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がん微小環境における筋線維芽細胞の役割と分子機構の解明

この遊走促進作用の因子について検討したところ,KRasV12発現によりaMoC1細胞におけるヘパリン結合性上皮細胞成長因子(HB-EGF)の発現量が増加し,このHB-EGFがIMFの遊走を促進していることが明らかになった。また,LmcMFにおいても,KRasV12-aMoC1細胞の培養上清およびHB-EGFによって,Primary-IMFと同様の遊走促進作用が観察された。これらの結果から,KRasV12を発現したがん細胞は,HB-EGFを産生することでIMFを自身の近くに引き寄せ,がん微小環境を維持していることが示唆された。大腸癌の多くで変異が認められているKRas変異細胞が,筋線維芽細胞にどのような影響を与えるかを明らかにすることで,筋線維芽細胞の重要性を示すと共に,がん微小環境における筋線維芽細胞の役割を解明するための研究が順調に進展している。KRas遺伝子は様々ながん種においてその活性型の変異が認められていることから,本研究は大腸癌のみならずその他のがん種にも応用できる可能性を有している。また,その分子機構についての検討も進展しており,KRasV12発現細胞がHB-EGF産生を介して筋線維芽細胞の遊走を促進していることを明らかにした。KRasV12発現細胞は様々な成長因子等を産生していることから,多数ある候補因子の中から遊走促進物質としてHB-EGFを絞り込むことができたことは大きな進展である。また,IMF細胞株であるLmcMFにおいてPrimary-IMFと同様の反応性が確認できたことから,今後の研究に増殖活性の高いLmcMFを利用することが可能となり,HB-EGFを介したがん細胞と筋線維芽細胞の相互作用機構を効率的に検討することができる。今後はPrimary-IMFとLmcMFを適宜使い分けることで,HB-EGFがIMFの遊走を促進する分子機構を詳細に検討し,KRasV12発現細胞がIMFを制御するメカニズムを解明する。平成27年度に遊走促進因子を特定できたこと,また,LmcMFの有用性を示したことから,平成28年度はさらに研究を加速させることが出来ると考えており,このことからも研究はおおむね順調に進展しているといえる。【背景・目的】がんの悪性化には,筋線維芽細胞などで構成されるがん微小環境が重要であると考えられているが,その分子機構の詳細は明らかになっていない。本研究は,世界的に罹患率の高い大腸癌において,その悪性化における腸筋線維芽細胞(IMFs)のがん微小環境としての役割とその分子機構を解明することを目的とした。具体的には,「がん細胞がIMFsを制御して微小環境を維持し,維持されたIMFsががんの悪性化に寄与する」という仮説を立て,がん細胞がIMFsに与える影響を検討した。【方法】実験には,マウス結腸より単離したPrimary-IMFsと我々が樹立したIMFs細胞株LmcMFを用いた。がん細胞モデルとして,KRas遺伝子の活性型変異体(KRasV12)をマウス結腸上皮細胞株であるaMoC1細胞に安定発現させた細胞(KRasV12-aMoC1)を作製し使用した。【結果・考察】昨年度までの結果より,KRasV12-aMoC1の培養上清(KCM)に含まれるヘパリン結合性上皮細胞成長因子(HB-EGF)がIMFsの遊走を促進することが示唆された。そこで,western blottingにより様々なシグナル伝達関連因子の活性化レベルを検討したところ,KCMおよびHB-EGFにより共通して活性化される因子としてERKおよびJNKが見出された。さらに,ERK阻害剤およびJNK阻害剤がKCMによるLmcMFの遊走促進を阻害した。
確率過程と関連分野の研究

1.マルコフ過程の研究複素n次元空間の単位球内のマルコフ過程が双解析的同型群による変換で不変なとき,推移確率の定める作用素の平群は,必然的にフェラー・ディンキン型となる.その生成作用素の定義域が,コンパクトな台を持つ無限回可微分な関数全体を含むという仮定の下で,生成作用素の形を完全に決定した.この仮定は取り除くことが出来ると考えられるが,その証明が現在進行中であるので完成次第,論文として発表する予定である.2.タイヒミュラー空間とクライン群の研究種数2のフックス型のショットキー空間の形,その基本領域及びその点が表すリーマン面を決定した.系としてこの場合,古典的ショットキー群は,ショットキー空間と一致することが分った.また,非古典的ショットキー群のZarrawによる具体例は誤まりであり,古典的ショットキー群となることを定理の系として示した.3.積空間の正規性の研究4.加群の自己同型環の研究加群の組成列の新らしい一般化を導入し,一般化された組成列を持つ加群の特徴づけを行ない,それを加群の自己準同型環の研究に応用した.5.双曲的運動群の不連続群の研究与えられたフックス群を擬等角変形して,タイヒミュラー空間の外半径がいくらでも6に近づくフックス群を構成し, 6が最良評価であることを示した.1.マルコフ過程の研究複素n次元空間の単位球内のマルコフ過程が双解析的同型群による変換で不変なとき,推移確率の定める作用素の平群は,必然的にフェラー・ディンキン型となる.その生成作用素の定義域が,コンパクトな台を持つ無限回可微分な関数全体を含むという仮定の下で,生成作用素の形を完全に決定した.この仮定は取り除くことが出来ると考えられるが,その証明が現在進行中であるので完成次第,論文として発表する予定である.2.タイヒミュラー空間とクライン群の研究種数2のフックス型のショットキー空間の形,その基本領域及びその点が表すリーマン面を決定した.系としてこの場合,古典的ショットキー群は,ショットキー空間と一致することが分った.また,非古典的ショットキー群のZarrawによる具体例は誤まりであり,古典的ショットキー群となることを定理の系として示した.3.積空間の正規性の研究4.加群の自己同型環の研究加群の組成列の新らしい一般化を導入し,一般化された組成列を持つ加群の特徴づけを行ない,それを加群の自己準同型環の研究に応用した.5.双曲的運動群の不連続群の研究与えられたフックス群を擬等角変形して,タイヒミュラー空間の外半径がいくらでも6に近づくフックス群を構成し, 6が最良評価であることを示した.
ホットワイヤ・レーザ溶接技術による船舶用超高張力鋼板溶接技術の開発

大型船舶に使用される高張力鋼板を対象に,新しく開発したホットワイヤ・レーザ溶接法を用いて,大入熱エレクトロガス溶接の代替技術となる極厚鋼板立向き溶接技術の開発を行った.本研究では,リモートレーザシステムとマルチホットワイヤシステムとを組み合わせることで,極低入熱・極低希釈・高能率施工の目処を得ることが出来た.大型船舶に使用される高張力鋼板を対象に,新しく開発したホットワイヤ・レーザ溶接法を用いて,大入熱エレクトロガス溶接の代替技術となる極厚鋼板立向き溶接技術の開発を行った.本研究では,リモートレーザシステムとマルチホットワイヤシステムとを組み合わせることで,極低入熱・極低希釈・高能率施工の目処を得ることが出来た.本年度は,本研究で提案するホットワイヤ・レーザ溶接時の基本的な溶接・溶融現象の把握を主検討項目とした.まず,ホットワイヤ・レーザ溶接法における母材およびワイヤ溶融現象を,高速度カメラを用いて詳細に観察・検討し,これまでに無い反射レーザ光を用いた新しい溶接プロセスを解明した.また,放射温度計を用いた溶接・送給中のワイヤ温度分布を計測・把握し,ホットワイヤの加熱・溶融モデルを提案・検討した.本実験結果を基に,ホットワイヤ温度分布予測・適正加熱条件予測モデルを構築し,簡易シミュレーション法を確立した.次に,当該基礎現象把握結果および構築したシミュレーション法に立脚した適正溶接条件を予測・評価した.適正ワイヤ加熱条件は,基本的にワイヤの電気抵抗(ワイヤ断面寸法を含む),比熱,融点,比重などの温度依存の材料物性値によって決まり,提案する簡易シミュレーション法によって高精度に予測可能になった.ワイヤ挿入条件は,継手形状や肉盛(ビード)高さによって,ワイヤと溶融池・ビード,あるいはレーザ照射範囲との干渉条件が異なるため,一義的には決定できないことが明らかになった.しかしながら,基本的には,レーザの直接照射を避け,溶融池後端部の凝固中あるいは凝固途中のビードとの干渉を避けることのできる,挿入角度や挿入位置の選択が必要であることが分かった.最後に,上記基礎検討結果を基に,板厚約20mm程度の突合せ縦向き溶接実験を実施した.不十分な設備でのトライアルではあったが,断面観察結果などから,これまでに無い,極低入熱化,母材溶融量の極小化,HAZ幅抑制,粗粒化抑制・粗粒幅抑制,などが実現出来る目処を得た.本研究では,大型船舶建造時の極厚高靭性高張力鋼板立向き高能率溶接施工に対応するべく,ホットワイヤシステムとリモートスキャナヘッドを用いた革新的なレーザ溶接法の検討を行った.以下に得られた成果の概要を示す.(1)ホットワイヤシステムを用いて適切なワイヤ加熱・送給条件を選定することで,極厚鋼板高能率施工に十分対応できる溶着金属形成実現の目処を得た.本ホットワイヤシステムでは,ワイヤ寸法,形状,種類によらず,母材材質あるいは要求継手性能に対応した添加ワイヤの選択が可能になる.(2)2次元あるいは3次元リモートスキャナヘッドを用いることで,これまでのレーザ溶接では不可能であった開先裕度を実現できる目処を得た.本技術を用いることで,溶接施工中の開先幅変動などにも対応できると考えられる.(3)ホットワイヤシステムとリモートスキャナヘッドを用いたレーザ溶接プロセスでは,反射レーザ光を活用することで,母材希釈の非常に少ない,極低入熱の溶接継手が実現できることが明らかになった.ボンド部の結晶粒寸法および熱影響部幅は,他の溶接法に比べて非常に小さくできる可能性が大きいことが分かった.(4)ホットワイヤシステムとリモートスキャナヘッドを用いたレーザ溶接プロセスでは,母材希釈が非常に少なく,任意の添加ワイヤを選択できるため,要求される特性に適切に対応できる高品質な溶接継手を作製できる可能性が示唆された.
レーザーを用いた歯質のセラミックス処理によるう蝕予防と修復

う蝕予防あるいは修復治療などのために,エナメル質表面に種々の陶材やガラス系粉末材料を塗布し,炭酸ガスレーザーを照射してエナメル質表面のセラミックス化を計った.炭酸ガスレーザーにはオペレーザー-03S(ヨシダ製作所)を用い、照射筒先端と照射試料面との距離を20mmに固定した.セラミックスには,粉砕した微粒子状のリン酸カルシウム系の歯科用キャスタブルセラミックス(PGC,旭ガラス社製),焼付け用陶材粉末(NORI,ノリタケ社製)ならびにエアロジルシリカ,酸化ジルコニウムを用い,各セラミックスを粉砕後,400メッシュ通過粒子を蒸留水で50mg/ml懸濁液とした.セラミックス懸濁液を歯面に塗布し,レーザー照射した.照射試料を,200rpmで撹拌したpH4.0酢酸緩衝溶液に室温下,30分間浸漬し,照射歯質表面の耐酸性を溶出したカルシウムイオン量より検討した.PGC処理試料の耐酸性は大幅に向上したが,NORI処理では耐酸性は得られず,エアロジルシリカと酸化ジルコニウム処理では僅かに耐酸性が向上した.歯質と同様のリン酸カルシウム系セラミックスは,レーザー照射により歯質とのヌレが良いため処理効果が得られたと考えられる.歯質にフッ素処理に続き塩化ランタン処理すると,歯質上にフッ化ランタン(LaF)が生成し耐酸性を大幅に向上するが,咬合によりLaFは脱落してしまう.レーザーにより歯質へのLaFの融着を検討したが、ほとんど効果はなかった.また,レーザー照射による歯質の損傷の減少と照射操作性を向上させるため,デフォーカス照射口を検討した.デフォーカス照射口により,歯質を損傷することなく,PGC処理により細いビーム径と同様に質歯に耐酸性を付与することができた.う蝕予防あるいは修復治療などのために、エナメル質表面に種々の陶材やガラス系粉末材料を塗布し、炭酸ガスレーザーを照射してエナメル質表面のセラミックス化を計った。炭酸ガスレーザーにはオペレーザー-03S(ヨシダ製作所)を用い、照射筒先端と照射試料面との距離を20mmに固定した。セラミックスには歯科用キャスタブルおよび焼付用低溶陶材を粉砕し、400meshパスしたものを蒸留水に50mg/mlで懸濁した液を用いた。セラミックス化したエナメル質試料表面の走査型電子顕微鏡観察では、リン酸系のキャスタブルセラミックスPGC(旭ガラス社製)およびCrys-Cera(九耐デントセラム社製)において、溶融したセラミックスがエナメル歯質に浸透し融着した像が観察され、エナメル質表面をセラミックス化することができることが分かった。また、セラミックス化した各試料表面に直径3mmの面積を残し、他の面をネイルバーニッシュで被覆し、pH4.0の酢酸緩衝溶液10ml中に吊り下げ、室温下、30分間、200rpmでスターラーを回転させ耐酸性試験を行った。エナメル質より溶出した溶液中のCaイオンを原子吸光分析により定量した。その結果、エナメル質表面にレーザーを照射すると、未照射のエナメル質に比べわずかに耐酸性が向上した。さらにPGCおよびCrys-Ceraでセラミックス化した歯質では、Caイオンの溶出量は未照射の約1/5に減少した。一方、エナメル質表面に種々の金属イオンを塗布し、レーザーを照射した実験では、FeおよびSnイオンを塗布した試料で、コントロールに比べ明らかに耐酸性が向上した。粉砕した微粒子状のリン酸系のキャスタブルセラミックスPGC(旭ガラス社製)

ならびにCrys-Cera(九耐デントセラム社製)を歯面に塗布後、レーザー照射すると溶融したセラミックスがエナメル歯質に浸透・融着し、エナメル質表面をセラミックス化することができた。また、セラミックス化した歯質表面のpH4.0の酢酸緩衝溶液に対する耐溶解性は、レーザー未処理の約510倍に向上させることができた。歯質の耐酸性をさらに向上させるために、PGCにコロイダルシリカを添加した処理液を歯面に塗布した後、レーザーを照射した。コロイダルシリカを添加したレーザー照射群の耐酸性は、PGCを塗布したレーザー照射処理群に比べ、さらに約2倍向上させることができた。一方、これまで用いたレーザーの照射ビーム径は小さく、歯質全面に対し均一な照射処理を施すことは難しかった。特に臨床応用を考慮した場合、ビーム径の大きい方が均一な照射ができ、しかも照射操作が容易となり、照射時間も短縮できる。研究者らはレーザーの照射ビーム径を大きくし、PGCを塗布した歯質にレーザーを照射したところ、歯質の耐酸性は上述と同様、レーザー未処理の約510倍向上させることができた。う蝕予防あるいは修復治療などのために,エナメル質表面に種々の陶材やガラス系粉末材料を塗布し,炭酸ガスレーザーを照射してエナメル質表面のセラミックス化を図った.炭酸ガスレーザーにはオペレーザー-03S(ヨシダ製作所)を用い、照射筒先端と照射試料面との距離を20mmに固定した.セラミックには,粉砕した微粒子状のリン酸カルシウム系の歯科用キャスタブルセラミックス(PGC,旭ガラス社製),焼付け用陶材粉末(NORI,ノリタケ社製)ならびにエアロジルシリカ,酸化ジルコニウムを用い,各セラミックスを粉砕後,400メッシュ通過粒子を蒸留水で50mg/ml懸濁液とした.セラミックス懸濁液を歯面に塗布し,レーザー照射した.照射試料を,200rpmで攪拌したpH4.0酢酸緩衝溶液に室温下,30分間浸漬し,照射歯質表面の耐酸性を溶出したカルシウムイオン量より検討した.PGC処理試料の耐酸性は大幅に向上したが、NORI処理では耐酸性は得られず,エアロジルシリカと酸化ジルコニウム処理では僅かに耐酸性が向上した.歯質と同様のリン酸カルシウム系セラミックスは,レーザー照射により歯質とのヌレが良いため処理効果が得られたと考えられる.歯質にフッ素処理に続き塩化ランタン処理すると,歯質上にフッ化ランタン(LaF)が生成し耐酸性を大幅に向上するが,咬合によりLaFは脱落してしまう.レーザーにより歯質へのLaFの融着を検討したが、ほとんど効果はなかった.また,レーザー照射による歯質の損傷の減少と照射操作性を向上させるため,デフォーカス照射口を検討した.デフォーカス照射口により,歯質を損傷することなく,PGC処理により細いビーム径と同様に質歯に耐酸性を付与することができた.
皮質抑制性神経細胞が備える、特異的シナプス結合則の解明

大脳新皮質の神経細胞は、興奮性と抑制性神経細胞の2種に大別することができ、抑制性神経細胞は20から30%を占めることが知られている。parvalbumin (PV)発現細胞はその約半分を占め、電気生理学的にはfast-spiking細胞に分類され、高次機能発現や神経・精神疾患との関連が示唆されている。我々は先行研究にて、PV細胞の樹状突起と細胞体を完全に可視化する遺伝子改変マウスの作出に成功した。このマウスを用いて免疫蛍光染色を行い、抑制性シナプス前マーカー・抑制性シナプス後マーカーを可視化した。共焦点顕微鏡にて3次元スタック画像を取得し、PV細胞へのシナプス入力様式を、第一次体性感覚野において定量的に解析した。なお、抑制性シナプス後マーカーにはgephyrinを使用したが、電子顕微鏡下で、抑制性シナプス後部に局在することを確認している。(I)まずはvesicular GABAtransporterをシナプス前マーカーとして使用し、全抑制性入力を解析した。(II)次に、皮質抑制性神経細胞の約半分を占めるPV、20から30%を占めるsomatostatin (SOM)、10%弱を占めるvasoactive intestinal peptide (VIP)発現細胞の軸索終末を可視化し、PV細胞への抑制性入力を解析した。PV、SOM共に、細胞体へのシナプス入力量は少なく、樹上突起を好む傾向が認められた。一方、VIP入力は細胞体を好み、樹状突起への入力は少なかった。以上より、PV細胞の樹状突起は抑制性入力の約60%をPV細胞から、細胞体は約62%をVIP細胞から受けることが分かった。すなわち、PV細胞は樹状突起・細胞体という2つのコンパートメントにおいて、抑制性入力様式が異なることが明らかとなった。現在は第一次運動野において、上記所見の普遍性について検討している。24年度が最終年度であるため、記入しない。高次機能発現において、大脳新皮質が最も重要な役割を果たすことは、多くの研究者が認めるところであろう。しかし、その構造的基盤である局所神経回路、そしてその形成メカニズムについては、未だ解析が進んでいないのが現状である。本研究課題では、parvalbumin(PV)発現抑制性神経細胞に焦点を当て、抑制性神経細胞が備えるシナプス結合様式のルール、および特異的シナプス結合を形成・維持するメカニズムの解明を目的とする。(I)抑制性神経細胞が構成する神経回路の解析。申請者らが開発してきた遺伝子改変マウス(PV発現細胞をゴルジ染色様に標識;Genetic Golgi-like labeling)やウイルスベクターを用い、PV発現細胞へのシナプス入力を定量的に記述する。(I-a)興奮性・抑制性シナプス入力:H23年度は、PV発現細胞に対する興奮性・抑制性入力については解析が終了し、学術誌に掲載した。(I-b)抑制性シナプス入力の分類:各種抑制性入力についても検討を行った。PVもしくはsomatostatim(SS)発現細胞からの入力は樹状突起を好み、vasoctive intestinal peptide(VIP)発現細胞からの入力は細胞体を好むことが分かった。現在、投稿準備中である。(I-c)PV発現細胞間のシナプス結合特性(単一細胞レベル):PV発現細胞特異的にCreを発現するマウスとウイルスベクターも利用し、単一PV発現細胞がシナプス結合するPV発現細胞の数・空間的分布を解析する。現在、ウイルスベクターの開発を行っている段階である。(II)抑制性神経回路を形成するメカニズムの考察・解析:(I)で得られた結果をもとに、特異的シナプス結合を実現する実体と考えられる分子の同定を目指す。H24年度に遂行する予定である。

現在は第一次運動野において、上記所見の普遍性について検討している。24年度が最終年度であるため、記入しない。(I-a)PV発現細胞に対する、興奮性・抑制性入力の定量的解析については、予定通り学術誌に掲載することができた。(I-b)各種抑制性入力の定量的解析については、現在投稿準備段階であり、おおむね予定通りである。(I-c)各Creマウスとウイルスベクターを組み合わせることで、単一PV発現細胞の可視化を試みているが、感染数がなかなか安定しない状況である(ゼロ多数)。早期に解決を図りたい。(II)特異的シナプス結合を実現する分子の同定があまり進展していない。引き続き検討を進めると同時に、新たな戦略を練っているところである。(I-b)については、学術誌への掲載を早期に果たす。(I-c)については、ウイルス液の濃度・量を調整することで、成体マウスにおける感染数をコントロールし、実験効率を上げる予定である。(II)については、他分野の先生方の意見も取り入れながら、多角的な視点でアプローチしたいと考えている。
ムギ類赤かび病における寄主・病原関係の解析

赤かび病菌104菌株を`切り穂検定法'によってオオムギ2品種に接種した実験1、同じ菌株をオオムギ2品種とコムギ2品種に接種した実験2、その半数の菌株をオオムギ4品種とコムギ2品種に接種した実験3、赤かび病菌6菌株をオオムギ3品種とコムギ18品種に接種した実験4、12菌株をオオムギ10品種とコムギ10品種に接種した実験5において罹病粒歩合(オオムギ)および罹病小穂歩合(コムギ)によって抵抗性を評価し、分散分析法、主成分分析法、回帰分析法、クラスター分析法、相関分析法などを適用してムギ類赤かび病に寄生・病原関係の分化があるか否かを解析した。その結果、供試菌株の病原力ならびに供試品種の抵抗性には広範な変異が認められ、また、罹病粒(小穂)歩合の年次間相関は0.6程度と再現性が高かったが、菌株×オオムギ種内および菌株×コムギ種内の交互作用は無視し得る程度のものであった。一方、オオムギとコムギの種間変異と赤かび病菌株との交互作用は統計的に無視できない程度に大きく、相対的にオオムギを強く犯す菌とコムギを強く犯す菌の分化が認められたが、供試104菌株に対するオオムギとコムギの罹病粒(小穂)歩合の相関は0.81以上あった。主成分分析において第1主成分には各菌株の平均的な病原力が示され、第2主成分にはオオムギを強く犯すか、コムギを強く犯すかの変異が示された。第2主成分のスコアの年次間相関は0.8程度と高いので、この変異は安定なものである。しかし、第2主成分の分散は第1主成分の分散の6%程度にすぎない。従って、オオムギおよびコムギの品種変異においては菌株との組合せによって抵抗性が逆転するようなgene for geneの分化は無く、オオムギとコムギという種のレベルにおいては赤かび病菌との間にわずかに寄主特異性が分化していると結論される。平成4年度には以下のような成果が得られた。1.コムギ品種の赤かび病耐病性検定コムギ700余品種を供試して1区3穂2反復で切り穂検定法によって耐病性を評価したところ、罹病小穂歩合は4100%と連続的で極めて大きく、プロット単位の遺伝率は0.64で、コムギ品種の赤かび病耐病性には大きな遺伝変異があることが明らかにされた。ネパール、ブータン、中国、東欧などに耐病性の強い品種があり、わが国の延岡坊主およびミナミノコムギも強い部類に属していた。2.赤かび病菌の種とコムギ品種の交互作用赤かび病菌3種(Fusarium graminearum,F.culmorumおよびF.acuminata)6菌株とコムギ8品種に接種して罹病小穂歩合を分散分析したところ、菌と品種の交互作用は統計的に有意性を示さず、種レベルにおいてもレースの分化は無いものとみられた。3.赤かび病菌とコムギおよびオオムギ品種の交互作用赤かび

病菌104菌株をコムギ2品種とオオムギ2品種に接種し、罹病小穂歩合(コムギ)と罹病粒歩合(オオムギ)を分散分析したところ、菌株と寄主の種および品種との間の交互作用は統計的に有意でなく、多数の菌株を供試した本実験においてもレースの分化は禾されなかった。フザリウム菌は腐生菌で寄生範囲が広く、寄主・病原間にはレースの分化がほとんど無いと考えられる。従って、ムギ類赤かび病の耐病性育種にあたってはレース分化を意識しなくても良いとみられる。〈実験1〉ムギ類赤かび病菌と宿主の間に特異性が分化しているかどうかを検討するために、赤かび病菌52菌株をオオムギ4品種(ヤトミモチ、キカイハダカ、赤神力および米沢モチ)とコムギ2品種(ミナミノコムギおよびシラサギコムギ)に`切り穂法'で接種して罹病粒歩合(オオムギ)および罹病小穂歩合(コムギ)を調査し、各種の統計処理を行った。〈実験2〉同じく赤かび病菌12菌株をオオムギ10品種とコムギ10品種に`切り穂法'で接種し、実験1と同様の解析を行った。実験1と前年に行った実験の間で罹病粒(小穂)歩合の年次間相関を算出すると0.6程度で再現性は高かった。分散分析によると、オオムギおよびコムギの種内における品種変異と菌株の交互作用は小さいが、オオムギとコムギの種間変異と菌株との交互作用は統計的に無視できない程度に大きく、相対的にオオムギを強く犯す菌とコムギを強く犯す菌が存在した。主成分分析によると第1主成分にはそれぞれの菌株の一般的な病原力の強さが示され、第2主成分にはオオムギを強く犯すか、コムギを強く犯すかの変異が示された。第2主成分のスコアの年次間相関は0.8と高く、安定して発現していた。第1主成分の分散は第2主成分の分散の1517倍あり、オオムギとコムギに対する種特異性の変異は相対的に小さかった。従って、ムギ類赤かび病においてはオオムギおよびコムギの種内品種間ではもちろん、オオムギとコムギという種のレベルにおいても菌株との組合せによって抵抗性と罹病性が逆転するような宿主と病原間の特異性は無いものと考えられる。
仔稚魚の日周活動リズムが魚群形成に果す役割に関する研究

魚類の遊泳行動に見られる日周活動リズムの持つ役割を、魚群形成過程の面から検討した。カタクチイワシは活動機能が低下すると浮上し、機能が活発になると沈降し深い層に移動する。この傾向は比較的初期の仔魚期からあらわれることを確かめた。さらにこの浮上・沈降の日周性と流れの鉛直シア-とを組み合せると種ごとに移動して行く方向に差が生じ、次第に魚種ごとの群となって行くことを確かめるため、海洋において実験を行なった。鉛直シア-、つまり表層から次第に深い層に行くにつれ流向が変る傾向は若狭湾西部において明確にあらわれていることを確かめた。特に表層と10mとで比較すると、表層では沖合へ、10m層ではそれと全く逆の湾奥方向へ流れていることを実測により見出した。また、この流れの測定と同時に表層と10m層のカタクチイワシ仔魚の分布密度を比較したところ、表層に分布する仔魚は流れの収束・発散の影響を受けて、集中分布をする傾向が強いことがわかった。仔魚は微細なため、長時間連続的に遊泳行動を記録するための特殊な自動記録装置を開発した。これは発光ダイオ-ドと光トランジスタを230個組合せて作られており、仔魚が発光部を通過すると、その位置・時刻が自動的にマイクロコンピュ-タの中に記録として取り込まれるようになっている。測器の開発及びプログラムに1年半を要したために、カタクチイワシの仔魚発生時期(6月から8月)の研究の間に合わなかったが、カワムツを用いた実験では日周活動リズムを記録することに成功した。これらのカタクチイワシによる日周活動リズムの解析と並行して、実際に海洋を回遊しているアカウミガメの日周活動リズムの解析にも成功し、この活動リズムが大規模な回遊をする際の定位と深いかかわりのあることを確かめた。この部分はすでに学会誌に報告した。海洋の流れが鉛直的にも水平的にも均一ではないことに着目し、鉛直移動をしながら流されるフ化直後の仔稚魚の移動経路を推定することを目的とした研究である。この目的を達成するためには三つの方法を組み合せて行う必要があり、第一年度は次の三点を達成させた。1)産卵親魚の集まる海域を知る。海域がわかればその付近をフ化仔魚の移動の出発点とすることができる。2)鉛直移動をともなう日周期活動リズムの自動測定装置を作る。これが完成されることにより、実験水槽内での活動リズムを確かめることができ、海洋での実際の研究に応用できる。3)日中と夜間に仔魚が遊泳する水深にあわせて密度を調整した漂流ブイを作製する。このブイを追跡することにより、移動経路を推定することができる。成果:1)親魚の産卵場は5月から7月にかけて形成され、主に若狭湾西部では、丹後海中央から東部にかけてであることがわかった。2)自動測定装置は二枚のパネルで作った。このパネルを水槽(50cm×30cm×5cm)の両面に向かい合せるようにし、片面は発光ダイオードを埋め込み、他の面に光トランジスタを埋めた。個体が光をさえぎるとその位置と時刻をマイクロコンピュータのフロッピーディスクに入力するとともに、ブラウン管上でもモニタできるようにした。記録精度はセンサ間隔は縦3cm横1cm、全てのセンサを走査する早さは最大0.1Hzであるが、現在は1分間隔で走査させることにしている。3)ニュートラルブイは市販の底曳網用フロートを用いた。

フロートが淡水中でほぼ完全に水表面から没するよう錘りを調整して取りつけた。さらにこのフロートの下へ、仔魚が遊泳している水深の水を採水してゴム風船に入れつり下げた。フロートは海水が鉛直的に安定成層を形成している時には、非常に効果的に所定の水深で保たれた。研究計画にそって遊泳行動自動記録装置を完成させた。これは、光センサによって水槽内を遊泳している個体の位置を自動的に、設定した時間間隔ごとに測定し、マイクロコンピュ-タ内の記憶素子内に情報として取り込めるようになっている。カワムツを用いた24時間連続測定記録結果から、明らかな日周活動リズムを検出することに成功した。従来は人間の目により確かめる以外に方法のなかった水中生物の日周活動リズムが、自動的に測定できるようになったので今後の研究に役立つものと考えている。この測器を開発するのに、1年半を費したため、最初の目的であるカタクチイワシの成長にともなう日周活動リズムの変化を測定することはできなかったが、魚類の日周活動リズムが測定できることは確かめた。実験水槽内における日周活動リズムの自動測定化と並行して、実際の海洋を自由に遊泳している生物から日周活動リズムを解析することにも成功した。これはアカウミガメを用いて行なったものであり、最初の研究計画には含まれていなかったが、日周活動リズムの持つ重要性をさらに確かめるために、途中から本研究のテ-マ内にとり入れた。アカウミガメの回遊と日周活動リズムの関係については、日本水産学会誌に発表し、現在印刷中(56巻2号)である。
達成目標が学習判断にバイアスを発生させるメカニズムの解明

達成場面において,学習者は何らかの目標を持って学習を行う。達成目標理論では,達成目標の質的違いが学習過程に影響することが想定されている。特に,達成目標は学習者自身の能動的学習活動(自己制御学習)に影響することが示唆されている。自己制御学習では正確な学習判断が重要であり,もし学習判断を誤れば効果的な学習は実現しない。しかしながら,達成目標の学習判断への影響について検討した研究は極めて少なく,達成目標が学習判断にバイアスを生じさせることが明らかになっているものの,そのメカニズムの解明には至っていない。そこで本研究では,達成目標が学習判断にバイアスを生じさせるメカニズムについて検討する。
免許更新制に対応した理科教師のキャリア開発に関する研究

1.免許更新制に対応した理科教師のキャリア開発モデルの体系化・精緻化平成19年度に引き続き,文献調査を継続し,また,前年度の予備的評価の結果を分析し,免許更新制に対応したキャリア開発のモデルを精緻化した.平成20年度においては,とりわけ,教師の学習を支援する「教育的カリキュラム資料」という理論的アイデアに着目して,文献調査およびキャリア開発のモデルの精緻化を進めた.2.免許更新制に対応した理科教師のキャリア開発モデルの運用1で精緻化した免許更新制に対応したキャリア開発モデルについて,教師の資質能力評価における利用可能性を検討するために,モデルに基づいた評価項目リストを考案し,教員志望の大学生を対象にして,理科教師のキャリア開発の実態を調査した.評価結果をフィードバックしモデルの適用範囲と課題を整理した.3.研究成果の学会における公表及び公開日本理科教育学会(SJST)第58回全国大会(福井大学)において,研究代表者がオーガナイザーとなり,自主課題研究「教師教育研究のフロントライン」を企画した.その課題研究において「理科を教えることに関する学び方の学習」というタイトルで研究成果を公表し,理科教育研究者,現職理科教員,理科教員を志望する大学生・大学院生などからのフィードバックを得た.また,本年度の研究成果の一部を『宮崎大学教育文化学部紀要(教育科学)』の学術論文として公表した.1.文献・資料の収集とデータベース整備科学教育における教師教育,教育学における免許更新制,経営学における人材育成に関わる先行研究の現状を俯瞰し,その実態を整理するために,国内外の関連図書,論文,資料を収集し,分析した.収集した文献・資料については,データベース化を進めている.2.免許更新制に対応した理科教師のキャリア開発の暫定的なモデル構築と予備的評価上記1の調査・分析に基づいて,免許更新制に対応した理科教師のキャリア開発の暫定的なモデルを構築し,その体系化を試みた.また,モデルの妥当性を検討するために,日本理科教育学会において成果を公表し,理科教育研究者ならびに小学校・中学校・高等学校の理科教師によるレビューを受けた.1.免許更新制に対応した理科教師のキャリア開発モデルの体系化・精緻化平成19年度に引き続き,文献調査を継続し,また,前年度の予備的評価の結果を分析し,免許更新制に対応したキャリア開発のモデルを精緻化した.平成20年度においては,とりわけ,教師の学習を支援する「教育的カリキュラム資料」という理論的アイデアに着目して,文献調査およびキャリア開発のモデルの精緻化を進めた.2.免許更新制に対応した理科教師のキャリア開発モデルの運用1で精緻化した免許更新制に対応したキャリア開発モデルについて,教師の資質能力評価における利用可能性を検討するために,モデルに基づいた評価項目リストを考案し,教員志望の大学生を対象にして,理科教師のキャリア開発の実態を調査した.評価結果をフィードバックしモデルの適用範囲と課題を整理した.3.研究成果の学会における公表及び公開日本理科教育学会(SJST)第58回全国大会(福井大学)において,研究代表者がオーガナイザーとなり,自主課題研究「教師教育研究のフロントライン」を企画した.その課題研究において「理科を教えることに関する学び方の学習」というタイトルで研究成果を公表し,理科教育研究者,現職理科教員,理科教員を志望する大学生・大学院生などからのフィードバックを得た.また,本年度の研究成果の一部を『宮崎大学教育文化学部紀要(教育科学)』の学術論文として公表した.
伸張したポリグルタミン鎖を持つ蛋白質の細胞内動態と凝集による細胞障害機序の解析

CAGトリプレットリピートの異常な伸張を伴う遺伝性神経変性疾患、特にMachado-Joseph病(MJD)における神経細胞の変性機序を解明することを目的として、正常および伸張したリピートを含むMJD1遺伝子の種々の断片をGFP発現ベクターに組み込み、COS細胞に導入してGFPとの融合蛋白として発現させ、細胞質および核内に凝集体が形成される過程を経時的に観察した。その結果、MJD1の遺伝子産物であるataxin-3中に凝集体形成に重要な役割を果たしている機能ドメインを複数同定した。まずC末端領域は細胞質内に凝集体を形成するためには必須であり、C末端の15アミノ酸を除去すると、細胞質内には凝集体が形成されなくなることも明らかにした。この細胞質内凝集体はポリグルタミン鎖(ポリQ)が存在しなくても、正常長でも同様に形成され、tubulin抗体に認識されるtubulin系とco-localizeしていた。Microtubulus organizing center(MTOC)のマーカーとされるγ-tubulinともco-localizeすることから、この細胞質内凝集体はC末端領域を介して、核に隣接するMTOCに蓄積されているものと考えた。リピートのN末領域には核への移行シグナルがあり、またcoiled-coil構造をとると想定される領域が同定された。この領域は伸張したポリQによって形成される凝集体に取り込まれること、および伸張したポリQによる核内凝集体の形成をある程度抑制すること、その結果として細胞死をもある程度抑制することを明らかにした。ポリグルタミン病における凝集体の形成機構にはポリQ以外にも多くの因子が関与しており、今後他の原因遺伝子産物についても同様の解析が重要である。CAGトリプレットリピートの異常な伸長を件う遺伝性神経変性疾患、特にMachado-Joscph病(MJD)における神経細胞の変性機序を解明することを目的として、正常および伸長したリピートを含むMJD遺伝子のさまざまな断片を培養細胞に導入し、GFPとの融合蛋白として発現させて、細胞質および核に凝集体が形成される過程を解析した。その結果、MJDでは正常範囲の長さのCAGリピートでも、伸長したリピートを導入した場合とほぼ同様に細胞質および核内、特に核周囲に凝集体が形成され、細胞はDNAの断片化を起こして死に至ることが明らかになった。MJD1遺伝子の全長を導入した場合にはこのような凝集体はほとんど形成されないが、リピートのN末部分をコードする遺伝子領域を末端から削っていくと、リピートは正常長であっても凝集体が著明に形成されるようになり、さらにリピートN末の特定領域を除いてしまうと凝集体は形成されなくなった。この凝集体形成にはCAGリピートへのN末に位置する特定領域がリピートとcisに配列して共存していることが必要であった。同様のCAGリビートへ病であるDRPLAでは今回MJDで認められた正常長のリピートによる凝集体形成はみられなかった。CAGリピートへ病における細胞内凝集体の形成は伸長したリピートにのみ認められる現象ではないこと、正常長のリピートと相互作用する領域がMJD1蛋白内に存在することが今回明らかになった。正常長のリピートへは細胞内で凝集体を形成していないことから、正常ではこの過程を阻止する機構が働いていると想定される。CAGトリプレットリピートの異常な伸長を伴う遺伝性神経変性疾患、特にMachado-Joseph病(MJD)における神経細胞の変性機序を解明することを目的として、正常および伸長したリピートを含むMJD1遺伝子の種々の断片をGFP発現ベクターに組み込み、COS細胞に導入してGFPとの融合蛋白として発現させ、細胞質および核内に凝集体が形成される過程を経時的に観察した。その結果、MJD1の遺伝子産物であるataxin-3中に凝集体形成に重要な役割を果たす機能ドメインを複数同定した。

まずC末端領域は細胞質内に凝集体を形成するためには必須であり、C末端の15アミノ酸を除去すると、細胞質内には凝集体が形成されなくなることを明らかにした。この細胞質内凝集体はポリグルタミン鎖(ポリQ)が存在しなくても、またリピートが正常長でも同様に形成され、tubulin抗体に認識されるtubulin系とco-localizeしていた。microtubulus organizing center(MTOC)のマーカーとされるγ-tubulinともco-localizeすることから、この細胞質内凝集体はC末端領域を介して、核に隣接するMTOCに蓄積するものと考えられた。一方、伸長したポリQでは核内に境界明瞭な封入体が形成されるが、これは細胞質内に形成される凝集体とは異なる機構によるものと想定される。リピートのN末領域には核への移行シグナルがあり、またcoiled-coil構造をとると想定される領域が同定された。この領域は伸長したポリQによって形成される凝集体中に取り込まれること、および伸長したポリQによる核内凝集体の形成をある程度抑制すること、その結果として細胞死をもある程度抑制することを明らかにした。ポリグルタミン病における凝集体の形成機構にはポリQ以外にも多くの因子が関与しており、今後他の原因遺伝子産物についても同様の解析が重要である。
ビッグデータにスケールする一貫性指標に基づいた特徴分析

以下の二方向で研究を行った。(1)既存の特徴選択アルゴリズムの性能改善、(2)教師なし学習のための新規の特徴選択アルゴリズムの開発。(1)MrmrおよびCFSは、古典的なアルゴリズムであり、本事業で開発したsCWCやsLCCに比較すると実行速度で大きく劣り、正確性にも優位性はないが、Wekaなどの機械学習環境に実装されていることから、広く実用で利用されている。これらのアルゴリズムとその実装を調べた結果、メモリ・タイムトレードオフの手法を用いることにより実行速度を改善できることを見出し、データセットにより数倍百数十倍の実行速度の改善を実現するMrmr+とCFS+を開発した。また、特定領域で広く利用されているGBCアルゴリズムは、Mrmrと遺伝子アルゴリズムに基づいている。本事業では、MrmrをMrmr+で置き換え実行効率を改善し、かつ、状態の選択を統計的・動的に決定する手法を導入することにより正確性を改善した。(2)教師なし学習における特徴選択は、教師信号を利用できないこと、選択結果は適切な極小性を満足すれば、解としての意味を持つことの二つの理由により、教師あり学習の場合に比べて困難な研究課題である。従来は、擬似的ラベルを付与して特徴あり学習の問題に帰着する、データの多様体的構造を用いる、などの方法により第一の問題を解決しようとしてきたが、計算量が大きかった。第二の問題に対しては、それぞれのデータセットにとって「より重要な」特徴の意味づけを行おうという考え方が基本であったが、統計的な最低限の性質を満たす限りどのような特徴群も意味を持ち、本質的に正しい方向とは考えられない。本事業では、画期的に高速であり(特徴数・インスタンス数ともに数万でも100ミリ秒程度で実行可能)、かつ、パラメータ設定により選択特徴を変更するアルゴリズムを開発することで、この問題の解決に成功した。既存アルゴリズムで広く利用されているMrmr、CFS、GBCの改良は、当初の計画になかった実施項目であり、既存研究のサーベイを実施する中で発見した課題の解決であったが、実用的には重要な貢献であったと考える。この点では、当初の計画を超えて、研究遂行の過程で新たな方向性を見出し、付加的な成果を挙げたものと評価できるが、その一方で、本年度の当初目標であった教師なし学習における特徴選択アルゴリズムの開発に関しては、研究・開発そのものは期間内に完了したものの、論文化・発表が遅れ、現在国際学会(ECML/PAKDD)に投稿中である。採録されれば、2019年9月に発表となる予定である。本研究事業の大きな目標である、特に、教師なし学習における選択特徴の評価原理の発見については、以下の重要な発見があった。(1)従来の特徴を選択する手法ではなく、特徴値を選択する手法がより有効であることを、統計指標を用いて示した。(2)特徴(値)選択においては、教師あり学習の場合は一貫性指標(ベイズリスクなど)、教師なし学習の場合はカバレッジ特性のもとで、選択された特徴(値)の情報エントロピーを最小化する原理が適切であることを見出した。(3)教師あり学習の場合は、選択特徴の性能評価は、従来の分類器との組み合わせによる分類性能ではなく、正規化相互情報量(NMI)が適切であることを見出した。本事業による、特徴選択より特徴値選択に統計的・実用的な観点から大きな利点があること、教師あり学習・教師なし学習のいずれにおいても情報エントロピーが重要な指標であること、教師あり学習において正規化相互情報量が選択特徴の評価に適当であること、の三項目の発見に基づき、sCWC及びsLCCのアルゴリズムを改善し、その性能評価を行う。sCWC及びsLCCでは、経験則的に、ベイズリスクと対称不確実性尺度の二つの指標を用いることで正確性の高い特徴選択ができることを得ていたが、今回の発見により、この経験則に理論的裏付けがつくとともに、よりよいアルゴリズムの設計方針が得られた。かつ、性能評価に、個別の分類器に依存しない正規化相互情報量を用いることで、より客観的な評価ができるようになると考えられる。実用的にも、大きな改善が得られるものと期待する。本年度開発した教師なし学習の特徴値選択は、実用において大きな効用があることが期待できる。過去に国際学会のチャレンジで用いられたデータセットを用いた予備実験では良い結果が出ているので、現実の問題に適用して、その効用を検証する。「超高速なアルゴリズムを多くの回数実行し、多数の特徴選択を行い、その中から本来の目的に合致する特徴を選ぶ」手法は従来にない新規なものであり、環境開発も含めて、実用的な課題(監査データの分析、SNSデータの分析など)に適用することで、新たな結果が得られることが期待できる。今年度は教師なし学習における特徴選択における研究において、以下の三つの成果を得た。第一に、教師あり学習では、クラスラベルとの相関を軸に特徴を選択していくが、教師なし学習ではこのような指標が存在しない。本研究では、条件付きエントロピーに基づき、教師なし学習における特徴選択のための新たな指標を導入するとともに、ビッグデータにスケールする新規な特徴選択アルゴリズムを開発した。さらに、侵入検知に関するよく知られた大規模データセットに適用した(KDD CUP)したところ、従来の教師あり学習に基づくアルゴリズムに匹敵する分類性能を示した。選択された特徴の値の組み合わせに従ってラベリングを行い、実ラベルとの比較を行ったところ、F値で0.92を超える成績を示した。第二に、教師なし特徴選択とクラスタリングの関係を定量的に評価する方法も示した。

教師なし特徴選択の重要な応用としてクラスタリングへの適用があるが、教師なし特徴選択によるクラスタリングの数理的な解明の基礎となるものと期待している。第三に、「特徴値選択」という新しい考え方を示した。上記二つの定量的指標に基づいて、特徴選択より特徴値選択が優れていることを、理論的に示した。特徴値選択とは、特徴を選択するのではなく、特徴値を選択する。直感的には、特徴の値には、「意味のある値」と「意味のない値」、もしくは、おのおの異なる観点から意味を持つ値が混在する可能性があるが、特徴値選択では、これらの区別を考慮した選択が可能となる。本研究ではこの特性を定量的に評価した。現在、上記の結果を複数の論文にまとめている。論文投稿は現在準備中である点では、計画に若干の遅れが出ているが、教師なし特徴選択に対して、数理的・定量的に評価する枠組みの構築にいたった点では、予想を超えた成果を得ている。これは、内容の充実に注力した結果として、論文投稿などの発表の準備が遅れたものである。当初計画に比較した場合、加点要因と減点要因が存在するので、「おおむね順調に進展」と評価したが、研究内容としては「計画以上の進捗」を得たと考えている。教師なし特徴値選択のための新しいアルゴリズムを考案し、その有効性を実験により確かめた。現在論文執筆中である。教師なし特徴選択では、特徴を選択する目標となるクラス情報がないため、そもそも何を求めるべきなのかが明確ではない。今回の研究では、特徴の選択ではなく、特徴値を選択するという方針のもとに、新たな基準を導入し、かつ、その評価方法についても新たな考え方を提案した。特徴値の選択の有効性を、情報理論にもとづいて示すことにより、理論的な裏付けも与えた。また、実験による評価では、特徴選択のチャレンジで用いられているベンチマークデータセット(特徴選択が比較的困難なデータセット)に対して、もともと与えられていたクラスをかなりの程度忠実に再現することができる。データセットによっては、NMI(正規化相互情報量)の尺度において、教師あり特徴選択をも改善している。また、考案したアルゴリズムは、ビッグデータにも適用できる高速性を有することを重要な性能目標とした。実際、100,000個の特徴をもつデータセットに対して、数十ミリ秒で30個の特徴値を選択するなど、驚異的といってもよい速度性能を示している。成功の理由は、二分探索が可能となるように、目的関数を設計した点にある。29年度までに教師あり特徴選択のための超高速かつ高精度のアルゴリズムを考案しているが、30年度は計画通り、当アルゴリズムの論文を執筆し、出版した。特徴選択の特集号に投稿したもので、それなりのサーキュレーションを期待できるものと考える。このアルゴリズムに関しては、ソースプログラムの整備も終えているので、近々にGit-Hubで公開を行う予定である。教師あり学習での成果を踏まえ、30年度は、計画に従い、教師なし特徴選択の研究に著手した。教師なし学習では、クラス情報という目標が設定されていないという理由から、新たな設計基準を考案しなければならないという課題が存在する。
樹木状分子の特性を活かした協奏機能錯体触媒の開発

本研究課題では分子周辺部の修飾手法に着目し,周辺部に導入した修飾官能基による触媒活性中心の制御を試みた.修飾置換基としてポリエチレングリコール(PEG)に着目した.PEGに代表されるポリエーテル類は,水溶性の非イオン性界面活性剤として知られている.また,これら分子群は酸素原子の孤立電子対を利用して金属カチオンと錯体を形成し,相関移動触媒として機能することも分かっている.中心金属への直接的な相互作用に加えカチオンの取り込み効果による新たな機能の発現を狙い,PEG鎖を組み込んだホスフィン配位子ならびに含窒素複素環カルベン(NHC)配位子を設計・合成し,これら配位子の機能をパラジウム触媒による鈴木-宮浦カップリング反応で検討した.4-クロロトルエンとフェニルボロン酸との反応において,PEG部位を有するボスフィン配位子ならびに含窒素複素環カルベン配位子が非常に高い活性を示すことが分かった.一方,PEG鎖をもたない配位子では反応は全く進行しなかった.種々の比較実験の結果,配位子上にPEG鎖が保持されていることが極めて重要であることが明らかとなった.また,環境に負荷となる反応副生物の生成を抑制することを念頭に置き,原子効率の高い付加反応において高選択的な分子変換反応を達成しうる触媒系の探索を進めた.その結果,酸塩化物のアルキンへの付加反応を達成するイリジウム触媒ならびに,ホルムアミド類のアルキンへの付加反応を達成するパラジウム触媒の開発に成功した.本研究課題では,「コア型機能化タイプ」と「外表面機能化タイプ」の2つを組み合わせたデンドリマー触媒を標的化合物とした新規デンドリマー触媒の開発を目的とした.このデンドリマーの外表面修飾官能基としてテトラエチレングリコール(TEG)に着目した. TEGのようなポリエーテル類は,水溶性の非イオン性界面活性剤として知られている.また,これら分子群は酸素原子の孤立電子対を利用して金属カチオンと錯体を形成し,相関移動触媒として機能することも分かっている.中心金属への直接的な相互作用に加えカチオンの取り込み効果による新たな機能の発現を狙い,TEG鎖を組み込んだデンドリマーホスフィン配位子を設計した.柔軟なTEG鎖の比較として長鎖アルキル基を導入した配位子も設計し,デンドリマー効果ならびに鎖の質の効果に着目した.これら配位子の機能を,パラジウム触媒による鈴木-宮浦カップリング反応で検討した.4-クロロトルエンとフェニルボロン酸との反応において, TEG部位を有するデンドリマー配位子が非常に高い活性を示すことが分かった.一方,デンドリマーの分岐を持たない配位子では低収率に留まった.興味深いことに,長鎖アルキル基のみをもつ配位子では反応が殆ど進行しないことが分かった.種々の比較実験の結果,ホスフィン配位子上にTEG鎖がデンドリマー型に保持されていることが極めて重要であることを明らかにした.本研究課題では分子周辺部の修飾手法に着目し,周辺部に導入した修飾官能基による触媒活性中心の制御を試みた.修飾置換基としてポリエチレングリコール(PEG)に着目した.PEGに代表されるポリエーテル類は,水溶性の非イオン性界面活性剤として知られている.また,これら分子群は酸素原子の孤立電子対を利用して金属カチオンと錯体を形成し,相関移動触媒として機能することも分かっている.中心金属への直接的な相互作用に加えカチオンの取り込み効果による新たな機能の発現を狙い,PEG鎖を組み込んだホスフィン配位子ならびに含窒素複素環カルベン(NHC)配位子を設計・合成し,これら配位子の機能をパラジウム触媒による鈴木-宮浦カップリング反応で検討した.4-クロロトルエンとフェニルボロン酸との反応において,PEG部位を有するボスフィン配位子ならびに含窒素複素環カルベン配位子が非常に高い活性を示すことが分かった.一方,PEG鎖をもたない配位子では反応は全く進行しなかった.種々の比較実験の結果,配位子上にPEG鎖が保持されていることが極めて重要であることが明らかとなった.また,環境に負荷となる反応副生物の生成を抑制することを念頭に置き,原子効率の高い付加反応において高選択的な分子変換反応を達成しうる触媒系の探索を進めた.その結果,酸塩化物のアルキンへの付加反応を達成するイリジウム触媒ならびに,ホルムアミド類のアルキンへの付加反応を達成するパラジウム触媒の開発に成功した.
霊長類の味覚受容体と消化管共生細菌の共進化：多種共存機構再考の新しいアプローチ

葉や未熟果に含まれる植物毒の多くはアルカロイド系警告毒であり、その警告毒に対し霊長類は主に、1口内の化学受容体、特に苦味受容体による知覚と回避、2消化管内共生細菌による無毒化で対抗すると言われるが、その回避、解毒機構は不明である。ボルネオ産霊長類7種の蓄積された生態学的知見をもとに、摂取する主要植物の二次代謝産物(毒)を同定し、各種がもつ苦味受容体の機能解析から、どのような植物毒を知覚しているのかを明らかにする。同時に、消化管内細菌が霊長類の消化機能にどのように影響し、霊長類の味覚受容体と共進化したのかを種間比較し、ボルネオ産霊長類の多種共存機構を考察する。
アルドステロン高値が認知機能低下の予知因子となる

それぞれの地区の区長に検診の案内等の配布を依頼し、約5000部程度対象年齢(40歳以上)の検診対象者へ配布を行った。また、検診開始前に公民館で開催されている催しの時間をお借りして、検診の案内を含め住民対象の勉強会も開催した。2019年5月から12月まで週3回、各地域の公民館にて住民検診を施行した。検診を受ける機会を広げるため、検診場所の公民館を3つに設定し、それぞれをローテンションしていく方法を採用した。また、仕事をしている人のため週一回は、夜間に検診を施行した。検査項目としては、MMSE、身体計測(体重・身長・腹囲・握力)、栄養調査、血圧測定、血液検査、心電図検査、心エコー図検査、頸動脈エコー検査、動脈硬化指数AI(augmentation index)、5m歩行時間測定を行った。特に栄養調査に関しては、50年以上同一地区で継続し力を入れてきた項目であり、一人30分以上かけて施行することもあった。検診メンバーは、医師・看護師・検査技師・栄養士からなり合計10から15人程度のチームで行った。検診受診者が10年前に比べ数が伸び悩む状況も続いたため、受診していない対象者へ直接電話を行い受診をお願いした。検診結果は、受診後約2週間程度で血液検査からエコー検査に至るまで分かりやすく記載し、医療機関への受診が必要と思われる対象者には紹介状も添えて郵便にて返信した。また、いつでも相談できる電話を設置し、不明な点などは電話でも問い合わせできる体制を構築した。総受診者は、1164名であった。初年度は、住民検診を施行することが最低条件であったことよりおおむね順調と考える。1164名の住民検診のデータを利用して、アルドステロンと認知機能の関連について解析を行う。検体検査料の請求が次年度に繰り越されたものもあり使用する予定である。