hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
脂質異常症（ＨＤＬコレステロール低値）が脳梗塞予後および再発に与える影響

福岡脳卒中データベース(Fukuoka Stroke Registry; FSR)を用いて,脳梗塞症例の予後,再発に関する研究を行った.FSRデータは,2015年2月28日現在,10,388症例の登録があった.脳梗塞連続症例を調査し,脳梗塞発症後のスタチン投与がその後の脳卒中再発および死亡を有意に抑制することを証明した.また,糖尿病合併脳梗塞症例では,糖尿病性腎症,HbA1cなどが予後不良の規定因子となることを明らかにした.さらに,心原性脳塞栓症の再発に血清CRP値が関与していることや,血清アディポネクチン値が,脳梗塞の病型診断,発症時の重症度,機能予後に影響することも明らかとなった.<FSRデータは,平成25年度には,約1,000例の症例蓄積があった.>1.脳梗塞症例について,発症時の臨床情報,臨床病型,臨床背景を調査,検討した.2.入院時には,全症例について,詳細な採血データを取得した.3.入院中の検査・画像所見,治療法,臨床経過,合併症,等の詳細な情報を登録した.4.退院時には,詳細な神経症候,高次脳機能(認知機能,他),および二次予防目的に投与された内服薬(HMG-CoA還元酵素阻害薬,他)の有無を調査,登録した.5.専任のCRCにより,退院後は,3ヶ月,6ヶ月,1年,2年,3年後に,詳細な機能評価(modified Rankin Scale;mRS,他)を行った.<データ解析>1.予後調査が施行された脳梗塞症例を抽出し,症例の検討,解析し,一部について学会発表,論文発表を行った.2.機能予後(mRS)により,群分けを行い,多群間で,発症時臨床情報,脳梗塞臨床病型,臨床背景,入院時採血データとの関連を比較検討し,予後不良因子を,多変量解析にて同定する予定である.3.退院後の予後データが蓄積されつつあり,少数例での予後規定因子を解析し,一部を学会発表,論文発表した.福岡脳卒中データベース(Fukuoka Stroke Registry; FSR)を用いて,脳梗塞症例の予後,再発に関する研究を行った.FSRデータは,2015年2月28日現在,10,388症例の登録があった.脳梗塞連続症例を調査し,脳梗塞発症後のスタチン投与がその後の脳卒中再発および死亡を有意に抑制することを証明した.また,糖尿病合併脳梗塞症例では,糖尿病性腎症,HbA1cなどが予後不良の規定因子となることを明らかにした.さらに,心原性脳塞栓症の再発に血清CRP値が関与していることや,血清アディポネクチン値が,脳梗塞の病型診断,発症時の重症度,機能予後に影響することも明らかとなった.FSRデータは,平成24年度には,約1,000例の症例蓄積があった.1.脳梗塞症例について,発症時の臨床情報,臨床病型,臨床背景を調査,検討した.2.入院時には,全症例について,血算,生化学,凝固,他の詳細な採血データを取得した.3.入院中の検査・画像所見,治療法,臨床経過,合併症,等の詳細な情報を登録した.4.退院時には,詳細な神経症候,高次脳機能(認知機能,他),および二次予防目的に投与された内服薬(HMG-CoA還元酵素阻害薬を中心とした血清脂質低下薬,抗血栓薬,降圧薬,抗糖尿病薬,他)の有無を調査,登録した.5.専任のCRC(clinical research coordinator)により,退院後は,3ヶ月,6ヶ月,1年,2年,3年後に,詳細な機能評価(modified Rankin Scale; mRS,他)を行い,この間における二次予防薬の内服状況,脳心血管疾患発症の有無(再発)についても調査を行う予定である.<データ解析>1.3ヶ月,6ヶ月,1年後の予後調査が施行された脳梗塞症例を抽出し,症例の検討,解析を施行中である.2.機能予後(mRS)により,群分けを行い,多群間で,発症時臨床情報,脳梗塞臨床病型,臨床背景,入院時採血データとの関連を比較検討し,予後不良因子を,多変量解析にて同定する予定である.3.退院後の予後データが蓄積されつつあり,少数例での予後規定因子を解析中である.<FSRデータ>平成26年度には,約1,000例の新規登録症例があり,のべ10,000例を超える母集団となった.1.脳卒中全体のうち,脳梗塞症例について発症時の臨床情報,臨床病型,臨床背景を調査,検討した.2.全症例について,血算,生化学,凝固,他の詳細な採血データを取得した.3.入院中の検査・画像所見,治療法,臨床経過,合併症,等の詳細な情報を登録した.4.退院時には,詳細な神経症候,高次脳機能(認知機能,他),および二次予防目的に投与された内服薬(HMG-CoA還元酵素阻害薬を中心とした血清脂質低下薬,抗血栓薬,降圧薬,抗糖尿病薬,他)の有無を調査,登録した.5.専任のCRCにより,退院後は,3ヶ月,6ヶ月,1年,2年,3年後に,詳細な機能評価(mRS)を行い,この間における二次予防薬の内服状況,脳心血管疾患発症の有無(再発)についても調査を行った.<データ解析>

1.3ヶ月,6ヶ月,1年後の予後調査が施行された脳梗塞症例を抽出し,症例の検討,解析を行った.2.機能予後(mRS)により,群分けを行い,多群間で,発症時臨床情報,脳梗塞臨床病型,臨床背景,入院時採血データとの関連を比較検討した.神経内科当初の予定通り,FSR登録症例は,脳梗塞群で年間約1,000例の追加があった.各施設での,臨床病型を初めとした臨床情報の収集は順調に進み,脱落例は少数にとどまり,同意取得率は90%以上であった.同一基準での脳梗塞疾患群による,統計解析を今後行うためのデータが順調に集められている.同時に,登録症例については,発症後の定期的な予後調査を継続し,心疾患および脳血管疾患再発の有無を追跡施行中である.多数例での解析可能なデータの蓄積がなされたため,これら結果の一部を,国内外の学会総会,論文で発表を行った.当初の予定通り,FSR登録症例は,脳梗塞群で約1,000例の追加があった.各施設での,臨床病型を初めとした臨床情報の収集は順調に進み,脱落例は少数にとどまり,同意取得率は90%以上であった.同一基準での脳梗塞疾患群による,統計解析を今後行うためのデータが順調に集められている.同時に,登録症例については,発症後の定期的な予後調査を開始し,心疾患および脳血管疾患再発の有無を追跡調査中である.現時点での登録症例を用いて,International Stroke Conference 2013(2013.2.6 Honolulu U.S.A.)において,研究成果を発表した.今後は,予後調査を主体に,解析を進め,結果の発表を中心に行う予定である.1.1年間の脳梗塞再発に関して,Cox比例ハザードモデル解析法,等を用いて,再発危険因子を検討,同定する予定である.2.脂質異常症と予後・再発の関係について,入院時LDLコレステロール, HDLコレステロール,中性脂肪(Triglyceride; TG)の値と,1年後予後(mRS),脳梗塞再発の危険度を明らかにする.3.脳梗塞再発に関連する危険因子を同定後,複合因子を用いた再発スコアリングを構築する.4.脳梗塞発症後の症例群における,脂質異常症と他の心血管疾患の発症(再発)の関係を明らかにする.4.脂質異常症に対する内服(スタチン)の投与時期(脳梗塞発症前,発症後急性期,発症後亜急性期慢性期)による,その後の予後を検討する.今後は,予後調査と平行し,主に統計解析を行う.1.1年間の脳梗塞再発に関して,Cox比例ハザードモデル解析法,等を用いて,再発危険因子を検討,同定する予定である.2.脂質異常症と予後・再発の関係について,入院時LDLコレステロール, HDLコレステロール,中性脂肪(Triglyceride; TG)の値と,1年後予後(mRS),脳梗塞再発の危険度を明らかにする.3.脳梗塞再発に関連する危険因子を同定後,複合因子を用いた再発スコアリングを構築する.4.脳梗塞発症後の症例群における,脂質異常症と他の心血管疾患の発症(再発)の関係を明らかにする.5.可能であれば,登録症例を用いて薬剤介入試験を行う予定である.1.研究活動に必要な物品費が,研究員個人の物を使用することで代替できたため.2.研究設備を既存の物で補ったため.3.国内外の学会参加を必要最小限に抑えたため.上記により,次年度使用額が生じた.今年度は,研究成果の解析を進め,国内外の学会で積極的に発表,論文化を行う予定である.そのために,研究設備の整備,必要物品の購入,学会活動費,出版費に,予定額以上の経費がかかる可能性があり,不足分を補うために使用を予定する.データ収集,統計解析を遂行するためのコンピューター機器,周辺機器に使用する予定である.また,定期的な施設代表者による会議開催のための費用,および,国内,海外での学会発表費用に使用予定である.さらに,データ解析が進んだ後には,論文作成,投稿,出版における費用に使用予定である.
濾胞樹状細胞を利用したヒト・プリオンの迅速診断

本研究の目的は、ヒト・プリオンの迅速なバイオアッセイ系の確率のために、従来の脳での異常プリオン蛋白の沈着によるマウスの発病を指標とするのではなく、リンパ装置の濾胞樹状細胞(FDC、Follicular Dendritic Cell)における異常プリオン蛋白の沈着を指標として迅速なアッセイ系を確率しようとするものである。今年度は、2種類の方法で遺伝子導入したマウスにおいて、FDCへの異常プリオン蛋白の沈着を検討した。トランスジェニックマウスでは、ヒト・プリオンを脳内に接種すると最短150日で発病するという高い感受性を示し、相同組換え法を利用したノックインマウスでも同様に150日で発病することが確かめられた。リンパ装置のFDCで陽性結果の得られたノックインマウスを使用して、腹腔内投与によって異常プリオン蛋白が何時から検出可能であるかを検討したところ、驚くべきことに30日以内で100%のノックインマウスで異常プリオン蛋白が検出されることが明らかとなった。ヒト化マウスの発病脳を用いて、限界希釈によって感染性をチェックしたところ、10^<-7>希釈の脳乳剤まで発病し、50%の致死量単位はlogタイターで、8.16 log LD_<50>/gramであった。そして、このFDCのバイオアッセイ法を利用すると、限界希釈による検討を加えた結果10^<-7>希釈でも感染性が検出できることが明らかとなった。つまり、このFDCのバイオアッセイ法は、従来の脳内投与で得られた感染性の希釈率を凌駕する感度を有することが明らかになったわけである。さらに、FDCのアッセイ法は、期間短縮という利点だけでなく、英国で問題となっている新型CJDにも有効であることを明らかとした。本研究の目的は、ヒト・プリオンの迅速なバイオアッセイ系の確立のために、従来の脳での異常プリオン蛋白の沈着によるマウスの発病を指標とするのではなく、リンパ装置の濾胞樹状細胞(FDC、Follicular Dnendritic Cell)における異常プリオン蛋白の沈着を指標として迅速なアッセイ系を確立しようとするものである。一方、リンパ装置のFDCでは、ノックインマウスにおいて異常プリオン蛋白の沈着が強陽性に検出できたが、トランスジェニックマウスでは陰性結果であった。この理由を調べるためにFDCでの正常型のレコンビナント・プリオン蛋白を検索したところ、トランスジェニックマウスではほとんど発現が見られず、使用したマウスのプリオン蛋白遺伝子のプロモーター領域の限界であることが明らかとなった。そこで、陽性結果の得られたノックインマウスを使用して、腹腔内投与によって異常プリオン蛋白が何時から検出可能であるかを検討したところ、驚くべきことに30日以内で100%のノックインマウスで異常プリオン蛋白が検出されることが明らかとなった。現在は、より感度を向上させるべく、新たな遺伝子導入モデルを作製中である。また本研究の結果を基にした、特許申請を2001年1月31日に提出した。本研究の目的は、ヒト・プリオンの迅速なバイオアッセイ系の確立のために、従来の脳での異常プリオン蛋白の沈着によるマウスの発病を指標とするのではなく、リンパ装置の濾胞樹状細胞(FDC、Follicular Dendritic Cell)における異常プリオン蛋白の沈着を指標として迅速なアッセイ系を確立しようとするものである。

今年度は、2種類の方法で遺伝子導入したマウスにおいて、FDCへの異常プリオン蛋白の沈着を検討した。トランスジェニックマウスでは、ヒト・プリオンを脳内に接種すると最短150日で発病するという高い感受性を示し、相同組換え法を利用したノックインマウスでも同様に150日で発病することが確かめられた。リンパ装置のFDCで陽性結果の得られたノックインマウスを使用して、腹腔内投与によって異常プリオン蛋白が何時から検出可能であるかを検討したところ、驚くべきことに30日以内で100%のノックインマウスで異常プリオン蛋白が検出されることが明らかとなった。ヒト化マウスの発病脳を用いて、限界希釈によって感染性をチェックしたところ、10^<-7>希釈の脳乳剤まで発病し、50%の致死量単位はlOgタイターで、8.16 log LD_<50>gramであった。そして、このFDCのバイオアッセイ法を利用すると、限界希釈による検討を加えた結果10^<-7>希釈でも感染性が検出できることが明らかとなった。つまり、このFDCのバイオアッセイ法は、従来の脳内投与で得られた感染性の希釈率を凌駕する感度を有することが明らかになったわけである。さらに、FDCのアッセイ法は、期間短縮という利点だけでなく、英国で間題となっている新型CJDにも有効であることを明らかとした。
酵素の三次元吸着場を与えるイオン交換高分子鎖を利用した酵素反応場の開発

酵素反応を利用するバイオリアクターとして通常、酵素選択吸着性官能基(リガンド)を有する直径100μm程度のゲルビーズを充填したカラムが用いられる。しかしながら、カラム法は圧損が大きく、また基質が拡散で酵素に供給されるために高速で操作できないために、生産性が低い。この欠点を克服するために、酵素の固定化担体として孔表面にリガンドを固定した多孔性膜(選択吸着機能多孔性膜;孔径はサブミクロンオーダー)を利用する案が提案されている。そこで、本研究では、単位体積当たりの充填膜面積が大きくとれて実用上有利な中空糸状多孔性膜(ポリエチレン製)の孔表面に、工業化に適した高分子表面改質方法である放射線グラフト重合法を用いてリガンドを有する多孔性中空糸膜を開発し、さらに酵素固定化担体へ応用することを目的とした。まず、疎水性相互作用吸着を行うリガンド(フェニル基)を孔表面に固定する方法を確立し、それらの酵素高速吸着性を明らかにした。つぎに、フェニル基をリガンドとする多孔性中空糸膜に酵素としてα-アミラーゼを吸着固定したところ、(1)酵素固定化量およびでんぷん分解活性から求めた固定化時の酵素活性保持率は既往の研究(ビーズ、パウダーへの固定)と比べて同等以上であり、かつ(2)膜はでんぷん溶液を高流速で通液できるため、単位時間、単位体積当たりのでんぷん分解能力は既往の研究(ビーズ充填カラム法)の100倍以上に達し、タンパク質吸着機能多孔性中空糸膜は、バイオリアクター用の酵素固定担体としても有効であることを明らかにした。「酵素の三次元吸着場を与えるイオン交換高分子鎖を利用した酵素反応場の開発」という研究課題を達成するためには、イオン交換基をもつグラフト鎖を多孔性膜材料に固定して、目的の酵素をそこへ積層させて吸着させる方法を確立する必要がある。そこで、まず、基材としてポリエチレン製の中空糸状精密ろ過膜(内径2mm、外径3mm,孔直径0.1μm、空孔率70%)を選び、電子線を照射してラジカルをつくった。照射基材をエポキシ基を有するモノマー(グリシジルメタクリレート)液中に投入して、接ぎ木(グラフト)重合によって高分子鎖(グラフト鎖)を固定した。つぎに、高分子鎖中のエポキシ基をジエチルアミンと反応させて、ジエチルアミノ基(プラスに荷電)に変換した。酵素は、その等電点を境にしてそれより低いpHではプラスの、高いpHではマイナスの電荷をもつので、緩衝液のpHを選択することにより,膜に固定化された高分子鎖中のジエチルアミノ基に酵素を吸着させることができる。グラフト鎖同士の反発によってグラフト鎖が膜の孔表面から伸長するので、それによってできた空間に酵素が積み重なるように吸着することを見いだした。酵素の吸着量を理論単層吸着量で割って、酵素の積層数を算出した.たとえば,ウレアーゼの場合,40層にも相当する積層数となった.既往の研究には報告のない高い吸着量であった.吸着した酵素の活性が維持されることを調べるために,酵素を塩濃度を上げた緩衝液で膜から溶出させた.ウレアーゼの場合,活性は90%維持されていた.イオン交換基をもつグラフト高分子鎖がゆらゆらと酵素を柔らかく包み込んでいることが推察された.本研究では,酵素固体化担体としてグリシジルメタクリレート(GMA)高分子鎖を付与した.多孔性中空糸膜を用い、高性能酵素固定化材料の実現をめざした.多孔性膜を用いることで,ビーズ充填カラムに比べて高流速での処理が可能である.本研究では,疎水相互作用による吸着を利用して,フェニル基をもつPh膜に酵素を固定化し,活性を測定した.なお,酵素と基質の組合せとしてα-amylaseとデンブンを選んだ。

平均孔径0.2μmのポリエチレン製多孔性中空糸膜に放射線グラフト重合法を利用してGMAを付与し,GMA中のエポキシ基をフェニル基に,残りのエポキシ基を水酸基に変換した.得られた膜にα-amylase溶液を膜の内面から外面へ透過させ,α-amylaseを固定した.α-amylase固定量は1.1mg/15cm-fiberとした.つぎに、α-amylase固定化ph膜にデンブン溶液を膜の内面から外面へ透過させ,デンブン分解量を算出した.α-amylase固定化Ph膜について,SV(単位時間あたりの流量/中空部を含む膜体積)は,操作圧力0.15MPaで2300 1/hに達した.ビーズ充填カラムでの運転SV(2桁オーダー)と比較すると,PhOH膜のSVはその100倍であり,多孔性膜の高速操作性を確認できた.さらに,単位時間,単位膜体積あたりのデンブン分解量は測定したSVの範囲内で直線的に増加した.SV 2000 1/h付近まで,ほぼ全てのデンブンを分解した.つまり,供給律速にあり,デンブン供給量を増やすとそれだけデンブン分解量が増えた.これは,拡散過程に支配されることなくデンブンをα-amylaseへ対流輸送できるという多孔性膜の特長に起因する。酵素反応を利用するバイオリアクターとして通常、酵素選択吸着性官能基(リガンド)を有する直径100μm程度のゲルビーズを充填したカラムが用いられる。しかしながら、カラム法は圧損が大きく、また基質が拡散で酵素に供給されるために高速で操作できないために、生産性が低い。この欠点を克服するために、酵素の固定化担体として孔表面にリガンドを固定した多孔性膜(選択吸着機能多孔性膜;孔径はサブミクロンオーダー)を利用する案が提案されている。そこで、本研究では、単位体積当たりの充填膜面積が大きくとれて実用上有利な中空糸状多孔性膜(ポリエチレン製)の孔表面に、工業化に適した高分子表面改質方法である放射線グラフト重合法を用いてリガンドを有する多孔性中空糸膜を開発し、さらに酵素固定化担体へ応用することを目的とした。まず、疎水性相互作用吸着を行うリガンド(フェニル基)を孔表面に固定する方法を確立し、それらの酵素高速吸着性を明らかにした。つぎに、フェニル基をリガンドとする多孔性中空糸膜に酵素としてα-アミラーゼを吸着固定したところ、(1)酵素固定化量およびでんぷん分解活性から求めた固定化時の酵素活性保持率は既往の研究(ビーズ、パウダーへの固定)と比べて同等以上であり、かつ(2)膜はでんぷん溶液を高流速で通液できるため、単位時間、単位体積当たりのでんぷん分解能力は既往の研究(ビーズ充填カラム法)の100倍以上に達し、タンパク質吸着機能多孔性中空糸膜は、バイオリアクター用の酵素固定担体としても有効であることを明らかにした。
炭素繊維複合材料の高温クリープ挙動

(0°/90°)_2(0°/90°)_2の8層C/C複合材料平板試験材(1.5mm厚)の高温曲げ試験および高温クリープ試験を行い、以下の結果を得た。1)炭素繊維複合材料(C/C複合材)は、1573Kにおいてクリープ変形することが見出された。その挙動は対数クリープに分類される。2)第二段階においては傾き(変位の対数時間勾配)が応力依存性を持ち、応力とともにその傾きは大きくなる。3)13731573Kでの降伏荷重の変位速度依存性は見出されなかった。5)マトリックスの変形(流動)はC/C複合材の降伏強度およびクリープ強度と密接な関係がある。これらの結果は、きわめて高い強度を持つ繊維を含むC/C複合材料の強度特性は、繊維だけでなくマトリックスの変形に大きく影響されることを示しており、特に高温長時間強度を改善するためにマトリックスの流動を抑制することが必要であることを強く示唆する。また、繊維の強度が低下すると考えられる温度よりも、はるかに低い温度で塑性変形することが実験的に示された。C/C複合材の長時間強度特性は、金属系構造材料と同様に、短時間強度特性から予測することは困難であると考えられる。C/C複合材料の高温変形にに関する情報は不足しており、C/C複合材の高温長時間強度改善の方法を模索するためには、さらに温度・変形条件による変形挙動・変形特性の変化に関する系統的な実験が行われる必要がある。本研究は炭素繊維複合材料の高温下での機械的な特性を明らかにし,将来の軽量高温材料としての可能性を基礎的立場から模索し,非金属複合材料の高温における特性を支配する因子を明らかにしようと試みるものである.平成4年度は主として実験を行うための試験装置の設置・改良を行い,実験を行うための基礎的な準備を行った.結晶性材料に関する知見からは,絶対温度で表した融点の少なくとも約0.35倍の温度で実験を行う必要がある.本研究で用いる素材・試料は金属系結晶材料とは高温特性が大きく異なる可能性が高いが,概ね融点の約0.35倍の温度で実験を行うことを目標として装置の構築を行った.雰囲気制御・加振系統を含めて,さらに装置の改良を行う必要がある.予備的な実験として,作製方法の異なる2種類の試験片について,室温での強度の比較を試み,室温での破壊の様相について実験的に検討を試みた.実験に用いた素材は,室温においても脆性的な破壊挙動を示す場合があるので,応力の負荷方法が不適当であると微視的因子が支配する変形挙動を捕捉することが不可能になることが示唆された.このことから応力の負荷方法について検討し,圧縮および曲げ試験による実験・評価が適当であると判断された.また,繊維間の剥離が室温強度を支配するひとつの因子であることが明かとなったので,剥離にともなう応力状態の急激な変化に伴う変形挙動の急変についても更に検討を加える必要があると結論された.本研究は炭素繊維複合材料の高温下での機械的な特性を明らかにし,将来の軽量高温材料としての可能性を基礎的立場から模索し,非金属複合材料の高温における特性を支配する因子を明らかにしようと試みるものである.平成5年度は主として加熱装置および排気系統の改良を行ない,試験片保持方法の検討を行った.昨年度までの検討の結果,基本的に圧縮または曲げ試験が適当であると判断されたが,本年度は引張試験法についてもさらに検討した.実験で用いる素材では,引張試験を行うと,試験片つかみ部での応力集中による破断が著しく,引張試験は困難で,引張による単純な応力状態で実験を行うためには,さらに試験片形状・つかみ部形状について検討する必要がある.曲げ試験を行う場合には,試験片内部の応力状態が複雑になるので,従前研究代表者らが行ってきた金属材料の実験結果との比較を容易にするためには試験片の板厚を薄くする必要がある.

一方,実験に用いた素材は,室温においても繊維間の剥離が強度を支配するひとつの因子であり,脆性的な破壊挙動を示す場合があるので,この観点からは異なる板厚の試験片を用いて実験を行うことでこれらの因子の効果を変化させることが可能であると考えられる.これらの因子を考慮して加重方法について検討し装置の改良を行った.本研究は,炭素繊維複合材料の高温下での機械的な特性を明らかにし,将来の軽量高温材料としての可能性を基礎的な立場から模索しようとするもので,本年度は,前年度に引き続き試験装置の改良を行うとともに,前年度の試験方法の検討を基に高温曲げ(四点)試験を行った.装置は,油圧サーボ式材料試験機に真空容器およびMo線による内熱加熱装置を設置したもので,到達真空度は1370Kで約1mPaである.治具形状および試験片保持方法について検討し,C/C複合材料の長時間強度を実験的に明らかにするための礎を得た.通常の試験片の保持方法では引張試験を行うことができないことから,内側支点間の引張り応力による強度の評価を目標として4点曲げ試験が行われた.治具はSiCおよびセラミックス製である.供試材は八層積層されたC/C複合材平板(厚さ1.5mm)で,幅20mm長さ60mmに切り出し実験に供した.供試材の引張り強度は1370Kにおいて350MPa以上と見積もられた.上支点および下支点間で層間の剥離によって破壊が進行する.破壊の様相は基本的には3点曲げ試験と類似している.実験を行った範囲では高温でも変位-荷重曲線に大きなひずみ速度依存性は認められず,1370Kでも多くの結晶材料と比較して高い強度を持つ.しかしながら,こん結果は必ずしも長時間強度を短時間強度から正確に見積もることができることを示すものではなく,さらに継続して高温または長時間での強度を解明する必要がある.
印象派の精神に基づく濡れ現象の研究の展開

ソフトマターの先駆的研究でノーベル物理学賞を受賞した故de Gennes教授は、詳細を無視する独特の手法により、様々な問題からシンプルな物理的本質を鮮やかにえぐりだした。この手法は、絵画の印象派主義を模して物理学の印象派とも称される。本研究はこの手法の広い有用性を示すために濡れ現象の研究を展開し、多くの研究協力者と共に多角的研究を行った。特に、フナ虫の脚でも活用されるテクスチャー表面への液体の浸透現象や、砂時計のような粉粒体のいくつかの系等について研究し、周辺異分野・製品開発現場の研究者にも有益なシンプルで直感的な理解を提供した。その成果の一部は国内・国際特許の出願にも繋がった。印象派の精神とは、ソフトマターの先駆的研究によりノーベル物理学賞を受賞した故de Gennes教授が、理論研究者を印象派画家にたとえた言葉で、枝葉末節に目をつぶりシンプルな物理的本質をえぐりだす精神である。本研究代表者は、徹底してこの精神で研究を行い、理論・実験・シミュレーションの研究を複合して濡れ・表面張力現象や物質強度について研究し、シンプルで本質的な理解をもたらしている。本研究では、前身の基盤B採択の研究で行った濡れの研究をさらに発展させ、粉粒体・フォームへも研究を展開し、工学や企業の開発現場等で指導原理となり得るシンプルで本質を突いた理解と法則を明確に示すことを目的としている。特に、生物、医学、化学、薬学、天文学などの広い分野に波及効果の高い研究をめざす。本年度は、数々の講演に加えて、以下の研究成果をインパクトのある国際学術誌に発表するに至った。1.粉粒体の動力学:独自の実験系を構築して、高速領域で障害物が粉粒体から受ける抵抗法則を研究した。充填密度を変えながら実験を行うことで、抵抗法則が、いわゆる、ジャミング転移点で発散することを発見し、転移点近傍での臨界指数を精度良く決め、これに対するシンプルで明快な理論を構築し、実験と理論が見事に一致した。2.テクスチャー表面の濡れ:フナムシの足の表面には微細なブレードが並び、これによって吸水している。実際にフナムシの足を用いて、この吸水の動力学が、驚くべきことに、浸透距離が時間に比例することを発見した。人工的に、フナムシの場合の構造を模擬したテクスチャー表面を作り、実験と理論の一致によって吸水動力学の法則を確立した。3.その他:ヘレショウセル中の滴の融合や前身の基盤Bで開始した高分子フォーム固体の強靭性に関する研究等についても格段の進展があった。本研究代表者は、この精神で研究を行い、理論・実験・シミュレーションの研究を複合して濡れ・表面張力現象や物質強度について研究し、シンプルで本質的理解をもたらしてきている。本研究では、一連の濡れの研究をさらに発展させ、粉粒体等へも研究を展開し、工学や企業の開発現場等で指導原理となり得るシンプルで本質を突いた理解と法則を明確に示すことを目的としている。具体的には主に以下のような研究を展開した。(1)ヘレショウセル中での液滴・バブルの動力学:代表者らが液中液滴の融合現象について示した動力学について、多角的な角度から理論を見直し、物理的な解釈を深める研究を行い、成果を論文に発表した。この他にも、融合時のチャージ効果、バブルの破裂、バブル・流体や固体の粘性液体中での動力学にも着手し、面白い結果を得て、物理学会で発表した。(2)テクスチャー表面の濡れ:近年、代表者らはシャープなエッジを持つ高いピラーからなる表面への浸透の動力学におけるスケーリング法則を示した。本研究では、エッジが丸みを帯びた低いピラーで浸透実験を行い、新しいスケーリング法則が非常に広い範囲で明確に確立された。理論的にも非常に興味深く、Rapid Communicationとして論文誌に発表された。この他にも、テクスチャー表面への浸透における重力効果を実験と理論の明確な一致から示し、成果を論文に発表した。(3)粉粒体の動力学:ブラジルナッツ効果について実験を開始して、とても興味深い結果を得つつあり、物理学会で発表した。また、本年度も新聞で代表者の研究が大きく取り上げられるなどして、一般社会への成果還元も行われた。1.滴(バブル)の動力学:液中液滴の融合における電場効果に関する研究、ならびに、あるオリジナルな実験系に現れる流体の特異形状と自己相似動力学に関する研究が大きく進んだ。2.粉粒体の動力学:ブラジルナッツ効果の研究が格段に進み、さらに、新しい二つの実験系を構築して行った研究が進み、粉粒体の物理学に新しく複眼的な切り口で切り込むことができるようになった。

3.テクスチャー表面の濡れ:シンプルなテクスチャーにおける浸透現象とその応用研究について論文をまとめ、さらに、新たな実験系を組み上げて新しい研究を開始して順調に結果を得てきている。4.その他:本研究課題のベースとなった基盤Bのメインテーマである破壊現象に関し、専門性レベルの異なる2報の招待レビュー論文を発表した。また、印象派物理学の精神に基づいて、スポーツの物理の研究に着手し、学会発表を行った。さらに、新たな視点から、ポリマーフォームシートの破壊の実験に着手し、学会発表等を行った。印象派の精神とは、ソフトマターの先駆的研究によりノーベル物理学賞を受賞した故de Gennes教授が、理論研究者を印象派画家にたとえた言葉で、枝葉末節に目をつぶりシンプルな物理的本質をえぐりだす精神である。本研究代表者は、この精神で研究を行い、理論・実験・シミュレーションの研究を複合して濡れ・表面張力現象や物質強度について研究し、シンプルで本質的理解をもたらしてきている。本研究では、一連の濡れの研究をさらに発展させ、粉粒体等へも研究を展開し、工学や企業の開発現場等で指導原理となり得るシンプルで本質を突いた理解と法則を明確に示すことを目的としている。具体的には主に以下のような研究を展開した。1.粉粒体の動力学:砂時計の一種による実験系を使って、研究を進めてきていた。この種の系は長年の研究があるが、我々は、従来の物理の論文では議論されたことのない二つの新しい動力学的レジームを発見し、それぞれ、半定量的に説明した。この結果は、Sci.Rep.誌で発表される。この他に、別の新しい実験系での不安定性についての研究が大きく進んだ。ブラジルナッツ効果もさらに大きく進展した。2.滴(バブル)・濡れの動力学:二つのオリジナルな実験系で、それぞれ、液・液界面、および、液・気界面の自己相似動力学の研究が実験の側面から大きく進んだ。液滴融合における電場効果においても融合モードの転移現象を再現性をもって捉えることができるようになってきた。この他、バブルの破裂、テクスチャー表面の濡れに関する研究も進めた。3.その他:1報の招待レビュー論文を発表し、本研究課題のベースとなった基盤Bのメインテーマである破壊現象から発展した、切り紙の論文がSci.Rep.誌に発表される。これに関しては特許出願も行った。本年度もIFの高い雑誌に2報論文を発表し、1報の招待レビュー論文を発表し、特許も一つ出願した。さらに、この数年間で、新しくて興味深い実験系を創り出すことができたために、研究が大きく発展してきている。実際、現在、2報の論文を投稿中であり、さらに、H28年度中に、二つの自己相似動力学の研究、滴・バブルの研究、そして粉体のブラジルナッツの研究などの論文執筆開始が視野に入ってきている。
新規カーボンナノチューブ/ペプチド複合素材を用いた酵素の機能的複合体化

カーボンナノチューブ(CNT)/ペプチド複合素材と酵素の複合体化に取り組み、モデル酵素としてアルカリホスファターゼ(ALP)を固定化することに成功した。固定化に伴う酵素機能への影響を解析した結果、ALP活性はわずかな基質親和性の低下を示したもののその分子活性は完全に維持していた。また、固定化によりALPの熱安定性が向上し、複合体化により酵素機能を改善することが可能であることが示された。カーボンナノチューブ(CNT)の生化学応用を考える上で、その水溶液中への分散は避けることの出来ない問題である。我々は既にCNTを安定に水溶液中に分散させることの出来るペプチドを設計し、その有効性を確認しており、本研究ではそのペプチドの微生物生産に取り組んだ。GFPをコードする遺伝子の下流にFacterXa認識配列(Ile-Glu-Gly-Arg)をコードした遺伝子配列を挿入し、さらにその下流にAla-Asp-Phe-Serの4アミノ酸を8回繰り返すペプチド配列((ADFS)_8)をコードした遺伝子を連結した。これをプラスミドベクターpCold Iに組み込み、大腸菌Rosetta2 (DE3)株にて発現させた。発現された(DFSA)_8ペプチド融合GFPは、疎水性クロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィーにより精製した。収量は培養液1 Lあたり1.9mgであり、収率は1.0%であった。精製されたCNT分散ペプチド融合GFPをFactorXaで処理することにより、3.O kDaの(DFSA)_8ペプチドが遊離されることをSDS-PAGEにて確認した。これによりCNT分散ペプチドの微生物生産系が確立された。次に、CNT/ペプチド複合体に対する酵素の固定化に取り組んだ。仔ウシ小腸由来アルカリホスファターゼ(CIAP)のN末端アミノ基に二価性架橋剤を用いてマレイミド基を導入した。このマレイミド修飾CIAPを、システインを配列中に含むペプチドを用いて調製したCNT/ペプチド複合体と混合し、その表面に露出したSH基にコンジュゲートさせた。p-ニトロフェニルリン酸を基質としてそのCIAP活性を評価したところ、CNT/ペプチド複合体に固定化されていないCIAPと比べて39%の活性低下が見られた。今後、CNTとの複合体化が酵素に与える影響について、さらに詳細に検討したい。本年度はアルカリホスファターゼ(ALP)固定化CNT/ペプチド複合体の機能評価を中心に研究を進めた。まず、ミカエリスーメンテンプロットにより固定化ALPおよび遊離ALPの触媒活性を評価した。固定化ALPのV_<max>とK_mは酵素濃度が25 pg/mlの時にそれぞれ19.5 nM/s、2.21 mMとなり、遊離ALPの19.4 nM/s、1.47 mMと比べてK_mは増加したがV_<max>に差は無かった。昨年度は固定化により活性低下が起こるという結果を得ていたが、これは低基質濃度条件下で評価したためであると考えられた。これらの速度パラメーターを熱力学的に解析したところ、測定したすべての温度で固定化ALPと遊離ALPのV_<max>はよく一致し、アレニウスプロットから見積もられる活性化エネルギーもそれぞれ16.5 kJ/molおよび17.9 kJ/molとよく一致した。一方、K_mのファントホッフプロットから得られる熱力学パラメーターは、ΔH^oが19.9 kJ/molおよび13.8 kJ/mol、ΔS^oが95.5 kJ・K^<-1>・mol^<-1>および12 kJ・K^<-1>・mol^<-1>となり、K_mの増大は基質結合に伴うΔS^oが減少したためと考えられた。酵素の熱安定性について検討した結果、30分間の熱処理により活性が50%となる温度T_<50>は、固定化ALPが49°C、遊離ALPが44°Cとなり、固定化により5°C上昇した。熱力学的に解析した結果、失活のΔH^‡が152 kJ/molおよび85.0 kJ/mol、ΔS^‡が129 kJ・K^<-1>・mol^<-1>および-75.4 kJ・K^<-1>・mol^<-1>となり、固定化に伴う熱安定性向上は主にΔH^‡の増加によってもたらされることが確認された。このようにCNT/ペプチド複合体に酵素を固定化することにより、最大活性はそのままに熱安定性を向上させることに成功し、複合体化による酵素の機能改善が可能であることを証明した。
制ガン性有機金錯体と核酸塩基との特異的相互作用

一連のニトラト(トリアリ-ルホスフィン)金(I)錯体を対応するクロロ(トリアリ-ルホスフィン)金(I)と硝酸銀の反応から合成単離し,これらと核酸塩基との反応をHーNMRを用いて検討した。原料であるクロロ(トリアリ-ルホスフィン)金(I)はグアノシンと全く反応しないが、ニトラト(トリアリ-ルホスフィン)金(I)との反応では、グアノシンの塩基部分のプロトンに大きな低磁場シフトが観測された。リボ-ス部に由来するプロトンの化学シフト変化はほとんどなく,反応への直接の関与はないものと考えられる。グアノシンのH8プロトンの化学シフトは約0.9ppm低磁場にシフトしており,グアノシンは隣接のN7位で金(I)に配位しているものと推定される。この傾向はシスプラチンの場合と同様であるが,その化学シフト変化はシスプラチンの場合よりも大きい。配位グアノシンの化学シフトの塩基濃度依存性を検討したところ、グアノシンの濃度が金錯体の濃度よりも小さいときには一定値であったが、等モル以上になると次第に遊離のグアノシンの化学シフトに近づく傾向を示した。この結果は金(I)錯体とグアノシンとの間で安定な1:1錯体が形成されることを示唆するとともに、配位したグアノシンが遊離のグアノシンと非常に速い交換反応を起こしていることを示している.トリアリ-ルホスフィンとしてよりかさ高いトリ(0ーアニシル)ホスフィンを配位子とする金(I)錯体を用いると、グアノシンと金(I)錯体の濃度比が1を越えたところで配位グアノシンのシグナルが大きなブロ-ドニングを起こすことから、この交換反応はグアノシンが2分子配位したビス(グアノシン)金(I)錯体を経由する会合的な機構で進行するものと考えられる。
地球共生系:生物の多種共存を促進する相互作用機構

本重点領域研究の研究組織は総括班および3つの班より構成される.本総括班は,他の3班の研究成果を基にそれらを有機的に結び付け,総合することによって全体テ-マに関する研究の展開を推進する役割を担っている.本重点領域研究では多岐にわたる専門分野間の協同が極めて重要である.特に本研究プロジェクトの初期段階では,総括班および3つの班の両方のレベルにおいて,参加研究者相互の協同研究の体制作りが如何にうまく進展するかが大きな要点となった.そこで,初年度には,この基礎体制作りを推進した.以下に,本年度の研究事業の実績をまとめる.1)ニュ-ズ・レタ-Communication「地球共生系」を,本年度の最初からほぼ毎月発行した.2)研究集会1.本重点研究領域の第1回全体研究会を7月1日ー3日に京都で開催した.2.総括班主催研究集会として,「送粉共生系」シンポジウムを9月7日ー10日に長野にて開催した.3.A01班との共催で,公開シンポジウム「共に生きる生物学」を10月19日に東京で開催した.4.A03班との共催で,「西表島合宿研究会」を11月6日ー12日に行った.5.本重点研究領域の第2回全体研究会を12月5日に京都で開催した.3)研究資料集上記のの研究会およびA02班主催の研究会からの資料を「研究資料集」としてまとめた.4)過去の関連ある成果の相互理解・把握全体研究会での発表,上記の研究資料集,Communication「地球共生系」の「background紹介」のコ-ナ-も利用して進めた.5)研究進行状況の相互理解・把握Communication「地球共生系」に「研究近況」のコ-ナ-により進めた.6)公開シンポジウム本年度の公開シンポジウムとして,12月2日ー4日に京都で“Diversity and flexibility of biotic communities in fluctuating environments"というテ-マで国際シンポジウムを,京都大学生態学研究センタ-との共催で開催した.7)本のシリ-ズ出版準備シリ-ズ「地球共生系」(全6巻)を平凡社から出版することになり,その出版計画を立てた.すでに第1巻は脱稿し,6月に発行予定である本重点領域研究の研究組織は総括班および3つの班より構成される.本総括班は,他の3班の研究成果を基にそれらを有機的に結び付け,総合することによって全体テ-マに関する研究の展開を推進する役割を担っている.本重点領域研究では多岐にわたる専門分野間の協同が極めて重要である.特に本研究プロジェクトの初期段階では,総括班および3つの班の両方のレベルにおいて,参加研究者相互の協同研究の体制作りが如何にうまく進展するかが大きな要点となった.そこで,初年度には,この基礎体制作りを推進した.以下に,本年度の研究事業の実績をまとめる.1)ニュ-ズ・レタ-Communication「地球共生系」を,本年度の最初からほぼ毎月発行した.2)研究集会1.本重点研究領域の第1回全体研究会を7月1日ー3日に京都で開催した.2.総括班主催研究集会として,「送粉共生系」シンポジウムを9月7日ー10日に長野にて開催した.3.A01班との共催で,公開シンポジウム「共に生きる生物学」を10月19日に東京で開催した.4.A03班との共催で,「西表島合宿研究会」を11月6日ー12日に行った.5.本重点研究領域の第2回全体研究会を12月5日に京都で開催した.3)研究資料集上記のの研究会およびA02班主催の研究会からの資料を「研究資料集」としてまとめた.4)過去の関連ある成果の相互理解・把握全体研究会での発表,上記の研究資料集,Communication「地球共生系」の「background紹介」のコ-ナ-も利用して進めた.5)研究進行状況の相互理解・把握Communication「地球共生系」に「研究近況」のコ-ナ-により進めた.6)公開シンポジウム本年度の公開シンポジウムとして,12月2日ー4日に京都で“Diversity and flexibility of biotic communities in fluctuating environments"というテ-マで国際シンポジウムを,京都大学生態学研究センタ-との共催で開催した.7)本のシリ-ズ出版準備シリ-ズ「地球共生系」(全6巻)を平凡社から出版することになり,その出版計画を立てた.すでに第1巻は脱稿し,6月に発行予定である
作用素環論における剛性の研究

我々3人で,その他の日本人研究者とともに,カリフォルニア大学ロサンゼルス校を5月に訪問し,同校のS.Popa, M.Takesaki,E.G.Effros, D.Shlyakhtenko,およびその時点でカリフォルニア大学ロサンゼルス校に滞在中であった小沢登高,またカリフォルニア大学バークレー校から同校を訪問した,V.F.R.Jones, W.Arvesonらと作用素環の剛性について議論し,国際共同研究の企画を行った.特にPopaは,最近の一連の衝撃的な結果について詳しい解説を行った.特に,基本群が自明であるようなII型因子環の構成や,テンソル積に関する「素因数分解」型定理は歴史的な難問の解決であり,そのうちの一部は小沢との共同研究である.これに基づき,我々は現在新たな作用素環論の共同研究計画を立て,現在今回のメンバーに,さらに多くの日本側研究者,海外共同研究者として上記のPopa,および同時期にカリフォルニア大学ロサンゼルス校を訪問していたLongoを加えた,科研費基盤研究(B)(1)を申請中である.これによって日本の作用素環研究グループと,アメリカ,特にカリフォルニアの研究グループの共同研究を発展させていく体制が整った.我々3人で,その他の日本人研究者とともに,カリフォルニア大学ロサンゼルス校を5月に訪問し,同校のS.Popa, M.Takesaki,E.G.Effros, D.Shlyakhtenko,およびその時点でカリフォルニア大学ロサンゼルス校に滞在中であった小沢登高,またカリフォルニア大学バークレー校から同校を訪問した,V.F.R.Jones, W.Arvesonらと作用素環の剛性について議論し,国際共同研究の企画を行った.特にPopaは,最近の一連の衝撃的な結果について詳しい解説を行った.特に,基本群が自明であるようなII型因子環の構成や,テンソル積に関する「素因数分解」型定理は歴史的な難問の解決であり,そのうちの一部は小沢との共同研究である.これに基づき,我々は現在新たな作用素環論の共同研究計画を立て,現在今回のメンバーに,さらに多くの日本側研究者,海外共同研究者として上記のPopa,および同時期にカリフォルニア大学ロサンゼルス校を訪問していたLongoを加えた,科研費基盤研究(B)(1)を申請中である.これによって日本の作用素環研究グループと,アメリカ,特にカリフォルニアの研究グループの共同研究を発展させていく体制が整った.
食道癌に対するヒストンのアセチル化制御による癌治療の試み

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤により細胞周期がG1期からS期への移行を中心に制御され細胞周期を停止し細胞死を誘導することが報告されている。本研究においては新たな化合物を用いてヒト食道癌培養細胞株に対してヒストンアの脱アセチル化酵素を阻害することにより癌細胞増殖抑制効果を中心にヒストンのアセチル化制御が新たな食道癌に対する分子標的治療となりうることを明らかにする。これまで6種の新たなヒストンア脱アセチル化酵素を阻害する化合物(吉田稔博士より供与)についてin vitroにおけるヒト食道癌培養細胞への抗腫瘍効果および細胞周期への影響について検討した。いずれの薬剤についてもngのオーダーにて抗腫瘍効果を認めた。このうちCyclic Hydroxamic-acid-containing Peptide31(CHAP31)において増殖阻止能がin vitroの結果最も強力であった。さらにin vivoでの抗腫瘍効果についてヒト食道癌細胞ヌードマウス皮下移植モデルにおいて確認した。また、細胞周期の検討ではこれまで報告の多いG1期からS期への制御よりG2期からM期への制御が主体であった。また、既存のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるFK226がヒト食道癌細胞にも抗腫瘍効果を示すことを確認し、アポトーシスが誘導されることを確認した。このとき誘導される癌抑制遺伝子の1つであるPrdx1が重要な分子であることを確認した。この分子をsiRNAによりブロックすることによりFK226による食道癌細胞へのアポトーシスが抑制された。(Clin. Cancer Res.発表)今後、細胞周期、アポトーシスの誘導に関連するカスケードの解析を行う。さらにCHAP31のアポトーシス誘導能の実験では食道癌細胞に対し、FK226に比し強力であることが1部の細胞株において確認され今後の臨床応用を含めさらなる可能性が期待される。ピストン脱アセチル化酵素阻害剤により細胞周期がG1期からS期への移行を中心に制御され細胞周期を停止し細胞死を誘導することが報告されている。アポトーシスが誘導されることも確認した。現在このうちもっとも抗腫瘍効果の強かった薬剤についてさらなる解析を進め、p53遺伝子との関連についても実験を進める予定である。この薬剤についてはin vivoでの抗腫瘍効果についてヒト食道癌細胞ヌードマウス皮下移植モデルにおいて確認した。現在この細胞周期制御に関連する分子の同定を行っている。また、既存のピストン脱アセチル化酵素阻害剤であるFK226がヒト食道癌細胞にも抗腫瘍効果を示すことを確認し、アポトーシスが誘導されることを確認した。このとき誘導される癌抑制遺伝子の1つを見いだしており、現在投稿中である。新たな化合物についても食道癌細胞に添加した際にこの遺伝子発現が誘導されるかについても検討を加えている。
フロックの形成・破壊過程に関する研究

本研究の目的は、水処理などの固液分離における獨質成分の凝集操作の制御や水圏での懸獨粒子の輸送過程の予測において重要となるフロック(コロイドの凝集体)の形成・破壊過程を、理論の構築および標準コロイド粒子と基準化された流れ場で構成される実験系における測定を通して明らかにすることである。本年度の研究により得られた知見は以下の通りである。1.基準化されたラシュトン型撹拌槽内の乱流場において、標準的なポリスチレンラテックス粒子の凝集測度を単純な塩である塩化カリウム溶液の濃度と攪拌強度の関数として測定した。測定結果から得られた粒子の捕捉効率を、既往に報告されている軌道理論による剪断流中での捕捉効率と比較・検討した。その結果、両者が、臨界凝集値の塩濃度依存性および急速凝集速度の攪拌強度依存性の2点において定性的に一致することを明らかにした。この一致は乱流のコルモゴロフスケール以下の領域では粒子間の衝突過程が近似的に剪断流中のものとして扱いうることを意味する。2.流れ場において存在しうる最終的なフロック径を決定する上で重要となるフロックの破壊強度を評価する実験系を設定した。この系で得られたラテックスフロックの破壊強度は、コロイドプローブ型原子間力顕微鏡による直接測定の結果から得られたラテックス粒子間の付着力と同程度であった。このことはフロック強度が粒子間の付着力で決まることを裏付けるものである。また、設定した実験を土壌フロックの強度測定に適用し、溶存イオン種の違いによるフロック強度の違いを定量的に評価可能であることを確認した。
健康危機管理のための突発的生起事象を検出する統計モデル

突発的生起事象(クラスター)の検出には、Kulldorff(1997)によって提案された空間スキャン統計量が広く使用されている。しかし、不規則な形状のクラスターを同定できないという問題点があった。一方、Tango-Takahashi(2005)が提案した方法は任意の形状のクラスターを柔軟に検出できるが、計算時間が膨大で小さなクラスターしか同定できない制限があった。本研究では、これらの問題点を改善するための研究を行った。その結果、クラスターの形状・サイズに制限がなく、計算時間も大幅に短縮でき、クラスターの相対危険度が増大するにしたがい検出力が大きくなり、実用上優れた性能を示すことできた。本年度は、本研究の一つのテーマとして、突発事象が起きた地域の大きさ(クラスターサイズ)に関わらず短時間で、かつ、任意の形状の集積地域を正しく検出できる、真のflexible scan統計量の開発を検討してきた。現在のflexible scan統計量は検出できる実用上の最大クラスターサイズは、地域の構造により20から30程度で、それを超えると計算時間が膨大となり、大きなクラスターの存在が疑われる状況下では事実上適用が不可能となる問題が指摘されてきた。しかし、最近の研究で、circular scan統計量の欠点の一つである「真の集積地域より数倍から数十倍大きい集積領域を検出してしまう」性質の改善を検討するためにscan統計量のエンジン部分である尤度比検定統計量を改良して、リスクの小さい領域を呑み込まないような制約付尤度比検定統計量を検討したところ、その良い意味での副作用として「計算時間が飛躍的に減少することが判明した」。この方法論をflexible scanに適用して検討してきたところ、理論的な検討はほぼ終了し、クラスターサイズに関わらず計算時間と検出精度がともに大幅に向上されることが判明された。したがって、次年度ではその実用的アルゴリズムの検討に入りたい。これが実現できれば、クラスターサイズに関わらず計算時間と検出精度がともに大幅に向上されることが期待され、その可能性は高いと考えている。今年度の研究成果の一部は2011年度日本計量生物学会年会(大阪)、国際臨床生物統計学会(32th Annual Conference of the International Society of Clinical Biostatistics, Ottwa, Canada)で発表した。本年度は、昨年度のシミュレーション研究で、他の方法に比べて性能の良さが明らかになったflexible spatialscanの利点を生かし、時空間的に成長する突発的事象が検出できる新しい方法の開発を検討した。その基本的アイデアは以下の通りである。インフルエンザの感染の広がりのように、突発的事象が集積している地域が時間的に成長するモデル化の一つとして、突発的事象が広がり始める直前には、集積地域が連結した少ない地域の集合(ウインドウ)であると定義し、時間の経過にともない、ウインドウが広がる(周辺の地域を併合する)スキャン方法を構成することで現実的な時空間領域の同定を可能にするアイデアである。しかし、その併合のすべての組み合わせを考えると天文学的な数となるので、その広がり方を「単位時間には隣接地域のみ」という制限付き併合を導入した。この方法をシミュレーションで検討した結果、勃発の発生した地域が時間とともに拡大していくという状況をある程度には同定可能となった(統計関連学会連合大会で発表)。しかし、当初の研究計画で想定していた広がり方を柔軟にとらえるまでには至っていない。この問題の解決には、今後のさらなる研究が必要である。一方で、これまでの研究成果を反映した方法を組み込んだソフトウエアの開発を行い試作システムの作成を試みた(疫学会総会で発表)。このシステムを発展させることで健康危機管理対策を推進するための有用なツールとして期待できる。平成24年度は、昨年度から着手した「突発事象が起きた地域の大きさ(クラスターサイズ)に関わらず短時間で、かつ、任意の形状の集積地域を正しく検出できる、flexiblespatialscan統計量」の理論的な検討を終了し、大規模なMonte Calroシミュレーション研究により検出の性能が従来の方法より優れていることを明らかにできた。その特徴は、次の3点にまとめられる。(1)現在のflexible spatialscanに存在した検出可能なクラスターサイズの制限(現実的な計算時間を考慮した最大値30)がない、(2)計算時間が少なくとも、既存の方法の1000分の1程度に短縮できている、更に、(3)Monte Calroシミュレーションにより、クラスターの相対危険度が大きくなるにつれて、どのような形状をもつクラスターでも、その検出確率が1.0に近くなることが示された。その一部の研究成果は国際的に著名な雑誌Statistics in Medicineに掲載された。