hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
国際連携による太平洋アレイ（１）：最古の太平洋マントルの探査

本研究計画の主要部である、太平洋最古の海底を含む海域における海底観測を開始した。機器の設置には、韓国海洋科学技術研究所(KIOST)の研究船(Isabu)を使用した。この研究船は建造間も無く、我々の研究グループとしても初めての利用なので、韓国側共同研究者(ソウル大学Li SangMook博士)およびKIOSTの担当者らとメール等を利用して意見交換しながら慎重に準備を進めた。7月には主な乗船研究者(日本側:歌田、塩原、馬場、一瀬;韓国側:Lee SangMook博士、Kim SeungSep博士ら10名)と研究船乗組員とが韓国の巨済にある研究船母港において会合し、詳細な打ち合わせを行った。その後、機器の整備を進め、それらを巨済に搬送して研究船に積み込んだ。設置航海は、10月30日にグアムを出港し、11月10日までの予定であったが、天候に恵まれ作業が順調に進んだため、11月9日にグアムに帰港した。研究者は、グアムにおいて上下船した。あらかじめ設定した12の観測点全てに広帯域海底地震計を設置した。海底電磁力計はそのうち8点に設置予定であったが、設置直前に1台の異常が発見されたため設置したのは7点となった。11月に次年度の回収航海の申請を行い、KIOSTの研究船(Onnuri)による15日間(2019年10月26日から11月9日)が確保できた。2月28日に、本研究計画に参加するほとんどの研究者および関連分野の研究者による研究集会を実施し、本年度に行ったデータ解析手法の開発、過去の観測データの解析結果などの発表と議論を行うとともに、今後の研究の進め方を議論した。新しい韓国の研究船を利用して観測機器を設置するというのは、我々グループにとって未体験であったが、ほぼ予定通りの場所および規模での観測を開始することができた。また、すでに回収の航海も確保することができている。また、データ解析手法の開発も進んでいるので、2019年秋の航海でデータが回収されれば、速やかに解析を進めて研究成果をあげることができるものと期待される。回収航海は確保されているが、設置で使用した船とは異なる研究船(Onnuri)を用いる。船の性能・装備が異なるため、前年度と同様に慎重に準備を進めたい。7月ないし8月に航海打ち合わせを巨済で開催するべく、調整中である。データが取得されたら、できるだけ速やかに処理・編集作業を進め、本研究参加者に公開して各自が独自の発想で研究に使用できる環境を整える(主担当:一瀬、馬場)。
リボヌクレアーゼによるRNA分解・切断を介した病原性の制御機構の解明

本研究ではクロストリジウム属細菌におけるRNA切断・分解を介した病原性因子の制御機構の詳細を明らかにする。ウェルシュ菌において主要なリボヌクレアーゼ(RNase Y)はRNAの切断・分解を介して付着活性やバイオフィルム形成、毒素遺伝子発現に重要な役割を担っている。本年度はRNase Yの切断ターゲットRNA配列をゲノムワイドに決定するため、末端依存的エキソ型RNase処理したTotal RNAを用いたRNA-seq解析を行った。末端依存的エキソ型RNase処理によってRNAの5 ́末端が切断末端であるか否かを判別することが可能である。RNase Yノックダウン時に発現が変動しつつ、且つ末端依存的エキソ型RNaseで処理した際に発現量が減少する遺伝子群を抽出することにより、RNase YによるmRNA切断依存的に発現が制御される遺伝子の同定を目指した。解析の結果、既存のRNase Y切断末端であるpilA2遺伝子が抽出できたことから、本方法によって候補遺伝子の探索が可能であることが示された。また、ウェルシュ菌におけるデグラドソーム(RNA分解酵素複合体)複合体の相互作用および細胞内局在を解析するための蛍光タンパク質レポーター株の作製のため、本菌における適切な蛍光タンパク質を探索した。複数種の蛍光タンパク質をウェルシュ菌内で発現させ、細胞内における蛍光量および局在性を解析した結果、コドン出現頻度をウェルシュ菌用に改変した赤色蛍光タンパク質が蛍光観察には適当であることが明らかとなった。さらに、デグラドソームに関与する遺伝子群のウェルシュ菌ホモログ遺伝子の破壊株の作製に成功した。RNase Yによる切断のターゲット遺伝子候補の抽出に成功したことから、おおむね当初の計画通り研究が進展していると考えられる。RNA-seq解析によって抽出した候補遺伝子について、詳細な発現解析およびRNA切断面の同定を行う予定である。また、今年度作製した蛍光タンパク質コンストラクトを応用し、様々なデグラドソーム構成タンパク質の細胞内局在を観察する。
身体冷却による運動能力向上に関する中枢性機序の解明

近年,実践的暑さ対策としてアイススラリーの摂取による身体内部冷却が注目されている.ほとんどの先行研究が運動前の摂取により持久性運動能力が向上することを報告しているが,その背景にあるメカニズムなどまだ十分に明らかにされていないことは多い.そこで本研究では,その中でも中枢性疲労の抑制と摂取後の運動中における核心温上昇率の増大に着目し,1常温環境下におけるアイススラリーの摂取が脳温に及ぼす影響,2暑熱環境下におけるアイススラリーの摂取が認知機能に及ぼす影響を調査した.実験1では,アイススラリーの摂取によって中枢性疲労が発現するまでの時間を遅延させる脳のプレクーリングが可能であるか否かを検討し,実験2では,運動中の継続的な摂取による相乗効果の有無を検討することで適切な摂取方法を明らかにすることを目的とした.結果として,1)アイススラリーの摂取は脳温を低下させること(実験1),2)運動前のアイススラリー摂取は認知機能を向上させること(実験2),3)運動前および運動中のアイススラリー摂取は直腸温および前額部深部温(脳温の指標)上昇率の増大を抑制すること(実験2)が明らかとなった.したがって,運動前のアイススラリー摂取は脳のプレクーリングにより中枢性疲労の発現を遅延する可能性があること,また運動中の継続的な摂取により核心温および脳温ともに冷却効果が維持されることが示唆された.中枢性疲労抑制に関するより詳細なメカニズムや,運動中の継続的な摂取による認知機能や運動能力への相乗効果の有無など今後の検討課題はあるものの,本研究結果はアイススラリーを用いた身体冷却の実現に向けて,運動能力向上の背景にあるメカニズムに関する理解を深め,適切な摂取方法に対する示唆を提供するための一助となるものである.29年度が最終年度であるため、記入しない。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、暑熱環境下において持久性運動能力を向上させる運動前の身体冷却法として新たに注目されているアイススラリーの摂取について、その背景にあるメカニズムを調査することを目的とし、1常温環境下におけるアイススラリーの摂取が脳温に及ぼす影響、2暑熱環境下におけるアイススラリーの摂取が認知機能に及ぼす影響を調査する。どちらも新規性の高い方法を用いていることから、本年度は方法論の確立に時間を要したが、1の実験においては磁気共鳴スペクトロスコピー(MRS)を用いてヒトの脳温変化を測定することが可能となった。運動生理学分野およびアイススラリーに関する研究においてMRSを用いた脳温の測定は非常に新規性が高く、同研究領域に新たな知見を提供することが期待される。現在結果の解析中であるが、アイススラリーの摂取により脳温が低下する傾向が観察されている。2つ目の実験においても、暑熱環境下における運動と認知機能の関係を検討するうえで、これまでの研究よりも実践に近い状況を模倣できるような実験系を設定するため、本年度は課題やプロトコルの検討を中心に行った。その結果、新たな認知課題の設定を用いた予備実験において、先行研究で観察されているような暑熱下における運動時の認知機能の低下を観察することに成功した。現在上記の実験系を用いて本実験を実施している段階であり、実験の成果が得られれば、アイススラリー摂取による運動能力向上のメカニズムに関してだけでなく、暑熱下における運動時の認知機能の変化に関しても新たな知見を提供することができると期待される。アイススラリーの摂取が脳温に及ぼす影響に関する研究では、磁気共鳴スペクトロスコピーを用いた脳温の測定という非常に新規性の高い方法を用いたため、まずその方法論の確立に時間を要し、さらにその装置内でアイススラリーを摂取させる方法の検討にも多くの時間を要した。一方の認知機能に関する研究においても、暑熱環境と認知機能というまだ研究段階であるテーマとアイススラリーを組み合わせるため、同様に方法論の確立に時間を要した。特に、本研究では先行研究と異なり、より実際の競技現場で起こり得る状況に近い認知機能の変化を再現することを目的に課題の設定やプロトコルの検討を行ったため、多くの予備実験を実施した。以上のように、どちらの実験においても新規性の高い実験系を用いたため、予想以上に方法論の確立に多くの時間を要したため、当初の予定よりも進捗状況がやや遅れている。しかしながら、昨年度までに方法論の確立に成功し、今後はデータ数を増やしていく段階であるため、早急に論文を投稿し、学会等でその成果を公表していく予定である。近年,実践的暑さ対策としてアイススラリーの摂取による身体内部冷却が注目されている.ほとんどの先行研究が運動前の摂取により持久性運動能力が向上することを報告しているが,その背景にあるメカニズムなどまだ十分に明らかにされていないことは多い.そこで本研究では,その中でも中枢性疲労の抑制と摂取後の運動中における核心温上昇率の増大に着目し,1常温環境下におけるアイススラリーの摂取が脳温に及ぼす影響,2暑熱環境下におけるアイススラリーの摂取が認知機能に及ぼす影響を調査した.実験1では,アイススラリーの摂取によって中枢性疲労が発現するまでの時間を遅延させる脳のプレクーリングが可能であるか否かを検討し,実験2では,運動中の継続的な摂取による相乗効果の有無を検討することで適切な摂取方法を明らかにすることを目的とした.結果として,1)アイススラリーの摂取は脳温を低下させること(実験1),2)運動前のアイススラリー摂取は認知機能を向上させること(実験2),3)運動前および運動中のアイススラリー摂取は直腸温および前額部深部温(脳温の指標)上昇率の増大を抑制すること(実験2)が明らかとなった.

したがって,運動前のアイススラリー摂取は脳のプレクーリングにより中枢性疲労の発現を遅延する可能性があること,また運動中の継続的な摂取により核心温および脳温ともに冷却効果が維持されることが示唆された.中枢性疲労抑制に関するより詳細なメカニズムや,運動中の継続的な摂取による認知機能や運動能力への相乗効果の有無など今後の検討課題はあるものの,本研究結果はアイススラリーを用いた身体冷却の実現に向けて,運動能力向上の背景にあるメカニズムに関する理解を深め,適切な摂取方法に対する示唆を提供するための一助となるものである.アイススラリーの摂取が脳温に及ぼす影響に関する実験では、アイススラリーの摂取により脳温が低下する結果が得られているが、被験者数がまだ少ないため、今年度に被験者数を追加する予定である。追加実験後、早急に論文を投稿し、学会で発表する計画である。認知機能に及ぼす影響を検討する実験では、脳血流の変化も測定する予定であったが、機器の故障等により測定することができなかったため、今後脳血流の変化について追加で実験を行う予定である。現在行っている実験は5月末までに終了する予定であるが、当初の予定より進捗状況が遅れているため、運動パフォーマンスに及ぼす影響は次年度に持ち越し、本年度はメカニズムに関してより詳細に検討する予定である。メカニズムに関するより詳細な検討については、アイススラリーと報酬系との関連の可能性から脳波計を用いた実験を考えているが、現在行っている実験の結果次第で内容を決定する計画である。29年度が最終年度であるため、記入しない。
高機能自閉症成人例におけるオキシトシンの効果と生物学的背景の検討

知能障害を有しない自閉症スペクトラム障害者へのオキシトシンの経鼻長期投与による、セロトニン系への影響や、社会的認知機能への影響を調査し、改善する個体の大脳生理学的特徴を検討した。薬剤10週間投与前後のセロトニントランスポーター密度の変化をPETを用いて調べた。試験のデザインは、非ランダム化無対象オープンデザインを用いた。11C-DASBPETの解析においては、10人中3名において、明らかに、オキシトシン投与後の上昇を認めていた。これらの3名については、STAIの不安症状が軽減していた。オキシトシン投与により、脳内セロトニン系の変化を介して、抗不安効果が表れている可能性が示唆された。(1)16歳以上の知的障害のない男性アスベルガー障害患者にたいするオキシトシンの経鼻長期投与の効果判定を医師主導の非盲検臨床薬理試験として進めるための倫理委員会の準備や、薬物の準備、脳磁図計(MEG)およびPositron Emission Tomography (PET)の準備を進めてきた。プラセボコントロール二重盲検臨床薬理試験による検査については、検査回数が増大することから、研究費用の面より困難があるため、実現可能な、非盲検で検実薬投与前後の脳内の生理学的変化の評価を行う方向で、倫理委員会の書類を改変中である。オキシトシンの効果そのものを判定するためのプラセボコントロール二重盲検臨床薬理試験そのものは、報告が散見されるようになったため、我々は、最初に提案した内容でも、作用メカニズムに焦点を当てて研究デザインを組みなおしている。(2)オキシトシンの経鼻長期投与が患者に引き起こす心理行動学的変化を明らかにするための、心理課題の策定を進めた。これまでに、健常人でオキシトシンの効果の評価として開発した表情認知課題に加えて、人の注意喚起に関連する音声と純音の変化にたいする反応速度、弁別力についての心理課題を策定している。(3)オキシトシンの経鼻長期投与が患者に引き起こす大脳生理学的変化を明らかにするための、MEGおよびPETの準備を進めている。MEGにおいては健常者20人を対象に人の注意喚起に対する反応の変化を測定し、体制が整った。PETにおいては、近年、オキシトシンの効果の背景にセロトニンが関与しているとの報告が動物実験より報告されるようになっていることから、柔軟に計画を練り直し、セロトニン系の評価を行うための、予備実験を行った。新しいトレーサーを使って、より高精度に、脳内のセロトニン系の変化を捉える準備が整った。1、16歳以上の知的障害のない男性アスペルガー障害患者に対するオキシトシンの経鼻長期投与の効果判定を医師主導の非盲検臨床薬理試験として進めるための倫理委員会を通過し、薬物の準備、脳磁図計(MEG)およびPositron Emission Tomography(PET)の準備を完了した。プラセボコントロール二重盲検臨床薬理試験による検査については、検査回数が増大することから、研究費用の面より困難があるため、実現可能な、非盲検で検実薬投与前後の脳内の生理学的変化の評価を行う内容で、倫理委員会の承認を得た。我々は、オキシトシンの作用メカニズムに焦点を当てて研究デザインを組みなおしている。2、オキシトシンの経鼻長期投与が患者に引き起こす心理行動学的変化を明らかにするための、心理課題の策定を進めた。これまでに、健常人でオキシトシンの効果の評価として開発した表情認知課題に加えて、モラルに関係する脳の機能について測定するための課題を策定した。3、オキシトシンの経鼻長期投与が患者に引き起こす大脳生理学的変化を明らかにするための、MEGおよびPETの研究を既に開始している。PETにおいては、オキシトシン投与前後の、脳機能評価を、自閉症スペクトラム障害患者3名で既に完了している。セロトニン系の評価を行うための、トレーサーは[11C]DASB (N,N-[11C]Dimethyl-2-(2-amino-4-cyanophenylthio)benzylamine)を用いている。知能障害を有しない自閉症スペクトラム障害者へのオキシトシンの経鼻長期投与をおこない、脳内セロトニンシステムへの影響や、社会的認知機能への影響を調査し、オキシトシンに反応しやすい個体の大脳生理学的特徴を検討することが本研究の目的である。16歳以上の知的障害のない男性アスペルガー障害患者にたいするオキシトシンの経鼻長期投与の脳活動に与える影響やセロトニンシステムに与える影響などの判定を医師主導の非盲検臨床薬理試験として進めた。脳機能測定においては、脳磁図計(MEG)およびPositron Emission Tomography(PET)を用いた。

プラセボコントロール二重盲検臨床薬理試験による検査については、検査回数が増大することから、費用において困難があるため断念し、実現可能な、非盲検で検実薬投与前後の脳内の生理学的変化の評価を行った。最終的に、10人の自閉症スペクトラム障害者が臨床試験に参加し、オキシトシンの経鼻投与10週間の投与前後の脳内オキシトシントランスポーター密度の変化をPETにて、社会的刺激に対する脳の反応をMEGにて測定する試験が完了した。最近10人目の試験が終了したところであり、現在、PETおよびMEGのデータの詳細な絶対値は現在解析中である。絶対的な値ではないが、個体により、オキシトシン投与後にセロトニントランスポーターが増加しているケースと、変化のないケースが認められた。臨床症状との関連については、現在解析中である。26年度が最終年度であるため、記入しない。精神医学全般26年度が最終年度であるため、記入しない。今回は、臨床薬理試験のデザインの変更に伴い、倫理委員会の審査の準備段階である。しかしながら、柔軟にデザインを再編し、MEGやPETをもちいた研究のための予備実験等は完了しており、今年度は滞りなく患者を対象としたデータ収集が進められる.倫理委員会通過に時間がかかり、正式な臨床研究開始の遅れから被験者の募集開始が遅れ、目標の人数の研究は達成できていない。しかしながら、H26年度に研究が完遂できることを考慮した。臨床薬理試験のデザインを完遂可能なものに再編し、MEGやPETをもちいた研究のための予備実験等はすでに完了し、既に自閉症スペクトラム障害と診断された患者で、男性患者、知能指数が85以上の患者という基準を満たした3名に対して、朝夜に左の鼻腔に1プッシュ,右の鼻腔に2プッシュ、1日合計24国際単位を経鼻投与を10週間行い、投与前後における下記の評価を終えている。MEG、PETなどによる脳画像検査、および有害事象調査、Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS)をもちいたライセンス保持者による臨床症状評価、「WHO-QOL」はWHOが開発した`生活の質'を測る調査、Self-rating Depression Scaleをもちいたうつ性を評価する自己評価、State-Trait AnxietyInventoryをもちいた不安症状を評価する自己評価、Repetitive Behavior Scale- Revised (反復的行動尺度修正版)であり、ASDの症状の一つである反復的行動に焦点をあてた症状の評価に変化がないかを調べている。さらに、オキシトシンに関連する遺伝子多型や、血中のオキシトシン濃度、およびセロトニン濃度が影響を与えていないかを調べるために、採血サンプルを保管している。プラセボコントロール二重盲検臨床薬理試験による検査については、検査回数が増大することから、研究費用の面より困難があるため、実現可能な、非盲で検実薬投与前後の脳内の生理学的変化の評価を行う方向で、倫理委員会の書類を改変中である。現在我々は、最初に提案した内容でも、作用メカニズムに焦点を当てて研究デザインを組みなおしている。
車椅子バスケットボール選手のトレーニング応用を目指した運動機能と生理機能の解析

車椅子バスケットボール選手のパフォーマンス向上のための基礎データを収集することを目指して、競技の特性を明らかにするためゲーム分析を行い、健常者のバスケットボールとプレー内容を比較した。また競技に必要な身体能力を測定するためのテストを車椅子バスケットボールチームのスタッフからの意見をもとに作成し実施した。作成したフィールドで行うフィジカルテストはそのプレー特性をおおむね反映したものであった。本年は車椅子バスケットボール選手のパフォーマンスに影響を及ぼすと考えられフィジカル面の評価および測定方法を確立することを目指した。フィジカルチェックのためのテストは車椅子バスケットボールに必要とされる身体的・体力的要素を抽出し、その要素について現場で測定できるような方法を検討した。まず車椅子バスケットボールはコートをダッシュし、ストップ、方向転換(ターン)を繰り返すという特徴を持つことから、それらの高強度の運動をどのぐらい続けることが出来るかを評価することを目的として、20mの往復走を10秒間の休憩をはさんで繰り返し、徐々に往復の時間が短くなっていき、そのスピードアップにどこまでついていけるかを測定した。東京都車椅子バスケットボール連盟に加盟しているNチームの選手が被験者として実験に参加した。結果、もっとも往復を繰り返すことができた選手で7往復、距離で表すと280mという数値であった。障害の重い選手では3往復、120mであった。選手たちの感想からこの結果は全身あるいは筋の疲労によるものではなく、スピードについていけなくなったことがわかったため、設定されたスピードでは本来のフィジカルパフォーマンスを評価できないと判断し、あらたにスピードを設定し直し、再テストをすることとなった。このほか、12分間走、20mスプリント走を測定し、テストの有用性を障害によるクラス別に評価する方法を用いた。さらに実際の試合のパフォーマンスを撮影した映像をもとに分析しており、フィジカルテストの結果と比較する予定である。本年は車椅子バスケットボール選手のフィジカルチェックのためのフィールドテストを改良、実施した高強度運動パフォーマンス(連続的高強度運動能力)、ダッシュやストップなどの高強度運動を繰り返す能力と回復力を見るテストとして、Yo-Yo Intermittent Recovery Test Level 1(YYIRT)を行った。22年度に行った際に、通常の20mの距離では選手たちがスピードアップについていくことができなかったため、車椅子バスケットボール選手用に距離を15mに短縮するという変更をした。胸部に心拍測定機器を装着し、テスト中の生体負担度およびテスト終了後の回復力を分析した。スプリントパフォーマンス(スピード)、認知、予測、決定、反応、運動スピードを明らかにするテストとして、光電管を用い、20mスプリント走を行った。筋発揮パフォーマンス(筋パワー)を明らかにするため、メディシンボールスローを行った。そしてチェアコントロール能力をみるため、車椅子バスケットボール独特のターン・ストップを用いたテストを2種類行った。一つ目はバスケットボールコート上のサークルを利用し、中心を経由しながらサークル上の4点をフロントターンおよびバックターンをしながら十字を描くように移動するもので、もう一方は車椅子バスケットボールのディフェンスの動きを取り入れたもので正三角形上を移動し、各頂点でターンを行う。両テストとも時間を計測した。いずれのテストもClassにかかわらず参加した全選手がこなすことができ、また結果は障害のレベルに応じたものであった。さらに被験者数を増やし、競技中のパフォーマンス(運動強度、移動距離など)と比較する必要がある。本研究は車椅子バスケットボールの選手や指導者に対して、トレーニング方法や戦術の開発につながるデータを提供することを目的として、ゲーム分析、フィジカルテストを行った。車椅子バスケットボール選手13名の身体特性をDEXA法を用いて測定した。測定参加選手の平均年齢は32.7±0.71歳、体重68.9±15.2kg、骨量23.5±4.9、体脂肪量13.6±4.4kg、総筋肉量53.0±11.3kgであった。車椅子バスケットボール選手の試合中のプレー内容、移動距離、スピード、各走行カテゴリーの占める割合を算出した。車椅子バスケットボール選手はlow speed running (0-4 km/hr)の占める割合が最も高く、ついでmoderate (4-8 km/hr)、high (8-12 km/hr)、sprint (12 km/hr -)の順となった。また障害のクラスでみてみると、high speed runningとsprintを障害の最も重いClass Iの選手が20%、最も障害の軽いClass IVの選手が24%の割合で行っており、予想していたよりも差がなかった。フィールドテストの結果と照らし合わせると、Class IIIおよびIVの選手のほうがアジリティ、パワー、チェアスキルなどで優れていたが、高強度運動を繰り返す能力を測定したYYIRT ver. Wheelchair basketballでは障害の別にかかわらずレギュラークラスの選手の結果が優れていたことが、ゲーム中のActivity profileにも反映されていた。健常者のバスケットボール(JBL35試合)と車椅子バスケットボール(日本選手権および東日本選手権計33試合)の分析を行ったところ、車椅子バスケットボールの特徴としてシュートの精度が高いこと、ターンオーバーが発生しやすいことが示された。フィジカルテストの実施がまだ目標人数に到達していないことと、23年度は日本車椅子バスケットボール選手権大会が中止となり、テスト対象者の試合時のActivity Profileを分析するための資料が得られなかったため。24年度が最終年度であるため、記入しない。フィジカルテストの被験者数を増やし、テストの有用性を立証することを目指す。

選手、チームスタッフに対し、アンケート調査を行い、トレーニングや選手の体調管理について現場が必要としている事項を抽出し、24年度に予定している実験室での生理機能測定に生かす予定である。24年度が最終年度であるため、記入しない。
離散凸性を軸とする不確定・多情報スケジューリングの研究

各応用分野において生じる離散最適化の諸問題について調べ,分離凸関数,離散L-natural/M-natural凸関数を含む一般的なクラスである整凸関数について理論解析を行い,スケーリング可能性に関する結果とそれに付随する最適解の近接性を明らかにした.更にこれまで効率的な最小化アルゴリズムが開発されていなかった離散凸関数に対し,効率的な最小化アルゴリズムを導出することに成功した.応用研究として,ITプロジェクトマネジメントにおけるスケジューリング作業の効率向上によるプロジェクトマネージャの負荷軽減を目的としたITプロジェクトスケジューリングツールの開発に取り組んだ.人的資源管理,シフトスケジューリング問題に内在する離散凸構造を精査し,離散凸構造に着目した効率的な最適化手法を開発することで,既存の意思決定手法よりも精度の高い意思決定と,より多くの情報を扱えるスケジューリングモデルへの対応を実現することを目的とする.目的の実現のため,離散凸最適化ソルバの整備とスケジューリングアプリケーションの開発も行っている.アプリケーションの開発においては,関数の離散凸性判定に取り組んだ.入力した関数が,離散M/L凸性等の各種離散凸性を有しているか,を判定するプログラムを開発,公開した.公開している離散凸最適化ソルバは,最適化したい関数の離散凸性の種類を正しく指定してこそ,ソルバの性能を発揮するため,離散凸性判定プログラムはユーザーのニーズが高い.また,モデルの拡張や新たな応用分野の開拓の局面で遭遇する関数の理解においても,離散凸性判定プログラムは有益である.L凸性を有することが知られているサービスレベルを考慮したシフトスケジューリングモデルに対する拡張として,雇用コストを精査した目的関数を導入した.ここで,雇用コストを加えて拡張したモデルでも,L凸性を保存していることから,効率よく最適シフトスケジューリングを求めることができた.本研究では,さらにその双対問題を精査した.L凸目的関数の最適化問題に対して,その双対を考えると,M凸目的関数が出現する事実が知られているが,この事実を開発した離散凸性判定プログラムのベンチマークとしても利用した.本研究課題は,人的資源管理,シフトスケジューリング問題に内在する離散凸構造を精査し,離散凸構造に着目した効率的な最適化手法を開発することで,既存の意思決定手法よりも精度の高い意思決定と,より多くの情報を扱えるスケジューリングモデルへの対応を実現することを目的とする.目的の実現のため,離散凸最適化ソルバの整備とスケジューリングアプリケーションの開発を行っている.アプリケーション開発の観点では,ユーザーのニーズが高く,前年度に開発・公開した離散凸性判定プログラム(入力した関数が離散M/L凸性等の各種離散凸性を有しているかを判定するプログラム)について,効率化を試みた.効率化に際し,入力が対象としている離散凸性を満たすか,入力がその離散凸性を満たすには「ほど遠いか」を区別する「検査」の概念の導入を試みた.判定や検査の効率が上がることは,モデルの拡張や新たな応用分野の開拓の局面で遭遇する関数の理解においても有益である.また,離散M/L凸関数を含むクラスである整凸関数について理論解析を行い,これまで明らかにされていなかったスケーリング可能性とそれに付随する最適解の近接性を明らかにした.スケーリングと最適解の近接性は,他の離散最適化においても効率化の鍵となる重要な概念である.この結果により,これまで効率的な最小化アルゴリズムが開発されていなかった離散凸関数に対しても,効率的な最小化アルゴリズムを導出する.離散M/L凸関数を含む広いクラスである整凸関数について理論解析を行い,これまで明らかにされていなかったスケーリング可能性とそれに付随する最適解の近接性を明らかにすることに成功した.スケーリングと最適解の近接性の結果により,これまで効率的な最小化アルゴリズムが開発されていなかった離散凸関数に対して,効率的な最小化アルゴリズムを導出するため,大きな進展である.以上より,現在までの達成度はほぼ予定通りであり,研究計画は順調に進展していると言える.本研究課題は,人的資源管理,シフトスケジューリング問題に内在する離散凸構造を精査し,離散凸構造に着目した効率的な最適化手法を開発することで,既存の意思決定手法よりも精度の高い意思決定と,より多くの情報を扱えるスケジューリングモデルへの対応を実現することを目的とする.目的の実現のため,離散凸最適化の理論研究,離散凸最適化ソルバの整備とスケジューリングアプリケーションの開発を行っている.アプリケーション開発の観点では,ユーザーのニーズが高い,離散凸性判定プログラム(入力した関数が離散M/L凸性等の各種離散凸性を有しているかを判定するプログラム)の効率化に取り組んだ.判定や検査の効率が上がることは,モデルの拡張や新たな応用分野の開拓の局面で遭遇する関数の理解においても有益である.離散凸最適化の理論研究において,離散M/L凸関数を含むクラスである整凸関数について理論解析を行い,スケーリング演算と近接定理の性質を明確にした.更に,射影,合成積の基本演算についても詳細に研究した.整凸関数のクラスの広範さが明らかになる研究の中で,L凸性と整凸性の中間に位置づけられる離散凸性の理論的意義が見いだされ,その定義と性質の精査についても,研究を行った.これらの結果により,これまで効率的な最適化アルゴリズムが開発されていなかったより多くの離散凸関数に対しても,効率的な最適化手法を与えることになると考えられる.離散M/L凸関数を含む広いクラスである整凸関数について理論解析を行い,これまで明らかにされていなかったスケーリング可能性とそれに付随する最適解の近接性を明らかにすることに成功した.更に,射影,合成積の基本演算についても詳細に解明することに成功した.

これらの結果により,これまで効率的な最適化アルゴリズムが開発されていなかったより多くの離散凸関数に対して,効率的な最的か手法を導出すると考えられるため,大きな進展である.以上より,当初予定より広範なクラスに対応できるようになったため,総合的に,研究計画は順調に進展していると言える.本研究課題は,人的資源管理,シフトスケジューリング問題に内在する離散凸構造を精査し,離散凸構造に着目した効率的な最適化手法を開発することで,既存の意思決定手法よりも精度の高い意思決定と,より多くの情報を扱えるスケジューリングモデルへの対応を実現することを目的とする.目的の実現のため,離散凸最適化の理論研究,離散凸最適化ソルバの整備とスケジューリングアプリケーションの開発を行った.理論研究では,整凸関数の特殊ケースである離散中点凸関数の概念を提示することに成功し,その基本的性質を整備した.最適性規準,スケーリング,近接定理,射影,合成積等について精査し,最小化アルゴリズムの構築にも成功した.整凸関数に関して,スケーリング,近接定理,射影,合成積等について解明した.これまでの研究では,明らかになっていなかった基本演算に関する性質を明らかにしたことで,離散凸構造の理解が深まり,適用が容易になったといえる.アプリケーション開発の観点では,人的資源管理,シフトスケジューリング問題の困難さを多く含むITプロジェクトスケジューリングに着目し,現実における問題点を解消するために,多目的最適化を応用した.ユーザーのニーズが高い,離散凸性判定プログラム(入力した関数が離散M/L凸性等の各種離散凸性を有しているかを判定するプログラム)の効率化にも取り組んだ.判定や検査の効率が上がることは,モデルの拡張や新たな応用分野の開拓の局面で遭遇する関数の理解においても有益である.各応用分野において生じる離散最適化の諸問題について調べ,分離凸関数,離散L-natural/M-natural凸関数を含む一般的なクラスである整凸関数について理論解析を行い,スケーリング可能性に関する結果とそれに付随する最適解の近接性を明らかにした.更にこれまで効率的な最小化アルゴリズムが開発されていなかった離散凸関数に対し,効率的な最小化アルゴリズムを導出することに成功した.応用研究として,ITプロジェクトマネジメントにおけるスケジューリング作業の効率向上によるプロジェクトマネージャの負荷軽減を目的としたITプロジェクトスケジューリングツールの開発に取り組んだ.予定通り,L凸性を有することが知られているサービスレベルを考慮したシフトスケジューリングモデルに対して,雇用コストを導入した拡張と,その双対問題に取り組んだ.アプリケーションを開発し,ユーザへの普及の為に重要な離散凸性判定プログラムも開発,公開した.以上より,現在までの達成度はほぼ予定通りであり,研究計画は順調に進展していると言える.引き続いて,人的資源管理,シフトスケジューリング問題に内在する離散凸構造を精査しながら,アプリケーションの開発と整備を行っていく.
電子励起を用いた原子分子操作

平成1113年度にかけて実施された本特定領域研究(B)は、次世代素子実現のための材料制御に新たな道を開くため、半導体における電子励起原子移動現象について、得られた知見をもとにして制御性と効率の良い新しい原子・分子操作技術を開発することを目標に、8つの研究班が対象とする物質と問題意識を共有しながら、現象の全容と個々のメカニズムを明らかにすることを目的とした共同研究である。具体的には、Si、C、GaAsなどの物質を対象とし、電子励起法としてレーザー光、放射光、電子線、イオン照射、電流注入、荷電制御といった様々な方法を用い、いかにすれば高い制御性(選択性)をもって、効率の良いナノプロセスが可能となるかを明らかにしようとした。本年度は研究取りまとめとして、班長会議を2回、研究会を1回開催し、NewsLetterを1回発行した。領域全体としては、高効率化と選択性の向上に関して次のような一般的指針を示した。すなわち、効率の高い物質系は、電子励起状態が軌道縮退していることによって潜在的不安定性を持つ半導体中の多くの欠陥中心、短時間で変位を起こしえる水素など軽元素、構造的に柔軟性を有する欠陥・表面、また物質的に多様な軌道混成をとりえる炭素物質、であること。また効率を上げるためには、高密度励起による長寿命2正孔状態の生成や不安定化駆動力の増大、協調励起による反応促進、パラレルプロセスの採用、等を図ることが有効であること。さらに、本来有するサイト選択性を保持するためには、励起電子(正孔)のバンド拡散の抑制などが必要であること、などを明らかにした。本研究領域全体を推進するために、以下に示す活動を行った。まず、本特定領域の採択内定後ただちに第1回総括班会議(平成11年8月31日、大阪、大阪大学工業会)を開催し、今後2年半にわたる領域の研究推進方法について討論し、個別研究計画の再検討を行った。その後、平成11年10月8,9日に第1回研究会(東京、ホテルニューオータニイン東京)を開き、各計画研究班からそれまでの研究成果の発表を行うとともに、準備状況をふまえて研究計画をメンバー全員で再検討した。平成12年1月28日には第1回公開シンポジウム(東京、ホテルフロラシオン東京)を関係研究者を広く集め開催し、本特定領域研究の研究の背景、歴史、準備状況、研究成果、今後の計画に関して公表し公開討論を行った。翌29日に第2回研究会(東京、TEPIA)を引き続いて開催し、各計画研究班から研究成果の発表を行った。とくに「原子・分子操作は空間的にどこまで選択的に局在させることができるか」についてグループディスカッションを行い、今後どこに研究の焦点を絞るべきか等、協力研究に関して討論した。併せて第2回総括班会議(東京、TEPIA)を開催し、各計画研究の今年度の進捗状況のチェックを行った。また、次年度以降の連携的研究の企画を行い、二つの重要な共同研究対象を設定した。すなわち応用上もっとも重要なSi系での原子操作の典型例として「Si表面上の水素」、s-p結合による多様な構造変化が期待できる「アモルファスC」である。一方、インターネット上にホームページを開設し、本研究領域の情報公開・成果公表に努めるとともに、ニュースレターを3回発行し、広く関連する研究者・企業にも配布した。No.1では本特定領域の研究計画とメンバーの紹介を、No.2とNo.3では研究会とシンポジウムの報告(講演要旨+質疑応答)を編集・出版した。本研究領域全体を推進するために、本年度は以下に示す活動を行った。平成12年6月9,10日に第3回研究会(大津、KKRホテルびわこ)を開き、各計画研究班の研究成果発表を行い、また本年度の研究計画について全員で再検討した。

平成12年10月6日には第2回公開シンポジウム(東京、東京大学山上会館)を開催し、21世紀の半導体工学の進むべき道を主題に本研究班以外の関連研究者とともに公開討論を行った。翌7日に第4回研究会(東京、フォーレスト本郷)を引き続いて開催し、特に共同研究対象として設定した「Si表面と水素」および「アモルファスC」に関わる電子励起原子操作を中心に研究討論を行った。併せて総括班会議を開催し、直前に実施された文部省での中間ヒヤリングの様子と審査委員から指摘されたコメント等を踏まえて、今後の協力研究の進め方について討論を行った。一方、総括班メンバーの意見交換や協力研究を活発にするため、電子メールを活用するとともに電話会議を開設し、時間と経費の節約・効率化に努めた。本研究領域の情報公開と成果発表に関して、インターネット上のホームページにupdateな研究紹介欄を設け内容の充実を図った。また、ニュースレターを本年度は5回発行し、関連する研究者・企業に広く配布した。No.4,No.7,No.8は研究紹介の特集号として編集し、各号2つずつの研究項目について研究内容とこれまでの成果をまとめた。またNo.5とNo.6は上記の公開シンポジウムと研究会の報告書とし、講演要旨とともに各講演後の質疑応答を収録して、今後の研究発展に役立てるように配慮した。本研究領域全体を推進し、また最終年度として成果取りまとめを行うために、以下に示す活動を行った。平成13年5月17,18日に第5回研究会(静岡、ヤマハつま恋)を開き、各研究班の成果発表を行い、また本年度の研究計画について全員で再検討した。平成13年11月810日に第6回研究会(和歌山、コバノイベイホテル)を開催し、密接な研究を行っている領域外の研究者を多数招待して、この研究領域の今後進むべき方向を議論した。研究最終年度として、これまでの研究成果の公開発表を兼ねて国際シンポジウムISMAMEE(Int. Symposium on Manipulation of Atoms and Molecules by Electronic Excitations)を平成14年3月4,5日(東京都千代田区全共連ビル)に開催した。講演は、各研究班代表者による総合成果報告と海外からの各研究分野第一人者による招待講演を組み合わせた。ポスターセッションを含む活発な研究討論と意見交換が行われ、海外への成果発表・情報発信という本シンポジウム開催の第一の目的が達成された。また、ニュースレターを本年度は4回発行し、関連する研究者・企業に広く配布した。No.9は2つの研究項目について研究紹介の特集号とした。またNo.10とNo.11は上記の研究会の報告書として編集し、講演要旨とともに各講演後の質疑応答を収録して、今後の研究発展に役立てるように配慮した。最終号のNo.12は国際シンポジウムISMAMEEのSymposium Bookletを編集したものである。平成1113年度にかけて、半導体における電子励起原子移動現象(構成原子の大きな変位・移動、欠陥の生成・分解、拡散の促進、表面原子の脱離など)について、対象とする物質や問題意識を共有しながら、8つの研究班の協力により、現象の全容と個々のメカニズムを明らかにした。
卵巣癌の発生および進展の多様性に関する分子病理学的・臨床病理学的研究

卵巣癌はその約半数が初診時にすでに腹腔内へと進展した進行癌であるため、その初期発生過程は明らかにされていない。表層上皮由来とされる卵巣腫瘍は、漿液性、粘膜性、類内膜、明細胞などの組織型に分類され、またそれぞれに良性、境界悪性、悪性腫瘍が存在するが、悪性腫瘍せある卵巣癌がそれぞれの組織型の良性腺腫または境界悪性腫瘍から続発性に発生するのか(adenoma-carcinoma sequence)、あるいは、卵巣表層上皮から直接発生するのか(de novo carcinogenesis)は不明である。その解明のために、初期卵巣癌患者の臨床経過の詳細な観察、卵巣癌の同一腫瘍組織の中の病理組織学的所見と対応した遺伝子変異の多様性に関する分子病理学的解析を行った。卵巣癌の進展形式についてもその多様性を種々の遺伝子発現から検討した。癌発生の臨床経過が詳細に据えられている不妊症治療中の卵巣癌を検討すると、漿液性癌は突然発生し発見された時点ですでに進行したものが多く、一方、子宮内膜症に続発した類内膜癌や明細胞癌には初期癌が多いという多様性が明らかとなった。さらに、卵巣癌におけるゴナドトロピン受容体の検討やゴナドトロピンによる卵巣癌細胞のアポトーシス抑制から、卵巣癌発生におけるゴナドトロピンの関与が示唆された。卵巣癌におけるp53遺伝子変異に関与するp53蛋白過剰発現の免疫組織学的解析において、粘液性癌ではp53発現が組織学的悪性度の高い上皮細胞のみに観察された。一方、漿液性癌ではp53陽性細胞が一見良性とも思える上皮細胞を含めて腫瘍全体に均一に分布し、良性病変を介さずde novoに発癌する可能性が示された。さらに、分子病理学的検討により、同一パラフィン切片の組織学的に異なる部位からのDNA抽出により、粘膜性腫瘍におけるK-ras変異がheterogeneousに存在することが確認され、この腫瘍が大腸癌と同様に、adenoma-carcinoma sequenceの過程を経て癌化することが示された。mRNA発現の減弱が深く関与することが明らかとなった。しかし、卵巣癌にはnm23遺伝子の変異の頻度は低く、nm23遺伝子はいわゆる癌抑制遺伝子とは異なるものと考えられた。また、卵巣癌細胞のVEGF強発現は進行癌に多く認められ、腹腔内進展と有意に関連することが明らかとなった。卵巣癌患者の血中VEGF値のEIA法による測定では、正常女性に比し、明らかに高値を示し、VEGFが卵巣癌患者の新しい腫瘍マーカーとなりうる可能性が示唆された。卵巣癌におけるp53遺伝子変異に関連するp53蛋白過剰発現の免疫組織学的解析において、粘液性癌ではp53発現が組織学的悪性度の高い上皮細胞にのみ観察され、この癌は大腸癌と同様に良性病変に種々の遺伝子変化が生じることにより発癌する可能性が強く示唆され、一方、漿液性癌ではp53陽性細胞が一見良性とも思える上皮細胞を含めて腫瘍全体に均一に分布し、良性病変を介さず発癌する可能性が示された。またp53発現頻度は組織型により異なるとともに、腫瘍の性ステロイド受容対発現と明瞭に逆相関し、卵巣癌はその性ステロイド依存性の有無と関連する特徴的な遺伝子変化が存在する可能性が示唆された。さらに、分子病理学的検討の予備実験としての、同一パラフィン切片の組織学的に異なる部位からのDNA抽出は十分可能であり、卵巣粘液性腫瘍におけるK-ras変異は腫瘍内heterogeneityが存在する場合があり、この腫瘍がadenoma-carcinoma sequenceの過程を経て癌化していくことがさらに裏付けられてきている。卵巣癌の進展形式については、これまでの検討により卵巣癌の遠隔転移にc-erbB-2遺伝子および転移抑制に関与するnm23遺伝子のmRNA発現が深く関与することが明らかとなった。卵巣癌患者の血中VEGF値のELILSA法による測定では、正常女性に比し、明らかに高値を示し、VEGFが卵巣癌患者の新しい腫瘍マーカーとなりうる可能性も示唆されている。

卵巣癌におけるp53遺伝子変異に関与するp53蛋白過剰発現の免疫組織学的解析において、粘液性癌ではp53発現が組織学的悪性度の高い上皮細胞のみに観察された。一方、漿液性癌ではp53陽性細胞が一見良性とも思える上皮細胞を含めて腫瘍全体に均一に分布し、良性病変を介さずde novoに発癌する可能性が示された。さらに、分子病理学的検討により、同一パラフィン切片の組織学的に異なる部位からのDNA抽出により、粘膜性腫瘍におけるK-ras変異がheterogeneousに存在することが確認され、この腫瘍が大腸癌と同様に、adenoma-carcinoma sequenceの過程を経て癌化することが示された。mRNA発現の減弱が深く関与することが明らかとなった。しかし、卵巣癌にはnm23遺伝子の変異の頻度は低く、nm23遺伝子はいわゆる癌抑制遺伝子とは異なるものと考えられた。また、卵巣癌細胞のVEGF強発現は進行癌に多く認められ、腹腔内進展と有意に関連することが明らかとなった。卵巣癌患者の血中VEGF値のEIA法による測定では、正常女性に比し、明らかに高値を示し、VEGFが卵巣癌患者の新しい腫瘍マーカーとなりうる可能性が示唆された。卵巣癌におけるp53遺伝子変異に関連するp53蛋白過剰発現の免疫組織学的解析において、粘液性癌ではp53発現が組織学的悪性度の高い上皮細胞のみに観察され、この癌は大腸癌と同様に良性病変に種々の遺伝子変化が生じることにより発癌する可能性が強く示唆され、一方、漿液性癌ではp53陽性細胞が一見良性とも思える上皮細胞を含めて腫瘍全体に均一に分布し、良性病変を介さずde novoに発癌する可能性が示された。またp53発現頻度は卵巣癌の組織型により異なるとともに、腫瘍の性ステロイド受容体発現と明瞭に逆相関し、卵巣癌はその性ステロイド依存性の有無と関連する特徴的な遺伝子変化が存在する可能性が示唆された。さらに、分子病理学的検討により、同一パラフィン切片の組織学的に異なる部位からのDNA抽出により、卵巣粘液性腫瘍におけるK-ras変異がheterogeneousに存在することが確認され、この腫瘍がadenoma-carcinoma sequenceの過程を経て癌化していくことがさらに裏付けられた。卵巣癌の進展形式については、これまでの検討により卵巣癌の遠隔転移にc-erbB-2遺伝子および転移抑制に関与するnm23遺伝子のmRNA発現が深く関与することが明らかとなった。しかし、卵巣癌にはnm23遺伝子のmutationの頻度は低く、nm23遺伝子はいわゆる癌抑制遺伝子とは異なるものと考えられた。
電子線ホログラフィーにおける空間周波数拡張再生法

日立基礎研究所の外村氏のグループが電界放出型電子銃を用いて作成したMgO微結晶の電子線ホログラムを名古屋大学大型計算機センターの画像処理システムFIVISを用いて画素数1024×1024でサンプリングし,まず従来の方法,即ち搬送空間周波数の1/3の領域のスペクトルを用いて数値的に再生像,位相像及び干渉顕微鏡像を得た。つぎに上記のサンプリングデータに電子線バイプリズム干渉縞と垂直な方向に干渉縞の1ピッチ分の平均化操作を1回又は2回行うことにより,電子線のインコヒーレント照射下でのホログラムと等価なホログラムを得た。これらのホログラムデータと上記のホログラムデータの減算処理を行って自己相関スペクトルの影響をほとんど取り除いたホログラムを得,搬送空間周波数を上限スペクトルとする周波数拡張した再生像,位相像及び干渉顕微鏡像を得た。それらを従来の方法による結果と比較したところ,コントラストの改善された再生像が得られることが判った。又,阪大のグループの方法と比較すると,よりよいインコヒーレント照射下のホログラムが得られることが判った。次に,ごく最近MgO微結晶の高分解能電子線ホログラムからの新しい周波数拡張再生法が新技術事業団外村位相情報プロジェクトのグループにより発表されたので,その方法と我々の再生法との比較検討も行った。その結果,現段階では我々の方法による再生像は同プロジェクトの結果には及ばないことが判明した。その原因を検討中である。日本基礎研究所の外村氏のグループが電界放出型電子銃を用いて作成したMgO微結晶の電子線ホログラムを名古屋大学大型計算機センターの画像処理システムFIVISを用いて画素数1024×1024でサンプリングし,まず従来の方法,即ち搬送空間周波数の1/3の領域のスペクトルを用いて数値的に再生像,位相像及び干渉顕微鏡像を得た。つぎに上記のサンプリングデータに電子線バイプリズム干渉縞と垂直な方向に干渉縞の1ピッチ分の平均化操作を行うことにより,電子線のインコヒーレント照射下でのホログラムと等価なホログラムを得た。このホログラムではバイプリズム干渉縞が消えており,このホログラムデータと上記のホログラムデータの減算処理を行って自己相関スペクトルの影響をほとんど取り除いたホログラムを得た。そして,搬送空間周波数を上限スペクトルとする周波数拡張した再生像,位相像及び干渉顕微鏡像を得た。これらの結果を上記の従来の方法による結果と比較検討した結果,コントラストのよい再生像が得られることが判ったが,像の中に新たに干渉縞模様が出現した。そこで,減算処理後のスペクトル分布の軸上(バイプリズム干渉縞と垂直な方向で)原点近くから搬送空間周波数の若干手前までをスクリーンすることにより干渉縞模様も消失し,良好な像が得られることが判った。現在,この操作による影響について検討中である。なお,バイプリズム中央電極での電子波の回折で起こるフレネル回折縞の影響を完全に取り除くことはできなかったが,この点については試料のない時のホログラムとの減算処理で解決できるはずで,次年度検討する。

又,阪大のグループの方法と比較すると,よりよいインコヒーレント照射下のホログラムが得られることが判った。次に,ごく最近MgO微結晶の高分解能電子線ホログラムからの新しい周波数拡張再生法が新技術事業団外村位相情報プロジェクトのグループにより発表されたので,その方法と我々の再生法との比較検討も行った。その結果,現段階では我々の方法による再生像は同プロジェクトの結果には及ばないことが判明した。その原因を検討中である。
ダイナミックモデルを用いた代謝システムの安定性の解明

代謝のダイナミクスは、環境条件に応じて様々に変化することが可能であるが、どのような制御によってその安定性が維持されているかは不明な点が残されている。実際に、複雑な代謝ネットワークを微分方程式を用いてモデル化すると、力学系として容易に不安定化してしまい、広いパラメータ領域において非自明な解(増殖をする状態)を安定に保つことが難しい。むろん、精巧な代謝反応の制御がその安定性の維持を担っていると考えられるが、その制御機構がどのような性質を持つ必要があるか、明らかになったとは言い難い。そこで本研究は、代謝システムがどのようなダイナミクスの性質を持つか、適切な微分方程式モデルを用いて記述する。代謝システムのネットワーク構造と安定性がどのような関係を持つか、その一般的な性質を探求する。平成28年度は、ATPやNADHなどの補酵素サイクルが、代謝ダイナミクスにどのような影響を与えるかを単純化した微分方程式モデルによって解析した。結果として、補酵素のサイクルが存在することにより、長い緩和時間を持つダイナミクスが出現し得ること、またそうした長い緩和時間を持つダイナミクスは、環境変動などに起因する揺らぎに対して頑強性を持つことが示された。また、実際の代謝ネットワークとの対応を解析し、補酵素サイクルが持つダイナミクスの性質により、揺らぎに対する頑強性が維持されていることが示唆された。これらの結果は、代謝システムの安定性に新たな知見をもたらすと期待できる。27年度が最終年度であるため、記入しない。代謝のダイナミクスは、環境条件に応じて柔軟に変化することが可能である。例えば大腸菌では、環境条件に応じて代謝を変化させ、その増殖速度を100倍といったスケールで変化させることが可能である。また、栄養源の変化や環境ストレスの付加に対しても、代謝のダイナミクスは柔軟に変化し、その環境に適応することが可能である。では、どのような制御によって、代謝のダイナミクスは安定に、様々な環境に適応することが可能であろうか?近年の分子生物学の発展は、様々なフィードバック制御に代表される、多様な代謝制御の存在を明らかにしている。しかしそうした制御を積み上げることによって、実際の細胞が持つ柔軟な代謝状態の変化を記述できるかと問われると、現状ではそれは難しい。実際に、代謝のダイナミクスを連立微分方程式によってモデル化した場合、安定に増殖をする解をもたらすパラメータを見つけるだけでも、細かい制御機構やパラメータの調整を必要とする。そこで本研究では、代謝ダイナミクスの安定性の解析を軸として、代謝システムの可塑性の理解を目指す。これまでに、数十の反応を持ち中央解糖系、ペントースリン酸経路、TAC回路などを含む微分方程式による代謝モデルの構築を行っている。今後は、代謝ダイナミクスが安定であるために必要な代謝ネットワークの構造や、制御機構の存在様式を抽出し、既知の代謝ネットワークに関する情報と対比させることにより、そこでの一般的な性質を探求する。こうした解析により、合成生物学的アプローチによる代謝改変に向けて、どのような代謝システムへの摂動が可能で、どのような摂動がシステムの不安定化をもたらすかを予言し、検証可能な実験システムの提案を行う。平成26年度までに、数十の自由度を持ち、解糖系・ペントースリン酸経路、TCA回路を含む微分方程式による代謝モデルの構築が完了している。また、この系のパラメータ依存性など基本的な振る舞いの解析も進んでおり、研究は順調に進展している。平成26年度に開発した代謝システムの微分方程式モデルを用いて、細胞増殖を可能とする定常状態がどのようなパラメータ領域で安定性を持つか解析する。また、適当な発現制御のダイナミクスをモデルに導入することにより、どのような制御によって代謝システムの安定性が実現可能であるかの理解を目指す。