hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
社会資本の適正利用を目的とした地域の障害者歯科ニーズの把握と治療効果に関する研究

地域の障害者の歯科疾患に関する横断調査,障害者(関係者),歯科医療者へのアンケート調査および治療効果の精査(回顧調査)を行い,以下の結論を得た.(1) 35歳より高い年齢層において,歯科疾患が深刻である.(2)歯科疾患においては予防管理が効果的で,特に歯周疾患の対策が必要である.(3)通院に関する負担感が強いため,障害者専門歯科医療機関と一般歯科医療機関が連携して,患者のアクセスビリティを向上させる必要がある.地域の障害者の歯科疾患に関する横断調査,障害者(関係者),歯科医療者へのアンケート調査および治療効果の精査(回顧調査)を行い,以下の結論を得た.(1) 35歳より高い年齢層において,歯科疾患が深刻である.(2)歯科疾患においては予防管理が効果的で,特に歯周疾患の対策が必要である.(3)通院に関する負担感が強いため,障害者専門歯科医療機関と一般歯科医療機関が連携して,患者のアクセスビリティを向上させる必要がある.本研究の目的本研究は将来的な目標を,限られた社会資本である地域の障害者専門歯科医療機関,障害者受け入れ可能な一般歯科診療所を効率的に活用するシステムおよびネットワークを構築することとしている,研究期間中に,そのために必要な情報の蓄積と解析として(1)地域の障害者の歯科需要,(2)地域の歯科医療機関の障害者に提供可能なマンパワーと時間,以上2点の現状把握と将来の予測,(3)障害者歯科専門歯科医療機関の診療実績の精査による,障害者の口腔の健康維持・増進に必要な治療・口腔衛生活動の提供量に関するevidenceの作成,以上計3点を研究期間中の目的とする.(1)障害者歯科治療の治療効果および予防効果の評価を行うため,岡山大学医学部・歯学部附属病院の治療記録を精査し,データ収集および解析を行った.その結果の一部について第18回国際障害者歯科学会(スウェーデン・イェーテボリ市),第23回日本障害者歯科医学会(仙台市)において発表を行った.また下記の論文を関連学会雑誌にて発表した.(2)歯科検診内容,アンケートの質問事項の是非について岡山大学内の倫理委員会に審査を請求し承認された.この承認を受けて,以下の(3)-(5)の調査を開始した.(3)地域内の障害者の歯科疾患の実態を把握するため,岡山県内の障害者歯科医療機関,障害者施設,老人ホームでの歯科検診を行い,約180例のデータを得た.(4)地域の障害者や障害者の保護者,介護者等を対象として,口腔衛生活動や歯科受診の実態,歯科医療に対する意識についてのアンケート調査を行い,約120例の回答を得た.(5)地域内の歯科医療機関の障害者受け入れの実態と意識を把握するため,地域内の障害者を対象とした歯科医療機関病院歯科,一般歯科医療機関を対象としたアンケート調査を行い,約40例の返答を得た.本研究の目的本研究は将来的な目標を,限られた社会資本である地域の障害者専門歯科医療機関,障害者受け入れ可能な一般歯科診療所を効率的に活用するシステムおよびネットワークを構築することとしている.研究期間中に,そのために必要な情報の蓄積と解析として(1)地域の障害者の歯科需要,(2)地域の歯科医療機関の障害者に提供可能なマンパワーと時間,以上2点の現状把握と将来の予測,(3)障害者歯科専門歯科医療機関の診療実績の精査による,障害者の口腔の健康維持・増進に必要な治療・口腔衛生活動の提供量に関するevidenceの作成,以上計3点を研究期間中の目的とする.(1)障害者歯科治療の治療効果および予防効果の評価を行うため,岡山大学医学部・歯学部附属病院の治療記録を精査し,データ収集および解析を行った.その結果の一部について,第28回岡山歯学会(岡山市),第66回日本公衆衛生学会(松山市),第24回日本障害者歯科医学会(長崎市),において発表を行った.また下記の論文を関連学会雑誌にて発表した.また,前年度に引き続いて,以下の(2)-(4)の調査を行った.(3)地域内の障害者の歯科疾患の実態を把握するため,岡山県内の障害者歯科医療機関,障害者施設での歯科検診を行い,約400例のデータを得た.その結果の一部について,第24回日本障害者歯科医学会(長崎市),第18回日本疫学会(東京都)において発表を行った.(4)地域の障害者や障害者の保護者,介護者等を対象として,口腔衛生活動や歯科受診の実態,歯科医療に対する意識についてのアンケート調査を行い,約250例の回答を得た.(5)地域内の歯科医療機関の障害者受け入れの実態と意識を把握するため,地域内の障害者を対象とした歯科医療機関病院歯科,一般歯科医療機関を対象としたアンケート調査を行い,約60例の返答を得た.本研究ノ目的ハ,限ラレタ社会資本デアル地域ノ障害者専門歯科医療機関,障害者受ケ入レ可能ナ一般歯科診療所ヲ効率的ニ活用スルシステムオヨビネットワークヲ構築スルタメノ基礎資料ヲ収集スルコトデアッタ.研究期間中ニ,ソノタメニ必要ナ情報ノ蓄積ト解析トシテ(1)地域ノ障害者ノ歯科需要,(2)地域ノ歯科医療機関ノ障害者ニ提供可能ナマンパワート時間,以上2点ノ現状把握ト将来ノ予測,(3)障害者歯科専門歯科医療機関ノ診療実績ノ精査ニヨル,障害者ノ口腔ノ健康維持・増進ニ必要ナ治療

・口腔衛生活動ノ提供量ニ関スルevidenceノ作成,以上計3点ニ関スル研究ヲ行ッタ.研究内容ニツイテ岡山大学内ノ倫理委員会ニ審査ヲ請求シ承認サレタ.(承認番号137)(1)地域内ノ障害者ノ歯科疾患ノ実態ヲ把握スルタメ,岡山県内ノ障害者歯科医療機関,障害者施設ニオケル歯科検診ヲ行イ,540例ノデータヲ得タ.コノデータヨリ,地域ノ障害者ノDMF歯数オヨビ現在歯数ノ実態ニツイテ解析ヲ行ッタ.(2)地城ノ障害者ヤ障害者ノ保護者,介護者等ヲ対象トシテ,口腔衛生活動ヤ歯科受診ノ実態,歯科医療ニ対スル意識ニツイテノアンケート調査ヲ行イ,240例ノ回答ヲ得タ.マタ,地域内ノ一般歯科医療機関ヲ対象トシテ,障害者歯科医療トノ関ワリオヨビ障害者ノ受ケ入レ基準ニ関スルアンケート調査ヲ行イ,68例ノ回答ヲ得タ.以上ノアンケート結果ノ解析ヲ行ッタ.(3)障害者歯科治療ノ治療効果オヨビ予防効果ノ評価ヲ行ウタメ,岡山大学医学部・歯学部附属病院ノ治療記録ヲ精査シ,「障害者歯科診療ノ実態」,「障害者ニオケル歯冠修復物ノ保持期間」オヨビ「障害者歯科ノ長期管理患者ニオケル歯ノ喪失ノ実態ト喪失ニ関連シタ要因」ニ関スル解析ヲ行ッタ.以上3点ノ調査ヲ元ニ4編ノ雑誌論文ト3編ノ報告書(雑誌投稿予定稿)オヨビ研究統括報告書ヲ作成シタ.本研究ノ成果ハ,障害者歯科ニ関スル地域連携クリニカル・パス開発ノ基礎資料トシテ活用スル.
腫瘍拒絶におけるヘルパーT細胞の認識抗原および機能制御分子の解明

担癌生体内において腫瘍抗原特異的CTLを誘導するために重要な抗原提示細胞およびTh1/Th2バランス制御機構などを解明をし、Th1優位な免疫の活性化を介した新たな癌免疫療法を確立することを目的として研究を遂行した。その結果、以下の研究成果を得ることができた。1.癌治療においては、Th1主導免疫が重要であり、Th1細胞治療によって、Th1/Tc1サーキットが活性化されて腫瘍の拒絶を誘導できることを明確にした。2.骨髄細胞をGM-CSF、IL-3およびTh1サイトカインで活性化誘導したBMDC1がTh1細胞やTc1細胞の誘導に最適であることを明確にし、BMDC1,不活化癌Th1細胞を併用して癌ワクチン療法を行う事によって、腫瘍塊の完全退縮を誘導することができることを証明した。3.ヒト白血病患者末梢血から、GM-CSF,IL-3,Th1サイトカインを用いて自己白血病細胞に対して強い反応性を示す腫瘍特異的Th1細胞誘導法の確立に成功した。4.T細胞レセプター(TCR)や抗体単鎖遺伝子を用いた遺伝子改変癌特異的Th1細胞加工法の確立に成功した。とくに、クラスI拘束性TCR遺伝子の導入によって機能的なクラスI拘束性Th1細胞の加工が可能であることを世界に先駆け証明した。5.リポソームにCpGと癌抗原蛋白を封入することにより癌ワクチン効果が増強され、担癌生体においてもテトラマー陽性のCTLが誘導され、腫瘍拒絶を誘導できることを証明した。6.ヒト癌特異的Th1細胞の誘導法を確立して、NY-ESO-1,MAGE-A4などのヒト癌精巣抗原上のヘルパーエピトープを数種決定した。以上の成果をもとに来年度から北大病院にて樹状細胞癌抗原蛋白、CpGなどを用いた癌ワクチン・細胞治療の臨床研究を開始する予定である。本年度は、抗腫瘍免疫誘導に重要な樹状細胞(DC)サブセットの同定、並びにその作用機序について検討した。マウス骨髄細胞をGM-CSF+IL-3の条件下で誘導したDCをBMDC0,GM-CSF+IL-3+Th1サイトカイン(IL-12+IFN-γ)の条件で誘導したものをBMDC1,GM-CSF+IL-3+Th2サイトカイン(IL-4)の条件で誘導したものをBMDC2として実験を行った。その結果、ナイーブTh細胞をBMDC1と抗原の存在下で培養することによってIFN-γを高産生するTh1が誘導され、BMDC2と抗原の存在下で培養することによって、IL-4を産生するTh2が誘導されることが明確にされた。さらに、BMDC1とBMDC2においては、CTL誘導におけるAPC機能においても大きな機能的違いが存在した。すなわちBMDC1は効果的にアロCTL、を誘導することができたが、BMDC2の刺激では強いCTLを誘導することはできなかった。Th1サイトカインで活性化誘導されたBMDC1は、Th細胞の機能をバイパスして、単離したCD8^+T細胞からもCTLの誘導を可能にした。このBMDC1に依存的なCTLの誘導においては、IFN-γの産生は必ずしも必要とせず、むしろIFN-βが重要な役割を果たしていることも明確にされた。また、IL-2やLFA-1依存的なDC/CD8^+T相互作用がCTLにおいては重要なことも明確にされた。現在、このようなCTLやTh1を効果的に誘導させることができるBMDC1サブセットを用いた癌治療への応用をさらに検討している。

これまでの研究により、マウス骨髄細胞からGM-CSF+IL-3+Th1サイ卜カインの存在下で誘導した樹状細胞BMDC1は、最も強いTh1あるいはアロCTLの誘導を促進できる機能を有していることを証明してきた。そこで本研究では、BMDC1および抗原特異的Th1細胞の同系腫瘍治療への応用性を検討した。A20Bリンパ腫にOVA遺伝子を導入し、OVAを仮想癌抗原として細胞表面に発現するA20-OVAを実験に用いた。A20-OVAをBALB/cマウスに皮内投与して、腫瘍径が8mm程度になった段階で、以下の7種類の方法で担癌マウスにワクチン治療を開始した;(1)未処置、(2)MMC不活性化A20癌細胞、(3)不活性化A20癌細胞+OVAパルスBMDC1、(4)不活性化A20癌細胞+OVAパルスBMDC2、(5)不活性化A20癌細胞+OVA特異的Th1、(6)不活性化A20癌細胞+OVA特異的Th1+BMDC1、(7)不活性化A20癌細胞+OVA特異的Th1+BMDC2。その結果、(1)群に比較して、(3)(7)の処置群では優位な腫瘍増殖の抑制効果が認められた。なかでも、(6)の処置により、80%のマウスが完治し、それらのマウスにおいてはIFN-γ産生型のTh1細胞や、A20-OVAに対する抗原特異的CTLが誘導されることが示された。以上の結果から、癌に対するワクチン療法においては、不活化A20-OVAと共に、BMDC1並びにTh1細胞を用いた細胞治療が有効であることが明確にされた。すでに、ヒト白血病患者末梢血から自己腫瘍特異的なTh1細胞を誘導できる系も確立したので、その臨床応用性について今後検討する予定である。担癌生体における強い免疫抑制を打破して、癌特異的CTLを生体内で人為的に誘導できる方法を確立することができれば癌免疫療法の有効性を高めることができる。世界中の多くの施設でMHCクラスI結合性癌抗原ペプチドを用いた癌ワクチン療法の臨床応用が試みられているが、未だ満足のいく効果が認められたとは言い難い。現行の治療法より、さらに効果的な癌特異的免疫療法を開発するためにはヘルパーT細胞、特にTh1細胞の癌免疫療法への応用性を十分検討する必要性があると考えられる。本研究においてはヘルパーT細胞、特にTh1細胞を軸とした新たな癌治療法の開発を目的に研究を行い以下の点を明らかにした。1.癌治療においては、Th1主導免疫が重要であり、Th1細胞治療によってIFN-γ産生能を有するCD8^+CTLが効率より誘導されることが証明された。すなわち、Th1/Tc1サーキットが活性化されて腫瘍の拒絶を誘導できることが明確にされた。2.マウス骨髄細胞をGM-CSF+IL-3とTh1サイトカインで活性化誘導したBMDC1がTh1細胞やTc1細胞の誘導に最適であることを明確にした。さらに、BMDC1,マイトマイシンC不活化癌細胞、Th1細胞を併用して癌ワクチン療法を行う事によって、腫瘍塊の完全退縮を誘導することができることを証明した。3.ヒト白血病患者末梢血や骨髄細胞から、GM-CSF, IL-3, Th1サイトカインを用いて白血病由来DCを誘導し、さらにIL-2加えることによって自己白血病細胞に対して強い反応性を示す腫瘍特異的Th1細胞を誘導できる培養法の確立に成功した。
多変量時系列の状態空間モデルによる因果解析とその神経・生理学への応用

内容本研究では次のような4つの研究プロジェクトで取得されるデータに対する解析を同時並行的に行う。(1)両手の二次元運動における大脳支配と非同期性に関する研究(2)幼児の教室内学習時における注意集中と飽きに関する研究(3)母親からおよび運動する物体を通した乳児における因果的事象生起の知覚に関する研究(4)視覚刺激と大脳皮質野におけるfMRI BOLD信号に関する研究意義本研究の意義では,神経学および生理学分野における時系列解析の応用のための新しい統計的モデリング法を研究することである。このような学際的な研究は医学・生物学・生理学的な研究における分析の視点を拡大することに寄与する。重要性赤池によるノイズ寄与率を多変量自己回帰モデルから多変量移動平均自己回帰モデルへ,さらには一般線形状態空間モデルへ拡張することは,因果性解析における一つのブレークスルーであるが,状態空間モデルを更に非定常で分散不均一のケースに拡張すること,そしてそれをノイズ寄与率の理論と結合することがその次の不可欠な要請である。本研究ではそのような拡張を通じて,諸科学で産出される時系列データから従来よりも幅広い情報を抽出する方法論を開発する。
確率微分方程式とマリアヴァン解析の新展開

係数の連続性が悪い場合の確率微分方程式の解の推移確率密度関数の初期値と密度の変数に関する連続性についての研究を行い、係数の連続性に非常に弱い仮定しか与えなくても初期値に関するヘルダー連続性が得られることが分かった。また密度の変数に関しても係数に対する弱い仮定の下で、ドリフト項が無い場合とほぼ同程度の連続性を持つという結果を得た。この推移確率密度関数の連続性は2階線形放物型偏微分方程式の基本解の空間変数に対する連続性に対応している。その他にもランダム環境中のブラウン運動の再帰性や、マリアヴァン解析とシュタインの手法を用いた確率変数列の分布の収束に関する結果を得た。本年度は主となる研究として、係数の連続性が非常に悪い場合の放物型偏微分方程式の基本解の初期値に関する連続性の度合いを、確率微分方程式を用いて調べるという研究を行った。具体的には、拡散項に当たる2階微分の係数行列は対称で無いような型で、1階微分の係数ベクトルと0階微分(掛け算項)の係数は有界可測のみを仮定する場合に、どの程度初期値の連続性が得られるかを調べることを目標としている。この研究では、ピン止め拡散過程を用いて基本解を記述し、さらに2つの拡散過程を衝突させる様なカップリングを用いて初期値のずれに関する評価を行っている。ここで、ピン止め拡散過程をうまく扱うため、2階微分の係数行列が空間の次元に応じたソボレフ空間に属するという仮定を置き、さらにカップリングの手法がうまく働く様に2階微分の係数行列に連続という仮定を置いている。このような手法で研究した結果、考えていた偏微分方程式の基本解は初期値に関して、1より小さい任意の数を指数としたヘルダー連続性が得られることが分かった。また、別の研究として4次モーメントの定理の拡張に関する研究も行った。4次モーメントの定理とは任意に固定された次数のウィーナーカオスに属する確率変数列で分散が1に収束するものに対して、この確率変数列が標準正規分布に収束することと4次モーメントが3に収束することは同値であるという定理である。この定理の証明は非常に技術的であり、類似の定理についてはほとんど知られていない。そこで、本研究では収束先が標準正規分布でない場合に何が成り立つのかを調べた。その結果、4次モーメントの定理の類似の定理とまではいかないものの、関係する多くの命題を示すことができた。本年度は主たる研究として、滑らかさの悪い係数を持つ非拡散線型放物型偏微分方程式の解の空間変数に関する連続性の度合いについての研究を行った。これは昨年度の研究内容をさらに追及し、より深い成果を求めたものである。昨年度との研究方針の違いは、基本解を直接考えるのではなく、解について先に考えたところである。これによりピン止め拡散過程を扱う必要が無くなり、基本解に対する評価を行う必要が無くなった。そのため、昨年度行った議論を著しく簡素化することができ、また多くの仮定を外すことができた。具体的には、2階微分の項の係数行列が空間に関して連続であり、その連続性の度合いが時間パラメータに関して一様であること、さらに2階微分の項の係数行列が一様正定値行列となること、1階微分の係数及び0階微分(掛け算項)の係数が有界可測であることを仮定した下で、解のヘルダー連続性に関する結果を得た。これに加えて方程式が有界な基本解をもつことを仮定すると、基本解が初期値に関する空間変数に関して任意の指数に関するヘルダー連続性を持つことが得られる。この結果は昨年度の結果を大きく改良したものとなっている。また、2階微分の項の係数行列が空間変数に関してディニ連続であり、その連続性の度合いが時間パラメータに関して一様である場合についても考察を行った。この場合に方程式が有界な基本解をもつことを追加で仮定すると、基本解が初期値に関する空間変数に対してリプシッツ連続となることが得られた。証明の手法は昨年度の研究と同様に主にカップリングの手法を用いている。この研究成果は既に論文としてまとめ、現在投稿中である。本年度はその他にも、過去に依存する確率微分方程式の解の近似に関する研究、ランダム環境中の拡散過程の研究、ウィーナーカオスの収束に関する研究を行った。これらの研究についても成果をそれぞれ論文としてまとめ、現在投稿中である。本年度は主たる研究として、マルコフ型確率微分方程式に経路依存型の有界可測関数をドリフト項に付け加えたような経路依存型確率微分方程式の解の時刻ごとの密度関数の存在とその連続性の度合いについて研究を行った。鍵となる手法はギルサノフ変換であり、ギルサノフ変換により経路依存型確率微分方程式の解を元のマルコフ型確率微分方程式の解で表現し、その式を摂動の式とみなすことによって解析を行った。この研究で用いた摂動の式は作用素論で現れる摂動の式の確率論的表現を用いた類似となっていて、確率論的表現の利点として経路依存型ドリフト項を加えるような摂動をよく知られた摂動と同様に扱えることに着目したのがこの研究である。一般に、経路依存型確率微分方程式に対応する偏微分方程式は存在しないと考えられている。そのため、ここで扱う確率微分方程式の解の性質についての偏微分方程式論から帰着される結果はない。そこで経路依存型確率微分方程式に対しては確率論的手法で議論するしかないのであるが、これまで確率論的手法で確率微分方程式の密度関数の連続性を調べるためにはマリアヴァン解析を用いるのが主流であり、マリアヴァン解析を適用して密度関数の連続性の度合いを調べるためには全ての係数のリプシッツ連続性が必要であった。

この結果は摂動の手法をとることにより、マリアヴァン解析を使うことなく、確率微分方程式の解の密度関数の連続性を調べたことに意義があると考えている。この結果は既に論文としてまとめ、現在投稿中である。また、以前投稿していたランダム環境中のブラウン運動の挙動についての論文、及び経路依存型確率微分方程式の解の収束の速さについての論文の査読者からの助言に応じてそれぞれの論文での議論の修正や簡素化に関する研究も行った。それによりこれらの論文は学術雑誌への掲載が決まった。本年度主たる研究として行った経路依存型確率微分方程式の解の時刻ごとの密度関数の存在とその連続性の度合いについて研究では、これまでマリアヴァン解析を初めとする確率論的手法では扱えなかった、係数がリプシッツ連続ではないような確率微分方程式に対して、確率論的手法で解の密度関数の存在と連続性の度合いを得ることができた。これまで係数がリプシッツ連続でない場合の確率微分方程式の解の密度関数の連続性の度合いを求める際には、偏微分方程式論から得られる結果に帰着させていたが、確率論の範囲内で議論できるようになったことに意義があると考えている。また、当初は想定していなかった作用素論における摂動との関係を明確にすることができ、さらに経路依存型ドリフト項を加えるという摂動が扱えるという明確な確率論的表示を用いた場合の利点を見いだせたことも、本研究の成果であると考えている。現在のところ未だ確率論的表示の利点を用いた応用は経路依存型確率微分方程式の密度関数の存在とその連続性の度合いのみであるが、今後更なる確率論的表示の利点を用いた応用があると期待している。また、以前投稿していたランダム環境中のブラウン運動の挙動についての論文、及び経路依存型確率微分方程式の解の収束の速さについての論文も、査読を経てより良い形で学術雑誌にて公開されることになり、これらについても計画通りに進んでいる。以上の理由から、上のような自己評価を行った。今年度は主にファイ4確率量子場モデルの不変測度に関する研究を行った。この確率量子場モデルは非線形確率偏微分方程式における1つのモデルで、その中でも繰り込みを必要とする難しい問題として、長年多くの数学者が取り組んできたものである。近年Hairer氏の貢献により急速に発展、彼は自身のアイデアを抽象化し正則構造の理論を打ち立てた。その理論は非常に抽象的であるので、従来の確率解析の手法を用いて議論したいというのがこの研究である。その中でも特に、ラフパス理論を用いている部分を確率微分方程式を用いて議論しようというものである。この問題を確率微分方程式の手法によって議論することにより、既存の様々な結果をこの問題に適用できるようになり、その結果この話題を大きく発展させることができると考えている。この研究では特に、確率微分方程式を用いて不変測度についての研究を主に行った。尚、この問題の難しさは無限次元空間を有限次元空間で近似した際に、係数が発散するような確率微分方程式の列が現れる部分であり、その際にマリアヴァン解析に現れるウィーナーカオスの計算を行っている。この研究は現在も継続中である。また、解析半群の理論を用いたマルコフ半群の強フェラー性とレゾルベントの強フェラー性の関係についての研究も行った。
がん原遺伝子RASの活性化異変が引き起こす遺伝子サイレンシング機構の解明

がん細胞のDNAに起こる突然変異はさまざまな遺伝子の発現パターンを変化させて、がん細胞の増殖能力や生存能力を異常なまでに活性化する。本研究では、がん細胞で最も高頻度に起こるRAS遺伝子の突然変異が細胞死を促す遺伝子の転写を抑制する分子機構を解析した。その結果、Erk2タンパク質のリン酸化酵素活性が転写抑制に必要であることを見出した。また転写が抑制されるときには、遺伝子周辺でヒストン修飾などのクロマチン環境が大きく変化するが、これは遺伝子の転写が抑制されたことが引き金となって起きていることが明らかになった。本研究では、がん原遺伝子RASの活性化型の変異が、がん抑制性の遺伝子群を転写抑制(サイレンシング)する分子機構を解明する。平成26年度には以下の2点を主な目標として研究を遂行した。1) shRNAライブラリのスクリーニングにより、Fas遺伝子をサイレンシングする因子を同定する。2) RASによるサイレンシングの標的遺伝子を新たに同定する。Fas遺伝子をサイレンシングする因子を同定するために、shRNAライブラリのスクリーニングを実施した。遺伝子サイレンシングが起きているFas低発現細胞にshRNAライブラリを導入した後、Fasの発現量が増加した細胞をフローサイトメトリーにより分取した。分取した細胞ではサイレンシングの制御因子がノックダウンされていると仮定し、shRNAの配列とその標的遺伝子を同定した。同定した遺伝子がサイレンシングに寄与している可能性を数値化した結果、最も可能性の高い遺伝子はErk2タンパク質をコードするMapk1遺伝子であった。Mapk1に対する6種類の異なるshRNAを、遺伝子サイレンシングが起きているFas低発現細胞に導入したところ、Fasの発現量が増加し、遺伝子サイレンシングが起こらなくなることを確認した。この効果はノックダウンの効率とよく相関するとともに、shRNA抵抗性のMapk1 cDNAによりレスキューすることができた。これらの結果からErk2タンパク質がFas遺伝子のサイレンシングにはたらいていることを明らかにした。一方、RASシグナルに応答してサイレンシングされる新たな遺伝子を探索した。RASの活性化型変異体を発現した細胞のトランスクリプトームを解析し、RASシグナルに応答して転写抑制される遺伝子を約100個同定した。このうちRAS依存的かつErk2依存的に転写抑制されている遺伝子はFas遺伝子を含む約30個であった。本研究では、がん原遺伝子RASの活性化型の変異が、がん抑制性の遺伝子群を転写抑制する分子機構を解明する。平成26年度までに、RASの下流のリン酸化酵素Erk2の酵素活性が転写抑制に必要であることを示した。また、RASシグナルに応答して転写抑制される30個の遺伝子を新たに同定した。平成27年度には、Erk2がRNA polymerase II(RNP2)をリン酸化して、標的遺伝子を転写抑制している可能性を検証した。活性化型RAS遺伝子を発現したNIH3T3細胞では、RNP2のリン酸化状態が亢進しており、RASシグナルによってRNP2がリン酸化されていることが示唆された。そこでChIP解析により、転写抑制される遺伝子の周辺にErk2が結合しているか検証したが、本研究ではErk2とクロマチンとの結合を示す証拠は得られなかった。Erk2は核質でRNP2をリン酸化して、そのクロマチン結合能と標的遺伝子の発現パターンを変化させているのかもしれない。また平成27年度には、ヒストンH3K27me3修飾がEphx1遺伝子の転写抑制において果たす役割を解析した。CRISPR-Cas9実験系を用いて、Ephx1遺伝子の転写開始点周辺のDNA配列を欠失させ、Ephx1遺伝子の転写を強制的に停止させた。その結果、転写が停止したEphx1遺伝子周辺では、RASシグナル非依存的にH3K27me3修飾量が増加した。このことから、ヒストンメチル化酵素はRASシグナルに応答して標的遺伝子にH3K27me3修飾を導入するのではなく、単に転写が停止した遺伝子にH3K27me3修飾を導入していると考えられた。研究期間全体を通じて、細胞のがん化の過程で起こるRAS遺伝子変異とそれに伴う細胞増殖シグナルが、がん抑制性の遺伝子を含む遺伝子群を転写抑制する分子機構を明らかにした。H26年度の目標のひとつは、shRNAライブラリのスクリーニングにより、Fas遺伝子サイレンシングの制御因子を同定することであった。スクリーニングでは、4,554個の遺伝子に対して設計された27,449個のshRNAから成るライブラリを使用した。高い精度で制御因子を同定するために、独立した3回のスクリーニング実験を行い、shRNAとその標的遺伝子がサイレンシングに寄与している可能性を数値化した。その結果、最も可能性の高い遺伝子としてErk2タンパク質をコードするMapk1を同定した。一方で、RASの活性化型変異体を発現した細胞では、Erk2によってRNAポリメラーゼIIがリン酸化されていることを見出した。これらの結果から、Erk2はサイレンシングの標的遺伝子の近傍でRNAポリメラーゼIIをリン酸化することにより、転写を抑制与している可能性が考えられた。

H27年度には、RASシグナルがErk2のクロマチン結合能に与える影響を解析し、サイレンシングの分子機構を解明する。H26年度のもうひとつの目標は、RASによりサイレンシングされる遺伝子を新たに同定することであった。はじめに次世代シークエンサーを用いたトランスクリプトーム解析により、RASシグナルに応答して転写抑制される約100個の遺伝子を同定した。これら100個の遺伝子の中から、Erk2のノックダウンによりサイレンシングが解除される約30個の遺伝子を見出し、これらをRAS-MAPKシグナルによるサイレンシングの標的遺伝子として同定した。H27年度には、これらの標的遺伝子を解析の対象として、ヒストンH3K27me3修飾がRAS-MAPKシグナルを介したサイレンシングに果たす役割を明らかにする。細胞生物学H26年度の研究の結果、Fas遺伝子をサイレンシングする制御因子のひとつとしてErk2タンパク質を同定した。RAS-MAPKシグナルが活性化した細胞では、Erk2が標的遺伝子の近傍でRNAポリメラーゼIIをリン酸化することにより、転写を抑制与している可能性がある。そこでH27年度にはErk2が遺伝子サイレンシングに果たす役割を検証する。はじめにErk2のクロマチン結合能をChIP-qPCRにより解析する。ChIP解析はMNaseを用いた酵素法を採用し、Erk2の微弱なクロマチン結合を高感度に検出できるように工夫する。Erk2とクロマチンとの結合が検出された場合はErk2のChIP-seq解析を行い、Erk2が結合するクロマチン領域を網羅的に同定する。すでにRAS-MAPKシグナル依存的にサイレンシングされる標的遺伝子を同定したので、これらの遺伝子におけるErk2結合領域を明らかにする。またH27年度には、遺伝子サイレンシングにおけるヒストンH3K27me3修飾の役割を解明する。本研究の代表者らは、RAS-MAPKシグナルに応答して遺伝子の転写が抑制された後、遺伝子周辺のH3K27me3修飾量が増加することを明らかにしたが、その分子機構と役割は不明である。遺伝子サイレンシングの過程で、Erk2がH3K27me3修飾酵素PRC2を引き寄せている可能性をChIP解析とErk2のノックダウン実験により検証する。また、転写抑制の後に起こるH3K27me3修飾量の増加が転写抑制状態の安定な維持に果たす役割を、PRC2のノックダウン実験により調べる。PRC2のChIP解析はすでに実験系を確立した。また、PRC2のノックダウン実験に使用できるshRNAを取得済みである。H26年度にはshRNAライブラリのスクリーニングを実施し、Fas遺伝子サイレンシングの制御因子を同定した。
温熱および冷庵療法が咀嚼筋に与える効果の画像的評価

安静後にガム咀嚼(4分)を行い、ガム咀嚼後、咬筋部に温度刺激を加えない時と、咀嚼直後に容器接触法(プラスチック製容器に温水を入れ接触)にて温度刺激を行った時の経時的変化を観察した。安静時と咀嚼直後から4分毎にMRI撮像し、主に拡散情報について解析し、拡散係数(ADC)mapを作成した。おもに灌流(血流)を反映するADC (b<200)では、ガム咀嚼のみの場合は長い時間持続した。一方、温熱刺激した場合では、4分の時でも大きな増加は認めなかった。温熱刺激により周囲組織の血管拡張をもたらし、咬筋内の充血、浮腫性変化を軽減させたためと考えられた。ボランティアを室温21°CのMRI室にて安静にし、その後ガム咀嚼(4分)を行った。ガム咀嚼後、咬筋部に温度刺激を加えない時と、咀嚼直後に容器接触法(プラスチック製容器に温水を入れ、接触)にて温度刺激を行った時の経時的な変化を観察した。容器の中の温度は、41°Cである。ガム咀嚼前、咀嚼直後、4分後、8分後、12分後でMRIを撮像し、主に拡散情報についての解析を行った。b-factorは0.20.40.80.120.200.300.500,700,900s/mm2の11個を設定し、ADC mapは、灌流をおもに反映するb factor 200以下(ADC (b<200))と拡散を主に反映する200以上(ADC( b>200))の2種類にわけて作成した。ADC (b<200)の場合、ガム咀嚼のみの場合は咀嚼終了後、12分でもADC(b<200)は、増大したままであった。一方、温熱刺激した場合では、ADC (b<200)の変動は、ガム咀嚼のみの場合にくらべて少なく、ADC値も低値であった。一方、ADC (b>200)の変化は、ADC (b<200)と比較して小さかった。なお、この場合もADC値はガム咀嚼のみの場合にくらべてADC値が低値であった。b-factorが小さい時は、主に灌流を反映しているといわれる。咀嚼によりおこる筋肉内の血流増加や浮腫がおこるが、温熱刺激により軽減される結果となった。このことは、筋肉周囲の血管拡張による影響と考察される。第一に21°CのMRI室にボランティア(7名)を安静にさせ、ガム咀嚼(5分)をさせた。ガム咀嚼前、咀嚼直後、4分後、8分後、12分後で、MRIを撮像し、おもに拡散情報についての解析を行った。b factorは、0, 10, 20,40,80, 120,200,300,500,700, 900の11を設定した。ADC mapは、灌流をおもに反映するb factor 200以下(ADC b<200)と拡散を主に反映する200以上(ADC b>200)にわけて、2種類作成した。ADC b<200は、咀嚼直後から高い値となり、4分後8分後で、最大になり、その後も、12分後まで比較的高い値となった。一方、ADC b>200の変化は、ADC b<200に比較し、小さく、やや早い時間で、咀嚼前の値に近づいた。この事より、血流変化は、咀嚼後比較的長い時間にわたって持続する事が示唆された。次に咬筋部に温度刺激を行い、変化をMRで観察した。二つの手法、ポンプ法(温水を循環させ、チューブを接触させる。)、容器接触法(プラスチック容器に温水をいれ、接触させる。)温度を保てるため、ポンプ法がよいと予想されたが、接触面積が小さく、温度を感じにくいため、H24年度はおもに容器接触法をおこなった(5名)。容器の中の温度は、25°C、30°C、35°C、40°C、45°Cである。温度45°Cでは、咬筋のADCは、増大したが、体温以下の25°C35°Cでは、増大傾向はなかった。

なお、容器内の温水のADCは、温度変化を反映し、温度の上昇とともに増大したが、接触面付近の皮下脂肪などはそのような傾向なく、単なる温度変化を反映しているは考えにくく、やはり、血流量などの生理学的な変化を反映しているものと考えられた。H24年度は、MRIの拡散強調画像の画質向上のための撮像法の確立ができた。また、複数のb factor設定による見かけの拡散係数(ADC)を算出するアプリケーションの準備をおこない、DICOM dataをもとに、PC上でADC mapを作成する事が可能となった。健常者によるボランティア実験で、ガム咬みしめによるADCへの影響を検討した。次に安静状態で、温熱刺激(25°C45°C)により咬筋のADCがどのように変化するかの基礎実験をおこなった。H24年度は、おもに、温度刺激法の検討をおこなった。ボナロンチューブに温水をポンプにて循環させ咬筋部に接触させる方法(ポンフ法)とプラスチック製容器を直接咬筋部に接触させる方法(簡便法)をほぼ確立した。いずれも、画像にアーチファクトを生じず、十分な画像的な解析ができると考えられた。ただし、ポンプ法では、チューブの大きさなど、チューブと筋肉との接触面積、循環する水の量など検討する項目が残った。まず、現在検討中のポンプ法での刺激に関して、チューブと筋肉との接触面積、循環する水の量など検討を行う。そのうえで、H24年度は、安静時での、温熱刺激した場合の咬筋のADCなどの変化を検討したが、今後は、咬合負荷後を行った状態で、温度刺激を行い変化を検討する。また、現在、拡散情報に関しては、mono-exponential法で検討したが、今後は、血流の関与(perfusion)と真の拡散(diffusion)とを区分する為にbi-exponential法での検討を考えている。H25年度は、昨年度に引き続き、安静時ガム咬みしめ後の変化を5名、ガム咬みしめ+温度刺激簿の変化を10名程度検討する予定である。温熱刺激法の改良のため、温水循環させるシステムの改良の予算が必要である。拡散画像などの、膨大な画像データが発生し、bi-exponentialでの解析が必要な事もあり、専用の解析端末、データ保管装置が必要である。また、研究者一人の国内学会、研究打ち合わせのために、国内学会3回の旅費を想定している。
離散化による1次元体の非線形ダイナミクス解析

前年度までの研究で得られた弾性体の離散モデルは、連続極限との対応を考えることにより3次元空間を自由に運動する場合の解析において非常に有用である事が示された。その離散モデルはコッセラー理論の離散化に相当したものになっている事が分かった。また、線形伝播の波動の群速度を調べた結果、ねじり波・たわみ波とも理論と一致し、曲げやねじりの機構についても良いモデルが出来た。さらに数値計算する場合に置いてその新しく得られた基礎式はもともと離散であり、陽解法なので従来の様々な手法よりも速く弾性体の位置を時間の経過とともに計算してゆくことが出来る。そして離散モデルの良い点である境界条件の設定の容易さと相俟って、今回の弾性モデルは工学的な研究にも有用であることが明らかになった。次に、具体的な問題として、天井クレーンによる荷物の輸送の問題を計算し、その荷揺れが最も少なくなる輸送方法を見出すことが出来た。それはうまく振動の周期と運搬時間を合わせることにより得られた。フレキシブルな紐でも振動という概念が有用であることが分かった。さらに弾性ひもの巻き取りの際の不安定性について、その境界条件をうまくシミュレーションする事に成功した。これは宇宙技術のテザーの不安定運動でも研究されている重要な課題であるが、今後は長さが変化する場合の紐の運動の抑制法を今回の離散モデルを用いて検討してゆくことが課題である。当初の研究目的通りに、1次元弾性体のバネと質点を用いた離散モデル化がほぼ完了した。2次元平面を動く場合に関しては、そのモデルは連続極限で弾性論のコッセラ-理論による1次元基礎式に一致することを示すことが出来た。従って理論的に妥当なモデルであることがわかる。3次元空間における1次元弾性体の離散基礎式に関してもほぼ完成し、数値計算のプログラムも完成した。特にこの3次元空間中を運動する1次元体は、拡張されたオイラー角の導入により新しい差分方程式を得ることが出来た。得られた方程式系はソリトン方程式と密接に関係しており、2次元空間へのリダクションで変形KdV方程式の離散版に帰着させることが出来る。さらにこの方程式は連続版では特殊な場合に非線形シュレディンガー方程式を含むことが分かっており、新たに離散板のソリトン方程式を沢山含んでいることが予想される。従ってこれらの方程式の厳密解を利用して大変形運動が解析できる可能性がある。また、本研究で得られた3次元空間を運動する1次元体の離散基礎方程式は数値計算をする際に陽解法で解くことが出来るので、従来の有限要素法による運動解析よりも簡単に精度良く計算できる利点が挙げられる。そして、得られた離散基礎方程式について境界を動かすことにより2次元平面内でのループソリトンの形成の様子を調べた。ループソリトンは曲げモーメントがない状態できれいなループになって伝わるが、曲げモーメントが入ると曲げの反力によりループの形成が困難になり、曲げモーメントがある程度大きくなるとループは形成されず単なるたわみ波に転移することが分かった。
豚の生育段階及び小腸部位での各消化酵素活性の違い

【目的】子豚は早期離乳によって絨毛が短くなり,その後の発育が影響を受ける。この時期の小腸絨毛高さと消化酵素活性には正の相関があり,絨毛萎縮で食物の消化が不完全になり,豚が発育不全になると考えられている。一方で,離乳から育成期にかけて生育段階毎に絨毛高さと消化酵素活性の相関を検討した事例は殆どない。そこでほ乳期から育成期まで,飼料が異なる度に豚を剖検して小腸絨毛高さと消化酵素活性との関連を検討した。【方法】養豚場からほ乳期(21日齢5頭),離乳前期(36日齢4頭,人工乳前期飼料),離乳後期(10週齢4頭,人工乳後期飼料)及び育成期(14週齢4頭,育成期飼料)の子豚を供試した。小腸を摘出し,8等分して胃側を小腸1,盲腸側を小腸8とした。各小腸の中央部を常法によりHE染色標本作製後,絨毛高さを測定した。各小腸残部の腸粘膜から粗酵素液を調製した。タンパク質濃度,マルターゼ(MA),スクラーゼ(SU)及びラクターゼ(LA)活性を測定した。【結果及びまとめ】小腸全体の絨毛高さと2糖類酵素活性の相関は,ほ乳期ではLAが正の相関を示した(r=0.32)。離乳前期では,3酵素とも絨毛高さと正の相関を示し,MAが最も高かった(r=0.69)。離乳後期では,3酵素とも正の相関を示し,LAが最も高かった(r=0.59)。育成期では,3酵素とも相関係数は低かった。酵素活性が他の部位と著しく異なる小腸1及び8を除いた所,SU(r=0.59),及びMA(r=0.37)に正の相関が認められた。以上より離乳から育成期にかけても2糖類消化酵素活性と絨毛高さは正の相関を示すことが示唆された。乳酸菌製剤など絨毛の高さを高くする物質は離乳後の一時期だけでなく,その後の投与も有効である可能性も示唆された。我々の報告では,養豚現場では育成期の子豚が消化不良性の下痢を頻発すると報告していることから,育成期の絨毛の高さを高くすることでこれらの下痢を解消できるかもしれない。
大規模システムLSI物理設計基盤技術の研究

大規模システムLSI物理設計基盤技術として,フロアプラン手法、超高速回路のクロックスキュー最適化手法,および、物理設計と連携した上流設計手法の研究を行なった。そして、フロアプランでは従来比で配線長を約20%、計算時間を70%85%削減する手法を提案した。また、クロックスキュー最適化ではラグランジュ緩和法を、上流設計手法では最小コストフローを用いたスケジューリング手法を提案し、いずれも従来を上回る結果を得た。本研究では大規模システムLSI物理設計基盤技術の確立を目指し,連結度の強いセル同士をまとめる「クラスタリング」,クラスタレベルでの配置の最適化を行う「フロアプラン」およびセルレベルでの「配置最適化」の各アルゴリズムの研究開発を行っている。平成17年度はまず3000個程度のクラスタを想定した最適化基盤技術の開発とプロトタイプ作成による評価実験を行った。具体的な研究実績は以下のとおりである。(1)高速クラスタリングアルゴリズムの開発高速で高精度なクラスタリング実現のため,「セル連結度の評価関数」および「Heap構造を利用し,連結度の強い順にセルのクラスタリングを行うための高速アルゴリズム」の開発を行い,プロトタイプの作成および標準ベンチマークデータによる評価を行った。評価結果では20万セルのデータの処理時間が3秒以下と極めて高速であった。(2)大規模フロアプランアルゴリズムの開発:従来の局所探索法に替え,Simulated Annealing法をベースとしたフロアプラン最適化アルゴリズムを開発し,企業から提供された実データを用いて評価を行った。その結果,3000ブロックレベルでの収束回数をこれまでの約1/3に減少できることを確認した。また,平行して,特定ブロックの位置を固定するための手法の理論的検討を行ない,プロトタイプ開発を行った。現在,評価中である。(3)レイアウト配置最適化アルゴリズムの開発。LU分解法を用いた2次計画最適化手法による配置最適化手法を検討し,プロトタイプ開発した。実験による評価で,従来のCG法,SOR法に比べ,3倍程度の高速化を確認した。(4)その他関連研究として,システムLSI設計方法論および演算のスケジューリング手法の研究開発を行った。(1)大規模フロアプランアルゴリズムの改良。外形固定フロアプランアルゴリズムを開発し,標準ベンチマークデータを用いた評価により,従来と同等以上の解を1/10以下の時間で得ることができることを確認した。また,大規模化への対応を行い,5000ブロック規模のデータによるフロアプランアルゴリズムの評価を行った。さらに,3次元フロアプラン手法を提案し,プロトタイプの開発を行った。(2)レイアウト配置アルゴリズムの改良。レイアウト配置のための,マルチレベル最適化手法を開発し,プロトタイプシステムを開発した。そして20万ゲート規模のデータを10数分で処理可能であることを確認した。(3)クラスタリングアルゴリズムの改良高速クラスタリングアルゴリズムの改良を行い,40万ゲート規模のLSIに対するクラスタリングを数秒で行うことができることを確認した。(1)大規模フロアプランアルゴリズムの改良外形固定フロアプランに関して、目的関数および逐次改良アルゴリズムの見直しを行い、標準ベンチマークデータを用いて評価を行った。その結果、既存の代表的なシステムである台湾大学のNTUFPおよびミシガン大学のParquetシステムに比べ、指定された領域への収容確率を0%4%向上、処理時間を1/81/10に短縮、配線長を16%17%短縮と、両者を大幅に凌駕する結果が得られることを確認した。(これらの結果をまとめてIEEETRANSACTION on CADに投稿し、受理された。掲載は来年度の予定)この他、端子位置の考慮、ソフトブロックへの対応、マルチレベルフロアプランアルゴリズムなど機能の拡張および新しい手法の導入を検討した。(2)3次元フロアプラン3次元フロアプランに関して、多層対応のフロアプランアルゴリズムの開発および層間Viaの最適割り当てアルゴリズムの開発を行った。多層フロアプランアルゴリズムを4層の例に適用し、総配線長が約50%削減できることを確認した。これにより、約25%のダイナミックパワーの削減が期待できる。また、層間Vi割当てに関して、単純な発見的アルゴリズムおよび、より精密なラグランジュ緩和法に基づくアルゴリズムを開発し、計算時間と解の精度の両面から両者の比較を行った。現時点では、計算時間では単純なモデルが、解の精度では精密なモデルが良い結果を出している。現在、精密なモデルにおいて、解の精度を落とさずに計算時間を短縮することを目指し、マルチグリッド法の適用を検討している。大規模システムLSI物理設計基盤技術として,物理設計における主要な課題であるフロアプラン手法、超高速回路のクロックスキュー最適化手法,さらに、物理設計と上流設計を連携した大規模回路設計手法の研究を行った。(1)大規模フロアプランアルゴリズムの評価改良フロアプランは任意の大きさの矩形ブロックを指定された領域内に、配線長が最も短くなるよう配置する問題である。昨年度までに、新しいフロアプラン最適化手法であるlAR (insertion-after-rcmove)

FP法を提案し,最先端のシステムに比べ、配線長・計算時間を大幅に改良する結果を得ていたが,本年度は,この手法にマルチレベル最適化手法を加えることにより,さらに配線長を約10%、計算時間を1/1.8に削減した。その結果,数千ブロックのフロアプランまで処理できることを確認した。(2)超高速回路のクロックスキュー最適化手法の検討超高速回路のクロックスキュー最適化のための、レジスタ位置最適化問題をMIS (Maximal Independent Set)問題として定式化して解く方法およびラグランジュ緩和法で解く方法を提案し,いずれの手法も従来法を大きく上回る結果を得た。(3)物理設計と上流設計を連携した大規模回路設計手法の検討高位合成のためのスケジューリングアルゴリズムの研究を行ない、最大フローアルゴリズムに基づく手法を提案した。この手法は種々の制約条件を考慮できることを特徴とする。制約条件の例として電流量の時間的変動量の削減を選び、電流量の変動を最大で60%削滅することを示した。以上、これらの研究成果は、1億ゲート規模のシステムLSI設計で重要となる大規模システムLSI物理設計の基盤技術の進展に貢献するものと考えている。
科学的素養の修得をめざす高校理科課題研究の内容事例とそれを支援する指導法の検討

本研究では,理科課題研究で活用が期待される教材の開発とその評価,アメリカの科学教育において展開される理科課題研究に類する学習に関する分析をおこなった。課題研究において活用が期待されるモジュール教材と,生徒が課題研究の意味を理解するためのモジュール教材を開発し,その学習効果を検証した。また,アメリカの科学教育で展開されているにエンジニアリング・デザインの特徴を分析した。課題研究とはまさに科学的探究であり,学習者自身が課題に対して追究を継続することが鍵となる。エンジニアリング・デザインにおけるストーリー性のある状況設定は,課題研究の指導方法への示唆になると考えられる。平成25年度は,研究の基盤となる基礎的資料を収集・分析するため,調査を重点的に実施した。科学的素養の習得をねらいとする教育において,科学的思考力あるいは論理的思考力,判断力の育成をどう進めるべきかが課題となっている。さらに,生徒の主体的な探究活動についても,内容や方法の面で明らかにされなければならない点が多い。これらの課題に答えるため,国内の文献をもとに基礎調査を実施した。また,英国の探究活動の展開に関する調査として,2014年1月に,英国科学教育学会(ASE)年次大会に参加して,イギリスの課題研究の題目例,評価方法の実例などについて,資料を収集した。課題研究(コースワーク等)を積極的に導入している先駆的な事例とその特徴,指導上の課題などを分析した。平成26年度は,まず,課題研究の展開に関する調査として,アメリカの科学教育における事例について文献分析を実施し,課題研究の特質を明らかにした。また,課題研究の遂行を評価するための枠組みについて分析を進めた。フェイら(2008)による「探究学習のレベル」に対する適合度の評価をもとに,評価方法について,学習指導との関係を分析した。アメリカでは,STEM(Science, Technology, Engineering, and Mathematics)教育が隆盛し,科学と技術が相互に関連した学習が活発に進められている。科学教育スタンダード策定のためのフレームワーク(2011)や次世代科学スタンダード(2013)等,全米レベルの科学教育に関する文献等から,理科課題研究に対するSTEM教育の影響を確認した。科学技術やテクノロジーに関する学習内容の扱いが重視されるようになりつつある。この動きは,日常生活や実社会における科学や技術の役割の理解も,科学教育の目的に含めることを考慮したものと解釈される。科学的探究が「問い」から始めるのに対して,技術的側面(エンジニアリング)は「問題」から始まる。科学的探究が自然界の説明を指向するが,技術(エンジニアリング)は目の前の問題の解決に主眼が置かれ,解答も1つに収束されるかどうかが異なる。それぞれに立脚した課題研究が考えられるが,その遂行の過程の類似点や相違点は明確になっていない。課題研究の指導法として更なる検討が必要である。以上のように,理科課題研究のねらいや指導法の検討について,STEM教育という新たな視点からの議論も必要であることを確認した。第一に,国内の高等学校で実践されている「理科課題研究」について,文献検索や高校のホームページ等を利用して,事例を収集した。その結果,「理科課題研究」の開設率は非常に低いことがわかった。開設率が低い理由のひとつは,指導の困難さにあると考えられた。一般的な指導方法は,自然科学における研究の過程を具体的な場面として展開することであるが,その過程を生徒が主体的に進めていくことに困難が伴うのであると考えられる。生徒が課題研究を継続して行いたいと思えるような指導モデルの提案が必要であると結論できる。第二に,アメリカの科学教育における事例について文献分析を実施し,課題研究の特質を明らかにした。第三に,科学的素養獲得をねらいとした高校理科課題研究の内容と指導方法について検討した。課題研究はまさに科学的探究であるため,その評価が難しいという声が教員間で根強い。そこで,生徒の状況を把握し,適切な指導を行う上で,指標を検討した。それは次の3つである。(1)教師の支援なしに,1つの点から他の状況へ研究や探究を進めていくことができない。計画全体を把握することができない。(2)探究のいろいろな過程をていねいに説明してもらわないと,実験や研究を実際に順序立てて実施することはできない。(3)探究の各課題について,なぜそうするか,はっきりとした理由がある。簡単な説明を受けただけで,それらを順序立ててとりおこない,正しい推論に基づいた決定ができる。これらの指標や教員からの評価を総合すると,教師自身が科学的探究を体験していなければ,生徒に科学的探究を指導することはできないということが示唆された。科学的素養習得をねらいとした高校理科の課題研究の実践事例とそれを支援する指導方法をまとめ,それらを具体的に提案することを目標とした。教材開発の一部と評価が遅延しているため,研究期間を1年間(平成28年度)延長したが,その他はおおむね順調に達成したと考えている。具体的には,次のような成果を得た。現行の高校理科の教育課程において課題研究等の実施状況について分析し,その知見をまとめた(人見久城:高等学校学習指導要領実施上の課題とその改善(理科),2015)。