hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
タブレット端末を活用した臨床研究の概要説明と同意説明補助ツールの開発

【研究目的】臨床研究・治験に携わる医師や臨床研究コーディネーターが被験者に対してインフォームドコンセントを実施する場合、経験年数やスキルに関わることなく、かつインフォームドコンセントの質を下げずに効率的に業務を実施することが求められる。治験や臨床研究についての基本的なことや大事なことを被験者が楽しく理解し、主体的な参加がサポートできることを最終目的として、一般的な認知度がまだ十分とはいえない治験や臨床研究について、タブレット型端末を活用してわかりやすく説明し、より身近にとらえてもらうために用語集コンテンツを作成することを目的とする。【研究方法】コンテンツの作成に先立ち、治験や臨床研究に関する用語の抽出と翻訳を行った。被験者が隙間時間(10-20分程度)でも利用できるように、なぞかけや1コマ漫画を用いて用語解説する事で被験者が端的に理解できる用語集を作成した。それらと臨床研究に関する動画を組み合わせた用語集コンテンツとした。【研究成果】11の用語(臨床研究、臨床試験、治験、第I相試験、第II相試験、第III相試験、GCP、臨床研究に関する倫理指針、インフォームドコンセント、CRC、プラセボ)をとりあげ、基本動画である「臨床研究とは」「臨床研究のきまりごと」と統一感のある1コマ漫画のなぞかけを組み合わせた用語集コンテンツを作成した。なぞかけは純粋に解く面白さを味わう言葉遊びだが、一方で言葉のもっとも端的な意味を探りながら組み立てていくためのボキャブラリー能力も問われる。なぞかけを用いることで、単に用語解説を読むよりも端的に用語の意味を理解できるのではないかと考えている。
大気微量成分の時空間変動を通して見た熱帯成層圏-対流圏結合

この研究課題では,熱帯域のオゾンと水蒸気の分布に注目し,大気微量成分の放射・光化学的な影響を評価する上で鍵となる成層圏と対流圏間の物質交換過程について,おもに全球および定点観測データや数値モデルをもちいた研究をおこなった.さらに,熱帯域における観測データの不足を補うために,オゾン・水蒸気ゾンデ観測を実施した.この観測キャンペーンは,過去4年間にわたり,熱帯の西部・中部・東部太平洋域の3地点でのべ18回(熱帯東部太平洋における船舶からの観測を1回含む)にのぼる.同時に,上部対流圏から下部成層圏における簡便な水蒸気観測をおこなうために,高精度で高感度な鏡面冷却方式露点/霜点温度計("Snow White")の開発改良を海外の研究者と共同でおこなってきた.これらの研究活動の主な成果は,以下のような論文として取りまとめられている.1)観測キャンペーンで得た水蒸気ゾンデデータにもとづき,これまで観測のなかった熱帯対流圏界面領域での水蒸気変動の季節性,地域性を明らかにした(Voemel et al.,2002).2)東太平洋域での水蒸気ゾンデデータから,圏界面付近のケルビン波が成層圏の水蒸気量を規定している可能性を示唆した(Fujiwara et al.,2001).4)熱帯東太平洋で船舶から世界ではじめてのオゾンゾンデ観測をおこない,そこでの対流圏オゾン変動を明らかにした(Shiotani et al.,2002).この研究課題では,熱帯域のオゾンと水蒸気の分布に注目し,大気微量成分の放射・光化学的な影響を評価する上で鍵となる成層圏と対流圏間の物質交換過程について,おもに全球および定点観測データや数値モデルをもちいた研究をおこなった.さらに,熱帯域における観測データの不足を補うために,オゾン・水蒸気ゾンデ観測を実施した.この観測キャンペーンは,過去4年間にわたり,熱帯の西部・中部・東部太平洋域の3地点でのべ18回(熱帯東部太平洋における船舶からの観測を1回含む)にのぼる.同時に,上部対流圏から下部成層圏における簡便な水蒸気観測をおこなうために,高精度で高感度な鏡面冷却方式露点/霜点温度計("Snow White")の開発改良を海外の研究者と共同でおこなってきた.これらの研究活動の主な成果は,以下のような論文として取りまとめられている.1)観測キャンペーンで得た水蒸気ゾンデデータにもとづき,これまで観測のなかった熱帯対流圏界面領域での水蒸気変動の季節性,地域性を明らかにした(Voemel et al.,2002).2)東太平洋域での水蒸気ゾンデデータから,圏界面付近のケルビン波が成層圏の水蒸気量を規定している可能性を示唆した(Fujiwara et al.,2001).4)熱帯東太平洋で船舶から世界ではじめてのオゾンゾンデ観測をおこない,そこでの対流圏オゾン変動を明らかにした(Shiotani et al.,2002).本年度はまず,各種微量成分に関する最新の衛星観測データ(米国のUARS)を収集・整理し,予備的な解析をはじめた.そのひとつとしてMLSデータにもとづき,上部対流圏における水蒸気量分布のグローバルな時空間変動について調べた.その結果,熱帯域における水蒸気分布は,積雲活動を通して海面水温とよい相関を持っており,エルニーニョと関連した大規模な変動を示すことがわかった.また,熱帯域における観測データの不足を補うために,以下の観測キャンペーンをおこなった.1999年9月:サンクリストバル島におけるオゾン・水蒸気観測1999年9月:クリスマス島におけるオゾン観測1999年9月ー10月:昭洋丸における赤道東太平洋域オゾン観測2000年3月:サンクリストバル島におけるオゾン・水蒸気観測2000年3月:クリスマス島におけるオゾン・水蒸気観測これらのデータは現在解析中であるが,これまでのデータも含めて以下のような知見が得られている.1.サンクリストバルにおける水蒸気観測データから,東部太平洋域でも3月の圏界面付近で水蒸気は飽和していることがわかった.また,9月の観測では水蒸気が未飽和であるプロファイルも得られたが,同時に観測されたオゾン濃度変動や気象データ解析の結果,これは赤道ケルビン波の下方変位位相部に当たっていて乾燥してオゾンの豊富な成層圏大気が下降してきたのを観測していたことがわかった.2.昭洋丸でのGPS/オゾンゾンデ観測から,地表高度5kmほどの領域で,しばしばオゾンの少ない湿った薄い大気層が2,3つ存在することが見出された.これはちょうど北風が卓越する高度領域とも対応しており,船の北側に位置するITCZとの関連が示唆される.本年度は,大気微量成分に関する最新の衛星観測データ(米国のUARS)の収集・整理を継続しておこない,そのひとつとしてHALOEデータにもとづき,赤道下部成層圏の水蒸気分布のグローバルな時空間変動について調べた.その結果の一つとして,赤道下部成層圏に固有な準2年周期振動にともなう鉛直流変動を定量的に見積もることに成功した.こういった衛星データと同時に収集している客観解析データを用いて赤道東太平洋における後方流跡線解析をおこなった.クラスター解析の手法を用いることによって,季節に固有な流跡線パターンやエルニーニョ時とラニーニャ時において特徴的な流跡線パターンを抽出した.また,昨年度おこなった照洋丸による赤道東太平洋域オゾン観測データにもとづいて,運動量輸送のみならず物質輸送にも重要であることが考えられる重力波の解析をおこなった.その結果,水平伝播の特徴として北緯10度付近にある熱帯収束帯に波の起源があることを示唆するような結果かえられた.さらに,熱帯域における観測データの不足を補うために,以下のキャンペーンをおこなった.

これまでの観測点に加えて,今年度はインドネシア(バンドンおよびブキティンギ)での観測もおこなった.2000年9月:サンクリストバル島およびバンドンでのオゾン・水蒸気観測2000年11-12月:サンクリストバル島,クリスマス島およびブキティンギでのオゾン・水蒸気観測特に今年度は,商用の水蒸気ゾンデSnowWhiteをサンクリストバル島,クリスマス島およびインドネシアで飛揚し,その性能チェックをおこなった.サンクリストバル島では,NOAA水蒸気ゾンデとの相互比較もおこなった.現時点では,圏界面より1,2km下の高度まで測定可能ではないかと判断されるが,今後さらに改良を続け,SnowWhiteによる赤道圏界面付近での水蒸気観測を確実なものとする予定である.本年度は,11の「研究発表」にあるように,これまでに得た観測データおよび数値モデルそれぞれを利用した研究成果の取りまとめを主としておこなった.まず,観測データにもとづく成果としては,ガラパゴスにおける1998年9月の水蒸気観測データから,対流圏界面付近の赤道ケルビン波が成層圏の乾燥化をもたらしていると解釈できる観測事実を見出したことが上げられる.ケルビン波の下方変位と上方変位にともなう温度変化が,成層圏には入り込む水蒸気量を制限しており,ケルビン波が熱帯下部成層圏の乾燥状態を維持するための要因のひとつになっている可能性が示唆される.次に,数値モデルをもちいて熱帯対流圏界面における気温と鉛直流の年々変動について調べた.AGCMを用いたシミュレーション結果は,観測から知られているENSOのシグナルをよく表現している.そのシミュレーション結果によると,海洋大陸上の圏界面付近が下降流域になっており,ENSOにともなって上昇・下降流域が帯状方向に移動することがわかった.上部対流圏から下部成層圏における水蒸気の時空間変動の観測は,地球大気長期変動を占う上で不可欠である.我々は,スイス製のゴム気球搭載用の鏡面冷却型水蒸気センサー"Snow White"の改良作業と測定性能の確認作業をおこなっており,今年度は以下の観測キャンペーンをおこなった.2001年7月:インドネシアにおけるオゾン・水蒸気観測2001年9月:ガラパゴスにおけるオゾン・水蒸気観測2001年11-12月:インドネシアにおけるオゾン・水蒸気観測2001年11-12月:クリスマス島における水蒸気観測現在,さまざまな改良作業を通して性能の向上をはかっているところである.本年度は,これまでに得た知見に基づきさらに広範な観測データを用いて成層圏-対流圏交換に関する解析を進めるとともに,我々が利用してきた鏡面冷却型水蒸気センサーの測定性能について取りまとめた.まず,これまでの研究からその重要性が明かになってきた圏界面付近のケルビン波活動性について,客観解析データを用いその時空間変動性について調べた.その結果,ケルビン波の活動性はおもに東半球に限定され,また北半球の冬と夏の時期を中心として大きくなることがわかった.さらに熱帯域のオゾンゾンデデータを解析し,実際に,圏界面付近のオゾン分布がケルビン波と考えられる波動によって変調を受けていることも明らかにした.
インスリン依存型糖尿病患者における膵組織中VirusDNAの検出

[目的]I型糖尿病(IDDM)患者膵組織におけるウイルスDNAの検索を行なった。[方法]12例のIDDM患者の剖検により得られた膵組織切片においてIn situ hybridizationの手法を用いウィルスDNAの存在を検討した。まずペルオキシダ-ゼ標識抗サイトメガロウィロス(CMV)および、EBウィルス(EBV)probeを用いて膵組織切片上でその反応性を検討した。さらに生前採取された患者血清中のウィルス抗体価および抗膵島細胞抗体(ICA)の抗膵外分泌腺細胞抗体を測定した。抗インスリン抗体を用いβ細胞を免疫組織学的に染色し、残存β細胞と上記のマ-カ-との関連を検討した。[結果および考察]1.免疫組学的にβ細胞の残存が認められた例においては血中にICAが4例全例において認められた。また膵外分泌腺細胞抗体はうち2例において認められた。残存β細胞が認められなかった8例ではICAは陰性であった。2,In situ hybridizationによっては12例においてCMDおよべEBVは検出されなかった。3.抗ウィルス抗体を用いて検索した膵組織的所見では1例において膵外分泌腺にEBNA抗体を用い陽性所見が認められた。4.β細胞の残存が認められた4例においては膵外分泌腺周囲にリンパ球の浸潤が認められT cellリンパ球サブセットはCDー8陽性細胞であった。[結論]1.I型糖尿病患者膵においてDNAは検出されなかったが、1例においてEBVの抗原が膵外分泌腺組織に検出された。2.ICAの産生には抗原としての残存β細胞が必要であることが示唆された。また膵外分泌腺細胞抗体とICAの関連性も示唆された。
甲状腺組織の病理形態および遺伝子解析による大腸癌の早期発見

家族性大腸ポリポージス(FAP)に甲状腺腫瘍が合併することは以前より知られていたが、1994年、Harachらがその甲状腺に特異的な組織型が認められることを報告した。我々は、これまでにこうした症例をFAP患者から16例集積し、臨床病理学的な検討を行った。その結果、1)若年女性に発生し小型の腫瘍が両葉にわたり多発する、2)リンパ節転移を生じる頻度は低く予後は良好、3)cribriform-morular variantと称される特徴的な組織形態をとること、といった知見を得た。次に、この特徴的な形態を有する甲状腺腫瘍を、15例抽出した。するとこれらのうち2例にFAPが確認され、7例にはポリポージスが認められなかった(6例のFAPの有無は不明)。現段階では、甲状腺腫瘍の組織像のみではFAPの存在を確実に予想することは困難と言わざるを得ない。しかし、この結果から、この組織像に遭遇した際は、FAPの可能性を念頭におき、積極的に大腸鏡あるいはAPC mutationの検索を行うべきであると結論した。平成15年度はmoruleで認められる"nuclear clearing"に着目した。この箇所を電顕的に観察すると、約100nm長のmicrofilamentが多数存在していた。同部では免疫組織学的にbiotinが蓄積されていることが確かめられているが、これとfilamentの関係は未だ不明であり、今後も追求する予定である。またFAP合併甲状腺癌の親子例において、APCのmutationの有無を検討した。すると、germline・somaticいずれのmutationもこれまで報告のない領域で確認した。こうした結果は本例で認められる特異な形態を示す甲状腺腫瘍の成り立ちを考察する上で重要なデータとなりうると思われる。我々のグループでは、本年度までにこうした症例をFAP患者から16例集積し、その組織形態を詳細に観察、臨床病理学的な検討を行った。その結果、1)若年女性に発生し小型の腫瘍が両葉にわたり多発する、2)リンパ節転移を生じる頻度は低く、予後は良好、といった臨床的な特徴の他、3)cribriform-morular variantと称される特徴的な組織形態をとること、が確認できた。そこでこうした形態を知ることで、甲状腺腫瘍の組織像からFAPの存在を指摘できると考え、実際に甲状腺穿刺吸引細胞診の結果のみからFAPを指摘できた症例も経験した。そこで、今度は逆にこの特徴的な形態を有する甲状腺腫瘍を、伊藤病院のファイルの中から15例抽出した。するとこれらのうち2例にFAPが確認され、7例にはポリポージスが認められなかった(残りの6例のFAPの有無は不明)。FAPを伴う例と伴わない例、両者の甲状腺の組織所見は全く同一に見える。しかし、今年度の結果から、この組織像に遭遇した際は、FAPの可能性を念頭におき、積極的に大腸ファイバーあるいはAPC mutationの検索を行うべきであると結論した。その結果、1)若年女性に発生し小型の腫瘍が両葉にわたり多発する、2)リンパ節転移を生じる頻度は低く、予後は良好、といった臨床的な特徴の他、

3)cribriform-morular variantと称される特徴的な組織形態をとること、が確認できた。そこでこうした形態を知ることで、甲状腺腫瘍の組織像からFAPの存在を指摘できると考え、実際に甲状腺穿刺咳引細胞診の結果のみからFAPを指摘できた症例も経験した。本年度はmoruleで認められる"nuclear clearing"に着目した。この箇所を透過型電子顕微鏡により観察すると、約100nm長のmicrofilamentが多数存在していた。clearingの部分では免疫組織学的にbiotinが蓄積されていることが確かめられているが、これとfilamentの関係は未だ不明であり、今後も追求する予定である。またFAP合併甲状腺癌の患者の親子例において、血液と甲状腺腫瘍組織よりAPC geneのgermlineおよびsomatic mutationの有無をそれぞれ検討した。すると、germline・somaticいずれのmutationもこれまで報告のない領域で確認された。こうした結果は本例で認められる特異な形態を示す甲状腺腫瘍の成り立ちを考察する上で重要なデータとなりうると思われる。
カイコ卵巣-卵系のエクジステロイド代謝に関する研究

昆虫において胚発生時に卵巣由来のエクジステロイドが重要な役割を果たす。本研究はこの機構で働くエクジステロイドリン酸化・脱リン酸化酵素の解析を目的として行われた。その結果、カイコ卵巣におけるエクジステロイド合成酵素(シトクロムP450酵素)およびリン酸化酵素の発現を明らかにし、エクジステロイドリン酸化・脱リン酸化酵素の立体構造、作用機構を予測した。成果は雑誌論文5件、学会発表5件により発表した。昆虫においで胚発生時に卵巣由来のユクジステロイ・ドが重要な役割を果たす。カイコにおいて卵巣のエクジステロイドはエクジステロイドリン酸化酵素(EcKinase)により不活性なリン酸型として蓄積し、発生時に卵に移行したりン酸型エクジステロイドがエクジステロイドリン酸脱リン酸化酵素(EPPase)により活性化され胚発生にはたらく。本研究はこの機構の更なる解析を目的としている。1.発育中の卵巣でエクジステロイド合成酵素(シトクロムP450酵素)およびEcKinaseのmRNAを逆転写PCRとレーザーマイクロダイセクションを組み合わせ検出した。その結果、エクジステロイド合成酵素は濾胞細胞に局在していた。また、EcKinaseのmRNAは栄養細胞と卵母細胞に検出された。EcKinaseの発現をNorthern Blot、免疫染色を用いてさらに解析を行い、栄養細胞で合成されたmRNAは卵母細胞に輸送されタンパク質に翻訳されること、卵母細胞自体でEcKinaseのmRNA合成が行われている事を明らかにした。結果は論文1件、学会発表1件として発表。論文を1件投稿中である。2.休眠卵を低温によって休眠覚醒させた時のEPPaseおよびエクジステロイド合成系の酵素の発現の変化、また、卵内のエクジステロイド含量の変化を解析する。本年度は測定するカイコ卵の収集を行った。またエクジステロイド含量の測定に必要な酵素免疫測定法を構築した。今後、収集した卵に対する解析を行う。3.バキュロウイルスとSf9細胞を用いて組み替えEcKinase発現系を構築し、立体構造解析に必要な量の精製EcKinaseを得る。本年度は、組み換えEcKinase発現系の構築を行った。今後、組換えタンパク質がEcKinaseとして機能する事を確認し、精製、X線結晶構造解析を行う。カイコにおいて卵巣のエクジステロイドはエクジステロイドリン酸化酵素(EcKinase)により不活性なリン酸型として蓄積し、発生時に卵に移行したリン酸型エクジステロイドがエクジステロイドリン酸脱リン酸化酵素(EPPase)により活性化され胚発生にはたらく。エクジステロイド合成酵素は濾胞細胞に局在していた。結果は論文1件、学会発表2件として発表。さらに、論文1件が掲載決定している。2.バキュロウイルスとSf9細胞を用いて組換えEcKinase発現系を構築し、立体構造解析に必要な量の精製EcKinaseを得る。本年度は、組換えタンパク質がEcKinaseとして機能する事を確認し、精製を行った。今後、X線結晶構造解析を共同研究者と共に試みる。3.バキュロウイルスとSf9細胞を用いて組換えEPPase発現系を構築し、精製EPPaseを得た。また、アミノ酸配列から予測される酵素活性に重要な部位に変異を導入したEPPaseを発現系により得、酵素活性に及ぼす影響を解析した。結果は学会発表1件として発表した。1から3及び本研究以前に得られた知見を併せ、総説1件として掲載決定している。
ポアソン幾何学・接触幾何学と量子化問題

本研究は、急速に発展してきたポアソン幾何学と接触幾何学での問題を取り扱うとともに、量子化問題へ発展させることが大きな狙いである。特に、ポアソン幾何学と接触幾何学をもとに、非可換微分幾何学を構築し、新たな幾何学への貢献をめざしている。変形量子化は、ポアソン環(ポアソン多様体から作られる関数環)の変形によって得られる非可換環である。本研究課題においては、特に収束する変形量子化とそれに付随する新しい幾何学的な対象の研究を行った。複素シンプレクティク群の2重被覆まがい群やMaslov-Weinstein Gerbeをこの立場から解析を行なった。フレッシェ環に定義される変形量子化の例およびその具体的構成、トレースのある変形量子化問題を扱っている。Sp(n,C)の場合にこの具体的構成を行うことで、flat bundle Gerbeの例を構成することが出来た。この構造を詳しく調べると、Gerbe以上のもっと詳細な性質が得られる成果を得た。第二は、群不変性を持った変形量子化のより適切な関数環を探す問題について研究である。非可換群の作用で不変な変形量子化へ拡張した。特に、$ax+b$一群についての詳細な変形量子化の構成とそれを一般にしたSolvable群への成果を得た。第三は、トレースを持つような非可換環の構成である。純代数的なアプローチからどのような性質が閉変形量子化を構成するか、また指数定理をいかに再現するかを研究した。これらの成果を一般のポアソン代数の変形量子化に考察することを行っている。ループ空間の変形量子化を目的とするために、ループ空間の幾何学的性質特にリッチ曲率について研究を進め、成果の見通しがついてきた。これらの研究成果は、多くの研究集会、研究代表者や分担者を中心とした討論、共同研究によって生まれている。特に、ポアソン幾何学における日本では唯一の研究プロジェクトとして、国内および世界をリードする研究成果を多く得た。さらには研究者ネットワークの確立も成果である。これらを次年度以降の研究として推進する。今年度は、採択1年度として、本研究グループが行う基盤構築を行った。特に、非可換解析と非可換幾何学を枠組みにおいた数学の展開を求めた積極的な研究集会の開催、共同研究を行った。第一には、幾何学分科会主催による幾何学シンポジウム(北海道大学)において、小野薫が研究分担者として研究セッションを組織した。この研究課題分担者と関連する研究者との研究討論を行った。第二には、北海道大学でおこなわれた特異点理論日本数学会国際研究集会の一部として、シンプレクテック幾何学関連研究分野の討論を行ったことである。これには、国外研究者、国内研究者の招聘および研究分担者の派遣をおこなった。第三には、岐阜経済大学にて、ポアソン幾何学に関する研究討論を研究分担者と関連研究者により行なった。ここでは、接触トポロジー、微分方程式の幾何学化の問題、変形量子化の問題についてそれぞれの研究経過および今後の問題について討論をおこなった。信州大学においておこなわれた研究集会にも研究分担者の派遣を行っている。これらの研究集会等への派遣により、来年度からの研究推進の基盤が作られた。研究代表者のもとでは、多くの共同研究を行った。共同研究者の三上はJacobi構造やDirac構造の専門家として、それを様々な応用にやくだてるべく、研究代表者と研究討論を重ねてきた。

これらの共同研究は来年度以降の研究推進に役立つものである。研究分担者、小野はシンプレクティックトポロジーの立場から、森吉は非可換幾何学の指数定理、石井は3次元多様体の構造についてそれぞれ興味のある成果をあげた。これらは、投稿論文としてまとめられつつあるものとすでに受理されているものがある。研究代表者は、変形量子化問題について、5編の論文、1冊の著書、2度の国際会議発表、1度の学会招待講演を行った。これらの実績と討議を来年に発展させていく。平成15年度は、シンプレクティック構造、接触構造およびその量子化問題について、さまざまな見地から、研究代表者および研究分担者による活発な研究が行われた。シンプレクティック幾何学においては、シンプレクティックトポロジーの研究、ディラック構造の研究、接触構造では微分方程式の積分可能性、量子化問題では変形量子化の問題を多く取り扱い、成果を得ている。今年度は、多くの研究者との研究討論、国外共同研究のための派遣、国内研究者の招聘等に多くの予算を使った。具体的な研究として、代表者および研究分担者大森英樹による変形量子化問題、特に収束性のある変形量子化問題についての研究を第一に行った。本年度は、複素数体上のワイル代数中の2次形式全体がなす複素リー環の*-積による指数関数を用いて対応する群を厳密に求める問題に取り組んだ。実リー環の場合は、メタプレクティックリー群が得られる。これに対応する複素版を考えると、実は大域的な群を得ることが出来ず、今までの幾何学の中には現れない対象物が見つかることが分かった。これは、フラットジャーブのクラスのなかで実現されるが、局所接続を用いて述べることにより、もっと細かな幾何学的情報を有する対象物であることが分かった。現在この幾何学的対象物の基本的な性質や例の構成を行っている。第二には、共同研究者森吉が行っている非可換多様体の指数定理の問題がある。非可換トーラスの指数定理を発展させてさまざまな非可換多様体への指数定理の構成方法を与えることが期待される。シンプレクティック幾何学や接触多様体はともに古典力学の記述を行なうために定式化されてきた幾何学であるが、その手法により多様体の性質の研究、量子化問題の定式化等様々な方向に研究が進展している。さらに、シンプレクティック幾何学は、ポアソン幾何学として発展した幾何学が生み出されている。ポアソン幾何学・接触幾何学研究グループを総括し、研究協力のもとで独自の研究を進展させることができた。ポアソン幾何学及び接触幾何学は絶えず物理学とともに進展してきた研究課題であり、量子化問題の幾何学的構成を最終的に目指していく。そのために、幾何学者と物理学者の相互交流と研究協力体制を作りあげつつある。また、国外研究者の招聘や若手研究者の育成も積極的に行った。各研究分野での研究支援、分担者とともも、定期的に研究者が集まり研究協力と討議を行なっていった。(1)非可換幾何学研究グループ(前田、大森、宮崎(直)、池田、三上、綿村、江口、下村、ゲスト、)変形量子化の研究推進、変形量子化の収束問題、非可換多様体の構成やその性質の研究を行った。
ES細胞の未分化性を規定するゲノムのクロマチン構造

ヌクレオソームを基本単位とするクロマチン構造は、核内のあらゆるDNA代謝反応の制御に深く関わっており、高等真核生物では受精卵に始まる発生・分化の初期過程で、クロマチン蛋白質の種類や修飾状態が激変する。私たちは幹細胞の未分化性の確立と維持の分子機構をクロマチン高次構造から明らかにすることを研究目標として、DNAのメチル化酵素の一種、Dnmt3b遺伝子座に着目して、マウス胚性幹細胞(ES細胞)の細胞分化に伴ったクロマチン構造およびDNAメチル化パターンの変化を解析した。その結果、マウスES細胞では、DNase Iヌクレアーゼに対する高感受性商域(DNase I HS部位)が未分化細胞には5kbに一カ所の割合で高頻度に存在するのに対して、分化誘導後3日でCpGアイランドに存在するプロモーター領域以外は全て消失することを見出した。この結果は未分化ES細胞でクロマチンリモデリング反応が特に活発であることを示唆する。また一方、DNAのメチル化に関しては、ES細胞分化に伴って低メチル化状態にあるCpGアイランドに向かって徐々にメチル化レベルが上昇することが確認された。ES細胞は既存のDnmt遺伝子すべてが発現し、いずれを欠損してもES細胞の形態変化は認められない。核クロマチン解析から、Dnmt3bはDnmt3a2より凝集したクロマチン領域に分布し、DNAメチル化酵素活性化機能を持ったDnmt3Lは、核内で特異的にDnmt3a2と物理的・機能的に相互作用している事を見い出した。私たちはES細胞を発生・分化のモデルに用いて、DNAメチル化酵素Dnmt3bに着目して発生初期のクロマチン構造変化の実態に迫ることを研究目標にしている。未だにDNAメチル化の調節機構はわかっていないが、哺乳類では正常な発生に不可欠な3つのDNAメチル化酵素が同定されている。中でもDnmt3bは発生初期に限って発現が高く、この時期のde novoのDNAメチル化に特に重要なので、この遺伝子のES細胞の分化に伴う発現抑制の機構をクロマチンレベルで解明することが、DNAのメチル化を含めた発生・分化に伴ったゲノムのクロマチン構造変換の機構と機能を明らかにする糸口になることが期待される。これまでにこの遺伝子を含む170kbのBACクローンを単離して、全塩基配列を決定し、Dnmt3b遺伝子座のゲノム構造を明らかにした。その結果38kbの領域に24のエクソンからなるDnmt3b遺伝子のゲノム構造が明らかになった。さらにこの遺伝子のプロモーターおよびエンハンサー領域を解析してCpGアイランドに含まれるプロモーターは本来どの細胞でも活性があるが、プロモーター上流に体細胞特異的な転写抑制領域が存在し、さらにDNAのメチル化を含めたクロマチン修飾によってDnmt3b遺伝子の転写が体細胞で抑制されることが示唆された(Gene, in press)。すでにDnmt3b遺伝子座の広範囲のゲノム領域におけるDNAメチル化パターンとDNase I高感受性部位の解析により、ES細胞の分化に伴ってクロマチン構造が激変する現場を見い出して研究を進めている。私たちはES細胞を発生・分化のモデルに用いて、DNAメチル化酵素Dnmt3bに着月して発生初期のクロマチン構造変化の実態に迫ることを研究目標にしている。これまでにこの遺伝子を含む170kbのBACクローンを単離して、全塩基配列を決定しDnmt3b遺伝子座のゲノム構造を明らかにした。さらに遺伝子導入実験からこの遺伝子のプロモーターおよびエンハンサー領域を同定した。その結果、5'CpGアイランドに含まれるプロモーターは本来どの細胞でも活性があるが、プロモーター上流に体細胞特異的な転写抑制領域が存在し、さらにDNAのメチル化を含めたクロマチン修飾によってDnmt3b遺伝子の転写が体細胞で抑制されることが示唆された(Ishida C.et al.,Gene,2003)。さらにこのプロモーターに作用する因子としてSp1が重要であることを見い出した。一方で、Dnmt3b遺伝子座の広範囲のゲノム領域におけるDNAメチル化パターンとDNase I高感受性部位の解析により、ES細胞の分化に伴ってクロマチン構造が激変する現場をこの遺伝子座に見い出すことに成功した。以上の基礎情報をもとに、体細胞幹細胞である造血幹細胞と胚性幹細胞ゐクロマチン構造の比較を系統だてて進めている。ES細胞の多分化能力を規定するクロマチン構造をDnmt3b遺伝子座着目して明らかにするために、まずこの遺伝子のゲノム構造を解明し、遺伝子のプロモーターを含めた転写調節領域を同定した。このプロモーターには塩基配列および遺伝子導入による転写活性化の結果から転写因子Sp1が作用していることが示唆されたが、ゲノムでの因子の結合は確認されなかった。しかしDnmt3b遺伝子の発現に関わらずプロモーター領域に因子が結合していることは、DNAのメチル化パターンの解析結果で常時低メチル化状態にあることが確認されたことから強く示唆された。本年度はこの遺伝子の転写調節より細胞分化に伴ったクロマチン構造変化の解析を重点的に行った。

ES細胞および分化誘導後10日経過した細胞のゲノムクロマチンの構造を比較したところ、DNase Iに対する感受性が未分化ES細胞で極めて高いことを見い出した。さらに未分化細胞特異的なクロマチンの構造および、その形成機構を明らかにするために、Dnmt3b遺伝子座に着目してDNase I高感受性部位のマッピングを行ったところ、およそ50kbのゲノム領域に10以上の高感受性部位を見い出した。これは一般の体細胞では見られない高頻度の高感受性部位の出現を意味する。実際にES細胞を分化させるとプロモーターを含むCpGアイランドに存在する2つのDNase I高感受性部位を除いてことごとく消失した。細胞分化に伴った高頻度のDNase I高感受性部位の消失は未分化ES細胞特有のダイナミックなクロマチン構造の存在を示すものである。そこで未分化ES細胞特異的なDNase I高感受性部位形成の機構を解明するためにまず、ヒストン修飾について解析を行った。様々なヒストン修飾に対する抗体を用いて解析したが、DNase I高感受性部位特異的なヒストン修飾は見出せなかった。さらにバルクで見てもES細胞分化に伴ってヒストン修飾の顕著な変化は認められなかった。従ってES細胞特異的なクロマチン構造の形成には、ヒストン修飾以外の機構が存在する可能性が高いと考えられる。申請者はES細胞の一遺伝子座として48kbからなるDnmt3b遺伝子座に着目して、DNAメチル化およびクロマチン構造変化の解析を行い、未分化なES細胞の染色体がヌクレアーゼに高感受性を示すダイナミックな構造をしていることを見い出した。この特殊なクロマチン構造が何に起因しているのか原因を明らかにするためにコアヒストン修飾を比較したが明確な違いは見出せなかった。そしてこの研究の過程でDNAメチル化酵素間の核内相互作用の特異性を見いだし現在論文を投稿中である。一方で詳細なクロマチン構造とその機能を解析するために、特殊DNA配列をもとに精製ヒストンとリンカーヒストンシャペロンを用いて均一な高次のクロマチンを再構成する5S-dinucleosom系を確立した(PNAS, Shintomi et al.,2005)。そしてこの実験系を用いて、初期胚型のリンカーヒストンが体細胞型ヒストンH1と異なってダイナミックなクロマチン構造を維持する特性を有している事を見い出し、さらに体細胞型ヒストンH1によるクロマチンダイナミクスの抑制はヌクレオソームに対する存在比によって大きく変化する事を明らかにした(PNAS, Saeki et al.,2005)。さらに高次のクロマチン構造におよぼすリンカーヒストンバリアントの影響を明らかにするために、30nmファイバーを試験管内で再構成する実験系を確立した。ヌクレオソームを基本単位とするクロマチン構造は、核内のあらゆるDNA代謝反応の制御に深く関わっており、高等真核生物では受精卵に始まる発生・分化の初期過程で、クロマチン蛋白質の種類や修飾状態が激変する。
ニューラル・ネットワークを用いた企業格付の定量分析

今回の研究の目的は、格付の決定構造を分析する手法として、ニューラル・ネットワークが十分機能するものであるかどうかを実証分析することであった。ニューラル・ネットワークを用いた分析結果からは、格付の決定構造の解明に関して、アメリカのムーディーズおよびスタンダードアンドプアーズ、さらには日本の格付研究所や格付投資情報センターの格付の決定構造の決定要因の分析において、製造業を体操とした分析において、精度の高い情報が得られ、既存の方法よりは精度が遙かに高いことが見いだされた。しかしながら、その特性については、金融業ではまだ解明できていない。今後の研究については、この手法の特性について金融機関に関して、継続して今後も研究を進めたい。今回の研究の目的は、格付の決定構造を分析する手法として、ニューラル・ネットワークが十分機能するものであるかどうかを実証分析することである。つまり、定量データーである財務データーを説明変数としてニューラル・ネットワークによる分析を行うことで、先行研究で行われた、種々の分析方法より高い説明力をもつかどうかを検証することである。平成20年度において、学会発表は、海外で2回、国内で1回行った。また2009年に1論文が海外でアクセプトされ、4月に学会発表を行う。ニューラル・ネットワークを用いた分析結果からは、格付の決定構造の解明に関して、アメリカのムーディーズおよびスタンダードアンドプアーズ、さらには日本の格付研究所や格付投資情報センターの格付の決定構造の決定要因の分析において、精度の高い情報が得られ、既存の方法よりは精度が遙かに高いことが見いだされた。しかしながら、その特性については、まだ解明できていない。今後の研究については、この手法の特性について多期間データーを集め、業種別の検討を2009年度以降に行う予定である。平成21年度において、学会発表は、海外で2回行った。また海外で査読論文が、掲載された。今後の研究については、この手法の特性について多期間データーを集め、業種別の検討を平成21年度に引き続き平成22年度も行う予定である。平成22年度において、学会発表を海外で3回行った。また、海外で査読論文が1本掲載され、国内で査読付き論文が1本掲載され、書籍を1冊出版した。本年度の研究における、ニューラル・ネットワークを用いた分析結果からは、格付の決定構造の解明に関して、説明変数が多数紹介されているが、本当に必要とする変数は、どのくらいあればよいのか、あるいはどのような変数を必要とするのかを検討した結果、最低8変数あれば、格付を決定できることを明らかにした。
協調学習におけるインタラクションのモデル化

本研究の主たる目的は、複数の学習者が協力して問題を解決する協調学習過程における学習者どうしの効果的なインタラクションをモデル化することである。さらに、このモデルに基づいてユーザ(教師やインストラクタ)がインタラクション過程を分析することを支援するツールを開発し、リアルタイムに学習者間のインタラクションを支援するシステムの開発を行う。昨年度抽出した学習者の発言に対する「表現語彙」と学習理論に基づく「インタラクション過程のモデル」を用いて、本年度は、まず、インタラクション分析支援ツールのインタフェイスを分かりやすくして操作性を向上させる、ツール使用時の安定性を向上させるなど、ツールの完成度を高めた。また、これまでの学習理論に基づくインタラクションモデルに加えて、ユーザが新しく(自分が望ましいとする)インタラクションモデルを登録できる機能を追加した。これにより、個々のユーザの要求に即した学習過程の分析が可能になる。さらに、引き続き学習理論や先行研究から抽出したインタラクションモデルの構築を行い、成果を国内外で公表した。具体的には、熟練教師の実践事例など、教師やシステム開発者が協調学習を設計する際に暗黙的に想定するインタラクション過程についても、学習理論に基づくモデルと同様に利用することを可能にするために、ユーザがインタラクションモデルを登録・蓄積する機構を開発した。これにより、これまで暗黙知とされてきた教育における知的財産の明示的な蓄積・比較等に貢献しうると考える。他者とのインタラクションを通じた学習効果を期待する協調学習においては、領域知識の獲得のみならず、コミュニケーションスキル、主体的学習能力、論理的思考力、議論スキル等の育成など多岐に渡る効果が期待される。これらの学習効果を評価し適切なガイドを行うためには、学習者間のインタラクションを分析することが必要不可欠であるが、これは人間教師にとっても困難な課題である。この難しさは、(1)学習者間のインタラクション過程は複雑で抽象化が困難であり、適切な抽象度で明示的に表現する枠組みが存在しないこと、(2)望ましいインタラクションが一意に決まらず、モデル化が困難であることに起因する。本研究の主たる目的は、協調学習過程の学習者間インタラクションの明示的なモデルの構築である。さらに、このモデルに基づくインタラクション分析支援ツールの開発、インタラクション支援システムの開発を行う。平成15年度は、(1)インタラクション過程の表現語彙の洗練、(2)学習効果が期待できる望ましいインタラクション過程のモデル化を重点的に行った。自然言語で行われる学習者間の対話(インタラクション)は、複雑であり、情報の流れや学習行為を把握しにくい。そこで、インタラクション過程を抽象化するためめ語彙を用意した、これまでに収集した"対話の特徴を表現する語彙"を公開し、さらに洗練した。また、望ましいインタラクション過程のモデル化を行った。望ましいインタラクション過程とは、ある学習効果が期待できる相互作用過程を指す。例えば、ある知識を習得したばかりの学習者が他者にそれを説明する相互作用過程は、その学習者に知識の定着を期待できる望ましいインタラクション過程である。本研究では、望ましいインタラクション過程抽出の根拠として、学習理論を基盤とした。調査を通じていくつかの学習理論に基づいたインタラクションをモデル化した。
内耳におけるアミノ酸神経伝達物質に関する共同研究 -中枢神経系との比較検討-

1、研究成果概要(1)種々のアミノ酸(glutamate,glutamine,aspartate,GABA,glycine,taurine,glutathion)に対する抗体を用い、内耳にどのようなアミノ酸が、どのような分布様式を示すのかについて検討した結果、各々のアミノ酸((glutamate,glutamine,aspartate,GABA,glycine,taurine)は一様の分布を示すのではなく、それぞれ以下のような特徴的な分布様式を示し内耳の機能に深く関連していることが明かとなった。glutamate:内耳(蝸牛、前庭)の感覚細胞に分布し、求心性の神経伝達物質としての可能性が示唆された。しかしながらglutamateは感覚細胞に豊富に存在するものの、シナプス小胞とは一致した局在を示さず、中枢のglutamatergic神経終末とは異なる特徴を示すことが明かとなった。現在内耳にどのようなglutamate receptorやglutamate transporterが分布するか検討中であり、内耳におけるグルタミン酸神経伝達の特徴を明らかにしようと試みている。glutamine:支持細胞に分布しglutamateの前駆物質として重要であると考えられた。特に末梢前庭では支持細胞に豊富に分布し感覚細胞から放出されたglutamateを取り込みglutamineに変えていることが推測された。この役割は中枢神経系においてはグリア細胞の役割として知られており、内耳において支持細胞はグリア細胞と同様の役割を演じている可能性が示唆された。aspartate:蝸牛では主として外有毛細胞に分布し外有毛細胞の機能(運動性)や求心性の伝達物質に関与していることが明かとなった。また前庭感覚細胞にも分布し求心性の伝達物質に関与していることが推測された。末梢前庭ではaspartate陽性の細胞と陰性の細胞が混在しており、従来の形態学的な感覚細胞の分類(1型/11型)と異なる感覚細胞の化学的(機能的)分類が出来る可能性が示唆された。GABA:内耳の遠心性神経の分布しacetylcholineとともに遠心性の伝達物質として機能していることが推測された。電子顕微鏡的に検討すると遠心性の終末に一致してGABAが分布することが明かとなった。またGABA陰性の遠心性終末も存在することが明かとなり遠心性の神経が機能的に異なる何種類かの神経に分類が出来る可能性が示唆された。glycine:内耳の支持細胞に分布していることが明かとなった。現在内耳におけるglycineの機能的役割を明らかにする目的でglycine transporterの分布を検討中である。taurine:蝸牛の支持細胞、内耳の血管内皮細胞、シュワン細胞に分布しており、細胞のvolume controlなどに関与している可能性が明かとなった。中枢神経系では浸透圧の調節に重要な働きをしていることが知られているが、内耳においても同様の働きをしていることが推測された。glutahion:内耳のfibrocyteに豊富に分布することが明かとなった。内耳のfibrocyteは互いにgap junctionによるcommunicationが存在し、外リンパ液の組成維持などに関与していると考えられているが、glutathionがどのような機能的役割を持っているのかは今後検討していく予定である。(2)内耳は血管分布か疎であり通常の中枢神経系のための潅流固定では良好な結果が得られないことが明かとなった。そこで現在は直接、内耳を固定するperilymphatic perfusion methodを用い検討している。また従来、一連の脱水、包埋操作により抗原性が失活するためレセプター蛋白などの局在を電子顕微鏡的に検討する事が出来なかったが我々は内耳に凍結置換法による試料作成を行ない良好な結果を得た。今後、これらの方法を用い内耳におけるアミノ酸の代謝経路、機能的役割を一層明らかにしていく予定である。2、研究成果発表1、研究成果概要(1)種々のアミノ酸(glutamate,glutamine,aspartate,GABA,glycine,taurine,glutathion)に対する抗体を用い、内耳にどのようなアミノ酸が、どのような分布様式を示すのかについて検討した結果、各々のアミノ酸((glutamate,glutamine,aspartate,GABA,glycine,taurine)は一様の分布を示すのではなく、それぞれ以下のような特徴的な分布様式を示し内耳の機能に深く関連していることが明かとなった。

末梢前庭ではaspartate陽性の細胞と陰性の細胞が混在しており、従来の形態学的な感覚細胞の分類(1型/11型)と異なる感覚細胞の化学的(機能的)分類が出来る可能性が示唆された。GABA:内耳の遠心性神経の分布しacetylcholineとともに遠心性の伝達物質として機能していることが推測された。電子顕微鏡的に検討すると遠心性の終末に一致してGABAが分布することが明かとなった。またGABA陰性の遠心性終末も存在することが明かとなり遠心性の神経が機能的に異なる何種類かの神経に分類が出来る可能性が示唆された。glycine:内耳の支持細胞に分布していることが明かとなった。現在内耳におけるglycineの機能的役割を明らかにする目的でglycine transporterの分布を検討中である。taurine:蝸牛の支持細胞、内耳の血管内皮細胞、シュワン細胞に分布しており、細胞のvolume controlなどに関与している可能性が明かとなった。中枢神経系では浸透圧の調節に重要な働きをしていることが知られているが、内耳においても同様の働きをしていることが推測された。glutahion:内耳のfibrocyteに豊富に分布することが明かとなった。内耳のfibrocyteは互いにgap junctionによるcommunicationが存在し、外リンパ液の組成維持などに関与していると考えられているが、glutathionがどのような機能的役割を持っているのかは今後検討していく予定である。(2)内耳は血管分布か疎であり通常の中枢神経系のための潅流固定では良好な結果が得られないことが明かとなった。そこで現在は直接、内耳を固定するperilymphatic perfusion methodを用い検討している。また従来、一連の脱水、包埋操作により抗原性が失活するためレセプター蛋白などの局在を電子顕微鏡的に検討する事が出来なかったが我々は内耳に凍結置換法による試料作成を行ない良好な結果を得た。今後、これらの方法を用い内耳におけるアミノ酸の代謝経路、機能的役割を一層明らかにしていく予定である。2、研究成果発表(1)内耳に分布する各種アミノ酸のスクリーニング、種差の検討種々のアミノ酸(glutamate,glutamine,aspartate,GABA,glycine,taurine)に対する抗体を用い種々の動物(ニワトリ、ラット、マウス、モルモット、ネコ、サル)およびヒト内耳にどのようなアミノ酸が、どのような分布様式を示すのかについて検討した結果、以下のような知見を得ることが出来た。glutamate:内耳(蝸牛、前庭)の感覚細胞に分布し、求心性の神経伝達物質としての可能性が示唆された。aspartate:蝸牛では主として外有毛細胞に分布し外有毛細胞の機能(運動性)や求心性の伝達物質に関与していることが明かとなった。
日本人飲酒者における体内アルデヒド蓄積へのアルコール代謝系酵素の遺伝的多形影響

石川県内に立地するある電子部品製造工場の35-59歳の男性労働者853人よりランダムに抽出した200人について、飲酒量(過去1年間の平均的1日飲酒量と前日の飲酒量)、喫煙量、運動習慣などの聞き取り調査が山田(研究代表者)と石崎(資料収集、評価担当)によって行われ(平成15年11月)、同時に採取した静脈血中の白血球よりDNA試料を作成し、ALDH2およびCYP2E1の遺伝子型を同定した(平成16年3月)。一方、同時に採取した尿試料中の結合型エタノールとアセトアルデヒドの分析が東邦大学医学部・今井常彦講師の協力によって行われた(平成16年12月)。それらのデータに基づき、飲酒によるアルデヒド体内蓄積がアルコール代謝酵素の遺伝子形によってどのように影響を受けるのかを本多(統計解析担当)が解析し、以下の結果を得た。対象者のALDH2およびCYP2E1の遺伝子型の頻度は従前の日本人一般集団での報告と一致したが、非飲酒者23%、週あたりエタノール摂取量が200g未満の「適量」飲酒者63%、200g以上の健康に有害影響を与えうる「過量」飲酒者14%で、全体として飲酒量の少ない集団であった。この集団で、飲酒量の増加と尿中エタノール濃度の上昇が有意の関連性を示し、尿中アセトアルデヒド濃度はエタノール濃度と高い相関を示した。しかし、このような関係にALDH2およびCYP2E1の遺伝子型は有意な影響を与えなかった。さらに、飲酒量の増加にともなう血圧、血清肝酵素活性、脂質、尿酸、糖濃度の上昇の程度に尿中アセトアルデヒドは有意の影響を与えなかった。すなわち、飲酒量の少ない一般集団での飲酒の健康影響に対するエタノール代謝系酵素の遺伝的多形性およびアセトアルデヒドの関与は明らかでなかった。石川県内に立地するある電子部品製造工場の定期健康診断時(平成15年11月)に、山田(研究代表者)と石崎(資料収集、評価担当)が35-59歳の男性労働者487人について、飲酒量(過去1年間の平均的1日飲酒量と前日の飲酒量)を、喫煙量や運動習慣とともに聞き取り調査した。それらのデータのコンピュータ・ファイルへの入力が完了した。一方、同時に採取した静脈血1mlより白血球を分離し、Wako DNA抽出キットを用いてDNA試料を作成する作業が、釣谷(遺伝子型分析担当)によって完了した。現在、そのDNA試料についてADH2、ALDH2およびCYP2E1の遺伝子型を、それぞれの制限酵素を用いて、RF-PCR(アズワン製PCR装置BK-0017を使用)法にて同定する作業が開始されたところである。また、同時に採取した尿試料中の結合型エタノールとアセトアルデヒドの分析日程について、東邦大学医学部・今井講師と協議、調整中であり、平成16年10月までには完了する予定である。石川県内に立地するある電子部品製造工場の35-59歳の男性労働者487人について、飲酒量(過去1年間の平均的1日飲酒量と前日の飲酒量)、喫煙量、運動習慣などの聞き取り調査(平成15年11月)が山田(研究代表者)と石崎(資料収集、評価担当)によって行われ、それらのデータが同時に行われた健康診断時の各種検査データとともに、コンピュータ・ファイルとして入力する作業はすでに完了している(平成15年12月)。同時に採取した静脈血中の白血球よりDNA試料を作成し、ALDH2およびCYP2E1の遺伝子型を同定する作業が釣谷(遺伝子型分析担当)によって完了した(平成16年3月)。一方、同時に採取した尿試料中の結合型エタノールとアセトアルデヒドの分析が東邦大学医学部・今井常彦講師の協力によって行われ、平成16年12月に完了した。それらのデータのコンピュータ入力作業が行われ、平成17年3月中に完了した。