hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
霊長類エイズモデル感染病態に関わるウイルスゲノム基盤に関する研究

ウイルスの共受容体決定部位に相当するenvのV3領域に5箇所のアミノ酸置換を加えることにより、既存のCXCR4指向性ウイルスである強病原性SHIV-KS661をCCR5指向性に転換した。このウイルスをアカゲザル個体継代により順化し、中和抵抗性のCCR5指向性SHIV-MK38を得た。このウイルスのenv領域を新規サル指向性HIV-1mtに導入することにも成功した。よりよいエイズモデルの構築に繋がることが期待される。HIV-1が感染する動物種は限られていることから、我々はHIV-1に近縁なサル免疫不全ウイルス(SIV)の外皮蛋白(env)遺伝子を中心とした約半分のゲノム領域をHIV-1のものと置き換えたサル/ヒト免疫不全キメラウイルス(SHIV)によるサルエイズモデルを開発した。近年、HIV-1のenv遺伝子により決定されるセカンドレセプター(CCR5やCXCR4)指向性によって感染個体における標的細胞や病態が大きく異なることが明らかになった。本年度は、感染伝播と感染後の病原性に重要なCCR5指向性SHIVによるサルエイズモデルの確立を目的とした。CXCR4指向性強毒SHIV-KS661のV3領域に変異を導入しCCR5指向性に改変した。この変異体ウイルスをアカゲザルに静脈接種し、経時的に血漿中ウイルスRNA量や血中と小腸におけるリンパ球サブセットの解析を行った。その結果、接種した4頭中3頭のサルで感染12週までに血中のウイルスRNA量が検出限界以下まで減少したが、1頭のサルでは12週以降も10の3乗10の4乗copies/ml程度のウイルスRNA量を維持した。CD4陽性T細胞の減少はメモリーT細胞の割合が多い小腸において顕著にみられたが、血中においては緩やかな減少傾向を見せた。ウイルスRNA量を維持したサルから別のサルヘウイルスの継代を行ったところ、3代目のサルにおいて高い血中ウイルスRNA量のピークと維持、小腸での著しいCD4陽性T細胞の減少が観察された。以上、新規CCR5指向性SHIVを作製し、アカゲザルへの順化を行った。よりよいワクチン評価系の確立が期待される。HIV-1はヒトとチンパンジーにしか感染しないことから、サル免疫不全ウイルス(SIV)とHIV-1のゲノムの一部を組換えたサルヒト免疫不全ウイルス(SHIV)がエイズのモデル系として使用されてきた。これまでに作製されたSHIVは分子クローン由来であるが、HIV-1は元来、多様性を保持した変異集団であり、このことがウイルスの適応度を高める要因の一つと考えられる。また、HIV-1の感染にはCD4の他にケモカイン受容体が必要であり、CCR5を利用するR5型ウイルスが、感染伝播と感染個体内での病態に重要なウイルスと考えられるが、既存のSHIVはCXCR4を使用するX4型ウイルスが多かった。一方、全ゲノムの93%がHIV-1で構成されサルに感染しうるHIV-1-NL-DT5Rが足立らによって構築されたが、このウイルスはX4型であり、サルにおける増殖能はまだ不十分である。そこで本年度は、サル個体内で馴化させることにより増殖能が向上し、遺伝的多様性を蓄積したR5型SHIV-MK38のenv領域をNL-DT5Rに組み込んだ新規ウイルスDT5R-MK38を相同組換え法により作製した。遺伝子解析を行ったところ、DT5R-MK38の組換えポイントは重複領域内に複数箇所存在し、SHIV-MK38の多様性の一部を保持していた。独立に作製したウイルス間でMK38の多様性の異なる系統を継承することがわかり、それらを混合することにより、元のMK38の遺伝的多様性を再構築できるものと考えられた。このウイルスをアカゲザルの末梢血単核球(PBMC)を用いて順化を試みたところ、CD8を除去したアカゲザルPBMCで安定して増殖するようになった。今後、サル個体で高増殖能を保持するウイルスが得られれば、エイズの病原性解明やワクチン、薬剤開発に貢献するものと期待される。HIV-1はヒトとチンパンジーにしか感染しないことから、サル免疫不全ウイルス(SIV)とHIV-1のゲノムの一部を組換えたサルヒト免疫不全ウイルス(SHIV)をエイズのモデル系として開発してきた。HIV-1はenv遺伝子により決定されるセカンドレセプターの指向性(CCR5やCXCR4)によって、その感染伝播や病態が大きく異なる。CCR5指向性ウイルスは、感染初期に検出されるウイルスであるためワクチン開発などに重要とされるが、サル動物モデルで扱われるSHIVにおいてCCR5指向性でありかつ中和抗体抵抗性を示すものは未だ少ない。そこで中和抗体抵抗性のCCR5指向性SHIVアカゲザルモデルを確立することを目的として以下の研究を進めた。ウイルスの共受容体決定部に相当するenvのV3領域に5箇所のアミノ酸置換を加え、既存のCXCR4指向性ウイルスであるSHIV-KS661をCCR5指向性のウイルスへ転換した。

このウイルスはアカゲザル個体内で複製能を示し、in vivoでの順化を繰り返したところ3代目のサルで高い血漿ウイルスRNA量の持続が確認され、これを分離しMK38と命名した。MK38はCCR5指向性を維持しており、V3領域には復帰変異は認められなかった。MK38は、KS661や順化前のMK-1と比べ感染サル血漿中の中和抗体に対して抵抗性を示した。またMK38は、継代前は感受性であった抗V3モノクローナル抗体KD-247に対しても、中和抵抗性を示した。envの遺伝子解析を行った結果、KD-247対する中和エピトープは継代後も保存されており、V2領域で糖鎖修飾部位やチャージの変化を伴うアミノ酸変異が起きていた。中和抗体抵抗性を獲得した理由として、V2領域の変異によるenvの立体構造の変化やグリカンシールドによる抗体に対する立体遮蔽の可能性が示唆された。24年度が最終年度であるため、記入しない。
リゾチーム〜α-ラクトアルブミンの折りたたみ中間体の構造と物性

本年度はイヌミルクリゾチーム(Canine Milk Lysozyme : CML)のMolten Globule(MG)状態のnon-native helix構造に関する研究を行った。これまでの研究から、CMLのMG状態においてα-helixに特有な222nmの楕円率の絶対値がNative(N)状態よりも大きく、MG状態のhelix含量がN状態よりも多くなっていることが示されていた。しかしながら、どの部分がMG状態においてhelixを形成するのかは明らかにはされていなかった。本研究において、helical propensityを予測するプログラムであるAGADIRによって、N状態ではβ-sheetを形成している領域内にhelixを形成し易い領域が存在していることが見出され、その領域がMG状態においてhelixを形成している可能性が示唆された。そこで、その領域内の1残基をhelix-breakerであるプロリンに置換した変異体(Q58P)を作成することでnon-native helix構造の存在について検討を行った。その結果、変異体のMG状態における222nmの楕円率の絶対値が野生型よりも小さくなり、58番目周辺が天然状態ではβ-sheetを形成しているがMG状態においてはhelixを形成していることが示された。また、変性実験の結果より58番目周辺のhelix構造はMG状態の形成および安定性には寄与しないことが示され、58番目周辺のhelix構造は非協同的相互作用により形成されていることが示唆された。そこで、この部分に対応するペプチドモデルを作成し、この部分のMG状態のおける3次元分子構造に関する検討をNMR法を用いて行った。研究成果については現在論文執筆中である。
関節軟骨表層の成長過程におけるコラーゲン構成の推移と軟骨細胞周期の解明

生後0日齢から3か月齢までの隔日齢および6か月齢のウィスター系ラット股関節及び膝関節のパラフィン包埋試料を作成し、成長過程の関節軟骨表層でのコラーゲン分布、軟骨細胞の分裂活性と細胞活性、靱帯付着部での靱帯生成過程骨幹端部骨化過程を観察した。実際には抗I・II・III型コラーゲン抗体、ヒストファインSAB-POキットを用い免疫組織化学的手法で観察した。生後5週齢までは関節軟骨の厚い表層全周に旺盛な分裂活性を有する軟骨細胞が存在し、I型およびIII型コラーゲンから表層が構成されており、軟骨細胞は表層内で分裂増殖し軟骨骨端の成長肥大化を担っている様である。細胞活性旺盛なこの時期、軟骨細胞はI型およびIII型コラーゲンを産生している様である。生後67週齢以降の軟骨表層では、軟骨骨端が成熟し成長速度が低減していくにつれて細胞分裂活性が減少するとともに細胞活性は低下しアポトーシスにおちいる結果、細胞は表層から漸減し、産生されるコラーゲンもI型のみとなり、軟骨表層はI型コラーゲンよりなる薄い膜様構造物となる様であった。また膝関節靱帯周囲ではPCNAとIII型コラーゲン抗体による免疫組織学的標識で生後1か月令までは、特に脛骨側靱帯付着部に細胞が集中しており徐々に線維軟骨細胞様に変化していくことが判明した。一方でI・II型コラーゲンは前十字靱帯内に靱帯線維に沿って増殖し、靱帯付着部の骨端軟骨の骨化時期にあわせて靱帯付着部の線維軟骨細胞様細胞周囲にII型コラーゲン産生され始めていた。よって靱帯付着部の線維軟骨様細胞が靱帯成長部としての役割を果たした後、骨幹端部のII型コラーゲンやプロテオグリカンの生成を進めていくものと思われた。平成13年度は、生後0日齢から3か月齢までの隔日齢および6か月齢のウィスター系ラット股関節のパラフィン包埋試料を作成し、成長過程の関節軟骨表層でのコラーゲン分布、軟骨細胞の分裂活性と細胞活性そしてアポトーシスについて観察した。実際には抗I・II・III型コラーゲン抗体、抗カテプシンD抗体、抗Fas ligand抗体、TUNEL法キット、ヒストファインSAB-POキットを用い光学顕微鏡視下に観察するため、免疫組織化学的手法で観察した。生後5週齢までは関節軟骨の厚い表層全周に旺盛な分裂活性を有する軟骨細胞が存在し、I型およびIII型コラーゲンか今表層が構成されており、軟骨細胞は表層内で分裂増殖し軟骨骨端の成長肥大化を担っている様である。細胞活性旺盛なこの時期、軟骨細胞は1型およびIII型コラーゲンを産生している。生後67週齢以降の軟骨表層では、軟骨骨端が成熟し成長速度が低減していくにつれて細胞分裂活性が減少するとともに細胞活性は低下しアポトーシスにおちいる結果、細胞は表層から漸減し、産生されるコラーゲンもI型のみとなり、軟骨表層はI型コラーゲンよりなる薄い膨様構造物となる様である。平成14年度は、さらに軟骨細胞周期を観察するためオートラジオグラフィーを用いて研究する予定である。
1910-20年代における原子物理学実験の進展と関連産業技術に関する実証的研究

本プロジェクトの研究成果の概要は以下の通りである。(1)本プロジェクトの研究対象は、1910-20年代の原子物理学関連の科学実験、ならびにその企業内研究所における新技術の研究開発との連関の具体的あり様である。象徴的にいえば、A.H.Comptonによる光量子説の検証としてのX線散乱の科学実験とその実験装置、およびC.J.DavissonとL.H.GermerならびにG.P.Thomsonによる電子の波動性を検証した科学実験とその実験装置を取りあげて考察した。(2)そこにおいて注目されることは、企業が技術を有用な製品として開発していく一方で、その企業が提供する技術の基盤の上に、ノーベル賞級の最先端の科学研究が展開されるという、関連性である。また、本プロジェクトは、欧米各国ならびに日本を含め、それら国々の技術的基盤の比較検討を考察の対象としたが、この点では、GE研究所やベル研究所の研究組織としての先取性にはめざましいものがあり、20世紀におけるアメリカの科学技術の先進的地位はこうした企業内研究所の研究開発を基盤としているといえよう。(3)研究協力者の渋谷一夫は、原子物理学の理論面、具体的には1920年代の量子論に見られる物理学者の認識論上の論争を取りあげ、この点について整理をおこなった。研究協力者の河村豊は、電子管技術の応用としての旧日本海軍の高周波技術、すなわちレーダー開発の実状を検討したことを付記しておく。(1)本研究課題に関する基礎的な関連文献・資料の調査をおこない、それらの収集・整理を一定おこなうことができた。(2)本研究課題に関わる基本的な先行研究の概要を調べ、本研究課題を究明するための研究構想・見通し、また個別的な研究課題について具体的に分析するすることができた。(3)本研究課題の初年度の研究・調査として、以下の成果を得ることができた。イ.アメリカにおける原子物理学分野の科学研究と産業技術の結びつきについて、1910年代から20年代にかけてのGE研究所におけるX線管の開発の実際、ならびに「コンプトン効果」の発見を導いたX線散乱の科学研究の展開、また両者の関連性について明らかにすることができた。ロ.ドイツの原子物理学的研究については、「ドイツ物理学」の主導者シュタルクの実験観・物理学観、ならびに国立物理工学研究所のパッシェンらの実験的研究についての新しい知見を得ることができた。ハ.原子物理学的研究を工学面・技術面で支えたエレクトロニクス技術、あるいは高周波技術の進展に関わる知見、ならびにこれらの研究・開発に関与した研究者の研究環境・実状についての情報を、日本を中心に調査、研究することができた。第二年度は初年度の成果を引き継ぎ、一層展開させつつも、総括的な検討をおこなうことを目標として取り組み、以下のような新たな知見を得た。研究代表者の兵藤は、1910年代の原子物理学の発展に大きく寄与したX線散乱の実験的研究の総括的把握をおこなうとともに、それらの実験的研究を支えた実験手段体系、すなわちX線管のみならず、分光装置、電気計などの周辺実験機器の新しさ、その工夫、ならびに実験機器を基礎づける関連産業技術を分析し、その上で、X線の粒子性を示したコンプトン効果がいかに発見されたかを明らかにした。なお、兵藤は現在、電子の波動性を示した物理学実験の手法、その技術的基礎についての研究に取り組み、1920年代の特質を解析しようと努めている。研究協力者の渋谷は、ドイツの学術制度の特徴を分析し、上からではなく下からの、すなわち科学者の学術団体の自主的な動きが先行し、その後に学術政策が変わるという経緯もあって、研究資金の配分は学術団体に任されたことなどを明らかにした。渋谷はこれに関連する論文を裏面に記載したものとは別にもう一つ準備している。研究協力者の河村は、日本の1920年代以降の高周波物理技術の発展を中心に調査研究し、一次資料となる貴重な当時の文書そのものを発見するとともに、高周波物理技術の応用としての旧海軍における短波通信研究のあり様を解析し、日本的特質を明らかにした。
日本語とトルコ語の母語および第２言語としての文処理

「日本語分裂文及び関係節の処理」:東京大学で行った読み時間や視線計測を指標とする言語実験の結果を分析し、その成果を『公開ワークショップ「神経科学と心理言語学」』で発表した。また、さらに考察を深めた内容を「日本言語学会150回大会」で発表予定である。本研究は日本語の分裂文および関係節の処理過程を、自己ペース読文課題と視線計測実験の両手法を用いて直接比較した初めての研究であり、日本語の先行研究とは異なって、分裂文の関係節の処理過程は基本的に異なり、そして日本語分裂文の処理の難易度を「構文頻度」で捉えられる可能性があることを示している。「トルコ語関係節の処理」:9月にトルコ国内で自己ペース読文実験を行い、その結果を国際学会で発表した。本研究では、トルコ語関係節の処理の難易度を統語的又は形態素の複雑さで捉えられないのに対して、「格助詞による予測可能性の違い」で捉えられる可能性が高いことが示唆された。これは、トルコ語の先行研究で解決されていなかった重要な問題に対して一つの妥当な答えを提供している。「第二言語としての日本語の文処理」:9月にトルコ国内で二つの調査を行った。一つ目の調査では、前年度から行っている「トルコ人日本語学習者による日本語代名詞の解釈」について真偽値判断課題を行った。その結果、上級学習者は日本語母語話者と同様に「みんな彼の友達を呼んだ」のような文において、「彼=/=」と適切に判断できるのに対し、中級・初級レベルの学習者の大半は適切に判断できないことが分かった。この結果は、第2言語としてお日本語の代名詞の解釈には母語からの転移が関与しないことを示唆している。この成果を「日本第二言語習得学会」で発表する予定である。もう一つの調査では「第二言語としての日本語の分裂文および関係節」について自己ペース読文課題を行った。今後この調査の結果を分析し、発表・投稿する予定である。26年度が最終年度であるため、記入しない。・外国人特別研究員が来日する前にトルコで行った「トルコ語母語話者による再帰代名詞の解釈」、「トルコ語を母語とする日本語学習者による代名詞・再帰代名詞や関係節付加曖昧性の解釈」、「トルコ語のかき混ぜ構文処理過程」に関する調査の結果を分析し、その成果を国内外の学会で発表した。これらの研究は、トルコ語母語話者およびトルコ語を母語とする日本語学習者による代名詞や再帰代名詞、関係節付加曖昧性などの解釈を実験的手法を用いて体系的に調べた先端的研究のひとつである。これらの研究ではトルコ語母語話者によるトルコ語及び日本語の様々な構文の理解・解釈過程において、文法的制約あるいは、語用論的制約だけでは説明できないことと、文の理解・解釈には語彙や談話から得られる情報も関与していることが示唆された。今後、これらの研究成果を論文にまとめ、国際学術雑誌への投稿を計画している。・「日本語分裂文及び関係節の処理」:来日してから「先生を/が見かけたのは学生だ」のような分裂文と「先生を/が見かけた学生は. ..」のような関係節の処理の非対称性が文のどの段階で観察されるか、また処理の難易度を決定する主要因は何であるかという疑問について調べるために、ノーミング調査、文完成課題、自己ペース読文課題、眼球運動を測定する実験を実施した。ノーミング調査では実験で使用する文の尤もらしさを確認し、文完成課題では日本語母語話者が「「先生を/が見かけた(のは)」のような文の断片を読んだ場合どのような構造を予測するかを検討した。その結果、動詞まで読んだ時点で関係節に比べて分裂文に対する予測可能性が高いことが示唆された。自己ペース読文実験及び眼球運動実験では日本語母語話者が分裂文及び関係節を読んでいる際に処理の難易度が文のどこでどのように観察されるかを検討した。自己ーペース課題の結果、主語関係節及び主語分裂文の方が目的語関係節及び目的語分裂より処理しやすいことが分かった。また、関係節の場合は処理の非対称性が主名詞の位置で観察され、分裂文の場合は埋め込み動詞の位置で観察された。この結果は日本語の関係節と分裂文の処理の難易度が類似しているが、処理の非対称性が観察される位置が異なっていることと、動詞に付加される形態素の有無が日本語の文処理過程において最も重要な情報源のひとつであることを示唆している。また、今回得られ全体の結果は、確率論的要因では捉えられないが、構造的要因で捉えられる。今後眼球運動実験の結果も分析し、研究成果を国際学会で発表してから論文を国際学術雑誌へ投稿する予定である。

本研究では、トルコ語関係節の処理の難易度を統語的又は形態素の複雑さで捉えられないのに対して、「格助詞による予測可能性の違い」で捉えられる可能性が高いことが示唆された。これは、トルコ語の先行研究で解決されていなかった重要な問題に対して一つの妥当な答えを提供している。「第二言語としての日本語の文処理」:9月にトルコ国内で二つの調査を行った。一つ目の調査では、前年度から行っている「トルコ人日本語学習者による日本語代名詞の解釈」について真偽値判断課題を行った。その結果、上級学習者は日本語母語話者と同様に「みんな彼の友達を呼んだ」のような文において、「彼=/=」と適切に判断できるのに対し、中級・初級レベルの学習者の大半は適切に判断できないことが分かった。この結果は、第2言語としてお日本語の代名詞の解釈には母語からの転移が関与しないことを示唆している。この成果を「日本第二言語習得学会」で発表する予定である。もう一つの調査では「第二言語としての日本語の分裂文および関係節」について自己ペース読文課題を行った。今後この調査の結果を分析し、発表・投稿する予定である。26年度が最終年度であるため、記入しない。来日する前に行った調査の結果を国内学会で発表し、論文を投稿する準備を進めている。また、最初に予定していた日本語分裂文と関係節の処理に関する実験を実施し、現段階では従来の仮説で説明可能な結果が得られていると言える。眼球運動を指標とした実験の結果を分析した後、国際学会で発表をする予定である。そこで得られるフィードバックにもとに追実験を行い、考察を深めた上で、論文を国際学術雑誌へ投稿する。さらに、本研究と同時に関係節や混ぜ構文などの処理に関して他の実験も行った。その成果を分析した後、学会で発表し、論文の投稿を目指す予定である。1.第二言語としての日本語の文処理の難易度に関与する要因の解明を追及するため、関係節と分裂文の処理過程を調べる。関係節の場合は主語と目的関係節に加え、「先生が/の書いた論文. ..」のような「ガ・ノ」交替が見られる関係節の処理過程を眼球運動測定を通して調べる。2.第一言語としての日本語やトルコ語のような主要部後置型言語の関係節処理に関わる要因について対照的に検討するため、トルコ語でも実験を実施する。トルコ語では、実験操作により、格助詞から得られる情報を統一することができる。そのため、主要部後置型言語では格助詞からの情報が統一された場合、主語関係節と目的語関係節の処理過程がどのように変化するかを研究することにより、格助詞から得られる統語構造に関する情報の相違が主要部後置型言語の文処理過程に与える影響について検討できる。
青・壮年期血液透析患者の自己概念に関わる看護婦の援助に関する研究

研究方法:平成12年8月10月にA県血液透析施設2ヵ所において,研究目的に同意を得られた青・壮年期血液透析患者4名に面接を行った.面接内容は,半構成的面接であり,患者の病に関するさまざまな思いを中心に面接した.面接対象者は,データは,対象者の了解のもとに逐語録をした.分析は,患者の会話の中から青・壮年期の自己概念の特徴を表現していると思われる部分を抽出し,患者の特徴を調べ,それをもとに看護のあり方を考察した.自己概念の表出の特徴を以下に示す.結果:1.Bさんの場合:透析導入期に,治らない病となってしまった自己と医療との責任について語っている.しかし,時間の経過や家族の支援を受けながら,透析治療を受けている以外の自己の本質は何も変わらないという「変わらない自己」を認められることにより,透析をしながら生活することを受け入れられている.2.Cさんの場合:肉親の中で自分だけが負わなければならなくなった病に対し,自分の痛み以上に感じてくれている肉親に思いをぶつけることにより,やり場のない思いを発散しようとしている.また,自分の捉える障害者に,自分もなってしまったということが受け入れられず,身体的に力仕事を精一杯していた頃の自分と「寝たきり老人」のような現在の自分が一致しない.3.Dさんの場合:「透析」であることを隠して仕事に従事している.身体が資本となる仕事をしていたDさんは「弱った自己」は,生活の糧を失うことにつながり,周りの人に気づかれないように常に緊張感をもちながら生活しいる.いずれ「弱る自己」となるまで,このまま頑張りたいと語る.4.Eさんの場合:導入後仕事を辞めており,透析中心の生活をしている.しかし,周りの人に自己について語ることはなく,透析導入後1年半経過している.考察:青・壮年期の自己概念は.透析による身体的自己の低下や社会的役割の喪失,また,「障害者」という社会的烙印を受けるという自己の思いによって自己を低下させてしまっていた.しかし,周りの支援によって自己価値を取り戻せている者がいる反面,それを封じ込み緊張感を持ちづけている者もいた.看護者は,プロセスを踏みながら患者の自己価値が維持できるように,関わることが重要であると考える.青・壮年期血液透析患者の自己概念に関わる看護婦の援助を分析し,患者の自己概念に関する援助の体系化・理論化を目指して,以下の2点について検討した.1.自己概念の理論構築に関する学習:自己概念に関する日本及びアメリカの文献の検討を行ない,看護における理論的背景や透析患者の自己概念に関する日・米の研究の範囲を明確にした2.研究の方法論の検討:社会心理学の「シンボリック相互作用論」関連の文献について,メンバー全員で抄読会を行い,本研究テーマに引きつけて研究の具体的方法,データ収集及びデータ分析に関して理論的裏付けを明確にするとともに,研究方法の妥当性の検討を行った(1)データ収集:研究者の主観的判断に偏らないための方法として,研究者自身のデータ収集能力の向上を図るための方法や面接方法としてトライアンギュレーションの方法について検討した(2)データ分析:本研究は,研究者自身の主観を客観的にデータ化することが必要となる.本研究の知見が科学的知識となるために,看護者にとって共有化・同一化された感情の存在を確認できることが必要となる.データ分析は妥当性・信頼性を得るために,研究者全員で行うこととする.データ収集:研究者5名が平成12年8月10月に,A県内血液透析施設5カ所において,血液透析患者16名の対象者に面接調査した.面接方法は,自己概念に関する半構成的面接を行い,面接時間は15分90分で,面接回数は1回,了解が得られた者についてはテープレコーダで録音し逐語記録した.面接対象者は,26才46才の男女で,透析導入後約1ヶ月3年6ヶ月であった.データ分析:対象者の体験したことの語りから,研究者全員で対象者の体験と思いを概観した.それを踏まえ,面接担当者が対象者の体験と自己概念のあり様を分析している段階である.データ分析から,対象者の体験と思いは以下のように概観できた.1.透析患者は,透析治療を生きるための手段と捉えており,自己の生命の喪失や生命の危機と関連づけて捉えていた者はいなかった.しかし透析患者の多くが,導入までの病に対する自己の取り組みや,それ以後の治療継続にともなう様々な思いなど,透析治療開始に伴う精神的な辛さを語った.2.透析患者は,透析治療を受けることを自己に生きる力や活力を与えたり,或いは自己の生命が弱くなるという身体感覚との関連で捉えていた.また,身体感覚のその善し悪しは,その人の役割遂行の意欲や意識に影響していた.3.導入期の透析患者の治療への受け止めは,透析導入の仕方が影響していた.透析導入時の自己決定のあり様が治療への受け入れに影響していた.4.透析導入6ヶ月頃の者は,透析を受けている現在の自分の状況について語る者が多かった.透析歴が増すにつれ,将来の自己を見据え現在の自分のあり様を捉えていた.透析患者の自己概念は,透析歴に影響を受けていた.5.透析患者は,時間的な制約や体力の減少,社会的なつき合いが十分に果たせないと捉え,自分の方から他者との関係性を広げていこうとする思いを縮小していた.或いは,そのような思いから自分の内面へと入り込んでいた.6.透析患者は,透析治療によって日常生活は導入前と変化しているが,自己の本質は変わっていないと語っていた.

透析治療を受けいている以外は「変わらない自己」「ふつうの自己」を語っていた.研究方法:平成12年8月10月にA県血液透析施設2ヵ所において,研究目的に同意を得られた青・壮年期血液透析患者4名に面接を行った.面接内容は,半構成的面接であり,患者の病に関するさまざまな思いを中心に面接した.面接対象者は,データは,対象者の了解のもとに逐語録をした.分析は,患者の会話の中から青・壮年期の自己概念の特徴を表現していると思われる部分を抽出し,患者の特徴を調べ,それをもとに看護のあり方を考察した.自己概念の表出の特徴を以下に示す.結果:1.Bさんの場合:透析導入期に,治らない病となってしまった自己と医療との責任について語っている.しかし,時間の経過や家族の支援を受けながら,透析治療を受けている以外の自己の本質は何も変わらないという「変わらない自己」を認められることにより,透析をしながら生活することを受け入れられている.2.Cさんの場合:肉親の中で自分だけが負わなければならなくなった病に対し,自分の痛み以上に感じてくれている肉親に思いをぶつけることにより,やり場のない思いを発散しようとしている.また,自分の捉える障害者に,自分もなってしまったということが受け入れられず,身体的に力仕事を精一杯していた頃の自分と「寝たきり老人」のような現在の自分が一致しない.3.Dさんの場合:「透析」であることを隠して仕事に従事している.身体が資本となる仕事をしていたDさんは「弱った自己」は,生活の糧を失うことにつながり,周りの人に気づかれないように常に緊張感をもちながら生活しいる.いずれ「弱る自己」となるまで,このまま頑張りたいと語る.4.Eさんの場合:導入後仕事を辞めており,透析中心の生活をしている.しかし,周りの人に自己について語ることはなく,透析導入後1年半経過している.考察:青・壮年期の自己概念は.透析による身体的自己の低下や社会的役割の喪失,また,「障害者」という社会的烙印を受けるという自己の思いによって自己を低下させてしまっていた.しかし,周りの支援によって自己価値を取り戻せている者がいる反面,それを封じ込み緊張感を持ちづけている者もいた.看護者は,プロセスを踏みながら患者の自己価値が維持できるように,関わることが重要であると考える.
若者の地元定着に地域の産業教育が及ぼす影響の考察：トランジションに注目して

本研究は地域の産業教育が若者の地元定着に及ぼす影響について明らかにすることを目的とする。具体的には、高校生の地元就職率が高い富山県の医薬品産業を事例として、地域の高等専門学校(高専)や工業高校が地域の医薬品企業(工場)へ人材を送り出すメカニズムと、企業が安定的に人材を確保するために教育機関とどのような協力体制を構築しているか、行政や産地組合などがそれをどのように支援しているか、について各主体への聞き取り調査やアンケート調査をもとに把握する。また、富山県と同様に化学産業、医薬品産業の集積が進む山口県を比較対象とすることで、富山県の特徴を見い出す。
近世宿駅都市における社会・文化構造の研究

本年度は前年度に引き続き奥州街道の宿駅を中心とする宿駅関係の史料の収集にあたった.その結果,新しい宿駅史料を数多く発掘できいくたの知見を得ることができた.奥州街道の脇街道の宿駅の一つ船岡宿の史料を調査し,宿役人の史料,とくに宿検断の関係史料を発見でき大きな収穫であった.仙台藩では他地方の宿問屋に相当する宿役人を検断と呼ぶが,検断の役目等は関係史料の不足から不明であった.発見史料は宿駅(船岡)に割当られた人馬の数,その徴発および船岡宿利用の相対貨銭の決定などに関する史料で検断の役目を全面的に明らかにするには不十分であるが,これまで発見されていなかっただけに貴重である.白河市立図書館所蔵の宿駅史料は問屋経営の私文書が中心で,宿駅経営史料として貴重であるが,その中で特に注目されるのは多数の道中記類の発見である.道中記の多くは伊勢参詣・四国巡礼など他宿・他在村によくみられる道中記類と異なるところがないが,その中にあって文政年間の道中記に仙台参詣の道中記を発見することができた.江戸後期の地方文化の興盛の中で地方の中核都市が参詣客などで賑うようになるが,一般庶民の動向がその中で注目され関心がもたれてきたが,史料不足からその実態が不明であった.この道中記によると仙台の東照宮の祭礼を見物するための仙台下りを行っており,そのついでに松島・塩釜の見物に行き帰っている.こうした一般庶民の旅はこの期における宿駅を中心とする芝居や句会など社会・文化的動向を知る上で貴重であるといえる.本年度は前年度に引き続き奥州街道の宿駅を中心とする宿駅関係の史料の収集にあたった.その結果,新しい宿駅史料を数多く発掘できいくたの知見を得ることができた.奥州街道の脇街道の宿駅の一つ船岡宿の史料を調査し,宿役人の史料,とくに宿検断の関係史料を発見でき大きな収穫であった.仙台藩では他地方の宿問屋に相当する宿役人を検断と呼ぶが,検断の役目等は関係史料の不足から不明であった.発見史料は宿駅(船岡)に割当られた人馬の数,その徴発および船岡宿利用の相対貨銭の決定などに関する史料で検断の役目を全面的に明らかにするには不十分であるが,これまで発見されていなかっただけに貴重である.白河市立図書館所蔵の宿駅史料は問屋経営の私文書が中心で,宿駅経営史料として貴重であるが,その中で特に注目されるのは多数の道中記類の発見である.道中記の多くは伊勢参詣・四国巡礼など他宿・他在村によくみられる道中記類と異なるところがないが,その中にあって文政年間の道中記に仙台参詣の道中記を発見することができた.江戸後期の地方文化の興盛の中で地方の中核都市が参詣客などで賑うようになるが,一般庶民の動向がその中で注目され関心がもたれてきたが,史料不足からその実態が不明であった.この道中記によると仙台の東照宮の祭礼を見物するための仙台下りを行っており,そのついでに松島・塩釜の見物に行き帰っている.こうした一般庶民の旅はこの期における宿駅を中心とする芝居や句会など社会・文化的動向を知る上で貴重であるといえる.本研究は近世宿駅都市の諸相・諸機能を社会・文化面から解明することを目的とするが、本年度は計画に基づき基本史料の調査および収集に力点をおいた。具体的には福島県郡山市の歴史資料館をはじめ二本松市・本宮町・須賀川市など関係施設にこれら都市の母体である旧宿駅都市の関係史料の調査と収集にあたった。その結果、まだ活字化されていない関係史料を多数調査収集することができ、予想以上の成果を挙げることができたと考える。収集史料の内容は多種多様であるが、第1に着手したのは、宿駅都市の構成を明かにするための基本史料である字内人別帳類を郡山市今泉家文書に多量にしかも系統的に伝存していたためこの史料の収集にあたった。単に宿駅都市郡山の人口構成のみならず、宿内の身分構成上の特色を知ることができる内容をもっており今後の分析の成果が期待される。また、須賀川・二本松など旧宿駅の成立と構成にかかわる関係史料も多く収集でき、本研究の一つの課題である奥州街道の近世的整備に関する一定の見通しを得ることができた。近世中・後期における宿駅都市の社会文化的諸機能に関する史料もある程度調査することができた。とくに郡山宿における宿民および周辺農村の農民を対称とする娯楽としての諸興行が郡山宿で長期的・定期的に催されている実態などを知ることができた。従来明かにされている文人交流の場としての宿駅と民衆の娯楽の場としての宿駅について一定の見通しを得ることができ、来年度の研究によって一層明確にすることができるものと考える。
巨大基数的性質を持っているイデアルの研究

松原とS. Shelahは任意の非可算正則基数κと強極限特異基数λ>κに対し,P_κλ上のnon-stationaryイデアルがnowhere precipitousとなることを証明した.更にこの条件の下ではP_κλの任意のstationaryな部分集合はP_κλの濃度個のstationaryな部分集合に分割出来ることを証明した.つまりMenasの予想が強極限特異基数λに対しては成立することが示された.松原は無限ゲームの概念を使ってstrategically closedというイデアルの性質を定義した.また後続基数κ>N_1に対し,このような性質を持ったイデアルが存在するモデルをsupercompact基数を使って構成した.更にこのようなイデアルの存在を仮定すればsingular cardinal hypothesisやRadoの予想が肯定的に解決できることを証明した.P_Iを用いてgeneric拡大をしたときにP_κλの部分集合のstationarityが保存されるようなイデアルIをstationary preserving idealと呼ぶことにする.松原はstationary preserving idealが巨大基数的性質を持っていることを示した.例えばλが非可算基数でδがλより十分大きい基数であれば、P_<λ^+>δ上のstationary preserving idealの存在を仮定すればP_κλ上のnon-stationaryイデアルがprecipitousとなることが示された.松原とS. Shelahは任意の非可算正則基数κと強極限特異基数λ>κに対し,P_κλ上のnon-stationaryイデアルがnowhere precipitousとなることを証明した.更にこの条件の下ではP_κλの任意のstationaryな部分集合はP_κλの濃度個のstationaryな部分集合に分割出来ることを証明した.つまりMenasの予想が強極限特異基数λに対しては成立することが示された.松原は無限ゲームの概念を使ってstrategically closedというイデアルの性質を定義した.また後続基数κ>N_1に対し,このような性質を持ったイデアルが存在するモデルをsupercompact基数を使って構成した.更にこのようなイデアルの存在を仮定すればsingular cardinal hypothesisやRadoの予想が肯定的に解決できることを証明した.P_Iを用いてgeneric拡大をしたときにP_κλの部分集合のstationarityが保存されるようなイデアルIをstationary preserving idealと呼ぶことにする.松原はstationary preserving idealが巨大基数的性質を持っていることを示した.例えばλが非可算基数でδがλより十分大きい基数であれば、P_<λ^+>δ上のstationary preserving idealの存在を仮定すればP_κλ上のnon-stationaryイデアルがprecipitousとなることが示された.1970年代にT.MenasはR.Solovayのstationary集合の分割定理のP_Kλ-版である次の予想を提唱した.Menasの予想「P_Kλのすべてのstationaryな部分集合はλ^<K個のstationaryな集合に分割できる」現在ではのMenasの予想は集合論の公理系ZFCから独立していることが知られている.しかし松原はS.Shelahと共に「もしλが強極限特異基数ならば、P_Kλのすべてのstationaryな部分集合はλ^<K個のstationaryな集合に分割できる.」を示した.またそのようなλについては、NS_Kλ(P_Kλ上のnon-stationary ideal)はnowhere precipitousとなっていることも示した.松原はこのとき用いた手法を解析して、「skinny」という概念を導入して次の結果を得た.(1)もしもstationaryなX⊆P_Kλがskinnyでstationaryな部分集合を持たないならばNS_Kλ|Xはnowhere precipitousである.(2)λが強極限特異基数ならば、skinnyでstationaryなP_Kλの部分集合は存在しない.さらGCH(一般連続体仮説)を仮定したときには、P_Kλのskinnyでstationaryな部分集合の存在よりλでのdaiamond principleが導けることを証明した.このことより次の結果が得られる.GCHを仮定すれば、NS_Kλのprecipitous性より{α<λ:cf(α)<K}のすべてのstationaryな部分集合Xに対しNS_λ|Xが2^λ-飽和とならないことが導ける.松原とS. Shelahは任意の非可算正則基数κと強極限特異基数λ>κに対し,P_κλ上のnon-stationaryイデアルがnowhere precipitousとなることを証明した.更にこの条件の下ではP_κλの任意のstationaryな部分集合はP_κλの濃度個のstationaryな部分集合に分割出来ることを証明した.つまりMenasの予想が強極限特異基数λに対しては成立することが示された.松原は無限ゲームの概念を使ってstrategically closedというイデアルの性質を定義した.また後続基数κ>N_1に対し,このような性質を持ったイデアルが存在するモデルをsupercompact基数を使って構成した.更にこのようなイデアルの存在を仮定すればsingular cardinal hypothesisやRadoの予想が肯定的に解決できることを証明した.P_Iを用いてgeneric拡大をしたときにP_κλの部分集合のstationarityが保存されるようなイデアルIをstationary preserving idealと呼ぶことにする.松原はstationary preserving idealが巨大基数的性質を持っていることを示した.例えばλが非可算基数でδがλより十分大きい基数であれば、今P_<λ^+>
低電力損失ダイヤモンドパワーダイオードに関する研究

ダイヤモンドショットキーダイオード(SBD)に関して、その漏れ電流を増加させる要因を調べた。その結果、漏れ電流を引き起こす要因には複数あり、ダイヤモンドの物性に起因する本質的要因、SBDのデバイス構造に起因する構造的要因、ダイヤモンド結晶欠陥に起因する要因等に分けられる事を明らかにした。特に、漏れ電流とショットキー障壁高さに強い相関関係が見られる事を見出し、これは低いショットキー障壁高さが局所的に形成された結果である事を示した。表面終端を利用したダイヤモンドSBD構造とダイヤモンドが持つ低い誘電率というダイヤモンドSBD特有の事象が重なった結果であると結論した。結晶欠陥に関しては、非破壊評価法によるキラー欠陥同定手法を提案した。ダイヤモンドSBDの熱的耐性については、界面形成後も存在するダイヤモンド終端酸素の熱脱離に起因する事を示した。本年度は、ダイヤモンドショットキーダイオードに逆電圧を印加時の振る舞いを、多角的に調べた。特に漏れ電流の原因を明確にし、高耐圧化に関する指針を得る事を中心に研究を進めた。ダイヤモンドに整流性界面を形成する場合、表面/界面の酸素終端が必要であり、本研究では界面を単純化する事で、科学的な観点からダイオード界面特性を評価した。真空紫外線を用いた申請者独自の新しい気相酸化を導入した点と酸化物を形成しない金を電極に用いた点に新規性がある。形成されたショットキーダイオードは、高耐圧化構造無しでも逆方向電圧1kVでの漏れ電流は最大30pAと極めて小さい値であった。順方向特性から求めたショットキー障壁高さは2.6eVであり、従来用いられている溶液酸化法での障壁高さ(1.5eV)より1.1eVも高くなる事が分かった。これは、ショットキー障壁高さを、金属蒸着前の表面処理により制御できることを示している。電圧印加後の漏れ電流の過渡応答を調べたところ、電流輸送機構が単純ではなく、結晶中に存在する浅い捕獲準位や深い捕獲準位も漏れ電流に寄与していることが分かった。これらはダイオードを高速応答させる場合に大きな障害となるため、結晶欠陥密度を低減することが実デバイス作製において不可欠であることが明らかになった。一方で、金を蒸着する前のダイヤモンド表面を水素終端化する事で、熱処理が必要な従来法よりも通電性に優れたオーミック電極特性を、室温形成した。つまり、金属を変える事なく表面終端を局所的に制御する事で、ショットキー/オーミック特性を作り分ける事に成功した。ダイオードの整流比は8桁以上と大きく、550K(277°C)に昇温した状態でも安定に動作した。これらの結果は、ダイヤモンドが高耐圧・パワーデバイスに適切な材料であることを意味していると同時に、その形成においてダイヤモンドの表面処理方法は優れたデバイス特性を得る上でカギとなる事を明らかにしている。本年度は、低いオン抵抗を実現する事を目的として、MIS構造を有するダイオードを作製した。高濃度ホウ素ドープダイヤモンド単結晶を基板として、その上に単結晶薄膜をホモエピタキシャル成長させた、積層構造となっている。ホモエピタキシャル層の発光分光評価から、この層中のホウ素の混入量は1ppb以下のI(真性半導体)層である事が分かった。この積層構造上に、申請者が開発した真空紫外線/オゾン処理を施し、金を電極として蒸着する事で、MIS構造を持っ低損失・高耐圧ダイヤモンドダイオードを作製した。ダイヤモンドMISダイオードの容量は電圧に依存せずに一定であり、I層が形成されているという発光分光評価と符合した結果が得られた。またこの容量値から、ノンドープ層の厚みは2μmと見積もられた。続いて、電流-電圧特性を評価したところ、5Vで100A/cm^2以上の高い順方向電流密度を達成した。これは微分抵抗率15mΩ-cm^2に対応し、通常のショットキー型に比べて2桁程度小さく、実用レベルに近い値であることを意味している。また、高温(740K、450°C)に30分間保持した後、室温で評価した結果では、昇温前と比べて大きな劣化が見られなかった。低濃度ホウ素ドープダイヤモンド上に直接金属を堆積させたショットキーダイオードでは、申請者らは500K以上の温度で特性が変化する事、またこれが界面でのダイヤモンド終端構造の変化による事を、昨年度の研究から明らかにしている。今回のMIS型ダイオードの結果は、金属との界面を形成するダイヤモンドのドーピング濃度が、熱的耐性の重要なパラメータである事が示唆しており、適切な制御により更なる高温安定性を得られると考えている。

逆方向特性については、100Vまでは逆方向電流は検出限界以下であったが、それ以上の電圧領域で急増した。これは、電極端部での電界集中が原因として考えられ、次年度に実施する極薄酸化膜の形成により、逆方向電流の抑制を実施する。昨年度までの研究より、ダイヤモンドショットキーダイオードの特性改善には、表面処理を含めたダイオード作製プロセスの最適化、また最大電圧が印加されるp型ダイヤモンド層におけるアクセプター濃度の低減が鍵であることが分かってきた。本年度は、これらの知見に基づいて新たにショットキーダイオードを作製し、ダイオード特性の向上を図る事を試みた。また同時に、上記要因を抑制しても存在する、より本質的なダイオード漏れ電流の輸送機構について調べた。その結果、以下の事を見出した。(1)金属/ダイヤモンド界面に形成されるショットキー障壁高さ(SBH)は不均一であり、漏れ電流量は局在化した低いSBH領域を優先的に流れる。この不均一性は、ダイオード作製方法によりある程度低減する事が出来る。印加電界が1MV/cm以下では、この低SBH領域における漏れ電流が支配的となる。この不均一SBH形成は、ダイヤモンドの低誘電率に起因していると考えられる。(2)印加電界が1MV/cm以上では、電極端部での電界集中による熱電子・電界放出機構が支配的となる。(3)基板から結晶成長方向に伝搬する転位は、オーム性電流の要因となる。この種の転位は特徴的な構造を持ち、発光測定による非破壊評価が可能である。(4)250°C以上に昇温すると、漏れ電流が増加した。これは、界面終端構造の変性に伴う新たな低障壁領域の形成によるものと考えられる。特に(3)については、結晶成長方向と電圧印加方向が異なる、縦型および横型ショットキーダイオードを作製する事により明らかにした。逆方向印加電界が同じであっても縦型構造では逆方向電流が急増する電極がいくつか見られるのに対して、横型構造ではオーム性を示す電極は存在しなかった。実用上は電力損失低減の観点から縦型構造が適切であるため、上記結晶欠陥の少ないダイヤモンド結晶成長技術の確立が不可欠であると結論される。
リン酸化プロテオミクスによるネオセルフを決定する胸腺T細胞シグナル伝達機構の解明

免疫機構の司令塔であるT細胞は、外来抗原だけでなく「自己(セルフ)」の異常から生じる腫瘍抗原や変異タンパク質などの「異常な自己(ネオセルフ)」を認識・排除することで体の恒常性維持を担う。こうしたT細胞の適切な識別能は、主として胸腺における「正負の選択」と呼ばれる仕組みによって決定される。T細胞がT細胞受容体(TCR)を介して抗原を認識して抗原を認識する親和性により正負の選択が実行されるが、抗原とTCR間の親和性の強弱が、T細胞に生と死という正反対のアウトプットを引き起こす「強度特異的なシグナル伝達と運命決定機構」の全体像は不明であった。TCRを介した正負の選択刺激後のリン酸化変動を網羅的に調べるために、正または負の選択を起こす複数のMHCテトラマーで胸腺T細胞を刺激し、各々のリン酸化状態を比較した。各処理を施した胸腺T細胞抽出液と安定同位体アミノ酸培養した未熟胸腺細胞株DPK抽出液を等量混合した後、酵素消化後、リン酸化ペプチドの濃縮を行った。得られたペプチド試料をLC-MS/MS測定することで、リン酸化ペプチドの同定・定量を行った。その結果、合計8564のリン酸化部位を同定し、871のリン酸化部位は負の選択刺激によって上昇することが分かった。このうち、正の選択刺激に比べて強く上昇する部位として45のリン酸化部位を同定した。中でも、p90リボソームS6キナーゼ(RSK)のリン酸化について着目しさらなる解析を行い、この経路がTCR刺激強度依存的な胸腺T細胞のアポトーシスに関与することがわかった。作用機構としては、リン酸化依存的にRSKが核移行し、核内でNur77をリン酸化することでミトコンドリアへ移行する経路があることがわかった。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。リン酸化モチーフ解析からはこれらの部位はCaMKIIによるリン酸化モチーフを含むものが多数存在し、負の選択刺激後のカルシウムシグナルの重要性を反映していると考えられる。特殊なマウス(OT-1 tgマウス)を用いることや胸腺細胞のテトラマー刺激条件、リン酸化ペプチド取得条件等、検討事項や制約が考えられたが、これらの条件をクリアし、既にわれわれは、複数のテトラマー刺激を用いて、胸腺細胞を刺激することにより大規模なリン酸化データを取得している。また、これらのデータを用いた情報抽出もある程度成功している。

作用機構としては、リン酸化依存的にRSKが核移行し、核内でNur77をリン酸化することでミトコンドリアへ移行する経路があることがわかった。・正負の選択におけるリン酸化変動の特徴分析とシグナル伝達の解析得られた大規模リン酸化定量データから、クラスタリングやパスウェイ解析を使用して、正負の選択を生み出す鍵となるシグナル伝達経路や因子をさらに詳細に洗い出し、T細胞の運命決定に中心的なシグナル伝達機構を提示する。・提示した分子機構の生理的な条件下における検証特徴的なリン酸化の状態変化を示す分子をノックダウンした造血幹細胞を用いて骨髄キメラマウスを作製することで、T細胞の増殖・分化に与える影響を検証する。また、同分子のリン酸化部位変異体ノックインマウスの作製を進め、このマウスの免疫機能に与える影響を解析することで、個体の免疫システムとしての重要性を明らかにする平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
胸膜中皮腫自然発症マウスモデルによる中皮種化学予防法の探索

探索的モデル研究により肥満の状態と癌の発症とが関連があることが示唆された。そこで我々は肥満細胞から放出されるadiponectinが癌を抑制しており、肥満によりその産生が低下することは悪性中皮腫発症の要因であることを仮説としてあげ、adiponectinと悪性中皮腫発症の関係に対して研究した。Adiponectinはその用量依存性に、調査した3種の全ての胸膜中皮腫のcell lineで増殖を抑制した。また、Adiponectinの投与により胸膜中皮腫細胞においてアポト-シスが誘導された。また様々な腫瘍において悪性度とともに増加するcyclooxygenase-2(COX-2)が、胸膜中皮腫細胞においてAdiponectin投与により、減少することが判明した。それとともに胸膜中皮腫のプロスタグランジンE2の産生も抑制された。この細胞内メカニズムを調べるために、adiponectin刺激によるAMP-activated protein kinase (AMPK)を調べたところ、adiponectinの用量依存性に胸膜中皮腫細胞内のAMPKが抑制されていくことが発見された。このadipinectinの悪性胸膜中皮腫の抑制作用はadiponectinの2つの受容体のうちどちらを介しているのかをsiRNAによりノックダウンをして調べた。そうすると、このadipinectinの悪性胸膜中皮腫の抑制作用はadiponectin receptor 1を介していることが判明した。以上のことより、アスベスト暴露歴がある患者さんは生活習慣をしっかり管理して肥満を予防することが、悪性胸膜中皮腫の予防に繋がることが示唆された。本年度はヒト悪性胸膜中皮腫のcell lineを用いて、NSAIDsの悪性胸膜中皮腫に対するin vitroでの増殖抑制効果を検証した。いくつかのcell lineについて、メロキシカム、インドメタシン、アスピリンについて用量抑制曲線を求めた。ATCC5820株においてはその抑制の強度は、インドメタシン=メロキシカム>アスピリンの順であり、ATCC5915株においてはインドメタシン>メロキシカム>アスピリンの順であった。また、ATCC5946株ではインドメタシン=メロキシカム>アスピリンの順であった。持続的な予防投与を考えると、副作用の面でCOX-2の選択的阻害薬であるメロキシカムを長期持続投与が悪性胸膜中皮腫に有効である可能性が示唆されたものと考える。悪性胸膜中皮腫はその成り立ちより、その発症に炎症が深くかかわっている悪性腫瘍である。そこで、炎症時に産生されるサイトカインのうち最も重要なものの一つであるインターロイキン-1β(IL-1β)の遺伝子多型と肺癌発症との関係を調べた。IL-1βの遺伝子多型のうち-511 SNPのT-CアリルがIL-1βの産生と深くかかわっていることが解かっており、その多型と肺癌発症との関係について調べた。まず-511SNPがT/CはT/Tの2.4倍、さらにC/CはT/Tの3.8倍肺癌の発症の相対危険度が増加していた。さらにこの解析を非小細胞肺癌と小細胞肺癌に分けて行ったところ、非小細胞肺癌においてはT/CがT/Tの2.4倍、C/CははT/Tの3.8倍と肺癌全体と同じであった。小細胞肺癌においてはT/CがT/Tの2.5倍、C/CははT/Tの4.2倍と数値的にはさらに相対危険度が高くなる傾向を示したが、例数が少なくp値は大きくなった。以上のことより、IL-1βの遺伝子-511 SNPがTであることが肺癌の発症に大きく関わっていることが示唆された。このことは肺癌の発症に持続性の炎症が関わっていることを示唆し、悪性胸膜中皮腫も広義の肺癌の一種であるので、、非ステロイド系の抗炎症薬であるCOX-2阻害剤を予防投与することの意義がこの遺伝子多型解析からも裏付けられる結果となった。

以上のことより、アスベスト暴露歴がある患者さんは生活習慣をしっかり管理して肥満を予防することが、悪性胸膜中皮腫の予防に繋がることが示唆された。