hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
界面電荷移動反応制御による新規ウェット系インテグレーションプロセスの開発

次世代超高機能デバイス・システム形成のためのナノファブリケーション技術として、電解・無電解法などのウェットプロセスは今後一層重票となるが、本手法は固液界面反応の関る複雑な系であるため不明点が多く、本分野において広く用いられるには至っていない。そこで本研究では、本プロセス特有の因子である固液界面電荷移動反応を理論的・実験的アプローチから素過程レベルで解析すると共に、これに基づいたナノレベルの精度の新規ファブリケーションプロセスの開発を目的とした。まず、無電解析出法による金属ナノ構造体形成について、非経験的分子軌道法を用いた素過レベルからの解析を試みた。01年度において無電解Cu析出系に関する検討を行い、02年度には次々世代の極微細配線材料と目されているAg系の検討にも着手し、その反応経路に関する基礎的知見を得た。これらの成果を基に、本年度はCu、Pd、Ag表面における種々の還元剤系について系統的な検討を進め、金属表面の触媒活性を考える上で、表面に吸着した種の電子放出過程が最も重要であることを示唆する定量的結果を得た。さらに、電気化学マイクロリアクター用の三次元微小櫛歯電極配列をNi電解析出とAu無電解析出の組み合わせにより形成するプロセスを開発すると共に、超高感度X線画像センサー用のマイクロカロリメータ吸収体アレイの一括形成を、Sn電解法を用いたプロセスにより実現した。以上のように、本研究では、新規インテグレーションシステム形成のためのウェット系プロセスについて、理論、実験双方の見地から検討を進め、種々のデバイスおよびその形成のためのプロセスを確立することが出来た。本研究により得られた成果は、各々実デバイス形成への展開をはかりつつあるところであり、その推進と共に、反応過程の理論解析と連携させながら、ウェット系プロセス全体の体系化も進めていく予定である。本研究はグローバルインテグレーションの要素技術であるウェットプロセスについて,本課題では、理論的・実験的アプローチから、その特有の因子である固液界面電荷移動反応を素過程レベルで解明し,これに基づいた原子レベルからの形成プロセス制御を可能とする新規な金属析出(微細機能構造構造形成)プロセスおよび微細エッチングプロセスを開発し,さらに両者を統合した三次元機能構造を形成する新規インテグレーションプロセスへと展開することを目的としている.本年度は,無電解析出反応により微細金属構造の反応形成を行うための基礎的検討,およびインテグレーションシステム実現の基盤技術である三次元微細構造形成のための位置選択的シリコン微細エッチングプロセス,さらに電解法による微小構造体形成プロセスについて検討を行った.まずナノ構造形成プロセスとしての有効性が期待される無電解析出反応系について,代表的還元剤であるホルムアルデヒドとグリオキシル酸に着目し検討した.研究者らが開発した非経験的分子軌道法を用いた手法を発展させた解析より,金属表面における吸着/脱離エネルギーが反応に大きく寄与することが示唆された.この結果はアノード分極測定による実験的解析の結果からも確認された.さらに無電解反応系における表面触媒活性度解析のためのクラスタモデルについて詳細な検討を行い,22原子からなるモデルを構築し,その妥当性を確認した.位置選択的シリコンエッチングプロセスについては,裏面にマスクを付与し光照射によるホールの生成状態を制御することで,端部まで均一な高アスペクト微細孔の形成を可能とする手法を開発した.さらにマイクロリアクターを用いた微量化学分析システムについて,三次元立体構造を有する微小櫛歯電極アレイをNi電解析出法により形成し,その高感度検出システムとしての有効性を確認した.次世代超高機能デバイス・システム形成のためのナノファブリケーション技術として、電解・無電解法などのウェットプロセスは今後一層重票となるが、本手法は固液界面反応の関る複雑な系であるため不明点が多く、本分野において広く用いられるには至っていない。
ハゼが海底につくる「ミステリーサークル」の適応的意義と形成ロジックの解明

申請者らは海底に精巧な円形幾何学模様の構造物(ミステリーサークル)をつくるフグを発見し,その生態や形成過程を解明して世界中のメディアで大きな話題になった。そのような中,フグとは全く別の分類群であるハゼ科で第2のミステリーサークルが発見された。そこで本研究では,このハゼがつくるミステリーサークルの適応的意義(何のためにつくる?)と形成ロジック(どのようにつくる?)を解明する。
TIMPsの細胞増殖活性-ヒト骨芽細胞様細胞におけるシグナル伝達機構の解明

本年度の研究計画に基づき、Raji細胞を用いてTIMP-1およびTIMP-2のレセプターへの結合実験を行ってきたが、当初、期待したような結果は得られていない。現在、更に条件を変えて検討中である。ところで、本年度の計画にはなかったが、骨芽細胞様(MG-63)細胞を用い、[^3H]チミジン取り込み活性を指標に、TIMP-1およびTIMP-2に対する低親和性レセプターの特性をプロテインA(PKA)インヒビター用いて検討した。その結果、高濃度のTIMP-1(500ng/ml)およびTIMP-2(100ng/ml)存在下では細胞増殖は全く見られないが、PKAインヒビターであるH-89,H-7およびK-252aを共存させると、低濃度のTIMP-1(20ng/ml)およびTIMP-2(1ng/ml)存在下で認められる増殖活性と同レベルまで増殖活性の上昇が認められた。これらの結果から、高濃度の両TIMPはGタンパク共役型レセプターに結合し、cAMP/PKA系を活性化したと考えられる。多くの細胞で、cAMP/PKAとRas/Raf-1の間に負のクロストークの存在が知られているので、それによって高濃度の両TIMP存在下では、細胞増殖は抑制されていると考えられる。しかし、PKAインヒビターによってこのこの負のクロストークがブロックされると、高親和性レセプターであるチロシンキナーゼレセプターからRasを経てMAPキナーゼへ伝達される増殖刺激が回復し、細胞増殖が見られたと考察される。当初計画したレセプタータンパクと^<125>I-標識TIMP-2の複合体の存在を確認する実験が難航している。この困惑を打破する目的で、最近、当歯学部に文部省の私学助成で設置されたBIAcore2000を用いて、可溶化した膜タンパク画分中にTIMP-1やTIMP-2と結合する高分子成分を確認する実験を行っている。それと並行して、次年度以降に計画していた研究の一つであるTIMP-1およびTIMP-2増殖刺激の細胞内シグナル伝達経路の解明を行った。10%FCSがMG-63細胞に強いマイトジェン活性を示すことはすでに報告した(FEBS Lett 369 103 1996)が、このFCSからアフィニティーカラムで両TIMPを除去すると、そのマイトジェン活性がほぼ完全に失われるとともに、チロシン含有タンパクのリン酸化とMAPキナーゼの活性化が強く抑制されることが分かった。これにリコンビナントTIMPを再添加すると、マイトジェン活性がほぼ完全に回復するとともに、チロシン含有タンパクのリン酸化とMAPキナーゼの活性化もほぼ100%回復することが明らかとなった。すなわち、これら細胞内のシグナル伝達が血清中のTIMPのマイトジェン活性と強い相関関係にあることが分かった。これまで両TIMPの細胞増殖活性が高濃度では強く抑制されることから、TIMPに対して高・低両親和性レセプターの存在が示唆(J Cell Sci 107 2373 1994)されてきた。この高濃度における増殖の抑制がcAMP/PKAとRas/Raf-1間のネガティブ・クロストークに基づく可能性が示唆されたので、PKAの阻害剤であるH87、H7およびK-252aを用いて調べたところ、高濃度のTIMP-1およびTIMP-2によるMG-63細胞の増殖抑制がこれら阻害剤によってほぼ完全に解除されることが明らかになった。これらの結果は、現在進行中のTIMPレセプターの単離・同定研究に貴重な情報を提供していると考えられる。私たちは昨年度、TIMP-1およびTIMP-2の細胞増殖活性が受容体型チロシンキナーゼ/MAP

キナーゼ系を介して核へシグナル伝達されることを明らかにしたが、今年度は、さらに、RT-PCRおよびWestrn blottingによってその下流にJun/Fos(AP-1)が存在することをmRNAおよびタンパク両レベルで明らかにした。TIMPレセプターに関する本年度当初の計画では、MG-63細胞膜のタンパク画分中にTIMP-1およびTIMP-2のレセプターの存在を想定し、それらをBIAcore2000を用いて同定しようと試みたが、そのようなレセプターの存在を示唆するような結果は得られなかった。それに代わって、WI-38VA13細胞表面への[^<125>I]TIMP-1および[^<125>I]TIMP-2の結合がインスリンの共存によって阻害されるとか、また、Raji細胞表面への[^<125>I]TIMP-2の結合はTIMP-1の共存によって影響を受けないが、0.2μM以上のインスリンの共存によって阻害されることを明らかにした。他方、DNAの測定に基づくGin-1およびRaji両細胞に対する100ng/mlのTIMP-1による増殖活性が1μg/mlのインスリンの共存によって強く抑制されること、また、20ng/mlのTIMP-1によるMG-63およびGin-1両細胞への[^3H]チミジンの取り込みが、インスリンの共存によって抑制され、逆に、1μg/mlのインスリンによる[^3H]チミジンの取り込みがTIMP-1によって抑制されることを明らかにした。これらの事実は、TIMP-1およびTIMP-2がそれぞれインスリンとレセプターを共有している可能性を強く示唆している。本年度の研究計画に基づき、Raji細胞を用いてTIMP-1およびTIMP-2のレセプターへの結合実験を行ってきたが、当初、期待したような結果は得られていない。現在、更に条件を変えて検討中である。ところで、本年度の計画にはなかったが、骨芽細胞様(MG-63)細胞を用い、〔^3H〕チミジン取り込み活性を指標に、TIMP-1およびTIMP-2に対する低親和性レセプターの特性をプロテインA(PKA)インヒビター用いて検討した。その結果、高濃度のTIMP-1(500ng/ml)およびTIMP-2(100ng/ml)存在下では細胞増殖は全く見られないが、PKAインヒビターであるH-89,H-7およびK-252aを共存させると、低濃度のTIMP-1(20ng/ml)およびTIMP-2(1ng/ml)存在下で認められる増殖活性と同レベルまで増殖活性の上昇が認められた。これらの結果から、高濃度の両TIMPはGタンパク共役型レセプターに結合し、cAMP/PKA系を活性化したと考えられる。多くの細胞で、cAMP/PKAとRas/Raf-1の間に負のクロストークの存在が知られているので、それによって高濃度の両TIMP存在下では、細胞増殖は抑制されていると考えられる。しかし、PKAインヒビターによってこのこの負のクロストークがブロックされると、高親和性レセプターであるチロシンキナーゼレセプターからRasを経てMAPキナーゼへ伝達される増殖刺激が回復し、細胞増殖が見られたと考察される。
酵母ペルオキシソームのマトリクス酵素及び膜タンパクの遺伝子発現調節

C. boidiniiにおいて転写レベルでの遺伝子発現を追跡するために、レポーター遺伝子をプロモーター領域の下流に連結したプラスミドを持った形質転換体を作成し、誘導・非誘導などの条件でレポーター遺伝子の酵素活性を測定を行うことにより、簡便にプロモーター活性を追跡する方法を開発した。今回、Saccharomyces cerevisiae PHO5遺伝子をいくつかのペルオキシソームマトリクス酵素及び膜タンパク遺伝子のプロモーター領域に連結した結果、それらの遺伝子発現調節を、簡便にしかもコロニー上で評価できるようになった。C. boidiniiをグルコース培地からメタノール培地へ移すと顕著なペルオキシソームの形成が認められ、マトリクス及び膜タンパクが、順序正しくペルオキシソームへ合成されていることを、ノーザン解析、ウエスタン解析、レポーター遺伝子による発現の追跡を行うことにより明らかした。その結果、これらの調節が、遺伝子発現のレベル、すなわちプロモーターのレベルで行われていることがわかり、遺伝子発現調節機構の存在が示唆された。これまでに本申請者は、C. boidiniiを用いた効率的な異種遺伝子発現系をアルコールオキシダーゼ(AOD1)プロモーターを用いて開発している。同様に、菌体内で大量に発現しているジヒドロキシアセトンシンターゼ(DHAS)、また細胞質酵素であるギ酸デヒドロゲナーゼ(FDH1)について、酵素活性、ノーザン解析、ウエスタン解析、レポーターシステムを用いることにより、これらのプロモタ-活性と発現調節について検討を加えた。その結果、特にFDH1プロモーターは、AOD1プロモーターに比較しても強力が活性を持っており、発現調節についてもAOD1プロモーターとは異なった調節機構を持っていることが明らかになった。
ヒト脳型カルボキシペプチダーゼB特異的C14ドメインの機能の解明

本研究課題に基づき平成12-13年度に達成した研究成果は、ヒト脳型カルボキシペプチダーゼB(HBCPB)のアルツハイマー病における病態生理学的意義を解明する目的から特にHBCPBのC端側の特異的部位(C14モジュール)に着目し、(1)病理組織形態学的に、および(2)生化学、分子生物学的に明らかにしたものである。(1)孤発性アルツハイマー病患者脳および(神経病理学的に)正常老人脳5例を研究対象とした。HBCPBは特定の神経細胞の細胞質のとくに小胞体に局在することを既に明らかにしているが、その発現がアルツハイマー病患者で定性的、定量的にどのように変化しているかを抗C14モジュール抗体を用い明らかにした。アルツハイマー病で障害を受ける海馬菱形ニューロン(記憶機能)と免れる外側膝状体ニューロン(視覚機能)細胞質での発現を比較解析した結果(定量解析ソフトを備えた共焦点レーザー顕微鏡により各細胞質のC14活性をベータアミロイドあるいはニューロフィラメント活性を対照としてHBCPBの変動を定量した)、患者脳5例全てにおいて菱形ニューロンでの選択的発現低下(正常例の35-50%)と局在様態の変化(正常例の均一果粒状から顆粒の斑状発現への変化)を確認した.(2)HBCPBのC14モジュールについてペプチドライブラリーを作成し、抗C14モジュール抗体によりエピトープ解析を行った。その結果このモジュールは各7アミノ酸からなる2個のエピトープ(EP1とEP2)からなり独立性の高いEP1に対するウサギ抗体を作成した。合成ベータアミロイド1-42を基質とするHBCPBによるC端側消化実験系において、EP1ペプチドの過剰、抗C14-EP1抗体の共存がいずれも反応を阻害した。以上よりC14モジュールに注目したHBCPBの機能解析が有用であり、ベータアミロイド消化酵素(治療薬)してのHBCPBの可能性解析に向けて、一定の基盤を形成できた。平成12年度に達成した研究実績は以下の通りである。(1)研究目的:「ヒト脳型カルボキシペプチダーゼB(HBCPB)のエキソペプチダーゼ作用とエンドペプチダーゼ作用に影響するC14ドメインの意義の解明」C14ドメインと命名したHBCPBのC末端側14アミノ酸はマウスおよびラットのCPBの遺伝子構造との比較から、単一エクソンによりコードされていることが明かになり、それに伴いC14モジュールと改名した。まずC14モジュールのエピトープ解析の目的からC14ペプチドライブラリー(C14のN端から1アミノ酸毎ずれた7アミノ酸長のペプチド群)を作成し、抗C14ポリクロナル抗体によりスクリーニングした結果7および9アミノ酸からなる2種類のエピトープ(EP1およびEP2)が存在することが判明した。(雑誌論文参照)。現在さらに合成EP1およびEP2をもちいたヒト脳APPおよび合成βアミロイドに対する蛋白分解活性解析から、これらエピトープがHBCPBのエンドプロテオリシス機能、エキソプロテオリシス機能に関与していることを示唆する予備的結果をえている。(2)(1)の研究過程で発生した新たな研究目的「HBCPBのニューロン細胞質内の詳細な局在(細胞内小器官)の決定」γセクレターゼ機能がプレセニリンにあると推定されており、その局在が小胞体であること。また各βアミロイド分子種の形成が細胞内小器官特異的であることなどから、HBCPBの局在を明かにすることは極めて重要である。2種類の手法により小胞体に局在することを明かにした。i)共焦点レーザー顕微鏡による解析から小胞体マーカー蛋白であるGRP78と局在が全く一致した。ii)脳ホモジネートの密度勾配超遠心分離によりマイクロゾーム画分に、さらには小胞体画分に一致することを明かにした。(ともに雑誌論文参照)本研究課題に基づき平成12-13年度に達成した研究成果は、ヒト脳型カルボキシペプチダーゼB(HBCPB)のアルツハイマー病における病態生理学的意義を解明する目的から特にHBCPBのC端側の特異的部位(C14モジュール)に着目し、(1)病理組織形態学的に、および(2)生化学、分子生物学的に明らかにしたものである。合成ベータ

アミロイド1-42を基質とするHBCPBによるC端側消化実験系において、EP1ペプチドの過剰、抗C14-EP1抗体の共存がいずれも反応を阻害した。以上よりC14モジュールに注目したHBCPBの機能解析が有用であり、ベータアミロイド消化酵素(治療薬)してのHBCPBの可能性解析に向けて、一定の基盤を形成できた。本研究課題に基づき平成13年度に達成した研究成果は、ヒト脳型カルボキシペプチダーゼB(HBCPB)のアルツハイマー病における病態生理学的意義を解明する目的から特にHBCPBのC端側の特異的部位(C14モジュール)に着目し、アルツハイマー病患者脳を用い病理組織形態学的に明らかにしたものである。なお脳の医学研究目的の供用についてはヘルシンキ宣言に基づき、関係各位の同意を得たうえでおこなった。孤発性アルツハイマー病患者脳および(神経病理学的に)正常老人脳5例を研究対象とした。HBCPBは特定の神経細胞の細胞質のとくに小胞体に局在することを既に明らかにしているが、その発現がアルツハイマー病患者で定性的、定量的にどのように変化しているかを抗C14モジュール抗体を用い明らかにした。アルツハイマー病で障害を受ける海馬菱形ニューロン(記憶機能)と免れる外側膝状体ニューロン(視覚機能)細胞質での発現を比較解析した結果(定量解析ソフトを備えた共焦点レーザー顕微鏡により各細胞質のC14活性をベータアミロイドあるいはニューロフィラメント活性を対照としてHBCPBの変動を定量した)、患者脳5例全てにおいて菱形ニューロンでの選択的発現低下(正常例の35-50%)と局在様態の変化(正常例の均一果粒状から顆粒の斑状発現への変化)を確認した。このことから、HBCPBの海馬菱形ニューロンを主体とする感受性ニューロン小胞体における発現の低下がアルツハイマー病の発症に深く関連することが示唆された。Bの変動を定量した)、患者脳5例全てにおいて菱形ニューロンでの選択的発現低下(正常例の35-50%)と局在様態の変化(正常例の均一果粒状から顆粒の斑状発現への変化)を確認した。このことから、HBCPBの海馬菱形ニューロンを主体とする感受性ニュー口ン小胞体における発現の低下がアルツハイマー病の発症に深く関連することが示唆された。
心臓手術後の水分制限に対する学童のストラテジーの構造とケアモデルの開発

先天性心疾患の手術後に水分制限を受けたこどものストラテジーの構造を明確化し、口渇の苦痛を緩和するケアモデルの開発を目指して、612歳の先天性心疾患で手術をうけたこどもを対象にグランデッドセオリーを用いて行った。その結果、水分制限を受けたこどものストラテジーの構造は、2つの次元「飲みたい-飲みたくない」、「飲める-飲めない」に沿って、6つのコアカテゴリーが点在する構造と、その構造を統合し<ちょうどいい飲水量の感覚>のコアカテゴリーが出来るという構造であった。ストリーラインは、こどもは術後、早期から<飲みたい時・飲みたくない時がある>と常に口渇が発生する訳ではないと気づいていた。同時に、<病院だと喉が渇かない>と、口渇の原因に環境温や活動量が関与すると冷静に分析できるまでに至っていた。やがて、食事の開始時に医療者から水分制限の説明をうけ、<測らないと飲めない>と飲水量を測定する未経験の飲水方法に困惑していた。こどもは、限定された範囲に飲水量を納める様々な試行錯誤の過程から、<大切に飲む>という口渇をコントロールし飲水する独自の戦略を開発していた。しかし、水分制限が緩和していく段階毎に、医療者と保護者に<飲むと悪いことが起こる>というメッセージを送られ、こどもは<飲みたいけどガマンする>と恐れ、少な目に飲水を自粛していた。こどもは、このような水分制限のある生活体験を約2週間経過すると、体験が蓄積し、こどもに<ちょうどいい飲水量の感覚>が芽生え、身体に必要な飲水量の目安が感覚で掴めるようになっていた。心臓外科手術後に行われる水分制限に対する学童のストラテジーの構造を明らかにし、苦痛を伴う治療下において、苦痛を緩和しつつ子どもを尊重するケアモデルを開発する目的で本研究を開始し、本研究について福岡県立大学研究倫理委員会の審査をうけ、認められた。その後、データ収集施設の管理者と主治医の許可を得て、対象を選定し、研究の主旨について記載した文章で内容を説明し、研究に協力する意思を示し、同意書にサインをした心臓外科手術をうけた学童期から思春期の子どもに対し、データ収集を行っている。データ収集は入院期間を通しての参加観察を行い、水分制限緩和期と退院前にインタビューを実施している。グランデッドセオリーを用いているため、現在オープンコーディングの段階にある。よって、まだカテゴリーを抽出できる段階にないが、下記の理論的仮説が見え始めている。・子どもは、水分制限の苦痛を術後の心不全症状が緩和し始めた時に感じ始める傾向がある。病状で身体が水分を欲するかどうかで、口渇も異なるのでは?・飲水方法において、飲水の時間と量の配分は、親のやり方でやる子どもが多い。しかし、自分で調節する子どもも中にはいる。年齢的な要素があるが、子どもの思考にどのようにして差が生じているのか?・口渇の苦しさを防止するために、子ども独自の工夫で飲水方法を工夫しているようだ。どのような時に口渇を感じるかを色々考え、喉を潤す効果的なやり方を工夫している。しかし、飲水量を守るという配慮と口渇を防ぐ方法の整合性がないようだ。・水分制限の根拠はあまり理解できないでいるようだ。説明をされたという認識はあるが、内容を理解しないで、言われたことをやっているという様子で、子どもはそれに違和感を感じていない。今後、この仮説に関して、更にデータ収集を行っていく予定である。18年度は、前年度の先天性心疾患の術後に水分制限をうけた子どもに対するインタビューの分析より得た仮説を元に、水分制限の厳しくない施設で子ども13人に参加観察とインタビューを実施し、理論的サンプリングを行った。更に、そのデータと、心不全に関するフィジカル面のデータを比較し、データ間の整合性を検討した。まだ詳細な分析は検討中であるが、水分制限に対する子どもの体験をコーディングしたものは下記の通りである。(1)飲水方法を工夫する。

(a.大切にのむ、b.一度に飲まず小分けする、c.ゆっくり嚥下する、d.考えて飲む)(2)口渇に備える。(a.口渇の発生を抑える、b.口渇が起こった時のために水分をとっておく)(3)勝手に飲まない(a.自分では測れない、b.自分では集計を出せない)。(4)たくさん飲むのは身体に悪い。(5)必要な水分量は何となく分かる。(6)我慢する。(a.欲しくて我慢が辛い、b.欲しいけど我慢できる、c.日常だと欲しいが、今は欲しくないので我慢できる)これらから、子どもは医師や看護師、保護者の説明と自分の身体感覚を常に比較しており、説明と身体感覚が一致しない場合に葛藤が生じやすい傾向にあった。その葛藤の代表となるものは、(6)我慢するであり、多くの子どもは自分の気持ちが水分を欲しているか、身体が欲しているかを冷静に判断でき、自分に必要な水分量もだいたい何ccと数値を言えるほどの判断能力があるが、それに根拠がないということを自覚していた。そのため、大人から与えられた説明に闇雲に従っているが、本当にそうなのかという疑問もあり、「自分のせいになる」という不安から自らの判断力を放棄することによって、混乱が波及しやすいということまでは明確になってきた。フィジカル的なデータとの関連をみると、心不全が起こった子どもがいず、胸水があったとしても生活に支障を来す程度ではなく様子観察で退院できる程度であったため、コーディングとの比較で差が生じていない。本研究は、水分制限の緩やかな施設において、先天性心疾患の術後に水分制限をうけるこどもが、どのように水分制限に取り組んでいるのかを明らかにし、ケアモデルを作成する目的で、グランデッドセオリーを用いて行った。国内で小児循環器疾患の手術数が首位にあり、水分制限が緩やかな専門病院において、先天性心疾患で開心術後に水分制限を受けた6歳15歳児(平均年齢9歳)12名を対象に、インタビューと参加観察を用いてデータ収集した。その結果、『水分制限が緩やかな施設における先天性心疾患術後のこどもの水分制限との取り組みの構造』が明確になった。この構造は、2つの次元(「飲みたい-飲みたくない」、「飲める-飲めない」)に沿って、6つのコアカテゴリーが点在する構造と、それらを統合した[ちょうどいい飲水量の感覚]のコアカテゴリーが浮上する構造であった。ストリーラインは、こどもは術後痛みが緩和すると、[飲みたい時・飲みたくない時がある]と口渇は常時ないと把握し、食事開始時に、医療者から水分制限の説明をうけ、[測らないと飲めない]と未習得の算数の複雑さや、初めての飲水方法に困惑していた。日々の飲水制限を守るための悪戦苦闘から、こどもは[大切に飲む]という口渇をコントロールする戦略を開発していた。同時に、[病院だと喉が渇かない]と、口渇の発生と環境温や活動量の関与を冷静に分析できるまでに至っていた。しかし、水分制限が緩和する段階毎に、こどもは医療者と保護者に「(胸腔内に)お水が溜まるから飲んじゃダメよって言われた」と[飲むと悪いことが起こる]というメッセージを何度も受け、[飲みたいけどガマンする]と恐れ、制限された飲水量より少な目に飲水量を自粛していた。こどもは、このような水分制限のある生活を約2週間体験すると、[ちょうどいい飲水量の感覚]が芽生え、身体に必要な飲水量の目安を感覚的に掴んでいた。
TCF7L2遺伝子による2型糖尿病発症機序の解明

2型糖尿病の主要な原因遺伝子の1つとして同定されているTCF7L2遺伝子のin vivoにおける糖代謝との関連に注目した検討をTcf7l2の機能を膵β細胞で低下させたモデル動物とヒトにおいて解析した。TCF7L2の機能低下型マウスでは野生型に比べて,糖負荷試験におけるインスリン分泌の低下と高血糖を示された。またヒトにおいては糖尿病リスクアリルをホモに持つヒトで、90分血糖値が有意に上昇、120分インスリン値が有意に低下しており、膵β細胞におけるTCF7L2の機能低下はインスリン分泌低下による耐糖能異常を惹起したことが示された。【背景と目的】2006年、複数の欧米のGWAS(ゲノムワイド関連解析)によりTcf712は2型糖尿病の主要な原因遺伝子の1つとして同定され、その結果は日本人においても追試されている。Tcf712はWntシグナルの一翼を担う転写因子であり,細胞の癌化や諸臓器の発生・分化に重要な役割を果たすことが知られていたが,糖代謝との関連に注目した検討は皆無であった。Tcf712の全身欠損マウスが出生後間もなく死亡してしまうことより、本研究ではTcf712が膵β細胞で担うTcf712遺伝子役割をin vivoで明らかにすることを目的として,Tcf712の機能を膵β細胞で低下させたモデル動物を作成し,その表現型を解析した。またヒトにおける糖代謝指標とTcf712遺伝子型との関係についても検討した。【方法】[マウス]Tcf712のdominant negative型変異(DN-Tcf)をRIPプロモーター(Rat Insulin Promoter)の下流につなぐコンストラクトを構築しトランスジェニックマウス(RIP-DNTcf-Tg)を作成した。[ヒト]54人の糖負荷試験施行者においてTCF7L2遺伝子型と血糖・インスリン値との相関を検討した。【結果】genotype PCRにより173匹のfounderから6匹のトランスジェニックマウスを選定し,各々でtransgeneのgermline transmissionを確認した。このうちDN-Tcfの発現量が内因性のTcf712の発現量の10倍以上と推定される独立した2つのラインの検討より,RIP-DNTcf-Tg群は野生型(Wt)群と比較して体重は同程度であったが,随時血糖値は高値を示した。またインスリン感受性は同程度であったが、経口糖負荷試験ではRIP-DNTcf-Tg群はWt群と比較して,糖負荷後15分と30分の血中インスリン値が低下しており,明確な高血糖を呈した。ヒトにおいては糖尿病リスクアリルをホモに持つヒトで、90分血糖値が有意に上昇、120分インスリン値が有意に低下していた。【結論と考察】膵β細胞におけるTcf712の機能低下はインスリン分泌低下による耐糖能異常を惹起した。今後はTcf712の機能低下が,膵β細胞の発生・分化や成体での膵β細胞量調節に及ぼす影響,ならびにグルコース応答性のインスリン分泌能やインクレチン応答性のインスリン分泌能に及ぼす影響について,検討を進める予定である。【結果】genotype PCRにより173匹のfounderから6匹のトランスジェニツクマウスを選定し,各々でtransgeneのgermline transmissionを確認した。

またインスリン感受性は同程度であったが、経口糖負荷試験ではRIP-DNTcf-Tg群はWt群と比較して,糖負荷後15分と30分の血中インスリン値が低下しており,明確な高血糖を呈した。ヒトにおいては糖尿病リスクアリルをホモに持つヒトで、90分血糖値が有意に上昇、120分インスリン値が有意に低下していた。【結論と考察】膵β細胞におけるTcf712の機能低下はインスリン分泌低下による耐糖能異常を惹起した。今後はTcf712の機能低下が,膵β細胞の発生・分化や成体での膵β細胞量調節に及ぼす影響,ならびにグルコース応答性のインスリン分泌能やインクレチン応答性のインスリン分泌能に及ぼす影響について,検討を進める予定である。
B16メラノーマ担癌マウスで生ずるNK活性の抑制機構に関する研究

B16メラノーマ腫瘍局所には、初期にB16細胞障害活性を持つNK1.1陽性のNK細胞の他、γδTCRまたはαβTRC陽性T細胞が、また中期以降では初期に現れる細胞群の割合が減少し、変わりにB16細胞障害性細胞としてCD8陽性の典型的な細胞障害性T細胞(CTL)の他、CD4陽性のT細胞が多量に浸潤していることが判明した。次に初期のγδTCRまたはαβTCR陽性T細胞や中期以降のCD4陽性細胞など、B16障害能を持たない浸潤細胞の性質を検討した結果、以下の事実が判明した。1:初期のγδT細胞とαβT細胞(1)γδT細胞とαβT細胞どちらも胸腺外分化した細胞であり、CD4CD8DNの表現型を示し、γδTCRとしてはVγ6使用している頻度が高かった。(2)ELISPOTアッセイやRT-PCRによる解析により、γδT細胞とαβT細胞どちらもIL-4,IL-10,TGF-βを産生するTh3タイプの細胞である。(4)B16担癌初期の局所からγδT細胞やTGF-β活性を抗体により除去すると、B16細胞の増殖が極端に弱まる。2:中期以降のCD4陽性T細胞(2)ELISPOTアッセイやRT-PCRによる解析により、B16腫瘍浸潤CD4陽性T細胞はIL-4,IL-10,TGF-βを産生するTh3タイプの細胞とIL-10,TGF-β,微量のIFN-γを産生するTr1タイプの細胞より構成されていることが判明した。(3)B16腫瘍浸潤CD4陽性T細胞は抗CD3抗体による刺激に無反応で、IL-10とIL-2の補助により安定に長期間増殖できる細胞群である。(4)B16腫瘍浸潤CD4陽性T細胞と同様の性質を示す細胞が、同じ時脾臓にも多量に存在する。(5)B16腫瘍浸潤CD4陽性T細胞はTGF-β依存的にTh1細胞の誘導を強く抑制する。これにより効率的なCTLの誘導を妨げる。NK細胞に代表される初期免疫反応が、その後のT細胞を中心とする獲得免疫反応の成立に重大な影響をおよぼすことは、種々の感染症の実験系で明らかにされているが、癌免疫反応でのそれに関する知識は非常に乏しい。B16メラノーマ細胞はMHCクラス1抗原の発現が極端に低下しているため、NK細胞の良い標的細胞となり、それゆえNK細胞が初期のB16組織に優位に浸潤する。ところが、一方でB16細胞のMHCクラス1分子により提示される抗原ペプチドがCTLの標的となることが近年明らかにされた。このように、B16細胞は担癌初期にはNK細胞に、またその後はCTLに拒絶可能な癌細胞であるにもかかわらず、移植後免疫反応による攻撃を受けることなく増殖する。この理由としてB16移植後初期にNK細胞機能の抑制が起こり、その結果として効果的なCTL誘導が妨げられていると考えられる。本年度の研究によって、初期のB16メラノーマ組織に、NKl.1(NK、NKT)細胞の他に、αβT、γδT細胞が浸潤すること、その中でもTh1サイトカイン産生を示すNK1.1細胞が主要なB16障害性細胞となりうるが、Th2サイトカインを産生するαβT、γδT細胞の存在がその機能発現に大きく影響することを見い出したさらに種々のin vitro,in vivoでの研究から、NK1.1細胞増殖はαβT、γδT細胞のTh2サイトカインにより、またNK1.1細胞のB16障害能はαβT、γδT細胞表面に存在するMHCクラスI分子であるH-2K^b分子により抑制されることを証明した。(3)B16腫瘍浸潤CD4陽性

T細胞は抗CD3抗体による刺激に無反応で、IL-10とIL-2の補助により安定に長期間増殖できる細胞群である。(4)B16腫瘍浸潤CD4陽性T細胞と同様の性質を示す細胞が、同じ時脾臓にも多量に存在する。(5)B16腫瘍浸潤CD4陽性T細胞はTGF-β依存的にTh1細胞の誘導を強く抑制する。これにより効率的なCTLの誘導を妨げる。
土の引っ張り破壊を考慮した土構造物の地震時評価手法の開発

(1)地盤材料の脆性挙動の合理的な構成モデルの構築を目指して,引張亀裂の発達に伴う異方的弾性定数の変化や履歴が亀裂の再発生や応力・ひずみ挙動に与える影響などについて検討を行った.その結果,下記の事項が明らかとなった.・Ortizモデルを繰り返し荷重に適用する場合には,改良すべき点があり,脆性・延性の遷移挙動についての実験データの蓄積が構成モデルの開発に不可欠である.・中空ねじりせん断試験機による試験の場合,ひずみ振幅が同じ場合,両振りの方が亀裂の発生が多い.・亀裂面積とせん断剛性には相関があり,その関係は,ひずみ振幅やせん断条件(片振りや両振りの違い)に左右されない.・引張亀裂は,強度・変形特性に大きな影響を与える.(2)一軸割裂試験により,カオリン粘土について,載荷速度を変えた割裂試験を行うことにより,載荷速度依存性と引張り強度の関係を調べた結果,載荷速度が早いと引張り強度が大きくなり,遅いと弱くなるという載荷速度依存性が見られた.また,その原因として,サクションの影響が考えられることを示した.(3)大変形を伴うような液状化地盤上の河川堤防に対して,2次元流動解析を実施し,継続時間の長い海溝型の巨大地震に対しては,現行の評価手法では耐震性を過大評価する可能性があり,累積損傷度理論に基づく耐震性評価が必要であることを示した.(4)広域に分布する土構造物の被害想定において,震源断層モデルと表層地盤の地震動増幅特性を利用することで,構造物被害の精度良い推定が可能であることを示した.(5)引っ張り破壊を伴う土構造物の大変形解析のために,粒子法の一つであるMPSによる地盤の変形解析法を開発し,解析の結果,液状化を伴う模型モデルに対して定性的に変形を再現できることが分かった.(1)地盤材料の脆性挙動の合理的な構成モデルの構築を目指して,引張亀裂の発達に伴う異方的弾性定数の変化や履歴が亀裂の再発生や応力・ひずみ挙動に与える影響などについて検討を行った.その結果,下記の事項が明らかとなった.・Ortizモデルを繰り返し荷重に適用する場合には,改良すべき点があり,脆性・延性の遷移挙動についての実験データの蓄積が構成モデルの開発に不可欠である.・中空ねじりせん断試験機による試験の場合,ひずみ振幅が同じ場合,両振りの方が亀裂の発生が多い.・亀裂面積とせん断剛性には相関があり,その関係は,ひずみ振幅やせん断条件(片振りや両振りの違い)に左右されない.・引張亀裂は,強度・変形特性に大きな影響を与える.(2)一軸割裂試験により,カオリン粘土について,載荷速度を変えた割裂試験を行うことにより,載荷速度依存性と引張り強度の関係を調べた結果,載荷速度が早いと引張り強度が大きくなり,遅いと弱くなるという載荷速度依存性が見られた.また,その原因として,サクションの影響が考えられることを示した.(3)大変形を伴うような液状化地盤上の河川堤防に対して,2次元流動解析を実施し,継続時間の長い海溝型の巨大地震に対しては,現行の評価手法では耐震性を過大評価する可能性があり,累積損傷度理論に基づく耐震性評価が必要であることを示した.(4)広域に分布する土構造物の被害想定において,震源断層モデルと表層地盤の地震動増幅特性を利用することで,構造物被害の精度良い推定が可能であることを示した.(5)引っ張り破壊を伴う土構造物の大変形解析のために,粒子法の一つであるMPSによる地盤の変形解析法を開発し,解析の結果,液状化を伴う模型モデルに対して定性的に変形を再現できることが分かった.1.土の引っ張り破壊を考慮した構成モデルの開発を目的として、実際の土の引っ張り城での挙動の解明を行った。土の引っ張り試験機を開発し、単純引っ張り試験機、中空ねじり試験機を利用した内圧負荷試験、ねじりせん断試験による引っ張り試験2種類、圧裂試験の合計4種類の試験を実施した。練り返しカオリン粘土供試体を圧密試験機により作成し、実験を行った結果、引っ張り応力の作用面に平行して発生することが分かった。2.土の脆性挙動の定式化を目的として、引っ張り構成モデルについての基本的検討を行った。有限要素法によく利用されるRotsモデルと引っ張りと圧縮の脆性挙動を表現するOrtizモデルについて(両者共に連続体モデルであり、要素依存性、数値解析の不安定性をもたらす可能性がある)、仔細に検討した。この結果、Ortizモデルが土の脆性挙動の表現位ついて可能性が高く、繰り返し(引っ張りと圧縮の交番荷重)戴荷時への拡張を考慮することにより、地震時応答解析への適用の可能性があることが分かった。3.土の引っ張り破壊を考慮した構成モデルを構築し、静的な傾斜破壊実験や地震時に被災した鉄道盛土に対して解析を行った結果、構造物の崩壊現象を数値シミュレーションするために、土の引っ張り破壊を考慮することが重要であることが示唆された。4.開発した広帯域強震動予測手法を検証するために、Marmara海域(トルコ)の震源断層をもとに強振動予測をおこなった。その結果、断層破壊過程におけるforward directivityが加速度応答スペクトルの1秒以上の長周期成分を左右することが分かり、震源の破壊開始点がサイトの地震動特性を決定づける重要なパラメーターであることが示された。1.動的モデルに基づいて短周期地震動の生成メカニズムを明らかにした.

2.地震基盤から工学基盤までの情報が不足している場合に,過去の地震記録を用いたサイトの増幅特性の同定により,面的な強震動予測する方法を開発した.本手法を新潟県中越地震に適用し,広域な地震動予測を行った.3.カオリン粘土を対象として,中空ねじり試験を行った.クラックの進展や応力ひずみ関係について結果を整理し,交番荷重を受けたときの粘土の脆性挙動について検討を行った.その結果,次の事項が明らかとなった.(1)クラックは最大引っ張り応力とほぼ垂直方向に発生する.(2)せん断力がほぼゼロになるような応力状態で発生したクラックが閉合する.(3)逆方向にせん断応力を作用させたとき新たなクラックが発生する.(4)既存のクラックが新たなクラックの発生を阻害する.4.昨年度,構築したOrtizモデルを基本とした構成モデルに対して,地盤の繰り返し載荷時の脆性挙動の表現を試みたが,実験挙動を十分に表現できず,脆性挙動のヒステリシス挙動のメカニズムについて,新たな問題が提起された.6.河川堤防背後にゼロメートル地帯の市街地を有し,地震による堤防の破壊が甚大な2次災害を誘発すると想定される実在の構造物に対して,既往の耐震評価方法と2次元FEM解析による変形解析を行った.その結果,詳細な変形解析に基づく耐震性評価が著しく経済的であることを示した.7.被害想定事例等に基づき,河川堤防の被害推定シミュレータを構築した.この結果,河川堤防の要耐震性検討構造物の1次抽出が容易となる.(1)地盤材料の脆性挙動の合理的な構成モデルの構築を目指して,引張亀裂の発達に伴う異方的弾性定数の変化や履歴が亀裂の再発生や応力・ひずみ挙動に与える影響などについて検討を行った.その結果,下記の事項が明らかとなった.・Ortizモデルを繰り返し荷重に適用する場合には,改良すべき点があり,脆性・延性の遷移挙動についての実験データの蓄積が構成モデルの開発に不可欠である.・中空ねじりせん断試験機による試験の場合,ひずみ振幅が同じ場合,両振りの方が亀裂の発生が多い.・亀裂面積とせん断剛性には相関があり,その関係は,ひずみ振幅やせん断条件(片振りや両振りの違い)に左右されない.・引張亀裂は,強度・変形特性に大きな影響を与える.(2)一軸割裂試験により,カオリン粘土について,載荷速度を変えた割裂試験を行うことにより,載荷速度依存性と引張り強度の関係を調べた結果,載荷速度が早いと引張り強度が大きくなり,遅いと弱くなるという載荷速度依存性が見られた.また,その原因として,サクションの影響が考えられることを示した.(3)大変形を伴うような液状化地盤上の河川堤防に対して,2次元流動解析を実施し,継続時間の長い海溝型の巨大地震に対しては,現行の評価手法では耐震性を過大評価する可能性があり,累積損傷度理論に基づく耐震性評価が必要であることを示した.(4)広域に分布する土構造物の被害想定において,震源断層モデルと表層地盤の地震動増幅特性を利用することで,構造物被害の精度良い推定が可能であることを示した.(5)引っ張り破壊を伴う土構造物の大変形解析のために,粒子法の一つであるMPSによる地盤の変形解析法を開発し,解析の結果,液状化を伴う模型モデルに対して定性的に変形を再現できることが分かった.
AlGaN/GaNナノ結晶光共振器を用いた有機半導体レーザの開発研究

本研究では、電流注入型有機半導体レーザの実現を目指し、窒化物半導体(GaN)ナノ構造光共振器と単結晶有機半導体発光層を組合わせた有機無機複合型デバイス構造の提案と要素技術の開発を行った。以下に年度毎の成果を記す。2016年度:GaNの水素支援熱分解を利用する独自の低損傷極微細加工技術である水素雰囲気異方性熱エッチング(HEATE)法を用いて六角形AlGaNマクロディスク共振器構造を作製し、光励起発振の観測とモード解析を行い、光共振器構造としての有効性を確認した。静電塗布と低蒸気圧液膜を用いる板状有機単結晶成長技術である静電塗布液膜法を開発し、板状結晶の析出が困難な有機分子(Alq3等)において大型板状単結晶の成長に成功した。2017年度:可視域のGaNフォトニック結晶(PhC)光共振器の作製に向け、薄膜SiO2マスクとアンモニア添加HEATE法による高精度高垂直性エッチング技術を開発した。狭空隙に板状有機単結晶を析出させるマイクロギャップ法で成長させた有機単結晶(PBD)からの光励起誘導放出の観測に成功した。また、静電塗布液膜法を用いた薄膜有機単結晶への濃度制御分子ドーピングに成功した。2018年度:HEATE加工法により可視領域に適用可能な高アスペクトホール型PhC、ピラー型PhCおよび横型多層膜反射鏡等の多様なGaN光共振器構造の作製を実証した。また、蛍光性低分子材料であるo-MSBやC6をドープした薄膜ワイドギャップ有機半導体(PBD)単結晶を成長し、ドーパント分子からの青色と緑色の光励起誘導放出に成功した。本研究により、HEATE法による高精度GaN光共振器作製技術が格段に進展し、板状有機単結晶薄膜の成長と分子ドーピング技術が開発され、低コスト高効率な可視域レーザ光源として期待される電流注入型有機半導体レーザの実現に向けた基盤技術の新しい方向性が示された。本研究は、電流注入型有機半導体レーザの実現に向けた基盤技術の確立を目的とし、その課題(高いレーザ発振しきい値、電極による光吸収、大電流密度による劣化など)をデバイス構造の工夫で解決する可能を探索する。電流注入型有機半導体レーザの実現は、可視全域における小型・高効率・低価格なレーザ光源の提供をもたらし、照明やディスプレイ、医療などの様々な産業分野や科学研究分野への応用展開が期待される。初年度に得られた成果と意義を以下に記す。1.水素支援熱分解法を用いて六角形AlGaNマイクロディスク構造を作製し、光励起発振を確認した。有限差分時間領域法の解析から高Q値が得られるウィスパリング・ギャラリーモードの発振であることを示し、有機半導体レーザ用共振器としての可能性を検証した。2.溶媒の厚さを制御するギャップ法を用いて有機半導体単結晶析出実験を行い、結晶サイズや結晶形状の制御が可能であることを見出した。低分子PBDでは、結晶成長速度の制御により直径500μm程度の六角形板状結晶や長さ数mmの針状結晶を得た。PBDやCBPの単結晶から光励起ASEを観測し、有機単結晶レーザに適用可能な高品質結晶であることを確認した。3.静電塗布法において、ノズル先端に複数の液糸が形成されるマルチモードを用いると噴霧される液滴の微細化と単分散性の向上が得られることを見出した。この手法(ナノミスト堆積法:NMD法)を用いて、導電性無機半導体(ITOコートガラス基板)上に表面粗さRMS値4nm程度の極めて平坦な有機半導体薄膜の成膜に成功した。4.イオン液体やセバシン酸などの低蒸気圧液体薄膜を結晶析出場とし、ナノミスト堆積法で溶質を供給する新しい単結晶析出法を開発した。この手法を用いて、大型薄膜結晶を得ることが難しいとされてきたAlq3において、直径450μm程度の透明な六角形板状結晶の成長に成功した。初年度の研究では、交付申請書に記した計画が下記1ー4に示すとおりほぼ順調に進展した。さらに、予定外の成果として5に記した新しい有機単結晶成長技術を開発した。1.水素雰囲気中でGaN層を選択的にエッチング除去する水素支援熱分解法を用い、六角形AlGaNマイクロディスク構造を作製し、窒素パルスレーザ照射による明瞭な光励起発振を得た。有限差分時間領域法による六角形AlGaNマイクロディスクの電磁界解析を行い、高Q値が得られるウィスパリング・ギャラリーモードであることを確認した。2.窒素ガスによる酸素と水分を抑制した環境を提供可能な有機半導体実験専用のグローブボックスを整備した。3.結晶成長場である溶媒の厚さを制御するギャップ法を提案し、ASEが報告されている有機半導体材料(PBDやCBP、TPDなど)の単結晶析出実験を行い、成長条件による結晶形状やサイズの制御が可能であることを確認した。PBDでは直径500μm程度の比較的大型の六角形板状結晶や長さ数mmの針状結晶が得られた。PBD単結晶やCBP単結晶では光励起ASEの観測に成功した。4.静電塗布法において、ノズル先端に複数の液糸が形成されるマルチモードを用いると噴霧される液滴の微細化と単分散性の向上が得られることを見出した。

この手法(ナノミスト堆積法:NMD法)を用いて、導電性無機半導体(ITOコートガラス基板)上に表面粗さRMS値4nm程度の極めて平坦な有機半導体薄膜の成膜に成功した。5.イオン液体やセバシン酸などの低蒸気圧液体薄膜を結晶析出場とし、ナノミスト堆積法で溶質を供給する新しい単結晶析出法を開発した。この手法を用いて、大型薄膜結晶を得ることが難しいとされてきたAlq3において、直径450μm程度の透明な六角形板状結晶の成長に成功した。(予定外の成果)2017年度は、レーザ媒質に用いる有機半導体薄膜単結晶の成長技術開発、静電塗布法による有機ナノ粒子生成条件の検討、窒化物半導体ナノ構造共振器に向けた低損傷ナノ加工技術の開発、構造乱れに対する高ロバスト性を有するトポロジカルフォトニック結晶導波路の理論検討など、有機・無機複合構造共振器レーザに向けた要素技術に関連する研究を行った。具体的な成果と意義を以下に記す。1.不揮発性あるいは極低蒸気圧液体薄膜を結晶成長場に用い、静電塗布法で溶質を含んだ溶液を極微細ミストとして供給して有機半導体薄膜単結晶を析出させる新しい結晶成長技術と薄膜単結晶への精密な濃度制御が可能な分子ドーピング法を開発した。また、結晶成長場をガラス板や金属板に挟まれた狭空間に限定するマイクロギャップを用いる溶液結晶成長と昇華結晶成長の手法を用い、有機半導体レーザに適した形状の薄膜単結晶を成長可能であることを検証し、デバイス構造作製に向けて進展した。2.静電塗布法により発光層や電荷注入層としての利用が期待される有機ナノ粒子の生成条件を調査した。低誘電率添加溶媒は噴霧液滴の帯電量を制御して直径分布の単峰性化に寄与し、溶質濃度によりナノ粒子の直径制御が容易に実現できることを示した。3.GaN系半導体結晶を用いてフォトニック結晶やファブリペロー型共振器を形成するための水素雰囲気異方性熱エッチング法の条件を調査し、NH3ガス添加による垂直エッチングや5nm程度のSiO2選択エッチングマスクの極薄化の条件を見出し、光共振器形成に必要な高精度エッチング条件を把握した。4.トポロジカルエッジ状態を用いる低損失共振器の可能性を検討するため、FDTD法による理論検討を行い、作製が容易な円形開口を組み合わせたフォトニック結晶においてもフォトニックバンドギャップやディラックコーンが形成されることを見出した。最終年度に向けて研究実施順序の調整を行い、2017年度は有機半導体レーザの実現において特に重要な要素技術である有機半導体薄膜単結晶の成長条件の確立に注力した。その結果、不揮発性溶媒薄膜の結晶成長場と静電塗布による溶質供給を組み合わせた新しい結晶成長法が開発され、さらに高効率なレーザ発振に有効な分子ドーピング手法も適用可能であることが見出されて目標に向けて大きく進捗した。また、マイクロギャップを用いる溶液法と昇華法による2つの有機薄膜単結晶成長法でもレーザ構造に適した薄膜単結晶が得られることが実験的に検証された。特に、昇華法は単結晶ヘテロ構造の形成が期待されるため、予定外の進捗が得られたといえる。また、新しいレーザ媒質の候補として有機無機ハイブリッド系ペロブスカイト(MAPbBr3)を用いた薄膜単結晶成長と発光特性の評価を計画に加え、薄膜単結晶の成長条件と原料純度が発光特性に大きく影響することなどを見出しており、有機単結晶成長技術の開発は予定以上に順調に進捗した。また、窒化半導体による光共振器構造の作製技術もほぼ予定通りに進捗した。上記研究計画の一部優先に伴う順序調整を行った結果、窒化物半導体光共振器上への有機材料成膜と電流注入発光特性の実験を最終年度に移行したことから、進捗状況を「(2)おおむね順調に進展している。」と評価した。