hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
冠攣縮性狭心症の発症機構に関する分子生物学的研究

しかしながら、5'非翻訳領域の変異に関して、これが直接的にeNOS蛋白発現を抑制するという証明はまだなされていないのでその検討を開始した。ヒト臍帯静脈(HUVEC)培養系において、そのgenotypeを決定した後、定量的PCR法を用いて、eNOS蛋白の発現の程度を検討している。最近、Real-time detection RT-PCR法によりeNOSのmRNAを定量する系を確立した。この新しいシステムを用いて従来の定量的RT-PCR法よりも高感度で定量性の高い測定を可能にした。我々は冠攣縮性狭心症において、血管内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)遺伝子に2つの重要な遺伝子変異(Glu298Asp,T-786→C)を見出し、それが冠攣縮と有意に連関していることを報告している。これらの遺伝子変異が単なるマーカーであるのか、それともその変異自体が機能異常を引き起こすのかは極めて重要な検討課題であり、その解明は冠攣縮の病態解明の新たなる展開と、他の疾患の病態解析へと繋がる可能性を秘めている。Glu298Aspに関する機能解析では、変異蛋白の酵素学的な機能低下は認められなかったが、蛋白の安定性が低下していることが見出された。何らかの未知の酵素が変異蛋白の分解を促進している可能性がある。一方、T-786→Cに関しては、我々は既にLuciferase reporter gene assayにて変異遺伝子の転写活性が低下することを報告している。さらに、その変異部位に結合する蛋白が、転写因子replication protein A1(RPA1)であることを見出している。最近、我々は、このRPA1が他の複数の遺伝子においても、eNOSと同様な遺伝子配列に結合することを見出している。RPA1はDNAのreplication、repair、recombinationに作用すると言われていたが、おそらく種々の遺伝子においてrepressorとして多彩な働きを有するもと想像される。我々は冠攣縮と連関する他の遺伝子変異を検索している。特に酸化ストレスに関係すると言われているparaoxonase(PON)を中心に検討を進めている。PONにはGln192Argが存在し、その変異体は抗酸化ストレス作用が弱いと報告されている。我々は冠攣縮との関係を検討したが、その結果、有意の連関を認めた。冠攣縮の発症は、eNOS以外の酸化関連遺伝子にも強く関係していることが示され、冠攣縮の発症機構における遺伝的要因の存在の重要性が今後益々問われるものと思われる。
不連続フィードバック制御器の設計法-非線形・非ホロノミックシステムの制御-

非ホロノミックシステムに代表されるある種の非線形システムは、通常の連続なコントローラでは制御できないにも関わらず、スイッチングや論理回路等の不連続な要素を含むコントローラを用いると制御可能になるという極めて興味深い性質を有し、移動ロボットや宇宙ロボットなどの重要な諸問題にも見られるものである.本研究の目的はこの「不連続性の導入」を理論的に整理し,実用的な設計法を確立することである。本年度は理論と応用の両側面から重要と考えられる下記の二つの結果を得た。(1)制御系に不連続性を生起する根本的な原因の一つは、非平衡点に目標値として設定することにあるという事実を理論的に明らかにした。そもそも従来の制御理論では通常は平衡状態(入力を切ればその場に留まるような状態)を目標に定めることが大原則であった。これに対して本研究では、移動ロボットや跳躍ロボットなどの諸問題では可到達な非平衡状態--「その場に静止し続けることはできないが、周期的にその状態の通過することは可能な状態」(たとえばホバリングや空中浮遊状態)を目標に定めることが本質的であることを指摘し、そのような条件でシステムを安定化しようとすると制御系が必然的に不連続にならざるを得ないことを示した。さらに、そのような問題のプロトタイプとしてアフィンシステム(状態変数に関してアフィンな微分方程式で記述されるシステム)の安定化問題を提案し、これに対する不連続フィードバック制御則の設計方法を与えた。(2)このような問題の一つとして跳躍ロボットのホッピング制御(空中浮遊状態を周期的に通過させる制御)を取り扱い、繰り返し学習制御の概念を導入することによって一周期に一度のタイミングで不連続的に目標値との偏差を漸減させる制御系を実現した。これらの成果はいずれも2005年度計測自動制御学会制御部門大会にて発表予定である。非ホロノミックシステムに代表されるある種の非線形システムは、一般的に考えるような連続なコントローラでは制御できないにも関わらず不連続なコントローラを用いると制御可能になるという極めて興味深い性質を持っており、車輪型移動ロボットや宇宙ロボットなどの多くの実用的な問題を含んでいる。本研究の目的は、この「不連続性の導入」を理論的に整理し,設計論として工学的に確立することであり、本年度において以下の2つの重要な結果が得られた。(1)前年度までに、四輪車両に代表されるごく単純な非ホロノミックシステムに対して、Nonsmooth Lyapunov Functionを用いた不連続フィードバック則の設計法を提案していたが、これをさらに「一次複数チェイン構造」という複雑な可制御性を持つシステムまで扱えるように拡張した。これにより、3次元宇宙ロボットの姿勢制御や、我々が提唱している三又ヘビ型ロボットの制御問題にも適用できるようになった。これは、単に扱える対象が増えたというだけでなく、「システムの可制御性構造と、それに対して必要な不連続性の導入のしかた」についてより深い、本質的な理解が得られたことを意味している。この成果は2003年12月に開催されるIEEE Conference on Decision and Controlに投稿中である。(2)三又ヘビ型ロボットについて非線形可制御性の理論に基づく詳細な運動解析を行い、所望の推進や回転運動を発生させるためにどのように足関節を動かせばよいか、というメカニズムをほぼ完全に解明した。従って、あとはここで得られた知見を(1)と合わせて、いかにして不連続フィードバック制御器として実現するかを検討すればよい段階に到達したわけである。また、これまで三本の足に各1つと仮定していた関節数を増やし、より実用的な多関節三又ヘビ型ロボットのモデルとその制御方法を導出した。現在は実験用の試作機を製作中である。この成果は2003年5月に開催される計測自動制御学会制御部門大会で発表予定である。非ホロノミックシステムに代表されるある種の非線形システムは、通常の連続なコントローラでは制御できないにも関わらず、スイッチングや論理回路等の不連続な要素を含むコントローラを用いると制御可能になるという極めて興味深い性質を持っており、車輪型移動ロボットや宇宙ロボットなどの多くの実用的な問題にも見られるものである.本研究の目的は、この「不連続性の導入」を理論的に整理し,設計論として工学的に確立することである。本年度は理論的、技術的側面から重要な下記の二つの結果が得られた。(1)システムが可縮な集合値フィードバック則(CFB)により可安定であるための必要条件を導いた。CFBはある種の不連続なフィードバックを含むが、この結果、多くの非ホロノミックシステムは「たとえ不連続性を導入しそもそれがCFBに属すものであればやはり制御はできない」ことを明らかにし、さらに非可縮なフィードバックにより制御を可能にするための方針を示した。※可縮とは位相幾何学の概念で、集合が「穴を持つかどうか」といった性質を一般化したものである。(2)本研究における斬新な応用例として提案していた三叉ヘビ型ロボットについては、三本の足がそれぞれ1リンクを有する最も簡単なモデルの試作機を製作して制御実験を試みたが、実は満足な動作が実現できなかった。そもそも三叉ヘビとは各足が床面から受ける摩擦力を推進力に変換する非線形メカニズムであると捉えられるが、この摩擦力が十分に得られないとその場で滑ってしまうのである。そこでこの現象を取り扱うために詳細な動力学モデルを導出して摩擦力の解析を行った。さらに各足に冗長なリンクを増設し、冗長性を利用して1リンクあたりにかかる摩擦力の負担を最小化することによって実用的な移動制御アルゴリズムを導出することに成功した。

この成果は2004年5月に開催される計測自動制御学会制御部門大会で発表予定であり、またここで得られた知見を生かして第二号機を製作予定である。非ホロノミックシステムに代表されるある種の非線形システムは、通常の連続なコントローラでは制御できないにも関わらず、スイッチングや論理回路等の不連続な要素を含むコントローラを用いると制御可能になるという極めて興味深い性質を有し、移動ロボットや宇宙ロボットなどの重要な諸問題にも見られるものである.本研究の目的はこの「不連続性の導入」を理論的に整理し,実用的な設計法を確立することである。本年度は理論と応用の両側面から重要と考えられる下記の二つの結果を得た。(1)制御系に不連続性を生起する根本的な原因の一つは、非平衡点に目標値として設定することにあるという事実を理論的に明らかにした。そもそも従来の制御理論では通常は平衡状態(入力を切ればその場に留まるような状態)を目標に定めることが大原則であった。これに対して本研究では、移動ロボットや跳躍ロボットなどの諸問題では可到達な非平衡状態--「その場に静止し続けることはできないが、周期的にその状態の通過することは可能な状態」(たとえばホバリングや空中浮遊状態)を目標に定めることが本質的であることを指摘し、そのような条件でシステムを安定化しようとすると制御系が必然的に不連続にならざるを得ないことを示した。さらに、そのような問題のプロトタイプとしてアフィンシステム(状態変数に関してアフィンな微分方程式で記述されるシステム)の安定化問題を提案し、これに対する不連続フィードバック制御則の設計方法を与えた。(2)このような問題の一つとして跳躍ロボットのホッピング制御(空中浮遊状態を周期的に通過させる制御)を取り扱い、繰り返し学習制御の概念を導入することによって一周期に一度のタイミングで不連続的に目標値との偏差を漸減させる制御系を実現した。これらの成果はいずれも2005年度計測自動制御学会制御部門大会にて発表予定である。
敗血症における腸管虚血の制御：循環作動薬および鎮静薬が腸管血流に与える影響

近年、動物実験では舌下粘膜血流が腸管粘膜血流と相関があることが報告され、腸管粘膜血流の代用モニタリングとなりうる可能性が示唆されているが、体表の末梢循環と臓器血流との関連についてはほとんど知られていない。本研究では、ブタ敗血症モデルにおいて体表血流を測定するレーザー血流計および微小循環評価としてorthogonal polarization spectroscopy(OPS)を使用して末梢循環と舌下および腸管粘膜血流の連動性を明らかにし、体表末梢循環の評価が腸管血流の代用モニタリングとして適切であるかについて検証する。
乳幼児を持つ親の養育肯定感情を高める子育て支援プログラムの検討

本研究は、研究者が現在までに進めてきた親の養育を肯定する感情に関する研究を発展させ、養育肯定感情尺度の検証およびこの尺度を子育て支援プログラムの評価に適用し、その活用可能性を検討したものである。研究の結果、作成した養育肯定感尺度(Positive Affection of Child-Realing Scale : PACS)の信頼性・妥当性と、PACSが自治体における子育て支援事業の評価に活用可能であることを確認した。また子育て支援プログラムの実施評価から今後のプログラム内容について検討した。今年度は子育て支援プログラム開発のための環境整備および対象者の把握を中心に実施した。調査フィールドとしたA市において、現在実施中の子育て支援事業評価および新たな子育て支援プログラムの必要性について検討する研究チームを設立した。まず、A市で実施されている子育てに不安を持つ対象者向けの教室に1年を通して研究者が参加し、事業内容および参加者について詳細に把握した。参加者はおおむね教室には満足しており、グループプログラムによって、また同じ立場の参加者との交流を通じてエンパワメントされ、子育てに対してより肯定的に、前向きに捉えることができるようになっていたと感じられた。しかし、これらについては参加者の感想にとどまっており、効果として事業評価がきちんとできていないことが問題として浮上した。そこで、効果を評価するために育児ストレングス尺度(養育肯定感尺度改め)の活用可能性について検討した結果、次年度の参加者に対して育児ストレングス尺度を用いた評価を実施することになった。また、研究チームとA市における子育て支援事業の現状の問題点および新たな事業の必要性について協議を重ねた。さらにメンバーの資質の向上の目的で、実際に子育て支援事業をコーディネートしている専門家を招いて子育て支援事業に関する研修会を実施した。次年度は、育児ストレングス尺度をより洗練させ、育児ストレングスと促進・阻害する要因について探索する目的で、大規模な調査を実施する予定である。この調査結果については新たな子育て支援プログラムの検討に反映させていく予定である。現在までに作成した親の養育における肯定感情を測定する尺度を養育肯定感尺度(Positive Affection of Child-realingScale : PACS)と改め、これを用いて現在自治体で行なわれている子育てプログラムの効果測定を行なった。対象はA市で実施されている育児に不安を持つ親を対象とした子育て支援プログラムの参加者13名である。参加者にはプログラム(8回コース)の参加前と参加後にPACSを組み込んだアンケートを実施し、前後を比較した。PACSは全16項目、「親役割における満足」、「自己の成長」、「関係拡大」、「家族関係の強化」の4つの下位尺度から構成され、レンジは1670である。参加者には、調査の趣旨と匿名性の確保などについて十分説明を行い、承諾を得られた方のデータのみを使用した。プログラム内容は臨床心理士・保健師を中心とした自由形式のグループワークであり、「ここでの話はここだけにする」、「人の話を批判しない」などのルールを適用し、安心感を持って参加できるよう心がけた。研究者はオブザーバーとしてグループに参加したが、子育てプログラム内容に研究的な介入は行なわなかった。調査の結果、分析対象となった母親は13名、平均年齢33.5歳、平均子どもの数1.6人、第一子の平均年齢は2.4歳であった。また92%が専業主婦、すべて核家族であった。プログラム参加前のPACS総得点の平均値はら7.1±9.7、約4ヶ月後に実施した実施後は66.1±6.7であり、参加後に有意な得点上昇が認められた,下位尺度においては「親役割における満足」と「自己の成長」の得点について有意差が認められた。終了後の調査で得られた質的データでは、プログラム前と終了後を比較してほとんどの参加者が子育てについて前向きな思いや、親としての自分を肯定的に感じている等の記述がなされており、PACSの結果は妥当であると判断できた。これらの結果については研究チーム内で共有するとともに自治体にも報告し、PACSのバージョンンアップと今後のプログラムの検討に反映していく予定である。養育肯定感尺度(Positive Affection of Child-realingScale : PACS)の活用可能性の検討のため、A市で行われている子育て支援プログラムの効果測定を行った。プログラム参加者13名に対し前年度同様、調査の趣旨と匿名性の確保を口頭で説明した後、了承が得られた人を対象とし、プログラム実施前後にPACSを組み込んだアンケートを実施した。分析対象者は13名、有効回答数は100%であった。また対照群として、B市育児サロンに参加している母親にPACSを組み込んだアンケート調査を実施し、プログラム参加者との結果を比較した。62名の育児サロン参加者に調査票を配布し、調査の趣旨と匿名性の確保などについて十分説明を行った後、回答を持って了承を得たとみなした。育児サロン参加者には3ヵ月後(プログラムの実施期間に相当)に再度アンケートを実施し前後比較も行った。

サロン参加者で2回とも回答が得られた対象は27名、回答不十分の2名を除外した2名を対照群とした(有効回収率40.3%)。最後にプログラム参加者と対照群のPACSのを比較した。なおプログラム参加者は少数であったため、前年度参加者に今年度の参加者を加えた26名を分析対象とした。プログラム参加者13名の平均年齢は36±3.8歳、平均子ども数は1.6人であった。すべて専業主婦、92%が核家族であった。PACSの平均総得点はプログラム前52.2±8.0、後は60.9±5.5であり、対応あるt検定において有意な差が認められた。また、4つの下位尺度のうち「親役割における満足」、「自己の成長」、「家族関係の強化」についてもプログラム前後で有意な差が認められた。最後に対照群とプログラム参加者とのPACSの比較を行った。属性に有意差は見られなかった。プログラム実施前はプログラム参加群のPACS総得点および下位尺度得点すべてが有意に低く、プログラム終了後にはプログラム参加者の得点が上昇し、両者に差は見られなくなった。また、対照群の前後2回のPACS得点はほぼ同じで有意差はみられなかった。以上から、この育児プログラムは効果があった、評価ツールとしてPACSは活用可能、尺度の信頼性についてが確認できたと考える。
ラット摘出灌流心臓における心筋収縮動態の高速高精度解析

本研究では、近年急速に発展している分子イメージング技術を駆使し、心臓の心筋線維の最小ユニットであるサルコメアの収縮動態をin vivoで高い時間・空間分解能でライブイメージングできる技術を開発することで、生体内の心筋収縮・弛緩をナノレベルで可視化し、心筋の収縮・弛緩の分子メカニズムの解明をねらう。生命科学・医学研究において生体内の様々な制御メカニズムを解明するためには、in vitroのみならずin vivoでの分子メカニズムの解明が待たれるが、心筋研究においては、心臓自体が常に拍動し続けている臓器であるため、その技術的な難しさからin vivo研究はほとんど行われていない。心筋の収縮・弛緩のメカニズムや心不全の病態メカニズムを明らかにするためには、特定の分子の動きを動物個体内で観察する必要がある。この考えに基づき、蛍光色素、遺伝子組み換えウィルスベクターを用いて蛍光タンパク質を発現させることにより心筋サルコメアのイメージング(Z線イメージング)を高時間(2 ms)・空間(5 nm)分解能で行う。in-vitroからin-vivoイメージングへ研究を進めていく上で、非常に重要なex-vivoイメージング装置を開発し、本研究をより実質的かつ装置系に段階性を持たせて進められ、ex-vivoイメージング装置を実際に使用し、擬似生体内での心筋サルコメアの収縮・弛緩動態をイメージング可能となった。また一般的に、心臓の心筋収縮自体は、いわゆる心臓のペースメーカー(洞結節)からの心拍により活動電位が生じ、その伝搬によりCa2+イオン濃度が上昇し心筋細胞が収縮するといわれている。当該年度は、ex-vivoイメージング装置を拡充し、その収縮様式の詳細、また、Ca2+イオン濃度変化のない状態での心筋細胞の動態についての検討を進めている。心筋の収縮弛緩の分子メカニズムを明らかにするためには、特定の分子の動きを動物個体内で観察する必要がある。これまでに得られたナノイメージング技術を小動物(ラット、マウス)in vivoに応用し、生体内での心筋収縮・弛緩のメカニズムの解析を行う前段階として、ラット摘出心を用いてランゲンドルフ還流下に顕微鏡観察ができるex-vivoイメージング装置を構築した。心筋サルコメア、心筋のZ線/Z線付近に存在するタンパク質(αアクチニン)と蛍光タンパク質(EGFP)を融合させた遺伝子組換えウィルスベクターを用いて心筋サルコメアに蛍光タンパク質を発現させることにより、より鮮明に心筋サルコメアを蛍光顕微鏡で描出できると考えている。これまでのイメージング装置の蛍光顕微鏡部分に、2つの蛍光波長を切り替えて蛍光観察ができるイメージング装置(2光路系)を慈恵医大細胞生理学講座福田研究室との研究協力の上、構築するに成功した。この2光路系イメージング装置を使用することで、これまでの蛍光観察に加え、より踏み込んだ観察が可能と考えられ、ex-vivo還流システムと併用することで、心臓の収縮・弛緩に関する動態に関する解析が加速すると考えられる。今年度は2光路系で膜電位感受性色素によるサルコメアの動き(T管イメージング)とCa2+感受性色素によるCa2+イメージングを行うことを念頭に装置系の拡充を行なった。ex-vivoイメージング装置を使用し、生体内という条件にかなり近い形での心筋サルコメアの収縮・弛緩動態をイメージング可能となった。また一般的に、心臓の心筋収縮自体は、いわゆる心臓のペースメーカー(洞結節)からの心拍により約1秒に1回の頻度で活動電位が生じ、心臓全体に伝搬する。その伝搬により心筋細胞内のCa2+イオン濃度が急激に上昇し、心筋細胞が収縮するといわれている。ex-vivoイメージング装置を用いることにより、その収縮様式について、詳細に観察することが可能となった。また、Ca2+イオン濃度変化のない状態での心筋細胞の動態についても検討できることが示唆された。除膜心筋収縮系サルコメアは,Ca2+濃度一定の条件下で自発的に振動し(SPOC:Spontaneous Oscillatory Contraction)、その振動数は動物種に固有の心拍数と相関することが報告されている(Sasaki et al. 2005)。また、心筋細胞に抗αアクチニン抗体-量子ドット複合体を導入することによりZ線をイメージングすることが可能であり、生理的な電気刺激頻度においてSPOCに類似した鋸波の振動波形が出現することが判明している(Serizawa et al. 2011)。今後は、前述の通り、2光路系で膜電位感受性色素によるサルコメアの動き(T管イメージング)とCa2+感受性色素によるCa2+イメージングを行い、すでに構築しているイメージング装置を駆使し、細胞レベルで確認されている心筋サルコメアの自励振動(SPOC)が、臓器レベルで確認されるかどうか、ex-vivoイメージング装置を用いて心筋細胞動態を詳細に観察できる系で検討する。さらに、ex-vivoイメージング装置の摘出心還流システムの改良を行い、摘出心臓を還流させる灌流液の電解質組成をリアルタイムで確認できるシステムの検討を行う。

生命科学・医学研究において生体内の様々な制御メカニズムを解明するためには、in vitroのみならずin vivoでの分子メカニズムの解明が待たれるが、心筋研究においては、心臓自体が常に拍動し続けている臓器であるため、その技術的な難しさからin vivo研究はほとんど行われていない。心筋の収縮・弛緩のメカニズムや心不全の病態メカニズムを明らかにするためには、特定の分子の動きを動物個体内で観察する必要がある。この考えに基づき、蛍光色素、遺伝子組み換えウィルスベクターを用いて蛍光タンパク質を発現させることにより心筋サルコメアのイメージング(Z線イメージング)を高時間(2 ms)・空間(5 nm)分解能で行う。in-vitroからin-vivoイメージングへ研究を進めていく上で、非常に重要なex-vivoイメージング装置を開発し、本研究をより実質的かつ装置系に段階性を持たせて進められ、ex-vivoイメージング装置を実際に使用し、擬似生体内での心筋サルコメアの収縮・弛緩動態をイメージング可能となった。また一般的に、心臓の心筋収縮自体は、いわゆる心臓のペースメーカー(洞結節)からの心拍により活動電位が生じ、その伝搬によりCa2+イオン濃度が上昇し心筋細胞が収縮するといわれている。当該年度は、ex-vivoイメージング装置を用いて、膜電位感受性色素を細胞に導入させることにより、その収縮様式の詳細、また、Ca2+イオン濃度変化のない状態での心筋細胞の動態についての検討を進めている。ex-vivoイメージング装置を用いた心筋細胞動態の観察ex-vivoイメージング装置を使用し、生体内という条件にかなり近い形での心筋サルコメアの収縮・弛緩動態をイメージング可能となった。また一般的に、心臓の心筋収縮自体は、いわゆる心臓のペースメーカー(洞結節)からの心拍により約1秒に1回の頻度で活動電位が生じ、心臓全体に伝搬する。その伝搬により心筋細胞内のCa2+イオン濃度が急激に上昇し、心筋細胞が収縮するといわれている。ex-vivoイメージング装置を用いることにより、その収縮様式について、詳細に観察することが可能となった。また、Ca2+イオン濃度変化のない状態での心筋細胞の動態についても検討できることが示唆された。除膜心筋収縮系サルコメアは,Ca2+濃度一定の条件下で自発的に振動し(SPOC:Spontaneous Oscillatory Contraction)、その振動数は動物種に固有の心拍数と相関することが報告されている(Sasaki et al. 2005)。また、心筋細胞に抗αアクチニン抗体-量子ドット複合体を導入することによりZ線をイメージングすることが可能であり、生理的な電気刺激頻度においてSPOCに類似した鋸波の振動波形が出現することが判明している(Serizawa et al. 2011)。細胞レベルで確認されている心筋サルコメアの自励振動(SPOC)が、臓器レベルで確認されるかどうか、ex-vivoイメージング装置を用いて心筋細胞動態を詳細に観察できる系で検討する。今年度は、ex-vivoイメージング装置の摘出心還流システムの改良を行い、摘出心臓を還流させる灌流液の電解質組成をリアルタイムで確認できるシステムの検討を行った。
大規模並列計算システム向け低遅延ネットワーク・トポロジに関する研究

これまで,Degree/Diameter Program(DDP)の研究成果をOrder/Degree Program (ODP)に接続するためのアルゴリズム開発を行ってきたが,ボトルネックとなる平均最短経路長ASPL(average shortest path length)の計算を如何に早くするかが課題であると明確になってきた.そこで,平成30年度(2018年度)は,グラフ処理のアクセラレーションを行う題材として,ASPLの計算を高速化するために,近似計算のハードウェア・アルゴリズムの検討と評価を行った.この研究は,平成31年度も引き続き行い,成果発表を行う予定である.平成30年度は,研究計画の修正に伴い,問題点の洗い出しに時間がかかり,グラフの理論的な裏付けがあるアルゴリズムになっていない.今後,これらを修正して,研究を加速していきたい.当初計画では,平成30年度にはグラフアプリケーションの開発を効率化するために,PythonのNetworkXライブラリとの接続を計画していたが,これはまだ着手できていない.その理由は,平均最短経路長ASPLの計算をアクセラレーションする方法が見つからなかった点にある.現在は,この遅れを挽回すべく,ASPLの計算を近似解法で行い,さらにそれをFPGAを用いてアクセラレーションする方式を実装しており,今後,これを評価していく.令和元年度は,平均最短経路長計算のアクセラレーションに関する評価とその成果発表を第一目標として実施し,その後,グラフ処理ハードウェアライブラリとしてまとめることを第二目標とする.また,遅れているグラフの評価・実証実験は,並列アプリケーションの開発まで着手できない場合は,研究計画期間の延長も視野に入れて,計画の変更を行う.一方,もう一つの研究家課題であるグラフ処理アクセラレータは,グラフをストリームで処理するためのデータ構造の提案を行った.これにはZDDを修正して利用した.この結果については,電子情報通信学会RECONF研究会にて報告した(IEICE Techinical Report RECONF2017-38, FPGAを用いたグラフストリーム処理の一検討,松崎,尼崎,飯田,久我,末吉).アルゴリズム開発については,手法の効果は確認されているが,理論的裏付けがなくまだアルゴリズムとして確立していない.グラフアクセラレータについては,特定の処理については実現できているが,汎化がまだである.今後はよく使われるグラフ処理に限定してより効果的なハードウェアアクセラレーション方式を検討する必要がある.これまで,Degree/Diameter Program(DDP)の研究成果をOrder/Degree Program (ODP)に接続するためのアルゴリズム開発を行ってきたが,ボトルネックとなる平均最短経路長ASPL(average shortest path length)の計算を如何に早くするかが課題であると明確になってきた.そこで,平成30年度(2018年度)は,グラフ処理のアクセラレーションを行う題材として,ASPLの計算を高速化するために,近似計算のハードウェア・アルゴリズムの検討と評価を行った.この研究は,平成31年度も引き続き行い,成果発表を行う予定である.平成30年度は,研究計画の修正に伴い,問題点の洗い出しに時間がかかり,グラフの理論的な裏付けがあるアルゴリズムになっていない.今後,これらを修正して,研究を加速していきたい.当初計画では,平成30年度にはグラフアプリケーションの開発を効率化するために,PythonのNetworkXライブラリとの接続を計画していたが,これはまだ着手できていない.その理由は,平均最短経路長ASPLの計算をアクセラレーションする方法が見つからなかった点にある.現在は,この遅れを挽回すべく,ASPLの計算を近似解法で行い,さらにそれをFPGAを用いてアクセラレーションする方式を実装しており,今後,これを評価していく.平成30年度は,アルゴリズムの洗練化とアクセラレーションのソフトウェアとの接続を行う計画であったが,平成29年度の進捗から以下のように計画を修正する.(1)アルゴリズム開発はこのまま進めて,アルゴリズムの確立を目指す.(2)グラフ処理アクセラレータは方向を転換し,汎用的なグラフアクセラレータではなく特定の処理に限定したアクセラレータを目指す.この方向性に見通しが立てば,専用アクセラレータの集合(ハードウェアライブラリ)の構築を目指して,より上位の研究費申請に発展させることを検討する.令和元年度は,平均最短経路長計算のアクセラレーションに関する評価とその成果発表を第一目標として実施し,その後,グラフ処理ハードウェアライブラリとしてまとめることを第二目標とする.また,遅れているグラフの評価・実証実験は,並列アプリケーションの開発まで着手できない場合は,研究計画期間の延長も視野に入れて,計画の変更を行う.研究に遅れが生じたため研究成果の発表ができず,その分の旅費,学会参加費等のその他の費用に余りが発生した.物品費についてはほぼ予定通りに執行した.また,人件費の計上がないのは,研究フェーズでデータ整理等がなかったため,学生アルバイト等の謝金が発生しなかったためである.
新しい可視化手法に基づいたコンクリート欠陥探査システムの構築

可視化の領域を低周波まで拡張することで表面から浅い位置の欠陥や、欠陥の大きさが小さい場合や形が円形を含めて不規則な場合などを画像化できた。また、反復的な一連の過程を自動化し欠陥の位置を3次元的に表示する探査システムの構築として、実際に共用していた道路橋から切り出した床版の一部を対象に測定実験を行い対象物の劣化状態に対して断面的な分布のみならず平面的な分布も得ることができた。イパクターの適切な使用による可視化パフォーマンスの向上についても、予備実験に当たる研究を通してイパクターと測定寸法との関係は突き止めており、測定に適切なインパクターを使用し最も精度の高い結果が得られることを確認した。2013年度は次に示す1研究事例の調査と整理、2の実験と3の解析による測定とその可視化について検討を行った。1欠陥探査および可視化の研究事例調査・整理(文献調査、ヒアリング):国内外の非破壊検査、特にコンクリート構造物を対象とする研究の文献を調べ、得られた情報を整理した。国内外の学会発表や国際会議に参加し最新の研究動向について情報を収集した。また、非破壊検査協会など国内学会の幹事会・研究会に多数参加し、関連資料および最新情報を収集した。2測定対象I、II、III供試体の製作および実験、その可視化:コンクリートの打設前にあらかじめひび割れを設置した供試体(測定対象I)と曲げ試験を行うことで不規則的に生成された桁部材のひび割れを測定する供試体(測定対象II)を製作した。また、グラウトの充填率が異なるPC鋼線用シースを多数配置したPC桁を1本製作した。製作された供試体に対して測定と可視化を行った。3ひび割れ供試体を想定した衝撃応答解析および可視化については実行していないが、その前の段階として振動モードを考慮した衝撃弾性波法のコンクリート部材に対する解析的検討を行うことでひび割れ供試体の衝撃応答解析および可視化についての概念的基礎を整えた。さらに、本研究の目的の1つである、「新しい可視化手法の適用性の拡張」の一環として測定結果の可視化を低周波数領域まで拡張し、欠陥を強度の低下の概念として議論することで可視化精度の向上が期待される。2014年度は次に示す5の製作・実験とその可視化、6の解析・可視化、7の欠陥探査システムの改良とその他について研究を行った。5欠陥を埋め込んだスラブ部材の製作および実験および可視化:鋼板とコンクリートの付着が良好な条件下においてコンクリート部分に損傷として曲げひび割れが生じている場合を想定し,衝撃弾性波法による計測を三次元衝撃応答解析によりシミュレートすることで,損傷評価に有効な弾性波特性を明らかにした。6PC桁試験体を想定した実験とその衝撃応答解析および可視化:欠陥の大きさが小さい場合や形が円形を含めて不規則な場合について実験を行った。そのために内部に欠陥を設けていないもの、内部に大きさの異なる3つの穴(直径20mm, 50mm, 70mm)を設けたもの、大きさは同じ(直径20mm)で欠陥の数が異なるもので、3つの供試体を製作し、衝撃弾性波法を適用した。その結果に新しい可視化手法を適用した画像を用いて分析を行った。またPC桁の未充填程度の測定を想定し、損傷度の異なるはりモデルに対し衝撃応答解析および可視化を行い損傷度評価への適用性を検討した。7新しい可視化手法に基づいたコンクリート欠陥探査システムの改良:多点入力による膨大なデータの一括処理が可能となった。また、データ入力からAccumulated SIBIE法による可視化までの過程が省力化された。さらに、低周波数域まで可視化の表示域を拡大することで検出が難しい条件の欠陥や損傷を可視化する過程を追加した。この過程は既存の供試体についても適用されたが、6の供試体についても適用され可視化および分析が行われた。その他、新しい可視化手法に対する解析的検討による損傷度評価:欠陥を有する様々なモデルに対して本研究の可視化手法を適用し可視化を低周波数域まで拡張することで欠陥による損傷度を評価できることを見いだした。本研究の目的は、当研究グループが既に開発している新しい概念の可視化手法を用いて、コンクリート内部の空洞や亀裂などの欠陥を2次元または3次元の画像で表示するコンクリート欠陥探査システムを構築することである。その手順の一つであるとして、実験及び衝撃応答解析シミュレーションによる可視化手法の適用性の拡張に対する実績として、可視化の領域を低周波まで拡張することで表面から浅い位置の欠陥や、欠陥の大きさが小さい場合や形が円形を含めて不規則な場合などを画像化できたことが挙げられる。これは、コンクリートが損傷または劣化するとその強度が減少し結果的に弾性係数が低下することに着目し、今まで衝撃弾性波法を用いた可視化手法では無視してきた厚さ振動数より低い周波数域のデータを表示領域まで拡張することで画期的に可視化能力を向上させたことである。また、反復的な一連の過程を自動化し欠陥の位置を3次元的に表示する探査システムを構築と関連して、実際に共用していた道路橋から切り出した床版の一部を対象に測定実験を行い対象物の劣化状態に対して断面的な分布のみならず平面的な分布も得ることができた。同実験を実施する際に表面状態が不良な問題に遭遇したが、モルタルで表面を覆い表面状態を良好にすることで測定が可能になり損傷度評価にほとんど支障は生じないことを確認している。

最後に、イパクターの適切な使用による可視化パフォーマンスの向上についても、予備実験に当たる研究を通してイパクターと測定寸法との関係は突き止めており、欠陥の可視化のための測定に適切なインパクターを使用し最も精度の高い結果が得られることを確認した。これらの研究は海外および国内の論文集、研究発表を通じて発表している。可視化の領域を低周波まで拡張することで表面から浅い位置の欠陥や、欠陥の大きさが小さい場合や形が円形を含めて不規則な場合などを画像化できた。また、反復的な一連の過程を自動化し欠陥の位置を3次元的に表示する探査システムの構築として、実際に共用していた道路橋から切り出した床版の一部を対象に測定実験を行い対象物の劣化状態に対して断面的な分布のみならず平面的な分布も得ることができた。イパクターの適切な使用による可視化パフォーマンスの向上についても、予備実験に当たる研究を通してイパクターと測定寸法との関係は突き止めており、測定に適切なインパクターを使用し最も精度の高い結果が得られることを確認した。当初2014年度に計画した研究は概ね達成した。それに加えて、本研究の可視化手法を低周波数域まで可視化することで、コンクリート内部の欠陥の大きさが小さい場合や形態が不規則の場合にも検出できること、またコンクリート構造物の一部が損傷している場合、その損傷の程度を評価できることを見いだしている。これらによって欠陥の検出、損傷度の評価に対しての精度がより高まる。非破壊検査工学衝撃応答解析用に3次元構造解析汎用FEMプログラムを導入することで、それを検証解析に積極的に活用し、解析による探査システムの検証に様々なモデルを使用してシステムの開発プロセスのフィードバックを行う。またPC桁の未充填程度の計測に対し、新しい可視化手法とその拡張(低周波数域表示)を使用・検証しその適用性について検討する。2013年度に計画した研究内容を概ね達成している。それに加え、本研究の重要な目的の一つである「新しい可視化手法の適用性の拡張」についてその発展性が期待される方法を開発した。また、実行できなかったひび割れ供試体の衝撃応答解析および可視化については、振動モードを考慮した衝撃弾性波法の解析検討を通して理論的議論の環境を整っている。当初、検証解析に自家製FEMプログラムを用いる計画であり、一定の成果は出しているもののモデルの規模に制限があった。そこで検証解析の適用性をさらに高めるために汎用プログラムを導入する検討を行った。プログラムの購入は高額のため別の来年度予算で当てることにした。そのため、プログラムの保守費、パソコン購入費を次年度に繰り越す。まずひび割れ供試体を想定した衝撃応答解析および可視化を行う。また、2014年度に計画した、欠陥を埋め込んだスラブ部材(測定対象IV)の製作と、実験および可視化、PC桁試験体を想定した衝撃応答解析および可視化、新しい可視化手法に基づいたコンクリート欠陥探査システムの開発を計画通り推進していく。3次元構造詳細解析汎用FEMプログラム(midas FEA)1年間保守費309400円、解析用パーソナルコンピュータ1台300000円、その他当初計画していたひび割れ供試体を想定した衝撃応答解析および可視化について実行しなかったのと、製作された供試体に対する実験が十分に行われていなかったので、人件費が計画通り使用されず差額が発生した。
タンパク質・糖質の硫酸化の生物学的意義および反応機作に関する生化学的研究

細胞の接着,移動,分化などの様々な細胞生物学的活性を有するプロテオグリカンは、その生合成の最終段階において、硫酸化を受け成熟した機能分子となる。申請者は、この硫酸化を触媒する硫酸基転移酵素の1つであるコンドロイチン6-硫酸基転移酵素の活性をウシ血清中に見い出し、その活性がウシ胎仔血清中で高いことを見い出した。今回、その生物学的意義を明確にする目的で研究を行い、次の諸点を明らかにすることが出来た。1.コンドロイチン6-硫酸基転移酵素以外にも、ケラタン硫酸硫酸基転移酵素,ヘパラン硫酸硫酸基転移酵素についても活性測定法を確立し、ウシ,ラット,鶏の個体発生と加齢に伴う、血清中のこれらの酵素の活性変動を調べた結果、どの動物種にも活性が検出され、各酵素活性は、各動物種において、それぞれ、特有の変動パターンを示すことが判明した。また、酵素反応生成物の同定と基質特異性の研究を行った結果、これらの酵素は動物種に依らず、コンドロイチン(N-アセチルガラクトサミン)6-0-硫酸基転移酵素,ケラタン硫酸(ガラクトース)6-0-硫酸基転移酵素,ヘパラン硫酸(グルコサミン)2-N-硫酸基転移酵素であることが判明した。2.ウシ血漿でも、血清と変わらぬレベルの活性が検出され、少くともコンドロイチン6-硫酸基転移酵素は、血小板由来ではないと考えられる。一方、軟骨肉腫をや骨肉腫を植えたラットやマウスを用いて、がん組織の成長に伴う血中酵素活性の変動を調べたが、どの酵素活性にも特に大きな変化は観察されなかった。また、ラットを用いて人工的に火傷を作り、皮フの炎症,治癒,再生の過程での血中酵素活性にも特に大きな変化は認められなかった。これらの結果は、血中酵素が成長に伴う軟骨細胞,骨細胞,皮フ線維芽細胞などの増殖に伴って分泌されるのではないことを示唆していると思われ、培養細胞を用いた方法を検討中である。
受容体オ-トラジオグラフィによるエミッションCT・レセプタ-マッピングの基礎研究

エミッションCT・レセプタ-マッピングの評価及びSPECT用レセプタ-リガンド開発の基礎デ-タを提供する目的で、以下について検討を行った。1.受容体オ-トラジオグラフィ法の確立:オ-トラオジグラム作成の最適条件、定量解析法、多重オ-トラジオグラフィ(半減期法、化学洗浄法)の確立を行った。2.向精神薬によるレセプタ-の変化:抗うつ剤であるクロミプラミン、マプロプチリンを投与したラットを用いて、^3H-Ketanserinオ-トラジオグラムを作成したところ、正常群と比較して前頭部で有意な減少が認められた。一方抗精神病薬の一種であるハロペリド-ルの場合は、^3H-Spiroperidolオ-トラジオグラムの変化は認められなかった。3.ハロペリド-ルの局所脳血流に及ぼす影響:ウィスタ-系ラットにハロペリド-ルを急性又は慢性投与し、^<125>I-IMPを用いオ-トラジオグラフィによる定量的局所脳血流測定を行った。その結果以下のような結果が得られた。急性投与群:(1)手綱核で相対的な血流上昇が認められた。(2)運動皮質で左右細胞が認められた。慢性投与群:(1)海馬(CAI)、黒質、被蓋腹側部において血流絶対値の低下が認められた。(2)線状体、側坐核において相対的な血流上昇が認められた。以上のようにハロペリド-ル投与により、局所脳血流が変化しており、エミッションCTレセプタ-マッピングを解析する場合、局所脳血流も考慮する必要性があることが示唆された。4.^<99m>Tc標識レセプタ-リガンド合成の基礎的検討:新しい合成ル-トにより高い脂環性及び標識率を示すキレ-ト剤(DADT類)の合成に成功した。レセプタ-マッピング用薬剤の開発に先立って^<99m>Tc標識局所脳血流測定用薬剤の開発を試みた。すなわちDADT-IPE、DADT-EFPE、DADT-EIPEを合成し、動物実験を行ったところ、比較的高い脳集積及び長時間脳内停滞を示した。エミッションCT・レセプターマッピングの評価及びSPECT用レセプターリガンド開発の基礎データを提供する目的で、今年度は以下について検討を行った。1.インビトロ受容体オートラジオグラフィ法の確立:オートラジオグラム作成の最適条件、定量解析法、多重オートラジオグラフィ(半減期法、化学洗浄法)の確立を行った。2.ハロペリドールの局所脳血流及びD_2受容体に及ぼす影響:ウイスター系雄ラットにハロペリドールを急性投与(0.1mg/kg又は1.0mg/kg)又は慢性投与(1日投与量の0.1mg/kg又は1.0mg/kgを28日間経皮持続投与)し、^<125>I-LMPを用いたオートラジオグラフィによる定量的局所脳血流測定を行った。急性投与群:(1)手網核で相対的な血流上昇が認められた。(2)1.0mg/kg投与群において運動皮質、線状体、視床下部、黒質において左右差が認められた。慢性投与群:

(1)海馬(CAI)、黒質、被蓋腹側部において血流絶対値の低下が認められた。(2)線状体、側坐核の相対的な血流上昇が認められた。なお^3H-スピペロンによるD_2受容体オートラジオグラフィでは急性投与群においてコントロール群と比較し有意な差は認められなかった。3.^<99m>Tc標識レセプターリガンド合成の基礎的検討:新しい合成ルートにより高い脂溶性及び標識率に示すキレート剤(DADT類)の合成に成功した。次に比較的分子量の大きい各種官能基の導入によるDADT類の^<99m>Tcとの錯体形成能力及び安定性への影響並びに異性体の存在について検討した。その結果、反応条件を検討することによりいずれも高い標識率を示し、HPLCにて2つの異性体が認められた。現在いくつかの化合物を合成し、動物実験を行うことによりレセプターリガンドとしての可能性について検討中である。ドンリュウラットに抗うつ剤であるクロミプラミン、マプロチリン10mg/Kgを1日2回の割で、8日間皮下注射し、採集投与後6時間で断頭した。前頭葉を含む切片及び1.5mMの濃度の^3H-Ketanserinを用いてオ-トラジオグラムを作成し、正常ラットと比較した。Frontal1,2,3及びC_3に分けて比較すると正常群と比較して、両薬剤共にFrontal1で有意な減少が認められた。これは抗うつ剤によりアミン再吸収障害がおこり、シナプス間隙のアミン量が増加した結果、二次的に受容体が減少したためと考えられた。一方抗精神病薬として広く用いられているハロペリド-ル1.0mg/Kgの急性及び慢性投与(4週間連続投与)ラットを用い、^3H-Spiroperidolオ-トラジオグラムの定量化を行ったが、正常群と比較して有意な差は認められなかった。受容体オ-トラジオグラフィとラジオレセプタ-アッセイ(RRA)を比較すると、抗うつ剤の場合は、両者は等しいが、ハロペリド-ルの場合は一致しなかった。RRAは、受容体とリガンドの反応因子を除外し、非生理的条件で行うのに対し、受容体オ-トラジオグラフィは受容体とリガンドの反応以外の因子が含まれているため、両者が相違すると考えられ、今後更に検討する必要がある。レセプタ-マッピング用薬剤の開発に先立って^<99m>Tc-標識脳血流測定用薬剤の開発を試みた。脳血流測定用薬剤として臨床に広く用いられているIMPの基本骨格であるIPEを導入したDADT-IPE並びにその類似物質であるDADT-EFPE及びDADT-EIPEを合成した。動物実験ではDADT-IPE(a)が投与後5分で0.62%dose/organと比較的高い脳集積を示し、さらに投与後60分においても0.5%dose/organと長時間脳内に停滞した。DADT-EIPE(a)は投与後5分では0.37%dose/organとDADT-IPEより低いが、投与後60分で0.55%dose/organと経時的に増加傾向を示した。
4次元可視化解析法による酵素蛋白質動的反応メカニズムの同定

本研究の目的は、"「酵素蛋白質における緻密で巧みな触媒・制御機構」を動的X線結晶構造解析の技法を用いて、電子密度で確認(可視化)すること"である。本研究では、銅含有亜硝酸還元酵素の単結晶(回折分解能1.3Å程)に放射光由来の高輝度X線を照射することで酵素蛋白質内部に存在する銅結合部位を還元させ、その間に起きた微細な構造変化をX線結晶構造解析により捉えることに成功した。本研究全体における最も大きな研究プロジェクト(目的)は、"「生体内における緻密で巧みな触媒・制御機構」を動的X線結晶構造解析の技法を用いて、電子密度で確認(可視化)すること"である。具体的には、「1)酵素蛋白質結晶中で実際に触媒反応を進行させる、2)その進行過程をX線回折データとして収集する、3)結晶構造解析から得られた活性中心の精密な差フーリエ電子密度図を用いて、基質分子ならびに酵素活性中心に存在するアミノ酸側鎖の反応進行中での動き(働き)を原子レベルで追跡する」ことを計画しており、まず本年度は本研究を遂行させる上で必要となる、「長時間X線を照射することで起こる蛋白質へのダメ-ジ」と「高輝度X線照射による蛋白質内部金属結合部位の還元」について調べるために予備的実験を行った。標的蛋白質結晶としては"銅含有亜硝酸還元酵素"の結晶を用い、それに基質である亜硝酸イオンをソークしたものをX線回折実験に使用した。連続で360度分回折データを収集し、3090枚で1データセットして合計28組の時系列データセットとした。各データセット間での差フーリエ電子密度(Fo-Fo)を調べたところ、銅原子結合部位に明確な位置のずれを確認できた。またそれに伴い、基質である亜硝酸イオンの1つの酸素原子にネガティブの電子密度が確認できた。これらは、X線照射によって銅原子のII価からI価への還元反応が起こり、基質である亜硝酸イオンも還元され生成物である-酸化窒素になったことを示唆させる結果である。現在、これら結果を論文にまとめている最中である。具体的には、「1)酵素蛋白質結晶中で実際に触媒反応を進行させる、2)その進行過程をX線回折データとして収集する、3)結晶構造解析から得られた活性中心の精密な差フーリエ電子密度図を用いて、基質分子ならびに酵素活性中心に存在するアミノ酸側鎖の反応進行中での動き(働き)を原子レベルで追跡する」ことを計画しており、まず本年度は本研究を遂行させる上で必要となる、「長時間X線を照射することで起こる蛋白質へのダメージ」と「高輝度X線照射による蛋白質内部金属結合部位の還元」について調べるために、X線回折系にのせる光照射装置を購入設置し、実際に金属結合部位の還元反応が起きていることをその結晶の分光学的測定から確かめた。連続で360度X線を照射した結晶の吸収スペクトルから、最初の数十分間のうちに急速に銅部位の還元が起きていることが明らかとなり、昨年度得られていた回折データからの構造解析結果と一致することが確認できた。具体的には、1酵素蛋白質結晶中で実際に触媒反応を進行させる、2その進行過程をX線回折データとして収集する、3結晶構造解析から得られた活性中心の精密な差フーリエ電子密度図を用いて、基質分子ならびに酵素活性中心に存在するアミノ酸側鎖の反応進行中での動き(働き)を原子レベルで追跡する」ことを計画しており、昨年度は本研究を遂行させる上で必要となる、「長時間X線を照射することで起こる蛋白質へのダメージ」と「高輝度X線照射による蛋白質内部金属結合部位の還元」について調べるために予備的実験を行い、その結果、金属原子結合部位に明確な位置のずれを確認でき、X線照射によって銅原子のII価からI価への還元反応が起こり、基質分子も還元された生成物になったことを示唆させる結果だった。そこで、本年度は、昨年度得られた結果をさらに裏付けるために、顕微分光測定装置を立ち上げ、蛋白質結晶そのものの吸収スペクトルを測定する事で金属結合部位の還元を確かめることを計画した。その結果、電子密度から予想された通り、X線照射を開始してから比較的早い段階で、すでに還元がおきていることがわかった。現在、これら結果を論文にまとめている段階である。
腎障害マーカーL-FABPを用いた抗菌薬の新規投与設計法に関する研究

臨床上、薬剤性腎障害を含めた急性腎障害の頻度は高く、また予後に与える影響も大きい。腎障害については現在においてもその指標として血清クレアチニン(Cre)値がゴールドスタンダードとなっているが、上記のようにCre値は腎機能のリアルタイム指標ではないため、この値を用いた薬物投与設計が常に正確なものとなるとは限らない。Cre以外の急性腎障害のバイオマーカーも複数あるが本研究ではこのうち尿中L-FABPに着目している。尿中L-FABPは従来のマーカー尿蛋白に比べ高い感度で、腎疾患の進行する患者を判別できることがわかっている。一方、現状ではL-FABPは「尿細管機能障害を伴う腎疾患診断の補助」的な観点からの保険適応しかなく、バンコマイシンなどの腎排泄型薬物の副作用モニタリングおよび投与設計への尿中L-FABPの応用に関する検討は現在までなされていない。Creでは腎機能の変化からタイムラグをもって変動がみられることや、患者の状態や病態によりCre産生量の低下が懸念されることは臨床では頻繁に見受けられ、そのような場合にはCreによる急性腎障害の診断は過小評価になりやすい。シスタチンCについても同様に併用薬剤によってはその値が大きく影響を受けるため、薬物療法管理の観点からは腎機能指標となり得ない状況が存在する。このような中、尿中L-FABPは尿細管障害による腎毒性を副作用として持つ腎排泄型薬物のモニタリングには最も理にかなったマーカー蛋白と考えられ、投与設計への有効的な活用が見込まれると考えられ、研究に着手した。まず患者検体を用いる前にL-FABPの最適な取扱い方法を検討するため、健常人の尿サンプルを用い安定性について検討した。続いてバンコマイシン、テイコプラニンを投与された入院患者のうち、同意が得られた者より検体を入手しデータ取得を開始した。当該使用薬剤の使用患者が当初の想定よりやや少なく、またそのうち研究上必要なタイミングで検体が入手できなかった症例が複数あったため。当初の計画通り、今年度も引き続き本研究における対象患者より検体を得てデータ収集を実施していく。病棟担当薬剤師とも連携を取り迅速に該当となる症例の把握も強化する予定である。当初の予定より症例数がやや少なかった影響により消耗品費の執行が少なかったこと、および機器等の購入額が当初見込んでいた額より安価に入手できたため。この差額分は2019年度の研究遂行において必要となる消耗品購入および旅費等による執行を予定している。
光学活性アレニルチタンの合成と親電子試薬との反応―反応機構と合成的展開―

光学活性プロパルギルアルコール誘導体と2価チタンの反応で、光学活性アレニルチタンが収率良く得られることを見出した。反応は基質のアセチレン部位とチタンがπ-錯体を形成した後β-脱離が起こり、アレニルチタンを与えるが、脱離基がホスフェートの場合は、ほぼ完全なanti-脱離が、またアセテートの場合はほぼ完全なsyn-脱離で進行することが生成物の立体化学より明らかとなった。このようにして得たアレニルチタン化合物は、室温まで温度を上げてもラセミ化しないことを確認した。このようにして得られたアレニルチタンと各種親電子反応を行ったところ、プロトノリシス、ハロゲン化そしてBu_3SnClとの反応が立体選択的に起こることを見出した。それゆえ容易に入手しうる光学活性プロパルギルアルコールよりone-pot反応で光学活性アセチレン、プロパルギルハライドそしてプロパルギルスズを合成する道が拓かれた。さらに本知見をもとに光学活性なアセタールを脱離基とする2価チタン反応剤を用いるビス不飽和化合物のメタロエン型反応へと研究を発展させ、大きな成果を得ることができた。