hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ナノインプリント・シーディングによる単結晶シリコン薄膜の形成に関する研究

・薄膜トランジスタの特性バラツキを抑制するには、結晶粒界を完全に排除することが有効であることを実証した。排除できない場合には、結晶粒界の電位障壁をできるだけ小さくすることが有用であることを、水素化処理などの方法を併用して示した。・薄膜トランジスタを応用した回路の動作を制限する可能性のあるトランジスタの自己発熱による温度上昇を、トランジスタ特性から測定する方法によって調査した。その結果、ガラス基板上の薄膜トランジスタの熱抵抗は、絶縁膜上のシリコン単結晶基板(シリコン・オン・インシュレータ)基板に比べても数十倍の大きさをもち、通常の動作環境においても容易に100度を超える温度上昇に至ることがわかった。また、基板方向への熱の流れはほとんど無く、ゲート方向への放熱構造が重要であると提言した。
血管形成における脂質メディエーターの役割

種々の血管成長因子や造血因子受容体からの刺激はPI3Kを活性化し、PI3KはPIP2をPIP3に変換することで、PKB/Aktを活性化して細胞の増殖・アポトーシス抵抗性に働く。癌抑制遺伝子PTENは主にPIP3を基質とするホスファターゼで、PI3Kのシグナル経路を負に制御する。PTENは、後天性の多くの悪性腫瘍で高頻度に変異が見られ、先天性なPTENの変異はCowden病などの多発性の過誤腫を伴い高頻度に癌を発症する疾患を発症することが知られている。これまでPTEN完全欠損マウスは胎生早期に致死であるため、血液・血管内皮細胞の発生・分化における機能解析は困難であった。そこで我々はPTENfloxマウスを作製しTie2-Creトランスジェニックマウスと交配することによって、ヘマンジオブラストレベルでPTENを欠損させ、PTENヘテロ変異マウスおよびPTENホモ変異マウスの表現型を解析した。PTENヘテロ変異マウスにVEGF,Ang-1などの血管成長因子を含むマトリゲルを移植したところ、顕著に血管新生能が亢進していた。また腫瘍細胞をヘテロ変異マウスに移植したところ、腫瘍血管の新生や、腫瘍増殖能が亢進していた。これらよりCowden病などのPTENのヘテロ変異した個体では、発ガンに関与するだけでなく血管新生能を亢進させ腫瘍のさらなる進展に寄与していると考えられた。ホモ変異マウスの血管は血管平滑筋細胞/壁細胞の集積が減弱し、原始血管叢のみであることから、血管のリモデリング障害があることがわかった。このために血管は脆弱で、大血管からの出血・漏出がみられ、マウスは胎生11日までに全例死亡した。これらより、PTENは血管形成に必須な分子であることを明らかにした。また、これらPTEN変異マウスの表現形は部分的にPI3Kγ依存性であることも明らかにした。血管内皮細胞と血液細胞は、共通のヘマンジオブラストから発生する。この細胞分化には、VEGF、FGF、Angiopoietinをはじめとする種々の血管増殖因子が関与することが知られている。これらの血管増殖因子の下流には、種々のシグナル伝達経路が存在し、脂質メディエーターであるPIP3 (phosphatidyl inositol 3 phosphate)も、その一つの分子であると考えられている。PIP3はPI3K (phosphatidyl inositol 3 kinase)によりリン酸化をうけて生成される分子であるであり、血管内皮細胞の増殖、アポトーシスなどに関与する。一方、がん抑制遺伝子PTENは、PIP3を主な基質としてPI3Kのシグナルを負に制御することが知られている。PTEN欠損マウスは胎生早期に致死であるため、血管内皮細胞におけるPTENの機能解析は困難であった。そこで、本研究ではCreリコンビナーゼシステムを用い、血管内皮細胞特異的にPTEN欠損させ、血管内皮細胞におけるPTENの機能解析を行った。現在までに、ホモ欠損マウスは胎生10.5日までに胎生致死となることがわかっている。血管構造を詳細に検討したところ、PTENホモ欠損マウスでは、未熟な血管マーカーが発現する原始血管叢のみであり、血管のリモデリングはおこらず、脆弱な血管構造により大血管からの出血、漏出が起こっていることを見出している。さらに、PTEN欠損の表現型はPI3K依存的であるのかどうかを検討するために、PI3KのアイソザイムであるPI3Kγ(p110γ)欠損マウスと交配を行ったところPTEN欠損で観察された表現型が回復することを確認している。
感染症に対する抵抗力を反映する新規指標の開発

本研究は,すでに感染し,身体に潜在しているウィルスDNAを指標として個体全体の免疫機能を定量化し,感染症との関係を明らかにしようとする研究である.本研究では以下の3つの目的を設定している:1.潜在性ウィルスの再活性化と他の免疫学的指標の関連性の検討2.健常者を対象にウィルス再活性化と感染症罹患リスクとの関係の検討3.実際のフィールドでスポーツ選手のウィルス再活性化を指標として感染症罹患リスクをモニタリングし,コンディショニングへの応用の可能性を探る平成19年度は上記の2と3に関する検討を行った.健常人を対象としたウィルスDNAの変化と他の免疫学的指標の関連の検討では,ウィルスDNAの変化と唾液中SIgA濃度などの免疫学的指標の関連について相関解析を行い,それらの関連性について検討し,論文を本年度3編発表した.また,投稿準備中の論文が2編ある.全体統括平成18-19年度に本研究を行った.全体期間を通じて,英文論文5編,和文論文1編を発表した.また投稿準備中の論文が2編あり,2年間の萌芽研究の成果としては十分なものだったと考えられる.今後は本研究で確立したウィルスDNAを唾液から検出する手法をスポーツ競技現場,中高齢者のヘルスケアの現場に応用することで,一層の研究の展開を計りたい.本研究は,すでに感染し,身体に潜在しているウィルスDNAを指標として個体全体の免疫機能を定量化し,感染症との関係を明らかにしようとする研究である.本研究では以下の3つの目的を設定している:1.潜在性ウィルスの再活性化と他の免疫学的指標の関連性の検討2.健常者を対象にウィルス再活性化と感染症罹患リスクとの関係の検討3.実際のフィールドでスポーツ選手のウィルス再活性化を指標として感染症罹患リスクをモニタリングし,コンディショニングへの応用の可能性を探る平成18年度は上記の1と2に関する検討を行った.PCRによるウィルスDNAの検出に関する基礎検討に関して,EBウィルスDNAをヒト唾液から検出する実験系を構築した.またウィルスDNA量を定量化するため,ウィルスDNAの配列を含んだコントロールベクターを構築し,これを用いてデータの標準化を行うことが可能になった(Yamauchi et al.,14th Annual Meeting of European College of Sports Scienceにて発表).ウィルスDNAの変化と他の免疫学的指標の関連の検討では,ウィルスDNAの変化と唾液中SIgA濃度などの免疫学的指標の関連について相関解析を行い,それらの関連性について現在検討を行っている.上記の免疫学的指標の変動を検討した論文を本年度は3編発表した.本研究は,すでに感染し,身体に潜在しているウィルスDNAを指標として個体全体の免疫機能を定量化し,感染症との関係を明らかにしようとする研究である.本研究では以下の3つの目的を設定している:1.潜在性ウィルスの再活性化と他の免疫学的指標の関連性の検討2.健常者を対象にウィルス再活性化と感染症罹患リスクとの関係の検討3.実際のフィールドでスポーツ選手のウィルス再活性化を指標として感染症罹患リスクをモニタリングし,コンディショニングへの応用の可能性を探る平成19年度は上記の2と3に関する検討を行った.健常人を対象としたウィルスDNAの変化と他の免疫学的指標の関連の検討では,ウィルスDNAの変化と唾液中SIgA濃度などの免疫学的指標の関連について相関解析を行い,それらの関連性について検討し,論文を本年度3編発表した.また,投稿準備中の論文が2編ある.全体統括平成18-19年度に本研究を行った.全体期間を通じて,英文論文5編,和文論文1編を発表した.また投稿準備中の論文が2編あり,2年間の萌芽研究の成果としては十分なものだったと考えられる.今後は本研究で確立したウィルスDNAを唾液から検出する手法をスポーツ競技現場,中高齢者のヘルスケアの現場に応用することで,一層の研究の展開を計りたい.
タンパク質の品質管理機構におけるビタミンCの役割

タンパク質の正しい立体構造の構築には、小胞体内外におけるレドックス環境が非常に重要であり、細胞内では、タンパク質の立体構成に有利なレドックス環境が厳密に制御されている。体内の抗酸化物質であるビタミンCは、生体内で種々のレドックス反応に密接に関与しているが、タンパク質の立体構造の調節機構や小胞体ストレス応答時におけるビタミンCの影響は十分に明らかとなっていない。そこで、小胞体ストレス応答時におけるビタミンCの影響について検討するため、予め細胞内にビタミンCを一定量取り込ませたヒト肝がん由来細胞に対し、小胞体ストレス誘導剤を添加することにより、小胞体ストレスを人為的に惹起させ、小胞体ストレス応答時におけるビタミンCの影響を遺伝子発現レベルで解析した。また、併せて細胞内のビタミンC量を測定した。その結果、ビタミンCをほとんど含まない細胞では、小胞体ストレス誘導時に小胞体ストレス応答因子の遺伝子発現が顕著に誘導されたのに対し、ビタミンCを取り込ませた細胞においては、特定の小胞体ストレス応答因子の遺伝子発現が抑制される傾向が認められた。これらの結果は、細胞内のビタミンCの貯留量に影響を受ける可能性が示唆された。また、タンパク質の分解に対するビタミンCの影響を解析したところ、ビタミンCがタンパク質の分解に関与する特定因子の遺伝子発現を抑制する結果も見られた。これらのことから、ビタミンCは、いずれかの過程で小胞体ストレス応答に関与しているものと考えられる。平成30年度は、実質的な研究活動が行えなかったため。本研究では、小胞体ストレスを人為的に起こす試薬としてジチオトレイトールを用いているが、ジチオトレイトールは、ビタミンCと同様に生体内で還元剤としてはたらくことから、小胞体ストレスを生じた際のビタミンCの影響を正確に評価できない可能性がある。したがって、他の方法によって誘導された小胞体ストレスに対するビタミンCno影響を改めて評価する予定である。また、小胞体ストレス因子は、小胞体内腔のレドックス環境により局在が変わることから、小胞体ストレス因子の細胞内局在などを評価することが必要である。平成27年度は、タンパク質の品質管理機構とレドックス環境との関係について明らかとするため、タンパク質の合成や分解にかかわる細胞小器官に着目し、その細胞小器官に含まれるレドックス環境に関連する物質の分析方法について検討を行った。タンパク質の合成や分解過程のなかでもタンパク質のホールディングに際して、中心的にはたらく細胞小器官として小胞体が知られていることから、本研究では小胞体をターゲットとし、樹立細胞系であるヒト肝がん由来細胞から小胞体を含む画分を抽出した。さらに、抽出された小胞体に存在する酸化還元物質の分析を試みた。その結果、ヒト肝がん由来細胞の小胞体を含む画分から、複数の酸化還元物質の存在が認められた。また、そのなかに比較的高濃度で維持されている酸化還元物質が複数存在することが示された。しかしながら、これらの結果から、細胞培養中に存在する酸化還元物質がどの程度細胞内に取り込まれ、どのような動態を示すかについての情報や細胞培養中に存在する酸化還元物質と小胞体に含まれる酸化還元物質の直接的な関連性についての情報は得られておらず、今回行った実験で認められた結果の具体的な要因について、今後、明らかにしていく必要があると考えられる。また、小胞体の抽出過程では特定の実験処理が必要であり、そのために一定の操作時間も要することから、生体内に近い状態で、酸化還元物質の挙動やそのはたらきを明らかにできる分析方法を新たに検討する必要性があると考えられた。平成27年度は、小胞体に存在する酸化還元物質の分析を試みるため、ヒト肝がん由来細胞から細胞小器官の抽出方法の検証を実施したが、小胞体内に含まれる物質を安定な状態で抽出するための検討や実験施設等の整備に時間を要したことが大きい。細胞内外に異常なタンパク質の蓄積が起こると、生体内で小胞体ストレス応答が誘導される。しかし、小胞体ストレス応答により対応できないストレスが負荷されると、タンパク質の正しい立体構造を形成する機構が破綻し、糖尿病、パーキンソン病などの神経変性疾患、心臓疾患、アテローム性動脈硬化等の発症や進展をもたらすことが知られている。タンパク質の正しい立体構造の構築には、小胞体内外におけるレドックス環境が非常に重要であり、タンパク質の立体構成に有利なレドックス環境が厳密に制御されている。他方、ビタミンCは、生体内で種々のレドックス反応に密接に関与しているが、タンパク質の立体構造の調節機構や小胞体ストレス応答時におけるビタミンCの影響は十分に明らかとなっていない。そこで、平成28年度は疾患の予防的観点から、小胞体ストレス応答時におけるビタミンCの影響について検討するため、予め細胞内にビタミンを一定量取り込ませたヒト肝がん由来細胞であるHepG2に対し、小胞体ストレスを人為的に惹起させ、小胞体ストレス応答因子の遺伝子発現をRT-PCR法を用いて解析した。また、併せて、細胞内のビタミンC量を評価した。その結果、ビタミンCをほとんど含まない細胞では、小胞体ストレス応答因子の遺伝子発現が高まったのに対し、ビタミンCを取り込ませた細胞では小胞体ストレス応答因子の遺伝子発現が抑制される傾向が認められた。今後は、自然に生じる小胞体ストレス状況下において、これらの結果が同様に起きるのかについて検証が必要である。平成28年度は、ヒト肝がん由来細胞での小胞体ストレス因子の遺伝子発現に着目したが、小胞体ストレスの誘導方法によりビタミンCの影響も異なることから、それらの再現性の確認に時間を要した。

平成29年度は、タンパク質の品質管理機構におけるビタミンCの影響について検討するため、予め細胞内にビタミンCを一定量取り込ませたヒト肝がん由来細胞であるHepG2に対し、小胞体ストレスを人為的に惹起させ、タンパク質の品質管理と密接に関係する小胞体ストレス応答のセンサー因子、及び、タンパク質分解過程に関連する因子、タンパク質の立体構造の形成に関連する因子のそれぞれの発現変化を検討した。小胞体ストレスの発症機序が異なる複数の薬剤により小胞体ストレスを誘導したところ、いずれの薬剤においても小胞体ストレス応答の重要なセンサー因子であるBip,XBP1,CHOPの発現上昇が認められた。これに対し、ビタミンCを取り込ませた細胞では、小胞体ストレスを誘導した際に、一部の小胞体ストレス応答センサー因子の遺伝子発現が抑制される傾向が認められた。これらの変化は小胞体ストレスの発症機序により大きく異なった。同様に、タンパク質分解過程に関与する因子としてEDEM1、EDEM2、EDEM3の発現変化を解析したところ、EDEM1、EDEM3には大きな変化が認められなかったが、EDEM2についてはビタミンCを取り込ませた細胞において、小胞体ストレス誘導後、遺伝子の発現が抑制された。タンパク質の立体構造の形成に関連する因子については、現在のところ大きな変化を見つけられなかった。これらのことから、ビタミンCはタンパク質の品質管理機構に関与している可能性が示唆された。今後は、ビタミンCが小胞体ストレスの発症機序のどの過程に関与するかについて検証が必要である。平成29度は、小胞体ストレスの発症機序が異なる複数の薬剤により小胞体ストレスを誘導し、小胞体ストレス応答のセンサー因子、タンパク質分解過程に関与する因子、タンパク質の立体構造の形成に関連する因子の遺伝子発現を中心に解析したが、小胞体ストレスの誘導後の時間や小胞体ストレスの発症機機序により、ビタミンCの影響が大きく異なることから、これらの再現性の確認等に時間を要した。タンパク質の正しい立体構造の構築には、小胞体内外におけるレドックス環境が非常に重要であり、細胞内では、タンパク質の立体構成に有利なレドックス環境が厳密に制御されている。体内の抗酸化物質であるビタミンCは、生体内で種々のレドックス反応に密接に関与しているが、タンパク質の立体構造の調節機構や小胞体ストレス応答時におけるビタミンCの影響は十分に明らかとなっていない。そこで、小胞体ストレス応答時におけるビタミンCの影響について検討するため、予め細胞内にビタミンCを一定量取り込ませたヒト肝がん由来細胞に対し、小胞体ストレス誘導剤を添加することにより、小胞体ストレスを人為的に惹起させ、小胞体ストレス応答時におけるビタミンCの影響を遺伝子発現レベルで解析した。また、併せて細胞内のビタミンC量を測定した。その結果、ビタミンCをほとんど含まない細胞では、小胞体ストレス誘導時に小胞体ストレス応答因子の遺伝子発現が顕著に誘導されたのに対し、ビタミンCを取り込ませた細胞においては、特定の小胞体ストレス応答因子の遺伝子発現が抑制される傾向が認められた。これらの結果は、細胞内のビタミンCの貯留量に影響を受ける可能性が示唆された。
口腔機能が老年症候群に与える影響についての前向きコホート研究

研究期間全体を通じて得られた成果は、以下である。愛知県内の4つの高齢者施設入居者295名を対象として口腔内の検査を行い,頚部聴診による嚥下障害スクリーニング,栄養状態,日常生活動作および認知機能を評価した.発熱状態の追跡が可能で,データ欠損のない112名(男性12名;平均年齢80.4±8.9歳,女性100名;平均年齢87.1±8.4歳)を分析対象とした.発熱日数を10日:47名,214日:38名,35日以上:27名の3群に分けたところ,2変量の関係で発熱日数と有意な関連が認められた要因は,嚥下状態,栄養状態,日常生活動作,認知機能および脱水の状態であった.さらに,発熱日数を従属変数,独立変数に発熱日数と有意な関連が認められた要因を投入した順序ロジスティック回帰分析を行ったところ,頚部聴診による嚥下音や呼吸音に異常が認められた者は発熱リスクが有意に高かった(オッズ比[95%信頼区間]= 3.39[1.35-8.50]).したがって、頚部聴診により嚥下音や呼吸音に異常が認められ,嚥下機能の低下が疑われる者では,発熱リスクが高くなることが示唆された.また、一年後の死亡および生存についての2群について、生存者において補綴物で回復した臼歯部の咬合のペア数と有意な関連が認められた(オッズ比0.85,B[95%信頼区間]=-0.17[0.75-0.96])。したがって、補綴物で臼歯部の咬合を回復することは、高齢者施設利用者において、1年後の生存に影響を与える可能性が示唆された。本研究の目的は、老年症候群発症リスクとして、口腔機能が及ぼす影響について明らかにすることであり、肺炎・発熱、脱水および低栄養の発症予防管理のための新たな方法を提示するための研究を行う。研究計画1年目の平成27年度は、愛知県内の4つの高齢者施設入居者295名を対象にベースライン調査を行った。調査項目は、年齢、性別、既往歴、Barthel index、Mini-Mental State Examination、Mini Nutritional Assessment Short-Form、血液検査値、食事形態、口腔の状態、舌圧、水分量等について調査した。その結果、Barthel indexの平均は39.9、Mini-Mental State Examinationの平均は9.7、血清アルブミン値の平均は3.37g/dlであった。また、口腔内については、臼歯部咬合の状態について調査した。経口摂取の者では、臼歯部の歯牙が存在しない者でも補綴物で臼歯部の咬合を回復している者において、Mini-Mental State Examinationスコアおよび血清アルブミン値が良好となる結果が得られた。さらに、臼歯部の咬合が現在歯および補綴物により存在している者は、食事形態では常食を摂取できている者が多く、臼歯部咬合の存在と常食の摂取が認知機能低下および低栄養の予防に関連する可能性が示唆された。来年度は、ベースライン調査から半年後および一年後に同対象者について調査を行う。さらに今後の追跡調査では、肺炎・発熱、脱水等の老年症候群と口腔内状況および機能との関連について検討を行っていく予定である。当初の予定より対象者はやや減少したが、愛知県内の高齢者施設入居者295名の同意を得て、調査を実施することができた。調査期間中は、施設スタッフの協力により、日常生活動作および認知機能等の詳細を知ることができた。また、口腔内状況および口腔機能等、必要なデータを得ることができたため。研究計画2年目の平成28年度は、追跡調査を行った。その結果、経口摂取可能な者において、死亡者36名(平均年齢88.9±7.8歳)、生存者154名(平均年齢85.1±9.1歳)であった。口腔内の検査項目は残存歯数、臼歯部上下咬合のペア数(0-8ペア)および補綴物で回復した臼歯部上下咬合のペア数(0-8ペア)である。また、日常生活動作および認知機能を評価した。また、疾患および各種検査データを施設カルテから得た。統計解析として一年後の生存および死亡について二項ロジスティック回帰分析を行った。一年後の死亡および生存についての2群について、マンホイットニーのU検定およびカイ2乗検定を行い有意な関係が認められたものは、補綴物で回復した臼歯部の咬合のペア数、血清アルブミン値、日常生活動作,認知機能であった。さらに、死亡および生存を従属変数、独立変数に補綴物で回復した臼歯部の咬合のペア数、口腔清掃状態、血清アルブミン値、日常生活動作、認知機能を投入し、年齢および性別で調整した二項ロジスティック回帰分析を行ったところ、生存者において補綴物で回復した臼歯部の咬合のペア数と有意な関連が認められた(オッズ比0.85,B[95%信頼区間]= -0.17[0.75-0.96])。補綴物で臼歯部の咬合を回復することは、高齢者施設利用者において、一年後の生存に影響を与える可能性が示唆された。今後の追跡調査では、肺炎、発熱および脱水等の老年症候群と口腔内状況および機能との関連について検討を行っていく予定である。ベースライン時の愛知県内の高齢者施設入居者295名に対して一年後に追跡調査を実施することができた。

調査期間中は、施設スタッフの協力により、日常生活動作および認知機能等の詳細を知ることができた。また、口腔内状況および口腔機能等、必要なデータを得ることができたため。本研究は、高齢者施設利用者を対象とし、1横断調査においては、簡易に計測できる「口腔機能」計測機器を用い、脱水および低栄養との関連を明らかにし、2発熱・肺炎、脱水および低栄養の発症に口腔機能が与える影響について縦断的に明らかにすることを目的とする。老年症候群とは、「発熱」、「脱水」および「低栄養」等の加齢とともに現れる病的な症状であり、高齢者の口腔状態は老年症候群と関連が認められるという先行研究が散見される。しかし、舌圧や水分量等の「口腔機能」との関連については解明されていない。そこで、老年症候群発症リスクとして、口腔機能が及ぼす影響について明らかにすることで、肺炎・発熱、脱水および低栄養の発症予防管理のための新たな方法を提示するための研究を行った。本年度は、施設入居者対する発熱状況の調査を実施した。ベースライン時は295名のデータを収集したが、死亡、入院、他施設への転居、自宅での介護を行う者、データ欠損のある者を除外し、112名の発熱日数について解析を行った。そのうち、男性は12名(平均年齢80.4 ±8.9歳)、女性は100名(平均年齢87.1 ±8.4歳)であった。また、1年間の発熱日数は10日:47名(42.0%)、21-4日:38名(33.9%)、35日以上:27名(24.1%)であった。順序ロジスティック回帰分析を行ったところ、因子を調整後においても、頚部聴診による嚥下音や呼吸音に異常が認められた者は発熱リスクが有意に高かった。嚥下機能スクリーニングテストである頸部聴診と肺炎の症状の一つである発熱日数の関連について、施設入居者を対象とした報告は、我々が知る限り認められない。よって、来年度一年間の継続期間の中で、転帰および発熱日数を含めた、さらなる追跡を行っていく予定である。昨年までの研究内容は、国際学会にて発表した。当初の研究目的としていた、口腔内状況と死亡率、発熱日数と嚥下機能の関連についての結果を得ることができた。今後、国際誌にて発表する予定である。また、この度、補助事業期間を延長させていただけることとなり、追跡調査を実施する予定である。研究期間全体を通じて得られた成果は、以下である。愛知県内の4つの高齢者施設入居者295名を対象として口腔内の検査を行い,頚部聴診による嚥下障害スクリーニング,栄養状態,日常生活動作および認知機能を評価した.発熱状態の追跡が可能で,データ欠損のない112名(男性12名;平均年齢80.4±8.9歳,女性100名;平均年齢87.1±8.4歳)を分析対象とした.発熱日数を10日:47名,214日:38名,35日以上:27名の3群に分けたところ,2変量の関係で発熱日数と有意な関連が認められた要因は,嚥下状態,栄養状態,日常生活動作,認知機能および脱水の状態であった.さらに,発熱日数を従属変数,独立変数に発熱日数と有意な関連が認められた要因を投入した順序ロジスティック回帰分析を行ったところ,頚部聴診による嚥下音や呼吸音に異常が認められた者は発熱リスクが有意に高かった(オッズ比[95%信頼区間]= 3.39[1.35-8.50]).したがって、頚部聴診により嚥下音や呼吸音に異常が認められ,嚥下機能の低下が疑われる者では,発熱リスクが高くなることが示唆された.また、一年後の死亡および生存についての2群について、生存者において補綴物で回復した臼歯部の咬合のペア数と有意な関連が認められた(オッズ比0.85,B[95%信頼区間]=-0.17[0.75-0.96])。
アルミニウムキレート物質の生合成と分泌機構に関する研究

本年度は以下のような成果を得た。1.アルミニウム集積植物であるソバを用いて、根によるAlの吸収形態と根から地上部への輸送形態について検討を行った。まず、根によるAlの吸収形態を明らかにするために、50μMのAlCl_3と異なる比率(1:1,1:2,1:3)のAl-シュウ酸錯体を根に4時間吸収させ、導管液中のAl濃度を測定した。その結果、AlCl_3の形態で与えた場合の導管液中のAl濃度はいずれのAl-シュウ酸錯体で与えた場合の5倍以上であった。このことは根によるAlの吸収形態はAl-シュウ酸錯体ではなく、イオン形態のAlであることを示している。また、根によるAlCl_3の吸収速度を検討したところ、Al処理開始1時間後の導管液中のAl濃度が外液の4倍、2時間以降は外液の10倍近くであった。さらに根によるAlCl_3の吸収は代謝阻害剤のヒドロキシアミンによって阻害されず、ランタンによって著しく阻害された。根細胞中のAlの形態は1:3のAl-シュウ酸錯体と同定されているされていることから、アルミニウムイオンが外液と根の間の濃度勾配によって、受動的に膜通過されると推察される。また^<27>Al-NMRを用いて、導管液中のAlの形態を同定したところ、Al-クエン酸であることを明らかにした。導管液中の主な有機酸はクエン酸であった。これらのことはAlが導管ヘレリースされる際、Al-シュウ酸(1:3)からAl-クエン酸への変換が起こったことを示唆している.2.ライムギとコムギの耐性品種を用いてアルミニウムによる有機酸の分泌パターンを比較した.コムギの根からのリンゴ酸の分泌はアルミニウム処理直後に起きるのに対し,ライムギではアルミニウム処理から有機酸(クエン酸とリンゴ酸)の分泌まで数時間の誘導期間がいる。また有機酸合成関連酵素の活性を測定したところ,コムギではアルミニウムによる活性変動が見られなかったが,ライ麦ではクエン酸合成酵素の活性が30%増加した.これらの事はコムギとライ麦ではアルミニウムによる有機酸の分泌にいたるまでの機構が異なっている可能性を示唆している.本研究は植物のアルミニウム耐性機構の解明を目的し、アルミニウムによって誘導される有機酸の分泌及び生合成に関する詳細な解析を行い、以下のような成果を得た。1.アルミニウム耐性の強いCassia toraの根端においてクエン酸合成関連酵素の活性に対するアルミニウムの影響を調べた結果、ホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ(PEPC)、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ(MDH)及びクエン酸シンターゼ(CS)の活性は影響されなかったが、NADPーイソクエン酸デヒドロゲナーゼ(NADP-IDH)の活性はアルミニウム処理によって2030%程度減少された。このことはCassia toraでは合成されたクエン酸の分解を抑制することによって、クエン酸を根外に分泌していると考えられる。一方、アルミニウム耐性の弱いCassia occidentalisにおいてこのような現象が認められなかった。2.、ライムギ(品種Currency)とコムギ(品種Chinese Spring)の交雑から得られた染色体構成の異なるライコムギを用いて、Al耐性を評価した結果、ライムギAl耐性遺伝子は3R染色体短腕に座乗していることを明らかにした。また、この遺伝子は特異的にアルミニウム耐性を示し、他の重金属(Cd、Cu、La)に対して耐性を示さなかった。さらにこの遺伝子はアルミニウムによる根からの有機酸(クエン酸とリンゴ酸)の分泌に関与し、有機酸の合成または分泌に関わっている可能性を示唆している。

また有機酸合成関連酵素の活性を測定したところ,コムギではアルミニウムによる活性変動が見られなかったが,ライ麦ではクエン酸合成酵素の活性が30%増加した.これらの事はコムギとライ麦ではアルミニウムによる有機酸の分泌にいたるまでの機構が異なっている可能性を示唆している.
抗体エンジニアリングによるヒストン修飾シグナル可視化システムの開発

ヒストンの翻訳後修飾は、エビジェネティックな遺伝子発現制御、DNA損傷修復、染色体の凝縮と分配などのゲノムの維持と発現に重要な役割を果たしている。しかし、その修飾を生きた細胞内でリアルタイムに観察することはほとんど行われていない。そこで、ヒストンの修飾が「いつ」、「どこで」起こるのかを系統的に明らかにするための実験手法を確立することを主な目的として、本研究を進めた。昨年度の研究で、ヒストンH3 Ser10のリン酸化(H3S10P)抗体などを産生するハイブリドーマから、IgGの重鎖と軽鎖をそれぞれクローニングし、GFP融合一本鎖可変領域抗体(GFP-scFv; green fluorescent protein fusion single-chin variable-region fragment)として培養細胞中での発現を試みた。しかしながら、ほとんどのGFP-scFVは細胞質中で凝集してしまい、染色体への結合は見られなかった。この要因として、可変領域の蛋白質の折りたたみが正常に行なわれないことやS-S結合が必要であることなどが考えられた。そこで、精製した修飾ヒストン抗体を蛍光標識し細胞に直接導入することで、その活性が細胞中でも保持されるかどうかを検討した。その結果、ほとんどの抗体は期待される局在を示したことから、抗体のエピトープへの結合能は細胞中でも維持されることが明らかになった。この精製抗体からFab(抗原結合断片)を調製し、同様に細胞に導入したところ、やはりそのエピトープへの結合能は保持されていた。従って、一旦適切に折りたたまれた重鎖と軽鎖が複合体を形成すると、細胞内環境でも安定にその構造が保持されると考えられた。今後は、ScFvではなく、Fabあるいは全長抗体としての発現を試み、ヒストン修飾のモニター系を開発したいと考えている。ヒストンの翻訳後修飾は、エピジェネティックな遺伝子発現制御、DNA損傷修復、染色体の凝縮と分配などのゲノムの維持と発現に重要な役割を果たしている。そこで、ヒストンの修飾が「いつ」、「どこで」起こるのかを系統的に明らかにするための実験手法を確立することを主な目的として、本研究を進めている。まず、H3 Ser10のリン酸化(H3S10P)抗体など、いくつかの修飾ヒストン抗体を産生するハイブリドーマから、IgGの重鎖と軽鎖をそれぞれクローニングした。そして、それらを緑色蛍光蛋白質(GFP; green fluorescent protein)と融合した一本鎖可変領域抗体(scFv; single-chin variable-region fragment)として発現するコンストラクト(GFP-scFV)を作製した。これらのGFP-scFV融合蛋白質を培養細胞中で発現させたところ、ほとんどのGFP-scFVは細胞質中で凝集してしまい、染色体への結合は見られなかった。そこで、可変領域に限らずFabとして発現させることや細胞外に分泌させるような手法を検討中である。また、ひとつのクローンは、凝集せず分裂期の染色体に結合したが、間期の細胞核のクロマチンへの結合も見られた。そこで、その特異性について生化学的解析を進めている。
前立腺における炎症細胞浸潤とケモカインの関連

1.前立腺組織における炎症細胞の病理学的検討膀胱前立腺全摘術時に前立腺組織を採取し炎症細胞を検討した。組織内に炎症細胞の浸潤を認めた検体は全体の32.4%であった。各種炎症細胞の割合をCD20、CD45RO、CD68、CD79a、S-100の免疫染色により検討した結果、前立腺組織には多くの症例で炎症細胞の浸潤を認め、浸潤している炎症細胞はTcell,マクロファージの順に有意であった。これらの細胞が分泌しているサイトカインが前立腺組織に炎症をもたらし、前立腺炎症状の出現に関与していることが示唆された。2.抗菌薬によるサイトカイン分泌抑制に関する検討感染モデルとして、ヒト前立腺癌培養細胞であるPC-3細胞を用い培養上清のIL-8を測定したところ、培養上清中に添加したMycoplasma hominisの濃度依存性に上昇した。RT-PCR法によりPC-3におけるToll like receptor-2とToll like receptor-4のmRNAの発現を確認した。NF-κBの活性を測定したところ、培養上清中に添加したMycoplasma hominisの濃度依存性にNF-κB活性は上昇した。この結果、前立腺細胞においてもToll-like receptorが発現し、このreceptorからのシグナルがNF-κBを介し、IL-8が産生されることが明らかとなった。次にキノロン系抗菌薬gatifloxacin(GFLX)を培養上清中に添加し、IL-8の濃度を測定したところ、IL-8の産生量はGFLXの濃度依存性に低下した。さらにGFLXはIL-8 mRNA転写において抑制効果を有していることがあきらかとなった。このことは臨床的にも意義深く、慢性前立腺炎における抗菌薬の効果が、その殺細菌性ばかりではなく、サイトカインの抑制効果によってももたらされている可能性が示唆された。膀胱前立腺全摘術時に前立腺組織を5箇所5mm角採取し、採取した組織を3分割しH-E染色用、RNA抽出用、凍結保存用とした。このとき膀胱癌の浸潤、前立腺の偶発癌の有無に関してはH-E染色で病理診断した。1999年4月より2000年12月までの間に、前立腺癌あるいは膀胱癌の前立腺組織内浸潤を認めない組織は21症例から採取した合計102検体であった。(1)方法H-E染色にて採取組織内に炎症細胞の浸潤を認めた検体は全体の32.4%(33検体)であった。炎症細胞の浸潤を認めた33検体について、各種炎症細胞のうち代表的なものとして、CD20陽性細胞、CD45RO陽性細胞、CD68陽性細胞、CD79a陽性細胞、S-100陽性細胞を選択し、免疫組織染色を施行した。(2)結果33検体中、各種炎症細胞が存在した検体の割合はその陽性度(-,+,++)別に、CD20陽性細胞(42.4%,51.5%,6.0%)、CD45RO陽性細胞(18.2%,51.5%、30.3%)、CD68陽性細胞(30.3%,54.5%,15.2%)、CD79a陽性細胞(47.1%,52.9%,0%)、S-100陽性細胞(84.8%,15.2%,0%)であった。(3)考案以上の結果より前立腺組織内に浸潤している炎症細胞はTcell,マクロファージの順に有意であると考えられた。昨年度の研究において、膀胱癌症例における根治的膀胱前立腺摘除で得られた前立腺組織における浸潤細胞がT cellおよびマクロファージであることを確認した。この結果に基づき、これの細胞から分泌されるサイトカインが慢性前立腺の症状は出現に関与しているのではないかとの仮説を立てた。

その上で、慢性前立腺炎に日常的に使用され、症状の軽減効果がある程度認められている抗菌剤が、サイトカインの分泌抑制に作用している可能性を考えた。実際、呼吸器疾患では抗菌薬によるサイトカイン抑制が確認されていることも、今回の検討の背景にある。ヒト前立腺癌培養細胞であるPC3は、IL-6、TNF-alpha、IL-8などを分泌しているが、キノロン系抗菌薬(ガチフロキサシン)がこれらの抑制に関与しているかを検討した。ガチフロキサシンの0、2.0、4.0、8.0 micro-g/mlの濃度でPC3細胞を処理したところ、PC3細胞におけるIL-8の産生は濃度依存性に低下した(0:8.97ng/ml、2micro-g/ml:8.80ng/ml、4micro-g/ml:8.19ng/ml、16micro-g/ml:7.2ng/ml)。ガチフロキサシン16micro-g/mlの濃度は明らかにIL-8の産生を抑制した。健康成人が常用量のガチフロキサシンを服用した場合の前立腺組織内濃度は2-4micro-g/ml/gram proteinとされているので、IL-8の産生抑制にはやや高濃度が必要であったことになる。しかし、キノロン系抗菌薬にこのようなサイトカイン抑制作用が前立腺(癌)細胞でも認められたことは、臨床的ににも興味深く、慢性前立腺に対する抗菌薬(特にキノロン系)の効果が、抗菌薬の効果の他にサイトカイン抑制による可能性が示唆された。本年度の研究実施計画に基づき、前立腺における炎症惹起のメカニズムと抗菌薬がもたらす抗炎症作用について検討した。感染モデルとして、ヒト前立腺癌培養細胞である、PC-3細胞を用いMycoplasma hominisを培養上清中に0,0.1,1,10μg/mlとなるように添加し、培養上清のIL-8をELISA法で測定したところ、IL-8の値は2.7,27,41,74μg/mlとMycoplasma hominisの濃度依存性に上昇した。RT-PCR法によりPC-3におけるToll like receptor-2とToll like receptor-4のmRNAの発現を確認した。同様の濃度でMycoplasma hominisを培養上清中に添加し、NF-κBの活性をreporter gene assayにて測定したところ、Mycoplasma hominisの濃度依存性にNF-κB活性は上昇した。これらのことから、前立腺細胞においてもToll-like receptorが発現しており、このreceptorからのシグナルがNF-κBを介して伝達され、IL-8が産生されることがあきらかとなった。次にキノロン系抗菌薬であるgatifloxacin(GFLX)を培養上清中に添加し、IL-8の濃度を測定したところ、IL-8の産生量はGFLXの濃度依存性に低下した(GFLX:0,2416μg/mlに対しIL-8:8.9,8.8,8.1,7.2μg/ml)。そこでGFLXがIL-8産生のどの過程において抑制をかけているかを検討したところ、GFLXはIL-8 mRNA転写において抑制効果を有していることがあきらかとなった。
人工骨補填材を用いた生体内での血管柄付骨組織再生に関する実験的研究

本研究は生体吸収性のセラミックb-TCPブロックをビーグル犬の広背筋筋膜部に埋入し,これを足場とする血管柄付骨組織の作成を試みた。b-TCPと共に自己血を埋入した群およびコントロール郡とした。半年後chamberを回収し、組織学的に検索をした。コントロール群では、全てに骨の形成は認められなかった。一方、b-TCP+自己血群では骨の形成が確認された。骨組織の周囲や骨髄内には微小血管が散見され、これら微小血管は免疫組織化学により確認した。今回の結果から、炎症反応や異物反応なく血管柄付骨組織の作成に成功した。しかし骨組織の形成量は少量であり、より良い再生骨を得るためのアプローチが必要と考えられた。現在の顎顔面領域の組織欠損における再建方法の主流になっている.軟組織欠損においては前腕皮弁,腹直筋皮弁,広背筋皮弁,前外側大腿皮弁などが主に用いられ,また,顎骨再建においては血管柄付腸骨,血管柄付肩甲骨,腓骨などが用いられ,その有用性が報告されている.しかしながら,その採取部位での犠牲は大きく,また多くの合併症も見受けられる.本研究は既存の血管を利用し,様々な人工細胞外マトリックスと細胞を組み合わせて人工的に栄養血管を有する組織を再生することを目的とする。私はこれまでに顎骨再建などに用いられる血管柄を有した人工的に再生された骨組織に関する検討を行ってきた.それにより骨が形成される足場(コラーゲンや合成高分子材料など),骨芽細胞の増殖と分化を誘導する生理活性物質あるいはその遺伝子を欠損の大きさによって単独または併用して局所に組み込み,生体本来の組織修復能を活用して,骨再生を図ることが犬を用いた実験系にて可能であり,生体吸収性のセラミックβ-TCPを細胞の足場としてビーグル犬の広背筋部に移植し,骨形成を観察する必要がある。本実験では平成23,24年度にて広背動静脈のAV shunt loopを用いてβ-TCPブロックを足場とする血管柄付き再生骨の作成を行うこととしており、本年度はビーグル犬実験を開始するための実験環境の整備および予備実験を行った。作成したChmberを用いてビーグル犬の広背動静脈のAV shunt loopに大きさを変えて4種類のβ-TCP顆粒を埋入した。骨形成についてmicro CTを用いて骨形成状態を観察した。これにより埋入後6から9カ月にて骨形成と思われる像が認められ、血管柄付骨組織の摘出時期を決定できた。本年度はビーグル犬を4頭用意し、コントロール群と共に骨形成事件を行う。現在までわれわれは骨再生および人工コラーゲンスを用いてラットなどの小動物の背部の筋膜下に骨誘導物質や骨前駆細胞を埋入し,非常に少量の人工骨を再生することに成功している.本研究は大型動物における既存の血管を利用し,人工細胞外マトリックスや生体吸収性のセラミックβ-TCPブロックを組み合わせて人工的に栄養血管を有する骨組織を再生し,人工的に作成した硬組織皮弁(Prefabrication engineered flap)の作成し,さらに同一の大型動物の生体内の他部位での生着を確認し,今後の臨床応用の可能性について検討することである.これまでの本実験では平成23,24年度にビーグル犬実験を開始するための実験環境の整備および予備実験を行い,骨形成状態を観察した。これにより埋入後6から9カ月にて骨形成と思われる像が認められ、血管柄付骨組織の摘出時期を決定した。平成25年度の実験ではビーグル犬を4頭用意し、コントロール群と共に骨形成事件を行った.実験方法としてはビーグル犬両側の広背筋下にて肩甲下動静脈を約10cm剖出し,動静脈先端部にてshuntの形成を行う.6gのβ-TCPを埋入させたchamber内に血管孔を通してshuntの形成された胸背動静脈を埋入した.同ビーグル犬より採血した血液を用いて遠心分離を行いPlate rich plazma(PRP)を作成し,5頭においてβ-TCPを埋入させたchamber内に投与し骨形成能を向上させた.広背筋下のChamberの固定ではchanberのwing部を利用し縫合固定した.現在,chanber埋入後6-7カ月経過しており,micro CT等を用いてChanber内の骨形成状態を確認中である.口腔および顎顔面領域において腫瘍性疾患、外傷などの様々な手術後には顎顔面領域の組織欠損を生じる.この組織欠損に対し,1980年代よりmicrosurgeryの進歩により各種の遊離組織移植が頭頸部領域の組織欠損に対して導入されはじめ,現在の顎顔面領域の組織欠損における再建方法の主流になっている.軟組織欠損においては前腕皮弁,腹直筋皮弁,広背筋皮弁,前外側大腿皮弁などが主に用いられ,また,顎骨再建においては血管柄付腸骨,血管柄付肩甲骨,腓骨などが用いられ,その有用性が報告されている.しかしながら,その採取部位での犠牲は大きく,また多くの合併症も見受けられる.そこで,生体内の犠牲の少ない部位での骨代用物を用いた顎骨の生成について動物を用いて実験的研究を行うことを目的とする.現在のところ既存の血管を利用し,様々な人工細胞外マトリックスと細胞を組み合わせて人工的に栄養血管を有する組織を再生する方法が最も現実的な方法とされ,私はこれまでに顎骨再建などに用いられる血管柄を有した人工的に再生された骨組織に関する検討を行ってきた.それにより骨が形成される足場(コラーゲンや合成高分子材料など),骨芽細胞の増殖と分化を誘導する生理活性物質あるいはその遺伝子を欠損の大きさによって単独または併用して局所に組み込み,生体本来の

組織修復能を活用して,骨再生を図ることが犬を用いた実験系にて可能であり,生体吸収性のセラミックβ-TCPを細胞の足場としてビーグル犬の広背筋部に移植し,骨形成を観察する必要があり。今回、実際のビーグル犬への広背動静脈にAV shunt loop形成し,生体吸収性のセラミックβ-TCPブロックを広背筋筋膜部に埋入し,これを足場とする血管柄付骨組織を作成(平成23,24度)のための環境準備を行った。既存の血管を利用し,様々な人工細胞外マトリックスと細胞を組み合わせて人工的に栄養血管を有する組織を再生する方法が最も現実的な方法とされ,人工的に再生された軟組織皮弁(Prefabrication engineered skin flap)に関する報告がなされている.われわれはこれまでに顎骨再建などに用いられる血管柄を有した人工的に再生された骨組織に関する検討を行ってきた.それにより骨が形成される足場(コラーゲンや合成高分子材料など),骨芽細胞の増殖と分化を誘導する生理活性物質あるいはその遺伝子を欠損の大きさによって単独または併用して局所に組み込み,生体本来の組織修復能を活用して,骨再生を図ることが犬を用いた実験系にて可能であり,生体吸収性のセラミックβ-TCPを細胞の足場としてビーグル犬の広背筋部に移植し,少量の骨組織の再生に成功した。4頭のビーグル犬を使用しこれまでに次の実験を行った。1.ビーグル犬の広背動静脈にAV shunt loop形成し,生体吸収性のセラミックβ-TCPブロックを広背筋筋膜部に埋入し,これを足場とする血管柄付骨組織を作成(平成23,24度)2.再生骨の解析(平成25年度)。本年度の研究としてはこれまでに骨再生実験の結果よりβ-TCPブロックの骨形成期間として広背筋筋膜部に埋入後1年以上を必要としていたため、骨形成の認められる期間後に血管柄付き再生骨を用いて同種の下顎骨への移植(平成26年度)を行った。術後の感染等による血管柄付骨移植の下顎骨への移植を2頭のビーグル犬を用いて行ったが、生着を認めなかった。今後、下顎骨の移植部位を変更して行う予定である。口腔外科領域で発生する骨組織の欠損には軟組織皮弁の有用性はない.実際の臨床で認められる悪性腫瘍切除後などの大量の骨組織欠損には応用が不可能であり,これを可能にするものはやはり血管柄付骨組織である.もしこの血管柄付骨組織を人工的に同一生体内の合併症の少ない部位で作成することが可能になれば,現在のマイクロサージェリーを用いた骨再建がドナー側での合併症を起こすことなく可能になると思われる.今回の研究ではビーグル犬16頭を使用し、生体吸収性のセラミックb-TCPブロックを広背筋筋膜部に埋入し,これを足場とする血管柄付骨組織の作成を試みた。16頭のうち、13頭にb-TCPと共に自己血を埋入し、3頭については自己血のみを埋入し、コントロール郡とした。半年後chamberを回収し、組織学的に検索をした。b-TCPを入れた群では13頭中7匹で骨形成が見られた。b-TCPの量で比較すると0.3g入れた群では1/4(25%)、0.5g入れた群では4/7(57%)、0.7g入れた群では2/2(100%)であった。組織学的にはb-TCPを入れた群では骨の形成が見られ、その周囲や骨内で微小血管が確認された。
アサリ資源減少へのパーキンサス原虫の関与の検証

(1)感染実験によるパーキンサス原虫の病原性評価未感染の人工アサリ種苗を、様々な濃度のパーキンサス原虫2種で個別に攻撃した後、給餌飼育し、その生残ならびにアサリ体内のパーキンサス原虫の栄養体の数を計数し、アサリに致死的な寄生強度を把握した。その結果Perkinsus olseniでは、アサリ種苗に致死的影響があり、アセリ栄養体密度が10^7cells/g軟体部重量になると死亡が始まった。一方、P.honshuensisについて、コントロールにも死亡が認めららたため、その病害性は明確にはならなかった。(2)干潟におけるアサリ幼貝の減耗とパーキンサス原虫との関係評価パーキンサス寄生強度の高い干潟(周防灘ならびに有明海)において、まず応募者が開発したPCR-RFLP法により生息するパーキンサスの種構成を把握した。その結果、どちらにおいてもP.olseniとP.honshusensisの両方が感染していることがわかった。また、有明海の干潟で毎月サンプリングを行いあさりにおけ幹線は、感染強度は多くの場合10^6cells/g軟体部重量で、10^7cells/gを超えることはほとんどなかった。(3)アサリの資源動向とパーキンサス原虫の感染状況調査アサリの漁獲量は全国的には減少傾向にあるが、場所によって、漁獲量が継続的に減少した海域、年によって大きく変動はするものの継続的減少は見られない海域、あるいは漁獲量が増加した海域などが見られる。そこで、それらの海域におけるアサリ成貝のパーキンサスの感染レベルと構成種を調査し、漁獲量の変動との関係を比較した。その結果、大まかにはアサリ漁獲量の減少が著しい海域ではパーキンサスの寄生強度が高い傾向が認められた。しかし、パーキンサスの寄生強度は周囲の環境要因にかなり影響を受けており、一方、漁獲統計の分解精度が低く、漁獲統計とパーキンサスの感染強度での比較からみた解析は困難であることがわかった。
射影多様体の小林擬距離と高次元ネヴァンリンナ理論の研究

今年度の研究実績は以下の通り。本研究課題の出発点の一つは、アーベル多様体の中の一般型部分代数多様体は擬小林双曲的である、という定理であった。今年度は、まずこの結果をJ. Math. Soc. Japanより出版することができた。一方で、この定理を古典的なブロッホ原理、すなわち複素平面からの正則写像に関しては定数性を導くような条件は、単位円板からの正則写像の族に対しては正規性を導く、と比較すると、十分に一般的な主張になっていない、という弱点に気が付く。この弱点の帰結は、アーベル多様体の中の一般型部分代数多様体の特殊集合に入っている二点については、小林擬距離の情報を引き出せない、という問題に直結しており、以前から解決法が分からないままであった。今年度はこの問題を研究して、以下の結果を証明し、現在論文を執筆中である。すなわち、アーベル多様体の中の一般型部分代数多様体への、単位円板からの正則写像の族が与えられた時、ある真部分アーベル多様体による商をとると、この族は正規族となる。これは、ブロッホ・落合の定理と比較するとき、自然なブロッホ原理の実現として解釈できる。他方、本研究課題のもう一つの柱である、第二主要定理型評価式に関しては、代数型正則曲線に対する、強い形の第二主要定理予想に関して、それがアーベル多様体とその双有理同値類に対して成立すれば、任意の射影多様体に対して成立することを証明した。現在のところ、第二主要定理はアーベル多様体をターゲットとする場合が最も研究が進んでいる。今回の結果によって、アーベル多様体の場合を詳しく調べることによって、一般の場合の第二主要定理予想を証明できる可能性が出てきたことには、十分な意義がある。今年度は、アーベル多様体の中の一般型部分代数多様体への、単位円板からの正則写像の族に関して、満足のいく形でブロッホ原理を確立することができた。これは、これ自身でも興味深いが、さらに、ここ数年来、踏み込むことが出来なかった、アーベル多様体の中の一般型部分代数多様体の特殊集合に入っている二点についての小林擬距離の研究について、新しい可能性を開くものである。また、本研究課題においてはもっぱらアーベル多様体と関連する射影多様体を研究しているが、今年度に得られた成果によって、一般の射影多様体についての第二主要定理予想を研究する上でも、実はアーベル多様体の場合を調べれば十分である可能性が示唆された。以上から、今年度はおおむね順調に研究計画が進展したと判断した。今後の研究の推進方策は以下の通り。まずアーベル多様体の中の一般型部分代数多様体への、単位円板からの正則写像の族に関する、今年度に得られたブロッホ原理の結果を論文としてまとめて公表する。さらに、この結果を用いて、アーベル多様体の中の一般型部分代数多様体の二点の小林擬距離が0であれば、この二点は、この部分代数多様体に含まれる部分アーベル多様体の平行移動の鎖によって結ばれる、ということを証明したい。これは、小林擬距離が0になる二点に関して期待される、最もよい結果となるであろう。さらに、今回のブロッホ原理の証明に用いられる技法は、準アーベル多様体の中の対数的一般型な準射影多様体に対しても適用できる可能性がある。これが達成できれば、1920年代にブロッホ、およびカルタンによって進められた、古典的なモンテルの定理の高次元化に関する研究を一般化し、精密化できる可能性がある。これは幾何学的な視点でいくと、射影空間から次元足す2個の超平面を除いた空間の小林擬距離の振舞の研究と理解できる。また、第二主要定理予想に関しては、今年度の研究成果を踏まえて、アーベル多様体をターゲットとする代数型正則曲線に対する強い形の第二主要定理予想が主な研究の対象になる。また、多少技術的な問題ではあるが、今年度に得られた成果では、強い形の第二主要定理予想をアーベル多様体とその双有理同値類の場合に帰着しているので、厳密には、アーベル多様体の場合には帰着できていない。これをアーベル多様体の場合に帰着できるかは今後の課題である。平成29年度の研究実績の概要は以下の通りである。まず、アーベル多様体から豊富因子を除いた空間が小林双曲的であることの証明を完成させた。この問題は1970年代から当該研究分野で話題とされてきたもので、一般的な因子を除けば小林双曲的になることは1970年代にグリーンによって証明されていたが、因子が部分アーベル多様体の平行移動を含む場合が問題として残されていた。この問題に対しては、1990年代にシウとユンによって、アーベル多様体から豊富因子を除いた空間がブロディ双曲的であることが示されていた。ただ、開複素多様体に対しては、ブロディ双曲性は一般に小林双曲性よりも弱い性質である。従って、本研究課題の成果によって、1970年代から話題にされてきた懸案問題を完全に解決することができたことになる。また、この成果とは別に次のような研究を開始した。本研究課題のテーマである小林・Lang予想および高次元ネヴァンリンナ理論は、代数多様体に対して、それを定義する連立方程式系の、複素数体上の収束べき級数解に関する問題である。