hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
薬剤溶出性ステントによる気絶または冬眠心筋の機能回復に対する阻害作用に関する研究

虚血性心疾患において気絶心筋および冬眠心筋の責任冠動脈に対する再灌流療法は、心筋収縮能の改善を促し長期予後を改善させることが示されている。本研究では多施設共同研究で薬剤溶出性ステント(DES)から溶出される薬物の気絶心筋または冬眠心筋の心機能回復への影響を検討することを目的とした。その結果、溶出した薬剤はDESの末梢側に留置したベアメタルステント内の新生内膜増殖を抑制することが分かった。薬剤溶出性ステントは期待されていた再狭窄抑制効果のみならず、ステント留置血管の内皮機能障害や、ステント留置後1年以上経過したあとにも超遅発性ステント血栓症を認めるなど、予想外の作用を認めた。溶出した薬剤(免疫抑制剤または抗癌剤)による冠動脈への影響を明らかにすることで、それに対する拮抗作用をもつ新しい薬などの開発につなげることが本研究の目的である。平成22年度は遠位側の非薬剤溶出性ステントに対する、近位側の薬剤溶出性ステントの影響を検討し以下のことを明らかにし既に学会報告した。現在本邦で承認されている最小の薬剤溶出ステントは2.5mmであるため、それ以下の血管径の病変に対しては非薬剤溶出性ステントを留置し、1本のステントのみでは治療できないびまん性病変に対しては、近位側に薬剤溶出性ステントを留置した。近位側のステントから溶出した薬剤がどの程度遠位側のステントの新生内膜増殖を抑制するかを、ステント留置8か月後に冠動脈造影と血管内超音波検査による定量的評価を行った。2本とも非薬剤溶出性ステントで治療した群に比べて、近位側を薬剤溶出性ステントで治療した群では、明らかに新生内膜増殖の抑制が確認され、再狭窄パターンも薬剤溶出性ステントと同様、限局性のものが多かった。多変量解析では近位側の薬剤溶出性ステント、遠位側の非薬剤溶出性ステントの長さとも再狭窄の独立危険因子とはならなかった。以上より、薬剤溶出性ステントを留置した冠動脈では、その薬剤の影響はかなり末梢まで及ぶことが分かった。薬剤溶出性ステントは期待されていた再狭窄抑制効果のみならず、ステント留置冠動脈の内皮機能障害や、ステント留置後1年以上経過したあとにも超遅発性ステント血栓症を認めるなど、予想外の有害な作用も認めた。梗塞責任冠動脈の冠動脈内皮機能障害の回復過程にシロリムス溶出ステントが悪影響を及ぼすこと、冠動脈内皮機能障害が遷延する症例では慢性期の左心室収縮能の回復も悪いことはすでに報告した。本研究の対象患者のソースとなっている山梨PCIレジストリーに登録された多くの症例の中から、平成23年度は血管内皮機能障害と各対象症例における臨床イベントとの関連を調べた。上腕動脈の血流依存性血管拡張反応で血管内皮機能障害を認めた症例は、認めなかった症例と比べて観察期間中に有意に腎機能の低下を認めた。この研究では血管内皮機能障害は他の古典的危険因子とは独立した、腎機能増悪の予測因子であることが分かった。また、エントリー時に血管内皮機能障害を伴った心不全症例を対象とした研究では、介入治療後に血管内皮機能が改善した症例では、改善が見られなかった症例と比べて慢性期の心血管イベントが有意に少ないことが分かった。さらにまた、エントリー時に頚動脈内膜中膜厚(IMT)が軽度肥厚している症例(1.1mm以上)を追跡調査した研究では、短期間にIMTの増大を認めた症例で将来の心血管イベントの発症のリスクが高まることも分かった。薬剤溶出性ステントは再狭窄抑制効果が示された一方、遅発性ステント血栓症、冠攣縮やlate catch up現象と呼ばれる遅発性ステント再狭窄など、当初予想されていなかった有害事象も次第に明らかとなってきた。薬剤溶出性ステント留置後の冠動脈への影響を詳細に検討することで、副次的作用を予防する新しい治療法などの開発につなげることが本研究の目的である。梗塞責任冠動脈の冠動脈内皮機能障害の回復過程にシロリムス溶出ステントが悪影響を及ぼすこと、冠動脈内皮機能障害が遷延する症例では慢性期の左心室収縮能の回復が悪いことはすでに報告している。本研究の対象患者のソースとなっている山梨PCIレジストリーに登録された多くの症例の中から、平成24年度は血管内皮機能障害と各対象症例における臨床イベントとの関連を調べた。2型糖尿病を伴った急性冠症候群では、発症後早期からのアカルボース介入により、1か月後には頸動脈の不安定プラークの安定化を認めた。

安定狭心症でスタチン治療中にもかかわらず高レムナントコレステロール血症が残存している症例においては、スタチンを増量するよりもエゼチミブを追加投与した方が有意にレムナントコレステロールが低下し、上腕動脈の血流依存性血管拡張反応で血管内皮機能の改善を認めた。冠動脈疾患患者においては、上腕動脈の血流依存性血管拡張反応と頸動脈プラークのエコー輝度を両方評価した方が、それぞれ単独で評価するよりも将来の冠動脈および脳血管イベントの予測に優れていることが分かった。冠動脈疾患患者の頸動脈プラーク内の新生血管を、マイクロバブルを用いた頸動脈エコーで評価したところ、新生血管の程度と冠動脈疾患の重症度に相関を認めた。また、6か月間のスタチン治療は頸動脈プラークの新生血管の退縮をもたらすことも分かった。本研究は第一世代薬剤溶出ステント(DES)のシロリムス溶出ステント(SES)とパクリタキセル溶出ステントを対象として開始したが、その後SESが製造中止により使用できなくなった。次いで承認された第二世代DESに対象を広げて検討を行っているところである。DES全体としてはある程度の症例数が確保できたが、それぞれ違う種類のステントを使用しているため、おのおのの症例数をもう少し増やす必要がある。24年度が最終年度であるため、記入しない。本大学病院を含めて関連施設からのレジストリーへの症例登録は順調に増加しているが、上記の理由などから本研究の対象に該当する症例数が当初予想していたより少なかったため、データ収集が思ったよりはかどっていない状況である。必要症例数を確保するため、引き続きレジストリーの登録を継続し、その中から該当となる症例数を増やしていく予定である。
地球温暖化とサケ科魚類:水温上昇に伴う生活史変化を介した個体群過程への影響

水温は変温動物である魚類の生理現象を左右する環境因子であるため,地球温暖化に伴う温度上昇は,生活史(成熟年齢,回遊行動など)の変化,ひいては個体群過程に影響すると考えられる。本研究では,(i)サケ科魚類の海洋生活期における適水温帯の選択行動,(ii)サクラマスを例として河川生活期の水温上昇に伴う生活史形質の変化と資源変動への影響について分析した。その結果,海洋生活期においては能動的に適水温帯を選択するのに対し,河川生活期においては水温変化に応じて生活史形質(降海年齢・成熟年齢)が変化した。水温上昇に伴う生活史形質の単純化は資源変動の幅を増大させる可能性が示唆された。温暖化がサクラマスの生活史および個体群過程に及ぼす影響を調べることを目的とし,分布南限に近い鳥取県を流れる陸上川のサクラマス個体群について個体群統計に関する調査を行った.昨年度までに得られている12個体群のデータと統合し,野外データに基づくサクラマス生活史モデルを構築することにより,温暖化が残留型化率へ及ぼす影響について予察的な数値シミュレーションを行った.その結果,雄については,水温が1°C上昇したり,生息密度が0.1尾/m^2低下したりすると,残留型化率が約10%上昇することが予測された.一方,雌については,夏季水温が15°Cを超えると,低密度時に残留型化率が急激に増すと予測された.また,次年度以降に予定しているサクラマスの銀毛個体の標本採集を行う候補河川(12河川)を選定し,各河川に水温ロガーを設置した.その他,各地の4河川(山梨県・富士川支流寒沢,北斗市・戸切地川,木古内町・大釜谷川,羅臼町・居麻布川)においてサケ科魚類の個体群統計調査を付随して行い,個体群過程の流程変化・年変化と水温との関連性についてデータ収集を行った.また,沖合域における水温に依存したサケ属魚類の水平的・鉛直分布および河川内におけるサケ科魚類の生息密度の季節的・緯度的変化に関する論文の取り纏めおよび公表を行った(Morita et al.,2010 ; Morita and Nagasawa 2010 ; Morita 2011 ; Morita et al.in press).平成22年度に水温データロガーを設置したサクラマスが生息する北海道内の10河川において、サクラマスの降海時期である56月に水温データロガーの回収およびサクラマス・スモルトの標本採集を行った。合計418個体のサクラマス・スモルトが採集され、耳石による年齢査定を含む魚体測定を行った結果、野生サクラマスのスモルト年齢は13歳、スモルトサイズは97163mm(845g)までの範囲であることが分かった。しかし、年平均水温が高い河川では、スモルト年齢が若齢化し、殆どすべて1歳でスモルト化するため、温暖化はスモルト年齢やスモルトサイズの多様性の低下に繋がることが示唆された。本年度はサクラマスの生活史モデルによる温暖化予測を行う.予定であったが、数値シミュレーションを行うのに必要なデータ数が不足していると考えられたため、シミュレーションモデルの構造を考案するにとどまった。その他、主に北海道の複数河川(富士川、戸切地川、大釜谷川、居麻布川)においてサケ科魚類の個体群統計調査を付随して行い、個体群過程の年変動と水温との関連性についてデータ収集を行った。また、北洋さけ・ます資源調査に乗船するとともに、昨年度までの乗船調査で得られたサケの鉛直水温分布に関する研究成果について論文公表した。また、温暖化がサケ属魚類におよぼす影響について、海洋生活期と河川生活期で水温変化が個体群過程に及ぼす影響の違いに着目してレビューを行い、North Pacific Anadromus Commissionの国際ワークショップで口頭発表した。平成23年度にサクラマスの銀毛(幼魚)調査を実施した北海道北部の2河川において,これらの幼魚が回帰する平成24年度にサクラマス親魚調査を行い,銀毛(幼魚)と回帰親魚間で降海年齢の比較を行った。降海年齢が2歳の個体の割合は,降海時より海洋生活期を終えて河川に産卵遡上したサクラマス親魚の方が高く,2歳で降海した方が海洋での生き残りが良いことが示唆された。今年度および前年度までに得られた野外調査の結果をまとめると,川で生まれた稚魚は1歳で海に下るものが大半であるが,水温が低い川では2歳で降海する個体が一定の割合で出現することが明らかになった。また,降海年齢が2歳の個体の割合は,降海時より海洋生活期を終えて河川に産卵遡上したサクラマス親魚の方が高く,2歳で降海した方が海洋での相対的な生存率が高いことが明らかとなった。

一方,雄は海へ下らずに0+で性成熟して残留型となる個体が多く出現し,雄の残留型の出現率は水温が高い川ほど高くなった。これらの野外における生活史過程と水温の関係を考慮したサクラマスの生活史モデルを構築し,個体群動態の数値シミュレーションを行った。その結果,水温が上昇するに従い,1残留型となる雄の割合が増えるため漁業対象となる降海型サクラマスの資源量が減る,2降海年齢が単純化するため環境確率性の影響を受けやすくなりサクラマスの資源変動の幅が増加する(例:極端な不漁年が生じる等),が予測された。以上の研究成果について,日本生態学会静岡大会で口頭発表をおこなった。また,アメマスの遡上時期と河川および沿岸水温の関係について分析し,ロシアサハリン州ユジノサハリンスクで開催されたThe 7th International Charr Symposiumにおいて口頭発表した。平成25年度までに計画していた野外調査はほぼ順調に進み、想定していたデータを得ることができた。数値シミュレーションに関する分析については、やや遅れてはいるが、平成24年度に得られるであろうデータを用いることにより、一定の成果が得られると考えられる。24年度が最終年度であるため、記入しない。数値シミュレーションを行うのに必要な情報が不足していると考えられたため、平成24年度は特にサクラマスの再生産効率に関するデータの収集および近縁種のデータ収集を行い、平成24年度内には一定のシミュレーションに基づく予測が得られるように努める。
振動台及び高速オンライン実験法を併用した伝統的木造建築の地震被害と免震特性の解明

伝統的木造建築の免震特性と地震被害の解明のため実大の試験体を実際の地震と同様の速度で加振するための新しい加振システムを開発するとともに実際の木造民家を用いた各種の実験を系統的に実施した。得られた結果は以下に要約する通りである。1)任意の地震動を受けた時の木造架構の振動を現地で再現するための小型の起振装置を試作した。能力は最高速度580.8m/s、最大加速度6146mm/s^2である。応答加速度を直接制御することはできないが、従来のオンラン実験と異なり応答速度まで制御可能となった。2)伝統的木造建築の土壁と仕口の力学的な性能評価を模型を使って実験を行った。土壁においては損傷は散りまわりに集中し、しかも変形角1/60程度まで目視で確認できる損傷は生じず、オンライン実験では瞬間損傷エネルギーと応答速度との間には良好な相関関係があることが分かった。胴差し型式の木造仕口の性能評価においては、剛接合とは言えないし、接合部の回転、構面の変形、直行材の影響等を考慮する必要がある。3)伝統木造模型架構の振動観測と静的耐力の相関性の把握、実構造物の振動観測と地盤の波動伝達特性の把握については、模型架構の静的な荷重変形関係と振動観測により得られた荷重変形関係とは大まかに一致している。この事により、実建物の振動観測により当該建物の剛性が把握できることが分かった。更に国重要文化財西本願寺御影堂の修理事業に際して実地適用した結果、時間差をもって入力される地震波の波動現象の特性があきらかになった。4)衝撃的な振動観測手法による構造特性の評価においては、振動観測手法により構面ごとの剛性、水平せん断剛性を求めた結果、静的に求めたものの初期剛性の約2倍であった。また、部材ごとに衝撃的な振動特性をもっていることが分かり、建物が衝撃による部分的な破壊をする可能性を示唆した。(1)高速アクチュエータの試作並びに静的加力装置の整備伝統的木造建築の動的加力のために高速アクチュエータを試作し、静的加力装置の整備を行った。(2)伝統的木造建築の加力実験(a)伝統的木造建築の力学的特性に関する実験的研究(和様社寺建築の頭貫の水平抵抗性能について)平等院鳳凰堂翼廊の5/8の模型を作成し、静的水平載荷実験並びにオンライン実験、衝撃自由振動実験を行った。静的水平載荷実験については(1)頭貫の水平抵抗力は鉛直荷重の影響によるものと摩擦或いはその他の要因の二つからなる。(2)架構全体の復元力は柱傾斜復元力と頭貫の摩擦による復元力のみを足し合わせたものとなり、柱傾斜復元力はほぼ完全弾性体と考えられるが大斗、柱脚のめり込み等により載荷曲線と除荷曲線は若干のずれを示した。等の結論が得られた。オンライン実験では(1)オンライン実験で得た固有周期と衝撃自由振動実験から得た固有周期はほぼ似た値を示した。(2)鉛直荷重を増やすと水平方向の最大復元力は増加するが、応答加速度、応答速度、応答変位共に減衰する傾向をみせず、一種の共振状態を示した。(b)伝統的木造住宅の水平耐力に関する実験的研究江戸末期建設の農家(屋根は茅葺の上に銅板を被せた寄棟、下屋部分は瓦葺きの木造平屋建)に対する実験結果は、最大耐力8.71トンその時の最大変形角は0.031rad.であった。Co=2.0とすると建物にかかる地震荷重7.93トンよりも大きい。

また、最大耐力は解析値の方が高いが破壊に至る変形の大きさはほぼ一致した。古民家の耐力の向上には大黒柱の断面欠損をできるだけ少なくし、かつ他の柱がそれを活かすだけの水平耐力をもつ必要があるが、特に江戸時代末期の民家では大黒柱構造が形骸化している場合があり、大黒柱の断面欠損や北側の下屋構造等に考慮した計画が必要であると言える。(1)木造社寺モデルに対する振動観測伝統的な社寺建築の構造では水平構面の特性が各垂直構面に大きく影響していることがわかる。また、静的載荷実験と振動観測の結果より算出したモデルの挙動は柱の傾斜が1/500程度まではほぼ一致する結果である.その後柱傾斜が進行するほど剛性は落ちてくる.重心の位置から算出した架構の剛性低下は、・R型試験体(各構面とも頭貫、飛貫、胴貫を有する剛性の高い架構)→変形1/200程度の時の剛性は初期剛性の6割程度。・S型試験体(各構面とも頭貫のみの柔らかい架構)→変形1/200程度の時の剛性は初期剛性の3割程度・T型試験体(1構面は頭貫のみ、他構面は頭貫、飛貫、胴貫を有する剛性の偏心した架構)→変形角1/200程度の時の剛性は初期剛性の4割程度(2)重要文化財行永家住宅における現地観測振動観測の結果、行永家住宅では、土間周りと居室空間でねじれ振動に関しては特性の違う振動を起こしており、床を有する居室空間で部分的に生じたねじれ振動が土間周りに対する影響は変形能力の高い水平構面で変形を吸収するため小さくなる傾向にある.振動観測より算出した各構面の初期剛性は静的載荷実験の結果とほぼ一致するが、部分的に高めに出る傾向が全体的に見られた。(3)重要文化財本願寺大師堂における現地観測本願寺のような巨大建築では、スパンが大きく水平構面の剛性が小さいために多次の振動モードが低い周波数で観測された。また、建物内や地盤中を波動が伝達されるには時間がかかるため、各構面で地震波が入力されるには時間差が生じる。剛床仮定では水平構面の変形によるエネルギー吸収は起きないが、実際には水平構面の変形によるエネルギー吸収が起きており、建物のエネルギー吸収機構に大きく関与している.伝統的木造建築の構造特性評価のために、1)小型で軽微な現地加力装置の開発し、2)伝統的木造建築の振動観測と正確な重量測定による横面の剛性と水平勇断剛性の解明、3)屋根の有無による剛性の比較、4)静的な実験と振動観測で求めた剛性を比較検討した。建物概要は、規模:10.1m桁行き:14.0m高さ:天井面:3.8m軒高さ:7.3m屋根:茅葺のトタン張り、寄せ棟、外屋部分桟瓦葺き特徴:大黒柱が土間の隅にあること、叉首組み構造柱梁部分の軸組の接合部は梁間方向には胴差し、桁行き方向には差しつけの構造である。屋根部分の叉首組みは上屋桁に乗っているだけで接合部はピンに近く屋根は軸組と別構造と考えられる。静的載荷実験:載荷荷重1トン程度の微小変形実験では各柱の変位より天井が剛でないことが分った。大変形実験では載荷荷重3トン程度に対し、水平剪断力がかなり小さく、隣の構面や庇、屋根部分も水平剪断力を伝達していた。
変形性関節症における核酸修復酵素の活性・発現制御機構と軟骨変性機序との関連解析

変形性関節症の発症には、加齢に伴う軟骨マトリックスの組成変化に加えて、肥満や荷重等のメカニカルストレスに伴って誘導される炎症や酸化ストレスの蓄積が関与し、軟骨細胞のDNA損傷や軟骨基質の変性を引き起こすことが示唆されている。我々は、変形性関節症の発症の主要因と考えられる軟骨へのメカニカルストレスによって生じる過剰な活性酸素の産生と、DNA損傷および軟骨変性機序との関連について研究を進め、軟骨細胞のDNA損傷に対する防御機構としてDNA修復酵素APエンドヌクレアーゼ(APEX2)やOgg1(8-oxoguanine DNA glycosylase)の発現変動が関節軟骨変性に関与を見出した。変形性関節症(Osteoarthritis, OA)において、メカニカルストレスや炎症等に対する軟骨細胞のストレス応答・防御機構の変化と軟骨変性との関連については未だ不明な点が多い。我々は平成26年度の研究において、変性軟骨ではグアニン酸化体を始めとする核酸の酸化損傷が蓄積し、かつ、軟骨変性度と核酸酸化損傷度とは相関することをOA軟骨組織において確認した。さらに、OAのin vitro実験系において、軟骨細胞の核酸酸化損傷に対する防御因子としての核酸(DNA)修復酵素[Ogg1, APEX2]は軟骨変性に関連して発現が変動を見いだした。平成26年度の研究成果から、軟骨変性部においては核酸酸化損傷の結果としてグアニン酸化体が高発現しており、これに相反して核酸修復酵素Ogg1活性は低下していることを確認した。この研究結果から、変性軟骨では核酸損傷が蓄積して軟骨細胞活性低下や細胞死が誘導され、軟骨組織の維持・恒常性低下、ついには軟骨変性につながっていくものと考察した。Apex2については、変性軟骨部の軟骨細胞において高発現し、かつ、OA誘導因子(軟骨異化因子)によって細胞にApex 2g発現が誘導されることを明らかとした。Apex2は核酸損傷の修復過程の後半で機能することが知られていることから、軟骨変性部の軟骨細胞自体には細胞生存・核酸損傷修復に向けた抗OA反応もみられることが示唆され、かつ、軟骨細胞活動・軟骨組織の恒常性の破綻がOA発症に関与するものと考察している。これらの研究成果を基盤にして、OAの病因・病態に軟骨細胞の核酸酸化損傷と、その防御機構の異常が関与する可能性について、今後解析を進めていく。国内外における多くの精力的研究から、変形性関節症(OA)の発症は加齢に伴う軟骨基質の組成変化に加えて、肥満や荷重等のメカニカルストレスと、それに伴い誘導される酸化ストレス(活性酸素種)の蓄積が関与し、軟骨細胞活性や軟骨基質の変性を引き起こすとされ、加齢と酸化ストレスならびに関節軟骨変性の発症・進行は密接な関連を持つことが明らかとされてきた(Arthritis Rheum. 2006;54:1357-1360)。本研究課題において、OA発症の主要因とされる関節軟骨組織への炎症、酸化ストレスおよびメカニカルストレス等の因子に対する細胞応答によって軟骨内に生じる過剰なフリーラジカル産生と、軟骨細胞核酸酸化損傷および軟骨基質変性との関連について一連の研究を進め、軟骨変性の発生機序を軟骨細胞の核酸酸化損傷の観点から解析している。平成27年度は、前年度までの研究成果を基盤に、関節軟骨細胞において細胞エネルギー代謝の源であるミトコンドリア機能に注目し、各細胞のエネルギー代謝(解糖系・TCA回路)、ミトコンドリア活性(ATPエネルギー産生量・電子伝達系)、ミトコンドリア機能制御機構(AMP活性化プロテインキナーゼAMPK)およびDNA修復酵素活性調整メカニズムと病態との関連を詳解し、1リウマチ性関節炎(炎症モデル)および関節変性を実験的に再現したin vitro実験系において、の細胞エネルギー代謝(解糖系・TCA回路・ATP産生)は一過性に亢進し、滑膜増生、軟骨基質分解酵素MMPs産生、肥大軟骨化・骨棘形成等の関節異化のエネルギー源となること、2同in vitro実験系の炎症性サイトカイン刺激存在下において、一過性にATP産生が亢進する過程で電子伝達系から漏出する電子e-が増え、この漏出電子が酸素と結合した活性酸素種量(酸化ストレス)も増加し、その結果として酸化ストレス・DNA損傷による細胞活性・組織機能の低下を誘導する可能性、3脱アセチル化・ADPリボシル転写活性を持つSirtuin 1が、ATP産生量の変化を感知することでATP産生量を制御するAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)の活性をコントロールすることを示唆する知見を得た。これらの研究成果の一部は、International journal of Molecular Scienceに投稿、国際変形性関節症学会、日本整形外科学会およびアメリカリウマチ学会(ACR2016)で発表予定であり、概ね計画は順調に進捗していると考える。変形性関節症の病因・病態に関与するメカニカルストレスに対して、軟骨細胞がどのように応答するか(ストレス応答機構)については、未だ不明な点が多い。我々はこれまでの研究から、軟骨変性には細胞のDNA損傷、その防御因子(DNA修復酵素)の発現変化および細胞エネルギー代謝調節機構の変化が関与することを明らかにして報告してきた。これらの研究成果・基盤から我々は、変形性関節症の発症には加齢に伴う軟骨基質マトリックスの組成変化に加えて、肥満や荷重等のメカニカルストレスに伴って誘導される炎症や酸化ストレスの蓄積が関与し、これが軟骨細胞のDNA損傷や軟骨基質の変性を引き起こすことと仮説しして一連の研究を進めてきた。

平成2328年度科研費基盤研究の成果として我々は、変形性関節症の発症の主要因と考えられる軟骨へのメカニカルストレスによって生じる過剰な活性酸素種の発生機序と抗酸化剤の治療効果、ならびにDNA損傷、DNA損傷修復酵素活性の変化および軟骨変性機序との関連について研究を進めて報告した(Int. J Molecular Science, 15(9),14921-34, 2014;国際変形性関節症学会2014, 2015; J. Osteoarthritis, 1(2), Epub 1000115, 2016; Int. J Molecular Science, 17(7), Epub 17071019, 2016)。変形性関節症の発症には、加齢に伴う軟骨マトリックスの組成変化に加えて、肥満や荷重等のメカニカルストレスに伴って誘導される炎症や酸化ストレスの蓄積が関与し、軟骨細胞のDNA損傷や軟骨基質の変性を引き起こすことが示唆されている。我々は、変形性関節症の発症の主要因と考えられる軟骨へのメカニカルストレスによって生じる過剰な活性酸素の産生と、DNA損傷および軟骨変性機序との関連について研究を進め、軟骨細胞のDNA損傷に対する防御機構としてDNA修復酵素APエンドヌクレアーゼ(APEX2)やOgg1(8-oxoguanine DNA glycosylase)の発現変動が関節軟骨変性に関与を見出した。軟骨細胞のストレス応答因子(核酸損傷修復酵素)に関する研究計画のうち、(1)軟骨細胞のOAストレス応答機構(防御機構)を核酸(DNA)修復酵素活性の観点から解析し、Ogg1, Apex2の発現動態について知見が得た。また、(2)軟骨細胞核酸酸化損傷の程度を正常軟骨と変性軟骨において比較し、(3)軟骨異化因子に応答する核酸修復酵素の活性変化、酵素間クロストークの可能性に関する知見が得られた。これらのことから、計画はおおむね順調に進捗していると考える。平成27ー28年度に準備を進める当初計画に則って、実験的OA異化因子刺激下における軟骨細胞の核酸損傷修復酵素(Ogg1, APEX2など)活性化や調節機構の細胞内情報伝達路を翻訳後修飾の網羅的解析(プロテオミクス解析)の結果を基にして解析していく。かつ、平成27年度の研究成果として、我々が注目している脱アセチル化・ADPリボシル転写酵素Sirtuinは変性軟骨細胞のミトコンドリア活性・エネルギー代謝を制御する重要な因子であることを示す結果が得られたので、関節疾患の骨・軟骨変性のメカニズム(MMPs産生制御、肥大軟骨化変性、骨棘形成等)への関与および変性抑制ターゲットとして解析を進めていく。整形外科様々な外因性ストレス刺激に応答した細胞内蛋白質の多彩な翻訳後修飾の中で、リン酸化・脱リン酸化の反応は細胞内情報伝達経路を制御するメインイベントであるとされている。“どの蛋白質"の“どの部位"が、“いつ"、“どのくらい"リン酸化・脱リン酸化されるのかを知ることは情報伝達機構解明のうえで極めて重要である。そこで、核酸修復酵素(Ogg1, APEX2)について、RNA干渉法を用いた酵素欠損軟骨細胞および遺伝子導入による当該酵素の過剰発現軟骨細胞株を樹立し、各種ストレス条件下におけるこれらの細胞のリン酸化翻訳後修飾の網羅的解析を比較分析し、OA誘導因子に応答した軟骨細胞核酸修復酵素群の細胞内情報伝達路を解析する。
ネパールの「貧困の文化」に関する定量的実証研究

本研究の目的は、オスカー・ルイスがLa Vida(1968)等に述べている「貧困の文化」の諸特徴を我々のネパールの数量的データで検証してみることにあった。その為に、私のポカラ・データベースから、9千戸以上の各世帯の家族情報と家産情報や結婚情報を取り出し、それらの情報を類型化した上で定量的な相関を調べてみることであった。そこで家産情報を一定の相対基準から「富裕階級」、「中産階級」、「貧困階級」とカテゴリー化し、同様に、世帯構成情報を「父系拡大家族」、「疑似父系拡大家族」、「父系直系家族」、「疑似父系直系家族」、「核家族」、「単身世帯」に類型化した。その結果、「貧困階級」と認知される世帯の相対的分布は、「単身世帯」において最大であり、その分布は「核家族」、「疑似父系直系家族」、「父系直系家族」、「疑似父系拡大家族」、「父系拡大家族」に移るに従って、その分布比率は小さくなって行くことが明瞭に実証された。この事実は、ルイスが、貧困の文化には家族分裂や不和が多い(家族的結合の弱体化)という定性的命題を、彼のフィールドとは全く異なるネパール社会において定量的に定式化したものとして評価されよう。更に、我々の研究結果からは、家産が脆弱化するにつれて、大家族(父系拡大家族または父系直系家族)は各家族に分裂し、更に、単身世帯へと再分裂するという仮設を主張出来るであろう。この命題は、特定の家族史を辿ることにより検出される命題ではあるが、多量の共時的家族データにおいて推量されたのは、我々の研究が初めてであると思われる。ポカラ市の現状から、そこの敷地と農地の市場価格比率を3対2として、各世帯の敷地・農地の所有面積から「資産計数」を算定した。この資産計数に基づき、全世帯を「貧困階級(計数2未満)」、「中産階級(2以上20未満)」、「富裕階級(20以上」と操作定義をして、ポカラの世帯毎の経済的階級構造を特定した。その経済階級構造を階層化した視点からカースト別の相対的特徴を見てみると、以下の諸特徴が明瞭になった。【.encircled1.】最上位のカーストであるブラーマンとチェットリは、他のカーストと比較して、「富裕」に属するものが最大になり、「貧困」が最小となる。【.encircled2.】それに対して、不可触民カーストであるダマイ、カミ、スナール、カサイ、ミヤ、サルキ等は、いずれもが「貧困」での比率が最大になり、「中産」は少々みられるものの、「富裕」は皆無である。【.encircled3.】「マトワリ」と呼ばれるグルン、マガール、ボテ等はカースト階級の中程に位置づけられるが、それらの経済的特徴はどちらかと言えば、不可触民カーストに似た傾向が見られる。しかし、少数ながら「富裕」が見られるのが、不可触民との大きな相違であろう。【.encircled4.】同じ「マトワリ」の中でもネワールとタカリは上記のマトワリ達とは著しく異なった特徴をもつ。これらは、「富裕」、「中産」に属する数も多く、換言すれば、同一カースト内での経済階級的格差が一番大きい特徴を持っていると言えるであろう。以上の諸点から、我々の今年度の研究成果として、ネパールのポカラ市の経済的階級構造が現在時でもなお、基本的に歴史的なカースト的階級構造に規定されていることを数量的に実証出来たものと思われる。

その為に、私のポカラ・データベースから、9千戸以上の各世帯の家族情報と家産情報や結婚情報を取り出し、それらの情報を類型化した上で定量的な相関を調べてみることであった。そこで家産情報を一定の相対基準から「富裕階級」、「中産階級」、「貧困階級」とカテゴリー化し、同様に、世帯構成情報を「父系拡大家族」、「疑似父系拡大家族」、「父系直系家族」、「疑似父系直系家族」、「核家族」、「単身世帯」に類型化した。その結果、「貧困階級」と認知される世帯の相対的分布は、「単身世帯」において最大であり、その分布は「核家族」、「疑似父系直系家族」、「父系直系家族」、「疑似父系拡大家族」、「父系拡大家族」に移るに従って、その分布比率は小さくなって行くことが明瞭に実証された。この事実は、ルイスが、貧困の文化には家族分裂や不和が多い(家族的結合の弱体化)という定性的命題を、彼のフィールドとは全く異なるネパール社会において定量的に定式化したものとして評価されよう。更に、我々の研究結果からは、家産が脆弱化するにつれて、大家族(父系拡大家族または父系直系家族)は各家族に分裂し、更に、単身世帯へと再分裂するという仮説を主張出来るであろう。この命題は、特定の家族史を辿ることにより検出される命題ではあるが、多量の共時的家族データにおいて推量されたのは、我々の研究が初めてであると思われる。(阪神大震災の為、冊子報告書は、後日、提出することをお許し願いたい。)
胆汁酸代謝異常症の遺伝子診断と内科的治療法の確立～肝移植回避を目指して～

先天性胆汁酸代謝異常症(IEBAM)は、乳児期に胆汁うっ滞をきたし、無治療であれば肝硬変へ移行し死亡する予後不良な遺伝性疾患である。しかし、そのほとんどが早期診断すれば治療可能な疾患であるため、早期診断と治療が重要である。我々は、ガスクロマトグラフィー質量分析法による尿中胆汁酸分析とダイレクトシークエンス法による遺伝子解析を用いてIEBAMの診断を行っている。今回の研究期間において、我々が診断・治療に関与したIEBAMは6例であった。全症例に関して、臨床経過、肝機能の推移、定期的な胆汁酸分析を行っている。全例が生存中で良好な経過であり、早期診断と治療の有効性が示されている。IEBAMは早期診断し、経口ケノデオキシコール酸療法を開始すればそのほとんどが内科的治療可能な疾患である。非常に稀な疾患であり、確定診断には血清や尿中の胆汁酸分析と遺伝子解析といった特殊な検査が必要なため、本疾患を小児科医に知ってもらう必要がある。特徴的な所見としては、乳児期に胆汁うっ滞を認めるにもかかわらず、血清γ-GTP及び総胆汁酸値が正常な点である。以上のことを、小児科及び小児肝臓病関連の学会や研究会で発表し、本疾患の理解の普及に努めた。また、本研究により診断がついたIEBAM症例の論文を日本語及び英語にて報告し、病態・予後・治療法の解明を行った。現在、ここ数年間の研究成果をまとめた論文を作成中である。先天性胆汁酸代謝異常症(IEBAM)は、乳児期に胆汁うっ滞をきたし、無治療であれは肝硬変へ移行し死亡する予後不良な疾患であり、早期診断と治療が重要である。今年度、新たに2例のIEBAMを遺伝子診断した。1例は、5β-reductase欠損症の女児で、診断後すぐに経口ケノデオキシコール酸療法を開始し、現在1歳で良好な経過を得ている。早期発見・治療により肝移植を回避できた。もう1例は、oxysterol 7α欠損症の女児で、肝移植後に診断がついた。本疾患は現在までのところ、肝移植以外に治療法はないといわれている。世界で2例の報告しかなく、今回が3例目である。本症例は、現在2歳で良好な経過をたどっている。世界で初めての移植救命例であるため、病態解明のためにも遺伝子診断とその後の経過観察が重要である。非常に稀な疾患であり、確定診断には胆汁酸分析と遺伝子解析が必要なため、本疾患を小児科医に知ってもらう必要がある。また、本研究により診断がついたIEBAM症例の論文を日本語及び英語にて報告し、病態や治療法の解明を行った。先天性胆汁酸代謝異常症(IEBAM)は、乳児期に胆汁うっ滞をきたし、無治療であれば肝硬変へ移行し死亡する予後不良な疾患であり、早期診断と治療が重要である、我々は、ガスクロマトグラフィー質量分析法による尿中胆汁酸分析とダイレクトシークエンス方による遺伝子解析を用いてIEBAMの診断を行っている。今年度、新規診断例はなかったが、以前診断した症例の治療経過や予後を追跡した。現在、我々が診断・治療に関与しているIEBAMは国内に6例いる。全例が生存中で良好な経過があり、早期診断と治療の有効性が示されている。

IEBAMは早期診断し、経口ケノデオキシコール酸療法を開始すればそのほとんどが内科的治療可能な疾患である。非常に稀な疾患であり、確定診断には胆汁酸分析と遺伝子解析が必要なため、本疾患を小児科医に知ってもらう必要がある。特徴的な所見としては、乳児期に胆汁うっ滞を認めるにもかかわらず、血清γ-GTP及び総胆汁酸値が正常な点である。以上のことを、小児科及び小児肝臓病関連の学会や研究会で発表し、本疾患の理解の普及に努めた。また、本研究により診断がついたIEBAM症例の論文を日本語及び英語にて報告し、病態や治療法の解明を行った。先天性胆汁酸代謝異常症(IEBAM)は、乳児期に胆汁うっ滞をきたし、無治療であれば肝硬変へ移行し死亡する予後不良な疾患である。しかし、そのほとんどが早期診断すれば治療可能な疾患であるため、早期診断と治療が重要である。我々は、ガスクロマトグラフィー質量分析法による尿中胆汁酸分析とダイレクトシークエンス法による遺伝子解析を用いてIEBAMの診断を行っている。今年度、新規診断例はなかったが、以前診断した症例の治療経過や予後を引き続き追跡した。現在、我々が診断・治療に関与しているIEBAMは国内に6例いる。全症例に関して関係施設の協力のもと、臨床経過、肝機能の推移、定期的な胆汁酸分析を行っている。全例が生存中で良好な経過であり、早期診断と治療の有効性が示されている。非常に稀な疾患であり、確定診断には血清や尿中の胆汁酸分析と遺伝子解析といった特殊な検査が必要なため、本疾患を小児科医に知ってもらう必要がある。また、本研究により診断がついたIEBAM症例の論文を日本語及び英語にて報告し、病態・予後・治療法の解明を行った。現在、ここ数年間の研究成果をまとめた論文を作成中である。数例のIEBAMを遺伝子診断し、ケノデオキシコール酸治療を行えている。また、学会や医学雑誌などで本疾患を報告し、他の小児科医へ理解の普及が進んでいるため。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後も胆汁酸代謝異常症が疑われる症例があれば、生化学的及び分子遺伝学的診断を行い、本邦における診断法を確立する。確定診断がついた症例の経過を追跡し、病態や予後を検討する。以上で得られた結果を学会や論文で報告し、本疾患の理解や予後改善に努めていく。
多関節マイクロロボットの骨折治療への応用に関する研究

本研究は,多関節マイクロロボットを骨折治療に応用する目的で行った.従来,骨折の治療を行う際,治癒の経過を観測する手段として用いられてきた方法は主としてX線撮影であった. X線撮影は,わずかな侵襲で骨折部の状態を知ることができる.しかし,得られる情報は,定性的であいまいである.とくに,骨折部へ荷重を開始する時期の判断をX線画像から読み取る作業は,重要でありながら困難なものであった.医師の徒手による診断(触診)も一般に用いられている.しかし,これもあいまいである.こうした背景のもとに,骨折部の力学的な強度を正確に測定し,その判断の材料とする方法の開発が望まれている.本研究では,測定系に多関節ロボットを応用することにより,骨折部の強度を直接的に正確に知る方法の開発を試みた.この方法を臨床に応用するためには,測定精度の検定の問題と患者とロボットの接続の問題がある.そこでまず測定精度の検定のため,家兎を用いた動物実験を行った.固定台上で家兎の左下肢を創外固定し,他の3肢はギプス固定した.その状態で健丈な左下肢の強度測定を行った.まず創外固定の遠位端をはずし,ロボットのフィンガー部に固定した.次に,逐次制御でロボットのフィンガー部を回旋させた.そのときのモーメントと回旋角の関係から骨の強度(剛性)を求めた.回旋角の測定は別のロボットに変位トランスデミューサ(非接触形変位計)を支持させて行った.つぎに同じ左下肢中央付近に人工的な横骨折を作成し,同様の測定を行った.その後, 3日ごとに測定をくり返した.そして,得られた剛性の経時変化を求めた.それをX線観察により求めた影像と比較した.一回の測定は,同じ条件で3回くり返した.その結果,測定ごとのばらつきは極めて小さく,その再現性は良好だった.このことから, 1.多関節ロボットを骨折部の強度測定に応用できる. 2.測定による侵襲は小さく無視できることを確かめた.本研究は,多関節マイクロロボットを骨折治療に応用する目的で行った.従来,骨折の治療を行う際,治癒の経過を観測する手段として用いられてきた方法は主としてX線撮影であった. X線撮影は,わずかな侵襲で骨折部の状態を知ることができる.しかし,得られる情報は,定性的であいまいである.とくに,骨折部へ荷重を開始する時期の判断をX線画像から読み取る作業は,重要でありながら困難なものであった.医師の徒手による診断(触診)も一般に用いられている.しかし,これもあいまいである.こうした背景のもとに,骨折部の力学的な強度を正確に測定し,その判断の材料とする方法の開発が望まれている.本研究では,測定系に多関節ロボットを応用することにより,骨折部の強度を直接的に正確に知る方法の開発を試みた.この方法を臨床に応用するためには,測定精度の検定の問題と患者とロボットの接続の問題がある.そこでまず測定精度の検定のため,家兎を用いた動物実験を行った.固定台上で家兎の左下肢を創外固定し,他の3肢はギプス固定した.その状態で健丈な左下肢の強度測定を行った.まず創外固定の遠位端をはずし,ロボットのフィンガー部に固定した.次に,逐次制御でロボットのフィンガー部を回旋させた.そのときのモーメントと回旋角の関係から骨の強度(剛性)を求めた.回旋角の測定は別のロボットに変位トランスデミューサ(非接触形変位計)を支持させて行った.つぎに同じ左下肢中央付近に人工的な横骨折を作成し,同様の測定を行った.その後, 3日ごとに測定をくり返した.そして,得られた剛性の経時変化を求めた.それをX線観察により求めた影像と比較した.一回の測定は,同じ条件で3回くり返した.その結果,測定ごとのばらつきは極めて小さく,その再現性は良好だった.このことから, 1.多関節ロボットを骨折部の強度測定に応用できる. 2.測定による侵襲は小さく無視できることを確かめた.多関節マイクロロボットを用いた骨折治癒経過の触診法の具体的な手順を考案した。そして、微小ねじり測定と名ずけたこの方法による診断の精度を、in vitroでの骨の回旋試験の結果と比較して検討した。1.実験動物として家兎を選び、固定台の上に上半身伏臥位、下半身横臥位に固定した。この状態で実験の全期間にわたって飼育した。左の下腿部に人工的な骨折を作成し創外固定を施した。他の3肢はギブス固定を施した。2.レントゲン撮影を3日ごとに行った。そして、骨折部の形態的な変化、とくに仮骨の形成の様子を観察した。3.多関節マイクロロボットを用いた骨折部の剛性の測定をin vivoで行った。本予算で購入した産業用多関節マイクロロボットにて荷重計を支持し、それを介してウサギの下腿骨折部にねじり方向の変位を与えた。そのときの回旋角は、もうひとつのロボット(既設の低精度のもの)で支持した変位計により電気計測した。この方法による剛性の測定を微小ねじり測定と名ずけた。4.回旋角と回旋モーメントの関係から、骨折部のねじり剛性を算出した。それを、治癒の経過時間ごとに求めて整理した。

5.微小ねじり測定の精度を検討するため、実験モデルによるin vitroでのねじり試験を行った。その結果、健丈な家兎の脛骨のねじり剛性を、ロボットによる微小ねじり測定により求めた場合、真の剛性の約2/3の値となることを確かめた。真の剛性との差は、荷重計と家兎の脛骨との間の固定ピンの撓みに由来するものである。よって、真の剛性との比例関係は保たれると考えられた。また、その実験結果をもとに、トーションバーの理論による解析を試みた。そして、骨の治癒経過にともなう形状の変化が、骨折部の剛性にどのような影響を及ぼすかを検討した。6.健丈な家兎の脛骨のin vitroでのねじり剛性と、ねじり破壊強度を比較し、両者の相関関係について検討を試みた。
糸状菌におけるフェニルアラニンアナログが引き起こすチューブリン関与の形態異常

出芽酵母Saccharomycescerevisiaeは、糸状菌とは異なり、通常の培養条件下では酵母状の丸い細胞形態を示すが、イソアミルアルコール(IAA)存在下で、細胞が伸張し出芽が形成された後も娘細胞の分離が遅れて伸長し続け、偽菌糸型の形態を示すことが知られている。今回、細胞の形態が偽菌糸に変化するときに起こっていると予想される細胞骨格分子(チューブリンおよびアクチン)への影響について調べた。まず、ウェスタン解析の結果、IAAによる偽菌糸形成時にα-およびβ-チューブリン量が相対的に低下し、アクチンは低下しないことが明らかになった。加えてFACS解析の結果、アクチン量は細胞容積の増大と共に比例するが、チューブリンのそれは相対的に減少していくことがわかった。しかし顕微鏡下では紡錘体の消失は観察されず、染色体分配は正常に進行しているものとしていないものの両方が観察された。さらにチューブリン消失の原因がmRNAへの転写阻害によるものかをRT-PCR法によって調べたが、mRNAの発現量にコントロールとの大きな差違は認められなかった。また免疫沈降法によりα-チューブリンを精製したが、ユビキチン化されたものは検出されなかった。従って、現在のところ、相対チューブリン量の低下の原因は不明である。しかしながら、フェニルアラニン誘導体以外にも糸状菌の形態異常とチューブリン量の低下に相関が見られる化合物が見いだされ、それはIAAであることがわかった。糸状菌の形態形成に重要な役割を果たしている細胞骨格の微小管に焦点を当てて、フェニルアラニンアナログL-2,5-dihydrophenylalanine(DHPA)による菌糸の形態異常誘導機構の解明を試みている。DHPAはAspergillus nidulansの野生株に菌糸先端の過剰な分岐を誘導し、その際、微小管やαおよびβチューブリンの消失を引き起こす。加えて、DHPAはA.nidulansのβチューブリン変異株benA33の温度感受性を回復させる。DHPAのような生理活性を示す物質を検索した結果、3つのフェニルアラニンの誘導体N-tosyl-L-phenylalaninechloromethylketone(TPCK), N-carbobenzoxy-L-phenylalanine chloromethyl ketone(ZPCK)およびarphamenine Aが得られた。このうち、TPCKとZPCKはDHPAと同じように細胞質微小管とチューブリン自身の消失を引き起こすことがわかった。従って、DHPAが示す活性は、ある種のフェニルアラニン誘導体に共通の性質であることが示唆された。また、DHPAによって高温下での生育が回復したbenA33株ではチューブリンの消失は見られなかった。さらに、DHPAは他の微小管阻害剤と違い、チューブリンに親和性を示さないことがわかった。これはDHPAが既知の微小管阻害剤と異なる作用機構を持つことを支持している。一方、DHPAは出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeにおいてチューブリンの細胞内レベルを低下させることがわかったが、その際、微小管の分布や丸い酵母型の細胞の形態には影響を与えなかった。DHPAによって細胞の形態が異常になるにはチューブリンの完全な消失がもたらす微小管の構造の破壊が必要であると思われる。出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeは、糸状菌とは異なり、通常の培養条件下では酵母状の丸い細胞形態を示すが、イソアミルアルコール(IAA)存在下で、細胞が伸張し出芽が形成された後も娘細胞の分離が遅れて伸長し続け、偽菌糸型の形態を示すことが知られている。
DNAチップを用いた小胞体ストレスを起源とする肝不全の病態解析

細胞内タンパク質の品質管理の破綻による疾患の概念が確立され、フォールデイング病と総称される脊髄神経変性疾患などの遺伝疾患に注目が集まっている。からだのタンパク質の工場である肝臓は、小胞体負荷による細胞傷害の典型的な病像を観察することができる。研究代表者は、肝がんの根治目的で行われる広範囲肝切除に際して、残存肝のoverloadingによる小胞体ストレスを起源とする急性肝不全が生じることを見いだした。95%の広範囲肝切除ラットの残存肝では、タンパク質の異常蓄積による特徴的な小胞体の膨化が観察される。さらに、HSP70の誘導剤として考えられてきたgeranylgeranylacetone(GGA)がこの実験モデルにも極めて有効であることを見いだし報告した。本研究は、研究代表者らが開発したストレス評価用DNAチップを用いて小胞体機能異常を網羅的に解析し、その病態と治療戦略を探ることを目的とした。本年度は、ラットの90%肝切除モデルを作成し、ラットのストレス解析用DNAチップ(1200遺伝子を搭載)を用いて切除後の遺伝子発現を網羅的に解析した。その結果、72遺伝子の発現がup-regulationし、96遺伝子の発現がdown-regulationされていた。なかでも、Bip,Hsp22,chaperonine10の特徴的な発現亢進とHsp27の発現低下をみとめた。GGAを前投与すると、Hsp72,Bip,Hsp27の発現が亢進し、新規サイトカインであるGro1の発現が著明に抑制された。これらの変化は、RT-PCRならびにウエスタンブロット法により確認している。このように、広範囲肝切除後の急性肝不全の病態とGGAによる治療効果を確認することが出来た。現在、本研究成果の論文を作成中である。
環状プラズマの非局所応答についてのシミュレーション研究

過渡的な密度揺動をトカマクプラズマに与えたときに起きる非局所応答のプロセスを数値シミュレーションにより詳細に解析した。過渡的に与えられる圧力揺動の長波長成分の間の、非線形結合および環状磁場の非一様性による結合の両方が、非局所応答に不可欠であることを明らかにした。さらにイオン系の微視的乱流を含むマルチスケールシミュレーションを実施し、微視的乱流が非局所応答を妨げることを明らかにした。これは非局所応答に不可欠な長波長の圧力揺動が、非局所応答を引き起こすよりも短い時間で乱流により散逸されるからである。簡約化電磁流体力学(RMHD)モデル(密度、磁力線方向のイオン流速、静電ポテンシャル、磁場ポテンシャルの4場からなる)に基づくトカマクプラズマのシミュレーションで観測されたプラズマの非局所応答を詳細に解析した。その結果、過渡的な密度ソースで入力される圧力揺動のcosθ成分(θはトーラスの小円周方向の角度)が、非局所応答においてプラズマの炉心部と端領域をつなぐ重要な役割を果たしていることを明らかにした。次に磁力線方向のイオン流速、静電ポテンシャル、イオン温度の3場からなるランダウ流体モデルに基づくコードで、密度ソースの代わりに温度シンクを加えて同様のシミュレーションを様々な条件で行ったが、RMHDシミュレーションで見られたようなプラズマの非局所応答は起きなかった。このシミュレーションを詳細に解析した結果、圧力揺動のcosθ成分が、イオン温度勾配で駆動された乱流によって散逸され、プラズマの炉心部と端領域をつなぐことができなくなっていることを明らかにした。また、上記のシミュレーションに用いられる簡約化流体モデルをジャイロ運動論モデルから厳密に導出する理論的な手法についての研究を行い、短波長の効果を考慮する際、従来の手法ではジャイロ中心変換の高次の情報が必要であったのが、新しい手法では最低次の情報で十分であることを明らかにした。これまで2つの相補的なモデル、(1)密度、磁力線方向のイオン流速、静電ポテンシャル、磁場ポテンシャルの4場モデル+密度ソース、(2)磁力線方向のイオン流速、イオン温度、静電ポテンシャルの3場モデル+温度シンク、に基づくトカマクプラズマのシミュレーションを行い、イオン温度勾配(ITG)駆動乱流が、プラズマの端領域に外部から与えられた過渡的なソース/シンクによる長波長の揺動を散逸し、4場モデルのシミュレーションで観測されたような非局所応答を妨げることを明らかにしていた。平成27年度は、上記2つのモデルを包含する5場モデル(4場+イオン温度)で、過渡的な密度ソース、温度シンクの両方を与えるシミュレーションが可能となるようにコードを拡張し、その拡張コードを用いてプラズマのベータ値(=プラズマ圧力と磁場の圧力の比)を変化させたシミュレーションを行った。詳細な解析の結果、ベータ値を0%から0.5%まで大きくすると、ITG乱流が弱まり(揺動エネルギーが半分程度まで減少)、ソース/シンクで与えられた長波長揺動の散逸も弱まるものの、4場シミュレーションで見られるような非局所応答は起きなかった。一方、4場+電子温度という別の5場モデルに基づくコードも開発した。このモデルではITG乱流は励起されず上記のものと対照的なシミュレーションが可能である。過渡的な密度ソースと電子温度シンクを与えるシミュレーションを行い、中心付近で過渡的に電子温度が上昇するという非局所応答が見られた。当初計画していた5場モデルコードの拡張とそれによるシミュレーションは予定通り実施できているため。電子温度のダイナミクスを含めた簡約化電磁流体(RMHD)コードを用いて、トカマクプラズマの周辺領域に過渡的な電子温度のシンク(コールドパルス)を与えるシミュレーションを行い、中心付近の電子温度が上昇するという非局所応答が見られた。これについて解析を進め、安全係数が2の半径を中心に形成される磁気島構造が非局所応答に影響を与えることを明らかにした。また、ランダウ流体コードを用いた大域的なシミュレーションで、非局所応答を引き起こしうる過渡的なソース/シンクのポロイダル面における位置を変化させたところ、ソース/シンクにより時間的に振動する帯状流を励起することができたものの、微視的乱流を抑制するまでには至らなかった。環状プラズマの非局所応答を引き起こしうる巨視的な揺動と微視的乱流との相互作用を明らかにするため、これまで微視的な揺動に主眼が置かれていた運動論モデルを、巨視的な揺動も取り扱えるように拡張した。この拡張では、単一荷電粒子運動の相空間ラグランジアンに対しリー変換による摂動解析を行うという、現代的な手法を用いた。摂動解析では高次の計算が必要で、微分方程式に対して摂動解析を行う伝統的な手法は計算が複雑になり、系の保存量も自明ではないが、この現代的な手法では、様々な保存量をネーターの定理で導くことができる利点がある。さらに、シミュレーションでよく用いられる案内中心(ジャイロ中心)の熱ソース/シンクについての理論的考察も行い、案内中心熱ソース/シンクが案内中心密度に影響を与えなくても、粒子フラックスを生み出し、密度分布を変化させうることを明らかにした。

これは非局所応答に不可欠な長波長の圧力揺動が、非局所応答を引き起こすよりも短い時間で乱流により散逸されるからである。当初予定していた4場モデルと3場モデルによるシミュレーションは問題なく実施できた。シミュレーション結果の解析には手間取ったものの、非局所応答が起きる基本的メカニズムと、それに乱流が及ぼす影響を明らかにすることができたため。5場モデルのシミュレーションをより幅広いパラメータ空間で実施し、乱流と非局所輸送についてのより詳細なデータを収集し、解析していく。さらに理論モデルの研究も進め、当初計画の5場モデルを超えたモデルの探求も行う。プラズマ科学4場モデル、3場モデルのシミュレーションは互いに相補的な関係にある。これらのシミュレーションで明らかにした非局所応答の基本的なメカニズムやそれに対する乱流の影響が、これらを包含する5場モデルのシミュレーションにおいても変わらないか、それとも変わるのかを明らかにしていく。また、密度ソースの与え方などを変化させ、それにより非局所応答がどのような影響を受けるのかについてもシミュレーションを行い明らかにしていく。2016年2月から3月の期間に、ドイツのマックス・プランク研究所を訪問し、プラズマ乱流の理論シミュレーション研究を行っている研究者と、理論モデルの拡張やシミュレーションに関する議論と情報交換を行う予定であったが、双方のスケジュールが合わず、次年度に延期したため、旅費に大きな次年度使用額が生じたものである。応募時の計画では高性能ワークステーションとデータ解析、可視化ソフトウェアで65万円を希望していたが、認められた助成金で物品費に使用可能であったのはこれより少なかったため、これらの導入を1年先送りした。年度の早い時期(5月6月)に延期したドイツ、マックス・プランク研究所訪問旅費に40万円、研究代表者および連携研究者の学会参加のための旅費や参加費で40万円、研究打ち合わせなどの旅費に10万円、論文出版費、データ保存用機器や参考文献などの購入で15万円を計画している。次年度使用額と翌年度分として請求した助成金とを合わせ、導入を先送りした高性能ワークステーションおよびソフトウェアの購入に使用する。それ以外には主に旅費として使用する。