hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ファン騒音の数値計算と能動制御の高度化および現象解明の深化

【1.CFDによる受動騒音制御羽根枚数ファンでのファン騒音の計算と現象解明】:受動騒音制御羽根枚数ファン(静翼枚数が多い)に対してCFD計算を実施し,当該ファンでは音響伝播モードが減少し発生音響強さが減少することを確認した.空力性能については,設計回転数近くで当該ファンと従来ファンの空力性能差が大きくないことを確認した.【2.CompactスキームによるCAAのファン騒音の伝播・放射問題への展開】:前年度作成の周波数空間でのオイラー方程式の線形非定常音響計算のプログラムの検証を,旋回をともなう2重円筒ダクトの伝ぱ音響場,音響ライナを取り付けた矩形ダクトの伝ぱ音響場,放射音響場で検証した.【3.能動音響ライナの数値計算法の開発】: 3次元能動音響ライナについて数値計算プログラムを作成し,基本的音響流れ場を確認し対外発表をおこなった.3Dプリンタで作成の音響ライナの供試模型が構造強度的に問題があることを見出し,アルミ製の供試模型を作成し再実験を行った.【4.デジタルマイクロフォンを用いての高速度音響モード取得実験】:ファン騒音能動制御実験で,前年度アナログマイクからデジタルマイクに換装したシステムで,多チャンネルの音圧サンプリングのDA (デジタル・アナログ)変換でのチャンネル間での時間差をなくすシステムをFPGA (Field Programmable Gate Array)を使って構築し,能動音響制御を実現した.研究実施計画【1,2,3,4】すべてにおいて,ほぼ当初計画の最終年度予定のところまで到達している.論文投稿を進めたい.ほぼ,ほぼ当初計画の最終年度予定のところまで到達しているので,細かい点まで見直し,研究を終結させたい.研究実施計画【1】計算格子の精度を上げて,再計算して,格子依存性の検証を実施する.研究実施計画【2】発散傾向になる場合に対して,よりロバストな計算手法を模索する.研究実施計画【3】学術誌投稿を行う研究実施計画【4】制御プログラムが複雑で,計算速度的処理が厳しいところを改善する.【1.CFDによる受動騒音制御羽根枚数ファンでのファン騒音の計算と現象解明】:受動騒音制御羽根枚数ファン(静翼枚数が多い)に対してCFD計算を実施し,当該ファンでは音響伝播モードが減少することを確認した.空力性能については,巡行条件である設計回転数近くでは当該ファンと従来ファンの空力性能差が大きくないことを確認した.着陸時回転数近くでは当該ファンの全圧比が従来ファンより低下するデメリットが見られたが,低流量側で当該ファンの作動域が広がるメリットが見られた.【2.CompactスキームによるCAAのファン騒音の伝播・放射問題への展開】:周波数空間でのオイラー方程式の線形非定常音響計算のプログラムを作成し,解析解の存在する音響場で検証している最中である.【3.能動音響ライナの数値計算法の開発】: 2次元能動音響ライナについて数値計算プログラムを作成し基本的流れ場を確認し対外発表をおこなった.現在3次元問題に拡張し計算結果の考察をおこなっている.なお次年度に予定していた2次元モデルでの実験を取りやめ3次元実験をおこなうよう計画を変更し,すでに3次元モデルでの実験を開始したところである.【4.デジタルマイクロフォンを用いての高速度音響モード取得実験】:ファン騒音能動制御実験で,従来のアナログマイクからデジタルマイクに換装し,多チャンネルの音圧サンプリングのDA (デジタル・アナログ)変換でのチャンネル間での時間差をなくすシステムをFPGA (Field Programmable Gate Array)を使って構築しつつある.研究実施計画【1,3】についてはほぼ予定通りであるが【2,4】がやや遅れているため,全体としてはやや遅れている.研究実施計画【2】については,周波数空間での境界条件の与え方に問題を生じているが原因を特定できていないため,注力のため研究協力者(大学院生)を1名から2名に増やして対応中である.研究実施計画【3】については,対外発表での質疑応答をきっかけに2次元モデルを扱うより3次元モデルを扱うほうが望ましいとの検討結果となり,すでに3次元モデルでの実験に取りかかっているところである.計算モデルも3次元モデルにて計算実施中であるが,計算データの後処理について課題を残している.研究実施計画【4】については,FPGAから取り込んだデジタルマイクロフォンのデータをホストPCに転送する部分をうまく実装できず時間を費やしたが,ベンダーサポートの協力を得ながらリアルタイムデータ取得の目途が立ったところである.【1.CFDによる受動騒音制御羽根枚数ファンでのファン騒音の計算と現象解明】:受動騒音制御羽根枚数ファン(静翼枚数が多い)に対してCFD計算を実施し,当該ファンでは音響伝播モードが減少し発生音響強さが減少することを確認した.空力性能については,設計回転数近くで当該ファンと従来ファンの空力性能差が大きくないことを確認した.【2.CompactスキームによるCAAのファン騒音の伝播・放射問題への展開】:前年度作成の周波数空間でのオイラー方程式の線形非定常音響計算のプログラムの検証を,旋回をともなう2重円筒ダクトの伝ぱ音響場,音響ライナを取り付けた矩形ダクトの伝ぱ音響場,放射音響場で検証した.【3.能動音響ライナの数値計算法の開発】: 3次元能動音響ライナについて数値計算プログラムを作成し,基本的音響流れ場を確認し対外発表をおこなった.3Dプリンタで作成の音響ライナの供試模型が構造強度的に問題があることを見出し,アルミ製の供試模型を作成し再実験を行った.

【4.デジタルマイクロフォンを用いての高速度音響モード取得実験】:ファン騒音能動制御実験で,前年度アナログマイクからデジタルマイクに換装したシステムで,多チャンネルの音圧サンプリングのDA (デジタル・アナログ)変換でのチャンネル間での時間差をなくすシステムをFPGA (Field Programmable Gate Array)を使って構築し,能動音響制御を実現した.研究実施計画【1,2,3,4】すべてにおいて,ほぼ当初計画の最終年度予定のところまで到達している.論文投稿を進めたい.【1.受動騒音制御羽根枚数ファンでの幾何形状のファン騒音と空力性能への影響調査】:平成29年度に作成したファン騒音計算に,空力性能計算を加えて,パラメータスタディを実施する.特に,スイープやリーン,動静翼間距離などの幾何形状パラメータのファン騒音と空力性能への影響を,空力性能低下の少ないファン騒音低減の見地から検討する.(当初計画どおり)【2.CompactスキームによるCAAのファン騒音の伝播・放射問題への展開】:複雑形状計算で精度・収束性向上を狙った一般曲線座標でのCompactスキームの正確なステンシル計算を行うための,定式化を検討する.定式化は,Fossoらの論文にあるが,この論文ではもっぱらCAA的計算手法の基礎的なところと検証しか与えられておらず,具体的な3次元化と手元のコードへの実装を考える必要がある,この定式化を,手元のLES計算コードと先に開発の線形非定常計算コードに実装して,このステンシルの正確化による精度・収束性を比較的簡単な複雑形状で検証する.(当初計画どおり)【3.能動音響ライナの数値計算法の検証実験】: 3次元モデルでの非定常実験結果を非定常数値計算結果と比較しながら計算の妥当性を検証する.また音響ライナにおける(大域的・時間積分的でなく)局所的・瞬時的な吸音指標について考察し,実験では明らかにできない詳細な吸音メカニズムを明らかにする.【4.デジタルマイクロフォンを用いたファン動静翼干渉騒音の反音響的能動制御実験】:平成29年度に作成したデジタルマイクロフォンを用いる高速度音響モード取得システムを用いて反音響の能動制御実験に組み込み,高速回転での騒音低減制御が改善されるか検討する.(当初計画どおり)ほぼ,ほぼ当初計画の最終年度予定のところまで到達しているので,細かい点まで見直し,研究を終結させたい.研究実施計画【1】計算格子の精度を上げて,再計算して,格子依存性の検証を実施する.研究実施計画【2】発散傾向になる場合に対して,よりロバストな計算手法を模索する.研究実施計画【3】学術誌投稿を行う研究実施計画【4】制御プログラムが複雑で,計算速度的処理が厳しいところを改善する.
細胞内輸送障害によるてんかんのERストレス仮説の構築

本研究では、ヒト痙攣性疾患の病態を解明するために、形質膜上に分布している機能性蛋白の輸送に関与する輸送蛋白に焦点を定め、IP3及びGABA_A受容体γ2サブユニットの輸送担体であるPRIP-1蛋白の遺伝子欠損マウス(PRIP-1KO)を用い、神経伝達機能変化と行動学的変化を検討した。PRIP-1KOは生後8週齢以後に自発性けいれん発作と異常脳波所見(ictal discharge)が観察された。wild-type(WT)と比較してPRIP-1KOでは海馬グルタミン酸基礎遊離及びK^+刺激性遊離変化は認められなかったが、GABA基礎遊離及びK^+刺激性遊離は亢進していた。PRIP-1KOのGABA遊離亢進はIP3受容体阻害薬により抑制された。Diazepam(DZP)はPRIP-1KOのてんかん性放電の発現頻度を有意に減少させた。しかし、PRIP-1KOはWTと比較し、最大電撃けいれん(MES)に対するDZPの抑制効果が有意に低下していた。細胞質及び膜分画におけるPRIP-1KOのGABA_A受容体構成サブユニット分布量の変異は認められなかったが、IP3受容体のIP3R-1とIP3R-3の発現量が有意に増加した。以上の結果から、PRIP-1KOはGABA及びIP3R情報伝達系機能障害を獲得した、新たな自発性てんかんモデルとなりうる可能性がある。PRIP-1KOのてんかん原生に関しては、GABA遊離増加という点から、従来のバランス破綻仮説では十分に説明できない。むしろPRIP-1KOのGABA遊離亢進はIP3結合・輸送機能の障害に起因すると考えられ、PRIP-1KOの自発性けいれん発現機序にはIP3受容体の機能障害の関与が示唆される。一方、MESに対するDZPの抑制効果がWTより低下していたことより、PRIP-1KOではGABA_A受容体の機能障害も存在することが示唆される。GABA受容体を標的とした抗てんかん薬に対する抵抗性モデルとして、PRIP-1KOの有用性が予測される。本研究では中枢性けいれん疾患の病態機序を解明するために、GABA受容体γ2サブユニット及びイノシトール3リン酸(IP3)の輸送蛋白(PRIP-1)の遺伝子ノックアウトマウス(PRIP-1KO)とGABAのシナプス小胞への再取り込み蛋白の輸送蛋白であるアダプター蛋白複合体のF3Bサブユニット(AP3B)遺伝子ノックアウトマウス(μ3BKO)を用い、神経伝達機能変化と行動学的変化を検討した。μ3BKOが15週齢以降に80%以上の頻度で自発性けいれんを呈した。μ3BKOの自発性けいれん発現機序に、海馬CA1領域のシナプス小胞の形態変化及び成熟不全、シナプス小胞局在型GABAトランスポーター(vGAT)の減少によりGABA遊離量の低下、及びこれらの変化による嗅内皮質から海馬への入力経路の一つであるtemporoammonic pathwayの興奮性伝播亢進が判明された。一方、PRIP-1KOは8週齢以後に自発性けいれんが出現し、脳波上で持続性(約30秒)の高振幅棘波群発および多棘波-徐波複合を呈した。光学顕微鏡を用いたPRIP-1KOの組織学的変化は確認できなかったが、けいれん発作後の海馬CA3領域の神経細胞変性が確認された。神経伝達物質遊離解析では、PRIP-1KOとWild間の海馬グルタミン酸の基礎遊離及びK^+刺激性遊離の変化は認められなかったが、PRIP-1KOのGABAの基礎遊離及びK^+刺激性遊離はwildよりも有意に亢進した。PRIP-1KOのGABA基礎遊離及びK^+刺激性遊離亢進はIP3受容体阻害薬により有意に抑制された。この結果から、PRIP-1KOのGABA遊離亢進はIP3結合・輸送機能の障害に起因するものと考えられ、PRIP-1KOの自発性けいれん発現機序にIP3受容体の機能障害が関与していることが示唆された。以上より、細胞内蛋白の輸送障害が新たな中枢性けいれん疾患の病態に寄与している可能性が示唆された。細胞質及び膜分画におけるPRIP-1KOのGABA_A受容体構成

サブユニット分布量の変異は認められなかったが、IP3受容体のIP3R-1とIP3R-3の発現量が有意に増加した。以上の結果から、PRIP-1KOはGABA及びIP3R情報伝達系機能障害を獲得した、新たな自発性てんかんモデルとなりうる可能性がある。PRIP-1KOのてんかん原生に関しては、GABA遊離増加という点から、従来のバランス破綻仮説では十分に説明できない。むしろPRIP-1KOのGABA遊離亢進はIP3結合・輸送機能の障害に起因すると考えられ、PRIP-1KOの自発性けいれん発現機序にはIP3受容体の機能障害の関与が示唆される。一方、MESに対するDZPの抑制効果がWTより低下していたことより、PRIP-1KOではGABA_A受容体の機能障害も存在することが示唆される。GABA受容体を標的とした抗てんかん薬に対する抵抗性モデルとして、PRIP-1KOの有用性が予測される。
北海道における高齢者の住戸内・外移動生活と自立生活支援型住宅の計画に関する研究

北海道では、冬期(積雪・寒冷時期)の高齢者(障害者)の外出環境の確保が住宅計画における大きな課題である。すなわち高齢者(障害者)にとって、住戸内部の移動はもとより、住戸外への移動の容易さが十分に確保されていることが、自立した生活を営むために非常に重要なことになる。このような観点から本研究では、北海道住宅の「内外移動空間」に焦点を当て、高齢者(障害者)の移動行動特性、現状の移動空間の実態と問題点を明らかにするとともに、移動空間のあるべき姿を検討する。この目的を達成するために、多雪地域の札幌市および倶知安町において戸建住宅における移動空間(玄関、車庫、アプローチ空間等)の実態、アプローチ空間の雪処理方法、高齢者・障害者の冬期の外出状況と移動行動特性等を知るための住宅・移動行動実態調査を行った。また垂直移動支援機器のひとつであるホームエレベータ-の利用実態を知るために、ホームエレベータ-導入住宅を対象にして実態調査を行った。本研究で明らかになった点を要約すると、以下のようになる。(1)北海道では冬期、高齢者(障害者)の外出活動が大きく制約されている反面、買い物、病院通い、老人センター通いなど、歩ける高齢者は必要におうじて冬期も概してよく外出していることが明らかになった。(2)外出行動を制約する住宅の物理的・環境的要因に、じゅうたくの出入り口部分の形状と雪処理の仕方がある。すなわち玄関、屋外階段、アプローチ部分などの内外移動空間の形状と仕上げ等の状態、およびその除雪方法が密接に関連しており、その整備状況が高齢者(障害者)の移動行動に大きく影響している。(3)北海道で近年ふえている高床住宅およびそれに類似した床の高い住宅は、高齢者(特に障害高齢者)の移動空間での行動を制約し、外出時の困難性を増している。(4)玄関ポーチ、アプローチ部分、車庫前等の移動空間の除雪は、戸建住宅に住む高齢者(障害者)の大きな負担になっている。同時にスムースな移動を阻み、冬期の外出環境の劣悪化につながっている。(5)住宅の内外移動空間は、高低差が少なく連続的でかつできるだけ屋内化されていてスムースな移動が確保されているほど居住者の移動行動もスムースでかつ評価もよい。(6)住宅の玄関ポーチ、アプローチ部分、駐車場、車庫前などの移動空間の雪処理は、除雪面積ができるだけコンパクトにつくられていて、かつ移動空間が屋内化され、さらに住宅と一体化されているほど居住者の負担感は少なく、評価も高い。(7)現在一戸建住宅に導入されているホームエレベータ-は、歩行困難な高齢者、障害者の利用に供されている一方で、高齢者、準高齢者層が将来の事を考えて導入している例が多い。その割合はおよそ半々である。(8)ホームエレベータ-を設置している家では、高齢者、障害者以外にも家族がよく利用している。高齢者、障害者にとっては生活の拡大、移動のスムース化、外出環境の改善等につながっている。(9)ホームエレベータ-を設置している家では、高齢者、障害者および一般家族の評価も非常に高い。住宅内での垂直移動支援、外出のための移動支援システムとして、立体化している北海道住宅の空間改善、そして高齢者の外出環境改善に貢献する可能性は大きい。

(6)住宅の玄関ポーチ、アプローチ部分、駐車場、車庫前などの移動空間の雪処理は、除雪面積ができるだけコンパクトにつくられていて、かつ移動空間が屋内化され、さらに住宅と一体化されているほど居住者の負担感は少なく、評価も高い。(7)現在一戸建住宅に導入されているホームエレベータ-は、歩行困難な高齢者、障害者の利用に供されている一方で、高齢者、準高齢者層が将来の事を考えて導入している例が多い。その割合はおよそ半々である。(8)ホームエレベータ-を設置している家では、高齢者、障害者以外にも家族がよく利用している。高齢者、障害者にとっては生活の拡大、移動のスムース化、外出環境の改善等につながっている。(9)ホームエレベータ-を設置している家では、高齢者、障害者および一般家族の評価も非常に高い。住宅内での垂直移動支援、外出のための移動支援システムとして、立体化している北海道住宅の空間改善、そして高齢者の外出環境改善に貢献する可能性は大きい。積雪地域における一戸建住宅の出入り口空間の形態と高齢者の出入り行動の実態を明らかにするために、多雪地域の札幌市及び超多雪地域の倶知安町の2都市を選び、そこに住む60歳以上の高齢居住者を対象にして住宅・住生活の実態調査を行った。調査は出入り口空間の使用状況、雪処理方法、移動のしやすさ、出入り環境の改善要求などのアンケート調査(札幌112戸、倶知安47戸)と住宅まわりの寸法計測調査からなる。この調査で明らかになった主要な点を以下に上げる。(1)札幌、倶知安ともに雪処理を主に配慮した結果生じていると考えられる高床住宅の増加が見られる。(2)それにともなって高齢者の住宅への出入り行動への影響がみられ、高床で階段の段数が増えるほど移動の容易さについての評価が低下している。(3)住宅の出入り口部分において雪の影響をできるだけ避けるための工夫が近年いろいろ行われている。(4)玄関・アプローチ部分の雪対策として用いられている建築装置にはひさし、風除室、雁木、一体型あるいは連続型車庫などがあり、それらの組み合わせでいくつかの建築タイプができている。(5)特に雪の多い倶知安では、車庫、雁木を住宅本体と一体化して住宅へのアクセス環境の改善を飛躍的に果たしている独持の建築スタイルがつくりだされている。(6)しかしその一方で高床にしたため生じている大きな屋外階段がそのままになっていたり、アプローチ部分の舗装がなされていないためにアクセス環境がきわめて低水準にある住宅が多いこともわかった。(7)これらのことから積雪地域の住宅の出入り口空間の質はまだ必ずしも高いものではなく、まだ多くの改善が必要なことが明らかになっている。本年度は、(1)高齢者・障害者の冬期の外出状況と移動行動特性、高齢者・障害者の移動行動・移動空間に対する評価・意識を知るための住宅・移動行動実態調査、及び(2)垂直移動支援機器のひとつであるホームエレベータ-の利用実態を知るために、北海道内のホームエレベータ-導入住宅を対象にした実態調査の2本を行った。(1)の「冬期外出・移動行動実態調査」は、札幌市内の郊外地区に居住している高齢者、障害者を対象にして、冬期の外出状況、移動方法、移動の容易さ、移動時の問題点、アプローチ空間の雪処理方法、移動に関する住要求等を知るために行ったもので、健常高齢者101戸、障害高齢者55戸、障害若齢者20戸の計176戸が対象である。
九州北西部及び中部方言における韻律単位の実態と変化のメカニズム

九州北西部及び中部方言における韻律単位の実態と変化のメカニズムを明らかにするために,長崎県佐世保市を中心に,生成調査を行った。その結果,高齢層には,音調句末に特殊拍があると下降位置が変わりやすい傾向が見られたが,中年層にはその傾向は見られなかった。佐世保市方言においては,韻律単位が音節から拍へ変化している可能性が示唆された。本研究の目的は、九州北西部及び中部方言における韻律単位の実態と変化のメカニズムを明らかにすることである。対象地域を熊本市及び長崎県(長崎市・佐世保市)とし、韻律単位の実態を明らかにするとともに、変化のメカニズムとしてアクセント体系に注目し、韻律単位の変化がどのよう起きるのか、調査を行った。実施計画においては単語単独による生成・知覚調査を予定していたが、熊本市方言の既存の音声資料をよく検討した結果、特に無型アクセント方言においては単語単独による生成調査に加えて、特殊拍を含む場合と含まない場合のイントネーションの違いから韻律単位を検討した方がいいという結論に達した。熊本市方言に関しては、まずは既存のデータを分析することとし、今年度は長崎県(長崎市・佐世保市)にて、予備調査として、若年層及び高年層にいわゆるアクセント調査、文イントネーションの調査及び自然談話の録音を行った。今後、同じ無型アクセント方言という特徴を持つ熊本市方言と佐世保市方言に焦点を絞り、さらに各世代の被調査者の人数を増やして調査を行うことにより、韻律単位の実態と変化について傾向を明らかにできると考える。本研究の目的は,九州北西部及び中部方言における韻律単位の実態と変化のメカニズムを明らかにすることである。対象地域を熊本市及び長崎県(長崎市.・佐世保市)とし韻律単位の実態を明らかにするとともに,変化のメカニズムとしてアクセント体系に注目し,韻律単位の変化がどのよう起きるのか,調査を行った。昨年度,複合語・外来語を含めたアクセント調査を行った後,当初の計画においては単語単独による生成・知覚調査を実施するはずだったが,熊本市方言の既存の音声資料をよく検討した結果,特に無型アクセント方言においては,特殊拍を含む場合と含まない場合のイントネーションの違いから韻律単位を検討した方がいいという結論に達した。熊本市方言に関しては,まずは既存のデータを分析することとし,(熊本市との比較を考え)無型アクセント方言である佐世保市を中心に調査(自然談話,イントネーション調査)を行った。今年度は,昨年度の調査結果をふまえ,佐世保市において高齢層及び中年層の話者に対して追加調査を行った。まず,基本の文音調を調べるための追加調査を行い,その文の特定箇所に特殊拍を含む語がある場合にどのように音調が変化するのかについて調査を行った。また,文末詞「-ね」の前では必ず下降を伴うことから,「ね」の前部分に特殊拍を含む語と含まない語があることによって,音調に違いがあるかどうか調査を行った。調査時間の制約と,分析に時間がかかったため,予定していた人数を調べることはできなかったが,高齢層と中年層では特殊拍部分に違いが見られ,韻律単位が変化している可能性が示唆された。
軟骨無形成症児への療育支援：セルフマネジメントと自己効力感の解析

軟骨無形成児(者)が生涯にわたり自立した生活を送れるように、合併症予防や自立を促進する要素、阻害する要素について調査を行った。その結果、妊娠期に心理的なサポートが十分でないこと、医療者の介入がないために保護者と学校関係者が、子どもの安全な学校生活のための方針が立てにくいこと、子どもが身体的なサポートよりも心理社会的なサポートを必要としていること、成人してからの自立した社会生活に障がい者手帳を携帯していることで可能性が広がるが取得が困難であること、合併症への予防・早期介入の体制の整備されていないことがわかった。今後これらの課題に対しての具体的な対策が求められる。本研究の目的は,軟骨無形成症を持つ患児の実際の行動とその背景にある思い,保護者の関わりを明らかにし,日常生活行動が自立し始める学童期の患児とその保護者に対して,どのような情報提供や療養指導が,児(者)が生涯を通し,日常生活において,身体的,心理社会的に自立し,重篤な合併症を予防するための適切な行動をとるために効果的な支援となるのかを検討することである.平成26年度の研究は,児から「疾患や健康管理の知識・技術」「自ら実施している生活・健康管理上の行動に関すること」「生活上の困難やその思い」等について,母親から「児の健康管理についての知識」「知識のリソース」「健康管理の実際」「健康管理について児への教育内容・方法」について質的データを得て,軟骨無形成症を持つ児とその保護者の体験から伺える生活状況を検討することであった.質的データの分析において,2組の親子から得た質的データの分析と先行研究を再検討した結果,成人した軟骨無形成症の当事者から,現在に至るまでの生活状況についての質的データを得る必要性があると判断し,研究計画の再検討を行い,研究施設の倫理審査を終え,現在,データ収集を実施している.現段階の面接調査から,保護者が意識して介入している日常生活の注意点,それに対する児の認識や実際の行動について,同時期に児とその保護者両者から聞き取りを行うことで,それぞれの認識のズレや共通点についてデータを得ることができていると考えられ,引き続きデータ収集を行っていくことで,自立を促進するセルフマネジメントの日常的な実践へのアプローチの検討へとつながると考える.軟骨無形成症者が生涯自立した生活を送れる支援への示唆を得るために必要な早期介入を明確にすることを目的としている。学齢期の軟骨無形成症を持つ子どもとその保護者7組、成人した軟骨無形成症を持つ当事者11名より聞き取りを実施した。社会環境の違いを考慮し、青年当事者の青年期、壮年期で分けて分析を実施している。青年期当事者5名(男性2名、女性3名、20代2名、30代3名)の聞き取り内容を分析した。診断名は軟骨無形成症5名、偽性軟骨無形成症1名であった。1名が脊柱管狭窄症の手術を受けており、現在整形など受診継続しているものが3名、ほか2名は医療機関を受診していなかった。3名は過去に成長ホルモン療法を受けており、3名が骨延長術を受けていた。学校で何らかの改修を行ったもの3名、障がい者手帳を保持しているもの4名であった。2名は移動に何らかの補助具(車椅子など)を使用していた。「人との違いを早くから認識する」もの、「全く意識しなかった」ものがいた。人との違いへの認識が、「学校の選択(普通学級、養護学校)」や「骨延長術の選択」のきっかけになっていた。「体育の授業を免除してもらう」場合もあれば、「できないことは無く、どの項目も他の子よりできていた」ものもいた。「人に頼まず自分でやりたい」という思いと「助けてもらわないとできないことがある」はざまで「助けを得ることについて自分なりの対処法」をみつけていた。学校生活で「人から見られること」や「小さいと言われる」ことに対して、親や教師などがサポートを得られるように周囲に働きかけていた。病気であることに「意味」を見出していた。同じ疾患でも身体活動において、個別性が大きいことが明確となり、自立支援には個々人に合わせ、心理社会的なサポートもふまえて実施する重要性が示唆された。論文化に時間を要している。教育へのエフォートの増加から、研究への時間配分が減少しているため軟骨無形成症者が生涯自立した生活への早期介入の示唆を得るために調査を実施した。社会生活を送る上で生じる葛藤という側面からインタビュー内容を分析し、必要になるセルフマネジメント、自己効力感を向上させる要因となる出来事について抽出した。出生幼少期:出産前に、手足が短いことを指摘されたが、疾患名を告げられず、母親は不安を抱えたまま出産日を待たなければならなかった。出生後確定診断がついてからも、医療機関からの情報提供はなく、母親が情報収集をし、療育支援を得るまでに時間を要する現状があった。社会において疾患の認知度は低く、自宅の最寄りの保育園から入園を拒否され複数の保育園をあたり、遠方の保育園に通園することになった。関節が弱く、同年代の子どもと比べ歩行すると疲れやすい子どもの送り迎えなど保護者の負担は大きかった。学童期:低身長であることから、学校の改修が必要となるが、学校によって対応が異なっていた。また、医療機関と学校との連携はなく情報共有が難しいため、子どもが学校生活を安全におくるための方針を、保護者も学校関係者も立てにくい現状があった。

就職・社会生活:軟骨無形成症者は骨延長術を行っても、平均以下の身長であることも多く、就職をする際に、障がい者手帳を携帯していることで自立できる可能性が広がる。障害者手帳交付に必要な診断書の発行は受診している主治医の見解にゆだねられている現状があった。また、年齢を経るに従い、脊柱管狭窄症や、排泄の問題が、通常より早く出現する可能性が指摘されているが、当事者がその知識を得る機会がなく、予防・早期介入の体制も整備されていない。疾患への理解が低いこと、一定したセルフマネジメントがないことが、小児の社会活動を制限している可能性がある。一方で、得意なことに目を向け支援する、保護者が積極的にサポートを獲得することが小児の自己効力感につながると考えられた。軟骨無形成児(者)が生涯にわたり自立した生活を送れるように、合併症予防や自立を促進する要素、阻害する要素について調査を行った。その結果、妊娠期に心理的なサポートが十分でないこと、医療者の介入がないために保護者と学校関係者が、子どもの安全な学校生活のための方針が立てにくいこと、子どもが身体的なサポートよりも心理社会的なサポートを必要としていること、成人してからの自立した社会生活に障がい者手帳を携帯していることで可能性が広がるが取得が困難であること、合併症への予防・早期介入の体制の整備されていないことがわかった。今後これらの課題に対しての具体的な対策が求められる。質的データの収集,分析について遅れている.すでに得られた質的データの分析と先行研究を再検討した結果,成人した軟骨無形成症の当事者から,現在に至るまでの生活状況についての質的データを得る必要性があると判断し,研究計画の再検討,修正を行ったためである.学齢期の軟骨無形成症を持つ子どもとその保護者からの聞き取り内容を分析し、得られた示唆について、15th world congress of the world assosciation for Infant Mental Healthにて発表予定である。また、成人した軟骨無形成症を持つ青年からの聞き取り内容を分析し、得られた示唆についても、学会で発表予定であり、専門領域の研究者と意見交換を行い、研究結果の社会への還元について深める予定である。調査協力者、関連医療機関、学校看護関係者と連携をとり、軟骨無形成症を持つ患児(者)の社会生活のサポートについて具体化していく。小児看護
発達障害児を育てる親のメンタルヘルスと支援リソースに関する臨床心理学的研究

LD、ADHD等の発達障害の子どもの親(母親・父親)のメンタルヘルス・QOLの特徴を定量的および質的に捉え、支援との関連について心理学的に検討した。その結果、発達障害児の母親の精神的疲労度は父親と比べて高く、危険域にいる割合が9%いた。また、親のQOLには子育ての負担感だけではなく、経済的要因、夫婦関係などが影響していた。また、インタビュー調査の質的分析からは、親の会、療育、専門機関への相談などの支援リソースを利用しながら、親は子どもの支援をと同時に自分自身の成長とケアを模索していることが認められた。1)面接調査とその解析A市療育センターの相談に通う就学前の発達障害(広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害等)の子どもをもつ母親6名を対象とし、家族関係・害児の療育・現在・将来の集団生活の場・家族内メンタルヘルス・母親自身の養育歴等について4回にわたり半構造化面接、2名1組(インタビューアと記録者)チームで実施した。本調査(前年度まで厚生科学研究の一部)を質的に再解析する。2)調査白百合女子大学発達臨床センター、T大学付属病院小児科、Y県における発達障害児親おいて、発達障害児の両親または母親の心理面接を実施し、障害の特徴と関連した発達障害児の養育上の困難や社会適応の困難の実態、必要としている支援内容等を聴取した。1)成果発表「達障害児の母親の心理的体験早期に療育相談を受けた母親を対象に」(平成22年9月4日、第45回日本発達障害学会):就学前の発達障害(広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害等)の子どもをもつ母親6名を対象とした半構造化面接インタビューをKJ法により分析。その結果、「子育てに両価的な想いを抱きながら奮闘する」親は医療・療育機関に関わることにより「"母"への支えを築いていく」プロセスを歩み始め、同時に園や療育機関、社会に働きかけて「子どもを守り育む環境を求めていく」。この過程で、母親自身が少しずつ「自分ケアを見つけていく」作業もなされていた。2)発達障害の親のQOLと関係要因についての調査対象:LDを中心とする発達障害のある小学生・中学生の子どもをもる父親・母親(全国LD親の会を協力者とする)250名に協力依頼方法:質問紙(子どもと家族、支援リソース、父親・母親のQOL)郵送式結果解析中3)インタビュー調査白百合女子大学発達臨床センター、T大学付属病院小児科、Y県における発達障害児親の会において、両親または母親を対象とし、障害の特徴と関連した発達障害児の養育上の困難や社会適応の困難の実態、必要としている支援内容等に関する面接調査を行った。その結果、教育機関及び専門機関の支援に加えて、両親と家庭の長期支援の継続が、発達障害児の思春期から成人期にかけての発達に重要であることが示唆された。本年度の成果と意義1)調査(23年3月4月)結果の分析と報告全国LD親の会を通し、都道府県の親の会会員、189名の回答を分析し、(1)精神的健康感が低く、疲労感が高い傾向にある人は半数以上を占め、特に母親の9%は危険と判断される水準であった。(2)子育て負担感の低さ、充実感、夫婦間の協力関係、経済的満足感がメンタルヘルスに影響しており、この関係は一般と同様。(3)子どものQOLは母親のQOLには影響するが、父のQOLには直接的な影響を及ばさなかった。(4)医療・保健、教育機関にはそれぞれ固有の専門性を基盤にした介入が何より評価されていた。その一方、親の会は理解しあえる仲間ができ、その中で親が自分自身の成長と自律性をを実感できる重要な存在となっていた。2)療育センターに通う子どもの母親へのインタビュー調査のまとめ就学前の子どもの母親(6名)へのインタビューをKJ法で分析した結果、母親の心理的体験は【子育てに両価的な想いを抱きながら奮闘する】とこから始まり、療育センター等での援助を受けながら【"母"への支えを築いていき】、専門家との関係は「母親と周囲の関係」の基礎となり、母親が能動的に【子どもを守り育む環境を求めていく】ことにつながる。そして、親同士の関係にも影響されながら【自分ケアを見つけていく】過程が浮かび上がった。一方、母親は長期的な心理的支援を求めており、子どもの年齢で途切れる支援の在り方の問題も示された。3)その他の研究成果を含めた報告書を作成し、関係者・機関に配布した。
動的溶媒効果が及ぼす凝縮系の化学反応についての理論および実験化学的研究

溶液中で生起する化学反応では、反応分子(溶質)と周辺分子(溶媒)との相互作用が本質的役割を果たしている。本研究は、この相互作用の非化学平衡要因(動的溶媒効果)を解明することを目的として、シミュレーション解析(分子動力学法)と実験解析(高圧反応速度定数測定)の協力の下に実施した。分子動力学法を用いて、実験で観測された非化学平衡挙動(クラマース反転)を再現し、分子レベルでの知見を得た。溶液内化学反応に関して、溶質分子の状態変化への溶媒分子の追随限界が露呈する非化学平衡溶媒和効果(動的溶媒効果)は、反応速度や光物性に対して本質的な影響を及ぼす。その分子論的理解へ至るステップとして、古典分子動力学法(CMD)を用いた計算機シミュレーションと、高圧下反応速度測定実験とを連携して、理論と実験の両面からのアプローチを進めている。初年度に続いて、分子シミュレーションの対象として、4-ジメチルアミノ-4'-ニトロアゾベンゼン(DNAB)のcis-trans異性化反応速度の圧力・溶媒粘度依存性データを用いた。初年度は、通常のCMDでは到達できない異性化反応速度のタイムスケール(ms-s)に対して、加速分子動力学法(aMD)を適用し、Kramers理論で表現される異性化反応速度式を、aMDトラジェクトリーから反応速度を外挿して求め、実験値との定性的一致を得た。2年目は、温度・圧力・溶媒種を変えて種々のaMDシミュレーションを実行した。その結果、水分子(TIP3P)に対して高圧領域に対する速度抑制効果(Kramers Turnover)を再現することができた。しかしながら、高粘性溶媒によるaMDでは、cis-trans異性化が有意に生起せず、上記の外挿法で速度定数を求めることができなかった。応用面では、分子性結晶での蛍光変調に関連する周辺場効果をFMO法やONIOM法を用いて量子化学的に解析し、中心分子へ及ぼす周辺分子の効果を定量的に取りこんで検討した。この検討は、QM/MM-MD法を用いた精密な動的溶媒効果の解析への準備となるものである。実験的アプローチでは、初年度に引き続いて、クロメン誘導体を用いた置換基の嵩高さと異性化速度の相関から、再配列規模と溶媒再配列効果について反応速度定数データの蓄積を進めた。溶液内において溶質分子の状態変化への溶媒分子の状態追随限界が露呈する非化学平衡溶媒和効果(動的溶媒効果)は、反応速度や光物性に対して本質的な影響を及ぼす。その分子論的理解へ至るステップとして、古典分子動力学法(CMD)によるアプローチ可能性について検討した。実験から得られている4-ジメチルアミノ-4'-ニトロアゾベンゼン(DNAB)のcis-trans異性化反応速度の圧力・溶媒粘度依存性データを用いた。異性化反応速度のタイムスケール(ms-s)は、通常のCMDでは到達できないため、加速分子動力学法(aMD)を導入して、長時間スケールの溶媒和ダイナミクスを追跡した。Kramers理論で表現される異性化反応速度式(低溶媒粘性極限で絶対反応速度式を包含する)に対して、aMDで得られたCMDトラジェクトリーから反応速度を外挿し、実験値との定性的一致を得ることができた。これにより、古典力学レベルで動的溶媒効果を解明する足がかりとすることができた。この検討は、将来的にQM/MM-MDを用いた精密な動的溶媒効果の解析への橋渡しとなるものである。また、理論・計算と並行して、クロメン誘導体を用いた置換基の嵩高さと異性化速度の相関から、再配列規模と溶媒再配列効果について実験データを蓄積・解析した。溶液中で生起する有機化学反応は、溶媒との相互作用が本質的役割を果たしている。通常、溶媒効果は溶媒和平衡を仮定した「静的」効果として考慮されることが大半であるが、幾つかの系では溶媒和が非平衡状態で進行する「動的」効果が発現することが知られている。「動的」溶媒効果は、高速励起状態反応や高粘性溶媒中で発現するが、その詳細な機構解明は遅れている。本研究は、分子シミュレーションによる理論解析と、高圧下溶液反応速度測定による実験解析との連携により、「動的」溶媒効果の特性・分子論的起源・発現機構などを、理論・実験の両面から明らかにすることを目的として実施した。前年度の終了時点で、アゾベンゼン誘導体の加速分子シミュレーション(aMD)により、実験で発現する反応速度低減現象(Kramers turnover)の定性的再現に成功していた。最終年度では、metadynamics法を用いた自由エネルギー計算を実行して溶質と溶媒和の自由エネルギーを分離し、化学座標と溶媒和座標の寄与比率を算出して実験値との定性的比較を行った。さらに、溶媒和状態の定量的記述を得るため、第一原理MD法を用いたQM/MM-MD法を試験的に実施した。

高粘性溶媒を用いたaMDを実行し、Kramers Turnoverが発現することを確認中である。実験では、水素結合受容能を有する極性置換基を持つ基質に対して,プロトン性溶媒,非プロトン性極性溶媒,無極性溶媒の各溶媒中で動的溶媒効果の現れ方の比較を行い,基質分子ー溶媒分子間の水素結合性相互作用が溶媒再配列過程に及ぼす影響を調べた。反応基質にはクロメン誘導体を用い、各種溶媒中で反応速度の圧力依存性を調べた。その結果、溶媒再配列過程は、溶媒粘度だけでなく電子的要因にも因ることが明らかとなった。有機化学、物理化学、計算化学動的溶媒効果の分子レベル解明への足がかりとして、分子動力学法および量子化学計算法の有効性を検証した。分子動力学法においては、加速分子動力学方法(aMD)がトラジェクトリー解析に有効なことを検証した。量子化学計算においては、分子結晶系に対してFragment MO法(FMO)の有効性を検証した。実験的には、動的溶媒効果が及ぼす嵩高い置換基の影響について解析を進め、クロメン誘導体について異性化反応速度データを蓄積した。動的溶媒効果の分子レベル解明への足がかりとして、分子動力学法および量子化学計算法の有効性を検証した。動的溶媒効果による反応速度抑制効果(Kramers Turnover)が顕著に出現する高粘性溶媒に対して、分子動力学シミュレーションによる解析を進める。シミュレーション加速法として、metadynamics法を検討する。計算精度向上のため、第一原理分子動力学法を検討する。化学反応の自由エネルギー経路を算出し、解析的モデルと比較して、Kramers反転の分子論的意義の解明を目指す。有機固体の光物性に対する非平衡凝集効果について、光励起分子の失活経路である円錐交差点に及ぼす特異的影響についてQM/MM-MD法による理論的解析を進める。並行して、クロメン誘導体その他の化合物に対して、動的溶媒効果の実験的解析を進める。動的溶媒効果が支配するする高圧下(100MP)で出現する反応速度抑制効果(Kramers反転)を分子動力学シミュレーションで再現することを目標とする。さらに、自由エネルギー曲面を算出し、解析的モデルと比較して、Kramers反転の分子論的意義の解明を目指す。また、非平衡周辺媒体効果の支配領域において、凝縮系が光励起分子の失活経路である円錐交差点に及ぼす特異的影響について理論的解析を進める。繰越助成額は、コンピューター部品の価格改定や、外国旅費に関わる為替レート変動、に該当する。当該繰越額は、物品費(計算機、実験器具類)・論文投稿費・学会旅費等として適切に執行する。繰越助成額は、外国製ソフトウエア(AMBER)購入費の為替レート変動に該当する。
バイオエシックスと刑法

2年間の研究成果の第1は,生命倫理法学(リーガル・バイオエシックス)という新しい学問分野の開拓を提唱し,その方法論と基本原則を考察したことである.バイオエシックスは極めて学際的・総合的な分野であるが,本来は倫理学に属し倫理学の方法と体系に依存するものであるのに対して,生命倫理法学は生命倫理問題に対して法学的アプローチを行うものである.生命倫理法学の方法論や体系はまだ確率されていないが,それは法学的思考の特徴を示すものである.すなわち,法は,社会生活の保持発展という観点から,利害の衝突を調和的に解決するために,利益衡量を行い明確な基準を確立し,これを法的手続を通して法的基準として承認することを目指すものである.とくに刑法は最後の手段として必要不可欠な場合にのみ用いられるが例えば人間遺伝子や胎児への不当な干渉を防止することなどのために刑事立法を必要とする場合も存在する.生命倫理法学においては,人間の尊厳の思想を堅持することと比較法的研究がとくに重要である.研究成果の第2は,各論的研究を行ったことである.人間の生命の発生から死滅にいたる全過程において人工的操作可能性から生じる多くの問題がある.それらの中で,人工・体外授精における子の出自を知る権利,胎児障害による殺人・過失致死罪の成立,全脳死説と全脳梗塞説の採用と立法の必要性,日本の臓器移植法の不当性(故人の自己決定権の不尊重)などについて論じた.以上の研究成果は,研究成果報告書に収録されている.今後も生命倫理法学の確立のために研究をつづけるつもりである.2年間の研究成果の第1は,生命倫理法学(リーガル・バイオエシックス)という新しい学問分野の開拓を提唱し,その方法論と基本原則を考察したことである.バイオエシックスは極めて学際的・総合的な分野であるが,本来は倫理学に属し倫理学の方法と体系に依存するものであるのに対して,生命倫理法学は生命倫理問題に対して法学的アプローチを行うものである.生命倫理法学の方法論や体系はまだ確率されていないが,それは法学的思考の特徴を示すものである.すなわち,法は,社会生活の保持発展という観点から,利害の衝突を調和的に解決するために,利益衡量を行い明確な基準を確立し,これを法的手続を通して法的基準として承認することを目指すものである.とくに刑法は最後の手段として必要不可欠な場合にのみ用いられるが例えば人間遺伝子や胎児への不当な干渉を防止することなどのために刑事立法を必要とする場合も存在する.生命倫理法学においては,人間の尊厳の思想を堅持することと比較法的研究がとくに重要である.研究成果の第2は,各論的研究を行ったことである.人間の生命の発生から死滅にいたる全過程において人工的操作可能性から生じる多くの問題がある.それらの中で,人工・体外授精における子の出自を知る権利,胎児障害による殺人・過失致死罪の成立,全脳死説と全脳梗塞説の採用と立法の必要性,日本の臓器移植法の不当性(故人の自己決定権の不尊重)などについて論じた.以上の研究成果は,研究成果報告書に収録されている.今後も生命倫理法学の確立のために研究をつづけるつもりである.本研究は、現代の新しい学問分野として登場してきたバイオエシックスの諸問題を刑法学の立場から学際的に孝察し、いわばリーガル・バイオエシックスという新しい研究分野を開拓し、かつ、脳死や胎児傷害等々のわが国現代の緊急課題を解決することを目的としている。本研究は昭和61年度と62年度の二年にわたるもので、第1年度は、バイオエシックスに関する欧米の文献を調査し入手することに重点をおいた。この分野の文献は当初予想していたよりもはるかに多く集積しており、その取捨選択にしばしば迷うほどであった。このため図書購入費が当初予定より増加し、他の費目から増加分を支出せねばならなかった。研究の進展が世界的規模で、しかも、きわめて急速に進められており、月刊や週刊の雑誌による情報収集と、内外の学者と実務家との直接の情報および意見交換が是非必要であることが痛感された。この点で上智大学生命科学研究所のJ.マシア教授および同大学文学部のA.デーケン教授との交流がきわめて有益であった。また、西ドイツのフライブルグにあるマックス・プランク国際・外国刑法研究所長A.エーザー教授からしばしば有益な資料を送ってもらった。研究成果としては、昭和61年5月11日に日本刑法学会ワークショップ「刑法における生命」で「脳死説の問題点とその生命の始期確定に与える影響」と題する報告を行ったほか、脳死問題や胎児傷害問題について執筆中である。
人工衛星へつながる安価な自立型観測装置キットの開発と製作講座の試行

本研究では、「人工衛星へつながる安価な自立型観測装置キットの開発と講座実践」を目指しており、いくつかの装置形式毎に、1共通部分の開発、2観測装置のキット化、3キットを利用した講座・実験の実施、4教育的な効果の検証と装置へのフィードバック、5機能追加や入れ替え、を検討することを目的としている。1観測装置の開発・試験に関しては、空き缶サイズの超小型模擬人工衛星「缶サット」、ヘリウムガスを封入した気球に搭載する観測装置、より人工衛星に近いモデルCubeSatの初期モデル、および地上実験用の小型観測装置の開発を行い、試験などを実施している。2観測装置のキット化に関しては、缶サットのキット化、マニュアル作成などが完了しており、モデルCubeSatのキット化、マニュアル作成が一部完成している。3キット化した装置の製作講座に関しては、缶サットの製作講座を40人程度の学生を対象に6-7月に実施した。製作された缶サットに関しては、希望者のみ自作ロケットによる打ち上げ実験を実施した。また、モデルCubeSatを用いて、グループ学生による製作・実験を行うコンテストを実施した。4製作講座での参加者アンケートなどをもとに、初心者向け缶サットキット教材、モデルCubeSatキットを用いた教育的効果について検証を行い、論文にまとめている。5缶サットのキットおよびマニュアルに関しては、オンライン実習を行うために、大幅な変更を行い、より初心者が取り組みやすいような改良を加えている。進捗に関しては、小型の観測装置の設計・開発、キット化・マニュアル作成、講座実践などを順調にこなしており、進捗状況としては、ほぼ計画通りである。今後は、予定通り、気球搭載装置、CubeSatモデルの開発・キット化の最終調整を行い、より教育効果の高い製作講座の実施を計画している。現時点で、大きな計画変更はない。1観測装置の開発・試験に関しては、空き缶サイズの超小型模擬人工衛星「缶サット」、ヘリウムガスを封入した気球に搭載する観測装置、および地上実験用の小型観測装置の開発を行い、試験などを実施している。2観測装置のキット化に関しては、缶サットのキット化、マニュアル作成などがほぼ完了しており、データのリアルタイム表示システムは、現在開発中である。3キット化した装置の製作講座に関しては、缶サットの製作講座を40人程度の学生を対象に9月に実施した。製作後に、気球からの缶サット投下実験を行ったが、多くの缶サットがパラシュート開傘し、データを取得できた。また、中級者向けのミッション型缶サットを開発し、グループ学生による製作・実験を行うコンテストを実施した。4製作講座での参加者アンケートなどをもとに、初心者向けと中級者向けの缶サットキット教材を用いた教育的効果について検証を行い、論文にまとめている。5缶サットのキットおよびマニュアルに関しては、前年度から大幅な変更を行い、より初心者が取り組みやすいような改良を加えている。今後は、予定通り、気球搭載装置、CubeSatモデルの開発・キット化、製作講座の実施を計画している。共通部分である通信系の設計・開発をほぼ終えており、現時点で、大きな計画変更はない。2017年度の開発状況の確認のために、代表者と分担者(米子高専)による打ち合わせを行う計画であったが、日程の都合上断念せざるを得なかった。そのため、分担者(米子高専)の旅費と、代表者の諸学の物品(打ち合わせ時の検討のために購入予定)に相当する額の次年度使用額が生じた。

次年度に、代表者と分担者との打ち合わせのための旅費として使用する予定である。当該年度に支出する予定の論文掲載料などが次年度以降の請求となったこと、および、研究打ち合わせの日程がつかず、研究打ち合わせのための旅費を支出できなかったことによる。次年度は、論文掲載料の支出を行う予定であり、次年度内に米子と高知による打ち合わせを実施する予定である。
ヒトiPS細胞を用いた血液脳関門モデルによる意識障害関連物質の探索

熱中症患者は、ヒートアイランド現象や独居老人の増加などの要因により、年々増加しており社会問題化している。臨床では、熱中症による不可逆的な脳腫脹を治療するのは非常に困難であり、病態生理の解明および新たな治療方法の開発が望まれている。これまでに、ラットモデルを用いた検討により、体温異常(高温)によって脳の血管透過性が亢進することが報告されているが、高温が脳血管内皮細胞に及ぼす影響は明らかになっていない。昨年度にin vitro血液脳関門モデルで熱を加えるとモデルの抵抗値の低下を認めたので熱自身の直接効果による透過性が変化することが示された。本年度は、バリア機能のメカニズムに迫る研究を引き続き行った。(1)血液脳関門関連タンパクの発現:マウスの熱中症モデルを用いた研究では、血液脳関門のバリア機能にかかわるタンパク質であるclaudin-5の発現が減弱していることをウエスタンブロットで示した。よって、熱中症モデルマウスにおいて、claudin-5の発現が低下することで血管透過性が亢進していることが示された。(2)血清因子の血液脳関門への影響:熱中症モデルマウスの血清(10%)をヒトiPS細胞由来BBBモデルに作用させると、脳血液関門モデルの抵抗を有意に低下させた。よって、熱中症では熱による血液脳関門への直接作用のみならず、血中の炎症性サイトカインなどの血清因子による間接的な作用が、透過性亢進の要因として示唆された。以上を論文報告としてまとめると同時に、さらなる起因物質の検討を行う。iPS細胞から脳血管内皮細胞への分化誘導を行った。今年度は、得られた細胞を用いて、意識障害をきたす病態を脳血液関門の観点から4つの病態に分けて検討した。1.頭部外傷.iPS細胞由来脳血管内皮細胞にHMGB1を作用させ、24時間後に膜間電気抵抗値の測定を行ったところ、HMGB1を作用させても膜間電気抵抗値には顕著な差は観察されなかった。以上の結果から、HMGB1は脳血管内皮細胞のバリア機能には影響を及ぼさないことが示された。2.敗血症・重症感染症.iPS細胞由来脳血管内皮細胞にLPS及びIL-6を作用させ、24時間後に膜間電気抵抗値の測定を行ったところ、顕著な差は観察されなかった。以上の結果から、LPSやIL-6は脳血管内皮細胞のバリア機能を低下させないことが示された。3.低酸素血症.iPS細胞由来脳血管内皮細胞を低酸素・グルコース欠乏状態で培養したところ、バリア機能が著しく減弱した。虚血条件後、再び酸素及びグルコース存在下で培養したところ、バリア機能が速やかに回復した。再灌流条件時にTNF-αを作用させたところ、バリア機能の回復が妨げられた。従って、iPS細胞由来脳血管内皮細胞を用いて低酸素血症を培養皿上で再現した。4.体温異常(熱中症).iPS細胞由来脳血管内皮細胞を42度条件下で3時間培養した結果、膜間電気抵抗値の上昇が観察された。一方、42度条件下で12時間培養した場合、37度で培養した群と比較して、膜間電気抵抗値の有意な低下が観察された。以上の結果から、短時間の高温(42度)は、バリア機能の増強に働き、長時間の高温はバリア機能の破綻を引き起こすことが示された。研究分担者の川端らによるiPS細胞由来脳血管内皮細胞により、低酸素血症、虚血再灌流障害モデルの作成が進んだため論文作成を行えた(Biochem Biophys Res Commun. 486 2: 577. 2017)。また、熱中症に関しても学会報告を行えたため(日本薬学会第137年会)、進行は順調と考えられる。iPS細胞由来脳血管内皮細胞を用いた、in vitroモデルにより、低酸素血症モデル、熱中症モデルでバリア機能が低下することが前年度に観察されたことから、今年度は、重症患者の血清をiPS細胞由来脳血管内皮細胞の培養皿上にのせてその変化を観察した。低酸素血症に関しては、心停止患者の血清を10%にして培養皿上にのせ、その電気抵抗を評価したところ、有意に低下した。心停止時の低酸素血症そのものが脳血液関門(BBB)に変化させるだけでなく、血中のなんらかの物質が2次的にBBBの低下に寄与している可能性がある。その物質が同定され阻害することで、2次性の心停止後の遷延性意識障害を軽減する可能性がある。熱中症に関しては、熱中症患者の血清を同様にiPS細胞由来脳血管内皮細胞を用いた培養皿上にのせて電気抵抗値を評価した。40度以上の高体温症例で、第1病日では対照より11%多かったが、経過とともに減少し、第3病日に39度までの再上昇を認めた時には、対象より33%の減少を認めた。昨年の発表論文でBBBに影響する物質としてTNF-αがあるが、TNF-αは高値でなかったことから複合的な要因がBBBに影響していることが示唆された。重症患者の血清を用いて、iPS細胞由来脳血管内皮細胞における電気抵抗の抵抗を観察することができた。