hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
道州制導入後の流域管理政策の提言－南・北関東州を例としたシミュレーション分析－

各データの収集、分析、パラメータ化も順調に進んでおり、概ね順調に進展している。本研究は、我が国への道州制の導入により、東京湾、利根川、霞ヶ浦の三大流域を包含する関東地方が南・北関東州となった場合の流域管理のあり方を、モデリングとコンピューターシミュレーション分析により求めることを目的としている。シミュレーションモデルに関しては、これまで完成させた茨城県内の霞ヶ浦流域モデル、群馬県内の利根川流域モデル及び東京都モデルに加え、今年度は千葉県内の利根川モデル、栃木県と茨城県をまたぐ鬼怒川モデルと小貝川モデルを完成させた後、各モデルを使用した個別流域でのシミュレーション分析を行った。特に利根川モデルを用いた分析結果については日本地域学会第54回(2018年)年次大会で研究報告を行ったほか、東京都モデルを用いた分析結果については国際学術雑誌に論文が掲載された。完成した東京湾、利根川、霞ヶ浦、鬼怒川、小貝川の全ての各流域モ分析デルを統合し、南関東州及び北関東州の統合流域モデルの構築とプログラミングを行い、“統合的流域管理"と“水域と大気域への環境負荷の同時削減"を念頭にした最適政策導出のためのシミュレーション計算を行った。しかし、モデルの複雑さと巨大さゆえ、導出された解が想定外に現実に適用可能なものとなっておらず、更なるモデルの改良、精緻化及び挙動確認を行う必要性が生じた。これは研究手法の特性上、事前予測も不可能であったため、一年間の補助事業期間延長を行い、これが承認された。これまで構築した各流域モデルを統合した北関東州、南関東州モデルによるシミュレーション解が想定外に現実に適用可能なものとなっておらず、これは研究手法の特性上、事前予測が不可能であったため、更なるモデルの改良、精緻化及び挙動確認を行う必要性が生じた。地方分権推進を主な背景に、道州制導入に関する議論が高まりを見せているが、関連する研究は制度論や経済的側面がほとんどである。道州制の効果に関する報告書もいくつか存在するが、特に環境管理の観点から定量的な分析を行っている研究はほとんど見られない。本研究では、我が国における道州制の導入を見越し、一つの州における広範囲に渡る複数流域の管理の最適な方法とその効果を、一つの流域が複数の州に跨がる場合の具体的例も取り上げつつ、具体的数値を持って明らかにする。本年度は、本研究の目的である、道州制導入後の関東圏の流域管理政策を一体的に分析するため、分析対象を当初の対象である東京湾、利根川、霞ヶ浦と昨年度までにモデルの構築を終えた鬼怒川、小貝川に加え、渡良瀬川、巴波川、思川まで拡張し、より現実に適用可能な解を得るべく、モデルを構築、改良し、シミュレーション分析を行った。モデルでは道州制が実施された関東圏内に北関東州及び南関東州が存在するものとし、両政府が下水道等の既存技術やバイオマス発電や太陽光発電等の再生可能エネルギー技術の導入政策を含む各種政策を実施して環境負荷を削減するものとして、構築した各流域の社会経済モデル、環境負荷物質動態モデル、エネルギー収支モデルを一括リンクし、プログラミング及びシミュレーション分析を行った。
ヒトノロウイルスワクチン開発の実現に向けた抗原と投与経路の検討

本研究計画では、ヒトノロウイルス(HuNoV)ワクチン開発を念頭に置き、その抗原としてウイルス様粒子と、これまでは検討することができなかった不活化全粒子の優位性を比較するとともに、投与経路として注射型と経粘膜型の優位性も比較検討する。実験には申請者らが最近樹立に成功したヒトiPS細胞株由来の腸管上皮細胞と、この細胞で増殖、精製したHuNoVの感染性粒子を用いる。免疫担当細胞のHuNoV認識における、抗原取り込みに特化した上皮細胞であるM細胞の関与を検討し、経粘膜型ワクチンにおいてM細胞に標的化することの有用性も検討する。
中枢神経細胞における遺伝子発現を可視化させるためのキメラマウス作製

我々は、マウスのzif268遺伝子をβ-ガラクトシターゼレポーター遺伝子に変えるターゲッティングベクターの構築とテストを終了した。このターゲッティングベクターをPC12D細胞に恒常的に導入したところ、zif268遺伝子を発現する試薬の添加によって、β-ガラクトシダーゼ活性の顕著な上昇が見られた。次に、このターゲッティングベクターをTT2マウス胎児幹細胞に導入し、ネオマイシン耐性を持つコロニーを100個単離した。これらのコロニーから、染色体DNAを抽出し、相同組み替えを起こしたDNA断片のみを増幅するように設計されたオリゴヌクレオチドプライマーを用いてPCR解析を行ったところ、ターゲッティングベクターが、内在のzif268遺伝子の位置に挿入されたCell lineが3つ得られた。現在、この細胞を用いてキメラマウスの作成を行っている。また我々は、β-ガラクトシダーゼレポーター遺伝子をPC12D細胞に恒常的、あるいは一時的に導入し、その発現を調べる実験を行った。昨年、我々は、その予備実験の結果報告の中で、真のzif268遺伝子の発現誘導の観察には、レポーター遺伝子の発現ベクターが染色体に挿入されることが必要であることを示唆するデータが得られたとしていたが、今回の実験により、レポーター遺伝子としてβ-ガラクトシダーゼを持つ発現ベクターは、一時的な導入によってもzif268遺伝子の発現誘導を正しく表すことがわかった。一方、レポーター遺伝子としてルシフェラーゼを持つ発現ベクターは、その導入が一時的であるか恒常的であるかにかかわらず、NGF刺激に対しては顕著な応答を示すが、カルバコールやホルボールエステル、サプシガルギン、フォルスコリンなどの内在のzif268遺伝子の発現を誘導する他の試薬に対する応答は非常に弱いということがわかった。我々はzif268構造遺伝子をβガラクトシダーゼに置き換えたターゲッティングベクターをほぼつくり終えた。phosphoglucoseキナーゼ遺伝子のプロモータが制御する抗ネオマイシン遺伝子と、zif268のプロモーターが制御するβガラクトシダーゼ遺伝子(TT2胎児細胞の染色体DNA由来)を含むpartial constructをPC12D細胞にトランスフェクションし、βガラクトシダーゼ遺伝子の発現誘導を調べた。刺激なしでは、細胞を固定し発色基質であるX-galを投与しても、βガラクトシダーゼの活性は見られなかったが、細胞に5ng/mlの神経成長因子を与えると、内在のzif268遺伝子、及びβガラクトシダーゼレポーター遺伝子の発現が強く誘導された。一方、カルバコール、ホルボールエステル、カルシウムイオノフォア、フォルスコリンなど内在性のzif268遺伝子の発現を強く誘導する他の試薬をもちいたばあい、ほとんどの細胞でβガラクトシダーゼ遺伝子の発現が見られなかった。ルシフェラーゼやgreenfluorescent proteinのレポーター遺伝子をzif268遺伝子の5'領域のプロモーター配列につなげた発現ベクターを用いても同様の結果が得られた。まとめるとこれらの結果は、zif268遺伝子の制御には、他のDNA配列と/または染色体との融合が必要であることを示唆している。これらの可能性について調べるために、我々は現在、zif268遺伝子の5'及び3'領域の両方を含む発現ベクターを作製し、βガラクトシダーゼやgreen fluorescent proteinの発現ベクターが染色体に組み込まれたPC12D細胞を選択している。
励起分子のエネルギー緩和・再分配におけるカオス

本研究の目的は、励起分子のエネルギー緩和・再分配のダイナミックスを、力学系カオスの立場から研究することである。これまで力学系カオスの研究は、主に2自由度系を対象に行なわれてきた。しかしその次元の特殊性のため、より次元の高い系では起こるが2自由度系では見られない現象がいくつか存在する。たとえばArnold拡散や、後で述べるcrisisがその例である。本研究では特に、このような多次元系のカオスに特徴的な性質が、反応過程のダイナミックスにどのような役割を果しているか、という問題を研究してきた。crisisとは、安定多様体と不安定多様体が交差から非交差に変わる(ホモクリニック多様体の消失)現象を契機として、その前後において、相空間のつながり方・カオスに関与する自由度の数など、系の動力学的な性質が転移をすることである。この現象はGrebogiらによってcrisisと名付けら、主に散逸系のカオスを対象に研究されてきたが、ハミルトン系における研究はまだほとんど無い。このような現象は、3自由度以上の系では一般に見られ得るし、2自由度系においてもパラメータに依存する場合に起こり得る。具体例として計算したのは、He-I_2である。量子波束の時間発展を調べることにより、crisisに伴う反応経路の分岐が、波束の分裂という現象として現れることを見い出した。これら異なる経路をたどる部分は、異なる時間スケール・終状態をもって解離していく。このように一般にcrisisを経る反応過程では、複数の時間スケール・反応経路が関与するので、多指数的あるいは非指数的な現象が見られる。また、crisisの起こる場所を変えることができれば、それを用いた反応過程の制御も可能性がある。このように、crisisというメカニズムは、化学反応にとって重要な役割をもっていることが考えられる。
生命工学・生命倫理と法政策

本研究グループは、生命倫理・生命工学分野における専門性とは何かを追求し、新しい専門家群の養成につなげるための研究を目的とする。国際的な比較検討や他分野の専門家らとの議論を通じ、法化の期待が著しい生命倫理分野において、その意義を問い直す作業を行った。その結果、法的思考が医師やその他の専門家とはかけ離れた側面があること、そのことが法と法律家の役割に対し、一方では過剰でかつ単純な期待を、他方では医療や生命倫理の現場にそぐわない桎梏として意識されていることが明白となった。さらに、生命倫理と法の分野において、まさに「学術創成」が求められているということが明らかになった。この分野における「学術創成」のあり方につき、次の3点を指摘することができる。第1に、医療者には法への誤解が大きい。刑事制裁中心の法意識のあり方を再考する必要がある。第2に、そもそも法が制裁の道具としてしか現れないところに問題がある。医療者が責任ある行動をとる仕組みやプロセスを支援するような法と法律家のあり方が、逆に医療者の倫理のあり方に影響を与える可能性がある。第3に、このような「学術創成」のために、異なる専門家、異なる国の専門家が一堂に会し、さまざまな方法で連携するネットワークがきわめて重要であり・効果的である。生命工学研究の現状に関する議論を通して、次のような点が明らかにされた。第1に、生命工学分野における特許など知的財産権の検討には、他の領域とは全く異なる考慮を要求し、発明の奨励というだけでは済まない問題を提起する。第2に、この分野に限られない学問的倫理の問題が、生命工学分野ではさらに重要な課題となる。偽造データや、まだ試験をしていないデータでの特許出願という問題は、事が、人の生命に関わるだけに重大な影響を及ぼす。第3に、特許法その他の既存の法律が、生命工学分野の特殊性を十分に配慮しないものになっている。文部科学省学術創成研究プロジェクト「生命工学・生命倫理と法政策」とは、東京大学法学政治学研究科(法学部)教官を中心に、2002年度から5カ年計画で開始されたプロジェクトである。最初の2箇年は、学際的な議論のネットワークを拡げること、そして議論の対象となる生命倫理・生命工学に関しどのような問題が議論されているかにつき基礎的な理解を得ることにあてることにした。初年度の2002年度においては、6月27日の第1回研究会を皮切りに16回の研究会、2回の準備会、生命倫理学会など他の研究会への傍聴およびコメント参加5回、さらに、ミュンヘンの臓器移植問題国際会議、アメリカ・オレゴン州における尊厳死法現地調査、オーストラリアにおける人工生殖法調査など海外調査5件、「現代社会における倫理と法」と題する国際シンポジウム1回、海外の研究者招請3名など、多様な活動を展開した。その結果、参加メンバーの間で基本的な理解が著しく進むとともに、「生命倫理ケース・スタディ」と題する生命倫理の諸問題につき法律家と医療専門家等が一堂に会してディスカッションを行い、それを反映した雑誌連載を2003年4月から法律専門誌「ジュリスト」誌上で1年間行う企画のめどを立てた。さらに、アメリカのロー・スクールとメディカル・スクールでこの分野を講ずる2人の専門家を招聘し、2003年夏、2ヶ月の特別講義をしてもらう計画も確定している。

今後は、海外の専門家との提携をアメリカ・オーストラリアに限らず、アジアやヨーロッパにまで拡げるとともに、できるだけ具体的なテーマで各種専門家が議論をする機会をさらに増やすこと、これらの成果を様々な媒体により徐々に公表することを考えている。文部科学省学術創成研究プロジェクト「生命工学・生命倫理と法政策」は、5カ年計画の第2年度を迎え、次のような多彩な活動を展開した。(1)生命倫理ケーススタディと題して、医師と法律家が多様な医療倫理問題を議論するディスカッションを中心とした研究会を第1年度に引き続き7回(成果はジュリストという法律雑誌に2003年4月から連載中。すでに11回を数えた)。生命工学研究グループにより開始した裁判官や弁護士、特許庁担当者を交えた研究会を3回。(2)アメリカのロー・スクールおよびメディカル・スクールで生命倫理と法を講ずる教授2名の招請と集中講義の実施。(3)イギリスその他からゲストを招いてのシンポジウム3回。そのうちの一部を「法の支配」等の雑誌で公表した。(4)アメリカでの医療倫理セミナーへのメンバー派遣。(5)医療系学会において、医療と法の交錯に関する報告、等々。今後は、国内外の専門家との連携をいっそう強化するとともに、厚生労働省など政策立案に携わる部門との交流を深めるよう心がけたい。第3年度は、書物の形でこれまでの成果を公表する作業を始めるほか、生命工学部門の研究会の継続、医療倫理や医療情報に関する国際シンポジウムの実施、さらに法科大学院がスタートすることと合わせて、新しい法曹に要請される生命倫理的テーマへの関心を喚起するようなワークショップの企画を考えている。研究実績の概要文部科学省学術創成研究プロジェクト「生命工学・生命倫理と法政策」は5力年計画の第3年度を迎え、次のような多彩な活動を展開した。(1)「生命倫理ケース・スタディ」と題して、医師と法律家が多様な医療倫理問題を議論するディスカッションをジュリストに連載中だったが、これを完結させ、さらに2004年12月に『ケース・スタディ生命倫理と法』として刊行した。(2)生命工学研究グループにより開始した裁判官や弁護士、特許庁担当者を交えた研究会を4回。ジュリストでの連載開始につなげた。(3)7月に「医療倫理規定の現代的意義」「医療情報の保護と利用」という2日間連続シンポジウムを開催した。パネリストには、アメリカの研究者、医療機関の実務家、日本の厚生労働省の担当者、日本医師会参与、医療問題に詳しい弁護士など多様なメンバーを招き、現在、わが国で注目を集めている2つの論点につき、多角的な視点からの議論を行った。(4)12月には、「法曹倫理と生命倫理」と題するシンポジウムを行い、法律家と医師という2種類の専門家における倫理のあり方の異同を検討した。ここでもアメリカを代表する論者を招き日米の比較も行った。(5)2005年1月には、代理母出生子をめぐる渉外的法律関係につきワークショップを開催した。(6)同じく2月にはオーストラリアのメルボルン大学ロー・スクールにおいて、初めて海外でのワークショップを開催した。日米豪の専門家が一堂に会して、生命倫理をめぐるそれぞれの国の状況を報告した。(7)日本国内における医療系学会において、メンバーが医療と法の交錯に関する報告を数回行った。(8)生命倫理セミナーを新たに開始し、遺伝子の専門家などを招いて勉強会を3回開催した。
銅耐性褐色腐朽菌のシュウ酸生合成系鍵酵素のcDNAクローニングと細胞内局在性

森林微生物キノコの担子菌類(木材腐朽菌と外生菌根菌類)には、生理学的にシュウ酸を分泌するものが多い。木材腐朽菌、特に褐色腐朽菌にあってはその高いシュウ酸分泌・集積性のため銅薬剤の不活性化を招致しているが、逆に樹木と共生する菌根菌類はシュウ酸などのジカルボン酸を土壌中に分泌することにより、不可給態リンを可給態」リン酸として遊離させる働きがあり、樹木の成長を助ける菌類として重要視されている。そこで、細胞内でのシュウ酸生合成サイトの局在性を解明し腐朽菌のシュウ酸生合成を抑制あるいは共生菌ではその生合成を促進させたりすることにより、森林資源の木材の保護と育成に応用する研究開発が重要となる。現在、銅耐性褐色腐朽菌オオウズラタケのシュウ酸合成の鍵酵素であるイソクエン酸リアーゼ(ICL)を単離、精製することに成功しているので、その全長をコードするcDNAを決定することに成功した。このcDNA断片を鋳型として、3つのDNA断片(塩基対の長さが異なるDNA断片:ICLa,ICLb,ICLc)をPCR法によって調製した。そこで、これらのDNA断片pET32Ek/LICベクターシステム(Novagen)用いて、N末端領域のアミノ酸が決失したポリペプチドを大腸菌(E.coli)BL21(DE3)で大量発現させた。これら3つのポリペプチドの中でICLbだけが抗体調製に利用できることがわかった。白ウサギ(2.5Kg)に週間毎に約12mgの組み換えタンパク質を3回注射し、抗体を調製した。この抗体の金粒子標識のウサギ抗体を用いて電子顕微鏡解析票品を調製した。これとは別に細胞内オルガネラであるミトコンドリアとペルオキシゾームを蔗糖密度勾配遠心分離方によって分画しペルオキシゾームのマーカーであるカタラーゼ反応を利用しペルオキシゾームを確認し、ICL酵素活性はミトコンドリアではなくペルオキシゾーム画分に分布することがわかった。また。免疫電子顕微鏡観察によって標識金粒子はミトコンドリアではなくペルオキシゾームに局在することを確認した。以上の結果から、木材腐朽担子菌から初めてグリオキシル酸回路酵素はペルオキシゾームに局在することを明らかにした。また。木材腐朽菌、特に褐色腐朽菌にあってはその高いシュウ酸分泌・集積性のため、銅薬剤の不活性化を招致しているが、逆に樹木と共生する菌根菌類はシュウ酸などのジカルボン酸を土壌中に分泌することにより、不可給態リン酸を遊離させる働きがあり、樹木成長を助ける菌類として重要視されている。そこで、細胞内でのシュウ酸生合成サイトの局在性を解明し、その生合成を抑制あるいは活性化することは森林資源の育成と保護のための応用学としても重要である。現在、銅耐性褐色腐朽菌オオウズラタケのシュウ酸合成の鍵酵素であるイソクエン酸リアーゼ(ICL)を単離し精製することに成功し、そのほぼ全長をコードするcDNA断片を単離することに成功した。

このcDNA断片を鋳型として、3つのDNA断片(塩基対の長さが異なるDNA断片:ICLa、ICLb、ICLc))をPCR法によって調製した。そこで、これらのDNA断片をpET32Ek/LICベクターシステム(Novagen)を用いて、N末端領域のアミノ酸が欠失したポリペプチドとして大腸菌(E. coliBL21(DE3))で大量発現させた。これら3つのポリペプチドのな中で、1つの組み換えタンパク質(ICLb)だけが抗体調製に用いることができるものであることがわかった。白ウサギ(2.5kg)に2週間毎に約12mgの組み換えタンパク質を3回注射し、抗体を調製した。この抗体を用いて、ICLの細胞内局在をつきとめる実験の準備はできたのだが、最終目標を達成するに至っていないため、次年度の計画の中で実施して行くことにしている。森林微生物キノコの担子菌類(木材腐朽菌)には、生理学的にシュウ酸を分泌するものが多い。木材腐朽菌、特に褐色腐朽菌にあってはその高いシュウ酸分泌・集積性のため銅薬剤の不活性化を招致している。そこで、細胞内でのシュウ酸生合成サイトの局在性を解明し腐朽菌のシュウ酸生合成を抑制し、森林資源としての木材の保護に応用する研究開発が重要となる。現在、銅耐性褐色腐朽菌オオウズラタケのシュウ酸合成の鍵酵素であるイソクエン酸リアーゼ(ICL)を単離、精製することに成功しているので、そのタンパク質のアミノ酸配列を明らかにするとこにした。しかし、5`RACE法によりその全長をコードするcDNAを決定することに成功した。このcDNA断片を鋳型として、3つのDNA断片(塩基対の長さが異なるDNA断片:ICLa,ICLb,ICLc)をPCR法によって調製した。そこで、これらのDNA断片pET32Ek/LICベクターシステム(Novagen)用いて、N末端領域のアミノ酸が決失したポリペプチドを大腸菌(E.coli)BL21(DE3)で大量発現させた。これら3つのポリペプチドの中でICLbだけが抗体調製に利用できることがわかった。白ウサギ(2.5Kg)に週間毎に約12mgの組み換えタンパク質を3回注射し、抗体を調製した。この抗体の金粒子標識のウサギ抗体を用いて電子顕微鏡解析票品を調製した。これとは別に細胞内オルガネラであるミトコンドリアとペルオキシゾームを蔗糖密度勾配遠心分離方によって分画しペルオキシゾームのマーカーであるカタラーゼ反応を利用しペルオキシゾームを確認し、ICL酵素活性はミトコンドリアではなくペルオキシゾーム画分に分布することがわかった。また。免疫電子顕微鏡観察によって標識金粒子はミトコンドリアではなくペルオキシゾームに局在することを確認した。以上、最終年度では、懸案のICL酵素のCdnaの全長を決定することに成功し、その断片を利用してポリペプタイドを用いて抗体を調製することができた。その結果、免疫電顕による解析から木材腐朽担子菌からグリオキシル酸回路の鍵酵素ICLはペルオキシゾームに局在することを明らかにした。
神経細胞の障害に伴うニューロトロフィンの動態と機能修復に関する研究

ニューロトロフィンの脳における機能は、最新の技術を駆使しても明らかでないのが現状である。本年度は、ニューロトロフィン-3(NT-3)抗体を生後7.5日齢のラット側脳室に投与することにより、小脳におけるNT-3の機能解明を試みた。NT-3抗体投与後の小脳の湿重量を生後14.5日齢と30日齢で調べると、いづれの日齢でも抗体投与群でわずかに低かった(約15mg)。この結果はNT-3含量の低下により、小脳に器質的変化が起きていることを示している。小脳の顆粒細胞は、生後早い時期に外顆粒層で分裂し内顆粒層へ移動し、生後20日齢までにはすべての顆粒細胞が移動を終わる。したがって、小脳の湿重量の低下は、小脳の外顆粒細胞の分裂阻害か、内顆粒細胞の死によって起こる可能性が考えられた。そこで、この2点について検索したところ、抗体投与群では、外顆粒細胞へのブロモデオキシウリジンの取込みが阻害され、萎縮した顆粒細胞の数が増加することが明らかとなった。さらに、アポトーシスをおこした内顆細胞数も増加していた。これらの所見は、小葉VからVIIIでおもに観察されたが、小葉VIでもっとも顕著であり、生後30日齢の小葉VIの内顆粒層の形成の遅れが観察された。小脳のNT-3濃度は後葉で高く、NT-3の欠損によって変化の生じる小葉と一致していた。これらの結果から、NT-3が外顆粒層の顆粒細胞の分裂を制御していること、および内顆粒層の顆粒細胞の生存維持に関与していることが明らかとなった。
確率過程論とその数理ファイナンスへの応用

第1の柱である純粋数学の確率過程論の研究について:昨年度に、実数値の連続(局所)マルチンゲールが一様可積分マルチンゲールになるための必要十分条件に関して、(私の知る限り)知られている結果をすべて一般化もしくは精密化した定理を導いたが、今年度はマルチンゲールにジャンプがある場合も、ジャンプが有界であればやはり同様の定理が成り立つことを示した。第2の柱である数理ファイナンスへの応用について:株価のランダムネスの源泉は、(1)企業の業績情報、(2)市場参加者が多数いること、(3)市場参加者が互いの戦略を読み切れないこと、の3点あると思われるが、不確実性の下での均衡理論がうまくモデルに取り込めているのは(1)のみであるように私には思われる。そこで、今回は(3)にスポットを当てた、ある意味ではゲーム論的な均衡モデルを考えた(一橋大商学部ワーキングペーパー)。このモデルから導かれる株価変動の確率過程は、投資家のリスク許容度が市場全体でどのように分布しているかによって決定される。いくつかのケースでは明示的に計算することができ、例えばどの投資家のリスク許容度も同一の場合はボラティリティが定数の幾何ブラウン運動(ブラック・ショールズ・モデル)が得られることを示した。大きな投資家(測度が正)と小さな投資家(測度がゼロ)の両方が存在する状況をモデル化できるが、大きな投資家が存在する場合は存在しない場合よりも市場が不安定になり得ることも、モデルの帰結として示すことができる。実数値の連続(局所)マルチンゲールが一様可積分マルチンゲールになるための必要十分条件に関して、(私の知る限り)知られている結果をすべて一般化もしくは精密化した定理を導いた。これは局所マルチンゲールがマルチンゲールになるか否かという問題とも本質的に同じである。定理の内容についてもう少し詳しく述べる。実数値の連続な局所マルチンゲールを考える。ある仮定(それほど強くないと私には思われる)の下で、そのマルチンゲールの絶対値の最大値の分布と2次変分の分布とに関してある極限値が存在し、その値がゼロの時、またそのときに限り、その局所マルチンゲールは一様可積分マルチンゲールになる、というのが定理の主張である。今までの結果に比べて使いやすい判定条件になっているのではないかと思われる。証明での鍵となるテクニックは、田中の公式を用いて局所マルチンゲールを別の局所マルチンゲールに変換する点にある。これにより、2年前のYORたちの定理で仮定した「下に有界」という条件を、今回ははるかに緩くして議論することが可能になった。マルチンゲールは調和関数との関係が深いが、上の結果が調和関数の議論にどう応用できるかも今後考えていきたい。最後に、上の問題は数理ファイナンスにおけるニュメレール変換の問題(同一の資産の価格をドルで見た時と円で見た時に、ファイナンス的に何が変化し何が不変か、という問題)とも関係がある。今年はファイナンスの面で直接の結果は得られなかったが、来年度はファイナンスの結果も出したいと考えている。
転移抑制遺伝子KiSS-1による悪性黒色腫転移抑制機構の解明

昨年度の研究で、転移抑制遺伝子KiSS-1の発現がほとんどみられない黒色腫細胞株A375とこれにKiSS-1を導入したA375-KS1の発現遺伝子の違いをmicroarray法で検討したところ、A375-KS1で発現が2倍以上多い遺伝子をいくつか見いだした。その中で、微小管蛋白であるαチュブリンの発現について検討した。悪性黒色腫原発巣10例(腫瘍の厚さが4mm以下の5例と4mm以上の5例)、転移巣10例の手術標本を用いて、real-time PCR法でmRNAの、免疫染色法でタンパク質の発現を検討したが、各群でのαチュブリンの発現に有意差は認められなかった。次に、KiSS-1の上流遺伝子で、KiSS-1発現を制御していると考えられているCRSP3に関する検討を行った。悪性黒色腫は、その進展に伴い染色体6qのLOH(Loss of heterozygosity,LOH)が高頻度で生じることが知られているが、CRSP3はこの6q領域に存在する遺伝子で、ビタミンD受容体が関与する転写のco-factorである。そこでまず、黒色腫転移巣から樹立した細胞株15株を6qのLOHの有無で2群にわけ(6qLOHありが10例、なしが5例)、CRSP3 mRNAの発現をreal-time PCR法で検討したが、p=0.735で有意差は認めなかった。そこで、悪性黒色腫原発巣11例、転移巣9例からRNAを抽出し、real-time PCR法でCRSP3とKiSS-1の発現量の相関を調べた。その結果、βアクチンで補正したCRSP3とKiSS-1の発現量は、約63%の正の相関を示した。以上より、CRSP3はKiSS-1を介してと同様に悪性黒色腫の進展に関与していると考えられるので、今後、CRSP3によるKiSS-1の調節機構を検討する予定である。今年度はまず、転移抑制遺伝子KiSS-1の発現がほとんどみられていない黒色腫細胞株A375にKiSS-1を導入し、stable transfectantであるA375-KS1を作成した。このA375-KS1とコントロールベクターを導入したA375-PC3間の発現遺伝子の違いが、黒色腫の転移の起こりやすさを規定していると考え、microarray法を用いて両者の発現遺伝子を比較した。その結果、A375-KS1で2倍以上多くあるいは少なく発現している遺伝子をいくつか見い出した。その中で、細胞外マトリックス分解タンパク質であるMMP9、細胞の運動に関与していると考えられているαチュブリンや微小管結合タンパク質であるtastinが興味ある遺伝子であると考え、今後黒色腫細胞株および黒色腫組織を用いて検討していく予定である。一方、KiSS-1遺伝子産物は細胞内で切断されメタスチンとして細胞外に分泌され、Gタンパク連結受容体hOT7T175のligandとなり、黒色腫の転移を抑制することが知られている。そこで、異なる病期の黒色腫患者49例の血清中メタスチン濃度をELISA法で測定した。その結果、領域リンパ節転移を有する3例のstageIII患者が高値を示した以外に、早期例でも進行例でも血清メタスチンの上昇はみられなかった。以前の検討では、Tumor thicknessが小さい黒色腫ほどKiSS-1 mRNAの発現が高率にみられたので、今後、黒色腫でメタスチンの発現がstageと相関しなかった理由に関して検討する予定である。
超並列化を目指した高度情報サーバーの実現技術に関する研究

地球規模のネットワーク環境の発展に伴い、情報蓄積の重要性が一層増しており、蓄積された情報への高機能かつ高性能な処理の要求も高まっている。更に、故障等による蓄積された情報の紛失の社会的影響も大きくなっている。このような背景の下に、高機能、高性能、高信頼な高度情報サーバを実現することが重要である。そこで、本研究では、超並列化を目指した高度情報サーバの実現技術として、高機能なデータベースの並列処理による高速化と、ディスクレベルの並列化と高信頼化に焦点を当てた。高機能なデータベース処理の並列化としては、並列論理型言語による並列アクティブデータベースシステムの構成と、負荷分散や最適化の手法について提案を行なった。メッセージ指向のシステム構成で、データベース処理のみでなくルール処理も含めた広い範囲の並列化を試みた。具体的には、大きく分けてデータベース処理とルール処理の双方に並列処理を探り入れた。データベース処理では、サブトランザクション毎にプロセスを対応させて問合せ間の並列処理を実現し、問合せ内では、演算と演算の間のストリーム処理による演算間パイプライン並列と、データの水平分割による演算内データ並列を実現した。また、ルール処理では、ネステッドトランザクションによるルールの祖粒度並列実行と、ルールの条件照合の細粒度並列化、更には並列環境を有効利用した条件照合最適化処理の並列実行を実現した。高信頼並列ディスクは、並列化によるディスクサクセスボトルネックの除去と信頼性改善を目的に、相互結合ネットワークに直接ディスクを結合し、パリティグループをオーバーラップさせることで高いスケーラビリティと信頼性を実現した。
空間の視覚機構と運動機構との関係に関する研究

本研究の目的は、空間を処理する人間の視覚機構と眼球運動および頭部運動を制御する運動機構との関係を実験的に解明することであった。下位目標として、(1)相対距離、絶対距離、物体の大きさを処理する視覚機構とバーゼンス運動(輻輳性眼球運動)との関係の解明、(2)絶対距離を処理する視覚機構と頭部運動との関係の解明を計画しており、これらの成果にもとづいて、視覚システムの"機能的原理"を理論的に解明することであった。平成12年度は、これまでの年度で未解明の現象を検討し、これまで行ってきた実験的研究の成果を統合して、空間を処理する視覚系の"機能的ストラテジー"を解明した。第1の原理は、『絶対距離情報を用いた奥行のスケーリング原理』である。この原理は、スカラー情報としての奥行特性を提供する奥行手がかりである両眼網膜像差、両眼網膜像差勾配、運動視差、運動視差勾配を、絶対距離(エゴセントリック距離)情報を用いてスケーリングすることによって見えの奥行特性をアウトプットしていると考えられる。第2の原理は、『両眼統合原理(サイクロピアン・パーセプト原理)』である。この原理は、外界からの両眼入力を1つに統合する機能的役割を果たしていると考えられる。第3の原理は、眼球運動および頭部運動が視覚世界の構築に果たしている役割に関係したものである。視覚系は、外界の事物の運動による運動入力と自己運動にもとづく運動入力を区別するための原理にもとづいた処理を行っている。この原理を『アフェレンスとリアフェレンスの原理』と呼ぶ。本研究の目的は、空間を処理する人間の視覚機構と眼球運動および頭部運動を制御する運動機構との関係を実験的に解明することであり、本年度の下位目標として、「相対距離、絶対距離、物体の大きさを処理する視覚機構とバーゼンス運動(輻輳性眼球運動)との関係の解明」を計画した。本計画にしたがって、次のような実験を行い、その成果を得た。観察者に提示する刺激は、ランダムドット・ステレオグラムで、ステレオグラムの中にノニウス線分を設けることによって眼球位置を統制した。刺激の作成と刺激の提示には、パーソナル・コンピュータおよびハプ口スコープ(現有設備)を用いた。ステレオグラムの“感覚融合"を利用して眼球位置を制御することによって、個々の被験者の眼球開散の限界値を調べた(実験1)。60名の被験者のスクリーニングを行なった結果、その83.3%、50名の被験者は、視軸が平行位を越えて開散しても両眼融合が可能であった。視軸が平行位を越えて開散する被験者12名について、輻輳角度を独立変数、知覚された奥行量、知覚された刺激の距離と大きさを従属変数にして測定した(実験2)。さらに、6名については、視方向を従属変数にして測定した(実験3)。それぞれの実験の結果、視軸が平行位を越えて開散した条件でも、開散の程度と知覚された奥行量、距離、大きさとの間に一定の比例関係が得られた。さらに、片眼の偏位量の2分の1が視方向の変化に反映されることもわかった。これらの新しい知見は、視覚システムが眼球位置の情報を用いて、直接、網膜像差をスケーリングしており、脳は視軸が平行位を越えて開散した場合でも視軸の位置をモニターしている可能性が示された。本研究の目的は、空間を処理する人間の視覚機構と眼球運動および頭部運動を制御する運動機構との関係を実験的に解明することであり、本年度の下位目標として、「相対距離(奥行)、絶対距離の知覚と頭部運動との関係をウォールペーパー錯視を手がかりにして調べること」を計画した。

観察者から異なる距離に2枚のグレーティング(縞)刺激を配置する。それらの刺激の中間距離を注視することによって、convergent側とdivergent側での2種類のウォールペーパー錯視が起こる。この状態で、頭部を左右に動かして、知覚されたグレーティングの見かけの運動量とその方向を測定した。頭部運動は、観察者がチンレスト台上での頭部を左右に動かすことによって、一定の距離を左右に運動した。実験の独立変数は、頭部運動量(2.5,5.0,7.5cm)と観察距離(40,80,120cm)であった。実験の結果、知覚されたグレーティング刺激の見かけの運動量と方向は運動-距離不変仮説(motion-distance invariance hypothesis)の予測を確証した。頭部運動量が小さな条件(2.5cm)では、測定された見かけの運動量は、運動-距離不変仮説にもとづく予測より大きかった。この予測値からの偏位は視覚系が頭部運動量を過大に評価していると仮定することによって説明することができる。本研究の目的は、空間を処理する人間の視覚機構と眼球運動および頭部運動を制御する運動機構との関係を実験的に解明することであった。下位目標として、(1)相対距離、絶対距離、物体の大きさを処理する視覚機構とバーゼンス運動(輻輳性眼球運動)との関係の解明、(2)絶対距離を処理する視覚機構と頭部運動との関係の解明を計画しており、これらの成果にもとづいて、視覚システムの"機能的原理"を理論的に解明することであった。平成12年度は、これまでの年度で未解明の現象を検討し、これまで行ってきた実験的研究の成果を統合して、空間を処理する視覚系の"機能的ストラテジー"を解明した。第1の原理は、『絶対距離情報を用いた奥行のスケーリング原理』である。この原理は、スカラー情報としての奥行特性を提供する奥行手がかりである両眼網膜像差、両眼網膜像差勾配、運動視差、運動視差勾配を、絶対距離(エゴセントリック距離)情報を用いてスケーリングすることによって見えの奥行特性をアウトプットしていると考えられる。第2の原理は、『両眼統合原理(サイクロピアン・パーセプト原理)』である。この原理は、外界からの両眼入力を1つに統合する機能的役割を果たしていると考えられる。第3の原理は、眼球運動および頭部運動が視覚世界の構築に果たしている役割に関係したものである。視覚系は、外界の事物の運動による運動入力と自己運動にもとづく運動入力を区別するための原理にもとづいた処理を行っている。この原理を『アフェレンスとリアフェレンスの原理』と呼ぶ。
ベッドサイド計測用高感度超ワイドレンジ心磁計の開発

本年度は、研究の最終年度にあたるため、これまでに開発したSQUID磁束計用制御回路の改良と評価実験を行った。以下の研究成果を得た。1.ベッドサイドで心磁図を計測可能とするための、高感度超ワイドレンジ型制御回路の開発を行い、140dB(1Hz換算)の測定可能領域を実現した。これは、従来の1,000倍のワイドレンジを実現したことになる。2.開発した心磁図計測システムの評価として、磁気シールドルーム内にて心磁図を計測し、従来使用されている心磁計と同程度の高分解能とSNR(Signal Noise Ratio)を実現できていることを確認し、この条件のもと140dBのワイドレンジ型の動作が可能であることを示した。3.低温のSQUIDを用いた実験では、磁気シールドルームの外で心磁図が計測可能になった。このことから、本研究の目的であるベッドサイド心磁計の実現が可能であると示唆される。4.さらに、手で持って計測可能な心磁計の開発を行った。高温のSQUIDを用いた実験では、磁気シールドルームの中でSQUID磁束計を手で持って心磁図が計測できた。磁気シールドルームの外では、高温SQUIDでは、動作は可能であるが、心磁図を計測できなかった。5.今後、本研究を進めることによって、ベッドサイドによるハンディ型(聴診器のように手に持って計測できる)心磁計の開発が可能と示唆される。本研究では、目的のベッドサイド(磁気シールドルーム外)で動作可能な心磁計の開発に成功し、磁気シールドルームの外で心磁図が計測できた。平成18年度は、SQUID磁束計用制御回路の高性能化(超ワイドレンジ)を目指し、以下の研究成果を得た。1.はじめに、制御回路の最適設計のために、制御理論に基づく等価回路(モデル)を作成して、回路動作の確認とパラメータ決定を行えるソフトの作成を行った。このソフトウエアは、後述する試作回路を用いた動作実験と一致しており、様々な回路のシミュレーションや最適設計に有効である。2.SQUIDは、漏れ電流や静電気などの影響で破損しやすいことや超電導状態にするための冷媒が必要である。このため、試作した制御回路の評価用ダミーSQUID回路を作成した。このことにより、実際のSQUIDを利用しなくても制御回路の動作確認が行えるようになった。ただし、実際のSQUID磁束計システムにおける遅延特性やノイズレベルの評価は、SQUIDが用いる必要がある。3.平成18年度までに数種類の試作用制御回路を制作した。ダミーSQUIDによる特性評価を行い、その後実際のSQUIDを利用した評価を行った。また、評価結果をもとに回路の修正・改善を繰り返し行っている。現在、一般に利用されている制御回路に比較して、低周波領域(100Hz以下)では、数十倍から数百倍の計測可能範囲を実現できている。この帯域は、環境磁気ノイズが大きい帯域であり、磁気シールドルームなし(ベッドサイド)での生体磁気計測には有効な結果である。しかし、高周波領域での計測可能範囲は、十分ではない。したがって、次年度に向けて、新たな方法を用いた制御回路の提案と回路試作を行っている。
古代末期における教会法と歴史叙述の研究

本年度は、古代末期教会史、教会法に関する調査の途中経過について、国際シンポジウムや国内学会で報告し、教会の歴史・規定が長期的なスパンで見た際にいかなる形で伝承され、記憶されていたのかについて分析を進めた。また、Codex VeronensisLXに収録されているカルケドン公会議規定を中心に、ラテン語テキストの分析を深め、公会議の開かれた同時代的文脈と、それを引き継いだ後代の文脈で同じ規定がどのように異なって見えるかを考察した。研究報告としては、2018年9月に名古屋大学で開かれたTheFourth Euro-Japanese Colloquium on the Ancient Mediterranean Worldにおいて、'Transmission of Council Documents: A Case of the Fourth-Century Antiochene Church'と題した報告を行い、教会の歴史・伝承を時代に応じてどのように受け止めるかについて一つのモデルを提示した。また、同年11月に東北大学で開かれた西洋史研究会大会では、共通論題において、「教会史の系譜:ローマ帝政後期における歴史叙述の伝統と変容」と題した報告を行った。その中でジャンルとしての「教会史」について論じ、教会史という作品群が時代に応じてどのような変遷をたどったかをスケッチするとともに、それぞれの時代ごとで発表の目的がどこに置かれていたのかを具体事例をもとにして議論した。また、これと並行して、歴史叙述に深く関連する修辞学に関連したリバニオス『書簡集2』の翻訳が京都大学学術出版会から刊行された。古代末期の教会史作品について、ギリシア語で残されている諸作品に加え、シリア語で残されたものも含めて、検討することができ、歴史叙述の伝統に関する大きな枠組みについて、理解を深めることができたとともに、論点となりうる研究史上の問題点も新たに発見することができた。また、教会規定についても、Codex Veronensis LXのテキストに沈潜して、写字上の疑問点や、構成上の特徴などを見出すことができ、写本を実験する前の予備的な準備を整えることができた。このため、研究状は収穫の大きかった一年と自己評価している。その一方で諸般の事情のため、二年次に遂行する予定であった写本調査に赴くことができなかったため、「おおむね順調」という評価とした。前項で述べたように、写本の実地調査で実施できなかった部分はあるが、当初計画で三年次に遂行する予定であった写本調査と合わせて、その不足を補う予定である。これは、調査先がいずれもイタリア国内であり、予算についても調整をしたため、十分に対応可能と考えている。写本の調査については、さらにアレクサンドリアのアタナシオスの著作についての理解を深め、Codex Veronensis LXを、教会史のみならず、教父伝承の中で理解することを深めていく予定である。本年度は研究初年度ということもあり、二年次以降の準備作業を行った。概要としては(1)古代末期教会史、教会法、小アジアの地理に関連する研究文献・事典類を入手し、研究動向や基本情報の整理を実施、(2)主たる研究対象となるCodex VeronensisLXの構造を整理するとともに、写本に収録されている教会法・教会史のラテン語史料を、部分的に刊本として公刊されている情報を基にして翻訳・分析した。具体的には、ローマ帝政後期におけるキリスト教教会会議の開催状況の歴史的経緯を調査したほか、4-6世紀にかけての教会規定の内容が地中海世界全体でどのような潮流を形成しているかを調べた。そして、Codex VeronensisLXに収録されている一連の教会規定と教会史情報の日本語への仮翻訳を作成した。加えて、中世世界における写本伝承の全般的傾向に関しても知見を深めた。一年目ということもあり、一連の成果を研究論文などの形にまとめる時間はなかったものの、朝日カルチャーセンターでの連続講演では、ユスティニアヌス帝の治世という教会史観の形成に大きな影響を及ぼした時期に関して、獲得した知見を一般向けに解説する機会を持つことができた。夏期には、写本伝承に深く関わっている北イタリアのボッビオを訪れたほか、研究対象とする写本の一部が伝わっているローマ、そして、日本では入手できない二次文献を閲覧するためウィーンを訪れるなどの調査旅行を行った。さらにはOxford大学のNeil McLynn氏との面談の機会を設け、キリスト教公会議の史的伝承にまつわる研究動向などについて、研究上の助言を受けることもできた。研究対象となるCodex VeronensisLXに収録されたラテン語テキストに関わる主要な刊本や研究文献を今年度中に入手することができ、その内容全体についても仮翻訳をすることができたことから、初年度の主要な目的は十分達せられたと考えている。また研究成果の一部は、古代史の会12月例会で「第一次コンスタンティノポリス公会議とアンティオキア:ローマ教会との関係をめぐって」という題目で20数名の聴衆の前で発表し、有益な研究上の助言を得ることもできた。初年度の研究計画として、電子データとしての史料情報の整理も予定していたが、これについても実際の公開までには至ってはいないものの、情報の整理自体はかなりの程度進めることができ、早期の公開ができる準備を整えられた本年度は、古代末期教会史、教会法に関する調査の途中経過について、国際シンポジウムや国内学会で報告し、教会の歴史・規定が長期的なスパンで見た際にいかなる形で伝承され、記憶されていたのかについて分析を進めた。

研究報告としては、2018年9月に名古屋大学で開かれたTheFourth Euro-Japanese Colloquium on the Ancient Mediterranean Worldにおいて、'Transmission of Council Documents: A Case of the Fourth-Century Antiochene Church'と題した報告を行い、教会の歴史・伝承を時代に応じてどのように受け止めるかについて一つのモデルを提示した。また、同年11月に東北大学で開かれた西洋史研究会大会では、共通論題において、「教会史の系譜:ローマ帝政後期における歴史叙述の伝統と変容」と題した報告を行った。その中でジャンルとしての「教会史」について論じ、教会史という作品群が時代に応じてどのような変遷をたどったかをスケッチするとともに、それぞれの時代ごとで発表の目的がどこに置かれていたのかを具体事例をもとにして議論した。また、これと並行して、歴史叙述に深く関連する修辞学に関連したリバニオス『書簡集2』の翻訳が京都大学学術出版会から刊行された。古代末期の教会史作品について、ギリシア語で残されている諸作品に加え、シリア語で残されたものも含めて、検討することができ、歴史叙述の伝統に関する大きな枠組みについて、理解を深めることができたとともに、論点となりうる研究史上の問題点も新たに発見することができた。また、教会規定についても、Codex Veronensis LXのテキストに沈潜して、写字上の疑問点や、構成上の特徴などを見出すことができ、写本を実験する前の予備的な準備を整えることができた。このため、研究状は収穫の大きかった一年と自己評価している。その一方で諸般の事情のため、二年次に遂行する予定であった写本調査に赴くことができなかったため、「おおむね順調」という評価とした。当初の予定通り、主としてアリウス派論争など教会史上の重要論題をめぐる4-6世紀の歴史史料中の言説を引き続き調査し、ローマ帝政後期の教会史叙述の伝統とそれに伴う教会規定の伝承過程を分析する予定である。『教会史』と呼ばれるジャンルがどのような発展を遂げ、古典的な歴史叙述の伝統からいかなる影響を受けたのかを、東北大学西洋史研究会によって今秋に開催されるシンポジウムで報告する予定である。また、写本に収録されているラテン語テキストについては、既に刊本の著作権が切れているものなどの確認が取れたため、随時電子データとして公開できる状態に移行することを目指す。準備状態に応じては、予定していたようにローマの文書館を訪問し、写本断片の一部についても、実見する機会をもうけたい。前項で述べたように、写本の実地調査で実施できなかった部分はあるが、当初計画で三年次に遂行する予定であった写本調査と合わせて、その不足を補う予定である。これは、調査先がいずれもイタリア国内であり、予算についても調整をしたため、十分に対応可能と考えている。
記憶障害のリハビリテーション:実行機能障害のシミュレーションと査定による最適化

本研究は、記憶障害者のリハビリテーションの中で認められた個人差の問題に焦点を当て、学習者の認知的特性とリハビリテーション効果との関係を解き明かすことを目的する。本年度は,記憶障害の症状を示す患者の中でも特に認知症患者に焦点を当て,認知症の記憶力改善のために有効とされる認知的リハビリテーションの手法について,展望した。さらに研究1として、記憶障害者ではなく健常大学生を対象に、実行機能と記憶機能障害のシミュレーションを目的とする実験を行った。具体的には、作動記憶研究の中で考案された二重課題法を導入することで、実行機能障害をシミュレートするとともに、学習から検査までの保持間隔を長期遅延させることで、記憶障害のシミュレートを試みた。2次元学習モデルに基づき、誤り要因と努力要因を交差させることによって4種の訓練条件を設定し、学習者の認知的特性(実行機能と記憶機能における障害の有無)と訓練手続きの違いとの関係を検討した。実験の結果,実行機能と記憶機能障害をシミュレートしない条件では、誤り喚起-努力喚起型カテゴリー生成条件が最適であることが判明した。また,障害シミュレートの有無に関わらず,誤り喚起-努力排除型多肢選択条件は最も遂行が劣っていた。これらの結果は本研究の仮説を支持するものであったが,反面,実行機能と記憶機能の障害に関して仮説とは一致しない結果も得られた。こうした不一致の原因を究明するため,障害シミュレートのための手続きを改良した実験を実施中である。
新しい分子標的抗がん剤の開発を指向した生物活性天然物の合成研究

TAN-1813の全合成研究の過程において、新たなマレイミドの合成法およびフェニルチオ基を脱離基としたカップリング反応を開発した。本反応をデカリン環セグメントおよびマレイミドセグメントのカップリング反応に適用し、TAN-1813のすべての炭素骨格、不斉炭素および官能基を有する化合物の合成を達成した。FK228の類縁体合成においては、独自に開発した合成方法論を用いて、さまざまな類縁体の合成を行い、構造活性相関に関する有用な知見を得ることができた。その結果、開発候補化合物であるFK-A11の創製に成功した。現在、FK-A11は東北大学病院臨床研究推進センターにおいて、非臨床試験が実施されている。1) p21rasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤TAN-1813の全合成に関する研究昨年度までの研究結果では、スクシンイミドセグメントを合成の序盤に導入することでデカリンセグメントとの連結に成功していた。今年度は得られたカップリング体からTAN-1813への誘導を行った。しかしながら、カップリング体からTAN-1813への誘導は立体的要因あるいは含窒素化合物という点から非常に困難であった。そこで、合成計画の見直しを行い、合成の終盤におけるスクシンイミドセグメントの導入について再度検討を行った。その結果、フェニルチオ基を有するスクシンイミドセグメントのヨウ化サマリウムを用いたReformatsky反応が立体的に込み合ったデカリンセグメントに対しても円滑に進行することを見出し、両セグメントの連結に成功した。2)ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤FK228の類縁体合成に関する研究今年度は昨年度までに得られた知見を基に、5位置換基およびその立体配置の影響について検討を行った。5位置換基を構成するアミノ酸として、L- / D-アラニン、L- / D-ロイシンおよびL- / D-フェニルアラニンを用いたFK228類縁体をそれぞれ合成した。これまでの類縁体合成と同様の手法、すなわち、二つの長鎖セグメントを連結させるコンバージェント合成法はこれら類縁体の合成にも適応可能であり、所望の置換基を有する6種の類縁体の合成に成功した。これら類縁体の生物活性評価からL-アミノ酸由来の類縁体ではそのHDAC阻害活性およびアイソフォーム選択性が著しく低下するものの、D-アミノ酸由来の類縁体ではHDAC阻害活性を損なうことなく、FK228よりも高いアイソフォーム選択性を示すことを見出した。1) p21rasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤TAN-1813の全合成に関する研究優れたRasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤であるTAN-1813の完全化学合成を達成すると共に天然物の絶対立体配置を決定することを目的として行った。本年度はこれまでに得られたモデル実験の知見を基にデカリン環セグメントおよびマレイミドセグメントのカップリング反応について検討を行ったが、カップリング反応はまったく進行しなかった。そこで、合成計画を見直し、分子内Diels-Alder反応の前にスクシンイミドセグメントを導入することとした。その結果、中程度の収率でカップリング体を得ることに成功した。その後、酸化反応を行ったところ、酸化反応、続く分子内Diels-Alder反応が一挙に進行し、所望の立体配置を有する環化体を単一の立体異性体として得ることに成功した。2)ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤FK228の類縁体合成に関する研究FK228(ロミデプシン)は、優れたヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害作用を示し、新しい分子標的抗がん剤のリード化合物として注目されている。我々はすでにFK228の合成法を確立しているが、FK228の構造活性相関の解明および優れたHDAC classI選択的な阻害剤の創製を目的として類縁体合成を行った。FK228の2位を無置換とした類縁体および2位および5位を無置換とした類縁体を設計し、その合成を行った。その結果、2位を無置換とすることで椎名法によるマクロラクトン環化反応が進行し、効率的な類縁体合成が可能であることを見出した。また、2位を無置換とすることで、HDAC阻害活性を損なうことなく、アイソフォーム選択性が向上することを見出した。一方で2位および5位を無置換とした類縁体ではHDAC阻害活性が著しく低下した。1) p21rasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤TAN-1813の全合成に関する研究今年度はスクシンイミドセグメントおよびデカリン環セグメントから合成したカップリング体を用い、スクシンイミド部のマレイミドへの変換を検討した。しかしながら、種々条件検討を行ったが、マレイミドへ変換することはできなかった。この結果から、マレイミドを用いた新規カップリング反応について種々検討を行った。