hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
Gorlin症候群に発症した髄芽腫における固体内の遺伝的多様性の解析

本研究では、Gorlin症候群(GS)における髄芽腫発症の分子基盤を明らかにすることを目的としている。今回、GSを伴う髄芽腫2症例を中心にソニックヘッジホッグ(SHH)シグナルに関連した分子遺伝学的特徴について免疫染色や腫瘍関連の網羅的遺伝子解析にて検討した。その結果、腫瘍細胞におけるPTCH1の2ヒットやChromothripsisによるMYCN増幅、GNASの機能喪失変異などを検出し、各々がGSにおける腫瘍化や悪性転化に大きく寄与している可能性を見出した。本研究では、家族性腫瘍症候群であるGorlin症候群(GS)における髄芽腫発症の分子基盤を明らかにすることを目的としている。今回、当院で経験したGS2症例と非GS3例を対象における髄芽腫の分子遺伝学的特徴の解析を進めた。平成27年度は上記5例を対象にGSに関連したソニックヘッジホッグ(SHH)シグナルの蛋白レベルの発現の差や、癌関連遺伝子の付加的変異の確認を行った。蛋白レベルの評価はSHHシグナルに関連する分子の抗体を用いた免疫組織化学的手法で進めたが、免疫染色の条件設定に時間を要した。癌関連遺伝子の網羅的遺伝子変異解析としてIon Torrent Protonを用いたCancer Panel解析を行った。その結果、GSに発症した1例においてはPTCH1変異を見出し、サンガーシークエンスでも同様の変異と対側アレルのLOHも確認した。本症例はGSに発症した髄芽腫としては珍しい退形成性髄芽腫であり、PTCH1変異から腫瘍の発生機構の一部は明らかに出来たが、それを更に悪性化せしめる因子を、それ以外の付加的遺伝子変として同定することまでは至らなかった。また、もう一方のGS症例ではPTCH1をはじめとしたSHH関連遺伝子に変異を同定できなかった。非GS症例でのCancer Panel解析は今後進めていく。新規抗体を用いた免疫染色の条件設定やFFPEサンプルからのDNA抽出での技術的な問題があり、実験の遅滞が生じてしまった。今後、予定していた免疫染色や網羅的遺伝子解析を進めていく。今回、当院で経験したGSを伴う髄芽腫と非GSの髄芽腫においてソニックヘッジホッグ(SHH)シグナルを中心とした分子遺伝学的差異について解析した。平成27年度まではGS2例と非GS3例での解析としていたが、その後症例は増え、非GSは計7例となった。解析法は主に腫瘍検体におけるSHHシグナル関連分子の免疫染色に加え、FISH法によるMYCNコピー数解析を行った。また、GS随伴髄芽腫においてはaCGH解析も行った。SHH群髄芽腫の診断に有用とされる特殊染色である、GAB1、YAP1、Filamin Aの染色に加え、SHHシグナルに関連した分子の発現を評価すべく、PTCH1、Gli1、Gli2の免疫染色を試みた。その結果、GS群と非GS群の髄芽腫の間で明らかな差異を見出すことはできなかった。また、GS関連の髄芽腫2例において、昨年度に施行したCancer Panelを用いた網羅的遺伝子解析では特徴的な分子遺伝学的差異は明らかにならなかったが、今回MYCN遺伝子のFISH解析を施行したころ、PTCH1変異のある退形成性髄芽腫においてMYCN遺伝子の増幅を確認した。また、同検体の染色体Gバンド解析やaCGH解析においても複雑な染色体変異を同定することが出来た。これまで、GS関連髄芽腫のほとんどがDesmoplastic /Nodularタイプで比較的予後良好な症例が多いのに対し、本症例では転移を有し、病理学的にもより異形成の強いものであり、GSに関連した遺伝的変化以外の付加的因子の存在が予想されていたが、今回の解析にて、いわゆるChromothripsisの様な染色体レベルの複雑な変化が悪性化を誘導したことが示唆された。免疫染色における各種抗体の条件設定に難渋し時間を要したが全て終了した。免疫染色や網羅的遺伝子解析の結果、特徴的な分子遺伝学的差異が見られなかったため、より詳細な染色体および蛋白レベルの評価を加える必要が出てきた。今回、GSを伴う髄芽腫2症例を中心にソニックヘッジホッグ(SHH)シグナルに関連した分子遺伝学的特徴について解析した。まず、GSと非GSのSHH群髄芽腫で免疫染色(GAB1、YAP1、Filamin A、PTCH1、Gli1/2)とIon Ampliseqによる網羅的遺伝子解析を施行したが、明らかな差異は見い出せなかった。次に症例毎に詳細な解析を行った。PTCH1のGermline変異を有す症例では、腫瘍組織において末梢血で変異が見られたPTCH1の対立アレルのLOHを確認した。さらに、染色体検査やaCGH解析にて複数のマーカー染色体やdouble minuteを認め、さらにFISH法にてMYCNの増幅が確認された。PTCH1の2ヒットによって腫瘍化し、Chromothripsis(染色体破砕)を契機にMYCN増幅によって腫瘍細胞の異形成や播種、治療抵抗性獲得に繋がったと推察された。もう1例のGSの診断基準を満たした髄芽腫症例はPTCH1を含むSHH系のGermline変異は同定されず、腫瘍細胞においてもSHH関連遺伝子変異は認めなかった。本症例は異所性骨化部位があり、骨異形成関連遺伝子の探索の一環でGNASの機能喪失型変異を見出した。

腫瘍細胞においても同様のGNAS変異と同部位のLOHを確認し、正常組織では体細胞モザイクであることを証明した。GNASはGsαを介しSHHシグナルの調整も担っていることから、本症例はPTCH1などのSHH上流分子には依存せずに恒常的にGli1/2を亢進しGSとしての表現型を呈したことが推察された。これらの解析を通して、SHH群髄芽腫の新規治療標的としてSHHシグナル以外にMYCやG蛋白関連シグナルなどが候補になりうる可能性が示唆された。本研究では、Gorlin症候群(GS)における髄芽腫発症の分子基盤を明らかにすることを目的としている。今回、GSを伴う髄芽腫2症例を中心にソニックヘッジホッグ(SHH)シグナルに関連した分子遺伝学的特徴について免疫染色や腫瘍関連の網羅的遺伝子解析にて検討した。その結果、腫瘍細胞におけるPTCH1の2ヒットやChromothripsisによるMYCN増幅、GNASの機能喪失変異などを検出し、各々がGSにおける腫瘍化や悪性転化に大きく寄与している可能性を見出した。平成28年度は、SHH系遺伝子変異を有すGSと変異を有さないGS、非GS症例を比較し、腫瘍化における細胞内シグナルの挙動の違いを、上記の免疫組織化学およびCancer Panel解析に加え、マイクロアレイ解析を用いて検討していく予定である。この結果を踏まえ、必要に応じ更に詳細な遺伝子解析や蛋白発現解析を加えて、詳細な検討を進めていく。ここで得られてた結果は、今後より治療が個別化されてくるであろうSHH関連髄芽腫において、特に分子標的薬や併用薬の適応を考えるうえでの貴重な治験になりうると考える。また、髄芽腫の世界的な分子生物学的4分類において用いられる免疫染色(GAB1、YAP1、Filamin A等)も評価項目として追加し、GS関連髄芽腫が既報のSHH群での免疫染色パターンと一致するか確認を進めていく。今後は非GS-SHH群髄芽腫の追加症例分の解析を進めることに加え、ウエスタンブロット法やaCGHを追加し、腫瘍発生におけるSHH系以外の付加的因子を導き出す。今年度中に解析がすべて終了予定であり、終了後論文発表を行っていく予定である。小児腫瘍学平成27年度の研究は、研究施設における既存物品のみで多くの実験の準備・実施が出来たため、当初の予定経費よりも支出は少なかった。これまでの免疫染色や網羅的遺伝子解析の結果から、すべての症例に同じような解析を適応する意義が乏しくなり、外注による高額な検査を避けることが出来た。そのため、次年度に染色体や蛋白を中心とした解析を追加することとなった。平成28年度は遺伝子解析に必要な消耗品等の購入、またマイクロアレイ解析の外部委託、各種試薬の購入、学会参加費等に研究費を使用し、実験計画を実施していく予定である。平成29年度はFISH解析やウエスタンブロット法に必要な各種試薬や消耗品等の購入、外部委託検査に使用する予定である。
微分多様体上の解析とその総合的研究

研究代表者の尾方は正則断面曲率一定なn次元ケ-ラ-多様体のガウス曲率一定な極小曲面の分類を目指して研究を行なった。ケ-ラ-角度が一定の時は曲率のビンチングにより曲率も又一定になることが証明できこの場合は分類が完了する。次にケ-ラ-角度が一定でない時やもっと一般の場合が問題となるがこれは研究中である。分担者森は次の結果を得た。正則写像に於てsmall moving targetsに対するdefect relation Σδ(Hf)〕SY.ltoreq.〔(n+1)が最近解かれたが、この逆を考えmaximal defects sum Σδ=(n+1)をもつある種の正則写像の位数は自然数になる。この結果について現在細部の研究中である。さらにこのclassがsharpであることを示す例を検討している。又¢^nからP^n(¢)内へのdegreedの滑らかな超曲面V^dへの正則写像の退化の問題についてV^dがFermat varのときd>(n^2ー1)ならば退化するというM.Greenの定理の別証明を得ているが一般のV^dについてこの方法が適用できるかということは研究続行中である。分担者高橋は微分方程式を代数的に解くことを目指して研究している。分担者水原はL^p空間、BMO空間、リプシッツ・ベゾフ空間に深く関係するn次元ユ-クリッド空間上で定義される関数空間モリ-空間について主に研究を行なった。古典的なモリ-空間はブロックで生成されるある関数空間の双対空間と同一視されることが分っているがこれが一般化されたモリ-空間でも同様の事が成立するかどうか研究中である。分担者関川はメビウス変換に関する研究を行い部分的な結果を得た。n次元ユ-クリッド空間のメビウス変換はヴァ-レン・マ-スの結果によりクリフォ-ド数を用いて複素平面のメビウス変換と類似の表現が可能である。メビウス変換に関する種々の結果をこの表現を用いて複素平面の場合と類似の方法で証明できるか否かを研究中である。
ホルモン依存性癌発生に関わるDNA損傷に対するメトキシフラボノイドの予防効果

内因性女性ホルモンのエストロゲンは、代謝中間体カテコールエストロゲンの生成によりDNA損傷を誘発することから乳がんリスク因子の1つとされている。メトキシフラボノイドのクリソエリオールがもつ平面構造とメトキシ基は、エストロゲン代謝酵素の選択的な阻害に重要な役割を果たしていることが示された。クリソエリオールは、ヒト乳癌細胞におけるエストロゲン誘発DNA損傷に対し抑制効果を示したことから、乳がん発生の初期段階に予防的に働く可能性が示唆された。女性ホルモンであるエストロゲンは、乳癌、子宮内膜症をはじめとするホルモン依存性疾患のリスク因子の1つであると言われている。エストラジオール(E_2)は、乳腺などのエストロゲン標的臓器において、シトクロムP450 1A1(CYP1A1)およびCYP1B1により、カテコールエストロゲンの2-OHE_2、4-OHE_2にそれぞれ代謝された後、生じたキノン体がDNA付加体を形成し、発癌性を示すことが明らかにされている。本研究では、エストロゲンおよびエストロゲン代謝物のDNA損傷に対する影響を明らかにするため、E_2およびカテコールエストロゲンの脱プリン部位(AP site)生成について検討を行った。ヒト乳がん細胞MCF-7にE_2、2 -OHE_2、4-OHE_2を添加し一定時間インキュベートした後、細胞を回収した。また、1時間前にCatechol-O-methyltransferase (COMT)阻害剤(Ro 41-0960)にて前処理を行った。回収した細胞からDNAを抽出し、DNA塩基損傷部位検出キットを用いてAP site生成量を測定したところ、E_2、2-OHE_2処理ではCOMT阻害剤添加の有無にかかわらずAP siteの生成は見られなかった。一方、4-OHE_2処理ではCOMT阻害剤存在下、非存在下共にAP site生成量は有意に増加し、その後経時的に減少した。エストロゲン代謝物のうち4-OHE_2は、解毒代謝に重要なCOMTの阻害により、脱プリン反応に伴うDNA損傷をより高めることが示唆された。女性ホルモンであるエストロゲンの長期曝露は、乳がんをはじめとするホルモン依存性疾患のリスク要因の1つと言われている。乳がんの発生機序として、解毒代謝酵素チトクロームP450(CYP)1を介したエストロゲン(E_2)の代謝活性化によるカテコールエストロゲン(CE)およびそのキノン体(CE-Q)生成に伴うDNA付加体形成および酸化的DNA損傷が一因と考えられている。これまでに我々は、天然物由来のフラボノイド化合物にCYP1活性阻害作用を有することを報告した(Bioorg. Med.Chem. 2010)。そこで本研究では、単細胞ゲル電気泳動(Comet assay)を用いたDNA鎖切断を指標とし、ヒト乳がん細胞によるエストロゲンのDNA損傷性並びにフラボノイド化合物の1つクリソエリオールの効果について検討した。ヒト乳がん細胞MCF-7にE_2を添加して一定時間インキュベートした後、細胞を回収した。一方でクリソエリオールにて15分前処理を行った後、同様の処理を行った。回収した細胞をスライドグラスの上でアガロースの薄層に封入し、溶解液に60分間、次いでアルカリ性溶液に20分間浸漬しDNAの一本鎖化処理を行った後、アルカリ性条件下(pH>13)で電気泳動(25V300mA30分間)し、中和・脱水を行った。DNA染色を行った後、細胞を蛍光顕微鏡によって観察し、画像解析ソフト(Comet Analyzer)により核外へのDNA断片の流出割合を指標にDNA損傷の程度を評価した。E2単独処理は、無処理と比較しDNA損傷(Tail Distance、Tail Moment)の増加を認めた。一方、クリソエリオール単独処理では、DNA損傷の増加は認められなかったが、クリソエリオールおよびE_2の複合処理により、DNA損傷は大幅に低下した。エストロゲンによるDNA損傷に対し、クリソエリオールをはじめとするメトキシフラボノイドが予防的に働く可能性が示唆された。
19F-核磁気共鳴法による脳代謝の研究

生体に天然に存在するフッソ(19-F)は極めて微量である.しかし,そのNMR感度はプロトンに次いで高い.そこで,もし, 19Fラベル物質を生体に投与することができれば, 19-FNMRを用いて当該物質の代謝動態を観測できるであろう.我々の目的は,脳虚血に際して生ずる種々の代謝異常を核磁気共鳴法という新しい方法をもちいて,生きた動物に於いて検索しようとするものである.ここに2年間において検討し得られた結果を示す.(1)脳虚血モデル動物におけるエネルギー代謝と血液脳関門の破綻に関するNMR研究:砂ネズミの両側の総頚動脈を結紮して一過性の脳虚血状態を引き起こした.31-PNMRにてこの間の脳エネルギー代謝の破綻が示された.23-NaNMRにてナトリウムのシグナルを観測できるが,脳が虚血に陥ると細胞外のナトリウムは細胞内に入り込み, 23-NaNMRで観測されるナトリウムが減少した.これは,細胞膜のNaポンプ機能を23-NaNMRで示すものである.プロトンNMRを用い脳虚血後に生ずる脳浮腫の状態を観測した. Gd-DTPAをこれに応用することにより,血液脳関門の透過性の亢進が脳虚血後極めて早期より生じていることが示された.(2)19-FNMRによる血液脳関門の破綻の検証:上記と同じ脳虚血モデルを用い血液脳関門の機能を19-FNMRによって検索した.脳虚血開始後2時間より360mg/kgのフルオロウラシル(5-FU)を腹腔内投与した.そして,砂ネズミの脳内に移行する5-FUのシグナルを19-FNMRスペクトロスコピーで観測した.脳虚血に於いては対照群に比しておよそ2-3倍のシグナル強度で5FUが検知された.つまり, 19-FNMRにより血液脳関門に於ける物質移送のセレクションと,関門破綻による物質の透過性亢進を生きた動物で示すことができた.以上の結果は, NMRという新しい方法論の将来的有用性を示すものであった.生体に天然に存在するフッソ(19-F)は極めて微量である.しかし,そのNMR感度はプロトンに次いで高い.そこで,もし, 19Fラベル物質を生体に投与することができれば, 19-FNMRを用いて当該物質の代謝動態を観測できるであろう.我々の目的は,脳虚血に際して生ずる種々の代謝異常を核磁気共鳴法という新しい方法をもちいて,生きた動物に於いて検索しようとするものである.ここに2年間において検討し得られた結果を示す.(1)脳虚血モデル動物におけるエネルギー代謝と血液脳関門の破綻に関するNMR研究:砂ネズミの両側の総頚動脈を結紮して一過性の脳虚血状態を引き起こした.31-PNMRにてこの間の脳エネルギー代謝の破綻が示された.23-NaNMRにてナトリウムのシグナルを観測できるが,脳が虚血に陥ると細胞外のナトリウムは細胞内に入り込み, 23-NaNMRで観測されるナトリウムが減少した.これは,細胞膜のNaポンプ機能を23-NaNMRで示すものである.プロトンNMRを用い脳虚血後に生ずる脳浮腫の状態を観測した. Gd-DTPAをこれに応用することにより,血液脳関門の透過性の亢進が脳虚血後極めて早期より生じていることが示された.(2)19-FNMRによる血液脳関門の破綻の検証:上記と同じ脳虚血モデルを用い血液脳関門の機能を19-FNMRによって検索した.脳虚血開始後2時間より360mg/kgのフルオロウラシル(5-FU)を腹腔内投与した.そして,砂ネズミの脳内に移行する5-FUのシグナルを19-FNMRスペクトロスコピーで観測した.脳虚血に於いては対照群に比しておよそ2-3倍のシグナル強度で5FUが検知された.つまり, 19-FNMRにより血液脳関門に於ける物質移送のセレクションと,関門破綻による物質の透過性亢進を生きた動物で示すことができた.以上の結果は, NMRという新しい方法論の将来的有用性を示すものであった.生体内に天然に存在するF-19核は、きわめて少ない。この核は非放射性であり、そのNMR感度はプロトンに次いで高い。我々の研究の目的は幾つかのF-19ラベル物質を用いて生体内における当該物質の代謝動態を明らかにし、脳代謝の研究に資することである。本年度は以下の点について検討した。(1)脳虚血モデル動物におけるエネルギー代謝と血液脳関門の破綻に関する研究:F-19NMRスペクトロメトリーの検討に先立って脳虚血による種々の代謝障害をP-31NMRスペクトロスコピーとH-1NMR画像にて検討した。砂ネズミの両側の総頚動脈を結さつして虚血を負荷し30-40分後に再開通した。そしてこの間の脳のエネルギー状態をP-31NMRにて追跡した。またGd-DTPAを投与しつつH-1NMR画像にて血液脳関門の透過性の様子をモニターし、かつ緩和時間を計測した。得られた結果としては砂ネズミの脳血流側副路には個体差が大きいが大別3群に分かれること、そして血液脳関門の透過性の亢進は脳虚血の極めて早期から生ずることが明らかとなった。(2)F-19NMR

スペクトロメトリー:デオキシフルオロDグルコース,フルオロフェニールアラニン,フルオロトリプトファン,5-フルオロウラシル(5-FU)を入手したので、本年度はまずF-19のNMR計測に関する基礎的検討からはじめた。5-FUによる検量線の作成をまず試みた。我々は5-FU40mMからの倍数希釈系列を作成し、in vitro F-19NMRで測定した。我々の装置と測定法にしたがえば、このような系における検量線は十分実用に耐えうるものと考えられた。次に我々はラットの肝臓を対象として5-FUの代謝をin vivo F-19NMRスペクトロメトリーにて検討した。ウイスターラットに5-FUを大腿静脈より投与した。5-FUは速やかに代謝され、F-19NMRでは低磁場側に5-FU脳ピークがそして高磁場側に代謝物であるフルオロベータアラニンのピークが認められた。
時間周期的な外場によって駆動された系の非平衡定常状態の研究

平衡系では実現が難しい興味深い物質相を、物質にレーザーを照射することによって実現しようという研究が、近年注目を集めています。しかし、周期外場によって興味深い物性を得られたとしても、物質は外場からエネルギーを吸収し、最終的に高温の無秩序な状態に緩和してしまいます。このことを「熱化」といいます。熱化が、どれくらいの速さで生じるのかを理解することは応用上重要なだけではなく、基礎物理学的にも難しい課題でした。この問題を理論的に研究し、外場の周波数が大きい時には、熱化が周波数に対して指数関数的に遅くなることを示しました。また、熱浴との相互作用の影響を研究しました。平成27年度は、時間周期外場のもとでの一般的なスピン系のダイナミクスを研究した。その結果、外場の振動数が十分に大きい時には、マグナス展開によって得られる有効ハミルトニアンによる記述が長時間にわたって正しいことが証明された。このことから、系が外場からエネルギーを吸収するheatingの現象が極めて遅いことがわかった。近年、周期駆動量子系の研究が盛んに行われ、様々な新しい物性が予言されてきた。しかし、一般にheating現象はこれらの興味深い物性を壊してしまうため、heatingの効果が定量的にどれくらいの強さで生じるのかを理解することは重要な問題だった。本研究の成果によれば、外場が十分速く振動するとき、heatingが無視できる長い時間領域が存在することになるが、このことは周期駆動系での興味深い物性の実現を目指した研究を勇気づけるものであり、重要な成果である。さらに、このような周期駆動量子系が熱環境と相互作用している、量子開放系の場合にどのような定常状態が達成されるかについても研究を進め、周期駆動量子系で実現する興味深い物性が熱環境との相互作用に対して安定である条件を明らかにした。現実の物理系では必ず熱環境との相互作用があるため、熱環境との相互作用による安定性は非常に重要な問題であった。本研究成果はこの問題を部分的に解決するものであり、実験によって周期駆動系の新奇物性の実現や物性制御を扱う際の重要な知見となる。研究計画では、考察する物理系を短距離相互作用に限定したときに、どのような結果が生じるのかを明らかにすることは、重要な問題ではあるが解決が非常に困難であると考えていたが、これについて完全に答えを出すことができた。さらに、当初予定していなかった量子開放系についても研究が進展し、論文にまとめることができた。そのため、当初の計画以上に進展していると評価した。平成28年度は、周期外場によって駆動された量子系が熱浴と結合しているときに、どのような定常状態に落ち着くかという問題について研究を進めた。平成27年度の研究によって、熱浴から孤立した有限の量子多体系のダイナミクスについて研究したが、その結果によると、フロケ・マグナス理論によって得られる有効ハミルトニアンによる記述はある有限の時間で破綻し、最終的には温度無限大の状態に行き着いてしまう。しかし、このような量子系が無限に大きい熱浴と相互作用すると、外場から吸収したエネルギーを熱浴に捨てることが可能であるため、量子系は温度無限大の状態に行き着かず、エネルギー吸収と熱浴への散逸がバランスした定常状態に落ち着くことが期待される。このように、孤立系と開放系では周期外場のもとでの長時間ダイナミクスに本質的な違いが現れる。我々は、熱浴との相互作用と、熱浴のスペクトル関数がある条件を満たしているときには、この定常状態がフロケ・マグナス理論によって得られる有効ハミルトニアンのギブス分布で表わされることを明らかにした。実験の解析ではしばしば有効ハミルトニアンの平衡状態が用いられるが、本研究の結果はこの解析法がどういうときに正しいかを明らかにした点で、周期外場によって量子多体系を制御するという問題を考える上で有用な結果である。また、平成28年度は、熱浴から孤立した量子多体系の熱平衡化の問題を、一般化されたアンサンブルの等価性の問題と考える立場から研究を進めた。周期駆動によって引き起こされる非自明な量子ダイナミクスに関して、熱浴から切り離された孤立系の場合、および熱浴と結合した解放系の場合のそれぞれについて新しい知見を得ることができた。平成29年度は、周期駆動系における可積分性の影響について調べた。非可積分系においては、周期外場がかかった量子多体系を長時間放置すると、最終的に温度無限大までheatingすることが知られている。一方、可積分系においては、保存量が存在するために、系のエネルギーはある有限温度の値で止まり、非自明な定常状態が実現するだろうと考えられてきた。しかし、可積分系の数値計算の結果、系のサイズと外場の周期の両方を無限大にする極限で、保存量が存在するにもかかわらず、温度無限大までheatingを起こすことが明らかとなった。これは、従来の予想を覆す結果である。また、孤立量子系の緩和過程の基礎理論についても研究を進めた。孤立量子系の緩和は、「固有状態熱平衡化仮説」とよばれる仮説によって説明される。この仮説は、多体系のハミルトニアンの一つ一つの固有状態が熱平衡状態の性質を示す、というものである。非可積分系においては、この仮説が一般的に成り立ち、そのことが、孤立量子系が熱平衡状態に緩和する理由だと考えられてきた。この予想に反し、非可積分系であるにもかかわらず、固有状態熱平衡化仮説を破る理論モデルの構築に成功した。

さらに、孤立量子系の熱平衡化、およびprethermalizationと呼ばれる現象の現状の理解について、包括的に論じたレビュー論文を執筆した。研究期間全体を通して、孤立量子系の熱平衡化、特に、周期外場によって駆動された量子多体系の緩和過程について、理解を大きく前進させることができた。速い外場によって駆動された、熱的に孤立した量子多体系では、一般にFloquet prethermalizationと呼ばれる現象を示すことを数学的に厳密な定理として明らかにすることができた意義は大きい。また、この結果に基づいて、熱環境との相互作用の影響や、可積分性の役割等についても理解を進めることができた。平衡系では実現が難しい興味深い物質相を、物質にレーザーを照射することによって実現しようという研究が、近年注目を集めています。しかし、周期外場によって興味深い物性を得られたとしても、物質は外場からエネルギーを吸収し、最終的に高温の無秩序な状態に緩和してしまいます。このことを「熱化」といいます。熱化が、どれくらいの速さで生じるのかを理解することは応用上重要なだけではなく、基礎物理学的にも難しい課題でした。この問題を理論的に研究し、外場の周波数が大きい時には、熱化が周波数に対して指数関数的に遅くなることを示しました。また、熱浴との相互作用の影響を研究しました。本来、量子開放系の研究を平成28年度に行う計画だったが、これは平成27年度に解決した。しかし、研究を通して、新たな興味深い問題が浮かび上がってきた。つまり、ある状況のもとで、周期駆動系は熱環境の温度とは異なる有効温度の状態に向かって緩和するという現象を発見したが、この有効温度がなぜ、どのようにして現れるかという問題である。そこで平成28年度はこの問題の解決を目指す。また、熱環境から孤立した周期駆動系のダイナミクスの問題では、スピン系に対しては非常に満足のいく結果を出すことができたが、スピン系以外の系についてはわからないことも多い。今後の研究でその理解を目指す。熱浴から孤立した量子多体系が周期外場によって駆動されると、十分長時間後には温度無限大の状態に行き着くのがふつうであるが、考察する系が可積分系の場合には、エネルギー吸収はどこかで止まり、非自明な定常状態に行き着くことが指摘されている。しかし、エネルギー吸収が実際にどこで止まるのかについては詳細な研究がなされていない。そこで、平成29年度はこの問題について研究する。また、DMRGなどの数値計算の方法を用いることによって、厳密対角化では扱えない大きな周期駆動系の時間発展を研究する。統計物理学当初予定していなかったイタリアの国際会議に招待講演を依頼され、その出席に旅費が必要となった。その分予算計画を見直す必要が生じ、専門書籍を含む物品の購入を来年度に持ち越すことにした。予定していた物品購入を次年度に使用する以外は、予算の使用計画についての変更はない。
UWB無線通信のための高い電力利用効率を実現する通信路符号化および復号に関する研究

さらに,問題を低速WPAN(IEEE802.15.4a)で仮定される複雑度の異なる端末が混在する場合へ拡張し、そのような環境においてコストと性能のトレードオフが得られるようにSOC符号の改良を行った。具体的には、SOC符号と多値PPM(Pulse Position Modulation)変調を組み合わせることによって、同期検波・非同期検波の両方に適用可能な符号化方法を提案した。また、通信路符号化だけでなく、マルチユーザ干渉を積極的に除去する方式について検討し、量子化ビット数が与える影響についても解析を行った。
口腔関連QOLによるの短縮歯列症例の治療選択肢の評価

歯牙欠損に対する様々な補綴治療は機能や審美を回復するが,これらは食事・会話・外見に密接に関連するため,歯科医師はこれらクオリティー・オブ・ライフ(QOL)を視野に入れて治療法の選択を行わなければならない.しかし白本において,口腔に関連するQOLの評価法として決定的なものはないそこで,まず,第一に日本におけるQOL評価法の確立を目的とし,元となる英語版アンケートの吟味・選択を行った.その結果,口腔関連のQOLを評価するアンケートとして国際的に広く用いられているOral Health Impact Profile(OHIP)を選択した.また翻訳は,文化の適合をするために,国際的に広く用いられているガイドラインにしたがって,Forward translation, Back translation,専門委員会によるレビューを経て行った.続いて翻訳した日本語版OHIPについて,妥当性と信頼性の評価を行った.Content validity(内容妥当性)について調査した結果,日本語版OHIPには新たに5つの項目が追加された.また,convergent validity(収束的妥当性),groups Validity(既知集団妥当性)の評価を行い,Construct validity(構造概念妥当性)を検証した.義歯装着前後のスコアを比較してResponsiveness(反応性)の検証を行った.信頼性についてはtest-retest reliability(再テスト信頼性)とinternal consistency(内的整合性)について検証を行った.その結果として,口腔に関連するQOL調査のスタンダードとなり得る,使いやすく信頼性の高いアンケートを作成し,歯科領域におけるQOLの評価方法を確立することができた.口腔関連のQOLを正しく評価し,そのデータを蓄積することが出来れば,より患者満足度の高い治療法を選択し,また治療効果の予測や判定に用いることができる.このアンケートは補綴領域のみならず歯科領域全般で使用でき,その有用性は高い.今後,短縮歯列の治療の必要性や治療効果が明らかになれば,医療効率の上昇につながる.本年度は日本におけるQOL評価法の確立を目的とし,元となる英語版アンケートの吟味・選択を行った.その結果,口腔関連のQOLを評価するアンケートとして国際的に広く用いられているOral Health Impact Profile(OHIP)を選択し,日本語版への翻訳を行った.翻訳は,文化の適合をするために,国際的に広く用いられているガイドラインにしたがって,Forward translation, Back translation,専門委員会によるレビューを経て行った.翻訳した日本語版OHIPについて,妥当性と信頼性の評価を行った.Content validity(内容妥当性)について調査した結果,日本語版OHIPには新たに5つの項目(「頬を咬んでしまうことがありましたか」「食べ物が飲み込みにくいことがありましたか」「あごの関節の音に悩まされることがありましたか」「口の中が渇くことがありましたか」「食べ物の食感が感じにくかったことがありましたか?」)が追加された.また,convergent validity(収束的妥当性),groups validity(既知集団妥当性)の評価を行い,Construct validity(構造概念妥当性)を検証した.義歯装着前後のスコアを比較してResponsiveness(反応性)の検証を行った.信頼性についてはtest-retest reliability(再テスト信頼性)とinternal consistency(内的整合性)について検証を行った.昨年度は日本におけるQOL評価法の確立を目的とし,元となる英語版アンケートの吟味・選択を行った.その結果,口腔関連のQOLを評価するアンケートとして国際的に広く用いられているOral Health Impact Profile(OHIP)を選択し,翻訳は,文化の適合をするために,国際的に広く用いられているガイドラインにしたがって,Forward translation, Back translation,専門委員会によるレビューを経て行った.今年度はこれらを論文にまとめ,雑誌に投稿した.歯牙欠損に対する様々な補綴治療は機能や審美を回復するが,これらは食事・会話・外見に密接に関連するため,歯科医師はこれらクオリティー・オブ・ライフ(QOL)を視野に入れて治療法の選択を行わなければならない.しかし白本において,口腔に関連するQOLの評価法として決定的なものはないそこで,まず,第一に日本におけるQOL評価法の確立を目的とし,元となる英語版アンケートの吟味・選択を行った.その結果,口腔関連のQOLを評価するアンケートとして国際的に広く用いられているOral Health Impact Profile(OHIP)を選択した.また翻訳は,文化の適合をするために,国際的に広く用いられているガイドラインにしたがって,Forward translation, Back translation,専門委員会によるレビューを経て行った.続いて翻訳した日本語版OHIPについて,妥当性と信頼性の評価を行った.Content validity(内容妥当性)について調査した結果,日本語版OHIPには新たに5つの項目が追加された.また,convergent validity(収束的妥当性),groups Validity(既知集団妥当性)の評価を行い,Construct validity(構造概念妥当性)を検証した.義歯装着前後のスコアを比較してResponsiveness(反応性)の検証を行った.信頼性についてはtest-retest reliability(再テスト信頼性)とinternal consistency(内的整合性)について検証を行った.その結果として,口腔に関連するQOL調査のスタンダードとなり得る,使いやすく信頼性の高いアンケートを作成し,歯科領域におけるQOLの評価方法を確立することができた.口腔関連のQOLを正しく評価し,そのデータを蓄積することが出来れば,より患者満足度の高い治療法を選択し,また治療効果の予測や判定に用いることができる.このアンケートは補綴領域のみならず歯科領域全般で使用でき,その有用性は高い.今後,短縮歯列の治療の必要性や治療効果が明らかになれば,医療効率の上昇につながる.
化学療法併用重粒子線治療による核形態変化と抗腫瘍効果の探索

重粒子線治療は高い殺細胞効果を示し、過去の報告では他治療との感受性の弱い相関にmitotic catastropheが関連していることが示唆されている。この手法を化学療法併用重粒子線治療後のヒト生検検体に応用することで併用療法における細胞死の理解が可能となる。そこで我々は本研究課題のなかで化学療法を併用した重粒子線治療により、ヒト細胞内における核形態変化と細胞死機序の解明を目的としたトランスレーショナル研究を行う。また今後治療効果と照射後の核形態変化を比較検討することで将来的には治療反応性の推定と個別化医療の発展に資することが期待される。
社会と学校をつなぐ映画評論活動の有用性に関する実践的研究

10代の若者に映画の批評をする場を構築するための試行実験を行った。映画批評に限らず、批評に関わる言説は一部識者によるマスメディア上のものがオピニオンリーダーとして機能している一方で、一般市民による言説はインターネット上で一方向的、限定的にしか機能していない。インターネットが民意形成の重要なツールである現在、ネット上での市民の意見表出、コミュニケーションの頻度は、その社会の民度を図る指標である。批評精神が市民社会をよりよいものにするという意識を若者に形成させるための試みとして、神奈川県内の2つの高校の生徒が1映画館で同じ映画を見て、2ソーシャルネットサービス上で意見交換をし、3議論を小冊子にまとめ、4映画館のロビーに配し不特定多数に問う、という一連の活動を行い、そのプロセスと参加者の意見形成に関わる心理的な変化を観察した。ソーシャルメディアLINEを使ったこの実験で1電子空間での会話ルールを参加する高校生たちが決めることによって、議論が円滑に進む。2電子空間の会話は議論が活性化しやすい。3実際の対面会話とは異なる話者間の反応スピードが熟考、議論の深化をもたらす。4参加者全体の雰囲気がつかみ難く、全体的な合意形成をすることは難しい。5会話の仕組み、ルール設定さえきめ細かく設定すれば、会話を批評へと深化させ、汎用性、強度を持つ批評空間を生み出すことができる。以上を確認した。批評とは責任ある個人がその地位にかかわらず為しうることを高校生たちに伝える仕組みが必要である。その点、英国は個人の発信力、小さな組織の発信力に優れており、今回訪問したBritish Film Institute、Bangor Universityなど、いくつかの映画教育機関は、実践面ではでは日本と大きく変わらないものの、優れた情報発信力を有していることが分かった。以上を確認した。
金融時系列の分散構造変化問題

本研究では、まず昨年度金利の期間構造分析のための1ファクター連続時間モデルを離散時間に書き直す新しい方法を考案し、それを拙著「On the discrete Ito formula and one factor interest rate models」(Unpublished)に発表した。これによりこれまで連続時間のフレイムワークで考えられてきた構造変化問題のいくつかの結果を離散時間の中に持ち込める。一方離散化を達成するために必要ないくつかの技術的な問題は「金利の期間構造決定モデル」(1996年)一橋大学研究年報、経済学研究第37巻、及び「金利の期間構造決定モデルII」(1996年)成城大学経済研究所研究年報第9号で論ぜられている。さて、本研究の目的である分散の変化時点に関する検定と,もしも分散の変化が認められた場合には新しい分散値の推定を正確,かつ効率的に行う方法に関する研究については上記「On the discrete Ito formula and one factorinterest rate models」に関連して正規分布の分散の大きさについての逐次的ベイズ検定を行うべきであるとの結果を昨年夏に得た。それは、バックワード帰納法による正確な解と、正規近似による解とを比較することにより分散変化発見問題を平均変化問題へと帰着できるとの予想のもとに現在この問題に取り組んでいる。今年度の終わりまでに出来上がったところは、検定統計量の正確な形と分布であり、現在バックワード帰納法の数値計算プログラムをハーバード大学のチャーノフ教授と共同で開発中である。本研究のCUSUM検定に関わる、これまでの結果の一部は添付の報告書にまとめてある。今年度、金利の期間構造分析のための1ファクター連続時間モデルを離散時間に書き直す新しい方法を考案し、それを拙著「On the discrete Ito formula and one factor interest rate models」に発表した。これにより連続時間のフレイムワークで考えられてきた構造変化問題のいくつかの結果を離散時間の中に持ち込める。一方離散化を達成するために必要ないくつかの技術的な問題は「金利の期間構造決定モデル」(1996年)一橋大学研究年報、経済学研究第37巻に発表した。本年度(平成8年度)は、昨年度金利の期間構造分析のための1ファクター連続時間モデルを離散時間に書き直す新しい方法(「On the discrete Ito formula and one factor interest rate models])を考案したことを承けて、これまで連続時間のフレイムワークで考えられてきた構造変化問題のいくつかの結果を離散時間の中に埋め込むことを主に研究してきた。そして、そのために必要ないくつかの技術的な問題をローカルアプローチにおいてはVasicek(1977)の方法を中心に、Jamshidiasn(1989,1993)等の方法を主に研究してきた。一方マルチンゲ-ル法の基づくグローバルアプローチでは主としてHeath,Jarrow and Morton (1992)の方法を中心に研究してきた。それらの成果は前者においては「金利の期間構造決定モデル」(1996年)一橋大学研究年報、経済学研究第37巻、また、後者は「金利の期間構造決定モデルII」(1996年)成城大学経済研究所研究年報第9号に発表してきた。さらに、正規分布における分散推定問題とブラウン運動による連続時間近似との間の関係について両者が不可分であることが分かった。現在逐次的方法で正規分布の未知の分散の最適推定を後退帰納法で考えている。
大気圏内におけるロケットなどのパラシュート展開衝撃に関する研究

1.近年,我が国では気象観測や小型衛星などを上空で放出する宇宙教育を目的とした小型ロケットの開発が盛んに行われるようになった.このようなロケットでは大気密度が濃い環境で分離・減速を行うため,パラシュート開傘時の衝撃が大きく,少ない衝撃で減速することが困難であった.そこで,本研究では観測ロケットなどの航空・宇宙機が大気密度の濃い環境で減速する際,機体等の構成品を破損させるような衝撃を伴うことなく,パラシュートを展開する減速システムを開発し定量的評価を行うことを目的とする.2.本研究を行うにあたり,錘落下式衝撃実験装置の製作を行った.同装置は2本のガイドロッド,ロッドを上下に滑らかに滑走する錘走行部,錘走行部の保持,分離用の電磁石等の構成品からなる.また,衝撃計測は錘の上部にGセンサを設置することでG値を見て評価を行う.供試品となるアブソーバは同装置最上部と錘走行部の間に両者を接続する形で配置し,電磁石から錘走行部が分離・落下後にGのMAX値がどの程度軽減できたかを計測データから判断する.本実験ではより簡易的,低コストのアブソーバの開発を狙い,登山用のザイルに摩擦を与え,その摩擦力で衝撃を吸収する構造とした.本実験の各条件を次に示す.(1)錘走行部質量と使用ザイルの組合せ: 0.5kg→φ3mm, 13kg→φ6mm (2)走行距離: 0.9m3.次の結果を得た.(1)落下距離を自在に調整できる錘質量を変更可能な錘落下式衝撃試験装置を製作した.(2)同装置を用いてアブソーバの衝撃吸収実験を行い, 13kgの錘ではザイルの摩擦に変換することで24Gあった衝撃を12Gまで低減できた. (3)0.5kgの錘では摩擦での衝撃吸収効果を確認することができなかった.(4)この結果を元にフライト実証では輸送手法の都合から0.5kgの錘を使用したが衝撃吸収実験の結果同様,衝撃吸収効果を確認することができなかった.1.近年,我が国では気象観測や小型衛星などを上空で放出する宇宙教育を目的とした小型ロケットの開発が盛んに行われるようになった.このようなロケットでは大気密度が濃い環境で分離・減速を行うため,パラシュート開傘時の衝撃が大きく,少ない衝撃で減速することが困難であった.そこで,本研究では観測ロケットなどの航空・宇宙機が大気密度の濃い環境で減速する際,機体等の構成品を破損させるような衝撃を伴うことなく,パラシュートを展開する減速システムを開発し定量的評価を行うことを目的とする.2.本研究を行うにあたり,錘落下式衝撃実験装置の製作を行った.同装置は2本のガイドロッド,ロッドを上下に滑らかに滑走する錘走行部,錘走行部の保持,分離用の電磁石等の構成品からなる.また,衝撃計測は錘の上部にGセンサを設置することでG値を見て評価を行う.供試品となるアブソーバは同装置最上部と錘走行部の間に両者を接続する形で配置し,電磁石から錘走行部が分離・落下後にGのMAX値がどの程度軽減できたかを計測データから判断する.本実験ではより簡易的,低コストのアブソーバの開発を狙い,登山用のザイルに摩擦を与え,その摩擦力で衝撃を吸収する構造とした.本実験の各条件を次に示す.(1)錘走行部質量と使用ザイルの組合せ: 0.5kg→φ3mm, 13kg→φ6mm (2)走行距離: 0.9m3.次の結果を得た.(1)落下距離を自在に調整できる錘質量を変更可能な錘落下式衝撃試験装置を製作した.(2)同装置を用いてアブソーバの衝撃吸収実験を行い, 13kgの錘ではザイルの摩擦に変換することで24Gあった衝撃を12Gまで低減できた. (3)0.5kgの錘では摩擦での衝撃吸収効果を確認することができなかった.(4)この結果を元にフライト実証では輸送手法の都合から0.5kgの錘を使用したが衝撃吸収実験の結果同様,衝撃吸収効果を確認することができなかった.
モダリティの転移によるデータドリブンな線画・漫画に対する自動彩色

(1)漫画データセットの継続的整備運用:Manga109を継続運用した.その申し込みは,4月時点で合計490(うち,国内156,海外334)に至った.もともとデータセットは,学術利用に限るという条件付きであった.産業界からの希望も多く,その利用にも対処しうるように,作家との承諾書の改訂を進めた(ITE誌,JSAI2018招待講演).(2)セリフ検出器の検証:漫画画像からのオブジェクト検出について,詳細な性能評価を行った.セリフの検出はデータセットを用いた機械学習による画像処理として最も産業界からの引き合いも高い.2つの企業へのライセンス提供を行った(PCSJIMPS2018発表).(3)漫画画像の特徴量生成とキャラクターのクラスタリング:漫画画像処理に効果的な特徴量抽出を論じ,キャラクターのクラスタリングが効果的に行えることを示した(MIRU2018, SIGGRAPHAsia2018 poster発表)(4)アニメーションの中割り生成:アニメーションの中割り生成について,線画の距離変換を行うことで,円滑に動きの補間が行えることを示した(FIT2019,信学会画工研2019発表).(5)フォント(活字)による感情の表出に関しての研究も着手し,・メッセンジャーでのフォントによる感情表出:Emotype (MTAP誌),・グラフィックデザインのための画像の印象に合致したフォントの検索(ACM IUI2018)・マルチモーダル学習によるフォントの創発的検索(信学会PRMU研,ACM ICMR2019採択,信学会大会2019,映像情報メディア冬季大会2018発表)に関しての研究成果を挙げた.漫画の彩色、および関連する周辺技術について、以下の取り組みを行った。(1)参照画像を用いたcGANに基づく着色:漫画の着色にあたり、cGAN (conditional Generative Adversarial Networks)に基づく手法を提案した。膨大な画像でトレーニングを行う通常のcGANとは異なり、提案手法では、大量の画像は使わずに、キャラクタの彩色のために、一枚の彩色されたその参照画像だけを用いることで妥当な彩色が可能であることを示した。cGANの利用に起因するボケに関しては、セグメンテーションと色補正も提案し、検証した。(arXiv掲載、MANPU2017に採択、発表)(2)Manga109データセットの作成:漫画画像処理で基幹的な役を果たすデータセットを構築してきた。そのアノテーションを作成中であり、データ公開への準備を進めた。(3)深層学習を用いた高精度検出:漫画の要素であるセリフ,キャラクタ(顔,全体),コマの検出を行った。各対象要素のバウンディングボックスが大きく重複することが問題となるが、これに対して、深層学習に基づくSSD (Single Shot multibox Detectot)のネットワークを発展させたSSD-forkを提案した。既存手法を大きく上回る精度の高い検出が実現できることを示した。(IEICE大会・研究会にて発表、arXivに掲載し、国際学術誌へ投稿)(4)深層特徴を用いたスケッチからの検索:深層特徴を用いたスケッチからの検索を提案した。漫画とその線画のそれぞれでトレーニングした二つのCNNを利用し、スケッチからの漫画の検索、検索結果からの適合性フィードバックの両者に深層特徴を用いる検索となっている。エッジ特徴を用いる既存手法に比べて、はるかに高い検索精度を実現した。(JSAI大会にて発表, MANPU2017に採択、発表)当初計画していた深層学習を用いた着色については、GANを用いた試みを進めることができた。写真、線画のペアからなる大量の画像での学習は、漫画の着色に関して必ずしも良い結果を生まないことを確認した。そこで、視点を全く変えて、1枚の画像ペアという極めて限定した学習が同一キャラクタの着色という条件に対しては、機能することを確認した。さらに、着色課題だけでなく、漫画画像処理の基盤となる検出、検索に対して、深層学習を取り入れた方式を提案するに至った。その他、広く漫画画像処理、認識、検索の技術研究に大きく影響するデータセットを整備し、公開に向けて大きく、前進した。(1)漫画データセットの継続的整備運用:Manga109を継続運用した.その申し込みは,4月時点で合計490(うち,国内156,海外334)に至った.もともとデータセットは,学術利用に限るという条件付きであった.産業界からの希望も多く,その利用にも対処しうるように,作家との承諾書の改訂を進めた(ITE誌,JSAI2018招待講演).(2)セリフ検出器の検証:漫画画像からのオブジェクト検出について,詳細な性能評価を行った.セリフの検出はデータセットを用いた機械学習による画像処理として最も産業界からの引き合いも高い.2つの企業へのライセンス提供を行った(PCSJIMPS2018発表).(3)漫画画像の特徴量生成とキャラクターのクラスタリング:漫画画像処理に効果的な特徴量抽出を論じ,キャラクターのクラスタリングが効果的に行えることを示した(MIRU2018, SIGGRAPHAsia2018 poster発表)(4)アニメーションの中割り生成:アニメーションの中割り生成について,線画の距離変換を行うことで,円滑に動きの補間が行えることを示した(FIT2019,信学会画工研2019発表).(5)フォント(活字)による感情の表出に関しての研究も着手し,・メッセンジャーでのフォントによる感情

表出:Emotype (MTAP誌),・グラフィックデザインのための画像の印象に合致したフォントの検索(ACM IUI2018)・マルチモーダル学習によるフォントの創発的検索(信学会PRMU研,ACM ICMR2019採択,信学会大会2019,映像情報メディア冬季大会2018発表)に関しての研究成果を挙げた.着色に関して、計画とは異なるアプローチを試みている。GANベースの自動着色は、その着色効果がぼけた水彩のようになり、所望の結果が得られないことが多い。そのため、インタラクティブな手法の検討を進めている。マニュアルでの着色は、精細な領域抜き出しが最も重い負担であるため、わずかな手間で漫画の着色領域の切り抜きができる手法について検討を進めている。一般の画像処理では、セグメンテーションと呼ばれる課題であるが、漫画の場合には、自然画像よりはるかに高い境界の精度が求められる。State-of-the-artの手法を含めて、検証を進めている。少量の残額を有効に使うために次年度に繰り越した。