hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
そう痒性疾患の痒みにおけるプロテアーゼとプロテイナーゼ活性化受容体２型の役割

受動皮膚アナフィラキシーなどのヒスタミン依存性及びアトピー性皮膚炎などのヒスタミン非依存性の様々なそう痒性疾患のマウスモデルを用いて,プロテアーゼ(特にセリンプロテアーゼ)ープロテイナーゼ活性化受容体2(PAR2)系がそう痒性疾患の痒みに関与することを明らかにした。PAR2は,主に,一次感覚神経ならびに表皮ケラチノサイトに発現していたことから,プロテアーゼによる直接一感覚神経の活性化に加え,ケラチノサイトを介して痒み因子を産生遊離する間接的な機序で痒みが誘発・増強されると結論した。アトピー性皮膚炎などの痒みは抗ヒスタミン薬に抵抗する難治性そう痒である。プロテアーゼとPAR2プロテアーゼ活性化受容体が,histmmineよりも広範なそう痒性疾患の痒みに関与することが明らかになりつつある。本研究では,様々な痒みの動物モデルを用い,プロテアーゼとPAR2受容体の関与の有無を明確にし,その作用機序の解明ならびに治療に有用な非ペプチド性PAR2受容体拮抗薬の設計・合成を目的としている。本年度は,3種類のそう痒性疾患の痒みのモデルと起痒因子誘発の痒みのモデルにおけるPAR2受容体の関与を調べた。また,非ペプチド性PAR2受容体拮抗薬の合成の試みを行った。自然発症アトピー性皮膚炎,蚊アレルギー及び皮膚糸状菌症の痒みモデル及びガストリン放出ペプチド誘発の痒みのモデルにおいて,ペプチド性PAR2受容体拮抗薬あるいはPAR2中和抗体により,痒み反応が抑制された。自然発症アトピー性皮膚炎および蚊アレルギーの痒み反応に関与するセリンプロテアーゼが,マスト細胞に加え,T細胞から遊離されることを見出した。皮膚糸状菌のモデルでは,皮膚糸状菌から遊離されるケラチナーゼが痒みに関与する可能性を明らかにした。ガストリン放出ペプチド誘発痒みモデルにおいては,マスト細胞からのセリンプロテアーゼの遊離が関与することを明らかにした。一方,アスパラギン酸プロテアーゼのcathepsinEが痒み反応を誘発すること,またその反応にはPAR2受容体が関与せずendothelin-1の活性化(成熟ペプチドの産生)が関与することを見出した。これまで,ペプチド性PAR2受容体拮抗薬を用いてきたが,拮抗薬の安定性等を考慮するために,特許情報を基に数種の非ペプチド性PAR2受容体拮抗薬の合成を試みた。現在,その効果を検証中である。痒みは,非常に不快な感覚であり,一般的に臨床では痒みに対して抗ヒスタミン薬が処方される。抗ヒスタミン薬は,急性の蕁麻疹には奏効するが,その他難治性のそう痒性皮膚疾患の痒みは無効である場合が多く,ヒスタミン以外の痒みの原因物質の存在が示唆され,さらに有用な治療薬の開発が望まれている。近年,動物実験からプロテアーゼ活性化受容体2(PAR2)の活性化が痒みの発生に重要な役割を担っている可能性が報告されてきた。これまでに,ヒスタミン非依存性のアトピー皮膚炎マウスモデル,胆汁うっ滞性そう痒マウスモデル,乾燥性皮膚そう痒症マウスモデル,起痒因子誘発のそう痒マウスモデルなどの痒みPAR2が関与することを見出してきた。本年度は,ヒスタミン依存性として知られている受け身アナフィラキシーによる痒みへのPAR2の関与を調べた。受け身アナフィラキシーの痒みにはヒスタミンの関与が知られてきたが,抗ヒスタミン薬による痒み反応抑制作用は,小さかった。一方,ペプチド性PAR2拮抗薬は,コントロールと比べて有意に受け身アナフィラキシーの痒み反応を抑制した。このことから受け身アナフィラキシーの痒み反応には,ヒスタミンよりむしろプロテアーゼが重要である可能性が示唆される。さらに,これまでアトピー性皮膚炎マウスモデルや乾燥性皮膚そう痒症マウスモデルの痒み反応にセリンプロテアーゼやPAR2が関与することを報告してきた。そこで,本研究では,セリンプロテアーゼの産生遊離にケラチノサイトからのアセチルコリンやムスカリンM3受容体が関与することも見出した。以上の結果は,これまで明らかにしてきたマスト細胞ートリプターゼーPAR2系による痒み反応の機序に加え,アセチルコリンーケラチノサイトーセリンプロテアーゼーPAR2系も一部関与する可能性を示唆する。現在,非ペプチド性の低分子PAR2拮抗薬の創製を試みている。痒みは耐え難い感覚であり,痒みによる皮膚の掻破により皮膚炎の誘発や更なる悪化を招くことから,痒みの抑制は皮膚疾患の治療にとって重要な位置を占める。急性蕁麻疹による痒みには,第一選択薬であるH1ヒスタミン受容体遮断薬が奏効するが,アトピー性皮膚炎などの多くのそう痒性疾患の痒みは,H1ヒスタミン受容体遮断薬では抑制できない場合が多く,これらは難治性そう痒と呼ばれる。難治性そう痒に広く関与する内因性

痒み因子とその受容体が明らかになれば,H1ヒスタミン受容体遮断薬に代わる痒みの第一選択薬の開発に繋がることが期待される。近年,マスト細胞が関与する痒みにもプロテアーゼとプロテイナーゼ活性化受容体2(PAR2)が関与することが示されてきた。そこで,本研究は,様々な痒みの動物モデルを用いて,プロテアーゼとPAR2受容体が関与する痒みを明確にすることを目的とした。昨年度は,アトピー性皮膚炎,蚊アレルギー,皮膚糸状菌症のマウスモデル,並びにガストリン放出ペプチドで誘発される掻痒のマウスモデルを用いて,これらの痒み反応にプロテアーゼとPAR2受容体が関与することを明らかにした。本年度は,乾燥性皮膚掻痒症のマウスモデルを用いて,この痒みにもプロテアーゼとPAR2受容体が関与することを見出した。さらに,外科的処置により胆汁うっ滞性肝障害の痒みのマウスモデルを作出することに成功し,この痒み反応にもプロテアーゼとPAR2受容体が関与することを明らかにした。現在,受け身皮膚アナフィラキシーの痒みのマウスモデルの痒み反応へのプロテアーゼとPAR2受容体の関与の解析を継続的に進めている。更に,非ペプチド性PAR2受容体拮抗薬の合成とそのスクリーニング系の確立を進めており,前述のPAR2活性化が痒みに関係する痒みのモデルを用いて,それぞれの痒みの原因となるプロテアーゼの同定を継続的に進めている。原因と性質が異なる痒みの動物モデルを用いて,PAR2受容体の関与する系と関与せず前駆タンパクのプロセッシングを介して痒み誘発に関与する系が存在することを見出した。今回,使用した痒みのモデルの多くがPAR2受容体を介していることから,その拮抗薬(特に現在開発中の非ペプチド性PAR2拮抗薬)が新規鎮痒薬になる可能性が期待される。また,これまでマスト細胞から放出されるプロテアーゼが痒みに関与することが報告されているが,免疫系細胞の一つであるT細胞も重要な痒み関連プロテアーゼの産生・遊離に関与することも新たに見出した。このように,本研究において多くの新知見を示してきたことから順調に研究が進んでいると評価した。25年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は,H1ヒスタミン受容体遮断薬が奏功しない難治性そう痒にプロテアーゼとプロテイナーゼ活性化受容体2(PAR2)受容体が関与するか否かを明らかにすることである。その目的達成のため,過去に我々が作出してきたそう痒性疾患の痒みのマウスモデルを用いてプロテアーゼとPAR2受容体の関与を解析するだけでなく,難治性そう痒の痒みのマウスモデルを新たに作出して,プロテアーゼとPAR2受容体の関与を解析してきた。これまでの研究により,アトピー性皮膚炎,蚊アレルギー,皮膚糸状菌症,乾燥性皮そう痒症,胆汁うっ滞性肝障害の痒みと,研究開始時には予想していなかった以上に広範囲のそう痒性疾患の痒みにプロテアーゼとPAR2受容体が関与する可能性を明らかにすることができた。痒みに関与するプロテアーゼはそう痒性疾患により異なるようであり,プロテアーゼを鎮痒薬開発の標的とすることは得策でないと考えられるが,痒みに関与する様々なプロテアーゼが共通してPAR2受容体の刺激を介して痒みを引き起こしている可能性が高いことから,PAR2受容体は,H1ヒスタミン受容体遮断薬に代わる新規鎮痒薬の開発の標的として重要であると考えられる。
カーボンナノチューブ膜含有試料における熱伝導率測定手法の開発

研究目的:カーボンナノチューブ膜(CNT膜)が有する高熱伝導性を利用して、電子部品、機器等の冷却性能向上が期待できると着想した。これまで取得した既存の実験データからCNT膜面に垂直方向の熱伝導が非常に速いという結果が得られている。CNT膜の垂直方向、水平方向の熱伝導特性も考慮しながら、今回は、応用面で期待されるCNT膜をワックスに混ぜ込めた固形化試料を対象とする。このCNT膜含有試料における熱伝導率測定手法を開発することを目的とした。研究方法:試料は、既存のアルコールCVD装置で石英基板上に垂直配向単層CNT膜を生成した。CNT膜のみを剥離して、ワックス状試料に混ぜ込み円柱状に固形化した。熱伝導率測定装置は、自ら設計・試作した。高温側は、高耐熱樹脂材料を加工してカートリッジヒーター・熱流束センサー・熱電対を組み込んで加熱対応熱流束センサーを試作し、断熱材料でその部品を充分に断熱した構成とした。低温側は、市販のペルチェキットを改造してCNT膜含有試料を保持し、横方向から赤外線サーモグラフィにて熱画像を監視し接触熱抵抗を考慮しながら熱伝導率を測定した。その際には赤外線サーモグラフィの熱画像で熱の流れやモレを観察した。試料の位置・傾き・保持圧力を調整し最適な保持方法を探究した。またデータロガーを用いて熱流束と温度変化状況のデータを取得して熱伝導特性を解析した。研究成果:市販のペルチェキットを改造し、熱流束センサー、カートリッジヒーター、高耐熱樹脂材料などを組み込んだ熱伝導率測定装置の設計・試作を行ない完成させた。データはまだ充分ではないが幾つかの条件における熱画像と伝熱特性データを取得して、解析を進めることによって、CNT膜含有試料における熱伝導率測定を可能とした。
敗血症、エンドトキシン血症の病態解析とマクロファージ活性抑制の有用性の検討

報告者らの研究目的は術後感染症に合併する肝不全の治療体系を確立するところにあった。そのためには、endotoxic shockあるいはseptic shock発生時に種々の作用を有すると考えられるcytokine networkの機序を解明し、それを抑制することが重要と考えられる。なかでもマクロファージにより産生されるTNF-αは、過剰産生により、生体障害的に作用するが、至適量では侵襲下にある生体に対して生体防御的に働くことが明らかにされている。一方、肝臓は生体のマクロファージの多くを有し、生体貧食機能の中心的臓器と考えられる。従って、侵襲時の肝マクロファージの活性の制御は、術後感染症に合併する肝不全の治療体系を確立するために重要であると考えられた。そこで、これらの目的のために報告者らはlipopolysaccharide(LPS)投与によりsublet halendotoxicshockモデルを作成しその病態の検索とともに、肝マクロファージの活性抑制作用を有するgadolinium chloride(GdCl3)投与の有効性について検討した。その結果1)endotoxic shockにおける死亡率にはTNFの関与はなく、マクロファージが産生するスーパーオキサイドが強く関与しており、さらにこのスーパーオキサイドの産生はGdCl3により抑制され、死亡率が著名に改善することが明らかになった。と同時に、組織学的にも肝細胞の障害が完全に回避されていた。2)脾臓のマクロファージは、肝マクロファージの活性を代償しない。3)CdCl3により肝マクロファージのpopulationに変化が認められた。4)報告者らのendotoxic shockモデルでは明らかに血管透過性が亢進しており、この血管透過性の亢進は、in vitroでGdCl3により抑制されることが明らかになった。以上、今回報告者が得た知見が、どのようなレベルで臨床に寄与するのかは不明であるが、侵襲下の生体防御機構解明における大きな礎といえる。〔研究の目的〕申請者の目的とするところは、術後感染症に合併する肝不全の治療体系の確立のために、肝MΦの活性化機序を解明するとともに、ガドリニウムクロライド(GdCl_3)の肝MΦの活性化に及ぼす影響を明らかにすることである。その一つとして、今年度は申請時の研究目的に挙げた3つのテーマのうち(1)Etx血症における血中TNF活性の上昇が活性化肝MΦに由来するものかあるいは他の臓器のMΦに由来するものなのかについて検討した。〔今年度の成績〕今年度、申請者らは大型の肝MΦの貧食能をブロックするGdCl_3で処置した致死的なエンドトキシン血症ラットモデルにおいて、脾臓のMΦが血中TNF濃度にどの様に影響するかを検討した。同時に、脾臓の摘出の有無により、肝MΦの機能が低下した時に、肝臓ならびに脾臓のMΦの種類が変化するかどうかも確認した。24時間後の生存率はGdCl_3処置群(n=6)では100%、非処置群(n=6)では0%であった。これらの生存率に脾臓の摘出の有無は関与しなかった。また、ED1,ED2,ED3による大型、小型のMΦを鑑別する免疫染色では、GdCl_3投与後には肝臓の大型のMΦは消失していたが、これらに脾臓の摘出の有無は関与していなかった。脾臓のMΦはGdCl_3の投与により影響されなかった。血中TNF濃度はGdCl_3投与の有無、さらに脾臓の摘出の有無による差はみられなかった。〔今年度の結論〕血中TNF濃度は脾臓のMΦに影響されていない。

また、脾臓のMΦはGdCl_3投与により生ずる肝臓のMΦの機能低下を代償することはない。〔次年度の研究予定〕次年度は、申請時に挙げた3つのテーマのうち2)血中TNF活性の上昇は生存率に直接の影響を与えないのかを検討する予定である。報告者らの研究目的は術後感染症に合併する肝不全の治療体系を確立するところにあった。そのためには、endotoxic shockあるいはseptic shock発生時に種々の作用を有すると考えられるcytokine networkの機序を解明し、それを制御することが重要と考えられる。なかでもマクロファージにより産生されるTNF-αは、過剰産生により、生体障害的に作用するが、至適量では侵襲下にある生体に対して生体防御的に働くことが明らかにされている。一方、肝臓は生体のマクロファージの多くを有し、生体貧食機能の中心的臓器と考えられる。従って、侵襲時の肝マクロファージの活性の制御は、術後感染症に合併する肝不全の治療体系を確立するために重要であると考えられた。そこで、これらの目的のために報告者らはlipopolysaccharide(LPS)投与によりsublethal endotoxic shockモデルを作成しその病態の検索とともに、肝マクロファージの活性抑制作用を有するgadolinium chloride(GdC13)投与の有効性について検討した。その結果1)endotoxic shockにおける死亡率にはTNFの関与はなく、マクロファージが産生するスーパーオキサイドが強く関与しており、さらにこのスーパーオキサイドの産生はGdC13により抑制され、死亡率が著名に改善することが明らかになった。と同時に、組織学的にも肝細胞の障害が完全に回避されていた。2)脾臓のマクロファージは、肝マクロファージの活性を代償しない。3)GdC13により肝マクロファージのpopulationに変化が認められた。4)報告者らのendotoxic shockモデルでは明らかに血管透過性が亢進しており、この血管透過性の亢進は、in vitroでGdC13により抑制されることが明らかになった。以上、今回報告者が得た知見が、どのようなレベルで臨床に寄与するのかは不明であるが、侵襲下の生体防御機構解明における大きな礎といえる。
アニオン重合初期反応系モデルとしての金属-分子クラスターの幾何・電子構造の研究

アルカリ原子とビニル分子からなるクラスター内では原子から分子に電子移動が起こり、その分子がさらに他の分子を求核攻撃することによって重合反応が進行することが期待できる。実際このようなクラスターを真空中で生成し、それらの構成分子数(サイズ)による分布を光イオン化質量分析法によって観測した。その結果、例えばM(M=Na,K)-アクリロニトリル(CH_2=CHCN,AN)系では、M(AN)n^+の質量スペクトルでn=3,6,9...のイオン強度が大きく観測された。これは金属原子からの電子移動によりANのアニオン重合反応が起き、特に3の倍数のサイズでANが3個ずつ結合してシクロヘキサン環状化合物を形成するために安定化すると説明された。同様の傾向はアクリル酸エステル系、メタクリル酸エステル系、メチルビニルケトンでも観測され、アニオン重合による環化反応の存在が明らかとなった。さらに(1)光イオン化で生成したK(AN)n^+からの単分子準安定解離の観測および、(2)Na(AN)n^-負イオンのサイズ選別光電子分光の適用を行い、ANの環状三量体の存在を示唆する結果を得た。さらに光誘起クラスター内アニオン重合反応系の探索のために、上の重合反応系と類似のMg(AN)n^+イオンのサイズ選別光解離の観測を行った。その結果、重合反応の存在を示す結果は得られなかったが、量子化学計算からはn=3ですでに金属イオンからAN分子への電子移動が起こっていることを示す結果が得られた。実際このようなクラスターを真空中で生成し、それらの構成分子数(サイズ)による分布を光イオン化質量分析法にょって観測した、その結果、例えばM(M=Na,K)-アクリロニトリル(CH_2=CHCN,AN)系では、M(AN)_n^+の質量スペクトルでn=3,6,9...のイオン強度が大きく観測された。これは金属原子からの電子移動によりANのアニオン重合反応が起き、特に3の倍数のサイズでANが3個ずつ結合してシクロヘキサン環状化合物を形成するために安定化すると説明された、同様の傾向はアクリル酸エステル系、メタクリル酸エステル系、メチルビニルケトンでも観測され、アニオン重合による環化反応の存在が明らかとなった。さらに反射飛行時間型質量分析計を用いて、光イオン化で生成したK(AN)_n^+からの単分子準安定解離を観測した。その結果、ANが一分子解離(蒸発)したイオンが主に観測され、さらにn=6,9,12では3分子の解離が観測された。これらの過程は生成したイオンがもつ余剰エネルギーがクラスター内の特定の結合に集中した際に解離を起こす準安定過程であり、単一の過程と考えられる。したがって、1,3分子の解離はそれぞれ未反応のAN分子、環状3量体の解離に対応していると考えられる、これらの推察から、π=6,9,12ではAN一分子がvan der Waals(vdW)結合したクラスターの他に、環状化合物が複数個生成している異性体が存在していると考えられる。このように、これらのクラスターには環状生成物と反応のvdW結合したANクラスターが異性体として存在することが明らかとなった。アルカリ原子とビニル分子からなるクラスター内では、原子から分子に電子移動が起こりその分子がさらに他の分子を求核攻撃して重合反応が進行することが期待できる。その結果、例えばM(M=Na, K)-アクリロニトリル(CH_2=CHCN, AN)系では、M(AN)_n^+の質量スペクトルでn=3,6,9...のイオン強度が大きく観測された。

これは金属原子からの電子移動により州のアニオン重合反応が起き、特に3の倍数のサイズでANが3個ずつ結合してシクロヘキサン環状化合物を形成するために安定化すると説明された。同様の傾向はアクリル酸エステル系、メタクリル酸エステル系、メチルビニルケトンでも観測され、アニオン重合による環化反応の存在が明らかとなった。さらに本年度は、(1)イオン化で生成したK(AN)_n^+からの単分子準安定解離の観測、(2)Na(AN)_n^-負イオンのサイズ選別レーザー光電子分光の適用、(3)重合反応系と類似した系であるMg(AN_n^+イオンのサイズ選別光解離の観測を行った。その結果、(1),(2)からはANの環状3量体の存在を示唆する結果が得られた。また、(3)からはアルカリ金属原子と等電子系のアルカリ土類金属-価イオンを含む系で、特に光誘起アニオン重合反応の発見を期待して実験を行った。現在までのところ重合反応の存在を示す結果は得られていないが、理論計算からはn=3ですでに金属イオンからAN分子への電子移動を示す結果が得られた。
量子サイズ効果を利用した新太陽電池の作製と評価

シリコンターゲット上に高純度鉄のチップをのせon chip法による同時スハッタリングによってシリコン基板上にFeSi_x薄膜を作成した。鉄チップの配置を変化させxを1.9から2.3までの薄膜を作成した。FeSi_x薄膜の組成はICPにより測定した。スハッタリングにより得られた膜はアモルファスであったため得られた膜を700°Cで12時間アニーリングする事で結晶化させた。XRD測定の結果から、アニーリングにより得られた膜がβ-FeSi_x薄膜であることを確認した。また、β-FeSi_x/n-Siヘテロ接合のバンド構造を明らかにした。表面電極にAu薄膜をSi側の裏面電極にAlを用いて太陽電池としての性能評価を行った。ソーラーシュミュレーターを用いてエアマス1.5の疑似太陽光を照射したところ40mVの解放起電力が得られ、短絡電流は基板温度に依存し最大で26mA/cm^2であった。Siターゲット上に高純度鉄のチップをのせたターゲットとSiターゲットとを交互にスハッタリングすることでβ-FeSi_2微粒子-Si複合膜を作成した。スハッタリングで得られた複合膜はアモルファスであったのでアニーリングにより再結晶化を行った。通常のアニーリングではβ-FeSi_2微粒子がアニーリングにより周りのSiに固溶してしまうため、急激に昇温し降温するRapid Thermal Anealingにより再結晶化を行ったところ固溶せずに結晶化を行うことができた。1. FeSi_2薄膜の作製β-FeSi_2薄膜をSiとFeの同時スパッタリング法によって作製した。Siターゲット上に取り付けるFeチップの配置を変え、FeとSiの組成を制御した。FeとSiの組成比をICPにより確認した結果、ある特定の配置でFeとSiの組成比が1 : 2の薄膜を作製できることがわかった。スパッタリングで得られた薄膜はアモルファスであるためXRDによる測定ではFeSi_2のピークは確認できなかった。しかしアニーリングによる結晶化の結果、XRD測定でβ-FeSi_2多結晶薄膜の合成が確認できた。また、光吸収測定から、スッパッタリング、アニーリングによって得られた膜はバンドギャプ約0.9cVの直接遷移型のβ-FeSi_2であることがわかった。比抵抗23Ωcmのn-Si基板上にβ-FeSi_2薄膜を製膜して、pnヘテロ接合太陽電池を作製した。電極として膜側に薄くAuを、基板側にAlを蒸着して、I-V特性を測定したところ理想係数2.5の非常に良好なヘテロpn接合が作製できていることがわかった。またアニール条件を変えながら光起電力の測定も行った。700°Cで3時間アニールした試料では500Wの水銀灯をあてたところ70mVの起電力が、1000°Cで12時間アニールした試料では、晴れの日の太陽光の下で350mVの起電力が得られた。
高分子電解質錯体による骨誘導因子担体の開発

BMPの精製ウシ大腿骨骨幹部を凍結下にて12ミリの大きさに粉砕し,クロロホルムメタノール溶液で脱脂.その後0.6N塩酸で脱灰し,この脱灰骨より4Mグアニジン塩酸でBMPを抽出.この抽出溶液を蒸留水にて透析し,不溶性画分(G-EXT)を作製.これを6M尿素で再溶解し,Heparin-Sepharose Chromatographyを用いて粗精製のBMP画分を蒸留水にて透析後,凍結乾燥しBMPの移植体とした.BMPの生物学的活性の確認精製されたBMP移植体5mgと一型コラーゲン15mgとを混合し,100%エタノールで遠心分離後,凍結乾燥を行い,No5ケラチンカプセルに封入し,4週齢のS.D.系ラット雄の大腿部筋嚢に埋入した。3週間後に大腿部の,軟X線撮影後,脱灰切片及び非脱灰切片を作製し,組織学的に異所性骨誘導活性を観察した.PECとBMP複合体の骨誘導活性の確認活性の確認されたBMP5mgと4Mグアニジン塩酸溶液2mlに溶解し,種々のPEC複合体を作製し,4週齢のS.D.系ラット雄の大腿部筋嚢に埋入し,異所性骨誘導活性を確認した.PECとハイドロキシアパタイト複合体の作製多孔性のハイドロキシアパタイトを担体として有効なPECと混合し,これをS.D.系ラット大腿部筋嚢に埋入し,組織学的に生体親和性の確認を行い,PECハイドロキシアパタイト複合体とBMPを混合し三重合体を作製した。それを大腿部筋嚢に移植し,経時的に担体の吸収過程,異所性の骨形成活性を軟X線学的,組織学的に観察する.BMPの精製ウシ大腿骨骨幹部を凍結下にて12ミリの大きさに粉砕し,クロロホルムメタノール溶液で脱脂.その後0.6N塩酸で脱灰し,この脱灰骨より4Mグアニジン塩酸でBMPを抽出.この抽出溶液を蒸留水にて透析し,不溶性画分(G-EXT)を作製.これを6M尿素で再溶解し,Heparin-Sepharose Chromatographyを用いて粗精製のBMP画分を蒸留水にて透析後,凍結乾燥しBMPの移植体とした.BMPの生物学的活性の確認精製されたBMP移植体5mgと一型コラーゲン15mgとを混合し,100%エタノールで遠心分離後,凍結乾燥を行い,No5ケラチンカプセルに封入し,4週齢のS.D.系ラット雄の大腿部筋嚢に埋入した。それを大腿部筋嚢に移植し,経時的に担体の吸収過程,異所性の骨形成活性を軟X線学的,組織学的に観察する.
感性情報処理の情報学・心理学的研究

本研究は、形容詞で表現されるような「情報の感性的側面」に焦点をあて、これを情報学・心理学の立場から総合的に探求することが目的である。従来の人工知能のような研究では、名詞や動詞で表現されるような「情報の知性的側面」に焦点があてられ、客観的な情報を取り扱うにすぎなかった。また、感性情報処理を情報学・心理学的に研究する重点領域研究のための準備研究を行うことも目的としている。これらの目的のため的研究では2回の研究会を開催し、各研究分担者が意見の交換を行った。研究会では感性情報処理の定義、研究動向や研究方針について、情報学、心理学のそれぞれの分野の研究分担者から、各自の専門とする研究分野における取り組みや研究動向が報告された。これらの報告より、情報学・心理学の互いに異なった分野の状況を再確認し、認識を新たにすることができた。このような報告がなされた後、各研究分担者から一般的な感性情報処理に関する研究についての意見が出され、討論が活発に行われた。また、研究会においては、重点領域研究としてどのような方針、あるいは考え方で研究を進めるべきであるかの点についての討論も行われ、重点領域研究申請書に記載されている研究計画の検討がなされた。その結果、重点領域研究研究分担者間の通信方法、シンポジウム開催やニュ-スレタ-発行の方法などについて合意された。
乳児の吸啜時における舌運動の計測とメカニズムの解明

市販されている搾乳器は,乳児の吸啜時における自然な舌の動きと異なるため,母乳を十分に搾乳できない,母体を傷付け乳腺炎になるなどの問題を抱えている。本研究では,力センサを内蔵した人工乳首を用いて,吸啜時における舌の力を計測し,乳児の吸啜メカニズムを解明する。また,母乳摂取動作に関与する最適な舌運動モデルの構築を目的とする。2018年度においては,(1)乳児の舌が乳首に与える力に関する計測データの収集(2)流体解析ソフトを用いて舌運動シミュレーションを行うことを目的とした。(1)においては,小型力センサを乳首先端部および根元部に複数個内蔵した人工乳首を用いて,乳児の吸啜時における舌ー人工乳首接触力を計測する。今年度は,新たに20名の乳児に対して計測することができた。(2)においては,3DーCADソフトを用いて人工乳首の簡易モデルを構築し,舌運動を模擬した変位を人工乳首部に与えた際の乳汁流出量を数値シミュレーションにより推定することを目指した。具体的な研究活動としては,流体解析ソフトを用いて,いくつかのパターンの変位を人工乳首部に与えた際の乳汁流出量を推定し,得られた推定値を用いて重回帰分析を試みた。その結果,舌運動を模擬した変位,位相差および周期から人工乳首の乳汁流出量を推定できる可能性を見出した。これらの活動実績に基づく研究成果は,今後のモデル化推進に向けた基礎データとして活用する予定である。また,今後さらに多くの計測データを収集することで,そのデータを活用し,母乳摂取に有効な舌運動モデルの構築につなげていく予定である。2018年度における課題は,計測データの収集および流体解析ソフトを用いた舌運動シミュレーションを行うことであった。計測においては予定被験者数の70名のうち20名(2017年度と合わせて30名)について行った。その際,同被験児において異なる人工乳首を用いた舌の力の計測および比較を行うことができた。この研究成果は,40th Annual International Conference of the IEEE EMBCにて発表した。また,人工乳首の形状に沿った力を捉えるために,感圧導電性ゴムセンサを内蔵した人工乳首を開発し計測を行った。この成果については,第28回ライフサポート学会フロンティア講演会において学会発表した。また,2017年度に構築した舌の圧力分布計測システムを用いた計測結果について執筆を行い,電気学会論文誌(2018年11月号)に査読付き学術論文として採録された。さらに3D-CADソフトを用いて人工乳首の簡易モデルを構築し,流体解析ソフトを用いて,いくつかのパターンの変位を人工乳首部に与えた際の乳汁流出量を推定した。得られた推定値を用いて,舌の力学的作用から流出量の推定が可能であるかどうか重回帰分析を試みた結果,舌運動を模擬した変位,位相差および周期から人工乳首の乳汁流出量を推定できる可能性を見出した。この成果については,平成30年電気関係学会関西連合大会で学会発表した。このように順調に研究成果を挙げ,国際的な場においても発表できており,おおむね順調に進展していると判断した。本研究の目的として掲げている母乳摂取動作に関与する舌運動モデルの構築に向けて,舌の蠕動様運動を模した電気的モデルの検討を行う。シミュレーションの結果を用いて,舌の変位と力の関係を明らかにし,舌運動モデルの作製を目指す。モデル作製においては,(1)機構部のパーツ作製,(2)モーターを用いた駆動部の構築,を行う予定である。(1),(2)のステップを経てモデル化が実現できた際には,モデルに沿う人工乳首および力センサ等で計測装置を構築し,伝達運動の再現評価を行う予定である。また,さらなる計測データの収集も継続する。残り被験者数は40名を想定している。2017年度においては,(1)乳児の舌が乳首に与える力に関する計測データの収集(2)重回帰分析を用いた良好な吸啜を形成するパラメータの抽出を目的とした。(1)においては,小型力センサを乳首先端部および根元部に2個内蔵した人工乳首を用いて,乳児の吸啜時における舌ー人工乳児接触力を計測する。計測結果から,乳児の舌が乳首の「どの部位に」「どれだけの力が」「どのようなタイミング」で加わっているかを明らかにする。今年度の計測は予定被験者数70名のうち10名について行った。(2)においては,計測データから抽出される要素(力の最大値,位相差,周期など)に基づき,重回帰分析を用いて良好な吸啜を形成しているパラメータを抽出する。過去の約100名の計測データに加え今回計測して得られたデータを用いて重回帰分析を行い,良好な吸啜を示すパラメータを抽出し,外観からチェックできるシステムを構築した。また,力の計測において,感圧導電性ゴムセンサを用いたシステム構築を試みた。その結果,これまでの計測システムと同様の結果を得ることに成功し,汎用的な用途の可能性を見出した。

2017年度における課題は,計測データの収集および良好な吸啜を形成するパラメータの抽出であった。計測においては予定被験者数70名のうち10名について行い,これまでのデータと合わせて良好な吸啜を示すパラメータを抽出し,外観からチェックできるシステムを構築した。これらの研究成果のうち,吸啜時における乳児用玩具を利用した舌運動検出システムの構築は電気学会論文誌に査読付き学術論文として採録された。さらに,医学的知識がなくても吸啜が把握できるアプリケーションを構築し,39th Annual International Conference of the IEEEEMBSにて発表した。また,力の計測において,感圧導電性ゴムセンサを用いたシステム構築を試みた。その結果,計測点を2点から15点へと改良することに成功し,より詳細な計測および汎用的な用途の可能性を見出した。このシステムに関しては,産業財産権の特許出願を行い,成果については平成29年電気関係学会関西連合大会および第27回ライフサポート学会フロンティア講演会において学会発表した。このように,順調に研究成果を挙げ,国際的な場においても発表できており,おおむね順調に進展していると判断した。市販されている搾乳器は,乳児の吸啜時における自然な舌の動きと異なるため,母乳を十分に搾乳できない,母体を傷付け乳腺炎になるなどの問題を抱えている。本研究では,力センサを内蔵した人工乳首を用いて,吸啜時における舌の力を計測し,乳児の吸啜メカニズムを解明する。また,母乳摂取動作に関与する最適な舌運動モデルの構築を目的とする。2018年度においては,(1)乳児の舌が乳首に与える力に関する計測データの収集(2)流体解析ソフトを用いて舌運動シミュレーションを行うことを目的とした。(1)においては,小型力センサを乳首先端部および根元部に複数個内蔵した人工乳首を用いて,乳児の吸啜時における舌ー人工乳首接触力を計測する。今年度は,新たに20名の乳児に対して計測することができた。(2)においては,3DーCADソフトを用いて人工乳首の簡易モデルを構築し,舌運動を模擬した変位を人工乳首部に与えた際の乳汁流出量を数値シミュレーションにより推定することを目指した。具体的な研究活動としては,流体解析ソフトを用いて,いくつかのパターンの変位を人工乳首部に与えた際の乳汁流出量を推定し,得られた推定値を用いて重回帰分析を試みた。その結果,舌運動を模擬した変位,位相差および周期から人工乳首の乳汁流出量を推定できる可能性を見出した。これらの活動実績に基づく研究成果は,今後のモデル化推進に向けた基礎データとして活用する予定である。また,今後さらに多くの計測データを収集することで,そのデータを活用し,母乳摂取に有効な舌運動モデルの構築につなげていく予定である。2018年度における課題は,計測データの収集および流体解析ソフトを用いた舌運動シミュレーションを行うことであった。計測においては予定被験者数の70名のうち20名(2017年度と合わせて30名)について行った。その際,同被験児において異なる人工乳首を用いた舌の力の計測および比較を行うことができた。この研究成果は,40th Annual International Conference of the IEEE EMBCにて発表した。
偏咀嚼の観点からみた片側臼歯部遊離端欠損に対する第２大臼歯までの補綴治療の必要性

偏咀嚼の持続は、顎口腔系に影響を及ぼすと考えられている。私たちは、これまで偏咀嚼に着目し、片側臼歯部欠損患者に対する補綴治療が偏咀嚼を改善することを明らかにした。Kayserらによって提唱された、遊離端欠損に対して必ずしも第2大臼歯まで補綴治療せず対応する短縮歯列は臨床的に問題ないという概念がある。一方本邦では、欠損部は全て補綴治療する考えが一般的である。しかし、第2大臼歯まで必要かどうかという根拠は不足している。そこで、本研究は片側臼歯部遊離端欠損患者の偏咀嚼に着目し、クロスオーバー比較試験を行うことで、補綴設計(第1大臼歯まで、第2大臼歯まで)が偏咀嚼に与える影響を検討する。
ハイパーサーミア用アプリケータの開発に関する研究

表在性腫瘍に対する温熱療法に関し、局所的かつ効果的に加温するための加温装置と非侵襲性平板同心円状2電極を持つアプリケータを試作し、基礎的加温実験を行った。【方法】本装置はジュール熱を利用した導電加温である。周波数はできる限り低くし、十分な加温に要する電力でも筋肉の攣縮を起こすことのない200KHzとした。アプリケータは円形の内電極と輪状の外電極を同心円状に配置した2電極とした。この2つの電極については今回の実験に最適と思われる大きさを有限要素法により解析し、内電極は半径12mmの円盤状、外電極は半径24mmから28mmの輪状とした。アプリケータ内には冷却水を潅流させ冷却装置を兼ねた。このアプリケータを加温対象に直接接触させ通電加温した。温度測定には熱電対を用い温度分布図を作成した。【結果および考察】ファントムの加温実験では、電力の増加に伴い温度の上昇を認め、温度分布図は内電極の下方に楕円形のHot spotを示した。冷却水5°C、電力8.2Wの時、45°Cの等温線は深さ9mmの位置を中心とした半径5mmのほぼ円形を呈した。40°Cの等温線は中心を同じくし、短径9mm長径10mmの横に長い楕円形を呈した。雑種成犬の大腿筋を用いた加温実験でも同様の結果を得た。中心温度を45°Cに加温するのに要する電力は、冷却水が5°Cの時、ファントムでは約8Wであったのに対し筋肉では約14Wであった。この電力差は、血流による冷却機構が関与しているためと思われた。これらの実験で得た温度分布図は、有限要素法による理論解析の結果とほぼ一致した。加温による最高温度は電力の増減により制御が可能であった。また、理論解析によると、有効加温範囲は電極の大きさを変えることによってある程度自由な設定が可能であった。本装置は低周波数を用いたため電源装置の簡素化と小電力化が可能となった。また、温度分布図より、表在性腫瘍に対し局所的かつ効果的な加温が期待できると考えられた。
原発性アルドステロン症患者における血中アルドステロン分泌促進因子の検討

原発性アルドステロン症(PA)はアルドステロン産生腺腫(APA)と特発性アルドステロン症(IHA)の2つの病型に大別される。IHAの病因は不明である。我々は1尿中アルドステロン排泄量はIHA患者でBMI、腹囲、空腹時血糖、HOMA-Rと有意な正の相関を認めるがAPA, nonPA患者では相関を認めないこと、2IHA患者血清のアルドステロン分泌促進能(CYP11B2遺伝子転写活性)は患者の尿中アルドステロンおよび内臓脂肪面積と有意な正の相関があることを示した。このことからIHA患者の血清中の内臓脂肪由来CYP11B2活性化因子の存在および肥満改善によりIHAの病態が改善される可能性が示された。原発性アルドステロン症の2大病型の1つである特発性アルドステロン症(IHA)は、両側副腎皮質球状層からのアルドステロン過剰分泌を特徴とする病態であり、両側副腎に病変が存在することから、手術治療の適応とならない。現在では、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を中心とした薬物治療が治療の中心となるが、根治療法ではないため、永続的な内服が必要とされる。本研究では、IHA患者血清内のアルドステロン分泌促進因子に着目し、その病態形成における病因を究明し、IHAに対する根治療法の確立を目指すことを目的とした。平成24年度の実績報告では、1、IHA患者血清においては、対照患者血清に比して、in vitroのアッセイ系におけるアルドステロン分泌促進能が有意に高いこと、2、そのアルドステロン分泌促進能は、IHA患者尿中アルドステロン分泌量と有意な正の相関があり、IHA病態を反映した指標であること、3、さらには、血清のアルドステロン分泌促進能と内臓脂肪面積が、IHA患者においてのみ有意な正の相関があることを示した。これらの観察所見より、IHA症例では、内臓脂肪よりアルドステロン分泌促進能を有する何らかの液性因子が血中に出され、副腎においてアルドステロン過剰分泌をもたらすという病態形成機序が考えられた。平成25年度は、内臓脂肪に対する治療介入を行い、IHA病態の変化を検討することを行った。糖尿病治療薬の1つであるチアゾリジン誘導体(ピオグリタゾン)は、内臓脂肪を減少させる薬剤として知られており、ピオグリタゾンの投与によりIHAの病態が改善するか否かを検討した。現在、治療効果の経過観察中である。また内臓脂肪の質的変化がIHA病態形成に重要なのか、量的変化が重要なのかを比較するため、異なる作用機序で内臓脂肪を減少させる薬剤セチリスタットによる治療介入も今後行っていく予定である。1)特発性アルドステロン症(IHA)の臨床的検討:原発性アルドステロン症(PA)121名(APA(n=36)、IHA(n=85))およびnon-PA症例(n=57)に分けて、尿中アルドステロン排泄量と糖脂質代謝の指標との相関を解析した。尿中アルドステロン排泄量はIHA患者においてのみBMI、腹囲、空腹時血糖、HOMA-Rと有意な正相関を認めた。以上より、IHAと肥満が関係していることが推測された。2)患者血清を用いた検討:IHA患者血清とnon-PA患者血清中のアルドステロン分泌促進能を検討した。1レポーターアッセイによるCYP11B2転写活性は、IHA血清ではコントロールと比較して有意に上昇していた。IHA患者血清による上昇は、PKA阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬を添加下でも、non-PA患者血清と比べて高値を認めた。2ELISA法による培地上清中のアルドステロン濃度も、IHA患者血清処置では血清では、non-PA患者血清と比較し有意に高値であった。3リアルタイムRT-PCR法によるCYP11B2 mRNA発現の定量結果でも、IHA患者血清処置では有意な上昇がみられたのに対し、non-PA患者血清で上昇はみられなかった。3)アルドステロン分泌能と肥満度の相関:基礎実験で認められたIHA患者血清中のアルドステロン分泌促進能は内臓脂肪面積と有意な正の相関を認めた。以上1),2) ,3)の結果より、IHAでは血清中に内臓脂肪由来CYP11B2活性化因子があることが推測され、肥満改善によりIHAの病態が改善される可能性が考えられた。当初の計画通り、レポーターアッセイによるCYP11B2転写活性の測定、ELISA法による培地上清中のアルドステロン濃度の測定、リアルタイムRT-PCR法によるCYP11B2 mRNA発現の確認を既に実施出来ている。

更にCTにて内臓脂肪面積測定も実施することができ、上記の結果が得られている。れまでの研究によって、IHA患者血清中のアルドステロン分泌促進因子の存在が示された。又、アルドステロン分泌促進因子は患者の内臓脂肪面積との相関も示せており、IHA患者が体重減量後にアルドステロン分泌量が減少することを実際に検討していく予定である。更に、IHAの病因は、内臓脂肪過多のみでなく、APAでは既に報告されているような遺伝学的因子の関与も考えられ、今後検討していく。以上の結果を論文として発表する予定である。細胞実験に必要な培地、試薬購入費。プラスミド精製、ELISAキット、Transfection試薬、PCR関連siRNA購入費。
群体成長パターンの比較に基づく苔虫類の進化学的研究

ヒラハコケムシを用いた群体構造の数理解析のうち,特に個虫の二分岐出芽の規則性の解明に成功した.以下に箇条書きにして述べる.(1)親子虫の出芽型は娘個虫の出芽にあまり影響を与えていない(確率論的Lシステムを当てはめての解析結果).(2)2個虫出芽時に体長差をもうけることによって互いの虫室口の位置を遠ざけている(2個虫出芽個虫から出芽した個虫は,1個虫出芽個虫から出芽した個虫に比べて,個虫長のばらつきが大きいことから).(3)個虫の面積の大小に関係なく,触手の活動範囲は確保されている(個虫面積のばらつきよりボロノイ多角形の面積のそれの方が小さいことから).(4)虫室口の配置は最密構造になっていない(ボロノイ多角形で評価した各個虫の摂食領域の形と面積がかなりばらつくことから).(5)個虫は,翻出した触手冠を左右に傾けることで,最密構造に近づけ摂食効率を高めている(触手冠をずらして再配列するコンピュータシミュレーションの結果,最短触手間距離はシミュレーション前より平均して10%ほど長くなり,ボロノイ多角形の面積の分散は小さく,また,触手からの距離にともなうそのばらつきも小さくなったことから).今回の研究の結論として,ヒラハコケムシは群体内の個虫がそれぞれ摂食効率を最大に高めるために個虫および触手間を配置していることが,さまざまなデータから明らかになった.このプリンシプルを適用すれば,群体形の個となるコケムシ種を比較でき,その効率の大小によって進化の方向性を推測することが可能である.ヒラハコケムシを用いた群体構造の数理解析のうち,特に個虫の二分岐出芽の規則性の解明に成功した.以下に箇条書きにして述べる.(1)親子虫の出芽型は娘個虫の出芽にあまり影響を与えていない(確率論的Lシステムを当てはめての解析結果).(2)2個虫出芽時に体長差をもうけることによって互いの虫室口の位置を遠ざけている(2個虫出芽個虫から出芽した個虫は,1個虫出芽個虫から出芽した個虫に比べて,個虫長のばらつきが大きいことから).(3)個虫の面積の大小に関係なく,触手の活動範囲は確保されている(個虫面積のばらつきよりボロノイ多角形の面積のそれの方が小さいことから).(4)虫室口の配置は最密構造になっていない(ボロノイ多角形で評価した各個虫の摂食領域の形と面積がかなりばらつくことから).(5)個虫は,翻出した触手冠を左右に傾けることで,最密構造に近づけ摂食効率を高めている(触手冠をずらして再配列するコンピュータシミュレーションの結果,最短触手間距離はシミュレーション前より平均して10%ほど長くなり,ボロノイ多角形の面積の分散は小さく,また,触手からの距離にともなうそのばらつきも小さくなったことから).今回の研究の結論として,ヒラハコケムシは群体内の個虫がそれぞれ摂食効率を最大に高めるために個虫および触手間を配置していることが,さまざまなデータから明らかになった.このプリンシプルを適用すれば,群体形の個となるコケムシ種を比較でき,その効率の大小によって進化の方向性を推測することが可能である.今年度は特にヒラハコケムシを用いた個虫の二分岐出芽の規則性の解析に成果があがった。以下に箇条書にして述べる。(1)出芽パタンに関し,「二個虫出芽の確率はその親個虫の状態(すなわち一個虫出芽か二個虫出芽か)に左右されない」との仮説を立て,確立論的Lシステムで期待値を出して実測値と比較したところ,二者はよく一到した。すなわち,親個虫の出芽型は娘個虫の出芽にあまり影響を与えていないことが明らかとなった。(2)個虫の形状が出芽パタンとどう関係しているかを調べるため,二個虫出芽個虫と一個虫出芽個虫の形状を比較したところ,個虫の幅に関して二個虫出芽個虫と一個虫出芽個虫を分けるしきい値が見つかった。(3)触手冠間最短距離は初虫からの距離に関わらずある値以上であり,また,ある値範囲に入っていた。このことは,隣接個虫からある一定距離はなれたところに新しく触手冠を分化させるようなアルゴリズムの存在が示唆された。(4)個虫面積の最小値と最大値の比は1:7であるのに対して,ボロノイ多角形の面積の最小値と最大値の比は約1:3であったことから,面積の小さな個虫でも触手の活動範囲はある程度確保されていることがわかった。(5)ボロノイ多角形の歪度は触手からの距離に依存していないことからも上記(4)が確かめられた。(6)上記(3)(5)の結果から,出芽に当たっては,個虫自体の条件ではなく.触手の活動範囲の確保が優先していることが考えられる。したがって,群体の出芽パタンを決める要因としては,個虫の幅は別として,個虫そのものの大きさや形状よりも,触手冠の位置関係がより強く効いているものと考えられる。今年度は,昨年度に引き続き,ヒラハコケムシを用いた群体構造の数理解析に成果が上がった.以下に箇条書きにして述べる.(1)初虫からの距離と出芽パタンの関係において,群体成長の初期においては2個虫出芽個

虫が多く,成長に従ってその数は線形に増加するのに対して,1個虫出芽個虫は初期において数が少ないが群体成長にともなって指数関数的に増加する.(2)2個虫出芽個虫から出芽した個虫は,1個虫出芽個虫から出芽した個虫に比べて,個虫長のばらつきが大きい.これは,2個虫出芽時に体長差をもうけることによって互いの虫室口の位置を遠ざけるためと考えられる.(3)ボロノイ多角形で評価した各個虫の摂食領域の形と面積がかなりばらつくことから示唆されるとおり,虫室口の配置は最密構造になっていない.個虫は,翻出した触手冠を左右に傾けることで,最密構造に近づけ摂食効率を高めている.(4)(3)を確かめるため,触手冠をずらして再配列するコンピュータシミュレーションを行った.その結果,最短触手間距離はシミュレーション前より平均して10%ほど長くなり,ボロノイ多角形の面積の分散は小さく,また,触手からの距離にともなうそのばらつきも小さくなった.ただし,ボロノイ多角形の歪度は,初虫からの距離300ポイント以降においては改善がみられなかった.今回の結論として,ヒラハコケムシは群体内の個虫がそれぞれ摂食効率を最大に高めるために個虫および触手間を配置していることが,さまざまなデータから確かめられた.
脳卒中医療システムの効果および効率に関する研究

脳卒中医療システムの効果、効率を上げるために、脳卒中疾患コホートにおける構造化データベースを用いて、急性期診療行為と臨床アウトカムとの間の関連性について定量的な解析を行った。短期機能・生命予後、および長期予後に影響を及ぼす因子を抽出し、その影響度を評価することが可能となった。これらの因子を含めた臨床指標を設定し、医療の質を定量化し、脳卒中医療の効果、効率を改善することが重要と考えられる。本年度は脳卒中患者登録と臨床情報の収集を行い、患者アウトカムに影響を及ぼす因子の同定を行った。高齢者に対するrt-PA治療の有効性を明らかにするため、薬剤認可前と後に登録された80歳以上、発症3時間以内の急性期脳梗塞患者953人を対象に検討を行った。全体集団ではrt-PA認可後の期間中153人にrt-PAが投与され、複数の交絡因子を調整してもrt-PA治療は神経学的改善、機能予後良好と正に関連し、院内死亡と負の関連をしていた。プロペンシティースコアをマッチさせた患者対照集団でも、rt-PA治療は神経学的改善(オッズ比2.67、95%信頼区間1.61-4.40)、機能予後良好(オッズ比2.23、95%信頼区間1.16-4.29)、院内死亡(オッズ比0.30、95%信頼区間0.13-0.65)について、良好な転帰と関連していた。また、脳梗塞後の短期予後における性差を明らかにする目的で、発症24時間以内、発症前に自立していた初発脳梗塞患者6,236人(女性38.5%)を対象に検討した。その結果、入院時の重症例は女性に多く、神経学的改善、増悪に関しては性差が見られなかったが、女性は退院時機能予後が有意に悪かった。年齢、脳梗塞病型、入院時神経学的重症度、危険因子、発症後治療などの交絡因子を調整しても、女性は独立して機能予後不良と関連していた(オッズ比1.30、95%信頼区間1.08-1.57)。一方、この関連は70歳以上の患者においてのみ認められた。これら一連の結果は診療行為と患者アウトカムの関連を明らかにする上で、基礎的データとなった。次年度以降は、さらに診療行為と患者アウトカムの関連性を明らかにしていく予定である。・脳卒中患者の統合データベースを構築するため、患者状態と診療行為を統合するシステムを構築した。臨床情報とレセプト情報を突合するための名寄せプログラムを作成した。レセプト情報から医薬品、リハビリテーション、手術、特定入院料等の脳卒中関連診療行為を抽出しデータベース化するため、診療行為と臨床データベースの紐付けマスタを作成した。これらのマスタを用いて、SQLサーバによる臨床情報と診療行為の統合データベースを構築した。・急性期脳卒中患者における診療実態の可視化を行った。診療行為における施設間の相違について比較した。患者アウトカムに及ぼす影響について検討した。・ハイリスクアプローチとして患者を層別化し、高リスク群を同定する目的で、患者アウトカムに影響する因子を網羅的に検討した。患者固有の生物学的パラメータと短期、長期の患者予後との関連について検討し、今年度は血圧、検査パラメータと長期予後の関連を明らかにした。医療介入にフィードバックを行っていけるように、得られた因子による患者の層別化を試みた。本研究課題の進捗状況として、当初予定していた臨床データとDPCデータとの突合はほぼ完了しており、これまでのところおおむね順調に進展していると考えている。データのクリニーニングも随時進めており、研究精度の向上を行っている。登録患者数は依然として直線的に増加し続けている。同意取得率、患者追跡率の低下もなく、データの質は保たれていると考えられる。予後情報に関しては、イベント評価委員会を組織することで、イベント評価の標準化とイベント発生に関する確度をあげている。平成28年度も脳卒中患者の前向き登録を継続し、研究開始から平成29年3月末までに約13,000人から研究への同意をいただいた。退院後の予後調査については、追跡率約90%で調査を継続した。網羅的に関連性を解明する目的で、脳卒中患者における脳卒中発症前および後の患者状態と入院中に行われた診療行為を統合したデータベースを作成した。診療報酬請求情報から医薬品、リハビリテーション、手術、特定入院料等の脳卒中関連診療行為に関するマスタを作成し、プログラムを用いて電子的に情報を統合できるシステムを構築した。さらに、急性期の診療行為が短期および長期予後に及ぼす影響度を網羅的に推定できるよう、追跡調査結果も統合したデータベースを整備した。予備調査として、レセプト情報に入力された患者情報の信頼性を検証するとともに、診療行為情報から患者状態を推測するアルゴリズムを作成した。平成28年度の解析として、引き続き発症時ベースラインの患者状態と予後の関連について検討した。脳卒中発症前の患者状態が発症後の機能予後に及ぼす影響について検討した結果、発症前のスタチン治療、発症前の認知機能が発症後3ヶ月後の機能予後に独立して関連していることを明らかにした。また、非弁膜症性心房細動に起因する心原性脳塞栓症患者を対象に、発症前の抗凝固療法と脳梗塞発症の関連性について検討した。その結果、心房細動のunder-diagnosis、抗凝固薬のunderuse、under-dosingが脳梗塞発症の原因の多くを占めることを明らかにした。