hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
精神看護の看護技術評価-介入効果とコスト評価の視点から-

精神科領域では、全国調査の結果から、「電話相談」と「家族支援」の二つの技術に焦点を絞り、詳細な実態調査を行った。「電話相談」では、調査項目を検討し作成するとともに、効果調査のための半構成的な質問紙によるプレテストを精神病院3か所、288件の電話相談について実施した。現在、この分析を元に質問紙を修正している。「家族支援」では、31名の看護師を対象とした質問紙調査から93場面の家族相談の分析を行った。その結果、「現在の症状・状態に関する情報提供」が72%と最も多く、「疾患や治療に関する情報提供」「患者への対応について」「不安を軽減する」が約30%であった。今後はさらに対象を増やし、家族支援の効果を分析する予定である。リエゾン精神領域に関しては、特定の対象に提供されている看護技術について実態を調査し、精神的看護支援の内容を抽出することを目的として各看護専門領域における実践に詳しい教育・研究者を対象としてヒアリング調査を行った。対象者数は看護大学4か所34名であった。調査の結果、146の看護技術が挙げられた。共通した援助内容として、「うつや不安、せん妄の状態にある人のケア」「ストレスマネジメントに関する心理教育」「サポートグループ」等があった。これらは専門的に高いレベルのケアであるために、実態調査を全国レベルで看護師を対象とした調査ではなく、精神専門看護師による介入研究を実施することとし、うつや不安状態にある患者へのケアのプロトコールと介入研究のデザインを検討した。さらに、患者の医療や看護に関する心理・社会的支援ニーズの実態を調査するために、質問紙を作成した。次年度はこの2つの調査を実施する予定である。本研究は、精神科領域とリエゾン精神看護の2領域において看護技術を抽出し、その実施実態と効果を明らかにし、コスト評価のための基礎資料を得ることを目的とした。本年度は4つの看護介入について調査を行なった。「精神科外来電話相談調査」では、看護師による電話相談の対象、診断、頻度、対応目的や内容、効果等の実態について、5施設30名の看護師による441件の電話相談を分析した。1回の所要時間は平均7.9分で、症状に関する相談が4割だった。電話相談による効果として「不安や心配が軽減した」(24.5%)が最も多かった。電話相談のニーズは高く、相談内容から高い専門性が求められることがわかった。「精神科家族支援調査」では、31名の看護師が新規入院患者の家族に対して行なった88の支援場面を分析した。「現在の症状に関する情報提供」(63.6%)、「不安を軽減する」(38.6%)、「疾患や治療に関する惰報提供」(38.6%)が多く、1回あたりの支援時間は10分-15分であった。看護師が家族を心理的に支えつつ疾病管理を促進していることがわかった。「リエゾンナースによる精神的支援の評価」では対象群を置いた前向き比較研究を行った。リエゾンナース介入群10名に、1回30分以上、週3回以上の支援を行なった結果、介入群の精神状態が非介入群(11名)に比べ改善した。「一般科における精神看護実態調査」では、入院患者を対象として精神状態と精神的ケアニーズについて、看護師を対象としてケアの実態について質問紙調査を行った。調査日に入院中の患者649名と日勤看護師255名が回答した。
ヒト腫瘍の原発巣と転移巣におけるmtDNA変異の解析と転移との関連性の検討

mtDNAの呼吸鎖複合体Iサブユニットをコードする遺伝子(ND1, ND2, ND3, ND4L, ND6)の変異出現率についてヒト肺癌・大腸癌の原発巣と転移巣で比較検討したところ、過激なアミノ酸変異を伴い、疾患関連性変異として報告されているSNPs或は新規変異の出現率が、転移巣で原発巣より大幅に高くなっていることを見いだした。このようなmtDNAのSNPsや変異は、ある種のヒト癌において転移に寄与している可能性が考えられるが、症例数が少ない(原発巣67例・転移巣47例)ため、今後症例数を増やす必要がある。我々は2008年に、マウス肺癌及び線維肉腫由来の転移能の異なる細胞株を用いて、ミトコンドリアDNA(mtDNA)にコードされるNADH dehydrogenase subunit 6(ND6)遺伝子に生じた呼吸鎖複合体I活性低下の原因となる病因性変異が転移能を亢進することを明らかにした。そこで今年度は、ヒト癌においても複合体I活性の低下を引き起こす可能性のあるND遺伝子変異と転移との間に何らかの関連があるか否かを、ヒト肺癌及び大腸癌の原発巣及び転移巣を用いて検討した。検体として肺癌(原発巣45例、脳転移巣36例)、大腸癌(原発巣22例、諸臓器転移巣11例)の凍結検体から調製したDNAを用いて、ND遺伝子のうち、ND1,ND2,ND3,ND4L ND6の塩基配列を決定し、非同義ミスセンス変異やナンセンス変異の出現頻度が原発巣と転移巣間で異なるか否かを比較した。その結果、これらND遺伝子に見られるアミノ酸変異の指標であるGrantham valueが50以上のミスセンス変異、ミトコンドリア病と何らかの関連が報告されている変異やナンセンス変異のトータルの出現頻度が、原発巣に比べ、転移巣で有意に高いことが判った。これらの結果から、呼吸鎖複合体I活性の低下を引き起こす可能性のあるND遺伝子の変異はヒト癌においても転移能に影響を及ぼす可能性があることが示唆された。昨年度は、ヒト肺癌及び大腸癌の原発巣と転移巣の凍結検体から抽出したゲノムDNAを用い、ミトコンドリアDNA(mtDNA)にコードされる呼吸鎖複合体I関連遺伝子ND1,ND2,ND3,ND4L,ND6の塩基配列を解析した。今年度はmtDNAにコードされる、他の呼吸鎖複合体I,III,IV,V関連遺伝子の塩基配列の検討を行った。その結果、ND遺伝子にみられるアミノ酸変異指標・Grantham値が50以上のミスセンス変異やミトコンドリア病との関連が報告されている変異、ナンセンス変異の総合的な出現頻度が、原発巣に比べ転移巣で有意に高いことを明らかにした。更に大腸癌検体においてmtDNA変異の見られた症例のパラフィンブロックからDNAを抽出し、癌部と非癌部におけるND遺伝子変異の比較を行った。その結果、解析可能であった6例で、癌部において凍結検体と同様の変異を見出したが、非癌部では変異を認めなかった。即ち、凍結検体におけるND遺伝子の変異は癌部の体細胞mtDNA変異を反映しており、呼吸鎖複合体I活性の低下を引き起こす可能性のあるND遺伝子の原発巣での変異が、ヒト癌で転移能に影響があることが更に強く示唆された。また、神経膠芽腫では髄液播種を来す症例と来さない症例があり、予後に深く関与する。同疾患の播種の様式は、原発腫瘍巣細胞断端からの遊離・髄液中での生存・着床など、他の癌の転移様式と類似した点があげられる。そこで経過観察中早期に播種を来した8例と長期観察中播種を来さなかった9例についてND1,ND3,ND4L,ND6の塩基配列を解析した。その結果、播種を来した8例中1例、播種を来さなかった9例中4例でGrantham値50以上のミスセンス変異が認められた。以上の解析から、ND遺伝子変異の神経膠芽腫における易播種性との関係は、肺癌・大腸癌の転移能への影響とは異なることが考えられた。ミトコンドリアDNA(mtDNA)の病因性変異による呼吸鎖活性の低下と活性酸素種(ROS)の産生ががん細胞株の転移能と密接に関連するという結果、およびヒト腫瘍の転移巣におけるmtDNA変異頻度が原発巣と比較して有意に高いという結果、並びに非染色・非侵襲で一個の生細胞内の分子情報を取得できる時空間的分解ラマン分光を使うことで、1602cm-1のラマンバンドがミトコンドリアの呼吸鎖活性と強く関連を持つという報告を基盤にして、病因性mtDNA変異を生細胞レベルでの呼吸鎖活性の低下とROS産生で検出する簡便な測定方法としてのラマン分光法の有用性を検討した(島根大学と東京大学との共同研究)。低転移性マウス肺がん由来P29細胞と病因性mtDNA変異(G13997A)を有する高転移性A11

細胞由来のサイブリッド、P29mtP29およびA11mtA11細胞を用いた。A11mtA11細胞では呼吸鎖活性の低下にともなうATP産生の低下、ROS産生の亢進、乳酸産生の亢進を確認した。ミトコンドリア由来と思われるラマンスペクトルおよび細胞全体の代表的なラマンイメージ測定を両サイブリッドで行なった。その結果、1602cm-1のラマンバンドに加えて、フェニルアラニン(およその蛋白質の分布)、シトクロムc還元型(ミトコンドリアの分布)、およびタンパク質や核酸に含まれる1655cm-1(高波数だと主に核酸、低波数側だとタンパク質のαhelixを検出)のバンドのピークにおいて、両者に明瞭な差を認めなかった。病因性mtDNA変異による呼吸鎖活性とROS産生を顕微ラマン分光法で測定し転移との関連を示せれば臨床的にも重要になると思われ、今後さらなる詳細な検討が必要と思われる。
三次元フォトニック結晶を用いた円偏光制御の実現と三次元光量子回路への応用

【研究背景】三次元フォトニック結晶(3D PC)は、光波長程度の屈折率周期性を三次元的に材料に与えることで、偏光状態によらない全方位光禁制帯を実現した人工構造である。結晶欠陥を人工的に導入することで集積光回路への応用が可能となる。3D PC構造は、構造の三次元性から螺旋状の欠陥構造を導入することができ、円偏光などの角運動量を有する光の導波など高度な光制御が可能となる。【研究目的・手法・課題】本研究では、角運動量を有する光を3D PCを用いて制御することによって、電子のスピン量子状態と結合した光回路「量子円偏光回路」への応用を目的としている。作製手法として、原子と同様の振る舞いをする半導体量子ドットを3D PC構造中に導入できる「マイクロマニピュレーション法」に着目しており、昨年度は、3D PCに集積された最初の集積光回路の実験実証に成功している。【研究成果概要】本年度は、同手法を用いて作製可能な円偏光量子回路の回路素子の検討を行うと共に、光量子回路の3D PC構造中への実装方法を検討した。回路素子として、作製可能なストライプ積層型3D PC構造中に形成された螺旋欠陥光導波路を検討し、量子ドットが空間的にランダムに分布していても、電子スピンから光へ量子状態を転写できることを数値解析によって示した。光量子回路の実装方法に関しては、新たに「コヒーレントフィードバック方式」の概念を取り入れることを検討した。本方式は、制御する対象にフィードバックを施すだけの簡易な光回路で量子演算を実現する量子演算の実装方法である。オーストラリアの研究室と共同で、スクイーズ演算に関して、コヒーレントフィードバックにより演算損失の低減効果があることを数値解析によって示した。これは、螺旋欠陥光導波路を介したフィードバックを量子ドットに施すことで、様々な量子演算の実装に応用できると考えている。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、角運動量を持つ光の制御を三次元フォトニック結晶(3D PC)構造により実現し、電子などのスピン量子状態を制御できる量子円偏光回路へと応用することを目的としている。そのために、3D PC作製法の一つ「マイクロマニピュレーション法」に着目し、その実現を目指している。本手法は、二次元的パターンが形成されたプレートを遠隔で操作・積層し、3D PC構造を作製する。プレートとパターンは電子線リソグラフィ法を用いて作製し、マニピュレータと顕微鏡を組み合わせた装置を用いて一枚ずつ積層する。これまで原子と同様の振る舞いをする半導体量子ドットをプレートの一枚に導入し、量子ドットをゲインとする微小共振器レーザーの実現に成功するなどの成果を上げている。しかしながら、光回路の導入には3D PC構造のサイズが小さいため、本手法ではその実現が困難となっている。昨年度では、上記課題を解決するために、マイクロマニピュレーション法を用いて、これまでより大型の3D PC構造形成技術の開発を行なった。自身が提案した「プレート差込型積層方式」を用いて、層数が61層の3D PC構造の作製に成功した。これは層数が2倍程度向上できたことに相当しており、本方式を用いることで層数を大幅に向上できることを実証したものと考えている。この技術を応用し、量子ドットをゲインとする微小共振器レーザーと直線偏光導波路の同時集積化に成功した。今後、導波路構造に螺旋対称性を与えることで、円偏光回路への応用が可能になると期待される。マイクロマニピュレーション法により作製可能な三次元フォトニック結晶構造の寸法を、大幅に大型化することに成功している。「プレート差込型積層方式」を用いて実現した三次元フォトニック結晶構造は、計61層からなる多積層な構造となっている。これは、当初計画していた層数を大きく上回っており、計画以上の進展となっている。本技術を応用し、微小共振器レーザーと三次元的光導波路を三次元フォトニック結晶中に集積することに成功した。レーザーの利得媒体として、原子と同様の振る舞いをする量子ドットが用いられている。これは原子の電子スピン制御を目標とする本研究においては重要である。本成果は、上述した三次元フォトニック結晶構造の大型化に成功したことで、初めて実現できた成果となっており、予想以上の進展となっている。いずれも、本研究が目指す円偏光量子回路の基礎となる重要な成果であり、その成果は、アメリカの権威ある国際会議にて口頭発表に採択されるに至っている。以上の理由から、予想以上の進展と評価する。

作製手法として、原子と同様の振る舞いをする半導体量子ドットを3D PC構造中に導入できる「マイクロマニピュレーション法」に着目しており、昨年度は、3D PCに集積された最初の集積光回路の実験実証に成功している。【研究成果概要】本年度は、同手法を用いて作製可能な円偏光量子回路の回路素子の検討を行うと共に、光量子回路の3D PC構造中への実装方法を検討した。回路素子として、作製可能なストライプ積層型3D PC構造中に形成された螺旋欠陥光導波路を検討し、量子ドットが空間的にランダムに分布していても、電子スピンから光へ量子状態を転写できることを数値解析によって示した。光量子回路の実装方法に関しては、新たに「コヒーレントフィードバック方式」の概念を取り入れることを検討した。本方式は、制御する対象にフィードバックを施すだけの簡易な光回路で量子演算を実現する量子演算の実装方法である。オーストラリアの研究室と共同で、スクイーズ演算に関して、コヒーレントフィードバックにより演算損失の低減効果があることを数値解析によって示した。これは、螺旋欠陥光導波路を介したフィードバックを量子ドットに施すことで、様々な量子演算の実装に応用できると考えている。本年度は、円偏光量子回路の実現に向けて、その基本素子構造を研究し、量子情報処理へと応用することを目指す。基本素子の研究では、三次元フォトニック結晶中に螺旋結晶欠陥を導入した構造における光の振る舞いを調べる。時間領域差分法などを用いた数値解析により、円偏光導波路を初めとする円偏光素子がマイクロマニピュレーション法により作製可能であるか調べる。動作を確認した素子に対しては、原理実証実験も進める予定である。また、並行して量子情報処理を実現するための具体的な検討を進める。スピン量子状態の転写等の量子情報処理に応用できる物理現象を光学実験を通して実証するため、具体的な円偏光回路構成を検討する。上記、基本素子の研究との進捗に応じて、実験実証を進める予定である。量子情報処理に応用できる物理現象の検討には、必要に応じて外部研究室と交流しながら進めることも検討している。29年度が最終年度であるため、記入しない。
ヒト線維芽細胞に対する放射線照射によるアポトーシスの観察と線量の検討に関する研究

臨床により得られたケロイドおよび正常皮膚の真皮におけるアポトーシスの発現をTUNEL染色によって観察した。方法:本学附属病院の当科手術で廃棄されるケロイド組織と正常皮膚から患者の同意が得られたものを使用した。これらの組織片より真皮を取り出し,通法に従って真皮線維芽細胞の培養を行った。これら培養線維芽細胞に各種薬剤の添加,ガンマセルによる放射線照射を行い,MTT法により細胞数をカウントするとともにTUNEL染色でアポトーシスの状態を観察した。結果と考察:抗生物質の添加を行った予備実験では,薬剤の分類(ペニシリン系,セフェム系など)によって特異な量依存性の細胞数の減少を認めたが,アポトーシスは観察されなかった。これは,膜障害による壊死であり予想通りであった。次に放射線照射においては極経度の照射線量でもすべての細胞が死滅しており,アポトーシスの観察,線量の検討を行うことはできなかった。これは皮膚の構造とは異なり,真皮単独のモデルを使用したことが原因と考えられ,現在,表皮の混培養を行った表皮を持つ培養皮膚モデルによる検討を追加している。臨床より得られたケロイドおよび正常皮膚の真皮におけるアポトーシスの発現をTUNEL染色によって観察した。方法:本学附属病院の当科手術で廃棄されるケロイド組織と正常皮膚から患者の同意を得た上で病理組織標本を作成し、HE染色とTUNEL染色で観察を行った。ケロイドに関しては赤色隆起部、白色の消退部、それらの移行部において光学顕微鏡下の比較検討を行った。結果:正常皮膚でほとんどTUNEL陽性像が見られ無かった。ケロイドにおいては赤色の隆起部と白色の消退部の間にある移行部で著明な線維芽細胞のTUNEL陽性像が認められ、necrosis(壊死)の所見は無いことからアポトーシスが起こっていると判断される。ケロイドの消退にはアポトーシスが関与していることが推測され、放射線によるアポトーシスの誘導が放射線治療で有用であると考えられる。
腎癌における塩基性線維芽細胞増殖因子(6FGF)の発現機序の解明とその臨床応用

腎細胞癌が血管豊富な腫瘍であること、高率に腎細胞癌の合併を見るvon Hippel-Lindou(VHL)病では小脳血管芽腫や網膜芽腫を起こす遺伝性疾患であることから、腎細胞癌の発生には血管新生・増殖と密接な関係があることが予想された。血管新生には血管内友細胞の増殖が不可欠であり、さらにこの細胞のturuover時間が数ケ月数年と非常に長いことに鑑み、その急激な増殖をもたらすためには塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)が必須であるとの論理に至った。散発性腎細胞癌組織(n=10)およびVHL病に合併した腎細胞癌組織(n=2)につき、癌組織部分と非癌組織部分とで、bFGFにつき比較検討した。散発性腎細胞癌組織の癌組織部分と非癌組織部分のbFGFは各々98.2±38.68と143.2±31.16(mean±SD)fmol/mg-Droteinで有意に非癌組織部分で高値を示し、かつ同一腎での比較においては10例全例で非癌組織部分の方が高値という結果であった。一方、VHL病2例においては癌組織部分:非癌組織部分がそれぞれ137:82,632:44と逆に癌組織部分の方が明らかに高値を示した。bFGFは一般に同胞外マトリックスに存在しているとされ、癌・非癌部分を問わず産生されるコラゲナーゼによるマトリックスの溶解によってbFGFが左右される可能性につき検討した。コラーゲン技術研修会による「コラゲノキットCLN-100」により、腎組織のコナゲナーゼ活性を測定したところ、いずれもその活性は極めて低く、その関与は否定的であった。以上より、少なくともVHL病に合併する腎癌では血管内皮細胞の増殖を促すbFGFの活性が高まっており、発癌・増殖に何らかの関与をしていることが考えられた。血管内皮細胞増殖因子の一つとして知られている塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)が、他の増殖因子と同様に腫瘍細胞、腫瘍組織に認められ、量的、質的異常を示すことがある。腎細胞癌におけるbFGFの発現機構を解明し、その腎細胞癌の発生、増殖、転移などに対する意味付けを行ないたい。1.bFGFの測定(ELISA法)腎細胞癌組織、正常腎組織のサイトゾ-ル分画内のbFGFをELISA法にて測定しようと試みたが、assay法が確立できなかった。2.bFGFの測定(RIA法)RIA法による腎細胞癌組織、正常腎組織のサイトゾ-ル分画内のbFGFの測定を行なった。不特定の腎細胞癌組織(腫瘍部)と同一腎非癌部(正常部)との比較では、正常部で有意に高値を示した。しかし、von HippelーLindau病における腎細胞癌組織と正常部との比較では、腫瘍部で有意に高値を示した。3.コラ-ゲナ-ゼ活性の測定上記2.の結果がbFGFの組織での産生を直接反映しているのではなく、細胞外コラ-ゲンマトリクスにより修飾を受けている可能性があり、組織内コラ-ゲナ-ゼ活性を測定中であるが、一定の傾向を示す結果は出ていない。腎細胞癌が血管豊富な腫瘍であること、高率に腎細胞癌の合併を見るvon Hipp cl-Lindau(VHL)病では小脳血管芽腫や網膜芽腫を起こす遺伝性疾患であることから、腎細胞癌の発生には血管新生・増殖と密接な関係があることが予想された。

血管新生には血管内皮細胞の増殖が不可欠であり、さらにこの細胞のturnover時間が数ケ月数年と非常に長いことに鑑み、その急激な増殖をもたらすためには塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)が必須であるとの論理に至った。散発性腎細胞癌維織(n=10)およびVHL病に合併した腎細胞癌組織(n=2)につき、癌組織部分と非癌組織部分とでbFGFにつき比較検討した。散発性腎細胞癌の癌組織部分と非癌組織部分のbFGFは各々98.2±38.68と143.2±31.16(mean±SD)fmol/mg・Droteinで有意に非癌組織部分で高値を示し、かつ同一腎での比較においては10例全例で非癌組織部分の方が高値という結果であった。一方、VHL病2例においては癌組織部分:非癌組織部分がそれぞれ137:82、632:44と逆に癌組織部分の方が明らかに高値を示した。bFGFは一般に細胞外マトリックスに存在しているとされ、癌・非癌部分を問わず産生されるコラゲナーゼによるマトリックスの溶解によってbFGF活性が左右される可能性につき検討した。コラーゲン技術研修会による「コラゲノキットCLN-100」により、腎組織のコナゲナーゼ活性を測定したところ、いずれもその活性は極めて低く、その関与は否定的であった。以上より、少なくともVHL病に合併する腎癌では血管内皮細胞の増殖を促すbFGFの活性が高まっており、発癌・増殖に何らかの関与をしていることが考えられた。
配列情報からの規則性の発見

5年間、DNA.RNAアミノ酸の各配列に潜む種々の規則性をコンピュータ解析によって明らかにする研究に取り組んできた。前半3年間は「ゲノム情報科学」領域に属し、後半は「ゲノム生物」領域に移って、実験系研究者との連携を図ることにも努めてきた。主な成果は以下の通りである。1.枯草菌における転写制御システムの網羅的研究既知転写因子とプロモーターの情報をまとめたデータベースDBTBSを構築、維持・発展させた。そのデータを用いた応用研究として、上流配列のゲノム比較に基づくレギュロン予測、マイクロアレイデータなども利用したシグマ因子依存性予測、ターミネータ予測結果の比較ゲノム解析、ベイズ推定法を用いた転写因子結合部位の予測など、一連の網羅的予測研究に取り組み、論文発表した。これらの結果を総合して、いかに生物学的に興味深い発見を行うかが次の課題と考えている。2.ヒト、マウスなどにおける転写開始点とその周辺領域の研究菅野純夫先生らとの共同研究で構築しているDBTSSデータベースをもとに種々の応用研究を行っている。たとえばCpGアイランドが転写開始点を頂点として、その周辺に高い確率で存在しており、またその存在は遺伝子発現の特異性と強く相関していることを発見した。また、いわゆる選択的プロモーターを網羅的に抽出する研究を精力的に進めている。その他、転写開始点直下にコンセンサス配列をもつ、いわゆるTOP (terminal origo-pyrimidine-rich)遺伝子の網羅的検出を行った(現在実験による検証中)。枯草菌の転写因子情報(DNA結合配列など)を文献から収集したデータベースDBTBSの情報を大幅に更新し、新機能として、既知の枯草菌転写因子の認識配列が、他の細菌ゲノムでも保存されているかどうかを網羅的に調査した。すなわち、枯草菌転写因子が結合する遺伝子のオーソログ遺伝子の上流配列中にモチーフが存在するかどうかをデータベースで閲覧できるように拡張した。このデータを用いて、転写制御システムの進化を解明することが今後の課題である。東大医科研の菅野研究室との共同研究で、構築してきた転写開始点のデータベースDBTSSを大幅に拡張した。たとえば、従来はヒト遺伝子情報だけだったのを、マウスなど、他生物種の情報も加えた。これによって、ヒトとマウスのオーソロガス遺伝子におけるプロモーターの大規模な比較解析が可能になった。比較解析の結果、保存されている領域はブロック状で存在することがわかった。この結果はプロモーター配列の進化を考える上で興味深い。いわゆるマイクロアレイ実験などで、発現パターンが類似している遺伝子の上流配列には、共通の転写因子の認識配列が存在することが期待される。そのため、与えられた複数本の塩基配列中に存在する(ミスマッチを許した)共通パターンをコンピュータで探索するプログラムがいくつか発表されている。しかし、それらのプログラムのパラメータを問題の性質によって、どのように調整したら良いかの指針はこれまで知られていなかった。そこで、我々はGibbs samplerとMEMEというプログラムで網羅的なパラメーター解析を行い、実用の参考となるデータを得た。今年度は特定領域研究の最終年度ということで、これまでの研究の総仕上げに努めた。まず、枯草菌の転写制御データベースDBTBSの情報を駆使して、枯草菌ゲノム中に存在する既知レギュロンの新メンバーを網羅的に探索した。このとき、従来開発してきたオペロン予測と、シグマ因子依存性予測を組み合わせ、さらに転写開始点と転写因子の結合部位の間の距離分布の知識を応用することで、高い精度で予測を行うことができるようになった。さらにいくつかの予測結果を実験で検証した。また、東大新領域菅野教授のグループと共同で構築している真核生物の転写開始点データベースDBTSSを応用して、いくつかの研究を行った。たとえば、ヒトとマウスの遺伝子の転写開始点付近を頂点として、CpGアイラインドが存在する確率が高まること、転写開始点付近にCpGアイランドをもたない遺伝子の発現は、組織特異的である確率が高いことなどの知見が得られた。

さらに、転写開始点の分布から、ヒトやマウスのゲノム中に存在する選択的プロモーターを網羅的に探索し、選択的スプライシング同様、選択的プロモーターの仕組みによっても、高等真核生物のプロテオームはゲノムと比べて大きく拡大されていることを見いだしつつある。また、配列中の出現と、与えられた数値属性との相関が高いパターンを探索するアルゴリズムを用いて、mRNAの寿命に関係する配列エレメントの探索を行った。酵母及びヒトの、mRNA3' UTR配列とマイクロアレイを用いて測定したmRNAの分解速度(半減期)の数値データに対してアルゴリズムを適用した結果、得られたパターン配列の一部はmRNAの分解に関係するタンパク質の結合配列を含んでおり、また、酵母とヒトに共通して現れているものもあった。
アメリカモダニズム小説における絵画的手法の研究

アメリカ文学における20世紀初頭のいわゆるモダニズムの作家たち---ウィリアム・フォークナー、アーネスト・ヘミングウェイ、ガートルード・スタイン、ウィリアム・カルロス・ウィリアムズ---は、それまでのリアリズムの手法に飽き足らず、多角的視点の導入、物語の断片化、意識の流れの手法、コラージュやモンタージュ手法を用い、小説空間を立体化・拡大化させることに成功している。このような手法の出現は、価値観が多様化し、これまでの絶対主義的権威主義的なものがもはや通用しなくなった社会の出現と同時期であることから、彼等が影響を受けたヨーロッパの哲学的文化的思潮、なかでも絵画の手法と類似性が極めて高い点に着目し、モダニズムの手法と近代絵画の手法との理論的同質性を探究することで、アメリカモダニズム文学の本質を解明してきた。(1)アメリカモダニズム文学の技法と絵画の手法との同質性の理論的立証。過去3年間の研究を通じて、アメリカモダニズムの小説に見られる技法と近代絵画の技法との同質性を理論的に集大成し、その方向性と統一的な理論を確立することができた。(2)ヘミングウェイコンコーダンスの編纂ヘミングウェイに関しては、昨年からの継続で、彼の使用語彙から、その文体的特徴を探ろうとコンコーダンスの編纂をやってきた。(3)研究のまとめと発表---米国・日本の研究者と共同で研究成果の発表絵画と文学についての関係を重要視している研究者と共同で、今回の成果を、『アメリカ文学と絵画--文学におけるピクトリアリズム』というタイトルで渓水社より平成12年2月25日に出版した。これは、平成12年度の科学研究費の出版助成による発表である。ここでは、アメリカモダニズムの作家を中心に、絵画とかかわり合いの深い他の作家たち、メルヴィル、ホーソーン、ジャック・ケルアックといった作家たちも含め、作家と絵画のかかわり合い、絵画的手法と物語構築の同質性を取り扱っており、執筆陣の一人として、アメリカ文学全体で、絵画及び絵画的手法が文学にどのように影響しているかを概観できるようになっている。日本においては、このような研究はまだ緒についたばかりで極めて先駆的なものということができる。平成8年度は、モダニズムとその基盤となっている他のヨーロッパの文化・思想との関連を探るために、主として、「ヨーロッパの文化・思想」及び「近代絵画の手法の研究」に関する文献の収集と研究を行った。1.ヨーロッパの文化・思想について次の3分野について、収集及び研究を行った。(1)哲学-特に芸術の分野に影響を与えた、ニーチェ、ベルグソンの思想の関するもの。(2)文化-アヴァン・ギャルド、デカダンスについて。(3)文学-T.S.エリオット、ジョセフ・コンラッド、ジェイムズ・ジョイス、マル-セル・プル-ストといったアメリカモダニストたちに影響を与えたと思われるイギリスやフランスの作家たちの語りの手法の研究。各ジャンルの詳しい理論付けや論証は次年度の課題であるが、本年度で収集された文献や資料を散見した所、当初の仮説通り、19世紀後半から20世紀初頭にかけて、思想家、芸術家たちはジャンルを超えて、理論的には極めて類似した疑問と思想を抱き、前の時代のリアリズム的対象認識法や描写法に不満をもち、新しい手法を産み出そうとしていると推定できる。

2.近代絵画の手法についてモダニズム運動と絵画との関連がこの研究の大きな課題であるが、特に印象派、キュービズム、エクスプレッショニズムとの関連が重要と思われた。中でもキュービズムは多角的視点の導入、対象の分析・分解、異質なもの同士の併置や融合という手法を持っているので、特に注目して研究を進めた。研究の独創性のため文献が乏しいが、主として米国国会図書館、米国大英博物館図書館、国立国会図書館を通じて行なった。膨大な資料の収集、整理のためや、貴重な海外の資料にアクセスするためにコンピューターを活用した。また、国内外の研究者との意見交換しつつ研究を進めていった。平成9年度は、アメリカ文学の語りの手法と絵画の同質性の研究を行なった。そのために、以下の2つの点に重点を置いて研究を進めた。また同時に、ヘミングウェイの手法を探るため、彼の作品のコンコーダンスを編纂した。(1)アメリカモダニズム作家の技法の研究ウィリアム・フォークナ-、ア-ネスト・ヘミングウェイ、ジョン・ドス・パソス、ジョン・スタインベック、ガ-トル-ド・スタインの小説の技法に関する最近の収集し、各技法にしたがってまとめ直し、モダニズム文学の特徴的技法を探求した。(2)アメリカモダニズム文学の技法と絵画の手法との同質性の理論的立証。上記でまとめられたさまざまな技法と近代絵画との同質性を理論的に探究した。その際、絵画と文学との関連を扱った研究を調査することでその方法論を探った。(3)ヘミングウェイ・コンコーダンスの編纂アメリカ文学における20世紀初頭のいわゆるモダニズムの作家たち-ウィリアム・フォークナー、アーネスト・ヘミングウェイ、ガートルード・スタイン、E・E・カミングス-は、それまでのリアリズムの手法に飽き足らず、多角的視点の導入、物語の断片化、意識の流れの手法、コラージュやモンタージュ手法を用い、小説空間を立体化・拡大化させることに成功している。このような手法の出現は、価値観が多様化し、これまでの絶対主義的権威主義的なものがもはや通用しなくなった社会の出現と同時期であることから、彼等が影響を受けたヨーロッパの哲学的文学的思潮、なかでも絵画の手法と類似性が極めて高い点に着目し、モダニズムの手法と近代絵画の手法との理論的同質性を探究することで、アメリカモダニズム文学の本質を解明してきた。(1)アメリカモダニズム文学の技法と絵画の手法との同質性の理論的立証。過去3年間の研究を通じて、アメリカモダニズムの小説に見られる技法と近代絵画の技法との同質性を理論的に集大成し、その方向性と統一的な理論を確立することができた。(2)ヘミングウェイコンコーダンスの編纂ヘミングウェイに関しては、昨年からの継続で、彼の使用語彙から、その文体的特徴を探ろうとコンコーダンスの編纂をやってきた。(3)研究のまとめと発表-米国・日本の研究者と共同で研究成果の発表絵画と文学についての関係を重要視している研究者と共同で、今回の成果を『アメリカ文学に見る絵画的手法』というタイトルで出版の予定である。執筆陣の一人として、常に多くのアドバイスを送ってくれた、この分野での世界的な権威者DeborahSchinitzer氏が協力してたことは、この本の価値を大きく高めてくれる。
超低温走査プローブ法による2次元電子系の磁場中局所状態密度観測

グラファイトおよび半導体という異なる2つの2次元電子系において、その高磁場中における特異な電子状態-量子ホール状態と端状態-を、超低温走査トンネル顕微/分光装置(ULT-STM/STS)を用いて実空間観測による研究を行ってきた。昨年度までに高配向性熱分解グラファイト(HOPG)試料表面上の原子数個程度の大きさの格子欠陥周辺において、磁場中ではランダウ準位間のエネルギーに局在状態が形成されていることを実空間観測し、それが、クーロン引力型のポテンシャルによって捕獲された電子系として、状態密度分布の理論計算結果と半定量的に一致することなどを明らかにしてきた。このグラファイト表面上の量子ホール効果的なふるまいをさらに追求し、より理想的な2次元電子系上での電子状態の観測を行うため、昨年度より、バルクのグラファイトから単層のグラファイトシート(グラフェン)を作製・抽出する作業に取り組んできた。マンチェスター大学のグループが行ったミクロ劈開の方法を追試した結果、今年度初めてシリコン基板上にグラフェンを作製することに成功した。これが数層ではなく、"単層"のグラフェンシートであることを、AFMによる厚さ測定、並びに高磁場中の2端子伝導度測定により行い、グラフェンに特有の半整数量子ホール効果を確認できた。作製したグラフェン試料(最大でも数十μm程度)の低温・高磁場中でのSTM/STS観測を目指し、STM探針をアプローチさせるための粗動機構の改良と、金蒸着膜のガイドラインを試料周辺に作製する微細加工技術の開発を行ってきた。低温・磁場中でのグラフェンSTM/STS観測が現在進行中である。グラファイトおよび半導体という異なる2つの2次元電子系において、その高磁場中における特異な電子状態-量子ホール状態と端状態-を、超低温走査トンネル顕微/分光装置(ULT-STM/STS)を用いて実空間観測による研究を行っている。高配向性熱分解グラファイト(HOPG)試料では、磁場中で状態密度の非常に明確なランダウ量子化を観測した。ランダウ準位間のエネルギーでは不純物周りに局在した電子状態があること、またランダウ準位のピークに対応したエネルギーでは一様に拡がった電子状態があることを観測した。これらは不純物のつくるポテンシャルを考慮した理論計算結果と半定量的によく一致し、各ランダウ準位間ではそれぞれの基底状態に対応した電子状態が観測されていることが分かった。これはHOPG表面で量子ホール状態が実現していること、そこで重要な局在-非局在状態をSTMで初めてナノスケールで可視化することに成功したと言える。一方、半導体2次元電子系試料は、NTT基礎研平山グループで分子線エピタキシャル法によりGaAs(111)AおよびInAs(111)A上に成長させたInAs薄膜で、まずULT-STM内で砒素保護膜を除去して2次元電子系を再現するための条件を整理した。その結果、2次元電子系の存在するエネルギースケールが両者で大きく異なること、またGaAs上のInAsでは磁場によるランダウ量子化が観測されたが、InAs上のInAsではそれが観測されず、高いエネルギーまで状態密度がバイアス電圧に比例していることなどが分かり、基盤の違いによりInAs表面上に形成される電子状態が大きく異なることをまず実験的に明らかにした。高配向性熱分解グラファイト(HOPG)試料において、原子数個程度の大きさの格子欠陥周辺で磁場中の電子状態密度を詳細に調べ、ランダウ準位間のエネルギーで観測される電子の局在状態について精密な解析を行った。その結果、クーロン引力型のポテンシャルによって縮退が解けた波動関数とそのエネルギースペクトルに電子の有限寿命の効果を考慮することで、状態密度分布を半定量的に説明できることが分かった。さらに、Arイオンスパッタで人工的に多数の欠陥を作った表面上でSTS観測を行ったところ、ランダウスペクトルの振動に対応した多数の局在-非局在状態の観測に成功した。欠陥のポテンシャルの深さや形状に対応して基底状態と励起状態が重なり合った特徴的な局在状態を示すということが実験的に明らかになった。これはHOPG表面上で量子ホール状態が実現し、それを反映した局在-非局在状態をSTSで初めて実空間観測した結果であると言える。一方、分子線エピタキシャル法により成長させたInAs薄膜半導体2次元電子系試料においてのSTS観測も行った。2次元電子系の存在するエネルギー領域ではランダウスペクトルが観測されたが、350meVまでの高エネルギー領域では磁場によらず約60meVのエネルギー間隔で振動するスペクトルが観測された。薄膜成長条件を変えた試料でSTS観測を行った結果、この振動スペクトルが薄膜と基盤の界面に形成されるこの系に特有のポテンシャル障壁に由来する、電子の透過確率の振動を反映した結果であることが分かった。昨年度までに高配向性熱分解グラファイト(HOPG)

試料表面上の原子数個程度の大きさの格子欠陥周辺において、磁場中ではランダウ準位間のエネルギーに局在状態が形成されていることを実空間観測し、それが、クーロン引力型のポテンシャルによって捕獲された電子系として、状態密度分布の理論計算結果と半定量的に一致することなどを明らかにしてきた。このグラファイト表面上の量子ホール効果的なふるまいをさらに追求し、より理想的な2次元電子系上での電子状態の観測を行うため、昨年度より、バルクのグラファイトから単層のグラファイトシート(グラフェン)を作製・抽出する作業に取り組んできた。マンチェスター大学のグループが行ったミクロ劈開の方法を追試した結果、今年度初めてシリコン基板上にグラフェンを作製することに成功した。これが数層ではなく、"単層"のグラフェンシートであることを、AFMによる厚さ測定、並びに高磁場中の2端子伝導度測定により行い、グラフェンに特有の半整数量子ホール効果を確認できた。作製したグラフェン試料(最大でも数十μm程度)の低温・高磁場中でのSTM/STS観測を目指し、STM探針をアプローチさせるための粗動機構の改良と、金蒸着膜のガイドラインを試料周辺に作製する微細加工技術の開発を行ってきた。低温・磁場中でのグラフェンSTM/STS観測が現在進行中である。
パワーエレクトロニクス制御系におけるカオスの解析と制御法

本研究の目的は、パワーエレクトロニクスシステムに発生するカオスあるいは分岐現象の発生機構を解析するための方法を開発し、それらの制御法を検討する事である。そのため、パワーエレクトロニクスシステムのカオス・分岐現象発生の解明の基礎となる理論的および計算機援用を前提としたいくつかの解析法を確立した。まず、一般的なパワーエレクトロニクスシステムを対象とし、計算機を用いて安定解析するための計算機アルゴリズムを開発した。続いてこの方法を拡張し、分岐現象を発生させるシステムのパラメータ値を精度よく求めるための計算機アルゴリズムを開発した。これにより、システムの安定、不安定の判別だけでなく、分岐やカオス発生させるシステムのパラメータ値を直接求めることが可能となる。次に、電力用半導体素子の非線形スイッチング機能に起因する問題で、パワーエレクトロニクスシステムの特有の問題である動作モード解析を取り上げ、システムの動作モードのパラメータ平面における境界を決定するための計算機アルゴリズムを開発した。以上のアルゴリズムの中核となるのは、システムのパラメータ感度を精度良く求めることで、非線形ハイブリッドシステムとしてのパワーエレクトロニクスシステムの汎用性があり高精度な感度解析アルゴリズムを開発した。さらに具体例として、パルス周波数変調(PFM)機構を含むフィードバックシステムを対象として、実用性の高い簡便な安定判別法を開発するとともに、システムにリミットサイクルを発生させるパラメータの値を決定する方法も開発した。開発した方法は、パワーエレクトロニクスシステムの分岐現象やカオスの発生機構を明らかにするため有力なツールとなり、また、カオス・分岐現象などを制御しシステムを安定化する制御器のパラメータ決定などにも有効に利用できる。パワーエレクトロニクスシステムは,電力用半導体デバイスのスイッチング機能が本質的に非線形特性であるため,あるいは非線形特性を持つ負荷が存在するため,システムに異常な振動が発生するなど非常に複雑な振舞いをする事がある。これはシステムに分岐現象やカオスが発生するためと考えられる。本研究の目的は,一般的なパワーエレクトロニクスシステムを対象とし、そのカオスあるいは分岐現象の発生機構を厳密に解析するための方法を開発し,その発生機構、原因を明らかにするとともにそれらを制御するための制御法を開発する事である。初年度である本年度は、まず一般的なパワーエレクトロニクスシステムのカオス・分岐現象を的確に取り扱うためのモデリング手法,およびカオス・分岐現象の解析の基礎となるいくつかの計算機援用解析法を開発した。パワーエレクトロニクスシステムは,電力用半導体デバイスのスイッチング動作,マイクロプロセッサなどの離散動作を含むため,システム全体をハイブリッドシステムとして取り扱う必要がある。そこでまずこのようなシステムを統一的な枠組みで取り扱うための方法について基礎的な考察を行い,特に計算機で取り扱うのに適したモデル化手法を検討した。さらにこのモデルに基づいて,カオス,分岐現象の解析に必要となるシステムのパラメータ感度の計算法を開発した。次に,このモデルに基づいて,カオス,分岐を発生させるパラメータ決定のための方法について検討するとともに,半導体デバイスのスイッチングに起因するシステムの動作モード境界を決定するための汎用性のある方法を開発した。これらによりカオスや分岐を発生させるパラメータの効率的な決定が可能となり,この事を実例により検証した。本研究の目的は,パワーエレクトロニクスシステムに発生するカオスあるいは分岐現象の発生機構を解析するための方法を開発し、それらの制御法を検討する事である。本年度も昨年度に引き続いて、パワーエレクトロニクスシステムのカオス・分岐現象を的確に取り扱うためのモデリング手法、およびカオス・分岐現象の解明の基礎となる理論的および計算機援用を前提としたいくつかの解析法を開発した。まず、先に開発した分岐現象を発生させるシステムのパラメータ値を厳密に求めるためのアルゴリズムを、計算機に実装するために解決すべき問題について検討した。本アルゴリズムは、システムの計算機シミュレーションが基礎となっており、一般的なパワーエレクトロニクスシステムの高効率なシミュレーションのためのモデリング法について検討した。また本アルゴリズムの中核となるのは、システムのパラメータ感度を精度良く求めることで、非線形ハイブリッドシステムとしてのパワーエレクトロニクスシステムの高精度で汎用性のある感度解析アルゴリズムを開発した。これらにより分岐パラメータ決定のアルゴリズムを容易に計算機に実装でき、高精度でかつ高効率に分岐パラメータを求める事が可能となる。さらに具体例として、パルス周波数変調機構を含むフィードバックシステムを対象として、その実用性の高い安定判別法を開発するとともに、システムにリミットサイクルすなわち振動を発生させるパラメータを決定する方法を開発した。

以上、開発した方法は、パワーエレクトロニクスシステムの分岐現象やカオスの発生機構を明らかにするため有力なツールとなり得るもので、安定化制御など力オス・分岐現象の制御法を検討する上でも重要となる。本年度は最終年度にあたるため、前年度に引き続いて、パワーエレクトロニクスシステムのカオス・分岐現象発生の解明のための理論的および計算機援用を前提としていくつかの解析法を開発し、さらにこれらの方法を制御法の検討に用いられるよう発展させ研究をまとめた。得られた成果は以下のようである。まず、一般的なパワーエレクトロニクスシステムを対象とし、計算機を用いて安定解析するための計算機アルゴリズムを開発した。続いてこの方法を拡張し、分岐現象を発生させるシステムのパラメータ値を精度よく求めるための計算機アルゴリズムを開発した。これにより、システムの安定、不安定の判別だけでなく、分岐やカオス発生させるシステムのパラメータ値を直接求めることが可能となる。次に、電力用半導体素子の非線形スイッチング機能に起因する問題で、パワーエレクトロニクスシステムの特有の問題である動作モード解析を取り上げ、システムの動作モードのパラメータ平面における境界を決定するための計算機アルゴリズムを開発した。以上のアルゴリズムの中核となるのは、システムのパラメータ感度を精度良く求めることで、非線形ハイブリッドシステムとしてのパワーエレクトロニクスシステムの汎用性があり高精度な感度解析アルゴリズムを開発した。さらに具体例として、パルス周波数変調(PFM)機構を含むフィードバックシステムを対象として、実用性の高い簡便な安定判別法を開発するとともに、システムにリミットサイクルを発生させるパラメータの値を決定する方法も開発した。開発した方法は、パワーエレクトロニクスシステムの分岐現象やカオスの発生機構を明らかにするため有力なツールとなり、また、カオス・分岐現象などを制御しシステムを安定化する制御器のパラメータ決定などにも有効に利用できる。
新規触媒的不斉合成を鍵段階とする生物活性天然有機化合物の合成法の開発

天然から得られる生理活性物質は一般に入手困難な極微量成分であることが多く,それらの利用,活性の本体の解明には化学合成による量の供給が不可欠である.本申請課題では受け入れ研究者が開発した合成方法論および効率のよい合成デザインにより,物質供給に耐えうる生理活性物質の合成法の開発を目的として研究を行う.Dysiherbaineは1997年ミクロネシア産海綿から得られた新規異常アミノ酸で,神経毒として単離構造決定された.シスー縮環型ヘキサヒドロ[3,2,b]ピラン環構造を特徴とし,ピラン環の全ての置換基はシス配置を取っている.これまでの合成法は4位立体化学を選択的に導入することに成功していない.これらの問題の解決を含めて全合成を検討する.受け入れ研究者はこれまで立体選択的な不斉水素化反応によるβ-ヒドロキシーα-アミノ酸の効率的な合成法を開発している.この方法を鍵段階とする全合成を計画したが,予期反して立体選択性が不十分で使えないことがわかった.そこで,この方法の代替の方法として不斉アジリジン化反応を開発し,これを鍵段階とする合成法を検討した.グリセルアルデヒドから得られるα,β-不飽和アルデヒドを基質として不斉アジリジン化反応を行い,反応剤制御でアジリジンを得た.これを還元,N-メチル化後,位置選択的に2位でアジリジン環を開環し,ジオール体を得た.これをチオカーボネート化し,ホスフィンで処理するとオレフィンが生成する.N保護基を除去後,2-ヒドロキシ4-ペンテノイックアシッドをN基に導入し,得られたジエンをオレフィンメタセシスに付すと7員環中間体が得られる.これを立体選択的なジヒドロキシ化反応に付し,5員環と6員環のエーテル環を形成すると,当初計画の重要中間体になる.この辺を現在検討中である.天然から得られる生理活性物質は一般に入手困難な極微量成分であることが多く,それらの利用,活性の本体の解明には化学合成による量の供給が不可欠である.本申請課題では受け入れ研究者が開発した合成方法論および効率のよい合成デザインにより,物質供給に耐えうる生理活性物質の合成法の開発を目的として研究を行う.活性天然物としては不斉炭素を多く含む小分子Dysiherbaineを選び,これらの効率的な全合成を目指す.Dysiherbaineは小さな分子ながら連続した不斉中心を含む複雑な構造を有している.特にシスー縮環型ヘキサヒドロ[3,2,b]ピラン環構造を特徴とし,ピラン環の全ての置換基はシス配置を取っている.これまでの合成法は4位立体化学を選択的に導入することに成功していない.これらの問題の解決を含めて全合成を検討する.受け入れ研究者はこれまで立体選択的な不斉水素化反応を開発している.この方法で合成可能なβ-ヒドロキシ-α-アミノ酸を鍵化合物とするこれまでにない合成経路を検討した.実際に不斉合成を行うと立体選択性が悪く、種々検討したがこの経路は難しいことが判明した。そこで合成経路を若干変更し、当初の目的である3環性中間体にいたる経路を検討した。これまでに2環性中間体を立体選択的に得ることに成功した。すなわち、文献既知のグリセルアルデヒドから出発し、イミンに変換後、ジアステレオ選択的ビニル化反応により炭素鎖を延長し、これのアミノ基を2級アミンに変換後、二重結合を有するα-オキシカルボン酸と縮合した。これをオレフィンメタセシス反応に付し、7員環の中間体を得た。これの二重結合をエポキシ化後、分子内水酸基による開環反応により5員環を形成し、2環性中間体とした。この中間体を更に変換し、3環性中間体を経て、Dysiherbaineの全合成を達成する予定である。天然から得られる生理活性物質は一般に入手困難な極微量成分であることが多く,それらの利用,活性の本体の解明には化学合成による量の供給が不可欠である.本申請課題では受け入れ研究者が開発した合成方法論および効率のよい合成デザインにより,物質供給に耐えうる生理活性物質の合成法の開発を目的として研究を行う.Dysiherbaineは1997年ミクロネシア産海綿から得られた新規異常アミノ酸で,神経毒として単離構造決定された.シスー縮環型ヘキサヒドロ[3,2,b]ピラン環構造を特徴とし,ピラン環の全ての置換基はシス配置を取っている.これまでの合成法は4位立体化学を選択的に導入することに成功していない.これらの問題の解決を含めて全合成を検討する.受け入れ研究者はこれまで立体選択的な不斉水素化反応によるβ-ヒドロキシーα-アミノ酸の効率的な合成法を開発している.この方法を鍵段階とする全合成を計画したが,予期反して立体選択性が不十分で使えないことがわかった.そこで,この方法の代替の方法として不斉アジリジン化反応を開発し,これを鍵段階とする合成法を検討した.グリセルアルデヒドから得られるα,β-不飽和アルデヒドを基質として不斉アジリジン化反応を行い,反応剤制御でアジリジンを得た.これを還元,N-メチル化後,位置選択的に2位でアジリジン環を開環し,ジオール体を得た.これをチオカーボネート化し,ホスフィンで処理するとオレフィンが生成する.N保護基を除去後,2-ヒドロキシ4-ペンテノイックアシッドをN基に導入し,得られたジエンをオレフィンメタセシスに付すと7員環中間体が得られる.

これを立体選択的なジヒドロキシ化反応に付し,5員環と6員環のエーテル環を形成すると,当初計画の重要中間体になる.この辺を現在検討中である.
ユニークな糖代謝から紐解くビフィズス菌と乳児の共生機構

母乳栄養児の腸管ではビフィズス菌が優勢な細菌叢が形成される。これは、母乳に含まれるオリゴ糖(母乳オリゴ糖)をビフィズス菌が効率良く取り込み・代謝できるためと考えられている。しかしながら、母乳オリゴ糖の取り込みや代謝の分子機構は不明な部分が多い。本研究は、遺伝子操作技術および生化学的技術を駆使して、母乳オリゴ糖の取り込みに関わる新規輸送体をビフィズス菌において同定し、母乳オリゴ糖を介したビフィズス菌と乳児の共生機構を解明することを目的とした。平成30年度以前に、B. longum subsp. longumの異種発現系を用いて、フコシルラクトース(母乳オリゴ糖の主要成分)の取り込みに関わる二種類の輸送体をBifidobacterium longum subsp. infantisから特定することに成功している。これらの輸送体をそれぞれFL1輸送体およびFL2輸送体と命名した。平成30年度は、これら二種類の輸送体のより詳細な機能を遺伝子操作技術および生化学的技術を用いて解析した。具体的には、当該輸送体について、遺伝子破壊株を用いた母乳オリゴ糖の資化性試験、および、等温滴定型熱量計を用いた母乳オリゴ糖への結合能試験などを行った。その結果、FL1輸送体とFL2輸送体はどちらもフコシルラクトースを主要な基質とする輸送体であるが、FL2輸送体は、FL1輸送体と比較して、より多くの種類の母乳オリゴ糖分子種を取り込めることが明らかとなった。また、FL2輸送体はFL1輸送体と比べて、Bifidobacterium属細菌ゲノムにおいてより広く保存されていることが明らかとなり、FL2輸送体が母乳栄養児腸内でのビフィズス菌優勢な細菌叢の形成に特に重要な役割を果たしていることが推察された。ビフィズス菌由来の新規の母乳オリゴ糖輸送体を引き続き同定していく。また、マウス実験を行い、母乳オリゴ糖輸送体のin vivoでの機能・役割を明らかにする。本年度はフコシルラクトース輸送体とは別の新規母乳オリゴ糖輸送体を特定することができなかったため、遺伝子破壊株作製のために使用する予定であった費用(プライマー代など)を次年度に繰り越した。次年度は、新規母乳オリゴ糖輸送体を特定次第、当該輸送体の遺伝子破壊株を作製する予定である。