hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
瞬時リアプノフ指数指定による非線形システムの非安定化に関する研究

本研究では,摩擦がある場合に部分線形化モデルを用いて,振子がホモクリニック軌道に達する倒立振子制御系を構成した。このようなコントローラは,不安定な制御系を用いて振子の振り上げを可能にできることを示唆している。まず,振子部分システムに対して,提案したコントローラが,倒立点を含むホモクリニック軌道に漸近的に収束することを,負値をもつエネルギー関数の2乗値を用いたリアプノフ関数を用いて証明した。ついで,台車の安定性を保証するために,forwarding的な手法を導入する。台車部分システムに対して,1次安定システムの2乗をリアプノフ関数として定義することにより,安定化を達成した。倒立振子の安定化は,非線形制御システムの安定化問題として有名な問題である.近年,エネルギー制御による振子の振り上げが盛んに研究されている.本研究では,摩擦がある場合にSpongらの部分線形化モデルを用いて,振子がホモクリニック軌道に達する倒立振子制御系を構成した.振子がホモクリニック軌道になることは,倒立点で一旦振子が静止し,さらに回転運動を続けることを意味している.このようなコントローラは,不安定な制御系を用いて振子の振り上げを可能にできることを示唆している.まず,振子部分システムに対して,提案したコントローラが,倒立点を含むホモクリニック軌道に漸近的に収束することを,負値をもつエネルギー関数の2乗値を用いたリアプノフ関数を用いて証明した.また,ホモクリニック軌道に収束した後は,摩擦のない自由振動系になることを示した.設計したコントローラは,古田ら,石飛らと同じエネルギー関数により導出されるが,制御則は異なっている.ついで,台車の安定性を保証するために,forwarding的な手法を導入した.台車部分システムに対して,1次安定システムの2乗をリアプノフ関数として定義することにより,安定化を達成した.さらに,全体の安定性を保証するために,振子系のリアプノフ関数に台車系のリアプノフ関数を追加することにより,振子と台車の相互干渉に対するフィードバック補償項を導出し,この補償項が振子のスウィングコントローラと台車の安定化コントローラの比率を重み付けする機能を持っていることを示した.また,瞬時リアプノフ指数による安定度判定の有効性を検証するために,心拍リズムの信号解析に応用し,SantosらのVdP振動子モデルから得られる各種疾患のシミュレーションデータから,瞬時リアプノフ関数による特徴抽出が可能であるか検討した.近年,エネルギー制御による振子の振り上げが盛んに研究されている.本研究では,摩擦がある場合にSpongらの部分線形化モデルを用いて,振子がホモクリニック軌道に達する倒立振子制御系を構成する.振子がホモクリニック軌道になることは,倒立点で一旦振子が静止し,さらに回転運動を続けることを意味している.このようなコントローラは,不安定な制御系を用いて振子の振り上げを可能にできることを意味している.まず,振子部分システムに対して,提案したコントローラが,倒立点を含むホモクリニック軌道に漸近的に収束することを,負値をもつエネルギー関数の2乗値を用いたリアプノフ関数を用いて証明した.また,ホモクリニック軌道に収束した後は,摩擦のない自由振動系になることを示す.設計したコントローラは,古田,石飛らと同じエネルギー関数により導出されるが,制御則は異なっている.台車部分システムに対し,Forwarding的を導入し,1次安定システムの2乗をリアプノフ関数として,スライディングモード手法による非線形安定化を用いた非線形コントローラを設計し,結果を比較した.全体の安定性を保証するため,台車部分システムと振子部分システムそれぞれのリアプノフ関数を加え合わせたフィードバック補償項を導入し,提案したコントローラの有効性を計算機シミュレーションと実験により確認した.また,最近我々が時系列データから指定した軌道からの大域的成長率・減衰率を逐次的に評価する瞬時リアプノフ指数を安定化と非安定化の指標として,機械系および生体系の動特性解析に応用した.実験的検証として,倒立振子を周期軌道であるホモクリニック軌道に収束させる制御則と心臓リズムの心疾患検出に適用した.倒立振子の安定化は,非線形制御システムの安定化問題として有名な問題である。本研究では,摩擦がある場合にSpongらの部分線形化モデルを用いて,振子がホモクリニック軌道に達する倒立振子制御系を構成した。さらに,全体の安定性を保証するために,振子系のリアプノフ関数に台車系のリアプノフ関数を追加することにより,振子と台車の相互干渉に対するフィードバック補償項を導出し,この補償項が振子のスウィングコントローラと台車の安定化コントローラの比率を重み付けする機能を持っていることを示し,提案したコントローラの有効性を,計算機シミュレーションと実験により確認した。さらに,瞬時リアプノフ指数の時系列による推定法としてマルサス係数推定器を提案し,ECG波形の特徴抽出に応用した。

特に,GoisらのVan der pol振動子モデルから得られる各種疾患のシミュレーションデータとデータベースphysionetの実測データを用いて,瞬時リアプノフ指数,マルサス係数推定値,およびリカレンスプロット間で,どのような特徴がでるのかを,正常波形,心室粗動波形,および洞性除脈波形で比較したが,モデルから導出したシミュレーションデータとphysionetの実測データで特徴が大きく異なっていたことがわかり,シミュレーションモデルの妥当性を検証するための手法として,提案手法が適用可能ではないかとの結論に至った。本研究では,摩擦がある場合に部分線形化モデルを用いて,振子がホモクリニック軌道に達する倒立振子制御系を構成した。このようなコントローラは,不安定な制御系を用いて振子の振り上げを可能にできることを示唆している。まず,振子部分システムに対して,提案したコントローラが,倒立点を含むホモクリニック軌道に漸近的に収束することを,負値をもつエネルギー関数の2乗値を用いたリアプノフ関数を用いて証明した。ついで,台車の安定性を保証するために,forwarding的な手法を導入する。台車部分システムに対して,1次安定システムの2乗をリアプノフ関数として定義することにより,安定化を達成した。倒立振子の非安定化をホモクリニック軌道への追従問題として導出したコントローラを用いた実験に成功し,結果を国際会議ICCAS2014にて公表した.さらに,瞬時リアプノフ指数による心疾患データの実データ解析の特徴抽出の基本アルゴリズムを提案し,国内会議にて公表した.制御理論倒立振子の安定化制御と非安定化制御の関連性をバックステッピング法とフォワーディング法の組み合わせたリアプノフ関数解析により明らかにする.さらに,心疾患データの実データ解析の特徴抽出の性能改善を行うとともに,瞬時リアプノフ関数の算出方法の改良をマルサス係数推定という観点から提案した結果の検証を行う.これらの結果を,CCC-SICE2015(国外),自動制御連合講演会(国内),計測自動制御学会制御部門マルチコンファレンス(国内)等で発表する.倒立振子の非安定化をホモクリニック軌道への追従問題として定式化し,リアプノフ関数を用いたコントローラを設計することができた.また,実験装置のセットアップを行い,実験を開始することができた.さらに,瞬時リアプノフ指数の実データにおける特徴抽出を行うことができた.当初計画してたSICEAnnual conferenceが2015年7月28日から31日まで中国杭州にて国際会議CCC-SICE2015として開催されることになり,2件の発表を行う予定であることから,2015年度旅費支出が当初計画を超えるために繰り越した.今後は,Forwading手法中の台車安定化法のオーバーシュートを小さくして,実験系への有効性を検証する.さらに,瞬時リアプノフ指数を用いた非線形フィードバック機構の設計法を定式化する.とくに,前年度に導出した瞬時リアプノフ指数の性質から,安定化,周期化,不安定化,カオス化など非線形特性を指定するための瞬時リアプノフ指数の希望値を導出する。次いで,瞬時リアプノフ指数が満足する一般的な非線形微分方程式を導出し,さらに,周期系である光合成系および倒立振子系の場合にどのようになるのかを特定する。
AGEs-RAGE系とFetuin-Aの骨代謝と動脈硬化に対する病態生理の解明

2型糖尿病であることが椎体骨折の危険因子であり、その骨折は骨密度では予側できないことから、2型糖尿病では骨質が低下していることを明らかにした。この骨折は骨密度とは独立して終末糖化物質受容体量(AGEs)の増加、またはその内因性分泌型AGEs受容体(esRAGE)の相対的な量不足と関係することを見いだし、AGEsとRAGEが骨質に関わりがあることを明らかにした。一方動脈硬化の指標である頸動脈内膜中膜複合体厚の増加と椎体骨折が関係することを見いだし、骨折と動脈硬化が共通の病態を基盤に惹起されうることが示唆された。本研究の前提となる2型糖尿病の骨代謝異常が存在することを、2型糖尿病の存在が椎体骨折の危険因子であり、この椎体骨折は骨密度では予知することができない事を明らかにし、2型糖尿病患者では骨質低下に基づく骨代謝異常が存在することを論文に報告した(J Bone Miner Res)。我々はこの骨質の低下に対し、骨基質の主成分であるcollagenに影響を及ぼすことが想定されていた糖化終末物質(AGEs)のひとつであるペントシジンの増加が、椎体骨折と関連があることを明らかにし、論文報告している(J Clin Endocrinol Metab)。この知見を元に本年度は発展的にこのAGEsをリガンドとする受容体(RAGE)の内因性中和抗体であるesRAGEと椎体骨折と関係することを検討し、報告準備中である。この骨代謝異常は骨形成マーカーであるオステオカルシン(OC)とその非活性型である非カルボキシルオステオカルシン(ucOC)との比の検討において、高血糖状態で低下した骨形成を代償するために非活性型であるucOCを低下させる機序が存在することを第10回骨粗鬆症学会および国際骨代謝学会において報告した。また2型糖尿病男性において種々の因子で調整後においてOCが動脈硬化指標である脈波伝達速度(baPWV)や内頚動脈の内膜中膜複合体(IMT)と負に相関することを論文報告した(J Crin Endocrinol Metab)。このように課題に対する研究が順調に遂行され成果報告への準備が進行しており、また関連領域から骨代謝と動脈硬化の関連の論文報告、および当該領域の周知活動として依頼論文や学会報告を行っている。平成20年度の本補助金の成果として、2型糖尿病が骨密度とは独立した骨折危険因子であること、ならびその現在の標準的な骨強度の測定法である骨密度ではその強度の低下が評価できないことを明らかにした(J Bone Mineral Res)。また2型糖尿病の骨強度の低下が、終末糖化物質(AGEs)のひとつであるペントシジン量の増加と関係することを見いだした(J Clin Endocrinol Metab)。この強度の低下の機序は、骨コラーゲンの過剰架橋により弾性を失うことで説明されていた。我々はAGEsを認識する受容体(RAGE)を介した骨強度低下の機序を想定し、細胞外でAGEsと結合する分泌型RAGE(esRAGE)とAGEsであるペントシジンとの比を検討した。この結果骨密度とは独立して、相対的にesRAGEがAGEsより不足して「中和作用」が低下すると、骨折の相対危険度が高くなることを見いだした(Diabetes Care 2009)。この結果は臨床において初めてAGE-RAGE系が骨質低下を介して骨折と関係することを明らかにしたものであり、骨質に関する具体的な研究起点を提示する研究成果を得た。この成果は上述の論文に掲載され、その内容は第31回米国骨代謝学会、第11回日本骨粗鬆症学会ならびに第14回国際内分泌学会にて成果報告を行った。
地場産油料作物からの油脂成分に対する植物工場用市販LEDランプ栽培の影響調査

植物育成用LEDは近年、いわゆる「植物工場」の照明コスト/消費電力、寿命を従来の光源から劇的に低減する事、さらに光合成に必要な波長のみを選択的に照射できる事などから次世代農業を担う先端技術として注目されている。しかしながら、成長促進効果やコスト低減、生産性の向上の報告が大く喧伝される割には生産植物の栄養成分や化学成分に着目、検討した例は少ない。そこで申請者は植物育成用LEDを用いて地域特産油料植物(エゴマ,椿他)の試験栽培を行い、その種子中に含まれる構成脂肪酸について分析を行い、従来の自然条件下で栽培したものからの生産油と比較し、LED照射による成分変化について分析、検証を行った。植物育成用直管型LED(昭和電工製L=1200mm,HRP-350F、赤660nm、青450nm、赤青比3:1)を用い20°C、光量160μmoL/m2,sec、18時間照射の条件下で、エゴマについては種付けから発芽、成長、種の収穫まで、椿に関してはポッド植えの苗木(h=60cm,3年生)を用い開花から結実まで栽培した。その結果、エゴマは1株当たり乾燥重量で5.5g、椿は1.3gの種子が得られた。それぞれの種子の油脂分をヘキサン抽出し、Na-メトキシド、メタノールを用いてメチルエステル化して、ガスクロマトグラフィー分析により構成脂肪酸の同定と定量を行い、自然条件下の油脂と比較した。その結果、エゴマ種子中の油分はα-リノレン酸、椿種子中の油分はオレイン酸を主成分(6080%)とし、その他の構成脂肪酸の種類、構成割合について自然条件下の物と有意な差異は認められないことを確認した。以上の結果から、エゴマ、椿に関してはその種子中の油分の構成脂肪酸には自然条件(太陽光)と人工光・(LED)とでほとんど差異はなく同じ油が得られることが分かった。現在、油分の含有成分(ビタミン類、植物ステロール、ポリフェノール類など)について分析を進めており、さらに検討を進める予定である。
偏極熱外中性子を用いた高エネルギー磁気励起の研究

本研究は、高エネルギー物理学研究所パルス中性子源施設(KENS)に設置された、偏極熱外中性子分光器(PEN)を用い、以下のように行った。1.偏極熱外中性子回析の研究最近Sm,GαあるいはCα化合物で興味ある磁性を示すものが多くあり、これらの磁気構造を調べることが大変重要であるが、これらの物質は熱中性子領域では中性子の吸収が強く回析実験が困難である。これに対し、エネルギーが1ev程度の熱外中性子領域では中性子の吸収断面が比較的小さく回析実験が可能である。我々はこの点に注目し、Sm【Sn_4】、【Sm_4】【As_3】の磁気構造の研究を熱外偏極中性子を用いて行った。磁気構造を決定する際には、Smの熱外領域での干渉性散乱長bを正確に知る必要があるが、これについての実験データが今までなかった。そこで我々はまず、Sm【Sn_3】単結晶の(100)及び(200)核散乱の強度の比から、これを0.42evの範囲で求めた。次にこれをもとにして、Sm【S_(n3)】の磁気構造を調べた。この物質は【T_N】=10Kの反強磁性であるが、その構造は明らかでない。そこでT=5Kにおいて[100],〔110〕,〔111〕主要方向について、反強磁ピークの存在を調べたが、有意の反強磁性シグナルは観測されなかった。このことはSmあたりの磁気モーメントが約0.1μβ以下の小さなものであるか、あるいは、反強磁性秩序ベクトルが上記の主要方向以外の方向を向いているかのいずれであることを示している。【Sm_4】【As_3】については実験が継続中である。2.偏極アナライザーの開発我々はPEN分光器の、既設の試料テーブルと検出器の間に、新たに回転軸を設け、その上部に結晶型の偏極アナライザーを設置可能にした。これによって、磁気非弾性散乱を接散乱等の他のバックグラウンド散乱から分離測定可能になり、PENの応用範囲が格段に広がった。来年度以降において、その成果が期待できる。
環境放射線の生物影響モニタリング可能な植物培養細胞を用いた新規影響評価手法の開発

本研究では、福島第一原発事故由来の野外に放出された放射性物質による土壌汚染が原因となる低線量放射線影響を検出可能な、シロイヌナズナ植物培養細胞系を用いたモニタリング実験系の確立をおこなった。このシステムでは、モニタリング遺伝子を持つシロイヌナズナカルスを用いて、低線量放射線により誘導されるDNA損傷に起因する体細胞相同組み換え頻度を測定し、低線量放射線影響の指標とした。その結果、野外より採取した汚染土壌を用いた室内実験および現場土壌での野外実験において、体細胞相同組み換え頻度が線量依存的に上昇することが明らかとなり、いずれの条件でも低線量放射線による影響を検出可能であることを示した。本研究では、現在東日本各地で問題となっている低線量放射線量を、野外において検出可能なシロイヌナズナ植物培養細胞系を確立し、体細胞相同組換え頻度を測定することで、in vivoレベルでモニタリングできるシステムの構築を行った。体細胞相同組み換え頻度を検出できる、改変βグルクロニダーゼ遺伝子を持つシロイヌナズナ植物体2系統(1406系統、1415系統)よりカルスを作成した。さらに、福島県内より採取した汚染土壌上に密封した寒天培地プレート上に移植したカルスを静置し、約30日間曝露を行い、相同組み換え頻度の検出を行った。その結果、1415系統由来のカルスに対して積算放射線量約2.96 mSv相当の曝露を行うことで、相同組換え頻度の上昇が見られた。一方で、1406系統由来のカルスでは、一部のプレートで相同組換え頻度の上昇が観察できたが、安定した結果は得られなかった。以上のことから、本実験系には1415系統由来のカルスを用いるのが適していると考えられる。今後は、1415系統由来のカルスを用いて、線量依存的な応答を見ると同時に、野外での使用が可能か、線量依存性の上限と下限についても検討を行いたい。本研究では、現在東日本各地で問題となっている、福島第一原発事故由来の野外に放出された放射性物質による低線量放射線を、野外に於いて検出可能なシロイヌナズナ植物培養細胞系を確立し、体細胞相同組み換え頻度を検出することで、in vivoレベルでモニタリングできるシステムの構築を行うことを目的としている。体細胞相同組み換え頻度を検出可能な改変βグルクロニダーゼ遺伝子を持つシロイヌナズナ植物体よりカルスを作成し、福島県内より採取した汚染土壌上に、密封した寒天培地プレート上に移植したカルスを静置する。約30日間曝露を実施した上で、相同組換え頻度の検出を行った。平成26年度は、カルスの作成と汚染土壌への曝露による相同組換え頻度検出の可否、定量的検出に適したシロイヌナズナ組換え系統の選択を行った。その結果、積算放射線量約2.96 mSv相当の曝露において1415系統由来カルスで安定した結果が得られることを明らかにした。平成27年度は、1415系統由来カルスを用いて、曝露した放射線量依存的に相同組み換え頻度の検出を行った。積算放射線量2.96 mSv相当までの曝露においては、線量依存的に相同組み換え頻度が上昇していることが明らかとなった。今後、1415系統由来カルスを用いてさらに詳細な線量依存的上昇(上限など)を確認すると同時に、実際に野外の高線量地域での曝露を行い、放射線モニタリングに利用可能か検証を行う予定である。今年度は、1415系統由来カルスを用いて、曝露した放射線量依存的に相同組み換え頻度の検出が可能か実験を行った。積算放射線量0.076、0.089、0.470、0.42、2.96mSv相当の曝露により、線量依存的な相同組み換え頻度の上昇が確認できた。以上のように、現在までに、改変βグルクロニダーゼ遺伝子を持つラインの作成・維持、定量検出実験系の確立は順調に進行している。改変ルシフェラーゼ遺伝子を持つシロイヌナズナ植物体からのカルス作成については、現在、連携研究者(国立環境研究所玉置雅紀博士)の協力により、カルス作成のためのホモライン植物体の確立が済んだ段階にある。体細胞相同組み換え頻度を検出可能な改変βグルクロニダーゼ遺伝子を持つシロイヌナズナ植物体よりカルスを作成し、福島県内より採取した汚染土壌上または福島県内の高線量地点に、密封した寒天培地プレート上に移植したカルスを静置する。平成27年度までに、カルスの作成と汚染土壌への曝露による相同組換え頻度検出の可否、定量的検出に適したシロイヌナズナ組換え系統の選択を行った。安定して結果が得られた1415系統由来カルスを用いて、曝露した放射線量依存的に相同組み換え頻度の検出を行った。平成28年度は実際に野外の高線量地域での曝露を行なった。

平成28年9月29日10月25日に福島県内の3地点(積算放射線量:0.34, 1.72, 3.47 mSv)にて1415系統由来カルスプレートを設置、曝露し、相同組換え頻度の検出を行った。その結果、線量依存的に相同組み換え頻度が上昇していることが明らかとなり、本システムが野外での放射線モニタリングに利用可能であることが示唆された。平成27年度までに、カルスの作成と汚染土壌への曝露による相同組換え頻度検出の可否、定量的検出に適したシロイヌナズナ組換え系統の選択を行い、1415系統由来カルスを用いることで安定な定量的検出が可能であることが示唆された。今年度は、1415系統由来カルスを用いて、野外における曝露した放射線量依存的に相同組み換え頻度の検出が可能か実験を行った。積算放射線量0.34, 1.72, 3.47mSv相当の曝露により、線量依存的な相同組み換え頻度の上昇が確認できた。以上のように、改変βグルクロニダーゼ遺伝子を持つラインの定量検出実験系の確立とモニタリング実施については概ね順調に進行している。一方で、改変ルシフェラーゼ遺伝子を持つシロイヌナズナ植物体からのカルス作成については、他業務に時間を取られたこともあり、材料作成に予定より時間がかかっている。本研究では、現在東日本各地で問題となっている、福島第一原発事故由来の野外に放出された放射性物質による低線量放射線を、野外に於いて検出可能なシロイヌナズナ植物培養細胞系を確立し、体細胞相同組み換え頻度を検出することで、in vivoレベルでモニタリングできるシステムの構築を行うことを目的としている。体細胞相同組み換え頻度を検出可能な改変βグルクロニダーゼ遺伝子を持つシロイヌナズナ植物体よりカルスを作成し、福島県内より採取した汚染土壌上または福島県内の高線量地点に、密封した寒天培地プレート上に移植したカルスを静置する。曝露を実施した上で、相同組換え頻度の検出を行った。平成28年度までにカルスの作成と汚染土壌への曝露による相同組換え頻度検出の可否、定量的検出に適したシロイヌナズナ組換え系統の選択、室内における曝露をおこない、実際に野外の高線量地域(最大積算放射線量3.47 mSv)にて1415系統由来カルスプレートを設置、曝露し、相同組換え頻度の検出を行った。線量依存的に相同組み換え頻度が上昇していることが明らかとなり、本システムが野外での放射線モニタリングに利用可能であることが示唆された。平成29年度は、これまで得られている結果について、統計解析などにより精緻な結果を得た。具体的には室内実験の結果と野外実験の結果について重回帰分析をおこなった。両者は統計的に差異がないことから、同等の結果として評価可能であることが明らかになった。これまでの成果について、関連学会や集会での発表を行った。本研究では、福島第一原発事故由来の野外に放出された放射性物質による土壌汚染が原因となる低線量放射線影響を検出可能な、シロイヌナズナ植物培養細胞系を用いたモニタリング実験系の確立をおこなった。このシステムでは、モニタリング遺伝子を持つシロイヌナズナカルスを用いて、低線量放射線により誘導されるDNA損傷に起因する体細胞相同組み換え頻度を測定し、低線量放射線影響の指標とした。その結果、野外より採取した汚染土壌を用いた室内実験および現場土壌での野外実験において、体細胞相同組み換え頻度が線量依存的に上昇することが明らかとなり、いずれの条件でも低線量放射線による影響を検出可能であることを示した。
歯周病治療のための新規ナノメディシンの設計と評価

歯周病は慢性的な歯肉炎が継続することにより、歯を保持している歯槽骨を非可逆的に破壊するのみならず、免疫系細胞が活性化し、過剰に発生した活性酸素は全身疾患にも強く関与していることが明らかになりつつある。本研究では様々な疾患を引き起こす活性酸素に着目し、歯周ポケット内に注入すると同時にゲル化するナノ粒子を設計し、これに活性酸素消去能を封入することで、歯周病を治癒する新しいナノ治療法を開発することを目標とした。本提案では材料設計とともに、その環境応答能の物理化学的評価、細胞毒性評価、in vitroにおけるゲル化と抗酸化能評価を行う。平成25年度は、前年度に得られた結果を基にして、フラワーミセルゲルの活性酸素消去能を評価する。前年度に作成したレドックスフラワーミセルは体温前後で相転移することが確認できたため、実験動物によるゲル化および抗炎症能の評価を行った。またさらに歯周病モデルラットを作成し、レドックスフラワーミセルによる効果を検証した。抗酸化能の評価:モデル反応としてヒポキサンチン・キサンチンオキシダーゼ系により活性酸素消去能を評価する。評価にはラジカルトラップ剤(CYPMPO. 2-(5,5-Dimethyl-2-oxo-2λ5-[1,3,2]dioxaphosphinan-2-yl )-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-pyrrole 1-oxide)を用いた。RIGの高い抗酸化特性が確認された。In vivoにおけるゲル化および抗炎症性の評価:カラギーナンゲル:カラギーナンを足の裏に注入した炎症モデルでナノ粒子経口投与による抗炎症効果を検討した。肉球中だけでなく、血中をも含めた好中球の浸潤、サイトカイン、ROSの産生抑制効果を認め、局所投与が全身に惹起した炎症を抑制可能であることを確認した。歯周病モデルラットによるRIG局所投与効果:Porphyromonas gingivalis (Pg)による歯槽骨吸収モデルを用いてRIGの骨吸収抑制効果を評価した。Pg投与群ではコントロールに比較して優位に骨吸収が見られるものの、RIG投与群ではほぼコントロール群と同等にまで吸収が抑制されルことが確認された。本研究では1ポリカチオン-PEG-ポリカチオンのABAタイプブロック共重合体とポリアニオンやエステラーゼのようなアニオン性タンパク質を複合化し、フラワーミセルを作製する。2ポリカチオン部に触媒に活性酸素を消去するニトロキシドラジカルを結合し、抗酸化特性を導入する。3複合体の最適化を行い、歯周ポケット内環境でゲル化する材料設計を行う。と言う流れで歯周病に対する新たなナノ治療にアプローチする。本年度の成果を以下にまとめる。1.ブロック共重合体の合成:目的の材料を作製するため、二段階の合成反応を行った。ラジカルテロメリゼーション反応により両末端チオールPEGからクロロメチルスチレン(CMS)を重合させ、様々な鎖長のPCMS-b-PEG-PCMSを合成する。このクロロメチル基に4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル(4-アミノTEMPO)をアミノリシス反応で導入し、ニトロキシドラジカルを有するABA型ブロックポリマー(PMNT-b-PEG-PMNT)を合成した。2.フラワーミセルの設計:上で合成したABAトリブロックポリマーと市販ポリアクリル酸、エステラーゼ等とのポリイオンコンプレックス(PIC)フラワーミセルを作製した。鎖長を変化させ、安定性とゲル化能を評価した。3.得られたフラワーミセルによるゲル化試験:in vitroおよびin vivoによるゲル化試験を行い、2分以内にゲル化することを確認した。4.局所炎症モデル評価:カラギーナン誘発局所炎症モデルを作成し、PICフラワーミセルによる抗炎症効果を評価し、高い効果を示した。医歯薬学初年度は材料合成、粒子作成を目標としたが、ゲル化および局所炎症モデルの評価まで進み、計画以上の進展があった。このペースで研究を進めていきたい。実際の歯周病モデルの作成と目的へのアプローチをするとともに、酵素内包フラワーミセルを目指し、新たな設計を進めていく。該当なし
骨格筋の老化におけるニッチ構成タンパク質ＳＰＡＲＣの役割に関する研究

新規ゲノム編集技術であるCRISPR/Cas法を用い、昨年度デュシェンヌ型筋ジストロフィーの原因遺伝子であるジストロフィン遺伝子に変異を持ったラットの作出に成功した。これに引き続き、本年度はこのジストロフィン変異ラットの表現型の解析を詳細に行った。CRISPR/Cas法により得られた様々なジストロフィン遺伝子変異ラットの中から、塩基欠損・挿入が3の倍数でないOut-of-frame変異のもの(OF)、および塩基欠損が3の倍数であるin-frame変異のもの(IF)の2種類の変異ラットをライン化した。OFはヒトのデュシェンヌ型筋ジストロフィーの病態をよく反映した重篤な病変を示したが、IFの骨格筋では、筋線維の壊死・再生がみられたものの、その程度はOFのものに比べて軽度であった。したがって、このIFラインはヒトの筋ジストロフィー病態のうち、デュシェンヌ型よりも軽度なベッカー型筋ジストロフィーのモデルラットとなる可能性が示された。また、これまでに非構造性細胞外マトリクス因子SPARCが骨格筋を構成する前駆細胞に対し、筋分化促進作用および脂肪分化抑制作用をもつことを示し、この作用機構が加齢より破綻することがサルコペニアと呼ばれる骨格筋の老化の一因であることが示唆された。そこで、SPARCがデュシェンヌ型筋ジストロフィーにおいてもその病態発現に関与する可能性を考え、DMDモデルラットにおけるSPARC発現動態の解析を行った。DMDモデルラットにおけるSPARCの発現量を遺伝子・タンパク質レベルで各月齢ごとに定量したところ、1ヶ月齢ではWT・DMDモデルラット間に差はないものの、3、10ヶ月齢のDMDモデルラットでは遺伝子・タンパク質レベルのいずれにおいてもSPARCの発現が亢進することが判明した。26年度が最終年度であるため、記入しない。加齢に伴い骨格筋では細胞外マトリクス因子SPARCの発現が低下することが知られるが、その意義は不明である。そこで骨格筋におけるSPARCの役割を調べるため、若齢マウス骨格筋でのin vivoでのsiRNAによるSPARC発現抑制実験を行った。まずin vivoにおけるsiRNAのノックダウン効率を調べたところ、siRNA導入2日後においてmRNAおよびタンパク質レベルで7O%の抑制効果が得られた。この条件下で筋の表現型を調べたところ、SPARCの発現を抑制した筋では筋線維の直径が減少する知見が得られた。この筋線維直径の減少は速筋型筋線維において顕著であり、このことは高齢者で見られる表現型と類似する。同時に筋萎縮遺伝子atrogin1のmRNA量の増加ならびにその上流に位置するトランスフォーミング増殖因子(TGF)βのシグナル増強も見られた。以上のことから、SPARCは骨格筋においてTGFβ-atrogin1シグナルを制御することで筋線維の萎縮に対し保護的な作用を持ち、加齢に伴うSPARCの発現低下は骨格筋量低下の一因となる可能性が考えられる。次に骨格筋由来前駆細胞において加齢に伴うSPARCに対する反応性低下についてその機序を解明するため、骨格筋前駆細胞培養系におけるSPARCの可視化を試みた。Alexa蛍光色素によりSPARCを標識し、ラット骨格筋由来前駆細胞に添加したところ、SPARCが細胞内へと取り込まれた。このSPARC内在化を若齢・老齢ラット由来骨格筋前駆細胞間で比較したところ、SPARCの細胞内への取り込みは加齢に伴い亢進することも判明した。以上のことから、骨格筋前駆細胞においてSPARCの内在化が加齢に伴い変化することでSPARCに対する反応性が低下する可能性が考えられた。今後、骨格筋の老化においてSPARCの内在化が関与するかどうかまたそのメカニズムについてさらに研究を進めていく予定である。1. SPARC内在化機構とその加齢性変化加齢に伴い骨格筋内では脂肪蓄積が亢進し、このことが筋機能の低下を招く一因となっている。申請者は抗脂肪分化抑制作用を持つニッチ構成タンパク質SPARCに対する反応性が老齢ラット由来骨格筋前駆細胞において低下することを示した。この骨格筋前駆細胞におけるSPARCに対する反応性低下についてその機序を解明するため、Alexa蛍光色素によりSPARCを標識し、ラット骨格筋由来前駆細胞に添加したところ、SPARCが細胞内へと取り込まれることが判明した。siRNAを用いた実験から、SPARCがクラスリン依存性エンドサイトーシス経路により細胞内へと取り込まれた後、Rab7陽性エンドソームへと輸送され、このSPARC内在化が老齢ラット由来の細胞で充進していることを見い出した。クラスリンに対するsiRNAを用いSPARCの内在化を抑制した時のSPARCの作用を調べたところ、この内在化はSPARCの脂肪分化抑制作用を減弱する経路であることが明らかとなった。これまでSPARCと筋萎縮および脂肪蓄積との関連性について検討を行ったが、骨格筋の加齢性変化としては、筋萎縮および脂肪蓄積以外にも骨格筋の線維化が広く知られている。線維化とSPARCとの関係については一部例外はあるものの、心臓および肝臓などにおいてSPARCが線維化を憎悪する因子として報告されている。そこで骨格筋で線維化が亢進するモデルを作成するため、CRISPRゲノム編集技術を用い、骨格筋で線維化をきたす病態モデルラットの作製を試みた。その結果、ターゲットとした遺伝子の発現を欠損したラットの作出に成功し、このラットの骨格筋内において線維化の亢進をみた。

今後はこのラットを用いSPARCと筋線維化との関係を検討する予定である。新規ゲノム編集技術であるCRISPR/Cas法を用い、昨年度デュシェンヌ型筋ジストロフィーの原因遺伝子であるジストロフィン遺伝子に変異を持ったラットの作出に成功した。これに引き続き、本年度はこのジストロフィン変異ラットの表現型の解析を詳細に行った。CRISPR/Cas法により得られた様々なジストロフィン遺伝子変異ラットの中から、塩基欠損・挿入が3の倍数でないOut-of-frame変異のもの(OF)、および塩基欠損が3の倍数であるin-frame変異のもの(IF)の2種類の変異ラットをライン化した。OFはヒトのデュシェンヌ型筋ジストロフィーの病態をよく反映した重篤な病変を示したが、IFの骨格筋では、筋線維の壊死・再生がみられたものの、その程度はOFのものに比べて軽度であった。したがって、このIFラインはヒトの筋ジストロフィー病態のうち、デュシェンヌ型よりも軽度なベッカー型筋ジストロフィーのモデルラットとなる可能性が示された。また、これまでに非構造性細胞外マトリクス因子SPARCが骨格筋を構成する前駆細胞に対し、筋分化促進作用および脂肪分化抑制作用をもつことを示し、この作用機構が加齢より破綻することがサルコペニアと呼ばれる骨格筋の老化の一因であることが示唆された。そこで、SPARCがデュシェンヌ型筋ジストロフィーにおいてもその病態発現に関与する可能性を考え、DMDモデルラットにおけるSPARC発現動態の解析を行った。DMDモデルラットにおけるSPARCの発現量を遺伝子・タンパク質レベルで各月齢ごとに定量したところ、1ヶ月齢ではWT・DMDモデルラット間に差はないものの、3、10ヶ月齢のDMDモデルラットでは遺伝子・タンパク質レベルのいずれにおいてもSPARCの発現が亢進することが判明した。26年度が最終年度であるため、記入しない。in vivoでのsiRNA導入による発現抑制実験により、当初の計画どおり、骨格筋におけるSPARCの役割を明らかにすることができた。また、SPARCが骨格筋前駆細胞内に取り込まれるという結果を得たことは予想外であるが、その取り込みが加齢に伴い変化すること、またこのSPARC内在化における変化がSPARCの加齢に伴う脂肪分化調節作用発現の消失に関与ことが示唆された。この結果もまた加齢に伴うSPARCの反応性低下機序解明にむけて当初の計画と同程度の成果であると考える。SPARCが骨格筋前駆細胞内に取り込まれるという当初は想定していなかった昨年度の結果を、本年度の追加実験により論文として投稿することができ、このことは計画通りの結果であると考える。さらに本年度はCRISPRゲノム編集技術を用い、複数種類の遺伝子改変ラットの作出に成功しており、このことは当初の計画以上の内容であると考える。今後はSPARCの内在化の加齢性変化をターゲットとし、その分子メカニズム解明を目指す。
製品アーキテクチャのモジュール化プロセスの動態要因分析

本年度は研究テーマの最終年度である。そこで、これまでの研究のまとめると同時に、これまでの研究成果をベースに今後の研究課題を得ることに重点が置かれた。今年度の研究の成果をまとめると、2つ挙げられる。第1に、製品アーキテクチャの変化としてのモジュラー化プロセスは、いくつかの段階を踏んで一定方向や一定の手順で進行するとは限らないことを示したことである。そのプロセスは、製品アーキテクチャの変化と企業間関係の変化の相互作用によって、創発的かつ複雑なプロセスで起こる可能性がある。この結果は、これまでの製品アーキテクチャ論に関する先行研究であまり注目しなかった、製品アーキテクチャの変化プロセスとしてのモジュラー化プロセスを明らかにしたことは本研究の貢献であろう。第2に、製品知識が複数企業に分散している場合、製品アーキテクチャの見直しのため、分散された知識を統合するプロセスが先行すべきであることである。言い換えると、製品アーキテクチャの変化プロセスとしてのモジュラー化プロセスは、知識の統合化プロセスとして捉えることができることである。製品アーキテクチャの変化の際、特にモジュラー化プロセスにおいても、組織内部製品全体に関する知識の保持、統合が重要であることが示唆された。これまでの研究は製品アーキテクチャのタイプと知識及び組織のタイプとの間には対応関係にあるとした。しかし、本研究の結果からみると、製品アーキテクチャのモジュラー化への移行プロセス期においては、新たな製品設計の見直しのために、モジュラー型組織形態や知識タイプが要求されるより、むしろ製品システムに関する幅広く深い知識を統合できるインテグラル型組織構造が必要になることである。本研究の目的は、連続的な定量かつ定性的データに用い、製品アーキテクチャのモジュール化プロセスと組織間関係のダイナミックスについて、その内的・外的動態的要因を明らかにすると共に、企業間のモジュール化のパスの相違や共通点を明らかにすることである。本課題の遂行に当たって,1年目のH16年度には,アンケートの調査分析,インタビュー及び工場調査を行い,これまでの研究成果を補うと共に,新しい次元の発見ができた。また,韓国自動車産業の急成長・高品質の背後にあると思われるモジュール化の取り組みについて追加調査を行った。今年度の成果を纏めると以下のようである。第1に,自動車部品メーカーに対するアンケート調査分析を通じて,日本の自動車産業のモジュール化のプロセスは構造的に大きな塊を追求するより,機能軸を中心に「機能完結性」「機能一体化・統合化」への動きが明確であることが観察された。第2に,モジュール開発のため,外部組織との緊密関係構築と活用が重要な要因であり,サプライヤーは知識の統合化のための対応戦略が必要とされる。第3に,機能一体化・統合化には,材料イノベーションが重要な要素になる。これはモジュール開発において,従来の構造及び機能の見直しだけではなく材料まで及ぶ広範囲での検討が要求される。そのため,材料メーカーやサプライヤーとの緊密な関係構築が重要である。第4に,韓国自動車産業のモジュール化の動因は社会経済的な条件,特に労使関係と賃金の格差を利用した生産体制であり,それがモジュール外注の動因である。しかし,技術のブラックボックス化のリスクを防ぐ戦略としてグループ内部取引的な性格を持つものであることが分かった。今後はモジュール化の動因について,製品レベルや企業の(広範)組織能力の面で考察し,その動因を明らかにすると共により精緻化した分析を試みるとともに,成果の発表(H17組織学会)を予定する。本年度は,質問表調査と事例調査をベースに,3つの研究実績を上げた。その研究成果の内容を簡単に示すと,まず,モジュール化プロセスは知識の統合化プロセスが先行すべきであることが明らかになった。第2に,知識統合化のため,機能横断的な組織による組織の統合が重要であり,自社の分業範囲を超える知識の獲得・維持が企業間分業範囲の再設定の際に,重要な競争力になることが明らかになった。第3に,サプライヤーの対応戦略として,製品の統合性の追求,最終ニーズを反映した製品開発と提案力の向上,首尾一貫したプロセス・マネジメント能力の構築が必要であることがわかった。第4に,知識の獲得手段としての合併が成功するためには,上記の2,3が重要なサプライヤーの戦略的課題であることが分かった。第5に,モジュール化の動態的な要因として,そのプロセスにおける学習,能力構築が,企業間関係のダイナミックに影響を与え,分業の境界線の再設定と製品アーキテクチャの変化を更に促すことになることがわかった。これらの成果を組織学会で発表した。また,発表論文を更に発展させたものが,ディスカッションペーパー「企業間分業構造の変化とサプライヤーの対応戦略」である。最後に,これまでの研究成果を踏まえて,自動車産業におけるモジュール化プロセスのダイナミズムについて「博士論文:製品アーキテクチャの変化と知識統合化プロセス」としてまとめた。この点で,本研究の目的である製品アーキテクチャのモジュール化プロセスと組織間関係のダイナミックスについて、その内的・外的動態的要因がある程度明らかになったと考える。しかしながら,新しい発見をもとに,来年度にはモジュール化パスにおける企業間の差とその要因について更なる研究が求められる。今後,博士論文の成果をベースに学会などで発表し,学会誌に投稿する予定である。

そのプロセスは、製品アーキテクチャの変化と企業間関係の変化の相互作用によって、創発的かつ複雑なプロセスで起こる可能性がある。この結果は、これまでの製品アーキテクチャ論に関する先行研究であまり注目しなかった、製品アーキテクチャの変化プロセスとしてのモジュラー化プロセスを明らかにしたことは本研究の貢献であろう。第2に、製品知識が複数企業に分散している場合、製品アーキテクチャの見直しのため、分散された知識を統合するプロセスが先行すべきであることである。言い換えると、製品アーキテクチャの変化プロセスとしてのモジュラー化プロセスは、知識の統合化プロセスとして捉えることができることである。製品アーキテクチャの変化の際、特にモジュラー化プロセスにおいても、組織内部製品全体に関する知識の保持、統合が重要であることが示唆された。これまでの研究は製品アーキテクチャのタイプと知識及び組織のタイプとの間には対応関係にあるとした。しかし、本研究の結果からみると、製品アーキテクチャのモジュラー化への移行プロセス期においては、新たな製品設計の見直しのために、モジュラー型組織形態や知識タイプが要求されるより、むしろ製品システムに関する幅広く深い知識を統合できるインテグラル型組織構造が必要になることである。
ネットワーク構造が選択行動の集積形成に及ぼす影響についての理論・実証分析

本研究は、企業間の取引ネットワークの構造が、企業の立地選択と産業集積に与える影響について分析した。本研究は不完備情報ゲームを応用し、取引ネットワークにおけるKatz-Bonacich中心性が高いほど、立地集積の傾向が強いことを理論的に示した。またその結果の正しさを、日本の製造業約10万社の取引関係と海外直接投資データから実証した。さらに、立地先の地域が企業を誘致するための租税競争を行った場合、中心性の高い企業に対してより低い法人税額をオファーする傾向があることが、理論的に示された。平成25年度においては、取引ネットワーク上の企業による2地域項選択モデルの構築及び分析を行った。その結果、各企業のランダム利得が一様分布に従い、かつ個人情報であるという想定のもとで、各プ企業の戦略均衡における行動が、社会学等の分野におけるネットワーク評価に使用されている"Katz-Bonachich中心性"と呼ばれる指標によって明示的に説明可能であるということが示された。またこの結果を国、地域間の租税競争に拡張し、税収最大化を目指す地域政府が、取引数(次数)の多い企業に対して税制優遇を行い、他の企業の誘致を戦略的に行うという結果が得られた。この結果では、相対的に劣位な条件下にある地域が相対的な租税回避地になるという結果が得られたが、他方でこの結果は社会的に望ましくなく、優位な地域への集積を促進することが社会的に望ましい解であることも示された。また、この社会的最適な立地誘導においては、Katz-Bonachich中心性の高い企業をより集中させるという政策が望ましいことも併せて示されている。また、これらの政策に関する数値分析も行っている。25年度はこれらの基礎的な研究成果を公表するための英語論文を執筆し、国際誌への投稿を継続的に行った。また、国内で開催された関連する学会・研究会への参加を通じて、研究成果をより緻密かつ一般的な結果につなげるためのディスカッションを繰り返し行った。これらの成果をもとに、論文の改訂を継続的に進めている。さらに、他大学の研究者との共同研究により、企業の立地とKatz-Bonachich中心性の関係について、企業間の取引構造ネットワークのデータを活用した実証分析を進めており、その研究についても今後国際学会での報告や国際誌への投稿をすすめていく予定である。研究初年度(平成24年度)においては、研究全体の基礎となるネットワーク上に配置されたプレイヤーの2項選択モデルの構築及び分析を行った。その結果、各プレイヤーのランダム利得が一様分布に従い、かつ個人情報であるという想定のもとで、各プレイヤーの戦略均衡における行動が、社会学等の分野におけるネットワーク評価に使用されている"Katz-Bonachich中心性"と呼ばれる指標によって明示的に説明可能であるということが示された。これらの結果は個人の消費行動など様々な問題への応用が期待されるが、本研究では特にサプライチェーン・ネットワーク上の企業の立地選択に応用に注目している。その結果、ネットワークの構造が企業の空間的集積形成と密接に関係しており、特に分散的なネットワークよりも集中的ネットワークにおける集積力の高さが、数字実験によって示された。これは、既存の空間的集積に関する研究成果を、ネットワークという視点から新たに拡張するものである。24年度はこれらの基礎的な研究成果を公表するための英語論文を執筆し、国際誌への投稿を継続的に行った。さらに、年度後半には、地方政府がサプライチェーン・ネットワーク上の企業に対し差別化された補助金を提示し、税収増加のための企業誘致を行うモデルへの拡張も並行して行った。こうしたモデルの拡張部分については、解析的な分析だけでは十分な結果を得ることが難しいため、専門のソフトウェアを用いた数値シミュレーションの準備を進めている段階である。平成26年度においては、サプライチェーン・ネットワーク上の企業の立地選択について理論・実証分析を実施した。第一に、理論分析においては、これらの企業の立地促進と法人税収入最大化を目的とした、地方政府の差別的な租税競争についての解析を進めた。またそのような競争がもたらす立地の非効率化を是正するための、地方政府間の税率の協調についても分析を行った。その結果、企業のKatz-Bonacich中心性の分散が大きなネットワークについては、より大きな政策介入が必要であることが示された。これらの結果は、国際的な査読付ジャーナルであるRegional Science and Urban Economics誌に投稿され、2014年に公刊された。第二に、実証分析においては引き続き、日本の製造業11万社のデータを用い、取引ネットワーク上の各企業のKatz-Bonacich中心性と、各企業のFDIとの間の相関について研究を進めている。本年度は、各企業が他企業のFDIを観察した場合の投資行動を考慮し、モデルを動学的に拡張した。拡張したモデルの分析結果によれば、各企業のFDIは、(元の静学モデルで得られていた)Katz-Bonacich中心性だけではなく、投資済み企業に対するKatz-Bonacich accessibilityによる影響も同時に受けることが明らかとなった。得られた分析結果をデータにより実証したところ、上記の変数はいずれもFDIに対して有意な正の効果を示した。この結果は、FDIにおいて観察の効果は重要であるが、他方で観察をコントロールしたとしても、期待を表すKatz-Bonacich中心性は依然として有意な影響を持つことを意味する。

つまり、動学モデルの結果の新規性を示すと同時に、静学モデルの結論の頑健性が示された。これらの実証結果は、各大学の研究会等で部分的に報告している。平成27年度においては、企業間の取引ネットワークが土地利用や立地選択行動に及ぼす影響についての実証分析を行った。第一に、企業間ネットワークと海外直接投資の関係について、過年度に作成したモデルの改訂を行い、企業が他企業に対する期待だけではなく、他企業の行動の観察結果に対して反応する動学的拡張を行うとともに、理論的に扱いやすいモデルとなるようにモデルの解き直しを行った。また、実証分析においては企業の個別データをパネル化し、新規の海外投資が国内の取引ネットワークからどのような影響を受けているかについての分析を進めた。その結果、直接的な投資の観察だけでなく、ネットワークを通じた観察効果、つまり期待が、企業の直接投資に影響を与えることが明らかとなった。本年度は投稿プロセスの一環として、本研究の成果を明確にするための、経済学だけでなく経営学も含めた、既存文献の徹底したレビューを実施した。その結果本研究の貢献は、既存企業の投資という既存の集積に対する反応だけでなく、そうした集積がそもそもどのように形成されるかを、ネットワークを通じて明らかにした点にある。これらの点を踏まえて、昨年度からの論文全体の大幅な書き直しを行い、複数の国際学術誌への投稿を継続的に実施している。第二に、上記研究と平行して、企業間の立地ネットワークと土地利用についての実証研究を行い、工業部門の土地利用外部性を計測する手法に関する研究も実施しており、本年度はその成果の一部について報告している。本研究は、企業間の取引ネットワークの構造が、企業の立地選択と産業集積に与える影響について分析した。本研究は不完備情報ゲームを応用し、取引ネットワークにおけるKatz-Bonacich中心性が高いほど、立地集積の傾向が強いことを理論的に示した。またその結果の正しさを、日本の製造業約10万社の取引関係と海外直接投資データから実証した。さらに、立地先の地域が企業を誘致するための租税競争を行った場合、中心性の高い企業に対してより低い法人税額をオファーする傾向があることが、理論的に示された。2国間の租税競争に関する理論分析までを完了し、完成した論文は既に国際誌に掲載済みである。また実証分析についても、モデルの動学的な拡張とそれを支持する有意な実証結果が得られている。以上から、当初に予定されていた分析はほぼ完了しており、論文の投稿や拡張部分の学会報告を実施するための準備は既に整っている。都市・地域経済学最終年度である27年度においては、実証分析の結果をまとめ、国際誌に論文を投稿する。また、昨年実施した拡張分析の結果を、国内外の学会で報告する予定である。これらを通じて論文の完成度をさらに高め、年度末には報告書を執筆する予定である。