hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
有機ナノ結晶型DDSにおける有機ナノ結晶と血清タンパク質の相互作用の解明

新規な有機ナノ結晶型ドラッグデリバリーシステム(DDS)を開発するために、有機ナノ結晶と血清成分の相互作用の解明を実施した。先ず、構造的に様々に異なる有機色素に対し、結晶サイズ10nm-1μm程度の範囲において結晶サイズを制御することに成功した。続いて、有機ナノ結晶の血清成分への溶解について検証したところ、様々な有機色素ナノ結晶が血清成分と作用し溶解することで分子的な蛍光を発することを見出した。バルク結晶には見られないナノ結晶特有の現象である。引き続き電気泳動等を用いて血清成分とナノ結晶の相互作用の詳細な検討を続ける。生体での検証において、ステロイド薬剤ナノ結晶水分散液や蛍光色素ナノ結晶水分散液を作製しマウスに投与した。特に眼球からの投与に対し、高速クロマトグラフ(HPLC)による定量評価の結果、ナノサイズ効果による薬剤や色素の眼組織内移行性の向上が認められた。経皮的にもナノ結晶は体内に浸透してくことが推測されたが、詳細検討中である。本研究課題の遂行において、有機ナノ結晶は血中で血清成分をキャリアとした新しいタイプのドラッグデリバリーの可能性が期待できる。引き続き有機ナノ結晶型DDSの発展的研究を進める予定である。有機ナノ結晶の作製法において、スプレードライヤー法を用いたことで、ステロイドナノ結晶およびカルパインインヒビターナノ結晶の作製に成功した(論文2報)。有機ナノ結晶を用いたドラッグデリバリーシステムの新展開について招待講演を行った。[研究の目的]:従来のドラッグデリバリーシステム(DDS)と一線を画す、全く新しい手法・概念に基づいた有機ナノ結晶を用いた新規DDSの開発を目指しその基礎研究に取り組む。[研究実施計画:平成24年度]:平成23年度に検証したナノ結晶をラットに投与しナノ結晶の体内分布を調べる。投与所定の時間後、ラットを麻酔により安楽死させ、解剖し、各臓器を取り出し、ナノ結晶の移行率を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いた蛍光強度測定により定量評価する。その際、本研究課題で購入する蛍光検出器およびオートサンプラーを使用する。ナノ結晶のサイズおよび種類と臓器間分布との関係を検証する。また平成23年度の血清実験から得られた結果とあわせ、有機ナノ結晶型DDSを知識体系化する。[H24年度に実施した研究の成果]:構造的に様々に異なる有機色素に対し結晶サイズ10nmー1μm程度の範囲において結晶サイズを制御することに成功した。有機ナノ結晶のタンパク質への溶解について様々な有機色素ナノ結晶が血清成分と作用することで分子的な蛍光を発することを見出した。引き続き電気泳動等を用いて詳細を検討中である。ステロイド薬剤ナノ結晶水分散液や蛍光色素ナノ粒子水分散液を作製しマウスに投与した。特に眼球からの投与でH23年度に購入した高速クロマトグラフ(HPLC)による定量評価の結果、ナノサイズ効果による薬剤や色素の眼組織内移行性の向上が認められた。経皮的にもナノ粒子は体内に浸透してくことが推測されたが、詳細検討中である。H25年度で得られた成果をもとに、引き続き有機ナノ結晶型DDSの発展的研究を進める予定である。スプレードライヤー法を用いたステロイドナノ結晶およびカルパインインヒビターナノ結晶の作製に成功した(論文2報)。[研究実施計画:平成23年度]:有機ナノ結晶型DDSにおける有機ナノ結晶と血清タンパク質の相互作用について影響を与えると推測される、「結晶サイズ」・「結晶中の分子間結合力」・「分子の官能基」に注目し、特に有機ナノ結晶のタンパク質への溶解における関係性を明らかにする。より具体的には、(1)蛍光性有機化合物の結晶を種類別(分子間結合力・官能基別)に分類・選択し、再沈法によりナノ結晶化する。結晶サイズを制御する(サイズ10nm-1μm程度)。

(2)結晶サイズ・結晶中の分子間結合力・分子の官能基と血清への溶解性の関係を解明し、特にナノ結晶が溶解する血清成分中のタンパク質を電気泳動等により特定。[H23年度に実施した研究の成果]:構造的に様々に異なる有機色素に対しナノ結晶化とサイズ制御を行った結果、結晶サイズ10nmー1μm程度の範囲において結晶サイズを制御する条件を見出し結晶サイズを制御することに成功した。有機ナノ結晶のタンパク質への溶解について様々な有機色素ナノ結晶が血清成分と作用することで分子的な蛍光を発することを見出した。引き続き電気泳動等を用いて詳細を検討中である。H23年度に購入した高速クロマトグラフ(HPLC)により有機ナノ結晶水分散液から分子濃度を定量的に評価する方法を検討した結果、定量法を確認できH24年度の研究実施への準備を整えた。また先駆的な位置づけとなる有機ナノ結晶を用いた一分子イメージングの可能性について言及した学術論文を発表(受理済み)。有機ナノ結晶を用いたドラッグデリバリーシステムの新展開について講演した(招待講演2つ)H23年度の目標である、(1)有機ナノ結晶の結晶サイズ制御については様々な種類の有機化合物に対するナノ結晶化と結晶サイズを10nmー1μmの範囲で制御することに成功した。また(2)有機ナノ結晶と血清成分の相互作用については様々な有機ナノ結晶において相互作用する現象がみられることを認めてきており電気泳動等を用いた評価により明らかにしつつある。以上によりH23年度の研究目的の達成に対しおおむね順調に進展していると評価する。(平成24年度の研究目標):有機ナノ結晶の体内分布を、実験動物を用いて明らかにする。研究を総括し有機ナノ結晶型DDSを知識体系化する。より具体的には、(1)蛍光性有機ナノ結晶の体内分布(動物実験)をHPLCによる定量分析で解明し、(2)研究を総括し有機ナノ結晶型DDSを知識体系化する。またH23年度の研究課題を引き続き遂行することで基礎的データの蓄積を行いH24年度の研究推進を確かなものにする。おおむね実験動物の購入、実験試薬等の購入および学会発表旅費等に研究費を使用予定である。学会発表では有機ナノ結晶型ドラッグデリバリーシステムの新しい有用性について報告する予定である。
新規疎水性構造を利用した分子設計による受容体制御の新たな展開

本研究では、ホウ素クラスター、カルボランを代表とする新しい疎水性構造を用いた核内受容体、すなわち、エストロゲン受容体リガンド、アンドロゲン受容体リガンドの設計、合成を課題とした。この研究により、従来の抗がん薬に抵抗性のあるがん細胞に対して効果をもつ抗がん化合物、骨粗しょう症薬のリード化合物となる化合物を見出した。一方、本研究により、新規カルボラン化合物BE360が、海馬細胞増殖に関連して、抗うつ及び抗認知症の効果を有することが示された。本化合物はアルツハイマー病など神経変性への治療薬の可能性をもつ。適切な疎水性構造を有するビスフェノール誘導体及びそのジメチルアミノエチルエーテル体の疎水性構造をアダマンタン、mーカルボラン、ジメチルmーカルボランに変換したエストロゲン受容リガンドを合成し、その受容体親和性、MCF-7細胞でのアゴニスト/アンタゴニスト活性の評価を行った。ジメチルmーカルボラン、アダマンタンを有する化合物はエストラジオールよりも受容体への親和性は低いが、細胞への効果ではパーシャルアゴニスト活性を示した。一方、mーカルボランを有する化合物は完全アゴニストとしての活性を示し、疎水性構造の僅かな違いにより、アゴニスト/アンタゴニストバランスが変化することを見出した。ビスフェノールメタン誘導体のエストロゲン活性の研究では、疎水性構造として置換シクロヘキサン誘導体、カルボラン等を有する化合物十数種を合成し、そのエストロゲン受容体α及びβに対する親和性の検討を開始した。アルツハイマー病及びうつ病のメスのモデル動物の確立を行った。o-カルボランを疎水性構造として有するビスフェノールBE360は動物試験で子宮に対する作用は無く、骨形成にアゴニストとして作用する。このBE360がうつ様行動及び認知障害を効果的に改善するという新たな活性を見出した。その詳細な薬理作用を整理するとともに、神経組織額的な検討、作用機構の解明の検討を開始した。前年度の成果に基づき、選択的エストロゲン受容体制御薬(SERM)の開発を目的として、m-カルボランを基本骨格としたリード化合物として構造展開を行った。N,N-ジメチルアミノエトキシ基をパラ位からメタ位に変換した化合物は、最も強いERとの結合親和性を示した。本化合物は、最も強い細胞増殖阻害活性を示すアンタゴニスト的化合物であることを見出した。一方、単純な構造を有するビス(4-ヒドロキシフェニル)メタン誘導体はエストロゲン受容体に対して弱い親和性を有する。適切な疎水性構造を付与することにより、その活性を著しく向上させることができると仮定した。3,3-ジメチル基を有する化合物はERへの結合親和性はestradiolに近い活性を示した。一方、4,4-ジメチル基を有する化合物ではその活性は著しく低下した。これらの化合物はMCF-7細胞を用いた細胞増殖試験では、アゴニスト作用を示すが、高濃度で弱いアンタゴニスト作用を示すパーシャルアゴニストであることを見出した。当教室で開発した受容体制御化合物の神経系疾患制御に関する2つの重要な展開があった。選択的エストロゲン受容体制御薬BE360を、抑うつ状態のモデルとして嗅球摘出(OBX)マウスを用い、短期記憶に対するY-maze法による行動薬理学的解析を行った。OBXにより障害された短期記憶は、BE360の100microg/dayの投与により有意に改善した。神経新生数も有意に増加し、一方でBE360は生殖器官には影響を及ぼさないことも判明した。また、RXRアンタゴニストを神経細胞での保護作用の機構研究に用いた。Bexarotenは白血病治療薬として知られているが、虚血発作時の神経保護作用があり、RXRアンタゴニストとしても知られている。この作用の機構を解明することを目的として研究を行い、RXRアンタゴニストBR1211がその効果を効果的に阻害することを見出した。疎水性構造の変換によるエストロゲン受容体のアゴニスト/アンタゴニストバランスの変化を系統的に解析するための化合物の合成と評価は順調である。本年度は、当教室で開発した受容体制御化合物を神経系疾患に応用するための2つの重要な展開があった。選択的エストロゲン受容体制御薬BE360の行動薬理学的解析による短期記憶の改善、神経新生数の増加が見出され、また、RXRアンタゴニストBR1211が神経保護作用を有することを見出した。当教室で開発した選択的エストロゲン受容体制御薬BE360の新たな作用の発見を目指した共同研究により、抑うつ状態のモデルとして嗅球摘出(OBX)マウスを用い、短期記憶に対するY-maze法による行動薬理学的解析を行った。OBXにより障害された短期記憶は、BE360の100μg/dayの投与により有意に改善した。また、神経新生数も有意に増加した。エストロゲン受容体(ER)制御薬として4,4'-(piperidin-4-ylidenemethylene)bisphenol類を設計、合成した。ピペリジンの窒素原子への疎水性置換基の導入はERαへの親和性を向上させた。さらに窒素原子に隣接する両側の炭素への4つのメチル基の導入はERαへの親和性を著しく向上させた。1-(4-Methoxyphenyl)-12-hydroxymethyl-p-carboraneは弱い細胞増殖抑制活性を示す。その誘導体を合成し、ヒトがん細胞での細胞増殖活性を検討した。

ベンゼン環上へのさらなるメトキシ基の導入により、その活性は上昇し、トリメトキシ誘導体で最も強い活性を示した。この細胞増殖がG2/M期で停止すること、カスパーゼ-3/7の活性化によるアポトーシスを誘導することを明らかにし、細胞増殖抑制機構に関する情報を得た。当研究室で開発したカルボラン含有アンドロゲン受容体アンタゴニストBA321がエストロゲン受容体α及びβに親和性があることを見出した。精巣摘出雄性マウスでは骨密度の減少が起こるが、BA321の投与により回復した。一方、精嚢の重量減少は回復しない。雌性マウスではBA321はエストロゲン受容体アゴニストとして作用し、卵巣摘出マウスでの骨密度の減少と子宮重量の減少を共に回復した。BA321は、男性の骨疎しょう症に対する選択的アンドロゲン受容体制御薬(SARM)となり得る化合物であることを見出した。エストロゲン受容体制御薬の分野では、神経系への作用解析への共同研究に進展した。アンドロゲン受容体制御薬の分野ではアンドロゲン受容体アンタゴニストにエストロゲン受容体アゴニストとしての活性が見出され、男性の骨疎しょう症に対する医薬の可能性が開かれた。エストロゲン受容体β選択的アゴニストの開発を目的としてヨウ素置換のカルボラニルフェノール誘導体10種の設計、合成、活性評価を行った。o-, m-, p-カルボランの種類とヨウ素の置換位置により選択性の変化が認められ、4-(9,10-idiodo-m-carboran-1-yl)phenolのERβへの親和性はエストラジオールより強く、ERαとの選択性は14倍であることを見出した。女性ホルモンであるエストラジオールの代謝体2-methoxyestradiolはエストロゲン受容体との親和性は著しく低下し、一方で細胞増殖抑制活性を示す。著者らの開発したカルボラン含有ERアゴニストのメトキシ体及びそのスルファメートに種々のがん細胞に対する増殖抑制活性とステロイドスルファターゼ阻害活性を見出した。カルボラン含有ERアゴニストを基本骨格とするがん細胞の増殖阻害化合物の設計、合成を行った。カルボラニルフェノールのエチル体及びそのスルファメートが種々のがん細胞に対する増殖抑制活性を示すと共に、エストラジオールの前駆体であるエストロンスルフェートからエストロンへの変換酵素であるステロイドスルファターゼを強力に阻害することを見出した。アミロイドβの凝集阻害薬はアルツハイマーの治療、予防に有効と期待されている。その活性を有するロスマリン酸をリード化合物として25種の化合物を合成し、凝集阻害活性を検討した。2種の化合物が最も活性が強く、ペノール性水酸基と分子の疎水性が本活性に重要であることを見出した。本研究では、ホウ素クラスター、カルボランを代表とする新しい疎水性構造を用いた核内受容体、すなわち、エストロゲン受容体リガンド、アンドロゲン受容体リガンドの設計、合成を課題とした。この研究により、従来の抗がん薬に抵抗性のあるがん細胞に対して効果をもつ抗がん化合物、骨粗しょう症薬のリード化合物となる化合物を見出した。一方、本研究により、新規カルボラン化合物BE360が、海馬細胞増殖に関連して、抗うつ及び抗認知症の効果を有することが示された。
火山と断層の３Ｄ診断学－宇宙線透視と高品位重力観測の連携による新展開

ミューオン以外の荷電粒子の影響は、ミューオン透視観測にとって最大の誤差要因である。これを低減するため、多層のミューオンセンサーと鉛層とを互層させる方式を開発した。この高精度化されたミューオン透視データと、重力異常データとの同時インバージョン手法を開発し、3次元密度構造を高い空間分解能で推定することに成功した。また、桜島など、火道の口径等の幾何形状がミューオン・ラジオグラフィーで決定された火山では、観測された重力変動から火道内のマグマ頭位の変動を推定することができるようになった。また、推定された頭位と、火山爆発活動とが対応することがわかった。有珠山と桜島において、宇宙線ミューオンを用いた火山の透視観測を実施し、それぞれ1方向からの画像を取得した。とくに有珠山におけるミューオン観測については、従来型のセンサーを改良したカロリメーター方式のセンサーを試作し、期待通りの雑音低減効果を確認した。その結果、従来方式に比べて観測に要する時間を数分の1に抑えることができることとなり、1台のミューオン観測装置を有効に使えるようにしたという意義がある。これにより、今まで以上に多くの火山を観測できる道が開かれたという重要性をもつ。さらに昭和新山において重力異常を測定し、過去にミューオンで得られた2次元密度画像と合わせて統合解析を実施し、学会発表した。これはミューオン観測による密度構造を、それとは独立な手法である重力観測を用いて検証したという意義がある。さらに、ミューオンだけでも、重力だけでも、3次元密度構造を一意には決定できないという従来の難点を、両者の統合インバージョンにより克服した点で大きな意義をもつ。ボアホール用のミューオン観測センサーのプロトタイプを製作し、東大構内の地下水位観測井を利用して耐久性の検討や埋設ノウハウを蓄積した。桜島及び霧島火山における絶対重力観測を通年連続観測した。高精度重力にとってノイズとなる、降雨や地下水起源の重力擾乱を除去するための、地下水流動ソフト(重力計算ルーチン組込)の高度化を進め、それを用いて重力データを補正した。このデータと、先に述べたミューオン透視画像で得られた、火山の火道形状を用いて、マグマ頭位を計算した。この研究は、地下水補正を施した連続重力観測データが、火山の火道内マグマの状態推定に有効であることを示したという点で、重要な成果といえる。桜島を南西方向から見た断面についての平均密度を得るため、ミューオン観測を継続し、本計画終了時までには十分なデータの蓄積が図られる見通しを得た。また、昭和新山における3次元イメージングの高度化のため、乾板と鉛板を交互に複数重ねた新型の多層型乾板検出器を開発し、山麓に4ヶ月間設置した。この多層型乾板検出器では、ミューオン観測にとってノイズとなる低エネルギー粒子の飛跡を積極的に曲げ、ノイズを低減する事ができる仕様である。予備解析から、実際にノイズが低減していることが確認され、より信頼性の高い火山観測をするうえで重要な意義を持つ。この観測で2方向からのミューオン観測データが得られ、現在それを解析中である。断層探査のためのボアホール用宇宙線観測装置については、前年度開発したプロトタイプを改良し、直方体型シンチレーターストリップを2チャンネル組み合わせた耐水型検出器を製作した。それを弥生観測井ボアホールに挿入して試験観測を行い、深度と透過ミューオン強度の関係から、周囲の地盤密度を求めることに成功した。得られた地盤密度は、過去の掘削調査結果とよく一致した。これは断層調査を進めるうえで、最初の一歩としての意義をもつ。桜島における絶対重力観測を継続実施し、同時に高精度重力にとってノイズとなる、降雨や地下水起源の重力擾乱を除去するために、土壌水分計による観測や気象観測を実施した。これに加えて、宇宙線軟成分(電子、陽電子、ガンマ線から成る電磁成分)を用いて、重力計が置かれた観測坑道直近上方の土壌水分検出装置を開発した。桜島有村観測坑での試験観測の結果では、降雨開始2時間後に地下水面が20cm上昇し、その後6時間程度かけて下降することを見出した。これにより、地下水流を観測する新たな手法の原理的な検証に成功したという点で、重要な成果である。ノイズを従来の100分の1以上も低減したカロリメータ型のミューオン透視装置を開発し、薩摩硫黄島火山での観測を実施した。その結果、3日ごとに同火山の密度画像が得られ、硫黄島での火山活動と非常に良く対応することがわかった。具体的には、火映現象・噴煙放出の時期には、火道部分が高密度に変わっており、これは火道内を上昇する高密度マグマをとらえたものと考えられる。前年度に低雑音多層型乾板検出器で取得した、昭和新山の原子核乾板画像の解析を進めた。得られた画像のキャリブレーション手法の開発にも成功した。これにより、従来より確度の高い2次元平均密度断面図が得られるようになった。宇宙線照射シミュレーションソフトを動かし、雑音起源についても検討を進めた。

前年度開発したボアホール埋設型の宇宙線ミューオン透視装置のプロトタイプを改良し、跡津川断層の深さ100mまでの数点に埋設した。その結果、断層の走向方向に、有意な低密度帯が見出された。これは過去の断層運動にともない、断層面近傍に生じた破砕帯が低密度帯として可視化されたものと解釈される結果である。前年度までに開発した低雑音ミューオン透視観測装置を霧島山新燃岳火口から南に5.0 kmの位置に設置し、新燃岳火口の下を観測した。現火口底の表面地形は航空機合成開口レーダーで詳細に調べられており、火口底の一部が陥没していることが報告されている。一方、今回のミューオン観測からは、表面だけではなく、2011年噴火の噴出孔の直下に低密度部分が発見され、マグマのドレインバックを示唆する結果を得た。また、前述の低雑音ミューオン透視観測装置を桜島昭和火道から約2kmの点に移設し、活動が活発化している桜島火山のイメージングのためのデータ蓄積をすすめた。桜島では絶対重力観測も行い、平成26年4月以降平成26年11月までほとんど欠測のない重力時間変動データを得た。暫定的なミューオン透視画像から得た火道径を用いて、重力変動からマグマ頭位を推定したところ、噴火活動との対応が認められつつある。重力変動には、火山活動に由来するもの以外に、降雨等による土壌水分変化に由来する重力変化も含まれる。火道の構造変化を高精度に見積もるためには、後者を適切に計測し、重力変化全体から除去する必要がある。そのため、観測点近傍の地下水位データを入手するとともに、前年度に開発した電磁成分測定出器の改良を行い、桜島において本格観測を開始した。地下水位データについては、潮汐周期帯で水位変動が重力変動と同期していることが分かり、観測された水位変動が不圧帯水層の変動に由来することが判明した。後者は、地表に降り注ぐ宇宙線に含まれる電子・陽電子・ガンマ線(電磁成分)に着目し、厚さ数十m程度の比較的薄い構造物の透視に適しているという特性を利活用するものである。低雑音ミューオン透視観測装置の霧島山新燃岳での実証観測を成功させたことにより、多くの噴火事象において安全とされる、火口から5kmはなれた位置からのミューオン透視観測が可能となることが示された。その結果、これまで観測が出来なかった噴火中の火山にも適用できるようになり、実際、分厚い山体をもつ桜島火山への適用に踏み切ることができた。桜島の重力観測点における地下水位データ等から、地下水変動に起因する重力擾乱を補正手法が開発されつつある。暫定的な補正を、桜島での絶対重力連続観測データに施したところ、2014年9月10月に生じた、半日程度のタイムスケールのやや大規模な地殻変動(火口方向隆起)に同期して、火道内マグマの頭位変動から期待されるV字型の重力減少・増加が、重力観測データからも確認された。これは重力データの高品位化によって、浅部火道内のマグマ上昇が適切に解釈できる道をひらいたものと評価できる。また、地下水位とは別に、不飽和層の土壌水分を、宇宙線電磁成分の計測にもとづいて補正する展望も開け、重力データの一層の高品位化も射程にはいってきた。以上により、当初計画はほぼ順調に達成された。研究で開発した低雑音ミューオン透視観測装置を、26年度に桜島昭和火道から約2kmの点に移設し、本年度も活発に噴火活動を続ける桜島火山のイメージングを継続した。
テーラ渦を利用した回転式フィルターにより患者の負荷を軽減する血液浄化装置の考察

Taylor渦を利用した血液等におけるダイナミックフィルタの開発を目指し,本年度行った実験より以下の知見を得た.擬似血液モデルについては,赤血球と同程度の直径約7μmを想定した藻類葉緑素系の微生物を試験的に培養し,固液混合相を調整した.ただし現段階では試作したTaylor渦発生装置に入れて試験するまでには至っていない.その理由は,固液相は高濃度になるため,PIV(Particle Image Velocimetry)可視化装置のレーザが中まで透過できず,Taylor渦が濃度分極を消散する効果を確認できないからである.このためTaylor渦によるフィルタの開発を優先させた.すなわち,ヘマトクリット値(赤血球が血液中を占める割合)が約40の正常血液とゼロ剪断条件で同程度の粘度になるようにグリセリン水溶液を調合し,また除去される物質として100μm程度のアルミナ粒子をレーザ光が透過できる範囲内で多量に混入させることによって,濃度分極の消散による膜分離が効率よく達成できるかどうか調べた.この結果,隙間25mm,アスペクト比(装置の隙間と高さの比:Γ)3程度の比較的コンパクトな実験装置において,まず内円筒(フィルタ)を回転させない従来のフィルタ型で吸引濾過させたとき,循環流量300ml/minでは約20minでアルミナ粒子がフィルタ表面に多量に付着する現象が観察された.これに対し,内円筒を回転させ,Taylor渦を発生させると,Reynolds数(代表長さ:隙間,代表速度:内円筒回転速度)300600の範囲で,1時間以上の運転でも内円筒表面にはアルミナ粒子は殆ど付着せず,効率的な分離が達成された.またΓ=1前後では振動モードが発生することも判明し,これを使えば更に効率的な分離ができることも予想された.可視光での高濃度固液相内の渦構造測定には無理があり,現在超音波流速計による測定を検討中である.以上基礎解析から,Taylor渦による効率的なフィルタの実現は高いと考える.Taylor渦を利用した,血液等におけるダイナミックフィルターの開発を目指して,本年度実施した結果を計画と照らし合わせながら述べる。粘弾性流体は,高分子ポリイソブチレン/トリクロロエチレン/低分子ポリブテン系の試料溶液を調合して作製した。すなわち,高分子ポリイソブチレンをトリクロロエチレンに均一分散させた後,低分子ポリブテンに入れ,乾燥温度50°Cのもとで数週間乾燥させトリクロロエチレンを取り除くことによって,均一分散された粘弾性流体を得た(この実験に当たっては本年度申請した乾燥機を使用)。ただし,血液粘度はヘマトクリット値(赤血球が血液中を占める割合)と流れのせん断に大きく依存される。通常ヘマトクリット値は40前後であり,せん断率:1[s^<-1>]以下で非ニュートン性が顕著に現れ,粘度は60mN・s・m^<-2>程度を示す。せん断率の上昇とともに,粘度は急激に低下して約20mN・s・m^<-2>になる。今後は溶液の調合率を変え,このような血液の非ニュートン性に近づけることを試みる。Taylor渦の流動特性を調べる実験では,上記粘弾性流体はまだ試行段階であるとして使用しなかった。渦構造を解析する実験では,グリセリン水溶液(ニュートン流体)を用い,粘度はヘマトクリット値40における,最大粘度60mN・s・m^<-2>を参考に調合した。Taylor渦発生装置の作製にあたっては,内円筒を剛体にしたプロトタイプを完成させ,渦の発生機構をArシートレーザ光による可視化によって調べた。この結果,特にアスペクト比(内外円筒半径差と装置の高さの比)が1前後になると,あるレイノルズ数で振動モードが発生することを捉えた。このモードはダイナミックフィルタの濾過性能に大きな影響を与える因子として,今後さらに解析を進める予定である。流体解析用ソフトは,ニュートン流体に関して3次元コードの開発をほぼ終了し,解析に入った。以上Taylor渦を利用した血液等におけるダイナミックフィルタの開発を目指し,本年度行った実験より以下の知見を得た.擬似血液モデルについては,赤血球と同程度の直径約7μmを想定した藻類葉緑素系の微生物を試験的に培養し,固液混合相を調整した.ただし現段階では試作したTaylor渦発生装置に入れて試験するまでには至っていない.その理由は,固液相は高濃度になるため,PIV(Particle Image Velocimetry)可視化装置のレーザが中まで透過できず,Taylor渦が濃度分極を消散する効果を確認できないからである.このためTaylor渦によるフィルタの開発を優先させた.すなわち,ヘマトクリット値(赤血球が血液中を占める割合)が約40の正常血液とゼロ剪断条件で同程度の粘度になるようにグリセリン水溶液を調合し,また除去される物質として100μm程度のアルミナ粒子をレーザ光が透過できる範囲内で多量に混入させることによって,濃度分極の消散による膜分離が効率よく達成できるかどうか調べた.この結果,隙間25mm,アスペクト比(装置の隙間と高さの比:Γ)3程度の比較的コンパクトな実験装置において,まず内円筒(フィルタ)を回転させない従来のフィルタ型で吸引濾過させたとき,循環流量300ml/minでは約20minでアルミナ粒子がフィルタ表面に多量に付着する現象が観察された.これに対し,内円筒を回転させ,Taylor渦を発生させると,Reynolds数(代表長さ:隙間,代表

速度:内円筒回転速度)300600の範囲で,1時間以上の運転でも内円筒表面にはアルミナ粒子は殆ど付着せず,効率的な分離が達成された.またΓ=1前後では振動モードが発生することも判明し,これを使えば更に効率的な分離ができることも予想された.可視光での高濃度固液相内の渦構造測定には無理があり,現在超音波流速計による測定を検討中である.以上基礎解析から,Taylor渦による効率的なフィルタの実現は高いと考える.
非有界領域における退化型準線形楕円型方程式の研究

主として変分的方法,関数解析的方法に位相幾何学的性質を加えることにより,退化型準線形楕円型方程式の非自明解の構造について研究を行い,新たな結果を得ることができた。具体的には零および無限大において主要部及び外力項の漸近挙動が等しい増大度を持つ退化型準線形楕円型方程式について解のアプリオリ評価が成り立つことを示し,さらにLeray-Schauderの写像度,Rabinowitzの大域分岐理論を一般化することにより正値解の分岐構造を明らかにした。また,少なくともmini-max原理で得られる固有値において零解および無限大から非自明解が分岐することも示した。さらにそれらの結果を使うことにより,主要部と外力項の漸近挙動が異なる方程式に対して,その正値解の多重性,非存在性,最小解の存在等の結果を示した。この証明においては,とくに正値解の分岐構造が重要な役割を果たした。また,Guedda-Veronのp-ラプラシアンに対する比較定理をこの退化型方程式に拡張することにより,Brezis-Nirenbergの示した"H^1 versis C^1 local minimizer"を一般の退化型準線形楕円型方程式に拡張した。これらの結果を使うことにより正値多重解の存在等の結果を得ることができた。これらの結果はもちろん領域が有界である場合にも成立するが,非有界領域においても外力項が適当な条件を満たすならばHardyの不等式を使うことによりやはり成立することが証明される。本年は3年間の本研究課題「非有界領域における退化型準線形楕円形方程式の研究」の1年目の年にあたる。その初年度として,有界領域における結果の総まとめをおこない,すでに有界領域に於いて得られている結果とその方法を整理し,その原理を明らかにした。その結果,有界領域における特徴をそのまま受け継ぎ,非有界領域においても成り立つ結果と,非有界領域故の困難さを有する問題の分類をある程度行うことができ,次年度以降の非有界領域における退化型準線形楕円型方程式の本格的研究に対し,はっきりとした見通しを立てることが可能となった。またこの一連の研究の中で,有界領域においてもいまだ解決されていなかった,高階の固有値における分岐についても自明解,無限大からのいずれもから起こることの証明を得ることができた。もちろんp-ラプラシアンの高階固有値についてはいまだ全てがわかっているわけではないが,少なくともgenusによるmini-max原理で得られる固有値からは非自明解の分岐が起こることがわかり,現在論文として取りまとめ中である。この結果は取り敢えず有界領域における方程式に対してであるが,非有界領域にて対しても証明が可能であるとの見通しであり,本年7月にイタリアで開催される第3回WCNA(非線型解析学会国際会議)にて発表の予定である。2年目の研究では,有界領域における結果と対応させることにより明らかになった問題の一つ一つについて掘り下げていく予定である。具体的には,主要部がp-ラプラシアンの固有値および固有関数の諸性質,それに基づく一般の準線形楕円型問題の解の大域分岐,定符号でない係数を持つ方程式の解の構成,多重解の構成等の研究を予定している。今年度は,研究課題である「非有界領域における退化型準線形楕円型方程式」の特徴を更に明確化するため,1年目の昨年度に引き続き,有界領域に対する問題のまとめ及び更に詳しい研究を行うと共に,本主題である非有界領域における問題へと研究を進めた。昨年度得られた,有界領域に対する高階の固有値における,自明解および無限大からの分岐については,予定通り7月にイタリアで開催された第3回WCNA(非線形解析学者国際会議)で発表を行い,この分野の専門家とも情報交換を行った。その結果,分岐理論が適用できなかった漸近挙動を持つ準線形方程式に対しても正値解について解析できる可能性を見いだし,研究を深めるとともに,新たな結果を得ることができた。すなわち,主要部と外力項の原点及び無限大における漸近挙動がある条件を満たすならば,正値多重解の存在する範囲と正値解の存在しない範囲を特定することができた。

この結果は,主要部がラプラシアンである場合にAmbrosetti,BrezisおよびCeramiが得た結果の一般準線形楕円型方程式への拡張となっている。現在この結果のとりまとめは原稿の段階であり,来年度適当な雑誌に発表の予定である。今年度はいよいよ本研究の最後の年として,昨年度得られた分岐理論による正値解および非自明解の解析,正値多重解の存在および正値解の非存在について,非有界領域への結果へと結びつける予定である。この2年間の研究により非有界領域故の問題点と,その解決手段も整ってきており,本年度十分に,最初の予定以上の成果を上げ,纏め上げることができる見通しをたてることができた。なお,現在取り扱っている方程式の応用として,遺伝子構造の解析にモデル方程式として利用できないか、可能性を探っているところである。今年度は本研究課題の最終年度として,過去2年間においてまとめ上げられた有界領域に対する結果を整理するとともに,本主題である「非有界領域における退化型準線形楕円型方程式」に対する拡張へと研究を進めた。またこの研究を進めるに当たり,単に解析的手法だけでは十分な解析が困難であり,特に位相幾何学的立場からの研究の必要性が明らかになった。このため,特にこの分野の専門家である松岡隆を研究分担者として加え,その立場から本研究に参加することとした。まず,過去2年間の研究にひきつづき,さらに新たな結果を加えることにより,2年間の結果の整理と併せて,以下の内容を含む2つの論文としてまとめ上げることができた。まず,第一の論文においては,主要部および外力項の漸近挙動が一致する増大度を持つ退化型準線形楕円型方程式について,解のアプリオリ評価が成り立つことを示し,さらにLeray-Schauderの写像度,Rabinowitzの大域分岐理論を一般化することにより正値解の分岐構造を解析した。続いて第2の論文では,それらの結果を使うことにより,主要部と外力項の漸近挙動が異なる方程式に対して,その正値解の多重性,非存在性,最小解の存在等の議論を行った。ここでは,第1の論文で扱った方程式との比較により解析が進められ,とくに正値解の分岐構造が重要な役割を果たした。また,Guedda-Veronのp-ラプラシアンに対する比較定理をこの退化型方程式に拡張することにより,Brezis-Nirenbergの示した"H^1 versus C^1 local minimizers"を一般の退化型準線形楕円型方程式に拡張した。これらの結果を使うことにより正値多重解の存在等の結果を得ることができた。この2つの論文は,現在雑誌に投稿中である。以上述べた結果はすべて領域が有界である場合ではあるが,非有界領域においても外力項が適当な条件を満たすなら,Hardyの不等式を使うことにより同様の結果が成り立つことが証明される。非有界領域に対する結果は現在とりまとめ中である。
海洋による二酸化炭素吸収について地域分布および季節変化の再現と解明

現在の3次元の海洋物質循環モデルは、海洋による人為起源二酸化炭素の吸収の見積もりをIPCCレポートに提供しているように、広く用いられている。しかし、このモデルで季節変動を再現を試みようとすると、春季ブルームなどが再現できないといった亜寒帯域において問題を生じる。従って、海洋生態系を陽に表現したモデルの開発が不可欠であり、本研究では3次元の海洋物質循環モデルに組み込むための生態系モデルを開発した。本研究以前の生態系モデルは、海洋有光層中の硝酸塩やアンモニア濃度が生物生産を決めているため窒素循環のみを扱ってきたが、本研究では、炭素循環を表現するために、炭素循環とともに炭酸カルシウムの殻なども扱うようにした。すなわち、15コンパートメント、栄養塩として、アンモニアや硝酸塩、珪酸塩、プランクトンとして、大型や小型植物プランクトン、大型や小型、高次補食動物プランクトン、溶存有機物、沈降粒子として、粒子状有機物や炭酸カルシウム、オパール、さらに全炭酸や全アルカリを表現し二酸化炭素分圧を計算できるようにした。このモデルを1987年から現在まで北海道地区水産研究所が年5,6回航海を行っているA-Line上のA-7(41.5N,45.5E)に適用した。二酸化炭素分圧は、冬季混合に伴って最高となり、春季ブルームの期間急速に減少し、夏から秋にかけて、水温上昇による分圧上昇と生物生産による分圧減少が相殺して、ほぼ一定となる。このように、ほぼ現実的な二酸化炭素分圧の季節変動を再現することができた。これらの結果を3編の論文として現在投稿中である。
フェンサイクリジン投与によるラット大脳セロトニントランスポーターの変化

精神分裂病の病因、病態を研究するために、ヒトに精神分裂病様の精神症状を惹起するフェンサイクリジン(phencyclidine,PCP)のセロトニン(5-HT)トランスポーターへの薬理作用を検討した。1.予備実験として、5-HTトランスポーターへの[^3H]paroxetineの結合にPCPが与える影響を検討した。Wistar系雄性ラット(180-220g)の大脳から作成したシナプトソーム分画に、[^3H]paroxetine結合を行い、PCPとその代謝産物がどのように結合を阻害するかを調べた結果、PCPはIC_<50>値が3.0±0.21μMと極めて強く結合を阻害し、PCPは5-HTトランスポーターに対して強い親和性を有することがわかった。2.PCPが5-HT系に作用することを確認するために、Wistar系雄性ラットにPCP(7.5mg/kg)を14日間連続投与し、行動の変化を対照群と比較した。その結果、PCP投与群は対照群に比して有意に行動量が増加していた。また5-HT系による異常行動である、backpedaling,head twich,head weavingなどが認められた。このことから、PCPはドーパミン系のみならず、5-HT系による行動の異常を惹起することが確認された。3.PCPの慢性投与群と対照群の最終投与の24時間後にラットを断頭し、取り出した大脳のシナプトソーム分画を用いて5-HTトランスポーターに対する[^3H]paroxetineの結合実験を行った。現在そのScatchard解析を行っており親和性(Kd)と結合量(Bmax)を群間で比較し、PCPの慢性投与により、ラット大脳の5-HTトランスポーターの変化がどのように変化したかを今後検討する。
市民社会論の日欧比較―大衆社会論と80年代ラディカル・デモクラシー論

日本における市民社会論の一つの嚆矢としての、1950年代の松下圭一の大衆社会論は、1980年代ヨーロッパ左派の市民社会論と、理論的親和性を持つ。まず両者とも、硬直化ないし教条化したマルクス主義のデモクラシー観への批判を共有する。松下の場合、戦後日本のデモクラシーが大衆デモクラシーへと骨抜きにされつつある状況では、左派(革新勢力)が志向すべきは、デモクラシーを「ブルジョア的」「形式的」と批判して社会主義を直接目指すことではなく、デモクラシーを普遍的なものとして強化することであった。これは、ヨーロッパ左派が80年代に、ジャコバン的な革命・階級闘争に固執する従来の社会主義を批判し、むしろリベラル・デモクラシーの制度を前提とした社会主義でなければならないと主張した(例えばボッビオのデモクラシー論、ムフらによるラディカル・デモクラシー論、キーンの市民社会論)のと、文脈は異なれども同じ趣旨であった。また、資本主義的疎外と大衆社会的疎外という「二重の疎外」を克服するのが社会主義であると考える松下の志向するところは、今日でいう市民社会(「社会・主義」としての社会主義)であり、これはちょうどキーンが、国家主導型福祉国家に対する市場主義的な新保守主義の台頭を前にして、市場=市民社会との図式を否定して、むしろ国家と市民社会の双方の民主化を構想した「二重の民主化」論とオーバーラップするものと言える。その意味で松下の大衆社会論は、単に戦後日本の左翼的言説空間の産物なのではなく、資本主義に批判的な現代市民社会論を先取りする議論を内包していた独自の政治理論であった、と考えることができる。1980年代欧州左派のラディカル・デモクラシー論は、リベラル・デモクラシーと両立する社会主義の理論的模索であったと考えることができる。その代表的理論家と目されるジョン・キーンおよびデヴィッド・ヘルドに共通する問題意識は、「民主的自律性」の理論的深化であり、またポスト・マルクス主義者と呼ばれるエルネスト・ラクラウやシャンタル・ムフの試みは、左翼が前提としてきた「階級」アイデンティティの脱構築であった。キーンの場合、東欧においては国家と市民社会の境界線が消滅し、国家がすべての領域を支配するようになっていた一方、西欧では両者の区別は存在するものの、市民社会は(福祉国家という名の)巨大な官僚制国家および大企業に支配される、という形で「国家と市民社会」の問題を提起した。キーンは、「国家か市民社会か」という左翼の伝統的な二者択一の思考を批判し、その両者の「二重の民主化」を構想するが、これは、1950年代に松下圭一が大衆社会論において、「資本主義的疎外」と「大衆社会的疎外」の「二重の鉄鎖」からの解放を説いたのと、理論的にオーバーラップするものと考えられる。また、「新しい社会運動」を念頭に置くラクラウ=ムフの「民主的等価性」の原理、および民主化闘争の重要な要素としての「リベラルな社会主義」構想は、やはり50年代松下の「国民統一戦線型人民民主主義」と一定の親和性を有する。つまり、階級アイデンティティを絶対視するのでなく、他の諸運動との連帯を可能にする発想であるとともに、デモクラシーを社会主義の手段とするのでなくむしろ社会主義こそデモクラシーを増進するものでなければならない、という構想である。
ビブリオ属由来NhaB様輸送体のpH依存的活性制御における分子機構の解明

本研究では、顕著なpH依存性を示すVibrioalginolyticusのNhaB様輸送体(VaNhaB)について、pH比依存的な大腸菌のNhaB様輸送体(EcNhaB)との間でドメインスワッピング解析を行い、pHセンサー領域の特定を試みた。その結果、VaNhaBのE373-D434領域がpH感受性に主要な役割を果たすことを見出し、またこの領域がpHセンサーとして機能しうることを初めて明らかとした。細菌のpH制御機構を理解する上で、実際にH^+輸送に関わる蛋白質自体の活性制御機構の理解は極めて重要である。その一方で、詳細が解明されている輸送体は現在のところ数少ない。本研究では、細菌の主要なNa^+/H^+対向輸送体の一つであるNhaB様輸送体について、アルカリ条件下のみで活性を示すVibrio alginolyticusのNhaB様輸送体(VaNhaB)、および中性以下のpHでも一定以上の活性を示す大腸菌由来のNhaB輸送体を題材に用い、pHセンサー領域の特定、及びそれと相互作用する領域の特定を通じ、その活性制御機構の詳細な理解を目的としている。またNhaB様輸送体は、他のpH依存的活性制御機構の研究が盛んな輸送体との相同性を殆ど持たないことから、本研究は新しい形のpHセンサーの分子機構を提示しうるものであると考えている。平成22年度は、VaNhaBの一部をNhaBの該当する相同性の高い領域と置換したキメラ変異体を複数作製し、種々のpHにおいてそれらの活性を測定することで、VaNhaBのpH感受性に重要な役割を果たす領域の探索を進めた。その結果、VaNhaBの427番目のロイシンから434番目のアスパラギン酸の間の配列(426L-435D)を大腸菌の該当箇所と置換するとpH感受性が失われることを明らかとした。また、VaNhaBのこの領域のみをNhaBの該当する配列と置換してもpH応答性に変化が無いこと、さらにこの領域に加えて373番目のグルタミン酸から425番目のグルタミン酸の間の配列(427E-434E)もpHの感知に重要な役割を果たすことを明らかとし、これらの領域が協調してVaNhaBのpHセンサーとして機能している可能性が高いことを初めて示した。細菌のpH制御機構を理解する上で、H^+輸送に直接関わる蛋白質自体の活性制御機構の理解は極めて重要であるが、詳細が解明されている輸送体は数少ない。本研究では、細菌の主要なNa^+/H^+対向輸送体の一つであるNhaB様輸送体について、アルカリ条件下のみで活性を示すVibrio alginolyticusのNhaB様輸送体(VaNhaB)、および中性以下でも一定の活性を示す大腸菌由来のEcNhaB輸送体を題材に用い、pHセンサー領域の特定、及びそれと相互作用する領域の特定を通じ、その活性制御機構の詳細な理解を目的としている。平成22年度は、VaNhaBの一部をEcNhaBの該当する領域と置換したキメラ変異体を複数作製し、これらのpH依存性を解析することで、VaNhaBのpH感受性に必須の領域を探索した。その結果、VaNhaBのTM8を含む領域(373E-434D)がVaNhaBのpHセンサーとして機能している可能性が高いことを示した。平成23年度は、部分変異・点変異導入等により、上述の領域内においてpH感受性に必須のアミノ酸残基の同定を試みた。その結果、この領域に含まれるVaNhaBに特有の配列のほとんど、あるいはこの領域全体の構造が重要である可能性を示唆する結果を得た。さらに、上述の領域以外にもpH感受性に関与するアミノ酸残基が存在することを示唆するデータも得られた。加えて、キメラ変異体の発現量解析およびcysteine-scanning解析に必須となるエピトープタグについて、輸送活性・pH依存性への影響が低いものを探索したところ、汎用されるもののうち2xHAタグが最適であることを見出した。細菌のpH制御機構を理解する上で、H+輸送に直接関わる蛋白質自体の活性制御機構の理解は極めて重要であるが、詳細が解明されている輸送体は数少ない。本研究では、細菌の主要なNa+/H+対向輸送体の一つであるNhaB様輸送体について、アルカリ条件下のみで活性を示すVibrio alginolyticusのNhaB様輸送体(VaNhaB)、および中性以下でも一定の活性を示す大腸菌由来のEcNhaB輸送体を題材に用い、pHセンサー領域の特定、及びそれと相互作用する領域の特定を通じ、その活性制御機構の詳細な理解を目的としている。昨年度までに、VaNhaBとEcNhaBのキメラ変異体の解析により、VaNhaBのTM8を含む領域(373E-434D)がVaNhaBのpH感受性に必須であること、およびこの領域以外にもpH感受性に関与する領域が複数存在する事を示した。

これらに加えて本年度は、上述のVaNhaBの373E-434D領域をpH非感受性のNhaB様輸送体に導入した変異体の詳細な解析等により、この領域がNhaB様輸送体のpHセンサーとして確かに機能することを初めて見出した。なおこれらの成果については、上記の全キメラ変異体の大腸菌における発現量の解析等と併せてBiochemistry誌に報告した。また、cysteine-scanningによる上記373E-434D領域の詳細構造の解析に着手し、現在も解析条件の検討等を続けている。一方で、中性・アルカリ性条件下におけるkinetic propertyの解析を行い、VaNhaBで観測されたpHの低下に伴う急激な活性の減少がNa+親和性の低下により引き起こされることを初めて明らかとした。なおこの成果については、別に進めていた他の複数細菌由来のpH感受性・非感受性NhaB様輸送体の系統樹解析および機能解析の結果と併せ、現在論文を投稿中である。pHセンサー領域の特定に当初の予定以上の時間を要したものの、次の段階であるcysteine-scanning法による詳細構造の検討の準備は整っており、おおむね順調に進展しているものと考えている。24年度が最終年度であるため、記入しない。本年度はcystein-scanningによるVaNhaBの373E-434D領域の詳細構造、およびpHによる構造変化の有無について検討を進め、この領域を中心にVaNhaBのpH感受性の分子機構の解明を試みる。その上で、373E-434D領域と相互作用する領域の探索を目的として、クロスリンカー等を用いた分子内・分子間相互作用の検討にも順次着手し、VaNhaBのpH感受性の分子機構の包括的な理解を目指す。
ライフコースに着眼した健康格差メカニズムの解明と国際間比較による格差対策の立案

初年度の研究実績を発展させて,交絡バイアスを調整するための変数選択法に関する新たな知見を発表した。本研究では,反事実モデルと十分原因モデルという重要な2種類の因果モデルの対応をもとに,調整すべき変数選択を決定する理論を数理的に構築している。反事実モデルは特定の原因について様々な結果を論じるモデルである一方で,十分原因モデルは特定の結果について様々な原因を論じるモデルである。十分原因モデルにおいて正の単調性仮定が成立する状況で,交絡バイアスを調整するための変数をどのように選ぶべきかを検討した。その結果,標的集団が曝露群の場合には,共変量バランスは交絡バイアスを制御するための必要十分条件となることを示した。一方で,標的集団が非曝露群や全集団の場合には,共変量バランスが交絡バイアスを制御するための十分条件であるものの,必要条件ではないことを示した。健康格差研究では標的集団が曝露群となることが多い。健康格差メカニズムの解明のため,本知見を活用して変数を選択した研究を実践することが重要となる。また,無作為化比較試験におけるメカニズムや不確実性に関する論文を著した。特に,研究における無作為化の目的や限界,メカニズム解明における無作為化の意義について,因果モデルの観点から詳説した。これらの研究成果は,健康格差メカニズムの解明に向けた研究理論構築の基盤となるものである。研究成果を,大西洋因果推論学会(平成30年5月,ピッツバーグ),米国疫学学会(平成30年6月,ボルチモア)で発表した。また,マギル大学(モントリオール)や愛知県がんセンターで疫学理論に関するセミナーを実施し,研究の発展に取り組んでいる。当初の研究計画に沿って,研究協力者との連携のもと研究を遂行する予定である。交絡バイアスを調整するための変数選択法の構築に関する研究を行い,国際学術誌に発表した。本研究では,反事実モデルと十分原因モデルという重要な2種類の因果モデルの対応を数理的に明らかにした。まず,反事実モデルに基づいて交絡バイアスの必要十分条件(交換可能性exchangeabilityと呼ばれる)を示した。その上で,十分原因モデルに基づいて,交絡バイアスを調整するための変数(共変量と呼ばれる)をどのように選択するべきかを示した。結果として,これらの変数選択法は,研究対象となる集団(標的集団と呼ばれる)により異なることを明らかにした。また,標的集団にかかわらず,選択された変数を調整することは,交絡バイアスを制御するための十分条件であるものの,必要条件ではないことを示した。このようにして,適切な分析において重要となる「共変量バランス」の概念を精緻化することに成功した。この研究成果は,健康格差メカニズムの解明のために重要となる,バイアスの同定・制御に関する新たな研究理論構築の基盤となるものである。平成29年6月には,米国シアトルで開催された国際学会において健康労働者効果(healthy worker effect)に関する発表を行った。また,平成29年10月には,ハーバード公衆衛生大学院およびノースカロライナ大学チャペルヒル校で疫学理論に関するセミナーを実施した。国際間比較のために必要となるデータの取得は計画より遅れているが,早急に取り掛かる予定である。物品費,旅費について,当初の計画より若干少ない金額で研究を遂行できた。平成30年度の物品費,旅費に追加し,適正に使用する。次年度の物品費,旅費に追加し,適正に使用する。

平成29年10月に,ハーバード公衆衛生大学院およびノースカロライナ大学チャペルヒル校で疫学理論に関するセミナーを実施した。マギル大学(モントリオール)および愛知県がんセンターで,疫学理論に関するセミナーを実施した。