hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
核磁気共鳴法による巨大蛋白質の立体構造の新規解析法の開発

本課題では、通常の大腸菌生合成法を用いて、SAILアミノ酸を高効率かつ特異的に標識する方法を確立した。従来の方法に比べ、目的蛋白質の発現量を損なうことはなく、特異的にSAILアミノ酸標識された蛋白質試料を調製することができた。添加するアミノ酸量も15mg/L程度に抑えることができ、経済性にも優れている。既に芳香族アミノ酸のみならず、半数以上のアミノ酸を個別に導入できることを確認しており、汎用性の高い、次世代のアミノ酸標識技術として、発展が期待できる。Aromatic CH TROSYの測定では、SAIL標識技術とTROSY法を組み合わせる事で、非常に高感度に芳香環シグナルを検出できることができた。当該年度においては、分子量82kDaのMSGを対象としてきたが、100kDaを超える巨大蛋白質複合体にも適用できる可能性が出てきた。まず、帰属の確定したPheおよびTrpの芳香環シグナルをもとに、NOE等の原子間距離情報の抽出を進めていく。ILVメチルとSAIL芳香族アミノ酸を同時に標識したサンプルを利用し、3D-13C edited NOESY測定を行っていく。これにより、メチル-芳香環CH及び芳香環CHー芳香環CHについて、NOE情報を取得していく。また、3D-15N edited NOESY測定も行い、アミドプロトンと芳香環CHとのNOEについても解析をおこなう。NOEの解析においては、シグナル同士の重なり合いにより、一義的に帰属することが困難な場合も考えられる。このような場合は、4D-13C,13C-NOESYの測定を行う。また、当該年度に確立したSAIL標識試料の調製法を活用し、ILVメチルを個別に標識した試料を調製し、NOEの解析に供すことも計画する。より多くのNOEが必要な場合は、Ala等の、メチル基を有する他の残基やTyr及びHisについてもSAILアミノ酸を準備し、標識体を調製後、3Dおよび4Dの実験に供す。また、NOE以外の情報として、SAIL芳香族アミノ酸側鎖の二面角の情報や、芳香環CHの残余双極子相互作用に伴う角度情報の抽出も行う予定である。立体構造決定のための束縛情報を集積したのち、立体構造計算を行う。MSGのように80kDaを超えるような巨大分子の構造計算に関しては、膨大な計算時間を要する可能性がある。このような場合、構造計算の専門家であるGuentert教授(Frankfurt大学)らの協力を得て、計算機環境の整備、計算方法等の助言をいただきながら、構造決定を実施する。順調に構造計算が進む見通しがつけば、MSG単体、MSG-グリオキサル酸複合体、MSG-グリオキサル酸-アセチル補酵素A 3者複合体の構造決定を行い、それらの立体構造と動態に関して詳細に検討する。当該年度に確立したSAILアミノ酸標識法を利用することにより、少量のSAILアミノ酸で、効率よく標識サンプルを調製できることが可能となった。その結果、SAILアミノ酸をはじめとする安定同位体試薬の購入量を、当初の計画より抑えることができ、次年度使用額が生じてきた。
腹腔鏡手術操作における加える力と触覚の測定と定量化の研究

腹腔鏡手術の技術は従来の開腹手術より習得が難しく、技術力や習熟度の客観的な評価が難しい。手術手技を数値化し、特に初心者と経験者の違いを解析することで技術力の評価や科学的な教育が可能になると考えられる。今回我々は手術時に鉗子にかかる力を測定できるセンサー付きの鉗子を用い、腹腔鏡手術における鉗子操作の初心者と経験者の違いを数値的に解析・比較した。今回の研究では初心者に比して経験者の方が弱い力かつ安定した力で鉗子を把持していることが示された。生体内で実際の手術環境と同様の状態で、実際の手術鉗子を用い鉗子にかかる力、把持する力に関する詳細なデータ解析は本研究が世界初であり先進的であると思われた。腹腔鏡下手術における血管および対象臓器からの触覚感と加える力・操作の動きを計測し数値として定量化する手法を研究する。また、この数値を用いて、手術シミュレータでの模擬手術において触覚感を忠実に再現するとともに手術操作における限界値を危険警告としてシミュレータやナビゲーターに組み入れる手法の開発を行う。高周波力センサと加速計などを複合小型化して術具と一体化した計測装置を改良して用い、豚で腹腔鏡下手術手順を実施して腎臓、血管、結合組織などからの物理情報と加える力の情報を収集する。これらのデータを情報処理することにより、手術中に医師が与えた力と、臓器が返す力を推定し、臓器の硬さを示すパラメータを抽出し、手術時の触覚感を忠実に再現する数理手法を開発する。また同じ実験により臓器の破断力の限界値を推定する。これらをわれわれが開発した手術シミュレータに実装して手術での再現性を検討する。臓器の硬さ弾性は良く分かっていない。単一部位の計測でさえ、計測値が論文により3桁も異なっており(肝臓)混沌とした状態にある。また、生体は、単一臓器ではなく、臓器とこれらを保持する膜やリンパ組織および血管などによる複雑な複合構造を持つ。従ってこの複合した状態での計測が理想である。しかし、人体を複合構造と見て操作力および反力を測り、触覚や限界値を数値化した事例は世界に無く、研究はこれらにチャレンジする独創的なものである。計測による数値化ができれば、力学モデルと生体での挙動の差異がどの程度かが、初めて明らかになる。また、触覚感が忠実に再現できると、血管や臓器に損傷を与える力の臨界値も推測できるようになり、モニタ画面に警告を出したり、操作をロックしたりするなど術者に注意を促すような危険予知機能を持つ手術補助ロボットや手術ナビゲーターへの応用につながるのもことが特色である。計測装置の製作:高周波力センサを小型化し、加速度センサおよびマーカと複合させたものを手術用鉗子に組み込むことに成功した。採取したデータは力センサ、加速度計およびその画像上の動き情報から、移動速度と術者が対象に与えた力を推定できるよう開発した。さらに一定方向に押す力、距離を正確に測定できる機器を開発し、物体の硬さを推定しようとしている。豚を用いた計測:上記装置により、豚を用いて人間に行うのと同じ腹腔鏡下手術を行い、データを採取した。データを解析中した。また、同時に医師の加える力や手の動きや範囲等に関係するデータの採取も行った。これらを使用し医師の技量による鉗子動作の違いを見出した。上記装置を用い、豚の臓器を破断させた。この破断限界及び破断の予知が可能な力のパラメータを解析したが、一定の結論は得られていない。

採取したデータは力センサ、加速度計およびその画像上の動き情報から、移動速度と術者が対象に与えた力を推定できるよう開発した。さらに一定方向に押す力、距離を正確に測定できる機器を開発し、物体の硬さを推定しようとしている。豚を用いた計測:上記装置により、豚を用いて人間に行うのと同じ腹腔鏡下手術を行い、データを採取した。このデータを用いて手術上級者と初心者の鉗子を把持する力および臓器に与える力の差異を見出し、論文および学会発表した。上記装置を用い、豚の臓器を破断させた。この破断限界及び破断の予知が可能な力のパラメータを解析中である。磁気センサを用いた鉗子挙動の計測:磁気センサを用いて鉗子挙動を計測し、危険手技の同定を試みる実験に着手し、データを解析中である。今後、豚の実験で得たデータを用い、臓器の硬さ、臓器の破断限界等を解析していく。臓器別物性値情報に関した便覧を完成させたい。これらのデータを基に手術シミュレータ上での運用を目的として計算量が少ない超弾性体モデルを基本として再現性の高い方式をプログラム化する。さらに、磁気センサを用いた実験結果を解析し、危険な手術手技を物理学的に識別できる方法を検討する。腹腔鏡手術の技術は従来の開腹手術より習得が難しく、技術力や習熟度の客観的な評価が難しい。手術手技を数値化し、特に初心者と経験者の違いを解析することで技術力の評価や科学的な教育が可能になると考えられる。今回我々は手術時に鉗子にかかる力を測定できるセンサー付きの鉗子を用い、腹腔鏡手術における鉗子操作の初心者と経験者の違いを数値的に解析・比較した。今回の研究では初心者に比して経験者の方が弱い力かつ安定した力で鉗子を把持していることが示された。生体内で実際の手術環境と同様の状態で、実際の手術鉗子を用い鉗子にかかる力、把持する力に関する詳細なデータ解析は本研究が世界初であり先進的であると思われた。計測装置の製作:高周波力センサを小型化し、加速度センサおよびマーカと複合させたものを手術用鉗子に組み込むことに成功した。現在このデータを解析中である。また、同時に医師の加える力や手の動きや範囲等に関係するデータの採取も行った。今後、装置を改良の上、豚の実験を追加し、臓器の硬さ、臓器の破断限界等を解析していく。さらに、危険な手術手技を物理学的に識別できる方法を検討する。現在の装置では術具の位置情報を手術画像のみから得ているが、これでは不十分なので、磁気センサの導入で位置情報を正確に把握する。さらに鉗子の動きや位置情報から医師の技量判定ができる仕組みをさらに深く検証する。泌尿器手術今後、豚の実験で得たデータを用い、臓器の硬さ、臓器の破断限界等を解析していく。
バングラデシュ天然薬物資源調査

平成23年から26年にかけて研究代表者は毎年バングラデシュを訪問し,熱帯植物を中心にバングラデシュ天然薬用資源の調査を行った.その結果,現地特有の植物種や現地で栽培された薬用植物を中心に100種以上の植物種を収集した.得られた植物エキスに対して種々のシグナル経路(ウィント,ヘッジホッグ,トレイルシグナル等)に対するスクリーニング試験を行い,活性を示した植物エキスについて活性成分の分離精製を行い,数多くの生物活性天然物を単離し,それらの作用メカニズムに関する研究を行った.平成23年から26年にかけて研究代表者は毎年バングラデシュを訪問し,熱帯植物を中心にバングラデシュ天然薬用資源の調査を行った.その結果,現地特有の植物種や現地で栽培された薬用植物を中心に100種以上の植物種を収集した.得られた植物エキスに対して種々のシグナル経路(ウィント,ヘッジホッグ,トレイルシグナル等)に対するスクリーニング試験を行い,活性を示した植物エキスについて活性成分の分離精製を行い,数多くの生物活性天然物を単離し,それらの作用メカニズムに関する研究を行った.1)薬用資源調査(天然物探索材料としての植物現地調査):平成23年12月12日から12月19日,研究代表者・石橋は,バングラデシュ国を訪問し,クルナ(Khulna)大学薬学部S.K.Sadhu教授およびジャガンナス(Jagannath)大学薬学部准教授Firoj Ahmed博士の指導のもと,現地の薬用植物の専門家の協力を得て,バングラデシュ北部西北部のボグラ地区およびジョイプルハット市を中心に,熱帯薬用植物資源調査を行った.とくにこれらの地域特有の植物種や現地で栽培される薬用植物を中心に幅広く調査・採取を行った.採取した薬用植物等は約30種に上ったが,一つの種当たり採取量は予備的スクリーニングに最低限必要な量にとどめた.2)ライブラリー構築とスクリーニング:上記の調査によって採取した植物サンプルについて,有機溶媒による抽出を行い,抽出エキスライブラリーの構築を継続して行っている.得られた抽出エキスを用いて種々のシグナル伝達経路(ウィント,ヘッジホッグ,トレイル,ヘスシグナル等)に対する作用に関するスクリーニング試験を継続して行っている.3)活性成分探索:上記スクリーニングで陽性を示したバングラデシュ産サンプルのうち,マメ科Derris indicaの葉部抽出物よりTRAILシグナル経路におけるデス受容体DR5の増強作用をもつ5種のフラボノイドおよびスチルベン化合物を単離した.また,ヒルギ科のKandelia candel葉部のメタノール抽出物からは,ヒト胃がんAGS細胞に対してTRAIL耐性克服作用をもつオイデスマン型セスキテルペンラクトンを5種単離した.一方,センダン科Xylocarpus grantumからはウィントシグナル阻害作用をもつ新規リモノイド型テルペン2種を単離した.これらはTCF/βカテニン転写活性を濃度依存的に阻害し,2種の大腸がん細胞(SW480,HCT116)に対して対照細胞(293細胞)より強い細胞毒性を示した.薬用資源調査(天然物探索材料としての植物現地調査):平成26年3月18日から3月23日,研究代表者・石橋は,バングラデシュ国を訪問し,クルナ(Khulna)大学薬学部S. K. Sadhu教授およびダッカ(Dhaka)大学薬学部Firoj Ahmed教授の指導のもと,バングラデシュ西部のクルナ市およびシャトキラ地区を中心に,熱帯薬用植物資源調査を行った.とくにこれらの地域特有の植物種や現地で栽培される薬用植物を中心に幅広く調査・採取を行った.採取した薬用植物等は約40種に上ったが,一つの種当たり採取量は予備的スクリーニングに最低限必要な量にとどめた.ライブラリー構築とスクリーニング:前年度までに行ってきた資源調査によって採取し,千葉大学側に空輸されてきた植物サンプルについて,有機溶媒による抽出を行い,抽出エキスライブラリーの構築を継続的に行った.得られた抽出エキスを用いて種々のシグナル伝達経路(ウィント,ヘッジホッグ,トレイルシグナル,bHLH転写因子等)に対する作用に関するスクリーニング試験を継続して行っている.活性成分探索:上記現地調査で入手したバングラデシュ産サンプルのうち,現地名「シャタバリ」として市販されている生薬サンプルの化学成分分析を行った結果,Stemonaアルカロイド類を単離した.現植物はAsparagus属と同定されていたが,本化学成分研究の結果,Stemona属植物であることが示唆され,国立医薬品食品衛生研究所との共同研究に基づく塩基配列解析の結果と一致した.一方,ウィントシグナル活性化作用に関するスクリーニングの結果,バングラデシュ産ミカン科植物Zanthoxylum rhetsaの抽出エキスは,ウィントシグナルの指標となるルフェラーゼ活性を約4倍上昇させた.本抽出エキスから活性成分を精製し,フラボノイド配糖体を単離した.1)薬用資源調査(天然物探索材料としての植物現地調査):平成24年11月21日から11月27日,研究代表者・石橋は,バングラデシュ国を訪問し,クルナ(Khulna)大学薬学部S. K. Sadhu教授およびジャガンナス(Jagannath)大学薬学部准教授Firoj Ahmed博士の指導のもと,現地の薬用植物の専門家の協力を得て,バングラデシュ南部のバゲルハット地区およびボリシャル市を中心に,熱帯薬用植物資源調査を行った.とくにこれらの地域特有の植物種や現地で栽培される薬用植物を中心に幅広く調査・採取を行った.採取した薬用植物等は約35種に上った.2)ライブラリー構築:上記の調査によって採取した植物サンプルについて,抽出エキスライブラリーの構築を継続して行っている.得られた抽出エキスを用いて種々のシグナル伝達経路(ウィント,ヘッジホッグ,トレイルシグナル,bHLH転写因子等)に対する作用に関するスクリーニング試験を継続して行っている.3)活性成分

探索:上記スクリーニングで陽性を示したサンプルのうち,キク科Saussurea hypoleucaの葉部抽出物よりTRAIL耐性克服作用をもつ4種のセスキテルペンラクトンを単離した.このうちsantamarineは15μMにおいて40%,mokkolactoneは40μMにおいて45%,TRAIL併用時にTRAIL耐性胃がん細胞AGSの細胞生存率を低下させた.一方,ガガイモ科Calotropis gigantea滲出物からはウィントシグナル阻害作用をもつ活性成分として6種のカルデノリド化合物を単離した.また,ヘッジホッグシグナル阻害作用に関するスクリーニングを行い,Vitex negundo(クマツヅラ科)より,新規化合物nishindanolを含む9種のジテルペンやフラボノイド化合物を単離した.天然物化学本海外学術調査研究は2008年から継続して行っており,毎年研究代表者がバングラデシュに出張し,現地のカウンターパートの協力を得て,薬用植物資源調査を行ってきた.これまでに数多くの薬用植物を調査採取し,当研究室におけるスクリーニング試験に用いてきた.その結果,これまでにトレイル,ウィント,ヘッジホッグシグナルに対するスクリーニングを行い,予想よりも数多くの活性化合物を単離してきた.さらにそれらの化合物の分子レベルでの作用機構についての解析も行い,興味深い結果が得られた.25年度が最終年度であるため、記入しない。本海外学術調査研究は2008年から継続して行っており,毎年研究代表者がバングラデシュに出張し,現地のカウンターパートの協力を得て,薬用植物資源調査を行ってきた.これまでに数多くの薬用植物を調査採取し,当研究室におけるスクリーニング試験に用いてきた.その結果,これまでにトレイル,ウィント,ヘッジホッグシグナルに対するスクリーニングを行い,予想よりも数多くの活性化合物を単離してきた.さらにそれらの化合物の分子レベルでの作用機構についての解析も行い,興味深い結果が得られた.バングラデシュ在住のカウンターパート(研究協力者)との共同研究をひきつづき継続させ,最低年に1回は現地へ出張し,さらなる天然薬物資源調査を行い,スクリーニング試験用の抽出エキスライブラリーをさらに拡充する.拡充したライブラリーを活用してTRAILシグナル,ヘッジホッグシグナル,およびウィントシグナル等を対象としたスクリーニング研究をさらに継続して行っていく.これまでに得られた興味深い活性成分については,その分子レベルでの作用メカニズムの解析に関する実験をさらに進展させ,活性化合物の作用点や標的分子を解明するための実験方法を検討する.25年度が最終年度であるため、記入しない。
仮想生産に基づくコンカレントエンジニアリングのための統合工学知識ベースの構築法

本研究の目的は、工学に関する知識を体系的に計算機化することにより、製品の機能や生産性の事前評価を可能とする仮想生産環境を実現し、従来は熟練者のノウハウであり、技術拡散の難しかったコンカレントエンジニアリングを明確な学術としようとすることである。そのために、以下の諸点について研究を進めた。(1)仮想生産とコンカレントエンジニアリングの体系企業における設計生産の技術作業の実態について調査を行ない、仮想生産を基礎とするコンカレントエンジニアリングによる生産システムの構成法を明らかにした。試行錯誤や協調を含む複雑な設計・生産展開過程を記述できるプロトタイプシステムを作成した。(2)中核となる工学知識の抽出と整理物理法則に基づく原理原則的な知識を主体として、基礎的な技術情報(寸法・公差、組立、振舞、機能など)を組織的に抽出し、多様な利用が可能な知識ベースの形態に整理した。実現は今後の課題である。この知識ベースを介して、設計者や生産技術者が自由に協調して仕事を進める。(3)統合工学知識ベース構築のための基礎技術意味や種々の関係を柔軟に表現できることを目的として、数式処理、非標準論理、対象指向などを取り入れ、知識の依存性や整合性管理を強化した記述方式を確立し、プロトタイプシステムを構築して、実験した。(4)統合工学知識ベースプロトタイプの作成企業との共同により、コピアの光学機構や自動車エンジンの主要構造などを例として、製品や製造プロセス情報を記述し評価した。要素技術としての知識ベース構築法と製品や製造プロセス知識の体系化についてまとめることができたが、実現を通じて評価することは今後の課題である。品質や消費者要求への適合性を重視した知識集約型の生産方式を実現するためには、製品開発全体を一貫して扱うような新しい技術作業方式が必要となる。製品設計や生産設計を緊密に関連させ時に同時並行的に進行させて、高品質製品を実現しようとするコンカレントエンジニアリングは有用であり、その基礎として、生産対象製品やその機能環境・生産環境を計算機内にモデル化し、計算機によるシミュレーションにより機能や生産性の不都合を事前に除去しようとする仮想生産が重要である。本研究の目的は、仮想生産実現の中核技術として、設計生産に関連する工学知識を計算機内に利用可能な形で表現し利用可能とすることである。この目的のために、次の点について研究を進めた。(1)企業における設計生産の技術作業の実態について調査を行ない、新しい生産活動形態としてのコンカレントエンジニアリング実現のための要求を分析し、仮想生産の考えに基づいて体系化する。(2)寸法・公差、組立、振舞、機能などの、基礎となる統合工学知識ベースに含まれるべき情報を整理し、対応する知識ベース技術を開発する。(3)工学知識の体系的記述のためには、論理や数式などを融合した強力な意味記述や階層関係などを柔軟に表現できることなどが重要である。そのために既存のデータベースや知識記述法を整理、拡張して、統合工学知識ベース構築法を確立し、プロトタイプにより評価する。購入設備は、知識ベース構築用ワークステーションが主要なものであり、既設ワークステーションと結合して利用している。本研究の目的は、工学に関する知識を体系的に計算機化する事により、製品の機能や生産の事前評価を可能とする仮想生産環境を実現し、従来は、熟練者のノウハウであり、技術拡散の難しかったコンカレントエンジニアリングを明確な学問にしようとすることである。(1)仮想生産とコンカレントエンジニアリングの体系:昨年度に引き続き、企業における設計・生産準備作業の技術実態について調査し、仮想生産を基礎とするコンカレントエンジニアリングによる生産システムの構成法を明かにした。試行錯誤や協調を含む複雑な設計生産準備過程を記述できるプロトタイプシステムを作成した。(2)中核となる工学知識の抽出と整理:物理法則に基づく原理原則的な知識を主体として、基礎的な技術情報(寸法、公差、組立、振舞、機能など)を組識的に抽出し、多様な雑用が可能な知識ベースの形態に整理した。実験は今後の課題である。

この知識ベースを介して、設計者や生産技術者が自由に協調して仕事を進める。(3)統合工学知識ベース構築のための基礎技術:意味や種々の関係を柔軟に表現できることを目的として、数式処理、非標準論論理、対象指向などを取り入れ、知識の依存性や整合性管理を強化した記述方式を確定し、プロトタイプを作成して実験した。(4)統合工学知識ベースプロトタイプの作成:企業との共同によりコピアの光学機構や自動車エンジンの主要構造などを例として、製品や製造プロセス情報の記述を検討し、評価した。要素技術としての知識ベース構築法と製品や製造プロセス知識の体系化についてまとめることができたが、実験を通じて評価する事は今後の課題である。
機能性４探針ＳＴＭによる分子の電子・スピン輸送特性の研究

様々な分子組織体や電極表面構造など、「分子アーキテクトニクス」に必要な2次元コンポーネント・3次元コンポーネントの電子輸送特性とスピン輸送特性を、機能性4探針走査トンネル顕微鏡(STM)装置を用いて計測し、それらの機能特性を明らかにした。具体的には、(1)ニッケルジチオレン・ナノシートの電気伝導を測定し、酸化還元状態に応じて伝導変化を検出した。(2) 2層グラフェンにカルシウムをインターカレートして約2Kで超伝導に転移することを発見した。(3)2層グラフェンにLiをインターカレートして熱脱離させると、ベリー位相が0からπに変化することを発見した。(4)純スピン注入プローブの開発に成功した。(1)本研究において,単一分子の電気伝導やスピン輸送特性を測定するために当研究室に既存の4探針走査トンネル顕微鏡(4探針STM)装置を用いるが、その装置によって試料よび探針を観察するために搭載されている走査電子顕微鏡(SEM)鏡筒「2レンズエレクトロンカラム(2LE)」(米国FEI社製)で高分解能・低電子線照射損傷で2次電子像観察を可能とするための専用のコントローラを導入した。その結果、ある程度高分解能化が実現したが、分子構造体の観察には不十分であった。分解能が十分上がらない原因を探索したところ、実験室に浮遊する交流磁場の影響であることがわかったので、試験的に簡易型のパーマロイフィルムでチャンバーをシールドしたところ、分解能が若干向上した。来年度は、試料室チャンバー内にパーマロイ板の磁気シールドを設置することによって、浮遊磁場を完璧にシールドしてSEM分可能を格段に向上させたい。(2)シリコンの平面型構造であるシリセンの多層膜をAg(111)面上に成長させ、その原子配列構造を低速電子回折の強度解析で調べた。その結果、シリコン層はダイヤモンド構造に極めて近い格子を組んでいるため多層シリセンとは言えないこと、また、シリコン最上原子層にはAgの1原子層が偏せきしてSi(111)-√3×√3-Ag表面構造をとっていることがわかった。以上より多層シリセンは形成されていないことが明らかになった。(1)Nickel Bis(dithiolene)Complex π-Nanosheetの単一フレークの電気伝導測定:この物質は「カゴメ格子」状の単分子層物質であり、2次元トポロジカル絶縁体の有機物シートとして理論的に予想されているが、本測定によって極めて高い電気伝導度を持つことが示され、その結果をJ. Am. Chem. Soc. 136, 14357ー14360 (Sep, 2014)に出版することができた。従来は、多数のフレークをペレット状に固めた試料で電気伝導度を測定していたが、本研究では、単一フレークに4本の探針を接触させて電気伝導度を測定した。その結果、従来の値より一桁以上高いことが判明した。もし、この物質が2次元トポロジカル有機絶縁体であるのなら、この高い電気伝導度はエッジ伝導に起因していると思われる。さらに酸化還元によって値が変わることもわかった。酸化還元反応によって物質をトポロジカル物質からトリビアル物質に転移させている可能性がある。(2)シリセンとグラフェンの極低温での量子伝導の測定:Ag(111)表面上に成長させた多層シリセン、およびSiC結晶表面上に成長させた2層グラフェンの電気伝導を1K前後の極低温で測定した。その結果、Ag金属表面上うにも関わらずシリセンの伝導が測定でき、弱局在が見られた。グラフェンでも同様の現象が見られ、電子電子散乱や電子格子散乱の情報が得られた。(3)カーボンナノチューブ探針の作成:磁性金属でコーティングしたカーボンナノチューブSTM探針を作成し、STM動作を確認した。来年度では、この探針を用いて、スピン分解した電気伝導の測定を行う予定である。(1) 4探針型STMを用いた有機分子の電気伝導測定:我々は4探針型STMを用いて、各種有機分子膜の電気伝導率の測定を試みている。本年度はグラフィジン、Fe/Coテルピリジンなど十数種類の測定を行った。どの物質も、バンド計算などでは伝導性が大いに期待される試料であったが、実際に伝導性を持つ試料はわずかに二つだけであった。大阪大学家研究室提供の「Auナノ粒子/チオフェンコンポジット」では、分子伝導でよく見られる高抵抗・非線形性が確認された。化学専攻西原研究室提供のPtジチオレンでは電子線照射時間に依存して伝導度が増大する現象が見られた。(2)2層グラフェン(BLG)における超伝導の観測: BLGに超高真空中でLiやCaをインターカレートし、in situ低温電気伝導測定を行った。SiC(0001)面上成長させたBLGにLiを室温蒸着するとグラフェン層間にLi原子がインターカレートされる(Li-BLG)。さらに、Li-BLGを150°Cに加熱しながらCaを蒸着するとLiとCaが置換し、Caがインターカレートする(Ca-BLG)。Li-BLGが弱局在的な傾向を示して超伝導に転移しなかったのに対して、Ca-BLGは約2 Kで超伝導転移を示した。この結果はBLGにおける初の超伝導観測であり、BLGにおいても層間電子状態と超伝導が密接に関連することを意味している。

(3) SiC上のBLGにおける電子局在: SiC結晶表面上に成長させたBLGの電気伝導に関与する散乱において弾性的なバレー内散乱の寄与が最も大きいことが判明した。このバレー内散乱は波数空間をわずかに移動する散乱であるため、その起源はSiC基板中のイオン化したドーパントによる散乱と考えられる。また、このBLGにLiをインターカレートして電気伝導測定を行った結果、Liからの電子ドープによる電気伝導度の増加を観測した。いままで各種の有機分子膜の電気伝導を4探針STM装置を用いて測定してきたが、2、3の例を除いて、ほとんど絶縁体であった。しかし、それでも、研究実績の概要で述べたように、導電性を示すものは極めて少ないながら存在するので、それらを見出した成果は評価できると考えている。また、昨年まで製作を続けてきた磁性体コーティング・カーボンナノチューブ探針は極めて壊れやすく、また特性が安定しない。そのため、別のアプローチを開始した。つまり、東京大学大規模集積システム設計教育研究センター(VDEC)の微細加工設備を用いて、磁性体膜の積層構造を作り、それをパターニングした後へき開してプローブとする。プローブ先端にスピン拡散長よりも短い間隔での接合を作ることが技術的に困難であったが、本年度はその設計および製作技術検証を終え、試作プローブが完成した。来年度はこれを用いて実際にスピン流の生成と測定を行い、スピン注入プローブとしての機能の実証を行う予定である。(1)4探針型STMを用いて、各種有機分子膜のナノスケールでの電気伝導の測定を試みている。化学専攻西原研から提供いただいた金属Dithiolen錯体ナノシートの電気伝導測定を行った。金属Dithiolen錯体はπ共役電子系を持ち、有機伝導体として知られる。特にPtDithiolen薄膜については、電子線照射やアニールによってキャリアがドープされて電気伝導度が5桁以上増加して縮退半導的振る舞いを示すことを見出した。(2)AB積層構造の2層グラフェンではバンド分散が放物線的となるが、AA積層構造ではベリー位相がπとなりディラックコーン状の直線分散となって移動度が大幅に上昇する。しかしAA積層構造を人工的に作成することは難しい。今回、超高真空中でAB積層の2層グラフェンにLiをインターカレートして、更にそれを900°Cに加熱してLiを脱離させると、観測されたシュブニコフドハース振動から、そのベリー位相はπとなり、移動度が上昇することがわかった。この結果からAA積層構造が実現していると言える。(3)グラフェン層間に金属原子(Li, Ca, Kなど)をインターカレートした系では、超伝導が発現したり特異な積層構造が形成される。本研究では、SiC(0001)上に成長した2層グラフェンにLi原子をインターカレートしたC6LiC6の構造解析を、最表面原子層に極めて敏感な全反射高速陽電子回折法で行った。グラフェン層間へのLi原子のインターカレーション以外に、グラフェン-バッファー層間へもインターカレーションされ、層間距離が約0.5Å程度増加することもわかった。さらに、Li原子インターカレート前後での2層グラフェンの積層構造の変化が観測された。(1)次の試料提供を受けて領域内で共同研究を進めているが、論文としてまとまった結果が出た試料、現在解析中の試料、および測定不能の試料などがあり、概ね順調に研究が進展している。
17世紀力学理論における物理学的基礎概念の発展に関する歴史的研究

本研究では,17世紀科学革命の核心とも言える力学の誕生過程に焦点を定め,基本的物理概念-「重さ」,「物質量」,「速さ」,「加速」,「力」,「モーメント」-に関して,ガリレイから,カヴァリエリ,トリチェッリ,デカルト,ホイヘンス,ニュートンらにおける,それらの概念の変遷を検討した.とくに数学的運動論の提唱者であるガリレイに関しては,速度概念とその数学的表現に関して大きな問題を抱えていたことが明らかになった.ガリレイは加速運動の考察において瞬間的速度を表すために「速さの度合」という中世的概念を用い,それを「不可分者」という数学的概念によって扱おうとしたが,それが含む理論的問題点のために彼の落下法則の証明は不完全なものとなっていた.ガリレイの直面したのは無限小量をどのように理解し,数学的に処理するかという問題だった.ガリレイの落下法則はホイヘンスやニュートンにおいても,一定力下の加速運動の法則として,一般的な加速運動の考察の出発点となっていたが,無限小量の導入によりガリレイの証明はまったく過去のものとなった.ニュートンの最大の功績は重量と質量の概念的区別をし,運動法則を定式化したことであるが,彼の第二運動法則が解析化され,力学体系の核心となるにはまだ半世紀を要するのであり,18世紀の解析力学の発展過程に関するさらなる研究が必要である.本研究ではガリレイの主要著作,および他の科学者の力学関係著作に関して,コンコーダンスを作成した.報告書ではとくに約2,000語を選び,各人ごとにまとめてある.このコンコーダンスは後日Webサイトにおいて公開する予定である.また約20,000語に及ぶ全体のコンコーダンスもWebサイトにおいて公開することを計画している.本研究では,17世紀科学革命の核心とも言える力学の誕生過程に焦点を定め,基本的物理概念-「重さ」,「物質量」,「速さ」,「加速」,「力」,「モーメント」-に関して,ガリレイから,カヴァリエリ,トリチェッリ,デカルト,ホイヘンス,ニュートンらにおける,それらの概念の変遷を検討した.とくに数学的運動論の提唱者であるガリレイに関しては,速度概念とその数学的表現に関して大きな問題を抱えていたことが明らかになった.ガリレイは加速運動の考察において瞬間的速度を表すために「速さの度合」という中世的概念を用い,それを「不可分者」という数学的概念によって扱おうとしたが,それが含む理論的問題点のために彼の落下法則の証明は不完全なものとなっていた.ガリレイの直面したのは無限小量をどのように理解し,数学的に処理するかという問題だった.ガリレイの落下法則はホイヘンスやニュートンにおいても,一定力下の加速運動の法則として,一般的な加速運動の考察の出発点となっていたが,無限小量の導入によりガリレイの証明はまったく過去のものとなった.ニュートンの最大の功績は重量と質量の概念的区別をし,運動法則を定式化したことであるが,彼の第二運動法則が解析化され,力学体系の核心となるにはまだ半世紀を要するのであり,18世紀の解析力学の発展過程に関するさらなる研究が必要である.本研究ではガリレイの主要著作,および他の科学者の力学関係著作に関して,コンコーダンスを作成した.報告書ではとくに約2,000語を選び,各人ごとにまとめてある.このコンコーダンスは後日Webサイトにおいて公開する予定である.また約20,000語に及ぶ全体のコンコーダンスもWebサイトにおいて公開することを計画している.今年度は,近代物理学の父といわれるガリレオ・ガリレイの数学的運動論における基本的物理概念について検討を行なった.『新科学論議』や『運動論』といった重要な著作の本文をデータベース化して,「モメントゥム」や「インペトゥス」,「速さの度合」といったキ-・タ-ムに関する分析を進め,彼が数学的運動論というまったく新しい科学を構築していった過程において抱えていた問題を,彼が用いていた基本概念の変遷という側面から解明しようと試みた.具体的には,『新科学論議』における運動論の中でも,斜面の実験で知られる斜面上の下降運動に着目し,この問題に関する一連の命題の出発点となっている「斜面運動の原理」の理論的基盤に関するガリレオの見解の時間的展開を追跡した.この研究の中で,ガリレオが静力学の諸概念を用いて自然落下運動という動力学的問題へのアプローチを試みたことから,「モメントゥム」といった彼の運動論を支える概念には意味上の混乱があったことが判明した.この混乱のおかげでガリレオは加速運動という現象を数学的に扱うことができたのだったが,また同時に加速の発生のメカニズムに関して大きな問題を抱えることになったのでもある.運動における加速発生のメカニズムという問題に対して明確な解答を与えたのは,ニュートンの『プリンキピア』で提示された運動法則であるが,それ以前にも,彼が弟子であるトリチェッリ,またホイヘンスによってこの問題は論じられている.次年度は両者における加速運動の理論を検討する予定である.今年度は,昨年度に続きガリレオ・ガリレイの運動論について検討するとともに,彼の弟子であるボナヴェントゥーラ・カヴァリエリとエンヴァンジェリスタ・トリチェッリの運動論へと研究を進めた.

ガリレオの手稿と『天文対話』,カヴァリエリの『燃焼鏡』,トリチェッリの『運動論』と『アカデミア講義』の運動論関係の部分を電子データ化し,「モメントゥム」や「インペトゥス」,「速さ」,「速さの度合」といった,考察する上で鍵となる概念に着目し,基本的物理概念がどのようにして形成されていったかを検討した.具体的には,ニュートンの第二法則に端的に示されているように,古典力学の理論的基盤とも言うべき速度と力との関係の数学的把握に着目し,ガリレオの運動論における速度および加速の概念とその数学的表現の発展を検討した.とくに加速運動を扱うために導入された「速さの度合」を数学的に扱う際にガリレオは大きな困難に出会っており,その結果『新科学論議』の運動論体系はその基礎において大きな問題を抱えていた.彼は弟子のカヴァリエリとともに「速さの度合」を「不可分量」として捉えていたために,運動における時間と距離の関係の数学的導出が困難になったのである.この問題の最終的解決には微積分の発展を待たねばならないが,その解決への端緒はトリチェッリの運動論に見いだされる.すなわち彼の「速さの度合」の数学的操作には,17世紀後半の運動論の発展に予見させる「不可分量」から「無限小量」への展開の萌芽が見られるのだった.第1にルネサンス期から科学革命期に至るまでの力学観の形成について検討した.ガリレオ・ガリレイやニュートンは,古典力学を実験データや観測データと理論を緊密に結合するものとして展開したが,そのような実践的な学問観はスコラ学に代表される中世的学問論には存在せず,ルネサンスの人文主義者や技術者たちに起源を持つものである.実践的学問観の誕生の過程を遠近法,建築学,機械的技術を取り上げて検討した.とくに古典力学の直接的先駆が機械的技術の発展と結びついた理論機械学にあることは,今日「力学」と翻訳されている"mechanica"が本来は機械の働きに関する理論的考察を表す「機械学」を意味していたことからも伺われる.この研究は論文「ルネサンスにおける実践的学問観」としてまとめた.第2に古典力学の基本法則とされているニュートンの運動法則について歴史的検討を行った.ときに第二法則に焦点を当て,我々が第二法則としてみなしているものは必ずしもニュートンが主張したものではなく,18世紀にオイラーらによって解析化されたものであり,ダランベールやラグランジュらの18世紀の研究者たちもニュートンによるものとは考えていなかったことを検討した.さらに第二法則が力学体系の基礎原理として認められるのは,19世紀に入ってからであることを,18世紀の数理科学者たちとともに19世紀の科学哲学者ヒューウェルとマッハによる力学の歴史の検討を通じて明らかにした.現在論文「古典力学における運動法則の歴史性-第二法則を中心に」にまとめている.また昨年度に引き続き,カヴァリエリの運動論関係のテキスト(『燃焼鏡』の一部),さらにデカルトの『哲学原理』・『宇宙論』およびホイヘンスの『遠心力論』・『衝突論』・『振子時計』のテキストを,『デカルト全集』や『ホイヘンス全集』などから入力し,電子テキスト化し,さらにそれを元にしてコンコーダンス(用語索引)を作成する作業を進めている.今年度はガリレイの原子論に関して,数学的運動論との関係において考察した.彼は『新科学論議』第1日において物体の凝集力を原子論の立場から論じているが,その際に数学的無限小に関する議論を展開している.この議論に関しては物質論に数学の議論を用いたものとして原子論史の研究者からは低い評価が与えられてこなかった.しかしガリレイにとっては,物質的世界と数学的世界の構造的同一性こそ,数学を自然現象の研究に適用することに関する主要な根拠であり,両世界における共通の構成要素としての「不可分者」の概念は数学的運動論の基本概念としても重要な役割を果たしていた.
運動ニューロンの分化と成熟に関するする分子生物学的研究

(1)ウシ脳のコリンアセチル転移酵素(ChAT)に対する単クローン抗体を結合したイムノアフィニティクロマトグラフィーにより,ウシ脳のChATを単一の蛋白質にまで精製した.これをリジンエンドペプチターゼで分解し逆層HPLCにより蛋白質断片を分離し,その一部についてアミノ酸配列を決定中である.(2)ウシ脊髄の前角部分を集め,これよりPoly(A)RNAを精製し, cDNAを作成した.このcDNAを発現ベクターであるλgtllと連結したのち, C600大腸菌に感染させcDNAライブラリーを作成した.約5×10^6のファージを上記の単クローン抗体でスクリーニングすることにより陽性クローンを7個分離することがじきた.このうち3個は交叉反応を示し,かつノーザンブロットで脊髄と脳に特異的であることから, ChATのcDNAと考えられた.その制限酵素マップを作成したのち,約1500塩基について塩基配列を決定した.(3)ブタの酵素についてはN-末の11個のアミノ酸配列が報告されているので,これらから推定されるオリゴヌクレオチド(26mer)を作成した.一方,ブタ脊髄よりPoiy(A)RNAを精製し, cDNA-λgt10ライブラリーを作成し,これを上記のオリゴヌクレオチドをプローブとしてスクリーニングした結果陽性反応を示すクローンを11個確立することができたので,現在その塩基配列を決定中である.(4)マウス胎児の脊髄神経細胞を筋細胞と共存培養するとChAT活性が著しく増加し,これは筋細胞からの成長因子によるものと考えられる.このChAT活性の促進効果と筋細胞の成熟(筋管形成)との相関性を解析した.脊髄神経及び筋細胞の共存培養系にβ-TGFを添加すると筋芽細胞の筋管への成熟は阻止される.この際CPKのMBタイプの発現も阻害されるが,この条件下では筋細胞のChAT活性促進効果は観察されなかった.(1)ウシ脳のコリンアセチル転移酵素(ChAT)に対する単クローン抗体を結合したイムノアフィニティクロマトグラフィーにより,ウシ脳のChATを単一の蛋白質にまで精製した.これをリジンエンドペプチターゼで分解し逆層HPLCにより蛋白質断片を分離し,その一部についてアミノ酸配列を決定中である.(2)ウシ脊髄の前角部分を集め,これよりPoly(A)RNAを精製し, cDNAを作成した.このcDNAを発現ベクターであるλgtllと連結したのち, C600大腸菌に感染させcDNAライブラリーを作成した.約5×10^6のファージを上記の単クローン抗体でスクリーニングすることにより陽性クローンを7個分離することがじきた.このうち3個は交叉反応を示し,かつノーザンブロットで脊髄と脳に特異的であることから, ChATのcDNAと考えられた.その制限酵素マップを作成したのち,約1500塩基について塩基配列を決定した.(3)ブタの酵素についてはN-末の11個のアミノ酸配列が報告されているので,これらから推定されるオリゴヌクレオチド(26mer)を作成した.一方,ブタ脊髄よりPoiy(A)RNAを精製し, cDNA-λgt10ライブラリーを作成し,これを上記のオリゴヌクレオチドをプローブとしてスクリーニングした結果陽性反応を示すクローンを11個確立することができたので,現在その塩基配列を決定中である.(4)マウス胎児の脊髄神経細胞を筋細胞と共存培養するとChAT活性が著しく増加し,これは筋細胞からの成長因子によるものと考えられる.このChAT活性の促進効果と筋細胞の成熟(筋管形成)との相関性を解析した.脊髄神経及び筋細胞の共存培養系にβ-TGFを添加すると筋芽細胞の筋管への成熟は阻止される.この際CPKのMBタイプの発現も阻害されるが,この条件下では筋細胞のChAT活性促進効果は観察されなかった.
カナダ万年氷河に刻まれた環境急変の歴史と将来予測-核実験と歴史的火山噴火の相関

カナダ万年氷河を用いて、(1)自然(主に火山噴火)が寄与している地球規模環境汚染物質、(2)人間活動が寄与している地球規模環境汚染(主に大気圏核爆発)物質、(3)自然と人間活動が寄与している地球規模環境汚染物質の地球規模輸送の相関関係、の3部分野における研究成果を得た。(1)では、2m間隔という極めて接近した場所で得られた2本のアイスコアの電気伝導度データにおける相違点と類似点を計算機を用いて解析した。その中で、最後の氷河期の終わりが11640年であること、数多くの歴史的火山噴火の時期を、グリーンランドのデータと比較して、北極エレズメア島でも決定できたことは特筆すべきである。(2)では、1945年の長崎原爆に始まるプルトニウムとセシウムの降下量を定量した。また、(3)では、(1)と(2)で得られた知見を総合的に解釈した。雪氷コアに含まれるプルトニウム等の人工放射性核種と過去の火山灰起源と考えられる硫酸イオンなどのデータを基に、これらの拡散現象を比較したところ、拡散の程度が驚くほど類似していることが分かった。また、この拡散の仕方は、発生元の高度(地下・海上等)や、緯度にも関わりがあることをつきとめた。以下に、年度別の活動内容を要約する。平成9年度は、雪氷水の分析項目多元化のため、(1)試料の保存やコア切断等の前処理に当たって発生する試料の汚染ないしは劣化を防止する方法を模索した。水中の不純物元素濃度とその低減対策:当実験所で得られる高純度水の主成分Na,K,Mg,Ca,Al,Feの濃度は0.04-0.03ppbであり、雪氷コアの分析前処理には、概ね差し支えはなかった。清浄度クラス100環境下での水採取容器の酸洗浄、クラス10,000の環境では、いったん開封した水はたえず新鮮なものに交換すること、等の注意が必要であった。平成10年度は、分析項目毎の試料消耗量を必要最小限化するための検討を行った。微量濃縮ネブライザやシールドトーチを取り付けることにより、1から7pptの検出限界値がえられ、試料消耗量も1回の分析あたり60μl程度に低減化できた。平成11年度は、直径10cmの1本のコアの約1cm厚さの各氷層から、プルトニウム、セシウム、酸素同位体、主たる不純物成分(Na,K,Mn,Ca,Mg,Fe,Al、SO_4^<2+>,NO_3,Cl,F等の陰イオン)、さらに極微量不純物成分の全ての分析データを得て、上記3分野を総括した。

本研究は、歴史的火山噴火に起因する気候急変の前兆予測を可能にするため、北極アイスコア中に保存された核実験の記録を指標として、気候変動をもたらすような火山灰(粒子状物質)の放出規模を定量的に解明することを目指している。今回、申請者らは、北極・エルズメア島のアイスコア中に保存された長崎原爆由来の極微量のプルトニウムを分析し、その結果から、北緯80-90度圏でのプルトニウム降下量の長崎原爆のプルトニウムの全放出量に対する割合は、0.051%と算定した(ただし、長崎原爆プルトニウムの北極圏降下率0.0045Bq/m^2,global falloutに寄与した長崎原爆由来のPu量は13.8kg,Pu-239/240放射能比は0.12とした)。プルトニウムは、例えば原爆から多量に放出される核分裂生成物セシウム-137が、核分裂の初期段階において希ガス(キセノン)であるのと異なり、爆発当初から耐火性無機鉱物として放出される。従って、大気中核実験由来のプルトニウムの挙動を,大気中に吹き上がる火山灰のアナログとして用いて、例えばアイスコア中に保存された火山灰量から当初の火山の噴火規模を逆算することができると考えた。さらに、申請者らは、貴重なアイスコアを最大限に活用する目的で、非破壊的にアイスコアの電気伝導度を測定する装置を考案し、アイスコアの電気伝導度を測定した。その結果、アイスコア中の陰イオン量と電気伝導度の間に良好な相関を見出した。歴史的大噴火時には、硫黄酸化物に代表される多量の火山性ガスが放出され、北極に到達すると考えられるため、電気伝導度測定により火山灰の得られそうな氷層の目安がつけられると考えられた。今後、アイスコアの一部を溶解して粒子状物質の元素成分を測定するとともに、日本各地の火山灰の元素組成を調査して、アイスコア中の火山灰の起源を明らかにしていく計画である。今年度は、北極雪氷水の分析項目の多元化のため、(1)試料の保存やコア切断等の前処理に当たって発生する試料の汚染ないしは劣化の防止、(2)各分析項目毎の、試料の消耗量を必要最小限化、に重点をおいて検討をすすめた。すなわち、直径10cmの1本のコアの約1cm厚さの各氷層から、酸素同位体比、主たる不純物成分(Na,K,Mn,Ca,Mg,Fe,Al、SO_4^<2->,NO_3^-,Cl_3^-,F^-等の陰イオン)、さらに極微量不純物成分の全ての分析データを得ることを目的とした。具体的な検討項目とその結果は、以下の通りであった。1.高純度水中の不純物元素濃度とその低減対策:当実験所で得られる高純度水の主成分Na,K,Mg,Ca,Al,Feの濃度は0.04-0.3ppbであり、雪氷コアの分析前処理には、ほぼ差し支えなかった。清浄度クラス100環境下での水採取容器の酸洗浄、クラス10,000の環境では、いったん開封した水はたえず新鮮なものに交換すること、等の注意が必要であった。2.試料保存容器からの移染に伴う試料劣化とその防止対策:容器の酸洗浄が不十分であれば、高度の汚染が発生した。3.試料保存容器への分析成分吸着に伴う試料劣化とその防止対策:種々検討の結果、クラス100環境下で非沸騰蒸留した高純度硝酸で、pH2に調整するのが、適当と考えられた。4.雪氷コア試料の切断に伴う試料汚染とその防止対策:バンドソーで切断することにより、高度の汚染が発生し、今後検討を要する。5. Na,K,Mg,Ca,Al,Feの分析感度・検出限界の検討と試料消費量低減化の対策:誘導結合プラズマ質量分析装置に、マイクロコンセントリックネブライザ・シールドトーチを取り付けることにより、1から7pptの検出限界値がえられ、試料消耗量も1回の分析あたり60μl程度に低減化できた。この手法により、北極雪氷水の分析を行い、表記の元素について1-10ppbの値を得た。
オ-タコイドと副甲状腺ホルモン関連蛋白による骨代謝調節に関する研究

SCC-HOSO担癌ヌードマウスは腫瘍移植後3週頃より血中カルシウムレベルが上昇し、4週では明らかに高カルシウム血症を呈する。この時期には血中副甲状腺関連蛋白(以下PTHrP)は有意に上昇し、血中プロスタグランディンE2(以下PGE2)も上昇していた。プロスタグランディン合成阻害剤インドメサシンの投与により、血中カルシウムレベルの上昇は不完全に抑制され、血中PTHrPの上昇も不完全に抑制された。SCC-HOSOがPGE2とPTHrPを産出していることは以前に報告したが、この両者の調節機構について実験を行った。RT-PCRにより、SCC-HOSOはプロスタグランディンE2受容体のうち、EP2を発現していることが推測されたが、PTHrPの受容体であるPTH/PTHRP-RのmRNAは検出されなかった。培養SCC-HOSO細胞にPGE2を添加すると、SCC-HOSOのPTHrPのmRNAが発現が増強した。SCC-HOSO培養上清中には長管骨骨吸収活性測定系にて骨吸収活性が認められたが、この活性は、プロスタグランディン合成阻害剤であるインドメサシン共存下で調整した培養上清では不完全に阻害された。また、PGE2共存下で調整した培養上清では増強されていた。3.まとめ以上の結果から、SCC-HOSOの産出するPGE2が自身のPTHrP産出を調整(増強)している可能性が示された。今後、その調節機構についての解析を、主に細胞内情報伝達機構を中心に進める。
生理活性物質の合成を指向したラジカル環化プロセスの開発と展開

筆者は、まず生理活性天然物の実用的合成を指向した新規ラジカル環化法の開発と展開を目的とし、アルキルラジカルが介在する環拡大反応及びアシルラジカルを経る7員環形成反応の開発と抗腫瘍活性を有するセスキテルペン、コンファーチンの不斉全合成への展開を検討した。さらに、ラジカル付加、ケイ素-酸素結合の酸化を鍵段階とするインターロイキン-1産生遊離阻害活性を有するジテルペン、トリプトキノンBおよびCの不斉全合成研究を行った。1、ラジカル環拡大反応の開発と抗腫瘍性セスキテルペン、コンファーチンの合成ラジカル環化と続くケイ素-酸素結合の酸化を組み合わせて用いる合成ルートに従って導いた基質をアルキル、及びアシルラジカル環化反応に付すことにより、ヒドロアズレン骨格を有する化合物の合成を行った。これより、抗腫瘍性セスキテルペン、コンファーチンの形式的不斉全合成を行った。この全合成は、不斉合成としては第2番目のものであり、その効率性と併せて合成化学的価値は大きい。2、ラジカル環化反応を活用するインターロイキン-1産生遊離阻害活性を有するキノイド型ジテルペン、トリプトキノンB及びCのキラル全合成ならびに植物カルス成分トリプトカロールの全合成と絶対立体構造の決定この合成における大きなポイントである2個の不斉四級炭素を含む四連続不斉中心の構築は、1で開発したプロセスを活用して高ジアステレオ選択的に行った。その出発物質である光学活性三環性ヒドロフェナンスレン誘導体の合成は、candida由来のリパーゼを用いる光学分割法を用いて効率的行った。これより植物から微量にしか得られないインターロイキン-1産生遊離阻害活性を有するキノイド型ジテルペントリプトキノンB及びCの合成を行った。ここで開発した合成ルートは、両天然物の大量供給を可能にした。また、著者の研究室で植物カルスの一成分として単離し、トリプトキノンB及びCの生合成前駆体と考えられるジテルペン、トリプトカロールの全合成も、この方法を適用することで達成した。さらに、トリプトカロールより2工程操作で簡便にトリプトキノンCへと導く方法も確立し、未知であったトリプトカロールの絶対立体構造の確認も行うことが出来た。ここで開発した方法論は、両エナンチオマーを効率良く得ることが出来るものであり、慢性関節リウマチ治療薬の開発の基礎を築いた。
光イメージング応用を志向した巨大π共役系短波赤外色素分子の創製

光イメージング法は、分子レベルでの生命現象の解明に向けた医療診断研究における強力な分析ツールであり、より迅速に高解像度でかつ低S/N比の組織画像を取得する生体深部イメージング応用には、極限的に低エネルギー(波長1000 nm以上)の短波赤外光を利用した色素分子の開発が必須である。しかしながら、低分子有機色素の開発例は極めて限られており、本研究では環拡張ポルフィリンを基盤とした短波赤外色素の開発研究を実施する。