hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
持続成長可能な経済の可能性と国際貿易の役割に関する研究

アメリカ、ニューヨーク州のロチェスター大学経済学部を訪問して、ロナルド・ジョーンズ教授と有益な研究討論を行って、本研究課題に関して様々な有益な示唆を頂く事ができ、また、資料収集も行う事ができた事、甲南大学、京都大学、日本大学等の国内の有力大学も訪問して、研究分野の近しい専門家から本研究課題に関して様々な有益な示唆を頂く事ができた事、更に、資料として一般均衡論に関連する図書の購入を行う事ができた事より、本課題はおおむね順調に進んでいる。なお、ロチェスター大学経済学部のロナルド・ジョーンズ教授が3月に来日されて、昨年11月に行った研究討論に対して更なる検討を行う事が出来た事も、本課題がおおむね順調に進んでいる事に資した。アメリカ、ニューヨーク州のロチェスター大学経済学部を訪問して、ロナルド・ジョーンズ教授と有益な研究討論を行って、本研究課題に関して様々な有益な示唆を頂く事ができ、また、資料収集も行う事ができた事、神奈川大学、横浜国立大学、慶応大学、神戸大学等の国内の有力大学も訪問して、研究分野の近しい専門家から本研究課題に関して様々な有益な示唆を頂く事ができた事、更に、資料として一般均衡論に関連する図書の購入を行う事ができた事より、本課題はおおむね順調に進んでいる。なお、ロチェスター大学経済学部のロナルド・ジョーンズ教授が3月に来日されて、ロチェスター大学訪問時に行った研究討論に対して更なる検討を行う事が出来た事も、本課題がおおむね順調に進んでいる事に資した。また、ジョーンズ教授との議論に基づいて作成途中の『古典的有限次元経済モデルにおける競争均衡の存在定理について:Nikaido(1956,57)を中心にして』を現在準備中であり、それ以外にも、無限期間多数財モデルのケースの将来割引がある漸近ターンパイク定理の簡明な証明に関した『将来効用割引のある離散無限期間の既約型多数財モデルにおけるターンパイク定理について』も、本課題と関連しているので現在作成している。「研究実施計画」にあるように、アメリカ、ニューヨーク州のロチェスター大学経済学部を訪問して、ロナルド・ジョーンズ教授と有益な研究討論を行って、本研究課題に関して様々な有益な示唆を頂けて、また、資料収集も行う事が出来た事、筑波大学、慶応大学、京都大学等の国内の有力大学も訪問して、研究分野の近しい専門家から本研究課題に関して様々な有益な示唆を頂けた事、資料として国際貿易論や一般均衡論に関連する図書の購入を行う事が出来た事より、おおむね順調に進んでいる。平成25年度も平成24年度の同様に研究を進めて行く予定であるが、特に、持続成長可能経済における市場均衡の存在の可能性を中心にして、研究を進める。そして、再びアメリカ、ニューヨーク州のロチェスター大学経済学部を訪問して、ロナルド・ジョーンズ教授と有益な研究討論を行って、本研究課題に関して様々な有益な示唆を頂き、資料収集も行う。また、国内の有力大学も訪問して、研究分野の近い専門家から本研究課題に関して様々な有益な示唆を頂く。
ＡＳＤ児の直示動詞獲得に関する研究‐視点取得の分析に基づく指導方法の検討‐

本研究では、直示動詞と視点取得の「視点」に関する類似性に着目し、自閉スペクトラム症児における直示動詞の理解を促す指導方法を明らかにすることを目的とした。空間的視点取得に関する研究から得られた知見を、直示動詞の指導法への適用することを試みた。なお、直示動詞は「わたす/もらう」「行く/来る」といった動詞のことを指す。また、視点取得は自分の視点を離れ、自分とは異なる視点に立つ他者がどのようなものを見ているかを推測する能力と定義される。2018年度は、自閉スペクトラム症児において、自分とは異なる視点からのみえの観察が機能する条件を検証した。特に、ウェアラブル型アイトラッカーを用いて課題遂行中の眼球運動を分析した。その結果、提示刺激間を交互に見るといったように、刺激間の相互的注視行動の重要性が明らかになった。それを踏まえ、直示動詞の指導法の検討に関して、「太郎が花子にぬいぐるみを渡す」「花子が太郎にぬいぐるみを渡す」等の場面を動画で提示し、据え置き型のアイトラッカーを用いてそのときの眼球運動を計測した。そして、前者では太郎とその動作、後者では花子とその動作を相互的に注視させた。その結果、「○○(参加児の名前)が先生からぬいぐるみをもらう」といった文を提示したときに、文の主客に応じて適切に動作する行動が促進された。以上のことから、視点取得研究における知見を直示動詞の指導に応用することの効果が示唆された。29年度が最終年度であるため、記入しない。直示動詞と空間的視点取得の視点に関する構造の類似性に着目し、直示動詞の理解を促す指導方法を明らかにすることを目的とした。具体的には、1ASD児における空間的視点取得の特性を評価した上で、2その指導法を検討した。それらの知見をふまえて、3直示動詞の指導法への適用を試みた。1について、空間的視点取得課題において、視点の非明示/明示性が課題のパフォーマンスに与える影響を検討した。ASDの診断を受けた68歳代の幼児・児童16名とTD児53名の計69名のデータを収集した。視点に関する非明示的教示条件では、地図上の交差点において「右/左に曲がります」と教示し、参加児にミニカーを操作させた。視点に関する明示的教示条件では「運転手さんから見て右/左に曲がります」と教示した。その結果、ASD群はTD群と比べてミニカー操作の正反応率および視点移動行動の生起頻度が低かった。加えて、ASD群では発達的な変化が明確に認められなかった。2について、5名のASD児を対象に、見本刺激を注視し続けながら他視点位置まで移動する行動の形成、他視点位置でのみえの観察から比較刺激提示までの適切なタイムラグの長さの設定の効果を検討した。その結果、比較刺激の選択反応の正反応率の上昇および自発的な視点移動行動の生起頻度の増加をもたらされた。3について、1名のASD傾向がある幼児を対象に「わたす/もらう」が含まれた文理解において、視点に関する明示的教示および自己外在条件の導入の効果を予備的に検討した。指導では、刺激文を提示した直後に主語側の人物が「見て」と着目させ、直後に受け渡しの動作を開始した。さらに、主語側の人物とその動作に対する注視行動の生起および適切な動詞の選択に随伴して強化刺激を提示した。その結果、参加児は主体を同定して持続的に場面に着目し、その上で二者の関係性を記述し直すことを学習した可能性が示唆された。ASD児の空間的視点取得の特性および指導法について、自発的に自己の視点を他視点方向に移動する行動が出現する条件を検討することを計画した。加えて、その結果に基づき、ASD児における直示動詞の指導法の検討を計画した。どちらの内容についても、おおむね計画通りに研究を実施することができた。以上のことから、研究はおおむね順調に進展していると評価した。

以上のことから、視点取得研究における知見を直示動詞の指導に応用することの効果が示唆された。ASDにおける空間的視点取得の特性(自発的に他視点に移動する傾向)については、ASD群の参加人数が不足しているため、追加的にデータを収集する。また指導法については、平成28年度の成果をふまえ、対面位置からのみえの推測を促進する条件を眼球運動の観点から検討する。直示動詞の指導法の適用については、参加児の人数を増やすとともに、他の動詞セット(例えば、売る/買う)への般化が成立するかどうかを検討する。29年度が最終年度であるため、記入しない。
SPECTによる心筋血流、代謝の定量的解析に関する研究

1.心筋SPECTでの定量的解析には部分容積効果の補正が最も重要である。そこで核医学画像処理装置を購入しSPECT画像と形態画像を立体表示して重ね合わせる手法を考案した。脳ではMRIとSPECT像の重ね合わせを行い、SPECTの集積低下が実際の血流低下によるものか、脳萎縮による部分容積効果による見かけ上の低下によるものかの鑑別に有効であった。この研究成果を心筋での病態解析に活かすと共に、核医学で得られた情報の定量的解析が可能となると考えられる。2.他方心筋血流と心機能の同時定量的解析を目的としてTc-99m Sestamibiを用いた心電図同期心筋血流SPECT法を導入した。この結果完全左脚ブロック例などの病態解析や、虚血性心疾患の予後判定にも有用な情報が得られた。3.代謝についてはBMIPPを用いた検討を進めてきた。まず基礎実験にてBMIPPの集積が心筋エネルギー代謝を反映し、障害心筋では逆拡散の増加より集積低下を示すことが確認できた。臨床では血流と代謝の経時的観察をSPECTにて行った所、急性期の血行再建術前後での血流の変化からリスク心筋、梗塞心筋、および救済された心筋を定量的に評価できた。他方代謝の変化は血流の変化に比べてかなり遅れるため、血流の改善した発症1週間後のBMIPP-SPECTでもリスク心筋をある程度推定できることが確認された。また肥大心筋では血流よりも代謝の低下が顕著に現れることが自然発症高血圧ラットモデル(SHR)でも、肥大型心筋症の症例でも確認できた。このような代謝画像は血流分布との定量的解析との併用で心筋の病態解析がさらに進められることが期待される。○本年度備品として購入した核医学画像処理装置を用いて核医学で収集したSPECT画像を表示を行うことができ、種々の画像処理や立体表示ができることを確認した。あわせてCT、MRIなどの形態画像も同装置に取り込むことに成功した。この装置を利用することで、核医学の機能画像と形態画像の重ね合わせが容易にできるようになり、心筋解析の病態解析と核医学で得られた情報の定量的解析が可能となると考えられる。○臨床では心筋血流製剤に一つTc-99mSestamibiを用いた心筋血流SPECTを収集する方法がかなり普及してきている。本剤を用いた心筋血流量の絶対値の計測のために投与の際に経時的動脈採血を行うことで入力関数を求め、心筋集積の放射能量との関係によりモデル解析によって心筋血流量を算出した。健常例では安静時の血流量はある程度ダブルプロダクトと相関したが、ATPを投与するとすべての例で心筋血流量は増大したが、その増加の程度はかなり個体差があった。また簡便に心筋血流量を算出する方法として動態画像から上行大動脈に関心領域をとって入力関数を求める方法や、入力関数を用いずに投与量で算出する方法も考案し、今回得られた成績と対比することによりそれら簡便法の妥当性を検討することもできた。安静時の心筋血流量や薬剤負荷時の血流予備能の測定は虚血の重症度や病態を評価する上でますます重度性を帯びており、核医学的手法により心筋局所の血流量が簡便に測定されることの意義は極めて大きいと考えられる。2年目には心筋代謝画像との対比も予定しており、血流と代謝の両面からの両面からの虚血の病態解析を進める予定である。○本研究の初年度で備品として購入した核医学画像処理装置を用いて核医学で収集したSPECT画像の表示を行うことができ、種々の画像処理や立体表示ができることを確認した。あわせてCT,MRIなどの形態画像も同装置に取り込むことに成功した。

特に脳において既存のソフトウェアにおいてMRIとSPECT像の重ね合わせに成功し、血流画像を形態画像の上で展開することが可能となった。この経験から最終年度には心筋局所の病態解析と核医学で得られた情報の定量的解析が可能となると考えられる。○臨床では心筋血流製剤の一つTc-99mSestamibiを用いた心電図同期心筋血流SPECT検査法を導入し、心機能と心筋血流の同時解析ができるようになった。その結果、完全左脚ブロック例で血流は保たれても収縮の低下する現象を画像化することができるようになった。他方病態モデルにおける局所心筋血流量とエネルギー代謝との関係についても検討を進めてきた。肥大心のモデルの一つ自然発症高血圧ラット(SHR)において、肥大の伸展に伴い血流異常を伴う前から心筋の脂肪酸代謝の低下することが示され、かつこれが薬剤による肥大を退縮に伴って代謝の改善することも確認できた。このような状況下で単位重量あたりの心筋血流量がどのように変化するかに付いては十分なデータがない。最終年度には実験動物における心筋血流量の定量化を行い、それを臨床例に応用できるように簡便な測定法の確立し、種々の疾患への応用を目指して研究を進める予定である。1.初年度研究費で購入した核医学画像処理装置を利用し、SPECT画像とMRIなどの形態画像を立体表示し、三次元的に重ね合わせできることを確認した。特に脳においては既存のソフトウェアにおいてMRIとSPECT像の重ね合わせを行い、SPECTの集積低下が実際の血流低下によるものか、脳萎縮による部分容積効果による見かけ上の低下によるものかの鑑別に有効であることが明らかとなった。脳における核医学画像処理装置の経験を、今後心筋での病態解析に活かすことができるものと期待される。2.臨床では心電図同期心筋血流SPECT検査法を用いて心機能と心筋血流の同時解析ができるようになった。その結果、虚血性心疾患の予後に関係する重要な情報の得られることが確認できた。近年心筋血流と心機能マップ、さらには左室容積から駆出率まで全自動で解析できるソフトウェアが開発され、血流と機能の同時評価がますます一般臨床に定着することが期待される。3.急性心筋梗塞例での血流と代謝の経時的観察をSPECTにて行った所、急性期の血行再建術前後での血流の変化からリスク心筋、梗塞心筋、および救済された心筋を定量的に評価できた。他方代謝の変化は血流の変化に比べてかなり遅れるため、血流の改善した発症1週間後のBMIPP-SPECTでもリスク心筋をある程度推定できることが確認された。さらには代謝異常の検討を肥大型心筋症に応用した所、肥大心筋ではブドウ糖や酸素代謝異常を呈するよりも高率にBMIPPの低下を示すことが確認された。このことより脂肪酸代謝異常が心筋症においてより早期に生じていることが示唆された。現在心筋代謝の検討はPETにより定量的に行われるようになったが、SPECTではまだ定量的解析は進められていない。血流分布の定量的解析とあわせて検討することで、心筋の病態解析がさらに進められることが期待される。
新規糖尿病血管合併症バイオマーカーとしての尿中ＮＡＤ代謝産物の臨床的有用性の検証

糖尿病性血管合併症、特に腎症の早期発症と新たな治療戦略の探索のため、2型糖尿病患者の新たなバイオマーカーとして尿中NAD代謝産物に着目し、その尿中排泄量と、NAD代謝に関連する遺伝子の一塩基多型の頻度と腎症との関連を検証することを目的に研究を行った。HPLC-MS/MS法にて測定した尿中NAD代謝産物のうち、尿中NAD+排泄量と尿中NMN排泄量が腎機能と強い正相関関係を示した。また、NAD代謝に関連するNNMT遺伝子の一塩基多型・ハプロタイプが腎症を合併する症例で非合併例に比べ高頻度に認められ腎症との関連が示唆された。糖尿病患者の生命予後を改善させるため、腎症を含む血管合併症の発症・進展阻止は重要である。本研究課題は、糖尿病血管合併症の克服を目指し、血管合併症の早期発見・早期治療介入を可能とする治療戦略構築のため、これまでの病態モデル動物実験(Tanaka Y et al. Free Radic Biol Med 89:831-841, 2015)により見出した細胞内エネルギー代謝維持に不可欠なNAD (nicotinamide adenine dinucleotide)代謝経路に着目し、2型糖尿病患者の血管合併症の発症・進展、特に、腎機能低下予測に、1-MNAを含むNAD代謝産物が関与する可能性およびNAD代謝産物が血管合併症の新規バイオマーカーとなる可能性を検証するとともに、NAD代謝に関与する遺伝子多型が尿中NAD代謝産物量に与える影響と疾患感受性を探索し、オーダーメイド医療への展開・応用を探ることを目的とする。本年度は、滋賀医科大学で実施している糖尿病前向き経過観察研究に参加されている対象症例の平成27年度末における臨床検査データ・心血管イベント発症の有無・その他疾病手術等の有無などの調査を実施し、経年的データファイルを継続的に実施した。現在、保存ヒト尿サンプルを用いたNAD代謝産物である1-MNAを含むNAD代謝産物の定量測定を実施・検討しているが、尿蛋白量あるいは尿希釈の程度が、測定値に影響を及ぼすため、安定した高精度測定法の確立を目指し、漸次を改良を実施し、測定精度の向上に努めている。また、対象症例の保存DNAを用い、NNMTなどNAD代謝経路に関連する遺伝子群に関し、既報のSNPによる遺伝子多型のタイピングを順次継続的に実施している。病態モデル動物実験とは異なり、保存ヒト尿サンプルを用いたNAD代謝産物の定量測定では、尿蛋白量あるいは尿希釈の程度が、測定値に影響を及ぼすため、安定的に高精度な測定系の確立を目指し、漸次を改良を実施し、測定精度の向上に努めている。本研究は、細胞内エネルギー代謝維持に不可欠なNAD (nicotinamide adenine dinucleotide)代謝経路に着目し、NAD代謝産物が血管合併症の新規バイオマーカーとなる可能性を、滋賀医科大学の糖尿病長期経過観察研究で保存されている尿・DNA検体と追跡データを用いて検証するとともに、NAD代謝に関与する遺伝子多型が尿中NAD代謝産物量に与える影響と疾患感受性を探索し、オーダーメイド医療への展開・応用を探る。その結果、NAD代謝産物を新規バイオマーカーとした新たな治療戦略の構築を目指すことを目的とする。本年度は、Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT)などNAD代謝に関与する遺伝子の遺伝子多型を同定し、尿中NAD代謝産物量に影響を及ぼす遺伝子多型(あるいはhaplotype)、および腎症を含む血管合併症の発症・進行に関与する遺伝子多型を探索する目的のために、滋賀医科大学の糖尿病長期経過観察研究で保存されているDNAを用いてそれぞれの遺伝子型を同定し、腎症の有無によるCase-control解析を行った。特に、脂肪酸結合蛋白負荷近位尿細管細胞で発現が亢進しているNNMT遺伝子(chr 11)に存在する11のSNPs(1塩基遺伝子多型)について、今後は、断面的なCase-control解析だけではなく、縦断的解析にて、血管合併症の発症・進行への関連とその有用性について検証を加えていく予定である。尿中代謝産物・遺伝子多型解析は、断面的解析にとどまっており、縦断的解析が実施できていない。本研究は、細胞内エネルギー産生に不可欠なNAD(nicotinamide adenine dinucleotide)代謝経路に着目し、NAD代謝産物が糖尿病血管合併症、特に糖尿病性腎症の新規バイオマーカーとなる可能性を探るため、滋賀医科大学の糖尿病血管合併症長期前向き観察研究で保存されている尿・DNA検体と、経年的に蓄積している追跡データを用いて検証すると共に、NAD代謝に関与する遺伝子の遺伝子多型が尿中NAD代謝産物排泄量に与える影響と疾患感受性との関連を検討し、糖尿病血管合併症の克服を目指した個別化医療の実現に向けた臨床展開を目指すことを目的としている。これまでに、経年的な長期前向き研究参加者の糖尿病関連臨床検査・合併症程度・生命予後を継年的に収集し、データベース化を継続して実施するとともに、NAD代謝経路に関与する遺伝子の中で、NNMT(Nicotinamide n-methyltransferase)遺伝子領域の1塩基多型(SNP)が、断面研究ではあるが、顕性タンパク尿合併症例(ケース群)で、コントロール群である正常アルブミン尿期症例との比較にて、有意に関連を示すSNPがあることを見出し、NNMT遺伝子が腎症感受性遺伝子である可能性が示唆された。現在、尿中のNAD, NADH, 1-methyl nicotinamide(1-MNA), nicotinamide, NMN(nicotinamide mononucleotide)濃度測定の感度を向上させるため、LC-MS/MSに用いる測定機器をTQ5500に変更し、測定検出感度を上げて尿中代謝産物の測定を継続している。

糖尿病性血管合併症、特に腎症の早期発症と新たな治療戦略の探索のため、2型糖尿病患者の新たなバイオマーカーとして尿中NAD代謝産物に着目し、その尿中排泄量と、NAD代謝に関連する遺伝子の一塩基多型の頻度と腎症との関連を検証することを目的に研究を行った。HPLC-MS/MS法にて測定した尿中NAD代謝産物のうち、尿中NAD+排泄量と尿中NMN排泄量が腎機能と強い正相関関係を示した。また、NAD代謝に関連するNNMT遺伝子の一塩基多型・ハプロタイプが腎症を合併する症例で非合併例に比べ高頻度に認められ腎症との関連が示唆された。ヒト尿サンプルでのNAD代謝産物の定量測定法を確立し、糖尿病前向き経過観察研究の経年的データを用いて、NAD代謝産物量と血管合併症の発症・進展との関連を後ろ向きコホート研究にて検証を行う。これまでの病態モデル動物実験により見出した知見に基づき、2型糖尿病患者の血管合併症の発症・進展、特に腎機能低下に、1-MNAを含むNAD代謝産物が関与する可能性と、脂肪酸結合蛋白負荷近位尿細管細胞で発現が亢進しているNicotinamide N-methyltransferase (NNMT)などNAD代謝に関与する遺伝子の遺伝子多型を同定し、これら尿中代謝産物量や腎症の発症・進展に影響を及ぼす遺伝子多型を探索することで、今後のオーダーメイド医療への展開・応用を探る。今後、後ろ向き解析ではあるが、本研究課題でこれまでに蓄積してきた断面的データを、滋賀医科大学の糖尿病長期経過観察研究で経年的に蓄積されている予後データとあわせることで、腎症を含む糖尿病血管合併症の発症・進展に関与する尿中代謝産物、疾患感受性候補遺伝子の有用性を、縦断的解析として、コックス比例ハザードモデル等にて解析し、臨床的有用性を探る。内科当該年度に予定していた保存ヒト尿サンプル(約500サンプル)測定をすべて終了できなかったため。次年度(28年度)に保存ヒト尿サンプル測定を実施・完了する予定であり、その測定費用に用いる予定である。
農業用水系の水管理が地域の水循環と水環境に与える影響―水環境保全的な地域水管理法の研究―

日本の代表的な農山村地域である5地区において、土地利用および営農形態の変化が地区周辺の水循環構造にどのような影響を与え、その結果として水環境にどのように反映しているかを解明した。すなわち、低平水田地帯、大規模干拓地、クリーク地帯、有機栽培農業地、山林開墾地において、水収支解析結果と水質観測値との相互関係を定量的に表し、次のような結果を得た。(1)新潟平野の低平地において、流入・流出量及び滞留量と水質環境との関係を定量的に表すことができた。これにより、水管理法が水環境と水質に及ぼす影響を明らかにした。(2)八郎潟干拓地の営農に基づく水管理が地区内及び周辺調整池の水質に及ぼす影響を明らかにした。(3)クリーク地帯の背後地を含めて、水系単位の水循環構造と水質との関係を、土地利用を媒介変数として表現した。この結果に基づき、水質保全の観点から土地利用と水管理法の在り方について考察した。(4)圃場の肥培管理と流出水・地下水の水質との関係を分析した。その結果、代かき期にのみ留意すれば集落排水汚泥による再生有機質肥料の施用が水環境上許容できることを明らかにした。(5)山林開墾地域における河川水質の経時変化を多地点で追跡した結果、土地利用と水質環境の関係を表す回帰式を示すことができた。また降雨時の負荷流出と土地利用の関係も明らかにした。(6)以上のように、農業の用排水の循環過程における水質挙動を、地区の実態に即して定量的に明らかにした。そして研究対象地域における水環境保全的な土地利用と水管理法を示すことができた。1.水稲栽培法として、再生有機質肥料を元肥として施肥する場合では、化学肥料のみによる慣行栽培法に比して、周辺の水環境に与える影響が異なることを明らかにできた。2.河川の上流域が山林で占められ、中・下流域では畜産・畑作を基幹とする中山間農業地域では、河川水の流下に伴う水質変化が明確に認められた。流域の土地利用及び農業形態と河川水質との関係を定量的に評価することを、今後の課題としている。3.低平地の湖沼を対象に、畑地潅漑の浸透水が肥料を溶脱して水質を汚濁する機構、並びに水田用水の管理用水が水質を浄化する機構を調査し、通過流量及び滞留時間を指標として整理できることを示した。今後、水田用水が地域用水機能を果たしていることを定量的に示す予定である。4.干拓地区内において、農業取水、配水管理用水および排水の水量・水質を測定し、また調整池の水質とも関連させて水質の変化過程を解析した結果、干拓地水田と調整池との連携した水管理法の必要性が明らかになってきた。5.農業用水の河川還元水成分を複合タンクモデルによって推定する手法を開発し、還元成分が水質に与える影響を回帰分析によって解明した。今後は土地利用と農業用水管理法を併用することによって、水環境の保全策を検討する。6.以上のように、農業用水の循環過程で水質挙動と環境保全機能を明らかにしつつあるが、次年度以降では、これを定量的に普遍化し、水管理方法との関係にまで発展させたい。1.再生有機質肥料を元肥として施肥した水田と、化学肥料のみによる慣行栽培水田を対比し、水収支項目と水質負荷量の測定値に基づいて、地表水と地下水への影響を推定した。肥培灌漑流の影響評価法を深化させる予定である。2.山林、畜産、畑作など土地利用と河川水質との関係を、複数の小流域単位で整理し、比負荷量として比較した。また出水時の負荷量を表現するL-Q式についても詳細に比較した。農地率と河川水質との関係を表示できる一般的な手法の開発と、水質環境保全にむけた流域管理のあり方へと研究を発展させつつある。

3.低平地の湖沼を対象に、畑地灌漑の浸透水が肥料を溶脱して水質を汚濁する機構を、現地調査と室内実験により解明した。また、灌漑期と非灌漑期における水域の水質汚濁状況を比較し、水田用水が有する浄化機能を定量的に推定した。今後は、これらの機構に基づいて、農業用水の管理法と水環境との関係を究明する予定である。4.干拓地区内において、農業取水、配水管理用水および排水の水量・水質を継続観測し、農家の水管理アンケート結果と照合することができた。これを基に、干拓地内と調整池の両者の均衡した水環境保全法を検討中である。5.歴史的変遷を経た有明干拓地近郷において、現在の土地利用と用排水管理が河川等の水環境に与えている影響を、実測した豊富なデータを基に統計的に解析した。また、露地畑・施設畑・水田における肥料成分流出実験を行った。土地と水の管理が地域の水循環と水環境に与えている影響実態が明らかになった。6.以上のように、農業用水の循環過程での水質挙動と環境保全機能を、地区の実態に即して具体的に明らかにしつつあるが、これを定量的に普遍化し、最終的には、土地利用と水環境を調和させる水管理のあり方を追求したい。日本の代表的な農山村地域である5地区において、土地利用および営農形態の変化が地区周辺の水循環構造にどのような影響を与え、その結果として水環境にどのように反映しているかを解明した。すなわち、低平水田地帯、大規模干拓地、クリーク地帯、有機栽培農業地、山林開墾地において、水収支解析結果と水質観測値との相互関係を定量的に表し、次のような結果を得た。(1)新潟平野の低平地において、流入・流出量及び滞留量と水質環境との関係を定量的に表すことができた。これにより、水管理法が水循環と水質に及ぼす影響を明らかにした。(2)八郎潟干拓地の営農に基づく水管理が地区内及び周辺調整池の水質に及ぼす影響を明らかにした。(3)クリーク地帯の背後地を含めて、水系単位の水循環構造と水質との関係を、土地利用を媒介変数として表現した。この結果に基づき、水質保全の観点から土地利用と水管理法の在り方について考察した。(4)圃場の肥培管理と流出水・地下水の水質との関係を分析した。その結果、代かき期にのみ留意すれば集落排水汚泥による再生有機質肥料の施用が水環境上許容できることを明らかにした。(5)山林開墾地域における河川水質の経時変化を多地点で追跡した結果、土地利用と水質環境の関係を表す回帰式を示すことができた。また降雨時の負荷流出と土地利用の関係も明らかにした。(6)以上のように、農業の用排水の循環過程における水質挙動を、地区の実態に即して定量的に明らかにした。そして研究対象地域における水環境保全的な土地利用と水管理法を示すことができた。
多面的機能を有するDNA複製終結点結合タンパク質の構造解析

大腸菌の複製終結点結合タンパク質は、染色体上にある特異的な22bpからなる終結点配列を認識、結合するだけではなく、生じた複合体がその部位において、接近する複製フォ-クの進行を阻止するという他のDNA結合タンパク質には見られない特異な活性を表す。本タンパク質が示すこの二つの活性(DNA結合活性と複製フォ-ク阻害性)がいかなるポリペプチドに担われており、どの様にしてその活性を表すかは興味あるところであり、本研究の主題である。この複製フォ-ク阻害活性は,複製フォ-クを構成する多種のタンパク質のうちDNAヘリカ-ゼ活性の阻害によることを明かにしてきたが、他のグル-プの結果と一部矛盾したこともあり、本年度はこれを再度確かめた。そのため大腸菌とは異なる系、つまり真核生物の系を用い確かめることとした。系としては、SV40DNAの試験管内複製系である。基質のSV40DNAに終結点配列を挿入し、反応液に終結点結合タンパク質を添加したところ、酵素試料として、租抽出液あるいは精製標品いずれを用いても、明らかな終結点での複製フォ-ク進行の阻害が観察された。さらに終結点とその結合タンパク質の複合体は、SV40のlargeT抗原の有するヘリカ-ゼ活性を特異的に阻害することも解った。以上のことから、大腸菌の終結システムが、真核生物の系でも同様に有効であること、複製フォ-ク進行の機構が原核、真核問わず基本的には同じであること、さらにフォ-ク阻害の標的が間違いなくDNAヘリカ-ゼそのものであることが明かとなった。以上の研究以外に,共同研究として,このタンパク質の結晶化の試みまた枯草菌の類似タンパク質の一次元構造の比較から、ドメイン構造の理論的推論を現在進めている。
拡張アンサンブル法によるタンパク質系のフォールディングシミュレーション

既存のタンパク質ソフトウエアであるTinkerに拡張アンサンブル法とRISM理論を組み込むプログラムの開発を行った.まず,Tinkerにモンテカルロ版と分子動力学版の拡張アンサンブルアルゴリズムを導入した.そして,このソフトウエアに3次元RISM理論のアルゴリズムを組見込んだ.3次元RISM理論のプログラムに関しては,分子研の平田グループ(主に丸山博士)と立命館大学の今井講師と共同研究を行った.現在,数十残基の系で,3次元RISM理論により溶媒効果を取り入れた拡張アンサンブルシミュレーションを分子研のグリッドコンピュータシステムを使って,行っている.また,名古屋大学の岡本教授,東京大学の杉田講師,東京工業大学の西川助教授,長浜バイオ大学の依田講師とともに,水を陽に取り込んだ56残基からなる(水分子も含めると約50000原子からなる系)大規模な分子動力学レプリカ交換シミュレーションを行っている.200Kから700Kまでで,224個の温度を用いている.各レプリカが4並列化されており全部で896cpuのコンピュータを用いて大規模計算を行っている.この計算は地球シミュレータを用いている.現在,1レプリカあたり4nsのトラジェクトリを得ている.今後,更に効率の良い拡張アンサンブル法であるマルチカノニカルレプリカ交換シミュレーションへの移行を考えている.また,シミュレーションの途中であるが,これまでの結果の解析を進めている.このトラジェクトリを保存するために2Tのハードディスクを増設した.シミュレーション解析手法の開発も行っており,高分子の分野で使われている緩和モード解析をタンパク質系に取り入れる試みを行った.緩和モード解析のモードは主成分解析のモードよりもより準安定状態の遷移を記述するのに適していることが分かった.上記プログラム開発,テストラン,長時間ランのためにファイルサーバと7ノード14cpuからなるクラスターを増設した.拡張アンサンブル法であるレプリカ交換法とシミュレーティッド・テンパリング法を組み合わせたレプリカ交換シミュレーティッド・テンパリング法、シミュレーティッド・テンパリングレプリカ交換法の開発を行った。従来のシミュレーティッド・テンパリング法より容易にエネルギー空間上のランダムウォークを実現し、この有効性を示した。この研究に関しては、今年度論文として出版された。また、統計力学に基づくRISM理論と拡張アンサンブル法を結合したアルゴリズムの開発を行った。RISM理論で溶媒効果を取り入れる場合、全エネルギーが温度に依存する。今までの拡張アンサンブル法ではエネルギーが温度に依存する場合を取り扱うことができなかったが、レプリカ交換法を修正して、溶媒の温度依存性を取り入れた拡張アンサンブルシミュレーションができるようになった。この手法の有効性を示し、論文としてまとめた。今年度は、既存のタンパク質ソフトTinkerに拡張アンサンブル法を組み込むことを行った。ソフトの開発をメインとした。これにより、モンテカルロ、分子動力学、どちらの場合の拡張アンサンブルシミュレーションもできるようにした。また、このソフトに、RISM理論を組み込み、RISM理論により溶媒効果を取り入れた拡張アンサンブルシミュレーションを行えるようにした。今後、20残基からなるペプチドでこの結合アルゴリズムの有効性を示す予定である。今年度は科研費の初年度であったため、共同研究者との議論のための旅費を科研費から出した。また、拡張アンサンブルシミュレーションを行うために、1Tのファイルサーバと8ノード16cpuからなるクラスターを購入した。既存のタンパク質ソフトウエアであるTinkerに拡張アンサンブル法とRISM理論を組み込むプログラムの開発を行った.まず,Tinkerにモンテカルロ版と分子動力学版の拡張アンサンブルアルゴリズムを導入した.そして,このソフトウエアに3次元RISM理論のアルゴリズムを組見込んだ.3次元RISM理論のプログラムに関しては,分子研の平田グループ(主に丸山博士)と立命館大学の今井講師と共同研究を行った.現在,数十残基の系で,3次元RISM理論により溶媒効果を取り入れた拡張アンサンブルシミュレーションを分子研のグリッドコンピュータシステムを使って,行っている.また,名古屋大学の岡本教授,東京大学の杉田講師,東京工業大学の西川助教授,長浜バイオ大学の依田講師とともに,水を陽に取り込んだ56残基からなる(水分子も含めると約50000原子からなる系)大規模な分子動力学レプリカ交換シミュレーションを行っている.200Kから700Kまでで,224個の温度を用いている.各レプリカが4並列化されており全部で896cpuのコンピュータを用いて大規模計算を行っている.この計算は地球シミュレータを用いている.現在,1レプリカあたり4nsのトラジェクトリを得ている.今後,更に効率の良い拡張アンサンブル法であるマルチカノニカルレプリカ交換シミュレーションへの移行を考えている.また,シミュレーションの途中であるが,これまでの結果の解析を進めている.このトラジェクトリを保存するために2Tのハードディスクを増設した.シミュレーション解析手法の開発も行っており,高分子の分野で使われている緩和モード解析をタンパク質系に取り入れる試みを行った.緩和モード解析のモードは主成分解析のモードよりもより準安定状態の遷移を記述するのに適していることが分かった.上記プログラム開発,テストラン,長時間ランのためにファイルサーバと7ノード14cpuからなるクラスターを増設した.
腫瘍融解性アデノウイルスとチロシンキナーゼ阻害剤の併用による抗腫瘍効果の解析

悪性中皮腫は難治性疾患であり、従来の作用機序とは異なる画期的治療法の開発が急務である。我々は、当該腫瘍に対する腫瘍融解性アデノウイルスの有効性に注目し、抗腫瘍活性を高めるために薬剤との併用療法を研究した。本研究により、Wee1キナーゼ阻害薬を併用することで当該ウイルスの複製量が腫瘍特異的に高まりアポトーシスによる細胞死が増強されることが明らかになった。悪性中皮腫は、化学療法、放射線療法に耐性の難治性疾患である。さらに、今後、当該患者の増大が予測されており、当該腫瘍に対する効果的な治療法の開発は急務である。私達は、当該腫瘍で選択的に細胞死を誘導するアデノウイルスを用いて、同ウイルスの細胞死誘導シグナルと細胞内チロシンキナーゼとのクロストークを中心に解析を行っている。腫瘍で発現上昇がみられる遺伝子の転写調節領域により、同ウイルスE1A領域の発現を制御する増殖型アデノウイルス(Ad-Sur)を悪性中皮腫細胞に感染させ、siRNAライブラリーを用いて細胞内チロシンキナーゼとの相互作用を調べた。検討した20種類のキナーゼの中で、細胞周期制御に関わるWee1キナーゼのノックダウンによってAd-Surによるアポトーシスが上昇した。Wee1キナーゼは、G2期からM期への細胞周期進行を抑制しており、Wee1キナーゼの阻害剤(MK-1775)を用いて細胞周期を解析すると、M期細胞の割合が上昇していた。Ad-SurとMK-1775の併用は、M期細胞の割合とアポトーシスを増加させることから、分裂異常を介した細胞死(Mitotic catastrophe)を誘導していることが考えられる。また、Ad-SurとMK-1775を併用し、ウイルス由来タンパクの発現量をウエスタンブロット法、ウイルスゲノムDNA量をPCR法、複製されたウイルスの感染価をTCID50法で調べたところ、どれも当該ウイルスの単独処理に比べて増加しており、ウイルス複製量が増加していることを示唆している。ウイルスによる抗腫瘍活性はウイルス量に依存することから、ウイルス複製量の増加はウイルスの抗腫瘍活性を上昇させる。以上、Wee1キナーゼの阻害剤MK-1775の併用により、Ad-Surの抗腫瘍活性が上昇していることが明らかとなった。アデノウイルスによる細胞死誘導に影響する分子をチロシンキナーゼに注目してスクリーニングした。さらに、ノックダウン及び特異的阻害剤を用いた実験から、Wee1キナーゼの抑制がアデノウイルスによる細胞死を増強することを見いだした。当初は、Wee1についての先行研究に照らし合わせて、細胞周期を中心とした解析に重点を置いていた。しかし、細胞周期チェックポイントを標的とした薬剤によってWee1の発現量が減少したため、データの解釈に時間がかかっている。一方で、Wee1阻害剤によりウイルス複製量が増加することを見出した。腫瘍で複製されるウイルス量が増加すれば、治療効果を増強することは自明である。また、細胞死の分子機構として、アポトーシス及びアポトーシスに関わる上流分子について解析を行い、当該ウイルスとWee1阻害剤の併用によりこれらのシグナルが増強することを確認している。これらの状況を合わせて考えると、本研究は概ね順調に進展している。悪性中皮腫は難治性疾患であり、効果的治療法の開発が急務である。私達は腫瘍で比較的に活性が高いサバイビン転写調節領域で発現を制御できるアデノウイルス(Ad-Sur)を用い、当該ウイルスを効率よく腫瘍で増殖させ、腫瘍細胞を選択的に死滅させる方法を研究した。アデノウイルスによる細胞死誘導の過程で複数のチロシンキナーゼが関わる報告があることから、siRNAライブラリーを用いて、Ad-Surによる細胞死とチロシンキナーゼの相互作用を調べた。検討した20種類のキナーゼの中で、Wee1キナーゼのノックダウンによりAd-Surによるアポトーシスが上昇した。さらにWee1キナーゼの阻害剤(MK-1775)を用いて検討した結果、アポトーシス、細胞傷害活性、ウイルス複製量の上昇が認められた。最終年度はAd-SurとMK-1775の併用において、標的となる細胞の種類と細胞死経路との関係について調べた。はじめに腫瘍抑制遺伝子p53の機能が抑制されている細胞でAd-SurにMK-1775を併用することでウイルス複製量が増加することが、複数の細胞株及びp53に対するノックダウン実験から示唆された。次にMK-1775は細胞分裂期異常を介した細胞死(MC: Mitotic Catastrophe)を誘導するため、細胞周期と細胞死及びp53の関係を調べた。この結果、Ad-SurはMK-1775によるMCを増長させなかったが、一方でMK-1775の使用はp53の機能が抑制されている細胞でG2-M期の割合を上昇させており、ウイルス感染効率が上昇することを介して、ウイルス複製量や細胞傷害活性を高めることが示された。悪性中皮腫においてもp53の変異は予後不良因子の一つである。本研究により、p53に変異を持つ予後不良な悪性中皮腫に対して、Ad-Surの抗腫瘍効果がMK-1775により高まることが示唆された。

本研究により、Wee1キナーゼ阻害薬を併用することで当該ウイルスの複製量が腫瘍特異的に高まりアポトーシスによる細胞死が増強されることが明らかになった。平成28年度に、Wee1の下流分子CDK1の阻害剤を用いてアデノウイルスによる抗腫瘍効果に対して細胞周期が影響を与えるか否かを検討しようとした。先行研究からCDK1の阻害剤はWee1の分解を抑制することを期待したが、実際にはWee1の発現量が著しく低下した。このため、Wee1の発現抑制と細胞周期停止を区別して解析することができなかった。平成29年度は、Wee1を安定化しG2期に細胞周期を停止するPlk阻害剤およびM期に細胞周期を停止するaurora kinaseの阻害剤を用いて、細胞周期と同ウイルスによる抗腫瘍効果の関係の更なる解析を試みる。また、Wee1阻害剤と同ウイルスを併用した際に、細胞株によって、ウイルス複製量の増加がみられるものとそうでないものがあった。既に検討した7つの細胞株の特性から、併用が有効となる条件が推定される。このことについて、siRNAを用いて検討を行い、当該併用が有効になる分子機構の解析を行い、バイオマーカーを見出す。分子腫瘍生物学同ウイルスによる細胞死に影響するチロシンキナーゼが予想よりも早く同定されたため、探索にかかるコストが減少した。また、分子機構の解析においてはウイルス複製量の増加という予期しない結果が得られ、その解析に集中した。このため、細胞周期やシグナル経路に関わる解析が遅れ、これらの検討に必要な薬剤の購入が次年度に持ち越された。研究計画に記載のあるバイオマーカー探索については細胞株の特性から候補分子を見出しているが、同定には至らなかった。平成29年度はこの候補分子についてsiRNAなどを購入して、直接的な解析を行う必要がある。平成29年度は、主に低分子化合物を用いて細胞周期進行と細胞死に関わるシグナル経路を解析し、バイオマーカーの同定を行う。このため、細胞周期進行について特異的阻害剤、アポトーシスやオートファジー、ネクローシスなどの細胞死経路を検出するための特異抗体、バイオマーカー同定を行うためのsiRNA及び特異抗体をさらに購入する必要がある。またこれらの実験のために、細胞培養関係の物品、一般生化学試薬等の物品購入に使用する。また、動物実験を実施するためのヌードマウスを購入する予定である。
多孔質材料における内部摩擦現象主要因の解明

セラミックスは、焼結方法によって拡散過程が異なるために結晶粒径や結晶粒界、さらに気孔の形態など多くの性質が異なり、それぞれが制振性能に影響する。そこで本研究は、多孔質材料の気孔形態の制振性能に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。焼結方法の異なる数種類の多孔質アルミナセラミックスを用意し、それぞれについて気孔率、気孔径分布や比表面積測定などを行うことで気孔形態を評価し、制振性能と関連付けることで、多孔質セラミックスの焼結過程によって作製された気孔の制振性能への影響を明確にした。また、的確な焼結方法を選択し、焼結に及ぼす表面拡散の寄与する割合をコントロールすることにより、ヤング率と制振性能を独立して制御可能であることを明らかにした。振動は、物体の界面において反射や吸収される。固体の場合、結晶粒界は一種の界面であり結晶内部とは異なった特性をもつ。また、セラミックスの場合、その製造方法によっては粒界にガラス相が存在し、様々な物性値に大きく影響する。さらに、多孔質体の場合には、内部に存在する界面は気孔と粒との界面も存在し、粒表面は内部よりもはるかに乱れた構造をしている。以上のことから、物体における振動伝播はミクロで見ると個々の原子が振動を伝播させる媒体であるため、振動がどのように伝播・減衰していくかを明確に記述するためには、伝播していく振動と原子の振動つまりフォノンの伝播・散乱についての明確な記述が必要であることを示した。
レーガン政権期アメリカの対日・対韓同盟政策決定過程-国務省と国防省を中心に

本研究では、引き続き東京を中心に、レ-ガン・中曽根時代に政策決定に関与した政府関係者やジャーナリスト、識者らにインタビューを重ねた。対日政策では、安全保障問題と貿易問題の関連、対日政策と対韓政策の連動、イシュー毎の国務省と国防省の力学、他の政治アクターの関与などが、かなり実証的に解明できた。さらにケース・スタディーを重ねた上で、理論化を試みることが、今後の大きな課題である。レーガン政権ではNATO,日米同盟,米韓同盟などの強化が図られた。特に,日米同盟では,日本の防衛予算増額だけを問題とせず,役割分担が重視された。米韓同盟でも,カーター前政権時代に傷ついた信頼関係を回復し,日米,米韓,日韓での安全保障協力が進んだ。これまでの研究で,上記の歴史的展開について,東京・ワシントン双方での当時の関係者(政策担当者,ジャーナリスト,学者ら)とのインタビューをふまえて,実証的な確認作業を進めてきた。また,米国務省・国防省と日本の外務省・防衛庁との立場・認識の一致と相違,対日政策と対韓政策の連関とプロセス上の相違などについても,解明を進めた。
生体時計機構に及ぼす薬物の検索とその応用について

1.ほ乳動物の生体時計機構を細胞レベルで解析するため、胎児視交叉上核細胞を培養し、3ー4週間後、神経細胞を還流した。40チャンネル中12例に於いて、vasopressinの顕著な日内変動を認めた。山と谷の振幅は4ー6倍もの大きさを示し、その周期は27時間でほぼ一定していた。このリズムは還流終了まで(5日間)継続し、その間振幅のダンピング減少は起こらなかった。残り28例中22例は全くリズムを認めなかった。残り6例は2ないし3サイクルのリズムが認められたが、以後消失した。以上の結果は、ほ乳動物の視交叉上核が時計の本体である事を示す最も有力な証拠を提示している。今回の結果は、培養細胞で日内リズムを測定できる可能性を初めて示したものであり、ほ乳動物の時計機構を細胞レベルで解析する好個なモデルを提供するものと考えられる。2)生体時計機構の光同調速度について検討した。八時間光条件を変化しその二日後にDD条件に移して、行動の自由継続リズムがどの位相から始まるのかを検討した結果、8時間の光後退の場合は、16例全例において、また8時間光条件を前進した場合には16例中9例において行動リズムは新たな12L:12DのD期の位相から始まった。この事は新たな光条件に曝されたわずか二日間の間に生体時計は新たな光条件に再同調している事を示している。また光変化三日後にDDに移した場合にはすべての例であらたなD期から行動リズムが始まった。一方、新たな明暗条件に変化した後、その状態での再同調を行動リズムで調べるとおよそ6.4日を要した。以上の結果は生体時計機構は新たな光条件に速やかに再同調するが、表現型としての行動リズムなどが完全に再同調するにはさらに時間を要する事を示唆している。1.明暗条件下で飼育されるラットの行動の日内リズムを自作の行動記録計でモニタ-した。行動は暗期に集中して観察された。そこで明暗条件を8時間前進,もしくは後退し、どの位の日数でこの新たな明暗条件に再同調するかを検討した結果、約6日間を要した。これは従来の時差ボケの解釈で説明される現象であるが、この明暗条件変化後に直ちに恒常暗下に移すと、約2日で再同調している事が判明した。すなわち、ラットの生物時計そのもののリズムは、非常に早く、変化した光条件に再同調できるのに対し、行動リズムなど末端の発現するリズムの再同調には逆に、かなりの日数を要するものと解釈される。2.自由継続リズムを示す盲目ラットあるいは、LL条件下飼育ラットの視交叉上核の近傍にGABAペレットを埋没し、周期に及ぼす効果を調べた。その結果、盲目ラットでは有意な変化は認められなかったが、LL条件下ラットでは周期の延長効果が認められた。これは、光のリズムに対する影響に、GABA系神経が関与している事を示唆した。3.胎児ラットの生物時計部位の視交叉上核を細胞培養し、単離培養細胞が、in vitro内で時計機構を示す事が出来るか否かを検討した。細胞接着因子ラミニン存在下で、遊離細胞は著しく成長が促進され培養器内で、神経線維同士の連絡による神経回路網を形成した。この状態で、細胞還流を行い、2時間おきの回収液中のバゾプレッシンの濃度をラジオイムノアッセイで測定した。その結果,42例中12例において、27時間周期の日内リズムを4日間観察できた。

これは生物時計(哺乳類)の細胞培養において、世界で始めてリズムを記録できた事を示す。1.ヒヨコ松果体には時計発信機構及び光同調機構が備わっている事を我々の先の研究で明らかにした。しかし、光がどの機序で時計に作用するのかは不明のままて了った。本年度はこの光情報伝達機構を解明するため鳥類松果体細胞に薬物を作用させ、その薬物に対する位相反応曲線を作成し、光に対する反応曲線と比較検討した。まず通常のホルモン等のセカンドメッセンジャ-であるcAMPと作用させたが、時計の位相変化は起きなかった。この事から、cAMP系は、時計の発信機構や光同調機構に関与していない事が示された。次に、綱者の光伝達に寄与するcGMP系薬物を作用させたがいずれのcGMPも時計には作用しなかった。この様にcAMP系及びcGMP系いずれも時計に対する位相変位効果のない事は、通常の光伝達(綱膜などの)と異なる機構の存在が予測された。そこで次に、イノシト-ル三リン酸系の機構の存在を仮定して、ホルボ-ルエステルのパルス投与とした結果,光と同様な位相変位が見られた。この事からイノシト-ル三リン酸系の光情報伝達機構の可能性が示唆された。2.通常.ほ乳動物の生体リズムは、睡眠覚醒リズムに共役していると考えられている。この睡眠覚醒リズムが時計自身のリズムに対しフィ-ドバック機構を介して作用するのか否かを検討した。通常の明暗条件下では明期に睡眠をとるラットにプロスタグランディンの合成阻害剤を投与すると、明期に行動する事が示された。さらに毎日明期の睡眠を阻止すると、ラットの行動リズムは、180度逆転した。この様な条件から垣常暗下に移すと、リズムはどの時点から自由継続リズムを示す力をもって、時計のリズムを知る事が出来る。その結果時計自身は、かなり睡眠リズムに依存していると思われた。
本研究は、無形資産の概念、法人取得を通じた無形資産の国内及び国外への移転、無形資産の移転にともなう無形資産に係る租税属性の移転(租税属性は主として無形資産に対する租税優遇がもたらしたものである)、および、租税属性を利用した税負担軽減のスキームとその規制について考察した。こうした考察から、本研究の成果として、現行の税制に対して、次のような改正を行うことを提言する。1.無形資産を認識する基準が明確化されるべきである。この認識は、明示的な開発が行われたか否かを問わずに行われるべきである。その基準は、経済的効果が課税年度を越えて発生するかどうかによるべきである。判断の時点は、創出等があった年度とし、遡及的な判断は避けるべきである。2.無形資産に対する租税優遇は、無形資産の開発だけでなく、その取得(移転)も対象とすべき場合がある。従来の研究開発費に対する繰延経理は、操作の余地が大きく、適切ではない。3.優遇措置に対する規制は、移転時における無形資産の時価評価(含み損失の移転否認)、および、繰越欠損金額の規制に加えて、法人株式の所有変化の場合にも行うべきである。4.無形資産や重要な無形資産を有する法人株式の国外移転には、原則として時価評価を行うべきである。ただし、国際的な無形資産の流通を阻害しないために、無形資産自体ではなく、無形資産がもたらす収益に対する課税を確保する方途も考慮されるべきである。本年度は、研究の初年度として、主に法人組織税制に関する次のような基礎的研究を行った。第一に、法人組織税制が萌芽的な発展を見せた1920年代アメリカにおける諸判例を検討し、制定法の根拠なしに組織変更における非課税が認められたケースがあること、および、非課税が認められあるいは認められなかった理由付けを、明らかにした。その結論を端的に述べると、実現主義という所得概念に関わる問題が、アメリカ法人組織税制の根本に横たわっているということになる。これは、わが国とは異なる事情であり、今後慎重な検討を要する問題である。第三に、知的財産権等に実定法規が租税優遇を与えている場合に、当該実定法規を限定解釈できるかどうかを検討した。具体的には、租税法律主義の一般的な枠組みの下において、租税優遇規定だけに他とは異なる限定解釈を行うことができるか、仮に一般論としてそれが可能であるとしても、知的財産権等の無形資産に対する優遇措置については限定解釈が妥当かという二段構えで検討を行った。本年度は、研究の第2年度として、法人組織税制が、知的財産権をはじめとする無形資産の法人間取引に与える影響を分析するとともに、知的財産権の移転(国際移転を含む)の観点から、あるべき法人組織税制について検討を加え、次の中間的な結論を得た。第一に、無形資産から発生する課税上の損失について、これを法的枠組みの中で明らかにするためのフレームワークの構築が、まず必要である。その中核にあるのは取得価額(basis)であるが、その算定に当たっては、次の観点が重要である。・無形資産の性質に基づく種類分け(パテント、トレードマーク、ノウハウ等)、・取得の形態〓自己作成では、資本的支出の区分、研究開発費の処理〓他者作成では、課税取引と非課税取引(適格組織再編、株式交換)の区別・課税上適切な償却方法および減損処理の開発(特に取得価額が時価でなかった場合)・譲渡の処理(特に出資や分配の場合、および、株式交換により無形資産が法人ごと移転する場合)第二に、国際課税の領域において、これまでは所得(利益)の管轄権配分が問題とされてきたが、損失については、必ずしも利益と対称的に配分することはできない。ソース・ルールの段階、および、外国税額控除の段階で、それぞれ適切な損失の扱いを制度化する必要がある。特に、総合課税が行われるかどうかは、損失計上の可否に大きく影響するが、この点に関する従来のルールは、無形資産を考慮せずに形成されたと考えられるため、事業活動または恒久的施設とされる閾値を再設定することも検討されるべきである。
本年度は、研究の最終年度として、知的財産権をはじめとする無形資産の法人間取引に対するあるべき課税の姿を考察した。その中で、主に次の2点を明らかにした。第一に、未処理欠損金額や資産含み損失等の租税属性の移転が無形資産取引に関して問題となることがあげられる。すなわち、無形資産に関しては時価と取得価額との差異が大きいと考えられることから、その含み損失の処理(引継や実現した場合の損失計上の制限)について、特別な考慮を払う必要があること、また、未処理(繰越)欠損金額についても、無形資産の開発等に係る部分については、同様の考慮が必要となる。このことは、本研究の研究期間中である平成14年度に導入された連結税制を検討の視野に入れた場合、より大きな問題となる。日本の連結税制は、原則として欠損金額も含み損失も持込を認めない制度とされているが、無形資産は時価評価が困難であることから、損失持込禁止を破る形で無形資産が利用される可能性が認められる。第二に、株式の有利発行や種類株式の利用、非按分的分配等による株主法人間の権利関係(interest)の変動を利用し、法人が保有する資産、特に無形資産を実質的に移転する取引が問題となることがあげられる。この取引は、国際課税において日本の課税権が及ばない外国法人に無形資産を保有させた場合、特に大きな問題となる。その対処のためには、株主法人間の権利関係の変動に対する課税の基本的スタンスを確立する必要があると考えられる。