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膀胱の老化は予防できるか？　加齢膀胱と膀胱血流低下

加齢に伴う排尿障害について我々は若年と加齢ラットの膀胱及び尿道機能を比較検討した。膀胱内圧測定では、膀胱の収縮性に違いは見られなかったものの加齢ラットでは残尿が有意に増加していることが分かった。尿道機能の研究では尿道の膀胱収縮時の弛緩は加齢ラットで減弱していることが証明された。組織学的な研究では膀胱の平滑筋は加齢に伴って委縮し、その周囲に線維組織の増生が見られていることが分かった。高齢者では、膀胱の過活動と排尿筋の低活動が同時に存在する現象が見られる。我々の研究で膀胱の機能的及び器質的変化さらには尿道の機能的および器質的変化が伴って加齢に伴う排尿障害が発生することが証明された。膀胱の老化は予防できるか?加齢膀胱と膀胱血流低下のテーマで研究を進めている。加齢に伴う排尿障害、とりわけ残尿量の増加の原因として膀胱の収縮力の低下が原因の1つであることが我々の研究で証明されている。現在加齢に伴う排尿障害の原因として尿道機能に着目しており、加齢モデルラットを用いて、排尿時尿道の弛緩不全が残尿量の増加に寄与すると仮説のもとその研究が進行中である。正常ラットを用いcontrolの膀胱収縮に伴う尿道の弛緩の状態を検証するために、ラットの膀胱および尿道に圧トランスデューサーを挿入しその変化を記録。同様に加齢モデルラットを用い同様の実験で、加齢に伴う尿道機能の変化を確認した。加齢に伴い尿道の弛緩が抑制されることが認められた。この原因として加齢による血流低下に伴う一酸化窒素の低下が尿道の弛緩不全を惹起していることを動物実験でさらに検証している。一酸化窒素のアゴニストとしてLアルギニン投与。アンタゴニストとしてL-NAMEを投与し尿道機能の変化を捉えた。加齢に伴う排尿障害、残尿増加は、虚血によって一酸化窒素の産生が低下が引き起こされ、その結果排尿時の尿道弛緩が抑制されることが原因となる可能性が示唆された。この研究結果については2016年5月9日に国際学会(アメリカ泌尿器科学会)で発表した。加齢に伴う排尿機能の低下の原因について、臓器虚血、一酸化窒素の減少がい一因との仮説に基づき研究を行っているが、排尿機能の一翼を担っている尿道機能に関して一酸化窒素の減少が排尿時の尿道の弛緩を抑制している可能性が示唆された。生理的に排尿時は、膀胱が収縮するとともに尿道が弛緩するが、加齢に伴い尿道の弛緩が抑制されることが示唆された。さらに、その機序として虚血に伴う一酸化窒素の低下が原因と考えているが、尿道弛緩が一酸化窒素のアゴニストであるL-アルギニンの投与によって改善する。さらにアンタゴニストのL-NAMEによって阻害されることが証明された。研究結果は前述の仮説を支持するものであり、今後排尿機能低下の予防に関する研究につながるものである膀胱の老化は予防できるか?加齢膀胱と膀胱血流低下のテーマで研究を進めている。加齢に伴う排尿障害、とりわけ残尿量の増加の原因として膀胱の収縮力の低下が原因の1つであることを我々の研究で証明されている。現在加齢に伴う排尿障害の原因として尿道機能に注目しており、加齢モデルラットを用いて、排尿時尿道の弛緩不全が残尿量の増加に寄与するとの仮説のもとにその研究が進行中である。正常ラットを用いcontrolの膀胱収縮に伴う尿道の弛緩の状態を検証するために、ラットの膀胱および尿道に圧トランスデューサーを挿入し、その変化を記録。加齢に伴う排尿障害、残尿増加は、虚血によって一酸化窒素産生の低下が引き起こされ、その結果排尿時の尿道弛緩が抑制されることが原因となる可能性が示唆された。また近く論文発表を行う予定である。また、2017年度はより生理的な評価のため覚醒状態での若年および加齢ラットの排尿状態を評価し、その変化について2017年5月12日に国際学会(アメリカ泌尿器科学会)で発表予定である。また、今回の科研費により行われた研究の結果を総合し、さらに論文発表を行う予定である。加齢に伴う排尿機能の低下の原因について、臓器虚血、一酸化窒素の減少が一因との仮説に基づき研究を行っているが、排尿機能の一翼を担っている尿道機能に関して一酸化窒素の減少が排尿時の尿道の弛緩を抑制している可能性が示唆された。生理的に排尿時は膀胱が収縮するとともに尿道が弛緩するが、尿道弛緩が一酸化窒素のアゴニストであるL-アルギニンの投与によって改善する。

さらに、若年と加齢の尿道機能の比較実験では、加齢に伴って尿道の弛緩が減弱することが示された。研究結果は前述の仮説を支持するものであり、さらに加齢に伴う尿道機能の変化はこれまでほとんど報告のない新しい知見である。今後排尿機能低下の予防に関する研究につながるものである。これまで加齢膀胱と膀胱血流低下のテーマで研究を進めてきた。加齢に伴う排尿障害、とりわけ残尿量の増加の原因として膀胱収縮力の低下が原因の1つであることが我々の研究で証明されている。現在加齢に伴う排尿障害の原因として尿道機能に注目し、加齢モデルラットを用いて、排尿時尿道の弛緩不全が残尿量の増加に寄与するとの仮説のもとにその研究を行ってきた。正常ラットを用いcontrolの膀胱収縮に伴う尿道の弛緩の状態を検証するために、ラットの膀胱および尿道に圧トランスデューサーを挿入し、その変化を記録。同様に加齢モデルラットを用い同様の実験で、加齢に伴う尿道機能の変化を確認した。加齢に伴い尿道の弛緩が抑制されることが認められた。この原因として加齢による血流低下に伴う一酸化窒素の低下が尿道の弛緩不全を惹起していることを動物実験でさらに検証している。一酸化窒素のアゴニストとしてLアルギニン投与。アンタゴニストとしてL-NAMEを投与し尿道機能の変化を捉えた。加齢に伴う排尿障害、残尿増加は、虚血によって一酸化窒素産生の低下が引き起こされ、その結果排尿時の尿道弛緩が抑制されることが原因となる可能性が示唆された。この研究結果については2016年5月9日に国際学会(アメリカ泌尿器科学会)で発表しさらに論文発表を行った。また、2017年度はより生理的な評価のため覚醒状態での若年および加齢ラットの排尿状態を評価し、その変化について2017年5月12日に国際学会(アメリカ泌尿器科学会)で発表を行った。さらに加え尿道機能のさらなる探求のため、尿道平滑筋および尿道括約筋の機能について研究を進め、尿道括約筋は畜尿期のみならず、排尿時に排尿効率を上昇させることが証明され2018年5月19日に国際学会(アメリカ泌尿器科学会)で発表した。また、今回の科研費により行われた研究の結果を統合し、さらに論文発表を行う予定である。加齢に伴う排尿障害について我々は若年と加齢ラットの膀胱及び尿道機能を比較検討した。膀胱内圧測定では、膀胱の収縮性に違いは見られなかったものの加齢ラットでは残尿が有意に増加していることが分かった。尿道機能の研究では尿道の膀胱収縮時の弛緩は加齢ラットで減弱していることが証明された。組織学的な研究では膀胱の平滑筋は加齢に伴って委縮し、その周囲に線維組織の増生が見られていることが分かった。高齢者では、膀胱の過活動と排尿筋の低活動が同時に存在する現象が見られる。我々の研究で膀胱の機能的及び器質的変化さらには尿道の機能的および器質的変化が伴って加齢に伴う排尿障害が発生することが証明された。今後の研究として、現時点で生理学的研究である程度証明された事柄に関して組織学的、生化学的定量実験を追加することにより、その根拠を検証する。また、加齢に伴う変化についてさらなる原因の検索および、虚血、一酸化窒素の役割およびそのほかの要因の解明から、治療的研究へつなげていく予定である。今後の研究として、新たな知見として加齢に伴う排尿時の尿道弛緩が減弱する現象が確認された。さらに結果の内容を追及するため、膀胱と尿道機能の神経学的関係性の研究に発展する予定である。また、現時点である程度証明された事柄に関して組織学的、生化学的定量実験を追加することにより、その根拠を検証する。
遺伝子制御ネットワークと数理モデルで見出したマスター遺伝子による子宮内膜症の誘導

本研究では、マスター遺伝子候補を子宮内膜間質細胞(ESC)で強制発現し、子宮内膜症に特徴的な細胞機能の変化や遺伝子の発現変化が誘導されるかを検討し、疾患発症のマスター遺伝子として機能しているかを検証する。
学説彙纂法文の解釈史(ビザンツ法学・中世ローマ法学・人文主義法学)

1.研究成果本研究は学説彙纂第一九巻第二章「賃貸借locatio conductioについて」に収められている諸法文につき、ビザンツ法学、中世ローマ法学及び人文主義法学におけるその解釈を明らかにすることが目的であった。この目的達成のため二年間に亘り行ってきた研究の成果は以下の通りである。(1)ビザンツ法学バシリカ法典に付せられた六、七世紀のビザンツ法学者の注釈を見ると、法文の理解及び他の関連法文の参照に関しては、中世ローマ法学のそれと比べて遜色がないこと、興味深い注釈が散見されることを本研究においても確認することができた。(2)中世ローマ法学アックルシウスの『標準注釈』を適宜参照したが、これに関しては概ね他の領域と比べ特に異なるところは見ることができなかった。(3)人文主義法学特にドネッルス『市民法注解』第一三巻第六章から第九章を検討した。ローマ法の賃貸借から近代法での賃貸借、雇傭及び請負への分離の途中の過程におけるドネッルスの整理、体系化への具体的作業を明らかにすることができ、これは大きな収穫であった。2.反省と今後の課題中世ローマ法学については『標準注釈』のみを部分的にしか参照することができなかったことは反省点である。これに対してビザンツ法学については、今後さらに研究を進めていくための十分な基礎を得ることができた。さらに、ドネッルスについて言えば、その叙述を丹念に追いかけた研究として我が国初のものであると言ってもよいものと自負している。今後は、以上の研究を基礎として、引き続き賃貸借を題材に「体系思考の学者」ドネッルスと「釈義的な学者」クヤキウスとの対比を浮き彫りにすることを予定している。1.研究内容学説彙纂第19巻第2章に収められている諸法文の中から解釈史の対象として興味深いと思われる法文を選び出すために、またローマの有償貸借契約が体系的、理論的に整理され、これにより同時に近代法の賃貸借・雇用・請負の3類型へと分けられていく歴史の概観を得るために、以下の作業を研究分担者と共同して行った。(1)人文主義法学に属すドネッルスの『市民法注解』第13巻第6章から第9章までを読み、翻訳した。来年度においてさらに検討し、手直しを行った上で、公表する予定である。(2)上記テキストで取り上げられている学説彙纂法文全てについて、同時進行の形で検討を加えた。その際には、対応するバシリカ法典の法文及び注釈、並びにいわゆるアックルシウスの『標準注釈』を参照した。さらに、当該法文についてクヤキウスの解釈を調べるために『省察』も参照したが、これについては十分な検討を行うことができなかった。2.研究成果上記の研究項目に対応する本年度における研究成果として。(1)人文主義法学については、ドネッルスの解釈(と言うよりは体系的叙述)を検討し、当該部分の全訳を行ったので、法文の解釈史を辿る一つの柱を得ることができた。上記の通り、訳文を公表するところまでの見通しが立った。(2)いくつかの法文を選択し、解釈史を辿る作業については、次年度継続して行わざるを得ない。瑕疵ある目的物により損害が発生した場合の貸主の責任、転貸借の場合の第二賃貸人の責任、目的物が窃取された場合の保管責任との関係等について、各時代の解釈をつき合わせる作業を進めていく。

この目的達成のため二年間に亘り行ってきた研究の成果は以下の通りである。(1)ビザンツ法学バシリカ法典に付せられた六、七世紀のビザンツ法学者の注釈を見ると、法文の理解及び他の関連法文の参照に関しては、中世ローマ法学のそれと比べて遜色がないこと、興味深い注釈が散見されることを本研究においても確認することができた。(2)中世ローマ法学アックルシウスの『標準注釈』を適宜参照したが、これに関しては概ね他の領域と比べ特に異なるところは見ることができなかった。(3)人文主義法学特にドネッルス『市民法注解』第一三巻第六章から第九章を検討した。ローマ法の賃貸借から近代法での賃貸借、雇傭及び請負への分離の途中の過程におけるドネッルスの整理、体系化への具体的作業を明らかにすることができ、これは大きな収穫であった。2.反省と今後の課題中世ローマ法学については『標準注釈』のみを部分的にしか参照することができなかったことは反省点である。これに対してビザンツ法学については、今後さらに研究を進めていくための十分な基礎を得ることができた。さらに、ドネッルスについて言えば、その叙述を丹念に追いかけた研究として我が国初のものであると言ってもよいものと自負している。今後は、以上の研究を基礎として、引き続き賃貸借を題材に「体系思考の学者」ドネッルスと「釈義的な学者」クヤキウスとの対比を浮き彫りにすることを予定している。
中南米社会における先住民の「他者性」に関する比較研究

二年間にわたる研究の過程で、インディヘニスモ文学、個別民族誌など基本的資料の収集や、分析データの作成はもとより、ニカラグア、グアテマラ、メキシコ、米国の先住民運動の指導者と意見交流を行うことができた。木村は、現代インディヘニスモ文学の頂点といわれるペル-のアルゲダスと、メキシコのチアパスを舞台に一連の小説を発表してきたロサリオ・カステリャ-ノスの作品を比較分析し、前者がアンデスの先住民世界を集団として描き出そうとしているのに対し、後者は「インディオの個性」の描出に成功している点でインディヘニスモ文学の質を転換する画期をなすことを指摘した。小林は1994年メキシコ最南部のチアパスで発生した先住民反乱に注目し、反乱勢力の背後に「外部勢力」を探ろうとする解釈は、19世紀の「カスタ戦争」にも見られた「先住民=幼児論」と軌をいつにするものであることを指摘し、先住民の生き残り戦略として、外部世界=「国民社会」との交渉のために非先住民のスポ-クスマンを操っていると解釈できる可能性を指摘した。吉森は、先住民人口がきわめて少ないパラグアイと、先住民人口がきわめて多いグアテマラにおける近代化の過程で、統治者が模索した「民主主義」モデルを比較し、後者においては、多数者である先住民族を排除し、自国にアイデンティティの基盤を求めようとしない「脱国民化」したラディーノやクリオーリョによって「民主主義」概念が支配されてきたことを指摘した。また、2年間にわたって収集したチアパスの先住民反乱に関する資料は、他の研究者と協力して刊行する予定である。本年度は、3名の研究分担者のテーマに従って、基本的資料の収集、分析データの作成をおこなった。基本的資料としてはインディヘニスモ文学に関する研究論文、個別民族誌などを体系的に収集した。また、ニカラグア、グアテマラ、メキシコの先住民運動の関係者と意見交流をおこない、現地の実情についての知見を得られた。1月以降は、メキシコのチアパス州における先住民反乱に関する生資料の収集をおこない、5,6月にそれをまとめて出版する準備を現在すすめている。木村および小林は、それぞれスペイン、メキシコにおいて研究成果の一部を発表する機会をもつとともに、今後の国外研究者との情報交換のネットワークを築くことができた。木村は、ペルーのバルガス・ジョサ、アルゲダス、メキシコのカルロス・フエンテス、ロサリオ・カスティジャーノ、オクタビオ・パスといった対照的な作風の作家を対象に先住民に対する姿勢の差を摘出する作業をおこなった。吉森は、先住民人口の少ないパラグアイの政治体制と、先住民人口の多いボリビアやグアテマラの政治体制を比較し、動員および参加システムの特徴を明らかにしようとした。小林は、メキシコにおける国家神話と大衆文化の関係を征服の踊りの分析により解明するとともに、中米地域における先住民族の自治獲得運動についての情報収集を続け、運動のもつ可能性と限界を把握しようとした。3名のテーマ研究を調整する作業も現在進行中であり、来年度の研究方針も協議した。前年度に行なった資料の収集ならびに分析をふまえ、本年度は3名の研究分担者のテーマに従った個別研究を進めた。また、チアパスの先住民反乱に関する資料を継続的に収集するとともに、グアテマラならびに米国の先住民運動のリーダーからの聴取を行ない、現地の実情を知ることもできた。木村は、メキシコのロサリオ・カステリャ-ノスの「チアパスもの」のうち『暗闇の儀式』は、カタリーナという女性呪術師の描写に代表されるように、インディオの個性の描出に成功していることを明らかにし、従来は「集団としてインデイオ」を描写する傾向が強かった中南米のインディヘニスモ文学の質を転換する画期的な作品となっていることを指摘した。小林は、先住民反乱における「外部勢力」の存在に対する対極的な評価に注目し、一般に流布している外部勢力による先住民操縦説とは逆に、先住民族の生き残り戦略として先住民が操る「語る偶像」のという戦術が開発れていることを指摘すると同時に、『暗闇の儀式』のなかにも非先住民である作者の思い込みが投影されていることを示唆した。

吉森は、グアテマラの近代化の過程において語られてきた「民主主義」は、大多数の先住民族や民衆を除外したクリーオリョによる「国民国家」建設をもくろむ寡頭勢力の独占物であり続け、自国にアイデンティティを求めようとしない「脱国民化」した存在によって一方的に操作されてきた概念であることを明らかにした。また、2年間にわたって収集した先住民運動関係の資料のうち、チアパスの先住民反乱に関する資料は、1995年中に資料集として刊行される予定である。
幹細胞バンクネットワーク構築と統合情報検索システムの開発

2007年にヒト人工多能性幹細胞(iPS細胞)が開発されて以降、現在に至るまで世界中でiPS細胞やES細胞のような幹細胞の樹立が増加し、それらを用いた再生医療への応用研究が大規模に行われビッグデータを産出している。しかしながら、1)世界には多数の幹細胞バンクが存在すること、2)異なるバンクが個々にデータベースを構築しており提供情報が多様である上、記述方法を統一する形式がない、ということから産生された情報(ビッグデータ)の共有・比較のような有効利用の困難さが問題となっている。そこで本研究課題では、再生医療における細胞解析データのための最小情報記述ガイドライン(MIACARM)を用いた国際間細胞バンクネットワークの構築と相互検索システムに取り組んだ。まず、異なる幹細胞バンクで構築されたデータベースで提供される情報項目名の統一を行うため、対象とする日米欧の幹細胞バンクのデータベースで用いられている情報項目を収集・比較し、MIACARMを元に共通項目のマッピングを行い表を作成した。作成した表をクロスリファレンステーブルと呼び、それを中心に幹細胞バンク情報ネットワークの構築を計画した。次に、webAPIを用いた幹細胞情報の自動化統合検索システムの開発を行なった。webAPIを用いることで特定のサーバーにアクセスしデータ取得が可能となり、独自のサーバを持たずに情報の検索が行える。この技術を用いて、提携する幹細胞バンクの細胞情報を格納するデータサーバーからの情報検索用環境の整備を行なった。更にMIACARMを元に作成したクロスリファレンステーブルを用いて、インターネットを通じ、各幹細胞バンクからの情報の一斉検索および検索結果の一覧表示を可能とする検索システムの開発・公開を行なった。
新規β-カテニン/TCF標的遺伝子DKK1の解析

発癌過程における遺伝子発現制御プログラムの変化の全体像を描くことを最終目的とし、発癌を制御する転写因子(トランスエレメント)及び、転写制御モチーフ(シス・エレメント)の包括的な探索のため、新たに転写因子結合モチーフ、プロモーター等の遺伝子発現制御配列、遺伝子の発現プロファイルデータをイン・シリコ統合し、遺伝子発現制御ネットワークを解析する方法を開発している。これまでにプロモーター配列を考慮にいれベイジアンネットワークを用いたシステムをイン・シリコにおいて構築した。このシステムは、配列解析にから各遺伝子を制御するシスエレメントを予測し、データベースを構築、これら各エレメントの組み合わせにより各遺伝子の発現(各サンプルグループにおいての発現のup-or down-regulation)が規定されるとの仮定のもと、与えられた発現プロファイルデータを説明するために最適なシスエレメントの組み合わせを探索することができる。この方法を乳癌の発現プロファイルデータに適用し、E2F, ETS, NRF1,NFYの結合モチーフが乳癌の悪性度と相関することを見出した。現在の癌についても同様の解析を行っている。またエンハンサー配列データ、3'UTRデータ(miRNA制御モチーフ)についても、同様の手法により、ある程度、解析できることを確認したがまだ不完全なので今後改良を続ける。発癌過程における遺伝子制御プログラムを明らかにするために、ゲノム、トランスクリプトーム、転写因子結合モチーフ情報をイン・シリコで統合、解析する方法としてTEPMAP(Transformation of Expression Profiles to Motif Activity Profiles)法を開発した。この方法は各遺伝子のプロモーター配列と転写制御モチーフ情報からphylogenetic footprinting法とモチーフサーチを組み合わせ、各モチーフのターゲット遺伝子セットを推定、その遺伝子セット発現量からかくモチーフの転写活性量を予測する。この方法を転写因子結合モチーフライブラリー内のすべてのモチーフに適用することにより遺伝子×サンプルの遺伝子発現プロファイル行列をモチーフ×サンプルの転写制御モチーフ活性行列に変換することができる。この転写制御モチーフ活性行列に従来の遺伝子発現プロファイル行列に用いられてきた統計的手法を用いることにより、転写制御ネットワークの包括的な解析が可能となる。その解析の一例として大腸がんの発癌過程で変化する転写制御プログラムの同定を試みた。正常大腸上皮と大腸癌のサンプルのマイクロアレイ実験から得られた発現プロファイルデータにTEPMAP法を適用し、腫瘍サンプルグループで転写活性の上昇が見られるモチーフを探索した結果、E2F, ETS, CREB, MYC等の発癌に関与すると報告のある転写因子の結合モチーフの活性が統計的有意に上昇していることを見出した。以上のことからこのTEPMAP法は転写制御プログラムの解析にとって有望なツールであると考えられた。
緑藻の概日時計をリセットする未知の光受容伝達機構の解明

研究代表者は、緑藻クラミドモナスを概日時計研究の新しいモデル生物として確立し、研究を進めてきた。その過程で、時計タンパク質ROC15の分解が光で誘導されることを発見した(Niwa and Matsuo et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, 110:13666-71)。この現象は幅広い波長の光で誘導されるが、特に赤色光で強く誘導される。興味深いことに、このような波長特性を示す光受容体はクラミドモナスでは知られておらず、未知の光受容・伝達経路の存在が示唆された。研究代表者は、最近、この経路の解明の手がかりを得た。本研究では、それを発展させ、未知の光受容・伝達経路の全容解明を目指す。今年度は、分離した新規変異体においてROC15の細胞内局在は変化しないが、光依存的リン酸化が起こらないことを明らかにした。また、既知の青色光受容体の変異体において、ROC15の光依存的分解が起こらないことを発見した。さらに興味深いことに、赤色光に対する分解も起こらなかった。それらに加えて、その変異体においては概日リズムの振幅の低下と周期の延長が起こることを明らかにした。これらの結果から、未知の光受容伝達経路の一端が明らかとなった。既知の青色光受容体の変異体において赤色光応答が失われるという予想していなかった結果が得られた。この結果は大変興味深く、さらに詳細な解析を行う必要がある。その解析に注力するため、当初予定していたROC15のリン酸化部位の決定は進めていない。既知の赤色光応答経路の分子であるCSLの変異体において、当該の青色光受容体の解析を行う。これにより、既知の青色光受容伝達機構とCSLの関わる赤色光伝達機構の関係を明らかにする。我々は緑藻クラミドモナスを概日時計研究の新しいモデル生物として確立し、研究を進めてきた。申請者らは、最近、この経路の解明の手がかりを得た。今年度は、新規スクリーニング方法の検討、csl変異株の表現型の解析、CSL複合体の解析、ROC15リン酸化部位の解析および関連キナーゼの同定を行った。新規スクリーニング方法の検討を除き、計画通り進行している。新規スクリーニング方法に関しては、ROC15-Ble融合タンパク質では、十分な抗生物質耐性が得られないことがわかった。当初の計画通り進行している。新規スクリーニングはうまくいかないことがわかったので、計画書に記載の通り、生物発光によるスクリーニングに変更した。我々は、緑藻クラミドモナスを概日時計研究の新しいモデル生物として確立し、研究を進めてきた。今年度はROC15とホタルルシフェラーゼの融合タンパク質レポーターを用いて、2つの新しい発見があった。一つは、新規の光応答変異体の分離に成功したことである。この変異体においては赤色光、青色光の応答がいずれも消失していた。また、原因遺伝子の同定にも成功した。原因遺伝子は新規タンパク質をコードしており、アミノ酸配列を解析した結果、緑藻のみに保存されたモチーフを有することがわかった。もう一つの発見は、これまで青色光受容体として知られていたタンパク質が、本研究の対象とする現象においては、赤色光の応答にも必須の役割を果たしていることを明らかにした。これら2つの発見は、いずれも本研究を遂行する上で非常に重要な発見であり、未知の光受容伝達経路の解明につながると期待される。2つの発見があった。これらはいずれも本研究を遂行する上で重要であり、最終年度に本研究を完遂する足がかりとなると期待できるため。

本研究では、それを発展させ、未知の光受容・伝達経路の全容解明を目指す。今年度は、分離した新規変異体においてROC15の細胞内局在は変化しないが、光依存的リン酸化が起こらないことを明らかにした。また、既知の青色光受容体の変異体において、ROC15の光依存的分解が起こらないことを発見した。さらに興味深いことに、赤色光に対する分解も起こらなかった。それらに加えて、その変異体においては概日リズムの振幅の低下と周期の延長が起こることを明らかにした。これらの結果から、未知の光受容伝達経路の一端が明らかとなった。既知の青色光受容体の変異体において赤色光応答が失われるという予想していなかった結果が得られた。この結果は大変興味深く、さらに詳細な解析を行う必要がある。その解析に注力するため、当初予定していたROC15のリン酸化部位の決定は進めていない。計画書の通り推進する。同定した新規タンパク質の解析、および既知青色光受容体の赤色光応答における役割の解析を進める。ROC15は光に照射後にリン酸化される。この点に関して、それぞれの変異体において解析を行い、各因子がどのステップに関わっているのかを明らかにする。既知の赤色光応答経路の分子であるCSLの変異体において、当該の青色光受容体の解析を行う。これにより、既知の青色光受容伝達機構とCSLの関わる赤色光伝達機構の関係を明らかにする。新規スクリーニング方法の計画変更による新しい発見により、当初の計画から多少の変更が生じたため。次年度の変異体解析にかかる試薬類に使用する。本研究で実施した変異体スクリーニングにより、緑藻特異的な遺伝子の関与が明らかとなった。また、既知の青色光受容体が赤色光応答にも関与するという興味深い結果を得た。これらは予想外であったので、補助事業の目的をより精緻に達成するための研究の実施が必要となり、研究期間の延長を申請した。これらの解析をより早く進めるために、当初予定していたROC15のリン酸化部位の同定を実施しなかったので、次年度使用額が生じた。これは上記の新発見の解析に当てる。生物発光によるスクリーニングへの変更に伴い、当該実験を遂行する技術補佐員を雇用する必要がある。当初の計画に加えて、人件費として計上する。
疾患特異的iPS細胞を用いたcryopyrin関連周期熱症候群の病態解析

Cryopyrin関連周期熱症候群(CAPS)と呼ばれる症候群は、NLRP3遺伝子変異により発症する重篤な疾患で、自己炎症性症候群の一つである。我々は、CAPSの病態解析と創薬のため、体細胞モザイクのCAPS患者2名から患者特異的iPS細胞を樹立した。NLRP3変異陽性クローンと陰性クローンからマクロファージに分化させ、疾患特異的なIL-1β産生、細胞死誘導を確認し、疾患iPS細胞を用いた病態再現と疾患モデリングに成功した。本研究の目的は、小児の遺伝性発熱症候群・自己炎症性症候群の原因として重要である、Cryopyrin関連周期熱症候群の病態を疾患関連iPS細胞を用いて解析し、診断・治療法の開発を行うことである。本年度は、すでに樹立したNLRP3変異モザイク患者由来のiPS細胞の解析を行った。患者由来のiPS細胞株はトランスジーンのサイレンシングが確認され、未分化マーカーが発現しており、免疫不全マウスに接種することによって、奇形種形成が確認された。これらの細胞を血球系に分化させたところ、クローンによらず血球系への分化が確認された。さらに、マクロファージへ分化させ、その機能を確認している。本年度は、さらにもう一例のモザイク患者からのiPS細胞株樹立も行った。レトロウイルスベクターを用いて遺伝子導入を行い、変異型・正常型双方のiPS細胞株を複数樹立した。そこで、体細胞モザイクのCryopyrin関連周期熱症候群(CINCA症候群)患者2名から患者特異的iPS細胞を樹立した。NLRP3変異陽性iPSクローンと陰性iPSクローンをそれぞれ複数樹立した。トランスジーンのサイレンシング、奇形腫形成能、未分化マーカー発現などを確認した。iPS細胞株を、OP9上で造血サイトカインなどを加えることにより、造血前駆細胞を経てマクロファージに分化させた。マクロファージは機能的であり、サイトカイン産生・リステリア貧食能・活性酸素産生能などが確認できた。NLRP3変異を持つクローンでは、すべてIL-1βの過剰産生が認められた一方で、変異なしクローンではIL-1β産生は正常であった。変異NLRP3由来クローンでは疾患特異的な細胞死誘導(pyronecrosis)、活性酸素産生も確認できた。マイクロアレイによる発現解析では、両者は極めて類似した発現プロファイルを示しており、体細胞モザイクであることから遺伝的バックグラウンドが共通であることを反映しているものと考えられた。以上より、疾患iPS細胞を用いた病態再現と疾患モデリングに成功した。今後、この細胞を用いて、IL-1βの活性化機構の解明や、NLRP3を阻害する薬物のスクリーニングなどを行ってゆきたい。
体内細胞毒性アルデヒド、アクロレインが心臓術後高次脳機能障害に与える影響

昨年度に引き続き心臓大血管手術25症例において、生体内細胞毒物質である血中アクロレイン濃度と術後高次脳機能障害との関連について研究を行った。患者に研究の説明を行い同意を得た後、麻酔導入前に動脈ラインより動脈血液を採取し、アクロレインの測定を行った。手術前と手術後に5つの神経心理学検査(Mini-mental state examination、Digit symboltest、Digit span test、Trail Makingtest B、かなひろいテスト)を行い術後2つ以上の検査で20%以上スコアの低下が生じた症例を高次脳機能障害症例とした。25例の内4例は術後の神経心理学検査が施行できなかった。21例の症例の内訳は大動脈弁置換が8例、大血管手術が5例、僧帽弁手術が4例、人工心肺を用いない冠動脈バイパス術が4例であった。POCDは6例で起こり、POCDを起こした症例の麻酔前のアクロレイン値は37±12nmol/LとPOCDを起こしていない症例の21±8nmol/Lより高かった(P<0.05)。昨年度と合わせると全症例36例中POCDは10例でアクロレイン平均値は36±11nmol/LとPOCDを起こしてない26例の21±9nmol/Lより優位に高い(P<0.01)。あらかじめ存在する血中アクロレインは術後高次脳機能障害と関連することがこの2年間の結果で分かった。アクロレイン高値は患者の動脈硬化の重症度を見ている可能性があり、患者の術前の動脈硬化の程度との関連で調べると、術前大動脈の重度の石灰化(大動脈壁1/4周以上)との関連性があることがわかった。しかしアクロレインは測定値のばらつきが大きく、今後症例を増やしてPOCD発症のカットオフ値を検討していく必要がある。心臓大血管手術20症例において、生体内細胞毒物質である血中アクロレイン濃度と術後高次脳機能障害との関連について研究を行った。20例の内5例は術後の神経心理学検査が施行できなかった。15例の症例の内わけは大動脈弁置換が5例大血管手術が4例、僧帽弁手術が3例、人工心肺を用いない冠動脈バイパス術が3例であった。POCDは4例で起こり、POCDを起こした症例の麻酔前のアクロレイン値は35±13nmol/LとPOCDを起こしていない症例の21±10nmol/Lより高い傾向にあった(P=0.08)。あらかじめ存在する血中アクロレインは術後高次脳機能障害と関連する可能性がある。おそらくアクロレインは動脈硬化の原因物質であるため、その高値は患者の動脈硬化の重症度を見ている可能性がある。まずは動脈硬化とアクロレインとの関連の検討が必要である。またアクロレインはその値のばらつきが大きい。インターロイキン6を同時に測定しアクロレインとの比を検討することで感度が上がることが報告されており現在インターロイキンは解析中である。今後症例を増やして検討を重ねる予定にしている。倫理審査委員会への申請が遅れ、受諾されたのが2016年秋であったため。2年、3年次の本来の予定症例数は確保できると考える。

その際、アクロレインの測定は行ったが術後神経心理学検査が施行できない症例を可能な限り減らすことを検討している。患者へのアンケート調査用の費用として郵便代を含めた準備金として金額を確保していた。しかし、アンケートは術後3か月以後に送付予定であったため、2016年度末にアンケート送付可能な症例は8例しかないためアンケート費用が不必要になった。2017年度にアンケート費用として使用予定。
広島県における医師の地理的偏在の分析と効果的な医師供給に関する総合的研究

広島県内の医師の地理的分布を地理情報システムを用いて調べ、へき地や遠隔地に赴任する医師の特性を明らかにした。また長崎県との比較研究により、医師の絶対数の不足が地理的偏在を悪化させる可能性があることを示した。さらに透析患者の住所情報を組み合わせることにより、県内の透析医療提供体制の地理的不均衡を示した。平成23年度1厚生労働省「医師・歯科医師・薬剤師調査」の調査票(個票)データを用い、広島県内の医師の地理的分布、診療科分布を分析し、各地域および各診療科における不足医師数を算出した。その成果を「広島県における医師数の現状と将来の医師配置に関する報告書」として広島県および厚生労働省に報告した。2上記の個票データから2002年から2008年にかけて広島県および長崎県内いた医師のみ抽出し、都市部⇔非都市部の医師の移動を比較分析した。その成果を以下の2本の原著論文として国際誌に発表した。Matsumoto M, et al. Rural Remote Health2012;12:2085. Matsumoto M, et al. Rural Remote Health2012;12:2027. 3オーストラリアの研究者と学術交流した。平成24年度4特定の医療分野における医師需給バランス格差を調べるため、上記の個票データから広島県内の腎臓内科医の所在地を抽出し、透析患者の所在地のデータとともに地理情報システム上に展開し、県内の透析患者の通院時間格差を調べた。成果は以下の原著論文として国際に発表した。Matsumoto M, et al. Int J Health Geogr 2012;11:285研究成果を日本公衆衛生学会および「社会格差と健康」第六回定例研究交流会シンポジウムで発表した。6ネパールの研究者と学術交流した。上述のとおり、広島県内の医師の地理的偏在の分析計画のうち大部分はすでにデータ採取、分析、論文化を終了し、一部はすでに公官庁および学術雑誌に対して発表した。さらにもう一歩進めて、広島県内の特定の分野の医師の地理的偏在についてより深い分析まで行っており、これについても論文化し、平成24年度中には公表予定である。平成23年度に得られた成果を国内外において発表する。また国内外の研究者と協力し、本研究をさらに発展させるための計画を立案する。具体的には、オーストラリアやネパールの地方における医師数と医師分布との関係を、広島県のそれらと比較する研究を計画している。研究成果の国際学会での発表(英国等を予定)、海外の研究との研究会議(ネパールを予定)、国内研究者を招いての研究会議などを行う。また追加分析を行うためのパーソナルコンピュータ、ソフトウェアー等の購入を行う。
MEMS技術による光通信用高機能デバイスの研究

MEMS技術により微細な立体構造とマイクロアクチュエータを集積した機能性の高い光通信デバイスを研究した.具体的にはSi自立格子を用いた光フィルタを製作し,格子周期を変調できることを示した.また周期可変のブレーズ格子を実現した.さらにSi細線導波路波長選択スイッチを試作した.光路切り替えマイクロミラースイッチの高機能化のため角度センサの搭載や低電駆動法などを研究した.MEMS技術により微細な立体構造とマイクロアクチュエータを集積した機能性の高い光通信デバイスを研究した.具体的にはSi自立格子を用いた光フィルタを製作し,格子周期を変調できることを示した.また周期可変のブレーズ格子を実現した.さらにSi細線導波路波長選択スイッチを試作した.光路切り替えマイクロミラースイッチの高機能化のため角度センサの搭載や低電駆動法などを研究した.本研究の目的はMEMS技術により微細な立体構造とマイクロアクチュエータを集積した光通信用デバイスを研究することである.具体的には光路の制御のためのマイクロミラー,周期可変格子による機能性の高い光フィルタ,波長と構造の共鳴効果を制御するNEMSフォトニックデバイスを研究した.本年度は,まずシリコンを格子材料に用いて,くし型アクチュエータを組み込んだ周期可変光フイルタを設計製作した.格子周期をサブ波長レベルに小さくすることで,格子面を伝播する光波が格子構造と共鳴することにより,高い反射率の光応答が得られることを明らかにした.格子の周期を変えることで,特定の波長領域において反射率を可変にできることを見出した.光減衰器への応用が可能である.このような自立格子構造で共鳴効果が生じる原因と特性はまだ明らかでないので,格子構造の光応答を電磁波の厳密解法(RCWA)により解析した.計算により実験で得られた結果を説明することができた.さらに,広いパラメータ範囲において解析し,シリコン自立格子の一般的な応答を詳細に明らかにした.格子周期を変えても,選択波長は必ずしも直線的に変化しない場合があることなど高屈折材料を用いた格子の特性を明らかにした.また,光通信の光路切り替えに用いられるマイクロミラーの製作においては,回転角度の検出機構をミラーの回転用ヒンジに組み込んだ方式について研究した.さらにナノ構造の製作においてはフッ化水素の蒸気を用いたドライエッチング装置を改良した.微小な立体可動構造を実現する方法を開発した.MEMS技術では,アクチュエータや立体構造が形成できるので,可変の光通信デバイスや機能の高い光学部品を実現するために有効である.本研究ではMEMS技術とシリコンナノ加工技術を組み合わせ,広帯域の可変格子フィルタや光スイッチを研究した.光通信の自由空間クロスコネクトやADD/DROPに必要なマイクロミラーの高機能化の研究を進めた.マイクロミラーに組込むことができる微小角度センサとしてピエゾ抵抗ひずみセンサを提案し,光路切り替えに閉ループ制御を行う信頼性の高い方式を提案した.シリコンピエゾ抵抗ひずみセンサにおける漏れ電流による感度の低下を改善するため,保護層を導入した改善プロセスを実現した.角度センサのノイズ特性を改善することができた.MEMSとマイクロ光学素子やフォトニック構造を組み合わせることで,機能性の高い光通信デバイスを実現できると考えられる.これまでに共鳴格子の周期をマイクロアクチュエータにより変える方式を提案し,試作した.またシリコン系材料(Si,SiO2,Si3N4など)において周期可変の自立格子の光学応答を理論的に詳細に調べ,フィルタの応答特性を明らかにした.また共鳴格子と基板の距離をマイクロアクチュエータにより変えることで共鳴状態を制御し,選択した波長における出力(反射光)を可変にできるフィルタを設計及び解析し,試作した.厚さ260nmの自立した2次元周期の回折格子を4本の熱型マイクロアクチュエータにより支持した構造である.波長1.5μmにおいて,83%の反射率を得た.また,基板に自立回折格子を近づけることで,反射光を制御できることを確認した.加工装置として水素アニール装置を試作した.シリコン細線を利用したクロスコネクトとして,可動導波路とマイクロアクチュエータを組み合わせた極微小の光スイッチを提案し,理論解析を進め試作した.MEMS技術では,アクチュエータや立体構造が形成できるので,可変の光通信デバイスや機能の高い光学部品を実現するために有効である.本研究ではMEMS技術とシリコンナノ加工技術を組み合わせ,広帯域の可変格子フィルタや光スイッチを研究した.光通信の自由空間クロスコネクトやADD/DROPに必要なマイクロミラーの高機能化の研究を進めた.光通信用デバイスにおいては温度無依存の特性は不可欠な特性である.低電圧駆動のマイクロミラー光スイッチを提案したが,引張応力の必要なヒンジ部に用いた材料(Si3N4)の熱膨張係数が構造部(Si)と異なることより,光路切換えの角度制御において大きな温度依存性を示した.これを改善するために,シリコン材料で結晶化による引張応力を発生するアモルファスシリコンを用いて試作した.これにより100°Cの温度上昇においても温度依存のないミラースイッチを実現した.多波長スイッチを構成し,スイッチの基本動作を確認した.また共鳴格子の周期をマイクロアクチュエータにより変える光フィルタの方式を提案しているが,今回は光通信波長帯域に応答をもつ周期可変の共鳴格子フィルタを製作した.アクチュエータに50Vの電圧を印加することにより自立格子の周期を860nmから875nmに変えることができ,フィルタのピーク波長を1523nmから1531nmまで変化できた.最大反射率は83.7%であった.フィルタ帯域は基板からの反射光のため期待したほどには狭くならなかった.Si基板を取り除いたデバイスを作製し反射特性を測定すると,フィルタ帯域を狭くできることが分かった.

これらの結果より,MEMSのアクチュエータを接続することで,広い帯域で波長が選択できるフィルタが可能であることを示した.MEMS技術による高機能光通信用デバイスを実現するため、具体的に、光路の制御のためのマイグロミラー、可変導波路、可変光フィルタ、波長と構造の共鳴を制御するNENSフォトニックデバイスを研究した。具体的には、高機能ミラーの製作においては、アモルフアスシリコンを堆積後に、高温アニーリング処理を行うことにより、ポリシリコンに結晶化させ、堆積収縮により発生する引っ張り応力を利用したねじれバネを用いた。これにより10V程度の低電圧で駆動でき、かつ温度依存性の少ないマイクロミラーを実現できた。製作したミラーを用いて、WDM用の波長選択光スイッチに用いて、スイッチ動作を確認した。可変格子デバイスにおいては、これまでの研究成果に基づいて、周期可変のブレーズのある回折格子を静電マイクロアクチュエータと組み合わせてシリコンマイクロマシニングにより実現した。4レベルのブレーズ格子面を高速原子線により形成した。回折格子の回折効率はブレーズ格子により、従来のものより数倍高められれた。また、アクチュエータの駆動により、数十ナノメータの波長可変範囲を実現した。また、上下可動方式の格子フィルタの製作においては、基板からの反射を低減するために、ナノ粒子の自己配列を用いたエッチングにより、反射防止面を形成したフィルタを実現できた。波長選択フィルタとしてこれまでにない高い性能が得られた。光導波路を用いたスイッチにおいては、これまでに製作した1×1のスイッチを発展させて、1×2のシリコンサブミクロン導波路を製作した。また、シリコンマイクロリング導波路を用いた波長選択アドドロップスイッチを提案し、試作できた。これにより導波路の結合をマイクロアクチュエータにより可変にできる極微の光アドドロップスイッチを実現した。これらの成果により目的の大部分を達成できた.
軟X線領域の光学定数と外部光電効果の研究

軟X線領域における光電収率は軟X線の入射角と光子エネルギ-に依存するので、垂直入射の時の値で規格化した相対的光電収率を表現するのにX軸を入射角,Y軸を光子エネルギ-,Z軸を相対的光電収率とする三次元グラフを用いると変化の様相の全体像を視覚的に把握することができ理解し易い。このような三次元表現を可能とするプログラムを開発し,軟X線多層膜光学素子の製作に用いられる物質について,入射角090度,光子エネルギ-1001000のVの領域で,光学定数と電子の平均的脱出深さから相対的光電収率の計算を行い、結果を三次元グラフで表現した。計算の対象とした物質はAu,Pt,W,Mo,Ag,Rh,Al,Si,SiO_2,C,Niの11種である。これらの計算結果はX線結像光学の研究会と公開シンポジウムで発表した。東北大グル-プの実験結果と合致する計算結果となっている。東亜大学工学部で使用中のパソコンPC9801RXに4MBのRAMボ-ドを取付けハ-ドウェアEMS方式で有効記憶容量を増強し,補助記憶装置としては80MBのハ-ドディスクを用いて規模の大きい計算に効果的に対応できるようにした。無停電電源装置で計算中の不時の停電に備え,3.5インチフロッピ-ディスク装置でデ-タ保存の安全性を高めた。計算結果の印刷にはインクジェットプリンタとカラ-プリンタを用いて美しい仕上りが得られた。FORTRANとC言語によるプログラムの開発もこれらに必要なコンパイラの導入によって準備が進んだ。今後の課題は、定量的に利用できる三次元グラフとするためのプログラムの改良,大型計算機を用いたグラフの分解能の向上,基板上の超薄膜,多層膜についての計算と計算結果の三次元グラフによる表現である。
インプラント対応3Dマイクロテクスチャ形成に関する基礎研究

本報では,生体適合性を支配するチタン表面の微細形状の最適化,およびその生産性を確保する.基礎データを得る目的で,規則的なマイクロテクスチャを高精度に形成するために、(1)生体適合性を確保するためのダイヤモンド工具による直接加工(2)加工能率を重視したマルチローラ加工を対象とした基礎実験を行い、次のような結論を得た.すなわち,(1)ダイヤモンド工具による直接加工:機能評価や仕様決めのためのマイクロテクスチャ形成を目的として,ダイヤモンド工具を用いて,チタン合金を直接に切削加工するときの加工精度向上,とくに溝肩部のバリ抑制について,実験検討している.それによれば,(1)サブミクロン切込み領域のシェイピング加工で,バリやむしれのない良好な微細溝形成ができる.このバリやむしれは,切屑剪断時の溝肩部における引張力により発生する.(2)上記のバリなし加工条件範囲では,加工能率が低い.より高能率な加工条件では,低温切削によるバリ抑制ないしエッチング除去が効果が大きい.(2)マルチローラ加工:個体差に応じたインプラントに対し,多種少量生産ないしは一品生産できる,倣い方式のマルチローラによるマイクロテクスチャ加工技術を提案し,この可能性について実験検討を行った.それによれば,(1)ローラ加工におけるバリ発生メカニズムについて実験解析し、加工面に押し込み様の力がはたらくローラ加工では,歪が広範に及び,相対的にバリを低く抑制できる.(2)±5°までの傾斜面に倣って多条のマイクログルーブが加工可能な追随性の高いマルチ工具ホルダを提案,試作した.(3)ダイヤモンド砥石を用いて,φ0.4mmの微細なローラ工具に対し,1μmエッジ精度の成形研削技術を確立し,同時多条溝加工の可能性を見出した.などを,明らかにしている.本報では,生体適合性を支配するチタン表面の微細形状の最適化,およびその生産性を確保する.基礎データを得る目的で,規則的なマイクロテクスチャを高精度に形成するために、(1)生体適合性を確保するためのダイヤモンド工具による直接加工(2)加工能率を重視したマルチローラ加工を対象とした基礎実験を行い、次のような結論を得た.すなわち,(1)ダイヤモンド工具による直接加工:機能評価や仕様決めのためのマイクロテクスチャ形成を目的として,ダイヤモンド工具を用いて,チタン合金を直接に切削加工するときの加工精度向上,とくに溝肩部のバリ抑制について,実験検討している.それによれば,(1)サブミクロン切込み領域のシェイピング加工で,バリやむしれのない良好な微細溝形成ができる.このバリやむしれは,切屑剪断時の溝肩部における引張力により発生する.(2)上記のバリなし加工条件範囲では,加工能率が低い.より高能率な加工条件では,低温切削によるバリ抑制ないしエッチング除去が効果が大きい.(2)マルチローラ加工:個体差に応じたインプラントに対し,多種少量生産ないしは一品生産できる,倣い方式のマルチローラによるマイクロテクスチャ加工技術を提案し,この可能性について実験検討を行った.それによれば,(1)ローラ加工におけるバリ発生メカニズムについて実験解析し、加工面に押し込み様の力がはたらくローラ加工では,歪が広範に及び,相対的にバリを低く抑制できる.(2)±5°までの傾斜面に倣って多条のマイクログルーブが加工可能な追随性の高いマルチ工具ホルダを提案,試作した.(3)ダイヤモンド砥石を用いて,φ0.4mmの微細なローラ工具に対し,1μmエッジ精度の成形研削技術を確立し,同時多条溝加工の可能性を見出した.などを,明らかにしている.インプラント表面に対する多品種少量加工を前提に,傾斜面に倣ったミクロンサブミクロンの微細溝加工が可能な,等分布荷重制御方式のマイクロテクスチャ創製技術について,実験と解析面から検討する3ヵ年にわたる研究で,本年はその初年度にあたる.これまでに,1,微細溝を形成するための微小な駒状の回転ロールの製作を可能にした.2,微小な回転ロールへの多結晶ダイヤモンド薄膜のコーティングプロセスを確立し,より耐摩耗性の高い回転ロールを開発した.3,有限要素解析により,回転ロールの支持剛性が最適設計された熊手状の軸受を開発した.これら回転ロールが支承された軸受を,動電型アクチュエータの可動軸に固定する工具支持構造としたことにより,制御された定圧荷重を,個々の工具に等分に荷重分散するとともに,加工面の微細な起伏(最大傾斜角3°)にも追随できるようにしており,3次元曲面(自由曲面)への微細溝形成を可能にしている.上記3から成る微細溝形成装置を用いて,これまでに,4本の微細溝を同時加工するグルービングテストを平面状工作物面に対して実施し,1μm±0.1μm深さのマイクログルーブテクスチャ形成が可能なことを確認している.体内に装填されるインプラントには,生体への適合性の高いチタン材(純チタン,チタン合金)が多用されている.このような材質面に加えて,微細凹凸すなわちマイクロテクスチャといった表面の性状によっても,生体適合性が左右されることが、最近の研究で明らかにされつつある.そこで本研究では,個体差に応じた寸法や3次元形状のチタン材表面に対し.グルービング加工,フライカッティングおよびローリング加工により,深さやピッチがサブミクロンミクロンレベルのマイクロテクスチャの形成の可能性について基礎実験を行った.

その結果,1)個々のマイクロツールを弾性ヒンジ支持したマイクロヒンジアレイ構造のツーリング機構を開発し,グルービング加工およびローリング加工に適用したところ,3D形状への倣い加工が容易で,能率的な形成が可能になること,これに対し,フライカッティングでは,工具・工作物間に複雑かつ超精密な相対制御が要求され,単純形状の工作物面へのマイクロテクスチャ形成に制限されること,2)グルービング加工では,ダイヤモンド工具すくい面へのチタンの拡散による溶着が顕著で,工具形状のテクスチャ形状への転写精度が劣化すること.これに対しフライカッティングでは,溶着を相対的に少なくできるものの,溝肩部には切り屑生成メカニズムに起因してバリが発生〔対溝幅比<5%〕し転写精度の劣化を来すこと.また工具・工作物間の相対速度のないローリング加工においても,工具へのチタンの溶着が無視し得ないこと,3)このチタン溶着は,極低温(<-120°C)の不活性ガス雰囲気中では抑制効果が大きいこと.また工作物表面に極薄の酸化皮膜を形成すること,4)発生したバリの近傍では,加工ひずみが大きく,このためバリ部を選択的にエッチングすることが可能で,ほぼ実用レベルにまでバリ除去が可能であること、などを明らかにした.体内に装填されるTiインプラントの表面形状は,メーカーによって表面処理方法が異なり,いろんなマイクロテクスチャ形状をしている.この表面の微細凹凸形状お生体適合性への影響が,よく議論されているが,まだ定説が得られるまでには至っていない.本研究では,個体差に応じた寸法や3次元形状のチタン材表面に対し,深さやピッチがサブミクロンミクロン領域のマイクロテクスチャ形成を目的として,ラビング加工,ローリング加工およびフライカッティングに対して,その可能性について実験検討している.それによれば,(1)ローリング加工およびラビング加工:自由曲面に定圧倣い加工によりマイクロテクスチャを形成する目的で,微細超硬ロールを用いたローリング加工,およびこのロールの回転を止めて行うラビング加工に対して,加工実験およびFEM解析によりその加工メカニズム解明を行っている.それによれば,サブミクロン領域の微細溝成形における材料の変形挙動には,両者に大差が認められない.一方,ミクロン領域においては,ラビング加工では送り方向に垂直な断面内の溝幅方向に押し開く塑性流動をすること,またローリング加工では,溝深さ方向に押し込む塑性流動をすることにより,微細溝が形威されることなどを明らかにしている.(2)フライカッティングによるインプラントのサンプル試作およびラットへの装埋テスト:第2年度までのフライカッティングの加工実験結果をもとに,ピッチ10μm,溝底角90°の多条V溝のマイクロテクスチャを形成した砲弾型の純チタンサンプルを試作し,ラットに装埋し生体適合性を評価した〔評価;新潟大学歯学部が担当〕.それによれば,マイクロテクスチャサンプルでは,装埋後のかなり初期の段階で,骨生成の核となる兆候が認められ,明らかに有意差のあることが確認された.このことから,マイクロテクスチャ形成による生体適合性が向上すると言える.