hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
動学パネルモデルにおける推定の高次漸近的効率性とセミパラメトリック効率性

計量経済モデルの推定を考えるとき、推定量の漸近分布を導出するだけでなく、その効率性(漸近分散の最小性)を評価することも重要な研究課題である。近年のパネルデータ分析では、時系列の標本数も大きくする状態で様々な推定量の漸近分布が求められているが、効率性に関する研究は、その重要性にも関わらず、ほとんどされていない。そこで、本研究では、実証上重要と考えられる様々なパネルモデルを取り上げ、推定の効率性について分析を行った。本年度では、相互効果の入った動学パネルモデル(パネル自己回帰モデルを含む)を考え、共通母数の推定量の漸近分散の下限(効率性限界)を導出するとともに、それを用いて様々な既存推定量の効率性を評価するという研究を行った。より具体的には、パネルデータが定常ガウス過程に従う誤差と相互効果との和として表現されるモデルを考え、ガウス定常過程の自己共分散構造を決める有限次元母数の推定の効率性について分析を行った。特に、Okui (2010)が提案するバイアス修正済みグループ内標本自己共分散が漸近的効率性を持つための必要十分条件を与えた。具体的には、個人の動学が次数(p ; q)のARMA過程に従う場合、自己共分散の次数がp-q以下であるとき、またそのときに限り、Okui (2010)の推定量が効率性を持つことを明らかにした。本年度に取り扱ったモデルは、マクロ経済分析で近年注目を浴びている因子分析モデルとみなすこともできる。そこで、因子や因子負荷量の推定の効率性限界も導出した。その結果から、主成分分析推定量が、(1)因子負荷量を効率的に推定すること、(2)誤差項が時系列方向に無相関の場合には、因子をも効率的に推定することを証明した。昨年度にも報告しだ通り、本研究では、効率性限界の導出に際しHahn and Kursteiner (2002)の手法を土台にする予定であったが、研究を進めるうちに彼らの手法には問題点があることが分かってきた。そこで、Hahn and Kuersteiner (2002)の問題点を克服する手法を提示した。その手法はそれ自体が重要であるだけでなく、今後の研究の基礎になるものであり、研究計画は順調に進んでいると自己評価している。これまでは、推定量の漸近分散の下限を導出することを目的としてきた。今後は、下限の導出だけでなく、それを達成する推定量を構築することに主眼をおいて研究を行う予定である。パネルモデルにおいて時系列の標本数も大きくする場合、時系列モデルの場合と似た漸近的結果が成立すると予想されるため、時系列の既存研究を参照しながら研究を進めていくことになる。ただ、時系列分析と異なり、(1)二重漸近論を扱うこと、(2)個別効果や時間効果などの付随母数が存在することから、時系列の場合より複雑な数学的取扱いが必要となる。それらの点に関してはこれまでの経験によるスキルの蓄積により克服できると考えている。計量経済研究においては推定量を開発するだけでなくそのパフォーマンスを評価することも重要である。近年パネルデータ分析では時系列の標本サイズも大きい状況で種々の推定量が開発され、その漸近分布やバイアス補正の手法が提示されている。しかし、推定量のもっとも基本的かつ重要な評価である効率性(漸近分散の最小性)については殆ど研究がされていない。本研究の目的は、パネルモデルにおける推定の効率性限界を導出し既存推定量の評価を行うことである。本年度では、非線形パネルモデルにおける推定の効率性に関して研究を行った。時系列の標本サイズが大きくなる状況で効率性を議論した先行研究としてパネル自己回帰モデルを考えたHahn and Kursteiner(2002)があるが、非線形モデルに拡張するには多くの修正が必要である。そこで、彼らの手法の問題点を指摘するとともに数理統計学の文献(特に、Strasser(1998)を参考にしてそれらを克服する手法を提示した。具体的には、個別効果の真値に弱収束列(Strasser(1998)の仮定を課し、その上で、個別効果に対する摂動を数列ではなく関数で行うという手法を用いて、非線形パネルモデルにおける推定量の漸近分散の下限を導出することに成功した。その手法は単に数学的な問題点を克服しただけでなく、統計学的解釈のつけやすい仮定(弱収束列の仮定)のもとでなされており、また、その手法の動機付けについても適切な説明を行った。さらに、相互効果の入ったより複雑な非線形パネルモデルにも議論を拡張しそこでの漸近分散の下限も導出し、報告者の提示した手法が拡張性の高いものであることを示した。年度を跨ぐことになるが、研究成果を2013年4月17日の京都大学計量経済学セミナーで発表し、また、2013年5月8日に東京大学ミクロ実証分析ワークショップで発表する予定である。

本年度では、相互効果の入った動学パネルモデル(パネル自己回帰モデルを含む)を考え、共通母数の推定量の漸近分散の下限(効率性限界)を導出するとともに、それを用いて様々な既存推定量の効率性を評価するという研究を行った。より具体的には、パネルデータが定常ガウス過程に従う誤差と相互効果との和として表現されるモデルを考え、ガウス定常過程の自己共分散構造を決める有限次元母数の推定の効率性について分析を行った。特に、Okui (2010)が提案するバイアス修正済みグループ内標本自己共分散が漸近的効率性を持つための必要十分条件を与えた。具体的には、個人の動学が次数(p ; q)のARMA過程に従う場合、自己共分散の次数がp-q以下であるとき、またそのときに限り、Okui (2010)の推定量が効率性を持つことを明らかにした。本年度に取り扱ったモデルは、マクロ経済分析で近年注目を浴びている因子分析モデルとみなすこともできる。そこで、因子や因子負荷量の推定の効率性限界も導出した。その結果から、主成分分析推定量が、(1)因子負荷量を効率的に推定すること、(2)誤差項が時系列方向に無相関の場合には、因子をも効率的に推定することを証明した。本研究では、効率性限界の導出に際しHahn and Kursteiner(2002)の手法を土台にする予定であった。しかし、研究を進めるうちに彼らの手法には問題点があることが分かってきた。そこで数理統計学の既存研究(Strasser(1998))を参考にしてHahn and Kuersteiner(2002)の問題点を克服する手法を提示した。その手法はそれ自体が重要であるだけでなく、今後の研究の基礎になるものであり、研究計画は順調に進んでいると自己評価している。昨年度にも報告しだ通り、本研究では、効率性限界の導出に際しHahn and Kursteiner (2002)の手法を土台にする予定であったが、研究を進めるうちに彼らの手法には問題点があることが分かってきた。そこで、Hahn and Kuersteiner (2002)の問題点を克服する手法を提示した。パネルデータモデルで個別効果を固定された母数と見た場合、それらは標本数とともに増加する無限次元局外母数を構成し付随母数(incidental parameter)と呼ばれている。本研究の最大の難所は、付随母数の取り扱いである。本年度の研究では、Strasser(1998)の手法を参考にし、付随母数が存在する状況で効率性限界を導出する手法を確立させた。本年度に得られた結果はそれ自体が重要であるだけでなく今後の研究の基礎を成す。特に、来年度に計画している正規性が成立しない下での動学パネルモデルの効率性の評価にも応用可能であり、今後の研究方策は明確である。これまでは、推定量の漸近分散の下限を導出することを目的としてきた。今後は、下限の導出だけでなく、それを達成する推定量を構築することに主眼をおいて研究を行う予定である。パネルモデルにおいて時系列の標本数も大きくする場合、時系列モデルの場合と似た漸近的結果が成立すると予想されるため、時系列の既存研究を参照しながら研究を進めていくことになる。ただ、時系列分析と異なり、(1)二重漸近論を扱うこと、
直線状のコラーゲン結晶を基にした骨の２分岐パターンの形成原理

魚のヒレ骨は、主に3つの過程を経て形成される。1ヒレの先端にアクチノトリキアと呼ばれるコラーゲンの針状結晶が均一に分布する、2それらを柱状に束ねる、3その基部にリン酸カルシウムを沈着させる。ヒレ骨の配置は、アクチノトリキアの配置に依存し、ヒレ骨が2分岐するためには、2のアクチノトリキアを束ねる過程が重要である。そこで、2の工程を担う細胞群の挙動をin vitro, in vivoで解析することで、ヒレ骨のパターン形成機構を明らかにする。
日本における外資系企業の人事労務管理・労使関係と法に関する実証的研究

外資系企業は、日本の全産業においてプレゼンスを高めており、その人事・労務管理は、日本企業においても参考にすべき点が多い。また、集団的労使関係法上の使用者概念、バンド制など成果主義と関連した賃金制度など理論上の課題が少なくない。本国の本社と日本支社との関係では、人事、労働条件、労使コミュニケーションなど二重の権限から生じる問題が存しており、グローバル化に伴う課題である点が明らかになった。本年度は、主として文献研究とヒアリング調査を行った。1文献研究外資系企業に関わる文献や調査研究等を収集し、担当者が分析を行い、研究会での報告・検討を踏まえて先行研究の到達点と課題を明らかにした。具体的には、以下の通りである。(1)外資系企業の定義はさまざまである。本研究では、多面的な視角から調査研究するので、特定の定義にはよらないが、典型的には、単に株式保有比率が過半数を超えているだけではなく、親企業が海外に拠点を置く企業を中核に据える。(2)従来の研究は経済学の領域がほとんどであり、法律分野からのはほとんど存在しない。(3)当初予定していなかったM&Aや投資ファンドなど企業法からの分析も重要である。(4)親企業の方針が重要性を有しているケースが多い。(5)外資系企業に関わる判例分析をすれば、人事労務管理等について一定の傾向が看取されるので、これも研究の対象にするのが妥当である。2調査研究本年度は、外資系企業労働組合協議会(外労協)の岩川氏へのインタービューを二回実施した。資料の入手も含めて多くの有益な成果が得られたが、主たるのは以下の通りである。(1)外資系企業及び外労協の発展史が明らかになった。(2)外資系企業特有の人事労務管理などが一定程度判明した。(3)バンド給はその一例であり、これを労働法的観点から分析するのは重要である。(4)労使関係を理解するには親企業との関係が重要である。(5)最近、投資ファンドが一定程度重要性を有するに至っており、その分析が不可欠である。(6)外資に買収された企業では、日本的雇用慣行が変容している。3まとめ本年度は研究会の開催が2回であったが、メールなどで各人の研究状況を交流し、研究を進展させることができた。次年度に実施される国内及び海外調査の準備がほぼできたと考えている。1国内調査国内調査は、伍賀と澤田が中心となり、外資系企業のA生命保険会社及びB自動車会社の人事担当者へのインタービュー及び関連文献の分析を行った。いずれも経営不振に陥った日本の会社をアメリカの同業の会社が買収したケースである。共通する大きな特徴は、人事制度や賃金制度などが大きく変更された点である。具体的には、年功序列制から業績主義・成果主義への移行、中途採用・職種別採用の重視などである。これらは、典型的な日本的雇用慣行の変容といえ、21年度の研究において、補充調査をしつつ多面的に実証的な理論研究を行う価値がある。2国外調査ドイツに絞り、名古と緒方が渡独して調査を行った。(1)経済社会研究所では、ドイツ企業の海外進出及び国外企業のドイツへの進出の現状と課題、(2)日本に法人企業を設立しているベーリンガー・インゲルハイムでは、従業員代表委員会の委員から、会社の現状と国外法人に対する政策、従業員代表委員会の活動状況と課題、国外進出に対する関与、賃金システム等、(3)関係労働組合では、賃金が安い国へのドイツ企業の進出に関する雇用確保、ドイツ国内の外資系企業に対する政策等に関するインタービューを行った。ドイツ調査で明らかになったのは以下の点である。第一に、外資系企業に対しても、賃金システムの変更(成果主義賃金の導入等)などに関して組合及び従業員代表委員会が、国内企業同様、重要な規制を及ぼしうる点である。第二に、ドイツ企業の海外進出を阻止するのは困難との認識が組合にも存在し、ドイツ企業は付加価値の高い分野に重点を置くべきであるとされる。他方、予定していたベーリンガー・インゲルハイムの人事部へのインタービューが実現できず、本国の企業と日本法人との関係の詳細が明らかにならなかった。この点は、21年度、補充調査などを通じて明確にする予定である。3個別研究それぞれが独自に本研究に関わる研究を進め、業績を公表した。本年度は、補充調査を行うとともに、2年間の調査研究を踏まえた総括的な研究を実施し、3年間の研究をまとめる作業を行った。(1)総括的研究をする中で、なお不十分な補充調査を主として伍賀が行い、企業インタービューを実施した。(2)2年間の調査研究を総括し、労働法上及び企業法上の理論的問題を析出するとともに、その解明を全員が分担して実施し、研究会において検討を行った。そこで明らかになったのは、以下の点である。(1)調査及びデータ分析によると、外資系企業は、日本の全産業においてプレゼンスを高めており、日本経済の主軸の一つを占めるに至っている。

また、経営及び人事管理の決定は、本国の本社の意向が働く余地が大きい。さらに、中途採用が少なくなく、人事・労務管理政策の一貫性からして問題があり、人材の確保及び育成が課題となっている。(2)90年代以降、特に2000年代に入り外資系企業によるM&Aや投資ファンドによる活動が活発化したが、これは、商法、会社法、独禁法改正などと関連しており、法制度改正が一定の役割を果たした。(3)主たる理論上の問題や成果は以下の通りである。第一に、本国の本社との関係において集団的労使関係法上の使用者概念が挙げられる。第二に、バンド制など成果主義と関連した賃金制度が普及しており、日本企業においても参考になる点が少なくない。第三に、本国の本社と日本支社との関係では、人事、労働条件、労使コミュニケーションなど二重の権限から生じる問題が存しており、グローバル化に伴う課題といえる。
沖縄開発庁とその沖縄振興開発政策の検証

本研究は沖縄開発庁の設立と廃止(1972年2001年)、1996年に沖縄県が提唱した国際都市形成構想への日本政府の対応、近年の沖縄振興政策の動向を中心に検証した。第1に、沖縄開発庁の設立から今日の沖縄振興政策に関わった15名の主要人物に面接調査し、その証言を3冊のオーラル・ヒストリー報告書としてまとめた。第2に、沖縄県内の全市町村長に対して、沖縄開発庁とその沖縄振興開発政策についてアンケート調査を実施し集計した。第3に、本研究の集大成として「沖縄開発庁及び沖縄振興開発政策の検証」「スコットランド独立リファレンダムと英国下院総選挙についての考察」と題した論文を『総政研』第4号に掲載した。本研究の研究目的である沖縄開発庁とその沖縄振興開発政策の検証のために、まず第1に、貴重な政府関係基礎資料である『沖縄開発庁十年史』や『沖縄振興開発金融公庫二十年史』をはじめ、沖縄振興開発の政策や組織に関する資料をした。また関連する資料として北海道開発庁やスコットランド振興開発の政策や組織に関する資料も収集した。第2に、沖縄開発庁および沖縄振興開発政策の運営推進に関わってきた日本政府側の元官房副長官の古川貞二郎氏、元官房長官/沖縄開発庁長官の野中広務氏、沖縄県側の元県知事の稲嶺恵一氏や元政策調整監の与儀朝栄氏の各氏に対して面接調査を行ない、質疑応答も行なった。これらの貴重な証言はオーラル・ヒストリーとして本研究の報告書に掲載する予定である。第3に、沖縄開発庁やその振興開発政策に関する学術的なアンケート調査はこれまで実施されていないので、本研究の初年度(平成25年度)の10月に、沖縄県全自治体(42)の行政首長と議会議長を対象に、沖縄開発庁とそのっ振興開発政策の評価等に関するアンケート調査を実施した。この集計結果のデータや考察は本研究におおいに資すると思われる。第4に、本研究に関連して、北海道・札幌市と中国海南島・海口市三亜市に調査研究を行なった。沖縄開発庁は北海道開発庁をモデルにして設立したと言われているが、北海道開発庁やその振興開発政策の専門家である北海道大学の山崎幹根教授に面接調査をして、こうした経緯や両者の類似点や相違点などについて貴重な意見を伺った。また海南島は平成9(1997)年以来、今日まで「島嶼観光政策フォーラム」を通じて、沖縄や済州等やバリ島と観光政策に関して協力提携を行なってきた実績がある。海南島の開発政策や観光政策はわが国でほとんど知られていないので、現地調査を通じて海南大学観光学部の教授たちや海南州観光発展局の部長等から貴重な証言を得た。第1に、前年度に引き続き、沖縄振興政策に関する最新の著書や報告書の資料収集を行った。また北海道開発振興政策の観点から、沖縄の経済振興政策と比較した最新の資料収集を行った。9月より1年間、早稲田大学から特別研究期間(サバティカル)の機会を与えられたので、比較研究対象であるスコットランドの経済振興策や、権限移譲(Devolution)独立住民投票に関する資料収集も行った。第2に、前年度に実施した沖縄開発庁とその経済振興開発政策の評価等に関するアンケート調査の集計結果をもとに、分析作業を行った。第3に、仲井間県政の下で、沖縄県の経済振興計画を主導した上原良幸前副知事に面接調査を行い、これまで沖縄開発庁や内閣府が実施してきた沖縄振興開発政策の評価について見解を鞘腫した。そして研究代表者が平成15年度から16年度にかけて、科研費や早稲田大学の特定課題研究助成費を通じて、沖縄開発庁の設立当初から関わってきた関係者への面接調査結果をオーラル・ヒストリーとして彼らの証言を記録してきたが、本研究の初年度の4名と今年度の上原氏の証言を集大成して、「沖縄開発庁および沖縄振興開発政策オーラル・ヒストリー」(1)を作成した。こうしたオーラル・ヒストリーはこれまで存在せず、後学の貴重な参考資料となると思われる。第4に、9月よりエディンバラ大学の客員研究員として招聘されたので、へお瀬尾26年9月に実施されたスコットランド独立をめぐる住民投票で、スコットランドの地域経済政策がどのように論じられたのか、スコットランド選挙管理委員会の公式のオブザーバーに指名されたので、現地の人々や大学教授への面接調査やマスメディアの報道を通じて考察・分析した。またオクスフォードやロンドンの研究者にもこれらの問題にイングランドや連合王国(UK)の視点から、面接調査を行った。第1に、2001年沖縄開発庁の廃止後、内閣府の沖縄担当部局が国の沖縄振興策をになってきたが、本研究の締めくくりとしてそのトップであった内閣府の沖縄振興局長および政策統括官を務めた安達俊雄氏に面接調査を行い、その証言をオーラルヒストリーに収録した。第2に、2014(平成26)年9月から2015(平成27)年9月まで早稲田大学から特別研究機関を与えられたので、スコットランドの経済振興策や自治・独立の動向に関する資料収集を行った。とくに2015年5月には英国下院総選挙が実施されたので、エディンバラ大学客員研究員の立場で選挙運動の期間中に、スコットランドに関する英国政府のスコットランド省を通じた経済振興策の実情とそれに対するスコットランド国民の評価について考察した。また前年のスコットランド独立投票の結果がこの総選挙にどのような影響を及ぼしたのかについても分析した。そして同年7月、国際交流基金に依頼された「日英両国における中央と地方の政府間関係」と題したロンドン・セミナーで、スコットランドと沖縄の比較研究を中心に基調講演し、スコットランド・スターリング大学のケアニー教授やオクスフォード大学ストックウィン名誉教授を含めた参加者と質疑応答をした。

第3に、帰国後、前年に続いて沖縄開発庁設立当初から今日まで、政府の沖縄振興政策に関わってきた主要人物の証言集である「沖縄開発庁および沖縄振興開発政策」の(2)と(3)を作成した。第4に、本研究の研究成果の一環として、2本の論文「沖縄開発庁及びその沖縄振興開発政策の検証」と「スコットランド独立リファレンダムと英国下院総選挙の考察」を、総政研ジャーナル第4号に掲載した。第5に、「スコットランドの独立住民投票とその後ー沖縄問題への教訓」と題して、早稲田大学や沖縄・琉球新報ホール、東アジア共同体研究所琉球・沖縄センターで公演した・本研究は沖縄開発庁の設立と廃止(1972年2001年)、1996年に沖縄県が提唱した国際都市形成構想への日本政府の対応、近年の沖縄振興政策の動向を中心に検証した。第1に、沖縄開発庁の設立から今日の沖縄振興政策に関わった15名の主要人物に面接調査し、その証言を3冊のオーラル・ヒストリー報告書としてまとめた。第2に、沖縄県内の全市町村長に対して、沖縄開発庁とその沖縄振興開発政策についてアンケート調査を実施し集計した。第3に、本研究の集大成として「沖縄開発庁及び沖縄振興開発政策の検証」「スコットランド独立リファレンダムと英国下院総選挙についての考察」と題した論文を『総政研』第4号に掲載した。前年度に引き続き、沖縄開発庁・沖縄振興開発政策に関して、新刊書や報告書が数多く刊行されたので、本研究に有効な資料収集ができた。北海道振興開発政策に関してもそれほど多くはないが、貴重な最新資料が入手できた。とくに海外の比較研究対象としてきたスコットランドの経済振興政策に関しては、運よく早稲田大学のサバティカルの期間を適用されたので、現地のエディンバラにて重要な資料を収集することができた。また研究代表者の研究蓄積の一環として、沖縄開発庁および沖縄振興開発政策に関係した重要人物の貴重な証言をオーラル・ヒストリーとしてまとめることができた。本年度は前半を(1)として刊行し、次年度に後半を(2)として刊行予定である。海外の研究として、スコットランドやウェールズの比較研究が、平成26年9月よりエディンバラ大学に招聘されたので、予想以上の研究成果を得ることができた。政治学沖縄開発庁および沖縄振興開発政策に関する重要人物のオーラル・ヒストリーの後半部分を(2)としてまとめる。本研究の研究成果を研究論文や講演で発表するとともに、研究報告書を作成する。平成25年度の研究実施計画に沿って、全体として計画通りに実施され、研究実績が蓄積された。まず第1に、計画通り、絶版となっている貴重な政府関係基礎資料を始め、研究目的のための資料収集が順調に進んでいる。第2に、研究代表者は平成15年度から16年度にかけて、科研費や早稲田大学の特定課題研究助成費を通じて、沖縄開発庁の設立当初から関わってきた関係者に対して面接調査を行ない、オーラル・ヒストリーとして彼らの証言を記録に残してきた。平成25年度の本研究実施計画に基づき、4名の中心人物の面接調査を実施することによって、さらにこの部分を補強することができた。第3に、計画通りに、本研究テーマに沿ったアンケート調査の準備と実施を沖縄県内全市町村対象に行なうことができた。
現代フランス語の位相的前置詞に関する統辞的・意味的研究

本研究は現代フランス語の空間表示に関する前置詞,特に位相的前置詞と呼ばれるa,dans,surの意味と用法を分析することを目的とした。本研究を扱った問題は,1.前置詞aを中心とした位相的前置詞の統辞的・意味的分析2.それらの前置詞によって導かれる状況補語に関わる諸問題の検討の二つに大別される.このうち,1.のうち前置詞aの意味に関する部分の研究結果を研究成果報告書として刊行した.電子化されたデータベースを利用した統計的分析については現在なお作業が進行中である. 2.に関する以下の問題については既に論文の形で発表済みである.(1)他動詞構文に用いられる位格(場所を表す状況補語)の持つ項指向性(2)位格と疑問視ouの対応関係(3)位格と道具格に見られる類似点と相違点本研究は現代フランス語の空間表示に関する前置詞,特に位相的前置詞と呼ばれるa,dans,surの意味と用法を分析することを目的とした。本研究を扱った問題は,1.前置詞aを中心とした位相的前置詞の統辞的・意味的分析2.それらの前置詞によって導かれる状況補語に関わる諸問題の検討の二つに大別される.このうち,1.のうち前置詞aの意味に関する部分の研究結果を研究成果報告書として刊行した.電子化されたデータベースを利用した統計的分析については現在なお作業が進行中である. 2.に関する以下の問題については既に論文の形で発表済みである.(1)他動詞構文に用いられる位格(場所を表す状況補語)の持つ項指向性(2)位格と疑問視ouの対応関係(3)位格と道具格に見られる類似点と相違点現代フランス語の空間表示に関する前置詞、特に類似した用法を持つa,dans,surの意味と用法の違いを、電子化されたデータベースなど大量の資料を調査することによって明らかにすることを目的とする三年計画の研究の初年度である。本年度は以上の作業を行った。1.前置詞の用法に関与するパラメータとして動詞、前置詞の目的語となる名詞(場所に関する意味を持つ名詞)、その名詞に付く限定詞の三つを取りあげ、それぞれの意味的分類を行った。2.フランスで出版された文学作品のテキストデータベースであるDISCOTEXT1を利用した試行的検索を行った。これは本格的な調査を始める前に、より有効な検索方法を検討するためである。以上の1.2.の作業を基に来年度は本格的な調査、分析にとりかかる予定である。3.関連する問題点として、他動詞構文で場所を表す前置詞句が持つ曖昧性について検討した。ここでいう曖昧さとは他動詞構文では前置詞句の表す場所が、主語の空間的位置づけを行う場合、直接目的語の空間的位置づけを行う場合、主語と直接目的語の両方の空間的位置づけを行うと考えられる場合の三通りがあるという意味である。このように一般的に曖昧であると考えられるにも関わらず、なぜ特定の文においては一定の解釈が可能になるのか、その解釈にはどのような要因が関わっているのかという点について検討した。この結果は近く公表される予定である。現代フランス語の空間表示に関する前置詞、特に類似した用法を持つa,dans,surの意味と用法の違いを、電子化されたデータベースなど大量の資料を調査することによって明らかにすることを目的とする三年計画の研究の二年目である。本年度は以下の作業を行った。1.フランスで出版された文学作品のテキストデータベースであるDISCOTEXT1を利用した検索を部分的に開始した。2.文学作品以外のデータとして、フランスの雑誌から例文検索を随時行った。OCRを用いた体系的な入力と検索の方法についても検討した。3.前置詞の用法と関連する問題点として、特に以下の点について検討を行った。(1)他動詞構文に用いられる場所を表す状況補語が持つ曖昧さ(主語で表されるものの位置づけ、直接目的語で表されるものの位置づけ、その両方の位置づけ)。(2)一つの文中に二つ以上の場所の状況補語が共起する際に見られる制約。(3)場所の状況補語と疑問詞ouの対応関係。(4)場所を表す要素と道具を表す要素の類似点と相違点以上の研究結果は最終報告の際にまとめて発表する予定である。現代フランス語の空間表示に関する前置詞,特に類似した性格を持つa,dans,surの意味と用法の分析を目的とする三年計画の研究の最終年度である。本年度は以下の作業を行った.1.電子化されたデータベースを用いた前置詞の用法の分析この作業は現在進行中である.最終報告の際に結果を発表したい.2.前置詞の用法と関連する諸問題の検討昨年度に引き続き,以下の点に関する研究を行った.(1)他動詞構文に用いられる位格(場所を表す状況補語)の持つ頃指向性(2)位格と疑問詞ouの対応関係(3)位格と道具格に見られる類似点と相違点(4)一つの文中に二つの位格が共起する際に見られる制約(5)位格の解釈に語順が及ぼす影響これらの研究結果については一部発表済みであるが,最終報告の際に改めてまとめて発表する予定である.
塩基性アミノポリマー内包Yolk-shell構造触媒の創製と新奇触媒機能の発現

中空シリカの中空空間に種々の触媒活性種を内包した構造体(Yolk-shell構造体)は、i)巨大ゲスト分子の内包、ii)内包した触媒活性種の凝集抑制・触媒再利用性の向上、iii)シェル構造の精密制御による分子選択性の付与といった、高度な触媒を設計する上での魅力的な数々の特性を有している。本研究では、中空シリカの中空空間に金属ナノ粒子とともに塩基性アミノポリマーを内包し、中空シリカのナノ空間と塩基性アミノポリマーによって誘起される特殊反応場を有するYolk-shell構造触媒の開発と触媒反応への応用を行った。アミノポリマーの一つであるpoly(ethyleneimine)(PEI)と金属ナノ粒子の凝集体を鋳型とすることで、金属ナノ粒子とPEIが内包された中空シリカ構造体を一段で合成する手法を開発した。水素化能を有するPdナノ粒子とPEIを内包した中空シリカ構造体をアルキンの部分水素化反応に応用したところ、アミノポリマーの強い被毒作用により高いアルケン選択性を示すことを見出した。また、シリカシェルの保護効果により触媒性能の低下なく繰り返し利用できることも確かめられた。アミノポリマーの種類や分子量が構造・触媒性能に与える影響、X線や放射光を利用した触媒活性種の局所構造・電子状態についても明らかにしている。また、アミノポリマーはアニオン性分子に対する吸着・濃縮作用を有している。Pdナノ粒子とPEIを内包した中空シリカ構造体をCO2の水素化反応に応用したところ、100°C、2.0 MPaの条件下において定量的にCO2をギ酸へと変換することができた。最適なアミノポリマーの選択、PdとAgとの合金化などにより活性は著しく向上し、22hで触媒回転数(TON) 2500以上という既存の触媒を凌駕する活性が発現することを見出した。平成30年度当初の目標であった、1)アミノポリマー内包Yolk-shell構造触媒の開発、2)触媒反応への応用を実施することができた。電子顕微鏡や各種分光分析手法を駆使して粒子形成過程を追跡することで、Yolk-shell構造体の形成メカニズムも明らかにしている。ターゲット反応の一つである“アルキンの部分水素化反応"に関しては反応を実施するだけでなく、当初平成31年度に実施予定であったX線や放射光を利用した測定による触媒活性種の局所構造・電子状態の解析についても踏み込んで実施することができ、得られた成果は既にアメリカ化学会ACS Catalysis誌に発表している。もう一つのターゲット反応である“CO2の水素化によるギ酸合成反応"に関しても、アミノポリマーの最適化、Pdナノ粒子の合金化を検討することで、当初の目標であった「100°C以下、H2 10気圧以下での効率的ギ酸合成」を既に達成しており、今後、触媒構造の最適化により更なる触媒活性の向上が見込める。以上の理由から、当初の計画以上に進展していると判断できる。平成31年度の研究実施計画に沿い、各種分光分析を通じた触媒の詳細なキャラクタリゼーションを行うとともに、反応メカニズムの解明と反応中にアミノポリマーが果たす役割(吸着濃縮効果、電子供与効果、塩基助触媒効果等)について明らかにする。特に、その場X線分析を用いた金属活性種の構造変化や、その場赤外分光分析を用いた基質(CO2)吸脱着・反応過程の追跡を行う。量子化学計算を利用した金属ナノ粒子表面へのアミノポリマーの配位状態や、金属ナノ粒子の電荷密度の変化、反応基質の吸着・配位状態のシミュレーションについても検討を行う。これら結果と、触媒活性・構造との相関を見出し、更に高活性な触媒開発につなげるとともに、アミノポリマーを鍵物質とするYolk-shell構造触媒の設計論を体系化する。また、平成30年度に得られた結果より、中空シリカ触媒はCO2からのギ酸合成反応に活性を示すものの、塩基性水溶液中で反応を行うためシリカシェルの溶解に伴う構造および活性劣化が課題として浮き彫りとなった。そこで、シリカシェル形成時にSi源として有機シランカップリング剤を混合することでシェルに有機官能基を導入し、耐アルカリ性・再利用性を向上させることで実用化に資するCO2還元触媒の創製を目指す。更に、Ptナノ粒子とアミノポリマーを内包した中空シリカ触媒を合成し、より高難度なCO2水素化による低級アルコール(メタノール、エタノール)合成反応についても検討を行う。

アミノポリマーの種類や分子量が構造・触媒性能に与える影響、X線や放射光を利用した触媒活性種の局所構造・電子状態についても明らかにしている。また、アミノポリマーはアニオン性分子に対する吸着・濃縮作用を有している。Pdナノ粒子とPEIを内包した中空シリカ構造体をCO2の水素化反応に応用したところ、100°C、2.0 MPaの条件下において定量的にCO2をギ酸へと変換することができた。最適なアミノポリマーの選択、PdとAgとの合金化などにより活性は著しく向上し、22hで触媒回転数(TON) 2500以上という既存の触媒を凌駕する活性が発現することを見出した。平成30年度当初の目標であった、1)アミノポリマー内包Yolk-shell構造触媒の開発、2)触媒反応への応用を実施することができた。電子顕微鏡や各種分光分析手法を駆使して粒子形成過程を追跡することで、Yolk-shell構造体の形成メカニズムも明らかにしている。ターゲット反応の一つである“アルキンの部分水素化反応"に関しては反応を実施するだけでなく、当初平成31年度に実施予定であったX線や放射光を利用した測定による触媒活性種の局所構造・電子状態の解析についても踏み込んで実施することができ、得られた成果は既にアメリカ化学会ACS Catalysis誌に発表している。もう一つのターゲット反応である“CO2の水素化によるギ酸合成反応"に関しても、アミノポリマーの最適化、Pdナノ粒子の合金化を検討することで、当初の目標であった「100°C以下、H2 10気圧以下での効率的ギ酸合成」を既に達成しており、今後、触媒構造の最適化により更なる触媒活性の向上が見込める。以上の理由から、当初の計画以上に進展していると判断できる。平成31年度の研究実施計画に沿い、各種分光分析を通じた触媒の詳細なキャラクタリゼーションを行うとともに、反応メカニズムの解明と反応中にアミノポリマーが果たす役割(吸着濃縮効果、電子供与効果、塩基助触媒効果等)について明らかにする。特に、その場X線分析を用いた金属活性種の構造変化や、その場赤外分光分析を用いた基質(CO2)吸脱着・反応過程の追跡を行う。量子化学計算を利用した金属ナノ粒子表面へのアミノポリマーの配位状態や、金属ナノ粒子の電荷密度の変化、反応基質の吸着・配位状態のシミュレーションについても検討を行う。これら結果と、触媒活性・構造との相関を見出し、更に高活性な触媒開発につなげるとともに、アミノポリマーを鍵物質とするYolk-shell構造触媒の設計論を体系化する。また、平成30年度に得られた結果より、中空シリカ触媒はCO2からのギ酸合成反応に活性を示すものの、塩基性水溶液中で反応を行うためシリカシェルの溶解に伴う構造および活性劣化が課題として浮き彫りとなった。そこで、シリカシェル形成時にSi源として有機シランカップリング剤を混合することでシェルに有機官能基を導入し、耐アルカリ性・再利用性を向上させることで実用化に資するCO2還元触媒の創製を目指す。更に、Ptナノ粒子とアミノポリマーを内包した中空シリカ触媒を合成し、より高難度なCO2水素化による低級アルコール(メタノール、エタノール)合成反応についても検討を行う。
歯髄体液調整機構に関する形態学的研究-歯髄内神経分布における免疫電子顕微鏡的アプローチ-

歯髄の血管は豊富な自律神経線維により神経支配を受け、血流調整が行われ、結果として歯髄中の体液調整が行われていると想像される。従来毛細血管および毛細血管後細静脈への神経分布についてはほとんど知られていなかったが、今回の研究成果により、歯髄内の血管は動脈ばかりでなく、毛細血管さらには静脈も自律神経線維の直接の支配を受けていることが明らかとなった。この際、交感神経からの神経伝達物質が放出されると以下のカスケードが働くものと想像される。すなわち、神経伝達物質は平滑筋細胞に直接働き、電位依存性のカルシウムチャンネルを開口するかもしくは、Gタンパクを介したシグナル伝達機構によりフォスフォリバーゼCの活性化にともなうIP_3の細胞内への拡散および滑面小胞体からのカルシウムイオンの放出かのいずれかの機構による細胞内カルシウムイオン濃度上昇が引き起こされ、結果として平滑筋細胞が収縮するという一連の反応である。平滑筋が収縮すると、血管腔は狭小化し、血流量の減少が引き起こされる。平滑筋細胞の先端には指状の無数の突起が血管内皮細胞外側壁に錨を降ろすように接着しているという今回の走査型電子顕微鏡観察結果から、平滑筋が収縮すると、あたかもゴム管をひもで縛るような仕組みで血管腔の狭小化が起こることが示唆された。一方、副交感神経系の神経伝達物質として考えられるP物質の神経線維中の存在が今回の研究成果として免疫電子顕微鏡研究により明らかにされた。このことから、以下のカスケードにより血管腔の拡大が起こり、血流量の増大が起こるものと想像された。すなわち、副交感神経系に作用を及ぼす神経伝達物質は、そのレセプターを有する血管内皮細胞に働き、カルシウムイオンの上昇を引き起こす。内皮細胞内で上昇したカルシウムイオンはカルシウム結合タンパクであるカルモデュリンに結びつき、このカルシウム・カルモデュリン複合体は内皮細胞中の一酸化窒素合成酵素の活性化に働き、合成された一酸化窒素は内皮細胞から周囲の血管平滑筋に拡散する。一酸化窒素は、血管収縮の際に平滑筋細胞内に広がったカルシウムイオンの波に対して抑制性に働き、結果として平滑筋の弛緩、それにともなう、血管腔の拡大が起こるのであろう。研究代表者はこれまでに歯髄体液調整機構を主テーマに種々の研究報告を行ってきた。今回の研究期間においては、このうち歯髄内の血流調整を支配する無髄神経線維と歯髄内血管系との関連性を免疫組織化学的手法と酵素消化法を用いて明らかにするつもりである。このうち歯髄を水酸化カリウムを含む酵素で処理後に走査電顕で観察すると、歯髄内に進入した無髄神経線維は動脈あるいは静脈壁を走行し至るところで、側枝を派出していた。この枝はそれぞれ血管外膜から中膜に入り込み動脈の場合平滑筋と内皮細胞を静脈の場合周細胞と内皮細胞を直接支配していた。毛細血管の場合、数多くの神経線維の終末枝が周細胞壁に付着していた。この結果は現在、米国解剖学会機関誌であるAnatomical Record誌に投稿中である。一方免疫組織化学法では1次抗体に種々の血管作動性ペプチドに対する抗体およびニューロンマーカーであるPGP9.5を用いた。それによると、歯髄内の無髄神経線維は至ところにいわゆるヴァリコティー構造を有していた。

この構造を電子顕微鏡で観察するとsynaptic vesiclesを豊富に含み、その放出像を思わせる開口部も多数観察された。これらの結果は歯髄内無髄神経線維が関接的にも血流調整を行っていることを示唆するものであろう。この結果は今年度発行のEuropen Jorunal of Oral Sciences誌に掲載予定である。以上のことから歯髄内の血管系は無髄神経線維により間接的にもまた、直接的にも支配されていることが明らかになった。このことは歯髄内の血流が(より広く考えると歯髄内の体液が)これらの無髄神経線維により非常に微少な範囲において調節されていることを物語るものであろう。歯髄の血管は豊富な自律神経線維により神経支配を受け、血流調整が行われ、結果として歯髄中の体液調整が行われていると想像される。従来毛細血管および毛細血管後細静脈への神経分布についてはほとんど知られていなかったが、今回の研究成果により、歯髄内の血管は動脈ばかりでなく、毛細血管さらには静脈も自律神経線維の直接の支配を受けていることが明らかとなった。この際、交感神経からの神経伝達物質が放出されると以下のカスケードが働くものと想像される。すなわち、神経伝達物質は平滑筋細胞に直接働き、電位依存性のカルシウムチャンネルを開口するかもしくは、Gタンパクを介したシグナル伝達機構によりフォスフォリパーゼCの活性化にともなうIP_3の細胞内への拡散および滑面小胞体からのカルシウムイオンの放出かのいずれかの機構による細胞内カルシウムイオン濃度上昇が引き起こされ、結果として平滑筋細胞が収縮するという一連の反応である。平滑筋が収縮すると、血管腔は狭小化し、血流量の減少が引き起こされる。平滑筋細胞の先端には指状の無数の突起が血管内皮細胞外側壁に錨を降ろすように接着しているという今回の走査型電子顕微鏡観察結果から、平滑筋が収縮すると、あたかもゴム管をひもで縛るような仕組みで血管腔の狭小化が起こることが示唆された。一方、副交惑神経系の神経伝達物質として考えられるP物質の神経線維中の存在が今回の研究成果として免疫電子顕微鏡研究により明らかにされた。このことから、以下のカスケードにより血管腔の拡大が起こり、血流量の増大が起こるものと想像された。すなわち、副交感神経系に作用を及ぼす神経伝達物質は、そのレセプターを有する血管内皮細胞に働き、カルシウムイオンの上昇を引き起こす。内皮細胞内で上昇したカルシウムイオンはカルシウム結合タンパクであるカルモデュリンに結びつき、このカルシウム-カルモデュリン複合体は内皮細胞中の一酸化窒素合成酵素の活性化に働き、合成された一酸化窒素は内皮細胞から周囲の血管平滑筋に拡散する。一酸化窒素は、血管収縮の際に平滑筋細胞内に広がったカルシウムイオンの波に対して抑制性に働き、結果として平滑筋の弛緩、それにともなう、血管腔の拡大が起こるのであろう。
糖尿病の開示・非開示に関する意思決定支援ツール・ガイドの開発

わが国における糖尿病は増加傾向にある.糖尿病の重症合併症の予防,QOLの低下を防ぐためには,良好な血糖コントロールをめざした適切なセルフマネジメントが重要であり,患者教育の必要性は広く知られている.糖尿病の(自己)開示は患者のセルフマネジメントに影響する要因の一つと考えられる.本研究の目的は糖尿病教育・看護に携わる看護師の面接調査から,糖尿病の(自己)開示の意思決定に関する看護支援の実態と課題を明らかにし,支援ツール・ガイド開発の基礎資料を得ることであった.結果,多くの看護師は糖尿病を他者に(自己)開示していない故に病気のセルフマネジメント行動を優先できないという多くの事例を経験していた.看護師は糖尿病の(自己)開示の意思決定支援の必要性を感じていながらも,その支援に関する情報不足から生じる看護師自身の迷いや患者自身の選択を尊重したいという思いから,患者に対して糖尿病の(自己)開示を勧めたり,それに関しての教育や支援をしたりすることをせず,患者本人が選択した自己開示状況に応じて対処すべき必要なことに対し糖尿病教育を試みる傾向がみられた.しかしながら,多くの看護師は「低血糖症状を頻回に起こす患者」「高齢者」「独居者」「1型糖尿病」「危険な業務に従事する患者」などについては他者に病気を開示した方がよいと考えていた.本年度は,先行研究と本研究に基づき,「糖尿病の自己開示における意思決定支援」ツール・ガイドの内容を検討し,患者が糖尿病の(自己)開示のメリットとデメリットを理解し,その上で患者本人が意識的に意思決定するための「患者版」と,患者への意思決定支援に向けた「医療者版」の糖尿病の自己開示における意思決定支援ツール・ガイドを作成し,WEB上で使用できるようにした(http://www.nursing.osakafu-u.ac.jp/dm-selfdisclosure/).わが国における糖尿病は増加傾向にある。糖尿病の重症合併症の予防、QOLの低下を防ぐためには、良好な血糖コントロールを目指したセルフマネジメントが必要である。糖尿病の疾病の開示、非開示の選択はセルフマネジメント行動に影響する要因の一つとして重要であると考える。しかしながら、糖尿病の疾病開示・非開示の意思決定に関する看護師の関わりやその教育の実態は明らかではない。本研究は、糖尿病の開示・非開示の意思決定に関する看護師の支援の実態と課題を明らかにし、最終的には糖尿病の開示・非開示に関する意思決定支援ツール・ガイドを開発することを目的とする。本年度の研究計画は、本研究を実施するための準備段階として、文献検討を行い、糖尿病の疾病開示・非開示の意思決定に関する看護師の支援の実態と課題を明らかにするための面接調査のインタビューガイドを作成し、研究倫理審査委員会の承認を得ることである。面接調査のインタビューガイドでは、糖尿病開示・非開示の意思決定に関する指導に関する体験・経験、意思決定に携わって生じた問題や葛藤、糖尿病の開示・非開示の意思決定に関する看護支援の課題、看護師が果たす役割などの内容について調査することにした。臨床での看護師を対象とする面接調査にむけて、所属機関での倫理審査委員会の手続きを行った。その結果、倫理審査委員会の承認を得ることができた。このことにより、計画に基づき、看護師を対象とした面接調査の実施にむけて準備が整ったと考える。わが国における糖尿病は増加傾向にある。糖尿病の重症合併症の予防、QOLの低下を防ぐためには、良好な血糖コントロールをめざした適切なセルフマネジメントが重要であり、患者教育の必要性は広く知られている。糖尿病の(自己)開示は患者のセルフマネジメントに影響する要因の一つと考えられる。しかしながら、糖尿病の開示・非開示の意思決定に関する看護師の関わりやその教育の実態は明らかではない。本研究の最終的な目的は糖尿病の開示・非開示に関する意思決定支援ツール・ガイドを開発することであるが、今年度の目的は、そのための基礎資料を得るために、糖尿病の開示・非開示の意思決定に関する看護師の関わりや支援の実態を明らかにすることである。本年度の研究では、糖尿病教育・看護に2年以上携わり、研究について同意を得られた24名(便宜的方法で抽出された近畿周辺の病院や医院に勤務する看護師)に対し、半構成的面接調査を施行した。調査内容は、(1)人口統計学的変数:年代、性別、(2)対象者の特性:職種、糖尿病教育・看護に携わった年数、(3)糖尿病の開示・非開示、その意思決定への看護師の関わりや支援、教育に関する体験や思考などについてである。現在、録音したインタビューのデータについて逐語録を作成中である。今後、作成した逐語録より、意味が損なわないように、内容をコード化し、カテゴライズし、質的に分析する予定である。研究協力予定施設の日程的な都合および研究参加者の確保の都合で、データ収集期間を延長せざるを得なかったため。しかし、予定していた研究参加者24名の半構成的面接調査は終了した。予定では、本年度はデータの分析・結果のまとめまで行う予定であったが、計画どおりできなかった。そのため、予定より「遅れている」と評価した。

今年度は、昨年度実施した糖尿病の開示・非開示の意思決定支援に関する看護師24名のインタビュー調査から、糖尿病の(自己)開示に関する看護師の考えと患者に対する意思決定支援の実態とその課題などを明らかにし、先行研究を参考に、糖尿病の開示・非開示に関する意思決定支援ツール、意思決定ガイドの内容を検討する予定であった。しかし、現在、インタビュー調査の分析途中である。インタビュー調査の対象者24名のうち、分析を終えた13名の看護師のインタビュー結果から、看護師は糖尿病患者に患者の身体上の安全(低血糖のリスク対策)と糖尿病のセルフマネジメント行動をしやすくするために周囲の人的サポートを得るとういう観点から、糖尿病の(自己)開示をすることが望ましいと考えていることがわかった。しかし、糖尿病の開示・非開示の選択に関しては、患者自身の考えや思いを尊重したいと考えており、看護師が患者に糖尿病のセルフマネジメントのために、病気の(自己)開示を勧めるという患者教育はしていなかった。多くの看護師は、「低血糖を頻回におこしている患者」、「一人暮らしの患者」、「高齢者」、「1型糖尿病患者」、「職業上リスクが高いと考える患者」等については糖尿病の(自己)開示をすることが特に望ましいと考えていた。しかし、病気の開示・非開示に関する積極的な意思決定支援や患者教育を行っている看護師は少ないという実態が明らかになった。研究協力予定施設の日程的な都合および研究参加者の確保の都合で、データ収集期間を延長せざるを得なかったため、全体的に研究計画が遅れている。今年度は半構成的面接調査結果をまとめ、質的に分析し、その後、先行研究やオタワ意思決定ガイド(O'Connor A.,2005)等を参考に、糖尿病の開示・非開示に関する意思決定支援ツール、意思決定ガイドの内容を検討する予定であったが、分析に時間がかかっており、計画どおりできなかった。そのため、予定より「遅れている」と評価した。わが国における糖尿病は増加傾向にある。糖尿病の重症合併症の予防、QOLの低下を防ぐためには、良好な血糖コントロールをめざした適切なセルフマネジメントが重要であり、患者教育の必要性は広く知られている。糖尿病の(自己)開示は患者のセルフマネジメントに影響する要因の一つと考えられる。しかしながら、糖尿病の開示・非開示の意思決定に関する看護師の関わりやその教育の実態は明らかではない。今年度は、糖尿病の開示・非開示の意思決定支援に関するインタビュー調査対象の看護師11名のデータを分析し、昨年度分析終了した13名の結果と合わせて、糖尿病の開示・非開示の意思決定に関する看護師の支援の実態と看護師の課題などについて考察した。その結果、昨年と同様、看護師は糖尿病患者に患者の身体上の安全(低血糖のリスク対策)と糖尿病のセルフマネジメント行動をしやすくするために周囲の人的サポートを得るという観点から、糖尿病の(自己)開示をすることが望ましいと考えていることがわかった。しかしながら、看護師は、糖尿病の開示・非開示の選択に関して、患者自身の考えや思いを尊重したいとの考えから、患者に対し糖尿病のセルフマネジメントのために病気の(自己)開示を積極的に勧めるという意思決定支援や患者教育はしていないという実態が明らかになった。
葉酸多分岐修飾シクロデキストリンによる腫瘍細胞選択的抗癌剤キャリアの構築

本研究では、腫瘍細胞選択的な細胞障害性を有する抗癌剤およびキャリアを構築するために、メチル-β-シクロデキストリン(M-β-CyD)に癌標的リガンドである葉酸(FA)を修飾したFAn-M-β-CyDを調製した。種々検討した結果、FA1-M-β-CyDは、優れた殺細胞効果およびオートファジー誘導能を有することが明らかとなった。さらに、FA1-M-β-CyDは抗癌剤ドキソルビシン(DOX)と安定な複合体を形成し、癌細胞内に取り込まれた後、DOXの殺細胞効果を増強させることが示唆された。本研究の目的は、葉酸多分岐修飾シクロデキストリンを用いて腫瘍細胞選択的な細胞障害性を有する抗癌剤デリバリー用キャリアを構築することである。即ち、腫瘍細胞で発現が上昇する脂質マイクロドメイン(ラフト)との相互作用により抗腫瘍効果が期待されるメチル-β-シクロデキストリン(M-β-CyD)を用いて、新たに葉酸多分岐修飾M-β-CyDを調製し、腫瘍細胞上に高発現する葉酸レセプター(FR)を特異的に認識する腫瘍細胞選択的な抗癌剤キャリアを構築する。さらに、抗癌剤ドキソルビシン(DOX)をFA-M-β-CyDに包接または結合させることにより、腫瘍細胞選択的抗癌剤デリバリー能を付与させる。本年度は、葉酸多分岐修飾M-β-CyD合成の前段階として、葉酸を1置換したFA-M-β-CyDを調製し、そのDOX包接能、FR発現癌細胞選択的な殺細胞効果について検討した。FA-M-β-CyDとDOXの相互作用を蛍光スペクトル法により検討し、Scottの式から安定度定数を算出したところ、約3.0x10の5乗と極めて高い値が得られた。一般に薬物とCyDとの安定度定数が10の4乗5乗以上あれば、血中でも安定な複合体を維持し、体内動態を制御可能であることから、FA-M-β-CyDは静脈内投与後もDOXと安定な複合体維持し、血中を循環する可能性が示唆された。さらに、ヒト口腔がん細胞由来KB細胞(FR高発現)に対して、DOX単独よりもDOX/FA-M-β-CyD複合体は優れた殺細胞効果を示した。また、DOX/FA-M-β-CyD複合体のKB細胞における殺細胞効果は、FR競合阻害剤である葉酸の添加により、有意に抑制されることが明らかとなった。これらの結果より、FA-M-β-CyDはFR高発現細胞選択的な抗がん剤キャリアとして有用である可能性が示唆された。今後、in vivo抗腫瘍効果を検討する必要がある。また、更なる包接能の向上および腫瘍細胞選択的の向上を企図して、葉酸を多分岐したM-β-CyDの調製を行う必要がある。一般に薬物とCyDとの安定度定数が10の4乗10の5乗以上あれば、血中でも安定な複合体を維持し、体内動態を制御可能であることから、FA-M-β-CyDは静脈内投与後もDOXと安定な複合体維持し、血中を循環する可能性が示唆された。

さらに、抗癌剤ドキソルビシン(DOX)をFA-M-β-CyDに包接または結合させることにより、腫瘍細胞選択的抗癌剤デリバリー能を付与させる。本年度は、葉酸多分岐修飾M-β-CyD合成の前段階として、葉酸を1置換したFA-M-β-CyDを調製し、そのDOX包接能、FR発現癌細胞選択的な殺細胞効果について検討した。FA-M-β-CyDとDOXの相互作用を蛍光スペクトル法により検討し、Scottの式から安定度定数を算出したところ、約3.0x10の5乗と極めて高い値が得られた。一般に薬物とCyDとの安定度定数が10の4乗10の5乗以上あれば、血中でも安定な複合体を維持し、体内動態を制御可能であることから、FA-M-β-CyDは静脈内投与後もDOXと安定な複合体維持し、血中を循環する可能性が示唆された。さらに、ヒト口腔がん細胞由来KB細胞(FR高発現)に対して、DOX単独よりもDOX/FA-M-β-CyD複合体は優れた殺細胞効果を示した。また、DOX/FA-M-β-CyD複合体のKB細胞における殺細胞効果は、FR競合阻害剤である葉酸の添加により、有意に抑制されることが明らかとなった。これらの結果より、FA-M-β-CyDはFR高発現細胞選択的な抗がん剤キャリアとして有用である可能性が示唆された。今後、in vivo抗腫瘍効果を検討する必要がある。また、更なる包接能の向上および腫瘍細胞選択的の向上を企図して、葉酸を多分岐したM-β-CyDの調製を行う必要がある。本研究では、腫瘍細胞選択的な細胞障害性を有する抗癌剤およびキャリアを構築するために、メチル-β-シクロデキストリン(M-β-CyD)に癌標的リガンドである葉酸(FA)を修飾したFAn-M-β-CyDを調製した。種々検討した結果、FA1-M-β-CyDは、優れた殺細胞効果およびオートファジー誘導能を有することが明らかとなった。さらに、FA1-M-β-CyDは抗癌剤ドキソルビシン(DOX)と安定な複合体を形成し、癌細胞内に取り込まれた後、DOXの殺細胞効果を増強させることが示唆された。今年度は申請課題の中間年度にあたり、M-β-CyDに葉酸を一個導入したFA-M-β-CyDを調製し、DOXとの相互作用およびin vitro殺細胞効果に関する検討を行った。得られた結果は概ね期待通りであった。医歯薬学葉酸を多分岐したM-β-CyD (FAn-M-β-CyD)を調製し、FAn-M-β-CyDの溶解性、安定性などの物理化学的性質を評価する。溶液中におけるFRとFAn-M-β-CyDの会合定数を表面プラズモン共鳴装置(SPR)を用いて定量する。FR高発現細胞株であるKB細胞およびFR非発現細胞株であるA549細胞を用いて、FAn-M-β-CyDがFR発現細胞選択的に取込まれることを確認する。また、KB細胞の脂質マイクロドメインに及ぼすFAn-M-β-CyDの影響を明らかにするため、コレステロールやリン脂質などの細胞膜脂質成分の漏出を調べる。これらの結果をもとに、最適な葉酸導入数および構造を決定する予定である。今年度は申請課題の開始年度にあたり、葉酸多分岐修飾M-β-CyDの調製の第一段階として、M-β-CyD葉酸を一個導入したFA-M-β-CyDを調製し、DOXとの相互作用およびin vitro殺細胞効果に関する検討を行った。得られた結果は概ね期待通りであり、論文化することが出来た。