hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
表皮水疱症及び肝線維化の病態理解に向けたコラーゲン分泌機構の解明

コラーゲン分子の小胞体からの分泌機構は、小胞体内で構成される複合体が巨大であることから特殊な経路であることが考えられていたが、その詳細は不明であった。研究代表者は先に、VII型コラーゲンと特異的に結合し、その分泌に特異的に関与する複合体としてcTAGE5/TANGO1複合体をER exit site上に同定し、その機能解析を行なってきた。本研究はコラーゲンの分泌機構を解析することで、コラーゲン関連疾患、特に表皮水疱症及び肝臓の線維化の病理病態を理解することを目的とした。昨年度までに、cTAGE5が肝などの特異的な組織において長鎖アイソフォームcTAGE5Lとして発現すること、またcTAGE5LはTANGO1と共に複合体を形成して存在することを見出した。cTAGE5LはTANGO1と同様のドメイン構造を有していることから、何らかのタンパク質の積み荷受容体として機能する可能性が考えられた。そこで本年度は、積み荷の同定を目指し、以下の結果を得た。まず、タグを付与したcTAGE5およびcTAGE5Lをそれぞれ誘導的に発現することができる安定的発現株を、肝由来培養細胞であるHepG2細胞で樹立した。この細胞を用い、cTAGE5、cTAGE5Lをそれぞれのタグを用いて精製し、銀染色したところ、cTAGE5Lに特異的に結合するタンパク質がいくつか認められた。マススペクトロメトリーによりタンパク質を同定した結果、いくつかの積み荷タンパク質候補因子が得られた。今後、これらがcTAGE5Lの積み荷受容体として機能する可能性を検討していく予定である。24年度が最終年度であるため、記入しない。コラーゲン分子にはさまざまなアイソフォームが存在し、それぞれ骨、軟骨、あるいは真皮などの形成に重要な役割を担っていることが知られている。代表的なコラーゲン分子であるI型コラーゲンは、骨基質の大部分を占めるタンパク質成分である一方、VII型コラーゲンは皮膚ケラチノサイトなどに豊富に存在し、表皮と真皮をアンカーする役割を担っている。コラーゲン分子の変異による疾患はいくつか知られているが、その発現部位に応じて病態は様々であり、VII型コラーゲンの点変異は表皮水疱症を呈する。一方でコラーゲン分子の分泌は、その構成する複合体が巨大であることから特殊な経路によって運ばれると考えられている。研究代表者は先に、VII型コラーゲンの分泌に特異的に必要な小胞体膜蛋白質としてTANGO1を見出し、さらにこれがcTAGE5と複合体を形成して機能することを明らかにした。本研究は、コラーゲンの分泌機構を解析することで、コラーゲン関連疾患、特に表皮水疱症及び肝臓の線維化の病理病態を理解することを目的とした。本年度は、まずcTAGE5/TANGO1複合体に結合する因子として小胞体シャペロンであるBiP(Grp78)を見出した。BiPは小胞体内腔に存在するシャペロンであり、cTAGE5/TANGO1複合体によるVII型コラーゲンの認識にBipが関与する可能性が考えられた。VII型コラーゲン認識機構を明らかにすることにより、小胞体に蓄積型の変異をもつ表皮水疱症の病理の理解に繋がる可能性が示された。さらに肝臓などの限局した臓器において発現するcTAGE5の伸長したスプライシングバリアントcTAGE5Lは、肝障害を模倣した刺激により発現上昇し、肝臓における線維化に寄与することが考えられる。本年度は、cTAGE5Lの性状を解析した結果、cTAGE5LはcTAGE5,TANGO1と同様に巨大複合体を形成していることが示唆された。今後、cTAGE5L複合体の性状を解析していく予定である。

本研究は、コラーゲンの分泌機構を解析することによりコラーゲン関連疾患である表皮水疱症及び線維化の病理病態を理解することを目的とした。本年度は、新たに小胞体シャペロンがコラーゲンの輸送に関与する可能性を見出しており、コラーゲン点変異により小胞体に蓄積し発症する表皮水疱症に対して、正しく折りたたまれないためである可能性を提示できた。24年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、小胞体シャペロンがコラーゲンの分泌過程に積極的に関与する可能性を見出した。今後は、cTAGE5Lに結合する蛋白質の同定より、cTAGE5Lが担う分泌過程を明らかにし、cTAGE5Lが関与すると考えられる肝線維化について新たな知見を提示していきたい。
高感度レーザー干渉計を用いた『重力波天文学』の研究

今年度は研究計画の第2年次目にあたり、レーザー干渉計のための真空系の製作と設置が全体の50%程度まで進行し、レーザー本体も完成・納入された。また、干渉計用の懸架システムや低周波防振装置、防振用スタックなどの設計と製作を進める一方で、リサイクリングの基礎実験、光学制御系の方式設計、超低損失光学要素の開発など、未踏技術の開発研究を進めた。具体的な項目の進行状況と成果は次の通りである。1.10W出力の注入同期型レーザーが完成し、これに対する周波数および強度安定化の実験を開始した。2.高性能成膜装置により耐高出力・超低損失ミラーの試作を行い、性能評価を行った。3.モードクリーナ用ミラーを製作し、テーブルトップ実験によるリング型モードクリーナの基礎実験を行った。4.懸架システムを設計して1組の実機を製作した。これを用いた干渉計による性能評価は来年度に行う。5.20m干渉計の改良と雑音解析を進め、雑音レベルを現実のパラメータでの原理的なショット雑音に近づけることができた。6.スタック防振装置及び試作の2次元X-pendulum装置をモードクリーナー用真空槽に組み込んで、安定性・性能・真空汚染などのテストをした。7.データの遠隔取得と干渉計の遠隔デジタル制御のために光ケーブルを敷設し、システムの整備を続けた。8.連星中性子星の合体の様子をくわしく調べるため、最も内側の安定円軌道を数値計算ならびに摂動計算によって研究した。次年度は、干渉計システムへのインテグレーションが主になる年次であり、残りの真空槽並びに真空配管を製作・設置して真空システム全体を完成させ、300m干渉計の組み立てを行い、リサイクリングを行わない干渉計の動作を完成させる計画である。
思想・良心の自由に関する日米憲法学の比較法研究

個人の内心の自由を保護する思想・良心の自由は、自分が自分であるためのアイデンティティーを維持するために不可欠な権利であり、精神的自由権と呼ばれる人権の中でも特に重要な権利である。しかしながら、この問題についての保護枠組みの理論的検討は、一部の研究をのぞき、進んでいない。本研究では思想・良心への制約のあり方とそれに対応する保護枠組みについて、アメリカとの比較法的分析を方法として考察する。
口腔癌に対する磁場誘導組織内温熱療法と血管新生阻害剤の併用効果の検討

Hyperthermiaは他の癌治療法と併用できる有効な治療法である。しかしながら口腔組織は可動性であり、しかも口腔は中空の臓器であるために腫瘍を均一にしかも選択的に加温することは従来の外部加温法では困難であった。そこで腫瘍内にアプリケーターとしてインプラント体を刺入し磁場を照射して加温する新しい磁場誘導組織内加温法であるImplant Heating System(IHS)を開発し、その有用性を検討してきた。しかしながら、IHSを動物実験にて舌癌に用いたところ、腫瘍内で磁性体を刺入した部位より腫瘍の栄養血管に遠位である末梢側では抗腫瘍効果が高かったが、中枢側では血行が豊富になり冷却作用が働き加温状態が悪くなることが判明した。そこで今回の研究は、新たに開発された血管新生阻害剤(TNP-470)を腫瘍内に注入し、特に中枢側の血管を微弱にして血行を減退させることにより加温効果を高め、抗腫瘍効果を高めることを目的とした。実験には、バビローマウイルス由来の兎VX-7の細胞系を用いて舌腫瘍モデルを作製した。Implant針を腫瘍内に刺入後TNP-470を腫瘍中枢側に局所注入し磁場を照射した。そして、照射中の組織内温度ならびに経時的に抗腫瘍効果について検討した。その結果、照射開始直後より腫瘍内温度は急激に上昇し目的温度(43゚C)に達した。また照射中、その温度を維持することも可能であった。一方、抗腫瘍効果においても血管新生阻害剤を局所注入しない対照群に比し、局注群の腫瘍は有意に減少した。以上より、血管新生阻害剤を併用した磁場誘導組織内加温療法は組織内加温単独療法に比し有効であることが確認できた。
バチカンと国際機構―紛争解決と平和構築のための宗教的視座ー

バチカンのその活動における主要なる国際機構との協力関係について、一昨年度は国際連盟などの国連の前身機関や赤十字などとの協力関係において、具体的にどのような平和構築を試みてきかなど歴史的な活動についてスイスのジュネーブにある諸国際機関の文書館での調査資料を中心に明らかにした。これに対して昨年度は、これら歴史的な研究を踏まえつつ、2000年以降から現在に至るまでのバチカンと諸国際機関、例えば国連やEUとの協力によって行われてきた活動を中心に調査を行い、また海外及び国内の学会で研究報告を行い、これらの成果を著書にまとめて出版するに至った。バチカンのEU機関との協力活動については、夏季休暇の8月中旬から9月下旬にかけて本研究課題に関わって、英国での調査を経た後、EU本部のあるブルュッセルに拠点を置く欧州司教団(カトリック)と世界教会協議会(プロテスタント)の欧州版である欧州教会協議会に連絡を取り、これら団体の代表者にインタビューすることに成功した。前者はバチカンの国務省の直轄組織であり、バチカンの欧州政治への関与について具体的な活動を把握するに至った。この分野について欧米ではすでに出版されている研究がいくつか存在するものの、ここまで具体的には明らかにされていないことから、学術的独自性を見出すこととなった。これらの調査を踏まえて、9月初めに英国の国際関係史学会で発表、また10月には日本国際政治学会で部会のパネル企画及び報告者としてカトリックの「キリスト教民主主義」とバチカンの関係、またプロテスタントとのエキュメニカルな関係も視野に入れた研究発表を行った。2月には欧州の移民・難民問題とバチカンと関わりのあるカトリック系NGO活動について上智大学で招聘報告、そして年度末には、今までの成果をすべたまとめた単著、『バチカンと国際政治ー宗教と国際機構の交錯ー』を出版するに至った。バチカンの国際機構を通じての平和構築への関与は19世紀に教皇レオ13世が出した「Rerum Novarum」という回勅、労働者の権利や人間の尊厳を主張した社会回勅に基づき、「Rerum Novarum」40周年にピウス11世が出した回勅「Quadragesimo anno」は「補完性の原則」の基礎となり、今日のEU組織が設立された理念や歴史的には仲裁裁判所の創立などにも関わってきた。バチカンには国際的な紛争仲裁について世界各国の国境紛争や領土問題の仲介を行っていた実績があり、これが部分的に踏襲されたものである。これらを踏まえてバチカンが取り組んできた紛争仲裁や終戦工作、また国際機関との協力体制などが歴史的にまたほぼ現代に至る過程も明らかにされつつある。またバチカンがカトリック教会とプロテスタント教会の組織と協力、エキュメニカル(教会一致、宗派が異なるキリスト教会が協力)が推進され、平和構築や人道的な活動がより具体的性を持つようになってきた。また昨年度くれにはバチカンが今まで閉じていた第二次世界大戦から戦後1957年までその機密(秘密)文書を公開することを宣言したことから、本研究課題にとっては、より発展性を見る可能性が示唆された。公文書バチカン市国内の秘密文書、英国の公文書館や英国国教会の文書館、スイスのジュネーブの諸国際機関の文書館、米国の議会図書館などで入手した史料を使用して、また上記のインタビューなどによってこれらとの関係性を明らかにすることができた。これらの史料収集や学会発表のために、主に旅費として予算が使用された。また具体的には従来の研究において中心的な研究課題ではなかった、移民・難民問題についても学術発表の機会を得たことで、バチカンが本問題にどう関与したいるかをカトリック系のNGOとの活動と関連付けるなど、新しい観点からの研究への広がりともなった。バチカンが諸国際機関と具体的にどう関わってきたかは、国際的な援助活動にしても紛争解決、労働、農業、工業・産業、移民・難民問題、地球環境問題などの多岐にわたる。その中でも上で既に述べた、移民・難民問題は特に欧州においては強い関心事項である。またアジアや日本でも関心が高まっている。現在の国連の難民高等弁務官事務所は、戦後に戦争に伴う人の移動や戦争終結で敗戦国が植民地から人的な撤退をする過程で生じてきた人の移動の問題に起源があり、それがやがて移民・難民問題全般を扱う国際的な難民問題の中心的な機関が出来上がっていった歴史的な経緯がある。そのため今後は移民・難民問題にも関わって、バチカンと諸国際機関の協力関係による平和構築についても史料を収集し、分析と考察を行う予定である。また環境問題についても昨年度末に出版した『バチカンと国際政治ー宗教と国際機構の交錯』の第七章で扱った、現教皇フランシスコが2015年に出した225頁に渡る回勅『ラウダート・シ(共に暮らす家を大切に)』の国際的なインパクトについては、国連環境計画との協力関係だけでなく、水資源の問題や貧困問題について活動するNGOとの関わりを今後明らかにすることを目指す方向性がある。地球温暖化により水害など自然災害の増加は国家単位で、またグローバルな規模で貧困層を直撃し、彼らをより困難な状況に陥れ、経済格差の拡大に繋がっているからである。この様にすでに著書や論文で成果を報告した事項についても、引き続きインタビューを行うなど今後の展開について注視することが本研究課題の発展となることを確認している。

これに対して昨年度は、これら歴史的な研究を踏まえつつ、2000年以降から現在に至るまでのバチカンと諸国際機関、例えば国連やEUとの協力によって行われてきた活動を中心に調査を行い、また海外及び国内の学会で研究報告を行い、これらの成果を著書にまとめて出版するに至った。バチカンのEU機関との協力活動については、夏季休暇の8月中旬から9月下旬にかけて本研究課題に関わって、英国での調査を経た後、EU本部のあるブルュッセルに拠点を置く欧州司教団(カトリック)と世界教会協議会(プロテスタント)の欧州版である欧州教会協議会に連絡を取り、これら団体の代表者にインタビューすることに成功した。前者はバチカンの国務省の直轄組織であり、バチカンの欧州政治への関与について具体的な活動を把握するに至った。この分野について欧米ではすでに出版されている研究がいくつか存在するものの、ここまで具体的には明らかにされていないことから、学術的独自性を見出すこととなった。これらの調査を踏まえて、9月初めに英国の国際関係史学会で発表、また10月には日本国際政治学会で部会のパネル企画及び報告者としてカトリックの「キリスト教民主主義」とバチカンの関係、またプロテスタントとのエキュメニカルな関係も視野に入れた研究発表を行った。2月には欧州の移民・難民問題とバチカンと関わりのあるカトリック系NGO活動について上智大学で招聘報告、そして年度末には、今までの成果をすべたまとめた単著、『バチカンと国際政治ー宗教と国際機構の交錯ー』を出版するに至った。バチカンの国際機構を通じての平和構築への関与は19世紀に教皇レオ13世が出した「Rerum Novarum」という回勅、労働者の権利や人間の尊厳を主張した社会回勅に基づき、「Rerum Novarum」40周年にピウス11世が出した回勅「Quadragesimo anno」は「補完性の原則」の基礎となり、今日のEU組織が設立された理念や歴史的には仲裁裁判所の創立などにも関わってきた。バチカンには国際的な紛争仲裁について世界各国の国境紛争や領土問題の仲介を行っていた実績があり、これが部分的に踏襲されたものである。これらを踏まえてバチカンが取り組んできた紛争仲裁や終戦工作、また国際機関との協力体制などが歴史的にまたほぼ現代に至る過程も明らかにされつつある。またバチカンがカトリック教会とプロテスタント教会の組織と協力、エキュメニカル(教会一致、宗派が異なるキリスト教会が協力)が推進され、平和構築や人道的な活動がより具体的性を持つようになってきた。また昨年度くれにはバチカンが今まで閉じていた第二次世界大戦から戦後1957年までその機密(秘密)文書を公開することを宣言したことから、本研究課題にとっては、より発展性を見る可能性が示唆された。公文書バチカン市国内の秘密文書、英国の公文書館や英国国教会の文書館、スイスのジュネーブの諸国際機関の文書館、米国の議会図書館などで入手した史料を使用して、また上記のインタビューなどによってこれらとの関係性を明らかにすることができた。これらの史料収集や学会発表のために、主に旅費として予算が使用された。
DFN3難聴モデルマウスによる新規幹細胞治療法の開発

Brn4-KOマウスは遺伝性難聴で最も典型的なGJB2変異型遺伝性難聴のモデル動物で最近新たに発見された「ギャップ結合プラーク崩壊」と同様の分子病態変化を示すことが明らかとなり、ギャップ結合プラークのタンパク質複合体が有意な量的減少を示すことが明らかとなった。現在Brn4-KOマウスからセンダイウィルスを用いたiPS細胞の樹立を行っている。Brn4-KOマウスの皮下組織から線維芽細胞を採取し初代培養を行った。これらの細胞が安定的な増殖を示したため、初期化用に凍結保存した。これらの細胞に初期化因子を発現するセンダイウィルスを感染させ、多能性を示すクローンを単離する予定である。Brn4はニューロンや、蝸牛細胞の分化に関わる転写因子であり、X染色体性の非症候性難聴では最多の疾患であるX-linked deafness type3(DFN3)の原因遺伝子として知られているが、その機序は未だ不明な点が多かった。しかし研究代表者城所淑信はBrn4-KOマウスのギャップ結合を観察することにより、Brn4と先天性難聴の最多原因遺伝子であるCx26,30の間に共通の分子病態があることを見つけた。そのため、現在治療研究が進んでいるCx26変異難聴と同様の治療研究論が、Brn4変異難聴にも応用できる可能性が高い。現在Brn4ノックアウトマウスを当研究室にて繁殖している、交配を進め、BRN4ノックアウトマウスが安定供給が可能な環境を構築した。また、ABR(聴性脳幹反応)の測定も可能であり、安定した測定結果を得ている。移植に使用する骨髄骨髄間葉系幹細胞の培養も行っており、現在半規管からの経半規管外リンパ液還流による細胞移植を行うため、全身麻酔下でBrn4-KOマウスの後半規管および外側半規管に小孔を設け、後半規管側外リンパ液中へ移植細胞を入れた細胞液を還流を行い、手技の精度向上の条件を絞り込んでいる。Brn4はニューロンや、蝸牛細胞の分化に関わる転写因子であり、X染色体性の非症候性難聴では最多の疾患であるX-linked deafness type3 (DFN3)の原因遺伝子として知られているが、その機序は未だ不明な点が多かった。しかし研究代表者城所淑信はBrn4ノックアウトマウスのギャップ結合を観察することにより、Brn4と先天性難聴の最多原因遺伝子であるCx26, 30の間に共通の分子病態があることを見つけた。現在Brn4ノックアウトマウスを当研究室にて繁殖している、交配を進め、Brn4ノックアウトマウスが安定供給が可能な環境を構築した。また、ABR (聴性脳幹反応)の測定も可能であり、安定した測定結果を得ている。移植に使用する骨髄間葉系幹細胞の培養も行っており、現在半規管からの経半規管外リンパ液還流による細胞移植を行うため、全身麻酔下でBrn4ノックアウトマウスの後半規管および外側半規管に小孔を設け、後半規管側外リンパ液中へ移植細胞を入れた細胞液を還流を行い、移植細胞生着の精度向上の条件を絞り込んでいる。マウスの半規管は微小であり、安定した移植細胞の生着を得るには、マウスの年齢、移植環境、麻酔環境、移植細胞の条件、移植手術手技の向上などさらなる条件検索が必要である。現在移植実験に必要な準備段階の実験は終了している。Brn4ノックアウトマウスは安定供給が可能な環境があり、難聴の程度を測定するABR(聴性脳幹反応)検査は再現性が高く精度の高い測定結果を得ている。移植に使用する骨髄骨髄間葉系幹細胞の培養も行っており、現在主要な実験である、半規管からの経半規管外リンパ液還流による細胞移植にとりかかっている。移植手術の麻酔条件、小孔部位、還流の速度、手技全般など細かい条件を調節している段階である。今後も手技の精度向上の条件を絞り込んでいく。27年度が最終年度であるため、記入しない。耳鼻咽喉科学今後は移植にもっとも重要な、移植手技自体の精度向上を図る。移植の精度が向上するには大きく3つの要素があると考えている。1細胞側の条件(細胞液濃度、投与量、投与速度)2マウス側の条件(麻酔、術中温度、アプローチ、移植部位)3移植手技の条件(カテーテル挿入方法、カテーテル径)このうち、最も重要なのは細胞液の濃度とカテーテル径と考えている。細胞濃度が高いと、粘度が高くマウスの組織内で生着する可能性も向上するが、カテーテル内で詰まり、細胞液を安定してマウスへ移植できない可能性も出てくる。
健常者と障がい者との共生や対等性の意味に関する理論的考察

現在,障がい者の社会進出が促進されている。しかし,バリアフリーといった設備面などで障がい者の働ける環境が整えられつつある一方で,競争原理に基づくこんにちの社会情勢のもとで障がい者が健常者と対等に競い合うとはどのようなことなのかに関しては,明確な基準が確立しているとは言い難い。そこで,本研究では,社会的生活のうえでの健常者と障がい者との対等性の意味や,健常者と障がい者との望ましい共生のあり方に関して倫理学的に考察した。その主たる成果は,2013年日本道徳性発達実践学会で「ケアされる側からのインクルージョン再考」という題目で発表された。現在,公的機関においては,障がい者の雇用が促進されており,健常者と障がい者とが共生する形がとられてきている。しかし,バリアフリーといった設備面などで障がい者の働ける環境が整えられつつある一方で,こんにちの競争的な環境のもとで障がい者が健常者と対等に競い合うとはどのようなことを意味するのかに関しては,明確な基準がいまだ確立しているとは言い難い。そこで,本研究では,公的機関における健常者と障がい者との対等性とはどのようなものでありうるのかについて倫理学的視点から考察することを目的とする。平成24年度には,震災などの影響で平成23年度に十分な形で行えなかった文献収集,および,その内容の精査を行った。具体的には宮崎は「障がい者の側からみた現実世界や福祉の実態」に関する文献や,「自由や平等」,「連帯」,「人権」という主題に関わる重要文献などを収集し,そうした文献で展開されている主張の特徴や,その主張の長所や短所を探り出すとともに,そうした主張で見落とされがちな側面について検討した。特に,見落とされがちな側面として,「健常者とは世界の立ち現れ方が違う存在者として障がい者を理解し尊重する」という面が,現在の思想動向では,まだまだ不十分であることを確認した。また,新は,平成24年度は在外研究でアメリカに滞在していたので,アメリカでの福祉思想やケアの思想などの現状や,それを巡って行われている議論に関して情報収集を行った。現在,障がい者の雇用が促進されており,健常者と障がい者とが共生する形がとられてきている。けれども,バリアフリーといった設備面などで障がい者の働ける環境が整えられつつある一方で,こんにちの競争的な環境のもとで障がい者が健常者と対等に競い合うとはどのようなことを意味するのかに関しては,明確な基準がいまだ確立しているとは言い難い。そこで,本研究では,社会生活を繰り広げていくうえで,健常者と障がい者との対等性がどのようなものでありうるかを検討し,健常者と障がい者との望ましい共生の在り方を倫理学的観点から考察することを目的にしている。平成25年度は,本研究の最終年度にあたるので,宮崎は,「対等性」や「連帯」などのテーマを核にして昨年度までに収集,整理した文献に示されていた諸見解を,障がい者や弱者の側の視点から批判的に吟味し,社会的に提言していくべき事柄を絞り込む作業に取り組んだ。特に,昨年度までの研究によって宮崎と新が見落とされがちであると確認した「健常者とは世界の立ち現われ方が違う存在者として障がい者を理解し尊重する」という側面に焦点を当てて,そうした作業に従事した。また,新は,宮崎が絞り込んだ提言内容に関して,ケアリングやプラグマティズムの見地から,その実際的意義の確認作業や,修正すべき点の検討作業に取り組んだ。宮崎と新は,それぞれの考察結果を摺合せ,本研究の成果として提言すべき倫理学的主張が,「対等である形」自体に関するものよりも「ある形が障がい者の側からすれば,なぜ対等な形なのか」に関するものであるという結論に至った。そして,本研究の成果を,2013年12月1日に香川大学にて開催された日本道徳性発達実践学会第13回香川大会において「ケアされる側からのインクルージョン再考」というタイトルで発表した。

平成23年度は,宮崎と新は「健常者と障がい者との共生や対等性」というテーマに関係すると思われる文献,例えば「障がい者の側からみた現実世界や福祉の実態」に関する文献や,「自由や平等」,「連帯」,「人権」という主題に関わる重要文献などを収集し,その内容を整理するという計画であった。しかし,大震災の影響もあり,文献収集は予定していたよりも遅れているが,収集された文献については,その主張内容を精査した。また,そうした精査によって判明したのは,障がい者の側から考察されている哲学分野や倫理学分野の先行研究においては,理論的な側面だけではなく,実践的な側面も強く打ち出されており,その結果,研究としての厚みは確かにあるのだが,その一方で,理論的な掘り下げが徹底しきれていないという事柄が多々ある,ということである。したがって,平成24年度以降,本研究によって,そのような理論的な掘り下げを行っていく必要性を改めて認識した。平成24年度は,研究分担者の新が在外研究のため渡米したことにより,打ち合わせ会を通じての情報交換や議論はできなかったが,宮崎と新のそれぞれが,自らの担当する部分の研究を十分に深められたという意味では,研究は,おおむね順調に進んでいると判断する。宮崎の担当部分で確認されたのは,福祉や障がい者の権利やケアに関する思想では,制度や社会進出に着眼点を置いたものが多い一方で,「健常者とは世界の立ち現れ方が違う存在者として障がい者を理解し尊重する」という視点からの思想は,十分に成熟しているとは言えないということである。思想的に掘り下げるべき側面が明確になったことが,一つの収穫である。また,障がい者にかかわる制度や社会進出に着眼点を置いた優れた著作であっても,同じ著作のなかに理論的な主張と実践的で実際的な主張とが混在しており,しかも,理論的な主張の箇所に関しても,情熱的な論調で議論が進められている。こうしたことが,この種の著作を一般の読者には難解にしている一要因だと考えられるので,障がい者の権利や社会進出というテーマに関する理論的な主張に対して,あくまで理論的な正当化をめざすのが重要であると再確認できたことも,昨年度に獲得した研究見通しを裏づける収穫である。さらに,新がアメリカにおいて最新の福祉思想やケア思想にふれて,その長所,短所を検討できたことも大きな収穫である。大震災の影響もあり,文献収集は予定していたよりも遅れているが,収集された文献については,その主張内容を十分に精査できている。また,特に,障がい者の側から権利や対等性に関して考察している哲学分野や倫理学分野の先行研究にみうけられる顕著な特徴は,理論的な考察にとどまらず実践的な提案や提言にまで踏み込んでいるという点であり,そのように多岐に渡る課題に取り組むという事情から,理論的な掘り下げという点では不十分な事柄が多々あることが発見できた。そうした問題意識に基づいて,宮崎と新はメールなどによって問題点や修正の方向に関して議論を重ねた。その意味で,文献収集等の遅れはあるものの,研究自体としては,おおむね順調に進展しているものと判断する。平成25年4月に新が帰国しているので,宮崎と新は今後打ち合わせを重ねて,それぞれの研究成果を照らし合わせ,理論的モデルの輪郭を明瞭にしていく予定である。具体的には,宮崎は,打ち合わせに際して,前述したような,「健常者とは世界の立ち現れ方が違う存在者として障がい者を理解し尊重する」という視点から,どのような提言を発信していくかの原案を用意しておく。また,障がい者の権利や社会進出というテーマに関する理論的な主張に対して,あくまで理論的な正当化を企てていくという研究課題についても,宮崎が担当する。
江戸幕藩体制の計量分析

本研究は、江戸時代における大名家の「統治体制」の成立を、大名家が大名個人の「家」から、家臣団がそれぞれの分限にしたがって帰属する「公的」な共同体たる「御家」といたる変化と捉えて、そのプロセスを実証的に解明し、その意義を検討することを目的とした。その際に、アメリカやヨーロッパの政治学会において近年注目される統治体制形成に関する計量的歴史分析の業績のなかでも、Blaydes&Chaneyによる封建革命とヨーロッパ君主の在位期間に関する研究やKokkonenn & Sundellによる長子相続と君主制の存続可能性に関する研究など江戸期への応用可能性の高い論文を検討してその延長上に我々の研究デザインを構築した上で、我々プロジェクトの従属変数である統治体制変容の計量分析の前提となる各大名家・諸藩の統治体制データの構築を行うための手がかりとして、工藤編『江戸時代全大名家事典』などの2次資料を利用してデータベースの作成を進めた。その結果、江戸大名3576名について、家名、藩主名、藩名、石高、出自(父母)、出生地(判明しているもののみ)、生年、没年、家督相続年月、官位、官位叙任年、退任年月、退任理由、幕府要職、要職就任年を項目とするデータベースを完成させた。これと平行して、御家騒動の様々な類型(福田2005)の背後にある因果メカニズムに注目し、先行研究に基づく御家騒動データベースを構築した。しかし、この過程において、御家騒動に至らない(観察されない)統治体制の変化をどのように捉え、その効果を検証するかについて研究上大きな課題があるとの結論に至った。そこで、藩主在任期間、藩主交替の態様などについてより広く計量分析を行い、我々の仮説を一定程度サポートする有意な分析結果を得た。本プロジェクトは終了したが、この分析結果を基に内外の学会での報告に向けてペーパーを作成し成果発表を準備している。本研究は、江戸時代における大名家の「統治体制」の成立を、大名家が大名個人の「家」から、家臣団がそれぞれの分限にしたがって帰属する「公的」な共同体たる「御家」といたる変化と捉えて、そのプロセスを実証的に解明し、その意義を検討することを目的としている。2016年度は、1「新しい歴史分析」の関連業績の理論的整理、2大名家の統治体制に関する先行研究の整理と類型化を各メンバーが分担して行い、9月にその知見を共有し理論的なフレームワークを設定するための第1回研究会を持った。そこでは、アメリカやヨーロッパの政治学会において近年注目される統治体制形成に関する計量的歴史分析の業績の江戸期への応用可能性、江戸期に関する歴史研究の先行業績が大名家のお家騒動や藩政改革をどのように捉えてきたのかの整理、さらによりマクロな視点を提起した過去の業績としての「文明としてのイエ社会」などの研究の再検討を行った。併せてこの研究会には、日本経済史の研究者を招き江戸期の計量分析の現状と可能性について報告を受けた。それと平行して、3我々プロジェクトの従属変数である統治体制変容の計量分析の前提となる各大名家・諸藩の統治体制データの構築を行うための手がかりとして、工藤編『江戸時代全大名家事典』などの2次資料を利用してデータベースの作成を進めた。そこでは、既存の二次資料の中でどのような事項がクロスセクション・タイムシリーズ計量分析に変数として利用可能かの検討を行ったうえで、データ構築作業を行った。なお、本研究の新規性を踏まえて、政治学のさまざまな分野で計量分析、ゲーム理論、歴史研究など多様な方法を用いて研究を行ってきた研究者を招いて、本研究計画への助言を受けるための研究会を3月に持ち、17年度の研究実施に向けた検討を併せて行った。1「新しい歴史分析」に属する諸研究を整理し、日本の事例を組み込むことの理論的意義と方法についてメンバー間で共有する作業は上記第1回研究会によりほぼ予定通り行えた。Tilly 1992、Fukuyama 2011などの研究における政治的秩序形成のマクロ理論を検討し、そこから引き出しうる「観察可能な含意」を日本を対象として検証可能な形に操作化する作業もほぼ予定通り実施できた。2大名家の統治体制の発展を、典型的な御家騒動や藩政改革に関する先行研究(笠谷『主君「押込」の構造』、福田『幕藩制的秩序と御家騒動』等)を手がかりに検討整理し、さらに地方史家や郷土史家による研究成果(市町村史など)で補完して、事例研究をベースに江戸期に現れた統治体制の類型化を行う予定であったが、特徴的な大名家については、自治体の文書館・史(資)料館や歴史系博物館などの歴史資料保存利用機関所蔵の資料を利用するとともに、地方史に関わる学芸員や研究者への聞き取り調査により2次史料では不足する情報の収集整理に努める作業は、適切な大名家の選定について十分に検討が行いきれず、次年度へ持ち越すこととした。3我々プロジェクトの従属変数である統治体制変容の計量分析の前提となる各大名家・諸藩の統治体制データの構築を行うためデータ構築の手がかりとして、工藤編『江戸時代全大名家事典』などを利用しつつ、利用可能なデータベースの構築を行う作業は着実に進行している。ただし、我々の分析における独立変数となる各藩に関する経済指標のデータ化については、データの利用可能性において困難があることが分かり、その解決に向けての作業は次年度へ持ち越された。以上のように、本研究は当初予定した計画に比して、やや困難に直面して遅延している部分はあるが、おおむね予定通り進行していると考えている。

本研究は、江戸時代における大名家の「統治体制」の成立を、大名家が大名個人の「家」から、家臣団がそれぞれの分限にしたがって帰属する「公的」な共同体たる「御家」といたる変化と捉えて、そのプロセスを実証的に解明し、その意義を検討することを目的としている。2017年度は、前年度に引き続き1「新しい歴史分析」の関連業績の理論的整理、2大名家の統治体制に関する先行研究の整理を行った。とりわけ、本年度はアメリカやヨーロッパの政治学会において近年注目される統治体制形成に関する計量的歴史分析の業績のなかでも、Blaydes&Chaneyによる封建革命とヨーロッパ君主の在位期間に関する研究やKokkonenn&Sundellによる長子相続と君主制の存続可能性に関する研究など江戸期への応用可能性の高い論文を検討してその延長上に我々の研究デザインを構築する方向が定まってきた。それと平行して、3我々プロジェクトの従属変数である統治体制変容の計量分析の前提となる各大名家・諸藩の統治体制データの構築を行うための手がかりとして、工藤編『江戸時代全大名家事典』などの2次資料を利用してデータベースの作成を進めた。そこでは、既存の二次資料の中でどのような事項がクロスセクション・タイムシリーズ計量分析に変数として利用可能かの検討を引き続き行いつつ、データ構築作業を行った。現在のところ、江戸大名3576名中2584名まで、家名、藩主名、藩名、石高、出自(父母)、出生地(判明しているもののみ)、生年、没年、家督相続年月、官位、官位叙任年、退任年月、退任理由、幕府要職、要職就任年についての入力が完了している。本研究において検証すべき具体的な仮説構築については、上記実績概要にも記したように、アメリカやヨーロッパの政治学会において近年注目される統治体制形成に関する計量的歴史分析の業績のなかでも、Blaydes&Chaneyによる封建革命とヨーロッパ君主の在位期間に関する研究Kokkonenn&Sundellによる長子相続と君主制の存続可能性に関する研究など江戸期への応用可能性の高い論文を検討してその延長上に我々の研究デザインを構築する理論仮説の設定は順調に進んでいる。また、我々プロジェクトの従属変数である統治体制変容の計量分析の前提となる各大名家・諸藩の統治体制データの構築を行うためデータ構築の手がかりとして、工藤編『江戸時代全大名家事典』などを利用しつつ、利用可能なデータベースの構築を行う作業は着実に進行している。しかしながら、個々の事例について必ずしも一義的に明確でない記載などについて、他文献とのクロスチェックを行いデータとして入力する作業に予想以上に時間がかかっている。そのため、とりあえずは各大名家についての基本データのみに絞り込んでのデータ構築を行っている。他方、我々の分析における独立変数となる各藩に関する経済指標のデータ化については、データの利用可能性において困難があることが分かり、その解決に向けての各大名家に関する質的な記述を踏まえてその定量化を行っているが、その作業は従属変数のデータ化以上に時間を要している。基本的に、作業の進行方向は明確になっているが、作業時間が予想以上にかかることが遅延の主たる理由である。本研究は、江戸時代における大名家の「統治体制」の成立を、大名家が大名個人の「家」から、家臣団がそれぞれの分限にしたがって帰属する「公的」な共同体たる「御家」といたる変化と捉えて、そのプロセスを実証的に解明し、その意義を検討することを目的とした。
発展途上国における伝統手工芸文化の地場産業化とグローバル化に関する研究

フィリピンのパナイ島アクラン州カリボは、20世紀末に復興されたパイナップルの葉脈繊維の伝統手織物ピーニャの主要産地として知られている。復興後約20年を経て、この地域の手織物産業は比較的安定した雇用を作り出し、農村を基盤とした副業の性格を脱して専業化した織手職人を抱えるようになりつつある。その背景には、先進国の大手ブランドの下請等、地元の織物製造業者に大口の契約がもたらされた状況があり、この点で生産と市場のグローバル化という潮流に、発展途上国に特徴的な家族経営を未だに基本とするこの地域の零細業者も巻き込まれている構図が見て取れる。専業化傾向は他方で、伝統的な労使関係にも影響を与えている。以前は製造業者と織手は1回の仕事ごとに契約を交わすのみで、長期契約または常態的雇用は保証されなかった。ところが今日では従業員を社会保障制度に加入させ保険料を負担する等、長期雇用を前提に企業が労働者に行うような福利厚生サービスを実施する零細業者も現れ始めた。このことは織手職人と製造業者との関係が、常態的雇用に近い長期契約関係に移行しつつあることを示唆しており、これが農業を離れた専業的職人を生じる基盤となっている。長期契約の専業職人化を促す原因は先進国の大手企業である。カリボの業者が自発的に労働者の待遇改善を図る1つの理由は、品質管理や納期に厳しい先進国の取引先のニーズのため良質な職人を確保する必要に迫られたことである。もう1つは社会的責任と対外的イメージを重視するこれら大企業が、下請業者にも労働者の待遇や福利厚生にしばしば厳しい注文をつけ始めたことである。90年代に発展途上国の子供労働の搾取問題で揺れた米企業の教訓が影響しているのである。外圧により移行を迫られている近代的労使関係と、伝統的なパトロン-クライエント関係には類似点もあり、ここにおいて両者が調整された新たな関係が創発しつつあると考えられる。当該研究は平成17年度から18年度にかけての2年間の調査により遂行する計画として当初策定し、その後の修正を経て、平成17年度は10月4日以降約6ヶ月間の計画に基づき実施した。当初計画のように夏休み期間を利用した1ヶ月余りにわたる調査は採用時期の関係で実施できなかったものの、修正計画に示したように、フィリピンにおける国内最大の卸売市場であるディヴィゾリア・マーケットを訪れ、繊維製品を中心とした織物や衣類の集積と流通をめぐる取引の様態を観察し、そこに店舗を構える業者に、聴き取り調査を実施して情報を得ることができた。当該研究のテーマであるパナイ島のアクラン州を産地とするピーニャ織物の流通をめぐり、産地からディヴィゾリア・マーケットにどのような製造業者もしくはトレーダーによって織り上がりの製品がもたらされるのか、また、製織されたピーニャ布を衣料用に供する目的で刺繍を施す業者と職人達から成るもうひとつの産地、ルソン島のラグーナ州のルンバンへどのような仕組で供給がなされているか、ディヴィゾリアにおける最古の業者の1人からその様態を聴くことができた。これにより、ディヴィゾリア特有の市場運営システムと商取引を介した商人達の社会関係について一定の知見を得ることができ、ピーニャ生産と流通の全体に及ぼすその影響を考察する手がかりを得た。とりわけ中国系商人が大多数を占めるディヴィゾリアにおいて、ピーニャ産業では主流であるフィリピン人業者達が、商業においてはより長い経験を有し、それゆえ交渉にも長けている中国系業者らを相手に、どう取引を成立させているかの様子が理解でき、製造を司る産地への直接・間接の影響について洞察を深めることができた。平成17年度の調査を通じて得られたこれらの知見を、次年度の研究への取り組みに生かし、最終的にその成果をまとめていきたい。

外圧により移行を迫られている近代的労使関係と、伝統的なパトロン-クライエント関係には類似点もあり、ここにおいて両者が調整された新たな関係が創発しつつあると考えられる。
悪性神経膠腫に対する複合免疫療法と高内皮細静脈(HEV)様組織の機能解析

本研究は、通常リンパ節が存在しない中枢神経に生じる腫瘍内の高内皮細静脈(HEV)様細静脈の果たす役割を解明するものである。申請者は既に血管新生阻害+免疫チェックポイント阻害により、無数のHEV様細静脈を動員することを確認している。HEVは獲得免疫に必須であり、HEV様細静脈を腫瘍内に誘導することは、免疫療法が不利とされてきた悪性神経膠腫に対して、新たな治療ストラテジーとなる可能性がある。
特殊なDNA構造に結合する新規タンパク質の同定とその立体構造予測に関する研究

特殊なDNA構造を識別する新規DNA結合タンパク質のデータベースからの検索を行うためには、特殊なDNA構造に結合するタンパク質の立体構造情報が必要である。しかし、現時点で利用可能な特殊なDNAに結合するタンパク質の立体構造情報は非常に少ない。そこで、本研究では、特殊なDNAとして単鎖DNA構造、メチル化DNA構造、引き伸ばされたDNA構造、そして特殊なDNA配列などを選定し、これらのDNAと結合するタンパク質の立体構造を、DNA-タンパク質複合体として決定することをめざした。特殊DNA構造に結合するタンパク質として、大腸菌SeqAタンパク質(メチル化DNAに結合)、そして大腸菌もしくは好熱菌DnaA(複製開始点DNAに結合)を選び、それらの全長もしくはDNA結合ドメインを用いて、特殊なDNAとの複合体を形成し結晶化を行った。まず、大腸菌SeqAタンパク質、そして大腸菌および好熱菌DnaAタンパク質の全長もしくはDNA結合ドメインの大量発現系を作製し、これらのタンパク質の大量調製を行った。そして、これらのタンパク質およびDNA結合ドメインと認識する特殊なDNAとの複合体の結晶化を、ハンギングドロップ法により行ったところ、SeqA DNA合ドメイン-ヘミメチル化DNA複合体およびDnaA DNA結合ドメイン-oriDNA複合体の結晶化に成功した。得られた単結晶は、理化学研究所播磨研究所現有のSPring8放射光施設を使用して解析し、これらの複合体のX線回折データより、SeqA-ヘミメチル化DNA複合体およびDnaA-oriDNA複合体の立体構造を決定した。現在、得られた立体構造情報および特色を利用して、既存のデータベースから、新規の特殊なDNA構造に結合するタンパク質の検索を行い、同定することを試みている。
調音時の口腔運動の3次元解析

I.目的本研究では,主として唇顎口蓋裂および顎欠損患者の補綴処置過程における調音時の歯列と口腔の運動を高速VTRシステムを用いて3次元解析し、さらに歯列を含めたパラトグラムの画像処理を行い、パターンの異常度と発語明瞭度を比較検討し、補綴処置による発音機能改善の評価法を検討した。II.方法被検者は(1)唇顎口蓋裂および顎欠損患者、(2)被験者は、〔サシヒカキタナラヤ〕および〔桜の花が咲きました〕(3)高速VTRによる3次元運動解析は、〔桜の花が咲きました〕と発音中の被検者の顔面正と側貌を2台の高速TVカメラで音声と同時に記録し、画像解析装置によって自動解析し、立体構築を行った。(4)パラトグラム記録法は、義歯ナシでは顎欠損部分を除く歯槽堤と口蓋部を、顎義歯では歯列を含む口蓋部を覆う記録板を用いて粉末法によって求めた。(5)各被検音5回の画像に共通する部分を抽出して平均化した外形線を描き、さらに、顎義歯の歯列の外形線を重ね合わせ表示した。(6)パラトグラム異常度の評価法は、これらのパターンを正常者の標準形態と比較し、パラトグラム異常度を表した。(7)発語明瞭度検査は、パラトグラムを採得した9語音を3音ずつ組合わせた30組の3連音検査表を被験者に発音させ、検査表と一致した語数の百分率を各音の発語明瞭度とする。さらに、コンフュージョンマトリックスによって異聴傾向を観察した。(8)3の3次元運動解析、6のパラトグラム異常度、7の発語明瞭度を総合的に検討し、義歯による発音機能改善の評価法を検討した。III.結果と考察パラトグラム異常度は「シ,ヒ,タ,ナ,ラ」では術前,仮義歯,最終義歯の順に著しく減少し,「シ,ラ」では発音異常度も比例的に減少した。「サ,キ」では各時点で3070%のパラトグラム異常度が続いていたが,発音異常度はどの時点でもきわめて小さかった.3次元解析による短文発音中の全体の経路をみるとCubical Rangeは,仮義歯の装着により一旦大きくなるが,最終義歯で下口唇以外では再び小さくなる.TLとTHETAの総和は上下口唇以外は最終義歯で減少し,移動量が小さく,経路が直線的になったことを示していた.文中の〔∫〕の解析結果であるが,文全体とは異なった傾向がみられた.発音とパラトグラム異常度および口腔周囲組織の運動を比較検討することにより補綴処置による機能改善の評価ができると思われる.I.目的本研究では,主として唇顎口蓋裂および顎欠損患者の補綴処置過程における調音時の歯列と口腔の運動を高速VTRシステムを用いて3次元解析し、さらに歯列を含めたパラトグラムの画像処理を行い、パターンの異常度と発語明瞭度を比較検討し、補綴処置による発音機能改善の評価法を検討した。「サ,キ」では各時点で3070%のパラトグラム異常度が続いていたが,発音異常度はどの時点でもきわめて小さかった.3次元解析による短文発音中の全体の経路をみるとCubical Rangeは,仮義歯の装着により一旦大きくなるが,最終義歯で下口唇以外では再び小さくなる.TLとTHETAの総和は上下口唇以外は最終義歯で減少し,移動量が小さく,経路が直線的になったことを示していた.文中の〔∫〕の解析結果であるが,文全体とは異なった傾向がみられた.発音とパラトグラム異常度および口腔周囲組織の運動を比較検討することにより補綴処置による機能改善の評価ができると思われる.
高速走査型光刺激装置の開発

近年チャネルロドプシン等の光感受性機能分子が応用され、神経回路の研究に大きく寄与するようになってきた。本研究ではタンタル酸ニオブ酸カリウム(KTN)結晶を使用したXYスキャナー(KTNスキャナー)を用いて高速でレーザー光をXY移動制御可能な光刺激装置の開発を行なった。二光子励起によるfluoresceinの蛍光を観察した結果、KTNスキャナーを用いた世界初の多光子光刺激装置の開発に成功した。光刺激の際の光照射位置のXY移動が従来技術であるガルバノスキャナーによる方法より10倍以上高速化された。本研究成果は光操作技術を進歩させるもので、光を利用する脳科学や自然科学の飛躍的な前進が今後期待される。光感受性機能分子の光活性化にはレーザーのピンポイント照射、面照射・多点照射などがある。特に脳深部の細胞単位またはシナプスレベルでの局所の光活性化にはピンポイント照射による必要がある。そこで本研究では光感受性機能分子をピンポイントで励起するための光刺激装置を開発した。特に本研究では最近開発されたタンタル酸ニオブ酸カリウム(KTN)結晶を使用した高速XYスキャナー(KTNスキャナー)を用いて高速で刺激用レーザー光をXY移動制御可能な光刺激装置の開発を行なった。光刺激用レーザーとしてフェムト秒超短パルスレーザーChameleon Vision II(コヒーレントジャパン)を用い、KTNスキャナーには(NTTアドバンストテクノロジ)を用い、サンプルとして蛍光分子fluoresceinを用い、XYスキャンにより二光子励起による蛍光を観察した。その結果、KTNスキャナーを用いた世界初の多光子光刺激装置の開発に成功した。本研究成果は光操作技術を進歩させるもので、光を利用する脳科学や自然科学が飛躍的な前進が今後期待される。またレーザー技術は生物分野以外にレーザー加工機など工業分野、マイクロマシンや医療分野への利用が考えられ、今後幅広い分野への応用が期待される。分子神経生理学
非小細胞肺癌における血管新生因子の包括的解析と血管新生阻害剤の効果判定

我々は非小細胞肺癌における血管新生の実態と治療への可能性を探求するため,多種多様な血管新生促進因子及び血管新生抑制因子の発現を包括的に検討した.外科的切除を行った非小細胞肺癌の凍結標本からRNAを抽出し,quantitative RT-PCR法により,様々な血管新生関連因子の遺伝子発現を定量した.また,腫瘍のパラフィン切片を用い,血管新生関連因子の蛋白発現を免疫組織学的に評価した.同時に,腫瘍内微小血管密度も算出し,腫瘍内血管新生の指標とした.これらの結果に臨床的解析をも加えた.その結果,腫瘍内血管新生は非小細胞肺癌における有意な予後因子であることが認められた.特に,腺癌は扁平上皮癌よりも腫瘍内微小血管密度が高値であり,予後不良であった.様々な血管新生促進因子及び血管新生抑制因子を検討した結果,vascular endothelial growth factor-A(VEGF-A),ケモカインであるInterleukin-8,及びN-cadherinなどが非小細胞肺癌における血管新生に重要な役割を果たしていることが認められた.ヒト肺癌細胞株であるA549,MAC10も共にVEGF-A及びinterleukin-8の発現は陽性であり,一方platelate derived-endothelial growth factorの発現は陰性であった.臨床的には,非小細胞肺癌においてVEGF-A発現陽性腫瘍が51.9%に,interleukin-8陽性細胞が45.2%に,N-cadherin発現陽性細胞が30.7%にみられた.その中でも,VEGF-Aはリンパ節転移にも関連し,更に非小細胞肺癌における独立した予後因子であった.これらのことより,VEGF-Aが血管新生だけでなく,腫瘍増殖などにも関与していることが示唆された.更に,我々はヌードマウスに癌(癌細胞株A549とMAC10,外科的摘出腫瘍の細切)を移植し,癌転移モデルを作製した.そして,血管新生阻害剤であるTNP-470とCGS27023Aをそれぞれ単独に投与した.その結果,TNP-470投与群では腫瘍増殖抑制と肺転移抑制の効果がみられた.CGS27023Aでは腫瘍増殖抑制はみられなかったが,肺転移抑制の効果がみられた.副作用としては,TNP-470投与群において体重減少がみられた.我々は非小細胞肺癌における血管新生の実態と治療への可能性を探求するため,多種多様な血管新生促進因子及び血管新生抑制因子の発現を包括的に検討した.外科的切除を行った非小細胞肺癌の凍結標本からRNAを抽出し,quantitative RT-PCR法により,様々な血管新生関連因子の遺伝子発現を定量した.また,腫瘍のパラフィン切片を用い,血管新生関連因子の蛋白発現を免疫組織学的に評価した.同時に,腫瘍内微小血管密度も算出し,腫瘍内血管新生の指標とした.これらの結果に臨床的解析をも加えた.その結果,腫瘍内血管新生は非小細胞肺癌における有意な予後因子であることが認められた.特に,腺癌は扁平上皮癌よりも腫瘍内微小血管密度が高値であり,予後不良であった.様々な血管新生促進因子及び血管新生抑制因子を検討した結果,vascular endothelial growth factor-A(VEGF-A),ケモカインであるInterleukin-8,及びN-cadherinなどが非小細胞肺癌における血管新生に重要な役割を果たしていることが認められた.ヒト肺癌細胞株であるA549,MAC10も共にVEGF-A及びinterleukin-8の発現は陽性であり,一方platelate derived-endothelial growth factorの発現は陰性であった.臨床的には,非小細胞肺癌においてVEGF-A発現陽性腫瘍が51.9%に,interleukin-8陽性細胞が45.2%に,N-cadherin発現陽性細胞が30.7%にみられた.その中でも,VEGF-Aはリンパ節転移にも関連し,更に非小細胞肺癌における独立した予後因子であった.これらのことより,VEGF-Aが血管新生だけでなく,腫瘍増殖などにも関与していることが示唆された.更に,我々はヌードマウスに癌(癌細胞株A549とMAC10,外科的摘出腫瘍の細切)を移植し,癌転移モデルを作製した.そして,血管新生阻害剤であるTNP-470とCGS27023Aをそれぞれ単独に投与した.その結果,TNP-470投与群では腫瘍増殖抑制と肺転移抑制の効果がみられた.CGS27023Aでは腫瘍増殖抑制はみられなかったが,肺転移抑制の効果がみられた.副作用としては,TNP-470投与群において体重減少がみられた.我々は非小細胞肺癌における血管新生の実態と治療への可能性を探求するため,多種多様な血管新生促進因子及び血管新生抑制因子の発現を包括的に評価を行ってきた.まず、外科的切除術を行った非小細胞肺癌の凍結腫瘍標本からRNAを抽出し,quantitative RT-PCR法によりVEGF及びPD-ECGF, HGFなどの血管新生因子の遺伝子発現量を定量した.また腫瘍のパラフィン切片を用い,VEGF, PD-ECGF, IL-8などの血管新生因子の蛋白発現も免疫組織化学的に評価し,同時に腫瘍内微小血管密度を測定した.そして,これら血管新生因子に対する包括的解析に,術後生存期間などを含めた臨床的検討も加えた.その結果,非小細胞肺癌患者ではでは,VEGFとIL-8の腫瘍内発現が血管新生に有意に関連し,そして血管新生は有意な予後不良因子であることが認められた.現在我々は血管新生抑制因子にも更に検討を行っている.