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子宮内膜症女性の心血管疾患発症予防のための新しいホルモン療法の開発

子宮内膜症を有する女性は、国内外の大規模臨床試験により、心血管疾患(CVD)リスクであることが報告されている。我々の検討でも、血管内皮機能が低下していることもわかっている。子宮内膜症は月経痛治療のため、ホルモン治療を行うことが多い。我々のこれまでの成績では、テストステロンを含有するプロゲスチンはエストロゲンの脂質や血管内皮機能への好影響を相殺することを明らかにしている。従って、子宮内膜症女性のCVD発症予防のためのホルモン療法を確立する必要がある。平成30年度の計画は、低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬(LEP)のなかで、テストステロン作用を有するプロゲスチンと有さないプロゲスチンのLEPを投与し、テストステロン作用がCVDマーカーに与える影響を検討する。子宮内膜症女性を対象として、LEPの3ヶ月間の投与前後で、テストステロン活性を表すfree androgenindex (FAI)、脂質、血管拡張反応(FMD)を測定した。LEPでテストステロン(+)の場合、FAIは変化なく、テストステロン(-)では、0.57±0.48 to 0.18±0.17と有意に低下した。LDLコレステロールは両LEPとも有意に低下した。HDLコレステロールはテストステロン(+)で67.6±10.6 to 62.9±11.5 mg/dLと有意に低下したが、テストステロン(-)では69.2±11.9 to 79.4±14.6 mg/dLと有意に上昇した。FMDはLEPテストステロン(+)で変化なかったが、LEPテストステロン(-)では5.0±3.9 to 14.1±15.2 %と有意に上昇した。LEP投与前後のFAIの変化量はFMDおよびHDLコレステロールの変化量と有意の負の相関を認めた。平成30年度の検討で、子宮内膜症女性にLEPを投与する場合、プロゲスチンに含有するテストステロン作用がHDLコレステロールやFMDに悪影響を与えることが明らかになった。本研究は3年計画である。平成29年度の研究では、Gn-RHa投与により人工的に低エストロゲン状態にすると、遊離テストステロンおよびLDLコレステロールが有意に上昇し、血管内皮機能は有意に低下した。また、Gn-RHa投与前後の遊離テストステロンの変化量が血管内皮機能の変化量と有意の負の相関を認めたことから、低エストロゲン環境になるとテストステロン活性が上昇し、血管内皮機能に抑制的に作用することが判明した。これまで、閉経するとエストロゲン欠乏が血管内皮機能を低下させるとの報告は数多くあるが、エストロゲン欠乏に伴い上昇したテストステロン活性が、血管内皮機能に抑制的に作用するとの報告は今回が初めてである。平成30年度の研究では、テストステロン作用を有するプロゲスチン含有LEPでは、テストステロン活性を低下することができず、エストロゲンの血管内皮機能改善効果やHDLコレステロール上昇効果を相殺する一方、テストステロン作用のないプロゲスチン含有LEPでは、テストステロン活性を低下させ、血管内皮機能改善効果やHDLコレステロール上昇効果が温存されることが示された。また、血管内皮機能とHDLコレステロールの治療による変化はテストステロン活性が密接に関連することも明らかにした。従って、子宮内膜症女性にLEPを投与する場合、CVD発症予防の観点からはテストステロン作用のないプロゲスチン含有LEPが望ましいと考えられた。このように、平成29年度と30年度は当初の研究計画どおりに順調に進んでいる。令和元年度は黄体ホルモン療法でテストステロン作用を有する、あるいは有さない種類の黄体ホルモン剤を用いて、これまでと同様にテストステロン活性や血管内皮機能、脂質などCVDリスクマーカーへの影響を検討する予定である。黄体ホルモン療法についてはすでに投与中の症例があり、今年度中に終了できる予定である。平成29年度と平成30年度の研究研究はそれぞれ、人工的に低エストロゲン状態とした場合と、テストステロン作用を有するプロゲスチン含有LEPと有さないプロゲスチン含有LEPについての、テストステロン活性やLDLコレステロールやHDLコレステロール、中性脂肪などの脂質、血管拡張反応を利用した血管内皮機能などについて検討した。令和元年度の研究では、黄体ホルモン単独投与の際、テストステロン作用を有する黄体ホルモンと有さない黄体ホルモンがCVDリスクマーカーに与える影響を検討する予定である。研究の実際として、子宮内膜症女性を対象とし、テストステロン作用を有する黄体ホルモンをと有さない黄体ホルモンを投与し、各々の黄体ホルモン投与前後で遊離テストステロンおよび総テストステロンとsex hormone binding globulin (SHBG)から理論的なテストステロン強度としてのfreeandrogen indexを算出する。また、血管内皮機能や脂質代謝に与える影響も検討する予定である。一般的にエストロゲンは血管内皮機能を改善し、HDLコレステロールを上昇させることが知られているが、平成30年度の研究成果から、テストステロン作用を有するLEPがエストロゲンの血管内皮機能改善効果やHDLコレステロール上昇効果を相殺することを明らかにしている。黄体ホルモン単独投与の場合もLEPの結果と同様に、黄体ホルモン剤に含有されるテストステロン作用が血管内皮機能やHDLコレステロールへ悪影響を与える可能性が予想される。3年間の本研究の成果から、内因性および外因性テストステロンのCVDリスクへの影響を明らかにすることになり、子宮内膜症女性におけるCVD発症予防のためのホルモン療法の確立につながると考えられる。

子宮内膜症女性は、血管内皮機能が低下し、国内外からの疫学研究で心血管疾患リスクになることが報告されている。子宮内膜症女性へは月経痛改善のためにホルモン療法を行うが、テストステロンを含有する黄体ホルモンはエストロゲンの脂質や血管内皮機能への好影響を相殺することがわかっている。また、テストステロンは冠動脈を攣縮させるとの報告や、テストステロン比率の高い閉経後女性では心血管疾患リスクが高いなどの報告がある。平成29年度の計画は、女性における性ホルモン(エストロゲン、テストステロン)の変化が心血管疾患リスクマーカーにどのように影響するかを検討することである。子宮内膜症女性を対象として、Gn-RHaを6ヶ月間投与し、人工的に低エストロゲン環境となった女性における血中エストラディオール(E2)、FSHとテストステロン活性を表す遊離テストステロンや、脂質、血管内皮機能(FMD)なども測定した。Gn-RHa投与後、E2とFSHは著明に低下したが、遊離テストステロンは1.09±0.23 to 1.29±0.33ng/mLと有意に上昇した。総コレステロール、中性脂肪、HDLコレステロールは変化なかったが、LDLコレステロールは101.5±19.8 to 120.9±24.5 mg/dLと有意に上昇し、FMDは10.2±3.3 to 7.3±3.6 %と有意に低下した。Gn-RHa投与前後の遊離テストステロンの変化量はFMDの変化量と有意の負の相関を認めたが、LDLコレステロールの変化量との間には関連性はなかった。今回の検討で、低エストロゲン環境になるとテストステロン活性が上昇することが初めて明らかになった。これまでの報告では、血管内皮機能の低下はエストロゲン低下によるといわれているが、テストステロン活性の上昇も関与している可能性が示唆された。子宮内膜症は、月経痛、慢性腹痛など特徴的な症状があり、妊症も高率に合併することからQOLを低下させる代表的な疾患で、性成熟女性の約10%存在するといわれている。一方、子宮内膜症は心血管疾患のリスクであることが我々の報告や国内外の研究から明らかにされている。子宮内膜症女性には月経痛改善の目的でGnRHaや経口避妊薬(OC)・低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬(LEP)、黄体ホルモン療法を用いることが多い。これまでの我々の検討で黄体ホルモンに含有するテストステロン作用がエストロゲンの血管内皮機能改善効果やHDLコレステロール上昇効果を相殺することがわかっている。本研究の目的は、女性におけるエストロゲンおよびテストステロン活性と心血管疾患リスクとの関連性を検討するとともに、子宮内膜症女性の心血管疾患リスクを低減できるホルモン療法を確立することである。研究は以下の3年計画である。平成29年度の研究目的は、エストロゲンやテストステロンの変化が心血管疾患リスクマーカーにどのような影響を与えるかを検討する。平成30年度はOC・LEPを使用する際、黄体ホルモンにテストステロン作用を有する、あるいは有さない種類を用いて、心血管疾患リスクマーカーへの影響を検討する。
最適停止問題とゲーム理論に関する研究

オークションについていくつかの仮定の下で最適停止問題のフレームワークで定式化を行った.オークションのタイプとして,上昇オークションと下降オークションそれぞれについて定式化した.また,モデルをいくつか考え,それぞれについて最適停止規則を求めることを考えた.オークションには多数の入札者が参加しているが,その中の1人にのみ注目し,それ以外の入札者は環境として外生的に与えられると仮定し,その入札者の期待効用を最大にすることを目的とする最適停止問題を考えた.またオークション金額が時間に比例して変化するものと仮定し,オークションの終了する時刻,つまり落札金額が確率変数であるというモデルを考えた.まず,上昇オークションについて注目した入札者の品物に対する評価額が競り合ううちに上昇するなど変化することが考えられる.また,品物を落札できなかった場合にはコストあるいはリグレットなどの損失が発生すると考えた.そこで,品物に対する評価額が変化しない場合と変化する場合について最適停止規則を求めた.変化は時刻に関して線形を仮定した.損失については線形,二次損失,対数関数,分数関数などさまざまな関数を例として用いた.実際には,それぞれのモデルに対してOLA停止規則を求め,それが最適停止規則となる条件を求めた.最初から参加しない,あるいは最後まで待つという自明な解が得られるモデルもあった.次に下降オークションでは,同種同質の品物がいくつか出品されている場合を考え,上昇オークションのときと異なり損失は考えない.残りの品物の数が未知で,品物が売り切れるときの金額が一様分布に従う場合と,残っている品物の個数がわかる場合についてそれぞれ最適停止規則を求めた.残りの個数が既知の場合は単位時間当たりに売れる個数がポアソン分布に従うものとした.どちらの場合もOLA停止規則が最適停止規則であることを示した.オークションについていくつかの仮定の下で最適停止問題のフレームワークで定式化を行った.オークションのタイプとして,上昇オークションと下降オークションそれぞれについて定式化した.また,モデルをいくつか考え,それぞれについて最適停止規則を求めることを考えた.オークションには多数の入札者が参加しているが,その中の1人にのみ注目し,それ以外の入札者は環境として外生的に与えられると仮定し,その入札者の期待効用を最大にすることを目的とする最適停止問題を考えた.またオークション金額が時間に比例して変化するものと仮定し,オークションの終了する時刻,つまり落札金額が確率変数であるというモデルを考えた.まず,上昇オークションについて注目した入札者の品物に対する評価額が競り合ううちに上昇するなど変化することが考えられる.また,品物を落札できなかった場合にはコストあるいはリグレットなどの損失が発生すると考えた.そこで,品物に対する評価額が変化しない場合と変化する場合について最適停止規則を求めた.変化は時刻に関して線形を仮定した.損失については線形,二次損失,対数関数,分数関数などさまざまな関数を例として用いた.実際には,それぞれのモデルに対してOLA停止規則を求め,それが最適停止規則となる条件を求めた.最初から参加しない,あるいは最後まで待つという自明な解が得られるモデルもあった.次に下降オークションでは,同種同質の品物がいくつか出品されている場合を考え,上昇オークションのときと異なり損失は考えない.残りの品物の数が未知で,品物が売り切れるときの金額が一様分布に従う場合と,残っている品物の個数がわかる場合についてそれぞれ最適停止規則を求めた.残りの個数が既知の場合は単位時間当たりに売れる個数がポアソン分布に従うものとした.どちらの場合もOLA停止規則が最適停止規則であることを示した.
医療有害事象の低減をめざす介入のアウトカム評価に関する研究

医療安全の8目標について医療団体・学会・病院の協力で職種横断的・組織的な取り組みを推進する医療安全全国共同行動事業を実施し、総合的アウトカム指標として標準化病院死亡比(HSMR)の日本版モデルを開発した。2008年を100として半年ごとのHSMRを追跡した結果、非参加病院のHSMRは2008年前期106. 3(95%CI=101. 8-111. 0)から2010年前期112. 4(106. 3-118. 9)と上昇したが参加病院では98. 5(98. 1-101. 9)から90. 7(同87. 3-94. 1)と低下し、介入効果の反映が示唆された。本研究は、医療の質・安全学会、日本病院団体協議会等主要な医療団体が連携して推進する医療安全全国共同行動で取り組む介入によって回避可能な死亡が低減するとの仮説の下で、リスク因子を調整した入院死亡数、死亡率の評価方法を考案し実質的な死亡数変化を推計・評価すると共に、有志病院の協力を得て、肺塞栓防止、危険手技安全対策、院内救急体制構築等介入ごとのパフォーマンス指標を設定および測定し、対策の効果(諸般の制約がある実際の医療現場でどれだけ有効性を発揮できるか? )を実地に検証することを目的とする。初年度は以下の事項を実施し、下記の知見を得た。1) 2008年5月に全国共同行動が発足。各行動目標について推奨する安全対策(介入)のハウツーガイドと支援ツールを作成した。2)ベースライン・データとして、推奨する対策に関する実施度(4段階で自己評価)と昨年度の月別病院死亡数のデータを収集した。3)米国医療の質改善研究所の指標チームと可避死の低減を評価する方法について協議するとともに病院死亡率のリスク調整の方法についてレビュー調査を行った。その結果、現段階では、英国のプライアン教授らが開発したHSMR(標準化病院死亡比)が適切と結論し、英国における適用の実態を調査するとともに、日本の実情に即じた測定方法について検討を行った。4)英国では改善の取り組みの効果を測る手段の一つとして活用されているほか、主要疾患群別標準化死亡比(SMR)が改善機会を特定する上で有効とされていた。5)日本でHSMRを活用するにあたって考慮すべきデータの特性や外部影響因子について検討を進めた。その結果、(1) DPCの導入に伴って在院期間の短縮と末期ケアの外部化が進み死亡場所がシフトする傾向にあり、地域全体の傾向を勘案する必要がある、(2)疾患構成の日英の差異によるバイアスを避けるために上位80%を占める死因疾患を対象とするロジステック回帰分析を行って日本版HSMRを策定する、(3)既存データでは救急入院、緩和ケアなどの因子の組み込みや除外が難しく、これらがどの程度影響するかについて別途に分析が必要と考えられた。1.医療安全全国共同行動がめざす8つの安全目標に取り組む病院への支援活動(支援ツールの提供、研修の実施等)を実施するとともに、推奨対策実施度のモニタリングとアンケート調査によって、対策実施上の困難点の把握に努めた。2.入院死亡数の増減累積和の算出:A.全病床・全年齢と、B.一般病床・75歳未満を対象として、粗死亡数(死亡退院数の実数)の増減の累積和を算出した。Aは2007年4月から各2か月の退院死亡数を参照値とし,Bは2008年の2カ月平均値を参照値として、2008年、2009年の2カ月ごとの退院死亡数との差を算出し、これを合計したものを、全病床・全年齢の粗死亡数の増減累積和(A)および(B)とした。在院期間の短縮が進んだことで対象期間中の入院患者数が全施設合計で大幅に増加したため、入院患者数が(A)2007年度の参照月、(B)2008年度の2カ月平均値、とそれぞれ同じだったと仮定した場合の死亡数(調整後死亡数)の増減累積和を算出した。現在、病院の機能、規模および対策実施度との関係の分析を進めている。3.日本版標準化病院死亡比(HSMR)の算出:協力が得られた70の有志病院について、患者側のリスク因子(疾患構成他)を調整した標準化病院死亡比(Hospital Standardized Mortality Ratio ; HSMR)の算出を試み、英米例と比較しながらDPCデータによるHSMR算出の方法および妥当性の検証を行った。その結果、(1)24時間以内の死亡を除外することで英米と比較可能なHSMRの算出が可能、(2)日本の病院は規模と機能で多様性が広く、かつ急性期医療と慢性疾患が混在するため、類似病院群別に死亡比を算出することが実用性を高めると考えられた。

平成22-23年度に推奨対策の浸透度と標準化病院死亡比の分析を行った。【推奨対策の浸透度】参加登録病院からの進捗報告により、推奨対策59項目のうち50%以上の施設で対策が浸透済み(対象となる部署の全てで実施されている)とする項目は開始当初の12項目から29項目に増え、40%以上の施設で進展が見られた項目が29項目に上るなど、安全対策が浸透しつつあることが推察された。【標準化病院死亡比(HSMR)】共同行動に参加登録して医療有害事象の低減に取り組んだ病院(147)と非登録病院(38)から任意でDPCデータの提供を受け、計185病院の標準化病院死亡比(HSMR)を算出した。ICD-10病名をAHRQの臨床分類システム(CCS)の病名に変換し、病院内死亡の80%を占めるCCS病名の患者を対象としてロジスティック回帰分析のモデルを開発した。(c-statistic=0.842)2008年を基準値100として半年ごとのHSMRを算出し経年変化を分析した結果、非登録病院のH : SMRは2008年前半期の106.3(95%CI ; 101.8-111.0)から2010年前半期112.4(106.3-118.9)と上昇していたのに対して参加登録病院では98.5(98.1-101.9)から90.7(同87.3-94.1)に低下しており介入の効果が表れつつあることが示唆された。有害事象による可避死には多くの因子が関与するために直接の因果関係を特定することが難しく、改善の効果を総合的に反映するとされるHSMRの有用性が国際的に注目されている。本研究でHSMRの日本版モデルが開発され有用性が確認されたことで、改善の指標として、動機づけや注意喚起のツールとして、広く活用されるものと期待する。本研究の知見を基に主要病名ごとの調整化死亡率や累積変化(CUSUM)を用いたモニタリングのしくみづくりをめざしたい。
一般抑止と緊急抑止で異なる役割を果たす在外米軍と抑止力の関係性について

安全保障上の抑止問題は、紛争発生の抑止(つまり、一般抑止)と紛争激化の抑止(つまり、緊急抑止)に分けられる。国際共同研究の元となる基課題「在外米軍がもたらす抑止力の通時的分析ーアメリカの同盟政策と地域の平和について」は、在外米軍の抑止力の分析を研究課題とし、挑戦国が標的国の同盟国側の情報をどのように学び、一般抑止の失敗に繋がるのかという問題を取り上げた。これまでの研究によると、在外米軍の駐留に関わる予算審議や在外米軍の配置展開から米国の決意の強さに関する情報が伝達され、一般抑止の成否を決めるという知見を得ることができた。国際共同研究では、地域の軍事力と約束を強制する役割に焦点を当てることで、緊急抑止問題における在外米軍の抑止力を明らかにすることを目標とする。在外米軍の駐留が地域における戦闘の勝利確率を高めて軍事介入を魅力的な政策手段にすることによって約束を強制する点に注目して分析を行う。2018年度は、2019年9月から行う在外研究の準備を行うことだけに充てた。滞在先の共同研究者と打ち合わせを行い、在外研究中に行う課題やその他の共同研究の可能性について意見交換を行った。また、滞在先の研究機関から在外研究として滞在する正式な許可を得て、2019年9月から研究に集中できる要件を確保した。2018年度は、国際共同研究の基礎となる基課題で研究を進めることに力を注いだ。国際共同研究については、紛争データに付随する紛争事例毎の要約を購入し、目を通しながら分析に利用できそうな事例を探した。また、紛争データを分析する上で必要なパネルデータ分析の勉強を再び開始し、学生時代から今日までの技術的な発展を理解するべく勉強を継続している。在外研究の準備という意味では、大きな問題に直面することなく進展している。基課題の研究成果の公刊が遅れているので、なるべくそれらを早めに終わらせて在外研究の妨げにならないようにしたい。2019年9月から2020年8月までの間、在外研究の滞在先で分析を終わらせることに専念し、帰国後の1年半を目途に研究成果を公刊していくことを目標としている。内定年度:2017安全保障上の抑止問題は、紛争発生の抑止(つまり、一般抑止)と紛争激化の抑止(つまり、緊急抑止)に分けられる。
質量選別イオン・ディップ分光法の開発とイオンの電子状態の研究

本研究は孤立状態の分子イオンの電子、振動状態を研究するための新しい分子分光法を開発し、多原子分子イオンに適用して未知の電子、振動状態を解明しようとするものである。"分子イオンは励起電子状態で解離しやすい"という性質を利用したもので、従来の高感度分光法(蛍光励起分光、多光子イオン化分光)とは全く異なる測定原理に基づく独創的なものである。この新しい分光法(質量選別イオン・ディップ分光法と命名)は分子イオンの電子スペクトルを高感度、高分解能で測定できる極めて有用な分光法であることが示された。この分光法をベンゼン誘導体イオンに適用し、これらイオンの電子、振動状態を解明するとともに、イオンの解離機構についても詳細な研究を行った。とくにoー、mー、pージフルオロベンゼンカチオンについて重点的に研究を行ない、これらイオンの低エネルギ-電子励起状態のポテンシャルについて極めて興味ある結果を得た。これらのイオンの低エネルギ-電子状態は近接する他の電子状態との振電相互作用の結果、ポテンシャルが大きく変形しており、この変形がイオンの発光特性と密接な関係があることが示された。本研究の目的としたイオンの新しい分光法の開拓とイオンの電子状態の解明は充分に達成され、将来への発展の重要な足掛りが得られた。◇本研究は孤立状態の分子イオンの電子、振動状態を研究するための新しい分子分光法を開発するにある。新しい分光法は、“分子イオンは励起電子状態で解離しやすい"という性質を利用したもので、従来の高感度分光法(蛍光励起分光、多光子イオン化分光)とは全く異なる測定原理に基づく、独創的なものである。この新しい分光法(質量選別イオン・ディップ分光法と命名)を多原子分子イオンに適用し、未知の電子、振動状態を解明することを目的とした。◇本年度は、この分光法をベンゼン誘導体イオンに適用し、これらイオンの電子、振動状態を解明するとともに、イオンの解離機構についても詳細な研究を行なった。とくにoー、mー、Pージフルオロベンゼンカチオンについて重点的な研究を行ない、これらイオンの低エネルギ-電子励起状態及びポテンシャルについて多くの重要な知見を得た。低エネルギ-電子状態と発光特性の関係、低エネルギ-電子状態間の振電相互作用、またこれらとイオンの解離機構との関連について多くの新しい知見を得た。
内皮依存性過分極に関与するイオンチャネルの同定に関する研究

ウサギ脳底動脈及びラット腸間膜動脈をコラゲナーゼで単離し、ホールセルパッチクランプ法により膜電流を記録した。ウサギ脳底動脈細胞にヒスタミン(10uM)を投与すると内向き電流が惹起された。一方ラット腸間膜動脈細胞にアセチルコリン(10UM)を投与しても内向き電流は惹起されなかった。そこでラット腸間膜動脈を使用して内皮依存性過分極を惹起させる電流記録を試みた。内皮を有する腸間膜動脈輪切り反転切片を灌流槽の上流側に記録細胞と顕微鏡下で100umの距離に近づけ、アセチルコリン投与により内皮依存性過分極因子の遊離を行ったが、過分極を引き起こすと考えられる有為な電流変化は記録できなかった。そこで内皮細胞を綿棒で除去した動脈片(E(-)標本)を作成し、灌流槽の上流側に内皮を有する動脈片(E(+)標本)を適当な距離におき、ノルアドレナリン(1-10uM)収縮に対するアセチルコリン(5-10uM)の効果を検討したところ、E(-)標本とE(+)標本の距離を1mm以内にすると弛緩反応が認められた。LNNA(100uM)は遅い弛緩反応を著明に抑制したが、速い弛緩反応は抑制しなかった。また1mMTEAはアセチルコリンの弛緩作用に影響を与えなかった。以上のことから内皮依存性過分極因子が存在する可能性が高いこと、また活性化されるイオンチャネルはCa依存性Kチャネル(maxiKチャネル)ではないことが示唆された。また電流が記録できなかった原因として(1)分解が速く有効濃度が得られなかったこと、(2)単離細胞を持ち上げることが技術的に難しく、実距離が1.7-2mm程度あった可能性があること、また(3)使用した酵素類により受容部位が変性を受け電流が活性化されない可能性などが考えられた。(1)(2)に関しては小用量で直接細胞に灌流圧が影響しない灌流槽を作成し、実距離を1mm以内にして記録することで解決できると思われる。
消費者倒産時における破産宣宣告び免責許可決定を回避する制度的研究

今年度、本研究は、二つの方向から、二段階にわたって、消費者倒産について研究する計画であった。すなわち、第一段階として、比較法・比較制度的な研究として、(1)ドイツ・オーストリア、(2)アメリカ、(3)フランスの立法、法制度、法理論の研究を、各国の文献・判例の検証を通じて行うこと、第二段階として、わが国で破産宣告・免責を受けた消費者の経済的更生の可能性を、具体的事例をもとに検証する研究を行うことであった。上記計画に基づき、今年度の研究を以下のように実施した。まず、第一に、わが国における消費者倒産の実情及び問題点を少しでも明らかにするために、わが国で公表された文献(論文、資料等)並びに判例を可能な限り収集した。その際には、消費者倒産に対する実務界の動向に特に注意し、免責許可決定を与えるに際して、破産者が一定の債務について弁済することを条件とする実務が定着しつつあるという現状を知った。第二に、上記作業と併行して、ドイツ・オーストリア、アメリカ、フランスの資料の収集に当たった。ドイツ・オーストリア、アメリカの資料については、まず各国の単行本を入手し、次いで、その中で引用されている文献・判例を入手した。また、フランスの資料については、フランス法を専門とする研究者から最新の資料を入手するとともに、フランスの現状を聴取することができた。今現在は、手元に揃った、日欧の資料を読み分析している段階にある。研究計画の二段階には、時間の関係上入ることができなかった。なお、研究成果については、今年の10月を目途に公表する予定である。
近世武家女性のライフサイクルと奥奉公に関する基盤的研究

近世の武家政治を理解するうえで、奥向の女性たちの果たした役割を考えることは不可欠の視点となっている。これまで主要な関心は、江戸城大奥の研究であったが、この研究においては東北地方の大名家を取り上げた。具体的には、仙台藩、秋田藩、八戸藩、弘前藩、盛岡藩、磐城平藩の収集史料の読解を通して、大名の妻や母の役割、奥女中の職務の具体的内容などを、女性たちのライフコースの全体に着目して検討をおこなった。また収集史料の一部を翻刻した。本研究は、近世武家政治における女性の役割を大名当主夫人の政治的立場や奥向の職制・職務の検証により明らかにしてきた従来の研究視点に加えて、奥女中となる女性たちのライフコースの全体に目を向け、その身分出自と採用・昇進の経過、跡目の擁立、これに連動する表の家臣の取立てなどを含めて実態的に追跡することを課題としている。これまで奥向研究は主に江戸から西の諸藩で調査が先行し成果が蓄積しているが、東北諸藩の関係史料の調査と収集により取り組むことにも意義を有するものである。上記の目的に従い、24年度は文献収集と史料調査を仙台藩伊達家について仙台市立博物館、一関藩田村家について一関市立博物館および東北学院大学東北文化研究所、秋田藩佐竹家について秋田県立公文書館、八戸藩南部家文書について八戸市立図書館でおこない、収集史料の一部について解読している。またインターネットを通して国立公文書館所蔵「女中帳」を入手し、仙台藩女使を務めた奥女中の確認などをおこなった。以上のうち、従来所在が知られていたなった八戸藩および仙台藩の「奥方日記」を順調に写真撮影により入手できたのは成果ひとつである。また、史料の解読と分析により、1一関藩田村家の奥女中の組織と動向の概要をとらえたこと、2仙台藩伊達家奥女中のうち「女使」を務めた奥女中の任務と出自の一部を明らかにしたこと、3同じく仙台藩伊達家で奥女中に始まる家臣家の様相をとらえたこと、などが成果となる。以上の研究成果の一部を「大名家女使の任務についてー仙台藩伊達家を事例として」として報告することができた(2012年12月、仙台近世史フォーラム例会)。本研究は、近世大名家の政治を支えた女性の役割を明らかにするために、大名家族の女性、および奥女中となった女性たちのライフサイクルの全体に着眼し、女性の出自、出仕、職務と職責、昇進とその経緯、引退および家の創設に至る実態的な動向を捉えることを目的としている。近年、大名家に伝来する奥向関係史料の調査が進む中、未着手となっている東北諸藩の奥向関係史料の調査と検討を行うことにより、今後の奥向研究の推進に寄与することを眼目とするものでもある。課題3年目に入った25年度は、自治体史資料編等に翻刻されている関係史料について補足的に調査、収集を行い、古文書の調査と収集は秋田県公文書館、岩手県立図書館、宮城県立図書館、仙台市博物館など諸機関で進めた。大名家奥向史料は冠婚葬祭、儀礼に関するものが多く伝来することは従来指摘されている通りであるが、子女の出生と養育に関係する史料群の検討を通して、この任務を負う奥女中および乳母の採用状況、人員確保の困難に直面する大名家の姿が捉えられ、時代の推移とともに変化する様相も明らかになった。こうした発見は当年度の成果の一つである。一方、これまで収集した史料の分析を進め、論文として1「大名家『女使』の任務ー仙台藩伊逹家を中心に」、2「大名正室の領国下向と奥向」、辞典項目として「藩の奥女中」を執筆した。奥女中がその職務を通じてキャリアを形成する経緯、儀礼贈答を中心とする大名家と将軍家、および親族間交際において消息文の作成など具体的に携わった仕事の中身、生母となり奥女中から側室に上った女性が藩主の教育や奥向人事に発言する姿などが判明し、これらの成果を「武家女性の旅とその記録ー一関藩田村家宣寿院のお国入り」(一関市博物館)、「伊達家奥方の女性と藩政」(仙台市立博物館)、「秋田藩政と奥向」(秋田県生涯学習センター)と題して、地域の歴史講座で公開した。本研究は、近世武家政治における女性の役割を明らかにするために大名当主夫人の政治的立場や奥向の職制・職務を検証してきた従来の研究視点に加えて、奥女中となる女性たちのライフコースの全体に目を向け、その身分出自と採用・昇進の経過、隠居後の生活と跡目の擁立、これに連動する表の家臣の取立てなどを実態的に追跡することを課題とした。これまで奥向関係史料が主に江戸から西の諸藩で調査が先行し検討が積み上げられていた研究史も踏まえて、東北諸藩の関係史料の調査・探索と分析をおこなうことも意図して取り組むものとした.上記の目的に従い、23年度は文献収集と史料調査を秋田藩佐竹家について秋田県立公文書館、弘前藩津軽家について弘前市立図書館、八戸藩南部家文書について八戸市立図書館でおこない、収集史料の一部について解読した。

そのなかで、(1)秋田藩・八戸藩の奥女中組織の概要をとらえたこと、(2)奥女中のうち藩主付は参勤交代に同行していること、(3)乳母の採用に困難をきたしひろく領内から身分を超えて集められる実態があること、などがわかったのが当年度の成果である。なお、当年度の研究成果の一部を以下のように発表した。(1)『江戸時代の老いと看取り』(山川出版社2011年10月刊行)江戸城大奥、鳥取藩を中心に奥女中の老年での昇進、老後の暮らしをとりあげ、検討を加えた。(2)「歴史の中の女性と政治」(仙台市男女共同参画講座講演10月22日エルソーラ仙台で開催)戦国期から幕末における女性と政治との関わりを仙台藩伊達家を中心にとりあげ、考察を加えた。(2)3月24日総合女性史研究会2011年度大会報告「震災とジェンダー安政2年江戸大地震を中心にー」安政2年江戸大地震で江戸藩邸の奥向で被害が大きかったこととりあげ、奥向きの建築構造と女性たちの居所に要因があることを突き詰め、検証をおこない、また武家女性の退避行動に検討を加えた。本研究は、近世大名家の政治を支えた女性の役割を明らかにするために、大名家族の女性、および奥女中となった女性たちのライフサイクルの全体(出自、出仕、職務と職責、昇進とその経緯、引退および家の創設に至る実態的な動向)を捉えるための関係史料の調査・収集と分析を課題とした。東北諸藩については奥向関係史料の所在が把握されていない実情を踏まえての取り組みでもある。研究計画の最終年度にあたる平成26年度は、伝来が確認され収集した史料のデータベース入力、未収集史料の点検と収集作業、仙台藩「奥方日記」の解読、収集史料の分析と検討を進め、成果の執筆、歴史講座での報告、報告書の作成を行った。著作として『体系日本史9ジェンダー史』、『徳川「大奥」事典』を分担執筆し、講座報告として、1「江戸時代の高齢化と長寿の祝い」(相馬市文化講演会、2014年10月26日、相馬市郷土資料館)、2「藩政後期から幕末の奥向」(美の国アクティプカレッジ「秋田ふるさと学講座」2014年11月15日、秋田県生涯学習センター)、3「近世の政治と奥女中ー仙台藩伊逹家を事例としてー」(市川房枝記念会女性と政治センター2014女性史セミナー「女性官僚の歴史」、2014年12月4日)を行った。奥女中研究の研究史を整理し、秋田県公文書館所蔵の秋田藩佐竹家奥向に関する史料の目録、明治大学博物館所蔵の「仙台藩伊達家奥方日記」(仮称)の翻刻を収めた報告書を作成できたことは、大名家政治の研究の進展に寄与する成果であろうと考える。仙台藩、秋田藩、一関藩の奥向女性の奉公についてはとくに、詳細な実態が知られるだけでなく、奥相互の関係性を示す史料が重要であることが確認された。収集史料をもとに本研究の課題設定により明らかになった諸問題を今後継続して公表していく予定である。日本近世史1関係図書の購入、関係論文の複写による収集については、近年の武家研究、武家の奥向研究、藩政史研究に関する調査をおこないながら、予算分をほぼ順調に消化した。武家系図の研究、表家臣の相続に関する研究書の調査はなお継続を必要としており、次年度の予算で取り組むことになる。2奥向関係史料の調査と写真撮影・コピー等による史料収集、およびその整理作業については、秋田県立図書館佐竹文庫(秋田市)、八戸市立図書館南部家文書(八戸市)等で予定した調査をおこなったが、なお補足調査を要する。秋田
スローンデジタルスカイサーベイのデータを用いた色選択法を用いた新銀河団検出法の開発

銀河団中の銀河がどのような物理作用を受けて進化するか解き明かすことは、長年の間天文学の課題となっていた。昨年度自身が作成した天文学史上最大の銀河団カタログを使って、今年度はこの問題に取り組んだ。Goto et al.(2003;PASJ,55,739)の論文では、銀河団銀河の色と形態が0<z<0.3の間でどのように進化するかを調べた。結果は、銀河団銀河は色と同時に形も大きく変えて進化していることがわかった。500個にも及ぶ大量の銀河団を用いて色と形の進化を同時に追跡した研究は過去に例をみない。またこの論文では質量の大きい銀河団におけるほど、銀河の進化の度合いが大きいことがわかった。質量依存性の発見は、銀河の剥ぎ取り作用が働いている事を示唆しており、直接の物理作用を特定する上での大きなヒントとなった。次に、Goto et al.(2003,PASJ,55,757)では、渦巻き銀河でありながら、非常に年齢の古い星からなる特異な銀河、不活性渦巻き銀河を発見した。さらに、この不活性渦巻き銀河は銀河団の周囲に選択的に存在することも確認した。その環境依存性から、これらの不活性渦巻き銀河は銀河団特有の物理作用によって星形成を止められた可能性がつよく、銀河団の物理作用をいままさに受けている銀河といえる。このような物理作用を受けている途中の銀河を発見したことは、銀河団特有の物理を特定する上で大きなヒントとなる。この発見により、銀河-銀河相互作用、銀河-銀河団相互作用よりも、ガスの剥ぎ取り作用の方がより効果的であることが示唆される。Goto et al.(2003,MNRAS,346,601)では、銀河の形態-環境の間の関係を詳細に調べた。従来の研究に陥りがちであった銀河団の銀河だけを調べる研究ではなく、銀河団から一般の低密度領域まですべての環境にわたって一貫して銀河の形態を調べた点でこの研究は意義深い。結果、我々は銀河の形態は主に2カ所の環境で劇的に変化することを発見した。このことは2カ所の環境それぞれで別の物理作用が働いていることを示唆している。我々は、銀河団中心部では銀河-銀河の相互作用、外縁部では銀河団-銀河作用が主に効果的であるモデルを提案した。Goto et al.(2004,MNRAS,348,515)ではさらに銀河の形態-環境の間の関係を、0<z<0.3の間で過去に遡ってしらべた。形態-環境の時間進化を調べた研究は過去に例がない。結果、我々は銀河はまず色を変化させ、次に形態を変化させるという2段階を経て進化していることがわかった。この進化の渦中にある銀河が前述の不活性渦巻き銀河であると推し量ることができる。Goto et al.(2003,PASJ,55,771)では、従来銀河団銀河の作用を受けている渦中の銀河として注目されていたE+A銀河の天文学史上最大のカタログを作成した。さらに、我々はこのE+A銀河は銀河団とはまったく関係なく、銀河同士の合体衝突によって形成されることを突き止めた。Sloan Digital Sky Survey (SDSS)の撮像データーを用いて過去最大規模の銀河団カタログを作成した。このカタログに基づき銀河団銀河の光度関数を調べたところ、Field銀河に比べ銀河団には明るい銀河が多く、暗い銀河が少ないことがわかった。銀河の形態別光度関数では、明るい側は楕円銀河が多く、暗い側は渦巻き銀河が支配的であった。次に銀河団銀河のうち青い銀河の占める割合の進化を0.02<z<0.3の範囲にわたって調べたところ、青い銀河の割合は過去に向かって20%程度増加していることがわかった(The Butcher-Oemler effect)。同じ手法を用い、銀河団中の渦巻銀河の割合を調べたところ、これもまた20%程度、過去に向って増加していることがわかった。次にSDSSの分光データーを用いて、これら進化の渦中にある銀河の性質をより詳しく調べた。各形態別銀河の割合を環境の関数として調べたところ(Morphology-Density Relation)密な環境では楕円銀河が支配的であり、疎な環境では渦巻き銀河が多いことがわかった。これに加え、銀河団周辺の環境ではSO銀河の増加が著しく、銀河団中心部では、楕円銀河の増加が著しいことが発見された。これは銀河団中心部と周辺部において二つの異なる物理効果が働いていることを示唆しており、周辺部では、ram-pressure stripping、中心部では銀河mergingが起こっていると考えて観測結果と矛盾しない。次にこれらの銀河進化の渦中にある銀河として注目される二つのタイプの銀河について詳しく調べた。Passive Spiral銀河:これらの銀河は渦巻き銀河の形態を持ちながら一切の星生成活動を行っていないという特殊な銀河である。その稀さ故に過去大規模な調査を行うことが難しかった。SDSSのデーターを用いて均一にPassive Spiral銀河を選択しその環境について調べたところ、ちょうど銀河団の外辺部に存在していることがわかった。これは銀河団の影響を受けて渦巻銀河の星生成が止まって、Passive Spiral銀河が生成されることを示唆しており、Passive Spiral銀河は青い銀河から赤い銀河、渦巻き銀河からSO銀河へと進化する、銀河進化の渦中にある銀河と考えることができる。Post-starburst(E+A)銀河:Balmar吸収線の非常に強い銀河は、寿命の短いO, B型星が死んだ後、A型星が支配的になるとき形成される。

このような銀河はstarburst活動が急に止まった後1 Gyr内に限って現れるため、Post-starburst銀河と考えることができる。これらの銀河は遠方銀河団において発見されていたが、Post-starburst銀河がstarburstを始めた理由、また止めた理由ともに不明のままであった。本研究では、過去最大の140個のPost-starburst銀河のカタログを作成し、これらの銀河の環境を調べたところ、field銀河と同様の分布を示すことがわかった。これはPost-starburst銀河の起源が銀河団にあるとする説と相反しており、興味深い。またこれらの銀河の形態を調べたところ、主に楕円銀河の形態をしていることがわかった。これはmajor mergerがPost-starburst銀河の起源であると言う説と矛盾している。Post-starburst銀河が実は星生成活動を行っているが、dust吸収によりそれが隠されているという説も有力であったが、本研究の可視-赤外の色分布では、dust量の超過は見られない。つまり、従来有力であったPost-starburst銀河の起源についての3つの説はことごとく本研究の観測結果と一致しない。残された説のうち本研究の結果と矛盾しない、銀河風説、minor merger説のどちらかにPost-starburst銀河の起源があると推察される。銀河団中の銀河がどのような物理作用を受けて進化するか解き明かすことは、長年の間天文学の課題となっていた。昨年度自身が作成した天文学史上最大の銀河団カタログを使って、今年度はこの問題に取り組んだ。Goto et al.(2003;PASJ,55,739)の論文では、銀河団銀河の色と形態が0<z<0.3の間でどのように進化するかを調べた。結果は、銀河団銀河は色と同時に形も大きく変えて進化していることがわかった。500個にも及ぶ大量の銀河団を用いて色と形の進化を同時に追跡した研究は過去に例をみない。またこの論文では質量の大きい銀河団におけるほど、銀河の進化の度合いが大きいことがわかった。質量依存性の発見は、銀河の剥ぎ取り作用が働いている事を示唆しており、直接の物理作用を特定する上での大きなヒントとなった。次に、Goto et al.(2003,PASJ,55,757)では、渦巻き銀河でありながら、非常に年齢の古い星からなる特異な銀河、不活性渦巻き銀河を発見した。さらに、この不活性渦巻き銀河は銀河団の周囲に選択的に存在することも確認した。その環境依存性から、これらの不活性渦巻き銀河は銀河団特有の物理作用によって星形成を止められた可能性がつよく、銀河団の物理作用をいままさに受けている銀河といえる。このような物理作用を受けている途中の銀河を発見したことは、銀河団特有の物理を特定する上で大きなヒントとなる。この発見により、銀河-銀河相互作用、銀河-銀河団相互作用よりも、ガスの剥ぎ取り作用の方がより効果的であることが示唆される。Goto et al.(2003,MNRAS,346,601)では、銀河の形態-環境の間の関係を詳細に調べた。
船殻構造内のき裂成長経路解析コードの開発

溶接線近傍の強度低下の主要な原因は、残留応力と材質劣化にあり、これらの要因によってき裂はしばしば不安定に屈曲し、通常の破壊力学的手法による靱性評価を因難にする。本研究では、初期き裂からのき裂成長を段階的に追跡する有限要素法を用いた解析コードを開発し、本年度は特に船殻構造で重要な溶接線近傍のき裂伝播経路および伝播停止挙動について検討した。本研究によって理論的・数値的に解明されたのは以下の諸点である。1.溶接線に直交するように伝播してきたき裂の場合、引張り残留応力場内では、き裂は溶接線に直交するが、その後圧縮残留応力場に進入すると、初期き裂線に垂直な一様引張り応力の大小によって、直進するものと不安定に経路を変じ、初期き裂と90度の角をなす方向へ屈曲し停止するものに分かれる。2.溶接継手に斜交するように伝播してくるき裂は、溶接線に交叉する手前の圧縮残留応力場で最大圧縮残留応力の方向へ屈折し、溶接線とは交叉しない場合がある。3.溶接上端部を伝播するき裂については、材質劣化を無視した場合、残留応力によってその伝播経路は継手と直交する方向へ不安定に屈曲し、母材側を伝播する可能性がある。本研究では主として脆性き裂の伝播経路の予測を行ったが、本解析法は疲労き裂の伝播にも応用可能であり、応力振幅および平均応力の影響を含むき裂伝播経路予測理論の構築と並行してプログラム開発を進める必要がある。このような研究の進展によって、船舶および一般の溶接構造物の破壊強度評価の精密化が一段と進むものと考えられる。き裂成長経路解析コードの開発のうち本年度は、ホスト・コンピュータに専用回線で直結されたパソコン(FACOM 9450-【II】)を用い、入力データの作成を対話型で処理し、かつ作成されたデータをグラフィック表示およびプロッタ出図する前処理プログラム(プリプロセッサ)の開発およびパソコン側で作成されたファイルのホスト・コンピュータへのデータ転送とその各種方法の得失の検討を行った。さらに、ホスト・コンピュータによる計算結果のうちき裂経路、変形を直接ホスト・コンピュータのグラフィック処理ルーチンを用いパソコンのグラフィック画面に転送し、計算結果の妥当性を直ちに検討できるような後処理プログラム(ポストプロセッサ)も開発した。対話型データ入力については、入力マニュアルを参照することなくメニュー方式で入力可能とし、また有限要素メッシュ分割図をタブレット(座標読取デバイス)に置き、ここから直ちに図形入力できるようにした。完成したメッシュ分割図などは、プロッタに出図して保存する。き裂経路追跡中の変形図などは、必要に応じてデータをホストからパソコンへ転送しプロッタ出図可能である。実際の計算例として、き裂成長経路上に設けた円孔のき裂阻止機能のシミュレーションを行った。初期き裂の延長線と円孔縁の距離を各種変化させた計算を行ったところ、き裂が円孔縁でわく曲し、円孔に貫入し成長を阻止されるのは、き裂先端と円孔縁の最短距離が円孔の半径以下に接近する場合であることが確認された。き裂が円孔の直上あるいは直下を通過する場合でも円孔による引張り型の応力拡大係数の低下は少なく、材質的な意味でのき裂阻止は期待しにくい。き裂成長経路上には、溶接残留応力が存在することが多く、この影響を考慮すべく解析法の改良を行うのが次年度の課題である。
胸腹部大動脈周術期の脊髄血流の定量化と人工知能による脊髄虚血予測モデルの構築

本研究ではQMRA(quantitative MR angiography)技術を脊髄血流に応用し、前脊髄動脈の血流を非侵襲的に評価することを考えている。これによって、周術期の脊髄血流の変化や、術後の側副血行の発達を定量的に評価することが可能となる。さらに、実症例における背景因子(年齢、性別、並存疾患など)、解剖学的因子(血管性状、瘤の大きさ、神経根髄質動脈の本数・部位など)、周術期因子(術式、補助手技、血行動態、周術期脊髄血流など)を加えて機械学習ならびに深層学習を行い、個別かつ術式ごとの脊髄血流低下および脊髄障害発生リスクを高い精度で予想できるようになると考えている。
COX-2遺伝子多型は脳血管障害/下部尿路閉塞に伴う過活動膀胱の防御遺伝形質か

COX-2遺伝子のプロモーター領域の塩基配列がグアニンからシトシンへ変異している(-765G->C)と、PGE2の産生低下に伴い心筋梗塞や脳血管障害の頻度が低下すると報告されている。これまでわれわれはPGE2は脳や脊髄の神経可塑性に関与し過活動膀胱の発生に重要であると報告してきた。したがってこの遺伝子多型が存在するとBPHや脳血管障害があっても過活動膀胱が発生しない可能性がある。そこで脳血管障害、脊髄疾患、前立腺肥大症の患者で、過活動膀胱の有無により2群にわけ、それぞれの患者ゲノムDNAサンプルを集め多型の決定を行った。また尿を採取しPGE2の測定を行った。1,前立腺肥大症のPGE2濃度はコントロールに比べ有意に高値であった。2,脳血管障害で症状スコアが高い患者の尿中PGE2の濃度は高値であった。3,脳梗塞による過活動膀胱モデルに対しCOX阻害薬を投与すると用量依存性に膀胱容量の増加がみられた。この増加は膀胱知覚神経C線維を介していることが解明された。4,脳血管障害、脊髄損傷、前立腺肥大症を有し、下部尿路症状を訴える70症例の尿を採取し、各種PGやGHを測定した。またゲノムDNAサンプルを集めCOX-2遺伝子多型の有無について解析した。その結果は2008NBSにて報告予定であるが、遺伝子多型は3例と少なくもう少し症例を積み重ねる必要があると考えられた。膀胱伸展に伴い膀胱粘膜で産生されるPGE2が膀胱知覚神経を刺激して過活動膀胱をもたらしている可能性を示唆している。下部尿路閉塞のない脳血管障害の患者でも、尿中PGE2濃度が症状の重症度に相関して上昇していた。尿路上皮の伸展や虚血が尿中PGE2の産生亢進をもたらすと報告されているが、それ以外のファクターが尿中PGE2濃度を高めている可能性がある。脳血管障害、脊髄疾患、前立腺肥大症、混合性尿失禁などの疾患を有する患者で、過活動膀胱の有無により2群にわけ、それぞれの患者ゲノムDNAサンプルを集めCOX-2遺伝子のプロモーター領域の塩基配列の決定を行う、また尿を採取し過活動膀胱との相関を検討する。これらの研究計画は本学倫理委員会にて承認された。本年度の成果を以下に示す。1,過活動膀胱を有する患者から採取した尿を用い、prostaglandin (PG) E2の濃度を測定(Crで補正)すると、前立腺肥大症ではコントロールに比べ有意に高値であった。また前立腺肥大症などの下部尿路閉塞の動物モデルを用い「6chマグヌスシステム」によりPGの作用について検討した。その結果、このモデルではPGが過活動膀胱の病態を修飾していると思われた。2,脳血管障害で過活動膀胱になっている患者では尿中PGE2の濃度は低値であったが、前立腺肥大症を合併している患者では高値となっていた。3,脊髄疾患を有する患者でも、膀胱の高圧状態をもたらす因子、すなわち排尿筋外尿道括約筋協調不全、膀胱変形、膀胱コンプライアンス低下を有する群では尿中PGE2の高値がみられた。しかしこれらの因子を持たない群では尿中PGE2は正常範囲内であった。下部尿路の機械的閉塞や機能的閉塞に伴い膀胱の高圧がもたらされる患者では膀胱壁で産生されるPGE2が尿中に増加する。このPGE2が膀胱知覚神経を刺激して過活動膀胱をもたらしている可能性を示唆している。しかし下部尿路閉塞が存在していても過活動膀胱の症状を呈さない患者も存在し、このような例ではPGE2の産生が低下している可能性、あるいはPGE2の活性が低下している可能性もある。

これらの患者においてはCOX-2遺伝子多型が原因と考えられ、来年度の研究に期待がかかる。脳血管障害、脊髄疾患、前立腺肥大症を有する患者を対象に、過活動膀胱質問票・国際前立腺症状スコアーを用いて下部尿路症状の重症度を判定した。次にそれぞれの患者ゲノムDNAサンプルを集めCOX-2遺伝子のプロモーター領域の塩基配列の決定を行い、また尿を採取し過活動膀胱との相関を検討した。1,脳血管障害で過活動膀胱になっている動物モデルに対しCOX阻害薬を投与すると用量依存性に膀胱容量の増加がみられた。この増加は膀胱知覚神経C線維を介していることが解明された。2,脳血管障害、脊髄損傷、前立腺肥大症を有し、下部尿路症状を訴える70症例の尿を採取し、各種PGやGHを測定した。またゲノムDNAサンプルを集めCOX-2遺伝子多型の有無について解析した。その結果は2008NBSにて報告予定であるが、遺伝子多型は3例と少なくもう少し症例を積み重ねる必要があると考えられた。COX-2のプロモーター領域には-765番目のグアニンがシトシンに変異している一塩基多型(SNP)が存在するとPG E2産生低下し、動脈硬化病変におけるプラークの破裂を防御し、結果として心筋梗塞や脳卒中の発生率を有意に減少させたという報告がある。したがって-765GC genotypeや-765CC genotypeの症例では、脳血管障害あるいは前立腺肥大症であってもCOX-2の発現に伴う神経可塑的変化が生じにくくなり、過活動膀胱の発生頻度も減少するのではないかと予想される。しかし脳血管障害、前立腺肥大症自体の発生も低下してくる可能性もあり、したがって病院受診しない一般人を対象に多型を検討する必要が出てきた。これらの患者においてはCOX-2遺伝子多型が原因と考えられた。
加齢と歯周病の関連性の解明 -ウェルナー症候群患者における検討-

ウェルナー症候群は代表的な早期老化症である。もしも同症候群患者の歯周病が同年代の非ウェルナー症候群患者に比べてより重症であれば、生体の老化に伴う何らかの要因が歯周病の進行を早めたものと考えられる。診査の結果、同症候群患者における歯周組織の状態は、非ウェルナー症候群患者とほぼ同等であった。ゆえに、高齢者に見られる歯周疾患による高度な組織破壊は、生体の老化よりもむしろ慢性的な組織破壊の結果である可能性が高いと考えられた。歯周病は成人における歯牙喪失原因の第一位を占める。歯周病による歯牙の喪失は45歳過ぎから急激に増加し始めることより、生体の老化がその病因に関わることが考えられる。しかし、歯周組織破壊が、(1)生体の老化そのものが疾患の進行促進因子として働いた結果であるのか、あるいは(2)慢性的に徐々に組織破壊が進行した結果であるのか、については未だ解明されていない。ウェルナー症候群は代表的な早期老化症であり、日本人に比較的多いとされる。本疾患の特徴は患者が成人に達するまでは正常に発育し、その後急速に生体の老化が進むことである。したがって同症候群患者の歯周病が同年代の非ウェルナー症候群患者に比べてより重症であれば、生体の老化に伴う何らかの要因が歯周病の進行を早めたものと考えられる。この様な背景から本研究を計画した。現時点で検診が可能であった症例は3例であった。いずれも40代後半から50代であり、非ウェルナーの70代から80代に相当すると考えられた。なお、無歯顎者はいなかった。平均骨吸収率、歯肉出血歯数あるいは平均ポケット長はいずれも比較的低い値を示した。また喪失歯数は平成17年度歯科疾患実態調査による70代あるいは80代の喪失歯数と同程度、あるいはむしろ少ないという結果であった。以上から、ウェルナー症候群患者において歯周病は見られるものの非ウェルナー患者と比較して著しく進行しているケースは見出せなかった。すなわち、ウェルナー症候群が歯周疾患を亢進させる要因になる可能性は低いと考えられる。また、この結果より、高齢者に見られる歯周疾患による高度な組織破壊は、生体の老化そのものがその進行促進因子として働いた結果と云うよりも、むしろ慢性的に組織破壊が進行し蓄積した結果である可能性が高いと考えられた。今後、本患者の歯周病の進行程度を縦断的に観察することでさらに詳細な解析を行う予定である。すなわち、ウェルナー症侯群が歯周疾患を亢進させる要因になる可能性は低いと考えられる。