hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
時空間上の大規模履歴の自己組織化による状態遷移確率モデルの構築

大量の時空間履歴データを分析しようとする際の困難は、その履歴の多様性にある。本研究では、履歴群のもつ位相的構造や部分系列の構造を利用することで、履歴の遷移を確率モデルとして抽出する方法論を与えた。具体的には、マップ範囲をデータの位相構造に適合させて変形させる可変自己組織化法(Flexible SOM [FSOM])を開発し、そのマップ上で遷移として履歴を捉える方法などを与えた。得られた方法論は、流通や金融などでのサービス利用履歴や、レセプトなどの医療サービス履歴、都市空間中の移動履歴などの実データで検証し、その有効性を明らかとした。本年度は3年間の研究の第2年度として、以下の可変自己組織化マップの実用算法の改善と、各種データ整備と解析を行った。1、可変自己組織化マップの改善については、昨年度開発したアルゴリズムを改良し、クレジットカード利用履歴データに対し提案法による推定事例を含めて論文として発表した。また、二つの自己組織化マップの間での対応をとる方法について検討を進めた。2、データ整備とその解析としては、主に以下の3つを行った。まず、(1)自治医科大との共同研究において全国規模の健康保険レセプトデータのデータベース化に協力し、このうち群馬県でのデータに対し、分析を行った。具体的には患者の位置情報と受診履歴について、疾病率の推定法や病院選択モデルを提案し、その解析結果を学会発表した。(2)地方都市での交通手段利用データとして、桐生市民の利用交通手段と移動先の選択について多項ロジットモデルによるデータ解析を行い学会および論文発表をした。また、JST採択課題「地域力による脱温暖化と未来の街ー桐生の構築」と協力し、桐生市民から無作為抽出アンケートを新たに実施し、2963名の移動行動の記録を得た。これについては今後、利用交通手段と移動先の選択に関するモデルについて分析を進める予定である。(3)クリーニングが済んだ数年間に渡る全国の電子基準点データに対し、時系列データとしての地盤変動パタンの分析を進め、傾向変化検出法について検討を進めた。本年度は3年間の研究の最終年度として、以下のような、自己組織化マップの算法の改善と各種時空間履歴データの解析を行い、発表した。(1)自己組織化マップ算法の改善については、二つの自己組織化マップの間で対応をとる昨年度開発の方法を拡張し、共起行列の二つの相をそれぞれマップとするアルゴリズムを開発した。これを、モニタと商品の間の共起行列に対して適用した事例を、平成25年度データ解析コンペティションで提供されたモニタの購買履歴データに対し作成し発表した。この方法は、疎な共起行列に対してその構造を発見するために有効と考えられる。今後、さらに研究を進める予定である。(2)自治医科大との共同研究において、群馬県での健康保険レセプトデータを用い、病院までの距離とデモグラフィックな要因との交互作用が患者の病院選択に与える影響を、多項ロジットモデルで分析した結果を論文発表した。(3)地方都市での移動行動データとして、JST採択課題「地域力による脱温暖化と未来の街ー桐生の構築」と共同実施した桐生市民からの無作為抽出アンケートに基づき、市民の店舗選択の移動行動について、商店街側からデータ解析を行い論文発表をした。また、付帯データを利用し、口コミネットワークの時間発展についてグラフ理論を利用した検討を行い論文発表をした。(4)電子部品の販売履歴からその需要構造モデルを、また、時系列データからのクラスタリングによる異常検出法を検討した結果を、発表した。本年度は3年間の研究の第1年度として、以下の可変自己組織化マップの実用算法の開発と、各種データの整備を行った。1、可変自己組織化マップの開発については、六角格子マップ空間での実用算法を確立するため収束アルゴリズムを改良し、S言語の環境上で実用プログラムの開発を進め、パラメータ設定法を検討した。クレジットカード利用履歴データに対し提案法による推定事例を与え、通常の自己組織化マップによる結果と比較し、時系列変化の可視化について良好な結果を得ている。2、データ整備とその基礎解析としては、主に以下の3つを行った。まず、(1)地方都市での交通手段利用データとして、桐生市民から無作為抽出アンケートによる2267名の移動行動の記録を利用して、利用交通手段と移動先の選択に関する多項ロジットモデルを推定し、交通機関利用の効用構造を明らかにした。(2)自治医科大との共同研究において全国規模の健康保険レセプトデータのデータベース化に協力し、このうち群馬県でのデータに対し、GIS (地理情報システム)を利用して住所情報を座標情報に変換し、受診履歴のデータベース化を検討している。この途中成果を利用し、疾病率や病院選択について基礎解析を行った。(3)数年間に渡る全国の電子基準点データをクリーニングすることで整備し、時系列データとしての地盤変動パタンを提案方法論により解明することを目指している。可変自己組織化マップの実用算法については、これから実証研究を進める中で改良が必要とは思われるが、概ね開発ができた。

各種データベースの整備については順調に進捗し、モデルの検討と解析を進めている。可変自己組織化マップの実用算法については、これから実証研究を進める中で改良が必要とは思われるが、概ね開発ができた。各種データベースの整備については順調に進捗し、基礎解析を進めている。平成23年度採択された科学研究費基盤研究(A)「地域医療データバンクの活用による地域医療需要と医療資源からみた地域医療の効率化」(平成23-26年、課題番号3249027)の研究分担者として、この研究により整備される地域医療データバンクのデータも利用して、これに適合したモデルの構築とその解析の方法論の研究を進める。また、その他のデータについても、モデルの検討と解析を進める。本年度、科学研究費基盤研究(A)「地域医療データバンクの活用による地域医療需要と医療資源からみた地域医療の効率化」(平成23-26、梶井栄治(自治医科大学)、課題番号23249027)が採択され、その研究分担者にもなった。この研究により整備される地域医療データバンクのデータも利用して、モデルの構築とその解析の方法論の研究を進める。次年度は助成額を、データベースの整備および、そのための計算機環境整備、調査および研究成果の発表のための経費に用いる予定である。助成経費に14,242円の残高が生じた。次年度はこれと合わせた助成額を、データベースの整備および、そのための計算機環境整備、調査および研究成果の発表のための経費に用いる予定である。
健診を対象とした眼底検査の知的診断支援システムの開発

本研究は,眼底血管,視神経線維層,視神経乳頭変化を同時に自動解析することによって医師の診断を支援する知的な画像診断支援システムを開発することを目的とする.緑内障,糖尿病網膜症,動脈硬化性眼底変化,および高血圧性眼底変化に関する病変を自動検出したり,形状を自動解析したりするアルゴリズムを開発した.緑内障の所見である視神経乳頭拡大に関しては,眼科医に近い性能に達した本研究は,眼底血管,視神経線維層,視神経乳頭変化を同時に自動解析することによって医師の診断を支援する知的な画像診断支援システムを開発することを目的とする.緑内障,糖尿病網膜症,動脈硬化性眼底変化,および高血圧性眼底変化に関する病変を自動検出したり,形状を自動解析したりするアルゴリズムを開発した.緑内障の所見である視神経乳頭拡大に関しては,眼科医に近い性能に達した眼科的疾患の緑内障と、内科的疾患である高血圧症に対して、眼底画像から画像解析技術によって自動計測または自動検出する手法の開発に取り組んだ。前者の疾患については視神経乳頭の陥凹拡大の程度を定量的に示すために、乳頭陥凹部(cup)と乳頭(disc)の径比(C/D比)を自動計測する手法の開発を進めた。眼科医は血管の変曲点を脳裏で検知して陥凹の領域を判断しているが、画像認識アルゴリズムに置き換えることは困難である。しかし、陥凹部の輪郭付近で画素値に変化のあることが予備実験でわかったため、初期段階では上下端の領域で画素値変化の大きい位置を検出し、それらの水平レベル差を陥凹径としてC/D比を自動計測した。その後の研究で、陥凹部の輪郭を全周方向で自動決定可能となった。ROC (receiver operating characteristic)解析によって求めたAUC (area under the curve)を用いて45乳頭の眼科医と本手法の結果を比較したとき、そのAUCが同等である結果を得た。なお、両者のAUCは0.95である。次に、網膜領域を解析するために、血管径の計測方法を開発した。本年度は眼底における動脈硬化の所見である静脈口径比の自動計測手法の開発を進めた。その手順は、血管領域の自動検出、交叉部の自動検出、静脈口径比の自動計測による交叉現象の検出である。静脈口径比は、交叉部の直近の静脈径と、交叉部から一定距離だけ離れた位置の静脈径を自動計測することで実現した。24枚の眼底画像に対して初期的な実験を行ったとき、59%の交叉現象を自動検出した。73%の交叉部を自動検出できていることから、静脈口径比の計測手法の改良が必要である。眼科的疾患の緑内障と、全身疾患の目の合併症である糖尿病網膜症と高血圧性網膜症の診断支援に関連する研究開発を行った。これまでに開発した視神経線維層欠損(NFLD:nerve fiber layer defect)の自動検出法を利用して、他の眼科的検査の結果と連携した緑内障のリスク推定アルゴリズムの開発にとりかかった。緑内障のリスクの高い79症例とリスクの低い81症例に対して、収縮期血圧、拡張期血圧、裸眼視力、近遠視度数、屈折率、角膜曲率、角膜厚、眼圧、隅角のグレード、PPAの有無からなる10の検査項目と、NFLDの自動検出結果を合わせて、人工ニューラルネットワーク(ANN:artificial neural network)、サポート・ベクタ・マシンによる機械学習によるリスク推定アルゴリズムを構築したところ、ANNで感度が87%、特異度が77%の結果を得た。また、糖尿病網膜症の診断所見の一つである毛細血管瘤の自動検出アルゴリズムの高度化を進めた。従来の検出アルゴリズムの誤検出数の低減を図るために、126種類の画像的な特徴量を定義して、主成分分析によって特徴量空間を28次元に削減した後にANNを用いて毛細血管瘤と誤検出に自動分類した。25枚の眼底画像に対する検出実験を行ったところ、検出率が68%のとき、画像単位の誤検出数が26個から15個に減らすことに成功した。さらに、高血圧性網膜症の診断支援のために細動脈狭窄を自動検出するアルゴリズムの開発を進めているが、従来のアルゴリズムでは、主幹動静脈の認識精度が75%であり、精度の向上が必要であった。特に、動静脈の分類処理に課題を残していたことから、動静脈の認識に用いる特徴量を従来のカラーの画素値に加え、カラー画像の3成分のコントラスト、血管の検出に用いている二重リングフィルタとブラックトップハット変換による出力値の計5種類を特徴量として加えた。その結果、主幹動静脈の認識精度が85%に向上した。眼底画像における糖尿病網膜症、高血圧性網膜症、および緑内障に関する診断所見を自動的に検出,解析する手法について研究開発した。糖尿病網膜症については、ヘッセ行列に基づくshape indexを用いた毛細血管瘤の自動検出法を新たに開発し、誤検出数の増加無しに検出率を64%から73%に向上することに成功した。次に、高血圧性網膜症に関連して、従来手法で検出できなかった血管を推定する手法を開発した。従来手法では、反射などで低コントラストとなる血管の一部領域を検出漏れする課題があり、反射で途切れた領域を人工的に作成した血管モデルで繋ぐことによって、血管の走行状態を理解するアルゴリズムを構築した。この手法の追加により、従来手法では73%しか自動検出できなかった動脈と静脈の対を、本手法では91%の対の自動検出に成功した。最後に、緑内障の診断所見である視神経線維層欠損(RNFLD)の自動検出アルゴリズムの改善を試みた。

従来手法では、複数種類のガボールフィルタを適用した自動検出処理の結果を組み合わせて、それを最終結果としていた。しかし、複数の処理の組合せによって、多くの誤検出が生ずる問題点があった。当該年度では、1種類の最適なガボールフィルタを研究によって見つけ、1つのガボールフィルタのみの適用によって、誤検出数の低減に成功した。90%のNFLDが検出できるようにアルゴリズムの各パラメタを設定したとき、画像当たりの誤検出数を1.17箇所から0.68箇所に削減できた。以上の3つの研究により、集団検診で重視すべき複数種類の疾病に対応した眼底画像からの病変の自動検出・自動解析手法の高度化に成功したと結論づける。研究計画では、緑内障、糖尿病網膜症、高血圧性網膜症の3つの疾病の診断支援を対象としている。緑内障に関しては計画よりも進んでいる。糖尿病網膜症に関しては、毛細血管瘤の自動検出するアルゴリズムの開発を優先したため、出血と白斑の自動検出法の改良が遅れがちである。また、高血圧性網膜症については、主幹動静脈の認識アルゴリズムの改良に難航しており、遅れがちである。24年度が最終年度であるため、記入しない。順調に進んでいる緑内障のリスク推定については、C/D比の自動計測アルゴリズムを加えた評価実験を追加し,その有効性を確認する。糖尿病網膜症については、毛細血管瘤の自動検出アルゴリズムの知見を出血の自動検出アルゴリズムにも適用できる可能性があるので試みる。高血圧性網膜症については、異常部位を自動検出するアルゴリズムを開発する計画から、動静脈工経費を自動計測するアルゴリズムの開発に計画を変更し、定量的に計測するツールを用意することによって、診断を支援することにする。
目標設定型・自律的英語学習を推進するeポートフォリオの設計及び開発

本研究では,学習者が自分の英語運用能力を適切に把握した上で,個々の学習目標を定め,その目標に向かって自律的に学習に取り組むことを支援するツールとして,eポートフォリオシステムを開発した.その設計にあたり,(1)英語運用能力を測る複数の評価データを1つのレーダーチャート上に視覚化する仕組み,(2)レベルに合わせた学習方略や教材の提示,の2つの特徴を取りこんだ.試行の結果,本システムを利用することによって高い教育効果が得られることがわかった.本研究では,学習者が自らの英語運用能力を客観的に把握し,自らが掲げた目標に向かって,自律的に英語学習に取り組むことを支援するツールとして,eポートフォリオを開発する.eポートフォリオは,診断モジュールと学習支援モジュールから成る.診断モジュールでは,自己診断アンケート結果を基に自動的に学習者個々の目標コンピテンシー(目標とする能力)を学習者に提示する.自己診断アンケート結果という主観的な評価だけでなく,TOEIC目安点等の数値による客観的評価を加えることで,学習者にわかりやすい情報を提供する.一方,学習支援モジュールでは,自分の足りないコンピテンシーを身につけるためにはどのように英語を学習すべきか学習方略をアドバイスし,必要な学習教材を提供する.また,学習者ごとの学習進捗と学習目標を明示し,学習者が学習ペースを把握できるようにする.以上を踏まえ,本研究では以下の(1)-(5)を行い,効果的なeポートフォリオを設計及び開発する.(1)言語能力指標に関する調査研究(2)標準化テスト結果から英語運用能力を自動的に判断するアルゴリズムの構築(3)学習者特性の分析(4)学習者の目標やレベルに合わせた学習教材や学習方略の分析(5)自律学習におけるeポートフォリオの活用事例の調査本研究では,学習者が自分の英語運用能力を適切に把握した上で,個々の学習目標を定め,その目標に向かって自律的に学習に取り組むことを支援するツールとして,eポートフォリオシステムを開発した.その設計にあたり,(1)英語運用能力を測る複数の評価データを1つのレーダーチャート上に視覚化する仕組み,(2)レベルに合わせた学習方略や教材の提示,の2つの特徴を取りこんだ.試行の結果,本システムを利用することによって高い教育効果が得られることがわかった.本研究では、学習者が自らの英語力を客観的に把握し、自らが掲げた目標に向かって、自律的に英語学習に取り組むことを支援するツールとして、eポートフォリオを開発する。eポートフォリオは、診断モジュールと学習支援モジュールから成る。診断モジュールでは、英語運用能力の自己診断アンケート結果を基に自動的に学習者個々の目標コンピテンシー(目標とする英語能力)を提示する。一方、学習支援モジュールでは、自分の足りないコンピテンシーを身につけるためにはどのように英語を学習すべきかをアドバイスしたり、必要な学習教材を提供したりする。(1)CEFRの指標に基づき、listening(聴くこと)、reading(読むこと)、spoken(話すこと)、writing(書くこと)、quality(言葉の質)、strategies(使い方)について6段階のレベル表示を行なう(2)過去に受けたアンケート結果も表示され、以前と比べてどのように自己診断が異なっているかを確認することができる(3)次のレベルでは英語でどのようなことができるのかを表示し、学習者個々の到達目標を明確にさせる(4)CASECやTOEIC-IP等のスコアに対応してどのような英語運用能力があるのかをコンピテンシーマップにマッピングする。この機能の目的としては、自己判断との差を見て自分の弱点を把握し、自習を進める上で注意したい点、中心的に学習したい点を明らかにすることである自律的な英語学習を促すツールであるeポートフォリオの設計及び開発を行うにあたり、準備段階として以下の4点を行った。2.ポートフォリオの活用例の調査:先行研究の調査と共に、「ポートフォリオ研究会」や「Sakaiカンファレンス」などを通じて、国内外の先進的なポートフォリオ活用事例を調査した。3.学習支援の検討:現状や目標レベル、弱点別に適切な教材や学習方法を学習者に提示するために、資料を集めた。また、Can-Doアンケート結果やCALL学習時間、テスト得点などのデータを分析し、レベル、学習スタイルに応じた学習方法を検討した。これらの分析結果をデータベース化した。4. eラーニングにおけるeポートフォリオの活用方法の検討: eラーニングにおいてどのようにポートフォリオを導入するか、各教材における学習状況を分析し、検討した。自律的な英語学習を促すツールであるeポートフォリオの開発を行うにあたり,平成21年度は以下の3点を行った.1.英語能力に対する主観的評価と客観的評価のマッピング:大学生約2300名分の自己評価(Can-Do)アンケートとTOEIC-IPのデータを分析し,定性的な数値化されない指標(=自己評価アンケート結果)と定量的な数値化される指標(=TOEIC-IP得点)とをマッピングし,英語能力をレーダーチャートとして可視化するシステムを実装した.これにより,自己評価アンケート結果からTOEIC目安点を自動的に算出できるようになり,また主観的なアンケート結果と客観的なテスト結果とを合成することで,英語能力に対する評価のずれを学習者が視覚的に把握できるようになった.2.学習ストラテジーの調査:効果的に自律学習を行うためにはどのような学習方略が適切であるかを先行研究や実践事例から洗い出し,上記のマッピングシステムにより分類された英語能力レベルと学習方略とを照らし合わせた.また学習者を主観的な評価が高い学習者,逆に低い学習者,リスニングに比ベリーディングが弱い学習者,逆にリスニングが弱い学習者の4パターンに分け,それぞれに自信を付けさせるような学習方略をも検討した.3.ポートフォリオの設計:これまでの研究を踏まえ,

(1)初期段階での適切な評価(主観的評価+客観的評価),(2)評価に合わせた学習方略や教材の提示,(3)学習者ごとの学習進捗(signpost)と学習目標(goal)の明示,の3つの特徴を踏まえたポートフォリオの設計に取り組んだ.本研究では,学習者が英語運用能力を適切に把握した上で,個々の学習目標を定め,その目標に向かって自律的に学習に取り組むことを支援するツールとして,eポートフォリオを開発した.平成22年度はポートフォリオの完成に向け,以下の3点を行った.1.包括的評価データの視覚化:データ間の相関に基づき,英語運用能力を測る複数の評価データを1つのレーダーチャート上に視覚化し,「英語でできること」や学習のアドバイスをレベルに応じて提示するシステムの開発を行った.使用した評価データは,英語運用能力に対する自己診断アンケート結果,CASEC結果,TOEIC-IP結果,語彙サイズ判定テスト結果である.システムを試行したところ,本システムを自律学習に利用することにより,学習者の英語学習に対する「自律性」と「堅実性」が有意に高くなることがわかった.また,英語学習に対する自律度アンケート調査の結果と学習方略の関係の分析から,本システムは学習方略の育成にも寄与することができた.以上より,評価データを統一的な指標で管理し,学習者に提示することは効果的であることがわかった.2.自律学習のための課題の研究:上記の評価データの関連性から,効果的な自律学習を推進するには,発信型課題の充実と,語彙や表現に関する知識を意識的にリスニングの大意把握能力に結びつける仕組みが必要であることがわかった.3.評価指標と課題の対応:レーダーチャートによって,各学習者に足りない技能や知識が明示化されるようになった.弱点を克服するために必要な課題を提示することにより,評価と学習用リソースが対応したポートフォリオを開発した.
Human Papillomavirusタイプとin vitro p53分解能との関連

現在までに約70の型のHuman Papillomavirus(以下HPV)が同定されているが、そのうち子宮頚癌の発生に関与しているのは10数種類である。これらのHigh Risk HPV型と子宮頚癌患者の臨床データを比較して以下の事が分かった。1)16型についで頻度が高い18型陽性の子宮頚癌の発症年齢は他型陽性の子宮頚癌患者に較べ有意に低い。2)16型、18型以外のHPV陽性子宮頚癌患者の発症年齢は有意に高い。3)HPV型は陽性子宮頚癌の病理組織型に関連する。これらの結果のうち2)に注目し、以下の実験を行っている。HPVは、E6, E7という二つの癌遺伝子をもつ。それらの産物はヒトの癌抑制遺伝子産物と結合し、その機能を阻害する。HPV16型及び18型のE6癌蛋白はp53と結合し、分解する。これ以外のHPV型のE6癌蛋白とのp53蛋白との結合性及び分解能に関して実験を進めている。方法としては、それぞれのHPV型のE6遺伝子領域をPCR法を用いてクローニングし、in vitroで発現させて、同様にin vitroで発現させたp53蛋白との結合性及び分解能をアッセイする。我々は既にHPV16型E6癌蛋白に変異を導入することにより、E6癌蛋白のp53蛋白に対する分解能がヒト細胞のトランスフォーメーション不可欠であることを明らかにした(Virology 212, 535-542, 1995)。このアッセイ系を利用し、16型及び18型以外のHPV型のE6癌蛋白とのp53蛋白との結合性及び分解能の測定を行っている。また子宮頚癌患者においては、大腸癌などとは異なり、p53蛋白に変異が少ないことが知られてきており、これについても子宮頚癌患者より抽出したDNAを用いて検索を行っている。
台湾オーストロネシア諸語におけるアタヤル語群と西部平原諸語の系統研究

セデック語とアタヤル語の比較によりアタヤル語群祖語の再建形をこれまでよりも精度のよいものにし、その上でアタヤル語群祖語を台湾西部平原諸語と比較するのが本研究の主旨である。当初、研究対象としていた台湾オーストロネシア諸語(アタヤル語群と台湾西部平原諸語)のうち、セデック語、アタヤル語、シラヤ語、ファボラング語に関して研究の深さの差はあるが、研究を進めることができた。セデック語はフィールド調査を数度実施し、語彙を増やした。アタヤル語は語学講習会を聴講する機会を得、一から学習しているところである。シラヤ語は文献調査に基づき学会発表を行った。ファボラング語も文献調査に基づき学会発表を行った。このほか、研究発表などでは他の台湾オーストロネシア諸語にも言及することがあり、サイシヤット語、ブヌン語、パゼッヘ語などについてアタヤル語群との比較的な視点から分析を加えたりもした。これまでの観察から、アタヤル語群(アタヤル語またはセデック語)とシラヤ語またはファボラング語の間に同源語を多く認めることができた。ただし、これらの同源語がオーストロネシア祖語から保存されてきた形式であり、これらの言語間の系統的近さを裏付けるものではないのか、それともこれらの言語にのみ現れる特殊な形式を示しており、これらの言語が、他の台湾オーストロネシア諸語とは異なる別個のグループを成すことを裏付けるものなのかは、さらに緻密な研究を要する。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。台湾オーストロネシア諸語のアタヤル語群(アタヤル語・セデック語)とそのほかの言語、特に西部平原の諸言語との系統的関連性を探る研究を進めた。セデック語パラン方言はフィールド言語調査で語彙を収集した。その整理作業を並行して進めている。またセデック語トゥルク方言との比較によりセデック祖語を再建する作業も進めている。この再建作業に関連し、セデック語の隠れた接中辞という題目で2018年5月に研究発表を行う。このほか2017年11月にはアタヤル語群祖語の包含方言を再建した研究を発表している。シラヤ語(消滅した西部平原の言語)は、この言語が記録された当時に用いられた媒介言語であるオランダ語を自学し、またシラヤ語の先行研究を渉猟するなどした。現在では17世紀に残されたキリスト教文献を自力で解読できるまでになった。今後これらの文献を活用し、シラヤ語の文法について未だ明らかでない部分を解明するための研究を行うつもりである。このほか、18世紀に漢字(ビン南音の発音で読まれる)で表記されたシラヤ語の歌謡を解読している。この成果は2018年9月に研究発表の予定である。ブヌン語北部方言の調査も始めた(これは西部平原の言語ではなく、山岳地帯の言語であり、セデック語・アタヤル語に隣接する)。アタヤル語群で行った包含表現の研究についてブヌン語でも調査した。ブヌン語を理解し、アタヤル語群と比較することで、それぞれの相似相違を知ることになる。これは台湾全体の言語の系統関係の疎遠を判断するのに役立つ。本来予定していたセデック語のフィールド言語調査を行えた。本来予定していたシラヤ語の文献読解ができるようになった。本来予定していたアタヤル語の調査は機会を得なかったがその代わりにブヌン語を学習する機会をえた。セデック語のフィールド言語調査を引き続き行う。これにより語彙を増やすほか、セデック祖語の語彙再建、セデック祖語における文法の再建を行う。さらにアタヤル語の調査ができたら行う。できなければアタヤル語の文献調査を行い、セデック祖語と比較することでアタヤル語群祖語を再建する。

西部平原の言語については、シラヤ語の研究を前年に引き続き行うほか、バブザ語の文献研究を開始する。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
発熱反応と生体防御機構

発熱反応の発現機序ならびに生体防御との関連については,いまだに不明の点が多い。近年発熱発現物質についての研究が著しく進み,多数の発熱因子が発見されてきた。そこでこれら発熱諸因子による発熱反応の違い,発熱発現機序,ならびに非特異的生体防御反応の発現状況等を観察することにより,発熱反応のもつ生体防御の全体像を明らかにしようとした。それには細胞過程から個体レベルに至る多面的な研究方法として次の3つの方法により解析を行った。1)Histo in situ hybridization法,2)無麻酔発熱実験,3)電気生理学的実験。この3つの視点に立った研究を平行して進める計画であったが,4年の間に各々の研究進度に遅速が生じ,特に2)の無麻酔発熱実験はさらに下垂体・副腎系活動の変動を追求した研究と,発熱発現機序の究明から当初計画になかった形態学的手法の導入による研究,さらに無麻酔,無拘束動物を使用した研究にまで進展し,著しい進歩を示した。結果的にみて,全研究の重点も自然にここに置いたものとなった。当初大きな期待を持った1)のhybridizationを用いた研究は,これまで教室にはなかった手技を使用するため,その技術習得に長時間を必要とし,さらには2)の研究の進行状況如何によっては,これに対する応援も平行したために,所期の目的の50%以下しか達成できなかった。しかし将来に向けて当教室の研究間口を広めたことは大きな収獲といえよう。これまで通常の手技としてきた電気生理学的方法は,ここでは主として脳スライス実験が利用された。本成績には解釈に自ずと限界があり,2)の研究の進展なしにはその生理学的意義を賦与することは難しかったものと思われる。両面の研究の進展によって新しい解釈がなされ,新しい局面に入れたものと思われる。結論的には,かかる多角的・多面的アプロ-チは個体生理学的立場に立って進める研究に大きく貢献している。発熱は体内で新生されたInterleukin-l (IL-l)がプロスタグランディン(PG)を介して体温調節神経機構に仂くことによって発現すると理解されてきた.このように発熱をおこすサイトカインはILーlだけでなく他にも発熱因子として作用することが予想される.またこれら発熱諸因子は体温上昇のみならず,色々な標的臓器や標的組織に仂いて,色々な生物活性を発現し,総合的にみると生体防御的に仂いている.また同時に免疫系に対しても増幅作用を呈している.そこでこれら各種発熱因子の産生部位やそれらの生体防御反応発現様式を明らかにすることによって,生体防御の全体像把握すると同時にその生物学的意義を究明せんとした.それには異なる3つの方法を用いて多角的に解析を加えている.2.内分泌系のうち下垂体・副腎系は発熱時に著しく活性化されることが執告されているが,その状況を確認した後,その発現機序究明につとめた.その結果発熱時に発熱反応の最終メディエーターとして作用しているPGが,同時に脳内でCRFの増量に仂いていることが明らかになり,すくなくとも発熱発現と共役してACTHの増量がみられることが分かった.3.他方発熱反応に伴って出現する生体防御反応の一つに急性相反応(APR)があるが,これまでこのAPRは血中のILー

lが直接に標的臓器に仂いて出現しているものと理解されていたが,ILーlを脳内に微量投与すると著明なAPRが出現したことから,この反応の発現調節には神経系の関与が一部存在するものと推察される.発熱は体内で新生されたInterleukinー1(ILー1)がアラキドン酸カスケードの産物であるプロスタグランジン(PG)を最終メディエーターとして、体温調節神経機構に作用することによって発現するものと理解されるようになった。そして体温上昇のみならず、非特異的生体防征反応や免疫反応を同時に発現させ、これらは総合して生体防御的に働いていることが明らかにされてきている。そこでかかる発熱反応や急性相反応はILー1以外のサイトカインではどうなるのか、さらに内分泌系に対する影響は如何なる様式によるかを多角的に解析を行った。1、サイトカインには構造の判明しているものだけでも11種類を教えるが、このうちヒト・リコンビナントのILーlα、ILーlβ、腫瘍壊死因子(TNF)、インタフェロン(IFN)β、IFNγのもたらす発熱反応や急性相反応の比較検討を行った。これらサイトカインは一様な様式によって発熱するのではなく、その種類如何によって固有の発熱を呈することが明らかとなった。これらの成績に基づいて、発熱発現に与っている機構をこれまで提唱されているorganumvasculosam lamina terminalis (OVLT)における(1)血管外の細胞からのPG防出によるものと、(2)血液側ならびに脳室側から近接できるインターフェースから防出されるPGの働きの二重の機構によるものと結論した。2、内分泌系への働きのうち、下垂体・副腎系の賦活が行われ、これには発熱発現のメディエーターであるPGが同様にメディエーターとして働くことをこれまで報告してきたが、さらに、このPGは脳内のcorticotropine-releasing factor(CRF)を増量させこれを介していること、そして、このことはCRF、ACTH、コルチゾール、αーMSHと内因性解熱物貭の増量を招来し、発熱の上昇を自ら制限する結果になることが判明した。1.発熱は血中の発熱物質が、脳に作用して発現するものと解されている。そうしてその作用部位として、脳室周囲器官特にorganum vasculosam lamina terminalis(OVLT)が想定されている。本年度は家兎とラットの発熱反応の相違がその作用部位の構造的違いによるものではないかと仮定し、OVLTの構造を組織学的に検討した。1)家兎のOVLTには、二層の毛細血管層が存在しているが、ラットでは一層の毛細血管しかなかった。2)家兎のOVLTには、毛細血管周囲にperivascular spaceが著明に発達しているが、ラットには少なかった。他方、発熱反応は、1)家兎及びラットの静脈内にIL-1を投与すると、量ー反応関係のある発熱が出現するが、その大きさは家兎で大きいこと、2)家兎の大量投与時に2相性発熱が出現するが、ラットでは1相性発熱のみであること、3)家兎及びラットの第3脳室内にIL-1を投与した時、量ー反応関係のある発熱が出現するが、両動物で差がないことから、静脈内投与時の発熱反応はOVLTの構造的相違に由来しているものと結論される。2.神経・免疫・内分泌軸活動のhomeostasisにおける重要性が指摘されてきているが、特に神経・免疫連関の内分泌系への影響を検討する目的で、長期運動鍛練がIL-1投与によるACTH反応に如何なる影響をおこすかを観察した。IL-1静脈内投与によるACTH反応は、長期運動鍛練により少なくなる。
規模の経済・不完全競争下の国際分業と産業・貿易政策についての理論的研究

本研究では、貿易自由化や輸送費の低下にともなう市場統合の進展が各国の産業構造、貿易パターン、経済厚生に与える効果について分析を試みた。本研究では、国際分業を考察する上でその重要性がしばしば指摘される規模の経済と不完全競争の役割に焦点を当て、これらの要素を導入した国際貿易の一般均衡モデルにおいて市場統合の進展が各国経済に及ぼす影響を明らかにした。本年度は、輸送費(財・サービスの国際取引における様々な障壁を含む)の低下にともなう国際的な市場統合の進展が産業立地パターンと各国の経済厚生に与える効果について分析を行なった。以下は本年度の主な研究成果である。(1)氷塊型輸送費をともなう独占的競争型中間財貿易モデルにおいて、中間財輸送費の低下が産業立地パターンと各国の経済厚生に与える効果について分析を行なった。本分析では、輸送費がある水準より低くなると、最終財輸出国における中間財生産の一部が潜在的に同財の生産に比較優位をもつ最終財輸入国にシフトすることが示された。また、このような中間財産業の立地パターンの変化は、最終財輸入国の経済厚生を改善する一方で、最終財輸出国の経済厚生を悪化させる可能性があることが示された。(2)氷塊型輸送費をともなう独占的競争型貿易モデルに外部的規模の経済を導入し、工業品輸送費の低下が産業立地パターンと各国の経済厚生に与える効果について分析を行なった。本分析では、輸送費がある水準より低くなると、潜在的に全く同一の二国であっても、一方は工業国となり、他方は農業国になることが示された。また、工業化した国の経済厚生は工業化前よりも改善され、農業生産に特化した国の経済厚生は長期的には特化前よりも改善されるが、特化直後の経済厚生は直前の経済厚生より悪化する可能性があることが示された。これらの分析結果は国際的な市場統合の進展がもたらす経済効果を明らかにしており、あらゆる財・サービス部門において単一市場化が進む今日において重要な政策的判断基準を与えるものと考えられる。前年度に引き続き、輸送費の低下にともなう市場統合の進展が国際的な産業立地のパターンと各国の経済厚生に与える効果について分析を行った。本年度の主な研究成果は以下の通りである。1.中間財貿易と市場統合の進展に関する前年度の分析に(1)熟練労働特殊的な中間財生産工程、および(2)最終財生産における熟練労働と非熟練労働の完全代替性を導入し、中間財輸送費の低下が国際分業に与える効果について分析を試みた。本分析枠組は垂直分業だけでなく中間財生産における水平分業の可能性、労働力における熟練労働と非熟練労働の区別、生産性の国際的格差をともなうため、今日の先進国-途上国間の貿易パターンとその変化を分析するのに適している。分析の結果、輸送費の低下により垂直分業のみが生じるケースと、中間財生産が先進国から途上国にシフトし、それゆえ、水平分業が生じるケースが示された。後者の場合、熟練労働の実質所得が先進国において低下する可能性があり、所得分配に対する政策的配慮が必要となる。2.消費財貿易と市場統合の進展に関する前年度の分析に基づいて研究論文"A Chamberlinian Agglomeration Model with Footloose Capital and External Economies of Scale"を作成した。本論文では、消費財輸送費がある一定の水準より低くなると一地域に急激な企業集積が起こること、また、急激かつ一極集中的な企業立地の変化によって産業空洞化が生じる地域では一時的に経済厚生が悪化する可能性があることが示されている。これらの結果は極めて簡潔な枠組のもとで導出されており、本分析の拡張の余地は大きい。貿易障壁が急速に低下しつつある今日において、これらの分析は産業・貿易政策を考える上で重要な判断基準を与えるものと考えられる。本年度は、生産外部性下の市場統合と国際分業に関する理論的研究に従事した。本年度の研究成果は以下の通りである。1.外部的規模の経済をともなう独占的競争型貿易モデルにおいて、輸送費の低下が国際的な産業立地のパターンと各国の経済厚生に与える効果に関する分析を行った。本研究では、輸送費がある一定の水準を下回ると、いずれかの国で急激な産業集積が生じ、集積が生じた国では経済厚生が改善されることが示された。さらに、外部的規模の経済の効果が十分に大きい場合には、空洞化が生じた国においても経済厚生が改善されることが示された。これに対し、金銭的外部効果に焦点を当てた従来の新経済地理学モデルでは、空洞化が生じた国の経済厚生は必ず低下することが示されている。よって、本研究で得られた結果は、従来の新経済地理学モデルの結果とは一線を画するものであり、十分な学問的価値を有すると考えられる。2.汚染を原因とする産業間外部不経済をともなう独占的競争型貿易モデルにおいて、貿易自由化が各国の生産パターンと経済厚生に与える効果に関する分析を行った。本研究は、工業生産が汚染を通じて農業生産性を低下させるという想定のもと、貿易が部門間資源配分の変化を通じて製品多様性に与える効果を考慮に入れ、貿易自由化の効果に関して分析を試みたものである。

この試みは、研究論文"Trade and the Environment : Spatial Separation under Product Differenteation" (with Prof.Makoto Tawada)として結実している。本研究の最大の貢献は、閉鎖経済の場合、工業製品だけが貿易される場合、農産物を含むすべての財が貿易される場合について各国の経済厚生を求め、それらを比較することによって各国にとって最も望ましい貿易体制を示した点にある。
生体模倣金属錯体の固体表面上への構築による特異的機能の発現と分子レベル制御

本年度は昨年度に得られた結果を基に、生体内における酵素の活性中心モデル錯体である多段階の電子移動を示すオキソ架橋型金属多核錯体を電極表面上へ自己組織化単分子膜として固定化するだけではなく、その分子レベル配列も試み、その電気化学的性質や表面上での二次元的構造等を種々の測定機器を用いて検討した。はじめに、ヘムエリスリン(Hr)タンパク活性中心のモデルとなるオキソ架橋型鉄(III)二核錯体を合成し、あらかじめ金電極表面上に固定化した末端アミノ基を持つシスタミン分子上に錯体をアミド結合により固定化したところ、金(111)表面上に規則的な分子列を形成することがわかった。また同様に、オキソ架橋型ルテニウム二核錯体について単分子膜を形成し、その電気化学的挙動を検討したところ、電極表面上で[Ru^<III>(μ-OH_2)Ru^<II>]^<2+>/[Ru^<II>(μ-OH)Ru^<III>]^<2+>/[Ru^<III>(μ-O)Ru^<III>]^<2+>に帰属される可逆な酸化還元反応を示した。その場走査型トンネル顕微鏡(STM)によりその反応前後での単一分子像を観測したところ、酸化還元反応に対応してSTM像における錯体分子の明暗が可逆的に変化することがわかった。これによりSTMを用いて可視化することで、プロトンカップル多電子移動反応を追跡できることを初めて明らかにした。これは昨年度検討したルテニウム三核錯体単分子膜と同様に、錯体分子の電子状態の変化によってSTMのトンネル電流の変化すなわち像における明暗が変化したものと考えられる。しかしながらSTMでは分子の電子状態を知ることは困難なので、続いて平成16年10月からドイツ・ハイデルベルグ大学においてX線光電子分光法を用いて、これまで検討してきた多核金属錯体単分子膜について化学結合状態や電子状態等を検討した。その結果、表面上に固定化した多核金属錯体単分子膜に関する興味深い情報が得られた。本年度は生体内における酵素の活性中心モデル錯体として、多段階の電子移動を示すオキソ架橋型金属多核錯体を合成し、電極表面上への固定化を試み、その電気化学的性質や表面上での二次元的構造等を検討した。はじめに、ヘムエリスリン(Hr)タンパク活性中心のモデルとなるオキソ架橋型鉄(III)二核錯体を合成し、金電極表面上に固定化した。走査トンネル顕微鏡(STM)により錯体の金(111)単結晶電極表面上への吸着過程を分子レベルで検討した結果、初期過程では錯体分子はダイマー構造をとり、吸着量に増加に伴い表面密なランダム構造に変化していくことが明らかになった。また、この錯体の単分子膜は電極表面上で[Fe^<III>(μ-O)Fe^<III>]^<3+>/[Fe^<II>(μ-OH)Fe^<III>]^<3+>に帰属される可逆な酸化還元反応を示し、表面増強赤外分光法によりその反応前後での赤外スペクトルを測定したところ、酸化還元反応に対応して錯体に帰属されるいくつかのバンドの強度が変化した。これにより表面上に固定化した錯体分子の傾きを電位により変化できることを初めて明らかにした。続いて、同じようなオキソ架橋構造を持つルテニウム三核錯体分子について、金電極表面に固定化し、その表面構造および酸化還元反応による変化を分子レベルで検討した。その場STMにより表面に吸着した錯体の単一分子観察に初めて成功し、電極表面にランダム構造をとり密に単分子膜を形成していることを明らかにした。また錯体単分子膜は過塩素酸溶液中で、Ru_3(II, III, III)/(III, III, III)に起因する可逆的な酸化還元を示し、その前後でSTM像における錯体分子の明暗が可逆的に変化することがわかった。さらに、高電位側に電位を保持すると、Ru(III)に配位したCOの解離が起きる。この過程をSTMにより可視化し、界面配位子置換反応の速度論的解析を行うことに成功した。

これによりSTMを用いて可視化することで、プロトンカップル多電子移動反応を追跡できることを初めて明らかにした。これは昨年度検討したルテニウム三核錯体単分子膜と同様に、錯体分子の電子状態の変化によってSTMのトンネル電流の変化すなわち像における明暗が変化したものと考えられる。しかしながらSTMでは分子の電子状態を知ることは困難なので、続いて平成16年10月からドイツ・ハイデルベルグ大学においてX線光電子分光法を用いて、これまで検討してきた多核金属錯体単分子膜について化学結合状態や電子状態等を検討した。その結果、表面上に固定化した多核金属錯体単分子膜に関する興味深い情報が得られた。
オーラルフレイルを見据えた糖尿病高齢者の新たな歯周病予防介入プログラムの確立

糖尿病と歯周病の双方向的悪循環の関係から、糖尿病患者における歯周病予防の必要性は明白であるが、その取り組みは未だ十分とは言えない。一方歯科領域において、口腔機能が虚弱した「オーラルフレイル」が、要介護に至る前段階の重要な時期として注目を集めており、その更に前段階には歯周病の存在がある。つまり、糖尿病高齢者はオーラルフレイルに移行するリスクが高いと考えられ、歯周病予防ケアの重要性はさらに大きい。本研究では、糖尿病高齢者に対する有効な口腔ケア指導方法を確立し「食べる」ための口腔環境を整えることを目的として、オーラルフレイルの概念を盛り込んだ、新たな歯周病予防ケアプログラムの確立を目指す。
II-VI族半導体超格子の格子不整合歪みと電子-フォノン系への歪み効果

1.多相膜内の歪み分布の化学結合論的計算AmBn超格子構造の基本単位を四面体配位とし,その変形の記述に"価電子力場モデル"を適用する.ボンド伸縮とボンド変角を考え,各々の力学パラメタα, βの大きさをバルク値と同じ値に選んだ.界面上原子とそれをはさむ異種原子間のボンド変角カパラメタをβ_<AB>=(β_A+β_B)/2と仮定した.超格子軸(001)に垂直な面間隔(di^<AB>と面内格子定数a_2を系のボンド歪みエネルギー極小の条件から定める. (ZnSe)_m(ZnTe)_nについて得られた結果をまとめると;(1)格子不整合に起因する歪みは,弾性論から予想されている様な一様な伸び縮みではない.面間隔di^<A, B>に層界面からの位置に応じた分布が生ずる.基板効果を無視できる自由境界の状態にある超格子系で,この不均一分布の観測を期待できる.(2) (ZnSe)_m(ZnTe)_nのm=nとm≠nとでは、di^A、Bの分布、大きさが著しくことなる。2.単一ヘテロ構造,超格子の光学フォノンによる光散乱超格子系の特色は,界面の存在にある.特に,基板上の単一積層膜は超格子の基本単位として興味がある.ここでは,次のモデル系で光散乱スペクトルの検討を試みた.半無限基板上に数10〓数100〓の単一膜を置く.系の不透明性を考慮して光散乱理論を発展させた. ZnSe/GaAs, Al_×Ga_<1×>As/GaAs系について得られた結果をまとめると;(1)膜厚が30〓以下になると光学フォノンの閉じ込めによるフォノン振動数の低下が得られる.それと共に,スペクトル形状に非対象が現われる.界面歪みのスペクトルへの影響を検討する.1.多相膜内の歪み分布の化学結合論的計算AmBn超格子構造の基本単位を四面体配位とし,その変形の記述に"価電子力場モデル"を適用する.ボンド伸縮とボンド変角を考え,各々の力学パラメタα, βの大きさをバルク値と同じ値に選んだ.界面上原子とそれをはさむ異種原子間のボンド変角カパラメタをβ_<AB>=(β_A+β_B)/2と仮定した.超格子軸(001)に垂直な面間隔(di^<AB>と面内格子定数a_2を系のボンド歪みエネルギー極小の条件から定める. (ZnSe)_m(ZnTe)_nについて得られた結果をまとめると;(1)格子不整合に起因する歪みは,弾性論から予想されている様な一様な伸び縮みではない.面間隔di^<A, B>に層界面からの位置に応じた分布が生ずる.基板効果を無視できる自由境界の状態にある超格子系で,この不均一分布の観測を期待できる.(2) (ZnSe)_m(ZnTe)_nのm=nとm≠nとでは、di^A、Bの分布、大きさが著しくことなる。2.単一ヘテロ構造,超格子の光学フォノンによる光散乱超格子系の特色は,界面の存在にある.特に,基板上の単一積層膜は超格子の基本単位として興味がある.ここでは,次のモデル系で光散乱スペクトルの検討を試みた.半無限基板上に数10〓数100〓の単一膜を置く.系の不透明性を考慮して光散乱理論を発展させた. ZnSe/GaAs, Al_×Ga_<1×>As/GaAs系について得られた結果をまとめると;(1)膜厚が30〓以下になると光学フォノンの閉じ込めによるフォノン振動数の低下が得られる.それと共に,スペクトル形状に非対象が現われる.界面歪みのスペクトルへの影響を検討する.
多機能性蛋白による糖鎖分解酵素の制御機構とその欠損症の分子病理

ガラクトシアリドーシスというヒトの遺伝病の研究過程で、リソソームの糖鎖分解酵素の制御機構に関連する保護蛋白質の存在が明らかになった。このヒト保護蛋白質を恒常的に発現するCHO細胞株を作製した。この細胞で発現された保護蛋白質は、酸性でカルボキシペプチダーゼ、中性でエステラーゼ及びC末端デアミダーゼ活性を示した。酸性カルボキシペプチダーゼ活性は、単独では熱に対して不安定であったが、サポシン(スフィンゴ脂質活性化蛋白)の添加で安定化された。部分精製した保護蛋白質をガラクトシアリドーシス患者由来の培養線維芽細胞の培養液中に加えると、著明に低下していたbeta-ガラクトシダーゼとシアリダーゼ活性が回復した。保護蛋白質は、細胞内でbeta-ガラクトシダーゼの安定化とシアリダーゼの活性化に働くと同時に、それ自体が、異なる〓条件下で活性を持つ多機能性酵素蛋白質であると結論された。保護蛋白質の生体での局在と機能を調べるため、実験を行った。その結果、血小板が凝集する際、保護蛋白質が放出されること、その酵素活性がガラクトシアリドーシス患者で欠損していることが明らかになった。血小板凝集上清中の殆んどの保護蛋白質は、beta-ガラクトシダーゼと会合しておらず、血液中では単独で生理活性を発揮する可能性が考えられた。さらに、ガラクトシアリドーシス患者の遺伝子解析を行い、保護蛋白質遺伝子上に、アミノ酸置換を伴う5種類の塩基置換とスプライシング異常を惹起する5′-スプライスドナー部位の点変異を発見した。常染色体劣性遺伝をなす本症では、基本的に、これらの遺伝子異常の組み合わせによって、臨床表現型が規定されると考えられた。
先天性甲状腺機能低下症の分子遺伝学的発機序および病態生理の解明

(1)単一遺伝子病による我が国の先天性甲状腺機能低下症(CH)の有病率1.TSHR:両アリル性変異は中等症重症CHの4%。2.PAX8:ヘテロ接合性変異はCHの2.0%。3.DUOX2:両アリル性変異はCHの7.8%。4.TG:両アリル性変異はCHの4.9%。5.TPO:両アリル性変異はCHの2.0%。6.その他は稀。(2)多因子遺伝病によるCH:TSHRとDOUX2のdigenic mutation1例あり。(3)1.変異TSHR遺伝子の機能:G132R,A204V,D403N,R450HはいずれもTSH結合能、cAMP産生能ともに低下。2.変異PAX8の機能:K80_A84dupは核内に移行するもののDNA結合能および転写活性能を欠如。6.その他は稀。本研究の目的は以下の3点である。(1)単一遺伝子病による遺伝性CHの頻度を明らかにする。(2)多因子遺伝病、すなわち複数の遺伝子の相互作用(例えばdigenic変異;異なる2つの遺伝子の同時変異による発症)による遺伝性CHの存在の有無を明らかにする。および(3)変異が証明された各遺伝子において変異遺伝子の機能をin vitroで解明する。平成20年度には以下の成果を得た。(2)単一遺伝子病による遺伝性CHの代表としてTSHR遺伝子異常症の頻度を明らかにした。すなわち、(1)本邦における両アリル性TSER変異の有病率は中等症重症CHの4%、一般人口の1/118,000である。(2)本邦における1アリル性変異の有病率は軽症CHの9%、一般人口の1/172である。(3)創始者変異R450Hが変異全体の70%を占める。(3)多因子遺伝病、すなわち複数の遺伝子の相互作用による遺伝性CHの存在を現時点で証明できていない。(4)新規TSHR変異遺伝子の機能をin vitroで解明した。すなわち、G132R、A204V、D403Nはいずれも細胞表面への125I-TSH結合能、およびTSH依存的cAMP産生能両者ともに低下しており、機能低下型変異であることを証明した。平成21年度には以下の成果を得た。(1)転写因子の異常による単一遺伝子病としての遺伝性CHの頻度を明らかにした。すなわち、(1)本邦におけるヘテロ接合性PAX8変異の有病率はCHの2.0%、一般人口の1/176,000である。(2)本邦におけるPAX8変異以外の転写因子(TTF-1,TTF-2,NKX2-5)の異常による単一遺伝子病としての遺伝性CHは稀である(いずれも現時点では存在を証明できていない)。(2)変異の可能性のあるTTF-1遺伝子の機能をin vitroで解析する系を確立した。すなわち、TTF-1結合領域を有するサイログロブリンプロモーターを用いたルシフェラーゼアッセイである。この系を用いて、H60W TTF-1は変異ではなく、稀なシークエンスバリエーションであることを証明した。(3)変異の可能性のあるPAX8遺伝子の機能をin vitroで解析する系を確立した。すなわち、GFP-PAX8融合遺伝子を用いたPAX8蛋白の細胞内局在アッセイ、PAX8結合DNA配列を用いたゲルシフトアッセイ、PAX8結合領域を有するサイログロブリンプロモーターを用いたルシフェラーゼアッセイ、である。これらの系によりPAX8c.238_252dupを解析した結果、変異PAX8は核内に移行するものの、DAN結合能および転写活性化能を欠如することを証明した。1.単一遺伝子病による先天性甲状腺機能低下症(以下CH)の頻度を明らかにする。2.多因子遺伝病、すなわち複数の遺伝子の相互作用(例えばdigenic変異;異なる2つの遺伝子の同時変異による発症)による遺伝性CHの存在の有無を明らかにする。および3.変異が証明された各遺伝子において変異遺伝子の機能を解明する。

平成22年度は、特に3.に関して以下のように大きな成果を得た。3.(1)変異ペンドリン機能をin vitroで解明するため、ペンドリン細胞内局在を3種類の蛍光タグ融合タンパク質ベクターおよびCOS-7細胞を用いた発現実験により解析することに成功した。ペンドリンは代表的なCHであるペンドレッド症候群の責任遺伝子SLC26A4により産生され、細胞膜に局在する蛋白である。今回、日本人ペンドレッド症候群において2種類の変異ペンドリン(T527PおよびH723R)を同定した。2つの変異ペンドリンは細胞内で小胞体に存在し、細胞膜には局在しないことを証明した。以上の成果をAm J Med Genet 152A:2010,1793-1797.に発表した。3.(2)変異甲状腺ホルモン受容体ベータ(以下THRB)の機能を解明するため、THRBの3次元構造をprotein data bank ID 3GWS(http://www.rcsb.org/pdb)、the PyMOL Molecular Graphics System(http://www.pymol.org)、Deep View(http://spdbv.vital-it.ch/)およびPolyPhen(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph/)を用いて解析することに成功した。THRBはCHの1亜型である甲状腺ホルモン不応症の責任遺伝子THRBにより産生される転写因子である。今回、日本人甲状腺ホルモン不応症において3種類の変異THRB(R320H,R383CおよびI431M)を同定した。これらの3つの変異THRBおよび過去に報告された10個の変異THRB(R243Q,R243W,M313T,A317T,R320C,R320L,R338W,R438W,P453SおよびP453T)の3次元構造の異常を明らかにした。以上の成果をClin Pediatr Endocrinol 19:2010.91-99.に発表した。