hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
農村集落の汚水処理施設改良に関する実証的研究-特に間欠曝気法による脱窒処理法-

本方式の制御回路は入力信号も一種のみと比較的簡単でかつ経済的であるので実用化に適しているものと考えられる。農村集落排水に適合した汚水処理施設の改良、とくに省エネ的で高率の脱窒処理法の開発改良を目的として、まず第一に滋賀県下4ヶ所の集落排水処理施設において、流水汚水の汚濁負荷とその特質を明らかにし、第二に長時間曝気法の実施設において回分式の間欠曝気運転を行い、窒素除去性能の実証試験を行った。その結果は以下のとおり。1.流入汚水の汚濁負荷とその特質(1)流入汚水量は平均で166l/人・日から232l/人・日まで、地区によって変動が大きいが、いずれにしても計画日平均汚水量270l/人・日をかなり下回っていた。(2)汚濁負荷量はBODが2940g/人・日,CODが22g/人・日,SSが2833g/人・日,T-Nが7.5g/人・日,T-Pが0.9g/人・日程度とかなり一定した値が得られており、しかも計画単位汚濁負荷量の1/22/3程度の値であった。2.回分式間欠曝気法の実証実験(1)本施設は計画汚水量56.7【m^3】/日,1日3サイクルで運転されているが、通常は5060%の流入量しかないので、12サイクルが休止することになるが、処理水質には影響はなかった。(2)しかしながら降雨があると計画汚水量を上回る流入量がみられ、未処理のまま放流されることになる。回分式の場合にはとくに雨水流入防止対策が必要である。(3)15分曝気、45分非曝気で、MLSSが50006000mg/l程度で運転したところ、水温が11°Cにまで低下した冬期でも、放流水の窒素濃度4mg/l以下、窒素除去率80%以上の好結果が得られた。(4)以上の研究結果から、集落排水のような小規模汚水処理の有機物並びに窒素除去法として、間欠曝気法が有効であり、また間欠曝気を行うので電気代を節約できる事が明らかになった。
ゼロバックグラウンド吸収を用いたキラル分子の光制御

1.光学活性色素・光学活性前駆体色素の合成フェニルトリルスルホキシドおよびそのピレン誘導体を合成し、光学物性の評価を行った。これらの色素は、紫外に吸収をもち、モル楕円率はあまり高くないが、光励起により不斉反転することが分かった。光不斉反転反応の量子収率は0.02程度で、溶媒の極性などには影響をうけないことが分かった。2.光異性化反応に伴う不斉誘起反応の解析合成した不斉反転型色素の溶液中および高分子固相中での光不正反転反応挙動を調べた。反応の量子収率は高分子固相中でも溶液中とあまり変わらず、この色素の不斉反転に要する自由体積はきわめて小さいことが分かった。しかし、光反応後期では、一次反からのずれが見られ、自由体積分布を反映していることが分かった。さらに、そのダイナミクスの温度化を室温から液体窒素温度までの範囲で測定したところ、80Kでは、反応速度は低下することが分かった。これは、動的自由体積の影響をうけるためと考えられる。これらの知見から、この色素はこれまでにないミクロ環境を反映するプローブ素であることが分かったが、さらに、不斉ポリマーなどを用いれば、不斉反応場の環境プローブとしての応用が期待される。1.光学活性色素・工学活性前駆体色素の合成フェニルトリルスルホキシドおよびそのピレン誘導体を合成し、光学物性の評価を行った。これらの色素は、紫外に吸収をもち、光励起により不斉反転するが、モル楕円率はあまり高くなく、円偏向にたいする選択性はあまり高くないことが分かった。本実験はこの色素を用いて行うことも可能であるが、今後の展開として、光学活性中心に発色団を導入することや、らせん高分子に担持することにより、固有のモル楕円率を向上させたとおもしろいことになると期待される。2.光異性化反応に伴う不斉誘起反応の解析合成した不斉反転型色素の溶液中および高分子固相中での光不斉反転反応挙動を調べた。
骨軟部肉腫における腫瘍特異的融合遺伝子を標的とした血中循環微量腫瘍細胞の検出

骨軟部肉腫細胞が特異的に発現する遺伝子を特殊な遺伝子増幅法を用いて高精度に検出する方法を開発した。血液2mlに5個程度の肉腫細胞を混入した状態から、高純度の遺伝子を効率よく抽出、精製し、最適な遺伝子増幅条件を設定することにより、血液中から標的となる肉腫細胞の遺伝子を検出することができた。さらに、実際に肺転移を伴う進行期の患者の血液中からも、同様の手法で肉腫細胞の遺伝子が検出できることも判明した。平成25年度は様々な組織型の肉腫細胞が特異的に発現している融合遺伝子を標的として、定量的RT-PCR法による検出感度について検討を行った。その結果、SYBRGreenという蛍光色素を用いたインターカレーター法による定量的RT-PCR法を用いることで、Nested-PCR法とほぼ遜色ない増幅産物の検出が可能であり、操作手技も比較的簡便であることが判明した。具体的には、対象としてこれまでに胞巣状軟部肉腫細胞株ASPS-KYを用いたASPL-TFE3融合遺伝子の発現、滑膜肉腫細胞株SYO-1, HSSYIIを用いたSYT-SSX1, 2融合遺伝子の発現、Ewing肉腫細胞株SKNMCを用いたEWS-FLI1融合遺伝子の発現について、高感度での検出が確認できた。さらに、RT-PCR法を基盤として標的遺伝子検出を行う際の基本的な考えとして、できる限り少数の肉腫細胞から正確にRNAを抽出することが必要となる。このステップに関しては近年、様々な企業から高精度のRNA精製きっとが発売されており、いくつかのものを比較検討したところ、QISGEN社のRNeasy®Microを用いることで、数個の肉腫細胞から精度の高いRNAが抽出可能であることも判明した。In vitroの実験系として、ボランティアから採取した正常末梢血液中に混入し、血液2mlに対して上記の細胞株を用いて、その数個の肉腫細胞を混入し、前期のキットやRT-PCR法を行うことにより、高感度に融合遺伝子の検出ができることはすでに確認できた。また、インフォームドコンセントのもとに採取した、滑膜肉腫と胞巣状軟部肉腫で多発転移のある患者の末梢血からも、同様の手法により特異的な融合遺伝子の検出が行えており、これまでに報告のない新しい治験である。骨軟部肉腫には様々な組織型があり、病理組織学的な診断が困難な症例も多いが、腫瘍特異的な融合遺伝子の発現が多く報告されており、RT-PCR法などにより腫瘍組織から抽出したRNAから融合遺伝子の発現を検出することで、臨床的に診断を確定することは日常的に行われてきた。しかし、細胞診など低侵襲の手法で採取した細胞からは、抽出可能なRNA量も少なくなり、これまでの通常のRT-PCR法による融合遺伝子の検出が難しいこともあった。そこで、我々は、SYBR Greenという蛍光色素を用いたインターカレーター法による定量的RT-PCR法を用いることで、高い感度で増幅産物の検出ができ、操作手技も比較的簡便であることを見出した。さらに、できる限り少数の肉腫細胞から効率よくRNAを抽出する方法も検討し、QIAGEN社のキットを用いることで、数個の肉腫細胞から精度の高いRNAが抽出可能であることも判明した。以上の手法を用いて、in vitroの実験系として、胞巣状軟部肉腫細胞株におけるASPL-TFE3融合遺伝子の発現やEwing肉腫細胞株におけるEWS-FLI1融合遺伝子の発現について、正常末梢血液中に一定数の肉腫細胞を混入し、特異的融合遺伝子の検出限界を検討したところ、末梢血2mlに対して5個程度の肉腫細胞の混入した状態で検出可能であることが分かった。臨床的には、進行期の胞巣状軟部肉腫患者の末梢血から融合遺伝子ASPL-TFE3の検出が可能であることが確認できた。血中循環微量腫瘍細胞に由来すると考えられる融合遺伝子を検出し得たことは、進行期患者における腫瘍マーカーとして臨床応用できる可能性も示唆された。さらに脂肪腫と高分化型脂肪肉腫の鑑別に関しても、これまで鑑別が困難であった症例について、針生検で得られた微量検体に対しMDM2やCDK4遺伝子発現量の比較により鑑別が可能となるなど、本手法を用いることで、より正確な腫瘍の診断が行えることが分かった。骨軟部腫瘍In vitroの実験系においては、これまでに手技、手法は確立できており、本研究のカギとなる、標的融合遺伝子の検出感度に関する検討も予定通り進んでいる。本研究の最終目的は、肉腫患者の末梢血から血中循環微量腫瘍細胞を高感度に検出し、臨床的に病勢の把握に役立てることである。これまでに準備段階の数例の検討ではあるが、検討中の手法を用いることにより、全身の多発転移を伴った患者血液から、実際に標的となる融合遺伝子の検出が可能であることが判明している。研究に用いている遺伝子の抽出試薬や解析器械は日進月歩であり、さらに高感度な検出法の検討は続ける必要がある。平成26年度以降は、最終的な目標である臨床応用をめざし、以下の通りの研究を継続していく。

まず、in vitroの実験系においては、今後の課題としてさらに高感度な検出法として、蛍光標識プローブを用いた定量的PCR法を考えている。さらに最適なPCRプログラム、プライマー、蛍光プローブの設定についても検討を進める。遺伝子抽出の試薬も日進月歩で開発されており、これらも順次取り入れていく。臨床ではこれまでの数例の実績を踏まえ、様々な肉腫症例からインフォームドコンセントを得た後に末梢血サンプルを採取し、腫瘍特異的融合遺伝子検出について検討する。その結果が病勢との関連があるか、レントゲンCT等従来の転移巣検出法と比較検討を行う。さらに胞巣状軟部肉腫におけるASPL-TFE3やEwing肉腫におけるEWS-FLI1、滑膜肉腫におけるSYT-SSXなど、特異的融合遺伝子の検索だけでなく、WT-1など多くの悪性腫瘍に高発現の遺伝子を検出可能となれば、多種の肉腫において簡易に病勢の把握や転移の検索が可能になると思われる。検出試薬の検討により消耗品の購入費用が当初予定していたものより安価となったことや、研究発表に必要とした出張費が次年度への持ち越しとなったことによる。これまでより、さらに高感度の検出試薬の使用を検討しており、多少購入費が高額となると予測され、また成果発表の機会も増えて、出張費も増加するものと予測される。
敗血症性心筋の炎症制御と陽性変力作用改善を目的とした創薬基盤形成

BALB / cマウスにおいて盲腸結紮穿刺(CLP)を施し,敗血症モデルマウスとして,アドレナリン作動性β受容体シグナルの変容を解析した。β1-アドレナリン受容体およびG蛋白の発現に統計学的有意差を認めなかったが,敗血症の進行によりβ受容体シグナルが減じることを確認した。敗血症病態の心筋では,ドブタミン刺激によるcAMPレベルは減少しており,敗血症においてドブタミンへの応答性が損なわれていた。細胞内情報伝達分子の解析では,PDE4Dが敗血症における心機能応答を調節する可能性を確認できた。敗血症性ショックに合併する低心拍出量患者に対して,PDE4D標的療法の有効性が本研究より示唆された。2施設共同研究として,順調に研究が進行している。敗血症モデルマウスの心臓を摘出し,RT-PCR法,Western Blot法,および免疫組織染色法で,DAMPs受容体と下流の細胞内情報伝達系について,発現細胞と発現量を比較検討する。特に,IRAK-1,IRAK-M,TAK1,およびFADDの発現を解析し,抑制的遺伝子治療を考案する。また,心臓に発現する繊維芽細胞の変化を,敗血症モデルマウスで評価する。救急医学
古代魚ポリプテルスをもちいた進化と発生に関する基礎的研究

培養細胞系の樹立:ポリプテルス成魚の鰭・腎臓及び胚期の個体を用いて初代培養細胞系の樹立をおこなった。その結果、初期には細胞の遊走が見られ、増殖も確認することができた。しかしその後、急速に細胞死がおこり、全細胞が死滅するという現象が繰り返し見られた。培養条件を変えることによって細胞培養系の樹立を試みたが安定した初代培養細胞系は得られていない。フォスミドライブラリーの作成と進化遺伝学的解析:フォスミドベクターによって約50万クローンよりなるゲノムライブラリーを作成した。Gcm2、Elovl5、Fbox93遺伝子をプローブとしてゲノムライブラリーをスクリーニングした結果、3遺伝子のうち1遺伝子に関しては当該クローンを得ることができた。しかしクローンが得られた遺伝子数が少ないことから、50万クローンでもいまだ十分なゲノムカバー率に達していないことが判明した。ポリプテルスセネガルス個体からゲノムDNAを抽出し、約37kbDのDNA断片をパルスフィールド電気泳動法によって分離した。pCCF0S1ベクターにゲノムDNA断片をライゲーションし、インビトロパッケージング法によってブァージ粒子にパッケージングした後、EPI300大腸菌に感染させフォスミドライブラリーを構築した。構築したライブラリーサイズは約20万クローンであった。まず10万クローン分をもちいて、1プレートあたり約2000コロニーの大腸菌を蒔き、全てのコロニーを回収後、その一部からフォスミドDNAを抽出した。以上の作業をプレート48枚分おこないプールDNAライブラリーを作成した。作成したライブラリーを分担者の岡部博士に送り、Gcm2、Elovl5、Fbox93遺伝子をプローブとしてゲノムライブラリーをズクリーニングした。その結果Elovl5を含むフォスミドクローンを1クローンだけ得た。今回作成したゲノムライブラリーのサイズは約3700Mbp程度であることを考えるとポリプテルスセネガルスは少なくとも4Gbp程度のゲノムサイズをもつことを示唆している。これを考えると37kbpのインサートサイズのフォスミドをもちいてライブラリーを作成すると、最低でも50万コロニー程度のライブラリーを作成する必要がある。更にクローン数を増やすかあるいはBACライブラリー等のより大きなインサートをもつゲノムライブラリー作成法に移行する必要がある。1.培養細胞系の樹立ポリプテルス鰭をもちいて15%牛胎児血清を含むL-15培養液により培養細胞系の樹立を行ったが一時的に細胞が増えた後に、急速に細胞死がおこり、全細胞が死滅するという現象が繰り返し見られた。そのためコラーゲンコートした培養皿や無血清培地等をもちいて、培養条件を変えるによって細胞培養系の樹立を試みたがいまだ安定した培養細胞系は得られていない。発生途中の胚をもちいた培養細胞系の樹立も試みたが、一部の細胞は培養皿に定着して増殖を行うが大部分の細胞は浮遊したままで、細胞増殖しない。平成21年度は腎臓の短期培養によって染色体標本の作製を行う。また鰭以外の組織をもちいた培養細胞系の樹立も試みる。2.ゲノムライブラリーの作成ポリプテルス個体から抽出した高分子ゲノムDNAをもちいて、フォスミドライブラリーの作成を行った。現在までに約20万コロニーのゲノムライブラリーを作成したが、ポリプテルスのゲノムサイズが予想以上に大きいためにポリプテルスゲノムを十分にカバーするだけのコロニー数に達していない。フォスミドライブラリーのサイズをさらに増やすと同時に、より大きなゲノム断片を保持することができるBACベクターの利用を利用したゲノムライブラリーの作成を計画している。1.培養細胞系の樹立平成20年度の経験に基づき成魚の腎臓をもちいて初代培養細胞の樹立をおこなった。この場合もヒレからの培養と同様に初期には細胞の遊走が見られ、増殖も確認することができた。しかしヒレからの培養にまして、増殖が悪く腎臓による培養でも安定した細胞培養系を得ることはできなかった。2.ゲノムライブラリーの作成フォスミドベクターによるライブラリーの作成を継続し約50万クローンよりなるライブラリーを作成した。ライブラリーをスクリニングした結果、3遺伝子のうち1遺伝子に関しては当該クローンを得ることができた。しかし1クローンと得られたクローン数が少ないことから、50万クローンでもいまだ十分なカバー率に達していないことが判明した。BACライブラリーの作成では十分に大きなサイズのゲノムDNAを個体から調整するのが、困難であったことから、本年度でも十分なゲノムカバー率をもつライブラリー作成には至っていない。何らかの方法で培養細胞系を樹立することが、困難点を克服する重要な点となると考えられるが、ヒレ、腎臓、胚と初代培養細胞を樹立するために他種で多用される組織でも、すべて途中で細胞増殖が停止するという状態である。培養液と血清を変更したが、特段の改善は見られなかった。

一方で過去の文献では培養細胞たよる染色体像が得られているとの報告もあることから、増殖期に素早く試料調整をおこなうことで、染色体像を得ることはできるのかもしれない。
エラスチン架橋アミノ酸に着目したもやもや病バイオマーカー診断法の確立

本研究の目的は、動脈壁の構成成分であるエラスチンの架橋アミノ酸desmosineおよびisodesmosineがもやもや病患者の血管に生じる異常を客観的に検出可能なバイオマーカーであるという作業仮説を検証し、新規診断法の開発へつなげることである。もやもや病は致死的な脳血管イベントを発症することが知られているが、現状では画像診断による病期評価のみで、発症前診断をとらえる手法がない。本研究では、もやもや病患者のdesmosineおよびisodesmosineの定量分析を推進することで、病院前診断が可能となる試薬・診断薬の開発につながることが期待される。
自己愛的青年の社会適応を促す要因の解明と心理教育プログラムの開発

自己愛的な青年は社会的な不適応に陥りやすいことが指摘されてきた。本研究では、「自己愛的な青年は、協同作業に対して好ましい認識を持たないために他者との協調が保たれにくくい」という不適応発生の原因に着目し、要因間の関係と、介入的な取り組みの影響を検討した。個人的達成よる自分らしさの確立を目指す誇大な自己愛的青年と異なり、そういった志向性をもたないにも関わらず、協同に価値を置かない過敏な自己愛的青年は、不安等の否定的感情によって、協同を避けているものと考えられた。スキル訓練を行ったり、グループを評価する観点に工夫を加えたりすることで、過敏な自己愛的青年の不適応的な傾向が改善することが示唆された。平成24年度には、初年度の研究成果をもとに時期・方法を決定して、研究計画を具体化し、実施した。すなわち、交付申請書記載の計画では、自己愛の高いメンバーを含む複数のグループを対象に、初年度の計画で明らかになった対人適応の差が明確になる時期における相互作用を検討するとの計画となっていたが、その計画に基づき、まず、平成23年度の成果により、対人適応の差が明確になるのは、関係性の中期段階以降であることが示されたため、グループ結成から2か月後以降のグループを対象として、相互作用の検討を行った。また、研究方法に関しては、当初の計画では自然な相互作用場面を検討することとしていたが、より厳密な検討を行うため、実験状況を設定し、検討の観点を明確にした。具体的には、共同作業(アイデア創出)場面を設定し、その際のパフォーマンス量や感情状態、グループメンバーへの意識を尋ねることとした。なお、アイデア創出場面の性質による影響を受けると考えられたため、実験状況は3種類(成績公開、成績通知、成績非通知)設定した。昨年度の研究成果と理論的な検討から、自己愛的な青年の対人的適応が低下し始める関係性の中期段階において、自らの成績にこだわりグループメンバーへの配慮が欠けることが、仲間の反感を買い、その結果居心地が悪くなっていくというプロセスを想定した。また、そのようなプロセスは、個人の成績が公的に評価されるほど、生起しやすいものと考えられた。この計画を進めることで、自己愛的な意識を高め、あるいは低下させる要因を発見することが期待でき、最終年度の「教育プログラムの開発」に近づけるものと考えられた。最終年度には、1件の調査実施、学会での発表2件、学術雑誌投稿のための論文の執筆を行った。まず、昨年度の実験の結果をまとめ、その結果をパーソナリティ心理学会第22回大会において発表した。この実験では、グループの相互作用場面を設定し、課題の教示方法と協同実施課題における個々の成績にどのような関連があるのかを検討したが、本年度に行った分析の結果、自己愛の2側面それぞれが、教示方法による成績の違いに異なる影響をもつことが明らかになった。具体的には、誇大性の高さは教示の内容にかかわらず成績の高さと関連することが明らかになり、評価過敏性の高さは、グループのメンバーにだけ成績が知らされるという状況においての成績の高さと関連していた。この結果については現在、学術誌での発表を目指して論文を執筆しているところである。また、現実に参加しているグループでの社会的行動に着目し、協同的な課題に取り組みながら学習する授業の参加者に対して4か月にわたり縦断調査を行った。具体的には、主張性の変化に着目した。授業開始時点、開始から約2か月後、授業終了時点の調査結果について分析したところ、自己愛の2側面のうち一方(誇大性)は全体的な主張性の高さを、もう一方(評価過敏性)は、授業の進展に伴う主張性の変化を予測していた。主張性は高すぎると他者から好意的に評価されず、低すぎれば個人内の適応状態を低める要因であると考えられる。評価過敏性はネガティブな適応状態との関連が指摘されている側面であるが、この結果からは、同じ集団で一定のサポートを受けながら活動をしていくことで、自分の考えを人並みに伝えられるようになる(平均的な主張性へとの変化する)ことが示唆された。この結果については教育心理学会第55回大会で発表し、年度末までに論文の草稿を執筆した。現在、学術誌への投稿を目指して体裁を整えているところである。本年度は、質問紙調査による基礎的なデータ収集を行い、自己愛のレベルにより対人適応の違いがみられるようになる時期(研究1)および自己愛と対人態度、共同作業に対する態度の関連(研究2)についての検討を行った。対人適応の変化(研究1)に関して、大学1年生150名を対象に4月中旬、6月初旬、7月下旬の追跡データを収集し、平均値±1SDという基準で対象者の自己愛のレベルを3群に分けて分析した。

その結果、対人適応の違いが明確になる時期は6月調査から7月調査の間であることが明らかになり、この傾向は自己愛における誇大性、過敏性の2側面のうち、誇大性に関して示される傾向であることも明らかになった。この結果は先行研究の結果とも重なり、出会いから2か月以降4か月の時点で、自己愛的誇大性を持つ学生が、対人関係における居心地の悪さを感じていることがうかがえた。また、対人態度や共同作業に対する態度(研究2)に関しては、大学生300名を対象に、自由記述や尺度を用いた検討を行った。その結果、自己愛といくつかの態度や思考スタイルが関連することが示され、特徴的な態度が対人適応の変化にも関わっていることが推測された。なお、本年度には次年度に行う観察調査の予備調査を予定していたが、当初の予定よりも研究開始時期が遅れたことや、観察調査の対象となる場面を自然(教室)場面での観察からできる限り統制された状況(実験室)での観察へと変更したことから、実施しなかった。本年度は、実験室での観察調査の計画の具体化を行った。概ね当初の計画通りの研究遂行ができているものと判断している。つまり、2年目の目的であった具体的な相互作用の検討に関して、2つの実験計画を進められた。1つ目の実験計画は、大学生約150名(約40グループ、個人参加約30名ほど)を対象に実験を行い、その結果について、日本心理学会のワークショップにて発表を行った。また、2つ目の実験計画として、未知の他者とのペアワークにおける相互作用を検討するという計画を設定し、予備的なデータ収集を終えた。2つ目の計画については、本実験を平成25年度に行う予定であるが、すでに収集したデータを予備実験の成果としてまとめ、発表を行う予定である。1つ目の実験計画については、成果を国際学会で発表する予定もしていたが、発表日が入試業務(センター試験)と重なり、参加できなかった。初年度も研究開始が遅れたことで、十分に成果の公表ができていないため、その点、最終年度において積極的に遂行していく必要があると考えている。初年度は質問紙調査を中心とした調査計画を立案していたが、計画していた調査内容については概ね実施を終了し、次年度の調査計画の具体化にもつなげられた。しかし、本年度に予定していた、次年度の観察調査のための準備に関しては、計画の変更や遅れが出た。観察調査の遅れに関して、具体的には、申請書で研究開始当初に予定していた予備観察を行わず、それに関する予算執行がなかった。これは、2つの原因による。1つは交付決定の時期が遅れたことにより、ビデオカメラや調査協力者の募集等、調査の準備が間に合わなかったことによる。もう1つの原因として、調査事態の変更を行った。当初は教室での観察を予定ていたが、音声のノイズが多いことや、対象とするグループの取り組み内容に多様性があることから、実験室場面で課題を統一しての観察調査とする計画に変更した点がある。この変更は研究課題全体の目的達成のためには必要な変更であったと考えている。なお、次年度に行う観察調査の準備(ビデオカメラ等)に関しては、次年度の同時期に観察調査を実行できるよう、本年度内に終えている。平成25年度が本研究計画の最終年度となる。今のところ、本研究課題の目的である「教育プログラムの開発」につながる明確な要因が発見できていないため、平成24年度の成果をもとに、さらに実験・調査の計画を進めていく予定である。
3β-hydroxysteroid dehydrogenase IIの発現機序の解明

3β-hydroxysteroid dehydrogenase II(3βHSD II)は、副腎皮質、性腺で特異的に発現し、ステロイド産生における重要な酵素である。この酵素の基礎的な転写調節機序(特に副腎皮質網状層細胞における抑制機序)につき次の知見を得た。1)3βHSD IIの5'flanking regionの構築を行った。逆行性-1182+34 PGL3 plasmidのNCI-H295Rにおける転写活性は、Cyclic AMP, TPA刺激においても変化が見られなかった。この結果が、逆行性に組み込まれたためか、Ad4BP consensus binding elementがこの領域に存在することより抑制的な調節が作用したと考えられた。このため順行性に組み込むことを目的として、TA PCR II vectorを介したり、制限酵素認識部位を付加したPCR産物でPGL3に組み込みを試みたが、目的のplasmidは得られなかった。このため新たな領域(-1019+203)に制限酵素認識部位を付加したPCRを作製し、順行性にPGL3 vectorに組み込んだplasmidを得た。このplasmidから制限酵素を用いて領域を絞り込んだplasmidを作製した。現在これらのplasmidを用いて転写活性の再検討を行っている。3β-hydroxysteroid dehydrogenase II (3βHSD II)は、副腎皮質、性腺で特異的に発現し、ステロイド産生における重要な酵素である。
ゲーム理論の数理計画的手法による研究

今回の研究では、ゲーム理論を数理計画理論面からみることによってマルコフ・ゲーム理論を研究し、分析することが主目的であった。最近はこのような研究方法に新しい位相解析理論(凸解析理論)が多く取り入れられ、新しい数学理論が構成されてきている。このため、この研究グループに解析関係の研究者に参加して協力を得たことは有意義であった。この研究グループでは、マルコフ・ゲーム理論を次のような主項目について研究してきた:1.ゲーム理論で開発されている各種の理論と多目的計画理論との関連性や新しいゲーム理論の開発。2.マルコフ過程に関連する理論がダイナミックゲーム理論に使われているので、マルコフ過程との関連性や新しい理論の開発。3.ゲーム理論や数理計画理論に位相解析理論の概念や手法が多く取り入れられているのでその関連性や新しい理論の開発。4.連続時間をもつダイナミックゲーム理論が関数方程式に関係する概念や手法を多く取り入れているのでその関連性と新しい理論の開発。5.ゲーム理論の学習理論からみた実際的な現象への応用と新しい理論の開発。これらの研究主項目について、研究グループの各分担者や関連領域の研究者と意見交換や、必要な研究資料、文献情報収集にも協力を得ることができて一応研究は成功したと思われる。これらの一部の研究成果は日本数学会や各種シンポジュム等の研究集会で発表している。さらに、いくつかの研究成果はいろいろな形で、単独または関連領域の研究者との協同論文としてまとめられている。
肺癌の免疫逃避機構の解明と、次世代免疫逃避解除型がんワクチン療法の臨床開発

XAGE1は肺腺癌に発現するがん精巣抗原であり、肺腺癌で約40%にその発現を認め、高い免疫原生を有している。本研究ではXAGE1に対する抗体反応を免疫バイオマーカーとして用い、肺腺癌の自然経過を前向き研究により観察した。XAGE1に対する潜在的な免疫応答を有する患者は、免疫応答がない患者と比較し、有意に生存期間の延長が認められた。(免疫応答あり:中央生存期間31.5ヶ月、免疫応答なし:15.6ヶ月HR:0.53, P=0.006)。すなわち、進行期肺腺癌においてXAGE1抗体反応陽性患者は予後が著明に延長することが明らかとなった。肺癌は世界の癌死の第一位で本邦でも増加の一途にあり予防と新規治療法の開発は急務である。近年、悪性黒色腫を先導に肺癌でも抗体免疫療法の道が開かれたがその効果は未だ限定的であり、肺癌でも強力な免疫誘導効果をもたらす治療法の開発が必要である。我々は、肺癌のうち最も頻度の高い肺腺癌に発現するXAGE1(GAGED2a)抗原に注目し肺癌患者における宿主免疫応答を検討した。この知見は、XAGE1(GAGED2a)に対する宿主免疫応答は、肺腺癌で免疫監視効果を発揮していることを示唆している。今後、肺腺癌においてXAGE1(GAGED2a)免疫と予後との関係を明らかにする。近年、肺癌でも抗体免疫療法の道が開かれたがその効果は未だ不十分であり、肺癌でも強力な免疫誘導効果をもたらす治療法の開発が必要である。我々は、肺癌のうち最も頻度の高い肺腺癌に発現するXAGE1抗原に注目し肺癌患者における宿主免疫応答を解析してきた。XAGE1はがん・精巣抗原で、成人正常組織では精巣にしかその発現を認めず、肺腺癌で約40%に発現を認める。されにXAGE1発現進行期肺腺癌の約半数でXAGE1特異抗体を産生することが判明した。またXAGE1抗体陽性の患者よりXAGE1抗原特異的なCD4およびCD8 T細胞を検出し、XAGE1は非常に免疫原性の強いがん・精巣抗原であることを明らかにした。進行期肺腺癌において、XAGE1抗原の陽性と陰性での全生存期間の差は認めなかった。しかしXAGE1がん抗原が陽性でXAGE1に対する潜在的な免疫応答を有する患者は、免疫応答がない患者と比較し、有意に生存期間の延長が認められた。(抗原陽性かつ免疫応答あり:中央生存期間33.3ヶ月、抗原陽性かつ免疫応答なし:13.7ヶ月HR:0.34, P <0.0001)。またXAGE1がん抗原が陽性で、潜在的な免疫応答がない患者は、がん抗原陰性患者に比べEGFR遺伝子変異を有する群においてのみ予後不良であった(HR:3.0, P <0.006)。XAGE1免疫の生存期間延長効果は注目すべき事実で、本抗原の強い免疫原性が、がんワクチンなどとして用いた場合にも発揮されることが十分に期待される。これまで、がん抗原として同定された抗原は多数存在するが、通常、免疫原性が弱く、がんの自然経過中にがん患者の免疫反応をモニタリングできる程強い免疫原性を有する抗原はほとんどない。XAGE1(GAGED2a)抗体反応が進行期肺腺癌に高頻度で認められる事が明らかとなり、また抗体陽性患者では細胞性免疫も誘導されていることが確認できた。今後、XAGE1(GAGED2a)免疫を指標として予後との関係を明らかにする。腫瘍免疫これまで、がん抗原として同定された抗原は多数存在するが、通常、免疫原性が弱く、がんの自然経過中にがん患者の免疫反応をモニタリングできる程強い免疫原性を有する抗原はほとんどない。XAGE1(GAGED2a)免疫を進行期肺腺癌で確認できたことは大きな成果である。。今後、XAGE1(GAGED2a)免疫を指標として予後との関係を明らかにし、また予後との関係の中で、XAGE1(GAGED2a)免疫の耐性機構の解明を行う。抗体陽性者と陰性者での末梢血における免疫抑制分子の発現解析が年度をまたがった為。
量子ー古典ハイブリッド法を用いた結晶粒界を起源とする塑性変形の高精度解析

金属は一般に多数の微小な結晶から形成され、それぞれの結晶の境界は粒界と呼ばれ、金属の変形の際に種々の影響を及ぼし、特に個々の結晶のサイズが小さくなると粒界の影響は非常に大きくなる。シミュレーションは金属の変形を解析する際に便利な手法であるが、従来用いられているシミュレーション手法では変形の際に粒界が与える影響を高精度で評価することは困難であるため、量子力学に基づいた手法を従来のシミュレーションに取り入れることで粒界が金属の変形にどのように寄与しているかについて精密な解析を実施する。
ハイブリッドシステムのための区間解析に基づく高信頼実装技術

時間軸上を状態が連続変化するとともに、ある時点では状態・方程式系が離散変化するハイブリッドシステムを、簡潔に記述し、高信頼な実行を行うことを目指したハイブリッド並行制約プログラミング言語の実装技術として、下記の研究を行った。(a)ハイブリッド制約システム(以下「HCS」)の定式化と区間解析にもとづく実装初期状態から連続変化するハイブリッドシステムが、離散変化の判定条件を充たす時点と状態を求める問題をHCSとして定式化し、効率的な求解方法を開発してきた。本年度はまず、定式化を見なおし、既存の実数制約システムを、連続制約システム、HCSへと拡張していく枠組みとした。より広範なモデルを扱えるようになり、モデリングにおいて記述される種々の制約に対する分析への応用が期待できる。つぎに、昨年度開発した区間解析にもとづく実装を整備するとともに、計算した区間解中に理論解が唯一含まれるかどうかを保証する機能を実装した。(b)非線形なハイブリッドオートマトン(以下「HA」)の有界モデル検査法の開発HCSの求解を利用してハイブリッドシステムの到達性検証を行う手法を開発した。提案手法では、HAと危険領域とを入力とし、それらを方程式・不等式および微分方程式を命題に含んだ一階述語論理式の充足可能性判定問題に変換する。充足可能性判定手法として、(a)で述べた実装と、既存のSAT(命題論理式の充足可能性判定)求解系を接続した方法を設計、実装した。実装を用いて非線形HAを検証する実験をおこない、既存のPHAVerとHSolverでは求解できなかった問題を解の存在保証付きで求解することができた。(c)ハイブリッド並行制約プログラミング言語HydLaの開発HydLaプログラム中の制約階層を解決する方法(発表3)と、区間解析にもとづくシミュレーション方法(発表4)の開発に貢献した。時間軸上を状態が連続変化するとともに、ある時点では状態・方程式系が離散変化するハイブリッドシステムを、簡潔に記述し、高信頼な実行を行うことを目指したハイブリッド並行制約プログラミング言語の実装技術に関して研究を行った。(a)ハイブリッド制約充足問題の区間解析に基づく求解方法の開発ハイブリッドシステムの前向き実行では、連続変化する状態が離散変化の判定条件を満たす時点を計算する必要がある。この計算をハイブリッド制約充足問題として定式化し、区間解析に基づき求解する方法を開発した。提案方法では、非線形常微分方程式と非線型判定条件を区間解析に基づき求解するための処理系(VNODE-LPおよびEIisa)を統合し、解となる時点とそのときの状態を指定精度の区間で包むことを可能にした。また、区間ニュートン法を用いて解の探索を高速化し、求めた区間内に解が唯一存在することを保証する方法を提案した。求解方法について論文誌1に掲載された。また学会発表2を行った。(b)ハイブリッド並行制約プログラミング言語HydLaの開発制約概念に基づくハイブリッドシステムのモデリング言語HydLaを提案し、言語仕様を設計した。HydLaは制約階層を備え過不足のない制約の記述を容易にする。設計にあたり、複数の既存モデリング言語について記述例の収集、記述力の比較検討などを行った。HydLaの宣言的意味論について研究協力者と検討し、おもに制約階層の定式化に貢献した。また、HydLaプログラムの前向き実行を区間解析に基づき行う方法を検討、階層付き制約を解く処理を設計し、学会発表1を行った。(c)その他ハイブリッド制約充足問題の求解に基づく到達可能性検証手法を提案し、学会発表3を行った。また、研究協力者と常微分方程式求解系VNODE-LPへの任意精度区間演算の導入とパラメタ最適化について検討した。
クロニジンが下歯槽神経ブロックの効果に与る影響

α_2Agonistの局所麻酔作用増強や作用時間延長効果についての報告は多く見られるが、下顎神経ブロックに応用した報告は認められない。今回我々は、前投薬として経口投与したクロニジンが、下顎神経ブロックの効果に与える影響について検討した。疼痛に対する感覚は個人差が大きいので、同一人に異なる薬剤を用いて行う必要があるため、研究開始の90分前に前投薬としてクロニジンを4μg/kg経口投与してから、3%メピバカイン2mlにて下顎神経ブロックを行う時期と、前投薬は行わず3%メピバカイン2mlにて下顎神経ブロックを行う時期に分け、局所麻酔作用と副作用の程度を観察した。痙痛閾値の測定には電気歯髄診断機(パルプテスター;アナリティック社)を使用した。下顎孔伝達麻酔5分後、15分後、30分後、1時間後、1時間30分後、2時間後、2時間30分後、3時間後、3時間30分後、4時間後に血圧、脈拍数、RPP, BIS値および歯牙の疼痛閾値の測定を行った。クロニジンにより、局所麻酔作用は有意に延長されたが、血圧、RPP、BIS値は有意に低い値を示した。脈拍数は、クロニジンを使用したときの方が、有意差はなかったものの全時間帯で低い傾向を呈した。以上の結果より本方法は、RPPを低下させることから虚血性心疾患患者に対し、安全に使用できる局所麻酔法ではあるが、催眠、低血圧、徐脈といった副作用が強いためモニターなどの設備が整っていない施設においての臨床応用は難しいものと考えられた。本研究の目的は、α_2-Agonist(クロニジン)経口投与を下歯槽神経ブロックに併用した場合に局所麻酔薬(2%リドカイン、3%メピバカイン)の局所麻酔効果の増強および延長の程度について検討するとともに、その副作用について明らかにすることであった。しかし、本邦においても平成16年5月より静注用のα_2-Agonist(デクスメデトミジン)が発売され使用可能となったので、これを添加した局所麻酔薬の効果についても検討することとした。クロニジンがα_2受容体のPartial agonistであるのに対し、デクスメデトミジンはFull agonistであり、より強力な効果が期待できる。さらに、α_2-Agonistは、交感神経終末のα_2受容体に作用し、終末からのノルエピネフリンの放出を抑え、交感神経の活動性を抑制するとされているので、これらの薬剤による下歯槽神経ブロック時の脈波・コロトコフ音記録計GP-303を用いた循環動態の測定のみではなく、自律神経活動の変化にも注目し、gmviewIIを用いて心電図R-R間隔および非観血的連続血圧測定装置より得られた収縮期血圧の変動をスペクトル解析することとした。これら全ての研究内容を施行することに対する倫理委員会の認可がおり、研究に必要な機器の整備も完了したので、現在ボランティアを募集している。予備実験として行った2%リドカインと3%メピバカインによる下歯槽神経ブロックの効果時間の比較検討結果は、日本歯科麻酔学会総会において発表し、現在日本歯科麻酔学会雑誌に投稿中である。α_2-Agonist(クロニジン)経口投与を下歯槽神経ブロックに併用した場合に局所麻酔薬(8万倍希釈エピネフリン含有2%リドカイン、3%メピバカイン)の局所麻酔効果の増強および延長の程度、およびその副作用について検討した。さらに、脈波・コロトコフ音記録計GP-303を用いた循環動態の測定およびクロニジンによる副作用の一つである鎮静催眠作用の程度を評価するためにBISモニターを装着した。予備実験として行った8万倍希釈エピネフリン含有2%リドカインと3%メピバカインによる下歯槽神経ブロックの効果時間の比較検討結果(日本歯科麻酔学会雑誌,2005,33.(3),p369-372)より、本研究の測定時間は、4時間に決定した。

クロニジンは長時間作用性の局所麻酔薬の効果は延長しないと報告されているが、我々の研究においても8万倍希釈エピネフリン含有2%リドカインを使用した場合、作用は延長せず循環抑制と鎮静効果のみが出現したので中止し、3%メピバカインによる研究のみに絞った。8人のボランティアに対しそれぞれ2回ずつの研究を行った。1回は、局所麻酔1時間30分前に4μg/kgのクロニジンを内服させ3%メピバカインにて下歯槽神経ブロックを行った。もう1回は、前投薬なしで同様に3%メピバカインにて下歯槽神経ブロックを行った。クロニジンにより、3%メピバカインによる局所麻酔作用は有意に延長されたが、血圧、脈拍数、BIS値も有意に低下した。以上の結果より本方法は、催眠、低血圧、徐脈などの副作用が強いためモニターなどの設備が調っていない施設においての臨床応用は難しいものと考えられた。
網羅的薬剤トランスポーター絶対定量による胆道癌の抗癌剤感受性・耐性予測

胆道癌や膵癌において塩酸ゲムシタビンなどの抗癌剤の効果を予測することは、生存率の向上のみならず患者のQOL向上に重要である。我々は胆道癌・膵癌細胞株を用いて、薬剤の取込みや排泄に関与するトランスポーターおよび薬物代謝に関係する酵素等を網羅的に同時測定し,抗癌剤の感受性・耐性が予測できないかを検討した。その結果デオキシシチジンキナーゼ(dCK)の発現低下が抗癌剤耐性をもたらしていることを明らかにした。現在前向き臨床試験として,胆道癌・膵癌の切除標本から組織を抽出し臨床経過に照会し解析を行っている。我々の研究の目的は、胆道癌における各種トランスポーター・酵素タンパクを網羅的・絶対定量を行い、感受性・耐性を決定するトランスポーターや酵素を同定することである。まず最初に我々が保有している胆道癌細胞株および抗癌剤耐性株を使用し、絶対定量法を確立する。トランスポーターの網羅的・絶対定量法は、細胞膜画分をトリプシン消化したペプチド断片を、LC-MS/MSにより、同定・定量するものである。また細胞質内に局在する各種酵素は細胞質分画から同様に蛋白質を同定・定量する。本手法により得られたトランスポーター・酵素プロファイルと抗癌剤IC50を比較検討することにより、抗癌剤感受性・耐性に寄与するトランスポーターを同定を試みた。平成22年度は各種細胞株において、各種トランスポーターと酵素を同定・定量し、我々が想定していたABCトランスポーター、SLCトランスポーターの発現量よりも、塩酸ゲムシタビンの代謝酵素、特にデオキシシチジンキナーゼ(dCK),(シチジンデアミナーゼ)CDA量が、塩酸ゲムシタビンに対する薬剤感受性・耐性と強く相関することを明らかにした。今後は手術標本を用いた検討を同様に行い、組織における塩酸ゲムシタビン代謝酵素量をLC-MS/MSにより半定量する手法を確立する。平成23年度には、東北大学病院肝胆膵外科において切除術を施行した患者標本を、患者との書面による同意のもと、液体窒素にストックした。ある一定の検体が集まったところで、研究協力者の東北大学薬学部寺崎研究室との共同研究として、各種トランスポーターと酵素を定量を進めている。これらの定量結果と患者の医療情報を今後、対応させ、抗癌剤感受性・耐性予測とする。トランスポーターの網羅的・絶対定量法は、細胞膜画分をトリプシン消化したペプチド断片を、LC-MS/MSにより、同定・定量した。平成24年度には、東北大学病院肝胆膵外科において切除術を施行した患者標本を、患者との書面による同意のもと、液体窒素に計30検体を貯蔵した。この30例が集まったところで、研究協力者の東北大学薬学部寺崎研究室との共同研究として、各種トランスポーターと酵素の絶対定量を行い、解析を進めている。我々はこれまで塩酸ゲムシタビンに注目しそのトランスポーターと代謝酵素に焦点を絞って研究を進めてきたが、最近、S-1による補助化学療法やCDDPの効果が着目されていることから、5FUや白金系薬剤のトランスポーターや代謝酵素の発現量をも検討することとした。今後、切除患者の予後との相関を見るためには、後数年の観察期間が必要である。これまでのところ、約20症例の膵癌・胆道癌の標本をストックし、一部を解析している。胆道癌のみでは手術症例数が少ないため、現在、膵癌も併せて収集し同時に解析する予定である。予定どおり概ね順調に進展していると評価する。24年度が最終年度であるため、記入しない。胆道癌を中心に行なっているが胆道癌のみでは症例が少なく集積に時間がかかることが予想されている。そこで、治療方針や抗癌剤も同じ膵癌も併せて収集し解析する予定である。それにより今後約40例の症例を解析することが可能となる。
古代民間仏教の展開に関する考古学的研究

日本の古代仏教を国家仏教としてとらえるのではなく、古代社会のさまざまな階層に、どのような仏教がどのように受容されたのかという視点を重視した.ここでは、8世紀中頃以降の農村社会に広がった民間仏教を視座にすえ、仏教施設の建築構造および集落内から出土する墨書土器とその関連資料の分析を行った。1農村社会に展開する仏教施設には、東大寺法華堂・二月堂の建築構造と対比できる双堂建築が存在し、東大寺上院地区における雑部密教に関る建築と、今日に到るまで悔過専用施設であった二月堂との関連から、東国の農村社会に広がったのは雑部密教で、しかも悔過の勤修を主とし、郡名寺院内に新たに設置された悔過所ともいうべき施設と構造的につながっていたことが明らかとなった。2そこで彼らが願ったことの多くが、到福や財富の獲得であることは墨書土器の内容から明らかであるが、そこには、日本古来の基層信仰である神や、外来の宗教である道教的信仰が融合していた。例えば、冥界の観念でいえば、奈落の世界に君臨する閥魔王の観念は、雑部密教が広がる以前に、古代日本的な黄泉の他界観念と中国渡来の地獄の観念とが争うことなく同居し、冥界に招されることをさけるために日本古来の神に奉ったのである。しかし、事はそれで完結したわけではなく、基層信仰のゆらぐなかで、そうした従来の方法をとりながら、それを最終的に救済したのは、雑密を中心とした仏教であった。3そうした民象レベルでの神仏習合は、地方豪族の動向を含めて社会構造的に解決しなければならず、特に、この時期に盛んに行われた開発との関連は重要である。今後の課題としたい。今後の課題としたい。日本の古代仏教を国家仏教としてとらえるのではなく、古代社会のさまざまな階層に、どのような仏教がどのように受容されたのかという視点を重視した。ここでは、8世紀中頃以降の農村社会に広がった民間仏教を視座にすえ、仏教施設の建築構造および集落内から出土する墨書土器とその関連資料の分析を行った。1農村社会に展開する仏教施設には、東大寺法華堂・二月堂の建築構造と対比できる双堂建築が存在し、東大寺上院地区における雑部密教に関る建築と、今日に到るまで悔過専用施設であった二月堂との関連から、東国の農村社会に広がったのは雑部密教で、しかも悔過の勤修を主とし、郡名寺院内に新たに設置された悔過所ともいうべき施設とも構造的につながっていたことが明らかとなった。2そこで彼らが願ったことの多くが、致福や財富の獲得であることは墨書土器の内容から明らかであるが、そこには、日本古来の基層信仰である神や、外来の宗教である道教的信仰が融合していた。例えば、冥界の観念でいえば、奈落の世界に君臨する閣魔王の観念は、雑部密教が広がる以前に、古代日本的な黄泉の他界観念と中国渡来の地獄の観念とが争うことなく同居し、冥界に招されることをさけるために日本古来の神に奉ったのである。今後の課題としたい。

1.農村社会に展開する仏教施設には、東大寺法華堂・二月堂の建築構造と対比できる双堂建築が存在し、東大寺上院地区における雑部密教に関わる建築と、今日に到るまで悔過専用施設であった二月堂との関連から、東国の農村社会に広がったのは雑部密教で、しかも悔過の勤修を主とし郡名寺院内に新たに悔過所とも言うべき施設と構造的につながっていたことは明らかとなった。2.そこで彼らが願ったことの多くが、致福や財富の獲得であることは墨書土器の内容から明らかであるが、そこには、日本古来の基層信仰である神や、外来の宗教である道教的信仰が融合していた。例えば、冥界の観念でいえば、奈落の世界に君臨する閻魔王の観念は、雑部密教が広がる以前に、古代日本的な黄泉の他界観念と中国渡来の地獄の観念とが争うことなく同居し、冥界に招されることをさけるために日本古来の神に奉ったのである。しかし事はそれで完結したわけではなく、基層信仰のゆらぐなかで、そうした従来の方法をとりながら、それを最終的に救済したのは、雑密を中心とした仏教であった。3.そうした民象レベルでの神仏習合は、地方豪族の動向を含めて社会構造的に解決しなければならず、特に、この時期に盛んに行われた開発との関連は重要である。今後の課題にしたい。
先進国と中進国のマクロ経済の調整プロセスの比較(日・米・ブラジル・韓国を中心として)

1970年代の石油危機に続く世界的スタグフレーションと, 1980年代における経常収支の不均衡に対して,各国は種々の調整を強いられている.とりわけ,日米間では貿易収支の不均衡が貿易摩擦をもたらし,日本の内需拡大とアメリカの財政赤字の削減という政策メニューが必要とされるに至っている.他方,貿易不均衡は日米間だけでなく,台頭するアジアNICsとアメリカあるいは日本との関係も重要となっている.また,開発途上国の累積債務の問題も世界的不安定性を増す要因であり,その調整も検討されなければならない.これらの課題に対して,理論的・実証的な分析を行うことが本研究の目的であった.研究の結果得られた新しい知見は次のとおりである.1.日米間の調整においては,変動レート制下の資本移動の程度が重要であり,資本移動が完全であると,財政政策は経常収支に強く作用し,金融政策はその国の所得に相対的に強く影響する.経済政策の効果は,まず金融市場へのインパクトから波及してゆく.2.日米間の不均衡が是正されたとしても,韓国・台湾などのNICsは通過をドルに釘付けしているので, NICsと米国間の不均衡が残り,その調整が必要となる.同時に日本とNICsの間の調整も必要となる.3.ブラジル等で実施された経済安定化政策を検討して,次の点がわかった.すなわち,伝統的マネタリズムの考えとは違って,安定化政策による価格調整にはラグがともなうため,リアル面のコストが避けられない.金融市場の未発達を考えるとオーバー・キルも生じる.また財政赤字の健全化は,需要圧力の低下とクレディビリティの維持のために必要である.1970年代の石油危機に続く世界的スタグフレーションと, 1980年代における経常収支の不均衡に対して,各国は種々の調整を強いられている.とりわけ,日米間では貿易収支の不均衡が貿易摩擦をもたらし,日本の内需拡大とアメリカの財政赤字の削減という政策メニューが必要とされるに至っている.他方,貿易不均衡は日米間だけでなく,台頭するアジアNICsとアメリカあるいは日本との関係も重要となっている.また,開発途上国の累積債務の問題も世界的不安定性を増す要因であり,その調整も検討されなければならない.これらの課題に対して,理論的・実証的な分析を行うことが本研究の目的であった.研究の結果得られた新しい知見は次のとおりである.1.日米間の調整においては,変動レート制下の資本移動の程度が重要であり,資本移動が完全であると,財政政策は経常収支に強く作用し,金融政策はその国の所得に相対的に強く影響する.経済政策の効果は,まず金融市場へのインパクトから波及してゆく.2.日米間の不均衡が是正されたとしても,韓国・台湾などのNICsは通過をドルに釘付けしているので, NICsと米国間の不均衡が残り,その調整が必要となる.同時に日本とNICsの間の調整も必要となる.3.ブラジル等で実施された経済安定化政策を検討して,次の点がわかった.すなわち,伝統的マネタリズムの考えとは違って,安定化政策による価格調整にはラグがともなうため,リアル面のコストが避けられない.金融市場の未発達を考えるとオーバー・キルも生じる.また財政赤字の健全化は,需要圧力の低下とクレディビリティの維持のために必要である.
悪性黒色腫の新規治療法を目指した転写因子SOX10の機能解析

悪性黒色腫は、日本でも近年増加傾向にある悪性腫瘍であり、転移が見つかった患者の5年生存率が低いこと(StageIII-50%, IV-10%以下)、化学療法、放射線治療が効きにくいことから、新規治療法の開発が重要である。そこで悪性黒色腫に強く発現する転写因子SOX10の機能解析を行い、新規治療法の開発に繋げることを目的に研究を行った。その過程で、1肺がんにおける免疫チェックポイント分子の一つであるPD-L1の発現調節機構を明らかにした。また2生薬オウレンがBAX/BAKを介して悪性黒色腫でアポトーシスを誘導することを明らかにした。悪性黒色腫は、日本でも近年増加傾向にある難治性の悪性腫瘍であり、化学療法・放射線治療が効きにくいことから、新規治療法の開発が重要である。最近、抗PD-1抗体を用いた新たな免疫療法により、PD-1のリガンドであるPD-L1を発現する悪性黒色腫患者において良好な成績を挙げていることが報告された(N Engl J Med, 2012)。しかし、その効果が限定的であり、特にPD-L1低発現の悪性黒色腫患者においては効果が見られないことから、PD-1のリガンド発現調節機構を理解することは非常に重要である。また、転写因子SOX10は、色素細胞の分化に重要であることが知られているが、その発現調節機構や悪性黒色腫における機能についての報告はほとんどない。そこで「悪性黒色腫のがん微小環境における転写因子SOX10の機能」を明らかにし「SOX10の発現誘導による悪性黒色腫の新規治療法を提案すること」を最終目的に研究を行った。平成28年度は、PD-L1の発現制御機構について解析を行い、AKT-STAT3経路が肺がんにおけるPD-L1の発現制御に重要であることを明らかにした。また、天然物化合物であるsaikosaponin Bがマウス悪性黒色腫細胞株の細胞死を誘導することを明らかにした。また、肺がんの転移抑制を目指した研究も行ない、p38に対する阻害剤が肺がん転移を抑制する可能性を示唆する結果も得た。SOX10の機能解析を通じて、PD-L1の制御機構を明らかにするという目的は達成されていないが、肺がんにおけるPD-L1の発現制御機構の解析・天然物化合物による悪性黒色腫の細胞死の誘導など、十分な結果が得られていると考えられる。悪性黒色腫は、日本でも近年増加傾向にある難治性の悪性腫瘍であり、化学療法・放射線療法が効きにくいことから、新規治療法の開発が重要である。そこで「悪性黒色腫のがん微小環境における転写因子SOX10の機能」を明らかにし、「SOX10の発現誘導による悪性黒色腫の新規治療法を提案すること」を最終目的に研究を行った。また肺がんの転移抑制を目指した研究も行ない、p38に対する阻害剤が肺がん転移を抑制する可能性を示唆する結果も得た。平成29年度においても、悪性黒色腫の研究を進め、天然物水抽出物による悪性黒色腫へのアポトーシス誘導機序を明らかにするなどの成果を得ている。今後もSOX10の機能解析を中心に、悪性黒色腫に対する新規治療法の提案を目指した研究を行っていく。腫瘍生物学特別な理由はない計画通り進めていく