hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
肝炎発症機序におけるCD4T細胞の意義

研究実績の概要本研究は、HBs抗原に対して特異的機能を持つCD4T細胞クローンを作製しその特徴を解析することで、HBVに対する免疫反応を解析することにより、B型肝炎発病の機構、あるいは、その免疫学的寛容状態の機序を解析することを目的として行われた。研究の初期には、HBs抗原に特異的に反応するCD4陽性T細胞クローンの作製を試みた。作製にあたり、B型慢性肝炎発症との関連だけでなく、HBワクチンに対する反応性におけるCD4T細胞の特徴を解析するため、HBワクチン非応答者の末梢血リンパ球を用いて、CD4細胞クローンの確立を試みた。その結果、ワクチンに対する応答者と同様に、非応答者の末梢血リンパ球にも、HBs抗原反応性細胞んぼ存在確認できた。次いで、これらのワクチン接種者由来のCD4クローン細胞の確立を試み、結果として、応答者、非応答者各2例から、8種類のクローン細胞の確立に成功した。これらのクローン細胞は、いずれも、HBs抗原にのみ反応する機能を持つ。その際に、HBワクチンに対する、応答者(HR)、非応答者(NR)各2例から、HBs抗原にのみ反応するクローン細胞の確立に成功した。これらのクローン細胞は、HR、NR由来のCD4クローンにおいて、それぞれ少なくとも3種類のTCRVβ遺伝子を持つクローンが存在することがあきらかとなった。次いで、行ったCytokine産生による解析からγIFNを産生するThl型CD4が多く認められたが、中にはIL-4を産生するCD4クローンも存在し、特定のCD4亜集団への偏りはHR、NR両方のクローンにおいて認められなかった。現在、CD4クローンの機能を制御する機能を持つCD8クローンの作製にも成功しており、これらのCD4クローン細胞の肝炎発生における役割について検討すると同時に、その機能を制御する機序についても検討を加えている。肝炎におけるCD4T細胞の役割これまで、日本における慢性肝炎、肝硬変、肝癌の発生母地となってきたHBVウイルス感染における、CD8陽性の細胞障害性T細胞の肝細胞障害についてはこれまで、種々の報告を見てきた。しかし、感染防御に関わる抗体産生や、これら細胞障害性T細胞を制御するといわれている、CD4陽性のヘルパーT細胞については明らかな報告が認められなかった。そこで我々は、慢性B型肝炎患者、およびワクチンを接種した健常人末梢血リンパ球よりHBV特異的なCD4T細胞を分離し、クローニングしてきた。さらに近年CD4T細胞は、細胞性免疫に関与すると言われるTh1と呼ばれるサブタイプと液性免疫に関与するといわれ、Th2と呼ばれるサブタイプに分かれ、どちらが活性化するかによって病態が異なる疾患が存在することが報告されている。そこで我々は我々のクローニングしてきたCD4T細胞がどちらのパターンに属するかを、培養上清のサイトカイン(IL-2,4,IFNg)をELIZAのシステムを用いて検討した。この結果、健常人、慢性患者からクローニングしてきたヘルパーT細胞ともに、特異的なサブタイプへの偏りは認められなかった。また、クローン自体の産生するサイトカインはTh1,Th2と明らかに区別されるパターンではなく、両者の混合したパターンつまり、TH0と呼ばれるサイトカインのパターンをとることが多かった。今後はこれらヘルパーT細胞が生体内でどのように、抗体産生を含む感染防御に関わっているかを患者らよりえられたHBV特異的なB細胞クローンを作成しin vitroの実験系において、その抗体産生系に与える影響を検討する予定でいる。研究実績の概要本年度は、これまでの報告に基ずき、HBs抗原に特異的に反応するCD4陽性T細胞クローンの作製を試みた。

作製にあたり、B型慢性肝炎発症との関連だけでなく、HBワクチンに対する反応性におけるCD4T細胞の特徴を解析するため、HBワクチン非応答者の末梢血リンパ球を用いて、CD4細胞クローンの確立を試みた。その結果、ワクチンに対する応答者と同様に、非応答者の末梢血リンパ球にも、HBs抗原反応性細胞んぼ存在確認できた。次いで、これらのワクチン接種者由来のCD4クローン細胞の確立を試み、結果として、応答者、非応答者各2例から、8種類のクローン細胞の確立に成功した。これらのクローン細胞は、いずれも、HBs抗原にのみ反応し、HBc抗原等他の抗原に対する反応性は全く認められない。これらのクローン細胞の特徴を解析してみると、まずT細胞レセプター中Vβ遺伝子の解析を行ったところ、単一ワクチン接種者由来であり、HBs抗原に特異的に反応する機能を持つクローン細胞でも、いくつかの異なったVβ遺伝子を持っておりいくつかのクローンが存在することが確認できた。現在、これらのクローン細胞のより詳細な機能やサイトカインの産生パターンについて解析を行っている。このような研究の進展により、B型慢性肝炎発病に重要な役割を担っている生体の免疫反応系、とりわけ、その中心的役割を担っているCD4T細胞の解析が可能となるだけでなく、HBワクチン非応答性の詳細な機序の解析が可能となると考えられる。研究実績の概要本年度は、前年度に作製したHBs抗原に特異的に反応するCD4陽性T細胞クローンの解析を試みた。HBワクチンに対する反応性におけるCD4T細胞の特徴を解析するため、HBワクチン非応答者の末梢血リンパ球を用いて、CD4細胞クローンの確立を試みた。次いで、これらのワクチン接種者由来のCD4クローン細胞の確立を試み、結果として、応答者(HR),非応答者(NR)各2例から、クローン細胞の確立に成功した。これらのクローン細胞は、いずれも、HBs抗原にのみ反応し、HBc抗原等の抗原に対する反応性は全く認められない。これらのクローン細胞に表出されているT細胞レセプター(TCR)Vβ遺伝子解析を行ったところ、HR,NR由来のCD4クローンにおいて、それぞれ少なくとも3種類の異なったTCRVβ遺伝子を持つクローンが存在することがあきらかとなった。次いで、行ったCytokine産生による解析からγIFNを産生するTh1型CD4が多く認められたが、中にはIL-4を産生するCD4クローンも存在し、特定のCD4亜集団への偏りはHR、NR両方のクローンにおいて認められなかった。現在、CD4クローンの機能を制御する機能を持つCD8クローンの作製にも成功しており、これらのCD4クローン細胞の肝炎発生における役割について検討すると同時に、その機能を制御する機序についても検討を加えている。
インド中世宗教思想史の総合的研究

従来のインド思想研究は,古代思想の研究に主力が注がれ,中世思想の研究は比較的等閑に付されてきたといえる.もとより,正しい近・現代のインド思想理解のためにも,中世(600年1800年の約1200年間)の思想をダイナミックに把握することが不可欠であるが,これには,インド哲学・仏教学の研究者のみならず,インド史やイスラム教,特にスーフィズムに精通した研究者の協力が求められる.本研究はこのような現状認識を踏まえて,二つの目的をもっていた.その第一は,中世,特に八世紀以降のインド思想史研究の空白乃至は不足をできる限り埋めること.第2は,研究者の学際的協力を促進し,それによって可能な限り正しいインド中世宗教思想史の実像に迫ることである.本年度の研究活動は以下の通りであった.各研究分担者は二年に亘るそれぞれの研究をとりまとめ,研究成果の一部を,雑誌,記念論集等において発表した.またこれらの成果の一端は,二回の研究懇談会の席上で発表され,活発な討論を通じて,研究分担者相互の理解を深めた. 7月11日には,分担者山崎元一が「バラモンの生活--理想と現実」と題して,また11月21日には,分担者服部正明が「仏教論理学の発展」と題する発表を行った.本研究の報告書は,これらの研究成果の一部として,宇野惇,原実,山崎元一,松本照敬,上村勝彦,土田龍太郎の六分担者の成果を収めたのであるが,出版経費の制約等により,すべての研究成果を収録することは適わなかった.しかし近い将来において,先の『東洋における人間観』の場合のように,すべての研究成果を纏めて出版することで,研究分担者の合意を得ている.従来のインド思想研究は,古代思想の研究に主力が注がれ,中世思想の研究は比較的等閑に付されてきたといえる.もとより,正しい近・現代のインド思想理解のためにも,中世(600年1800年の約1200年間)の思想をダイナミックに把握することが不可欠であるが,これには,インド哲学・仏教学の研究者のみならず,インド史やイスラム教,特にスーフィズムに精通した研究者の協力が求められる.本研究はこのような現状認識を踏まえて,二つの目的をもっていた.その第一は,中世,特に八世紀以降のインド思想史研究の空白乃至は不足をできる限り埋めること.第2は,研究者の学際的協力を促進し,それによって可能な限り正しいインド中世宗教思想史の実像に迫ることである.本年度の研究活動は以下の通りであった.各研究分担者は二年に亘るそれぞれの研究をとりまとめ,研究成果の一部を,雑誌,記念論集等において発表した.またこれらの成果の一端は,二回の研究懇談会の席上で発表され,活発な討論を通じて,研究分担者相互の理解を深めた. 7月11日には,分担者山崎元一が「バラモンの生活--理想と現実」と題して,また11月21日には,分担者服部正明が「仏教論理学の発展」と題する発表を行った.本研究の報告書は,これらの研究成果の一部として,宇野惇,原実,山崎元一,松本照敬,上村勝彦,土田龍太郎の六分担者の成果を収めたのであるが,出版経費の制約等により,すべての研究成果を収録することは適わなかった.しかし近い将来において,先の『東洋における人間観』の場合のように,すべての研究成果を纏めて出版することで,研究分担者の合意を得ている.本研究は、これまで比較的等閑に付されてきたインド中世の宗教思想史を研究対象とし、わが国における、インド中世史・中世宗教思想史を専門とする、あるいはその領域に強い関心をいだく研究者を結集し、それらの研究者の学際的協力を得て、可能なかぎり、インド中世宗教思想史の実像を明らかにすることを目的としている。研究組織は、I.インド中世史の研究,II.ジャイナ教の中世的展開,III.仏教の展開と滅亡,IV.ヒンドゥー教の発達,V.外来思想のインド的展開とヒンドゥー教,VI.総括より成る。初年度にあたる昭和61年度には、各研究分担者は当該の分担領域における内外の関連資料を収集し、整理・分析した上で、従来の研究状況を正しく理解し、問題点の把握につとめた。そのため、文献資料のカード整理などの作業には、必要に応じて大学院生等の協力を求め、研究を進めた。また、11月7日(金)には研究懇談会をもち、本研究の研究顧問である中村元東大名誉教授に講演を依頼し、その後、インドの中世史および中世宗教史に関する活発な討議を行った。同研究顧問は、インド史における古代、中世、近代という時代区分には、研究者によって多少意見の相違がある点をまず指摘し、その上で、古代の普遍的国家が崩壊(6C初めにグプタ王朝が滅亡)し、その後近代の民族主義的国家が成立(16C後半アクバルが北インドを統一)するまでの間が〈中世〉と位置付けられる旨を説明した。また、インド中世の宗教思想史上の特色は、その前半は普遍的な宗教(仏教)が依然として影響力をもち、後半になって、仏教が衰微し、民族主義的な宗教(ヒンドゥー教)が確立してくる点にみられると解説した。講演後の討議では、インド中世史・中世宗教史研究の現況と展望について、活発な意見交換を行い、合わせて、本研究の最終年度である昭和62年度の研究の方向とその具体的な取りまとめ方を検討した。
新たなアッセイによる循環系オーファン受容体の新規リガンド探索と機能解析

複雑かつ精巧な循環調節機構をより明確にするためには、未知の生理活性物質を同定することが重要である。我々は強力な降圧ペプチド(アドレノメデュリンとその関連ペプチド2種)と昇圧ペプチド(proangiotensin-12)を発見してきた。しかも、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)とGPCR活性調節タンパク質(RAMP)の1:1複合体(降圧系)のシグナル伝達機構や細胞内輸送機構、病態生理学的役割を明らかにしてきた。本研究では、オーファン受容体のリガンド探索の分野では報告例のないアッセイ法(リガンド刺激後のオーファン受容体の立体構造の変化・リン酸化・細胞内移行を各々標的にしたアッセイ法)を用いて、循環系に高発現しているヒトのオーファン受容体の新規生理活性ペプチドの探索を試みた。新たなアッセイ法をさらに見出したが、当初の目標である新規生理活性ペプチドの同定には至らなかった。1.ヒトオーファン受容体の選定と安定発現系の樹立:(1)オーファン受容体の選定およびクローニング:独自のRT-PCRで循環系の臓器に高発現しているオーファン受容体を選定し、PCRによるクローニングを行った。一部は市販のものを購入した。現在も残りの受容体のクローニングを進めている。(2)オーファン受容体のタグ融合遺伝子の構築:HEK-293細胞に遺伝子導入したオーファン受容体が完全な形で細胞膜に発現したことを蛍光顕微鏡とFACS解析で確認するために、各遺伝子の5'端と3'端にそれぞれ約10個のアミノ酸残基からなるV5タグとクラゲの各蛍光タンパク(ECFP, EGFP, EYFP)の遺伝子を融合させた。(3)オーファン受容体のタグ融合遺伝子の安定発現系の作製:オーファン受容体のタグ融合遺伝子をHHEK-293細胞に導入し、薬剤選別後に安定発現系のクローン化を行った。FACS解析で蛍光輝度の低い(受容体の発現の低い)クローンを2つ獲得した。現在も他の受容体のクローン化を進めている。2.選定したヒトオーファン受容体のリガンドの探索:循環系の組織抽出液の獲得:循環系の内因性ペプチドが豊富に存在し、その精製が容易なヒトの褐色細胞腫もしくはブタの副腎を大量に抽出した。抽出は当教室で確立した方法を修飾して行った。3.リガンド探索分野で報告例のないアッセイ(3種)の確立:(1)オーファン受容体のリン酸化を利用したアッセイ法、(2)オーファン受容体の細胞内移行を利用したアッセイ法、(3)オーファン受容体の立体構造の変化を利用したアッセイ法に関して、様々な条件検討を行った。1.ヒトオーファン受容体の選定と安定発現系の樹立:(1)オーファン受容体の選定およびクローニング:前年度に引き続き、循環系の臓器に高発現している残りのオーファン受容体をPCRにてクローニングした(一部は市販のものを購入した)。(2)オーファン受容体のタグ融合遺伝子の構築:HEK-293細胞に遺伝子導入したオーファン受容体が完全な形で細胞膜に発現したことを蛍光顕微鏡とFACS解析で確認するために、各遺伝子の5'端と3'端にそれぞれV5タグ(約10個のアミノ酸残基)とクラゲの各蛍光タンパク(ECFP,EGFP,EYFP)の遺伝子を融合させた。(3)オーファン受容体のタグ融合遺伝子の安定発現系の作製:前年度と同じ方法で、オーファン受容体のタグ融合遺伝子をHHEK-293細胞に導入し、薬剤選別後に安定発現系のクローン化を行った。FACS解析にてターゲット受容体のタンパク発現の低いクローンを複数獲得した。2.選定したヒトオーファン受容体のリガンドの探索:上記の安定発現系に循環系の組織抽出液(ブタの心房、心室、肺、腎臓、副腎およびヒト褐色細胞腫)を添加し、リガンド探索分野で報告例のないアッセイ法(3種)を用いて解析を進めた。また、今年度からFACS解析で、各M-RAMP(5'端にHAタグを付加した受容体活性調節タンパク)の細胞膜発現を増加させるオーファン受容体(主にFamily A)のスクリーニングを開始した。さらに、ターゲットの受容体を必ずGsタンパク(cAMP産生系)と共役させ、かつ、リガンド依存性に細胞内移行させる画期的な方法を見出し、リガンド探索に応用すべく条件検討を開始した。1.ヒトオーファン受容体の選定と安定発現株の樹立:(1)ヒトオーファン受容体の選定およびクローニング:独自のRT-PCRで循環系の臓器に最も高発現しているオーファン受容体を複数選定し、PCRによるクローニングを行った。

PCRで獲得しにくい遺伝子(一部)は市販のものを購入した。(2)ヒトオーファン受容体のタグ付き遺伝子の構築:汎用されているHEK(ヒト胎児腎)-293細胞に遺伝子導入したターゲットのヒトオーファン受容体が完全な形で細胞膜に発現したことを蛍光顕微鏡とFACS解析で確認するために、各遺伝子の5'端と3'端にそれぞれ約10個のアミノ酸残基からなるV5タグ(2連)とクラゲの各蛍光タンパク質(ECFP,EGFP,EYFP)の遺伝子を目的に応じて融合させた。(3)ヒトオーファン受容体のタグ融合遺伝子の安定発現株の作製:ターゲットのヒトオーファン受容体のタグ付き遺伝子をHHEK-293細胞に導入し、薬剤選別後に安定発現株のクローン化を行った。FACS解析(フローサイトメトリーを用いた独自の解析法)を用いて、これまでの経験を基にアッセイに最適なクローン(蛍光輝度の低い、すなわち、受容体の発現の低いクローン)を複数獲得した。2.選定したヒトオーファン受容体のリガンドの探索:循環系の内因性ペプチドが豊富に存在し、その精製が容易なヒトの褐色細胞腫と入手が容易なブタの臓器(左心房、左心室、肺、副腎)を大量に抽出した。これらの組織抽出物を上記の安定発現株に添加して、リガンド探索分野で報告例のない我々のアッセイ((1)オーファン受容体のリン酸化を利用したアッセイ法、(2)オーファン受容体の細胞内移行を利用したアッセイ法、(3)オーファン受容体の立体構造の変化を利用したアッセイ法)を駆使して、新規のリガンド探索を試みたが、現時点で、目的の新規生理活性ペプチドの発見には至らなかった。
1,3-双極子付加環化反応を利用した複素環化合物の精密有機合成法の開発

触媒的不斉1,3-双極子付加環化反応は、窒素や酸素などのヘテロ原子を含む5員環化合物の立体選択的に合成できる手法として知られており、これまで様々な不斉触媒が本反応に適用されてきた。しかしながら、これらほとんどはルイス酸などによって活性化されたアルケンのLUMOと1,3-双極子のHOMOとの軌道相互作用によって反応が進行する通常電子要請型の反応であり、酸によって1,3-双極子自身のLUMOのエネルギーを低下させることで反応が促進される逆電子要請型の反応においては、触媒的不斉合成へと展開された例は非常に限られている。こうした背景の中で、私はC,N-環状アゾメチンイミンがブレンステッド酸によって効果的な活性化を受けて、これによって電子豊富アルケンであるビニルエーテルとの反応が促進されることを見出した。さらに当研究室で近年開発された軸不斉ジカルボン酸触媒を用いることで不斉が誘起されることを明らかとした。既存の触媒では高いエナンチオ選択性を獲得するのは困難であったため、独自の触媒デザインによって95%eeと非常に高い立体選択性で生成物を得ることに成功した。さらに様々なC,N-環状アゾメチンイミンにも適用可能であり、基質一般性についても明らかとした。続いて本反応をさらに発展させるために、親双極子としてα,β-不飽和アルデヒドの極性転換体として知られるビニロガスアザエナミンに着目し、本反応に適用させることに成功した。この極性転換という概念を本反応に導入することによって、以前に我々が報告したC,N-環状アゾメチンイミンとα,β-不飽和アルデヒドとの付加環化反応で得られる生成物とは異なる位置異性体を与えるという合理的戦略を確立することに初めて成功した。研究計画に示した通り、種々のキノンイミンケタールを合成することとした。まず、窒素上の置換基として汎用性の高いtert-ブトキシカルボニル基を有するキノンイミンケタールは、既存の文献を参考にして、パラメトキシアニリンをヨードベンゼンジアセテートを用いて酸化することで合成した。さらにトシル基、ベンゾイル基を有するキノンイミンケタールについても同様の経路で合成できることを見出した。これらの基質を用いて、まずラセミ体のビナフチルカルボン酸触媒存在化でニトロンとの反応を試みた。tert-ブトキシカルボニル基とベンゾイル基で触媒による反応の促進が確認され、目的の環化生成物を高いジアステレオ選択性で得ることに成功した。さらに、キノンイミンケタールの様々な位置に置換基を導入してその効果を確認した。その結果、2位の置換基としてメチル基を有する基質では反応は全くしないことがわかった。また、3位にメチル基を有する場合、反応は問題なく進行したことから、置換基の位置による反応性の違いが明らかとなった。さらに、3位に電子供与性のメトキシ基や電子吸引性の塩素原子を有するキノンイミンケタールでも反応が進行したことから、基質一般性についての知見も得られた。続いて、触媒的不斉合成の展開を目指し、軸不斉ジカルボン酸を用いて反応を行った。その結果、3,3'位に2,6-ジメチル-4-tert-ブチルフェニル基を有するジカルボン酸を用いた場合、中程度のエナンチオ選択性で環化生成物が得られた。また、溶媒の検討を行ったところ、酢酸エチルが最適な溶媒であることを見出した。
シリサイド半導体の特異なマルチモルフィズムとその材料工学への応用

副格子の配列の多様性に基づいた特異なマルチモルフィック微細組織を制御して, Ruシリサイドの熱電変換特性の改善および新たな物質探索,特性向上の指導原理の確立を目指した.マルチモルフ界面では,金属副格子の結晶方位は一定に保たれた中でSi副格子の周期が変化しており,電気伝導は阻害されず,熱伝導のみ低下させる理想的な界面と考えられ,実験によりマルチモルフィズムを利用したナノ組織制御により熱電特性を飛躍的に向上させることができることが示された.副格子の配列の多様性に基づいた特異なマルチモルフィック微細組織を制御して, Ruシリサイドの熱電変換特性の改善および新たな物質探索,特性向上の指導原理の確立を目指した.マルチモルフ界面では,金属副格子の結晶方位は一定に保たれた中でSi副格子の周期が変化しており,電気伝導は阻害されず,熱伝導のみ低下させる理想的な界面と考えられ,実験によりマルチモルフィズムを利用したナノ組織制御により熱電特性を飛躍的に向上させることができることが示された.熱電材料の特性は,ゼーベック係数,電気伝導度,熱伝導度をα,σ,κ,とすると,熱電材料の特性は性能指数Z=・α^2・σ/κあるいはこれに温度Tを乗じた無次元性能指数ZTで表され,この値が大きいほど熱〓電気の変換効率が高く,実用化を目指してZT=1を越える材料の探索が行われている.世界的に多種多様の材料が熱電材料の可能性を試されているが,我々は独自にBiなどの有害元素を含まないRuやMnのシリサイドに注目して,これらシリサイドが示すマルチモルフィズムと名づけた特異な微細組織を制御して良好な熱電特性を付与することを目指している.本年度は特にRu_2Si_3-Mn系およびRu_2Si_3-Ir系についてSi副格子の変調組織を伴う3元化合物の固溶範囲を調べ,一連の3元化合物化合物について組成と結晶構造を決定し,熱電特性を調べた.Ruシリサイドでは,Re添加と同様にMnおよびIr添加で広い範囲でチムニーラダー相が形成され,Si/(M+Mn)-Mnプロット(M=Mn, Ir)によりp-n伝導の制御が出来る.MnおよびIr添加いずれでも,かなり広い組成範囲の一連のチムニーラダー相が1つの試料に密に形成され,金属副格子の結晶方位は一定に保たれた中でSi副格子の周期が変化するため,電気伝導は阻害されず,熱伝導のみ低下する熱電材料として理想的な界面が多数形成される.単結晶状の試料で,熱電特性を測定するとRuをMnで90%置換した材料で,無次元性能指数(ZT)が880Kで0.76,RuをIrで40%置換した材料で,無次元性能指数(ZT)が880Kで0.86と非常に大きな値を示した.これは,マルチモルフィズムを利用したナノ組織制御により熱電特性を飛躍的に向上させることができることを示している.ゼーベック係数,電気伝導度,熱伝導度をα,σ,κ,とすると,熱電材料の特性は性能指数Z=α^2σ/κあるいはこれに温度Tを乗じた無次元性能指数ZTで表され,この値が大きいほど熱-電気の変換効率が高く,実用化を目指してZT=1を越える材料の探索が行われている.世界的に多種多様の材料が熱電材料の可能性を試されているが,我々は独自にBiなどの有害元素を含まないRuやMnのシリサイドに注目して,これらシリサイドが示すマルチモルフィズムと名づけた特異な微細組織を制御して良好な熱電特性を付与することを目指している.本年度は特にRu_2Si_3-Re系についてSi副格子の変調組織を伴う3元化合物の固溶範囲を調べ,一連の3元化合物化合物について組成と結晶構造を決定し,熱電特性を調べた.Ruシリサイドでは,Re添加により広い範囲でチムニーラダー相が形成され,Si/(M+Mn)-Mnプロット(M=Mn,Ir)によりp-n伝導の制御が出来る.かなり広い組成範囲の一連のチムニーラダー相が1つの試料に密に形成され,金属副格子の結晶方位は一定に保たれた中でSi副格子の周期が変化するため,電気伝導は阻害されず,熱伝導のみ低下する熱電材料として理想的な界面が多数形成される.このようなマルチモルフ界面を一方向に密に揃えるべく一方向凝固実験を行い,単結晶状の試料を得て,熱電特性を測定すると,界面密度が増加するにつれ,フォノンの界面散乱により熱伝導度は低下するものの,電気伝導度は殆んど影響を受けず,性能指数が向上する.無次元性能指数は,界面密度の増加につれ,最高値で0.62から0.86へと増大した.これは,マルチモルフィズムを利用したナノ組織制御により熱電特性を飛躍的に向上させることができることを顕示している.地球環境問題でのCO2排出量削減やエネルギー有効利用の観点から熱電発電・冷却に対する期待が高まり,熱電材料に再び注目が集まっている.実用化を目指して無次元性能指数ZT=1を越える材料の探索が世界的に行われているが,我々は独自にRuやReのシリサイドが示すマルチモルフィズムと名づけた特異な微細組織を制御して良好な熱電特性を付与することを目指している.

本年度は,Ruシリサイドでは,特にRu2Si3-Ir系について,Reシリサイドでは,特にReSi1.75-A1,ReSi1.75-P系について,Si副格子の変調組織を伴う3元化合物の固溶範囲を調べ,一連の3元化合物について組成と結晶構造を決定し,熱電特性を調べた.Ruシリサイドでは,Re添加により広い範囲でチムニーラダー相が形成され,Si/(M+Ru)-Mプロット(M=Ir)によりp-n伝導の制御が出来,かなり広い組成範囲の一連のチムニーラダー相が1つの試料に密に形成され,金属副格子の結晶方位は一定に保たれた中でSi副格子の周期が変化するため,電気伝導は阻害されず,熱伝導のみ低下する熱電材料として理想的な界面が多数形成される.Reシリサイドの場合,Reとの価電子数の多寡により空孔濃度を増減させることができ,その結果,シアー構造が欠陥構造として生じる.A1あるいはP添加のようにSiに比べ価電子数の多寡がある場合,同様にシアー構造が生じても欠陥面が異なり,空孔濃度の増減が実現されている.熱電特性の改善にはP添加よりもA1添加が効果的である.このようなマルチモルフ界面では,界面密度が増加するにつれ,フォノンの界面散乱により熱伝導度は低下するものの,電気伝導度は殆んど影響を受けず,性能指数が向上することが確かめられ,マルチモルフィズムを利用したナノ組織制御により熱電特性を飛躍的に向上させることができることを顕示している.
骨疾患治療を指向した新規高分子医薬の開発

本研究では,より安全な骨治療用高分子医薬の創出を目的として,側鎖に遊離のリン酸基を持つポリリン酸エステルアイオノマーを合成し,このポリマーの石灰化や骨芽細胞の機能におよぼす影響について調べた.ポリリン酸エステルアイオノマーの細胞毒性はビスホスホネートと比較して,著しく低かった.さらに,このポリマーがマウス骨芽細胞により産生したカルシウム沈着物に対し良好に吸着することが認められた.以上の結果からポリリン酸エステルアイオノマーが骨指向性医薬として有用な高分子であることが示唆された.本研究では,より安全な骨治療用高分子医薬の創出を目的として,側鎖に遊離のリン酸基を持つポリリン酸エステルアイオノマーを合成し,このポリマーの石灰化や骨芽細胞の機能におよぼす影響について調べた.ポリリン酸エステルアイオノマーの細胞毒性はビスホスホネートと比較して,著しく低かった.さらに,このポリマーがマウス骨芽細胞により産生したカルシウム沈着物に対し良好に吸着することが認められた.以上の結果からポリリン酸エステルアイオノマーが骨指向性医薬として有用な高分子であることが示唆された.加齢に伴い著しく増加するのが骨の疾患であり、特に骨粗鬆症は我が国の国民病と言っても過言ではない。骨粗鬆症の患者には骨量の減少を遅延する医薬品"ビスホスホネート系化合物′′が適用されている。ビスホスホネートは、骨粗鬆症の第一選択薬と位置づけられているが、食道内で炎症の引き起こすことや、消化管での吸収が極端に悪いことなどの欠点もある。そこで本研究はビスボスホネートと同様な薬理活性を示し、従来の低分子化合物に比べ高い安全性と持続的効果を期待できる新たな高分子医薬を提供することを目的とし企画された。平成21年度は生体適合性に優れたポリリン酸エステルを得るために、有機触媒を使ったポリマー合成について検討した。ポリリン酸エステルは環状リン酸エステル化合物の会館重合により合成されるが、この開環重合には一般的にトリイソブチルアルミニウムやオクタン酸スズなどの金属触媒が使用される。これらの触媒がポリマー中に残存し毒性を発現することが懸念されるため、有機系重合触媒としてジアザビシクロウンデセン(DBU)を用いた新たな合成法について検討した。その結果、従来の金属触媒に比べ、分子量分布の狭いポリマーが得られ、開始剤として機能するアルコールとモノマーの割合を制御することにより、分得られるポリマーの分子量を性格に制御できることがわかった。この触媒は様々な環状リン酸エステル化合物の重合に適応でき、側鎖にイオン化したリン酸基を持つポリマーの合成にも成功している。このポリマーが骨の主成分であるヒドロキシアパタイトに対し強い親和性を示すことがわかった。加齢に伴い著しく増加するのが骨の疾愚であり、特に骨粗鬆症は我か国の国民病と言っても過言ではない。骨粗鬆症の患者には骨量の減少を遅延する医薬品"ビスホスホネート系化合物"が適用されている。そこで本研究はビスホスホネートと同様な薬理活性を示し、従来の低分子化合物に比べ高い安全性と持続的効果を期待できる新たな高分子医薬を提供することを目的とし企画された。平成22年度は前年度に合成したポリマーの溶液物性と石灰化におよぼす影響について検討した。側鎖にイオン性基を有する水溶性ポリリン酸エステルの末端にコレステリル基を導入することにより、水溶液中で数分子からなる会合体を形成することがわかった。このポリマーの臨界ミセル濃度やミセルのサイズ、会合数を光散乱測定により明らかにした。このポリリン酸エステルの石灰華におよぼす影響をハイドロキシアパタイト(HAp)の形成阻害と溶解阻害を調べることにより追跡した。その結果、ポリマー中のイオン性基が増すにつれて、ポリマーがHApの形成阻害と溶解阻害を促進し、骨治療薬として使用されているビスホスホネート(BP)に比べ高い活性を示すポリマーを得ることにも成功した。このポリマーはBPに対し、毒性が低いことも明らかとなり、新たな高分子医薬としての有意性を示すことができた。加齢に伴い著しく増加するのが骨の疾患であり、特に骨粗鬆症は我が国の国民病と言っても過言ではない。平成23年度は、22年度までに合成した側鎖にイオン性基を持つポリホスホエステルイオノマーの生物学的特性について検討した。まずこのポリマーの細胞毒性についてマウス骨芽細飽を用いて調べたところ、ポリリン酸エステルイオノマーのIC_<50>はビスホスホネートのIC_<50>に比べ重量比で600倍程度高いことが分かり、従来の骨治療薬に比べ生体適合性にすぐれていることが明らかにすることができた。

更に、骨芽細胞が産生した、カルシウム沈着物にも良好に吸着し、ポリリン酸エステルイオノマーが骨指向性ポリマーとして機能する可能性がin vitroの試験で示された。骨芽細胞の機能におよぼすポリリン酸エステルイオノマーの影響を調べたところ、ポリマーを接触させることにより、アルカリホスファターゼ産生やカルシウム産生が増進されることが認められた。一方、破骨細胞とポリリン酸エステルとの相互作用解析については、現在進行中であり、今後ビスホスホネートと同様なアポトーシス活性を持つポリマーの構造最適化を進めて行きたいと考えている。
高温におけるクリープ疲労微小き裂の検出法と定量評価法

1.熱疲労き裂の定量評価法を検討するため,温度変動下の疲労き裂伝ぱ試験および応力リラクセーション(除荷)過程のクリープき裂伝ぱ試験を行い,破壊力学的性質を明らかにした.2.クリープ疲労のき裂伝ぱに関する非線形破壊力学則に基づいて,平滑材のクリープ疲労破損寿命則を導出した.3.方形波クリープ疲労応力下のき裂伝ぱ試験に高感度電位差法を適用し1サイクル中のき裂伝ぱ量を測定して,き裂伝ぱにおけるクリープと疲労の相互作用を検討した.4.表面き裂の寸法と形状を電位差法によって測定するため,ウッドメタルを模擬き裂材としてこれに任意寸法の半円または半楕円ガラス板き裂体を挿入し,電位差の較正関係を求めた.5.SUS3034の平滑試験片におけるクリープ疲労微小表面き裂について,発生時間,個数,長さ,伝ぱ速度の統計処理を行い,確率論的性質を明らかにするとともに,連続観察によって発生・成長の機構を明らかにした.6.上記5の微小き裂(長さ10500μm)の個数や長さを画像処理技術を用いて測定する手法を開発した.7.上記5, 6の結果に基づいて,クリープおよびクリープ疲労微小き裂の発生・初期成長に関するモデルをたて,モンテカルロシミュレーションを行った.モデルとしては,き裂伝ぱ速度分布モデルと粒界破壊抵抗分布モデルの2つを考察した.1.熱疲労き裂の定量評価法を検討するため,温度変動下の疲労き裂伝ぱ試験および応力リラクセーション(除荷)過程のクリープき裂伝ぱ試験を行い,破壊力学的性質を明らかにした.2.クリープ疲労のき裂伝ぱに関する非線形破壊力学則に基づいて,平滑材のクリープ疲労破損寿命則を導出した.3.方形波クリープ疲労応力下のき裂伝ぱ試験に高感度電位差法を適用し1サイクル中のき裂伝ぱ量を測定して,き裂伝ぱにおけるクリープと疲労の相互作用を検討した.4.表面き裂の寸法と形状を電位差法によって測定するため,ウッドメタルを模擬き裂材としてこれに任意寸法の半円または半楕円ガラス板き裂体を挿入し,電位差の較正関係を求めた.5.SUS3034の平滑試験片におけるクリープ疲労微小表面き裂について,発生時間,個数,長さ,伝ぱ速度の統計処理を行い,確率論的性質を明らかにするとともに,連続観察によって発生・成長の機構を明らかにした.6.上記5の微小き裂(長さ10500μm)の個数や長さを画像処理技術を用いて測定する手法を開発した.7.上記5, 6の結果に基づいて,クリープおよびクリープ疲労微小き裂の発生・初期成長に関するモデルをたて,モンテカルロシミュレーションを行った.モデルとしては,き裂伝ぱ速度分布モデルと粒界破壊抵抗分布モデルの2つを考察した.1.熱疲労き裂の定量評価法を検討するため、応力リラクセーション(除荷)過程を含むクリープき裂伝ぱおよび温度変動下の疲労き裂伝ぱ試験を行い、伝ぱの様子と力学的性質を明らかにした。2.方形波クリープ疲労応力下のき裂伝ぱ試験に高感度直流電位差法を用い、1サイクル中のき裂伝ぱ量を測定して、き裂伝ぱにおけるクリープと疲労の相互作用を検討した。3.表面き裂の寸法と形状を電位差法によって測定するための基礎としてウッドメタルを模擬き裂材としてこれに任意寸法の半円または半楕円ガラス板き裂体を挿入し、電位差校正関係を求めた。4.SUS304の平滑試験片におけるクリープ疲労微小表面き裂について、発生時間、個数(密度)、長さ、伝ぱ速度の統計処理を行い、確率的性質を明らかにした。5.同上の微小き裂のうちの数本に注目、発生・成長の様子を連続的に観観して、その機構と微視組織(結晶粒界など)の影響を明らかにした。6.4および5の結果に基づき、クリープおよびクリープ疲労微小き裂の発生・初期成長に関するモデルを立て、モンテカルロシミュレーションを行った。7.上記4の微小表面き裂(長さ10500μm)の個数や長さを画像処理技術を用いて測定する手法を確立した。8.多数分布微小き裂の統括的評価法を検討するため、縦横周期き裂材の電位解析を行い、微小き裂の発生・成長・合体による電位変化を計算した。次年度以降は、上記3,7,8を実際のき裂伝ぱ試験に適用する。また、他の試験条件、材料によって4,5を確認し、6の数値シミュレーション法を確立する。
閉鎖型苗生産システムの開発および利用に関する基礎的研究

本研究では,1)人工光を利用した閉鎖型苗生産システムにおける苗育成にかかわるエネルギおよび資源消費量を,従来の苗生産で用いられている温室におけるそれらと比較することにより,閉鎖型苗生産システムの有用性を実証する,2)温室で生産するよりも,より高品質かつ高付加価値を持つ苗を生産するための環境調節技術を確立する,3)これらの研究で得た知見をもとに,実用規模での閉鎖型苗生産システムを開発することを目的とした.本年度では,千葉大学にある閉鎖型苗生産システムを利用して実証試験を行い,その結果,1)苗育成空間における電気エネルギから化学エネルギもしくは熱エネルギヘの変換といったエネルギの変換過程,および2)大規模施設内におけるエネルギ,水およびCO_2の消費におよぼす苗の生長状態の影響を詳細に把握できた.さらに,3)高品質な苗を生産するための従来と比べてより精密なかん水を行なうことができる装置の開発も行なった.これらの成果により,閉鎖型苗生産システムは,従来育苗に用いられていた温室のような比較的開放型のシステムと比べて省資源的に高品質な苗を生産できることが,学術的側面からも明らかとすることができた.さらに,温室のような自然光を利用するシステムでは実現が難しい環境条件を採用することで,付加価値のある苗の生産も資源消費量を増大させることなく可能であることが示された.これらとともに,アメリカ航空宇宙局ケネディースペースセンターにおいて,閉鎖低庄環境下における植物周辺の水輸送に関する研究も共同で行なった(2002年11月2003年9月).現在,上述の研究成果の一部は原著論文として公表し,さらに2報の原著論文が投稿審査中である.残る成果に関しても,近い将来,公表予定である.本年度は,昨年度に行った実験のデータ解析を行った.その内容について,国内外の学会において口頭もしくはポスター発表した.それらの内容は,1)実用規模の閉鎖型苗生産システムとして建設された千葉大学園芸学部内にある閉鎖型植物生産施設において,苗育成時におけるエネルギおよび物質収支を把握する,2)苗周辺の環境と生育との関係を定量的に把握する,3)環境調節により苗の高品質化を目指す,4)システム要素技術の開発による苗生産のよりいっそうの効率化を目指す,という4点に要約することができる.これらの実験データの解析をすすめていった結果,電気エネルギを化学エネルギとして効率よく苗に固定させることができ,かつ水および二酸化炭素消費量の大幅な削減が見込めることを示せた.また,苗育成環境を効率的に制御するための基礎知見を得ることができ,その応用により苗の高品質化を見込むことができた.さらに,新しいかん水技術のひとつである噴射式底面かん水装置を利用するための基礎データを収集し,それにもとづき苗育成時の培地の水分状態を精度よく制御できることを示すことができた.現在のところ,データ解析はまだ途中であり,今後もそれをよりいっそうすすめていくことで,新知見が得られると思われる.今後,現在と同様に国内外の学会において公表していくことを予定している.他方,本年度後半(11月)より,アメリカ航空宇宙局ケネディースペースセンターにおいて,低圧環境下における植物の物質収支解析に関して,共同研究を開始した.研究内容に関しては,対象とする植物の使用目的が異なるだけであり,基本的概念は閉鎖型苗生産システムにおけるそれとほぼ同様である.この研究の結果は,双方にとり有益であると期待される.本研究では,1)人工光を利用した閉鎖型苗生産システムにおける苗育成にかかわるエネルギおよび資源消費量を,従来の苗生産で用いられている温室におけるそれらと比較することにより,閉鎖型苗生産システムの有用性を実証する,2)温室で生産するよりも,より高品質かつ高付加価値を持つ苗を生産するための環境調節技術を確立する,3)これらの研究で得た知見をもとに,実用規模での閉鎖型苗生産システムを開発することを目的とした.本年度では,千葉大学にある閉鎖型苗生産システムを利用して実証試験を行い,その結果,1)苗育成空間における電気エネルギから化学エネルギもしくは熱エネルギヘの変換といったエネルギの変換過程,および2)大規模施設内におけるエネルギ,水およびCO_2の消費におよぼす苗の生長状態の影響を詳細に把握できた.さらに,3)高品質な苗を生産するための従来と比べてより精密なかん水を行なうことができる装置の開発も行なった.これらの成果により,閉鎖型苗生産システムは,従来育苗に用いられていた温室のような比較的開放型のシステムと比べて省資源的に高品質な苗を生産できることが,学術的側面からも明らかとすることができた.さらに,温室のような自然光を利用するシステムでは実現が難しい環境条件を採用することで,付加価値のある苗の生産も資源消費量を増大させることなく可能であることが示された.これらとともに,アメリカ航空宇宙局ケネディースペースセンターにおいて,閉鎖低庄環境下における植物周辺の水輸送に関する研究も共同で行なった(2002年11月2003年9月).現在,上述の研究成果の一部は原著論文として公表し,さらに2報の原著論文が投稿審査中である.残る成果に関しても,近い将来,公表予定である.
がん細胞仮想培養系を用いた増殖抑制効果の評価と予測

3次元培養下でのがん細胞の増殖抑制を評価し、予測するがん細胞仮想培養系の開発を全体構想として、本研究ではその基盤となる仮想培養系を構築した。本仮想培養系では、増殖試験の記録画像の解析結果と一致するように、細胞構造体であるスフェロイドの形成過程を計算で擬態している。生まれた細胞に培養開始からの世代数を付与したスフェロイド世代数分布とスフェロイド切片を染色して特定した壊死領域を比較検討した。壊死した世代数を仮定して求めた壊死割合に矛盾がないことを確認した。これにより仮想培養系による内部を含めたスフェロイド増殖活性の評価の可能性が示唆された。本研究により仮想培養系の意義を確認し、その基盤を開発した。本研究は、がんスフェロイド培養過程の記録画像をもとに構築した仮想培養系を用いた増殖抑制の評価と予測をめざしている。昨年度までに、軟寒天培地での培養過程の記録画像から推定される増殖曲線と、増殖モデルから得られる増殖曲線がほぼ一致することが確認され、スフェロイド増殖モデルの設計と検証は概ね達成できていた。今年度は、仮想培養系で得られたスフェロイドの深部では六方細密充填構造を形成しているが、表層では粗となっていることを確認し、構造についてもモデルを検証できた。さらに、深部から表層に向けて徐々に細胞世代数が進んでおり、スフェロイドでの細胞世代数の分布は増殖活性の指標になり得る可能性を見出した。昨年度より既存抑制剤を用いた軟寒天培地での増殖試験が難航するなか、細胞分裂と細胞接着によってスフェロイドを形成する培養系が高い実用性を有することが判明したため、培養系を変更し、仮想培養系においても細胞接着を導入したモデルへと拡張するように計画を変更した。低倍率で記録した画像をもとにすることから、解析効率、さらには評価精度の向上も同時に期待できる。今年度は、細胞に運動機能を導入し、ブラウン運動による細胞接着モデルを構築し、培養過程の記録画像でのスフェロイド個数と細胞接着モデルによるスフェロイド数がほぼ一致することと、記録画像からの増殖曲線と増殖・細胞接着モデルから得られる増殖曲線がほぼ一致することが確認され、細胞接着モデルを導入したモデルを検証した。このように既存抑制剤を用いた増殖試験での増殖抑制効果の評価方法の開発が遅れているが、今年度で開発準備をほぼ整えることができた。本研究は、がん細胞スフェロイドの増殖試験で、その過程を記録した細胞画像から、異なる条件での増殖を模擬実験する仮想培養系の構築をめざしている。当該年度では、増殖試験として軟寒天培地によってHeLa細胞を14日間培養した過程を一定間隔で記録した画像をもとに増殖シミュレーションを検討し、記録した画像から推定した増殖曲線とほぼ一致する増殖曲線を模擬実験から得ることに成功した。記録画像には、ひとつの細胞からの増殖過程がスフェロイドの平面像で記録されている。スフェロイドを計測した単位細胞球の面心立方格子構造体と仮定して、各記録時のスフェロイドの構成細胞数を算出し、推定増殖曲線を求めた。増殖シミュレーションにおいて、スフェロイドでは、粒子である細胞が粒子間力によって細胞の充填率が保持され、増殖に必要な基質および酸素の栄養が拡散方程式によって各細胞に供給される粒子モデルとした。増殖モデルでは、比増殖速度は栄養の濃度に関係するMonod式に基づいて決定される細胞周期に依存するとした。これらのモデルを基盤としたシミュレーションによって、画像解析から得た推定増殖曲線とほぼ一致した増殖曲線を得ることができた。当初の計画にあるように決定論的数理モデルに基づき、画像解析から得た推定増殖曲線の近似式から細胞に供給される栄養を計算して、細胞周期を決定する増殖モデルも検討した。同様の模擬実験を行ったが、拡散方程式を利用した栄養計算の場合に比べ、推定増殖曲線との誤差が大きく、今後の研究には採用しないこととした。このように仮想培養系の構築に必須な増殖シミュレーションの見通しがつき、がん細胞のスフェロイド増殖モデルの設計という当該年度の計画は、ほぼ達成できた。本研究がめざす全体構想は、がん細胞スフェロイド培養法による増殖試験の記録画像から、がん細胞の仮想培養系を構築することであり、本研究では、プロトタイプの仮想培養系の構築を目的としていた。がん細胞の増殖モデルは、決定論的数理モデルと確率論的モデルを組み合わせた新規モデルを構築するとしてきた。軟寒天培地で増殖によるスフェロイド形成過程の記録画像を解析して、ロジスティック関数を用いた決定論的数理モデルによる増殖モデルを構築し、同時に、栄養と環境が細胞周期に影響する程度を考慮した増殖モデルを構築した。あるスフェロイドに対して、その増殖モデルは、両モデルでの増殖曲線が一致するように調整した細胞周期を制御するモデルとした。同一条件の培養でもスフェロイドの形状には多様性がある。

最終年度では、この多様性は増殖曲線の静止期への移行過程で特徴付けられるとして、移行過程に応じて増殖モデルを使い分ける方法と、増殖モデルを固定し、増殖過程に応じてパラメータを最適化する方法を開発し、多様性への適応を図った。本仮想培養系では、分裂して生まれた娘細胞には培養開始からの世代数を付与し、六方細密充填構造をなすように配置させる。最終年度で、静止期への移行過程で特徴付けられる増殖過程とスフェロイド内部の世代数分布との関係を検討した。世代数を示す試料が用意できないため、凍結切片をHE染色した試料でスフェロイド全体に占める壊死領域の体積比を概算すると、壊死した世代数を仮定して求めた体積比と矛盾しなかった。仮想培養系によって内部の増殖活性が推測可能であることが示唆された。今後がん増殖抑制の評価に世代数を応用する計画である。本研究によって、基礎的ながん細胞仮想培養系のプロトタイプの構築に成功した。これを基盤に抗がん作用の評価と予測に向け、記録画像から細胞移動と接着の解析結果を反映させた仮想培養系の検討を続けている。バイオイメージ・インフォマティクス平成25年度の計画は、既存抑制剤を用いた増殖試験をもとに増殖抑制効果の評価方法の開発であった。本研究は、軟寒天培地での増殖試験を計画していたが、昨年度から進めている増殖試験で問題点が見つかったため、併行してスフェロイド培養系について調査してきた。細胞分裂と細胞接着から形成される培養系で高い実用性を有するものが見つかったため、培養系を変更することにした。開発元の協力により、その培養系での既存抑制剤を用いた増殖試験での記録画像を獲得できた。細胞接着を導入して仮想培養系のモデルを拡張し、培養過程の記録画像でのスフェロイド個数と細胞接着モデルによるスフェロイド数がほぼ一致することと、記録画像からの増殖曲線と増殖・細胞接着モデルから得られる増殖曲線がほぼ一致することが確認され、細胞接着モデルを導入したモデルが検証できた。このように既存抑制剤を用いた増殖試験での増殖抑制効果の評価方法の検討が遅れているが、今年度で準備をほぼ整えることができた。平成24年度の計画は、がん細胞のスフェロイド増殖モデルの設計と検証であった。研究実績で述べたように、画像解析から得た推定増殖曲線とほぼ一致する増殖曲線がシミュレーションから得られたことから、スフェロイド増殖モデルの設計は、予定通りほぼ達成できた。仮想培養系の構築への大きな一歩を踏み出すことができた。モデルの検証は、従来の増殖実験の検証法に基づいて増殖曲線を使用した。スフェロイドを3次元構造体と捉えた場合の検証には、まだ至っていない。既存抑制剤の効果を評価するために、軟寒天培地での培養試験も併行して進めているが、軟寒天培地を使用する実験での問題点が複数見つかり難航している。その対応策を検討し、対策の見通しが立ってきたところである。平成26年度で、既存抑制剤を用いた増殖試験を仮想培養系で擬態して抑制効果の評価方法を開発する。増殖試験の主実験での記録画像からスフェロイド数、スフェロイド平面像の大きさ分布を解析して、細胞接着のための移動能力の低下、細胞数の減少を推定し、対照実験での結果を基準にして抑制効果を相対的に評価する。
並列処理に基づいたＯＳカーネルの再構成

本研究は,プロセッサの将来的なトレンドとなっているメニーコアプロセッサおよびSIMDユニットを,オペレーティングシステム(OS)カーネル内での処理にも活用することができる形態にOSカーネルのソフトウェアを再構成可能にすることを目的とした.これまではOSカーネル自体の実行環境を維持するため、プロセッサを制御する必要があることから特定のプログラミング言語が使用されることが多く、またプロセッサの並列処理機能を有効に活用できなかった.本研究では,OSカーネルを実現する環境の柔軟性を高めることを可能にした基盤実行環境を開発した.そして、その上で、OSカーネルにおける処理の並列性を高める研究を行った.平成24年度は、特定の言語を前提とせずにOSカーネルの記述を可能にする基盤実行環境、Java言語で記述されユーザプロセスとして実現されたOSカーネルについて研究を行った。特定の言語を前提とせずにOSカーネルの記述を可能にする基盤実行環境はLinux上に構築されており、この基盤実行環境上で実行されるOSカーネルは、Linuxのユーザプロセスとして実行される。従って、言語の実行環境を実機上に構築する必要はなくなり、Linux上のプログラムとしてさまざまな言語によるOSカーネルの記述が可能になる。Linuxの管理下におかれるプロセッサ別に、OSカーネルが制御するプロセッサは確保される。確保されたプロセッサの制御は、プロセッサ上で実行される制御プログラムを通して間接的に行われる。この制御プログラムとOSカーネルとの役割分担を見直すことで、OSカーネルとユーザプロセスの実行の並行性を高めることが出来た。また、Java言語で記述されユーザプロセスとして実現されたOSカーネルの開発を行った。Java言語は、並行プログラミング機能が言語レベルで組み込まれたオブジェクト指向言語であり、並列実行の主体となるオブジェクトを明示的に記述可能である。また、型安全な言語であり、メモリ参照に関する安全性が提供されているため、OSカーネルの信頼性も可能である。Java OSカーネルは、制御プログラムを通して、そのユーザプロセスからの要求を受け付ける。その要求を処理するために、Java OSカーネルは、ユーザプロセスのアドレス空間にアクセスし、必要な操作を行うことが出来る。平成25年度は、実用性の観点から重要であると考えられる課題として、命令レベルでの並列処理機能の活用、より多くのデバイスを有する実際的なシステムでのデバイス処理の並列性の実現について研究を行った。命令レベルでの並列処理機能の活用は、現在のプロセッサはデータ並列処理を行うことの出来るSIMDユニットを持つものが多いため、これをカーネル内で活用するものである。従来のカーネルは、FPUやSIMDはユーザプロセスで使用することを前提としており、カーネル内で使用することはなかった。従って、データ並列処理をカーネル内で活用できる構造ではなかった。そこで、カーネル内での機能分割により、カーネル内処理にSIMDを用いることで、データ並列処理による処理の高速化を実現できることを明らかにした。デバイス処理の並列性は、センサ等のデバイスを多く持つモバイルデバイスにおける負荷分散に有効である。モバイルデバイスでは、柔軟なインタフェースを提供するためのデバイスが数多く使用されるようになってきており、また複数デバイスが複合的に使用されることもあることから、その処理を並列化し負荷分散を図ることは重要な課題である。そこで、モバイルデバイスにおいてデバイス処理を機能分割し、様々なデバイスに対応可能にするフレームワークを構築した。さらに、デバイス処理の並列性としては、ストレージデバイスとの並列性にも着目し、ストレージデバイスの提供するインタフェースについて考察した。研究期間を通して、OSカーネルの構造や機能レベルでの見直しを行うことにより、OSカーネル処理の並列性を高めることができることを明らかにした。同様の見直しは、現在その重要性が高まっている仮想化環境でも可能であることから、その方向に、本研究を発展させることも可能である。本研究は,プロセッサの将来的なトレンドとなっているメニーコアプロセッサおよびSIMDユニットを,オペレーティングシステム(OS)カーネル内での処理にも活用することができる形態にOSカーネルのソフトウェアを再構成可能にすることを目的とした.これまではOSカーネル自体の実行環境を維持するため、プロセッサを制御する必要があることから特定のプログラミング言語が使用されることが多く、またプロセッサの並列処理機能を有効に活用できなかった.本研究では,OSカーネルを実現する環境の柔軟性を高めることを可能にした基盤実行環境を開発した.そして、その上で、OSカーネルにおける処理の並列性を高める研究を行った.本研究を開始するにあたり,まず特定の言語を前提とせずにOSカーネルの記述を可能にする基盤実行環境を開発した.これまで,型安全であったり並行プログラミング機能が言語レベルで組み込まれていたりする高レベルな言語によりOSカーネルを記述する研究開発は,その高レベル言語で書かれたプログラムを実機上で直接動作させることに多くの労力が費やされてしまっていた.そこで,本研究では,特定の言語を前提とせずにOSカーネルの記述を可能にする基盤実行環境を,既存の汎用OSであるLinux上に構築した.この基盤実行環境上で実行されるOSカーネルは,Linuxのユーザプロセスとして実行される.従って,言語の実行環境を実機上に構築する必要はなくなり,Linux上のプログラムとしてさまざまな言語によるOSカーネルの記述を可能にする.OSカーネルは本来プロセッサを含むハードウェアを制御するためのものであるため,OSカーネルとして機能するにはプロセッサの制御を行う必要がある.