hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
相分離曲線のスケーリング極限と臨界指数の確率論的研究

2次元正方格子上のIsing modelで温度が臨界温度より上(高温域)において、外部磁場を変化させたときに+スピンのつながり方の確率は臨界磁場の値で急激に変化する。臨界磁場の直上または近傍で様々な量が多項式オーダーで0に近づくか発散する。それぞれの量の発散、収束のオーダーを示す指数(臨界指数)の間の関係式が独立な場合と同様に成り立つことを示した。このためにRussoの公式と呼ばれる独立なパーコレーションに対する公式をIsing modelに対して拡張した。これは二つの不等式の形になる。また、「無限クラスターの種」と呼ばれる+スピンの無限連結成分の条件付き分布の存在を示した。高温域(臨界温度より上)におけるイジングモデルにおいて、外部磁場をパラメータとして動かしたときのパーコレーション問題は自明でないことがすでに分かっているが、このパーコレーション転移点(これを臨界磁場と呼ぶ)においてはプラススピンの連結成分(スピンクラスター)でサイズ無限大のものは存在しないことも既知である。しかし、原点から無限にスピンクラスターが伸びるという強制的な条件を付けた時、この条件付き確率がある確率測度に収束するとき、この極限の確率測度をIncipient Infinite Cluster (IIC)測度と呼ぶが、上記のイジングモデルで高温域ではIIC測度が存在することを示すことができた。このことは独立な場合にはKestenの結果として有名である。証明の手法も彼の方法を使うが、独立性がないところをイジングモデルの持つ特殊な混合性によって解決することができた。この結果により、このIIC測度のもとで無限スピンクラスターが存在するが、そのうえでランダムウォークを考えて劣拡散性が成り立つかという問題を考えることができるようになった。この問題は今後の問題としてさらに研究を続けたい。残念ながら、最大の目標であるスケーリング極限に関しては、one arm確率と呼ばれる量が極限を持つことを示そうと試みたが、うまくいかなかった。三角格子上の独立なパーコレーションのもつ高い対称性を使わない解析方法を探すことは今後も引き続き研究を続けたい。本年度は、2次元イジングモデルの高温域における(外部磁場を動かしたときの)パーコレーションの横断確率のスケーリング極限について研究を始めたが、当初から予想していたことではあったが、独立なパーコレーション問題に対して、イジングモデルでは外部磁場の影響でモデルの対称性がなくなっているため、独立な場合の「色交換の手法」という重要な手法に対応する議論が見つからず、それにかわるうまい手段をなかなか発見できず、時間がたってしまった。臨界温度直上でのスケーリング極限についても新しいことはなにもわからないままでいる。そこで、スケーリング関係式の結果について、これまでの議論を整理してみて、議論を見やすくすることに力を注いでみた。その結果、これまでの証明を少し改良して、より自然な議論にまとめなおすことができたが、相変わらず「色交換の手法」に対応する新しい議論の端緒となるものは発見できないで現在に至っている。やや対象を広げて、First passage percolationの問題と関連したところで検討を始めているが、まだ新しい結果を得るまでには至っていない。年度終盤にD. Kiss氏の講演で、知ったことであるが、frozen percolation,や森林火災のモデルというものとパーコレーションが深い関係にあり、その一部はイジングモデルにも拡張できそうで、しかもスケーリング極限とも関係がありそうである。今後の検討の一つの方向として模索を始めている。高温域の2次元Ising模型におけるパーコレーション問題において横断確率のスケーリング極限を求める問題については、独立な場合の対称性が大きく失われ、大きな困難があることがわかり、基本に立ち返る必要が出てきた。さしあたり、いわゆるarm exponentsのうち、特別なものについて求めることと、一般的に何が言えるかという問題を立てた。一般のk>1に対してk-1<R<nをとり、原点中心、一辺の長さ2Rの正方形S(R)と一辺2nの正方形S(n)の間にある領域(annulus )で、m本の(+)スピンのパスとk-m本の(ー)スピンの*パスとがdisjointにこのannulusを横断する確率(つまり、これらのパスや*パスたちがS(R)とS(n)の境界をつなぐ確率)について、R=kの時に求めればよいことを示した。また、k=5の特別な場合にはこの横断確率は上下から(R/n)の二乗の定数倍で評価できることを示した。平成25年度までは高温域における2次元のIsing modelのパーコレーションの問題を考えてきた。主な結果は、臨界指数と呼ばれる量の間の関係式が独立な場合のpercolationの時と同じように成立すること、その際、独立な場合の議論で重要な役割を果たすRussoの公式をIsing modelの場合に似た形で拡張することができることなどを示した。

さらに、臨界磁場において、無限サイズの+スピンの連結成分は存在しないが、有限な箱の中で原点と境界をつなぐ+スピン連結成分があるという条件を付けた分布が箱を無限に広げたときに極限を持つことを示すことができた。これらの結果はIsing modelにおいても独立な場合と同様に相分離線の極限分布がSLEと呼ばれる曲線族の上にあることを予想させるものとなっている。しかしながら、平成26年度に見方を変えて低温域における同種の問題を考えてみたとき、独立な場合とは大きく異なる結果が出てきた。上述したように、独立なパーコレーション臨界点では無限連結成分は現れない。しかし、グラフを長距離のつながりを許すように変えたモデルでは臨界点で無限連結成分が現れる。一方Ising modelにおいては、低温域では臨界磁場(低温域ではこの値は0)を境にこの確率が0から正にジャンプする。そこで、臨界磁場周辺での臨界指数について調べてみたが、原点を含む+スピン連結成分のサイズの期待値は臨界点にいくら近づいても有界にとどまり、独立な場合とは大きく異なる挙動をすることが分かった。臨界磁場において発散するのは混合性の混合係数と呼ばれる、相転移に直接関係した量のみであり、その発散は少なくとも磁場の逆数くらいの発散であることがわかった。残念ながら相分離線の極限分布を求めることはできていない。最大の目標はイジングモデルの高温域でのパーコレーションにおいて相分離線の分布のスケーリング極限を臨界磁場において調べ、独立な場合のパーコレーションにおけるスケーリング極限であるSLE6と同じである何らかの証拠を見つけることであるが、この問題については、最初の予想以上に難しいことがわかってきた。今年度のone arm確率の収束問題ですらも容易には証明できない状態である。そういう意味では全く遅れているといっても正しいのだが、当初からこの問題の難しさは予想もしていたので、並行して、スケーリング関係式やIIC測度の存在などの問題を考えることも計画に入れていたが、こちらの方は順調に解決できてきている。以上を総合して、やや遅れていると判定する。上述した通り、当初の計画でも難航が予想されていたスケーリング極限の問題は、極限の存在からして難航している。周辺の問題は順調に解けてはいるが、スケーリング極限に関して何の手がかりもつかめないままというのが実情で、遅れているとしか判定のしようがない。上述した通りモデルの対称性の欠如により基本に立ち返る必要が出てきた。現在は問題を細かく特定して何ができて何ができないかを整理している。イジング相分離線のスケーリング極限についてさらに詳しく独立な場合の解析を検証しながら、対称性を減らした時の議論の展開の仕方を探る。昨年度できなかった国内外の研究集会に積極的に参加し、情報の収集に努めるとともに、連携研究者である竹居正登氏(横浜国大)と頻繁に研究打ち合わせをしながら、時機を見てZhang教授(米国コロラド大学)の招へいまたはこちらからの訪問による研究打ち合わせを行う。また、昨年同様、SLE理論の研究者を神戸に招へいし、議論を行う。
ライトウエイトハッシュ関数の設計技術及び安全性解析技術に関する研究

超小型電子機器によるネットワークにおいて,安全な通信を実現するために回路規模が極めて小さい暗号プリミティブが必要とされている.本研究では,回路規模が小さいハッシュ関数(ライトウエイトハッシュ関数)を二つ提案(Lesamta-LW, DbMMO)し,その安全性解析を行った.そして,既存のブロック暗号KATANがDbMMOで仮定された安全性の一つを満足するかどうかを計算機実験により調べた.また,量子計算機が安全性に与える影響について検討行い,ブロック暗号の構成によっては,古典計算機のみの場合よりも少ない計算量で安全性が損なわれる可能性を明らかにした.超小型電子機器によるネットワークにおいて,安全な通信を実現するために回路規模が極めて小さい暗号プリミティブが必要とされている.本研究では,回路規模が小さいハッシュ関数(ライトウエイトハッシュ関数)を二つ提案(Lesamta-LW, DbMMO)し,その安全性解析を行った.そして,既存のブロック暗号KATANがDbMMOで仮定された安全性の一つを満足するかどうかを計算機実験により調べた.また,量子計算機が安全性に与える影響について検討行い,ブロック暗号の構成によっては,古典計算機のみの場合よりも少ない計算量で安全性が損なわれる可能性を明らかにした.今年度の計画に従い,(1)外部構造に関する設計技術,(2)量子計算機を想定した安全性評価,(3)攻撃による安全性検証,三つの項目を実施した.(1)については,内部状態を削減したブロック暗号に基づく圧縮関数の構成法とその定義域拡大に関して網羅的な安全性解析を行った.その結果,安全となる圧縮関数の構成法とそれに応じた定義域拡大を明かにした.内部状態の削減は回路規模の削減を意味するので,本解析により安全と判明した方式は小型電子機器に適した方式である.また,この方式の原像困難性については,使用したブロック暗号の計算量的安全性に帰着できることを示した.理想ブロック暗号へ安全性帰着をする先行研究はあるが,計算量的安全性へ安全性帰着できることを示したのは,本研究が初めてである.(2)については,3ラウンドFeistel構造は,量子計算機を想定した場合,安全でないことが判明した.Feistel構造はハッシュ関数の基本的な構造なので,安全となるラウンド数を明らかにすることが今後の課題である.古典計算機を想定する場合は,3ラウンドFeistel構造は安全であることが知られているので,本研究の成果は,量子計算機が古典計算機よりも計算能力が優れていることを示す例にもなっている.(3)については,ライトウエイトブロック暗号に対して,最新の攻撃法であるcube攻撃に対する安全性について計算機実験を行った.その結果,ライトウエイトブロック暗号のラウンド数を少なくすると,安全でないものがあることがわかった.これの研究成果は未発表であるが,来年度にさらに詳細な検討を行い,それらをまとめて発表する予定である.RFIDのような通信機能をもつ超小型電子機器を用いた通信を安全にするために,ハードウエア規模が小さい(ライトウエイト)ハッシュ関数の研究開発が重要であり,それに必要な設計・解析技術に関して課題がある.本研究では,35[Kgates]の回路規模で,安全性が80256[bits]のハッシュ関数を実現するために必要な設計・解析技術を開発することである.外部構造に関する設計技術について,着.目されているハッシュ関数の最も外側の構造であるスポンジ構造について理論的検討を行いながら,代数次数が低い暗号に対して有効な代数的攻撃について計算機実験を行った.その結果,並列処理と関連鍵攻撃を組み合わせることで,従来知られていた攻撃可能なラウンド数を拡大することができた.量子計算機を用いた安全性評価について,AES型の構造をもつ方式ついて安全性について検討した.ラウンド数が1のAES型の場合,量子計算機をうまく用いれば,従来知られていた量子計算機を用いた解読や古典計算機を用いた解読よりも強力な解読方法があることを示した.AESのラウンド数は10であるから,この結果は,AESの安全性を損なうものではない.RFIDやセンサ付無線端末のような通信機能をもつ超小型電子機器を用いた通信を安全にするために,ハードウエア規模が小さい(ライトウエイト)ハッシュ関数の研究開発が重要になりつつある.本研究の目的は,35[Kgates]の回路規模で,安全性が80256 [bits]のハッシュ関数を実現するために必要な設計・解析技術を開発することである.本年度は,回路規模が3[Kgates]以下のライトウエイトブロック暗号を利用し,原像困難性が約80[bits],擬似ランダム関数の識別困難性が約40[bits]の安全性を有するハッシュ関数の設計を行い,その安全性が達成できていることを合理的な仮定の元で証明した.本結果が従来の結果よりも優れている点は,安全性の証明が計算量的仮定に基づいている点である.従来は,理想的な暗号を仮定して安全性の証明がなされていたため,その証明が実際の暗号の場合の安全性を保証しているかどうかが明確ではない.今回の証明は,計算量的仮定に基づいているため,実際の暗号の場合の安全性により近い安全性を保証していることになる.また,量子計算機を用いた攻撃への安全性評価については,AES型の外部構造をもつ方式について検討を行った.具体的には,ラウンド数が1のAES型とみなせるEven-Mansor暗号の安全性解析を行った.その結果,古典的計算機を用いた攻撃よりも少ない計算量で解読できることがわかった.AESはラウンド数が10であるので,本研究の結果によるAESの安全性への影響はないが,さらに研究を進める価値があると考えられれる.

ライトウエイトブロック暗号の中にはAES型の方式があるので,本解析結果がライトウエイトハッシュ関数の安全性に影響する可能性も考えられる.外部構造に関する設計技術について,スポンジ構造の安全性の理論的解析が予想よりも困難であり,有意義な結果が得られなかった.24年度が最終年度であるため、記入しない。外部構造に関する設計技術について,スポンジ構造の安全性の理論的解析が予想よりも困難なので,ブロック暗号を一部取り入れた構成を検討する必要がある.代数的攻撃の計算機実験については,今後も実験を継続して行う必要がある。24年度が最終年度であるため、記入しない。
確率モデルの学習に基づいた、単眼画像列からの人体の姿勢復元

近年,コンピュータを使って人間の体の動きを認識,解析する方法に関心が集められている.視覚監視,福祉ロボット,ヒューマン・インタフェースなどの分野の応用が期待できる.しかし,これは容易な問題ではない.2次元画像から3次元姿勢を復元するという一般に共通する困難さ,人体の複雑さ,オクルージョンの発生などがあるからである.これら問題を克服するためにステレオ視や人体の構造モデルとのマッチングを用いて,推定を行う手法が提案されている.これら手法では,複数台のカメラや精巧な人体構造モデルが必要であり,また,計算負荷が大きいという問題点がある.我々はこれら手法とは異なる機械学習アプローチによる推定手法を採用した.これまでにも機械学習アプローチを用いた手法が提案されている.Karaulovaは,隠れマルコフモデルを用いて,与えられた画像に対応する人体の姿勢の推定を行った.隠れマルコフモデルという離散状態空間モデルを用いて推定を行うため,姿勢の細かい変化を記述できないという問題点がある.姿勢を精度よく推定するためには連続状態空間モデルを用いる必要があるが、ガウス分布が仮定できないのでカルマンフィルターが使えず、また、逐次モンテカルロ法を用いたとしても、姿勢空間が高次元であるため計算負荷が非常に大きくなる。これらの問題を解決するために、我々は新しい連続状態空間モデルを提案する,動作の周期性を過程し、周期運動の位相で画像、および姿勢を表現する状態空間モデル:Cyclic Motion Modelである.逐次モンテカルロ法を用いて,画像列から動作の位相の推定を行い、推定された位相から姿勢を復元する。さらに,提案手法を拡張し、3次元人体モデルが与えられる場合には任意のカメラ方向からの姿勢推定も可能にした.本手法を用いて姿勢推定の実験を行い,提案手法の有効性を示した.今後の課題として,各種条件でのシミュレーション実験や実画像での実験が挙げられる.近年,コンピュータを使って人間の体の動きを認識,解析する方法に関心が集められている.視覚監視,福祉ロボット,ヒューマン・インタフェースなどの分野の応用が期待できる.しかし,これは容易な問題ではない.2次元画像から3次元姿勢を復元するという一般に共通する困難さ,人体の複雑さ,オクルージョンの発生などがあるからである.これら問題を克服するためにステレオ視や人体の構造モデルとのマッチングを用いて,推定を行う手法が提案されている.これら手法では,複数台のカメラや精巧な人体構造モデルが必要であり,また,計算負荷が大きいという問題点がある.我々はこれら手法とは異なる機械学習アプローチによる推定手法を採用した.これまでにも機械学習アプローチを用いた手法が提案されている.Karaulovaは,隠れマルコフモデルを用いて,与えられた画像に対応する人体の姿勢の推定を行った.隠れマルコフモデルという離散状態空間モデルを用いて推定を行うため,姿勢の細かい変化を記述できないという問題点がある.姿勢を精度よく推定するためには連続状態空間モデルを用いる必要があるが、ガウス分布が仮定できないのでカルマンフィルターが使えず、また、逐次モンテカルロ法を用いたとしても、姿勢空間が高次元であるため計算負荷が非常に大きくなる。さらに,提案手法を拡張し、3次元人体モデルが与えられる場合には任意のカメラ方向からの姿勢推定も可能にした.本手法を用いて姿勢推定の実験を行い,提案手法の有効性を示した.今後の課題として,各種条件でのシミュレーション実験や実画像での実験が挙げられる.本研究では単眼画像列から人体の姿勢の推定を試みている。あらかじめ用意した人体モデルを利用して姿勢を推定する研究は多いが、我々は人体モデルの不要な、確率的モデルの学習アプローチを採用する。モーション・キャプチャのデータを教師データとして、姿勢と画像との関係を学習する。学習から姿勢を推定するには、異なる姿勢が視点によっては良く似た画像を与えるという曖昧さなど、多くの困難がある。我々は、画像平面に投影したマーカーの2次元座標からなるベクトルで姿勢を表現し、これらの問題点を次のように解決する。(1)画像から姿勢は一対多写像であり、関数学習の枠組みに乗らない。これを画像特徴と姿勢の直積空間内の多様体の学習問題と考える。(2)複数の姿勢候補に対して、ベイズ推論を用い、事後確率の高い姿勢を解とする。(3)一枚の画像からではなく、画像列から姿勢を推定する。その際、速度の連続性条件を満たす姿勢系列を解とする。提案手法の実装を行い、実験を行った結果、次のような問題点があることがわかった。(1)推定された姿勢の精度が低い、(2)速度の連続性の条件のモデル化が難しい、(3)姿勢を推定する際の証拠となる、観測された画像特徴と、速度の連続性との重み付けが難しい、(4)画像姿勢多様体の学習に大量の教師データが必要である、(5)現在のアルゴリズムでは姿勢の初期値を与えなければならない。上記問題点の解決方法として、(1)隠れマルコフなどの動的モデルを学習する、(2)より少ない教師データから学習可能な画像姿勢多様体表現(たとえば、パラメータ曲線+ガウス雑音モデル)を用いる、などを検討中である。また、これまではCGで合成した画像列を用いて実験してきたが、今後実画像を用いた実験にも取り組みたい。近年,コンピュータを使って人間の体の動きを認識,解析する方法に関心が集められている.

視覚監視,福祉ロボット,ヒューマン・インタフェースなどの分野の応用に期待できる.しかし,コンピュータで人体の認識することは容易な問題ではない.2次元画像から3次元姿勢を復元するという一般に共通する困難さ,人体の複雑さ,オクルージョンの発生などがあるからである.これら問題を克服するためにステレオ視や人体の構造モデルとのマッチングを用いて,推定を行う手法が提案されている.これら手法では,複数台のカメラや精巧な人体構造モデルが必要であり,また,計算負担が大きいという欠点がある.我々はこれら手法とは異なる機械学習アプローチによる推定手法を採用した.これまでにも機械学習アプローチを用いた手法が提案されている.その例として,Karaulovaの手法がある.この手法は,隠れマルコフモデルを用いて,与えられた画像に対応する人体の姿勢の推定を行った.この手法では,隠れマルコフモデルという離散空間モデルを用いて推定を行うため,姿勢の細かい変化を記述できないという問題が生じた.我々は従来手法とは異なる姿勢と画像の表現手法を提案し,機械学習アプローチによる推定を行った.提案する表現手法は,動作を周期運動と仮定し,その周期運動の位相で画像、および姿勢を表現する状態空間モデル:Cyclic Motion Modelである.また,推定手法には逐次モンテカルロ法を用いて,画像列から動作の位相の推定を行い、推定された位相から姿勢を復元する.さらに,3次元人体モデルが与えられる場合には提案手法を拡張し,任意のカメラ方向からでも姿勢推定も可能にした.本手法を用いて姿勢推定の実験を行い,提案手法の有効性を示した.今後の課題として,各種条件でのシミュレーション実験や実画像での実験が挙げられる.
赤色線カルシュウム蒸気レ-ザ-の基礎研究

1.本研究の目的(1)赤色線レ-ザ-のエネルギ-遷移機構を明らかにする。(2)金属蒸気レ-ザ-としての基本的な特性を解明する。の2点である。(1)については、カルシュウム中性原子の蛍光スペクトル440本以上、イオンスペクトル623本以上について調べ、赤色線レ-ザ-の波長644.9nm線は中性原子の4p'^1D_0→3d^3D遷移であることが解った。(2)については、Cu、Mn、Au、Pb、その他の金属蒸気レ-ザ-とは本質的な違いがあり、緩衝ガスの圧力の影響を大きく受け、近赤外線と同時に発生する。近赤外線は緩衝ガス圧力10Torr付近で最大出力を発生するのに対して、赤色線は1Torr付近で最大出力を示す。2.これらのことから赤色線レ-ザ-の反転分布機構には緩衝ガスを含む粒子間の衝突によるエネルギ-伝達、又はある強い共鳴遷移で生じる蛍光による光パンピングが関係している事が考えられる。今後、これらの発振機構の解明を進める計画である。3.今後の展開文献検索によれば本研究は国内外で筆者らの研究のみであり、その意味でもカルシュウム赤色線レ-ザ-についての全容を明らかにしたいと考えている。現在計画している研究方法は(1)波長可変レ-ザ-光で光励起を選択的に行ない、蛍光波長644.9nm線に対してどのような関係が存在するかを調べたいと考えている。(2)緩衝ガスの影響については蛍光波長644.9nm線の緩衝ガス圧力変化に対する時間減衰特性を測定して、粒子間の衝突によるエネルギ-伝達と反転分布の形成過程の観点から研究を進める予定である。の2点である。
触媒的カルボアミノ化の新手法開拓

最近当研究室では、オルトーアルキニルアセトアニリドが白金触媒の存在下、窒素炭素結合の分子内カルボアミノ化を経由する、2,3-2置換インドールの合成に成功した。これに対し、Fischerは炭素親和性遷移金属触媒(PtCl_2、AuCl_3など)あるいはiodoniumなど求電子剤の存在下、良い脱離基である窒素分子をもつアジド求核剤を有するオルトーアルキニルベンジルアジドの求電子環化反応により、有用性活性化合物に見られる多置換イソキノリンを合成することに成功した。まず種々の遷移金属触媒あるいは求電子剤を用いて反応条件の最適化を行った結果、iodonium求電子剤(I_2、NIS、Py_2IBF_4)の存在下、1,3,4-3置換イソキノリンが良好な収率で得られることを見出した。またアルキン末端に様々な置換基を導入したり、母核のベンゼン環を含窒素複素芳香環に変えたり、1級アジドを2級アジドにした場合、いずれも良好な収率で対応するイソキノリンを与えることを見出し、多置換イソキノリン合成法としてかなり一般性があることが明らかとなった。今まで良く知られているオルトーアルキニルベンザアルジミンからの1,3-2置換イソキノリン合成法と比べて、本反応の特徴として、2級アジドを用いることにより1,3,4-3置換イソキノリン合成が可能となった。さらに、得られた4位にヨウ素置換基を有するイソキノリンは容易に複雑な複素環化合物への変換が可能であることから、開発した本反応を用いることにより生物活性を有するNorchelerythrine alkaloidの全合成に達成した。遷移金属触媒による骨格転位反応は多様な環状化合物を一段階で合成する手法として極めて特異で興味深い反応である。近年当研究室では、近年オルト位に1-メトキシ-3-ブテニル基を有するアルキニルベンゼンが臭化白金触媒の存在下1-ビニルナフタレンへと変換されることを報告した。この研究過程において私はこの反応において、アルキン部位に置換を持たない場合、炭素-水素結合の特異的な切断を経て進行し、1-アルコキシ-1-アリルインデンが高収率で得られることを見出した。種々触媒を検討した結果臭化白金が最も高い触媒活性を示すことを明らかにした。またこの反応では溶媒の選択が重要であり、アセトニトリルを用いた場合選択的に生成物が得られる。アルコキシ基としてメトキシ、エトキシ、ブトキシ、ベンジルオキシ基に適応することが可能である。また、アルキンのパラ位に電子供与性基が置換されている場合反応が促進されるのに対し、トリフルオロメチル基のような電子吸引基が存在する場合は収率が著しく低下する。今後、アリル基をプロパルギル基に代えて反応の検討を行う予定である。さらに、アルコキシ基に代えてジメチルアミノ基を有する基質の場合異なる環化反応が進行し、イソキノリン化合物が高収率で得られることが明らかになった。触媒として銀トリフレートを用いた場合30%の収率で生成物が得られた。今後触媒系の検討と反応機構解明のための研究を行う予定である。近年、遷移金属触媒を用いた炭素炭素多重結合への付加反応が盛んに研究されている。これまでに付加する化学種として有機金属化合物やプロ求核体が用いられてきた。これに対し炭素-窒素結合が付加をするいわば「カルボアミノ化反応」はこれまでにほとんど研究されていない。最近当研究室では、オルト-アルキニルアセトアニリドが白金触媒の存在下、炭素窒素結合の分子内カルボアミノ化を経由して進行し、対応する2,3-2置換インドールが良好な収率で得られることを見出した。触媒的カルボアミノ化反応は、原子効率的に炭素炭素結合と炭素窒素結合を同時に構築する手法であり、有用性活性化合物に見られる多置換窒素環化合物を合成することが可能であることから、有機合成において有用性の高い新規合成法であると考えられる。この反応では3位がプロトンかされた副生成物が相当量得られる。そこで、まず種々の炭素親和性遷移金属触媒を用いた、反応条件の最適化を行い反応性と選択性の向上を図った。また母核のベンゼン環を含窒素複素芳香環に換え、アザインドール類の合成を試みた。さらに、リンカー部位がアルキル鎖の基質を合成し、その反応も試みた。その結果、インドールの窒素上の置換基をエステルとした場合、エステルの置換基の立体的、電子的効果により反応性と選択制が向上することを見い出し、2,3-2置換インドールの合成法としてかなり一般性があることが明らかとなった。

またアルキン末端に様々な置換基を導入したり、母核のベンゼン環を含窒素複素芳香環に変えたり、1級アジドを2級アジドにした場合、いずれも良好な収率で対応するイソキノリンを与えることを見出し、多置換イソキノリン合成法としてかなり一般性があることが明らかとなった。今まで良く知られているオルトーアルキニルベンザアルジミンからの1,3-2置換イソキノリン合成法と比べて、本反応の特徴として、2級アジドを用いることにより1,3,4-3置換イソキノリン合成が可能となった。さらに、得られた4位にヨウ素置換基を有するイソキノリンは容易に複雑な複素環化合物への変換が可能であることから、開発した本反応を用いることにより生物活性を有するNorchelerythrine alkaloidの全合成に達成した。
統計的推測における縮小推定法の新たな展開に関する研究

本研究課題では,統計的推測において直面している諸問題に対して,数理統計の立場から縮小推定による新たな解決策を導出し,推定誤差の漸近2次近似による評価や有効性・最適性などに関する理論的な性質を調べ,現実のデータ解析を通して応用面からの有用性を示すことを目的とした。具体的には,(A)混合効果モデルを利用した小地域推定理論の新展開,(B)多次元母数の同時推定に関するスタイン問題の新たな展開,(C)高次元多変量モデルにおける縮小推定法の有効性・有用性,の3つの問題を扱った。いずれも従来の統計手法をそのまま用いたのでは問題があり,縮小推定手法が従来の手法の欠陥を解決していて,しかも理論的及び応用的側面から従来の手法を優越することを示した。具体的には,以下の通りである。問題(A)については,正のデータを正規分布を用いて分析することの問題点をリンク関数を用いて解決する手法を導出した。また予測分布と共変量が異なる問題において条件付き赤池情報量規準を提案し,小地域推定への応用を与えた。さらに,ベイズ的周辺分布に基づいた赤池情報量規準の修正を行った。問題(B)については,k標本のp次元多変量正規分布の平均ベクトルの同時推定問題を考えた。k個の平均ベクトルが等しいという同等性の仮説が疑われるときには,同等性に関する予備検定推定量を用いるのが従来の方法であるが,微分不可能な点を含むため許容的ではない。この問題に対して,適切な事前分布を提案し許容的でミニマックスな推定量の導出とそのためのp, kに関する条件を求めた。問題(C)については,高次元の平均ベクトルの線形縮小推定量の導出と漸近的な性質を与えた。また同様な考え方に基づいて平均の情報を用いた分散の線形縮小推定量を求め,その良さを数値的に確かめた。混合効果モデルを利用した小地域推定理論の新展開については,まず,正の母数平均に回帰項を結びつけるリンク関数を導入して正のデータを解析するためのモデルを提案し,その予測量の予測誤差を評価する方法についてまとめた。また予測分布と共変量が異なる場合の条件付き赤池情報量規準の導出と小地域推定への応用,ベイズ的周辺分布に基づいて統一的な赤池情報量規準の導出を行い,これらの研究成果をまとめた論文が国際雑誌に掲載された。さらに,変量効果の分布に歪度正規分布を仮定した場合を考え,歪度の一致推定量の導出などの理論的な研究を行った。こうした研究は,小地域推定の最近の研究動向の一つであり,この課題で得た結果はこの分野の研究に貢献していると考えられる。多次元母数の同時推定に関するスタイン問題の新たな展開については,k標本のp次元多変量正規分布の平均ベクトルの同時推定問題を考えた。k個の平均ベクトルが等しいという同等性の仮説が疑われるときには,同等性に関する予備検定推定量を用いるのが従来の方法である。これに対して,同等性の仮説を組み入れた事前分布を想定することによって,同等性が疑われるときにはその方向へ縮小するベイズ推定量を導出し,その許容性とミニマックス性を証明した。ミニマックス性の証明には複雑な不等式をいくつか示す必要があるが,その証明の新規性により,国際雑誌に掲載されることになった。高次元多変量モデルにおける縮小推定法の有効性・有用性については,高次元の平均ベクトルの線形縮小推定量の導出と漸近的な性質を与えた。これらの研究成果については論文としてまとめており現在投稿中である。混合効果モデルを利用した小地域推定理論の新展開については,地域によって誤差分散が異なる枝分かれ誤差回帰モデルを考え,不均一分散に逆ガンマ分布を想定することにより,平均と分散の両方を縮小する経験ベイズ推定量を導出する。この場合,ガンマ分布の形状母数を推定するためにスコア調整法を提案し,その方法が最尤法などの従来の方法と遜色がないことを数値的に示す。また,その副産物として,ガンマ・ポアソン混合分布やベータ・2項混合分布における形状母数の推定について,スコアー調整法による新たな推定法の提案を行う。さらに,歪度正規分布を用いた小地域推定に関する研究を進め,歪度パラメータの最尤推定量の一致性と漸近正規性を証明し,経験ベイズ推定量の導出とその推定誤差の漸近近似を行う。データから歪度の存在が認められるかなど,理論結果とともに数値解析を通して小地域推定の分野へ貢献していく。高次元多変量モデルにおける縮小推定法の有効性・有用性については,平均の情報を用いた分散の線形縮小推定の問題を共分散行列の推定問題に拡張し,その漸近的な性質を示していく。また,高次元の平均行列の推定問題への拡張についても,縮小関数が共分散行列の逆行列になり高次元では不安定になるためリッジ型の縮小関数に置き換えた線形縮小推定量を考え,その決定論的な良さを示すとともに漸近的な性質を考察する。具体的には,(A)混合効果モデルを利用した小地域推定理論の新展開,(B)多次元母数の同時推定に関するスタイン問題の新たな展開,(C)

高次元多変量モデルにおける縮小推定法の有効性・有用性,の3つの問題を扱った。いずれも従来の統計手法をそのまま用いたのでは問題があり,縮小推定手法が従来の手法の欠陥を解決していて,しかも理論的及び応用的側面から従来の手法を優越することを示した。具体的には,以下の通りである。問題(A)については,正のデータを正規分布を用いて分析することの問題点をリンク関数を用いて解決する手法を導出した。また予測分布と共変量が異なる問題において条件付き赤池情報量規準を提案し,小地域推定への応用を与えた。さらに,ベイズ的周辺分布に基づいた赤池情報量規準の修正を行った。問題(B)については,k標本のp次元多変量正規分布の平均ベクトルの同時推定問題を考えた。k個の平均ベクトルが等しいという同等性の仮説が疑われるときには,同等性に関する予備検定推定量を用いるのが従来の方法であるが,微分不可能な点を含むため許容的ではない。この問題に対して,適切な事前分布を提案し許容的でミニマックスな推定量の導出とそのためのp, kに関する条件を求めた。問題(C)については,高次元の平均ベクトルの線形縮小推定量の導出と漸近的な性質を与えた。また同様な考え方に基づいて平均の情報を用いた分散の線形縮小推定量を求め,その良さを数値的に確かめた。混合効果モデルを利用した小地域推定理論の新展開については,まず,正の母数平均に回帰項を結びつけるリンク関数を導入して正のデータを解析するためのモデルを提案し,その予測量の予測誤差を評価する方法についてまとめた。また予測分布と共変量が異なる場合の条件付き赤池情報量規準の導出と小地域推定への応用,ベイズ的周辺分布に基づいて統一的な赤池情報量規準の導出を行い,これらの研究成果をまとめた論文が国際雑誌に掲載された。さらに,変量効果の分布に歪度正規分布を仮定した場合を考え,歪度の一致推定量の導出などの理論的な研究を行った。こうした研究は,小地域推定の最近の研究動向の一つであり,この課題で得た結果はこの分野の研究に貢献していると考えられる。多次元母数の同時推定に関するスタイン問題の新たな展開については,k標本のp次元多変量正規分布の平均ベクトルの同時推定問題を考えた。k個の平均ベクトルが等しいという同等性の仮説が疑われるときには,同等性に関する予備検定推定量を用いるのが従来の方法である。これに対して,同等性の仮説を組み入れた事前分布を想定することによって,同等性が疑われるときにはその方向へ縮小するベイズ推定量を導出し,その許容性とミニマックス性を証明した。ミニマックス性の証明には複雑な不等式をいくつか示す必要があるが,その証明の新規性により,国際雑誌に掲載されることになった。高次元多変量モデルにおける縮小推定法の有効性・有用性については,高次元の平均ベクトルの線形縮小推定量の導出と漸近的な性質を与えた。これらの研究成果については論文としてまとめており現在投稿中である。混合効果モデルを利用した小地域推定理論の新展開については,地域によって誤差分散が異なる枝分かれ誤差回帰モデルを考え,不均一分散に逆ガンマ分布を想定することにより,平均と分散の両方を縮小する経験ベイズ推定量を導出する。
電解によらない高性能電池用二酸化マンガンの実用化

Mn鉱石からのCMDの合成とその乾電池放電特性について研究し、下記の結果を得た。1)鉱石からのMnの抽出並びに重質Mn【CO_3】の合成;鉱石はMn【O_2】系鉱石を選び、硫化鉱焙焼による6%以上の【SO_2】ガスを用いれば、約92%以上の抽出率でMn【SO_4】が得られる。重質Mn【CO_3】は、Mn【SO_4】と【(NH_4)_2CO_3】の平行チャージにより、タップ密度2.7が得られた。2)Mn【CO_3】の酸化;全圧7気圧、P【H_2】O1気圧のwet-【O_2】で320°C3hrの反応条件でMn【O_2】90%以上、タップ密度2.0以上のCMDが得られる。このOxidation grade CMDをクロレート反応によるMn【O_2】を含ませればその比率が上昇する程、タップデンシティは上昇し、20%で約2.5,35%で3.1に達する。3)Zn【cl_2】型並びに【NH_4】cl型えの本法Oxidation grade CMDの放電特性本法Oxidation grade CMDはタップ密度2.0以上であることから、両型え使用にはとくに重質化の密要はない。検討の結果、本CMDは連続強放電特性なEMDに比して劣るが、間欠強放電並びに弱連続及び間欠放電はEMDに比し著しくまさり、例えば4Ω間欠放電では本CMDの放電効率は約100%に達するがEMDは83%に止ることを明にした。この原因は放電前期のMnOOH生成反応が本CMDでは中期以降ZnO【Mn_2】【O_3】に変るためでああることをたしかめた。4)アルカリ-Mn【O_2】型えの放電特性;本型えの本法CMDの利用はクロレイト反応によるMn【O_2】を20%以上とすることが必要である。同Mn【O_2】を全Mn【O_2】を20%以上とした場合、充填率放電特性共にEMDにまさる結果が得られることを明にした。
インドネシアに分布するジアルジアの遺伝的多型形成維持機構の研究

病原性腸管寄生原虫ジアルジアの種内多型の形成および維持メカニズムを解明し、各遺伝子型形成の背景にあるライフサイクルの特異性を考慮した原虫対策を確立することを目的に、インドネシアのスンバ島において継続的な横断的分子疫学調査を実施した。その結果、調査地域におけるジアルジアをはじめとする多様な各種原虫の高度のまん延を確認しリファレンスとして収集することができた。さらに、地理的分布と感染者からの聞き取り調査より、ジアルジアの各遺伝子型に特異的な伝播経路を示し、生活環の隔離・棲み分けが、遺伝子型の維持形成に重要な役割を果たす可能性を明らかにした。ジアルジアGiardia intestinalis(syn.G.duodenalis, G.lamblia)には、多様な種内多型の存在が知られているが、その形成・維持機構は不明である。本研究では、インドネシアの島々に孤立するジアルジアを材料とした遺伝子型解析によって、種内多型とその地理的分布を明らかにするとともに、背景にある多型形成のメカニズムを解明し、進化学的アプローチによる感染症対策に貢献しうる病原体進化の実例を提示することを目指す。1.フィールドワークの概要平成20年8月にインドネシアスンバ島における10日間のフィールド調査を実施し、インドネシア島嶼部におけるジアルジアのサンプル収集を実施した。ヒト由来糞便サンプルとして総計442検体を、また、野鼠、水牛、イヌ、ブタ、ウシ等のヒトの周辺に生息するほ乳類からは総計210検体を収集し、顕微鏡および帰国後のPCRによって各原虫の感染を確認した。その結果、ヒトにおいては年齢層による差異はあるものの約15%に達するジアルジア感染を確認し、また、動物においても多数のジアルジアを収集した。以上の結果、合計66サンプルのヒト由来のジアルジア及び32サンプルの動物由来のジアルジアを確保した。2.遺伝子型解析各ジアルジアサンプルには、GPSを用いた採取地情報の他、採取状況及び家族歴がリンクしている。そこで、遺伝子型の決定により、このような周辺情報と遺伝子型の相関解析を実施した。興味深いことに、今回のフィールドである小集落内で採取されたジアルジアの種内多型には、何らかのライフサイクルの隔離を疑わせるクラスター構造が認められたが、宿主特異性とも、また地理的な隔離とも相関は認められず、この現象の背景にある隔離メカニズムの詳細は不明だった。また、病原性と遺伝子型の相関は認められず、本原虫の病原性には、免疫などの宿主要因が大きく影響している可能性が示唆された。3.展望次年度以降も、ライフサイクルの隔離要因探索を目的としたジアルジアの収集と遺伝子型解析は継続するが、本原虫の感染状況のさらなる理解には、獲得免疫の解析を含めた宿主要因を考慮したアプローチが必要であり、今後の課題である。ジアルジア(Giardia intestinalis)のまん延地域においては繰り返しの感染暴露および慢性感染が常在するが、その感染率は成人では極めて低いレベルに留まり、ジアルジア感染に対する獲得免疫の存在が示唆されてきた。一方、ジアルジアの種内には、A-Gの7遺伝子型を含む著しい種内多型が知られるが、宿主免疫の成立におけるその意義は不明である。そこで、本年度は、インドネシアの学童を対象に、糞便(保育園101、小学校276、中学校130)および尿(保育園121、小学校315、中学校118)の同時採取を実施し、ジアルジアの遺伝子型同定と尿中抗ジアルジア抗体価の解析を実施した。糞便検査によるジアルジアの陽性率は、各年齢層において5-6歳(16.8%)、7-12歳(10.9%)、13-15歳(6.9%)となり、低年齢層で高い感染率を確認した。また遺伝子型同定では、AとBがほぼ同数検出された。尿サンプルと培養粗抽出抗原を用いた酵素免疫測定法での尿中IgA・IgG・IgMの評価では、糞便検査陽性例でのシスト排出量の低下が高抗体価群で有意に認められ、明らかな重症化阻止効果を認めたものの、高年齢層でも抗体価の上昇は認められず、また、高抗体価群においても感染阻止効果は認められなかった。以上の結果から、ジアルジアのまん延地域の成人に認められるジアルジア抵抗性は、少なくとも分泌型の液性免疫によるものとは考えられず、従来の"常識"とは異なる結果となった。次年度以降では、この抵抗性の詳細について遺伝子型毎に更なる解析を予定している。途上国のまん延地域における腸管寄生原虫の遺伝子型分布の実態を明らかにすることで、その多型維持・形成のメカニズムを明らかにすることを目的に、インドネシアの様々な地域でサンプル収集を進めてきた。本年度は、スンバ島西部に位置するワインニャプ地域において学校ベースの糞便サンプル収集を実施し約600検体を採取解析した。

ジアルジアの陽性率は学年が上昇するにつれ低下するが、およそ6-16%を示し、各遺伝子型の分布解析を実施可能な感染率と考えられた。また採取サンプルからは、アメーバ属原虫をはじめとした病原性原虫とともに非病原性のメニール鞭毛虫等も検出され、これらについても詳細解析が進行している他、野鼠、ブタ、イヌ等の動物サンプルについては遺伝子型によるフィンガープリンティングによる人獣共通感染の実態把握を実施した。一方、まん延地域の日和見感染の実態を把握するために収集されたバリ島の協力病院のHIV陽性患者糞便84検体についても、各種腸管寄生原虫の検査を実施し、27.3%のジアルジアを検出したほか、クリプトスポリジウム8.3%、また、複数のアメーバ属原虫の感染を確認した。以上の検体については、いずれも遺伝子型・種の分子分類による解析が現在実施中だが、その成果を踏まえて、最終年度のフィールドワークにおいて、各寄生原虫あるいは遺伝子型ごとのマッピングを感染させ、まん延地域における原虫のライフサイクル・生息域隔離の実態を明らかにする予定である。
複製開始因子を活性化する新規DNA配列の増殖相、細胞周期と協調した制御機構

報告者は実験計画に従って、DARS2促進因子を決定しDARS2促進系を含むDnaA活性サイクルを試験管内再構成した。さらに、DnaA変異体解析によりDARS2におけるDnaA複合体形成の様式を明らかにした。また、報告者は促進因子のDARS2結合が細胞周期、及び増殖相に応じて制御され得る事を明らかにした。この結果は、細胞周期や増殖環境に適応したDnaA活性化機構を明らかにする非常に重要な発見である。これらの成果をについて、現在論文執筆中である。報告者は、この成果を国内学会において発表した。交付申請書に記載した年次計画(3年目)について、促進因子の細胞周期、増殖相に依存した結合も解析済みであり現在論文執筆中である。また、DARS2促進因子の結合制御についての性質も部分的に解析できており、計画以上に進展していると言える。DARS2促進因子の結合制御については計画通り制御因子の探索を行う予定である。DARS2のDNA構造の制御については、細胞内でのDNA局所構造を検出する系を構築している。この解析により細胞周期に応じたDARS2の活性制御を明らかにする予定である。染色体DNAの複製開始反応は細胞周期中1回しか起こらないよう厳密に制御されている。大腸菌の複製開始因子であるDnaA蛋白質はATP/ADPと高い親和性を持ち、ATP型が活性型、ADP型が不活性型である。ATP型DnaAレベルは複製開始時のみ一過的に上昇する。近年、当研究室は、DARS2(DnaA-reactivating sequence 2)という特異的DNA配列が、ヌクレオチド交換反応によりDnaAを活性化することを明らかにした。報告者は実験計画に従って、精製した核様体蛋白質を用いた試験管内DARS2促進系を新たに再構成した。フットプリント法により、DARS2内の核様体蛋白質結合領域を決定した。各結合領域の変異体解析により、核様体蛋白質が細胞内、試験管内の両方でDARS2促進に必須であることを明らかにした。重要な事に、核様体蛋白質によるDARS2促進反応にはDNA全体構造が必要であった。核様体蛋白質の発現量や染色体DNA構造は、増殖相や栄養条件に応じて変化することから、DARS2によるDnaA活性化経路は増殖環境と協調した制御である可能性が示唆される。DARS2内の核様体蛋白質結合領域は、大腸菌近縁種で保存されており、共通の複製開始促進機構を有する事が予想される。報告者は、これらの成果を国内学会(日本遺伝学会第83回大会Best Papers賞受賞)、国際学会において発表した。さらに、報告者はDnaA集合配列として知られている特異的DNA配列が、DnaAを不活性化する事を明らかにした。このDnaA不活性化反応も、核様体蛋白質の結合に依存していた。報告者は、この解析について、現在論文執筆中である。報告者は実験計画に従って、核様体蛋白質を用いた試験管内DARS2促進系を再構成した。さらに、プルダウン解析において、核様体蛋白質添加により、DnaAのDARS2への集合が促進されることを新たに明らかにした。核様体蛋白質によるDNA構造変化がDnaAのDARS2への集合を促進し、ヌクレオチド.交換を促進しているかもしれない。また、報告者は核様体蛋白質のDRS2結合が細胞周期に応じて制御され得る事を明らかにした。この結果は、細胞周期に応じたDnaA活性化機構を明らかにする非常に重要な発見である。交付申請書に記載した年次計画(1年目)について、解析は概ね終了し現在論文執筆中である。さらに、細胞周期解析についても検討段階であり、計画以上に進展していると言える。また、新規DnaA不活性化経路を発見し、適時的な複製開始制御機構の解明に大きく貢献した。交付申請書に記載した年次計画(2年目)について、核様体蛋白質の細胞周期依存的結合も検出できており、現在論文執筆中である。また、DARS2促進メカニズムについての新たな知見も得られており、計画以上に進展していると言える。また、新規DnaA不活性化経路DDAHについてもPNAS誌に報告し、過剰複製開始の抑制機構の解明に大きく貢献した。年次計画に記載した核様体蛋白質Dpsについて、欠失株を調製し解析したところDARS2の活性に影響を与えなかった。増殖相での制御について、今後はDNA全体構造に重点を置いて解析する予定である。ChIP(クロマチン免疫沈降)

解析について、現状ではDARS2依存的なシグナルは非特異的DNAの2倍程度であり、細胞周期解析は困難である。今後は、DARS2多コピー化や免疫沈降のビーズを検討する等して、シグナルを増強させる予定である。年次計画に記載したDARS2内遺伝子ygdTについて、逆転写PCRによりmRNA量を解析したが細胞周期に応じたmRNA量の変動は検出できなかった,今後は、増殖相に応じた制御について解析を行う予定である,DARS2の制御機構の解析については、DNA構造変化に着目し細胞内でのDNA局所構造を検出する系を構築している,この解析により細胞周期に応じたDARS2の活性制御を明らかにする予定である。DARS2促進因子の結合制御については計画通り制御因子の探索を行う予定である。DARS2のDNA構造の制御については、細胞内でのDNA局所構造を検出する系を構築している。この解析により細胞周期に応じたDARS2の活性制御を明らかにする予定である。
有機電解反応技術を応用した難粉末化農産物の乾燥粉砕化プロセスの開発

本研究は、トマトやタマゴなど国内外の粉末食品市場において、その開発に大きなニーズがありながらも粉末化が達成できない農産物を、重要な栄養成分や風味、機能性を保持したままの粉末化を達成する技術を開発することを目的としている。今までに開発してきた農産物の瞬間乾燥粉砕化技術を基盤として、食品成分の電解酸化・還元技術を導入し、粉末化を阻害する糖分や機能性に関与するタンパク質などの化学物質を、他の成分を保持しながらの選択的な化学変換や構造を保ちながら機能を変換する方法を開発することで達成する。食品素材の自由な変換方法を目指し、複雑な食品素材の基礎的かつ応用的な理解を深め、将来の食品事業の創出に貢献する。
ヒトB細胞増殖分化に関与骨髄微小環境の分子機構及びその異常機構の解明

本申請者は、慢性関節リウマチ(RA)及び、多発性骨髄腫患者骨髄ストローマ細胞株を材料とし、B細胞増殖、分化に関与するヒト骨髄微小環境因子の同定及びその異常発現機構の解明を目的としている。RA由来ストローマ細胞株は正常由来のものと比較して、preB細胞株DW34の増殖支持能が亢進している。(Kaisho.T.ctal.1992J.Immunol 149.4088-4095)。この支持能には、未知の接着因子が介在していることが示唆された。本申請者は、まずRA由来ストローマ細胞株RASV5-5を免疫することにより、RASV5-5とは反応するが、正常由来ストローマ細胞株NFSV1-1とは反応しないマウスモノクローナル抗体RF3、SG2を樹立した。これらの抗体は同一のタンパク(BST-1)を認識していた。BST-1の発現をFACS解析により検討したところ、正常由来に比較して、RA由来骨髄ストローマ細胞株上にて発現が亢進した。また、抗体を用いたcDNAクローニングにより、BST-1は、CD38と約30%のホモロジーを有する新規のGPI-アンカー型膜タンパクであることが明らかとなった。さらにヒトBAT-1をマウス繊維芽細胞株BALB3T3に発現させることによりBALB3T3のDW34増殖支持能が約2倍亢進された。(Kaisho T.ctal.1994.proc.Natl.Acad.Sci.in prcss)。したがってBST-1は、preB細胞の増殖に関与している新規の膜タンパクであることが明かとなった。現在、BST-1のさらに詳細な機能の解析及びマウスBST-1相同遺伝子の同定を行っている。
神経細胞死抑制因子としてのPACAP

我々は、超微量のPACAP(Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide)がラット海馬の神経細胞死を有意に抑制し、脳室内投与のみならず静注でも細胞死を防御すること、また虚血1日後から静注しても有効であることを明らかにした。本研究においては、脳虚血によるPACAPの神経細胞死抑制とその機構を解明することを目的とし実験・観察を行った。その結果、1)虚血による新液細胞死過程のシグナル伝達機構にMAPキナーゼカスケードが関与し、その構成メンバーのうちJNK/SAPK活性が虚血により特に大きく上昇すること、さらにPACAPは虚血負荷においてこのリン酸化酵素の活性を抑制することが明らかになった。2)超微量のPACAPが虚血脳においてどのような種類のサイトカインを誘導するのかを生化学的手法により調べた結果、PACAPの脳室内投与により髄液中のlL-6(lnterleukin-6)濃度が有意に上昇することが分かった。以上の結果から、PACAPは神経細胞および神経膠細胞に作用しlL-6などのサイトカインを誘導し、直接あるいは間接的に神経細胞死を超微量で抑制していると考えられる。このペプチドは、他のペプチドと同様に血液脳関門を通過しにくいが、細胞膜を通過しやすいように分子修飾することが可能であり、しかも超微量で細胞死を防ぐことから臨床応用も可能であり、将来、脳梗塞の治療や痴呆の予防にも使用できると期待される。我々はPACAP(Pituitary Adenylate Cyclase-Activaing Polypeptide)による神経細胞死抑制のメカニズムを解明すべく、実験的脳虚血ラットを用いて、免疫組織化学法および遺伝子組織化学法を用いて観察を行った。その結果、脳虚血に伴い、海馬CA1領域の神経細胞と神経膠細胞にPACAPレセプターの発現が顕著にみられた(Uchida et al.1996)。PACAPの脳室内投与により神経細胞死が有意に抑制されたことから、PACAPはおそらく神経細胞の細胞内のcAMPを上昇させ、何らかのシグナル伝達経路を介して神経細胞死を防ぐ可能性が示唆された(Banks et al.1996;水島ら1996)。我々は、PACAPが視床下部神経分泌ニューロンの細胞内カルシウムを顕著に増加させ、しかもcAMP-protein kinase Aを介するシグナル伝達機構の関与をみとめている(Shioda et al.1996)。PACAPは神経細胞死の抑制効果をもち、その抑制効果は神経膠細胞を介して行われる可能性のあることが培養下の実験結果から示唆されており、今回のin vivoの実験観察結果はそれを支持するものと考えられる。PACAPは神経膠細胞に作用し種々のサイトカインの合成や分泌を促進し、それが神経細胞死を抑制する可能性、あるいは神経膠細胞自身の分裂・増殖を誘起する可能性もあると考えられることから、さらにPACAPによる神経細胞死抑制機構の詳細を解明するために平成9年度も継続して研究する予定である。その結果、1)虚血による神経細胞死過程のシグナル伝達機構にMAPキナーゼカスケードが関与し、その構成メンバーのうちJNK/SAPK活性が虚血により特に大きく上昇すること、さらにPACAPは虚血負荷においてこのリン酸化酵素の活性を抑制することが明らかになった。2)超微量のPACAPが虚血脳においてどのような種類のサイトカインを誘導するのかを生化学的手法により調べた結果、PACAPの脳室内投与により髄液中のIL-6(Interleukin-6)濃度が有意に上昇することが分かった。以上の結果から、PACAPは神経細胞および神経膠細胞に作用しIL-6などのサイトカインを誘導し、直接あるいは間接的に神経細胞死を超微量で抑制していると考えられる。

このペプチドは、他のペプチドと同様に血液脳関門を通過しにくいが、細胞膜を通過しやすいように分子修飾することが可能であり、しかも超微量で細胞死を防ぐことから臨床応用も可能であり、将来、脳梗塞の治療や痴呆の予防にも使用できると期待される。