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異なる次元の場の量子論の等価性に関する数理構造の直接解明

申請時においては「異なる次元の場の量子論の等価性」は2009年に研究代表者が共著者AldayおよびGaiottoが提唱したように六次元の最大超対称理論から出発するもののみを思い描いていたが、その後の世界的な研究の進展により、六次元の最小超対称理論から出発することによって、さらに豊かな関連性が見出せることがわかりつつある。そこで、研究代表者は、この研究課題においては、おもにこの六次元の最小超対称姓理論の性質を解明することに力を注いだ。その中でも、六次元理論の量子異常の一般公式を見出した論文は広く引用されている。それ以外にも関連する研究を得、国際学会で招待講演を行った。研究計画においては、第一年度の平成二十五年度では、超対称局所化の手法の一般的理解を目標としていた。一般的な理解の前に、個別例での着実な理解が必要であるが、二次元の平坦なトーラスにおける局所化計算が、次元も低く、曲がっていないため簡単である筈が、まだなされていないことがわかった。そこで、Kavli IPMUの堀、EagerおよびStony Brook大のBeniniと共に、この解析をなし、二本の論文にまとめた(第一篇は査読出版済み、第二篇は査読済み出版中)。この結果、平坦な方向が二つ以上あると局所化は却って困難であることが判明した。これは局所化手法の一般的理解の為には思いがけない難点である。また、局所化のもう一例として、4次元球面を対称性で割った、4次元射影空間でのゲージ理論を考察しているが、これも技術的な困難があり、研究は継続中である。このため、予定から方針を少々変更して、いろいろと間接的な方向から六次元理論を調べることを行った。ひとつは、六次元理論が、六次元時空のホモロジー群にどのように依存するかの研究である。六次元理論の磁場と電場が、量子的な非可換性をもち、その詳細を調べた(査読済み、出版中)。また、これまでは通常六次元理論として右巻き超対称性が二つ、左巻き超対称性が無いモデルが主に研究されていたが、研究の視点を広げるため、右巻き超対称性が一つ、左巻き超対称性の無いモデルの研究を開始した。こちらは現在研究中であるが、結果を近々発表予定である。以上のオリジナルな結果は、理論物理のみならず、純粋数学の観点からも興味深いものであり、実際申請者はいろいろな数学の研究会から招待をうけ、研究結果について講演を行った。また、最新の研究だけでなく、ここ二十年の進展をまとめた物理学科大学院生むけの集中講義を立教大学において行い、その講義録を英語でまとめた。これは査読が済み、出版予定である。四次元と二次元の場の理論の関係の解明がこの研究の主要目的であるが、昨年までの(私のみならず、世界的にも)研究においては、出発点である六次元の理論は所謂N=(2,0)理論という最大超対称理論を使っていた。本年度は、研究の視点を広げるため、出発点である六次元の理論をN=(1,0)理論という超対称性が半分の理論にすることを考えた。しかし、N=(1,0)理論については(私のみならず、世界的にも)これまであまり研究がなされておらず、基本的な性質がいろいろと未解決のまま残されていた。そこで、私は、共同研究者とともに、まずはこれらのN=(1,0)理論の「量子異常」とよばれる物理量の、系統的な決定方法を見出した(査読、出版済み)。また、N=(2,0)理論を曲がった二次元空間に置いても、N=(1,0)理論を平らな二次元空間に置いても、残った四次元空間にはN=2超対称性が生じるので、一体これらの理論はどのような関係にあるのかを調べるのが基本的である。これに関しては、共同研究者とともに、ある自然なクラスのN=(1,0)理論を平らな二次元空間においた理論が、N=(2,0)理論を3つ穴つき球面においた理論と等価であることを示した(プレプリント発表、査読中)。また、六次元と四次元のあいだの五次元の場の理論についても研究を開始した。五次元の場の理論では、強結合極限にゆくと、理論のラグランジアンに自明に存在する対称性よりも、理論の対称性が拡大することがしばしばある。この原因を調べた論文は既存のものがいくつかあったが、煩雑な計算を伴った。私は対称性の拡大の原因をもっと直接的に、簡単に理解できることを示した(査読、出版済み。)また、それ以外に、昨年までの研究を他の研究者に広く伝えるため、レビュー論文を執筆した(査読済み、出版中)。本年度は、昨年度に引き続き、六次元最小超共形理論についての研究を進めた。特に、二次元のトーラスにコンパクト化した際に四次元にどのような理論が生じるかについての研究を行っている。昨年度に発表した論文では、四次元でも自然に超共形理論になるような狭い理論のクラスを考えていたが、今年度の八月に発表した論文では、四次元では一般に赤外自由な理論がパラメタ空間の原点に現れうるような状況になっている。この論文内では、解析のために複雑な再帰的な計算手法を用いているが、その後の研究の進展により、この再帰的な計算はアファインブレイド群によって統制されており、それを用いれば一気に結論に至れることがわかった。これはまだ未発表で論文を執筆中である。

この、アファインブレイド群は、「研究実施計画」において平成25年度に場の理論における意義を理解したいとしていたアファインヘッケ代数とほとんど同じものであるが、当初計画においては全く予期しない局面で登場した。これは、研究とは思い掛けない方向に進むものであることを示すとともに、当初計画が必ずしも荒唐無稽、的外れではなかったことを意味していると考える。さて、六次元最小超共形理論には沢山の種類があるが、F理論という主に幾何学的な手法をもちいてそれの分類が可能であるとハーバードの研究者グループが提唱していた。しかし、具体的に別の方法で作られた六次元最小超共形理論で、F理論による分類に含まれないものが少数ではあるが存在することが判ってきた。本年度は、これらをどのように理解すべきかも考察したが、F理論そのものを再考し、すこし拡張する必要があるということが判った。その研究ははじまったばかりであるが、まずは短い論文にまとめて発表した。その他、これまでの研究内容についての講演や、関連して依頼されたレビューを執筆するなどした。レビューは査読の上論文雑誌に掲載された。当初計画は、主に六次元最大超対称理論の性質を調べることによって、異なる次元の場の理論の関係をよりよく理解しようというものであったが、はじめの二年の研究によって、少ない種類しかない六次元最大超対称理論は、沢山種類のある六次元最小超対称理論の特殊な例にすぎないことが理解され、あまりに最大超対称理論に集中することは、却って木を見て森を見ないことであると悟るに至った。そこで、森を見る為、六次元最小超対称理論のいろいろな側面の研究をはじめたわけであるが、この研究対象自体が思いがけずとても豊かなものであるということが判ってきた。であるから、まずはこの豊さをじっくりと研究しようと方針の転換をしつつある。そのため、本来の研究課題に関しての進捗は遅れ気味であると言わざるを得ないが、その遅れを挽回する以上の結果が、六次元最小超対称姓理論の研究から得られつつあると考えている。また、私事になるが、第一子が産まれた為、育児休業はとっていないものの、家庭にいる時間を増やし、育児をなるべく手伝うことにしている。これは、研究計画を申請した際には予期しないことであった。そもそも、当初研究計画においては、私は結婚すらしていなかった為、計画を立てる際に一年に研究活動に費やせる時間の見積もりが過剰に過ぎたという事実は否めないであろう。そのような理由により、計画より進捗は遅れ気味ではあるが、それほど遅れているわけではないと考える。本年度はこの科研費の最終年度であった。まずは、昨年度にひきつづき、六次元最小超共形理論についての研究を行った。特に、六次元の理論の中には二次元の励起が存在するが、その励起の性質について、共同研究者と共著論文(査読出版済み一通、査読中一通)を発表した。また、申請書には、六次元最大超共形理論の自然なオービフォールドとして得られる系を調べることも有用であるとそもそも書いたが、これに関しては昨年度から行っていた共同研究者がようやく完成し、論文として発表した(査読中)。この後者に関しては、もともと日本の研究者で行っていたところ、イスラエルを中心とするグループも別個にほぼ同じ研究をしていることが昨年夏に明らかになり、異なる場所で独立に同じ研究を行って人類全体のリソースの無駄とならないように、その後は我々のグループと彼らのグループで合同して一つの論文としたものである。もうひとつは、研究の過程で、物性物理との思い掛けない関係があらわれてきたので、それについて数通の論文を発表した。
コケ植物繁殖子の休眠を制御する分子メカニズムの解明

ゼニゴケの繁殖子(無性芽)の休眠を正に制御するMpbHLH40の機能に着目し、1MpbHLH40の発現を制御する外的・内的環境因子の解析、2MpbHLH40下流で成長を停止させ休眠を促進する遺伝子制御ネットワークの解析、の2つを柱として、ゼニゴケにおける繁殖子休眠の分子機構を解明する。MpbHLH40は外的・内的環境因子の下流でシグナルを統合する機能をもつ可能性を考えている。種子や芽の休眠コントロールは農業や園芸分野でも重要な標的となっており、本研究は休眠という複雑な生理現象の基本的な仕組みとその進化(多様化)を理解するための基盤的な知見の蓄積に貢献する。
ウイルス誘導細胞融合制御因子FRP-1複合体の構造と機能

FRP-1 knockout miceの作製:CD98ノックアウトマウスの作製は常法に従った。一方のCD98遺伝子を欠損したヘテロマウス(+/-)においては外見上異常は認められなかった。ヘテロマウスどうしの掛け合わせによって、CD98遺伝子を欠損したホモマウス(-/-)を得ようとしたが、生まれてくるマウスの中にはホモマウスは認められなかった。胎生期のどの段階で致死に陥っているか検討したところ、妊娠初期の段階であるブラストシスト(3.5日)までにCD98遺伝子を欠損したホモマウスは死亡する事が明らかになった。FRP-1媒介性細胞融合制御におけるADAM-9の関与:血液単球に抗FRP-1/CD98抗体を作用させると、多核巨細胞が形成され、さらに培養すると破骨細胞に分化する。何故、血液単球はウイルスの関与無しに、抗FRP-1/CD98抗体刺激によって、細胞融合が生じるのだろうか?血液単球にはウイルス糖タンパクに匹敵するものが発現しているのであろうか?この問題意識のもとに血液単球の多核巨細胞が形成におけるADAM Familyの役割を解析した。(ii)FRP-1/CD98媒介性細胞融合とRANKL媒介性細胞融合は抗ADAM9抗体や抗ADAM10抗体によって阻害される。(ii)FRP-1/CD98媒介性細胞融合とRANKL媒介性細胞融合はADAM9阻害剤によって抑制される。
PETを用い生体で遺伝子発現をリアルタイムにイメージングする方法の開発

HSV-tkはその特異的な基質であるFIAUと反応し、細胞内に取り込む働きを有している。そこで^<124>IでラベルしたFIAUを投与しPETにより画像化することで、HSV-tkの発現する細胞を可視化できる。この原理を利用し、HSV-tkをreporter geneとしPETによりイメージングすることにより、生体動物内における遺伝子発現をリアルタイム評価することが期待できる。本研究は、虚血に陥った組織をPETを用いて生きたままリアルタイムに観察する手法を開発することを目的として遂行した。低酸素状態において、細胞内では転写因子HIF-1が著明に活性化されて核内に移行し、HIF-1結合部位と呼ばれるシスエレメントに結合し遺伝子発現を誘導する。そこで、このHIF-1結合部位をtandemに結合したエンハンサー配列をルシフェラーゼレポーターの上流に結合したコンストラクトを作成した。このコンストラクトをNIH3T3細胞にトランスフェクションし、1%の低酸素状態で培養すると、約10倍にルシフェラーゼ活性が上昇し、このエンハンサー配列が低酸素に反応することが確認された。次にこのエンハンサー配列をHSV-tk遺伝子の上流に結合したコンストラクトを作成し低酸素によりHSV-tkが誘導されることを、in vitroで確認した。その後、このコンストラクトをマウス受精卵にmicroinjectionし、トランスジェニックマウスを作成中である。今後樹立されたトランスジェニックマウスを用いてPETによる画像化を行う予定である。さらに動脈硬化、心筋梗塞モデルを作成し、PETによる虚血部位の観察、さらには虚血を改善する薬剤のスクリーニングを行う予定である。本研究は、低酸素に反応するエンハンサー部位の決定、トランスジェニックマウス用の今ストラクトの作成までは順調にいったものの、トランスジェニックマウスの作成に時間を要したため、1年間ではPETによりin vivoでのシグナルを観察するまでには至らなかった。しかし、計画した実験自体は予定通り進行しているため、近日中にPETによる観察が可能になるものと期待される。
アスベスト代替物の発がん性

アスベストの代替物としてはグラスファイバ-、セラミックファイバ-等の人造鉱物繊維があるが、動物実験でこれらの中にはアスベストと同等の発がん性を持つものがある。そこで今日わが国で用いられている人造鉱物繊維が発がん性を持つ可能性を検討するため、以下の実験を行った。1.サンプル調整法の開発:一定のサイズ範囲の人造鉱物繊維のサンプルの調整法を開発した。すなわち沈降法を基本に、鉱物繊維の磨砕時間、沈降の際の水柱の高さ、繊維の凝集に対する対処法、沈降を妨げる気泡の処理、収率を上げるための沈澱物の再利用法等を検討した。2.物理化学的分析:上記サンプルをミリポアフィルタ-上に集め、透過型および走査型電子顕微鏡によりそのサイズを調べた。また組成について原子吸光を用いて元素分析を行った。3.活性酸素産生能:ヒト末梢血より多核白血球を分離し、その浮遊液と人造鉱物繊維やアスベストを反応させ、産生される活性酸素量をルミノ-ル依存化学発光を指標として測定した。化学発光量の測定は6検体同時測定ルミノメタ-を用いた。以上の方法により鉱物繊維のサイズと化学発光産生能の関係を調べると、繊維としての形をとどめなくなるまで磨砕した試料の活性は低く、また一定程度の磨砕である範囲のサイズの繊維が多いとき最もその活性が高まった。これは動物実験で示された繊維のサイズが発がん性に関与するという考え方が、活性酸素の産生においても成立する事を示している。4.そのほかの研究:このほか、産生される活性酸素の核種をカタラ-ゼ、SODなどの抗酸化剤を用いて調べたところ、ス-パ-オキサイド、過酸化水素、ハイドロキシラジカルが関与していることが明らかになった。またタバコとアスベストの同時処理により、相乗作用が観察され、疫学的に報告されている相乗作用を研究する実験モデルとして今後、化学発光の方法を用いうる可能性が示された。
少年法制の総合的研究ー少年年齢・若年層設置を中心として

本年度の研究の目的及び研究実施計画に即して以下の調査・報告を行っている。1調査(1)海外調査2016年度は、スウェーデン、デンマーク、ドイツ、フィンランド、2017年度は、アメリカ、スウェーデン、ベルギー、オランダにおける現地調査を行った。これらの調査結果を踏まえ、本年度は、補充的な調査として、12018年8月5日9日、これまで調査していない英連邦諸国で独自の制度・運用が行われているオーストラリアにおいて、刑事法研究者、少年裁判所、青少年センター、精神保健施設、刑務所、家庭裁判所(廣瀬・柑本・津田参加)、2同年10月27日11月4日スウェーデンにおいて、これまで十分調査できていなかった矯正保護庁、刑務所、少年保護施設、拘置所、国家施設庁、少年保護施設、社会事業局の訪問調査を行い、各所の視察と関係者との面談調査・討議を行った(同参加)。(2)国内の実情調査2016年度は、函館少年鑑別所、多摩少年院、函館少年刑務所、2017年度は、東京少年鑑別所、仙台少年鑑別所、広島少年院、駿府学園、愛光女子学園、貴船原少女苑、関東医療少年院、神奈川医療少年院、宮川医療少年院、三重県立国児学院、横浜刑務所、府中刑務所の参観、関係職員との面談調査を行った。本年度は、上記調査結果を補充するため、2018年8月14日多摩少年院(廣瀬)、同年10月17日愛光女子学園(柑本)、同年12月10日関東医療少年院(同)、2019年2月19日千葉刑務所(佐藤)、同月28日府中刑務所、多摩少年院(成瀬剛)を訪問して施設の参観、関係職員との面談・討議等を行った。2研究報告上記の各調査・研究結果を踏まえ、研究代表者、研究分担者間で研究・討議を行い、その研究成果をまとめることに努め、後掲の図書、論文、研究報告などによって公表している。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、新たな研究視点獲得のため、予定どおり、海外調査、実情調査に重点をおき、その準備のための文献調査を研究代表者・分担者全員で行った上、これを前提に、下記の者で分担して以下の各調査を行った。国内の実情調査:2016年8月3日多摩少年院の参観、同年10月17日函館少年刑務所及び函館少年鑑別所の参観、各関係職員との面談調査(研究代表者)海外調査:同年10月27日11月1日まで、スウェーデンのストックホルム(高等裁判所・大学)、ウプサラ(地方裁判所・社会事業局)、デンマークのコペンハーゲン(市裁判所、市役所)及びその近郊(刑務所)を訪問し、関係機関・施設の見学・視察、裁判官、ソーシャル・ワーカー、矯正施設関係者、刑事法研究者との面談調査(研究代表者のほか研究分担者松澤、同京、同津田)、2017年1月16日20日まで、ドイツのハンブルク(裁判所、州司法省)及びベルリン(裁判所、検察庁、少年刑務所、州司法省)とその各近郊(少年矯正施設、少年刑務所)を訪問し、関係機関・施設の視察、裁判官、少年審判補助司、検察官、司法省専門官、矯正施設関係者等との面談調査(研究代表者、研究分担者京、同成瀬剛)、同年3月7日11日まで、フィンランドのヘルシンキ及びその近郊を訪問し、矯正保護庁、矯正関係施設(閉鎖・開放施設)などを視察し、保護観察官(相当者)、矯正施設職員、司法省の専門官、刑事法研究者等と面談調査(研究代表者、研究分担者柑本)。成果の発表としては、後記論文、研究会報告等を行っている。前述のとおり、国内三カ所、海外四カ国、六都市、約二十カ所の調査を実施し、研究報告も複数回行い、論文等の公刊も一部行っている。しかし、入手した資料の翻訳、分析、検討等は予定したほど十分には行えていない。また、通訳費用等がかさんだことなどから予算不足をきたすなどして、全員による調査は行えず、研究会の開催などにも十分とはいえない面がある。【国内調査等】平成29年4月横浜刑務所、関東医療少年院、同年7月神奈川医療少年院(以上成瀬剛)、同年9月愛光女子学園(廣瀬)、同月三重県立国児学院、宮川医療少年院、広島県の広島少年院、貴船原少女苑(以上柑本)、同年7月平成30年1月仙台少年鑑別所(成瀬幸典)、同年2月府中刑務所、同年3月東京少年鑑別所(以上成瀬剛)、同月駿府学園(廣瀬・柑本・京・成瀬剛・津田)、以上の各施設の参観・視察、関係職員との面談・討議。【海外調査等】平成29年10月30日

11月3日米国メリーランド州ロックビル市、モントゴメリーカウンティ巡回裁判所及び同地方裁判所で刑事・少年事件等の裁判(審判)、ドラッグコート、メンタルヘルスコートの審判の傍聴・見学、所長・上席判事を含む裁判官、検察官、少年調査担当者、公設弁護人等との面談調査・討議(廣瀬・津田)、同月21日24日スウェーデンのストックホルム市で、検察庁、ストックホルム大学、地方裁判所、最高裁判所において、検察官、刑事法研究者、地裁判事、最高裁判事との面談調査、討議、ウプサラ大学等で資料収集(廣瀬・松澤・津田)、平成30年3月21日30日ベルギーのブリュッセル・その近郊で、司法省、保護観察関係機関、刑事施設、家庭問題関係機関の視察(廣瀬)、オランダのハーグ・その近郊で司法省、保護観察所、少年矯正施設、女子刑務所、更生保護施設の視察、司法省係官、矯正・保護関係者、社会内処遇関係者等との面談調査・討議(廣瀬・柑本)。【研究・発表等】平成30年3月15日静岡大学で英国ポーツマス大学トム・エリス主任講師と京が報告(日英少年法の比較法的研究。廣瀬・津田・成瀬剛参加)のほか、後記論文などにより調査・研究結果の発表等、研究のまとめを進めた。以上の多角的かつ有意義な調査・研究を進めたことにより、新たな知見・今後の研究発展への手掛かりを獲得することができた。上記のように、前年度の研究成果を踏まえて、国内の多数の少年・刑事関係施設の参観・視察調査、海外4か国、5都市、19カ所の現地調査を実施するなど、調査は順調に進展しており、その研究成果の発表も後記論文等で順次行って、研究会も実施し、入手した文献・資料の翻訳・分析検討等を進めている点は順調に進展しているといえる。しかし、翻訳費用がかさむことなどから、資料の分析等はいまだ十分とはいえない状況であり、また、全員による調査・研究が、必ずしも十分とはいいがたい面がある。本年度の研究の目的及び研究実施計画に即して以下の調査・報告を行っている。1調査(1)海外調査2016年度は、スウェーデン、デンマーク、ドイツ、フィンランド、2017年度は、アメリカ、スウェーデン、ベルギー、オランダにおける現地調査を行った。これらの調査結果を踏まえ、本年度は、補充的な調査として、12018年8月5日9日、これまで調査していない英連邦諸国で独自の制度・運用が行われているオーストラリアにおいて、刑事法研究者、少年裁判所、青少年センター、精神保健施設、刑務所、家庭裁判所(廣瀬・柑本・津田参加)、2同年10月27日11月4日スウェーデンにおいて、これまで十分調査できていなかった矯正保護庁、刑務所、少年保護施設、拘置所、国家施設庁、少年保護施設、社会事業局の訪問調査を行い、各所の視察と関係者との面談調査・討議を行った(同参加)。(2)国内の実情調査2016年度は、函館少年鑑別所、多摩少年院、函館少年刑務所、2017年度は、東京少年鑑別所、仙台少年鑑別所、広島少年院、駿府学園、愛光女子学園、貴船原少女苑、関東医療少年院、神奈川医療少年院、宮川医療少年院、三重県立国児学院、横浜刑務所、府中刑務所の参観、関係職員との面談調査を行った。本年度は、上記調査結果を補充するため、2018年8月14日多摩少年院(廣瀬)、同年10月17日愛光女子学園(柑本)、同年12月10日関東医療少年院(同)、2019年2月19日千葉刑務所(佐藤)、同月28日府中刑務所、多摩少年院(成瀬剛)を訪問して施設の参観、関係職員との面談・討議等を行った。2研究報告上記の各調査・研究結果を踏まえ、研究代表者、研究分担者間で研究・討議を行い、その研究成果をまとめることに努め、後掲の図書、論文、研究報告などによって公表している。本年度も、海外調査(アメリカ、ドイツ法圏、北欧)、国内の少年矯正施設等の調査を充実させ、中間報告も行う予定である。現地調査の際の入手資料を含む文献の調査検討を充実させるとともに、研究代表者、研究分担者間の連絡・調製を一層密にして、より、効率的かつ充実した調査・研究を実施していく予定である。本年度も、海外調査(北欧・オーストラリア等)および国内調査を予算の許す範囲で実施し、新たに見い出されてきたものも含めて、調査・検討課題の研究をより深めていく。また、最終年度であるので、研究代表者・研究分担者間の連絡・調整をより一層充実させ、既に実施した海外調査・国内調査の結果の検討・まとめの作業をより積極的に進め、成果の報告実施により一層努める。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
高性能短波長帯分布帰還型半導体レーザの開発

1.ストライプ幅変調構造DFBレーザ標記の完全単一モード化分布帰還型(DFB)レーザを、反応性イオンエッチング(RIE)を導入することにより短波長帯で初めて実現した。またこの際、回折格子作製法に改良を加え、同時に転写工程にRIEを応用して従来手法に比べ優れた形状の格子を作製した。これは、エッチング工程を完全にドライ化して完成した埋め込みヘテロ構造DFBレーザの初めての例である。更に、この種のDFBレーザで発振特性を不安定化する一大要因である軸方向空間ホールバーニング現象を、新たに開発した計算手法により厳密に考慮し、発振特性解析を行った。この結果から、上記現象を抑制し波長チャーピングを低減するのに効果的なストライプ形状を設計した。今後は、設計に基づき実素子を試作する計画である。2.可視光DFBレーザ波長0.88μmで高性能素子を開発した実績をもとに、発振波長の一層の短縮化を試みた。原理的な動作を確認するため簡単な酸化膜ストライプ構造を採用し、作製プロセスに種々の改良を加え、可視光領域(波長770nm)での良好な発振特性を得ることに成功した。発振波長の周囲温度依存性を測定し、50K以上の温度範囲に渡ってモードホッピングの生じないことを確認した。3.利得結合性DFBレーザ利得結合機構をを初めて半導体DFBレーザに適用し、完全単一モード発振に有効であることを実証した。次に、この機構を有するDFBレーザでは、反射戻り光の発振特性への影響が小さいことを理論的、実験的に見いだしたこの特長は、あらゆる分野で嘱望される極めて重要なものであるため、今後も引続き検討してゆく予定である。4.光変調器/光増幅器一体集積化DFBレーザ0.88μm帯DFBレーザと光変調器/増幅器の一体集積化を試みた。この種の集積化素子では、要素素子間の光学的絶縁が本質的に重要であるため、許容され得る出射端面の反射率上限値を発振特性解析により見積った。現在、原型素子の試作を完了した段階にある。1.ストライプ幅変調構造DFBレーザ縦モード完全単一化分布帰還型(DFB)レーザで発振特性を不安定化する一大要因である軸方向空間ホールバーニング現象を、新たに開発した計算手法により厳密に考慮し、発振特性解析を行った。その結果、標記構造でストライプ形状を適切に設計すれば、従来のλ/4シフト構造DFBレーザに比べ波長チャーピングを低減できること、あるいは微分量子効率を向上できること等が明らかとなった。今後は、設計に基づき実素子を試作して、これを実証することが急務である。2.可視光DFBレーザ昨年度開発に成功した可視光DFBレーザの横モード制御を、内部ストライプ・ラテラルエバネッセントフィールド構造により行った。さらに高性能化するため、現在埋め込みヘテロ構造による横モード制御を試みている。3.利得結合性DFBレーザ利得結合と呼ばれる従来の半導体DFBレーザとは異なった光分布帰還機構を利用すれば、特殊な構造を必要とせず単一モード発振が得られるものと期待される。ここでは、利得結合機構を初めて半導体DFBレーザに適用し、完全単一縦モード発振に有効であることを実証した。

さらに、この機構を有するDFBレーザでは、反射戻り光の発振特性への影響が小さいことを理論的、実験的に見いだした。この特長は、光通信をはじめあらゆる分野で嘱望される大変重要なものであるため、今後も引続き検討してゆきたい。4.光変調器/光増幅器一体集積化DFBレーザDFBレーザの一層の高性能化、多機能化を目的として、0.88μm帯DFBレーザと光変調器/増幅器の一体集積化を試みた。この種の集積化素子では、要素素子間の光学的絶縁が本質的に重要であるという昨年度得られた知見に基づき、傾斜端面により光学的絶縁性を確保した新しい集積化素子を考案・検討している。良質の傾斜端面を形成する反応性イオンエッチング技術を確立したので、まもなく原型素子が試作される見通しである。
ギリシア教文の哲学・倫理学に関する歴史的かつ本質的研究

今年度はギリシア教文の伝統の哲学面での代表者たるニュッサのグレゴリオスを取り上げ、その主著『モ-セの生涯』と『雅歌講話』に即して、特に自然・本性(ピュシス),徳(アレテ-),超出・志向(エペクタシス)といった基本概念を吟味し、東方教父の愛智の基方的動向を見定めた。自然本性は古代ギリシアでは「自ずからなる自律的なもの」を意味し、全体として何らか完結した秩序を為すものとして捉えられていた。然し他方。ヘブライ・キリスト教の伝統にあっては、人間を代表とする自然本性的事物の全体は、「わたしは在る、在らんとする者」たる神(ヤ-ウェ)によって根拠づけられ、かつそうした神に向かって徹底的に開かれたものとして、甚だ動的な構造のもとに捉えられた。従ってそこでは、形相なり実体なりの同一性が一義的に尊ばれるでのはなく、むしろ形相的実体的な同一性を絶えず越えてゆくかのような生成のダイナミズムが問題の中心軸を形成しているのである。それゆえ、存在すなわち神の現成のかたちとしてのエペクタシス・アレテ-は、超越的な善へと絶えず脱目的に向ってゆく自己超出的な動性を有するものとなるが、グレゴリオスはそこに人間的本性の完全なる姿を見ている。このことは、神の似像として創られた人間がその歴史的な実現に向けて、つねに超越的なもの・無限なものに開かれ、しかもそうした存在(神)の顕現・宿りと成るべく招かれているということでもある。「神の受容」、「ロゴスの宿り」というかかる事態は、自己探究のうちにロゴス・キリストの現存を見出してゆくことでもあった。この意味で、ヒュポスタシス的結合(ロゴス・キリストの受肉)とは、単に特殊な教義に留まるものではなく、人間たることの成立それ自体に普遍的に関わってくるのである。ともあれ、こうした自然把握、人間把握は、今日我々の自己把握に対して、一つの根本的反省を促すものでもある。然し他方。今年度は、表記の研究課題を遂行するために、先ず、ギリシア教父の伝統の一方の代表者たるアタナシオスとニュッサのグレゴリオスを中心として取り上げ、受肉と神化という根本問題についての論考をまとめた。キリストのいわゆる受肉,復活,そしてさらに神人性といった教義(ヒュポスタシス的結合)は、決して単に特殊な宗教的教義の枠内でのみ意味を有するものではなくて、それらは人間の自然・本性についての或る基本的な洞察を含むものであった。この点を存在,人間,個体(ペルソナ)などの諸問題との連関のもとに、今一度根本から問い直すことは、教父の哲学・神学の基本的動向を明らかにするため不可欠の作業であり、同時に又、現代の哲学的状況に対する反省の手がかりともなるであろう。この課題は、より広い歴史的視野に立って言うならば、ギリシア的本質主義がややもすれば形相(イデア・エイドス)の静止した一義的な場に依拠するのに対して、そうした実体把握、存在把握を突破するヘブライのダイナミズムの中心的位相を解明するための第一歩ともなりうるであろう。今年度はギリシア教父の伝統の哲学面での代表者たるニュッサのグレゴリオスを取り上げ、その主著『モ-セの生涯』と『雅歌講話』に即して、とくに自然・本性(ピュシス),アレテ-(徳),エペクタシス(超出,志向)といった基本概念を吟味した。自然ないし本性を意味するピュシスという言葉は古代ギリシアにあっては「おのずからなる自律的なもの」を意味し、全体として何らか閉じられ完結したものとして捉えられていた。

しかし他方、ヘブライ・キリスト教の伝統にあっては人間を代表とする自然・本性的事物の全体は、「わたしは在る、在らんとする者」たる神(ヤ-ウェ)によって根拠づけられ、かつまたそうした神に向って徹底的に開かれたものとして、はなはだ動的な構造のもとに捉えられるのである。従ってそこでは、形相なり実体なりの同一性が一義的に尊ばれるのではなく、むしろ形相的実体的な同一性を絶えず超えてゆくかのような、生成のダイナミズムが問題の中心軸を形成していると考えられよう。それゆえ、存在(=神)の現成のかたちとしてのエペクタシス・アレテ-は自己超出的な動性を有するものとなるが、グレゴリオリオスはそこに人間的自然・本性の完成された姿を見ている。このことは神の似像として創られた人間が、その歴史的な実現に向けて超越的な存在・善に開かれ、かつそうした存在の顕現・宿りとなるべく招かれているということでもある。ともあれ、こうした自然把握,人間把握は、今日我々の自己把握に対して根本的な反省を促すものでもある。
難治性気道疾患と重症肺疾患への新たな治療法の開発

難治性良性気道狭窄および気管支断端補強に対する新たな治療法の開発として、細胞シートを用いた。狭窄改善効果として、組織学的に細胞シート群に狭窄改善効果がみられた。しかし、その結果には安定性がなかった。気管断端に対する創傷治癒増幅効果については、コントロール群と比較し、細胞シート群ではBurst pressureにおいて、約8倍の強度が得られた。肺前駆細胞は、TGFβにてコントロールされていることが確認された。経気道的細胞投与のモデルとして、Chrodronateにより、肺内マクロファージを減ずることが可能であった。ラットの気管損傷に対する細胞シートの補強効果について。細胞はCELL APPLICATIONSより購入したSDラット由来の皮膚線維芽細胞、筋芽細胞、血管内皮細胞を使用した。細胞シートを作製するためのディッシュとして、セルシード社よりUpCellを購入した。これらを用いて、それぞれの細胞で細胞シートを作製した。この細胞シートをSDラットの気管損傷部位に貼付し、細胞シートによる補強が可能かどうか、創傷治癒促進効果があるのか、組織学的評価と物理学的強度測定を行った。組織学的に線維芽細胞の増生と血管新生が促進したことを確認した。すなわち、細胞シートの貼付が気管損傷時の治癒促進に寄与する可能性が示唆されたと考えている。さらに、細胞シートの拒絶など免疫学的問題を考慮し、F344ラットから初代培養した線維芽細胞で細胞シートを作製し、これをF344ラットの気道損傷部に貼付し、同様に組織学的評価を行っている。物理学的強度測定は現在進行中である。ウサギの気道狭窄に対する細胞シートの狭窄予防について。細胞はECACCより購入したウサギ由来皮膚線維芽細胞を使用した。同様にセルシード社からUpCellを購入し、細胞シートを作製した。これを、ウサギの気管内腔を擦過した部位に貼付し、細胞シートによる狭窄予防が可能かどうかの実験を行った。しかし、気道狭窄モデルの作製過程において、気管内腔を擦過したウサギの処置後の死亡率が高く、コントロールとしてのモデル作製に難渋した。現在、モデルの作製法について、ウサギが死亡しないような方法を検討している。1)細胞シートによる難治性良性気道狭窄の新たな治療法の開発難治性良性気道狭窄に対する新たな治療法の開発として、細胞シートを用いた研究を行った。モデルにはラビットを用い、擦過法を用いて気管狭窄モデルを作製した。細胞シートは、皮膚線維芽細胞を用いた。20週齢雄ラビットに対し気管狭窄モデルを作製し、線維芽細胞シートを気管擦過部に貼付した。コントロール群として、擦過のみの群も作製した。結果では、狭窄改善効果として、組織学的に細胞シート群に狭窄改善効果がみられた。しかし効果に一貫性がなく、評価が困難であった。現在さらに研究を継続している。細胞シートの気管断端に対する創傷治癒増幅効果について検討した。Fischerラットを用い、気管切開モデルを作製した。治療群として、Primary cultureした皮膚線維芽細胞を細胞シートとして作製し、気管切開部へ貼付した。コントロール群では、シートを貼付しなかった。細胞シート治療群では、より早い創部の閉鎖がみられた。またコントロール群と比較し、細胞シート群ではBurst pressureにおいて、強度の向上がみられた。線維芽細胞シートが、気管創傷治癒に補助的に作用し、強度を上昇させた。2)肺前駆細胞の解析と重症肺疾患への新たな細胞治療の開発CCSP発現細胞の肺前駆細胞としての役割の解析を行った。GFP陽性細胞を抽出し、Matrigelで培養し、増殖、分化の評価を行った。Matrigelにて培養された細胞は、増殖しコロニーを形成した。GFP陽性細胞は、両方の細胞への分化能を持ち、それらはTGFβにてコントロールされていることが確認された。呼吸器外科ラットの検討は予定より進んでいる。ラビットはモデル作製に時間を要し、やや送れ気味である。ラットの研究では、このまま機械的評価をおこない、気管の創傷治癒における細胞シートの有用性を証明できる予定である。結果が出た時点で、論文作成可能と考える。ラビットはモデルができた段階であるので、これを用いて、細胞シートによる狭窄予防の実験を行う予定。
ヒト羊膜上皮層のクローディンによる傍細胞経路の調節機構

羊膜上皮層は羊水と直に接する組織であり、羊膜上皮層の細胞間に存在する密着結合は羊水成分と胎盤側成分の傍細胞経路(上皮細胞間隙を通る経路)による物質移動を調節している。本研究では早産や絨毛膜羊膜炎に繋がる基礎的知見を得るため、密着結合およびその構成タンパク質であるクローディンの調節機構について調べた。その結果、密着結合の物質透過性はクローディンの挙動を介してホルモンや炎症性サイトカインなどによって調節されていることが明らかになった。羊膜は羊水を介してもっとも胎児側に存在する組織である。妊娠後期、胎児由来のサーファクタントプロテインやコルチコイド、母体由来の炎症性サイトカイン、プロスタグランジンE2などの生理活性物質が分娩シグナルとして羊膜を介して母体-胎児間を移動することが予想される。一方で我々の研究結果から、羊膜にはタイトジャンクション(TJ)が存在することが確認された。TJは傍細胞経路の物質移動を制御する構造物である。そこで本研究では、これらの生理活性物質が羊膜上皮の傍細胞経路の物質移動に及ぼす影響についてクローディン-4と-7に着目して解析し、早期破水や絨毛膜羊膜炎の効果的な治療に繋がる知見を得ることを目的とする。本年度の研究結果から、分娩後期のTJは構造的、機能的に大きく変化することが明らかになった。また、羊膜を器官培養したin vivo羊膜モデルの実験結果から、妊娠後期や絨毛膜炎症炎の際に羊水中で増加することが報告されている炎症性サイトカインやプロスタグランジンE2が羊膜TJの構造および機能に影響を与えている実験データが得られた。一方、妊娠中期から妊娠後期にかけてのin vivo羊膜を観察すると、タイトジャンクションの構造・機能が変化する時期とほぼ同時期に羊膜上皮細胞におけるNF-kappaB経路の活性化や羊膜上皮層のアポトーシス誘導などの生理的な変化が観察された。NF-kappaB経路の活性化や羊膜上皮層のアポトーシス誘導はともに炎症性サイトカインに起因することが知られている。このことから絨毛膜羊膜炎や分娩と羊膜上皮層のタイトジャンクションが密接に関係があると考えられた。以上のことから、羊膜タイトジャンクションの視点から早期破水や絨毛膜羊膜炎のメカニズムを解析によって臨床的に有用な知見が得られると予想される。羊膜は羊水を包む袋状組織であり、胎児の発育環境を維持する上で必要不可欠な組織である。直接羊水と接する羊膜上皮層は、妊娠後期、胎児によって羊水中に分泌されるサーファクタントプロテインや羊水マクロファージ由来の炎症性サイトカインを最初に受容する。これらの成分は羊膜、胎盤を介して至急に到達し、陣痛や分娩を誘発することが知られている。しかしながら、これまでの我々の研究結果から、羊膜上皮層にはタイトジャンクション(TJ)が存在し、羊膜の傍細胞経路を通過する物質移動を制御していることがわかった。一方で、妊娠後期になると羊膜TJは次第に崩壊し、経羊膜の物質移動を制御できなくなることも示された。これらのことから、妊娠後期に羊水あるいは胎盤中で増加する何らかの成分が羊膜TJsを崩壊させ、羊膜上皮層の傍細胞経路の制限を解除し、陣痛や分娩を誘発するすると考えた。本研究では、これら生理活性物質の検索と羊膜TJを構成するクローディン-4と-7の挙動に着目し、研究を進行させている。これまでの研究結果から、羊膜TJsは妊娠後期に誘導される羊膜上皮細胞のアポトーシスによって決定的に崩壊することがわかった。この崩壊は羊水中で増加するTNF-alphaと羊膜上皮層TNFレセプターとの結合によって誘発されることが示された。また、妊娠後期や絨毛膜炎症炎の際に増加する炎症性サイトカインやプロスタグランジンE2が羊膜TJsを構成するクローディン-4と-7の局在を調節することも示されており、羊膜TJsが妊娠後期の胎児-母体間での物質移動を調節していることが示唆された。羊膜は羊水の質的・量的な調節をおこない、胎児の発育環境を維持する袋状の組織である。特に羊膜上皮層は羊水と直接しているため、胎児によって羊水中に分泌される成分を感知、受容および選択的に透過している。サーファクタントプロテインや羊水マクロファージ由来の炎症性サイトカインは羊膜上皮層を通過し、絨毛膜や子宮筋層に到達して陣痛や分娩を誘発する。しかしながら、妊娠後期にこれらの分娩誘発成分がどのようなメカニズムで羊膜上皮層を通過しているのかはわかっていなかった。本研究の結果、羊膜上皮層にはタイトジャンクション(TJs)が存在し、このTJsは羊膜上皮細胞間の傍細胞経路を通過する物質移動を制御していることが明らかになった。羊膜上皮のTJs構成成分であるクローディン-3および-4は妊娠後期に羊水中で増加する炎症性サイトカインであるIL-

1beta、IL-6あるいはTNF-alphaによって減少し、さらにTNF-alphaはTNFR1を介して羊膜上皮細胞のアポトーシスを誘導していた。これらの結果として羊膜上皮層のTJsは脆弱化し、その物質制御能を低下させることが明らかになった。一方、妊娠中期までの羊膜上皮層ではプロゲステロンによってクローディン-3および-4の発現が亢進され、TJsのバリア機能が維持されていることもわかった。すなわち、羊膜上皮層のTJsはプロゲステロンや炎症性サイトカインなどの生理活性物質によってその物質透過性を変化させる能力を備えており、絨毛膜羊膜炎による早産、あるいはサーファクタントプロテインや羊水マクロファージ由来の炎症性サイトカインが関与する自然分娩のメカニズムに深く関与していると考えられた。
Cdc7とClaspin/Mrc1による複製フォーク形成及び安定維持機構解析

本研究において、DNA複製チェックポイントと呼ばれる細胞周期S期途中でのDNA複製の停止を感知し、複製フォークを安定的に維持するカスケードに含まれるMrc1がDNA複製チェックポイントとは異なるDNA複製開始においてどのような役割を持っているのかを分裂酵母をモデル系として使用し、明らかにすることを目的としている。本年実施された研究によって以下の研究成果が得られた。1.Mrc1は複製開始起点へHsk1及びCDK非依存的に初期複製開始起点へ選択的に結合する。Mrc1の複製開始起点への結合をS期初期の細胞を用いて、クロマチン免疫沈降法(ChIP)とマイクロアレイ(chip)を合わせたchIP-chipで観察したところ、S期初期にDNA複製を開始する複製開始起点へ選択的に結合することが分かった。また、この結合はHsk1やCDKの温度感受性変異体でも観察されることから、Mrc1の初期複製開始起点への結合はDNA複製が開始する前、しかもpre-RCが構築された後に、Hsk1及びCDKという2つのS期リン酸化酵素非依存的に結合することが分かった2.Mrc1はチェックポイント非依存的な機能によってhsk1変異による致死を抑圧する。mrc1のチェックポイントにおいて必要な領域を戻して、Checkpoint機能を補ってもhsk1-89変異体による致死はmrc1欠損によって抑圧できた。Mrc1欠損した細胞においてCdc45を免疫沈降すると結合するMcm2の量が増加した。1.1.Mrc1は複製開始起点へ結合し、複製開始因子であるCdc45のloadingを阻害する。Mrc1欠損株においてはars2004におけるCdc45の結合量が上昇すること、hsk1 ts変異体においてMrc1が複製開始起点から離れていくに従ってCdc45の結合量が上昇していた。2.hsk1 ts変異体において複製開始起点が減少するが、Mrc1欠損によっていくつかの複製開始起点が再び現れる。分裂酵母におけるDNA複製領域を確認するため、新規DNA合成を行った領域をBrdUで標識しマイクロアレイを解析するChIP-on-chip解析を行った結果、hsk1 ts変異体では複製開始領域が劇的に減少していたが、Mrc1欠損によって複数の複製開始領域からのDNA複製が回復していた。3.mrc1変異体はHsk1欠損の致死を回復させるMrc1がどのような機能や、ドメインの機能によってDNA複製開始を制御しているのかを解析するために、Hsk1欠損を回復させることのできるmrc1変異体を網羅的にスクリーニングし、同定した。
大規模災害が自然資源市場に与える相対的インパクトの評価

不動産価格形成などへの影響に比較すると、自然資源、とりわけ農産物及び漁業資源に対して、災害がもたらすインパクトを評価した研究は極めて限られている。そこで本研究は、東日本大震災や大型台風など大規模な災害が自然資源の経済取引に与えるインパクトを、因果推論の枠組みを用いて評価することを目的としている。その際に絶対的なインパクトの大きさだけででなく、同じデータで計測できる他のトリートメントでのインパクトと比較することで相対的なインパクトの大きさを示す。これにより、政策立案者が対策を講じる上での優先順位を示すことができる。
XIAPアンタゴニストのin silico分子設計による制がんリード化合物の創製

近年,細胞のアポトーシス抵抗性獲得が,発がんメカニズムに大きな影響力をもつ経路として重要視されている.そして,がん細胞が獲得した正常細胞にはないアポトーシス抑制機序が,抗がん戦略の重要なターゲットとされてきた.XIAPは,内在性のCaspase阻害因子であり,がん細胞で高発現がみられるアポトーシス抑制因子であることから,最近,新規制がん剤開発のターゲットとして注目されている.当研究室では,創薬ターゲットタンパク質の標的部位に結合するペプチドを,in silico網羅的スクリーニング手法でデザインし,最適化した結合ペプチドの立体配座に基づくフィルタースクリーニング手法によってミメティクス低分子化合物をデザインする,というコンセプトで創薬を行っている.本研究では,XIAP阻害剤開発の第一段階として,Smac/XIAP複合体3次元構造をもとにXIAP結合能をもつ最適ペプチド配列の決定を行い,in vitro assayでそのXIAP阻害能を検証した.その結果,阻害能が最も高い配列としてAVPFが得られた.このAVPFとXIAP-BIR3との結合pharmacophoreを用いて,Smacミメティクス低分子有機化合物の設計を行い,in vitro assayでIC_<50>数百μMと高濃度ながらもXIAP阻害能を有する化合物を数種見出すことができた.これらの化合物は,これまでに知られているXIAP阻害ペプチドとは全く異なる骨格を有しており,新規低分子阻害剤の開発に重要な意義をもつ.現在,これらの類縁体サーチを行い,構造活性相関を調べることによって,高い阻害能を有するリード化合物の設計を試みている.XIAPは内在性のCaspase阻害因子で、がん細胞で高発現がみられるアポトーシス抑制因子であり、細菌、新規制がん剤開発のターゲットとして注目されている。また、このXIAPに結合してその阻害活性を抑制するタンパク質因子としてSmac/DIABLO(以下Smac)が同定され、その複合体立体構造も解析されている。したがって、SmacをXIAPとの結合部位は、抗がん剤や放射線治療によるアポトーシス誘導に抵抗性を示すがん細胞に対する新規制がん剤を開発するための有力なターゲットである。我々は、創薬標的分子の構造情報を基に、それを制御する低分子化合物を分子設計する新しい手法としてCOSMOSを開発した。そのコンセプトは、「創薬ターゲットタンパク質の活性/制御部位(Hot Spot)に対して相互作用する最適結合ペプチドをin silicoで網羅的にスクリーニングすることによって同定し、その結合立体配座をフィルターとして低分子化合物への変換設計を行い、最後にin silicoで自動最適化を実施する」というものである。本研究において、COSMOSを用いてSmacミメテイックXIAP結合ペプチドの設計を行い、候補ペプチドにつてin vitro assayで阻害活性評価を行った結果、高いXIAP阻害活性を有する最適結合ペプチドを得ることができた。今後の展開として、本最適ペプチドの結合pharmacophoreに基づき、我々が開発した低分子変換手法であるMimetics Rateを用いて、低分子化合物への変換を行い、最適化することによって新規XIAP阻害剤リード化合物を創製する予定である。近年,細胞のアポトーシス抵抗性獲得が,発がんメカニズムに大きな影響力をもつ経路として重要視されている.そして,がん細胞が獲得した正常細胞にはないアポトーシス抑制機序が,抗がん戦略の重要なターゲットとされてきた.XIAPは,内在性のCaspase阻害因子であり,がん細胞で高発現がみられるアポトーシス抑制因子であることから,最近,新規制がん剤開発のターゲットとして注目されている.当研究室では,創薬ターゲットタンパク質の標的部位に結合するペプチドを,in silico網羅的スクリーニング手法でデザインし,最適化した結合ペプチドの立体配座に基づくフィルタースクリーニング手法によってミメティクス低分子化合物をデザインする,というコンセプトで創薬を行っている.本研究では,XIAP阻害剤開発の第一段階として,Smac/XIAP複合体3次元構造をもとにXIAP結合能をもつ最適ペプチド配列の決定を行い,in vitro assayでそのXIAP阻害能を検証した.その結果,阻害能が最も高い配列としてAVPFが得られた.このAVPFとXIAP-BIR3との結合pharmacophoreを用いて,Smacミメティクス低分子有機化合物の設計を行い,in vitro assayでIC_<50>数百μMと高濃度ながらもXIAP阻害能を有する化合物を数種見出すことができた.これらの化合物は,これまでに知られているXIAP阻害ペプチドとは全く異なる骨格を有しており,新規低分子阻害剤の開発に重要な意義をもつ.現在,これらの類縁体サーチを行い,構造活性相関を調べることによって,高い阻害能を有するリード化合物の設計を試みている.
感染記憶がもたらす造血幹細胞の機能障害と疾患発症の分子基盤解明

老化とは、感染など様々なストレスによる臓器・個体レベルの生体内ネットワークの恒常性破綻であり、臓器機能低下やがんなどの疾患発症を促進する。ただし、複雑な生物学的応答のもとで、がん発症に至る分子基盤は明白でない。高齢者に好発する骨髄異形成症候群(MDS)は造血幹細胞より発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を生じる予後不良ながんである。また、疫学データは老化とがんであるMDS発症との関連を強く支持するが、加齢に伴った環境ストレスによる造血不全とMDS発症との因果関係は不明である。こうした状況のなか、申請者は、老化に伴うがん発症機構を理解するために、MDS発症過程を模して感染ストレスを負荷したDNA脱メチル化酵素・TET2変異マウスモデルを新たに作製した。本研究では、感染ストレスによって惹起されたエピゲノム変化が記憶・継承されて、造血機能障害を来すとともに、TET2変異を生じたクローナル造血からMDS発症に至る分子基盤を解明する。さらに、エピゲノム変化が進展して機能障害が生じたMDS幹細胞を対象として、若年期幹細胞のエピゲノム状態に初期化する試みを実施する。以上、感染記憶による造血幹細胞の機能障害とMDS発症の分子基盤を解明して、エピゲノム初期化によるMDS発症予防を試みる。本研究は、持続的な慢性炎症ではなく、短期の感染ストレスによるエピゲノム変化ががん発症を促進するメカニズムの解明が目的であり、近年のよくみられる慢性炎症とがん研究にはない新規性がある。申請者の仮説と知見にもとづいて、老化に伴うがん発症機構を理解するために、感染ストレスによる造血幹細胞の機能低下とMDS発症の分子メカニズムを、日常的な感染ストレスによって惹起されたエピゲノム変化の観点から解明する本研究を実施している。現在、幹細胞における感染ストレス後のエピゲノム変化を統合的に検証して、MDS発症に関連する遺伝子と変動するネットワークの同定まで完了している。今後、詳細な機能的解析を進めていく予定である。今後は、現在までに同定した責任候補遺伝子を中心に、感染ストレスで生じた造血幹細胞におけるエピゲノム変化の分子基盤を解明するとともに、培養系またはマウスモデルを用いて、ストレスシグナル阻害やエピゲノム初期化による造血幹細胞の機能維持また回復とMDS進展抑制効果の検証を進める。