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インスリン抵抗性改善を目的とした食品成分の探索

本研究は、糖尿病発症のメカニズムの一つである「インスリン抵抗性」を改善する食品成分を見出す事を目的として検討を行った。最初にインスリン抵抗性惹起細胞の構築を試みた所、マウス由来筋芽細胞であるC2C12細胞におけるインスリンのシグナル伝達をパルミチン酸添加によって抑制させる事が出来た。そこでこの細胞を用いて食品成分を検討した結果、ビタミンE同族体の1つであるδ-トコフェロールがインスリン抵抗性を改善する事を見出した。次に、糖尿病誘発マウスに摂取させて検討を行ったが、糖尿病改善効果は見られなかった。今後は同マウスを用いて、糖尿病発症前よりδ-トコフェロールを摂取させて検討を行いたいと考えている。日本において最も罹患者が多い「糖尿病」を食品成分で改善できるかどうかについて検討を行っている。特に糖尿病発症の主要な機序である「インスリン抵抗性」の改善に着目し、その点について改善しうる食品成分を見出す事を本研究の目的とした。初年度である平成26年度においては、食品成分のスクリーニングを行うためにインスリン抵抗性を惹起した培養細胞を新規に確立し、その細胞を用いてインスリン抵抗性を改善できる可能性のある食品成分を見つけ出す事とした。インスリン抵抗性は肥大した脂肪細胞から分泌された遊離脂肪酸(特に飽和脂肪酸)が骨格筋の細胞膜にある脂肪酸輸送担体(CD36)によって取り込まれるとインスリンによるシグナル伝達系でのIR-SやAktのリン酸化が抑制され、最終的にGLUT4のトランスロケーションを阻害する事で惹起するという仮説がある。そこで、このメカニズムを培養細胞系で作り出す事にした。使用する細胞はマウス骨格筋細胞であるC2C12細胞とし、遊離脂肪酸を添加することで「インスリン抵抗性」を惹起させる事にした。遊離脂肪酸としてパルミチン酸を用いる事にした。C2C12細胞を培養し、コンフルエントになった状態で実験を行った。パルミチン酸の添加濃度と培養時間についてそれぞれ検討し、IRSのリン酸化及びAKtのリン酸化がインスリンのみを添加したポジティブコントロールより有意に低下する条件を見出すことにした。その結果、パルミチン酸を1mM、培養時間を24時間行う事でインスリン抵抗性を惹起できることが明らかとなった。そこで、このインスリン抵抗性惹起細胞を用いて食品成分をスクリーニングすることにした。まず最初にビタミンE同族体6種類について検討した所、delta-tocopherolがAktのリン酸化を有意に改善することが明らかとなった。特に、糖尿病発症の主要な機序である「インスリン抵抗性」の改善に着目し、その点について改善しうる食品成分を見出す事を本研究の目的とした。食事から吸収された糖(グルコース)は骨格筋等の組織に取り込まれるが、糖は通常、細胞膜を通過することができない。そこで、インスリンが分泌され、骨格筋等の細胞膜にあるインスリン受容体に結合する事でシグナルが細胞内に伝達される。このシグナルは最終的にグルコーストランスポーター4(GLUT4)を細胞膜へトランスロケーションする事でグルコースが細胞膜を通過して細胞内に取り込まれるが、様々な影響によって、GLUT4のトランスロケーションが阻害され、グルコースが細胞内へ取り込まれなくなる。これが「インスリン抵抗性」となる。「様々な影響」の一つに肥満によって肥大した脂肪細胞から分泌される遊離脂肪酸が考えられている。遊離脂肪酸が増加すると、骨格筋の細胞膜上に存在する脂肪酸輸送担体(CD36)に結合し、Aktのリン酸化を抑制することで、最終的にGLUT4のトランスロケーションを阻害し、インスリン抵抗性を引き起こすことが示唆されている。そこで、インスリンシグナル伝達経路に焦点を置き、まずは栄養素の1つであるビタミンE同族体の効果について検討を行う事にした。平成26年度では、マウス骨格筋細胞であるC2C12細胞を用い、この細胞に遊離脂肪酸としてパルミチン酸を添加する事で、C2C12細胞中のAktのリン酸化が抑制される事を確認した。さらに、このインスリン抵抗性惹起細胞にビタミンE同族体をそれぞれ6種添加した所、δ-トコフェロールが遊離脂肪酸によって抑制されたAktのリン酸化を改善する事を明らかにした。平成26年度の研究成果を受けて、平成27年度は糖尿病誘発のKKAyマウスを用いて、インスリン抵抗性改善について動物実験を行う予定であったが、C2C12細胞を用いて、δ-トコフェロールの効果についてさらに詳細に検討することにし、KKAyマウスを用いてのin vivo実験は平成28年度に行う事にした。それゆえ、進捗状況の区分を(3)と判断した。平成27年度は平成26年度に引き続きC2C12細胞を用いて、δ-トコフェロールのさらなる作用機序について検討を行った。平成26年度の結果では、δ-トコフェロールはC2C12細胞のAktのリン酸化を改善できることを明らかにした。Aktリン酸化を介したインスリンシグナル伝達はAMP-activated protein kinase(AMPK)の活性化が必須であると考えられている。またAMPKはPPARgamma coactivator-1alpha(PGC-1alpha)の発現・活性化を誘導する事も報告されており、PGC-1alphaの活性化はミトコンドリアの生合成を亢進することでインスリン感受性を改善すると考えられている。そこで、δ-トコフェロールがPGC-1alphの発現及び活性化にも影響を与えるかどうかについて検討を行った。その結果、δ-トコフェロールはPGC-1alphaの遺伝子発現量を有意に増加させた。

また蛍光免疫染色よるPGC-1alphaの細胞内局在解析を行った所、δ-トコフェロール添加によってPGC-1alphaの核内移行が顕著に亢進しており、δ-トコフェロールによってPGC-1alphaが活性化する事が明らかとなった。生活習慣病の中で最も罹患者が多いとされる「糖尿病」を食品成分で改善できるかどうかについて検討する事を目的とし、主としてインスリン抵抗性を改善する事に焦点を当てて研究を進めた。インスリン抵抗性の1つに骨格筋への糖の取り込み阻害が挙げられる。そこで、マウス骨格筋由来のC2C12細胞を用いて、インスリン抵抗性を惹起したモデル細胞を確立する事にした。通常、インスリンによって骨格筋中のIRS及びAktのリン酸化が起こり、インスリンのシグナルが速やかに伝達するが、パルミチン酸によってIRS及びAktともリン酸化が有意に低下するようなモデル細胞を作製した。このモデル細胞に各ビタミンE同族体を添加して検討した所、δ-トコフェロールのみパルミチン酸によって抑制されたAktのリン酸化を有意に回復した事から、δ-トコフェロールに抗糖尿病効果がある可能性が示唆された。そこで、平成28年度は、糖尿病モデルマウスであるKKAyを用いてδ-トコフェロールの抗糖尿病効果について検討する事にした。7週齢雄のKKAyマウス25匹を1週間予備飼育後、コントロール群、高脂肪・高ショ糖食群、高脂肪・高ショ糖食+α-トコフェロール添加群、高脂肪・高ショ糖食+δ-トコフェロール添加群の4群に分け、8週間飼育した。その結果、血中グルコース濃度、血中インスリン濃度はコントロール群に比べて高脂肪・高ショ糖食群で有意に上昇したが、δ-トコフェロールを同時に摂取させても抑制する事は出来なかった。また、肝臓中のIRSのmRNA発現量を見た所、コントロール群に比べ、高脂肪・高ショ糖を投与した3群では有意に低下し、インスリン抵抗性が惹起していたことが確認されたが、ビタミンE摂取ではその発現を改善する事が出来なかった。これはすでに糖尿病が惹起されたマウスに摂取させたためだと推察されるので、今後は幼若マウスにて検討したいと考えている。本研究は、糖尿病発症のメカニズムの一つである「インスリン抵抗性」を改善する食品成分を見出す事を目的として検討を行った。最初にインスリン抵抗性惹起細胞の構築を試みた所、マウス由来筋芽細胞であるC2C12細胞におけるインスリンのシグナル伝達をパルミチン酸添加によって抑制させる事が出来た。そこでこの細胞を用いて食品成分を検討した結果、ビタミンE同族体の1つであるδ-トコフェロールがインスリン抵抗性を改善する事を見出した。次に、糖尿病誘発マウスに摂取させて検討を行ったが、糖尿病改善効果は見られなかった。今後は同マウスを用いて、糖尿病発症前よりδ-トコフェロールを摂取させて検討を行いたいと考えている。研究計画に記載した内容として、平成26年度はインスリン抵抗性
大腸発がん過程におけるペロキシゾーム増殖活性受容体発現と化学予防

大腸がん、大腸炎におけるPPARγの発現と関与の有無およびそのリガンドによる発がん抑制を以上の実験で試み、いくつかの成果を得た。(1)雄性F344ラットに5%DSSを7日間飲水投与し、急性大腸炎を誘発した。同時にPPARγリガンド(troglitazone、30mg/kg体重)を連日計7回、強制胃内投与し、大腸粘膜における変化を組織学的に、PPARγ発現を免疫組織学的に検討した。その結果、PPARγはラット正常大腸粘膜上皮の表層部と増殖帯細胞の核に発現しており、DSS誘発急性大腸炎粘膜では正常大腸粘膜に比べ、PPARγの発現が増強していた。PPARγリガンド投与で大腸粘膜の炎症が軽減され、PPARγ発現が減弱した。これらの材料におけるPPARγ(γ1、γ2)タンパク量やmRNAレベルの解析、PPARαやCOX-2発現の解析が進行中である。今回の結果ではPPARγリガンド投与でACF発生が抑制されたこと、特に炎症関連ACFの抑制は興味深い。発がん剤誘発・炎症関連大腸発がんモデルで、PPARγリガンドの長期投与やCOX-2阻害剤との併用投与で大腸がん抑制を試みる長期実験を準備している。
レーザーガイド補償光学系による銀河形成史の解明

レーザーガイド星補償光学系をすばる望遠鏡の共同利用装置として完成させ、すばる望遠鏡の視力を10倍に改善した。その結果、補償光学系を用いた新観測装置の開発などが始まり、高解像観測の利用が大幅に増えた。代表者を中心とする研究では赤方偏移7.215(距離129.1億光年)の最遠銀河を発見し、宇宙初期の銀河の計数から宇宙の再電離(宇宙の夜明け)が、ほぼこの時期に起きたことを解明した。大気のゆらぎを測り、光波面擾乱を実時間補償して、本来の空間分解能を達成する技術を「補償光学」と呼ぶ。本研究グループは平成14-18年度の特別推進研究「レーザーガイド補償光学系による遠宇宙の近赤外線高解像観測(研究代表者:家正則)」により、(1)188素子補償光学系、および(2)レーザーガイド星生成システムを開発し、平成18年10月に行った試験観測で、世界トップレベルの補正性能と当初目標を上回るレーザー出力を達成した。本基盤研究(S)では、これらのシステムをすばる望遠鏡に実装して統合し、共同利用装置として完成させ、129億光年かなたの銀河やクェーサーなどの高解像観測を行い、宇宙の暗黒時代の終焉期における銀河形成史を観測的に解明することを目的としている。平成14-18年度に本研究グループが実施した特別推進研究「レーザーガイド補償光学による遠宇宙の近赤外高解像観測」により、開発製作し試験観測に成功した188素子補償光学系とレーザーガード星生成システムを組み合わせて、すばる望遠鏡の共同利用観測装置として完成し公開する準備を進めた。具体的には、レーザービーム送出望遠鏡の性能改善、赤外観測光と波面計測用可視光を分離するより高性能な光学素子であるビームスプリッターコーティングの開発、波面擾乱の計測装置の機能増強と改修などを進め、システム全体の診断・調整系の設計・開発を進めた。新補償光学系については平成20年度後期から一部共同利用に提供する。また、すばる深探査領域で本研究グループが発見した最遠のライマンα輝線銀河(赤方偏移7.0、約129億年前の銀河)などの遠方銀河の系統的探査観測により、宇宙の再電離時期に迫る研究を進めた。平成19年度末時点で、最遠銀河ベストテンのうちの9つまでをすばる望遠鏡による発見が占めている。銀河形成史の解明のための遠宇宙の観測的研究を発展させ、さらに遠方の銀河探査を目指して、赤方偏移7.3の銀河探査のためのフィルターを開発した。また赤方偏移67の時代の銀河をより多く観測して、宇宙の再電離の描像を観測的により明確にすることを目指して、新たな観測計画を提案中である。レーザーガイド星システムを用いた本格的な試験実証観測の具体化のため、遠銀河、クエーサー、近傍銀河に関する各種提案の最適化を検討中である。国立天文台ハワイ観測所の口径8mすばる望遠鏡の、近赤外線での空間解像力を10倍向上させる188素子補償光学系とその適用範囲を広げるためのレーザーガイド星生成システムを、2006年度までに特別推進研究で完成させたが、本基盤研究Sでは、これらのシステムをすばる望遠鏡で連携させて安定運用するために必要となる、波面センサー、大気分散補正系、ビームスプリッタ、ガイド星補足光学系などのサブシステムを開発し、全体を統合したシステムを完成させることと、これを用いてこれまで補償光学観測ができなかった遠宇宙の観測を行うことを目的としている。平成21年度は、これらのサブシステムの開発が進み、全体統合系の試験観測を開始し、11等星相当のレーザーガイド星を安定に生成することができるようになった。平成22年1月に行った試験観測中に可変形状鏡に損傷が発生したため、この復帰に約6ヶ月を要するが平成22年度中には、本研究目的である遠宇宙の観測テーマについてレーザーガイド補償光学系を用いた観測を開始できる見込みである。遠宇宙の銀河の観測においては、本研究グループが平成18年に発見した129億光年かなたの銀河IOK-1が、現在でも最遠記録となっている。この記録を更新するため130億光年かなたの銀河探査観測を進めており、撮像観測からいくつかの候補銀河を発見した。平成21年度末にはこのうちの2つの銀河の分光観測を行い、そのデータ解析を開始している。遠方の銀河の観測を拡大することにより、宇宙史の中で、この時代に形成された銀河からの紫外線放射により銀河間空間の中性水素ガスが電離した「宇宙の夜明け」が起きたと考えられるが、その時期をより詳細に特定すること、また高解像観測で初期銀河の構造を解明することを目的としている。本研究で開発したレーザーガイド星補償光学系システムの性能評価を終え、平成23年2月からはすばる望遠鏡の共同利用装置として公開した。平成20年8月から公開した自然ガイド星を用いた補償光学系による共同利用観測で、すばる望遠鏡の空間解像力が近赤外線では10倍に向上したが、レーザーガイド星生成機能を追加できたため、自然ガイド星が無い天域でも補償光学系を利用した観測が可能となった。

一連の開発研究の成果を国際光工学会SPIEで発表した。可変形状鏡の破損があり、本研究チームの観測予定が一部順延となったため、観測旅費を平成23年度初めに繰越して使用した。本研究チームの観測的研究としては、本研究で開発した特殊フィルターを用いて同定した赤方偏移7.3と7.0のライマンアルファ輝線銀河の候補天体について、すばる望遠鏡やケック望遠鏡を用いて分光確認観測を実施した。この観測の結果、赤方偏移7.215の最遠方銀河SXDF-NB1006-2(距離129.1億光年、129.1億年昔の姿を見ていることになる)を最終年度に確認することができ、平成24年度に論文成果として発表した。また、同フィルターを用いた中間赤方偏移銀河の内部運動や星形成活動の観測的研究を進めた。レーザーガイド星を用いた最初の科学観測として、クェーサー二重像SDSS J1334+3315の高解像撮像観測を行い、クェーサーの手前で重力レンズ効果を引き起こしている銀河の撮影に初めて成功し、その質量などを測定した。この結果は平成23年度に査読論文として発表し、記者会見を行うことができた。本研究で開発したレーザーガイド星補償光学系システムの性能評価を終え、平成23年2月からはすばる望遠鏡の共同利用装置として公開した。平成20年8月から公開した自然ガイド星を用いた補償光学系による共同利用観測で、すばる望遠鏡の空間解像力が近赤外線では10倍に向上したが、レーザーガイド星生成機能を追加できたため、自然ガイド星が無い天域でも補償光学系を利用した観測が可能となり、観測申し込みが急増した。2012年前期では実に全体の40%以上に達した。本研究チームの観測的研究としては、本研究で開発した特殊フィルターを用いて同定した赤方偏移7.3と7.0のライマンアルファ銀河候補天体の分光確認観測を実施し、赤方偏移7.215(129.1億年昔に相当)の銀河SXDF-NB1006-2を発見した。赤方偏移7以上では赤方偏移5.7や6.6の時代と比べて、見える銀河の数が顕著に減少していることから、宇宙再電離の終焉期(宇宙の夜明け)がこの頃に起きたことをより確実に示した。これらの最遠銀河の構造を調べるため、レーザーガイド補償光学系による高解像撮像観測に着手した。手前の銀河による重力レンズ効果を受けたクェーサー多重像の観測を、レーザーガイド星補償光学素を駆使して行い、レンズ銀河の姿を初めて撮影することに成功し、その質量と暗黒物質の分布に関する研究結果を発表した。別の二重クェーサーの分光観測から銀河間ガスの研究も進展させた。これまですばる望遠鏡では実施できなかった精密位置測定(アストロメトリ)についても、補償光学系の高解像性能を活かして球状星団の内部運動や固有運動を測定する観測的研究を開始した。本研究全期間の装置開発研究と観測的研究の成果をとりまとめた研究成果報告書を平成24年6月には発表できる見込みである。
センサ・回路統合型高分子アクチュエータ素子の開発と小型流体デバイスへの応用

本研究では、イオン導電性高分子・貴金属接合体(Ionic polymer-metal composite: IPMC)と呼ばれる機能性材料のセンサとアクチュエータの両機能に着目し、センサ・回路統合型アクチュエータ素子の構築方法を確立するとともに、小型流体制御デバイスへ適用することを目的としている。レーザー加工による素子の成形と表面電極のパターニング、電極部の配線、駆動回路実装、センサ・アクチュエータ統合系のフィードバック制御における技術課題の解決を図り、小型流体制御デバイスの実現を目指す。本年度は、アクチュエータ素子の表面電極層を回路基板として利用するだけでなく、コイルなどの回路素子として利用可能かどうか検証するため、レーザー加工によるパターニングにより素子を試作し、特性を検証した。また、IPMCの表面に構築したコイルを利用し、非接触給電による駆動方法を検討した。さらに、流体デバイスとして、IPMCを用いたダイアフラム型ポンプを試作し、その応答性能を評価した。電極パターニングや回路実装方法に関する基礎的検討は、計画通りに進捗している。一方で、センサ・アクチュエータ素子の制御方法については、やや遅れている。次年度は素子の特性検証を行うとともに、センシングおよび制御方法の検討を進める。さらに、回路統合型素子の応用として、小型ポンプシステムやセルラーアクチュエータを製作し、性能の評価を行う。本年度は、アクチュエータ素子の表面電極層を回路基板として利用するためのパターニング方法を検証するとともに、回路実装方法を検討した。具体的には、レーザー加工による回路パターニングと、導電性接着剤を用いた素子の固定法を組み合わせて、簡単な駆動回路を試作した。スイッチの切り替えにより試作したアクチュエータ素子が駆動することを確認した。また、表面電極層をパターニングによって複数に分けたアクチュエータ素子に、セルラーアクチュエータの制御方法として提案されている確率的ON/OFF制御を適用し、実験により制御性能を確認した。さらに、回路統合型素子の応用として、小型ポンプシステムの設計・試作を行い、性能の評価を行う。実験用アクチュエータ素子を製作するための材料および消耗品類の購入が無かったため。また、旅費の使用が無かったため。次年度は素子作製のための材料および消耗品を購入する。また、学会発表のための旅費に使用する予定である。旅費の使用が少なかったため。
ボーズ・フェルミ統計に従う多原子系の量子統計力学的ダイナミクス計算の研究

径路積分セントロイド分子動力学(CMD)法を用いれば、一定の熱力学条件下での多原子・分子系の実時間相関関数を近似的に計算できることはよく知られている。新たにCMD法をボーズおよびフェルミ統計に拡張することを試みている。さらに従来型のボルツマン統計に従うCMDシミュレーションを広汎に適用する研究も行っている。本年度は以下の成果が出た。(A)研究代表者は液体パラ水素に対して定温・定圧のCMD計算を行ってきたが、今年度は液体オルト重水素の定温・定圧CMD計算を行い、その集団励起・集団運動を調べた。特に動的構造因子や非干渉性中間散乱関数を計算し、その特徴が古典極限でのMDの結果、あるいは昨年度までに行ってきた液体パラ水素の結果に比べてどのように異なるかを検討した。その結果、液体オルト重水素の集団励起は液体パラ水素に比べて減衰が強く、より古典極限での状況に近いことがわかった。重水素の質量が系水素より大きいことによるこの集団励起の差異は、液体水素における同位体効果・量子効果を表している。(B)また、本年度は液体パラ水素と液体オルト重水素に対して、CMD計算で得られたセントロイドトラジェクトリーを基に、Green-Kubo公式のセントロイド近似を仮定した上で各種の輸送係数(熱伝導率、ずり粘性係数、体積粘性係数)の計算を行った。その結果、古典極限では実験値とオーダー自体もかなり違っていたが、CMD計算では劇的に正確さが上がることがわかった。(C)液体パラ水素に対して40barまでの高圧条件でCMDを行い、そのような高圧下での集団励起の様相をObarの場合と比較した。その結果、高圧条件では集団励起のエネルギーはやや上昇することがわかった。(D)CMDのボーズ・フェルミ統計への拡張について置換の効果を記述する擬ポテンシャルの形式について検討した。量子多体系ダイナミクスの実用的な計算法を開発すること、またそれを用いて諸般の量子統計力学的な動的現象を分子論的に解明することは重要な課題である。Boltzmann統計の枠組みでは従来からの径路積分セントロイド分子動力学(CMD)法を用いれば、一定の熱力学条件下での多原子・分子系の実時間相関関数を近似的に計算できることはよく知られているが、本特定領域研究では、新たにCMD法をボーズおよびフェルミ統計に拡張することを試みている(ボーズ・フェルミ系CMD)。本年度は以下の2つの成果が出た。(A)研究代表者が液体パラ水素に対して1998年に行った従来型のCMD(Boltzmann統計に基づくCMD)計算の結果が、この量子液体の集団励起(縦音響様励起)を半定量的に予言していたことが、CMDの1年後の1999年に欧州で行われた中性子非弾性散乱実験によって明らかとなったため、計算と実験のデータを同じスペクトル解析の手法を使って分析した。その結果、CMDの予測は大変よく、また古典極限の分子動力学計算では、実験およびCMDで観測されたような明確な集団モードは検出されなかった。これは、古典極限ではポテンシャルの非調和性のために密度揺らぎの過減衰が起こるためであるのに対し、実在系や量子計算では、分子が量子化されて量子準位間エネルギーに相当する振動が顕れるためであると考えられた。(B)研究代表者と長尾、太田が1999年に示した、CMDのボーズ・フェルミ統計へのやや直感的な拡張を量子力学的演算子を使って再定式化した。そのフォーマリズムでは、置換の効果を記述する擬ポテンシャルを含む仮想的なBoltzmann系に対するCMD計算から得られる位置セントロイドの時間相関関数が、もとのボーズ系またはフェルミ系の位置演算子の量子力学的な実時間相関関数の近似になっていることを解析的に示された。

その結果、高圧条件では集団励起のエネルギーはやや上昇することがわかった。(D)CMDのボーズ・フェルミ統計への拡張について置換の効果を記述する擬ポテンシャルの形式について検討した。
一斉授業における360度画像利用のための授業支援システムの構築

ユーザーが自由に視点を変えることを可能にする360度画像は、最近のHMD(ヘッドマウントディスプレイ)や360度カメラの普及と相まって近年注目されており、その教育応用についても様々な検討が行われている。しかしながら、教室において360度画像をHMDで生徒が視聴する場合、生徒が見ている画像や視点などの詳細情報を個別に得ることが難しく、指導上の困難さの原因となっている。そこで本研究は360度画像を用いた没入型学習コンテンツを用いた学習指導を行うための、授業支援システムの構築と検証を行っている。初年度(平成30年度)は、教師用PCアプリと学習者用スマートフォンアプリの制作を計画しており、それに沿って2種類のアプリケーションを制作した。一つは、360度動画をサーバーに保存し、教師側アプリケーションからの指示に従って生徒側アプリケーションにダウンロードし、生徒側で動画を再生すると教師側に動画の種類、再生位置と視線の方向がそう送信されるアプリケーションである。教師と生徒側では同じ動画ファイルを保持しているため、この3つの情報がわかれば生徒が何を見ているかをリアルタイムで把握することができる。もう一つのアプリケーションは、360度写真を見るアプリケーションであり、アプリケーション内で音声認識によりタグ(例えば、空に見える雲に対して"Cloud"など)を付与することで英単語の学習を行うアプリーケーションである。こちらは、教師だけでなく生徒同士でもお互いにタグを見ることを可能にして、互いの学習状況を把握するなど教え合いの効果が生まれるよう配慮した。こちらのアプリケーションについては、小学生を対象とした英語学習ワークショップでテストプレイを行い、好評を得ている。当初計画していた通り、360度画像を用いた教師用PCアプリケーションと生徒用モバイルアプリケーションを開発できており、ユーザーテストについても準備を行えている。実装予定だったボイスチャット機能は未だ実装できていないが、それ以外の機能は実装できている。ただ、長時間使用するとPC側のアプリケーションの動作に障害が出るなど、細かい部分の修正は不十分であるため、次年度に対応したい。次年度(令和元年度):上で述べたように、PC側のアプリケーションに一部障害があるため、動作の最適化を続けていく。また、計画ではスマートフォンと段ボール製ゴーグルを組み合わせた簡易的なHMDを使用する予定であったが、いわゆるスタンドアロン型HMDが安価で入手できるようになっているため、次年度はこちらを利用したアプリケーションも開発していく。ソフトウェアの開発はこの年度でほぼ完結するよう努力する。令和二年度:アプリケーションを完成させているという前提で、それに使用する教育コンテンツの充実と実証実験を活動の中心とする。教育コンテンツについては、アプリケーションにて使用する360度画像に加え、同時に使用する学習資料、指導要領も分担者と協力して作成し、研究代表者が開催するイベントにおいて検証を行う。平成30年度の研究については、研究室で所蔵していたスマートフォンなどのデバイスを活用して実験が可能であったため、当初予定していたデバイスの購入を遅らせた。
1930年代における「国民」形成の教育改革-合科学習・綜合教育の役割を中心として-

(1)1937(昭和12)年の内閣に設けられた教育審議会(1942年5月まで存続)は、戦時体制を予想した国民形成の教育方針を築定するための基礎をつくった。本研究においてはその審議課題と過程を議事録・答申を読むことによって理解することができた。その際野間教育研究所紀要第34条として公刊された清水康幸他による研究成果(1991年)などが役立った。(2)本研究にとって重要であったのは、副題に示した合科学習・綜合教育の性格と役割についてであったが、特別委員会での論議では、大〓自由教育の遺産を継承発展させようとする立場と国家主義的立場からの統制を強化しようとする立場との相刻があきらかであった。後者の立場からすればとくに長野師範付属小学校の研究〓扱の試みと奈良女高〓付属小学校の合科〓〓が「国例ナル監督」を要するものと評価されていたことがわかった。(3)したがって、本研究において、上記二校のほか、各付属小学校の実践についての調査とくに文献収集と聴きとりは貴重な意義があった、と考える。元長野師範付小訓〓の中村一雄氏と奈良女高〓付小訓〓の長岡文雄氏からのご教授に感謝し、研究成果として生かしたい。
実時間模倣型アバターを用いた身体表現・動作論と国別遠隔教育への適用

本研究は、文化的背景が異なる複数の地域(海外)に向けて、遠隔教育を行う際に、アバター(講師の分身)を用いて、容姿や動作表現を変化させて、異なる文化背景を有する学生に適した教育コンテンツを提供する目的で実施した。韓国、中国および台湾の大学を訪問して、異文化による講義内で利用するジェスチャーや教授法の違いを調査した。また、アバターによる講義を実施するシステムを試作して、講師が実施する講義との比較実験を実施し、適切なジェスチャーによる講義の理解度において、両者の違いがわずかであることを示した。本研究は、アバター(インターネット上の自分の分身)の持つ特徴(変身、任意視点化、3D表示)を活用して、講師の容姿をアバターに実時間で表現し、複数の外国への同時遠隔講義を円滑に進めるアバターの身体表現・動作論を確立することを目的とする。具体的な研究内容として、[A]身体表現・動作の文化的要因(容姿や動作の習慣の差)による教育効果の影響度の解明、[B]高表現アバターから低表現アバター(マネキン、リンクモデル)への身体表現・動作における意識・理解度の違いの解明、および[C]背景の異なる複数国への同時遠隔教育法の実現化の検討、の研究テーマを掲げている。[A]:本年度は、韓国・東義大学、中国・中南大学および華東理工大学を訪問し、調査を行った。東義大学では、これまでの調査研究で判明している、日韓間で異なる意味となる動作を取り入れた模擬講義を実施し、聴講学生にアンケート調査および聞き取り調査を行った。その結果、意味が異なる動作が講義内容の理解に影響することを確認した。この結果を学会発表した。一方、日中間では、事前の調査で中国の大学における講義の構成や進め方に、日本の大学とは大きく異なる点があることがわかっていたため、中南大学、華東理工大学では、講義時の身体表現やアバターによる講義等関するアンケート調査を実施した。現在、アンケート調査結果の分析中であり、分析が終わり次第、公表する予定である。[B][C]:[A]の訪問調査とともに、Skypeを利用した遠隔講義(模擬講義)を、日韓間で実施した。ネットワーク環境が整っている韓国においても、映像が乱れて動作表現が伝わらないことを確認した。上記の知見から、異なる文化を持つ国家間の遠隔教育システムでは、当初の想定通り、低解像度アバターの利用が不可欠である。[A]の調査結果の分析調査をもとに、このような遠隔教育システムの検討を行った。[A]:日本と韓国及び中国の文化的要因による身体表現・動作の違いについて文献調査をするとともに、韓国・蔚山大学、中国・北京理工大学を訪問して、講義時における身体表現・動作の調査を行った。日韓の間では文献調査により、身体動作の意味または相手に与える印象に関して異なる動作表現があることが分かっていたので、蔚山大学では、模擬講義を行い、身体動作に関するアンケート調査を行った。一方、日中間では技術伝承のマニュアルの記載に相違があることに着目して、その違いについて北京理工大学の教員に聞き取り調査を行った。[B]:教員が講義を実施するときの動作をモーションキャプチャ装置で記録し、四角錐を基本要素とするアバターを表示するシステムを試作した。この試作機を用いて作成したアバターによる講義を本学学生に視聴させて、講義内容の理解度、アバターの動作の理解等について調査し、その結果を公表した(根岸司,村尾俊幸,村越英樹,橋本洋志:アバターを用いた教示法の有効性の検討,第13回計測自動制御学会システムインテグレーション部門講演会,pp.1856-1857,2012-12)。[C]:同時配信システムの検討を行い、本学が所有する器材で対応可能であることを確認した。具体的な研究内容として、[A]身体表現・動作の文化的要因(容姿や動作の習慣の差)による教育効果の影響度の解明、[B]

高表現アバターから低表現アバター(マネキン、リンクモデル)への身体表現・動作における意識・理解度の違いの解明、および[C]背景の異なる複数国への同時遠隔教育法の実現化の検討、の研究テーマを掲げている。本年度は、本研究の最終年度として、これまでの韓国および中国での調査結果をまとめて公表した。東義大学(韓国)では、日韓間で異なる意味となる動作を取り入れた模擬講義を実施し、聴講学生にアンケート調査および聞き取り調査を行った。その結果、意味が異なる動作が講義内容の理解に影響することを確認した。この実験結果をまとめて、2014年度サービス学会第2回国内大会で発表した。昨年度、中南大学(中国)および華東理工大学(中国)で実施したアンケート調査を分析し、中国人理工系学生が持つ学習スタイルと教育ニーズに関する特徴を求め、中国人理工系学生を対象とするe-Learningシステムおよびコンテンツの設計の際の指針を示した。この結果は、日本e-Learning学会誌に査読論文として掲載される(採録決定済み)。また、アジア圏での新しい地域として、国立曁南国際大学(台湾)を訪問、調査を実施した。当大学は、国際文化・教育・比較教育を専門とする国際化した大学であり、多様な外国人留学生を多数受け入れている。異文化背景を考慮したe-Learningシステムおよびコンテンツの作成に有益な情報を収集した。情報工学平成25年度は、[A]身体表現・動作の文化的要因による教育効果への影響度の解明のうちの[A-1]国別の身体表現・動作、教育実施現場の調査,[A-2]教育効果測定法の整備の深掘り、[B]高表現アバターから低表現アバターへの身体表現・動作における意識・理解度の違いのうちの[B-2]多様なアバターの開発と整備、および[C]背景の異なる複数国への同時遠隔教育法の可能性のうちの[C-2]異文化同時配信講義の検討を計画していた。[A]について、韓国・東義大学、中国・中南大学および華東理工大学を訪問し、調査を行った。東義大学では、これまでの調査研究で判明している、日韓間で異なる意味となる動作を取り入れた模擬講義を実施し、聴講学生にアンケート調査および聞き取り調査を行った。この結果を学会発表した。一方、日中間では、事前に中国からの調査で中国の大学における講義の構成や進め方に、日本の大学とは大きく異なる点があることがわかっていたため、中南大学、華東理工大学の2大学の学生(各大学約100名、計約200名)を対象として、アンケート調査および聞き取り調査を実施した。アンケート調査内容には、講義の進め方や講義時の身体表現、アバターによる講義に関する違和感などを含んでいる。現在、アンケート調査結果の分析中であり、分析が終わり次第、公表する予定である。以上より、[A]に関する調査研究は、十分な成果を出していると判断するが、ベトナムや台湾など地域を広げて、さらなる調査も必要である。[B]、[C]については、[A]の調査と同時に、韓国および中国のネットワーク環境の調査や遠隔教育実験(模擬講義)やなどを実施して、異なる文化を持つ国家間の遠隔教育システムの開発に必要となる項目を調査研究し、システム要件を検討した。本年度の計画は、ほぼ消化できたと考えている。
G1/S境界移行に関わる変異株細胞の解析

哺乳類細胞において最も重要な増殖調節点は、細胞周期のG1後期にあるRポイントである。酵母ではスタートがこれに相当し、スタート変異株の解析から多くの成果が得られている。しかし、哺乳類細胞では明かなRポイント変異株が報告されていない。本研究では、ラット線維芽細胞3Y1株より得られた温度感受性変異細胞tsJT663株を解析し、以下に示す如くRポイントを越えられない変異株と結論できた。1)細胞周期のS.G2.M期の進行には変異がない、2)G1期からS期への過程に変異がある、3)S期の2時間前以前の過程に変異があるが、以降の進行は正常である、4)以上は対数増殖期でもG0期からの進行でも同様である、5)本作胞のRポイントはS期の2時間前にある。次に、Rポイントに至る準備過程に変異があるのか、Rポイントの通過自体に変異があるのかを解析したところ、前者であることが推定できた。そこで更に、G0期からRポイントに至る過程のどこに変があるかを解析したところ、増殖因子添加後の一次誘導遺伝子の発現は正常であった。二次誘導遺伝子の発現について調べたところ、サイクリンD1,D2,D3などの発現は見られたが、サイクリンCとcdk2の発現が完全に抑制されていた。cdk2とサイクリンはRポイントを越えるところで機能しているものと予想されているが、cdk2がないと越えられないかどうか、また、数多くのサイクリンファミリーのなかのどれがRポイントで働いているか、については明かでなかった。本研究による、少なくとも本細胞株では、Rポイントを越えるためにcdk2とサイクリンCが必要であることが示された。今後は、これら遺伝子群の発現調節と、遺伝子産物の機能解析に進むことができる。以上、本課題の研究について初期の目的を達成することができ、成果について現在論文としてまとめているところである。
水族における遺伝資源の存在様式と保全に関する遺伝学的研究

天然集団と養殖集団を含んだ多くの水族における遺伝資源の存在様式をアイソザイム分析やDNA分析により把握し、さらに養殖化に伴った集団の遺伝的変化を実験的に捉えた。その結果、1)天然集団においては、種によって著しい地理的分化を示す場合があり、個々の地域集団を保全単位としてみなすことの重要性を示唆した。2)養殖集団では多くの場合、天然集団よりも遺伝的分化の程度が大きく、この要因が主に養殖化に伴う創始者効果であることを実験的に明らかにした。3)様々な集団の遺伝的変異性を調べた結果、(1)種内ではほぼ均一であるが、種間では大きく異なっている場合があること、(2)養殖集団では天然集団に比べ変異性が低下する場合もあれば上昇する場合もあることが示された。4)集団中における有害遺伝子の存在を実験的に示唆し、上記の結果もふまえて水族集団の保全方策(育種管理)について考察した。魚類からのDNAの抽出法と遺伝的変異分析法、ならびにアイソザイム分析による魚類、貝類、甲殻類の自然集団、人工種苗、グッピ-の実験集団の遺伝的組成の差異を検討した結果、(1)ヒラメ、フナ、ギンザケの血液および筋肉から、それぞれSepa gene法とTNES-Urea法により簡便、迅速にtDNAを抽出できた。ヒラメについて、ミニサテライトDNAフィンガープリント法とRAPD-PCR法の変異性の比較を行った結果、ミニサテライトDNAフィンガープリント法は個体の遺伝的識別、RAPD-PCR法は集団レベルの遺伝的変異性の検討に適した方法であることが示された。(2)全国各地のヒラメ天然集団と人工種苗の遺伝的組成をアイソザイム分析によって比較した結果、人工種苗は天然集団に比べ低頻度対立遺伝子のふれが大きかった。さらにIdh-1遺伝子座に関してヘテロ過剰の傾向があることを明らかにした。(3)ヒラメ人工種苗と親集団の遺伝的組成をアイソザイム分析によって比較した結果、人工種苗の対立遺伝子は親集団とは異なり、必ずしも親集団の全ての個体が均等に再生産に関与しているわけではないことが示唆された。(4)交配実験によってキンブナとキンギョの6PGD、GPIアイソザイムの遺伝様式が6PGDで2遺伝子座、GPIで3遺伝子座交配であることが明らかになった。(5)アワビ人工種苗21生産ロットの遺伝的組成をアイソザイム分析によって調べたところ、対立遺伝子頻度がロット間で大きく変動し、天然集団における低頻度対立遺伝子の消失と増大がみられた。(6)ホタテガイの北海道と東北地域の天然集団のアイソザイム分析を行った結果、地域間の遺伝的分化がみられた。(7)日本産ヌマエビのアイソザイム分析の結果、遺伝的に大きく分化した3つの地理的グループが存在し、これからは複数の地域集団から構成されていることが明らかになった。(8)グッピ-10系統のアイソザイム分析の結果、7遺伝子座で変異が観察され、系統間で対立遺伝子頻度に有意な差がみられた。魚類のミトコンドリアDNAのPCR分析法および貝類からのDNA抽出法、アイソザイム分析による魚類、貝類、甲殻類の自然集団、人工種苗の遺伝的特徴と、グッピ-の実験集団の量的集団の量的形質の系統差について検討した結果、(1)フナ、ヒラメのmtDNAのDループ領域の増幅に成功し、この領域のRFLP法がこれらの集団構造の解析に有効であることを明らかにした。(2)ホタテガイの閉殻筋からTNES-Urea法によって、簡便、迅速にDNAを抽出することができた。(3)イワナ集団について、アイソザイム分析とRAPD分析を行い、アイソザイム分析によって示された集団内の変異性(平均ヘテロ接合体率)および集団間の遺伝的分化の程度(遺伝的距離)がRAPD分析による個体間の遺伝的差異(非類似度)とよく一致することを明らかにした。またRAPD分析が集団内の遺伝的整一性の程度を調べる上で有効な指標となりうる事が示された。(4)アイソザイム分析によってヒラメ天然集団の遺伝的組成を過去と現在とで比較した結果、全体的な変異性の程度には大きな差異はみられないが、現在の天然集団の地域間の遺伝的差異の程度が過去に比べ大きくなっていることが明らかになった。この要因として、人工種苗の加入の程度が地域によって異なっていることが考えられた。(5)宮城県の一湖沼におけるフナの遺伝的組成をアイソザム分析とRAPD分析によって検討したところ、雌性発生していると考えられる2つのクローンと有性生殖で繁殖を行っていると考えられる1集団から構成されていることが明らかになった。

(6)陸封性のミナミヌマエビ集団と両側性のミゾレヌマエビ集団のアイソザイム分析を行い、両者の遺伝的変異性と遺伝的分化の程度について比較を行った。その結果、ミナミヌマエビでは集団内の変異性が大きくふれ、集団間の分化程度も大きなものとなった。一方、ミゾレヌマエビでは集団内の変異性に大きな差異はみられず、分化程度は小さいことが明らかにされた。(7)ホタテガイの天然採苗集団の成長に伴う遺伝的組成の変化をアイソザイム分析により検討したところ、稚貝期はホモ接合体過剰を示すが、成長に伴ってその傾向が減少することを明らかにした。稚貝期のホモ接合体過剰は繁殖集団の混合、成長に伴うホモ接合体の減少はヘテロ個体の優位性を示していると考えられた。(8)グッピ-の温度耐性について、その遺伝支配の存在を系統差から検討した結果、温度耐性には系統差がみられ、温度耐性が遺伝支配を受けていることが示された。(9)交配実験により、グッピ-の塩分耐性にヘテロシス効果と母性効果が関与していることを明らかにした。1.同一の湖沼に生息し、雌性発生により繁殖しているフナの3倍体クローンと2倍体集団の系統関係をmtDNAのPCR-RFLP分析により検討した結果、2倍体集団は大きく離れた2つの系統から構成され、このうちの一方から3倍体クローンが派生していることが示唆された。2.ヒラメの天然集団と人工種苗の遺伝的特徴について、mtDNAのDループのPCR-RFLP分析により検討した結果、天然集団には地域による差異がみられないが、人工種苗ではロット間の遺伝的差異が大きいことが明らかになった。3.キンギョにおける品種間の遺伝的類縁関係をアイソザイム分析により検討し、クラスター分析を行った結果、松井(1934)の提出した各品種の作出過程とよく一致した。4.同所的に生息するヌマエビ2グループのアイソザイム分析を行った結果、両者の間の交雑個体はみられず、2グループが別種であることが明らかになった。5.グッピーの野生集団と継代飼育系統の遺伝的特徴をアイソザイム分析により検討した結果、野生集団に比べ飼育系統の遺伝的変異性は低く、系統間の遺伝的分化が大きいことが明らかとなった。この要因として系統作成時の創始者効果が考えられた。6.グッピーの野生集団と継代飼育系統の塩分耐性を比較した結果、野生集団の方が高い耐性を示したが、継代の過程で低下した。この要因として、継代維持の過程における近文の影響が考えられた。7.これまでの知見をふまえて、水族集団の存在様式と保全について報告書にまとめた。
炎症性大腸発がんにおける一酸化窒素のジェネティック作用とエピジェネティック作用

炎症を背景とする大腸がん発生および進展における一酸化窒素(NO)のジェネティック作用とエピジェネティック作用を検討する目的で研究を行った。本研究により、炎症を背景とする大腸がん発生および進展において、NOは大腸がんの発生初期段階では主にジェネティックな変化に関与し、がんの進展過程ではエピジェネティックな変化に関与する可能性が示唆された。これらの成果は炎症を背景とするがん発生へのNOの産生制御を利用した発生予防への応用に役立つものと考える。炎症関連大腸発がんモデルにおける-酸化窒素(NO)のジェネティック作用とエピジェネティック作用を検討する目的で実験を行った。大腸がん誘発物質Azoxymethane(AOM)と大腸炎誘発物質dextransodium sulfate(DSS)を用いた検討において、AOM/DSS投与群、DSS投与群の大腸粘膜で顕著なiNOS発現の増加が観察されたが、AOM単独群では観察されなかった。また、AOM/DSS投与群で発生した腫瘍の多くでβ-catenin遺伝子変異などのジェネティックな変化が観察されたものの、DSS単独投与群では大腸発がんに関連遺伝子の変異は観察されなかった。一方、大腸発がんとの関連が強く示唆されているAPC遺伝子に変異をもつApc^<Min/+>マウスを用いた炎症関連大腸発がんモデルを用いた検討では、DSS単独投与により、大腸腫瘍が発生する以前の大腸粘膜非腫瘍部においてCOX-2、TNFα、IL-1βの有意な発現増加が観察された。さらに、これらの発現はiNOS選択的阻害剤の投与によって顕著に低下し、大腸腫瘍の発生個数も有意に減少することが確認された。これらの結果から、炎症を背景とした大腸発がんにおけるNOの主な作用はジェネティック作用よりもエピジェネティックな作用の関連が強い可能性が示唆された。そこで、NOによるエピジェネティック作用を検討するために、ヒト潰瘍性大腸炎の大腸粘膜でDNAメチル化の上昇が認められるestrogen receptor 1 exon2領域を中心にDNAメチル化の解析を行ったが、これらの領域ではメチル化の大きな変化は認められなかった。今後、領域を広げDNAメチル化解析を行う予定である。大腸がん誘発物質Azoxymethane (AOM)と大腸炎誘発物質dextransodium sulfate (DSS)による炎症関連大腸発がんモデルを用いたNO合成酵素(NOS)阻害薬によるプロモーション相への影響を検討した結果、大腸腫瘍の発生個数に有意な減少は認めなかった。また、発生した腫瘍ではβ-catenin遺伝子変異のジェネティックな変化が観察されたものの、NOS阻害薬と陽性対象群間に有意な差は認められず、NOによるプロモーション相への関与は少ない可能性が示唆された。NOによるエピジェネティック作用の検討では、前年度解析したestrogen receptor lexon2領域以外の領域についてDNAメチル化解析を行った。AOM/DSSによる炎症関連大腸発がんモデルにおいて、実験開始後10週目の非腫瘍部の大腸粘膜におけるメチル化解析を行ったところ、AOM/DSS投与群ならびにDSS投与群において、未処理対象群に比べ有意なDNAメチル化の上昇を認めたが、腫瘍が発生したAOM/DSS投与群と腫瘍の認められなかったDSS投与群間に有意な差は認められなかった。一方、発生した大腸がんを解析した結果、大腸がん特異的にメチル化される候補領域が見出された。
スフィンゴ脂質代謝に着目した抗がん剤の神経障害メカニズムの解明

抗がん剤治療の現場で末梢神経障害は大きな問題となっている。我々は細胞の生と死に深く関与する細胞内情報伝達物質のスフィンゴ脂質に着目して、抗がん剤による末梢神経障害メカニズムを検討した。本研究のために、質量分析装置による高感度スフィンゴ脂質分析法を開発した。神経細胞様の培養細胞を抗がん剤処理したところ細胞死に関与すると考えられる特異的なスフィンゴ脂質(セラミド)が上昇することを明らかとした。がん化学療法において副作用はほぼ必発であり、その発現を防止軽減することはがん化学療法の有用性を高める上できわめて重要である。抗がん剤の副作用による末梢神経障害(しびれ)のメカニズムには神経細胞への直接障害、神経細胞に連続した軸索(興奮の伝導を行う)の一部の障害が考えられているが、その詳細は殆ど明らかになっていない。広い適応を持つシスプラチン(CDDP)、大腸癌の標準治療レジメンであるFOLFOX(オキサリプラチン+ロイコボリン)、乳がんのパクリタキセルなど末梢神経障害が投与制限毒性となる化学療法は少なくない。また障害の回復が非可逆的となる場合もあるとされている。従って、抗がん剤投与による末梢神経障害のメカニズムを明らかにする臨床のニーズは極めて大きいといえる。申請者は、細胞増殖・細胞死に関与するスフィンゴ脂質代謝に着目し、がん細胞を用いた分子生物学的手法を駆使して、抗がん剤による末梢神経障害発現メカニズムの解明を試みた。申請者は、NGF添加により神経様細胞に分化させたPC12細胞(ラット褐色細胞腫)をシスプラチン(CDDP)処理したところ濃度依存的な突起伸長の退縮を認めた。細胞内生存シグナル、アポトーシスシグナル(カスパーゼ、AKT、p53)の変化を検討している。更に、申請者は細胞内でのスフィンゴ脂質の量的変化を正確に測定する方策として、液体クロマトグラフ・タンデム質量分析装置(LC-MS/MS)を用いた新規測定系を確立し(論文投稿中)、抗がん剤処理したがん細胞のスフィンゴ脂質の定量を行ったところセラミドとS1Pの量的比率が細胞生死の決定に重要という知見を得た。この結果を踏まえ神経成長因子(NGF)により分化させたPC12細胞にシスプラチン処理を行ったところ、細胞死に関連すると考えられるセラミドの上昇が認められ、末梢神経障害にスフィンゴ脂質代謝が関与していることが示唆された。抗癌剤の副作用が癌化学療法の投与制限毒性となることは多く、その発現を軽減することは化学療法の有効性を高める上で極めて重要である。多くの固形癌に適応を持つシスプラチン(CDDP)、大腸癌の標準治療レジメンであるFOLFOX(オキサリプラチン+ロイコボリン)、乳がんのパクリタキセルなど末梢神経障害(しびれ)が投与制限毒性となる化学療法は多い。しかし、現在のところ抗癌剤の副作用による末梢神経障害に対して確立した治療法はなく、そのメカニズムは殆ど明らかになっていない。申請者は、神経増殖因子(NGF)添加により神経様細胞に分化させたPC12細胞(ラット褐色細胞腫)をCDDP処理したところ、濃度依存的な突起伸長の退縮を認めた。しかし、当該CDDP濃度においてPC12細胞生存率は変化せず、突起伸長に関与すると考えられたSYNAPSINあるいはGAP-43の活性化は影響を受けなかった。細胞増殖・細胞死に関与するスフィンゴ脂質代謝物を、申請者が新たに開発した液体クロマトグラフ・タンデム質量分析装置(LC-MS/MS)用いた分析法を用いて定量した。NGFにより分化させたPC12細胞にCDDP処理を行ったところ、細胞死に関連すると考えられる特定のアシル鎖のセラミドの上昇を観察した。また、神経幹細胞の神経分化誘導作用を有するデセン酸が、NGFにより神経様細胞に分化させたPC12の突起伸長に対するCDDPの退縮効果を抑制することを見出した。一方、増殖に関与すると考えられるスフィンゴシンキナーゼの活性化は認められなかった。従って、抗癌剤による末梢神経障害にスフィンゴ脂質代謝が関与していることが示唆された。