hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
1950～1970年代日本における性売買構造の展開

また、性売買反対の運動周辺の史料を収集し、分析した。研究代表者は、名古屋市の旧性産業地においてフィールドワークを行った。30年3月には、両研究者が埼玉県の国立女性教育会館に集まり、同会館女性アーカイブセンターにおいて共同で関連史料の収集を行った。この共同調査ではあわせて両者での研究会を実施したほか、電話での会議も含めて5回の研究会・打ち合わせを実施、史料の分析結果等の共有と議論、今後の調査の方向性の検討を行った。次年度は、売春防止法施行後の約10年間にあたる1960年代を主な検討時期とするが、引き続き1950年代までの史料もあわせて渉猟していく計画である。各自で実施する史料収集・分析はおおむね順調に進んでいる。また、研究会の開催によって、両研究者による研究成果の共有と研究視角等の明確化も進んでいる。当初の計画では、28年度に行った豊橋での史料調査の継続調査を行う予定だったが、その前に性産業をめぐる全国的動向を含めた史料収集が必要であると判断し、国立女性教育会館での史料調査を行った。本課題は、性産業の変化と新しい形態の形成過程の時期にあたる1950年代から1970年代を対象に、愛知県と東京都における性産業地のあり方とその変化を検討し、日本社会の性売買構造の連続性と変容を明らかにしようとするものである。3年目にあたる今年度は、1年目・2年目から引き続いて検討を進めている1950年代の史料に加えて、売春防止法施行後の約10年間の時期にあたる1960年代の史料の収集と分析を行った。具体的には、これまでと同様に、愛知県の性産業関連を研究代表者が、東京都の性産業関連を研究分担者がそれぞれ主に担当し、史料集や古書を入手、および図書館等を利用することによって、新聞や雑誌記事、行政関係資料、性産業業者関係資料、性売買反対運動関係資料等を収集し、分析を行った。また、当該期の性産業の態様と比較するために、あわせて、昭和戦前期の行政資料、性産業関連の史料も検討した。特に分担者は、昭和戦前期の玉の井の経営関係史料30点の翻刻を行った。これらの成果を共有し議論を行うために、4月、6月、7月、11月、12月の計5回にわたって、電話で研究会を実施した。また、10月には今後の研究方針について、電話での会議として、打ち合わせを行った。平成31年3月には、研究代表者は3日間、研究分担者は2日間にわたって、国立女性教育会館女性アーカイブセンターにおいて共同で史料収集を行った。また研究代表者は、愛知県名古屋市中川区と瑞穂区、岡崎市の旧性産業地のフィールドワークを行った。次年度は、主に1970年代を対象に、史料の収集と分析を行う計画である。また、引き続き、1950年代から1960年代までの史料の渉猟・検討も行い、性産業のあり方やそれに対する社会の視線、性売買に対する社会運動の姿勢の変化等を考察する。史料収集と分析は、おおむね順調に進展している。また、代表者・分担者間で定期的に研究会を実施することで、それらの成果の共有と新たな視点の構築を図ることができている。ただし、国立女性教育会館女性アーカイブセンターでの史料収集をすべて終了させることはできなかった。29年度は主に1950年代後半について、史料の収集と分析を行なう。また、1950年代前半の時期についても同様の作業を引き続き継続する。愛知の史料収集と分析については主に坂井が担当し、東京については藤野が主に担当する。閲覧を必要とする市会議事録に目録が存在しないため、関連する議事がいつ市会で扱われているかなどを周辺史料においてまず特定する必要があることが判明した。
マイクロエマルジョン型シクロスポリン製剤の先発医薬品と後発医薬品の比較検討

【目的】後発医薬品では、絶食下における生物学的同等性は確認されているが、食事等の影響に関しては確認されていない。マイクロエマルジョン型シクロスポリン製剤の先発医薬品であるネオーラルカプセル^・において、吸収不良例に対し食前投与に切り替えることにより吸収性が改善することが知られているため、後発品における食事の影響を検討した。【方法】健康成人男子志願者にネオーラルカプセル^・または後発医薬品であるシクポラールカプセル^・を単回投与し、経時的に血中濃度を測定した。採血時間は内服1、2、3、4時間後とした。内服日の朝の食事はFDAが推奨する高脂肪食に基づいた。喫煙、アルコール摂取、カフェイン含有飲料は内服12時間前から禁止とした。シクロスポリンの血中濃度測定には蛍光偏向免疫測定法を用い、薬物動態学的解析を行った。統計学的有意差の検定にはStudent t-test(p<0.05)を用いた。ネオーラルカプセル^・群、シクポラールカプセル^・群ともにT_<max>は短縮し、C_<max>、AUC_<0-4>は上昇する同様の傾向を示した。ネオーラルカプセル^・群のT_<max>、C_<max>で食後と食前の間に有意差があった。薬効に直接影響する可能性のあるC_<max>、AUC_<0-4>の食後から食前への変化率は、ネオーラルカプセル^・群でC_<max>:142.71%、AUC_<0-4>:129.26%に対し、シクポラールカプセル^・群はC_<max>:121.92%、AUC_<0-4>:115.55%とやや小さかった。今回、先発医薬品と後発医薬品の食事の影響を比較検討したところ、薬物動態の変化は同様の傾向を示したが、変化率に違いがあることが示唆された。後発医薬品への変更には細心の注意が必要であると思われる。
新生児の胎内記憶に基づく学習可能性と母子関係形成メカニズムの研究

本研究は、胎児の記憶と学習可能性、及び母子関係形成との関係を検討するために、一連の実験として計画されたものである。用いた被験体はSlc:ICRマウスの新生児(出生後2日齢)であり、嗅覚刺激を塗布した母親の乳首への選好テスト母親の選好テストを行った。嗅覚刺激を塗布した母親の乳首への選好テストとは、新生児を母親から3時間隔離して空腹状態に置き、母親をネニブタールで麻酔した後、新生児を母親の乳首の前に置き、新生児がどの乳首をくわえて吸乳するかを調べるものである。また母親の選好テストとは、新生児を3時間隔離し、新生児自身の母親と他の母親を同時に麻酔した後、新生児がどちらの母親の乳首をくわえて吸乳するかを調べるものである。テストの結果、新生児は羊水を塗布した母親の乳首へすみやかに接近し乳首を選好することが明らかとなった。さらに、多くの新生児は、自分の母親の方を他の母親よりも選択した。これらの結果は、出生後2日齢の新生児が、母胎内で胎児期に経験した羊水の刺激特性を記憶していること、その記憶に基づいて母親の乳首を選択すること、新生児は自分の母親の刺激特性(出生後知覚した刺激の特性)を記憶していることを示している。新生児は、母親の持つ種々の特性によって母親へと引きつけられる。これは、晩熟性の哺乳類として、出生直後からの親の関与なしには生存できないということに由来する、必然的に固定化された仕くみであり、母子関係形成の基礎となるものだと考えられる。本研究は、胎児の記憶と新生児の学習可能性、及び母子関係形成との関係を検討するために、一連の実験として計画されたものである。本年度は、Slc:ICRマウスの新生児(出生後2日齢)を用い、母親の乳首への選好テスト、生理食塩水への選好テスト、羊水への選好テストを行なった。母親の乳首への選好テストとは、母親から新生児を2時間隔離し、母親を麻酔した後、新生児を母親の乳首の前に置き、新生児がどの乳首をくわえて吸乳するかを調べるものである。テストの結果、新生児には乳首選好の偏りがほとんどみられないことが明らかとなった。生理食塩水への選好テストでは、麻酔後の母親の乳首(胸部あるいは腹部)に生理食塩水を塗布し、新生児がどちらの側の乳首をくわえて吸乳するかを調べるものである。その結果、新生児は生理食塩水への選好をもたないことが分かった。羊水への選好テストとは、麻酔後の母親の乳首に羊水(あらかじめ別の雌を妊娠させて採取したもの)を塗布し、新生児がどちら側の乳首をくわえて吸乳するかを調べるものである。テストの結果、新生児は母親の羊水がついた乳首の方を、より多く選好することが明らかとなった。これらの実験は、1日齢と5日齢の新生児についても実施させたが、いずれの日齢でも乳首への選好を検討することはできなかった。その理由は、1日齢の新生児の身体運動が、この選好テストを実施できるほどには発達していなかったこと、また、5日齢の新生児の身体運動は非常に活発で、母親に乳首に向かって移動するよりも周囲を探索することが多かったためである。本研究では、唾液での選好テストと弁別テストを計画しており、現在実験中である。ただし、唾液の蒸発が早いために大量の唾液を母親からあらかじめ採取しておかねばならず、この点が実験の実施を困難にさせている。本年度は、昨年度の実験を補充し、さらに、Slc:ICRの新生児(出生後2日齢)を用い、新生児が自分の母親の方を他の母親よりも選好するか否かを、選好テストによって検討した。

母親の選好テストとは、母親から新生児を2時間隔離し、新生児自身の母親と他の母親を麻酔した後、両方の母親の間に新生児を置き、どちらの母親の乳首を新生児がくわえて吸乳するかを調べるものである。テストの結果、多くの新生児は自分の母親の方を選択することが明らかになった。また、テストを繰り返すと他の母親も選択するようになった。乳首を選択するまでの潜時は、テストを繰り返すと減少した。これらの結果から、最初のテスト場面では新生児は両方の母親の刺激特性を区別していること、このテスト場面に慣れると両方の母親の刺激特性を気にしなくなることが明かとなった。マウスの新生児は、母親の持つ様々な特性によって母親へと引きつけられる。これは、晩熟性の哺乳類として、出生直後からの親の関与無しには新生児が生存できないということに由来し、必然的に固定化された仕組みだと考えられる。本実験では、母親の刺激特性の何が新生児を引きつけるのかについては明らかにできなかったが、母親のにおいが最も可能性としては大であろう。
協調的作問活動の学習効果を最大化する作問支援環境と教育モデルに関する研究

本研究では、問題を作成することによって学習する学習手法において、教科書等から問題にできる箇所を探す作業や、作成した問題を見直す作業が、学生自身が感じる主観的な学習の役立ち度合いの向上に寄与できることが示唆された。また、学生による作問が可能な学習支援システム「CollabTest」の効果的な活用方法として、(1)授業内で作問と相互評価を実施する方法、(2)複数の科目を連動させた方法、(3)システム上の演習と教室の演習を融合させた方法、等が明らかになった。本研究では,(1)作問による学習効果を保証する作問過程の解明と作問支援環境の構築,(2)作問演習の評価基準の作成,(3)学習者が問題を作成して学習を進める学習システム「CollabTest」を用いた教育モデルの確立を主要な目的とし,研究を遂行した.本年度は以下の研究成果を挙げた.1.作問過程の分析学生が問題を作り上げるまでにどのような手順・思考過程を経ているのか,また,作問する上で学生がどのような点で躓いているのかを把握するため,CollabTestを利用した学生にアンケートとヒアリング調査を行った.その結果,誤答となる選択肢の作成に苦労している学生が最も多いことが明らかになった.また,学習効果を高める方向に作用する標準的な作問の手順を検討した.2.学生が作問した問題の分析良質な問題を作問させるための方法論を検討するために,CollabTestを全学的に運用して得られた649問の問題を分析した.その結果,作問時に出題意図を記入させることや,解説欄に問題の背景や誤答となる選択肢の解説を記述させることが重要であることが示唆された.3.CollabTestの活用方法の調査教育モデル・方法論の確立へ向け,教員が各授業でCollabTestをどのように活用し,その結果どのような結果が得られたかを調査した.4.自律的学習を促す取組に関する実態調査自律的な学習を促す取組や,国外の大学のe-Learningの現状や学習支援体制等について調査するため,ハワイ大学,カリフォルニア大学バークレー校,北京語言大学,マレーシア公開大学などの14の大学(米国5、マレーシア3、中国6)を訪問した.本研究では,(1)作問による学習効果を保証する作問過程の解明と作問支援環境の構築,(2)作問演習の評価基準の作成,(3)学習者が問題を作成して学習を進める学習システム「CollabTest」を用いた教育モデルの確立を主要な目的とし,研究を遂行した.本年度は以下の研究成果を挙げた.1.作問支援環境の設計平成21年度に実施した作問過程の分析から,作問時に他学生の問題を閲覧させることと,問題の見直しをさせることが作問時の理解度を向上させるのに有効であることがわかった.そこで,本年度は作問時にこれらの行動を可能にする作問支援機能を設計した.2.評価基準の作成平成21年度に実施した問題(情報処理,マーケティング,コンピュータネットワーク論など)の分析経験をもとに,良質な問題の条件を作成した.評価項目は問題の出題形式によって異なるが,すべての出題形式に共通する条件として,問題の解説欄に,問題文に記述されている専門用語の説明が記載されていることと,問題の背景や補足説明が記載されていることとした.これらの条件を満たす問題を本研究における良質な問題と考える.3.教育モデル・方法論の確立とガイドラインの作成CollabTestを効果的に利用する教育モデルや方法論を明らかにするために,CollabTestを利用した教員にアンケートとヒアリング調査を実施した.調査は2007年度後期セメスターから3年間に渡って実施した.その結果,作問時の工夫点やシステムを活用した演習時の工夫点が明らかになった.CollabTestの効果的な活用方法として,(1)授業内で作問と相互評価を実施する方法,(2)複数の科目を連動させた方法,(3)システム上の演習と教室の演習を融合させた方法,が明らかになった.4.自律的学習を促す取組に関する実態調査自律的な学習を促す取組や,海外の大学のe-Learningの現状や学習支援体制等について調査するため,大同大学および國立中興大學(台湾)を訪問した.本研究は作問による学習効果を保証する作問手順(様々ある作問行程の実施順序)の解明と作問支援環境の構築を主要な目的として研究を遂行した.本年度は以下の研究成果を挙げた.1.作問支援環境の開発学生への作問手順のアンケート調査やヒアリング結果から,作問時に問題の見直しをすることが,学生が主観的に感じる学習効果(問題を作成することが学習に役立つと感じた度合い.以下,学習効果)を高めることがわかった.また,他学生の良い問題(教員が確認テストの問題として採用した問題)を閲覧するよりも,閲覧しないほうが学習効果を感じる度合いが高かった.さらに,正しい内容を選択する問題を作成させることや,解説に出題意図を記入すること,教科書以外の複数の文献を利用して全選択肢の解説を作成することも学習効果を高める上で重要であることが分かった.しかし,学習効果を高めるある特定の作問手順は明らかにならなかった.

そこで,ある特定の作問手順に限定して作問を行わせるのではなく,作問後に他学生が作成した良問の閲覧や,問題の見直し等を促す作問ガイドラインを開発し,作問機能に実装した.2.作問ガイドラインを利用した作問実験Collab Testの利用経験のある8名の学生に対して2つの分野の作問(2問)をしてもらった後,作問ガイドラインを提示して同じ2つの分野の作問(2問)をした.作問の様子をビデオで録画し,詳細な作間手順と作問時間を記録した.3.実験結果の分析作問ガイドラインを提示して作問させたほうが平均して3分程度作問時間が長かった.また,作問した学生8名とは異なる10名の学生に作成された問題を,平成22年度までに明らかにした問題の評価基準に基づいて評価してもらったところ,作問ガイドラインを提示後に作成した全問題のほうが,ガイドライン提示前の問題よりも完成度が高かった
骨髄異形成症候群におけるbcl-2遺伝子発現とアポトーシスに関する研究

【材料】骨髄異形成症候群(MDS)についてrefractory anemia(RA)3例、RA with excess of blasts(RAEB)7例、白血病化したRAEB5例、de novoAMIL5例、計20例の骨髄穿刺吸引組織ないし骨髄生検組織を用いた。白血病化したRAEBは白血病化の前後で同一の症例を使用し、比較した。コントロールとして正常骨髄3例を用いた。全て10%ホルマリン固定、パラフィン包埋されたもので行った。新鮮な材料を用いたbcl-2遺伝子再構成の検出については症例がうまく収集できず、data解析する段階まで行えなかった。【結果】Apoならびにbcl-2蛋白の発現について作製した標本を対物100倍の油浸レンズを用い,骨髄組織中の細胞を約1,000個算定し,個々の症例における陽性率を求めた.コントロールではApo1.77±0.44(mean±SD),bcl-2蛋白0.35±0.09であり,以下同様にRA6.99±4.96,5.16±3.32,RAEB7.09±2.51,6.40±3.34,白血病化したRAEBでは白血病化の前後で3.45±2.26→0.64±0.49,12.02±5.45→27.06±13.09,de novo AMLでは0.26±0.11,39.03±11.31であった.すなわちMDS(RAとRAEB)では正常よりApoおよびbcl-2蛋白の発現が目立った.白血病化によりApoの頻度は低下し,bcl-2蛋白の発現が著明になり,de bovo AMLのレベルとほぼ同等であった.以上の結果よりApoはMDSにおける造血細胞の異形成の原因の一つと考えられ,また,無効造血の原因としても一つの役割を担っていると考えられた.また,白血病ではMDSの状態よりもApoの出現頻度は低下しており,白血病に移行したRAEB症例において,白血病化によりApoが有意に発現低下を認めている.白血病化したRAEBでは,MDSの段階で非白血病化RAEBよりも低いApo及び高いbcl-2蛋白発現を示し,白血病化の前後においても有意差を認めており,これらの因子(Apoとbcl-2蛋白発現)はMDSの白血病化の指標の一つになる可能性が考えられた.【材料】骨髄異形成症候群(MDS)についてrefractory anemia(RA)3例、RA with excess of blasts(RAEB)7例、白血病化したRAEB5例、de novoAMIL5例、計20例の骨髄穿刺吸引組織ないし骨髄生検組織を用いた。【結果】Apoならびにbcl-2蛋白の発現について作製した標本を対物100倍の油浸レンズを用い,骨髄組織中の細胞を約1,000個算定し,個々の症例における陽性率を求めた.コントロールではApo1.77±0.44(mean±SD),bcl-2蛋白0.35±0.09であり,以下同様にRA6.99±4.96,5.16±3.32,RAEB7.09±2.51,6.40±3.34,白血病化したRAEBでは白血病化の前後で3.45±2.26→0.64±0.49,12.02±5.45→27.06±13.09,de novo AMLでは0.26±0.11,39.03±11.31であった.すなわちMDS(RAとRAEB)では正常よりApoおよびbcl-2蛋白の発現が目立った.白血病化によりApoの頻度は低下し,bcl-2蛋白の発現が著明になり,de bovo AMLのレベルとほぼ同等であった.以上の結果よりApoはMDSにおける造血細胞の異形成の原因の一つと考えられ,また,無効造血の原因としても一つの役割を担っていると考えられた.また,白血病ではMDSの状態よりもApoの出現頻度は低下しており,白血病に移行したRAEB症例において,白血病化によりApoが有意に発現低下を認めている.白血病化したRAEBでは,MDSの段階で非白血病化RAEBよりも低いApo及び高いbcl-2蛋白発現を示し,白血病化の前後においても有意差を認めており,これらの因子(Apoとbcl-2蛋白発現)はMDSの白血病化の指標の一つになる可能性が考えられた.
ヒト扁平上皮癌の骨潤モデル.及び腫瘍増殖と骨吸収へのTGFーβの関与について

これまでに得られた結果によると、TGFーβは単層培養下のHSCー4細胞の増殖を著しく抑制するが、HSCー2,3細胞に対してはほとんど影響を及ぼさないことがわかった。また、以前、我々はaFGFが単層培養下のHSCー2,3細胞の増殖を有意に促進するが、HSCー4細胞に対しては、ほとんど影響を及ぼさないことを報告している。これらの事実と、各HSC細胞の骨吸収様式とを合わせて考えると、TGFーβで増殖抑制効果を受け、aFGFでは増殖に影響を受けないHSCー4細胞はヌ-ドマウス頭蓋骨の吸収を起こさなかったが、TGFーβでは増殖に影響を受けず、aFGFで増殖促進効果を受けるHSCー2,3細胞はヌ-ドマウス頭蓋骨を吸収したということが明らかとなった。また、受容体についての結果をみると、その数、親和性においては各細胞間で差がみられなかったが、その種類についてはHSCー4細胞ではTypeIが多く、HSCー2,3細胞ではTypeIが少ないことがわかった。このことは、TGFーβの増殖に関する効果が、受容体の種類の違いにより異なることを示唆している。つまり、細胞増殖に関するTGFーβのシグナルはTypeIレセプタ-を介していると考えられた。この点については、OhtaらもTGFーβの造血性幹細胞に対する増殖抑制効果がTypeIレセプタ-を介していると報告しており、我々の結果とも一致している。以上の点からみて、ヒト扁平上皮癌における骨浸潤能は、その細胞のFGFーβの増殖抑制効果と関連があり、またその効果はTypeIレセプタ-を介している可能性が高いことが示唆された。63年度研究計画に従い、3種の口腔扁平上皮癌、HSC-2、HSC-3、HSC-4を生後4週齢ヌードマウス頭部皮下に各1×10^610^7コ注入し、腫瘍を形成させ、経時的に、頭蓋骨骨吸収をX線学的および組織学的に観察した。結果、各腫瘍間における骨吸収能及び骨吸収様式の差が明らかとなった。1.腫瘍接種後2wの時点では、各細胞とも直径5-6mm程の腫瘍の形成を認めたが、骨吸収は認められなかった。2.接種後4wでは、HSC-2、3の増大、特にHSC-3の急速な増大がみられ、softex像でも約10mm大の骨吸収像が確認された。この時点での組織所見はHSC-2の骨組織中への軽度の侵入とHSC-3の脳内への侵入を示し、しかもこれらの骨吸収のほとんどが破骨細胞を介することを示したが、HSC-4に関しては全く骨吸収が認められなかった。以上の結果から、HSC-2、3、4は骨局所においてそれぞれ異なる増殖の様式をもつことが明かとなった。つぎに骨基質中に大量に含まれるTGF-βに対する各腫瘍の反応性を検索する目的でヒト血小板より抽出精製されたTGF-β1を各HSCに単層培養下で与え、経時的に形態変化の観察を行い、細胞数及び、DNA合成能(^3H-Thymidineの取込による)を測定したところ、TGF-βはHSC-4に対してのみ明らかな増殖抑制効果を示し、各腫瘍の骨吸収能とTGF-βに対する感受性に相関性のあることが示唆された。平成元年度研究計画に従い、6種の口腔扁平上皮癌、HSC-2、HSC-3、HSC-4、HSC-5、HSC-6、HSC-7を生後4週齢ヌ-ドマウス頭部皮下に各1×10^610^7コ注入し、腫瘍を形成させ、経時的に、頭蓋骨骨吸収をX線学的および組織学的に観察した結果、各腫瘍間における骨吸収能及び骨吸収様式の差が明らかとなった。

1.腫瘍接種後2Wの時点では、各細胞とも直径5-6mm程の腫瘍の形成を認めたが、骨吸収は認められなかった。2.接種後4Wでは、HSC-2、3の増大、特にHSC-3の急速な増大がみられ、softex像でも約10mm大の骨吸収像が確認された。この時点での組織所見はHSC-2の骨組織中への軽度の侵入とHSC-3の脳内への侵入を示し、しかもこれらの骨吸収のほとんどが破骨細胞を介することを示したが、HSC-4に関しては全く骨吸収が認められなかった。以上の結果から、HSC-2、HSC-3、HSC-4は骨局所においてそれぞれ異なる増殖の様式をもつことが明かとなった。HSC-5、HSC-6、HSC-7については現在検討中である。つぎに骨基質中に大量に含まれるTGF-βに対する各腫瘍の反応性を検索する目的で、細胞数及び、DNA合成能(^3H-Thymidineの取込による)を測定したところ、TGF-βはHSC-4に対してのみ明らかな増殖抑制効果を示し、各腫瘍の骨吸収能とTGF-βに対する感受性に相関性のあることが示唆された。Massagueらの方法により^<125>IでTGF-βをラベルし、Radio-Receptor assayを行った結果、各HSCにおけるTGF-βの受容体数に関しては明らかな差は認められなかったが、affinity cross linkingを行った結果、in vitroにおいてTGF-βに対し明らかな反応性を示したHSC-4においては従来報告されている三種類のレセプタ-の内Type Iレセプタ-のみの発現が認められた。我々は、既に、TGFーβが単層培養下のHSCー4細胞の増殖を著しく抑制するが、HSCー2,3細胞に対しては、ほとんど影響を及ぼさないことを報告している。今回得られた結果によると、aFGFが単層培養下のHSCー2,3細胞の増殖を有意に促進するが、HSCー4細胞に対しては、ほとんど影響を及ぼさないことがわかった。これらの事実と、各HSC細胞の骨吸収様式とを合わせて考えると、TGFーβで増殖抑制御を受け、aFGFでは増殖に影響を受けないHSCー4細胞はヌ-ドマウス頭蓋骨の吸収を起こさなかったが、TGFーβでは増殖に影響を受けず、aFGFで増殖促進効果を受けるHSCー2,3細胞はヌ-ドマウス頭蓋骨を吸収したということが明らかとなった。TGFーβの受容体については、その数、親和性においては各細胞間で差がみられなかったが、その種類についてはHSCー4細胞ではタイプIが多く、HSCー2,3細胞ではタイプIが少ないことがわかった。このことは、TGFーβの増殖に関する効果が、受容体の種類の違いにより異なることを示唆している。つまり、細胞増殖に関するTGFはーβのシグナルはタイプIレセプタ-を介していると考えられた。この点については、OhtaらもTGFーβの造血性幹細胞に対する増殖抑制効果がタイプIレセプタ-を介していると報告しており、我々の結果とも一致している。以上の点からみて、ヒト扁平上皮癌における骨浸潤能は、その細胞のTGFーβの増殖抑制効果と関連があり、またその効果はタイプIレセプタ-を介している可能性が高いことが示唆された。
カイトフォトと可搬型Ｘバンドレーダーを用いた河口物理環境の機動的モニタリング

環境劣化が深刻化している河口域において、空中撮影可視画像とXバンドレーダ画像に基づき、地形変化や流体運動の物理環境を機動的に監視するシステムを構築した。空中からの画像撮影に関しては、当初はカイトフォトの利用を計画していたが、無人ヘリコプター(UAV)の活用が飛躍的に進み、安価に効率的な写真を撮影できる環境となったことから、UAVを活用した。これを常時監視体制としてのXバンドレーダと組み合わせ、イベント発生時の機動的な観測システムを構築できた。本研究では、環境劣化が深刻化している河口域において、可視画像とXバンドレーダー画像に基づき地形変化や流体運動の物理環境を監視するシステムを開発する。河口域は遠隔地にありがちで常時監視が困難なであるが、イベント時の環境急変過程を捉えることが重要である。これらの諸条件を踏まえて本研究では、常時自動監視によりイベントを抽出し、イベント発生時にはさらにカイトフォトと可搬型Xバンドレーダーを導入して、時間的にも空間的にも機動的なモニタリングを実現する。平成25年度は、2007年7月の台風来襲により23時間で地形が大きく変化し、その後約1ヶ月にわたって河口環境が激変したことが観察されている静岡県浜松市の馬込川を対象として、環境監視システムの有効性を検討した。これらの環境変化は事前には時間・空間ともに予測が困難であるため、取得画像情報をリアルタイムで処理しながら、イベント前後では撮影領域や画像取得頻度を機動的に変化させることが重要となる。そこで、定点カメラ・レーダーによる画像のステレオ分析やPIV分析から洪水時の水位と流量を推定し、イベントの発生とエネルギーレベルをリアルタイムに検出し、画像の取得頻度の変更や撮影範囲の変更などの動的な制御を試行した.その結果、河口部における高潮遡上は、12分程度の長周期変動を伴いながら、段波状の遡上波が発生する、非定常性の強い現象であることがわかった。これにより、高潮発生時には、河口部の流れが振動し、河川や海岸の堤防上での局所的な越波が生じる要因となることが判明した。本研究では、河口域において、可視画像とXバンドレーダー画像に基づき地形変化や流体運動の物理環境を監視するシステムを開発する。そして、イベント発生時にはさらに機動的なモニタリングを実現する。平成24年度は、潮位差の大きい太平洋側の河川として天竜川・馬込川、潮位差の小さい日本海側の河川として手取川・九頭竜川を対象に選定し、河口域環境の観測手法を検討した。天竜川においては、従来研究で設置した可視画像カメラとXバンドレーダーを継続的に運用し、環境監視体制を整えた。天竜川においては、平成24年度は大きなイベントは発生しなかったが、2012年8月頃より左右岸の河口砂州が延伸し,河口は閉塞的な状況(河口幅約80m)が現時点まで続いている.複数回の出水があったが,いずれも地形変化は僅かであった.馬込川河口部においては、2009年台風18号来襲時に取得された画像の解析と数値計算を組み合わせて、非定常性の大きい高潮イベントの発達機構を解明した。その結果、領域内において推定された流速変動は1分程度の周期で大きく変動しており、連続画像から確認される長周期変動による複雑な流動構造を捉えることに成功した。このような脈動流れは、複雑な河道線形のもとで、水位上昇の局所集中を引き起こすため、河道線形が屈曲している中小河川では特に、非定常性を考慮した高潮遡上の検討が重要であることが確認された。九頭竜川・加越海岸流砂系では、波・流れの数値計算と表層底質に注目した現地調査を実施した。現地調査では、流砂系の広範囲の約50地点から表層砂を採取し、色度、粒度、熱ルミネッセンス(TL)強度を分析した。その結果、漂砂源としては、九頭竜・手取両河川に加えて、古砂丘が重要であることがわかり、それぞれの影響範囲を推定することができ、潮位差の小さい日本海側の河口におけるイベント監視に有用な情報を得ることができた。本研究では、環境劣化が深刻化している河口域において、可視画像とXバンドレーダ画像に基づき、地形変化や流体運動の物理環境を監視するシステムを構築する。平成26年度は、天竜川河口域において、現地調査とXバンドレーダによる観測を行った。現地観測では,RTK-GPSを用いて水際線及び岸沖断面地形を測量するとともに、無人ヘリコプター(UAV)を用いて上空から砂州地形を撮影した.無人ヘリコプターによる地形観測では、UAVを上空約100m付近で水平移動させ、多数の写真を撮影した。撮影画像は、参照点探索と写真測量技術を組み合わせて、三次元点群に変換した。撮影領域内に三次元座標が既知の標定点を配置して、その座標から測量の精度を推定したところ、標高は数十cmの精度で計測されていることを確認した。広い領域を短時間で測量する場合には、有力な手法であることが確認できた。

Xバンドレーダを用いた観測では、出水や波浪の作用による河口域の土砂移動の規模、河口テラスの拡大・縮小、および、河口砂州先端位置の移動などを観測した。その結果、出水時の土砂移動過程を代表する物理量を抽出し、これを出水の規模と関連付けることに成功した。また、河口テラスが、出水により拡大し、その後の波浪の作用により徐々に縮小する過程が捉えられた。これは、河口テラスの消長が、河口周辺海岸への土砂供給源であることを示している。さらに、侵食された河口砂州の回復時において、砂州先端の伸長速度と沿岸方向波浪エネルギーフラックスに相関があることが示された。以上により、常時監視体制としてのXバンドレーダの運用が確立され、さらに、イベント発生時の機動的な観測において、水際線形状、砂州頂部高さなどをGPS計測にて測量するとともに、無人ヘリコプターによる広域短時間の地形計測が有効であることが示された。海岸工学、水工学、流砂系環境保全学申請時の研究計画では、平成25年度は、定点監視モニタリングシステムからイベントを抽出する可能性について検討し、最終年度である平成26年に検討するシステムの実運用につなげる予定であった。監視対象としては、台風イベント時の河口部の波・流れとし、2007年度に取得されていた一連の監視画像データからイベント抽出を試みた。その結果、大きく環境が変化したイベントとして、2007年10月の台風来襲が抽出され、その後の詳細分析により、イベント時の水位上昇のメカニズムが画像データから取得可能であることが示された。このようなイベント発生時の高潮遡上機構は、データ取得が極めて困難なため、これまでに取得された事例はほとんどない。本研究の成果により得られた貴重なデータを分析することにより、河口部の防災に資する知見を得ることができた。これらの知見は、研究計画時に想定されていたもの以上の成果であり、研究は総じて順調に進展していると判断できる。平成24年度は、潮位差の大きい太平洋側の河川として天竜川・馬込川、潮位差の小さい日本海側の河川として手取川・九頭竜川を対象に選定し、河口域環境の観測手法を検討した。天竜川においては、従来研究で設置した可視画像カメラとXバンドレーダーを継続的に運用し、環境監視体制を整えた。平成24年度は大きなイベントは発生しなかったが、2012年8月頃より左右岸の河口砂州が延伸し,河口は閉塞的な状況(河口幅約80m)が現時点まで続いている.複数回の出水があったが,いずれも地形変化は僅かであった.過去の高潮イベント発生時の画像解析を進めた結果、河口部における高潮遡上は、1分程度の長周期変動を伴いながら、段波状の遡上波が発生する非定常性の強い現象であることが分かった。これにより、高潮発生時には流れが脈動し、河川堤防上での局所的な越波が生じる要因となっている。また、段階的な水位上昇を境界条件とした高潮数値モデルにより、脈動しながら遡上する河口部における高潮遡上流れを再現することができることが分かった。これにより、イベント発生時の特徴的な流動現象を捉えることができ、これを基本データの一つとして、次年度以降のイベント監視システムの開発に臨む足がかりを構築することができた。九頭竜川・加越海岸流砂系においては、数値計算や表層砂分析などにより、海岸形成過程、漂砂源とその影響範囲、土砂移動の卓越方向など、広域的な土砂移動の実態を明らかにした。
高圧による分子構造の変形と反応性制御へのアプローチ

(1)1,2-ジ置換エタンの配座平衡に対する圧力効果:1,2-ジブロモエタンの^<13>C,^2H二重標識化合物(スレオおよびエリスロ体)を合成し、その各々について高分解能NMRを190MPa(約1900気圧)まで測定した。ビシナル位スピン結合定数の圧力変化を比較解析した結果、加圧によってトランス体(〕SY.dblharw.〔)ゴーシュ体の平衡がゴーシュ体の方に移行することを確認した。平衡定数の圧力変化からトランス体とゴーシュ体の体積差を見積ると約-2cm^3/molなる値が得られたが、これはさきに^<13>C標識体で得られた値とよく一致する。(2)パラシクロファンの縄跳び運動に対する圧力効果:シス-1,12-ジアセトキシ[12]パラシクロファンの環プロトンNMRスペクトルの波形を融合温度に近い105°Cにおいて、190MPaまで追跡した。その結果、高圧力の印加によりベンゼン環の回転が加速されることがわかった。回転速度定数の圧力変化から回転の活性化体積をもとめてみると-6-7cm^3/mol^<-1>となり、回転の遷移状態で体積が減少することを示している。高圧力下での溶媒効果についての情報も必要であるため溶解度のよいジメトキシ体を用いた各種溶媒中での実験を計画している。(3)高圧セルの改良について:上述の高圧実験は新しく開発した石英製のセルを用いて行ったものであるが、試料液のセルへの導入、NMR装置へのセット等、操作性も優れている。また同一の石英から製作した試料の引張り強度を測定したところ、従来のパイレックスのそれよりもはるかに高い値が得られた。したがって耐圧性能も優れているはずであり、増圧器をもちいた、さらに高い圧力下での実験を計画中である。
高齢者の介護予防コミュニティ形成を支援するオンラインゲームデザイン研究

これまでの研究にて制作したPCベースの起立運動ゲーム『起立の森』のスマートフォン版を昨年度開発し、被験者(高齢者)6名、各個人宅での1年3か月の継続利用検証を行った。昨年度に生じた利用者の操作の抵抗感に関する否定的な意見は無く、順調に自宅での利用がなされている。利用者同士が起立回数を競ったり、本ゲームを話題としてコミュニケーションが進むなど、コミュニティ形成の観点でも本ゲームの実際の利用への可能性が大きく見いだされた。しかし、課題として挙げているゲーム性をより高くしてほしいとの要望が根強くあり、特に健康な高齢者にとって、どこまでのゲーム性を課すことが可能かなどの実装および検証が今後必要という結論に至った。5年間継続しているゲームを用いたロコモ運動サークルについて、今後の自立を促すべく、会場設営準備、片付けの補助やゲーム状況の記録を利用者同士で行うことを継続している。運営スタッフ側からの介入は、PCの不具合が起こった時のみなど必要最小限にしており、利用者同士での助け合い、声掛け、利用者が新規入会者への説明などを行うなど、高齢者自らの積極的な参加が顕著となった。新規ゲームへの興味度も高く、現場での声を参考にしたゲーム開発も継続して行っており、実際の利用対象者である高齢者からの活発で率直な意見を得ている。昨年度より継続して制作していた、高齢者向け足踏みゲームが完成し、上記のサークル内、および大野城市平野中学校の特別支援学級にて試遊を継続して行っている。当初目的としていた個人宅で利用に関しては、足踏みマットや操作PCのレンタルが必要など自宅での利用へのハードルは現時点では高いと言えるが、これが持ち運び可能、操作も容易となった場合、外出が困難な高齢者への自宅での運動として普及させることで、健康寿命を延ばす一助になる可能性が見いだされた。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は協力者である従来の介護施設に加え、福岡市内、および近郊のリハビリ施設等への施設へと実施を拡大し、検証・ヒアリングを積極的に行った。結果、片足立ちによるロコモ訓練が施設の利用者、つまりは比較的身体能力の低い患者にとっては負荷が高すぎること、またセラピスト側での患者への安全性に不安がある事がわかった。この片足立ちによるロコモ訓練は、比較的元気な高齢者、現在継続して行ってきているロコモ運動サークルでの検証・ヒアリングの長期的継続が重要と判断した。介護施設に関しては、同時に改良を続けていた立ち座りのゲームを一定期間使用してもらい、随時フィードバックを得てきた。1自宅でゲーム訓練実施可能な体制構築:既存のバランスゲームをネット対応版に改良できるよう開発を進めた。しかし高齢者宅においてのネット環境の欠落や、使用機器の操作への抵抗感などの課題を確認した。今後はタブレット利用等、システム面での改良を行う。2自主コミュニティ形成支援:福岡市南区保健福祉局の協力のもと、大学内で実施しているロコモ運動サークルが3年目となり現在も継続中で参加者から好評を得ている。また、将来的な自主コミュニティ形成の為、運営補助員を募り、スタッフと共に準備に関わってもらっている。今後はリーダーとなりうる参加者を新規で募集し、ゲームのコミュニティ機能強化と併せて、自主コミュニティ形成を目指す。3コンテンツ(運動)種類増加:立ち座り運動ゲーム『起立くん』の改良版『起立の森』のクラウド対応とセンサーの開発が行われた。このゲームをベースに、失敗体験を持したゲーム性とクラウドを利用した新しいサービスを追加する。また、ステップ運動をテーマとしたゲームを増やし、ゲームによるヘルスケアの強化を行う。研究の主軸であるロコモ対策用ゲームについては、ヘルスケアイベントや、高齢者施設、病院等で広く利用してもらい、実際に楽しみながら利用されている。利用者からは筋力・バランス力について向上したという報告も受けている。一方で、バランス訓練は一人で行うことは転倒等の危険が伴うため実施しない施設もあり、ゲーム内容と導入施設の関係について再考する余地も見られている。また、科研費助成事業『高齢者向けロコモ対策用ゲームの開発を通したゲームデザイン研究』にて試作したバランス支援ゲーム『ロコモでバラミンゴonline』が、開発環境の変化で今後の改良が難しいことが判明したため、自主健康コミュニティ形成に利用するオンラインゲームについて再考が必要となっている。2014年11月より開始したロコモ運動サークルが3年目を迎え、参加者の希望で29年4月以降も継続して行う事となった。本サークルへは毎回1520名の高齢者が参加し、大変好評を得ており、将来的な自主コミュニティ形成への強い可能性も見られるが、リーダーシップを取る事ができる参加者が必要であり、以降特化した参加者募集の呼びかけも必要と考えている。自宅でのゲーム利用環境構築に関しては、クラウド上のサーバ構築は完了したが、ネット環境整備や自分で操作する際の抵抗感など、利用者側の課題は依然としてある。使用方法に慣れている本サークルより被験者を募り、ヒアリングを行い、ゲーム側も設置、利用方法に改良を加え、容易に自宅で実施できる方法を確立する必要がある。開発中の『起立の森』について、既存のゲームで課題であったセンサーの感度も改良され、クラウドにも対応し、さらなるコンテンツ利用活性化の準備は整った。共同研究先の病院と議論し、ゲーム性の追加、クラウドを用いたサービスなどの検討を実施している。

これまでの研究にて制作したPCベースの起立運動ゲーム『起立の森』のスマホ版を開発し、被験者(高齢者)6名、期間2か月間で個人宅での継続利用検証を行った。検証の初期段階では利用者の操作の抵抗感、システムの不具合などの問題が生じたが、最終的にはゲーム内で利用者同士が回数を競うなど積極性も向上し、自宅での運動ゲーム利用の可能性が高まったと言える。被験者からはよりゲーム性を高くとの要望も得られ、今後は起立運動の機能を維持しながら、より継続性を高める改良を行って行く予定である。4年間継続しているゲームを用いたロコモ運動サークルについて、今後のサークルの自立を促すべく、会場設営準備の補助やゲーム状況の記録を利用者同士で行う事を開始している。今後、サークルを牽引できるリーダー高齢者の育成や新規ゲームの追加、クラウドを利用した時間、場所を問わないシステムの構築を通し、さらなるコミュニティの強化を行う。研究分担、協力者である村木教授(生理学)、妹尾准教授(視覚心理学)と共同で高齢者向け足踏みゲームを考案、制作し定期的な試遊を行っている。開発当初、外出困難な高齢者の歩行機会を目的としていたが、11月より大野城市平野中学校の特別支援学級と連携し、本足踏みゲームが同様の用途・方法で発達障害児にも使用できることが示唆された。近年、発達障害児童が増えている事もあり社会的意義が深いと判断し、高齢者に加え発達障害を持つ児童への利用拡大も同時に行う。また運動と同時に集中力を向上させるためのビジョントレーニングを促すゲームに関する研究も行う。研究の主軸であるロコモ対策用ゲームについては、ヘルスケアイベントや、高齢者施設、病院等で引き続き利用されており、利用者からは筋力・バランス力向上の報告も受けている。加えて、本年度はこれまでの研究にて制作したPCベースの起立運動ゲーム『起立の森』のスマホ版を開発した。クラウドを利用し、遠隔で時間を問わず利用状況を確認できるシステムを構築、個人宅での継続利用の検証を、被験者(高齢者)6名、期間は2か月間で実施した。検証の初期段階で利用者の操作の抵抗感、システムの不具合、自宅でのWiーFi接続方法などの問題点が見られたが、1週間程度経過した以降は特に問題なく実施されている。ゲーム内で利用者同士が回数を競うなど積極的な利用も見られ、より魅力的なソフト面の開発を進めることで、高齢者での自宅での運動ゲーム定着の可能性が高まったと言える。今回は比較的健康な高齢者を対象とした検証だったため、被験者からはよりゲーム性が高いものでも良いなどの要望が得られた。今後は起立運動の機能を維持しながら、より継続性を高める改良を行って行く予定である。ロコモ運動サークルが4年目を迎え、参加者の希望で30年4月以降も継続して行う事となった。本サークルへは毎回20名前後の高齢者が参加している。より将来的な自主コミュニティ形成の為の初期段階として、スタッフ側で行ってきたゲーム状況の記録を利用者同士で行う事を開始し、自主性を高めると同時に、他者のスコア記録により自身への利用状況への関心が高まるなどの二時効果も生じている。2017年11月より特別支援学級の発達障害児童を対象とし、ゲームを用いた運動に関する研究を開始している。
クモ膜下出血後早期脳損傷の改善を目的とした治療薬の開発

くも膜下出血(SAH)の主要な予後決定因子であるSAH後早期脳損傷の病態と治療において、我々は以下の研究結果を得た。1)適切なラットSAHモデルとして、人工呼吸器管理下のタングステンワイヤーによる血管穿刺法を確立した。2)SAH後超急性期において、視索のグリア細胞傷害に関連する血液脳関門の破綻、中大脳動脈における血管攣縮や血管内皮細胞の傷害、脳動脈から静脈にかけての血管反応性の障害を認めた。3)スフィンゴシン1リン酸受容体(S1PR)作動薬であるFTY720は、SAH後早期脳損傷を軽減した。従って、同薬はSAHの予後改善に有効な治療薬となる可能性が示唆された。ワイヤー血管穿刺法確立後(死亡率50%程度)、ラットを偽手術群、SAH+生食群、SAH+治療群(1mg/kg FTY720)の3群に分け、脳血流、神経所見、脳浮腫、肺浮腫、脾臓への影響を検討した。SAH群で肺浮腫や脾重量は増悪傾向だったが有意差は認めなかった。治療群においては、生食群と比し神経所見や脳浮腫の改善傾向を認めた。また予備実験として、ダイナミックに変化しうる脳梗塞モデルのサンプルを用い、rtPCRにてメッセンジャーレベルでのS1P1の発現を検討したが、著明な上昇は認めなかった。一方、ヒトSAHの全経過での死亡率は50%を超え、発症後病院到着までにそのうちの12.4%が死亡するとの報告がある。重症SAH超急性期の基礎研究はほとんどなく、上記実験でヒトと同等の死亡率が得られたことから、ラットを用いてSAH超急性期における頭蓋内環境の変化も追加検討した。我々の経験上SAH後ほぼ100%が5分以内に呼吸が停止し、その後心拍が停止し死亡する。そこで偽手術群とSAH群の二群間で、SAH後すぐに血圧、心拍数、脳血流を計測し、SAH後5分で深麻酔下に安楽死させ、脳水分含量にて脳浮腫を、IgG染色にて血液脳関門の破綻や血管原性浮腫を、免疫組織学的にリン酸化AktやERKの染色を行った。手術後の血圧や心拍数はSAH群で有意に低下(二匹は検出可能値以下)、脳血流も有意に低下していた。脳摘出時の脳水分含量は二群間で差は無かったが、IgGの染色性は脳全体でSAH群で高い傾向にあり、特に頭蓋内視交叉や視索では有意に高かった。さらにSAH群にて同部位でのリン酸化AktとERKの発現上昇を認めた。以上よりSAH直後から頭蓋内圧上昇に伴う致死的な変化とともに、脳浮腫に先んじて脳内での血液脳関門の破綻や頭蓋内視神経での静脈灌流障害からの軸索浮腫が顕著に生じており、これがテルソン症候群の一病態である可能性が考えられた。モデル作成において、より安定したクモ膜下出血(SAH)を得るために、ワイヤー穿刺法による手術を確立した。これは従来のナイロン糸の代わりに、タングステンワイヤーにて血管を穿刺する方法であり、ナイロン糸にて穿刺する際、時折認められた穿刺物挿入困難がほとんど起こらなくなった。このモデルを用い、SAH後早期脳損傷の主病態である脳浮腫を軽減することでその予後改善を目指すべく、スフィンゴシン1リン酸(S1P)レセプターのアゴニストであるFTY720のSAHに対する治療効果を検討した。ラットを偽手術群、生理食塩水投与群、治療群(1mg/kg FTY720投与群)の3群に分け、SAH導入30分後に生理食塩水又はFTY720 1mg/kgを投与して、脳血流、神経所見、脳浮腫、肺浮腫、脾臓への影響の程度を検討した。まずSAHによる死亡率は45%であった。生理食塩水投与群において、SAH導入5分後の脳血流は偽手術群と比べ低下していた。また24時間後の脳血流の低下は改善していたが、一方で神経所見の悪化、脳浮腫の増悪を認めた。また全身の臓器において、肺浮腫は増悪傾向、脾臓も体重比で腫大傾向にあった。組織学的には、SAH作成24時間後において、TUNEL陽性神経細胞の有意な増加が皮質と海馬に認められ、また血管内皮細胞にもTUNEL陽性細胞が多く認められた。さらにwestern blot法にてcleaved caspase-3の発現量増加も認めた。治療群においては、生理食塩水投与群と比べ、SAHの出血量は同程度、脳血流の低下も同等であったにもかかわらず、神経所見の改善傾向、脳浮腫の軽減傾向を認めた。また肺浮腫の軽減はほとんど認められなかったが、脾臓の腫大も軽減傾向にあった。1)過去2年間行っていたfacemaskによる血管穿刺法において死亡率が60%程度であり、人道的配慮、経済的時間的コストの面から、死亡率軽減目的で人工呼吸器を購入しクモ膜下出血(SAH)モデルを作成、死亡率は20%弱に減少した。しかし手術管理法変更の為これまでの実験はクローズせざるを得ず、今までの結果を解析し、SAH後急性期の脳浮腫評価法として広く用いられている脳水分含量と脳重量との関係を検討した。

脳重量は簡便な計測法で脳水分含量と相関するものの、体重や脳体積にも強く影響されること、脳水分含量自体は体重や脳体積には影響されず、脳浮腫の評価法として優れていることがわかった。この結果をまとめ現在論文投稿中である。2)死亡する動物はほぼ全て5分以内に呼吸が停止、その数分後に心停止が生じた。その知見をもとに昨年度に引き続きSAH後超急性期の脳内環境の変化について実験を行った。前年度に得られた視索におけるリン酸化ERK陽性細胞の増加(細胞傷害性変化)とIgG染色性の上昇(脳浮腫)以外に、脳動脈の血管内皮細胞でもリン酸化ERK陽性細胞の増加が判明した。従ってSAH後超急性期の脳血管傷害の影響を検討すべく、術10分後にアセタゾラミドを静注し血管反応性の変化を30分にわたって計測した。SAH後重症度に依存し脳血流は低下するが、重症SAHの方が脳血管反応性は上昇し、特に静脈系での血流の変化が顕著であった。またSAHにて脳動脈は有意に狭小化していた。以上新規性のある結果が得られ論文作成中である。3)現在人工呼吸器管理下にて,本研究目的であるスフィンゴシン受容体作動薬FTY720のクモ膜下出血後早期脳損傷における保護作用について実験中である。1mg/kgのFTY720にて脳浮腫軽減効果が有意に認められ、現在拮抗薬を脳室内投与し、FTY720の効果が修飾を受けるかどうか実験を進めている。FTY720はスフィンゴシン1リン酸(S1P)受容体作動薬であり、神経細胞やグリア細胞はS1P受容体を発現しており、血液脳関門を通過できるため、直接的に脳のS1P受容体を介した作用を発揮する可能性がある。またFTY720はリンパ球のS1P受容体にも作用し、二次リンパ組織からリンパ球の移出を阻害することで免疫抑制作用を惹起する。脳卒中において、脳内へのリンパ球の浸潤はその病態に重要であることから、FTY720の傷害脳へのリンパ球浸潤抑制を介した脳保護効果も多く報告されている。前年度までにFTY720のクモ膜下出血(SAH)における早期脳損傷の軽減効果を明らかとした。本年度は1保護効果の組織学的検討2保護効果のメカニズムが中枢への直接作用によるものかについて検討した。1IgG染色を用いて血液脳関門の破綻を検討したところ、SAHにてその破綻は顕著に認められるもののFTY720にて軽減した。また脳内のマクロファージの浸潤は、SAHにて細動脈周囲にマクロファージの発現を認め、FTY720ではそれが減少傾向であった。2ラットに深麻酔を行い、脳定位固定装置を用いてS1P受容体阻害薬であるVPC23019(V+SAH+FTY群)またはその溶媒(S+SAH+FTY群)を投与後、仰臥位にて体位を確保しSAHの手術を行い、SAH導入30分後にFTY720を1mg/kg投与した。その24時間後に神経学的所見、脳血流、脳浮腫を評価した上それぞれについて比較検討した。SAHによる死亡率は44.4%であった。神経所見はV+SAH+FTY群で幾分か増悪傾向であったものの、脳血流や脳浮腫は両群で差が無かった。以上の結果から、FTY720のSAHにおける脳保護効果は、中枢への直接作用よりもリンパ球減少等末梢作用に由来する間接的な効果によるものと推察された。以上の結果をまとめ、現在国際誌に投稿準備中である。くも膜下出血(SAH)の主要な予後決定因子であるSAH後早期脳損傷の病態と治療において、我々は以下の研究結果を得た。1)適切なラットSAHモデルとして、人工呼吸器管理下のタングステンワイヤーによる血管穿刺法を確立した。2)SAH後超急性期において、視索のグリア細胞傷害に関連する血液脳関門の破綻、中大脳動脈における血管攣縮や血管内皮細胞の傷害、脳動脈から静脈にかけての血管反応性の障害を認めた。3)スフィンゴシン1リン酸受容体(S1PR)作動薬であるFTY720は、SAH後早期脳損傷を軽減した。