hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
歯周症患と動脈硬化症の関連に関する分子生物学的・免疫学的研究

歯周炎が全身疾患、とりわけ動脈硬化症とそれに続く冠動脈性心疾患の発症・進行に関わっていることが疫学調査のデータから示されているが生物学的背景は明らかになっていない。これを明らかにするために細菌抗原及び歯周炎局所で産生される炎症性サイトカインの血管内皮細胞に及ぼす影響、歯周病原細菌抗原と分子相同性の高い自己タンパクに対する免疫応答性と動脈硬化症との関連について解析した。その結果、代表的な歯周病原細菌であるPorphyromonas gingivalis(P.gingivalis)のlipopolysaccharide(LPS)、GroEL(HSP60)は内皮細胞の接着分子ICAM-1、VCAM-1発現を増強することが明らかになった。また、歯周組織破壊と関連する炎症性サイトカインIL-1β、TNF-αは歯周炎患者血清中で検出される濃度で同様の効果を示すことが明らかになった。HSP60は種を超えて相同性が高く、かつ免疫原性が高いため感染症、自己免疫疾患の標的抗原になっていると考えられている。歯周炎を有する動脈硬化症患者ではHSP60、P.gingivalis GroELに対する血清抗体は健常者、歯周炎患者よりも有意に高い抗体価を示した。HSP60、P.gingivalis GroEL刺激により増殖するT細胞クロノタイプの数は動脈硬化症患者群で最も高く、特にHSP60に対して反応性が上昇していた。さらにRT-PCR-SSCP解析により刺激により増殖するクローンと同一のTCRを有するT細胞が歯周炎局所、動脈硬化巣に浸潤していることが明かになった。以上より、歯周病原細菌感染に対する免疫応答が動脈硬化症の発症、進行のリスクに成り得ることが示唆された。冠状動脈に明らかな狭窄を認める5名の動脈硬化症患者を被験者としてhsp 60に対する体液性、細胞性免疫応答を解析した。末梢血より単核細胞を分離して、リコンピナントヒトhsp 60、P. gingivalis GroELで6日間刺激培養を行い、増殖反応ならびにRT-PCR-SSCP解析によるT細胞クローンの集積を解析した。動脈瘤切除手術時に得られた罹患腹部あるいは胸部大動脈組織よりDNA、RNAを分離し、DNAについてはP. gingivalisの検出に、RNAはRT-PCR-SSCPによるT細胞レセプター遺伝子の解析に供した。また、血清中の抗hsp 60、抗P. gingivalis GroEL抗体の存在の有無はウェスタンブロッティングにより解析した。術後、パノラマエックス線撮影を含む歯周組織の診査を行い、最深部歯周ポケットよりプラークを採取してP. gingivalisの存在の有無をPCR法で検索した。被験者は1名の無歯顎患者を除き、被検者は中等度の歯周炎を有していた。全ての患者でhsp60、P. gingivalis GroELに対する抗体が認められたが、増殖反応は一部の患者でのみ有意な上昇が認められた。hsp 60、P. gingivalis GroEL刺激により増殖するT細胞クロノタイプと類似するクロノタイプの集積が罹患動脈組織にも認められたが同一のクローンかどうかについてはシークエンス解析により明らかにする必要がある。以上のことより、全被験者において自己hsp 60とP. gingivalis GroELに対する明らかな体液性免疫応答の亢進が確認されたことはC. pneumoniaeが感染した場合と同様の反応が生じている可能性を示唆する。今年度は昨年度の症例に歯周炎を有する動脈硬化症患者10症例を追加して同様の解析を行い、歯周炎のみを有する患者およびいずれの疾患も有していない対照者と比較した。末梢血より単核細胞を分離して、リコンビナントヒトhsp60、P.gingivalis GroELで6日間刺激培養を行い、増殖反応ならびにRT-PCR-SSCP解析によるT細胞クローンの集積を解析した。

動脈瘤切除手術時に得られた罹患腹部あるいは胸部大動脈組織よりDNA、RNAを分離し、DNAについてはP.gingivalisの検出に、RNAはRT-PCR-SSCPによるT細胞レセプター遺伝子の解析に供した。また、血清中の抗hsp60、抗P.gingivalis GroEL抗体は定量を行うためにウェスタンブロッティングにかえてELISA法により解析した。術後、パノラマエックス線撮影を含む歯周組織の診査を行い、最深部歯周ポケットよりプラークを採取してP.gingivalisの存在の有無をPCR法で検索した。hsp60、P.gingivalis GroELに対する血清抗体は健常者でもっとも低く、歯周炎患者これに続いた。被験者はいずれのグループよりも有意に高い抗体価を示した。hsp60、P.gingivalis GroEL刺激により増殖するT細胞クロノタイプの数は動脈硬化症患者群で最も高く、特にhsp60に対して反応性が上昇していたが特定のVβファミリーに限局した現象ではなかった。以上のことより、歯周炎は細菌性、内因性のhsp60に対する体液性、細胞性免疫応答を亢進させることにより動脈硬化症のリスクになっている可能性が示唆された。
肺高血圧症における放射光微小血管撮影法を用いた微小血管血流変化と血管内皮細胞障害

本研究では、高エネルギー加速器研究機構放射光研究施設と共同研究開発した放射光微小血管撮影法を応用し、肺高血圧症の微小肺動脈閉塞性病変の形態変化を解析することを目的とした。モノクロタリン誘導肺高血圧ラットの肺動脈放射光微小血管撮影を行ったところ、コントロールに比して有意な肺微小血管の狭小化を認めた。また、可視化された微小肺動脈リモデリング所見と組織学的な微小肺動脈血管壁肥厚所見が合致することが明らかとなった。さらに、免疫組織学的解析により、微微小血管狭小化の所見は、ET-1を介した肺動脈リモデリングの進行による血管壁の肥厚と、NOの発現低下による血管攣縮により誘導されている可能性が示唆された。肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、原発性ないし種々の疾患に伴って肺動脈圧が上昇する肺血管疾患である。増加したshear stressが肺血管抵抗の増加を引き起こすことによって肺最小動脈のび慢性狭窄・閉塞を認めるが、そのメカニズムとしてshear stressによる血管内皮細胞障害の関与が考えられている。本研究は高エネルギー加速器研究機構放射光研究施設における放射光由来X線源と高感度HARP受像管(NHK放送技術研究所提供)を用いた高感度放射光微小血管撮影法を用いて、肺動脈におけるshear stressの評価と血管リモデリングおよび血管内皮細胞障害の機序を解明すること目的としている。まず、炎症性肺高血圧モデルであるモノクロタリン誘導肺高血圧ラットモデルを用いて、高感度放射光微小肺血管撮影法を行い、モノクロタリン誘導肺高血圧ラットにおける微小肺動脈の狭小化を可視化することに成功した。撮影画像内の肺細動脈内径は有意に低下していた。さらに、心エコーで肺動脈内血流速度を測定したところ、モノクロタリン肺高血圧ラットの肺動脈流速は、コントロールに比して有意に低下しており、肺血管抵抗の上昇を反映していると考えられた。また、病理学的に微小肺血管の形態変化分析を行い、肺細動脈の血管壁はモノクロタリン誘導肺高血圧ラットにおいて有意に肥厚しており、高感度放射光微小肺血管撮影法による血管リモデリングの可視化が、病理学的所見と合致することを証明した。これらは高感度放射光微小血管撮影法による肺動脈リモデリング評価の信頼性を高め、さらには心エコーで得られる中枢の流速よりも、より末梢における流速の変化を感知できる可能性を示唆しているものと考えられた。そして、この方法を応用することにより、異なる病態生理をもつ肺高血圧症において、肺血管リモデリングの進行を定量化することが可能になるのではないかと考えている。本研究は高エネルギー加速器研究機構放射光研究施設における放射光由来X線源と高感度HARP受像管、ハイビジョンシステム(NHK放送技術研究所提供)を用いた高感度放射光微小血管撮影を用いて、肺動脈におけるshear stressの評価と血管リモデリングおよび血管内皮細胞障害の機序を解明すること目的としている。我々は、高感度放射光微小肺血管撮影法を開発し、モノクロタリン誘導肺高血圧ラットにおける微小肺動脈の狭小化を可視化することに成功している。また、心エコーで測定したモノクロタリン肺高血圧ラットの肺動脈流速は低下しており、肺血管抵抗の上昇を反映していた。加えて病理学的にも、肺細動脈の血管壁はモノクロタリン誘導肺高血圧ラットにおいて有意に肥厚しており、高感度放射光微小肺血管撮影法による微小肺動脈の狭小化という、いわば血管リモデリングの可視化が、病理学的所見や血行動態とも合致することを証明した。これらの結果は、高感度放射光微小血管撮影法による肺動脈リモデリング評価の信頼性を高め、異なる病態生理をもつ肺高血圧症において、高感度放射光微小血管撮影法が肺血管リモデリング進行の定量化を可能にするものと考えている。本年度は、肺高血圧における肺動脈にかかるshear stress評価を目的として、高感度放射光微小血管撮影法により得られた動画から流量解析を行うための、血管内濃度変位追跡プログラムの開発を行った。また、画像の時間的解像能の改善がより微小な血管の撮影と造影剤濃度の変化の解析に必要であると考えられ、NHK放送技術研究所提供の高感度HARP受像管を用いて、より広い視野での撮影を可能とする技術の開発と撮影条件の設定調整を行った。これにより、撮影視野内の肺動脈分枝の同定が明確となり、微小肺動脈における肺血流流量測定が可能になると考えている。本研究は高エネルギー加速器研究機構放射光研究施設における放射光由来X線源と高感度HARP受像管(NHK放送技術研究所提供)を用いた高感度放射光微小血管撮影を用いて、肺動脈における微小血管血流変化と血管内皮細胞障害の機序を解明すること目的とした。まず我々は、高感度放射光微小肺血管撮影法を開発し、炎症性肺高血圧症であるモノクロタリン誘導肺高血圧ラットにおける微小肺動脈の狭小化を可視化することに成功した。

また、心エコーで測定したモノクロタリン肺高血圧ラットの肺動脈流速は低下しており、肺血管抵抗の上昇を反映していた。加えて病理学的にも、肺細動脈の血管壁はモノクロタリン誘導肺高血圧ラットにおいて有意に肥厚しており、高感度放射光微小肺血管撮影法による微小肺動脈の狭小化という、いわば血管リモデリングの可視化が、病理学的所見や血行動態とも合致することを証明した。さらに、免疫組織学的評価を用いて、肺高血圧ラットの肺組織におけるエンドセリン-1の発現の増加およびeNOS(endothelial NO synthase;内皮型一酸化窒素合成酵素)の発現の低下を明らかにし、放射光微小血管撮影法を用いて評価可能となった肺細動脈リモデリングに血管内皮細胞障害が関与していることを報告した。これらの結果は、高感度放射光微小血管撮影法による肺動脈リモデリング評価の信頼性を高め、肺血管リモデリングの定量化を可能にするものといえた。また、多様な肺高血圧症における、異なる病態生理の解明の一助となると考えられた。本研究では、高エネルギー加速器研究機構放射光研究施設と共同研究開発した放射光微小血管撮影法を応用し、肺高血圧症の微小肺動脈閉塞性病変の形態変化を解析することを目的とした。モノクロタリン誘導肺高血圧ラットの肺動脈放射光微小血管撮影を行ったところ、コントロールに比して有意な肺微小血管の狭小化を認めた。また、可視化された微小肺動脈リモデリング所見と組織学的な微小肺動脈血管壁肥厚所見が合致することが明らかとなった。さらに、免疫組織学的解析により、微微小血管狭小化の所見は、ET-1を介した肺動脈リモデリングの進行による血管壁の肥厚と、NOの発現低下による血管攣縮により誘導されている可能性が示唆された。高エネルギー加速器研究所における放射光由来X線源と高感度HARP受像管、ハイビジョンシステムを用いた高感度放射光微小血管撮影を行っている。しかしながら高エネルギー研究所の使用は限られており常時行うことができないため、放射光実験と並行して病理学的解析やウエスタンブロッテングによる血管内皮細胞シグナリングに関する研究も行っている。本年度は血管内濃度変位追跡プログラムを用いて、モノクロタリン肺高血圧ラットによる低肺血流肺高血圧モデルの微小肺動脈内血流流速測定を行い、さらには血管内shear stress測定を行う予定である。加えて、モノクロタリン肺高血圧ラットに肺血管拡張薬を投与することにより、肺高血圧症治療効果までを血管リモデリングのレベルで評価することを行う予定である。肺高血圧症本年度は、血中及び肺組織におけるエンドセリン-1や血管内皮細胞増殖因子、さらにはエンドセリン受容体の発現を調べることにより、肺高血圧症における血管内皮細胞障害と血管リモデリングの相互関係を解明するべく研究を進める予定である。また、画像の時間的解像能の改善が、より微小な血管の撮影と造影剤濃度の変化による流量解析に必要であると考えられ、さらには新たなコンピュータ解析ソフトの開発を進める予定である。
現代ケニアにおける多元的法体制の動態とその歴史的諸相に関する文化人類学的研究

国内外の先行研究の諸成果ならびにフィールドワークの手法によって得た一次資料をもとにして、現代ケニアの多元的法体制の動態とその歴史的諸相を明らかにし、かつ法人類学一般に理論的寄与を行うという本研究の目的に鑑み、最終年度にあたる平成16年度は、以下の研究成果をあげることができた。1.ケニア・イースタン州のメル(イゲンベ)社会において実施した独自のフィールドワークによって得られた民族誌資料に基づき、国家主導の土地改革事業が地域社会の土地所有・経済活動に与える社会的影響を考察する英文論文をとりまとめ、イースタン州ニャンベネ県の農政局(ならびに土地行政局)に提出した。土地改革事業においては、地域によって異なる法律が適用されており、各々がもたらす社会的影響の有り様も異なることが明らかになった。2.前年度に発表した論文「イゲンベ社会におけるギチアロ関係の過去と現在--血盟概念による歴史叙述をめぐる方法論的検討」等において示した議論に新たな知見を加えることにより、法人類学・法社会学の一般理論として独自の身分契約論を構築した。日本法社会学会の学術大会若手ワークショップにおいてポスター発表による中間報告を実施し、批判と助言を得ることにつとめた。3.これまでの2年間にわたる研究の成果を総括した長編論文『想起される身分契約--東アフリカの婚姻ならびに兄弟分をめぐる形式主義の所在』(400字詰め原稿用紙換算約500枚)のとりまとめを行った。この論文は、これまでに取り組んできたグシイ社会の婚姻とメル社会の兄弟分の事例研究をもとにして法人類学・法社会学一般への理論的貢献を目指したものであり、今後速やかに単行書として出版する予定である。国内外の先行研究の諸成果ならびにフィールドワークの手法によって得た一次資料をもとにして、現代ケニアの多元的法体制の動態とその歴史的諸相を明らかにし、かつ法人類学一般に理論的寄与を行うという本研究の目的に鑑み、初年度にあたる平成15年度は、以下の研究成果をあげることができた。1.日本国内においても実務・理論の両面で幅広い関心を集めているADR(裁判外紛争処理)について、ケニア・米国・パプアニューギニアの事例を比較考察する文献研究を行い、日本法社会学会の学会誌上でその研究成果を発表した。そこでは、国際開発援助の一端において、米国で発達したADR理論が、1990年代以降にアジア・アフリカ諸国へ技術移転されるようになっており、それが対象国の多元的法体制に新たな変化をもたらしていることを明らかにした。2.ケニアの農村社会の紛争処理をめぐる実態調査で得たデータを取りまとめ、その成果を法人類学者による論文集『<もめごと>を処理する』において発表した。ケニアの多元的法体制において、都市部の裁判所と農村部の寄合とにおける訴訟手続を比較しつつ、地域住民による法アクセス実現の社会的条件を、ケニア・ニャンザ州のグシイ社会における具体的な紛争事例分析をつうじて明らかにした。3.ケニア・イースタン州のメル社会において実施した独自のフィールドワークならびに先行研究の再検討によって得た知見から、アフリカ民族誌学の社会組織論ならびに法社会学の身分法研究において高度に理論化されてきた兄弟契約・血盟兄弟分の概念を、19世紀末の東アフリカの文脈で考察した。その成果は、地域研究の専門誌『アジア・アフリカ言語文化研究』ならびに文化人類学者による論文集『世界の宴会』において発表した。
丹後半島の日常生活に今も残るマイナーサブシステンス(遊び仕事)の自然共生的価値

本研究の目的は、丹後半島の日常生活に今も残り実践されているマイナーサブシステンス(遊び仕事)に着目し、1)その生活文化的・生活技術的価値を探求していく地域・生活デザイン学や道具・民具学、2)その価値を保全していくための里山保全再生学・景観生態学、そして、3)その「遊び」を可能とする地域生活・地域空間全体が生きた博物館であるためのエコミュージアム学などの視角から学際的にアプローチし、マイナーサブシステンスが内包する自然共生的価値を見出すことにある。加えて、今まさに途絶えようとしている伝統的生活文化としてのマイナーサブシステンスを、里山の保全活動や自然と交わり遊ぶ体験学習の推進や、各種のメディア発信を通して、地域活性化や臨地環境教育に広く結びつくかたちで、保全・継承・再構築していくことを目指すものである。結果として、遊び仕事の自然共生的価値について、以下を明らかにした。1)「遊び仕事」は、人間行動の本質である「遊び」を通して、自らが自然共生を学ぶ手立てとなり得る。2)「遊び仕事」は、自然と人間が対等に向き合える「等身大」の共生の場を有している。3)「遊び仕事」は、生活や自然の現場で、生活技術を学ぶことができる「臨地」自然共生教育である。4)「遊び仕事」は、今日の情報化・バーチャルな社会環境において、自然共生のための「体験知」教育を学ぶことができる。5)「遊び仕事」は、自然を学び、自然と遊ぶ、「豊かな自然共生型ライフスタイル」を創出・実現することができる。本研究の目的は、丹後半島の日常生活に今も残り実践されているマイナーサブシステンス(遊び仕事)に着目し、研究の構成メンバーが専門とする、1)地域・生活デザイン計画学・エコミュージアム研究(三橋)、2)住生活学・生活文化研究(町田)、3)農学・モデルフォレスト・森林資源活用技術研究(田中)、4)食事学・エコファーム研究(南出)、5)景観生態学・里山保全再生研究(深町)、6)比較道具学・生活用具研究(面矢)の、それぞれの分野から学際的にアプローチし、その自然共生の基層的文化・営みとしての今日的価値を見い出すことにある。加えて、今まさに、京都府の丹後半島を中心とした地域において、途絶えようとしている伝統的生活文化としてのマイナーサブシステンスを、里山の保全活動やエコツーリズム、自然と遊び体験学習交流会の開催、インターネット・ホームページの発信などを通して、地域活性化や臨地環境共生教育に広く結びつくかたちで、保全・継承・再構築していくことを目指すものである。19年度は、1)マイナーサブシステンス概念を本研究において位置づけし、整理していくための文献調査、2)宮津市養老地区(一年を通した海山の遊び仕事16項目)、宮津市上世屋地区(雪山のウサギ狩り=バイナゲ)、南丹市美山町(ウサギ狩り=ククリワナ、ニゴリスクイなど)を対象としたマイナーサブシステンスの実態調査、3)採集された資料(文献、調査データ、映像、画像など)のデータベース化、アーカイブ化を行った。

加えて、今まさに、京都府の丹後半島を中心とした地域において、途絶えようとしている伝統的生活文化としてのマイナーサブシステンスを、里山の保全活動やエコツーリズム、自然と遊び体験学習交流会の開催、インターネット・ホームページの発信などを通して、地域活性化や臨地環境共生教育に広く結びつくかたちで、保全・継承・再構築していくことを目指すものである。20年度は、1)マイナーサブシステンス概念を本研究において位置づけし、整理していくための文献調査、2)宮津市養老地区(一年を通した海山の遊び仕事)、宮津市上世屋地区(雪山のウサギ狩り=バイナゲ)、南丹市美山町(ウサギ狩り=ククリワナ、ニゴリスクイなど)、新潟県山北地区(「コド漁(サケ漁)」)を対象としたマイナーサブシステンスの実態調査、3)採集された資料(文献、調査データ、映像、画像など)のデータベース化、アーカイブ化を行った。本研究の目的は、丹後半島の日常生活に今も残り実践されているマイナーサブシステンス(遊び仕事)に着目し、1)その生活文化的・生活技術的価値を探求していく地域・生活デザイン学や道具・民具学、2)その価値を保全していくための里山保全再生学・景観生態学、そして、3)その「遊び」を可能とする地域生活・地域空間全体が生きた博物館であるためのエコミュージアム学などの視角から学際的にアプローチし、マイナーサブシステンスが内包する自然共生的価値を見出すことにある。加えて、今まさに途絶えようとしている伝統的生活文化としてのマイナーサブシステンスを、里山の保全活動や自然と交わり遊ぶ体験学習の推進、インターネット等のメディア発信を通して、地域活性化や臨地環境教育に広く結びつくかたちで、保全・継承・再構築していくことを目指すものである。本研究では、海山川の自然の中で、大人たちが胸おどらせながら、身体を媒介として獲物などを捕獲する行為を、経済的には副次的な生業であり遊びの色彩が強く、伝統的で高度な技法(skill)を有し、その遊びが喜びと誇りの源泉になり得るマイナーサブシステンスであることを示し、その「遊び仕事」が、地域の自然や生活文化の豊かさを再認識し、地域の伝統的生活文化の継承・保全、並びに地域活性化につながるものと考え、遊び仕事の自然共生的価値について、以下のように捉えた。1)人間行動の本質である「遊び」を通して、自らが自然共生を学ぶ手立てとなり得る。2)自然と人間が対等に向き合える「等身大」の共生の場を有している。3)生活や自然の現場で、生活技術を学ぶことができる「臨地」自然共生教育である。4)今日の情報化・バーチャルな社会環境において、自然共生のための「体験知」教育を学ぶことができる。5)自然を学び、自然と遊ぶ、「豊かな自然共生型ライフスタイル」を創出・実現することができる。
膜結合型シアリダーゼによるEGFRシグナル伝達系の新奇調節機構の解明

膜結合型シアリダーゼNEU3は細胞膜に局在する糖鎖分解酵素の一種で、上皮増殖因子受容体(EGFR)を活性化し腫瘍形成を促進する。このNEU3によるEGFRの活性化機構として両分子の相互作用が重要な役割を果たしていることが示唆されている。本研究ではNeu3ノックアウトマウスを用いてNEU3の腫瘍形成への関与を検討するとともに、NEU3-EGFR間の相互作用に関して分子レベルでの解析を行った。1、発がん剤azoxymethaneと炎症を誘発させるdextran sulfatesodiumの投与により、マウスに大腸がんを発生させたところ、Neu3ノックアウトマウスで腫瘍の発生頻度が低下していた。これは発癌剤投与により生じた異常細胞がアポトーシスにより排除されたことを示唆している。また発生した腫瘍の大きさはコントロールと差が認められず、これは腫瘍の増殖にはNeu3ノックアウトの影響が無いことを示唆している。2、発がん剤投与後の大腸粘膜において、EGFRのリン酸化が低下していることがウェスタンブロットにより認められ、ノックアウトマウスではEGFRシグナル伝達系が抑制されていることが示された。同様の実験で、ヒトNEU3を過剰発現するトランスジェニックマウスでは発癌剤投与後にEGFRのリン酸化が亢進し、これによりアポトーシスが抑制されていることを報告している(Shiozaki, et al, Cancer Sci.2009)。以上の結果はNeu3がEGFRシグナル伝達系の制御に深く関与していることを示している。3、またこの結果は、Neu3が炎症そのもの、あるいは炎症によりにより引き起こされる生体応答に関与している可能性も示している。現在までに炎症に重要なサイトカインであるIL-6、-23、あるいは炎症のメディエーターであるCOX-2の大腸粘膜におけるmRNAレベルを検討したところ、ノックアウトマウスとコントロールで差は認められなかった。さらに炎症に関与する他のシグナル分子の活性化に関して検討を行っている。1、Azoxymethane (AOM)誘導性の大腸発がんモデルにおいて、Neu3ノックアウトマウスの感受性を調べたところ、コントロールとの差が見られないことがわかった。一方で、炎症を誘発させるdextran sulfatesodiumとAOMとの併用実験において、大腸がんの発生が有意に低下していた(昨年度)。以上の結果は、このモデル系においてNeu3は炎症反応の調節を介してがん発症に関与していることを示唆している。2、上記の結果を受け、炎症に関与するシグナル伝達系におけるNeu3の関与を検討した。その結果、Neu3ノックアウトマウスにおいて、心臓(通常Neu3の発現が高い)においてNF-kBの発現が低下していることが明らかになった。3、Neu3の基質であるガングリオシドの組成を、ノックアウトマウスとコントロールマウスで、薄層クロマトグラフィーにより比較したところ、脳および大腸粘膜から調製した糖脂質においては大きな差は見られなかった。このことはNeu3によるシグナル伝達制御やノックアウトマウスで観察された炎症性大腸がん発症の抑制が、ガングリオシド組成の変化を介していないことを示唆している。ガングリオシド組成に変化が見られなかったのは、他のシアリダーゼ(Neu1、Neu4)がガングリオシド代謝を補償していたものと推定される。NEU3シアリダーゼは細胞膜のマイクロドメインに局在し、糖脂質ガングリオシドの脱シアリル化を触媒する。我々はNEU3がEGF受容体(EGFR)シグナル伝達の活性化に関与し、がん細胞の生存や運動能に影響を及ぼすことを見出している。本研究はこのNEU3によるEGFR活性化機構の解明を目的としている。活性化の機構としてガングリオシドレベルの変化とNEU3とシグナル分子間の相互作用の2つの機構を想定し解析を進めてきた。また活性化の構造的基盤としてNEU3のマイクロドメインへの局在が役割を果たしていると考え、局在に必要なNEU3ドメイン構造の特定も試みた。当該年度はNEU3ノックアウトマウスのガングリオシドレベルを測定した。野生型と比較して顕著な異常は観察されず、生理的条件下ではNEU3がガングリオシド代謝に関与していないことが示唆された。また酵母two-hybrid系によりNEU3と相互作用する分子のスクリーニングを行った。プルダウンアッセイで相互作用が確認された分子には細胞内輸送に関連する分子が含まれていた。EGFRの細胞内輸送とそれに続く分解過程がEGFRシグナル伝達系の調節に重要な役割を果たしていることが知られており、このシステムにNEU3が関与している可能性が新たに明らかとなった。NEU3の細胞膜局在に必要なドメインを同定するため、NEU3の推定細胞膜貫通領域に変異を導入した変異体を作製し、その細胞内局在を調べた。変異体も野生型同様細胞膜に局在することから、NEU3の細胞膜局在の機構として細胞膜貫通以外の機構、例えば他の細胞膜タンパク質あるいは細胞膜を構成する脂質との相互作用等を考慮する必要があることが示された。
個別化医療実現のための臨床研究のデザインと統計解析に関する研究

個々の疾患の遺伝的特性に基づく個別化医療の実現のためには、分子診断法の開発が不可欠である。本研究は、分子診断法の開発における臨床研究のデザインとデータの統計解析について検討した。とりわけ、膨大な数の候補分子マーカーの中から、病型、薬剤反応性、生存期間などと関連する分子マーカーを同定して、予測システムを作製し、その臨床有用性を検証するための統計的方法に関する開発研究を行った。個別化医療の実現のためには新しい診断法の開発法が不可欠である。本年度は、マイクロアレー等を用いたゲノム網羅的研究(ゲノムワイド研究)から臨床変数(病型、薬剤反応性、生存期間など)の予測に役立つ候補遺伝子・マーカーのスクリーニング、並びに、候補遺伝子を用いた予測解析に関する新しい統計的手法の開発を行った。マイクロアレー研究で数千の遺伝子と臨床変数を関連づける際、多くの遺伝子が関連ありとして報告されることが多い。このとき、関連遺伝子の多くのサブセットから特に予測に役立つサブセットを抽出する方法を開発した。多発性骨髄腫の臨床研究データにこの方法を適用した結果、従来の予測法よりも優れた予測能を示した。関連の強い遺伝子を選んで遺伝子機能解析や再現性評価などのバリデーションを行う際の必要症例数の設計法を新たに開発した。これは関連の強さに基づいて遺伝子のランキングを行うものであり、関連遺伝子を同定するだけの従来の多重検定(multiple testing)による解析とは一線を画したものである。関連遺伝子の同定、関連の大きさ(効果サイズ)の推定、効果サイズに基づく遺伝子ランキング、さらに、関連遺伝子のサブセットを用いた期待予測能の推定を行うための統一した解析の枠組みをベイズ流階層混合モデルのもとで構築した。このモデルによって、選択した上位遺伝子の効果サイズが過大評価されるバイアスの補正と、遺伝子間での情報共有による統計的推測の効率化を同時にはかることができる。統計的手法の実践として、実際の臨床研究で遺伝的多型を含む分子マーカーと有効性や安全性項目との相関分析を行った。診断法の臨床的有用性の評価のための臨床試験で有用と考えられるベイズ流デザインについての検討も行った。本年度は、分子診断法開発の早期フェーズである遺伝子スクリーニングの研究デザインにおいて、いくつかの重要な成果を得ることができた。前年度に開発した関連の強い遺伝子のランキングを行う場合の必要症例数の設計法をノンパラメトリック検定を行う場合に拡張した。これにより、データが正規分布に従わない場合にも適用できる頑健な必要症例数の設計が可能となった。関連遺伝子のスクリーニングでの偽陽性の指標として偽発見割合(false discovery proportion)に基づく必要症例数設計法を新たに提案した。これは、遺伝子間の相関によって生じる偽発見割合のばらつきと関連遺伝子の選択割合である感度のばらつきを同時にコントロールする方法である。数値実験により、偽発見割合の期待値である偽発見率(false discovery rate)と感度の期待値をコントロールする従来法よりも、特に、遺伝子間の相関が高い場合には優れた方法であることが示された。前年度に提案したベイズ流階層混合モデルに基づく統計解析の枠組みを具現化するために、関連遺伝子の効果サイズの分布にノンパラメトリック事前分布を仮定した経験ベイズ法を開発した。この方法は、いくつかの従来法に比べて、個々の遺伝子に対する効果サイズの推定、効果サイズに基づく遺伝子のランキング、関連遺伝子のサブセットを用いた期待予測能の推定がより正確に行えることを、数値実験、並びに、いくつかの実データへの適用により確認された。がんの個体差の検出のためのモデルに基づくクラスター分析法を新たに開発し、数値実験によりその基本的性能を確認した。分子診断法を用いて対象の限定や層別を行う治療法開発のための臨床試験のデザインについて、先行研究と実際の適用例のレビュー、並びに、上記の研究成果を踏まえ、いくつかの新たな研究課題を同定した。前年度に提案したセミパラメトリックなベイズ流階層混合モデルに基づく統計解析の枠組みのもとで、本年度は、新たに、関連遺伝子を用いた判別解析での期待判別精度の予測、関連遺伝子の検出での偽陽性と偽陰性の見積もり、さらに、必要症例数設計の方法について検討した。以上の方法の性能を数値実験で評価したところ、従来の方法と比較して、十分な有効性を示すことができた。さらに、前立腺がん、乳がん、肺がん、多発性骨髄腫など、いくつかの癌種のマイクロアレー研究の実データへの適用を通しても、開発した方法の有効性を示すことができた。がんの個体差の検出のためのモデルに基づくクラスター分析法も新たに開発した。数値実験により、一部のがんサンプルのみで発現量が変動している遺伝子のクラスターを効果的に検出できることを確認した。これを白血病データに適用したところ、従来のクラスター法では検出できなかったがんの病型・予後に関わる新たながんのクラスター(分類法)を発見することができた。分子診断法を用いて対象限定や層別を行う治療法開発のための臨床試験のデザインについて、先行研究のレビューと実際の適用例での検討を行い、併せて、上記の研究成果を踏まえて、いくつかの新たな研究課題について取り組んだ。

ゲノムワイドデータを用いた治療効果の予測マーカーの開発、そのバリデーション、予測マーカーを用いた治療効果の検証に至るすべてのプロセスを対象とした臨床研究の枠組みを構築した。
超低消費電力ナノスケール位相制御超伝導スピントロニック集積回路の研究

本研究では、超伝導とスピンを組み合わせた超伝導スピントロニック集積回路の実現を目指し、その基本要素素子を開発した。さらに、将来の微細化に対応すべくNbTiN集積回路技術の確立を目指した。基本要素素子として、磁性パターンを用いた超伝導位相シフタを提案、その磁化制御法を確立するとともに小規模回路への適用を図った。磁性ジョセフソン接合では、集積回路応用上重要となる特性ばらつきの小さなπ接合を開発した。また、NbTiN集積回路作製上最も重要となるNbTiNジョセフソン接合作製技術を開発した。本年度は位相制御超伝導スピントロニック集積回路を実現すべく、磁性パターンを用いた超伝導巨視的波動関数の位相制御の検討を行った。磁性材料には、磁化の大きさを制御する観点からPdNi合金を選択した。その結果、Pd中のNi濃度の制御及び、試料を冷却する際に磁場を印加する有磁場冷却を導入することにより、上記波動関数の位相を制御できることがわかった。この位相制御法の有効性を実証するために、単一磁束量子回路や磁束量子パラメトロン回路などの超伝導回路を採り上げ、それら回路の高性能化・高機能化に向けての検討を開始した。位相制御法の別のアプローチとして、強磁性障壁層を含んだ磁性ジョセフソン接合を回路内に導入にすることが挙げられる。そのため、PdNi層を障壁とした磁性ジョセフソン接合の作製を行い、その接合特性のチップ内均一性を評価した。この均一性は、集積回路への応用上極めて重要となる。接合構造としては、均一性評価を容易にするため、絶縁層を接合障壁層に含んだものとした。障壁層形成条件の検討の結果、磁性層の膜厚を12nmまで増加させても、特性ばらつきを、目標となる標準偏差2%以内に抑えることに成功した。システムの省電力化に繋がる超伝導回路の高温動作化に向けて、超伝導体NbTiNの導入の検討も行った。NbTiNは下部層の結晶性や段差部に対して比較的良好な超伝導性を示すため、多層構造を必要とする集積回路への応用に関して重要な材料となる。本年度は、成膜条件の検討を行うとともに、抵抗率やストリップ線路のインダクタンスの評価から磁場侵入長の評価を行った。その結果、従来のNbに比べ、NbTiNの優位性を示すことができた。超伝導巨視的波動関数の位相制御による超伝導スピントロニック集積回路を実現すべく、本年度は主に二つの観点から検討を進めた。一つ目は、磁性パターンを用いた位相制御による超伝導回路の高機能化の検討である。位相制御を試みる超伝導回路として従来型の単一磁束量子回路と磁束量子パラメトロン回路を選択し、磁性体パターン中の磁化の大きさ及び向きを制御することによる回路機能の切替について、その原理実験に成功した。なお、今回の磁化の制御には、回路動作切替の原理実験が目的であったため、有磁場冷却を用いたが、実際の応用に際しては、磁化制御法の検討が重要となる。他方として、位相制御回路の構成要素となりうる磁性ジョセフソン接合において、位相差πのπ接合の実現に向けた検討を行った。磁性障壁層としてPdNi層を用いて磁性ジョセフソン接合の作製を行い、その電気的特性の詳細な調査を行った。また、位相差0の0接合とπ接合の温度に起因する遷移(0-π遷移)が観測されるよう、測定温度範囲を低温側に拡張して、検討を進めた。その結果、0-π遷移付近において観測される凸型の接合臨界電流温度依存性を観測した。また、接合用いた材料の物性値及び実験結果から抽出した接合パラメータからπ接合を実現する条件を見出すとともに、実際、磁性接合を用いて作製した量子干渉素子の特性より、磁性接合がπ接合的に振る舞っていることを確認した。その他、システムの省電力化に繋がる超伝導回路の高温動作化に向けて、超伝導体NbTiNを用いたジョセフソン接合の検討を進め、接合臨界温度が12K程度あるものの8K程度までの動作環境において、充分な性能を発揮できることを示すことができた。磁性パターンを用いた位相制御法を従来型あるいは断熱型の超伝導論理回路に適用し、回路の動作実証及び機能切替動作の確認に成功した。また、位相差πを有する磁性ジョセフソン接合の検討においても、π接合の実現に成功したため。本研究では、超伝導巨視的波動関数の位相制御による超伝導スピントロニック集積回路の実現を目指している。平成28年度に実施した内容の一つ目は、磁性パターンを用いた位相制御による超伝導回路の高機能化の検討である。位相制御を試みる超伝導回路として単一磁束量子回路を中心におき、スイッチ回路を提案、ルックアップテーブルへの適用を試みた。小規模な回路ではあるものの50GHz程度までの高速動作実証に成功した。また、位相制御のための磁性体パターン中の磁化の大きさ及び向きの制御法を提案した。内容の二つ目は、位相制御回路の構成要素となりうる磁性ジョセフソン接合において、位相差πのπ接合の実現と集積回路への適用性を調査した。作製評価したのは、PdNi磁性層、AlOxトンネル障壁層を用いた超伝導体Nbによる磁性ジョセフソン接合である。位相差0の0接合とπであるπ接合の判断は、3接合超伝導量子干渉計を作成し、その外部磁場応答特性により行った。その結果、π接合としての振る舞いを確認するとともに、0-π遷移する磁性層の膜厚が8nm程度であることが分かった。

また、作製した接合の臨界電流の均一性も十分高く、集積回路への適用も十分可能と思われる接合特性を得た。その他、システムの省電力化に繋がる超伝導回路の高温動作化に向けて、平成27年度の超伝導体NbTiNを用いたジョセフソン接合に続き、本年度は同超伝導体による配線のインダクタンスの評価を行うとともに、従来のNb配線との比較を行い、その優位性を明らかにした。本研究では、超伝導とスピンを組み合わせた超伝導スピントロニック集積回路の実現を目指し、その基本要素素子を開発した。さらに、将来の微細化に対応すべくNbTiN集積回路技術の確立を目指した。基本要素素子として、磁性パターンを用いた超伝導位相シフタを提案、その磁化制御法を確立するとともに小規模回路への適用を図った。磁性ジョセフソン接合では、集積回路応用上重要となる特性ばらつきの小さなπ接合を開発した。また、NbTiN集積回路作製上最も重要となるNbTiNジョセフソン接合作製技術を開発した。位相制御超伝導回路において重要となる巨視的波動関数の位相シフト量に関して、磁性バターン中の磁化を用いて制御する手法の確立に成功した。また、磁性ジョセフソン接合の作製評価においても、集積化が可能なレベルの接合作製に成功しているため。磁性パターンによる位相制御法を用いた超伝導回路のさらなる高機能化に取り組む。この高機能化の重要な点は、論理機能の切替であるが、これには磁性体中の磁化の反転を必要とする。そのため、位相制御超伝導回路への応用に適しており、さらには回路の大規模化に対応可能な磁化反転法を検討する。また、磁性接合によるπ接合の検討では、π接合作製プロセスを確立するとともに、論理ゲートレベルの小規模回路への適応を図る。超伝導エレクトロニクス磁性パターンを用いた位相制御法の確立を受け、磁性パターンを導入した超伝導回路の高性能化・高機能化に取り組む。位相制御の効果の一つは回路の機能の切替である。その原理実験も含め検討を進める。一方、磁性接合では、位相差πを生み出すπ接合の実現に向けて検討を進める。平成27年度の予算に関して効率的に使用することができたため残額が生じた。この分は、28年度の計画のために使用する予定である。平成26年度の予算に関して効率的に使用することができたため残額が生じた。この分は、27年度の計画のために使用する予定である。使用計画として、化学薬品、デバイス作製用プロセスガス、液体ヘリウムなど試料の作製評価に関わる消耗品、成果発表や情報収集のための学会参加費や出張旅費、論文投稿料を予定している。使用計画として、ターゲット材、フォトマスク作製、基板材料、化学薬品、デバイス作製用プロセスガス、液体ヘリウムなど試料の作製評価に関わる消耗品、成果発表や情報収集のための学会参加費や出張旅費、論文投稿料や英文校正料を予定している。
集中治療室での終末期場面における意思決定と看護師の介入との関連

ICU看護師への面接および自記式質問紙により、集中治療室での終末期場面における看護師の認識や看護実践を調査した。家族の意思決定に関しては、「家族と共に治療方針を再考する」「看護スタッフ・医師・他医療従事者とのチームワーク」「家族と医師への仲介」が明らかになった。しかし、患者の意思については「家族の希望を優先せざるを得ない」ことにジレンマを感じていた。質問紙調査では、ICUの看取りの評価尺度を米国でのICU版QODD(Quality of dying and death)の使用許可を得て作成した。その後、全国総合病院に調査を実施し、ICU看護師の終末期ケア困難感とICUでの看取りの評価、終末期患者に対する医療ケアに関する認識と意思決定の困難さに関する認識との関連について分析した。1.ICU領域看護師への面接調査の実施:ICU領域の看護師が、患者の生命危機状態や終末期において、患者や家族、医師の意思決定場面でどのような介入を行っているのかを明らかにするために、8名のICU領域の看護師に面接調査を実施した。治療の決定場面においては、治療方針に疑問を持ちながらも、治療の決定権は医師であるという考えから、積極的に介入できない場面や、逆に積極的に話し合おうとする場面に分かれた。患者に対しては意識レベルの問題から意思決定に関われないことの葛藤や、家族に対しては、何もできないと思いながらも、看護師としてできることを模索しながら介入を行っていた。2.自記式質問紙調査のための調査用紙の作成:ICU看護師の終末期ケア困難感と看取りの評価と、患者家族や医師との関係、終末期ケア体制等との関連を明らかにする目的で、自記式質問紙調査用紙を作成した。上記の面接調査の結果と過去の研究成果を元に、調査項目の抽出を行った。調査項目には、著者が作成した「ICU看護師の終末期ケア困難感尺度(信頼性妥当性は確認済)」の他に、患者・家族ケア実施の認識に関する項目、医療者間との関係に関する認識などの質問項目を作成した。また、ICUでの看取りの評価の指標が国内にはないため、海外で開発された、ICU版Quality of Dying and Deathを使用することとし、作成者からの翻訳の許可を得た。平成21年度は作成した自記式質問紙を使用し、ICU領域勤務の看護師に調査を実施する計画である。調査により、ICU看護師の終末期ケア困難感への対応策を講じ、ICU版QODDによりICU看護師の看取りの評価を明らかにし海外との比較することで我が国での課題を考察する予定である。1.集中治療室(ICU)看護師の終末期ケア困難感と看取りの評価に関連する要因の調査票完成、及び、ICU版QODD(Quality of dying and death)尺度の作成:平成20年度に作成した調査票のプレテストを50名に実施し本調査での質問項目の選定を行った。ICU版QODD尺度は作成者から翻訳の許可を得た後に、研究者2名でそれぞれ和訳・照合をし、プレテストに我が国にそぐわない項目を削除した。逆翻訳に作成者に確認し、翻訳内容及び項目の削除に関し了承を得た。結果として「痛みのコントロールはされていた」「身体症状のコントロールはされていた」等の12項目を決定した。2.本調査の実施:病床数500以上のICUを所有する315施設に調査依頼をし、施設背景に関する調査は102施設から、個人用調査票では110施設1580名の協力を得た。データ入力を終了し現在分析のである。施設での終末期ケアに関する取り組みでは、終末期患者や家族の相談窓口が病棟外にある施設が53施設(52%)で、緩和ケアチームやがん看護相談窓口などが挙げられていた。遺族ケアの実施では、9施設(8.8%)の回答があり、電話や手紙、エンゼルケアなどが挙げられていた。病棟での対策としては、看取りの環境を整えることや、多職種、他部門との連携、面会時間の配慮、家族ケア、遺族会の紹介などが挙げられていた。それぞれの調査内容の関連について現在分析中である。3.面接調査内容の分析:看護師の面接内容からICUでの終末期患者に対する看護に着目しケア実践を分析した。患者が良き看取りを迎える援助として、「元気だった頃の外観に近づける」「苦痛を最小限にするケア」「患者の好みを取り入れる」「終末期や入室期間にかかわらずケァを充実させる」「一人の人として敬意を持って接する」などが抽出された。現在、家族へのケア実践内容、家族の意思決定への看護介入について、分析中である。

平成21年22年に実施した自記式質問紙調査結果から「ICU看護師の看取りの評価(ICU版QODD尺度)」と「終末期ケア困難感尺度」との関連要因を分析した。ICU看護師の看取りの評価尺度(ICU版QODD尺度)は、再調査信頼性を確認するための調査を実施した。「ICU看護師の看取りの評価」では、患者が亡くなる前に受けていた看護や医療に関するICU看護師の認識や、終末期ケア体制に関する困難感との関連が示唆された。また、終末期ケア体制に関する困難感は、同僚看護師・医師との話し合いや相談に関する認識との関連が示唆された。また、患者や家族の意思や希望、看護師の治療決定への関与などの、終末期医療における治療決定に関する認識では、「治療優先から終末期ケアに転換することの困難感」との関連性が示唆され、患者や家族、看護師が治療の決定に関与しているという認識が高い方が、困難感が低くなることが推察された。終末期ケアの自信に関しては、ICU以外の勤務経験・終末期ケア経験が自信に繋がることが推察された。ICU看護師の面接調査の結果から、家族へのケア実践内容と家族の意思決定へのケア内容を分析した。家族ケアについては「家族の状況を見極める」項目とそれた対するケア内容が抽出できた。患者の治療の決定に関しては「家族と共に治療方針を再考する」「看護スタッフ・医師・他の医療従事者とのチームワーク」「家族と医師の間への仲介」が挙げられた。治療の継続については、患者自身が療養前に延命治療を拒否していたとしても「患者の意思よりも家族の希望を優先せざるを得ない」ということに、ジレンマなどを感じていた。また、亡くなられた患者の家族ケアの評価を難しいと感じる「家族ケアの評価の難しさ」が挙げられた。
COPD急性増悪におけるIL-17Aの関与の解明

本研究はIL-17AのCOPD及び急性増悪における関与、機序を解明する事を目的とした。増悪モデルでのIL-17Aの影響を検討するため野生型マウス及びIL-17A KOマウスを用いた。エラスターゼ投与によりCOPDモデルを作成し、さらにpoly(I:C)を投与し急性増悪モデルを作成した。既報通りIL-17AKOマウスでエラスターゼ投与による気腫の形成や呼吸機能におけるコンプライアンスの上昇は抑制された。さらに急性増悪モデルでは気管支肺胞洗浄液中の好中球を含めた細胞数が著明に増加するがIL-17A KOマウスで有意に抑制された事から急性増悪モデルにおいてもIL-17Aの病態への関与が示唆された。IL-17Aがウイルス感染を主因とする急性増悪に関与する機序を探索する目的で、まず野生型マウス、IL-17A KOマウス両群のpoly(I:C)投与後の全肺での遺伝子発現変動の差異の解析をRNA-seqを用いて行い、IL-17A KOマウスで2倍以上発現が減弱した全2540遺伝子の中で同時にCOPDモデルへの関与が報告されている分子の検索を行った。その結果、気道炎症や気腫化に対する治療標的分子として注目を集めているa disintegrin and metalloproteinase (ADAM) 10及びADAM17の2つの分子に着目した。COPDモデルでADAM17は発現が亢進し、逆にADAM10の発現は低下を認めた。急性増悪モデルではよりその傾向が顕著となった。さらに、これらの発現の増減はIL-17A KOマウスで有意に減弱した。以上からCOPD、急性増悪モデルにおいてADAM10、17の発現が変動し、その発現変動に対してIL-17Aが関与する可能性が示唆された。現在、ADAM10、17の発現と気道炎症、呼吸機能、病理像との相関を検討する事で病態への関与を検討している。本研究では、ウイルス感染に伴うCOPD急性増悪における標的分子として、IL-17Aに着目し、IL-17Aの関与をin vivo及びin vitro双方から検討することが目的である。1.IL-17Aノックアウトマウス及び野生型マウスを繁殖し、poly(I:C)もしくはエラスターゼを単独で気管内投与し、PBS気管内投与群をコントロール群として解析を行った。Poly(I:C)もしくはエラスターゼ投与によって気管支洗浄液中の炎症細胞の総数がPBS投与群に比べて増加したが、野生型マウスに比してIL-17Aノックアウトマウスでは、各々の刺激での細胞数の増加が減弱されるのを確認した。また、エラスターゼ投与によるコンプライアンスの上昇が野生型マウスに比して、IL-17Aノックアウトマウスで軽減するのを確認した。上述した過程をエラスターゼに加えてCSEでも確認する予定であり、今後は刺激を組み合わせることで肺気腫モデル増悪モデルの確立を行い、増悪モデルにおけるIL-17Aノックアウトマウスと野生型マウスの相違の解析を引き続き行う予定である。2.IL-17Aの長期暴露が細胞に及ぼす影響の評価を行うために、IL-17Aでpre-conditioningされた気道上皮細胞にpoly(I:C)で刺激を行ったが、IL-17Aとpoly(I:C)を同時刺激した場合と比してCXCL8を中心としたケモカイン発現の検討を行ったが意義のあるケモカイン発現の変動は認めなかった。in vitroの実験では有意な結果が出なかったものの、急性増悪モデル確立に向けた途上の結果は順調に出ており、マウスの繁殖も順調に進んでいる。予定通り、増悪モデルにおけるIL-17Aノックアウトマウスと野生型マウスの相違の解析を引き続き行う予定である。

以上からCOPD、急性増悪モデルにおいてADAM10、17の発現が変動し、その発現変動に対してIL-17Aが関与する可能性が示唆された。現在、ADAM10、17の発現と気道炎症、呼吸機能、病理像との相関を検討する事で病態への関与を検討している。引き続き、肺気腫増悪モデルの確立及びその解析を行う予定である。また、poly(I:C)もしくはエラスターゼの単独投与に伴うIL-17Aノックアウトマウスと野生型マウス間の肺の遺伝子発現変動の相違をRNA-Seqで解析途上及び予定であり、そこから抽出された意義の高い分子をマウスモデルや細胞実験においてさらに解析する予定としている。当初、細胞実験で予想していたIL-17Aの長期暴露による気道上皮細胞からのケモカイン発現の変動の検討で有意な結果が得られず、マウス実験を先行していたため。今後はマウス実験を引き続き行いつつ、そこから得られた結果から細胞実験も施行予定である。