hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
海域利用と緩衝容量

本年度は,この研究の最終年度として,大阪湾中央部に存在する水温塩分フロントの実態を把握することを主体とした観測航海(広大・豊潮丸)を5月中旬に実施した後,これまでの観測試料や資料の分析と解析を進め,さらにそれらの成果に基いて,流動班,底層班,生物班のそれぞれ,および流動班-底層班間,流動班-生物班間のそれぞれ数回にわたる討論を行い,その結果を研究成果報告書にまとめた.その主な内容は次のようである.1.流動班では,海域の物理的な緩衝作用もしくは緩衝能力の表現としていわゆる平均滞留時間をとるのが適当であることを示し,それに対する隣接海域との海水交換の変化やフロントの存在の重要性が論じられた.また,生物現象まで含めた物質循環の簡単なモデルが提出され,生物の作用を物質の粒子化と沈降と捉えた場合,溶存態と粒子態とを合わせたその物質の平均滞留時間は大きくなる可能性の高いことが示された.2.底層班では,大阪湾における海底高濁度層の季節的な変化と移動ならびにその要因の詳しい検討結果を示すとともに,燧灘での観測から,海底高濁度層にもたらされた有機炭素の5090%がこの層の中で分解されていると考えられることを示した.3.生物班では,大阪湾について親生物元素とくに重要なリンの分布と季節変動を詳しく論ずる一方,動物プランクトンについて富栄養化の程度の大きい湾奥側で単位重量当たりの摂食速度,非糞速度等の高い小型のカイアシ類が優占するという極めて示唆に富む結果を示した.4.以上の成果はそれらの相互検討を通して互いに関連しあっていることが深く認識されたが,それを完全にまとまった形で示すのはまだ情報も時日も不足であるとの判断から無理な統一と避け,その点に関しては各班研究者の自由な表明にとどめることとした.本年度は,この研究の最終年度として,大阪湾中央部に存在する水温塩分フロントの実態を把握することを主体とした観測航海(広大・豊潮丸)を5月中旬に実施した後,これまでの観測試料や資料の分析と解析を進め,さらにそれらの成果に基いて,流動班,底層班,生物班のそれぞれ,および流動班-底層班間,流動班-生物班間のそれぞれ数回にわたる討論を行い,その結果を研究成果報告書にまとめた.その主な内容は次のようである.1.流動班では,海域の物理的な緩衝作用もしくは緩衝能力の表現としていわゆる平均滞留時間をとるのが適当であることを示し,それに対する隣接海域との海水交換の変化やフロントの存在の重要性が論じられた.また,生物現象まで含めた物質循環の簡単なモデルが提出され,生物の作用を物質の粒子化と沈降と捉えた場合,溶存態と粒子態とを合わせたその物質の平均滞留時間は大きくなる可能性の高いことが示された.2.底層班では,大阪湾における海底高濁度層の季節的な変化と移動ならびにその要因の詳しい検討結果を示すとともに,燧灘での観測から,海底高濁度層にもたらされた有機炭素の5090%がこの層の中で分解されていると考えられることを示した.3.生物班では,大阪湾について親生物元素とくに重要なリンの分布と季節変動を詳しく論ずる一方,動物プランクトンについて富栄養化の程度の大きい湾奥側で単位重量当たりの摂食速度,非糞速度等の高い小型のカイアシ類が優占するという極めて示唆に富む結果を示した.4.以上の成果はそれらの相互検討を通して互いに関連しあっていることが深く認識されたが,それを完全にまとまった形で示すのはまだ情報も時日も不足であるとの判断から無理な統一と避け,その点に関しては各班研究者の自由な表明にとどめることとした.
開発途上国向け石炭の同時脱硫脱灰プロセスの開発

山元で行える安価で簡便なコールクリーニングプロセスとしてカラム浮選方に注目し、カラム浮選成績と石炭の表面物性評価法であるフィルム浮選成績との相関関係を検討している。フィルム浮選成績に応じたカラム浮選プロセスの装置設計や操作指針が与えられれば、炭種に応じたカラム浮選プロセスの構築が可能となる。前年度までに瀝青炭である大同炭、エンシャム炭およびイリノイ炭についてフィルム浮選成績とカラム浮選成績との比較を行い、疎水性強化剤であるケロシンの添加効果が炭種により大きく異り、フィルム浮選成績だけでカラム浮選成績を予測し得ないことを見出した。今年度は無煙炭であるホンゲイ炭および山西炭について同様の実験的検討を行ったところ、炭種によりケロシン添加効果が大きく異るものの、フィルム浮選成績とカラム浮選成績は良好な一致をみた。これは無煙炭においては炭素質と鉱物質との単体分離性が良いこと、および無煙炭の炭素質は芳香族炭素を多く含んでいることによると思われるが、詳しい機構については今後の課題と考えている。
尿酸-P2X7受容体-GSK3β経路によるパーキンソン病の発症・進展制御機構

パーキンソン病(PD)の発症には、ドーパミン作動性ニューロンの変性が関与している。本研究は、PD発症・進展における尿酸の影響について検討した。片側線条体6-OHDA注入によるPDモデルマウスは、ロータロッド試験での落下までの時間の減少およびアポモルフィン誘発回転運動の増加を示した。これらの行動異常は、高尿酸血症モデルマウスにおいて、有意に抑制された。また、これらの行動改善作用は、傷害側線条体のチロシンヒドロキシラーゼタンパク質レベルの回復と一致していた。本研究は、尿酸がドーパミン作動性ニューロンの保護を介して、PD発症・進展を抑制することを示唆する。平成27年度研究計画では、in vitro PDモデルでの尿酸の作用を検討する予定であったが、細胞培養条件、PDモデルの条件設定が未だ確定できていない。細胞株の選定を含めて再度検討を進めていく必要がある。しかし同時進行にて条件検討していた動物実験において進展が認められた。6-OHDA片側注入PDモデルマウスに対し、1週間前より高尿酸食を与えていた群では、PD群と比較して、アポモルフィン誘発回転運動での障害側回転運動数の有意な減少が認められた。またロータロッドテストでの回転運動時間が回復した。この時の血中尿酸濃度は通常食摂食群の約4倍であった。脳内尿酸濃度については測定できていないが、高尿酸血症時にPD運動機能低下に対する保護効果があることが示された。さらに、線条体領域のTH陽性細胞に関する組織免疫学的な予備検討では、6-OHDA注入による線条体領域のTH陽性細胞の減少が、高尿酸血症群で抑制されていた。再現性の検討が必要であるが、高尿酸血症時には6-OHDAによるドーパミン神経細胞死が回避されていることを示す重要な知見である。以上の結果は、本研究課題を進める上で極めて重要な「尿酸はPD病態を改善する」という仮説を動物モデルの表現型にて明らかにしたもので、今後の研究遂行の核となるものである。また本結果は臨床報告を動物モデルにて再現していると考えられ、本課題の背景、仮説が確認できた点において重要な成果と言える。年度途中での追加採択でスタートが遅れたものの、動物実験で、尿酸のPD病態における行動薬理学的、組織免疫学的な改善、保護作用が認められ、計画の1段階目に到達できたといえる。前年度確立した6-OHDA片側注入パーキンソン病(PD)+高尿酸血症(HU)モデルマウスを用いて、尿酸のPD発症および進展抑制効果について検討を進めた。既に尿酸が、モデルマウスのPD様行動(アポモルフィン誘発回転運動、ロータロッドテスト)を改善し、また線条体領域のチロシンヒドロキシラーゼ(TH)陽性細胞および発現量の減少を抑制することを示した。本年度はそれに加え、黒質領域においてもTH陽性細胞死の保護作用を確認することができた。これらの機序の1つとして、GSK-3bの関与を確かめるためにウエスタンブロット法にて発現量とリン酸化の状態を調べた。既報ではGSK-3bの阻害を示唆する結果が報告されていたが、本検討では変化がなかった。次に尿酸が有する抗酸化作用に着目し、脂質由来の酸化ストレスの指標となる4-HNE修飾タンパク質の発現量を調べた。線条体領域の4-HNE修飾タンパク質は、PD発症群で増加し、尿酸はこれを抑制していた。さらにグルタチオン合成系の律速酵素であるGCLCの発現量が尿酸により増加傾向にあった。以上の結果は、尿酸が自身の抗酸化作用だけでなくグルタチオン合成を促進することによって神経保護作用を発揮している可能性を示唆する。GCLCなどのグルタチオン合成系酵素の遺伝子発現調節因子としてNrf2などが知られており、尿酸のこれら因子への影響も検討を進める必要がある。計画にある尿酸のGSK-3b阻害作用を確認することができなかったが、抗酸化システムへの関与を示すことができた。現在進めている病態進展過程での尿酸の作用機序を明らかにすることで、PD発症・進展に及ぼす尿酸の作用について何らかの知見が得られると考えている。これまでに、尿酸はドパミン神経保護作用を有する可能性を、6-OHDA片側注入パーキンソン病(PD)+高尿酸血症(HU)モデルマウスを用いて示した。また、この神経保護作用には、自身の抗酸化作用とともにグルタチオン合成系の活性化が関与している可能性を示唆する結果を得た。最終年度は、6-OHDA投与後初期における、これらの神経保護関連因子の経日的な変化を調べた。結果としては、初期(12週間)における、グルタチオン合成系に対する作用は認められなかった。また当初計画していたGSK-3bの変化も検出できなかった。さらに神経細胞脱落におけるアポトーシス経路への影響を調べたところ、Caspase3,Bcl2,Baxに対する影響は認められなかった。以上、PD病態初期に尿酸により影響を受ける因子を見出すことはできなかった。本研究では、尿酸が、モデルマウスのPD様行動(アポモルフィン誘発回転運動、ロータロッドテスト)を改善し、また線条体領域のチロシンヒドロキシラーゼ(TH)陽性細胞および発現量の減少を抑制することを示した。また、黒質領域においてもTH陽性細胞死の保護作用を確認することができた。これらの成果は、BehaviouralPharmacology誌に受理された。現在、海外にて、PD病態進展に対するイノシンを用いた血中および脳脊髄液中の尿酸濃度上昇の影響について、第3相臨床試験が実施中である。

本研究成果は、この臨床試験や既に多く報告されている臨床疫学調査の結果を支持する基礎実験情報として、有用であると考えられる。パーキンソン病(PD)の発症には、ドーパミン作動性ニューロンの変性が関与している。本研究は、PD発症・進展における尿酸の影響について検討した。片側線条体6-OHDA注入によるPDモデルマウスは、ロータロッド試験での落下までの時間の減少およびアポモルフィン誘発回転運動の増加を示した。これらの行動異常は、高尿酸血症モデルマウスにおいて、有意に抑制された。また、これらの行動改善作用は、傷害側線条体のチロシンヒドロキシラーゼタンパク質レベルの回復と一致していた。本研究は、尿酸がドーパミン作動性ニューロンの保護を介して、PD発症・進展を抑制することを示唆する。当初計画通りにin vivo、in vitro実験を進める。特にin vitro PDモデルの作成が遅れているが、予定していた細胞株の変更も含めてた条件検討を進め、早急にモデル確立を行う。すでに尿酸の作用は確認できているので、次年度以降は、尿酸の標的分子あるいは細胞内シグナル伝達への影響についての実験を開始する。計画通りに作業をすすめるが、遅れている細胞培養系での検討を推し進める。尿酸の標的分子についての目途はついたので、経日的な変化などの確認を行う。医療薬学本課題が10月時点での追加採択だったため。一部実験(細胞培養)計画が予定通り進まなかったたま当初の予定通りの使用計画とする。主に当該年度に検討が終了しなかった細胞実験関連の物品費として使用する。当初予定どおりの使用計画とし、次年度使用額は細胞培養実験の物品費に充てる。
ゼブラフィッシュ神経細胞分化とLIMファミリー遺伝子

我々は、これまでに3種の独立したゼブラフィッシュIslet-1類似蛋白のcDNAクローンを単離した。各体節の境界より僅かに前に位置するRoPのみがisl1の発現を増強させるのに対して、isl2mRNAの発現パターンは、CaPだけで発現する。また、isl3mRNAは、どの1次運動神経細胞でも発現せず、かわりにCaPによって支配される、腹側の筋節(myotome)のみで発現していることが判った。最近、islet1蛋白に関しては、LIM領域がホメオボックスのDNA結合を妨げるというin vitroの結果が得られており、intactなisl1の過剰発現は、isl1本来とは逆の作用を及ぼすのかもしれない。この様な可能性を考慮し、現在、LIM領域を欠損させたり、一部を改変した変異isl1cDNAを作製し、新たに異所性発現を試みている。(B)apterous/LH2類似ゼブラフィッシュ遺伝子と脳の初期神経回路網形成我々は、ショウジョウバエapterous/マウスLH2産物と高い類似性を示す蛋白(LH-Z)をコードするゼゼブラフィッシュcDNAを得た。受精後30時間のゼブラフィッシュ胚では、LH-ZmRNAは、終脳・間脳境界、中脳・間脳境界、中脳・後脳境界に沿っても顕著な発現が見られ、また後脳においては,rhombomere同士の境界に沿って周期的に発現していることが判った。これらのLH-Z発現領域は、ゼブラフィッシュ胚の脳で初期神経回路網の軸索が将来伸展する部分の神経上皮細胞と多くの場合一致した。
上方向牽引式跳躍能力トレーニング装置の開発

跳躍能力はスポーツ競技力を決定する最重要体力要素の1つであり、これまで負荷トレーニングによる脚能力の強化がこれを向上させる最良の方法とされてきた。ところが、負荷トレーニングよりもフリージャンプの方が効果的との報告があり、さらに申請者らが先行研究として行った被験者をゴムチューブで上方に牽引し脚筋への体重負荷を軽減させたトレーニング方法によると、フリージャンプよりも跳躍力が有意に向上することが判明した。本研究の目的は、筋生理的実験を通してこの負荷軽減トレーニングの生理的機構を解明するとともに、最大のトレーニング効果が得られるようなトレーニング方法とトレーニング装置を開発することにあった。初年度には、各種金具、ゴムチューブ、ケブラ-ロープ、岩登り用安全ベルト、カラビナ等を組み合わせて被験者が一人でも操作可能なトレーニング装置を試作し、男女86名の被験者をグループ分けして様々な条件下で一定期間跳躍トレーニングを行わせ、データを収集した。この結果、平素の練習で跳躍動作を多く行うアスリ-ト群については上方向牽引体重の10%、跳躍回数1日10回、トレーニング頻度週3日、トレーニング期間8週間の条件で跳躍能力がフリージャンプ群よりも8%向上したのに対し、非アスリ-ト群ではいかなるトレーニング条件においてもフリージャンプと比べて有意な効果が認められないこと、さらに跳躍時の姿勢を規制するとやはりトレーニング効果が得られないこと等が判明した。そこで、最終年度には、足圧計、関節角度計、ビデオ動作解析装置等を用いて70名の被験者から得た跳躍実験データを解析し、負荷軽減トレーニングによる跳躍能力の向上は脚筋パワーの増加によるものではなく、キック幅の増大およびキック時間の延長によるものであることを確認した。このことは、負荷軽減トレーニングは跳躍技術すなわち神経系適応を促進するものであることを示唆し、跳躍時の姿勢規制は跳躍技術をも規則するので跳躍能力の向上に繋がらないことが判明した。また、多人数(6人)が体育館で同時にトレーニング可能な装置の他に、ハイジャンパーや他の競技選手が屋外で使用できるトレーニング装置を試作し、これらは運動部学生の日常トレーニングに応用中である。予備実験では1階にいる被験者を他の作業者が2階からゴムチューブを用いて牽引していたために、手間がかかり非効率的であった。そこで、まず、トレーニング対象者が一人でも手元で操作できるように、ケプラー製ロープ、ゴムチューブ、ロッククライミング用安全ベルトおよびカナビラを併用した牽引力調整機構付き、かつ複数の被験者(6人)が同時に練習可能な屋内用跳躍トレーニング装置の設計と試作を行った。また、陸上競技の跳躍選手が実際の跳躍動作でトレーニングが可能なように、グラウンド設置型の屋外用牽引力調整機構付き跳躍トレーニング装置2台も、設計・試作した。次に、より効果的なトレーニング条件・方法を見つけ出すために、奈良文化女子短期大学バスケットボール部員約10名、京都大学一般学生約70名の被験者を複数のグループに分けて、体重負荷軽減率、1回あたりの跳躍回数、トレーニング頻度、トレーニング期間等の実験条件を複数設定し、データの収集・解析を行った。さらに、京都大学スキー部員、バレーボール部員、陸上競技部員約15名を対象にデータを収集中である。以上の結果、バスケットボール部員のような運動部員については、体重の10%の負荷軽減率、1回あたりの跳躍回数10回、頻度週3回、期間8週間のトレーニング条件の下で、跳躍能力に約8%の向上が見られた。一方、普段全く運動を行わない一般学生の場合には、今回設定したいかなるトレーニング条件の下でも、跳躍能力に有意な向上が見られなかった。この問題については、跳躍駆力測定装置や動作解析装置等を用いて同時に測定したデータを基にして、神経生理学および筋肉生理学的に検討中である。

また、多人数(6人)が体育館で同時にトレーニング可能な装置の他に、ハイジャンパーや他の競技選手が屋外で使用できるトレーニング装置を試作し、これらは運動部学生の日常トレーニングに応用中である。跳躍能力はスポーツ競技力を決定する最重要体力要素の1つであり、これまで負荷トレーニングによる脚筋力の強力がこれを向上させる最良の方法とされてきた。ところが、負荷トレーニングよりもフリージャンプの方が効果的との報告があり、さらに申請者らが先行研究として行った被験者をゴムチューブで上方に牽引し脚筋への体重負荷を軽減させたトレーニング方法によると、フリージャンプよりも跳躍力が有意に向上することが判明した。本研究の目的は、筋生理的実験を通してこの負荷軽減トレーニングの生理的機構を解明するとともに、最大のトレーニング効果が得られるようなトレーニング方法とトレーニング装置を開発することにあった。初年度には、各種金具、ゴムチューブ、ケブラ-ロープ、岩登り用安全ベルト、カラビナ等を組み合わせて被験者が一人でも操作可能なトレーニング装置を試作し、男女86名の被験者をグループ分けして様々な条件下で一定期間跳躍トレーニングを行わせ、データを収集した。この結果、平素の練習で跳躍動作を多く行うアスリ-ト群については上方向牽引体重の10%、跳躍回数1日10回、トレーニング頻度週3日、トレーニング期間8週間の条件で跳躍能力が8%向上したのに対し、非アスリ-ト群ではいかなるトレーニング条件においてもフリージャンプと比べて有意な効果が認められないこと、さらに跳躍時の姿勢を規制するとやはりトレーニング効果が得られないこと等が判明した。そこで、最終年度には、足圧計、関節角度計、ビデオ動作解析装置等を用いて得た70名の跳躍実験データを解析し、負荷軽減トレーニングによる跳躍能力の向上は脚筋パワーの増加によるものではなく、キック幅の増大およびキック時間の延長によるものであることを確認した。このことは、負荷軽減トレーニングは跳躍技術すなわち神経系適応を促進するものであることを示唆し、跳躍時の姿勢規制は跳躍技術をも規制するので跳躍能力の向上に繁がらないことが判明した。また、体育館で多人数(6人)が同時にトレーニング可能な装置の他に、ハイジャンパーや他の競技選手の屋外トレーニング用の装置を試作し、これらは運動部学生の日常トレーニングに応用中である。
キャリア中期ジェネラリスト看護師の、物語としてのキャリア創出に関する研究

キャリア中期ジェネラリスト看護師に集ってもらい「私のキャリアを語り合う会」を3回開催した。各回、34名の参加者と研究者によるピアグループとなった。語られるテーマとして各回にみられたのは、新人等の後輩への指導に関する事と、部署の異動の有無による仕事の環境、およびそれに応じた役割の引き受け方や意味づけであった。メンバー構成は毎回異なっていたが、この語られるテーマの共通性は、キャリア中期ジェネラリスト看護師が持つ普遍的な関心事であると捉えられた。また、職場で同じようなキャリア中期ジェネラリストの存在が得られにくく、他の立場の同僚に対しても業務に忙殺され仕事の意味を語る場が持ちにくいことなどから、自身の看護実践に意味を見いだし辛い状況がうかがえた。ピアグループで自身の実践を語ったり他者の実践を語ったりする中から、看護や仕事に対する捉え方や意味を更新していく場となったようである。事後のアンケートやメッセージからは、自分に余裕が無く職場の雰囲気も悪くなる状況等を抱え参加するが、異なる職場の他者と語り「あの時から、考え方や、捉え方が大分変わった」、「自分の想いを知ることで、どうしていきたいのか、自分に対してのフィードバックができた」、他者の「仕事の仕方を聞くことができ、とても参考になった」等の反応が見られた。ピアグループにおける他者との語りがどのように参加者へ働くのか等、今後、分析を進める必要がある。なお、ピアグループへの参加者応募状況やインタビューへの応酬・日程調整がスムーズではなかった。これは、対象者が現役で勤務するジェネラリスト看護師のため、勤務の多忙さとともに自己コントロールができにくい特徴があること、またキャリア中期であり、親の闘病や幼い子どもの世話のために自身の時間が取りにくいという世代の特徴によるものと考えられた。2018年度が本課題の最終年度であったが、以下の理由により進捗が遅れた。1.データ収集の遅れ:(1)対象者が現役で勤務するキャリア中期ジェネラリスト看護師のため、交代制勤務の多忙さや勤務終了時刻の見通しの悪さ、自身での勤務日程調整が出来にくいことなどの勤務面から、また親の闘病や幼い子どもの世話のために自身の時間が取りにくいことから、(2)研究者が東京から関西・静岡へ異動したことがあり、インタビューの日程調整に困難があった。2.研究者の関西・静岡への異動・移住により、(1)所属先での業務や環境への適応に時間を要したこと、(2)直接会議をもち検討する機会が頻回にとれなくなってしまったこと、そのため研究遂行が滞った。これらの理由により、研究機関を当初計画から1年延長して2019年度までとして、データを補い分析し研究をまとめるよう計画を修正した。1.ピアグループ実施時の状況分析を行う:各参加者がグループダイナミクスの中でどのように喚起されながら自身のキャリアを捉え直し再構築しているか、など、収得したデータをもとに分析しまとめる。2.個々のキャリアの物語を記述する:(1)継続的なインタビューを重ねデータ収集を蓄積する。(2)データを再構成し、キャリアの物語にまとめる。3.キャリア中期ジェネラリストのキャリアや影響を与えるものについて見出し考察する。4.語りの中でキャリアを見出す状況とその意味について分析・考察する。本研究の目的は、キャリア中期のジェネラリスト看護師のキャリアを、当事者(研究参加者)と協働的に物語として可視化すること、その蓄積からキャリアおよびその認識・描出に影響をもたらす背景について探ることである。平成27年度は初年度にあたり、主に目的に近づくための土台作りを行った。すなわち、1.当該領域の研究動向や最新の知見の獲得のために、文献の収集と整理・検討および学術集会の参加や専門家・当事者とのディスカッションを通して以下の点を確認・明らかにした。(1)キャリア中期看護師のキャリア発達について、現在の臨床現場での課題の蓄積およびその認識がされてきたこと。(2)女性が多数を占めるキャリア中期看護師は、結婚・出産・子育て等、ライフイベントが多く負荷の高い年代であり、キャリアの物語にも密接に関連していること。(3)キャリア中期のジェネラリストは、安定を求めたり一部停滞しているように見受けられるが、組織からの期待や要求が高く仕事の達成感を得ることが難しく、踏み出すきっかけを模索していること。(4)看護を語る会を実施することで当事者が変化していくという報告がみられる様になり、ナラティブ・語りの有用性が認められつつあること。(5)語りやライフストーリー生成における語り手・聴き手の相互関係による意味づけはもとより、齟齬の自覚とその多声性が、研究者の一方的な解釈への陥りから回避する可能性として指摘されていること。2.データ収集およびキャリア中期ジェネラリスト看護職への具体的な働きかけとして、個別的・継続的な語りを得るためのナラティブ・インタビューの機会、ならびに集団的にキャリアを語る当事者の会を開催するため、倫理的配慮を含めた具体的な方法の検討、研究参加者獲得方法の検討やその可能性など、準備を進めた。平成27年度は初年度にあたり、研究推進のための地固めに時間をかけた。そのため、実際のデータ収集への着手やウェブサイトの開設など、計画を次年度に持ち越した。研究協力者候補へのアクセスについては、研究協力者の要件から交代制勤務についているものが多く連絡が取りにくいことがあった。しかし一部内諾を進めているなど、次年度に遅れを取り戻すことは十分に可能と考えている。またウェブサイトの公開にあたり、セキュリティへの万全な対策が必要であり、これを講じた上で次年度の早い時期に実施し研究協力者獲得へつなげて行く。

本研究の目的は、キャリア中期のジェネラリスト看護師のキャリアを、当事者(研究参加者)と協働的に物語として可視化すること、その蓄積からキャリアおよびその認識・描出に影響をもたらす背景について探ることである。平成28年度は、目的に近づくための土台作りをさらに進めた。すなわち、1.当該領域の研究動向や最新の知見の獲得のために、文献の収集と整理・検討および学術集会の参加や専門家・当事者とのディスカッションを通して以下の点を確認・明らかにした。(1)キャリア中期看護師のキャリア発達について、現在の臨床現場での課題の蓄積およびその認識がされてきたこと。(2)女性が多数を占めるキャリア中期看護師は、結婚・出産・子育て等、ライフイベントが多く負荷の高い年代であり、キャリアの物語にも密接に関連していること。(3)国際学会からの示唆では、基礎教育機関卒業後の継続して一貫した看護職教育の必要性と環境整備、および多様性の尊重が重要であること。(4)看護を語る会を実施することで当事者が変化していくという報告がみられる様になり、ナラティブ・語りの有用性が認められつつあること。(5)海外の研究を含め、看護職におけるナラティブの手法を用いた研究は、あまり蓄積されていないこと。2.データ収集およびキャリア中期ジェネラリスト看護職への具体的な働きかけとして、個別的・継続的な語りを得るためのナラティブ・インタビューの機会、ならびに集団的にキャリアを語る当事者の会を開催するため、具体的に両者の準備を進めている。次年度以降、研究分担者を迎える予定で共有化と協議を進めている。データ収集作業に取りかかろうとしているが、所属機関の倫理委員会の審査がシステム上、長引いており、実施を待機している状況である。研究推進のための地固めに時間をかけ、研究計画の推敲を重ねた。その上で、研究参加候補者の見通しを得て一部内諾を得るなど実際のデータ収集への着手の準備を進めている。現在、実施にあたり所属機関の研究倫理審査が必要であり、その審査に時間がかかり承認を待っているため、滞りが生じている。しかし、承認が得られれば、すぐにでも進められる状況にあるため、次年度に遅れを取り戻すことは十分可能であると考える。平成29年度は、キャリア支援実践としてキャリアを語る当事者の会を催し、その効果を検証するためのデータ収集を開始した。研究参加者を得て、ピア・サポートグループ「私のキャリアを『語り合う会』」を複数回開催した。語り合う会での話題は、これまでの経歴(外面的なキャリア)をなぞりながら、看護師を志した動機やその後やりたかった/やりたいこと、職場での立場や仕事に対する意味づけ、同僚や上司との関係や困りの共有、ライフワークバランス(内面的なキャリア)などが語られた。
酢酸菌の生化学的研究

酢酸菌Acetobacter acetiのアルコ-ル酸化系呼吸鎖の構造と機能を調べることを目的として、Gluconobacter属菌やPseudomonas属菌の呼吸鎖とも比較しながら研究を進めた。G・suboxydausのアルコ-ル酸化酵素の構造と機能を解析するために、酵素の各サブユニットへの解離を試みた。Gluconobacter属菌の糖炭酸化系は培養pHによって末端オキシダ-ゼが変動するが、Acetobacter属菌の場合は培養pHでは変動せず、振とうもしくは静置という培養条件によって変動した。このような末端オキシダ-ゼの変換をひき起こす要因について詳しい検討を加えた。メタノ-ル資化性酢酸菌は培地にメタノ-ルあるいはエタノ-ルを加えると、それぞれの培養条件に対応するメタノ-ル酸化系およびエタノ-ル酸化系が細胞膜に形成される。メタノ-ルオキシダ-ゼとエタノ-ルオキシダ-ゼをそれぞれ別々に単離してそれらの構造と機能特性について調べた。また、それらが連結している末端オキシダ-ゼの単離精製とそれらの諸性質について調査した。メタノ-ル脱水素酵素は従来α_2β_2構造をもつことが報告されていたが、今回の研究でα,β,γの3つのサブユニットから構成され、とくにβが細胞膜との結合で重要な作用を有していることが明らかになった。またメタノ-ル脱水素酵素にはカルシウムが強く結合して存在していることが今回の研究から初めて明らかになった。1.酢酸菌の糖質酸化系呼吸鎖に関して:酢酸発酵やグルコン酸発酵に関与する糖質酸化系呼吸鎖の特性についてGluconobacter属を用いて検討した.(1)この酸化系はシアン耐性とシアン感受性の二つに分枝した呼吸鎖より成っており,耐性経路はチトクロムCが,感受性経路にはチトクロムOが関与している.(2)シアン耐性経路は酸化発酵にともなう培養pHの低下によって増加し,エネルギー生成能が減少する.(3)シアン感受性経路のチトクロムOが可溶化精製され,また人工膜小胞に再構成された.この酵素はシアンに感受性でユビキノールと反応し,かつエネルギー生成能を有する.(4)シアン耐性経路に関与する成分の精製およびAcetobacter属菌による同様な検討が現在すすめられている.2.酢酸菌に含まれるPQQ酵素の機能に関して:酢酸発酵やグルコン酸発酵に関与するPQQ酵素であるアルコール脱水素酵素(ADH)とグルコース脱水素酵素(GDH)の電子伝達機能について人工膜小胞への再構成実験をもとに検討した.(1)GDHは界面活性剤を含む水溶系でユビキノンアナログと反応する.(2)ADHもGDHもユビキノンとチトクロムOを含む人工膜小胞上でそれぞれアルコールおよびグルコース酸化活性を発現する.(3)GDHからの電子は人工膜小胞上でユビキノンを経てADHそしてフェリシアニドに伝達されることができる.3.PQQによる酢酸菌の生育と酢酸発酵の促進に関して:(1)酢酸発酵に関与するAcetobacter属菌はPQQの添加によって誘導期が短縮され生育が促進される.(2)Acetobacter属菌へのPQQ添加はPQQ酵素であるADHやアルデヒド脱水素酵素の生成を促進することによって酢酸発酵を促進する.酢酸菌Acetobacter acetiのアルコ-ル酸化系呼吸鎖の構造と機能を調べることを目的として、Gluconobacter属菌やPseudomonas属菌の呼吸鎖とも比較しながら研究を進めた。1、酢酸菌の糖質酸化系呼吸鎖に関して:(1)酢酸菌Gluconobacter属の呼吸鎖はチトクム0関与と、チトクロムC関与の二つの末端に分枝していることを既に明らかにしている。今回、アルコール脱水素酵素(ADH)を欠いた一群が同時にチトクロムCとシアン耐性を欠いていることを明らかにし、G.nonacetigenusと命名した。また、この菌の細胞膜にADHを再構成することでエタノール酸化系呼吸鎖が発現することも明らかにした。(2)酢酸菌Acetobacter属の呼吸鎖はチトクロムOとチトクロムaが末端に存在し、それらはGluconobacter属と異なり培養PHでは変動しないが、振とう培養か静置培養かで大きく変動することを明らかにした。

2、酢酸菌に含まれるPQQ酵素の機能に関して:(1)Gluconobacter属菌のADHは、培地中のPHが低下してゆくにともなってPQQを欠いたアポ型に成ることを示すとともに、実際に細胞膜を低いPHの緩衝液とインキュベートすることでADHがアポ化することも明らかにした。(2)Gluconobacter属菌のグルコース脱水素酵素(GDH)は再構成実験よりリン脂質中でユビキノンQ_<10>と直接電子を伝達していることを証明した。3、PQQによる酢酸菌の生育促進に関して:PQQはAcetobacter属菌の生育を促進することが既に知られているが、今回そのPQQが種々のアミノ酸と容易にシック塩を介する付加体を形成することを明らかにした。この付加体はアポGDHを活性化することはできないが、PQQ以上の酢酸菌に対する生育促進活性を有することが示された。4、PQQ酵素によるセンサーの開発に関して:PQQ酵素は高速の電子伝達反応を触媒し、かつ電極と直接反応できることが示されてきている。今回、ADHを含む酢酸菌細胞膜を電極に固定化することによって有効なアルコールセンサーを開発した。1.Gluconobacter属酢酸菌の糖質酸化系呼吸鎖に関して(1)本菌細胞膜より可溶化精製したグルコ-ス脱水素酵素(GDH)とチトクロムO末端酸化酵素をQ_<10>を含む人工膜小胞中に再構成し、本菌のジアン感受性グルコ-ス酸化系呼吸鎖がGDH→Q_<10>→チクトロムO→O_2で機能し、同時にエネルギ-生成能を有することを明らかにした。(2)シアン耐性呼吸鎖を欠いたG.nonacetigenusの細胞膜にアルコ-ル脱水素酵素(ADH)を再構成することでシアン耐性呼吸鎖を再現することができ、ADHがその呼吸系に関与していることが直接示された。(3)GDHと人工的電子受容体フェリシアニドとの反応性はGDHを細胞膜から可溶化することが消失するが、この反応が人工膜小胞中でQ_<10>およびADHによって媒介されることが示された。この結果、PQQを補酵素とするGDHとADHはユビキノンを介して相互に電子伝達できることが明らかになった。(4)エタノ-ル酸化系呼吸鎖がADH、Q_<10>、チトクロムOで人工膜上に再構成されたが、この呼吸鎖はシアン感受性であり、シアン耐性呼吸にはADH以外の成分が必要であることが示された。2.Acetobacter属酢酸菌の糖質酸化系呼吸鎖に関して(1)本菌は静置培養によってチトクロムOを振とう培養によってチトクロムa_1を末端酸化酵素として生成することが示された。(2)両末端酸化酵素はそれぞれ細胞膜から可溶化精製され、ともに4つのサブユニットから成り、ユビキノ-ルを電子受容体とすることが示された。(3)チトクロムa_1はヘムbとヘムaを含み、シアンと反応して大きな吸収変化を示し、古くから研究され現在ではその存在が疑問視されていたチトクロムの再発見となった。(4)本菌から精製されたADHとチトクロムa_1をQ_9とともに人工膜小胞に再構成することでエタノ-ル酸化系が再現された。
血管内皮細胞インスリン受容体基質の運動時骨格筋糖取り込み、動脈硬化における役割

・血管内皮特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスを用いた検討:血管内皮特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスの血管内皮細胞では、インスリンによるAkt、eNOSのリン酸化がほぼ完全に消失していた。またこのマウスでは運動後認められる骨格筋におけるIRS-2の発現上昇が減弱しており、これに伴って骨格筋における糖取り込みが低下した。・血管内皮細胞特異的IRS欠損マウスを用いた検討:血管内皮細胞特異的IRS-2欠損マウスにおいて内膜増殖に伴う内膜肥厚傾向が認められ、また血管内皮細胞特異的IRS-2欠損ApoE欠損マウスでは動脈硬化亢進が認められた。(1)運動時の血管内皮細胞IRSの骨格筋糖取り込み機構における役割について検討する・血管内皮特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスを用いた検討:運動における血管内皮細胞のIRSの役割の全貌を解明すべく樹立した、血管内皮特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスの血管内皮細胞では、インスリンによるAkt、eNOSのリン酸化がほぼ完全に消失していることを確認した。また反復慢性効果を検討するのではなく、一回の運動負荷後の骨格筋における糖取り込みを速やかに測定するため、ラベルした3H-2DG投与を行うための頚静脈カテと、運動後ストレスなく迅速に採血できるよう頸動脈カテを予めそれぞれ留置したうえで、一定の運動の負荷を行える系を立ち上げた。そして興味深いことに、血管内皮特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスでは運動後の骨格筋における糖取り込みがコントロールマウスに比し有意に低下していることが明らかとなった。(2)血管内皮細胞やマクロファージIRSの動脈硬化症における役割について検討する・血管内皮細胞特異的IRS欠損マウスを用いた検討:血管内皮細胞のIRS-1やIRS-2の動脈硬化症における役割を解明するために、血管内皮細胞特異的IRS-1欠損マウス、血管内皮細胞特異的IRS-2欠損マウスに対してカフ傷害モデルを用いて内膜肥厚の程度、肥厚部分の細胞成分や増殖などを検討した。その結果、特に血管内皮細胞特異的IRS-2欠損マウスにおいて内膜増殖に伴う内膜肥厚傾向が認められ、また内膜肥厚部分の細胞成分の大部分が血管平滑筋であることが明らかとなった。(1)運動時の血管内皮細胞IRSの骨格筋糖取り込み機構における役割について検討する・血管内皮特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスを用いた検討:運動における血管内皮細胞のIRSの役割の全貌を解明すべく樹立した、血管内皮特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスでは運動後、骨格筋におけるIRS-2の発現が運動後60分後をピークに発現が上昇するが、その上昇が減弱しており、骨格筋における糖取り込みがコントロールマウスに比し有意に低下していることが明らかとなった。また皮特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスでは、安静時エネルギー代謝には大きな変動は認められなかったが、呼吸商が有意に高く、グルコース酸化が亢進していること、逆に脂肪酸酸化が低下傾向にあることが明らかとなった。(2)血管内皮細胞やマクロファージIRSの動脈硬化症における役割について検討する・血管内皮細胞特異的IRS欠損マウスを用いた検討:血管内皮細胞のIRS-1やIRS-2の動脈硬化症における役割を解明するために、本年度は新たに血管内皮細胞特異的IRS-2欠損ApoE欠損マウスを樹立した。高コレステロール食を負荷し検討を行ったところ、大動脈弓部の動脈硬化が血管内皮細胞特異的IRS-2欠損ApoE欠損マウスが有意に更新していた。また下行大動脈においても動脈硬化が亢進傾向が観察された。(1)運動時の血管内皮細胞IRSの骨格筋糖取り込み機構における役割について検討する・高脂肪食誘導性肥満マウスの血管内皮細胞を介する運動後の骨格筋における糖取り込み機構について検討する。昨年度まで取り組んでいた血管内皮特異的IRS-1/IRS-2欠損マウスの運動時における表現型が、高脂肪食誘導性の肥満モデルマウスにおいても同様に認められるかについて検討した。高脂肪食肥満モデル動物の骨格筋ではIRS-1の発現には変化は認められなかったが、運動終了後60分後のピークとなるIRS-2の発現上昇に低下傾向が認めら、骨格筋における糖取り込みがコントロールマウスに比し低下していることが示唆された。・血管内皮細胞やマクロファージIRSの動脈硬化症における役割について検討する。

血管内皮細胞のIRS-1,IRS-2の役割を包括的に解明するため、昨年度までの血管内皮特異的IRS-1欠損ApoE欠損マウス、血管内皮特異的IRS-2欠損ApoE欠損マウスに加えて血管内皮特異的IRS-1/IRS-2ApoE欠損マウスを樹立してその解析を行った。高コレステロール食を負荷し検討を行ったところ、大動脈弓部および下行大動脈において動脈硬化巣の増大が認められた。その増大の程度は血管内皮特異的IRS-2ApoE欠損マウスより大きい傾向が認められたことから、IRS-2を欠損したような状態ではIRS-1による代償機構(動脈硬化抑制作用)の存在が示唆された。26年度が最終年度であるため、記入しない。糖尿病代謝26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では大きく(1)運動時の血管内皮細胞IRSの骨格筋糖取り込み機構における役割、および血管内皮細胞やマクロファージIRSの動脈硬化症における役割について検討することを目的としているが、いずれも研究テーマにおいても今後の発展につながる新しい知見が出てきており、おおむね順調に進展しており、初年度の研究目標を達成している。(理由)本研究では大きく(1)運動時の血管内皮細胞IRSの骨格筋糖取り込み機構における役割、および血管内皮細胞やマクロファージIRSの動脈硬化症における役割について検討することを目的としているが、いずれも研究テーマにおいても今後の発展につながる新しい知見が出てきており、おおむね順調に進展しており、2年度の研究目標を達成している。今年度に引き続き、(1)「運動時の血管内皮細胞IRSの骨格筋糖取り込み機構における役割」および(2)「血管内皮細胞やマクロファージIRSの動脈硬化症における役割」について検討をすすめる。(今後の推進方策)今年度に引き続き、(1)「運動時の血管内皮細胞IRSの骨格筋糖取り込み機構における役割」および(2)「血管内皮細胞やマクロファージIRSの動脈硬化症における役割」について検討をすすめる。
法言語学の普及と英語教育への応用を目指して

本研究は、(1)理論言語学の司法領域での活用(法言語学自体の発展・普及への寄与)と(2)法言語学の外国語教育への応用、の二側面から成る。(1)の成果:刑事上の名誉毀損における「摘示事実」の内容について、言語学的観点から動詞表現に着目することで、「(事実を摘示された人物・団体による)意図的行為とその結果生じる周囲への被害」という共通の傾向を抽出することができた。(2)の法言語学資料の外国語教育への活用例として、「目撃証言の信憑性分析における動詞の役割」に着目した事例を紹介した。それにより、一般的な英語力の向上と言語学的分析力の涵養に、法言語学の資料が有用であることを示した。交付申請書では、理論言語学の司法領域での活用(法言語学自体の発展・普及への寄与)と法言語学の外国語教育への応用(法学ESP,法言語学資料のEGP利用)という二本柱を据えて研究を進めていくことが不可欠であると述べた。以下、2点に分けて現在までの成果を記載する。1.「理論言語学の司法領域での活用」法言語学自体の発展・普及へ寄与するためには、言語学者からの働きかけはもちろんのこと、法曹の側からの需要や許容性を確保することがまず必要である。法律の専門家から、例えば名誉毀損と認定された言語表現について比較検討し、言語学的観点から何らかの特徴が抽出できないかという着想を得、本年度は「刑事裁判における名誉毀損事件の「事実の摘示」と動詞表現との関連」について検討した。具体的には、名誉毀損にあたる表現の中に現れる動詞に着目することで、刑事裁判における名誉毀損事件の「事実の摘示」の要件を語彙意味論的観点から捉え直そうとする試みである。侮辱罪との比較も踏まえ、名誉毀損に該当する言語表現の詳細を検討した結果、ほぼ全てのケースで「事実を摘示された人物・団体が意図的に(良くない)行為を行い、」その行為によって「周囲が迷惑や被害を被った/またはその可能性がある。」という意味内容が含まれていることが明らかになった。動詞の種類としては、内在的に[行為+行為と因果関係を有する結果]までを含む工藤(1995)の(A1)の主体動作・客体変化動詞が、名誉毀損的言語表現に飛び抜けて頻繁に用いられている事実を指摘することができた。2.「法言語学の外国語教育への応用」今年度は、法言語学資料のEGP利用について研究を進めた。論文・資料を精査し、利用可能性のある教材を少しずつ集め、学生達と講読する機会を得た。この経験を踏まえて、有効なカリキュラムの策定へと進めていきたい。本研究の目的は、司法領域において理論言語学の知見を活用すること、そして法言語学資料を外国語教育へ応用させること、の2つである。以下、目的ごとに現在までの実績の概要を述べる。1.「理論言語学の司法領域での活用」(法言語学自体の発展と普及への寄与)これまで取り組んできた動詞の語彙意味論を用い、刑事裁判の名誉毀損事件において問題となった名誉毀損的表現に出現する動詞を分析した。そして、「事実の摘示」という要件の基礎には「事実を摘示された人物・団体が意図的に悪い行為を行い、その行為によって周囲が迷惑や被害を被った」というスキーマが存在していること、また、動詞の種類としては、内在的に「行為+行為と因果関係を有する結果」までを含む動詞類が代表例となることを指摘した。25年度末の成果が学会誌に公表され、26年度には分析を精緻化し、学会の研究例会で発表し、言語学者、法曹両者からコメントを得ることができた。また、26年度末には、米国で「商標の普通名詞化」や「法のクレオール化現象」について資料収集・調査を行い、今後の研究に対する着想を得ることができた。2.「法言語学資料の外国語教育への応用」26年度、英語学専攻の学生を対象に、法言語学資料をEGPおよび言語学教育に活用する試みを行った。その中で「目撃証言の分析における動詞の役割」に着目した一事例を紹介し、一般的な英語力の向上と言語学的分析力の涵養のために、法言語学資料が有用であることを示すことができた。27年度は、交付申請書に記した4本柱のうち「商標分析」を行った。商標の類似とは、対比される両商標が同一・類似の商品に使用される場合に、出所の混同を生じるおそれがあるか、商標の「外観、観念、称呼」は類似しているか(三点観察)、に取引の事情を加えて総合的に考察して判断される。三点のうち一つでも類似すれば、相互に類似する商標と定めているものの、膨大な数の登録商標を抱えながらもその不使用率が70-95%ともいわれる現状に対処するためか、「称呼同一でも、出所の混同を生じないと思われるならば、商標は非類似である」という審決が昨今増加傾向にある。また「三点観察の一点の捨象」にとどまらず、「商標の類否判断は外観のみ」と解釈できる審決まで現れ、先願主義や審査主義を基軸とする日本の商標制度の根幹を覆す事態だと批判する流れもある。通常、類否判断は全体観察が原則とされるが、ある商標の中で、取引者または需要者の注意を引く部分を要部とし、その部分を抽出して観察する要部観察も行われている。

実際のところ、この要部の概念が曖昧で「複合語」タイプの商標についても、必ずしも複合語の主要部を意味してはいない。これには、商標登録の拒絶理由として、自他商品・役務識別力を有しない商品の登録は認められない旨が規定されていることが関係していると思われる。つまり、ある特定業者のケーキに「美味しいケーキ」のような商標を付けることが難しいためである。この事実は、複合語タイプの商標が内心複合語であることは少なく、外心複合語である可能性が高いことを意味しているとも考えられる。複合の仕方も考慮せずに要部を定めたり、全体観察か要部観察かを決定したりしていたために、統一的な判断が難しくなったということが研究により確認できた。残りの研究期間で、様々なの語彙分析の手法を活用しながら商標の類否判断に明確な基準を提示することを目指す。交付申請書で述べた研究の4側面のうち、「Forensic Linguisticsを国内へ導入する試み」と「法言語学資料のEGP利用」については予定どおり進捗したが、「商標分析」と「ESPの推進」についてはまだ取り組みが不十分であるため、遅れていると判断される。商標とは、商品やサービスに付されている文字・図形・記号・立体的形状・色彩・音やそれを組み合わせたマーク(標章)のことであり、自己の商品・役務と他人の商品・役務を識別する機能を有する。商標に関してよく生じる紛争として、2つの商標の類否の問題がある。商標の類似とは、対比される両商標が同一・類似の商品に使用される場合に、出所の混同を生じるおそれがあるかどうかによって判断される。通常、類否判断は、対比される両商標の全体を観察して行われることが原則とされるが、ある商標の中で、取引者または需要者の注意を引く部分を要部とし、その部分を抽出して観察する要部観察が行われる場合がある。判例からは、当該結合商標において、「要部のみが出所識別標識として機能する」ことが求められているように読み取れるものの、その基準は明確ではない。そこで、本年度は、文字結合商標の類否を検討する際に必要な判断基準を明確にするための第一歩として、言語学における複合語とその主要部(Head)の概念を活用して、類否判断の基準を捉えなおす試みを行った。複合語の主要部(Head)は自他識別力を持たないため、「複合語の主要部(Head)以外の要素が文字結合商標の要部である」という仮説を立て、検証を行った。合わせて、類似の判断が下された例の中には、本件商標が内心複合語の構造をとっており、その内部構造が「引用商標(暗示的、恣意的、意匠的名付け)+主要部(Head)」である場合が非常に多いことを指摘した。それはつまり、引用商標の要部全体がそのまま使用され、それに主要部を付加しただけの本件商標は認められない、という判断がなされるケースが多いことを意味している。むしろ、その判断をするために、要部観察という手法が生み出されたものと考えるのが自然であることが確認できた。本研究は、(1)理論言語学の司法領域での活用(法言語学自体の発展・普及への寄与)と(2)法言語学の外国語教育への応用、の二側面から成る。(1)の成果:刑事上の名誉毀損における「摘示事実」の内容について、言語学的観点から動詞表現に着目することで、「(事実を摘示された人物・団体による)意図的行為とその結果生じる周囲への被害」という共通の傾向を抽出することができた。(2)の法言語学資料の外国語教育への活用例として、「目撃証言の信憑性分析における動詞の役割」に着目した事例を紹介した。それにより、一般的な英語力の向上と言語学的分析力の涵養に、法言語学の資料が有用であることを示した。
特殊病態患者の個別化投与設計を実現するファーマコメトリクスモデルの臨床応用

平成30年度における研究計画は、(1)患者データの収集および(2)ファーマコメトリクス(PMx)モデリングであった。(1)では、高齢者、肥満患者および腎機能低下患者等の幅広い患者層を含む母集団および0-20歳までの小児患者について、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染症治療薬の薬物血中濃度および有効性・副作用発現に関連するバイオマーカ値を集積した。集積したデータについて(2)PMxモデリングを実施し、経時的な薬物血中濃度および有効性の変動を同時に予測することが可能なPMxモデルを構築するとともに、副作用発現に関わる因子探索や投与設計シミュレーションを実施した。また、これらの結果を論文としてまとめ、学術誌(2編)に筆頭著者として投稿すると同時に、国際学会および国内学会において発表した。1980年代以降、抗菌薬の不適切な使用による薬剤耐性菌の増加が問題となっており、感染症治療における抗菌薬の適正使用および至適投与の実施が求められている。しかし、MRSA感染症をはじめとする重症感染症患者の多くは、高齢、極度の腎・肝機能の低下等、特殊病態を背景に有しており、これらを考慮した投与設計が不可欠である。平成30年度における研究成果は、これらの特殊病態患者における経時的な薬物血中濃度および有効性の変動を予測することを可能にするものであり、患者個別の至適投与の推進に貢献することが期待される。(1)および(2)ともに計画通り順調に進行しており、本研究課題における成果を学術誌2編に筆頭著者として投稿すると同時に、国際学会(1回、筆頭)および国内学会(2回、筆頭)において発表した。また、投稿した論文のうち1編は、平成31年3月に既に受理されている(査読有)。現在も腎・肝移植患者および周産期患者を対象に患者データの収集を続けており、十分な症例数が集まった段階でPMxモデリングを実施したいと考えている。また、平成31年度では平成30年度で報告したPMxモデルを用いた投与設計シミュレーションソフトの開発に取り組みたいと考えており、プログラミング言語(PythonおよびC#)の習得にも力を入れた。平成30年度における研究計画は十分に達成できており、平成31年度の研究計画実施のための準備も進められていることから、研究はおおむね順調に進展していると考えている。平成30年度の研究を通して、特殊病態患者における経時的な薬物動態およびバイオマーカ値の変動を精度よく予測するためには、従来のPMx解析手法では限界があると感じた。そこで、ディープラーニングを利用した新たなPMxモデリングの手法を探索している。ディープラーニングをPMxモデリングに応用することで、従来の手法では抽出しきれなかったデータの特徴を抽出、学習することが可能となり、特殊病態患者における予測精度を向上させることが期待される。ここで問題となるのは、ディープラーニングによる学習では過学習を防ぐために大量のデータを用いる必要があるのに対して、患者から大量のデータを得ることは倫理的側面から困難であるということである。そこで、Generative Adversarial Net (GAN)に着目した。GANを用いることで少量のデータを模倣して擬似データを生成することが可能であり、限られたデータしか得られないPMxモデリングにおいて有用であると期待される。平成31年4月に九州工業大学にて短期留学を行い、研究の遂行に必要な技術を習得した。平成31年度または32年度中に本研究成果を学会および学術誌において報告する予定である。

また、平成31年度では平成30年度で報告したPMxモデルを用いた投与設計シミュレーションソフトの開発に取り組みたいと考えており、プログラミング言語(PythonおよびC#)の習得にも力を入れた。平成30年度における研究計画は十分に達成できており、平成31年度の研究計画実施のための準備も進められていることから、研究はおおむね順調に進展していると考えている。平成30年度の研究を通して、特殊病態患者における経時的な薬物動態およびバイオマーカ値の変動を精度よく予測するためには、従来のPMx解析手法では限界があると感じた。そこで、ディープラーニングを利用した新たなPMxモデリングの手法を探索している。ディープラーニングをPMxモデリングに応用することで、従来の手法では抽出しきれなかったデータの特徴を抽出、学習することが可能となり、特殊病態患者における予測精度を向上させることが期待される。ここで問題となるのは、ディープラーニングによる学習では過学習を防ぐために大量のデータを用いる必要があるのに対して、患者から大量のデータを得ることは倫理的側面から困難であるということである。そこで、Generative Adversarial Net (GAN)に着目した。GANを用いることで少量のデータを模倣して擬似データを生成することが可能であり、限られたデータしか得られないPMxモデリングにおいて有用であると期待される。平成31年4月に九州工業大学にて短期留学を行い、研究の遂行に必要な技術を習得した。平成31年度または32年度中に本研究成果を学会および学術誌において報告する予定である。
in vivo インタラクトーム解析を革新する BioID マウスモデルの開発

生体においてタンパク質は、様々なタンパク質と相互作用することにより、細胞・組織機能を調和的に制御している。古くから培養細胞レベルでのタンパク質間相互作用の網羅的解析(=インタラクトーム解析)は行われているが、生体組織(in vivo)においては技術的な問題が多く存在し、成功例は少ない。本研究では、近年開発された「近位依存性ビオチンラベリング(BioID)」と呼ばれる手法を用い、マウス組織におけるインタラクトーム解析技術を確立し、多くの研究者が利用可能なマウスモデルを作製する。