hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
光・電子機能を有するアモルファス・分子材料の創製

近年、アモルファス金属やアモルファス無機半導体などアモルファス材料が新しい機能性材料として注目されているが、低分子系アモルファス有機材料については研究が行われていなかった。本研究では、低分子および高分子物質の両面から新規な光・電子機能性アモルファス分子材料の創出を目指している。1.低分子系アモルファス分子材料一連のアリールヒドラゾン類が、アモルファス分子材料の新しい一群となることを明らかにするとともに、4-diphenylaminobenzaldehyde diphenylhydrazone(DPH,Tg=50°C)および4-diphenylaminoacetophenone diphenylhydrazone(M-DPH,Tg=35°C)のアモルファスガラス状態における電荷輸送特性を検討し、DPHおよびM-DPHのガラス状態におけるホールドリフト移動度が、50wt%樹脂分散系に比べて1桁以上高く、また、零電界下における活性化エネルギーが、単独のガラス状態の方がより小さな値であることを明らかにした。また、1,3,5-tris(diphenylamino)benzeneのオルトおよびパラ置換体がガラスを容易に形成するだけでなく、特異なpolymorphismを示すことを明らかにした。2.π電子系測鎖基を有する光・電子機能性アモルファス高分子の合成、物性Poly(3-vinylperylene)(PVPe)のヨウ素による化学的ドーピングを行い、得られる高分子の構造、導電性を検討した。ドーピングにより得られた高分子は、各種スペクトルおよび元素分析の結果から、ポリヨウ素イオンを対アニオンとするペリレンのラジカルカチオン塩であることを同定した。ドープしたPVPe(ドーピング率:約30%)の室温電導度は約10^<-6>Scm^<-1>、電導の活性化エネルギーは0.3eVであった。
肝細胞がんの悪性化ならびに転移の分子機構の解析と、診断・治療への応用

肝細胞癌の多段階発癌と多中心性発癌の実際の頻度、背景因子との関連について系統的に検討した。対象は、10年間に外科的切除された初発肝細胞癌664症例、980結節を用いた。その結果、980結節の中で369結節(37.7%)が多段階発癌と診断された。また、664症例の中で177症例(26.7%)が多中心性発癌と診断された。背景因子別では、HBs抗原陽性群よりHCV抗体陽性群の方が高く、多段階発癌と多中心性発癌はHCVに感染した症例に最も多く認めた。このことは、ウイルスにより発がんへの寄与が違うことを示唆すると考えられた。早期肝細胞癌から進行肝細胞癌への進展過程に対応する過程結節内結節像を示す肝細胞癌症例の非腫瘍部、早期肝細胞癌部、進行肝細胞癌部のmRNAレベルで発現の比較を行い、遺伝子発現(hierarchical clustering algorithm)によりそれらが分けられることを示し、多段階発癌過程においてそれぞれの過程が分子レベルで明瞭に異なることを示した。またHSP70が、RNA、蛋白レベルで非腫瘍部に比較し早期肝細胞癌部、進行肝細胞癌部で多段階的に過剰発現し、肝細胞癌の多段階発癌に関与していることを示した。更に、前癌病変との鑑別が問題となる早期肝細胞癌に有効なマーカーであることも多症例の免疫組織学的解析から立証した。肝細胞癌の肝内転移機構の解明のため、既に樹立された肝細胞癌同所性移植肝内転移モデルにて高転移性の2株、低転移性の3株、計5つの肝細胞癌株を用いて、遺伝子発現解析(12600gene)を行い、肝内転移性と相関する遺伝子を同定した。高転移株で有意に高発現している遺伝子群として、cortactin、Arp2/3、Pim-1、Nup88など20遺伝子を同定した。肝細胞癌の高転移株にsiRNAを用いてcortactinの発現を抑制させたところ、細胞運動能が著明に低下し、低転移株に過剰発現させたところ、細胞運動能の有意な亢進を認め、更にin vivoでは転移能の有意な亢進を認めた。進行肝細胞癌152症例の免疫組織染色では、cortactinの発現亢進と肝内転移が有意に相関していた。肝炎ウイルスによる慢性肝障害を背景に生じる肝細胞癌において、前癌病変に相当する腺腫様過形成から上皮内癌ないし微小浸潤癌に相当する早期肝細胞癌、更に進行肝細胞癌へと進展することが明らかになってきた。早期肝細胞癌の多くは異型度が低く、浸潤・破壊性発育の所見に乏しい癌であるために、その病理診断、前癌病変である腺腫様過形成との鑑別が問題となり、細胞増殖活性や様々な分子、遺伝子の変化などが検討されてきているが、実用的なものはない。

そこで本年度は、結節内結節像を示す肝細胞癌症例の非腫瘍部、早期肝細胞癌部、進行肝細胞癌部のmRNAレベルで発現の比較を行い、遺伝子発現(hierarchical clustering algorithm)によりそれらが分けられることを示し、多段階発癌過程においてそれぞれの過程が分子レベルで明瞭に異なることを示した。またHSP70が、RNA、蛋白レベルで非腫瘍部に比較し早期肝細胞癌部、進行肝細胞癌部で多段階的に過剰発現し、肝細胞癌の多段階発癌に関与していることを示した。更に、前癌病変との鑑別が問題となる早期肝細胞癌に有効なマーカーであることも多症例の免疫組織学的解析から立証した。HSP70は分子シャペロンとして、細胞がさまざまなストレスにさらされた時に生じる変性蛋白質に結合し、その沈澱を防ぐ機能を有する。早期肝細胞癌では、血流の低下によるhypoxiaの環境下などで、多くのストレスにさらされHSP70の発現が上昇していることが推察される。また、同所性移植モデルの検討から、Aktを介した足場非依存性増殖・生存能の獲得が肝細胞がんの肝内転移性に深く関わっており、それを標的として転移を抑制できる事を示したが、本年度はその臨床的意義を検討した。リン酸化Aktを免疫組織学的に組織標本上で検出することにより、早期多発再発の予測が可能であることを示した。肝細胞癌の肝内転移機構の解明のため、1)肝内転移モデルにて異なる転移性を示す肝細胞癌株、2)外科的に切除された進行肝細胞癌30症例(vp+/im+ 20例,vp-/im- 10例)を用いて、DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析を行い、検討した。1)既に樹立された肝細胞癌同所性移植肝内転移モデルにて高転移性の2株、低転移性の3株、計5つの肝細胞癌株を用いて、遺伝子発現解析(12600gene)を行い、肝内転移性と相関する遺伝子を同定した。高転移株で有意に高発現している遺伝子群として、cortactin、Arp2/3、Pim-1、Nup88など20遺伝子を同定した。肝細胞癌の高転移株にsiRNAを用いてcortactinの発現を抑制させたところ、細胞運動能が著明に低下し(運動面積/細胞面積;9.35±0.98 vs 4.76±0.57 P<0.005)、低転移株に過剰発現させたところ、細胞運動能の有意な亢進を認め(運動面積/細胞面積;1.31±0.08 vs 3.66±0.40 P<0.005)、更にin vivoでは転移能の有意な亢進を認めた。進行肝細胞癌152症例(vp+/im+ 66例,vp-/im- 86例)の免疫組織染色では、cortactinの発現亢進と肝内転移が有意に相関していた(P<0.005)。細胞骨格分子であるcortactinはSrcの基質であり、乳癌、頭頚部癌では、予後との相関が報告されてされているが、機能についてはいまだ不明な点が多いが、今回の検討で始めて、肝癌における過剰発現と運動性亢進さらには転移性との関連が示された。2)肝内転移症例で有意に高発現している遺伝子群(20gene)を同定した。これらのうち肝内転移に特異的な遺伝子としてHMGI(P<0.001)を同定し、進行肝細胞癌124症例の免疫組織染色では、HMGIの発現亢進と肝内転移、早期再発(6ヶ月以内)が有意に相関していた(P<0.001)。HMGIの発現亢進は肝内転移に関与しており、肝細胞癌の重要な予後因子であると考えられた。慢性障害肝を背景に発生した肝細胞癌は、前癌病変である線腫様過形成から早期肝細胞癌、そして進行癌へと多段階的に進展し、さらに高率に多中心性に発生することが示されてきた。今回、肝細胞癌の多段階発癌と多中心性発癌の実際の頻度、背景因子との関連について系統的に検討した。対象は、10年間に外科的切除された初発肝細胞癌664症例、980結節を用いた。
イオン・ビームを用いた軽金属材料表面のガラス化とガラス複合材料開発に関する研究

本年度は、イオン注入による表面非晶質化を目的として、合金元素のひとつであるCuおよび合金元素とまじりあわないとされるAuイオン注入による表面構造変化を明らかにするとともに、元素添加ならびに原子衝突効果について検討した。試料としてZr_<55>Ni_5Al_<10>Cu_<30>板状合金(t=2mm)を用いた。結晶相と非晶質相が混在している表面と、これらを熱処理して結晶化させた表面についてイオン注入を行い、X線回折を用いてイオン注入前後、および熱処理にともなう表面構造の変化を調べたほか、ラザフォード後方散乱により注入深さ領域の組成変化を測定した。さらに中性子照射による構造および表面形態への影響についても調べた。結晶相と非晶質相が混在している未注入試料では、bct-Zr_2Cuとfcc-Zr_2Cuに対応する回折ピークが見られるが、イオン注入量の増加とともにそれぞれのピーク強度が減少し、非晶質化が進行することがわかった。これらの回折ピーク強度は熱処理により回復、増大するが、Au注入量が増えるにしたがい結晶化は起こりにくくなる。一方、未注入試料を850K100分間熱処理するとおもにbct-Zr_2Cuが大きく成長した結晶表面が得られた。この結晶化した試料表面にAuおよびCuイオン注入をおこなうと10^<20>ion/m^2以上の注入量で非晶質化がいちじるしく促進された。遷移金属では固溶度の小さい卑金属元素を15%程度以上注入すると非晶質になる場合が報告されているが、本実験で用いたZr基合金では合金構成元素であっても数%程度の注入量で非晶質化が起こることを示している。さらに、注入試料に対する760K 30sの熱処理でも結晶化は起こらず、室温での少量のイオン照射で、安定な非晶質表面が得られることが明らかになった。一方、中性子照射では表面の形態変化が見られたが、金属ガラス構造への影響は比較的少ないことがわかった。本年度は、Zr基金属ガラスをとりあげ、局所構造に重要な役割を果たすとされる貴金属元素のイオン注入による金属ガラスの構造変化、ガラス安定性への影響について調べた。さらに、原子衝突効果と元素添加の効果について検討するため電子線、中性子線照射実験を行った。試料には単ロール法で作成した幅5mm、厚さ50μmのリボン状Zr基合金を用いた。タンデム型加速器を用いて0.11.5MeVのエネルギーを持つ貴金属Ag,AuおよびCuイオンを照射し、照射前後および熱処理による表面近傍の構造・電子状態の変化をX線回折および光電子分光法で調べた。また、ラザフォード後方散乱法により注入イオンの深さ分布を測定した。電子線よび中性子線照射は、それぞれ日新ハイボルテージおよび日本原子力研究所にて行った。イオン照射では入射イオンの質量、エネルギーおよび照射量が増加するに伴い、表面数nm程度にZrO_2層が形成された。スパッタリングによる表面活性化に伴い、表面でのガス吸着により酸化が進行したと考えられる。Zr_<55>Ni_5Al_<10>Cu_<30>合金の熱処理の結果は、Au照射では未照射試料と同じb.c.t-Zr_2Cuの形成が中心であるが、Agイオン照射試料ではf.c.c-Zr_2Ni相が現れた。Cuイオン照射試料ではZr_2Niの生成がより顕著になるほか、他の合金相も観察された。イオン注入により、非平衡Zr_2Ni相析出が促進されたと予想される。これまでf.c.c.-Zr_2Cu相ははじき出しにともなうミキシング効果が原因と考えられていたが、電子線照射では、原子はじき出しが起こらないエネルギーにもかかわらず、f.c.c-Zr_2Cu形成が進行することが明らかになった。さらに、Cu_<55>Zr_<40>Al_5合金では照射にともない結晶化温度が高くなり、中性子照射初期にはビッカース硬さが増加しやがて減少するなどの新事実が見出された。

遷移金属では固溶度の小さい卑金属元素を15%程度以上注入すると非晶質になる場合が報告されているが、本実験で用いたZr基合金では合金構成元素であっても数%程度の注入量で非晶質化が起こることを示している。さらに、注入試料に対する760K 30sの熱処理でも結晶化は起こらず、室温での少量のイオン照射で、安定な非晶質表面が得られることが明らかになった。一方、中性子照射では表面の形態変化が見られたが、金属ガラス構造への影響は比較的少ないことがわかった。
授業者としての成長を生む授業体験-その構造と意味の現象学的解明-

本研究では、授業を授業者として自ら行なう体験-「授業者体験」-により、授業者に起る変化、しかも、それによらなければ起らない変化、は何かを明らかにすることを試みた。この目的のために、十数名の学部学生が、数ケ月の準備期間を経て、小学校で自ら授業を行なう体験を研究対象とした。予め用意した「問い」に沿って、各体験者と、授業体験の前後二回にわたり、研究者である私が面談を行ない、その面談内容を逐語的に忠実に文字化したもの-「逐語版」体験報告-を基礎資料とした。「逐語版」体験報告から、その体験内容が第三者にも読みとれるよう、内容を濃縮した「濃縮版」体験報告を作成した。授業前と後の報告では、変化が見られるが、それには、各体験者により、多様な差異が見られた。深い変化においては、体験者の「生きられる世界」全体にかかる変化-たとえば、「自分というもの」「子どもというもの」、「生きられる時間と空間」、「自らの進路」、「見えるということ」などとかかわる相互に関連しつつ起る広範な変化-が見られた。浅い変化においては、授業前からの自信を強めたものもある。授業体験者の世界においていかなる変化が見られるかについてのささやかな解明を試みた。授業者体験による変化は、何よりもまず、「新らたな自分の発見」であり、自分自身とのかかわりを通じての「子どもの発見」であり、自ら体験することによって初めて発見される「授業時間と時間」の発見、などであった。「濃縮版」体験記録の構造と意味の現象学的解明は、現段階では、未だ不十分であり、今後さらに深めていかなくてはならない。本研究は、その基礎資料づくりと、いくつかの可能な解明の試みに留まるが、それなりに、積極的意味を見出すことができたと考える。
肥満患者における口腔内容量が咽頭気道開存性に及ぼす影響

肥満患者の上気道閉塞部位を検討するために、睡眠時呼吸障害のある小児肥満患者で検討を行ったところ、アデノイド・口蓋扁桃部だけでなく、特に軟口蓋でも閉塞することが示された。また、全身麻酔無呼吸下で閉塞を認めた患者では、肥満患者の睡眠時呼吸障害の治療として用いられているNIPPV管理下では軟口蓋が弁様の動きを示した。この弁様の動きが更に閉塞性が高めている可能性があると考えた。本研究の目的は、肥満患者に認められる口腔内軟部組織の増加を非肥満患者で再現することで肥満患者に認められる上気道閉塞のメカニズムを病態生理学的な観点から明らかにし、肥満患者で考えられる口腔内容量増加による上気道閉塞に対しての有効な対処方法を明らかにすることである。肥満患者の上気道閉塞部位を検討するために、小児の睡眠時呼吸障害患者を対象に肥満群・頭蓋顔面奇形群・コントロール群にわけ、全身麻酔筋弛緩薬投与下に無呼吸の状態で気管支鏡下に咽頭部の静的閉塞圧を測定した。この結果、肥満小児ではアデノイド・口蓋扁桃部だけでなく、コントロール群に比較して特に軟口蓋部で静的閉塞圧が高いことが示された。以上から、肥満は軟口蓋部での閉塞性を増加させると考えられた。このため、上記の結果を再現するために、前段階の実験として、ラットの軟口蓋部にシリコンを注入し、口腔内軟部組織増加による上気道閉塞ラットモデル作成を試みた。しかし、この場合、研究対象の小ささに伴う手技上の難しさと、その解剖学的な構造や睡眠時の体位の違いなどから、動物モデルの作成は成功しなかった。このことから、人間を対象とした本研究の重要性が支持されることとなった。以上を踏まえ平成19年度は、肥満による上気道閉塞を、全身麻酔が予定される手術患者の口腔内にバルーンを置くことで口腔内軟部組織の増加を再現し、肥満患者での上気道閉塞モデル作成をすることを目標とした。本研究の目的は、肥満患者に認められる上気道閉塞のメカニズムを病態生理学的な観点から明らかにし、肥満患者で考えられる口腔内容量増加による上気道閉塞に対しての有効な対処方法を明らかにすることである。平成19年度での検討では肥満患者の上気道閉塞部位を検討するために、小児の睡眠時呼吸障害患者を対象に全身麻酔筋弛緩薬投与下に無呼吸の状態で気管支鏡下に咽頭部の静的閉塞圧を測定した。この結果、肥満小児ではアデノイド・口蓋扁桃部だけでなく、コントロール群に比較して特に軟口蓋部で静的閉塞圧が高く、肥満は軟口蓋部での閉塞性を増加させると考えられた。平成20年度では以上の結果をもとに、軟口蓋での閉塞性を、肥満患者の睡眠時呼吸障害の治療として用いられているNIPPV下に上気道閉塞性の検討を行った。成人予定手術患者を対象に全身麻酔筋弛緩薬投与無呼吸下で静的閉塞圧の測定を行い、コントロール群・閉塞群の2群に分類した。両群をNIPPVで呼吸管理を行い、気管支鏡下に咽頭部の動的閉塞圧を測定した。この結果、コントロール群に比較して閉塞群では、軟口蓋部で静的閉塞圧が高く解剖学的に軟口蓋で閉塞性を示した。さらに、NIPPV管理下では閉塞群は動的閉塞圧が増加し、気管支鏡下では軟口蓋が弁様の動きをしている事が確認された。この軟口蓋の弁様の動きが睡眠時における上気道障害に関与していると考えられ、肥満患者でもこの軟口蓋の弁様の動きが上気道の閉塞性に関与していると考えた。
中高年者のワーク・ファミリー・シナジーに関する心理プロセスの解明

中高年者の仕事と家庭の両立の様相を明らかにするため、ネガティブ側面であるワーク・ファミリー・コンフリクト(以下、WFC)、ポジティブ側面であるワーク・ファミリー・ファシリテーション(以下、WFF)の視点から検討した。中高年者のWFC/WFF尺度の因子構成を検証した上で、中高年者の世代、性によるWFC/WFFの特徴を明らかにした。また、仕事および家庭環境要因、WFC/WFF、精神的健康、という心理プロセスモデルを構成した。本研究課題では「国立長寿医療研究センター・老化に関する長期縦断疫学研究(NILS-LSA)」の偏りない地域住民を対象とした大規模なコホート研究のデータを用い、中高年者のワーク・ファミリー・シナジー(仕事と家庭の相互作用)に関する心理プロセス解明を目的とした。具体的には、ワーク・ファミリー・コンフリクトとファシリテーション(WFC/WFF)尺度を用い、両立のネガティブとポジティブの両側面を含む包括モデルを構成することである。1.具体的内容:H24年度は、(1)心理面接調査により、WFC/WFF尺度、個人背景要因、仕事と家庭の規定要因、精神的健康、などのデータ収集(NILS-LSAの第7次調査H22.7からH24.7)を実施し、データセット作成を完了した。(2)成果:完成したデータセットを用い、第7次調査に参加した2,330名のうち有職者である1,351名を対象に、中高年者のWFC/WFF尺度に関してAMOSを用いた確認的因子分析により想定した因子構成を確認し、性・年代による差異を明らかにした。また、心理プロセス解明のため中高年者の仕事と家庭関与・WFC/WFF・精神的健康の関係を多母集団同時分析により明らかにした。さらに、WFC/WFFと心理的well-beingとの関連性についても階層的重回帰分析を実施し、中高年者のWFC/WFFが心理的発達側面にも影響があることを示した。(3)研究発表:上述の結果については学会発表を行い、論文投稿準備を進めている。2.意義・重要性:高齢化社会における中高年者のワーク・ファミリー・バランスは重要な課題である。中高年者のWFC/WFF尺度の構成が確認され、ワーク・ファミリー・バランスが精神的健康、心理的well-beingとの関連性が実証されたことは、就業支援策展開にもつながる知見であり意義深いと考えられる。本研究は「国立長寿医療研究センター・老化に関する長期縦断疫学研究(NILS-LSA)」の偏りない地域住民を対象とした大規模なコホート研究のデータを用い、中高年者のワーク・ファミリー・シナジー(仕事と家庭の相互作用)に関する心理プロセス解明を目的としている。具体的には、ワーク・ファミリー・コンフリクトとファシリテーション(WFC・WFF)尺度の作成を行い、心理プロセスモデルを構成する。本年度は以下の1.2.を実施した。1.データ収集:NILS-LSAの第7次調査(H22年7月からH24年7月まで)の心理面接調査により、WFC・WFF尺度、個人背景要因、仕事と家庭の規定要因、精神的健康、などのデータを収集・蓄積を進めた。現在も継続中である。2.成果:NILS-LSAの第5次調査のデータを用い、中高年有職女性の仕事コミットメントと抑うつの関連に、年齢と就業形態による調整効果があることが示された。この知見は学会にて発表を行った。つぎに第7次調査(現在継続中につき,H24年2月までの期間に限定)に参加した1868名のうち有職者である1088名(男性627名,女性461名)を対象とし以下の分析を実施した。AMOSを用いた確認的因子分析を行い、中高年者のWFC・WFF尺度は想定通りの因子構成が確認された。性・年代別に見たところ、男性では「仕事→家庭葛藤」が高く、女性では「家庭→仕事葛藤」が高く、性別役割分業意識の影響が推測された。年代に関しては、40代では60代よりも「仕事→家庭葛藤」が高く、60代では40代よりも「仕事→家庭促進」が高く、中年に比べ高年になると両立に対するネガティブな評価が低下し、ポジティブな評価が高まると考えられた。以上より、中高年者のワーク・ファミリー・シナジーの特徴が見出され、心理プロセス解明のために重要な知見が確認された。本研究は当初の予定通り、データ収集・蓄積が順調に進められており、第7次調査終了予定のH24年7月には解析に耐えうる十分なデータが揃う予定である。また、第5次調査のプールデータを用い、仕事コミットメントと精神的健康の関連について検討を実施した。この知見は、今後の7次調査におけるWFC・WFFとの関連を検討する上でも役立つものであった。さらにデータ収集の途中段階ではあるが、第7次調査(H24年2月まで)のデータを用い、WFC・WFF尺度の解析を実施したところ、仮説通りの尺度構成であることが確認され、性・年代別にも差異があることが確認されている。

今後、データ収集が完了後、さらに解析を進めるることで、心理プロセスモデルを作成することが期待できる。以上より、本研究は概ね計画通りに進展しており順調であると評価した。本年度(H24年度)の7月には本研究の基幹項目であるWFC・WFFのデータ収集が完了予定である。そのため、予定通りデータの収集・蓄積を進め、H24年7月にデータ収集を完了する。その後、蓄積されたデータを用い、以下の検討を行う。1.先に確認したWFC・WFF尺度に関して、第7次調査の完全データセットを用いて、尺度構成を再度確認し決定をする。2.1で明らかになったWFC・WFF尺度を規定するデモグラフィック要因よび仕事と家庭の規定要因からの影響を共分散構造分析によって明らかにする。3.2で構成されたモデルをもとに、精神的健康を増進する影響を明らかにするために、多母集団同時分析を実施し、性・年代による影響過程の違いを示す。4.成果の公表のため、学会発表・学術雑誌投稿を行う。研究初年度は、東日本大震災により甚大な被害が生じ、緊急に財源確保のため交付額の減額変更を行う可能性があることから、補助金の慎重な執行に留意するよう通達があった。そのため、旅費(学会参加や資料収集のための講習会参加費)や物品費の使用を控えたため、H24年度への繰り越し金が生じている。H24年度は繰り越し金を含めて、人件費・謝金(心理調査実施の際には、臨床心理士・臨床心理学専攻の大学院生を雇用するため)、物品費(文具・書籍など)、旅費(研究成果発表のための学会参加費・文献や資料収集するための学会・研修会等への参加費)、その他(論文別刷費・英文校閲費)などに使用予定である。
紫外線照射と増殖阻止に伴って誘導されてくるGADD遺伝子群の機能的役割

紫外線やX線などにより染色体DNAが損傷を受けた場合細胞の増殖が細胞周期のG1期またはG2期で一時停止される。この間に損傷したDNAは修復され変異を残したままDNAが複製されることが阻止される。1988年にFornaceらは、チャイニーズハムスター由来のCHO細胞を用いて、紫外線照射によって誘導される20個以上のcDNAをクローニングした。そのうち、gadd34,gadd45,gadd153は、紫外線以外にもDNAアルキル化剤であるmethylmethane sulfonate、電離放射線、過酸化水素によって著明に誘導されてくる。また、マウス骨髄性白血病M1細胞をIL-6で刺激した際に誘導されるMyD116はgadd34のマウスホモローグであり、MyD118はp53のターゲットであるgadd45と極めてホモロジーが高い。本研究では、MyD116/gadd34の遺伝子欠損マウスを作製しin vivoでの役割を調べるとともにMyD116/gadd34に結合する蛋白を同定し、機能的役割を解析することを目的とした。MyD116/gadd34のC末部をbaitに酵母two hybridシステムを用いてMyD116/gadd34と相互作用する分子をスクリーニングしたところprotein phosphatase type I(PPI)が得られた。MyD116/gadd34の細胞増殖抑制およびアポトーシス誘導のメカニズムがなんらかの分子を脱リン酸化することにより作用している可能性が示唆された。In vivoでのMyD116/gadd34の役割を検討するためMyD116/gadd34ノックアウトマウスを作製した。MyD116/gadd34ノックアウトマウスは、正常に生まれてきた。現在、DNA障害やストレスにともなう細胞増殖阻止やアポトーシスに異常がみられないかどうか検討中である。
海藻に刻印された人間活動に伴う海洋環境の変遷

人間活動に伴う海洋環境の変化を海藻中の環境放射能から推測した。海藻中のヨウ素同位体比は2011年3月以降の福島の海藻から原子力災害以前の100倍高い値が観測された。一方、2011年に採取された福島起源のヨウ素-129は原子力災害事故以前の海洋環境中の同位体比より高いものの、イギリスの再処理工場周辺の海水中のヨウ素-129の同位体比より2桁以上低かった。ヨウ素-129は半減期1570万年の放射性核種であり、長半減期の物質循環のトレーサーとして着目されている核種である。人間活動が活発化される前のヨウ素-129の起源は天然由来のみであったが、戦後の人間活動により莫大なヨウ素429が地圏・海洋圏表層に降下したと考えられる。2012年度は、過去10年の海藻試料に刻印されたヨウ素-129の実測、および福島原子力災害で放出されたヨウ素-129を指標として以下の研究成果を得た。1)海藻中のヨウ素同位体比は、2011年3月以降の福島の海藻からは原子力災害以前の100倍高い値が観測された。一方、2011年に採取された福島起源のヨウ素-129は原子力災害事故以前の海洋環境中の同位体比より高いものの、イギリス・再処理工場周辺の海水中のヨウ素-129の同位体比より2桁以上低く、原子力災害より再処理工場稼働に伴う環境負荷のほうが明らかに優勢であった。2)福島第一原子力災害より放出され降水中にwashoutされた放射性ヨウ素の化学形は全て陰イオン交換態であることがわかった。また、従来まで地圏表面の不飽和土壌中のヨウ素-129は有機物に多く付着していると考えられていたが、地圏に降下したフレッシュなヨウ素-129の化学挙動の観測を行ったところ、地表面に降下1年程度の不飽和層のヨウ素-129は、Fe/Mn酸化物態に主に存在していることがわかった。これは、ヨウ素-129が地表降下直後はFe/Mn酸化物態に主に存在しているが、長い時間経過とともにヨウ素-129の形態が有機物態に移行する機構が示唆された。人間活動の発展に伴い環境中に放出された人為起源の放射性核種は、世界各国の共有財産である大気・海洋に放出され続けている。さまざまな人間活動に伴う地圏および海洋環境への負荷経時変化を定量化するために、海藻試料に刻印された放射性核種(ヨウ素-129、セシウム-137)と陸上樹木中の放射性核種を実測し、人間活動に伴う影響の変動情報を得ることを試みた。H25年度は、核実験以降の海藻試料、雪および原子力災害後の福島周辺の土壌・樹木中の放射性核種の調査を行い、以下の結果を得た。本研究では過去の海洋環境が刻印されている海藻を用いて過去の海洋環境中のヨウ素-129濃度を再現することを試みているが、海藻試料の多くは北海道で採取されたものを対象としている。北海道は北方寒冷地であり本州と気候が異なるため、ヨウ素-129の降下は、大気中のヨウ素-129が雪にwashoutされ、海洋圏・地圏にfalloutしたものが主となると考えられる。北海道の浅層地下水、河川水、雪のヨウ素同位体比(I-129/I-127)を加速器質量分析計で高感度分析を行い、近年の北海道周辺におけるヨウ素-129の降下量の基礎情報を得た。土壌試料中のヨウ素-129、セシウム-137の連続抽出を行い、ヨウ素-129およびセシウム-137の化学形態を実測したところ、ヨウ素-129は酸化物態に多く存在し、セシウム-137はほとんど鉱物中に含有されていた。森林の放射性セシウムの環境動態解析を行い、樹木中の放射性セシウムの取り込み経路に関する基礎情報を得た。H26年度は、原子力災害前から原子力災害後の海藻試料、原子力災害後の福島の樹木中の放射性核種の動態調査を行い、以下の結果を得た。1)本研究では過去の海洋環境が刻印されている海藻を用いて過去の海洋環境中のヨウ素-129濃度を再現することを試みた。約100年間の海藻のヨウ素

同位体比(I-129/I-127)を加速器質量分析計で高感度分析を行ったところ、最も海洋への負荷が高かった時期は、核実験時代であることがわかった。原子力災害後の福島沿岸のヨウ素同位体比は、近年のセラフィールド周辺のヨウ素同位体比より数桁低いことが分かった。また、海洋環境への負荷経時変化の定量化に必須である海藻試料中のヨウ素同位体分析に用いるアトグラムレベルのヨウ素-129の生体標準試料の作製をめざし、AMS分析のクオリティーコントロールに重要な標準試料を開発した。2)森林の放射性セシウムの環境動態解析を行い、樹木中の放射性セシウムの取り込み経路に関する情報を得た。フィールド調査と室内実験より、セシウムの取り込みルートを検証したところ、葉と樹皮の表面からセシウムが樹木内に転流することを実証した。26年度が最終年度であるため、記入しない。環境放射能26年度が最終年度であるため、記入しない。今年度は2000年代の海藻を中心に分析を行い、原子力災害前後の海藻中のヨウ素同位体比の評価を行った。さらに、陸域に降下した土壌中のヨウ素-129の分析も完了しており、当初の計画以上に進展している。海藻の分析は順調である。さらに、近年、北海道に降下した雪中のヨウ素-129の分析も完了しており、当初の計画通りに研究は遂行されている。再処理工場が稼働された1970年代から現代までの海藻試料中のヨウ素-129,炭素-14の測定を行い、再処理稼働に伴う海洋環境への応答性を調べる。H24-H26年で得られた海藻試料のデータを基に、ガス状の炭素-14とエアロゾル付着性のヨウ素-129の放射性同位元素の海洋生物に刻まれた履歴を整理し、化学形態が異なる放射性核種の人間活動の影響と海洋生物への応答性を明らかにする。H24-26年までに取得したデータを基に、戦前および戦後そして原子力災害までの海洋環境における人間活動の履歴と影響の度合いをヨウ素-129と炭素-14の変動を通して明らかにする。核実験前のヨウ素同位体比より、天然起源のヨウ素129を明確にし、人為起源のないバックグランド値とH24年度に測定を行った原子力災害後の値の比較を行う。次に核実験最盛期前後(1950-1970年代)の海藻試料中のヨウ素129と炭素14の測定を行い、核実験によるヨウ素-129および炭素-14による海洋への応答性を明らかにする。H22年度より北大総合博物館の協力を得て取得した核実験前の海藻のヨウ素同位体比データ数点との比較を行う。海藻分類学による海藻の特性や土壌コアサンプルの地質・鉱物学・水文学的知見・などの各分野の研究者とともに連携をとり、議論を行い、核実験まえから現在までの放射性ヨウ素同位体比および放射性炭素同位体比より、核実験・原子力施設の稼働そして「原子力災害」という人間活動が環境に与えた影響の大きさを明瞭に評価できる指標を得る。次年度の人件費および装置の使用料の見積もり額が計画当初の額を超過した状況にあるため、直接経費次年度使用額が生じた。試料中のヨウ素同位体の化学分離は北海道大学で行うため、化学分離精製に必要な試薬類・消耗品が必要となる。また、AMS測定は東京大学・MALTにて同位体測定を行うため、北海道一東京までの旅費が必要となる。また、本研究を補佐する技術補佐員の人件費、および成果公表のための論文別刷費用などが必要となる。アルバイトの退職に伴い、人件費および他研究機関で実験を行うための旅費に余剰ができたため。外注を予定していた測定があったが、所属機関の測定機の使用で、研究遂行が可能であったため、次年度使用額が生じた。研究遂行を加速させるため、ルーティン分析の外注を行う。
化合物半導体総合量子井戸構造における量子電子輸送現象とジョセフソン効果

本研究は、結合量子井戸の量子電子輸送現象をとりあげ、高移動度を有する結合2重量子井戸構造の結晶成長と、2層の電子系それぞれに独立にコンタクトを有する素子の製作を行い、それを用いて低温・強磁場中での2層の2次元電子系の輸送現象を明らかにすることを目的としている。本年度の研究では、理論面で横磁場下での系の基底状態の相転移に関し新しい知見を得た。具体的には、2層の分数量子ホール状態にある電子層の間の量子位相の存在を明らかにするために横磁場B_<11>の効果を解析した。その結果、(1)B_<11>が小さいときには外部磁場は2層間で不完全にスクリーンされ、臨界磁場を越えると外部磁場は自由に2層間に侵入すること、(2)Murphyら(Phys.Rev.Lett.,72,728(1994))の報告した2層分数量子ホール系におけるp_<xx>の活性化エネルギの印加磁場角度依存性がこの2つの相で良く説明できること、が明らかになった。実験面では分子線エピタキシによる結晶成長と測定用デバイス作製装置の製作、さらにデバイスの試作を行い、低温・高磁場下のヘテロ構造の測定準備を進めた。具体的には、2層の電子層それぞれにオーミックコンタクトを取るためにフロントゲートとバックゲートを使って上と下のチャネルをそれぞれ切るデバイス構造を作製するプロセスを開発した。そのために必要な表面と裏面の構造をアラインさせるマスクアライナを製作した。測定では、希釈冷凍器つき超伝導磁石で8mK、14.5Tまでの予備測定を行い、選択ドープヘテロ接合で分数量子ホール効果の観測されることを確認した。
ラッカセイの莢実形成におよぼす各分枝の役割と生理生態的機能について

分枝系からみた理想的草型を策定するため,莢実形成に及ぼす各分枝の役割とその品種間差について物質生産に着目して検討した.なお1993年度は低温・少照の異常気象でラッカセイの生育は極めて不良であったので,これまでの関連実験結果を含めて報告する.(1)1次分枝を下位2本,次の2本,それ以上の部位に分けてみると,各部位の莢実の占める割合は,主茎着花・生殖節連続配列型(S型)品種50,30,20%前後,主茎無着花・生殖節連続配列型(M型)品種および主茎無着花・生殖節交互配列型(V型)品種6070,2030,10%前後であった.莢実への乾物分配割合はいずれの品種とも上位の1次分枝ほど小さくなったが,その程度はV型品種で顕著であった.幹物の部位間の移行は主茎と分枝間>上位と下位分枝間>下位分枝相互間の順に容易であり,品種ではS型がV型に比べて移行しやすい傾向がみられた.葉の光合成特性は生育盛期には上位から34葉位が高く,同じ葉位の小葉間,主茎・分枝間でも同じ葉令であれば大差なかった.(2)1次分枝と2次以上の高次分枝では,1次分枝部位の莢実の占める割合はS型品種6570%,V,M型品種50%前後であった.各部位の莢実重割合(収穫指数)はS,M型品種では6070%で部位間差がみられなかったが,V型品種では1次分枝部位6070%,高次分枝部位50%前後で,高次分枝部位で低いとともに,生育,環境条件での変動が大きかった.以上の結果,分枝系からみると,S型品種は1次分枝依存型,V型品種は高次分枝依存型,M型品種は中間型と判断され,収量向上にはS型品種では乾物生産,V型品種では莢実への乾物分配,とくに高次分枝部位で高めることが重要であった.理想的草型としては生殖節連続配列型で有効開花数を早く確保するとともに,分枝長が短く,上位および高次の分枝部位の莢実重割合が安定して高い特性が望まれた.分枝系からみた理想的草型を策定するため,莢実形成に及ぼす各分枝の役割とその品種間差について物質生産に着目して検討した.なお1993年度は低温・少照の異常気象でラッカセイの生育は極めて不良であったので,これまでの関連実験結果を含めて報告する.(1)1次分枝を下位2本,次の2本,それ以上の部位に分けてみると,各部位の莢実の占める割合は,主茎着花・生殖節連続配列型(S型)品種50,30,20%前後,主茎無着花・生殖節連続配列型(M型)品種および主茎無着花・生殖節交互配列型(V型)品種6070,2030,10%前後であった.莢実への乾物分配割合はいずれの品種とも上位の1次分枝ほど小さくなったが,その程度はV型品種で顕著であった.幹物の部位間の移行は主茎と分枝間>上位と下位分枝間>下位分枝相互間の順に容易であり,品種ではS型がV型に比べて移行しやすい傾向がみられた.葉の光合成特性は生育盛期には上位から34葉位が高く,同じ葉位の小葉間,主茎・分枝間でも同じ葉令であれば大差なかった.(2)1次分枝と2次以上の高次分枝では,1次分枝部位の莢実の占める割合はS型品種6570%,V,M型品種50%前後であった.各部位の莢実重割合(収穫指数)はS,M型品種では6070%で部位間差がみられなかったが,V型品種では1次分枝部位6070%,高次分枝部位50%前後で,高次分枝部位で低いとともに,生育,環境条件での変動が大きかった.以上の結果,分枝系からみると,S型品種は1次分枝依存型,V型品種は高次分枝依存型,M型品種は中間型と判断され,収量向上にはS型品種では乾物生産,V型品種では莢実への乾物分配,とくに高次分枝部位で高めることが重要であった.理想的草型としては生殖節連続配列型で有効開花数を早く確保するとともに,分枝長が短く,上位および高次の分枝部位の莢実重割合が安定して高い特性が望まれた.
細胞集団活動の遷移による時間経過表現のモデル研究

本研究は、申請者がこれまで構築してきた小脳モデルの中核である、抑制性の再帰ネットワークによる細胞集団の発火パターンの遷移を利用した時間経過表現の神経メカニズムに焦点をあて、精緻な運動制御に必要な数十ミリ秒から一秒未満のタイミング制御を担っている小脳と、数十秒程度までの時間認知を担っていると考えられている大脳基底核のモデルを構築し、それらがどのように協調あるいは役割分担して長時間の時間認知を精度良く実現しているのかを理論的に検討する。当該年度は、まず大脳基底核の数理モデルを構築した。このモデルは基底核を構成する複数の神経核からなり、ニューロンは発火頻度モデルとして構成されている。皮質からの単発の条件刺激と、ドーパミン入力によって表現されると仮定した無条件刺激におり、痕跡条件付けができるモデルとなっている。条件刺激が入ると基底核--皮質ループによって持続的な活動が得られる。GPe--STN間のリカレントネットワークを利用したレザボア計算により、遅延期間中の時間経過が表現でき、さらに無条件刺激で引き起こされる学習によって条件反応を生成できた。また、条件付けにおいては、条件反応を表す神経活動は条件刺激呈示開始からゆっくり漸増することを確認した。次に、この大脳基底核モデルとこれまで構築してきた小脳モデルを大脳皮質を介して接続し、同様に痕跡条件付けのシミュレーションを行った。小脳核の出力は基底核のそれとは異なり、無条件刺激呈示のタイミングの前後でのみ生成された。この挙動は、田中が提唱しているリレー仮説と定性的に一致しており、リレー仮説を支持するモデルとなっている。27年度が最終年度であるため、記入しない。今年度は、申請者らがこれまで研究してきた、細胞集団活動の時間遷移によって時間経過を表現する抑制性再帰ネットワークにおいて、どのようにすれば表現可能な時間間隔を長く出来るかを検討した。時間的に定常な入力信号に対して、時間的に非定常な神経細胞の活動パターンを作り出すことが、抑制性再帰ネットワークでは可能になる。個々の神経細胞はそれぞれ独自の時間パターンで活動するが、細胞集団で見た場合、活動する細胞集団は時間経過と共に徐々に変化する。これを利用して、信号入力からの時間経過を表現することが可能になるが、入力にノイズが載っている場合は、長時間の時間経過を安定して表現することは難しかった。それを改善する手法を特に研究した。その結果、ネットワーク内の抑制性結合の強度を調整することでネットワークの出力を漸増させることができ、かつその出力を改めて入力信号としてフィードバックすることで、最大5倍の長さの時間間隔を表現することができることを計算機シミュレーションによって明らかにした。また、単純なパーセプトロン学習を組み合わせることで、教師信号として与えたタイミングの情報を用いて、そのタイミングに向けて漸増していくような出力細胞の神経活動を生成することに成功した。このように、時間認知におけるフィードバックの役割を指摘した。さらに、このようなフィードバック構造が、大脳基底核における1秒以上の時間経過表現に本質的に関与していることを指摘した。論文を既に投稿していたかったのだが、執筆が遅れている。論文執筆を進めると共に、大脳基底核のGPi-STNネットワークに我々のモデルを適用し、大脳基底核における1秒以上の時間経過表現と、小脳における1秒未満の精緻なタイミング制御を組み合わせたモデルを構築する。
プリオン病の神経変性機構におけるストレス誘導性転写調節因子ATF3の役割

プリオン病、アルツハイマー病など、タンパク質の異常凝集を伴う難治性の神経変性疾患では、小胞体ストレス、酸化ストレスなどに対するストレス応答が生じ、最終的には細胞機能が破綻して神経細胞死が生じる。神経細胞で生じる一連のストレス応答が明らかになれば、ストレス応答の制御による神経保護を標的とした治療法開発の道が開ける。研究代表者のグループは、プリオン感染マウスの視床の神経細胞で、ストレス誘導性の転写調節因子ATF3の発現が誘導され、神経細胞が脱落することを見出した。この現象を掘り下げ、プリオン病における神経変性機構の核心に迫る。
体外循環装置操作の臨床経験を定量化する新しい仮想患者シミュレーションモデルの開発

臨床経験に基づく指導者の主観による患者の状態変化を仮想患者の生体パラメータとして定量化し再現する新しい数値モデルとパラメータ導出手法を構築、情報共有サーバによる共有を図り、さらに生命維持装置の安全操作のための教育に応用した。指導者の意図する血行動態を設定できる病態エンコーダシステムおよび手術室における情報収集システムを開発し、臨床経験者の経験を患者状態として再現できる汎用性の高いシミュレーションモデルを実現できる可能性が示唆され、呼吸器、術野等を統合した手術室シミュレーション環境を構築することができた。さらに、本研究成果が、医療安全デバイスの開発・評価への応用も可能であることが確認された。臨床経験者の主観的表現を患者シミュレータの血行動態・代謝動態モデルの定量的パラメータに反映させる仕組みの第一段階として、申請者らがこれまで開発した仮想患者シミュレーションモデルECCSIMの制御パラメータおよび症例を特徴づけるパラメータを統合的に管理、設定できる新しいソフトウェア(ECCSIM-X ver.0.1.2)を開発した。また同じ手法を急性透析技術教育にも応用するため、透析技術教育用シミュレータHDSim ver.2.4.2にも同様の機能を拡張した。本研究で開発した病態セレクタ機能を実装した人工心肺装置操作シミュレーションプログラムECCSIMおよび急性透析操作シミュレーションプログラムHDSIMのプログラムおよびシナリオ、シミュレーションパラメータを会員制Webサーバ上で共有するためのポータルサイトを構築した。(http://eccsim.kenkyuukai.jp/)臨床経験者の主観的経験をシミュレーションパラメータに反映させる本サイトの立ち上げおよび内容を学会大会等で告知し、仮想患者モデルの学際的共有環境を構築する準備を整えた。体外循環装置、透析コンソール等から表示装置へ送出される画像出力(アナログRGB出力)を分岐しイメージレコーダによりストリーミングし、さらに広島大学病院で稼働している体外循環装置(HAS-2,泉工医科工業株式会社)とUSBコントロール通信により情報を収集するシステムを構築した。さらに臨床では自動記録されない静脈貯血槽内の血液量変化の情報を収集するため、新たに近赤外線測距センサを用いた静脈貯血槽血液量の非接触リアルタイムモニタリングシステムを開発した。本システムを広島大学病院において試験的に適用した結果、HAS-2に内蔵されたUSBコントロール通信の仕様に特殊な部分があり、データ収集のリアルタイム性を確保して必要な情報を確実に収集するためにはさらなる検討が必要であることが明らかになった。昨年度までに構築したシミュレーションモデル(ECCSIMX-ver.0.1.2)に対して、心拍数と心収縮力および血管収縮のパラメータの組み合わせ、特に制御が破綻する状況での病態再現の可能性に着目し、パラメータ設定と血行動態変化を対応付けるデータベースの構築とパラメータ設定インターフェースの改良により、指導者の意図する血行動態を簡便に設定できるシステム(ECCSIMX-ver.0.1.4)を開発した。本システムを現在体外循環シミュレーション教育を行っている病院施設に導入し、臨床経験者の経験を患者状態として再現できるシミュレーションモデルの効果を検証する体制を構築することができた。さらに、人工呼吸器との連携操作が不可欠となるPCPSの操作訓練に対して本シミュレーションモデルを適用するため、体循環と脳循環を模擬する集中定数回路モデルと並列動作する人工呼吸器と肺および気道を含む呼吸回路を模擬する集中定数回路モデルをECCSIMの仮想患者モデルに実装し、人工呼吸器操作パネルを模擬したタッチパネルインターフェースをシステムに増設した。本システムによる呼吸器と人工心肺装置を連携させたトレーニングの実施可能性を検証した。研究過程において、本システムは手術室内における心臓手術だけではなく、救急搬送からICU、手術室までの総合的な訓練に応用できる可能性が見えてきた。今年度は基礎的な検討として救急車内の振動環境の計測と評価を行った。さらに、血液回路の状態変化において操作者の視認による早期検知が重要とされている回路内凝固をシミュレーション上でリアルに再現する手段として、血液回路内でPVAの架橋反応を電気化学的に促進させることで任意の箇所に擬似血栓を生成させる方法を開発し、人工心肺回路および透析回路においてその効果を確認した。指導者の意図する血行動態を設定できる病態エンコーダシステムおよび手術室における情報収集システムを開発し、臨床経験者の経験を患者状態として再現できる汎用性の高いシミュレーションモデルを実現できる可能性が示唆された。呼吸器シミュレーションモデルを導入した結果、統合的な手術室シミュレーショントレーニング環境を実現する基盤を構築することができた。本研究の成果を応用するにあたり、血液回路の状態変化において操作者の視認による早期検知が重要とされている回路内凝固をシミュレーション上でリアルに再現する手段として、血液回路内でPVAの架橋反応を電気化学的に促進させることで任意の箇所に擬似血栓を生成させる方法を開発し、人工心肺回路および透析回路においてその効果を確認した。さらに、本研究による仮想患者シミュレーションモデルを、広島大学病院に設置された体外循環装置操作訓練用シミュレーション装置(MERA-CPB Workshop)に導入し、PCPS、ECMO、人工呼吸器等の呼吸補助・補助循環装置の操作トレーニングへ同じ手法を適用することができた。また、臨床で課題となっている気泡混入および脱血不良を分別して検知できる新しい警報システムの開発に本研究成果を応用し、その効果を検証した。

指導者の意図する血行動態を設定できる病態エンコーダシステムおよび手術室における情報収集システムを開発し、臨床経験者の経験を患者状態として再現できる汎用性の高いシミュレーションモデルを実現できる可能性が示唆され、呼吸器、術野等を統合した手術室シミュレーション環境を構築することができた。さらに、本研究成果が、医療安全デバイスの開発・評価への応用も可能であることが確認された。今年度は、昨年度までに構築したシミュレーションモデルから、指導者の意図する血行動態を簡便に設定できるシステムへ発展させることができたが、一方、本システムの妥当性を検証するための臨床情報収集は、既存の医療機器に全く影響を与えずデータを収集するという制約から、その実現に難航しているのが現状である。また本システムを現在体外循環シミュレーション教育を行っている病院施設に導入し、臨床経験者の経験を患者状態として再現できるシミュレーションモデルの効果を検証する体制を構築することができたが、当初計画していた患者シミュレーションモデルを共有するためのポータルサイトについては、ソフトウェアのOSに対する互換性の問題など技術的なトラブルに起因してコンテンツ作成の遅れが生じており、当初計画に対して構築の進行が遅れている。医療社会学今年度は、指導者の意図する血行動態を簡便に設定できるシステムの設定範囲をさらに広げ、失血時の血圧変化だけではなく弁疾患や心室中隔欠損等にも対応できるシステムを構築し、その応用可能性について検討する。インストラクターが自由に患者パラメータを設定、保存、再生可能な体外循環教育用仮想患者シミュレーションプログラムの開発に成功した。次の段階として、多岐にわたるパラメータと臨床経験者の主観的経験情報を結びつける病態エンコーダを実現する最適化手法の導入には、主に臨床経験者と最適化プログラムとの間のインターフェースをどのようにするのが最も使いやすいかという点で課題が残り、現在検討中である。患者シミュレーションモデルを共有するためのポータルサイトについては、ただプログラムを提供するだけでなく、その活用方法と意義を周知させるためのコンテンツ(使用マニュアル、シナリオ集など)の充実が目的達成の鍵となると予測されるため、これらのコンテンツの作成を現在進行させている。手術室における患者血行動態情報を非接触で収集するシステムの構築を行ない、患者血液量の推定に不可欠な静脈貯血槽のリアルタイムモニタリング手法の開発に成功したが、体外循環装置の内蔵する通信仕様の特殊性に起因する課題の解決にさらなる検討が必要である。
糖尿病および加齢はなぜ認知症の危険因子なのか？

高齢化社会において認知症は根本的治療薬がないことから解決が迫られている重要な課題である。その中でもアルツハイマー病(AD)は認知症の半分以上を占めることから、重要である。ADに対する根本的治療薬は老人斑の主要構成成分であるAβを標的とした治療薬の開発が進んでおり、またもう一つの主要病理である神経原線維変化の本態であるタウに対する治療法の開発も途上にある。本研究ではAβやタウを踏まえながら、先天的および後天的危険因子がADの発症を促進する分子機序を明らかにし、次世代認知症薬の標的分子を同定することを目的とする。本年度は我々が独自に開発した糖尿病合併ADモデルにおいて、糖尿病とADの合併より初めて発現増加することが判明した遺伝子のうち、3遺伝子のゲノム編集ノックアウトマウスの作出に成功した。一つの遺伝子はミクログリア系細胞において細胞増殖抑制に関する遺伝子であることが示唆された。そのほかの2つについては一つは細胞外分泌蛋白であり、もう一つは脂質代謝に必須の遺伝子であり、それぞれコンディショナルノックアウトマウスを作製したので現在それらを用いて解析を行っている。またこれらの糖尿病合併ADモデルにおいて、糖尿病とADの合併より初めて発現増加することが判明した遺伝子群のバイオインフォマティクス的解析の論文を現在作成中である。さらに数年をかけて独自作成した時間・空間的Aβ発現マウスの系がワークすることを確認した。今後、本マウスを用いて加齢による認知症促進因子の解明を行う。本研究ではAβやタウを踏まえながら、先天的および後天的危険因子がADの発症を促進する分子機序を明らかにし、次世代認知症薬の標的分子を同定することが目的であるが、すでに候補分子のいくつかに関してノックアウトマウスの作成が出来ている。また独自作成した時間・空間的Aβ発現マウスの系も完成したことから、今後、本マウスを用いて加齢による認知症促進因子の解明を行うことが可能となった。また糖尿病とADの合併より初めて発現増加する遺伝子群の解析の論文を現在作成中であり、本研究がおおむね順調に進展していると言える。糖尿病とADの合併より初めて発現増加することが判明した遺伝子のノックアウトおよびコンディショナルノックアウトの作成および解析をさらに進めていく。また糖尿病とADが合併することによって初めて発現増加する遺伝子のうち、いくつかの遺伝子の発現を制御しうる転写因子の病態における役割をエピジェネティクス的に明らかにしていく。さらに独自作成した時間・空間的Aβ発現マウスを用いて糖尿病および加齢による認知症促進因子の解明を行っていく。本年度は我々が独自に開発した糖尿病合併ADモデルおいて、糖尿病とADの合併より初めて発現増加することが判明した遺伝子のうち、2遺伝子のゲノム編集ノックアウトマウスの作出に成功した。1遺伝子に関してはノックアウトにより胎生致死であることが判明したため、コンディショナルノックアウトの作成を新たに開始した。もう一つの遺伝子に関しては、蛋白レベルでノックアウトできているかを確認した後に、APPマウスと交配予定である。また糖尿病合併ADモデルの解析により、いくつかのコレステロール系脂質代謝に関連した遺伝子の発現が上昇変動していることが分かったため、その中核因子である2遺伝子のコンディショナルノックアウトマウスの作成を開始した。糖尿病合併ADモデルにて、糖尿病とADが合併することによって初めて発現増加する遺伝子をバイオインフォマティクス的アプローチで新たに解析すると、過去にAD研究(Zhang et al., Cell 2013)で報告のあった遺伝子モデュールと有意に相関することが判明した。またそのような遺伝子の発現を制御しうる転写因子を同定した。さらに独自作成した時間・空間的Aβ発現マウスの系が完成した。本研究ではAβやタウを踏まえながら、先天的および後天的危険因子がADの発症を促進する分子機序を明らかにし、次世代認知症薬の標的分子を同定することが目的であるが、すでに候補分子に関してノックアウトマウスの作成が出来ている。また独自作成した時間・空間的Aβ発現マウスの系も完成したことから、今後、本マウスを用いて加齢による認知症促進因子の解明を行うことが可能となり、本研究がおおむね順調に進展していると言える。