hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
無限構造を扱うシステムの検証に向けた仕様発見系を持つプログラム推論技術の研究

本研究では,リアクティブ・システムなどのソフトウェアを対象に,その正当性を検証する検証システムの構築に向けた方法の確立を目的としている.検証システムにおける推論系として,先行研究で行った余論理(co-logic)プログラムと呼ばれる論理プログラムに対するプログラム推論等の計算論理に基づく形式的手法を基礎として利用する.研究計画1年目では,そのプログラム検証系の入力である対象システムの仕様式を実行ログ集合から自動的に導出する仕様発見系について検討を行った.特に,プログラム実行のログを格納した系列データから再現(recurrent)ルールというパターンを発見する仕様発見アルゴリズムについて,より効率的なアルゴリズムの設計を進めた.また,そのアルゴリズムに内在する並列性を活かした並列実装方式を試作し,実験結果を蓄積した.また,仕様検証の結果,ソフトウェアシステムが仕様を満たしていない場合,プログラムのどこにバグがあるかを特定する必要が生ずる.本研究では,形式概念分析(FCA)とパターンマイニングの一方法である相関ルールを用いて,バグの位置特定を行う方法を想定している.その設計を進めるとともに,区間パターン等の制約を持つ相関ルール発見アルゴリズムの効率的な実現方法の検討を行った.また,FCAに基づく相関ルールの応用として,テキスト文書の分類への適用可能性についても調査を行った.これまでの研究結果から,ソフトウェア・システムなどの検証問題に対し,論理プログラムの推論方法を用いて仕様式を検証し,その仕様式はパターン発見技術により導出するという枠組みの基礎となる知見が得られた.これは,プログラム推論とパターン発見技術に基づくシステムの検証方法の開発に貢献する意義がある.本研究では,システム検証のための計算論理に基づく推論系に,検証対象の仕様式を与える仕様発見系を融合した検証システムの構築を目的とする.このために,先行研究で行ったプログラム検証のためのプログラム推論系に基づき,仕様式を発見する仕様マイニングのためのパターン発見技術の蓄積,そして仕様式が満たされていない場合にプログラム中のバグの箇所を特定する方法について,方式設計,試作・実験,その有効性・妥当性の実証という研究サイクルを遂行するための課題を設定している.研究計画1年目は,特に以下のような研究課題について研究を行った.プログラム検証の対象となる仕様をログから発見する仕様マイニングについては,ログ系列データから再現ルール発見アルゴリズムについて複数のアプローチを検討し,その実装を行った.また,その並列化等の効率的な実現についての見通しを得た.この点ではほぼ予定通り順調に進行している.また,仕様検証の結果,対象システムが仕様を満たしていない場合に,プログラム中のバグの位置を特定する方法については,形式概念分析(FCA)と相関ルール・マイニングを用いて,バグの位置特定を行う手法について検討を進めた.その設計のために,区間パターン等の制約を持つ相関ルール発見アルゴリズムの実装を行った.また,他の応用分野についても調査を行った.この結果,バグの位置特定法に向けて,効率的な実現可能性についての見通しを得て,概ね予定通りに進行している.計算論理に基づく推論系に仕様発見系を融合した検証システムのアプローチの有効性を確認するための実験については,再現ルールから導出される時制論理式を対象にして,それを検証するためのシステム実現に向けて,系列パターンマイニング技術を用いた方法の有効性を確認した.以上から,研究計画に従ってほぼ予定通り順調に進行している.これまでに検討してきた設計方式と実験の結果に基づいて,システム検証のため推論系と検証対象の仕様式を得る仕様発見系を融合した検証システムの構築に向けて,提案方式の改良と拡張を引き続き行う.具体的には,以下のようなタスクについて研究を進める.プログラム検証の対象となる仕様をログから発見する仕様マイニングについては,ログ系列データから再現ルール発見アルゴリズムについて複数のアプローチの評価実験結果に基づき,引き続き検討をすすめる.これにより計算コストの高い再現ルールマイニングのための効率的なアルゴリズムと実装技術の確立を目指す.また,ソフトウェアシステムが仕様を満たさないことが判明した場合に,プログラム中のバグの位置特定法については,形式概念分析(FCA)と相関ルール・マイニングを用いた手法に関して検討を継続する.プログラムの実行時の経路を抽出するツールの利用やその結果から形式概念における文脈に変換する処理を早期に実現することを目指す.これまでの調査結果をもとに,バグの位置特定法の効率的な実現を図る.システム検証のため推論系と検証対象の仕様式を得る仕様発見系を融合した検証システムの実現については,時制論理式に対するモデル検査のための余論理プログラムの証明手続きを利用したシステムについて,ベンチマークとして使われている例題を中心にして動作確認し本方式の有効性を評価する.特に,モデル検査等の従来研究での検証方式と比較検討して,本方式の有効性を評価しその妥当性を検討する.以上のプロセスを通じて,プログラム推論系と検証対象の仕様発見系を融合したシステム検証の新しい枠組みの確立を目指す.本研究では,リアクティブ・システムなどのソフトウェアを対象に,その正当性を検証する検証システムの構築に向けた方法の確立を目的としている.検証システムにおける推論系として,先行研究で行った余論理(co-logic)プログラムと呼ばれる論理プログラムに対するプログラム推論等の計算論理に基づく形式的手法を基礎として利用する.研究計画1年目では,そのプログラム検証系の入力である対象システムの仕様式を実行ログ集合から自動的に導出する仕様発見系について検討を行った.特に,プログラム実行のログを格納した系列データから再現(recurrent)ルールというパターンを発見する仕様発見アルゴリズムについて,より効率的なアルゴリズムの設計を進めた.また,そのアルゴリズムに内在する並列性を活かした並列実装方式を試作し,実験結果を蓄積した.

また,仕様検証の結果,ソフトウェアシステムが仕様を満たしていない場合,プログラムのどこにバグがあるかを特定する必要が生ずる.本研究では,形式概念分析(FCA)とパターンマイニングの一方法である相関ルールを用いて,バグの位置特定を行う方法を想定している.その設計を進めるとともに,区間パターン等の制約を持つ相関ルール発見アルゴリズムの効率的な実現方法の検討を行った.また,FCAに基づく相関ルールの応用として,テキスト文書の分類への適用可能性についても調査を行った.これまでの研究結果から,ソフトウェア・システムなどの検証問題に対し,論理プログラムの推論方法を用いて仕様式を検証し,その仕様式はパターン発見技術により導出するという枠組みの基礎となる知見が得られた.これは,プログラム推論とパターン発見技術に基づくシステムの検証方法の開発に貢献する意義がある.本研究では,システム検証のための計算論理に基づく推論系に,検証対象の仕様式を与える仕様発見系を融合した検証システムの構築を目的とする.このために,先行研究で行ったプログラム検証のためのプログラム推論系に基づき,仕様式を発見する仕様マイニングのためのパターン発見技術の蓄積,そして仕様式が満たされていない場合にプログラム中のバグの箇所を特定する方法について,方式設計,試作・実験,その有効性・妥当性の実証という研究サイクルを遂行するための課題を設定している.研究計画1年目は,特に以下のような研究課題について研究を行った.プログラム検証の対象となる仕様をログから発見する仕様マイニングについては,ログ系列データから再現ルール発見アルゴリズムについて複数のアプローチを検討し,その実装を行った.また,その並列化等の効率的な実現についての見通しを得た.この点ではほぼ予定通り順調に進行している.また,仕様検証の結果,対象システムが仕様を満たしていない場合に,プログラム中のバグの位置を特定する方法については,形式概念分析(FCA)と相関ルール・マイニングを用いて,バグの位置特定を行う手法について検討を進めた.その設計のために,区間パターン等の制約を持つ相関ルール発見アルゴリズムの実装を行った.また,他の応用分野についても調査を行った.この結果,バグの位置特定法に向けて,効率的な実現可能性についての見通しを得て,概ね予定通りに進行している.計算論理に基づく推論系に仕様発見系を融合した検証システムのアプローチの有効性を確認するための実験については,再現ルールから導出される時制論理式を対象にして,それを検証するためのシステム実現に向けて,系列パターンマイニング技術を用いた方法の有効性を確認した.以上から,研究計画に従ってほぼ予定通り順調に進行している.
膵胆道癌根治のための神経浸潤の成立機序と進展様式の解明

膵胆道癌において高率に神経浸潤とリンパ節転移がみられることは古くより知られている。リンパ節転移は膵癌の最も重要な予後因子であるが、神経浸潤の成立機序ならびに進展様式、さらにはリンパ節転移との関連については明確にされていない。そこで、われわれは切除標本をもとにした臨床病理学的解析に注目し、上腸間膜動脈に垂直な5mm間隔の全割切片を作製し、HE染色、EVG染色などにより神経浸潤の進展様式の解明を試みた。さらに、神経浸潤が明瞭な部位については5μの完全連続切片を作製し、神経浸潤の成立機序の解明を行った。また、家兎を用いた実験的検討も加えた。4,900枚余りの組織連続切片による観察結果から神経浸潤はリンパ管浸潤や静脈浸潤とは異なった進展様式であることが推察された。すなわち、その基本進展様式が連続性進展であること、さらには神経束の分岐点ではいわゆる神経周囲膜の内側で分岐とともに進展することが観察された。この進展様式は家兎VX2腫瘍でも確認された。また、本研究における最も興味深い現象としてリンパ節内への神経浸潤が観察されたことは、新しい癌の進展様式として捕らえる必要があると推察された。一般には、リンパ節転移と神経浸潤は異なる進展様式であると考えられていたが、これらの進展様式の相互作用を考慮すると、今後の膵胆道癌外科治療、とくにリンパ節郭清あるいは神経叢郭清を考える際に無視できない現象である。以上より、神経浸潤は連続性進展を主体とするリンパ管浸潤、静脈浸潤と異なる進展様式であるが、リンパ節転移をおこす進展様式のひとつになりうる現象であると推察された。臨床病理学的解析として、切除標本を上腸間膜動脈に垂直な5mm間隔の全割切片を作製し、Hematoxilin eosin(HE)染色、Elastica van Gieson(EVG)染色をおこなった。神経浸潤が明瞭な部位については5μの完全連続切片を作製し、上記と同様の染色を行った。ついで顕微鏡による観察を行い、連続切片を拡大投影し、癌の進展状況の解析を行った。まだ、検索は継続中で推測の域を出ないが、現在までに解明されたことは神経浸潤の基本進展様式は連続進展であり、リンパ管浸潤や静脈浸潤とは異なった進展様式であることが推察された。まだ、初年度であり十分な成果は得られていないが、次年度よりは実験的検索を加え、進展様式の詳細な解析を予定している。リンパ節転移は膵癌の最も重要な予後因子であり、リンパ節転移の解析と神経浸潤の臨床的意義を報告してきたが、神経浸潤の成立機序ならびに進展様式、リンパ節転移との関連については明確にされていない。研究実績の概要臨床病理学的解析として切除標本を上腸間膜動脈に垂直な5mm間隔の全割切片を作製し、HE染色、場合によってはEVG染色をおこなった。ついで、顕微鏡による観察を行い癌の神経に対する進展様式の解析を行った。現在までの研究実績研究は現在継続中であり、2000枚あまりの切片の観察結果から現在までに解明されたことは神経浸潤の基本進展様式は連続進展であることとともに、リンパ管浸潤や静脈浸潤とは異なった進展様式であることが推察された。さらに、神経束の分岐点ではいわゆる神経周囲膜の内側で分岐とともに進展する様相が観察されている。今後はリンパ節との関連についても研究をすすめる必要があると考えている。リンパ節転移は膵癌の最も重要な予後因子であるが、神経浸潤の成立

機序ならびに進展様式、さらにはリンパ節転移との関連については明確にされていない。そこで、われわれは切除標本をもとにした臨床病理学的解析に注目し、上腸間膜動脈に垂直な5mm間隔の全割切片を作製し、HE染色、EVG染色などにより神経浸潤の進展様式の解明を試みた。さらに、神経浸潤が明瞭な部位については5μの完全連続切片を作製し、神経浸潤の成立機序の解明を行った。また、家兎を用いた実験的検討も加えた。4,900枚余りの組織連続切片による観察結果から神経浸潤はリンパ管浸潤や静脈浸潤とは異なった進展様式であることが推察された。すなわち、その基本進展様式が連続性親展であること、さらには神経束の分岐点ではいわゆる神経周囲膜の内側で分岐とともに進展することが観察された。この進展様式は家兎VX2腫瘍でも確認された。また、本研究における最も興味深い現象としてリンパ節内への神経浸潤が観察されたことは、新しい癌の進展様式として捕らえる必要があると推察された。一般には、リンパ節転移と神経浸潤は異なる進展様式であると考えられていたが、これらの進展様式の相互作用を考慮すると、今後の膵胆道癌外科治療、とくにリンパ節郭清あるいは神経叢郭清を考える際に無視できない現象である。以上より、神経浸潤は連続性親展を主体とするリンパ管浸潤、静脈浸潤と異なる進展様式であるが、リンパ節転移をおこす進展様式のひとつになりうる現象であると推察された。
空間認識力の階層構造に関する研究―心的切断テストを中心に―

図学・設計製図教育との関連において空間認識力の評価に広く用いられている心的切断テスト(または、切断面実形視テスト、Mental Cutting Test、MCT)、心理学分野で広く用いられている4種類の空間テスト(DAT(Differential Aptitude Test),PFT(Paper Folding Test),MRT(Mental Rotations Test),MPFBT(Minnesota Paper Form Board Test))、および、現在、世界で最も広く帰納的推論能力(一般知能)の評価指標として用いられているAPMテストを、理工系の大学生168名を対象に実施した。各種空間テストの得点についての因子分析、および、各種空間テストと帰納的推論能力テストの得点の相関分析を行った結果、空間認識力には二つの下位因子-空間視覚化因子(MCT、DAT、PFTに寄与大)、空間回転因子(MRT、MPFBTに寄与大)-があり、前者は帰納的推論能力と高い相関を有するが、後者は相関が低いことを明らかにした。これらの結果は、空間認識能力が階層構造を有しており、心的切断テストが帰納的推論能力と高い相関を有する高次の空間認識力を反映するテストであることを示している。本年度は、心的切断テスト(または、切断面実形視テスト、Mental Cutting Test、以下MCTと略す。見取り図で立体と平面を当て、その平面で立体を切断したときの切り口の実形を判断させる空間テスト、全部で25題の問題からなる)が反映する空間認識力の下位因子を明らかにすることを目的に、MCT、および、心理学分野で広く用いられている他の空間テストのうち、DAT(Differential Aptitude Test/25題)、PFT(Paper Folding Test/20題)、MRT(Mental Rotations Test/20題)、MPFBT(Minnesota Paper Form Board Test/32題)を東京大学教養学部情報処理教育棟大教室のコンピュータ・ネット・ワーク(端末120台)に実装し、このシステムを用い、東京大学教養学部の理科1年次生(約100名)を対象に上記テスト群を実施し、各種テストの得点結果について因子分析を行った。その結果、第一因子に寄与が高かったのは、MCT、DAT、PFTであり、第二因子に寄与が高かったのは、MRT、MPFBTであった。これらの結果から、および、各テストについて得点と問題毎の回答時間に関して行った多変量解析の結果は、MCTが心理学で言うところの空間視覚化因子(Spatial Visualization Factor)を反映するテストであることが明らかになった。図学・設計製図教育との関連において空間認識能力の評価に広く用いられている心的切断テスト(または、切断面実形視テスト、Mental Cutting Test、以下、MCTと略す)、心理学分野で広く用いられている4種類の空間テスト(DAT(Differential Aptitude Test)、PFT(Paper Folding Test),MRT(Mental Rotations Test)、MPFBT(Minnesota Paper Form Board Test))、および、現在、世界で最も広く帰納的推論能力テスト(一般知能テスト)として用いられているAPM(Advanced Progressive Matrices)を、東京大学教養学部情報処理教育棟大演習室のコンピュータネットウェワーク上に実装し、東京大学理科1年次生(100名)を対象に実施した。各種空間テストの得点についての因子分析、および、各種空間テストと帰納的推論能力テストとの相関分析を行った結果、空間認識能力には二つの下位因子-空間視覚化因子(MCT、DAT、PFTに寄与大)、空間回転因子(MRT、MPFBTに寄与大)-が存在すること、また、前者は帰納的推論能力と高い相関を有するが、後者は相関が低いことを明らかにした。
物理特性を能動的に利用した機能材料高品位加工技術の探索

強誘電体は,強い焦電性(温度変化による分極)及び圧電性(応力による分極)を併せ持つため,携帯電話用SAWフィルタなどへの応用が期待される一方,加工時の高い圧力と温度に晒され,結晶の対称性が破れ極めて脆く割れ易い難加工材料である.本研究は,まず,温度変化によりLiTaO3の硬度が20%,破壊靭性が45%ほど低下することを押込実験で解明した.圧電・焦電効果による内部応力が研削中LTウエハの作用力の89割を占め,ウエハを破壊する主因であることを理論的な推定した.最後に1研削液の温度制御,2電解質添加による表面電荷の中和二つの方策を考案し,LTウエハを100um以下に薄く研削しその有効性を検証した.イルメナイト型結晶のLiTaO3やLiNbO3は,代表的な強誘電体材料で,圧電効果と焦電効果をあわせ持つ特性を有し,機能材料として圧力センサ,赤外線センサ,SAWフィルタなど様々なデバイスに用いられている.一方,被研削材として“軟脆"的な機械特性を示し,機械的,熱的衝撃で割れが生じやすく,研削や切削による機械加工が極めて困難である.これまで破壊メカニズムについては主に被削材の機械強度と応力分布の観点から考察してきたが,十分に解明されていない.H27年度には,強誘電体材料の物理特性の影響を解明するため,次の2つの研究課題に取り組んだ.1.圧電・焦電効果によるLT比削材の機械強度の低下異なる温度プロファイルに制御したLTウエハに対して,マイクロインデンテーション実験を行い,材料の高度と破壊靭性について評価した.得られた実験結果によれば,温度の高低にかかわらず恒温条件下に比べて,変温条件下のLTの硬度が約20%低下し,また破壊靭性が約40%低下したことが明らかにした.またその原因は,圧電・焦電効果によるLT強誘電体の分極,そして相変換によるものと考察している.2.研削中における圧電・焦電効果による応力の定量推定研削中のLTウエハは研削抵抗および研削熱に曝されている.したがってウエハには,通常の研削抵抗に起因する機械的外部応力σ1に加えて,圧電・焦電効果による分極に起因する電気的内部応力σ2,さらに熱膨張による熱的な応力σ3が同時に作用している.この三つの応力成分について定量的に推定した.その結果,電気的内部応力と熱的な応力が全応力の80%に上ることを解明した.また,外部応力が全く作用していないLTウエハが200°C程度の温度変化だけで破壊した動画撮影に成功し,研削中のウエハ破壊の主因は従来から考えてきた研削抵抗ではなく,電気的内部応力と熱的な応力であること裏付けた.研究計画通りに,ほぼH27年度に加工中ウエハの破壊に至る主因を解明し,また結晶方位との関連性も解明つつある.次のステップの「圧電・焦電効果の抑制,除去さらに有効利用の方法を探索する」へ進む基礎が確立した.また,得られた研究成果を学術誌論文1編にまとめ発表した.LiTaO3(LT)に代表される強誘電体は,強い焦電性及び圧電性を併せ持つため,力・熱センサ,携帯電話用SAWフィルタや医療用マイクロ-TASなどに用いられるようになった.特に携帯電話に内蔵するSAWフィルタは,広帯域のマルチバンドに対応するため,厚さ100umのウエハ薄片化技術が求められている.一方,機械加工時に高い圧力と温度に晒され,LTウエハは結晶の対称性が破れることにより,極めて脆く割れ易い難加工材料である.本研究では,まずマイクロナノインデンテーションを使って,異なる温度プロファイル下で押し込み実験を行った.恒温条件に比べて昇温および降温条件では,LTの硬度が20%,破壊靭性が45%ほど低下することを解明した.次に研削加工における強誘電材料が受ける外部応力および圧電・焦電効果による内部応力を理論的に推定し,圧電・焦電効果による内部応力が研削中LTウエハの作用力の89割を占めることを明らかにした.LTの研削加工において研削抵抗のような外部応力より,圧電・焦電効果による内部応力が大きく,研削中LTが割れる主因である.さらに,結晶方位<0110>に沿って亀裂が発生し易いと示唆している.圧電・焦電効果による内部応力を抑制するため,1研削液の温度制御,2電解質添加により発生した表面電荷の中和の二つの方策を考案し,ダイヤモンド砥石を用いてLTウエハを薄片化加工に実証した.研削液の温度を低くすると,また研削液の電気伝導度が増すと,研削動力の増加率および仕上げ面粗さが共に小さくなり,研削中にLTの分極により発生した表面電荷が研削液を通して中和され,ウエハ内部応力を緩和することができた.最後に,研削液に温度制御と電解質の添加の両方を施し,4インチLTベアウエハを100um以下に薄片加工し,本研究の着眼点と考案手法の妥当性を示した.強誘電体は,強い焦電性(温度変化による分極)及び圧電性(応力による分極)を併せ持つため,携帯電話用SAWフィルタなどへの応用が期待される一方,加工時の高い圧力と温度に晒され,結晶の対称性が破れ極めて脆く割れ易い難加工材料である.

本研究は,まず,温度変化によりLiTaO3の硬度が20%,破壊靭性が45%ほど低下することを押込実験で解明した.圧電・焦電効果による内部応力が研削中LTウエハの作用力の89割を占め,ウエハを破壊する主因であることを理論的な推定した.最後に1研削液の温度制御,2電解質添加による表面電荷の中和二つの方策を考案し,LTウエハを100um以下に薄く研削しその有効性を検証した.H28年度には,圧電・焦電効果の抑制,除去さらに有効利用の方法を探索するために,次の2つの解決策を提案し,実際の研削実験においてその効果を検証する.1.受動的な方法(1)分極の抑制:研削液を5°Cの低温に制御し,環境制御を通して応力(圧電効果)と温度(焦電効果)による分極を抑える.(2)分極の影響の除去:研削液に電解質を添加して比削材に電気的なショート回路を作成し,誘電分極で生成された電荷を効率的に除去する.2.能動的な方法外部の電界の印加,逆温度プロファイルの制御など,機械的な応力,電気的な応力及び熱的な応力の3成分が互いに相殺できる方法を考案し,効果を検証する.精密工学H27年度は,マイクロインデンテーションによる押し込み実験が主であるため,必要なLTウエハが比較的少ないサンプルの数で済んだ.H28年度では,「圧電・焦電効果の抑制,除去さらに有効利用の方法を探索する」ため,実機上の研削実験を行う必要があり,その場合大量のLTウエハサンプルが比削材として用意しなければならない.早い時期に研削加工用のLTウエハサンプルの購入し,実機上の研削実験と評価を実施する.
コンクリートの細孔構造が溶液の存在形態と電気的連続性に及ぼす影響

本研究では,実構造物を対象とした電気化学的測定のデータ変動要因を定量的に明らかにするため,コンクリートの細孔構造が溶液の存在形態と電気的連続性に及ぼす影響に関して検討を開始した。その後の研究の進展に伴い,細孔溶液だけでなくコンクリートを構成する各種材料中の電荷挙動を把握するため,各種材料を混和・埋設したモルタル試験体を対象として誘電緩和測定実験を実施した。その結果,電気容量・コンダクタンス・誘電損失といった誘電緩和指標の解析手法,測定の再現性,細孔構造(モルタルの緻密さ),含水率や塩化物イオンが指標に及ぼす影響,電気化学的測定による埋設材料の定量に関して成果を得た。鉄筋コンクリート(RC)構造物中の鉄筋の腐食診断には電気化学的手法が広く用いられているが,鉄筋の状態に関する測定値がコンクリートの影響(含水状態,劣化状態等)を受けて変動することは避けられず,腐食実態と測定値の相関を明確に解釈することが困難であった。本研究では,実構造物を対象とした汎用的な腐食診断手法を開発するために,測定値の変動要因となっているコンクリートの影響を定量的に明らかにする。そのために,細孔構造を補正基準として採用し電気化学的データの解釈を試みる。細孔構造の関数として整理した式からデータ変動に大きな影響を及ぼすパラメータを抽出し,それを基にした電気化学特性モデルを構築する。昨年度は,診断結果の不一致の原因となるコンクリートの電気化学特性と空隙構造の相関に着目し,コンクリートの空隙特性に関する指標と静電容量の相関を比較することで空隙特性が静電容量におよぼす影響について検討を行った。コンクリートの静電容量にコンクリートの幾何学的空隙特性が及ぼす影響についての検討を行った。その結果,以下が明らかになった。1) 0.07μm以下のインクボトル空隙が静電容量に影響していることが確認でき,筆者らの既往の研究における0.1μm以下の空隙特性が静電容量に影響するという仮説を補強する結果が得られた。2)静電容量と空隙構造の相関を今後より詳細に検討するためのパラメータとして,「空隙の連続性とその連続量」を抽出することができた。また,骨材自体やその界面の影響も考慮する必要があると考えられる。コンクリート中の鉄筋の健全性は,鉄筋コンクリート構造物の耐久性にとって重要な要素である。鉄筋の非破壊腐食診断手法として,電気化学的手法とその基準が広く用いられているが,様々な環境・材料などの条件のばらつきが測定に影響を及ぼし,腐食診断を困難にする場合が散見される。報告者のこれまでの調査においても,電気化学的測定による腐食診断と,鉄筋をはつり出して確認した腐食実態が一致せず,診断が不可能であった事例が存在した。これらの背景を踏まえた本研究の当初目的は,電気化学的な測定値の変動要因となっているコンクリートの影響を定量的に明らかにし自然電位法や交流インピーダンス法といった電気化学的手法に及ぼす影響度を把握することで,正確な腐食診断を行うための基礎資料を得ることであった。しかし,その後の検討の結果から,コンクリートの物性が測定値に及ぼす影響を明確にするためには,鉄筋の自然電位や鉄筋/コンクリート界面のインピーダンスの測定だけではなく,コンクリート自体の誘電緩和測定がより適した手法であると結論するに至った。誘電緩和測定は,交流電場に対する複合材料の周波数応答を利用した非破壊内部解析法として様々な分野で用いられている。これは,複合材料を構成する物質同士が接触する各界面に,材料の誘・導電率の相対的大小に起因するキャパシタが形成されていることを利用したもので,各周波数における材料全体の電気容量・コンダクタンスを測定・解析することによって材料の内部構造を明らかにする手法である。本年度の研究により,コンクリートを構成する材料の各界面に着目し電気容量とコンダクタンスを測定することで,コンクリート内部の微細構造を電気化学的に二次元あるいは三次元のモデル化できる可能性が示唆された。次年度の研究により,このモデル化が実現されれば,コンクリートの影響を考慮した電気化学的腐食診断が可能になると考えられる。鉄筋コンクリートの電気化学的な測定値の変動要因を定量的に明らかにするという本研究の当初目的に対し,これまで行ってきた交流インピーダンスの測定のみでは目的達成が困難であるとの結論に達した。その後の検討の結果から,コンクリートが測定値に及ぼす影響を明確にするためには,鉄筋の自然電位や鉄筋/コンクリート界面のインピーダンスの測定だけではなくコンクリート自体の誘電緩和に関する情報が必要であると結論するに至った。本年度はコンクリートを構成する材料や含水状態をパラメータとして実験を進め,コンクリートの基礎的な誘電緩和特性に関する情報を得た。その結果,コンクリートの情報を単純な電気化学的素子の並列・直列回路として縮約するのではなく,面的な広がりをもつモデルとして可視化する可能性を見出した。このモデル化が実現すれば含水状態や材料の分布が把握できるようになるため,コンクリートの影響を考慮した電気化学的腐食診断手法の構築という本研究の目的に対する本年度の成果の寄与は大きいと考えられる。鉄筋コンクリート構造物中の鉄筋の腐食診断には電気化学的手法が広く用いられているが,鉄筋の状態に関する測定値がコンクリートの影響(含水状態,劣化状態等)を受けて変動することは避けられず,腐食実態と測定値の相関を明確に解釈することが困難であった。本研究では,実構造物を対象とした電気化学的測定結果の変動要因となるコンクリートの影響を定量的に明らかにするため,指標(電気容量,コンダクタンス,サセプタンス)を細孔構造の関数として整理してデータ変動に大きな影響を及ぼすパラメータを抽出し,それを基にした電気化学特性モデルを構築する。

2016年度は以下について研究を実施した。a.測定データのばらつきに関する検討:同一環境,同一試験体を対象に複数回行った測定データ間の分散分析により,誘電特性は複数回の測定であっても同一とみなすことができ,導電特性についてはイニシャルチャージの問題から,絶対値として取り扱うには注意が必要であることを明らかにした。b.細孔構造と含水率が電気化学特性に及ぼす影響の確認:コンクリートの調合(水セメント比・骨材粒度分布)により変化させた細孔特性(総量,径分布,ヒステリシスなど)と電気化学的指標の相関について検討した。電気容量,コンダクタンス,サセプタンスは,材料自体の特性である感応電荷,導電電荷の挙動と外部回路から電極に供給される充電電荷の周波数応答によって解釈できる。インピーダンスではすべての情報が重畳して得られるが,本研究で採用した指標から明らかになる電荷の挙動により,含水率の違いと細孔構造の違いを切り分けて情報を得ることができることが明らかになった。c.塩化物イオンの影響:塩化ナトリウム水溶液を試験体に吸水させることで試験体中の正負電荷の量を増加させ,電荷量の違いが電気化学的指標のピーク周波数に及ぼす影響について明らかにした。実験室実験については成果が得られているが,この成果を実構造物調査に適用するためのプロセスに関する検討に遅滞が生じている。RC構造物中の鉄筋の腐食診断には電気化学的手法が広く用いられているが,鉄筋の状態に関する測定値がコンクリートの影響(含水状態,劣化状態等)を受けて変動することから腐食実態と測定値の相関を明確に解釈することが困難であった。本研究では,実構造物を対象とした電気化学的測定の変動要因となるコンクリートの影響を定量的に明らかにするため,コンクリートを構成する各種材料が電荷挙動に及ぼす影響を把握しモデルを構築することを目的とする。今年度は,系をキャパシタと見なした時の導電電荷寄与分である複素電気容量虚数部(誘電損失)と,導体と見なした時の感応電荷寄与分である複素コンダクタンス虚数部に着目して検討を行った。試験体は導体(鉄,亜鉛めっき鋼,ステンレス)と絶縁体(ポリエチレン)を埋設したものと,材齢を変えることで体積当たりの水とセメント硬化体の割合を変化させたものを対象とした。埋設材料の種類で比較した場合,電気容量虚数部はすべての結果においてほぼ同じ周波数域で極大値を取るが,極大値自体の大きさにはばらつきがあり材料種類の傾向は見られない結果となった。これは水中の導電電荷の影響が大きく埋設材料の寄与分が小さいためと考えられる。またコンダクタンス虚数部については,導体のピーク周波数は10^3Hz近傍,絶縁体のみ10^2.5Hzとなった。モルタル材齢の影響については,若材齢ほど高いピークを示す。これは,若材齢であるほど体積当たりの含水率が高く測定系内の導電電荷量が大きくなるためと考えられる。複素コンダクタンス虚数部については感応電荷の寄与分に関する指標であるが,若材齢ほど大きい値をとるのはセメントの水和が進行するに従い感応電荷の可動性が減少するためと考えられる。
溶液相における光化学ダイナミックスに対する強磁場効果

通常の均一非粘性溶液を用い,室温において数種の光化学反応についてナノ秒レーザーフラッシュホトリシス法により過渡吸収強度の時間変化(A(t)曲線)を精密に測定したところ,明瞭な強磁場効果が得られた。例えば、チオフェノール(PhSH)存在下、通常溶媒中でベンゾフェノン(BP)をレーザー光照射(355nm)するとベンゾフェノンの励起三重項状態(^3BP^*,T-T吸収:520nm)が生成し、さらに水素引抜き反応によりベンゾフェノンケチルラジカル(BPH・,吸収:550 nm)とフェニルチイラジカル(PhS・,吸収:450nm)が生成する。そこでベンゾフェノンケチルラジカルの消失過程を550nmで磁場を変化させて測定した。アセトニトリルを溶媒に用いるとA(t)曲線に磁場効果は見られないが、ノナンニトリルに変えるとA(t)曲線に明確な磁場効果が観測された。このことは、磁場効果が溶媒の粘度(η)と相関があることを示唆するので、次に種々の溶媒中での1.7Tの相対散逸ラジカル収量(R(1.7T)=A(3μs,1.7T)/A(3μs,0T))を測定した。ヘキサンやアセトニトリルのように特に粘度の低い溶媒では磁場効果は実験誤差内で観測されなかったが、ηが0.5cP程度より大きい溶媒ではいずれも明確な磁場効果を示し、粘度が大きくなるにしたがってη^<1/2>に比例して磁場効果も大きくなった。さらに相対散逸ラジカル収量の磁場強度依存性(R(B))についても、反応(1)を2-メチル-1-プロパノール(η=3.33cP)溶媒中において010Tの強磁場領域で測定したところ、R(B)は磁場の強度の平方根(B^<1/2>)とよい直線関係を示すことが判明した。以上の溶媒効果と磁場強度依存性との結果より、反応(1)の磁場効果はΔg機構によるものと考えられる。本反応の磁場効果が室温通常溶液中でも観測されるのは、ラジカル対における再結合速度がスピン変換速度と同程度に早いことが原因であることを明らかにした。更に、パルス磁石を用いて最高磁場を従来研究の2倍以上拡張し、029.6Tの超強磁場領域でのナノ秒レーザーフラッシュホトリシス法による過渡吸収測定に世界で初めて成功した。今後はこのような未踏領域にラジカル対の反応ダイナミックス研究を拡張する予定である。
アレルギーの病因遺伝子群の総括的同定と機能解析に基づくオーダーメイド治療の確立

アレルギーの遺伝的要因として、アレルギー疾患で高値となることが多い血清IgE産生に関わるサイトカインシグナル伝達系の中で、特にIgE産生の抑制系に関与する蛋白質の遺伝子に着目し、アレルギー疾患発症の原因遺伝子について検討した。1、IgE産生抑制系に関与する遺伝子変異の同定アレルギー患者においてPHA刺激によるPBMCsから産生されるIFN-γ産生量を検討したところ、IFN-γ産生量は血清IgE値と負の相関関係を示すことが明らかになった。さらに、PHA刺激によるIFN-γ産生量とIL-12やIL-18などのサイトカインで刺激した場合のIFN-γ産生量を比較すると、IFN-γ産生量に解離がみられるアレルギー患者が存在した。そこで、Th1サイトカインのシグナル伝達系のなかでIL-12Rβ1鎖、β2鎖、IL-18Rα鎖、IFN-γR1鎖遺伝子の遺伝子配列を検討したところ、9つの変異が検出された。2、インベーダーアッセイ法による各変異遺伝子の検出検出されたIL-12Rβ1鎖、IL-12Rβ2鎖、IL-18Rα鎖、およびIFN-γR1鎖遺伝子における変異の出現頻度を検討した。IL-12Rβ1鎖遺伝子における3つのミスセンス変異において、M365T変異、およびG378R変異の出現頻度はアレルギー群に有意(p=0.023)に高く、R361W変異はアレルギー群にのみ変異が検出された。IL-12Rβ2鎖遺伝子の4つの変異において、A604V変異の出現頻度はコントロール群に比較して、アレルギー群において有意(p<0.002)に高く、R313G変異、1856 del 91変異、およびH720R変異はアレルギー群のみに検出された。Il-18Rα鎖遺伝子950 del 3変異においてはアレルギー群に有意(p=0.035)に高く変異が出現していた。IFN-γR1鎖遺伝子L467P変異はアレルギー群のみに変異が検出された(p=0.007)。今後、アレルギー素因となる遺伝子変異をパネル化し、組み合わせることにより、同定された遺伝子異常に対応した治療方法を選択することができる。このことにより、より効果的なアレルギー疾患の治療を行うことが可能であると思われる。さらには原因遺伝子異常がアレルギー疾患を惹起するメカニズムを明らかにすることにより、かかるメカニズムに対応した、アレルギーの治療薬の開発することも可能であると考える。アレルギー疾患は遺伝的要因に環境要因が影響し発症する。このアレルギーの病因遺伝子と、その病態を分子遺伝学的に解明することは、アレルギー疾患の増加に対する対応のみならず、その病気の発症予測につながり、個人個人に最適な医療いわゆるオーダーメイド医療を確立することにつながると思われる。そこで本研究ではIgE産生の抑制系に注目し、IL-12シグナリング中の遺伝子変異の解析をすすめ、遺伝子解明に留まらず、画期的、根本的な予知予防、早期診断、さらには多様な病因に対抗して治療法の確立を目指している。今年後の研究実績は以下のとおりである。(1)アレルギー疾患の最も基盤となりかつ異常な蛋白であるIgE抗体の産生過剰となる理由をサイトカインネットワークの解析から解明した。(a)IL-12レセプターβ2変異の解析:アレルギー患者のcDNAをダイレクトシークエンスし、現在までに確認された変異の分子疫学的頻度の確認と新たな変異の確認を行い、頻度を検索した。R313G、1856del91、H720Rはいずれも検討した非アレルギー群では認められず、A604Vはp<0.002で有意にアレルギー群で検出された。(b)IL-12レセプターβ2変異の発現:in vitromutagenesisによって変異を導入したIL-12レセプターβ2cDNA発現ベクターを作成し、Bos細胞に強制発現させた。IL-12レセプターβ2抗体によるFITCを施行したところ、野生型と比較し変異型では発現量の低下が認められた。(2)病因遺伝子群と環境との関連の解明アレルギー患者にストレステストを行い、遺伝子変異と症状さらにストレスに対する反応性との関連につき検討を加え、環境因子(特にストレス、不安尺度)が、病因遺伝子変異の発現にどのように関与してくるのかを検討した。ストレステストとして、CMASを行い、IL-12レセプターβ2変異の有無との関係を検討したが、有意な結果は得られなかった。

2、インベーダーアッセイ法による各変異遺伝子の検出検出されたIL-12Rβ1鎖、IL-12Rβ2鎖、IL-18Rα鎖、およびIFN-γR1鎖遺伝子における変異の出現頻度を検討した。IL-12Rβ1鎖遺伝子における3つのミスセンス変異において、M365T変異、およびG378R変異の出現頻度はアレルギー群に有意(p=0.023)に高く、R361W変異はアレルギー群にのみ変異が検出された。IL-12Rβ2鎖遺伝子の4つの変異において、A604V変異の出現頻度はコントロール群に比較して、アレルギー群において有意(p<0.002)に高く、R313G変異、1856 del 91変異、およびH720R変異はアレルギー群のみに検出された。Il-18Rα鎖遺伝子950 del 3変異においてはアレルギー群に有意(p=0.035)に高く変異が出現していた。IFN-γR1鎖遺伝子L467P変異はアレルギー群のみに変異が検出された(p=0.007)。今後、アレルギー素因となる遺伝子変異をパネル化し、組み合わせることにより、同定された遺伝子異常に対応した治療方法を選択することができる。このことにより、より効果的なアレルギー疾患の治療を行うことが可能であると思われる。さらには原因遺伝子異常がアレルギー疾患を惹起するメカニズムを明らかにすることにより、かかるメカニズムに対応した、アレルギーの治療薬の開発することも可能であると考える。
DHA及びEPAの酸化安定性向上に関する研究

DHA(C_<22:6>)やEPA(C_<20:5>)などの高度不飽和酸は極めて酸化されやすく、これがDHAやEPAを食品・薬品に応用する際の最大の問題点となっている。一方、そうした著しい酸化安定性の低さにもかかわらず、これらの不飽和酸はヒトを始めとして各種生物中に広く分布しており、そうした生物では脂質酸化に対する効果的な防御機構が存在していると思われるが、既知のビタミンEなどの働きだけで、DHAやEPAなどの酸化を完全に抑制することは困難である。そこで本研究では、生体内にはDHAやEPAなどに特異的な未知の酸化防御システムが存在するのではないかと推察し、その解明と高度不飽和脂質の効果的な酸化防止法へのその応用を試みた。具体的には、DHAやEPAなどが通常生体内で、水を媒体に他の様々な成分と共存していることに着目し、水系での高度不飽和酸の酸化安定性の特徴を検討するところから研究を始めた。その結果まず、代表的な6種不飽和酸の緩衝液中での酸化安定性が、DHA>EPA>アラキドン酸>α-リノレン酸>γ-リノレン酸>リノール酸の順となることを証明した。この順序は空気中にそれら不飽和酸を放置した場合とはまったく異なっており、水系では不飽和度が高いもの程酸化されにくいことを初めて明らかにした。また、これらを含むグリセロ脂質(モノアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、リン脂質)においても、水系では空気中とはまったく異なり、DHAやEPAを含むもの程酸化されにくいことが明らかとなった。さらに、このような水系での高度不飽和脂質の特徴的な酸化安定性が、その水溶液中への分散方法によっても変化することを示し、空気中で極めて不安定な高度不飽和脂質も、水系に分散させることによりその酸化が特異的に防げることを明示した。DHA(ドコサヘキサエン酸;C_<22:6>)やEPA(エイコサペンタエン酸;C_<20:5>)などの高度不飽和酸は、分子中に多数の二重結合を有するため極めて酸化されやすく、これがDHAやEPAを食品・薬品に応用する際の最大の問題点となっている。その結果まず、代表的な6種不飽和酸の緩衝液中での酸化安定性が、DHA>EPA>アラキドン酸>α-リノレン酸>γ-リノレン酸>リノール酸の順となることを、マスディテクターを検出器に用いたHPLCとGLCによる分析結果より証明した。この順序は空気中にそれら不飽和酸を放置した場合とはまったく異なっており、水系では、不飽和度が高いもの程酸化されにくく、またn-3系の方が、n-6系の不飽和酸より安定なことを始めて明らかとした。

また、このような水系での高度不飽和脂質の特徴的な酸化安定性が、各脂質の分子構造に由来することを示し、適当な乳化剤を共存させることにより、空気中では極めて不安定な高度不飽和脂質も、水系では酸化に対して非常に安定となることを明らかにし、高度不飽和脂質に特異的な新しい酸化防止法確立の端緒を開いた。昨年度は、高度不飽和脂肪酸の水溶液中での酸化安定性が空気中とはまったく異なり、不飽和度の高いもの程酸化されにくく、またn-3系の方が、n-6系の不飽和酸より安定なことを明らかにした。また、このような水系での高度不飽和脂質の特徴的な酸化安定性が、各脂質の分子構造に由来することを示し、適当な乳化剤を共存させることにより、空気中では極めて不安定な高度不飽和脂質も、水系でも酸化に対して非常に安定となることも明らかにした。本年度は高度不飽和脂肪酸をアシル基として有する各種グリセロ脂質(モノアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、及びリン脂質)の水溶液中での酸化安定性を検討し、これら不飽和脂肪酸の効果的かつ特異的な酸化防止法の確立を図った。DHA、アラキドン酸、リノレン酸、及びリノール酸を含むモノアシルグリセロールを合成し、その水溶液中での酸化安定性を検討した所、これらを空気中に放置した場合とはまったく異なり、不飽和度の高いもの程酸化されにくいことがわかった。また、マグロ眼窩油及び大豆油から得たトリアシルグリセロールや、サケ卵及び大豆種子から調製したリン脂質の場合も、空気中の酸化と水溶液中の酸化とではまったくその様相が異なっており、水系では、不飽和度の高い脂質ほど安定となった。さらに、水溶液中での脂質の酸化安定性は、その分散方法によってもその安定性が異なり、一般的に、脂質がより細かい粒子となって分散している場合の方が、DHAやEPAを含む場合にはその酸化安定がより高くなった。以上の結果により、DHAやEPAに特異的な酸化防止法を確立することがほぼ可能となった。
BNCTに用いるホウ素化合物のin vivo濃度定量法の確立及び薬物動態の把握

基盤研究C (H25H27)の検討結果で、既に高速液体クロマトグラフ質量分析計(LC/MS)を用いて2つのBNCTホウ素化合物(BSH、BPA)の分離及び濃度測定手法を確立した。本研究は引き続きこの測定法を基づいてBNCTに応用するために、ラットの投与実験より血漿試料中のホウ素化合物ごとの濃度測定法を確立すると共にBSH及びBPAの薬物動態特性を把握することを目指している。昨年度までは、マトリックスマッチング法による検量線に用いた血漿試料の前処理手順の最適化検討を行い、ラットの合剤投与実験より本定量分析法の血漿試料への適用性を確認した。また、BSH及びBPA(BPA-fructose形式)をそれぞれ単剤または合剤でラットに投与し、採取した血漿試料中のBSH及びBPAの経時的濃度変化傾向を確認した。今年度において、BSHとBPAを合わせて含まれるtotalの10Bは60mg/kgとなるようにそれぞれの投与量を調整して5パターンで投与実験を行った。結果としてラットの血漿中におけるtotalの10B濃度測定値はBSHとBPAの投与割合に関連することが見出された。2剤が併用されるBNCTの臨床において、実験データが極めて少ない状況の中、本研究はホウ素化合物を標的にして、異なる2種類のホウ素化合物を弁別した濃度測定法を確立し、そして生体内における各々の薬物動態特性を把握した。これらの研究成果は2剤が併用されるBNCTの臨床治療効果の事後検証の精度向上に期待ができ、学術的な意義が大きい。本研究は、BNCTの臨床実用化に向けて、これまで取得した研究成果を踏まえた上で、高速液体クロマトグラフ質量分析計(LC/MS)によるホウ素化合物を弁別したin vivo(生体内で)薬物濃度定量法を確立すると共に、生体内における2つのホウ素化合物の薬物動態特性を把握することを目指している。平成28年度では、BNCTに用いるホウ素化合物のin vivo濃度の測定法を確立するために、先ずは検量線に用いたヒト血漿試料の保存条件(冷蔵または冷凍)や測定試料の作成手順による化合物濃度の定量結果への影響について検討した。測定結果の正確さを確保するために測定試料の作成手順を最適化した。検量線に用いた血漿試料は入手後素早く除タンパク前処理をしておけば、冷蔵保存(4°C)と凍結保存(-20°C)の2通の方法は、ほぼ同程度で良い測定結果(精度CVは最大でも5%以内、真度REは±15%以内)が得られた。本分析法で用いた前処理法は、生体試料中の薬物を高感度に定量する際に防ぐ要因となるタンパク質及びリン脂質を同時に除去できると共に、担癌ラットモデルからの少量の採血に適用できることを確認した。BNCTにおいて、BPAはBPA-fructoseの形式で投与されているため、BPA-fructoseの標準溶液及び投与実験による採血した試料においてLC/MS測定による確認した。本定量法で確立した分析条件は実試料においてBPA-fructoseの検出が可能であり、本定量分析法に適用できることを確認した。投与実験ではラットの脳腫瘍モデルを作製し、2つのホウ素化合物を単剤または合剤で経静脈投与し、採血した試料について検討を行った。実験結果より本定量分析法は実試料(担癌ラットの血漿試料)の濃度測定に適用できることを確認した。更に担癌ラットモデルの体内におけるBSHの濃度減衰はBPAより速いことがわかった。平成28年度の研究計画において、主な課題は生体内における2つのホウ素化合物の分離及び化合物ごとの濃度の測定法を確立することを目指している。そのために、本研究の第1段階において、検量線に用いたヒト血漿試料の保存条件(冷蔵または冷凍)や測定試料の作成手順などに検討項目として焦点に当て本定量分析法を最適化した。投与実験によるラットの脳腫瘍モデルを作製し、2つのホウ素化合物BSHとBPA(BPA-fructoseの形式で投与)を単剤または合剤で経静脈投与し、採血した試料について検討を行った。実験結果から本定量法で確立した分析条件は実試料(担癌ラットの血漿試料)の濃度の測定に適用できることを確認した。本研究は、BNCT(ホウ素中性子捕捉療法)におけるホウ素化合物の濃度計測方法の開発に関する基礎研究で、基盤研究C(H25H27)で取得した研究成果を踏まえた上で、高速液体クロマトグラフ質量分析計(LC/MS)による2つのBNCTホウ素化合物を弁別したin vivo(生体内で)薬物濃度分析法を確立すると共に、生体内におけるこの2つのホウ素化合物の薬物動態特性を把握することを目指している。LC/MSを用いたホウ素化合物のin vivo濃度分析法を確立するために、血漿試料の保存条件(温度条件)、前処理の操作手順による濃度測定結果(測定精度及び真度)への影響について検討した。また、BSH及びBPAの単剤投与及び(BSH+BPA)の合剤投与で動物実験を行い、採取した血液試料についてホウ素化合物の血漿中ホウ素濃度の測定方法及び2つのホウ素化合物のin vivo濃度の変化傾向を把握した。平成29年度において、上記の投与実験で得られた研究成果を取り纏めて、平成29年11月に京都にて開催された国際会議(9th Young Researchers' BNCT Meeting)において発表した。なお、平成29年度末(平成30年の1月3月に予定した)までに検討を行う予定であった研究実施項目の一部については、平成30年の1月にLC/MS測定装置が故障したため、検討実験が遅れた。

今後、それを平成30年度の研究実施計画に加えて検討を進める予定である。平成29年度末(平成30年の1月3月に実施予定)までに予定していた検討実験は、平成30年1月にLC/MS測定装置が設置されている施設(茨城県東海村)の停電に伴い、装置が故障した。装置の修理に当たって、部品交換や年度末の予算関係で当初の研究計画の一部は実施できなかった。今後、それを平成30年度の実施計画に加えて検討を進める予定である。基盤研究C (H25H27)の検討結果で、既に高速液体クロマトグラフ質量分析計(LC/MS)を用いて2つのBNCTホウ素化合物(BSH、BPA)の分離及び濃度測定手法を確立した。本研究は引き続きこの測定法を基づいてBNCTに応用するために、ラットの投与実験より血漿試料中のホウ素化合物ごとの濃度測定法を確立すると共にBSH及びBPAの薬物動態特性を把握することを目指している。昨年度までは、マトリックスマッチング法による検量線に用いた血漿試料の前処理手順の最適化検討を行い、ラットの合剤投与実験より本定量分析法の血漿試料への適用性を確認した。また、BSH及びBPA(BPA-fructose形式)をそれぞれ単剤または合剤でラットに投与し、採取した血漿試料中のBSH及びBPAの経時的濃度変化傾向を確認した。今年度において、BSHとBPAを合わせて含まれるtotalの10Bは60mg/kgとなるようにそれぞれの投与量を調整して5パターンで投与実験を行った。結果としてラットの血漿中におけるtotalの10B濃度測定値はBSHとBPAの投与割合に関連することが見出された。2剤が併用されるBNCTの臨床において、実験データが極めて少ない状況の中、本研究はホウ素化合物を標的にして、異なる2種類のホウ素化合物を弁別した濃度測定法を確立し、そして生体内における各々の薬物動態特性を把握した。これらの研究成果は2剤が併用されるBNCTの臨床治療効果の事後検証の精度向上に期待ができ、学術的な意義が大きい。平成28年度に行った投与実験では、先ずはBSH及びBPAの単剤投与または合剤投与で検討を行った。ホウ素化合物の投与量について、ラット個体ごとに(1匹あたりの体重はおよそ90110g)、BPAは250mg/kg、BSHは100mg/kgを経静脈投与した。平成29年度の研究計画において、2剤の投与量を調整して投与し、一定の時間間隔で採血した試料について検討を行い、生体内における2つのホウ素化合物の血中濃度や経時的濃度の減衰状況を把握する。これらの実験データは、今後に行う2剤併用BNCTの臨床実用化に資する。平成30年度の研究実施計画について、下記のように予定している。12つのホウ素化合物の投与量を調整し、前回の検討で実施した採血のタイムポイント数を更に増やして、一定の時間間隔で採取した血液試料について、2つのホウ素化合物のin vivo血中濃度測定及び経時的濃度の減衰状況を確認する。2ホウ素化合物を標的にして、2つのホウ素化合物をラットに投与した後に、ラットの尿試料を一定の時間間隔で収集し、LC/MSによるそれぞれのホウ素化合物を識別する。また、1より得られた血漿中のホウ素化合物濃度と2より得られた尿中のホウ素化合物濃度を比較して、両者の関連性を確認する。
ウェーブレット変換に基づく新しい生体信号処理手法の開発とその医療診断への応用

人間の心理状態を反映し、心理テストにおいて用いられる生体信号として指先容積脈波があるが、この信号は被験者が測定中に指や体を動かすことにより波形が乱れ、それが心理テストの結果に影響を及ぼす。特に子どもが被験者である場合、測定中に動きやすいのでこの影響が大きい。そこで、容積脈波の信号系列において、被験者が動いた箇所を自動的に検出し、その箇所を取り除くことが要求される。本研究では次のように、容積脈波において、被験者の動きのある箇所の検出を行う方法を検討し、その有効性を明らかにした。1.静止時、及び動作時の容積脈波のスペクトル解析:被験者の静止時、及び動作時における容積脈波の周波数スペクトルを求め、静止時にはきれいな周期的波形となるのに対し、動作時には周期性が崩れることを確認した。2.ウェーブレット変換による解析:容積脈波の信号系列に対してウェーブレット変換を行い、被験者が動いた箇所の検出を行った。すなわち、静止時においては、ウェーブレット変換の基調周期成分の出力値が常にほぼ一定となるが、被験者が動いた箇所ではこの成分に対する出力値が減少する。また、動作時の容積脈波では、ある中間的スケールに対する出力において大きな値が現れる。このように、ウェーブレット変換結果を見ることにより容積脈波における動きの部分が識別できることを明らかにした。3.ウェーブレット変換の各出力に対する統合的判断:上記のように、ウェーブレット変換の各成分出力に対し、特定の一つの成分だけからでも動きのある程度検出できるが、必ずしも完全には検出できないので、複数個の成分出力から統合的に判断する必要がある。ここで各成分出力に対してルール(ファジィルールなど)を構築し、人工知能的手法により検出を行うことが考えられるが、これについては今後の研究課題である。