hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
近世武家社会のジェンダー・システムと女性の役割

近世後期における武家の女性の実態やジェンダーの仕組みについて、薩摩藩島津家を事例として、分析を進めた。その結果、側室の中には、藩内で正室格として処遇される者が存在したが、幕府への公式な手続きを経た正室と違い、幕府との儀礼という政治的役割は担えなかったこと、幕府との儀礼や島津家の縁組決定過程の分析から、大名家の「奥」と江戸城大奥とを結ぶ奥向のルートの構築過程と、表向のルート及び奥向のルートの利用形態を具体的に明らかにした。また、当該時期・地域の庶民の家について、建築構造面から家の間取りを比較し、「表」と「奥」に明確に区分された大名家の家と、区分のない庶民の家という階層性の違いを明らかにした。さらに、近代初期における島津家について分析した。その結果、邸宅における「表」と「奥」の空間分離や、「表」と「奥」それぞれに対応した職制の存在が見られ、近世のジェンダーの仕組みが引き継がれていた。また、一家の掟である家憲の分析によると、明治期の家憲では、母親が未成年の家主の後見人となり得たが、大正期の家憲では、後見人は親族・分家の男性に限定された。これは法制面での変化であるが、実態面での変化はどうであったのかを今後明らかにする必要がある。以上のように、今年度の研究では、近世後期と近代の一時期における武家社会の女性やジェンダーについて明らかにした。今後も、通時的な視点で引き続き幕末期や近代の分析を進めていきたい。
病態心における心筋イオンチャネルリモデリング発生の細胞内シグナル機構

病態心では、種々の"イオンチャネルリモデリング"が発生し、不整脈の発生基盤となる。病態心では、種々の因子がイオンチャネルリモデリング・構造的リモデリングなどの心筋リモデリングを引き起こすと考えられている。病態心でのイオンチャネルリモデリングの原因としては、胎児型イオンチャネル遺伝子の再発現が注目されている。しかしながら、そのような遺伝子変化をもたらす細胞内シグナル機構については殆ど明らかにされていない。本研究の目的は、心肥大の誘発因子によりか活性化されるどの転写因子がイオンチャネルリモデリングすなわち胎児型イオンチャネル再発現に関わっているかを調べ、病態心の致死性不整脈に対する本格的な上流(upstream)治療開発への手がかりを得ることである。心不全などの病態で重症な役割を持つレニン・アンギオテンシン・アルドステロン系の最終産物であるアルドステロンが、心筋のイオンチャネルリングに関与することが判明した。アルドステロンの培養心筋細胞I_fイオンチャネル発現に与える影響について、電気生理実験・分子生物学的実験からアプローチし、詳細に検討した。胎児型イオンチャネルのT型Ca^<2+>チャネル発現は、NRSE/NRSF系で制御されると報告がある。本実験では、心筋梗塞および大動脈縮窄マウスの心肥大・心不全心筋におけるT型Ca^<2+>チャネル遺伝子・BNP遺伝子・NRSF遺伝子のmRNAを調べた。NRSFはその発現量に応じてT型Ca^<2+>チャネルやBNP発現を制御している可能性が示された。(1)平成17年度の実験は、T型Ca^<2+>チャネルの心肥大・心不全などの病態心での関わりを明らかにするため、培養心筋細胞の肥大刺激に対するT型Ca^<2+>チャネルの抑制効果を検討し、Ca^<2+>・calmodulin・NFAT3が重要なシグナル系であることが判明した。マウス培養心筋紬胞にT型Ca^<2+>チャネル・L型Ca^<2+>チャネル阻害薬を添加し、それぞれがcalmodulin・NEAT3系の活性化を抑制し肥大進行を止めること(細胞サイズ・BNP発現)がわかった。(2)病態心でのイオンチャネルリモデリングの原因として、胎児型イオンチャネル遺伝子の再発現が注目されている。私たちはL型Ca^<2+>チャネルの発達による分子生物学的・電気生理学的変化を調べた。マウス心室筋のL型Ca^<2+>チャネルは胎生期においてCav1.3が主体であり発達期に伴いCav1.2にサブタイプの変化が起こることを証明し、L型Ca^<2+>チャネルの活性化曲線も左から右にシフトすることが判明した。(3)また心肥大から心不全への病態心の進行にT型Ca^<2+>チャネルが関わっていると仮説を立て、Dahl食塩感受性高血圧ラットを用いて実験を進めている。初期の実験ではT型Ca^<2+>チャネルの投与が、そのモデルの心不全期での死亡を抑制していることが判明した。詳細な検討を予定している。(4)アルドステロンは病態心において増加するホルモンである。アルドステロンのラット培養心筋細胞の電気生理学的特性への影響について調べ、自発収縮促進効果のあることがわかり、そのメカニズムについて検討している。.本研究の目的は、心肥大の誘発因子によりか活性化されるどの転写因子がイオンチャネルリモデリングすなわち胎児型イオンチャネル再発現に関わっているかを調べ、病態心の致死性不整脈に対する本格的な上流(upstream)治療開発への手がかりを得ることである。

平成18年度は心不全などの病態で重症な役割を持つレニン・アンギオテンシン・アルドステロン系の最終産物であるアルドステロンが、心筋のイオンチャネルリングに関与することを実験にて確認した。その成果は、アルドステロンが培養心筋細胞I_fイオンチャネル発現にを刺激することであり、電気生理実験・分子生物学的実験からアプローチし、詳細に検討している。
小売業における科学的経営戦略に関する数理モデルの構築と検証

本研究では,対象を小売業に絞り,そこに存在するいくつかの問題を発掘するとともに,その問題を科学的に解決することを意図した数理モデルを構築した.本研究で発掘した問題は次の4種類である.(1)小売業において新規取扱商品が売れ筋商品であるのか死に筋商品であるのかを如何にして短期間で判断するか.(2)小売業における棚卸しは税法上義務付けられたものと,自主的に行うものとがある.この棚卸しの適切な頻度はどのようにして決めればよいのか.(3)特別展示商品は,展示量が多いほど売れ行きも良い.このような性質を持つ商品の最適発注量や発注点はどのようになるのか.(4)パーソナルコンピュータ等を取り扱う小売業では,追加料金を支払えば,小売業者が独自に実施しているより長い期間の保証契約を行うことができる場合が少なくない.このような場合,追加料金及び保証期間終了後の1回当たりの修理に関する適切な価格設定が問題となる.上に列挙した4種類の問題に対し,(1)テスト販売政策に関する数理モデルを構築し,コンビニエンスストアのデータに基づきその有効性について検証を行った.(2)最適棚卸し頻度に関する数理モデルを構築し,小売業現場でのヒアリング調査結果に基づき有効性について検証を行った.(3)特別展示商品の最適発注量に関する数理モデルを構築した.(4)保証期間延長契約問題を,小売業と消費者間のゲームとして捉え,契約および契約期間終了後の1回当たりの修理に関する最適価格を求めた.本研究では,対象を小売業に絞り,そこに存在するいくつかの問題を発掘するとともに,その問題を科学的に解決することを意図した数理モデルを構築した.本研究で発掘した問題は次の4種類である.(1)小売業において新規取扱商品が売れ筋商品であるのか死に筋商品であるのかを如何にして短期間で判断するか.(2)小売業における棚卸しは税法上義務付けられたものと,自主的に行うものとがある.この棚卸しの適切な頻度はどのようにして決めればよいのか.(3)特別展示商品は,展示量が多いほど売れ行きも良い.このような性質を持つ商品の最適発注量や発注点はどのようになるのか.(4)パーソナルコンピュータ等を取り扱う小売業では,追加料金を支払えば,小売業者が独自に実施しているより長い期間の保証契約を行うことができる場合が少なくない.このような場合,追加料金及び保証期間終了後の1回当たりの修理に関する適切な価格設定が問題となる.上に列挙した4種類の問題に対し,(1)テスト販売政策に関する数理モデルを構築し,コンビニエンスストアのデータに基づきその有効性について検証を行った.(2)最適棚卸し頻度に関する数理モデルを構築し,小売業現場でのヒアリング調査結果に基づき有効性について検証を行った.(3)特別展示商品の最適発注量に関する数理モデルを構築した.(4)保証期間延長契約問題を,小売業と消費者間のゲームとして捉え,契約および契約期間終了後の1回当たりの修理に関する最適価格を求めた.昨年度からのヒアリング調査を継続し,今年度より次の3つの問題に着手し,それぞれの問題に対する数理モデルの構築を試みた.ひとつは小売業の店舗では定期的に棚卸しを行っているが,その経費は決して小さくなく,適切な棚卸しの頻度を求めるという問題.2番目に,店舗の販売促進の一環として実施されるバーゲンセールなど特別展示商品の在庫管理に関する問題である.最後に,小売店舗において地域性を考慮すれば,店舗毎に売れ筋商品が異なる可能性が十分にあるという発想から,各店舗レベルで如何にして短期間で売れ筋商品を検出するかという問題である.1番目の棚卸し頻度に関する問題に対しては2種類の数理モデルを構築し,ヒアリング調査結果に基づいてモデルの有効性について検討を行った.2番目の問題に対しては,特別展示商品は展示されている量が多いほどよく売れ,展示量が少なくなるとそれほど売れなくなるという経験則を微分方程式を用いて表現し,利益を最大にするような最適発注量を求めるための数理モデルを構築した.得られた結果の妥当性は,これもヒアリング調査に基づいて検証した.最後の売れ筋商品検出問題(広義には品揃え問題)に対しても同様ひとつの数理モデルを構築し,研究代表,分担者の所属する大学に設置されているコンビニエンスストアからのデータを用いて,モデルの有効性について検討し,死に筋商品の検出に有効であることを示した.本研究では,対象を小売業に絞り,そこに存在するいくつかの問題を発掘するとともに,その問題を科学的に解決することを意図した数理モデルを構築した.本研究で発掘した問題は次の4種類である.(1)小売業において新規取扱商品が売れ筋商品であるのか死に筋商品であるのかを如何にして短期間で判断するか.(2)小売業における棚卸しは税法上義務付けられたものと,自主的に行うものとがある.この棚卸しの適切な頻度はどのようにして決めればよいのか.(3)特別展示商品は,展示量が多いほど売れ行きも良い.このような性質を持つ商品の最適発注量や発注点はどのようになるのか.(4)パーソナルコンピュータ等を取り扱う小売業では,追加料金を支払えば,小売業者が独自に実施しているより長い期間の保証契約を行うことができる場合が少なくない.このような場合,追加料金及び保証期間終了後の1回当たりの修理に関する適切な価格設定が問題となる.上に列挙した4種類の問題に対し,(1)テスト販売政策に関する数理モデルを構築し,コンビニエンスストアのデータに基づきその有効性について検証を行った.(2)最適棚卸し頻度に関する数理モデルを構築し,小売業現場でのヒアリング調査結果に基づき有効性について検証を行った.

(3)特別展示商品の最適発注量に関する数理モデルを構築した.(4)保証期間延長契約問題を,小売業と消費者間のゲームとして捉え,契約および契約期間終了後の1回当たりの修理に関する最適価格を求めた.
高機能高品質ソフトウェアの構成原理に関する研究

本研究は平成元年3月に申請した平成2年度発足重点領域研究「高機能高品質ソフトウェアの構成原理に関する研究」の準備、調査、研究などのために申請した総合研究(B)である。その重点領域研究がヒアリングの結果、幸いにも採択になったため、代表者、分担者で会合し、申請書の線に沿った研究の詳細化を行った。その結果、計画研究は申請書通り9班で構成し、本研究のメンバ-がそれぞれの計画研究の代表者となり、研究をとりまとめる;計画研究に参加してもらうメンバ-は、申請書作成時に参加の承諾を貰い、申請書に明記した分担者のみとする。(ただし人数の関係で多少の班間の移動はありうる);という事項を確認し、計画研究の内容を固めた。また計画研究の予算の大枠と3年間の主要な日程を検討した。予算については、そもそも本重点領域研究の予算総額も知らされておらず、公募研究との関係も不明のため、目安しか相談できなかった(予算総額は本研究報告書をまとめている2月末になっても依然として知らされていない。)日程については、取り合えず、平成2年度のシンポジウムを11月に開催することを確認した。1月に総括班会議を開催し、総括班の役割を検討し、総括班は主としてシンポジウムの計画、推進を担当することとした。
実験的変形性顎関節症モデルの血行動態変化に対する三次元的観察

実験的変形性顎関節症モデルの血行動態変化に対する3次元的観察として、今回2つの実験モデルを設定した。1つは、下顎頭の前方滑走を阻害し、術直後の一次的な関節部の応力と一定期間後の二次的な応力によって下顎頭が受ける変化を観察するモデルである。第2には、片側の下顎頭の前方滑走阻害により対側下顎頭の過剰運動を惹起させ、その後の変化を観察するモデルである。この両者は、1頭のサルやウサギの両側下顎頭を同時に観察されるため有用であり、当初の計画を若干変更し計21頭(7群、1群3頭)で行った。各群の観察日の内訳は、10日、20日、40日、60日、80日、120日、180日である。各群は血管を可造影性シリコン樹脂で構築後に屠殺し、顎関節部を一塊として取り出した。約3×3cmのブロックを計42個作製し、MMA系樹脂に包埋した。前者のモデルは、ビラヌエバ骨染色を施した後、EXACT社製カッティングマシーンで約70ミクロンの切片を作製した。その後、CMR、病理組織学的に検討した。この結果、下顎頭は外側方向へ捻れながら前方へ偏位し、関節面は平坦化していた。軟組織に関しては、円板付着部の伸展、弛緩が出現し、円板の不安定性が認められた。この結果は、第49回日本口腔外科学会(平成6年11月9日、名古屋)で発表した。後者のモデルは、同様の染色と研磨切片を作製後、CMRを撮影し、そのエックス線写真から顎関節部の硬組織とシリコン樹脂をコンピューターでデジタル化した。これらの画像は三次元画像構築ソフト(Voxel veiwとIP Spectrum)で立体・可視化して観察した。この結果は平成7年4月6日、第49回日本口腔科学会(岐阜)で発表する。これら2つの実験モデルから、骨変形の過程で下顎頭への血行路の変化(頚部の滑膜付着部から関節面への変化)や血行量の相対的変化(大きな血行路から関節表面の微細血管へ)など、骨リモデリングや退行性変化と表現される関節の骨改造機転の一端が明らかになった。
膝前十字靱帯再建術後に早期スポーツ復帰を行うための新しい多角的評価体系

膝前十字靭帯(ACL)再建または補強術を行った216例について、術後に関節内の再鏡視を行った。移植腱への滑膜被覆は1束・2重束再建術を行った群と比較し、ACL補強術群で有意に良好であること、滑膜被覆が良好な群では術後の膝関節固有感覚の改善も良好なことが分かった。またACL再建後のスポーツ復帰の障害となる関節軟骨損傷進行の危険因子についてロジスティック回帰分析を行い、半月板切除が最も大きな軟骨損傷進行の危険因子であることを示した。早期スポーツ復帰を希望するACL再建後症例の3次元動作解析では、等速性膝伸展/屈曲筋力や性別、年齢は、動作解析での外反群と内反群の間において有意差を認めなかった。本研究の第一の目的は、ACL再建術後に安全に早期スポーツ復帰を行うための新しい多角的評価体系を確立することである。まず、早期スポーツ復帰の安全性の指標として、再建靭帯の再断裂の危険性が少なく比較的安全にスポーツ復帰が行えるとされる、術後1年経過してからスポーツ復帰を行った群に対する評価(膝関節安定性、再建靭帯の状態、関節固有感覚など)が必要となる。現在当院ではACL損傷後の遺残組織の状態などに応じ、主に3種類の解剖学的ACL再建術(解剖学的1束再建、2重束再建、ACL augmentation)を行っている。ACL augmentationはACL損傷後の遺残組織であるremnantを温存したままACL再建(補強)を行う方法である。これらの術後の臨床評価や再鏡視所見の検討を行ったところ、再鏡視時の移植腱の弛緩あるいは部分断裂はACL augmentation群で5%、2重束再建群で16%、1束再建群で5%に見られたが、3群間に有意差はなかった。移植腱への滑膜の被覆は1束・2重束再建術を行った群と比較し、ACL augmentation群で有意に良好(good: 82%, fair: 14%, poor: 4%)であった。滑膜被覆が良好な群では術後の膝関節固有感覚(運動覚)の改善も良好であった。術後脛骨前方移動量の患健側差はACL augmentation群で最も小さかった(ACL augmentation群: 0.4 mm、2重束再建群: 0.9 mm、1束再建群: 1.3 mm)。滑膜被覆の程度と膝関節安定性には有意な相関は認めなかった。3つの術式間で、膝の臨床スコア(Lysholm score)や回旋不安定性(Pivot-shift test)に有意な差はなかった。本研究の最終目的は、ACL再建術後に安全に早期スポーツ復帰を行うための新しい多角的評価体系を確立することである。初年度は、術後1年経過してからスポーツ復帰を行った群に対する評価(膝関節安定性、再建靭帯の状態、関節固有感覚など)を行い、移植腱への滑膜の被覆は1束・2重束再建術を行った群と比較し、ACL補強術群で有意に良好であること、滑膜被覆が良好な群では術後の膝関節固有感覚(運動覚)の改善も良好であることなどを報告した。27年度はACL再建後の再鏡視の所見を用い、ACL再建後に関節軟骨損傷が進行する危険因子について分析を行い、スポーツ復帰の大きな障害となる軟骨損傷進行の原因を探ってきた。ACL再建後のスポーツ復帰やパフォーマンスレベルに最も大きな影響を与えるのは、膝関節安定性ではなく関節軟骨損傷の程度であるとされており、ACL再建後の関節軟骨損傷の進行はスポーツ外傷における重要なテーマである。我々の研究の結果、正常半月板群と比較し、半月軽度損傷群や半月板縫合群では関節軟骨損傷の進行に有意な差はなかったが、部分切除群では有意に関節軟骨損傷が進行していた。またロジスティック回帰分析の結果、半月板部分切除以外に、内側ではBMI増加とピボットシフトテスト陽性が軟骨損傷進行の危険因子であった。KT値患健側差が小さい(術後に膝関節が過制動されている)ことも軟骨損傷進行の危険因子であった。半月板縫合は有意な危険因子として挙げられなかった。ACL再建法、年齢、性別、術後活動性も関節軟骨損傷の進行に有意な影響を与えなかった。初年度では術後1年経過してからスポーツ復帰を行った群に対する検討で、ACL補強術の術後滑膜被覆に対する有用性、さらには滑膜被覆が良好な群では術後の膝関節固有感覚の改善も良好であることをすでに報告し、27年度ではスポーツ復帰の大きな障害となる軟骨損傷進行について、半月板部分切除やBMI増加、ピボットシフト陽性などが危険因子であることを報告した。膝関節軟骨損傷を阻止することは、今後継続的にスポーツを行っていくために必須である。また早期スポーツ復帰を希望し、術後6カ月において判定項目にパスした症例において、広島大学病院スポーツ医科学センターで光学式三次元動作解析システム(VICON MX,カメラ16台)と床反力計を用い、フォワードジャンプ動作と40cm台からのドロップジャンプ動作を行い、着地後の膝関節最大外反角度をはじめ、股・膝・足関節の各角度と関節モーメント、垂直方向最大床反力を計測している。動作解析を行った症例では現在のところ手術側再断裂や反対側断裂例は認められていないため、再断裂の危険因子の検討はまだ行えていない。さらに、最終的に早期スポーツ復帰による膝関節不安定性の進行や再断裂率増加が見られた際に、その結果に影響を与えた因子の一つとして検討項目に挙げている、ナビゲーションシステムを用いた術中関節不安定性評価についても情報を順調に収集している。また解剖学的1束再建と2重束再建で術後スポーツ復帰時期を変える必要があるかどうかも興味深いテーマである。

このナビゲーションシステムを用いることで、解剖学的1束再建と2重束再建の間にタイムゼロで差異は少ないことや、2重束のそれぞれの線維束の前方制動性に対する機能の違い、回旋制動性に対する機能の同一性についてもデータを得ている。本研究の最終目的は、膝前十字靭帯(ACL)再建術後に安全に早期スポーツ復帰を行うための新しい多角的評価体系を確立することである。評価体系の主要な分析方法の一つは三次元動作解析である。早期スポーツ復帰を希望し、術後6カ月において判定項目にパスした症例において、広島大学病院スポーツ医科学センターで光学式三次元動作解析システム(VICON MX,カメラ16台)と床反力計を用い、フォワードジャンプ動作と40cm台からのドロップジャンプ動作を行い、着地後の膝関節最大外反角度をはじめ、股・膝・足関節の各角度と関節モーメント、垂直方向最大床反力を計測している。現在まで12名中5名が膝関節外反を呈し、等速性膝伸展/屈曲筋力は外反群と内反群の間において有意差を認めなかった。動作解析を行った症例の中で1例のみその後に再断裂を生じた例があり、今後さらに再断裂例があれば、再断裂の危険因子の検討を行っていく。また別の15症例において、ナビゲーションシステムを用いた再建ACLの術中評価も行った。ACL解剖学的1束再建と2重束再建の間にタイムゼロでバイオメカニクス的に差異が少ないことや、2重束のそれぞれの線維束の前方制動性に対する機能は異なるが、回旋制動性に対する機能はほぼ同一であることを、ナビゲーションシステムを用いて示した。このナビゲーションシステムで計測された解剖学的2重束再建におけるタイムゼロでの両線維束の機能の違いが、術後の膝不安定性増大に影響を与えるかについては、現在評価を続けている。さらにACL再建後の膝関節固有感覚の改善に関するシステマティックレビューを行い、ほとんどの研究でACL再建後の膝関節固有感覚は健常者の固有感覚と有意差がないレベルになっていることを確認した。初年度は、術後1年経過してからスポーツ復帰を行った群に対する評価(膝関節前方および回旋安定性、再建靭帯の状態、膝関節固有感覚など)を行い、移植腱への滑膜の被覆は1束・2重束再建術を行った群と比較し、ACL補強術群で有意に良好であること、滑膜被覆が良好な群では術後の膝関節固有感覚の改善も良好であることなどを報告した。27年度はACL再建後の再鏡視の所見を用い、ACL再建後のスポーツ復帰の大きな障害となる関節軟骨損傷進行の危険因子について分析を行った。ロジスティック回帰分析の結果、半月板部分切除が最も大きな軟骨損傷進行の危険因子であったが、内側においては半月板縫合も軟骨損傷進行の危険因子として挙がった。術後初期の移植腱緊張が過度になることも関節軟骨損傷進行のリスクとなる可能性が示唆された。28年度はACL解剖学的1束再建と2重束再建の間にタイムゼロでバイオメカニクス的に差異が少ないことや、2重束のそれぞれの線維束の前方制動性に対する機能は異なるが、回旋制動性に対する機能はほぼ同一であることを、ナビゲーションシステムを用いて示した。
記憶を担うニューロン集団の選択メカニズムの解明

記憶は過去の情報を脳に保存するだけでなく、生物個体の未来の行動を制御する重要な機能である。従来の記憶研究から、記憶に関わる脳部位が特定されてきたが、その脳部位における機能的な神経回路や他の脳部位との関係についての知見は不十分だった。本研究では、前頭連合野が記憶に関与する神経回路メカニズムの解明を進めた。最初期遺伝子Arcの発現を解析することで、前頭連合野ニューロンが環境とショックの両方の刺激に応答し、一部のニューロンで両刺激が統合されることを明らかにした。また環境の情報は嗅周皮質から、ショックの情報は島皮質から受け取っていた。前頭連合野における情報の収束が記憶形成に重要であると考えられる。1.私たちは無数の記憶を整然と区別して処理することができる。記憶の独立性は、正常な認知機能の発現に不可欠である。個々の記憶に関わるニューロンが選択されるメカニズムを明らかにするため、学習、想起時に活性化するニューロンの可視化に取り組んだ。活性化ニューロンの大規模な可視化を実現するため、カルシウムイメージング法を導入した。前頭連合野にOGB-1もしくはFura-2を注入し、学習時の前頭連合野ニューロンの活動をイメージングした。学習時のカルシウム活動頻度の増大が認められた。今後、学習前、学習中の活動を経時的に観察し、解析を進めることにより、記憶を担うニューロンが学習前にどのような活動を示していたかを明らかにできると考えられる。2.ニューロンの活動をさらに大規模に観察するため、最初期遺伝子の発現を利用した解析も進めた。個々の記憶を覚えるとき、思い出すときに活性化する海馬CA1ニューロンを可視化した。そして、一部のニューロン集団の再活性化が個々の記憶の長期的な維持に関わること、このニューロン集団の維持には最初期遺伝子Arc/Arg3.1が関与することを明らかにした。また、学習後に発現が誘導されるArc/Arg3.1が、樹状突起スパインの刈り込みを引き起こすことを明らかにした。これらの結果から、Arc/Arg3.1によって樹状突起スパインが刈り込まれ、記憶を担うニューロン集団の活動が安定化し、最終的に記憶が長期的に維持されるというモデルが考えられる。恐怖条件づけ学習課題を用いて、記憶を担うニューロンをイメージングし、記憶形成メカニズムの解明に取り組んだ。実験環境と電気ショックの関係をマウスに学習させた。そして、実験環境への暴露時に活性化するニューロンと電気ショックを与えた時に活性化するニューロンを特定し、比較した。その結果、前頭連合野においてこれらのニューロンが重なって存在することを明らかにした。また、前頭連合野は鼻周囲皮質、島皮質、および扁桃体基底外側核から投射を受けていた。前頭連合野に投射する鼻周囲皮質ニューロン、島皮質ニューロンは、それぞれ環境への暴露と電気ショックによって活性化した。前頭連合野における環境曝露に関連したArc発現は鼻周囲皮質の活動に依存し、電気ショックに関連したArc発現は島皮質および扁桃体外側核の活動に依存した。以上の結果から、前頭連合野における連合学習の形成メカニズムを明らかにした。神経薬理学記憶を担うニューロン集団が選ばれるメカニズムを明らかにするため、学習前から学習中にかけてニューロンの活動を測定する手法の確立に取り組んだ。結果としてカルシウムイメージングを用いることで、多数の前頭連合野ニューロンの活動を測定することに成功した。引き続き、学習中のニューロン活動の測定を行い、記憶を担うニューロン集団の特徴を見出す。また、記憶を担うニューロンからパッチクランプ記録を行い、膜電位の変動やシナプス入力を記録する。活動したかどうかだけでなく、膜電位変動やシナプス入力の特徴を記述する。さらに、光遺伝学的手法を用いてニューロンの活動を操作し、特定したニューロン集団が記憶の発現に関与するかどうかを検証する。
多成分連結法と希土類金属塩が誘起する連続環化を基軸とする生理活性物質の合成研究

天然には五員環ラクトンを含む多環状構造を有し、多数の官能基が複雑に組み込まれた生理活性有機分子が数多く存在する。こうした化合物は有用な合成素子としても利用されることから、これまでγ-ラクトン環の効果的合成法開発を目的とした様々な研究が行われてきた。最近見出された希土類金属塩による炭素-炭素結合形成反応は、この目的に極めて有用である。とりわけ、ヨウ化サマリウム(II)(SmI_2)が誘起する連続反応は多環状化合物の有効であることから強い関心を集めている。著者らはSmI_2の誘起する環化反応に関する研究過程で、ケトン、エステル及びα,β-不飽和エステルを備えた鎖状化合物にSmI_2を作用させると、還元的環化-Dieckmann縮合-ラクトン化が連続的に進行し、γ-ラクトン環を有するビシクロ[4.n.0]アルカノン(n=1,2)が一挙に生成することを見出した。本研究はこの反応の適用範囲とこれを活用する新たな展開として、生理活性物質の効率的新規合成ルートの開発を目的に行われた。今回の研究の最も重要な成果は植物ホルモンC_<19>-gibberellin類の短工程合成の達成である。この合成の鍵反応は、出発原料とした3-methoxy-2-cyclohexenoneから10数工程で誘導されケトン、エステル及びα,β-不飽和エステルを備えた基質のSmI_2による連続環化であり、これにより骨格構築が極めて容易になった。また、この研究過程で新しい環組替え法を見出した。これは8-methylene-bicyclo[4.2.0]octan-2-one誘導体にSmI_2を反応させ、bicyclo[3.3.0]octan-1-ol誘導体を生成させる有用で新しい方法である。顕著な生理活性を示す化合物の中には五員環を部分構造とし、種々の官能基が複雑に組み込まれたものが多い。多官能基化されたシクロペンタノン環の効率的合成法開発は、こうした生理活性物質を効果的に合成する上での重要な手段を提供する。申請者らは最近、α,β-不飽和エステルのSmI_2による反応において発生するSmエノラートが分子内のエステルで捕捉できることを見出し、これに着目した2つの連続環化法を開発した。本研究はこれらの反応活用の新たな展開とこれらの潜在能力を引き出すための新手法開発及びその新手法利用による生理活性物質の合成ルート開発を目的に行われた。最も重要な研究成果として、新しいシクロペンタノン合成法の開発が上げられる。これはR,R-1,2-シクロヘキサンジオールに2つの不飽和エステルが結合した化合物にSmI_2を作用させ、連続的に還元的環化-Dieckmann縮合反応を進行させるものである。本法により2,3,4-三置換シクロペンタノン誘導体が光学活性体として合成できる。現在、本反応の適用範囲と限界の解明、及び生理活性天然物合成への応用について検討している。また、pantolactoneを出発原料とし、ビスα,β-不飽和エステルのSmI_2による連続反応を鍵ステップとする光学活性coriolin及び海洋天然物papuamineの合成が進行中であり、同じくSmI_2にの誘起する連続環化を活用する植物ホルモンgibberellin A_1の短工程合成の検討が進行中である。有意義な生理活性を示す有機化合物の中には、五員環を部分構造とし、多数の官能基が複雑に組み込まれたものが数多く存在する。複数の官能基をもつシクロペンタノン環の効果的合成手法の開発は、こうした生理活性物質の重要な供給手段となる。

申請者らは最近、α,β-不飽和エステルとSmI_2との反応で発生するSmエノラートが分子内に存在するステルで捕捉されることを見出し、これに着目した2つの連続環化法を開発した。本研究はこれらの反応を活用する新たな展開とこれらの有する潜在能力を引き出すための新手法開発及びその新手法利用による生理活性物質の新規合成ルートの開発を目的に行われた。今回の研究の最も重要な成果は植物ホルモンC_<19>-gibberellin類の短工程合成の達成である。この合成の鍵反応は、出発原料とした3-methoxy-2-cyclohexenoneから10数工程で誘導されケトン、エステル及びα,β-不飽和エステルを備えた基質のSmI_2による連続環化であり、この反応により骨格構築が極めて容易になった。また、この研究過程で新しい環組替え法を見出した。これは8-methylene-bicyclo[4.2.0]octan-2-one誘導体にSmI_2を反応させ、bicyclo[3.3.0]octan-1-ol誘導体を生成させる新しい方法であり、現在、この反応の適用範囲と限界の解明、及び生理活性天然物合成への応用について検討している。さらに、SmI_2の誘起する連続反応を鍵ステップとした光学活性coriolinの合成についても検討中である。有意義な生理活性を示す有機化合物の中には,五員環を部分構造とし,多数の官能基が複雑に組み込まれたものが数多く存在する。複数の官能基をもつシクロペンタノン環の効果的合成手法の開発は,こうした生理活性物質の重要な供給手段となる。申請者らは最近,α,β-不飽和エステルとSml_2との反応で発生するSmエノラートが分子内に存在するステルで捕捉されることを見出し,これに着目した2つの連続環化法を開発した。今回の研究の重要な成果は植物ホルモンとしてよく知られたCig-gibberellin類の新合成経路の開拓である。この合成経路では,3-methoxy-2-cyclohexenoneから10数工程で合成されケトン,エステル及びα,β-不飽和エステルを備えた基質のSmI_2による連続環化を鍵反応としており,この反応により骨格構築が極めて容易になった。また,この研究過程で新しい環組替え法が見出された。これは8-methylene-bicyclo[4.2.0]octan-2-one誘導体にSmI_2を反応させ,bicyclo[3.3.0]octan-1-ol誘導体を生成させる新しい方法である。SmI_2の誘起する連続反応を鍵ステップとする光学活性coriolinの合成に関する重要知見も得た。
DNAの酸化損傷を抑制する新規蛋白質の機能解析

DNAに取り込まれる変異原性ヌクレオチド8-oxo-dGTPを分解する大腸菌のMutT蛋白質と哺乳類の相同蛋白質であるMTH1の機能解析を基に、酸化グアニン(8-oxo-G)による突然変異誘発の防御機構の解明を行ってきた。Mth1を欠く細胞およびマウスを樹立し、Mth1-/-細胞の自然突然変異率やMth1-/-マウスでの腫瘍の自然発生率が野生型のそれらに比べ有意に高いことを証明したが、Mth1欠損による自然突然変異率の上昇は野生型の2倍程度で、mutT欠損大腸菌における上昇率(約2001000倍)に比べると非常に低くかった。そこでMTH1の他に同様な機能をもつ蛋白質があり、それがMTH1の機能を補完しているという仮説に基づいて検索を行った。その結果、MTH2およびNUDT5が強制発現により大腸菌mutT-株の表現型(高い自然突然変異発生率)を抑圧することを見いだした。更に、MTH2に8-oxo-dGTPase活性を検出し、本酵素がMTH1のバックアップとして機能していることを示唆したが、NUDT5については8-oxo-dGDPase活性を同定した。これらの知見をまとめ、MutT関連酵素群の生理的機能について以下のような考察を発表した。(1)8-oxo-dGTPはMTH1およびMTH2蛋白質により8-oxo-dGMPに分解され再利用はない。(2)しかし8-oxo-dGTPは細胞内に存在する種々の脱リン酸化酵素により8-oxo-dGDPにも分解される。またdGDPの直接酸化によっても8-oxo-dGDPは生成される。このようにして生じた8-oxodGDPは8-oxo-dGTPにもどり、DNAに取り込まれ変異原となりうる危険がある。(3)NUDT5蛋白質は8-oxo-dGDPの分解に関わることで変異原ヌクレオチドをヌクレオチドプールから除く機能を担った蛋白質である。我々はこれまで酸化グアニン(8-oxo-G)による突然変異誘発機構とその防御機構について研究を進め、DNAに取り込まれた8-oxo-G塩基を除去修復する機構と前駆体である8-oxo-dGTPを分解してそのプールを浄化する機構の2段階システムが存在することを明らかにしてきた。このうち、変異原性ヌクレオチドの排除に関しては、大腸菌のMutT蛋白質と哺乳類の相同蛋白質であるMTH1に着目してその機能解析を進めてきた。なぜなら大腸菌ミューテーター遺伝子mutTとそれに対応する哺乳動物の遺伝子Mth1(MutT Homologue 1)は、その産物が8-oxo-dGTPを分解する活性を持つからである。これまでにターゲッティングによりMth1を欠く細胞およびマウスを樹立し、Mth1-/-細胞の自然突然変異率やMth1-/-マウスでの腫瘍の自然発生率が野生型のそれらに比べ有意に高いことを証明した。しかし、Mth1欠損による自然突然変異率の上昇は野生型の2倍程度で、mutT欠損大腸菌における上昇率(約2001000倍)に比べると非常に低くかった。そこでMTH1の他に同様な機能をもつ蛋白質があり、それがMTH1の機能を補完しているという仮説に基づいて検索を行い、共通するアミノ酸配列の領域を持ち、かつその産物が8-oxo-dGTP分解活性を持つタンパク質をいくつか見出した。

これらのタンパク質は過剰発現により大腸菌mutT変異株が示す高自然突然変異率も抑圧した。以上の結果より我々の作業仮説の正しさが証明されたので、今後はこれらの蛋白質の機能をより詳細に検討してゆきたい。DNA-に取り込まれる変異原性ヌクレオチド8-oxo-dGTPを分解する大腸菌のMutT蛋白質と哺乳類の相同蛋白質であるMTH1の機能解析を基に、酸化グアニン(8-oxo-G)による突然変異誘発の防御機構の解明を行ってきた。Mth1を欠く細胞およびマウスを樹立し、Mth1-/-細胞の自然突然変異率やMth1-/-マウスでの腫瘍の自然発生率が野生型のそれらに比べ有意に高いことを証明したが、Mth1欠損による自然突然変異率の上昇は野生型の2倍程度で、mutT欠損大腸菌における上昇率(約2001000倍)に比べると非常に低くかった。そこでMTH1の他に同様な機能をもつ蛋白質があり、それがMTH1の機能を補完しているという仮説に基づいて検索を行った。その結果、MTH2およびNUDT5が強制発現により大腸菌mutT-株の表現型(高い自然突然変異発生率)を抑圧することを見いだした。更に、MTH2に8-oxo-dGTPase活性を検出し、本酵素がMTH1のバックアップとして機能していることを示唆したが、NUDT5については8-oxo-dGDPase活性を同定した。これらの知見をまとめ、MutT関連酵素群の生理的機能について以下のような考察を発表した。(1)8-oxo-dGTPはMTH1およびMTH2蛋白質により8-oxo-dGMPに分解され再利用はない。(2)しかし8-oxo-dGTPは細胞内に存在する種々の脱リン酸化酵素により8-oxo-dGDPにも分解される。またdGDPの直接酸化によっても8-oxo-dGDPは生成される。このようにして生じた8-oxo-dGDPは8-oxo-dGTPにもどり、DNAに取り込まれ変異原となりうる危険がある。(3)NUDT5蛋白質は8-oxo-dGDPの分解に関わることで変異原ヌクレオチドをヌクレオチドプールから除く機能を担った蛋白質である。
走化性における運動方向決定機構の解析

細胞は、環境に存在する化学物質の濃度勾配に応じて方向性のある運動をする(走化性)。走化性物質を受容すると細胞膜上で起こる一連の情報伝達反応を経て、細胞に前後極性が生じる。このとき、いくつかの情報伝達分子が細胞膜上で前後に局在化することが知られている。このように、走化性の情報伝達過程には細胞膜が必須の役割を果たしており、細胞膜の物性の違いによってどのような影響を受けるのかを知ることには多大な意義があると考えた。そこで、脂質代謝酵素の欠損によって細胞膜の脂質組成に異常をきたした変異体細胞を用いて、この情報伝達の入出力関係を調べた。その結果、脂質組成異常細胞ではcAMPの濃度勾配の「方向」を正しく伝達できていないことがわかった。また、この細胞ではcAMPに対する応答が低下していた。これらの結果から、脂質組成異常細胞の脂質環境では、情報伝達の効率が低下しており、前後情報を下流のシグナル分子に伝達できないと考えられる。ここで、この現象がどの情報伝達分子の挙動に由来するのかを知るために、情報伝達分子CracおよびPTENの細胞膜上での挙動について、1分子可視化による解析を行った。今年度は、特に、野生型細胞の細胞膜上でのPTENの振る舞いを明らかにし、細胞膜結合に対する制御を解明することを目的として研究を行った。新たに蛍光プローブとしてTMRを用いたことによって、結合時間を正確に計測することが可能になり、その結果、PTENは細胞膜上で2状態をとりうることが明らかになった。現在、PTENが正常な膜環境で行っている情報処理メカニズムについてのモデルを構築しており、今後これと脂質組成異常細胞でのPTENの振る舞いとを照らし合わせることで、濃度勾配の方向という情報を伝達する上で本質的な情報伝達機構について知見を得られるものと考えられる。私はこれまでに、走化性情報伝達反応が細胞膜の状態に依存していることを示す結果を得てきた。すなわち、細胞外の走化性物質cAMPの濃度勾配を受容してから情報伝達タンパク質を局在化させるまでに至る一連の情報処理は、細胞膜リン脂質の脂肪酸組成が異常な細胞では正しく起こらないことを発見した。細胞膜の物性の違いによって影響を受けうるものとして、情報伝達分子自身の構造や活性、分子間の情報伝達の反応速度、あるいは情報分子の膜上での側方拡散による情報の伝播などが挙げられる。そこで、この細胞を用いて、これらのパラメータを操作することで情報伝達め入出力関係がどのように変化するかを明らかにし、細胞極性形成の情報伝達反応の本質を理解したいと考えた。反応の出力のマーカーとして、細胞外cAMP濃度の高い側で細胞膜に局在するタンパク質CracにGFPを融合したものを用い、これを発現させた細胞の横にcAMPを放出するガラスマイクロピペットを設置することで細胞に濃度勾配刺激(入力情報)を与え、Crac-GFPの局在を観察した。その結果、野生型でCrac-GFPはcAMPピペットのある側のみに局在化するのに対し、脂質組成異常細胞ではその局在部位はcAMPの濃度勾配に全く依存せずランダムになり、局在部位の大きさも一定ではなかった。また、時間を追って局在部位が移動したり、局在範囲が拡大したりする様子が観察された。このように出力情報は不安定なものであり、入力を詳細に制御できる系で調べる必要があると考えた。そこで、細胞の左半分と右半分で異なる任意の濃度のcAMPを与える実験系を考え、このためにマイクロ流体チャンバーを作製しているところである。また、情報伝達分子CracおよびPTENの細胞膜上での挙動について、野生型細胞での解析を終え、その結果を3報の論文にまとめた。2報は既に発表済みである。細胞外の走化性物質cAMPの濃度勾配を受容すると、細胞膜上で起こる一連の情報伝達反応を経て、各種のタンパク質が細胞膜上で前後に局在化する。この反応が、細胞膜リン脂質の脂肪酸組成が異常な細胞では正しく起こらないことを発見した。細胞膜の物性の違いがどのように情報伝達に影響を及ぼすのかを理解するために、この変異体細胞での情報伝達の入出力関係を調べた。反応の出力のマーカーとして細胞外cAMP濃度の高い側で細胞膜に局在するタンパク質CracにGFPを融合したものを用い、これを発現させた細胞の横にcAMPを放出するガラスマイクロピペットを設置することで細胞に濃度勾配刺激(入力情報)を与え、Crac-GFPの局在を観察した。細胞外に勾配ではなく一様にcAMPを与えた場合、Crac-GFPは一過性の細胞膜移行を示す。この反応の細胞外cAMP濃度依存性を調べると、脂質組成異常細胞では応答率が低下していることを示す結果を得つつある。その一部は既に発表済みである。残りについて発表するにあたって、解析結果が蛍光プローブYFPのブリンキング現象を由来とするアーティファクトを含んでいないことを示す必要が生じた。プローブをTMRに変えることで、この可能性を充分に排除できる結果を得、現在発表準備中である。

細胞は、環境に存在する化学物質の濃度勾配に応じて方向性のある運動をする(走化性)。走化性物質を受容すると細胞膜上で起こる一連の情報伝達反応を経て、細胞に前後極性が生じる。このとき、いくつかの情報伝達分子が細胞膜上で前後に局在化することが知られている。このように、走化性の情報伝達過程には細胞膜が必須の役割を果たしており、細胞膜の物性の違いによってどのような影響を受けるのかを知ることには多大な意義があると考えた。そこで、脂質代謝酵素の欠損によって細胞膜の脂質組成に異常をきたした変異体細胞を用いて、この情報伝達の入出力関係を調べた。その結果、脂質組成異常細胞ではcAMPの濃度勾配の「方向」を正しく伝達できていないことがわかった。また、この細胞ではcAMPに対する応答が低下していた。これらの結果から、脂質組成異常細胞の脂質環境では、情報伝達の効率が低下しており、前後情報を下流のシグナル分子に伝達できないと考えられる。ここで、この現象がどの情報伝達分子の挙動に由来するのかを知るために、情報伝達分子CracおよびPTENの細胞膜上での挙動について、1分子可視化による解析を行った。今年度は、特に、野生型細胞の細胞膜上でのPTENの振る舞いを明らかにし、細胞膜結合に対する制御を解明することを目的として研究を行った。新たに蛍光プローブとしてTMRを用いたことによって、結合時間を正確に計測することが可能になり、その結果、PTENは細胞膜上で2状態をとりうることが明らかになった。現在、PTENが正常な膜環境で行っている情報処理メカニズムについてのモデルを構築しており、今後これと脂質組成異常細胞でのPTENの振る舞いとを照らし合わせることで、濃度勾配の方向という情報を伝達する上で本質的な情報伝達機構について知見を得られるものと考えられる。
利益と没利益の思想史的研究

最終年度にあたる本年度は、現代フランス哲学における「没利益」概念の研究をおもなテーマとしながら、期間全体の総括的研究をおこなった。とりわけ本年度は、マルセル・モースの「贈与」概念とも接続しうる思想を展開したフランスの現代哲学者エマニュエル・レヴィナスについて、以下の研究を実施した。第一に、彼がロシア語でつづった青年期の詩および散文作品を分析することで、これまでほとんど知られていなかったストラスブール大学時代のレヴィナスの関心の所在を明らかにするとともに、のちの哲学著作にまで通底しているいくつかの主題がすでにこれらのロシア語著作に現れていることを示した。具体的には、(1)光の次元と対置される音(雑音)への関心(2)一神教および多神教の神をめぐる議論(3)主著『全体性と無限』で精緻に概念化されることになるエロス論である。(1)はレヴィナス自身によって放棄された「音の現象学」の企図とも関連しながら、のちの他者論の下地となっている。(2)は『全体性と無限』における異教・無神論・一神教の三層構造に直接結びつく関心を示している。(3)は「上昇的超越」と「下降的超越」というレヴィナスにおける「超越」の問題と大きく関わる着想をすでに示している。第二に、レヴィナスの後期の主著『存在するとは別の仕方であるいは存在の彼方へ』および『貨幣の哲学』を分析対象とし、レヴィナスがスピノザやハイデガーを介して「内存在性」の価値論を批判する点に着目することで、レヴィナスが最晩年に提出する「没利益」の概念をより広範な哲学史のなかに位置づける可能性について検討した。この研究は今後も継続して行っていく予定である。研究初年度にあたる本年度は、研究課題全体の基盤整備として「利益」概念を思想史的観点から整理したうえで、それを踏まえた「没利益」の概念の析出のための調査を行った。特にフランスのモラリストであるラ・ロシュフコーの言説を分析し、「没利益」を「利益」の否定ではなく単なる偽装とみなすことで「没利益」を一般的な「利益」概念のなかに組み込もうとする見解の理論的筋道と歴史的展開を調査した。また、現代フランス哲学における「没利益」概念の研究として、ジャック・デリダが『時間を与える』で展開しているマルセル・モースの『贈与論』読解の再検討を行うとともに、エマニュエル・レヴィナスにおける「贈与」の主題をモースの議論と接続可能かどうかを検討した。その過程で、一見すると『贈与論』の辛辣な批判と解釈されうるデリダの議論が、むしろ時間の贈与という積極的な贈与の可能性を『贈与論』そのものに即して提示していることを示したうえで、「エコノミー」と区別される贈与の構造および贈与のアポリアが同様に見られるレヴィナスの思想においても、贈与が「隔時性」という時間として考えられていることを明らかにした。本研究を通じて、モースの人類学的議論と、デリダおよびレヴィナスの哲学的議論を接続するとともに、デリダの議論に対しておもに社会学や人類学から提起されてきた反論に哲学の側から応答することで、モースの『贈与論』をより広い思想史的文脈のもとで捉え直す視野が得られたと考えられる。現代フランス哲学における「没利益」概念の研究、とりわけモースの『贈与論』との思想史的関連について、順調に研究が進展し、論文として成果を公表することができている。マルセル・モース『贈与論』の思想史的位置づけの検討をテーマとする本年度は、モースが「贈与」概念を提出するにあたって参照した可能性のある経済の社会学的分析についての歴史研究を行った。モースの『贈与論』は当該分野の記念碑的著作と目される一方で、それが経済社会分析において占める歴史的位置づけはいまだ不明瞭なままにとどまっている。そこで本研究はモースも寄稿している『社会学年報』を精査した。なかでも、『年報』グループの一人である経済学者フランソワ・シミアンが執筆した利子や資本をめぐる研究の書評の調査によって、「利益」/「没利益」や商業交換/贈与交換といったモース『贈与論』と同一の関心が両者のあいだで共有されていることが明らかとなった。同時に、モースとの関連が考えられる同時期の経済思想家の著作を分析し、『贈与論』と比較しうる論点の析出を行った。とりわけマックス・ウェーバーやヴェルナー・ゾンバルト、アンリ・セーといった論者のうちに、モースが継承した可能性のある「利益」概念が見られることを確認した。また、継続して行っている現代フランス哲学における「没利益」概念の研究に関しては、その中心人物であるエマニュエル・レヴィナスの思想について、これまでの研究において強調されてこなかった作家D・H・ロレンスとの主題的な関連を、公私にわたってレヴィナスとの関係が深かったジャン・ヴァールの著書の分析を媒介とすることで明らかにした。「研究実績の概要」に記したモース『贈与論』をめぐる歴史研究に関しては、まだ仮説の段階であり成果を公表できていないが、現代フランス哲学を主題とした研究に関しては口頭発表によって成果を公表することができた。

第一に、彼がロシア語でつづった青年期の詩および散文作品を分析することで、これまでほとんど知られていなかったストラスブール大学時代のレヴィナスの関心の所在を明らかにするとともに、のちの哲学著作にまで通底しているいくつかの主題がすでにこれらのロシア語著作に現れていることを示した。具体的には、(1)光の次元と対置される音(雑音)への関心(2)一神教および多神教の神をめぐる議論(3)主著『全体性と無限』で精緻に概念化されることになるエロス論である。(1)はレヴィナス自身によって放棄された「音の現象学」の企図とも関連しながら、のちの他者論の下地となっている。(2)は『全体性と無限』における異教・無神論・一神教の三層構造に直接結びつく関心を示している。(3)は「上昇的超越」と「下降的超越」というレヴィナスにおける「超越」の問題と大きく関わる着想をすでに示している。第二に、レヴィナスの後期の主著『存在するとは別の仕方であるいは存在の彼方へ』および『貨幣の哲学』を分析対象とし、レヴィナスがスピノザやハイデガーを介して「内存在性」の価値論を批判する点に着目することで、レヴィナスが最晩年に提出する「没利益」の概念をより広範な哲学史のなかに位置づける可能性について検討した。この研究は今後も継続して行っていく予定である。「利益」および「没利益」概念の思想史的研究については、大規模な一次資料の調査および読解が必要になるため、調査結果を暫定的な形でまとめるなど、効率的に成果を公表できるように努める。来年度は研究課題の最終年度に当たっており、過去2年間で調査済みの内容を随時公表するとともに、課題全体の包括的なまとめを行うことで、今後の研究につながる見通しを得るように努める。次年度使用額が生じた理由としては、物品費に計上していた書籍の購入が当初の計画よりも少なかったこと、国内の研究集会等に使用する国内旅費が生じなかったこと、また、「その他」として計上していた印刷費等の使用がなかったことが挙げられる。本年度は海外での資料収集を実施せず、旅費の支出がなかったため、次年度使用額が生じている。最終年度にあたる次年度は、必要な図書資料の収集を中心に計画的な執行に務める。購入計画を精査し、初年度に購入しなかった書籍を追加で購入するとともに、研究発表のための旅費として活用する予定である。
メラトニンの急性痛・慢性痛に対する鎮痛作用の検討

ラットを用い、吸入麻酔薬に対する影響をしらべるために、吸入麻酔薬(イソフルレン)を用い麻酔をかけたラットに、メラトニンを20mg/kg・100mg/kg腹腔内投与し、20分後よりテイルクランプ試験を行い、吸入麻酔薬の肺胞内最小麻酔薬濃度(MAC)を調べた。メラトニンは20mg/kgでは、吸入麻酔薬のMACに影響を与えないが、100mg/kgでは、MACを優位に低下させた。急性痛に対しての鎮痛作用が認められ、吸入麻酔薬の使用量を減少させる可能性が示された。しかし投与量が、臨床使用に用いるには高用量すぎるであろう。マウスを用い、seltzerのニューロパシックペインモデル(坐骨神経を切開剥離し8-0絹糸を用いて、半周結紮を行い)(坐骨神経部分結紮モデル)を作成した。(1)ニューロパシックペインへの影響を調べるために、モデル作成後10日目に、メラトニンを低用量(5mg/kg)または高用量(50mg/kg)を20%エタノールをvehicleとして腹腔内投与を行う。腹腔内投与30分後にサーモスティムレーターを使用し、熱刺激に対する逃避反応時間を測定した。メラトニンの低用量群では逃避反応時間に変化は認めなかったが、高用量群では、逃避反応時間の延長を認めた。メラトニンは、ニューロパシックペインへの鎮痛効果を示す可能性が示唆された。(2)次にニューロパシックペインへの発現予防効果を調べるためにモデル作成後より、毎日メラトニンを上記低用量・高用量を腹腔内投与した。10日後に、熱刺激に対する。逃避反応時間を調べた。ニューロパシックペインの発現予防効果は、認めなかった。メラトニンの慢性痛に対する効果示されたが、こちらも高用量必要であり、また、予防効果も乏しいことから、臨床での使用は困難である可能性が高いと思われた。メラトニンは、松果体で合成・分泌される神経ホルモンとして知られている。哺乳動物の日内周期などに中心的役割をもつと言われているが、鎮静・催眠・抗痙攣・抗侵害作用などの薬理学的作用も持つと言われる。メラトニンの抗侵害作用の機序は不明である。メラトニンの吸入麻酔薬との相互作用は報告されていない。この研究は、吸入麻酔薬(イソフルレン)投与中のラットにメラトニンを投与し、イソフルレンの最小肺胞内麻酔薬濃度(MAC)への影響を評価するために行った。方法:雄性ウィスターラットを用い、イソフルレンにて麻酔を行った。経口気管内挿管を行い陽圧換気による調節呼吸を行った。その後3群に分けた。コントロール群(C群)は、20%エタノールを1mlを腹腔内投与した。メラトニン群(M1群、M2群)は20%エタノールに溶解したメラトニンを20mg/kg、100mg/kg腹腔内投与した。20分後にイソフルレンのMACをテイルクランプ法にて測定した(ラットの尾近位側2cmを止血鉗子で60秒クランプし疼痛の有無を確認する)。測定中、体温は37-38度に保温し、血液炭酸ガス濃度は3545mmHgに維持した。結果:C群は、1.30±0.03%で従来いわれているラットにおけるイソフルレンのMACとほぼ一緒であり、エタノールの影響はあまりないと考えられた。M1群は、1.28±0.04%でC群と有意差を認めなかった。M2群は、0.99±0.06%で有意にMACの減少を認めた(P<0.01)。結語:メラトニンの100mg/kgの腹腔内投与は、吸入麻酔薬(イソフルレン)のMACを有意に減少させる。ニューロパシックペインの発現

予防効果は、認めなかった。メラトニンの慢性痛に対する効果示されたが、こちらも高用量必要であり、また、予防効果も乏しいことから、臨床での使用は困難である可能性が高いと思われた。