hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
企業規模の分布と経済成長

本研究では、企業の特許引用の重複度合いを計測し、その時系列上の変化と企業のイノベーション成果への影響を分析した。特に焦点を当てたのは、企業群による技術グループ間の競争で、米国の特許データから、多極度によってとらえられるグループ間競争の度合いが、1990年以前はイノベーションにポジティブに影響するものの、以降はマイナスの効果に転じることを見出した。プロ・パテント政策への転換によって、技術グループ間競争が研究開発よりもレント・シーキング活動の誘因を高めたものと解釈でき、制度的な要因で本来のグループ間競争インセンティブが歪められている可能性を提示した。2013年度は、主に特許データを用いた企業間の技術的距離を計測し、その分布のポラライゼーション・インデックスと研究開発投資の関係を実証的に分析することに主眼をおいた。従来の技術的距離の計測方法では、同じ技術カテゴリー内での企業間差異を捉えられないため、特許引用の重複度合いを用いた独自の技術的距離を考案し、多次元尺度構成法によって技術カテゴリー別・年代別に技術空間上の企業の分布を推計した。対象としたのは、アメリカ特許庁(USPTO)の特許データで、1976-2006年に認可された特許と、その申請企業である。単純な「引用」だけでなく、「引用の引用」の情報も利用している上、自社間の異時点間の技術的距離も計測するダイナミックな構成を取ったため、処理に時間を要しており、そのためまだ精査が必要な段階ではあるが、コンピューター技術など少なからぬ重要な技術分野で、技術空間上の企業分布の二極化が観察されている。また、企業間の平均的な技術的距離は、標本期間を通じて大きくなっていることが見出された。こうした分布の状況と研究開発投資の規模の関係についての調査は現在進行中であるが、暫定的なパネル推計の結果、以下のことは見いだせている。それは、企業間距離の平均の増加は当該技術カテゴリー内の(後の引用数でウェイト付けした)特許申請数を減らすが、一方で、多くの技術カテゴリーにおいて、分散は逆に正相関を持つということである。一方、当初予定で注目していたEsteban-Rayのポラライゼーション・インデックスは、上記した二極化をうまく捉えられておらず、特許申請数との関係においても安定した結果を生み出していない。特許の技術分類に従った技術カテゴリー内での企業間の技術的な距離を新たに定義し、それに基づいた技術空間上の企業の分布を捉えた。利用しているのはアメリカ特許庁のデータだが、アメリカで特許が認可された企業は全て含まれており、世界的な技術開発の趨勢を捉えられていると考えられる。推計された技術空間上の企業分布は、企業間の技術的な距離の平均が過去30年ほどのあいだ上昇トレンド持っていることが見いだされる。それと同時に、技術カテゴリー内での多極化(polarization)の度合いが高まってきていることも見出された。これらの分布的特長と、集計された企業の研究開発量(後の引用情報を用いて質的調整を施した特許申請数で計測)がどのような関係を持っているかを推計した。これは、多極度の上昇が技術グループ間競争の強度を高めている可能性を念頭に置いての推計である。結果、まず第一に、企業規模や知識ストックをコントロールした上で、多極度は集計されたイノベーション量にマイナスの効果を持つことが見出された。しかし、第二に、多極度を要素分解して、技術グループ間競争をよりダイレクトに検証した結果、技術グループ間競争が比較的激しいとみなされる時期に限定すれば、多極度がイノベーションにポジティブな影響をもたらすことが見出されている。以上の実証結果を踏まえて、特許申請と企業間の技術的距離を取り入れた成長理論のモデルを構築中である。技術的な距離の近さが、ライバル特許のブロックに成功する可能性を取り入れたモデルにより、企業のイノベーションのインセンティブが技術空間上の企業分布の影響を受け、その経路を通じて経済成長率を変化させる、というのが理論的骨子である。本研究では、企業の技術空間上のネットワーク構造を把握する一手段として、特許引用の重複度合いを計測し、その時系列上の変化と企業のイノベーション成果への影響を分析した。特に焦点を当てたのは、企業群による技術グループの形成状況である。技術グループが存在すると、個々の企業間競争だけでなく、グループ間での競争(業界標準をめぐる競争がその典型例である)が研究開発投資への誘因として追加される。したがって、技術グループの形成があるかどうかは、全体の研究開発努力を増加させ、成果としての特許出願数を増やす傾向が生まれることが予想される。本研究では、米国特許商標庁のデータを用い、1990年以前は予想と整合的な結果が得られるが、以後では逆転し、技術グループ間競争が全体的なイノベーション成果にマイナスに働いてしまっていることを示した。1990年前後の構造変化の原因は、アメリカで1980年代を通じて浸透したプロ・パテント政策への転換が最も重要な要因として考えられる。行き過ぎたプロ・パテント政策によって技術グループ間競争の存在が研究開発よりもむしろ特許訴訟を中心とするレント・シーキング活動の誘因を高めることにより、従来ポジティブだった影響がネガティブに逆転したものと考えることができ、制度的な要因で本来のグループ間競争インセンティブが歪められていると結論した。これは、イノベーションを効率的に引き出す特許制度を考える上で、新しい知見となる。技術グループの形成は、Esteban and Ray (Econometrica, 1994)等の多極性(polarization)のメジャーを用いることで統計的に捉えた。

また、技術グループ間競争を導入した研究開発競争の理論モデルを構築して、多極性やその他の企業分布の特徴と研究開発インセンティブの関係を導いている。本研究では、企業の特許引用の重複度合いを計測し、その時系列上の変化と企業のイノベーション成果への影響を分析した。特に焦点を当てたのは、企業群による技術グループ間の競争で、米国の特許データから、多極度によってとらえられるグループ間競争の度合いが、1990年以前はイノベーションにポジティブに影響するものの、以降はマイナスの効果に転じることを見出した。プロ・パテント政策への転換によって、技術グループ間競争が研究開発よりもレント・シーキング活動の誘因を高めたものと解釈でき、制度的な要因で本来のグループ間競争インセンティブが歪められている可能性を提示した。研究プロジェクト全体のベースとなる実証研究部分が順調に進んでおり、理論モデルの構築もある程度の形を見せているので、全体として概ね順調に進んでいると考えている。マクロ経済学、企業動学実証研究:実証研究部分の大勢は出来ているが、より議論を深める余地があると考えている。具体的には、(1)技術カテゴリーの分類方法による影響の検討(2桁分類を使用しているが、3桁分類コードを利用した場合に結果が変わるかどうか)、(2)技術カテゴリー別での多極度の分解とその影響、である。これらは、すぐにもとりかかることができる。また、実証研究で得られた成果は、国内外で学会報告の予定がある。理論研究:理論研究部分はシンプルな概要は形作られているが、まだ本格的な理論分析に耐えうるモデルにはなっていない。そのため、今年度中の研究の中心は、理論モデルの構築となる。モデルの素地は、Aghionらによる"Competition and Growth"の一連の研究と、Cozziらによる特許訴訟を内生的成長の議論に取り入れた理論である。この理論モデルの構築とシミュレーションは、今年度中に遂行可能と考えている。一つには、当初予定よりも高次のオーダーで特許の引用重複度合いを計測することとしたために処理が煩雑になったこと。二つには、ファクト・ファインディングに重点を置いたことから、計画の推進が遅れた。前者は正確を期すためであり、後者は理論化に向けての土台となる、定型化しうるエビデンスを慎重に検討するためである。論文の完成状況を鑑み、学会等での報告のタイミングを年度をまたいで繰り延べたため。今年度以降は、昨年度までの分析を継続し、企業の技術空間上の分布と研究開発投資にてついての、頑健性を持って観察される事実を整理することを再優先とする。その上で、企業間の差異を取り込んだ内生的成長の理論に技術的距離の要素を導入したモデルの構築を進める。プロジェクト遂行のための資料・物品購入、学会報告の旅費、論文の英文校正等にあてる。端数が出たため。合算して使用する。
補体Ｃ１ｑによるシナプス除去機能の新規制御メカニズムの解明

<補体局在の時空間制御メカニズムとシナプス除去現象>海馬CA2や脳の局所に観察された補体C1qは、ある種の細胞外マトリックスと共局在しており、薬理学的な糖鎖構造の除去した場合やコアタンパク質の欠損マウスにおいて、脳内C1qが顕著に減弱していた。このことからC1qは特定糖鎖パターンを認識し脳内に蓄積し、時空間的に局在が制御されている可能性が示唆された。機能的意義の検討として、子宮内電子穿孔法により大脳バレル皮質の神経細胞にGFPを遺伝子導入し、免疫染色と脳透明化法を組み合わせて樹状突起の形態を三次元的に観察する実験系を確立した。定量的検討の結果、C1q欠損マウスでは樹状突起の刈り込みが野生型に比べて起こりづらいことが見出された。<シナプス形成の制御分子>Cbln1のNeurexin結合ドメインとNeuronal Pentraxin1のAMPA受容体結合ドメインとを繋げたキメラ分子、Cerebellin-Pentraxin (CPTX)の受容体に対する親和性について各種のNeurexinバリアントおよびAMPA受容体サブユニットを用いて網羅的に検討した。更にシナプス形成能についても各種AMPA受容体サブユニットについて検討し、いずれのサブユニットに対してもシナプス形成を生じることを明らかにした。CPTXの機能的意義について、小脳および海馬において検討した。CPTXの投与により小脳ではシナプス形成や運動機能、シナプス伝達をcbln1欠損マウスおよびGluD2欠損マウスで回復させたが、長期抑圧(LTD)を回復させなかった。一方で、アルツハイマー病モデルマウスを用いた海馬での実験では、CPTXによりシナプス伝達、長期増強(LTP)、空間認知能力を回復させた。28年度が最終年度であるため、記入しない。<補体によるシナプス除去現象の時空間制御メカニズム解明>補体C1qおよびC3のノックアウトマウス(以下補体KOマウス)を用いて、免疫組織・細胞化学的および生化学的な検討により、発達と脳内における発現の時空間的な解析する実験系を構築された。免疫組織化学的な検討により、C1q脳全体に特徴的な分布を示し、特に海馬CA2に多く存在することが明らかになった。In vivoにおけるシナプス除去現象について、CA2や小脳、外側膝状体、バレル皮質についてシナプス数や可塑性、刈り込みについて補体KOマウスで検討したところ、野生型と比べて顕著な変化は見られなかった。一方、網膜神経節細胞から外側膝状体へのシナプスについては補体KOマウスでシナプス除去が低下していたもののわずかな変化であった。In vitroでのシナプス除去メカニズムの検討では神経活動・糖鎖に着目して検討を行っているが、過去の報告とは異なり、C1qが神経細胞へ結合するという現象が観察できていない。<シナプス形成の制御分子>Oxford大学との共同研究により、Cbln1のNeurexin結合ドメインとNeuronal Pentraxin1のAMPA受容体結合ドメインとを繋げたキメラ分子、Cerebellin-Pentraxin (CPTX)が、人工的にシナプス形成を生じさせるシナプスコネクターとして作製された。CPTXはNRXおよびAMPA受容体との結合能を示し、AMPA受容体を過剰発現した非神経細胞に対して小脳顆粒細胞のプレシナプスを集積させた。さらに小脳顆粒細胞-プルキンエ細胞間のシナプス喪失により運動失調を呈するCbln1KOマウスおよびGluD2KOマウスに対して、小脳くも膜下腔にCPTXを投与すると運動失調が回復する様子が見られた。<補体の局在とシナプス除去現象>免疫組織学的検討により、補体C1qが海馬CA2や脳の局所に観察される原因として、細胞外マトリックスに結合している可能性を明らかにした。それぞれある種の糖鎖構造と共局在しており、糖鎖を分解する酵素のin vivoでの投与により糖鎖構造およびC1qのシグナルが消失していた。この知見はin vitroの神経細胞とグリア細胞との共培養系でも確認できており、C1qの局在についての時空間制御機構を探索できるようになった。機能的意義の検討として、子宮内電子穿孔法により大脳バレル皮質の神経細胞にGFPを遺伝子導入し樹状突起の形態を観察する実験系を確立した。初期検討では補体欠損マウスでは樹状突起の刈り込み現象に異常がある可能性が見出されている。<シナプス形成の制御分子>小脳顆粒細胞-プルキンエ細胞間のシナプス喪失により運動失調を呈するCbln1KOマウスおよびGluD2KOマウスに対して、Cbln1のNeurexin結合ドメインとNeuronal Pentraxin1のAMPA受容体結合ドメインとを繋げたキメラ分子、Cerebellin-Pentraxin (CPTX)を小脳に投与すると運動失調が回復する現象に対して、運動機能の定量的な観測・解析を行った。また、電子顕微鏡による解析により喪失していたシナプスの部分的な回復を観測した。一方で、シナプス形成を解除する制御分子として、Cbln1のNeurexin結合ドメインのみを発現するタンパク質を作製し、Cbln1と競合しうる機能を有することを見出した。またこの分子は特定のNeurexinアイソフォームを検出しうるプローブとしても機能することが示唆された。研究年次計画において、メカニズム探索のうち昨年まで見出すことができていなかったC1qの神経細胞に結合する条件設定が確立され、C1qが特定のコンパートメントに結合することを見出すことができた。

受容体としてのコアタンパクは同定されていないが、特定の糖鎖パターンを認識しているという重要な知見を得た。またミクログリアによる貪食能を評価する系が立ち上げられており、ミクログリアが「いつ」「どのように」「どのシナプスを」除去するかについてメカニズムに迫ることができると考えている。さらin vivoで樹状突起の刈り込み現象を検討できる実験系を確立し、補体欠損マウスでの変化を観察で切るようになった。年次計画のシナプス形成の制御分子の作製・評価については、昨年に引き続き共同研究のもとで検討が行われた。in vivoにおいて作製したシナプス形成分子の投与により、シナプス喪失に伴う運動失調を回復させることが観察され、また電子顕微鏡による形態学的な回復を伴っていることも観察されている。以上の研究状況から、研究実績として概ね順調に進展していると思われる。<補体局在の時空間制御メカニズムとシナプス除去現象>海馬CA2や脳の局所に観察された補体C1qは、ある種の細胞外マトリックスと共局在しており、薬理学的な糖鎖構造の除去した場合やコアタンパク質の欠損マウスにおいて、脳内C1qが顕著に減弱していた。このことからC1qは特定糖鎖パターンを認識し脳内に蓄積し、時空間的に局在が制御されている可能性が示唆された。機能的意義の検討として、子宮内電子穿孔法により大脳バレル皮質の神経細胞にGFPを遺伝子導入し、免疫染色と脳透明化法を組み合わせて樹状突起の形態を三次元的に観察する実験系を確立した。定量的検討の結果、C1q欠損マウスでは樹状突起の刈り込みが野生型に比べて起こりづらいことが見出された。<シナプス形成の制御分子>Cbln1のNeurexin結合ドメインとNeuronal Pentraxin1のAMPA受容体結合ドメインとを繋げたキメラ分子、Cerebellin-Pentraxin (CPTX)の受容体に対する親和性について各種のNeurexinバリアントおよびAMPA受容体サブユニットを用いて網羅的に検討した。更にシナプス形成能についても各種AMPA受容体サブユニットについて検討し、いずれのサブユニットに対してもシナプス形成を生じることを明らかにした。CPTXの機能的意義について、小脳および海馬において検討した。CPTXの投与により小脳ではシナプス形成や運動機能、シナプス伝達をcbln1欠損マウスおよびGluD2欠損マウスで回復させたが、長期抑圧(LTD)を回復させなかった。一方で、アルツハイマー病モデルマウスを用いた海馬での実験では、CPTXによりシナプス伝達、長期増強(LTP)、空間認知能力を回復させた。研究年次計画において、実験系の確立のうち過剰発現・精製および内因性の検出については系を確立することができた。シナプス除去を検出する系については、脳の各部位および神経細胞分散培養系について様々な条件での検討を行ってきたが、最適な検出系を見いだせていない。メカニズム探索については、C1qが神経細胞に結合する条件を最適化できていないものの、C1q受容体の候補が見つかっており、またミクログリアによる貪食に影響する実験結果を得ていることから、ミクログリアが「いつ」
日本周辺の浅海性動物とプレートテクトニクスとの関連について

1995年12月、西表島において底生動物の調査を、石垣島において魚類の調査を行った。また、1996年1月、西表島と石垣島において多毛環虫類の調査を行った。底生動物はスキューバ潜水による目視採集、のほか、箱形ドレッヂおよび円筒形ドレッヂを用いて採集を行った。ドレッヂは網取湾の湾奥部から湾口にかけて、また沖合の水深100120mにわたる合計24地点において行った。得られた資料を船上で0.5mmおよび1mmの篩にかけて小動物を選別し、研究用標本として保存した。また、湾内においては、スキューバ潜水により得た岩や死サンゴ塊を船上に上げて割り、小動物を採取した。魚類の採集はスキューバ潜水により手網を用いて行い、一部は市場で購入して研究用補助標本とした。多毛環虫類は潮間帯および亜潮間帯で得た砂泥を濾過し、標本を得た。現在、各動物群の分類学的研究が進められているが、すでにいくつかのグループで興味のある結果が得られている。多板軟体類は13種が採集されたが、2新種、6日本新記録種、2未詳種が含まれている。このうち、本州と共通するのが3種、小笠原諸島と共通するのが1種、東南アジア熱帯海域と共通するのが8種である。頭足軟体類は石垣島でウモレタコ、アナダコ、シマダコ、ヒョウモンダコなどが採集された。なかでも、分類学的に問題になっているヒョウモンダコに関しては、斑紋や生態などからオオマルモンダコと同定され、報告書を準備中である。多毛環虫類はとくに微小なピシオネ科を研究対象としたが、得られた6種には3新種、2新亜種が含まれている。採集された魚類は多くの属科にわたっているが、現在までヘビギンポ科に1新種、ハゼ科とタナバタウオ科にそれぞれ1日本新記録種が確認された。とくにタナバタウオ科の種は従来南半球からのみ記録されていたもので、生物地理学上興味がもたれる。平成7年1月から2月にかけて、父島各地の磯で徒手による採集、亜潮間帯でスク-バ使用による採集、浅海48地点でドレッジによる採集を行った。得られた標本資料は主として魚類、等脚甲殻類および十脚甲殻類、貝類および頭足類、多毛環虫類、蛇尾類および海星類である。現在、各研究機関において分類学的研究が進められているが、等脚甲殻類に関しては、ウミナナフシ亜目のCyathura、有扇亜目のCirolana,Eurydice、ミズムシ亜目のMicroceberus,Microcharon,Alloniscus,Littorophioscia,Nagurusなど諸属の生息が確認された。十脚甲殻類では、特にカニ類において分類学的および生物地理学的に興味ある種が採集され、新種の記載だけでなく、採集された標本を全体として記録することを準備中である。軟体動物は、父島周辺に砂泥地が多いことからドレッジにより二枚貝類が多数採集され、現在研究が進められている。また、多数採集されたヒザラガイ類は12種に同定され、うち4種が新種と考えられる。

12種の分布域は、小笠原だけで記録されるものが上記4新種を含む5種、南西諸島、八丈島および小笠原に分布するものが2種、さらに本州まで分布するものが5種であった。浅海で採集された頭足類はヒョウモンダコ、アナダコ、ワモンダコの3種で、小笠原でヒョウモンダコの生息が確認されたことは生物地理学上興味深い。棘皮動物のヒトデ・クモヒトデ類は約30個体が採集された。本調査で採集された標本に基づく限り、小笠原諸島の海産無脊椎動物相は比較的単調であって、海洋島の特性を示しているということができる。1995年12月、西表島において底生動物の調査を、石垣島において魚類の調査を行った。また、1996年1月、西表島と石垣島において多毛環虫類の調査を行った。底生動物はスキユ-バ潜水による目視採集のほか、箱形ドレッヂおよび円筒形ドレッヂを用いて採集を行った。ドレッヂは網取湾の湾奥部から湾口にかけて、また沖合の水深100120mにわたる合計24地点において行った。得られた資料を船上で0.5mmおよび1mmの篩にかけて小動物を選択し、研究用標本として保存した。また、湾内においては、スキューバ潜水により得た岩や死サンゴ塊を船上に上げて割り、小動物を採取した。魚類の採集はスキューバ潜水により手網を用いて行い、一部は市場で購入して研究用補助標本とした。多毛環虫類は潮間帯および亜潮間帯で得た砂泥を濾過し、標本を得た。現在、各動物群の分類学的研究が進められているが、すでにいくつかのグループで興味ある結果が得られている。多板軟体類は13種が採集されたが、2新種、6日本新記録種、2末詳種が含まれている。このうち、本州と共通するが3種、小笠原諸島と共通するのが1種、東南アジア熱帯海域と共通するが8種である。頭足軟体類は石垣島でウモレダコ、アナダコ、シマダコ、ヒョウモンダコなどが採集された。なかでも、分類学的に問題になっているヒョウモンダコに関しては、斑紋や生態などからオオマルモンダコと同定され、報告書を準備中である。多毛環虫類はとくに微小なピシオネ科を研究対象としたが、得られた6種には3新種、2新亜種が含まれている。採集された魚類は多くの属科にわたっているが、現在までヘビギンポ科に1新種、ハゼ科とタナバタウオ科にそれぞれ1日本新記録種が確認された。とくにタナバタウオ科の種は従来南半球からのみ記録されていたもので、生物地理学上興味がもたれる。
トランストランスレーションの分子メカニズムの解明

tmRNAが終止コドンのないmRNA上で停止しているリボソームだけを選択的に認識し、翻訳再開の位置を決定しているメカニズムを明らかにするために、mRNAドメインを中心に数多くの変異を導入した。翻訳再開の位置の12塩基上流に位置しているシュードノット(PK1)はトランストランスレーションの効率を大きく支配するものであったが、翻訳再開位置を決定するものではなかった。翻訳再開位置の決定には、PK1とタグペプチドをコードする領域に挟まれた部分の配列が大きな役割を果たしていることを明らかにした。この配列における変異のうちのいくつかのものはトランストランスレーション活性を大きく低下させ、またあるものはタグペプチドの翻訳のフレームを-1だけシフトさせた。なお、トランストランスレーション活性が最も大きく低下した86C変異体は、アミノアシル化活性もリボソームへの結合能力も失っていなかった。また、mRNAとは遠く離れたtRNAドメインに一つの塩基置換を導入するだけで、トランストランスレーション活性だけを失わせるような変異体を得た。この変異はEF-Tuによる認識には影響を与えなかったが、リボソームへの結合には影響を与えた。一方、トランストランスレーション活性を失わせるようなtRNAドメイン上の一塩基置換も明らかにした。これらの変異は、トランストランスレーションのメカニズム解明につながるものと考えられ、今後の研究が期待される。tmRNAはtRNAとしての機能とmRNAとしての機能を合わせ持つRNAで、2本のmRNAから1つのポリペプチドを作り出すという変則的な翻訳(トランストランスレーション)を行う。本研究はtmRNAの構造と機能を明らかにすることで、トランストランスレーションの機能の解明を目指すものである。tmRNAはtRNAドメインの一端から派生する長いステムの先端部分が4つのシュードノット構造を含む大きなループを形成するという構造をとることが、配列比較や化学修飾実験などから示唆されている。そして、最初の二つのシュードノット構造に挟まれるように2個目のmRNAとして働く部分、すなわちタグペプチドをコードする領域が配置している。本年度はまず、mRNAドメインの直前に配置されている1つ目のシュードノット構造に着目して、その構造と機能の解析を行った。まず二つのステム部分を壊すようにそれぞれ変異を導入したところ、Tmが大きく変化すると同時にアミノアシル化活性そして特にin vitroでのトランストランスレーション活性に大きな影響が現れた。ステム構造を戻すような変異を更に加えてみたところ、Tmは元に戻り、アミノアシル化活性とトランストランスレーション活性も元に戻った。この結果は、予想されたシュードノット構造が確かに存在していること、そしてこのシュードノット構造がトランストランスレーションに必須であることを示している。現在、NMRを用いてこのシュードノットの構造の詳細を調べているところである。一方、タグペプチドのフレームをずらすようなmRNAドメイン上の一塩基置換も明らかにしている。いずれの変異もトランストランスレーションのメカニズム解明につながるものと考えて、解析を進めている。tmRNAはtRNAドメインの一端から派生する長いステムの先端部分が4つのシュードノット構造を含む大きなループを形成するという構造をとり、最初の二つのシュードノット構造に挟まれるように2個目のmRNAとして働く部分、すなわちタグペプチドをコードする領域が配置している。昨年度は、mRNAドメインの直前に配置されている1つ目のシュードノット構造がトランストランスレーションにとって重要であることを示した。本年度は、NMRを用いてこのシュードノットの構造と機能の相関を明らかにした。現在、このシュードノットの全立体構造を明らかにすべくNMRによる解析を進めている。また、本年度は残る3つのシュードノット構造はトランストランスレーションにとって必要でないことも明らかにした。

この変異はEF-Tuによる認識には影響を与えなかったが、リボソームへの結合には影響を与えた。一方、ダグペプチドのフレームをずらすようなmRNAドメイン上の一塩基置換も明らかにしている。いずれの変異もトランストランスレーションのメカニズム解明につながるものと考えて、解析を進めている。tmRNAが終止コドンのないmRNA上で停止しているリボソームだけを選択的に認識し、翻訳再開の位置を決定しているメカニズムを明らかにするために、mRNAドメインを中心に数多くの変異を導入した。翻訳再開の位置の12塩基上流に位置しているシュードノット(PK1)はトランストランスレーションの効率を大きく支配するものであったが、翻訳再開位置を決定するものではなかった。翻訳再開位置の決定には、PK1とタグペプチドをコードする領域に挟まれた部分の配列が大きな役割を果たしていることを明らかにした。この配列における変異のうちのいくつかのものはトランストランスレーション活性を大きく低下させ、またあるものはタグペプチドの翻訳のフレームを-1だけシフトさせた。なお、トランストランスレーション活性が最も大きく低下した86C変異体は、アミノアシル化活性もリボソームへの結合能力も失っていなかった。また、mRNAとは遠く離れたtRNAドメインに一つの塩基置換を導入するだけで、トランストランスレーション活性だけを失わせるような変異体を得た。この変異はEF-Tuによる認識には影響を与えなかったが、リブソームへの結合には影響を与えた。一方、トランストランスレーション活性を失わせるようなtRNAドメイン上の一塩基置換も明らかにした。これらの変異は、トランストランスレーションのメカニズム解明につながるものと考えられ、今後の研究が期待される。
中高年を対象にした傾斜地歩行トレーニングの体力増強及び生活習慣病予防の効果

本研究では、中高年を対象にして、傾斜地歩行トレーニングの効果を評価した。まず、「松本市熟年体育大学」に2007年4月2011年4月に入会した者のうち、最初の半年間でトレーニング目標(最高酸素摂取量の70%以上の歩行を週平均60分以上行う)を達成した者(男性46名70.8±0.8歳,女性88名64.2±0.8歳)を対象として、トレーニング効果を解析した結果、脚筋力、最高酸素摂取量、生活習慣病関連指標の有意な改善がみられた。このトレーニング状況を分析した結果、坂道の定義を3.0m/分とした時、全トレーニング時間の8.796が坂道であり、特別な指示をしなくても一定割合の坂道が含まれることが示唆された。一般に、筋肉が損傷すれば、血液中の筋損傷指標(CK, LDH)が増加し、その回復過程で筋肉が増強する。2011年10月の体力測定では、CKと累積加速度ノルムとの間に有意相関がみられた(n=311, r=0.359, P=0.000)。したがって、2012年度には、トレーニング中に可能な限り坂道を含めるように依頼したうえで、4月と10月の体力測定で血液中の筋損傷指標を計測した(n=387)。坂道の定義を3.0m/分とした時、体力測定前3日間のトレーニング中の坂道の割合は9.9%であった。CKとの相関関係は、累積高度変化との間でr=0.168(P=0.001)、累積加速度ノルムとの間でr=0.145(P=0.004)となり、双方が有意相関であった。したがって、必ずしも高度差のあるトレーニングで筋損傷が生じるのではなく、歩行時の衝撃で筋損傷が生じる可能性が示唆された。以上から、坂道トレーニング時間が全体の10%程度であっても、脚筋力、最高酸素摂取量、生活習慣病関連指標が改善し、脚筋力は、傾斜地歩行でなくても、速歩などの衝撃の強い歩行で増加する可能性が示唆された。本研究の目的は、「中高年の傾斜地歩行トレーニングは、同等の運動量で実施する平地速歩トレーニングと比べて、脚筋力、最大酸素摂取量、生活習慣病関連指標が大きく改善する。」という仮説を検証することである。まず、「松本市熟年体育大学」に平成19年4月平成23年4月に入会した者のうち、最初の半年間についてトレーニング目標(目標運動強度以上の歩行を週平均60分以上行う)を達成した者(男性46名70.8±0.8歳,女性88名64.2±0.8歳)を対象として、トレーニング状況と効果を解析した。この結果、トレーニング状況は、坂道の定義を1.5 m/分とした時に全トレーニング時間の20.2%が坂道歩行、定義を3.0 m/分とした時には8.7%、さらに定義を6.0m/分とした時には2.9%が坂道歩行であった。一般に、3.0 m/分であってもかなり緩やかな傾斜であるため、これまでの参加者は、傾斜地での歩行をほとんど行っていないことが明らかになった。また、トレーニング効果は、最大運動量(kcal/分)、脚伸展筋力(Nm)、各種の生活習慣病指標が改善したものの、脚屈曲筋力(Nm)には有意な変化が見られなかった。また、平成23年10月の体力測定では、日常トレーニングを体力測定の3日前前日にも継続するように依頼した上で、血液中の筋損傷指標(CK,LDH)を計測した。この結果、筋損傷指標(CK,LDH)と体力測定前3日間の加速度ノルムとの間に、有意な相関(r=0.359,r=0.200)が認められた。加速度ノルムは衝撃力と言い換えることができるため、トレーニング中の加速度ノルムを増やせば、筋損傷が増え、筋力も増加すると推察された。傾斜地歩行は平地歩行と比べて加速度ノルムが大きく脚部衝撃も強いと推察されるため、脚屈曲筋力も含めた改善に有効なトレーニング方法であるという可能性が示唆された。

CKとの相関関係は、累積高度変化との間でr=0.168(P=0.001)、累積加速度ノルムとの間でr=0.145(P=0.004)となり、双方が有意相関であった。したがって、必ずしも高度差のあるトレーニングで筋損傷が生じるのではなく、歩行時の衝撃で筋損傷が生じる可能性が示唆された。以上から、坂道トレーニング時間が全体の10%程度であっても、脚筋力、最高酸素摂取量、生活習慣病関連指標が改善し、脚筋力は、傾斜地歩行でなくても、速歩などの衝撃の強い歩行で増加する可能性が示唆された。計画では「松本市熟年体育大学」の現在の参加者(約500名)を対象にしてトレーニング状況と効果を検証する予定であったが、トレーニング効果は、トレーニング開始半年間が最も顕著であるため、平成19年4月までさかのぼって、それまでの入会者について、入会後半年間のトレーニング状況と効果を検証した。この結果、顕著な効果が確認できた。上記以外は、計画通り進捗しているため、全体としてほぼ予定通りの進捗であるといえる。平成23年度に、加速度ノルムが大きく脚部衝撃も強いトレーニングであれば、これまで改善しなかった脚屈曲筋力も含めて改善する可能性が示唆された。平成24年度は、そのトレーニング方法として、傾斜地歩行と大股歩行を取り上げ、介入実験を行う。具体的には、「松本市熟年体育大学」の参加者を、傾斜地でトレーニングを行う傾斜群、大股でトレーニングを行う大股群、及び、介入しないコントロール群に分類して、410月の期間に歩行トレーニングを実施させる。そして、気圧と加速度が計測できる「熟大メイト」でトレーニング状況(傾斜、加速度ノルムなど)を把握し、4月と10月の体力測定結果(血液検査含む)から効果を判定する。そして、目的変数を体力(筋力、持久力)及び生活習慣病指標の改善率(もしくは改善量)、説明変数をトレーニング状況(登り傾斜度、下り傾斜度、加速度ノルムなど)とした効果予測式(重回帰式)を作成する。また、4月と10月の「痛み」の申告値から、痛みが増加すること無く安全に実施できるトレーニング条件を明らかにする。また、4月と10月の体力測定では血液中の筋損傷マーカー(CK,LDH)も計測して、効果予測式、及び、安全なトレーニング条件についての妥当性を検証する。また、最終年度(平成25年度)には、開発した効果予測式、及び、安全なトレーニング条件を、「松本市熟年体育大学」の参加者に適用して、それらの精度を検証する。そして、安全かつ効果的に実施できるトレーニング方法として確立する。平成23年度は、当初計画で見込んだよりも安価に研究を進めることができた。具体的には、血液検査費用をほぼ予定通り使用したものの、当初計画で見込んでいた消耗品などの物品は購入せずに研究を進捗できた。平成24年度も物品を購入せずに、血液検査を充実させる。具体的には、当初計画では血液検査を10月にのみ実施する予定であったが、平成23年度と24年度に使用しなかった物品費を流用し、4月と10月に実施する。これにより、血液検査結果の変化をトレーニング前後で比較することが可能になり、トレーニング効果の正確な把握が可能になる。血液検査項目は、生活習慣病関連指標、及び、筋損傷マーカー(CK,LDH)とする予定である。
発育期ウイルス性脳障害における神経病原性の発生機序に関する分子病理

発育期脳はサイトメガロウイルス(CMV)に感受性が高く、溶解感染して脳形成障害を起こすだけでなく、潜伏感染し、免疫不全などにより再活性化する。また神経細胞に持続感染することによって、脳機能障害が生ずると考えられる。私達は既にマウスCMV(MCMV)を発育期脳に感染させ、長期間飼育し、潜伏感染状態にしたマウス脳を大脳スライス培養すると未分化神経系細胞から再活性化すると考えられた。このことを明らかにするために、未分化神経細胞のマーカーであるnestin-promoter-EGFPの導入されたtransgenic(Tg)miceを潜伏感染状態とし、nestin-promoter活性を示す未分化神経細胞(neurospheres)を分離して再活性化が生ずるか検討してきた。培養系で早い時期での再活性化を抑えるために、ウイルス増殖抑制剤であるガンシクロビア(GCV)を加え、培養系での活性化を遅らすことによって再活性化する細胞の同定する試みを行った。その結果、nestin陽性である未分化神経系細胞から再活性化が起こることが明らかとなった。一方、MCMVの早期抗原が感染脳において神経細胞で持続的に発現しやすく、その早期遺伝子e1-promoterがTgマウスで神経細胞特異的に発現することを示した。また、神経機能に関わるNMDAレセプターの発現がMCMVの感染によって抑制されることを示した。さらに、MCMV前初期(IE)promoter-lacZが導入されたTgマウスからES細胞を樹立し、未分化なES細胞ではMCMVに感受性がなく、分化させると感受性が出現することを初めて明らかにした。グリア系に分化した細胞が感受性を示したが、同時にIE-promoterが活性化することを示した。発育期脳にウイルスが潜伏感染し、免疫不全などの何らかの刺激が繰り返されることにより再活性化し、神経細胞へ持続感染することによって脳障害が生ずると考えられる。私達はこの仮説をマウス脳にサイトメガロウイルス(CMV)を感染させ、180日という長期間飼育して潜伏感染状態とし、脳を取り出して大脳スライス培養をすることにより再活性化する実験モデルにより実証した。再活性化してくる部位が脳室壁の未分化神経系細胞であることから、潜伏感染する細胞が神経幹・前駆細胞であるという仮説を実証する試みを行っている。神経幹・前駆細胞のマーカーであるnestin遺伝子のプロモーターにレポーター遺伝子であるEGFPをつないだトランスジェニック(Tg)マウスを慶応大学の岡野教授から供与された。このnestin-TgマウスにMCMVを感染し、潜伏感染状態と考えられる比較的長期間飼育し、脳を取り出して神経幹・前駆細胞の培養(neurospheres)を行い、EGFPで光るneurospheresを感受性のある線維芽細胞と混合培養を行って再活性化する試みを行った。予備実験的であるが、活性化してくることが明らかになった。一方、MCMVの前初期(IE)遺伝子は宿主の転写因子に依存して細胞特異的に発現するが、私達は既にIE-promoterを導入したTgマウスを作成したが、このTgマウスからneurospheresをとり、発育期マウス脳へ移植したところ、再活性化することを明らかにした(Li et al., in press)。このIE-promoter Tgマウスから胎生幹(ES)細胞を樹立することに成功した。この細胞にCMVを感染しても感受性がないことが明らかになったが、分化へと誘導すると、IE-promoterが発現し、CMVに対して感受性を獲得することが明らかになった。さらに私達は、神経幹細胞へCMVの遺伝子をレトロウイルスベクターを用いて導入することに成功した。CMV遺伝子が神経幹細胞の分化にどのように影響を与えるか解析している。

発育期嚢はサイトメガロウイルス(CMV)に感受性が高く、溶解感染して脳形成障害を起こすだけでなく、潜伏感染し、免疫不全などにより再活性化し、また神経細胞に持続感染することによって、脳機能障害が生ずると考えられる。私達は既にマウスCMV(MCMV)を発育期脳に感染させ、180日間飼育した潜伏感染状態のマウス脳を大脳スライス培養すると、脳室壁の未分化神経系細胞から再活性化すると考えられた。このことをさらに明らかにするために、未分化神経細胞のマーカーであるnestin-promoter-EGFPの導入されたtransgenic (Tg) miceを潜伏感染状態とし、nestin-promoter活性を示す未分化神経細胞(neurospheres)を分離して再活性化が生ずるか検討してきた。1)培養系に移すと、比較的早い時期に再活性化して、nestin発現細胞から再活性化することを同定することは困難であった。そこで培養系に移した直後に、ウイルス増殖抑制剤であるガンシクロビア(GCV)などを加え、活性化を遅らすことによって再活性化する細胞の同定する試みを行っている。2)また、私達は免疫抑制剤であるcyclosporine AがMCMVの増殖を抑制することを明らかにし、in vitroおよびin vivoにおいて、その作用機序を解析している。3)MCMV前初期(IE)promoter-lacZが導入されたTgマウスからES細胞を樹立し、未分化なES細胞ではMCMVに感受性がなく、分化させると感受性が出現することを明らかにした。グリア系に分化した細胞が感受性を示したが、同時にIE-promoterが活性化することを示した。さらに、4)神経特異的に発現するE1-promoterEGFPを発現する変異ウイルスの作成に成功したので、IE-promoter-RGFPを発現する変異ウイルスも作成し、in vitroおよびin vivoでの感染における発現の特異性、潜伏感染における発現の相違を解析する。私達はサイトメガロウイルス(CMV)が発育期脳に潜伏感染し、長い時間を経た後ある種の刺激で再活性化して脳障害を生ずる可能性をマウスに実験モデルで示した。発育期マウス脳にマウスCMV(MCMV)を感染し、長時間飼育してから脳を取り出し、大脳スライス培養を行うと、未分化神経系細胞で再活性化してくる可能性を示した。今回、未分化神経系細胞のマーカーであるnestin-promoterを導入したトランスジェニック(Tg)マウス(慶応大学岡野栄之先生より供与)にMCMVを感染し、長期間飼育後脳を取り出し、ウイルス複製阻害剤であるガンシクロビア(GCV)存在下で培養し、neurospheresの分離を行った。GCVを除くと感染性のウイルスが放出されることがプラークアッセイで示された。このことよりMCMVは発育期脳の未分化神経細胞で潜伏感染し、刺激によって再活性化することが明らかとなった。アダルトマウス脳にミニポンプで神経増殖因子であるepidermalgrowthfactor (EGF)を注入すると、脳室壁の未分化神経細胞の感染感受性が高まることが明らかとなった。すなわち、神経再生によってCMVの再活性化が増強する可能性が示された。
慈雲著『法華陀羅尼略解』をめぐる文献学的ならびに密教史学的研究

慈雲の『法華陀羅尼略解』には唯識学的注記が認められる.彼は『雙龍大和上垂示』において,唯識は八識を説くが,密教では「菴摩羅識」をも説くと述べる.慈雲は,天御中主尊が菴摩羅識に当たるとするが,この尊は高天原の神であり,彼の『神儒偶談』には「高天原虚空観」が述べられる.「菴摩羅識」は法界体性智に当たるが,『論語』15ー42には,孔子が瞽者を敬ったとある.孔子は瞽者を儒教尚古主義の体現者と認識していたが,瞽者は眼識をも欠くため,彼らの生は「菴摩羅識」に基づく.こうして慈雲は,儒教尚古主義と「高天原虚空観」「法界体性智」に通底する地平,つまり儒・仏・神・密の結節点を『法華陀羅尼略解』に説いたと言える.本年度は慈雲関係の論文を2本発表した.まず第1は「菩薩戒と『摩訶止観』ー慈雲と天台思想の関係をめぐってー」である.筑波大学附属図書館に慈雲の直筆本として所蔵される『法華陀羅尼略解』は,天台律僧の妙有が借り受け筆写して所持し,さらにそれを妙有の盟友宗淵が弟子に筆写させた原本であることが明らかになっている.その写本が津の西来寺に残る『法花陀羅尼句解』であるが,このように老慈雲は,天台律僧たちとの交流を通じて『法華経』の注釈に取り組み,梵学と律・密・禅・神道そして円学の統合を模索していた.本論文では,菩薩戒・具足戒の具備を掲げ「十善戒」を強調する正法律の主唱者慈雲にとって「戒体発得」の瞬間が「虚空界」に置かれるということと,菩薩戒のみながら「重授戒灌頂」を継承する天台僧にとって『法華経』虚空会に属する見宝塔品第11での二仏並坐の場面が授戒と理解されるということが,「虚空会における戒体発得」という点で一致し,この点が彼らの交流を促進したものと推測した.第2論文「「古典古代学」開題ー学の円頓性を求めてー」では,上述のような「虚空会」理解は,たとえば『ヨハネ福音書』19,34に見られる「十字架上のキリストの脇腹からの血と水の流出」を聖霊の発出と解するとき,聖霊の伝承が十字架上という虚空において実現するという神学と通底し,筆者の唱える「異教予型論」を強く支える論拠として機能するということを立証した.このほか,関東に拠点を置き大正大学の関係者より組織される「悉曇蔵研究会」の方々を,平成25年10月22日河内高貴寺で行われた慈雲尊者開山忌法要にご案内し,真言・天台の交流そして関東・関西仏教界の交流を,現代において実現するという実践活動に取り組んだ.また,キリスト教文献としては最も早く「ブッダ」の名が現れる著作として知られるアレクサンドリアのクレメンス著『ストロマテイス』の全訳を成し遂げた.慈雲の『法華陀羅尼略解』には唯識学的注記が認められる.彼は『雙龍大和上垂示』において,唯識は八識を説くが,密教では「菴摩羅識」をも説くと述べる.慈雲は,天御中主尊が菴摩羅識に当たるとするが,この尊は高天原の神であり,彼の『神儒偶談』には「高天原虚空観」が述べられる.「菴摩羅識」は法界体性智に当たるが,『論語』15ー42には,孔子が瞽者を敬ったとある.孔子は瞽者を儒教尚古主義の体現者と認識していたが,瞽者は眼識をも欠くため,彼らの生は「菴摩羅識」に基づく.こうして慈雲は,儒教尚古主義と「高天原虚空観」「法界体性智」に通底する地平,つまり儒・仏・神・密の結節点を『法華陀羅尼略解』に説いたと言える.筑波大学附属中央図書館に所蔵される慈雲最晩年の直筆本『法華陀羅尼略解』(1803年3月4日付)をめぐり,津市の天台真盛宗(天台律宗)・西来寺経蔵に『略解』の写本が所蔵されていることが判明した.

西来寺本は,同寺第31世宗渕(1786ー1859)が,松坂来迎寺に住持する親友妙有(1781ー1854)の所持本を某弟子に書写させたものであり,1838年5月21日の日付が残る同奥書には「右妙法経中陀羅尼句釈者慈雲尊者飲光比丘所著也」とある.2010年に筑波大所蔵本が慈雲の直筆であることを公にした際には,その筆勢,梵字サイン「カーシャパ」,および奥書の日付と「臘六十四・行年八十六」という記載の関係から慈雲直筆と割り出したのであるが,先の西来寺本の奥書は,『法華陀羅尼略解』が慈雲の著作であるということを初めて客観的に証明する典拠となった.西来寺本の本文の筆跡は,この宗渕の奥書とは別の手になり,また妙有の筆跡とも異なるため,現在なおこの筆記者を探索中である.現在の予測としては,西来寺本が大量の欄外注を含めて一様に同一の手になると思われることから,おそらくは,1まず妙有が現筑波大本を書き写し,それに自ら詳細な欄外注を書き加えた.2それを宗渕が借り受け,全体を一人の弟子に筆写させ,これが現在西来寺経蔵に残る,ということになろう.妙有が慈雲門下に弟子入りしたのは1803年,妙有23歳・慈雲85歳のときのことであり,同年10月に妙有は慈雲より悉曇の許可灌頂を受けている.おそらく慈雲は,自らの門を叩いた若き天台律僧の妙有に,成稿後まもない『法華陀羅尼略解』を見せて写させ,妙有はこれを生涯肌身離さず持して参観し,頻繁に書き込みを行ったものと思われる.こうして天台真盛宗諸僧と慈雲の交流が行われたのは,前者が大乗戒とはいえ戒律の護持を強調し,後者は正法律を唱導する一派であったということが関係していよう.筑波大学附属中央図書館に所蔵される慈雲(1718ー1804)最晩年の直筆本『法華陀羅尼略解』(1803年3月4日校了)には,計六陀羅尼より成る「法華陀羅尼」のうち「普賢陀羅尼」への略解の冒頭に「人法二空」「断習気」といった唯識学による注記が認められる.慈雲は,これに先立ち『雙龍大和上垂示』の一篇(1796年2月8日)の中で『成唯識論』に言及し,唯識学は『倶舎論』の六識に加え末那識,阿頼耶識を説いて八識とするが,密教ではさらに第九識たる「菴摩羅識」を説くと述べている.慈雲はこの垂示において,神道の国常立尊は阿頼耶識に,天御中主尊は菴摩羅識に当たると理解するが,『古事記』によれば,天之御中主尊は高天原に成った神である.一方,慈雲80代の著書『神儒偶談』には,神道における高天原が,仏道にあって持戒の場とされる虚空に相当するという「高天原虚空観」が繰り返し述べられている.密教において「菴摩羅識」は,金剛界五仏のうち中央の大日如来に,また五智のうち究極の「法界体性智」に対応するが,これらは「自性清浄心」と換言できる.一方『論語』衛霊公篇第15ー42他には,孔子が「瞽者」つまり盲目の「冕」に対し,最高の敬意をもって接したことが記されているが,これは彼が,瞽者のうちに留められている「道統」を最大限に尊んだことを意味するものである.つまり孔子は,瞽者こそ儒教の原点たる「尚古主義」の体現者であると認識していた.瞽者は,前五識の筆頭たる眼識をも欠くものの,それだけに彼らの地上での生は,言わば「菴摩羅識」に基づくものだと理解できる.おそらく慈雲は,儒教における尚古主義のうちに,こうして神道・仏教に通じる「高天原虚空観」との,また密教における「法界体性智」との共通性を見出していた.われわれは,慈雲最晩年の著書『法華陀羅尼略解』のうちに,儒・仏・神そして密教の交差する地平を見ることができるのである.古典古代学本年度は本研究企画の2年目であるが,上述のように,キリスト教の核心部を成す『ヨハネ福音書』の聖霊伝承が十字架上で行われるという神学と,大乗仏教の根幹の一つとなる『法華経』中の虚空会が「授戒」の場として意義づけられるという仏学とが,「虚空会」という統一的場から止揚されえたことは,予想以上の成果であると言える.これは,東西世界を代表する2大宗教が,ともに地上という世俗世界を超絶した「虚空会」を基盤としているということを如実に示すものであろう.この理解に関しては,2013年度冬学期に招聘を受けた東京大学大学院宗教学宗教史学専攻での集中講義においても受講者たちに披瀝し,大きな反響を得た.また申請者にとって後発の研究分野であった仏学に関して,『魔訶止観』を含む

「天台三大部」をひとまず読み解く作業が,やはり慈雲尊者を導きとして行われえたという事実は,慈雲のスケールの大きさを改めて実感させてくれる体験であった.以上から,これまでのところ本研究企画は予想以上の成果を挙げていると考えて差し支えないと考える.今年度,研究代表者は「慈雲と天台僧たちー『法華陀羅尼略解』の位置づけをめぐってー」を『文藝言語研究文藝篇』第62巻(2012年),1ー41頁に執筆した.この中で,上記「研究実績の概要」に記したような結論のほか,天台律宗と正法律に共通する要因として,朝夕の勤行における「五悔」的要素の共通性が指摘することができた.
ルイス酸―塩基相互作用を利用した遠隔位選択的な炭素―水素結合変換反応の開発

最終年度は、昨年度までに開発した新規ピコリン酸アミド配位子を触媒に組み込み、位置選択的なC(sp3)-H変換反応の開発研究を進める予定であった。しかし、この数年で光触媒/水素原子移動(HAT)触媒のハイブリッド触媒系を用いたC(sp3)-H結合変換反応が開発され、研究計画を見直す必要が出てきた。この方法では、可視光室温という穏和な条件下に、これまで困難であったC(sp3)-H結合の変換を達成できるからである。そこで私は、光触媒/HAT触媒のハイブリッド触媒系を用いることで、遠隔位選択的なC(sp3)-H変換反応の開発に取り組むこととした。まず、私は新規HAT触媒の開発に挑戦した。私は、DNAの光開裂におけるリン酸ラジカルの働きに注目し、リン酸がHAT触媒として機能するのではないかと考え、研究を行った。その結果、光触媒/リン酸HAT触媒の新規ハイブリッド触媒系の開発に成功し、可視光室温という穏和な条件下にC(sp3)-H結合シアノ化反応の開発に成功した(Chem. Eur. J. 2018, 24, 8051.)。リン酸は容易にチューニングできるため、分子認識部位をリン酸に組み込むことで位置選択的なC(sp3)-H変換反応の開発が期待できる。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。C-H結合官能基化は高効率・高選択的でかつ原子効率に優れた反応である。多くの研究がなされているにもかかわらず、配向基の遠隔位選択的な反応の報告例は少ない。本研究では、従来法では困難であった、芳香族化合物のパラ位選択的なCーH結合官能基化、および脂肪族環状アミンの遠隔位C(sp3)-H結合官能基化を、基質と配位子間でのルイス酸ー塩基相互作用を利用することで達成することを目的とした。さらに、本研究を応用することで、天然物や医薬品の迅速合成をおこなうことを目的とする。本年度の研究計画として次のようなものを考えていた。ルイス酸ー塩基相互作用を用いる遠隔位選択的なCーH結合変換反応の開発を目的に、ボリル基のようなルイス酸性部位を有する配位子を設計・合成する。初期検討として、ルイス塩基性の高いアミドを有するベンズアミドとハロゲン化アリールをモデル基質とし、パラ位選択的C(sp2)-Hアリール化反応を行う。また、ルイス塩基性官能基として、アミド基のほかにエステル基などのほかの官能基も適用できないか検討する。金属種としては、二座配向基を用いたCーH結合官能基化で頻繁に用いられるパラジウムを中心に検討する。以上のような計画のもと、二座配向基が機能するかをルイス酸ー塩基相互作用ではなく、より確実性のある共有結合を用いて検討した。結果、既存の二座配向基は共有結合を用いた場合でも当初の想定通り機能しないことが分かった。そのため、新規でより強力な二座配向基の創出に着手することにした。また、共有結合をもちいた反応検討のさいにアルデヒドとハロゲン化アリールから効率的にケトンを合成することができたため、これについても検討を行った。新規でより強力な二座配向基の創出に着手することにした。結果、既存の二座配向基よりはるかに電子密度の高い二座配向基の合成に成功した。この配向基はリガンドとしても機能することも見出しており、パラジウム触媒存在下アルデヒドとハロゲン化アリールから効率的にケトンを合成することに成功した。また、本反応を用いることで高脂血症治療剤であるフェノフィブラートの迅速合成にも成功した。近年、新薬創出に要求されるハードルは上がり続け、投じられる費用に対して開発成功率は減少の一途を辿っている。合成化学の立場からこの問題を解決するには、これまで展開困難であった医薬リード骨格を迅速に供給可能にする新規反応形式の開発が必要となる。中でも炭素ー水素(C-H)結合のような有機分子に遍在する官能基を標的とした変換反応は、複雑化合物の短工程合成および医薬品等のlate-stage官能基化の実現に直結する考え方として、近年注目を集めている。しかし、数多くの研究がなされているにもかかわらず、達成されているC-H変換反応は配向基近傍に限られ、遠隔位選択的な反応例は少ない。本研究では、従来法では困難であった、芳香族化合物のパラ位選択的なCーH変換反応、およびピペリジンなどの脂肪族環状アミン遠隔位C(sp3)-H変換反応を、基質と配位子間でのルイス酸ー塩基相互作用を利用することで達成することを目的とした。一昨年度に当初の予想に反して、配位子に組み込んだ二座配向基部位が機能しないという問題に直面し、新規でより強力な二座配向基骨格のデザインおよび合成を行った。結果、電子供与性が高い新規ピコリン酸アミド骨格の創出に成功し、パラジウム/ピコリン酸アミド触媒存在下、アルデヒドとハロゲン化アリールからケトンが生成することを見出した。昨年度はさらにピコリン酸アミド骨格をチューニングすることで、従来法では合成が困難なヘテロアリールケトンやビスヘテロアリールケトンの合成にも成功している。本研究では、計算化学を用いた反応機構解析なども行い、2018年3月にACS Catal.誌に掲載された(ACS Catal, 2018, 8, 3123.)。