hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ヒトiPS細胞を用いた血液脳関門モデルによる意識障害関連物質の探索

これまでに、ラットモデルを用いた検討により、体温異常(高温)によって脳の血管透過性が亢進することが報告されているが、高温が脳血管内皮細胞に及ぼす影響は明らかになっていない。昨年度にin vitro血液脳関門モデルで熱を加えるとモデルの抵抗値の低下を認めたので熱自身の直接効果による透過性が変化することが示された。本年度は、バリア機能のメカニズムに迫る研究を引き続き行った。(1)血液脳関門関連タンパクの発現:マウスの熱中症モデルを用いた研究では、血液脳関門のバリア機能にかかわるタンパク質であるclaudin-5の発現が減弱していることをウエスタンブロットで示した。よって、熱中症モデルマウスにおいて、claudin-5の発現が低下することで血管透過性が亢進していることが示された。(2)血清因子の血液脳関門への影響:熱中症モデルマウスの血清(10%)をヒトiPS細胞由来BBBモデルに作用させると、脳血液関門モデルの抵抗を有意に低下させた。よって、熱中症では熱による血液脳関門への直接作用のみならず、血中の炎症性サイトカインなどの血清因子による間接的な作用が、透過性亢進の要因として示唆された。以上を論文報告としてまとめると同時に、さらなる起因物質の検討を行う。外傷、感染症、低酸素血症(心停止後)、肝不全、熱中症で意識障害を生じている時の患者検体の血清などの検体を平成28年度と同様にin vitroの血液脳関門モデルを用いて透過性の評価を行う。前年度での透過性に変化をきたす物質のプロファイルを参照し、どの物質が透過性の変化に対して最も寄与しているかを検討する。血液脳関門モデルの透過性の変化に関与している候補物質を用いた動物実験を進めると同時に、その物質を阻害することが治療法になりうるかどうかを探索研究として行う。基礎研究において、集中治療領域でいったん使用されなくなってきているTNFαの適応を考慮する。また、肝不全や外傷に関する意識障害のマーカーに関する探索を進める。臨床研究においては、症例報告を論文投稿の準備を開始する。一部で当初予定していた実験費用に差異が生じたため、今年度必要になると予想していた経費の一部を今後の段階で使用することが必要になったため一部で当初予定していた実験費用に差異が生じたため、今年度必要になると予想していた経費の一部を今後の段階で使用することが必要になったため。おおむね当初の実験計画の方向に沿って今後の研究を進めるが、今年度までの結果を踏まえて細かい点で作業の進め方に関して変更を加えたかたちで実験を行っていく。おおむね当初の実験計画の方向に沿って今後の研究を進めるが、今年度までの結果を踏まえて細かい点で作業の進め方に関して変更を加えた形で実験を行なっていく。
ニロチニプによる高血糖発現機序の解析

本研究は、慢性骨髄性白血病の治療に汎用されるニロチニブに関して、治療上の障害となる副作用である高血糖に着目し、その発症機序を明らかにすることを目的とした。一般に、チロシンキナーゼ阻害薬は分子標的治療薬に分類されているため、抗体医薬と同様に標的分子への特異性が高いと考えられていたが、実際には開発段階で想定された標的分子(プライマリーターゲット)以外の分子に対しても作用すること(オフターゲット効果)が明らかとなってきており、これが薬効の延長線上で捉えられない副作用発現に繋がる可能性が指摘されている。そこで本研究では、ニロチニブによる高血糖の発現にオフターゲット効果が関与していると想定した。過去の報告から膵臓ランゲルハンス島に発現し、血糖コントロールに関連する可能性がある分子としてSLC7A5およびTHADAが考えられた。そこで本研究では、ニロチニブがSLC7A5およびTHADAを阻害し、インスリン分泌を低下させることで高血糖が発現するという仮説を置き、細胞系を用いて実験的に検証することとした。マウス膵臓β細胞様培養細胞株であるβTC細胞は、グルコース負荷に応答してインスリン分泌が生じるため、この細胞培養系を用いて検討を行った。まず培養条件を検討した結果、25mMグルコースを含む緩衝液を使用して2時間培養した際にインスリン分泌量が最大値を示したことから、この条件により検証を進めた。次にニロチニブによってインスリン分泌量の低下が生じるかを確認するため、予めニロチニブを臨床濃度で暴露したβTC細胞に対してグルコースを負荷した際のインスリン分泌量を測定した。その結果、ニロチニブの暴露によりインスリン分泌量は低下した。今後速やかにSLC7A5およびTHADAの遺伝子発現をそれぞれ単独で抑制した際の、インスリン分泌応答への影響を定量的に評価していく予定である。
ライゲーションケミストリーの展開に基づく膜蛋白質合成法の開発

ライゲーションケミストリーの開発を中心課題とし、膜蛋白質の合成法に関する総合的研究を行った。また、本研究の過程で得られた知見を元に、膜貫通ドメインを有するペプチドや蛋白質の合成を行い、FGFR3、ErbB2/Neuなどの受容体型チロシンキナーゼや、アミロイド前駆体蛋白質の膜貫通部位の構造解析を行った。また、四回膜貫通型蛋白質の化学合成に世界で始めて成功した。チオエステル法とnative chemical ligation(NCL)法の併用を可能とするチオール基の保護基の探索を行った。これまで、長鎖ペプチドの合成にはチオエステル法とNCL法が用いられているが、用いる化学反応が異なることから、1つのペプチドの合成に2つの方法を用いることはできなかった。そこで、NCL法を用いた後、チオエステル法で合成を進めていくことを念頭に置き、容易に導入でき、銀イオン存在下で安定で、しかも穏和な条件下で除去できるチオール基の保護基の探索を行った。その結果、チオール基を有するペプチドを中性の水溶液中でNa_2S_4O_6と混合するだけで導入でき、DTTなどのチオールで処理することにより容易に除去できるSSO_3^-基がこれらの要求を満たすことが明らかとなった。また、拡張型NCL法のための光切断型ライゲーション補助基の開発を行った。すなわち、ペプチド-α-チオエステル中のチオエステルと選択的かつ自動的に縮合反応を起こしてペプチド結合を形成し、反応終了後、光照射によりペプチド鎖から除去されるライゲーション補助基の開発をめざして研究した。その結果、ペプチドN末端のアミノ基に導入した2-mercapto-1-(2-nitrophenyl)ethyl基がこの目的にかなうことを見いだした。モデル実験を行ったところ、2つのデカペプチド同士を縮合させ、365nmの光を照射することにより補助基を除去することが出来た。さらに、膜貫通ドメイン含有ペプチドの精製法の検討およびミセルを用いたライゲーション反応の反応場について検討し、それぞれv-ATPase合成に必要な情報を得ることが出来た。高純度の膜蛋白質を迅速かつ簡便に合成する方法の開発を目指し、以下の研究を行った。光照射によりペプチド鎖から除去される補助基を利用する蛋白質合成法を実用性のあるものとすべく検討を行った。その結果、ライゲーション反応を繰り返して蛋白質を合成する事のできる補助基をデザインすることに成功した。また、インテイン様反応を化学的に再現することにより、ラセミ化のないFmoc固相法によるペプチドチオエステルの調製法の開発に取り組んだ。その結果、通常のFmoc法でペプチド鎖の伸張を行い、保護基の除去と同時にアミド結合をチオエステル結合に変換する方法を開発することに成功した。現在反応効率の最適化を目指して検討を行っている。液胞型H^+-ATPaseのサブユニットcの全合成に向けた研究を行った。その結果、個々の膜貫通ドメインごとに有機溶媒、イオン性液体、界面活性剤に対する溶解度は大きく異なることが判明した。これらの中でフッ化アルコールは良好な可溶化力を有していたが、これを溶媒とした場合、メチオニンが完全に酸化されることが明らかとなった。この弱点を克服し、合成溶媒として用いることができるよう検討を続けている。さらに、膜貫通ドメイン含有ペプチドセグメントを有するペプチドのライゲーション反応の最適化を行った。その結果、膜貫通ドメインを含む部位の合成においては、界面活性剤の濃度が反応効率に大きく影響すること、合成反応中でのチオール基の酸化防止の為に添加するホスフィンは、副反応を引き起こすとともに、酸化防止効果以上に反応抑制という悪影響の方が大きいことも判明した。その結果、ORL1(288-370)を再現性良く合成できる条件を明らかにすることができた。1)光照射により除去できる補助基を利用する蛋白質合成法を用いて、機械刺激作動性イオンチャネルの合成を行った。その結果、アミノ酸136残基よりなる全長イオンチャネルを得ることができたが、光照射により補助基を除去することができなかった。現在原因の究明を行っている。2)N-Sアシル基転位反応の解析を行い、Fmoc固相法によるペプチドチオエステルの調製法の開発に取り組んだ。その結果、通常のFmoc法でペプチド鎖の伸張を行い、保護基の除去と同時にアミド結合をチオエステル結合に変換し、30%程度の収率でペプチドチオエステルを取り出すことのできる条件を見いだすことができた。チオエステル側末端のアミノ酸残基のラセミ化は1%あるいはそれ以下であった。ペプチドチオエステル合成法として極めて有望な方法である。3)液胞型H^+-ATPaseのサブユニットcの全合成に向けた研究を続行した。ヘキサフルオロイソプロピルアルコールは膜貫通ドメインを有するペプチドセグメントも溶解することがわかり、またジメチルスルフィドを添加すればメチオニンの酸化も防げることが分かった。

これを合成溶媒として用い、低収率ではあるがH^+-ATPase subunit c(70-155)を合成することができた。4)新規な蛋白質合成法の開発を行い、ペプチドチオエステルを合成ブロックとして用いない方法を開発することができた。この方法ではC末端にCys-Pro-ORの構造を有するペプチドを合成ブロックとして用い、システインあるいはライゲーション補助基をN末端にもつペプチドと混合するとペプチド鎖の形成反応が起こる。現在のライゲーションケミストリーがすべてペプチドチオエステルを合成ブロックとして用いることを考えると、極めてユニークで将来有望な合成法である。N-4,5-ジメトキシ-2-メルカプトベンジル基を結合したペプチド結合は、トリフルオロ酢酸で処理するとN-S転位反応を起こしてチオエステルを生成すること、さらに長鎖ペプチド合成用の合成ブロックへも誘導できることを見いだし、本反応をペプチドチオエステル調製法として利用すべく詳細な解析を行ってきた。その結果、含水トリフルオロ酢酸中でN-S転位が加速されること、チオール-チオエステル交換反応によりペプチドチオエステルを総収率30%程度で合成できることが判明した.また、チオエステル部位を構成するアミノ酸残基のエピ化の割合は1%以下であった。一方、ペプチドチオエステルを合成ブロックとして用いない長鎖ペプチド合成法を開発することにも成功した。との方法ではC末端にCys-Pro-ORの構造を有するペプチドを合成ブロックとして用い、システインをN末端にもつペプチドと混合するとペプチドを縮合させることができる。モデル実験により、良好な縮合収率を与えることが判明した。さらに、-Xaa-Cys-Pro-OR中のチオール基が遊離状態にあるとチオエステルを生成して縮合反応を起こすことができるが、チオール基に保護基を導入しておくとチオエステルが生成しないため、縮合反応は起こらない。この原理を利用し、N末端側にも、C末端側にもペプチド鎖を選択的に伸長させることのできるライゲーション法をデザインし、モデルペプチドの合成を通してその方法論の有用性を実証した。上記研究と平行して、合成途上で遭遇する問題点の解決を図りつつ、ヒトF_1Fo-ATPaseサブユニットcの合成、opioid receptor like-1(ORL-1)のC末端部位の合成を行っている。また、EGF受容体のシグナル伝達機構の解明を目的として、EGF受容体の膜貫通ドメインおよびその近傍の合成を進めている。脂質二分子膜環境下での挙動を固体NMRを用いて解析する予定である。高純度の膜蛋白質を迅速かつ簡便に合成する方法の開発を目指して、下記の項目を重点的に研究した。1.ライゲーション法に関する研究:N-4,5-ジメトキシ-2-メルカプトベンジル基が結合したペプチド結合をチオエステル結合へと変換する至適条件の検討を行った。その結果,ペプチドの伸長反応が完了し,保護基を除去したペプチドを樹脂上に結合したままで1M HCIを含む50%アセトニトリル水溶液で室温7時間ペプチドを処理し、さらにメルカプトエタンスルフォン酸で処理すると,効率よく合成ブロック用のペプチドチオエステルを調製できることが判明した。
ドパミン作動薬の反復投与による脳ドパミンとりこみ機構の持続性変化

メタンフェタミン(MAP)を慢性投与した逆耐性形成動物は、覚醒剤精神病の急性期病像再燃の神経機構を究明する実験モデルとされている。逆耐性動物にMAPを再投与すると、ドパミン(DA)系神経終末からのDA放出が著増し、それが異常行動再現の基盤をなすと考えられている。しかし、DA過剰遊離を起こす神経終末の変化の詳細は不明である。この逆耐性の神経機構を解明するのが本研究の目的である。平成2年度は^<14>CーMAP及び放射性ヨウ素標識アンフェタミン誘導体である。^<123>IーIMPのMAP逆耐性動物における脳内動態を検討し、MAPを再投与したMAP逆耐性動物の線条体・側坐核・小脳で、^<14>CーMAPのDifferential absorption ratio(DAR)が有意に増加することを示した。MAPは神経終末に取り込まれてDA過剰遊離を起こすことが知られているので、本実験成績は神経終末膜のMAP取り込み機構の変化が異常行動再現の原因をなすという新たな仮説を可能とした。一方、MAP逆耐性動物ではコカイン再投与でも容易に異常行動を起こし(交叉逆耐性)、それがシナプス間隙内DA過剰状態に起因することが知られている。そこで平成3年度は、MAP逆耐性動物を用い、コカイン誘導体の^3HーWIN35428の脳内動態を検討した。その結果、コカインを再投与したMAP逆耐性動物の線条体及び小脳でDARの有意な減少を認めた。コカインはDA再取込みを特異的に遮断してDA過剰状態を生じるので、線条体におけるDARは減少は、MAP逆耐性によりDA再取り込み部位が少量のコカインで占拠されて容易にDA過剰とそれによる異常行動を再現するものと考えられた。以上、異常行動再現時には前シナプス神経終末膜の変化が重要であり、MAPとDAの取り込み機構における持続性の変化が密接に関係することを明らかにした。カテコラミン作動薬であるメタンフェタミン(MAP)もしくはコカインの慢性投与動物を用いて、脳ドパミン(DA)系ニュ-ロン神経終末におけるDA取り込み異常の発現脳部位、及び神経終末取り込み部位にみられる持続性変化の病態を解明するために当研究を行った。1.MAP4mg/kgを21日間連続復腔内投与した逆耐性モデルラットを作成した。薬物断薬後7日で^<14>CーMAPを復腔内投与し、投与後15分で断頭・脳を摘出した。脳を拡大鏡下の分割し、部位別の放射活性をベ-タカウンティングにて測定、逆耐性群と正常対照群との比較を行ったところ、逆耐性ラットの線条体及び側坐核において放射活性が有意に増加していた。この結果からMAPの連続投与によりDA系神経終末のDA再取り込み部位に何らかの持続性の変化が生じていることが示唆された。2.上記の結果をふまえてMAP及びコカイン逆耐性モデルラットにおいてアンフェタミン誘導体である^<123>IーIMPを用いて同様の検討を行ったが、逆耐性群と正常対照群との間で有意の差はみとめられなかった。^<123>IーIMPの脳内動態は^<14>CーMAPのそれとは異なり、DA系神経終末における持続性の変化を反映するものではないことが示唆された。3.次年度は^3HーMAPの合成を行い、MAP及びコカイン逆耐性モデルラットにおける脳内動態から逆耐性形成に伴って持続性変化をきたす脳内部位ならびにその機序に関してさらに詳細な検討を行う予定である。

逆耐性動物にMAPを再投与すると、ドパミン(DA)系神経終末からのDA放出が著増し、それが異常行動再現の基盤をなすと考えられているが、DA過剰遊離を起こす神経終末の変化の詳細は不明である。この逆耐性の神経機構を解明するのが本研究の目的である。昨年度は、MAP逆耐性動物における^<14>CーMAPの脳内動態の検討を行い、その結果神経終末膜のMAP取り込み機構の変化が異常行動再現の原因をなすという新たな仮説を可能とした。一方、MAP逆耐性動物ではコカイン再投与でも容易に異常行動を起こし(交叉逆耐性)、それがシナプス間隙内DA過剰状態に起因することが知られている。そこで今年度は、MAP逆耐性動物を用い、コカイン誘導体の^3HーWIN35428の脳内動態を検討した。その結果、コカインを再投与したMAP逆耐性動物の線条体及び小脳でDifferential absorptionratio(DAR)の有意な減少を認めた。コカインはDA再取り込みを特異的に遮断してDA過剰状態を生じるので、線条体におけるDAR減少は、MAP逆耐性によりDA再取り込み部位が少量のコカインで占拠されて容易にDA過剰とそれによる異常行動を再現するものと考えられた。また小脳でDARが減少していたことから、逆耐性形成に伴う脳内変化がドパミン系だけではなく広汎な脳部位に及ぶものであることが示唆された。以上、異常行動再現時には前シナプス神経終末膜のMAPとDAの取り込み機構における持続性の変化が密接に関係することを明らかにした。今後は逆耐性動物にMAPやコカインを再投与する前の神経終末の変化の検討や、逆耐性形成に伴う脳内変化部位をさらに詳細に特定するためにオ-トラジオグラフィ-を用いた検討を行う予定である。
地域型木造住宅「甲斐の家」を活用した体験型住生活学習プログラムの開発に関する研究

本研究は、地域協働型木造住宅「甲斐の家」プロジェクトを取り上げ、実際に建設されたモデルハウス内での住生活体験(高齢者擬似体験、妊婦体験)や住み方の検討等を通して、小・中・高校の家庭科や総合的な学習の時間を支援するための実践的・総合的な住生活学習プログラムや教材の開発を目的としている。平成17年度以降、木造住宅の需給構造や住教育実態を多角的に調査し、その結果を含めて研究成果報告書としてとりまとめた。3年間の主な研究成果の概要は以下の通りである。1.47都道府県等の住宅マスタープランおよび住生活基本計画報告書を資料として、自治体住宅行政による住教育・住情報施策の多様な構想と地域型住宅の普及動向を明らかにした。2.山梨県の「甲斐の家」プロジェクトが県民の参加協働型住まい学習となっていることを実証し、その成果をペーパークラフトとして具体化した。3.甲斐の家ペーパークラフトを活用した住まい学習を高校および大学で実践し、その効果を確認した。4.県産ラベリング材住宅促進事業の利用者を対象に地域型木造住宅の需給構造を明らかにした。5.山梨県建築文化賞の受賞者を対象にアンケート調査を行い、顕彰制度の住意識向上に果たす役割や課題について考察した。6.北海道内の中学校および高校家庭科教員を対象に住居領域学習の実態調査を行い、地域性に配慮した住教育の取り組みや体験型住生活学習へのニーズを把握した。7.甲斐の家モデルハウスを活用した高齢者擬似体験および妊婦体験を行い、その記録をもとに教材(DVD、ガイドブック)を作成した。本研究は、住教育の視点から、幅広い県民の多様な参加によって展開されている地域型木造住宅「甲斐の家」プロジェクトを取り上げ、実際に建設されたモデルハウス内での住生活体験(高齢者疑似体験や妊婦体験など)や住み方の検討などにより、小・中・高校の家庭科や総合的な学習の時間を支援するための実践的・総合的な住生活学習プログラム・教材の開発を目的としている。本年度は研究期間の初年度として、(1)地域型木造住宅計画の全国動向調査、(2)甲斐の家プロジェクトへの参画と関連資料分析、(3)県産材住宅の建設実態と県民ニーズ把握の3点について重点的に検討した。主な研究成果は以下の通りである。1.全国の地方公共団体が策定した住宅マスタープラン報告書等を収集し、地域に根ざした住まいづくりや県産材などの地域材を活用した地域型住宅の計画・建設事例について整理・分析した。2.青森県木造住宅普及推進協同組合及び熊本県小国町による県産材(地域材)住宅への取り組みや展示住宅の活用状況について現地調査を行った。3.積水ハウスやOZONEを対象に住宅広告や住宅展示場など住情報の意義・内容を調査した。また新聞の住宅広告(全面広告)を収集し、内容分析とユーザー評価を試みた。4.沖縄県及び離島地域を対象に地域に根ざした住まいづくりへの取り組みを調査した。5.山梨県甲斐の家アイデア募集事業及びワークショップに参画し、甲斐の家2005の具体化過程を記録するとともにペーパークラフトを作成した。6.甲斐の家モデルハウスでの住み方について、学生のアイデアを収集・整理した。7.山梨県県産材住宅普及促進モデル事業及び県産ラベリング材住宅促進事業の利用者を対象にアンケート調査を実施し、県産材住宅の建設プロセス、県産材の利用状況、県産材及び県産材住宅の評価、事業の問題点・課題などについて明らかにした。本研究は、地域協働型木造住宅「甲斐の家」プロジェクトを取り上げ、実際に建設されたモデルハウス内での住生活体験(高齢者疑似体験や妊婦体験)や住み方の検討等を通して、小・中・高校の家庭科や総合的な学習の1時間を支援するための実践的・総合的な住生活学習ブログラムおよび教材の開発を目的としている。

初年度(平成17年度)の研究成果を受けて、本年度は(1)地域型木造住宅の全国動向調査、(2)甲斐の家モデルハウスにおける住生活体験調査、(3)山梨県建築文化賞や事業評価と住教育教材(絵本等)の試作、の3点について重点的に検討した。主な研究成果は以下の通りである。1.自治体の在宅マスタープラン報告書や神域住宅計画等を資料として、全国の地域型住宅計画の建設動向について調査した。2.気候・風土に対応した住生活学習実践(高知大学)、住宅関連顕彰制度の効果(大分大学)、体験型住生活学習実践のポイント(愛媛大学、北方建築総合研究所)について聞き取り調査を行った。3.沖縄県竹富小中学校における地域性を生かした住生活学習実践の内容を把揺するため現地調査を行った。4.山梨県甲斐の家アイデア募集事業およびワークショッブに参画し、甲斐の家2006の具体化過程とペーパークラフト作成に関わった。5.甲斐の家モデルハウスにおいて大学生による高齢者疑似体験と妊婦体験を実施し、住生活学習ブログラムや教材開発のための課題を抽出した。6.山梨県建築文化賞受貧者を対象にアンケート調査を行い、顕彰制度の効果や住教育の必要性等を明らかにした。7.住生活学習の教材開発に向けた基礎作業としてテレビアニメに登場する住空間の3D化を行い、山梨大学生による空間評価について考察した。また、地域に根ざした住教育教材として民家再生をテーマとした絵本を制作した。本研究は、地域協働型木造住宅「甲斐の家」プロジェクトを取り上げ、実際に建設されたモデルハウス内での住生活体験(高齢者擬似体験、妊婦体験)や住み方の検討等を通して、小・中・高校の家庭科や総合的な学習の時間を支援するための実践的・総合的な住生活学習プログラムおよび教材の開発を目的としている。平成17年度および平成18年度の研究成果を受けて、本年度は(1)地域性を生かした住教育実践及び住生活学習プログラムに関する動向調査、(2)学校教育における住教育の実態把握と体験型住生活学習に関するニーズ調査、(3)甲斐の家モデルハウスにおける住生活擬似体験、(4)甲斐の家ペーパークラフトを活用した住教育実践の評価、(5)体験型住生活学習プログラムの開発と教材化の5点について重点的に検討し、研究成果報告書を作成した。1.47都道府県の住生活基本計画を資料として、自治体住宅行政による住教育・住情報施策の構想や地域型住宅の普及動向について調査した。2.北海道内の中学校および高校を対象にアンケート調査を実施し、地域性に配慮した住教育の実態と体験型住生活学習のニーズを把握した。3.大学生および高校生を対象に甲斐の家ペーパークラフトを活用した授業実践を試み、その学習効果について考察した。4.大学生による高齢者疑似体験と妊婦体験を追加実施し、甲斐の家モデルハウスを活用した体験型住生活学習の教材(副読本)を作成した。5.山梨県甲斐の家アイデア募集事業およびワークショップに参画し、甲斐の家2007の具体化とペーパークラフト作成に関わった。
アミドの触媒的酸化、不斉ホウ素化による光学活性αアミノボロン酸の直接合成法の開発

本研究では、不斉金属触媒を用いたアルキルアミドを基質とするα-アミノボロン酸の立体選択的合成法の確立を目指している。α-アミノボロン酸はプロテアソーム阻害活性を有する化合物群として、医薬品(ボルテゾミブ)として市販化に至っている。今後、創薬化学においてこのような部分骨格を有する類縁体の需要が高まると考えられ、これら誘導体の直接な合成法の確立が求められる。本研究ではアルキルアミドを酸化的な触媒反応でイミン中間体を系中で発生させ、続けてヒドロホウ素の不斉付加によって立体的選択的にα-アミノボロン酸の合成を目指している。これらの結果について、実施した検討を報告する。本反応は、α-アミノボロン酸を立体選択的に直接合成できる点で魅力的である。α-アミノボロン酸はα-アミノ酸の類縁体と見なす事が出来、プロテアソーム阻害活性を有する化合物群として、ホウ素化合物として初めて医薬品(ボルテゾミブ)として市販化に至っている。したがって今後、創薬化学においてこのような部分骨格を有する類縁体の需要が高まることが考えられ、光学的に純粋なこれら誘導体の直接的な合成法の確立が求められる。本手法はアルキルアミドを酸化的な触媒反応でイミン中間体を系中で発生させ、続けてヒドロホウ素の不斉付加によって立体的選択的にα-アミノボロン酸の合成を目指している。特に、官能基許容性に優れるホウ素試薬を用いるため、多官能性の複雑な分子への適用を最終目標として、温和な反応条件の達成を目指している。本年度では、2つの触媒反応によって構成される本計画のうち、最初のステップになる金属触媒によるアミドの酸化的イミン形成反応の反応条件の検討を行った。酸化反応を触媒する金属としてRuやCuを用い、種々の酸化剤を検討することで温和な反応条件を目指した。現在のところ、効率良くこれらの反応が進行する条件の発見には至っていない。反応基質はα位に水素原子を有するアルキルアミドを基準となる反応基質としたが、エステルやエーテルなどの基質も原理的に同様の反応性を示す可能性があるため、予備的な実験として検討を行った。したがって今後、創薬化学においてこのような部分骨格を有する類縁体の需要が高まることが考えられ、光学的に純粋なこれら誘導体の直接な合成法の確立が求められる。26年度が最終年度であるため、記入しない。有機合成化学26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究はアルキルアミド類を基質として、触媒的に直接α-アミノボロン酸誘導体を立体選択的に合成する手法の確立を目指している。特に、本計画では複雑な分子の合成後期に適用可能な汎用性の高い変換を指向しており、多官能性の化合物に対しても化学選択的に狙った位置へホウ素を導入出来る汎用性の高い変換を達成したい。本反応は、2つの金属による2つの触媒反応からなり、基質であるアルキルアミドの酸化的にイミン形成と、続く触媒的不斉ヒドロホウ素化によってα位にホウ素が置換したアルキルアミドの合成を目指す。本年度ではまず、最初のステップであるアルキルアミドの触媒的酸化の検討を行った。アミンやアミドの酸化反応は村橋、直田等によってRu触媒を用いた例が(Chem. Rev., 1998, 98, 2599)、またLi等によってCu触媒を用いた手法が報告されている(Acc. Chem. Res. 2009, 42, 335)。これらの条件を参考にしつつ、種々の金属触媒と酸化剤の組み合わせを検討することで、基準としているアルキルアミドのイミン形成反応の進行を試みている。現在のところ、高収率かつ高選択的に目的の反応が進行する条件が定まっていない。本年度では、イミンのヒドロホウ素化についても予備的な検討を行っている。

本計画における2段階目のステップである、イミンへのヒドロホウ素の不斉付加は、本計画の申請時には達成されておらず、この2段階目の反応自身に新規性があった。予備的知見を得るため一般的なイミン化合物を用いて、ロジウム触媒による立体選択的なヒドロホウ素化反応の検討を行った。現在のところ、効率的かつ高い立体選択性を達成する条件の発見には至っていない。このような検討を行っている途中、Morken等がPd触媒によるイミンの触媒的不斉ホウ素化を達成した(JACS, 2013, 135, 9252)。今後の研究推進方策として、引き続き触媒反応の条件を精査して行くことを予定している。最初の段階である触媒的アルキルアミドの酸化は酸化剤として空気中の酸素を利用できる条件をできるだけ探して行く。また、2段階目の反応である立体選択的ヒドロホウ素化の反応条件、触媒系の検討を行って行く。一方、Morken等のグループがPd触媒によるイミンの触媒的不斉ホウ素化を既に達成している。ホウ素試薬を用いた合成反応の開発競争は激しく、イミンの立体的ホウ素化については先に達成され、この反応に関して新規性を失ったことを意味する。本計画が目的とする変換反応においても、計画を達成しても当初想定していたインパクトは得られないと考える。そこで、本計画の触媒反応の条件を精査することと並行してホウ素試薬を用いた別のタイプの変換反応も同時に展開していく計画である。反応としては、研究担当者が過去の研究にて開発したイリジウム触媒によるC-H結合のホウ素化反応を、発光性や電気伝導性などを有する機能性分子の直接変換反応に適用することを計画している。この触媒的C-H直接ホウ素化は高い官能基許容性が期待でき、本計画が達成を目指す「複雑な分子の合成後期に適用可能なホウ素化反応」という目標と合致すると考える。
３次元空間イメージングによるキラル分子・高分子の革新的解析・分離手法の開拓

本研究では、S体とR体のキラル分子が分子レベルでどのように空間分布しているかを可視化・分離する技術の開発を目的とする。そのために柱型環状分子ピラーアレーンを利用する。ピラーアレーンは、キラル空間を有しているため、S体とR体のキラル分子を見分けることが可能である。また高分解能で3次元空間分布イメージングが可能な3次元走査型原子間力顕微鏡を用いる。本研究ではAFM探針にキラル空間を有するピラーアレーンを導入し、基板表面の観察対象のキラル分子・高分子との間に働く力を3次元空間に描写する。これにより、S体とR体が分子レベルでどのように空間分布しているかを可視化することが可能になる。本研究では、3次元空間イメージングによるキラル分子・高分子のS体・R体の直接観察や分離手法の開拓を目的としている。具体的にはキラル分子が分子レベルでどのように2次元空間分布しているかを可視化し分離する技術、高分子を構成するS体とR体のシークエンスを分子レベルで可視化し分離する技術の開発を行う。研究代表者が独自に開発した柱型環状分子を活用することによって光学異性体を一分子レベルまで可視化しようとする研究であり、AFMに精通する研究者とチームを組んで研究を推進する体制を構築している。これによりS体とR体ユニットのシークエンスを高分子一本鎖レベルで観察できるようになれば、高分子物性に高分子の高次構造がおよぼす効果を分子レベルで評価できる新しい方法論の構築が期待される。
多ホスト－多パラサイトモデルによる赤の女王仮説の検証と多様性維持機構の解明

本研究では、多者系のホスト-パラサイトの数理モデルを構築することで、現実に近い進化動態を再現し、その中で成り立つ生物多様性・遺伝的多様性の維持メカニズムを解明することを目的とした。まず、成果として多者系のホスト-パラサイトの種間相互作用を再現するシミュレーションモデルの構築に成功した。これはHolling, Rogers, Royamaらのモデルといった複数のモデルを組み合わせたもので、複数種間のホスト-パラサイトの相互作用を再現することができる。これにより従来の数理モデルより遥かに多様な遺伝子型から構成されるホスト-パラサイト系が再現されたと言える。しかし、現実の個体群動態や共存機構を再現しているかどうかは今後の検証が必要になる点に注意が必要である。この構築が1年目の目標であったことからも、本研究が順調に遂行されたことを示すことができる。一方、2年目の研究課題となっていた実証研究との統合は達成されていない。本研究は研究代表者が日本学術振興会特別研究員(PD)に採用されたため特別研究員奨励費に切り替えられることになる。したがって、モデルの精度向上、実用化や、2年目の研究課題であった実証研究との統合は切り替えられた特別研究員研究課題によって遂行される予定である。本研究費によって、本研究課題と関連ある論文を発表することができた。査読付き国際科学雑誌(Scientific Reports誌、Molecular Ecology誌)に計2報(筆頭著者1報、共著論文1報)の論文を発表した。また、2度の学会発表が実施された。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
皮質脊髄路in vitro再構築

新生ラットの大脳運動感覚皮質(P1)と脊髄(P2)を無血清培地にて共培養し、皮質脊髄路シナプスをin vitroで再構築することに初めて成功した.シナプスの存在は皮質深層を電気刺激することにより、脊髄から細胞外記録、細胞内記録の両方でシナプス電位(細胞内記録ではEPSP)が証明された.細胞外記録でフィールドEPSPが再現性よく記録できることは、シナプス形成を簡便かつ定量的に評価できる系が確立されたことを意味し、この系が皮質脊髄シナプスの形成に必要な因子、促進的または抑制的に作用する因子などを研究する上で有用な道具となることが期待される.運動感覚皮質のうち、前肢支配領域、後肢支配領域を分け、脊髄を頚髄、腰髄に分けて、4通りの組み合わせで培養すると、前肢-頚髄の組み合わせは前肢-腰髄の組み合わせよりfEPSPが大きかった.しかし、後肢-頚髄、後肢-腰髄の組み合わせ間には有意差が認められなかった.大脳皮質に対して脊髄の腹側を向けた場合と背側を向けた場合を比較すると、背側を向けた場合の方がfEPSPが大きかった.更に、fEPSPを100μmの格子状に記録し、その脊髄スライス内分布を検討すると、in vivoで皮質脊髄シナプスが存在する背側部で振幅が大きく、これは背側を皮質に向けたときばかりでなく、腹側を向けた時も同じ結果が観察された.バイオサイチンを皮質深層において皮質脊髄投射を前向性に標識するとその終末はfEPSPの分布と同じく脊髄背側のRexedのIV-VI層にほぼ一致した分布を示した.このようにこの標本ではin vivoと同じく、神経軸(neuraxis)に沿った方向(吻尾側)とそれに垂直な方向(背腹側)において投射の特異性が保たれていることが示された.この標本が皮質脊髄投射の部位特異性を研究する上で有用な標本であることが示された.新生ラットの大脳運動感覚皮質(P1)と脊髄(P2)を無血清培地にて共培養し、皮質脊髄路シナプスをin vitroで再構築することに初めて成功した.シナプスの存在は皮質深層を電気刺激することにより、脊髄から細胞外記録、細胞内記録の両方でシナプス電位(細胞内記録ではEPSP)が証明された.細胞外記録でフィールドEPSPが再現性よく記録できることは、シナプス形成を簡便かつ定量的に評価できる系が確立されたことを意味し、この系が皮質脊髄シナプスの形成に必要な因子、促進的または抑制的に作用する因子などを研究する上で有用な道具となることが期待される.運動感覚皮質のうち、前肢支配領域、後肢支配領域を分け、脊髄を頚髄、腰髄に分けて、4通りの組み合わせで培養すると、前肢-頚髄の組み合わせは前肢-腰髄の組み合わせよりfEPSPが大きかった.しかし、後肢-頚髄、後肢-腰髄の組み合わせ間には有意差が認められなかった.大脳皮質に対して脊髄の腹側を向けた場合と背側を向けた場合を比較すると、背側を向けた場合の方がfEPSPが大きかった.更に、fEPSPを100μmの格子状に記録し、その脊髄スライス内分布を検討すると、in vivoで皮質脊髄シナプスが存在する背側部で振幅が大きく、これは背側を皮質に向けたときばかりでなく、腹側を向けた時も同じ結果が観察された.バイオサイチンを皮質深層において皮質脊髄投射を前向性に標識するとその終末はfEPSPの分布と同じく脊髄背側のRexedのIV-VI層にほぼ一致した分布を示した.このようにこの標本ではin vivoと同じく、神経軸(neuraxis)に沿った方向(吻尾側)とそれに垂直な方向(背腹側)において投射の特異性が保たれていることが示された.この標本が皮質脊髄投射の部位特異性を研究する上で有用な標本であることが示された.幼若ラットの大脳感覚運動皮質(P1)と脊髄(P2)を無血清培地にて共培養し、両者間に神経結合を形成させることに成功した.大脳皮質と脊髄の間に間脳・脳幹などの中間構造物を挿入する必要はなく、皮質脊髄線維の脊髄内への進入にはこれら中間構造物によるプライミングが必要でないことが明らかとなった.バイオサイチンで皮質脊髄線維を順行性に標識すると培養数日後には多数の線維が脊髄内に進入し、その先端には成長円錐を示唆する棍棒様の構造が多数観察された.脊髄側にDilまたはHRPを置き、この線維を逆行性に標識すると、細胞体が皮質深層に限局して存在し、in vivoにおける皮質脊髄路起始細胞の分布と一致していた.皮質深層を電気刺激して、脊髄で細胞外記録を行うと、脊髄からCa依存性のシナプス後電位が記録された.この電位はAMPA受容体の拮抗薬であるCNQXにより完全に阻害された.また、脊髄からの細胞内記録でOmV付近に逆転電位が存在すると推定されるEPSPが記録された.また、このようなEPSPが記録された細胞に記録電極を通じてバイオサイチンを注入してその形態を調べると、約2/3は小型の双極細胞と考えられる介在ニューロンで、残りの1/3は運動ニューロンを示唆する大型で長い樹状突起をもった細胞であった.皮質脊髄投射が形態学的に示され、そのシナプスの存在が電気生理学的に示された.皮質脊髄シナプスがin vitroで再構築されたのは本研究が初めてである.フィールド電位が再現性よく記録され、シナプス形成の定量的研究に好適な系ができたと言えよう.

また、皮質脊髄シナプスを受ける細胞(大部分は介在細胞)についての研究は究めて乏しいが、本研究で特有の形態を示した双極細胞が一定の割合を占めることが示唆される.また、運動ニューロンは皮質脊髄路から直接シナプスを受けることはまれであるが、少なくともその潜在的な可能性が低くないことが示唆される.新生ラットの大脳運動感覚皮質(P1)と脊髄(P2)を無血清培地にて共培養し、皮質脊髄路シナプスをin vitroで再構築することに初めて成功した.シナプスの存在は皮質深層を電気刺激することにより、脊髄から細胞外記録、細胞内記録の両方でシナプス電位(細胞内記録ではEPSP)が証明された.細胞外記録でフィールドEPSPが再現性よく記録できることは、シナプス形成を簡便かつ定量的に評価できる系が確立されたことを意味し、この系が皮質脊髄シナプスの形成に必要な因子、促進的または抑制的に作用する因子などを研究する上で有用な道具となることが期待される.運動感覚皮質のうち、前肢支配領域、後肢支配領域を分け、脊髄を頚髄、腰髄に分けて、4通りの組み合わせで培養すると、前肢-頚髄の組み合わせは前肢-腰髄の組み合わせよりfEPSPが大きかった.しかし、後肢-頚髄、後肢-腰髄の組み合わせ間には有意差が認められなかった.大脳皮質に対して脊髄の腹側を向けた場合と背側を向けた場合を比較すると、背側を向けた場合の方がfEPSPが大きかった.更に、fEPSPの脊髄スライス内分布を検討すると、in vivoで皮質脊髄シナプスが存在する背側部で振幅が大きく、これは背側を皮質に向けたときばかりでなく、腹側を向けた時も同じ結果が観察された.バイオサイチンを皮質深層において皮質脊髄投射を前向性に標識するとその終末はfEPSPの分布と同じく脊髄背側のRexedのIV-VI層にほぼ一致した分布を示した.このようにこの標本ではin vivoと同じく、神経軸(neur axis)に沿った方向(吻尾側)とそれに垂直な方向(背腹側)において投射の特異性が保たれていることが示された.この標本が皮質脊髄投射の部位特異性を研究する上で有用な標本であることが示された.
理工系留学生の受け入れ体制と教育方法の改善に関する基礎的研究

本研究は、四つの班編成を行って、調査研究にあたっている。1(A班)東京工業大学の全留学生を対象に、社会学的・心理学的調査を行うもので、六十年度に立てた二つの仮説の下に、調査研究を実施中である。2(B班)全国二十二の大学・教育研究機関を選び、留学生の受入れ体制についての、専門家や留学生担当教官及び職員の意見を調査した。加えて本学の教官などで座談会を開き、併せて報告書としてとりまとめた。六十一年度の予算で印刷し、近く関係諸機関に配布予定である。3(C班)主にアジア諸国の、理数系中等教育教科書を収集し、各国で現在もっとも流布していると思われる教科書を選んで、目次及び内容の一部を翻訳した。今後これらを分布し、まとめていく準備が、現在進行中である。4(D班)理工系留学生用の日本語教材として、ビデオ教材の作成に取り組んでいる。本学の教官による講義を録画し、(専門三本,人文社会系三本)二種のテキストとして文字化した。六十一年度予算でそろった、このビデオ及びテキストをもとに、今後語彙表やドリルなどを作成し、教材の完成をめざす予定である。本研究は、四つの方向に班編成を行って、調査研究にあたっている。1.(A班)東京工業大学の全留学生を対象に、社会学的,心理学的調査を行うもので、次の2つの調査仮説を立て、現在調査を実施中である。(1)本学では学部4年以前と以降とでは、留学生の環境,留学生自身の意識に大きな変化が見られると考えられる。これは、本学独特の研究室制度に起因するものであろう。(2)留学生の母国における実態を、〈家族〉〈経済〉の2軸に沿って分析する。2.(B班)全国22の教育研究機関を選び、留学生受け入れ体制についての、専門家や留学生担当職員の意見を調査している。3月15日段階で過半数のインタビューを終えている。3.(C班)主にアジア諸国の、理数系中等教育教科書を収集した。現在6ヶ国109点を集めたが、まだ分析を始める段階に至っていない。猶サウジアラビアの教科書の目次の翻訳も行った。4.(D班)理工系留学生用の日本語教材の開発をすすめているが、特に本学の教官による講義をVTRによって録画し、これを2種のテキストとして文字化し、これに語学的註釈を施した教材を作ることを目的とし、現在作成中である。すでに多くの討議を重ねた。
腫瘍選択的な核医学診断の実現を目指した新規Survivinイメージング剤の開発

本研究では、腫瘍選択的な核医学診断の実現を目指し、Survivinを標的とした新規放射性薬剤の開発を目的とした。そこで、Survivin蛋白のダイマー形成部位へ高親和性を示す4, 6-ジアリールピリジノン誘導体をリード化合物として、種々の誘導体の合成を行った。これらの新規リガンドは、Survivinが高発現しているがん細胞への良好な膜透過性を示し、さらにSurvivin蛋白発現部位と類似した結合挙動を示した。また、^<125> I標識4, 6-ジアリールピリジノン誘導体を合成し、正常マウスを用いた生体内分布評価を行ったところ、適度な血中滞留性と正常組織からの速やかな消失が確認された。従って、本研究課題にて開発した新規4, 6-ジアリールピリジノン誘導体は、Survivinを標的とした腫瘍イメージング剤としての可能性が示された。本研究では、腫瘍選択的な核医学診断の実現を目指し、多くの腫瘍に高発現が見られ、正常細胞にはほとんど発現していないSurvivinを標的とした新規放射性薬剤の開発を目的とした。そこで、Survivinのdimer siteへ高親和性を示す4,6-ジアリールピリジノン誘導体をリード化合物として、イメージング剤の開発を行った。設計したリガンドの合成において、6位アリール基の3'位に種々の置換基を有するアミド基を導入する際に、従来までの手法では、ピリジノン骨格を構築後、3'位にアルデヒド基を導入する際に、一酸化炭素を使用する必要があった。そこでまず初めに、より簡便な合成法の確立を目的とした。4位にハロゲンを導入した2-メチルフェノールを出発物質として、アセチル化した後、Fries転位にてオルト位にアセチル基の転位を行った後、AIBN及びNBSにて2位のメチル基をブロモメチル体に変換した。続いて2位にアミノ基の導入を試み、溶媒や添加剤の検討を行ったが、目的物は得られなかった。そこで、2位メチル基の代わりにアルデヒド基を有する化合物を出発物質として用い、還元的アミノ化を経てアミド体を構築した後、ヒドロキシル基をアセチル化した後、Fries転位を行い、重要中間体である(2-ヒドロキシ-3-アセチルベンジル)アセトアミド誘導体の合成に成功した。今後は環化反応を行い、ピリジノン骨格を構築した後、^<125>I標識合成を行い、腫瘍細胞を用いた取り込み評価及び腫瘍モデルマウスを用いたin vivo評価を行う予定である。また、ジアリールピリジノン誘導体は、蛍光を有することが報告されている。そこで、Survivinが最も高発現し、紡錘体に集合するG2/M期に同調培養させたHeLa細胞を現在準備中であり、Survivin抗体及びジアリールピリジノン誘導体を用いた蛍光イメージングも併せて行う予定である。本研究では、腫瘍選択的な核医学診断の実現を目指し、最も腫瘍選択的な蛋白の一つと言われているSurvivinを標的とした新規放射性薬剤の開発を目的とした。そこで、Survivinのdimer siteへ高親和性を示す4,6-ジアリールピリジノン誘導体をリード化合物とした分子プローブの開発に着手した。設計した分子プローブの合成において、6位アリール基の3'位に種々の置換基を有するアミド基を導入する際に、従来までの手法では、ピリジノン骨格を構築後、3'位にアルデヒド基を導入する際に、一酸化炭素を使用する必要があるため、より簡便な合成法を経由して開発を進めた。4位にハロゲン原子を導入した4-ヒドロキシアセトフェノン誘導体を出発物質として、ピリジノン骨格を構築した後、種々の手法にてオルト位へのホルミル化を行ったところ、Vilsmeier-Haack反応及びReimer-Tiemann反応では全く反応は進行しなかったが、Duff反応にて目的の位置へのアルデヒドの導入に成功した。さらに還元的アミノ化、アミド化を経て、目的の新規Survivin標的リガンドの合成を達成した。また、HeLa細胞を用いた免疫蛍光染色により、分裂期におけるSurvivinの紡錘体中心における局所的な発現を確認した。さらに、今回合成した新規Survivinリガンドは蛍光を有しているため、これらリガンドのHeLa細胞を用いた蛍光イメージングの関する予備的な検討を現在行っているところである。今後は標識前駆体及び^<125>Iあるいは^<18>F標識合成を行い、リコンビナントSurvivin蛋白を用いてiTC200により親和性を評価する。さらに、腫瘍細胞を用いた放射性リガンドの取り込み評価にてin vitro結合特性を評価する。また、in vivo評価は腫瘍モデルマウスを用いたPETあるいはSPECT評価にて行う予定である。

本研究では、腫瘍選択的な核医学診断の実現を目指し、最も腫瘍選択的な蛋白の一つとして知られているサバイビンを標的とした新規放射性薬剤の開発を目的とした。そこで、サバイビンのダイマー形成部位へ高親和性を示す4,6-ジアリールピリジノン誘導体をリード化合物とした分子プローブの開発に着手した。前年度までに構築した4,6-ジアリールピリジノン誘導体の簡便な合成手法を用いて、種々の4,6-ジアリールピリジノン誘導体の合成を達成した。これらの新規リガンドは、サバイビンが高発現しているHeLa細胞及びMDA-MB-231細胞を用いた蛍光イメージングにより、良好な膜透過性を示し、さらにサバイビン蛋白発現部位と類似した結合挙動を示した。従って、これらの4,6-ジアリールピリジノン誘導体がサバイビンを認識している可能性が示唆された。そこで、引き続きSPECT用腫瘍イメージング剤として応用を狙い、^<125>I標識リガンドの開発を行った。トリメチルスズ体を^<125>I標識前駆体として新たに合成し、[^<125>I]標識ヨウ化ナトリウム及びクロラミンTを用いた^<125>I標識合成により、目的の^<125>I標識リガンドが高純度、高比放射能にて得られた。次に、正常マウスを用いた生体内分布評価を行ったところ、適度な血中滞留性と正常組織からの速やかな消失が確認された。従って、本研究課題にて開発した新規^<125>I標識リガンドはサバイビンを標的とした腫瘍イメージング剤としての可能性が示されたため、現在、がん細胞を用いた詳細な結合評価及び担癌マウスを用いたin vivo評価を行っているところである。
大学の物理実験教育におけるサマースチューデント制度の試行とその有効性の調査

我々大学研究者は教育活動を「研究」とは認識していないことが多いが、「大学における教育法」を研究し、それを「公開」していくことの重要性を考える立場から本申請を行った。「大学における実験教育」は多くの大学関係者が多大な時間をかけているにもかかわらず、これに対応するような研究は分野として確立していない。ここで取り上げた「Summer student制度」は欧米でよく行なわれているもので、学生が夏休みに研究現場において働き、最先端の研究の息吹きに触れることを目標としている。日本ではこうした制度は存在しないが、各大学などで単位なしの「夏休み実験」という形で試行されているようである。京都大学物理学教室でも学内で過去6年間にわたり試行を行なってきた。実際のプログラムとしては、1)光子の裁判(観測問題)、2)コンピューターを作ろう、3)素粒子を目でみよう、というような内容で、主に2、3回生を対象に実施した。6年目ともなると教室の定例カリキュラムの如くに学生間にも浸透した。これまでの経過は学生の手になるレポートとしてhttp://www.scphys.kyoto-u.ac.jp/BIRDnet/Kaizen/index.htmlに公表されており内容も年々充実してきている。教官側にも欲が出てきて内容も年々高度になっているが実際問題として京大理学部学生にしか門戸を開くことが出来ないのが現状であった。並行して「共同利用研を利用した学部学生実験教育」の試行も行った。94年度に高エネルギー研究所でπ粒子ビームを用いた実験、95年度に日本原子力研究所で、熱中性子を用いた実験を行ない、99、2000年度には高エネルギー加速器研究機構・メソン科学研究施設ならびに12GeV陽子加速器をにおいて実施した。この試みを開始した5年前に比べ、共同利用研の学生実験に対する理解も格段に高まってきていることが認識された。今年度は最終年度であるので、これまでプログラムに参加した学生の進路追跡調査を行うとともに、米国、欧州などの研究所でのサマースチューデント制度の実態も調査した。調査結果とあわせ本プログラムの報告書として出版する予定である。京都大学物理学教室では一連の実験教育の改革のなかで、学部学生との懇談会や学生に対するアンケート調査などを行ない、大学および研究所を通じ全国的に取り組む意義のあるものとして、「Summer Studentの試み」と「共同利用研を利用した学部学生教育の試み」を認識するに至った。「Summer Student制度」は欧米でよく行なわれているもので、学生が夏休みに研究現場において働き、最先端の研究の息吹きに触れることを目標としている。京都大学物理学教室では今年度、試行開始から3年目の試みとして●光子の裁判:という題でSingle Photonの干渉を観測する実験(担当教官:笹尾登)●素粒子を目で見よう:という題でスパークチェンバーの製作と動作(担当教官:延與秀人)●コンピューターを作ろう:という題で計算機を基本的な半導体素子から構築する試み(担当教官:坂本宏)●放射線を目でみよう:という題でタンデム加速器を利用して放射線計測を行なう実験(担当教官:村上哲也)以上を2、3回生を対象に行なった。試行も3年目ともなると教官側も大分勝手が分かってきて、各課題とも充実した内容と結果を出すようになっている。今後はこの試みの「教育的効果」を定量化することを考えていきたい。また学生の手になるレポートがhttp://tancho.scphys.kyoto-u.ac.jp/Kaizen/index.htmlにあり、学生諸君の楽しんで学んだ様子が良く分かるので是非参照していただきたい。また、笹尾は4回生の卒業研究を熊取の京大原子炉の中性子ビームを用いて進めた。この試みはこれまで、94年度に高エネルギー研究所(KEK)で行なったπ粒子ビームを用いた実験、95年度に日本原子力研究所で行なった熱中性子を用いた実験に引き続き、共同利用研でおこなう学部学生の実験教育という観点から重要なステップであると認識している。次年度は、これらの試みの更なる充実を試みるとともに、それに参加した学生の進路の選び方などの追跡調査を行なう予定である。「Summer studennt制度」は欧米でよく行なわれているもので、学生が夏休みに研究現場において働き、最先端の研究の息吹きに触れることを目標としている。例えばメッカであるセルン研究所(在ジュネーヴ)では大学3年次以上の学生に対し公募し100人以上の学生を集めている。学生には滞在費と交通費を支給し8週間以上の滞在をさせ、ノーベル賞受賞者までも含むレクチャーや、実際の研究活動のお手伝いなどを体験させている。日本ではこうした制度は公には存在しないが、各大学などで単位なしの「夏休み実験」という形で試行されているのが現状である。セルンのものには及びもつかないが、京都大学物理学教室でも試みを開始しており、今年度は4年目にあたる。実際のプログラムとしては、・コンピューターを作ろう(担当教官:坂本宏)・素粒子を目でみよう(担当教官:延與秀人)以上を2、3回生を対象に行なった。4年目ともなると教室の定例のカリキュラムのごとくに学生間に浸透してきた。教官側も大分勝手が分かってきて、各課題とも充実した内容と結果を出すようになっている。またこれまでの学生の手になるレポートがhttp://www.scphys.kyoto-u.ac.jp/BIRDnet/Kaizen/index.htmlに公表されており内容も年々充実してきている。