hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
生物による物質生産研究を加速する菌体内アルデヒド生成量の可視化技術の開発と応用

微生物による物質生産を行うためには、多様な生産条件を数多く試行、比較、検討を行い、最終目的物の生成量を定量し、より効率的な生産条件の最適化を行う。しかし、目的物の定量には多大な労力と時間を要するため、物質生産の最適化の律速段階となっている。そこで、申請者は微生物の生体内で生成した目的物の生成量に応じて、非侵襲的に外部から発光量として検出できる系の構築を目指した。こうすることで、多数の試行実験における目的物生成量に定量において、通常必要となる、超音波などによる菌体破砕、有機溶媒を用いた目的物の抽出、遠心分離による不溶物の除去、ガスクロマトグラフィー質量分析計(GC-MS)により目的生成物の同定と定量といった多段階プロセスが不要となり、外部から発光量をモニターするだけで、コロニー、あるいは菌体培養液内での目的物生成量を評価が可能となり、物質生産の最適化において革新的な技術を提供することができる。初年度は、次世代バイオ燃料の前駆体である鎖状のアルデヒド、医薬品の原料となる芳香族アルデヒドを大腸菌で生成し、その生成量に応じて発光する大腸菌の構築を目指した。大腸菌にて発光に関わる酵素を発現し、その大腸菌培養液に外部から鎖状のアルデヒド、あるいは、芳香族アルデヒドを添加し、発光の応答が得られるか調べた。本来の基質ではないため、発光は検出されず、発光に関わる酵素の改変に多くの時間と労力を要することが予想されていたが、実際には外部から添加したアルデヒドの量に応じて大腸菌が発光することを確認できた。現在、上記のアルデヒドを生成できる遺伝子群の発現ベクターを構築中であり、このベクターを用いて大腸菌を形質転換し、実際に菌体内のアルデヒド生成量に応じて発光する大腸菌の構築を進める予定である。初年度は、次世代バイオ燃料の前駆体である鎖状アルデヒド、あるいは医薬品原料に関連する芳香族アルデヒドの菌体内生成量に応じて発光する大腸菌の創製を目指した。大腸菌で発光に関わる酵素を発現し、鎖状アルデヒド、あるいは芳香族アルデヒドを外部から大腸菌培養液に添加し、発光が見られるかを確認した。添加したアルデヒドは、本来の発光基質ではないため、発光が弱い、あるいは発光しないことが予想された。その場合はその酵素改変が必要となるところであった。しかし、予想に反し、大腸菌の発光が検出できた。現在、構築中である鎖状アルデヒド、芳香族アルデヒドを生成する遺伝子群の発現ベクターを大腸菌で発現し、菌体内でのアルデヒド生成量に応じてを発光する大腸菌の構築を進めている。初年度の引き続き、次世代バイオ燃料の前駆体となる鎖状アルデヒドの生成を検出できる大腸菌の創出を目指す。並行して、予定していた芳香族アルデヒドの生成を検出できる大腸菌の創出も行う。その後、アルデヒド生成の律速段階となっている酵素に着目し、本手法を用いてその酵素の改変を行い、律速段階となっている酵素の高機能化を実現し、本手法の有効性を実証する。

初年度の引き続き、次世代バイオ燃料の前駆体となる鎖状アルデヒドの生成を検出できる大腸菌の創出を目指す。並行して、予定していた芳香族アルデヒドの生成を検出できる大腸菌の創出も行う。その後、アルデヒド生成の律速段階となっている酵素に着目し、本手法を用いてその酵素の改変を行い、律速段階となっている酵素の高機能化を実現し、本手法の有効性を実証する。購入を予定していた消耗品や機器類を少し安く購入することができたため、少額残る結果となった。
児童・思春期ADHD治療薬誘発性QT延長症候群発症予測マーカーの探索

注意欠如・多動性障害の薬物治療を受けている児童の心臓突然死が注目を集め、原因として薬剤誘発性QT延長症候群の影響が想定されている。薬剤によるQT延長作用は個体間差が大きく、薬剤投与前にQT延長の発症を予測することができない。一方、薬剤誘発性QT延長症候群はQT延長に関わる遺伝子多型を有する個体で発症リスクが高まることが示唆され、近年のゲノムワイド関連解析研究により複数の一塩基多型(SNPs)が候補として挙げられている。本研究では、ADHD治療薬とQT延長関連遺伝子多型がQT間隔に与える影響について24時間ホルター心電図を用い検討をし、ADHD治療薬服用児の心血管イベントリスク評価法を確立する。方法としては、24時間ホルター心電図を用いることにより、QT間隔が特に延長する夜間を含めた、厳密なQT延長効果の評価が可能となり、加えて大規模GWASにより同定されたQT間隔延長に関与する候補遺伝子として、内科領域で得られた最新のエビデンスを用いてADHD治療薬が惹起するQT間隔延長のメカニズムを検討することができる。予想される結果としては、ADHD治療薬投与がQT間隔延長の一因となっており、その影響は薬剤の種類によって異なること、およびその影響の程度については個体が有するQT延長関連遺伝子の多型によって異なってくること、などが挙げられる。予想された結果が臨床現場に応用された暁には、ADHDの薬物治療において、事前に臨床情報を収集し、特定のQT延長関連遺伝子多型を解析することにより、個体ごとにQT延長リスクを考慮した薬剤の選択が可能となり、QT延長による心臓突然死を予防することが可能となる。また、QT間隔に影響を与えない薬剤の開発のための基礎的研究ともなる。本研究では、ADHD治療薬とQT延長関連遺伝子多型がQT間隔に与える影響について24時間ホルター心電図を用いて詳細に検討し、ADHD治療薬服用児の心血管イベントリスク評価法を確立する。ADHD治療薬と関連したQT延長症候群に遺伝子多型が与える影響についての研究はまだ報告がなく、上記関係が明らかになれば、ADHD治療薬投与前に個々の患者におけるQT延長リスクの評価が可能となり、リスクを考慮した薬剤選択が可能となる。本研究では、各薬剤群(塩酸メチルフェニデート、アトモキセチン)における24時間のQT間隔の推移、各QT延長関連遺伝子多型、用量、性別、年齢などを包括的に解析することにより、各因子がQT延長に与える影響の大きさを明らかにすることを目的としている。予想される結果としては、1ADHD治療薬投与がQT間隔延長の一因となっており、その影響は薬剤の種類によって異なること。2その影響の程度については個体が有するQT延長関連遺伝子の多型によって異なってくること、などが想定される。対象が児童であり、保護者の同意がひつようであることからサンプる収集が当初の予定より遅れている。ADHD治療薬と関連したQT延長症候群に遺伝子多型が与える影響についての報告はまだなく、上記の関係性が明らかになればADHD治療薬投与前に個々の患者におけるQT延長リスクの評価が可能となり、リスクを考慮した薬剤選択が可能となる。予想される結果としては1ADHD治療薬投与がQT間隔延長の一因となっており、その影響は薬剤の種類によって異なること。2その影響の程度については各個体が有するQT延長関連遺伝子の多型によって異なってくること、などが想定される。予想された結果が臨床現場に応用された暁には、ADHDの薬物療法において、事前に臨床情報を収集し、特定のQT延長関連遺伝子多型を解析することにより、個体ごとにQT延長リスクを考慮した薬剤の選択が可能となり、QT延長による心臓突然死を予防することが可能となる。また、QT間隔に影響を与えない薬剤開発のための基礎的研究ともなる。26,27年度の2年間でADHD患児100名のデータ収集を行う予定であるが、特に遺伝子情報の収集に際して、対象が18歳未満の児であることからなかなか同意を得ることが難しい。平成28年度も引き続きADHD患児100名のホルター心電図データおよびDNA解析データ収集を目標にサンプリングを続ける。

また、これまでの研究を総括し、国内外の各関連学会、研究会において発表する。並行して、海外の専門学術雑誌への投稿も予定している。児童思春期精神医学目標症例数に到達するため、ADHDの診断確定症例のみでなく、ADHD徴候を認める症例まで広くサンプル収集の幅を広げる。研究の安全性についても改めて慎重かつ丁寧な説明を心がける。サンプル収集の遅れに伴う、実験遂行の遅れによる当初の予定サンプル数を目指す。
腎間質線維化におけるSnail1の分化転換促進機構の解明

現在、我が国の慢性腎臓病患者数は1330万人と推定されている。さらに、末期腎不全による透析患者数は28万人を超え、毎年1万人ずつ増加しているのが現状である。しかしながら、慢性腎臓病の進行を防ぐ治療法や、腎不全へと進行する機序の解明は未だ確立されておらず、治療法の開発は急務である。本研究では慢性腎不全に特徴的な所見の1つである、腎間質線維化の機序の解明と抑制を目指し、研究を行っている。初めにSnail1転写因子の誘導のため、ラット腎線維芽細胞、尿細管上皮細胞の細胞株に対してTGF-β1による刺激を行った。その結果、Snail1の発現増加と核への移行が確認された。また、αSMAなどの問葉系タンパクの増加とE-cadherinなどの上皮系タンパクの減少がみられた。次に、上述した現象におけるSnail1の関与をより明確に示すため、RNA干渉法を用いたSnail1の発現抑制を試みた。Snail1に対するsiRNAを用いて検討を行い、TGF-β1刺激により増加するSnail1の発現が、siRNAによって90-70%抑制可能な条件を確定した。この条件の基、各種タンパクを定量的に解析したところ、間葉系タンパクであるαSMAとN-cadherinの有意な発現の低下が確認された。以上の結果から、両細胞株がTGF-β1刺激にて間葉系へと分化する上で、Snail1がその一端に関与していると示唆された。以上の研究成果より、腎間質の線維化において、Snail1転写因子が細胞の分化転換や線維化促進に深く関与している可能性を示した。さらなる解析が必要ではあるが、Snail1をターゲットとした、腎間質線維化抑制の可能性が示唆された。これまでのin vivoによる研究では、腎間質線維化モデルラットにおいて、線維化の進行と共にSnail1転写因子の有意な発現増加が認められた(Kaneyama T, et al. Pathology. 42(6): 563-573.)。そこで、このSnail1転写因子の発現をin vitroレベルで制御することにより、Snail1の機能を解析すると共に、線維化の抑制を試みた。その結果、刺激後24時間以降において有意なSnail1の発現増加を確認した。加えて、このSnail1が他の線維化特異的なマーカーに及ぼす影響を検討するため、RNAi法によるSnail1 mRNAのノックダウンを試みた。ノックダウン効率として、Snail1 mRNAの発現を80%以上抑制可能な条件を確定すると共に、TGF-β1刺激によるE-cadherinの発現低下、及びFibronectinの発現増加をそれぞれ抑制した。この結果から、Snail1転写因子がE-cadherinやFibronectinの発現を制御し、腎間質線維化において、促進的に働いていることが示唆された。また現在は、上記の現象がSnial1依存的に生じているものかを詳細に検討するため、Snail1過剰発現ベクターを作製し、各種細胞株にSnail1を過剰発現させることにより、ノックダウンの実験と逆相関した結果が得られるかを検討している。今後は各種の実験を定量的に解析し、より具体的なSnail1の機能を提示できるよう努める。

以上の結果から、両細胞株がTGF-β1刺激にて間葉系へと分化する上で、Snail1がその一端に関与していると示唆された。以上の研究成果より、腎間質の線維化において、Snail1転写因子が細胞の分化転換や線維化促進に深く関与している可能性を示した。さらなる解析が必要ではあるが、Snail1をターゲットとした、腎間質線維化抑制の可能性が示唆された。NRK-49F,NRK52E細胞株の培養細胞数、並びに、過剰発現ベクター,siRNA,Lipofection試薬の濃度検討など、実験系の確立のため行っていた各種の条件検討に多くの時間を費やした。研究課題を遂行するための条件検討が終了したため、今後は定量的な解析が主となる。具体的には、RNAi法によるSnail1のノックダウン実験、Snail1過剰発現実験をタンパクレベル中心に定量的な解析を行っていく。これらの解析を詳細に行うことにより、Snail1転写因子の機能を、より明確に提示していく。
エラー訂正を考慮した効率の良い量子回路設計手法に関する研究

エラーに耐性のある量子回路設計を効率的に設計するために、以下のような手法の考案および評価を行った。(1)耐故障性量子計算におけるエラー訂正回数の削減手法、(2)多準位系を用いた量子回路設計、(3)効率的なLNN回路設計手法、(4)量子回路の効率的な等価性判定手法、(5)大規模な量子回路の効率的な設計手法、(6)量子ウォークの解析手法。将来の量子計算の実現に向けて、量子回路設計は今から研究すべき大変重要な研究テーマであると考えられる。量子回路の中でも、量子オラクルと呼ばれる関数を計算する部分回路が設計の観点から重要であるため、エラーを考慮して効率的に量子オラクルに相当する回路を設計する手法の確立を目指す。量子アルゴリズムを量子計算機で実際に実行することを考えると、量子回路設計の研究は大変重要である。量子回路設計のために、特に重要な回路の検証手法、また、量子回路をエラーに強くする手法に関して研究を行った。1.量子回路の効率的な等価性判定手法量子回路を設計する際に、回路の最適化や、物理条件(隣接量子ビットしか作用できないなど)に適合するように回路を変形することが多い。そのような変形を行った際に、その変形が正しいかを検証する必要があり、それを等価性判定と呼ぶ。これに対し、従来の回路設計で使われているmiterというものに対して、それを可逆回路に拡張したreversible miterというアイデアを用いて、実際に等価性判定アルゴリズムを実装した。ランダムな回路を生成してその等価性判定の性能を評価したところ、従来の手法よりもより効率がいいことが分かった。2.耐故障性量子計算におけるエラー訂正回数の削減手法Shorにより各量子ゲートが完全に動作しない状況でもフォールトトレラントに計算を実行する耐故障性量子計算の手法が提案されている.その手法は,演算に用いる量子ビットを量子誤り訂正符号(具体的にはSteane符号)で符号化して,各基本演算の前後で,量子誤り訂正により逐一エラーを訂正する手法である.しかし,量子誤り訂正は計算ステップ数が大きいのに加え,誤り訂正自体で誤りを生じる可能性がある.そのため,全体の計算結果の信頼性を保ったまま,量子誤り訂正回路を挿入する場所を極力少なくする種々の手法を検討した.量子アルゴリズムをエラーの影響が少なくなるように実現するには、アルゴリズムを実現する量子回路をエラーの影響が少ないと考えられる回路モデルで実現することが重要であると考えられる。そこで、今年度は現在最も操作エラーが少ないと考えられている量子計算の実現モデルであるLinear Nearest Neighbor(LNN)アーキテクチャと、状況によっては物理的な実現が容易であると考えられている多準位系を用いて回路設計する手法に関して以下のような研究を行った。1.量子回路設計にエラーを考えた場合多準位系を用いたほうが現実的となる場合もあると考えられる。そこで多準位系の量子ゲートによる量子回路設計のために、与えられた任意のn次元のユニタリ行列を効率よく基本量子ゲートの積に変換する手法を考案した。具体的には、従来からあるCosine-Sine分解における分割のサイズを適切に調整することにより、ある程度の規模の入力数ならば従来手法よりも少ない基本ゲート数で与えられたユニタリ行列を分解することができることを示した。2.現在最も実現の可能性が高いと考えられている量子計算の実現モデルであるLinear Nearest Neighbor(LNN)アーキテクチャは比較的エラーが少ないと考えられる。そこで、任意の量子回路をLNNアーキテクチャ上で実現できるようにSWAPゲートを挿入して回路を変換する手法を考案した。提案手法は、ナイーブな手法に比べて少ない計算時間でSWAPゲートの数を削減することができ、また、今までに報告されている人手で設計された回路をより少ないSWAPゲート数でのLNN上の量子回路へ変換できる。1.量子アルゴリズムをエラーの影響が少なくなるように実現するには、アルゴリズムを実現する量子回路をエラーの影響が少ないと考えられる回路モデルで実現することが重要であると考えられる。そのたため、現在最も操作エラーが少ないと考えられている量子計算の実現モデルであるLinear Nearest Neighbor(LNN)アーキテクチャ上で動作するように量子回路の変換がしばしば行われる。その変換が実際に正しく行われたかどうかをチェックするために、量子回路の等価性判定が重要である。これに関して、すでにReversible Miterという概念を用いて等価性判定を効率的に行う手法を提案していた。今年度はその手法をさらに改良して、単純に回路全体をユニタリ行列に変換してから等価性を判定するよりも多くの場合で効率的に量子回路の等価性判定が高速にできる手法について検討し、ベンチマーク回路で実際に手法が有効であることを確認した。2.現在までに提案されている量子回路設計手法は、ほとんどが大規模な量子回路を扱うことができない。そこで、大規模な量子回路でも組織的に設計できる手法として、Decision Diagrams fora Matrix Function(DDMF)と呼ばれる2分決定木をトラバースすることにより、多くの有用な量子回路が効率的に設計できる手法の開発を行った。量子コンピュータ実現に向けて、量子回路の様々な物理的な実現方法が検討されているが、エラーに強い量子回路はその各ゲートの操作にある種の制約を課す必要があると考えられている。

代表的なモデルとしてキュービット同士がインタラクション出来る距離に限りを設けることが考えられている。具体的には、隣接したキュービット同士のインタラクションしか物理的に実現することが出来ないというモデルが最も妥当であると考えられている。その回路モデルで量子回路を実現するためには、一般的な量子回路を隣接したキュービット同士しかインタラクションを許さない、Linear Nearest Neighborと呼ばれるアーキテクチャに変換する必要がある。そのため、近年、量子回路をLNNアーキテクチャに変換する様々な手法が提案されてきている。しかし、それらのほとんどの手法はゲートの順序を変更できる可能性に関しては考慮しておらず、最適な変換とはいえない。そこで、今年度は隣接互換グラフと呼ばれるデータ構造を利用することにより、ゲート順序も考慮してLNNアーキテクチャへの最適な変換を行うことが出来る問題の定式化を行った。その手法により、エラー訂正符号として有名はSteane符号のエンコーディング回路をLNNアーキテクチャへ最適に変換することが出来た。また、AQFTの回路に関して、今まで知られている最良の手法の結果を改善することもできた。その他、前年度から引き続き、量子回路の等価性判定の手法の高速化の種々の手法の開発と前年度に開発したDDMFから量子回路を設計する手法の改良およびベンチマーク評価を行った。
行為に関する因果的な推論構造の論理学的研究とその哲学的考察

本研究は、平成11・12年度に行った行為文分析を扱う論理体系の基本調査、ならびに行為に関する因果的言明の推論の詳細な分析をもとに、13年度では因果的言明の標準型と言われているDavidson型分析の不十分さを指摘し、その分析方法では困難であった副詞消去推論を自然な形で行う方法を検討した。12年度までの研究でとくに問題であったのは、「因果的言明からの副詞消去が自然にできない」ということである。その原因は、(1)行為について記述した文の個別化のレベルが考慮に入れられていないこと、(2)行為文が十分な形で記述されていないこと、の二点である。(1)の個別化レベルを明らかにするため、具体的な行為文を材料に、個別化レベルを明確にしたダイアグラムを書くという作業を行った結果、次のことが明らかになった。(1)副詞消去推論は副詞を消去しているのではなく、消去されたように見える副詞は行為内容をより一般的に限定する記述に置き換えられている。(2)因果言明の場合、原因となる行為と結果となる行為が一定の条件を満たしていることによって因果関係が成立しているため、その条件が一般化されると因果関係は成立しなくなる。(3)因果言明における副詞消去推論を自然に行うためには、一般化された条件をダイアグラムに基づいて十分な形で記述しておくことが必要である。また、このダイアグラムをもとに推論を考えると、副詞消去推論はDavidsonが述べているような形で行われているのではなく、単なる三段論法として処理できることがわかる。つまり、行為文や行為を含む因果言明の分析には、Davidsonのようにeventの存在を想定する必要はなく、出来事存在論のかかえる多くの問題は解消するということである。結論として、行為文は名詞化という言語上の操作を通じてis-aとis-a-cause-ofという推移的な関係で結ばれているだけであり、副詞消去推論はこの二つの関係を含む三段論法によって構成されているということである。本年度は、行為に関する因果的言明の推論構造を明らかにするために、行為文の分析を扱う論理体系の基本調査を行った。とくに、行為の哲学的分析において従来機軸とされてきたDavidson型の方法による行為文分析を行っている文献を多数検討した。その結果判明したのは、次の点である。(1)副詞を含んだ因果的言明から、副詞を消去することが自然にできない。(2)目的語の消去推論ができない。(3)与えられた行為文から行為者に関する存在言明を導出できない。(1)について原因として考えられるのは、行為について記述した文の個別化のレベルが考慮に入れられていないこと、行為文が十分な形で記述されていないこと、の二点である。筆者は本年度の研究の中で、そういった問題を引き起こす根本原因が、行為文が記述する出来事が存在するとする出来事存在論的な考え方にあるのではないかとの洞察を得た。この点は来年度以降の研究の重要な着眼点となると思われる。(2)と(3)に述べた成果は、一つの行為文から私たちが自然に推論する文が、Davidson型の分析では導出できないということである。自然な含意関係を説明できない分析では、通常の消去推論はもちろん、さらに複雑な分析が必要となる因果的言明でうまく働くことはできない。この点も今後十分考慮に入れる必要があると考える。

以上、本年度は行為文に対するDavidson型分析のもつさらなる問題点を見出し、その背後にある哲学的前提に関する研究の端緒を得たと言える。本年度は、平成11年度に行った行為文の分析に関する基本調査の成果を検討し、行為に関する因果的言明の推論分析を具体的ケースにあたって行った。行為文分析の基本調査の成果は、(1)副詞を含んだ因果的言明からの副詞消去が自然にできない。(2)目的語の消去推論ができない。(3)与えられた行為文から行為者に関する存在言明を導出できない。などの問題点が従来の分析方法にはあるということであった。(1)の原因は、(1)行為について記述した文の個別化のレベルが考慮に入れられていないこと、(2)行為文が十分な形で記述されていないこと、の二点である。(1)の個別化レベルを明らかにするため、具体的な行為文を材料に、個別化レベルを明示するダイヤグラムを書くという作業を行った。その結果、次のような見解を得た。副詞消去推論はこのダイヤグラムを個別化とは逆の方向へ上っていくことであるが、その際消去された副詞は行為内容をより一般的に限定する記述に置き換えられる。因果言明で副詞消去が自然にできないのは、因果言明の場合、原因となる行為と結果となる行為が一定の条件のを満たしていることによって、その因果関係が成立しているからである。そのため、副詞が消去されるという、その条件を超えた一般化がなされると因果関係は成立しなくなるのである。さらに、消去ができないという困難は、ダイアグラムに基づいて、行為文を十分な形で記述すれば((2))、生じないことも判明した。(2)(3)については次年度の課題であるが、そういった問題を引き起こす根本原因は、行為文が記述する出来事が存在するとする出来事存在論的な考え方にあると筆者は考えている。以上、本年度は具体的な行為文を分析することで、Davidson型分析のもつ困難の原因を見出し、その背後にある哲学的前提に関する考察へと進む道筋を得たと言える。本年度は、平成11・12年度に行った行為文分析を扱う論理体系の基本調査、ならびに行為に関する因果的言明の推論分析を詳細に検討した。12年度までの研究でとくに問題であったのは、「因果的言明からの副詞消去が自然にできない」ということである。その原因として考えられるのは、(1)行為について記述した文の個別化のレベルが考慮に入れられていないこと、(2)行為文が十分な形で記述されていないこと、の二点である。(1)の個別化レベルを明らかにするため、具体的な行為文を材料に、個別化レベルを明確にしたダイアグラムを書くという作業を行った結果、次のことが明らかになった。(1)副詞消去推論は副詞を消去しているのではなく、消去されたように見える副詞は行為内容をより一般的に限定する記述に置き換えられている。(2)因果言明の場合、原因となる行為と結果となる行為が一定の条件を満たしていることによって、その因果関係が成立しているため、その条件が一般化されると因果関係は成立しなくなる。(3)因果言明における副詞消去推論を自然に行うためには、一般化された条件をダイアグラムに基づいて十分な形で記述しておく((2))ことが必要である。また、このダイアグラムをもとに推論を考えると、副詞消去推論はDavidsonが述べているような形で行われているのではなく、単なる三段論法として処理できることがわかる。
薬物代謝酵素の遺伝子多型による環境有害物質の代謝・排泄の固体差に関する研究

さまざまな集団を対象として、環境有害物質への曝露量とこれらの代謝物の尿中濃度を測定するとともに、PCR法を用いてアルデヒド脱水素酵素2(ALDH2)、チトクロムP-450(CYP1A1,CYP2E1)、グルタチオン-S-トランスフェラーゼM1(GSTM1)、N-アセチルトランスフェラーゼ2(NAT2)の遺伝子型を判定し、薬物代謝酵素の遺伝子多型が代謝・排泄に及ぼす影響について検討した。トルエンから馬尿酸への代謝はALDH2の遺伝子型により影響をうけた。不活性型ホモ接合体の人では正常型ホモ接合体の人に比べて、トルエン曝露による馬尿酸の尿中排泄が有意に低かった。ヘテロ接合体の人では両者の中間の値を示した。また、トルエン取り扱い作業者の過去の健康診断時の尿中馬尿酸濃度は、不活性型ALDH2のホモ接合体の人ではすべて3.0g/l以下であった。ピレンの代謝物である1-ピレノールの尿中濃度は喫煙者および肉や魚をより多く食べる人に高かった。対象者を非喫煙者、低喫煙者、高喫煙者の3群に分けて、それぞれの尿中1-ピレノール濃度と薬物代謝酵素の遺伝子多型との関係を調べたが、いずれの代謝酵素の遺伝子多型も尿中1-ピレノール濃度との関係を認めなかった。ニコチンの代謝物であるコチニンの尿中濃度は、低喫煙者群、高喫煙者群ともにCYP2E1のwild typeであるc1/c1型の人よりもmutant typeであるc1/c2型およびc2/c2型の人で高くなっており、CYP2E1の遺伝子多型がニコチン代謝に影響を与えることが示唆された。カフェイン代謝では同じ量のコーヒーまたは紅茶を摂取しても喫煙者では尿中カフェイン濃度が低くなり、代謝が亢進していることがわかった。また、NAT2のRapid acetylatorの人では、コーヒーあるいは紅茶の摂取が多い傾向が認められた。トルエンから馬尿酸への代謝の一部にはアルデヒド脱水素酵素(ALDH)が関与しているが、そのisozymeの1つであるlowKm ALDH (ALDH2)には点変異により酵素活性が欠損しているalleleが存在することが知られている。そこで、ALDH2の遺伝子型をACRS法により、正常遺伝子のホモ接合(NN)型、不活性遺伝子のホモ接合(DD)型、およびそれらのヘテロ接合(ND)型の3型に分類し、トルエン曝露に伴う馬尿酸の尿中排泄とALDH2遺伝子多型との関係について実際の産業現場において検討した。次に、トルエン取り扱い作業者253名を対象として、過去の健康診断時の尿中馬尿酸濃度の分布をALDH2遺伝子型により分けた。男性では、NN型とND型の作業者の尿では3.0g/l以上の馬尿酸濃度を示すものがそれぞれ約6%認められたが、DD型ではすべての尿が3.0g/l以下であった。また、女性でも同様の結果が得られた。以上、2つの結果はともにトルエンから馬尿酸への代謝がDD型では低下していることを示し、尿中馬尿酸濃度が同じでもDD型の人のトルエン曝露量はNN型とND型の人と比べて高いことを意味している。トルエン取り扱い者92名を対象に、(a)個人曝露濃度の測定(パーソナルバッジを用いる)、(b)尿中馬尿酸濃度の測定(作業終了時の尿)、(c)遺伝子型の判定

チトクロムP-450(CYP1A1、CYP2E1)アルデヒド脱水素酵素(ALDH2)、(d)喫煙、飲酒習慣の調査(質問表を用いる)を行い、トルエン曝露と尿中馬尿酸濃度との量・反応関係が遺伝子多型および生活習慣によりどのような影響をうけるかについて重回帰分析を用いて検討し、以下のような結果を得た。トルエンから馬尿酸への代謝はALDH2の遺伝子型により影響をうけた。不活性型ALDH2のホモ接合体の人では正常型ALDH2のホモ接合体の人に比べて、トルエン曝露による馬尿酸の尿中排泄が有意に低かった。ヘテロ接合体の人では両者の中間の値を示した。CYP1A1の多型(Exon7の点変異により、正常ではIleをコードしているコドンが変異型ではValをコードしている)はクレアチニン補正後にのみ有意な差を認めた。しかし、CYP2E1の多型(5'-flanking regionの点変異で転写に影響があるといわれている)はトルエン代謝に影響を及ぼさなかった。飲酒習慣のある人では尿中への馬尿酸排泄が抑えられることがわかった。この結果は、アルコールに強い正常型ALDH2のホモ接合体の人で馬尿酸産生が高い結果と矛盾しそうであるが、ALDH2いずれの遺伝子型においても、飲酒習慣による馬尿酸排泄の抑制は認められることから、ALDH2多型と飲酒習慣のトルエン代謝に及ぼす影響は独立したものであると考えた。また、喫煙習慣は尿中への馬尿酸排泄を抑える傾向を示した。ピレン、ニコチンおよびカフェインの体内動態と薬物代謝酵素の遺伝子多型との関係を明らかにした。対象者は、100500名の一般健常者で、末梢血を用いてチトクロムP-450(CYP1A1、CYP2E1)、グルタチオン-S-トランスフェラーゼM1(GSTM1)、N-アセチルトランスフェラーゼ2(NAT2)の遺伝子型を判定した。まず、多環芳香族炭化水素の1つであるピレンについては、尿中代謝物である1-ピレノールを測定した。尿中1-ピレノール濃度は喫煙者および肉や魚をより多く食べる人に高かった。対象者を非喫煙者、低喫煙者、高喫煙者の3群に分けて、それぞれの尿中1-ピレノール濃度と薬物代謝酵素の遺伝子多型との関係を調べたが、いずれの代謝酵素の遺伝子多型も尿中1-ピレノール濃度との関係を認めなかった。ニコチンの代謝物であるニコチンの尿中濃度は、低喫煙者群、高喫煙者群ともにCYP2E1のwild typeであるc1/c1型の人よりも、mutant typeであるc1/c2型およびc2/c2型の人で高くなっており、CYP2E1の遺伝子多型がニコチン代謝に影響を与えることが示唆された。カフェイン代謝では同じ量のコーヒーまたは紅茶を摂取しても喫煙者では尿中カフェイン濃度が低くなり、代謝が亢進していることがわかった。また、NAT2のRapid acetylatorの人では、コーヒーあるいは紅茶の摂取が多い傾向が認められた。さらに、化学発癌耐性ラットおよび感受性ラットに3'-メチル-4-ジメチルアゾベンゼンを投与し、チトクロムP-450イソ酵素の活性を経時的に測定したが、感受性の差を説明するほど顕著な差は観察されなかった。
赤色チャートの二次磁化の研究

付加帯の岩石の二次磁化を担っている鉱物の生成過程について考察するために本年度は地球化学的研究を重点的に取り組み、主要元素の定量分析、希土類元素(REE)の定量分析、Rb-Sr及びSm-Nd同位体比の測定を行なった。試料は本研究で重点的に取り組んでいる岐阜県各務原市/愛知県犬山市の木曽川沿い美濃帯チャート層(三畳紀)の他に、九州に分布する三宝山帯チャート(二畳紀・三畳紀)の分析も行なった。美濃帯のチャートも三宝山帯のチャートもRb-Srアイソクロンが引けて、それぞれ、210Ma、240Maの年代を示した。これは、チャート中の放散虫およびコノドント化石の示す年代と極めて近いものである。従って、チャート堆積時の構成要素中のRbやSrは、堆積および直後の続成作用で均質化し、その後は閉鎖系になったことを示している。一方Nd-Sm系ではアイソクロンを引くことができなかった。これは、おそらく、希土類元素の移動度がRb,Srに比べて小さく堆積後の均質化が進まなかったためであろう。Sr初生比、Al203/(Al203+Fe203)比、REEパターンのCe異常はすべてチャートの起原物質としての陸源物質の重要性を示しており、相互に矛盾は見られない。従って、これらのチャートは堆積時の化学的/同位体的特徴を維持していると考えられる。これらの事実は二次磁化を担う二次的な磁性鉱物の生成は、外部からのFeの流入に伴ったものではなく、チャートの内での鉱物の変化のみによったことを強く示唆している。付加帯の岩石が強く安定な二次磁化を持っているという調査結果が日本やアメリカ西海岸から報告されている。これまでの研究によれば、赤色チャートの二次磁化は付加プロセスのある時期に獲得されたと考えられている。従って二次磁化の方位や磁性鉱物を特定すれば付加プロセスに関する情報が引き出せる可能性があると考えて二次磁化に焦点を当てた測定を始めた。本研究の調査地域は岐阜県各務原市木曽川沿いの勝山である。Shibuya and Sasajima(1986)によれば、この地域の赤色チャートの磁化には4つの成分(低温からAD)があり、そのうち二次磁(AC)はマグネタイトが担っているということが明らかになった。しかし、彼らは初生磁化(D)や300°Cを越える熱消磁で得た二次磁化(C)に焦点を当てており、低温(300°C以下)で消えてしまうような二次磁化についてはほとんど言及していなかった。またマグネタイトがどのような様式でチャート中に含まれているのかは明らかではなかった。そこで本研究では低温成分の磁化方向を明らかにするために、この地域の赤色チャートの磁化を測定した。測定の結果、低温成分のうち200400°Cで消磁されるB成分の磁化はこの地域の摺曲構造に関わらず西向き上向きで摺曲以降に磁化したことが分かった。平均方位はDm=-67°、Im=-41°であった。この磁化方位からB成分は西南日本の回転以前であると考えられる。これらとブロッキング温度を勘案すれば、B成分は、美濃帯の構造摺曲形成後、西南日本回転以前に、200°C程度の温度に長期間さらされて獲得されたTVRMとするのが妥当と思われる。200°C以下のA成分の方位は現在の地球磁場の周辺に分布しており、VRMと考えて問題はない。また、同地域のチャート中からHorietal.(1993)が報告している磁性球粒がこれらの磁化の担体となりうるか、磁性球粒を取り出して磁気履歴を測定した。その結果、磁性球粒は抗磁力の非常に小さい磁鉄鉱の多磁区粒子であることが分かり。A成分以外の担体にはならないことが明かとなった。Shibuya and Sasajima(1986)や昨年度の研究で、この地域の赤色チャートの磁化の持つ4つの成分(低温からAD)の方位がすべて明らかになり、それらの方位から磁化獲得の時期をある程度特定できるまでになっていた。本年度はそれらの磁化を担っている磁性鉱物を濃縮しできれば抽出することを目的として、赤色チャートの粉砕し、磁気分離、顕微鏡下での磁性鉱物粒子の拾い出し、を行い、それらで分離された部分と、残った部分双方に付いて磁気履歴曲線による分析を行った。IRMの熱消磁実験で赤色チャートには磁鉄鉱と赤鉄鉱が共存している事が明らかになっていたが、分離前のバルクの磁気履歴曲線分析でも、それらは確認された。しかし、磁石を使い取り出した磁性鉱物の磁気履歴分析では抗磁力Hcは数mTで典型的な多磁区粒子の磁鉄鉱の値となり、残留磁化の分析から明らかに存在している単磁区の磁鉄鉱粒子の存在を確認できなかった。

今後は、付加プロセスに関連した磁化を担っていると思われる単磁区の磁鉄鉱粒子の濃縮のための抽出法を検討する必要がある。付加帯の岩石の二次磁化を担っている鉱物の生成過程について考察するために本年度は地球化学的研究を重点的に取り組み、主要元素の定量分析、希土類元素(REE)の定量分析、Rb-Sr及びSm-Nd同位体比の測定を行なった。試料は本研究で重点的に取り組んでいる岐阜県各務原市/愛知県犬山市の木曽川沿い美濃帯チャート層(三畳紀)の他に、九州に分布する三宝山帯チャート(二畳紀・三畳紀)の分析も行なった。美濃帯のチャートも三宝山帯のチャートもRb-Srアイソクロンが引けて、それぞれ、210Ma、240Maの年代を示した。これは、チャート中の放散虫およびコノドント化石の示す年代と極めて近いものである。従って、チャート堆積時の構成要素中のRbやSrは、堆積および直後の続成作用で均質化し、その後は閉鎖系になったことを示している。一方Nd-Sm系ではアイソクロンを引くことができなかった。これは、おそらく、希土類元素の移動度がRb,Srに比べて小さく堆積後の均質化が進まなかったためであろう。Sr初生比、Al203/(Al203+Fe203)比、REEパターンのCe異常はすべてチャートの起原物質としての陸源物質の重要性を示しており、相互に矛盾は見られない。従って、これらのチャートは堆積時の化学的/同位体的特徴を維持していると考えられる。これらの事実は二次磁化を担う二次的な磁性鉱物の生成は、外部からのFeの流入に伴ったものではなく、チャートの内での鉱物の変化のみによったことを強く示唆している。
DNAポリメラーゼλ阻害を介した食品成分による抗炎症作用機序の解明

これまでの研究で、クルクミンの誘導体であるモノアセチルクルクミンが修復型のDNAポリメラーゼλを選択的に阻害し、抗炎症作用を有することを明らかにした。そこで、DNAポリメラーゼλと炎症反応との関係性について検討を行った。RAW264.7細胞にLPS(リボ多糖)で炎症刺激を与え、DNAポリメラーゼλ発現の時間依存的変動をreal-time PCRやwestern blottingを用いて検討した。LPS刺激後、24、36、48時間でDNAポリメラーゼλのmRNA、タンパク質発現がともに増加することを明らかにした。この結果から、DNAポリメラーゼλが炎症反応に関係する可能性が示唆された。さらに、修復型のDNAポリメラーゼβとDNAポリメラーゼμのmRNA発現の時間依存的変動をrea1-time PCRを用いて検討した。LPS刺激後、24、36、48時間でDNAポリメラーゼβとDNAポリメラーゼμのmRNA発現が有意に増加することを明らかにした。これらの結果より、修復型のDNAポリメラーゼの発現はLPS誘導性の炎症反応によって増強されることが明らかとなった。次に、炎症反応で増加する修復型のDNAポリメラーゼの発現に対するモノアセチルクルクミンの影響を検討した。モノアセチルクルクミンは、LPSの炎症惹起による修復型のDNAポリメラーゼの増加を抑制していることが明らかとなった。このことから、モノアセチルクルクミンは、修復型のDNAポリメラーゼの発現増加を抑制することで抗炎症作用を発揮している可能性が示唆された。そこで、RAW264.7細胞にDNAポリメラーゼλのsiRNAを導入し、DNAポリメラーゼλの発現を低下させた条件下での炎症反応の変化を検討した。DNAポリメラーゼλの発現を低下させたRAW264.7細胞に、LPSで炎症刺激を与え、24時間後のIL-1βのmRNA発現を検討した。その結果、DNAポリメラーゼλの発現低下によるIL-1βの発現の変化は認められなかった。今後は、他の修復型DNAポリメラーゼの分子種に対するsiRNAを用いて同様の実験を行い、炎症反応とDNAポリメラーゼの関係性について解明していく。そこで、LPS(リボ多糖)で刺激を与えたマウスマクロファージ系細胞株RAW264.7細胞に対するDNAポリメラーゼλ選択的阻害物質の抗炎症作用の機序を検討した。その結果、RAW264.7細胞においてモノアセチルクルクミンは、炎症性サイトカインであるTNFαの産生抑制と炎症誘発性転写因子であるNF-κBの核内移行を抑制することを明らかにした。NF-κBはp65とp50のタンパク質で構成され、通常は不活化因子であるIκBと結合して細胞質に存在しており、炎症刺激が加わると、IκBはリン酸化を受け分解し、そしてNF-κBのp65はリン酸化され、核内へ移行する。このシグナルに対するモノアセチルクルクミンの影響を検討したところ、モノアセチルクルクミンは、IκBのリン酸化とNF-κBのp65のリン酸化を抑制することを明らかにした。モノアセチルクルクミンは、LPS刺激によるIκBのリン酸化を抑制することで抗炎症作用を発揮することが示唆された。次に、DNAポリメラーゼλと炎症反応との関係性について検討を行った。RAW264.7細胞にLPSで刺激を与え、DNAポリメラーゼλ発現の時間依存的変動をreal-time PCRやwestern blottingを用いて検討した。LPS刺激後、24時間でDNAポリメラーゼλのmRNA、タンパク質発現がともに増加することを明らかにした。炎症反応で増加するDNAポリメラーゼλ発現に対するモノアセチルクルクミンの影響を検討した。モノアセチルクルクミンは、炎症惹起によるDNAポリメラーゼλのmRNA、タンパク質発現をともに抑制することを明らかにした。このことから、モノアセチルクルクミンは、DNAポリメラーゼλ発現を抑制することで抗炎症作用を発揮している可能性が示唆された。現在、siRNAを用いてDNAポリメラーゼλ発現を低下させた条件下での炎症反応の変化を検討中である。

モノアセチルクルクミンは、LPSの炎症惹起による修復型のDNAポリメラーゼの増加を抑制していることが明らかとなった。このことから、モノアセチルクルクミンは、修復型のDNAポリメラーゼの発現増加を抑制することで抗炎症作用を発揮している可能性が示唆された。そこで、RAW264.7細胞にDNAポリメラーゼλのsiRNAを導入し、DNAポリメラーゼλの発現を低下させた条件下での炎症反応の変化を検討した。DNAポリメラーゼλの発現を低下させたRAW264.7細胞に、LPSで炎症刺激を与え、24時間後のIL-1βのmRNA発現を検討した。その結果、DNAポリメラーゼλの発現低下によるIL-1βの発現の変化は認められなかった。今後は、他の修復型DNAポリメラーゼの分子種に対するsiRNAを用いて同様の実験を行い、炎症反応とDNAポリメラーゼの関係性について解明していく。DNAポリメラーゼλ選択的阻害物質であるモノアセチルクルクミンが抗炎症作用を発揮することを明らかにした。さらに、LPS刺激による炎症反応で、DNAポリメラーゼλのmRNA発現が有意に増加し、タンパク質発現も増加が認められた。そして、炎症反応によるDNAポリメラーゼλ発現増加をモノアセチルクルクミンが抑制することを見出した。siRNAを用いて、培養細胞(マウスマクロファージ系細胞株RAW264.7細胞やヒト腸管上皮細胞株Caco-2細胞)のDNAポリメラーゼλ発現を低下させ、その条件下で炎症反応のシグナル伝達がどのように変化するかを検討することで、DNAポリメラーゼλの炎症反応への関与の有無を明らかにする。また、マウス炎症疾患モデル(炎症性腸疾患モデルであるデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発性腸炎など)を用いて、DNAポリメラーゼλの炎症疾患発症への関与をwestern blotting、real-time PCR、DNAポリメラーゼ酵素活性測定により検討する。さらに、マウス炎症疾患モデルにDNAポリメラーゼλ選択的阻害物質を投与し、抗炎症作用の有無を確認する。そして、DNAポリメラーゼλ選択的阻害物質の抗炎症作用がDNAポリメラーゼλの阻害によるものであることを明らかにする。なお、研究成果は、学会や論文等で発表する。
双極性障害の一人称的視点理解へ向けた現象学を中心とする包括的アプローチ

本年度は、言語論的な研究と身体論的な研究の二つの側面から、双極性障害の一人称的視点について探究した。言語論的な研究においては、言語のやりとりの本質を一種の贈与だとみる新たな言語観を提唱し、この観点から双極性障害当事者を取り巻く社会的相互作用の特異なあり方を明らかにすることを目的とした。本年度は、そもそもこの「贈与としての言語」という見方がどのような立場であり、他の言語観とどのように異なるのかについて検討を行うことを中心に考察を進めて行った。贈与としての言語観は、現代プラグマティズムにおける言語論を受け継いだ言語論である。また、昨年度まで行ってきたような現象学的な研究と異なり、この言語論は三人称的な観点から言語を捉えるものであり、社会哲学など、新たな理論的枠組みを必要とした。身体論的な側面からの研究は、当研究者の吐き気の体験から端を発した研究である。吐き気についての医学的な原因は、必ずしも感染症や消化器官などの機能不全などには限られず、眼精疲労からくる偏頭痛や広場恐怖などといった精神障害からくるものなど、明確な内科的・外科的原因を含まないものも多い。この研究では、吐き気に関与する心身の両義的な役割について、研究者自身の一人称的な経験を元に記述していった。吐き気についての研究では、メルロ=ポンティの『知覚の現象学』やベルグソンの『物質と記憶』といった文献が参考になった。こうした、身体感覚と精神状態との相互作用というテーマは、双極性障害という身体感覚の著しい変化をしばしば含む精神障害においても応用可能であると考えられる。29年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、双極性障害という精神障害についての哲学的アプローチからの解決方法を探るための基礎となる研究を行った。まず、第一の成果においては、精神疾患とは何かという問いにアプローチした。ここでは、精神疾患とは自己のあり方の特有な変容状態であるという見方を得ることができた。最終的には、精神疾患の概念は「自己のパターンの崩れ」として捉えることができると結論付けた。このテーマについては、英語での口頭発表を行った。また、精神障害において神経-生物学的な側面と心理-社会的な側面とがどのような対応関係-影響関係にあるのかという点についての見識を深めた。この成果は、より調査を重ねつつ次年度に論文として発表する予定である。第二の成果としては、双極性障害特有の症状である躁状態について、独自の哲学的知見を得ることができた。躁状態は、主観的に見た際に一種の理想的な状態とみなされることが多い。そのため、躁状態が病理的であると言われる基準は客観的な側面に限られる。しかし、この研究では当事者の書いた手記に基づきつつ三つの側面から躁状態の主観的側面にアプローチすることにより、主観的な面の中に含まれた病理的側面を見出すための観点が得られた。一つ目のアプローチは、躁状態のうちに含まれる「期待」についてのものであり、二つ目のアプローチは、躁状態における自己のあり方についてのものである。そして三つの目のアプローチは、躁状態の裏にひそむそのような「期待はずれ」に対する態度の変化を「不安」の一種として記述するというものである。第一のアプローチは、日仏哲学会での発表を行い、第二のアプローチは日本現象学会での発表後、その原稿が『現象学年報』に採択された。第三のアプローチは名古屋哲学フォーラムにて発表を行った。双極性障害の一人称的視点の包括的理解へ向けて、1年目としては問題のない成果が出たと言える。特に、躁状態の理解についてリクールの物語的自己の観点から論じた論文は、日本現象学会の学会誌『現象学年報』での採用が決定している。また、その他の側面からも躁状態への理解としては十分な考察ができたといえよう。そして、精神障害とは何かに関する論考を進めることができた。この一部は博士論文の基礎となる内容であったり、また他の部分は2年目に論文化することができる可能性の高い。以上を考慮して3年間で研究をまとめる上で順調な進捗状況であると判断した。本年度は、双極性障害の一人称的視点を研究するための基礎として、理論的考察を行った。具体的には神経科学的側面からのアプローチと、インタビューによるアプローチの二つを行った。ひとつ目の神経科学的なアプローチについては、双極性障害の躁状態やうつ状態といった症状が、神経科学的な説明のみでは完結せず、いかに環境や自己の身体との関わりの中で発現しているかについて洞察を得ることができた。神経科学的な視点からは、双極性障害は生物学的な、「脳に内在した」原因によって発現している障害であるが、躁や鬱といった状態は当事者の(主に社会的な)環境への働きかけおよび環境からのフィードバックから成り立つループの中で発現している。また、そのループは当事者が持つ言語などを含めた「環境へ働きかける技術」といった側面抜きに考えることはできない。こうした、神経科学から見て外在的な原因について焦点を移すことにより、薬物治療だけでなく認知行動療法のような心理社会的な手段がなぜ一定の治療効果をあげているのかについて説明することができるようになるだろう。このアプローチについては論文での発表を準備している状態である。この研究は、神経科学を専門とする他の院生との共同で行い、学際的に進行している。

また、ふたつ目の双極性障害当事者へのインタビューを中心とした研究については、その方法論において倫理面などにおいて問題があることがわかり、方針を転換することが求められている。今後は自由とは何かと言ったより一般的・哲学的な観点から研究を行うべきであると判断し、その具体的な準備を推し進めている。だが、こうしたアプローチは当研究者の体調不良が原因で研究の進行は遅れ、年度内の業績にすることは叶わなかった。当研究者の体調不良により、昨年度の8月以降、研究の進捗に著しい遅れが生じている。昨年度は療養に専念することにより、状態は快復しており、今年度から研究に復帰できる状態だと判断している。また、当事者へのインタビューを中心とした研究手法が倫理的・方法論的に問題含みであることを受け、研究方針について一定の変更が必要となったことも、研究が遅れた原因となっている。本年度は、言語論的な研究と身体論的な研究の二つの側面から、双極性障害の一人称的視点について探究した。言語論的な研究においては、言語のやりとりの本質を一種の贈与だとみる新たな言語観を提唱し、この観点から双極性障害当事者を取り巻く社会的相互作用の特異なあり方を明らかにすることを目的とした。本年度は、そもそもこの「贈与としての言語」という見方がどのような立場であり、他の言語観とどのように異なるのかについて検討を行うことを中心に考察を進めて行った。贈与としての言語観は、現代プラグマティズムにおける言語論を受け継いだ言語論である。また、昨年度まで行ってきたような現象学的な研究と異なり、この言語論は三人称的な観点から言語を捉えるものであり、社会哲学など、新たな理論的枠組みを必要とした。身体論的な側面からの研究は、当研究者の吐き気の体験から端を発した研究である。吐き気についての医学的な原因は、必ずしも感染症や消化器官などの機能不全などには限られず、眼精疲労からくる偏頭痛や広場恐怖などといった精神障害からくるものなど、明確な内科的・外科的原因を含まないものも多い。この研究では、吐き気に関与する心身の両義的な役割について、研究者自身の一人称的な経験を元に記述していった。吐き気についての研究では、メルロ=ポンティの『知覚の現象学』やベルグソンの『物質と記憶』といった文献が参考になった。こうした、身体感覚と精神状態との相互作用というテーマは、双極性障害という身体感覚の著しい変化をしばしば含む精神障害においても応用可能であると考えられる。2年目においては、三つの方面から研究を推進していく。一つは精神障害とは何かという問いに対する1年目における成果を踏まえて、具体的な業績とすることである。この点に関しては、精神障害一般に関しての精神療法と薬物療法という二つのアプローチの効果や作用機序の違いを足がかりとして、精神障害が個人の内的な心理状態だけでなく、言語や社会規範、身体といった領域との相互作用の中で成立しているという見解を提示することを目標としている。また、二つ目としては、1年目において行った躁状態についての研究を双極性障害におけるうつ状態の理解へと接続する。現在持っている作業仮説として、躁状態における特有の期待についての態度はうつ状態においても維持されており、同様の態度が異なる結果を生んでいるという違いがあるに過ぎないのではないかと考えている。
シナップス可塑性の観点から見た体内時計への光入力

時差ぼけ、痴呆の夜間徘徊、うつ病、睡眠覚醒リズム障害など、体内時計の不調は種々の精神疾患や自律神経失調に関わっていることが明らかになりつつある。また、体内時計が季節性変動にかかわっていることは体内時計への光入力の時間的長さを視交叉上核が記憶していることにほかならない。申請者は体内時計の位置する視交叉上核神経で、光によるリセット効果や、日照時間の長さを可塑的に記憶するメカニズムが存在する可能性を明らかにしようと考えた。夜交叉上核への興奮性入力機構に可塑性が生ずるかいなかについて調べた。視神経を低頻度刺激すると視交叉上核からfieldEPSPが記録できた。視神経を高頻度刺激するとこのシナップスに長期増強現象(LTP)が出現する事がわかった。また、視神経刺激やNMDA投与により視交叉上核からグルタメートが放出されることも明らかにした。この事は光同調時に視神経から放出されたグルタメートがその後、NMDA受容体を活性化し興奮性入力を可塑的に変化させる事が重要であると言えた。ハムスターを恒暗条件に飼育し、動物の輪回し開始8時間後に光照射を行なうと輪回し開始時刻は2時間ほど前進することが分かる。よく観察すると、この位相前進はその後2-3日かかって終了し、新しい位相に落ち着くが、その神経機構については謎であった。ところで、縫線核のセロトニン受容体のオートレセプターに作用する薬物を光照射の翌日もしくは翌々日の照射時刻とほぼ同じ時刻に単独投与したところ著明な位相前進が発現した。この化合物を光照射した時刻と無関係な時刻に翌日投与しても、促進作用は全く認められなかった。以上、本研究は体内時計によるサーカディアンリズム機構における光の履歴効果を説明し、このことが冬季うつ病の発症機構の解明や、時差ぼけ、痴呆の夜間徘徊に対する高照度光療法のメカニズム解明に役立つものと考えられる。