hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高階プログラミング言語で記述された大規模ソフトウェアの検証

本課題の目標は、関数型プログラミング言語など、高階関数を含むプログラミング言語で記述された大規模ソフトウェアに対して有効な自動検証手法の確立である。特に、近年、国内外において高く注目されている依存型型システムを用いたソフトウェアモデル検査による手法を研究した。主な研究成果は以下である:1.)よりよい抽象詳細化(ソフトウェアモデル検査に用いられる技術)の手法、2.)高階関数型プログラムのための停止性・活性仕様など時相論理仕様の自動検証手法。1.高階関数型言語で記述されたプログラムに対して有効な「二項到達可能性解析」への帰着による、健全かつ相対的完全な停止性検証の手法を提案した。二項到達可能性解析は命令型言語で記述されたプログラムの停止性検証のため提案された枠組みであり、本研究では、世界で初めてこの枠組みを高階言語に拡張することに成功した。また、この研究をまとめた論文「Automatic Termination Verification for Higher-Order Functional Programs」を国際会議「23rd European Symposium on Programming (ESOP 2014)」にて発表した。会議の論文採択数は109本中27本で、採択率は25%である。2.線形時相論理仕様検証に対して有効な「構成的」な検証の枠組みを提案した。線形時相論理仕様は、「いずれXが起こる」などの活性仕様などが記述でき、リアクティブシステムの検証に役立つ。プログラム検証において、構成的な枠組みとは、プログラム項の部分ごとに検証を行い結果を組み合わせることにより全体の検証を可能とする枠組みである。提案手法は依存型およびエフェクトシステムに基づいており、特に高レベル言語で記述されたプログラムの検証に有効である。また、この研究をまとめた論文「Local Temporal Reasoning」を国際会議「Joint Meeting of the 23rd EACSL Annual Conference on Computer Science Logic and the 29th Annual ACM/IEEE Symposium on Logic in Computer Science (CSL-LICS 2014)」にて発表した。会議の論文採択数は212本中74本であり、採択率は35%である。1.ソフトウェアモデル検査など、近代のソフトウェア検証手法の基盤技術である、述語抽象における「述語抽象詳細化」に関する研究を行った。述語抽象詳細化では抽象モデル検査で得られた偽反例などを用い検証に役立つ述語を推論する。この研究に関して、以下の成果を得た。(a)反復的なサンプリングを用いた「単純な」述語の推論手法。(b)ある仮定のもと、検証プロセスが収束する保証のある抽象詳細化の手法。(c)推論される述語の大きさと検証プロセスの効率の相関性に関する理論的研究。(a), (b), (c)の成果をまとめた論文をそれぞれ国際会議TACAS 2015, ESOP2015, SAS2015にて発表した。会議の論文採択数・採択率はそれぞれ147本中36本・24%、113本中33本・29%、44本中18本・41%である。また、この研究に関する成果をまとめた招待講演を「3rd Workshop on Horn Clauses for Verification and Synthesis (HCVS 2016)」にて行った。2.依存型システムによるオブジェクト指向言語プログラムの検証の研究を行った。高階プログラム検証で用いた技術の応用を目指した研究である。成果をまとめたポスター発表を国際会議APLAS 2015にて行った。3.高階プログラムのための時相論理仕様検証について研究を行い成果を上げた。成果をまとめた論文を国際会議POPL 2016で発表した。会議の論文採択数は252本中59本であり採択率は23%である。研究はおおむね順調に進展している。「研究実績の概要」で述べたとおり、述語抽象改良の研究と高階プログラムの検証に関する基盤的研究において実績をあげた。最終年度には次の研究を実施した。1.前年度・前々年度に行った研究を継続・発展し、また、将来的研究課題を開拓した(後述)。具体的には、時相論理仕様検証の研究、述語抽象・反例を用いた抽象詳細化などソフトウェアモデル検査の基盤技術の研究、また、オブジェクト指向言語に対する検証技術の研究を引き続き行った。2.プログラム検証技術の応用として、情報セキュリティ研究を行った。具体的には、サイドチャネル攻撃に対する耐タンパー性を持つプログラムの合成の研究と、プログラム検証によるタイミング攻撃の検出の研究を行った。成果をまとめた論文は、それぞれ、国際会議POST 2017とPLDI 2017に採録決定している。研究期間全体を通じて実施した研究を総括すると、時相論理仕様など型システムによる高階プログラムのためのソフトウェアモデル検査手法が扱える性質の拡張、また、ソフトウェアモデル検査など近代の高精度検証の基盤技術である述語抽象における抽象詳細化の改良、などが主な研究成果として挙げられる。これらの結果は、現実の大規模高階プログラムの高精度な検証の重要なファクターになると期待できる。しかし、現実の大規模ソフトウェアは(特に代数データ構造やオブジェクト等の再帰データ構造に対する)破壊的代入を含むものも多く、検証技術をそのようなプログラミング言語機能へ拡張する必要があるという事実も確認した。今後の研究の展開のための課題とする。例えば、分離論理(separation logic)やエイリアス型など、データ構造に対する破壊的代入を扱うためのプログラム論理・型システム等のアイデアを参考に効果的な検証技術を考える。

特に、近年、国内外において高く注目されている依存型型システムを用いたソフトウェアモデル検査による手法を研究した。主な研究成果は以下である:1.)よりよい抽象詳細化(ソフトウェアモデル検査に用いられる技術)の手法、2.)高階関数型プログラムのための停止性・活性仕様など時相論理仕様の自動検証手法。研究はおおむね順調に進展している。「研究実績の概要」で述べた通り、高階言語で記述されたプログラムの検証に関する基盤的研究において実績をあげた。また、述語抽象改良の研究も順調に進展している。引き続き、述語抽象の改良等、高階言語で記述されたプログラムの検証に関する研究を行う。ソフトウェア引き続き、述語抽象化の改良等、高階言語で記述されたプログラム検証の改良に関する研究を行う。人件費に関して、当初の予定と異なる支出が必要となったため、次年度使用額が生じた。具体的には、研究機関の構成変更(研究科統合)に伴い、他予算(研究科長裁量経費)との折半で支払われる学生の謝金が各年度50%,50%という予定から、今年度0%,次年度100%という内訳になったため。理由で述べたとおり、生じた差額は人件費(研究に関する実験など研究補助の謝金)として使用する。他は当初の計画通り、国内外の会議での研究調査・成果発表のための旅費および学会参加費、また論文別刷り代・論文掲載料などに使用する。国内外の会議でのプログラム言語およびプログラム検証に関する研究調査・成果発表のための旅費および会議参加費、プログラム検証実験おいて研究補助の学生を雇用するための謝金、論文別刷代・論文掲載料などに使用する。
作用のある層の双対性

スキームの上の作用のある準連接層の双対性の類似として、形式的スキームの上での作用のある双対性を考察した。その結果、次を証明した。Sが強鎖状かつ永田なネータースキーム、f:X→Yは全射でuniversally openなSスキームのS射とする。もしXがS上有限型でYが被約ならば、YはS上有限型である。このことを応用して、Fogartyによる幾何学的商の有限性について、新しい証明を得た。また、別の応用として、Sがネータースキーム、f:X→YがSスキームのS射で、忠実平坦、XがS上有限型であれば、YはS上有限型であることを証明した。後に一般化して、忠実平坦性は純という性質に弱められることが分かった。また、Lauritzen, Raben-Pederesen, ThomsenによるSchubert多様体の大域的F正則性の証明の別証明が得られた。また、De ConciniとProcesiが70年代に考えた不変式環の計算について、幾何学的な別証明が出来た。また、不変式環をとる元の環を多項式環から行列式環に一般化することに成功した。また、与えられたDedekind整域R上のアフィン平坦代数群Gの平坦R代数Bへの作用について、ネーターR代数AとA→B^Gが与えられ、任意のR代数である代数的閉体Kに対して誘導される準同型Kotimes A→(Kotimes B)^{Kotimes G}が同型であれば、任意のR代数Sに対して自然な射S otimes A→(Sotimes B)^{Sotimes G}が同型であることを証明した。群の作用を持つ場合の捻じれ逆像擬関手の構成についての論文を完成し,公表準備を整えつつある。また,この構成を用いた正標数における不変式環のGorenstein性に関する論文を完成し,公表準備をしている。ここでの成果は有限群,トーラス,半単純群に関して今まで知られていた主な成果を特別な場合として含む簡約群に関する結果となっている。また,Stanley-Danilovによる正規なアフィン半群環の正準加群に関する良く知られた結果の一般化も与えている。他方,このように可換環への群作用を考えると,不変式環の有限生成性に関する問題が浮上してくる。Sがネータスキームでf:X→Yが全射であるスキームの射で,XはS上有限型とするとき,どのような条件のもとでYがS上有限型になるかという素朴な問題を考えた。これについては,SがエクセレントでYが被約で,fが普遍的に開であるとき,Yが有限型になることを示した。応用として,代数群の作用による幾何学的商が有限型になるというFogartyの結果と類似した結果を得ることに成功した。また,Sがエクセレントでfが固有射で,YがネータであるときにもYが有限型になることを証明した。また,fが平坦射である場合にもYが有限型になることを証明した。これらの結果は論文にまとめられ,印刷公表予定である。また,以上の結果を用いて,X=Spec BとY=Spec Aがともにアフィンで,AがBの純な部分環であるときにもYが有限型になることが分かり,結果をまとめて公表の準備中である。また,多重に次数づけられた可換代数のF正則性に関する結果が印刷公表された。RがNoether環,Bが有限型のR代数,AがBの純なR部分代数であるときAが有限型になることを証明した論文の公表の準備を進めた。有限生成代数の部分代数が有限生成になるかは重要な問題であるが,その特別な場合について解決をした。

De ConciniとProcesiによる標数によらない不変式環の決定について,簡明な別証明を一般線形群,Symplectic群,直交群について得,一般線形群,Symplectic群の場合についての証明を印刷公表すべく論文を作成し,投稿した。これらの場合の証明に共通する幾何的状況についてもっと深く調べる必要が生じている。また,Dedekind整域R上定義された作用について,不変式環が体の標数によらないことと,任意のR代数について不変式環の生成元と関係式が一定であることの間に同値関係があるのではないかと考えられるので,より深く調べる必要が生じている。これらの考察は,箙の表現空間への簡約群の作用に深く関わっており,箙の表現空間についてより深く調べる必要が生じている。とりわけ,A型の箙に一般線型群の(いくつかの)直積が作用している場合について考察することが必要である。これらの新しい問題意識に到達したことはこの問題を考えたことの成果のひとつであるといえる。簡約群の射影的な等質空間上のSchubert多様体が大域的F正則であることの簡明な別証明を得たので,印刷公表すべく論文を作成した。大域的F正則である多様体の例について,さらに追求する必要がある。群の作用を持つ場合の捻じれ逆像関手の構成について書いた論文を手直しし,印刷公表すべく準備を進めている。スキームの上の作用のある準連接層の双対性の類似として、形式的スキームの上での作用のある双対性を考察した。その結果、De ConciniとProcesiが70年代に考えた不変式環の計算について、幾何学的な別証明が出来た。また、不変式環をとる元の環を多項式環から行列式環に一般化することに成功した。また、与えられたDedekind整域R上のアフィン平坦代数群の平坦R代数Bへの作用について、ネーターR代数AとA→B^Gが与えられ、任意のR代数である代数的閉体Kに対して誘導される準同型Kotimes A→(Kotimes B)^{Kotimes G}が同型であれば、任意のR代数Sに対して自然な射Sotimes A→(Sotimes B)^{Sotimes G}が同型であることを証明した。また、標数0でKempfが考察を加えた縮約(Collapsing)について、正標数でも同様のものを考え、有理特異性のかわりに、大域的F正則性を考察した。これらの問には十分な類似性がみられ、近い将来Kempfが得たのと同様の結果を正標数でも得られるのではないかと期待される。大域的F正則性は射影多様体に対してKaren Smithによって定義されたものであるが、射影多様体だけでは自由度が無く、様々なアフィン多様体が強F正則であることを証明するのに活用するためには、もう少し広いクラスの多様体に対して定義する必要があり、代表者によって擬射影的多様体に対しても定義されている。広いクラスの作用の軌道の閉包が標数0で有理特異点を持ち、正標数で大域的F正則になるが、これには何か理由があるはずであり、一般的定理を打ち立てるべく考察を加えた。これらの考察はそう遠くない将来に軌道の閉包の大域的F正則性の定理を生み出すであろうと期待される。
高機能スピンバルブ実現を目指したn型フェリ磁性半金属及び反強磁性半金属の開発

本研究の目的は強磁性-n型フェリ磁性or反強磁性半金属物質の接合により安定化層を含まないスピンバルブ素子を全て酸化物で構成することである。もしこの構想が実現すれば、磁気メディアの開発分野に重大なインパクトを与えるものと思われる。本年度においては特に反強磁性反金属の合成を試みた。具体的には、ダブルペロブスカイト型強磁性半金属物質Sr_2FeMoO_6のバンド構造を参考とし、スピンモーメントの大きさが等しい3d元素と4d及び5d元素の組み合わせからなる物質の合成実験を網羅的に行った。この中で、Bサイトがスピンモーメントの大きさが等しい3d元素V^<3+> S=1と4d及び5d元素M0^<4+>, Re^<5+> S=1の組み合わせからなるダブルペロブスカイト物質(La,A)_2VTO_6(A=Ca,Sr,Ba:T=Mo,Re)の合成に成功した。VイオンとMo,Reイオンが結晶中で同じ磁気モーメントの大きさを持ち、反強磁性的に配列していればこの物質群が反強磁性半金属である可能性がある。T=Reのサンプルに関してはマルチフェイズのサンプルしか合成されていないのでどのような物性を示すのかは明確ではない。T=Moの物質の電気抵抗の温度変化はA=Caの物質を除き電気抵抗は金属的であり、磁気測定からA=Ca,Srの物質において120130K付近に磁化率の減少が観測される。磁化率の転移温度より高温の振舞いはキュリーワイスで表すことができワイス温度は負である。このことから磁化率で見られる転移は反強磁性転移であると考えられる。以上のことよりT=Moの系は反強磁性半金属であることが示唆される。しかしながら、VとMoの元素秩序の度合はx線回折より26%程度であり、また磁化率、比熱の測定によりこの反強磁性転移に参加しているスピンの数は数10%と見積もられる。
NMDA受容体チャンネルの特性と海馬の長期増強の発現機構

グルタミン酸受容体チャンネルの三つの亜型のうち, N-メチルーD-アスパラギン酸(NMDA)受容体チャンネルは,シナプスの可塑性の発現に重要な役割を果すことが注目されている.海馬の長期増強の発現機構の研究においても,長期増強がNMDA受容体阻害物質によって選択的に抑制されることから, NMDAチャンネルの特性を解析し,長期増強の発現との関連を明らかにすることが望まれる.特に,長期増強はカルシウムイオン(Ca^<2+>)依存性に発現することから,海馬神経細胞形質膜のNMDA,非NMDA(キスカル酸型,カイニン酸型)チャンネルの間で, (Ca^<2+>)透過性にどのような差があるかを明らかにすることが重要である.本年度は培養海馬神経細胞を対象として,この点について検討を加えた.ラット胎児の海馬から錐体細胞を主とする神経細胞の単層培養標本を得た.これらの神経細胞に対してパッチクランプ法を適用して, NMDA,キスカル酸,カイニン酸による膜電流応答を記録した. Ca^<2+>を2.4mM含む標準外液中では,これらの酸性アミノ酸に対する電流応答の反転電位の間には有意差はなかった.しかしCa^<2+>濃度を10mM以上に増加させるとNMDA感受性電流の反転電位のみが著しく正電位側に移動した.一方,キスカル酸,カイニン酸感受性電流の反転電位むしろ負電位側に移動した.これらの結果から,海馬神経細胞において, NMDAチャンネルはキスカル酸,カイニン酸チャンネルに比べて, Ca^<2+>に対して高い膜透過性をもつことが結論される.今後はこれらの電気生理学的所見の機能的いぎを明らかにするとともに, NMDAチャンネルを介するCa^<2+>の流入が実際の細胞内Ca^<2+>濃度の増加にどの程度貢献するかを実測する必要がある.グルタミン酸受容体チャンネルの三つの亜型のうち, N-メチルーD-アスパラギン酸(NMDA)受容体チャンネルは,シナプスの可塑性の発現に重要な役割を果すことが注目されている.海馬の長期増強の発現機構の研究においても,長期増強がNMDA受容体阻害物質によって選択的に抑制されることから, NMDAチャンネルの特性を解析し,長期増強の発現との関連を明らかにすることが望まれる.特に,長期増強はカルシウムイオン(Ca^<2+>)依存性に発現することから,海馬神経細胞形質膜のNMDA,非NMDA(キスカル酸型,カイニン酸型)チャンネルの間で, (Ca^<2+>)透過性にどのような差があるかを明らかにすることが重要である.本年度は培養海馬神経細胞を対象として,この点について検討を加えた.ラット胎児の海馬から錐体細胞を主とする神経細胞の単層培養標本を得た.これらの神経細胞に対してパッチクランプ法を適用して, NMDA,キスカル酸,カイニン酸による膜電流応答を記録した. Ca^<2+>を2.4mM含む標準外液中では,これらの酸性アミノ酸に対する電流応答の反転電位の間には有意差はなかった.しかしCa^<2+>濃度を10mM以上に増加させるとNMDA感受性電流の反転電位のみが著しく正電位側に移動した.一方,キスカル酸,カイニン酸感受性電流の反転電位むしろ負電位側に移動した.これらの結果から,海馬神経細胞において, NMDAチャンネルはキスカル酸,カイニン酸チャンネルに比べて, Ca^<2+>に対して高い膜透過性をもつことが結論される.今後はこれらの電気生理学的所見の機能的いぎを明らかにするとともに, NMDAチャンネルを介するCa^<2+>の流入が実際の細胞内Ca^<2+>濃度の増加にどの程度貢献するかを実測する必要がある.
モービリウイルスー宿主間の新しい相互作用機構の解明

モービリウイルスでは、マイナス鎖の一本鎖ゲノムRNAにNが結合し、RNAポリメラーゼ複合体と協調して複製・転写を行なっている。モービリウイルスの特徴は、容易に持続感染することと、核内封入体を形成することである。核内封入体の主要構成分子はNである。本研究では、持続感染の際にはウイルスの膜融合能が消失すること、Nはリン酸化状態に応じて細胞内局在を変化させること、マウスにNタンパク質を発現させると、核内封入体を形成し、封入体筋炎様の筋萎縮を来すことが明らかとなった。モービリウイルスはマイナス鎖の一本鎖RNAをゲノムにもつRNAウイルスである。モービリウイルスは、元来感染力が強く、致死率も高い重篤な病気を引き起こすため、そのウイルスの増殖メカニズムを明らかにすることは重要である。モービリウイルスではゲノムRNAにNが結合し、RNAポリメラーゼ複合体であるP、Lと協調して細胞質で複製・転写を行なっている。一方、モービリウイルスの特徴は、Nが核内に移行して核内封入体を形成することである。このことは、モービリウイルスが他のRNAウイルスと異なる新規のRNAウイルス-宿主間相互作用を持つ可能性を示唆している。本研究では、Nタンパク質を中心に、新規のモービリウイルス-宿主間相互作用を同定しその分子機序を解明することを目的とした。本研究において、モービリウイルス-宿主間相互作用について以下の結果を得た。1)本研究で作製したリン酸化Nタンパク質に対する抗体を用いて、Nタンパク質はリン酸化により、細胞内局在が変化することを明らかにした。2)Nタンパク質およびそれが形成する封入体による病原性を個体レベルで検討するために、N遺伝子トランスジェニックマウス(N-Tg)を作製した。N-Tgでは、筋炎様病変が観察された。3)昨年度、リンパ球由来細胞(B95a細胞)や腎臓由来細胞(Vero細胞)、肺由来細胞(A549細胞)にモービリウイルスが持続感染した細胞を樹立した。持続感染を成立させる過程で出現した変異を解析した結果、それらの変異は細胞膜融合能を欠失させるものであった。このことから、持続感染に至る過程で、モービリウイルスの細胞融合能は低下することが明らかになった。このように本研究は、モービリウイルス-宿主間相互作用について当初の計画以上の成果をあげることができた。モービリウイルス属のウイルスは、元来感染力が強く、致死率も高い重篤な病気を引き起こすため、そのウイルスの増殖メカニズムを明らかにすることは重要である。一方、他のRNAウイルスにはあまりないモービリウイルスの特徴は、Nが核内に移行して核内封入体を形成することである。このことは、モービリウイルスが他のRNAウイルスにはない新規のRNAウイルス-宿主間相互作用を持つ可能性を示唆している。本研究では、Nタンパク質に着目し、新規のモービリウイルス-宿主間相互作用を同定しその分子機序を解明することを目的としている。本年度の研究において、モービリウイルス-宿主間相互作用について以下の結果を得た。1)Nタンパク質のリン酸化部位を破壊した変異体では、ウイルスのポリメラーゼ活性が低下することを明らかにした。2)封入体でのNタンパク質、Pタンパク質の挙動をFRAP(Fluorescence recovery after photobleaching)法を用いて解析した。封入体では、Nタンパク質の方がPタンパク質よりも局在時間が長かった。3)リン酸化Nタンパク質に対する抗体を作製した。4)リンパ球由来細胞(B95a細胞)や腎臓由来細胞(Vero細胞)、肺由来細胞(A549細胞)にモービリウイルスが持続感染した細胞を樹立した。5)持続感染を成立させる過程で、モービリウイルスに蓄積する変異を複数同定した。平成23年度の研究計画では、2つの小課題を提案していた。1つは、モービリウイルスのポリメラーゼ活性を変化させる薬剤や処理のスクリーニングとNタンパク質との関連である。本年度の結果により、Nタンパク質のリン酸化がポリメラーゼ活性に重要であることが明らかになり、さらにその修飾特異的な抗体という研究ツールの開発にも成功した。以上のことより本小課題は計画通り進展していると考えられた。もう一つは、封入体を変化させる薬剤や処理のスクリーニングである。モービリウイルスの核内封入体は一般的に感染した個体で報告されるが、培養細胞系では持続感染した時に認められるという報告がある。そのため、この課題を達成するには、封入体を持ったモービリウイルス持続感染細胞が必要となる。本年度は、様々なウイルス株と培養細胞株の組み合わせをスクリーニングし、そのような持続感染細胞の樹立に成功した。またその細胞を樹立する過程で、どのような変異がウイルスに蓄積するのかについて検討し、複数の持続感染しているウイルスで共通して蓄積する変異を見出した。一方で、封入体におけるウイルスタンパク質の詳細な挙動を新しい手法を用いて明らかにした。

このことは、今後展開する予定の封入体の生物学において基礎となる知見であり、必須である。以上のことより、本小課題についてもおおむね順調に進展していると判断した。全体として、当初の計画より若干の変更点はあるが、大きな方向性に変化はなく、2つの小課題達成に向けて順調に進展していると考えられる。平成23年度に得られた結果をもとにして、新しいモービリウイルス-宿主間相互作用の作業仮説をたて、検証する。具体的には、モービリウイルスのポリメラーゼ活性に影響を与える新しい機構を明らかにすることと、モービリウイルス封入体で起こる新しい宿主との相互作用を明らかにすることの2つの小課題について進める。また本年度新しく発見した持続感染成立過程で蓄積するウイルスゲノムの変異について解析を進めることで、モービリウイルス-宿主間相互作用の別の側面を明らかにすることも試みる。1)モービリウイルスポリメラーゼ活性の新しい制御機構:Nタンパク質のリン酸化を中心に、他の修飾(例えば、SUMO化やユビキチン化)などが生じていないか検討する。それらの修飾の相互作用および、修飾酵素の同定を行うことで、新しいウイルス-宿主間相互作用を見出す。その修飾酵素のノックダウン細胞やノックアウト動物を用いることで、見出した相互作用が個体レベルでも実証出来るか検討する。2)封入体での新しい相互作用の検討:封入体をもった持続感染細胞を用いて、封入体の量や形を変化させる薬剤のスクリーニングを行う。そのような薬剤処理により封入体に影響を与える宿主因子を、Nタンパク質との結合を指標にスクリーニングする。得られた結果をもとに、作業仮説をたて、その宿主因子のノックダウン細胞やノックアウト動物を用いて個体レベルでの作業仮説の妥当性を評価する。3)持続感染に必要なウイルス-宿主間相互作用の解析:平成23年度に得られた持続感染ウイルスに蓄積する変異の機能解析を行う。本研究は主に一般的な分子生物学的技法と細胞培養技術、マウス飼育からなるため、研究費の多くは消耗品(物品費)として900,000円を割り当てた。この物品費により、上述の研究の大部分を推進する予定である。設備備品に関しては、現在使用している機器を用いて研究を進められると判断した。国内旅費としては、日本ウイルス学会および日本分子生物学会への参加、東京大学医科学研究所の甲斐千恵子先生との共同研究を計画している。よって、それらの学会への参加および研究打ち合わせのための旅費を200,000円割り当てた。日常的に行う各種資料の印刷費、および得られた成果を論文として発表するための校閲料、学会誌投稿料として人件費・謝金と合わせて200,000円を割り当てた。以上は現段階での予定であるが、実際の研究の進捗により物品費が増大することや、共同研究の必要性の変化により東京大学医科学研究所への旅費が増大することは十分考えられる。その都度、研究費を適正に再配分することで対処する予定である。
企業年金会計の理論的・実証的研究

本研究では、近年、我が国で脚光を浴びている企業年金について、会計学的に見た場合の年金負債の特徴・年金数理仮定の選択が年金負債に与える影響・年金負債の評価基準による年金基金の積立率のボラティリティなどを分析対象とした。そして、どのような評価基準を採用するのがいいのか、またいかなる「デイスクロージャー政策」が望まれるのかについて理論的・実証的に検討することを目的としていた。結果的には、まず「企業年金先進国」と呼ばれている米国の企業年金会計基準の歴史的・理論的変遷ならびに発展をたどることを通じて、母体企業にとっての企業年金の影響度の大きさを発見することができた。そして、年金資産・年金負債ともに、母体企業の資産・負債として捉えていく方向性が見いだされた。企業財務論の分析手法を用いた、年金会計情報に対する資本市場の反応に関する実証リサーチなどのサーベイを通じても、同様の結果を得た。我が国でもアメリカ基準で財務報告を実施している企業が30社弱あり、そのデータを集計した結果、以下の知見を得ることができた。第1にVBOベースでは積立率は100%を多少切る程度である。平成6年度を例に取ると、23社中8社が積立率100%を越えている。第2にABOベースでは積立率は約90%程度に低下する。第3にPBOベースでは、約70%にまで低下し、十分な積立状況にある企業はわずか1社となってしまう。すなわち日本企業のケースを見ても、年金負債の評価基準に何をとるかによって、積立率は約30%程度の幅を持って変動する。そしてそれに応じて、積立状況が十分な企業も増減するのである。日本の資本市場が年金関連情報をどのように評価しているのかに関する資本市場ベースの多変量解析的な分析は、今後の課題として残された。
導来圏の研究

導来圏を安定性条件を使い研究した。Fermat多項式のホモロジカルミラー対称性に注目した。この対称性は超弦理論の研究から、Kontsevichが提唱した連接層の導来圏とラグランジアンの導来圏の同値関係で、本研究では同変連接層の導来圏と深谷-Seidel圏の同値関係を示し、さらに圏論的Pontryagin双対を議論した。深谷-Seidel圏を箙で記述し安定性条件を議論し、剛的半安定対象の数え上げから保型性を研究した。Fermat型の多項式から決まるCalabi-Yau多様体の連接層の導来圏に対し、ホモロジカルミラー対称性や安定性条件に関する研究を行った。また、Jacopo Stoppa(U. of Oxford)とThorsten Weist(U. of Wuppertal)を招聘し共同研究を行った。ホモロジカルミラー対称性はトポロジカルな超弦理論におけるA-modelとB-modelと呼ばれる二つの理論の対称性のKontsevichによる数学的定式化である。特に、連接層から決まる導来圏とラグランジアンから決まる導来圏という二つの導来圏の同値関係である。本研究では上記の代数多様体の導来圏に対し、深谷-Seidel圏やKellerによるdifferential graded orbit圏等の概念を使いラグランジアンから決まる導来圏を与え二つの導来圏の同値関係を示し、特に箙を用いた記述を与えた。さらに導来圏の幾つかの自己同値関手に付随する安定性条件、ラグランジアン交叉理論とオイラー標数に関する等式、また壁越現象を議論した。また、上記の代数多様体の内で三次元の場合に得られる導来圏に対して、Kontsevich-Soibelmanの枠組みやAnton MellitとのK3代数曲面の場合における共同研究に基づき、半安定対象の数え上げにより母関数を構成し、金子-Zagierの意味におけるquasi modular formを得た。Fermat Calabi-Yau多様体の商スタック上の連接層から成る導来圏の安定性条件を、昨年度の研究に基づくホモロジカルミラー対称性を用いて、深谷-Seidel圏を生成する向き付けられたラグランジアン消滅サイクルにより与えた。この安定性条件は、昨年度の研究に基づく安定性条件の同変な場合の対応物を与えている。上記の向き付けされたラグランジアン消滅サイクルは、Fermat多項式の直和成分のA'Campoのmorsificationから得られる。特に、安定性条件をもたらす導来圏のコンパクト生成元の選択を幾何的に説明した。さらに、自明な導来森田同値をもたらす上記のラグランジアン消滅サイクルの向き付けの選択を、安定性条件の壁越え現象と対応させた。また、上記の例を含む安定性条件と場の理論の対応に関してJ.Manschotと議論した。
気管支鏡下マイクロサンプリング法によるゲフィチニブ内服後肺障害の予知に関する研究

ゲフィチニブ内服適応の肺癌症例において、平成17年度に引き続き平成18年度は7症例の気管支鏡下マイクロサンプリングを施行し計18症例となった。同期間中に間質性肺炎など急性肺障害の発症例はなく、その発症例と非発症例との比較・検討は不可であったが各種マーカーの推移につき、新たな結果を知見する事ができた。ゲフィチニブ(イレッサ)治療効果あり群のEpithelial lining fluid(気道上皮被覆液・以下ELF)中CEAは有意な低下を示し、治療効果なし群のELF中CEAは有意な上昇を示した。治療効果あり群のELF中KL-6は低下傾向を示したのに対して、治療効果なし群のELF中KL-6は有意に上昇していた。ELF中SP-Aも同様の傾向を認めた。血清中CEA、KL-6、SP-Dは腫瘍の病勢と同様の傾向をとるが有意ではなかった。一般に血清中KL-6、SP-Aは肺障害マーカーとして頻用されるが、今回の研究においてはELF中KL-6、SP-Aは肺癌の病勢をよく反映した。ELF中CEAを含めこれらは肺癌の病勢を表すマーカーとして有用であり血清中のそれらより鋭敏であった。またELF中KL-6高値の症例は、ゲフィチニブ奏功症例が多い傾向にあった。SELDI-ToF-MS法によるELFプロテオーム解析を施行し、2例の腺癌症例にて腫瘍周囲と健常側を比較し、1例の腫瘍側ELFにおいて5900Da付近に健常側には認められないピークを認めた。まだ.途上ではあるが以前に行われたラットLPSモデルの結果を鑑みても、マイクロサンプリング法にて採取したELFプロテオーム解析の可能性が示唆された。現在、LC-MSにおけるELF解析を検討中である。ゲフィチニブ(イレッサ)による合併症である副作用(間質性肺炎)の防止、同薬の的確な適応条件の提案を目的として、出血・気胸などの可能性が低い、気管支鏡下マイクロサンプリング法にて、ゲフィチニブ投与前後のELF(肺胞被覆液)中の種々のマーカーを測定した。平成17年度は目標を上回る計11例の測定を行ったが、同例中に間質性肺炎の発症例はなく、間質性肺炎の発症例と非発症例との比較検討・解析は不可であったが、他の知見が得られた。KL-6・SP-D・SP-Aは肺胞上皮障害度のマーカーとして一般的に使用されているが、今回の研究により、肺癌の病勢の進行度を反映するマーカーになりうる可能性が示唆された。胸部レントゲンやCTなど他所見にて、ゲフィチニブの抗肺癌腫瘍効果があると判断された群の、ELF中上記マーカーは、抗腫瘍効果なしと判断された群に比べて、ゲフィチニブ内服前後間で、低下傾向を示した。また、同時に測定した血清中のKL-6・SP-D・CEAと、ELF中の同種マーカーは、同様の推移をとる事を確認した。つまり、ELF(肺胞被覆液)中のマーカーは、血清中マーカーと同様に、腫瘍の病勢の変化を反映する可能性があることを示すことができた。病勢の変化に、ELF中マーカーは血清中マーカーより更に鋭敏である可能性もある。平成18年度も、更に症例の測定を重ね、間質性肺炎の発症例・非発症例の比較・検討と同時に、全症例において種々のマーカーの検討・解析を進めていく予定である。
制御器状態の最適リセットに基づく拘束システム制御論の構築

平成30年度は,研究実施計画に沿って,まず,1)外乱抑圧性能を最適化するモデル予測制御アルゴリズムの構築を行い,つぎに,2)構築した制御アルゴリズムの有効性を検証するための実験環境の構築を行った.本研究で構築した制御アルゴリズムを用いることによって制御器の内部状態を適切に最適化することで,外乱抑圧性能を向上させることが可能となる.制御信号および制御器状態のリセット値は,凸最適化問題を解くことにより,効率よく算出できる.この理論的成果については,査読付き国際ジャーナルに投稿し,既に採録決定済みである.また,実機実験のための準備として,アクティブマスダンパーによる振動抑制実験装置を構築した.この実験装置では,稼働マスをサーボモータにより駆動することで,構造物物の振動を能動的に抑制することを目的とする.稼働マスの可動範囲,および,サーボモータの発生トルクには物理的制限があり,これらの制限の範囲で如何に速やかに構造物の振動を抑制するかが課題となる.まず,構築した実験装置の数式モデル化,および,物理パラメータの同定実験を行った.導出した数式モデルについて,提案法を適用した場合に,標準的なH無限大最適制御器と比較して,より効果的に振動抑制を行えることを数値シミュレーションにより示した.これについては,2018年度計測自動制御学会中国支部学術講演会で成果報告済みである.平成30年度は,当初予定に従い,外乱抑圧性能を最適化するモデル予測制御アルゴリズムの構築を行い,つぎに,構築した制御アルゴリズムの有効性を検証するための実験環境の構築を行った.制御アルゴリズムの理論的成果については,査読付き国際ジャーナルに投稿し,既に採録決定済みである.また,実機実験のための準備として,アクティブマスダンパーによる振動抑制実験を構築した.さらに,実験装置の数式モデル化,物理パラメータの同定実験を行った.導出した数式モデルについて,提案法を適用した場合に,標準的なH無限大最適制御器と比較して,より効果的に振動抑制を行えることを数値シミュレーションにより示した.これについては,2018年度計測自動制御学会中国支部学術講演会で成果報告済みである.以上のことから,おおむね順調に進展していると考えている.本年度は,まず,昨年度に制作した振動抑制制御実験装置に対して提案制御手法を適用し,その有効性を実験的に確認する.提案制御手法では,サンプル時刻毎に凸最適化問題を解いて,制御信号と制御器状態を決定する.振動抑制制御では,短いサンプル周期で制御アルゴリズムを実装することが必要となる.そのため,提案制御手法をこの実験装置に適用するためには,凸最適化問題を短い時間(数ミリ秒程度)で解くことが必要となる.これを実現する最適化手法の構築とコンピュータ実装を実施する.つぎに,提案したモデル予測制御手法を拡張し,外乱抑圧を達成しつつ目標値追従制御性能を最適化する制御アルゴリズムを構築する.本研究では,制御器の状態をサンプル周期毎にリセットし,その際に生じる状態の瞬時変化を新たな制御自由度として活用する新たな拘束システム制御論を構築することを目的とする.本年度は,以下の三つの課題に取り組んだ.(1-a)ロバストリセットMPCの構築:パラメータ変動に対してロバストな状態リセット付きモデル予測制御則を構築した.制御入力および状態のリセット値の決定問題は凸最適化問題に帰着できることを示した.(1-b)ロバストリセットMPCの追従制御への拡張: (1-a)の成果を基に,パラメータ変動の存在下で,制御量の目標値への漸近的追従を達成する状態リセット付きモデル予測制御則を構築した.パラメータ変動の下で目標値への追従を実現できるための代数的条件を導出した.構築した制御手法を永久磁石同期モータのトルク制御問題に適用し,提案法の有効性を確認した.(1-c)外乱抑圧リセットMPCの構築:エネルギ有界な外乱の存在下で,システムのL2ゲインをサンプル時刻毎に最小化する状態リセット付きモデル予測制御則を構築した.提案制御アルゴリズムを用いると,全時刻でのアルゴリズムの可解性と,システムの消散性が保証される.また,制御アルゴリズムは凸最適化問題に帰着される.提案法を船舶のアクティブ減揺制御問題に適用し,標準的な線形時不変制御則と比較して,外乱抑圧性能を飛躍的に向上させられることを数値シミュレーションにより確認した.研究実績の概要に記載したように,本年度に予定していた3つの課題の全てについて,当初予定してた目標を達成することができた.(1-a)と(1-b)の成果については,既に論文として掲載されている.また,(1-c)の成果については,国際会議に投稿中であり,最終版をH30年度の早い時期に査読付き雑誌論文に投稿する予定である.以上のことから,ほぼ当初予定通りに研究は進展していると自己評価している.平成30年度は,研究実施計画に沿って,まず,1)外乱抑圧性能を最適化するモデル予測制御アルゴリズムの構築を行い,つぎに,2)構築した制御アルゴリズムの有効性を検証するための実験環境の構築を行った.本研究で構築した制御アルゴリズムを用いることによって制御器の内部状態を適切に最適化することで,外乱抑圧性能を向上させることが可能となる.制御信号および制御器状態のリセット値は,凸最適化問題を解くことにより,効率よく算出できる.この理論的成果については,査読付き国際ジャーナルに投稿し,既に採録決定済みである.また,実機実験のための準備として,アクティブマスダンパーによる振動抑制実験装置を構築した.

この実験装置では,稼働マスをサーボモータにより駆動することで,構造物物の振動を能動的に抑制することを目的とする.稼働マスの可動範囲,および,サーボモータの発生トルクには物理的制限があり,これらの制限の範囲で如何に速やかに構造物の振動を抑制するかが課題となる.まず,構築した実験装置の数式モデル化,および,物理パラメータの同定実験を行った.導出した数式モデルについて,提案法を適用した場合に,標準的なH無限大最適制御器と比較して,より効果的に振動抑制を行えることを数値シミュレーションにより示した.これについては,2018年度計測自動制御学会中国支部学術講演会で成果報告済みである.平成30年度は,当初予定に従い,外乱抑圧性能を最適化するモデル予測制御アルゴリズムの構築を行い,つぎに,構築した制御アルゴリズムの有効性を検証するための実験環境の構築を行った.制御アルゴリズムの理論的成果については,査読付き国際ジャーナルに投稿し,既に採録決定済みである.また,実機実験のための準備として,アクティブマスダンパーによる振動抑制実験を構築した.さらに,実験装置の数式モデル化,物理パラメータの同定実験を行った.導出した数式モデルについて,提案法を適用した場合に,標準的なH無限大最適制御器と比較して,より効果的に振動抑制を行えることを数値シミュレーションにより示した.これについては,2018年度計測自動制御学会中国支部学術講演会で成果報告済みである.以上のことから,おおむね順調に進展していると考えている.今後は,当初計画に従い,(2-a)外乱抑圧リセットMPCの追従制御問題への拡張,(2-b)ExplicitリセットMPCの算出,(2-c)実験装置の設計・製作を実施する.本年度は,まず,昨年度に制作した振動抑制制御実験装置に対して提案制御手法を適用し,その有効性を実験的に確認する.提案制御手法では,サンプル時刻毎に凸最適化問題を解いて,制御信号と制御器状態を決定する.振動抑制制御では,短いサンプル周期で制御アルゴリズムを実装することが必要となる.そのため,提案制御手法をこの実験装置に適用するためには,凸最適化問題を短い時間(数ミリ秒程度)で解くことが必要となる.これを実現する最適化手法の構築とコンピュータ実装を実施する.つぎに,提案したモデル予測制御手法を拡張し,外乱抑圧を達成しつつ目標値追従制御性能を最適化する制御アルゴリズムを構築する.平成29年度に購入予定であった物品の調達が,平成30年度にずれ込んだため,次年度使用額が生じた.平成30年度使用額として請求した助成金と合わせ,使用する予定である.昨年度に予定していた車両実験装置の物品調達が遅れた結果,差額が生じている.今年度は速やかに物品調達を実施する予定である.
埋伏歯・萌出遅延歯の萌出促進をめざした分子・細胞生物学的アプローチ

歯の萌出に関与する遺伝子を解析し、埋伏歯・萌出遅延歯に対する非侵襲性の治療開発を計画した。本年度の研究実績の概要は以下の通りである。(1)歯の萌出に伴いヒト歯根膜において発現が劇的に亢進・抑制する遺伝子をDNA microarrayで解析し、興味深い遺伝子を明らかとした(2)弾性線維の構成タンパクであるFibrillin1遺伝子に変異を持つマルファン症候群患者より歯根膜組織細胞を単離し、レトロウイルスを用いteromeraserevere transcriptaseとBmi-1遺伝子を導入し不死化した。(3)Fibrillin 1とassociateする候補タンパクを検討し、ADAMTSL-1を同定した。(4)in vivoにおいて再現性良く歯根吸収を惹起させる実験系を確立した。すなわちマウスやラットの下顎臼歯を抜歯し、乾燥やUV照射後に免疫不全(SCID)マウス背側皮下に移植すると、1週間後からセメント質と歯根象牙質の著しい吸収が観察された。(5)研究分担者の山田と村上らは、ヒト歯根膜細胞のcDNAライブラリーを基にDNAチップ(PerioGen Chip)を開発し、歯根膜細胞の網羅的遺伝子発現プロファイルを解析した。(6)エムドゲイン中の生理活性因子であるアメロゲニンの歯根吸収抑制作用の検討を計画した。その結果、アメロゲニンのisoformが硬組織吸収細胞の形成や吸収活性を抑制した。(7)この抑制はRANKL発現抑制を介していた。(1)萌出完了歯と萌出途上歯の歯根膜組織における遺伝子発現の網羅的解析萌出完了歯と、萌出途上歯の歯根膜組織を単離後、RNAを抽出しDNA microarrayにより網羅的に遺伝子発現を解析した。前者と後者の間で、発現レベルが顕著に異なる遺伝子を比較し、Calbindin、Fibrillinをコードする遺伝子の発現が萌出途上歯の歯根膜組織で顕著に高かった。Fibrillinは高口蓋や歯列弓狭窄などの特徴的な所見を呈するマルファン症候群の原因遺伝子として知られる。そこで、この疾患患者の抜去歯より歯根膜細胞を単離し、in vitroにおいてcharacterizationを行った。その結果、この細胞がPLAP1やperiostin等、種々の遺伝子の発現に著しい特徴を持つことが明らかとなった。(3)retrovirusの遺伝子導入歯の周囲組織へのretrovirusの遺伝子導入を行う準備として、種々の導入遺伝子の設計を行った。今後は器官培養系や実験動物への導入を計画している。(1)歯の萌出に伴いヒト歯根膜において発現が劇的に亢進・抑制する遺伝子DNA microarrayで解析し、興味深い遺伝子を明らかとした(2)弾性線維の構成タンパクであるFibrillin1遺伝子に変異を持つマルファン症候群患者より歯根膜組織細胞を単離し、レトロウイルスを用いteromeraserevere transcriptaseとBmi-1遺伝子を導入し不死化した。(3)Fibrillin 1とassociateする候補タンパクを検討し、ADAMTSL-1を同化した。(5)研究分担者の山田と村上らは、ヒト歯根膜細胞のcDNAライブラリーを基にDNAチップ(Perio Gen Chip)を開発し、歯根膜細胞の網羅的遺伝子発現プロファイルを解析した。
低質量星から大質量星における星形成過程の統一的理解

申請者は、星形成過程において、普遍的に観測される原始星からの低速度の双極分子流(アウトフロー)に着目し、星の形成メカニズムの解明を目指す。近年、ALMA望遠鏡の成果から、高速度の電波ジェットが観測される天体も増えつつある。2種類のフローの駆動領域や駆動メカニズムは、星の進化段階と密接に完成する。したがって、これら2種類のフローを研究することは、星の形成過程を知る上で非常に重要な役割を果たすといえる。特に、本研究期間においては、これまで2種類のフローが確認されている天体を比較することで統計的な考察を行い、2種類のフローが駆動するメカニズムの解明を目指す。
脳傷害時のアストログリア機能変化に対するエンドセリンの役割

アストロサイトにおけるエンドセリン(ET)受容体の役割について検討し、ラット線条体へのET-3(40pmole)の投与が、reactive astrocyte数を増加させることを、グリアフィラメントの免疫組織染色により明かとした。この作用は、ET_B受容体選択的アゴニスト(Ala4-ET-1,40pmole)でも示され、またET_B拮抗薬BQ788により消失した。Ala-ET-1は、reactive astrocyteの増加を生じさせる期間において、神経細胞の脱落、ミクログリアの活性化は起こさなかった。Ala-ET-1の作用は、血管拡張薬(ヒドララジン、イフェンプロジル)あるいは免疫担当細胞の活性化を抑えるコルヒチン、クロロキンで抑制されなかった。以上のことは、アストロサイトのET_B受容体の活性化が直接にreactive astrocyteの発生に関わることを示す。また、reactive astrocyteの発生に関わる細胞内機構の解析を、培養アストロサイトを用いて検討し、ETが、低分子量GTP結合タンパクrhoを介して、細胞骨格の制御を行うこと、ETがアストロサイトの分子量120Kdaおよび70Kdaのタンパクのチロシン燐酸化を促進すること、チロシンフォスファターゼ阻害薬のバナジン酸が、アストロサイトにおいてETと同じ細胞骨格の再構成および120Kda,70Kdaタンパクの燐酸化を起こすことを見いだした。そして、その結果の一部を論文公表した(Biochem.Biophys.Res.Commun.,1996;Glia,1996)。このETによりチロシンリン酸化を受ける120Kdaおよび70Kdaのアストロサイトのタンパクは、細胞骨格制御に関わることが報告されているfocal adhesionkinaseおよびpaxillinであることを認めた。
関係論アプローチに基づく起業家活動の地域集積メカニズム

本研究では、近年の構築主義をベースとして発展しつつある起業家行動の関係論分析の枠組みを活用しながら、事例に密着取材しながら次の4つの対象において実証研究をおこなった。具体的には、(1)大阪のクリエイティブクラスター形成もとでの広告クリエイター間の関係性の変化における調査、(2)イタリアのミランドラ地方とボローニャ地方におけるスピンオフ連鎖に関する調査、(3)座間味村におけるダイビング産業の成立とサンゴ礁保全組織の形成に関する調査、(4)神戸における医工連携プロセスにおける調査、である。これらの調査に基づく知見と成果は、『組織科学』『企業家研究』『年報村落社会研究』への投稿論文として掲載が受理された。本研究では、近年の構築主義をベースとして発展しつつある起業家行動の関係論分析の枠組みを活用しながら、事例に密着取材しながら実証研究をおこなった。具体的には、大阪天満地区のクリエイター15人に対して35回にわたるインタビューを通じて、彼らがどのように環境を捉え、地域での戦略を変えていくかについて、定点観測をおこなった。2009年度の研究成果としては、雑誌論文を4本公刊し、学会発表を2件おこなった。稲垣は、インタビューで得られたデータに基づいて、調査資料としてクリエイターの関係性に関するデータを蓄積すると共に、記述をもとにした分析をおこなった。一方高橋は、クリエイターが置かれた環境をどのように認識し、制度をどのように変える主体たり得るかという観点から、論文をまとめた。本研究を通じて、広告業界という組織フィールドに埋め込まれた起業家が、どの程度地域での関係構築に対して積極的であるかについて分析してきた。稲垣は、起業家の持つ事業空間の広がりを把握するためのヒアリング調査をすでに約30人の起業家に対して実施しているが、同じ調査を2時点、3時点の定点観測として実施することによって、明らかになったことは、インキュベーション機関などの正統性が、「地域」の概念を切り出素コトには成功するものの、その概念から生み出されたイメージは多様であり、地域での関係を資源化できるクリエイターの一は現時点では限られていることが明らかになった。具体的には、大阪天満地区のクリエイター5人に対するインタビューを通じて、彼らがどのように環境を捉え、地域での戦略を変えていくかについて、定点観測をおこなった。2010年度の研究成果としては、雑誌論文を3本公刊し、学会発表を1件おこなった。インタビューで得られたデータに基づいて、調査資料としてクリエイターの関係性に関するデータを蓄積すると共に、記述をもとにした分析をおこなった論文が、『組織科学』の「経営組織の分厚い記述」特集号において採択され、掲載されることとなった。その他に、稲垣は記述のフレームワークを一部流用した論文を執筆し、一方高橋は、クリエイターが置かれた環境をどのように認識し、制度をどのように変える主体たり得るかという観点から、座間味村におけるダイビング産業の成立とサンゴ礁保全組織の形成に関する論文をまとめた。本研究を通じて、同じ調査を2時点、3時点の定点観測として実施することによって、明らかになったことは、インキュベーション機関などが主導する産業クラスターの形成に対して、「地域」の概念から生み出されたイメージは多様であり、地域での関係を資源化できるアクターは限られていることである。2011年度の研究成果としては、雑誌論文を3本公刊し、学会発表を1件おこなった。イタリアのミランドラ地方とボローニャ地方において定点観測調査を進めてきた資料をもとに分析をおこなった研究報告を昨年度企業家研究フォーラムでおこない、それをまとめ、大幅に加筆修正された論文が、『企業家研究』の特集において採択され、掲載されることとなった。
薬剤の組織細胞内分布に関する解明研究(免疫組織化学)

従来、薬剤のpharmacology研究は血液、尿、だ液、脳脊髄液、或いは組織の破砕液を用いて、薬剤濃度の測定を中心に行われている。また薬剤の組織局在性を調べる方法には、放射性同位元素で標識した薬剤を動物や培養組織に投与して取り込ませ、フィルム上に感光させる方法(オートラジオグラフィー)が一般的であった。しかし、この方法は高価で危険なアイソトープ標識薬剤を合成する必要があり、また間接的で煩雑な検出法であることから、薬剤の細胞内における分布状況を詳細に把握することは現実的には極めて困難であった。また、薬剤によっては、薬剤自身の自家蛍光による組織学的検出も可能な場合もあるが(例えば、Daunomycinの場合)、これは特殊な場合であり、また感度的にも不十分である。我々は、これらの方法に代わり、薬剤の組織細胞内分布状態を正確、簡便、且つ安全に検出するための薬剤の免疫組織化学法を開発することを目的として研究を続け、本年までに抗癌抗生物質bleomycinとdaunomycin(DM)の免疫組織化学を開発することに初めて成功した(bleomycinは未発表):本法ではHumam melanoma BD細胞に投与した抗癌剤の癌細胞内での分布を解明した。即ち、glutaraldehydeで固定した細胞漂品を、N-(gamma-maleimidobutyryloxy)succinimde-conjugatedDMに対して作製された抗血清と第2抗体horseradish peroxidase-labeled goat anti-rabbit IgG/Fab'を用いてimmunoperoxidase間接法を行い、DAB法で発色反応を行った。本法で重要な点は、免疫反応に先立って細胞漂品をNaBH4還元,HCl処理,protease処理、及び界面活性剤(Triton X-100)処理を必要としているところである。その結果、DMは細胞質中のGolgi regionと細胞核に分布することが明らかになった。このDMの細胞内局在部位はDM自家蛍光法の結果と完全に一致しており、DM免疫組織化学の正確性が確認された。更に、本法は便宜性、検出感度において、DM自家蛍光法を十分に凌駕するものであった。また、本法はDMの類似体であるadriamycin、及びepirubicinにも有用であった。これらの結果は米国組織解剖学会誌J.Histochem.Cytochem.53:467-474,2005に掲載された。以上から、分子中に脂肪族1級アミノ基を有する薬剤は原理的には免疫組織化学の開発が可能になったと考えられる。2.DMの免疫組織化学の至適条件の確率:DMをHuman melanoma BD培養細胞に取り込ませた細胞資料について、下記の免疫組織化学に不可欠な細胞の前処理条件を確立した。a)固定化:各種固定液を試験した中で1-3%glutaraldehyde(GA)による室温、30分の浸漬固定が最適であった。b)塩酸処理:細胞核内のDMを抗体と反応させるためには、資料を1N HC1で30分間処理する必要があった。