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大学組織の構造・機能とその変容可能性

大学教育の内容・水準を規定するのは単にカリキュラムや授業技術だけではなく、大学組織が教員と学生をどのように編成し、教育機能を発現させていくかが重要なカギであることが認識されてきた。この研究では、1大学教育の組織形態とその構造・機能はどのように概念化することができ、また国際的にみればどのような特徴があるのか、2その中にどのような利害関係、ダイナミクスが働き、それが教育機能にどのような影響を与えているのか、そして3組織構造を改革するにはどのような可能性と条件があるのか、を解明することを目的とした。そのために、A.国際調査・皮革、B.日本における事例調査分析、C.大学・学部データの作成とその分析、の三領域での実証分析を行った。その結果、以下の点を明らかにした。1)日本の大学の組織構造は、アメリカのモデル、あるいはイギリス、大陸ヨーロッパのモデルとも大きく異なる。また特に大陸ヨーロッパにおいては1980年代から2000年代にかけて大きな変化があったのに対して、日本においては国立大学の法人化にかかわらず、基本的な組織原理に大きな変化がない。2)それを背景として日本の大学教員の意識、行動は国際的にみても大きな特色がある。それを一言でいうなら、「学術原理主義」がまだ強い影響力を持っている点である。その結果として、教育・研究機能にも重要な特質が生じている。3)2010年代に入って、教員の意識には重要な変化が生じているとみられ、特に中小規模大学においてそれが顕著であるが、一般的な大学の組織変化に及ぶにはまだ至っておらず、特に大規模大学での変化をどのように生じさせるかが課題となっている。平成29年度が最終年度であるため、記入しない。1.理論的仮設の設定と修正:アメリカ、ヨーロッパ日本における大学組織、ガバナンスに関する文献を収集し、それにもとづいて検討を行った。特にアメリカにおいて大学ガバナンスに関する研究が、最近きわめて多く発表されていること、ヨーロッパにおいても研究が盛んになっていること、しかし研究の視点には大きな違いがあることを確認した。2.実証分析:(1)国際比較:ドイツについて、カッセル大学高等教育研究所のクルッケン教授およびカッセル大学大学事務局教務担当者、ゲッティンゲン大学で教務担当者に聞き取り調査を行った。とくに教育プログラムの形成の手続きについて詳細に調査した。またオーストラリアでメルボルン大学、シドニー大学でインタビュー調査を行い、特に教員のガバナンス参加の携帯について詳細に聞き取りを行った。また録音にもとづいて、それぞれの内容を整理した。(3)国内事例分析:筑波大学、熊本大学、京都大学の各大学でインタビュー調査を行った。筑波大学については発足以来の組織の変化とその背景について詳細に聞き取りをおこなった。熊本大学、京都大学については、最近の組織改革とその背景について、学長、副学長からヒアリングを行った。これについても、録音に基づいて、一時的な記録を作成した。(3)大学・学部別データの作成・分析:機関データベースの台帳を作成し、これをもとにこれまで作成した機関別データを、リレーショナルデータベースによって整理分析する基礎を作った。3.理論的整理と変革可能性の検討:大学組織・ガバナンスをめぐる基本的な問題について議論した。国内外の大学でのインタビュー調査によって、当初予期していたよりも、さらに重要な論点が見出された。そうした観点からこの研究では、1大学の組織形態とその構造・機能はどのように概念化することができ、また国際的にみればどのような特徴があるのか、2その中にどのような利害関係、ダイナミクスが働き、それが教育機能にどのような影響を与えているのか、そして3組織構造を改革するにはどのような可能性と条件があるのか、を明らかにすることを目的とした。そのために以下の作業をおこなったA.国際調査・比較:上の観点から大学組織の形態と大学教員のあり方について、諸外国のケースについて文献調査をおこなうとともに、特にアメリカ、ドイツの大学に訪問調査をおこなった。とくに日本の「学部」のあり方がどのような特徴をもっているのかを明らかにするために、ドイツについてはカッセル大学、大学の事例を詳細に調査し、日本との相違を明らかにした。B.日本における事例調査分析:日本の大学の組織的特質とその変化を明らかにするために文献調査を行うとともに、筑波大学、京都大学、金沢大学、熊本大学、九州大学について詳細なインタビュー調査を行った。C.大学・学部データの作成とその分析:分析の基礎として日本の国公私立大学について、大学別、学部別の学生数、教員数などのデータべースを作成した。以上の作業をもとにして、大学組織と、教員のあり方、教育機能のあり方について分析を行った。これに基づいて、日本の特質をまとめるとともに、アメリカ、ドイツ、イギリスから大学組織・教員についての専門家を招聘し、University Organization and the Professoriateと題する国際会議の準備をおこなった。三つの分野における作業を計画に従って進めた。その成果を国際会議に報告し、その意義を確認した。

この研究では、1大学教育の組織形態とその構造・機能はどのように概念化することができ、また国際的にみればどのような特徴があるのか、2その中にどのような利害関係、ダイナミクスが働き、それが教育機能にどのような影響を与えているのか、そして3組織構造を改革するにはどのような可能性と条件があるのか、を解明することを目的とした。そのために、A.国際調査・皮革、B.日本における事例調査分析、C.大学・学部データの作成とその分析、の三領域での実証分析を行った。その結果、以下の点を明らかにした。1)日本の大学の組織構造は、アメリカのモデル、あるいはイギリス、大陸ヨーロッパのモデルとも大きく異なる。また特に大陸ヨーロッパにおいては1980年代から2000年代にかけて大きな変化があったのに対して、日本においては国立大学の法人化にかかわらず、基本的な組織原理に大きな変化がない。2)それを背景として日本の大学教員の意識、行動は国際的にみても大きな特色がある。それを一言でいうなら、「学術原理主義」がまだ強い影響力を持っている点である。その結果として、教育・研究機能にも重要な特質が生じている。3)2010年代に入って、教員の意識には重要な変化が生じているとみられ、特に中小規模大学においてそれが顕著であるが、一般的な大学の組織変化に及ぶにはまだ至っておらず、特に大規模大学での変化をどのように生じさせるかが課題となっている。第一年度目の成果に基づき、さらにインタビュー調査を進めるとともに、データベースの整備を進める。また改革可能性の議論を本格的に始める。国際会議の成果を踏まえて、さらに理論的な整理を行い、研究のまとめを作成する。平成29年度が最終年度であるため、記入しない。
ABCトランスポータを介する薬剤排出のメカニズム-その普遍性と特異性

ABCトランスポータはよく保存されたATP結合ドメインを持つ膜タンパク質の総称で、これらはポンプ、イオンチャネル、チャネルレギュレーターと多様な機能を有するが、そのメカニズムに関しては不明である。本研究では、特に代表的なポンプであるMDRと類似した構造を有するにもかかわらず、ATP感受性K^+(K_<ATP>)チャネルのレギュレーターとして機能するスルホニル尿素受容体SURの機能を明らかにすることによって、ABCトランスポータ機能の普遍性と特異性を明らかにすることを目的とした。申請者らは、これまでにK_<ATP>チャネルがSURと内向き整流性K^+チャネルKir6.2の2種類のサブユニットの複合体であることを明らかにした。膵β細胞型K_<ATP>チャネル(SUR1/Kir6.2)と心筋型のKATPチャネル(SUR2A/Kir6.2)は代表的なスルホニル尿素(SU)剤であるグリベンクラミドやチャネル開口薬であるジアゾキサイドに対する反応性が大きく異なる。これらは両者の間で異なるSURサブユニットの相違によるものと考えられる。そこで、SUR1とSUR2Aのキメラを作成してグリベンクラミドやジアゾキサイドの作用点の同定を試みた。作成したすべてのSURのキメラはKir6.2とをCOS1細胞に共発現させることによってチャネルの電流が認められた。この電流に及ぼすグリベンクラミドやジアゾキサイドの効果を観察した結果、これらの薬剤のSUR1における作用領域を絞り込むことができた。現在では、さらに狭い領域を組換えたキメラを10種類以上作成してCOS1細胞に発現させ、^3H標識のグリベンクラミドの結合親和性を検討しており、SUR1の分子内でグリベンクラミドとの結合に特に重要な部位がほぼ同定できている(投稿準備中)。次に、再構成されるK_<ATP>チャネルに及ぼすG蛋白質の効果をtパッチクランプ法を用いて検討した。その結果、G蛋白質の特にαサブユニットがK_<ATP>チャネルを直接調節していること、その調節様式が膵β細胞型K_<ATP>チャネルと心筋型のK_<ATP>チャネルとの間で異なり、その相違がSURサブユニットの相違によることが明らかになった。
顕微光散乱と近接場光学顕微鏡によるゲル化の素過程の観測と不均一性の起源の解明

これまで全く合成されたことの無い、マクロに均一なゲルを合成することを最終目標として、均一なゲルの合成過程において不可避に発生する不均一性の発現メカニズムを解明することを目的とする。ゲル化の素過程を、数μm数mmのスケールの測定に特化した顕微光散乱装置と、数nm数十μmの測定に適した近接場光学顕微鏡を組み合わせ、10^6にも及ぶ非常に広い空間スケールで明らかする。これらの装置を用いることにより静的な構造解析に加え、動的挙動の測定を数十ns数minという10^<10>にも及ぶ広い時間スケールで行うことを目指した。本年度はナノスケールの局所的網目構造の動的挙動を観測するために、近接場光学顕微鏡に光子相関分光装置を組み込むことを試みた。光子相関分光を行うため、既存の光散乱用コンピュータに加えて、高速FIFOボード、D/Aボードなどを組み合わせるにより光子相関分光計(コリレータ)を自作した。近接場光学顕微鏡を試作するために、光学顕微鏡に光子相関分光装置を組み込んだ。この装置の開発により、非常に微小な試料であっても、動的挙動の測定を数十ns数minという10^<10>にも及ぶ広い時間スケールで行うことが可能になった。この装置を用いることによって、微小なサンプル中のゲル化過程の測定が可能になった。近接場光学顕微鏡と走査型顕微光散乱装置の組み合わせについては、AFMのカンチレバーを活用した新しい方法を検討した。これは今後発展させる予定である。また、均一網目ゲルを用いた臨界現象や高速収縮メカニズムの解明に向けて、高速収縮を起こすゲルの網目構造を新たに開発した装置で解析した。また、同じゲル試料に蛍光プローブを導入して、分子レベルの応答現象を観測した。本研究を通して、広い時間スケールと分子レベルからμmに及ぶ広い範囲で、ゲル化の素過程や不均一性の起源を調べる方法論が確立した。高分子ゲルの合成において、結晶のように全く欠陥が無い理想的な網目構造を構築することを最終目標として、高分子ゲルの合成過程において不可避に発生する不均一性の発現メカニズムを解明することを目的として研究を進めている。【ジャングルジム様ゲルの調製条件の決定】末端架橋型のポリイミドゲルを使うとジャングルジムのように整った新しい構造体を構築できる可能性がある。長さの揃った棒状分子の末端を規則正しく結合して欠陥の無い網目構造を構築したい。酸二無水物PMDAとジアミンODAを用いて、まずオリゴイソイミドを合成し、ここに秩序性の高い三官能性対称型アミンTAPBを末端架橋剤として加えて、ポリイソイミドゲルを合成した。このゲルを化学イミド化を経て熱イミド化を行う方法でポリイミゲルにしたところ、有色であるが透明な(サブミクロンスケールで均一な)ゲルが得られることがわかった。弾性率の測定結果からも、欠陥の少ない強固な網目構造ができていることが支持された。【ジャングルジム構造の形成過程と形成後の不均一性の測定】ゲルの動的光散乱ではゲルの網目構造に不可避に存在する不均一性のために定量的測定が著しく難しい。そこでゲルのキャラクタリゼーションに特化した走査型顕微光散乱を用いるとともに、不均一性を克服してゲル全体の性質を反映したアンサンブル平均相関関数を算出する公式を新たに導出して適用し、ゲル網目のサイズ分布を非破壊で定量する方法を確立した。この方法で、ビニルポリマーゲルにおいて網目構造形成後の不均一性が、膨潤によって均一化する現象を初めて見出した。【近接場光学顕微鏡を用いた局所的網目構造の観測】近接場光学顕微鏡に光子相関分光装置を組み込んでナノスケールの局所的なダイナミクスを直接測定することを検討した。走査型顕微光散乱を用いた光子相関分光測定を行い、ナノスケールの微細な網目のブラウン運動について定量的な測定が可能であることを確認した。【近接場光学顕微鏡+光子相関分光装置の試作】ナノスケールの局所的網目構造の動的挙動を観測するために、近接場光学顕微鏡に光子相関分光装置を組み込むことを試みている。光子相関分光を行うため、光散乱用コンピュータに、高速FIFOボードとD/Aボードを組み合わせるにより光子相関分光計(コリレータ)を自作した。市販品で相当する性能のものは500万円以上と高価なため、安価でありながら近接場における光子相関分光に適したコリレータを設計した。今回、非常に簡素化された回路の設計に成功し、簡素化による処理速度の向上が見られ、10^<-7>秒での測定が可能になった。今後はこのコリレータと近接場光学顕微鏡を組み合わせて、局所場での光子相関分光を実現したい。【分子レベルでのゲル化の素過程観測】近接場光学顕微鏡を用いてナノスケールのゲルのダイナミクスを測定するために好都合な条件を見つけるために、光応答性でジャングルジム型の網目構造をもつポリイミドゲルを合成した。このゲルの内部においてナノスケール以下の微粒子(単分子)が網目に補足されたり、網目の中を自由に動く様子を、申請者が開発した走査型顕微光散乱装置で観測した。今後はこの新たな光応答性ポリイミドゲルを本研究の対象とし、蛍光プローブを微粒子として導入した上で、近接場光学顕微鏡による観測を目指したい。

これまで全く合成されたことの無い、マクロに均一なゲルを合成することを最終目標として、均一なゲルの合成過程において不可避に発生する不均一性の発現メカニズムを解明することを目的とする。ゲル化の素過程を、数μm数mmのスケールの測定に特化した顕微光散乱装置と、数nm数十μmの測定に適した近接場光学顕微鏡を組み合わせ、10^6にも及ぶ非常に広い空間スケールで明らかする。これらの装置を用いることにより静的な構造解析に加え、動的挙動の測定を数十ns数minという10^<10>にも及ぶ広い時間スケールで行うことを目指した。本年度はナノスケールの局所的網目構造の動的挙動を観測するために、近接場光学顕微鏡に光子相関分光装置を組み込むことを試みた。光子相関分光を行うため、既存の光散乱用コンピュータに加えて、高速FIFOボード、D/Aボードなどを組み合わせるにより光子相関分光計(コリレータ)を自作した。近接場光学顕微鏡を試作するために、光学顕微鏡に光子相関分光装置を組み込んだ。この装置の開発により、非常に微小な試料であっても、動的挙動の測定を数十ns数minという10^<10>にも及ぶ広い時間スケールで行うことが可能になった。この装置を用いることによって、微小なサンプル中のゲル化過程の測定が可能になった。近接場光学顕微鏡と走査型顕微光散乱装置の組み合わせについては、AFMのカンチレバーを活用した新しい方法を検討した。これは今後発展させる予定である。また、均一網目ゲルを用いた臨界現象や高速収縮メカニズムの解明に向けて、高速収縮を起こすゲルの網目構造を新たに開発した装置で解析した。また、同じゲル試料に蛍光プローブを導入して、分子レベルの応答現象を観測した。本研究を通して、広い時間スケールと分子レベルからμmに及ぶ広い範囲で、ゲル化の素過程や不均一性の起源を調べる方法論が確立した。
脊髄くも膜下に投与したNO阻害薬と局所麻酔薬の鎮痛効果に関する研究

一酸化窒素阻害薬と局所麻酔薬の脊髄での鎮痛効果、相互作用を見るためには、それぞれ単独の効果を知る必要がある。このため、まず一酸化窒素阻害薬のメチレンブルーとL-NAME、局所麻酔薬であるテトラカインをそれぞれくも膜下腔に単独投与した場合の、侵害刺激に対する反応の変化を見た。投与経路を確保するために、ケタラール麻酔下でラットのくも膜下腔にカテーテルを留置した。留置部位は腰髄レベルとし、位置の確認は麻酔から覚醒した後に局所麻酔薬リドカインを投与し、後ろ足にマヒが現れることで確認した。カテーテルによる神経障害がないことを確認して、2週間後にカテーテルからそれぞれの薬液を様々な希釈濃度を設定して投与した。初めに、薬液を投与したラットを観察したのちにホルマリン固定し、脊髄を調べ、3つの薬物それぞれについて、効果が得られ、かつ組織学的な変化を来たさない濃度、あるいは、神経行動学的な異常をおこさない最大量を決めた。その後、3種類の薬物について4から5種類の希釈濃度を設定した。それぞれを投与し、侵害刺激としてテイルフリック、ホットプレート、圧刺激試験における逃避反応開始の潜時を測定し、生理食塩水を投与した対照群の潜時と比較した。一酸化窒素阻害薬については、L-arginineを投与して、その効果を見た。メチレンブルー、L-NAME、テトラカインそれぞれから得られた結果から、用量反応関係を求めた。また、メチレンブルーとL-NAMEに関しては、その効果を拮抗するL-arginineの量を調べた。
高齢者の自立を目指した転倒予防に関する縦断的研究

平成12年、13年、14年に実施された磐田市における転倒予防教室に参加した在宅高齢者を対象に縦断研究を行った。骨密度・健康関連QOL,転倒恐怖感などの調査を行い、転倒と健康関連QOLの関連を明らかにした。平成14年度は老人保健施設・療養型病床群に入所する高齢者の転倒リスクファクターを明らかにするために転倒リスク調査を行い、転倒リスクアセスメントツールを開発した。アセスメントツールの項目は、運動機能(着脱衣の障害)、衛生管理、歩行状況、過去3ケ月の転倒の4項目であり、多重ロデスティク分析を実施した。スコアを重み付けし、得点は0-12点とした。カットオフポイントは5点・感度64.0%・特異度83.2%と信頼性の高いツールとなった。平成14年度から特定機能病院の1年間の転倒転落報告書の分析を行い、最先端医療をうける高齢患者の転倒の実態を明らかにする。看護師の転倒意識調査の縦断的変化に関する調査を行い、転倒ケアに関する自己評価尺度を開発した。特定機能病院の場合には手術、検査など特殊な治療を受けるが、治療が優先であることから偶発的にせん妄などを起こして転倒するなど老人施設の転倒とは異なっている。特定機能病院用の転倒アセスメントツールを開発するために1年間の調査リスクアセスメント調査を実施し、分析した。1.虚弱高齢者のデータベースの作成B型デイサービスに通所する高齢者を対象に1999年7月26日から8月1日に質問紙による面接調査を行った。調査項目は基本的な日常生活動作(ADL)、機能障害、老研式活動能力指標について尋ねた。ADL、機能障害、1年間の転倒の有無、転倒した場合には、転倒の場所、時間についても聞いた。転倒恐怖感については"とても怖い"、"少し怖い"、"怖くはない"の3通りで回答を求めた。転倒に関する活動制限としてThe survey of Activities and Fear of Falling in the Elderly(SAFE)を翻訳し、使用した。虚弱な高齢者は日常生活動作に対しても転倒恐怖感を感じ、行動を制限している情況が伺えた。QOLの指標としてSF-36を用いた。今年度は転倒恐怖感とQOLについて解析し、転倒恐怖感を持った高齢者はQOLが低いことが明らかになった。2.福祉施設入所高齢者のデータ福祉施設に入所している高齢者に訪問看護協会振興財団による在宅ケアにおけるアセスメントとケアプランを用いてアセスメントを実施し、データベースを作成した。また、過去の入所中の記録を分析したところ47人中20名が入所中に転倒の記載があった。今後これらを継続し、転倒の原因などを分析する予定である。また、施設職員からショートステイの高齢者も転倒の頻度が高いなどの情報を得ているため、来年度は入所者だけでなく、短期に施設を滞在する高齢者も対象として含める予定である。3.転倒ケア基準の作成転倒ケア基準を"完全2足歩行の高齢者"、"杖使用・伝い歩きの高齢者"、"車椅子使用の高齢者"の3レベルにそって考案した。平成12年度は、2ヶ所の地域の調査を開始した。磐田市対象は、磐田市「いきいき健康セミナー」の参加者218名は、男性43(19.7%)女性175名(80.3%)平均年齢男性73.7歳(±6.03)女性71.3歳(±5.71)であった。年齢階級別では60歳代男性11名女性75名計86名、70歳代男性26名女性87名計113名、80歳代男性6名女性13名計19名であった。過去一年間で転倒経験が一回以上ある男女合わせて54名である。これらの転倒の状況など磐田市いきいき健康セミナーを通して参加者に健康教育を実施した。骨密度との関係では、運動をしている人の方が良好であった。

またFS-36という健康に関連したQOLの調査項目を実施したが、骨密度の高い人は、QOLのスコアも良好であった。伊豆長岡町では、来年度、運動を中心とした転倒予防教室を実施予定である。これは研究課題である転倒予防の自立支援に関する介入の研究にあたるが、そのプレ調査として伊豆長岡の転倒予防教室では施設に併設した町内のプールがあるため水中ウォーキングなどの運動を含めた対象者10名介入研究を行なった。歩行速度、重心動揺測定などを行ない、改善がみられていた。SF-36でも精神健康度や活力など身体面ばかりでなく、精神面での良い影響を及ぼしていることが示唆された。転倒予防教室として水中ウォーキングを実施しているところは非常にまれであるため、効果が期待される。2月には、伊豆長岡町の各老人クラブで参加者を募り、転倒調査を実施した。63名の高齢者が参加しており、今後解析の予定である。これらの対象者から、次年度、機能回復を目的とした転倒教室を実施する。2月には医学書院から「転倒ケア-予測・予防と自立支援のすすめ方-」というタイトルで、実践家の方々が使用できる転倒予防のケアマニュアルを作成した。平成13年度の磐田市の調査では、昨年と同様に磐田市「いきいき健康セミナー」の参加者に骨密度の測定と転倒調査を実施した。平成13年度の対象者は、191名男性27名、女性164名であった。過去1年以内に転倒した人は、30名(15.8%)、であり、骨密度は、男性0.79g/cm^2、女性0.62g/cm^2であった。平成12年度の対象者に1年後の追跡調査を実施した。追跡調査の対象者は163名(男性43名、女性175名)、転倒を経験した37名は(22.7%)であった。平成12年度と13年度の健康関連QOLの指標であるMOS short Form 36 healthsurvey(SF-36)の差を算出し、転倒の有無で比較したところMHの(心の健康)が有意に低下していた。在宅高齢者の日常生活の転倒では、身体的な影響よりも精神面への影響があることが示唆された。これは、今後、閉じこもりなどに以降していく可能性があり、今後も追跡していく予定である。また、RP(日常役割機能:身体)、(日常役割機能:精神)も1年後の差がみられ、転倒が日常生活における役割機能などを阻害している状況が伺えた。平成13年度は地域の在宅高齢者の調査に加え、老人保健施設および特定機能病院における転倒調査も開始した。老人保健施設では、重度痴呆で徘徊の頻度の高い高齢者、夜間の排泄とのなどに転倒が多かった。特定機能病院では、持続点滴、睡眠薬、安定剤、ドレーンなどの治療に関連した高齢者の転倒が多かった。平成14年度はこれらのデータにもとづいて、老人施設および特定機能病院の高齢患者の特徴を踏まえた転倒リスクアセスメントツールを作成する。高度医療の専門治療は、高齢者の体力に予想以上の影響を及ぼし、治療に順応できない高齢者は転倒・骨折から寝たきりに至るケースなども見られている。特定機能病院の事故報告書を分析した結果、急性期治療の必要な高齢患者の転倒リスクとして考えられるのは、内服薬(副作用)、静脈内輸液治療、ドレーン・カテーテル挿入、認知機能、身体運動・感覚器障害(歩行障害、パーキンソン歩行、片麻痺など)、せん妄、不穏、身体状況の急変(発熱、手術、検査など)などであり、診療科および治療の特殊性がリスクとして加わることがその特徴であることが明らかにした。平成14年5月より1年間はこれらの事前の調査を基盤に前向きの転倒リスクに関する調査を実施した。
技術者の労働市場とそのパフォーマンス ー日英の比較研究ー

本年度の研究は、わが国における研究・技術者の労働市場に関して、主としてその質的分析を中心につぎのような調査・検討を行った。第一に研究者・技術者の育成とその処遇に関する事例研究家電メーカー、電気メーカー、化学メーカー等の数研究所のマネージメント担当者への以下の各項を中心とした面接・聴取による事例調査採用について(1)研究者・技術者の採用方法(一般公募、大学研究室の紹介等)(2)採用についての基本方針の有無(採用計画のレンヂ)(3)中途採用の有無またその理由研究開発能力の養成とその評価(1)養成の方法とその評価(2)評価の方法(a)いつ、誰が、どのような指標を用いるのか(b)外的要因が評価に与える影響(c)評価後のフォローをどのように行うのか研究開発者の処遇職制/資格、キャリア形成の実態外部機関との協同研究の有無研究能力と管理能力との評価とそれによる処遇さらに工作機械産業を中心とした上記関連項目についての質問票送付によるアンケート調査(現在収集中)による調査・分析現在これらの調査結果の分析および研究開発の人事管理に関する報告書による調査結果の分析を加えて報告書を作成している。本年度の研究では,主にわが国における研究・技術者の労働市場に関して下記の量的分析を行った。研究報告の第一としては,研究開発人材のストックとしての現在研究・技術者の人数の分析である。(1)産業別研究・技術者数とその推移(2)雇用形態別,年齢別研究・技術者とその推移(3)大学における専門分野別研究者とその推移(ここでとくに大学をとりあげているのは,大学がそれ自身研究開発機関であるのみならず,研究技術者の主要でかつ基礎的な供給機関でもあることからである)研究報告の第二としては,研究・技術者市場の流入に関する分析として理工系・医薬系学部の大学・大学院の卒業者・修了者の産業別就職数の分析である(1)年次別理工系・医薬系大卒者・大学院修了者の産業別・職種別就者数(2)年次別高等工業専門学校卒業者の産業別・職種別就職者数なお上記の研究報告においては,わが国の研究開発の質的分岐点,技術究破型から,技術融合への転換点である1980年代の研究・技術者の労働市場の動向を跡づけている。ここではとくに単一技術から多角的技術基盤へ,企業の異業種・多角状への移行を大卒者・大学院修了者の就職状況から検討しているのである。以上の量的分析においては,参考までに諸外国の(とくにOECD諸国)関連する諸デ-タをも合せてい紹介・授付している。
国際標準としてのICF 理念にもとづく「個別の教育支援計画」策定と実践モデルの構築

障害のある子どもの教育に,ICF(国際生活機能分類)の理念と方法を適用することにより,(1)子どもの主体性を尊重し自己実現に向かうための生活の在り様と,(2)そこでの本人の主観的育ちの捕捉,(3)支援者の関与の在り様を具体的に吟味するうえでの有効性が示された。しかし,その前提として,本人のニーズを教育指導の目標に反映させ、教育実践を本人と共有していく過程で踏まえるべき要件を明確に規定することが必要であり,今後の課題となった。「個別の教育支援計画」が自己実現に向けた最適な教育活動を進め得るものとして機能するための要件を明らかにする.このため, ICF理念にもとづく教育計画の各種障害事例への適用と実践的検証をとおして,「個別の教育支援計画」の体系的実践モデルを構築する.障害のある子どもの教育に,ICF(国際生活機能分類)の理念と方法を適用することにより,(1)子どもの主体性を尊重し自己実現に向かうための生活の在り様と,(2)そこでの本人の主観的育ちの捕捉,(3)支援者の関与の在り様を具体的に吟味するうえでの有効性が示された。本研究は,これまで障害児教育の場で蓄積されてきた障害の評価・診断や指導体系などの成果と実績を十分に踏まえたうえで,障害理解の"世界標準"たるICFの理念とパラダイムを活用した教育支援計画の策定を試みる.特に,(1)教育支援計画が当事者の生涯にわたる自己実現という大きな目標の下に位置づけられ,目標との関連で支援を明確にする,(2)教師がキーパーソンとなって,異なる領域の専門家たちとのチームアプローチの遂行を可能にすることを中心検討課題に据えて計画を策定する,(3)その妥当性と有効性を実際の継続的支援過程で検証することを目的としている.今年度は,養護学校に在籍する生徒をモデルケースとし,以下の個別課題を実施した。個別課題1.対象事例の発達と障害に関する基礎資料分析.個別課題2.ニーズの把握,支援計画作成手続き,チームアプローチ遂行のための役割の明確化.個別課題3.支援計画決定過程の検討、個別課題4.支援計画の実践と評価.この結果,教育支援計画策定過程におけるニーズ把握では,本人により表現されたニーズは概して一般的,抽象的であり,これとの関係では具体的支援計画の策定が困難であった.目標設定では,本人のニーズから発して実現可能で,かつ具体的内容へと収束させる過程が特に重要であった.具体的な目標が設定されてはじめて基礎資料からの評価能力が特定でき,かつ取り組むべき課題と必要な環境・支援が特定できた.さらにこのことは,具体的課題に向うチームアプローチを可能とした.そして,課題内容の設定では目標実現に向うためのステップを本人に問いながら設定する方法が有効であった.本人の知識に蓄積された各種方法を主に取り上げながら各ステップを構成できた.これより支援計画策定過程は,本人にとっての問題解決過程,自己決定過程としても位置づけられた.当面の課題は,モデルケースの独自性に着目しつつ上記個別課題での知見の蓄積である.本研究の目的は、これまで障害児教育の場で蓄積されてきた障害の評価・診断や指導体系などの成果と実績を十分に踏まえ、障害理解の"世界標準"たるICFの理念とパラダイムを活用した教育支援計画の策定にある。教育支援計画策定と支援・評価の「原型」作成の課題を、昨年度実施の肢体不自由事例に加え、今年度は学習障害事例・アスペルガー障害事例・超重障事例へと拡大して検討を進め、以下の結果と課題を得た。1.教育支援計画策定過程における最も重要な目標設定では、本人により表現されたニーズを尊重して目標を具体的に設定することの重要性が指摘された。しかし知的障害や超重障事例では、ニーズの表出自体に困難さがあり、目標設定と具体的支援計画の策定が困難であった。しかし・行動文脈の読み取りから目標設定の可能性と有効性が指摘できた。ニーズの生成と目標設定過程の手続きとその要因を引き続き検討する。2.具体的な目標設定が可能であれば基礎資料からの能力評価が有効となり、取り組むべき内容、支援の視点が定まった。これにより目標志向的アプローチが可能となった。このことは、肢体不自由事例と同様に学習障害事例とアスペルガー障害事例においても共通して認められた。3.研究体制として学校教育現場の教師と協働した取り組みとするための仕組みを整備した。この一環として、H20年2月8日に第一回の公開シンポジウムを開催し、研究成果の発表と意見交換を行なった。今後は、対象事例の蓄積と障害種の拡大(言語障害・聴覚障害)を進め、公開シンポジウムを定期的に開催しながら教育支援計画策定と支援・評価の手続きと書式化の検討を行なう。軽度発達障害,言語障害,知的障害,自閉症,重度重複障害の各事例の教育支援にICF理念とモデルを適用し,その有効性についての実践的検証を行なった.その過程で,支援の実施・継続において各事例の担任をはじめとする学校教員とのケース検討会や定例研究会など,研究連携体制の強化を図った.この結果,ICFモデルの適用により支援内容が具体化することを確認し,有効性が示唆された.

また,モデルを活用した評価により,対象事例の具体的生活像を支援関係者で共有しやすくなるなど,支援における共通言語としての有効性を確認した.これらの成果を,本研究課題の中間まとめとして,実践事例集「特別支援教育とICF-ICFは如何に障害児教育の課題を継承し、克服するのか-」(全80頁)を刊行した(2009.3).これを全国の特別支援教育関係各方面に送付し,広く意見を求める.今後の実践モデル構築に向けた研究の進展に活用し得る重要な体制が整った.他方,WHOは2007年10月,ICFでは人生の最初の20年間における急激な成長と変化を十分に把握できないことから,"この重要な発達期におけるより細やかな対応が可能になる"ものとして,ICFの派生分類ICF-CYを公表・刊行した.これを受けて厚生労働省は,来る2009年3月に日本語版を刊行することとしている.このICFに関する新たな動向を踏まえつつ,これまでの研究をとおして新たに抽出された4つの個別課題,すなわち(1)本人の主体性が反映される支援目標設定原理と手続きの解明,(2)ICF活用における支援者と本人の利便性の峻別とその要件の明確化,(3)ライフステージを貫く支援の連続性を重視したチームアプローチへの活用,(4)発達捕捉におけるICF-CYコードの有効性検討,を新規課題に追加した研究計画の補強・再構築を行い,各種障害事例への適用と検証,資料の蓄積と分析に着手した.
微小流域における流出特性の平均化過程に関する研究

流域における雨水の流出特性は、種々性質を異とする領域における流れの物理的特性の平均化過程の結果としてわれわれの眼に触れている。本研究では、微小な流域における各種流れの物理的な諸特性を克明に観測・解析するとともに、複雑な場での諸特性の平均化過程を明らかにすることに焦点を合わせたものである。本研究でえられた成果は主として以下のとおりである。1)都市流出の平均化過程:名古屋市庄内川流出試験の資料に基づき、RRL法の持つ移流、貯留特性による平均化構造を検討した。2)微小試験地での地下水の挙動の評価:濃尾平野東北部に位置する小牧試験地において、降雨量、土壌水分の消長、地下水位の変化状態の観測を約3年余にわたり継続した。その結果、数少ない観測点の資料を基礎として降雨直後に生み出される地下水位の場所的分布状態、そしてそれがどのように時間的場所的に平滑化されるかを、物理的かつ統計的に評価する解析法を提案した。この方法はまた観測の配置計画に指針を与える上でも応用されうる。3)流域試験地での流出の物理:庄内川の支川域に設けた試験地での水文観測の継続、とりわけ酸素18の分析によって、微小な山地流域では豪雨時の流出の大半が地中よりの流出と河谷ごく近辺の領域からの流出によって涵養されていることを明らかにした。4)流域における流出特性の平均化:実際の多くの流域についての解折によって、中間流出の特性は流域のもつ地形・地質特性が複雑になるほど流域固有の特性が現われる事実とその平均化プロセスを理論的,実記的に示した。地下水流出についても同様な検討を行ない、流域固有の流出特性を持つ流域持たない流域すなわちランピングスケールを流域面積との関連で分類・評価・検討した。
末梢神経再生に対する電気刺激及び磁気刺激の影響

近年,電気刺激や磁気刺激が末梢神経の再生を促進するという報告が見られる一方で,無効である,あるいはむしろ有害であるという報告も見られ,神経再生に対するこれらの効果に関しては一定の見解が得られていない。そこで今回、マウスの坐骨神経に損傷を与え,経皮的に電気刺激や磁気刺激を与えて,再生神経に対する影響を形態学的に光学顕微鏡と電子顕微鏡で観察した。坐骨神経を切断し,2日後に筋収縮を引き起こす強さの電気刺激や磁気刺激を与えると,再生神経のうちでも,その先端をなす成長円錐だけに障害像が観察された。電気刺激による障害は軽度で,24時間後にはほとんどの再生神経は回復していたのに対し,磁気刺激による成長円錐の障害は高度で,回復にも長時間を要した。また,坐骨神経を挫滅して3日目から毎日電気刺激や,ごくわずかの筋収縮を引き起こす程度の磁気刺激を与え,再有髄化された再生神経の数と直径を指標にして観察すると,電気刺激や弱い磁気刺激群では,再生神経の伸長と成熟は促進される傾向が見られたものの,再生神経の数はむしろ減少しているように見えた。電気刺激や磁気刺激によって再生神経の伸長速度を速めたり,成熟を促進する効果は期待できるものの,再生率は低下している。今後,電気刺激や磁気刺激の方法や強さを変えて観察を続け,より安全で有効な方法を確立してゆく予定である。末梢再生神経に対する電気刺激ならびに磁気刺激の影響を観察するために,マウスの坐骨神経を大腿中央の高さで,眼科用はさみを用いて切断し,切断2日後に皮膚の上から電気刺激と磁気刺激を与えた。電気刺激には,電気刺激装置(SEN-3301)を用い,1Hz,0.5mA,通電時間300msecの刺激を1回/secの割合で5分間与えた。また磁気刺激では,磁気刺激装置(マグスティム2000.ミニキ技研)を用い,最大出力の60%,30%,10%の刺激を1回/5秒の割合で5分間与えた。刺激後3,6,24時間でマウスを屠殺し,坐骨神経の近位断端における形態的変化を電子顕微鏡で観察した。電気刺激後3および6時間では再生神経のいくつかの成長円錐に多胞体が出現していたが,24時間後では異常な形態を示す成長円錐は観察されなかった。最大出力の60%や30%の磁気刺激後3および6時間では,多くの成長円錐に多胞体が出現しており,24時間後でも多胞体を含む成長円錐がいくつか観察された。電気刺激,磁気刺激ともに,再生神経の軸索部や親軸索には異常な形態変化はまったく観察されなかった。成長円錐は再生神経の伸長や進路決定に重要な役割を演じており,成長円錐を選択的に傷害する電気刺激や磁気刺激は,刺激の強さによっては神経再生に重大な影響を与えている可能性が示唆された。現在,成長円錐に傷害を与えない程度の弱い電気刺激や磁気刺激を与え,神経再生に対する影響を観察している。また,筋の傷害と再生に対するこれらの物理刺激の影響を調べる目的で,マウスに下り坂走行をさせて下腿三頭筋に障害を与え,筋肉の血流量と酸素分圧,および筋の形態変化を経時的に観察した。電気刺激や磁気刺激は廃用性筋萎縮を予防あるいは軽減する目的で理学療法の現場では臨床的に広く用いられている。そこで今回,マウスの坐骨神経に損傷を与え,経皮的に電気刺激や磁気刺激を与えて,再生神経に対する影響を形態学的に光学顕微鏡と電子顕微鏡で観察した。

また,坐骨神経を挫滅して3日目から毎日電気刺激や,ごくわずかの筋収縮を引き起こす程度の磁気刺激を与え,再有髄化された再生神経の数と直径を指標にして観察すると,電気刺激や弱い磁気刺激群では,再生神経の伸長と成熟は促進される傾向が見られたものの,再生神経の数はむしろ減少しているように見えた。成長円錐は再生神経の伸長や進路決定の上で重要な役割を演じており,電気刺激や磁気刺激による障害は神経再生にとって重大な問題である。一方,再生神経の伸長速度を速めたり,成熟を促進する効果も期待できる。今後,電気刺激や磁気刺激の方法や強さを変えて観察を続け,より安全で有効な方法を確立してゆく予定である。
内分泌性神経終末における微小胞の本態とその生理的意義

視床下部下垂体系を含めて脳内には内分泌性ニューロンが多数分布している。これら内分泌性ニューロンの神経終末には顆粒小胞(有芯小胞)のほかに共通して明るい微小胞(無芯小胞)が存在する。この微小胞についてその由来も含めてその本態と生理的意義については不明な点が多い。本研究ではこの点を明らかにするため微小胞に局在する活性物質(神経ペプチド、モノアミン、アミノ酸)を免疫電顕法によって観察追求した。これまでの観察結果、微小胞に局在する可能性の高い活性物質として以下のものが分った。1.グルタミン酸様免疫活性興奮性アミノ酸として知られるグルタミン酸の免疫活性が下垂体後葉の後葉ホルモンを含む神経分泌終末内の微小胞の密集領域に見られ、微小胞内に局在することを示唆する所見も得られた。2.グルタミン酸レセプター様免疫活性視床下部室周囲核において、NMDA-RI型グルタミン酸レセプター様免疫活性が神経終末内の微小胞の周囲に観察された。3.チロシン水酸化酵素(TH)様免疫活性視床下部のA12,A14領域のカテコールアミン含有ニューロンの神経終末内において、微小胞の密集部に強いTH様免疫活性が認められた。シナプトフィジン様免疫活性シナプス小胞の構成タンパクであるシナプトフィジンの免疫活性が後様ホルモン含有神経終末内の微小胞に認められた。視床下部ホルモンを含む内分泌性神経終末あるいはアミンや神経ペプチドを含む神経終末に存在する明るい微小胞に局在する活性物質を検索する目的で、免疫電顕的に観察し、若干の知見を得た。1.グルタミン酸様免疫活性の超微局在ラット視床下部下垂体系神経分泌ニューロンにおけるグルタミン酸様免疫活性の超微局在を調べるために、抗グルタミン酸抗体を用いてLowikryl K4M包埋後金コロイド法によって観察した。その結果、分泌性神経終末において明るい小型小胞の密集した領域に免疫陽性反応が見られた。2.チロシン水酸化酵素様免疫活性の超微局在ラット脳幹部(Al,Cl)および視床下部(A12,A14)のカテコールアミン含有ニューロンにおけるチロシン水酸化酵素様免疫活性の超微局在を1.と同様の包埋後金コロイド法によって観察した結果、チロシン水酸化酵素様免疫陽性反応は神経終末の細胞質基質全体に散在して見られたが、特に明るい小型のシナプス様小胞の密集した領域に強く認められた。しかし、神経終末内の暗調果粒や小胞体は反応陰性であった。以上から、グルタミン酸およびチロシン水酸化酵素は分泌性神経終末内の明るい微小胞と関係深いことが強く示唆された。その他に、シナプス小胞の構成タンパクであるsynaptophysinの神経分泌終末について免疫電顕的に調べ、明るい微小胞にsynaptophysin様免疫活性のあることを観察している。視床下部下垂体系の神経分泌ニューロンの神経終末において、ホルモン含有暗調顆粒と共在する小型の明るい微小胞の本態を明らかにするために、種々活性物質の免疫電顕的観察を行った。その結果、ラット視床下部下垂体系の神経終末の微小胞に次のような活性物質の免疫活性が観察された。1.グルタミン酸様免疫活性抗グルタミン酸抗体を用いてLowikryl K4M包埋後金コロイド法によって観察した結果、下垂体後葉の神経分泌終末において明るい微小胞の密集した領域にグルタミン酸様免疫陽性反応が見られた。2.グルタミン酸レセプター様免疫活性NMDA-RI型グルタミン酸レセプター免疫陽性ニューロンは視床下部室周囲核に観察された。またその神経終末では明るい微小胞の周囲にNMDA-RI様免疫活性が観察された。3.チロシン水酸化酵素(TH)様免疫活性視床下部(A12,A14)のカテコールアミン含有ニューロンの神経終末内に存在する明るい微小胞の密集部にTH様免疫活性が観察された。4.その他、下垂体後葉系神経終末内の明るい微小胞にシナプス小胞の構成

タンパクであるsynaptophysinの免疫活性を観察している。以上、神経分泌終末内に存在する明るい微小胞にはグルタミン酸やそのレセプターが局在している可能性が示唆され、ホルモン分泌に際してautocrine的働きをしているものと推定された。
免疫操作による老人性難聴の予防ー分子生物学的機序の解析

老人性難聴の予防法はいまだ確立できていない。我々はこの難聴の原因の一つが、免疫担当細胞であるCD4^+Tリンパ球の遺伝子異常にあると考え、老人性難聴モデルマウス(SAMP1)を用いて研究した。その結果、若いマウスから採取されたTリンパ球の接種や、Tリンパ球を産生する胎児胸腺の移植によって、難聴を予防できること、その機序はTリンパ球のインターロイキン1受容体2型(IL-1R2)遺伝子の発現抑制と関係していることを明らかにした。本研究結果は、難聴予防やさらに抗加齢治療解明に役立つものと考えられる。老人性難聴モデルマウス(SAMP1)を用いて、当初の実験計画をほぼ踏襲できた。すなわち、若年マウス(2週齢、A群)に比し老年マウス(8週齢、B群)で老人性難聴が進むことや、同じ老年マウスでも、胎児胸腺を移植された群(C群)では難聴進行が軽度となることを、聴性脳幹反応(ABR : auditory stem response)を用いて観察した。また、若年AKRマウス(SAMP1のワイルドタイプ)のD群(コントロール)も作製した。各群の脾リンパ球から、標識抗体とフローサイトメトリーを用いてヘルパーTリンパ球(Th、CD3・CD4陽性)を取り出した。さらにこれからISOGENを用いてmRNAを抽出した。mRNAサンプルの濃度をND-100 spectrophotometerにて測定し、サンプルの品質をAgilent 2100 bio-analyzerで評価し、純度が十分高いことを確認した。現在これらのサンプルについて、計画を前倒しにしてAgilent Whole Mouse genomeを用いた一色法によるDNA Microarrayに取り掛かっているところである。こうした内容は平成21年の日本耳科学会およびInner Ear Biology Workshop(オランダ)において発表した。免疫老化(Th機能老化)が蝸牛機能老化(老人性難聴)と関係していることを、これまで骨髄移植、Th接種などの方法で示してきたが、今回の実験結果は、胸腺移植によるTh機能老化防止が老人性難聴進行遅延に結びつくことを示唆する。さらにこの機序をThの遺伝子発現を介して検討し、Thと蝸牛間での免疫神経相互機能を、分子生物学的レベルで検討できるものと考える。当初の研究計画通りに実験が行われた:H21年度の実験により、早期老人性難聴モデルSAMP1マウスにおいて、胎児胸腺の移植が老人性難聴および免疫老化の予防として働き、その予防機序の根本は,若い(加齢性機能障害発生以前の)ヘルパーT(Th)細胞の供給であることが明らかとなった。H22年度は、SAMP1マウスのワイルドタイプであるAKRマウスの若年群(2ヶ月齢。A群)と、SAMP1マウスで難聴発症前の若年群(2ヶ月齢。B群)、発症後の老年群(8ヶ月齢。C群)、さらに胎児胸腺移植で難聴予防ができた移植群(2ヶ月齢で移植。8ヶ月齢。D群)を作製し、検討した。まず、各群のTh細胞を取り出し、A群→B群→C群(より加齢遺伝子が発現)に移行するに従いup regulationする遺伝子を探した。さらにこの中で、B・D群間(同程度の聴力と免疫機能)でregulationに変化がなく,一方、C群→D群間(胸腺移植により老人性難聴が進行せず)でdown regulationしている遺伝子を検索した。この結果、複数の遺伝子が候補としてあがったが、この中で蝸牛機能および免疫機能両方に関与するのはinterleukin1 receptor types II (Il1r2)遺伝子のみであり、これを責任遺伝子と考えた。次に、実際の機能を検討するため、標識抗体を用いてTh細胞表面のIl1r2を検索した。すると、DNA microarrayの結果と同様Il1r2の発現が、C群では増加し、D群ではB群と同程度の低い発現に留まっていることが判明した。対照として解析したinterleukin1 receptor types I (Il1r1)は各群で発現に変化は認められなかった。以上のごとく、老人性難聴進行にはTh細胞におけるI11r2遺伝子のup regulationが関与していることが明らかになった。これらの結果は英文雑誌に投稿中である。SAMP1マウスは、胸腺萎縮とTリンパ球機能低下や螺旋神経節萎縮と難聴(加齢性あるいは老人性)などの各種老化徴候を,数ヶ月齢から進行性に示す早期加齢モデルである。申請者はこのマウスを用い、前年度までに、胎児胸腺の移植や若年ドナーCD4+T細胞の接種をレシピエント(syngeneic)に行うと、老人性難聴が予防できることを明らかにした。また、難聴が予防されたマウスでは、CD4+T細胞において難聴進行とともに増加(up regulation)するインターロイキン1受容体2型(IL-1R2)の遺伝子産生や細胞表面発現が抑制されることを明らかにした。

そこで本年度は、SAMP1マウスに、CD4+T細胞のIL-1R2発現阻止のための抗IL-1R2抗体や、胸腺の加齢性機能障害阻止あるいは若返り(rejuvenation)に働くとされるIL-7・KGF (keratinocyte growth factor)を長期投与し、難聴予防ができるかを検討した。すなわち、抗IL-1R2抗体あるいはIL-7、KGFを装填したミニポンプ(28日間持続型)を、マウス背部皮下に移植した。28日ごとに摘出しポンプを入れ替え、全体で112日間(28日×4回)にわたり各抗体を持続投与し、マウスの聴力やCD4+T細胞のIL-1R2発現を計測した。しかるに、陽性コントロールである胎児胸腺移植群や若年ドナーCD4+T細胞接種群で見られる老人性難聴予防効果やIL-1R2発現抑制効果は認められなかった。以上の結果を老人性難聴予防に向けた臨床に検討するならば、抗IL-1R2抗体の効果は低く、胸腺加齢予防ためのサイトカイン投与効果も少ないが、若年時(胸腺が萎縮しだす18歳以前)に採取・保存しておいたCD4+T細胞の接種や、iPS細胞を用いて作製した自己胸腺組織の移植が、老人性難聴の予防法となる可能性が考えられる。
神経活動依存的な血液脳関門ＰＧＥ２排出輸送機構変動とその分子的要因解明

脳内L-グルタミン酸(L-Glu)が血液脳関門(BBB)を介したプロスタグランジンE2(PGE2)排出輸送に与える影響をbrain efflux index法にて評価した。大脳皮質へのL-Glu前投与によって、ラットBBBを介したPGE2排出は阻害された。このL-GluによるPGE2排出減弱はN-methyl-D-aspartate (NMDA)受容体拮抗薬共存にて正常化した。さらに、NMDA受容体作動条件下にて、PGE2排出輸送はL-Gluと同様に減弱した。以上から、L-グルタミン酸はBBBを介したPGE2排出輸送を減弱させること、その過程にはNMDA受容体が関与することが示唆された。本研究は「神経活動が血液脳関門(BBB)におけるプロスタグランジンE2(PGE2)排出輸送を変動させ、脳内PGE2介在作用を調節する」ことを検証することを目的としている。神経細胞死を伴う中枢神経系疾患の発症・進行に関与する興奮性神経伝達物質L-グルタミン酸(L-Glu)は、脳内PGE2濃度を上昇させることが報告されている。平成24年度の検討結果において、L-Glu及びN-methyl-D-aspartate(NMDA)型L-Glu受容体作動薬であるNMDAのラット大脳皮質への投与はBBBを介したPGE2排出輸送を減弱させることを明らかにした。そこで、平成25年度はこのPGE2排出輸送減弱を正常化させる戦略構築を目的とした解析を実施した。初めにNMDA型L-Glu受容体拮抗薬について、競合的拮抗薬であるD-AP5及び非競合的拮抗薬であるMK-801を大脳皮質投与時にそれぞれ共存させた結果、L-Glu単独投与時において示されたPGE2排出減弱効果は観察されなかった。NMDA受容体活性化は細胞内カルシウムイオン濃度上昇を誘発する。そこで、細胞内カルシウムイオンキレーターであるBAPTA-AMを用いて排出への影響を検証した結果、L-Glu投与液へのBAPTA-AM共存によってもPGE2排出減弱効果は観察されなかった。従って、大脳皮質内過剰L-GluによるBBBを介したPGE2排出減弱はNMDA受容体及びその下流のシグナル経路を阻害することによって正常化することが示唆された。脳内においてL-Glu蓄積や過剰L-Glu介在シグナルが観察されるようなてんかんや各種神経変性疾患時において観察される脳内PGE2蓄積を正常化することを考える上で本知見は有用である可能性があり、今後これら疾患のモデルを用いた解析を実施することでその有用性が実証されることが期待される。本研究は申請者独自の仮説「神経活動が血液脳関門(BBB)におけるプロスタグランジンE2(PGE2)排出輸送を変動させ、脳内PGE2介在作用を調節する」の実証を目的としている。近年、脳内神経伝達物質濃度の恒常性維持破綻は様々な神経疾患の発症・進行に関与することが明らかにされている。神経細胞死を伴う中枢神経系疾患の発症・進行に関与する興奮性神経伝達L-グルタミン酸(L-Glu)の神経細胞での過剰放出は、脳内PGE2濃度を上昇させることが報告されている。初年度は、in vivoラットBBBを介したPGE2排出輸送特性を検証すると共に、そのPGE2排出輸送がL-Gluによってどのような影響を検証した。ラットBBBを介したPGE2排出、申請者が過去に明らかにしたマウスにおけるPGE2排出輸送と同様に有機アニオン性輸送担体を介し排出されることが示された。速度論的解析から、BBBを介したPGE2排出クリアランスは、循環血液中から脳へのPGE2移行クリアランスと比較し2倍高値であることから、脳内PGE2濃度制御へのBBBを介したPGE2排出輸送の重要性が示唆された。ラットBBBを介したPGE2排出輸送は高濃度L-Gluの大脳皮質への投与によって30%低下した。また、PGE2排出の低下はNMDA型グルタミン酸受容体拮抗薬処理によって回復した。さらに、BBBを介したPGE2排出輸送はNMDA受容体活性化条件(N-methyl-D-aspartateとD-serineの前投与)において低下し、代謝型グルタミン酸受容体活性化条件においては変化が示されなかった。以上の結果から、L-GluはBBBを介したPGE2排出輸送を低下させることが示され、その過程へのNMDA受容体の関与が示唆された。本研究初年度に計画していたin vivo血液脳関門PGE2排出輸送への関与分子実体は示唆された。次年度には、その過程に寄与する分子決定を試みる予定であり、それによって本研究計画は達成される。In vivo解析法については、問題なく実施出来ている。

分子実体と決定するにあたり、マウス/ラット単離脳血管などのin vitroツールを用いて、研究を遂行する予定である。平成24年度において、研究計画は問題なく進んでいたが、必要最小限の試薬等の購入に抑えたため、次年度使用額が発生した。本研究費は平成25年度研究費と合わせ、主に消耗品にて使用するほか、10th international conference on cerebral vascular biology (モントリオール、カナダ)などにて研究成果を発表するための旅費として使用する予定である。