hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
多解像度グラフ地図を利用した移動ロボットの屋外ナビゲーションシステムの開発

また,屋外移動体としての二足歩行ロボットに関する研究を並行して進めた.対外発表件数としては,国内会議発表3件,国際会議発表1件と期待よりも少ない結果となった.より大規模な環境の地図生成を目指し,複数の走行データを一つの地図へ統合する方法を検討する.また,近接点地図を活用した自己位置推定や経路計画,自律移動の検討を行う.引き続き,より大規模な環境の地図生成を目指し,複数の走行データを一つの地図へ統合する方法を検討する.また,自律的な地図生成や自動経路生成,地図からのアーティファクト(移動物体など)除去などに関する研究を進める.また,当初計画した地図の多解像度化もあわせて模索する.当該年度は理論的検討に重点においており,高額の機器購入は行わなかった.次年度には実験を主に実施する計画であるので次年度使用額から充当する予定である.次年度使用額と翌年度請求分の合計額を最終年度における実験の実施および成果発表にかかる旅費などにあてる計画である.
機械学習と第一原理計算を用いた新規光・電子機能性デバイスの創生

ENZ(epsilon-near-zero)材料は、非線形光学応答を利用した光吸収物質として注目を集めており、集光技術や高分解能顕微鏡などの工学分野への応用が期待されている。その中でもITO(Inzium Tin Oxide)は高い導電性と透明度を持つ物質として注目されている。ITOは酸化インジウムと酸化スズの合金であるため、まずは酸化スズと酸化インジウムの物性について、実時間・実空間第一原理計算手法プログラムを用い過去の文献を再現できるかを調べた。酸化スズについては状態密度と誘電関数を調べ、ほぼ再現するに至った。また、酸化インジウムについては状態密度がほぼ一致した。今後は、酸化インジウムにスズを添加したときの誘電関数の変化を調べる。その後、機械学習と組み合わせることによって高い非線形感受率を得ることを目指す。研究実績の概要で述べた通り、酸化スズについては状態密度と誘電関数を調べ、ほぼ再現するに至った。酸化インジウムについては状態密度がほぼ一致した。酸化インジウムの誘電関数を調べる。また、酸化インジウムにスズを添加したときの誘電関数の変化を調べる。1円単位で使い切れなかったため。旅費の一部に充てる予定である。
ハイブリッド方式を利用した早期リハビリテーションプログラムの構築と効果検証

本年度は、短期間(2週間)の骨格筋電気刺激(EMS)と臥位でのエルゴメーター駆動の組み合わせであるハイブリッド方式による介入(E=EMS)が、筋の量的および質的変化に影響を与えるかについて、健常人を対象とした基礎研究として実施した。健常成人男性27名(21.8±1.2歳)を対象とし、対象者をControl群、EMS群、E-EMS群に無作為に分類した。EMS群は約20分間の電気刺激を、E-EMS群は約20分間の電気刺激に自動運動によるベッド上サイクリングを実施した。電気刺激強度は耐えうる最大強度とし、週に35回の介入を2週間継続した。Control群は筋力に影響を与えない程度の通常の生活とした。介入前後の比較項目は身体特性(身長・体重・体脂肪率など)、大腿・下腿周径、筋厚、筋輝度、膝伸展筋力とした。その結果、介入前後の比較においてEMS群、E-EMS群共に実施後の中間広筋の筋輝度は有意に低値を示した。さらに、E-EMS群では、内側広筋・中間広筋・大腿直筋の筋厚が有意に高値を示した。また、各群の実施前後の変化量の比較では、E-EMS群はControl群と比べて内側広筋・大腿直筋の筋輝度が有意に低値を示し、EMS群とEMSサイクリング群の間には有意差は認められなかった。膝伸展筋力は実施前後や各群の変化量において統計学的に有意な差は見られなかった。今年度の研究により、短期間であってもハイブリッド方式を利用した骨格筋電気刺激は、筋機能の維持・改善に有効であることが示唆された。平成30年度は、2週間という短期間のハイブリッド方式による介入が、骨格筋電気刺激のみの介入と比べ、筋の量的および質的な変化に有益かどうかを検討した。研究環境は十分整っており、また研究の実施についても概ね計画通りに進行している。また平成30年度に得られた結果は、次年度に実施する研究に向けた課題や方向性が明確にしたものを考えている。次年度は今年度までに実施した研究を更に臨床に応用するための新たな方向を考案し、実施する予定である。具体的には、特にICUのおける筋力トレーニングには栄養療法が欠かせないため、栄養付加の有無によるハイブリッド方式を用いた骨格筋電気刺激の効果について、更なる研究を進めていく予定である。本研究の目的は、集中治療室(ICU)入室中の患者への応用を想定し、ベッド上でのペダリング運動と電気刺激を同時に実施するハイブリッド方式による早期リハビリテーションプログラムを構築すること、そしてハイブリッド方式による早期運動療法が身体機能の改善および、医療費の削減に及ぼす効果を明らかにすることである。そこで第一段階として平成29年度は、骨格筋電気刺激と臥位でのエルゴメーター駆動の組み合わせであるハイブリッド方式による運動介入が、筋機能や呼吸循環代謝応答にどのような影響があるかについて、健常成人を対象とした基礎的研究を実施した。まず健常成人男性15名を対象に、20分間の骨格筋電気刺激(EMS)と臥位エルゴメーターとEMSを同時に行うハイブリッド運動(F-EMS)を20分間実施した場合、それぞれ1回の介入による筋機能に与える即時的変化について、筋厚、筋輝度、筋硬度を指標に検討した。その結果、EMSもF-EMS実施後には、通常行われる筋力トレーニングと同等の筋腫脹が認められ、筋輝度や筋硬度は上昇を示した。これらの結果から、EMS、F-EMSの継続は筋力トレーニング法として有用である可能性が示唆された。次に健常成人男性18名を対象に、20分間の臥位でのEMS、F-EMSが呼吸循環代謝応答に与える影響について、酸素摂取量、換気量、呼吸数、血圧、血中乳酸値などの値から検討した。その結果、F-EMSはEMSに比べて換気量の増加などは認められるものの、心拍数や血圧等を含めた呼吸循環代謝応答に与える影響はごく僅かであり、安全に実施できることが明らかとなった。平成29年度は、主にハイブリッド方式を用いた運動の筋機能に与える即時的変化と呼吸循環代謝反応への影響についての研究を実施した。研究に必要な骨格筋電気刺激装置を購入し、それらを使用したハイブリッド方式を用いた運動療法の可能性を確認することができた。また得られた結果は、ICU患者に実施する早期リハビリテーションプログラムを構築する際の基礎データになり得るものであり、次に実施していく研究に繋がるものと考えている。

また、各群の実施前後の変化量の比較では、E-EMS群はControl群と比べて内側広筋・大腿直筋の筋輝度が有意に低値を示し、EMS群とEMSサイクリング群の間には有意差は認められなかった。膝伸展筋力は実施前後や各群の変化量において統計学的に有意な差は見られなかった。今年度の研究により、短期間であってもハイブリッド方式を利用した骨格筋電気刺激は、筋機能の維持・改善に有効であることが示唆された。平成30年度は、2週間という短期間のハイブリッド方式による介入が、骨格筋電気刺激のみの介入と比べ、筋の量的および質的な変化に有益かどうかを検討した。研究環境は十分整っており、また研究の実施についても概ね計画通りに進行している。また平成30年度に得られた結果は、次年度に実施する研究に向けた課題や方向性が明確にしたものを考えている。今後は、平成29年度に実施した内容を更に臨床応用するための研究を実施していく予定である。具体的には、平成30年度より保険点数として算定できるようになった「早期離床・リハビリテーション加算」を想定し、ハイブリッド方式による2週間の運動療法が筋機能に与える効果に関する基礎的研究を、健常成人を対象として実施する予定である。次年度は今年度までに実施した研究を更に臨床に応用するための新たな方向を考案し、実施する予定である。具体的には、特にICUのおける筋力トレーニングには栄養療法が欠かせないため、栄養付加の有無によるハイブリッド方式を用いた骨格筋電気刺激の効果について、更なる研究を進めていく予定である。平成29年度には主にハイブリッド方式を利用した運動療法に関する基礎的研究を実施したため、それらに必要な電気刺激装置、筋力測定装置(ハンドヘルドダイナモメーター)などの備品および、研究に必要な消耗品を購入し、さらに研究に関する情報収集および成果発表のための旅費等を支出した。しかし筋機能解析に使用する予定のソフトをまだ購入できておらず、次年度使用が生じた。平成30年度はそれらを使用した解析を実施予定であり、現在解析に適したソフトを選定している段階である。今後は研究で必要となる消耗品費の支出および成果発表のための旅費等を計画的に支出する予定である。平成30年度での支出を予定していた人件費・謝金が必要なかったこと、また前年度に購入した消耗品の残りがあったことから、予定していた消耗品の購入が必要なくなったことなどが理由で、残金が発生した。しかし次年度は人件費・謝金などの支出を予定しており、新たに消耗品の購入があるため、計画的な支出に努める。
口腔癌の骨浸潤・骨破壊におけるＩＧＦ－１Ｒの役割

インスリン様成長因子受容体は様々な癌細胞で高発現し,癌細胞の生存,増殖,浸潤に関与する。本研究ではIGF-1Rの阻害効果を持つメトホルミン塩酸塩の口腔癌への抗腫瘍効果を検討した。結果、口腔癌細胞でIGF-1, IGF-1Rの高発現が認められ,腫瘍移植モデルで,メトホルミンによる増殖抑制効果を認めた。IGF-1添加で口腔癌細胞の細胞増殖が促進,メトホルミン濃度依存的に抑制された。IGF-1によりIGF-1Rがリン酸化されメトホルミンで抑制された。メトホルミン投与群ではTunnel陽性細胞が増加し,アポトーシスを誘導した。メトホルミンは口腔扁平上皮癌の腫瘍増殖を抑制する可能性を示唆した。インスリン様成長因子(insulin-like growth factor;IGF)受容体は様々な癌細胞で高発現しており,IGF-1の結合によるシグナルで細胞生存,増殖経路を刺激し,腫瘍の浸潤増殖に関与している。癌の骨浸潤・骨破壊における腫瘍増殖は破骨細胞性骨吸収による骨基質分解により骨基質中に豊富に蓄えられたIGF-1, TGF-β等の増殖因子によりさらに腫瘍増殖が活性化されるという非常に特徴的な進展様式をとることが知られている。今回我々はまず口腔癌切除標本で癌細胞におけるIGF-1R, IGF-1, mTORの発現亢進を確認し,種々の口腔癌細胞株においてIGF-1,IGF-1R, pmTOR, pS6Kのタンパク発現の亢進とpAMPKの発現が減弱していることを確認した。さらにIGF-1は腫瘍細胞においてAMPKの活性化を抑制し,PI3K/Akt/mTORシグナル伝達系を活性化することを確認し,AMPKの活性化剤として知られるメトホルミン塩酸塩によってAkt,mTOR,S6Kのリン酸化が抑制されることを示した。またIGF-1添加により種々の腫瘍細胞の増殖促進効果ならびにメトホルミン塩酸塩による腫瘍増殖抑制効果をMTTアッセイで確認した。腫瘍細胞にG1停止を惹起することにより,腫瘍細胞をアポトーシスに誘導する可能性をフローサイトメトリー,アポトーシスアッセイで確認した。また腫瘍皮下移植モデルにおいて1mg/kgのメトホルミン塩酸塩の投与による腫瘍増殖抑制効果を確認した。またIGF-1Rの発現抑制がヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)のIGF-1により誘導される血管新生を抑制することを血管新生アッセイで確認,また骨破壊モデルにおいてIGF-1R阻害剤を用いた群でCD31陽性細胞数が有意に抑制されたことを確認し腫瘍増殖抑制が血管新生を抑制することによる可能性を確認した。癌の骨浸潤・骨破壊における腫瘍増殖は破骨細胞性骨吸収による骨基質分解により骨基質中に豊富に蓄えられたIGF-1, TGF-β等の増殖因子によりさらに活性化されるという非常に特徴的な進展様式をとる。本研究では骨基質中に最も優位に放出されるIGF-1に着目し,そのレセプターであるIGF-1Rを標的とした癌の骨浸潤・骨破壊の治療法の開発とその制御機構の解析を計画した。今年度は数種の口腔癌細胞株におけるIGF-1Rの発現を確認しており,骨浸潤能の高い細胞株(SAS,HSC-3, HSC-2)で上昇していることを確認し、IGF-1の投与によりin vitroでの癌細胞の増殖、浸潤を促進することを明らかとした。そこでIGF-1R阻害薬の腫瘍細胞への影響を検討予定であったが、近年、IGF-1R阻害剤がインスリンレセプターと交叉反応することにより高血糖が誘発されることが報告されており、高血糖は癌細胞の増殖を促進することが懸念された。そこでIGF-1R阻害薬とともに高血糖を改善するインスリン抵抗性改善薬であるメトホルミン塩酸塩の併用を検討した。そこでまずメトホルミン塩酸塩単独での癌細胞に与える影響をまず検討することとし、in vivoのマウス腫瘍移植モデルにおいてメトホルミン投与群において腫瘍の増殖抑制と、in vitroにおいてメトホルミンのターゲットとされるAMPKのリン酸化の促進とともにIGF-1Rのリン酸化の抑制を確認。さらに細胞周期においてG1期での細胞周期を停止させることにより癌細胞をアポトーシスに導くことが確認された。当初はIGF-1R阻害薬

単独での癌細胞へ効果を検討する予定であったが、インスリンレセプターとの交叉反応を示す可能性が考えられたためin vivoにおける検討でマウスに高血糖状態を誘発する可能性があり、急遽、インスリン抵抗性改善薬であるメトホルミン塩酸塩の併用を検討する必要があったため、まずメトホルミンの癌細胞に与える影響を検討した。結果的にはメトホルミン塩酸塩の口腔癌細胞株に対する抗腫瘍効果を見出すことができ、非常に有益な結果を得ることができた。今後は予定どおりIGF-1R阻害薬単独、メトホルミン併用での抗腫瘍効果を検討していく予定で十分に期限内での研究目的の達成ができるものと思われ、おおむね順調に進展していると考えられる。今後の本研究課題のについては前項にも示したように併用薬であるメトホルミン塩酸塩の抗腫瘍効果の検討を終えており、今後は本研究のメインテーマであるIGF-1R阻害剤を使用しin vivoではマウス腫瘍移植モデルおよびマウス骨転移モデルに与える影響を検討するとともに、メトホルミン塩酸塩を併用することによる相乗効果についての検討をおこなう予定としている。またin vitroにおいてpIGF-1R,pAKTなどのシグナル伝達に与える影響、アポトーシスに与える影響を検討する予定としている。さらにヒト臍帯血由来血管細胞株を用いてIGF-1R阻害薬の血管新生阻害効果に与える影響を検討することとしている。今年度の国内および海外での学会発表を目指していたが実験計画で予定していた実験に加え,メトホルミン塩酸塩の抗腫瘍効果についての実験が必要であったため発表を見送り,当該研究費が生じた。次年度の研究費の使用計画についてIGF-1R阻害薬の追加購入、動物実験に使用するヌードマウス、ウェスタンブロット、免疫染色に使用する各種抗体、発表ならびに情報収集のための学会出張費、研究成果の論文投稿費などに使用予定である。
好酸球ペルオキシダーゼ抗体の存在から難治性好酸球性気道炎症の新たな治療戦略を探る

好酸球性副鼻腔炎(ECRS)は、喘息を高率に合併する難治性好酸球性気道炎症である。治療抵抗性の鼻ポリープや膠状分泌物(ムチン)の発育・蓄積が問題となり、QOL (生活の質)を著しく低下させている。好酸球性ムチンの正体は好酸球細胞外トラップであるが、その病態との関連性は明らかにされていない。細胞外の病原体を傷害する好中球細胞外トラップの形成メカニズムから好酸球性ムチンの制御へのヒントを得て、好酸球ペルオキシダーゼ(EPX)に着目した。好酸球性ムチン中にEPXに対する自己抗体の存在を証明し、その病態への関与を明らかにすること、さらにEPX抗体を標的にした新しい治療戦略の開発を目指す。
パラメーターを持つ群を添え字に持つgraded Hopf代数の研究

香田はsupersymmetryに関する微分方程式諭及び積分諭を、田中は、superspaceの位相数学的側面を研究中である。
マックス・シェーラーの愛の概念の再構成

平成28年度のスイス・バーゼル大学での在外研究によって得られた、シェーラーの「人格愛」と共同志向性に関する研究成果をまとめ、平成29年度は、5月に開催された日本哲学会で「マックス・シェーラーの現象学における感情の共同志向性について」口頭発表を行った。さらに感情の共同志向性との関連から、シェーラーの「一体感」概念の解釈に取り組み、9月に開催されたメルロ=ポンティ・サークルで「マックス・シェーラーにおける他者知覚と一体感情の問題」について口頭発表を行った。研究成果は、論文「他者の知覚の問題ーマックス・シェーラーの他者知覚論における二つのテーゼの統合的解釈の試み」および「戦争と共同感情ーマックス・シェーラーにおける一体感の概念とその問題」にまとめた。また「人格愛」と価値感情論に関するこれまでの研究成果に基づいて、シェーラーの「人格価値」について研究を行った。10月にドイツ・フライブルク大学エンダース教授を招聘して講演会を企画し、シェーラーの哲学を発展させたヒルデブラントにおける「愛」の概念について論じてもらった。12月には、シンポジウム"Reconsidering the valuediscussion in German philosophyand sociology"を企画し、ニューヨーク工科大学のケリー教授にシェーラーにおける「愛」と「価値」との関係について論じてもらった。研究成果は図書"Der Begriff der Person in systematischer und historischer Perspektive"(共著)にまとめた。さらに本研究課題全体の成果を博士論文「マックス・シェーラーの感情の哲学のアクチュアリティ」にまとめた。博士論文は、今後、図書として出版していく予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。平成28年度の研究計画にもとづき、7月にシュロッスベルガー客員教授(ウィーン大学)を招聘して一橋大学で講演会を開催した(科研費プロジェクト「尊厳概念のアクチュアリティー」およびHitotsubashi International Conferenceと共催)。シュロッスベルガー教授には、欧米での最新のシェーラー研究に基づいて、シェーラーの「共感」および「羞恥」概念のもつアクチュアリティについて論じてもらった。9月には、ドイツ・フライブルク大学神学部とインド・ヨーロッパ基金からの招待で、スイス・シルスマリアで開催された「啓示と聖なるもの」に関する国際ワークショップに参加し、シェーラーの価値感情論における「聖価値と浄福感情」について口頭発表した。10月から2月までは、スイス・バーゼル大学のクレプス教授のもとに滞在し、シェーラーの価値感情論と感情の共同志向性について研究を行った。また11月にはシェーラーの主著『倫理学における形式主義と実質的価値倫理学』刊行百周年を記念して、アイルランド・メイノース大学で開催された国際会議「シェーラー、その思想と影響」に参加し、「価値倫理学のアクチュアリティ」について口頭発表した。さらに同月、日本現象学会で「シェーラーの感情の哲学」と題して口頭発表した。3月には、国際シェーラー学会会長クジナート教授(ヴェローナ大学)を招聘して、一橋大学と立命館大学で講演会を開催した(科研費プロジェクト「尊厳概念のアクチュアリティー」、Hitotsubashi International Conference、立命館大学間文化現象学研究センターと共催)。クジナート教授には、ヴァイツゼッカーや木村敏の精神病理学との比較を通じて、シェーラーの「共感」概念がもつ現代的意義について論じてもらった。順調に進捗しているとした理由は、(1)当初予定していた外国人研究者の招聘講演が予定通り行われ、シェーラーの「共感」概念に関する理解が深まり、またこの概念がもつ議論の射程の広さを確認できたこと、(2)国際会議および日本現象学会での発表を通じて、シェーラーの価値感情論に関する研究が進捗したこと、(3)現在、(2)に関する研究成果を基にした2本の論文の査読がとおり、論文発表の準備をしていること、(4)スイス・バーゼル大学での研究滞在中、クレプス教授と議論を重ねるなかで、シェーラーにおける「人格愛」の概念と感情の共同志向性とに関する理解が深まり、解釈の方向性を定めることができたことが挙げられる。

今後の研究の推進方策としては、(1)まず平成28年度のスイス・バーゼル大学の滞在によって得られた、シェーラーの「人格愛」と共同志向性に関する研究の成果を、平成29年5月に開催される日本哲学会で口頭発表し、さらに論文として発表することを目指す。(2)次に、以上の研究成果に基づいて、シェーラーの「連帯」概念を解釈し、そのアクチュアリティを明らかにすることを目指す。この課題を進展させるために、クレプス教授(スイス・バーゼル大学)とエンダース教授(ドイツ・フライブルク大学)の招聘講演を開催し、(3)また平成29年10月に開催される日本倫理学会で口頭発表を行うことを予定している。また平成28年度と29年度の研究を総括して、現時執筆中の博士論文「マックス・シェーラーの感情の現象学」(仮)にその成果をまとめ公表することを目指す。29年度が最終年度であるため、記入しない。「マックス・シェーラーにおける人格価値」(コラム)(加藤泰史編『尊厳概念のダイナミズム』、法政大学出版局、2017年、167-172頁所収)
数億化合物の部分構造の重複を利用した分割統治型ドッキング手法の開発

1億件以上もの膨大な数の化合物から薬剤候補化合物を計算機で選別するバーチャルスクリーニングは、薬剤開発の初期段階における重要技術とされている。本研究は、従来手法では1億件の処理に数十年を要するタンパク質-化合物ドッキング計算について、化合物部分構造(フラグメント)の計算結果の再利用を行う手法を開発し、速度的にも精度的にも良好な手法を開発するものである。平成30年度は、【1.ドッキング手法の精度改善】および【2.薬剤開発への応用】を実施した。以下に研究成果を示す。【1.ドッキング手法の精度改善】平成29年度までに開発した、部分構造の計算結果の再利用に基づくドッキングツールのプロトタイプについて、複合体構造を評価するスコア関数が同類のAutoDock Vinaに比べて精度が劣ることが判明した。フラグメント分割に基づく「複合体構造の探索手法」と「スコア関数」が協調的に機能していないことが考えられたため、衝突項の一時的な緩和などの改善を行い、精度を向上させた。【2.薬剤開発への応用】ドッキング手法の熱帯病(NTDs)薬剤開発への応用として、ウエストナイル熱ウイルスとの関連が示唆されているc-Yesタンパク質とのドッキング計算を行った。タンパク質ファミリーに属するc-Srcの結晶構造(PDBID: 3G6G)からモデリングを行うことでc-Yesタンパク質の構造を推定し、この構造に対してZINC15に登録されている化合物をドッキングした。結合様式を目視で精査したところ、パノビノスタットの名称で知られる承認済薬剤などが上位に存在しており、既存薬剤を別の用途に利用するリポジショニングによる薬剤開発が可能であることが示唆された。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、従来手法では1億件の処理に数十年を要するタンパク質-化合物ドッキング計算について、化合物部分構造(フラグメント)の計算結果の再利用を行う手法を開発し、計算の加速に大きく貢献するGPU計算を用いることで従来の1000倍の計算速度向上を図るものである。平成29年度は、【1.化合物フィルタリング手法の改良】および【2.計算結果の再利用を行うドッキング手法の開発】を進めた。【1.化合物フィルタリング手法の改良】これまでの研究成果となる化合物フィルタリング手法SpressoがBioinformatics誌に採択・掲載された。また、「局所的なフラグメント間の衝突考慮」「タンパク質-化合物相互作用情報(Interaction Fingerprint)による機械学習」などを通した精度向上を試み、国際会議であるBPS18にてポスター発表を行った。【2.計算結果の再利用を行うドッキング手法の開発】ドッキング手法の開発に先立ち、フラグメントの計算結果の再利用を最適化するアルゴリズムを提案し、国際会議APBC2018に採択・口頭発表を行い、またComputational Biology and Chemistry誌に採択された。さらに、このアルゴリズムを利用したドッキング手法の開発を当研究室内で進めており、国際会議APBC2018にてポスター発表(Kubota et al., 2018)を行うなど、開発が進められている。平成29年度の研究実施計画では、これまでの研究成果であった化合物フィルタリング手法Spressoの改良を行い、計算結果の再利用を行うドッキング手法の開発を予定していた。平成29年度は、査読付き国際論文2報が採択されるなど、極めて順調に進展した。(1)フィルタリング手法の改良Spressoは化合物の評価時にフラグメント間の衝突を考慮しないことで超高速な化合物のフィルタリングを実現したが、一方でタンパク質結合ポケットのサイズと比べて著しく大きな化合物を許容してしまうなど、精度上の問題があった。これに対して、「局所的なフラグメント間の衝突考慮」やドッキング計算の結果をタンパク質-化合物の相互作用を0/1のビット列で表す「Interaction fingerprintを用いた機械学習」などを通した精度向上を試み、国際会議であるBiophysical Society Annual meeting (BPS18)にてポスター発表を行った。(2)ドッキング手法の開発本研究における高速化の要点である「部分構造の再利用」は、ドッキング計算を行う上で多大なメモリを消費することがわかっている。すなわち有限のメモリ空間を有効利用することで高速化率を高めることが期待されるが、これを定式化し、最小費用流問題に帰着させた。最小費用流問題は多項式時間で最適解が導出できることが知られており、今回の問題に特化したアルゴリズムを提案し、国際会議APBC2018に採択・口頭発表を行い、Computational Biology and Chemistry誌に論文が採択された。また、前述のアルゴリズムを用いたドッキング手法の開発も並行して進めている。メモリ使用量の問題からGPU実装の部分に難しさがあるものの、国際会議APBC2018にてポスター発表を行うなど、順調に進んでいるといえる。【1.ドッキング手法の精度改善】

平成29年度までに開発した、部分構造の計算結果の再利用に基づくドッキングツールのプロトタイプについて、複合体構造を評価するスコア関数が同類のAutoDock Vinaに比べて精度が劣ることが判明した。フラグメント分割に基づく「複合体構造の探索手法」と「スコア関数」が協調的に機能していないことが考えられたため、衝突項の一時的な緩和などの改善を行い、精度を向上させた。【2.薬剤開発への応用】ドッキング手法の熱帯病(NTDs)薬剤開発への応用として、ウエストナイル熱ウイルスとの関連が示唆されているc-Yesタンパク質とのドッキング計算を行った。タンパク質ファミリーに属するc-Srcの結晶構造(PDBID: 3G6G)からモデリングを行うことでc-Yesタンパク質の構造を推定し、この構造に対してZINC15に登録されている化合物をドッキングした。結合様式を目視で精査したところ、パノビノスタットの名称で知られる承認済薬剤などが上位に存在しており、既存薬剤を別の用途に利用するリポジショニングによる薬剤開発が可能であることが示唆された。当初の平成30年度の研究実施計画通り、東京工業大学のスーパーコンピュータであるTSUBAME3に向けた並列実装、合わせてフィルタリング手法Spressoと開発中であるドッキング手法を組み合わせた薬剤開発への応用を今年度の方策とする。(1)スーパーコンピュータに向けた並列実装これまで開発を進めてきたドッキング手法について、TSUBAME3上での利用を想定したノード内・ノード間並列実装、および平成29年度に引き続くGPU実装を行う。これまでのところドッキング計算が一通り行えるようになっており、また部分構造の再利用を行わない場合と比べても高速化が達成されていることが確認できているが、現状1ノード・1CPUコアのみを利用するプログラムとなっており、計算速度は十分とは言えない。OpenMPを用いたノード内並列実装、およびMPIを用いたノード間並列実装を行い、高速化を実現する。合わせて、メモリ使用量を考慮したGPU実装の方策を検討・実装することで、当初の目的であった「従来の1000倍の計算速度向上」を図る。(2)薬剤開発への応用スーパーコンピュータに向けた実装と並行して、ドッキング手法の熱帯病(NTDs)薬剤の開発への応用を行う。応用先としてはウエストナイル熱ウイルスとの関連が示唆されているSrcファミリーに属するc-Yesタンパク質を想定している。c-Yesタンパク質はタンパク質の結晶構造が得られていないため、複数のタンパク質モデリング構造を作成し、それらすべてに対してドッキング計算することが精度の面で望ましいとされている。これは多大なる計算量を必要とするため、開発した高速なドッキング手法をTSUBAME3上で利用することで計算を完了させ、薬剤候補化合物の選別を行う。
変異型チャネルロドプシンの分子機能解析

クラミドモナス由来チャネルロドプシン-2(ChR2)は、感受波長が青色に限定される。本研究は新たに変異型チャネルロドプシンを作製し、光特性を明らかにすることを目的とし、ボルボックスより見出された赤方型チャネルロドプシン(VChR1)を基本に変異型チャネルロドプシン遺伝子を作製した(mVChR1)。mVChR1遺伝子を恒常的に発現する細胞株を樹立し(HEK-mVChR1)、光反応性を測定したところ、VChR1に比べ約30倍高い反応が記録された。また、波長感受性では、450nmから600nmの幅広い波長光に応答し、ヒトの可視光を考えた場合、mVChR1は視覚再生に有用な遺伝子であると考えられた。本研究は新たに変異型チャネルロドプシンを作製し、光特性を明らかにすることを目的とした。ボルボックスより見出された赤方型チャネルロドプシン(VChR1)は、その波長特性から視覚再建に有用と考えられるが、ChR2に比べ光反応性が悪く実用的ではない。そこでVChR1を基本に変異型チャネルロドプシン遺伝子を作製した(mVChR1)。遺伝盲ラットを用いた電気生理学、行動学的評価でも、パッチクランプ法で得られた結果と同様の反応が観察された。さらに、網膜内での光受容機構を詳細に解析するために、遺伝子導入した網膜のスライス標本を作製し、光刺激に伴う遺伝子導入細胞および非導入細胞の光刺激に伴う反応を記録することを試みた。しかしながら、ラット網膜スライス標本を維持することが困難で、現状では記録するに至っていない。引き続き、スライスパッチによる記録を試みるとともに、網膜伸展標本やラット以外の下等動物でのパッチクランプ法も検討し、失明網膜の光受容機構を調べる予定である。クラミドモナス由来チャネルロドプシン-2(ChR2)は、感受波長域が青色に限定される。本研究は新たに変異型チャネルロドプシン(ChR)を作製しの光特性を明らかにすることを目的とする。ボルボックスより見出された赤方型チャネルロドプシン(VChR1)は、その波長特性から視覚再生研究に有用と考えられるが、ChR2に比べ光反応性が悪く実用的ではない。VChR1を基本に変異型のチャネルロドプシン遺伝子を5種類作製した。遺伝子発現細胞株のみを選択する為に、ピューロマイシン耐性遺伝子が付加されたChRプラスミドベクターと改変型ChR- Puroベクターを作製した。これらをエレクトロポレーション法を用いて培養細胞(HEK293,PC12)に遺伝子を導入し、抗生物質のピューロマイシンを添加し、恒常的に遺伝子が発現している細胞株を樹立した。次に、今回作製した変異型チャネルロドプシンの光特性についてパッチクランプ法により電気生理学的に検討した。それぞれの波長(400,450,500,550,600nm)で光刺激を与え波長感受性を測定した。それぞれの遺伝子ごとのピーク波長や応答波長領域を確認し、ChR2よりも広い波長領域で応答することを確認した。また、同一波長で、減光フィルタを用いて光刺激の強さを1/5,1/10,1/50,1/100と変えたときに強度の差により応答に変化がみられるかを確認した。その結果、光強度に依存し応答することを確認した。今後は、これらIn vitroでの結果を基にし、遺伝盲ラットに遺伝子導入を行い網膜スライス標本、または網膜伸展標本で同様の検討を進める予定である。網膜スライスあるいは伸展標本で光特性を調べることによって、網膜神経ネットワークでの光反応特性を知ることができる可能性がある。変異型チャネルロドプシンの作製、安定発現細胞株の樹立、培養細胞でのパッチクランプを用いた解析と予定通りに進んでいる。対象をIn vivoでの検証へ移す。遺伝盲ラットの硝子体へ作製した変異型のアデノ随伴ウイルスを投与する。投与から2ヵ月後に網膜を取り出し、網膜伸展標本を作製し、パッチクランプ法で培養細胞と同様に光感受性、光電流特性、光に対する周波数特性の解析を行う。平成24年4月に岩手大学に移動した。

そこでパッチクランプのできる環境を整えるのに時間を要したため、繰越額が発生した。平成25年度は、網膜伸展標本を用いた研究で用いるアデノ随伴ウイルス作製、遺伝盲ラット、パッチクランプの消耗品に使用する。
トリブロックターポリマーの複雑相転移と自己組織化過程に関する研究

AB2成分からなるABジブロックコポリマーは、A・B成分間の相互作用の大小によりA・Bがミクロ相分離した秩序状態と相溶した無秩序状態のいずれかをとる。我々は、ABジブロックコポリマーに第3成分Cを付加したABCトリブロックターポリマーの相転移と相転移に伴う自己組織化による周期構造形成の解明を目的とする研究を行い、第3成分Cの連結性がABブロック鎖間の相互作用や自己組織化過程に及ぼす効果を、小角X線および中性子散乱測定と電視顕微鏡観察から明らかにすることができた。本研究では、試料としてポリイソプレン(PI)、重水素化ポリスチレン(DPS)、ポリビニルメチルエーテル(PVME)からなる3成分トリブロック共重合体(PI-b-DPS-b-PVME)を用いた。この試料は室温において、DPS成分とPVME成分とが相溶したマトリックス中でPI成分が格子を組まない球状のミクロドメインを形成した構造をとることが分かっている。これを140°C以上に昇温すると、マトリックス中でDPS成分とPVME成分が相分離し、PI球とPVME球の2種類の球状ミクロドメインがDPSマトリックス中に分散した構造となる。但し、このDPS-PVME間の転移温度は、同じ分子量のDPS-b-PVMEジブロックコポリマーの秩序-無秩序転移温度よりはるかに低い。また、DPS-PI間の転移温度は同じ分子量のDPS-b-PIジブロックコポリマーの転移温度より高くなる。すなわち、DPS成分とPVME成分とはLCST型の相図を持ち、DPS成分とPI成分とはUCST型の相図を持つことから、第3成分の付加は各ペアの相溶性を低下させることが明らかになった。この現象は、エネルギー効果とエントロピー効果の両方から説明が可能である。3成分間の接触エネルギーの中で一番大きいのはPI成分とPVME成分の接触である。DPS成分とPVME成分とが相溶すると、PVME成分とPI成分との接触は必然的に増加するが、この接触を避けるため、DPS成分とPWE成分は比較的低温でミクロ相分離すると考えられる。また、DPS末端がPI球に連結しているため、鎖の形態エントロピー損失によりDPS/PVMEの混合が不安定になることもその原因の一つと考えられる。
ナノ秒スケールの高時間分解能観測で迫るパルサーの巨大電波パルス

我々は未解明であるパルサーの巨大電波パルス(Giant Radio Pulse,以下GRP)放射機構に迫るべく、国内の電波望遠鏡によるパルサー観測とそのデータ解析を進めてきた。本年度は、昨年度得られたGRP観測結果に基づく推論を、モンテカルロシミュレーションによって検証した。昨年度は、国内の4つの電波望遠鏡を用いた0.3-8.4GHz帯でのカニパルサーGRPの同時観測データ解析について報告した。三千数百発にも及ぶGRPの統計調査からは、0.3-2.2GHz帯のGRPスペクトルについて、大多数のGRPスペクトルがべき乗則(single power-law)と無矛盾であること、またその多数は周期的に発生している通常の電波パルスよりハード(べき指数が大きい)である可能性を見出した。さらに、比較的弱いGRPに対する「Stacking解析」や、GRPの強さとスペクトルのべき指数の関連の調査から、「GRPが弱いほど0.3-2.2GHz帯でのスペクトルはハードになる」という見かけの相関が見いだされた。我々は本年度、この見かけの相関が現実のものかを検証するため、GRPの強さとスペクトルのべき指数との間に相関がないと仮定してモンテカルロシミュレーションを実行した。シミュレーションからは、GRPが通常パルスよりハードなスペクトルを持つ傾向にあると考えると上記の見かけの相関を得られ、更に他の物理量も実観測をよく再現することが分かった。本研究で得られた成果は、未解明のGRP放射機構への手がかりを示したことにとどまらず、最近発見されたFast Radio Burstという電波突発現象の起源解明に対して、スペクトルの側面から情報を与えることもできた。我々は上記の結果をまとめた論文をAstrophysical Journal誌に投稿し、本年8月末に受理された。28年度が最終年度であるため、記入しない。パルサーは強磁場(10の815乗ガウス)を持ち高速(数ミリ秒から数秒)で自転する中性子星で、パルサーからは非常に規則的なパルス放射が観測される。パルサーの放射機構、つまり星の回転エネルギーを放射エネルギーに変換する機構はいまだ解明されていない。我々はこの課題に迫るべく、いくつかのパルサーにおいて電波領域で観測される、通常パルス強度の数千倍を超える巨大電波パルス(Giant Radio Pulse,以下GRP)に注目した。GRPはその強さゆえ、畳み込み(重ね合わせ)の必要なくそのパルス波形を得ることができるため、パルス発生機構に対する情報をより直接的に得ることが期待できる。我々は平成27年度、その前年に行った国内4地点の電波望遠鏡を用いたカニパルサーGRPの同時観測のデータより、GRPフラックスの観測周波数依存性(スペクトル)を取得した。先行研究と比べて最も広帯域、かつ先行研究と比べても多い3000個以上のGRPサンプルを取得し、統計的調査を実施した。我々は、大部分のGRPスペクトルは0.3-2.2GHzの範囲において単純なべき関数で表せること、べき指数は広範囲に分布するが、多くが通常電波パルスと比べてハードなスペクトルを持つ可能性が示唆されるという結果を得た。また、我々はGRPが暗い(弱い)ほど0.3-2.2 GHzでのスペクトルはハードになる可能性も指摘した。本研究は、GRP発生機構への手掛かりを与え、また最近発見されたFast Radio Burst(以下FRB)という現象に対しても示唆を与えるかもしれない。FRBはその起源も未解明の、持続時間がミリ秒程度の電波バースト現象であり、その候補の一つとして銀河系外のパルサーからのGRPの可能性が論じられている。FRBがGRPによるものかを区別するための判断材料としても、スペクトルの情報は重要であり、本研究の意義は大きい。GRPの電波広帯域スペクトルの調査のため、前年度に得た多地点電波同時観測データの解析に積極的に取り組んだ。また、今年度に実施した追加観測スケジュールの立案等も主体的に行った。研究の成果は博士論文、日本天文学会春季年会での口頭発表という形でまとめられている。結果をまとめた論文も平成28年度中に投稿・出版が完了する予定である。これらより、現在までの研究課題の進捗はおおむね順調であると判断した。

本研究で得られた成果は、未解明のGRP放射機構への手がかりを示したことにとどまらず、最近発見されたFast Radio Burstという電波突発現象の起源解明に対して、スペクトルの側面から情報を与えることもできた。我々は上記の結果をまとめた論文をAstrophysical Journal誌に投稿し、本年8月末に受理された。「研究業績の概要」の項で示した成果は、より多くのGRPサンプルを集めた観測、また、観測周波数帯域を更に広げた観測により発展させることができると考えられる。特にカニパルサーでは約4GHzを超えた領域ではパルスの出現位相などの性質が変わることが知られており、4GHzを挟んでスペクトルを調査することで何らかの特性を引き出せるかもしれない。また、今回は各GRPに存在するナノ秒スケールの激しい強度変動(微細構造)は簡単のため無視して、GRPの積分エネルギーによってスペクトルを評価した。GRPはナノ秒スケールの多数の微細構造により構成されており、微細構造の解析からはGRP発生機構へのより直接的な手掛かりを得られる可能性がある。したがって、スペクトルとGRP微細構造との関連を調査することも今後の重要な課題の一つとして考えられる。さらに、GRPはカニパルサー以外にも十数個のパルサーで観測されている。それらのパルサーには、推定される年齢や磁場強度などがカニパルサーと大きく異なるものもある。GRPのスペクトルを各パルサーで比較することも次の課題として考えられる。28年度が最終年度であるため、記入しない。
造血腫瘍の新しい癌関連遺伝子単離技術の開発

造血腫瘍の成立に関与していると思われる癌関連遺伝子を単離する目的で正常および白血病細胞よりcDNAライブラリ-を作製し、既知の癌遺伝子DNAプロ-ブにて、低ストリンジェンシ-でクロ-ニングを行うことを試みた。これ迄に、以下の二種の遺伝子の単離に成功した。(1)hltk:ヒト赤白血病細胞株K562のcDNAライブラリ-をウイルス性癌遺伝子であるv-fpsプロ-ブでスクリ-ニングし、ヒトltk遺伝子のcDNAを単離した。本遺伝子は細胞膜貫通部位をもつチロシン残基特異的蛋白質リン酸化酵素をコ-ドしており、何らかの細胞増殖因子の受容体を構成するものと考えられた。種々の正常組織、悪性腫瘍細胞(株)における本遺伝子の発現を検討した所、正常組織では胸線、脾臓にのみ発現が見られ、腫瘍細胞(株)では白血病のいくつかの例でのみ発現が検出された。このことにより、hltk(ヒトltk)は造血細胞の腫瘍化に関連した癌関連遺伝子であることが分かった。(2)tec:顆粒玉細胞の増殖因子であるG-CSF(granulocyte-colony stimulating factor)をマウスに注射すると、肝・脾の過形成をひきおこす。こうして得られた腫大肝のcDNAライブラリ-を作製し、v-fpsプロ-ブを用いてスクリ-ニングを行った所、いくつかの独立した異なる遺伝子に由来するcDNAを単離した。そのうちの1つの全一次構造を決定した所、これ迄に知られていない新しいチロシン残基特異的蛋白質リン酸化酵素をコ-ドしていったので、我々はこれをtecと名付けた。本遺伝子は正常組織では肝にのみ発現が見られ、またヒト肝細胞癌由来細胞株の1つで強い発現が見られた。このことより、本遺伝子は肝細胞癌の発生に密接に関連した遺伝子と考えられた。以上より、我々が今回検討した手法は、ヒト癌関連遺伝子の単離にきわめて有用と考えられた。
メカノバイオロジーの観点より爪変形性疾患の病態解明を目指す

巻き爪は、国民の10人に1人が罹患しているとされ、頻度の高い疾患である。この原因を解明し、的確に予防し、発症しても誰もが簡単に治療出来る方法論を確立するために、研究を行っている。巻き爪は、巻いた爪が両端の皮膚や軟部組織に食い込むことで疼痛・炎症を引き起こし、QOL(Quality of Life)の低下を招く。さらに重症例では足関節変形や歩行障害、転倒の原因となる。高齢者の寝たきりの原因の第3位は転倒・骨折である。爪疾患罹患症例では転倒リスクが2倍以上となるとされており、その治療や予防は社会的にも重要課題と言える。生体は様々な物理刺激に適応している。爪もまた物理刺激に適応する機能を持つと考えられ、これまでの研究結果で物理刺激の少ない爪で強い弯曲がみられることより、この機能は爪自身が弯曲する力によると考えられる。H30年度は、H29年度に引き続きコンピュータシミュレーションモデルを用いて、様々な条件下にシミュレーションを行い、応力集中がみられる部位の変化や趾腹部に掛かる力と応力変化の関連を検証した。また爪が弯曲するメカニズム解明を目的としてH28年度より動物実験を行っている。マウスの尻尾を釣り上げることで後ろ足にかかる物理刺激をなくした無荷重モデルtailsuspensionモデルを作成し、1か月後の爪と周辺組織を採取し、健常マウスと比較した。H30年度は無荷重モデルtail suspensionモデルのモデル数を増やして再現性の確認と、採取した検体の染色と統計解析を行い、物理刺激とタンパク発現の関連を検証した。H28年度は、この爪が弯曲するメカニズム解明を目的として動物実験を行った。肉眼上明らかに爪が長軸方向に強い弯曲を認めた。また横軸方向での断面組織像でも爪の強い弯曲、HE染色にて爪母組織の菲薄化を認めた。さらに物理刺激のかからないtailsuspensionモデルマウスと健常マウスの爪形態や細胞増殖因子発現や物理刺激に対する細胞応答を検証する目的でki67、P-Erkなどの免疫染色を行った。その結果、P-ERKの発現がtailsuspension群で著しく低下していた。予定通り研究が進行し、一定の成果が得られている。H29年度は、コンピュータシミュレーションモデルの導入を行い、物理刺激が爪形態に与える影響について検証した。非線形の汎用構造解析プログラムであるADINA(R&D Inc)を用いて皮膚・爪・骨・軟部組織を模した趾先断面シミュレーションモデルを作成した。作成したモデルに、指腹より爪に向かって物理刺激を加え、爪にかかる応力分布を理論解析した。その結果、シミュレーションモデルにおいて応力集中がみられる部位と、巻き爪や匙状爪最も強い弯曲が見られる部位が一致した。また、趾腹部に掛かる力がわずかでも爪湾曲部分に応力がかかり、一定以上趾腹部に掛かる力が増加しても、湾曲部分の応力上昇は比例しないことが明らかとなった。予定通り研究が進行、一定の成果を得ている。

さらに重症例では足関節変形や歩行障害、転倒の原因となる。高齢者の寝たきりの原因の第3位は転倒・骨折である。爪疾患罹患症例では転倒リスクが2倍以上となるとされており、その治療や予防は社会的にも重要課題と言える。生体は様々な物理刺激に適応している。爪もまた物理刺激に適応する機能を持つと考えられ、これまでの研究結果で物理刺激の少ない爪で強い弯曲がみられることより、この機能は爪自身が弯曲する力によると考えられる。H30年度は、H29年度に引き続きコンピュータシミュレーションモデルを用いて、様々な条件下にシミュレーションを行い、応力集中がみられる部位の変化や趾腹部に掛かる力と応力変化の関連を検証した。また爪が弯曲するメカニズム解明を目的としてH28年度より動物実験を行っている。マウスの尻尾を釣り上げることで後ろ足にかかる物理刺激をなくした無荷重モデルtailsuspensionモデルを作成し、1か月後の爪と周辺組織を採取し、健常マウスと比較した。H30年度は無荷重モデルtail suspensionモデルのモデル数を増やして再現性の確認と、採取した検体の染色と統計解析を行い、物理刺激とタンパク発現の関連を検証した。動物実験を継続するとともに、来年度からは新しい治療法の開発を目的として、コンピュータシミュレーションモデルの導入を行い、物理刺激が爪形態に与える影響について検証する。引き続き、28年度29年度の研究を継続する。既存の実験器具で実験の遂行ができたので、物品費が予定より抑えられた。(理由)既存の実験器具を用いたことで実験が遂行でき、物品費が予定より抑えられた。(使用計画)実験器具購入のために使用予定である。実験器具購入のために使用する予定である。
近接場チップ増強ラマン分光法による半導体デバイスの局所領域応力分布評価に関する研究

ラマン分光法と原子間力顕微鏡(AFM:atomicforcemicroscopy)を組み合わせることにより、tip-enhancedRamanspectroscopy(TERS)を実現した。TERS測定においてしばしば擾乱要因となる遠方場の信号(バックグラウンド)を抑制するために、TERS信号、およびバックグラウンドの偏光依存性を検討して、最適なTERS測定配置を選定した。その結果、入射方向[110],入射、散乱偏光がそれぞれp,およびs偏光の配置において高いTERS信号/バックグラウンド比を得た。さらに、"チップ増強テンソル"を用いたチップ電場増強モデルにより計算したTERS信号の偏光依存性と比較した結果、Siのラマン散乱強度の増幅率として1.6〓105が得られた。この値は、これまでに報告されてきた増幅率104に比べて一桁程度大きい。大きな増幅率が得られた要因は、shear-forcemodeを用いてAFMを行ったことにより、探針と試料表面の距離が極めて近接したことに因ると考えられる。当初の予定通りコロラド大学のProf. Markus Raschkeの研究室で近接場チップ増強ラマン分光法(TERS)の条件検討を行った。金属ナノ探針として外気中でも安定なAuを選択して、AFMに用いられるSiN探針に様々な条件でAuを蒸着した。Au探針先端の表面プラズモン励起による電場増強(近接場)を効率的に行えるかはAuの膜厚や形状に大きく依存するので詳細な条件検討が必要となる。試料はstrained Si on insulator(SSOI)基抜を用いた。同試料の構造はSi基板上に埋め込み酸化膜(BOX : buried oxicde)が配置され、そのBOX上に等方性2軸応力が印加された歪Si層(SSOI)がある。TERSの励起光として波長約633nmのHeNeレーザーを用いた。そのため、励起光はSSOI、およびBOXを透過してSi基板まで到達する。SSOIとSi基板の信号比に注目して、Au探針の条件検討を行った。その結果、SSOIの強度比が大きく増大したことから、Au探針先端において近接場が得られたことを確認した。この近接場はAu探針先端径程度の領域に局在しているので、約20-30nmの空間分解能を持っていると考えられる。さらに、TERSの偏光依存性について検討した。TERSの電場増強は励起光の偏光方向に大きく依存する。TERS測定におけるSiラマン散乱の偏光選択則について詳細な解析例は少ない。励起光の偏光方向を細かく制御して近接場により励起されたSiラマン散乱スペクトルを解析した結果、得られるラマン散乱強度は大きな偏光依存性を持っていて、最も効率的な偏光配置を検討した。本課題の目的は、集積回路の高性能化に重要な歪(ひずみ)技術を効果的に半導体素子に適用するために、極微細トランジスタのチャネル領域に導入された歪を、素子サイズの空間分解能で正確に測定する技術を確立することである。本課題を達成するために、原子間力顕微鏡(AFM)とラマン分光法を組み合わせることにより、高い空間分解能が得られるAFMラマンを試みた。Au,およびAgを堆積したAFM探針について歪Siピークの増強が確認された。得られたスペクトルを解析した結果、測定試料である歪Si基板の信号に、AFM Si探針からの信号が重畳していることが分かった。測定試料を歪SiGe基板に変更することにより、Si探針のラマン信号に阻害されることなく、歪SiGe層からのラマン信号の増強を得ることができた。AFMラマンにおいて最も大きな課題の一つとして、近接場の信号が遠方場の信号(バックグラウンド)に阻害される場合がある。本課題を解決するために、ラマン信号の偏光特性を利用してバックグラウンドを最小にする測定配置を検討した。種々の測定配置で得られた結果と、近接場増強モデル(Ossikovski et al., 2007)を用いて計算した結果を比較検討した結果、[110]の方向から視射角30度で入射した場合、入射、および散乱電場がp,およびp偏光のとき遠方場信号に対する近接場信号の比率が約5倍となり、s,およびp偏光のとき、約20倍となった。本結果より、増幅率として6.1E+5が得られ、これまでの報告値より一桁程度大きい。AFMにおいて、通常用いられるタッピングモードの代わりにシェアフォースモードを採用したことにより、探針が試料に対して極めて近接したことに因ると考えられる。

本課題である空間分解能10 nmを持つ正確な歪測定の準備が整ったと思われ、今後、AFMラマンによる歪分布測定に移行する。当初の予定通り初年度でAu金属探針先端の近接場を確認することができた。空間分解能はおよそ20-30nmであり、当初の目標である10nmに比べてやや低い。次年度ではさらに条件検討を進めて当初の目標を達成する。24年度が最終年度であるため、記入しない。次年度では、目標であるAu探針先端径10mmを目指してさらに条件検討を進める。また、TERSにおけるSiラマン散乱の偏光依存性を明らかにするために、有限差分時間領域法を用いて近接場の電場分布を詳細に解析する。そして、歪Si試料の局所領域における応力分布評価、および実際の最先端トランジスタを購入してSiチャネル領域に印加された応力分布評価を達成する。