hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
マイクロ流体デバイスにおけるバイオ解析操作の集積化

将来の医療診断技術として有望である遺伝子解析やタンパク質解析を高効率,高速,高解像度に行なう方法として,マイクロ流体デバイスを用いる方法があるが,デバイス上でバイオ解析に必要な複数の操作を実現する上での技術課題が微量液体のハンドリングである.本研究では,微量液体ハンドリングを行うマイクロ流体デバイスの開発を課題とし,そのバイオ解析操作への応用可能性を検討してきた.平成15年度から平成16年度にかけては,疎水性ベント構造を有するデバイスの電気泳動応用に関して検討した.デバイスは,疎水性ベント構造と空気圧制御でマイクロ流路内の微量液のハンドリングが可能である.デバイス上の評価実験では,微量サンプルプラグ生成(約285pL)可能,90秒以内のサンプルDNAの分離に成功した.従来のチップ電気泳動デバイスと比較して,分離時間については同等の性能であるが,より高精度にプラグ生成が可能であることと,静水圧による流路内部の流れによる分解能が低下するという問題等を解決できた.平成16年度は,前年度の空気圧制御による微量液体ハンドリングに加えて,電気制御によるデバイスの開発に当たった.具体的な反応・分析操作の応用として,DNAとPNA(Peptide Nucleic Acid)のハイブリダイゼーション反応・電気泳動分析のためのマイクロ流体デバイスを試作した.デバイスでは,DNA-PNA結合反応,制限酵素反応および泳動分離操作を,電気浸透流・電気泳動といった電気制御で行うことで連続的な操作の自動化が実現された.サンプルDNAとして,□X-174ファージDNA,制限酵素としてHaeIIIを用いた評価実験では,反応から分析までの操作を5分以内に完了できることを確認した.これは,従来のマイクロチューブとゲル電気泳動を用いた場合に比べて操作時間を20分の1程度に短縮できたことになる.平成15年度では,微量流体制御技術の開発として,疎水性微細管ベント構造を用いた微量液体制御用マイクロ流体デバイスを製作し,デバイス上での電気泳動を実現した(S.Kaneda and T.Fujii ; Proc.MicroTAS 2003,(2003),pp.1279-1282.).本デバイスのベント構造を用いることで約300pLの微量サンプルプラグを生成,インジェクションし,電気泳動分析が可能となった.また,空気圧制御装置(MiFlow, Arbiotec)を導入し,空気圧を用いてデバイス上での微量液体操作の自動化を実現した.一方で,マイクロ流体デバイス上でのバイオ解析操作を行なう上で必要となる,親水化表面処理技術に関して検討を行なった(金田祥平,藤井輝夫;,表面技術,(2003),54,PP.391-394.).また,デバイス機能集積化に向けて必要となるオンデバイス検出機構の開発として,マルチレンズ構造の試作にあたった(金田祥平,小野航一,藤井輝夫;第9回創発システム・シンポジウム資料,(2003).).オンデバイスのレンズ構造と光ファイバによる光学系を構築することで,従来の顕微鏡を用いた検出系と比較して,同等の感度を有しつつ,検出系の小型化を実現できた.また,バイオ解析操作の具体例として,ペプチド核酸(Peptide Nucleic Acid)を用いた遺伝子解析を検討し,その第一段階として,マイクロ流体デバイス上でのPNAとDNAのハイブリダイゼーション反応を試みた結果,従来のチューブ等の反応場と比較して,反応プロセスの短時間化に成功した.以上のように,平成15年度では,ベント構造を用いた流体制御素子,検出機構としてのマルチレンズ構造,PNA反応用デバイスの開発にあたった.将来の医療診断技術として有望である遺伝子解析やタンパク質解析を高効率,高速,高解像度に行なう方法として,マイクロ流体デバイスを用いる方法があるが,デバイス上でバイオ解析に必要な複数の操作を実現する上での技術課題が微量液体のハンドリングである.本研究では,微量液体ハンドリングを行うマイクロ流体デバイスの開発を課題とし,そのバイオ解析操作への応用可能性を検討してきた.平成15年度から平成16年度にかけては,疎水性ベント構造を有するデバイスの電気泳動応用に関して検討した.デバイスは,疎水性ベント構造と空気圧制御でマイクロ流路内の微量液のハンドリングが可能である.デバイス上の評価実験では,微量サンプルプラグ生成(約285pL)可能,90秒以内のサンプルDNAの分離に成功した.従来のチップ電気泳動デバイスと比較して,分離時間については同等の性能であるが,より高精度にプラグ生成が可能であることと,静水圧による流路内部の流れによる分解能が低下するという問題等を解決できた.平成16年度は,前年度の空気圧制御による微量液体ハンドリングに加えて,電気制御によるデバイスの開発に当たった.具体的な反応・分析操作の応用として,DNAとPNA(Peptide Nucleic Acid)のハイブリダイゼーション反応・電気泳動分析のためのマイクロ流体デバイスを試作した.デバイスでは,DNA-PNA結合反応,制限酵素反応および泳動分離操作を,電気浸透流・電気泳動といった電気制御で行うことで連続的な操作の自動化が実現された.サンプルDNAとして,□X-174ファージDNA,制限酵素としてHaeIIIを用いた評価実験では,反応から分析までの操作を5分以内に完了できることを確認した.これは,従来のマイクロチューブとゲル電気泳動を用いた場合に比べて操作時間を20分の1程度に短縮できたことになる.
口腔癌におけるERKマップキナーゼシグナルの構造・発現異常と癌化における役割

本研究課題について以下の結果を得た。(1)本学口腔外科学講座を中心に樹立された口腔扁平上皮癌細胞株の3つにCGH法でERK2遺伝子座位を含む約1.7Mb領域の増幅を見い出し、そのうち2株でERK2の発現上昇を検出した。EGFRからERKに至る増殖シグナル系の異常をras変異の有無、EGFRの増幅とERK2 mRNAへの過剰発現と比較したところ1/15細胞株を除き重複はなくこれら蛋白が同じ道筋で働いているとのこれまでの知見と一致した。なお腫瘍組織のERFRとERK2染色体領域の同時増幅を調べたが、検出できなかった。(2)EGFからのシグナル伝達の異常を調べたところ刺激がERKまで伝わらない細胞株が2/10株(20%)あったが、EGFからAKT, p70に至る経路の異常が3/5株(60%)に検出され、EGF/ras/ERKシグナル伝達経路の重要性とAKT, p70へのシグナル伝達に異常がかなりの頻度で生じていることが判明した。(3)ERK2と相互作用する蛋白質遺伝子として新規遺伝子を1つ、結合が知られていなかった蛋白遺伝子を5つ見い出し、このうちpull downと免疫沈降で結合を確認したNaf1(HIVのNef結合蛋白質)は細胞質に局在し、ERKの核へ移行を阻害すること、一方ERK2はNaf1をリン酸化しNef1との結合性を付与し、細胞増殖とHIVの機能修飾に重要な因子であることが示唆された。(4)十分な量の臨床材料が得られた大腸癌組織で調べたところ遠隔転位癌でERKとH-rasの過剰発現が検出されたが癌細胞ではEGFR-H-ras-MEK-ERKのシグナル伝達経路が使われており、癌細胞ではEGFRを介するERKの活性化が起きていること、ERKの過剰発現が予後因子としての重要であることが示唆された。(5)ERKの上流のMEKの阻害剤はERK2を過剰に発現する細胞株ではEGFRの過剰発現細胞に比べ感受性が高く、MEK阻害剤の臨床応用への基礎データが得られた。これまでの研究で17株のうち口腔扁平上皮癌細胞株の3つにcomparative genomic hybridization法でEGFRからERKに至る増殖シグナル系のマップキナーゼの1つERK2遺伝子座位を含む約1.7Mb領域の増幅を見い出した(Genes,Chromosomes Cancer 29:207-12,2000)。本年度においてはまず(1)この増殖シグナル系の異常をras変異の有無、EGFR増幅の有無とERK増幅の有無を基に口腔扁平上皮癌10株を選びウエスタンブロット法とリン酸化特異抗体等を用いて解析した。その結果3株でERKとリン酸化(活性化)ERKの過剰発現が認められ、このうち2株にはEGFで刺激した時MEK阻害剤でERKの活性化を阻害できた。また1つの細胞株ではEGFR,ERKともに発現量低かった。さらに2株にEGFRの過剰発現を認めたがERKを過剰発現している3株とは異なっており、従って両者が同じ道筋で働いているとのこれまでの知見と一致した。なおN-H-K-の各々のrasの活性化を検出できる系を確立した。

(2)CGH解析法を用いて口腔扁平上皮癌臨床材料17症例について染色体7p12のEGFRと22q11.2-12のERK2の領域の同時増幅を調べたが、検出できなかった。これは細胞株でのこれまでのCGHの結果と蛋白質レベルでの結果とほぼ一致した。(3)ヒトERKのコード領域をすべて含むcDNAをPCR法で作成し、これをbaitにして正常ヒトcDNAライブラリーをpreyとし、酵母two hybrid法を用いてERK2と相互作用する候補クローンを幾つか分離し、tagをつけてヒト細胞に導入した。(4)口腔扁平上皮癌の病理切片を作成しERKの免疫組織染色を進めている。(1)本学口腔外科学講座を中心に樹立された口腔扁平上皮癌のうち2株にCGH法での染色体22長腕のコピー数増加領域とこの領域に存在するERK2遺伝子蛋白の発現上昇を認めた。さらに1つの細胞株ではtruncationした蛋白を検出した。EGFRからのシグナル伝達の異常を調べたところEGF刺激がERKまで伝わらない細胞株が2/10株(20%)あったが、EGFからPI3KをへてAKT, p70に至る経路の異常が3/5株(60%)に検出され、EGFR/ras/ERK2シグナル伝達経路の重要性とEGFRからPI3Kへのシグナル伝達に異常がかなりの頻度で生じていることが判明した。(2)ERK2と相互作用する蛋白質遺伝子として新規遺伝子を1つ、結合が知られていなかった蛋白遺伝子を4つ見い出し、このうちpull downと免疫沈降で結合を確認したNaf1(HIVのNef結合蛋白質)は細胞質に局在し、ERKの核へ移行を阻害すること、一方ERK2はNaf1をリン酸化しNef1との結合性を付与し、細胞増殖とHIVの機能修飾に重要な因子であることが示唆された。他の結合蛋白についても同様の手法で解析を進めている。(3)十分な量の臨床材料が得られた大腸癌組織について、ウェスタンブロット法等で調べたところ遠隔転位癌でERKとH-rasの過剰発現が遠隔転移癌で検出された。さらに癌細胞ではEGFR-H-ras-MEK-ERKのシグナル伝達経路が使われていた。従って癌細胞ではEGFRを介するERKの活性化が起きていること、ERKの過剰発現が予後因子としての重要であると考えられた。(4)ERKの上流のMEKの阻害剤はERKを過剰に発現する細胞株では他の細胞に比べ感受性が高いことがわかり、MEK阻害剤の臨床応用への基礎データが得られた。
日本国内で医師を目指す外国人を対象とした医学語彙教材開発のための総合的研究

まず、医学部課程の6年間で使用する教材から医学の専門家のアドバイスを受け、データベース化する教材を選んだ。これをテキストファイル化するとともに、医学の分野を次の27分野に分けた。呼吸器疾患、循環器疾患、消化器疾患、内分泌疾患、代謝性疾患、血液疾患、腎疾患、泌尿器疾患、肝・胆・膵疾患、アレルギー疾患、神経疾患、筋疾患、皮膚疾患、精神疾患、感染症疾患、寄生虫疾患、膠原病・免疫疾患、小児科疾患、新生児疾患、耳鼻咽喉疾患、眼科疾患、中毒性疾患、産婦人科疾患、生殖器疾患、歯科・口腔外科疾患、救急疾患この分類基準にそってテキストファイルのデータを振り分け、コード化し、形態素解析を行った。形態素解析を行う際には、ファイル中のテキストが句点で終わる行と句点で終わらない行とを分け、句点で終わる行を分析の対象にした。句点で終わらない行には、主に、見出し、薬品名、処置名等が含まれる。平成30年度は短単位での形態素解析を行い、頻度分析、多次元尺度法による分析等を行った。調査の結果、医学用語は一般的な語とはかなり異なる特徴を持つことがわかった。たとえば、動詞には「呈する」「きたす」等、一般の日本語学習語彙には含まれないものが上位に現れた。名詞がもっとも多く使われているが、「治療」「症状」「薬」「障害」「疾患」「診断」「検査」等、医学に特徴的な語が並んだ。効率的な語彙学習のためには、専門分野別の教材開発が不可欠であると言える。当初、選んだ医学教材をOCRソフトで電子テキスト化することを考えていた。この作業は、時間的、物理的にかなりの作業量が見込まれた。しかし、医学教材のテキストファイルが入手できたため、細かいファイルの作成作業は必要であったものの、OCRソフトで読み込んだデータの読み誤りを探し、修正する作業は必要がなくなった。このため、形態素解析に予定より早く着手できた。2018年度の形態素解析は、短単位で行った。今後は、長単位での分析をすすめていく。また、この研究の最終目標である医学用語の学習教材を作成するためには、医学用語の共起関係、コロケーションの分析を進めること、医学語彙とその他のコーパスとの比較を行って、医学用語の難しさの原因を実証的に明らかにしていく必要がある。すでに実際の医学教育現場でこれまでの語彙分析結果を生かして、語彙問題を開発し、暫定的に使用している。今後もこの開発、試用を進めるとともに、既存の語彙教材を参考に、教材のありかたを並行して考えていきたい。
一方向性固化法を用いたポリマーアロイの結晶モルフォロジー制御

ポリマーアロイにおける結晶性高分子の形態制御を目指し、一方向性固化(directionalsolidification)(DS)について検討した。DS法とは、温度勾配下に試料を置き、固(結晶)/液(溶融)界面を発現させた後、その試料を高温側から低温側へ一定速度Vで移動させることにより、界面を一方向に移動させ、一方向結晶化させる手法である。試料として、ポリエチレングリコール(PEG,分子量2x10^4)の一成分系、PEGのトルエン溶液、およびPEGのジブチルフタレート溶液を用いた。温度勾配ステージは、顕微鏡下に設置できるものを自作した。PEGの溶融一方向結晶化では、結晶フィブリルの方向が比較的そろった結晶(単結晶とは異なる)が観られた。これは、温度勾配の方向に結晶が一方向成長したために形成されたものである。また、移動速度(=結晶化速度)(V)の増加とともに、界面形状はフラットなものから凹凸状へと変化した。これは、成長先端で不純物の拡散により濃度場が形成されるために現れる界面形状不安定性(Mullins-Sekerka Instability)が原因と考えられる。ただし、この不安定性による結晶パターンの変化は、一成分系では顕著でなかった。それに対し、トルエン溶液では、界面の形状が、移動速度Vに依存して明確に変化した。例えば、PEG/Tol(70:30重量分率)では、周期的な樹状構造が現れ、V増加とともに幹の間隔(λ)がλ∝V^<-0.92>に従って減少した。このVに対する指数は、金属や低分子の有機化合物結晶では-0.19-0.75という報告値があり、今回得られた値は、それらとは異なり、Vに対する依存性が強い事がわかった。これは、おそらく高分子結晶の持つ構造の複雑性(階層性)が反映されているものと考えられる。以上の結果から、結晶性高分子を一方向固化させることで、その配向制御、ならびに結晶/溶融界面の不安定化による形態制御が可能である事がわかった。結晶性高分子の形態制御を目的とし、一方向性固化(directional solidification)(DS)という熱処理法について検討した。DS法とは、温度勾配下に試料を置き、固(結晶)/液(溶融)界面を発現させた後、その試料をゆっくりと高温側から低温側へ一定速度Vで移動させることにより、界面を一方向に移動させ、一方向固化(結晶化)させる手法である。試料として、ポリエチレングリコール(分子量2x10^4)を用いた。温度勾配ステージは、顕微鏡下に設置できるものを自作し、その温度対距離の関係は、高温-低温チャンバー間でほぼ直線的(勾配2.98°C/mm)であった。試料の移動にはステッピングモーターを用い、V=0.3616μm/sの範囲で変化させた。そして、結晶/溶融界面の形状および結晶フィブリルの配向状態を反射型光学顕微鏡を用いin situ観察した。通常の均一冷却では、一次核の発生と、二次核生成により等方的な結晶が成長する。しかしDS法では、球晶構造は現れず、結晶フィブリルが一方向に比較的並んだ、一つの大きな結晶(単結晶とは異なる)が発現した。これは、一次核生成が温度勾配の存在によって大きく制限され、二次核生成が勾配の方向に優先的に起こったために発現したものであると考えられる。界面の形状は、移動速度Vに依存して変化した。V=0.4μm/sの場合、移動方向に対して垂直でフラットな界面が発現したが、この形状は、Vの増加とともに不安化し、V>0.8μm/sでは周期的な凹凸界面が現れた。これは、Vの増加が、界面をより過冷却の状態へともたらすため、界面形状不安定性(Mullins-Sekerka Instability)が発現したことが原因と考えられる。今後、結晶性/非結晶性高分子ブレンドについて、DS法により発現する結晶モルフォロジーを調べていく予定である。

例えば、PEG/Tol(70:30重量分率)では、周期的な樹状構造が現れ、V増加とともに幹の間隔(λ)がλ∝V^<-0.92>に従って減少した。このVに対する指数は、金属や低分子の有機化合物結晶では-0.19-0.75という報告値があり、今回得られた値は、それらとは異なり、Vに対する依存性が強い事がわかった。これは、おそらく高分子結晶の持つ構造の複雑性(階層性)が反映されているものと考えられる。以上の結果から、結晶性高分子を一方向固化させることで、その配向制御、ならびに結晶/溶融界面の不安定化による形態制御が可能である事がわかった。
超高次元データにおける因子推定とＤＩ予測

2018年度においては主に以下の3つの研究に着手した.一つ目は罰則付回帰を経済時系列データに適応した場合の罰則付回帰推定量および予測量の理論的性質の考察及びマクロ経済への応用を行ったUematsu and Tanaka(2019)である.当該研究は研究期間初期から取り組んできたものであったが,18年度に数度の査読を経て世界的に定評のある計量経済学に関する学術雑誌であるEconometrics Journalに掲載された.二つ目は罰則付回帰をパネルVARモデルに応用する研究である.当該研究は植松良公氏(東北大学)・新谷元嗣氏(東京大学)・山形孝志氏(ヨーク大学)との共同研究であり,18年度においてはシミュレーション分析を中心に行われこの研究成果は東北大学大学院経済学研究科サービス・データ科学研究センター主催のData Science Workshopにて報告された.当該研究は最終的に理論および実証分析に到達させる予定であり,少なくともいずれか一つを19年度中に完成させる前提で研究プロジェクトが進行している.3つ目は高次元因子モデルに基づく超短期GDP予測に関する実証研究である.当該研究は小野寺敬氏(日本経済研究センター)との共同研究であり,18年度においては主に予測に利用するデータセットの検討と整備を行った.よって18年度においては学会報告やワーキングペーパーの公表といった研究成果は出なかったが,こちらについても19年度中には研究成果を公表する前提で研究プロジェクトが進行している.本研究課題の研究期間は当初計画では18年度までであったが,研究代表者の所属研究機関の異動に伴う各種業務に時間を要し研究プロジェクトの遂行が当初の予定よりも若干遅れたこともあり研究期間を1年間延長させて頂くことになった.そのため18年度から継続しているパネルVARおよび超短期予測に関する研究を19年度内に完成させるべく,全力で進めていきたい.最終年度である19年度においては「研究実績の概要」で述べた18年度から継続中のパネルVARおよび超短期予測に関する2つの研究に従事する.どちらの研究プロジェクトついても共同研究者との議論・面談の機会を頻繁に設け研究の進捗状況を逐一確認していくことで着実に研究を進めていき,各所での研究成果の報告を経て速やかにワーキングペーパーの公開および学術雑誌への投稿を行っていく.ビッグデータ時代の到来により,時点数(T)に比べて圧倒的に系列数(N)が大きい,すなわちT<<Nを満たす「超」高次元データセットによるマクロ経済予測が実行可能になりつつある.因子モデルを応用したDI予測は通常(T<N)の高次元マクロ経済データセットへ適用する場合には最も有力な予測手法の一つとして知られているが,DI予測を超高次元マクロ経済データセットへの適用を行う場合,従来の方法に基づく因子推定及びDI予測は理論と実用の両面で不都合が生じてしまうと考えられる.本研究課題の目的は超高次元マクロ経済データセットの特性を考慮した新しい因子推定法及びDI予測手法を理論・実証両面で考察することである.28年度前半は計画通り「1.超高次元データに関する理論分析に必須の超高次元統計分析に関する知識の強化」および「2.状態空間モデルに基づく超短期予測の理論サーベイと実証」を行った.より具体的には1.については主にスパース性を有する統計モデルに関する知識の強化,2.については主に状態空間モデルに基づく超短期予測モデルに関する知識の強化を行ったあと,米国の大規模マクロ経済データセットであるFRED-MDを用いた米国GDPの超短期予測に関する実証分析を行った.これらと並行して,1,2の最新研究動向を把握するため国際学会IAAE2016への参加も行った.28年度の後半は1および2で得た成果を生かして植松良公氏(南カリフォルニア大学)と共同で超高次元統計分析手法の一つである罰則付き回帰を用いたマクロ経済予測に関する理論論文Uematsu and Tanaka (2017)を執筆した.本論文の成果は11月に計量経済学セミナー(京都大学)で研究代表者により報告された.当初の計画通り本研究課題の遂行に必須の超高次元統計理論に関する研究のサーベイ,そして最新の因子モデルに基づくマクロ経済予測に関連する手法のサーベイと実際のデータを用いたその手法の実践(実証分析)を行うことができた.加えて,その成果は植松氏との共同論文Uematsu and Tanaka (2017)に反映させることができた.理想としては28年度中に超高次元データに適した因子モデル,より具体的には系列数に応じて因子数が発散していく因子モデルの因子推定に関する論文を完成させることが望ましかったが,こちらについてはUematsu and Tanaka (2017)の完成に大きなエフォートを投入した関係で28年度中に着手することが出来なかった.しかしながら解決の大きなヒントとなる先行研究の情報を植松氏から頂いたため,29年度より比較的障害なく当該研究に着手できると考えている.時点数をT,系列数をNとしたとき,NがTと同程度以上に大きいデータセットを高次元データと呼び,このうちNがTより著しく大きい高次元データは特に"超"高次元データと呼ばれ区別される.高次元経済データを用いた経済予測を行う場合には因子モデルを適用することで精度の高い予測が可能であることが知られているが,超高次元経済データに因子モデルを適用した場合に精度の高い経済予測が可能であるかどうかは現時点では理論・実証の両面で未知といえる.この問題の解明が本研究課題の目的である.29年度では罰則付回帰と呼ばれる手法を超高次元経済データへ適用した二つの研究に着手した.一つは植松良公氏(南カリフォルニア大学)と共同で行ったUematsu and Tanaka (2018)である.

本論文は28年度後半に行った研究をブラッシュアップしたものであり,罰則付回帰による予測量の理論特性を導出したうえで罰則付回帰のマクロ経済予測及び計量ファイナンス分析への応用可能性を考察した.当該論文は応用計量経済学分野で世界的に定評のある学術雑誌Econometrics Journalへ条件付き採択(conditional accept, 2018年5月時点)され,加えて代表者によりファカルティーセミナーでの報告がなされた.もう一つは新谷元嗣氏(東京大学)及び山形孝志氏(ヨーク大学)と共同で行った罰則付回帰をGlobal VAR(GVAR)モデルへ応用した研究である.当該研究は29年度内では完了せず現在も進行中であり,30年度前半には完成させたい.予定通りであれば29年度中に超高次元経済データに因子モデルを適用した場合の理論及び実証研究に目途がついているはずであったが,その前段階といえる超高次元経済データに罰則付回帰を適用した場合の理論・実証研究に注力した関係で計画より研究の進捗が遅れている状況である.このような事態が生じた理由としては罰則付回帰の研究を進めていく過程で罰則付回帰に関連した考察すべき興味深い問題が新たに判明したためである.30年度は因子モデルを超高次元経済データへ適用した研究に全力で取り組んでいく.2018年度においては主に以下の3つの研究に着手した.一つ目は罰則付回帰を経済時系列データに適応した場合の罰則付回帰推定量および予測量の理論的性質の考察及びマクロ経済への応用を行ったUematsu and Tanaka(2019)である.当該研究は研究期間初期から取り組んできたものであったが,18年度に数度の査読を経て世界的に定評のある計量経済学に関する学術雑誌であるEconometrics Journalに掲載された.二つ目は罰則付回帰をパネルVARモデルに応用する研究である.当該研究は植松良公氏(東北大学)・新谷元嗣氏(東京大学)・山形孝志氏(ヨーク大学)との共同研究であり,18年度においてはシミュレーション分析を中心に行われこの研究成果は東北大学大学院経済学研究科サービス・データ科学研究センター主催のData Science Workshopにて報告された.当該研究は最終的に理論および実証分析に到達させる予定であり,少なくともいずれか一つを19年度中に完成させる前提で研究プロジェクトが進行している.3つ目は高次元因子モデルに基づく超短期GDP予測に関する実証研究である.当該研究は小野寺敬氏(日本経済研究センター)との共同研究であり,18年度においては主に予測に利用するデータセットの検討と整備を行った.よって18年度においては学会報告やワーキングペーパーの公表といった研究成果は出なかったが,こちらについても19年度中には研究成果を公表する前提で研究プロジェクトが進行している.本研究課題の研究期間は当初計画では18年度までであったが,研究代表者の所属研究機関の異動に伴う各種業務に時間を要し研究プロジェクトの遂行が当初の予定よりも若干遅れたこともあり研究期間を1年間延長させて頂くことになった.そのため18年度から継続しているパネルVARおよび超短期予測に関する研究を19年度内に完成させるべく,全力で進めていきたい.
マイクロマシン歯車の損傷モード解析とマイクロ化限界に関する研究

今までの歯車装置の設計法に準拠してマイクロマシン用歯車装置を設計すると、その強度的信頼性が著しく不足する問題が出てきている。この状況を解明するため、モジュール1.0mmから0.1mmの歯車を用いた実験的ならびに理論的研究の結果、以下の成果を得た。1.歯車の製作精度、組み付け精度が歯車の応力状態に及ぼす影響は、モジュールが小さくなるほど大きくなる。この結果、許容負荷はモジュールに比例して小さくなると通常考えられているより、さらに小さくなることを確認した。この現象には、歯面形状の狂いより組み立て時の軸平行度の狂いの影響がきわめて大きいこと、ある程度の軸アライメント誤差の狂いが避けられない場合は、歯面形状精度の向上が信頼性の向上に結びつかないことを明らかにし、これらの評価法を提案した。2.潤滑油中に存在するコンタミナントがかみ合いに巻き込まれた場合、歯面が損傷を受けるのは当然であるが、極小モジュールの歯車の場合には、コンタミナントを介しての負荷が歯元隅肉部の局所曲げ応力値を極端に高めることを明らかにした。これに対し、歯面損傷による歯面形状精度の劣化が歯元応力を高める程度は、通常歯車の場合に比較して大差ないものである。3.極小モジュールの歯車の場合には、潤滑油中に存在するコンタミナントがかみ合い開始時に歯の頂部および裏歯面の間にかみ込まれ得ることを明らかにし、歯の折損を引き起こすのに十分のほど大きな歯元応力が発生することを発見した。また、この現象を実験的に検証した。4.歯車歯面の熱処理変質層の厚さはモジュールに無関係であるので、モジュールが小さいほど変質層の厚さは相対的に厚くなる。このもろい変質層が剥離して潤滑油中のコンタミナントとなり、また、歯面形状が劣化することが、信頼性低下の大きな原因であることを発見した。マイクロマシン開発の要請に応じ、極小形歯車装置開発が差し迫った課題になっている。ところが、今までの歯車装置の設計法に準拠して超小型化した歯車装置を設計すると、その強度的信頼性が著しく不足する問題が出てきている。この状況を解明し、マイクロ歯車が強度的信頼性を保って動力や運動伝達可能であるかの限界を明らかにするするため以下の研究を行った。心間距離の設定精度が5ミクロン以下の超高精度マイクロ歯車信頼性試験装置を試作し、また、歯面損傷を起こしたマイクロ歯車歯面を観察し、その状況を画像解析する設備を整えた。試験用の標準コンタミナントならびに潤滑油を選定した。試験歯車は、材質、熱処理、製作精度の点に難しい問題を生じたが、ようやくそれを解決し、実験可能の状態に持ち込めた。モジュール1,0.8,0.5,0.4,0.2mmの試験歯車と、セメンタイト系コンタミナントの組み合わせについて運転試験を実施し、歯車のモジュールが小さくなったときにどの様なモードの損傷が発生するかがある程度実験的に究明でき、損傷発生のメカニズムの大略を推定できるようになった。理論的検討ならびにシミュレーション作製のためのコンピュータ設備については、すさまじいこの分野の技術変化に対応して、申請時の計画の機種等を変更し、時代最先端の設備を整え、シミュレーションの第一バ-ジョンを完成し、コンタミナントが接触面にどの様な損傷を与えるかの検討が可能に成りつつある。マイクロマシン開発の要請に応じ、極小形歯車装置開発が差し迫った課題となっている。この状況を解明するため、主としてモジュール0.2,0.1mmの窒化歯車を用いた実験的研究の結果、以下の点が明らかとなった。

1.歯車の製作精度、組み付け精度が歯車の応力状態に及ぼす影響は、モジュールが小さくなるほど大きくなる。この結果、許容負荷はモジュールに比例して小さくなると通常考えられているより、さらに小さくなる。この原因は、歯車の製作精度、組み付け精度はモジュールに無関係に決まってくること、歯のばね剛さはモジュールに無関係であること、応力状態は負荷による歯のたわみと歯車の幾何学的形状誤差量の比によって決まってくることの結果である。2.モジュールが小さくなると歯の潤滑状態に関するレイノルズ数が小さくなる。したがって、慣性力の影響に較べて潤滑油の粘性力の影響がモジュールに逆比例して大きくなり、潤滑油中にコンタミナントが常に留まるようになり、これが歯のかみ合いに巻き込まれる。この結果、歯面のみならず歯の頂部なども損傷を受け、極端に劣化した歯面状態や歯の折損を引き起こす。3.歯車歯面の熱処理変質層の厚さはモジュールに無関係であるので、モジュールが小さいほど変質層の厚さは相対的に厚くなる。このもろい変質層が剥離して潤滑油中のコンタミナントとなり、また、歯面形状が劣化する。今までの歯車装置の設計法に準拠してマイクロマシン用歯車装置を設計すると、その強度的信頼性が著しく不足する問題が出てきている。この状況を解明するため、モジュール1.0mmから0.1mmの歯車を用いた実験的ならびに理論的研究の結果、以下の成果をえた。この結果、許容負荷はモジュールに比例して小さくなると通常考えられているより、さらに小さくなることを確認した。この現象には、歯面形状の狂いより組み立て時の軸平行度の狂いの影響がきわめて大きいこと、ある程度の軸アライメント誤差の狂いが避けられない場合は、歯面形状精度の向上が信頼性の向上に結びつかないことを明らかにし、これらの評価法を提案した。2.潤滑油中に存在するコンタミナントがかみ合いに巻き込まれた場合、歯面が損傷を受けるのは当然であるが、極小モジュールの歯車の場合には、コンタミナントを介しての負荷が歯元隅肉部の局所曲げ応力値を極端に高めることを明らかにした。これに対し、歯面損傷による歯面形状精度の劣化が歯元応力を高める程度は、通常歯車の場合に比較して大差ないものである。3.極小モジュールの歯車の場合には、潤滑油中に存在するコンタミナントがかみ合い開始時に歯の頂部および裏歯面の間にかみ込まれ得ることを明らかにし、歯の折損を引き起こすのに十分のほど大きな歯元応力が発生することを発見した。また、この現象を実験的に検証した。4.歯車歯面の熱処理変質層の厚さはモジュールに無関係であるので、モジュールが小さいほど変質層の厚さは相対的に厚くなる。このもろい変質層が剥離して潤滑油中のコンタミナントとなり、また、歯面形状が劣化することが、信頼性低下の大きな原因であることを発見した。
配偶子における膜融合

本研究は、受精に関する研究のうちでも、特に解析が遅れている膜融合機構をとりあげ、受精の分子機構を理解するとともに、膜融合機構一般の理解を目指して企画されたものである。昨年度に引き続き、ウニ、ヒトデおよびホヤを主な材料として、受精に際して見られる3種の膜融合系、すなわち精子先体反応、精子一卵細胞膜融合、および受精に伴う表層胞の崩壊(エクソサイトーシス)につき以下の研究を行った。A.先体反応キヒトデ精子の先体反応誘起に中心的な役割を果たす、卵ゼリー中の硫酸化糖タンパク質(ARIS)の活性は主に硫酸化糖鎖が担っているが、ARISの主要糖鎖は次に示す5糖の繰り返しからなることを明らかにした。一方、ARISが精子頭部のごく一部にのみ結合することを、光学顕微鏡に続き電子顕微鏡レベルでも明かにした。また、ARIS受容体を同定するために、光親和性標識試薬を用いてARIS受容体の標識を試みた。一方、精子表面に対するモノクローン抗体を作成し、卵ゼリーによる先体反応誘起の阻害活性、および先体反応誘起活性を指標にスクリーニングし有望な抗体をいくつか得た。キヒトデの先体反応に関与する、卵ゼリー中の精子活性化ペプチド(SAP)の構造解析を進め、11種の構造を決定した。いずれも34残基からなり、グルタミンに富み、ヂスルフィド結合を1つ持った環状ペプチドで、ほぼ同程度の比活性を示した。これらSAPの構造の違いは、主にN-末端領域に認められ、この領域は活性にとって余り重要でないと予想された。実際、N-末端の5残基を除いても活性には殆ど影響が認められなかった。しかし、ヂスルフィド結合を開裂すると、活性のほとんどが失われた。また、これらのSAPの遺伝子は、アミノ酸17残基に相当するスペーサーを介してタンデムに配列されていた。各スペーサーの構造は良く似ており、特に両端は良く保存されているので、一旦大きなタンパクとして翻訳された後に、特異性の高いプロテアーゼによってプロセシングされていることが予想された。B.精子一卵細胞膜融合3.卵との膜融合に関与する、カタユウレイボヤ精子の金属プロテアーゼの活性測定法を確立し、これを利用して同酵素を精製し、その性質を明らかにした。一方、同酵素に対するモノクローン抗体を作成し、この酵素が予想通り精子頭部に局在することを明らかにした。また、膜融合に関与するのではないかと考えられる糖脂質の構造解析を、バフンウニ配偶子についてすすめ、新たな糖脂質の存在を確認した。目下、その構造を解析中である。C.表層胞の崩壊4.ヒトデでは、卵成熟に伴って、受精による表層粒崩壊の様子が顕著に変化することを光学顕微鏡レベルで明かにしてあるので、その機構を解析した。イトマキヒトデを用い、1-メチルアデニンによる卵成熟の誘起に伴い、表層胞の分布や崩壊の程度が変化するとを電子顕微鏡レベルで明らかにした。また、1-ミチルアデニンの情報伝達に関与する三量体Gタンパク質が、未成熟卵母細胞の表層に分布し、成熟に伴って消失するサイトケラチン繊維上に、約0.7μmの間隔で配列する約0.7μmのバンドとして存在することが明かになった。しかも、電子顕微鏡レベルでの免疫染色により、各バンドの内部には、さらに細かなバンドの規則的な繰り返し構造が認められた。目下、この構造の機能を解析中である。

B.精子一卵細胞膜融合3.卵との膜融合に関与する、カタユウレイボヤ精子の金属プロテアーゼの活性測定法を確立し、これを利用して同酵素を精製し、その性質を明らかにした。一方、同酵素に対するモノクローン抗体を作成し、この酵素が予想通り精子頭部に局在することを明らかにした。また、膜融合に関与するのではないかと考えられる糖脂質の構造解析を、バフンウニ配偶子についてすすめ、新たな糖脂質の存在を確認した。目下、その構造を解析中である。C.表層胞の崩壊4.ヒトデでは、卵成熟に伴って、受精による表層粒崩壊の様子が顕著に変化することを光学顕微鏡レベルで明かにしてあるので、その機構を解析した。イトマキヒトデを用い、1-メチルアデニンによる卵成熟の誘起に伴い、表層胞の分布や崩壊の程度が変化するとを電子顕微鏡レベルで明らかにした。また、1-ミチルアデニンの情報伝達に関与する三量体Gタンパク質が、未成熟卵母細胞の表層に分布し、成熟に伴って消失するサイトケラチン繊維上に、約0.7μmの間隔で配列する約0.7μmのバンドとして存在することが明かになった。しかも、電子顕微鏡レベルでの免疫染色により、各バンドの内部には、さらに細かなバンドの規則的な繰り返し構造が認められた。目下、この構造の機能を解析中である。1.キヒトデ精子のARIS受容体の分布を、電子顕微鏡レベルで調べ、精子頭部前側方の極めて狭い範囲に局在する事を明かにした。また、先体反応誘起後も受容体に結合したARISは、ほぼ元の位置に局在しつづけるを明かにした。また、光親和性標識試薬を用いて、ARIS受容体の標識を試みている。2.キヒトデの先体反応に関与する卵ゼリー中の精子活性化ペプチド8種の構造を決定し、3種の構造を推定した。いずれも34残基からなり、グルタミンに富み、ヂスルフィド結合を1つ持った環状ペプチドであった。また、これらのペプチドの遺伝子がタンデムに配列されている事が示された。3.ウニおよびキヒトデの配偶子ガングリオシドにつき構造解析を進め、更に4種のガングリオシドの構造を決定した。目下、各種のガングリオシドに対するモノクローン抗体を作成中である。4.イトマキヒトデを用い、1-メチルアデニン受容体と共役したG-タンパク質のβγ-サブユニットを卵母細胞に注射する事によって、1-メチルアデニンなしに卵核胞崩壊を誘起できる事を明かにした。また、原形質膜近傍に注射したものより、核近傍に注射した方が、卵核胞崩壊が早くおきる事を明かにした。また、βγ-サブユニットが細胞内の繊維状構造に添って配列している事が明かになった。5.卵との融合に関与する、カタユウレイボヤ精子の金属プロテアーゼを精製し、モノクローン抗体を作成中である。
疾患関連変異探索のための遺伝統計学的解析法の開発とデング出血熱関連解析への応用

(1)ゲノムワイド関連解析または候補遺伝子アプローチによって、あるSNPマーカーにおいて有意な関連が検出された場合に、そのSNPマーカーおよび周辺の連鎖不平衡情報をHapMapデータベースより取得する。実際にタイピングしたSNPの情報とHapMapデータベースの情報とを組み合わせることで、実際にはタイピングしていないSNPでの関連検定の結果を予測するアルゴリズムを開発した。(2)系統樹理論に基づき、ハプロタイプブロック中に存在するハプロタイプの中から、系統発生的に感受性変異を共有しうるハプロタイプの組合せをまず検出する。ハプロタイプの系統樹を作成し、未知のSNPを共有しうるハプロタイプの組合せをもとめ、それらのハプロタイプの組合せについてのみ検定を行う。検定するハプロタイプの組合せを絞ることで、分子系統進化上起こり得ない組合せから生じる偽陽性率を計算し、当該手法の有効性を評価した。(3)SNP頻度情報などをデータベースから抽出し、有害な変異の頻度スペクトラムをもとめる。有害変異の対立遺伝子頻度は中立なものより低いが、疾患と関連している可能性は高いので、得られた頻度スペクトラムをもとに、有害変異のスクリーニングに必要な患者検体数、関連解析のサンプル数などを算出するアルゴリズムを開発した。1.遺伝統計学的解析法の開発(1)ゲノムワイド関連解析用SNPチップを用いて実験的に得られたコピー数多型(copy number variation ; CNV)データ(各個体の総コピー数のデータ)から、各CNVアリルの頻度を推定し、CNVアリルの頻度)をケースとコントロールで比較する統計学的手法を開発した。(2)ゲノムワイド関連解析または候補遺伝子アプローチにより有意な関連が検出されたゲノム領域について、その連鎖不平衡情報をHapMapデータベースから取得し、実際にはタイピングをしていないSNPについても、その統計学上の関連を評価し、その領域をさらに解析すべきか否かの判断を行うアルゴリズムを開発した。(3)系統樹理論に基づき、系統発生上可能な複数のハプロタイプの組合せを考えることで、検定の検出力を向上させるアルゴリズムの評価を行った。(4)疾患関連解析の候補遺伝子に対し、対立遺伝子頻度の低い有害変異のスクリーニングに必要な患者検体数、関連解析のサンプル数などを算出するアルゴリズムの評価を行った。2.デング出血熱関連遺伝子研究タイ国の病院で治療を受けたデング熱患者(デング熱患者およびデング出血熱患者を合計した約1100名)を対象とし、5q31領域を候補領域として47個のSNPにおける関連を評価したところ、インターロイキン遺伝子が含まれる領域のSNPが有意にデング出血熱と関連していた。さらに、周辺の領域のSNPをタイピングし、関連多型が存在しうる連鎖不平衡ブロック領域を確定した。
アルツハイマー病における書字障害の特徴-経時的変化と認知機能障害間の関連-

本研究では、アルツハイマー病(以下AD)の書字障害の特徴を把握するために、書字課題を多数の軽度AD、MCI(軽度認知障害)、健常者の各群に行ない、さらに、書字課題で見られる誤りとSPECTの血流低下部位との関連についても検討した。それらの検討を基にADの認知機能障害を的確に評価し、AD患者の日常生活活動障害の評価や介護者の認知機能障害に対する理解を深めるのに役立つ知見を得ることを目的とした。(1)書字障害の横断的変化:軽症ADと軽度認知障害(MCI)の書字障害の質的特徴について、漢字、仮名単語の書取、漢字単語の写字を行った。軽症ADの書字障害の特徴は漢字書取の成績低下で、一方、MCIでは健常者に比べ漢字書取に有意な低下は見られず、このような特徴を持つ書字障害はADになって初めて明らかになることが確認された。仮名書取や写字には軽症ADで障害がみられず、AD初期には保たれることが支持された。無反応あるいは書字中止の場合に、手掛りの有効性で誤答を分類(手掛り書字・想起不可)すると、軽症ADでは手掛りがあっても正しい漢字の字形を想起できない場合が増大することが示唆された。(2)書字課題における誤りとSPECTデータとの関連:軽度AD患者を対象として、書字課題をおこない、SPECTにおける血流低下部位との相関について検討した。漢字単語の書取における誤りのうち、無反応において、左中・下側頭回後部、下頭頂小葉、左中前頭回後部に相関が見られた。軽症AD病患者は、漢字の形態的なイメージを把持、あるいは想起するのに困難がある可能性があり、漢字字形想起と関連した領域にみられる血流低下と関連していることが示唆された。研究の遂行に当たっては十分に配慮するとともに被験者の同意書を徴し、プライバシーを厳重に保護して研究を進めた。
成年後見制度に関する具体的改正提言

現行の成年後見制度の問題点のうち、成年被後見人の選挙権、医療同意権、成年後見人の医療代諾権、重度の認知症高齢者の後見人の監督義務、障害者権利条約との関連等について研究してきたが、選挙権については、選挙法の改正によってほぼ解決され、その際に私たちの研究も参照された。医療同意権については、さらに検討中である。認知症高齢者、特に徘徊癖を有する人については、監督義務者をめぐる問題について研究してきた。今後は、成年後見人にどの程度の監督義務があるかについて詳細な研究を行う。権利条約と民法の成年後見制度との関連についてはひき続き検討する。「成年後見制度に関する具体的改正提言」というテーマのもとで、前年度からの研究と合わせて、成年後見制度の抱えている問題を、特に、障害者権利条約との関連を意識して研究を進め、当該年度においては、成年被後見人の選挙権問題について立法提言を行った。前年度までの成果は、すでに『成年後見制度と障害者権利条約』(三省堂、2012年)に一部を発表しており、公職選挙法11条1項1号を違憲・無効と主張する訴訟に協力し、「研究成果」を東京地方裁判所に提出することに同意していた。私たちの主張は、同裁判所の判決を経て、2013年の法律改正に結び着くことができた。ちなみに、法律改正に際しては、研究代表者が政府与党のプロジェクトチームに呼ばれて、意見を述べる機会を得た。同条同項の削除は私たちの主張と一致するものであった。当該年度の9月には、早稲田大学法学部の「横川敏雄記念公開講座」(全5回)の場を借りて、研究成果の一部の発表を行った。その概要は、公的成年後見、未成年後見、成年後見人と医療代諾権をめぐる諸問題、後見人の民事責任と刑事責任、成年被後見人の選挙権回復訴訟、障害者権利条約と成年後見制度であった。講演者は、訴訟の関係と刑事法関係を除いて、私たちの研究グループのメンバーであった。私たちの研究は、成年被後見人の選挙権問題の総括と次の重要課題である「成年後見人の医療代諾権」問題に移行しつつある。前者は、選挙制度の在り方に深く関連する問題であるので、成年後見制度とはやや距離ができつつある。これに対して、後者は、まさに成年後見人にとって喫緊の課題であるため、私たちの研究の中心は後者に移りつつある。医学の識見が重要になるため、専門家の協力を得ながら研究を開始している。また、比較法的研究にあたっても、それぞれの国おいて、医的治療の在り方や国民の意識などが異なるため、前提的研究をも行っている。先ず、前年度の研究成果の公表に努力を注いだ。『成年後見人の医療代諾権と法定代理権ー障害者権利条約下の成年後見制度』(三省堂、2015年5月末刊行予定)がそれである。障害者権利条約との関連では、成年被後見人の参政権は、すでに訴訟と公職選挙法11条の改正により解決された。その際、我々研究グループの前著『成年後見制度と障害者権利条約』は、弁護団を通じて裁判所に提出され、判決に影響を与えることができた。新書は、これから法律改正もしくは特別法の制定を求めるものである。15年度には、9月末から10月に、オーストリア・インスブルック大学のゲルハルト・ケブラー教授と法制史辞書の著者であるウルリケ・ケブラー夫人を招いて、講演会を開催した。その理由は、成年後見人による医療代諾の問題を検討している中で、このように重要な問題について他人決定が果たして許されるのか、という本質的な問題に遭遇したため、原点に立ち返って、歴史的に研究してみる必要が生じたためである。研究成果の要点は、既にローマ社会から続く後見制度は、その時代の要請との関連で、司法のみならず行政を含めて、市民のセーフテイネットのために、有用な制度を構築しなければならなかったということである。今日においても、超高齢化社会という予想しえなかった事態を迎えて、後見人の権限問題のみならず、その確保と、見守りを中心とした注意義務の問題が最重要課題になりつつある。さらに3月には、日本に居住する外国人にとっての成年後見制度の活用について、「法の適用に関する通則法」との関連で、早稲田大学名誉教授の木棚照一氏による講演会を開催した。その成果の公表は、現在準備中である。最終年度でも、研究目的の実現に向けて、講演会(2回)と研究会(6回)を実施した。第一の講演会のテーマは「成年後見人の注意義務ードイツとオーストリアの実情」であった。重度の認知症高齢者が引き起こす事故等につき、障害者権利条約の趣旨との関連も踏まえて、「世話法,ホーム法及び社会法について」、「成年被後見人の在宅監護と注意義務」と題して、プロテスタント単科大学教授T・クリー氏(独)から、「オーストリアにおける成年被後見人(代弁人)の在宅監護と注意義務」と題して、インスブルック大学教授M・ガナー氏から経験をうかがった。判断能力が不十分な高齢者等について、「臨死介助と患者処分証書(リビングウイル)」を取り上げた。すでに田山編『成年後見人の医療代理権と法定代理権』(三省堂、2015年)を出版していたが、クリー教授及びガナー教授の講演により理解が具体的に深まった。

第二の公開講演会は、「韓国成年後見法の現状ー障害者権利条約への対応、医療代諾権等」と題する、鄭鐘休教授(全南大学校)の講演であった。韓国における同条約への対応、成年後見人の医療代諾権、法と現実とギャップ等につき紹介がなされ、同条約と国内法の調和をめぐる議論がなされた。研究会は、次の通りである。4月は、青木仁美(早大助教)「成年後見人の義務と責任」/6月は、渡辺一郎(足立区福祉事務所)「自治体から見た成年後見制度の諸相」/7月は、山城一真(早大准教授)「フランス成年後見法の近況」/11月は、降旗優次(地方法務局)「成年後見登記の現状と課題」/2016年1月は、藤巻梓(静大准教授)「ドイツの世話付き住居法について」/2月は、橋本有生(早大助教)「イギリス成年後見制度に関する近時の動向」、であった。以上の研究を通じて、現行民法の具体的改正につき、『成年後見読本』等で研究課題に添った「試案」を提示したが、今後さらに推敲が必要である。現行の成年後見制度の問題点のうち、成年被後見人の選挙権、医療同意権、成年後見人の医療代諾権、重度の認知症高齢者の後見人の監督義務、障害者権利条約との関連等について研究してきたが、選挙権については、選挙法の改正によってほぼ解決され、その際に私たちの研究も参照された。医療同意権については、さらに検討中である。認知症高齢者、特に徘徊癖を有する人については、監督義務者をめぐる問題について研究してきた。今後は、成年後見人にどの程度の監督義務があるかについて詳細な研究を行う。権利条約と民法の成年後見制度との関連についてはひき続き検討する。障害者権利条約との関連での改正提案の一部(選挙権)は、既に実現できたが、成年後見人の医療代諾権については、未だ立法上の課題として具体化していない。国連の障害者権利条約や欧州生命倫理条約などから、多くを学びながら、日本における立法的課題をさらに検討する必要がある。安易に成年後見人による代諾権を認めればよいわけでは決してない。重大な結果をもたらしうる手術等の医療行為については、原則として本人のみが承諾することができるということの重みを十分に受け止めたうえで、代諾のための厳しい要件を検討しなければならない。その意味では、5月に刊行予定の新著の諸論稿はこれに十分にこたえていると思われる。もっとも、法律学者(外国人を含む)と日本の精神医学者との主張が激突している点もあり、立法のための一定の方向が示せたわけではない。敢えて調整をしなかったのは、この問題の現状を示していると言えるからである。研究代表者としては、成年後見人の法定代理権と医療代諾権に関連して、民法の関連規定の改正として、提案を行っている(新著)。常に原点に立ち返って、新しい問題の研究を進めるという態度を維持しているため、歴史的研究や外国法の研究を同時並行的に行ってきた。在日外国人も高齢化が進んでおり、また、社会のグローバル化により、法改正を済ませたばかりではあるが、「法の適用に関する通則法」も課題を抱えている。さらに成年後見人の見守り義務についても、被後見人が重度の認知症に罹患している場合等を中心にして、深刻な問題を提起している。この問題に関る比較法的な研究もドイツやオーストリアについて開始している。ドイツの専門家の話を聞く機会を持ちたいと思っている。民法主として民法総則の後見関連規定の改正について考察してきたが、これと並行して、親族編の規定、特に、後見人の「見守り義務」についての比較法的研究も行いたい。
内分泌攪乱物質の生殖機能への影響

哺乳類の視床下部は、雌型が基本であるが、胎子期あるいは新生子期に雄の精巣から分泌されるテストステロンが視床下部内に移行し、エストラジオールに変換された後に作用することによって、雄型に変化する。本研究では、内分泌攪乱化学物質の中でエストロゲン作用を有するp-tert-octylphenol(オクチルフェノール)を雌ラットの新生子期に投与することにより性中枢の分化に及ぼす影響について検討した。雌ラットの3日齢から15日齢まで隔日にオクチルフェノールを100mg/kg体重の用量で7回皮下注射した。比較としてエストラジオールを500μg/kg体重の用量で同様に投与した。対照群には、溶媒を同様に投与した。(1)膣開口日齢および発情周期:オクチルフェノール投与群では、膣開口日齢が17.1±0.2日齢と対照群の32.9±0.2日齢に比較して有意に促進された。エストラジオール投与群では、膣開口日齢は17.0±0.3日齢であった。膣開口後対照群では、正確な4日型の発情周期を持続したのに対し、エストラジオール投与群では、38日齢前後からほとんどのラットが連続発情に移行した。オクチルフェノール投与群では、65日齢前後まで不規則な発情周期を続けた後14例中10例のラットが連続発情に移行した。(2)視床下部の性分化に及ぼす影響:幼若時のオクチルフェノール投与が視床下部の性中枢にどのような変化を及ぼすかについて、成熟後のLHの分泌パターンを調べた結果、対照群では、発情前期に明らかなLHサージが認められたのに対し、オクチルフェノールあるいはエストラジオール投与群では、このようなLHサージは、認められなかった。(3)交尾行動:正常な成熟雄ラットを用いて交尾行動を観察した。その結果、対照群に比べてオクチルフェノール投与群とエストラジオール投与群では、雌に特徴的な交尾行動が有意に減少した。(4)視床下部性的二核:オクチルフェノール投与群では、性的二核のサイズが対照群に比べて有意に大きいことが判明した。(5)結論以上の結果から、オクチルフェノールは、エストラジオールに比較すると生物活性は、弱いが胎子期あるいは新生子期に大量に作用すると明らかなエストロジェン作用を示し、雌の生殖機能に不可逆的な変化を誘起することが判明した。