hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
繰り返し寒冷ストレスによる痛み受容器の末梢性感作に関する網羅的遺伝子発現解析

ストレス負荷法を開発し、Wistarラットに負荷したところ、負荷後に痛覚閾値と血圧値の低下が確認できた。この方法により、ALラットにもSARTストレスを負荷したところ、痛覚閾値の有意な上昇と血圧の有意な低下が観察された。(各々p<0.05 by Student's t-test)SARTストレス負荷後に後足支配領域の脊髄後根神経節細胞を採取し、cDNAサブトラクション法によって発現が増加した遺伝子を検索した。発現増加が認められた34種の遺伝子のうち、痛み関連遺伝子として知られるタキキニン1遺伝子(サブスタンスP)に注目してPCR法により発現変化を調べたところSARTストレス群において有意に増加した(p<0.05 by Student's t-test)。SARTストレスによる痛覚過敏の末梢性機序にサブスタンスPが関与している可能性が示された。ALラットは、高脂肪食の負荷により動脈脂肪沈着を起こしやすくなる系のラットである。そこで、高脂肪食を摂取させたところ、摂取開始9日目以降に有意な痛覚閾値の低下が認められた。高脂肪食摂取により痛覚過敏が起こるという新知見が得られた。当初の計画に従って、SARTストレス負荷あるいは高脂肪食摂取による痛覚過敏時に発現増加する遺伝子を検索した。順次、RT-PCRによる発現変化の確認を実施中である。ALラットはWistarラットに比べて、通常時の痛覚閾値が高く痛覚過敏が観察しやすいので、実験には主にALラットを用いることにした。そのため、順調に実験が進み、cDNAサブトラクション法によってSARTストレスによる痛覚過敏の末梢性機序にサブスタンスPが関与する可能性を示す事ができた。同時に採取した視床下部におけるコルチコトロピン放出ホルモンの発現がSARTストレスにより有意に増加していたので、既知の中枢性機序も確認することができた。さらに、次年度に実験を開始する予定であった高脂肪食摂取の実験を始めることができ、高脂肪食摂取により痛覚過敏が起こるという新しい知見を得ることができた。SARTストレスあるいは高脂肪食摂取によってALラットに痛覚過敏が生じ、発現が変化する遺伝子を検出することができたので、RT-PCRにより発現変化を確認し、それぞれの過程で痛覚過敏が生じるメカニズムの解明に結び付けたい。また、高脂肪食摂取時にSARTストレス負荷を行ったときこれらの遺伝子がどのように変化するかについて調べ、両者のメカニズムの異同についても検討する予定である。高脂肪食摂取時には、疼痛・炎症に関わるとされる各種脂質メディエータおよびその受容体の発現が変化すると予想されるので、合わせて調べる予定である。得られた結果をとりまとめ、SARTストレスによる痛覚過敏の生成機序を分子生物学的側面から明らかにし、成果の発表を行う予定である。ALラットは、高脂肪食の負荷により動脈脂肪沈着を起こしやすくなる系のラットであるから何らかの脂質代謝異常が予想され、炎症メディエータの発現が増加する可能性がある。高脂肪食摂取時に、疼痛・炎症に関わるとされる各種脂質メディエータおよびその受容体の発現の変化を調べ、高脂肪食摂取により痛覚過敏が起こる原因を解明したい。また、
シリコン低次元系を用いた横型スピン伝導デバイスの開発

今日の半導体エレクトロニクスを支えるシリコンテクノロジーに、電子の持つスピン自由度を導入するために、半導体横型スピン伝導素子を作製するための基礎となる要素技術を検討した。その結果、Si/SiGe二次元電子系からなる量子ホール素子において、バルク伝導チャネルにおける特異なスピン依存散乱現象を発見した。また、量子ドットへのスピン注入を念頭に、外部強磁性電極を接合したInAs量子ドットのスピン伝導現象を調査した。量子ドット中のスピン状態と強磁性電極のスピン状態の競合から、スピンブロッケイドと思われる現象を観測する事に成功した。今後、新しい機能を有するエレクトロニクス素子の開発へとつながる物理現象の発見である。本研究は、シリコンをベースとした二次元電子系や量子ドットを基礎とする半導体低次元系と強磁性電極の接合構造を用いて、スピン注入、スピン伝導、スピン検出等の基礎技術を構築することを目的としている。これを実現するためには、(1)シリコン系材料を利用した量子ドット作製技術の構築、(2)量子ドット/強磁性体微小トンネル接合におけるスピン依存伝導の観測、の2点が重要な鍵となる。そこで平成20年度は、技術開発面の研究として、Si/SiGe二次元電子系を量子ドット化するための基礎となるショットキートップゲート構造作製技術の確立、物性発現実証研究として、InAs量子ドット系と強磁性電極の微小接合構造を利用したスピン伝導の観測を行った。Si/SiGe二次元電子系に対して、微細加工によりAu/Ti系トップゲート構造を作製し、量子ホール系におけるエッジチャネルやバルク状態の伝導現象を調べた。スピン状態の影響によるトンネル伝導確率差を反映した、明瞭なスピン依存伝導現象等を検出することに成功した。これは、作製したショットキー型トップゲート構造(Au/Ti)によって、Si/SiGe二次元電子系を局所的に空乏化することに成功したことを示しており、量子ドット作製に向けた基礎技術が確立されたことを指している。次に、電子数を精密制御したInAs量子ドット系と強磁性電極との間のスピン伝導を調べた結果、量子ドット内の軌道状態を反映した負のトンネル磁気抵抗効果を観測した。これは、半導体低次元系と強磁性電極の接合において、明瞭なスピン依存伝導現象が発現することを示唆している。本研究は,シリコンを基礎とした低次元電子系(二次元電子ガスや量子ドット)を伝導チャネルとする横型電子デバイスにおいて,スピン注入,スピン操作,スピン検出といったスピントランジスタ動作の基礎となる要素技術開発を目的としている.シリコン低次元系へのスピン注入を目指すために,先ずはシリコンバルクチャネルへのスピン注入を検討した.その結果,強磁性シリサイドからシリコンへのスピン注入を電気的に検出する事に成功した.さらに、低次元電子系へのスピン注入効果の基礎的な検証を行うために,自己形成InAs系量子ドット構造を利用することとした.作製した強磁性電極/InAs量子ナノ接合において,50mKという低温ではあったが,量子ドット内のスピン状態と強磁性電極からのスピン注入との競合現象が明瞭に観測された.これは,強磁性電極から注入される電子がスピン偏極しているため,ドット内の準位を占有する際に『スピンブロッケイド』現象が生じたためであると考えられる.このような低次元電子系における興味深い物性をシリコン量子ドット系で得ることができれば,スピン緩和の影響を最小化できるため,より高温で動作する量子スピン伝導素子が実現するものと期待される.
若年者の「学校から雇用へ」の移行プロセスの比較調査研究-東京・沖縄・EU諸国-

1)イングランドとスコットランドにおける若年就労支援政策の事業化の実態を把握するために、事業現場で働くコネクションズのエリアマネージャーおよびパーソナルアドバイザーへのヒヤリング、またキャリアスコットランドのキーワーカーらへのヒヤリングを実施し、その成果をまとめた(11.研究発表欄)。そこで明らかになったのは、日本におけるジョブカフェなどの若年者支援が、利用登録を行った若者のみを支援対象としているのに対し、イングランドやスコットランドでは利用登録以前の問題を抱える若者を対象とした事業展開がなされているということである。また、コネクションズにおいては、パーソナルアドバイザーが担当した若年者を包括的に援助するのに対し、キャリアスコットランドでは、それぞれの事業所のメンバーがチームで援助を行っているという実態である。2)若年正規雇用の比率の低下しつつある東京都の若年労働市場の傾向鑑み、高卒3年目を迎える若者への継続的なヒヤリング調査を実施した。このヒヤリング調査は、研究代表者による単独調査ではなく、東京都立大学「高卒者の進路動向に関する調査」グループの一員として実施されたものであり、その成果の一部をまとめた(11.研究発表欄)。全般的に流動性は高まっているが、そのなかでも従来の移行のプロセスをたどる若者も存在している。だが、慢性的な失業と、不安定雇用といったリスクにさらされた移行プロセスをたどる若者が見られており、経済的な格差、文化資本格差は強まっている。学校から雇用へスムーズに移行を遂げるという、戦後の日本型雇用形態の崩壊(乾彰夫によれば「戦後日本型青年期の解体・再編」とよばれる事態)がどのように現れているのかを比較研究によって解明すること、本研究の目的はそこにある。この目的のため、(1)東京都の若者の、高校卒業後の進路実態を、経年的な聞き取り調査によって明らかにすること、(2)沖縄の若年労働市場の諸特徴と、高校卒業後の若者の聞き取り調査によって明らかにすること、(3)イギリスの中等教育・政策研究との国際比較調査を行うこと、を試みようとしていた。本年度は、これらのうち、とりわけ(1)と(3)の作業に専心した。(3)においては、若年者の支援プログラムを行っているコネクションズおよびキャリアスコットランドを訪問し、ヒヤリング調査を実施している。そのなかで明らかにされたのは困難をかかえる層を把握するために、学校卒業後も引き続き関係を持ちながら、就労支援のみならず、離家に伴う様々な支援を包括的プログラムによって実施しているということである。日本においては、「若年者自立・挑戦戦略会議」の提言をうけて、ジョブカフェなどのワンストップサービスセンターの構築が進められているが、センターを訪れた若者に対してのみのアプローチとなっており、困難を抱える層へのアプローチが脆弱であることが明らかになった。また(1)においては、高卒1年目の調査をまとめるとともに、高卒2年目の調査に着手している。それらの成果の一部として執筆したのが、「研究発表」欄にしめした論考である。
網膜色素上皮細胞による眼内ミエロイド細胞制御機構の解析と新規治療分子の検討

ヒト単球細胞株からマクロファージを誘導し、異なる環境下でのVEGFおよび各種炎症性サイトカイン、ケモカインの産生能を比較検討した。ここで炎症モデルとしてTh1Th2サイトカインや網膜色素上皮から恒常的に産生されるPGE2、糖尿病合併症と関連する終末糖化産物(AGEs)等を培養上清中に負荷し、マクロファージによる各種サイトカインやケモカイン産生能の比較検討を行った。PGE2刺激におけるTh2刺激以上のVEGF産生亢進とAGEsによるVEGFの高い産生能が示された。さらにAGEsによる炎症性サイトカインだけでなくケモカインの産生も強く誘導され、糖尿病網膜症等の病態形成への関与が示唆された。平成26年度はミエロイド細胞としてヒト単球細胞株であるTHP-1を用いたin vitroによる研究を主に行った。はじめにTHP-1にPMA (Phorbol 12-myristate 13-acetate)刺激を行いヒトマクロファージ細胞を誘導した。次に代表的なM1マクロファージの誘導因子であるIFN-γ(Th1サイトカイン)やM2マクロファージの誘導因子であるIL-4およびIL-13(Th2サイトカイン)による刺激と、プロスタグランジンE2 (PGE2)の刺激によるマクロファージからのVEGFおよび各種炎症性サイトカイン、ケモカインの産生能を比較検討した。PGE2は網膜色素上皮細胞より恒常的に産生されるため、眼内環境に類似したモデルとして検討対象とした。これらの蛋白測定はELISA法やCBA法などによって行った。さらに上記のサイトカイン刺激に加え、糖尿病合併症の病態形成の重要な要因と考えられる終末糖化産物(AGEs)を培養上清中に負荷した上での各種サイトカインやケモカイン産生能の比較検討も行った。その結果、PGE2刺激ではTh2サイトカイン以上のVEGF産生亢進がみられた他、AGEsによってもVEGFの高い産生能が示されていた。さらにAGEsによる刺激では、IL-1βやIL-6などの炎症性サイトカインだけでなくIL-8やRANTESなどのケモカインの産生も強く誘導されることがわかった。これらの結果から、眼内由来のPGE2や高血糖下のAGEsによってマクロファージなどのミエロイド細胞からVEGFや血管新生に関与するとされるケモカインが誘導されており、糖尿病網膜症をはじめとする病的網膜血管新生の機序解明につながるものと考えられた。平成27年度は前年に引き続いてミエロイド細胞としてヒト単球細胞株であるTHP-1を用いたin vitroによる研究を継続した。これはTHP-1にPMA (Phorbol 12-myristate 13-acetate)刺激を行いヒトマクロファージ細胞を誘導するモデルを利用してM1サイトカイン(IFN-γ)やM2サイトカイン(IL-4およびIL-13)、プロスタグランジンE2 (PGE2)の刺激を行いマクロファージのフェノタイプ解析を行うものである。また糖尿病合併症の病態形成の重要な要因と考えられる終末糖化産物(AGEs)を培養上清中に負荷した上での各種サイトカインやケモカイン産生能も継続して検討している。評価方法は蛋白測定としてELISA法やCBA法などを行うとともに、遺伝子解析として定量的PCR法も試みた。前年の結果と同様に、PGE2刺激ではTh2サイトカイン以上のVEGF産生亢進がみられる他にAGEsによるVEGF、IL-1βやIL-6、IL-8やRANTESなどのケモカインの産生も強く誘導されることを確認している。これらの結果から、眼内由来のPGE2や高血糖下のAGEsによってマクロファージなどのミエロイド細胞からVEGFや血管新生に関与するとされるケモカインが誘導されることが、複合的であると考えらえている糖尿病網膜症の発症機構において重要な役割を果たす可能性が示唆される。平成27年度中に医学部附属病院所属となり、臨床業務のウェイトが増えたために、基礎的な実験を遂行するために必要なまとまった時間が前年度より確保できなかったため。平成28年度も前年度までのミエロイド細胞としてヒト単球細胞株であるTHP-1を用いin vitroによる研究の継続してきた。このモデルでは、はじめにTHP-1にPMA (Phorbol 12-myristate 13-acetate)刺激を行い、ヒトマクロファージ細胞を誘導する。その上で眼内疾患および病態に類似した環境を作り出すためM1サイトカイン(IFN-γ)やM2サイトカイン(IL-4およびIL-13)、眼内主要サイトカインのプロスタグランジンE2 (PGE2)、さらに糖尿病合併症の病態形成の重要な要因と考えられる終末糖化産物(AGEs)を培養上清中に負荷し、各種サイトカインやケモカイン産生能を中心に検討してきた。今年度は治療分子の検討を行うことを計画していた。具体的にはマウスレベルでマクロファージ由来の血管新生抑制の効果を過去に報告しているCD200Fcを治療分子の候補として負荷した。蛋白測定としてELISA法、遺伝子解析として定量的PCR法も試みた。前年度までの結果のとおりPGE2刺激ではTh2サイトカイン以上のVEGF産生亢進や、AGEsによってもVEGFの高い産生能が示され、さらにAGEsによる刺激では、IL-1βやIL-6などの炎症性サイトカインだけでなくIL-8やRANTESなどのケモカインの産生も強く誘導される。今回、これに加えて新たにCD200Fcによる負荷を加え検討を行ったが、これまでのところ明確な抑制効果が確認できていない。

しかしながら本分子に治療分子としての可能性は否定できないと考えられるため、今後条件の最適化などによる更なる検討が必要であると考えられた。ヒト単球細胞株からマクロファージを誘導し、異なる環境下でのVEGFおよび各種炎症性サイトカイン、ケモカインの産生能を比較検討した。ここで炎症モデルとしてTh1Th2サイトカインや網膜色素上皮から恒常的に産生されるPGE2、糖尿病合併症と関連する終末糖化産物(AGEs)等を培養上清中に負荷し、マクロファージによる各種サイトカインやケモカイン産生能の比較検討を行った。PGE2刺激におけるTh2刺激以上のVEGF産生亢進とAGEsによるVEGFの高い産生能が示された。さらにAGEsによる炎症性サイトカインだけでなくケモカインの産生も強く誘導され、糖尿病網膜症等の病態形成への関与が示唆された。ヒトミエロイド細胞において、M1、M2マクロファージ誘導サイトカインと本研究で着目しているプロスタグランジンE2(網膜色素上皮産生サイトカイン)の刺激を行い、眼内でのヒトミエロイド細胞の形質獲得の傾向を確認することができた。同様に糖尿病合併症の原因因子とされている終末糖化産物によるミエロイド細胞への直接的な影響についても検討し、得られた結果については、糖尿病眼合併症における血管新生の機序解明につながるものと考えられた。27年度の研究計画として考え、予定どおりに進められなかった眼内ミエロイド細胞の形質獲得、制御を目的とした治療分子の検討を行いたい。具体的にはマウスレベルで効果を報告しているCD200Fcなどの分子を候補として、前年度で確認されたin vitroのモデルなどを用いながらマウスによる動物レベルでの検討も含めて研究を発展させたい。眼炎症27年度の研究計画として眼内ミエロイド細胞の形質獲得、制御を目的とした治療分子の検討を行う。具体的にはミエロイド細胞を制御するとされるミノサイクリンやマウスレベルで効果を報告しているCD200Fcなどの分子を候補として、前年度で確認されたin vitroのモデルなどを用いながらマウスによる動物レベルでの検討も含めて研究を進めていきたいと考えている。平成27年度当初予定していた研究計画の遂行に遅れが出たために生じたものである。平成26年度において主にヒト単球細胞株をミエロイド細胞として実験を行ったため、計画していたマウスの購入がなかったことや、末梢血からの単球分離を必要としなかったため比較的高価な分離ビーズを購入しなかったため。本年度中に前年度予定されていた研究計画を中心にすすめていく。今後、平成26年度で購入しなかった分離ビーズやマウスなどによる実験も計画し支出予定である。
国際取引と国際民事訴訟手続に関する総合的研究

日本における国際ビジネスの活性化のため、国際取引に関する国際民事訴訟手続上の諸問題(特に、(1)国際裁判管轄、(2)国際訴訟競合、(3)国際司法共助、(4)外国判決の承認・執行)について、その法的規律を検討し、日本における立法、判例、学説を体系化して英語によって世界に向けて情報発信を行った。併せて、国際裁判管轄及び外国判決の承認執行に関して立法提言を行った。1本計画研究は、国際取引に関する国際民事訴訟手続上の諸問題及びその法的規律につき、日本における立法、判例、学説を体系化して英語によって世界に向けて情報発信することを主たる目的としているが、研究の初年度である今年度は、総括班及び他の研究班と密接な情報交換を行いつつ、上記研究の前提となる以下のような基礎的研究を実施した。(1)国隣取引に関する国際民事訴訟手続上の諸問題及びその法的規律の現状を明らかにするために、国際裁判管轄、国際訴訟競合、国際司法共助、外国判決の承認・執行に関して、外国への情報発信の観点から概説すべき内容につき検討した。(2)国際取引に関する国際民事訴訟法に関して、英語に翻訳すべき主要な法令および判例をリストアップした。(3)国際裁判管轄、国際訴訟競合、国際司法共助、外国判決の承認・執行の各分野について、日本および外国の基本文献を調査するとともに、日本法についてすでに英訳されている資料の調査および取集を行った。(4)翻訳システム構築手法の検討および国際取引に関する国際民事訴訟法の比較法的検討のために、一部の外国(ベルギー、ルクセンブルク、スペイン)について海外現地調査を実施した。本計画研究は、国際取引に関する国際民事訴訟手続上の諸問題(国際裁判管轄、国際訴訟競合、国際司法共助、外国判決の承認・執行)及びその法的規律につき、日本における立法、判例、学説を体系化して英語によって世界に向けて情報発信することを主たる目的としている。研究の2年目である本年度は、総括班及び他の研究班と密接な情報交換を行いつつ、初年度の基盤的研究を受けて、以下のような研究を実施した。(1)国際取引に関する国際民事訴訟法に関して、英語に翻訳すべくリストアップした主要な判例について、翻訳を行った。(2)国際民事訴訟法の各分野について、収集した文献の分析を開始した。なお引き続き、必要な文献の収集を行った。(3)国際取引に関する国際民事訴訟法の比較法的検討のために、一部の外国(スペイン等)について海外現地調査を実施した。また、わが国における立法提言の方向性を探るために、UNIDROIT(イタリア)において、2004年末に作成公表された渉外民事手続原則の調査を行った。(5)総括班および他の班と連携しつつ、シンポジウム「日本法の透明化」を開催した。本研究は、現代における激戦の国際取引社会で日本企業が真の意味での国際競争力を身につけて、低迷する日本経済の打開という国策の急務に貢献できるよう、国際取引法整備のうち、国際民事訴訟分野における我が国の現状を総括して問題を検討したうえで将来に向けた立法提言を行い、日本における国際取引法サービス・ビジネス情報を諸外国に向けて発信することを目的とする。本研究班では、国際取引に関する国際民事訴訟手続上の諸問題(国際裁判管轄、国際訴訟競合、国際司法共助、外国判決の承認・執行)及びその法的規律につき、日本における立法、判例、学説を体系化して英語によって世界に向けて情報発信することが主たる研究内容である。研究の3年目である本年度は、総括班及び他の研究班と引き続き密接な情報交換を行いつつ、前2年度の基盤的研究を受けて、以下のような研究を実施した。(1)国際民事訴訟法の各分野について、収集した文献の分析を開始した。(2)国際取引に関する国際民事訴訟法に関して、英語に翻訳した主要な判例の検討を行い、さらに翻訳すべき判例の選定を行った。(3)国際取引に関する国際民事訴訟法の比較法的検討のために、外国(ドイツ等)について海外現地調査を実施するとともに、国際民事証拠共助等に関する資料を収集した。(5)総括班および他の班と連携しつつ、他班のワークショップ開催に協力した。本年度は、総括班及び他の研究班と引き続き密接な情報交換を行いつつ、前3年度の基盤的研究を受けて、以下のような研究を実施した。1収集した文献の分析と必要な文献の収集を引き続き行い、成果の公表論文の執筆に取りかかった。2英訳した判例の検討を行い、さらに翻訳すべき判例の選定を行った。3国際裁判管轄の立法化に関して国際弁護士から意見聴取を行った。

4 HPにおいて英語文献リストと判例リストを更新した。5研究計画の修正に基づいて繰り越した研究経費を有効に用いて、国際民事訴訟法を扱う新しい判例や立法の充実した分析・検討を行った。6国際金融法班と共同で、国際シンポジウム「中国法から見た日本法の透明化」を開催した。本研究は、現代における激戦の国際取引社会で日本企業が真の意味での国際競争力を身につけて、低迷する日本経済の打開という国策の急務に貢献できるよう、国際取引法整備のうち、国際民事訴訟分野における我が国の現状を総括して問題を検討したうえで将来に向けた立法提言を行い、日本における国際取引法サービス・ビジネス情報を諸外国に向けて発信することを目的とする。本研究班では、国際取引に関する国際民事訴訟手続上の諸問題(国際裁判管轄、国際訴訟競合、国際司法共助、外国判決の承認・執行)及びその法的規律につき、日本における立法、判例、学説を体系化して英語によって世界に向けて情報発信することが主たる研究内容である。本年度は、総括班及び他の研究班と引き続き密接な情報交換を行いつつ、前3年度の基盤的研究を受けて、以下のような研究を実施した。1.収集した文献の分析と必要な文献の収集を引き続き行い、成果の公表論文の執筆に取りかかった。2.英訳した判例の検討を行い、さらに翻訳すべき判例の選定を行った。3. HPにおいて英語文献リストと判例リストを更新した。4.研究計画の修正に基づいて繰り越した研究経費を有効に用いて、国際民事訴訟法を扱う新しい判例や立法の充実した分析・検討を行った。5.知的財産法班と共同で、国際シンポジウム「知的財産権と渉外民事訴訟」を開催した。最終年度である本年度は、総括班及び他の研究班と引き続き密接な情報交換を行いつつ、総仕上げとして、以下のような研究を実施した。1、知的財産法班と共同で、国際シンポジウム「知的財産権と渉外民事訴訟」を開催し(主要の使用言語は英語)、国際的知的財産権事件に関する国際裁判管轄、準拠法および外国判決の承認執行に関して立法提言を行った。2、国際裁判管轄に関する立法提言として、「国際裁判管轄法制に関する中間試案に対する意見」を国際民事訴訟法班単独でパブリックコメントとして提出・公表し、また、「国際裁判管轄に関するパブリックコメント」を国際知的財産法班と共同で提出した。3、英訳した判例の検討を行い、翻訳すべき判例の選定をさらに行った。4、HPにおいて国際民事訴訟法の概要
資産価格決定理論に基づく状態価格分布の計測

本基盤研究(C)「資産価格決定理論に基づく状態価格分布の計測」では,日本の証券市場で観察される派生商品価格に対して,リスク・プレミアム,流動性プレミアム,証券コンビーニエンスに関する情報を抽出するための理論的フレームワークを適用し,理論モデルに整合的な形で実証的な検証を試みてきた。齊藤・大西(2001)は,2000年4月の日経平均銘柄入替の前後について銘柄株価指数先物価格と現物価格の格差(ベーシス)の動向を分析することによって,個々の銘柄に市場流動性プレミアムが生じたことを検証している。福田・齊藤・高木(近刊)は,金利スワップの期間構造の情報を活用しながら,国債現物に生じたコンビーニエンス・イールドを計測し,その形成要因を特定している。Fukuta and Saito(forthcoming)は,為替の派生取引であるフォワードについて,短期金融市場の流動性効果のインパクトを計測している。ファンダメンタルズからの乖離という点で関連する研究としてFukuta(forthcoming)は,バブルによって株価がファンダメンタルズから乖離する状態を実証的に検証している。齊藤(2001a,2001b)は,当該分野の展望論文である。上述の研究を通して,リスク・ファクター,流動性ファクター,コンビーニエンス・ファクターが派生商品価格に反映する理論的なメカニズムを実証的に検証する手続きについていくつか手法上の貢献をするとともに,重要な新所見が得られた。「資産価格決定理論に基づく状態価格分布の計測」の初年度にあたる本年の研究は以下の通りである。まず,研究分担者の福田祐一と行った「金融市場の流動性効果が外為市場に与える研究」については,それをまとめた邦文論文を出版する予定である。また,英文論文も"Forward Discount Puzzle and Liquidity Effects"というタイトルでまとめたものについて,国際ジャーナルに投稿している過程にある。また,「金利期間構造に含まれるインフレーションの情報」についても,それをまとめた邦文論文を出版する予定である。来年度に向けての研究準備としては,国債の期間構造データと債券先物データについて,データベースの作成を終えている。来年度はこのデータベースを使って,現物市場と先物市場の流動性について実証研究を進めていく予定である。「資産価格決定理論に基づく状態価格分布の計測」の研究の2年目にあたる本年の研究実績は以下の通りである。(1)研究分担者の福田祐一と行った「金融市場の流動性効果が外為市場に与える研究」については,邦文論文を出版するとともに,英文論文については改訂稿を再投稿した。また,福田との共同研究である「金利期間構造に含まれるインフレーションの情報」に関する研究も,邦文論文として発表した。(2)大阪証券取引所の株価指数オプションから計測した状態価格分布に関する研究については,邦文論文を発表するとともに,それを拡張した英文論文については,ディスカッション・ペーパーにまとめるとともに,改訂稿を再投稿した。(3)日経平均株価の構成銘柄の入れ替えが個別株式銘柄の流動性に与えた影響に関する実証研究については,邦文論文として掲載される予定である。(4)短期金融市場の流動性と金融政策に関連する研究を展望した論文は,邦文論文として掲載される予定である。(5)金融市場の流動性とリスクの配分に関する実証的,理論的な研究の展望については,著書を出版した。(6)来年度の研究に向けては,これまでに整備した国債価格のデータベースに基づきながら,債券価格形成と流動性の関係を検証していく予定である。本基盤研究(C)「資産価格決定理論に基づく状態価格分布の計測」は,最終年度にあたっているために,過去3年間に行ってきた理論・実証研究成果の学会報告,学術雑誌への投稿,学術雑誌や単行本による出版をすることに注力してきた。本基盤研究では,日本の証券市場で観察される派生商品価格に対して,リスク・プレミアムや流動性プレミアムの形成メカニズムを理論的に明らかにするとともに,理論モデルの含意を実証的に検証してきた。それらの研究は,以下のような研究成果として結実している。いずれの研究成果も当該分野における重要な貢献となるとともに,いくつかの論文は国際的に定評のある学術雑誌にも掲載されることになった。

齊藤・大西(2001)は,2000年4月の日経平均銘柄入替の前後について銘柄株価指数先物価格と現物価格の格差(ベーシス)の動向を分析することによって,個々の銘柄に市場流動性プレミアムが生じたことを検証している。福田・斉藤・高木(近刊)は,金利スワップの期間構造の情報を活用しながら,国債現物に生じたコンビーニエンス・イールドを計測し,その形成要因を特定している。Fukuta and Saito (forthcoming)は,為替の派生取引であるフォワードについて,短期金融市場の流動性効果のインパクトを計測している。ファンダメンタルズからの乖離という点で関連する研究としてFukuta (forthcoming)は,バブルによって株価がファンダメンタルズから乖離する状態を実証的に検証している。齊藤(2001a, 2001b)は,当該分野の展望論文である。上述の研究成果の報告を通して,リスク・ファクター,流動性ファクター,コンビーニエンス・ファクターが派生商品価格に反映する理論的なメカニズムを実証的に検証する手続きについて手法上の重要な貢献をするとともに,日本の資本市場の資産価格形成メカニズムについて貴重な実証的所見が得られた。
アソシェーションスキームとその双対性

有限アーベル群から単位元を除いた部分が1からtまでのt個のシフトとそれらの逆元の計2t個の元からなる部分集合にいつ分割できるかという問題をt=3.4のときに解決した。群の位数が素数べきの場合に帰着し、その素数の持つ数論的性質を用いて解を記述した。この問題がある種のコード理論に応用があることはLevenshtein-Vinckにより指摘されており、彼らはt=1,2のときの存在必要十分条件を得ていた。有限体上のベクトル空間の部分空間の族からなるブロックデザインについては、わずかなことしかわかっていない。本研究では、2元体または3元体上の7次元空間の3次元部分空間の族をうまく選ぶことにより新しいブロックデザインを構成した。この例は、現在知られている有限体上のブロックデザインの中で最小の会合数を持つものになっている。また、有限体上の6次元空間の場合には、自己同型群が点上可移に作用するようなブロックデザインの存在には非常に強い制約があることを示した。
難治性てんかん患者における薬物動態と薬効の母集団解析に基づく個別化処方設計支援

チトクロームP450(CYP) 2C19遺伝子多型と併用抗てんかん薬が、クロバザム及び活性代謝物の薬物動態に与える影響について定量的評価を行った。CYP2C19遺伝子多型を有する患者では、活性代謝物の濃度が遺伝子多型を有さない患者に比べて3. 8倍上昇することから、CYP2C19遺伝子多型診断が低用量クロバザム治療における患者の選択に有用であることが示唆された。抗てんかん薬であるクロバザムは,チトクロームP450(CYP)3A4によって活性代謝物N-デスメチルクロバザムに代謝され,N-デスメチルクロバザムはCYP2C19により不活化される.クロバザムは難治性てんかん患者に対して他の抗てんかん薬と併用されるが,クロバザム体内動態は併用薬だけではなく,CYP2C19遺伝子多型の影響を受けることが示唆されている.本研究ではクロバザム及びN-デスメチルクロバザム体内動態の母集団解析を行い,CYP3A5,CYP2C19遺伝子多型と併用薬の影響について定量的に解析した.2007年3月から8月までに京都大学医学部附属病院神経内科で診療を受けた,クロバザム服用中の入院及び外来患者77名を対象に,過去1年間の血中濃度測定値総277点,さらに遺伝子多型解析に同意を得られた患者25名からはCYP2C19及びCYP3A5遺伝子多型情報を収集した.NONMEM解析の結果,クロバザムのクリアランスはカルバマゼピンの併用によって約2倍に上昇した.N-デスメチルクロバザムのクリアランスは、カルバマゼピン及びバルプロ酸の併用でそれぞれ1.3倍と1.5倍の上昇が確認された.さらにN-デスメチルクロバザムのクリアランスは,CYP2C19PMの患者ではEMの患者の約5分の1と顕著な減少を示した.また,ベイジアン法で予測される個々の患者のクロバザム/N-デスメチルクロバザムクリアランス比は,N-デスメチルクロバザム/クロバザム血中濃度比の実測値と良好な相関を示した(r^2=0.69. p<0.0001).以上の結果、N-デスメチルクロバザムのクリアランスやN-デスメチルクロバザム/クロバザム血中濃度比は、併用薬よりもCYP2C19,遺伝子多型の影響を強くうけることが明らかになった.クロバザム及びN-デスメチルクロバザムの治療域は未だ明らかではないが,薬物療法の個別化にCYP2C19遺伝子多型解析が有用であると考えられる。今後、クロバザムの投与が新規開始となる患者を対象に遺伝子多型解析を行い、薬効・副作用との関係を探索する予定である.難治性てんかん患者に対する新規薬剤を含むてんかん薬物療法において、薬理ゲノミクスと薬物相互作用を考慮した薬剤選択ノモグラムの開発を行うことを本研究の目的とする。最近市販されたガバペンチン、トピラマート、ラモトリギン、レベチラセタムにおいては有効血中濃度域が明らかになっておらず、また全自動測定器用キットの開発はない。そこで、超高速液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析装置(UPLC/HS/HS)を用い、これら新規薬剤を含む21種の抗てんかん薬について一斉測定法を構築した。各薬物の保持時間は0.56.0分で、1検体の分析に10分を要した。21種の全化合物について良好なピーク形状と感度を確認し、臨床使用濃度域で良好な直線性を得た(r^2>0.99)。また、日内変動は6%未満、日間変動は10%未満であった。今後、本システムを用いて臨床データを収集し、新規抗てんかん薬におけるTDMの臨床的有用性を検討する予定である。さらに、抗てんかん薬の脳内移行に及ぼす薬物トランスポータP-糖タンパク質(ABCB1/MDR1)の役割について明らかにするため、mdr1a/1b(-/-)マウスを用いた検討を行った。mdr1a/1b(-/-)あるいは正常マウスに、臨床血中濃度に相当する種々抗てんかん薬を静脈内同時投与し、投与後1時間までの経時的採血と最終時点での脳内濃度を上記のUPLC/MS/MS法を用いて測定した。その結果、mdr1a/1b(-/-)マウスにおいて血中動態は変化しなかったが、フェニトイン、ラモトリギン、トピラマート、クロバザム、タイアガビンの脳内移行が有意に上昇することが示唆された。今後、P-糖タンパク質誘導条件化における抗てんかん薬の脳内移行や、P-糖タンパク質以外の排出トランスポータの寄与について評価し、難治性てんかん治療における薬剤耐性機構について検討する予定である。難治性てんかん患者に対する新規薬剤を含むてんかん薬物療法において、薬理ゲノミクスと薬物相互作用を考慮した薬剤選択ノモグラムの開発を行うことを本研究の目的とする。本年度は、前年度までに開発したUPLC-MS/MS同時測定法を用いて新規抗てんかん薬に関する臨床データの集積を行った。

新規抗てんかん薬ラモトリギン服用中の患者における血中濃度と投与量の比について検討したところ、グルクロン酸転移酵素(UGT)誘導剤併用群では非併用群に比し約1/3の値を示すが、誘導剤の中でも特にフェニトイン、フェノバルビタール併用患者では、カルバマゼピン併用患者と比べて低値を示すため、薬物血中濃度モニタリングを行うことがラモトリギンの用量調節に有用であることが強く示唆された。さらに、抗てんかん薬の脳内移行を規定する薬物トランスポータとしてP-糖タンパク質(ABCB1/MDR1)及びBCRP(ABCG2)に着目し、mdr1a/1b(-/-)マウス及びmdr1a/1b/bcrp(-/-/-)マウスを用いて、12種の抗てんかん薬の脳内移行を検討した。その結果、フェニトイン、トピラマート、タイアガビンの場合にはP-糖タンパク質が、フェノバルビタール、ゾニサミド、レベチラセタム、クロナザパム、ガバペンチン、タイアガビンの場合にはBCRPが、これらの薬物の脳内移行を少なくとも一部制御していることが明らかとなった。従って、これら薬物トランスポータの発現変動が抗てんかん薬の薬効や耐性発現に寄与していると考えられるため、薬物トランスポータ情報に基づく抗てんかん薬の使い分けや阻害剤の併用が、難治性てんかんに対する薬物治療戦略として有用であることが示唆された。
グラフェンにおける界面相互作用を用いた新規伝導性・反応性の探究

巨大芳香族分子の極限であり,相対論的電子状態を有するグラフェンに対して導入したさまざまな異種化学種との間の界面相互作用を精密に制御することにより,グラフェンの電子状態を変調し,新規機能性(伝導性・磁性・反応性)の発現を目的とする.特に外部電場および磁場により機能性を精密に変調可能な新たな物質系の開拓を目的として研究を行った.(1)グラフェンの微細化および官能基導入による触媒活性の発現(2)グラフェンへの分子吸着による原子層複合体の形成と界面相互作用の解明(3)欠陥導入により生じる局在状態を用いたグラフェンにおける物性制御を達成した.グラフェンの蜂の巣格子の位相幾何学的特徴に由来した特異の電子構造を持ち,その電子物性は端や欠陥の導入などの格子の位相幾何学的変調に大きく依存する.本研究ではこのグラフェンと異種物質との間の界面相互作用を解明することにより,新たな伝導性や反応性などの電子的機能性を示す物質設計を行うことを目的とする.今年度はグラフェン・欠陥導入グラフェン・端の割合の多いナノグラフェンと酸素・水素・銅・有機分子膜との複合系に着目して,界面相互作用の詳細およびその構造・電子物性への影響を調べた.1.グラフェンに欠陥および端部位の量を制御しながら導入し,磁場中電気伝導,Raman・X線分光による評価を行い,欠陥や端の量が増えるに従ってフェルミエネルギー付近の局在状態が増大すること,欠陥(端)構造の種類の違いによりキャリアの散乱が異なることを明らかにした.2.ナノグラフェンに酸素を導入することにより,特異な酸素スピンとエッジ状態スピンによる反強磁性ダイマーが形成し,これが低エネルギーの電磁波(マイクロ波)によっても高スピン-低スピン状態がスイッチすることを見出した.3.水素分子や有機分子など弱いファンデルワールス的相互作用しか示さないと考えらえるゲスト物質との界面においても,グラフェンとの間で電荷移動が生じることを電気伝導・Raman分光測定により示した.4.高温高圧合成によりナノグラフェン-銅ナノ粒子の複合体を合成し,磁性・磁場中電子輸送により評価を行ったところ,エッジ状態スピンと銅の伝導s電子との相互作用は非常に小さいことがわかった.グラフェンに対して導入したさまざまな異種化学種との間の界面相互作用を利用することにより,新規な反応性・磁性・伝導性などの機能性発現を目的として研究を行い,以下の成果を達成した.1)端構造を持つグラフェンであるナノグラフェンおよび,酸素含有官能基を持つグラフェンである酸化グラフェンについて静磁化率測定を行い,ナノグラフェンにおける反応活性点が酸化グラフェンの78倍程度であると見積もられた.実際,それぞれを触媒として用いたベンジルアルコールの酸化反応において,ナノグラフェンの方が大きなGC-MS収率を示すことがわかった.一方,定量的評価には酸化グラフェン合成時のMn不純物の除去が必要であることがわかった.2)ナノダイヤモンド上に成長させたグラフェンに対して酸素分子を吸着させて,高磁場下の電子スピン共鳴の測定を行い,g値が強い磁場依存性を示すことを見出した.これはグラフェン端構造に由来するスピンと酸素分子スピンのカップルした新たな磁気構造が形成したことを示しており,本来異方性の小さいグラフェンの状態に由来するスピンに対して,強い異方性を持つ酸素分子のスピン影響が現れたものと理解される.3)還元グラフェン,酸化グラフェン,ナノダイヤモンド上に成長させたグラフェンに対して水分子を導入し,固体NMR測定を行うことにより,グラフェンのπ電子により生じる局所磁場を通じた水分子のH核間の相互作用を利用して,機能性の発現において重要である局所構造に関する情報をさまざまなグラフェン関連物質について評価できることが分かった.4)グラフェンに対する水素分子導入による伝導度の変調と試料のアニール処理の相関を調べたところ,デバイス作成時に付着したホールドープを生じさせる吸着不純物を水素分子が分解除去するという間接的メカニズムにより見た目上の電子ドープが生じていることが示唆された.グラフェンに対して導入したさまざまな異種化学種との間の界面相互作用を精密に制御することにより,グラフェンの電子状態を変調し,新規な反応性,磁性,伝導性の発現を目的として研究を行い,以下の成果を達成した.1)酸素含有官能基を持つグラフェン誘導体である酸化グラフェンを磁性金属を用いないBrodie法で合成し,静磁化率,電子スピン共鳴の評価を行った.さらに磁性不純物としてMnが含まれてしまう通常のHummers法で合成した酸化グラフェンについても過酸化水素などを用いた洗浄を施し,ICPによる評価によりMn不純物を完全に除去することできた.これらの試料について磁気的性質を比較したところ,スピン濃度や低温での磁化過程および高マイクロ波照射時の電子スピン共鳴信号の飽和挙動などが2つの試料で著しく異なることを見出し,合成法により酸化グラフェンの官能基構造が異なっていることを明らかした.2)ナノダイヤモンド上に成長させたグラフェンに対して,酸素分子を導入した系におけるエッジ状態スピンと酸素分子スピンの特異な反強磁性ダイマーの形成について,極低温での電子スピン共鳴と静磁化率の測定結果を得て,詳細な解析を行い,第一原理計算の結果との比較を行ったところ,グラフェン端部位への酸素分子吸着に伴う電荷移動が特異な磁気スイッチング現象を生み出していることを明らかにし,論文に取りまとめたものを投稿中である.

3)グラフェン電界効果トランジスタ構造のチャネル部位に水素分子を吸着し,水素エッチングによるグラフェン表面吸着物のエッチング効果と同時にホールドープが進行することを明らかにした.巨大芳香族分子の極限であり,相対論的電子状態を有するグラフェンに対して導入したさまざまな異種化学種との間の界面相互作用を精密に制御することにより,グラフェンの電子状態を変調し,新規機能性(伝導性・磁性・反応性)の発現を目的とする.特に外部電場および磁場により機能性を精密に変調可能な新たな物質系の開拓を目的として研究を行った.(1)グラフェンの微細化および官能基導入による触媒活性の発現(2)グラフェンへの分子吸着による原子層複合体の形成と界面相互作用の解明(3)欠陥導入により生じる局在状態を用いたグラフェンにおける物性制御を達成した.現有の超高真空STMの改造による超高真空低温伝導測定環境やGC-MSによるグラフェンの反応性評価法など研究推進に必要な基礎技術確立が順調に達成され,すでに酸素分子,水分子,水素分子などの異種物質の導入による,グラフェンの新規反応性,磁性,伝導性に関する結果が出始めている.物性物理化学1)グラフェン,ナノグラフェン,酸化グラフェンについてアルコールの酸化反応に加えてアミンのカップリング反応における触媒活性とスピン磁性との相関を検証する.同時にNMRを用いた評価方法の確立を行う.2)酸素分子の導入について高磁場ESRの結果のさらなる解析を行うとともに伝導度への影響を評価し,酸素ーグラフェン界面相互作用による新規磁性,伝導性の発現を狙う.3)欠陥を導入したグラフェンに水素分子を導入した際の磁気的,電荷的相互作用について調べる.計画されたゲスト物質との界面を有するグラフェン・ナノグラフェン試料を一通り作製することができ,それぞれの構造・電子物性に関するおよその評価を終えることができた.また,これらの研究の中でエッジスピン-酸素スピンが結びついた特異な反強磁性ダイマー構造の形成や,ファンデルワールス相互作用のみが期待されるゲストとの間の電荷移動を伴う相互作用の発見など予想を超えた結果も得られつつある.NMRによる反応性評価の確立に検討を要することがわかったため,各種重溶媒や石英製のサンプル管などの選定が遅れた.また,購入予定の酸化膜付シリコン基板およびSiC単結晶基板の納品が遅れたため.またこれにともない,関連する実験を次年度に行うこととなったためこれらに関わる消耗品も次年度購入となった.グラフェンと水素分子・有機分子膜との界面やナノグラフェン端と酸素分子との界面については予想を超えた結果が得られており,今後これらの系について少し焦点をおいて詳細な実験を行って行く予定である.購入予定であるNMR関連物品,各種単結晶基板が納品次第執行する.また,次年度に行うこととなった関連する実験に関わる消耗品の購入に充てる.購入予定の装置の技術的仕様の策定に時間がかかったため,納入が年度末近くになり,支払執行が次年度扱いとなった.すでに装置は納入されており,技術的な仕様を満たしているか検収を行ったのち,支払を執行する.
Cu_2Oにおけるパラ励起子のボーズ凝縮に伴う超流動輸送

私は最近、共鳴二光子吸収により高い濃度のCu_2Oのオルソ励起子を生成し、オルソ励起子の準ボーズ・アインシュタイン凝縮を予想させるような非常に鋭い発光線を観測した。励起子の密度依存性と時間分解スペクトルより、ボーズ・アインシュタイン統計に関するダイナミクスが分かっている。励起子の共鳴二光子吸収により波数零の近くに高い濃度の準平衡オルソ励起子を直接生成することができた。ボーズ・アインシュタイン凝縮に伴う超流動といった観点からの研究も行われてきた。オルソ励起子から緩和したパラ励起子は多重極子禁制なのでミリ秒の長い寿命を持っており、ボーズ・アインシュタイン凝縮に伴う超流動を研究するのに相応しい。私はパラ励起子の輸送を研究するために大きな高品質単結晶を作っている。この高品質単結晶上に、電子ビーム等を用いて不純物の発光が強くみられる亜酸化銅を蒸着させ、薄膜を作っている。パラ励起子輸送とこの輸送に関するフォノン風を測定し、励起子の輸送の原因を解明するために、Cu_2O単結晶の表面に超伝導bolometer(Al/Al_xO_y薄膜)を使って、パルス可視光を1.7Kに冷却した試料表面に照射し、励起子や音響フォノンの消滅によって発生する電気信号の時間応答を測定している。私はオルソ励起子に共鳴した二光子吸収により、共鳴四重極子相互作用に基づく巨大第二高調波の発生とハイパーラマン散乱光を観測したが、そのほかに天然結晶では、弱いオルソ励起子の発光と614nm650nmの波長域に強い発光帯も観測した。この強い発光帯は結晶の不純物からの発光である。結晶中の不純物は励起子のエネルギーをもらった後すぐ強く発光する(寿命ns)ことが分かっている。そこで、私は高純度の銅と酸素からCu_2Oを合成し、フローティングゾーン法、オルソ励起子の発光が天然結晶により千倍強い高品質単結晶を作った。この高品質単結晶を使って、私は最近、共鳴二光子吸収により高い濃度のオルソ励起子を生成し、オルソ励起子の準ポ-ズ・アインシュタイン凝縮を予想させるような非常に鋭い発光線を観測した。励起子の密度依存性と時間分解スペクトルより、ボ-ズ・アインシュタイン統計に関するダイナミックスが分かっている。励起子の共鳴二光子吸収により波数零の近くに高い濃度の準平衡オルソ励起子を直接生成することができる。ボ-ズ・アインシュタイン凝縮に伴う超電流といった観点からの研究も行われてきた。四光波混合で、ボ-ズ・アインシュタイン凝縮に伴う超流動を研究している。オルソ励起子から緩和したパラ励起子は多重極子禁制なのでミリ秒の長い寿命を持っており、ボ-ズ・アインシュタイン凝縮に伴う超流動を研究するのに相応しい。パラ励起子の輸送を研究するために大きな高品質単結晶を作っている。
慢性閉塞性肺症患モデルを用いた吸入麻酔薬の気道平滑筋弛緩作用機序の解明

実際の臨床医療現場では,気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの気道過敏性が亢進した患者で問題となる.そこで,実験動物としてモルモットを用い,異種タンパクのオバラミンを曝露し急性喘息モデルを,そして長期間タバコを曝露することによってCOPDの代表疾患である肺気腫モデルを作製した.この2つのモデルにおいて,1)全肺抵抗(R_L)と動肺コンプライアンス(C_<Dyn>),2)気管リング標本での平滑筋張力と[Ca^<2+>]_i,3)気管平滑筋細胞のVDCC活性,ならびに4)気管平滑筋組織のcyclic AMPレベルを測定することによって,吸入麻酔薬セボフルランの気道平滑筋収縮の抑制効果の差異について研究を行った.今回,モルモットにオバラミンを短期間曝露することにより急性喘息モデルを,またタバコ主流煙に長期間曝露することにより肺気腫様のCOPDモデルを作製することができた.強力な気管支拡張薬でもある吸入麻酔薬セボフルランは,対照群ならびに急性喘息モデル群に対しては,過去の報告と同様,強い気管支拡張作用を示したが,長期タバコ曝露によるCOPDモデルに対しては良好な拡張作用を示さなかった.この現象は,気管平滑筋を取り出したin vitroの研究においても認められ,その張力調節に重要な[Ca^<2+>]_iに対しても抵抗性を示した.[Ca^<2+>]_iの調節に重要なVDCC活性もセボフルランに対して抑制作用が減弱しており,これはリモデリングを起こしている気道平滑筋において同時に起こっている吸入麻酔薬に対するcyclic AMPレベル上昇減弱作用が間接的に作用している可能性が考えられる.実際の臨床医療現場では,気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの気道過敏性が亢進した患者で問題となる.そこで,実験動物としてモルモットを用い,異種タンパクのオバラミンを曝露し急性喘息モデルを,そして長期間タバコを曝露することによってCOPDの代表疾患である肺気腫モデルを作製した.この2つのモデルにおいて,1)全肺抵抗(R_L)と動肺コンプライアンス(C_<Dyn>),2)気管リング標本での平滑筋張力と[Ca^<2+>]_i,3)気管平滑筋細胞のVDCC活性,ならびに4)気管平滑筋組織のcyclic AMPレベルを測定することによって,吸入麻酔薬セボフルランの気道平滑筋収縮の抑制効果の差異について研究を行った.今回,モルモットにオバラミンを短期間曝露することにより急性喘息モデルを,またタバコ主流煙に長期間曝露することにより肺気腫様のCOPDモデルを作製することができた.強力な気管支拡張薬でもある吸入麻酔薬セボフルランは,対照群ならびに急性喘息モデル群に対しては,過去の報告と同様,強い気管支拡張作用を示したが,長期タバコ曝露によるCOPDモデルに対しては良好な拡張作用を示さなかった.この現象は,気管平滑筋を取り出したin vitroの研究においても認められ,その張力調節に重要な[Ca^<2+>]_iに対しても抵抗性を示した.[Ca^<2+>]_iの調節に重要なVDCC活性もセボフルランに対して抑制作用が減弱しており,これはリモデリングを起こしている気道平滑筋において同時に起こっている吸入麻酔薬に対するcyclic AMPレベル上昇減弱作用が間接的に作用している可能性が考えられる.研究計画の初年度は,モルモットを麻酔下に気管切開し,人工呼吸下に気道抵抗測定器Pulmos IIで気道抵抗を測定した.正常のモルモットにムスカリン受容体刺激薬アセチルコリンを投与することにより,正常の気道抵抗の上昇曲線を作成した.一方,アルブミン抗原(ovalbumine)を曝露して喘息モデルを作製し,さらに主流煙たばこ曝露器でたばこ煙をモルモットに長期曝露することにより,たばこ誘発性気道過敏性モデル(たばこモデル)を作製した.それぞれのモデルが気道過敏性が亢進していることは,アセチルコリンあるいはアルブミン抗原を再曝露し,正常よりも気道抵抗曲線が左方移動することで確認した.喘息モデルが適切であることは,病理学的にも検討する予定である.たばこモデルあるいは喘息モデルを組み合わせる,あるいはさらに長期に曝露することにより慢性閉塞性肺疾患モデルが作製できないかどうかも検討中である.現在,臨床的に強力な気道平滑筋弛緩作用をもつ吸入麻酔薬が,このモデルにおいてもその作用を発揮するかどうかを検討している.また,現在β_1受容体選択性拮抗薬が2種類臨床使用可能であるが,本モデルに適応することにより,果たして気道過敏性の亢進した患者に臨床使用かどうかを検討している.さらに,α_2受容体刺激薬が集中治療管理下の鎮静薬として使用可能であるが,これについても検討を加えている.本モデルの摘出気道平滑筋組織においても気道過敏性が亢進していることを確認しており,次年度はさらに細胞レベルでの過敏性の亢進作用ならびに周術期に使用する麻酔薬等の安全性について検討を加える予定である.現在までの研究成果は,2004年10月に行われるアメリカ麻酔科学会で発表する予定である.研究計画2年目である本年度は、昨年度より引き続きオバラミン(ovalbumine)を用いたモルモット喘息モデル、また主流煙たばこ曝露器により曝露を行ったモルモット煙草喫煙モデル(COPDモデル)を用いて研究を行った。病理学的な検討では、モルモット喘息モデルでは、オバラミンによる発作誘発後、気管肺への好酸球、炎症細胞の浸潤像、肺胞浮腫を認め、喘息モデルとして適切であることを証明した。