hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
固定パラメータ困難問題に対する汎用解法の研究

1.木幅がパラメータのときに,XPであることを示す汎用手法が設計できるか。2.木幅に関してpara-NP完全である問題に対し,別の有効なパラメータはあるか。本研究では上記の2つの課題解決を掲げている。このうち, 2018年度はとくに2つ目の課題に対して進展があった。火事の拡散を防いだり,よりひろく,伝染病やコンピュータウィルスの拡散を防ぐための効率的な方法を問うことをモデル化した, firefighting問題と呼ばれる問題がある。この問題は拡散のおこる場所をグラフとしてモデル化するが,たとえそのグラフが木と呼ばれる非常に単純なグラフでも,最適解を得るのは非常に難しいことが知られている。このことは,本問題が課題2で扱う,木幅に関してpara-NP完全な問題であることを意味する。本問題に対し,我々は木幅(木への近さ)とは独立な様々なパラメータに関して,固定パラメータ容易であることを示した。また,別のパラメータに関する困難性も示した。これとは別の問題として, flood-itと呼ばれる有名な2人ゲームのグラフ上への一般化に対して,様々なパラメータに対して,困難性や固定パラメータ容易であることなどを示した。この際のパラメータもモジュラー幅など木幅とは独立なものである。従来,木幅に関してpara-NP完全であるような問題たちは「難しすぎる」ということで,解法の研究はあまりされていなかった。これはある意味で既存の多くの結果による弊害であり,研究者たちが「木でも難しいような問題には何もできない」と考えてしまっていることによる。我々の成果は,これらの問題の難しさの本質を探究し,木幅以外のより適切なグラフパラメータとその活用方法を提案している。これにより,今まで全く太刀打ちできないと思われていた問題に対して,効率的に解ける範囲を大きく拡げることができる。研究実施計画では, 4年間の研究期間を通して,2つの課題を同時並行的にすすめていくとしており, 2つ目の課題に対し,「情報拡散ゲーム的問題」などにおいて成果が出せる可能性について触れていたが,これについて肯定的な成果を得られた。また,これらの木幅とは独立なパラメータでの成果を積み上げることが1つ目の課題を解く際の見通しをよくすることが期待できる。そこで,当初の計画通り順調に進展しているといえる。当初の計画通り, 2つの課題を同時並行的にすすめていく。引続きモジュラ幅などのパラメータを用い,木幅に関してpara-NP完全な問題に対しての高速なアルゴリズムを模索していく。また, MSOを集合のサイズ比較を許して拡張した場合について研究をすすめていく。
非線型楕円型偏微分方程式の研究

yamabeの問題から派生した楕円型方程式の問題:単位球内正値で、球面上で0になる半線型楕円型方程式の解の存在と非存在について,我々はこの問題を双曲空間で考察し,ある結果を得た(with M.Nakatani,Mathematica Joponica vol,40)。研究分担者一瀬孝によって,負のスカラーポテンシャルをもつ相対論的ハミルトニアンに対して,本質的自己共役性が証明された。又,研究分担者藤本担孝によって,Nevalinna理論が放物型Riemann面をパラメータ空間とする極小曲面の場合に拡張された。
頭部外傷によって発現が変動する遺伝子の網羅的解析

頭部外傷は神経細胞変性や細胞死を引き起こし、神経機能の低下及び脳の機構の破綻を招来する。従って、頭部外傷によって引き起こされる受傷応答メカニズムの特徴をプロファイルすることは重要である。現在までに我々は脳損傷モデル動物の組織学的検討において、損傷脳ではアポトーシスが引き起こされている事を報告した。アポトーシスは脳損傷48時間後に一過性の増大を示し、その後減少していた。本研究では、DNAマイクロアレイ法を用いて頭部外傷がアポトーシスに関与する遺伝子に及ぼす影響を検討した。Wistar系雄ラット(8週齢、約300g)に損傷作製装置Fluid Percussion Deviceを装着後、側方打撃による脳損傷モデル群とコントロール群を作製した。打撃強度は3.5atmとし、脳損傷後3、6、12及び48時間に脳を摘出した。その後、打撃部直下の大脳皮質からmRNAを精製し、米国Affymetrix社製GeneChip Rat Genome 230を用いてDNAマイクロアレイ解析を行った。米国Affymetrix社のアノテーション情報から、アポトーシスに関与する遺伝子のプローブ740個の結果を抽出し、脳損傷モデル群とコントロール群の遺伝子の発現の差異を比較検討した。その結果、各脳損傷モデル群において全ての脳試料で発現が変動していた遺伝子の数は76個であった。それらの遺伝子において頭部外傷後3、6、12及び48時間に発現の増加を示していた遺伝子の数はそれぞれ23、46、36及び11個であった。一方、頭部外傷後3、6、12及び48時間に発現の減少を示していた遺伝子の数はそれぞれ0、6、7及び5個であった。現在、頭部外傷によって発現が変動する遺伝子の経時的変化について詳細な検討を行っている。頭部外傷は孤発性のADなどの変性疾患を招来する主要な危険因子の一つであり、頭部外傷の受傷応答メカニズムを精査し病態や脳機能との関連を解明する事は重要である。法医学実務では頭部外傷後の後遺障害と事件・事故や死因との因果関係並びに神経変性疾患や痴呆症に内在する頭部外傷を実証することは非常に困難である。従って、頭部外傷によって引き起こされる受傷応答メカニズムの特徴をプロファイルすることは有用である。本研究ではDNAマイクロアレイ法を用いて頭部外傷モデル動物とその対照との遺伝子発現の差異を解析し、外傷後発現が変動する遺伝子を同定することを目的とする。まず、Wistar系雄ラット(8週齢、300g)を用いて頭部外傷モデル動物を作製した。即ち、全身麻酔下のラットの頭蓋骨にドリルで直径約5.0mmの骨窓を開け、脳損傷作成装置を用いて脳損傷を作成した。骨窓の位置は頭頂骨正中部とし、側方打撃(強度3.5±0.5atm)を与えた。打撃によって生じた電位差をオシロスコープ(SONY Tektronix社製TDS210)で検出し、波形解析ソフト(SONY Tektronix社製WaveStar)を用いて打撃強度を算出した。打撃後3、12及び48時間後に灌流し脳を摘出した。その後、脳組織からQuick Prep Micro mRNA Purification Kit(米国Amersham Bioscience社製)を用いてmRNAを精製した。現在、Affymetrix社Gene Chipプローブアレイを用いて解析中である(クラボウ社DNAマイクロアレイ解析サービス)。また、脳の受傷応答メカニズムの特徴を検討中である。
シナプスの可塑的変化における、シナプス及びシナプス局在タンパクの動態解析

平成18年以前に、海馬錐体細胞全てに蛍光マーカータンパクを発現させるトランスジェニックマウスの作製に成功した。その経験から、マウス脳を組織の状態にて観察するためには、一部の錐体細胞にてシナプスマーカーを一定強度で発現する必要があることが分かった。この目的で、プロモーター/1oxP/マーカー(蛍光)タンパクをコードするDNA配列をもつトランスジェニックマウスを作製した。このマウスの一部の細胞のみにてCreリコンビナーゼが組み替えを起こせれば、そこだけでマーカータンパクが発現し、一部の錐体細胞に限定したシナプス・神経細胞の可視化が出来る。本研究では、始めにGFP単独をloxP下流につないだトランスジェニックマウスを作製し、Creリコンビナーゼをコードするアデノウィルスを低濃度で海馬スライス培養系に感染させることで、海馬錐体細胞の一部に限局した神経細胞の可視化を確認した。次いで、PSD95と蛍光タンパクの融合タンパクをloxP下流につないだトランスジェニックマウスを作製した。これらのトランスジーンを活性化させるにあたり、P1A施設にて生きた個体にCreリコンビナーゼを発現させるべく子宮内エレクトロポレーションにてCreを導入し、海馬にて限定的な発現活性化をアデノウィルス同様に行うことを目指した。期間中に、海馬にてこの方法にて発現させることに成功した。また、観察系を整備するため、2光子顕微鏡のセッティング及びマウスの手術方法を検討し、大脳新皮質であれば、錐体細胞を経時観察できるレベルに観察系を調製できた。今後後継の科研費を元に、これらのマウスと手法を用いて実際にシナプス解析を進めていく。1.loxP-GFP/PSD95マウス,loxP-CFPマウス,loxP-Venus/PSD95マウスなどを作製し、系統化した。CFPについては蛍光が弱いため、再度作製中である。2.loxP-GFP及び樹立できたトランスジェニックマウスの海馬スライスを、2光子顕微鏡にて観察した。loxP-GFPマウスの急性海馬スライスを2光子顕微鏡で観察することで、実験に最適な条件、解析可能な項目・時間を調査中である。海馬の急性スライスの、可能な限り深いところを電気生理的に刺激・記録することを目標としている。スライスの深いところでGFPを発現している錘体細胞をパッチクランプするのは、困難が予想され、現在MEDシステムを使用できないか、模索中である。電気生理的な実験については、同じグループの梶原氏・清末氏と協力して進めている。3.将来個体として生きたままのマウス脳を観察するために、現有の2光子顕微鏡が使用可能か、実験上の制約及び顕微鏡の調整がひつようであるか、調べた。その結果、頭頂部の終脳皮質であれば、特に2光子に特化していない(共焦点兼用の)顕微鏡であっても、500um程度の深さまで神経の微細構造が観察可能であることが分かった。顕微鏡側の調整としては、現在ドリフト対策を進めている。この観察は、マウス個体の頭蓋骨を薄く削って直接行う。その方法についても、頭頂部に限っては技術的な目途がついた。今後、視覚やあるいは側頭葉の観察が可能かどうか、方法と共に検討を進めていく。神経回路は外的環境に対応するために、常に回路を更新している。すなわち入力に応じてシナプス伝達効率を変更し、更にシナプス数を変えると考えられており、その証拠も得られてきている。しかし、シナプス可塑性に関して得られた証拠は、固定した脳切片を電子顕微鏡などで観察して得られた証拠または、神経細胞の分散培養系を用いて得られた、神経回路が保存されていない系からの証拠、が多い。最近、脳本体を直接観察してシナプスの形態変化を追い始めた例も出始めているが、現状では、まだ少数である。

本研究では、生きた状態のマウス個体脳或いは海馬の神経回路にて、神経活動依存的な神経シナプスの動態を解析することを目的として、トランスジェニックマウスの作製から始めた。一部の錐体細胞を可視化することが出来るマウスをデザインし、作製した。このマウスはアデノウィルス等によって実際にCreリコンビナーゼを発現した細胞においてのみ、シナプス或いは細胞全体が可視化される。子宮内エレクトロポレーション法によって、マウス固体脳にCreリコンビネースを発現させて観察するための最適条件を検討した。(なお、先行して作製したloxP挿入GFPマウスについて解析した結果、組み替えによって活性化された発現量は、細胞間で一定で、かつ安定していたので、トランスジェニックマウスが長期観察に有用であると言える。)今後、これまでに作製したマウス海馬の急性スライスを用いて、神経活動依存的な神経シナプスの動態解析を開始できるものと考えている。また、マウス個体の大脳を、麻酔下で観察し、大脳皮質のスパインを、第V層の深さまで微細に観察することに成功した。現在更に観察条件を検討中であり、少なくとも大脳表面については、マウス個体の状態で、神経シナプスの長期解析を行う日処がついた。
ねじり運動するソフトアクチュエータの最適化設計法とそのマイクロポンプへの応用

アニオン駆動層とカチオン駆動層を接合したバイモルフ構造のねじり運動するチューブ状導電性高分子ソフトアクチュエータを開発し,それを駆動源とするマイクロポンプを構築した.チューブのねじり運動により,内部の流体を逆流することなく,一方向に輸送することが可能であり,その最大圧力ヘッドは4.9 [kPa],流量は0.8-7.6 [μl/min]であった.開閉運動するソフトアクチュエータを駆動源とするマイクロポンプと同等の性能が得られた.アニオン駆動層とカチオン駆動層を接合したバイモルフ構造のねじり運動するチューブ状導電性高分子ソフトアクチュエータを開発し,それを駆動源とするマイクロポンプを構築した.チューブのねじり運動により,内部の流体を逆流することなく,一方向に輸送することが可能であり,その最大圧力ヘッドは4.9 [kPa],流量は0.8-7.6 [μl/min]であった.開閉運動するソフトアクチュエータを駆動源とするマイクロポンプと同等の性能が得られた.1.開閉/収縮運動する導電性高分子ソフトアクチュエータを駆動源とするマイクロポンプを構築した.その流量は約4-54[μ1/min]で調整可能であり,また,これまでに構築したマイクロポンプに比べて圧力が5倍程度大きくなった.さらには,本マイクロポンプは水に比べて140倍の粘性のグリセリンでさえも水と同等の流量および圧力が得られる.2.イオン半径の大きいTBATFSIを支持電解質およびドーパントに用いることにより,ソフトアクチュエータの変形量とその発生力が大きくなることにより,流量は約4-80[μ1/min]へと拡大し,また,最大圧力ヘッドも5.0kPaまで上昇した.3.導電性高分子・ポリピロールにより収縮/ねじり運動するチューブ状ソフトアクチュエータを作製した.バイモルフ構造に1.0[mm]間隔のスリットを施したチューブ状ソフトアクチュエータは,各々のスリットが,屈曲運動することにより,チューブ全体の収縮運動を実現している.その断面は約86%の収縮運動を行う.さらには,これらのソフトアクチュエータを駆動源とした流体輸送システムを構築し, 14.4[μ1/min]の振動体積を得ることが可能となった.4.バイモルフ構造のソフトアクチュエータを作製する際には, TBA系を支持電解質とするソフトアクチュエータを先に電解重合した後に, PPSやDBSを指示電解質とするソフトアクチュエータを電解重合することにより安定的に作成可能である.また,その中でも, TBATFSIとDBSを指示電解質とするソフトアクチュエータを組み合わせてバイモルフ構造とした場合に最も大きな変形量が得られた.1.チューブ状のカチオン駆動層(PPy. DBS)にアニオン駆動層(PPy. TFSI)を螺旋状に接合(バイモルフ構造)したチューブ状導電性高分子ソフトアクチュエータのねじり運動を実現した.バイモルフ構造となるアニオン駆動層の螺旋角を60度とすることにより,チューブの最大ねじり角が60度であった.また,チューブの両端固定時には,ねじり角が非常に小さくなったために,バイモルフ層間にスリットを設けたが,その効果は小さい.2.チューブ状のアニオン駆動層(PPy. TFSI)にカチオン駆動層(PPy. DBS)を接合したバイモルフ構造のチューブ状導電性高分子ソフトアクチュエータを作成した.その最適化された構造は,2つの直線と1つのV字状のバイモルフ層を形成しており,チューブの両端を固定した場合でも,チューブの最大ねじり角90度を実現した.特に,アスペクト比が大きい場合に,そのねじり運動が大きくなることがわかった.3. 2つの直線と1つのV字状のバイモルフ層を形成したチューブ状導電性高分子ソフトアクチュエータのねじり運動を駆動源としたマイクロポンプを構築した.チューブのねじり運動により,内部の流体を逆流することなく,一方向に輸送することが可能であり,その最大圧力ヘッドは4.9[kPa],流量は0.8-7.6[μl/min]であった.これまでに構築した開閉運動するソフトアクチュエータを駆動源とするマイクロポンプと同等の圧力ヘッドが得られ,また,微小流量域で高精度な流量の実現が可能となった.
低温電子顕微鏡法による呼吸鎖酵素複合体二次元結晶の三次元構造解析

本年度は、これまでの研究に基づき、チトクロム酸化酵素(複合体IV)の二次元結晶化とチューブ状結晶による三次元再構成を行い、さらに、チトクロムbc1複合体(複合体III)の三次元構造もチューブ状結晶から解いた。チトクロム酸化酵素のチューブ状結晶に脂質を加えると、チューブが開きシート状の二次元結晶が得られることは、昨年までに見い出した。これに加えて、まれではあるが、脂質を加えなくとも開いたチューブが観察され、分子の2次元結晶中での配置は異なっていた。それを利用して分子の境界の大略を決めることができた。この結果、これまでの説とは異なり、チトクロム酸化酵素はマトリックス側にも約40Aつき出していることが判った。また、脂質二重膜にそった大きさも違っていた。一方、チューブ状結晶はpHを下げ、亜鉛を加えることで細く安定なものをつくりえることが判明し、20A解能で三次元構造を解いた。これまでのチューブ状結晶では、脂質二重膜がチューブの円筒状の壁をつくっていたが、この場合は、膜面はチューブ軸に垂直であった。開いたチューブからの情報をもとにして、ダイマーを切り出すことができ、2回対称性をいれて平均することもできた。得られた分子像は、これまでに得られた信頼に足るデータのすべてをよく説明するものであり、これまでのチトクロム酸化酵素の分子モデルは大きく変更しなければならないことが判明した。なお、これまでのダイマー結晶の解釈は分子境界のとり方が誤っていたと考えられる。この結果は高分解能のX線回折パターンをもよく説明するものであった。
死にまね擬態の神経回路

本研究の目的は、コオロギの死に真似行動を起こす神経機構の解明にある。コオロギは、前胸部と肢への軽い圧迫刺激に対し、反射的に全身の硬直屈曲を起こし、そのまま数分間不動姿勢をとる。これを、死に真似とよんでいるが、これまでこの状態をトリガーするニューロンを探索してきた。前胸神経節から派生する神経束上に細胞体をもったニューロンが関係すると思われていたが、今回、前胸背板と肢からの入力がより重要であることがわかった。そこで、これら2つの部位にある機械感覚受容器の関与を調べた。前胸背板にはクチクラのゆがみを受容する約2万個の棘状感覚子があり、ここからの入力は全身の屈曲を起こした。また、肢の腿節には、いくつかのグループの鐘状感覚子があり、ここからの入力も同様の作用をもっていた。また、これら感覚子からの入力により、ひとたび屈曲が起こると、少なくとも十数秒間は、不動状態が維持されることがわかった。しかし、不動状態が長くかつ安定に維持されるには、屈曲が強固でなければならず、これには別の感覚子が関与していた。それは、肢の腿節にあって関節の位置や運動によって刺激され、肢の抵抗反射に関与する弦状感覚子であった。同感覚子を除去されたコオロギは、肢の屈曲が弱く、かつ音の様な攪乱刺激に対し、直ちに覚醒した。首や腹部など、肢以外の部位からのフィードバックは死に真似の維持には必要ではなかった。これらの知見は、体を伸展させた条件下では、死に真似の維持が難しいという知見ともよく合致している。今後は、上記の結果を基に末梢入力が中枢に対していかに作用するかをニューロンレベルで明らかにする必要がある。
マラソンによる筋損傷の解明

平成30年度,実際のマラソン大会に出場する選手の中から研究対象者を募り実験を実施した.11月に開催された第38回つくばマラソンの参加者の中から,研究対象者を募集し応募のあった26名を対象者とした.対象者の特性を規定するために,マラソン大会の3週間以上前に身長,体重,体組成を測定し,有酸素能力として12分間走を実施した.対象者は,マラソンを自分の目標を達成すべく各自でトレーニングを実施していただき,自分のペースで走行してもらった.マラソン大会のレース前,レース直後,2時間後,1日後に肘静脈より血液サンプルを採取した.得られた血液サンプルから筋損傷指標,炎症指標,白血球成分数,酸化ストレス指標など生化学成分を測定した.マラソン走行時には,GPS,心拍計,加速度計の機能を持った機器を装着させ,走行速度,地面接地時間,上下動,上下動比,歩数,歩幅,走行速度,心拍数を測定した.自覚的な筋肉痛をNRS(Numeric Rating Scale)で,マラソン中の「マラソンの壁」の有無(有る場合はその地点)を回答させた.マラソン5km地点,40km地点で真横からハイスピードデジタルカメラにより走フォームを撮影した.マラソンの5km毎のラップタイムからペースを算出し,10km15kmのペースに対する35km40kmのペースの比を終盤の速度変化の程度とした.この終盤の速度低下が20%を超える大きな対象者では,マラソン直後の筋損傷指標が大きく,終盤の歩幅が大きく減少していた.本研究では,当初の計画通りに実際のマラソン大会において,血液サンプル,選手の走行時のデータならびに映像を取得できた.今後,これらデータの詳細な検討と映像データから走フォームを解析していき,関連性を検討していく予定である.ハイスピードカメラで得られた映像から,5km地点,40km地点での支持脚の膝関節・股関節の最大屈曲位角度の変化を得て,これらのパラメーターからフォームを崩れ具合を評価する.フォームの崩れ具合の程度と筋損傷指標等や終盤の速度低下率との関連性を検討する.脚への衝撃が筋損傷へ大きく影響すると考えられるため,フォームの特徴と脚への衝撃の程度を検討する.検討した結果から,総合的にマラソン誘発性筋損傷の要因を明らかにしていく.平成30年度,実際のマラソン大会に出場する選手の中から研究対象者を募り実験を実施した.11月に開催された第38回つくばマラソンの参加者の中から,研究対象者を募集し応募のあった26名を対象者とした.対象者の特性を規定するために,マラソン大会の3週間以上前に身長,体重,体組成を測定し,有酸素能力として12分間走を実施した.対象者は,マラソンを自分の目標を達成すべく各自でトレーニングを実施していただき,自分のペースで走行してもらった.マラソン大会のレース前,レース直後,2時間後,1日後に肘静脈より血液サンプルを採取した.得られた血液サンプルから筋損傷指標,炎症指標,白血球成分数,酸化ストレス指標など生化学成分を測定した.マラソン走行時には,GPS,心拍計,加速度計の機能を持った機器を装着させ,走行速度,地面接地時間,上下動,上下動比,歩数,歩幅,走行速度,心拍数を測定した.自覚的な筋肉痛をNRS(Numeric Rating Scale)で,マラソン中の「マラソンの壁」の有無(有る場合はその地点)を回答させた.マラソン5km地点,40km地点で真横からハイスピードデジタルカメラにより走フォームを撮影した.マラソンの5km毎のラップタイムからペースを算出し,10km15kmのペースに対する35km40kmのペースの比を終盤の速度変化の程度とした.この終盤の速度低下が20%を超える大きな対象者では,マラソン直後の筋損傷指標が大きく,終盤の歩幅が大きく減少していた.本研究では,当初の計画通りに実際のマラソン大会において,血液サンプル,選手の走行時のデータならびに映像を取得できた.今後,これらデータの詳細な検討と映像データから走フォームを解析していき,関連性を検討していく予定である.ハイスピードカメラで得られた映像から,5km地点,40km地点での支持脚の膝関節・股関節の最大屈曲位角度の変化を得て,これらのパラメーターからフォームを崩れ具合を評価する.フォームの崩れ具合の程度と筋損傷指標等や終盤の速度低下率との関連性を検討する.脚への衝撃が筋損傷へ大きく影響すると考えられるため,フォームの特徴と脚への衝撃の程度を検討する.検討した結果から,総合的にマラソン誘発性筋損傷の要因を明らかにしていく.デジタルカメラを2台の購入予定としていたが,撮影個所を減らしたことで1台の購入で済ませたことなどによって当該助成金が生じた.これまでの解析から得られたデータの信頼性を得るために,残っている血液サンプルで新たな測定をするための試薬の購入を計画している.
ナノメカニカルＤＮＡオリガミデバイスを活用した汎用的単分子検出技術の開発

長さおよそ170 nmの2本の棒状構造体が一箇所の支点で連結されてできているペンチ型のナノメカニカルDNAオリガミデバイスを活用した、研究代表者による全く独自の単分子検出法に関して、その諸性質を改良するとともに、新たな機能も開発することで、より実用的な系へと発展させた。検出対象となる生体関連分子を、原理的には最も小さい水素イオンまで広げると同時に、非天然の核酸類縁体による二重らせんへのもぐりこみなど、生体分子における特殊な結合形態を可視化するツールとして応用することにも成功した。また、構造体をより剛直な筒状とすることで、一般的な研究室の機材でもDNAオリガミの構造変化を検出できるようにした。まず、本研究で使用するナノメカニカルDNAオリガミ構造体(DNAオリガミペンチ)の利用法の多様化をはかった。これまでのDNAオリガミペンチを使用した検出系では、ターゲットとの結合に伴うDNAオリガミペンチの構造変化をみることで、溶液中にターゲット分子が共存していることしか検知することができなかった。これに対し、DNA二重らせんを解離させながら潜り込み、自身の相補配列と結合するペプチド核酸(PNA)のストランドインベージョンなど、今日数多く発見されている生体分子間の特殊な相互作用を検出するための分子設計を検討した。その結果、PNAのインベージョンを効率的に検出する系の構築に成功した。また、ナノメカニカルDNAオリガミ構造体の構造そのもののブラッシュアップも、平行して行った。従来DNAオリガミペンチを構成する2本のレバー部は、DNA二重らせんを平行に束ねた平面構造を基礎としてきたが、これらは水溶液中での剛直性に乏しく、イメージングに際して折れ曲がったものが多々観測されてきた。そこで、平面構造では無く6本のDNA二重らせんをチューブ状に束ねてできる新しいレバー部の設計を行った。加えて、DNAオリガミ構造体の設計手法そのものに対する見直しも行った。我々がこれまでに開発している「DNAオリガミ構造体に柔軟なスペーサーを挿入する"DNAすだれ技術"」を用いて、類例の無い全く新しい設計指針に基づいた環状DNAナノ構造体を構築することに成功した。さらにこの環状構造体にDNAペンチと同様の可動式構造を組み込み、マイカ基板上でその動作をリアルタイムで観察することを目的としたダイヤル状構造体を新たに設計した。本年度はほぼ当初の計画通りに研究が進行した。特にDNAオリガミデバイスに適した力学的特性を中心に検討を行った。研究代表者がこれまでに作成したDNAオリガミデバイスは、いずれもDNA二重らせんを6本平面状に束ねた構造をレバー部として用いていた。当初は設計の容易さからこのような構造を採用したが、実際にAFM観察を行うとレバーが折れ曲がっているデバイスが多数観察され、1層のシート状構造では水溶液中でかなりの柔軟性を持っていることが示唆されていた。そこで本年度は、より剛直なレバーを持ったDNAオリガミデバイスを作成するため、立体DNAオリガミを作成する手法の応用を検討した。具体的には、レバー部を構成する6本のDNA二重らせんを180°ではなく120°の角度で結合して六角柱型のチューブ状構造からなるDNAオリガミデバイス(DNA Origami Chopsticks)を作成し、その機能を調べた。AFM観察によって目的通りの剛直な構造体の形成が確かめられたものの、タンパクをターゲットとして開いた構造体から閉じた構造体への構造変化を誘起して行う単分子認識においては、この剛直性が不利に働き、従来のDNAオリガミデバイスよりも認識能が劣っていることが明らかとなった。一方、あらかじめ閉じた構造体を作成しておき、ターゲットとの相互作用により開いた構造体へと構造変化を誘導する場合には、非常に良好な収率で構造変化を起こすことができた。このような構造変化は、アガロースゲル電気泳動で非常に明瞭に観察することができ、剛直な構造体はAFM観察以外の観測手法にとっても有益であることがわかった。本年度もほぼ当初の計画通りに研究が進行した。まず,従来の平面構造をした柔らかいDNAオリガミデバイスに変えて昨年度構築した,六角形チューブ構造をもつ剛直なDNAオリガミデバイスに関して,ターゲットの結合位置とは異なる位置で構造を仮止めするプロセスを追加した,デバイスのアロステリック制御系を確立した。これにより,DNA二重らせんで仮止めしたDNAオリガミデバイスの,ターゲットタンパクへの結合能力が大幅に高まることが明らかとなった。これにより,DNAオリガミデバイスにおける機械的特性の最適化の重要性がさらに明らかとなった。また,従来型の柔軟なDNAオリガミデバイスに全部で9組のi-motif構造を導入することにより,pH変化に応答して開閉するDNAオリガミデバイスの構築にも成功した。さらに,DNAオリガミデバイスを構成するDNAの一部にAlexa系の蛍光色素を2種類修飾することで,DNAオリガミデバイス内で蛍光共鳴エネルギー移動をおこさせることにも成功した。以上の成果により,DNAオリガミデバイスを活用した単分子検出系を,原子間力顕微鏡(AFM)以外の光学顕微鏡を用いたシステムへと応用する基礎的な基盤が確立されたとともに,DNAオリガミデバイスを生体内に導入して機能させる予備的知見を得ることができた。これらをうけて,計画最終年度も順調に研究が遂行でき,また当初目標を達成することも大いに期待できる。2本の棒状構造体が一箇所の支点で連結されたペンチ型のナノメカニカルDNAオリガミデバイスを活用した、研究代表者の全く独自の単分子検出法に関して、その諸性質を改良するとともに、新たな機能も開発することで、より実用的な系へとさせた。

まず、酸性条件で形成される特殊なDNA四重鎖構造を活用することで、これまで金属イオンからタンパクまでをカバーしていた検出対象を、理論的には質量数が最も小さい水素イオン(プロトン)まで広げることに成功した。さらに、DNAオリガミデバイスの形態の判別性を改善するため、より剛直な棒状構造からなる新しい分子設計を行った。この新しい構造体は、「ターゲット分子を一分子だけ摘まんで閉じる」という従来の検出手法では逆に検出効率が落ちてしまうことが明らかとなったが、一方で、「あらかじめ閉じておいた構造体をターゲット分子との相互作用で開く」というもう一つの検出手法の重要性を高め、「一般的な研究室にも広く普及しているアクリルアミドゲル電気泳動によるDNAオリガミデバイスの構造変化」という、新たな分析手段の確立にもつながった。DNAオリガミデバイスの機能の高度化についても、2種類のターゲットとの相互作用により、二段階で構造変化するアロステリック酵素を模倣した新しい動作機構を考案し、その機能を実証した。さらに、ペンチ型DNAオリガミデバイスがとりうる三つの形態間の構造変化もより自在に行えるようになった。従来は、異なる2形態間を行き来することしか出来なかったのに対し、棒状構造体間をつなぐDNAの配列を精密に設計することで、これまでに不可能だった形態間を行き来することも可能となった。これにより、三形態を次々に形成しているサーキット状の構造変化も実現し、DNAオリガミデバイスの分子計算素子への展開の可能性も開いた。長さおよそ170 nmの2本の棒状構造体が一箇所の支点で連結されてできているペンチ型のナノメカニカルDNAオリガミデバイスを活用した、研究代表者による全く独自の単分子検出法に関して、その諸性質を改良するとともに、新たな機能も開発することで、より実用的な系へと発展させた。検出対象となる生体関連分子を、原理的には最も小さい水素イオンまで広げると同時に、非天然の核酸類縁体による二重らせんへのもぐりこみなど、生体分子における特殊な結合形態を可視化するツールとして応用することにも成功した。また、構造体をより剛直な筒状とすることで、一般的な研究室の機材でもDNAオリガミの構造変化を検出できるようにした。本年度の研究実施計画に記載した,剛直なDNAオリガミデバイスのアロステリック制御,およびpH応答型のDNAオリガミデバイスの構築にどちらも成功した。DNAオリガミデバイスへの蛍光色素の導入,および酵素活性のモニターについては,本年度中に基礎的な知見が得られた。学会発表,および論文発表ともに,外部発表も当初の予想通りのペースで行っている。27年度が最終年度であるため、記入しない。生体超分子化学、分子ロボティクス、核酸化学これまでの成果を受け,より実用的な系へとまとめあげることを第一目標とする。特に大きなターゲットとして,「剛直なDNAオリガミデバイスの光によるアロステリック制御」および「pH応答型DNAオリガミデバイスの細胞内導入」をめざす。最終年度であるため,原著論文の執筆に特に力を注ぐ。
食道癌の局所癌化学療法に関する基礎的・臨床的研究

1)シリカ吸着抗癌剤の臨床応用に関して,術前内視鏡下に食道壁に注入し,リンパ節や結合組織内の薬剤濃度および組織学的効果について検討した.臨床例16例にシリカ吸着ブレオマイシン製剤を注入し,その所属リンパ節内のブレオマイシン濃度を測定した.ブレオマシン水溶液と比較していずれも高濃度のブレオマイシンが検出された.また,36個の転移リンパ節のうち11個が壊死を伴い変性に陥っていた.全身的な症状および血液生化学的な副作用は全く認めなかった.2)ブレオマイシン・ポリ乳酸固形剤に関して,動物実験による実験腫瘍を用いた検討で抗腫瘍効果が確認された.動物実験にて全身に及ぼす影響は見られなかった.また,シスプラチン内包ポリ乳酸マイクロスフェアを作成し,癌性腹膜炎の実験モデルに対し良好な抗腫瘍効果を得た.副作用は全く認められなかった.1)シリカ吸着抗癌剤の臨床応用に関して,術前内視鏡下に食道壁に注入し,リンパ節や結合組織内の薬剤濃度および組織学的効果について検討した.臨床例16例にシリカ吸着ブレオマイシン製剤を注入し,その所属リンパ節内のブレオマイシン濃度を測定した.ブレオマシン水溶液と比較していずれも高濃度のブレオマイシンが検出された.また,36個の転移リンパ節のうち11個が壊死を伴い変性に陥っていた.全身的な症状および血液生化学的な副作用は全く認めなかった.2)ブレオマイシン・ポリ乳酸固形剤に関して,動物実験による実験腫瘍を用いた検討で抗腫瘍効果が確認された.動物実験にて全身に及ぼす影響は見られなかった.また,シスプラチン内包ポリ乳酸マイクロスフェアを作成し,癌性腹膜炎の実験モデルに対し良好な抗腫瘍効果を得た.副作用は全く認められなかった.シリカ吸着抗癌剤に関してin vitroで良好な薬剤の吸着と除放が認められた。家兎を用いた実験的検討においてもリンパ節や結合組織内に薬剤が良好にかつ除放性をもって移行することが確認された。さらに抗腫瘍効果に関して家兎VX2腫瘍を用い、シリカ吸着抗癌剤群、抗癌剤単独群、コントロール群について比較検討した結果、原発巣に対する抗腫瘍効果およびリンパ節転移の抑制効果が得られた。マウスを用いた静脈内および腹腔内大量投与による毒性試験では重篤な副作用はみられなかった。以上の基礎的知見を踏まえ、食堂癌患者を対象に術前内視鏡下にシリカ吸着抗癌剤を注入する臨床応用を施行中であるが、現在までのところ摘出リンパ節内に高濃度の薬剤移行や一部の転移リンパ節に変性・壊死所見がみられている。副作用として一過性の発熱がみられるが、全身状態や検査所見に重篤な影響はみられていない.現在、症例を蓄積中であり、抗腫瘍効果や副作用に対する綿密な検討を行なっている。生分解性ポリ乳酸を基剤とした固形抗癌剤に関してin vitroで固形剤からの良好な薬剤除放が確認された。走査電子顕微鏡で固形剤を観察すると、ほぼ均一に基剤のポリ乳酸中に抗癌剤が分布している所見が得られ、比較的一様に溶出されていると推測された。またラットの背部に固形剤を留置した実験では抗癌剤単独投与に比べ、留置部周囲結合組織やリンパ節に高い薬剤濃度が認められた。食道癌を想定し、雑犬の上縦隔に固形剤を留置した実験では、抗癌剤単独投与に比べ30日間にわたり有意にリンパ節内濃度が高値を示した。現在、抗腫瘍効果や留置部周囲組織に及ぼす組織学的所見を検討中である。シリカ吸着抗癌剤に関してin vitroで良好な薬剤の吸着と脱離および経時的な徐放が認められた。家兎を用い抗癌剤単独群との比較においてもシリカ吸着抗癌剤はリンパ節や結合組織内へ薬剤が良好にかつ徐放性をもって移行した。光顕的、電顕的にリンパ節の辺縁洞だけでなくマクロファージにも取り込まれていた。抗腫瘍効果に関して家兎VX2腫瘍を用い、シリカ吸着抗癌剤群、抗癌剤単独群、コントロール群について比較検討した結果、シリカ吸着抗癌剤群は他群に比し、原発巣の抗腫瘍効果およびリンパ節転移の抑制効果に優れていた。以上の基礎的知見を踏まえ、食道癌患者を対象に術前内視鏡下にシリカ吸着ブレオマイシン製剤を注入するpilot studyを施行した。摘出リンパ節内に高濃度の薬剤移行がみられ、組織学的に一部の転移リンパ節に変性・壊死所見がみられた。副作用として一過性の発熱がみられたが、全身状態や検査所見に重篤な影響はみられなかった。生分解性ポリ乳酸を基剤とした固形抗癌剤に関してin vitroで固形剤からの良好な薬剤徐放が確認された。電顕的には、ほぼ均一に基剤のポリ乳酸中に抗癌剤が分布している所見が得られた。食道癌を想定し、雑犬の上縦隔にブレオマイシン固形剤を留置した群は、抗癌剤単独投与群に比べ有意にリンパ節内濃度が高値を示した。現在、抗腫瘍効果は抗癌剤単独投与に比べ良好な結果が得られており、症例を蓄積中である。また、血管、気管などの留置部周囲組織に及ぼす影響を実験的に長期経過観察中である。

研究実績の概要1)シリカ吸着抗癌剤の臨床応用に関して,術前内視鏡下に食道壁に注入し,リンパ節や結合組織内の薬剤濃度および組織学的効果について検討した.臨床例16例にシリカ吸着ブレオマイシン製剤を注入し,その所属リンパ節内ブレオマイシン濃度を測定した.ブレオマイシン水溶液と比較していずれも高濃度のブレオマイシンが検出された.また,36個の転移リンパ節のうち11個が懐死を伴い変性に陥っていた.全身的な症状および血液生化学的な副作用は全く認めなかった.2)ブレオマイシン・ポリ乳酸固形剤に関して,動物実験による実験腫瘍を用いた検討で抗腫瘍効果が確認された.動物実験にて全身に及ぼす影響は見られなかった.また,シスプラチン内包ポリ乳酸マイクロスフェアを作成し,癌性腹膜炎の実験モデルに対し良好な抗腫瘍効果を得た.副作用は全く認められなかった.
嗅覚の表象から考察する２０世紀初頭イギリス・モダニズム：身体と都市をめぐって

本研究は20世紀初頭イギリス芸術におけるモダニズムが表現する身体観を解明するため、嗅覚の表象に着目し、身体そして身体が徘徊し居住する都市との関係を考察することを目的としている。2018年度においては、イギリスの図書館や文書館が所蔵する第一次資料の収集と文献調査を進め、時代区分ごとに資料の整理、分析を行った。さらに批評理論的背景となる、知覚表象論、モダニズム論、身体論について文献調査を行った。その結果以下のような研究実績を得た。2018年度においては、本研究の批評理論的背景となる、知覚表象論、モダニズム論、身体論について文献調査を進め、イギリスの図書館や文書館が所蔵する第一次資料を通して、嗅覚的表象に特化した観点から、嗅覚文化、舞台文化、社交界文化、文学、ロンドン地誌、第一次世界大戦と身体表象の分析を進めた。具体的には、19世紀末から第一次大戦後までを射程に入れ、ロンドンにおける香にまつわる産業の月報、嗅覚文化にまつわる文献および視覚的資料(British Library)、ロンドン地誌(Senate House Libraries)、The Mass Observation Archive (The Keep, University of Sussex Library)の文献調査を行い、嗅覚的表象の整理を行った。さらに同時期のモダニズム芸術との関連を分析した。モダニズムにおける動物の嗅覚表象の意義と、人間と動物の間の序列関係を超えた、エコロジカルな視点について、現代哲学の概念に照らし合わせつつ、評価した。また、第一次大戦中の空爆、負傷兵のイメージの衝撃とその癒し、武力に象徴される男性的な身体観への嫌悪と伝統的な男性性への懐疑に対して、においの表象はいかなる作用を及ぼしたのか、においと戦争記憶との関係を文献調査し、モダニズム文学、特にヴァージニア・ウルフの文学における戦争、においの表象とモダニズム的手法についてケント大学での学会発表において論じた。さらに、モダニズム期ロンドンの地誌的研究書や記述を調査し、悪臭と空間幻想の問題を探り、モダニズムにおける都市空間幻想と悪臭の表象について分析を行っている。査読後再投稿中の論文に関しては2019ー2020年度にかけて出版が見込まれる。これまでと同様に、本研究にとって要となる嗅覚に関する表象の実例を探索、収集した後に比較考察を行うため、第一次資料調査をイギリスの図書館、文書館にて行い、得られた資料をもとに分析を進める。(2)<2019年度>同時期におけるモダニズムに関わるロンドンとパリの社交界文化(British Library)およびロンドン地誌と都市および田園空間の悪臭(Senate House Libraries; The Mass Observation Archive)2019年度は、これまでの芳香の表象を中心とした調査から、モダニストが表象する田園空間および都市空間幻想と悪臭の表象への調査へと移行する。19世紀末から20世紀初頭にかけて、都市の下水道整備が、中流・上流階級による階級差払拭の懸念によって阻まれ、瘴気立ち上る汚水溜めが保持されたロンドン近郊のクロイドンの事例を調査し、モダニズムにおける都市空間幻想と悪臭の表象について考察する。20世紀初頭以降における、悪臭と階級および悪臭の個人化の問題を、悪臭払拭のための取り組み(入浴習慣)や商品(石鹸、制汗剤、口臭予防剤など)の表象に探り、モダニズム芸術との関連を分析する。また学会発表で訪れるフランス・パリにおいて、20世紀前半における香文化について文献調査の予定である。本研究では、20世紀初頭イギリス芸術におけるモダニズムが表現する身体観を解明するため、嗅覚に着目し、身体そして身体が徘徊し居住する都市との関係を考察する。モダニストにとって主要な表現媒体である身体は、この時代のモダニストが表現する「におい」によって、再定義が可能である。こうした視点から既存のモダニズム身体論に対して新たな視座を提供することが本研究の目的である。29年度においては、本研究の予備調査結果に基づき、平成29年6月10日第28回イギリス女性史研究会にて、研究発表「ヴァージニア・ウルフと嗅覚的表象ー身体と空間の想像的構築をめぐってー」を行った。この発表後の討論では、本研究課題をスタートするにあたって、文学研究、および歴史学研究の立場からの意見を踏まえて、研究の方向性も議論した。そして、過去における「におい」とは、表象にのみその痕跡を残しているのであり、表象論による嗅覚の分析が可能になる点を確認した。特にモダニズムの作家、ヴァージニア・ウルフの著作において、この時期特有の「におい」のありかた、すなわち嗅覚的表象が生物学的な義務的機能から解き放たれ、それ自体が新しい感覚や思考を生み出すものとして一人歩きすること、が証明できる可能性を論じた。本研究会での議論とイギリスにおける研究調査の結果をふまえた論文「表象される嗅覚の地図ーヴァージニア・ウルフにおける身体と空間の想像的構築をめぐってー」を学術雑誌『女性とジェンダーの歴史』に投稿中である。この論文において、ウルフのテキスト中の「におい」の戦略が、悪臭を活用した女性の身体的開放をほのめかし、アラン・コルバンが論じる19世紀的倫理観にかなったステレオタイプ化された女性とにおいとの関係を帳消しにしていることを論じた。モダニズム期ロンドンにおける嗅覚と身体の関係の一端を明らかにした点で重要である。本研究では、日本およびロンドンにて収集した文字テクストおよび絵画・イメージなどの視覚的テクストに嗅覚的表象を探り、知覚表象論、モダニズム、身体論、嗅覚文化、舞台芸術、文学そしてロンドンの地誌的研究史を踏まえた上で分析を行う。

それにより、嗅覚的表象がモダニズム身体観に及ぼした影響を明らかにし、モダニズムと嗅覚との関係を定義付ける。29年度においては、モダニズム期における嗅覚的表象と身体との関係を探るために、その歴史的背景も含め19世紀末から1930年代までのロンドンの嗅覚的表象に関わる第一次資料を調査し、特に世紀末から第一次世界大戦前の時代区分の整理、分析を行った。本研究にとって要となる嗅覚に関する表象の実例を探索、収集した後に比較考察を行なうため以下の文献調査を実施した。第一に、19世紀末から第一次大戦前までのテクストを中心に、第一次資料調査を国内およびイギリスにて行った。また、ブラウン大学、レディング大学等が主導するThe Modernist Journals Projectによってデータベース化されたモダニストによる各種雑誌を調査した。本研究は20世紀初頭イギリス芸術におけるモダニズムが表現する身体観を解明するため、嗅覚の表象に着目し、身体そして身体が徘徊し居住する都市との関係を考察することを目的としている。2018年度においては、イギリスの図書館や文書館が所蔵する第一次資料の収集と文献調査を進め、時代区分ごとに資料の整理、分析を行った。さらに批評理論的背景となる、知覚表象論、モダニズム論、身体論について文献調査を行った。その結果以下のような研究実績を得た。2018年度においては、本研究の批評理論的背景となる、知覚表象論、モダニズム論、身体論について文献調査を進め、イギリスの図書館や文書館が所蔵する第一次資料を通して、嗅覚的表象に特化した観点から、嗅覚文化、舞台文化、社交界文化、文学、ロンドン地誌、第一次世界大戦と身体表象の分析を進めた。具体的には、19世紀末から第一次大戦後までを射程に入れ、ロンドンにおける香にまつわる産業の月報、嗅覚文化にまつわる文献および視覚的資料(British Library)、ロンドン地誌(Senate House Libraries)、The Mass Observation Archive (The Keep, University of Sussex Library)の文献調査を行い、嗅覚的表象の整理を行った。さらに同時期のモダニズム芸術との関連を分析した。モダニズムにおける動物の嗅覚表象の意義と、人間と動物の間の序列関係を超えた、エコロジカルな視点について、現代哲学の概念に照らし合わせつつ、評価した。また、第一次大戦中の空爆、負傷兵のイメージの衝撃とその癒し、武力に象徴される男性的な身体観への嫌悪と伝統的な男性性への懐疑に対して、においの表象はいかなる作用を及ぼしたのか、においと戦争記憶との関係を文献調査し、モダニズム文学、特にヴァージニア・ウルフの文学における戦争、においの表象とモダニズム的手法についてケント大学での学会発表において論じた。さらに、モダニズム期ロンドンの地誌的研究書や記述を調査し、悪臭と空間幻想の問題を探り、モダニズムにおける都市空間幻想と悪臭の表象について分析を行っている。査読後再投稿中の論文に関しては2019ー2020年度にかけて出版が見込まれる。
ラット慢性腎不全モデルにおけるチロシンキナーゼ阻害薬の腎不全抑制効果

我々はクリオグロブリン関連膜性増殖性糸球体腎炎や抗GBM抗体腎炎におけるイマチニブ(selective tyrosine-kinase inhibitor)の治療効果を報告してきた。今回、イマチニブと比較してBcr-Ablに約30倍、c-Kit、PDGFRに同等の阻害活性を持つニロチニブの慢性腎不全進行抑制効果に関して検討した。59匹の5/6腎摘ラットを治療群と未治療群に無作為に振り分けた。対照群として12匹のsham ope群を作成した。ニロチニブは45mg/kg、コントロール群は同量の蒸留水を術後2週後から連日8週間経口投与した。また腎線維芽細胞、メサンギウム細胞を用いてニロチニブによる線維化抑制のメカニズムを検討した。ニロチニブ投与群において有意に1)治療開始1週後からの蛋白尿の低下2)腎重量の低下3)血清Cr値の低下4)糸球体硬化、尿細管障害の軽減5)腎皮質における線維化マーカーmRNA発現低下(collagen I, TGF-β, fibronectin, PAI-1)6)間質におけるED1+細胞(マクロファージ)の減少7)生存率の改善を認めた。腎線維芽細胞、メサンギウム細胞を用いた培養実験では、ニロチニブ前処置により、PDGF-BBによるPDGFRβリン酸化抑制がみられた。ニロチニブは血圧非依存性に腎不全進行を抑制した。各種腎炎モデルで強力な腎炎抑制効果を示し、主に癌領域で広く臨床で使用されているイマチニブやニロチニブは、新規の腎炎.腎不全治療薬と成り得る強い可能性を秘めている。我々はクリオグロブリン関連膜性増殖性糸球体腎炎や抗GBM抗体腎炎におけるイマチニブ(チロシンキナーゼ阻害薬)の治療効果を報告してきた。今回、イマチニブと比較してAblに約30倍、PDGFRに同等の阻害活性を持つニロチニブの腎不全進行抑制効果を検討した。ニロチニブは60mg/kg、コントロール群は同量の蒸留水を術後2週後から連日8週間経口投与した。ニロチニブ投与群において有意に1)蛋白尿の低下2)血清Cr値の低下3)糸球体硬化、尿細管障害の軽減4)腎皮質における線維化マーカーmRNA発現低下6)生存率の改善を認めた。主に癌領域で広く臨床で使用されているニロチニブは、新規の腎不全治療薬と成り得る可能性を秘めている。我々はクリオグロブリン関連膜性増殖性糸球体腎炎(Iyoda M, et al. JASN 20O9)や抗GBM抗体腎炎(Iyoda M, et al KI 2009)におけるイマチニブ(selective tyrosine-kinase inhibitor)の治療効果を報告してきた。

ニロチニブは45mg/kg、コントロール群は同量の蒸留水を術後2週後から連日8週間経口投与した。また腎線維芽細胞、メサンギウム細胞を用いてニロチニブによる線維化抑制のメカニズムを検討した。ニロチニブ投与群において有意に1)治療開始1週後からの蛋白尿の低下2)腎重量の低下2)血清Cr値の低下3)糸球体硬化、尿細管障害の軽減4)腎皮質における線維化マーカーmRNA発現低下(collagen I,TGF-β, fibronectin, PAI-1)6)間質におけるED1+細胞(マクロファージ)、PCNA+細胞(proliferating cell)の減少5)生存率の改善を認めた。腎線維芽細胞、メサンギウム細胞を用いた培養実験では、ニロチニブ前処置により、PDGF-BBによるPDGFRβリン酸化抑制がみられた。ニロチニブは血圧非依存性に腎不全進行を抑制した。さらに現在、5/6腎摘ラットにおけるアンギオテンシン変換酵素阻害薬(ACE-1)とニロチニブの治療相乗効果に関しても検討中である。各種腎炎モデルで強力な腎炎抑制効果を示し、主に癌領域で広く臨床で使用されているイマチニブやニロチニブは、新規の腎炎・腎不全治療薬と成り得る強い可能性を秘めている。