hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
三次元画像解析技術を用いた新生膵島の解析

Optical projection tomographyを用いて、マウスの膵臓内の膵島および新生膵島、膵管、血管を三次元的に画像解析するため技術の確立を目指した。膵島・血管についてOPTで三次元画像構築ができた。また、新生膵島を簡便に観察するために膵島特異的にルシフェラーゼを発現するマウスより単離した膵島をマウス虹彩上に移植した。その結果、移植膵島数依存的にルシフェラーゼからのシグナルを得た。次に移植膵島の新生・増殖の評価系確立のためにGLP-1受容体作動薬を2週間投与し膵島由来のルシフェラーゼ発光の増加傾向を認めた。よって、新生膵島を観察するために新たな方法の一つを確立できたと考えている。新生膵島を観察する系の確立のために、マウスの虹彩上に膵島を移植し、その有用性について検討を行った。RecipientとしてCB17/Icr-Prkdcscid/CrlCrljマウスを用いた。また、DonorとしてMIP-GFPマウス(マウスインスリンプロモーター下でGFP(緑色蛍光タンパク質)を発現する)およびRIP-Lucマウス(ラットインスリンプロモーター下にルシフェラーゼを発現するマウス)を用いた。移植膵島は実体顕微鏡およびIVISシステムによる観察を行うことで評価した。まず、移植膵島をIVISシステムで評価するためにルシフェリンをマウスに投与する。導入後膵島細胞由来のルシフェラーゼ発光を観察するための最適時間の検討を行った。その結果12分30秒後の撮像で最も高い強度を安定して得ることが可能であることが分かった。つぎに移植膵島が虹彩内での生着・残存について評価した。移植後、移植3週後でも実体顕微鏡下で膵島の残存を確認した。また、IVISを用いた膵島からのルシフェラーゼ発光を比較すると移植直後よりも移植3週後の膵島で強い発光を観察できた。また、移植膵島の新生・増殖を観察できるかどうか、実際に齧歯類において膵島増殖作用があるGLPー1受容体作働薬のLiraglutideを膵島移植されたマウスに200μg/kgを1日2回2週間投与した。その結果、Liraglutide投与群のルシフェラーゼ発光が増えていることが観察できた。このことより、移植膵島が虹彩内で増殖している可能性を示すことができた。以上のことより、マウス虹彩内に移植した膵島を観察することで、新生膵島を観察するための一つの手段の確立ができた。当初の予定通りに研究は進まなかったが、新たな手法の探索につながったと考えている。本研究の目的は、膵臓内において膵島新生がおこる部位を特定すると同時に、新生膵島を誘導する因子を探索することである。そのために、膵臓を三次元的に高解像度で解析できる画像解析技術を用いることで、新生膵島の膵臓内での分布を明らかにし、また、部位特異的情報を得、膵管からの新生膵島にかかわる分子を効率的に探索する。本研究では、まず、Optical Projection Tomography(OPT)を用いてマウス膵臓内の膵島および新生膵島、膵管、血管を三次元的に解析するための条件の探索および技術の確立をおこなった。最初に血管の染色についての検討を行った。血管の染色は、血管内皮細胞表面の膜タンパク質に蛍光物質を化学結合させることで行い、OPTでの観察が可能になることを確認した。また、その際、膵島も同時に染色し、それぞれ観察可能であった。膵管については、CD133抗体を用いて、膵臓の染色を行い、OPTにより検討を行った。しかしながら、膵管の染色について良好な結果は得られなかった。また、新生膵島を簡便に観察する系の確立のため、マウスの眼に膵島を移植し、観察することを試みた。まず、眼への移植系の検討を行い、その技術の習得を行った。単離した膵島をマウスの眼の虹彩上に移植を行った。移植する膵島は発光タンパク質であるルシフェラーゼを膵島特異的に発現するマウスから取り出した膵島を用いて行った。移植膵島の確認は、実体顕微鏡および、IVISシステムによるルシフェラーゼ観察により行った。その結果、実体顕微鏡下で膵島の観察ができ、IVISにより移植膵島の個数に応じたルシフェラーゼによる発光量の変化をとらえることが可能となった。新生膵島を観察するための準備として、膵島、血管をOPTで観察可能な条件を見いだせたことは非常に重要な結果であると考えている。

また、新生膵島観察のための眼の虹彩上への膵島移植系を立ち上げ、移植した膵島細胞を定量的に観察できる系の確立に成功したことについても今後の計画に重要な手技の確立であったと考えている。とくに、移植膵島の増加による新生膵島の検知が可能となり、かつ、移植片を取り出すことで種々の遺伝子について簡便に調べることが可能になると考えている。次年度は、まず、研究計画に基づき三次元的解析のための膵管の染色方法を探索し、膵臓内における膵島や血管などとの位置関係を明らかにするための条件検討をまず行う予定である。次に、新生膵島と既に存在する成熟膵島を区別するために、Ins2-cre/ERTマウス、CAG-loxP-pacECFP-loxP-DsRedT4マウス、MIP-GFPマウスを用いて新規のマウスの確立を試みる。上記3種類のマウスを用いたTgマウスは、インスリンを発現する細胞は成熟膵β細胞も新生β細胞もGFPタンパク質(緑色蛍光タンパク質)を発現している。このマウスにタモキシフェンを投与することで、投与時点でインスリンを発現している成熟膵β細胞特異的にCreを発現させDsRedT4(赤色蛍光タンパク質)を発現させることができる。染色により区別が可能になったのち、新規マウスを用いて新生膵島細胞、成熟膵島細胞の分布を比較する。マウス作製には時間がかかることが予想されるため、今年度立ち上げたマウスの眼への膵島移植系を用いていくつかの検討を行う。IVISシステムにより、移植膵島の増加が確認できた膵島について、移植前の膵島と遺伝子発現の比較を行う。増殖や分化、発生にかかわる遺伝子、具体的には、内分泌前駆細胞に発現するNgn3や膵島への分化に必要な遺伝子NeuroD, Isl1, Insm1や特に膵β細胞への分化に必要とされるPax6, Pax4, Nkx6.1などの発現を評価する予定である。三次元観察用顕微鏡OPTのサンプル作製のため染色に必要な試薬や抗体、遺伝子発現を調べるためのプライマーや必要な実験器具、種々のプラスチック器具、ガラス器具などの消耗品、種々のマウスなどの実験動物に主な研究費を使用予定である。また、海外学会(アメリカ糖尿病学会、ヨーロッパ糖尿病学会など)や国内学会(日本糖尿病学会など)、シンポジウムへの参加に必要な参加費や旅費、OPT観察のために国立循環器病センターへの交通費についても必要に応じて使用予定である。
Dynamic Textureを用いた惑星地表面特徴分類

"Dynamic Texture"と呼ばれる動画像解析手法を用いて,走行中の惑星探査ローバー上の視点から得られる地表面動画像を処理することにより地表面の異なる特徴(土壌の種類,車輪の滑りやすさ等)を推定・分類する手法の提案を行った.最終的に,2輪型のテストベッドローバーを用いた走行・画像取得実験により提案手法の有用性について実証を行った."Dynamic Texture"と呼ばれる動画像解析手法を用いて,走行中の惑星探査ローバー上の視点から得られる地表面動画像を処理することにより地表面の異なる特徴(土壌の種類,車輪の滑りやすさ等)を推定・分類する手法の提案を行った.最終的に,2輪型のテストベッドローバーを用いた走行・画像取得実験により提案手法の有用性について実証を行った.惑星探査ローバー(移動車両)上からカメラにより撮影した地表面動画像を解析するために必要となるDynamic Textureモデルの推定手法を導出し,さらに,地表面の特徴を異なるモデルとして認識するためのパラメータ空間上の距離測度を複数用いて性能の評価を行った.以下,具体的な内容について箇条書きする・地表面の動画像データを最終的に上記特徴パラメータ空間上において識別するために,動的システムの判別に用いられる3種類の距離測度を試行的に用い,それらを実際に動画像データから計算するためのアルゴリズムの導出.・上記計算アルゴリズムの有効性を調べるため,複数の特徴的な地表面テクスチャとローバーの移動速度を模擬した人工生成画像(コンピュータグラフィックスライブラリOpenGLを利用したアニメーション)に対してアルゴリズムの適用.・さらに,惑星探査ローバーの車輪部分とCCDカメラ搭載の台座部分からなるテストベッドと,惑星地表面を考慮した4種類の粒子径からなる土壌(苦土石灰,砂2種類,礫)を用いた実画像データ取得実験.・上記実画像データに対してDynamic Textureモデル推定および3種類の距離測度算出を行い,性能評価のために複数の解析手法(クロスバリデーション,ROC曲線解析)を適用.・上記実画像データによる実験結果に対して,モデル推定精度に関する考察および3種類の距離測度の比較検討.前年度までに導出した,惑星地表面特徴分類のためのDynamicTextureモデル推定手法に対して,今年度は,「地表面テクスチャ」や「ローバー本体の走行速度」といった,惑星堆表面の土壌に起因する異なる種類の特徴を段階的に動画像データから識別するために有用な距離空間測度の検証と,それらに基づいた特徴分類手法の導出を行った.また,より現実的な条件から動画像を得るための車両型テストベッドの製作を行った.以下,具体的な内容について箇条書きする.・走行中の移動車両から得られる地表面動画像には,砂や礫のような粒子径の違いに起因する「地表面テクスチャ」の違いとともに,異なる土壌に起因する車輪の滑り,もしくは,その滑りの結果として表れる定常走行時の車体速度の違いが現れている.これらの物理的特牲の違いを考慮した分類を行うたゆのDynamic Textureモデルパラメータ空間内における指標として,計6極類の距離測度の導出を行い,それちを昨年度までに実験で得られた動画像データに適用した.・上記実験データへの適用の結果,異なる物理的特性を含んだ動画像データに対して,個々の物理的特性の違いを複合的に(たとえば,砂上で遅い速度,礫上で早い速度等)分別する性能が高い測度と,地表面テクスチャ(たとえば,砂,礫等)のみに関して分別する性能がより高い測度があることが分かったため,これら複数の距離測度を段階的に適用することで異なる物理的特性ごとに特徴分類を行う手法を導出した.・昨年度までの動画撮影時における走行方向が拘束されたテストベッドに対して,運動の自由度がより高い2輪型車両テストベッドを製作し,翌年度の実証試験に向けた準備を進めた.前年度までに導出した,Dynamic Textureモデルのパラメータ空間内における複数の距離測度に関して,地表面土壌の静的な特徴(土壌表面のテクスチャや粒子サイズ等)と動的な特徴(土壌の車輪に対する滑りやすさ等)をそれぞれ識別するために,2種類の測度を組み合わせた段階的な認識手法の提案を行った.また,提案手法の有効性を確認するために,過去に行った実験と比較してより運動の自由度が高い2輪型車両テストベッドを用いた走行・画像取得実験を行った.以下,具体的な成果内容について述べる.(1)まず,昨年度までに検討を行った6種類の距離測度の中から,地表面土壌の静的特徴の識別性能が最も高かった"Euclidean distance"とよばれる測度と動的特徴の識別性能が最も高かった"Cepstral distance"とよばれる測度を選択した.今回の実験で新たに取得した動画像データを識別する際,まず最初に"Euclidean distance"により静的な特徴に基づいた特徴分類を行い,次にそれぞれの(静的)特徴グループに対して"Cepstral distance"による動的な特徴分類を行うことで,単一の距離測度を用いた場合と比較してより高精度な地表面特徴分類を行えることが確認できた.(2)過去の実験で,車両(車輪)の走行方向が特定の1方向に固定される拘束型のテストベッドから得られた実験画像を用いたのに対し,今回,より運動の自由度が高い2輪型のローバーテストベッドを用い,複数の地表面照明条件の下で,定常直線走行時の地表面動画像を取得した.これらに対して提案手法を適用したところ,上記と同様,2種類の距離測度を用いた段階的な特徴分類手法が有効であることが実証できた.当初の車両型テストベッド製作および実証試験に重点が置かれた研究計画に対して,提案手法の有用性を高めるための手法導出が予想以上に進展した.また,テストベッド製作に関して,次年度においてすぐに実証試験が遂行できる程度に準備が進んでいるため.24年度が最終年度であるため、記入しない。

現在,車両型のテストベッドを製作し,惑星地表面を模擬した土壌(実験場)の上で走行実験を行おうとしている.昨年度までの走行条件に拘束があるテストベッドを用いた実験に対して,運動の自由度をより高め,さらに,地表面の照明条件を変化させるなど,より現実的な条件を考慮した実験を行うことで,現手法の有用性の確認や問題点の解明を進めていく.なお,必要最低限の基本的な駆動系を持つ車両型ローバーを実現するために,2輪を結ぶ車軸の中心位置が本体重心の直下にくる2輪型車両(ただし,2輪を結ぶ線と垂直前後方向に本体を支えるための補助輪を付加)を製作した.24年度が最終年度であるため、記入しない。
Diffusion Process in Random Environment

・確率過程の中でランダム環境の中の研究は未発達である。本研究ではその深い解析を広く行った。・一次元片側ポテンシャルの中の拡散過程の極限定理を完成。・多次元ランダム環境の中の拡散過程についての再帰性問題について重要な結果を得た。任意次元におけるBrox-diffusionの直積過程が再帰的であることの証明に成功した。・これらの結果は山口国際シンポジュームに於いて発表された。・ブラウン運動のある種の積分についての結果が分かった。・ブラウン運動の研究は確率過程論における、最も重要な基礎である。それについての、全ての挙動を研究しておくことは現在のみならず、将来の科学研究にとって重要なことを再認識しておくことが出来た。ブラウン運動の谷にかんする極限定理について深い研究を出来た。・ブラウン運動の指数が多感数の極限定理について興味ある結果を得ている。・ランダム媒質の中の確率過程に研究については、多次元空間の場合に、完全な結論を得ることは未だ完結できない状態にある。ただ、直積確率過程についての、再帰性については、ブラウン運動を基礎にした拡散過程について、はっきりした方向性を打ち出しつつある。すなわち、片側ランダム媒質の中のブラウン運動に関してはその直積過程は通常の拡散過程の行動ににていて、2次元までは、再帰的であり、3次元以上の空間では推移的になることがほぼ証明できるものと思われる。Brox diffusionに関しては、常識を越えた挙動が推定できるが、その証明はまだ完成していない。・これらの結果の一部を、2005年7月でのオーストラリアでの国際会議で発表した。・確率過程論の中で未開発になっているランダム環境の中の拡散過程について広く研究した。・田中洋によってえられていた多次元空間における特殊なランダム環境の中の拡散過程について一般的な設定の元でその回帰性について重要な結果を得た。すなわち、Brox diffusionの直積確率過程は全ての次元に於いて再帰的であることを証明した。これは、n次元ブラウン運動が、3次元以上の空間では推移的になっていることと大きな違いを見せ、ランダム環境が非常に強力な力を持っていることを表す結果になっている。・上の結果を用いて、ブラウン運動の深い解析が出来ることを調べた。任意次元におけるBrox-diffusionが再帰的であることの証明に成功した。
会計ディスクロージャーの論理と制度-その理論と実務との交渉-

アメリカにおける本格的な会計ディスクロージャーは今世紀初頭に始ったが,それは法規制による強制的なものでなく,企業の自主的な意思に基づくものであった.そうした中で,最も注目されたのが, U.S.スチール社による年次事業報告書の公表であった.同社は当時の巨大企業の一つであり,多額の資本を調達する実際的必要があり,その手段として株式市場を通じた資金調達を選択したのである.投資家の理解をえ,その投資=株式購入をうながすためには,年次事業報告書の公表が不可欠であったのである.こうした背景があるために, U.S.スチール社の年次事業報告書は利用者指向の側面が強い.そこに見られる年次事業報告書には,二つの情報ディスクロージャーの思想がある.一つは,基本情報のディスクロージャーであり,二つは,補足・補完情報のディスクロージャーである.これを筆者は,「モノチャンネル・バイトラック・コミュニケーション・システム」と呼んでいる.U.S.スチール社の年次事業報告書を更に詳しく分析すれば, 1930年代, 1940年代,そして1960年代にそれぞれその様式の基本的な変更が見られる.これは,会計制度の変更,創設によるものでもあるが,会計制度が変更されるより前に企業の側で自らディスクロージャーを改善しようとする姿勢によるところも見られる.このように,アメリカにおける会計ディスクロージャー制度は,単に,理論と実務とが交渉し,会計はまさに実践科学としての性格を維持してきた.本年度(昭和61年度)の研究は、基本的に、次の二つの領域より構成されている。(1)外部報告会計におけるディスクロジャー基準の在り方(2)アニュアル・リポートの実証分析(1)のディスクロジャー基準の在り方については文献研究を中心に作業を進めた。会計ディスクロジャーを利用者の視点から分析したところによれば、(a)有用性と(b)理解可能性という二つの情報基準がディスクロジャー基準の中核を構成している。という暫定的な結論に達している。こうした情報基準という視点から、現在のところ、会計情報の在り方を模索している。(2)のアニュアル・リポートの実証分析については、1901年から1985年にいたるほぼ1世紀にわたるU.S.スティール社のアニュアル・リポートを分析し、時系列的な流れの中で、アニュアル・リポートの変遷を跡づけているところである。こうした分析を通じて明らかになったことは、1901年度のアニュアル・リポートにおいてすでに利用者志向のディスクロジャーが実際に行われており、その具体的な内容は、会計原則等の制定よりかなり先行したものとなっていた。この意味では、少なくとも今世紀初頭における外部報告会計においては、理論よりも実務が先行し、理論をそうした実務をフォローするという役割を担っていた。また、具体的なディスクロジャーの内容を分析してみると、開示する情報の範囲は拡大するが、個々の開示情報はコンパクト化する傾向にあることが窺われた。アメリカにおける本格的な会計ディスクロージャーは今世紀初頭に始ったが,それは法規制による強制的なものでなく,企業の自主的な意思に基づくものであった.そうした中で,最も注目されたのが, U.S.スチール社による年次事業報告書の公表であった.同社は当時の巨大企業の一つであり,多額の資本を調達する実際的必要があり,その手段として株式市場を通じた資金調達を選択したのである.投資家の理解をえ,その投資=株式購入をうながすためには,年次事業報告書の公表が不可欠であったのである.こうした背景があるために, U.S.スチール社の年次事業報告書は利用者指向の側面が強い.そこに見られる年次事業報告書には,二つの情報ディスクロージャーの思想がある.一つは,基本情報のディスクロージャーであり,二つは,補足・補完情報のディスクロージャーである.これを筆者は,「モノチャンネル・バイトラック・コミュニケーション・システム」と呼んでいる.U.S.スチール社の年次事業報告書を更に詳しく分析すれば, 1930年代, 1940年代,そして1960年代にそれぞれその様式の基本的な変更が見られる.これは,会計制度の変更,創設によるものでもあるが,会計制度が変更されるより前に企業の側で自らディスクロージャーを改善しようとする姿勢によるところも見られる.このように,アメリカにおける会計ディスクロージャー制度は,単に,理論と実務とが交渉し,会計はまさに実践科学としての性格を維持してきた.
エラスチン架橋分子の創製・構造解析とCOPD診断法の開発

エラスチンは、肺胞や皮膚、血管、靭帯などに存在する弾性線維の主要タンパク質であり、分子内に架橋構造を有している。その架橋アミノ酸desmosineおよびisodesmosineは、世界第4位の死亡原因となであるCOPD(慢性閉塞性肺疾患)のバイオマーカーである。本研究では、1)有機合成化学を基盤としたdesmosine類の効率的な化学合成、2)重水素および13C標識したdesmosine類の調製、および3)環状ペプチド型desmosineの合成、のそれぞれに成功した。弾性線維エラスチンは、肺や皮膚、血管、靭帯などの弾力性に寄与しているタンパク質である。一方、エラスチン架橋アミノ酸desmosineおよびisodesmosineは、世界第4位の死亡原因であるCOPD(慢性閉塞性肺疾患)のバイオマーカーとして期待されている。我々はdesmosineの最初の全合成を達成したものの、収率や段階数に課題を残していた。そこで本研究では、生合成を模倣したChichibabinピリジン合成反応によるdesmosineおよびisodesmosineの新規全合成法の開発を初年度に推進した。四置換ピリジンdesmosine類は、アルデヒドとリシンの縮合および環化反応によって生合成(Chichibabinピリジン合成)されていると考えられている。そこで、室温中、水中でランタノイドを触媒とした温和な条件下でのChichibabinピリジン合成を利用してdesmosine類の革新的な全合成法の開発を検討した。購入可能なリシン保護体およびグルタミン酸保護体からそれぞれ誘導できるアミンとアルデヒドを出発原料として、水中で50mol%のPr(OTf)3存在下、反応を検討したところ、首尾よくdesmosineおよびisodesmosineの全合成を達成できた。出発物質からの最高収率としては、desmosineの場合、4段階8%、isodesmosineの場合は4段階35%となった。このように、非常に効率的な全合成を達成することに成功した。初年度に達成した生合成を模倣したエラスチン架橋アミノ酸desmosine類の合成法の確立、および当研究グループで以前確立したクロスカップリングによる合成法を用いることで、本年度は同位体標識したdesmosineの調製を遂行した。具体的には、13C標識したアルデヒドと15N標識したアミンを出発物質として、ランタノイド触媒を用いたChichibabinピリジン合成によって、13C,15N標識したisodesmosineの合成に成功した。また、クロスカップリングで得られた基質のアルキンの還元反応において、重水素を用いることによって、desmosineに重水素を導入した化合物も調製できた。これらの同位体標識体を用いることによって、COPD患者由来の臨床試料のdesmosineの定量分析が可能となった。さらに、エラスチンの架橋部位を調製するために、環状ペプチド型desmosineの合成にも取り掛かった。現在、最終化合物の直前まで来ており、エラスチンの三次元構造の解析を進める。1.生合成を模倣したChichibabinピリジン合成を利用することにより、エラスチン架橋アミノ酸であるdesmosineおよびisodemosineの合成に成功した。本反応では、ランタノイドトリフラートを触媒として、アルデヒドとアミンの連続的な脱水縮合反応によって、desmosineとisodesmosineの作り分けをすることができた。(初年度の成果)2.上記の反応を利用し、13C標識したアルデヒドと15N標識アミノ酸を基質としたところ、目的の同位体標識isodesmosineの合成に成功した。さらに、クロスカップリングを基軸とした合成ルートによって、重水素標識したdesmosineの調製も達成した。これらの同位体標識体は、COPD(慢性閉塞性肺疾患)患者由来の臨床試料におけるdesmosineの定量分析に寄与する。(次年度の成果)3.本年度の成果として、これまでに確立していたクロスカップリングを利用した合成ルートによって、環状ペプチド型desmosineの合成に成功した。本化合物は、エラスチンのdesmosineの架橋領域周辺の構造を解明するために、重要な基質であり、エラスチンの三次元構造の解明につながる。当初の計画通りに進行しているため。天然物化学エラスチンの架橋部位の周辺の構造および部分構造の解析を進める計画である。また、ELISA法による簡便な診断薬の開発を目指して、desmosineとBSAやKLHなどのキャリアタンパク質とのコンジュゲートの調製も開始する。そして、特異的にdesmosineを認識しうるモノクノーナル抗体を作成することができれば、ELISA法を確立する。これにより、煩雑なLC-MS分析に供することなく、患者の血液検査や尿検査だけで簡便にCOPDを判断できる診断薬の開発へ繋がる。生合成を模倣した全合成を達成できたことから、初年度の計画通りに進展しているため。差引額の3円は、誤差範囲である。初年度に確立した合成法を適用して、同位体標識したdesmosineの合成に取り掛かる。例えば、原料に重水素を付与したアミノ酸を合成した後、上記で確立できた新規合成法を用いて、重水素標識したdesmosineまたはisodesmosineの合成を達成する。

または、13C標識したアミノ酸を調製し、13C標識したdesmosineの合成を試みる。得られた試料のLC-MS/MS測定による定量分析に供する計画である。このようにして、患者由来試料の含有desmosineおよびisodemosineの定量分析が可能となり、COPDバイオマーカー診断法の確立および新薬開発における治療薬効果の定量化に大きく貢献できる。3円の過剰予算を消化できるよう取り組む。当初計画していた初年度の研究の推進において、次年度に購入可能な物品(HPLCカラムおよびその付属品)があると判断したため。初年度から繰り越した余剰額で、HPLCカラム他を購入する予定である。
リサージェンスに基づく弦理論の非摂動効果の探究

摂動展開の形でのみ具体的な定式化が与えられている弦理論にとって、非摂動効果の定量的解析は長年にわたる懸案事項である。一方で、量子力学や微分方程式の理論において、摂動級数の発散の漸近的振る舞いと非摂動補正との間に関係がつく、リサージェンス構造が古くから知られている。近年の技術的進展により、低次元の場の理論や位相的弦理論においても、リサージェンスの理論を適用するに十分なだけの、高次までの摂動展開を計算することが一部可能になりつつある。本研究では、リサージェンス理論を弦理論に適用することで、Calabi-Yau多様体上の位相的弦理論の非摂動効果の精密計算手法を確立することを目指す。
非平衡状態を利用したルチル製造グリーンプロセスの開発

豪州産鉱石を700°C以下で空気酸化すると、難還元性、難溶性のシュードブルッカイト(Fe2TiO5)を生成することなく、FeTiO3からFe2O3とTiO2が直接析出する現象を確認した。その後、酸化した鉱石を500°C程度の低温で水素雰囲気で処理してFe2O3を全て金属鉄に還元し、塩酸浸出を行ったところ、純度97%以上のTiO2を得ることができた。本法によって、従来の方法より圧倒的に低いエネルギー消費量で高付加価値素材であるTiO2を高い純度で製造できることになる。そのため、本法を特許出願し、今後はメカニズム解明とスケールアップを図りたいと考えている。本年度は、複数のイルメナイト鉱石を用い、1100°Cから500°Cの温度範囲で空気酸化実験を行い、750°C以下の温度であれば、鉱石の主成分であるFeTiO3からTiO2とFe2O3が生成し、熱力学的安定相であるシュードブルッカイトFe2TiO5は生成しないことを実験的に確かめた。750°C以下で酸化し、FeTiO3を全てTiO2とFe2O3にせしめた試料を700°Cから400°Cの温度範囲で水素ガス寄留中で反応させ、Fe2O3を全て金属鉄に還元した。その後、希塩酸を用いて金属鉄を浸出したところ、純度97%以上のTiO2を合成することに成功した。第一段階である低温酸化を行わず、イルメナイト鉱石を700°Cで直接水素還元すると、金属鉄とTiO2は生成するものの、鉱石の初期主体相であるFeTiO3は未反応相として残留し、その後の酸浸出操作によっても高純度のTiO2は得られないことが分かった。空気による酸化反応、その後の水素による還元反応の過程を、未反応核モデルを用いて詳細に検討したところ、見かけ上は未反応核の界面における化学反応と、生成物相内におけるガスの拡散が律速していると思われたものの、得られた速度パラメーターはアレニウスの関係が成立せず、複数の素過程が混在した複雑な反応機構であることが強く示唆された。初年度の結果からは、FeTiO3がTiO2とFe2O3に分解する速度に比べ、低温ではそのTiO2とFe2O3から安定相であるFe2TiO5が生成される速度が遅いために、非平衡相であるTiO2とFe2O3が見かけ上の安定相として保持されるものと推測された。以上のように、本研究の大目的である低温でのイルメナイト鉱石からのルチル合成は初年度で成功したが、研究実施期間の最終年度である平成27年度は、その反応メカニズムを解明するための研究を行う。概要ルチルはチタン原料、白色顔料として用いられる重要資源であるが、現状ではイルメナイト鉱石を1700°Cもの高温で溶融還元するチタンスラグ法によって合成ルチルが製造されている。これに対して本研究では、イルメナイト鉱石を700°C以下で空気酸化すると、難還元性、難溶性のシュードブルッカイト(Fe2TiO5)を生成することなく、主成分であるイルメナイト(FeTiO3)からヘマタイト(Fe2O3)とルチル(TiO2)が直接析出する現象を利用し、ルチルを従来法より遥かに低い投入エネルギーで製造することを狙ったものである。イルメナイトを高温で空気酸化した場合の平衡相は、シュードブルッカイトとルチルであるため、イルメナイトからのヘマタイトとルチルの生成は、基本的に非平衡反応である。しかしながら、700°C以下の温度であれば、イルメナイトからのヘマタイトとルチルへの転化が再現性よく起こることを実験的に確認した。その後、酸化した鉱石を500°C程度の低温で水素雰囲気で処理してFe2O3を全て金属鉄に還元し、冷却後に希塩酸で鉄の浸出処理を行ったところ、鉄は迅速に溶出し、浸出残渣として純度97%以上のTiO2を得ることができた。事前酸化なしにイルメナイト鉱石を水素還元すると、金属鉄の生成は非常に遅く、また、回避したいシュードブルッカイトの生成が見られたため、本法において第1ステップの低温酸化は不可欠なキイプロセスであることが明らかとなった。本法によって、従来のチタンスラグ法等の合成ルチル製造法に比較して、圧倒的に低いエネルギー消費量で高付加価値素材であるTiO2を高い純度で製造できることになる。そのため、チタンメーカー等と共に、本法を特許出願した。今と後はメカニズム解明とスケールアップを図りたいと考えている。

イルメナイトの低温空気酸化による非平衡相から水素還元と酸浸出を用いて鉄を除去することにより、従来のチタンスラグ法などより遥かに少ない投入エネルギーで、より高い純度のルチルTiO2を合成することに成功しており、本研究は当初計画以上の達成度が得られたと考えている。現在本法はチタンメーカー他と特許出願を準備中である。2年目は、なぜそのような非平衡状態が現れるのか、詳細な反応メカニズムを解明する計画である。本法を知財化、実用化するにあたり、学術的な裏付けは本法の汎用性を確保する上でも重要である。金属生産工学イルメナイト鉱石の低温酸化、低温還元によって生成する各相の詳細なキャラクタリぜーションと速度解析を行い、何故イルメナイト鉱石を低温酸化すると熱力学的平衡相であるシュードブルッカイトFe2TiO5が生成せず、TiO2とFe2O3が見かけ上の安定相として保持されるのか、そのメカニズムを解明する。これと並行して、複数の汎用イルメナイト鉱石を対象に、低温酸化・還元・酸浸出法による高純度ルチルのグリーン製造法を適用し、一般性を担保する。また、非平衡相として抽出されたルチルの光触媒能について評価する。3月に実験用試薬を購入する予定であったが、これまでに購入していた試薬で間に合ったため。実験に必要な器具及び試薬、打ち合わせの旅費に使用する。ルチルの合成法として企業と共同出願(PCT出願)準備中であるため、論文投稿、学会発表は行っていないが、出願完了後は速やかに論文投稿、学会発表(国際会議発表)を行う予定である。
理論と実験による物資供給待ち行列モデルの研究

車や人が行列に殺到したことによって物資の保有量がどれだけ不均一になってしまうかということや、行列への殺到が起こってしまう条件、行列への殺到が起こらなければ失われなかった物資の総量を調べることができるモデルを構築した。このモデルは、物資に殺到する車や人によって道が混雑してしまう状況にも応用することができる。また、モデルを解析するための新たな近似計算方法の開発も行った。さらに実際の人による実験も行い、Androidタブレットを用いた自動計測機も作成した。【モデル】待ち行列への応用を念頭に、狭い道での群集の双方向流において、対面方向から来る人の避け方が統一される条件を調査した。その結果、個人の忘却率が低く、システムの人の密度が高いほど、頻繁に他人との接触があるため、避け方が統一され易いことが分かった。また、流量についても調べた。対面方向から人が来ない場合、進行を邪魔する人がいないので流量は大きくなり、対面方向から人が来るようになると避ける必要があるので流量が小さくなる。しかし、対面方向から来る人が少ないときよりも、多いときの方が流量が大きくなることが分かった。これは密度が高いときの方が、避け方が統一され易いからである。待ち行列には、窓口でサービスを受けた後、窓口を通過するタイプの窓口と来た部分を引き返すタイプの窓口がある。引き返すタイプの窓口では、列に並んでいる人と逆向きに移動することになり、待ち行列で双方向流が発生する。また物資供給待ち行列では、サービスを受けた後の人は共有された物資を持っているため動き辛くなり、他人を避けるのが困難になる。そのため、上記の狭い道での群集の双方向流の研究は、待ち行列を整然と整え、スムーズに流れるようにすることに応用できる。さらに待ち行列が周囲の交通に及ぼす影響を調べる際にも活用することができる。【シミュレータ】物資供給待ち行列システム3Dシミュレータを作成するための3Dプログラミングの技術を取得し、簡単な3Dシミュレータを作成することができた。【学会発表】国内学会で1件のポスター発表と1件の口頭発表を行い、国際会議で2件の口頭発表を行った。国際会議の講究録に論文が4編掲載され、英文雑誌に論文が3編掲載された。A.モデル作成・シミュレーション・理論解析:1.最もシンプルなモデルとして、人や車といった「エージェントが列に並ぼうとする確率」を新たに導入した物資供給待ち行列モデルを作成し、その定常状態の確率分布を理論解析によって求めることができた。2.離散時間のモデルにおいて、分散をシンプルにコントロールする方法を開発した。この方法は待ち行列におけるばらつきの影響を考慮する際有効である。3.周期系ASEPにおいて、止まっている時間、つまり待っている時間が与えるデメリットを考慮した指標を開発した。これは物資供給型待ち行列での消費燃料を考えることに応用できる。B.実験:1.小規模な歩行実験を複数回行い、大規模な実験を行うための方法を修得した。また実験から逆方向に人が歩いているときのデータを獲得し、流量を調べることができた。2.コンピュータを用いた実験を行い、データの解析方法等を修得した。これは今後大規模な実験を行う際に効率よくデータ解析を行うことに生かすことができると考えられる。3.アンケート調査を行い、その解析方法を修得した。これは人がどのようなときにストレスを感じるかを調べ。モデルのパラメータを決定するに役立つと考えられる。4.スマートフォンアプリ作成の基礎を修得した。これにより、アプリを使用した実験を残りの期間で行うことが可能になった。C.学会発表・論文の出版:1.国内学会で三件の発表を行い、国際会議で二件の発表を行った。2.英文雑誌に論文が二編掲載された。物資供給待ち行列で、「列の初期人数」と「列の長さから受ける影響」の二つをパラメータとしてシミュレーションを行うことにより、行列への殺到が起こってしまう条件を求めた。それと同時に、全てのエージェントの保有物資の分布を調べ、行列に殺到したことによって物資の保有量がどれだけ不均一になってしまうかということも調査した。また、これらの結果に初期人数がどのような影響を及ぼしているかについて、ゲーム理論を用いた理論解析を行った。この影響を調べることは非常に重要である。例えば、初期人数が行列への殺到が起こる確率に大きく影響している場合、震災などの災害直後にいかに行列に人が集まるのを防ぐかが重要になる。さらに、列に並んでいるエージェントの物資消費量を多くする効果を取り入れることにより、ガソリンスタンドのような行列のダイナミクスも考えた。このシミュレーションからは、列に並んでしまったがために物資を消費し尽くしてしまうケースがどのような場合に発生するのかが、パラメータ領域によって表わされる。行列への殺到が起こらなければ失われなかった物資の総量についても求めることができた。また、本研究のモデルは、物資に殺到する車や人によって道が混雑してしまう状況にも応用することができる。

物資供給待ち行列の解析と並行して、モデルを解析するための新たな近似計算方法の開発も行った。さらに実際の人による実験も行い、Androidタブレットを用いた自動計測機も作成した。数理モデル【モデルと理論解析】【研究実績の概要】に記載したように、平成25年度の研究により、物資を受け取った人が待ち行列を戻る際の影響を考慮することができるようになった。また3Dシミュレータの作成技術を習得したことにより、コンピュータを使った実験を行うことができるようにもなった。そのため、平成24年度の成果と合わせることにより、平成26年度に物資供給待ち行列モデルを完成させ、実験によりその実用性を検証することができると考えられる。【学会発表・論文の出版】平成24年度と同様に、平成25年度も標準的な回数の学会発表、論文の出版を行うことができた。A.モデル作成・シミュレーション・理論解析:【研究実績の概要】に記載したように、昨年度の研究により、モデルの定常状態の解を求め、分散をコントロールする方法や燃料消費を表すことに応用できる指標を開発することができた。今年度はこれらを組み合わせることによって、研究を進展させることができると考えられる。B.実験:【研究実績の概要】に記載したように、昨年度の様々な取り組みにより、多くの実験手法を修得することができた。今年度はこれらを応用することにより、より効率よく多くのデータを獲得することができると考えられる。C.学会発表・論文の出版:【研究実績の概要】に記載したように、標準的な回数の学会発表、論文の出版を行うことができた。昨年度の成果でまだまとめていないものもあるので、今年度も順調に研究成果を公表することができると考えらえる。待ち行列への応用を想定した平成25年度の双方向流の研究、及び、平成24年度の研究で開発した周期系非対称単純排他過程における新たな指標を組み合わせることにより、現在、行列に殺到したことによって物資の保有量がどれだけ不均一になってしまうかということや、行列への殺到が起こらなければ失われなかった物資の総量を調べることができるモデルを構築中である。このモデルは交通流の基礎モデルにもなっている非対称単純排他過程を応用しているため、物資に殺到する車や人によって道が混雑してしまう状況も再現できると考えられる。このモデルの解析を詳細に行い、物資への殺到による物資の不足や道路の混雑を軽減する方策を導く。また平成25年度は理論解析やシミュレーションに集中したので、平成26年度は予定していたタイマーを用いた実際の人による実験を行う予定である。タイマーの残時間を保有物資と考えることにより、長い行列に人が殺到した結果余計なガソリンが消費される震災後のガソリンスタンドを模擬した状況を作り出すことができる。そして理論解析・シミュレーションから得た方策を適用することにより、状況を改善できることを示す。
網膜症極前期におけるオートファジー関連機構を介した血管細胞死メカニズムの解明

糖尿病網膜症は、網膜血管細胞死に始まる疾患であり、オートファジーは細胞死を制御する新たなるメカニズムとして注目されている。高血糖培養された網膜血管細胞の遺伝子変化を網羅的に解析した。炎症、血栓促進に遺伝子調節が起こることが明らかとなり、特にTGFB2発現誘導が細胞死を仲介していた。高血糖動物においてオートファジーは促進され、TNFによるp62増加を抑制すること、この変化がオートファジー阻害薬により解除されることが示された。オートファジー制御による治療応用への可能性が示唆された。糖尿病網膜症では、最終的に網膜虚血により血管増殖が引き起こされるが、その初端は網膜細胞死である。細胞死のメカニズムとしては、ネクローシス、アポトーシスが知られているが、近年、その他の細胞死メカニズムとしてオートファジーが注目されている。本研究では糖尿病網膜症におけるオートファジー機構の関与を明らかにすることで、新規治療薬の開発を目指す。In vitroの実験として、ヒト網膜血管内皮細胞(HREC)とヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を高グルコースで培養することで、炎症関連遺伝子が上昇し、さらに酸化ストレスが上昇していることを確認した。In vivoの実験としては、糖尿病モデルとしてストレプトゾトシン誘発ラットを作成し、実験を行っている。ストレプトゾトシン注射後2ヶ月で眼球摘出を行い、mRNAを抽出し、Q-PCRにてVCAM,ICAM等の炎症関連遺伝子が上昇する事、さらに網膜フラットマウントを作成し、網膜血管に単球接着が亢進していることを確認した。今後はIn vitro、In vivoにおける、高血糖負荷によるオートファジーの影響を検討するためにオートファゴゾームの定量を行う。さらに、オートファジーのリガンド、あるいは阻害剤を用いてオートファジーを変化させることによる、炎症、血管新生に対する影響を検討していく。糖尿病網膜症は網膜血管の周皮、および内皮細胞変性により、毛細血管瘤、ghost vesselが形成され、やがて無灌流領域に進展し、網膜虚血へと進行し、血管増殖が惹起される。この糖尿病網膜症の病態は、網膜血管の細胞死と、それに引き続いて起こる細胞増殖であり、その初端は網膜血管細胞の死である。細胞死にはアポトーシスとネクローシスが既知であるが、近年、第三の細胞死のメカニズムとしてオートファジーが注目されている。本研究では高血糖下におけるオートファジーの網膜血管に与える影響とメカニズムを解明し、新たな細胞死のメカニズムを解明することで、新規治療薬の開発を目指す。昨年の実験で高血糖負荷したヒト網膜血管内皮細胞(HRMEC)とヒト臍帯静脈血管内皮細胞ではVCAM1やICAMといった炎症関連遺伝子が上昇すること、そしてそれらはストレプトゾトシン誘発ラットの網膜においても同様であったことを確認している。そしてIn vitroによる実験系において、高血糖による細胞死を確認している。その実験では予備実験としてアポトーシスの指標であるカスパーゼを定量したが、現在はオートファジーを定量している。昨年行うことができなかった網羅的遺伝子解析を行った。その方法として、高血糖負荷したHUVECを用いてRNAシークエンシングを行い、全ゲノム上の転写を解析した。その結果高血糖によって明らかに上昇、あるいは転写が抑制されている転写産物を多く発見した。全ゲノムを解析した膨大なデータであるため、現在はさらなる詳細な解析をすすめて、オートファジーに関わる原因遺伝子、あるいはノンコーディングRNAの特定を行っている。糖尿病網膜症の病態は、網膜血管の細胞死と、それに引き続いて起こる細胞増殖であり、オートファジーは細胞死を制御する新たなるメカニズムとして注目されている。streptozotocin(STZ)誘発糖尿病ラットにおいて高血糖による影響はオートファジーの阻害物質である3-methyladenine (3-MA)によって抑制された。また、immunoblotでLC-3 IIの発現は正常血糖群と比較し高血糖群で有意に上昇していた。また、p62は短期高血糖により有意に抑制され、3-MAを併用するとその変化は認められなかった。これによりSTZ糖尿病ラットにおいて高血糖はオートファジーフラックスを促進する可能性が考えられた。高血糖と同様にTNFは糖尿病網膜症において炎症を解して主要な病変進展メカニズムを制御している。TNF硝子体注射の影響はP62siRNAによる遺伝子ノックアウトにより抑制された。これらの結果よりオートファジーフラックスの制御は網膜症病変を抑制する可能性が示唆された。当初の予定では今年度はIn vitroの実験を主に進める予定であったが、現在In vivoの実験も同時に進めている。

In vitroの実験に関しては、当初の予定では遺伝子の網羅的解析まで行う予定であったため、やや遅れているが、In vivoの実験が進行しているため、概ね研究は予定に沿って進行していると思われる。網羅的遺伝子解析(RNAシークエンシング)によって発見した原因遺伝子、あるいはノンコーディングRNAをノックダウン、あるいは過剰発現することで、オートファジーに対しどのようなフェノタイプを示すか、In vitro、In vivoの実験にて評価を行う。眼科学現在、In vitro、In vivoの両実験系で血糖負荷による変化は確認できているため、今後はそれらに対するオートファジー機構の関与を検討していく。細胞増殖アッセイや、遺伝子の網羅的解析、白血球の接着アッセイ等は以前から当研究室で行っていた実験であるため、それらを用いて評価を行っていく予定である。RNAシークエンシングを共同研究施設で行うことができたため、その分の費用負担が軽減した。先にも述べたが、当初は今年度で遺伝子網羅的解析まで行う予定であったが、その実験は行えていなかった。よってその分の額が残ってしまった。次年度に行う予定のオートファジーに関わる原因遺伝子、あるのはノンコーディングRNAの特定に必要な実験に必要な消耗品等に使用していく予定である。次年度に行う遺伝子網羅的解析に使用する予定である。
日韓渉外相続課税の理論的・実際的問題点と改革課題の法的研究

今年度は最終年度として、研究成果のとりまとめに多くの時闇を費やした。まず、理論的な問題として、(1)国際私法総論-渉外相続の考え方、(2)日本国際私法からの検討、(3)韓国国際私法からの検討、(4)在日韓国人の相続と不動産相続登記(5)日本相続税法の特徴と留意点、(6)韓国相続税法の特徴と留意点(7)日韓民法と相続の諸点について検討を行ったその上で、在日韓国人に想定される相続の諸ケースについて、具体的に34のケースについて相続税の考え方を明らかにすることができた。韓国の税法研究者の協力も得て、具体的な問題まで踏み込んで検討した研究は我が国では初めてなので、この成果を書物として交換することにした。この成果は本年7月に『日韓国際相続と課税』として加除出版社より出版される予定である。本研究は2年計画で、今年度は日韓の相続法制・相続税制の相違を正確に理解することに努めている。そのために毎月の研究会を開催し、次のようなテーマで検討をし、研究メンバーの共通認識を高めてきた。1)日韓相続事例の具体例の検討(6、7、9、12月)、2)韓国相続税制の仕組(李信愛税理士による報告)3)韓国相続税における申告実務(土田税理士)4)韓国相続法改正の動向(南山大学・青木教授)これらの検討からわかってきたことは、渉外相続に課税問題が絡まると、相続法制の差異と課税法方式の差異が複雑に絡み合い、一般の実務家や課税の現場では対応できなくなっており、結局、理論的整合性は無視して、場当たり的に処理してきているという実態であった。さらに、日本と韓国は日本が遺産取得税方式をベースにした折衷方式で、韓国が遺産税をベースにした折衷方式という複雑な方式であるため、より一層難解な問題になりかねないという特殊性もある。研究会では、これらの実態をふまえた上で、3月には韓国調査行う予定であり、韓国の相続税実務家、相続法研究者、韓国国際私法研究者にヒヤリングを行い、在日の人の相続課税を巡る法的問題点を整理する予定である。同時に、今回の研究を単に学者の関心のレベルにとどまらせることなく、この研究成果を実務家及び納税者に還元する観点から、我が国で実際に起きているケースの解決策を提示すべく、具体的な検討作業にはいっている。次年度は具体例とその課税問題の考え方を詳細に検討し、実務家も使えるレベルにまでにする予定である。そのために、来年度本研究の成果をまとめ、出版することも予定している。今年度は過年度の調査研究のまとめを行い、毎月の研究会に加えて、研究合宿も行い、本研究の目的であった実務家が使える日韓渉外税制の制度と実務の研究が一通り終了した。さらに、公刊のための原稿執筆作業を行い、2月末現在全部の原稿がでそろい、出版に向けて再度調整するところまでできた。この研究会での研究成果を踏まえて公刊される書物は、この分野における我が国初の文献として、従来の研究空白領域を埋めるものになると思われる。その目次構成を研究成果の一部として示しておくとつぎのようになる。第1章朴泰正さんからの相談(1)国際私法総論・・・渉外相続の考え方(2)日本国際私法からの検討(3)韓国国際私法からの検討(4)日韓民法と相続(5)在日韓国人の相続と不動産相続登記(6)日本相続税法の特徴と留意点(7)韓国相続税法の特賞と留意点第2章日韓渉外相続と税をめぐるQ&A【1】日韓渉外相続税の基本類型【2】日韓渉外相続税の諸問題*相続人の範囲と基礎控除など【3】日韓渉外贈与の諸問題*在日韓国人からの贈与など【資料】韓国相続税の申告のしかた・韓国相続税法・韓国相続税施行令なお、本書の公刊は今年の夏(89月)を予定している。
インクレチンによる膵β細胞増殖・抗糖尿病作用の研究

膵β細胞機能の障害は糖尿病発症の重要な要因である。腸管から分泌されインスリン分泌促進作用を持つホルモンであるインクレチンの一つ、GLP-1のアナログの投与により、糖尿病モデルマウスの膵β細胞障害を抑制し、膵β細胞の数・量が保たれ、血糖の上昇が抑制されることが示された。今後β細胞障害抑制機序の詳細に関して、さらなる組織学的・分子学的検討を継続し、そのメカニズムを解明する。[背景・目的]腸管より分泌されるホルモンであるGIPやGLP-1などのインクレチンは、膵β細胞においてインスリン分泌を増強するだけでなく、β細胞の増殖やアポトーシスの抑制に働くことが示唆されている。一方、膵β細胞機能の障害やβ細胞の減少は糖尿病発症の重要な要因であり、近年、膵β細胞障害機序の一因として小胞体ストレスが注目されていることから、GLP-1シグナルの増強が小胞体ストレスによって惹き起こされる膵β細胞障害に対する効果について検討した。[方法]インスリン2遺伝子の点突然変異により異常インスリンが増加・蓄積し小胞体ストレスを介したアポトーシスが惹起され、高度の膵β細胞障害を来たす自然発症糖尿病モデルマウスであるAkitaマウスに対し、exendin-4(24nmol/kg)を1日2回、6週間腹腔内投与し、血糖値や体重、膵ラ氏島の形態的変化や小胞体ストレスマーカー(CHOP)、アポトーシス(TUNEL)、細胞増殖能(BrdU)について組織学的に非投与群と比較検討した。[結果]exendin-4投与群では非投与群に比し血糖値は有意に低く、体重は増加傾向であった。膵ラ氏島面積は投与群では非投与群に比べ有意に大きく、非投与群に見られたインスリン脱顆粒やβ細胞の崩壊は抑制されており、β細胞の形状は比較的保たれていた。また、膵ラ氏島単位面積あたりのCHOP陽性細胞数も非投与群に比し投与群で有意に低値であった。一方、アポトーシス、細胞増殖能に関しては、投与6週後の検討では有意な差を認めなかった。[総括]GLP-1アナログを用いてシグナルを増強することにより、小胞体ストレスに伴う膵β細胞障害を抑制しうることが示唆されたが、今回の検討ではβ細胞の増殖やアポトーシスには差が見られなかった。今後、β細胞障害抑制機序の詳細に関して、さらなる組織学的・分子学的検討を継続し、インクレチンによる抗糖尿病作用について検討する。[目的]近年、膵β細胞障害機序の一因として小胞体ストレス(ERS)が注目されている。インクレチンの一つであるGLP-1が膵β細胞障害に対し保護的に作用するという報告があることから、本研究ではGLP-1がERSによる膵β細胞障害に与える効果について検討した。[方法]インスリン2遺伝子の点突然変異によりERSを介したアポトーシスが惹起され、高度の膵β細胞障害を来たすAkitaマウスに対し、GLP-1アナログのexendin-4(Ex-4)を24週齢の間24nmol/kg、1日2回腹腔内投与し、血糖値、膵ラ氏島の形態的変化および小胞体ストレスマーカー(CHOP)に関してPBS投与群と比較した。またアポトーシス(TUNEL)・細胞増殖能(PCNA)についても組織学的に検討した。さらに血糖値の改善による膵島保護効果とGLP-1シグナル固有の作用を区別するため、フロリジン投与により血糖値を降下させた群で同様の検討を行った。[結果]Ex-4投与群ではPBS投与群に比し血糖値の上昇が有意に抑制され、膵ラ氏島面積は高値で、インスリンの染色性低下やβ細胞形状の崩壊が抑制された。一方、PBS投与群・フロリジン投与群には有意な差を認めなかった。RT-PCRによる膵島のCHOPmRNA発現量は、Ex-4投与群で有意に低値であった。また膵ラ氏島単位面積あたりのTUNEL陽性細胞数は投与群で有意に減少し、PCNA陽性細胞数は増加傾向であった。同様の傾向はフロリジン投与群でも認められたが、Ex-4投与群には及ばなかった。[総括]Ex-4投与による膵β細胞保護効果はERSに起因するアポトーシスの減少を介しており、その効果は血糖降下とは独立した作用であることが示唆された。その分子学的な機序の詳細に関しては未だ明らかではなく、今後のさらなる検討を要する。