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浅海魚類資源における適応的形質の緯度間変異に関する生態遺伝学的研究

南北に広い日本列島周辺に生息する温帯性魚類においては,緯度(気候)クラインに対する適応的形質の遺伝的分化が存在する可能性がある。このような局所適応の実態を解明するために,日本各地で水産資源として重要なハゼ科のシロウオLeucopsarion petersiを対象に,特にその初期生活史形質をターゲットとして,緯度集団間の変異パターンについて検討した。研究代表者はmtDNAの塩基配列分析からシロウオには遺伝的に大きく分化した日本海型と太平洋型が存在することを明らかにしている。本研究では,シロウオ日本海型の3緯度集団(佐賀,福井,青森)を対象に,4水温区を設けた共通環境実験を行ったところ,1)高緯度集団はどの水温区でも成長速度が速いこと,2)形態発育速度(摂餌や遊泳に関連する形質の化骨形成過程)において,低緯度集団のほうが,小さいサイズで発育が進むといった成長速度とは逆のパターンを示すことが明らかになった。さらに,マイクロサテライトDNAを用いてシロウオ日本海型の遺伝的構造を検討したところ,isolatiorby-distance型のパターンを示すことも判明した。このようなパターンは本種の成長速度にcountergradient variationが存在し,この現象は緯度間補償(気候適応)の理論に適合していると考えられた。また,成長速度と形態発育速度の対照的な緯度間変異パターンは,本種における種内異時性の存在を示唆している。南北に広い日本列島周辺に生息する温帯性魚類資源においては,緯度(気候)クラインに対する適応的形質の遺伝的分化が存在する可能性がある.このような局所適応の実態を解明するために,日本各地で水産資源として重要なハゼ科のシロウオLeucopsarionpetersiiを対象に共通環境飼育実験を用いて緯度集団間の繁殖形質や初期生活史形質における変異パターンについて検討した.研究代表者はDNAの塩基配列分析からシロウオには遺伝的に大きく分化した日本海型と太平洋型が存在することを明らかにしている.本研究では,シロウオ日本海型を対象とし,緯度の大きく異なる佐賀県浜玉町産(低緯度集団),福井県小浜市産(中緯度集団),青森県鰺ヶ沢町産(高緯度集団)のものを飼育実験に用いた.3地域の河川に産卵遡上したシロウオを13°Cと18°Cの2水温区で水槽内繁殖させ,卵サイズ,産卵数,繁殖努力(乾燥卵重量×産卵数)といった雌の繁殖形質を比較した.さらに,3地域の複数の親魚から得た孵化仔魚を水温,日長,餌量などのレジームを共通にした水槽内で育成し,成長速度や形態発育速度(特に摂餌や遊泳に関連する形質)の比較を行った.測定した雌の3つの繁殖形質は,いずれも雌の体長と正の相関があったが,飼育水温による影響は認められなかった.緯度集団間で卵数には変異は認められなかったが,高緯度集団の卵サイズと繁殖努力は有意に大きかった.このような卵サイズ変異の影響で孵化仔魚サイズは高緯度集団で大きく,その後の共通環境下での成長速度も高緯度集団で速かった.一方,形態発育速度に関しては,時間ベースでは高緯度集団のほうが速い傾向があったが,同じ体サイズ(全長)で比較すると低緯度集団のほうが形態発育が進んでいた.本研究では,親魚の飼育開始以前の環境履歴の影響を無視することはできないが,日本海産シロウオの様々な適応的形質に緯度集団間の遺伝的変異が存在する可能性が示唆された.南北に広い日本列島周辺に生息する温帯性魚類資源においては、緯度(気候)クラインに対する適応的形質の遺伝的分化が存在する可能性がある。このような局所適応の実態を解明するために、日本各地で水産資源として重要なハゼ科のシロウオLeuopsarion petersiを対象に共通環境飼育実験を駆使して、緯度集団間の繁殖形質や初期生活史形質における変異パターンについて検討している。平成18年度は、複数の水温レジームにおいてシロウオ仔魚を育成し、その初期生活史形質における水温環境への反応基準を緯度集団間で比較した。研究代表者はDNAの塩基配列分析からシロウオには遺伝的に大きく分化した日本海型と太平洋型が存在することを明らかにしている。本研究では、シロウオ日本海型を対象とし、緯度の大きく異なる佐賀県唐津市産(低緯度集団)と青森県鰺ヶ沢町産(高緯度集団)の集団を飼育実験に用いた。2地域の河川に産卵遡上したシロウオから飼育下で得られた艀化仔魚を15°C、20°C、25°C、30°Cの4水温区に設定した共通環境下で育成し、成長速度や形態発育速度(特に摂餌や遊泳に関連する形質)の水温に対する反応基準を比較した。シロウオ初期成長速度はいずれの集団25°C区で最大値に達し、15°C区と30°C区の成長はきわめて遅かった。また、何れの水温区でも、高緯度集団のほうが成長速度が速く、この現象は緯度間補償の理論に適合していると考えられた。また、形態発育速度に関しては,何れの集団も高水温区のほうが同じ体サイズ(全長)における形態発育が進んでいたが、同じ水温区で比較すると同一サイズにおける形態発育は低緯度集団で進んでいた.このように,日本海産シロウオの初期成長・初期発育には緯度間の変異が明瞭に存在し、さらに本種における種内異時性の存在が示唆された。

このような局所適応の実態を解明するために,日本各地で水産資源として重要なハゼ科のシロウオLeucopsarion petersiを対象に,特にその初期生活史形質をターゲットとして,緯度集団間の変異パターンについて検討した。研究代表者はmtDNAの塩基配列分析からシロウオには遺伝的に大きく分化した日本海型と太平洋型が存在することを明らかにしている。本研究では,シロウオ日本海型の3緯度集団(佐賀,福井,青森)を対象に,4水温区を設けた共通環境実験を行ったところ,1)高緯度集団はどの水温区でも成長速度が速いこと,2)形態発育速度(摂餌や遊泳に関連する形質の化骨形成過程)において,低緯度集団のほうが,小さいサイズで発育が進むといった成長速度とは逆のパターンを示すことが明らかになった。さらに,マイクロサテライトDNAを用いてシロウオ日本海型の遺伝的構造を検討したところ,isolatiorby-distance型のパターンを示すことも判明した。このようなパターンは本種の成長速度にcountergradient variationが存在し,この現象は緯度間補償(気候適応)の理論に適合していると考えられた。また,成長速度と形態発育速度の対照的な緯度間変異パターンは,本種における種内異時性の存在を示唆している。
組織修復マクロファージに発現する新規分子Gpnmbの肝癌の発育・進展に及ぼす影響

傷害肝および肝発癌におけるGlycoprotein nonmetastatic melanomaB (Gpnmb)陽性マクロファージの役割を検討した。四塩化炭素急性肝障害モデルの肝臓に浸潤するGpnmb陽性マクロファージは高い貪食能を有し、Gpnmbを欠損させると貪食で誘導されるTGF-betaおよびMMP13分泌が抑制され、線維化が抑制された。また、傷害肝に誘導される移植肝癌結節の周囲にはGpmnb陽性マウロファージが浸潤しVEGFを発現していた。Gpnmb陽性マクロファージは肝障害の修復過程において線維形成と溶解に関与して傷害肝の再生・修復及び肝癌の進展に重要な役割を果たしている。本研究では、CCl4急性肝障害モデルにおいて、その修復期における肝マクロファージの役割について検討した。CCl4投与2日目にMCP-1発現が誘導され、4日目以降にF4/80陽性マクロファージの浸潤がみられた。このF4/80陽性マクロファージの大部分はCD68陽性で高い貪食能を有していた。またCCl4投与2日後にClodronateにてマクロファージを欠損させたところ肝障害が遷延化したことから、この貪食能優位のCD68陽性マクロファージは抗炎症性に作用し、また傷害組織の修復において重要な役割を果たしていることが推測された。そこで、マクロファージ欠損マウスにおいてCCl4肝障害の回復期における線維形成を評価したところ、マクロファージ欠損では線維形成が抑制されるとともに、MMP13の発現も抑制されていた。GpnmbはCCl4誘導肝障害モデルにおいて肝浸潤マクロファージに発現する。CCl4投与後4日以降に傷害肝に浸潤していたCD68陽性マクロファージの約半数にGpnmbが発現しており、CD68+Gpnmb+マクロファージはCD68+Gpnmb-マクロファージに比してより高い貪食能を有していた。そこで、Gpnmb発現を欠損したDBAマウスにCCl4急性肝障害を誘導したところ、肝障害の程度には差がみられなかったが、修復期における線維形成が抑制され、MMP9, MMP13, TIMP-1の発現はいずれも低下していた。一方、単離した肝マクロファージにおいて、貪食刺激はGpnmb発現に影響を及ぼさなかったが、貪食およびGpnmg発現抑制によって培養上清中MMP13が増加した。一方、Gpnmb発現抑制はMMP13 mRNAの発現レベルには影響を与えなかったことから、MMP13の分泌に関与していることが考えられた。本研究では、CCl4急性肝障害モデルの修復期にはMCP-1発現が誘導され、高い貪食能を有するCD68陽性マクロファージが浸潤した。一方、Clodronateでこれらのマクロファージを欠損させると肝障害が遷延化した。一方、GpnmbはCCl4誘導肝障害モデルにおいて肝浸潤マクロファージに発現する。一方、CCl4肝障害の修復機に脾臓に同種肝癌細胞を接種すると、肝内の形成される肝癌結節数が有意に増加し、肝癌結節周囲に浸潤したマクロファージには血管内皮増殖因(VEGF)子の発現が認められた。これらの研究成果から、障害肝の修復過程において浸潤マクロファージが繊維形成を制御することで肝再生・修復に関与していること、併せてマクロファージに発現するVEGFが肝癌の発育・進展に関与していることが示唆された。急性肝障害モデルを用いて、障害肝の再生修復過程におけるマクロファージの役割を、新規分子Gpnmbに着目して解析した研究成果は、幾つかの追加実験を支持されたが、2015年11月にPLoS Oneに掲載された。本研究では、四塩化炭素単回投与による急性肝障害モデルの修復過程ではMCP-1が発現し、高い貪食能を有するCD68要請マクロファージが浸潤した。一方、これらのマクロファージを欠損させると肝障害が遷延化し、傷害肝の修復が遅延した。Gpnmbはこの急性肝障害モデルにおいて、肝浸潤マクロファージに発現する。四塩化炭素投与4日以降に傷害肝に浸潤するCD68陽性マクロファージの約半数にGpnmbが発現しており、CD68陽性・Gpnmb陽性マクロファージはGpnmb陰性マクロファージに比して高い貪食能を有していた。そこで、Gpnmb欠損マウスを用いて四塩化炭素肝障害を誘導したところ、修復機における繊維形成が抑制され、線維形成に関わる分子の発現変化が認められた。なかでも、GpnmbはMMP13の発現を介して、傷害肝の修復過程における線維形成および線維吸収の制御に関与していることが考えられた。

一方、四塩化炭素単回投与2日後に同種肝癌細胞を脾臓に摂取すると肝臓内に多数の癌結節が形成され、その癌結節周囲にはGpnmb陽性マクロファージが集簇し、血管内皮増殖因子(VEGF)を発現していた。そこで、肝癌結節周囲に集簇しているマクロファージが産生するVEGFの役割を検討するために、本モデルに抗VEGF中和抗体を投与したところ、肝癌結節の発生数は減少したものの、有意差は得られなかった。本研究の遂行によって、傷害肝の修復にはGpnmb陽性マクロファージが重要な役割を果たしており、抗炎症および線維形成・吸収にあずかる組織修復マクロファージが肝癌結節の発育・進展に関与していることが明らかになった。傷害肝および肝発癌におけるGlycoprotein nonmetastatic melanomaB (Gpnmb)陽性マクロファージの役割を検討した。四塩化炭素急性肝障害モデルの肝臓に浸潤するGpnmb陽性マクロファージは高い貪食能を有し、Gpnmbを欠損させると貪食で誘導されるTGF-betaおよびMMP13分泌が抑制され、線維化が抑制された。また、傷害肝に誘導される移植肝癌結節の周囲にはGpmnb陽性マウロファージが浸潤しVEGFを発現していた。Gpnmb陽性マクロファージは肝障害の修復過程において線維形成と溶解に関与して傷害肝の再生・修復及び肝癌の進展に重要な役割を果たしている。今年度は、Gpnmb欠損マウスからの単離肝マクロファージを用いて、その傷害肝の修復における役割について、線維形成と吸収の両者に重要な役割を果たしていることを証明した。本研究の成果の一部を論文化した。平成27年度までに、障害肝の修復過程において、移植肝癌結節の発育が促進されること、また肝癌結節の発育促進に肝癌周囲に浸潤したマクロファージにはVEGFが発現していることを明らかにした。平成28年度では、このマクロファージおよびこれらのマクロファージが産生するVEGFの肝癌発育促進の分子機構を明らかにする。消化器内科学傷害肝の修復期に浸潤している貪食能優位のマクロファージが線維形成および吸収を介して、その修復に重要な役割を果たしていることが推測された。また、これらのマクロファージに発現するGpnmbはMMP13の発現に関与していることが明らかとなった。今後は、これらの修復期のマクロファージに及ぼすHGFなどの肝再生促進因子の及ぼす影響、マクロファージの線維形成および吸収の制御機構の解明、およびGpnmbの役割に関する研究を欠損マウスを用いて進める予定である。
古代・中世における<武>の文学表現と歴史・伝承との連関についての総合探究

軍記を<武>の表現として捉え,歴史事象・地域伝承等へ視野を拡大し,「戦争の語り方」という課題設定から研究をおこなった。およそ以下の2つの成果を得た。1点目は<武>の表現が歴史事象としての「断罪」から「戦闘」へと変容していく傾向を把捉したことである。2点目は,江戸前期(17世紀半ば)の修史事業を契機として「軍記」はさかんに流動・伝播した。都市部では新たな物語(軍談など)の創作がおこなわれる一方,地方では伝播した軍記作品等が史書に近い形で受容されていくという2つの方向性が認められたのである。「武者の世」の開幕として知られる<保元の乱>、そして3年後の<平治の乱>をめぐる戦後処理の表現を『保元物語』『平治物語』で問題化した。弘仁以来の死刑復活を「非常ノ断ハ、人主ヲ専ニセヨ」と促した信西の言葉は、『律令』(名例律)を淵源とし、本来これは減刑をめぐって天皇の判断に委ねられるべきことを述べた文言であった。従来の注釈研究でこの原拠は明らかにされず、法制史研究で指摘はあったものの、戦後処理をめぐる<物語化>について問題化した研究はない。『保元』の当該部は、表向き300年余継続した死刑復活を告げる場面として重く、『平治』における藤原忠通の信西批判と響き合い、歴史的にも軍記物語の問題としても重要である。史料的制限によって詳細な史実の考究は困難だが、『保元』に描かれた死刑復活の<物語>を<歴史>と認識する見方は改める必要がある。『律令』にあった「罪を赦す」という本来の意味を逆転させ、朝廷の最高権力者であった後白河天皇に「死刑」の裁断を促す<物語>化は、『保元』が成立した鎌倉期の武士社会と天皇(朝廷)との関係性の一端を示すともいえる。戦後処理の法的手続きと「武断」とが混淆した<物語>は、近代の大戦や今日の国際的な紛争の「戦後」を考える上で重要であり、繰り返される戦後の「語り方」であったと見通される。(日文協研究発表)さらに、『保元』『平治』における敗戦後の武士たち(源為義・為朝・義朝・義平・頼朝)に注目し、その処分をめぐって『律令』的な法的規範が適用されている一方(為朝や頼朝の流罪という史実)、死罪となった敗者に対しては武士の<物語>としてその顛末が<物語>化されていることを指摘した。また、『保元』『平治』の敗者の<物語>が『吾妻鏡』(文治5年6月9月記事)の「奥州合戦」記事に響き合っている可能性を指摘し、次年度以降の課題とした。(明治大学シンポジウム発表)成稿した成果として「敗戦後の武士たち-『保元物語』『平治物語』で処分された人々-」を公表した。「死」を以て処分された為義・義平・義朝、対して「死」を免れ処分された為朝・頼朝を検証し、古熊本に残存する律令的な法的処分の表現によって、生存者たちが描出されている特徴を指摘。金刀比羅本等の後出本に至っては、法的な表現が後退し、武士間における〈武〉の処分として書き換えられていく傾向を捉えた。武士の時代の蓄積により、戦後処理の場面が戦場と地続きの〈武〉の表現に覆われていく傾向は重要である。口頭発表した「『奥羽軍志』をめぐる一七世紀中葉の文化状況」の成果は、『陸奥話記』本文・『後三年合戦絵巻』詞書を継承し、寛文年間に板行された『奥羽軍志』周辺の文化状況から、古代・中世の〈武〉の表現が、近世に至ってどのように受容・伝承されていたか明らかにしたことである。「源氏」の系譜を継承する徳川幕政下にあって、書肆・林和泉掾時元の依頼により林春斎が寄稿した「序」は、源家の〈武〉の表現の権威を保証する一方、『後三年記』における残忍な〈武〉の表現への批判も含んでいた。さらに注目すべきは『後三年記』が『前太平記』に本文を提供している事実である。樋口大祐氏(「太平記的なるもの前太平記と太平記」2008)が指摘する通り、『前太平記』は源氏を手放しに称揚する作品ではない。『後三年記』は『前太平記』という源氏を批判的に描く作品を生み出す直接的な契機となっており、後三年合戦にかかる賛否双方の認識を生み出す存在になっていた。「戦争の語り方」には本質的に賛否双方の視点があるはずだが、その具体的事例として『奥羽軍志』の検討は有効であったといえる。

〈武〉の表現をめぐっては、為政者の権威を保証するために存在したとする成果は多いが、批判的な姿勢を以て再生産されていく経緯についても明らかにしていかなければならない。本研究の大きな課題である「<武>の文学表現と歴史・伝承との連関」について、以下の一定の見通しを得た。武士政権への移行期(平安末鎌倉期)の〈武〉の文学表現(『保元』『平治』『平家』)のなかで、敗者/罪人に対する暴力行為に注目すると、行為主体として検非違使/武士が描き分けられる場合、武士に収劍していく傾向とに分かれる。前者については相違点を明らかにしつつ検非違使の「罪業」を論じられた山口眞琴氏の先行研究(「検非違使と罪業をめぐって」2003)があり、一方保立道久氏(「日本中世の諸身分と王権」1993)のように検非違使/武士にとって身体的特性としての「暴力」は根本的に同様とみる見解もある。如上の2つの観点を軍記文学における断罪(戦後処理)の場面に照らすと、前者の描き分けは古態系本文に残存するが、後出諸本によっては検非違使の存在と行動が省略され、武士の行為として描かれる本文変化が認められる(『保元』『平治』『平家』)。また、近時樋口大祐氏(『変貌する清盛』2011、「敗北する検非違使」2011)が論じられたように、『平家物語』には「検非違使の文学」ともいうべき構想を抱えている。本研究では『保元』『平治』『平家』の3作品の接点となった、それぞれの戦乱での「戦後処理」の場面で「首」にかかる叙述に注目し、相互に響き合う構想を認め、検非違使の存在に注目した。具体的には、『保元』の死罪復活・『平治』の義朝梟首・『平家』の「紺掻説話」が対象としている。各話の骨格は歴史的に裏付けられ、博士判宮・坂上兼成が注目されることから、共通する伝承の発生基盤として、検非違使や明法家周辺を想定した。この時代背景として「非常ノ断ハ人主ヲ専ニセヨ」(『保元』信西による死罪復活、本研究初年度報告参照)の文言の解釈が議論となった「陣定」(寛元二年石清水八幡宮神殿汚穢事件、早川庄八1986参照)の影響等も考えている。
無機リン酸トランスポートソームの機能制御とその破綻

細胞外リン濃度の調節は、腎近位尿細管リン再吸収システムが担っており、このうちtype IIaおよびtype IIcナトリウム依存性リントランスポーター(Npt2a/Npt2c)は、その機能を担う中心的分子である。我々は、Npt2aとNpt2cのノックアウトマウス(KO)を作製して、その生理学的な役割を明らかにするとともに、Npt2c遺伝子変異は、遺伝性低リン血症(HHRH)の原因遺伝子であることを証明した。また、Npt2aおよびNpt2cはsodium-hydrogen exchange-regulatingfactor (NHERF)1およびNHERF4との作用を明らかにした。これらの研究により、腎臓におけるリントランスポートソムの機能調節を解明し、新しいリン代謝の局面を発見した。生体における無機リン酸(以下リン)は、生体膜、エネルギー、核酸、細胞内シグナル、骨格素材などに利用される極めて重要な生体構成成分である。細胞外リン濃度の調節は、腎近位尿細管リン再吸収システムが担っており、このうちtype IIaおよびtype IIcナトリウム依存性リントランスポーター(type IIa/type IIc)は、その機能を担う中心的分子である。今年度より、無機リン酸トランスポーターをモデルとして(1)リントランスポートソームの構成成分の同定、(2)トランスポートソームの構造と細胞内局在との関係、(3)PTHをはじめとする各種ホルモンによる活性調節とトランスポートソームとの関係、(4)トランスポートソームの破綻とリン代謝異常症との関係を研究することで、リントランスポートソームの生理機能を解明する研究に着手した。平成17年度7月から平成18年3月までに、以下のような研究を行った。1)リントランスポートソームの構造と機能調節では、脂質マイクロドメインへ局在するリントランスポートソームの構造解析を行う為、マイクロドメイン分画および免疫沈降法によりトランスポートソームを分離し、プロテオミクス解析法によりリントランスポートソーム構成蛋白の同定を行う為の条件の検討を加えた。さらに、2)脂質マイクロドメインへのTargetingに必要な蛋白/脂質との相互作用の解析では、トランスポートソーム構成蛋白の一つであるEzrinに注目し、RNAiあるいはドミナントネガティブ体の作成を行い、その重要性を明らかにした。3)トランスポートソーム構成成分の異常と疾患に関する研究では、リントランスポートソーム構成成分の一つと考えられるtype IIc Na/Pi cotransporterのKOマウスを作製した。これらの動物において、リントランスポートソームの細胞内トラフィッキングを調節する機能異常が低リン血症の原因である可能性を検討している。さらに、常染色体性低リン血症クル病(HHRH)の患者解析を行い異常部位を明らかにした。細胞外リン濃度の調節は、腎近位尿細管リン再吸収システムが担っており、このうち刷子縁膜に局在するtype IIaおよびtype IIcナトリウム依存性リントランスポーター(type IIa/type IIc)は、その機能を担う中心的分子である。本研究では、無機リン酸トランスポーターをモデルとして(1)リントランスポートソームの機能調節、(2)トランスポートソームの構造と細胞内局在との関係、(3)トランスポートソーム構成成分の異常と疾患を研究することで、リントランスポートソームの生理機能を検討した。1)の項目では、腎遠位尿細管細胞においてklotho/FGF23のシグナルにより血中リン濃度調節が行われていることを明らかにした。さらに、klotho/FGF23シグナルを介してリントランスポートソーム複合体が制御されていることを見出した。2)の項目では、脂質マイクロドメインへのTargetingに必要な蛋白/脂質との相互作用を検討し、Ezrinのリン酸化によりtype IIaリントランスポートソームの細胞膜移行が制御されることを明らかにした。3)の項目では、type IIcリントランスポートソームの機能を解明する目的で、type IIc KOマウスを作製し、その表現型を解析した。その結果、type IIcリントランスポートソームの異常はtype IIaリントランスポートソームの機能に影響を及ぼすこと。さらに軽度な骨代謝異常について検討を加えた。このように、平成18年度は、リントランスポートソームの調節因子と疾患との関係を明らかにした。本研究では、無機リン酸トランスポーターをモデルとしてその複合体形成機構および生理学的な役割を明らかにする。

平成19年度は、平成18年度の研究課題を継続し、type IIaおよびtype IIcリントランスポートソームと病態異常の解明する為、以下の4項目について研究を遂行した。1)リントランスポートソームの機能調節の研究では、klotho/FGF23のシグナルによるリントランスポートソーム複合体制御機構をklotho(-/-)マウスを用いて検討し、同マウスに観察される膜移行異常のメカニズムを明らかにした。2)膜へのTargetingに必要な蛋白/脂質との相互作用の解析では、メガリンおよびEzrinの調節分子複合体とtype IIaとの関係を明らかにした。3)トランスポートソーム構成成分の異常と疾患に関する研究では、type Iic Na/Pi cotransporterのKOマウスにおけるリン代謝異常の分子機構を検討し、リン再吸収を調節するFGF23およびDMP-1の関与を明らかにした。4)NaPi-Iic複合体の構成蛋白に関する研究では、糖鎖修飾の重要性および、NaPi-Ila/NaPi-IlcのCー末端へのNHERF4の結合など、がリントランスポートソームの形成に重要である事実を見出した。生体における無機リン酸(以下リン)は、生体膜、エネルギー、核酸、細胞内シグナル、骨格素材などに利用される極めて重要な生体構成成分である。細胞外リン濃度の調節は、腎近位尿細管リン再吸収システムが担っており、このうち刷子緑膜に局在するtype IIaおよびtype IIcナトリウム依存性リントランスポーター(type IIa/type IIc)は、その機能を担う中心的分子である。本研究では、無機リン酸トランスポーターをモデルとしてその複合体形成機構および生理学的な役割を明らかにする。平成20年度は、平成19年度の研究成果を基盤として、type IIaおよびtype IIcリントランスポートソームと病態異常の解明する為、以下の4項目について研究を遂行した。1)type IIaのエンドサイトーシスに関する分子機構を検討し、メガリンおよびEzrinの調節分子複合体としての役割を明らかにした。2)type IIcリントランスポートソームの機能調節の研究では、切断型klothoによるtype IIcの直接阻害作用および、糖鎖修飾と細胞内局在化について明らかにした。3)NaPi-IIc複合体の構成蛋白に関する研究では、リントランスポートソームの初期形成において、トランスゴルジから細胞膜移動にNaPi-IIcとNHERF 4の結合が重要である事実を見出した。4)リントランスポートソーム構成成分の異常と疾患に関する研究では、type IIc/type IIaノックアウトマウスを作製し、その調節異常を明らかにした。
日本語の獲得に関する理論的および実証的研究

本研究は、日本語の獲得に関するこれまでの研究成果を体系的に整理し、研究の現状を正確に把握したうえで、今後の研究課題をあきらかにすることをその主な目的とするものであった。具体的な活動しては、研究代表者、研究分担者、研究協力者による会合を数多く開き、獲得研究のさまざまな領域についての研究成果を聞き、問題点や今後の課題を論じた。取り上げた主な領域は、形態、統語、意味、談話である。形態と統語の領域では、言語理論研究の成果が未だ十分に活かされておらず、他言語の獲得に関する研究に比して遅れが目立つことがあきらかとなった。また、意味と談話の領域では認知心理学研究者との連携体制の確立が急務であることがあきらかとなった。また、幼児言語のデータベースCHILDESへのデータ提供とその活用の仕方についても討論を行なった。本研究は言語学と心理学の研究者がその領域を越えて論じあうことによって、これまでにない充実した成果が得られた。本研究の成果は、平成9年度より発足する重点領域研究「心の発達」、とくにその言語発達班(班長:大津由紀雄)と概念発達班(班長:波多野誼余夫)の研究計画に積極的に取り込まれている。
がんにおけるDNA高度メチル化を指標としたバイオマーカーの探索

がんにおいてプロモーター領域の高度メチル化により転写抑制された遺伝子を網羅的に探し出す新しい方法-MeTA法と遺伝子発現マイクロアレイを組み合わせた"MeTA-array"という方法-を開発した。本法により同定された遺伝子はプロモーター領域に高密度のCpGアイランドを含むという特徴をもつ。この方法を膵がんに適用し、診断・治療のバイオマーカーとしての可能性をもつがん特異的高度メチル遺伝子を同定した。本研究では申請者が最近、開発したMeTA(methyl-CpG targeted transcriptional activation、メチルCpG配列を標的とする転写活性化)法と遺伝子発現マイクロアレイの組み合わせによってがん細胞において高度にメチル化したCpG island、およびその制御下にある遺伝子を見つけ出し、がんへの関与や診断・治療のバイオマーカーとしての可能性を検討することを目的とした。本年度は、DNA高度メチル化により転写抑制された遺伝子を効率よく見出す方法としてMeTA法が有用であるかどうかを検討するため、MeTAあるいは一般に使用されるDNAメチル化阻害剤を胎児腎細胞株293Tに適用し、マイクロアレイによるそれぞれの遺伝子発現プロファイルを比較検討した。MeTAあるいはDNAメチル化阻害剤により5倍以上発現が上昇する遺伝子を解析対象として、転写開始点上流2-kbから最終エクソンまでにCpGアイランドを含む遺伝子の頻度は、各々、130/139(93.5%)、135/202(66.8%)であった。この結果は、MeTAによって発現上昇する遺伝子が、より高率にCpGアイランドを含むことを意味する。マイクロアレイの結果を検証するため、MeTAで発現上昇が見られる上位10遺伝子についてRT-PCR法を実施し、すべての遺伝子でMeTAでの発現上昇を確認した。さらに、MeTAとDNAメチル化阻害剤で共通に発現が上昇する遺伝子は、わずか26個だけであることから、これまでDNAメチル化阻害剤を用いた解析では単離できなかったメチル化遺伝子をMeTAにより単離できる可能性が示された。これらの結果は、MeTAと遺伝子発現マイクロアレイを組み合わせた方法が、がんにおいてDNAメチル化を介し転写抑制された遺伝子を探索する新たな効率的な方法を提供することを強く示唆するものである。本研究では申請者が開発したMeTA(methyl-CpG targeted transcriptional activation、メチルCpG配列を標的とする転写活性化)法と遺伝子発現マイクロアレイの組み合わせによってがん細胞において高度にメチル化したCpGアイランド、およびその制御下にある遺伝子を見つけ出し、がんへの関与や診断・治療のバイオマーカーとしての可能性を検討することを目的とした。本年度は、がん細胞においてDNA高度メチル化により転写抑制された遺伝子を効率よく見出す方法としてMeTA法が有用であるかどうかを検討するため、MeTA法を3種の膵がん細胞株AsPC-1、MIA PaCa-2、PANC-1およびコントロールとして正常膵管上皮細胞株HPDEに適用し、マイクロアレイによるそれぞれの遺伝子発現プロファイルを比較検討した。MeTA法により3種の膵がん細胞株で共通に発現上昇する19遺伝子を同定し、そのうち16遺伝子は従来のDNAメチル化阻害剤を用いる方法では報告されていない新規遺伝子であった。4遺伝子についてプロモーター領域のメチル化状況を解析した結果、21種の膵がん細胞株の90100%において高度にメチル化され、さらに臨床検体でもがん特異的な高度メチル化が検出された。これらの結果は、DNAメチル化を介して発現抑制される遺伝子を同定するためにMeTA法が極めて有効であり、膵がんのみならず他のがんにも適用できる可能性を示した。膵がんでのメチル化遺伝子をさらに絞り込むため、計12種の膵がん細胞株にMeTA法を適用し、高メチル化候補遺伝子31種と低メチル化候補遺伝子19種を同定した。また、肺がんにおけるメチル化遺伝子を見出すため、肺腺癌細胞株を材料としてMeTA法をおこなった結果、肺腺癌の高メチル化候補遺伝子15種と低メチル化候補遺伝子39種を同定した。本研究では申請者が開発したMeTA(Methyl-CpG targeted transcriptional activation)法と遺伝子発現マイクロアレイの組み合わせ(MeTA-array)によってがん細胞において高度にメチル化したCpGアイランド、およびその制御下にある遺伝子を見つけ出し、がんへの関与や診断・治療のバイオマーカーとしての可能性を検討することを目的とした。MeTA-arrayを用い、膵がんにおける高メチル化遺伝子を探索するため、12種の膵がん細胞株についてMeTA-arrayを実施した。半定量RT-PCRによりマイクロアレイデータを検証した結果、正常膵管上皮細胞株HPDEで発現が高く、12種の膵がん細胞株で共通に発現低下している7遺伝子(NEFL、NEFM、NEFH、IRX4、TMEM204、LHX6、NPTX2)を同定した。このうち4遺伝子はMeTA-arrayによってはじめて同定された膵がん高メチル化候補遺伝子であった。次に、NEFL、NEFM、NEFH、IRX4、TMEM204の5遺伝子についてHPDEと21種の膵がん細胞株を用いプロモーター領域のメチル化の有無、程度をメチル化特異的PCR(MSP)法で解析した。

HPDEではいずれの遺伝子も非メチル化であったが、膵がん細胞株ではNEFL、NEFM、NEFH、IRX4で100%(21/21)、TMEM204で95%(20/21)がメチル化していることが明らかとなった。さらに、手術切除標本から、腫瘍部と非腫瘍部のゲノムDNAを採取し、NEFM、IRX4のプロモーター領域のメチル化をMSP法で解析した結果、それぞれ82%(18/22)、68%(15/22)が膵がん特異的にメチル化していた。これらの結果は、MeTA-arrayにより新規のがん特異的メチル化遺伝子の単離ができることを示している。
葉緑体ATP合成酵素の活性調節機構の解明

εサブユニットのC末端ヘリックスを削除したATP合成酵素を含む形質転換株の作出まず、C末端側ヘリックス部分を欠いた変異εサブユニットの遺伝子および薬剤耐性遺伝子を挿入したプラスミドを作製した。次に、相同組換えによって上記プラスミドを光合成遺伝子の破壊が可能なsynecocystis sp. PCC 6803に導入し、εサブユニットのC末端ヘリックスを削除したATP合成酵素を含む形質転換株の作出に成功した。このようにして作成した形質転換株の増殖能を様々な光条件下で野生株と比較している。葉緑体ATP合成酵素(CF_oCF_1)に見られる酸化・還元調節機構の解明CF_oCF_1の酸化・還元調節領域を導入したシアノバクテリアF_1(BP-1redox)を作成し、このF_1のATP加水分解活性が酸化・還元調節を示すことを確認した。次に、回転観察を行う上で必要なシステインのF1への導入を行った。酸化・還元調節領域もシステインを含んでおり、F1の回転観察を行うには酸化・還元調節領域上のシステインはそのままで、他のシステインのみをビオチンマレイミド修飾する必要があった。様々な条件を調べ、特定のシステインのみをビオチンマレイミド修飾することができた。現在、このF1を用い、酸化・還元調節によりF1分子の回転がどのように変化するかを観察中である。
ＩＧＦ－Ｉを用いた肝の再生促進と機能改善：作用点を考慮した治療法の検討

肝不全の治療においては肝構成細胞の増殖および機能発現が促進されることが必要である。IGF-Iの肝における作用を検討した。肝細胞においては、IGF-Iは受容体を活性化し、蛋白合成、増殖、糖代謝を促進した。これらは培養条件によって調節されていた。一方、肝星細胞においては増殖は促進したが、コラーゲン分解系を促進することによりコラーゲン産生は抑制した。IGF-Iは肝細胞増殖、機能を促進する一方で、肝線維化を抑制しうる。肝疾患治療に有用と思われた。肝再生、肝細胞増殖の促進および肝機能、肝細胞機能の発現促進が、肝不全の治療において合目的的であり、必要とされる。増殖と機能促進の優先度は病態、病期によって異なるため、これらをコントロールすることは重要である。この点を目的として、様々な治療法の開発が現在試みられている。IGF-Iは、Insulinと高い相同性を示し、受容体のcross-talkも認められるが、その生物活性は相違点を有する。糖、蛋白、脂質などの代謝調節、更に、生存シグナルの増加、細胞分化・増殖・維持に関与していると考えられている。生体においては肝が主たる産生臓器である。肝不全においてはその血中濃度が低下し、IGF-I補充療法が想定される。しかし、肝細胞に対する直接の効果に関して否定的な報告が主体であるため議論が多い。肝における作用点、どの細胞にいかなる効果をもたらしうるのか、を明らかにする必要があると考えられる。基礎となる成熟肝細胞に対する直接作用の確認により、IGF-Iは肝細胞のIGF-I受容体を活性化し、下流の情報伝達系を活性化すること、蛋白合成、増殖、糖代謝を促進することが検証した。またこれらは情報伝達系のなかのmTOR系に依存することを見出した。一方で、肝星細胞におていは、肝細胞に比し多くのIGF-I受容体が発現しており、やはり受容体をリン酸化し線維増生抑制的に働くことを見出した。しかし増殖に対してはむしろ促進的であった。In vivoにおける効果をみるためには、肝細胞以外の細胞に対する効果の検証が重要であり先行して行う必要があることが判明した。そこで、肝星細胞における意義を更に検討し、こちらにおいてもmTOR系が鍵になること、MMPs、TIMPにIGF-Iが作用して、線維の分解系を促進することを見出した。しかし、細胞そのものに対する毒性等は認められなかった。これらの点を更に追求しているところで有る。肝不全の治療においては肝の再生を促し、肝構成細胞増殖および機能発現が促進されることが必要である。増殖と機能発現の優先度は病態、病期によって大きく異り、両者を状況に応じてコントロールすることは治療学上極めて重要である。このことを念頭において、様々な治療法の開発が試みられている。IGF-Iは、細胞の代謝調節、増殖、分化、機能維持に関与している。IGF-I受容体を介して作用するが、Insulinと高い相同性を示し、受容体のcross-talkも認められる。生体においては流血中のIGF-Iは主として肝、特に肝細胞で産生される。必然的に肝不全においては血中濃度は低下し、IGF-I補充が治療法として想定される。しかし、肝細胞に対する効果に関しては否定的な報告が多い。肝における作用点、どの細胞にいかにしていかなる効果をもたらしているのかを明らかにする必要がある。まず、肝細胞(肝実質細胞)に対する直接作用の確認を行った。IGF-Iは受容体が確かに肝細胞存在し、それを活性化し、細胞内情報伝達系なかでもmTOR系を活性化すること、蛋白合成、増殖、糖代謝を促進することが認められた。一方、肝星細胞においては、肝細胞に比し多量のIGF-I受容体が発現しており、やはり受容体を活性化した。結果、増殖は促進された。しかし一方で、星細胞におけるコラーゲン産生抑制的に働くことを見出した。IGF-Iは必ずしも肝星細胞を活性化するのではないことが明らかとなった。更に、ここでもmTOR系を介して作用すること、MMPs、TIMPを調節して、コラーゲン分解系を促進することを見出した。IGF-Iは肝細胞増殖、機能を状況に応じて促進する一方で、肝線維化を抑制しうる。肝不全の治療においては、肝再生、究極的には肝細胞増殖の促進且つ肝細胞機能の発現促進を行うことが合目的的である。肝細胞増殖と機能促進の優先度は病態によって異なる。これらを目的として、様々な治療法の開発が試みられている。IGF-Iは、Insulinと高い相同性を有し、一部受容体のcross-talkも認められるが、その生物活性は異なる点も多い。

糖、蛋白、脂質などの代謝調節において重要な役割を有し、更に、生存シグナルの増加、細胞分化・増殖・維持に関与していると考えられている。生体においては肝が主たる産生臓器である。肝不全に対するIGF-I補充療法が想定される。しかし、肝細胞に対する直接の効果に関して否定的な報告が主体であるため議論が多い。肝における作用点、どの細胞(種)にどの様な効果をもたらしうるのか、を明らかにする必要があると考えられる。まず、基礎となる成熟肝細胞に対する直接作用の確認を行った。IGF-Iは肝細胞のIGF-I受容体を確かにリン酸化すること、下流の情報伝達系を活性化すること、蛋白合成、増殖、糖代謝を促進することが検証出来た。またこれらは情報伝達系のなかでもmTOR系に依存することを見出した。また、対照とした肝星細胞におていは、肝細胞に比し、多くのIGF-I受容体が発現しており、やはり受容体をリン酸化し線維化抑制的に働くことを見出した。しかし増殖に対してはむしろ促進的であり、単に肝星細胞の活性化を抑制している訳ではないことも見出している。更に、非成熟細胞に対する影響、IGF-Iのどの部分が多様な活性をコントロールしているか検討中である。基礎的な検証が行えた。肝細胞だけでなく他種細胞における検討も行い、臨床応用をめざした検討となり得たと思われる。他種細胞、非成熟細胞にたいする効果を検討中である。更により有効な状況の検討、正負の影響の評価を充分に行って行きたい。臨床応用には必要な基礎的検討と考える。更に、効果を持ちうる細胞腫の検討、多種効果発現の制御機構とくにペプチドのどの部分が意味を持つのかを検討していく予定である。ペプチド等消耗品費が必要である。合成ペプチド等消耗品費が必要である。
霊長類の社会進化に対する選択圧としての寄生虫の役割

本研究では、霊長類の社会システムの進化において、寄生虫が選択圧になりうるかを調べた。宮崎県幸島に生息する野生ザルのメスを対象とし、実験的に寄生線虫を除去した実験群と、除去しない対照群とを比較した。その結果、まず、食物が豊富にある状況下では、実験群上位個体は、対照群個体と比べ高い体重を維持しており、寄生虫の存在がサルにエネルギー負荷を与えていることがわかった。また、実験群のメスは対照群のメスよりも高い繁殖成功率を示し、寄生虫が個体の繁殖能力を抑制しうることがわかった。これらの結果により、寄生線虫が慢性的に体内に存在することが霊長類の個体数を調節し社会構造に影響を与えることを初めて明らかにした。本年度は、まず、昨年までに行われた屋久島ザルにおける社会的ネットワークを介した寄生虫の伝染に関する研究をまとめ、国際誌「PLoS ONE」、および第24回国際霊長類学会にて発表した。これらの研究は現行の研究の基礎をなすものである。本年度は、以下の二つの活動を中心に行った。ともに、過去に類する研究報告はなく、科学的意義および、霊長類の保全と管理において、重要な知見を提供しうるものである。まず、宮崎県幸島のニホンザルを対象に、寄生虫の感染状況と除去の効果について調べた。11個体のメスを対象に駆虫薬を投与し、前後に計400以上の糞の採取と150時間以上の行動観察を行った。現在まだ分析途中ではあるが、体内の寄生虫を一部でも除去することで、サルの栄養状態が向上するという予備的な結果が得られている。今後は、宿主の健康状態に加え、社会的ネットワークとの関連も要因に入れて詳細に分析する予定である。二つ目に、社会構造の違いが集団内の寄生虫感染にもたらす影響を分析するため、マレーシア・サバ州のキナバタンガン川周辺において、異なる社会構造をもつマカクザル二種を対象に試験的な調査を開始した。しかし、現地でのマカクザルの詳細な行動観察や個体ごとの糞の採取は予想以上に困難であったことから、当初の予定を変更し、今後はサバ野生生物局と共同で、分子生物学的手法を用い、霊長類全体のコミュニティと寄生虫感染の関係に焦点を当てることにした。これにより、霊長類の種を超えた感染の共有の程度や、霊長類のコミュニティの違いが寄生虫コミュニティにもたらす影響について明らかにしたい。本年度予定していた3つの計画のうち、2つについては順調に進展している。特に、宮崎県幸島での調査についてはすでに論文を執筆中である。また残りの2年間で更なる分析を進めるのに充分な量のデータが収集できた。また、本年度は、海外から学生をインターンとして受け入れた(Cecile SarabiaとElodie Thomas)。今後も継続して学生やポスドク研究員を受け入れることで幸島での研究をさらに拡大する(今後の研究の推進方策を参照)。また、マレーシア・サバ州における試験的な調査では、必要に応じ、当初の計画から手法や分析対象等に変更を加えたものの、当初の研究目的を充分に達成する目処がつき、進捗状況は大変順調だといえる。一方で、比較文献調査や、仮想霊長類社会集団における寄生虫感染のモデリングも本年度に実施予定であったが、これについては共同研究者のCharles Nunn博士が所属大学を変更したことに伴い実施が遅れている。しかし次度中には開始できる見込みである。平成25年度は、幸島での調査を中心に進めていく。ストラスブール大学高等研究所(仏国)のCedric Sueur博士のもとからインターン(Guilhem Vaissiere, Solene Sacreら)やポストク研究員(Dr. Julie Dubosq)を受け入れ、プロジェクトの拡大および国際共同研究を推進する。具体的には、1)サルへの駆虫薬処理、2)駆虫薬処理個体と未処理個体で寄生虫の感染状況の比較、3)糞のホルモン分析および免疫学的分析(岡山大学の清水慶子教授、愛知医科大学の伊藤誠教授と共同)、4)集団内の社会構造や社会的ネットワークに関する行動分析、を予定している。そのため、4月、6月、10月、2月の4回にわたって幸島で調査を行うとともに、並行して実験室での作業を行う。9、10月にはマレーシア・サバ州での調査を行う。そこでは、キナバンタンガン川周辺に生息する、少なくとも6種類の霊長類から糞の採取を行う。また、サバ野生生物局、カーディフ大学、および霊長類研究所の研究者らと共同で、コタキナバル市内に新設された実験室において、採取したサンプルを分子生物学的手法によって分析する。さらに、世界動物寄生虫データベース(www.mammalparasites.org)を利用し、霊長類における寄生虫感染に関する文献収集を行う。

単一の宿主種内の社会集団や、複数の宿主を含む霊長類全体のコミュニティを通した寄生虫感染について、理論的な側面から分析を行う。同時に、NetLogoというソフトを用い、寄生虫感染についてエージェントベースのシミュレーションを立ち上げる。これらのシミュレーションには、自身の研究から得られたニホンザルのデータ、および文献から得られたデータを用いて行う。また、Charles Nunn博士を霊長類研究所に招聘し、調査を共同で行う。平成25年度の予算は、大きく分けて、下記の4点に集約できる。すなわち、1)幸島での研究遂行にかかわる経費、2)マレーシアでの研究にかかわる経費、3)Charles Nunn博士を招聘し、共同でおこなう比較文献調査および、仮想霊長類社会集団における寄生虫感染のモデリング研究にかかる経費、4)研究室の備品整備、である。特に額の大きな最初の2点について下記により詳細な説明をおこなう。1)幸島での研究遂行にかかわる経費:予算の一部を学生やポスドク研究員(Guilhem Vaissiere, Solene Sacre, Julie Dubosqら)の協力を得て本研究を推進するためにもちいる。具体的には、彼らの国内の移動費(霊長類研究所の所在する愛知県犬山市と、調査地である宮崎県幸島の間)および霊長類研究所の実験室での調査を行う際の宿泊費を支払う(H25年度の予算の5分の1(約20万円)以内)。また自身の幸島への渡航費にも5分の1(約20万円)の使用が見込まれる。さらに、宮崎県本土から幸島への往復には小型船を用いるため(今までは京都大学野生動物研究センターにより賄われていた)、そのための費用として予算の6分の1(約15万円)程度を計上する。2)マレーシアでの研究にかかわる経費: 4分の1(約30万円)程度をマレーシア・サバ州での調査に用いる予定である。内訳としては、現地での移動にかかわる費用や、調査の補助員に支払われる給料などがあげられる。
パニック障害患者扁桃体におけるグルタミン酸及びγ-アミノ酪酸代謝異常に関する研究

パニック障害(PD)は、恐怖条件づけに関連した脳内神経回路の異常が想定され、動物実験では扁桃体でグルタミン酸(Glu)が上昇しているとの指摘もある。本研究では、超高磁場MRI装置を用い、PD患者及び正常者を対象に^1H-MRS測定を行い、扁桃体及び帯状回(恐怖の消去に関して重要な役割をもつ)におけるGlx(Glu+Glutamine)等を直接測定した。結果は、PD患者群では左扁桃体及び後部帯状回のGlxが有意に高かった。このことは、PDの上述の神経回路におけるGlu神経系異常を示唆するものと思われる。不安障害の1つで生涯有病率が1.53.0%といわれるパニック障害では、その責任脳部位としての扁桃体の機能異常が示唆されてはいるものの、一方で方法論的制約のため、扁桃体に存在する神経伝達物質を直接in vivoで測定することはできなかった。そこで本研究では、当大学脳研究所に設置済みの超高磁場(3テスラ)MRI装置を用いて、パニック障害患者及び健常被験者を対象として1H-MRS測定を行い、扁桃体における興奮性アミノ酸であるグルタミン酸(Glu)及び抑制性アミノ酸であるγ-アミノ酪酸(GABA)等を調べ、パニック障害患者の扁桃体におけるGlu神経系及びGABA神経系の量的異常を明らかにすることを、研究期間である2年間で試みた。以前の研究から患者群の病状の違い等から測定値のばらつきが生じる可能性が想定される。そこで本研究では、対象となるパニック障害患者については、DSM-IV-TR診断基準を用いて60分の構造化面接を行い、パニック障害と診断された後、我々の不安障害専門外来で12年の治療期間の後に完全寛解(測定前6ケ月以上PAや広場恐怖がない状態と定義)となり、かつ本研究の主旨を理解し、検査前に書面にてインフォームド・コンセントが得られた者のみとする予定である。したがって、初年度である平成19年度は、1H-MRS測定については正常被験者数名を対象とし、手技的な調整やデータ解析方法の検討などを中心に行った。平成20年度については、さらに正常被験者に加え、パニック障害患者の測定を行う予定である。パニック障害は不安障害の一亜系であるが、最近ではPTSDやASD、SAD等と共に、Stress-induced fear circuitrydisordersの範疇に入れられ、恐怖条件づけに関連した脳内神経回路の異常が想定されている疾患である。動物実験では興奮性アミノ酸であるグルタミン酸(Glu)が扁桃体で上昇しているとの指摘がなされている。また、抗不安薬であるベンゾジアゼピン系薬剤は抑制性アミノ酸であるY-アミノ酪酸(GABA)神経系に作用することは周知のことである。従って、パニック障害では、Glu神経系もしくはGABA神経系の機能異常が想定されている。そこで本研究では、超高磁場(3テスラ)MRI装置を用いて、パニック障害患者及び健常被験者を対象として^1 H-MRS測定を行い、両側扁桃体及び前部・後部帯状回(扁桃体における恐怖の消去の調節に関して重要な役割をもつとされている)におけるGlu及びGABAを、直接測定することを試みた。結果は、完全寛解(測定前6ヶ月以上PAや広場恐怖がない状態と定義)にあるパニック障害患者群では、左扁桃体及び後部帯状回のGluが有意に高かった。このことは、パニック障害患者において、前述した恐怖の条件づけに関する神経回路に関連した脳部位でGlu神経系の機能異常が存在する可能性を直接示唆したものであり、世界で初めての報告である。また、これらの結果は、完全寛解期においても認められたことから、中間表現型マーカーとなる可能性もあり、今後はこれらの指標を用いて、分子遺伝学とのコラボレーションができればと考えている。
企業の社会的責任についての研究-市場経済における自由と矯正的正義の検討

◆昨年度に引き続き、企業倫理に関する文献の収集を行い、学際的な観点から企業の社会的責任について研究を重ねた。論文1本、学会報告3回、翻訳(共訳)1冊がその成果である。今年度、主に注目したのは企業形態とその責任との関係である。たとえば株主の有限責任や企業への法人格付与など、企業という概念に社会的な責任が帰属された経緯を企業形態の変遷とともに検討し、その背景にある論理を提示することに努めた。◆本研究の手法は学際的な観点から企業倫理を研究することにあり、商学・経営学、経済学、社会学、法学、倫理学など分野横断的に企業責任の概念を検討した。3つの学会・研究会での報告はいずれも、従来異なる文脈や学問体系で検討されてきた論点を学際的に総合することを目指したものである。ひとつに民間企業の慈善事業が株主の財産権の侵害や経営者の受託義務違反ではなく、社会的な義務として合法化された経緯を裁判記録とともに検討した。もうひとつに、企業は私的な存在としてビジネスを営むべきかのように語られるが、民間企業の私的な属性は公共性と対置される概念とはいえないことを述べた。そして、株主のためであれ社会のためであれ、企業の社会的責任は信託と義務という倫理的な概念に依拠して正当化されてきたことを指摘した。◆今年度刊行した論文では、ステイクホルダー理論に内在する力学について検討した。企業の社会的責任は株主の利益だけではなく、従業員や顧客や地域社会などの利害に配慮することを議論の土台として議論される。だがビジネスの利害を人々に与える利益と危害を論じ分けたうえで、その許容幅と禁止領域を言わなければ、企業の責任論にはならないことを結論付けた。また研究会を重ねた若手研究者らとともに、カントの義務概念にもとづく企業倫理の専門書を分担で翻訳し、刊行した。◆企業の社会的責任に関連する論著作を収集し、その論点を整理した。今年度注目したのは、企業としての会社概念である。経済史学と企業形態論の先行研究を手がかりとして、"Company"や"Corporation"の形態の変遷を歴史的にさかのぼり、その論点を整理した。また、企業という存在に対する/向けられる社会的責任論について商学・経営学、経済学、社会学、法学、企業倫理学など分野横断的に収集し、その論点を整理した。◆次に、収集した文献と整理した論点をウェブサイトでデータベース化する作業を行った。関連文献の紹介を通じて、企業の社会的責任と総称される議論の時系列的な特徴と論点の幅広さを示した。ただしこれら作業はまだ議論の全体を俯瞰したものにするには至っておらず、論著作の収集、論点の整理、ウェブサイトを通じた関連情報の提示を今後も継続する予定である。◆そして日本経営倫理学会および日本倫理学会で学会報告を行い、前者で報告したものを論文にまとめた。論文は、「出資者の有限責任」(limited liability)の生成を倫理学的な観点から検討したまのである。今日の会社制度では、出資者の有限責任が一般的な責任概念として通用している。そして会社への出資者がいつから会社法人の賠責任を負わずにすんだのかについては、すでに企業形態論の研究成果として明らかにされている。だが出資者の有限責任という責任概念が生成される論理は、これまで必ずしも解明されてこなかった。出資者が会社に対して賠償責任を負わない商慣習がカンパニーとしての会社に採り入れられた背景には、カンパニーを構成する人たちの責任概念が連帯責任から自己責任へと変遷したという仮説を立て、出資者の有限責任に内在する責任の論理を説明した。