hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
細胞周期を考慮したBKウイルス腎症診断法の確立

免疫組織染色を行うのに十分な組織が残っているBKウイルス腎症のサンプルは16症例28生検であった。連続切片を作成し、SV40 large-T抗原とBKウイルスVP1の免疫組織染色を行った。染色条件は前年度に設定済みであり、全ての症例において良好な染色結果が得られた。SV40 large-T抗原染色ではBKウイルス感染尿細管の上皮細胞核に一致した陽性所見が得られた一方、BKウイルスVP1染色では尿細管細胞核以外にも細胞質や間質にも陽性所見が得られた。変性・壊死を起こして管腔に脱落した細胞にも陽性所見が見られるなど、多彩な所見を呈した。Large-T抗原は早期蛋白でウイルス粒子の複製が始まる前や複製の過程で発現し、VP1は後期蛋白で完成したウイルスが核内で増殖し、あるいは核膜を破り細胞質内に広がった時に陽性を示すと想定され、時間経過に一致する所見が得られた。次いでウイルス感染尿細管の数を生検組織中の全尿細管数で除した値(陽性率)で評価した。ウイルス感染、非感染尿細管数の計測は画像解析ソフトでは不可能であるため目視で行った。28生検におけるSV40 large-T抗原陽性尿細管数(%)は中央値(四分位範囲)で2.8(0.5-3.9)%、BKV VP1染色で1.4(0.5-3.9)%であり、統計学的に有意差を認めなかったが、Large-T抗原が約2倍であった。ウイルス陽性尿細管の非常に少ない検体において、VP1染色が陰性と判定された例が2検体(7.1%)あり、ごく初期の例にVP1染色を用いた場合、偽陰性を呈する可能性がある。移植腎機能との関連については、初回診断時の生検のみを用いて検討した。ベースラインからの血清Cr値の上昇とVP1陽性率は有意な正の相関を示したが、Large-T抗原陽性尿細管との相関は有意ではなかった。よってVP1の方が移植腎機能障害をよく反映する可能性がある。当科で病理組織診断を行った経皮的腎生検数は1998年以降の累積9523件にのぼり、1998年以降、申請者が診断した生検件数は4744件、そのうち移植腎生検は1967件である。さらにそのうちBKウイルス腎症と診断した件数は平成29年3月末までで24症例38生検であった。腎移植症例におけるBKウイルス腎症の頻度は当院の移植症例の2%であり、諸外国のそれとほぼ同じであった。そしてBKウイルス腎症の生検数は単施設としては国内屈指の診断件数である。これらの症例において、平成28年度は移植関連項目を含む患者背景と臨床検査値、診断後の治療内容と臨床経過の抽出を完了した。移植腎生検組織は炎症細胞浸潤、尿細管炎、間質線維化/尿細管萎縮、毛細血管炎など、個々の移植腎病変を最新の移植病理国際分類(バンフ分類)、およびBKウイルス腎症の病理組織分類(米国移植学会分類2013)に基づいて半定量的に評価した。現行でBKウイルス腎症の診断の決め手となる生検組織中を用いたSV40 large-T抗原免疫組織染色を行い、組織のBKウイルス量もSV40 large-T抗原陽性尿細管の割合(pvlスコア)で評価した。このスコアも移植病理国際会議(バンフ会議)で提唱された方法に沿って評価している。今回リストアップした生検標本を用いてSV40 large-T抗原よりも陽性細胞を多く検出できると今回想定しているBKウイルスVP1抗原に対する市販の抗体を入手し、染色条件を確立すべく条件設定中である。腎移植後BKウイルス腎症の症例を遡及的に抽出し、また、本研究開始後新規に診断した症例もあり、治療後の再生検でまだウイルス腎症が残存している生検と合わせると24件38生検に上り、単施設としては国内でも随一の規模となりうるため。連続切片を作成し、SV40 large-T抗原とBKウイルスVP1蛋白の免疫組織染色を行った。SV40 large-T抗原染色ではBKウイルス感染尿細管の上皮細胞核に一致した陽性所見が得られた一方、BKウイルスVP1蛋白染色では尿細管細胞核以外にも細胞質や稀に間質にも陽性所見が得られた。さらに変性・壊死を起こして尿細管腔に脱落した細胞にも陽性所見が見られるなど、多彩な所見を呈した。Large-T抗原は早期蛋白であり、ウイルス粒子の複製が始まる前や複製の過程で発現し、VP1は後期蛋白であるため、完成したウイルス粒子が核内で増殖し、あるいは核膜を破って細胞質内に広がった時に陽性所見を示すと予想され、その時間経過に一致する所見が得られた。ウイルス感染、非感染尿細管数の計測は画像解析ソフトでは不可能であるため、目視で行った。28生検におけるSV40 large-T抗原陽性尿細管数(%)は中央値(四分位範囲)で2.8(0.5-3.9)%、BKV

VP1蛋白染色で1.4(0.5-3.9)%であり、統計学的には有意差は認めなかったが、Large-T抗原が約2倍であった。ウイルス陽性尿細管の非常に少ない検体において、VP1蛋白染色が陰性と判定された例が2検体(7.1%)あり、ごく初期の例にVP1染色を用いた場合、偽陰性を呈する可能性が想定される。Large-T抗原の陽性率とVP1蛋白の陽性率の比率は個々の生検によってまちまちであり、生検時の移植腎機能など、臨床パラメータとの対比によりVP1染色の意義について検討を加える予定である。新規症例が少なかったこと、あるいは過去の研究による切り出しのため、十分な組織が残っていない例もあったため、症例数は限定的であったが、両染色とも比較検討に値する良好な染色結果が得られた。両染色の比較でVP1蛋白がLarge-T抗原に対して半数ほどの陽性率であることが今回初めて示され、最終年度で症例が増加すれば追加して後述する臨床パラメータとの検討の精度を上げていきたい。免疫組織染色を行うのに十分な組織が残っているBKウイルス腎症のサンプルは16症例28生検であった。連続切片を作成し、SV40 large-T抗原とBKウイルスVP1の免疫組織染色を行った。染色条件は前年度に設定済みであり、全ての症例において良好な染色結果が得られた。SV40 large-T抗原染色ではBKウイルス感染尿細管の上皮細胞核に一致した陽性所見が得られた一方、BKウイルスVP1染色では尿細管細胞核以外にも細胞質や間質にも陽性所見が得られた。変性・壊死を起こして管腔に脱落した細胞にも陽性所見が見られるなど、多彩な所見を呈した。Large-T抗原は早期蛋白でウイルス粒子の複製が始まる前や複製の過程で発現し、VP1は後期蛋白で完成したウイルスが核内で増殖し、あるいは核膜を破り細胞質内に広がった時に陽性を示すと想定され、時間経過に一致する所見が得られた。次いでウイルス感染尿細管の数を生検組織中の全尿細管数で除した値(陽性率)で評価した。ウイルス感染、非感染尿細管数の計測は画像解析ソフトでは不可能であるため目視で行った。28生検におけるSV40 large-T抗原陽性尿細管数(%)は中央値(四分位範囲)で2.8(0.5-3.9)%、BKV VP1染色で1.4(0.5-3.9)%であり、統計学的に有意差を認めなかったが、Large-T抗原が約2倍であった。ウイルス陽性尿細管の非常に少ない検体において、VP1染色が陰性と判定された例が2検体(7.1%)あり、ごく初期の例にVP1染色を用いた場合、偽陰性を呈する可能性がある。移植腎機能との関連については、初回診断時の生検のみを用いて検討した。ベースラインからの血清Cr値の上昇とVP1陽性率は有意な正の相関を示したが、Large-T抗原陽性尿細管との相関は有意ではなかった。よってVP1の方が移植腎機能障害をよく反映する可能性がある。まずはBKウイルスVP1蛋白の免疫組織染色の条件を確認すること。その後、既存のSV40 large-T抗原染色結果と対比して、より多くの陽性尿細管を検出できるか否かを検討する。それが終了した場合は、移植腎病理ではBKウイルス陰性と診断されながら血中にBKウイルスが検出された症例が数例あると予想されるため、それらの症例を抽出し、SV40 large-T抗原染色では陰性の結果となった症例に実はVP1染色を行えば腎症と診断出来る可能性があった症例の有無を評価する。後ろ向きの移植腎生検症例であるため、患者背景と移植関連事項に関しては十分な情報が得られる。SV40 large-T抗原とBK
モデル生物を利用したミトコンドリアゲノムの安定性に関する新規遺伝子群の探索

線虫の細胞周期チェックポイント制御に関わるATL1(ヒトATRの相同的遺伝子)が、ミトコンドリアのDNA複製の制御に深く関わることを、突然変異系統ならびにそのRNAiによる発現抑制個体を用いて、今回、世界に先駆けて明らかにすることが出来た。さらに、この原因がDNA複製の基質やその合成に深く関わるribonucleotide riductaseの発現調節などに関わるものでないことも明らかにした。この研究成果は、Genetics. 2008 180(1):681-6.に発表するに至った。また、ミトコンドリア損傷の分子影響と放射線照射時の影響、強磁場暴露の影響とそれぞれDNAマイクロアレイを用いて、全ゲノムの網羅的な遺伝子発現を解析することで、比較解析を行った。さらに、ヒト培養細胞を用いた研究を行い、上記の核のチェックポイント制御に関わる遺伝子がミトコンドリアの維持にも同様に関与するのかについて調べた結果、ヒトATR遺伝子が人為的な破壊細胞では、ミトコンドリアDNAのコピー数の低下は認められなかったが、転写やタンパク質間の新規相互作用を含め、核とミトコンドリアの両方に関して、ある種の連携が共通にみられることが明らかになった。申請者は、モデル生物の1つである線虫を用いて、ミトコンドリアゲノムの複製、損傷、修復などに関する研究も展開し、線虫のPAR2.1遺伝子がミトコンドリアの一本鎖DNA結合タンパク質(mtSSB)として、ミトコンドリア複製に不可欠であり、同遺伝子のRNAi個体では、生殖腺内のミトコンドリアのコピー数が低下し、生殖細胞の発達が抑制されること、また、低酸素応答をはじめ酸化ストレス応答などを含めた大規模な転写レベルでの発現変動が生じることをみいだし、論文発表した。この内容はミトコンドリアDNA複製の低下から生じるミトコンドリアの機能不全による生物応答として、大変、興味深い発見であり、発表号のHighlight issueに選ばれた。さらに、同じく線虫の細胞周期のチェックポイント制御に関わるATR様遺伝子の遺伝的欠損変異体において、ミトコンドリアは存在するが、定量的なPCR法により、核DNAは一定で、ミトコンドリアDNAが特異的に減少することをみいだした。このような知見は国内外において未だなく、大変、新規性が高いものであり、まさに萌芽的な研究の1つの成果といえる。今後、引き続き、これらの分子レベルでの原因解明を実施する。
植物の形作りの分子機構を昆虫の植物操作能力を利用して解明する

虫こぶ形成昆虫の植物形態形成操作能力を利用して,ホスファチジルイノシトール3,5-二リン酸[PI(3,5)P2]によって制御される植物細胞形態形成の分子機構を総合的に解明する。具体的には,植物の形態形成を,(1)受容体による刺激の受容,(2)細胞内シグナル伝達,転写・翻訳制御,(3)細胞骨格の制御,(4)極性分泌の調節の4つの素過程に分割して,・形態形成因子およびそれらの受容体の同定・PI(3,5)P2によって制御される形態形成シグナリング経路の解析・PI(3,5)P2によって制御される微小管と後期エンドソームとの関係と極性分泌の解析という研究項目を実施することで解明する。虫こぶ形成昆虫の持つ植物形態形成操作能力を利用して、ホスホイノシチドの一種、ホスファチジルイノシトール3、5-二リン酸[PI(3、5)P2]によって制御される植物細胞形態形成の分子機構を総合的に解明する。これまでの研究で得られた独自の成果を創造的に展開する研究計画であり、成果も期待できる本研究課題の遂行による主に植物分野における学術、科学技術などへの波及効果はあると思われる。また、研究組織の研究遂行能力も評価できる。
新規アルツハイマー病モデルショウジョウバエを用いた病態修飾グリア関連遺伝子の検索

本年度は,グリア細胞に発現する遺伝子群を効率よく検索するための,新規アルツマイマー病モデルショウジョウバエの作製を行なった。最初に,アルツハイマー病の引き金となるアミロイドβペプチドをショウジョウバエの脳に発現させ,アミロイドβペプチドの発現量を確認後,運動機能と生存率の測定を行なった。アミロイドβペプチドの発現量は,いくつかのドライバー系統(発現する神経細胞種を検討)を用い,最も効率よく発現の見られる系統を選択した。また,既存のアルツハイマー病モデルとの違いを確認するために,培養細胞を用い,アミロイドβペプチドが細胞外に効率よく分泌されているかどうかの検討も行なった。さらに,免疫染色,凝集タンパクの染色等を行い,ショウジョウバエ脳内のアミロイドβペプチドの分布,アミロイド斑の有無についても検討を行なった。結果として,アミロイドβペプチドの発現等,システムがきちんと働いていることは確認できたが,著しい表現系は現れなかった。しかしながら,発症メカニズムに関与する遺伝子のスクリーニングに用いる系であることを考慮すると,妥当な結果であると考えられた。以上の結果を確認した後に,神経細胞でアミロイドβペプチドを発現し,グリア細胞で任意の遺伝子をノックダウンすることができるよう,GAL4/UASシステムとLexAシステムを併せ持つトリプルトランスジェニックショウジョウバエを作製した。現在,このトリプルトランスジェニックショウジョウバエとRNAi系統を交配し,グリア細胞でのノックダウンがきちんと認められるかどうかを検討している。2018年度は,ショウジョウバエ飼育施設のトラブルにより,実験がやや遅れている。しかしながら,すでにトラブルは解消ずみであり,飼育施設のクリーン化も終了している。現在は遅れを取り戻すべく,実験を遂行している。2018年度に終了しなかったトリプルトランスジェニックショウジョウバエの確立を継続し,同時に,来年度からスタートする予定であったスクリーニングの準備を行う。2019年度は,新規アルツハイマー病モデルショウジョウバエを用いたグリア遺伝子のスクリーニングを開始する。まず,作製した新規モデルショウジョウバエが,グリア遺伝子のスクリーニングに効果的かどうかを確認するため,ADリスク遺伝子のショウジョウバエ相同遺伝子のノックダウンにより,顕著な表現系が現れるかどうかを確認する。その準備として,リスク遺伝子のショウジョウバエ相同遺伝子のリストアップ,RNAi系統の収集,またヒト遺伝子の過剰発現系がある場合は,それらについても収集を行う。トリプルトランスジェニックショウジョウバエの確立が終了し次第スクリーニングを開始し,顕著な表現系がでるかどうか,その後のスクリーニングに向けて,どの表現系をリードアウトにすべきかを検討する。さらに,AD患者脳より得られたトランスクリプトームを利用したネットワーク解析(共同研究)から,スクリーニングに供する遺伝子群の絞り込みを開始,系統の収集を行う。可能であれば,これらについてのスクリーニングを開始する。

本年度は,ショウジョウバエ飼育施設のトラブルが生じたため,ショウジョウバエの飼育費用,作製費用,分譲費用,また実験にかかる費用について予定以上の残額が生じた。すでにトラブルは解消されているため,実験は遂行中であり,遅れている分は次年度に持ち越した実験のために必要である。また,さらに効率的に実験を推進するため,2019年度には,機器の購入,人件費としての使用を予定している。
インフルエンザ肺炎の早期診断法の確立とサイトカインパネルを用いた重症化機序の解明

インフルエンザの診療において、重症肺炎は予後を左右する重大な合併症である。肺炎の重症化には宿主の過剰なサイトカインが関与することが知られているが不明な点が多い。一方、日常診療でインフルエンザの早期診断のために頻用される迅速検査の診断精度は必ずしも満足できるものではなく、特に偽陰性がしばしば問題となる。また、インフルエンザA/H1N1pdm09によるウィルス性肺炎は宿主の過剰な免疫応答によるサイトカインストームに起因すると考えられているが、種々のサイトカインがバイオマーカーとして実地の診療に応用可能か否かについての検討は、まだ十分でない。本研究では、迅速検査が陰性のため診断困難なインフルエンザ肺炎を早期診断し重症化を阻止すること、さらにはサイトカインパネルを用いて重症化に寄与する因子を見出すことを目標とする。新潟大学医歯学総合病院とその関連病院を受診し、発熱や呼吸器症状とともに胸部CTで両肺に浸潤影またはすりガラス影を認める症例を対象とする。まずは上気道検体(鼻腔拭い液、鼻腔吸引液、咽頭拭い液)および下気道検体(喀痰または気管支肺胞洗浄液)を採取し、迅速検査を行う。上気道検体で迅速検査陰性であっても下気道検体で迅速検査陽性になる例が少なくないと予想され、下気道検体がすぐに採取されれば受診当日にも抗インフルエンザ薬の恩恵を受けることができ、重症化への進展予防、死亡率の低下に寄与することが期待される。続いて、ウィルス学的検討、サイトカインパネル解析を随時行う。サイトカインパネルにより、H1N1pdm09による重症肺炎例において、重症化に関与するサイトカインが明らかになれば、そのサイトカインに対する分子標的薬や除去カラムの開発により、H1N1pdm09による重症肺炎の予後を改善することが期待される。昨シーズンはインフルエンザ肺炎症例が全国的に少ない傾向であり、症例集積が予想より下回っている。インフルエンザ肺炎が少ないシーズンは、より広く症例集積を呼びかけ、必要な検体の確保に努める必要がある。引き続き、症例集積を継続していく。症例の集積が遅れたため、消耗品やサイトカインパネル等に要する物品費が予定より少なかったため。
ホスト・ゲスト錯体の会合・解離を化学刺激として利用するDNAナノ構造の超構造制御

オリゴDNAでナノ構造を構築する手法は日進月歩を遂げ、最近では様々な形のDNA origamiやDNA puzzleが開発されている。これら「DNAナノアーキテクチャ」を構築する唯一の駆動力はDNA二重鎖形成であり、ここに別の駆動力を付与することができれば多彩な構造体への展開が期待できる。そこで、新たな駆動力としてホスト・ゲスト錯体の会合に着目し、ホスト・ゲスト錯体を組み込んだDNA超構造体の創成を目指すことにした。DNA超構造をホスト・ゲスト錯体の会合・解離によって動的に制御できれば、巨大な分子を構成要素とするシステム創発に向けての足掛りになると考えられる。我々は平成21年度において、DNA二重鎖の一方の5'末端にβ-シクロデキストリンを、その相補鎖の5'末端にアダマンタン誘導体を代表的なクリック反応であるHuisgen反応で導入した修飾DNAの合成に成功した。これらがハイブリダイズすると、シクロデキストリンとアダマンタンの錯形成を介してDNA二重鎖が自己集合すると予想される。平成22年度においては、修飾DNAの塩基数と二重鎖融解温度(T_m)との関係を調べた。実際ハイブリダイズさせ、その融解温度(T_m)を測定したところ、例えば塩基数が7の場合、非修飾DNAに比べてT_mが約20°C上昇した。この融解温度の上昇は、ホスト・ゲスト錯形成を介してより鎖長の長い自己集合体が形成されていることを示唆している。さらに、非修飾DNAではT_mを観測することができない6merの修飾DNAは、約30°Cという比較的高いT_mを示した。近年、ボトムアッププロセスを利用して様々なナノ構造が構築されている。しかしトップダウンプロセスとの融合は達成されておらず、互いが重なるナノメゾ領域へボトムアップ構造体を制御しつつ拡張することが急務となっている。本研究では、合成オリゴDNAでナノ構造を構築する「DNAナノアーキテクチャー」に「ホスト・ゲスト化学」を融合させ、ホスト・ゲスト錯体が部分的に組み込まれたDNAナノ構造体を創成する。そして化学的な外部刺激によるDNA超構造の動的制御を目指す。これにより、巨大な分子を構成要素とするシステム創発に向けての足がかりとなる新規な分子配列法を提供する。本研究室では以前から、ホスト分子を鎖末端に連結した修飾DNAを開発してきた。ゲスト分子の添加に伴ってホスト・ゲスト錯体が形成され、それと同時にDNA二重鎖形成が促進された。しかし、ホスト分子をDNAに連結する反応の合成収率や、異種類のホスト分子を連結する際の合成多様性は、満足できるものでは無かった。そこでまず、ホスト分子をDNAに効率よく連結する手法の開発に取り組んだ。幅広い分子種に対して官能基選択的に効率よく進行する反応は、クリック反応と総称されている。その中でも生体分子直交性があり、水中でも収率良く進行する反応としてHuisgen反応が有名である。我々はこのクリック反応をホスト分子の効率的連結に利用した。まず、本研究室で開発したアセチレンを有するヌクレオチドを用いてDNA鎖の末端にアセチレンユニットを導入した。次に、連結するホスト分子としてシクロデキストリン(CD)を選定し、空孔サイズの異なるα-CDやβ-CDのアジド体を準備した。そしてクリック反応を利用して、それらを効率良くDNA鎖に連結した。
言語における規範性をめぐる議論を手がかりとしたConventionの概念の分析。

今年度は主に2つに分類される研究を平行して進めてきた。一つ目は昨年に引き続き、D.LewisとP.Griceの言語観を考察するという研究である。2人の言語観を考察するうえでかかせないのは、哲学で「命題的態度」と呼ばれる問題についての考察である。命題的態度は従来、例えば「私はクラーク・ケントは空か飛べないと信じている」のような信念文を分析するうえで、命題的態度の発話者Sが「クラーク・ケントは空か飛べない」という命題pとの間に、信じる(B)という関係に立っている、つまりSBpという構造を命題的態度が持っていると考えられて来た。この命題的態度についてS.Schifferの著書The Things We Meanを手がかりに研究を続けて来た。命題について問われるのはその存在論的身分である。一般的な物と違い、命題は目に見えるわけでも触れるわけでもない。しかしSchifferはPleonastic Propositionという命題を導入する事により、この命題が従来の存在論の中に組み込まれても従来の存在者の数を保存拡大(変化させない)ことにより、命題が存在する事によって生じる問題を排除したうえで、命題が存在するという立場をとる。このSchifferの立場が擁護可能かということを考察するのが今後の課題である。二つ目はD.Lewisが著書Conventionにおいて、conventionという概念を合理的再構成することによってconventionという概念の正当化を行ったことの意味を研究することである。論理実証主義者が算術命題の必然性を説明するために「規約主義(conventionalism)」という考え方をとり、その規約主義への批判がV.O.Quineらによって積極的になされ、その結果言語にconventionが存在するという考え方自体が否定されることを通して、conventionという概念自体が曖昧な概念だとみなされたことに対して、D.Lewisはconventionの概念(特に言語の中に存在する事)を全うな概念であると擁護し、それらの見解に対してアンチテーゼを提出したということができよう。問題はLewisがたとえconventionという概念を合理的再構成することによって正当化できていたとしても、その正当化はあくまで規約主義批判への応答という文脈に立ってなされていることである。これはどのようなことかと言うと、Lewisがconventionの概念を正当化するうえで、合理的再構成という手段をとったのは規約主義批判への応答の手段としてではないかということを明らかにする必要がおるからである。つまりLewisは現実にconvention(規約、慣習)のあり方を見て、実際に人々がどのように慣習にのっとって振る舞っているかを見て、そこから現実に成立しているconventionのメカニズムを探すことによってconventionの概念を正当化するという手段をとらなかった。Lewisはこのように現実的にconventionが成立している地点から出発することも可能だったはずである。しかしLewisはそういった地点からconvention概念の正当化をしようとはしなかった。この点についてもっと研究を進める必要がある。現在主に行っているのは、著書Conventionにおいて言語とconventionの関わりについて深く考察したデイビット・ルイスの言語観と、論文"Meaning"においてポール・グライスが提案した、「は、を意味している」という表現を我々が使うときの「意味」とは、どのように分析されるべきかというグライスの言語観とを比較してみることを主題に研究を行っている。ルイスの考えによれば、ルイス自身の提案したconventionの一例として、グライスの行った「意味」の分析は捉えることができる。だが、このルイスの主張は正しいのだろうか。このルイスとグライスの言語観を比較するうえで、重要になってくるのは、「命題的態度」に関する問題についての考察である。その問題とは、例えば「私は、明日雨が降ると信じている」のような信念文を表明する際において、私が、「明日雨が降る」という命題に対して、信じるという関係に立っているとき、私が信じている命題(もしくは命題の内容)とはいったいどのようなものであると考えられるか、という問題である。この問題がルイスとグライスにとって極めて重要になるのは、ルイスのconventionの分析にとって、「私は、彼は大学に来ると予測する」という予測に関する命題的態度が不可欠であり、グライスの「意味」の分析においては、「私は、ある発話xによって、聞き手をyと行動させるように意図する」などと、意図の表明という命題的態度が不可欠であるからである。もしルイスとグライスとが、一見非常に似通った分析を、Conventionと"Meaning"において行っているにも関わらず、本質的に対立する立場をとっているのならば、互いの立場が対立する理由には、この命題的態度に関する考え方の違いがあるのではないか、というのが私の考察である。さらに言えば、命題的態度に関する考察を進めれば、ルイスとグライスの対立点のみならず、言語における規範性や、意味の分析のアプローチに関しても、多くの知見が得られるのではないだろうか。そのような観点から、スティーブン・シッファーの著書The Things We Meanの検討を続けている。今後は命題的態度とconventionの概念との関わり方を、互いの概念の位置づけを通して検討するのがさらなる課題である。

命題的態度は従来、例えば「私はクラーク・ケントは空か飛べないと信じている」のような信念文を分析するうえで、命題的態度の発話者Sが「クラーク・ケントは空か飛べない」という命題pとの間に、信じる(B)という関係に立っている、つまりSBpという構造を命題的態度が持っていると考えられて来た。この命題的態度についてS.Schifferの著書The Things We Meanを手がかりに研究を続けて来た。命題について問われるのはその存在論的身分である。一般的な物と違い、命題は目に見えるわけでも触れるわけでもない。しかしSchifferはPleonastic Propositionという命題を導入する事により、この命題が従来の存在論の中に組み込まれても従来の存在者の数を保存拡大(変化させない)ことにより、命題が存在する事によって生じる問題を排除したうえで、命題が存在するという立場をとる。このSchifferの立場が擁護可能かということを考察するのが今後の課題である。二つ目はD.Lewisが著書Conventionにおいて、conventionという概念を合理的再構成することによってconventionという概念の正当化を行ったことの意味を研究することである。論理実証主義者が算術命題の必然性を説明するために「規約主義(conventionalism)」という考え方をとり、その規約主義への批判がV.O.Quineらによって積極的になされ、その結果言語にconventionが存在するという考え方自体が否定されることを通して、conventionという概念自体が曖昧な概念だとみなされたことに対して、D.Lewisはconventionの概念(特に言語の中に存在する事)を全うな概念であると擁護し、それらの見解に対してアンチテーゼを提出したということができよう。問題はLewisがたとえconventionという概念を合理的再構成することによって正当化できていたとしても、その正当化はあくまで規約主義批判への応答という文脈に立ってなされていることである。これはどのようなことかと言うと、Lewisがconventionの概念を正当化するうえで、合理的再構成という手段をとったのは規約主義批判への応答の手段としてではないかということを明らかにする必要がおるからである。つまりLewisは現実にconvention(規約、慣習)のあり方を見て、実際に人々がどのように慣習にのっとって振る舞っているかを見て、そこから現実に成立しているconventionのメカニズムを探すことによってconventionの概念を正当化するという手段をとらなかった。Lewisはこのように現実的にconventionが成立している地点から出発することも可能だったはずである。しかしLewisはそういった地点からconvention概念の正当化をしようとはしなかった。この点についてもっと研究を進める必要がある。
組織線溶活性剤の開発

プラクチンの作用機構:プラクチンアフィニティーカラムを用いて、プラクチン作用に関わる2種の血漿因子プロトロンビンとplasma hyaluronan binding protein (PHBP)を同定した。プラクチンは正の共同性を持ってプロトロンビンと結合し、プロトロンビンの立体構造を変化させ、プロトロンビンへの活性化を血液凝固が進行する条件では阻害し、正常な循環中と同様な条件では促進することを明らかにした。後者の活性により生じたトロンビンはプロウロキナーゼのArg^<156>-Phe^<157>間の切断により不活性二本鎖型ウロキナーゼに変換し、細胞上のシスタチン感受性ペプチダーゼがこの不活性分子のLys^<158>-Ile^<159>間を切断することにより活性型ウロキナーゼへ変換する。PHBPは細胞表面のベンザミジン感受性プロテアーゼを活性化し、これが更にプロウロキナーゼを活性化することを見出した。すなわち、プラクチンは、プロトロンビン経路およびPHBP経路で組織線溶の活性化をもたらす。プラクチン誘導体の薬理評価:約80種のプラクチン誘導体の評価を行い以下の結果を得た。(1)環状ペンタペプチド構造以外に環状テトラペプチドにもプラクチンと同等あるいはそれ以上の活性がある。(2)活性の発現には、1つのArgあるいはLysと連続した疎水残基が必須。(3)完全な非ペプチド構造での活性発現は困難。(3)部分的非ペプチド構造の導入は活性を維持するが、調べた限りでは溶解性・吸収性の改善は見られない。プラクチンおよび有望な誘導体は、血液中での半減時間は30分以上であったが、経口ならびに腹腔内投与では効果を示さなかった。トロンビン誘発肺梗塞モデルで、これらの化合物は予想よりもはるかに低容量(0.1mg/kg,i.v.)で有意に生存率を増加させ、十分な薬理作用示し、これは、上述のプラクチン作用の2面性(線溶促進と凝固阻害)に起因すると考えられた。誘導体作用に有用な有機合成法の開発:プラクチン誘導体の合成に利用可能な反応を検討し、電解酸化還元反応を利用したいくつかの新たな方法を開発した。その他の線溶活性化物質・抗動脈硬化物質の探索・同定とその作用:プラクチン以外の線溶活性化物質・抗動脈硬化物質の探索の結果、数種の化合物を同定し、それらの作用を明らかにした。プラクチン作用に関る血漿成分PPC精製:ヒト血漿をアルコール沈殿、硫酸アンモニウムによる塩析、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過等によりPPCの精製を試みた結果、ppcは複数成分からなり、単独では活性を有さないことが明らかになった。そこで、ヒト血漿のアルコール沈殿、硫酸アンモニウム分画標品から、プラクチンと直接相互作用するタンパク質の同定を行った。その結果、3種のタンパク質を精製し、N末端アミノ酸配列分析により、それらの2つをprothrombinと補体系プロテアーゼClsと同定した。

プラクチンはprothrombinにコンフォーメーション変化を誘導し、フィブリノゲンやア〓ブミン等の血漿タンパク質との結合を促進し、さらに、thrombinによる切断に対して、新たな切断部位の発現を含め、高度に感受性とした。プラクチン誘導体の合成と薬理評価:プラクチンのアミノ酸置換体約30種をFmoc化学による固層ペプチド合成方により調製した。また、部分的に非ペプチドを導入した誘導体の合成も行った。これらのいくつかは、プラクチンと同等あるいはそれ以上の活性を示した。有望化合物について、血漿中での安定性吸ならびに収性性を調査した。いずれも、血漿中では安定であり、マウス循環血液中での半減時間は30分以上であった。しかしながら、プラクチン以上の吸収性を示す化合物は得られなかった。Thrombin誘発肺梗塞モデルでは、プラクチンならびに部分的に非ペプチドを導入した誘導体の一つは、0.1mg/kg(i.v.)で有意に生存率を増加させ、十分な薬理作用を持つことが示された。プラクチン作用機序の解明:昨年度、プラクチン作用に関わる血漿因子PPCは複数成分からなり、単独では活性を有さないことを報告した。血漿をアルコール沈殿、硫酸アンモニウムによる塩析後、プラクチン存在下でのポリプロピレンへの特異的吸着を指標として、昨年報告したプロトロンビンのほかに、血液凝固第10因子、ヘパリンコファクターIIを同定した。プラクチンは、prothrombinのコンフオーメーション変化を誘導し、活性型血液凝固第10因子によるその活性化を、カルシウムおよびリン脂質存在下では強く阻害し、これらのいずれか、あるいは両者を含まない条件では5-40倍に促進した。単球様U937細胞を用いた系では、プロトロンビンと活性型血液凝固第10因子とのインキュベーションによるトロンビン生産は、プラクチンにより劇的に増加し、プロウロキナーゼのArg156-Phe157間の切断により不活性二本鎖型ウロキナーゼ変換を促進した。さらに、細胞上のシスタチン感受性ペブチダーゼ(おそらくジペプチジルペブチダーゼI)によるLys158-IIe159間の切断を受け、活性型ウロキナーゼが生成する。すなわち、プラクチンによる線溶活性化は、血液凝固系に依存し、一時的に不活性な二本鎖型分子を経て細胞上での活性化型への変換という複雑な経路をとることが示された。しかし、血漿を用いた実験では、ヒルジンなどの強力なトロンビン阻害剤を用いてもプラクチンによるプロウロキナーゼ活性化の阻害は部分的であり、上記メカニズムとは異なる経路の存在も示唆される。プラクチン誘導体の合成と薬理評価:プラクチンの非ペプチド誘導体の合成を試みた。そのうちのひとつは、in vitroの試験でプラクチンとほぼ同等の活性を示したが、in vivoでの吸収性の改善は見られなかった。また、in vitroの試験でプラクチンの活性を大幅に超えるものはいまだに得られていない。プラクチン作用機序の解明:昨年度までに、プラクチン作用に関わる血漿因子PPCの一つとしてプロトロンビンを同定した。相互作用の解析の結果、プラクチンは正の共同性を持ってプロトロンビンと結合し、その解離定数は8.8μM、ヒル係数は4.5であることが判明した。この結合により、プロトロンビンの立体構造が変化し、そのトロンビンへの活性化が環境に応じ正または負に制御されることが明らかとなった。
光化学系I複合体電子受容体側タンパク質の研究

1.葉緑体の光化学系I(PSI)Fe-Sセンサーの機能に関し、NADP・光還元能力を失った3種のPSI粒子を用いて分光学的及びメチルビオローゲン(MV)に対する反応性に関する研究を行った:1)HgCl_2処理により、センターBが選択的に破壊されたもの、2)好気的光失活処理により3種のセンターが部分的に破壊されたもの、3)嫌気的光失活させたもの。室温におけるμ秒領域の分光測定から、HgCl_2処理によりセンターBを失ったPSI粒子でもセンターAは対照と量的にも時間的にも同程度に還元・酸化されることを見いだした。この粒子のMV光還元活性は対照の60%程度に低下していた。以上の事実からMVへの主要な電子供与部位はセンターBであるが、センターAも補完し得ると結論した。嫌気的光失活粒子は反応中心P700が完全に残っているにもかかわらず、分光学的測定からFe-Sセンターへの電子伝達は起こらないこと、従って光阻害はAφ、A_1とセンターXの間に起こっていると結論した。好気的光失活処理粒子は、分光的特性、MV還元において、前2者の中間の性質を示した。Fe-SセンターA、Bは9kDaペプチドに結合しており、ペプチドのアミノ酸配列も明らかにされたが、各センターがどのcys残基に結合しているかは判っていない。HgCl┣D22によりセンターBが選択的に破壊し、SH修飾試薬によってまずセンターBに結合したcys残基を修飾し、次いで完全変性の後センターAに結合したものを別の試薬により修飾する。この方針に従って、各センターに結合したcys残基の同定を試みている。2.緑色光合成細菌Chlorobiumの反応中心は緑色植物のPSI反応中心と相同性が高いといわれる。Fe-Sセンターを結合しているタンパク質を同定する目的で、蛍光性SH試薬を用いてcys残基を修飾したところ、低分子側にそのようなペプチドが存在することを発見した。
イギリス商務院の組織的・政策的特質と失業保険制度の起源

本研究は、1911年のイギリスにおいて世界で最初の国営強制加入型失業保険制度を導入した官庁である商務院が、なぜそのような革新的な政策を推進したのか、という問題を究明するため、労働政策と対外的通商政策を同時に所管するという商務院の独自な性質に着目した。商務院と労働政策の面で競合する関係にあった地方行政院との比較研究を行い、商務院が最低賃金制度にはきわめて消極的であった点を実証することにより、商務院は労働組合の賃上げ圧力を緩和してイギリスの対外的な産業競争力を維持するために失業保険制度を導入したのである、という新説を提起した。『群馬大学教育学部紀要人文・社会科-学編』第59号において、論説「イギリズにおげる地方行政院と保健省に,よる社会政策の展開-商務院との比較という視点から」を掲載した。本論説においでは、19世紀後半かち1920年代にかけてイギリスにおける地方行政院、およびその後継組織たる保健省が構想・実施した各種の社会政策の性質を究明することを通じで、地方行政院、および保健省の組織的特質の解明を試みた。さらに、このようにして解明された地方行政院、および保健省の組織的・政策的特質との比較を通じて、イギリス商務院の組織的・政策的特質が照射された。より具体的に言えば、守旧的・反動的官庁と一般にみなされてきた地方行政院の姿勢は、地方税負担を増大させる救貧支出の削減を期待されるという組織的役回りに規定されていたとみなし得る一方で、一時期の商務院のきねめて急進的な政策スタンスは、輸出貿易の拡大を至上任務とするという組織的役回りによって規定されていた、という論点の立証を試みたのである。こうした見解は、商務院の革新的政策スタンスや地方行攻院の守旧的政策スタンスの原因を単に各官庁に属する官僚の個人的資質に帰してきた従来の通説に重要な修正を迫るものであると言える。学会誌『社会経済史学』に単著論文「イギリス商務院と最低賃金制度の形成」を投稿した(2010年3月36日付で受理通知)。本稿においては、イギリスの商務院の下で1909年に産業委員会法が制定された経緯を、公文書館史料に基づいて実証的に究明した。この産業委員会法により、イギリスは近代史上、いわゆる大国の中では初めて最低賃金制度を導入した国となったのだが、その画期性にもかかわらず、産業委員会法の起源についてはいまだ乏しい研究しか存在しないのが現状である。本稿は、輸出貿易の拡大を史上任務とするという商務院の組織的特質に着目した上で、失業保険制度の導入にはきわめて熱心であった商務官僚が最低賃金制度には終始消極的であったことを実証した。それにもかかわらず、世論による圧力を受けて自由党政権が最低賃金制度導入を決定した際には、本命視されていた内務省でなく、商務院が同制度の担当官庁となった。商務官僚がイギリスの産業競争力の維持を何よりも重視して産業委員会法を運用した帰結として、同法の効果は最小化されることとなったのである。このように、本稿においては、商務院の通商政策と社会政策を関連づけて論じるという、従来にない本研究独自の視点を活用することによって、失業保険制度と最低賃金制度に対する商務官僚の対照的な姿勢の背後にイギリス産業の対外的競争力の維持を図る、という一貫した意図を見出すことに成功したのである。学会誌『社会経済史学』に単著論文「イギリス商務院と最低賃金制度の形成」の掲載が決定した。本稿は、輸出貿易の拡大を史上任務とするという商務院の組織的特質に着目した上で、失業保険制,度の導入にはきわめて熱心であった商務官僚が最低賃金制度には終始消極的であったことを実証した。また、横浜経済学会が刊行する『エコノミア』に単著論文「1909年職業紹介所法の制定とイギリス商務院の労働政策」を掲載した。本稿においては、最低賃金制度にはきわめて消極的であった商務官僚が、職業紹介所法の制定には積極的に尽力した点に着目し、その要因を第一論文と共通する視点から実証的に究明した。
血液神経関門の人為的改変:難治性末梢神経疾患新規治療法開発へのアプローチ

研究代表者の教室で世界に先駆けて樹立したヒト血液神経関門構成細胞株を用い、ヒト末梢神経疾患での血液神経関門(BNB)破壊メカニズムを検討した。ヒト免疫性末梢神経疾患患者の一部では、血清成分にBNBを破綻させる因子が含まれることが証明された。また、糖尿病性ニューロパチーで血清に高値となるAGEは、VEGFとTGFを介してBNBを破壊することが明らかとなった。バリアー構成内皮細胞膜に局在するトランスポーターは、新規治療の標的となり得ることが示唆された。ヒト末梢神経神経内膜毛細血管由来内皮細胞(以下BNB構成内皮細胞)と末梢神経毛細血管由来血管周細胞からなるin vitroの培養系を構築する。これらの2種の細胞株は,申請者の研究室でヒト剖検材料から分離した一次培養細胞に温度感受性SV40遺伝子,ヒトtelomerase遺伝子をレトロウイルスを用いて導入し,不死化して世界に先駆けて確立したものである(Shimizu F et al., manuscript in preparation)。[方法と結果]プロジェクト1:トランスポーターの機能的制御による末梢神経軸索周囲環境の改変技術と、レセプターを利用した神経栄養因子の効率的な末梢神経実質内移入法の確立本プロジェクトの第1段階として、初年度はBNBに発現するトランスポーター蛋白、レセプター蛋白をメッセージレベルおよび蛋白レベルで解析した。BNB構成内皮細胞では、BBB構成内皮細胞と類似したトランスポーター・レセプター蛋白発現パターンを有していたが、OAT3の欠損が確認できた。OAT3はHVA等を血管内へと排泄するefflux transporterであり、近傍にシナプス構造の存在しないBNBでの欠損は合目的的と考えられ、BBB構成内皮細胞、BNB構成内皮細胞の間に明らかな分子的相違が見られる最初の証拠が得られた。プロジェクト2:ヒトBNB破壊における内皮細胞上のkey moleculeの同定と、同物質の機能的阻止による新規免疫性神経疾患治療薬の開発現在得られる唯一のBNB破壊修復薬は副腎皮質ステロイド薬であり、初年度は同薬のBNB構成細胞に対する効果を検証した。100nMのhydrocortisoneはBNB構成内皮細胞のclaudin-5発現を増強し、BNB構成血管周細胞のBDNFを増加、VEGFを減少させることでBNB修復に寄与していることが考えられた。[本研究の意義と重要性]世界で初めての開発となるヒトBNB構成細胞株を用いた研究であり、難治性疾患の多い末梢神経障害の新規治療法開発の起爆薬となりうる研究である。BNB構成内皮相棒のトランスポーター解析などの基礎実験はすでに一定の成果を得ており、次年度以降の末梢神経障害原因物質の同定、同物質の阻止実験へ向かう基盤が整えられた。プロジェクト1:BBBとBNBの本質的な違いを明らかにする。[方法と結果]当教室で不死化細胞化に成功したヒト血液脳関門(BBB)由来細胞株(内皮細胞、血管周細胞)とヒト血液神経関門(BNB)由来細胞株(内皮細胞、血管周細胞)を用いて実験型を構成した。きわめて近似した免疫学的背景を持つと考えられるビッカースタッフ型脳幹脳炎(BBE)とフィッシャー症候群(FS)の患者血清を、BBB,BNB由来内皮細胞に投与、内皮細胞透過性とバリア関連タンパク質(claudin-5)の変化を見た。BBE患者血清は、BBB由来内皮細胞の透過性亢進とclaudin-5を減少させる効果があったが、BNB由来内皮細胞には何ら効果がなく、FS患者血清はいずれの細胞にも効果を持たなかった。BBEの中枢神経障害は、BBBに対する血清のアフィニティの高さが関与していること、BBBとBNBを構成する内皮細胞はそれぞれ異なったものであること等、新たな知見が示唆される結果であった。プロジェクト2:ヒトBNB破壊における内皮細胞上のkey moleculeの同定と、同物質の機能的阻止による新規免疫性神経疾患治療薬の開発[方法と結果]糖尿病性ニューロパチーではBNB破壊がおこり、末梢神経微小血管の基底膜肥厚がおこることが知られている。われわれは糖尿病での細胞毒性をあらわす重要な分子であるAGEをヒトBNB構成細胞に投与し、以下の結果を得た。(1)AGEはBNB構成内皮細胞のVEGFを増加させることでバリア機能を低下させる。(2)AGEは血管周細胞からのVEGF,TGFbeta放出を促し、これを介したTIMP-1増加によって基底膜肥厚をきたす、ことが明らかになった。VEGFが糖尿病性ニューロパチーにおけるBNB破壊のkey moleculeであることが証明され、BNB上でのVEGF阻止が糖尿病性ニューロパチー治療の重要なオプションであることが示された。[本研究の意義と重要性]ヒトBNB由来細胞は世界に先駆けたオリジナル細胞であり、上記の結果は同細胞無しでは達成できない独自性の極めて高いものである。1.ヒトBNB機能蛋白の解析とBNB構成ヒト不死化

細胞を用いた各種自己免疫性ニューロパチー血清のBNBに対する効果の検証(1)MMN多数例に関する解析を行い、MMN症例の血清はBNB機能蛋白(claudin-5)の量的減少をきたし、TEERを減少させる効果を有すること、これらの過程を通じてBNB機能を脆弱化させる効果を有することを明らかにした。(2)フィッシャー症候群患者血清、ビッカースタッフ型脳幹脳炎患者血清ともにBNB構成細胞に対する影響はなく、この2疾患の臨床表現型はビッカースタッフ脳幹脳=炎患者血清のみがもつBBB破壊効果によることが明らかとなった。(3)AGEをヒトBNB構成細胞に投与する実験を昨年度より引き続き行い、以下の結果を得た。i)AGEはBNB構成内皮細胞のVEGFを増加させる。また、血管周細胞からparacrineに放出されるVEGFが近接する内皮細胞に作用し、BNBのバリア機能が低下する。ii)AGEは血管周細胞からのTGFbetaを介して基底膜肥厚をきたす。VEGFが糖尿病性ニューロパチーにおけるBNB破壊のkey moleculeであることが証明された。2.トランスポーター蛋白の機能的阻害によるBNB機能の改変BBB由来内皮細胞を用いて、ABCG2の阻害剤であるnovobiocin、MRP-1の阻害剤であるMK-571およびP-glycoprotein(p-gp)の阻害剤であるverapamilを用い、これらのtransporterがAβ40のBBB由来内皮細胞からの汲みだしに関与しているか否かを解析する予備実験を施行した。MK-571およびverapamilはAβ40の輸送に影響を及ぼさなかったが、novobiocin使用下でAβ40のBBB由来血管内皮細胞への取り込みの増大が認められた。ABCG2はAβの脳側から血液側への血液脳関門を介した排出に関与していると考えられた。
d^<10>電子配置の陽イオンを含むペロフスカイト型酸化物のキャリア制御

我々の研究グループは,近年最外殻電子配置が4d^<10>の陽イオンのみで構成されたペロフスカイト型酸化物Cd_3TeO_6(Cd^<2+>,Te^<+6>)への電子ドーピングを行っている。その結果,遷移金属を含まない酸化物としては最も優れた熱電性能をもつn型熱電材料が得られた。この物質が優れた熱電性能を示すのは,全ての陽イオンが4d^<10>の最外殻電子配置を持つことが要因のひとつではないかと考えられる。そこで今年度は,陽イオンがすべて4d^<10>電子配置であるCd_2InSbO_6(空間群:R-3),CdIn_2O_4(空間群:Fd-3m):,Cd_2SnO_4(空間群:Pbam)に着目,単相試料の合成,結晶構造の解析およびキャリアドーピングと電気物性の評価を行った。これらの実験を通してd^<10>電子配置を持つ酸化物の熱電性能に及ぶ影響を追及することを目的とした。固相反応法によって,ほぼ単相のCd_2InSbO_6を合成され,単相のCdIn_2O_4,Cd_2SnO_4ともに酸素雰囲気中の本焼で得られた。またCd_2SnO_4は800°Cにおいて酸素または窒素雰囲気中のアニール処理が可能であった。ほぼ単相のCd_2InSnbO_6の粉末X線パターンは六方晶として指数付けができ,空間群はR-3と推定し,Rietveld解析により,結晶構造の精密化に成功した。空気中で本焼した3種類の物質が共に電気抵抗率の温度依存性は小さかった。また,酸素雰囲気中で合成された試料に比べ,還元処理した試料の電導性が良くなることから,キャリアは酸素欠損によって生じた電子であると考えられ,酸素欠損量の違いによって電導性に差が生じたと考えられる。3種類の物質のゼーベック係数が共に負であることから,これらの物質はn型半導体であることがわかった。室温付近のパワーファクターは,3種類の物質とも10^<-5>Wm^<-1>K^<-2>オーダーであり,この値は一般の酸化物(10^<-7>オーダー)に比べて非常に大きいものであった。結晶構造や含まれる陽イオンが違うこれらの酸化物が同様な熱電性能を示すのは何らかの共通点があったためと考えられる。ここで構成陽イオンが全て4d^<10>の最外殻電子配置をもつことだけが同様な要素であった。同じな最外殻電子配置の陽イオンで構成された酸化物が,似たバンド構造になり,電気物性が同様になることが分かった。

我々の研究グループがこれまでにd^<10>電子配置の陽イオンを含むペロフスカイト型酸化物Cd_3TeO_6に着目し,還元雰囲気中での熱処理,三価陽イオンによる二価カドミウムの少量置換などの手段によりこの酸化物への電子ドーピンクを試みてきた。これらの研究結果から,Cd_3TeO_6において電子の有効質量はホールよりも小さく,そのため,電子は非常に動きやすいのに対し,重いホールは格子のゆがみによって簡単に捕獲され移動しにくいことを予想された。Cd_3TeO_6のP型化を実現するためには,価電子帯頂上のエネルギーE(k)の曲率を大きくし、軌道の重なりを広げることが必要である。高温超伝導体La_2CuO_4などの銅を含むp型酸化物において,価電子帯頂上は主にCu3d軌道から成り,酸素2p軌道との相互作用が強いために価電子帯頂上のバンド幅(エネルギーE(k)の曲率)が大きくホール伝導を示しやすい。そこで,本研究ではCd_3TeO_6のCd^<2+>を1価のアルカリ金属(Li^+,Na^+)での単一置換(ホールの導入)及びCu^<2+>とアルカリ金属での同時置換(3d軌道の導入)によりホールドーピンクを試みた。Cd_<3-x-y>Cu_xA_yTeO_6(A=Li^+,Na^+)の試料は,固相反応法により合成した。得られた試料の単位格子体積は,Cd^<2+>よりもイオン半径の小さなLi^+,Cu^<2+>を置換した試料では減少し,一方でイオン半径の大きなNa^+を置換した試料では増加した。試料Cd_<3-x>A_xTeO_6(A=Li^+,Na^+)のゼーベック係数は負の値であり、伝導キャリアがホールではなく、電子であることが分かった。しかし、試料の伝導性がアルカリ金属の置換量に従って著しく減少したことから、ホールはアルカリ金属の置換によって生じたことを示唆されたが、伝導キャリアとして働いていないことが判明した。Cu^<2+>のみを置換した試料(Cd_<2.9>Cu_<0.1>TeO_6)のゼーベック係数は負であったが、それにLi^+の置換を加えるとゼーベック係数は正の値となり、キャリアが電子からホールに変化したことがわかった。伝導タイプの変換(n→P)は、Cu^<2+>濃度に依存することか分かった。n型からp型への変換の組成閾値はCu^<2+>濃度0.05<x【less than or equal】0.10付近であった。アルカリ金属のみの置換では,導入されたアルカリ金属は価電子帯の頂上から深いアクセプター準位を形成する。それゆえに,室温ではアクセプター準位に電子を励起されることは難しく,局在した不純物バンドを形成し,伝導可能なホールキャリアの濃度は低くp型化は実現しなかった。しかし,エネルギー準位が相対的に低い電子の満たした4d軌道に銅の3d軌道を導入すると,新しく形成されたアクセプター準位は価電子帯の頂上に近くなり,電子の遷移が容易になったため伝導可能なホール濃度が増加しホールの伝導性か良くなることが分かった。我々の研究グループは,近年最外殻電子配置が4d^<10>の陽イオンのみで構成されたペロフスカイト型酸化物Cd_3TeO_6(Cd^<2+>,Te^<+6>)への電子ドーピングを行っている。その結果,遷移金属を含まない酸化物としては最も優れた熱電性能をもつn型熱電材料が得られた。この物質が優れた熱電性能を示すのは,全ての陽イオンが4d^<10>の最外殻電子配置を持つことが要因のひとつではないかと考えられる。そこで今年度は,陽イオンがすべて4d^<10>電子配置であるCd_2InSbO_6(空間群:R-3), CdIn_2O_4(空間群:Fd-3m):,Cd_2SnO_4(空間群:Pbam)に着目,単相試料の合成,結晶構造の解析およびキャリアドーピングと電気物性の評価を行った。