hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
電磁波に関する環境教育のための磁性複合材料を利用した教材の開発

環境教育の一環として行われる電磁環境教育を実践するための、磁性複合材料を利用した実験方法、及び教材の検討を目的とし、これまで、数100MHzから数GHz(身近なテレビ、携帯電話等が使用する周波数帯)で吸収特性を示す磁性複合材料による単層型電波吸収体の検討、さらに、この電波吸収体を用いた電磁波の反射・透過・吸収実験の検討を行ってきた。今年度は、電磁環境教育を効果的に行うための電磁波に関する教材の検討と、磁性複合材料電波吸収体による電磁波実験を取り入れた電磁環境教育の実践を行った。まず、電磁波、及び電磁環境をより理解しやすくするための画像、動画等を利用したマルチメディア教材の作成を行い、家政系短期大学生の生活科学における授業において利用した。また、電磁波を総合的に理解するために光、及び紫外線を取り扱った、受講者が興味を持ち、積極的に取り組める電磁波実験の検討、及び実践を行った。そして、これらの電磁波実験、及び教材に加え、これまで検討を行ってきた磁性複合材料電波吸収体を取り入れた電磁環境教育に関する授業実践を、高校(物理I・II)、短期大学(生活科学)において行った。その際、授業、実験、教材の評価、さらに電磁波、電磁環境に対する意識を調査する目的で、アンケート調査を授業の前後で行った。その結果、電磁波、電磁環境に関する意識調査では、多くの者が、電磁環境の変化、携帯電話の医療機器等への影響について認識し、興味を持っていることが分かった。しかしその一方で身近な問題としてはとらえておらず、また健康に対する影響を漠然と不安に思う者が少なくないことが分かった。授業後アンケートの結果では、電磁波実験に興味を示し、磁性複合材料電波吸収体を利用することで、電磁環境に対し目を向け、正しく認識するとともに、電磁波の物理的性質の理解にもつながることが明らかとなった。身の回りにある通信機器(テレビ・携帯電話等)が使用する周波数領域の電磁波の反射・透過・吸収現象を取り扱う教材の開発及び方法の検討を目的とし、数100MHzから数GHzで吸収特性を示す電波吸収体教材(単層型電波吸収体)の検討を行った。電波吸収体教材に使用する磁性体としてMn-Znフェライト、Ni-Znフェライト、パーマロイ及びこれらと樹脂を混合させた複合材料、2種類以上の磁性体と樹脂を混合させたハイブリッド複合材料の材料定数(透磁率、誘電率)について測定、解析を行った。その結果、フェライトとパーマロイをハイブリッド化することによって、それぞれの高周波透磁率の特徴が組み合わされ、欠点を補う形で改善されることがわかった。さらに、得られたMn-Znフェライト複合材料及びNi-Znフェライト複合材料の材料定数をもとに単層型電波吸収体の設計を行った。Mn-Znフェライト複合材料は100MHz1GHzの領域で整合し、Ni-Znフェライト複合材料は1GHz10GHzの領域で整合することが分かった。これらはテレビが使用しているVHF帯(30MHz300MHz)、UHF帯(300MHz3GHz)、さらに携帯電話やPHSが使用する1GHz付近の周波数帯、電子レンジが使用する2.45GHzの周波数に対応するものであり、身の回りの機器が使用する電磁波を対象とした教材に適していると考えられる。また実際に、PHSを波源とし、金属、絶縁体、市販のピラミッド型吸収体を用いて、電磁波の反射、透過、吸収を体験的に学ぶための実験教材の検討を行った。電磁波の観察においてスペクトルアナライザを用いることで、その変化を視覚的に観察することができ、電磁波の物理的特性及び電磁環境の正しい理解に役立つものと思われる。本研究では,電磁波に関する環境教育として,数100MHz数GHz領域の電磁波の反射・透過・吸収現象に着目した,電磁波及びその環境の理解を援助する方法及び教材の検討を行っており,その中で,フェライト複合材電波吸収体を利用した電磁波の反射・透過・吸収実験の検討を行った.フェライト複合材電波吸収体については,ネットワークアナライザによりその電磁気特性の評価を行い,約10GHzで吸収特性を示すことを確認した.信号源には10.5GHzの搬送波に対し矩形波の変調をかけられる発信器を用い,ループアンテナで受信し,パソコン接続型オシロスコープにより観察を行った.絶縁体,金属,電波吸収体についてそれぞれ実験を行い,実際に反射,透過,吸収の様子を観察することができた.水を材料とした同様の実験では,誘電緩和現象による電磁波の吸収を観察することができた.これは電子レンジの誘電加熱の原理説明にも利用できると考える.実験では10.5GHzの電磁波を利用していることから,比較的波長が短く,広いスペースを必要としない.さらに,電磁環境を意識させる実験として,生活環境における電磁波の測定実験,導電性繊維混合ニットを用いた電磁波のシールド実験についての検討も行った.また,検討を行った教材を用い,高校生及び短期大学生に対し電磁環境に関する授業実践を行った.具体的な現象が見られること,電波吸収体や導電性繊維混合ニットなど新しい技術を実験材料として利用することで,電磁波の物理的性質の理解や電磁環境に対する意識を高められる.一方で,より実験を分かりやすくするための工夫が必要であり,今後改善すべき点についても得ることができた.環境教育の一環として行われる電磁環境教育を実践するための、磁性複合材料を利用した実験方法、及び教材の検討を目的とし、これまで、数100MHzから数GHz(身近なテレビ、携帯電話等が使用する周波数帯)で吸収特性を示す磁性複合材料による単層型電波吸収体の検討、さらに、この電波吸収体を用いた電磁波の反射・透過・吸収実験の検討を行ってきた。

今年度は、電磁環境教育を効果的に行うための電磁波に関する教材の検討と、磁性複合材料電波吸収体による電磁波実験を取り入れた電磁環境教育の実践を行った。まず、電磁波、及び電磁環境をより理解しやすくするための画像、動画等を利用したマルチメディア教材の作成を行い、家政系短期大学生の生活科学における授業において利用した。また、電磁波を総合的に理解するために光、及び紫外線を取り扱った、受講者が興味を持ち、積極的に取り組める電磁波実験の検討、及び実践を行った。そして、これらの電磁波実験、及び教材に加え、これまで検討を行ってきた磁性複合材料電波吸収体を取り入れた電磁環境教育に関する授業実践を、高校(物理I・II)、短期大学(生活科学)において行った。その際、授業、実験、教材の評価、さらに電磁波、電磁環境に対する意識を調査する目的で、アンケート調査を授業の前後で行った。その結果、電磁波、電磁環境に関する意識調査では、多くの者が、電磁環境の変化、携帯電話の医療機器等への影響について認識し、興味を持っていることが分かった。しかしその一方で身近な問題としてはとらえておらず、また健康に対する影響を漠然と不安に思う者が少なくないことが分かった。授業後アンケートの結果では、電磁波実験に興味を示し、磁性複合材料電波吸収体を利用することで、電磁環境に対し目を向け、正しく認識するとともに、電磁波の物理的性質の理解にもつながることが明らかとなった。
術中末梢血幹細胞採取による心筋再生即時療法の開発

心移植が末期心不全患者を対象とした治療法であるのに対し、自己再生に基づく治療法が開発されれば重症度が治療適応を制限する因子とはならない。従って、簡便かつ即時的に実施できることが、患者の重症度を問わずに自己再生心機能改善療法を実施するための重要な鍵となる。本研究では末梢血幹細胞が心筋内で心筋細胞へ分化誘導を受けること、十分な心機能改善効果が得られること、白血球成分の混入による炎症等の副作用を来さないこと、体外循環使用下では骨髄刺激前処置が不要であることを示し、臨床現場における簡便治療法を確立することを目的とした。山形大学倫理委員会の許可のもと、7例の安静時疼痛を有するASO患者(壊死2例)より、合計21回(1-5回、平均3.0回)の末梢血単核球採取を行った。得られた単核球総数は平均1.8x10^9個であり、内CD14陽性細胞は平均0.3x10^9個、CD34陽性細胞は平均0.06x10^7個であった。治療前後のAPIでは術前平均0.32から術後平0.49に増加した。0-10のpain scoreでは術前平均6.6から術後平均2.0に低下し、pemtazocine注射使用の4例全例で注射不要となった。坐薬150mg/day使用の1例も全消炎鎮痛剤が不要となった。再濃縮実施を実施した5例全例で移植2日後から症状改善が自覚された。3回の治療後に鎮痛剤が不要となった2例で治療反復の効果があったと考えられた。末梢血単核球移植は安静時痔痛患者の症状改善に有用と考えられ1た。本法は副作用がほとんど無く、安全簡便に実施できるため、反復実施が可能であった。このことから、開心術中に同様の方法で単核球採取を行い心筋に移植することにより血管新生に有用な治療法開発が可能になると考えられた。山形大学倫理委員会の許可のもと、平成13年12月より平成14年10月までの間に7例の安静時疼痛を有するASO患者(壊死2例)より、合計21回(1-5回、平均3.0回)の末梢血単核球採取を行った。pentazocine注射を要する疼痛患者は4例であり、残りの3例のうち1例はdiclofenac坐薬150mg/dayを使用していた。ガンブロ社製Cobe Spectraを用い得られた濃厚単核球浮遊血漿を0.5mlづつ下腿に移植(12-44カ所)した。採取された単核球総数は平均1.8x10^9個であり、内CD14陽性細胞は平均0.3x10^9個、CD34陽性細胞は平均0.06x10^7個であった。得られた単核球浮遊血漿は初期3回では平均18.5ml、その後の18回では再濃縮により平均6.5mlであった。初期3回で下肢腫脹と軽度-中等度の痛みを認め、1例で治療継続を拒否された。以後の18回では下肢腫脹、痛みを認めなかった。治療前後のAPIでは術前平均0.32から術後平均0.49に増加した。0-10のpain scoreでは術前平均6.6から術後平均2.0に低下し、pentazocine注射使用の4例全例で注射不要となった。

坐薬150mg/day使用の1例も全消炎鎮痛剤が不要となった。再濃縮実施を実施した5例全例で移植2日後から症状改善が自覚された。3回の治療後に鎮痛剤が不要となった2例で治療反復の効果があったと考えられた。末梢血単核球移植は安静時疼痛患者の症状改善に有用と考えられた。本法は副作用がほとんど無く、安全簡便に実施できるため、反復実施が可能であった。このことから、開心術中に同様の方法で単核球採取を行い心筋に移植することにより血管新生に有用な治療法開発が可能になると考えられた。心移植が末期心不全患者を対象とした治療法であるのに対し、自己再生に基づく治療法が開発されれば重症度が治療適応を制限する因子とはならない。従って、簡便かつ即時的に実施できることが、患者の重症度を問わずに自己再生心機能改善療法を実施するための重要な鍵となる。本研究では末梢血幹細胞が心筋内で心筋細胞へ分化誘導を受けること、十分な心機能改善効果が得られること、白血球成分の混入による炎症等の副作用を来さないこと、体外循環使用下では骨髄刺激前処置が不要であることを示し、臨床現場における簡便治療法を確立することを目的とした。山形大学倫理委員会の許可のもと、7例の安静時疼痛を有するASO患者(壊死2例)より、合計21回(1-5回、平均3.0回)の末梢血単核球採取を行った。得られた単核球総数は平均1.8x10^9個であり、内CD14陽性細胞は平均0.3x10^9個、CD34陽性細胞は平均0.06x10^7個であった。治療前後のAPIでは術前平均0.32から術後平均0.49に増加した。0-10のpain scoreでは術前平均6.6から術後平均2.0に低下し、pentazocine注射使用の4例全例で注射不要となった。
微小環境からみた婦人科腫瘍進展機序の包括的研究

子宮内膜症と卵巣癌には、卵巣には時に大きな腫瘤形成が、腹膜には散布性の小さな病変が多発するという共通点がある。我々は生着場所依存性の発育様式に着目し、微小環境と腫瘍進展についての研究をおこなった。手術時摘出検体から、腹膜中皮細胞および卵巣上皮細胞をコラゲナーゼ/トリプシン処理にて分離し初代培養を行った。初代培養細胞を用いてそれぞれのコンディションドメディウムを採取した。また同様に手術検体から正所性内膜細胞(上皮、間質)、チョコレート嚢胞由来子宮内膜症間質細胞を分離・培養した。腹膜中皮細胞および卵巣上皮細胞由来コンディションドメディウムを各種濃度(0%:コントロール,10,20,50,100%)で添加し、正所性内膜上皮細胞、正所性内膜間質細胞、子宮内膜症間質細胞、卵巣癌セルラインに添加し増殖能をBrdUアッセイにて解析した。各細胞はいずれのコンディションドメディウム添加においても濃度依存的に増殖が促進される傾向をみとめたが、腹膜中皮由来コンディションドメディウムと卵巣上皮細胞由来コンディションドメディウム間の比較では有意差をみとめなかった。正所性内膜上皮細胞、正所性内膜間質細胞、子宮内膜症間質細胞、卵巣癌セルラインの細胞外マトリックス(コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、ヒアルロン酸)への接着能が、腹膜中皮細胞および卵巣上皮細胞由来コンディションドメディウム添加にてどのように変化するか検証した。コンディションドメディウム添加は増殖能評価と同様に行った。接着能の定量的評価は、蛍光ラベルした細胞が、上記マトリックスをコートした96well plateにどれだけ接着したかを蛍光マイクロプレートリーダーを用いて定量的に評価した。各細胞はいずれのコンディションドメディウム添加においても濃度依存的に接着が促進される傾向をみとめた。またコンディションドメディウム添加時には内膜症間質細胞においてのみ接着分子インテグリン依存性のMCP-1発現の増加をみとめた。子宮内膜症、卵巣癌の共通の進展母地である腹膜中皮、卵巣上皮由来のコンディションドメディウムの添加でいずれの細胞も増殖、接着が亢進することを見出した。本実験系および結果は、本研究課題の根幹をなすものであり、今後の研究の継続性を保証するものである。一方、仮説であった内膜症および卵巣癌の周囲微小環境が、増殖能や接着能に影響を与える可能性は、これまでの実験結果からは示唆されていない。原因としては、生体内の複雑な微小環境の違いを、単一の細胞のコンディションドメディウム添加だけでは再現できていない可能性がある。この点については、動物実験の導入で克服できる可能性がある。昨年度までの検討で、手術時摘出検体から分離した腹膜中皮細胞および卵巣上皮細胞の初代培養コンディションドメディウム添加で、子宮内膜間質細胞、子宮内膜症間質細胞(以下チョコレート嚢胞間質細胞)、卵巣癌細胞の増殖促進と、細胞外マトリックスへの接着増加をみとめた。当初予定では、腹膜中皮細胞および卵巣上皮細胞の初代培養コンディションドメディウムに、子宮内膜間質細胞、チョコレート嚢胞間質細胞、卵巣癌細胞の増殖促進効果等に差がみとめられた場合に、その差をもたらす性質の違いを検討する予定であったが、腹膜中皮細胞由来コンディションドメディウムおよび卵巣上皮細胞由来コンディションドメディウムに明らかな差がみとめられなかった。そのため、本年度後半の研究として、コンディションドメディウム添加にて促進された細胞外マトリックスへのチョコレート嚢胞間質細胞接着時にみられる変化の解析を中心におこなった。チョコレート嚢胞間質細胞は細胞外マトリクス接着時に、FAK依存性にMCP-1とTGFβの発現が増加していることを見出した。手術検体を用いた免疫組織染色では、チョコレート嚢胞間質細胞のMCP-1の染色とマクロファージの浸潤に正の相関をみとめた。さらにTGFβ添加によりチョコレート嚢胞間質細胞中のαSMA発現が増加することを見出した。以上の結果は、子宮内膜症間質細胞ー細胞外マトリクス接着時にFAK依存性の炎症惹起と線維化形成機転が働くことを示しており、FAKが子宮内膜症治療のターゲットとなりうることを示唆している。当初予定の平成28年度の計画に従って、逆方向の腫瘍周囲微小環境と腫瘍細胞のインターアクションに関する実験を行う。具体的には月経血および正所性内膜細胞由来コンディションドメディウムによる卵巣上皮細胞、腹膜中皮細胞の形態変化と遺伝子発現解析・形態変化の解析(上皮間葉転換:EMT評価)と遺伝子発現解析である。平成27年度の研究で、微小環境が腫瘍細胞の増殖、進展に関わっていることが示されており、双方向性のインターアクションと腫瘍進展制御についての議論が可能になる。一方で、進展母地となる腫瘍周囲微小環境が進展様式を規定する仮設については、少なくともin vitroの実験では明らかにならなかった。この点については、再現可能な動物実験の系もしくはex vivoの系を検討する。子宮内膜症細胞の接着依存性の炎症惹起の可能性が平成27年度の実験で示唆された。炎症は子宮内膜症の主要な病態であり、興味深い結果である。

当初実験計画には無いが、子宮内膜症細胞接着誘導性の炎症が、子宮内膜症細胞の増殖や繊維化形成に影響を与えるかどうか、他細胞と比較しつつ検証を行う。産婦人科学
配列化したサブミクロンアモルファル金属磁性微粒子における静的・動的磁気挙動の解明

本研究課題では、次世代電源用磁心材料の創製を目指して、飽和磁化、絶縁性、生産性といった点において優位性を有し、より高い周波帯域(数十MHzGHz帯)で大電流駆動可能かつ低磁気損失特性を有することが予想されるサブミクロンサイズのアモルファス金属磁性微粒子材を、新規の金属磁性微粒子材として選択し、その合成法および配列法の検討を行う。合成した微粒子材とエポキシ樹脂等とのコンポジット材における静的・動的磁気特性の形状・配列効果を検討することにより、デバイス基本要素パラメータを抽出する。
磁気共鳴リンパ管造影によるsentinel lymphnodeの検出能の基礎的検討

(1)ファントム実験:動物実験で注入を行う造影剤(gadofluorine8,Gd-DTPA)の至適濃度の検討を行った。それぞれ、原液で使用するのが、一番よいということが分かった。gadofluorine8なら、原液は、50micromol/ml,Gd-DTPAなら、500micromol/mlの濃度である。(2)VX2(繊維肉腫)を右大腿に移植を行った家兎(5匹)を用いたMRI実験VX2家兎を用いて後足の足背に同濃度(50micromol/ml)のgadofluorine8とGd-DTPAを皮下注し間隙性MRリンパ管造影を行った。正常のリンパ節についての検討では、gadofluorine8とGd-DTPAは、ともに集積するが、gadofluorine8の方が遥かに造影持続時間が長く、2時間以上も造影時聞が続く。転移性のリンパ節については、Gd-DTPAは、ほとんど造影されないが、gadofluorine8では、早期より造影される。このことによって転移リンパ節については、gadofluorine8を用いることで転移と正常のリンパ節を鑑別することが可能であるという結論に達した。(3)粘膜下SPI0投与MRI(直腸腫瘍)の検討:臨床症例を用いて、大腸内視鏡下(SPI0)粘膜下注射を行った。MRI造影剤(SPI0)の新たな消化管への適応のため、患者にインフォームドコンセントを行って検査をした。内視鏡下で、SPI0を0.5mlずつ腫瘍のまわり4箇所に注射を行なった。濃度は、40micromolFe/mlから60micromolFe/ml、撮像シークエンスFFE、とFSE(T2,Proton)を用いた。造影前の画像と比較して、転移傍直腸リンパ節には、SPI0の造影効果は、認めなかった。一方正常傍直腸リンパ節は、SPI0の造影効果を認めた。現段階では、症例数が5例と少なく更なる検討が必要である。(1)ファントム実験動物実験で注入を行なう造影剤(gadofuluorine8,Gd-DTPA)の至適濃度の検討を行なった。それぞれ、薄められるので原液で、使用するのが、一番よいということが分かった。gadofuluorine8なら、原液は、50micromol/ml,Gd-DTPAなら、500micromol/mlの濃度である。(2)VX2(繊維肉腫)を右大腿に移植を行なった家兎(5匹)を用いたMRI実験転移性のリンパ節については、Gd-DTPAでは、ほとんど造影されないが、gadofluorine8では、早期より造影される。このことによって転移リンパ節については、gadofluorine8を用いることで転移と正常のリンパ節を識別することが可能であるという結論に達した。(1)本年度は、ウイスターラットを用いて、正常ソケイリンパ節と反応性ソケイリンパ節に対する、非特異性細胞外液性MR造影剤Gd-DTPAとリンパ特異性造影剤Gadofluorine8の造影効果について比較した。正常ソケイリンパ節については、正常ウイスターラットそれぞれ10匹づつ(平均体重BW300gr,全てfemale)を用いて左後足のfoot padに細胞外液性非特異性Gd系造影剤のGd-DTPA 10micromol/kg,50micromol/mlと特異的リンパ造影剤のGadofluorine 8 10micromol/kg,50micromol/mlを皮下注し左ソケイ

リンパ節の造影効果についてそれぞれ検討した。反応性リンパ節については、フロイドアジュバンドFreudo's complete adjuvant(Sigma Chemical Company,St.Luis,MO)を左後足のfoot padに0.1ml皮下注射することにより7日後にinguinalに反応性のリンパ節を作成することができる。左ソケイ部に炎症性リンパ節を作成したウイスターラットおのおの10匹ずつ(平均体重BW300gr,全てfemale)を用いて左後足のfoot padに細胞外液性非特異性Gd系造影剤のGd-DTPA 10micromol/kg,50micromol/ml(n=10)あるいは特異的リンパ造影剤のGadofluorine 8 10micromol/kg,50micromol/ml(n=10)をアトランダムに皮下注し左反応性ソケイリンパ節の造影効果についてそれぞれ検討した。Gd-DTPAもgadofluorine8も両者とも皮下注にて、ratのinguinalの正常リンパ節、反応性リンパ節に対して造影効果があった。Gd-DTPAの造影効果は、Gadofluorine 8ほど造影の持続時間は、長くはなく5分程度であった。Gadofluorine 8の方がGd-DTPAに比べて反応性リンパ節に対しての造影持続時間が長いためにリンパ節の造影に適していると考えられる。しかしながら、5分以内の短時間で、例えば5分ないしで検査が終了するならばGd-DTPAでも満足のいく検査ができると思われる。反応性、正常リンパ節の違い、Gd-DTPA,Gd-8両者によって区別可能である。Gd-DTPAは、造影早期(5分以内)において正常リンパ節と反応性リンパ節の区別が可能である。Gd-8は、造影早期から、造影後期までの広いレンジにおいて正常リンパ節と反応性リンパ節の区別が可能である。この理由は、Gd-8が、ミセル構造をしており、このためにリンパ節のマクロファージなどの貧食細胞に取り込まれる為である。Gd-DTPAは、ミセル構造をしていないために、マクロファージには、貧食されずに、髄洞に留まるために、すぐに上方に運ばれるので造影時間が短くなると考えられる。(2)肝髄道系のMR造影剤のリンパ管造影への応用の可能性についての検討(正常rat)現在、従来の非特異性細胞外液性造影剤Gd-DTPAの約2分の1の濃度の肝特異性MR造影剤Gd-EOB-DTPA,Gd-BOPTAで、同様のリンパ管造影効果が得られる可能性がある。詳細については、検討中である。粘膜下SPIO投与MRI(直腸腫瘍)の検討今までは、陽性のMRリンパ管造影剤gadofluorine8のリンパ節への造影効果について検討してきた。今回は、臨床症例(直腸腫瘍症例:5例:明らかなリンパ節転移を認めない症例)を用いて、大腸内視鏡下(SPIO)粘膜下注射を行った。MRI造影剤(SPIO)の新たな消化管への適応のため、患者にインフォームドコンセントを行って検査をした。内視鏡下で、SPIOを0.5mlずつ腫瘍のまわり4箇所に注射を行なった。
実験によるlimited considerationモデルの反証可能性

本研究では限定合理性の一分野であるlimited considerationモデル(LCモデル)を分析する。顕示選好理論を用いてLCモデルの理論分析をし、実験によりデータを収集し実証分析をする。具体的には「LCモデルが現実の消費行動を分析するためのモデルとして適当であるか」また「どのLCモデルが適当であるか」を検討することが目的である。そこで、主要なLCモデルについて、観測されたデータがそれぞれのモデルと矛盾しないためにデータが満たすべき条件(顕示選好条件)を、実証への応用可能な形で記述することを目指す。さらに、実験でデータを収集し、主要なLCモデル間の実証的な比較分析を行う。
幾何学的モジュライ理論の深化と理論的応用

本研究では、幾何学的なモジュライ空間の大域的な構造を研究し、関連する理論への応用を目指した。アーベル多様体のモジュライ空間の第二のコンパクト化を構成し、他の重要なコンパクト化との関係を解明、代数曲線のベクトル束のモジュライ空間のゼータ関数に関するリーマン予想の証明、トーリック多様体のラグランジュ部分多様体のモジュライ空間を研究し、ミラー対称性における量子コホモロジー環とポテンシャルのヤコビ環の同型を証明、代数曲線のベクトル束のモジュライ空間を用いて、パンルヴェ微分方程式を特徴付ける、などの成果があった。また、統計経済学のアローの不可能性定理を超平面配置によって解釈し一般化、発展させた。まず今年度出版論文について報告する.寺尾宏明は超平面Shi配置などの構造を決定した.小野薫はtoric多様体のmoment mapの逆像として現れるLagrangian torusのFloer理論の変形(bulk変形)について研究し,具体的な応用を示した.翁林は代数体の非可換ゼータ関数の研究から,函数体に対し,二つの新型のゼータ関数を導入した.特に,純非可換ゼータ関数に対し,有理性と関数等式を証明した.大本亨は特異点を持つ代数多様体のChern類理論(CSM類)を準射影的Deligne-Mumfordスタックおよびある種のArtinスタックまで拡張した.田邊顕一朗は,微分体から構成される頂点代数上の加群と有限群の作用で不変な部分微分体から構成される頂点代数上の加群との間に対応があることを示した.最後に,研究代表者の今年度の研究の進展について報告する.以下の目標について集中的に研究した.悪い素点へのアーベル多様体のモジュライ空間のコンパクト化に拡張する.そのために,p-divisible群の有限部分群スキームを記述し,さらに,その上の非可換Heisenberg群スキームの既約表現(Schrodinger表現)を記述する必要があった.現在までに完成しているのは,わずかに1次元素数レベルの場合のみであるが、超特異楕円曲線のHeisenberg群スキームがWitt環上にArtin-Hasse exponetialを用いて記述できることが判明した.非可換有限群スキームの表現論は,世界的にも未開拓の分野であって,今回の結果は世界的にも最初の明示的な結果である.さらに、有限部分群スキームの2次元cohomologyの元を用いて,表現を構成できた.Heisenberg群スキームの重さ1の既約表現は、すべてこの方法で構成されると予想される.この既約,可約の判定が今後の課題である.(1)研究代表者は良い素点でのアーベル多様体のモジュライ空間のコンパクト化の構造比較を重点的に研究した。(2)その結果、すべてのレベルに対しアーベル多様体のモジュライ空間の第2のコンパクト化を構成。(3)レベルが最少(レベル1の場合)アレクセーフのコンパクト化と一致することを証明した。まったく構成方法の異なるコンパクト化が一致したことは、二つのコンパクト化が自然なことを示し重要である。(4)寺尾は共同研究者とともにシャピロらの双対分割定理を任意のイデアル配置に拡張。(5)岩崎はパンルヴェ第VI方程式の不変部分集合、周期解、代数関数解を決定した。モノドロミー写像で不変な既約コンパクト部分集合は,孤立周期解(0次元)か,超幾何関数解のなすリッカチ曲線(1次元)に限ること、周期解はリッカチ解に限ることを示した。(6)翁林はザギアとの共著で、楕円曲線の純非可換ゼータ関数に対してリーマン予想を証明した。また翁は、ザギアら3人と共同で高階のモチーフ的ゼータ関数は、代数曲線に付随する特殊線形のモチーフ的ゼータ関数と一致することを証明した。(7)小野は一般の閉シンプレクティク多様体のなかで、相対スピン構造を持つラグランジュ部分多様体に対し、フィルター付A無限大-構造を整数環上のノミコフ環係数で構成し、その応用を示した研究代表者の目標は(1)良い素点でのアーベル多様体のモジュライ空間のコンパクト化を記述する.(2)悪い素点までコンパクト化(以後,整モデルと呼ぶ)を拡張する.そのために,Katz-Mazur理論を高次元に一般化する.今年度は(2)への応用を見込みながら(1)について集中的に研究した.良い素点でのアーベル多様体のモジュライ空間の第二のコンパクト化からAlexeevの完備なモジュライ空間への埋め込み写像を構成し,二つの完備なモジュライ空間の構造を比較した.この過程で,第二のコンパクト化の退化多様体の任意の族にたいして,相対的自己同型群のなかにつねに平坦な半アーベル群概型が存在する,ことが証明できた.これは課題(2)の研究に必要な基本的な結果である.このほか,退化アーベル多様体のコホモロジー群の計算ができたが,これも課題(2)の研究に必要な基本的な結果である.これらの論文は現在投稿中である.これらの結果により,幾何学的不変式論の安定性によって、整モデルを構成できることがほぼ確実になった.したがって,Drinfeldレベル構造の高次元への一般化は,単に「安定なレベル構造」として定義できるであろう.これは課題(2)の整モデルのもっとも望ましい構成方法である.(3)を研究する時間はなかった.

Wengはゼータ関数の研究でZagierとともに有限体上の楕円曲線の純非可換Wengゼ-タ関数のリーマン予想を成立することを証明した.小野は2つのsymplectic多様体としての直積の中にHamilton変形で自分自身から外せない, Lagrangian torusの連続族で,その族の中の異なる2つはHamilton変形で移合わないものを構成した.その他は省略する.まず、研究代表者の研究について報告する。主要な目標は(1)良い素点でのアーベル多様体のモジュライ空間のコンパクト化を詳しく記述する.(2)悪い素点までアーベル多様体のモジュライ空間のコンパクト化(以後、整モデルと呼ぶ)を拡張する.そのため,モジュラー曲線に関するKatz-Mazur理論を高次元化する.(3)マッカイ対応の研究。今年度は(2)への応用を見込みながら(1)について集中的に研究した。良い素点でのアーベル多様体のモジュライ空間の第二のコンパクト化(これ自身完備なモジュライ空間)からAlexeevの完備なモジュライ空間への単射写像を構成し、二つのモジュライ空間の構造を比較した。査読報告を得たが、改訂期限が短く改訂を提出できなかったので、別途再投稿のために改訂中である。また、小さいレベルを含めすべての場合に第2のコンパクト化を構成した。後者の論文は79ページで受理され印刷中である。この他、代数幾何学的にかなり一般の状況で、構造層の順像が底空間の自明な直線束になることを証明した。三井健太郎(神戸大学)との短い共著論文として現在投稿中。また2次元マッカイ対応の大域化についてほぼ最終的な結果を証明、論文を執筆中。WengはWengゼータ関数の零点の分布が、リーマンゼータ関数と同様に標準的ガウス分布を示すという実験結果を得た、さらに、精密な実験を遂行中である。岩崎はパンルヴェ方程式の分野では,パンルヴェ第I方程式の軌道体ハミルトン構造に関する岡田脩との共著論文が受理された。超幾何関数の分野では前年度に引き続き,超幾何級数がいつガンマ乗積表示を持つかという問題に取り組み、漸近解析やディオファントス解析的な部分について論文を執筆した。寺尾はユニタリ配置の不変式環の調和的な生成元の存在を証明、論文を執筆投稿した。小野は量子コホモロジーのある種の冪等元に対して、superheavyなラグランジュトーラスが存在することを示した。研究代表者の研究を中心に述べる。今年度はマッカイ対応の大域化、アーベル多様体のモジュライのコンパクト化に関する問題に取り組んだ。マッカイ対応の大域化とは従来の$GL(2)$の部分群に対する2次元マッカイ対応を整数論のラングランズ対応の類似の定式化であらわすもので、新しい試みである。従来の対応が局所的なのに対し、今回の結果はその局所的なものをすべて集めて大域的に書き直すことに相当する。記号の説明を省くが、ある普遍的な加群が次の単純な加群の和に分解される:$I_{univ}=V_0\otimes \rho_0+...+ V_n\otimes \rho_n$ラングランズ対応(の類似)とは、このように普遍的な対象が、一対一対応を保ちながら単純因子に分解されることを指し、マッカイ対応とはこのときの、($V_k$と$\rho_k$の間の)一対一対応を指す。また、この同型のより詳しい構造を導来圏の立場から研究した。これらは石井亮(広島大)との共著として、論文を執筆中。
微分形式における小さい固有値の位相的性質の研究

本年度は,コンパクトなRiemann多様体の崩壊において,微分形式に作用するLaplacianの固有値の振る舞い,特に,0に収束する小さい固有値の存在とその多様体の位相的な性質の関係について研究を行った。一般に,Riemann多様体の崩壊理論では、曲率の有界性を仮定する場合が多いのだが,そうすると逆に、微分形式の固有値の解析・計算が非常に複雑になってしまう。そこで,まず、曲率の有界性を犠牲にして,微分形式の固有値の計算し易い状況において,小さい固有値の存在と多様体のトポロジーとの関係を明らかにすることを当面の目標として研究を進める計画を立て行なった。まず,関数の場合には,Riemann多様体の崩壊の極限空間に各k番目の固有値が収束することを示した。次に,一般のp形式の場合には,ファイバー空間Fのベッチ数が零のときに,p形式の第一固有値が無限大に収束すること,及び,ベッチ数が零でないときは,p形式の第一固有値が有界にとどまることを示した。この結果,m次元球面上のRiemann計量の1径数族で,m次元単位ボールに崩壊し,n<p<m-nなるp形式の第一固有値は無限大に発散し,その他のp形式の第一固有値は有界に留まるという,興味あるRiemann多様体の崩壊現象の例を構成することができた。
骨髄間葉系幹細胞移植による大腸がん予防と治療法の開発

骨髄間葉系幹細胞(MSC)は再生医療のソースとして期待される一方で,腫瘍に対する影響は明らかではない.MSCは,VEGF低発現の大腸癌に対してCXCL12/CXCR4 axisを介して腫瘍の生着を促進し,血管新生を介して増殖を促した.CXCL12発現機序は,DNAメチル化やmiRNA調節ではなく,今後の検討課題である.以上の成果は,MSC治療における発癌リスクに関する基礎データを提供し,重要である.骨髄間葉系幹細胞(MSC)は再生医療のソースとして期待される一方で,腫瘍に対する影響は明らかではない.MSCは,VEGF低発現の大腸癌に対してCXCL12/CXCR4 axisを介して腫瘍の生着を促進し,血管新生を介して増殖を促した.CXCL12発現機序は,DNAメチル化やmiRNA調節ではなく,今後の検討課題である.以上の成果は,MSC治療における発癌リスクに関する基礎データを提供し,重要である.骨髄間葉系幹細胞(MSC)は再生医療や遺伝子治療のソースとして期待される一方で,腫瘍に対する影響は明らかではない本研究では,VEGF低発現の大腸癌細胞株とMSCの混合移植腫瘍(xenograft)を用いて,大腸癌におけるMSCの動態と役割を検討した,MSCは腫瘍間質内のperivascular nicheに局在し,各種分化マーカーの発現様式を検討したところ,MSCは血管周皮細胞へ分化し,腫瘍血管新生に寄与するものと考えられた.また,腫瘍CXCL12(SDF-1)産生を亢進させ,自らが発現する受容体CXCR4により腫瘍組織内に保持されるのみならず,腫瘍細胞におけるAkt,p38のリン酸化を誘導し,腫瘍生存シグナルを活性化させ,腫瘍生着および生存に寄与することを明らかにした.DNAマイクロアレイによるMSC混合/非混合移植腫瘍の遺伝子発現変化を網羅的に検索したところ,CXCL12 mRNA発現が約20倍増強していた.また,MSCは,液性因子ではなく,直接腫瘍細胞に接触することで腫瘍SDF-1産生を亢進させることが明らかとなった.大腸癌細胞株では,CXCL12遺伝子のプロモーターのCpGアイランドがメチル化により不活化されているとの報告もあり,現在CXCL12発現誘導のメカニズムに関し,更なる検討を加えている.興味深いことに,AOM/DSSによる炎症発癌モデルにおける検討では,MSCは,発癌のイニシエーションを抑制する傾向を認めており,より生理的条件下におけるMSCの腫瘍細胞に対する相互作用を検討する予定である以上の成果は,今後MSC治療を臨床応用する際,発癌性に関する基礎データを提供するのみならず,腫瘍とその微小環境の相互作用を解明する一助として意義がある骨髄間葉系幹細胞(MSC)は再生医療や遺伝子治療のソースとして期待される一方で,腫瘍に対する影響は明らかではない.昨年度は,VEGF低発現の大腸癌細胞株(COLO320)とMSCの混合移植腫瘍(xenograft)を用いて,大腸癌におけるMSCの動態と役割を検討した.MSCは腫瘍間質内のperivascular nicheに局在し,血管周皮細胞へ分化して,腫瘍血管新生に寄与するものと考えられた.また,腫瘍CXCL12(SDF-1)産生を亢進させ,自らが発現する受容体CXCR4により腫瘍組織内に保持されるのみならず,腫瘍細胞におけるAkt,p38のリン酸化を誘導し,腫瘍生存シグナルを活性化させ,腫瘍生着および生存に寄与することを明らかにした.本年度は,大腸癌においてCXCL12はプロモーターのメチル化により不活化されるにもかかわらず,CXLO320は,何らかの機構でエピジェネティクな不活化から逃れCXCL12を高発現していた.そこで,activation-induced cytidine deaminase (AID)が(1)メチル化シトシンを基質としてチミンへ転換するいわばDNA脱メチル化酵素として作用する,(2)AIDはxenograftに対するmutatorである,との2つの仮説を立て検証した.その結果(1)は否定され,(2)の可能性が想定された.MSCは,VEGF低発現の大腸癌に対して血管新生を介して腫瘍の生着を促進し,CXCL12/CXCR4 axisを介して増殖を促した.但し,AIDはこの系において脱メチル化酵素として作用せず,CXCL12発現調節に関してTET1-3が新規脱メチル化酵素として有力な候補と考えられた.以上の成果は,今後MSC治療を臨床応用する際,発癌性に関する基礎データを提供し,発癌リスクを有する炎症性腸疾患(IBD)患者に対する新規MSC治療の臨床応用に向けて,重要である.骨髄間葉系幹細胞(MSC)は再生医療や遺伝子治療のソースとして期待される一方で,腫瘍に対する影響は明らかではない.昨年度までに,VEGF低発現の大腸癌細胞株(COLO320)とMSCの混合移植腫瘍(xenograft)を用いて,大腸癌におけるMSCの動態と役割を検討した.MSCは腫瘍間質内のperivascular nicheに局在し,血管周皮細胞へ分化して,腫瘍血管新生に寄与した.MSCは,腫瘍CXCL12産生を亢進させ,自らが発現する受容体CXCR4により腫瘍組織内に保持されるのみならず,腫瘍細胞におけるAkt,p38のリン酸化を誘導し,腫瘍生存シグナルを活性化させ,腫瘍生着および生存に寄与した.しかし,activation-induced cytidine deaminase (AID)はこの系において脱メチル化酵素として作用せず,CXCL12発現調節に関してten eleven translocation 1-3 (TET1-3)が新規脱メチル化酵素として有力な候補と考えられた.

そこで,本年度は, AIDの安定ノックダウン(KD)株を樹立し,かつ,TET1-3をsiRNAにより一過性に抑制するquadra KD株を樹立した.それを用いてCXCL12プロモーターのDNAメチル化状態をbisulfite pyrosequencingにより定量したが,DNAメチル化に変化は認められなかった.これまでの検討では,MSCによるCXCL12発現誘導にエピジェネティック制御が関与する直接的な証拠が得られていない.現在,qKD株とMock株の発現遺伝子をDNAチップにより網羅的に解析している.さらに,最近miR-126/miR-126*がCXCL12発現を直接抑制することが報告され,これに関しても追試している.今後,CXCL12の構成的,誘導的発現機序を追及する予定である.Xenograftを用いた検討ではMSCは腫瘍間質内のperivascular nicheに局在し,血管周皮細胞へ分化して,腫瘍血管新生に寄与した.一方,AIDはこの系において脱メチル化酵素として作用せず,CXCL12発現調節に関してTET1-3が新規脱メチル化酵素として有力な候補と考えられ新知見を見出した.24年度が最終年度であるため、記入しない。今後は,ヒトMSCを用い,橋渡し研究としてGLP基準に則った慎重な前臨床試験(動物実験)を行うことで「MSCを用いた大腸がん予防と治療法の開発」を目指す.24年度が最終年度であるため、記入しない。
AML1による造血細胞の制御および悪性化機構の網羅的解析

AML1は造血細胞の産生に重要な役割を果たす遺伝子であるが、ノックアウトマウスが胎生致死のため、成体の造血系における役割は不明であった。われわれはT細胞特異的にAML1を欠失するコンディショナルノックアウトマウス(AML1^<flok/->, Lck-Cre Tgマウス)を作製することにより、T細胞におけるAML1の機能を解析した。このマウスでは胸腺の著明な萎縮を認めた。胸腺T細胞においてdouble negative(DN)分画からdouble positive(DP)分画への分化が障害され、さらにDN分画内ではDN3からDN4への分化が障害されていた。抗CD3抗体による刺激は、胸腺T細胞の負の選択を促進してDP分画からsingle positive(SP)分画への分化を誘導するが、AML1を欠失する胸腺T細胞では抗CD3抗体の投与によってもSP分画への分化は認めなかった。さらにAML1を欠失する胸腺T細胞では、pre-T細胞受容体の構成分子であるT細胞受容体β(TCRβ)やCD3εなどの発現が低下していた。しかしAML1を欠失する胸腺T細胞の分化障害は、TCRβを高発現するトランスジェニックマウスとの交配によっても回復しなかった。pre-T細胞受容体からのシグナル伝達には、チロシンキナーゼであるLckが重要な役割を果たすが、AML1を欠失する胸腺T細胞ではLckの活性も明らかに低下していた。以上のことから、AML1は胸腺T細胞分化の複数のステップで重要な役割を果たすとともに、T細胞のシグナル伝達に関与する分子の活性を制御することが明らかとなった。われわれはインターフェロン(IFN)誘導的に造血細胞でAML1を欠失するコンディショナルノックアウトマウス(AML1^<flox/->,Mx-Cre Tgマウス)を作製し、生後の個体造血におけるAML1の機能を解析した。このマウスに対して、IFN分泌を誘導するpIpCを腹腔内投与してAML1を欠失させると、末梢血において著明な血小板減少を認めた。好中球数やヘモグロビン値は対照マウスと変わらなかったが、リンパ球数が軽度の減少傾向を示した。骨髄では多倍体化が障害された異型な小型巨核球が増加しており、巨核球の分化障害が示唆された。造血細胞の各系列への寄与を調べると、AML1を欠失した細胞は好中球分画には十分認められたが、TおよびB細胞分画ではほとんど認められず、成体でのリンパ球分化にAML1の機能が必須であることが示唆された。骨髄細胞の赤芽球コロニー形成能に著変はなかったが、骨髄球および巨核球コロニー形成能は有意に上昇していた。骨髄中の未分化造血細胞(c-Kit^+Sca-1^+Lin^-)や巨核球前駆細胞(c-Kit^+Sca-1^+CD41^+)の数は増加しており、骨髄細胞コロニーのreplating能も上昇していた。リンパ球共通前駆細胞(common lymphoid progenitor:CLP)も保たれていたが、骨髄細胞のアポトーシスは亢進しており、未分化造血前駆細胞の増加および赤芽球以外の全系列での分化障害の存在が示唆された。競合的な骨髄移植実験では、AML1を欠失した骨髄細胞は骨髄球や巨核球は生成したが、TおよびB細胞に寄与は見られず、リンパ球造血にAML1が必須であることが確認された。AML1は胎生期の造血に必須の遺伝子であることが知られているが、本研究により、成体においても巨核球およびリンパ球造血、さらに造血前駆細胞プールの制御に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。
プロテオーム解析による胆汁酸動態制御機構の変化からみた減量手術の糖尿病改善効果

平成30年度は胆汁酸の輸送タンパクや代謝関連酵素発現変化、消化管ホルモンやその他のメディエーターの発現を測定する予定であった。しかし膜タンパクの解析に難渋し、別の視点からタンパク質の発現状態に関する検討を行った。DJB術後の代謝改善機序について肝組織のプロテオーム解析にて検討を行った。1372のタンパク質が同定され、発現比率>1.5x・<0.5x、変動係数<30%、有意差あり(p<0.05)でタンパク質を21個に絞り込んだ。この中で、DJB群で発現が亢進していたCarboxylesterase 1d(Ces1d)に着目した。Carboxylesteraseは主に肝や小腸などに発現し、中性脂肪を加水分解するエステラーゼであるが、胆汁酸がtargetとする核内受容体FXRの直接のターゲット遺伝子であることが報告されている。Ces1は主に肝に発現し、中性脂肪を分解し遊離脂肪酸を増やすことで、PPARαの活性を亢進させ、インスリン感受性を改善することが報告されており、Ces1dの亢進がDJB術後の代謝改善に寄与している可能性が示唆された。膜タンパク特に胆汁酸のトランスポーターに関しては、DJB術後の腸管内の胆汁酸を質量分析装置で解析したところ、Y脚合流部以遠への胆汁酸流出が少なく、BP-limb内で胆汁酸の多くが再吸収されている可能性が示唆された。BP-limb内での胆汁酸吸収経路を明らかにするため、標識胆汁酸と胆汁酸トランスポーター(ASBT及びOATP)阻害薬を用いて、BP-limbにおける胆汁酸吸収能を評価した。その結果、OATP阻害薬で有意に標識胆汁酸吸収が抑制され、ASBT阻害薬で吸収が抑制される傾向が認められた。このことから、BP-limbにおいて胆汁酸はトランスポーターを介して吸収されており、ASBTだけでなくOATPが重要な役割を果たしている可能性が示唆された。当初の予定では小腸粘膜、肝組織、血中のタンパクを網羅的に質量分析器を用いてプロテオーム解析する計画であったが、一部タンパクにおいては技術的に困難であり、代謝改善機序の解明に対するアプローチの手法を多少変更したため。引き続き膜画分以外のタンパクにおいてDJBを行うことによる変化を解析していくが、同時にある程度既知のタンパクにターゲットを絞って、その変動を観察していく検討も進めていくこととする。また最終的な目標は、DJBの糖代謝改善メカニズムの解明であるため、胆汁酸の上昇機序のさらなる追求を行っていく予定である。我々はこれまで、減量手術が糖代謝、脂質代謝を改善させる機序をラットを用いて研究してきた。特に消化管バイパス術の代謝改善効果に着目して、これまでにIleal Transposition、Duodenal-Jejunal Bypass (DJB)における代謝改善効果を報告してきた。その結果これらの手術においては消化管ホルモン環境が変わること、血中胆汁酸濃度の上昇が認められることなどを明らかにしてきた。この中で特に最近注目されているのは胆汁酸と腸内細菌叢である。胆汁酸は胆汁酸の核内レセプターで、胆汁酸シグナルの中枢であるfarnesoid X receptor (FXR)と結合することにより、糖新生に関与する酵素の発現を調節することが知られている。本研究ではDJBの胆汁酸上昇の機序、またBPLの機能解析と血中胆汁酸濃度上昇の機序を明らかにすることによって、Metabolic surgeryの体重減少効果、糖代謝/脂質代謝改善効果に関する機序の全容解明を目指すものである。平成29年度に予定した実験の進捗は以下の通りである。1. DJBモデルラットの作成雄性のSprague-Dawley(SD)ラットを使用して、肥満に伴う2型糖尿病の病態を再現するため、ラットにファストフードを模したFast food diet (FFD)を給餌、12週後に十二指腸空腸バイパスモデル、シャム手術群の作成を企図していたが、肥満・耐糖能異常を呈するまでに至っておらず、止むを得ず肥満・糖尿病自然発症ラットであるOLETFラットへの変更を考慮している。OLETFラットではこれまで我々は上記モデルの作成に成功しており、安定的にモデルを作成できている。2.食事負荷試験・インスリン負荷試験、組織標本採取上記モデルの作成が遅れているため、まだ組織採取、負荷試験を行うに至っていない。ラットでのモデル作成は、すでに他の研究でも作成しており技術的にも問題なく作成できている。ただ作成したモデルの頭数が少なく、予定したモデルの数に到達していないため、食事負荷・インスリン負荷試験、並びに組織標本の採取には至っていない。

Carboxylesteraseは主に肝や小腸などに発現し、中性脂肪を加水分解するエステラーゼであるが、胆汁酸がtargetとする核内受容体FXRの直接のターゲット遺伝子であることが報告されている。Ces1は主に肝に発現し、中性脂肪を分解し遊離脂肪酸を増やすことで、PPARαの活性を亢進させ、インスリン感受性を改善することが報告されており、Ces1dの亢進がDJB術後の代謝改善に寄与している可能性が示唆された。膜タンパク特に胆汁酸のトランスポーターに関しては、DJB術後の腸管内の胆汁酸を質量分析装置で解析したところ、Y脚合流部以遠への胆汁酸流出が少なく、BP-limb内で胆汁酸の多くが再吸収されている可能性が示唆された。BP-limb内での胆汁酸吸収経路を明らかにするため、標識胆汁酸と胆汁酸トランスポーター(ASBT及びOATP)阻害薬を用いて、BP-limbにおける胆汁酸吸収能を評価した。その結果、OATP阻害薬で有意に標識胆汁酸吸収が抑制され、ASBT阻害薬で吸収が抑制される傾向が認められた。このことから、BP-limbにおいて胆汁酸はトランスポーターを介して吸収されており、ASBTだけでなくOATPが重要な役割を果たしている可能性が示唆された。当初の予定では小腸粘膜、肝組織、血中のタンパクを網羅的に質量分析器を用いてプロテオーム解析する計画であったが、一部タンパクにおいては技術的に困難であり、代謝改善機序の解明に対するアプローチの手法を多少変更したため。安定的にモデルの作成を進め、引き続いてその後の実験を進めるように企画している。引き続き膜画分以外のタンパクにおいてDJBを行うことによる変化を解析していくが、同時にある程度既知のタンパクにターゲットを絞って、その変動を観察していく検討も進めていくこととする。また最終的な目標は、DJBの糖代謝改善メカニズムの解明であるため、胆汁酸の上昇機序のさらなる追求を行っていく予定である。
免疫系に関連した突然変異が自己免疫性疾患の発病に際して果す役割の解明

全身性エリテマトーデス(SLE)の発症に係る個々の遺伝要因と環境因子を明らかにし、その相互作用を解明することを目的に研究を行い、次のような成績を得た。1.357例のSLE患者中2例の選択的免疫グロブリン(Ig)A欠損と4例の選択的IgM欠損を見出した。in vitroにおけるIgM産生能を検討した結果、IgM欠損の発生機序として1)IgM特異的サプレッサーT細胞機能亢進2)IgM産生B細胞機能低下とIgM特異的ヘルパーT細胞機能低下の併存の2型が確認され、SLEにおけるIgM産生低下の機序が単一ではないことが判明した。IgM欠損の1例は続発性であることが確認され、これらのIg単独欠損が主遺伝子突然変異によるか否かは、現時点で明らかではない。2.128名のSLE患者中ヒト成人T細胞白血病ウイルス(HTLV-I)に対する抗体陽性者が5名見出さへれた。本ウィルス感染とSLE発症との間に因果関係は見出せなかったが、ある種の自己抗体が本ウィルス関連抗原の一部と交叉反応性を有する可能性がありことが示唆された。3.70名のSLE患者中11名(16%)にlupus anticoagulant(LA)が見出された。LAはある種のリン脂質に対する自己抗体と考えられているが、LA陽性SLE群では陰性群に比べて自然流産や血栓症を発症する頻度が有意に高く、SLEの一部の病型を規定する上でLAがきわめて重要な役割を果していることを明らかにし得た。4.147名のSLE患者に併発した感染症について詳細に分析した。本症においては水痘・帯状疱疹ウィルス(VZV)感染がきわめて高率にみられた。今回の成績から、SLEには、VZVの体内での再活性化を容易に許す免疫不全状能が存在することが判明し、本症発症とウィルス感染の係りを考える上での1つの手懸りを得た。