hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
肝細胞がんの発生・進展に関連する責任遺伝子の同定

本研究においては、8p22-23の欠損が、肝細胞がんの発生およびその後の進展、特に転移過程に関連するということを明らかにした。一部の結果は、NIHのGenetic Alteration in Cancerデータベースに収録された。これを基にし、候補遺伝子を選出し、遺伝子解析を行った結果、いずれも肝発がんとの関連性が示されなかった。一方、がん幹細胞のマーカーと思われるPROM1について、肝細胞がんの発生過程において、がん抑制遺伝子としての働きのあることを新たに見出した。(1)原発性肝細胞がんの80%以上は、日本を含むアジア、アフリカ地域に多発している。最近の研究では、染色体領域の欠失などと関連するがん抑制遺伝子の不活化が、特に肝発がんにおいて、極めて重要であると考えられている。しかし、肝細胞がん発生のメカニズムは未だに解明されていない。本研究の目的は、その責任がん抑制遺伝子を同定することである。(2)具体的に、原発性肝細胞がんを対象とし、8番染色体短腕領域にある既知のマーカーにて網羅的にマイクロサテライト解析を行い、肝細胞がんの発生・進展に最も関連する染色体領域を選出し、最終的に候補領域に存在する責任がん抑制遺伝子を同定することである。【目的】肝細胞がんの発生・進展に関連する責任遺伝子の局在を突き止める目的で,原発性肝細胞がんを検索対象とし,8番染色体短腕領域にあるマイクロサテライトマーカーにて網羅的にマイクロサテライト解析を行った.【対象と方法】外科手術により得られた通常のホルマリン固定・パラフィン包埋した早期段階の肝細胞がん60症例(138病変)および病理解剖により得られた遠隔転移を伴う進行型肝細胞がん26症例(67病変)合計86症例(205病変)を検索対象とした.各症例において,未染色パラフィン切片からがん部・非がん部および正常組織をマイクロダイセクション法により切除した.採取された組織からDNA抽出を行い,8p21-23.2から選出された日本人においてヘテロ接合型である18のマイクロサテライトマーカーを用い,通常のPCR法によりヘテロ接合性の消失(LOH)を検索した.【結果と考察】18のマーカーの内少なくとも1つ以上LOHを認めたのは,早期段階の肝細胞がん59例中40例(68%),遠隔転移を伴う進行型肝細胞がん23例中16例(69%)の高頻度であった,特に8p22と8p23.1のLOH頻度に関して,それぞれの平均頻度より明らかに高い傾向が見られた.しかし,肝硬変および慢性肝傷害などを含む非がん部病変組織においては,いずれのマーカーにおいてもLOHは認められなかった.さらに,8p22-23領域にあるD8S262など幾つかの多型マーカーのLOH頻度に関して,進行型肝細胞がんの方が,早期段階の肝細胞がんより高い傾向が示唆された.【意義】以上の結果から,8p22-23染色体領域の高頻度欠失は肝細胞がんの発生だけでなく,その後の進展,特に転移過程においても重要であり,そこに重要ながん抑制遺伝子の存在が推測される.この結果は,候補遺伝子の選出には重要な意味があると考えられる.我々は、肝細胞癌の発生・進展に関連する責任遺伝子が8番染色体の短腕(8p)に存在することを予想してきた。今年度は、原発性肝細胞癌を対象とし、8pにあるDNA多型マーカーを用い、合計105症例(206病変)の肝細胞癌についてマイクロサテライト解析を行った。その結果、外科手術により得られた早期段階の肝細胞癌および病理解剖により得られた進行型肝細胞癌において、それぞれ68%と69%の高頻度で染色体変化が認められた。そして、原発巣より転移巣あるいは早期癌より進行癌においてより多くの染色体変化が観察されたことから、肝細胞癌の発生と転移過程に関連する複数の遺伝子が8pに存在する可能性を新たに見出した。この結果を第21回国際分子生物学会で報告し、学術論文としても発表した。引き続き、DLC-1を含む合計10個の候補遺伝子について遺伝子解析を行った。具体的には、まずDatabaseに登録された遺伝子情報を参照し、各遺伝子のコード領域に対するプライマーを設定した。それから20症例の肝細胞癌を対象とし、通常のPCR-SSCP法やSequence法によりそれぞれの遺伝子の塩基配列を検索した。その結果、10個の候補遺伝子のうち9個において、癌細胞と正常細胞が同じ塩基配列を持っていることが判明した。これらの遺伝子が塩基配列の変化により直接的に肝細胞癌の発生に関与する可能性の低い事が示唆された。残りの1つの遺伝子において合計6ヶ所の塩基配列の変化が見られた。この変化が肝細胞癌の発生に関連しているかどうかについて現在解析中である。一部の解析結果は、2009年9月に米国国立衛生研究所のGenetic Alterations in Cancerデータベースに収録され、より多くの研究者に情報を提供した。

我々は、肝細胞がんの発生と転移過程に関連する責任遺伝子を同定することを目指し、様々な手法を用いて挑戦的な研究を行ってきた。今年度はこれまでのマイクロサテライト解析結果に基づき、候補領域8p22-23からDLC1、DBC2、MTUS1などを含む10数個の候補遺伝子を選出した。シークエンス解析を行ったところ、いずれの遺伝子においても有意な突然変異がなかったことが判明した。しかし、MTUS1には合計6ヶ所の塩基配列の変化が検出されたため、当該タンパクに対して特異的なポリクロナール抗体を作製した。既にWestern Blotting法により抗体の特異性の確認を終了しており、現在免疫組織化学的手法により肝細胞がんにおけるMTUS1タンパク質の発現様式を検討中である。最近、当講座にリアルタイムPCRシステムが導入され、候補遺伝子の機能解析に関連する核酸の定量解析や染色体のコピー数まで解析することが可能となり、MTUS1を用いて現在検索中である。さらに、今年度の我々の研究において肝細胞がんとの比較研究のため、原発性肺がんを検索した結果8pの高頻度欠失が明らかとなり、発がん過程との関連性が肝細胞がんと同様であることが示唆された。従って、これまでの本研究の結果から、発がん過程には8pの欠損が重要な役割を果たしていることが考えられ、今後各種がん疾患の病態解明のツールとして利用できることが期待される。その結果を第69回日本癌学会と第99回日本病理学会で報告した。近年、検索方法の進歩に伴い、種々の遺伝子が腫瘍の発生に関連する遺伝子として発見されている。我々は、これら新規に発見された遺伝子の中から、肝細胞がんの発生・転移に関連する責任がん抑制遺伝子を見つけることを最終目的とした。本年度は、引続き候補遺伝子DLC1、MTUS1とPROM1の機能に関連する解析を行った。まず、肝がんの発生に関連するがん抑制遺伝子の一つであるDLC1に対して、2種類の抗DLC1ポリクロナール抗体を用い、免疫組織化学的にその発現の検討を行った。その結果、非腫瘍部肝細胞に比べ、がん細胞においてDLC1タンパク質の発現減弱・減少が認められたのは、19例中僅か5例(26%)であった。この結果から、多くの肝細胞がんの発生には、DLC1以外の遺伝子が関与する可能性が示唆された。次にMTUS1について、4種類のポリクロナール抗体を作製し免疫染色を行った。いずれの抗体も肝細胞ではなく間質とのみ反応しており、この結果から、今回作製した抗体は免疫染色には適しないと判断した。一方、PROM1はがん幹細胞マーカーとして報告されたが、真の生物学的機能は未だに解明されていない。我々は、PROM1はヒトの正常肝細胞において胎児期から恒常的に発現していることを確認した上で、肝細胞がんを対象とし、PROM1タンパク質の発現を比較検討した。その結果、すべての肝細胞がん症例において非がん部肝細胞よりがん細胞におけるPROM1タンパク質の発現減弱が認められた。そのうち、75%の症例においてタンパク質の完全消失が観察された。この結果から、PROM1は、肝細胞がんの発生過程において、がん抑制遺伝子としての働きをもつ可能性があると考えられる。この結果を3つの演題に取り纏め、第101回日本病理学会で発表する予定である。
不動明王図像の形成と展開に関する研究

本研究の目的は、七九世紀頃のインド、八九世紀頃の中国、九世紀以降の日本を対象として、図像学的観点から不動明王の形成・展開の様相を明らかにすることにある。最終年度である本年度は、前年度からの調査や資料収集を継続するとともに、研究期間全体を通じて得られた成果をまとめ、公表することに重点を置いた。具体的内容は、以下の通りである。本年度は、国内で可能な文献や画像の収集を継続し、インド調査を実施して関連作例の現状確認や写真撮影などを行った。これら国内外の調査で収集した文献・画像・写真等に基づき、インドー中国ー日本における不動明王の頭髪表現の展開の様相を図像学的観点から明らかにした。中国における展開については、インドの関連作例を視野に入れつつ、『愛知学院大学文学部紀要』第四八号(2019年3月10日発行)に「不動の頭髪表現の中国的展開」と題する論文を執筆し、その成果を公表した。また、日本における展開については、アメリカ合衆国コロラド州デンバーで開催された国際学会AAS(Association for Asian Studies 2019 Annual Conference、2019年3月23日)で“A Study on the Peculiar Development of the Acalanatha's Hairstyle in Japan"と題する口頭発表を行い、その成果を公表した。以上のように、アジア的視野から不動明王図像の形成・展開の様相の一端を明らかにし、学術論文や口頭発表を通してその成果を広く公表した。本研究の目的は、七九世紀頃のインドを対象として、図像学的観点から不動明王の形成過程を明らかにすることにある。そして、八九世紀頃の中国における展開を踏まえ、九世紀の日本に請来された不動明王図像の成立背景を究明することを目指している。初年度である平成28年度は、インドにおける不動明王の形成過程を中心に研究を遂行した。具体的には、遺品の知られないインド中期密教の不動明王の図像形成過程について、中国や日本の不動明王像と共通する図像上の特色を有する尊像(尊名不明のため、以下では「不動明王形像」と記す)に着眼し、この「不動明王形像」と不動明王との関連を図像学的観点から追究した。本年度前期には、国内で可能な文献や画像の資料収集を行い、インドの「不動明王形像」の現存遺品について調べた。さらに、89月には、イギリス・ドイツ・イタリアの美術館・博物館に所蔵されるインド美術を対象としたヨーロッパ調査を実施した。ヨーロッパ調査では関連遺品の現状確認や写真撮影などを行い、基礎資料の収集に努めた。これらの写真や図版に基づき、本年度後期には「不動明王形像」の細部図像を比較検討し、その特色について整理・分析した。今後は、「不動明王形像」に関する資料収集を継続するとともに、「不動明王形像」がどのような尊格とともに表現されているのかを分析し、レリーフの主尊との関係に注目して「不動明王形像」の尊名比定を行う計画である。初年度である平成28年度は成果公表にまでは至らなかったものの、本研究の基盤となる資料収集は着実に進んでおり、調査研究はおおむね順調に進展していると判断される。第二年度目である本年度は、八九世紀頃の中国における不動明王図像の展開の問題を中心に研究を進めた。本年度前期には、国内で可能な文献や画像の収集を行い、八九世紀頃の中国における不動明王像の現存作例(日本に伝存する請来品を含む)について整理した。その上で、九月に中国・西安碑林博物館所蔵の不動明王像(三件)を実査し、現状確認や写真撮影などを行った。これらの画像や写真に基づき、本年度後期には八九世紀頃の中国における不動明王像の細部の図像を比較し、その特色について整理・分析した。さらに、不動明王について説く漢訳経典を精査し、経典に説かれる不動明王図像と現存作例との異同についても検討した。これらに加え、九十世紀に遡る日本の不動明王像の作例に関しても国内調査を実施した。以上の研究成果については、密教図像学会第三七回学術大会(二〇一七年一二月、於高野山大学)で「不動明王図像の形成と展開」と題する口頭発表を行い、公表した。現在、本口頭発表の内容に加筆・修正を加え、八九世紀頃の中国における不動明王図像の展開に関する論文を執筆中である。本年度の研究実施計画にしたがって遺品調査と資料収集を行い、八九世紀頃の中国における不動明王図像の展開に関する一定の研究成果を上げることができたため、「おおむね順調に進展している」と判断される。

これら国内外の調査で収集した文献・画像・写真等に基づき、インドー中国ー日本における不動明王の頭髪表現の展開の様相を図像学的観点から明らかにした。中国における展開については、インドの関連作例を視野に入れつつ、『愛知学院大学文学部紀要』第四八号(2019年3月10日発行)に「不動の頭髪表現の中国的展開」と題する論文を執筆し、その成果を公表した。また、日本における展開については、アメリカ合衆国コロラド州デンバーで開催された国際学会AAS(Association for Asian Studies 2019 Annual Conference、2019年3月23日)で“A Study on the Peculiar Development of the Acalanatha's Hairstyle in Japan"と題する口頭発表を行い、その成果を公表した。以上のように、アジア的視野から不動明王図像の形成・展開の様相の一端を明らかにし、学術論文や口頭発表を通してその成果を広く公表した。次年度以降も引き続き国内外での遺品調査と資料収集を継続し、インドにおける不動明王の形成過程およびインドの「不動明王形像」から中国や日本の不動明王像への展開の様相を考究し、九世紀の日本に請来された不動明王図像の成立背景を明らかにする。次年度も国内外での遺品調査と資料収集を継続し、本研究課題の目標達成に向けて着実に調査・研究を進めていく。また、本研究成果の公表は未だ口頭発表の段階であるため、完成度を高めて活字化していく計画である。次年度使用額が生じた理由は、(1)当初予定していた調査が別経費で実施できたため、(2)備品および消耗品の年度内納品が難しい状況だったためである。次年度使用額は、平成30年度請求額と合わせて物品費として使用する計画である。
肥満細胞の機能におけるG蛋白質とホスホリパ-ゼの役割に関する研究

1.ホスホリパ-ゼCの精製と性質:癌化肥満装胞mastocytoma Pー815細胞の可溶性画分から2種のホスホリパ-ゼC(PLCI,II)を分離した。両者は共にホスファチジルイノシト-ル2ーリン酸(PIP_2)に対して特異性が高く、特にPLCIは生理的なカルシウム濃度と考えられる10^<ー7>MではPIP_2分解活性がPI分解活性の1000倍以上であり、本細胞の、カルシウムを介する情報伝達に重要な役割を持つことが推定された。2.細胞質G蛋白質の構造、および諸性質:本細胞の細胞質上清に存在する百日咳毒素基質はGi_2αと同定され、これはβγを含まない構造を持っていることが確認された。また膜画分と細胞質上清画分のGi_2αは蛋白質化学的に同じであり、細胞質のGi_2αを含む成分は、ゲル濾過により、Gi_2α単独の分子量4万より大きい約10万と求められたので、βγ以外の蛋白質と複合体を形成している可能性が示唆された。3.Gi_2αの細胞膜から細胞質への遊離移行を起こす因子:Pー815細胞の膜をGTPγSで処理すると、細胞質上清が存在する場合に膜Gi_2αの約半分が細胞質側に遊離し、βγは膜に留まっていることがわかった。また、この遊離はGTPやGTPγSに特異的で,遊離にはGi_2αがGTP結合に活性化されることが必須であるものと推定された。4.遊離した細胞膜Gi_2αの、細胞質Gi_2αへの複合体への変換:細胞質とGTPγSの作用により膜から遊離したGi_2αの分子量はゲル濾過法により10万と求められた。GTPγS単独による遊離の場合その分子量は4万であったので、この結果は遊離したGi_2αが細胞質中の因子と相互作用し、細胞質Gi_2α複合体となることを示唆しており、この因子が癌化肥満細胞においてG蛋白質量の調節により情報伝達の制御を行う、重要な蛋白質であることを示唆している。1.癌化肥満細胞Mastocytoma P-815細胞のホスホリパ-ゼCの精製:P-815細胞の上清を硫安分画後DEAE-Sepharose CL-6Bにかけたところ、2つの酵素活性のピ-ク(ピ-クI、II)が得られたのでそれぞれを約800倍、1000倍に精製し、その性質の検討を行った。PIP_2分解反応の至適pHはそれぞれ7.5,7.3であった。PIP_2に対するKm値は共に約0.3mM、PIに対してはその7倍の約2mMと、共によく似た値を示した。PIP_2の分解の至適カルシウム濃度は共に0.1mM、PIでは2mMであった。特にピ-クIの酵素は生理的カルシウム濃度と考えられる10^<-7>M付近では、PI分解活性がPIP_2分解活性の1/1000以下であり、PIP_2に特異的な酵素である可能性が示唆された。

既に報告したラット肝臓上清の分子量87Kの酵素に比較すると、ピ-クI、IIの酵素共に至適pHがやや高く、またPIP_2、PIに対するKm値も共に約10倍程度大きいことがわかった。2.P-815細胞の可溶性GTP結合タンパク質の精製:本細胞の10万xg上清画分には百日咳毒素(PT)の総基質活性の約60%が存在し、SDS-ポリアクリルアミド電気泳動上で40kタンパク質のADP-リボシル化が検出された。このPT基質タンパク質を硫安分画、DEAE-Sephacel、Ultrogel AcA-34、BlueーSepharoseにより精製した。精製標品にはGTP特異的結合活性およびGTP水解活性が認められたが、GTPγSはADP-リボシル化反応をほとんど阻害しなかった。またその分子量はゲル濾過により約100kと求められた。イムノブロット法を行った結果、抗ウシ網膜Gtα抗体と反応する40kタンパク質のみが検出されたが、抗ブタ脳βγ抗体と反応するタンパク質は検出されず,P-815細胞の可溶性Gi様タンパク質とはかなり異なるサブユニット構造を持つ可能性が示唆された。Pー815細胞の細胞質G蛋白質について検討し、次の結果を得た。(1)細胞質G蛋白質の構造、および諸性質:癌化肥満細胞mastocytoma Pー815の細胞膜、および細胞質上清に存在する百日咳毒素基質は、抗G蛋白質αサブユニット抗体を用いたイムノブロット法により、Gi_2αと同定された。またG蛋白質に共通のβγに対する抗体により、細胞質G蛋白質はβγを含まないことが確認された。また種々の蛋白質化学的検討により、膜画分と細胞質上清画分のGi_2αは同じ物であることが推定された。細胞質のGi_2αを含む成分は、ゲル瀘過により、Gi_2α単独の分子量4万より大きい約10万と求められ、βγ以外の蛋白質と複合体を形成している可能性が示唆された。(2)Gi_2αの細胞膜から細胞室への遊離移行を起こす因子:Pー815細胞の膜をGTPγSで処理すると、Gi_2αがわずかに細胞質側に遊離される現象が観察されたが、この際、細胞質上清が存在すると膜Gi_2αの約半分が遊離し、βγは膜に留まっていることがわかった。またこの遊離はGTPやGTPγSに特異的で、Gi_2を活性化しないGDP、ATP、ADPなどでは起こらず、遊離にはGi_2αがGTP結合型に活性化されることが必須であるものと推定された。(3)遊離した細胞膜Gi_2αの、細胞質Gi_2α複合体への変換:細胞質とGTPγSの作用により膜から遊離したGi_2αの分子量をゲル瀘過法により求めたところ、上述の細胞質のG蛋白質と同じ10万と求められた。GTPγS単独による遊離の場合、その分子量は4万であったので、この結果は遊離したGi_2αが細胞質中の因子と相互作用し、細胞質Gi_2α複合体となることを示唆している。以上の結果より、この因子は癌化肥満細胞においてG蛋白質量の調製により情報伝達の制御を行う、重要な蛋白質であることが推定された。
人為起源物質の環境中の循環と制御ー基礎班

研究小領域「人為起源物質の環境中の循環と制御」では、特に人間生存に大きな影響を与える各種汚染物質、難分解物質の環境中での動態を明らかにし、人間と自然環境の調和を長期的に維持して行くために必要なこれらの人為起源物質の制御方法を確立するために、(1)大気汚染物質の循環と制御(酸性雨原因物質の発生源対策と酸性雨による陸上生態系被害の制御、微量温室効果ガスの環境中における動態と制御、大気・海洋間における二酸化炭素交換速度の評価)(2)水・土壌系における汚染物質の動態解析と制御(微生物関連汚濁に対応する水質改善技術、自然浄化機能の強化と制御、河口・内湾域における陸起源物質の生態学的制御、先端産業関連化合物中の有害元素の制御・処理)(3)生物の環境浄化機能の向上と環境適合性(重金属循環における生物制御システムの開発、環境浄化のためのDNA組換え微生物の育成とその活用)(4)人為起源物質の制御にはたす動的リスク管理手法の開発の4分野、10研究課題について研究班を構成し、研究を遂行した。平成4年度では94の計画研究分担課題とこれを補足する38の公募研究課題が選ばれたが、本研究では、これら多数にわたる研究課題の進展状況の把握を基礎班会議、全体会議を通じて行うことに努め、成果を挙げた。基礎班会議は平成4年7月45日に第1回、平成4年12月3日に第2回、平成5年1月21日に第3回を開催し、重点領域研究の運営に関する連絡を行うとともに、環境科学シンポジウムおよび成果報告会スケジュール、報告集作成要項などについて検討した。全体会議は、平成4年7月67日に第1回を鹿児島で開催し、全班員が研究成果をポスターセッションで発表するとともに、班長から各班のまとめが行われ後、全体で討論を行った。平成5年1月21日に第2回を横浜で開催し、本年度の研究成果について発表と討論を行った。
準周期タイリングの数理とその応用

我々は,諸分野にみられる準結晶(準周期タイリング)の生成の仕組みを,n文字のサブスティテューションや,その拡張である自由度nの自由群上のautomorphismを道具として,力学系の視点からとらえようとすることを研究課題とした.これに対して,non-Pisot hyperbolic automorphismを用いて,複素Pisot数系という概念を導入することに成功し,その数系の上で,純周期的展開をもつ数の代数的特徴づけに成功した.また,5次unimodular reducibleサブスティテューションから,リーマン面上の準周期タイリングが生成可能であることを示すことに成功した.諸分野にみられる準結晶(準周期タイリング)の仕組みを、主に力学系の視点からとらえ、解析を試みる。具体的な研究目的としては、(1) Unimodular Pisot substitutionから導かれる準周期タイリングの構成とその解析(2) Unimodular non-Pisot substitutionから導かれる準周期タイリングの構成とその解析(3)自由群上のautomorphismから導かれる準周期タイリングの構成とその解析を行うとともに、これらの応用として、(4)離散力学系解析への応用我々は,諸分野にみられる準結晶(準周期タイリング)の生成の仕組みを,n文字のサブスティテューションや,その拡張である自由度nの自由群上のautomorphismを道具として,力学系の視点からとらえようとすることを研究課題とした.これに対して,non-Pisot hyperbolic automorphismを用いて,複素Pisot数系という概念を導入することに成功し,その数系の上で,純周期的展開をもつ数の代数的特徴づけに成功した.また,5次unimodular reducibleサブスティテューションから,リーマン面上の準周期タイリングが生成可能であることを示すことに成功した.本研究課題の平成18年度における研究実績を、平成18年度研究計画にそって述べることとする。2.unimodular non-Pisot substitution (automorphism)と準周期タイリングについて3.応用複素β-展開について「SAKURAモデル」上でβを4x4 non-Pisot行列の|β|>1となる複素固有値とする。2次元トーラス上の点xは、x=Σ^^∞__<n=1>(α_n)/(β^n)と複素β-展開できるが、xがいつ周期的展開となるかという課題について、最近、浜-伊藤によって、その必要十分条件がx∈Q(β)であることが示された。なお、本研究課題の研究費による一部補助のもと、タイリング研究を主テーマとした二つのワークショップ、"Number theory and ergodic theory"(於:金沢大学,2006.8.31.-9.1.と2007.2,10.-2.12)、および研究集会「タイリング-準周期性の数理」(於:慶應大学、2007.1.22.-1.24.)を開催した。1.「Modified Jacobi-Perron algorithmからつくられる主近似分数が、よい同時近似を与えるかどうか」という問いについて、主近似のみならず、中間近似を取り込めばよい近似を与える、という定理をタイリング理論の応用として証明することができた(伊藤-安富:On simultaneousDiophantine approximation to periodic pointsrelated to modifiedJacobi-Perronalgorithm)2.Unimodular non-Pisot substitution(autolnorphism)と準周期タイリングについてautomorphism(substitution)からタイリングsubstitution(extension of autolnorphismとも呼ばれる)をつくる方法を用いて、そのタイリングsubstitutionが、向きを保存(表向きのタイルを表向きのタイルたちに移す)タイリングsubstitutionとなるような4次non-Pisot数substitutionのクラスを与えることに成功した(古門-伊藤)。3.(ある特定のモデルではあるが)reducible Pisot substitutionからつくられるtiling substitutionを用い、Riemann面上をタイルする自然な(しかし風変わりな)タイリングが発見された(榎本-江居-古門-伊藤:Tilings of a Riemann surface and cubic Pisot numbers)。4.Low discrepancey列と準周期タイリングの話題に関連して準周期フラクタルタイリングから多くの場合、domain exchange変換が定義され、その変換による原点の軌道は、low discrepancyとなるように思われる。このことそのものの証明はいまだ難しいが、domain exchange変換がオドメータ変換と同形になることは正しそうで、いくつかのクラスではそれがいえている(市川-伊藤)諸分野にみられる準結晶(準周期タイリング)の仕組みを、主に力学系の視点からとらえようとする試み、とりわけunimodular Pisot/non-Pisot性をもつsubstitutionやautomorphismから導かれる準周期タイリング理論の構築が主研究目的である。この目的の21年度実施計画のうち、(1)次数が3のhyperbolicな多項式から決まるコンパニオン行列から出発して得られるautomorphismが、これを4つのタイプに分類されることを用いて、準周期タイリングの構成法が3つのタイプについては確立された(古門-伊藤、ComplexPisot numeration systems, in Numeration:Mathematics and Computer Science March 24, 2009 atCIRM(フランス)で発表)。これらの具体的な研究成果が得られたとともに、本年度2度のworkshop「数論とエルゴード理論」を金沢で当科学研究費の補助のもと主催できたことは大変有意義であった。

当該年度の研究実施計画は、この中で、最も成果が上がったものは、(1)のテーマで、4-interval exchange変換のRauzy inductionから自然に定義されるsubstitution(これは4文字non-Pisot hyperbolic total realなsubstitutionとなる)の上での準周期タイリング構成理論を、[Arnoux-古門-Harriss-伊藤]の理論のアイディアや、また[古門-伊藤-Rao]のフラクタルcurveについての研究をそのまま引き継ぐ形で展開できることがわかったことである。この結果は、hyperbolic non-Pisotの世界においても、[Arnoux-伊藤]の理論が展開可能であることを示した点で、画期的であるといえる。現在その成果発表に追われている。その他の計画(2)(3)については、現在も研究を継続中であるが、顕著な結果はまだみられず、次年度に引き継がれる。ところで、これら直接的な研究活動のほかに、準周期タイリングに関連するworkshop("Workshop「数論とエルゴード理論)(於:金沢大学サテライト・プラザ)"、"共同研究「準周期タイルと言語理論の周辺」(於:京都大学数理科学研究所)")を当該科研費の補助のもと、引き続き開催することができ、交流・研究活動の一助とできたことをここに報告する。
脳動脈瘤連鎖領域14q22からの感受性遺伝子同定

ゲノム全域での罹患同胞対連鎖解析法にて同定された脳動脈瘤遺伝子座14q22領域におけるserine protease inhibitor familyを中心に候補遺伝子10個に関して、SNPを利用した患者対照関連解析を施行した。その結果、6か所のSNPで有意差が認められた。これにより、候補遺伝子3個(CBG、KST、PCI)の脳動脈瘤感受性遺伝子の可能性を示すことができた。くも膜下出血の原因となる脳動脈瘤は遺伝的背景の強い疾患であることが最近の疫学調査で明らかになっている。我々は世界に先駆けてゲノム全域での罹患同胞対連鎖解析法を用い、脳動脈瘤遺伝子座同定を完了した。死亡率の高い疾患のため家系収集はきわめて困難と予想されたが、日本全国の主要病院に依頼し116家系を集めることができた。ゲノム全域での連鎖解析は終了し、5番、7番、14番染色体で有意な連鎖を認めた。染色体14番では14q22領域に最大Lod2.31をの連鎖を得ている。この染色体14番における疾患候補領域において、25Mbにわたりserine protease inhibitor familyを中心に候補遺伝子10個(ACTN1,LTBP2,AAT,ACT,CBG,KST,PCI,PIL,PZI,FBLN5)選出。脳動脈瘤172サンプル(家族性87サンプルを含む)、対照192サンプルを用いてこれら候補遺伝子上の一塩基多型(SNP)合計112か所で関連解析による-時スクリーニングを実施。末梢血液より抽出したDNAを用いて、SNPタイピングにはDirect sequence法を使用。結果、CBG上二か所(rs2273399,rs2281518)、KST上-か所(rs1998243)、PCI上三か所(rs1983657,rs2747116,rs7069)のSNPで患者対照関連解析により有意差(P<0.05が4か所、P<0.01が2か所)が認められた。今後は、さらにこれらの遺伝子に対してサンプルを追加して、連鎖不平衡解析、ハプロタイプ解析を施行して原因となる遺伝子を同定する。遺伝統計学的に差を認めた遺伝子変異にをもつものを感受性遺伝子として同定する。また遺伝子変異の影響を解析し、疾患発症のメカニズムを探る。染色体14番では14q22領域に最大Lod 2.31をの連鎖を得ている。子の染色体14番における疾患候補領域において、25Mbにわたりserine protease inhib itor familyを中心に候補遺伝子10個(ACTN1, LTBP2, AAT, ACT, CBG, KST, PCI, PIL, PZI, FBLN5)選出。脳動脈瘤172サンプル(家族性87サンプルを含む)、対照192サンプルを用いてこれら候補遺伝子上の一塩基多型(SNP)合計112か所で関連解析による冠時スクリーニングを実施。結果、CBG上二か所(rs2273399, rs2281518)、KST上一か所(rs1998243)、PCI上三か所(rs1983657, rs2747116, rs7069)のSNPで患者対照関連解析により有意差(p<0.05が4か所、P<0.01が2か所)が認められた。本年度は、これらの遺伝子に関してサンプルを追加して関連解析を施行したが明らかな有意差は認められなかった。しかし14q23領域と脳動脈瘤との関連の報告があり(J Hum Genet. 2008 ; 53(4) : 325-32.)、同領域は脳動脈瘤関連領域として、今後も解析を続けていく予定である。
強ひずみ加工による表層ガラス化および大過冷却制御によるバルク化

昨年度までの研究により、純Zrと純Cuの積層体に対して室温でARBプロゼスにより強ひずみ加工を行なうと、界面近傍で原子レベルの混合が生じて部分的に金属ガラスが生じること、さらにARB材を400°C近傍で熱処理すると、試料の多くの部分が金属ガラスになることを明らかにした。しかしながら、ARBでは付与できるひずみ量に限りがあり、金属ガラス化が部分的に限られることも判明した。そこで本年度は、Zr/Cu他の純金属接合体に対してHPTプロセスを用いて相当ひずみ最大1000に至る大加工を室温で行なった。その結果、20回転以上めKPT加工により、試料全面が金属ガラス化することを見出した。大過冷却制御によるバルク化に関しては、本年度はおもにZr-Cu系の過冷融液中における結晶相の成長「速度を測定した。2元系Zr-Cu系では、1)Zr50Cu50組成では、平衡相であるZrCu化合物は核生成せず、過冷融液からZr2Cu化合物が初晶として成長する、2)A1の添加によりZrCu化合物が核生成し、初晶となるが、成長速度はlmm/s以下である、3)Zr66Cu33組成においてZr2Cu化合物が初晶として成長したが、成長速度は1Omm/s以下である。Zr-Ni系の結果と比較し、Zr-Cu系の成長速度は遅く、ガラス化に有利な系であった。金型鋳造のシミュレーション結果も含めてガラス化プロセスを検討し、Zr-Ni-Al系、Zr-Cu-Al系は鋳型との界面で核生成しても内部にはガラス相を形成できる系であると結論づけられた。金属材料の表層を、ワイヤブラッシングなどの方法により強ひずみ加工すると、ナノ結晶化が生じ、表層ナノ結晶材料が得られることを明らかにした。粉末のメカニカルアロイングからの類推により、アモルファス形成系にこの処理を施すと、表層アモルファス材料が得られることを考案し、予備的実験でAl-Cr系合金に適用した結果、表層部のアモルファス化に成功した。金属ガラス生成系への系統的なプロセス適用を実現するために、ワイヤブラッシングの押しつけ力、回転速度、送り速度を制御し、加工荷重と材料の温度を計測できる装置を構築した。大過冷状態の実現は、金属ガラス系における結晶相の核生成挙動の定量的な評価といった基礎からバルク化プロセス原理の開発といった応用にわたり重要である。本年度は、るつぼなどの固体と非接触で、金属ガラスを形成するZr系合金を溶解・凝固が可能な電磁浮遊装置を試作した。この開発した装置により、異質核生成サイトが非常に少ない条件で、融液の冷却過程における結晶相の核生成を定量的に測定することが可能になった。Zr-Ni-Al系金属ガラス合金液滴の冷却曲線を測定した結果、核生成の過冷度は最大でも200K程度であり、通常の金属合金に比べてリカレッセンスが小さい特徴が見いだされた。さらに、実験を行った冷却速度範囲(20-100K/s)では、過冷凝固した試料には常に結晶相とガラス相が共存していた。Al-Cr合金に表層強ひずみ加工を施し、表層部のアモルファス化に成功した。また、Al-Cu合金に対しても同様の表層強ひずみ加工を施したところ、加工ままではアモルファスは生じず、ナノ結晶のみが作成されるが、原子レベルの組成混合は生じており、これを熱処理することによって、やはり表層部にアモルファスを形成することが可能であることが明らかとなった。両合金におけるアモルファス形成の難易は、各成分における金属間化合物の自由エネルギー曲線が持つ組成幅の違いにより説明できた。一方、純Cuと純Zrの積層体に対してARBプロセスによる強ひずみ加工を、相当ひずみ14まで行った。相当ひずみ14とは、初期厚さ260メートルの巨大な板を、厚さ1ミリメートルまで圧延することに相当する。その結果、強ひずみ加工によって原子レベルの組成混合が生じ、特にZr層側の界面近傍からアモルファス化が発現することが明らかとなった。こうした過程をさらに詳細に解明してゆくことにより、強ひずみ加工(メカニカルアロイング)による固相状態でのアモルファスかのメカニズムが明らかになるものと期待される。金属ガラスを形成するZr系合金(Zr-Ni-Al、Zr-Cu-Al)における結晶相の核生成、成長の挙動を重畳磁場電磁浮遊法を用いて調べた。直流と交流を重畳させた磁場を用いることで、浮上液滴中の流動を抑制し、核生成温度だけではなく、比較的成長速度の遅い結晶相の成長を定量的に観察することができた。昨年度に、Zr-Ni-Al系における核生成の過冷度は最大でも200K程度であることを報告したが、250ppm以下の溶酸素濃度は核生成に影響しないことが明らかになった。この合金系における過冷度は、金属ガラスを形成しない多くの合金系と同程度であった。一方、結晶相の成長速度と過冷度の関係を求めたが、100K以上の過冷状態でも、成長速度は10^<-3>m/sのオーダであった。結晶相の成長は一般的な金属合金系に比べて、1/1000以上小さいことが明らかにした。強ひずみ加工に伴うアモルファス・金属ガラス形成のメカニズムを明らかとするために、ZrとCuの異種金属積層体に対して、ARBプロセスによる強ひずみ加工を室温で対数相当ひずみ14まで行なった。

強ひずみ加工により原子レベルの混合が生じ、主にZr相中にCu原子が混合した過飽和固溶体が形成される事、また混合が進行するとZr/Cu界面からアモルファス相が形成される事が明らかとなった。ARB材に対してDSC測定を行なうと、昇温にともない特徴的な発熱ヒークが生じ、そのうちの390°C近傍にピークを持つ発熱反応は、thermally activated amorphizationに相当する事が明らかとなった。400°C熱処理によって試料の大部分はアモルファス化し、また400°C熱処理材はDSC測定時に明瞭な吸熱反応、すなわちガラス遷移を示し、強ひずみ加工により作製されるアモルファス相が金属ガラスである事が明らかとなった。すなわち、本年度の研究によって、強加工を用いた固相プロセスによる金属ガラス創製が可能である事が確認された。一方、別のプロセスルートによる表層金属ガラス材料創製法を確立する事を目的に、超高圧および超急冷を同時に達成するフェムト秒レーザーをバルク結晶金属表面に照射し、金属表層にこれまでにない金属ガラス合成を目指した。CuTi結晶合金にフェムト秒レーザーを照射し、斜入射X線回折法で表層の結晶構造を調べた。その結果、表層にはアモルファス構造と、母相とは異なる結晶構造が存在することがわかった。凝固過程における金属ガラス形成のメカニズムを明らかにする観点では、無容器プロセスを利用して金属ガラスを形成するZr-Ni-Al, Zr-Cu-Al、ならびにZr-Ni、Zr-Cu2元系合金も含めて、過冷融液中の結晶成長を定量的に測定した。Zr_<60>Ni_<25>Al_<15>合金の結晶成長速度は最大でも1mm/sであり、100K以上の過冷領域でも成長速度が増加する傾向は見られなかった。一方、Zr_2Ni化合物組成におけるZr_2Ni化合物の成長速度は、15Kの過冷度においておよそ100mm/sであり、一般的な合金の成長速度に比べると小さいが、Zr_<60>Ni_<25>A_<15>合金の成長速度の100倍以上であった。さらに、Zr_2Ni化合物組成に微量のAlを添加した組成では、成長速度は10mm/sであり、Al添加が成長速度を低下させることも分かった。また、Zr-Cu-Al系においても、金属ガラスを形成する組成では、結晶成長速度が1mm/s程度であることも明らかになった。ARBにより強ひずみ加工を行なったCu/Zr積層体では、バルクメカニカルアロイングが生じ、過飽和固溶体が形成されることが明らかとなった.ARBされたCu/Zr積層体に400°C近辺で熱処理を施すと、thermal activated amorphizationが発現し、非晶質層が生じることが明らかとなった.生じた非晶質層は、DSC測定において明瞭なガラス転移に相当する吸熱反応を示し、金属ガラスであることが確認された.ARBと焼鈍により作製されたバルク板材は、上記の金属ガラスと残存金属結晶相よりなるナノコンポジットであるが、積層体の初期全体組成を変化させることにより、金属ガラス相の体積率と、残存金属結晶相の種類を変化させることが可能であることが明らかとなった.
骨代謝の正常化と転移性骨腫瘍の治療に有効なポリマー医薬の創出

健康寿命の延伸のために、運動器、特に、骨の健全化に資する薬剤の開発は極めて重要な課題である。そこで本研究は,骨粗鬆症や転移性骨腫瘍の治療に有効なポリマー医薬の創出を目的として企画された。前年度までにリン酸ジエステル構造を主鎖に持つポリリン酸エステル(PPE)が骨に高い親和性を有することをin vitroおよびin vivoで明らかにした。2018年度は骨治療のためのプロドラックの調製について検討した。薬物を化学的に修飾できるアルキンを側鎖に持つPPEとタンパク質と分子間力を介して複合化できるコレステリル化PPEをそれぞれ合成した。前者のPPEにはモデル薬物として蛍光色素を修飾し、PPEの細胞取り込みについて調べた。線維芽細胞とマクロファージの共培養系にPPEを添加するとマクロファージに選択的に取り込まれることが明らかとなり、さらに、分子量が大きいPPEほどマクロファージ内への取り込み量が多くなった。本実験で用いたマクロファージは破骨細胞の前駆細胞としても利用されている。以前の研究においてPPEが破骨細胞分化を抑制することが認められていることからも、細胞内部に取り込まれたPPEが破骨細胞の分化制御に影響を与えていると考えられる。一方、後者の両親媒性PPEは水溶液中でタンパク質と混合、加熱することにより複合体を形成した。PPEによってタンパク質同士の凝集が抑制され、タンパク質に対し物質量にして10倍程度のPPEが存在している条件において、加熱によるタンパク質の変性が優位に抑制された。PPEを複合化したタンパク質はプロテアーゼに対する耐性が増し、さらに血清タンパク質が存在している条件でも、骨の主成分であるアパタイトに対し高い親和性を示すことがわかり、骨治療に有効なプロドラックの設計指針を明確にすることができた。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は,骨粗鬆症や転移性骨腫瘍の治療に有効なポリマー医薬の創出を目的として企画された。当該年度では骨指向性をリン酸ジエステルポリマーの新規合成法について検討するとともに、このポリマーを一成分とするナノ粒子を調製した。リン酸ジエステルポリマーを合成するために様々な合成経路を検討した結果、開環1重合で合成したリン酸トリエステルポリマーの側鎖を4級化し、イオン交換樹脂で脱離する方法が最も有効であった。コレステロールを重合開始剤としてポリマーを合成することにより両親媒性のリン酸ジエステルポリマーを得ることに成功した。このポリマーを分散安定剤とし、ポリ-L-乳酸(PLLA)をコアとするナノ粒子を調製した。このナノ粒子は水媒体中で優れた分散安定性を示した。一方、ナノ粒子の細胞毒性や溶血活性は認められなかった。骨の主成分であるアパタイトにナノ粒子の接触させたところ、ナノ粒子はアパタイト表面に良好に吸着し、この溶存カルシウムイオンや酸性環境でもナノ粒子とアパタイトとの結合定数は変化しなかった。生体骨への親和性を明らかにするためにウシ骨片にナノ粒子を接触させた後に表面を走査型電子顕微鏡で観察したところ、多くの粒子が吸着していることを確認し、リン酸ジエステルポリマーに被覆されたナノ粒子が骨に対し高い親和性を有することを明らかにした。一方、両親媒性リン酸ジエステルポリマーとタンパク質との複合体の形成についても検討した。当該年度に予定していた骨指向性ポリマーの合成と特性解析を実施することができた。また、生理活性タンパク質と両親媒性リン酸ジエステルポリマーとの複合体の調製にも成功した。本研究は,骨粗鬆症や転移性骨腫瘍の治療に有効なポリマー医薬の創出を目的とし企画された。

29年度ではポリリン酸エステルが骨代謝に与える影響を骨系細胞を用いて評価するとともに,ポリリン酸エステルのマウス体内動態について調べた。【骨芽細胞への影響】ポリリン酸エステルおよび上記複合体が骨芽細胞の分化,機能に及ぼす影響を評価した。マウス骨芽様細胞(MC-3T3E1細胞)を播種したウェル内に所定量のポリリン酸エステルを添加したところ,アルカリフォスファターゼ(ALP)ならびにカルシウム沈着物の産生量がポリマーの濃度にともない増大した。【破骨細胞への影響】ヒト末梢血より分離した単核球をウシ骨スライス上に播種し,破骨細胞への分化を誘導する培地中で所定期間培養した。この培地内にポリリン酸エステルを添加し、破骨細胞への分化に与えるポリマーの影響を調べたところ、ポリリン酸エステルが破骨細胞への分化を抑制することを明らかにした。【in vivoでの体内動態評価】動物実験の実施に関しては研究実施施設の倫理委員会の承認を受け実施した。蛍光プローブを担持したポリリン酸エステルを合成し,このポリマーを尾静脈よりマウスに注入した。その後,マウスをIVISイメージングシステムを用いて所定時間ごとに観察したところ,ポリマーが脊柱、大腿部、尾骨に局在していることを認めた。29年度ではポリリン酸エステルに高分子反応で蛍光物質や生理活性物質を複合化したコンジュゲートポリマーの合成法を確立した。ポリリン酸エステルと骨系細胞との相互作用評価についても計画通りに進展している。29年度以降ではポリリン酸エステルが骨代謝に与える影響を骨系細胞および小動物を用いて明らかにし,現在臨床応用されているビスホスホネート製剤を比較しながらポリリン酸エステルの機能について考察する。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。ポリリン酸エステルが骨系細胞の機能に影響を与えることが認められたが、この機序については未だ明らかになっていない。そこで、遺伝子レベルでの解析などを追加し、ポリリン酸エステルの作用を明らかにする。また、ポリリン酸エステルがin vivoで骨組織に対しどのような影響を及ぼすか調査する。具体的にはポリリン酸エステルをマウスに所定期間投与したのち、大腿骨および脛骨の強度を測定する。また、骨粗鬆症や骨転移モデルを作成したマウスにポリリン酸エステルを注入し、各疾患の進行に及ぼすポリリン酸エステルの影響を明らかにする。
多軸・複合工作機械の熱変形特性向上のための結合部設計指針の確立

多軸・複合工作機械の熱変形特性向上のための結合部の設計指針について検討した結果,以下の事項が明らかとなった.1)結合面の接触状態に偏りがあると,接触熱抵抗は,一様な接触状態時より,大きくなる.2)結合面接触熱抵抗を考慮して,構造の熱変形解析を行うことにより,多軸・複合工作機械の熱変形特性をほぼ推定可能である.3)結合面の接触熱抵抗を制御することにより,工作機械の熱変形特性を改善できる.多軸・複合工作機械の熱変形特性向上のための結合部の設計指針について検討した結果,以下の事項が明らかとなった.1)結合面の接触状態に偏りがあると,接触熱抵抗は,一様な接触状態時より,大きくなる.2)結合面接触熱抵抗を考慮して,構造の熱変形解析を行うことにより,多軸・複合工作機械の熱変形特性をほぼ推定可能である.3)結合面の接触熱抵抗を制御することにより,工作機械の熱変形特性を改善できる.本年度は,本研究の目的である多軸複合工作機械の熱変形特性向上のための結合部設計指針を明らかにするための基礎的な研究を行った.その結果,以下の成果を得た.1.より実際的な結合状態における結合部接触熱抵抗の定量的測定法とその評価について(1)結合面間に空気が介在する場合の接触熱抵抗を測定し,これまでに測定してきた真空状態での接触熱抵抗とその特性を比較した結果,測定が比較的容易な真空状態での測定結果からより実際的な空気介在時の接触熱抵抗を推定できる可能性があることが明らかとなった.(2)現実の結合部は片当たり等により接触率分布に不均一性を有している.そこで,この不均一な接触率分布が結合部接触熱抵抗に及ぼす影響を実験的に明らかにし,その接触率分布と接触熱抵抗の関係を表すモデルを構築した.(3)異種材によって構成される場合には材質の違いが接触率測定のための超音波探傷結果に影響を及ぼすため,この影響を補償して正しい接触率分布を測定するための基礎的な検討を行った.2.FEM解析への結合部接触熱抵抗のより実用的な導入法の検討について(1)実機を忠実にモデル化した精緻な複合工作機械のFEM解析モデルを構築し,案内面やボールねじなど力学的な拘束関係が特殊な結合部についてもそのモデル化手法を明らかにした.(2)これまでに比較的単純なモデルに基づいて提案してきた結合部接触熱抵抗を,(1)の複合工作機械モデルの結合部に適用した.本年度は,昨年度に引き続き,接触熱抵抗の定量的測定法について検討するとともに,実際に旋盤ベースの複合加工機を用いて,その熱変位特性の測定を行った.その結果以下のような成果を得た.(1)昨年度実験的にその基本特性が明らかになった,結合面の不均一性が接触熱抵抗に及ぼす影響について,さらなる実験的な検討を行うとともに,そのメカニズムについて理論的に検討した.先ず,接触熱抵抗を電気抵抗モデルで表現できることを明らかにし,そのメカニズムについて詳細に検討した.その結果,結合面に接触状態の不均一性が存在すると,結合面に平行方向の熱流が生じるため,熱流が流れるための抵抗が実生し,接触熱抵抗が大きくなることが判明した.結合面の不均一性の要因としては,結合面の平面度不良により,接触部が局在する場合と,圧力分布が異なり,接触部の接触率分布が不均一になるなどがあるが,全ての不均一性に対して,同じモデルで対応が可能であり,さらに,そのメカニズムも説明ができることが明らかになった.本成果は,均一接触面の接触熱抵抗から,不均一な結合面の接触熱抵抗を推定する手法を確立するための知見として大いに活用できるものと考えられる.(2)結合部を多く有する多軸・複合工作機械複合加工機の熱変形特性を実験的に測定し,その熱変形特性のモデル化を試みた.室温の変化などの影響が大きく,モデルに組み込むべき物理パラメータを明確には,抽出できなかったが,ほぼ,安定した環境においては,ある程度熱変形を表現できるようになった.これらは,今後,結合部を考慮に入れた多軸・複合工作機械の熱変形解析結果と実験結果の比較を行う際の評価基準として活用できるものと思われる.昨年度に引き続き,結合部の結合状態に不均一性が存在する場合の接触熱抵抗特性についての検討を行うとともに,接触熱抵抗を考慮に入れた多軸・複合工作機械の熱変形解析を行い,昨年度の実機での測定データと比較検討した.(1)昨年度の検討の結果,結合面に接触状態の不均一性が存在すると,結合面に平行方向の熱流が生じ,その熱流のために抵抗が発生し,接触熱抵抗が大きくなることを明らかにした.本年度は,その熱流と接触熱抵抗の関係を,有限要素法解析結果と比較検討するとともに,それらをもとに,不均一な接触状態での接触熱抵抗の推定法について,検討を行った.その結果,結合面と平行方向に流れる熱流による熱損失量と接触熱抵抗が比例関係にあることを見出した.この熱損失量は,接触状態が対象状態から,はずれる距離に比例しており,これらもとにすれば,今後,接触状態に基づいて,接触熱抵抗が推定可能になるものと思われる.(2)初年度よりモデル化を行ってきた多軸・複合工作機械のモデル化により,案内,ボールねじ部などのモデル化が確立された.そこで,これに各結合部に接触熱抵抗を境界条件として組み込み,有限要素法解析を行い,接触熱抵抗の影響を検討した.その結果,接触熱抵抗を組み込むことにより,熱変形特性が大きく影響されることが分かった.

また,昨年度行った多軸・複合工作機械の熱変位実測結果と比較検討した.その結果,結合部の接触熱抵抗を考慮した方が,実測値により近い解析結果が得られることが分かった.これらをもとにすれば,熱変形を最適化するための結合部の設計指針の確立が可能になるものと思われる.
脳神経血管内手術の医用工学的研究

脳動脈瘤用コイル(1)可変長式コイル:コイルは5個のコイル小片をポリビニルアルコール製のチューブで接続し、先端部を単極とした高周波発生装置のついたカテーテルを用いて、カテーテル先端から押し出されたコイル小片のみが瞬間的に離脱されるようになった。(2)ナイチノール製コイル:各々の動脈瘤の形状に合わせたコイルを作製するため、従来のプラチナ製コイルと形状記憶合金のナイチノール製コイルの性状を比較検討した。ナイチノール製コイルは柔軟性、形状記憶性は優れていたが、造影性が低く臨床応用は難しいと考えられた。(3)FGF-2(塩基性線維芽細胞成長因子)固定化コイル:動脈瘤の塞栓術後、瘤内が血栓化した後、線維化を促進し、ネックに内膜を再生するために、プラチナ製コイルにFGF-2を固定化した。まずヘパリンを結合させたコイルを作製し、ヘパリンとFGF-2との強固な結合を利用した。このFGF-2固定化コイルとコントロールコイルとをラットの総頸動脈に留置し、2週間後摘出したところ、FGF固定化コイル群でコイル周囲の血栓の器質が有意に進んでいた。脳動脈瘤、動静脈奇形塞栓用液体材料シアノアクリレート系塞栓用液体物質は側鎖のアルキル基の長さが長いほど接着性は低い。一般的に用いられている側鎖がn-ブチル基のn-ブチルシアノアクリル酸(NBCA)は強い接着性をもち、るカテーテルと血管とが接着する危険性がある。そこで、側鎖をイソステアリル基としたイソステアリルシアノアクリル酸(ISCA)を合成した。ISCA単独では接着性は非常に低いものの、硬化時間が長く、粘性が高いという問題点が明らかになった。そこで、NBCAと混合することにより、硬化時間は短縮され、粘性も低く、接着性も低いままであった。表面被覆血管内ステント動脈硬化性病変に対するステント留置後の再狭窄は主に新生内膜肥厚が原因と考えられている。その一因としてステント周囲に血小板やトロンビンが集積することにより平滑筋細胞の過剰な増殖が惹起されることが知られている。そこで、選択的抗トロンビン剤であるアルガトロバンを徐放するステントを試作し、ウサギの総頚動脈にアルガトロバンステントとコントロールのステントを留置し、4週間後摘出した。ステントを留置した総頚動脈には全例開通しており新生内膜を認めたが、両群間で新生内膜の厚さに有意差はなかった。動脈瘤用コイルの開発塞栓部分のコイル長を自由に変更できる可変長式コイルを開発してきている。コイルは5個のコイル小片とこれらの小片を切り離し可能にするように各接続部位にポリビニルアルコール性のチューブで接合した。