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国際連盟の社会人道分野での活動から国際連合経済社会理事会への連続と断絶

本年度は、まず国際連合経済社会理事会成立に関する二次文献の検討に時間をかけた。次いで、今年度支給していただいた科学研究費は主として旅費に使用し、ロンドンの大英図書館、イギリス公文書館、オクスフォード大学、ケンブリッジ大学において関連する資料を収集した。オクスフォード大学においては、イギリスにおける国際連盟研究の第一人者である教授と意見交換を行うことができた。当初は、国際連盟の活動から国際連合の国際難民機関、女性の地位委員会、アジア極東経済委員会への継続と断絶を検討することを考えていたのだが、意見交換によって影響を受け、むしろ連盟経済財政委員会の活動とその発展について研究を進め、収集した資料も経済分野のものが多くなった。史料として特に有用であったのは、オクスフォード大学ナッフィールド・カレッジが所蔵するアレクサンダー・ラブデイ文書と、ケンブリッジ大学チャーチル・アーカイヴス・センターが所蔵するアーサー・ソルター文書であった。また、費用面においては本科研による出張ではなかったが、2019年3月にプリンストン大学に出張する機会を得、同大学シーリー・マッド・マニュスクリプト・ライブラリーにおいても史料調査を行った。同大学東アジア研究プログラムが主催したグローバル・ヒストリー・ワークショップにおいて、Challenging the Imperial Order: The League of Nations and East Asia (帝国秩序への挑戦ー国際連盟と東アジア)と題して、これまでの研究について報告を行った。本年度は、当初考えていた国際難民機関、女性の地位委員会、アジア極東経済委員会に関しては、あまり資料を集めることができなかったが、一方で、国際連盟から国際連合経済社会理事会へのつながり、特に両機関の経済面における活動に関しては研究を深めることができた。当初計画とはややずれるが、国際連盟、国際連合の経済財政面での活動は、十二分に重要であるので、第2年度の状況によっては、むしろこの側面に注力していくことも考えている。
オピオイド鎮痛薬個別化治療への遺伝子メカニズムの解明と応用

オピオイドμ受容体の遺伝子(OPRM1)の118A>Gは、白人でのアレル頻度は1020%であるが、我々の検討した結果では41%と人種差が存在していた。オキシコドン、フェンタニール投与の癌患者について調べた結果では、オピオイド鎮痛薬による鎮痛効果と遺伝子多型に差は認めなかったが、118G変異を有する患者で悪心・嘔吐、眠気の発現率が有意に少ないことを認めた。さらにGG型群とAA群の健常者を対象として、オピオイド鎮痛薬であるブプレノルフィン静脈投与後の血中濃度、痛覚閾値と同時に副作用(悪心・嘔吐、傾眠)を経時的に測定したところ、薬物動態には差を認めないものの、GG群において痛覚閾値、副作用が有意に減弱していた。OPRM1の118変異はμ受容体に対するオピオイド鎮痛薬の親和性を減弱させる可能性が、癌患者並びに健常者において認められ、今後オピオイド鎮痛薬の個別化治療の有用なバイオマーカーとなる可能性がある。オピオイド鎮痛薬の薬効、副作用に認められる大きな個人差には、オピオイド鎮痛薬の薬物動態関連遺伝子、受容体遺伝子の遺伝子多型が関与している可能性が考えられている。オキシコドンおよびフェンタニルを使用している癌患者(43症例)において、鎮痛効果(VAS)ならびに眠気、嘔気・嘔吐、便秘の副作用に及ぼすμオピオイド受容体(OPRM1)遺伝子多型(17C>T,118G>A)の影響について同意取得の上で検討した。また、健常者(219名)においてOPRM1遺伝子型(118A/A, G/A, G/G)の出現頻度を検討した。それぞれ34%,49%および16%であり、人種差が存在していた。オピオイド鎮痛薬投与によりVASは6.46±1.54から1.62±1.42に有意に減少した。VASの減少率はOPRM1遺伝子型間に差異を認めなかった。一方、眠気の出現率はA/AとA/Gに比しG/G群では有意に低値であった。また嘔気・嘔吐の出現率においてもA/AとA/Gに比しG/Gでは0%であった。しかし、118A>G変異は日本人では約半数に認められるため、118A>Gのみで鎮痛作用の個体差を生じているのか不明であるが、臨床上オピオイド鎮痛薬を使用する際に重要な知見となる可能性がある。そこで、オピオイド鎮痛薬であるが麻薬指定になっていないブプレノルフィンを用いて、健常人を対象として鎮痛効果を評価する皮膚電気刺激閾値測定系を確立し、鎮痛・鎮静効果をOPRM1遺伝子型で検討する予定である。現在、皮膚電気刺激閾値測定系、血中ブプレノルフィン濃度測定系の確立と研究計画書の作成を行っており、近々倫理審査委員会に提出予定である。オピオイド鎮痛薬の鎮痛効果と副作用の出現には大きな個人差が存在しているため、経験的な匙加減で投与量を決定しているのが現状である。モルヒネはオピオイドμ受容体に親和性が高く、μ受容体と結合し、鎮痛作用を始めとして呼吸抑制作用、縮瞳、催吐作用また依存性など多彩な薬理作用を発現すると考えられている。μ受容体の遺伝子(OPRM1)には20以上の変異が存在しているが、このうち、exonlに認める118A>GのSNPはμオピオイド受容体蛋白の40位のアミノ酸をasparagineからaspartateに変異させる。この118A>Gは、白人でのアレル頻度は1020%であるが、我々が200名以上の健常者において検討した結果ではアレル頻度は41%と人種差が存在している。また、我々がオキシコドン、フェンタニール投与の癌患者について調べた結果では、これらのオピオイド鎮痛薬による鎮痛効果と遺伝子多型に差は認めなかったが、118G変異を有する患者で悪心・嘔吐、眠気の発現率が有意に少ないことを認めた。さらに、健常人を対象とし、118A>Gホモ型(GG)群と野生型(AA)群においてオピオイド鎮痛薬であるブプレノルフィン静脈投与後の薬物動態、痛覚閾値と同時に副作用(悪心・嘔吐、傾眠)をVAS scale法により経時的に測定したところ、薬物動態には差を認めないものの、痛覚閾値、副作用についてGG群において有意にオピオイドの効果が減弱していた。

今回我々の検討により、OPRM1の118変異はμ受容体に対するオピオイド鎮痛薬の親和性を減弱させる可能性が示唆された。オピオイド鎮痛薬の鎮痛効果と副作用の出現には大きな個人差が存在しているため、経験的な匙加減で投与量を決定しているのが現状である。オピオイド鎮痛薬はオピオイドμ受容体に親和性が高く、μ受容体と結合し、鎮痛作用を始めとして呼吸抑制作用、縮瞳、催吐作用また依存性など多彩な薬理作用を発現すると考えられている。μ受容体の遺伝子(OPRM1)には20以上の変異が存在しているが、このうち、exon1に認める118A>GのSNPはμオピオイド受容体蛋白の40位のアミノ酸をasparagineからaspartateに変異させる。この118A>Gは、白人でのアレル頻度は1020%であるが、我々が200名以上の健常者において検討した結果ではアレル頻度は41%と人種差が存在している。今回、健常人を対象とした前向き試験を実施し、118A>Gホモ型(GG)群と野生型(AA)群においてオピオイド鎮痛薬であるブプレノルフィン静脈投与後の血中濃度、痛覚閾値と同時に副作用(悪心・嘔吐、傾眠)をVASscale法により経時的に測定したところ、薬物動態には差を認めないものの、痛覚閾値、副作用についてはGG群において有意にオピオイドの効果が減弱していた。また、我々がオキシコドン、フェンタニール投与の癌患者について調べた結果では、これらのオピオイド鎮痛薬による鎮痛効果と遺伝子多型に差は認めなかったが、118G変異を有する患者で悪心・嘔吐、眠気の発現率が有意に少ないことを認めた。我々の検討により、OPRM1の118変異はμ受容体に対するオピオイド鎮痛薬の親和性を減弱させる可能性が示唆された。
カントにおける「歴史」「統治」「自然」－－共和主義と政治改革の文脈で－－

本年度は、二度の国内学会報告と一度の国際学会報告を行い、また一本の査読付き論文を発表した。カントの共和主義と政治改革の研究を行うにあたって、特に本年度は1カントの言論の自由の理論、2カントの共和制研究を中心に研究した。1については、ドイツ語での報告と国内の政治思想学会での自由論題報告を行い、現在それにもとづいて英語論文を執筆中である。それは、国際ジャーナルに投稿予定のものである。内容としては、従来のカント研究ではほとんど顧みられなかった18世紀ドイツでの言論の自由にまつわる啓蒙思想家の著作を調査し、それをカントの言論の自由の理論と比較することで、後者の特異性を見極めたことが特筆される。ドイツでは当時検閲勅令が出されているなど、言論の自由にかなりの制限がかけられていた。それに対して、啓蒙思想家らは言論の自由を君主の恣意的権力の抑制として擁護した。カントにもそのような側面がないわけでもないが、カントの場合、単に君主制が専制に堕落しないための防波堤として市民の公共空間における言論を理解していただけではない。むしろ、カントの市民的な言論は君主制から共和制への移行を成し遂げるための鍵となる役割を持たされている。2については、社会思想史学会の年報に投稿し、先月に修正稿を提出しており、現在はその審査の途中である。内容としては、従来の研究で曖昧なままにされてきた共和制の多様な区別を整理し再構成することで、カントの政治思想の根本的な特徴である、理念へ向けた現実的な改革の提案という点を、明らかにすることができた。カントは「真の共和制」や「純粋共和制」、「設立された共和制」、「共和主義的統治」という4つの類型を用いているが、これらの差異と関係は従来見逃されてきた。しかし、カントの著作をつぶさに検討し、その関係を明らかにすることができた。27年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、カントの歴史哲学書が市民の政治的啓蒙として意図されていたこと、さらにそこで現れる「自然」概念に注目することで、それが統治批判としても意図されていたことを明らかにした。前者については、とりわけ『世界市民的見地における普遍史の理念』と『啓蒙とはなにか』が連関して読まれるべきであり、そう読解することで、後者で明らかにされた「理性の公共的使用」による啓蒙の促進という理論が、前者のなかで歴史哲学構想として実践されている、ということがわかった。つまり、『普遍史の理念』は、来るべき共和政的体制へ向けて市民自らの思考様式を政治化しようとする、カントの試みであった。他方、同著作は「自然」概念を用いて、共和政・永遠平和へと至る歴史を叙述することで、君主の統治を批判するという機能をも持っている。このことは、18世紀ヨーロッパで広く見られた「統治の自然主義」(フーコー)に通じるものである。そこで、ヒュームとスミスの「自然」概念とカントのそれを比較し、その統治批判としてのパフォーマティブな機能とその射程を明らかにした。ヒューム・スミスが統治の自由主義化を企図したとすれば、カントはそれを超えて統治の共和主義化を企図したと評価できる。また、本年度はこれに加えて、カントにおける「政治」概念に着目し、「上からの政治改革」がどのように構想されているのかも明らかにした。特に『永遠平和のために』では、政治が「執行する法論」として定義され、それと対比されて「国家怜悧」という概念が批判されているが、後者は当時の国家理性論のキー概念であった。カントは当時のドイツで主流だった国家理性論のイデオロギーを批判し、人民の幸福を目的とする統治から、人民の自由、ひいては共和政国家への改革を目的とする統治へと政治概念を転換させた。

カントは「真の共和制」や「純粋共和制」、「設立された共和制」、「共和主義的統治」という4つの類型を用いているが、これらの差異と関係は従来見逃されてきた。しかし、カントの著作をつぶさに検討し、その関係を明らかにすることができた。申請者の研究課題は、イマヌエル・カントにおける、歴史哲学、「上からの改革」、「下からの共和主義」の3点の連関構造を解明することである。上述のように本年度は、歴史哲学と上からの改革の連関について研究を進めた。比較的順調に研究が進展したが、これらと並行して進めるべきであった共和主義の概念史、フランス革命とカントといったテーマについては研究が遅れている。その理由としては、本年度は3本の論文を執筆するとともに、報告を2回行ったため、その準備にとられた時間が思っていたよりも大きかったということがある。27年度が最終年度であるため、記入しない。博士論文執筆のためには、さらにカントにおける「下からの共和主義」というモーメントをいっそう明らかにするべく、以下の課題が残されている。第一に、当時のドイツにおいて「共和主義」がいかに理解されていたのか、カントにおける共和主義をそれとの対比でどのように評価すればいいのか、という点である。とりわけフランス革命において被った共和主義言説の変化を調べる必要がある。第二に、カントは革命ではなく君主の統治によって共和主義への改革がなされると構想していたが、その際に市民による言論活動が、君主にとっての統治改革の要求として機能すると考えていた。言論の自由をめぐる議論は、絶対主義国家であったプロイセンでは喧しく論じられており、そのなかにカントを位置づけ、彼の言論の自由の擁護の議論を歴史的に理解することが求められている。
ロバスト性をもつ脳動脈瘤用ステントの開発に関する研究

本研究の目的はロバスト性をもつ脳動脈瘤用ステントの開発である.まず,脳動脈瘤形状や発生部位は患者毎に異なっており多種多様である.そこで,本研究ではアスペクトレイシオ(Aspect ratio)を用いて動脈瘤を分類する.そして,分類された脳動脈瘤ごとに数値流体力学(CFD)解析と最適化を行うことにより脳動脈瘤内の血流を低減化させるステントストラットパターンを求める.この結果をもとに脳動脈瘤のアスペクトレイシオとンステントストラットパターンを評価することにより,各アスペクトレイシオに対応したステントストラットパターンを見いだす方法を開発した.本研究の目的はロバスト性をもつ脳動脈瘤用ステントの開発である.まず,脳動脈瘤形状や発生部位は患者毎に異なっており多種多様である.そこで,本研究ではアスペクトレイシオ(Aspect ratio)を用いて動脈瘤を分類する.そして,分類された脳動脈瘤ごとに数値流体力学(CFD)解析と最適化を行うことにより脳動脈瘤内の血流を低減化させるステントストラットパターンを求める.この結果をもとに脳動脈瘤のアスペクトレイシオとンステントストラットパターンを評価することにより,各アスペクトレイシオに対応したステントストラットパターンを見いだす方法を開発した.本研究ではロバスト性を持つ血流阻害性の高い脳動脈瘤治療用のステントストラットパターンの研究である.脳動脈瘤の破裂は生命の危機に直面する非常に危険な疾病である.この疾病に対して,血管内から脳動脈瘤治療を行う血管内治療が全世界的に注目されている.脳動脈瘤用のステントは発売されて以来,コイル塞栓術が難しいとされるワイドネックの動脈瘤のコイル保持を主な目的としてきた.近年ではステント留置を行うことにより瘤内で血栓形成,治癒膜生成を行う動脈瘤治療に注目が集まっている.しかしながら,ステントは留置位置によって血流阻害性能が大きく変化することがこれまでの研究から分かり,現場医師からは留置位置に依存せず血流阻害性の高いステントが求められている.そこで,本研究の目的であるロバスト性を持ち,血流阻害性が高く,留置位置の依存性が少ないステントストラットパターンの数値流体力学解析(CFDシミュレーション)を用いて開発設計することを目的とする.本年度は,本研究を行う上で重要とされる設計パラメータとステントを評価する指標の選出に取り組んだ.設計パラメータとしてステント留置位置を想定し,留置位置を変えることによる脳動脈瘤内の血流への影響に関して検討を行った.そして,これまでに考案したステントストラットの最適設計理論と組み合わすことにより,血流阻害性の高い留置位置に関しても同時に検討を行った.これらの成果は,2011年1月に熊本県熊本市で開催された日本機械学会主催のバイオエンジニアリング講演会において発表を行った.また,本研究内容が高く評価を受け招待講演をおこなった.招待講演は2010年11月にはステントとバイオメカニクスのシンポジウム,また同じく11月にはスイスで開催された血管のバイオレオロジーに関するシンポジウムで行った.本研究ではロバスト性を持つ血流阻害性の高い脳動脈瘤治療用のステントストラットパターンの研究である.脳動脈瘤の破裂は生命の危機に直面する非常に危険な疾病である.この疾病に対して,血管内から脳動脈瘤治療を行う血管内治療が全世界的に注目されている.脳動脈瘤用のステントは発売されて以来,コイル塞栓術が難しいとされるワイドネックの動脈瘤のコイル保持を主な目的としてきた.近年ではステント留置を行うことにより瘤内で血栓形成,治癒膜生成を行う動脈瘤治療に注目が集まっている.しかしながら,ステントは留置位置によって血流阻害性能が大きく変化することがこれまでの研究から分かり,現場医師からは留置位置に依存せず血流阻害性の高いステントが求められている.そこで,本研究の目的であるロバスト性を持ち,血流阻害性が高く,留置位置の依存性が少ないステントストラットパターンの数値流体力学解析(CFDシミュレーション)を用いて開発設計することを目的とする本年度は,脳動脈瘤形状の分別に取り組み,分別毎に理想脳動脈瘤形状の作成を行った.そして,昨年度導出した設計パラメータをもとにCADでステントを作成,分別された動脈瘤形状に留置,CFD解析を行い,CFD解析の結果とステントの評価指標との比較検証を行った.これにより分別された動脈瘤毎に最適なステント形状を見いだすことが出来た.これらの成果は,2012年1月に大阪府豊中市で開催された日本機械学会主催のバイオエンジニアリング講演会において発表を行った.また,本研究内容が高く評価を受け招待講演を行った.招待講演は2011年11月に宮城県仙台市で開催された国際会議(Eighth International Conference on Flow Dynamics)で行った.
チロシン水酸化酵素遺伝子の培養細胞への導入:パ-キンソンモデルラットへの脳内移植

ヒトのチロシン水酸化酵素(THcDNA)を導入した非神経細胞を樹立し、脳内移植におけるドナ-細胞としての適性を解析するとともに、パ-キンソン病モデルラット脳内へ本細胞を移植することにより、異常回転運動の回復機序を検討し、以下の結果を得た。2.この外来性に導入された形質は、培養系でも脳内へ移植された場合でも安定に保たれた。3.C6細胞ではTH活性調節因子がすべて内在し、その結果、本細胞は培養系および脳内においてLーDOPAを合成・分泌した。4.NRK細胞はBH_4合成系を持たない細胞であり、BH_4の添加によってのみ培養系および脳内でLーDOPAを合成・分泌した。5.以上より、遺伝子導入細胞が脳内移植に応用可能であることが示唆された。6.6ーOHDA与投ラットのapomorphineによる異常回転運動は、線条体におけるLーDOPA濃度上昇により改善され、パ-キンソン病モデル動物の機能回復に必ずしも神経回路網の独構築が必須ではないことが示唆された。黒質線条体ド-パミン作働性ニュ-ロンを破壊したパ-キンソンモデルラットで見られる異常回転運動が、ド-パミン産生ニュ-ロンの脳内移植により改善されるとする報告が蓄積されている。申請者らは、この脳内移植による機能回復の機序を解明することを目的として、チロジン水酸化酵素(TH)遺伝子を導入した培養非神経細胞を、脳内移植に用いることが可能かについて検討を加えている。本年度は、TH遺伝子(cDNA)をC6グリオ-マ細胞に導入し、カテコラミン合成能につき検討を加えた。THcDNAを発現ベクタ-pKCRH2に組み込み、ネオマイシン耐性遺伝子を有するプラスミドpSV2neoとともにC6細胞に導入した。THcDNAを導入した細胞はTH抗体による免疫染色で陽性であり、又、ウェスタンブロッティングでは分子量6万(TH分子に相当)の単一バンドが染色された。これらの結果はTHcDNAの導入によりC6細胞でTH蛋白が合成されていることを示すものである。本細胞をホモゲナイズし、TH活性を測定してみると、高い活性を有しており、又、HPLCーECDを用いた解析では、多量のLーDOPAが検出された。しかしながら本細胞は脱炭酸酵素活性がなく、従ってド-パミンも検出することはできなかった。次に、本細胞中に蓄積しているLーDOPAが細胞外へ放出され得るかを検討するため、培養中のLーDOPA濃度を測定してみると、時間とともに倍地中LーDOPA量が増加しており、LーDOPAが明らかに細胞外へも出うることが判明した。最後に本細胞が脳内という環境においてもTHを合成し得るかを免疫組織化学的に検討してみると、脳内に移植したC6細胞でもTH蛋白が合成されていることが示された。しかしこのC6細胞は腫瘍細胞であることから、脳内に大きな組織塊を形成し本研究の目的には適さなかった。次年度は正常線維芽細胞を用い、同様の実験を行う予定である。申請者らは脳内移植によるパ-キンソン病症状改善を機序を解明することを目的として、カテコ-ルアミン生合成の律速酵素であるチロシン水酸化酵素(TH)cDNAを各種培養細胞へ導入し、パ-キンソンモデルラット脳内へ移植する試みを行った。昨年度は腫瘍細胞であるC6グリオ-マ細胞へ遺伝子導入を行ない、本細胞でLーDOPAが合成分泌されることを明らかにした。しかし、この細胞は腫瘍細胞であることから脳内移植実験には適さず、今年度は正常の線維芽細胞(NRK細胞)への遺伝子導入を試みた。免疫組織化学的検索および酵素活性の測定の結果NRK細胞においても活性のあるTH蛋白が発現されていることが示された。しかし、LーDOPAの合成分泌が見られなかったことから培地中にテトラヒドロビオプテリン(BH_4)を添加すると、LーDOPAの合成分泌が確認された。NRK細胞をラット脳内へ移植した場合にもBH_4脳内投与してやるとLーDOPAの遊離が観察された。この実験系を用いモデルラットの異常回転運動に対する効果を検討したところ、BH_4の添加により一過性に異常回転運動が改善されることが明かとなった。これらの結果より遺伝子導入培養細胞は脳内移植の適切なドナ-細胞となり得ること、また、パ-キンソン病モデルラットの機能回復には必ずしも神経回路網の再構築は必須ではないことが示唆された。
SLEにおける抗Clq抗体の存在とそのループス腎炎における病因的意義

我々は、C1q固相RIAによって検出される全身性エリテマトーデス(SLE)血清中のC1q結合性lgGは、ゲル濾過ではモノマーlgGの画分に分画され、主にF(ab')2部分でC1qと結合することをすでに報告した。今回の研究では、1)C1qの免疫複合体と結合する機能を有する球状部をペプシン消化で除去してもSLE血清中のC1q結合性lgGの結合力は、大部分、残存すること、2)SLE血清中のC1q結合性lgGは、加熱非働化したC1qにも結合するが、熱会合lgGのC1qへの結合は、C1qのペプシン消化および加熱変性により完全に消失すること、3)熱会合lgGの固相C1qへの結合は、イオン強度に著明に依存するが、SLE血清中のC1q結合性lgGの固相C1qへの結合は、高い塩濃度でも残存すること、を示した。これらの所見から、SLE血清中のC1q結合性lgGは、少なくともその一部は、C1qのコラーゲン部分に対する抗体であることが示唆された。しかし、還元および非還元下で行なったSDS-PAGEとウェスタンブロッティング法によりC1q、C1qコラーゲン部、C1q球状部とSLE血清中の抗C1q自己抗体との結合を同定する試みについては、C1qとの反応が示されたものの、その構成成分であるC1qコラーゲン部およびC1q球状部との反応は、認められなかった。このことから、SLE血清中の抗C1q自己抗体とC1qの反応においては、抗原の3次構造が保たれている必要があることが示唆された。抗C1q自己抗体の各種コラーゲンおよび糸球体基底膜(GBM)との交叉反応性については、現在、実施中である。
助産基礎教育における分娩期の異常の臨床判断力を育成する教育方法の開発と効果検証

今日、妊産婦のハイリスク化に伴い、助産師には周産期における正常から異常への移行の予測・判断、対応を的確に実践する臨床判断力が求められている。助産基礎教育においては分娩期の異常発生時の判断・対応に関する到達目標が提示されたが、本邦の助産基礎教育は、これまで正常分娩の対応を学習の到達度としており、分娩期の異常に関する判断力を育成する教育内容・方法の開発が喫緊の課題である。異常発生時の状況、助産師に必要な能力、ハイリスク妊産婦の分娩期ケア時の助産師の感情・思考・行動の特徴を踏まえ、助産基礎教育における分娩期の異常の臨床判断力を育成する教育方法を開発し効果を検証する。
腫瘍内微小環境依存的な浸潤を通じて放射線治療後のがん再発を起こす責任遺伝子の探索

がん細胞が酸素・栄養環境の悪い領域から良い領域へと浸潤する際に必要な責任遺伝子を網羅的に探索し、同定した遺伝子が放射線治療後の再発で果たす機能を解明する。そして、同定した遺伝子の作用機序を解明し、その働きを阻害する手法の確立に繋げる。再発を担う責任因子の同定という探索研究を基に、放射線治療効果の増強に繋がる新規治療コンセプトを確立を目指す。
アート錯体とイオン液体のシナジー

アート錯体は、中心金属、配位子の数や種類、カウンター金属など機能を制御し得る要因を数多く有するという構造的特徴により、分子認識および機能発現に多くの可能性を秘めた錯体です。この特徴をうまく利用することにより、能動的に様々な機能・反応性を設計することができます。筆者は、これまでにアート錯体を用いて、ハロゲン-亜鉛交換反応に有効な錯体、還元反応を行う錯体、高い塩基性を有する錯体、シリル亜鉛化反応を行う錯体4、電子移動を行う錯体ならびに、機能性高分子合成ついて、デザイン・創製を行い、報告してきました。これらの多様性あるアート錯体の高い反応性は、イオン性液体の特徴ある性質と組み合わせることでさらなる反応性が期待できます。一方で、オニウム構造を基本とするイオン性液体は、分子が"cationically"に活性化されているため、アルキルリチウムやGrignard試薬に代表される有機金属試薬との共存は不可能であるとされてきました。このことが、イオン性液体中でのアニオンの化学に大きな障害となり発展が閉ざされてきました。二年目である今年は、塩基性、求核性を低めに抑えてイオン性液体と共存できるアート錯体の創製と比較的アート錯体に許容なイオン性液体の構造特性について検討を行いました。その過程で嵩高い有機配位子を有する亜鉛アート錯体がある種のイオン液体中で有効に機能することを見出しました。本錯体は、芳香環上でのメタル化反応や重合反応など広く有効であることが判明しました。この特徴をうまく利用することにより、能動的に様々な機能反応性を設計することができます。筆者は、これまでにアート錯体を用いて、ハロゲン-亜鉛交換反応に有効な錯体、還元反応を行う錯体、高い塩基性を有する錯体、シリル亜鉛化反応を行う錯体^<4、>電子移動を行う錯体ならびに、機能性高分子合成ついて、デザイン・創製を行い、報告してきました。初年度である今年は、イオン性液体と共存しうるアート錯体の創製に向けて研究に着手しました。特に、有機金属試薬の最も難しい課題の一つである『塩基性を持たないメタル化試薬の開発』に挑戦し、新しい化学選択性を持ったアート錯体の創製に成功しました。
HDLをターゲットとした食品由来硫黄化合物の新たな抗動脈硬化作用の解明

日本人の死因の約3割は動脈硬化によるものである。動脈硬化は、酸化した低密度リポタンパク質(LDL)をマクロファージが貪食・泡沫化して血管を肥厚させることにより生じる。高密度リポタンパク質(HDL)は動脈硬化巣中の泡沫化マクロファージから余分なコレステロールを引き抜いて肝臓へと戻す抗動脈硬化作用を有する。硫黄化合物は、主にアブラナ科の野菜に含まれており、癌や動脈硬化の予防効果が報告されているが、HDLに関する動脈硬化予防の検討についてはこれまで報告されていない。そこで、本研究では硫黄化合物のコレステロール引き抜き能について検討した。硫黄化合物は、ニンニクに含まれるアリルシステインスルホキシド(ACSO)とメチルシステインスルホキシド(MCSO)およびその代謝物であるジアリルジスルフィド(DADS)とジアリルトリスルフィド(DATS)、ブロッコリーに含まれるスルフォラファン(SFA)とスルフォラフェン(SFE)を用いた。コレステロールの引き抜き実験は、THP-1マクロファージを分化させ、0.33 &micro;Ci/mL 3H-コレステロールを24時間標識した。その後、硫黄化合物と50 &micro;g/mL HDLの存在下または非存在下中で24時間培養し、培地中と細胞中で分けて放射能測定した。コレステロール引き抜き能は、培地中の放射能を培地中と細胞中の放射能で割ることによって算出した。その結果、コントロールと比較して、DADS(10 &micro;M,100 &micro;M),DATS(1 &micro;M,100 &micro;M)及びSFA(1 &micro;M)はコレステロール引き抜き能が増加した(P<0.05)。以上の結果より、ニンニクの代謝産物にはコレステロール引き抜き能を有する可能性が示唆された。昨年度はコレステロール引き抜き作用を有する硫黄化合物の発見には至らなかった。しかし、本年度は、ニンニク臭気前駆体であるアリルシステインスルホキシド(ACSO)とメチルシステインスルホキシド(MCSO)およびその代謝物であり臭気体であるジアリルジスルフィド(DADS)とジアリルトリスルフィド(DATS)、ブロッコリーに含まれるスルフォラファン(SFA)とスルフォラフェン(SFE)のうち、DADS(10 &micro;M,100 &micro;M),DATS(1 &micro;M,100 &micro;M)及びSFA(1 &micro;M)はコレステロール引き抜き能が増加するという結果を得ることができた。本年度の実験により、ニンニク臭気体であるジアリルジスルフィド(DADS)とジアリルトリスルフィド(DATS)には、コレステロール引き抜き能を増加させる作用があることが明らかとなった。今後は、DADSとDATSをマウスに投与し、in vivoにおけるRCT活性化作用を示すか否か、申請者らが確立したin vivo RCTアッセイを行う。C57BL6マウスを通常食とDADSかDATS含む食餌下で飼育し下記の検討を行う。ア)マウスに[3H]コレステロールでラベルしたマクロファージを腹腔内投与した後、血中、肝臓中、胆汁中および糞便中の[3H]をカウントすることによりRCTを評価する。イ)マクロファージ由来[3H]コレステロールの一部は肝臓で胆汁酸に変換され、その他はコレステロールのまま糞便に排泄される。糞便を薄層クロマトグラフィーでコレステロール/胆汁酸に分離し[3H]を測定することによりそれぞれの代謝動態について検討する。ウ)経時的に採取した血清をFPLCでリポ蛋白分画に分離し、マクロファージ由来[3H]コレステロールがどのように血中リポ蛋白中へ分布していくか、その動態を観察する。高比重リポ蛋白(HDL)は、動脈硬化巣マクロファージ中の余剰なコレステロールを肝臓に運搬するコレステロール逆転送(RCT)を担う抗動脈硬化性リポ蛋白であり、動脈硬化予防の新規治療ターゲットとして注目を集めている。申請者はコーヒーポリフェノールやシトルリンがマクロファージ中のコレステロールを引き抜き、RCTを活性化することを報告しており、食品因子からの更なるアプローチに大きな期待が寄せられている。最近、申請者はアミノ酸の中でも含硫アミノ酸であるシステインやメチオニンがHDLによるコレステロール引き抜きを増加することを見出した。一方、食品由来の硫黄化合物は、主にアブラナ科の野菜に含まれる成分で、ニンニクやタマネギなどの独特な強い匂い成分や大根などの辛味成分になる物質が含まれている。ニンニクや玉ねぎは1990年のアメリカ国立癌研究所(NCI)に発表されているデザイナーフーズのとおり、癌の予防効果のあるのは周知の事実である。最近ではブロッコリースプラウトの抗ガン作用も注目をあつめ、その硫黄化合物の中には癌が予防効果の他、強力な抗酸化作用、動脈硬化の予防効果が報告されているが、HDLをターゲットとした動脈硬化予防の検討はいまだなされていない。本研究の第一課題であるコレステロール引き抜きを評価するために、培養マクロファージ細胞からのコレステロール引抜き能をin vitroで検討した。実験方法は、マクロファージ培養細胞に[3H]ラベルしたコレステロールを取り込ませる。その後、硫黄化合物の一種であり、ニンニクの臭気前駆体であるアリルシステインスルフォキシド(ACSO)とHDLを添加したのち、培地中の[3H]量を細胞中の[3H]を換算して硫黄化合物のコレステロール引き抜き能を算出した。その結果、コントロール群に比べてACSO群のHDLによるコレステロール引き抜き能の増加は認められなかった。本年度は、硫黄化合物の一種であり、ニンニク臭気前駆体であるACSOによるコレステロール引き抜き能を検討した。

しかし、コントロール群に比べてACSO群のHDLによるコレステロール引き抜き能の増加は認められなかった。その他、他の硫黄化合物であるマカの抽出物について行う予定であったが、マカの育ち具合が良くなく、マカの入手を待っていることに時間を要してしまった。今後は、入手困難な硫黄化合物を待つ間には、入手可能な硫黄化合物の実験を優先するなど順番を変えて行う。日本人の死因の約3割は動脈硬化によるものである。動脈硬化は、酸化した低密度リポタンパク質(LDL)をマクロファージが貪食・泡沫化して血管を肥厚させることにより生じる。高密度リポタンパク質(HDL)は動脈硬化巣中の泡沫化マクロファージから余分なコレステロールを引き抜いて肝臓へと戻す抗動脈硬化作用を有する。硫黄化合物は、主にアブラナ科の野菜に含まれており、癌や動脈硬化の予防効果が報告されているが、HDLに関する動脈硬化予防の検討についてはこれまで報告されていない。そこで、本研究では硫黄化合物のコレステロール引き抜き能について検討した。硫黄化合物は、ニンニクに含まれるアリルシステインスルホキシド(ACSO)とメチルシステインスルホキシド(MCSO)およびその代謝物であるジアリルジスルフィド(DADS)とジアリルトリスルフィド(DATS)、ブロッコリーに含まれるスルフォラファン(SFA)とスルフォラフェン(SFE)を用いた。コレステロールの引き抜き実験は、THP-1マクロファージを分化させ、0.33 &micro;Ci/mL 3H-コレステロールを24時間標識した。その後、硫黄化合物と50 &micro;g/mL HDLの存在下または非存在下中で24時間培養し、培地中と細胞中で分けて放射能測定した。コレステロール引き抜き能は、培地中の放射能を培地中と細胞中の放射能で割ることによって算出した。その結果、コントロールと比較して、DADS(10 &micro;M,100 &micro;M),DATS(1 &micro;M,100 &micro;M)及びSFA(1 &micro;M)はコレステロール引き抜き能が増加した(P<0.05)。以上の結果より、ニンニクの代謝産物にはコレステロール引き抜き能を有する可能性が示唆された。昨年度はコレステロール引き抜き作用を有する硫黄化合物の発見には至らなかった。しかし、本年度は、ニンニク臭気前駆体であるアリルシステインスルホキシド(ACSO)とメチルシステインスルホキシド(MCSO)およびその代謝物であり臭気体であるジアリルジスルフィド(DADS)とジアリルトリスルフィド(DATS)、ブロッコリーに含まれるスルフォラファン(SFA)とスルフォラフェン(SFE)のうち、DADS(10 &micro;M,100 &micro;M),DATS(1 &micro;M,100 &micro;M)及びSFA(1 &micro;M)はコレステロール引き抜き能が増加するという結果を得ることができた。本年度ACSOによるコレステロール引き抜き能を測定したが、変化は認められなかった。
子育て支援現場に適合する愛着形成不全問題への心理臨床的介入技法の開発

本研究は,子育て支援現場で出会う愛着の形成が気がかりな子どもの支援を現場に即して行うために,臨床心理士の専門研修の開発を目指した.子どもの心理社会的発達と愛着の問題を心理臨床的に捉える枠組みについてのレビュー並びに5種類の子育て支援機関の心理職および施設職員を対象とした専門研修のニーズ調査を行った.その結果,愛着形成が気がかりな子どもの捉え方が職種間で異なることが見出され,子どもの理解を職種間で共通にすることが重要であると示唆された.以上を踏まえて,臨床心理士,多職種,児童福祉関連施設職員(心理職含む),保育士に対する専門研修を対象に即して開発・実践を行った.本研究は,子育て支援現場で出会う愛着の形成が気がかりな子どもの支援を現場に即して行うために,臨床心理士の専門研修の開発を目指した.子どもの心理社会的発達と愛着の問題を心理臨床的に捉える枠組みについてのレビュー並びに5種類の子育て支援機関の心理職および施設職員を対象とした専門研修のニーズ調査を行った.その結果,愛着形成が気がかりな子どもの捉え方が職種間で異なることが見出され,子どもの理解を職種間で共通にすることが重要であると示唆された.以上を踏まえて,臨床心理士,多職種,児童福祉関連施設職員(心理職含む),保育士に対する専門研修を対象に即して開発・実践を行った.平成18年度は、1.質問紙調査、2.文献調査、3.臨床事例の収集を行った。1.子育て支援現場の現状とニーズの把握を目的とした質問紙調査を実施し、基礎的なデータの収集を行った。調査対象は、全国の児童養護施設・乳児院・保健所・子育て支援センター・保育園・幼稚園に勤務する施設職員および臨床心理士計950名であった。施設職員用、臨床心理士用の二種類の質問紙を作成した。主な調査内容は、(1)臨床心理士および各事業所における支援の内容、(2)愛着形成不全の子どもの事例概要および心理臨床的支援のニーズ、(3)愛着に関する専門研修の実態およびそのニーズであった。現在、一部の質問紙の回収を待って、次年度は、事業所による比較分析を行い、現場のニーズに即した専門研修の開発を行う予定である。2.次に、質問紙調査と平行し、愛着形成不全の問題に関する臨床研究を行うことを目的とし、過去10年分の愛着形成不全に関する文献の検索及び収集を行った。"愛着障害"及び"児童虐待"をキーワードとして検索した結果、計375本の文献が抽出された。さらに、介入方法・介入対象の視点から文献を絞り込み、入手可能な文献を取り寄せた。現在、一部を残して大半が収集されたところである。今後は、子どもの生活構造を切り口として、介入技法と予後に関してメタ分析を行う予定である。3.さらに、事例検討会を開き、児童養護施設・乳児院における臨床事例の収集を行った。今後はさらに保育園・幼稚園・保健所・子育て支援センターにおける事例の収集を引き続き行う予定である。平成19年度は,子育て支援に求められるべき具体的な臨床心理士の専門性を明確化し,高度専門研修の課題を明らかにするために,1.英国児童虐待関連施設および児童福祉施設の視察,2.臨床事例の収集,3.質問紙調査の分析,4.文献調査を行った。また,愛着形成不全の問題について支援の場と構造,さらに支援の目的に即した援助技法を提案することを目的に,5.臨床実践介入を行った。得られた一部の成果については,国内・国際シンポジウムを開催し,社会へ発信しはじめた。具体的な実施内容は以下である。1.ロンドンを中心に英国の子育て支援事業であるシュアスタートプログラム,里親協会,治療施設等の実情を視察し,その成果をもとに愛着形成不全と児童虐待に関する学会シンポジウムを開催した。2.愛着形成不全の問題についての典型事例を抽出するために,(1)児童福祉施設・乳児院(2)保育園(3)保健所を対象に事例検討会を開催し,臨床事例の収集を行った。3.昨年度実施した質問紙の回収が終了し(N=389),事業所ごとの比較分析を行った。4.昨年度に引き続き,文献の収集を行った。入手できた文献は374本であった。愛着形成不全への介入技法と予後についてのメタ分析を行うために,収集された文献を吟味し,カテゴリー別に分類した。5.今年度は,保育園において,臨床心理士が特定の事例について臨床実践介入を行った。次年度は,フォローアップを行う予定である。平成20年度は,主に臨床領域ならびに学術的な場に対する成果の還元を行った。1.臨床領域への成果の還元:これまでの調査研究の結果を踏まえ,次の二つの実践的な成果の還元を行った。(1)専門研修プログラムを各所と共同で検討した。(2)保育臨床での実践的活用後のフォローアップを行った。(1)では,北海道の臨床心理士会の協力を得て,愛着形成の心理臨床的問題をテーマとし,臨床心理士約150名を対象とした高度専門研修を試みた。また,子どもの虹情報研修センターの協力を得て,児童養護福祉関連施設に勤務する心理職に対する専門研修のプログラムを実施した。(2)では,平成19年度に、愛着形成に問題があると想定された子どもに対して,研修会での事例検討ならびに臨床心理士による保育園の訪問・保育士へのコンサルテーションを実施したケースについて,各ケースのフォローアップのためのヒアリングをそれぞれの保育園に対して行った。

2.学術的な場に対する成果の還元:成果発表として,世界乳幼児精神保健学会において14件に及ぶ学会発表を行い,保育園・児童養護施設における愛着形成不全の問題に対する介入の課題を示した。さらに,心理臨床学会などでのシンポジウムを企画・立案し,福祉・教育領域の心理臨床における愛着研究の可能性を示した。
高齢者の耳のケアに関する基礎的研究

本研究の目的は、高齢者における耳垢の蓄積と関連因子及び耳ケアとの関係を明らかにし、耳のケアの意義を考察することである。本年度は昨年度の結果を踏まえ、耳のケアに関する実態調査を行い、さらに耳のケアを実施し、ケア介入後追跡調査を行った。・実態調査A介護老人保健施設の入所者のうち、本人と家族の同意を得た65歳以上の高齢者42名に対し、「耳の診察」「聴力(気導・骨導)検査」「耳のケア」「コミュニケーション」等調査した。年齢84.3±6.7歳、NMスケール33.3±12.4点、BI66.7±26.5点。耳孔が両側もしくは片側完全閉鎖した者(以後完全閉鎖群)は13名31.0%、平均聴力(気導4分法)は右46.7±15.5dB左47.4±18.7dB、完全閉鎖群は完全閉鎖なし群より聴力低下(右:49.9±20.8dB>45.2±12.6dB左:47.8±20.6dB>47.2±18.1dB)がみられた。また、「聴力支障度」と聴力との間に正の相関関係をみとめ、コミュニケーションと聴覚機能との関係が明らかとなった。現在、詳細データについて統計処理中。・介入後の追跡調査上記対象のうち、医師が看護職による耳垢除去を許可及び本人が同意した22名に耳のケア(耳介軟骨部外耳道の耳垢除去)を実施し、介入後の状態を追跡調査中。介入直後の聴力は、右42.3±16.6dB左41.1±12.5dB。気導-骨導差は介入前と比べ小さく(右6.2±6.4dB>0.6±4.3dB、左8.6±9.8dB>3.9±6.4dB)、「聞こえがよくなった」13名59.1%「気持ちいい」17名77.3%と感じていた。これらの結果より、耳のケアの介入による主観的・客観的聴覚機能の改善が示唆された。現在、1ヶ月間毎週「耳の診察」及びケア後1ヶ月の「聴力検査」等追跡調査中。以上の結果を踏まえ、耳のケアの意義について考察をすすめてゆく。本研究の目的は、高齢者における耳垢の蓄積が聴覚機能やコミュニケーションの困難に及ぼす影響、更に耳垢の蓄積と関連因子及び耳ケアの実態との関係を明らかにし、耳のケアの意義を考察することである。今回の調査は、要介護高齢者を対象とした。【方法】対象は介護老人保健施設2施設の入所者のうち、本人もしくは家族の同意を得た65歳以上の高齢者177名。医師の「耳の診察・撮影」、職員より「生活の状態」「耳のケア」「客観的コミュニケーション能力」等の聞取り調査をそれぞれ3日間行った。そのうち73名は、「聴力検査(気導)」と「主観的コミュニケーション能力」等の面接を実施した。【結果】平均年齢83.2±7.5歳、NMスケール18.5±12.7点、B142.0±33.9点。耳垢の蓄積は、片側耳孔1/3閉塞79名(44.6%)、片側完全閉塞30名(16.9%)、両側完全閉塞8名(4.5%)だった。聴力検査等の対象は平均年齢82.0±7.8歳、右耳聴力43.2±14.1dB、左耳44.2±15.2dBだった。現在分析中。「耳垢の蓄積」と「聴覚能」との関連について統計処理を進める。更に調査後3ヶ月間の「耳のケア」等を調査し、「耳垢の蓄積」と「耳のケア」との連検を検討予定。上記調査と並行し、要介護高齢者の耳の状態及びケアの実態を知る目的で、以下の調査を行った。【方法】上述2施設の看護・介護職を対象に、「耳垢による難聴経験」「ケアの留意点」「困難点」等を自記式質問紙にて調査し、回答後自ら所定箱へ投函するよう依頼した。【結果】配布数77枚、有効回答74部。平均年齢34.1±11.8歳、看護職23名(31.1%)介護職51名(68.9%)。「耳垢による難聴経験」者22名(31.0%)、うち12名が「耳垢の除去後改善」と回答した。現在分析中。統計処理を行い、要介護高齢者の耳のケアのニーズや課題を考察する。

耳孔が両側もしくは片側完全閉鎖した者(以後完全閉鎖群)は13名31.0%、平均聴力(気導4分法)は右46.7±15.5dB左47.4±18.7dB、完全閉鎖群は完全閉鎖なし群より聴力低下(右:49.9±20.8dB>45.2±12.6dB左:47.8±20.6dB>47.2±18.1dB)がみられた。また、「聴力支障度」と聴力との間に正の相関関係をみとめ、コミュニケーションと聴覚機能との関係が明らかとなった。現在、詳細データについて統計処理中。・介入後の追跡調査上記対象のうち、医師が看護職による耳垢除去を許可及び本人が同意した22名に耳のケア(耳介軟骨部外耳道の耳垢除去)を実施し、介入後の状態を追跡調査中。介入直後の聴力は、右42.3±16.6dB左41.1±12.5dB。気導-骨導差は介入前と比べ小さく(右6.2±6.4dB>0.6±4.3dB、左8.6±9.8dB>3.9±6.4dB)、「聞こえがよくなった」13名59.1%「気持ちいい」17名77.3%と感じていた。これらの結果より、耳のケアの介入による主観的・客観的聴覚機能の改善が示唆された。現在、1ヶ月間毎週「耳の診察」及びケア後1ヶ月の「聴力検査」等追跡調査中。以上の結果を踏まえ、耳のケアの意義について考察をすすめてゆく。
ＴＯＦ－ＭＳと電気伝導率に基く新しい硬組織透過性定量測定法の歯科保存領域への展開

象牙細管が物質の交通路であることはよく知られているが、健全エナメル質では高い物理的強度を持つため、その物質通過性について、ほとんど着目されてこなかった。我々は歯の外表面に作用させた低分子量溶質がエナメル質/象牙質を容易に通過すること、かつ、小分子量物質が大分子量物質よりも透過性が高いことを定量的計測で明らかにした。さらに、溶液の電位伝導率が溶質濃度と相関性が非常に高い(二次関数)ことを示し、健全エナメル質/象牙質を透過する物質の濃度を計測した。濃度計測が可能になったことにより、上記の二次関数からエナメル質/象牙質透過した物質量を定量的に算出することに成功した。TOFーMS (Time-of-Flight mass spectrometer:飛行時間型質量分析計)は粒子の質量分析計の一種で、加速させた荷電粒子(イオンまたは電子)の飛行時間を計測することにより対象の質量を測定する分析計である。今回、TOFーMSで得られた測定質量値と電位伝導率から算出されたエナメル質/象牙質透過物質の質量値間に非常に高い近似性があることを解明した。この2つの正確な定量解析法から、サンプル歯を得た患者の年齢と透過量への影響が解析できた。ただし、年齢と物質透過量間に正あるいは負のlinearな関係が明らかなわけではなかった。加齢に伴う象牙質の厚みの増加と象牙細管の閉塞は透過性を低下させ、逆に、加齢に伴うであろう微小亀裂のリスク上昇は透過性を増大させると考えている。また、ホワイト二ングに起因するエナメル質性状の変化が、エナメル質表面のリン酸エッチングに匹敵するレベルで刺激物質透過性を増加させる変化を定量的に計測することはできた。ただし、pHの様々な酸性食品に起因するエナメル質/象牙質透過性変化の評価に関しては、影響因子が多様であることが推測され、この複雑な条件設定に焦点を絞る必要がある。TOFーMS (Time-of-Flight mass spectrometer:飛行時間型質量分析計)の測定値と電位伝導率の理論から算出されエナメル質/象牙質透過物質量に高い近似性を明らかにすることができた。物質の歯髄内送達量測定において、対象物質の高濃度化、低分子量化は有効であることを解明した。また、イオン化した物質の場合において、物質送達に有効なduty cycle、電圧、電荷を明らかにできた。ホワイトニング材のうち市販されている代表的な2製品を健康なエナメル質に作用させて解析した。既にエナメル質再表層を脱灰することが明白なリン酸エッチング同様に、両ホワイトニング材処理とも物質透過性を増すことを明らかにした。経過時間による透過量増加の変化速度、加速度が異なることから、2種類の物質透過性増加への機序すなわちエナメル質への構造変化様式がエッチングとは異なると推測された。ただし、酸性食品摂取時のpHに伴うエナメル質防御能低下様式は複雑で、計測値に影響を及ぼす多数の因子があると推測される。酸性食品摂取に注意喚起を促すには、条件を絞った解析が必要であると考えられる。TOFーMSと電位伝導率の2つの正確な溶質定量解析法から、サンプルの歯を得た患者の年齢と透過量への影響が解析できた。加齢に伴う象牙質の厚みの増加と象牙細管の閉塞は透過性を低下させ、逆に、加齢に伴うであろう微小亀裂のリスク上昇は透過性を増大させると推測され、さらなる検証が必要である。歯科保存学への臨床応用を念頭において、エナメル・象牙質を経由した安全な新しい薬物送達法の薬剤量を定量測定する。1.薬剤(硬組織誘導因子、抗菌薬、消炎鎮痛薬、局所麻酔薬)の送達量を本研究結果を基にコントロールし、歯髄への刺激物質の到達量を軽減することによって、歯髄保存の可能性を向上させる臨床試験を行う。今後、本定量測定結果を根拠とした臨床応用を見据える。2.深在性う蝕症例で、我々が象牙質形成能に関与することを世界で初めて証明したβ2アドレナリン受容体拮抗薬(Gu, Ikeda, Suda, J Endodon, 2015)やDSPP、DMP-1等の硬組織誘導タンパクを歯髄内に送達することにより、刺激象牙質添加を促すことで、歯髄痛・歯髄炎緩和、硬組織形成促進に繋がれば、将来的に、深在性う蝕症例で歯髄除去を回避できる可能性が高まり、新たな歯髄保存療法に展開できることが期待される。また、新鮮露出象牙質を介して局所麻酔薬(Ozawa, Ikeda, Suda, Arch. Oral Biol, 2002)送達できるので、今後、エナメル質/象牙質側から歯髄を麻酔できる新送達法の可能性も検証したい。3.近年、患者の審美的要求から歯のホワイトニングは大いに注目・実践されている。また、酸性食品の繰り返し摂取についても関心が集まっている。両者に関する歯科保存学的懸念は、エナメル質構造変化による防御能の低下であり、知覚過敏症が発症しうることも知られている。こうした歯髄傷害の懸念があるにもかかわらず、刺激物質の透過量増加を明確に定量的に測定した研究はなかった。エナメル質の構造変化前後に刺激物質の透過量を計測できることで、ホワイトニングや酸性食品の負の影響が大きいを明らかにできれば、物質の定量測定に基いた、歯髄刺激という危険性に対する信憑性の高い注意喚起を歯科保存学的立場からできると期待している。

1.研究計画の打合せ・立案(抜去歯、動物実験)連携研究者1の興地から歯髄反応の免疫組織学的研究への助言を得、連携研究者2の北迫から酸性食品によるエナメル性状の変化歯髄内への物質透過性の増加への助言を得、連携研究者3の泰羅からTOF-MSの原理、使用法の助言を得ている。研究協力者の医員、大学院生、大学院研究生の4名とともに、研究計画の詳細を検討・立案した。2.電位伝導率を用いたエナメル質/象牙質透過性の定量計測申請者らが前実験としてヒトエナメル質/象牙質を用いて局所麻酔薬を用いて独自に定量解析・報告した方法(Ikeda, Suda, Arch. Oral Biol. 341-347, 2013)に基いてin vitroと動物実験を行った。申請者らはこれまで、抗菌薬、消炎鎮痛薬に関する象牙質透過性の定性的データをもつ(Puapichartdumrong, Ikeda, Suda Int Endo J, 674-681, 2003)ので、本研究の定量測定実験結果と対照することが可能であった。また、酸性食品およびホワイトニングの本研究での実験遂行に関して、連携研究者(北迫、泰羅)との密な打ち合わせを行った。3. TOFーMS(飛行時間型質量分析計)を用いた硬組織透過性の定量計測連携研究者(泰羅)の助言・指導の下に、TOFーMSを用いた実験方法を詰め、研究協力者とともに、ヒト抜去歯を用いて、イオン化した局所麻酔薬の透過性を定量計測し、電気伝導率で得た数値と比較検討する計画をたてた。1.電位伝導率を用いたヒトエナメル質/象牙質透過性の定量計測連携研究者(興地、北迫、泰羅)の助言と研究協力者の大学院生、大学院研究生の3名とともに、研究計画の詳細を検討・立案した。局所麻酔薬、抗菌薬、消炎鎮痛薬に関して、分光光度計を用いた定量化した数値と、電気伝導度を用いた数値には統計学的に差の無い、定量測定結果がでた。酸性食品およびホワイトニングの本研究での実験遂行に関して、連携研究者(北迫との密な打ち合わせを行った。ただし、北迫が交付決定後、退職したため、それまでの直に会って行えた研究相談がほとんどメールでのみ可能となったことの影響は大きい。2.TOFーMS(飛行時間型質量分析計)を用いた硬組織透過性の定量計測連携研究者(泰羅)の助言・指導の下に、TOFーMS(飛行時間型質量分析計)を用いた実験方法を詰め、研究協力者計4名とともに、ヒト抜去歯を用いて、イオン化した局所麻酔薬、の透過性を定量計測し、電気伝導率で得た数値と比較検討した。1.電位伝導率を用いたヒトエナメル質/象牙質透過性の定量計測連携研究者であった興地、北迫、泰羅の3名からのの助言と研究協力者の大学院生、医員(3名)とともに、研究計画を詳細に立案した。2.局所麻酔薬、抗菌薬、消炎鎮痛薬に関して、分光光度計を用いた定量化した数値と、電気伝導度を用いた数値には統計学的に有意差の無い定量測定結果がでた。TOFーMS(飛行時間型質量分析計)を用いた硬組織透過性の定量計測の値も差がない結果が得られている。ただし、変化の感度という面で最も優れていると考えられる。3.酸性食品およびホワイトニングの本研究での実験遂行に関して、連携研究者(北迫との密な打ち合わせを行った。ただし、北迫が交付決定後に退職したことに加え、連携研究者の泰羅が急逝した。それまでの直に会って行えた研究相談できなくなったことの影響は大きい。