hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高齢者の身体特性を考慮した園芸療法用木製設備のエルゴデザイン

高齢者を対象にした園芸療法プログラムを安全かつ効果的に実践することができる木製の設備の設計・製作に必要な基礎的なデータを求めることを目的とした。楽な立位姿勢で作業が行えるレイズドベッドの高さと手が届く距離を学生、健常高齢者及び後期高齢者を被験者として測定した。車いす使用者を想定した座位による作業についても同様の測定を行った。これらのデータをもとに試作したレイズドベッドのユーザビリティテストを行った。さらに、室内で行う園芸活動用の作業台といすの高さの関係も調べた。このほか、レイズドベッドを用いたグループ作業のイメージ構造の分析も行った。植物の癒し効果と園芸の多面的機能を利活用した代替医療の1つである園芸療法で用いる木製のレイズドベッド(作業面となる土面を高くし身体への負荷を軽減する園芸設備、以下ベッド)の設計・製作に必要な基礎データを得るため、つぎのような実験を行った。1.作業しやすい高さと手が届く距離:車いす使用者を想定した内観報告による測定を、大学生男女各25名の計50名を対象に行った。作業しやすいベッドの高さは、男性は75cm及び80cmの2種、女性の多くは75cmであった。ベッド側面に取り付ける補助作業台の使いやすい高さは、男性の場合、ベッドの高さ75cm及び80cmともベッドと同じ高さ(0cm)あるいは5cm下方(-5cm)でほぼ同数であった。女性は75cmで0cmが多く、80cmでは0cmと-5cmがほぼ同数であった。楽に手が届き作業できる距離は、男女とも高さに関係なくベッド前縁からおおよそ30cmであった。2.筋電図及び腰部椎間板圧迫力:大学生男女9名を被験者とした。測定筋は上腕二頭筋、三角筋、僧帽筋及び脊柱起立筋とした。筋電位の比較には最大随意収縮(MVC)に対する比%MVCを用いた。三角筋において70cmと85cmの高さのベッド間で有意な差がみられたが、他の筋には高さの影響はなかった。しかし、僧帽筋は他の筋に比べて大きな値(22.5%)をとることから、長時間の作業は肩痛の原因となる可能性がある。腰部椎間板圧迫力の推定値は0.25kN1.3kNの範囲にあり許容限界値とされる3.4kN以下であった。3.木材加工の心理効果:気分プロフィール検査(POMS)及び唾液中コルチゾール濃度を指標に調べた。男性4名(平均年齢68歳)及び女性5名(61歳)を被験者として、プランターの設計、製作及び花の寄せ植えの各作業(計11回)を行った。毎作業後にPOMSの活気(V)尺度が大きく増加し、唾液中コルチゾール濃度が減少することから、木材加工作業は気分・感情を改善するとともにストレスを軽減させる効果がある。高齢者の身体負荷を軽減した園芸療法用木製設備の設計・製作に必要な基礎的なデータを得るための実験を行った。得られた結果は次のとおりである。1.立位姿勢による作業しやすいレイズドベッドの高さと手が届く距離:作業しやすい高さは,学生及び健常高齢者とも男性は85±5cm,女性は80±5cmであった。介護福祉施設通所者からは75cmの高さがよいとの訴えが多かった。作業しやすいおおよその高さは、身長の1/2あるいは肘頭下縁高から15cm20cm低い高さが目安となる。楽な作業姿勢で手が届く距離は、健常高齢者及び学生ともベッドの高さ、男女及び身長に関係なく、ベッド前縁から39cmの範囲であった。デイサービス施設利用者は前縁から50cmであった。一方、少し努力すれば手が届く距離は健常高齢者の42.9cmに対して学生は56.6cmであり、両者に15cm程度の差がみられた。後期高齢者の場合には楽に手が届く距離との差はなかった。2.座位姿勢による作業しやすい室内用作業台といすの高さ:プランターを用いた園芸作業を、高さが20cm50cmの範囲で10cm刻みとなる4種類の作業台と、高さが20cm40cmの範囲で10cm刻みとなる3種類のいすを組み合わせて行い、どの組み合わせが使いやすいかを調べた。その結果、差尺(座面から作業点までの距離)が17.5cm及び27.5cmとなる組み合わせが作業しやすいことが明らかとなった。しかしながら、高齢者の着座及び車いす使用者の動作特性を考慮すると、座面の高さを40cm前後とし、作業台の高さを40cmあるいは50cmとなる組み合わせが望ましい。

3.座位姿勢による作業しやすいレイズドベッドの作業しやすい高さと手が届く距離:健常高齢者を被験者とした実験を計画していたが、車いす使用者と健常高齢者の動作特性が異なることから、レイズドベッドを介護福祉施設及びリハビリ施設に設置し、車いす使用者を対象にしたユーザビリティテストを行うことにした。現在、観察実験中であり、次年度の課題でもある。高齢者の生活の質(QOL)の維持・向上をはかるための代替医療としての園芸療法で用いる設備の設計に必要なデータを得ることが目的である。今年度は、室内で行う園芸活動に適した作業台とイスの高さの関係について33名の高齢者(男性20名、女性13名、平均年齢69歳)を対象に調べた。また、レイズドベッドを用いた立位姿勢によるグループ作業がどのような意味空間を構成しているかSD法を用いたイメージ調査を、男性6名及び女性14名の計20名(平均年齢57歳)を対象に行った。得られた結果は以下のとおりである。1.室内用園芸作業台とイスの高さ(1)作業しやすい座面高として選ばれたイスは40cmのものが多く、男性は差尺(座骨結節点から作業点までの垂直距離)が17.5cm及び27.5cmとなる作業台をほぼ同数選択した。女性は差尺が17.5cmとなる作業台を多く選んだ。(2)楽に手が届いて作業が行える座骨結節点からの距離は学生と高齢者の間に差はなかったが、少し努力すれば手が届く距離は学生の方が4cm5cm大きな値をとった。楽に手が届いて作業が行える作業台前縁を基準にした作業域は、高齢者で約13cm、学生で約17cmの値をとる。少し努力をすれば手が届く距離の場合の作業域は、高齢者で約14cm、学生で約20cmの値をとる。以上のことから、高齢者の作業域は作業台前縁から13cm14cm程度の範囲となり、若年層に比べると狭くなる。2.グループで行う園芸作業のイメージ構造因子分析から6つの因子が得られた。第1因子は和気あいあいとした作業の雰囲気、第2因子は作業動作(軽作業)、第3因子は作業の成果としての寄せ植えの出来映え、第4因子は大胆さ、第5因子は木製のレイズドベッドを利用した作業であったことから作業姿勢、第6因子は作業の内容・手順、をそれぞれ表す因子考えられた。第1因子の負荷が大きいことから、グループで行う園芸活動は、和気あいあいとした楽しい雰囲気が被験者の刺激となっていることがわかる
賃貸住宅の質の向上を目指す法律制度ー日仏比較からのアプロ-チー

日仏の制度比較の中から、賃貸住宅における適正な質と価格を確保する法制度のあり方を探るのが本研究の目的であった。まず、フランスについては、公共住宅供給に関する法制度の歴史的検討とともに、賃貸住宅をめぐる今日的諸問題の検討を行なった。とくに後者からは、この間、家賃と住宅賃貸借にかかわる法制度が大きく揺れ動いていることもあり、本研究の課題逐行のために豊富な素材を見出すことができた。フランスの家賃制度は、(1)住宅賃貸借法制における家賃規制と(2)家賃負担に対する公的援助の二本柱からなっているが、(1)を緩めると(2)の過重負担が問題になること、他方、(2)の負担軽減のために(1)を強化すると、民間賃貸住宅の供給に否定的影響を与えること(1982年法の経験)などである。日本については、住宅公団、住宅公社など公的機関によって供給される賃貸住宅の実態に関して聞き取り調査を実施したほか、現在作業が進行中の借地借家法改正問題について本研究の視角からの検討作業を行なった。フランスとの比較では、家賃水準の異常な上昇があるにもかかわらず家賃規制への関心が薄いこと、家賃に占める地価(地代)部分の比重が高いことが特徴的である。公共賃貸住宅の家賃改訂においても、地価上昇が新家賃に跳ねかえる仕組みになっている。したがって、日本では地価への対処が家賃問題対処のためにどうしても必要になる。たとえば、地価を反映する家賃部分についての適正な規制を前提としないで家賃補助を制度化する場合にはフランス以上に公的財政の過重負担の危険があるし、また、日本では地価を顕在化させない住宅供給の要請がフランスの場合以上に要請される。今後、ここで得られた知見をもとに、課題についてのさらなる理論化に努めたい。
有機超薄膜フォノンメモリの開発

有機超薄膜の分子集合状態の変化を反映した非弾性トンネルスペクトロスコピー(IETS)を利用したメモリ開発を目的として、そのための基礎データ収集を行った。具体的には、電圧パルスを印加した有機膜のIETS、電流-電圧特性を測定した。以下に得られた成果の要点を示す。ジアセチレンモノカルボン酸LB膜のIETSについては1.電圧パルス印加により、カルボキシル基と基板との吸着状態の変化や、重合に対応するスペクトル変化が認められた。2.印加電圧の大きさにより、変化するスペクトル領域を制御できる可能性が示された。また、長鎖アルキルCNQ/TMPD吸着LB膜のトンネルスペクトルについては4.電圧パルス印加による電荷移動量の変化に対応したスペクトル変化が観測された。5.印加電圧の大きさにより、スペクトル変化量の制御が可能であることが確認された。また、このスペクトル変化は可逆的である可能性が示された。さらに、AFM像と非弾性トンネルスペクトル像の同時測定のために、AFMプローブをメタライズし、プローブによる電流-電圧特性の測定を試み、可能であることを確認した。また、プローブによる非弾性トンネルスペクトル測定が可能であることが分かった。得られた成果は電圧パルス印加による有機膜のIETS変化がスペクトル多重記録とSTM探針による高密度記録が可能であることを示している。今年度は固定式電極(蒸着金属電極:1×1mm^2)を用いた電界書き込み、読み出し特性を確認するため、ジアセチレンモノカルボン酸LB膜、CnTCNQ/TMPD吸着LB膜の非弾性トンネルスペクトルおよび赤外吸収スペクトルの紫外線照射、電圧パルス印加による変化を検討した。また、探針を用いた電圧パルス印加による微小領域(100×100nm^2)の電流-電圧特性変化を検討するため原子間力顕微鏡(AFM)による分子構造または分子配列変化の観察と微小領域の電流-電圧特性の同時測定について検討した。その結果、以下の知見を得た。ジアセチレンモノカルボン酸LB膜の非弾性トンネルスペクトルについては1.紫外線照射による重合に対応したスペクトル変化を示した。2.電圧パルス印加により、カルボキシル基と基板との吸着状態の変化や、重合に対応するスペクトル変化が認められた。3.印加電圧の大きさにより、変化するスペクトル領域を制御できる可能性が示された。また、長鎖アルキルTCNQ/TMPD吸着LB膜のトンネルスペクトルについては5.電圧パルス印加による電荷移動量の変化に対応したスペクトル変化が観測された。6.印加電圧の大きさにより、スペクトル変化量の制御が可能であることが確認された。今後、AFMに非弾性トンネルスペクトル測定系を接続し、同時測定を行う予定である。今年度は主としてメタライズしたAFM探針を用い、微小領域における電界書き込み、読みだし特性を検討し、同時にAFM像の測定を試みた。書き込み、読みだし特性は、電圧パルス印加による電流-電圧特性、非弾性トンネルスペクトルの変化で評価した。有機膜(記録膜)材料としては、高電圧印加による電気的スイッチング現象が報告されている鉛フタロシアニン蒸着膜および重合性分子であるジアセチレンモノカルボン酸LB膜を用いた。電流-電圧特性の測定は室温および試料を100[K]に冷却して行った。非弾性トンネルスペクトルは電流-電圧特性の数値微分により、あるいは新規に導入したロックインアンプによる1次微分信号数値微分することにより得た。以下に、得られた結果を示す。1.鉛フタロシアニン蒸着膜に探針を負に電圧パルスを印加すると高抵抗状態から低抵抗状態へのスイッチングが再現性よく観測された。蒸着電極を有するサンドイッチ構造の試料で観測されるスイッチング現象にに比較してスイッチング速度が速い。ジアセチレンモノカルボン酸LB膜については2.探針を正に電圧パルス(5V程度)を加えるとSTM像には直径20nm程度の痕跡が現れるが、AFM像

このような痕跡は観測されないことから、STM像の痕跡は電圧パルスによるジアセチレン膜の導電率変化を示唆している。3.探針を用いた非弾性トンネルスペクトル測定を検討するために、固定電極サンプルに対して変調法を用いて得たスペクトルと、探針を用いた電流-電圧特性の数値微分によって得られたスペクトルを比較し、O-H、C-H、C=C伸縮振動のピークは一致する結果を与えている。このことは、探針を用いた非弾トンネルペクトル測定が可能であることを示唆している。
日本の私立女子高等教育機関創設への英国女子高等教育推進運動からの影響の包括的研究

本研究の二つの柱のうち英国での女子高等教育推進運動の思想的・宗教的背景に関する研究領域に関しては、8月にオックスフォード大学への研究旅行を実施し、津田梅子が留学したオックスフォード大学セントヒルダス・コレッジの書簡資料等を閲覧するなど19世紀英国における女子高等教育の歴史に関する文献調査を進めた。さらに同大学教授M.デイヴィーズ博士およびシドニー大学名誉教授L.ワトソン博士との研究会議を開催し、英国女子高等教育推進運動の社会的・思想的背景についての示唆を得た。本研究のもう一つの柱である日本における女子高等教育創設における英国女子高等教育推進運動からの影響に関する研究領域に属する成果としては、東京女子大学創設者の一人安井てつと津田塾大学創設者の津田梅子らに多大な影響を与えたエリザベス・ヒューズの日本での講演活動に関する資料の分析・検討を進めた。特に日本における女子高等教育の創設者たちの精神に注目して、"The Spirit of the Founders of Tokyo Woman's Christian University"を日本基督教団の英文誌Kyodan Newsletterに本研究の中間的成果として英文で出版し、同英文とその和文(「東京女子大学の創設者たちの志」)をweb上の日本基督教団ホームページに公開した。また東京女子大学における女子高等教育の歴史について、論説「受け継ぐ宝」(『キリスト教学校教育』)を本研究の中間的成果として出版した。さらに最終的研究成果として、エリザベス・ヒューズの教育思想とその影響に関する研究論文の完成に向けて作業を進めた。以上の本研究を構成する柱となる二つの研究領域に関連する応用的な研究成果として、キリスト教幼児教育の課題を宗教的寛容思想の観点から論じた論説「思いやりのある子どもに育てる」(『キリスト教保育』)を出版した。研究の第一年次にあたる本年度は、本研究のうちエリザベス・ヒュースの日本の教育界に与えた影響の研究を進めた。国立国会図書館において、エリザベス・ヒュースの講演活動に関する第一次資料の文献収集を実施し、分析作業を進めた。その中間的成果として、日本キリスト教教育学会において「エリザベス・ヒュース(1851-1925)におけるキリスト教人格教育思想ー日本での講演活動を中心に」と題する口頭発表を行った。夏期には英国オックスフォード大学図書館への海外出張を実施し、エリザベス・ヒュースの英国での教育活動を調査し、彼女の講演原稿や著作など日本では入手不可能な貴重な文献を複写収集した。それを用いて、すでに行ったエリザベス・ヒュースに関する学会発表の内容を深めて論文にするための作業を進めた。さらにオックスフォード大学マンスフィールド・コレッジの研究協力者Tony Tucker牧師との研究会議を実施し、オックスフォード大学の女子コレッジの創立過程における神学的背景に関してアドバイスを受けた。またオックスフォード大学歴史学名誉教授のSir Brian Harrison教授と面会し、ケンブリッジ大学およびオックスフォード大学における女子コレッジ創立の歴史的背景に関して貴重な示唆を受けた。また英国女子高等教育推進運動の思想的神学的背景として、教育の自由化の基盤となる寛容思想とコングリゲーショナリズムについて研究を進めた。日本イギリス哲学会における「近代寛容思想の射程とその意義」と題するシンポジウムより示唆を得つつ、平成29年6月に開催される日本ピューリタニズム学会研究大会の寛容思想に関するシンポジウムにおいて招待講師として発題することになっており、その原稿作成の作業を進めた。さらに日本におけるコングリゲーショナリズムの指導者である高倉徳太郎がオックスフォード大学留学中に受けた影響を論文にまとめた。エリザベス・ヒュースの日本の教育界に与えた影響に関しては、その中間的成果として、日本キリスト教教育学会において口頭発表を行い、さらに英国オックスフォード大学ボドレイアン図書館において、日本では入手不可能な貴重な文献を複写収集することができた。それらの資料を用いて、エリザベス・ヒュースの教育思想に関する研究論文作成の作業を順調に進めることができた。また英国女子高等教育推進運動の思想的神学的背景に関して、オックスフォード大学の研究協力者により、思想的神学的および歴史的な観点から重要な示唆を得ることができた。女子高等教育推進運動の背景として、教育の自由化の基盤となる寛容思想とコングリゲーショナリズムについて研究を進めることができた。日本イギリス哲学会におけるシンポジウムから示唆を得つつ、平成29年6月に開催される日本ピューリタニズム学会研究大会の寛容思想に関するシンポジウムにおいて招待講師として発題予定の原稿の作成作業を順調に進めることができた。また日本におけるコングリゲーショナリズムの指導者である高倉徳太郎が英国オックスフォード大学留学中に受けた影響を調査し論文にまとめた。平成29年度は、本研究の二つの柱のうち英国での女子高等教育推進運動の思想的・宗教的背景に関する研究領域の成果として、日本ピューリタニズム学会研究大会でのシンポジウム「ピューリタニズムとイスラームとの対話」においてパネリストとして「17世紀イングランドにおける宗教的寛容思想の神学的構造」と題して口頭報告を行った。夏にはオックスフォード大学への研究旅行を実施し、ボドレイアン図書館にて文献を参照しつつ、学会での口頭報告を原稿化するための作業を進めた。その際海外研究協力者Sir Brian Harrison教授との研究会議を実施し示唆を得た。これらにより口頭報告は「17世紀イングランドのピューリタニズムにおける宗教的寛容思想の神学的構造」と題する論文として完成し出版した。さらにこの研究領域の成果としてピューリタニズムにおける自由と寛容の精神に注目し、論説「宗教改革と現代ー自由と寛容の精神を求めてー」を出版した。また宗教改革とそれ以降のキリスト教史の部分を担当して『永遠の言葉』(共著)を出版した。

本研究のもう一つの柱である、日本における女子高等教育創設における英国女子高等教育推進運動からの影響に関する研究領域の成果としては、東京女子大学創設者の一人安井てつと津田塾大学創設者の津田梅子らに多大な影響を与えたエリザベス・ヒューズの日本での講演活動に関する資料の分析・検討を進め、その中間的成果として論説「東京女子大学と建学の精神」を出版した。さらに最終的研究成果として、エリザベス・ヒューズの講演活動を対象とする研究論文の完成に向けて作業を進めた。本研究の柱となる二つの研究領域に関連する応用的な研究として、現代のキリスト教学校における宗教教育の研究がある。この研究成果として「キリスト教学校における道徳教育」と題する招待講演をキリスト教学校伝道協議会において行った。本研究の一つの柱である、英国女子高等教育推進運動の思想的・宗教的背景の解明の研究領域においては中間的成果として日本ピューリタニズム学会での口頭報告を行い、その報告を論文として出版したこと、さらにこの研究領域において、ピューリタニズムの自由と寛容の精神に関する論説を出版したこと、また宗教改革とそれ以降のキリスト教史の部分を担当して共著として『永遠の言葉』と題する本を出版することができた。また本研究のもう一つの柱である日本での女子高等教育創設における英国女子高等教育推進運動からの影響に関する研究領域については、東京女子大学の創設者のひとりである安井てつに多大な影響を与えたエリザベス・ヒューズの日本での講演活動に関する中間的な成果として論説を出版することができた。さらにこれら二つの研究領域の応用的な成果として、キリスト教学校における道徳教育に関する歴史的・制度的検討を進め、招待講演を行った。以上の理由から本研究はおおむね順調に進展していると判断することができる。本研究の二つの柱のうち英国での女子高等教育推進運動の思想的・宗教的背景に関する研究領域に関しては、8月にオックスフォード大学への研究旅行を実施し、津田梅子が留学したオックスフォード大学セントヒルダス・コレッジの書簡資料等を閲覧するなど19世紀英国における女子高等教育の歴史に関する文献調査を進めた。さらに同大学教授M.デイヴィーズ博士およびシドニー大学名誉教授L.ワトソン博士との研究会議を開催し、英国女子高等教育推進運動の社会的・思想的背景についての示唆を得た。本研究のもう一つの柱である日本における女子高等教育創設における英国女子高等教育推進運動からの影響に関する研究領域に属する成果としては、東京女子大学創設者の一人安井てつと津田塾大学創設者の津田梅子らに多大な影響を与えたエリザベス・ヒューズの日本での講演活動に関する資料の分析・検討を進めた。
地下街に発生した可燃性混合気中を伝播する火炎に対する障害物の影響

地下街内の火災がもたらす被害は筆舌に尽くし難いものであるが、地下街内に発生し、地面上や天井に滞留した層状の可燃性ガス中を伝播する火災の動きが地下街内の障害物によりどのような影響を受けるかについては、国内外を通して研究例がきわめて少なく、未解明な問題が多く残っている。本研究は、地下街内に発生し、滞留した層状の可燃性ガスの中を伝播する火炎を想定したモデル実験を行い、伝播する火炎に対する地下街内設備等の障害物の影響を、理論と実験の両面から詳しく検討し、その結果をもとに現象のコンピユ-タ・シュミレーションを行なうことにより、スケール効果を検討し、社会システムにおける安全工学の立場から、地下街内の設備等による伝播火炎の遅延や阻止に関する火災安全対策上の有用な知見を得ることを目的とした。地下街の通路の天井に層状の可燃性ガスが停溜している中を伝播する火炎、及び、それに対する天井の障害物の影響を、当研究室にある火炎伝播実験施設(長さ100cm、断面積160cm^2)を用い、実験的に検討した。伝播する火炎の動きは光学的手段(高速シュリーレン撮影、レーザー計測、等)を用いて詳細に解析し、また、地下街通路モデルの形状や障害物の規模と形状も可能なかぎり変化させて実験を行なった。実験では可燃性ガスとしてメタンを用いた。モデル通路の天井に停溜した層状の未燃ガスの中を伝播する火炎の速度は通路の傾斜角度により定常ではなく、また、火炎の伝播に伴う地下通路内の圧力の変動の様子も、通路の傾斜角度により変わる。障害物や可燃ガス層の厚さが伝播火炎に加速、減速の両効果をもたらすことがわかった。これらの実験結果と解析をもとに、地下街の天井に沿って伝播する火炎の挙動に対する通路内障害物の影響(加速、減速、旋回、消炎、等)について、現象の理論モデル化とコンピユ-タ・シュミレーションを試み、スケール効果を検討している。
細胞移植における免疫制御機構と肝再生促進機序の解析

申請者はこれまでに、障害肝由来Thy1陽性間葉系細胞(Thy1)と骨髄由来間葉系細胞(BM-MCs)が分泌する細胞外小胞(Extracellular Vesicles: EVs)の中に、肝前駆細胞の増殖を促進する因子が含まれていることを見出した。今回、Retrorsine/部分肝切除(Ret/PH)モデルにKupffer細胞活性を抑制する塩化ガドリニウム(Gd)を投与し、Thy1とBM-MCs移植によるSHPCsの挙動を検討した。結果、Gd投与によりThy1移植群ではSHPCsは縮小し、BM-MCs移植群ではSHPCsが増大した。このことから、Thy1移植群では移植早期のKupffer細胞の活性化が重要で、IL17RBシグナルを介してSHPCsの増殖を促進しているのに対し、BM-MCsではKupffer細胞は関与せず、BM-MCsが分泌する液性因子が直接SHPCsの増殖を促進している可能性が示唆された。そこで、EVsの中からBM-MCs特異的な因子の同定を試みた。miRNAマイクロアレイの解析結果から、6種を抽出し、次にRealtime PCRにて発現量を確認し、4種に絞った。この4種のmiRNAのmimicを、肝前駆細胞の1つである小型肝細胞(Small Hepatocytes; SH)に導入し、増殖能を検討し、1因子を同定した。今後は増殖シグナルの解析のほか、EVsに含まれるタンパク質をサイトカインアレイにて解析し、増殖促進因子の同定を行う予定である。Kupffer細胞活性を抑制する塩化ガドリニウム投与実験により、BM-MCsではKupffer細胞は関与せず、液性因子による直接的な促進効果が重要で、その因子を1つ同定できたことから、本研究は着実に進展していると考えられる。1同定した1因子の増殖促進の分子メカニズムを解析する2他の肝再生因子、特にBM-MCsに特異的な因子を次はサイトカインアレイ解析により同定する。3類洞内皮細胞やKupffer細胞、Pit細胞を活性化するか、検討する。以上の解析から同定した因子を、in vivo実験としてRet/PHモデルに投与し、内在性SHPCsを増大するか検討していく。当初の平成29年度の研究実施計画では、1. EVs内の肝再生因子の抽出、により、肝再生因子を同定することであった。現在、EVsに含まれるmiRNAから肝前駆細胞の増殖を促進する因子を2つ同定することが出来たことから、本研究は着実に進展していると考えられる。今後は平成30年度の研究実施計画に則り、in vitroを中心に、1抽出した2因子の増殖促進の分子メカニズムを解析する2他の肝再生因子、特にBM-MCsに特異的な因子を同定する。また同時に肝硬変モデルに対する治療有効性についても検討していく。本研究には候補因子の分子メカニズムの解析が必要であり、解析に必要な額を留保したため、次年度使用額が生じている。次年度使用額は、受諾解析費用、試薬、及び実験動物や実験器具などの消耗品の購入に用いる。
消化器癌の浸潤転移過程における責任遺伝子の解析と新しい転移制御法

1.消化器癌の浸潤・転移に関連する遺伝子の解析食道癌VEGFの発現度と腫瘍深達度、リンパ節転移、微小血管数に相関を認め、さらにp53変異とVEGF発現度に関連を認めた。細胞運動抑制に関与するMRP-2/CD9の発現は腫瘍深達度、リンパ節転移に関連を認めた。E-カドヘリン・α-カテニン、β-カテニンと臨床病理学的所見との相関は得られなかった。大腸癌切除標本のノザンブロットによりVEGF,MMP-9,MT-MMPのmRNA発現度と肝転移率が有意に相関することを明らかにした。そして、これらを組み合わせることにより肝転移の高危険群を設定することが可能となった。肝細胞癌肝細胞癌の重要な浸潤様式の一つに腫瘍被膜浸潤がある。切除標本を用いたmRNA発現(ノザンブロット)の解析により、bFGF,マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)-9、MT-MMPが被膜浸潤と有意な相関を示すことをはじめて明らかにした。一方、VEGFが腫瘍の血管新生に関与することを示した。膵癌活性型MMPとVEGFの発現を中心に検討した。MMP-9活性型発現は低率なるも、活性型MMP-2は全例で発現し、その活性化度は慢性膵炎組織より癌において有意に高値であった。MMP-2活性化度と癌の膵周囲浸潤度、リンパ節転移、肝転移と密接に相関した。VEGF発現は70%の症例でみられ、腫瘍内新生血管密度と相関した。2.新しい浸潤転移関連遺伝子の発見肝に特異的に発現する遺伝子(kan-1と命名)を発見、後にこれが胆汁酸抱合酵素の一種であるacid CoA-aminoacid N-acyltransferaseをコードすることが判明した。そして、kan-1mRNAの発現度と肝細胞癌患者の切除後の予後と逆相関することを示し、新しい予後予知因子として有用であることを報告した。I.消化器癌の浸潤転移に関連する遺伝子の解析膵癌(n=33)。in situ hybridization法により、悪性度の低いのう胞腺癌に比べ、管状腺癌ではMT-MMPmRNAが強く発現し、肝転移巣ではこれが一層著しいとの知見を得た。また、膵癌細胞株では通常MMP-9の活性型は認めないが切除標本では活性型が観察され、癌細胞と間質系細胞との相互関係が示唆される結果を得た。食道癌(n=122)免疫組織染色によりVEGF蛋白がリンパ節転移、リンパ管侵襲、血管侵襲と有意に相関することを示した。大腸癌(n=57)VEGF,MMPs,Rhoが脈管侵襲、リンパ節転移、肝転移などと有意に関連することをノザンブロット法にて明らかにし、免疫組織染色でもこれが裏付けられた。II新しい浸潤転移関連遺伝子の発見浸潤転移に関連する蛋白がsignal sequenceを有するとの考えに基づきこれを選択的にとらえる本庶らの方法(Science 261, 1993)を改良し、膵癌株を用いて4ケのユニークな遺伝子が得られた。現在そのcDNAクローニングと機能を解析中である。III新しい浸潤転移抑制法の開発MMPsの活性を阻害する低分子物質を開発し、肝転移モデルにて転移抑制効果を認めた。現在、種々の癌細胞を用いてさらにその効果を評価中である。血管新生阻害のための遺伝子治療の予備実験をして、VEGF遺伝子のアンチセンス導入株を作成した。1.消化器癌の浸潤・転移に関連する遺伝子の解析食道癌

VEGFの発現度と腫瘍深達度、リンパ節転移、微小血管数に相関を認め、さらにp53変異とVEGF発現度に関連を認めた。細胞運動抑制に関与するMRP-2/CD9の発現は腫瘍深達度、リンパ節転移に関連を認めた。E-カドヘリン・α-カテニン、β-カテニンと臨床病理学的所見との相関は得られなかった。大腸癌切除標本のノザンブロットによりVEGF,MMP-9,MT-MMPのmRNA発現度と肝転移率が有意に相関することを明らかにした。そして、これらを組み合わせることにより肝転移の高危険群を設定することが可能となった。肝細胞癌肝細胞癌の重要な浸潤様式の一つに腫瘍被膜浸潤がある。切除標本を用いたmRNA発現(ノザンブロット)の解析により、bFGF,マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)-9、MT-MMPが被膜浸潤と有意な相関を示すことをはじめて明らかにした。一方、VEGFが腫瘍の血管新生に関与することを示した。膵癌活性型MMPとVEGFの発現を中心に検討した。MMP-9活性型発現は低率なるも、活性型MMP-2は全例で発現し、その活性化度は慢性膵炎組織より癌において有意に高値であった。MMP-2活性化度と癌の膵周囲浸潤度、リンパ節転移、肝転移と密接に相関した。VEGF発現は70%の症例でみられ、腫瘍内新生血管密度と相関した。2.新しい浸潤転移関連遺伝子の発見肝に特異的に発現する遺伝子(kan-1と命名)を発見、後にこれが胆汁酸抱合酵素の一種であるacid CoA-aminoacid N-acyltransferaseをコードすることが判明した。そして、kan-1 mRNAの発現度と肝細胞癌患者の切除後の予後と逆相関することを示し、新しい予後予知因子として有用であることを報告した。
オリゴDNAナノカプセルを用いた敗血症に対する機能性食品の創製研究

本研究の目的は、機能性核酸として知られるオリゴDNA(ODN)を用いて、「敗血症」に対して有効な機能性食品を創製することである。これまでに申請者は、免疫増強型ODNの内、Class Aに属するODN1585が敗血症の改善に有効な血小板活性化因子分解酵素(PAF-AH)を強力に誘導することを見出した。本研究では、マウスおよびヒト細胞特異的に活性をもつ4種のClass A ODNを用いて、PAF-AH活性の誘導能を解析する。またODN1585のカプセル体のマウスへの自由摂取試験を実行し、ODN1585により誘導されたPAF-AH活性の解析と敗血症の予防効果について検証する。本研究の目的は、機能性核酸として知られるオリゴDNA(ODN)を用いて「敗血症」に対して有効な機能性食品を創製することである、申請者は免疫増強型ODN(CpG ODN)の内、Class Aに属するCpG ODN1585(CpG-A1585)が敗血症の発症において中心的な役割を果たす血小板活性化因子(PAF)を分解する酵素(PAF-AH)を強力に誘導することを見出した。また2つの敗血症モデルにおいて、CpG-A1585の腹腔内投与が敗血症症状の重症化を防ぐことを発見した。本研究では、まずマウス脾臓細胞あるいはヒトマクロファージ(THP-1)細胞とClass A CpG ODNのin vitro共培養試験を実施し、PAF-AH関連遺伝子Paf-ah2をリアルタイム定量PCR法を用いて解析した。Class ACpGODNにはマウスTLR9特異的なCpG-A1585とヒトTLR9特異的なCpG ODN2216(CpG-A2216)、CpG ODN2336(CpG-A2336)およびCpG ODN D35(CpG-AD35)を用いた。マウス脾臓細胞において、コントロールODNであるODN1612と比較してCpG-A1585およびCpG-A2336は有意にPaf-ah2発現量を増加することを確認した。一方、ヒトTHP-1細胞では、ODN1612と比較して用いた全てのClass A CpGODNが有意にPaf-ah2発現量を増加することを確認した。また、CpG-A1585のカプセル体(CpG-A1585cap)を含む特別飼料を調製し、4および8週間の自由摂取試験を実施し、血清PAF-AH活性を測定した。CpG-A1585を含まないCap含有特別飼料摂取マウスと比較してCpG-A1585cap含有特別飼料摂取マウスでは4および8週間で血清PAF-AHの有意な増加が認められた。平成30年度は、1マウスあるいはヒト免疫細胞におけるClass A CpGODNのPAF-AH誘導能解析と2CpG-A1585capの自由摂取試験を当初の計画としていた。1マウスあるいはヒト免疫細胞におけるClass A CpGODNのPAF-AH誘導能解析については、ヒト血液由来の末梢血単核球(hPBMC)を用いる計画であったが、ヒト免疫細胞におけるClass A CpG ODNのPAF-AH誘導能の解析という目的をより容易に解析できることから、使用する細胞をTHP-1細胞に変更して実施した。結果として、マウスあるいはヒトTLR9特異的な4種のClass A CpGODNがそれぞれマウス脾臓細胞あるいはヒトTHP-1細胞においてPAF-AH関連遺伝子発現を誘導するという当初の予想以上の成果を得ることが出来た。2CpG-A1585capの自由摂取試験では、当初計画していた12週間の自由摂取よりも早い4週間の自由摂取で血清PAF-AHを誘導できることを発見した。以上のため、おおむね順調に進展していると判断した。平成31年度(令和元年)は引き続き、1マウスあるいはヒト免疫細胞におけるClass A CpGODNのPAF-AH酵素活性解析と2CpG-A1585capの1および12週間の自由摂取試験のPAF-AH活性の解析を実施する。またDNAマイクロアレイを用いて、脾臓における遺伝子発現パターンの網羅的な解析を行い、CpG-A1585により誘導される免疫関連因子の解析を行う。さらにCpG-A1585capの12週間の自由摂取後、3エンドトキシンショックおよび4播種性血管内凝固症候群の予防効果について検証し、敗血症を予防する機能性食品の創製に繋がる詳細な検討を行う。

本研究の目的は、機能性核酸として知られるオリゴDNA(ODN)を用いて「敗血症」に対して有効な機能性食品を創製することである、申請者は免疫増強型ODN(CpG ODN)の内、Class Aに属するCpG ODN1585(CpG-A1585)が敗血症の発症において中心的な役割を果たす血小板活性化因子(PAF)を分解する酵素(PAF-AH)を強力に誘導することを見出した。また2つの敗血症モデルにおいて、CpG-A1585の腹腔内投与が敗血症症状の重症化を防ぐことを発見した。本研究では、まずマウス脾臓細胞あるいはヒトマクロファージ(THP-1)細胞とClass A CpG ODNのin vitro共培養試験を実施し、PAF-AH関連遺伝子Paf-ah2をリアルタイム定量PCR法を用いて解析した。Class ACpGODNにはマウスTLR9特異的なCpG-A1585とヒトTLR9特異的なCpG ODN2216(CpG-A2216)、CpG ODN2336(CpG-A2336)およびCpG ODN D35(CpG-AD35)を用いた。マウス脾臓細胞において、コントロールODNであるODN1612と比較してCpG-A1585およびCpG-A2336は有意にPaf-ah2発現量を増加することを確認した。一方、ヒトTHP-1細胞では、ODN1612と比較して用いた全てのClass A CpGODNが有意にPaf-ah2発現量を増加することを確認した。また、CpG-A1585のカプセル体(CpG-A1585cap)を含む特別飼料を調製し、4および8週間の自由摂取試験を実施し、血清PAF-AH活性を測定した。CpG-A1585を含まないCap含有特別飼料摂取マウスと比較してCpG-A1585cap含有特別飼料摂取マウスでは4および8週間で血清PAF-AHの有意な増加が認められた。平成30年度は、1マウスあるいはヒト免疫細胞におけるClass A CpGODNのPAF-AH誘導能解析と2CpG-A1585capの自由摂取試験を当初の計画としていた。1マウスあるいはヒト免疫細胞におけるClass A CpGODNのPAF-AH誘導能解析については、ヒト血液由来の末梢血単核球(hPBMC)を用いる計画であったが、ヒト免疫細胞におけるClass A CpG ODNのPAF-AH誘導能の解析という目的をより容易に解析できることから、使用する細胞をTHP-1細胞に変更して実施した。結果として、マウスあるいはヒトTLR9特異的な4種のClass A CpGODNがそれぞれマウス脾臓細胞あるいはヒトTHP-1細胞においてPAF-AH関連遺伝子発現を誘導するという当初の予想以上の成果を得ることが出来た。2CpG-A1585capの自由摂取試験では、当初計画していた12週間の自由摂取よりも早い4週間の自由摂取で血清PAF-AHを誘導できることを発見した。以上のため、おおむね順調に進展していると判断した。平成31年度(令和元年)は引き続き、1マウスあるいはヒト免疫細胞におけるClass A CpGODNのPAF-AH酵素活性解析と2CpG-A1585capの1および12週間の自由摂取試験のPAF-AH活性の解析を実施する。またDNAマイクロアレイを用いて、脾臓における遺伝子発現パターンの網羅的な解析を行い、CpG-A1585により誘導される免疫関連因子の解析を行う。さらにCpG-A1585capの12週間の自由摂取後、3エンドトキシンショックおよび4播種性血管内凝固症候群の予防効果について検証し、敗血症を予防する機能性食品の創製に繋がる詳細な検討を行う。
モルフォトロピック相境界組成をもつリラクサー誘電体のミクロ構造制御

PLD法により世界で始めてPSNIPT超格子薄膜を作成することに成功した。構造はシングルステップのSrTiO3(STO)(001)基板の上に電極相として厚さ40nmのSrRuTiO3(SRO)を載せ、その上にPSN/PT超格子薄膜、さらにトップ電極としてAuを蒸着した。PSN/PT超格子は2種類を作成した。PSNx格子とPTy格子からなるN層の超格子膜を(PSNxPTy)Nと書くと、(PSN51PT39)10および(PSN20PT15)10である。これらの超格子膜の構造をX線回折法により詳細に調べたところX線超格子反射が明確に観測され、確かに超格子薄膜が作成されていることを確証した。これから超格子周期、相関距離を決定した。さらに室温で誘電測定を周波数10^210^6Hzの範囲で行い、300350の実部誘電率を得た。(2)ペロブスカイト酸化物薄膜の電気パルス誘起抵抗スイッチング効果電気パルス誘起抵抗スイッチ効果が種々の遷移金属酸化物薄膜で普遍的に発現することを示しおり、個々の物質の電子構造には依存せず、結晶欠陥のような一般的な性質に起因することを突き止めた。交付申請書に記載した目標に対応させて、本年度研究実績をまとめる。なお括弧内は達成度の自己評価を記す。(1)パルスレーザー成膜装置の設計・組み立て、および調整:エキシマレーザーの出力調整(最大フルーエンス500mJ)、光学系、真空排気系、ターゲットの位置・回転数、基板温度、雰囲気ガスなどすべて順調に調整し、期待した装置を組み立てた(90%)。(3)単一相をもつ酸化物薄膜の作成:装置の性能評価のためにまずBaTi03薄膜作成を行い、次にリラクサー複合酸化物PSN,PSN/PTの薄膜作成を種々の条件を変えて作成し、最適条件(特に基板温度、酸素圧、前後処理)を見出した。薄膜の構造評価をX線回折法により、また誘電特性、D-E履歴曲線測定、ならびに圧電評価を行った。X線回折から確かにバルクと同じ構造をもつことを確認したが、誘電特性と圧電特性についてはさらなる向上をめざしたい(75%)。(4)新しい小型簡易圧電測定器の開発:薄膜とセラミックスの圧電特性を簡単かつ正確に評価できる装置を新しく開発した(特許申請中)。(95%)(5)ヘテロ構造をもつ多層薄膜の作成は、ターゲットとなるセラミック作成にとどまった(30%)。本年度パルスレーザーデポジション成膜装置を用いて、以下のようなペロブスカイト複合酸化物薄膜の作成を行った。(1)リラクサーPb(Sc1/2Nb1/2)O3(PSN)薄膜およびPSNと強誘電体PbTiO3(PT)との混晶系で特にモルフォトロピック相境界と呼ばれている2つの相を分ける濃度境界にある薄膜(PSN/43%PT):この物質は特にBサイトイオンの規則・不規則性をアニール条件で制御できる点に興味がある。特定の軸方向に配向したエピタキシャル薄膜の成長条件を、基板の種類、基板湿度、酸素分圧、エキシマレーザーの強度、繰り返しパルス数を色々交えて調べた。その結果、基板温度550°Cから650°C、酸素分圧150375mTorr、レーザーフルーエンス11.4J/cm2、パルス周波数5Hzでエピ膜が成長した。基板は格子定数が近いSrTiO3(STO)とMgOを用いたが、いずれもエピ膜成長が可能であった。しかし裏面の凹凸をAFMで観察したところ、STOを用いた時の方が均一な膜が成長した。また基板の温度が高いほど凹凸は減少した。できた膜をX線精密回折計を用いて海外共同研究者のKiatが所長をしているフランスECPの研究所で構造評価を行った。この結果、バルクと同じ温度で相転移すること、またバルクでは1次相転移を示すが、薄膜では基板との相互作用の影響で変化が連続的になることを見出した。

現在薄膜の誘電的特性評価、非線形光学特性評価を行っている。本年度の研究で、19パルスショットで1格子の単分子膜が成長することが明らかになった。今後はこれをもとに超格子薄膜を作成していく予定である。(2)量子常誘電体SrTiO3と強誘電体BaTiO3の固溶体BSTエピ薄膜を組成比を変えて作成した。特に量子常誘電体の臨界組成を中心に行い、また極低温X線回折装置を用いた構造変化を組成比を変えて測定した。パルスレーザーデポジション成膜装置を用いて、次に示すペロブスカイト複合酸化物薄膜の作成を行い。またその構造と物性を評価した。(1)前年度に引き続きモルフォトロピック相境界組成をもつリラクサーPb(Sc1/2Nb1/2)O3(PSN)と強誘電体PbTiO3(PT)との混晶系PSN/43%PTのセラミックスおよび薄膜を作成した。バルク結晶の相図を詳細に決定した。とくにMPBの構造は、Tiの組成比に依存して、非常に複雑な様相-ある場合にはナノスケールのchemically disordered状態-を示すことを見出した。薄膜の場合には、MPBでは単斜晶Pmとなること、しかし基板と薄膜の厚さに依存して、複雑な分域が観測された。また高温では非極性正方晶となることを見出し、バルク結晶とは異なり、950Kまで立方晶にはならなかった。(2)量子常誘電体SrTiO3のエピタキシャル薄膜を厚さを変えて作成した。この結果、室温ではバルク結晶と殆ど変わらない誘電率は、低温とともに増加したが、10K付近でゆるやかな極大をとったあと減少した、厚さを増すと誘電率の大きさは増加し、ピーク温度は高温側にシフトした。またいずれの場合も著しい周波数分散が観測された。現在、Ginzburg-Landau理論で解析を行っている。(3)巨大緩和誘電特性を示すCaCu3Ti4O12(CCTO)の多層膜(3層膜、5層膜)の作成を行った。その結果、誘電率はCCTO薄膜並みで損失の小さな薄膜を作成することに成功した。(4)電荷整列ペロブスカイト型マンガン酸化物薄膜Pr0.7Ca0.3MnO3の薄膜をエピタキシャルに成長させ、それにパルス電場をかけると、光学反射率が同様に不揮発かつ可逆的に変化する現象を発見した。この現象は、新しいタイプの光スイッチ、光メモリーとなりうるものである。本年度は最終年度にあたるが、リラクサー薄膜作成およびリラクサー関連物質に関して飛躍的な進展があった。成果を以下にまとめる。(1)リラクサーPb(Sc1/2Nb1/2)O3(PSN)薄膜、およびPSNと強誘電体PbTiO3(PT)のモルフォトロピック相境界(MPB)組成薄膜をパルスレーザー成膜(PLD)法で作成し、その構造の評価を行った。その結果、室温ではPSNは擬立方晶、MPB組成をもつPSN/PTは単斜晶であることを明らかにした。これは薄膜についての初めての報告である。またPSN/PTは温度上昇に伴い単斜晶から極性をもたない正方晶へと相転移をすること、またさらに温度を上げても立方晶にはならないことを明らかにした。(Jpn.J.Appl.Phys.:45,No.1,L42-L45,2006)(2)PSN/PT超格子薄膜の作成:PSNとPTをPLD法で交互に積んだ超格子薄膜を初めて作成することに成功し、その相関距離、モザイク性をX線回折で評価した。5次までの超格子反射が観測され、確かに超格子薄膜が作成されていることを確認した。
体内埋め込み型電子機器に向けた人間の筋電からのエネルギーハーベスティングシステム

筋電からのエネルギーハーベスティングの研究遂行過程において、電源コード外皮の漏れ電界からエネルギーハーベスティングできることを発見した。この発見を応用して、ビルエネルギー管理システム(BEMS)のセンサーノード向けに、新しい電源コード外皮からのエネルギーハーベスティングを提案した。提案手法では、2芯電源コードの外皮に電極を2つ取り付けて電極と芯線を容量性結合させ、芯線からの漏れ電界エネルギーがハーベストされる。提案手法は、従来手法の問題点である電源コード内部の電流や外部グラウンドが不要である。体内埋め込み型の電子機器における最大の課題は電源供給である。そこで本研究では、体内埋め込み型の電子機器の「小型化」「長期動作」「無線化」の実現を目指して、人間の筋電からのエネルギーハーベスティングシステムの提案と実証することを目的とする。人体に広く分布する筋肉が発生する筋電からエネルギーハーベスティングができれば、体内埋め込み型の電子機器を体内のどこにでも設置することができる。1年目は以下の研究を行った。(1)人間の腕+皮膚に貼る電極の電気特性の測定・等価回路作成、(2)人間の腕からのAC入力電圧振幅を増倍するトランスの測定・等価回路作成、(3)AC入力を整流・昇圧するチャージポンプ回路の試作・測定・等価回路作成、(4)トランスとチャージポンプ回路を連結したトータルシステムの測定・等価回路作成筋電の主たる周波数成分は50Hz、振幅は2mV、出力インピーダンスは5-20kΩであることが明らかとなった。筋電からエネルギーハーベスティングで得られる電力は100nW程度であることが判明した。ディスクリートのショットキーダイオードとキャパシタを用いて10段のチャージポンプ回路を作成・実測した結果、容量負荷で出力電圧が1V以上となる最低入力電圧は150mVであった。従って、2mV振幅の筋電を巻き数比1:100のトランスで150mV振幅以上に昇圧することを目指した。トランスとチャージポンプ回路を連結したトータルシステムを試作して、筋電からエネルギーハーベスティングにトライしたところ、動作しなかった。理由を等価回路で分析した結果、トランスの出力インピーダンスとチャージポンプ回路の入力インピーダンスにミスマッチにより、トランス出力で電圧振幅が1/10倍になっていることが主因であることが判明した。体内埋め込み型の電子機器を実現する上での技術課題は「小型化」「長期動作(10年以上)」「無線化」の3点である。これら3つの実現を阻む最大の要因が電源供給である。そこで、本研究では、3つの課題を一挙に実現する技術として、人間の筋電からのエネルギーハーベスティング(EH)システムの提案と実証を行う。2年目は以下の研究を行った。(1)1年目の研究で問題となった、筋電とエネルギーハーベスティング回路のインピーダンスにミスマッチがある問題を解決するために、等価回路を用いてシミュレーションを行った。(2)その結果、腕に100Hのインダクターをつけ、共振により筋電を増幅した後で80段のチャージポンプに入力することで、出力1Vを達成できるというシミュレーション結果を得た。(3)100Hインダクターと80段チャージポンプを実装して、測定を行ったが、出力1Vは達成できなかった。筋電の等価回路が不完全であることが原因であると考えられる。本研究に関して、新展開があった。電極の長さ20cm、電源AC100V, 50Hzのとき、3-4V、1.4uWの出力が得られた。提案手法によって250秒間隔で無線センサーノードを駆動し、温度と照度を測定し、データを無線で送信することに成功した。当初予定では1年目に理論構築・設計、2年目に試作・測定の予定であったが、実際には1年目に多数の試作・測定まで行ったので、当初予定も前倒しで研究を実施した。電子デバイス・集積回路前記のトランスの出力インピーダンスとチャージポンプ回路の入力インピーダンスにミスマッチ問題に対処するために、インピーダンスマッチング回路を設計試行して対処できるか否かを判断する予定である
生薬黄連を用いた食道癌における悪液質改善と化学療法の効果増強の基礎的検討

われわれは本研究期間内に2つのモデル(ヒト食道癌移植モデル:Cancer Letters,2000;マウス大腸癌モデル:Int J Cancer99:286-291,2002)を用いて黄連による癌悪液質改善作用を明らかにした。これらのモデルにおいて黄連はinterleukin-6の発現抑制を介し癌悪液質を改善することを確認している。しかしながら同モデルを用いて黄連とシスラプラチンめ相乗効果を検討したところ、癌悪液質の改善にもかかわらず十分な抗腫瘍効果の増強が得られず、この原因として用いた2つの薬剤の相互作用を検証する必要性が生じた。上記を検証するためにヒト癌細胞8株に対し、シスプラチン、黄連とその主成分であるベル,ベリンに対する感受性をMTTアッセイにて解析し、DNAマイクロアレイデータに基づき、それぞれに関連する遺伝子発現プロファイルを作成した。このプロファイリングにより、シスプラチン感受性に関連する遺伝子発現と黄連のターゲット遺伝子の多くが重複しており、このターゲット遺伝子の重複が2剤の相乗効果を認めない一因であると考えられた(論文投稿中/日本癌学会総会発表予定)。また、黄連のターゲット遺伝子中にDNAトポイソメラーゼを認め、現在、黄連とDNAトポイソメラーゼインヒビターとの併用実験を行っている。なお、この間にDNAマイクロアレイにおけるバイオインフォマティクスの整備を平行して行い(Lancet,361:923-929,2003;Oncogene in press)、現在、抗腫瘍効果における各成分と生薬黄連との相互関係をバイオインフォマティクスを用いて解析している。【研究背景】この地球上には3百万種以上の動植物が存在し、その125分の1は有益な薬効成分を有すると考えられる。我々は、臨床で汎用される種々の生薬をスクリーニングし、ヒト食道癌の増殖抑制を引き起こす生薬黄連を同定するに至った(和漢医薬学雑誌,15:340-341,1998)。さらに、黄連はその抗炎症作用を介し、ヒト食道癌移植マウスの癌悪液質を改善するという示唆的なデータを得た(Cancer Letters,2000)。このように黄連による栄養状態の改善効果は単なる栄養補給剤(supplement)としての生薬の使用ではなく、科学的根拠に基づいた生薬の臨床応用という点で大いに意義があると考えられる。また、抗癌剤使用時におけるQOLの改善および治療効果の増強も期待される。以上より、まず大腸癌細胞(colon26/clone20)の同系マウス移植モデルを用いて、黄連の悪液質改善作用を基礎的に検証した。【実験結果】colon26/clone20移植8日目より担癌マウスの体重は減少したが、黄連投与群では明らかに体重の減少が抑制された(P<0.02)。黄連投与群はコントロール群に比し、各栄養学的パラメータは有意に良好であった。腫瘍部のIL-6mRNAのコピー数は、黄連投与群において有意に低下していた。また、血清および腫瘍部IL-6タンパクも黄連投与群で明らかに低値であった。両群間の摂食量に差はなかった。黄連服用による抗腫瘍効果は認められなかった。黄連およびberberineはIn vitroにおいて、colon26/clone20のIL-1投与後のIL-6mRNA誘導を濃度依存性に抑制した。以上の結果をInternational Journal of Cancer (in press)に報告し、現在、抗癌剤との併用効果につき実験を継続中である。われわれは本研究期間内に2つのモデル(ヒト食道癌移植モデル:Cancer Letters,2000;マウス大腸癌モデル:Int J Cancer 99:286-291,2002)を用いて黄連による癌悪液質改善作用を明らかにした。