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還元系金属酵素の有機金属・クラスター化学

錯体・有機金属化学、構造生物学、理論化学の研究者を結集し、エネルギー問題等への対応に関連して最近注目を浴びている「還元系金属酵素」の化学研究に挑戦し、標的となるクラスター活性中心の化学合成や酵素モデル反応の達成に加え、新型活性中心構造を発見するなど、当初の目標を超える多くの成果を得た。例えば、ニトロゲナーゼやヒドロゲナーゼの良好な活性中心モデルとなる金属硫黄クラスター化合物の構築に成功し、酵素反応機構の化学研究の端緒を拓いた。また、新たに見いだした窒素分子を活性化する複核金属錯体の理論解析から、窒素分子活性化機構を明らかにし、ニトロゲナーゼなどの酵素反応機構に示唆を与えた。さらに、酸素耐性型新規[NiFe]ヒドロゲナーゼの研究から、先例のない[4Fe-3S]クラスターを発見した。遷移金属元素を含む金属酵素はあらゆる生命活動に必須で、元素の特性を利用することによって温和な条件下で高効率・高選択反応を巧みに制御している。本研究課題では、生命体の還元反応を触媒する「還元系金属酵素」に焦点を当て、その活性部位にある複雑なクラスターを人工構築するとともに、温和な条件下で基質を活性化する酵素の反応機構を解明する。本年度は、還元系金属酵素に見られる複雑な活性部位構造の再現を目指して以下の研究を実施した。ニトロゲナーゼ活性部位を模倣する鉄硫黄クラスターの合成:最近我々は、非極性溶媒中で鉄(II)アミド錯体と硫黄化試薬を均一に反応させる新しいクラスター合成方法を開発し、結果としてニトロゲナーゼのP-cluster[Fe_8S_7]骨格を構築することに成功した。この合成概念をさらに発展させ、鉄(II)アミド錯体と一連のかさ高いチオールとの反応から得られる単核および二核鉄チオラート錯体を調製し、これを出発に新しい鉄硫黄クラスターの合成を検討した。鉄アミド錯体にDmpSH(Dmp=di(mesityl)phenyl)およびTipSH(Tip=2,4,6-^iPr_3C_6H_2)を順次作用させたところ、二核錯体Fe_2(STip)_2(μ-SDmp)_2がほぼ定量的に得られた。この鉄チオラート錯体はトルエン中で無機硫黄と反応し、幾つかの新たなクラスター化合物を与えたが、トルエン/HMDSOからは新規[8Fe-7S]クラスター[Fe_8S_7(SDmp)_2(μ-SDmp)_2(μ_STip)](1)が結晶として単離された。クラスター1は、鉄アミド錯体にHSDmp/HSTip/S_8を順次加える反応からも生成するが、この場合には、二つの[4Fe-3S]不完全キュバン型ユニットが2つのチオラートと1つのアミドによって架橋された類似の[8Fe-7S]クラスター[Fe_8S_7(STip)_2(μ-SDmp)_2{μ-N(SiMe_3)_2}](2)も少量生成した。クラスター1,2の特筆すべき点は、これらの構造がニトロゲナーゼの活性中心FeMo-cofactorに極めて類似していることであり、クラスターの形式酸化数が5xFe(II),3xFe(III)で奇数個のd電子をもつことも、FeMo-cofactorと共通する特徴である。昨年度に引き続き、還元系金属酵素に存在する複雑な活性部位構造の人工構築、酵素機能に関連する反応の開拓、ならびに構造や電子状態の解析を目的として本研究を実施し、以下の成果が得られた。(1)鉄(II)アミド錯体から合成したニトロゲナーゼP-clusterのモデル錯体が、デカメチルコバルトセン(Cp*_2Co)のC-H結合を切断することを見いだした。またC-H結合切断反応が、Cp*_2Coからクラスターへの電子移動と、電子移動によって生じる[Cp*_2Co]+からの脱プロトン化が連続的に起きた結果であることを明らかにした。本反応は、他の金属-硫黄クラスターでも見られる基本的な電子移動-プロトン移動の反応プロセスがC-H結合切断反応にも応用できることを示す、重要な結果と位置づけられる。(2)前周期遷移金属に強くfac型配位する剛直な三脚フェノキシド配位子を設計し、ニオブ二核ヒドリド錯体を合成した。またこのヒドリド錯体が単独で窒素(一気圧)のN-N三重結合を切断し、二核ニトリド錯体を与えること、さらにニトリド錯体をプロトン化するとNH_4^+が発生することを見いだした。プロトン化後に生じるニオブ錯体は、ヒドリド試薬を加えることで再び二核ヒドリド錯体へと誘導できる。

(3)[NiFe]ヒドロゲナーゼに結合する水素原子の挙動を直接観察するため、中性子結晶解析法の利用に向けた巨大単結晶の調製を検討した。H_2O中で得られた単結晶を種に、蒸気拡散法を用いてD_2O中での結晶化を繰り返した結果、1.0mm^3程度の単結晶が得られた。中性子回折実験に向けて今後も結晶化条件を最適化する(4)キュバン型金属-硫黄クラスターによる窒素分子の捕捉および活性化について量子化学計算を行った。またクラスターによる窒素固定サイクルの可能性について、理論的に考察した。本研究の成果のうち、代表してアセチルCoA合成酵素(ACS)活性部位モデルの合成とモデルによる酵素反応の解析について以下に概要を述べる。ACSは炭素固定サイクルの一端を担い、COデヒドロゲナーゼで生成したCOとコバラミン由来のメチル基を基質として、チオールであるCoAのアセチル化を触媒する。ACSの活性中心は[Fe_4S_4]クラスターとニッケル二核錯体からなり、CoAからアセチルCoAへの変換反応はニッケル二核錯体によって触媒されると考えられている。本研究では錯体化学の観点から、ACSの活性サイトに存在するニッケル二核部位に着目し、その構造を再現する錯体を合成して反応性を詳細に検討することによって、ACSの酵素機構に新たな示唆を与える重要な成果を得た。ACS活性中心のニッケル二核部位にあるCys-Gly-Cys配列を模倣する[N_2S_2]配位子と適切なニッケル前駆体から合成したカチオン性Ni(II)-Ni(II)二核錯体は、メチル基およびチオラートと反応し、メチル/チオラート二核錯体を与えた。この錯体に室温でCOを作用させたところ、Ni-CH_3結合にCOが挿入してアセチル/チオラート二核錯体となり、さらにアセチル基とチオラート配位子が還元的に脱離してチオエステルとNi(II)-Ni(O)二核錯体が生成した。このNi(II)-Ni(O)錯体は、メチルコバラミンに類似したCo(III)メチル錯体およびチオラートと順次反応してメチル/チオラート二核錯体を再生した。この反応系は、アセチルCoA合成酵素の反応サイクルを再現している。つまり、ACSの酵素反応がNi(II)〓Ni(O)のサイクルを利用した有機金属反応として理解できることを、実験化学的に初めて証明するものである。これは、還元系金属酵素の機能と有機金属化学の接点を明らかにした重要な成果である。構造が明らかにされている生体内の鉄-硫黄クラスターのうち、最も大きな無機骨格を持つものは、ニトロゲナーゼに存在するP-clusterであり、その骨格は8つの鉄と7つの硫黄から構成される。特異な幾何構造を有するP-clusterの性質や反応性を直接的に明らかにすべく、より精密なモデルを構築するとともに、合成したモデルクラスターの性質を明らかにした。P-clusterの[Fe_8S_7]骨格は6つのチオラート(システイン)によってタンパク中に保持されているが、従来合成してきたP-clusterモデル1には4つのアミド配位子と2つのチオ尿素配位子が配位している。そこで、これらをチオラートに置換し、より正確なP-clusterのモデル合成を目指した。
高速AFMによるタンパク質の動態機能解明

本研究は、高速原子間力顕微鏡(高速AFM)を用いて生体膜中における膜タンパク質の動態を高時空間分解能で直接可視化する事で、それらの機能発現過程及び構造変化を捉え、その動態機能を解明する事が目的である。本年度の研究実績を以下に記述する。1.紫膜中でのバクテリオロドプシン(bR)の集合メカニズム及び構造ダイナミクスを明らかにするため、変異体bRを用いた以下の実験を行った。(1)bRが2次元結晶格子に集合する際の構成単位である三量体間での相互作用部位を詳細に明らかにするため、アミノ酸部位特異的変異体bRの作成に取り組んだ。その結果、芳香族残基を持たないアミノ酸に置換した変異体W12Iでは、野生型と比べbRの発現量がかなり低くなる事が分かった。一方、芳香族残基を持つアミノ酸に置換した変異体W12Fでは、野生型と同量の発現に成功し、高速AFM観察により野生型と同じ格子構造を形成する事が分かった。(2)bRの光サイクル時の構造ダイナミクスを明らかにするため、野生型bRと比べて光サイクルが1001000倍遅い変異体D96Nの高速AFM観察を行い、詳細な動的構造変化を捉える事に成功した。また、その成果を本年度原著論文として報告した。2.脊椎動物視細胞の円盤膜におけるロドプシンとトランスデューシン(Gt)の相互作用を捉えるため以下の実験を行った。円盤膜中で共に拡散するロドプシンとGt分子を区別するため、ロドプシンのみを基盤へ特異的固定化する事に取り組んだ。具体的には、マイカ基盤上にストレプトアビジンの2次元結晶を作成し、ビオチン化したロドプシン抗体を結合させ、その上に円盤膜をのせることで、ロドプシンの固定化を試みた。その結果、ロドプシンC末端抗体を用いた基盤で円盤膜の結合が確認できたが、N末端抗体では、確認できなかった。この事から2重層膜構造である円盤膜の1層化が必要であると考えられる。本研究は、高速原子間力顕微鏡(高速AFM)を用いて生体膜中における膜タンパク質のダイナミクスをリアルタイム且つナノメートル解像度で直接計測(可視化)する事により、それらの機能発現過程及び構造変化を捉え、その動態機能を解明する事が目的である。1.生体膜を非破壊且つ高分解能で観察可能にするため、高速AFMの装置性能(時間・空間分解能)向上に取り組んだ。(1)Z走査のフィードバック帯域を向上するため、従来のZスキャナーの代わりにカンチレバーを光で変位させて探針・試料間の高速距離制御を行った。その結果、フィードバック帯域は、70kHzから100kHzに拡大され、ビデオレートでの撮影(240nm,100Pixel)が可能となった。その成果を原著論文として報告した。(2)変位検出光学系の改良に取り組んだ。カンチレバーの変位検出レーザーを670nmから980nm(赤外線)のマルチモードレーザーに変更する事で生体分子の吸収が少なく且つ安定・低ノイズによる高分解能化に成功した。2.高速AFMでより高分解能な動態変化の過程を捉えるため、AFM観察に適した試料の調整として高度好塩菌の培養及び紫膜の精製に取り組んだ。密度勾配遠心により膜を分画する事で、安定且つ高純度な試料精製に成功した。3.bR格子構造形成の仕組みを明らかにするため、高速AFMを用いた以下の2つの観察を行った。(1)紫膜の光照射(波長532nm:緑色レーザー)後のbR脱結晶化過程の撮影を行った。光照射後、約1分で格子欠陥が生じ始め、約3分で格子のドメイン化が起こった。そして5分後にはそれぞれのドメインの分解により完全に格子結晶の分解が完了する事が分かった。(2)紫膜中のbR2次元格子結晶端において、bRがトライマー(3量体)が周りの束縛を受けながら拡散する様子を捉える事に成功した。この事から、紫膜においてbRトライマー中の分子間相互作用はトライマー間の相互作用よりも強い事が示唆される。1.紫膜中でのバクテリオロドプシン(bR)の構造ダイナミクスを明らかにするため以下の測定を行った。(1)紫膜中のbR2次元格子結晶端において、bRトライマーが脱着する様子を高速AFMで観察し、結合解離カイネティクスの解析を行った。その結果、bRの格子形成に必要なエネルギーは6×0.9kcal/molと見積もられ、示差走査熱量測定で得られていた格子崩壊時のエネルギーとほぼ一致した。その成果を原著論文として提出し現在査読中である。(2)高速AFMで撮影中に、走査に同期して光照射(波長532nm:緑色レーザー)できるシステムを構築した。野生型bRと比べて光サイクルが1001000倍遅い変異体D96Nの観察にこのシステムを適用する事で光照射前後のbRの動的構造変化解明が期待できる。2.ロドプシンの高分解能観察のための試料準備と測定手法・装置の最適化に取り組んだ。

ロドプシンは可視光の吸収により容易に色素分子(レチナール)が異性化し、分子から脱離する。そこで、昨年度構築した赤外線による変位検出光学系に加え、AFM装置の暗視野環境を構築した。また、AFM観察に適した試料調製のためウシロドプシンの抽出及び天然脂質膜への再構成を行った。その結果、再構成時の脂質割合や界面活性剤の割合などの条件を変える事で2次元結晶の結晶化度が変化する事が分かった。さらに、天然の円盤膜中に存在するロドプシンでも、4°Cで長時間インキュベーションを行うと2次元結晶化する事が分かった。本研究は、高速原子間力顕微鏡(高速AFM)を用いて生体膜中における膜タンパク質の動態を高時空間分解能で直接可視化する事で、それらの機能発現過程及び構造変化を捉え、その動態機能を解明する事が目的である。本年度の研究実績を以下に記述する。1.紫膜中でのバクテリオロドプシン(bR)の集合メカニズム及び構造ダイナミクスを明らかにするため、変異体bRを用いた以下の実験を行った。(1)bRが2次元結晶格子に集合する際の構成単位である三量体間での相互作用部位を詳細に明らかにするため、アミノ酸部位特異的変異体bRの作成に取り組んだ。その結果、芳香族残基を持たないアミノ酸に置換した変異体W12Iでは、野生型と比べbRの発現量がかなり低くなる事が分かった。一方、芳香族残基を持つアミノ酸に置換した変異体W12Fでは、野生型と同量の発現に成功し、高速AFM観察により野生型と同じ格子構造を形成する事が分かった。(2)bRの光サイクル時の構造ダイナミクスを明らかにするため、野生型bRと比べて光サイクルが1001000倍遅い変異体D96Nの高速AFM観察を行い、詳細な動的構造変化を捉える事に成功した。また、その成果を本年度原著論文として報告した。2.脊椎動物視細胞の円盤膜におけるロドプシンとトランスデューシン(Gt)の相互作用を捉えるため以下の実験を行った。円盤膜中で共に拡散するロドプシンとGt分子を区別するため、ロドプシンのみを基盤へ特異的固定化する事に取り組んだ。具体的には、マイカ基盤上にストレプトアビジンの2次元結晶を作成し、ビオチン化したロドプシン抗体を結合させ、その上に円盤膜をのせることで、ロドプシンの固定化を試みた。その結果、ロドプシンC末端抗体を用いた基盤で円盤膜の結合が確認できたが、N末端抗体では、確認できなかった。この事から2重層膜構造である円盤膜の1層化が必要であると考えられる。
シェーグレン症候群の口腔乾燥症の病態解明とステロイド剤を用いた新しい治療法の確立

本年度は昨年に継続して、Sjogren症候群(SS)患者にインフォームドコンセントを行い、同意が得られた患者に対し、耳下線部へのステロイド剤の局所投与による治療を試みた。症例数は今年度追加となった11名を合わせて39名(一次性29名、二次性10名)である。唾液腺の組織変化については、昨年と同様の方法を用い、脂肪変性の程度をMRIを用い評価し、治療前後で比較した。1.治療成績は昨年とほぼ同等の結果が得られ、統計学的に有意(p<0.0001)な唾液分泌量の増加が認められた。顕著な唾液分泌量の改善が得られた症例は約40%(16例)で、治療前と比較すると200%以上あるいは1g以上の増加が得られた。唾液分泌量の改善はMRIのグレードに相関しており、唾液腺の脂肪変性が軽度な群での改善量は平均1.3gであったのに対し、最も進行した群では平均0.2gであった。改善時期は洗浄開始後平均4週±2.6週で、改善が得られている期間は平均8.6カ月であった。また、改善期間を過ぎた症例に対し、同様の治療を繰り返し行ったが、いずれの症例も同等度以上の改善が得られた。2.治療前後での病態の進行度の比較においては、治療後にMRIによる評価を行った20名に、病態の進行は認められなかった。一方、非治療群では、2年間で6名中3例に耳下線部の脂肪変性の進行が認められた。日本におけるSSの潜在的患者数は約50万人ともいわれており、口腔乾燥に苦しむ患者も少なくない。しかしながら、いまだSSの病因は解明されておらず、有効な治療法も確立されていないのが現状である。我々の今回の研究により、SS患者の唾液腺の変化は脂肪変性という不可逆的変化であり、早期発見、早期治療が重要であるということ、また唾液腺へのステロイド剤の局所投与が口腔乾燥症の改善ならびに病態の進行に対して有効な治療法であることが強く示唆された。本年度はSjoren症候群(SS)患者52名に対しインフォームドコンセントを行ったうえ、画像診断装置であるMRIおよびCTを用いて唾液腺の組織変化の同定を行った。また、このうち28名の患者に対し同意を得て、唾液腺カテーテルを用い、耳下腺部へのステロイド剤の局所投与を行い唾液分泌量の改善を試みた。1.画像診断解析により、1)MRIのT1強調像において耳下腺内部に認められた高信号領域は脂肪抑制撮像法であるSTIR法、FS法の両法において信号が抑制された、2)SS患者耳下腺のCT値は同年代の健常者に比べて、有意に低下し、3)SS患者顎下腺もT1強調像において高信号を示し、CTでは著明なCT値の低下を認められた、4)サクソンテストによる唾液分泌量の計測では、脂肪変性の程度に相関して低下が認められた、等の結果が得られた。このことより、SSによる唾液腺の組織変化は脂肪変性あるいは脂肪組織への置換であり、不可逆性の変化であることが明らかとなった。2.ステロイド剤の局所投与により、治療前後を比較すると有意(p<0.0001)に唾液分泌量の増加が認められた。そのうちの約40%の症例は顕著な唾液分泌量の改善(200%以上あるいは1g以上の増加)が認められた。唾液分泌量の改善度は唾液腺MRIのグレードにおける病態の進行度が軽い程、高かった。

改善時期は洗浄開始後平均3週で、改善の持続期間は平均5カ月であった。また、治療対象者のうち5名が、治療前に耳下腺部の疼痛を伴う腫脹を訴えていたが、生理食塩水による洗浄とマッサージで、全症例軽快した。副作用は薬物アレルギーの既往のあった1例に洗浄期間中に皮疹を認めたのみであった。以上の結果より、本法はSS患者の口腔乾燥症ならびに再発性の耳下腺の腫脹に対して有効な治療法となる可能性が強く示唆された。本年度は昨年に継続して、Sjogren症候群(SS)患者にインフォームドコンセントを行い、同意が得られた患者に対し、耳下腺部へのステロイド剤の局所投与による治療を試みた。症例数は今年度追加となった11名を合わせて39名(一次性29名、二次性10名)である。唾液腺の組織変化については、昨年と同様の方法を用い、脂肪変性の程度をMRIを用い評価し、治療前後で比較した。1.治療成績は昨年とほぼ同等の結果が得られ、統計学的に有意(p<0.0001)な唾液分泌量の増加が認められた。顕著な唾液分泌量の改善が得られた症例は約40%(16例)で、治療前と比較すると200%以上あるいは1g以上の増加が得られた。唾液分泌量の改善はMRIのグレードに相関しており、唾液腺の脂肪変性が軽度な群での改善量は平均1.3gであったのに対し、最も進行した群では平均0.2gであった。改善時期は洗浄開始後平均4週±2.6週で、改善が得られている期間は平均8.6ヵ月であった。また、改善期間を過ぎた症例に対し、同様の治療を繰り返し行ったが、いずれの症例も同等度以上の改善が得られた。2.治療前後での病態の進行度の比較においては、治療後にMRIによる評価を行った20名に、病態の進行は認められなかった。一方、非治療群では、2年間で6名中3例に耳下腺部の脂肪変性の進行が認められた。日本におけるSSの潜在的患者数は約50万人ともいわれており、口腔乾燥に苦しむ患者も少なくない。しかしながら、いまだSSの病因は解明されておらず、有効な治療法も確立されていないのが現状である。我々の今回の研究により、SS患者の唾液腺の変化は脂肪変性という不可逆的変化であり、早期発見、早期治療が重要であるということ、また唾液腺へのステロイド剤の局所投与が口腔乾燥症の改善ならびに病態の進行に対して有効な治療法であることが強く示唆された。
マスメディアによる歯科健康情報の分析と評価に関する研究

人々が健康情報を得るための重要な手段の一つに、新聞、テレビ、ラジオ等のマスメディアがある。本年度は新聞に掲載されたタバコに関連する口腔保健情報について分析を行った。データベース「日経テレコン21」を用い、19932004年に日本経済新聞、朝日新聞、毎日新聞、読売新聞、産経新聞に掲載された記事を収集し分析を行った。その結果、タバコと口腔疾患との関連記事は12年間で173件、年平均では約14件であり、これまで調査したう蝕(44件/年)や口臭(32件/年)に関する記事数と比較して少なかった。また、タバコの口腔への影響として最も多く提供されたのは、歯周病に関する情報(99件)で、次が口腔癌(44件)であった。タバコ関連疾患の中でも特に口腔疾患に関する情報提供は非常に少ないことが判明した。現在、女性や若者の喫煙率の増加が大きな問題であるが、タバコの影響による口腔内症状は直接目で確認できる部位に発現するため、禁煙や喫煙防止へのインパクトは大きいと考えられる。また、タバコによる全身の健康被害が発生する以前の初期段階でのセルフチェックや、禁煙指導を行う際の動機づけとしても利用しやすい。したがって、タバコと口腔疾患との関連情報を国民に提供していくことは重要と考えられた。しかし、マスメディア等を通した集団へのアプローチ、特に新聞を通したアプローチは、個々の状況には対応できず、また、時間・紙面・文字数など,その情報提供は質、量ともに制限される。本研究においても詳細を述べた記事は半分以下であった。歯科専門家は歯科診療所で個々の患者の状況に即した助言や、具体的な方法を示す個別の禁煙支援を実施すると同時に、マスメディアを有効に活用し、国民に適切な情報を提供していくことが重要であると考察された。今後、どのような情報をどのように提供していくことが効果的なのかを行動科学的に分析していくことが必要と思われた。本年度は新聞記事に掲載された歯科健康情報の分析を行うこととし、「フッ化物洗口」と「口臭」をテーマとして選択した。データの検索には、データベース「日経テレコン21」を用い、日本経済新聞、朝日新聞、毎日新聞、読売新聞、産経新聞の5つの新聞に掲載された記事を収集して分析を行った。「フッ化物洗口」に関しては、1988年8月から2005年12月までの期間に5つの新聞の全国版および地方版に掲載された記事87件について分析を行った。87件の記事のうち71件(82%)は地方版に掲載されていた。1998年までは年平均数件であったが、1999年以降は年平均10件程度掲載されていた。フッ化物のう蝕予防機序としては「エナメル質の溶解度の減少」が、悪影響としては「歯のフッ素症」が最も多く掲載されていた。31件の記事はフッ化物のう蝕予防効果のみを、3件はフッ化物の悪影響のみを掲載していた。「口臭」に関しては、1993年1月から2004年12月までの期間に5つの新聞の全国版に掲載された記事386件について分析を行った。口臭関連商品を紹介する記事が最も多く、次いで口臭の原因についての記載がみられた記事であった。口臭の原因について記載された記事のうち、歯周病について記載されたものが最も多く、舌苔について記載されたものは多くはなかった。口臭に関する原因や治療、予防方法に関する情報は質的にも量的にみて十分ではないと考えられた。歯科専門家は、新聞などのマスメディアの重要性を認識し、臨床現場での患者への個別の情報提供と併行して、新聞等のマスメディアにおいても適切な情報を人々に広く提供していくことが重要と考えられた。

歯科専門家は歯科診療所で個々の患者の状況に即した助言や、具体的な方法を示す個別の禁煙支援を実施すると同時に、マスメディアを有効に活用し、国民に適切な情報を提供していくことが重要であると考察された。今後、どのような情報をどのように提供していくことが効果的なのかを行動科学的に分析していくことが必要と思われた。
海産甲殻類の潮汐周期発現に関わる鍵物質

河口域にすむアカテガニの雌は,生殖時期(6-9月)になると抱卵し,約1ヶ月後に川岸や海岸に現れてゾエア幼生を放出する。今までの研究で,孵化を環境サイクルに同調させるために,「孵化過程」と呼ぶ孵化を誘導する発生プログラムがあることが示唆された。野外では2晩前の満潮時刻に雌親から「孵化過程誘導物質」が分泌され,胚に伝わり,「孵化過程」が始まると考えられる。孵化過程誘導物質はアカテガニの潮汐リズム発現の鍵物質である。アカテガニの「孵化水」(ゾエア幼生が孵化した後,ゾエアを取り除いた水)には何種類かの活性物質が含まれる。そのうちの一つがOHSS(ovigerous-hair stripping substance)と名づけられた活性タンパクで,孵化後雌親の担卵毛の上に残る壊れた卵殻や柄、コートを脱落させる機能を持つ。しかし,OHSSは孵化機構にも直接的な働きをしていると考えられた。OHSSは精製され、遺伝子解析によってその遺伝子は全長1759bであることが示された。当初OHSSの前駆体が,孵化過程誘導物質ではないかと考えられた。しかし研究を進めてゆくうち,孵化過程誘導物質は別に存在するという可能性が強くなった。孵化が近づいた胚の一部を親から切り離し,アセトンやアセトニトリルに短時間(10分ほど)つけると,50-55時間後に80%以上の胚が孵化することが見出された。孵化したゾエア幼生は正常のものと全く同じように泳ぐことができるので,実際に分泌されている物質に近いのではないかと思われる。本来の「孵化過程誘導物質」はまだ明らかになっていないが,孵化過程に入った胚で何が起きているのかを分子レベルで研究することが可能になり,また孵化過程で発現する遺伝子群を探索することもできるようになってきた。本特定領域研究では,潮汐リズム発現の鍵物質である「孵化過程誘導物質」の単離および化学構造の解析を行い,この物質による孵化過程誘導の分子機構の解明をめざしている。アカテガニの雌は1ヶ月近く抱卵した後,川岸に出てゾエア幼生を放出する。幼生の放出は夜間の満潮時に行われるが,その直前に孵化が起こる。孵化の同調性は著しく高く,30分以内に4-5万の幼生がいっせいに雌親の腹部で艀化する。孵化のタイミングは雌親の持つ「潮汐時計」によって制御されている。今までの研究によって,艀化前の胚には「艀化過程」と呼ぶ特別なプログラムがあり,その「引き金」が実際に幼生が艀化する2晩前に親から送られることが示唆されていた。その因子は,OHSSと呼ぶ,艀化水(幼生が艀化した後の海水)の中に含まれている活性因子の前駆体ではないかと思われたが,研究を進めてゆくうちにOHSSとは違った低分子物質の存在が明らかになってきた。孵化過程誘導物質が雌親のどの組織や器官で作られているのかを調べるために,担卵肢,腹部,胸部,眼柄神経節,脳,胸部神経節など,あらゆる組織を切り出してすりつぶし,ホモジェナイズして上清と沈殿物に分け,孵化誘導効果を調べたが,よい結果が得られなかった。さらに化学薬品の効果を調べた結果,偶然であるが,アセトンに非常に強い孵化誘導作用があることがわかった。もちろんアセトン処理によって正常に遊泳するゾエア幼生が出現する。おそらく雌親はアセトンと非常に化学構造の似ている低分子物質を分泌し,それが胚の「孵化過程」を誘導するのであろう。この物質は胚を取り巻く循環水や孵化水に非常に低濃度で含まれる可能性が高い。組織をすりつぶす実験がうまく行かなかったのは,雌から放出されるとすぐに水中(具体的には胚の外側を循環する水に拡散してしまうためであると思われる。

孵化したゾエア幼生は正常のものと全く同じように泳ぐことができるので,実際に分泌されている物質に近いのではないかと思われる。本来の「孵化過程誘導物質」はまだ明らかになっていないが,孵化過程に入った胚で何が起きているのかを分子レベルで研究することが可能になり,また孵化過程で発現する遺伝子群を探索することもできるようになってきた。
イノシトール3リン酸受容体の構造と機能の分子細胞生物学的研究

本研究計画によって以下のような研究成果を得た。1.機能ドメインの解析IP_3受容体のリガンド結合領域は、N末端650アミノ酸配列内に存在する。受容体/チャネル複合体は4量体として機能するが、この構造には膜貫通領域が重要である。2.タイプ1受容体のスプライシング・サブタイプ解析IP_3受容体にはaltemativeスプライシング部分が2箇所存在することがわかった。1つはリガンド結合領域内にあり、もう1つは2つのPKAリン酸化部位に挟まれた所に存在する。これらスプライシング・サブタイプは、組織特異的、発達段階特異的に発現調節されていることがわかった。3.ショウジョウバエIP_3受容体cDNAのクローニングショウジョウバエ頭部よりIP_3受容体cDNAをクローニングし、その全一次構造を決定した。IP_3受容体の発現部位の解析から、ショウジョウバエにおけるIP_3Ca^<2+>シグナル伝達の多様な役割を示唆する結果を得た。また、IP_3受容体遺伝子の染色体マツピングを行い、既知のミュータント遺伝子座とはリンクしないことがわかった。4.中枢神経系でのIP_3受容体ファミリーの発現IP_3受容体ファミリーのマウス中枢神経系での発現分布を、in situハイブリダイゼーション法で解析した。マウス中枢神経系では、IP_3受容体ファミリーのなかでもタイプ1受容体が優先的に発現していることが明らかとなった。タイプ1受容体遺伝子はマウス第6染色体上にマップされた。1.IP_3受容体の構造・機能相関を解析する研究では、まず各種欠失変異体を作製し培養細胞中で形質発現させ、IP_3結合領域の同定を行った。その結果アミノ末端650アミノ酸が結合活性に不可欠であることが明らかとなった。このことから、IP_3受容体はアミノ末端にリガンド結合領域をもち、先に予想した調節領域(リン酸化部位・ATP結合部位)が中央部に位置し、カルボキシル末端側にCa^<2+>チャネル領域をもつ構造をとると考えられた。この研究成果は、外膜に存在する受容体やチャネルと異なる内膜系に存在するリガンド作動性カチオン選択性チャネルとしての新しい既念を築く一端となった。2.個体レベルでの遺伝子操作が容易なショウジョウバエからIP_3受容体cDNAをクロ-ニングした。マウス由来の受容体とのアミノ酸配列の比較から、受容体の構造を機能に重要と思われる領域を推定した。また、IP_3受容体mRNAと^3HーIP_3結合活性の存在様式を発生段階と各組識で解明し、昆虫類におけるIP_3/Ca^<2+>を介した細胞内情報伝達の重要性を明らかとした。染色体マッピングの結果、既知の突然変異体とリンクしないことも明らかとなった。今後、トランスジェニック・ショウジョウバエを作製し、個体レベルでの機能解析を行う。3.IP_3受容体mRNAの脳内分布をinsituハイブリダイゼ-ション法で明らかにした。小脳ではプルキンエ細胞体に多く存在し、樹状突起にも存在した。これはmRNAが合成後に輸送されて、遊離リボゾ-ムにより翻訳され、樹状突起内のCa^<2+>プ-ルに組み込まれることを示唆している。海馬ではとくにCA1領域に多く、大脳皮質、視床、線状体、側坐核、嗅球にも存在が認められた。このような分布は、PI代謝と連関した神経伝達物質受容体の分布とうまく相関していた。(1)ショウジョウバエのIP_3受容体とIP_3/Ca^<2+>シグナリングショウジョウバエ頭部よりIP_3受容体cDNAを単離し、その全一次構造を決定した。既に得ているマウス受容体との比較から、IP_3受容体の基本構造が明かとなった。体各部から調製した膜画分に高低さはあれ、特異的な[^3H]IP_3結合活性があることを明らかとした。

しかし、目を欠損したeyes-absent変異体(eya)ではIP_3結合活性は低下していた。また、IP_3受容体mRNAの発現が発生段階を通じて観察され、各ステージで変化する事も明らかとした。成虫では、特に感覚器官や筋肉組織でIP_3受容体mRNAの発現が著しいことがわかった。これらは、ショウジョウバエにおける多様な生理現象でのIP_3/Ca^<2+>シグナル伝達の役割を示唆するものである。IP_3受容体の染色体マッピングの結果から、IP_3受容体遺伝子座(第3染色体右腕83A5-9)はいままでに知られているミュータント遺伝子座とは合致しない。本研究により、ショウジョウバエを使い、生物個体レベルでのIP_3受容体の生理機能にアプローチできる基盤ができた。(2)IP_3受容体タイプ1mRNAのマウス脳における発現分布とタイプ1受容体遺伝子座の解析IP_3受容体タイプ1mRNAのマウス脳における発現分布をin situハイブリダイゼーション法で詳細に検討した。タイプ1受容体は、中枢神経系全体に渡って発現しているが、特に嗅結節、線状体、大脳皮質、海馬CA1錐体細胞、小脳プルキンエ細胞で強く発現していた。小脳プルキンエ細胞では、その細胞体のみならず樹状突起にもmRNAの局在が観察され、転写後のmRNAの移動と樹状突起での翻訳が示唆された。一方、タイプ2と3受容体をプローブとした実験では、明らかな脳内局在が観察されなかった。いずれにしても中枢神経系ではタイプ1受容体が優先的に発現しており、このホモ4量体が脳機能における多くのIP_3/Ca^<2+>シグナリングに関係していると考えられる。また、タイプ2と3受容体サブユニットからなる受容体チャネルは、それ以外の脳機能に関係しているのかも知れない。タイプ1受容体遺伝子の染色体マッピングから、第6染色体のopisthotonos変異遺伝子(opt;52cM)の近傍に存在することが明かとなった。optミュータント・マウスは、生後まもなく著しい行動異常を示し、離乳を前後して死亡することが報告されている。今後、optとタイプ1受容体遺伝子の同座性を調べる必要がある。
自治体災害福祉政策のガバナンスに関する研究

本研究は、自治体災害福祉政策を進展させる要因は何か、どのように自治体災害福祉政策を進めればよいのか、という2つの問いを明らかにする。従属変数として基礎自治体における避難行動要支援者名簿の活用状況、福祉避難所指定やマニュアルによるルール策定の状況、自治体防災訓練における福祉関係者との協働の状況などを定め、予備事例調査、全国規模のサーベイによる自治体災害福祉政策実態調査、取組先行自治体及び取組未進展自治体の比較事例調査を行う。自治体災害福祉政策の進展・遅滞の要因と展開プロセスを明らかにし、理論的・実践的な貢献を果たす。
在宅移行期にある脳卒中患者へ『いきいきヘルス体操』を用いたプログラムの効果

2名の脳卒中経験者に対し、"いきいきヘルス体操"という肩や頸、股関節等のストレッチを主とした既存の体操プログラムを週14回34ヶ月間継続的に自宅で行ってもらいその効果を検証した。身体を動かしやすくなっているという自覚と肩関節可動域の拡大や、運動の重要性や楽しみといった運動に対する肯定的なイメージを持ったり、介護者の健康に関する行動変容として自分と脳卒中経験者である夫の健康維持への関心の高まりが見られた。一方で研究者の訪問や介護者である妻の協力なしに参加者が、自分一人で体操するという行動変容は起きなかった。元々運動習慣がないことやデイケアやトレーニングセンターで週23回専門家のもと運動をしているという意識があることが関係していると考察できた。1年目の到達目標は【介入プログラムの洗練化と介入施設の開拓を行うとともに、自施設の倫理審査委員会にて研究計画書の承認を得る】であった。下記に交付申請書の内容に沿って記載する。."いきいきヘルス体操"の効果について更なる文献検討を行い確実な評価尺度を決定することに関し、考案者の大田先生より、体操の一部を使用した介入研究結果についてお聞きし、介入群はコントロール群に比べ肩関節可動域の拡大があり、またQOL尺度はQUIKを使用していることが分かり考察の際に比較もできるため、本研究でも同じ尺度をQOL尺度として採用した。また研究対象者は在宅移行期にある脳卒中後遺症者としていたが、回復期リハビリ病棟や地域の看護師から在宅移行期は、環境の変化への対応もあり体操を取り入れる身体的精神的余裕がないと意見をもらった。脳卒中経験者は身体の不自由さや役割、外に出る機会が減り、閉じこもりにつながりやすく、再発での重症化や、発症後6年以降に寝たきりになりやすいと報告があり、訪問看護ステーションを利用中の脳卒中経験者へ対象を変更した。・"いきいきヘルス体操"の介入プログラムに関し、協力施設(訪問看護ステーション)の所長と密にコンタクトをとり、継続して安全に体操が行える(週3回3ヶ月間、10分程度の体操)方法について、より現場に即した形で作成した。参加者の体操が定着するまで、研究者が自宅訪問と電話訪問を行うこと、また関節可動域評価は理学療法士に実施を依頼する。・体操に関し、考案者の大田先生が所属する茨城県立健康プラザの研修会に参加し、体操指導時のポイントなどを学習する機会を得た。・現在、神戸市看護大学の倫理委員会で承認を得て、所長を通じ研究参加候補者を紹介してもらい、研究説明を行い、同意を得たところである。2年目は研究計画書に沿いデータ収集を行った。介入内容について、いきいきヘルス体操"のうち、肩・頚の関節、股関節や足指の関節運動、歌詞のストレッチを主とした10分程度の「椅子での体操(1)」を週14回3ヶ月間4ヶ月間に渡り自宅で、継続してもらった。その際体操前後の血圧・脈拍測定、自覚症状の有無、体調の変化を書き込める経過表に記入を促した。体操になれるまでは研究者が通い、体操促した。正月休みのため最大で2週間体操をしない期間があった。対象者は、近隣の内科クリニックで紹介を受けた、7682歳で男性2名で(AさんとBさん)、診断名は脳出血と脳梗塞は一名づつ、発症後年数は8年9年2ヶ月で、症状としてAさんは右片麻痺、Bさんは後遺症はなかった。Bさんは進行性核上性麻痺があった。2名とも配偶者の妻と2人暮らしであった。バーセルインデックスは、Aさん60点、Bさん100点と体操前後で変化はなかった。QUIK(QOK評価)についてAさん16点から8点、Bさんは18点から8点へ変化がありともにQOLは改善していた。関節可動域に関して右片麻痺のあるAさんは、肩関節外転30度、肘関節40度の上昇があった。後遺症のないCさんは肩関節外旋が左右20度上昇していた。体操の状況に関して、研究者の訪問のない時には、配偶者が促さないと体操の実施はできていなかった。面接では、体操による精神面身体面の変化は感じないが悪くもなっていないと答えた。しかし配偶者である妻が新たに外来リハビリテーションに通うなど同居家族の健康面に対する関心が増加していた。体操習慣のもともとない脳卒中経験者が自宅で体操を継続していくことは、既存の簡単な内容のプログラムであっても難しいことがわかった。週23回デイケアやトレーニングセンターなど通所リハビリを実施していることで運動しているという意識があることがわかった。1年目の到達目標は、【介入プログラムの洗練化と介入施設の開拓を行うとともに、自施設の倫理審査委員会にて研究計画書の承認を得る】であった。

現時点で、自施設の倫理委員会で承認を得て、研究参加候補者に、研究説明を行い同意を得た段階であり、おおむね順調に進展していると考える。24年度が最終年度であるため、記入しない。現在、研究候補者1人目の同意が得られており、今後主治医に同意が得られれば、介入開始となる。訪問看護ステーション利用者様であり、体操とは関係なく体調の思わしくない時期もあると考えられるため、体操が定着するまでは研究者が訪問し、参加者様の体調管理と、体操の動機づけを行っていく必要がある。お一人目の参加者様は、5月末から7月末までの体操介入を行い、時期をずらし2人目以降の参加候補者様も決定していく予定である。データ収集方法は、プログラム介入前と、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月後に関節可動域の測定と、プログラム介入前と3ヶ月後に、ADL評価であるBIとQOL尺度であるQUIKにて評価し、介入終了後の3ヶ月後に、参加者様に半構造化面接を行うことであり、参加様のご負担にならないようにしていくことが必要である。
希土類ドープワイドギャップ酸化物半導体の発光機構の解明と高効率化

本研究では、発光波長が環境温度に依存しない高輝度発光デバイスの実現を目指し、希土類元素ドープ酸化物半導体混晶薄膜の成長と希土類元素の励起機構の解明を目的としている。具体的には、パルスレーザー堆積法を用いて希土類元素ドープ酸化物半導体混晶膜の高品質成長技術を確立し、母体材料のバンドギャップと発光強度の関係を明らかにするとともに、希土類原子の結合状態、局所構造を解明する。また、シンクロトロン光による励起波長が可変なフォトルミネセンス方法を用いて、希土類元素ドープ発光のエネルギー輸送機構を解明し、高効率発光における共ドープ元素の制御方法の確立を目指す。
２０世紀アメリカ小説にみる同時代貨幣制度との共振

これまでにすでに発表してきた6本の論文を加えた計9本の各論をまとめる形で2018年秋に一冊のまとまった単著として出版の予定であり、本研究計画中は当該期間においてのみならず、より長期的なスパンにおいても多大な成果をあげたと言える。5月に『現代作家ガイド1ポール・オースター増補改訂版』出版。新たな作品に関する解説部分で当該研究での成果を含む新規追加事項を加筆。7月、『甲南英文学』に当該研究のGatsby論とLondon論についての研究ノートを寄稿。夏にSeattleにて調査、資料収集。次の各論として構想している作家、JackLondonが金鉱掘りに出かけたKlondikeについての知見を得るため、Klondike Goldrush Historical Museumを訪問し、当時の金の採鉱活動の様子やその中継地となったシアトルの様子について知る。またUniversity of Washingtonでの資料収集を行った。The Great Gatsbyについての各論を書き上げ、10月、日本英文学会九州支部大会シンポジウム「アメリカ文学とお金」(於鹿児島国際大学、司会・講師九州大学下條恵子)にて昨年来考察を続けてきた「The Great Gatsbyと貨幣」を口頭発表。パネリストやフロアからの質問に新たな発想を得、本論の内容は加筆改訂ののち2014年に学会誌に投稿の予定。2月、イスラエルの作家EtgarKeretのエッセイ「父の足あと」を『新潮』3月号に翻訳掲載。3月には来日したKeret氏と面談。本研究が直接的に射程に入れている「アメリカ現代小説」の範疇からは外れるが、同時代の英語に翻訳されてアメリカでも評価の高い世界文学における貨幣の問題も、本研究の発展形として可能ではないかという発想を得る。各論のひとつとして執筆していたメルヴィルの「バートルビー」論を甲南大学紀要に「複製への抵抗:Bartlebyと貨幣、そして解釈」として発表。「バートルビー」において事務所の同僚たちがバートルビーの決まり文句を複製、コピーするのに対してバートルビーが「意志の無」の穴蔵から出て抵抗する場面を起点に、作品内で主人公たちがする業務である書類の「複製」や、もともと複製でしか存在しえないメディアである貨幣、さらには応答を拒否するバートルビーの抵抗じたいが作品の構造に複製され、それが読者と作品の間の関係にも複製されている点を論じた。GreatGatsby論のためのリサーチに着手。作品での消費行為と時間の関係性、「過去を取り戻す」ギャツビーと(いわば未来の時間を前借りする商売である)債権を売るニックとの対比について考える。2013年度中に学会発表し、のちに学会誌に投稿の予定。並行してJack LondonについてのリサーチのためGlenEllenおよびOaklandを訪問。The Assassination Bureau Ltd.というロンドンが未完のまま残した小説を、その出自(もともとのプロットはSinclair Lewisがロンドンに売ったものである)とできあがった作品(遺稿を仕上げたのはRobert L. Fishという別の作家である)が作者ロンドン以外の手によるものだという点から、著者性の問題、そして作品内の金によって人の命を奪うという貨幣の問題をからめて論ずる予定。Jack London Museumなどを中心に伝記的な背景のリサーチを行った。11月、『早稲田文学』でエトガル・ケレットの短編・エッセイ4本を翻訳、作家解説も執筆。「アメリカ作家」でこそないものの、現代アメリカユダヤ系文学と密接なかかわりを持つ作家の日本への紹介をする。1月、『図書新聞』でオースター&クッツェーの往復書簡集『ヒア・アンド・ナウ』の書評執筆。両作家の現代金融工学への関心に注目。2月、来日したエトガル・ケレットと面会し、当該研究および現代文学全般に関する意見交換を行う。3月、『GRANTA Japan』でイアン・マキューアン「言論の自由」を翻訳。本年度の課題であったJackLondon, The Assassination Bureau, Ltd.論をOAK研究会にて口頭発表。参加者との質疑応答を経て改稿したのちに論文としてしあげ、『英文学研究』に投稿。現在審査結果待ち。前年度口頭発表したGatsby論を「The Great Gatsbyと貨幣」として『甲南大學紀要文学編165』で発表。7月には日本の作家福永信氏の公開講演会を本務校で開催し、職業としての作家業から対価を得る営みについて意見を交換する。前掲のJackLondon論とも共通する主題である。9月にはカリフォルニア州PasadenaのHuntignton LibraryでJackLondonの草稿を調査。前掲作品の未完の原稿のほか、残されたメモなどを収集。改稿のための材料とする予定。10月にはシカゴ大学で開催されたイスラエル作家Etgar Keretについての学会で"Etgar Keret, Haruki Murakami and World Literature: the Possibility of Translation"と題した口頭発表をした。現代の世界文学のあり方として、翻訳を通して多くの国で読まれる作家として両者を比較。本課題の次の各論であるJoseph Heller論に繋がる作家としても重要な、同じユダヤ系の作家Keretについて考察し、海外の研究者と意見を交わせたことは大きな収穫であった。現在はNative Americanが描かれた紙幣についての次の各論をまとめるべく、Pocahontas神話についてリサーチをしている最中であり、本論は9月までに書き上げる予定。春に投稿した学会論文が採用とならなかったために未発表なのはある意味遅れであるが、再度検討して発表の予定であり、単年度で見れば遅れでも研究計画全体を通して見ればより考察を深めるチャンスであると考える。

また、直接的には本計画の各論につながらなくとも、日本の作家福永信氏との意見交換や、イスラエルの作家Etgar Keretについての研究や本人との交流は、本課題の今後の広がりのためにも必ずや糧となるものだと考える。Pocahontasの受洗を描いたJohn Chapmanの絵画を載せたFederal Reserve Noteとネイティブ・アメリカンRunning Antelopeを載せた紙幣の関連から、インディアンとアメリカ紙幣というアイデアを着想。アメリカ紙幣においてはたとえば南北戦争時に南部で発行されたConfederate Noteや、それ以前のFree Bank Eraに各州の銀行が自由に紙幣を発行した時代には、インディアンのモチーフは決して珍しくないのだが、国の紙幣となったFederal Reserve成立以後の紙幣には極めて珍しい。Chapmanの描いた「ポカホンタスの洗礼」はアメリカの歴史を振り返る紙幣の裏面のシリーズのひとコマとして採用されているだけでなく、もともとはWashington D.C.のU.S.Capitolのrotundaに飾られた、アメリカ史の重要場面を描く一連の絵画の一枚として描かれたものである。Robert Tiltonの研究にもあるように、ChapmanがポカホンタスのJohn Smithに対する有名な「救出」ではなく「洗礼」の場面を選んだことの意味は様々な解釈ができる。またインディアンの肖像を表面に掲げた唯一の紙幣で描かれるのはRunning Antelopeだが、彼はデザインの都合上他の部族の髪飾りを身につけさせられている。標本として白人社会の都合のいいように書き換えられる他者としてのインディアンである。この二枚の紙幣を元に「インディアンとアメリカ紙幣」という論文を着想、夏にD.C.のCapitolでChapmanの絵画についてのリサーチを行った。今年度中に一本の論文としてまとめ、完成を目指す。学内での業務が増えて研究に割ける時間・労力が減少した。
伝統工芸産業産地の地域革新と企業家活動の研究：先駆的組織間協働の事例を中心として

平成30年度は、有田焼陶磁器産地と山中漆器産地を対象とし、量産化による脱伝統的生産方法を図る事業者と、陶磁器と漆器の伝統的技術や技能を基盤として、産地外部の国内外のデザイナーとの協働による現代的デザインの新商品開発を試みる事業者に対して追加の実地調査を実施した。現在、ビジネスシステム論と企業家論の視点から調査結果の再検討と分析を進めており、産地の存続を可能にする組織間協働における主要な事業者の役割について総合的考察を試みている。山中漆器産地の第一次的な分析結果は、研究代表者と研究分担者が、「山中漆器産地の存続と企業家活動」『滋賀大学経済学部Working Paper Series』No.285として取り纏めた。ワーキングペーパーの分析を深化させ、査読付き学術雑誌に投稿予定である。平成28年度から調査した陶磁器産地については、有田焼陶磁器産地の組織間協働と企業家活動に関する研究報告を行い、学術論文を公刊した。具体的には、上智大学山田幸三が『企業家研究』収録査読付き論文「産地の自己革新と企業家活動」として公刊した。学会報告については、コールフォーペーパーによって、山田幸三による2つの研究報告が採択された。2018年6月9日開催の組織学会2018年度研究発表大会では、「産地の存続と企業家活動」として、また、2018年7月21日開催の企業家研究フォーラム2018年度年次大会では、「産地の存続と企業家活動」として、産地商社が主導して窯元と海外のデザイナー事務所とが産地の分業による生産プロセスで連携したオープンイノベーションによる商品開発と産地の存続との関係について報告した。さらに、2つの学会報告の内容を産地の自己革新の視点で深化させ、2019年3月27日開催の東北大学日本学シンポジウムで「日本におけるモノづくりの伝統と革新:「産地」の形成と発展」として研究報告した。平成28年度は、主たる実績として、陶磁器産地で継承される伝統工芸技術を基盤として、産地商社と窯元との共同の商品開発で現在のライフスタイルに適合するように新たな焼き物を生産した有田焼産地の先駆的な組織間協働の事例と信楽焼産地の地域企業家の活動の事例、ならびに地場産業の存続を可能した彦根仏壇産業の経営と技能伝承のビジネスシステムの事例について調査を実施し、伝統産地の存続と地域革新の萌芽となりうる組織間協働との関係の分析を企業家活動の視点から試みた。実地調査の第一次的な分析報告は、2016年7月16日開催の企業家研究フォーラム2016年度年次大会で上智大学山田幸三が「陶磁器産地の組織間協働と企業家活動」として、産地の商社と窯元による共同商品開発の事例について報告した。さらに、2016年10月8日開催の組織学会2017年度年次大会で、この調査研究をもとに、研究発表セッション「地域革新とアントレプレナーシップ」が開催され、山田幸三による「問題提起」で産地の自己革新におけるミクロの行動主体としての企業家の活動に注目する意義、および滋賀大学伊藤博之による「地域企業家のアントレプレナーシップ」でイノベーション推進の意志の基軸が何らかの形で地域性にある企業家に注目する意義が報告された。そして、ビジネスシステム論を基礎に、産地の存続の仕組みに焦点を合わせて俯瞰した論稿として、有田焼産地の従来の存続と新たな組織間協働の動きに関する、山田幸三「集積の中での切磋琢磨」、ならびに彦根仏壇産業の存続のビジネスシステムに関する、滋賀大学柴田淳郎「経営と技能伝承のビジネスシステム」を加護野忠男・山田幸三編『日本のビジネスシステム』に収録して公刊した。ビジネスシステム論と企業家論の基本的な文献をサーベイし、地場の伝統工芸産業の産地の存続とそれを可能にしてきたビジネスシステム、ならびに地域革新の萌芽となりうる新たな組織間協働に関する実地調査とその結果を取りまとめた研究報告を2つの学会の年次大会で合計3報告、ビジネスシステムに関する学術書に論稿2編を収録できたこと、ならびに美濃焼陶磁器産地の存続に関する調査研究も取り纏められ、平成29年度に学術雑誌に公刊される予定であることは、組織間協働と企業家活動に関する研究に一定の貢献ができたと考えている。平成29年度は、主たる実績として、研究代表者と研究分担者によって山中漆器産地の実地調査を実施し、漆器の伝統的な技術を活かすとともに、現代的なデザインに基づく新たな製品開発を可能にした産地外部との組織間協働と地域企業家の活動に関する事例の調査分析を試みた。また、平成28年度から継続的に調査を実施している陶磁器産地については、有田焼陶磁器産地と美濃焼陶磁器産地に関する産地の事業システムと企業家活動の継続的な調査を試みた。現在、調査結果の総合的な分析に取り組んでおり、必要な項目については再調査する予定である。有田焼陶磁器産地における新たな組織間協働と企業家活動については、2017年9月2日に開催された2017年度日本経営学会年次大会において、上智大学山田幸三が「先駆的組織間協働と産地の存続」として、産地商社主導で窯元が外部組織と連携した組織間協働による商品開発の事例について、コールフォーペーパーによる研究報告に採択された。さらに、2017年12月2日に開催された日本ベンチャー学会2017年度年次大会において、山田幸三が「先導的企業家活動と産地の新たな組織間協働」として、産地商社主導によるボーングローバル商品の共同開発プロジェクトに関する事例研究を自由論題として報告した。