hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
多変数保型形式の明示的・構成的研究

本研究課題は、多変数の保型形式について、明示的・構成的な手法を用いて調べることにより、今まで以上の知見を得ようというものである。より具体的には、保型形式のフーリエ・ヤコビ展開と、その係数としてあらわれるヤコビ形式を直接の研究の対象としている。今年度は、基本的には申請時の実施計画に従いつつ、前年度までにやり残した部分、前年度までに予想以上に進んだ部分などを考慮して、より優れた成果を得るべく、研究を行なった。今年度の主な研究実績は、次のとおりである。(1)弱ヤコビ形式のマースリフトについて研究を行い、その成果を国内外のいくつかの研究集会で発表した。(2)無限積で構成される保型形式について研究を行い、研究集会でその成果の一部を報告し研究討論を行った。(3)ヒルベルト保型形式について、主に昨年度に研究を行った成果が論文として出版された。なお、今年度は、本研究課題の最終年度であった。研究期間の3年間で、査読付き論文2本、ほか出版物1本を出し、学会等では16回(うち海外6回)の発表を行った。これらはすべて、本研究課題である多変数保型形式の研究に関連しているものである。最も大きな研究成果は、ヒルベルト保型形式の構造について、特に混合重みの場合に多くの新しい結果(とそれを生み出す手法)を得たことである。また、ヤコビ形式についても、いくつかの研究成果を得て発表しており、興味を持った関連分野の研究者から問い合わせを受けるなどしている。当初の研究計画と比べれば、よく出来たところとそうでないところとのムラはあるが、おおむね満足の行く研究成果であると考えている。今年度は、研究実施計画に記載したとおり、主に2次のジーゲル保型形式について研究を行ない、その成果を研究会で発表した。また、2次のジーゲル保型形式は実2次体上のヒルベルト保型形式と関係している(より正確には、モジュラー埋め込みによりジーゲル保型形式からヒルベルト保型形式が得られる)ことが知られている。そのため、今年度は、派生的に、実2次体上のヒルベルト保型形式についても研究を行なうことになり、この方面でも興味深い現象を少し見つけた。(1)2次のジーゲル保型形式についての総合的な研究成果について、研究代表者の今までの研究成果と共に、アメリカで開催された国際研究集会や、国内のいくつかの研究会で発表した。(2)実2次体上のヒルベルト保型形式について、少し興味深い現象が見つかった。この件については、まだ論文としてまとめるレベルには至っていないが、ドイツにおける小規模な研究会で現在までの成果を発表し研究討論を行なうなど、研究を進めているところである。(3)本研究課題に関連して、2つの研究集会「2016年度整数論サマースクール」(国内研究集会)および「第19回整数論オータムワークショップ」(国際研究集会)にて世話人をつとめ、開催を手伝った。交付申請書に記した研究実施計画においては、本年度は主に2次のジーゲル保型形式について研究をし、次年度以降にその他の保型形式に取り組む予定であった。しかし実際には、2次のジーゲル保型形式について研究を行なっているうちにヒルベルト保型形式で興味深い現象が見つかるなど、本年度と次年度以降との研究計画は思った以上に互いに関連していた。この結果、当初の実施計画と比べた研究実績は、本年度の予定は一部未達成、次年度の予定を一部先取りして達成という状況になっている。(このようなことが起きるのが研究の面白いところである!)このような状況を総合して、研究期間全体のなかでの本年度の本研究課題の進捗状況は、おおむね順調と判断している。今年度は、基本的には申請時の実施計画に従いつつ、前年度にやり残した部分、前年度に予想以上に進んだ部分などを考慮して、より優れた成果を得るべく、研究を行なった。(1)ジーゲル保型形式・ヤコビ形式については、今までの自身の研究成果の総合的な報告を国内の研究集会で行なった。また、最新の結果(実数重み・実数指数のヤコビ形式の構造決定)が論文として刊行された。その他、海外研究者からの研究上の問い合わせに答えるなどの活動も行なった。(2)ヒルベルト保型形式については、適切な共同研究者と出会えたこともあって、昨年度以上にさらに順調に研究が進んだ。新たな成果(混合重みの場合の構造決定)をドイツおよびイギリスにて行なわれた国際研究集会やその他いくつかの場所で発表した。この研究は一段落するところまでたどりつき、共同研究者と共著論文をまとめて年度末に専門誌に投稿を行なった。交付申請書に記した研究実施計画と比べると、現在までの研究実績は、進んでいる部分(ヒルベルト保型形式の研究の進展)もあればやや遅れている部分(ヤコビ形式そのものの研究)もあるといった状況である。

ただ、この2年間で、論文発表1本、他1本投稿中、国際研究集会での発表数件を含むかなりの件数の研究発表という数は、当該分野での単独研究のなかでは少なくないはずであり、研究はおおむね順調に進展していると考えている。本研究課題は、多変数の保型形式について、明示的・構成的な手法を用いて調べることにより、今まで以上の知見を得ようというものである。より具体的には、保型形式のフーリエ・ヤコビ展開と、その係数としてあらわれるヤコビ形式を直接の研究の対象としている。今年度は、基本的には申請時の実施計画に従いつつ、前年度までにやり残した部分、前年度までに予想以上に進んだ部分などを考慮して、より優れた成果を得るべく、研究を行なった。今年度の主な研究実績は、次のとおりである。(1)弱ヤコビ形式のマースリフトについて研究を行い、その成果を国内外のいくつかの研究集会で発表した。(2)無限積で構成される保型形式について研究を行い、研究集会でその成果の一部を報告し研究討論を行った。(3)ヒルベルト保型形式について、主に昨年度に研究を行った成果が論文として出版された。なお、今年度は、本研究課題の最終年度であった。研究期間の3年間で、査読付き論文2本、ほか出版物1本を出し、学会等では16回(うち海外6回)の発表を行った。これらはすべて、本研究課題である多変数保型形式の研究に関連しているものである。最も大きな研究成果は、ヒルベルト保型形式の構造について、特に混合重みの場合に多くの新しい結果(とそれを生み出す手法)を得たことである。また、ヤコビ形式についても、いくつかの研究成果を得て発表しており、興味を持った関連分野の研究者から問い合わせを受けるなどしている。当初の研究計画と比べれば、よく出来たところとそうでないところとのムラはあるが、おおむね満足の行く研究成果であると考えている。基本的には、交付申請書に記した研究実施計画に従って研究を進めていきたい。現在までの進捗状況の項で述べたように、研究の進み具合はおおむね順調といえども、若干のムラがあるため、本年度未達成だった部分については、今後より力を入れていきたい。基本的には申請時の実施計画に従いつつ、これまでにやり残した部分、これまでに予想以上に進んだ部分などを考慮して、より優れた成果を得るべく、研究を続けていきたい。来年度は本課題の最終年度なので、よい成果をあげるべく努力したい。今年度、本研究費を使用して実施した研究集会「2016年度整数論サマースクール『保型形式のp進family入門』」において報告集を刊行する予定であったが、それが年度末に間に合わず、次年度に繰り越されることになった。(理由)昨年度に本研究費を使用して実施した研究集会「2016年度整数論サマースクール『保型形式のp進family入門』」において報告集を刊行する予定であったが、原稿のチェックと刊行の準備に予想外に時間を要してしまい、今年度の支出に間に合わなかった。(使用計画)理由のところで述べたとおり、報告集を来年度に刊行する。理由のところで述べたとおり、本年度に刊行予定であった報告集を次年度に刊行する。
非線形楕円型及び放物型偏微分方程式の研究

非線形楕円型及び放物型偏微分方程式に対する粘性解の存在、一意性及びその応用について研究を行った。これまでに得られている結果の検討を行い、各地の専門研究者との研究打ち合せを行い、さらに関連ある研究会等に参加しながら研究を進めた。具体的な研究経過としては、関数微分方程式に対する粘性解の存在、一意性の研究を行った。impulsive control optimal switching等の最適制御問題に対するダイナミック・プログラミング方程式は単調性を持つ関数微分方程式となるが、この型の関数微分方程式に対する粘性解の一意存在の一般論を作った。次に行った研究では、線形退化楕円型及び放物型方程式に対する超関数解と粘性解の概念の同等性について調べた。係数に対する適当な滑らかさの仮定の下で、同等であるという結果が得られた。次に界面の時間発展の問題を研究した。レベル集合として界面をとらえることにより、退化放物型方程式に対する初期値問題となる。さらにこの放物型方程式は空間微分の変数について特異性を持つ。原点でのこの特異性が大きい場合に、粘性解の定義を少し変更することにより、解の存在、一意性が成立するという結果を得た。また、特異性が原点以外に現れる場合に、適当なテスト関数を構成することにより、解の存在、一意性を証明した。最後に偏微分方程式または確率偏微分方程式で記述される系の制御及び微分ゲームに関連した2階楕円型方程式を考察し、無限次元空間上の新しい粘性解の概念を導入し、その一意性と存在に関する一般的な結果を得た。さらに、関連した研究集会「非線形偏微分方程式研究会」を平成5年1月22日、23日の両日に開催した。
国際化時代の医学部海外選択実習: 実施課題と中長期的意義に関する国際共同研究

医学教育の国際化が進む中、海外で臨床実習を行う医学生も増加している。本研究課題では、学生時代の海外留学がその後の進路選択やキャリア形成にどう影響したか、アンケートおよびインタビュー調査を実施した。中低所得国で実習した卒業生は、高所得国実習者と比べて、医療過疎地での勤務を2.75倍強く希望し、国際保健など国際貢献への協力も1.99倍希望するという結果が得られた。実習先の社会の多様性やロールモデルとの出会いが、その後の成長につながり進路選択にも影響したことが明らかとなった。本課題では、国際共同研究として、自由に改編して活用できる医療系学生用海外実習手引書を英語で作成した。毎年800名近くの日本の医学部生が海外選択実習を行っている。本研究では、途上国と先進国それぞれにおける海外実習の意義と課題を明らかにし、グローバル人材の要素である語学力・相互理解ならびに社会貢献意識の変化を探る。学生を派遣する医学部の準備教育から受け入れ先での実習プログラムまで、双方が共通の理解に基づき一貫性のある教育を効果的に提供できるように、汎用性の高い実習手引書作成を行う。さらに派遣元と受け入れ先の医学部間で互恵性のあるパートナーシップ確立に向けて何が必要かを検討する。初年度は、まず、多くの高所得国から実習生を受け入れているフィリピン、タイ、タンザニアの医学部教員に聴き取りを行った。受け入れの利点として:(1)先進国の実習生と接することで学生が広い視点に立って考えられるようになる、(2)海外に自大学の存在が知られ直接・間接の支援につながる、(3)学生が、自分たちの教育がglobal standardに照らしてもより充実していることを海外の実習生から聞くと自信につながる。また、(4)社会的責任(social accountability)としての教育活動に海外の医学生が参加することで、将来その学生たちが医師として働く社会に貢献できる、が挙げられた。次に、海外実習を経験した卒業生対象の質問票を開発した。まず過去の文献にあたり、患者の代弁者としての医師の役割に関する設問を設け、社会貢献に対する意識や態度を尋ねた。従属変数は、現在の職務・選択診療科ならびに診療地域とした。また、医学生の海外実習参加前後における意識や態度の変化をみる調査票を作成した。社会貢献意識については、対照として医学部1-6年生約600名に同様の調査を実施した。実習手引書については、北米(タフツ大学、マギル大学)および英国キングス・カレッジ医学部の資料を参考に、実践例を多く含む包括的な構成とした。研究課題採択後、速やかに倫理審査委員会で承認を得て研究を開始している。学会発表などの機会に国内外の研究協力者と打ち合わせを行うことができた。電子メールやSkypeの利用により、海外の研究協力者とも円滑に打ち合わせができている。本研究課題では、(1)様々な医学部で活用可能な汎用性の高い「海外選択実習手引書」作成と、(2)海外選択実習の中長期的意義を明らかにする調査研究を並行して行っている。「海外選択実習手引書」については、多数の学生が海外実習を行っている英国・米国・カナダの医学部の手引書から枠組みを抽出し、豊富な実例とともに目的に応じて改編できるテンプレートを作成した。その成果は、2017年1月に国際学会(14th Asia Pacific Medical Education Conference)で発表した。次に、学生時代の海外選択実習の学修アウトカムへの認識、その後の再留学やキャリア選択への影響について、郵送法とウェブ・アンケートを組み合わせて調査した(括弧内に対象者数と回収率を示す):1筑波大学卒業生(n=109, 78.9%)、2三重大学卒業生(n=446, 20.9%)、3医学教育振興財団英国短期留学(n=139, 24.5%)、4笹川記念保健協力財団フィールドワーク・フェローシップ(n=113, 38.1%)。筑波大学卒業生と三重大学卒業生を中心にインタビュー調査を開始し、海外選択実習の意義と課題について質的解析を行っている。また、海外実習準備教育を「手引書」に盛り込むため、アンケート調査を参考に三重大学で渡航直前の学生を対象にワークショップを開催した。比較のため、前年度の学生対象に実習前後のアンケート調査を実施した(実習前:n=58, 79.3%,実習後:n=58, 89.7%)。さらに、途上国における実習課題を明らかにするため、フィリピン・レイテ島の医学校に学生と大学院生を派遣した。渡航前の緊密な連絡の重要性や、現地での移動・宿泊など実習以外での課題が明らかになった。その他、海外実習に関連する国際シンポジウムやセミナーを開催し、体験談を参考に学修アウトカムについて検討した。本課題では、(1)国際共同研究による、医療系学生用海外実習手引書の作成、(2)学生時代の海外選択実習の意義と課題に関するアンケート調査、ならびに(3)半構造化インタビュー調査を実施した。(1)医療系学生用海外実習手引書の作成:英国キングス・カレッジ・ロンドン,米国タフツ大学,カナダマギル大学の実習手引書をもとに、汎用性の高い海外実習ハンドブックを作成した。内容は、1目的、2実習先の選択、3渡航準備、4健康や安全、5倫理的事項、6課題と評価からなる。2017年8月に開催された国際医学教育学会(AMEE)および日本医学教育学会、同年11月開催の日本国際保健医療学会にて成果を発表するとともに、ウェブサイトを通じて手引書を自由にダウンロードできるようにした。

(2)学生時代の海外実習の意義と課題に関するアンケート調査:2大学および3団体の協力を得て、217名の卒業生(卒後1年32年)から回答を得た。実習先(低中所得国または高所得国)、卒後年数(10年以内またはそれ以上)に分けて、統計解析を行った。低中所得国実習経験者は、健康格差やその社会的要因など医療と社会の関りについてよく学べたと回答し、高所得国での実習者は臨床に関する学びの充実をあげた。中低所得国で実習した卒業生は、高所得国実習者と比べて、医療過疎地での勤務を2.75倍強く希望し、国際保健など国際貢献への協力も1.99倍希望するという結果が得られた。(3)卒業生へのインタビュー調査:社会の多様性を知る経験やロールモデルとの出会いが、その後の成長につながり進路選択にも影響していた。また、医療制度や教育体制の違いを体験し、現在の医師や研究者としての仕事に役立っているとの振り返りがなされた。学生時代の海外選択実習は、その後の歩みの中で繰り返し思い出され、一時的な学びにとどまらない意義ある体験となっていることが本研究で示された。医学教育の国際化が進む中、海外で臨床実習を行う医学生も増加している。本研究課題では、学生時代の海外留学がその後の進路選択やキャリア形成にどう影響したか、アンケートおよびインタビュー調査を実施した。実習先の社会の多様性やロールモデルとの出会いが、その後の成長につながり進路選択にも影響したことが明らかとなった。本課題では、国際共同研究として、自由に改編して活用できる医療系学生用海外実習手引書を英語で作成した。今年度は、「医学部海外実習の中長期的効果の評価・検討」として、昨年度開発した質問票を用いたアンケート調査を実施すると同時に、その際に募った協力者にインタビューを行う。また、『海外実習手引書(案)』を完成させ、手引書を用いた準備教育の実施とその評価を行う。さらに、国際共同研究者とともに、これまでの海外選択実習準備教育の経験を論文にまとめて発表する。1.医学部海外実習の中長期的効果...(1)アンケート調査:1三重大学医学部卒業生、2筑波大学海外臨床実習経験者、3医学教育振興財団英国短期留経験者、4笹川記念保健協力財団フェローシップ修了者に、アンケート調査を行う。一部郵送法を用い、またインターネットを用いた回答も可能とする。(2)質的調査(インタビュー):上記実施の際に協力を依頼し了解を得られた回答者を訪問・またはスカイプによるインタビューを行う。半構造化面接とし、質問項目は事前に準備する。NVivoソフトウェアを用いたテープ起こし原稿の解析も並行して進める。2.『海外実習手引書(案)』の作成...(1)『手引書(案)』作成:昨年度入手した、マギル大学、タフツ大学、キングス・カレッジの実習ガイドブック、ならびに学生を受け入れる側の途上国教員のインタビューに基づき、派遣元・受け入れ側双方の医学部教員に役立つ手引書を作成する。
レプチン抵抗性回避薬としてのBDNFの分子機構の解明-新しい肥満治療薬の開発に向けて-

本研究では、レプチン抵抗性回避薬としてのBDNFの分子機構について検討した。高脂肪食負荷により後天的にレプチン抵抗性を呈する高脂肪食負荷マウス(DIOマウス)にBDNFあるいはレプチンを腹腔内投与すると、BDNF投与群では摂餌量が有意に減少した。一方、レプチン投与群では摂餌量は変化しなかった。標準食を与えたマウスではレプチン投与により摂餌量の減少が認められたが、BDNF投与の効果は小さかった。DIOマウスに対してBDNFを6日間連日投与した場合には、BDNF投与群において著しい糖代謝改善が認められたが、BDNF投与群と同量の摂餌量になるように給餌量を制限したBDNF非投与群では変化せず、BDNFによる糖代謝改善作用は摂餌量の減少によるのではないことが証明された。また、BDNFは遺伝的にレプチン抵抗性を呈するKKA^yマウスに対しても抗肥満および抗糖尿病作用を示すことを明らかになった。個体レベルにおける高BDNF血症の持続効果を明らかにするために、肝臓において特異的に発現するSAP(serum amyloid P component)プロモーターの下流にマウスBDNFcDNAを連結した導入遺伝子を用いてBDNF過剰発現トランスジェニックマウスを作製した。対照マウスの血中BPNF濃度は検出感度以下であったが、トランスジェニックマウスの血中濃度は導入遺伝子のコピー数に比例して著しく上昇していた。又、標準食では対照マウスと比較してトランスジェニックマウスでは明らかな体重増加の減少が認められた。高脂肪食負荷により肥満の誘導を試みた場合にも対照マウスと比較して体重増加の減少が認められ、糖代謝とインスリン感受性は亢進していた。以上より、レプチン抵抗性肥満・糖尿病におけるBDNFの持続的な抗肥満・糖尿病作用が明らかになり、レプチン抵抗性回避薬としてのBDNFの有用性が示唆された。ヒトやげっ歯類の肥満の病態において血中レプチン濃度の上昇が認められるため、レプチン作用障害の状態として、"レプチン抵抗性"という新しい概念が提唱されている。我々は、脳由来神経栄養因子(以下BDNF)が神経系に加えて糖代謝の制御にも関与することを見出し、レプチンレセプター異常により肥満、高血糖を呈するdb/dbマウスに対し血糖降下作用と摂食抑制作用を示すことを報告した。本研究では、高脂肪食を負荷し後天的にレプチン抵抗性、糖代謝異常を惹起した高脂肪食負荷マウス(DIOマウス)と遺伝的にレプチン抵抗性を呈することが知られているKKA^yマウスの2種のレプチン抵抗性モデル動物におけるBDNFの効果を検討した。DIOマウスにBDNF或いはレプチンを腹腔内投与すると、溶媒投与群と比較して、BDNF投与群では摂餌量が有意に減少した。一方、レプチン投与群では摂餌量に対する作用は認められなかった。標準飼料を与えたマウスに対してレプチン投与により摂餌量の減少が認められたが、BDNF投与による影響は小さかった。次にDIOマウスに対してBDNFを6日間連日投与し、糖代謝に対する作用を経口糖負荷試験により評価した。その結果、BDNF投与群においては顕著な糖代謝改善作用が認められたが、BDNF投与群と同量の摂餌量になるように給餌量を制限した溶媒投与群においては作用が認められず、BDNFによる糖代謝改善作用は摂餌量が減少したことによるのではないことが分かった。また、BDNFはKKA^yマウスに対しても抗肥満および抗糖尿病作用を示すことが明らかになった。以上より、BDNFはレプチン抵抗性を呈する肥満および糖尿病に対して有用であることが示唆された。

我々は既に、先天性及び後天性にレプチン抵抗性肥満・糖尿病を発症するマウス(KKA^yマウス及び高脂肪食負荷誘導肥満マウス)において脳由来神経栄養因子(BDNF)が抗肥満、抗糖尿病作用を示すことを示し、BDNFがレプチン抵抗性回避薬として肥満・糖尿病に有効である可能性を示してきた。本研究では、個体レベルにおける高BDNF血症の持続効果を明らかにするために、肝臓において特異的に発現することが知られているSAP(serum amyloid P component)プロモーターの下流にマウスBDNFcDNAを連結した導入遺伝子を示し、BDNF過剰発現トランスジェニックマウスの作製を試みた。血中BDNF濃度は対照マウスの血中BDNF濃度は検出感度以下であったが、トランスジェニックマウスの血中濃度は導入遺伝子のコピー数に比例して著しく上昇していた。又、標準食にて飼育したところ対照マウスと比較してトランスジェニックマウスでは明らかな体重増加の減少が認められた。更に、高脂肪食負荷により肥満の誘導を試みたところ対照マウスと比較して体重増加の減少が認められ、血糖値とインスリン値の上昇の抑制が認められた。又、グルコース負荷試験及びインスリン負荷試験により、トランスジェニックマウスでは対照マウスと比較して糖代謝とインスリン感受性の元進が認められた。以上より、レプチン抵抗性肥満・糖尿病におけるBDNFの持続的な抗肥満・糖尿病作用が明らかになった。
画像解析を用いた高血圧時における血管疾患の機序の検討

高血圧時,大血管では異常血流による過拡張が,微小血管では内皮機能障害による拡張不全がそれぞれ大きな問題となる.これまでに,大血管(胸部下行大動脈)では過拡張の原因が血流状態(壁振動を伴う乱流)にある可能性を示した.一方,微小血管(冠細動脈)では高血圧時におけるスーパーオキシド産生増加に伴う血管拡張減弱を確認し,CYP2C9阻害剤を投与することで血管拡張の回復が認められた.しかし,その障害および回復機構について言及するには至らなかった.そこで,高血圧下の微小血管における血管拡張障害およびCYP2C9阻害に対する拡張改善はどのような機構で起こるのかを検討した.血管の画像取得は,独自開発したニードルプローブ型CCD生体顕微鏡システム(空間分解能:5μm,倍率:200倍)を用いた.自然発症高血圧ラット(SHR)の細動脈(血管径100μm以下)をin vivoにて可視化し,冠動脈拡張の主要因子である一酸化窒素(NO)および内皮由来過分極因子(EDHF)の阻害薬を複合投与することで機能変化を捉えた。結果,高血圧群での冠細動脈の拡張障害はNOの遊離減弱を原因とするが,残された血管拡張に対するEDHFの寄与率は正常よりもむしろ高血圧の方が高値を示した.また,CYP2C9阻害剤による拡張改善は,スーパーオキシド産生減弱に伴うNOの遊離促進によるものと考えられた.結論として,高血圧刺激下の血管障害は微小血管(冠細動脈)ではNOの遊離減少が主な要因となっているが,EDHFが高血圧時の血管拡張維持に貢献していることが示唆された.血管の疾患においては,血管拡張の異常が指標として重要な意味を持つ.高血圧時,大血管では異常血流による過拡張が,微小血管(冠動脈)では機能障害による拡張不全がそれぞれ大きな問題となる.本研究では,画像解析学的手法を用い,高血圧時における血管拡張異常を,血流・機能の両面から検討した.まず,大血管の解析には,MRIの位相コントラスト法で得られた位相画像を用い,画像内の速度情報から血流の特徴を抽出した.結果,血管腔内の渦の発生を確認し,その渦情報をフーリエ変換し『渦の空間周波数』という新たな指標として定義し,血管の過拡張との関連を検討したところ,低周波領域(波の数が少ないところ)で血管が過拡張の傾向にあることがわかった.一方,微小血管(血管径100μm未満の冠動脈)の機能変化に関しては,自然発症高血圧ラット(SHR)に,CYP2C9阻害剤を投与し,CCD生体顕微鏡(空間分解能:5μm,倍率:200倍)を用いて持続的冠動脈造影を行い,血管反応性の変化を検討した.結果,SHRでは高血圧による血管拡張の減弱が認められたが,CYP2C9阻害剤を投与することで拡張に改善が認められた.これはCYP2C9を阻害することで,スーパーオキシドの産生が減少し拡張障害が緩和されたものと考えられる.現時点では,高血圧刺激による血管の過拡張に対しては低周波の渦を持つ血流の関与が,一方拡張不全に対してはスーパーオキシドの関与が示唆された.高血圧時,大血管では異常血流による過拡張が,微小血管では内皮機能障害による拡張不全がそれぞれ大きな問題となる.これまでに,大血管(胸部下行大動脈)では過拡張の原因が血流状態(壁振動を伴う乱流)にある可能性を示した.一方,微小血管(冠細動脈)では高血圧時におけるスーパーオキシド産生増加に伴う血管拡張減弱を確認し,CYP2C9阻害剤を投与することで血管拡張の回復が認められた.しかし,その障害および回復機構について言及するには至らなかった.そこで,高血圧下の微小血管における血管拡張障害およびCYP2C9阻害に対する拡張改善はどのような機構で起こるのかを検討した.血管の画像取得は,独自開発したニードルプローブ型CCD生体顕微鏡システム(空間分解能:5μm,倍率:200倍)を用いた.自然発症高血圧ラット(SHR)の細動脈(血管径100μm以下)をin vivoにて可視化し,冠動脈拡張の主要因子である一酸化窒素(NO)および内皮由来過分極因子(EDHF)の阻害薬を複合投与することで機能変化を捉えた。結果,高血圧群での冠細動脈の拡張障害はNOの遊離減弱を原因とするが,残された血管拡張に対するEDHFの寄与率は正常よりもむしろ高血圧の方が高値を示した.また,CYP2C9阻害剤による拡張改善は,スーパーオキシド産生減弱に伴うNOの遊離促進によるものと考えられた.結論として,高血圧刺激下の血管障害は微小血管(冠細動脈)ではNOの遊離減少が主な要因となっているが,EDHFが高血圧時の血管拡張維持に貢献していることが示唆された.
氾濫原・扇状地における地下水動態と渓流地形の関係に関する研究

研究助成を受けて行った研究は大まかに1)地下水動態の調査と地下水が渓流や氾濫原の地形にどのような影響を及ぼしているかということの検討,2)地下水動態を中心に渓流や氾濫原等の環境動態を総合的に把握すること,この二点に分けられる.第一点目に付いては,北海道北部の野渓の氾濫原を調査対象とした.この流域はほとんど人義的な改変は行われておらず,河道も氾濫原も自然のままの状態である.氾濫原内には放棄流路や旧流路の痕跡が多数存在している.また河岸には湧水が湧いている個所が多数存在する.そして特異な洗堀地形が見られる.この洗堀地形には河岸を半球状にえぐった小規模なもの(お釜)と,細長く廊下状に穿かれた形状(トレンチ)がある。この成因に地下水が関係している可能性が高いと考え,これを確認するための調査を行った.具体的には地下水動態の観測(ピエゾメータ作設,地下水位の降雨との応答関係調査,トレーサによる地下水経路の追跡,水質調査等)を行った.その結果,地下水に古い(嫌気的な環境に長時間あった)ものとそうでないもの,河道の水位の変動と非常に応答のいいものなどがあることがわかった.これらのことから,氾濫原内の透水性の高い部分を活発に流動する地下水が存在することが明らかになり,上記の洗堀地形の形成にこの地下水が関与していることが強く示唆された。第二点目については,近年生態学において注目されているhyporheic zone(河床間隙帯)に沖積過程が関係し,沖積地の構造や地下水動態が多様な環境をもたらす要素となっていること,このことから洗堀・堆積や流路変動といった現象が渓流生態系のを規定していることが導き出された.研究助成を受けて行った研究は大まかに1)地下水動態の調査と地下水が渓流や氾濫原の地形にどのような影響を及ぼしているかということの検討,2)地下水動態を中心に渓流や氾濫原等の環境動態を総合的に把握すること,この二点に分けられる.第一点目に付いては,北海道北部の野渓の氾濫原を調査対象とした.この流域はほとんど人義的な改変は行われておらず,河道も氾濫原も自然のままの状態である.氾濫原内には放棄流路や旧流路の痕跡が多数存在している.また河岸には湧水が湧いている個所が多数存在する.そして特異な洗堀地形が見られる.この洗堀地形には河岸を半球状にえぐった小規模なもの(お釜)と,細長く廊下状に穿かれた形状(トレンチ)がある。第二点目については,近年生態学において注目されているhyporheic zone(河床間隙帯)に沖積過程が関係し,沖積地の構造や地下水動態が多様な環境をもたらす要素となっていること,このことから洗堀・堆積や流路変動といった現象が渓流生態系のを規定していることが導き出された.本年度の研究は,基本的に従来の研究によって得られてきた結論や推論を補強するデータの収集,および流路変動等の過去における氾濫原の発達過程と侵食微地形関係についての分析が中心となった.これまでの研究によって,氾濫原や扇状地の浅い地層には起源や歴史の異なる複数の種類の地下水が存在し,ある種の地下水は降雨・河川水位の上昇に素早く反応して水位を上昇し,またこのような地下水は氾濫原堆積物よりは粗粒で孔隙の豊富な堆積構造の中を流動していることが明らかになった.本年の研究においては,これまで調査されてこなかったトレンチ(侵食微地形)において、従来と同様の手法によるデータの収集(ピエゾメータ作設,地下水位の降雨との応答関係調査,トレーサによる地下水経路の調査等)を行った.地下水位の応答関係の調査ではこれまでの調査と同様に降雨との応答関係がみられた.エピゾメータによって応答の敏感さに大きな差があり,特定の水みちの存在の状況証拠がさらに補強された.トレーサによる調査では特定の水みちを裏付ける結果は得られず,トレーサの投入地点や検出位置の再検討が必要である.また,空中写真判読から過去の流路の分布と変遷を把握した.この結果からは上記のトレンチやその付近が河道であった証拠は得られず,トレンチが旧流路であったとしてもかなり古い時期のものであると推測された.またこの調査と合わせて氾濫原面における詳細な地形測量の結果,かつて洪水流が氾濫原面のトレンチの部分を流れた可能性があることが明らかになった.これとトレンチの形成を関連付けて考察したが,トレンチ形成の主因は従来の推測と同様地下水によるパイピングであると結論された.今後は特に氾濫原全体における流路変動と地下水による侵食の影響についての分析に主眼を置く予定である.

調査地には埋積流路を地下水が流動したことによって形成されたと予想される特異な侵食微地形(トレンチ)が2ヶ所存在する.一昨年度までは一ヶ所を中心に地下水動態の観測(ピエゾネータ作説,地下水位の降雨との応答関係調査,トレーサによる地下水経路の調査等)を行なっていたが,昨年度からはもう一つのトレンチでの観測をはじめ,今年度はその観測に重点を移した.この調査からは基本的に従来の調査結果を越える特段の新しい結果はでず,従来からの結論を補強することになった.1997年8月の降雨により,古くから観測を行なっていたトレンチにおいてパイピングによると思われる小規模な上砂移動が生じた.従来の研究からこのトレンチの形成は埋積流路の存在とパイピングによると予測していたが,この現象はこれを裏付けるものであると考えられ,この土砂移動現象の記載およびトレンチ周辺の詳細な測量を行なった.従来からの地下水動態観測結果および経時的に撮影された空中写真の判読と合わせて上記予測に関する妥当性を検討した.これらの研究結果を総合的に考察し,氾濫原・扇状地などにおける沖積過程(fluvial processes)と地下水が関係していること,および近年生態学において注目されているhyporheic zone(河床間隙帯)に沖積過程が関係し,沖積地の構造や地下水動態が多様な環境をもたらす要素となっていることなどを考察した.
不完全情報ゲーム状況における複数主体間での提携形成と行動均衡に関する基礎研究

「協力ゲームと非協力ゲームの乖離」を克服すべく、複数主体の状況認識の共有により非協力ゲームの中に潜む協力ゲーム的解概念の研究を目的に、課題1「『抽象ゲーム』における安定集合の特徴付け」の研究を行った。次に、個人主体の知識構造に着目し、その構造に付随して決まる各主体の「予想」がその主体の意思決定を決めるという観点をもとに、課題2「『行動予想から形成される均衡解』の導入し、その認識論的存在条件を与えるとともに主体の提携行動との関係」を調べた。その応用研究として、課題3「『不確実性情報下での経営者ー労働者モデル』における『労働者の努力水準に関する予想情報』の共有の観点から倫理崩壊現象の解明を試みた。平成24年度は研究目標である「行動予測提携」の存在と提携の内部の主体の認識構造の解明に関して決定的な結果を得たことを始め、「経営者ー労働者モデル」における倫理崩壊解消問題に関しては新たな観点からの研究の端緒を掴むことができた。更に、上記の「行動予測提携形成」において重要な役割を担う「情報交換過程モデル」(コミュニケーション・モデル)に関して様相論理学からの基礎づけを試みた。具体的には以下の結果を得た。課題(1)「行動予測提携形成」について:情報分割構造をもつプレイヤー間における「情報交換過程モデル」を構築し、無限回の情報交換による行動予測修正過程を確率過程として定式化し、その極限として行動予測提携が形成されることを示した。何よりもその証明において鍵となる「分解定理」を解明することが出来た。これは新たな研究への出発点となるものと期待されるが、平成24年度の研究では「行動予測」が共有知識にならない場合でも「行動予測提携」は存在することを示すことが出来た。これにより認識論的側面からもこの「行動予測提携」の解概念は「ナッシュ均衡解」の拡張となることが分かった。課題(2)「経営者ー労働者モデル」における倫理崩壊解消問題:経営者および労働者が情報分割構造を持つ形で「不確実性下の経営者ー労働者モデル」を構築し、彼らの期待限界費用が共有知識になる場合に倫理崩壊が起こらないことを示した。同時に、(1)で導入した「情報交換過程モデル」をこれに適用することで、確率過程として期待限界費用の修正を定式化し、その極限が必ず一致し、倫理崩壊が解消することも示した。課題(3 )形式体系としての基礎づけ:上記2つのモデルの基礎となる形式論理体系「CS5n」を構築し、この論理のモデルとして上記「情報交換過程モデル」が構成可能であり、さらにこのモデル全体と論理体系「CS5n」との間の完全性を示した。当該研究申ではこの協力ゲームと非協力ゲームの乖離を克服すべく、複数主体の状況認識の共有により非協力ゲームの中に潜む協力ゲーム的解概念の研究を行っている。平成25年度は前年度に設定した以下の課題に関してその研究を実施した。課題1:「提携行動予想均衡解」に関する成果発表;課題2:「不確実性情報下での経営者ー労働者モデル」における倫理崩壊現象の解消問題を「労働者の努力水準に関する予想情報」の共有の観点から解明する。課題3:「情報交換対話モデル」の形式体系としての形式化<得られた成果>課題1に関しては、以下の主張をS5n知識構造およびS4n知識構造に対して示した:定理1:「提携を形成する各個人が知識構造を基に他の個人行動予測をし、それを『情報交換対話モデル』により他の個人にその情報を伝え、それを受けた個人はその情報を基に自分の知識構造を修正し、新たに他の個人行動予測をし、それを『情報交換対話モデル』により他の個人にその情報を伝える。この操作を提携内で繰り返し行うことで、提携内の個人が作る行動予測の組が『提携行動予想均衡』に収束する。」この結果を含んだ論文は2つの国際会議KES-AMST 2014, CENet 2014, ISORA 2014の会議論文集に収録されている。現在、最終的結果を学術雑誌論文として執筆中である。課題2については、「共通意思決定関数により期待限界コストを表現する」という仮定のもとで、倫理崩壊がおこらないという結果をJournal of International Management Studies誌に発表した。課題3については、「情報交換対話モデル」の形式体系としえ「コミュニケーション論理」を導入し、その完全性を示した。その成果を会議報告論文集Advances in Intelligent Systems and Computingの一つとして発表した。平成23年度は次の3つの課題に取り組んだ。(1)行動提携均衡解の導入(2)抽象ゲームにおける安定集合の特徴付け(3)経営者ー従業員モデルにおける「倫理崩壊」現象の解明。それぞれに関して得られた成果は以下の通り。

(1)提携行動均衡解の概念の定式化と角谷の不動点定理を使った解の存在を示した。現在、プレイヤー間で各自の行動予測の情報を伝達共有するコミュニケーションが存在する場合に、その提携行動均衡がどのように形成されるのかを現在調べている。これらの成果の概要は平成24年に開催される国際研究会(2)弱順序集合をひとつ取る。これの任意の上方有界集合に対してその極大元の全体を対応させる写像(Jiang写像)を導入し、弱順序集合における安定集合は全てこのJiang写像の不動点になることを示した。この定理は、「抽象ゲーム」における安定集合の特徴付けを与えるものであり、この成果を収めた論文は学術誌4ORに掲載公表された。(3)経営者ー従業員モデルにおいて経営者が考える限界費用コストと従業員の考えるそれが一致することがないという「倫理崩壊現象」が起こる。これを不確実性下での経営者ー従業員モデルのなかで再定式化し、これらコストが共有知識になる場合およびこれらの上方を互いに伝達する場合にこのような現象は起こらないことを示した。後者の結果は淮海工学院(中国)の姜殿玉教授との共同研究の成果の1つである。当該研究では「協力ゲームと非協力ゲームの乖離」を克服すべく、複数主体の状況認識の共有により非協力ゲームの中に潜む協力ゲーム的解概念の研究を行っている。平成26年度は前年度に設定した以下の課題に関してその研究を実施した。課題1:「提携行動予想均衡解」に関する成果発表および論文公刊;課題2:「不確実性情報下での経営者ー労働者モデル」における「倫理崩壊現象の解消問題」を「労働者の努力水準に関する予想情報」の共有の観点から解明する。<得られた成果>課題1に関しては、S5n知識構造およびS4n知識構造に対して以下の結果を得た。定理1:「提携を形成する各個人が知識構造を基に他の個人行動予測をし、それを『情報交換対話モデル』により他の個人にその情報を伝え、それを受けた個人はその情報を基に自分の知識構造を修正し、新たに他の個人行動予測をし、それを『情報交換対話モデル』により他の個人にその情報を伝える。この操作を提携内で繰り返し行うことで、提携内の個人が作る行動予測の組が『提携行動予想均衡』に収束する。」この成果は国際会議RuFiDIM 2014 (Petrozavodvsk)において報告し、また現在、その最終結果を学術雑誌Fundamenta Informatica誌の特別号に公刊予定である。課題2については、次の結果を国際会議IT4OT (Tebessa)において発表した。定理2:「不確実性情報下での『経営者ー労働者モデル』において、各労働者への利益配分は「労働者の努力」に依存して決まるという状況を考える。即ち、各労働者は自らの努力を変数とする利益配分関数をもつと仮定する。このとき、労働者の努力水準に関する予想値が経営者および労働者のすべての間で共有知識になる場合は利益配分関数が最大になる。」応用数学
グルコシルトランスフェラーゼ-U遺伝子のクローニング

Streptococccus sobrinusのグルコシルトランスフェラーゼ-U遺伝子(gtfU)をクローニングするため,SL-1株から染色体DNAを抽出した。これをPstIで切断し,切断片をpUC19ベクターに結合させ,E.coliJM109を形質転換した。シュクロース分解活性を持つ1株を選択し,プラスミドの制限酵素地図を作製し,インサートのDNA塩基配列を1部決定した。その結果:(1)クローニングした遺伝子はgtfIと90%以上のホモロジーを示した。(2)遺伝子の5'から約2/3の位置にあるAclI部位にインサーションエレメントと思われる約0.8Kbフラグメントが存在していた(ACLR)。検索の結果,C-ストランドの768bp(Fig.1)がISlグループに属するISlR(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1989 Sekine&Ohtsubo)と塩基が7個,アミノ酸が5個異なるだけの高ホモロジー有することが分かった。しかし,5'と3'両端に接するdirect repeat(DR)sequenceは異なっていた(Fig.2)。また-1frameshift(Fig.3)によって生じるInsA-B'-InsB融合タンパクはInsA95-リジンの後にB'11-リジンがつながることが推測された(Fig.4)。今後,(1)クローニングした遺伝子の残りのDNA塩基配列を決定する(2)インサーションエレメントACLRの口腔内細菌における分布について調べる,など2点について研究を進めていきたい。
既存薬ライブラリーの網羅的解析による、妊娠高血圧症候群に対する新規治療薬の探索

妊娠高血圧症候群(以下PIHと略す)は、全妊娠の3-5%に合併し、母児の予後にとって大きな脅威となっている。PIHの治療に関しては、分娩(妊娠の中断)のみであり、薬物治療は存在しない。今回の検討で、ヒト血管内皮細胞モデル(HUVEC)からPlGFの分泌を促進させる物質として、528種類の既存薬ライブラリーの中から、PDE5阻害薬であるvardenafilを同定した。絨毛細胞モデル(BeWo細胞)においてもPlGF産生を増加させることが示唆されたものの、明らかな濃度依存性を示すことはできなかった。vardenafilがPIHの治療薬となり得るかについては,今後更なる検討を要すると考えられた。われわれは、胎児死亡・母体死亡の主な原因となっている妊娠性高血圧症候群(Pregnancy Induced Hypertensio,PIH)の治療戦略として、PIHの誘発因子として考えられているsFlt1(soluble fms-like tyrosine kinase)やsEng(soluble Endoglin)のコントロール、および抑制因子として考えられているPlGF(placental growth factor)を誘導することに着目してきた。そこで、妊婦に対して安全性が確認されている旧来から用いられている薬物(old drug)は、実は上記3因子をコントロールできる作用あり、ひいては、新たな薬物(new drug)として治療に応用できないか検討してきた。これまでの先行研究で、候補となる薬物は6種類(nitrendipine、idebenone、l-isoprenaline HCl、tosufloxacin tosilate、vardenafil hydrochloride hydrate、ipriflavone)にまで絞った。本研究では、候補となった6種類の薬物について、母体血管内皮モデルを用いて、薬剤濃度ごとのPlGF発現をELISA法やRT-PCR法にて、治療薬になりうる薬物を検討した。その結果、vardenafilが最もPlGFの分泌を最も誘導することが明らかになった。更に、HUVECを用いてvardenafilの血管新生作用をtube formation assayにて評価したところ、vardenafilが最も血管新生能を有することがわかった。これは、sFlt1やsEngの存在下においても、vardenafilにより、血管新生能が保たれた。この新真実は、Reprod Sci.(PMID:25736325)に報告した。妊娠性高血圧症候群(Pregnancy Induced Hypertensio,PIH)は、胎児死亡・母体死亡の主な原因となっている。この治療として、PIHの誘発因子として考えられているsFlt1(soluble fms-like tyrosine kinase)やsEng(soluble Endoglin)の制圧、および抑制因子であるPlGF(placental growth factor)を誘導する治療法に着目してきた。そこで、妊婦に安全な既存薬を治療に応用できないか検討してきた。その結果、vardenafilが最もPlGFの分泌を最も誘導することが明らかし、Reprod Sci.(PMID:25736325)に報告した。また、妊娠性高血圧症候群の発生機序に絨毛の形成不全が示唆されている。この絨毛に直接、PlGFを移植することが可能であれば、根本的な治療に繋がる可能性がある。今年度は、絨毛にPlGF誘導因子の移植を見立て、BalbCマウスを対象に骨髄細胞(GFP-Tg C57BL/6マウスの骨髄細胞)の移植を行い免疫寛容が誘導されるか検討した。検討の結果、免疫寛容が誘導され、in vivoにおいてもPIHの抑制因子PlGFの誘導が可能であることが示唆された(進捗状況参照)。そして、このことは第67回日本産科婦人科学会学術集会に発表した。平成26年度は、PIH治療において鍵となるPlGFの発現を促進し、血管新生能を有する薬剤としてvardenafilが有望であることが見出し、Reprod Sci.(PMID:25736325)に報告した。以上より、平成26年度に計画された検討事項がすべて行われ、結果を報告しているため、順調に研究計画が実施されていると判断した。【目的】妊娠高血圧症候群(以下PE)は、全妊娠の数%に合併し,母体や児に重大な合併症をもたらすが、確立された有効な治療は分娩である。AngiogenicimbalanceがPE病態の根幹とされ、血管新生因子の一つである胎盤増殖因子(以下PlGF)増加はPE治療につながると期待される。PEの治療薬として、近年PDE-5阻害剤が注目されている。以前に我々の研究室では、ヒト臍帯静脈内皮細胞(以下HUVEC)において、バルデナフィルは濃度依存性にPlGF発現を増加させることを明らかにした。本年度の検討においては絨毛細胞でのPlGF発現を確認するため、ヒト妊娠性絨毛癌細胞株(以下BeWo細胞)において、バルデナフィル投与下でのPlGF発現の検討を行った。【方法】まず24well plateに1wellあたり6.0×104のBeWo細胞を播き、24時間培養を行った。バルデナフィルをそれぞれ、投与なし、0.1nM、1nM、10nM、100nM、1μM、10μM、100μM添加し,更に24時間培養を行った後にBeWo細胞上清中のPlGF濃度をELISA法にて測定した。【成績】

それぞれの平均値は、Control群2026pg/ml、0.1nM群2336pg/ml、1nM群2318pg/ml、10nM群1761pg/ml、100nM群3014pg/ml、1μM群3014pg/ml、10μM群2505pg/ml、100μM群1479pg/mlであった。【結論】バルデナフィルはBeWo細胞のPlGF産生を増加する作用を示すことが示唆されたが、このモデルではdose effectについては明確には証明することは示すことが出来なかった。高濃度のバルデナフィルが細胞障害を来した可能性もあり、バルデナフィルがPE治療薬となり得るかについては,今後更なる検討を要すると考えられた。妊娠高血圧症候群(以下PIHと略す)は、全妊娠の3-5%に合併し、母児の予後にとって大きな脅威となっている。PIHの治療に関しては、分娩(妊娠の中断)のみであり、薬物治療は存在しない。今回の検討で、ヒト血管内皮細胞モデル(HUVEC)からPlGFの分泌を促進させる物質として、528種類の既存薬ライブラリーの中から、PDE5阻害薬であるvardenafilを同定した。絨毛細胞モデル(BeWo細胞)においてもPlGF産生を増加させることが示唆されたものの、明らかな濃度依存性を示すことはできなかった。vardenafilがPIHの治療薬となり得るかについては,今後更なる検討を要すると考えられた。平成26年度は、PIH治療において鍵となるPlGFの発現を促進し、また血管新生能を有する薬剤を抽出することを目的として研究を行った。すなわち、我々はこれまでの検討で、既存薬ライブラリーを用いた網羅的解析により、528種類の薬剤から、催奇形性等の問題がなく、妊娠中安全に使用でき、かつPlGF発現を促進した上位6薬剤(nitrendipine、idebenone、l-isoprenaline HCl、tosufloxacin tosilate、vardenafil hydrochloride hydrate、ipriflavone)を抽出したが、これら6種類の薬剤について、薬剤濃度ごとのPlGF発現を、ELISA法やRT-PCR法を用いて評価する。また、それぞれの薬剤の血管新生作用を、tube formation assayを用いて評価する。これらが、平成26年度の治療計画であった。具体的には、1ELISA法やRT-PCR法を用いたPlGF発現の評価、2PlGFを誘導される至適時間の検討、3RT-PCR法による検討、さらに4HUVECを用いたtube formation assayを行い、上記6種類のうち、もっとも効果的にPlGF発現する薬剤、またもっとも効果的に血管新生作用を有する薬剤を検討した。結果、vardenafilがPIHの治療薬として最も有望であることが見い出した。以上より、平成26年度に計画された検討事項がすべて行われ、結果を報告しているため、順調に研究計画が実施されていると判断した。平成28年度の計画は、昨年度のin vivoの結果を踏まえて、更にin vivoでの検討を予定している。すなわち、妊娠マウスの胎盤特異的遺伝子発現系を用いて妊娠高血圧症モデル用いて検討する。
老年痴呆の分子機構

本研究は、老年期に生じる痴呆性疾患の中から、とくに現在まだ病因の解明がなされていないアルツハイマー型老年痴呆(アルツハイマー病)を中心課題としてとりあげ、その発症機構を以下の3点の主要研究項目のもとに解明することを目的としている。すなわち、研究項目としては、〓脳老化と神経栄養因子〓アルツハイマー病脳内蓄積物質の形成機序〓アルツハイマー病の分子遺伝学的研究がある。〓においては、神経成長因子に代表される神経栄養因子の働き、とくに脳損傷や老化に伴う変動が調べられた。〓においてはアミロイド前駆体蛋白(APP)からAbetaアミロイが生じる機序と関連酵素、タウ蛋白のリン酸化と脱リン酸化酵素などを中心に調べ新しい知見を得た。さらにタウ蛋白遺伝子を除去したマウスが作られた意義は大きい。〓においては家族性アルツハイマー病を中心に染色体14,19,21番を調べ、またAPP遺伝子を除去する計画が進行中である。これらの各班の研究は密接な連携のもとに進行し、平成5年8月5日には合同ワークショップを開催し、翌6日には公募演題を中心に討論を行なった。さらに12月21日には全班員の研究成果の発表があり、22日には公開シンポジウム「アルツハイマー病の病因を探る」を開催した。この間に総括班会議、企画運営委員会、班長会議などを頻回に開催した。さらに11月17日から3日間、神奈川県大磯市で開催された老年痴呆をめぐる国際会議で班員の多くが発表し、ほぼ全員の参加があり、多くの成果が得られた。公衆衛生の向上、医学・医療の発展、普及により、平均寿命は伸長し出生率の低下と相まって、人口構成の高齢化を招いた。我が国の人口の高齢化は、先進諸国の中でも群を抜いて速いスピードで進んでおり、早急な対応が必要となっている。本研究は、老年期に生じる痴呆性疾患の中から、とくに現在まで病因の解明がなされていないアルツハイマー型老年痴呆(アルツハイマー病)を中心課題としてとりあげ、その発症機構を以下の3点の主要研究項目のもとに解明することを目的としている。すなわち、研究項目としては、(1)脳老化と神経栄養因子、(2)アルツハイマー病脳内蓄積物質の形成機序、(3)アルツハイマー病の分子遺伝学的研究がある。(1)においては、神経成長因子に代表される神経栄養因子、神経栄養因子活性を調節する成長抑制因子などのアルツハイマー病脳内における動態を明らかにするとともに、ミクログリア、アストログリア由来の神経栄養因子についても解析を進めた。(2)においては、点突然変異の存在が確認されたアミロイド前駆体蛋白のプロセッシングの異常を解析する準備を整えた。また神経原線維変化の構成成分であるPHFのリン酸化、脱リン酸化に関わる酵素を同定した。(3)においては、本邦FADにおけるアミロイド前駆体蛋白遺伝子の突然変異のスクリーニングを行なうとともに、細胞へのトランスフェクション、トランスジェニックマウスの作成を行ない、アミロイド前駆体異常遺伝子のもつ生物学的意義の解析システムを整えた。以上、本研究班は、初年度において、アルツハイマー型老年痴呆の病態生理を分子レベルで解析する体系を整えた。