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外国人看護師候補者の看護師資格取得・教育に関わる大学の教育支援システム構築

「外国人看護師候補者の看護師資格取得・教育に関わる大学の教育支援システム構築」に向け実施した。実施対象は3医療施設(新潟・長野・東京)で5人のEPA看護師。支援の大学教員は、3大学(新潟青陵大学・佐久大学・了徳寺大学)4人である。支援内容は、1)「系統別看護師国家試験問題」をオンラインで学習支援、2)Skypeによる、面接指導、3)目標を設定し、訪問指導、であった。結果、国家試験合格者は5人のうち1人であった。結論、国家試験合格には、日本語能力、異文化適応能力を必須とし、そのレディネスとモチベーションを整えることが重要な課題である。外国人看護師候補者の受け入れ施設の準備状況に合わせながら、平成24年3月27日平成25年1月16日の間、「eラーニング」「ポートフォリオ評価」「Skype」を用いた支援を実施した。対象者は、三之町病院(新潟):1名、富士見医療福祉センター(長野):3名、東京厚生年金病院(東京):1名、合計3施設5名のインドネシア人であった。支援体制参加大学は、了徳寺大学(東京)、佐久大学(長野)、新潟青陵大学(新潟)であった。「ポートフォリオ評価」はゴールシート、目標シート、インパクトシートをファイルに綴じ説明を加え渡した。ゴールは5名とも「国家試験に合格し、日本で看護師として働く」であった。月ごとに行動目標をたて、3ヶ月ごとを目安に担当教員による面接を行った。面接時の内容は、1目標達成度2インパクトシートの内容3学習状況4仕事の状況5生活状況などであった。結果だけでなく、努力している姿勢を認め、次のステップにどのように臨むか、意思の確認やアドバイスを行った。1施設の1名の外国人について、国家試験に向かう動機付けが曖昧で、支援が難航した。施設、個人の差はあったが、多くは良い反応であった。日本の文化、日本の医療・看護、インドネシアの医療・看護について、双方が理解を深めることができた。「eラーニング」は医学書院の「看護師国家試験問題WEB法人サービス」を利用した。面接時に一緒に問題を開き、問題、回答の理解について補足説明をした。また、Skypeを使い、問題の共有、達成度について確認していった。平成24年8月4日、新潟青陵大学で実践報告会を開催した。佐藤みつ子(了徳寺大学)、尾崎フサ子(佐久大学)、中村悦子(新潟青陵大学)、南雲秀雄(新潟青陵大学)の計4名の参加者であった。研究目的、方法に沿い、各施設での実施状況を確認した。概ね、順調に経過していた。1.平成25年度実施と結果学習支援と合格者のフォローアップを行った。研究成果を明らかにするためにインタビュー調査を行った。対象は、EPA看護師、支援に関わった看護師、受け入れ施設の看護管理者である。研究発表は、看護師の外国人看護師との協働意識に影響する異文化受容態度との関連、外国人看護師受け入れ施設の支援と課題、外国人看護師候補者受け入れ支援をめぐって、これからの課題(交流集会)など6件の発表を行った。その他「外国人看護師支援に関する研究」(平成26年3月)ホームページを立ち上げた。2.平成23年度平成25年度の実施・結果、研究の意義「外国人看護師候補者の看護師資格取得・教育に関わる大学の教育支援システム構築」に向け実施した。支援内容は1医学書院「系統別看護師国家試験問題WEB」をオンラインで使用し、学習支援を行った。2Skypeを使い、定期的に学習支援のために面接指導を行った。3ポートフォリオ(ゴールドシート、目標シート、インパクトシート)を使い、年23回訪問し、達成度や学習動機の支援を直接行った。依然、国家試験合格率は低迷している。研究期間にEPA看護師が抱える問題(学習、生活、仕事)、また、支援に関わった看護師ならびに施設の看護管理者においても、支援に試行錯誤しており、解決の糸口の見えない課題を抱えていることがわかった。最終年度におけるインタビュー調査の結果は生の声である。この研究の意義として、個人に向けた支援だけでなく、国、地方自治体、地域の教育機関など、連携を強化し、支援のあり方に関する体制整備の再構築が必要であることを、明らかにすることができた。1.平成23年6月23日、新潟青陵大学において打ち合わせ会議を開いた。「ポートフォリオ評価の基礎理論」「eラーニングの使い方」について共有し方法論を検討した。年間のスケジュールと役割を確認した。

2.新潟市の1施設において、2人の外国人看護師候補者(インドネシア人)に学習支援を実施した。病院指導者と連携し、国家試験の学習をサポートした。サポートの内容は(1)大学の学部生と共に国家試験の補講に参加させた。(2)国家試験問題を作成し、自己学習に取り組ませた。(3)Skypeを使い、国家試験問題の中の看護専門用語について質問に応じ説明した。また、日本の生活の適応状況について相談に応じた。(4)ポートフォリオ評価の導入により、23月ごとに面接をし、目標達成度について本人と話し合い、次のステップの目標を確認した。本人たちの意見を聞きながら、改善を試み進めて行った。3.インドネシアの看護教育、医療環境について理解を深めるために視察に行った。看護教育ではインドネシア大学、看護専門学校ノトクスモの2施設を、病院ではCIPTO(国立)、RUMAH SAKIT "JIH"の2施設を視察し、日本の医療環境との相違について理解を深めることができた。また、生活環境、労働環境についても知ることができ、EPA導入の背景を知ることができた。4.平成23年10月から、平成24年度に実施する協力施設のオリエンテーションを開始した。オリエンテーション要綱を作成し文書と口頭で説明をした。新潟県の三之町病院(1人)、黒川病院(1人)、長野県富士見高原病院(3人)、東京都の厚生年金病院(1人)の4施設から同意を得られた。導入の時期や方法については、受入れ施設の希望を取り入れ、それに応じた方法を選択し計画を立案した。(理由)国家試験結果は対象者の5名中、1名のみの合格であった。施設により取り組み環境に差があり、また、国家試験に臨む意欲についても個人差があると感じた。支援の方法について課題を残したが、インタビュー調査が、現在進行形であり、結果、まとめについて次年度に送ることになる。実施状況については、1施設(1名)を除き、概ね順調に経過している。三之町病院においては、インドネシア人1名。面接指導は、平成24年の6月、8月、9月、11月、平成25年1月の5回行った。Skypは年3回、メールを併用しながら担当者とのやり取りがあった。国家試験に合格した。東京厚生年金病院においては、インドネシア人1名。オリエンテーション時の反応は良かったが、面接指導は、連絡がなかなか取れず経過し9月の面接に至った。目標の確認と中間評価を行ったが、国家試験に向かう学習姿勢は曖昧で、勤労意欲も消極的であった。国家試験不合格となり帰国した。富士見高原医療福祉センターにおいては、インドネシア人3名。受け入れ施設では、専任の指導者が付き、恵まれた学習環境であった。面接指導は平成24年7月、9月(佐久大学)、12月の3回実施した。Skypeは4月から11月まで7回交信し、友好的に進めることはできた。国家試験は3名とも不合格であった。3名とも日本に残留し来年の受験を目指す。支援のフォロアップは続行する。2.インタビュー調査平成25年3月中旬より、1年間の外国人看護師候補者、ならびに看護師支援者の取り組み状況と成果に関するインタビュー調査を開始した。インタビューを通して、外国人候補者の成長報告も兼ねながら実施した。インタビュー内容は1日本の生活の適応と成長
自然冷媒を用いた細管型・プレート式熱交換器の凝縮・蒸発熱伝達および圧力損失

本研究では、温暖化係数(GWP)の低い次世代冷媒(自然冷媒)に転換する過程での候補冷媒の一つであるR32冷媒および現状で家庭用空調機に使用されているR410A冷媒を用いた外径4mmの細径管内の伝熱実験を行った。さらに混合冷媒としてR32とR152aについても同様の実験を行い、それらの冷媒の圧力損失・熱伝達特性を明確にした。そして次世代冷媒用熱交換器の設計に寄与する圧力損失・熱伝達性能の予測式を提案した。本研究は、冷凍空調分野でまだ十分な伝熱実験が行われていない炭素(HC)系冷媒、細管(管内径3mm4mm程度)と船舶機関からの低温廃熱回収に利用可能な新型高効率プレート式熱交換器を用いて、凝縮・蒸発伝熱特性および圧力損失について実験を行い、冷凍空調機器や船舶機関システムへ適用可能な熱交換器の熱的設計、高性能化に資する知見を得ることを目的としている。1年目の本年度は、実験装置の製作、測定系統の構築(AD変換プログラムを含む)を行い、次いで温度・圧力・流量測定の検定、R410A冷媒の平滑細管・溝付細管の実験データの取得、安全性(可燃性冷媒洩れた場合)の防爆システムの構築を行った。また、実験データの取得の過程で予備実験による再現性の確認、実験範囲の決定を行い、本実験(再現性の確認を含む)で平滑細管および1種類の溝付細管の凝縮熱伝達特性および圧力損失について実験・解析を行った。その結果、管径、冷媒等の相違、これまでに提案した熱伝達および圧力損失の予測式の適用可否などについて以下の事項を明確にした。1.平滑管、溝付管の熱伝達係数は、いずれの場合も冷媒質量速度の増加にともない高い値を示した。また、溝付管の熱伝達係数は平滑管に比較して約2倍高い値を示したが、質量速度の増加による熱伝達係数の増加の割合は平滑管に比較して小さい傾向を示した。2.熱伝達係数と圧力損失について、宮良らの外径7mm平滑管の実験値と外径4mm平滑管の本実験値を比較した結果、同じ質量流量で熱伝達係数は外径4mm平滑管の方が約1.73倍高い値を示した。また、圧力損失は外径4mm平滑管の方が5.38倍大きい値を示した。3.著者らが提案している外径6.35mm以上の伝熱管に適用可能な圧力損失の予測式と比較したところ、平滑管、溝付管ともに予測式の適用範囲内では実測値の方が高い値を示すが、平滑管ではGが9701180kg/m^2sの範囲、溝付管ではGが750850kg/m^2sの範囲で同様の値を示した。また、それ以上質量速度が高い領域では予測値が実験値よりも高い値となる傾向を示した。本研究は,冷凍空調分野でまだ十分な伝熱実験が行われていない炭素(HC)系冷媒,細管(管内径3mm4mm程度)と船舶機関からの低温廃熱回収に利用可能な新型高効率プレート式熱交換器を用いて,凝縮・蒸発伝熱特性および圧力損失について実験を行い,冷凍空調機器や船舶機関システムへ適用可能な熱交換器の熱的設計,高性能化に資する知見を得ることを目的としている.2年目の本年度は,R410A冷媒および低GWP次世代冷媒に転換する過程での候補冷媒の一つであるR32の平滑細管・溝付細管の凝縮実験データの取得を行い,本実験(再現性の確認を含む)で平滑細管および1種類の溝付細管の凝縮熱伝達特性および圧力損失について実験・解析を行った.その結果,冷媒等の相違,これまでに提案した熱伝達および圧力損失の予測式の適用可否,新たな圧力損失・凝縮熱伝達の予測式を提案し,以下の事項を明確にした.1、4mm細径溝付管の局所熱伝達係数は,平滑管より約1.22倍大きな値を示した.また,R410AおよびR32の4mm細径溝付管のは,外径6.35mm溝付管よりも高い値を示した.2、R410A,R32いずれの冷媒においても,4mm細径溝付管は低質量速度で内面溝が伝熱促進に有効である.3、4mm細径溝付管の圧力損失は,平滑管より約2倍大きな値を示した.R32の圧力損失は,低質量速度ではR410Aよりほぼ同じ値を示し,高質量速度ではR410Aより高い値を示した.4、4mm細径平滑管および溝付管に適用できる冷媒R410A,R32の凝縮における圧力損失および凝縮熱伝達係数の相関式を提案した.

本研究は、冷凍空調分野でまだ十分な伝熱実験が行われていない自然冷媒、細管(管内径3mm4mm程度)を用いて、凝縮・蒸発伝熱特性および圧力損失について実験を行い、冷凍空調機器や船舶機関システムへ適用可能な熱交換器の熱的設計、高性能化に資する知見を得ることを目的として行った。本年度は、初年度に製作した実験装置、防爆・ガス洩れ警報機を備えた強制排気装置を用いて、溝付細管についてR32・R152aやそれらの微燃性混合冷媒等を使用して、平滑管および各種溝付細管の凝縮熱伝達特性および圧力損失について実験・解析を行い、これまでの研究成果との比較による管径、冷媒等の相違、これまでに提案した予測式の適用可否、各種冷媒の平滑管と溝付細管の相違などについて明確にした。また、熱交換器の熱的設計に資する各種冷媒の溝付細管に適用可能な凝縮熱伝達および圧力損失に関する情報を提供するとともに、予測式の検討を行った。本年度は、微燃性混合冷媒の組成を変化させ、溝付細管内の凝縮性能および圧力損失特性の測定を中心に研究を行い、特に以下の項目について実用的に重要な成果を得た。また、昨年度のまでの成果も含め、今年度得られた成果についても、随時、関連学会・国際会議および学術論文等で公表を行った。凝縮実験については、順調に進展し、研究成果も当初の計画以上に挙げられていると思うが、蒸発実験については手付かずの状況である。予算の関係で、凝縮・蒸発同時に実験を行える装置としなかったことが大きな要因であり、当初計画における凝縮関連について見ればおおむね順調に進展しており、計画どおり完結できる見込みである。24年度が最終年度であるため、記入しない。凝縮実験については順調に進捗していることから、最終年度で実験装置の組み換えに時間を要して蒸発実験を行えば、当初の目的はほぼ達成できるとは思う。しかし、先ずは凝縮実験によるデータ取得を優先し、凝縮研究の完結を優先して、研究成果をまとめる方向で最終年度の研究を進める予定である。その後、蒸発については同装置を用いで、データを取得し研究成果をまとめて行きたいと考えている。当初の計画年度内で凝縮・蒸発のすべてを完結はできないが、期間を延長して蒸発実験については取組を継続することで、対応したいと考えている。
腎癌におけるFHがん抑制遺伝子解析とメタボロミクスによるエネルギー代謝異常解析

1、FH遺伝子のexon 19のプライマー作成をIon AmpliSeq Designerを用いて作成した。HLRCCの家系に属する1例より採取した血液と手術により摘出された組織よりDNAを抽出し、Ion PGM Systemを用いて、マルチプレックスPCRを行うことによりシークエンス及び解析を行った。この症例において血液と組織に共通する変異が検出されたので、さらに同一の手技を用いて、HLRCCの家系に属する4例について組織中でのFH遺伝子の変異について解析した。2、次に、ミトコンドリア内でのエネルギー産生異常と癌との関連が報告され、Krebs(TCA)回路を担うFHやsuccirase(SDH)等の遺伝子異常と癌との関連性に注目が集まっている。FHの異常が腎細胞癌の発症にどのような役割を演じているのか解明されていないが、、転写因子であるNrf2のシグナル異常が関与しているとの報告もあり,Keap1-Nrf2システムも注目されている。そこで、Ion AmpliSeq Designerを用いてFH、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、NRF2、KEAP1遺伝子のプライマーを作成した。HLRCCの家系に属する4例の血液と手術により摘出された組織よりDNAを抽出し、Ion PGM Systemを用いて、マルチプレックスPCRを行うことによりシークエンス及び解析を行った。平成26年度において、FH遺伝子のexon1-9のプライマーを作製しHLRCCの家系に属する1症例より採取した血液と手術により摘出された組織よりDNAを抽出し、Ion PGM Systemを用いて、シークエンス及び解析を行うことにより血液と組織に共通する変異が検出された。癌細胞ではエネルギーの供給源が酸素からブドウ糖へと変異しており、Warburg効果として有名である。近年、ミトコンドリア内でのエネルギ産生異常と癌との関連が報告され、Krebs回路を担うFHやSDH等の遺伝子異常と癌との関連性に注目が集まっている。FHの異常が腎細胞癌の発症にどのような役割を演じているのか解明されていないが、転写因子であるNrf2のシグナル異常が関与しているとの報告もあり、Keap1-Nrf2システムも注目されている。平成27年度においては、Ion Ampliseq Designerを用いてFH遺伝子exon1-9のプライマーに加えSDHA、SDHB、SDHC、SDHD遺伝子、さらにNRF2遺伝子、KEAP1遺伝子、RET遺伝子、VHL遺伝子に対するプライマープールを作製した。腎癌症例12例、褐色細胞腫10例を対象として血液と組織よりDNAを抽出し、Ion PGM Systemを用いてマルチプレックスPCRを行った。得られたシークエンスデータをVariant caller(v5.0.2.1)とIGVを用いて突然変異、過剰発現、LOH等について解析した。さらに個々の患者で得られた血液と組織検体での解析データの相関についても検討した。淡明細胞癌とその他の組織型(非淡明細胞癌)に分けて、異型度、pT stage、リンパ節転移の有無、遠隔転移の有無、静脈浸潤の有無等の腫瘍因子と、FHがん抑制遺伝子の異常およびエネルギー代謝関連遺伝子の異常との関係について検討した。(2)FHがん抑制遺伝子の異常やエネルギー代謝異常と、患者の再発の有無、転移症例でのインターフェロンαや分子標的剤の治療成績治療効果、生存期間との関連性につき検討する。泌尿器科(1)メタボロミクス解析によるミトコンドリア内でのKrebs(TCA)回路および尿素回路(オルニチン回路)でのエネルギー代謝状況の検討に関して、キャピラリー電気泳動-質量解析(CS-MS)法を用いる予定である。1)個々の患者での血液および癌組織と非癌組織別に、Krebs(TCA)回路および尿素回路(オルニチン回路)おけるフマル酸や尿酸などのKey代謝産物の定量的な解析を行う。2)淡明細胞癌とその他の組織型(非淡明細胞癌)とに分けて、FH遺伝子の異常と異型度、pT stage、リンパ節転移の有無、遠隔転移の有無、静脈浸潤の有無等の腫瘍因子との相関、について検討する。また、それぞれの解析結果から腎細胞癌患者の予後への影響と、各因子の関連性・相互作用についても検討する。
２型糖尿病における歯周病原性細菌に対するインクレチン関連薬の影響

現在、日本における2型糖尿病の患者の約半数に対する治療薬として用いられているインクレチン関連薬(Journal of Diabetes Investigation 4, 108-130, 2013)のうち、Glucagon-like pepetide (GLP)-1)受容体作動薬を用い、Candida albicansにおける増殖能とバイオフィルム生成能に与える影響について検討した。■研究方法1)GLP-1受容体作動薬:エキセナチド(商品名:ビデュリオン;アストラゼネカ)、C. albicans(JCM1537株;理化学研究所)2)増殖能:増殖培地:TSB、MTTアッセイ及びWST-1アッセイを用いてGLP-1作動薬の存在/非存在下における増殖能を比較3)バイオフィルムアッセイ(2%FBS添加RPMI1640、クリスタルバイオレットにて染色)4)得られたデータはMann Whitney Utestにて有意差の検討を行った。■結果1)GLP-1作動薬であるエキセナチドは、培養時間の初期(8時間まで)においてはC. albicansの増殖を濃度依存的に抑制する傾向が認められたが長時間の培養(24時間以上)ではC.albicansの増殖に対して何ら変化をもたらすことはなかった。2)GLP-1作動薬であるエキセナチドは、C. albicansのバイオフィルム形成に対して抑制する傾向を示した。上記の結果はGLP-1受容体作動薬の1種類のみのデータであるので、現在、他のGLP-1受容体作動薬における影響について検討中である。また他のカンジダであるCandida glabrataに対する影響についても調べていく予定である。当初は歯周病原性細菌としてPorphyromonas gingivalisやAggregatibacter actinomycetemcomitansに対する影響を検討していたが、同じく歯周病にも関与し、さらに義歯性口内炎にも関与する真菌に着目し検討を進めた。真菌のうちC. albicansに対してその増殖能に影響を与えないにも関わらずバイオフィルム形成を抑制するという新たな知見を得ることができた。今後、P. gingivalisやA. actinomycetemcomitansと同時にC. albicansに対する影響も検討していく予定である。・歯周組織構成細胞におけるパターン認識受容体と炎症性サイトカインの発現の解析:ヒト歯肉線維芽細胞、ヒト歯根膜細胞やヒト角化細胞)においてP. gingivalisのやP. intermediaのLPSや超音波破砕物で刺激を行い、Toll like receptor (TLR)の発現や誘導される炎症性サイトカインの産生をウェスタンブロット法やELISA法により解析する。年度末になりELISAセット(OptEIA ELISASets定価:170,000円)を購入する予定であったが使用額が不足していたため購入できなかった。新年度になりすぐに購入手続きを行った。
2次非線形光学効果による非線形屈折率を用いた導波形光制御デバイスに関する研究

本研究では、2次の非線形光学効果に起因する実効的な非線形屈折率効果を応用した、新しい導波形光-光スイッチ・変調器の可能性を追求した。2次の非線形光学効果を持つ媒質において、波長変換過程の位相整合条件がわずかにみたされないときには、光波に対する実効的な屈折率が光強度により変化する、すなわち非線形屈折率が生じることが、近年明らかとなった。この効果は、超高速応答性と鋭い波長選択性を示し、かつ実光吸収を伴わないという、3次の非線形性による非線形屈折率にはない特長を持っている。したがって、2次の非線形性による非線形屈折率効果を利用することで、従来の光-光スイッチ・変調器では得ることのできない新しいタイプの光デバイスを実現可能と考えられる。デバイスの構造としては、方向性結合器を考え、理論、実験の両面から研究を進めた。1.動作解析:2次非線形光学効果による実効的非線形屈折率効果がある場合の方向性結合器型導波路における光波伝搬特性を、結合モード解析、BPM解析を用いて解析した。導波光学系で重要となる、光波モードの界分布、位相速度による伝搬特性の変化を求め、光-光スイッチ・変調器の動作を明らかにした。2.設計:上記の解析結果に基づき、ニオブ酸リチウムを用いた場合のデバイスの設計を行った。光-光スイッチ動作に必要な光電力は、動作波長1μm、結合長1cm、導波路断面積10μm^2の時に、5Wとなった。3.試作・実験:設計したデバイスの試作・動作実験を行った。位相整合条件の制御には分極反転構造を用いた。微細な分極反転パターンを設計通りに作製することが難しく、光-光スイッチ実験には至らなかったが、実効的な非線形屈折率効果を確認した。以上により、本研究をさらに発展させるための基礎を固めることができた。
条虫幼虫移行症に関する基礎的・疫学的研究

日本におけるマンソン孤虫症の発生状況を1977から1988年にわたる10年間について調査した。報告事例は合計115例認められ、1980ー1982年と1985ー1987年にピ-クがみられ、症例に性差はなく、年間平均10例前後の発症がみられる。感染源は、カエルが最も多く、ヘビ、ニワトリ、サカナ、マムシ、川水・井戸水、シカなどがあげられる。寄生部位は、腹部、乳房、胸部、大腿部、眼部、脳、臀部、腕・手指、陰嚢・陰茎、顔面、胸腔、鼠蹊部の順であった。(1991年第一回アジア・太平洋疫学学会発表予定)日本における有鉤嚢虫症とその感染源調査、韓国・中国における有鉤嚢虫症の疫学調査については、現在共同調査を継続中である。あわせて行った輸入条虫症調査ではアラスカで感染した広節裂頭条虫の感染輸入例(1990年第46回日本寄生虫学会西日本支部大会発表)、韓国における日本海裂頭条虫感染分布と日本における太平洋裂頭条虫の人体感染第3例(1991年第60回日本寄生虫学会大会発表予定)を明らかにした。マンソン孤虫症における体内移行に伴う実験的研究では、幼虫神経系及び基底膜におけるセロトニン分布、体内移行時のアラキドン酸カスケ-ドの関与、表皮細胞膜および排泄系の微細構造的変化、宿主細胞の動態とH_2O_2局在について明らかにした(1990年第59回日本寄生虫学会大会及び第46回日本寄生虫学会西日本支部大会発表)。また、幼虫からの分泌が予想されるプロスタグランディンについては幼虫をアラキドン酸で培養後、除蛋白、トリグリセライド除去後、酢酸エチルで抽出、9ーanthryldiazomethaneで蛍光ラベルし、逆相カラムを用いた高速液体クロマトグラフィ-により分離を行った。現在、マススペクトロメリ-により、検出されたピ-クの同定中である。
量子相転移における臨界圧縮率の測定

モット・ハバード転移は電子系の金属・非金属転移において主に研究されてきたが,本研究では理想的な強相関フェルミ粒子系である吸着3Heやボース粒子系の4Heが対象である。これらの量子相転移を吸着圧力から2次元圧縮率を初めて求め,その臨界指数を得る。そして比熱から求めた有効質量(3He)の臨界指数やフォノン音速(4He)と比較して,ユニバーサリテイー等を検証する。2001年度は,孔径18AのFSM-16に吸着したヘリウム4ガスについて,細孔壁に層形成して吸着して,2層目が1次元ボース流体になることを報告する論文を出版した。更にヘリウム3についても同様の実験を行い,2層目がフェルミ流体になることを明らかにし,論文で報告した。これらの研究では,1層目の吸着が終わり2層目の吸着が始まる量子層転移の様子を,吸着圧力から求めた圧縮率で明瞭に示すことができた。3Heの場合における有効質量の発散を調べるには,現在の80mKよりも更に低温まで比熱を測定する必要があり,現在超低温測定をする努力を行っている。1次元4Heボース流体については,フォノン比熱から求めた音速と吸着圧力の圧縮率から見積もった音速とほぼ一致する結果を得た。これは吸着圧力から圧縮率を求める方法が,定量的な解析にも役立つことを示している。メゾ多孔体へのヘリウムの吸着圧力を1K以下の低温で1Pa程度までの高感度・高精度測定をおこなうことが可能なダイアフラム型の圧力センサーの開発に成功し,これを用いてFSM-16中のヘリウム3と4の吸着圧力を測定した.その結果吸着エネルギーと圧縮率を以前に比べて十倍程度正確に測定できるようになった.こうして求めた吸着エネルギーと圧縮率から,FSM-16の18Aの1次元細孔中のトンネル壁面に,吸着原子が2層まで層形成することを明らかにした.そして比熱結果との対応から,1層目は固体的で量子液体ではないが,2層目の吸着ヘリウムが量子液体状態であることが判明した.この2層目液体は,直径が約10Aの液体薄膜でできたチューブである.液体薄膜の等温圧縮率は,一定温度での吸着圧力の吸着量依存から求められた.圧縮率からは更に液体薄膜の音速を求めることができる.また4Heボース液体の場合はフォノン比熱から音速を求めたが,両者は極めて良い一致をしめした.このことで吸着圧力から圧縮率を求める有力な手法を構築したといえる.圧力測定や比熱などから,1次元メゾ多孔体中での1次元ボース流体の存在が明らかになり,この流体中の4He原子間の相互作用の大きさは,圧縮率とLiebらの厳密解との比較から定量的に求められた.モット・ハバード転移は電子系の金属・非金属転移において主に研究されてきたが,本研究では理想的な強相関フェルミ粒子系である吸着3Heやボース粒子系の4Heが対象である。
脂肪幹細胞（ASC）とFibrinを用いた骨芽細胞シートによる骨形成能の評価

本研究は脂肪幹細胞を用いた骨再生医療についての基礎的研究である。申請者が樹立したASC株はIn Vtroの研究にて多分化能を有することが確認された。骨芽細胞、軟骨芽細胞への分化については、各細胞への誘導実験を行った。骨に関しては石灰化能を細胞染色法(アリザリンレッド)および各種サイトカインの発現にて確認した。(アルカリフォスファーターゼ、Osteopontin)また骨関連遺伝子をRTーPcR法にて確認し各種遺伝子の発現を確認した。(Osteonectin,RUNK2,DLX5)さらにASCから分化させた培養骨芽細胞を、免疫不全マウスに移植し、骨新性能があることを確認した。<研究目的>これまで骨再生分野において骨髄由来幹細胞が主流であったが、近年脂肪組織由来の間葉系幹細胞(Adipose mesenchymal stem cell:ASC)を用いた試みが注目されている。本研究ではASCを用いた再生療法を想定し、In Vitroでの細胞特性を調べ、さらに硬組織欠損および軟組織欠損モデル動物を用いたIn Vivo実験までを一貫して行いその有用性を検討する事を目的としている。そして各欠損モデルへの移植法には新たな試みとして同種血液より精製したフィブリンシートとASCの複合移植を行い、その有用性を多角的に検証する。本研究は完全自己由来の移植法をモデルしたものであり、倫理的また安全性を重視する再生分野において新規性のある研究である。<研究業績>本研究にて樹立したASC細胞株は現在30代の継代培養している。In vitroにおいてこれまでに脂肪・軟骨・骨への分化誘導実験を行っており、これら細胞への分化能を確認している。骨分化においては遺伝子レベルでの解析を行っており、骨誘導後にオステオカルシン、Runx2の発現が確認された。また細胞表面マーカーをフローサイトメトリーにて調べた結果、ASCは骨髄由来幹細胞(BMSC)との相違性がある事が確認された。本研究は概ね順調に進行している。初年度の研究目標は達成しているため、本年度はIn vivoにおけるASCの移植実験を中心に行う予定である。予期していない事態で研究遂行の支障となる場合は、研究体制の変更や研究の一部を委託するなどの措置を行う。特に研究体制については、本研究に関わる大学院生や、関連講座などからの技術的支援を要請する。(研究目的)これまで骨再生分野において骨髄由来幹細胞が主流であったが、近年脂肪組織由来の間葉系幹細胞(Adipose mesenchymal stem cell:ASC)を用いた試みが注目されている。本研究ではASCを用いた再生療法を想定しIn Vitroでの細胞特性を調べ、さらにIn Vivoにおける移植実験までを一貫して行い、その有用性を検討する事を目的としている。そして動物への移植法には新たな試みとして同種生物血液より精製したフィブリンシートとASCの複合移植を行い、その有用性を多角的に検証する。本研究は完全自己由来の媒体を用いた移植法をモデルしたものであり、倫理的また安全性を重視する再生分野において新規性のある研究である。(研究結果概要)本研究ではICR雌性マウスよりASC細胞株を樹立した。ASC細胞株は約40代にわたり長期培養が可能であり、骨髄幹細胞同様に骨・軟骨・脂肪への分化能を有する。骨髄由来幹細胞および骨芽細胞株であるMC-3T3との対比実験を行なった。In Vitroでの培養細胞から骨誘導後のOsteocalcin・Runx2、BMPー7の発現量を定量した結果、AScからの発現量は骨髄由来幹細胞と同程度であった。またH28年度よりIn VivoでのASC移植受験を開始し、骨誘導後のASCがコラーゲン複合体との移植においてヌードマウス皮下での骨形成に成功した。移植実験ではGFP陽性マウスからのASC株を使用したが、移植後の新生骨組織にはGFP陽性細胞が確認された。申請者は実験動物(ICR,マウス)から脂肪組織を採取し、酵素処理を加えたのちに間質細胞群(SVF)を長期培養した結果、約40継代の後も、樹立細胞は活発な増殖能を有していた。そのため間質細胞群には脂肪由来幹細胞が含まれると判断し、脂肪由来幹細胞(ASC)として樹立した。この樹立したASC株はIn Vitroの研究にて多分化能を有することが確認された。ASCは骨誘導培地にて骨誘導を行うと、活発な石灰化能を有しており、骨髄由来幹細胞(BSM)と比較しても同程度の石灰化を示した。また骨誘導後のサイトカイン(アルカリフォスファーターゼ、Osteopontin)をELISA法にて計測した。ALPは骨誘導後早期に上昇し、7日目までにBMCより高くなり9日、12日目ではBMCとの間に有意差(P<0.05)を認めた。また骨関連遺伝子をRTーPcR法にて確認し各種遺伝子の発現を確認した。骨関連遺伝子(Osteonectin,RUNK2,DLX5)は骨誘導後に発現し、BMCとの比較においても同様の結果であった。さらにASCから分化させた培養骨芽細胞を、免疫不全マウスに移植し、骨新性能があることを確認した。

ASCの移植体は4週間後に軟X線にて石灰化を認め、摘出後に各種免疫染色にて確認した。その結果、オステオカルシン、1型コラーゲンに陽性の骨基質が確認された。以上の結果から、申請者が樹立したASCは多分化能を有し、骨再生分野においては新たなソースとしての可能性があることが示唆された。本研究は脂肪幹細胞を用いた骨再生医療についての基礎的研究である。申請者が樹立したASC株はIn Vtroの研究にて多分化能を有することが確認された。骨芽細胞、軟骨芽細胞への分化については、各細胞への誘導実験を行った。骨に関しては石灰化能を細胞染色法(アリザリンレッド)および各種サイトカインの発現にて確認した。(アルカリフォスファーターゼ、Osteopontin)また骨関連遺伝子をRTーPcR法にて確認し各種遺伝子の発現を確認した。(Osteonectin,RUNK2,DLX5)さらにASCから分化させた培養骨芽細胞を、免疫不全マウスに移植し、骨新性能があることを確認した。今後はASCのIn Vivoにおける移植実験を中心に行う。詳細については以下の通りである。1フィブリンシートを基盤とした骨芽細胞シートの精製:ASC採取時に同一ドナーより採血した血液をRodellaらの報告にて開発された遠心分離システムMEDIFUGE○Rを使用しFibrinogenおよびThrombinを分画する。これらをシャーレ内で反応させ、成長因子を含んだFibrin重合体(フィブリンシート)を作成する。ASCを骨誘導下にて共培養した後に回収し、フィブリンシート時にシート内に封入させる事で骨芽細胞シートが精製できる。2ヌードマウスを用いた骨芽細胞シート移植実験:移植動物としてヌードマウス(BALB/c,雌性,6週齢)を用いる。吸入麻酔後に背部皮下組織内および頭部前頭骨骨膜下に切開を行い作成した骨芽細胞シートを移植する。移植後2,4,6週群を設定し、期間終了後に移植片の摘出を行う。また移植部位における細胞の生存は470nmのGFP照射装置にて確認を行う。また骨形態計測解析ソフトウェアは高額機器であるためレンタルにて対応する。3X線学的解析による形成骨の形態学的検討:摘出移植片は10%ホルマリン固定後動物用μCT撮影装置(R-mCT,Rigaku社製)を用い10マイクロメートルのスライス幅で撮影を行う。撮影した画像は骨形態計測解析ソフトウェア(TRI/3D-BON,RATOK社製)にて3次元構築を行い骨形成パターンについて形態学的に検討する。また形成された骨組織の微細構造、特に新生骨内への血管新生や同所移植(頭部骨膜下)、異所移植(背部皮下組織)における形成骨の相違点についても検討を行う。当研究施設には上記記載装置が無いため、当項目の実験は主に外部研究施設と連携し行う。今後の研究推進対策として以下の手順にて推進する。
nickase-Cas9を用いた新たなB型肝炎ウイルスDNA排除戦略

慢性B型肝炎患者には肝細胞癌の発症リスクが高いが、現行の治療では感染細胞内に存在するB型肝炎ウイルスDNAを完全に排除するのは困難である。ゲノム編集ツールであるCRISPR/Cas9は2つのDNA切断基質を有し、sgRNAによって認識されるゲノム配列に簡便にDNA2本鎖切断を引き起こす。しかしながら簡便であるがゆえに体内の細胞に想定外の遺伝子変異が起こるリスクも高い。今回われわれは片側のDNA切断基質が失活したnickase-Cas9とペアとなるsingle-guide RNAの組み合わることによって、体内の細胞の遺伝子変異リスクを低減した新たなB型肝炎ウイルスDNA排除戦略の構築を行う。
真核生物の転写調節因子の立体構造決定と制御配列DNA分子認識に関する構造=的研究

本研究の目的はマウスインターフェロン制御因子-2(Interferon Regulatory Factor-2,IRF-2)、大腸菌RNAポリメラーゼαサブユニットC末端ドメイン(CTD)などの幾つかの転写因子の溶液中での立体構造を決定し、その制御配列DNAの分子認識機構、他の転写因子との蛋白質-蛋白質相互作用を立体構造的に明らかにすることである。手法としては核磁気共鳴法(NMR)を用いる。大腸菌RNAポリメラーゼαサブユニットCTDについては、溶液中の立体構造を決定することが出来た。その結果、αサブユニットCTDは短いループに繋がれた4本のヘリックスとN末端、C末端にある比較的長いループ構造からなる事が判った。αサブユニットCTDはUPエレメントと呼ばれるエンハンサー配列に結合すると共に、幾つかのトランスアクチベータ-と相互作用する。DNAとの結合部位を、DNAとの複合体のNMR測定をすることによって推定した。また、トランスアクチベータ-との相互作用も変異体の立体構造上へのマッピングにより推定することが出来た。また遺伝研・上田均博士らとの共同研究として、昆虫の脱皮・変態に関わる転写因子FTZ-F1及び、そのメディエーターであるMBF1の立体構造解析、を開始した。MBF1のプロテアーゼによる限定分解によるFTZ-F1,TBP結合ドメインのマッピングを終えており、MBF1の67-180の113残基からなるドメインがFTZ-F1、TBPと相互作用するのに必要な領域であることが明らかになった。またMBF1全体とMBF1(67-180)のNMR測定により、この113残基のドメイン部分は主として安定な立体構造を持つのに対し、N末端の70残基程度は溶液中でフレキシブルな構造を取ることが示唆された。
遺伝子異常に起因する心不全の病態解明と治療法の開発に関する研究

特発性心筋症は原因不明の心筋疾患として定義され、難治性心不全や突然死を来たす予後不良の疾患である。また、高血圧性心筋症は高血圧の存在下に特発性心筋症と類似した病態を呈する。このような心筋症の病因や病態形成には遺伝的な要因が関与すると考えられている。そこで本研究では、特発性心筋症年高血圧心筋症の発症と密接に関連する遺伝子変異や、遺伝子多型を特定し、その機能変化の解明を通じて、難治性心不全の発症に関わる分子メカニズムを明らかにすること、さらにそれらの知見を心不全治療法の開発に資することを目的とした本研究によって、(1)タイチン,Tcap, MLP, Cyperなどの筋Z帯構成要素の変異が心筋症の原因となること、(2)拡張型心筋症変異によって筋Z帯要素間の結合性が減弱するが肥大型心筋症変異では逆に結合性が増強すること、(3)心筋への圧負荷ないし容量負荷によるストレッチ反応にはMLP-Tcap-Titin複合体が関与し、このZ帯複合体がセンサー機能を有すること、(4)ストレッチ反応にはZ帯タンパクのリン酸化制御が関わること、(5)Tcapに精合する新規増殖因子様タンパクの変異が高血圧症心筋症仁有意に関連すること、(6)当該増殖因子様タンパク変異はTcapとの結合を低下させることを明らかにした。さらに、(7)これらの変化が筋収縮のカルシウム盛受性制御の異常とも密接に関わること、(8)筋収縮のカルシウム感受性を人為的に増強させたM21トランスジュニックマウスが心肥大と突然死を来たす心筋症動物モデルとなることを示した。これらの知見は筋Z帯タンパク間の結合性を修飾変化させることで、ストレッチ反応のリン酸化制御事よび筋収縮緯のカルシウム感受性制御をターゲットとする治療法の開発が可能であるととを示唆する。Z帯構成要素に着目して、特発性心筋症患者集団における遺伝子変異ないし多型の検索を行い、病因変異と考えられる遺伝子変化が認められた場合には、酵母2ハイブリッド系を用いて蛋白間相互作用変化等の機能解析を行った。具体的には、テレトニン及びタイチン遺伝子に、肥大型および拡張型心筋症に関連する病因変異を複数見出した。機能解析では、肥大型(テレトニン2件、タイチン1件)の場合はいずれもZ帯構成要素間の結合性が増強し、これに対して拡張型心筋症関連変異(テレトニン1件、タイチン2件)の場合はいずれも結合性が低下した。一方、ヒトにおけるZASP遺伝子のスプライシングパターンが組織ごとにかなり異なっており、心筋特異的なアイソフォームが複数存在することを明らかにし、またゲノム構造が全16エクソンより成ることを解明した。さらに拡張型心筋症患者にZASP遺伝子内に病因関連変異を発見し、これがZASP蛋白のホモダイマー形成能低下とPKC結合性の増強をもたらすことを見出した。このことは、これまでにない全く新しい拡張型心筋症の病態形成経路の存在を示唆する。一方、ミオシン脱リン酸化酵素の抑制サブユニットであるM21を高発現するトランスジェニックマウスにおける肥大心筋を用いて、リツターメイトとの比較でGeneChipによる発現遺伝子変化の網羅的解析を行ったところ、これまでに肥大反応として知られていたANF、SACTの発現増強やNaKATPaseの発現低下を確認した。一方、機能未知の多数の遺伝子群が心肥大期に特発的に発現増強ないし低下することを認めた。また、これらのうちの一部は、高血圧性心肥大のモデルであるDSSラットの肥大心筋においても同様に発現変化することが確認された。特発性心筋症の分子病因および病態形成機構を解明する目的で以下の研究を行った。

肥大型心筋症(HCM)については、既知の原因遺伝子に変異を有する症例が家族歴が明らかな場合でも約50%に過ぎないことを明らかにし、ついで、変異が見出されない症例について候補遺伝子アプローチを行うことで、カベオリン3変異およびテレトニン変異を見出した。一方、拡張型心筋症(DCM)についても同様の解析を行い、既知の原因遺伝子に変異のある症例が約10%に過ぎないことから1候補遺伝子アプローチを行い、DCM患者の一部にMLP変異を見出した。また、MLP欠損マウスの解析から、MLPはストレッチセンサーを構成すること、その機能にはテレトニンとの結合が重要であることを見出した。さらにDCM患者でテレトニン変異およびタイチン変異を見出した。タイチンあるいはテレトニン変異はHCMとDCMの相方に見出されることから、それぞれの変異によるタンパク間結合能の変化を検討した結果、HCMで見出された変異はタイチンーテレトニンーMLP一アクチニンというZ帯構成要素間の結合性を増強するのに対し、DCMで見出された変異はこれらの結合性を減少させた。これらの知見はZ帯構成要素変異のうち・要素間の結合性を低下させるものはストレッチ反応の低下をもたらすことでDCMの発症を規定し、これに対して要素間の結合性を増強させるものはよりストレッチ反応が生じやすい状況をもたらすことで心肥大形成に至るという全く新しい概念をもたらした。これとは別にM21トランスジェニックマウスの心肥大期における遺伝子発現変化をDNAChipを用いて網羅的に検討した。特発性心筋症の分子病因および病態形成機構を解明する目的で以下の研究を行った。肥大型心筋症については、新規原因遺伝子としてカベオリン3変異を同定した。また、心筋症の原因となるカベオリン3変異の機能変化が肢帯型筋ジストロフィーの場合よりも軽度であることを解明した。このことは、同一遺伝子の変異であっても機能変化の程度によって心筋症となるか筋ジストロフィーとなるかが決定されることを示唆する。また、肥大型心筋症家系に見出したTcap変異はタイチン、カルサルチンへの結合親和性が増強することを明らかにした。これに対して、拡張型心筋症患者に見出されたTcap変異では、タイチン、カルサルチン、さらにMLPへの結合親和性が低下すること見出した。このことは、同一遺伝子の変異でも、機能変化の方向性が異なることで、全く違った心筋症病態を呈することを示す。さらに、新規の拡張型心筋症原因遺伝子としてCypher遺伝子変異を同定し、これによってLIMドメイン間の結合性が低下すると同時に、PKC結合性が増強することを明らかにした。これらのことは、心筋のストレッチ反応の低下が拡張型心筋症の病態形成に関連すること、またストレッチ反応にはカルサルチンを介したカルシニューリン(脱リン酸化酵素)と、Cypherを介したPKC(リン酸化酵素)のZ帯内分布変化が関与すること、ひいてはストレッチ反応にZ帯タンパクのリン酸化制御が関わることを強く示唆する。
腸管局所樹状細胞における抑制性シグナルの同定と炎症性腸疾患

腸管樹状細胞を機能的に細分化し、シグナル伝達機構を明らかにし、炎症性腸疾患との関わりを検討することを目的として研究を推進した。新たにCD70が活性化型と抑制型樹状細胞を区別するバイオマーカーとして利用できることが明らかにした。CD70は消化管粘膜固有層特異的に存在する樹状細胞集団の一部において高発現しており、他の臓器にはそのような細胞を認めなかった。更にCD70陽性粘膜固有層樹状細胞は、細胞外ATPの受容体であるP2XやP2Y受容体を高発現しており、ATP刺激によって、共培養したナイーブCD4T細胞をIL17を高産生するTH17細胞へと分化させることも見出した。即ちCD70陽性粘膜固有層樹状細胞は"活性化型樹状細胞"であると考えられた。腸内抗原が侵入した際の、免疫系活性化と抑制の双方の舵をとっているのは、腸管局所に存在する樹状細胞であると考えられる。しかし、あらゆる外的刺激に応じて腸管樹状細胞がどのようにシグナルを制御しているか、その理解は甚だ不十分である。特に、抑制メカニズムについては殆ど分かっていない。そこで本研究では、消化管における抑制性樹状細胞をin vivoでcharacterizeするとともに、抑制シグナル伝達機構を時空間的制御の観点から明らかにし、炎症性腸疾患との関わりを検討することが目的である。これまで抑制性樹状細胞は抑制性サイトカインであるIL-10を多量に分泌することが知られている。そこで本年度は、IL-10遺伝子領域に、YFPより明るいmutant蛍光タンパク質をコードするVenusをknock-inしたマウスを作製した。これによりVenusをindicatorとして、組織内での抑制性樹状細胞の局在や挙動をin vivoで観察することが可能となった。一方、消化管にはIL-17を産生するTH17細胞が多く存在することが知られているが、TH17細胞の分化を強く誘導する樹状細胞集団がCD70を強く発現することを見いだした。さらに、このCD70陽性TH17誘導性樹状細胞は、腸内細菌叢に由来するATPによって活性化し、IL-6やTGF-βを産生することでTH17細胞を強く誘導することも見いだした(論文投稿中)。腸管樹状細胞には、活性型樹状細胞集団と抑制型樹状細胞集団が存在するというエビデンスが報告されているが、おのおのの集団におけるシグナル制御メカニズムの解析は、その単離の困難さが障害となっている。そこで、腸管樹状細胞を機能的に細分化し、シグナル伝達機構を明らかにし、炎症性腸疾患との関わりを検討することを目的として研究を推進した。まず、様々な抗体を用いたFACS解析及び免疫組織染色→Sorting→機能解析、というサイクルを繰り返し、新たにCD70が活性化型と抑制型樹状細胞を区別するバイオマーカーとして利用できることが明らかにした。CD70は、消化管粘膜固有層特異的に存在する樹状細胞集団の一部において高発現しており、他の臓器にはそのような細胞を認めなかった。更にCD70陽性粘膜固有層樹状細胞は、細胞外ATPの受容体であるP2XやP2Y受容体を高発現しており、実際ATP刺激に対して、IL6,IL23p19等の炎症性サイトカインとともに、TGFβ活性化に関わるIntegrinaV,β8を強く発現するようになること、その際、共培養したナイーブCD4T細胞をTH17細胞へと分化させることも見出した。即ちCD70陽性粘膜固有層樹状細胞は、IL17を高産生するTH17細胞を強く誘導する“活性化型樹状細胞"であると考えられた。これらを論文として発表した(Nature.455:808-12,2008).一方CD70陰性粘膜固有層樹状細胞は、制御性T細胞を誘導しやすい、“抑制型樹状細胞"であると考えられるデータも得られた。すなわち、免疫抑制性サイトカインであるIL-10遺伝子領域にYFP(Venus)をknock-inしたマウスを作製し、詳細に検討したところ、消化管粘膜の多くの制御性T細胞がVenus陽性であり、CD70陰性粘膜固有層樹状細胞がその分化に関与していることを示唆するデータを得た。CD70陰性粘膜固有層樹状細胞の内、どういった樹状細胞が、どういった分子メカニズムで制御性T細胞を誘導しているのかを更に検討し、腸内細菌の刺激が重要であるというデータを得た。
代数曲線上のアーベル的共形場理論

レベル構造を持ったアーベル的共形場理論を体系的に研究した。共形場理論は点付リーマン面から真空の1空間と呼ばれる有限次元ベクトル空間を構成し,モジュライ空間においてそれらをファイバーとする連接層を定義し,そこに射影平坦な接続を入れることを目標とする理論である。理論には対応する頂点作用素代数が存在し,その性質により,アーベル的理論と,非アーベル的理論とが存在する。レベルMのアーベル的共形場理論は,リーマン面の半標準束のM階テンソルと関連があり,通常のアーベル的共形場理論はレベル1に対応している。通常特異点を持った代数曲線に対しては,その正規化から得られるリーマン面を考え標準束を定義するため(その場合は双対化束とよばれる),特異代数曲線の正規化であるリーマン面が連結でない場合は半標準束を定義できない。従って奇数のレベルMに対しては非アーベル的共形場理論のような因子化定理は成立しない。それどころか,アーベル的共形場理論においてはMが偶数の場合でさえ因子化定理が成立しないことをこの研究で発見した。従って,種数gの半安定曲線Cに対して,その真空の空間の次元はM^gをより大きくなってしまうのだが,モジュライ空間におけるCの近傍の非特異リーマン面から定まる真空の空間に対応するような部分ベクトル空間を構成することができた。具体的には,単位円板D上の安定曲線の族Fで,原点以外でのファイバーは非特異リーマン面であり,原点でのファイバーがCとなっているようなものを考える。そして,D上の層で,原点以外でのファイバーは対応する非特異リーマン面から定まる真空の空間であり,原点でのファイバーがCから定まる真空の空間の部分空間になっているようなものを構成した。このとき,上述の層には射影平坦接続を定義することができ,この部分空間の元からは,射影平坦な大域的正則切断を構成できることを証明した。共形場理論は点付リーマン面に対して、ある種の不変性を持った有限次元ベクトル空間を構成する理論である。このベクトル空間のことを共形ブロックと呼んでいる。共形場理論の中でWZW模型と呼ばれる理論は、有限次元単純リー代数のループ代数の中心拡大として得られる無限次元リー代数の既約最高ウエイト表現論と深く関わっている。特に可換リー代数のループ代数を中心拡大すればハイゼンベルグ代数と呼ばれる無限次元リー代数が得られるが、この代数を部分代数として含むような格子頂点作用素代数と呼ばれる。場からなる代数系を構成できる。この代数の表現論を用いて構成される共形場理論をアーベル的理論と呼ぶ。前述のハイゼンベルグ代数の既約最高ウエイト表現にはレベルと呼ばれる整数を定める必要があるが、このレベルにより理論は大きく影響を受ける。共形ブロックは相関関数と呼ばれる、多度数の多重微分型式により表されるが、真空期待値については具体的に求めることができ、その結果アーベル共形ブロックとテータ関数の空間との同型を示すことができた。ハイゼンベルグ代数のレベルが1の場合はbc系と呼ばれる共形場理論が構成できるのだが、レベルが2の場合は、2次特殊線型リー環でレベルを1としたWZW模型が得られることを示した。つまりこのレベルにおいては2次特殊線型リー環のループ代数の中心拡大と、特殊線型リー環のカルタン部分代数から構成される格子頂点作用素代数とが一致することがわかる。しかし、レベルが大きくなれば両者は異なる代数系となってしまう。そこで、一般のレベルに対しては両者の間に準同型を構成することを考え、その結果として得られる共形ブロックの間の写像を考察し、WZW模型をアーベル化することを考えている。