hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
大偏差制御に関する研究

長期間最適投資問題をその"双対"問題にあたる大偏差下方確率最小化問題と関連付けて研究し、以下の研究成果を挙げた:(i)フロアー制約を設けた問題について最適解の特徴付けと具体的構成法(計5種類)の提示を行った。(ii)一般化したドローダウン制約を設けた問題の最適解の構成を行った。フロアー+ドローダウン制約問題も取り扱った。(iii)最適解の明示的計算が可能となる新たな例としてWishart型ファクターモデルの提案と計算を行った。(iv)双対法を用いた大偏差確率最小化問題への別アプローチを提示した。更に、鞍点法を用いた裾確率の近似公式:Lugannani-Rice公式の理論的結果を得た。1)静岡大学畑宏明氏との共同研究の中で、正定値対称行列値のWishart型確率ファクター過程を持つマーケットモデルに対してリスク鋭感的ポートフォリオ最適化問題を解析した。有限期間・無限期間問題に対してそれぞれ明示的な解表現を得た。確率的な相関構造を持つようなマーケットモデルの重要性は近年増しており、そのような構造を持つモデルに対して動的ポートフォリオ最適化問題が明示解を持つ状況はまれであり、モデルの豊かさと結果の明示性に対して価値が認められる。現在、解の明示性を維持したままで確率制御問題として問題がどこまで一般化できるかを考察中である。2)京都大学宮田英明氏との共同研究の中で、ドリフト項が直接観測できない確率変数で与えられている部分情報下での冪型効用最大化問題の考察を行った。最適効用の長時間成長が指数的ではなく双曲的であるという結果と、更にその双曲型成長率は確率変数の分布に寄らない値である(正確には分布密度関数の原点での値のみに依る)という結果を得た。このことより、最小化されたダウンサイド確率の長時間減衰率も非指数的であることが示唆される。これは行動経済学などで提唱された「双曲型割引率」をアプリオリにではなく、自然な帰結として数学的に導いた一例であり、興味深い。3)非完備市場で一般の効用関数を用いて終末富最大化問題を取扱い、最適解を特徴付ける前進・後退確率微分方程式系を近似的に解いてゆく手法を、(i)完備市場設定、(ii)指数効用関数を用いた設定、にそれぞれ漸近していくような状況下で考察した。(i), (ii)以外の設定で効用最大化問題は十分に調べられているとは言えず、この点において結果の価値が認められる。また、効用無差別価格の漸近解析などの応用も考えられ興味深い。1)裾確率をキュムラントの情報を用いて計算する鞍点法の一つ:Lugannani-Rice公式を一般の確率変数の1-パラメータ族に適用した際の近似精度に関する理論的結果を得た。幅広く応用されているにもかかわらず、今日まで独立同分布確率変数列の和のような特殊なケースでしか理論的結果は得られておらず、重要な貢献と考えられる。更に計算機シミュレーションを通してのコンジェクチャーも提示した。(加藤恭氏、吉川健一氏との共同研究)2)フロアー制約を設けた最適投資・消費問題への凸双対法を開発した。双対問題が特異型確率制御問題になること、その"微分"にあたる最適停止問題の解を用いて最適解が記述できることを示した。被制御過程の状態空間に制約を設けた最適制御問題で最適制御の構成まで行っている研究は数少なく、興味深い貢献と考えられる。(Salvatore Federico氏、Fausto Gozzi氏との共同研究)3)部分情報下条件付き線形型コモディティ価格過程モデルを提示した。モデルは取り扱い易さと多様性を併せ持ち、フィルタリングの計算やデリバティブの効用無差別価格の計算を行った。(加藤恭氏、山本浩充氏との共同研究)4)タイムホライゾンが有限離散型停止時刻で与えられるデリバティブ(死亡率に連動する保険と金融の融合商品が想定される)の効用無差別計算手法を提示した。これは、動的計画原理とマルチンゲール表現定理を再帰的に組み合わせる技術的に興味深い解法である。(Hyejin Ku氏との共同研究)5)富過程が非線形なダイナミクスを持つ状況下(例えば、金利が富の大きさに連動して変変化する状況などを想定)でのデリバティブの価格付け、特に売却者側、購入者側双方に(限定的な)裁定機会が存在するための十分条件の提示を行った。金融実務で直面しているFVAなどの計算法に注意を促す結果も得られており興味深く思われる。(Thoednithi Kirati氏との共同研究)長期間最適投資問題をその"双対"問題にあたる大偏差下方確率最小化問題と関連付けて研究し、以下の研究成果を挙げた:(i)フロアー制約を設けた問題について最適解の特徴付けと具体的構成法(計5種類)の提示を行った。1.数理ファイナンスに現れる長時間大偏差制御問題に関する別解法を考案した。

すなわち、有限期間の確率最大化・最小化問題を凸双対法を用いて解き、その長時間漸近挙動を直接調べることで大偏差制御の最適解を得る解法である。このアプローチは、市場に関する完備性は仮定するものの、マーケットモデルのマルコフ性は必要としないという一般性・利点を持つ。また、最適化された大偏差確率のレート関数の表現は、漸近裁定などファイナンス理論的にも示唆に富んだ解釈を持つ。2.長時間リスク鋭感的ポートフォリオ最適化問題を一般化した低下(ドローダウン)制約)下で考察して最適解を求めた。この制約は富過程の最大値過程を用いて記述され、富過程に経路依存した形の制約である。ドローダウン、すなわち富過程とその最大値過程の差、自体は実務でも重要な指標と認識されており、既存の研究を拡張した形で一般的に扱うことで、より実際的な最適解を得ることができた。解析の中では、いわゆるAzema-Yor過程の性質を効果的に応用することで簡潔な証明を得ることに成功した。3.対称行列を値に持つWishart自己回帰的過程をマーケットファクターとして採用し、これを用いてリスク鋭感的ポートフォリオ最適化を考察した。対応するHJB方程式の解はRiccati行列方程式の実対称解と線型方程式の解を用いて明示的に表現される。明示的な最適解表現を持つ確率制御問題の具体例を新たに提示することができた。また、確率的な相関構造を陽に組み込んだモデルを用いた最適制御であり、応用上も重要である。4.資産価格のドリフトが直接観測できない隠れた変数として与えられるモデルを用い、冪効用最大化問題を考察した。特に期待最適効用の長時間成長率を計算し、これが隠れた変数を持たないモデルの場合と大きく異なり、ドリフトの分布に依らない双曲的な成長率を持つことを示した。・Wishart型ファクターモデルに関しては当初の予想通りの結果が得られた。・大偏差制御に関するHJB方程式の解析を介さない別解法については、現在も引き続き一般化や応用を考察中である。・双曲型成長率に関する結果は、特殊かもしれないが予想外の結果であり興味深い。・微小ノイズ型大偏差制御に関する貝瀬秀裕氏との共同研究が下地となり、非線形確率下での大偏差制御の研究が始まりつつある状況である。・非完備市場下で一般的効用関数を用いた効用最大化問題の解析は、今後漸近挙動の解析に応用できると期待している。大偏差制御に関する別解法を考察することで新たな観点・見地を得た。これにより、更なる精密化、発展に関する方向性・可能性を得ることができた。具体的には、指数項の前にかかる定数項の最適化やmoderate deviationに関する評価などである。また、低下制約の一般化を考察する中で、長時間リスク鋭感的ポートフォリオ最適化のメリット・デメリットがより明らかになった:成長率(のみ)に着目した最適化は単純で解析しやすい側面もあるが、より精密な漸近評価やそれに基づく最適化が重要となる側面もある。そして、資産価格のドリフトが直接観測できない隠れた確率変数として与えられるベイズ型モデルの考察を通じて、双曲的な成長率を持つ最適解を得るなどの副産物もあった。Wishart型行列値過程をファクターに持つモデルを用いたリスク鋭感的最適制御の考察を行い、明示的な解表現を持つ応用上も重要な具体例を提示できた。
分子シャペロンの協調メカニズムの解明

シャペロニン(CPN)はATP依存的に基質である変性タンパク質をリフォールディングする代表的なシャペロンである。一方プレフォルディン(PFD)は変性タンパク質を捕捉し、CPNへ受け渡すと考えられている.本研究では、ATPアナログを用いてCPNの構造変化サイクルを人為的に止め、PFDとの相互作用解析をおこなった.その結果、ADP状態(OPEN構造)のCPNに最も強く結合し基質タンパク質を受け渡していることが明らかとなった.シャペロニン(CPN)はATP依存的に基質である変性タンパク質をリフォールディングする代表的なシャペロンである。一方プレフォルディン(PFD)は変性タンパク質を補足し、CPNへ受け渡すと考えられているが、詳細な機構は未解明である.本研究では、ATPアナログを用いて、シャペロニンの構造変化サイクルを人為的に止め、これらの構造状態に対するプレフォルディンの結合・解離を分析することを目的としている.申請者はこれまでにADPなどのATP加水分解中間体を模したATPアナログを用いることで、超好熱性古細菌Thermococcussp.strainKS-1由来のCPNホモオリゴマーの構造変化サイクルを途中で止めることに成功している.これにより各構造状態のシャペロニンとプレフォルディンの相互作用解析が可能となる.蛍光偏光異方性解消法を用いて相互作用解析を各ヌクレオチドアナログ(ATP,ADP,AMP-PNP)存在下で行ったところ、PFDはヌクレオチドフリーの状態(OPEN構造)のCPNに強く結合し、AMP-PNP状態(CLOSE構造)には最も弱く結合することが分かった.興味深いことに、PFDはADP状態(OPEN構造)のCPNに最も強く結合した.この結果は、ヌクレオチドフリーの状態とADP状態では、同じくOPEN構造をとってはいるが、局所構造は異なっていること、PFDはCPNによるATP加水分解サイクルの中でも、ADP状態に強く結合して基質タンパク質を受け渡していることが示唆された.シャペロニンはATP依存的に基質である変性タンパク質をリフォールディングする代表的なシャペロンである。一方プレフォルディンは変性タンパク質を補足し、シャペロニンへ受け渡すと考えられているが、詳細な機構は未解明である.本研究では、プレフォルディンがどのように変性タンパク質を補足し、シャペロニンと協調的に働いているかどうかを明らかにすることを目標としている.NMRにより、プレフォルディンの末端がシャペロニンと相左作用していることを明らかにした.また、シャペロニンのC末端部位が変性タンパク質の巻き戻しに重要なATP加水分解サイクルを制御していることを見出した.一方、変性タンパク質は凝集し、アミロイドとよぱれる繊維状構造をつくる場合がある.プレフォルディンがこのようなアミロイド凝集形成にどのような影響があるめかどうか調べたところ、アミロイドβペプチドのオリゴマー形成を誘発することを新しく見出した.近年アミロイドβオリゴマーはアルツハイマー病の原因物質と言われているが、その形成機構は不明であった.今回プレフォルディン存在下で形成したアミロイドβオリゴマーの毒性が高かづたことから、プレフォルディンが発症メカニズムに関わっている可能性が初めて示唆された.また、生体内での分子シャペロン相互作用を観察するために、赤外光励起により可視光蛍光を示すアップコンバージョンナノ粒子の開発を行った.これにより細胞内での相互作用の長時間観察が可能になると期待できる.
Sonic hedgehogの濃度勾配の二次口蓋癒合時における役割の解明

口唇口蓋裂は顎顔面領域で起こる形態形成不全としては最も頻度の高い現症であり、日本人では500人に1人の割合で発症し、様々な要因が関与していることが知られている。特に口蓋裂発症の部位となる二次口蓋の発生は、胎生期に左右の口蓋突起がまずは下方に成長し、水平方向に翻転、伸長し、最後に口蓋突起の先端部の上皮組織が取り除かれ、間葉組織が連続することで癒合し、形成が終了する。Sonic hedgehog(以下SHH)はヘッジホッグファミリーに所属するシグナル分子タンパクであり、脊椎動物の発生において最も重要なモルフォゲンとして、四肢や、身体の正中構造を決定するなどの、様々な器官系のデザインを形成する役割がある。顎顔面領域においても脳や顎顔面の正中構造物を形成する過程で重要な役割を担い、腹側正中線の欠失が生じると全前脳胞症を引きおこすことなどが知らせている。ヒトにおいてはSHHの膜受容体であるPatched-1(以下PTCH1)遺伝子が基底細胞母斑症候群の原因遺伝子であることが知られており、口蓋や歯の発生が障害されることが報告されている。本年度はSHHシグナルとレチノイン酸シグナルの相互作用がどの様に口蓋裂発生に関与するのかを詳細に解析した。その結果胎生初期の過剰なレチノイン酸の投与はSHHシグナルの低下を引き起こす事により口蓋裂の発症を引き起こす事を解明した。更にこの過剰なレチノイン酸シグナルによる口蓋裂はSHHシグナルのアゴニストを投与する事によりレスキュー可能である事を見出した。二次口蓋は胎生期に左右の口蓋突起がまずは下方に成長し、水平方向に翻転、伸長し、最後に上皮組織が取り除かれて癒合することで形成される。これらの発生学的イベントは時間的・空間的に厳密に制御されており、いずれか一つでも障害されると口蓋裂が生じる。一方、四肢や身体の正中構造を決定するSonic hedgehog(以下SHH)シグナリングは正常な口蓋発生にも必要不可欠である事が知られており、異常なSHHシグナリングはマウス及びヒトの口唇裂・口蓋裂の発症に関与することが分かっている。しかし、二次口蓋の上皮を取り除く過程においてSHHシグナリングがどのように関与するかは未だ不明である。そこで本研究ではSHHシグナリングが二次口蓋癒合時の上皮の除去にどのように関与するのかを詳細に解析し、口蓋裂発症における新たな分子及び細胞学的メカニズムを解明する事を目的としている。本年度の研究では顎顔面発生中SHHの濃度勾配が影響を受けるHhat;Ptch1のダブルノックアウトマウスの組織切片を作製し、二次口蓋において取り除かれる筈の上皮が同ノックアウトマウスでは取り除かれない事を見出した。この事は二次口蓋発生時におけるSHHの適切な濃度勾配は二次口蓋発生時の上皮細胞の挙動に非常に重要である事を強く示唆している。胎生時の二次口蓋表面の上皮細胞の挙動を観察する実験系をK14GFPマウスの口蓋半側培養を用いた手法にて確立した。更に培養中のライブイメージングより二次口蓋癒合時において非常にアクティブな上皮細胞の移動が起こっている事を見出した。さらに細胞骨格の形成を阻害するRock inhibitor等の試薬を作用させる事によりこの細胞移動を阻害する事が可能である事を見出した。この事は本手法が二次口蓋における上皮細胞の挙動を観察する上で非常に有用な実験系である事を示している。計画書では本年度においてHhat;Ptch1のダブルノックアウトマウスを作製する予定であったが、未実施である。ただし、それに代わる実験系を確立した為、本年度は同実験手法も平行して用いる事により研究を遂行していく予定である。本年度の研究においては特に口蓋裂発症の部位となる二次口蓋の発生は、胎生期に左右の口蓋突起がまずは下方に成長し、水平方向に翻転、伸長し、最後に口蓋突起の先端部の上皮組織が取り除かれ、間葉組織が連続することで癒合し、形成が終了する。本研究は二次口蓋の上皮を取り除く過程においてSHHシグナリングがどのように関与するかを解明する事を目的としている。本年度の研究では異常なSHHシグナルを呈し、口蓋裂が起こる事が知られているHhat creface;Ptch1 wiggableマウス(J Clin Invest. 2014 Apr 1;124(4):1660-71.)の発生中の口蓋における遺伝子発現解析を行った。その結果二次口蓋におけるShhやBmp4等ヒトの口蓋裂の発生にも重要な遺伝子の発現パターンが変化している事を確認した。また、本研究計画の口蓋上皮の動態を解析方法の開発の為に上皮特異的にGFPを発現するマウスを用いてライブイメージングを行った。その結果、従来よりも簡便な方法で癒合途中の二次口蓋の上皮細胞をトレース可能な実験系を確立する事に成功した。また、今までには報告のない細胞挙動等も発見し、今後は異常なSHHシグナルがこれらの細胞動態に及ぼす影響を更に詳細に解析する予定である。

異常なSHHシグナルを呈し、口蓋裂が起こる事が知られているHhat creface;Ptch1 wiggableマウスの発生中の口蓋における遺伝子発現解析を行っており、次年度は細胞挙動レベルでの解析を進めて行く予定である。口唇口蓋裂は顎顔面領域で起こる形態形成不全としては最も頻度の高い現症であり、日本人では500人に1人の割合で発症し、様々な要因が関与していることが知られている。特に口蓋裂発症の部位となる二次口蓋の発生は、胎生期に左右の口蓋突起がまずは下方に成長し、水平方向に翻転、伸長し、最後に口蓋突起の先端部の上皮組織が取り除かれ、間葉組織が連続することで癒合し、形成が終了する。Sonic hedgehog(以下SHH)はヘッジホッグファミリーに所属するシグナル分子タンパクであり、脊椎動物の発生において最も重要なモルフォゲンとして、四肢や、身体の正中構造を決定するなどの、様々な器官系のデザインを形成する役割がある。顎顔面領域においても脳や顎顔面の正中構造物を形成する過程で重要な役割を担い、腹側正中線の欠失が生じると全前脳胞症を引きおこすことなどが知らせている。ヒトにおいてはSHHの膜受容体であるPatched-1(以下PTCH1)遺伝子が基底細胞母斑症候群の原因遺伝子であることが知られており、口蓋や歯の発生が障害されることが報告されている。本年度はSHHシグナルとレチノイン酸シグナルの相互作用がどの様に口蓋裂発生に関与するのかを詳細に解析した。その結果胎生初期の過剰なレチノイン酸の投与はSHHシグナルの低下を引き起こす事により口蓋裂の発症を引き起こす事を解明した。更にこの過剰なレチノイン酸シグナルによる口蓋裂はSHHシグナルのアゴニストを投与する事によりレスキュー可能である事を見出した。本年度において確立された二次口蓋の半側除去モデルを使用して、SHHシグナリングの阻害剤や促進剤を用いて口蓋癒合の際に重要な上皮の細胞移動にどの様な影響があるのかを詳細に解析する。この実験系をもちいてエレクトロポレーションなどを行い単一細胞レベルでの挙動解析を行う。さらにSHHシグナルを調節した際の変化を詳細に解析する事により、ヒトにおける口蓋裂の病因の一端を解明する。また、顎顔面発生中SHHの濃度勾配が影響を受けるHhat;Ptch1のダブルノックアウトマウスの網羅的遺伝子発現解析を行い、下流遺伝子の探索を行う。次年度の実験に使用する試薬等の費用に充てるため。平成29年度に計画している実験の試薬購入の費用に充てる予定である。
国際輸送分野におけるネットワークとハブ(拠点)についての基礎的研究

今年度は、「国際輸送分野におけるネットワークとハブ(拠点)についての基礎的研究-アジア地域におけるハブ空港・港湾の立地選定問題を中心に-」という研究課題において、総括を行った。そして、その研究成果を『国際航空旅客・貨物流動からみた国際的都市システムと地域パターンに関する分析-アジア地域を中心に-(航空と空港の経済学:航空交通研究会論集)』としてまとめ、同時に「国際航空旅客・貨物流動の地域パターンに関する分析-アジア地域を中心に-」を航空交通研究会第1回活動報告会(財団法人関西空港調査会設立25周年事業)にて、「国際航空旅客・貨物流動からみた国際的都市システム」を航空交通研究会第2回活動報告会にて報告した。この中では、(1)国際航空旅客・貨物流動からみた国際的都市システム、(2)国際航空旅客・貨物流動の地域パターン分析、(3)アジア地域内における国際航空旅客・貨物流動パターンの分析、(4)アジア地域内における国際航空・空港の現状、(5)アジア地域における国際航空規制緩和の進展について、具体的に研究を行った。ここでは、アジア地域では東京、香港、シンガポール、ヨーロッパ地域ではロンドン、パリ、フランクフルト、アムステルダム、アメリカ地域ではニューヨークとマイアミの拠点性(中心性)が認められたこと等が、今年度の研究成果として挙げられる。この中では、(1)日本の諸都市とソウル間の航空ネットワークの構造と特徴の把握、(2)日本の諸都市と釜山間の航路ネットワークの構造と特徴の把握、(3)韓国系航空および海運企業の日本ルートにおける変遷の概観と考察、等について具体的に研究を行った。そして、1.現在の国際輸送体制下での国際輸送市場におけるHASS構築のケースを整理した。2.韓国系航空・海運企業が構築した日本・韓国間の輸送ネットワークを詳細に分析し、日本における今後の国際航空・空港政策について検討した。という2点が、今年度の研究成果として挙げられる。今後は、アジア地域における航空旅客・貨物流動を、他地域との比較の上で詳細に分析し、同地域に於けるハブ配置問題に継続して取り組んでいきたい。
本態性高血圧症の候補遺伝子多型とその機能解析および中間型形質の同定

本態性高血圧症(EH)の候補遺伝子であるレニン遺伝子、プロスタサイクリン合成酵素遺伝子、A型ナトリウム利尿ペプチド受容体遺伝子について、関連研究、遺伝子機能、中間型について検討し、以下の結果を得た。1.ヒトレニン遺伝子について、PCR-SSCP法で、新たに3つの遺伝子多型を発見した。すなわち、イントロン4にSNP、イントロン7にVNTR、エキソン9にミスセンス変異を見出した。これらのハプロタイプはEHと有意な関連を認めた。特にエキソン9のG/G遺伝子型を持つEH患者では、G/A、G/G型に比べ、血漿レニン活性が有意に高かった。以上より、エキソン9のG/A多型は、レニン活性に影響を与え、EH発症に関与している可能性が示唆される。2.プロスタサイクリン合成酵素遺伝子について、遺伝子上流のT-192G、プロモーター領域のVNTR、エキソン8のC/A多型について、関連調査を行い、ハプロタイプについても検討したが、EHとの相関は認めなかった。3.A型ナトリウム利尿ペプチド受容体遺伝子のエキソン3のミスセンス変異M341Iについて、EHおよび心筋梗塞との関連を検討した。EHおよび心筋梗塞患者は対照者に比べCアレルが有意に高頻度であった。このペプチドの3次元構造解析から、M341I変異は受容体機能に影響を与えている可能性が高い事より、Cアレルは受容体機能低下をさせ、EHおよび心筋梗塞を引き起こす可能性がある。
国際語としての海事英語の理解度と分かりやすさに関する研究

「正確で明快なコミュニケーション」の遂行のため、海技士にどのような発音が求められるだろうか。これまでも海事英語教育という立場からある程度のことは述べられてきたが、言語学的観点からのアプローチや実験的手法を用いての検証研究は、これまでほとんど行われていない。そこで、本研究では、海事英語の音声教育に貢献することを目的に、文献目録編纂、言語分析による調査、実験的手法を用いた調査、という多面的な方法で、海事英語の理解度と分かりやすさに関する調査研究を行った。平成27年度は、国際語としての英語がどのように捉えられているか、その中における海事英語の位置づけ、本研究のテーマである英語の理解度・分かりやすさに関する先行研究の文献調査を中心に行なった。英語を分かりやすく話すことを目指すのは、全ての英語学習者及び英語を非母語話者として使用する日本語母語話者に共通することである。ただし、英語能力や英語使用場面には多様性があるため、「どこまで」分かりやすく話せるようになりたいかという目標設定や意識には使用者によって大きな違いがあることが考えられる。そこで、英語学習者・使用者が「どこまで」分かりやすく話すことを目指しているのかを探るべく、平成27年度は、主に日本語を母語とする英語使用者の発音に関する意識を調査することに焦点を当てて研究を継続した。意識調査の対象は日本の公立中学校の英語教員で、英語使用者としては高いレベルの発音を目指す傾向が強いことが想定された。「英語発音指導に関する調査」として7月と8月に行われたアンケート(100名強対象)の一部に組み込まれた「英語使用者が目指すべき発音はどのようなものであるべきか?」という質問に対して、「母語話者並み」の発音を目指している教員が多いという結果が出た。英語教員がいわゆる「レベルの高い発音」を目指すグループであるのに対し、そこまでのレベルを求めないいわゆる一般的な英語使用者が発音に対してどのような目標を持っているかを今後調査し、国際語としての英語を使う日本語母語話者が目指すべき「分かりやすい英語」についてさらに考察を深めていく必要がある。意識調査を実施する対象が英語教員のみで、本テーマの対象とすべき海事英語使用者にまで広げる時間的余裕がなかった。また、調査内容についても英語使用者の意識調査に限定され、彼らの発音の分かりやすさを測定するという段階には到達しなかった。例えば、内田&杉本(2016)の「「英語発音指導に関する調査」(2015年7,8月実施)一次分析結果ご報告」でも明らかとなっているように、英語教員はいわゆる「ネイティブ並みの発音」を目指すグループであり、聞き手からもそのような発音が期待されている可能性が高い。それに対して、海技士の場合は、「あくまで意思疎通の支障により海難事故が起きないレベルの発音」であり、その到達目標は英語教員とは別のところにあると考えられる。このような「分かりやすさ」の多面性にも焦点を当てるべく、今年度(平成28年度)は航海士志望者35名と英語教員志望者15名の協力を得て、英語音声の録音(短文5つ、パッセージ2つ)を行った。一部の音声については、Pairwise Variability Index (PVI)を用いた分析を試みた。また、別の一部の音声(20名分)については、英語音声を国内にいる母語が異なる話者4グループ(日本語を母語とする学生11名・日本語を母語とする教員11名・英語11名・中国語2名)に聞かせて判定をさせる聴取実験のパイロット・スタディを行なった。昨年度より一歩進んで、海事英語使用者からデータを得ることができたが、彼らの発音の分かりやすさを測定する聴取実験にまで至らなかった。海事英語というコンテクストにおいて「理解度(intelligibility)」「わかりやすさ(comprehensibility)」が高い発音はどのようなものかについて、3種類の聴取実験を行なった:(1)リズムと単音のどちらが「わかりやすさ」により多く影響するか調べることを目的として、日本語(音節拍リズム)母語話者と英語(強勢拍リズム)母語話者の発音した海事表現に用いられる文のリズムを加工して入れ替えて作成した音声を日本語母語話者の聴き手に提示し、「わかりやすさ」を測定した。(2)発話速度が「理解度」「わかりやすさ」にどのような影響を及ぼすかを知るために、英語母語話者が発音した海事英語の質問文の発話速度を加工して作成した音声を日本語母語話者の聴き手に提示し、「理解度」と「わかりやすさ」を測定した。(3)コンテクストが「理解度」にどれだけ寄与するかを調査するために、海事英語の場面を絵で描写したものを見せながら文を聞かせた場合と絵を見せないで同じ文を聞かせた場合とで、どれくらい「理解度」に差があるかを測定・比較した。他の英語使用場面と同様に、様々な母語話者・非母語話者を話し手と聴き手の両方が海事英語を使用しているのが現状である。「理解度」「わかりやすさ」が高い発音は何かを明らかにするために、今後も一層の実験的研究が必要となるが、その基盤となる考え方(例:機能負担量、国際共通語としての英語)についてまとめた。

将来的にはこの考え方に沿った聴取実験を行い、日本語を母語とする海技士志望者が習得すべき優先度の高い英語音声は何かを追究していきたい。「正確で明快なコミュニケーション」の遂行のため、海技士にどのような発音が求められるだろうか。これまでも海事英語教育という立場からある程度のことは述べられてきたが、言語学的観点からのアプローチや実験的手法を用いての検証研究は、これまでほとんど行われていない。そこで、本研究では、海事英語の音声教育に貢献することを目的に、文献目録編纂、言語分析による調査、実験的手法を用いた調査、という多面的な方法で、海事英語の理解度と分かりやすさに関する調査研究を行った。実験を組む前段階として必要と考えた先行研究調査に要する時間が予想していたよりも多く必要となり、実験の組立・実施に至らなかった。英語を分かりやすく発音することについて、日本語を母語とする海事英語使用者がどのような考え方を持っているかの意識調査を行う。また、英語能力の高さや英語使用状況の違いにおいて多様性のある、海事英語を含めた英語使用者の英語発音の分かりやすさを調査する聴取実験の構築を進めていきたい。航海士志望者による録音音声を異なる母語を持つ海技士志望者に聞かせて分かりやすさを判定してもらう聴取実験を行う。聴取実験の組立をしながら国外の海事大学に対して実験参加を呼びかけ、データ収集を進めていく。海事英語先行研究調査を通して得られた情報を元に、新たな知見を提供できる可能性のある実験を組み、実施する。当初計画していた実験等を遂行することができなかったから。当初計画していた聴取実験を遂行することができなかったから。実験の遂行と結果の公表(学会発表等)を行う。実験の遂行と成果の公表(学会発表等)を行う。
高齢者に有効な歯周病ワクチンの効能

高齢者に有効な歯周病ワクチンの効能をみることを目的とした。通常の経鼻粘膜ワクチン(CT)では1年齢マウスに対しては有効でも、2年齢マウスでは効果が得られなかった。しかしながらFlt3 ligand cDNA及びCpG ODNを経鼻ワクチンとして使用すると抗原特異的な抗原抗体反応を誘導することができた。またその作用機序にはNALTの樹状細胞が大きな役割を果たすことを明らかにした。本年度は高齢者に有効な歯周病ワクチンを開発するにあたって、加齢が生体に及ぼす影響を調べた。マウス動物モデルを用いたところ、非特異的な抗体産生は老化マウス群(>1y)が若年成体マウス群(6w-8w)と比較して多かった。一方、抗原特異的抗体誘導能は、老化マウス群は若年成体マウス群比較して著しく低かった。また老化マウス群はIgAスイッチングに関与する遺伝子発現の低下が認められた。しかしながらFlt3 LigandとCpGをアアジュバントに用いたところ、老化マウスに対して若年に匹敵する抗体価の上昇を認めることが出来た。またAdenovirus Flt3 Ligandをアジュバントに用いたところ、高い抗原特異的抗体誘導を示し、その作用機序としてCD11b^+樹状細胞が重要な役割を果たすことが示唆された。同アジュバントは老化マウスに対しても有効である可能性が多い。粘膜免疫誘導組織におけるCD11b^+樹状細胞のカイネティックスを現在解析中である。歯周病は多因性疾患であることが知られている。P.gingivalisやA.actinomycetemcomitansなどの歯周病細菌を代表とする細菌性要因だけではなく、高脂肪食や高コレステロールなどの環境因子が歯周病感染にどのような影響を与えるか考察した。アポリポタンパクEノックアウトマウスに高脂肪食を投与し、P.gingivalisを感染させるとコントロール群と比較して著しい炎症性サイトカイン(TNFα,IL6)の上昇及び動脈硬化の誘導が認められた。現在TLR系分子の発現、マクロファージ及び樹状細胞など抗原提示細胞のキャラクタライゼーション、免疫誘導能を調査中である。粘膜アジュバントFlt3 ligand cDNA及びCpG ODNの有効性、またその抗体誘導の作用機序において樹状細胞が大きな役割を果たしていることが示唆されている。しかしながら加齢マウスにおいても同様の効果が得られるのか、また歯周病に対して有効な対抗手段となりうるのかという知見はなかった。本年度はプロフェッショナルな抗原提示細胞である樹状細胞(DCs)のAPC機能解析法を確立、また同法を用いて加齢マウスにおけるDCsの免疫誘導能を評価した。これらのことから、Flt3 ligand cDNA及びCpG ODNは加齢マウスのNALT樹状細胞をターゲットにしたアジュバントとして有効であり、高齢者に有効な歯周病ワクチン開発が可能であることが示唆された。
小腸細菌叢の解析による小腸粘膜障害・潰瘍性疾患発症機序の解明

小腸潰瘍・小腸悪性リンパ腫・小腸癌・小腸ポリーポーシス患者20人の小腸粘膜を用いて、小腸細菌叢を16srRNAメタゲノム解析にて網羅的に解析した。さらにNSAIDsと酸分泌制酸剤と小腸細菌叢との関連を検討し、小腸細菌叢と薬剤の関連が示唆された。マウス小腸において幹細胞と前駆細胞の動態を把握するため、幹細胞を特異的に標識可能なLgr5-CreERTマウスと内分泌系前駆細胞を特異的に標識可能なMist1-CreERTマウスを用い、Rosaレポーターマウスと交配させることで系譜追跡実験を行った。定常状態においてはLgr5陽性幹細胞は長期間にわたり自己複製を行い継続して子孫細胞を供給し続けたのに対し、Mist1陽性前駆細胞は短期間しか生存せず、子孫細胞も杯細胞、腸内分泌細胞、Tuft細胞、Paneth細胞のみしか供給しなかった。ここにドキソルビシンによる粘膜障害を惹起させたところ、Lgr5陽性細胞のみならずMist1陽性前駆細胞も幹細胞化し、連続的に子孫細胞を供給して粘膜再生に貢献するようになった。遺伝子発現解析の結果、障害後の前駆細胞内ではNotch経路の活性化が認められた。Mist1陽性細胞にNotch1を強制発現させNotch経路を活性化させたところ、障害時と同様にMist1陽性前駆細胞の幹細胞化が認められた。一方で、幹細胞化したMist1陽性前駆細胞はApc遺伝子を欠損させると腫瘍を形成したことから、特定の環境下では癌起源細胞としての働きも持つと考えられた。以上の結果は国際誌Gastroenterologyに掲載された。一方Notchが活性化した状態では内分泌系細胞への分化は失われ、吸収系上皮細胞のみが供給されており、細菌層解析の結果、糞便中細菌層が変化していることがわかり、細菌層と幹細胞・前駆細胞の活性化状態との間に相関関係があることが示唆された。ヒト小腸検体を用いた16srRNAメタゲノム解析は概ね完了しており、免疫組織化学に関する検討をすすめていく。マウスモデルを用いて幹細胞・前駆細胞の相互転換のメカニズムを明らかにし、国際誌に報告することができた。細菌層解析をすすめ、消化管粘膜の幹細胞・前駆細胞の活性化状態と細菌層変化との関連を検討中である。マウスにジクロフェナクを投与することで胃・小腸・大腸に多発潰瘍を惹起できることを予備的検討で確認したが、投与量過剰のせいか、マウスが数日で死に至ってしまい、幹細胞・前駆細胞の系譜解析や、細菌層との関連についての検討ができていない。今後条件検討を行い長期実験をすすめていく。上記の通り、ジクロフェナク投与実験の条件検討を進め、長期間にわたる系譜解析・細菌層解析を進めていく。ヒト臨床検体を用いた細菌層解析データとの比較を行い、ヒトにおける小腸粘膜障害の病態理解をすすめていく。

マウスにジクロフェナクを投与することで胃・小腸・大腸に多発潰瘍を惹起できることを予備的検討で確認したが、投与量過剰のせいか、マウスが数日で死に至ってしまい、幹細胞・前駆細胞の系譜解析や、細菌層との関連についての検討ができていない。今後条件検討を行い長期実験をすすめていく。上記の通り、ジクロフェナク投与実験の条件検討を進め、長期間にわたる系譜解析・細菌層解析を進めていく。ヒト臨床検体を用いた細菌層解析データとの比較を行い、ヒトにおける小腸粘膜障害の病態理解をすすめていく。
Ruh紙の分析とアルジェリア民族運動の再考―ザーウィヤの青年たちの思想と活動―

従来のアルジェリア・ナショナリズム運動の研究では、ザーウィヤなど民衆的イスラーム組織は否定的、ないしは植民地支配に協力的であった、と説明されてきた。しかし、al-Ruh紙の分析によって、民衆的イスラーム施設ザーウィヤの青年たちがFLNよりも先に、行動主義的主張をし、独立運動を担うイデオロギーを構築したことが明らかになった。この事実は、従来のナショナリズム運動と独立運動の研究に根本的な修正を求めるものである。本年度、実施した研究の概要は次の通りである。(1)ナショナリズムの研究史と理論的枠組みの整理を行った。とくに参考にしたのはエスニシティを重視するアンダーソンのナショナリズム論である。アルジェリア・ナショナリズム研究については、アリー・ムラドの「ウラマー協会」研究とマックドゥガルのHistory and the Culture of Nationalism in Algeriaの読み直し作業を行い、研究史の整理と事実の再確認を行った。(2)チュニジアとアルジェリアに調査出張(8月9月、25日間)し、以下のことを行なった。チュニジアでは国立図書館にてチュニジア・ナショナリズム運動に関する文献調査を行った。アルジェリアではal-Hamilの文書館と図書館にて植民地期の資史料の調査・収集を行った。Foued Kacimi氏と共同でal-Ruh紙の読解と分析を行い、読解がすんだところは、テキストをコンピュータに打ち込む作業を行った。(3)アジア文化研究所「文化遺産」プロジェクトで本研究の中間報告を行った(2014/1/22)。インドネシアStain・イスラーム大学にて本研究の今年度の成果報告をかねて研究発表(英語)を行った(2014/3/13)。ウラマー協会の史料であるBasair誌などによって、ウラマー協会とZawiya al-Hamilとの関係を示す史料の言及箇所を抜き出す作業を行った。今年度行った研究と調査結果の整理を行った。それにより明らかになった事実は、al-Ruh紙の寄稿者たちの思想的斬新さは必ずしも一部の青年たちに限られるものではなく、広くアルジェリア社会に共有されていた可能性があることである。この問題点に沿って平成26年度計画の一部、修正を行った。本年度、実施した研究の概要は以下の通りである。(1)アントニー・D・スミスの『ネイションとエスニシティ』(名古屋大学出版会・1999)の議論を参考に、アルジェリアのナショナリズム問題の論点を以下のように整理した。政治的ナショナリズムと文化的ナショナリズムが共存していること。FLNは革命のフロントではなく、レジスタンスのフロントとして出発したこと。レジスタンスは、アルジェリア人の聖なる共同体を守る闘いであったこと。聖なる共同体はイスラームとアラビア語の文化的アイデンティティを中核としていたこと。ザーウィヤがイスラームとアラビア語の文化的・宗教的アイデンティティ形成(文化的ナショナリズム)に、重要な役割をはたしたこと。(2)アルジェリアに出張し(2014年8月9月。17日間)、Dar al-Khalil館長のFoued Kacimi氏の協力を得ながら、al-Ruh紙の読解と分析、およびパソコンへの打ち込み作業を行った。合わせて、資料に現れる人名や地名などの比定を行った。(3)アルジェリア・ナショナリズム運動における宗教の役割を考察するため、ボベロ・ジャン『世界のなかのライシテ』(白水社・2014)を読み、また翻訳出版した。また、『日本・アルジェリア友好の歩み』(千倉書房・2014)の編集出版をし、ナショナリズム運動の具体的動きを整理した。(4)モロッコに出張し(2015年1月2月。8日間。旅費は別予算)、ラバトの国立図書館にてモロッコのナショナリズム運動におけるAllal Fassiの役割について文献調査を行った。また、Abdesselam Cheddadi氏と会い、モロッコ・ナショナリズム運動について意見交換を行った。(5)al-Ruh紙の校訂刊行に向けて原稿の整理をすすめた。1.2015年8月末から9月初めまで本研究の資料分析において協力を得ているFoued Kacimi氏を日本に招聘し集中的な資料(al-Ruh)の読解と分析を進めた。アルジェリア・ナショナリズム運動が、宗教文化運動から政治運動に変わっていく上で決定的に重要であったのが1945年のSetif事件であるが、このSetif事件の情報が他の新聞や雑誌ではほとんど報道されていないことがわかり、あらためてal-Ruh紙の重要性が明らかになった。それと同時にザーウィヤの青年たちがいかにして情報を得ていたのか、調査する必要があることがわかった。2.2015年12月末から2016年1月初めまで、および2016年3月にアルジェリアのBou Saadaを訪れ、Foued Kacimi氏の協力を受けつつ資料の読解と分析を行い、すべての読解作業を終えた。あわせて注を付ける作業を開始した。アルジェではZoubir Arous氏とRaouf kacimi氏と会い、本資料の内容とアルジェリア・ナショナリズム運動について意見交換を行った。3.本資料はこれまで全く知られていない、植民地期アルジェリアにおける民衆レベル(青年たち)の思考や行動に関する重要資料である。そのことを踏まえつつ、アルジェリアでの出版を計画し、Foued kacimi氏の協力を得つつその具体的な準備を始めた。現在のところDar al-Khalilより出版を予定している。また2016年度(平成28年度)、アルジェ大学あるいはGlycinesにおいて講演を行う予定で先方の担当者と準備をすすめた。以下のような作業と分析を終え、予定通りの成果が得られたのでおおむね研究は順調である。

作業としては、本研究の基本資料であるal-Ruh紙の読解をほぼ終えた。残る作業はテキストの入力作業と注をつける作業であるが、これもFoued Kacimiと電子メールで連絡をとりつつ作業を進めている。本資料の分析から、従来のFLNおよびアルジェリア・ウラマー協会を中心としたナショナリズム運動とは異なる、草の根の活動の中から革命的なナショナリズム運動が育っていたことが明らかになった。しかも、彼らは10代後半から20代半ばの青年たちであること、ザーウィヤという民衆イスラーム的施設の青年たちであること、またザーウィヤのあるal-Hamilが、都市ではなく、首都アルジェから250km南のサハラ砂漠の入り口に位置する地方の村であることは、ナショナリズム運動の生成発展を考える上で重要な点であろう。青年たちがパレスティナ問題に強い関心を抱いていたことも、当時(1948年)のアラブ世界の情報がどのように広がっていたかを考える上で興味深い。さらにこの問題から、アルジェリア独立戦争が、パレスティナ問題を通じてアラブ意識とイスラーム意識を強め、イデオロギー的な強化がなされたことが明らかになった。また本資料の重要性にかんがみ出版の準備も進めた。本研究課題は、アルジェリアの中部al-HamilにあるZawiyaの青年たちが1948年に非合法下で刊行していた手書きの新聞、al-Ruh紙の分析と、その史料の公刊である。史料の分析から得られた結論は、以下の通りである。植民地期に途絶えることなく続けられたザーウィヤでのアラビア語教育とイスラーム教育、そしてそこで形成された生徒たちの思想は、文化的ナショナリズム運動の中で再検討されるべきではないか。Zawiyaal-Hamilで育った青年たちは、アラビア語とイスラームの防衛という文化的抵抗から、やがて政治的武装闘争まで考えるようになった。文化的ナショナリズム運動という点では、ウラマー協会のイスラーム改革運動とスーフィー教団・ザーウィヤの教育活動は、同じような役割を果たしていたのであり、両者は対立的ではなく、相互補完的にとらえるべきであろう。Ruh紙の分析から明らかになる事実は、そのことを示していると言える。平成28年度中の具体的作業は、以下の通りである。史料の解読と分析の作業はほぼ終え、平成29年3月、al-Ruh:Journal des jeunes Kacimiという書名で、フランス語の解説文を付けて出版をした(Algerie, Dar al-Khalil)。また、史料の内容に関しては、日本語に抄訳して『Jarida al-Ruh: Zawiyaの青年たちの地下新聞』と題し、上智大学「イスラーム研究センター」のワーキングペーパーとして出版をした。また、その史料の歴史的意義、とくにナショナリズム運動の再評価につながる問題については、平成29年3月27日に行われたワークショップ(「アジア・アフリカにおける諸宗教の関係の歴史と現状)で報告を行った。
クロロプラスト-アルカリホスファターゼ融合系タンパクを用いた有機リンセンサの構築

クロロプラスト(CLP)とアルカリホスファターゼ(APS)をポリビニルアルコールで固定化した膜素子と酸素電極を組み合わせて有機リンセンサを構築した。このセンサはグルコース-1-リン酸などの有機リン酸エステル化合物に適用でき、比較的多くの化合物の定量に用いられることが判ったが、寿命が短いという欠点は大中に改良できなかった。そこで、(1)グルコースオキシダーゼ(GOD)とAPSの組み合わせ、および(2)ピルビン酸オキシダーゼとAPSの組み合わせによって、2種類のFIAタイプのセンサを構築した。これら3種のセンサについて、特性を比較検討した、CLP-APSセンサは基質に対して4-20mMの濃度範囲で良好な直線性を示したが、30回以上の連続測定は不可能であった。GOD-APS-FIAセンサは0.6-4mMで直線性を示し、感度は良好であったが、基質としてはグルコースリン酸素に限定される欠点を有している。POD-APS-FIAセンサは、直線検量範囲が10-40mMと最も感度が悪かったが、広い基質の測定に適し、しかも長寿命であった。感度の悪さを改良するには、固定化法の検討やシステム稼動緩衝液の検討など、検討すべき点が多い。
筋萎縮性側索硬化症におけるミクログリアの分子病態の解明

研究成果の概要:遺伝性筋萎縮性側索硬化症(ALS)のモデルである変異SOD1マウスの疾患進行期の脊髄病巣のグリア細胞で異常発現している分子を網羅的に解析し、疾患進行期の2種のALSモデルマウスに共通する約200の異常発現遺伝子を同定した。細胞群特異的なトランスクリプトームを用いた解析によりそのうち約70%がミクログリアに主に発現する遺伝子であることが判明した。また、細胞群特異的に変異SOD1を除去できるモデルマウスを用いてアストロサイトがALSの疾患進行を規定する細胞群であることを示した。われわれは,これまでに遺伝性筋萎縮性側索硬化症(ALS)のモデルである変異SOD1マウスを用いた研究で,ALS疾患の進行はミクログリアに由来する変異SOD1毒性により加速されることを見いだしてきた.本研究計画では,その成果に立脚して変異SOD1マウスの疾患進行期の脊髄病巣のミクログリアおよびアストロサイトで異常発現している分子の検出を目指している.解析の手法として,DNAマイクロアレイを用いた網羅的解析を行っている.本年度は,SOD1^<G37R>,SOD1<G85R>,SOD1^<WT>,B6コントロールのマウス脊髄試料を用いて解析を行い,ミクログリアおよびアストロサイトにおける異常発現分子を検出し,そのリストを作成した.Preliminaryの段階であるが,いくつかの遺伝子に関しては,その病態への関与をさらに検討するために,定量性PCRや脊髄における抗体染色などを用いて遺伝子発現の確認作業を行っている.さらに,我々が作成した変異SOD1マウスモデルにおいて,アストロサイトにおける変異SOD1毒性を除去することにより,ALSの発症時期ではなく進行速度が著明に遅延すること,さらにアストロサイトにおける変異SOD1毒性がミクログリアの活性化を増強させていることを見いだし,論文発表を行った(研究発表参照).ALSにおいて,ミクログリアとアストロサイトの両方のグリア細胞における病的変化が疾患の進行を規定していること,またこれらのグリア細胞の相互作用が疾患の進行に貢献していることを解明した研究成果は,現在進行中の本研究の重要性を支持するものである.われわれは,これまでに遺伝性筋萎縮性側索硬化症(ALS)のモデルである変異SOD1マウスを用いた研究で,ALS疾患の進行はミクログリアに由来する変異SOD1毒性により加速されることを見いだしてきた.本研究計画では,その成果に立脚して変異SOD1マウスの疾患進行期の脊髄病巣のミクログリアおよびアストロサイトで異常発現している分子の検出を目指している.本年度は,SOD1^<G37R>,SOD1^<G85R>,SOD1^<WT>,B6対照のマウス脊髄試料を用いてDNAマイクロアレイによる解析を行い,疾患進行期の2種のALSモデルマウスに共通する約300の異常発現遺伝子を同定した.細胞群特異的なトランスクリプトームを用いた解析によりそのうち約50%がミクログリアに主に発現する遺伝子であることが判明した.現在,候補遺伝子の一つでミクログリアの遊走や病巣への浸潤に関与する遺伝子の役割についてALSマウスを用いた交配実験で検討を行っている.さらに,運動ニューロンとoligodendrocyteに変異SOD1を発現し,他の細胞群は野生型とのキメラとなる新規キメラマウスを作成し,運動神経変性の発症および進行が著しく遅延することを証明し,ALSマウスモデルにおける運動神経変性は非細胞自律性に起こることを証明し,論文発表を行った.運動ニューロン以外の細胞が非細胞自律性に運動神経変性に貢献していることを解明した研究成果は,現在進行中の本研究の重要性を支持するものである.
粘膜免疫における上皮細胞とγδ/αβT細胞間インターネットの解明

人類が生息していくために不可欠な呼吸・消化・吸収という生理的行為を通してヒトは感染症やアレルギーを引き起こす様々な病原微生物やアレルゲンを体内に取り込んでいる。人間にとって都合の良い分子と悪い分子の識別をし、第一線の防御バリアーとして作用しているのが粘膜免疫機構であり、その構成はαβ/γδT細胞、B細胞、抗原提示細胞に代表される免疫担当細胞群のみならず管腔側を被う上皮細胞も深く関与しながら、ダイナミックかつ巧妙な粘膜細胞間インター・イントラネットを構成している。様々な病原微生物やアレルゲンの侵入経路を考慮すると、最も重要でありながら、現在まで過小評価されていたのが第一線の防御システムとしての粘膜免疫機構である。免疫学の新大陸といわれる粘膜免疫を生体防御のニューパラダイムとして本研究計画を進めてきた。粘膜免疫の特異性を反映する上皮細胞を免疫担当細胞としてとらえ、隣在するγδ/αβT細胞群、IgA前駆B細胞群との間に存在する粘膜細胞間インター・イントラネットについて、細胞・遺伝子クローニング法、トランスジェニック法や臓器特異的遺伝子ノックアウト法など最先端の手法を駆使しながら、分子・細胞レベルでの解析を推進してきた。例えば、粘膜系T細胞群の発達・分化には隣在する上皮細胞とγδT細胞との間においてIL-7/IL-7RとIL-2/IL-2Rを介するサイトカイン活性化シグナルが深く関与していることを解明した。また、病原細菌による粘膜細胞間イントラネットに不可欠なIL-7/IL-7Rを介したシグナル分断メカニズムの可能性や毒素による粘膜系T細胞群のクローナルな欠損、アナジー誘導について新知見をみいだした。粘膜細胞間インター・イントラネットを介して誘導されるIgA抗体産生システムに関しても既存するCMIS依存型IgA誘導系だけでなくCMIS独立型にIgAを誘導・制御するシステムが存在する事を発見した。さらに上皮細胞を中心としたγδ/αβT細胞そしてIgA前駆B細胞の三者細胞間インター・イントラネットの存在について、その詳細について現在も研究を発展させている。この様な研究体制を反映して平成9年(1997年)から開始された本研究計画では、70編の国際学術論文を国際的に権威のある免疫学・感染症学に関連する学術誌に報告することができた。さらに、26編の総説を国際誌に発表した。当研究グループでは粘膜免疫機構の一つの特徴として上皮細胞と粘膜系T細胞が構成する粘膜細胞間イントラ・インターネットがその誘導・制御に中心的役割を果たしていることを提唱している。その中でも特に粘膜系γδT細胞と上皮細胞の相互作用に注目して解析を進めている。例えば、前者の細胞ではIL-7Rを発現しており、IL-7のシグナルによりIL-2Rの発現誘導とそれに引き続くγδT細胞の増殖を認められる。さらに、上皮細胞がIL-7特異的mRNAを発現しており同サイトカイン産生能力があることが分かっている。つまり、粘膜系γδT細胞と上皮細胞間にはIL-7/IL-7Rを媒体とした粘膜細胞間イントラネットが存在することが示唆される。それを直接的に証明するためにIL-7^+とIL-7R^+マウス用いて粘膜免疫機構を解析すると、IL-7R^+

マウスでは腸管上皮細胞層に高頻度で存在するγδT細胞がFACS法で全く認められなかった。さらにVγ4,Vγ7に代表される上皮細胞間γδT細胞に特徴的に発現しているTCRγ鎖特異的mRNAがRT-PCR法により全く検出できなかった。これらの結果はIL-7/IL-7Rのシグナルが粘膜系γδT細胞の発達と活性化に不可欠であることを強く示唆している。現在、分泌型IgA誘導系に対してIL-7Rを介した粘膜細胞間イントラネットの破綻が及ぼす影響について解析を進めている。IL-γ^+マウスの場合にはγδT細胞の極度な減少が認められるが、IL-7R^+の様な消失は認められない。故にVγ4,Vγ7特異的mRNAの発現も検出可能であった。IL-r^+の状況ではγδT細胞の発現しているIL-7Rに同レセプターを共有する新規もしくは既知のサイトカインが結合し同細胞の活性化、増殖に必要な最小限のシグナルを提供している。一つの可能性としてTSLPの作用が示唆されている。これらの結果を総合すると上皮細胞とγδT細胞間においてIL-7/IL-7Rを介して粘膜細胞間イントラネットが形成されていることを強く示唆している。本研究計画の目的は第一線の防御バリアーとして中心的役割を果たしている粘膜免疫機構を構成している上皮細胞、粘膜系αβT細胞とγδT細胞、Bα細胞による粘膜細胞間イントラ・インターネットの基礎的解明を推進することである。粘膜免疫システムの特徴である上皮細胞間リンパ球(IEL)にはαβT細胞だけでなく高頻度でγδT細胞が存在し隣在する上皮細胞との間にユニークな細胞間ネットワークを形成して粘膜免疫機構の一翼を担っている。我々は腸管という細菌をはじめとする無数の生物活性化分子・物質に常に曝されている環境下でIELに異常な免疫応答・細胞増殖を起こさせないメカニズムの解明を進めて来たが、最近興味ある結果を得た。マウスIEL由来のT細胞をTCRを介して活性化する培養系に同種マウスから精製分離した腸管上皮細胞を添加すると細胞増殖が顕著に抑制された。さらに上皮細胞の膜分画にIEL由来のαβT細胞とγδT細胞を選択的に抑制する活性があることを確認し、現在その分子の同定を進めている。また粘膜細胞間イントラネットを調節するタンパクとしてコレラ毒素(CT)が良くしられているがそのメカニズムについてはまだ未解明な部分が多い。そこで、我々はCTの粘膜免疫調節因子としての作用メカニズムを解明する目的でマウスをスーパー抗原であるSEBをCT存在、非存在下で経口免疫し、パイエル板T細胞への影響を検討した。その結果CTはSEBによって誘導されるVβ8T細胞群のクローン除去は阻止できないが、アナジー化の誘導を回避し、抗原特異的IgAやIgG抗体を誘導した。つまり、CTの粘膜アジュバント効果のなかには、T細胞のアナジー化を阻止する働きがあることが示唆された。本研究計画では様々な病原微生物やアレルゲンの侵入門戸である粘膜免疫機構の基礎的解明を目的としている。特に、上皮細胞と粘膜系γδ/αβ