hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
送信ループアンテナ係数を利用した液剤中ループアンテナによる近傍磁界強度推定

このように、平成29年度は、MHz帯無線電力伝送システム用のSARプローブ較正を実現するために必要な要素技術についての検討を行った。組織等価液剤中における電界プローブ較正で必要となる標準電界の生成について、簡易水槽内の限定された範囲で実現可能であることを理論、実験の両面から確認した。また、較正の際に必要となる標準電界の距離特性に関するあてはめ関数を見出すとともに、さらに高精度の標準電界較正に必要となる近傍界送信アンテナ係数推定精度の向上についても検討を行っている。このように、最終目標とするMHz帯における液剤中電界プローブ較正法の確立に向けておおむね順調に進展しているといえる。本研究では,MHz帯を利用する無線電力伝送システムにおける電波の安全性評価指標として,比吸収率(SAR)測定に着目し,その実現に必要となる標準電磁界強度を決定する方法を確立するための理論的および実験的検証を行うことを目的としている.平成28年度当初は,標準アンテナとして微小シールデッド・ループアンテナを選択した場合の検討を行ったが,組織等価液剤中でも反射係数S11の大きさが1に近く,送信ループアンテナ係数に対する大きな誤差要因となることが判明した.この対応策として,標準アンテナとして微小ダイポールアンテナを選択したところ,反射係数が改善され(S11dBで-15dB程度),懸念の誤差要因を取り除くことができた.このように,実験室内に設置可能な簡易水槽内において,ダイポールアンテナの送信アンテナ係数を利用することにより液剤中において標準電界を与えることができるという見通しを得た.平成29年度は,微小ダイポールアンテナを使用する場合の問題点を検討した.(1)ダイポールアンテナにより生成される標準電界は,アンテナより100mm以内で推定する必要があること,(2)電界強度を距離の有理関数であてはめられることを明らかにするとともに,(3)高精度プローブ較正を実現するために,厳密な電力伝達公式を利用し,電界強度を算出できるように定式化の見直しを行った.平成30年度は,(4)送信アンテナ係数および標準電界を求めるための定式化を改善したことに伴う影響評価,(5)ダイポール平衡給電を実現するために使用する180度ハイブリッドの効果について検討,(6)本標準電界法に関わる不確かさ評価を行った.標準電界推定に関する拡張不確かさは7%以内と算出された.以上から,標準電界を用いたMHz帯におけるSARプローブ較正手法を確立し,その不確かさ評価により本開発手法の妥当性を確認した.標準アンテナをループアンテナからダイポールアンテナに変更したことに伴い,実施計画を変更する必要が生じている.具体的には,平成29年度以降,(1)ダイポールアンテナを用いた標準電界推定の適用範囲のシミュレーションおよび実験的検討,それに伴う誤差評価、(2)ダイポールアンテナによる標準電界強度の距離特性に関するあてはめ曲線の検討,(3) 180度ハイブリッドを利用した平衡給電型ダイポールアンテナの改良について検討を行う.(1)近傍界送信アンテナ係数および標準電界を求めるための定式化を改善したことに伴う影響評価を行う、
タイヒミュラー・モジュラー群の有理変換群への表現を用いた力学系の研究

コンパクト双曲曲面のタイヒミュラー空間の大域座標系によって表現される写像類群の有理変換の力学系について研究を行った。タイヒミュラー空間は曲面上の有限個の閉測地線の長さの組による座標系を許容する,例えば,種数g > 1の有向閉曲面のタイヒミュラー空間の各点は6g-5個の測地線の長さの組で決定される。これまでの研究で適切に選んだ閉測地線の長さの組による座標系を用いて写像類群を有理変換のなす群として表現できることが分かった。しかし,その有理変換を明示することは,種数や境界成分数が小さいときでも,一点穴あきトーラス群を除けば大変困難で,したがって曲面群のSL(2,C)表現空間上への作用の力学系の研究を困難にしている。本年度はタイヒミュラー空間の(実)次元が4の2点穴あきトーラス群と,次元は6の種数2の閉曲面群について,その写像類群の生成系の有理変換表現を計算した。これによって不定方程式の正整数解について興味深い結果を観察できたが,本来の目標である写像類群の複素力学的研究については結果を生み出せなかった。数式処理ソフトを長時間駆使してファイバーが種数2の閉曲面となる円周上の3次元双曲ファイバー多様体を表すクライン群の候補を得ることができたが,離散判定が終わっておらず研究は完成していない。また昨年の研究の延長として種数3の写像類群の共役を除くすべての有限部分群の群表示をハンフリー生成元を用いて与える研究を行ったが,完成に至っていない。しかし,我々の研究は複素解析とトポロジー(位相幾何学)の橋渡しとなるものであり、様々な方面(例えばレフシェッツ・ファイブレーションの理論)への応用が期待でき,また複素力学系の研究に新しいページを加えるものなるので,今後も継続して行っていく。昨年度は所属する大学おいて数理科学科の学科長の入試問題作成の代表者の両方を務めた。昨年度は自然科学研究科への改組後の初年にあたり会議が多くて,研究に十分な時間を充てることができなかったことが,研究を遅らせる大きな要因となった。2019(令和1)年度は2点穴あきトーラスと5点穴あき曲面の写像類群の力学系の研究に重点を置く。1点穴あきトーラスと4点穴あき曲面の写像類についてはこれまで非常に多くの研究があるが,それに比べタイヒミュラー空間の次元が4次元以上になると極端に乏しい。我々は写像類群の有理変換表現を用いて,その力学系と曲面群のSL(2,C)表現空間の位相的性質について研究を推進する。そのためには各写像類の不動点を求め,不動点のまわりの写像類のヤコビ行列の固有値を調べなければいけないが,膨大な計算が必要となる。その数式処理の技術を向上させることが今後の大きな課題となる。同時に昨年度からの継続課題であって研究過程の途中にある種数2の写像類群に含まれる三角群の分類を行い,双曲平面からタイヒミュラー空間への群の作用と共変な等長埋め込みの存在・非存在を調べる。また、この研究から具体的に求められる擬アノソフ変換の複素力学的性質を研究し、その固定点に付随する円上のファイバー構造を持つ双曲3次元多様体を具体的に構成する。その他、向き付け不可能曲面の写像類群の有理変換群としての表現や種数2の数論的フックス群の分類の研究も行う。

昨年度は自然科学研究科への改組後の初年にあたり会議が多くて,研究に十分な時間を充てることができなかったことが,研究を遅らせる大きな要因となった。2019(令和1)年度は2点穴あきトーラスと5点穴あき曲面の写像類群の力学系の研究に重点を置く。1点穴あきトーラスと4点穴あき曲面の写像類についてはこれまで非常に多くの研究があるが,それに比べタイヒミュラー空間の次元が4次元以上になると極端に乏しい。我々は写像類群の有理変換表現を用いて,その力学系と曲面群のSL(2,C)表現空間の位相的性質について研究を推進する。そのためには各写像類の不動点を求め,不動点のまわりの写像類のヤコビ行列の固有値を調べなければいけないが,膨大な計算が必要となる。その数式処理の技術を向上させることが今後の大きな課題となる。同時に昨年度からの継続課題であって研究過程の途中にある種数2の写像類群に含まれる三角群の分類を行い,双曲平面からタイヒミュラー空間への群の作用と共変な等長埋め込みの存在・非存在を調べる。また、この研究から具体的に求められる擬アノソフ変換の複素力学的性質を研究し、その固定点に付随する円上のファイバー構造を持つ双曲3次元多様体を具体的に構成する。その他、向き付け不可能曲面の写像類群の有理変換群としての表現や種数2の数論的フックス群の分類の研究も行う。(理由)平成30年度においては学科長と大学入試問題作成責任者として多忙で,日本数学会をはじめとする研究集会にほとんど参加できず予定の旅費を消費することができなかった。(使用計画)
大地の帯磁現象を用いた落雷時の大地内放電機構の解明

従来,大気物理学・放電工学などの分野から研究が行われてきた雷現象は,大地にも電磁気的影響を及ぼすことから,大地からの研究も可能である.雷撃電流の強力な磁場により大地は帯磁して残留磁化を獲得し,雷電流の化石として数十年後も残る.本研究では,大地の帯磁現象を用いる雷撃電流や土中放電の調査を考えた.電力送電の鉄塔落雷は頻繁に生じている.雷撃電流や迷走電流による通信,コンピュータ,製造分野での被害も多い.こうした落雷時の電流による被害の防止と削減のためにアース配線の埋設は必ず施工されている.その際に電流がどの程度の土中深部まで流れるか,大地を放射状に一様に流れるかは必要な情報であるが,有効な調査手段が無いため,アースの施工地点や深度は試行錯誤で決められている現状である.本研究では,従来あまり調査がなされていない"雷撃電流の大地内伝播の特性"を研究するため,残留磁化(帯磁現象)を利用する研究方法の開発を第一の目的とした.一瞬の雷撃電流の化石として長期間保存される残留磁化を手段とする雷撃電流の調査は,自然雷,ロケット誘雷,IG実験での研究を通して有用性が検討され,大地内伝播の情報源としてアース施工の効率化にもつながると判明した.落雷時にはまた,大地が急激に加熱される過程も考えられる.岩石磁気の研究は,熱起源の残留磁化の調査でもあり雷撃時の熱履歴の検討に役立つことは,自然雷で生じた雷管石や考古遺跡の落雷跡において実証できた.本研究の残留磁化を利用する研究は,雷の電磁現象を固体地球の電磁気感応からみる研究であり,18世紀のフランクリンの実験以来,雲,大気を対象に進められてきた雷研究を大地から探る新たな分野を開く研究である.今後は,より実用的な研究として開発した研究方法をさらに進める積もりでいる.従来,大気物理学・放電工学などの分野から研究が行われてきた雷現象は,大地にも電磁気的影響を及ぼすことから,大地からの研究も可能である.雷撃電流の強力な磁場により大地は帯磁して残留磁化を獲得し,雷電流の化石として数十年後も残る.本研究では,大地の帯磁現象を用いる雷撃電流や土中放電の調査を考えた.電力送電の鉄塔落雷は頻繁に生じている.雷撃電流や迷走電流による通信,コンピュータ,製造分野での被害も多い.こうした落雷時の電流による被害の防止と削減のためにアース配線の埋設は必ず施工されている.その際に電流がどの程度の土中深部まで流れるか,大地を放射状に一様に流れるかは必要な情報であるが,有効な調査手段が無いため,アースの施工地点や深度は試行錯誤で決められている現状である.本研究では,従来あまり調査がなされていない"雷撃電流の大地内伝播の特性"を研究するため,残留磁化(帯磁現象)を利用する研究方法の開発を第一の目的とした.一瞬の雷撃電流の化石として長期間保存される残留磁化を手段とする雷撃電流の調査は,自然雷,ロケット誘雷,IG実験での研究を通して有用性が検討され,大地内伝播の情報源としてアース施工の効率化にもつながると判明した.落雷時にはまた,大地が急激に加熱される過程も考えられる.岩石磁気の研究は,熱起源の残留磁化の調査でもあり雷撃時の熱履歴の検討に役立つことは,自然雷で生じた雷管石や考古遺跡の落雷跡において実証できた.本研究の残留磁化を利用する研究は,雷の電磁現象を固体地球の電磁気感応からみる研究であり,18世紀のフランクリンの実験以来,雲,大気を対象に進められてきた雷研究を大地から探る新たな分野を開く研究である.今後は,より実用的な研究として開発した研究方法をさらに進める積もりでいる.大地の帯磁現象を用いて雷撃電流に伴う磁場の状態を調べ,雷撃時の大電流の伝播経路や特性の研究を進めている.非常に短周期(μsec)での帯磁現象は,それ自体が岩石磁気の大きなテーマである.今年度は以下のテーマで研究した.(1)パルス電流発生器で作成したパルス磁場による帯磁現象無限に長い直線電流が周囲に発生する磁場はH=I/2πrに従い,距離に反比例して強度は減少する.しかし自然落雷を受けた地域では,磁場(磁化)は距離の二乗に反比例する結果(酒井他,1997)が得られている.距離の2乗反比例が事実か,また原因を探るため,雷撃電流を模倣したパルス電流による帯磁実験を行った.パルス電流発生器による電流を銅棒に流し,周囲に設置した試料の磁化強度と電流注入点からの距離の関係を調査した.磁化強度と距離には明確な2乗反比例が成り立った.実験はカレントジェネレーターの周期大電流が誘導する磁場でも行った.その結果,パルス電流(磁場)で2乗反比例則が確実な現象であるだけでなく,試料の磁化は,数10μ秒周期の電流の極性反転を見事に記憶する磁化反転を示した.(2) 1998年度ロケット誘雷実験時の誘導雷に伴う塔脚周囲の帯磁と磁場鉄塔塔脚から0.5m地点(四方の各地点)に,1m深度まで密に帯磁試料を設置し,ロケットで鉄塔へ誘雷した雷撃電流を残留磁化から調べた.試料は時計回りの磁化を示し,空中から大地に数10μ秒間流れた正極性雷の大電流の化石となっていた.同時に実施された各種観測から電流値は78kAと判明した.

磁化測定は,雷電流は地下1mまで殆ど減衰せず伝播しており,周囲への洩れはあまり無いことを示しており,高周波電流の伝播特性から考えると特異な現象である.雷撃電流を磁化から探る研究手法の有用性が示され,更に手法を改良して現象の解明を進める必要がある.雷撃電流に伴う強力な磁場により,周囲の大地が残留磁化を獲得する現象がある.本研究では,岩石磁気学の手法を用いて,雷撃電流による大地の帯磁現象と電流伝播推定の研究を行っている.(1)雷撃電流に伴う残留磁化は2つの機構が考えられる.主な機構は,磁石の直流磁場で磁性体が獲得する様な等温残留磁化であり,もう一つは、雷撃電流が落雷地点を加熱して生じる熱起源の熱残留磁化である.急加熱・急冷を受けて土壌が固化した雷管石は,冷却過程で熱残留磁化を獲得すると考えられる.雷管石試料を入手し、非破壊実験とテリエ法実験を行った結果,雷撃電流による昇温で熱残留磁化を獲得すると結論できた.試料には顕著な帯磁率異方性が生じており、これは雷管石の生成状況を探る情報となるので,引き続き研究を行っている.(2)パルス磁場による実験では,実験試料は、20μsの磁場変化に伴う磁化を明確に記憶した。磁場(電流)の継続時間(波尾長)が長い程,強い磁化を生じており、この様な短時間の磁場変化では、磁化の配向時間に影響があると分かった.この現象は物性論でも重要であり,さらに実験を行って検証する必要がある.(3)ロケット誘雷(鉄塔誘雷)の実験では,鉄塔周囲に設置した試料は北陸の冬季雷に特有な正極性の雷撃電流に伴う時計回りの磁化(磁場)分布を示した.磁化分布の調査から,埋設地線を伝播した雷撃電流は,塔脚から8.8mの遠方ではかなり減衰することが判明した.(4)栃木県氏家地域は夏季に落雷が多い。同地域で落雷を受けた水田土壌を調査した結果、落雷電流が近傍のU字溝へ移る現象などが、帯磁特性から検討できた。雷撃電流に伴う強力な磁場により,周囲の大地が残留磁化を獲得する現象を用いて,大地の帯磁現象から雷撃電流の研究を行った.(1)落雷の多発地帯である栃木県氏家町の水田地域の調査をさらに進めた.ビデオで捉えられた1999年夏の落雷地点の窪んだ地形の周囲では,雷撃電流の化石としての残留磁化の特性は明確に認められた.大地内への電流伝播を調べるため,地下を掘って調査した結果,30cm深部まで電流は鉛直に潜り,周囲への漏れはあまり無かった.深部へいくにつれ電流経路がずれる傾向にあった.(2)同地域の雷撃は数回起きており,その1回は雷撃点から1m以上跳んで土手沿いのコンクリート材に流れコンクリートを破壊していた.熱膨張による破壊が考えられ,テリエ法実験で磁化への熱影響を調べた所,加熱の痕跡が認められ,600°C以上の高温になり冷却時に雷撃電流の磁場を記憶したことが判明した.北海道の岩見沢で見つかった自然の雷管石のテリェ法実験でも,加熱温度(<600°C)と熱履歴が検討できた.これらの結果は,雷の大地への影響を調べる際,被熱過程も考慮する必要性を示しており,残留磁化による雷研究の新たなテーマと考えられる.(3)さらに微細な雷撃電流の痕跡を磁化から復元するため,高温超伝導を利用する二次元磁場の解析装置HFD(Sakai et al.,1997)を用いた研究を行った.同装置による非破壊測定で,タイル上に記憶された磁化(電流)の微細構造を調べる手法を開発し,ロケット誘雷の雷撃電流を調査した.雷撃電流の分散に伴う磁力線分布が二次元で検討でき,オリジナルな研究方法として活用できると判明した.最近,同様な主旨の非破壊調査をHeller et al.(J.G.R,2001.3)が公表しており,本研究の結果も早急に公表化を予定している.
骨髄由来多能性幹細胞の特性解明と再生医療への応用

マウス骨髄の骨内膜間葉系細胞から多能性幹細胞マーカーであるSSEA-1弱陽性Sca-1陰性N-Cadherin陽性の未分化な細胞集団を、FACSセルソーターを用いて単離した。この細胞は、網羅的遺伝子発現解析にてES細胞に近似した遺伝子発現パターンを示していることが明らかになった。この細胞はES細胞の培養条件では増殖がみられず、定常状態では休眠していると考えられた。放射線照射や薬剤などのストレス下での増殖・分化を検討している。我々は以前に骨内膜から分離したALCAM陽性Sca-1陰性細胞分画に多能性幹細胞マーカーを高発現するsub-populationが存在することを見出した。そこで本研究ではまず、骨髄間葉系細胞について多能性幹細胞マーカーであるSSEA-1とSca-1、ALCAMの発現をFACSで検討した。ALCAM陰性Sca-1陽性細胞はSSEA-1強陽性であるのに対し、ALCAM陽性Sca-1陰性細胞はSSEA-1弱陽性であった。そこでALCAM陰性Sca-1陽性細胞、ALCAM陽性Sca-1陰性細胞、ES細胞についてES細胞ならびに間葉系幹細胞で発現する細胞表面分子について、単一細胞レベルで網羅的遺伝子発現解析をおこない、ES細胞に似た遺伝子発現パターンを示す分画とその特異的マーカーの解析をおこなった。その結果。ALCAM陽性Sca-1陰性細胞の一部にES細胞の遺伝子発現パターンに比較的類似した集団があり、この集団においてN-Cadherinが発現していることを見出した。さらにFACS解析においてもSca-1陰性SSEA-1弱陽性細胞分画にN-Cadherin陽性のsub-populationが存在することがわかった。Sca-1陰性SSEA-1弱陽性N-Cadherin陽性細胞上あるいはALCAM陰性Sca-1陽性細胞上で骨髄造血幹細胞を共培養し、培養後の造血幹細胞の骨髄再構築能を検討したところ、Sca-1陰性SSEA-1弱陽性N-Cadherin陽性細胞上で培養した細胞が高い骨髄再構築能を示すことが明らかになった。マウスの骨髄間葉系細胞について、セルソーターを用いて多能性幹細胞マーカーであるSSEA-1弱陽性Sca-1陰性N-Cadherin陽性の細胞集団を取り出し、その性質について検討した。この細胞集団について骨髄造血幹細胞を共培養したところ、造血幹細胞維持能を有することが明らかになった。この細胞集団の遺伝子発現パターンはES細胞にきわめて近似したパターンを示していることから、多分化能を有することが示唆された。しかしながらES細胞と異なり、ES細胞培養系で維持培養しても、ES細胞と同様な細胞増殖を示さず、自己複製能および多分化能についてはさらなる培養条件の検討が必要と考えられた。そこでこの細胞に放射線照射や抗がん剤を投与しストレスを加えた状態での増殖・分化能を検討した。この細胞集団はストレスに対して耐性を示したが、増殖や分化は起こらなかった。さらにin vivoでマウス個体に放射線照射や抗がん剤投与したときの細胞集団の増減や分化能を検討中である。新規の多能性幹細胞を持つ細胞集団の同定および単離法については予定通りに確立した。この細胞集団が骨髄造血幹細胞支持能を持つことを明らかにし、研究目的はおおむね達成できている。血液学同定した新規骨髄由来多能性幹細胞の自己複製能および多分化能について、定常状態での培養系だけでなく、ストレス下での培養など、培養条件を検討して評価する。新規多能性幹細胞とその指標となる細胞表面マーカーの検索および同定については予定通りすすんだ。細胞の多分化能などの機能解析の検証がこれからの研究となる。年度末納品等にかかる支払いが平成27年4月1日以降となったため、当該支出分については次年度の実支出額に計上予定。平成26年度分についてはほぼ使用済みである。今回得られた実験結果より、今回新たに同定したSca-1陰性SSEA-1弱陽性N-Cadherin陽性細胞は造血ニッチ細胞として機能していると考えられた。今後この細胞分画の多分化能や組織再性能について研究をすすめていく。上記の通り
難治性ぶどう膜炎の発症機構と治療に関する細胞生物学的研究

平成13年度は視力予後不良なベーチェット病によるぶどう膜炎の新しい治療としてヒトーマウスキメラ型抗TNF-alphaモノクローナル抗体の効果を検討した.まずはじめにおこなった前期第II相臨床試験では網膜ぶどう膜炎を有するベーチェット病患者でシクロスポリン治療の効果が不十分,あるいは副作用により投与が不可能になった症例を対象とした.投与量は1回あたり5mg/kgを0週,2週,6週,10週の4回点滴静注し,臨床症状により判定する有効性と副作用について検討した.その結果ぶどう膜炎の発作は投与により軽快し,霧視などの眼科的自覚症状,あるいは口内炎などの全身症状も著しく改善した.一方副作用については投与を中止する必要のあった重篤な例はなかった.一方この前期第II相臨床試験後2か月ほどで全例ぶどう膜炎の発作を再発するようになった.すなわち投与中の臨床症状の改善は単に病勢を抑制するのみで治癒せしめているものではないことが明らかになったため,前期第II相臨床試験に続けて長期投与試験を行った.長期試験中軽度の発作が見られた症例があるが,炎症の活動性は概ね抑えられており,本薬物を今後実際に臨床の場で投与する際の方法`ついて示唆が得られた.現在はその後の再燃の有無につき経過をみている.副作用については重篤なものはみられなかったが抗核抗体の持続的上昇があり,追跡調査中である.本薬物のベーチェット病のぶどう膜炎に対する有効性は強く期待できる.しかしぶどう膜炎の炎症を抑えるだけでなく,抗核抗体の上昇など,免疫系に与える影響の広がりについては十分確認されていない.また特定のサイトカインを抑制する本療法が長期間にわたるとサイトカインネットワークの均衡を偏倚させ,新たな病態を誘導する可能性があり,将来的にはより抜本的な治療法の開発が望まれる.平成12年度はベーチェット病患者の遷延性炎症病態の解析と抗TNF-alpha抗体治療をおこなった.使用した抗体はヒト-マウスキメラ型モノクローナル抗体infliximabで,網膜ぶどう膜炎を有するベーチェット病患者でシクロスポリン治療の効果が不十分,あるいは副作用により投与が不可能になった症例を対象とした.投与量は1回あたり5mg/kgを0週,2週,6週,10週の4回点滴静注し,臨床症状により判定する有効性と副作用について検討した.また期間中,投与前,投与後1週,4週の時点で末梢血よりリンパ球を分離しTNF-alpha,IIFN-garnma,L-4のサイトカインmRNAおよびCaspase8の測定,細胞内サイトカイン染色によるTh1/Th2比の解析をおこなった.ぶどう膜炎の発作は投与開始後に軽快し,霧視などの眼科的自覚症状,あるいは口内炎などの全身症状も著しく改善した.一方副作用については投与を中止する必要のあった重篤な例はなかったが,抗ds-DNA抗体の上昇がみられた.また,試験後全例ぶどう膜炎の発作を再発するようになった.サイトカイン等の測定結果は現在解析中である.以上の結果より本薬物のベーチェット病のぶとう膜炎に対する有効性は強く期待できる.しかし免疫系に与える影響の広がりについては十分確認されていない.このため今後の注意深い経過観察が必要と思われる.また本抗体の効果は2か月程度持続し,その後炎症病態は再活性化するものと考えられる.薬物の体内の半減期は151-246時間とされている.しかし炎症の抑制効果はこの期間を越えてみられたことから本病の炎症病態の形成は単一のサイトカイン,あるいは特定の細胞によるものではなく,複数のサイトカインや免疫応答細胞による相互作用と増強効果の結果と思われるものの,TNF-alphaがその中心に近い役割を担っているものと推測される平成13年度は視力予後不良なベーチェット病によるぶどう膜炎の新しい治療としてヒトーマウスキメラ型抗TNF-alphaモノクローナル抗体の効果を検討した.まずはじめにおこなった前期第II相臨床試験では網膜ぶどう膜炎を有するベーチェット病患者でシクロスポリン治療の効果が不十分,あるいは副作用により投与が不可能になった症例を対象とした.投与量は1回あたり5mg/kgを0週,2週,6週,10週の4回点滴静注し,臨床症状により判定する有効性と副作用について検討した.その結果ぶどう膜炎の発作は投与により軽快し,霧視などの眼科的自覚症状,あるいは口内炎などの全身症状も著しく改善した.一方副作用については投与を中止する必要のあった重篤な例はなかった.一方この前期第II相臨床試験後2か月ほどで全例ぶどう膜炎の発作を再発するようになった.すなわち投与中の臨床症状の改善は単に病勢を抑制するのみで治癒せしめているものではないことが明らかになったため,前期第II相臨床試験に続けて長期投与試験を行った.長期試験中軽度の発作が見られた症例があるが,炎症の活動性は概ね抑えられており,本薬物を今後実際に臨床の場で投与する際の方法`ついて示唆が得られた.現在はその後の再燃の有無につき経過をみている.副作用については重篤なものはみられなかったが抗核抗体の持続的上昇があり,追跡調査中である.本薬物のベーチェット病のぶどう膜炎に対する有効性は強く期待できる.しかしぶどう膜炎の炎症を抑えるだけでなく,抗核抗体の上昇など,免疫系に与える影響の広がりについては十分確認されていない.また特定のサイトカインを抑制する本療法が長期間にわたるとサイトカインネットワークの均衡を偏倚させ,新たな病態を誘導する可能性があり,将来的にはより抜本的な治療法の開発が望まれる.
セキュアな離散事象システム設計のためのスーパバイザ制御

離散事象システムのスーパバイザ制御理論を応用したセキュアなシステム設計の基礎となる理論的成果が得られた.秘匿性を保証するスーパバイザの設計アルゴリズムを開発し,ある条件のもとで,そのようなスーパバイザのモジュラ設計が可能であることを明らかにした.さらに,それらの成果をネットワーク化システム,リアルタイムシステムへ適用するために必要となる離散事象システムの分散制御,リアルタイム制御に関する成果も得られた.離散事象システムのスーパバイザ制御理論を応用したセキュアなシステム設計の基礎となる理論的成果が得られた.秘匿性を保証するスーパバイザの設計アルゴリズムを開発し,ある条件のもとで,そのようなスーパバイザのモジュラ設計が可能であることを明らかにした.さらに,それらの成果をネットワーク化システム,リアルタイムシステムへ適用するために必要となる離散事象システムの分散制御,リアルタイム制御に関する成果も得られた.本研究は,スーパバイザ制御など離散事象システム理論に基づく,セキュアシステムの設計法の確立を目的としている.まず,離散事象システム理論の枠組みにおいて,情報流の秘匿性の概念を定義した.そして,有限オートマトンモデルを用いた,秘匿性検証のためのアルゴリズムを開発し,その計算量の理論的解析を行った.検証により,与えられたシステムにおいて秘匿性が保証されないと判定された場合には,スーパバイザと呼ばれる制御器により,システムの振舞いを制限することで,秘匿性を保証するような制御問題を考察した.その成果として,システムの動作の制限を最小にするという意味での最適性は保証されないが,有限ステップで計算可能なスーパバイザの設計アルゴリズムを開発した.また,離散事象システムの秘匿性の概念は,ある性質を満足する事象列がシステムにおいて生起したか否かを,観測者は出力シンボル列からは決定することができない,ということを意味している.そのため,秘匿性の問題は,特定の事象列の生起の検出,予知に関する離散事象システムの診断問題と密接な関係がある.そこで本研究では,複数の診断サイトによる離散事象システムの分散型診断についての考察も行った.そして,複数の診断サイトにより,特定の事象列の生起の検出,予知がそれぞれ可能であるための必要十分条件を導出し,検出,予知を行う診断アルゴリズムを開発した.これらの成果は,セキュアな離散事象システム設計に関する基礎理論の構築に貢献するものである.本研究は,スーパバイザ制御など離散事象システム理論に基づく,セキュアシステムの設計法の確立を目的としている.まず,情報流の秘匿性の概念であるオパシティを保証するための,離散事象システムのスーパバイザ制御について考察した.特にシステムにおけるシークレット動作が複数の言語で与えられる場合において,それぞれ言語ごとにオパシティを保証する最大許容スーパバイザを構成し,それらの合成により,すべての言語のオパシティを保証するような最大許容スーパバイザのモジュラ設計が可能であるための十分条件を導出した.このようなモジュラ設計法には,シークレット動作の変更などに対して,スーパバイザの再構成が容易である,などの利点がある.また,離散事象システムにおける秘匿性の問題は,特定の事象列の生起の検出,予知に関する離散事象システムの診断問題と密接な関係がある.そこで本研究では,モバイルシステムに見られるような,各事象に対応する出力記号の状態依存性,非決定性のもとで,特定の事象列の生起が検出できるための必要十分条件を導出した.さらに,システムの大規模化,ネットワーク化に対応するためには,サイトごとの複数の診断器による分散型診断が必要となる.そこで,各診断器が互いに他の診断器の判断を推論しながら,特定の事象列の生起を予知するような分散型診断が可能であるための必要十分条件を導出した.これらの成果は,セキュアな離散事象システム設計に関する基礎理論の構築に貢献するものである.本研究は,スーパバイザ制御など離散事象システム理論に基づく,セキュアシステムの設計法の確立を目的としている.対象とするセキュアシステムの多くは,複数のサイトからなるネットワーク化システムである.ネットワーク化された離散事象システムに対しては,複数のローカルスーパバイザによる分散制御が有効である.またリアルタイムシステムへ適用するためには,モデルに時間の情報を取り込み必要がある.そこで,強制事象を有する時間付き離散事象システムに対する分散スーパバイザ制御について考察した.そして,与えられた制御仕様が満足されるような分散スーパバイザが存在するための必要十分条件を導出し,その条件を判定するためのアルゴリズムを提案した.また,離散事象システムにおける秘匿性の問題は,特定の事象列の生起の検出,予知に関する離散事象システムの診断問題と密接な関係がある,そこで本研究ではネットワーク化システムに適用できるよう,複数のローカル診断器による分散型診断について考察した.モバイルシステムに見られるような,各事象に対応する出力記号の状態依存性,非決定性のもとで,特定の事象列の生起が分散型診断により検出できるための必要十分条件を導出し,その条件を判定するためのアルゴリズムを提案した.また,各診断器が互いにローカルな観測情報を通信しあうような分散型診断によって,通信遅れを陽に考慮したもとで,特定の事象列の生起の予知が可能であるための必要十分条件を導出し,その条件を判定するためのアルゴリズムを提案した.これらの成果は,セキュアな離散事象システム設計に関する基礎理論の構築に貢献するものである.
光環化反応をキ-ステップとする新規骨格構築法の開発

有機分子を光励起することによって活性種を発生させ,その化学的特性を活用した新しい光化学反応を開発し,有用物質の骨格を構築していくことを目的として,分子間および分子内光還化反応による含窒素多還式化合物の合成について検討し,以下の知見を得た.1.分子内光還化反応:分子内でアニリノ基とフェナントリル基とをメチレン鎖で連結した化合物を合成し,その分子内光環化反応によって含窒素多環式化合物を合成した.メチレン鎖の短いn=3-5のときはスピロ型化合物を,n=6-8のときは2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン骨格を有する3還系化合物をいずれも主生成物として得た.メチレン鎖の長さがn=9以上になると収率が著しく低下し,スピロ型化合物と3還系化合物が競争的に生成した.同様にて,アニリノ基とナフチル基をメチレン鎖で連結した化合物から含窒素3還系化合物を得た.アニリノ基とフェナントリル基との連結鎖をエーテル結合で連結した化合物の光反応では,炭素-酸素結合の開裂に由来する化合物が主生成物として生成したが,アニリノ基とナフチル基をエステル結合によって連結した化合物では分子内光還化反応が効率よく進行し,2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン骨格を有する3還系ラクトンを与えた.2.分子間光還化付加反応:2, 3-ジシアノ-5, 6-ジメチルピラジンとアリルトリメチルシランのような電子供与性アルケンとの光反応によって,(2+2)還化付加後転位したと思われる新しい含窒素3還系化合物を好収率で得た.有機分子を光励起することによって活性種を発生させ,その化学的特性を活用した新しい光化学反応を開発し,有用物質の骨格を構築していくことを目的として,分子間および分子内光還化反応による含窒素多還式化合物の合成について検討し,以下の知見を得た.1.分子内光還化反応:分子内でアニリノ基とフェナントリル基とをメチレン鎖で連結した化合物を合成し,その分子内光環化反応によって含窒素多環式化合物を合成した.メチレン鎖の短いn=3-5のときはスピロ型化合物を,n=6-8のときは2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン骨格を有する3還系化合物をいずれも主生成物として得た.メチレン鎖の長さがn=9以上になると収率が著しく低下し,スピロ型化合物と3還系化合物が競争的に生成した.同様にて,アニリノ基とナフチル基をメチレン鎖で連結した化合物から含窒素3還系化合物を得た.アニリノ基とフェナントリル基との連結鎖をエーテル結合で連結した化合物の光反応では,炭素-酸素結合の開裂に由来する化合物が主生成物として生成したが,アニリノ基とナフチル基をエステル結合によって連結した化合物では分子内光還化反応が効率よく進行し,2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン骨格を有する3還系ラクトンを与えた.2.分子間光還化付加反応:2, 3-ジシアノ-5, 6-ジメチルピラジンとアリルトリメチルシランのような電子供与性アルケンとの光反応によって,(2+2)還化付加後転位したと思われる新しい含窒素3還系化合物を好収率で得た.
「生きた化石」Gromiaを用いた真核単細胞生物初期進化の解明

本年度は新たな試料を採取し,微小電極による細胞内の酸素濃度および硫化水素濃度測定ならびに個体内微生物の遺伝的多様性解析とTEMによる微細構造の観察を行い,Gromiaの適応生態を推測し,成果を取り纏めた.これまでに,細胞内の磁性鉱物が個体の姿勢制御に用いられる可能性があること,姿勢制御に伴い堆積物内部の貧酸素環境にまで達するような仮足の展開がみられること,炭素および窒素同位体分析により,個体の中心部に比べて殻周辺の栄養段階が高いこと,個体の中心部には硫化鉄粒子が存在し,個体内環境あるいはバクテリア代謝によって生産されている可能性が高いことが示唆された.本年度のTEM観察により,Gromiaは有機膜状の厚い殻,細胞外膜,細胞外膜に近接する細胞,個体内の堆積物からなる4つの部位に分かれることが明らかになった.Cromia個体は,細胞が外膜に沿って存在し袋状の形態であり,中心部は堆積物からなる.この観察結果は,殻周辺の栄養段階が中心部に比べて高いことと一致する.また,微小電極による測定では,個体内で溶存酸素濃度の低下がみられた.このことは,硫化鉄粒子が個体内に存在すること調和的である.また,Gromia個体は新鮮な有機物を餌として取込まないことから,微生物による分解産物を餌として利用している可能性がある.このため,個体内部のゴミ溜めや堆積物内部への仮足の展開は,貧酸素環境や貧栄養海域で餌資源を効率よく取り込むための戦略である可能性が考えられる.一方,細胞内のバクテリアの遺伝的多様性解析では,周囲の堆積物に存在するようなバクテリアが存在した.本研究の成果は,平成21年5月に開催される地球惑星科学連合大会において公表する.本研究は、真核単細胞生物の「生きた化石」であるGromiaについて、殻と細胞の特徴、微生物共生、適応生態などを明らかにして,真核単細胞生物の初期進化がどの様に起きたかを解明することが目的である。平成19年度中は相模湾,下田湾及び下田市や葉山町の岩礁地にて試料を採取し,室内での生態観察と,予察的な有機物分析,電子顕微鏡観察をした。実体顕微鏡の観察では,Gromiaが仮足を伸ばし,口孔部周辺に堆積物を集める様子,複数の個体が配偶子を放出する模様をビデオ記録することができた。下田湾で採取した生きたGromiaの殻には,周囲の堆積物中にみられるものと類似した磁性鉱物が集積し、その量は個体差が認められた。磁性鉱物の集積量と個体の大きさを比較した結果,大きい個体ほど多くの磁性鉱物を取り込んでいる傾向があり,個体の最大殻直径と弱い相関が見られた。他の地域で採取した(Gromiaはこのような磁性鉱物の集積を示さないが,それは元々堆積物中に含まれていないためと考えられる。他の内容物より重い磁性鉱物の殻内での分布が集中しているため,シャーレ内でGromiaは磁性鉱物が下方にした姿勢を示すことが多い。相模湾で採取されたGromiaの殻周辺と殻内の内容物の炭素及び窒素同位体比を測定した。その結果,殻周辺は中心付近より負の同位体比を示した。これは殻周辺の栄養段階が高いことを示唆する。顕微鏡観察の結果,Gromiaの細胞は殻周辺に存在し,中心部に周囲の堆積物から取り込んだ砕屑物などが存在していた。中心部には硫化鉄と見られる粒子があり、この硫化鉄が細胞内のバクテリア代謝に開連して殻内で生産されている可能性もある。今後の硬究では,殻内のバクテリアの有無や種類の同定.物質のフラックスをきちんと把握することで,Gromiaとの共生関係を明らかにして進化過程を解析したい。本年度は新たな試料を採取し,微小電極による細胞内の酸素濃度および硫化水素濃度測定ならびに個体内微生物の遺伝的多様性解析とTEMによる微細構造の観察を行い,Gromiaの適応生態を推測し,成果を取り纏めた.これまでに,細胞内の磁性鉱物が個体の姿勢制御に用いられる可能性があること,姿勢制御に伴い堆積物内部の貧酸素環境にまで達するような仮足の展開がみられること,炭素および窒素同位体分析により,個体の中心部に比べて殻周辺の栄養段階が高いこと,個体の中心部には硫化鉄粒子が存在し,個体内環境あるいはバクテリア代謝によって生産されている可能性が高いことが示唆された.本年度のTEM観察により,Gromiaは有機膜状の厚い殻,細胞外膜,細胞外膜に近接する細胞,個体内の堆積物からなる4つの部位に分かれることが明らかになった.Cromia個体は,細胞が外膜に沿って存在し袋状の形態であり,中心部は堆積物からなる.この観察結果は,殻周辺の栄養段階が中心部に比べて高いことと一致する.また,微小電極による測定では,個体内で溶存酸素濃度の低下がみられた.このことは,硫化鉄粒子が個体内に存在すること調和的である.また,Gromia個体は新鮮な有機物を餌として取込まないことから,微生物による分解産物を餌として利用している可能性がある.このため,個体内部のゴミ溜めや堆積物内部への仮足の展開は,貧酸素環境や貧栄養海域で餌資源を効率よく取り込むための戦略である可能性が考えられる.一方,細胞内のバクテリアの遺伝的多様性解析では,周囲の堆積物に存在するようなバクテリアが存在した.本研究の成果は,平成21年5月に開催される地球惑星科学連合大会において公表する.
オートファジーと病原細菌の細胞内寄生戦略

サルモネラは感染の初期にはマクロファージに細胞死を誘導して殺菌機構をエスケープし、中盤以降はファゴソームをSCVと呼ばれる細胞内オルガネラに成熟させ、増殖する。本研究において、サルモネラのSCV内増殖にはオートファジーに抵抗することが必須であることを明らにした。さらにSPI-1高発現サルモネラはマクロファージに大量のCaspase-3活性化を導き、アポトーシスを誘導することを見出した。マクロファージ内でのSPI-1発現制御は、サルモネラのLon proteaseが、SPI-1転写制御因子HilC, HilDを特異的に認識し分解することに基づくことを明らかにした。サルモネラの病原戦略にマクロファージ内生存・増殖能があり、この機構にはサルモネラ自身が含まれるファゴソームの成熟をSCVと呼ばれる独自の細胞内オルガネラに成熟させ、メンブラントラフィックを変化させることが重要である。しかしながら、閉鎖系であるSCV内でサルモネラがいかにして栄養素を獲得し増殖するのかについては不明である。そこでサルモネラが宿主のオートファジーを利用しているのではないかと仮説をたてた。我々が構築したサルモネラ弱毒株の弱毒化の原因としてマクロファージ内動態の変化が考えられる。本年度はこの機構を詳細に検討するため、マクロファージ様細胞RAW264.7に野生株および各種変異株、ΔClpXP株、ΔDnaK株を感染させ、感染後各時間で固定した細胞の切片を作成し、透過型電子顕微鏡により細胞内の様子を観察した。マクロファージ感染初期に顕著に殺菌されるΔDnaK株は、感染2時間後の切片を観察した結果、ΔDnaK株の周囲には明確なファゴソーム膜が見られなかった。酸性フォスファターゼを指標にリソソームとの融合を検討した結果、感染2時間後に野生株は約13%融合していたのに対し、ΔDnaK株はまったく融合していなかった。さらに、オートファジーの阻害剤ワートマニン、3-MAを用いて増殖能を検討した結果、阻害剤存在下では生存能が増加した。また、ΔClpXP株においてオートファゴソームに特徴的な形態が多数見られ、ΔClpXP株感染ではオートファジーが過剰に起こっていることが示唆された。ΔClpXP株に複製が温度感受性であるプラスミドpHSG422を導入し、細胞内増殖能を検討したところ、ΔClpXP株の増殖能は野生株と同程度であるものの、殺菌に感受性であることが明らかとなった。以上の結果から、仮説とは反し、サルモネラが細胞内で生存するためにはオートファジーに抵抗する必要があると考えられる。チフス性サルモネラは、マクロファージ内でファゴソームの成熟過程を変化させることによりリソソームとの融合を阻害し、特異的なvacuole (SCV : Salmonella-containing vacuole)に成熟させ、その中で増殖する。このようなSCVメンブラントラフィックスはサルモネラの細胞内寄生戦略上最も重要であるが、この機構はまだ解明されていない。最近、宿主細胞はオートファジー機構を使って侵入してきた病原体を排除する報告がなされてきた。本研究課題では、サルモネラのマクロファージ内増殖と宿主細胞のオートファジーとの関連を明らかにするために、昨年度は我々が分離したオートファジーを過剰に引き起こすClpXP欠損サルモネラを用いて細胞生物学的解析を行った結果、サルモネラはマクロファージ内で生存するためには、オートファジーに抵抗する必要があると考えられる結果を得た。本年度は、ClpXP欠損サルモネラがマクロファージ環境下で、PagCたんぱくを過剰に生産することを見出したことから、PagCのサルモネラ細胞内寄生性における役割を検討し以下の事柄を明らかにした。1.膜貫通蛋白質であるPagCがOMVとして細胞外へ放出される仮説を立て、これを実証した。種々の変異株の産生するOMVを精製し、電子顕微鏡下で詳細な検討を行った結果、OMVの主要な構成成分はPagCであり、AAAプロテアーゼClpXPがその産生を負に制御していることが明らかとなった。サルモネラはマクロファージのSCVとよばれるコンパートメントで増殖するが、PagCがOMVによって分泌され、マクロファージ細胞質に輸送されることが明らかとなった。2.PagCはサルモネラ病原因子として報告されてきたが、本研究においてPagC過剰産生によりサルモネラが弱毒化すること、さらにClpXP変異弱毒株がPagCの欠損により強毒化することが明らかになったことから、PagCはサルモネラのマクロファージ内増殖を制御して病原性を抑制するattenuating virulence factorであるといえる。

サルモネラの病原性はvirulence factorとattenuating virulence factorにより制御されていると考えられる。昨年度までの当課題の研究によって,「サルモネラはオートファジーをマクロファージ内寄生戦略に取り入れている」という仮説は否定的であり,むしろサルモネラがマクロファージ細胞内で生存するためにはオートファジーに抵抗する必要があることを明らかにした。そこで今年度はオートファジーを回避するためのサルモネラの因子とその機能を明らかにするために,われわれがこれまでに分離してきたマクロファージ内増殖性に変化を起こしたサルモネラ各種変異株を用いて,感染細胞のオートファジーとマクロファージ内増殖能低下の原因を検討し以下のような結果を得た。ATP依存型プロテアーゼClpXP変異株はマウスに感染すると全身感染症を起こさず,持続感染を樹立する。マクロファージ内で増殖可能であるが,野生株に比べ速やかに殺菌されてしまう特徴を有する。又,ClpXP変異株感染マクロファージ内ではオートファジーが過剰誘導されることを見出した。さらにClpXP変異株感染によりマクロファージアポトーシスが過剰に誘発されることを見出した。そこでオートファジー回避,アポトーシス誘発に関与するサルモネラ側の因子を同定するために,ClpXP変異株での病原関連因子の発現を検討した。ClpXP変異株ではSalmonella pathogenicity island 1(SPI1)とFlagellar regulonが過剰に発現していた。その分子機構を詳細に検討した結果,ClpXPはFlagellar regulonの遺伝子産物を介してSPI1の最上位で転写生制御を司るHilDの転写後調節に関わることを明らかにした。すなわちClpXPは2つのType III secretionsystemをコードするSPI1とFlagellar regulonを共役的に制御することにより,サルモネラ感染によるマクロファージアポトーシスをコントロールしていると考えられた。SPI1とオートファジー回避の関連に関しては来年度の研究において検討することになった。サルモネラの主要な病原戦略は宿主の防御機構を回避し、マクロファージ内で増殖する細胞内寄生性である。細胞内寄生機構の解明を目的に、感染マクロファージの自然免疫応答に関する研究。を行い、サルモネラの病原遺伝子群のSalmonella Pathogenicity Island l (SPI1)Type III secretion system高発現により感染マクロファージに過剰なアポトーシスが誘発されることを見出した。野生株感染ではCaspase-1依存的にピロトーシスが誘導されるが、SPI1過剰発現株感染マクロフフージでは、Caspase-1に加えてCapase-3が活性化されていることが明らかとなった。Caspase-3活性化経路について詳細な検討を行い、SPI-1過剰産生サルモネラ感染マクロファージでは、Caspase-8過剰活性化→Bid→Bax→Cytochrome C遊離→Caspase-9活性化の経路により大量のCaspase-3が誘導されていることを明らかにした。さらに、サルモネラSPI-
ゲージ・重力対応を用いた非平衡物理学への新アプローチ

本年度はゲージ・重力対応を用いて、非平衡相転移の臨界点における新たな臨界指数の計算を行った。また平衡系の温度および非平衡定常状態における有効温度のローレンツ変換則をゲージ・重力対応を用いて導出した。1.非平衡相転移における臨界指数の計算本研究では定常電流の流れる非平衡定常状態で発現する非平衡相転移に関して、新たな臨界指数の計算を行った。先行研究では、βおよびδに相当する臨界指数が得られていた。本研究では新たに感受率に相当する物理量として電気伝導度を電流密度で変分した量を定義し、この量の臨界点近傍の振る舞いからγに相当する臨界指数を計算した。この結果、既に得られていたβ、δとともに、γについても平衡系のランダウ理論の値(β=1/2、δ=3、γ=1)に整合する結果が得られた。この結果は、この非平衡相転移の背後にランダウ理論に類似の有効理論が存在することを示唆する。この成果はarXiv:1804.10124としてプレプリントサーバで公開され、現在学術雑誌に投稿中である。2.平衡系の温度および非平衡定常状態の有効温度のローレンツ変換温度のローレンツ変換については、いまだにいくつかの異なる変換則の提案が混在している。本研究では、平衡系をゲージ・重力対応によりブラックホール時空にマップし、ブラックホールのホーキング温度の変換性から温度のローレンツ変換を決定した。その結果、変換後の温度は変換前の温度にローレンツ因子の逆数がかかる形となることを示した。同様の議論は非平衡定常状態の有効温度についても適用でき、ローレンツ変換に対して有効温度も平衡系の温度と同じ変換を受けることを示した。この結果は、現在論文としてまとめている。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、ゲージ・重力対応におけるくりこみ処方の不定性の問題、定常状態熱力学における自由エネルギーの凸性の問題について研究を行い、予備的な結果を得た。ゲージ・重力対応における非平衡定常状態の記述では、場の理論側の紫外発散は重力理論側での古典的な計算の発散として再現されるため、場の理論同様に適切にくりこむ必要がある。しかし、外部電場等を印加した際に生じる紫外発散のくりこみに関して任意性が生じ、その任意性の固定方法が定かではないという問題があった。本研究では、このくりこみ処方について重力理論の整合性の観点から考察し、処方の任意性を固定するための方法を考案した。現在、さまざまな計算において、このくりこみ処方の妥当性を検証している。特に重力理論側の古典力学の観点や、古典力学における変分原理や力学的な自由度の分類の観点から自然なくりこみ処方となっていなければならない。また様々な状況において統一的に用いることができる処方でなくてはならない。これらの観点からくりこみ処方の検討を進め、具体的な処方の方向性を得ることができた。またこの他にも、佐々・田崎の定常状態熱力学にて提唱されている巨視的物理量の間の関係性についても調べた。具体的には、定常状態の電流方向の圧力Pは変数Jについて下に凸となることが予想されているが、本研究では非線形領域において非平衡定常状態の電流方向の圧力を電流の関数として系統的に解析した。これらの成果についても近日中に出版できるよう準備を進めている。ゲージ・重力対応において非平衡定常状態を解析する際に、系を非平衡にドライブするために外部電場を印加した状況を設定する。この設定において外部電場に関連した紫外発散が生じるため、この発散をくりこむ必要があるが、このくりこみの処方に不定性が残るという問題があった。通常、くりこみは実験データと整合するように決定するが、本研究では、実験データとの比較を行う以前の段階において、この処方を決定する必要がある。このため基本的な物理的要請によりくりこみ処方を固定する考察を行う必要が生じた。

同様の議論は非平衡定常状態の有効温度についても適用でき、ローレンツ変換に対して有効温度も平衡系の温度と同じ変換を受けることを示した。この結果は、現在論文としてまとめている。系を非平衡にドライブするために加える電場は外部電場であるが、くりこみの処方によっては、あたかもこの電場が力学的自由度であるかのうように振る舞ってしまう。そこで、電場を矛盾なく外部電場として扱えるための条件により、くりこみ処方を固定できるのではないかと考えている。現在は、このくりこみ処方の妥当性を検討している。特に重力理論側において古典力学の整合性の観点から検証を進めることで、このくりこみの問題に決着をつけることができると考えている。29年度が最終年度であるため、記入しない。
消化器癌における化学療法剤薬剤感受性とその機序に関する研究

胃癌・大腸癌症例を対象にCdlagen droplet drug sensitivity test (CD-DST)法を用いて5-fluorouracil (5-FU), mitomycin(MMC), cisplatin (CDDP)に対する化学療法剤感受性試験を施行し、感受性を制御する因子として,癌組織中のthymidylate synthase (TS活性), dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD活性), thymidine phosphorylase (ThdPase値ならびに免疫染色), P-glycoprotein (P-GP)発現,p53蛋白の発現、p53遺伝子変異について関連性を検索し、化学療法剤感受性予測因子としての臨床的意義を検討した。対象は胃癌17例、大腸癌23例の外科的切除症例40例であり、症例の内訳は男性19例、女性21例で、平均年齢71.0±11.2歳であった。各切除組織を採取後collagen gel内で培養した後、5-FU, MMC, CDDPを一定時間in vitroにて培養液に混入し曝露した。これらの薬剤に対する感受性はコントロールウェルの細胞数に対する各薬剤曝露後ウェルの細胞数であるT/C比(%)として算出し評価した。各薬剤感受性と各種酵素活性との関連を検討する目的で、癌組織中のTS活性、DPD活性、ThdPase値の平均値以上を高値群、平均値未満を低値群の2群に分け、両群間のT/C比を比較した。またThdPase、P-GPおよびp53蛋白の免疫組織学的染色を施行し、それぞれの発現陰性群、陽性群の2群に分け、T/C比を比較した。p53遺伝子のexon5, exon6, exon7, cxon8における変異はPCR-SSCP法を用い、いずれかのexonに異常バンドを検出したものをp53遺伝子変異陽性と判定しT/C比を比較した。5-FU、MMC、CDDP曝露後の平均T/C比はそれぞれ胃癌で79.5±19.6%、81.2±26.5%、81.4±25.9%、大腸癌で86.7±10.8%、101.6±7.2%、102.1±12.3%であった。5-FUに対する感受性はTS活性高値群において低い傾向を示した(p=0.087)が、DPD活性値との間に有意な関連は認めなかった。ThdPasc定量では高値群において5-FUに対する感受性が低い傾向を認めたが(p=0.086)、免疫組織学的染色の結果、ThdPaseの発現性と5-FU感受性との間には有意な関連は認めなかった。またP-GP染色性と薬剤感受性T/C比とは有意な関連は認めなかった。p53蛋白発現陽性群において5-FUの感受性が有意に低く(p<0.05)、同様にp53遺伝子変異陽性群においても5-FUの感受性が有意に低かった(p<0.05)。さらにp53蛋白陽性かつp53遺伝子変異陽性群はそれ以外の群と比較し有意に感受性が低く(p<0.02)、またp53蛋白陰性かつp53遺伝子変異陰性群はそれ以外の群に比較して有意に感受性が高かった(p<0.02)。以上よりMMC、CDDPに対する感受性は今回検討した各因子とは有意な関連は認めなかったが、5-FUに対する感受性はp53蛋白陰性かつp53遺伝子変異陰性の症例が高感受性を示し、これらが5-FU感受性の予測因子となりうると考えられた。