2年目は、戦後分断的に規律された警察関連立法を統合的体系的に把握するための方法論を探るべく、ドイツの法解釈実務に強い影響を与えている法ドグマーティクの機能について検討を行った。連邦憲法裁判所長官であるフォスクーレは、法ドグマーティクを“1プロフェッショナルな法治国家(裁判官、行政官、研究者等)によって定立、議論され、2規範的内容を持った、3互いに一つの関係の中に配置される、4制定法や判例とは関連するが、その表現とは必ずしも一致しない、5諸命題の集まり"と説明するが、この法ドグマーティクは、1単なる法テキスト、2法テキストの上で初めて構成されなければならない法規範、3裁判所による具体的事案の決定(判決)、4実践的な適用と無関係な、法素材の理論的描写、5法システムの内的関連の中で展開されるのではなく、これまでの法実務との断絶をもたらそうとするような法政策的な提言とは、明確に区別されるものである。その点において、法ドグマーティクは、1(断片的に存在する法規定を)秩序付け・体系化する機能、2これに伴った(法解釈命題の)安定化機能、3(法解釈命題導出の)負担軽減機能、4批判及び継続的形成機能を、その重要な機能として持つとされる。年度後半は、上記のような法ドグマーティクの特徴・機能を踏まえ、我が国の警察法令を学説(理論)が十分に「統合化」「体系化」できなかったことの原因を明らかにした。詳細は、論文で公表予定である。

また本年度は、社会安全・警察学研究所(6月23日、於:京都産業大学)にて「親密圏内事案への警察の介入過程の見える化による多機関連携の推進」(科学振興機構の社会技術研究開発センター(RISTEX)公募プロジェクト)に関する活動のため、「警察と他機関の連携を規律する『規範』ー規範学としての警察法学の視点から」と題する報告を行い、実務家や他分野の研究者と意見交換を行った。本研究で特に注目したのは、規範含有率の低い我が国の実定警察法を豊かにするためは如何にして、制定法準拠主義のごとく単純な法テキストに寄りかかるのではなく、またメタ理論・グランドセオリーに過大に依拠することもなく、(法治国家的警察法)規範を提示することができるかどうか、という点であった。実定法を改変することなく法体系の矛盾を解消し、法命題の一貫性・単純性を確保する解釈論的営為(解釈構成=法ドグマーティク)の機能に検討を加えたのは、ドイツ警察法では、ALRに代表される実定法の定めがプロイセン上級行政裁判所の判例と学説の協働作業を経て有意味に“解釈構成"され、これが新たな立法制定に繋がったという経緯があるため、この手法を同じく活用することができれば、実定法の定めを絶対的に重視することなく、また講学上の警察概念を中心とした悪しき体系化により実定法の定めを無視することもない、将来の立法政策に寄与するような解釈体系を示すことが可能になると考えたからである。本年度は、Krueper,Merten,Morlok(Hrsg.), An den Grenzen der Dogmatik, 2010やドイツ・ボンで行われたDogmatikに関するコロキアムの内容を記録したKirchhof, Magen, Schneider (Hrsg.), Was weiss Dogmatik? 2012を精読することにより、上記の研究結果を導き出し、これをもとに、戦前から戦後にかけての我が国の警察法令を学説(理論)が十分に統合化・体系化できなかった原因を明らかにした。本来であればドイツで研究者に対するヒアリング調査を行い、上記のような評価の妥当性について検証する予定であったが(日程の都合上叶わなかった)、上記の視点が明らかになっただけでも、十分に初期の目的は達成できたと考える。研究最終年度は、伝統的警察法理論と、実務家が理論を修正しつつ実践してきた警察実務とを、前年の研究成果として明らかにした法ドグマーティクの手法を用いながら統合的体系的に把握し(法治国家的警察法体系)、これを警察法2条1項の上に基礎づけることの可否について研究を行った。研究に当たっては、「日本警察法制の欠陥」を指摘し、ドイツ警察法理論をベースとして実務の視点から我が国の警察実体法を構築しようとした土屋正三氏(元警察大学校教授)の「警察実体法要綱試案」を分析するとともに、2013年に警察実務家と憲法・行政法研究者が共同で作成し「警察基本法」の制定を提唱した「『これからの安全・安心』のための犯罪対策に関する提言」(警察政策学会資料71号)の意義と課題について詳細な検討を加えた。また、「干からびた理論とバラバラな実務」(元警察庁長官)と評されることもあった警察法理論と警察実務を、どのように有機的に結び付け、実務に寄与する警察法規範を豊かにさせていくかといった論点につき、児童虐待の事例を例に検討を加えた。これらの分析の結果は、「行政法理論と実務の対話ー警察・安全、都市計画・まちづくり」を統一テーマとした第17回行政法フォーラム(7月29日、於:東京大学)において、「『警察権の限界』論の再定位ー親密圏内における人身の安全確保を素材として」と題して報告し、自治研究93巻12号27-51頁において公表したところである。
爆発項を持つ準線形放物型方程式の解の挙動に関する研究

本研究の目的は、次の熱源を持つ準線形放物型方程式のDirichlet問題(Ωが有界)またはCauchy問題(Ω=R^N)の非負解の挙動を調べる事である。:u_t=Δu^m+F(x,t)∈Ω×(0,T)。ただし、m〓1でFとして通常の熱源.F=f(u)の場合または局所反応項F=f(u(x_0(t),t))(x_0(t)∈Ω)の場合を考える。Fはある爆発条件を満たすものとする。この方程式は様々な現象を表しており、また興味ある様々な問題を内包している。これらの問題に対して幾つかの新しい結果を得る事ができた。(i)m〓1,Ωは有界領域でF=f(u(x_0(t),t))の時,大域解が有界かどうかがx_0(t)のt→∞での挙動で決まる事を示した。この結果は、すべての解の分類に関する結果の一部分として与えられる。なお、m>1の場合は、解の一意性が成り立つかどうかがわからないため、良い結果を得る事ができなかった。(ii)m〓1,Ω=R^NでF=f(u)の場合に空間方向無限遠方で爆発する解の詳細な性質を調べた。特に、"最小時間で爆発する解"という概念を導入し、その解が無限遠方で爆発する事を示し、更にその解になるための必要十分条件を与えた。また、最小時間で爆発する解がある方向(無限遠方)で爆発するための必要十分条件も与えた。(iii)m>1,Ω=R^NでF=f(u)の場合に、f(ξ)がどんな条件を満たす時解は有限時間で爆発するか調べ,新しい結果を得る事ができた。これらの問題について、まず局所関数x_0(t)がt→∞の時、領域の境界∂Ωに近付く場合を考えた。これについてはSoupletがm=1、N=1の場合、t→∞の時領域の境界∂Ωに近付くようなある局所関数x_0(t)に対し、有界でない(t→∞で爆発する)時間大域解を具体的に構成したが、一般の局所関数x_0(t)や一般の次元、またはm>1の場合に対しては非有界な大域解の存在はわかっていなかった。我々はこの問題に対してm=1で一般の次元において領域の境界∂Ωに近付くような任意の局所関数x_0(t)に対し解空間の構造を調べる事により、非有界な大域解を構成する事ができた。すなわち、u_0〓0、λ>0としλu_0(x)を初期値とする解をu_λとすると、あるλ=λ_0が存在してu_<λ_0>が、非有界な大域解となる。同時に、解の挙動についてもλの値が小さい場合に詳しく調べる事ができ。ただし、m>1の場合は解の一意性を示す事ができなかったため部分的な結果しか得られてない。ただ、m>1の時も初期値が小さい場合は大域解の減少速度、初期値が大きい場合は爆発解の爆発速度について詳しい結果を得る事ができた。今後の課題として、局所関数x_0(t)がt→∞の時領域の境界に近付かない場合に大域解は有界かという問題が残っている。まず、初期値がu_o(x)【greater than or equal】0である方程式u_t=Δu^m+u^p,(x,t)∈R^N×(0,T)のCauchy問題について考えた。

ただし、p>m【greater than or equal】1とする。特に、爆発時刻が、対応する常微分方程式の初期値が‖u_o‖_<L∞(R^N)>である解の爆発時刻と一致するような解を扱った。そのような解を最小爆発時刻で爆発する解と呼ぶ。この解は、他の解と違う幾つかの特徴を持っている。その一つは、空間無限遠で必ず爆発する事である。本研究では、空間無限遠でのみ解は爆発する事を証明し、更にある方向で爆発するための初期値についての必要十分条件を見つける事ができた。これらの結果はm=1での儀我-梅田の結果のm>1への拡張である。これらの結果を用いて、更に解が最小爆発時刻で爆発するための必要十分条件も得る事ができた。今後の課題としては、p【less than or equal】mの時や熱源をu^pの代わりに|x|^σu^pにした時はどうなるのかという問題が残っている。次に、局所反応項を持つ方程式u_t=Δu^m+u^p(x_o(t),t),(x,t)∈Ω×(0,T)のDirichlet問題について調べた。ただし、p>m【greater than or equal】1、x_o(t)∈Ω(t>0)は滑らかな関数,Ωは滑らかな境界を持つ有界な領域とする。本年度は昨年度から残っていた問題、t→∞の時、局所関数x_o(t)が境界∂Ωから常に離れている場合について研究した。結果としては、半線形m=1の場合には大域解が常に有界である事を示し、同時に解空間の構造を明らかにする事ができた。しかし、準線形m>1の場合は、昨年度からの課題であった解の一意性を示す事ができず、未解決のままである。本研究の目的は、次の熱源を持つ準線形放物型方程式のDirichlet問題(Ωが有界)またはCauchy問題(Ω=R^<n>)の非負解の挙動を調べる事である。u_t=Δu^m+F(x,t)∈Ω×(0,T)。ただし、m≧1で熱源FとしてF=u^p(p>m)またはF=u^P(xo(t),t)(p>m,xo(t)∈Ω)の場合を考える。今年度は特にΩ=R^NでF=u^pを更に一般化した方程式u_t=Δu^m+f(u)∈R^N×(0,T)の初期値問題について考えた。ただし。∫(ξ)は、ξ>0で正でf(0)=0、解が爆発するための必要条件。∫^∞_11/∫(ξ)dξ<∞を満たすとする。この問題の大域解の非存在について次のような新しい結果を得る事ができた:それは、もし、0<β<2/(mN+2)なるあるβに対してξ^m+2/N/(-Iogξ)^β=0(f(ξ))asξ↓0が成り立つならば、次のどちらか一方が必ず成り立つというものである。(I)任意の非自明な解はいつでも有限時間で爆発する。(II)初期値がコンパクトなサポートを持つ任意の非自明な解はすべて時間大...域的に存在し、更にlim_t→∞inf|x|<R^u(x,t)=∞が任意のR>0について成り立つ。更に、(I)が成り,立つようなfの条件を具体的に与え、(II)が成り立つようなfの存在を示した。これらの結果は爆発がfのξ=0の近くでの挙動によって決まる事を示すとともに、m=1の場合でさえも新しい結果である。なお、今年度は、前年度得たF=u^p(xo(t),t)(p>m,xo(t)∈Ω)の場合の、Dirichlet問題の大域解の有界性についての結果を論文としてまとめる事もできた。
脊椎動物の排卵後の迅速組織修復メカニズムの解明

卵巣の主たる役割は,生殖細胞(卵)を供給することである。成熟した脊椎動物の卵巣では,内分泌制御の下で,濾胞成長,排卵,排卵後の組織修復とその後の分解というプロセスをそれぞれの種に特有の周期で繰り返す。メダカではこのプロセスが迅速に進行する。そこで,メダカ卵巣を材料として,排卵後の組織修復のメカニズムを明らかにすることを本研究の目的とした。本研究においては,以下の成果を得だ。1.メダカ卵巣において排卵後の卵巣に残留する濾胞組織の挙動を形態学的に調査した。その結果,排卵後24時間以内で残留濾胞組織は消失することが明らかになった。2.残留濾胞組織が消滅する過程では,細胞外マトリックスの分解と消失が起こる。そこで,濾胞組織に存在するコラーゲン(タイプIとタイプIV)の分布を調査した。これら2種のコラーゲンcDNAの単離,in situハイブリダイゼーション法によるmRNAの発現解析,さらに2つのコラーゲンに対する特異的抗体の作製,免疫組織化学的解析により局在の調査を実施した。コラーゲン(I型及びIV型)は,濾胞細胞層に局在し,それらの消失のタイミングは濾胞組織の消滅と一致した。3.残留濾胞組織が分解と消失する過程に関与する分解酵素の探索を行なった。その結果,ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ(uPA)とゼラチナーゼBがメダカ卵巣に特異的に発現すること,さらに、これらの遺伝子及びタンパク質が残留濾胞組織に発現することを明らかにした。その他,残留濾胞組織に,哺乳類で同定されている組織カリクレインと相同の分解酵素遺伝子が発現することを明らかにした。ゼラチナーゼBと,uPAにより活性化すると予想されるプラスミンは,in vitroで細胞外マトリックス分子を分解することを確認した。よって,排卵後の残留濾胞組織の分解と消失の過程に,uPA/プラスミン系とゼラチナーゼBの関与が示唆された。卵巣の主たる役割は,生殖細胞(すなわち卵)を供給することである。成熟した脊椎動物の卵巣では,内分泌制御の下で,濾胞成長,排卵,排卵後の組織修復というプロセスをそれぞれの種に特有の周期で繰り返す。本研究の目的は,メダカ卵巣を材料として,脊椎動物に共導する排卵後の組織修復のメカニズムを明らかにすることである。本年度においては,以下の成果を得た。gelatinase B, MT2-MMP, cathepsin LのmRNAレベルは,いずれも排卵時およびそれ以降において高発現することが確認された。さらに,排卵後の組織修復は,これらの遺伝子産物(プロテアーゼ)の活性阻害剤の添加により有意に遅延することが,形態学的観察から明らかにされた。組織修復過程におけるgelatinase B, MT2-MMP, cathepsin Lの細胞外マトリックスタンパク(特にコラーゲンIおよびIV)への作用を調べるために,メダカ由来のコラーゲンIおよびIVに対する特異的抗体を作製した。抗体入手により形態学的・生化学的解析が可能な状況となった。FGF-3およびFGFR-3は,いずれも排卵時に最大の発現レベルを示し,排卵後の組織では発現が徐々に減少した。生殖器官としての卵巣の役割は,受精のための卵母細胞を供給することにある。成熟した脊椎動物の卵巣においては,濾胞成長,排卵,排卵後の組織修復というプロセスをそれぞれの種に特有のサイクルでくり返えされる。

本研究で実験材料としているメダカでは,上記のサイクルが1日でくり返されることによって,毎日の排卵を可能にしている。この研究の目的は,メダカを用いて,脊椎動物に共通する排卵後の組織修復の分子メカニズムを明らかにすることである。本年度においては,以下の成果を得た。1.メダカにおいては,卵巣における排卵後の組織修復は約35時間程度で完了することが明らかになっている。組織が消滅する過程では,各種のタンパク質分解酵素が関与すると予想される。そこでプラスミノゲンアクチベータ/プラスミン系の役割を検討するために,メダカのプラスミノゲンアクチベータとプラスミンをコードする遺伝子/cDNAを単離し,卵巣におけるこれら遺伝子の発現を調査した。メダカのプラスミノゲンアクチベータは,哺乳類と同様に,2種類(ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータと組織型プラスミノゲンアクチベータ)があることが判明したが,卵巣においてはウロキナーゼ型ブラスミノゲンアクチベータのみが発現していた。プラスミンをコードする遺伝子発現は卵巣では確認されなかった。しかしながら,抗体を使用した解析からは,プラスミンタンパク質が検出された。従って,卵巣において作動しているプラスミノゲンアクチベータ/プラスミン系は,ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータとプラスミンの組み合わせであることが明らかになった。2.排卵後の組織修復(特に組織の消滅)過程では,細胞外マトリックス成分の迅速な分解が伴うことから,濾胞組織に存在するコラーゲン(タイブIとタイプIV)の分布を明らかにするとともに,組織修復過程における変化を調べだ。特異的抗体を作製して免疫組織化学的解析により調査したところ,タイプIコラーゲンの消失のタイミングは,濾胞組織の消滅の過程と一致した。タイプIVコラーゲンについては,作製した抗体の性能が悪く,解析に堪えないことが判明した。3.メダカ卵巣にエンテロペプチダーゼ遺伝子のmRNAが高発現していることが明らかになった。しかし,タンパク質には翻訳されていなかった。卵巣は受精のための卵母細胞を供給することにある。成熟した脊椎動物の卵巣においては,濾胞成長,排卵,排卵後の組織修復というプロセスが,それぞれの種に特有のサイクルでくり返えされる。メダカでは,このサイクルが1日である。メダカが,他の生物では類を見ない,このような速いサイクルで排卵することができる理由は,排卵後の卵巣に残留する排卵後濾胞組織を迅速に処理できるからと考えられる。本研究の目的は,メダカ卵巣の排卵後濾胞組織の迅速処理が如何に達成されるかを解明することである。1.メダカ卵巣において,排卵後の卵巣に残留する濾胞組織が迅速に処理される過程を,形態学的に調査した。その結果,排卵後24時間以内で完了するとことを明らかにした。2.残留濾胞組織が消滅する過程では,細胞外マトリックスの分解・消失が起こる。そこで,濾胞組織に存在するコラーゲン(タイプIとタイプIV)の分布を調査した。これら2種のコラーゲンcDNAの単離,in situハイブリダイゼーション法によるmRNAの発現解析,さらに2つのコラーゲンに対する特異的抗体の作製,免疫組織化学的解析により局在の調査を実施した。
分子ゲルによりキラリティが増幅されたキャピラリー光学分割剤の開発

液体クロマトグラフィーは高い分離性能と汎用性から強力な分離・分析技術として化学工業、生化学、食品、医薬品、農芸科学などの幅広い分野で利用されている。しかしながら、従来の固定相では分離することが困難な化合物群に対する高精度、高効率な分離を目的とした新しい固定相の開発や分離メソッドの開発が行われている。特に構造異性体、幾何異性体、光学異性体の精密分離は、医薬品、生命科学、環境などの広範な分野において重要な技術であり、新しい固定相の開発や移動相、添加剤などを組み合わせた分離システムなど様々な分離技術が提案、開発されている。しかしながら、分離が困難な化合物群も多数あり、これらの化合物に対する精密分離システムの開発が求められている。本研究では、構造異性体、幾何異性体、光学異性体など分子構造が類似した化合物の精密分離を目的とし、自己集合性分子ゲルを多孔質シリカ球状粒子界面に固定化したHPLC用固定相の開発を行った。自己集合性キラル分子ゲルを形成する数種のグルタミド誘導体を合成し、シランカップリング反応を利用して基材(多孔質シリカ)表面へ固定化した。グルタミド誘導体の置換基および基材とのスペーサー長に依存して基材表面における配向構造が大きく変化することが確認された。特に長いスペーサー長を介してグルタミド誘導体を導入した場合、溶液中で会合体に類似した挙動を示すことが判った。基材界面のキラル分子ゲルを利用した分子認識について評価を行った結果、様々な構造類似体(多環芳香族類、芳香族異性体、生体関連分子)に対して、市販のオクタデシル化シリカと比較した場合、高い分離能を示すことが明らかとなった。キラル分子ゲルの配向構造を利用した精密分子認識システムの構築を目的とし,キラル分子ゲルの基材への固定化法,分離能の評価を行う計画である。今年度は,キラル分子ゲルを形成するグルタミン酸誘導体への重合性基の導入,基材へのグラフト化の検討を行うとともに,分子認識能の評価を開始した。アクリレート型の重合性基に加え,多官能性のトリエトキシシリル基を導入した2種類の分子を新たに合成した。トリエトキシシリル型分子は,様々な有機溶媒中で分子ゲルを形成し,重合前後において分子の高い配向性が保持されていることが確認された。この分子を多孔質シリカ粒子の表面に直接グラフト化し,分析用カラムへ充填し,その分子認識能の評価を行った結果,多環芳香族の異性体や構造の類似したヌクレオチド類などに対して,市販の汎用性分離・分析用分離剤であるオクタデシル化シリカよりも高い選択性を示すことが明らかとなった。一方,アクリレート型の重合性分子は,末端に反応性基をもつポリマーに変換(重合)した後,多孔質シリカ粒子にグラフト化した。今後,両者の分子認識能の評価をさらに進める計画である。本研究では,キラル分子ゲルの配向構造を利用した精密分子認識システムの構築を目的とし,キラル分子ゲルの合成,基材への固定化,分子認識能の評価を実施している。水中,有機溶媒中で自己組織的に分子会合体(キラル分子ゲル)を形成する二鎖型グルタミン酸誘導体の末端にアルコキシシリル基を導入し,これを多孔質シリカ界面にグラフト化することで目的とする固定層を作製した。分子会合に寄与するグルタミン酸部位とシリカ界面とのスペーサー長の異なる分子を合成し,固定化による分子配向構造への影響と分子認識能への影響について評価した。スペーサー長を長くすることで,アルキル鎖はトランス配座が安定化されることが13C-NMRにより確認された。また,50°C付近でトランス配座からゴーシュ配座への転移を伴う相転移が観察されたことから,長いスペーサーの導入により,グルタミン酸誘導体の配向が促進されたと考えられる。これらのキラル分子ゲルを固定化したシリカ粒子をステンレスカラムに充填し,その分子認識能をHPLCにより評価した結果,芳香族性の化合物に対して,いずれの場合も汎用のオクタデシル化シリカよりも高い選択性を示した。また,グルタミン酸誘導体の配向状態において,汎用カラムでは分離が困難なトコフェロール異性体なども完全分離(ベースライン分離)することができた。今後,立体異性体や光学異性体など生体関連および環境関連の化合物の分離についても検討する計画である。

グルタミド誘導体の置換基および基材とのスペーサー長に依存して基材表面における配向構造が大きく変化することが確認された。特に長いスペーサー長を介してグルタミド誘導体を導入した場合、溶液中で会合体に類似した挙動を示すことが判った。基材界面のキラル分子ゲルを利用した分子認識について評価を行った結果、様々な構造類似体(多環芳香族類、芳香族異性体、生体関連分子)に対して、市販のオクタデシル化シリカと比較した場合、高い分離能を示すことが明らかとなった。
高度好熱菌性油田細菌の原始的なアルカン代謝および生態に関する研究

深部高温地下油田から単離したGeobacillusthermoleovoransB23の全ゲノム配列を解読し、高度好熱菌固有の3組の新規アルカン代謝遺伝子群を発見した。またその遺伝子産物が、高温油田環境で独自に進化した非金属型酵素であることを示唆した。一方、深部高温地下油田から初めて単離に成功したCoprothermobacterproteolyticusPM9-2がメタン生成菌と栄養共生関係にあることを実証した。さらに、両者がユニークな多糖類で包まれた凝集体を形成して相互の物質交換の効率化を図っていることを示唆した。以上の成果から、地表から隔絶した深部油田微生物群の生態を明らかにした。私たちはこれまでにさまざまな油田環境から新属あるいは新種細菌を単離し、それらが有する固有のアルカン(石油主成分)代謝機構や酵素の諸特性を分子レベルで明らかにしてきた。本研究課題では、以下の二点を目的とした研究を計画した。1.深部地下油田から単離した高度好熱性細菌Geobacillus thermoleovoransB23の生化学的解析と全ゲノム解読を行い、そのユニークな原始的アルカン代謝機構および関連遺伝子構造の全容を解明することによって「生命の高温環境起源説を傍証」する。2.深部地下油田環境中の高度好熱性酢酸菌およびメタン菌を中心とした「光エネルギーに依存しない深部油田微生物圏の栄養共生関係」を探る。本年度は特に1について研究を進めた。まず、B23ゲノムDNAを大量精製し、ロシュ社製454 genome sequencer GS FLXを用いてゲノム配列を解析した(外部委託)。最終的に合計8,744万塩基配列を決定し、予想ゲノムサイズ3.6Mbのうち96%に相当する3.47Mbの配列情報を得る事ができた。その結果、アルカン代謝の中心的役割を果たすと思われる既知の遺伝子群はB23ゲノムには含まれていないことが分った。そこで、潜在プラスミドを探索したが、電気泳動上は存在が確認されなかった。以上の結果は、B23のアルカン代謝に関わる遺伝子群が従来とは全く異なることを示唆する。一方、既に生化学的解析を終了し、アルカン代謝に関与することが示唆されている長鎖アルデヒド/アルコール脱水素酵素遺伝子群については、上記解読済みゲノム配列内にその位置を特定することができた。そこでその上流および下流のゲノム情報解析を行なったところ、脂肪酸代謝に関わる遺伝子クラスターを見出した。興味深いことに脂肪酸代謝の第一段階を担う酵素遺伝子(acyl-CoA dehydrogenase gene)が2つ縦列して存在していた。これらの情報は本研究目的であるG thermoleovoransB23のアルカン代謝全容の解明に貢献するものである。本研究課題では、以下の二点を目的としている。2.深部地下油田環境中の高度好熱性酢酸菌Coprothermobacter属細菌PM9-2の諸特性解析およびメタン菌を中心とした「光エネルギーに依存しない深部油田微生物圏の栄養共生関係」を探る。23年度の成果概要:1の課題については、既に全ゲノム解析を終了した。23年度ではその精密な遺伝子解析の結果、新規アルカン代謝遺伝子群が3組存在することを発見した。さらに、これらのうちの一つの遺伝子について常温性アルカン分解細菌でも機能することを相補性試験により確認した。すなわち、研究の最終目的である同遺伝子群の進化を解析するための重要な手がかりを得ることができた。2の課題については、高度好熱性酢酸菌の酢酸生成に関わる培養条件を検討した。続いて、同細菌の単離源であるマレーシア海底油田からの試料取得を計画したが許可を得ることができなかった。そこで、微生物寄託機関から高度好熱性メタン菌を取得し、共培養実験の準備を進めた。その結果、両者が同時に生育可能な最適培養条件を決定した。これで次年度に計画している、深部油田における栄養共生関係の実証実験のための準備が整った。本研究課題は、以下の二点を目的として実施した。1.深部地下油田から単離した好気高度好熱性細菌Geobacillus thermoleovoransB23のユニークな原始的アルカン代謝機構および関連遺伝子構造の全容を解明することによって「生命の高温環境起源説を傍証」する。2.深部地下油田から単離した嫌気高度好熱性酢酸菌Coprothermobacter属細菌PM9-2の諸特性解析および「光エネルギーに依存しない深部油田微生物圏の栄養共生関係」を探る。24年度の成果

概要:1の小課題については、Geobacillus thermoleovorans B23のゲノム配列内に見出した、3組の新規アルカン代謝遺伝子群がいずれも常温性アルカン分解細菌でも機能することを確認した。特に、従来型のアルカン水酸化酵素遺伝子と最も進化系統的に離れた遺伝子産物の活性が最も高いことを明らかにした。さらに、今回見出した3種類の新規アルカン水酸化酵素はいずれもヘムあるいは非ヘム鉄を含まず、独自に進化した酵素であることが判った。2の小課題については、Coprothermobacter属細菌PM9-2と高度好熱性メタン菌と共培養実験を行なった。その結果、両者が栄養共生関係にあり、単独培養にくらべて生育速度が大きく増大することおよびメタンを生成することを実証した。また、顕微鏡観察の結果から両者は共培養したときに限って細胞凝集体を形成し、β型多糖類を生産することも判った。一方、メタン発酵槽を起源とするCoprothermobacter属細菌DSM5265とメタン菌を共培養すると凝集体は形成せず、両者の細胞間にはナノファイバーを思われる構造体が観察できた。以上、深部油田環境で形成されているユニークな微生物栄養共生関係の実態を明らかにすることに成功した。高度好熱性アルカン分解細菌Geobacillus thermoleovoransB23のゲノムを精密に解析した結果、本研究推進のために重要な役割を担うアルカン代謝遺伝子群の候補が3組あることを発見した。また、そのうち一つの遺伝子機能を確認することにも成功した。これは当初計画を越えた成果である。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究課題では高度好熱性アルカン分解細菌と高度好熱性酢酸菌を対象として研究を推進している。前者においては、当初計画通りに新規アルカンヒドロキシラーゼの多様性とその機能について解明を目指す。後者については、好熱性メタン菌との共生作用について検討を進める。メタン菌についてはマレーシア海底油田からの取得を計画したが、先方の許可が得られないので微生物寄託機関から取り寄せた標準株を用いて研究を継続する。
ｍＲＮＡ分解による減数分裂抑制機構の解明

減数分裂の実行機構と比較し、減数分裂を抑制する機構については殆ど明らかにされていなかった。そこで本研究では、分裂酵母をモデルにmRNAを標的とする減数分裂抑制機構の解析を行った。核内構造体を形成するRed1の解析から、Red1が栄養増殖期における減数分裂期mRNAを分解し、正常な遺伝子発現を制御することを見出した。さらに、Red1結合タンパク質Red2およびRed3の生化学的同定、新規タンパク質Red5がRed1とは異なるステップでmRNA分解を促進していること、新規タンパク質Rhn1が減数分裂期mRNAの発現を抑制し、その機能は線虫でも保存されていることを明らかにした。減数分裂は、接合あるいは受精に先立ち正しく染色体数を半減させると同時に、相同染色体間に高頻度の組換えを誘発して遺伝情報の交換・多様性をもたらす極めて重要なステップである。したがって、減数分裂機構の解明は、生殖細胞形成不全や染色体異常などの疾病を理解するために不可欠である。分裂酵母において、減数分裂期に必要な遺伝子群のmRNAは栄養増殖期では積極的に分解されるが、減数分裂期には安定化し翻訳される。本研究では、分裂酵母における減数分裂期mRNA分解・安定化の分子メカニズムを遺伝学的・生化学的手法により明らかにし、RNA調節による減数分裂制御機構の理解を目指している。(1)Red1複合体の精製と個々のサブユニットの機能解析:我々は、細胞内局在を指標としたスクリーニングにより、減数分裂期mRNA除去に必須の因子Red1を同定し、報告した。Red1の機能を生化学的に明らかにする為に、Red1タンパク質を精製した。精製分画をSDS-PAGEで分離しRed1に結合するタンパク質の有無を検討したところ、Red2およびRed3が検出された。さらに、red2およびred3変異株では、破壊株がRed1欠損株と同様にいくつかの減数分裂期mRNAの上昇が見られた。したがって、これら3つのタンパク質が生体内で複合体として存在し、減数分裂期mRNAの分解を担っていることが予想された。(2)Red1により制御される遺伝子群の包括的同定と標的遺伝子の減数分裂における機能解析:Red1欠損株では数種の減数分裂期mRNAの上昇が確認されたが、減数分裂期mRNAのみが上昇しているのか、或いは減数分裂とは無関係な他の遺伝子群も上昇あるいは減少しているのかは不明である。Red1欠損株における遺伝子発現状態を網羅的に解析する為に、Nimblegen社製分裂酵母マイクロアレイを用いた発現解析を行った。その結果、Red1欠損株で発現が上昇していたmRNAの約9割が減数分裂期に発現上昇が見られるmRNAであった。このことから、Red1は主として減数分裂期mRNAを標的としていることを明らかにした。(1)新規減数分裂期mRNA抑制因子Rhn1の同定:我々は、細胞内局在を指標としたスクリーニングにより、核内でドット状に局在する因子群を同定している。そのうちの一つ、Rhn1について機能解析を行った。Rhn1は一次構造から種々の生物に保存されており、pre-mRNA転写終結に関与する因子と相同性を示した。実際、Rhn1はポリA付加依存的な転写終結に関与するPcf11と結合、および核内で共局在していた。次に、Rhn1欠損株を作製し表現型を調べたところ、rhn1欠損株は高温感受性を示すと共に、栄養増殖期にもかかわらず減数分裂期mRNAの発現レベルが上昇していることを見出した。さらに、線虫におけるRhn1の相同遺伝子をRNAi法によりノックダウンしたところ、生殖細胞特異的遺伝子の発現上昇が体細胞に於いて観察された。これらの結果から、Rhn1は減数分裂期mRNA抑制に関わる因子であり、その機能が多細胞生物においても保存されていることが示唆された。現在、これらの成果は投稿中である。(2)新規減数分裂期mRNA抑制因子Red5の同定: Rhn1を同定したスクリーニングにより、新規因子Red5も同定している。Red5は生育に必須であるため、変異株を単離し表現型を解析した。その結果、red1欠損株同様に、減数分裂期mRNAの発現上昇が観察された。

しかしながら、Red5はRed1などの既知因子と結合しないことが明らかになった。減数分裂は、接合あるいは受精に先立ち正しく染色体数を半減させると同時に、相同染色体間に高頻度の組換えを誘発して遺伝情報の交換・多様性をもたらす極めて重要なステップである。したがって、減数分裂機構の解明は、生殖細胞形成不全や染色体異常などの疾病を理解するために不可欠である。分裂酵母において、減数分裂期に必要な遺伝子群のmRNAは栄養増殖期では積極的に分解されるが、減数分裂期には安定化し翻訳される。本研究では、分裂酵母における減数分裂期mRNA分解・安定化の分子メカニズムを遺伝学的・生化学的手法により明らかにし、RNA調節による減数分裂制御機構の理解を目指す。1新規減数分裂期mRNA分解促進因子Red5:我々は、細胞内局在を指標としたスクリーニングにより、核内でドット状に局在する新規タンパク質Red5を同定した。Red5はZnフィンガータンパク質であり、このタンパク質の機能を遺伝学的に解析したところ、Red5が栄養増殖期において減数分裂期mRNAの分解に関与することを見出した。また、Red5がmRNAの核外輸送にも関与することを見出した。そして、これらの結果を論文に発表した。2Red1結合タンパク質の同定:減数分裂期mRNA分解促進因子Red1に結合するタンパク質Red2およびRed3の機能解析を行ったところ、Red3は減数分裂期mRNA分解に必須のRNA結合タンパク質であること、およびRed2はRed1およびRed3の機能を制御する機能を持つことを見出した。さらに、減数分裂期にRed1の機能を抑制するタンパク質を複数同定し、減数分裂期mRNAが減数分裂期に安定化する機構の手懸かりを得た。現在他の機能解析を含め、投稿準備中である。本研究では、分裂酵母における減数分裂期mRNA分解・安定化の分子メカニズムを遺伝学的・生化学的手法により明らかにし、RNA調節による減数分裂制御機構の理解を目指している。1新規減数分裂期mRNA抑制因子Rhn1:我々は、細胞内局在を指標としたスクリーニングにより、減数分裂期mRNA発現抑制に関与する新規タンパク質Rhn1を同定した。さらに、Rhn1の線虫ホモログであるCids-2が線虫体細胞において、生殖細胞特異的mRNAの発現を抑制していることを見出した。2新規減数分裂期mRNA抑制因子Red5の同定:Rhn1を同定したスクリーニングにより、新規タンパク質Red5も同定した。Red5の機能解析を行ったところ、Red5が減数分裂期mRNAの分解に関与するとともに、mRNAの核外輸送にも関与することを見出した。これらの成果は現在投稿中である。
新しい細胞外マトリックス構成成分(デルマトポンチン)の機能解明

我々はデルマトポンチンと呼ばれる分子がプロテオグリカンであるデコリン、およびサイトカインであるTGF-βと結合し、TGF-βによるplasminogen activator inhibitor promoterの転写活性を約2倍に増強することを見いだし、また本分子が皮膚の線維化を来す疾患である強皮症由来の線維芽細胞において量的に変動するとともにその発現はTGF-β、interleukin-4、コラーゲンによって制御されることも明らかにした。また、これらの検討の過程で我々は、本分子が他のサイトカインや細胞外マトリックス分子とも結合するのではないかと考え検討を進めた結果以下の結果を得た。(1).デルマトポンチンは血小板由来成長因子BBホモダイマー(PDGF-BB)と結合する。一方でデルマトポンチンの分子内のダイサルファイド結合を解裂させた、ピリジルエチルデルマトポンチン(PE-デルマトポンチン)はデルマトポンチンの場合に比べ約1.5倍のPDGF-BBを結合する。(2).PDGF存在下でデルマトポンチンは線維芽細胞のトリチウムミジンの取り込みを増強するが、PE-デルマトポンチンは逆にその取り込みを強く抑制する。(3).恐らくこれらの作用は細胞表面のレセプターより下流のシグナルをデルマトポンチンやPE-デルマトポンチンが改変することによる。これらの結果は、サイトカインの生物活性を細胞外マトリックス成分が制御していることを示すものであるとともに、その変性物も多様な機能を持つことを強く示唆するものであり、細胞外マトリックスの未知なる機能の一端が明らかとなった。上記の結果を論文にまとめ、投稿中である。デルマトポンチンと呼ばれる分子がプロテオグリカンであるデコリン、およびサイトカインであるTGF-βと結合することから、この分子がデコリンやTGF-βに及ぼす影響を検討し、以下の結果を得た。1.デルマトポンチンとデコリンとの解離定数は100nMで、デコリンがデルマトポンチンと複合体を形成するとTGF-βの結合は各々単独が結合する量の約3倍となる。2.固相化したデルマトポンチンとTGF-βの結合は溶液中の本分子およびデコリンにより抑制される。デコリン-デルマトポンチン複合体は生体内で通常存在すると考えられることから、細胞外マトリックスの高次構造がTGF-βを効率的に局所に保持し、局所のサイトカインの機能を制御しうることが考えられる。さらに、種々の疾患におけるデルマトポンチンの発現を検討し、以下の結果を得た。1.本分子は皮膚の線維化を来す疾患である強皮症、および肥厚性瘢痕由来の線維芽細胞において量的に変動する。これらの結果は本分子の発現の変化がこれらの病態に関与することを示唆するものであり、慢性で難治なこれらの疾患の形成機序の解明に役立つと期待される。現在我々はデルマトポンチンがコラーゲンと結合すること、他のサイトカインであるplatelet-derived growthfactor、fibroblast growthfactorを結合することを見いだし、これらの分子がこれらのサイトカインの生物活性に及ぼす影響を検討中である。また、本分子の生理活性部位を特定するために本分子の部分ペプチドを作製中である。
ドラッグ指向性化合物バンクの構築と創薬展開

ゲノム関連科学の成果を徒に膨大な情報の蓄積に終わらせるのでは無く、真に人類に有用なものとするためには、ケミカルゲノミクス(ケミカルバイオロジー)研究に利用可能な化合物バンク構築を強力に推進する必要があると考えられる。当該萌芽研究では我が国独自の「ドラッグ指向性化合物バンク」構築のための基礎研究を行い、平成19年度以下の研究成果を得た。(1)公的機関保有化合物を基にした多様性化合物ライブラリーの構築(藤井担当)ケミカルバイオロジー研究用のライブラリーは、生物活性の発現と効率向上のために、多様性が富んだ「Drug-oriented」化合物を数多く含むライブラリーを構築する必要がある。平成19年度においてはその一環として、当研究室で開発した新規複素環骨格構築法により得られた化合物及び他の研究室から供与された化合物約500種類について整理、秤量、プレート化を行い、ライブラリー構築に関するノウハウの蓄積を行った。さらに、市販化合物を約2,000種類購入してケミカルスペースを拡充し、多様性に富んだドラッグライク化合物バンクの基盤を構築した。(2)新規創薬テンプレートの構築と創薬展開(大野担当)新規骨格を構築する最新の合成化学を適用して化合物ライブラリーを構築した場合、特許性の高い化合物の創出に繋がる利点がある。報告者はドラッグライクな創薬テンプレートの簡便構築法の開発を目指して検討を行い、四成分カップリングー閉環反応によるアミノメチルイソキノリン誘導体の新規合成法、C-H活性化反応を利用したジヒドロキノリン及びインドリンの簡便合成法の開発に成功した。ゲノム関連科学の成果を徒に膨大な情報の蓄積に終わらせるのでは無く、真に人類に有用なものとするために、従来の方法論との有機的統合のもとにケミカルゲノミクス(ケミカルバイオロジー)研究は我が国において強力に推進されるべき研究分野であると考えられる。当該萌芽研究では我が国独自の「ドラッグ指向性化合物バンク」構築のための基礎研究を行い、平成18年度に以下の研究成果を得た。(1)公的機関保有化合物を基にした多様性化合物ライブラリーの構築(藤井担当)ケミカルバイオロジー研究用のライブラリーは、生物活性を発現するために可能な限り多様性が富んでいるものが望まれる。一方で,創薬の効率を上げることを目的として「Drug-oriented」な化合物を数多く含むライブラリーを構築する必要がある。その一環として、平成18年度は報告者の研究室が保有する約6,000化合物について整理、秤量、プレート化を行うとともに、ライブラリー構築に関するノウハウの蓄積を行った。プレート化、および、化合物の遠心沈降による精製に用いるために、冷却遠心機を購入した。引き続き、他の研究室から供与された化合物も含めた継続的なライブラリー構築を行うとともに、ドラッグライクな化合物への変換を鋭意検討する。(2)新規創薬テンプレートの構築と創薬展開(大野担当)新規骨格を構築する最新の合成化学を適用して化合物ライブラリーを構築した場合、Patentableな骨格の創出に繋がる利点がある。報告者はドラッグライクな創薬テンプレートの簡便構築法の開発を目指して検討を行い、エチニルアニリン、ホルムアルデヒド、アミンの三成分カップリング-閉環反応によるアミノメチルインドール誘導体の新規合成法の開発に成功した(Angew. Chem. Int. Ed. 2007,46,2295)。本反応を基盤として、固相担持型反応基質を用いたコンビナトリアル合成への展開と新規複素環構築反応の開発を検討する。