hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
脳神経系疾患の早期診断を指向した機能性高分子集合体の構築

さらに、最適値と比較し過剰にリガンド分子を装着したGluc/mは血管内皮細胞にその大部分が留まっていることが凍結脳切片の免疫染色にから明らかになっており、脳実質側においてGluc/mがGLUT1から解離しGLUT1のリサイクリングが促進されることが高効率にBBBを通過するDDSの構築において重要であることが示唆された。以上より、Gluc/mを多様な薬剤の担体として展開する上で、そのリガンド分子と標的膜蛋白質との相互作用を詳細に解析することは有用であると言える。申請者は昨年度の研究において、高分子ミセルの親水性シェルを構成するポリエチレングリコールの鎖長がその末端に修飾したリガンド分子と標的膜蛋白質との相互作用に影響を及ぼすことをin vitro, in vivoにおいて明らかにした。昨年度の研究において、高分子ミセルの親水性シェルを構成するポリエチレングリコール(PEG)の鎖長が、その末端に修飾したリガンド分子の標的認識能に大きく寄与することを明らかにした。具体的には、分子量2, 5, 12 kDaのPEGを用いたグルコール修飾高分子ミセル(Gluc/m)を作製し評価し、グルコールトランスポーター1(GLUT1)との相互作用を解析した。粒径や多分散指数、透過型電子顕微鏡(TEM)により観察された形態に差はない一方で、長鎖長のPEGを用いるほど高分子ミセルの会合数が減少することを静的光散乱(Static light scattering: SLS)により確認した。このことは、高分子ミセル1個あたりに修飾できる最大のリガンド個数がPEGの鎖長により変化することを意味する。また鎖長の異なるPEGを用いたGluc/mの、GLUT1を多く発現する細胞MDA-MB-231への取り込みはPEGの鎖長が長いほど減少し、Gluc/mのマウス脳への集積量もPEGの鎖長が長いほど減少することを明らかにした。これらのことから、高分子ミセルに修飾したグルコース分子と標的膜蛋白質GLUT1との相互作用はin vitro, in vivoにおいてPEGの鎖長に影響を受けると言える。原因として、高分子ミセルの会合数の変化による最大リガンド密度の変化、PEGの鎖長の違いによるリガンド分子の運動性およびそれに起因する標的膜蛋白質へのaccessibilityの変化が考えられる。また、脳実質の還元環境に応答しミセルからベシクルへと相転移する高分子集合体を形成するブロック共重合体を合成し、DTT添加に応答した相転移に伴う粒径の増加を動的光散乱により測定した。主にリガンドの導入とその最適化を行う。昨年度の検討の結果から最適と考えられるブロック共重合体に対し、高分子量PEGのα末端にグルコース分子、低分子量PEGのα末端にN 3基を導入したものを合成する。FcFrのSH基をDBCO基に変換したDBCO-FcFrを合成する。高分子ミセルを調整しDBCO-FcFrの添加によりFcFrの導入を行う。高分子ミセル調製時にグルコース分子を導入したブロック共重合体と導入していないブロック共重合体、N3基を導入したブロック共重合体と導入していなブロック共重合体の混合比を変化することによってリガンド密度の異なる高分子ミセルを作製する。リガンドを導入した高分子ミセルの還元環境に応答したベシクルへの相転移とそれに伴う物質回収を評価し、ブロック共重合体設計のさらなる最適化を行う。
リモートフィールドを利用した配管内二相流の状態監視法の確立と事故時適用への挑戦

平成29年度研究により、管壁の導電性・厚みが高い場合には有意な信号を測定することができなかったことを鑑み、3次元有限要素法解析による磁気シールドの再設計、及び現象詳細評価のための電磁場詳細分布評価を改めて実施した。その結果、内部流体の導電率が海水程度に高い場合でも、内部流体分布に起因する有意な信号変化を得るために必要な高周波帯においては、たとえ磁気シールドを用いたとしても、管壁を透過させて管内部に電磁場を誘導することは困難であることが明らかとなった。得られた知見に基づき、昨年度までに構築した測定システム及び解析プログラムの見直しを行った結果、対象をこれまで検討していた炭素鋼管から樹脂系複合材料配管へと変更することとなった。続いて平成29年度までに開発した解析プログラムをさらに発展させ、線形性の仮定のもとで、順問題解析により得られた対象の電磁場より測定信号の変化と対象内部に設定した微小領域内の電磁気的変化を関連付ける行列の計算、及び当該行列の正則化による逆問題解析により測定信号から対象内部の内部導電率3次元分布を評価するためのプログラムを整備した。当該プログラムを用い、適切な測定条件検討のための、対象の物性値、形状、及び測定条件が内部導電率推定精度に及ぼす影響評価解析を行った。最終的にこれまでの研究で設計・製作したセンサー及び測定システムの高出力化を行った後、二相流流動試験ループを用いた技術検証試験を実施した。既存手法に比べて上述の数値解析により見いだされた測定条件ではより信号が明瞭化されることは確認されたものの、信号対ノイズ比は依然として小さく、明瞭な断面再構成画像には至ることができなかった。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。管外から気液二相流の分布に基づく電磁場の差異を検出するための要素技術の確立に向けた研究開発を行った。低導電性物質が時間変動電磁場に及ぼす影響を評価するための3次元有限要素法解析環境を構築し、本課題の解析のための適切な条件、より具体的には解析を適切に収束させることが出来る各種条件設定について検討を行った後、配管の口径、材質、管壁厚み、励磁周波数が及ぼす影響についての周波数領域における線形数値解析、及び管外にて発振した時間変動磁場を管内に導くための適切なシールド材質及び形状の評価のための時間領域における非線形数値解析を実施した。また、得られた解析結果に基づいて、本技術が適用しうる配管についての予備的な検討を行った。数値解析結果の実験的検証のため、数値解析と併せて、気液二相流試験装置の仕様を策定し、製作に着手した。後述するように数値解析の実施に当初予定よりもやや遅れが生じたことを鑑み、本年度は流動試験ループの製作よりも測定システムに関する検討を優先させた。磁場検出のためのセンサとしてはMIセンサを選定し、複数のMIセンサからの信号を切り替えて、同期検波を施した後に自動で収集することのできる測定システムを構築した。構築した測定システムの検証は、既往研究において用いた鋼材を対象とした電磁非破壊試験に適用することで行い、最終的に、本研究において用いることを予定している数Hz数十Hz程度の周波数において、数値解析及び既往研究結果と合理的な範囲で一致する結果を確認した。当初研究計画では平成27年度早期に3次元有限要素法解析環境を整備し、線形周波数領域解析(実施項目(1))及び非線形時間領域解析(実施項目(2))により、管内二相流の気相と液相の空間分布を管外から評価するための詳細評価を実施した後、以後の検証試験のために用いる装置の仕様策定と製作を行う予定であった。しかしながら、解析環境の整備及び解析を収束させるための適切な条件設定を見出すために長時間を要してしまい、また必要となる解析時間も当初想定に比して数倍以上のものであることが明らかとなった。そのため、解析による検討に遅れが生じ、またそれに伴って試験部の仕様はある程度固めることが出来、また測定系については準備が整ったものの、装置の製作を完成させるには至らなかった。管外から気液二相流の分布に基づく電磁場の差異を評価するための要素技術の確立、及び本研究において最終的な試験及び検証のために用いる測定システムと流動試験ループの製作を行った。測定システムは、平成27年度は回路を切り替えて各センサからの信号を収集していたが、平成28年度は8チャンネルの信号を同時に収集することができるよう、複数のベクトル検波ボードを用いた新たな測定回路を導入した。また併せて、平成27年度システムの信号収集回路に基づき、各発振器を切り替えての信号測定を可能とした。流動試験ループは、水平及び垂直方向配管試験部を有し、配管口径に加えて、内部の気液二相流の、気相流量、液相の導電率を変化させることができるものを、設計・製作した。平成27年度導入した磁場測定センサ出力が安定せず、原因究明に時間を要したことに加え、最終的に測定部分の交換が必要となったため。管外から気液二相流の分布の様子を評価する技術の確立を目指し、平成28年度研究までで設計・製作したセンサー及び8チャンネル同時信号測定及び同期検波システム、そして二相流流動試験ループを用いた技術検証試験を実施した。水平方向流れ及び垂直方向流れについて、内部の気液二相流の気相流量、液相導電率、口径ごとに測定を実施し、各種条件が測定信号に対して及ぼす影響を評価した。

試験の結果、対象となる配管の光景が小さく、かつ管壁のシールド効果が小さい場合は測定される信号にある程度の差異を確認することができたものの、大口径もしくは管壁の導電性及び厚みが大となる場合は信号が極めて微弱化してしまい、対象の流動状態による有意な差異を確認することが困難であった。そのため、センサー及びシールドの再設計のための数値解析を再び行うこととなった。また、得られた測定信号から配管内部の流動状態を定量的に評価するためのプログラムの開発を行った。既存の電磁場解析ソフトウェアに基づき、測定された電磁場から対象内部のある領域の導電率が変化した際の信号変化の度合いを有限要素法解析を用いて計算するプログラムを作成した。上述の測定試験における精度の問題のため現状数値解析信号からのみではあり、また計算時間の関係で反復計算を十分に行うまでには至っていないのだが、管壁部において得られた信号から管内部の導電率分布を再構成することができるようになった。上述のように平成28年度までに設計・製作したセンサーを用いた試験において事前に行われていた数値解析にて期待されたほどの測定精度を確認することができず、再設計が必要となったため。平成29年度研究により、管壁の導電性・厚みが高い場合には有意な信号を測定することができなかったことを鑑み、3次元有限要素法解析による磁気シールドの再設計、及び現象詳細評価のための電磁場詳細分布評価を改めて実施した。その結果、内部流体の導電率が海水程度に高い場合でも、内部流体分布に起因する有意な信号変化を得るために必要な高周波帯においては、たとえ磁気シールドを用いたとしても、管壁を透過させて管内部に電磁場を誘導することは困難であることが明らかとなった。得られた知見に基づき、昨年度までに構築した測定システム及び解析プログラムの見直しを行った結果、対象をこれまで検討していた炭素鋼管から樹脂系複合材料配管へと変更することとなった。続いて平成29年度までに開発した解析プログラムをさらに発展させ、線形性の仮定のもとで、順問題解析により得られた対象の電磁場より測定信号の変化と対象内部に設定した微小領域内の電磁気的変化を関連付ける行列の計算、及び当該行列の正則化による逆問題解析により測定信号から対象内部の内部導電率3次元分布を評価するためのプログラムを整備した。当該プログラムを用い、適切な測定条件検討のための、対象の物性値、形状、及び測定条件が内部導電率推定精度に及ぼす影響評価解析を行った。最終的にこれまでの研究で設計・製作したセンサー及び測定システムの高出力化を行った後、二相流流動試験ループを用いた技術検証試験を実施した。既存手法に比べて上述の数値解析により見いだされた測定条件ではより信号が明瞭化されることは確認されたものの、信号対ノイズ比は依然として小さく、明瞭な断面再構成画像には至ることができなかった。上述のとおりやや遅れていることを鑑み、当初1台の予定であった計算機を2台に増強した。4年計画の初年度ということもあり、今後早期に当初予定していた解析を実施することで、遅れの挽回は可能であると考えられる。上述の通りやや遅れてはいるが、試験装置及び測定系についてはほぼ完成したことから、今後はデータ収集と必要に応じた測定系のアップデートが主となり、遅れの挽回は可能と考えられる。
感覚の働きによる意味生成としての学びの実現を目指す美術教育のカリキュラム開発研究

図画工作・美術教育における子どもの学びを意味生成の行為としてとらえ、子ども自身の感覚を働かせることがその行為の根拠となる学びの論理を構築する。その上で、この論理に基づいた題材開発の視点を提示することが本研究の目的である。主な研究成果は二つあり、一つは、意味生成の学びを三つの位相でとらえたことであり、もう一つは、意味生成の学びを実現する主体についてその意味を明らかにしたことである。本研究の目的は、子どもの形や色との感覚を通したかかわりから展開する造形活動を意味生成としての学びとしてとらえ、これを実現する教育実践へ向けて、題材開発の視点を構築することである。この研究の目的を達成するために、21年度は、図画工作・美術教育における意味生成としての学びの根拠として子ども自身の感覚を置き、その論理の構築を目指した。平成20年度に改訂された学習指導要領では、新たに「共通事項」が設定され、その中で子どもの感覚を働かせることを指導事項として明示している。このことも踏まえ、表現や鑑賞の活動における感覚の働きについて論理的に整理する。その過程では、主にベルクソンやメルロ=ポンティ等の感覚に関する論考を手がかりとした。それらからは、まず第一に、物質的なものが身体の感官を刺激し、それを意識できることが感覚することなのではなく、私たちの運動に基づいて感覚が働くという基本的な視点を得た。そのうえで、知覚世界のつくりかえについて、潜在的な過去の収縮に基づく知覚-記憶のメカニズムから、また、新たな習慣の獲得による身体図式(感覚)の組み換えから検討することができた。さらに、感覚を知覚的な側面と感情的な側面にとらえ、感情的な側面から知覚的な側面を変容させるメカニズムについて検討し、意味生成としての学びが実現する授業実践における感覚の働きの論理を整理する手がかりを得ることができた。これらの成果をもとに、図画工作科や美術科の授業実践において子どもの感覚の働きをとらえる視点を論理的に整理し、論文をまとめる予定である。本研究の目的は、図画工作・美術教育における子どもの学びを意味生成の行為としてとらえ、子ども自身の感覚を働かせることがその行為の根拠となる学びの論理を構築し、この視点に基づいた題材(単元)開発の視点を提示することである。平成22年度は、前年度に引き続き、意味生成として学びの論理構築を行った。意味生成としての学びとは、材料や用具、活動する場の状況などから、子ども自身が発想し、工夫しながら何かをつくりだし、さらにつくったものから発想を広げるなどして活動を展開することで意味世界をつくり変える学びのことである。ただし、子どもが気ままに造形活動を展開し、その結果あらわれた造形が変化すれば、それが子ども自身の意味世界をつくりかえ、学びが成り立っていると単純に言えるものではない。そこで、図画工作・美術教育における意味生成の学びの活動の機制について、感覚の働きに焦点を当てつつ論理的に分析した。その結果、意味生成としての学びの機制を三つの位相に整理することができた。一つ目は、象徴秩序に基づきながら子ども自身にとって新しい意味を生み出していく学び。二つ目は、象徴秩序では十分とらえきれないものを感覚しながら有用な行動に結びつく運動図式を獲得していく学び。三つ目は、行動の有用性から離れて、感覚することそのものを楽しむかのように意味を生成していく学びである。これらの考察の結果、さらなる課題も明らかになった。これについては次年度の研究課題として取り組む予定である。なお、この考察と結果については整理し、研究論文にまとめ、発表した。本研究の目的は、図画工作科・美術科における子どもの学びを意味生成の行為としてとらえ、子ども自身の感覚を働かせることがその行為の根拠となる学びの論理を構築し、この視点に基づいたカリキュラム開発の視点を提示することである。本年度は、図画工作科・美術科教育において子どもが主体的に学びをかたちづくるという場合の主体(性)の意味について明らかにする。その際には、実際に授業を記録し、子どもの学習活動の展開の構造分析を行うなどしながら、論理を検証しながら研究を進めた。子どもが主体的に学ぶとは、おおよそ子どもが自らの意志に基づいて積極的に学習活動に取り組むことを意味する。しかし、実際には子どもが主体的に学習活動を展開しているように見えても、それが子どもの意志に基づいていない場合もある。教師の期待を子どもが読み取り、それに従う場合があるからである。この場合の学習活動は主体的というよりも従順的というべきものになり、子どもは主体的でありつつ、従順的でなければならないというダブルバインド状態におかれる。図画工作科・美術科教育では、このようなダブルバインド状態を解消するために感覚の働きに注目することができる。感覚の働きは知覚的側面と感情的側面に分けてとらえられる。単純化していえば、感覚の知覚的側面とは身体の行動の有用さに応じて対象をとらえる働きであり、感情的側面とはそれ以外の要素も含めてとらえる働きである。この場合の感情とは対象に対する快-不快等を意味するのであるから、図画工作科や美術科では子どもは感覚の感情的側面を働かせやすい。

実際の活動においても、子どもは材料や用具などの対象を感情的感覚を働かせてとらえ、とらえたことに応じて活動を生成変化させている。学びの場面における主体的とは対象と具体的・実践的に関わるそのあり様のことであり、そうでなければならないことが明らかになった。
μ波を用いたno-touch techniqueによるCABGグラフト採取

2017年に国内で12,000件を超える冠動脈バイパス術(CABG)が施行されている。CABGの治療効果を最大限にするにはバイパスに使用する血管が重要で、脚の静脈は採取が容易でかつバイパスのバリエーションに非常に有用である。しかし、静脈は10年で約半数がつまってしまう。一部の施設からno-touch techniqueと呼ばれる静脈の採取法が報告され良好な開存性を示しているが、データが少ないため一般化していない。そこで、今回マイクロ波メスを用いてno-touch techniqueをブタを実験動物として行い、詳細なデータを示しその有効性を評価する。
急性転化慢性骨髄性白血病に対する新規分子標的療法の構築

Evi1-レポーターCML-CPマウスから、Evi1高発現細胞はLSK分画に限局し、Evi1高発現LSK細胞は白血病原性が高く、CML分子標的治療薬ニロチニブに抵抗性であった。Evi1-レポーターCML-BCマウスから、Evi1高発現細胞は前駆細胞を含むLK分画に限局し、Evi1高発現LK細胞は白血病原性が高く、ニロチニブ抵抗性であった。CML-CP・BCいずれのマウスもEvi1ヘテロノックアウトマウスと組み合わせるとCML発症が遅れることから、CML発症・進展におけるEvi1の重要性が示唆された。また、BCR-ABLとEvi1の共発現により新規の骨髄性白血病モデルを構築できた。造血幹細胞マーキングマウスEvi1-GFPノックインマウスにBCR-ABLを導入したEvi1レポーターCML-CPマウス、及びCML-CPモデルマウスp210 BCR-ABLトランスジェニックマウスによるEvi1レポーターCML-CPトランスジェニックマウスの解析を行い、Evi1陽性細胞は未分化なLSK分画にあり、白血病原性が高いことを明らかにした。さらにEvi1ヘテロノックアウトマウスとp210 BCR-ABLトランスジェニックマウスの交配によりCML-CP発症が遅延し、CML-CP発症におけるEvi1の重要性が示唆された。Evi1レポーターCML-BCマウス(BCR-ABL遺伝子とNUP98-HOXA9遺伝子の共強制発現による)の解析により、CPモデルと異なり、より分化したLK分画にEvi1陽性細胞が多く存在し、Evi1陽性細胞が高い白血病原性を持つことを明らかにした。CML-BCにおけるEvi1経路の重要性を示すために、Evi1ヘテロノックアウトマウスによるCML-BCモデルを作製した。CML-BCはドナー細胞としてEvi1野生型及びヘテロ型双方の骨髄細胞から発症を認めた。Evi1野生型もしくはヘテロ型CML-BC白血病細胞を連続骨髄移植したところ、野生型CML-BCが全例移植可能であったのに対し、ヘテロ型CML-BCではCML-BCを発症することができなかった。これより、Evi1発現を50%に低下させることでCML-BCの病勢を弱めることが明らかになった。CML-BCモデルのEvi1高発現LK細胞は、CML-CPモデルのEvi1高発現LSK細胞)に対して約2倍のEvi1発現量を示した。Evi1高発現CML-CP LSK細胞も、CML-CP LK細胞もin vitro, in vivoともにABLキナーゼ阻害薬ニロチニブに抵抗性を示した。さらに野生型骨髄にBCR-ABLとEvi1を共発現させることにより、CML-BC様の白血病を呈した。以上より、Evi1はCML幹細胞に重要な因子であり、CMLの進展に重要な因子であることが明らかとなった。CML-BCモデルを作製する予備実験として、造血幹細胞マーキングマウスであるEvi1-GFPノックインマウスにBCR-ABLを導入したEvi1レポーターCML-CPマウス、及びCML-CPモデルマウスであるp210 BCR-ABLトランスジェニックマウスとEvi1-GFPノックインマウスを交配したEvi1レポーターCML-CPトランスジェニックマウスの解析を行い、Evi1陽性細胞は未分化なLSK分画にあり、幹細胞活性が高いことを明らかにした。Evi1レポーターCML-BCマウス(BCR-ABL遺伝子とNUP98-HOXA9遺伝子の共強制発現による)の解析により、CPモデルと異なり、より分化したLK分画にEvi1陽性細胞が多く存在し、Evi1陽性細胞が高い白血病原性を持つことを明らかにした(投稿中)。CML-BCにおけるEvi1経路の重要性を示すために、当初Evi1コンディショナルノックアウトマウスによるCML-BCモデルの作製を試みたが、CreERシステムとタモキシフェンによるEvi1欠失効率が悪く、その代わりにEvi1ヘテロノックアウトマウスによるCML-BCモデルを作製した。これより、Evi1発現を50%に低下させることでCML-BCの病勢を弱めることがマウスモデルで明らかになった。上記BCR-ABL+NUP98-HOXA9によるCML-BCモデルの白血病幹細胞(Evi1高発現LK細胞)は、CML-CPモデルの白血病幹細胞(Evi1高発現LSK細胞)に対して約2倍のEvi1発現量を示した。Evi1ヘテロノックアウト

マウスを用いたCML-BCモデルの解析からEvi1経路の重要性が示されたので、Evi1高発現細胞での高い白血病原性のメカニズムを探るために、各モデルにおけるEvi1高発現細胞と低発現細胞で有意に発現が異なる遺伝子を定量PCRで調べたところ、RNA結合タンパクをコードするMsi2遺伝子がEvi1高発現細胞で約2倍の発現量を示した。Msi2はAML幹細胞において重要であるという知見からも、CML-BC幹細胞においても重要である可能性が非常に高いと考えられる。新規分子標的となりうる他因子についても現在解析を進めている。現在までは、明らかな分子標的を絞るところまでは到達していない。急性転化慢性骨髄性白血病(CML-BC)において白血病幹細胞性を持つEvi1高発現細胞のメカニズムを明らかにするために、Evi1高発現細胞特異的なシグナルの抽出およびCML-BC幹細胞特異的な治療の検証を行う。Evi1高発現CML-BC細胞と低発現細胞の遺伝子発現パターンを解析し、CML-BCにおけるEvi1高発現に寄与するシグナルを抽出する。そのシグナルを抑制することでin vitro、in vivoでのCML-BCへの治療効果を検証する。CMLへの分子標的薬であるイマチニブとの併用効果についても検証する。次年度研究費は以下の目的に使用する。上記推進方策のように候補遺伝子の絞り込みを行い、それぞれに対するsiRNAを作製し、阻害剤とあわせて治療効果を検証する。Evi1高発現CML-BC細胞株であるK562、MOLM1、KU812に上記分子もしくは薬剤を導入・添加することでin vitroにおけるアポトーシス誘導能を検証する。同時にイマチニブとの併用による効果も同様の系で検証する。その後、in vivoでの効果を検証するためにCML-BC細胞にsiRNAを導入して骨髄移植を行う。細胞株での結果と併せて、必要に応じてイマチニブとの併用効果もin vivoで検証する。候補遺伝子を抑制するために新規抗体もしくは低分子化合物の合成が必要であれば東京大学薬学部の協力で合成する。
誘導型一酸化窒素合成酵素の神経特異的な発現に関わる細胞内シグナル伝達系の解明

ヒト神経細胞でiNOS遺伝子のサイトカイン刺激による発現誘導に関わる細胞内シグナル伝達系におけるIFN-γの役割は、TNF-αおよびTNFレセプターII(TNF-RII)の発現誘導によるTNFシグナル伝達系の活性化を担っていることを明らかにした。この誘導はNF-kB活性化阻害剤PDTCにより完全に抑制され、NB-39-nu細胞でのTNF-αおよびTNF-RII下流でのNF-kB活性化がiNOS遺伝子発現誘導に関与していると考えられる。NF-kBコンセンサス配列を用いたゲルシフトアッセイの結果、TNF-α単独ではiNOSは誘導を示さないNB-39-nu細胞においてもTNF-α刺激後15分よりNF-kBの活性化が認められ、その活性化は2時間をピークに消失し6時間後には完全に認められなくなった。一報、iNOS遺伝子転写開始点近傍に存在するNF-kB様配列を用いたゲルシフトアッセイでは、NB-39-nu/TNF-RIIのTNF-α刺激によりTNF-RIIの発現が無いベクターのみを導入したNB-39-nu細胞では検出さえない配列結合タンパク質の活性化が処理後6時間より認められ、その活性化は18時間後まで維持し以降消失した。ゲルシフトアッセイにより得られたNF-kB様配列結合タンパク質の活性化の経時変化は、iNOSmRNA発現の経時変化と極めて酷似していることから、神経細胞でのiNOS発現誘導には、従来のNF-kBとは性質の異なるNF-kB様タンパク質の活性化を介していると考えられる。このように、神経細胞でのiNOS発現誘導にはTNFおよびTNF-RIIシグナル伝達系を介する新たなNF-kB様タンパク質の活性化が神経細胞特異的なiNOS発現規制機構を担っている事を明らかにした。ヒト神経細胞でのiNOS遺伝子のサイトカイン刺激による発現誘導に関わる細胞内シグナル伝達系はほとんど解明されていない。我々は、ヒト神経芽腫NB-39-nu細胞でのiNOS発現誘導がTNF-α単独刺激では認められず、IFN-γ同時刺激にのみ認められる事を見出した。本研究では、サイトカイン刺激による神経特異的iNOS発現誘導に関わる細胞内シグナル伝達系の解明を行った。NB-39-nu細胞でのiNOS尭現誘導におけるIFN-γ役割は、従来のiNOS遺伝子発現調節領域に存在するエンハンサー領域IREやGASへの応答とは異なり、TNF-αおよびTNFレセプターII(TNF-RII)の発現誘導によるTNFシグナル伝達系の活性化を担っていることを明らかにした。事実、TNF-RIIcDNA導入NB-39-nu細胞(NB-39-nu/TNF-RII)ではTNF-α単独刺激によりiNOS発現誘導が認められ、この誘導はNF-κB活性化阻害剤PDTCにより完全に抑制された。iNOS遺伝子転写開始点近傍に存在するNF-κB配列を用いたゲルシフト法により、NB-39-nu/TNF-RIIのTNF-α激によりTNF-RIIを発現しないNB-39-nu細胞では検出されないNF-κB結合タンパク質の特異的活性化を認めた。このように、神経細胞でのiNOS発現誘導にはTNFおよびTNF-RIIシグナル伝達系を介するNF-κB活性化による新たなiNOS発現制御機構が存在する事を明らかにした。次年度は、ヒトiNOS発現調節領域を用いたプロモーター解析を通して、新たなiNOS発現誘導に関わるシスエレメントとその配列を認識する転写因子を同定し、神経細胞でのTNF-RIIを介する細胞内シグナル伝達系の解明を行う予定である。

ヒト神経細胞でのiNOS遺伝子のサイトカイン刺激による発現誘導に関わる細胞内シグナル伝達系におけるIFN-γの役割は、TNF-αおよびTNFレセプターII(TNF-RII)の発現誘導によるTNFシグナル伝達系の活性化を担っていることを明らかにした。この誘導はNF-κB活性化阻害剤PDTCにより完全に抑制され、NB-39-nu細胞でのTNF-αおよびTNF-RII下流でのNF-κB活性化がiNOS遺伝子発現誘導に関与していると考えられる。NF-κBコンセンサス配列を用いたゲルシフトアッセイの結果、TNF-α単独ではiNOS発現誘導を示さないNB-39-nu細胞においてもTNF-α刺激後15分よりNF-κBの活性化が認められ、その活性化は2時間をピークに消失し6時間後には完全に認められなくなった。一方、iNOS遺伝子転写開始点近傍に存在するNF-κB様配列を用いたゲルシフトアッセイでは、NB-39-nu/TNF-RIIのTNF-α刺激によりTNF-RIIの発現が無いベクターのみを導入したNB-39-nu細胞では検出されない配列結合タンパク質の活性化が処理後6時間後より認められ、その活性化は18時間後まで維持し以降消失した。ゲルシフトアッセイにより得られたNF-κB様配列結合タンパク質活性化の経時変化は、iNOS mRNA発現の経時変化と極めて酷似していることから、神経細胞でのiNOS発現誘導には、従来のNF-κBとは性質の異なるNF-κB様タンパク質の活性化を介していると考えられる。このように、神経細胞でのiNOS発現誘導にはTNFおよびTNF-RIIシグナル伝達系を介する新たなNF-κB様タンパク質の活性化が神経細胞特異的なiNOS発現制御機構を担っている事を明らかにした。
グラフ統計解析法の数理的基礎の研究

近年のコンピュータグラフィクスの発達とあいまって,統計的データ解析の手段として,多くのグラフが提案され活用されている.これらの多くは多次元の情報を平面に射影することによって得られるものである.たとえば星座グラフ,順位グラフなどは多次元の情報をベクトルの方向や長さによって表現している.これらのグラフについては数理的な基礎付けが研究代表者によってなされている.そこで本年は,各地(九州大学,岡山大学,愛知教育大学,北海道大学等)の研究者と意見を交換し,この研究をより一般的なものに発展させた.本研究の成果は以下の通りである.(1)多変量解析やノンパラメトリック統計に用いられている既存のグラフの系統的な整理分類を行った.これについては現在も継続中である.分類の理論と応用に関する研究会(1988年12月)に発表予定.(2)不完全順位づけの場合の順位データのグラフ解析法の提案を行った.日本行動計量学会(1987年8月)において発表.またBehaviormetrikaに発表準備中.(3)連結ベクトルの分布の一般論の展開を行った.日本統計学会(1987年7月)において発表.さらに第46回ISI(1987年9月)において発表.(4)グラフ解析における幾何学的情報の意味について研究した.日本計算機統計学会(1987年10月)において発表.なお,この方面の研究は新しい発展の可能性があり今後も研究を継続する予定である.(5)グラフ解析に関する統計ソフトウエアの開発・整備を行った.開発したソフトウエアの一部は著書として(共著. 1988年7月,朝倉書店)発表予定である.なお,グラフィカルな重回帰分析,グラフによる分布の選択法なども現在研究中である.近年のコンピュータグラフィクスの発達とあいまって,統計的データ解析の手段として,多くのグラフが提案され活用されている.これらの多くは多次元の情報を平面に射影することによって得られるものである.たとえば星座グラフ,順位グラフなどは多次元の情報をベクトルの方向や長さによって表現している.これらのグラフについては数理的な基礎付けが研究代表者によってなされている.そこで本年は,各地(九州大学,岡山大学,愛知教育大学,北海道大学等)の研究者と意見を交換し,この研究をより一般的なものに発展させた.本研究の成果は以下の通りである.(1)多変量解析やノンパラメトリック統計に用いられている既存のグラフの系統的な整理分類を行った.これについては現在も継続中である.分類の理論と応用に関する研究会(1988年12月)に発表予定.(2)不完全順位づけの場合の順位データのグラフ解析法の提案を行った.日本行動計量学会(1987年8月)において発表.またBehaviormetrikaに発表準備中.(3)連結ベクトルの分布の一般論の展開を行った.日本統計学会(1987年7月)において発表.さらに第46回ISI(1987年9月)において発表.(4)グラフ解析における幾何学的情報の意味について研究した.日本計算機統計学会(1987年10月)において発表.なお,この方面の研究は新しい発展の可能性があり今後も研究を継続する予定である.(5)グラフ解析に関する統計ソフトウエアの開発・整備を行った.開発したソフトウエアの一部は著書として(共著. 1988年7月,朝倉書店)発表予定である.なお,グラフィカルな重回帰分析,グラフによる分布の選択法なども現在研究中である.
ニューロン樹状突起の構造分化におけるグリア線維の役割

平成14年度は、発達脳および脊髄における放射状グリアの移動時期について組織学的解析を行った。放射状グリア/アストロサイト細胞系譜に特異的に発現する分子の一つである、脳型脂質結合蛋白(brain lipid-binding protein ; BLBP)を細胞マーカーとしてin situ hybridization法および免疫組織化学法を行い、発現細胞が外套層に出現しはじめる時期を検討した。BLBP発現細胞が「外套層に出現しはじめる時期」は、脳の尾側の多くの領域ではE13、小脳ではE14-E15、嗅球ではE15、中脳蓋ではE15-E18、大脳皮質・海馬ではE15-E17であった。また、発現細胞の外套層出現が放射状グリアの移動を反映するのかどうかを検討する目的で、延髄・小脳・大脳皮質においてBLBP発現細胞が脳室層に限局する時期にbromodeoxyuridine(BrdU)を投与し、投与直後および2日後に脳室層・外套層におけるBLBP/BrdU二重標識細胞の数を計測した。いずれの領域においても投与2日後には外套層における二重標識細胞数は増加しており、BLBP発現細胞の外套層出現は放射状グリアの移動を反映すると考えられた。さらに、発達小脳において、BLBP発現細胞とプルキンエ細胞の空間的関係を観察した。以上の結果から、放射状グリアは特定の時期に外套層に移動することが明らかとなった。さらに、この移動はニューロンの産生・移動と時間的にも空間的にも関連することが示唆された(以上の結果は、平成14年度日本神経科学会および第32回北米神経科学会において発表し、現在論文執筆中である)。
購買力平価の計算内容・対象反映性・実践的諸条件との対応関係の比較分析

国際機関により計算されている購買力平価の対象反映性は、指数算式上の側面について言えば、算式が関係する二国での財貨購入を代表する品目価格のほかに、第三国での購入を代表する品目の価格も用いるということに規定される。その対象反映性は次のように類型化できる。I基礎データとされる支出項目別購買力平価について、(1)二国それぞれの代表品目価格の関係を二国について同等に反映し、かつ、その関係を第三国よりも比較的強く反映させるタイプと、(2)第三国の価格を利用して二国間の購買力平価に接近するタイプ。IIGDP購買力平価について、(1)I-(1)と同じタイプと、(2)各国価格と世界的平均価格の関係を反映させるタイプ、である。諸国際機関による実践を比較分析して、各タイプの対象反映性の選択に対する実践的条件が以下のようであることがわかった。・I基礎データ段階では、同質的諸国間の精度向上のため、I-(2)タイプが後退する。・IIGDP段階では、購買力平価の行政利用上の機能が算式選択の条件となっている。すなわち、国際的資金配分決定資料とされる時には、I-(1)および(2)タイプを総合して得られた購買力平価が、それにより換算されたGDPはバイアスを比較的伴いにくいとされて、利用目的に対して適合関係に置かれる。他方、世界的経済構造の認識資料とされる時には、II-(2)タイプが、世界各国のGDPを成分も含めて統一的な世界平均価格で評価するということから、利用目的に対して適合的とされる。以上より、購買力平価の実践的選択においては、購買力平価算式の対象反映性を抽象的に評価するだけではなく、実践的利用内容との適合関係において具体的に考察する必要があると言える。平成9年度では、論文「GDPの国際比較」において、国際連合における購買力平価の計算方法が、(1)諸国のGDPを共通した貨幣建てで表示するための購買力平価を算出する段階と、(2)国際比較される諸国間では各国内で取り引きされる財貨・サービスが異質であるために価格比較できないという状況下で購買力平価計算に必要な比較可能品目価格を代替する基礎的データである購買力平価を算出する段階という、二段階構成であることを明らかにした。上記の知見は、購買力平価の理論的内容において諸計算方法ごとに異なってくる側面と諸計算方法に伴う実践的諸条件への適・不適合性を比較・検討するという本研究課題における基礎的段階としての意義を持つ。なぜなら、購買力平価計算における今日の事情、すなわち、(1)の段階に関しては国連と共同して購買力平価を計算するOECD地域では異なる計算式が併用される余地があるけれども、(2)の段階では一定の方法しか用いられないから購買力平価計算式における理論的内容の被選別性が強まること、さらに、(2)の段階では先進国グループと東南アジア諸国グループのそれぞれで固有な方法が採用されている状況から示唆されるように諸計算方法の適用が地域的な実践的諸条件に規定されていることを考え合わせると、(2)段階の計算方法が本研究の考察対象として措定されるからである。以上を踏まえて、次年度では、(2)段階の計算方法に関して、その理論的内容と実践的諸条件に対する適・不適合性を比較・検討することとなる。
現代ストレスの中枢機構と評価に関する基礎的研究

現代社会の学校ストレス、職場ストレスの実態を明らかにする目的で、第1にGHQ、THI、CESーDなどの調査法の適応妥当性を検討し、これを用いて中学生、官庁職員のストレス評価を行った。第2に転職を余儀なくされた労働者のストレスを不安測度調査法を用いて明らかにした。第3に大型デパートの女子勤務者の労働ストレスの状況を各種生理機能検査および神経化学的方法を用いて検討した。第4に消防局勤務者のうち総合指令作業従事者の職場ストレスの実態を上述の方法を用いて検討した。第5に交通騒音を防音室内で再生暴露し、騒音ストレスの中枢神経系に与える影響機構を脳波およびカテコールアミンの変動をもとに検討した。第6に、精神作業及び運動負荷あるいは騒音と運動同時負荷時のストレス状態を、生理・生化学的手法を用いて検討した。第7に、大学勤務及び通学者の一週間のストレス状況を行動様式と尿中カテコールアミン排泄量から検討した。その結果、(1)中学生の精神的及び身体自覚症状のうち、抑欝や不安を主とする精神症状に関する因子が最も大きいことが明らかになった。官庁勤務者の男子では20歳代は他の群に比して精神的・身体的症状の訴えが最も多く、心身症・神経症判別値も高かった。また、家庭と職場のストレス感は抑うつ性,心身症,神経症の判別値と有意な相関を示した。(2)出向者の状態不安得点は高く、それは出向というおかれている状態によることが明らかとなった。(3)大型デパート勤務女子のストレスは,中高年者より若年者に多くみられ、これには社会経済的要因、ライフスタイル、職場における身分や地位などが深く関与していることが明らかとなった。(4)総合指令作業従事者の自覚的ストレス感は指令作業と直接的な関連性を有しており、またストレス感の強さ、ストレスによる生理機能の変動には性格要因が大きく影響していることが明らかとなった。(5)交通騒音の負荷により誘発脳波が変動することが明らかとなった。(6)ストレス負荷により脳波は変化し、その変動は負荷の種類により異なることが明らかになった。運動作業単独負荷で引き起こされる生理学的変化は、好きな音楽、騒音などの音環境の種類により影響されることが明らかとなった。(7)大学勤務者及び通学者の勤務日における尿中カテコールアミン排泄量は、休日と比較して上昇している人が多く、特に午後に上昇している人が多かった。現代社会の生活関連ストレス,職場ストレスの実態を明らかにする目的で、第1にこれらストレスの把握法としてGHQ(General Health Questionnaire)、THI(Todai Health Index)、CESーD(Center for Epidemiologic Studies Depression Scale)などの調査法の適応妥当性を検討し、これを用いて某税務官庁職員のストレス評価を行った。第2に交通騒音を防音室内で再生暴露し、騒音ストレスの中枢神経系に与える影響機構を脳波およびカテコ-ルアミン代識物質の変動をもとに検討した。第3に大型デパ-トの若年および中高年女子勤務者の労働ストレスの状況、各種生理機能検査、尿中および血中の神経伝達物質としてカテコ-ルアミンの測定を行い検討した。

第4に転職あるいは他社への出向社員および単身赴任者のストレスを不安測度調査法を用いて明らかにした。その結果、(1)男子では20歳代は他の群に比して精神的・身体的症状の訴えが最も多く、心身症・神経症判別値も高かった。50歳代は身体的症状の訴えは少ないが、問題を抱える者の割合が最も多く、30歳代、40歳代は症状も少なく、安定した状態にあることが明らかとなった。また、家庭と職場のストレス感は抑うつ性、心身症、神経症の判別値と有意な相関を示した。(2)交通騒音は環境基準を超えると脳波ではアルファ波の減少で覚醒反応が持続し、カテコ-ルアミンの分泌に変動がみられた。(3)大型デパ-ト勤務女子のストレスは、中高年者より若年者に多くみられ、これには社会経済的要因、ライフスタイル、職場における身分や地位などが深く関与していることが明らかとなった。(4)転職や出向社員のストレスは不安ストレス、状態ストレスともに高く、作業内容の変化や適応までの期間がその要因として強く働き、単身赴任者では食生活を含めたライフスタイルがストレス要因として重要であることが明らかとなった。現代社会におけるストレスの実態を明らかにする目的で、第一にGHQ(General Health Questionnaire)、THI(Tohdai Health Index)を用いて中学生のストレス評価を行った。第二に生理学的機能検査及び神経化学的方法を用いて、消防局勤務者のうち総合指令作業従事者の職場ストレスの実態を把握しようと試みた。第三に、精神作業及び運動負荷あるいは騒音と運動同時負荷時のストレス状態を、生理・生化学的手法を用いて検討した。第四に、大学勤務及び通学者の一週間のストレス状況を行動様式と尿中カテコ-ルアミン排泄量から検討した。その結果、(1)中学生の精神的及び身体的自覚症状のうち、抑欝や不安を主とする精神症状に関する因子が最も大きく、これまで示されてきた成人集団の因子構造と異なることが明らかになった。中学生の日常緊張要因である不満や心配の最も大きな因子は、「家族や家庭生活」に関するものであり、次いで「学校生活」、「自分自身」、「現代社会」であった。(2)総合指令作業従事者の自覚的ストレス感は指令作業と直接的な関連性を有しており、またストレス感の強さ、ストレスによる生理機能の変動には性格要因が大きく影響していることが明かとなった。(3)ストレス負荷により脳波は変化し、その変動は精神作業負荷時と運動負荷時で異なることが明らかになった。運動作業単独負荷では心拍数、血圧、尿中ノルエピネフリン値が上昇した。またその変動は、好きな音楽、騒音などの音環境の種類により影響されることが明かとなった。(4)大学勤務者及び通学者の勤務日における尿中カテコ-ルアミン排泄量は、休日と比較して上昇している者が多く、特に午後に上昇が著しかった。しかしながら、その変動は個人差が大きく、生活様式との関連が示唆された。
ネオ・セルフ生成における免疫プロテアソームの機能的および病理的意義の解明

不要なタンパクを分解除去するシステム、つまりプロテアソームの異常は自己炎症性疾患と呼ばれる難治性炎症病態を引き起こす。本研究では、自己炎症性疾患患者から見出されたプロテアソームの構成サブユニットの新規遺伝子変異を導入したマウスの解析を通じて、プロテアソームの異常が炎症病態とどのように関連するのか解明し、自己炎症性疾患の新たな治療的手段の獲得を目指す。
心筋の虚血再潅流障害におけるNOの役割に関する研究

心筋における虚血・再潅流障害の原因は、酸素の心筋への供給の低下であるが、我々はこのほかに、虚血・再潅流中に心筋組織に蓄積する活性酸素,リゾホスファチジルコリン(LPC)、パルミトイル-L-カルニチン(PALCAR)などが心筋細胞にさらなる障害を与えることが重要な原因であるという仮説を立てている。これらの物質(虚血・再潅流時に心筋に蓄積し心筋細胞を障害する物質)を虚血毒と呼ぶことにする。もし、この仮説が正しければ、虚血・再潅流障害を抑制する物質(dilazep,K-7259,d-propranolol,verapamil,lidocain,propofolなど)は虚血毒による心筋細胞の障害を抑制出来る筈であり、逆に虚血毒の作用を遮断出来る物質は、虚血・再潅流障害を軽減する筈である。この仮説に基づいた研究が本実験の第1の目的である。第2の目的は虚血・再潅流障害または虚血毒による心筋障害に一酸化窒素(NO)がどのように関与しているのかを知ることである。この理由は、近年、内因性のNOが活性酸素による組織障害を抑制することが報告されているからである。そこで、虚血・再潅流ならびに虚血毒(H_2O_2を含む)による心筋障害を抑制するdilazepやK-7259が心筋のNO産生を促進するか否かについて検討した。第1の実験の結果、虚血・再潅流障害を軽減する薬物は、虚血毒による心筋障害を抑制することが明らかとなった。興味あることに、β-受容体拮抗薬やCa^2+チャネル遮断薬は虚血毒の細胞障害作用を軽減したが、その作用メカニズムはNa+チャネル遮断作用のためである可能性が出てきた。この点が本実験で得られた最も重要な結果である。第2の実験では、虚血・再潅流または虚血毒による細胞障害作用と一酸化窒素(NO)との関連について実験をした。まず、虚血・再潅流をした時に、心筋からのNOの遊離が虚血。再潅流障害抑制物質によってどのような影響を受けるか否かについて実験した。その結果、dilazepやK-7259を投与しても、冠流出液中のNO_2,NO_3遊離量(高感度のオゾン化学発光法を用いて測定)に有意な経時的変化は認められなかった。従って、dilazepとK-7259は、冠流出液中のNO_2+NO_3遊離量に影響を及ぼさないこと、すなわちNO産生を促進しないことを示した。したがって、過酸化水素に対するdilazepやK-7259の心筋保護作用の機序に、NOが関与する可能性は少ないものと思われる。

従って、dilazepとK-7259は、冠流出液中のNO_2+NO_3遊離量に影響を及ぼさないこと、すなわちNO産生を促進しないことを示した。したがって、過酸化水素に対するdilazepやK-7259の心筋保護作用の機序に、NOが関与する可能性は少ないものと思われる。虚血・再潅流障害の第一歩は心筋に活性酸素が生じることであるといわれている。そこで、まず活性酸素の一種である過酸化水素を潅流心臓に投与し、虚血・再潅流障害と同様の障害がおこることを確認した。さらに、活性酸素による障害が、虚血・再潅流障害を軽減するdilazepやK-7259によって軽減されることを明らかにした。心筋における虚血再潅流障害の他の重要な原因は、リゾホスファチジルコリンや長鎖アシルカルニチンの心筋組織内蓄積であると考えられている。これらの物質はともに両親媒性物質であり、細胞膜に障害を与えることが分かっている。最近、リゾホスファチジルコリンは酸化窒素(NO)の合成を促進することが認められた。そこで、本研究では長鎖アシルカルニチンの一種であるパルミトイル-L-カルニチン(PLC)もリゾホスファチジルコリン同様にNO合成を促進するか否か、さらに、PLCによる心機能障害やエネルギー代謝障害に対して、NO合成酵素阻害薬がいかなる影響を及ぼすかについて検討した。対照群(薬物非投与群)にPLCを投与すると、左心室内developed pressureの低下とend diastolic pressureの上昇(心機能障害)、ならびに組織内ATP含量の低下とAMP含量の増加(エネルギー代謝障害)をひきおこした。L-NAMEはPLCによる心筋障害を著明に抑制した。虚決-再潅流障害の第一歩は心筋に活性酸素が生じることであるといわれている。さらに、活性酸素による障害が、虚血・再潅流障害を軽減するdilazep(1μM)やK-7259(1μM)によって軽減されることを、ラット潅流心臓において明らかにした。ところで近年、内因性の酸化窒素(NO)が活性酸素による組織障害を抑制することが報告されてきている。したがって、活性酸素に対するdilazepやK-7259の心筋保護作用のメカニズムに、NOが関与しているかもしれない。そこで本研究では、dilazepやK-7259が潅流心臓においてNO産生を促進するか否かを検討した。対照群(薬物非投与群)では、NO_<>+NO_3総量、および冠潅流圧に経時的変化は認められなかった。また、dilazep投与群とK-7259投与群においても、冠流出液中のNO_<>+NO_3総量、および冠潅流圧に経時的変化は認められなかった。これらの事から、活性酸素に対するdilazepやK-7259の心筋保護作用のメカニズムに、NOが関与する可能性は少ないことが示唆された。
交渉促進規範論の観点から見た救済判決の可能性-継続的消費者契約紛争を例として-

本研究は研究期間を通じて継続的関係の成立する契約に関し生じた消費者紛争の事例研究を進めつつ、同時にそれらの契約紛争を規律する法的ルールおよび、法的原理を探求してきた。そこで、一方では紛争解決のなされる「現場」での様々な工夫、アイデアに帰結する「コンテクストの中での技法」としての法的な様々な試みの実態とその理論的重要性を検討しようとし、その成果の一部を論文「非援助の支援と民事法学一法・コンテクスト・技法-」、および「法主体のゆくえ」として公表した。他方、現場の具体的文脈を越えた、制度設計や一般的ルールの定立の次元における原理を検討し、その成果を論文「現代不法行為法学における『厚生』対『権利』-不法行為法の目的論のために-」、および「競争秩序と契約法-「厚生対権利」の一局面-」として公表した。上記の研究はいずれも契約法における、コンテクストと制度のそれぞれの重要性を新たな視点で明らかにし、またそこで働く原理について考察することの重要性を指摘しようとしたものである。その際、いずれの局面においても重要な二つの原理、つまり、契約当事者の総計としての「厚生」(Welfare)の極大化を志向する「目的論」的契約原理と、他方では、契約当事者の「権利」保護を志向する「権利論」的契約原理とが重要な役割を果たしていることを明らかにした。またこれらに関連して執筆したその他の論文がなお数編あるが、いずれも2007年度中に公表される予定である。平成15年度は我が国・欧米における継続的な消費者紛争事例のうち、極めて事案の類似した例を取り上げ、それぞれの国に置いて、どのように具体的な紛争解決が試みられたのかという観点から比較研究を行った。特に、本年度は消費者契約の解除をめぐって、いわゆる「継続性の原理」の妥当性が問われるいくつかの重要事例の比較検討を行った。そこでは、従来型の契約の解除要件を検討する実体法学的な分析視角だけでは足りず、将来の関係形成や、紛争の二当事者関係を越えた視点が必要であることが判明した。このような観点は近刊の次頁掲載論文においても生かされている。とりわけ、検討したいずれの事例においても、契約の解消をもってしては問題の解決としては当事者双方にとり不満が残り、むしろ、当該契約のさらなる継続を前提として、当該契約内容の将来に向けた改訂を試みることが望ましい場合があることが明らかとなった。しかし、既存の法体系においてはかかる法理の展開は十分なされてはおらず、このような将来志向の契約改定法理の展開が今後の重要な課題として存していることが判明した。また、このような法理を支える原理についても、従来の民事法学の基本原理について再考することの必要性があることが判明し、効率性や、正義に加え、支援といったあらたな法原理への模索が諸外国においてはすでに進められ一定の蓄積があることが判明した。これらの諸原理の具体内容に加え、相互の関係をどのように考える必要があるのかも、法制度の設計に加えて、本研究の重要な課題であることが判明した。本研究は、近時裁判例においても大きな問題となっている「継続的な消費者契約」を取り上げ、裁判所による「救済判決」の理論的、実践的可能性について検討をなすものであるが、本年度は、かかる救済判決を原理的に正当化する法原理の中核をなすものとして、契約当事者の「自己決定原理」にちての考察をなし、その一定の成果を公表することができた。近時、契約当事者の「自己決定」は、法制度の観点からのみ考察される傾向が強く、自己決定概念の矮小化を招いている。しかし本稿は、継続的な消費者契約の多様性に鑑み、医療契約、介護・福祉契約といった従来の契約法学では周縁的にしか取り扱われていない領域をも射程に置いた現代的な自己決定概念を考察することが必要とするものである。その際、特に当事者と相手方との関わりあいのなかで継続的に契約関係が形成されてくるケースが多いという現代契約の一つの特色に着眼し、当事者と相手方との関わり合いのなかで継続的に形成される自己決定概念というものをより掘り下げて考察しようとした。