hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ホヤ胚誘導における応答能および非対称細胞分裂の制御メカニズムの解析

1.誘導における応答能の制御マボヤ脊索誘導において、FGFシグナルに対する応答能を制御している内在性の因子を同定するために、誘導される側の細胞であらかじめ発現している転写因子が、FGFと協調して異所的に脊索を作り出せるか否かを調べた。その結果、FoxA注入胚において異所的な脊索特異的brachyury遺伝子の発現を生じ、この異所的な発現には、FGFシグナルおよびその下流因子であるZicNの機能を必要とすることがわかった。したがって、FoxAとZicNの両者が応答能を制御する内在性因子として働き、細胞外からのFGFシグナルと協調して脊索を形成することが示唆された。brachyury遺伝子の転写調節領域の解析では、2つのエンハンサー領域(-598 bp/-499 bp領域と-398bp/-300 bp領域)を同定した。-598 bp/-499bp領域のエンハンサー活性は、FGFシグナルに依存することを明らかにし、この領域上の3箇所にFGFシグナルの下流転写因子Etsが結合することがわかった。-398bp/-300bp領域上には、応答能因子であるZicNとFoxAの予想結合配列が存在し、ZicNについては強い結合が、FoxAについては微弱ながら結合を観察した。また、EtsとZicNの結合配列にそれぞれ変異を導入するとエンハンサー活性は弱まったが、FoxAに関しては変化が認められなかった。FoxAがどのようにbrachyury遺伝子の活性化に寄与するのかは次年度以降の課題である。2.誘導により引き起こされる非対称分裂の解析32細胞期胚の予定脊索/神経索割球は、FGFシグナルに応答して、脊索割球と神経索割球に非対称分裂を行う。この非対称分裂において、FGFの作用する方向が予定脊索/神経索細胞の非対称分裂の方向性を決定するのに重要か否かを調べたところ、FGFが作用する方向に加えて、反対側から作用する抑制シグナルにより、将来神経索細胞になる娘細胞が脊索にならないよう保証することが重要であることが示唆された。さらなる解析の結果、この抑制シグナルは、内在性応答能因子の一つであるFoxAの発現を神経索系列で抑制していることがわかった。1.誘導における応答能の制御脊索誘導において応答能を制御する内在性因子の候補として、HrzicNという転写因子について解析を行った結果、HrzicN単独では、誘導シグナルであるFGFと協調して脊索を形成することができないことが示唆された。脊索特異的に発現するbrachyury遺伝子の転写調節領域の解析から、転写開始点から5'側上流398bpの領域内に、転写に必要な10bpから数十bp程度の独立な3つの領域を同定し、さらにその上流にFGFのシグナルに応答する領域が存在することを明らかにした。この3つの領域には、T-box結合配列+HrzicN認識配列、HrzicN認識配列、FoxAと呼ばれる転写因子の認識配列が含まれており、HrzicN、FoxAそれぞれの機能を阻害した場合には、上流398bpの転写活性は失われることがわかった。現在は、FoxAを応答能を制御する因子の新たな候補として加え、HrzicNと共にその解析を進めている。間充織誘導においては、tbx6という転写因子がFGFに応答して間充織で発現しなくなることにより、その下流に存在する一連の筋肉特異的遺伝子の発現が抑制されることを明らかにした。したがって、FGFシグナルによって活性化されるEts転写因子と内在性の応答能を制御する因子が協調して働く場としては、tbx6遺伝子の転写調節領域である可能性があり、現在その解析を行っている。2.誘導により引き起こされる非対称分裂の解析FGFシグナルによりもたらされる非対称分裂が、ras/MAPK/Ets経路に依存して起こるのかどうかを検討するために、マボヤのEts常時活性化型を作成し、まず卵に顕微注入した。その結果、尾芽胚期において尾が短くなるなどの表現型が観察されたが、常時活性化型として予想される結果と合わない現象もみられた。現在より詳しい解析を行いその原因を調べるとともに、非対称分裂への関わりも調べている。-398bp/-300bp領域上には、応答能因子であるZicNとFoxAの予想

結合配列が存在し、ZicNについては強い結合が、FoxAについては微弱ながら結合を観察した。また、EtsとZicNの結合配列にそれぞれ変異を導入するとエンハンサー活性は弱まったが、FoxAに関しては変化が認められなかった。FoxAがどのようにbrachyury遺伝子の活性化に寄与するのかは次年度以降の課題である。2.誘導により引き起こされる非対称分裂の解析32細胞期胚の予定脊索/神経索割球は、FGFシグナルに応答して、脊索割球と神経索割球に非対称分裂を行う。この非対称分裂において、FGFの作用する方向が予定脊索/神経索細胞の非対称分裂の方向性を決定するのに重要か否かを調べたところ、FGFが作用する方向に加えて、反対側から作用する抑制シグナルにより、将来神経索細胞になる娘細胞が脊索にならないよう保証することが重要であることが示唆された。さらなる解析の結果、この抑制シグナルは、内在性応答能因子の一つであるFoxAの発現を神経索系列で抑制していることがわかった。
特異モデルに対するモデル選択法の構築およびその応用

統計解析の不可欠な作業としてモデル選択がある.これは,モデル候補が複数あるときに,どのモデルが最もふさわしいかをデータから決める方法のことである.このモデル選択の最も基本的なものとして,AICの利用がある.AICはモデル内で推定される分布と真の分布の距離の推定量であり,これを最小にするモデルが最適なものとして選択される.しかし,特異モデルと呼ばれるものにおいては,実は妥当なAICがこれまで導かれていない.本研究の成果は,構造変化モデルや因子分析モデルといった特異モデルの具体例において,妥当なAICを導出したことにある.統計解析の不可欠な作業としてモデル選択がある.これは,モデル候補が複数あるときに,どのモデルが最もふさわしいかをデータから決める方法のことである.このモデル選択の最も基本的なものとして,AICの利用がある.AICはモデル内で推定される分布と真の分布の距離の推定量であり,これを最小にするモデルが最適なものとして選択される.しかし,特異モデルと呼ばれるものにおいては,実は妥当なAICがこれまで導かれていない.本研究の成果は,構造変化モデルや因子分析モデルといった特異モデルの具体例において,妥当なAICを導出したことにある.本年度の主結果は,特異モデルの一つである因子分析モデルに対する新しいモデル選択法を構築したことである.因子分析モデルは,計量心理学の分野で用いられる基本的なモデルである.そしてそのモデルを用いて情報を引き出すためには,因子数を推定することは不可欠な作業といえる. m因子のモデルと(m+1)因子のモデルを尤度比検定で比べることを繰り返すことによって因子数を推定する,という方法は最も自然な方法の一つであるが,因子分析モデルには特異モデルであるが故の非正則性があるため,実行は通常のモデルのように容易ではない.具体的に述べると,尤度比検定統計量の漸近帰無分布が通常のようにカイニ乗分布にはならない.またこのようなケースにおいては, AICやBICといった情報量規準を形式的に用いることも有効ではない.そこで,他の特異モデルにおいて非正則性を扱うために開発された局所錐母数化の概念を因子分析モデルに対しても適用し,尤度比検定の漸近的な特徴付けを与えることをおこなった.そして因子分析モデルにおける尤度比検定統計量は,他の特異モデルのそれに比べるとシンプルなものに収束することを示した.この結果を利用すると, AICを元来の定義に基づいて再評価することも可能となる.これに基づき,因子分析モデルのための新しいAICを導出した.そして,従来の形式的なAICや統計ソフトなどで実装されているConsistent AICに比べ,新しいAICは妥当な因子数の推定を与えることを,より具体的には真のモデルにKullback-Leibler距離の意味で近いモデルを与えることを,数値実験で示した.さらに,ある実データに対し,新しいAICは最もふさわしいと言われる因子数を推定することを示した.このことは他の二つのAICが異なる因子数を推定することを,つまり新しい方法が小さな改良を与えるわけではないこと意味している.本年度の主結果は,疫学統計における重要な問題である集積性検出のための検定問題,例えばある病気の発生率が異常に高い地域を検出するといった検定問題に対し,そのP値の解析的な評価を与えたことである.この問題は,より一般には空間統計学におけるホットスポット検出問題と呼ばれ,ノイズの中に埋もれた信号を検出するといった信号処理・画像解析の問題なども含んでいる.この問題では,通常ホットスポット(地域,信号)の位置は未知であるため検定を位置ごとにおこなわなければならず,それは各検定間の相関が高い多重検定問題に帰着する.つまりP値の評価は困難なものになっているわけだが,信号検出ではホットスポット(信号)の形状はわかっていることが多く,Taylor et al. (2007 Biometrika)やNinomiya and Fujisawa (2007 Biometrics)などの手法を適用させ,P値のタイトな上界を評価することができる.しかし,集積性検出ではホットスポット(地域)の形状がわかっていないことが通常であり,それゆえP値の解析的な評価はより困難なものとなり,これまでP値は数値的に評価されるにすぎなかった.その中で,Taylor氏と私の方法を組み合わせることが上記問題に有益ではないかというアイディアのもと,実際にTaylor氏と共同研究をおこなった.そして,両方法の組み合わせを基に手法を発展させ,集積性検出に対するP値の上界を評価し,それが他のナイーブな方法と比べてはるかにタイトであることを数値実験により示した.また,開発した方法の漸近的な挙動を調べることにより,理論的にもタイトであることを示した.この結果により,P値の数値的な評価が困難となるような規模の大きな集積性検定に対し,P値を即座に評価することが可能となった.本年度に行った研究の中で最も意義深いと思われる結果は,変化点モデルに対する情報量規準の拡張である。変化点モデルは特異モデルを典型例としたいわゆる非正則統計モデルの一つであり,通常のモデル選択理論を適用することは妥当でない.例えば情報量規準AICも,期待平均対数尤度の推定量としての元来の定義から導出すると,罰則項はパラメータ数の2倍とならず,それにもかかわらず形式的にAICを適用すると複雑なモデルを選びすぎる傾向に陥ることになる.この背景のもと,昨年度までにおいて;元来の定義に基づいた妥当なAICを導いてきたが,通常のモデルに対するAICと同様,それは真の分布がモデルの中に入っているという仮定のもとで導かれたものであった.

そこで,その仮定をはずしたもとで情報量規準,いわゆる変化点モデルのTICを今年度導いた.指数型分布族に属する分布に独立にしたがう,あるいは自己回帰モデルにしたがう中でパラメータの値がシフトするという基本的な変化点モデルにおいて,そのTICは陽な形で与えられることを示した.また,真の分布がモデルから少しずれている場合に,期待平均対数尤度とAIC,TICを比較すると,AICよりTICの方がはっきりと期待平均対数尤度に近いことを数値実験により確認した.そしてこの場合において,TICによるモデル選択の方がAICによるモデル選択に比べて妥当である,具体的に述べるとAICによるモデル選択は保守的すぎる結果を与えることも数値実験により確認した.
培養初期胚血管網における収縮能および血管粘弾性の形成と発達の光学的研究

1.初期胚血管網における脈波初期胚における血管網(omphalomesenteric arteries)の多数ケ所から、血管壁の微小振動としての脈波を光散乱変化として同時記録した。ふ卯約44時間の初期胚の血管網において、脈波に由来する光学的シグナルが検出された。その波形や大きさには場所的な違いがあるが、波形は比較的単純で一相性か二相性を示した。大きさは心臓近くでもっとも大きく、心臓から遠ざかるに従って急激に減衰するのがみられた。さらに、波形は血管の分枝にも関係していることが認められた。さらに、脈波の伝播速度を、光学的シグナルの立ち上がりの時間と測定点間の距離の関係から算出して約48mm/secが得られたが、これは、この時期における血管の弾性係数が非常に小さいことを示している。しかし、伝播速度は胚の発達に従って次第に大きくなることが示された。以上の結果から、初期胚血管網では、血管壁の弾性要素である弾性板や弾性線維が未発達であることがわかる。これらの発達には代謝的要素に加えて、血流動態がその因子として関与していることが考えられる。2.初期胚心臓の動脈起始部における興奮一収縮連関メロシアニン・ローダニン系色素(NK2761)を用いて、鶏初期胚管状心の動脈起始部における活動電位と収縮能の追跡を行なった。9体節期には心臓に興奮一収縮連関が形成されるが、動脈起始部では1011体節期にはじめて自発性の活動電位とそれに共役した収縮が検出された。これは、個体発生のかなり早い時期に動脈起始部に興奮能と収縮能をもつ平滑細胞が分化してくることを示している。しかしながら、それより末梢における血管ではこの発生段階では、興奮能,収縮能ともに検出することはできなかった。
高強度場の非摂動論的現象から探るストリング・ブレーンのダイナミクス

平成28年度の本研究の主なテーマはユニタリーでない場の理論におけるエンタングルメント・エントロピーの性質の解明であった。ド・ジッター/共形場理論対応の具体例では、共形場理論はSp(N)のグローバル対称性を持つベクトル模型(Sp(N)模型)である。Sp(N)模型のように、ユニタリーでない理論であっても、擬ユニタリー性という性質を持つ理論であれば、擬ユニタリー不変な密度行列を構成できることを明らかにした。この密度行列を用いると、レプリカ法を適用することができ、エンタングルメント・エントロピーを経路積分により表すことができた。擬ユニタリー不変な密度行列は、正定値な行列でないため、通常の密度行列と異なる。そのため、一般にエンタングルメント・エントロピーは正定値な量であるが、正定値でない密度行列を用いて定義される、Sp(N)模型のエンタングルメント・エントロピーの最も発散している項は負となる。また、局所演算子により励起された状態のレニー・エントロピーを調べた。励起状態と基底状態のレニー・エントロピーの差は、常に正であることが分かった。その差の時間発展の様子は、準粒子描像により説明できることも分かった。今後の研究で、励起状態に対する振る舞いが、重力理論でどのように説明されるのか明らかにする必要がある。本研究の意義・重要性は、ホログラフィー原理に基づいて、現実の宇宙に似たド・ジッター時空上の重力理論を場の理論を用いて解析する足掛かりを与えられることである。27年度が最終年度であるため、記入しない。今年度は、ゲージ・重力対応を用いて、閉じ込め相におけるSchwinger効果(外電場中の粒子・反粒子対の生成)とdS/CFT対応におけるエンタングルメント・エントロピーを中心に研究し、その成果を論文として発表した。閉じ込め相におけるゲージ理論では、強結合であるため格子ゲージ理論が主に用いられる。しかし、Schwinger効果は、ダイナミカルな現象であるため、格子ゲージ理論による計算が困難であると思われる。worldline instanton methodを用いると、生成率の表式にWilson loopが現れるので、それをホログラフィックに計算することで生成率を計算した。その結果から我々の先行研究と同様に、2つの臨界電場の存在が分かった。それらの臨界電場に伴う臨界指数を導入し、それを求めた。この研究は、Physical Review DのRapid Communicationに掲載された。dS/CFT対応はAdS/CFT対応が提唱されて以来、精力的に研究されている。しかしながら、具体例も知られておらず、目覚ましい進展はこれまでなかった。しかし、近年、高階スピンゲージ理論とベクトル模型の双対性の解析接続で無矛盾にdS/CFT対応が構成できることが示された。このような背景のもと、私はEinstein重力におけるホログラフィックなエンタングルメント・エントロピーの計算法を提案た。そして、先ほど述べたdS/CFT対応の具体例のCFT側の理論(Sp(N)ベクトル模型)を用いてその提案の正しさの定性的な確認をした。高強度場中の物理として、閉じ込め相にあるゲージ理論のSchwinger効果について考察した。クォーク・反クォークポテンシャルを閉じ込め・非閉じ込め相転移を議論した。さらにクォーク対の生成率を求めた。当初の予定通りに研究がおこなえていると思う。高強度場中の物理の研究に加えて、dS/CFT対応の研究を行った。研究計画に加え、新たな研究を始め、それも順調に行っている。これまでは、高強度場の物理を簡単に扱うために簡単なトイ模型を扱ってきた。今後はより現実に近い系を扱うことを目標とする。

RHICやLHC実験の結果と比較できるように、複雑な系であるD3/D7系や酒井・杉本模型を用いて、重点的に研究を行う。27年度が最終年度であるため、記入しない。
デルタアミノレブリン酸の実用的合成法を目指した新規触媒反応の開発

レブリン酸は、天然から大量に得られるバイオマスであり、その有効活用が模索されている。レブリン酸の一つの炭素にアミノ基が置換したデルタアミノレブリン酸は重要な生理活性物質である。今回我々は、デルタアミノレブリン酸をレブリン酸から直接的に得る方法を探索した。はじめに酸素ラジカルを用いた酸化反応を試みたが、酸素ラジカルを発生させることは困難であったため、鉄触媒を用いる方法を検討した。その過程で鉄触媒の要である窒素配位子の大量合成法を確立した。バイオマスであるレブリン酸を、重要な生理活性物質であるデルタアミノレブリン酸(DALA)へと直接的に変換する実用的化学合成法は未だ報告例がない。本研究では、当量廃棄物をなるべく生じることなくレブリン酸をDALAへ変換する新奇触媒系の構築を目的とした。その目的を達成するための手段として、我々は酸化条件下での炭素-水素結合活性化反応に着目した。炭素-水素結合は通常不活性であるが、近年選択的に炭素-水素結合を活性化する手法が報告されつつある。ケトンのα位に対して選択的に炭素-水素結合活性化を行うことができれば、レブリン酸をDALAへと効率よく変換できると考えた。前年度において、Barton反応を主に検討したが良好な結果を得ることができなかった。そこで当年度においては鉄触媒を用いて酸化反応を検討した。近年Whiteらは、触媒として鉄錯体を用いる炭素-水素結合活性化反応を報告している。我々は、この鉄触媒を用いて検討を行うこととした。しかしながら、その合成においていくつかの問題点が生じた。リガンドの窒素原子上の保護基の脱保護を文献記載の方法で行ったが、反応が全く進行しなかった。さらに他の条件においても検討を種々行ったのだが、やはり反応は進行せず原料が回収された。そこで我々は、独自の経路によりリガンドの合成を試みた。具体的には、窒素上の保護基を外すタイミングを変え、最終段階での窒素上の保護基をより容易に外すことのできるターシャリーブチルオキシカルボニル基とした。その結果、高収率で目的とする鉄触媒のリガンド部位の合成ができた。また、レブリン酸が水に容易に溶解する性質を利用して、水系溶媒中での酸化反応も検討した。亜硝酸ナトリウム、過酸化水素水、硝酸、過酸などを用いて、反応を行ったが、現在のところ反応は全く進行していない。現在、化学的手法、微生物発酵法など、種々のデルタアミノレブリン酸(DALA)の製造法が報告されているが、最も直接的であると考えられるレブリン酸からの化学合成法は、全体的に低収率であることに加えて、製造工程において当量以上の廃棄物を生じるためにコストがかさみ実用的ではなく、従来法の限界を示している。レブリン酸は、糖由来の、工業的に生産されているバイオマスの一つである。以上の背景のもと、本研究の目的は、当量廃棄物を生じることなくレブリン酸をDALAへ変換する新奇触媒系の構築することであった。そのためには、炭素ー水素結合活性化が鍵である。我々はまず、そのうちの一つであるBarton反応に着目し、酸素ラジカルを経由した炭素ー水素結合活性化法の開発に取り組んだ。しかしながら、目的とする反応は進行しなかったため、次に超原子価ヨウ素を用いる酸素ラジカル発生法を試した。しかしながら、この反応においても目的とする反応は進行しなかった。残念ながら現在目的とする反応は達成できていない。いくつかの要因は考えられるが、一つは発生した酸素ラジカルの反応性が思った以上に十分ではないという点である。酸素ラジカルは一般的に、炭素ラジカルと比較すると反応性が高く、隣接する炭素ー水素結合を切断し炭素ラジカルを発生させることが可能であることが知られている。しかしながら、その酸素ラジカルの近傍にヘテロ原子などの電子吸引性基が置換すると反応性が低下することが分かった。一つの知見を得た結果であるが、レブリン酸からのDALA合成に際し酸素ラジカルを用いて行うのは困難であると言わざるを得ない。次年度は酸素ラジカルからの炭素ー水素結合活性化から離れ、鉄触媒を用いて同様の反応を試みる計画である。今年度の研究において酸素ラジカル経由の炭素ー水素結合活性化は、レブリン酸変換反応においては不適である可能性が示唆された。それを踏まえて、次年度では、酸素ラジカルを発生することなく炭素ー水素結合活性化が可能であることが知られている鉄触媒に焦点を絞る。鉄触媒のなかでも、近年Whiteらが開発した4つの窒素原子により配位安定化された鉄触媒を検討に用いる予定である。配位子が多段階を経て合成されているため、その合成を早急に行い、目的とする炭素ー水素結合活性化反応に試す予定である。今年度は研究が思うように進行しなかったため、溶媒や薬品の使用量が予想よりも少なかった。
精神障害者の就労支援におけるゴールドスタンダードの確立に関する実証研究

本研究は、精神障害者の就労支援におけるサービスを、ストラクチャー、プロセス、アウトカムの3側面から把握し、今後の科学的かつ合理的な精神障害者の就労支援におけるサービスの標準化を検討することを目的としている。前向き介入研究により、1精神障害者の就労までの経過と、その間に提供される医療・福祉サービスの実態把握と客観的評価を行う、2就労の有・無と提供されたサービスとの統計的関連から、より合理的な就労支援プログラムを検討する、3適正かつ効率的なケアマネジメントおよびソーシャルワークを導き出し、就労支援の標準化を検討する、上記3点を達成することにより、精神障害者の就労に必要な『適切な質と量のサービス』を明らかにし、精神障害者の就労支援の『ゴールドスタンダード』の確立を目指すものである。初年度である2018(平成30)年度は、サービス開始からサービス終了(就労)までの間に、利用者に提供された医療・福祉サービスの詳細な利用実態把握と客観的評価等を行うため、研究分担者らと研究会を開催し、以下の視点から検討を行った。それは、1精神障害者の就労支援理論の構築(ソーシャルワーク)、2身体障害・知的障害と精神障害との異動からみた就労支援理論の構築(障害科学)、3介護福祉サービスと障害福祉サービスとの報酬からみた就労支援サービス(介護報酬と障害報酬との異動)、4精神障害者の就労支援に関する費用(経済指標の検討)であり、より精緻化した調査実施が可能になったと考えられた。研究初年度である平成30年度について、当初、各サービス提供施設に調査内容の説明と就労支援プログラムの実施依頼を行うことを目的としていたが、調査対象である就労支援事業所をめぐる環境に大きな変化があり、本調査実施には至らなかった。そのため、今年度は現実的な実施方法と精神障害者の就労支援について理論的構築と調査内容・実施の再検討を行った。次年度は就労支援に関し、内外の資料収集を継続しながら、調査の実施を予定している。以上から、研究の進捗状況としてはやや遅れていると判断した.研究2年目は、初年度で未実施となっていた本調査を実施するとともに、これまで公表に至っていない精神障害者の就労支援に関する理論的構築の成果について、学会発表を行う。今後も研究分担者の専門性を活かしながら、効率的な調査方法を吟味していくとともに、遅滞なく研究を進めていく予定である。当初、今年度予定していた開始時期に本調査の実施が出来なかったため、それに伴う調査票の印刷代、郵送費、人件費・謝金等を次年度に繰り越したため。
学習と記憶に伴う身体反応の変容メカニズムに関する研究

パターンや表情といった視覚刺激への学習に伴う自律神経応答と心理的反応の変容を実験心理学的に検討した。その結果、パターンの知覚学習進展に伴う自律神経応答(瞳孔反応)の変動は、知覚学習とは異なる学習曲線を示すことがわかった。また、幾何図形や文字、表情刺激を閾下で観察した場合、その対象への選好は自律神経応答(瞳孔の縮瞳率)から予測できることを実験的に示した。本研究では、中枢と末梢の両神経系に制御された全身体的反応である自律神経系(瞳孔反応)に注目し、視覚の知覚学習による身体反応の変容を実験的に推定することを目的とした。初年度である本年度では、以下の成果を上げた。(1)視覚実験を遂行すると同時に瞳孔反応を計測する実験システムを構築した。(2)瞳孔反応は情動と対光反射の両成分によって変調される。情動価の高い画像の輝度を正弦波状に変調しつつ被験者に提示し、その間の瞳孔反応を測定したところ、正弦波変調された輝度成分は、瞳孔における正弦波状の変動をもたらすことがわかった。以上の結果に基づき、情動と対光反射両成分の切り分けを行うアルゴリズムを提案した。(3)知覚学習課題としての運動視課題の有用性を調べるために、瞳孔反応を変動させる輝度順応が運動知覚にもたらす影響を実験的に推定した。その結果、順応レベルの変動により運動知覚が修飾されることを見いだした。このことから、次年度に行う学習課題の題材として運動視課題を利用することを決定した。(4)視覚探索に基づく知覚学習を行い、その間の瞳孔径を測定した。その結果、瞳孔径は知覚学習によりシステマティックに変動すること、そしてその学習曲線は行動指標(反応時間)に基づく学習曲線とは形状が異なることを発見した。瞳孔径は学習者が投入するメンタルエフォート(がんばり)を反映していることを鑑みると、この結果からメンタルエフォート量とパフォーマンスは必ずしも同時にピーク値を迎えるわけではないことがわかる。つまり、パフォーマンスよりも瞳孔反応のような身体反応の変容が、学習者の「がんばり」をより直接的に表している可能性があるといえる。次年度はこの可能性をさらに追求し、学習者の頑張り量の定量化を目指す。本研究では、中枢と末梢の両神経系に制御された全身体的反応である自律神経系(瞳孔反応)に注目し、視覚的体験による身体反応の変容とその変容の視知覚への影響を実験的に推定することを目的とした。二年目である本年度は、以下の成果を得た。(1)視覚探索の知覚学習中に瞳孔径を測定した。視覚探索の効率性は学習時間に応じて単調に増加する一方で、自律神経反応である瞳孔径の学習曲線は、このような行動指標(反応時間)とは全く異なる形状をしていることを見出した(国際学術誌1件)。この結果は、知覚学習において、自律神経系の反応は行動指標とは全く異なる側面を表現していることを示しており、その実態の解明に向けた研究が必要である。(2)閾下へ無意味図形のような視覚刺激を繰り返し提示する閾下学習を行ったところ、刺激の提示に対応して瞳孔反応が変動することを実験的に示した。瞳孔径は学習が進むにつれて縮小したが、この学習曲線(縮小率)の減衰が大きいほど、提示された閾下視覚刺激への選好度が高まることを発見した(国際会議2件)。(3)閾下へ情動成分を持つ顔刺激を繰り返し提示する学習を閾上と閾下で行った。その結果、閾上ではこれまで知られているとおり強度成分に依存した瞳孔反応が現れたが、閾下ではその逆に感情価に依存した瞳孔反応が生じた(国際会議1件)。この結果は、たとえ同じ視覚刺激であっても、その刺激が持つ情動成分により自律神経反応の出現が閾上と閾下では異なることを示している。(4)明暗順応により瞳孔径が変調された時に、視覚運動知覚の時空間特性が変容することを見いだした。この結果は、瞳孔径の変調に伴い視知覚が定量的のみならず定性的に変化する可能性を示している(国内学術誌2件)。逆行マスキングにより繰り返し提示した表情画像に対して、自律神経系における交感神経系と副交感神経系の双方により制御されている瞳孔反応がどのように変動するか(学習の効果)、そして表情に対する観察者の好悪反応はどのように決定されるかを実験的に検討した。画像の提示時間は8ミリ秒および500ミリ秒とした。前者の提示時間では、観察者は提示されている画像の認識ができない閾下提示となる。この状況下で数十回の繰り返しを行いながら瞳孔径の変容を同時計測したところ、以下の2点がわかった。(1)提示時間が長い時は、表情刺激の覚醒度が低いほど縮瞳率が高い。(2)提示時間が短い時は、表情刺激の覚醒度が高いほど縮瞳率が高い(吉本, 2013)。

従来研究では、瞳孔径は提示刺激の覚醒度の高低と相関して変容するとされてきたが、この結果は、瞳孔径の変動は提示時間とも関係していることを示している。つまり、自律神経系の変容は提示刺激に対する意識的な評価が大きく関与しているといえる。この結果を利用すると、閾下提示の手法により好感度を操作できる可能性がある。本研究計画の二年目までに得られた成果として、瞳孔径の縮瞳率が大きい場合には提示されている対象に対する好感度が上昇することがわかった(Yoshimoto et al, 2012)。この知見と先に記した結果を合わせると、覚醒度が高いネガティブな表情刺激を繰り返し提示すると、より高い縮瞳率故に、この表情に対する好感度が高まるという意外な予測が成立する。実験では一対比較方法と閾下提示法を組み合わせ、ニュートラルな表情刺激に対する好感度が、表情刺激(高低覚醒度双方)への閾下提示後にどのように変容するかを調べた。実験の結果、ネガティブな表情刺激を閾下で提示された観察者には、同一人物のニュートラルな表情に対する好印象が形成されることが明らかになった(吉本ら, 2013)。研究体制が整ったことにより、研究はおおむね順調に進展している。新しい研究成果が複数得られており、その中のいくつかの内容はすでに査読付き論文として2本刊行されている。また、その他に現在査読中の論文が2本ある。24年度が最終年度であるため、記入しない。最終年度である2012年度は、実験計画で策定した実験(主に高次認知に関する点)を遂行すると共に、これまで得られた研究成果を査読付き論文(2本)としてまとめることを目標とする。実験の実施については過去の2年間により効率的に行う体制を確立したために、最終年度も恙なく遂行できると考えられる。
グラフデータの機械学習における特徴表現設計の体系化

本年度は「グラフ表現の入力」に関して、部分グラフ構造特徴を列挙するための探索空間において回帰森型の学習アルゴリズムを導出し様々なデータセットにおいて検証を行った。本課題の動機の一つでもあった代表者自身の先行研究(IEEE TPAMI 2017)では同じ条件下でスパース線形モデルの学習を行うものであったが、線形仮説に制約があり、これを非線形仮説も含むような拡張を与えている。非線形仮説の探索が必要な例としてGraph-XORという問題を考え検証も行った。これらの内容は国際会議KDD2018併設ワークショップThe 14th International Conference on Mining and Learning with Graphs (MLG 2018)において発表を行った。列挙型の探索空間はグラフ表現の「集合」を入力にとりまたそのサイズに依存した計算コストがかかるが、もう一つのアイデアとして個々のグラフ表現自体の各頂点の近傍グラフに限定した列挙であればケモインフォマティクスにおけるECFP法などMorganアルゴリズムに類似した列挙が「各々のグラフ」から生成可能である。この場合も非常に高い次元の特徴ベクトルが生成されるため、各々の頂点r-近傍部分グラフの生起カウントを教師付きのトピックモデルでグループ化するアイデアも検証し実験も行った。また、「グラフ表現」を入力にとる深層学習のアプローチも近年着目されているが、各頂点や辺に載せる初期ベクトルにドメイン知識をエンコードする必要があり、この処理にattention構造による複数候補からの選択を導入した学習アルゴリズムも導出した。課題の計画にしたがって手法開発や分析を行い、また各種会議の場で発表を行うことができた。現在のところ計画通り推進ができておりひきつづきその方向で研究を進める予定である。本研究課題では、有機低分子の活性・物性予測タスクを念頭に、代表者が近年注力してきたグラフ表現を持つデータの機械学習において、どのような特徴表現が良いかの特徴設計問題に取り組んでいる。データがグラフとして与えられる場合、最も汎用的な特徴量が部分構造特徴を部分グラフパターンの有無で表現したものであり、ケモインフォマティクスにおいても構造キー、ハッシュフィンガープリント、ECFPなどとして広く活用されている。本年度は、これを踏まえ、次の3点の課題について検討を行った。(1)部分グラフの有無の特徴量(指示子)は数が膨大であるため、事前に列挙しないでパターン探索とともに予測モデルの学習を行う方式が望ましい。この点において従来のように逐次的に一つづつ部分グラフ特徴を探索しブースティングの枠組みで加法的な予測をするのではなく、部分グラフ特徴の組合せを決定木・回帰木の学習として行い、非線形な予測子を構成するアルゴリズムを開発した。このために必要な枝刈り上界なども導出した。(2)部分グラフの有無で0か1かの指示子変数とするのではなく、部分グラフパターンにk個のワイルドカードマッチを許容した特徴量(頂点や辺のラベルがk個整合しない条件下での緩和した部分グラフ同型)の効率的な探索アルゴリズムを導出し、その機械学習への応用について実験的に評価を行った。(3)従来までのアルゴリズムは部分グラフパターンの探索木を厳密に深さ優先で探索するgSpanアルゴリズムの探索に基づいていた。しかし実験的には部分グラフパターンは非常に数が多いため、類似する効果を持つ部分グラフパターンが多数存在し、厳密探索を緩和しても予測精度が下がらないことがわかっている。そこで3種類の確率的探索を導入した場合の効率について検証を行った。計画していた検討課題については研究実績の概要で挙げた通り一定の成果が得られた。また、研究会などで成果発表を行った。(1)の課題で分かったこととして、部分グラフパターンは非常に数が多く、また互いに強い相関を持ちうるため、加法的に線形予測子として組合せるだけでも十分な予測精度が得られることが多い。一方で、人工的な例ながら非線形な仮説が表現できないと実際に精度が得られない事例も確認できており、仮説の線形vs非線形の問題と、パターン表現(組合せ量を考慮するかどうか)自体の自由度の問題との間について、さらに検討を進める計画である。また、組合せ探索を複雑化すると計算量が増えて実用的にならない場合も多いため、
letー7マイクロRNA依存的発生タイミング経路のゲノムワイド解析

多細胞生物が適切に発生して成体へ達するためには、未成熟なステージから成熟に向けて決まったタイムスケジュールに沿って段階的に成長する必要がある。本研究代表者は線虫Caenorhabditis elegansの幼虫から成虫へのスイッチングを正に制御するlet-7マイクロRNAの作用に関わる新規遺伝子群を探索した。その結果、複数の核内受容体やクロマチン構造制御因子をコードする遺伝子が、幼虫から成虫への発生運命のスイッチングに重要な役割を果たすことを証明した。【1】アミロイド前駆体様分子apl-1を利用した発生タイミング関連遺伝子のスクリーニングアルツハイマー病アミロイド前駆体タンパク質の線虫類縁遺伝子apl-1の発現は、幼虫から成虫への発生運命転換に必要なlet-7マイクロRNAによって成虫期に負に調節される。この性質を利用して研究代表者は、apl-1プロモーター領域とGFP領域との融合コンストラクトを導入したトランスジェニック線虫系統を利用して、apl-1の発現を指標とした網羅的なRNAiスクリーニングを実施し、let-7依存的な幼虫→成虫スイッチングに関わる遺伝子を探索した。【2】成虫化を制御する核内受容体NHR-25の機能解析上述のRNAiスクリーニングで見出された遺伝子の1つは、進化的に保存された核内受容体をコードするnhr-25であった。nhr-25はapl-1の発現調節のみならず、上皮細胞分裂の停止、上皮細胞の融合、成虫特異的コラーゲン遺伝子の発現など、幼虫から成虫への分化の幅広い現象に関与していた。さらに、apl-1上流域に存在する核内受容体結合コンセンサスモチーフが、NHR-25依存的なapl-1の発現制御に必須であることが分かった。nhr-25は進化的に高度に保存された遺伝子であることから、今回の研究成果は動物一般の発生タイミングの理解にもつながるものと期待できる。【3】成虫化を制御するクロマチン構造制御因子の同定と機能解析また、上述のスクリーニングから、ヒストン脱アセチル化酵素やヒストンメチル化修飾酵素など、クロマチン構造の制御に関わると予想される因子も複数見出された。そして、そのうちの1つsae-1(仮称)は、apl-1の発現だけでなく、他の成虫化過程にも関与することが判明した。このことは、多細胞生物の発生が成熟する過程において、エピジェネティックな制御の重要性を示唆するものと考えられる。市販のゲノムワイドRNAiライブラリーを利用し、apl-1::GFPの発現に影響を及ぼす遺伝子を摂食RNAi法によってスクリーニングした。昨年度までに本研究代表者は、apl-1::GFPの発現に顕著な影響を及ぼす遺伝子として、複数のクロマチン構造制御因子を同定した。本年度の研究では、これらの遺伝子が、上皮細胞の分裂と分化、そして成虫特異的コラーゲン遺伝子の発現といった幼虫から成虫への成熟化に広くに関与することを見出した。次いで本研究代表者は、これらのクロマチン構造制御因子がlet-7マイクロRNA経路に対する具体的な機能を分子遺伝学的および生化学的に追究した。その結果、同定した遺伝子の1つlin-59は、let-7マイクロRNAそのものの発現を負に調節する役割を持つことを見出した。lin-59の1次構造は、ヒストンメチル基転移酵素と高いホモロジーをもつ。この情報を元に生化学的な解析を行ったところ、1in-59機能欠損個体ではピストンの第9番目のリジン残基のヒストンメチル化が著しく低下していることが判明した。これらの結果は、1et-7マイクロRNAの発現制御には、ヒストンのメチル化を介したエピジェネティックな制御が関与することを強く示唆する。1et-7マイクロRNAの発現は、最終分化を遂げた細胞で非常に高く、逆に未分化な細胞では低いという特徴が進化的に高度に保存されている。しかし、こうした細胞分化状態に応じた時間的発現パターンを制御するメカニズムは現在に至るまでほとんど解明されていない。本研究の成果は、1et-7マイクロRNAの発現制御という重要な課題の解明に足がかりを与えるはじめての知見である。
外郭団体も含めた効率的な自治体経営のための地方公会計改革と決算数値活用方法の研究

本研究では、決算から得られた財務情報を自治体経営で活用している大分県臼杵市や千葉県習志野市等の事例を実地調査し、一般の自治体でも採用可能な公会計情報の活用方法を検討した。その結果、2つの点が明らかになった。第一には、外郭団体の管理下にあるものを含めた公共施設を網羅的にストック情報として把握することが必要である。そして第二には、自治体経営を効率化するための事業評価は、事業単位で測定されたコスト情報に基づいて行われなければならない。ストック情報や事業別コスト情報を把握するためにこそ、企業会計的手法を自治体の財務会計に導入することが求められる。平成21年においては、以下の研究成果を得た。1先進的な地方自治体へのインタビニー調査の実施平成21年度においては、静岡県浜松市、群馬県太田市、および大分県臼杵市へ公会計改革担当者に対するインタビュー調査に赴いた。静岡県浜松市では、財務会計システムを2つの総務省方式(改訂モデル、基準モデル)の双方に対応できるよう大幅な改良を施したうえで決算情報を自治体経営で活用する手法について、具体的な事例に基づく検討を行うことができた。また、独自方式による公会計改革を進めている群馬県太田市では、業務別に作成されたバランスシートの活用やISO導入と連携させた内部監査制度の充実に関する資料を収集い担当者との意見交換を行った。さらに、全国に先駆けて公会計改革を進めてきた大分県臼杵市においては、臼杵市独自の財務書類作成の意味について直接の担当者と踏み込んだ検討を行うとともに、市における組織改革と公会計改革とを連携させることが重要である点が確認できた。2研究成果発信用Webサイトの構築さまざまな団体における公会計改革に向けた取り組みを紹介し、地方自治体の公会計改革担当者間の交流や、現場担当者と研究者との交流を拡大することを目的としたWebサイト(http://kokaikei.net)を構築した。現在の公会計改革における実質的な選択肢となっている3つのモデルについての解説を掲載するとともに、交流拡大を目的としたメーリング・リストや掲示板を設置している。平成22年度以降、このWebサイトを通じて、インタビュー調査に関するレポート掲載等を行っている予定である。平成22年においては、以下の研究成果を得た。1先進的な地方自治体へのインタビュー調査の実施平成22年度においては、岡山県倉敷市と熊本県宇城市ヘインタビュー調査に赴いた。倉敷市は新たな公会計モデルの検討が行われた際に基準モデルの導入が行われたモデル都市であり、基準モデルの現実的な運用方法と利点に関する資料を得るとともに、資産の台帳の整備が地方公共団体の活動を効率化するうえで大きな役割を現実に果たすことが確認できた。。また宇城市では総務省方式改訂モデルを発展させた独自の政策別財務書類の作成が行われており、地方公共団体の運営において現実の有用性を有する財務情報について踏み込んだ意見交換を行うことができた。2公会計改革シンポジウムの開催平成22年11月20日に、先進的な団体である大分県臼杵市、熊本県宇城市、および静岡県浜松市の公会計改革担当者を講師として招き、約80名の自治体関係者、公認会計士、および研究者の参加を得て、現実的に有用な公会計改革の内容を検討するシンポジウムを開催した。各講師からそれぞれの団体における公会計改革の事例についての有意義な報告が行われただけでなく、フロアの参加者も交えた活発な討議が行われ、資産台帳の整備や事業別財務書類の活用等が新たな公会計を自治体経営において有効なツールとして活用していくうえでの具体的な方策となることが明らかになった。また、先進的な団体における取り組みの具体的な内容をまとめた詳細な資料も作成されている。3研究成果発信用Webサイトの充実平成21年度に構築した本研究プロジェクトのためのWebサイト(http://kokaikei.net)に掲載する情報を拡充するとともに、上記のシンポジウム参加者をメンバーとするメーリングリストの構築・運用を行った。平成23年度においては、以下の研究成果を得た。(1)すべての地方公共団体を対象としたアンケート調査の実施と回答の回収すべての地方公共団体に対し、郵送によるアンケート調査を実施し、約6割の団体から回答を得ることができた。調査表には、新たな公会計モデルの採用状況だけでなく、財務会計制度と議会、予算、行政評価、および監査との関係を把握するための質問を盛り込んでおり、地方公共団体の現状を把握するうえで有益な情報が得られている。また、それぞれの団体が基準モデルないし改訂モデルを選択した理由等の既存の調査では明確にされていなかった事項についての情報も得られた。さらに、決算が不認定が相当に高い頻度で生じているという興味深い事実も発見された。なお、今回のアンケート調査を通じて、それぞれの団体における会計改革担当部門の連絡先リストを整備することもできた。このリストは、今後の研究における追加的な情報収集で活用していく予定である。(2)自治体への訪問調査

今年度中において訪問調査を行うことができたのは島根県松江市のみに止まったが、大規模な合併を行った団体における財務会計の運営について有益な資料を得ることができた。また、千葉県習志野市が決算情報を用いた市民向けの広報を積極的に行うことを目的として実施した「バランスシート探検隊事業」にも参画した。これにより、整備された財産台帳に基づく決算情報と現実の施設・設備の運用状況とを実例に基づいて対比することができただけでなく、財務会計情報が現実の自治体経営で活用し得る情報であることが確認できた。(3)研究成果発信用Webサイトの充実平成21年度に構築した本研究プロジェクトのためのWebサイト(http://kokaikei.net)に掲載する情報を拡充するとともに、上記のシンポジウム参加者をメンバーとするメーリングリストの構築・運用を行った。本研究の目的は、地方公共団体で新たに作成されている決算書類の実践的な活用方法を具体化することである。そのために本研究では、平成21年度から平成24年度に決算情報の利用に関して先進的な取り組みを行っている地方公共団体でのインタビュー調査を実施するともに、全地方公共団体を対象としたアンケート調査を実施して、現実の自治体経営において決算情報が果たし得る役割を検討した。そのうえで、決算情報の中でも資産に関するストック情報と、地方公共団体の行政活動の実績を表すコスト情報の活用に重点を置いた決算情報の利用モデルを試作した。しかしながら、平成24年度までの期間では試作した利用モデルの実効性を確認するまでには至らなかった。そこで、研究機関を平成25年度まで延長し、現実の自治体経営の中で決算情報の利用モデルの実効性を検証することにした。具体的には、千葉県習志野市で平成25年度に実施された「バランスシート探検隊事業」に参画し、その活動の中で試作した利用モデルが事業に参加した自治体職員等に理解され、決算情報の活用が図られるか否かを評価した。結果として、試作した利用モデルが、企業会計に関する知識のない自治体職員にも理解し得るものであり、決算情報が自治体経営や財政運営の効率性の向上に資することが確認された。そして、その活動内容・成果をレクチャー・ノートとして報告書にまとめることができた。その研究成果は複数の学会・研究会で発表した。地方公共団体の行政・財政運営において行政活動の事後評価を行い、PDCAサイクルを確立していくうえで、本研究の成果としての決算情報の活用モデルは大きな役割を果たすことが期待できる。研究を通じて、現実に財務会計を活用している多数の団体における取り組みを比較することができ、共通して有用となる情報が明確になってきている。また、アンケート調査により6割を超える団体の状況を把握することができている。それらの結果を総合すれば、本研究の目的である具体的な提言をまとめることができると考えられる。25年度が最終年度であるため、記入しない。
歯周病原性プロテアーゼの機能と病態

歯周疾患は宿主側の生体防御系が病原性攻撃因子によって破壊される慢性免疫性疾患である。病原性攻撃因子としては歯肉縁下プラーク中に存在する嫌気性グラム陰性捍菌に由来する物質が重要視されている。本研究は成人性歯周炎の主要な原因菌と考えられているPorphyromonas gingivalisに注目し、その病原因子としてのプロテアーゼについて検討を加えたものである。具体的にはPorphyromonas gingivalisの培養上清から主要なプロテアーゼを分離精製して酵素学的性質を明らかにするとともにその病原性について解析することを目的とした。本研究により得られた知見は以下のとうりである。(1)本菌の嫌気性培養上清中からユニークなシステインプロテアーゼを各種クロマトグラフィーによって分離精製した。(3)本酵素はコラーゲン(typeI&IV)などの主要な歯周組織成分やヘモグロビン、アルブミンおよびイムノグロブリンGといった血液成分などを非常によく分解し、生体構成蛋白質に対して普遍的な分解能をもつことが示唆された。(4)本酵素は好中球のケミルミネッセンス反応を濃度依存的に強く抑制し、その機能を阻害することが明らかになった。
続発性てんかん回避に向けた早期薬物治療介入への基礎的検討

産後及び育児休業取得のため、ほとんどの期間において研究を中断していた。産後及び育児休業を取得し、研究を中断していたため。2018年度に行う予定であった内容を2019年度に実施する。研究計画の内容に大きな変更はない。産前産後の休暇又は育児休業の取得に伴う補助事業期間延長を申請し、承認されている。てんかんはすべての年代において幅広く発症する慢性の脳疾患であるが、近年、高齢期での発病が特に増加している。これは超高齢社会への移行に伴い、脳血管障害やアルツハイマー型認知症等、高齢者で多く見られる器質的障害の合併症としての続発性てんかん(Post-traumatic epilepsy、PTE)が多く発症していることを示している。PTEは、原因となる脳の器質的障害発生後、様々な脳変化を経て異常なニューロンネットワークが形成され発症する。前発作過程(「てんかん原性」と呼ばれる)は一定時間を要するため、この期間に起こる脳の変化を食い止めることができれば、後のPTE発症を回避することができる。しかし、従来の抗てんかん薬を脳障害発生後に投与してもてんかん原性は抑えられず、PTEは回避できない。また、どのような機構で脳障害からPTE発症に至るのかについても明確にはされておらず、PTEの予防的治療法は確立されていない。本研究は、PTE発症の分子機構を明らかにすることにより、PTE回避のための薬物治療法を探索することを目的としている。平成27年度は、PTEモデルマウスの脳内状態の変化からPTE発症に関与すると予想された因子の発現変動を遺伝子レベルで解析した。同時に、抗てんかん原性薬としての可能性が示唆される新規抗てんかん薬レベチラセタム投与時における各因子の挙動を明らかにし、非投与時との発現に差が見られるものを同定した。続いて、これら因子におけるタンパク質レベルでの発現変動解析を行い、脳内の変化状態との関連を解析する予定であったが、平成27年10月からの研究代表者の産前産後休暇、育児休業取得により研究が中断している。研究再開は平成28年11月を予定しており、今年度に実施できなかった研究計画については復帰後に進める。平成27年10月より産前産後休暇、引き続き育児休業の取得により研究が中断しているため。世界的な超高齢社会を迎え、高齢者でのてんかん発症が問題となっている。高齢者てんかんの多くは脳器質性病変の合併症として発症する症候性てんかんであり、原因となる疾病として最も多いのが脳血管障害(脳梗塞、脳内出血等)、次いで脳変性疾患(アルツハイマー型認知症等)である。脳器質的病変発生からてんかん発症までには、脳内で発作を起こす新たなニューロンネットワークが形成される過程(てんかん原性)が存在する。これを食い止めることができれば、その後のてんかん発症を予防できると考えられる。しかし、既存の抗てんかん薬はどれも「抗発作薬」であり、てんかん発症後の発作抑制には効果があるが、てんかん原性の進行を抑制しててんかん発症そのものを阻止する効果はないとされる。また、てんかん原性進行機構も明らかではなく、このような予防的治療法は確立されていない。本研究は、てんかん原性進行の分子機構を明らかにすることにより、症候性てんかん発症回避のための薬物治療法を探索することを目的としている。平成28年度においては、症候性てんかんモデルマウスの脳内変化からてんかん発症に関与すると予想された因子の発現変動を遺伝子レベルで解析した。同時に、抗てんかん原性薬としての可能性が示唆される新規抗てんかん薬レベチラセタム投与時における各因子の挙動を明らかにした。レベチラセタム非投与時と比較して差が見られたものはてんかん原性進行との関連が考えられるが、他の抗てんかん薬投与時における変動との比較、及びタンパク質レベルでの解析が十分ではなく、てんかん発症への関与を明らかにするためには更に詳細な解析が必要である。研究代表者の産前産後休暇、育児休業の取得に伴い、平成27年10月から平成28年11月まで研究を中断した。このため計画の全体的な変更が必要となり、当初の計画からは遅れが生じている。変更後の計画では、平成27年度に行う予定であった研究内容を平成28、29年度へと先送りして実施することとしたため、平成28年度終了の時点で解析対象となる因子をある程度絞り込んでおきたいと考えていたが、それまでには至っておらず、現時点の進捗状況としては不十分なところが残った。てんかんは、すべての年代において幅広く発症する最も一般的な慢性脳疾患であるが、近年では高齢者における発症の増加が著しい。これは、超高齢社会への移行に伴い、高齢者で多く見られる脳血管障害やアルツハイマー型認知症等、脳器質的障害の合併症としての症候性てんかんが多く発症しているためである。症候性てんかんは、原因となる脳障害発生後、脳内で様々な変化が起こり異常なニューロンネットワークが形成される前発作過程(てんかん原性)を経て発症する。てんかん原性は一定時間(長い場合は数年)を要するため、この間の脳変化を食い止めることができれば、後のてんかん発症を回避することができると考えられる。しかし、脳障害からてんかん発症に至る機構が明らかではなく、脳障害発生後に従来の抗てんかん薬を投与しても発症抑制効果はないため、てんかんの予防的治療法は確立されていない。今後ますます増加するであろう脳障害患者のQOL向上のためにも、症候性てんかんの予防的治療法の確立は重要である。