hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
セクター理論における分類空間の幾何学的構造

種々の物理的状況の記述に適合した物理的状態をもれなく選び出すselection criterionと,選び出された物理的状態をセクター概念によって分類し,その物理的解釈を与える一般的枠組を提起した昨年度の研究成果(論文1および概要については論文6を参照)を踏まえて,今年度は,群双対性とmodular theoryに絡む数学的構造を主要な方法論的手掛かりとして,状態・セクターの分類空間の幾何学的解明を進めた。それによって,ヒステリシスのような熱力学的概念が接続のholonomyとして幾何学的意味を持つこと(論文3),群・Kac代数の双対性定式化で本質的役割を演ずるmultiplicative unitary(またはKac-竹崎作用素)が観測過程の記述において決定的役割を演じ,type III von Neumann環を含んだ量子場の観測過程を記述可能にすること,更に,群双対性の視点からmodular theoryを見直すことによって,そのGalois理論的構造が明らかになった(論文4)。また,量子場の局所状態の相空間的性質を特徴づける核型性条件をmodular theoryとそこに絡む作用素空間の視点から見直すことによってε-entropyの概念が有効に働く可能性が見えてきた(論文5)。これらはセクター理論における分類空間の幾何学的構造解明に重要な新しい視点を与えるものである。無限自由度量子系の内部対称性とその破れや熱的状況の違い等に起因して生成するセクター構造およびその実験的観測過程の記述に必要な一般的理論枠は,報告者の2004年以前の研究により,代数的場の量子論と非可換確率論に基づく文脈で基本的な諸点が与えられた。しかし異なるセクターを区別する物理量である秩序変数は一つのセクター内の全ての状態で同じ値を取るため,それを用いてセクター内部の構造を記述することはできない。今年度,報告者の研究はこのセクター内部の構造解析を課題の焦点に据えて,次の基本的な点を明らかにした:i)セクター内部の状態の現実的実験的な同定に必要な物理的過程を実現する対象系と測定装置の間のcoupling termおよびそれに付随する"instrument"の概念は,測定される物理量から成る極大可換部分環(MASA)Aおよびそれを生成するユニタリ群Uを指定すれば,群・Kac代数の双対性に関する理論で中心的な役割を演ずるKac-竹崎作用素とそれから決まる接合積を用いて,統一的・普遍的な形で記述され[論文2],ii)半単純Lie環の構造がCartan部分環とそのルート系の構造に関する情報で定まるように,ミクロ量子系を記述する無限次元非可換代数Mの構造も,MとUの接合積とその双対性に関する竹崎双対定理に基づき,Aおよびその測定データの配置構造を記述するUの双対作用の概念を用いた第二接合積によって再構成できることが証明され,更に,
E型カドヘリンの発現よりみたクモ膜絨毛における脳脊髄液の吸収機序

子ザル3頭および成人ザル3頭の計6頭のニホンザルを用いた。実験に際してはケタラールとペントバルビタールの静脈内注射により、十分な除痛と麻酔効果を得た。無処置群とEDTAを大槽に注入した群を作成し、EDTA注入群は注入後1週間後に開胸を行い4%パラフォルムアルデヒドに0.1%タンニン酸を混合した固定液で灌流固定を行った。頭蓋円蓋部の硬膜を損傷しないように頭蓋骨を除去し、頭頂部の硬膜・クモ膜・軟膜と脳実質を一塊として取り出し、その一部を光顕・電顕用標本とした。結果:EDTA注入群では無処置群と比較して脳室のサイズが軽度拡大していた。クモ膜下腔の拡大やクモ膜の癒着はほとんどみられなかった。無処置群では免疫組織学的にはクモ膜絨毛ではarachnoid cell layer・capcell cluster・central core内のクモ膜細胞周囲にE型カドヘンリンが陽性であった。EDTA群では無処置群とほぼ同様のE型カドヘリン分布を示したが、全体にその染色性の低下がみられた。電顕的にはEDTA群のcapcell clusterのクモ膜細胞間隙の拡大が目立ち、正常のcapcell clusterよりも嵌合がルーズになっている傾向を示した。さらに、central coreのクモ膜細胞にはintermediate junctionが解離している像がみられた。これらの結果から、髄液吸収機構にクモ膜絨毛内のクモ膜細胞間の細胞間接着が関与しており、特にintermediate junctionの形成に関わるE型カドヘリンが密接に関係していることが示唆された。今後は、一定量のクモ膜絨毛に含まれるこのE型カドヘリンをwestern blottingにより半定量を行い、免疫電顕的手法によりE型カドヘリンの超微レベルでの局在についても検索し、さらに、カオリン水頭症モデルにおけるクモ膜絨毛内E型カドヘリンの関与について検討する予定である。
昆虫における遺伝子ターゲティングの分子機構とその効率的利用

遺伝子ターゲティングとは、生物が遺伝子修復機能として備えている相同組換えを利用して特定の標的遺伝子に操作を行うことである。遺伝子ターゲティングは標的遺伝子のみを正確に破壊できるため、非特異的な遺伝子機能障害が起る可能性のあるRNAiに比べて、信頼性の高い手法である。遺伝子ターゲティング効率の向上を目的に、細胞内におけるin vivo HR検出系を構築し、染色体外でのHRを測定した結果、ほとんどのDSBはSSAを用いて修復が行われていた。さらに、向上因子のスクリーニングの結果単離された遺伝子はカイコAGO2であり、この因子は、生じたDSBが染色体上にあるのか、染色体外にあるのかを識別し、修復の方向付けを行っている可能性が示唆された。染色体DNAは、クロマチンにより高次構造を形成しており転写・複製・修復に大きく影響を及ぼしていると考えられる。カイコAGO2もこのクロマチンの制御を介してDSB部位の識別を行っているのであろう。そこで、クロマチン関連因子をターゲティング効率の上昇に利用すべく、遺伝子ターゲティングを含むDNAの組み換え阻害的に働くと考えられるヘテロクロマチン形成に関わる遺伝子群についての解析を行った。その結果、カイコにおいてもピストンH3の9番目のリジン残基が、モノ、ジ、トリメチル化修飾を受けること、そのメチル基転移反応にSu(Var)3-9が関与していることが示唆された。メチル化されたカイコヒストンH3に、ヘテロクロマチンタンパク質であるHP1aとHP1bが結合することが示されたが、他の生物と異なり、HP1aの転写調節領域へのリクルートにより、ヘテロクロマチン形成を介した転写抑制は誘導されにくい可能性があることが示唆された。遺伝子ターゲティングに関わる新規遺伝子の探索については既存のアッセイ系に加えて、新たな遺伝子スクリーニング用の系を構築している。この系は、レポーターとしてPuroDsRed(赤色蛍光を発しPuromycin耐性)とZeoGFP(緑色蛍光を発しZeocin耐性)を用い、ZeoGFPを発現している細胞に遺伝子ターゲティングが成功した場合にのみ赤色蛍光を発しPuromycin耐性に形質転換されるアッセイ系で、レポーター系の構築が終了した。遺伝子ターゲティングは、基本的には相同組換えと共通の因子を利用すると考えられる。そのため、組換えが開始される切断点の保護とその切断点を非相同末端結合による修復ではなく、結果としてのターゲティングを含む組換え修復系へとリクルートする遺伝子が初期反応に関わると想定される。そこで、MRE11、RAD50、NBS1、RAD52、CHK2、BRCA2、ATMなどの既知遺伝子を用いて、当該遺伝子の過剰発現やノックダウンによるターゲティング効率の解析や組換え修復経路選択性の変化を解析し、各遺伝子の役割を明らかにする。これらの中でも、カイコBRCA2が相同組み換えに深く関与していることが同定できたため、同一経路に関わると予想されるFancD2についても遺伝子クローニングを行い、相同組み換えにおける機能を解析中である。同様にホリデイジャンクションの形成を含む中期反応に関わる遺伝子や終期反応である組換え中間体の解離に働く遺伝子についても、中期反応遺伝子としてはRAD51、DMC1、MSH4、MSH5、RPA複合体、終期反応遺伝子としてはMUS81とMUS308の構造解析、発現解析を終了した。また、初期反応遺伝子としてSPO11を新たに発現ベクターにクローニングした。これまでの研究により、染色体のヘテロクロマチン化は、遺伝子ターゲティングを含むDNAの組み換え阻害的に働くと考えられるが、カイコにおいては、ヘテロクロマチン形成に関わる遺伝子群についての研究がほとんどなされていなかった。特に分散型動原体を持つカイコはそのヘテロクロマチン形成機構が、他の生物とは異なる制御を受けている可能性が考えられた。

そこで、カイコのヘテロクロマチン形成において正の制御を行うことが予想されるヒストンメチルトランスフェラーゼ(SU(Var)3-9)についての機能解析を行った。同時に、その基質となるカイコヒストンH3とヒストンメチルトランスフェラーゼの下流でヘテロクロマチン形成の誘導維持を行うHP1-α,HP1-βについても遺伝子を単離し、機能解析を行った。その結果、カイコにおいてもヒストンH3の9番目のリジン残基が、モノ、ジ、トリメチル化修飾を受けること、そのメチル基転移反応にSU(Var)3-9が関与していることが示唆された。メチル化されたカイコヒストンH3に、ヘテロクロマチンタンパク質であるHP1-αとHP1-βが結合することが示されたが、他の生物と異なり、HP1-αの転写調節領域へのリクルートにより、ヘテロクロマチン形成を介した転写抑制は誘導されない可能性があることが示唆された。今回は、染色対外のプロモーターに対する影響を解析したため、ヘテロクロマチン形成を介した転写抑制が染色体内外で異なる可能性がある。現在、同様の手法を用いて、染色体上での影響を解析している。合わせて、ヘテロクロマチン形成が、遺伝子ターゲティングに及ぼす影響についても解析を進めている。生体内でターゲティングに関わっている因子を解析し、積極的に利用しようとする試みはほとんどなされていないが、本研究ではこのターゲティング分子機構の理解を手がかりに、クロマチン関連因子をターゲティング効率の上昇に利用すべく、遺伝子ターゲティングを含むDNAの組み換え阻害的に働くと考えられるヘテロクロマチン形成に関わる遺伝子群についての解析を行った。ヒストンH3を標的にメチル基転移酵素(Su(Var)3-9)に引き続き、脱メチル化酵素(JMJD2)についての機能解析を行った。また、Su(Var)3-9の下流でヘテロクロマチン形成の誘導維持を行うHP1α,HP1βについては,ヒト由来のHP1α,HP1βはカイコ細胞での転写抑制を誘導できるのに対して、カイコ由来のHP1、特にHP1αの転写抑制効果は低かった。リカイコHP1αとSu(Var)3-9との相互作用は確認されたことから、カイコヘテロクロマチン形成の分子機構は他生物とは大きく異なる可能性が示唆された。また、これらの因子の過剰発現やノックダウンによる遺伝子ターゲティング効率の著しい変化は認められなかった。本研究の遂行にあたり、カイコ培養細胞系での種々の遺伝子ターゲティング因子スクリーニングシステムやターゲティングベクター等、今後の研究に有効なツールを構築することができた。関連因子のスクリーニングの結果、遺伝子ターゲティング効率を飛躍的に改善する遺伝子は単離されていないが、これらのツールを利用し、本研究の成果をさらに発展させれば、クロマチン工学に基づいた効率的な遺伝子ターゲティングが確立できると期待される。
皮膚アレルギー反応部位におけるeotaxinの産生細胞と発現誘導因子の解明

皮膚のアレルギー反応部位における好酸球浸潤のメカニズムを明らかにするために、マウスの皮膚遅発型反応におけるeotaxinの発現、その産生細胞、誘導因子について研究を行った。Balb/cマウスにオボアルブミン(OVA)特異的な遅発型反応を誘導し、0,3,6,12,24時間後に生検した。12時間をピークとする好酸球浸潤がみられ、eotaxinのreverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR)では3時間後をピークとする早期の発現を認めた。同時に好酸球遊走能をもつ他のケモカインについても検討したが、regulated upon activation in normal T-cellsexpressed and secreted (RANTES)は1224時間がピークの遅い発現で抗原特異的ではなかった。macrophage inflammatory protein-1α(MIP-1α)はeotaxin同様、早期の発現がみられた。次にPCR productより、プローブを作成し、non-RIのin situ hybridizationをeotaxinについて行った。eotaxinのメッセージを認めたのは、表皮のケラチノサイト、真皮の線維芽細胞、真皮に浸潤する単核球(おそらくマクロファージやTリンパ球)であり、以上の細胞が皮膚におけるeotaxinの産生細胞と考えられた。その誘導因子を明らかにするために、同マウスの線維芽細胞を培養し、IL-4を添加し、eotaxinのmRNAの発現をみた所、1ng/mlの濃度より発現が認められた。IL-4は皮膚でのeotaxinの誘導因子の一つであると考えられた。現在までに多数の好酸球遊走因子が報告されているが、皮膚のアレルギー反応部位における好酸球浸潤のメカニズムは明らかにされていない。今年度はマウスの皮膚の遅発型反応における好酸球浸潤に好酸球に特異的で強力な遊走因子であるeotaxinの発現、その産生細胞について研究を行った。Balb/cマウスにオボアルブミン(OVA)をアラムとともに2週おきに2回腹腔感作し、最後の免疫の2週後にOVA、コントロールとしてphosphate buffered saline(PBS)を皮内チャレンジした。アラムのみで免役した群にも同様にチャレンジした。皮内チャレンジ後、0,3,6,12,24時間後に生検し、組織中の好酸球浸潤数のカウントとRNA抽出を行った。chromotrope 2Rによる染色では12時間をピークとするOVA抗原特異的な好酸球浸潤がみられた。抽出したRNAでeotaxinのreverse transcription polymerase chain reaction(RT-PCR)を行った所、3時間後をピークとする早期の抗原特異的な発現を認めた。同時に好酸球遊走能をもつ他のケモカインについても検討したが、regulated upon activation in normal T-cellsexpressed and secreted(RAHTES)は1224時間がピークの遅い発現で抗原特異的ではなかった。macrophage inflammatory protein-1α(MIP-1α)はeotaxin同様、早期の抗原特異的発現がみられた。12時間をピークとする好酸球

浸潤がみられ、eotaxinのreverse transcription polymerase chain reaction(RT-PCR)では3時間後をピークとする早期の発現を認めた。同時に好酸球遊走能をもつ他のケモカインについても検討したが、regulated upon activation in normal T-cellsexpressed and secreted(RANTES)は1224時間がピークの遅い発現で抗原特異的ではなかった。macrophage inflammatory protein-1α(MIP-1α)はeotaxin同様、早期の発現がみられた。次にPCR productより、プローブを作成し、non-RIのin situhybridizationをeotaxinについて行った。eotaxinのメッセージを認めたのは、表皮のケラチノサイト、真皮の線維芽細胞、真皮に浸潤する単核球(おそらくマクロファージやTリンパ球)であり、以上の細胞が皮膚におけるeotaxinの産生細胞と考えられた。その誘導因子を明らかにするために、同マウスの線維芽細胞を培養し、IL-4を添加し、eotaxinのmRNAの発現をみた所、1ng/mlの濃度より発現が認められた。IL-4は皮膚でのeotaxinの誘導因子の一つであると考えられた。
明治三〇年代の文学と島崎藤村の小説「破戒」-その主題としての部落問題をめぐって-

一八七一(明治四)年に近世以来の「賤民制」が廃止され、賤民は法と制度からは解放されたが、その旧賤民を<賤視差別>するイデオロギーとその習俗的遺制は、国の政策や社会的諸関係のなかで温存され、明治二〇年代における地方自治制が成立する過程で、社会構造に位置づけられ、近代における部落問題が成立した。そして資本主義の確立する日清戦争後、部落問題は社会問題として顕在化し、近代における部落問題は明治三〇年代において、初めて本格的に文学の素材としてとりあげられることになった。すなわち明治三〇年代の文学状況のなかで、模索された様々な文学的可能性がその主題の一つとして部落問題をとりあげたのである。悲惨小説における部落問題は、部落民が社会的に顕在化する中で、殊更に<おぞましい異類>としてその異常さを強調するものであったが、一部の批評家によって先導され文壇に登場したのである。そして悲惨小説の背徳性の反措定として登場した家庭小説は、日常生活の中に初めて部落民を登場させ、それが一定のパターン化しながら、破滅しない部落民を描くことになった。またキリスト教の部落伝道を描いた作品も散見されるが、総じて明治三〇年代において文学の主題としてとりあげられた状況が、やがて島崎藤村の「破戒」に結実することになった。「破戒」における部落民は、<血の穢れ>という負性において捉えている同様の限界はあるが、それまでの眺められる部落民ではなく、部落民自らがその素性に煩悶する個性として、藤村自身の文学的渇望が創造したものである。このように藤村自身の感性を通わせた文学的営為によって、明治三〇年代の部落民をとりあげた数多くの小説を越えた「破戒」一篇の価値が生み出されたものである。しかし内面的な煩悶が、その告白によって未熟な社会的形象をしか結ぶことができなかったことに、部落問題をとりあげた「破戒」の時代的な制約が存するのである。
新規大腸癌転移マウスモデル実験系の構築と臓器特異的転移関連バイオマーカーの同定

大腸癌関連遺伝子の複合的変異をもつマウスモデルを作製し以下の成果をえた。(1)腫瘍の発生に関する条件設定ができた。(2)細径内視鏡による腫瘍の観察が可能であった。(3)特定の薬剤が腫瘍の増大スピードに与える影響を解析可能であった。(4)変異型KRASを持つマウスの作製をおこない、KRASによる遺伝子発現の変化を網羅的に解析した。以上の成果から、大腸癌の個別化医療に有用なマウスモデルの確立ができた。本研究の基本モデルであるCPC ; Apcマウス(Apcヘテロノックアウト)とCDX2P-G22-Cre ; Apcマウスの飼育、観察を行ったところ、これらのマウスで腫瘍の発生がpublicationされたデータと異なることが判明した。このため、腸内細菌のコントロールを飲料水内の塩素濃度の調節を行い、飼育条件の設定を行った。これによりこの設定条件でCPC ; Apc+Krasマウス(Apcはヘテロでノックアウト)の作製を試みたが、Krasは胎生期の発達においてCDX2Pの転写活性をもつ領域でノックインを受けると胎生死を起こすことが判明した。このため、発現誘導型のCDX2P-G22-Cre ; Apc+Kras(Apcはホモでノックアウト)を作製した。このマウスでは腫瘍が発生することが観察された。病理所見として、分化度の低い、より悪性度の高い腫瘍が発生することが判明した。現在、CDX2P-G22-Cre ; Apc+Krasの発生頻度を高める組み合わせでの親マウスを作製済で、今後は、これらの親マウスから効率よくマウスを作製することが可能となった。現在、飼育の条件設定と、発現誘導型モデルによるダブルノックアウトが可能であることが、ApcとKrasのWnt5a,TGFb,p53マウスとの交配を進めていおり、23年度中には、Apc+Kras、Apc+p53,Apc+TGFb,Apc+Wnt5aマウスの作製が可能となり、腫瘍の回収とそれらの解析(トランスクリプトーム、プロテオーム、miRNA解析)などを開始するとともに、転移巣についての解析を進める。腸上皮細胞特異的ホメオボックズ転写因子CDX2の消化管癌における発現機構解析の過程で、CDX2のプロモーター領域に腸上皮特異的転写活性領域を同定し、それを利用したコンディショナルノックアウトマウスを作製して、2種類の新規大腸癌マウスモデルの作製に取り組んできた。大腸上皮特異的転写活性配列であるCDX2P9.5kbを利用して大腸上皮特異的Apcコンディショナルノックアウトマウス(CPC;Apc^<+/loxP>、ヘテロ)と、マイクロサテライト不安定性を利用した新規の発現誘導型Apcコンディショナルノックアウトマウス(CDX2P-G22-Cre;Apc^<loxP/loxP>、ホモ)を作製して、発生した腫瘍性病変の形態および遺伝子変異の解析を行った。CPC;Apc^<+/loxP>マウスでは、ApcのLOHにより遠位大腸に5-8個大腸癌が発生し、ヒト左側大腸癌のモデルとして有用と思われた。300日齢のマウス36匹中6匹(17%)で、粘膜下浸潤癌を認めた。広範囲でのDNAメチル化と異数性(aneuploidy)が認められた。またCDX2P-G22-Cre;Apc^<loxP/loxP>マウスでは、マイクロサテライト不安定性に依存して近位大腸に発生した腫瘍が粘膜下に浸潤し、ヒト右側結腸癌のモデルとして有用と思われた。ほぼ全例が30日齢までに腫瘍死した。大腸上皮細胞特異的プロモーターを利用してadenoma-carcinoma sequence型の左側結腸癌モデルとマイクロサテライト不安定性に依存してde novoに発生する右側結腸癌モデルが確立された。これらのモデルにApc+K-Ras変異型のダブルノックアウトモデルを作製し、腫瘍の構築、網羅的遺伝子解析を行っている。これらのモデルは発癌機構の解明のみならず、癌幹細胞、および微小環境や免疫応答についての幅広い研究に有用であることが示唆された。私共が作製した大腸上皮特異的Apcコンディショナル・ノックアウトマウスを応用して、大腸癌関連遺伝子に複合的変異をもつマウスを作製し、発癌から浸潤・転移までの過程を生理的条件で再現したマウスモデル実験系を構築し以下の成果を得た。(1)Apc欠損マウスにおいて、腫瘍の発生に関する条件設定、細径内視鏡による腫瘍のリアルタイムでの観察などをおこなった。この成果により、Apc欠損マウスにおける薬剤投与が腫瘍の増大スピードに与える影響を解析することが可能となった。また腫瘍増大促進因子の投与により、腫瘍の増大促進小効果が確認できた。いずれの実験においても、統計学的に有意な差をもって再現性のあるデータを得る事に成功し、これらのマウスをつかった薬剤や有害物質のスクリーニングを可能とするモデルが確立された。(2)Apc欠損+既知の大腸癌

関連遺伝子(変異型KRAS,変異型TGFb2型受容体、PTEN欠損など)の変異を加えたマウスの確立に成功した。変異型KRAS以外は、現在も腫瘍組織の回収を行っている途中であり、今後のプロジェクトとして継続する。(3)Apc欠損+KRAS変異型マウスで発生した腫瘍とApc欠損マウスの腫瘍の遺伝子発現プロファイルを網羅的に解析して、変異型KRASによる標的遺伝子の同定をおこなった。これらのうち、既に大腸癌細胞株をつかった実験で同定された遺伝子について、マウスモデルでも変異型KRASの標的遺伝子であることが確認された。またヒトの臨床検体でもその現象が確認された。(4)Apc欠損+KRAS変異型マウスにおいて、浸潤性の高いphenotypeをもつ腫瘍発生モデルの作製に成功した。現在、腫瘍検体を回収しており、従来の浸潤性が低いphenotypeをもつ腫瘍との網羅的遺伝子解析が現在継続中のプロジェクトである。CPC;Apcマウス、CDX2P-G22-Cre;Apc^<loxP/loxP>、の作製を行い、再現性を確認した。現在、K-Ras変異型+Apcのダブルノックアウトマウスの作製中である。他のダブルノックアウトマウスも順調に確立されてきている。24年度が最終年度であるため、記入しない。K-Ras変異型+Apcのダブルノックアウトマウスの作製中であるが、同時に他のダブルノックアウトマウスも順調に確立されてきており、これらから新しいphenotypeが観察されたり、それらの標的遺伝子を網羅的遺伝子解析によって同定できる可能性がある。
がん浸潤におけるβカテニン-増殖因子受容体間結合とそのシグナル伝達機構の解明

がん浸潤におけるβカテニン-増殖因子受容体間結合とシグナル伝達機構を明らかにする目的で、βカテニンにおける増殖因子受容体との物理的結合部位を明らかにすると同時に、実際のがん組織を用いて、βカテニンを介した増殖因子受容体かたのシグナル伝達機構の臨床的意義を検討した。本研究において以下のことが明らかになった。1.ヒトがん細胞を用いた検討により増殖因子刺激によりβカテニンがチロシンリン酸化されることが示された。また、ヒトがん細胞においても、細胞間の解離した低分化がんならびに浸潤先進部でβカテニンが強くチロシンリン酸化されていることが示された。2.βカテニンの増殖因子受容体との結合部位を同定を試み、βカテニンの中央に存在するアルマジロ反復配列の12番目の反復配列と結合することが明らかとなった。同部位は上皮増殖因子による刺激でリン酸化されることにより、増殖因子受容体からのβカテニンへのシグナル伝達機構が存在することが明らかになった。3.βカテニンの増殖因子受容体との結合部位のチロシンリン酸化ペプチドを用いて、βカテニンチロシンリン酸化抗体を作製した。本チロシンリン酸化抗体を用いた検討により、増殖因子受容体からのシグナル伝達機構はβカテニンをチロシンリン酸化し、βカテニンとαカテニンとの結合を解離させることによりカドヘリン細胞接着機構の阻害を来していることが示された。4.実際のヒトがん組織を免疫組織化学的に検討すると、ヒト大腸がんの浸潤先進部においてがん細胞ががん腺管から解離し浸潤する部位で強くβカテニンのチロシンリン酸化が認められていることが示され、実際のがん浸潤に増殖因子受容体-βカテニンシグナル伝達機構が重要な役割を果たしていることが示された。がん浸潤におけるβカテニン-増殖因子受容体間結合とそのシグナル伝達機構を明らかにする目的で、βカテニンにおける増殖因子受容体との物理的な結合部位を明らかにすると同時に、実際のヒトがん組織を用いて、βカテニンを介した増殖因子受容体からのシグナル伝達がどのような意義を持っているかを検討した。1.βカテニンと増殖因子受容体との結合部位を明らかにする目的で、種々の大きさのβカテニンのdeletion mutantを作製し、c-erbB-2ならびにEGF受容体との結合部位を検索したところ、少なくともβカテニンの中央に存在するアルマジロ反復配列12個のうちc端側12番目のアルマジロ配列(42アミノ酸)により結合していることが明らかとなった。同部位でβカテニンはc-erbB-2/EGF受容体と結合し、増殖因子であるTGFαの刺激によりリン酸化を受ける。また、このリン酸化により増殖因子受容体とβカテニンの結合が強固になることを明らかにした。この12番目のアルマジロ反復配列をがん細胞内に強制発現させると、がん細胞においてc-erbB-2/EGF受容体とβカテニンの結合は阻害されるとともに、がん細胞の細胞間接着は強固となり、上皮様形態を示した。実際のヒト胃がん組織におけるカドヘリン・カテニン細胞接着分子の局在とチロシンリン酸化並びに種々の増殖因子受容体の発現を検索し、細胞間接着の乏しい低分化胃がんにおいてカドヘリン・カテニン分子の細胞質内への分布異常と細胞内チロシンリン酸化およびk-sam遺伝子産物の発現が強く相関することを初めて示した。また、一部症例では、がん組織よりβカテニンタンパクを抽出し、これらの症例でβカテニンが実際にリン酸化されていることを示し、βカテニンのリン酸化ががん浸潤に関わっていることを明らかにした。

がん浸潤におけるβカテニン-増殖因子受容体間の結合とそのシグナル伝達機構を明らかにする目的で、βカテニンの増殖因子受容体との結合部位を明らかにしてきたが、今年度はβカテニンのc-erbB-2との結合部位が増殖因子刺激によりシグナル伝達されチロシンリン酸化を受けることを明らかにするため、βカテニン結合部位のチロシン残基に対するモノクローナル抗体を作製し、細胞接着機能に結合部位のチロシンリン酸化がいかに関わるかを明らかにするとともに、実際のがん組織においてもβカテニンの増殖因子受容体結合部位のチロシンリン酸化が起こっているかを検討した。1. βカテニンの12番目のアルマジロ反復配列のチロシン残基をリン酸化させたペプチドを抗原としてモノクローナル抗体の作製を試み、チロシンリン酸化βカテニンに反応するが非リン酸化βカテニンには反応しない抗体(4G7)を作製した。4G7抗体は増殖因子でリン酸化されたがん細胞のβカテニンならびにγカテニンに結合することを確認した。同抗体を用いた検討では、増殖因子の刺激によりβカテニンの結合部位はチロシンリン酸化され、増殖因子受容体c-erbB-2と離れる。一方、カドヘリン-βカテニン間の結合は保たれるが、βカテニン-αカテニン間の結合が解離することが明らかとなった。2.実際のヒトがん組織を用いて4G7抗体の反応性を検討したところ、がん細胞ががん包巣から解離する部位で本抗体が陽性となり、実際のヒトがん組織でも増殖因子受容体からの刺激によりがん細胞間の解離が起こっていることが示された。がん浸潤におけるβカテニン-増殖因子受容体間の結合とシグナル伝達機構を明らかにする目的で、βカテニンにおける増殖因子受容体との物理的結合部位を明らかにすると同時に、実際の人がん組織を用いて、βカチニンを介した増殖因子受容体からのシグナル伝達機構の臨床的意義を検討した。今年度はβカテニンと増殖因子受容体との結合部位のチロシンリン酸化抗体を作製し増殖因子受容体からのシグナル伝達機構が存在することをヒトがん培養細胞ならびに実際の手術材料を用いた検討により明らかにした。1.ヒト胃がん培養細胞を用いた検討により、増殖因子の刺激により増殖因子受容体は活性化され、増殖因子受容体からのシグナル伝達機構によりE-カドヘリンの細胞内結合分子であるβカテニンがチロシンリン酸化されるとともに、E-カドヘリンとβカテニンの結合は強固のままだが、βカテニンとαカテニンとの間の結合が乖離することを明らかにした。また、増殖因子受容体との結合はβカテニンのリン酸化によりカドヘリン-カテニン複合物からは離れることが初めて明らかになった。2.実際のヒトがん組織を用いて増殖因子受容体からのシグナル伝達が起こっているかを、βカテニンチロシンリン酸化抗体を用いて免疫組織化学的に染色し検討したところ、細胞間接着能が明瞭な腺管形成部位にはβカテニンリン酸化は乏しいが、がんの浸潤先進部においてがん細胞ががん腺管から分離し浸潤する部位において強く陽性像が認められた。大腸がん症例をチロシンリン酸化抗体、βカテニンチロシンリン酸化抗体ならびに上皮増殖因子受容体と活性化上皮増殖因子受容体抗体を用いて検索したところβカテニンのチロシンリン酸化された症例には、がん細胞のチロシンリン酸化の亢進が認められ、上皮増殖因子受容体の発現増加と活性化が認められた。
近隣民主主義法施行後のフランス都市(アミアン市)における「住区評議会」の実態調査

本研究において明らかにされたことは,まず2002年の「近隣民主主義法(近隣民主主義に関する2002年2月27日の法律第2002-276号)」が,一方では人口8万人以上のコミューンに対して「住区評議会」の設置(市内を複数の住区に区画し,地元住民による評議会を置く)を義務づけながらも,他方でその制度設計については,国家法レベルで規律せず,各コミューン議会に一任した結果,新設「住区評議会制」の実践状況は設置を義務づけられたコミューンの数だけパターン化されるという点である。従って,この新設「住区評議会制」の実践状況に関する研究は,自ずと各都市コミューンを対象とした個別的な現地実態調査が必要とされるのであり,本研究においては,アミアン市(フランス北部の人口14万人都市)を現地調査のフィールドに設定した。同法に対するアミアン市の対応は,すでに10年が経過した住区委員会システムを存置・継続した点に特徴がある。平成19年度における研究のうち,重要な位置を占めているのが8月31日から9月24日までの国外研究(パリでの資料収集の後,9月11日以降,アミアン市で実態調査実施)である。同市では,住区委員会の日常的な活動について見学させていただくとともに,一方では市役所地域民主主義担当職員B.ピエール氏と,他方では住区委員会連合のN.ラヴァラール会長ほか幹部の方々と面会して,アミアン市における近隣民主主義の現状について,双方の見解を聴取することができた。その結果,普通選挙に基づく政治的正統性の点で,市当局と住区委員会との間には厳然たる格差が存在し,近年市当局は,住区委員会の頭越しに住民と直接対話する路線を打ち出しつつあることが明らかになった。報告者は,彼らアクターが市当局の圧倒的主導性を当然視する限り,「住民合議」の理念も実体を伴わないものとならざるを得ないとの結論を導き出した。ミッテラン左翼政権下で1982年に開始された地方分権改革は、1992年の住民参加改革を経て2002年の近隣民主主義法へ到達し、2004年以降、反対に保守政権の下で「第2次地方分権改革」が開始されている。本研究において注目したのは、左翼政権下で推進された地方分権改革のなかに、彼らの「ジャコバン主義者」としてのイメージとは違和感のある市民参加論的要素が含まれている点であり、この点を整理するためまずモーロワ元首相が2000年に提出した報告書『地域公共政策の再建』について検討し、さらにこれを法文化した2002年法が、地域住民と自治体との「近隣民主主義」強化の観点から、人口8万人以上のコミューン(市町村)に「住区評議会」の設置を義務づけている点を明らかにした。しかし、地域住民組織による自発的活動が成果を収め、「近隣民主主義」を既に実現している幾つかの都市にとっては、同法は「余計な法制度化」であったかもしれない。2006年9月にアミアン市で実施した予備的調査では、同市役所の職員や地域住民組織であるアミアン市住区委員会連合会長と面会し、同法をどのように受け止め、どのように対応したのかについてインタビューを行った。その結果明らかになったことは、同市議会が、2002法が住区評議会制の導入を義務づけながらも、実施形態については市議会の決定に任せている点に依拠し、従来の住民合議システムを続行することによって同法の要請に応えるとした点である。このことから分かることは、地方自治の強化を目指す地方分権改革が、全国一律の法制度改革として実施される限りにおいて、本来自発的活動に支えられるべき住民自治に対し意図せざる抑制要因となる可能性があるという点であり、近隣民主主義強化という課題は、結局各自治体の状況に大きく依存せざるをえないということである。次年度へ向けては、今回解明された制度枠組みにおいて、アミアン市の諸アクターがどのような活動を展開しているかについて本格的な実態調査を実施(本年9月)するとともに、これらをまとめ本年10月に開催される日本政治学会で報告する予定である。

その結果,普通選挙に基づく政治的正統性の点で,市当局と住区委員会との間には厳然たる格差が存在し,近年市当局は,住区委員会の頭越しに住民と直接対話する路線を打ち出しつつあることが明らかになった。報告者は,彼らアクターが市当局の圧倒的主導性を当然視する限り,「住民合議」の理念も実体を伴わないものとならざるを得ないとの結論を導き出した。
小笠原諸島の先住移民の生活世界に関する社会学的研究:20世紀を中心に

本研究では、19世紀に世界各地から小笠原諸島に移住し近代日本国家=帝国が同諸島を占領する過程で帰化させられた人びと(以下、その子孫を含め先住移民と表記)が、国家=帝国がもたらす諸力と交渉しながらどのように生きぬいてきたのかを、歴史社会学的な手法により検討した。対象時期としては主に20世紀を扱い、具体的には、(1)20世紀前半に先住移民が培ってきた自律的な経済的・社会的・文化的諸実践の領域が切り縮められていくプロセス、(2)アジア太平洋戦争末期に「内地」への強制疎開の対象となった先住移民の諸経験、(3)戦後米軍占領下の父島に帰島を認められた先住移民をめぐる諸状況、について明らかにした。小笠原諸島には、1830年以降、欧米諸地域や太平洋・インド洋・大西洋の島々から、入植者、寄港船からの脱走者、漂流者、略奪者など、雑多な人びと(以下、子孫を含め先住移民と表記)が上陸・移住してきて、同諸島を結節点とする自律的な生活世界を形成っていた。だがこの島々は、日本帝国が形成される過程で、「小笠原島回収」の名の下に占領され始める。そして、それまでに世界各地から移住してきていた先住移民は、日本帝国の出先機関の説諭と命令によって、1882年までに全員が臣民に編入され、「帰化人」と呼ばれるようになった。かれらは、次第に「異人」などと名指され差別の対象となっていく一方、臣民の一員として日本帝国の戦争に動員されていく。平成18年度は、1944年に「内地」への強制疎開を経験した先住移民が、日本帝国の敗戦前後や戦後をどのように生き延びたのかについて、インタヴュー調査を行った。とりわけ今回は、1946年にGHQによって先住移民のみが帰島を許された際、帰島を選択しなかった人びと(の子孫)を各地で探索し、そのうち数名の方から話を聴くことができた(但し、内容の公表については現在も交渉中である)。また、各公共図書館や国内外の各大学が所蔵している、公文書・日米軍関係文書・日誌・手記等から、当該期の先住移民の生活世界をうかがうことができる資料を、探索・収集し、分析を進めた。並行して、19世紀から20世紀初頭の小笠原諸島を中心とする博士論文(既提出)の考察に、20世紀半ばを対象とする本研究課題初年度(平成18年度)の成果を加えた考察を進め、小笠原諸島の"近代"経験に関する単著の執筆を進めてきた。これは、『近代日本と小笠原-移動民の島々と帝国』と題して、平成19年夏までに平凡社から刊行予定である。小笠原諸島には、1830年以降、欧米諸地域や太平洋・インド洋・大西洋の島々から、入植者、寄港船からの脱走者、漂流者、略奪者など、雑多な人びと(以下、子孫を含め先住移民と表記)が上陸・移住してきて、同諸島を結節点とする自律的な生活世界を形作っていた。それまでに世界各地から移住してきていた先住移民は、日本帝国の出先機関の説諭と命令によって、1882年までに全員が臣民に編入され、「帰化人」と呼ばれるようになった。本年度は小笠原諸島現地で行った資料収集とインタヴュー調査、また各地で収集した文献資料の検討に基づいて、20世紀前半の小笠原諸島に関する考察を重点的に行った。第一に、日本帝国による国境や法の再編・再設定のために、先住移民がいとなんできた自律的な経済活動が切り縮められていく中で、かれらが従来の労働技術を組み替えながらしたたかに生計を立てていくプロセスを検討した。第二に、父島が日本帝国の軍事要塞=秘密基地となり小笠原諸島における法や社会秩序の再編が進み、先住移民の生活習慣や言語(英語)使用の領域が監視・禁圧の標的となっていく中で、かれらが生活世界を巧みに再編しながらマイノリティとして生き抜いていくプロセスを分析した。また本年度は、19世紀から20世紀初頭の小笠原諸島を中心とする歴史社会学的研究をまとめた博士論文(既提出)の考察に、20世紀を対象とする本研究課題の成果を加えた、著書(単著)をまとめあげ、『近代日本と小笠原諸島-移動民の島々と帝国』と題して平凡社から公刊した。1944年、小笠原諸島を米軍との地上戦に利用しようとした日本軍は、大多数の住民を「内地」に強制的に疎開させた。

1945年に小笠原諸島を占領した米軍は翌年、日本帝国のもとで「帰化人」として掌握されていた先住移民とその親族約130名のみに帰島を許可し、父島の秘密基地化を進めていった。本年度は再度小笠原諸島におもむき、(1) 19451968年の米軍占領下の父島に帰還を許された先住移民の労働・生活状況や意識過程、(2) 1968年に実施された小笠原諸島の米国から日本への「施政権返還」に対する先住移民の意識や行動、(3)「施政権返還」後も米国移住等を選択せず父島に住み続けた先住移民の労働・生活状況や意識過程に関して、重点的なインタヴュー調査を実施した。前年度までに十分データが得られなかったトピックについても、補充調査を実施した。また関係各機関において前年度までに未収集・未読であった関連文献資料の入手に努め、読解・分析を進めた。これらの調査研究の結果、小笠原諸島の先住移民が、戦時期から戦後にかけてのアジア太平洋の構造的再編に伴う矛盾の前線に置かれ、重ね書かれる主権的な力に翻弄されながら、国家・帝国の法に服属したりこれとわたりあったりしつつ、したたかに生き抜いてきた試行錯誤のプロセスを、歴史具体的に明らかにできたと考えている。なお本年度に本研究課題が受けた学術的評価として特筆されるのは、本研究課題の成果を含む著書『近代日本と小笠原諸島--移動民の島々と帝国』(平凡社、2007年)が第7回日本社会学会奨励賞(著書の部)を受賞したことである。
ヒルベルト空間・クレイン空間の作用素の数域の境界についての研究とその応用

有限次元のヒルベルト空間の線形作用素の数域の境界につき、特にシフト作用素の場合につき、代数曲線論的に特異点を用いてその性質を明らかにすることができた。また、クレイン空間の作用素の数域に関しては、関連する行列要素の積がなす領域に関して前進があった。核磁気共鳴装置や分光学への応用の基礎の部分に貢献するものと考える。成果は、15編の学術論文と1冊の著書の形でまとめて発表した。また、外国での研究集会1回を含む7回の学会発表でも成果を公開した。ヒルベルト空間とクライン空間の線形作用素を数域という特性量を用いて解析し、量子計算における誤り訂正や核磁気共鳴装置の制御など関連する応用への基礎づくりを行うという目標に沿って研究を進め、成果を2012年7月9日より12日まで、台湾の高雄市の国立中山大学で開催された国際研究集会11th WONRAで、発表したほか、国内では、2012年12月東京で開催の研究集会で発表した。目標達成に向けて、力学系と結びついた作用素の数域や高次元数域を決定することができた。高次元数域の境界の方程式を具体的に求めることができたので、これを用いて量子計算における誤り訂正への応用が具体化されるものと期待できる。成果は論文としては、線形解析の分野の著名な専門誌Linear Algebra and Its Applications誌に、2012年から、2013年第一4半期に3編、数学解析の著名誌Journal of Mathematical Analysis and Applicationsに1編、線形代数学の専門誌Electronic Journal of Linear Algebraに1編、発表した。目標としていた高次元数域の解析のほか、同時数域の解明に関しても、発展的な形で研究の前進があった。共同研究を行っている台湾の東呉大学(台北)の簡茂丁教授や、ポルトガルのコインブラ大学のBebiano教授との研究は順調に進んでおり、上記のような成果のほか、コインブラ大学のテキストとして研究成果を発表する予定のものもある。ヒルベルト空間における線形作用素の数域の境界の方程式を求めることに関して大きな前進があった。特に、巡回型のシフト行列の数域の境界方程式については、代数曲線論的方法により、関係する代数曲線の種数の最小値が1であることを示した。また、クレイン空間の作用素の数域に関連しては、行列要素の積のなす領域の解明を行い、ポルトガルのコインブラ大学の教科書シリーズに共著者のBebiano教授らとともに冊子掲載型の論文として出版した。数域の形状を求める問題と双極型の偏微分方程式との間に深い関係があることが3年間の研究の成果として明らかにされた。核磁気共鳴装置の制御や分光学への応用に関しては、数域の境界の方程式の解析方法を前進させることができたので、この点で応用にむけての基礎を進めることができた。中心力力学系の解析への数域の応用や数理天文学の古典的モデルの解釈など計画当初は予期していなかったことが発見されるなどのあたらしい展開もあった。研究の進め方としては、台湾の東呉大学の簡茂丁教授との共同研究が順調に前進し、高次元数域と植物の開花時期の問題との関連などで、桜の開花を連想させる図の登場など数域の研究が広い応用を持つことを伺わせる例に出会うこともできた。最終年度には、モンゴルの国立大学のUndrakh研究員との研究も開始し、新たな発展が見込める。一般化数域を古典的な数域に帰着させる問題や、同時数域の凸性についての新結果など、3年間の研究で、成果を15の論文と1つの冊子として成果発表を行った。研究の対象は、ヒルベルト空間・クレイン空間における作用素の数域であり、研究の目的は数域の基本的な性質の解明と、情報通信や量子計算の誤り訂正、核磁気共鳴装置の制御などに見出されているその応用を発展のさせるための端緒を与えることである。平成23年度は、特に高階の数域の研究に関して、2011年9月に科学研究費補助金の旅費にて行った台北での、有名な私立大学である東呉大学の簡茂丁Mao-Ting Chien教授との共同研究を基礎に大きな成果をあげることができた。特に、計画当初、米国のHelton教授による数域に関する50年にわたる予想の肯定的解決を用いた研究の成果は、"Linear Algebra and Its Applications"誌に掲載予定の論文を含め3論文で発表される。このほか、アルゴリズムに関する論文が1つある。数域の境界の方程式を求めるアルゴリズムに関しても研究は順調に進んでいる。これらの成果も、論文および学会発表の形で公開している。研究の進展の中で、数域を考えるモデルの一つとして取り上げた中心力の下での質点の運動の軌道の研究は大いに進展した。当初、古典力学に基づく研究であったが、相対性理論による運動の解析が登場するなど、新たで当初予期していなかったような成果もあらわれている。研究成果については、国内外の研究集会で発表しているほか、論文としても順調に成果の発表を行っている。

論文掲載雑誌は、例えばJournal of Mathematical Analysis and Applications誌は、5-year Impact Factor 1.305, Linear Algebra and Its Applications誌は、5-year Impact Factor 1.1011であり、それらは基礎解析の研究とその応用を扱っている専門誌としては、国際的な平均的水準をクリアし、若干それよりも高いと言えよう。高次元数域など、量子計算における誤りの訂正に関連すると考えられる成果も順調に得られている。クライン空間の作用素の数域に関しては、関連する積の形の一般化数域について、コインブラ大学のグループとの共同研究で成果が得られている。理由:研究目的の達成に関して、ヒルベルト空間の作用素の高階数域あるいは数域の境界の方程式を求めるアルゴリズムについての成果を、著名雑誌2誌(Journal of Mathematial Analysis and Applications; Impact Factor 1.174, Linear Algebra and Its Applications; Impact Factor 1.005)に期間に1論文、3論文を掲載または掲載予定にしている。計画していた研究のうち、クレイン空間の作用素の数域の研究は、足踏み状態にあることなど、未達成の部分もある。力学モデルからくる数域の研究成果など、計画時はあまり予期していなかったような成果も一方であがっている。研究の進展にともない、量子計算に伴う誤り訂正への応用といった初期の目標のほかに同時数域の研究や力学系への応用などの点でも進展があったので、当初の目標の達成を図りつつ、これらの研究も行っていきたい。台湾の簡茂丁教授との共同研究など、これまで協力関係にあった研究者とも引き続き協力して成果をあげたい。成果は、京都、札幌などの研究集会で発表するほか、数編の論文の形でも発表したい。高階の数域に関する研究ならびに、数域の境界の方程式に関するアルゴリムの開発を引き続き行うとともに、平成23年度は足踏み状態であった、クレイン空間の作用素の数域の研究を、ポルトガルのコインブラ大学所属で、これまで何度か共同研究をおこなっているBebiano, Providencia両教授のもとを訪れ、足踏み状態の打開を行いたい。台湾の簡教授とは、これまでと同様、共同研究を進めたい。平成24年度の研究経費使用に関しては、平成25年1月上旬に開催が予定され、参加を予定していた国際研究集会(共同研究者のひとりである、ポルトガルのコインブラ大学のBebiano教授が開催主催者であったが、この主催者の病気で)延期となった。これにともない、この研究集会の平成25年度の開催を想定して、10万円を少し上回る額を繰越しすることに方針を変えた。平成25年度には、平成24年の残に当たる11万4678円と平成25年度分の40万円の計51万4678円を報告書作成費7万4678円、謝金6万円、物品8万円、旅費30万円という形で、使用し、研究のための情報交換や成果発表などにあてたい。平成24年度の科学研究費補助金による研究費の使用計画は、次の通り国内旅費、外国旅費の合計27万円書籍等の物品・消耗品10万円謝金3万円
妊娠時インフルエンザウイルス感染による胎児および母体に対する影響

季節性のインフルエンザウイルスと比べて、2009年にパンデミックを起こしたインフルエンザウイルス(K4)は、妊娠マウスにおいて重症化を引き起こしている可能性が示唆された。K4を感染させ、血液中でインフルエンザウイルスを検出したインフルエンザ感染重症化妊娠マウスでは、母体重の減少と胎児体重の減少が認められたが胎児数に違いは無かった。重症化した非妊娠感染マウスと比べて、重症化した妊娠感染マウスでは、妊娠を維持するために炎症を抑える制御系細胞と抗炎症性サイトカインの産生が誘導されている可能性が示唆された。正常マウスにA型インフルエンザウイルス(A/Udorn/307/72(H3N2))を1X10*6PFU/body経鼻感染させると感染5日後には、約10%の体重減少が認められたのに対して、妊娠14日目のマウスでは約20%の体重減少を認めた。このとき、生まれてきた仔の体重は、感染マウス・非感染マウスで違いは認められなかったが、生後4日目において、感染マウスの仔で発育遅延傾向が認められた。今回用いたウイルス量では、流産および死産は認められなかった。一方、新型インフルエンザウイルスK4(A/Kyoto/2011(H1N1))を正常マウスに1X10*6PFU/body経鼻感染させると、感染5日後には約30%の体重減少が認められ、感染10日後には死亡した。妊娠14日目のマウスでは、感染5日後には約35%の体重減少が認められ、出産予定日に死亡し、一部の胎児で発育不良が認められた。胎児数は、感染マウス・非感染マウスで違いは認められなかった。以上の結果から、新型インフルエンザウイルスK4(A/Kyoto/2011(H1N1))を1X10*6PFU/body経鼻感染させると致死的であることから、ウイルス量を5X10*4PFU/bodyに変更し、正常マウスに感染させると感染5日後には約20%の体重減少が認められた。妊娠マウスでは、感染5日後には約15%の体重減少が認められた。新型インフルエンザウイルスK4をX10*4PFU/body感染させた場合、死亡は認められなかったが、体重減少の著しいマウスでは、末梢血中でもウイルスを検出された(qPCR)。さらに、感染妊娠マウスの体重減少の著しいマウスでは、胎児の体重も非感染妊娠マウスの約半分であり、胎児への影響が認められた。妊婦ではインフルエンザウイルス感染に対して、重症化や合併症が起きやすいとされている。2009年に発生したパンデミックを引き起こしたインフルエンザウイルスは、海外で妊婦の死亡や合併症の報告がされている。しかし、その詳細なメカニズムについては未だに解明されていない。妊娠中は免疫寛容が誘導され、胎児を排除しないように免疫応答変化が起こっているが、妊娠中のインフルエンザウイルス感染重症化時の免疫応答変化については不明な部分が多い。本研究では、2009年にパンデミックを引き起こしたK4(A/Kyoto/2011(H1N1))を感染させた感染妊娠モデルを確立し、母体と胎児への影響を検討した。さらに、母体肺組織での炎症性サイトカインの関与についても検討を行い、以下の結果を得た。1)高濃度のK4を感染させた場合、非妊娠マウスでは約10日後に、妊娠マウスでは約5日後に全例死亡した。2)K4感染妊娠マウスの一部で血液中にインフルエンザウイルスを検出した。季節性インフルエンザウイルス感染時には、血液中でインフルエンザウイルスを検出することは稀であるが、今回、血液中にインフルエンザウイルスを検出した妊娠感染マウスでは、流早産は認められなかったが、母体の体重増加抑制と胎児の体重減少が認められ、胎児数に違いは無かった。3)非妊娠感染マウスと妊娠感染マウスの肺組織では、Foxp3・IL-1β・IL-10、TGF-β、GATA-3の発現が異なっていた。以上の結果から、K4感染妊娠マウスでは非妊娠マウスよりも重症化しやすいと考えられた。また、妊娠中の免疫応答変化により、非妊娠マウスと妊娠マウスでは、K4感染時の制御性T細胞の誘導や炎症性サイトカインの産生が異なり、妊娠時のインフルエンザウイルスの感染は妊娠を維持するために炎症を抑える制御系が誘導されている可能性が示唆された。産婦人科学本研究では、妊娠時のインフルエンザウイルス感染における母体や胎児への影響を軸として、重症化メカニズムの解明を目的としている。1年目は、まず季節性A型インフルエンザウイルス(A/Udorn/307/72(H3N2))による感染妊娠モデルマウスの確立を行い、さらに母体及び胎児への影響を検討した。また、当初2年目に予定していた、新型インフルエンザウイルスK4(A/Kyoto/2011(H1N1))についても感染妊娠モデルマウスの確立し、母体及び胎児への影響を検討を始めた。