hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
波・流れによる混合粒径底質の移動機構の解明に基づく砂礫海岸モデルの構築

そこで,加速度非対称波形を用いた詳細な実験を行い,砕波帯にも適用可能な漂砂量モデルを構築した.また,砕波帯においては,波により発生する戻り流れの影響も強く受けるため,沖向きの定常流が波に加わった条件についても詳細に検討した.また,漂砂量モデルを現地海岸に適用する際には,砕波点の決定が重要な要素になるため,多方向不規則波における砕波点の決定法についても平面水槽における実験を行い,現実的な決定法を提案した.本年度はさらに,構築した漂砂量モデルの実海岸への適用性についても検討を開始した.混合粒径底質が多く見られる河口周辺海岸に焦点をあて,波や流れの特性を把握するとともに,表層底質の分布状況を調査し,室内実験で得られた混合粒径底質の移動機構を踏まえて,土砂移動過程の変遷を物理的に解釈した.具体的な海岸として利根川河口の波崎海岸と鮫川河口の勿来海岸を調査対象とし,河川上流域を含む多数の地点で表層堆積物を採取した.堆積過程の変遷を明らかにするため,可能な地点では柱状コア試料を採取して,分析に用いた.自然放射線測定による年代推定,粒径分析および鉱物分析を行うことにより,それぞれの海岸ではさまざまな起源をもつ異粒径底質が混合して海岸が形成されており,その混合には流域の開発などの人為的改変の影響が強く影響していることが確認された.現有の任意波形振動流装置で観測部分に細砂と粗砂をさまざまな割合で混合した底質を敷き詰め,振動流作用下での砂粒子の移動機構を測定した。昨年度までの実験で,現実的な条件のもとでの実験データを取得するためには観測部の長さを延長する必要があることが確認されたため,装置を改造して観測部分を約2m延長し,流速,浮遊砂濃度,漂砂量と地盤内部の粒度分布の変化を詳細に計測した。混合粒径底質を用いた海浜変形実験は,小規模な水槽では粗い粒径の底質が活発に移動する条件を作ることができないため,大型水槽での実験が不可欠となる。申請者らは,これまでに大型水槽で混合砂を用いた海浜断面変形実験を進めてきており,混合砂海浜では,砕波点付近や汀線近傍で粗粒化が進み漂砂量が減少することなどを明らかにしている。本年度は,これらのデータを再整理し,アーマリングの効果を含んだ砂輸送量算定モデルを構築した。以上のようにして構築した局所漂砂量モデルを従来から開発を継続している波・流れモデルと結合することにより混合粒径底質海岸の変形予測モデルを提案した。大型水槽による海浜変形実験では,細粗粒径底質が,互層構造となって堆積する現象が見られるが,モデルではこのような互層の発達を再現できるものであることを確認した。また,平面水槽における実験では,代表的な海岸保全施設である突堤や離岸堤を対象とした実験を実施したが,これらの構造物周辺の海浜変形も数値モデルにより精度良く再現可能であることを確認した.
巨大地震によるフィルダム堤頂部の亀裂発生メカニズムの解明

地震によってフィルダムに発生する被害形態の中で発生頻度が高いものに、堤頂部およびその周辺における堤軸方向の亀裂があるが、その発生機構十分には解明されていない。本研究では、フィルダム堤体模型を用いた遠心載荷振動実験を実施し、横断面の画像を用いた画像解析とFEM解析による分析を行ってその発生機構の解明を試みた。その結果、斜面部では上部で水平方向ひずみもしくは水平変位の差とせん断ひずみが集中して亀裂が発生し、変状の進行に伴って集中箇所と亀裂発生箇所が上側に移動すること、堤頂部では中央部にこれらの集中が発生し、亀裂に進展することがわかった。本研究は、土質材料で作製したダム模型を用いた遠心載荷振動模型実験を実施して巨大地震によるダムの変形を再現し、これを高精度の画像解析と数値解析で多面的に分析することで、フィルダム堤体の亀裂発生メカニズムおよび大規模崩壊への進展メカニズムを解明することを目的としている。平成26年度は、豊浦砂とカオリンを乾燥重量比4:1で混合した混合土(乾燥密度1.880g/cm3)を用いて作製したフィルダム堤体模型を用いて実施した遠心載荷振動模型実験の画像解析を行い、堤体内部の変位分布、振動特性、履歴の把握を行った。作用させる地震波はサイン波(1G場換算で1.5Hzで16周期)を用い、変状の進行を詳細に把握できるように、16段階(目標最大入力加速度を100(1回),200(1回),300(1回),400(1回),500(4回),600(8回)(単位は全てcm/s2))に設定した。なお、別途に一般的な数値解析手法を用いて予備的な数値解析を行い、クラック発生直前までの観測された挙動との整合性を確認した。遠心実験では、目標最大入力加速度400cm/s2段階(以後、“400cm/s2段階"と記す。他の段階も同様。)で斜め方向の亀裂が天端から少し下がった斜面上に発生し、その後、500cm/s2段階1回目で鉛直方向の亀裂が天端中央部に発生した。その後、振動を加えるに伴って斜面上の亀裂と天端中央付近の亀裂の数と深さが次第に発達した。最終加振終了までの亀裂の発達方向は発生時とほぼ同じ方向であり、スベリには進展しなかった。模型横断面を対象にした画像解析では、300cm/s2段階から水平変位の左右方向の分岐箇所が底部から堤頂部付近まで線状に繋がって発達し、堤頂部付近の分岐線は亀裂の発生箇所とほぼ一致することが確認できた。すなわち、堤頂部付近の亀裂は堤頂部付近の部分的な変形・変位によって発生するのではなく、堤体全体の変形・変位が表面部に表出したものであることを示唆している。このことは、新たな知見と言える。平成27年度は、(1)砂質系材料(相対密度95%、含水比5%の豊浦砂)で作製したフィルダム堤体模型(以後、“TS模型"と記す)の遠心載荷振動実験を対象とした横断面の画像解析、(2)堤体横断面を想定した二次元FEMの地震時挙動解析によるパラメータスタディ、を実施した。(1)の実験では最大入力加速度500cm/s2の段階で片側の斜面に表層スベリが発生したが、亀裂は目視では確認できなかった。画像解析では、水平変位±0の箇所が底部から堤頂端部までほぼ直線状に発達することを確認できた。なお、平成26年度に実施した豊浦砂とカオリンの混合土(乾燥重量比は4:1)で作製した模型(以後、“TK模型"と記す)では、同箇所は堤頂下方において屈曲して法肩下部に向けて伸展した。(2)では、TS模型とTK模型の材料パラメータの数値を最大値と最小値とし、両数値間を3段階程度に設定した数値を加えて、パラメータスタディを実施した。その結果、TK模型のような粘性系材料では堤体表面における水平変位±0の箇所が堤頂部に位置し,せん断ひずみは堤頂付近の浅い斜面を横切って発達するのに対して,TS模型のような砂質系材料では、前者は斜面中腹部に位置し、後者は斜面上部の下方の深い部分で発達した。このことは、砂質系材料は粘性系材料に比べて堤頂部に一次的な亀裂が発生し難いことを示唆している。また,横断面内の変位・ひずみ分布形状に対する堤体斜面勾配の影響は小さいこと、一次卓越周期より短周期の地震波は、変位・ひずみの極値発生箇所の多数化と分布形状の複雑化の作用を持つことが判った。平成2627年度に検討の対象とした模型実験と異なる1種類の材料を用いて遠心載荷振動模型実験を実施する予定であったが、試験装置の不具合により実施できなかった。その代替として、平成28年度に実施予定であった「地震波の特性が亀裂の発生および進展に与える影響の解明」のうち、数値解析による検討を先行して実施した。

本研究は、土質材料で作製したダム模型を用いた遠心載荷振動模型実験を実施して巨大地震によるダムの変形を再現し、これを高精度の画像解析と数値解析で多面的に分析することで、フィルダム堤体の亀裂発生メカニズムや大規模崩壊への進展メカニズムを解明することを目的としている。模型材料は、1砂質系材料(6号珪砂、相対密度95%)、2豊浦砂とカオリンの混合土(乾燥重量比は4:1、D値100%)、3自然土(笠間土、D値85%)である。実験の結果、1では、片側の斜面に表層スベリが発生したが亀裂は目視確認できなかった。2では、斜め方向亀裂が堤頂から少し下の斜面上に発生した後に鉛直方向亀裂が堤頂中央部に発生した。その後、加振に伴い両箇所で亀裂の数と深さが増大したが、スベリには進展しなかった。画像解析では、亀裂発生の前段階から、水平変位の分岐箇所(±0箇所)が底部から堤頂部付近表面まで線状に繋がって伸展することを確認できた。また、2では堤頂部付近表面の分岐線は亀裂の発生箇所とほぼ一致した。すなわち、亀裂発生は水平変位と密接な関係があり、堤頂部付近で最初に発達する亀裂は局所的な変形・変位ではなく、堤体全体の変形・変位が表面部に表出したものである可能性がある。3は2と概ね同様の挙動を示した。数値解析では、粘着力cが大きく内部摩擦角φが小さい材料とcが小さくφが大きい材料では、(a)水平変位分岐箇所と(b)せん断ひずみ発達箇所が異なる((a):前者は堤頂部、後者は斜面中腹部。(b):前者は堤頂付近の浅い斜面、後者は斜面上部の下方の深い部分)ことが判った。これらと模型実験結果から、砂質系材料と細粒分を一定程度以上有する材料では亀裂発達や堤体破壊の機構が異なるといえる。また、堤体の一次卓越周期より短周期の地震波は、変位・ひずみの極値発生箇所の多数化と分布形状の複雑化の作用を持つことが判った。地震によってフィルダムに発生する被害形態の中で発生頻度が高いものに、堤頂部およびその周辺における堤軸方向の亀裂があるが、その発生機構十分には解明されていない。本研究では、フィルダム堤体模型を用いた遠心載荷振動実験を実施し、横断面の画像を用いた画像解析とFEM解析による分析を行ってその発生機構の解明を試みた。その結果、斜面部では上部で水平方向ひずみもしくは水平変位の差とせん断ひずみが集中して亀裂が発生し、変状の進行に伴って集中箇所と亀裂発生箇所が上側に移動すること、堤頂部では中央部にこれらの集中が発生し、亀裂に進展することがわかった。数値解析による模型実験の再現について、当初は申請者らが開発した圧密解析手法を用いた解析を実施する予定であったが、一般的な解析手法による予備的な検討に留まった。平成27年度に実施できなかった遠心載荷振動模型実験(平成2627年度に検討の対象とした模型実験と異なる1種類の材料を用いた実験)に加えて、当初予定の模型実験(観測地震波を使用した実験)を実施し、画像解析と数値解析との比較等を行う。その結果と平成26年度・平成27年度の検討結果を統合的に整理・分析し、巨大地震によるフィルダム堤頂部の亀裂発生メカニズムを明らかにする。ダム工学本年度は、平成26年度に実施予定であった申請者らが開発した圧密解析手法を用いた解析を実施する。また、当初予定通りに、異なる材料の模型実験の分析とパラメータスタディを実施し、堤体材料特性による亀裂の発生メカニズムの違いを解明する。平成28年度は地震波の種類が亀裂の発生および進展に与える影響を解明する。購入した物品が想定していた価格よりも安価で済んだため。発注業務が想定金額より安価で済んだため。次年度請求額と合わせて、データ分析補助業務等の経費として使用する。次年度請求額と合わせて、模型実験等の経費として使用する。
指差し行動(ポインティング)の初期過程の解明:2原点仮説の検討

人は一般に、あたかも両眼の間にあるcyclopean eyeを原点して視方向の判断を行い、またその視方向原点よりポインティングしている手のほうへずれた原点から触運動方向の行うことが知られている。われわれは,視覚定位指差し(visually-directed pointing,以下VDP)の際に得られる角度誤差(対象の物理的方向とポインティングされた方向の差)は、これら視方向原点と触運動方向原点の位置差に依存するという2原点仮説(dual egocenter hypothesis)を検討した。VDPとは、最初に視覚刺激を観察した後、その方向を見えない手(あるいは指)などで指し示すことである。被験者は暗室下で視覚刺激及び触運動刺激の方向判断を行った。われわれは、視覚方向原点と触覚方向原点を計算し、仮説の予測を調べた。その結果、得られた結果は予測と比較的よく一致した。これらの結果は、VDPにおいて、視空間で表現された対象の自己中心方向は触運動空間へと"転送"されることを示唆している。人間が視覚的に方向を判断することは、両眼視方向原理としてまとめられてきた。しかし最近、従来の視方向原理では説明できない現象も報告されている。本研究の目的は、視方向原理が、どこまで拡大可能かを探ることであった。われわれはまず、視覚定位指差し(visually-directed pointing)の際の方向原点はどこにあるかという問題について研究した。われわれは、視覚定位指差しでは視覚原点が、触運動定位指差し(kinesthetically-directed pointing)では触運動原点が使われているという2原点仮説(Shimono et al. 2001)の予測を調整法で測定した。結果は、ほぼ予測どうりであったが、正中面からより遠くの対象(特に右手で左の対象)を指差しする場合に予測から逸脱した。その逸脱の方向はより、実際の対象の方向に近かった。このことは、指差し行動時も位置恒常性が働いていることを示唆している。本結果は2009年度のECVPで発表予定である。次にわれわれは、他者がある対象を指差しているとき、視方向の概念が適用可能かという点に関して実験を行った。被験者は実験者が指差した対象の位置を答えた。われわれは被験者の反応から、被験者が暗黙裡に仮定しているだろう方向原点位置と実験者の実際の方向原点位置を推定した。その結果、それらの位置は非常に近かった。このことは、被験者が実験者の原点位置を何らかの方法で斟酌している可能性を示唆している。この結果は、日本心理学会で発表した。われわれはまた、両眼色知覚や、生態学的運動知覚に関する研究を行い。それぞれ、Vision Research誌、日本基礎心理学会で発表した。われわれは,視覚定位指差し(visually-directed pointing,以下VDP)の際の方向原点はどこにあるかという問題について研究した。VDPとは、最初に視覚刺激を観察した後、その方向あるいはその位置を見えない手(あるいは指)などで指し示すことである。この際、手や指の方向、あるいは位置に関する視覚情報のフィードバックはない。われわれの研究は、Howardらの提案した2重原点仮説-VDPにおいては、視覚方向原点と触覚方向原点が使われ、その位置は互いに異なるという仮説-は不十分であり、「知覚系は方向知覚において物理変数ではなく知覚変数を利用する」(Gogel,1990)という考えを用いて修正すべきであることを示唆した。言い換えれば、われわれの研究結果は、VDPにおいて、刺激の絶対視方向は視空間において視方向原点から判断された後、触覚空間における触覚原点に"移動"されることを示唆した。本研究結果は2009年度のECVPで発表され、現在論文をPerceptionに投稿、改訂中である。次にわれわれは、2重原点仮説の予測について追加実験を行った。その結果、物理的には同じ位置にある視覚刺激と触覚刺激のそれぞれの絶対視方向は必ずしも一致しなかった。この不一致はわれわれの修正2重原点仮説の予測と一致した。われわれは、この結果を本年度に行われるAPCVにおいて発表予定である。われわれは、さらに視覚系の特性に関する研究-振動画像観察中の視覚的注意や両眼立体視を中心とした3D知覚に関する研究-を行い、日本航海学会誌、Vision誌、SD&2010A、3Dフォーラム、日本視覚学会、日本基礎心理学会で発表した。

われわれは昨年に引き続き,visually-directed pointing(以下VDP)の際に観察される実際の刺激の方向と被験者が指さした方向の誤差を説明する2原点仮説について調べた。VDPとは、最初に視覚刺激を観察した後、その方向あるいはその位置を見えない手(あるいは指)などで指し示すことである。2原点仮説では、VDPにおいては、視覚方向原点と触覚方向原点が使われ、その位置は互いに異なると仮定している。本仮説によれば,たとえば正中面上に置かれた視覚刺激(光点)が,それが消失した後右手でその対象を触れた場合と,右手で正中面上に置かれた触運動刺激(金属ロッド)を触れた後に視覚刺激を観察する場合,視覚刺激と触運動刺激が物理的に同じであっても,見かけの方向は異なるはずである.22年度の実験ではこの仮説を調べ、ほぼ予測と一致する結果を得、結果はAPCVで発表された。さらに本年度は、Perception誌のエディターより示唆された実験(VDPだけではなくvisually directed reachingでも2原点仮説の予測は成立するかについて調べる実験)を行い、ほぼ予測通りの結果を得た.本結果を含め、これまでの成果はPerception誌に再投稿中である。われわれはさらに視覚系の特性に関する研究-両眼立体視を中心とした3D知覚に関する研究一を行い、IEEE誌、ECVP,APCV、映像情報メディア学会にて発表を行った。
鼻アレルギーの鼻粘膜上皮における黄色ブドウ球菌の定着メカニズム

OVAに感作した鼻アレルギー感作マウスを作成し、鼻腔に10^6CFU/mlの黄色ブドウ球菌懸濁液を接種して、経時的に鼻腔の黄色ブドウ球菌の定着率をOVAに感作していないコントロールマウスと比較した。本年度では改良した鼻アレルギー感作マウスで行った。また黄色ブドウ球菌(MRSAを含む)の菌調整を行い、点鼻および菌回収を気管から鼻咽喉へ洗浄し菌付着を検討した。鼻内に定着した黄色ブドウ球菌はコントロールマウスよりアレルギー感作マウスで多い傾向にあった。現在鼻腔に黄色ブドウ球菌を保有していない鼻アレルギー感作マウスの鼻粘膜より上皮細胞を分離し、10^8CFU/mlの黄色ブドウ球菌を混合してCO_2インキュベーターで経時的に培養後、洗浄してグラム染色し、コントロールマウスと菌の接着数を比較検討した。我々は以前、代表的な鼻腔常在菌でありまた病原性のある黄色ブドウ球菌(以下、黄ブ菌と略)に着目して、鼻アレルギー患者とコントロール群(鼻アレルギーのない健常人)で鼻腔の黄ブ菌保有率を比較し、鼻アレルギー患者で有意に高いことを報告したが、動物実験にて同様な結果が出るかを確認する。細菌感染成立には宿主細胞表面への細菌の接着が第一段階であり、そのため細菌の接着因子に関する研究が多く行われている。黄ブ菌が鼻腔に定着する機序については細菌側と宿主側因子から解析がおこなわれており、黄ブ菌はフィプロネクチンレセプターやラミニンレセプターがあると報告されている。しかしながら鼻アレルギーの鼻粘膜においてなぜ黄ブ菌が高率に定着するかに関する報告はない。本研究による基礎的検討は重要であり、黄ブ菌の定着機構が明らかになれば、臨床面において将来的には黄ブ菌の新たな感染予防手段となる可能性が多いに予想され、具体的には鼻腔MRSAの除菌法やワクチン療法の開発の進歩が期待されると考えられる。まずコントロールマウスにおける鼻腔内の黄色ブドウ球菌の定着性をみるため、10^9CFU/mlの臨床分離された黄色ブドウ球菌(メチシリン感受性及び耐性株)を20μl点鼻して経時的鼻内定着率を検討した。鼻洗浄液による結果は2日目より10^<35>CFU/mlに減少し、その後2週間まで漸減する結果となった。アレルギー群としてはOVAに感作した鼻アレルギー感作マウスを作成した。現在、鼻腔内の菌の定着についてはコントロールと同様な実験系を予定している。また宿主側の要因として乳幼児における鼻内黄色ブドウ球菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌の定着率を鼻アレルギーの有無において検討ており、年齢間で定着率が異なることを見いだした。今後はそれぞれの菌種、株間で定着率に差が出るかを検討する予定である。17年度は上記研究を継続とともに、鼻粘膜局所において黄色ブドウ球菌の定着率を検討予定である。細菌感染成立には宿主細胞表面への細菌の接着が第一段階であり、そのため細菌の接着因子に関する研究が多く行われているが、黄色ブドウ球菌が鼻腔に定着する機序については不明な点が多い。本研究による基礎的検討は重要であり、黄色ブドウ球菌の定着機構が明らかになれば、臨床面において将来的には黄色ブドウ球菌の新たな感染予防手段が解明される可能性が多い。具体的には鼻腔MRSAの除菌法やワクチン療法の開発の進歩が期待されると考えられる。また上気道炎の黄色ブドウ球菌以外の他菌種も含めた感染治療戦略となると考えている。OVAに感作した鼻アレルギー感作マウスを作成し、鼻腔に10^6CFU/mlの臨床分離された様々な黄色ブドウ球菌懸濁液を接種して、1ヶ月後に鼻腔の黄色ブドウ球菌の定着率をOVAに感作していないコントロールマウスと比較する。本年度では鼻アレルギー感作マウスを完成させた。また臨床分離された黄色ブドウ球菌(MRSAを含む)の菌調整を行った。そして鼻腔接種経路および菌回収手技を確立した。現在鼻腔に黄色ブドウ球菌を保有していない鼻アレルギー感作マウスの鼻粘膜より上皮細胞を分離し、10^8CFU/mlの黄色ブドウ球菌を混合してCO_2インキュベーターで経時的に培養後、洗浄してグラム染色し、コントロールマウスと菌の接着数を比較検討中である。黄ブ菌が鼻腔に定着する機序については細菌側と宿主側因子から解析がおこなわれており、黄ブ菌はフィブロネクチンレセプターやラミニンレセプターがあると報告されている。

OVAに感作した鼻アレルギー感作マウスを作成し、鼻腔に10^6CFU/mlの黄色ブドウ球菌懸濁液を接種して、経時的に鼻腔の黄色ブドウ球菌の定着率をOVAに感作していないコントロールマウスと比較した。本年度では改良した鼻アレルギー感作マウスで行った。また黄色ブドウ球菌(MRSAを含む)の菌調整を行い、点鼻および菌回収を気管から鼻咽喉へ洗浄し菌付着を検討した。鼻内に定着した黄色ブドウ球菌はコントロールマウスよりアレルギー感作マウスで多い傾向にあった。現在鼻腔に黄色ブドウ球菌を保有していない鼻アレルギー感作マウスの鼻粘膜より上皮細胞を分離し、10^8CFU/mlの黄色ブドウ球菌を混合してCO_2インキュベーターで経時的に培養後、洗浄してグラム染色し、コントロールマウスと菌の接着数を比較検討した。我々は以前、代表的な鼻腔常在菌でありまた病原性のある黄色ブドウ球菌(以下、黄ブ菌と略)に着目して、鼻アレルギー患者とコントロール群(鼻アレルギーのない健常人)で鼻腔の黄ブ菌保有率を比較し、鼻アレルギー患者で有意に高いことを報告したが、動物実験にて同様な結果が出るかを確認する。細菌感染成立には宿主細胞表面への細菌の接着が第一段階であり、そのため細菌の接着因子に関する研究が多く行われている。黄ブ菌が鼻腔に定着する機序については細菌側と宿主側因子から解析がおこなわれており、黄ブ菌はフィプロネクチンレセプターやラミニンレセプターがあると報告されている。しかしながら鼻アレルギーの鼻粘膜においてなぜ黄ブ菌が高率に定着するかに関する報告はない。本研究による基礎的検討は重要であり、黄ブ菌の定着機構が明らかになれば、臨床面において将来的には黄ブ菌の新たな感染予防手段となる可能性が多いに予想され、具体的には鼻腔MRSAの除菌法やワクチン療法の開発の進歩が期待されると考えられる。
海綿Mycale sp.におけるmycalolide類の真の生産生物の特定および培養

海綿Mycale sp.に含まれるミカロライド類について,以下の3項目について調べた。1.抗体の調製:ミカロライドBの側鎖のN-メチルアミドを加水分解で除去しアルデヒドとした後に還元的にBSAと結合した複合体を抗原として用いて、ウサギを用いてミカロライドBに対する抗体を作った。2.ミカロライドBの組織分布の観察:海綿の切片を上記抗体を用いて免疫染色し観察しミカロライドBの組織分布を調べたが、標本が海綿の輸送中に悪化しており、よい切片を調製することができなかった。3.五ヶ所湾産のMycale sp.から3種の新規ミカロライド類を得た。それらの化学構造は各種スペクトルデータの解析から、30-hydroxymycalolide A、32-hydroxymycalolide A、および38-hydroxymycalolide Bと決定した。いずれも、既存のミカロライド類より高極性であった。また、種々の化学変換を検討した結果、NaBH4で還元した後に鹸化処理を施すとすべてのミカロライド類から同一物質が導かれたので、全ミカロライド系化合物の立体化学の関連づけを行うことができた。五ヶ所湾において海綿Mycale sp.を採集し、その中に存在するミカロライド類の同定を行った。その結果、1997年夏期に採集したものに含まれるミカロライド類のなかではミカロライドCが主成分で、ついでミカロライドBが多く存在することが判明した。従来、ミカロライドBが本海綿の主成分であったことを考慮すると、ミカロライド類の生合成パターンは変化しやすいという知見を得た。つづいて、フォークナ-らの方法を参考にして、海綿細胞の分画を行った。まず、採集した海綿をフォルマリン含有海水で処理し、細胞を固定した。ついで、海綿組織をジューサ-にかけ、海綿細胞を解離させた。得られた細胞浮遊物を、段階的遠心分離あるいはパーコール密度勾配遠心分離を用いて分画した。得られた画分を染色後光学顕微鏡で観察したところ、細胞分画実験は成功し細胞の大きさにしたがって、分画されていることがわかった。そこで、各画分を酢酸エチルで抽出後、薄層クロマトグラフィーで分析しミカロライド含量を調べた。予想に反して、どの画分にもミカロライドは検出されなかった。フォルマリンによりミカロライドが分解した可能性を考え、ミカロライドをフォルマリンの存在下海水中に放置したが、変化は見られなかった。しかし、ミカロライドが含まれている海綿をフォルマリン含有海水中に放置するとミカロライドが抽出されなくなることから、海綿の固定にフォルマリン海水を使用できないという知見が得られた。
悪性神経膠腫に対する複合的シグナル阻害剤による新規治療法の開発

悪性神経膠腫における腫瘍特異的遺伝子異常は腫瘍細胞の発生・悪性化・治療抵抗性に関わる、変異シグナルを腫瘍細胞内に伝達するため、その阻害と薬剤の併用による治療効果の増強化を試みた。ヒト神経膠腫細胞株での遺伝子異常のプロファイルを検出し、高頻度にみられる主要なシグナル異常としてPDGFRとEGFRを標的とした阻害を行い、細胞内下流のシグナル低下、増殖の抑制、造腫瘍性の減少を検証した。悪性gliomaにおける遺伝子異常の解析が進む中で、細胞増殖亢進・細胞死抑制など悪性腫瘍としての基盤をなす生物学的特徴に直接的に関与する因子が明らかとなってきた。腫瘍細胞では増殖・生存のためにそのような促進因子への依存度が増大すると考えられることから(pathway addiction)、これらの因子を新規標的として阻害する分子標的治療が、注目されている。特に細胞内のシグナル伝達を亢進させる機能を発揮するEGFR遺伝子の遺伝子増幅や発現亢進は膠芽腫を中心に悪性gliomaで高頻度に検出され、そのtyrosine kinase domainを標的とする小分子阻害剤が既に臨床試験で試みられている。しかしシグナル下流での遺伝子異常(PTEN,Akt,mTORなど)がその効果を減衰する作用を呈し、複合阻害のストラテジーが重要と考えられてきた。我々は13種ものヒトglioma細胞株を用いて、これら重要なシグナル伝達系分子の発現をWestern blot法にて確認した。これらの機能を抑制する特異的阻害剤であるgefitinib,AG1478,LY294002,rapamycinなどを用いて、分子標的治療単独での効果をMTTアッセイで評価した。これらの治療により、標的分子のリン酸化は減少し、生存シグナルの減弱化に伴い、細胞死を誘導するTRAlL,temozolomide,cisplatinなどの抗腫瘍治療薬との併用効果を現在検討中である。悪性gliomaにおいては腫瘍化に関わる遺伝子異常の中で,細胞増殖亢進・細胞死抑制など悪性腫瘍としての生物学的特徴に直接的に関与する因子が明らかとなってきた.そのため腫瘍細胞ではこのような因子への増殖・生存のための依存度が増大すると考えられ(pathway addiction),これらの因子を新規標的として阻害する分子標的治療が精力的に研究されている.EGFR遺伝子は, gliomaでの異常が高悪性度の膠芽腫主体に高頻度で認められ,細胞内のシグナル伝達を亢進させる機能が解析されてきた.EGFRのtyrosine kinase機能を阻害する分指標的治療は,gliomaに対する新規治療の根幹をなす可能性が期待される.われわれは,EGFRからのシグナル伝達の下流に位置する重要な因子の一つであるPI3K及びmTOR(いずれもAktを介するシグナル経路をなす)を標的とするLY294002やrapamycinによるヒトglioma細胞治療と,抗腫瘍剤治療の併用効果をMTTアッセイにて検討した.同時治療では,各単独治療に比べ十分な併用効果がこれまでのところ認められていない.まだ治療濃度・スケジュールが最適化されていない可能性,使用した細胞株で本シグナル経路が中心的な活性ではない可能性,EGFRからのシグナルが他の経路(Ras/MAPK経路など)へ主とし伝達されている可能性などが考えられ,詳細な検討を行っている.また,EGFRに対するヒトモノクローナル抗体(nimotuzumab)を使用し,temozolomideとの併用療法をマウスモデルで施行中であり,併用による抗腫瘍効果の増強が認められている.今後更に細胞死を誘導するTRAILなどの抗腫瘍治療薬との併用効果も検討する予定である.悪性神経膠腫(glioma)では、腫瘍細胞に特異的に生じている遺伝子異常が腫瘍の悪性化、治療抵抗性に関わる重要な因子であり、特に細胞増殖亢進・細胞死抑制などに直接的・間接的に関与する遺伝子異常は、これまでの放射線治療や抗癌剤による化学療法に対する低反応性に高度に寄与する可能性が考えられている。これらの因子を新規標的として阻害する分子標的治療は、悪性神経膠腫のような治療抵抗性悪性腫瘍において、予後改善を目指す重要な研究課題である。悪性神経膠腫では、細胞増殖シグナルを発するEGFR遺伝子が高頻度で異常であり、EGFRを阻害する分子標的治療が合理的なアプローチとして期待されている。今回、EGFRに対するヒト型モノクローナル抗体であるnimotuzumabを使用し、EGFRを発現しているヒトglioma細胞を治療した。Nimotuzumabにより、glioma細胞内のEGFRのチロシンリン酸化は阻害されたが、EGFR阻害作用を持つ低分子阻害剤のAG1478と比較するとややEGFRリン酸化阻害作用は低affinityでの効果であった。悪性神経膠腫では、野生型EGFRの遺伝子増幅と高発現に加え、高頻度で細胞外ドメインの欠失を伴うEGFRvIII変異蛋白の発現が認められている。野生型EGFRとvIIIをそれぞれ高発現している細胞株を用いて、nimotuzumab治療と標準治療薬であるtemozolomide (TMZ)を併用し、ヌードマウス造腫瘍モデルを使用して単剤および併用治療の効果を検討した。

その結果、EGFRを高発現している細胞株においてより高度のnimotuzumab+TMZ併用効果が認められ、腫瘍特異的遺伝子異常の標的治療と抗癌剤の併用療法によるglioma治療増感効果が示唆された。更に、gliomaで高頻度に異常が指摘されているPDGFRに対する阻害剤(STI571)を用いた併用阻害治療も併せて検討中である。
分子修飾による免疫抑制剤の効力増強

臓器移植後に使用されているCyclosporin A(CyA)やtacrolimus(FK506)はインターロイキン2(IL-2)の産生阻害によるhelper T cellの活性化の阻害というユニークな薬理作用機構による免疫抑制剤である。しかし、投与量に依存して腎毒性、肝毒性、中枢神経毒性などの副作用が臨床上問題となっている。また、CyAおよびFK506の物理化学的性質が、極めて脂溶性に富み、水に不溶性であるため、使用する剤型が制限されている。さらに、医療コストが高いなど様々な問題が生じている。そのため、必要最小限の免疫抑制剤の投与量で十分な免疫抑制効果を発揮し、かつ副作用を軽減するような剤形を開発する必要に迫られている。我々はCyAの標的細胞であるリンパ系細胞への送達を目的として各種のリポゾームを調製し、in vitroおよびin vivoの系において評価を行った。卵黄phosphatidylcholineに対しCyAを添加してリポゾームを調製し、さらに生体粘着性ポリマーであるCarbopol溶液にてリポゾームの表面のコーティングを行った。先ず、CyAの体内動態におよぼす影響では、CyA溶液に対しリポゾーム化、さらにCarbopolコーティング化により脾臓、肝臓等のリンパ系細胞の多く存在する臓器へのCyA分布に改善がみとめられた。次にラット異所性心移植モデル実験系において、移植心の生着日数を調べることにより、これらの製剤の有効性を薬効薬理学的に評価した。コントロール群の移植心の生着日数は約6.4日であったのに対し、CyA投与量が10mg/kgではリポゾームおよびコーティングリポゾームでは各々14.2日あるいは18.8日と有意な生着延長が認められ、リンパ系臓器への免疫抑制剤の分布増大によりCyAの効果増強が可能となることが明らかとなった。強力な免疫抑制剤であるシクロスポリンAをとり上げ、その分子修飾体の調製を行った。1.シクロスポリンAの胸管リンパ管付着埋込剤の調製シクロスポリンA3mgに対し生体分解性ポリマーであるポリ乳酸30mgおよびポリ乳酸ポリグリコール酸共重合体30mgを加え、塩化メチレン2mlを用いて溶解した。溶解状態でテフロン性の鋳型に流し込み最終的に3mm(外径)×3cm(長さ)の埋込剤に成形した。シクロスポリンA、ポリ乳酸およびポリ乳酸ポリグリコール酸共重合体の比率を変えて同様に埋込剤を調製した。さらに、この他に非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を545mg添加した埋込剤を調製した。2.シクロスポリンAのマイクロスフェア製剤の調製シクロスポリンA60mgに対しポリ乳酸600mgを加え、塩化メチレン15mlにて溶解した。この溶液30mlを0.5%のポリビニルアルコール溶液中にて分散させた後、40°Cにて一晩攪拌することによりシクロスポリンA含有マイクロスフェアを調製した。3.シクロスポリンAのリポソーム製剤の調製シクロスポリンAと物性上極めて類似の性質を示すスダンブルーBを用いてリポソーム製剤の調製を試みた。スタンブルーB10mg、卵黄リン脂質158mg、コレステロール32mgを塩化メチレン:メタノール混液に溶解し、凍結乾燥法にてリポソームを調製した。本法を用いることによりスダンブルーBのリポソームへのトラップ率を80%台にまで高めることが可能となった。1.シクロスポリンA(CyA)に類似の物理化学的性質を有するモデル薬物ズダンブラックSBを用いて各種の修飾

リポゾームを調製し、ラットにおける体内動態を調べた。卵黄リン脂質およびSBからなるマルチラメラリポゾームを凍結乾燥法により調製した後、リンパ移行性を付与する目的でβ-glucanの多糖や生体粘着性ポリマーを用いて修飾を行った。ラットの頚静脈よりインフュージョンポンプを用いて定速注入により投与を行った。注入終了時に全血採血するとともに、肝臓、腎臓、心臓、脾臓を採取し、各臓器へのSBの移行性について検討した。多糖修飾リポゾームではリンパ系細胞の多く分布する臓器へのSBの移行に改善はみとめられなかったが、Carbopolを用いて修飾を施した生体粘着性リポゾームにおいては、肝臓、脾臓へのSBの分布が上昇するとともに、腎臓への移行性に低下がみとめられた。2.生体粘着性リポゾームによるシクロスポリンA(CyA)のリンパ移行性の改善SBを用いる実験結果に基づきリンパ指向性を有するリポゾーム製剤を調製し、CyAを封入した。ラットを用いて体内動態を検討したところ、肝臓および脾臓へのターゲッティングがみとめられるとともに、循環血流中における滞留性にも改善がみとめられた。シクロスポリンA(CyA)の分子修飾体であるリポソームおよび各種の生体接着性ポリマーでコーティングを施したリポソームにCyAをトラップさせた製剤についての体内薬物動態ならびに薬効薬理学的な評価を行った。1)CyAの分子修飾体製剤からのCyAの脾臓及び肝臓へのターゲッティングの評価卵黄phosphatidylcholineに対しCyAならびにCyAのモデル色素であるズダンブラックSBを添加してリポゾームを先ず調製した。さらに生体粘着性ポリマーとして生体由来のアルギン酸ナトリウムおよびβ-1,3-glucanまた合成物であるCarbopol溶液にてリポゾームの表面のコーティングを行った。CyAおよびSBの体内動態におよぼす影響では、溶液に対し、リポゾーム化、さらにCarbopolコーティング化により脾臓、肝臓等のリンパ系細胞の多く存在する臓器へのCyAの分布に改善がみとめられた。2)ラット異所性心移植モデル実験系における生体接着性ポリマーコーティングリポソーム化CyAの有効性に関する評価ドナーにLewisラットを、レシピエントにFischerラットを用いて異所性心移植を行い,移植心の生着日数を調べることにより、これらの製剤の有効性を薬効薬理学的に評価した。コントロール群の移植心の生着日数は約6.4日であったのに対し、CyA投与量が10mg/kgではリポゾームおよびコーティングリポゾームでは各々14.2日あるいは18.8日と有意な生着延長が認められ、リンパ系臓器への免疫抑制剤の分布増大によりCyAの効果増強が可能となることが明らかとなった。
立体構造情報に基づいた網羅的タンパク質間相互作用予測システムの開発

タンパク質の生体内相互作用ネットワークは,病因の理解や創薬ターゲット決定に重要であるが,大規模ネットワークを実験的に導くことは多大なコストを要するため,計算機によって大規模なネットワークを予測する技術が求められている.本研究は公共データベースに登録されたタンパク質の立体構造情報を利用して,複合体形成を擬似的に行うタンパク質ドッキング計算によってタンパク質の相互作用の有無を高速に予測することを目標としており,本年度は提案した新規手法の大規模並列実装や, GPUアクセラレータ上での実装による大幅な高速化を行った.「京」やTSUBAMEといった超並列計算機を効率的に利用するための, MPIとOpenMPライブラリを併用したハイブリッド並列化や,タンパク質の前処理や回転計算をGPU上で計算させることでCPU-GPU間のデータ転送コストの削減などを行い,東工大TSUBAME2.5システム400ノードの計算機環境において, 100万件規模のタンパク質間相互作用予測計算をおよそ1日で完了できるようになった.さらに,当該予測システムは単体の複合体構造情報のみを用いるものであるが,既存の複合体構造情報を併用することで精度,特に選択度を向上させることのできる手法を提案した.これらはヒトアポトーシスパスウェイ中のタンパク質群(57種)に適用し,未知の相互作用の検出を試みた.提案手法によって検出された未知の相互作用の例としてカスパーゼ-3とカスパーゼ-7という2つのタンパク質の相互作用を挙げ,予測された複合体構造などに基づいて検証を行った.(抄録なし)タンパク質の生体内相互作用ネットワークは,病因の理解や創薬ターゲット決定に重要であるが,大規模ネットワークを実験的に導くことは多大なコストを要する.そのため,計算機によって大規模なネットワークを予測する技術が求められている.本研究は公共データベースに登録されたタンパク質の立体構造情報を利用して,複合体形成を擬似的に行うタンパク質ドッキング計算によってタンパク質の相互作用の有無を高速に予測することを目標としており,本年度は相互作用予測精度の向上のためにタンパク質の柔軟性を表現する手法を開発した.具体的には,対象の2つのタンパク質に対して,基準振動解析によって低振動モードの構造変化を加えたタンパク質構造を多数用意し,その構造群同士の総当たりの組み合わせでタンパク質ドッキング計算を行うというものであり,これによって通常計算機上では剛体として取り扱われるタンパク質構造の柔軟性を擬似的に表現することができ,より生体内に近い環境での相互作用予測が可能となった.また,RNA結合タンパク質やRNA触媒の重要性が近年明らかになりつつある現状を鑑み,RNA原子の物理化学的パラメータを導入することでRNAも扱えるように予測システムを拡張した.開発したタンパク質-RNA間相互作用予測システムを78個のRNA結合タンパク質構造を用いたベンチマークデータに適用し,タンパク質同士の相互作用予測と同程度の性能で予測が行えることを確認した.タンパク質の生体内相互作用ネットワークは,病因の理解や創薬ターゲット決定に重要であるが,大規模ネットワークを実験的に導くことは多大なコストを要するため,計算機によって大規模なネットワークを予測する技術が求められている.本研究は公共データベースに登録されたタンパク質の立体構造情報を利用して,複合体形成を擬似的に行うタンパク質ドッキング計算によってタンパク質の相互作用の有無を高速に予測することを目標としており,本年度は相互作用予測精度の向上のための新たな数理モデルを提案した.具体的には,粗視化されたタンパク質構造において,形状相補性と静電的相互作用,疎水性相互作用の3つの効果を取り込んだエネルギースコア計算モデルを開発した.この計算モデルは,従来の類似のモデルに比べ,Averaged Atomic Contact Energyと呼ばれる非ペアワイズ型の統計ポテンシャルを用いることで相関関数の計算を大幅に削減し,これにより計算の高速性を維持しつつタンパク質ドッキング計算の精度を向上させることに成功した.また,当該予測システムを細菌走化性パスウェイ中のタンパク質群(13種)と,ヒトアポトーシスパスウェイ中のタンパク質群(57種)に適用し,その精度を確認した.アポトーシスパスウェイについては,既知複合体立体構造を雛型として用いる手法とも結果を比較し,予測内容の性質を検討した.アポトーシスパスウェイはガンや神経変性疾患などの各種疾病に関わっており,本研究による予測結果を活用することは,それら疾病への理解を促進させるものと考える.タンパク質の生体内相互作用ネットワークは,病因の理解や創薬ターゲット決定に重要であるが,大規模ネットワークを実験的に導くことは多大なコストを要するため,計算機によって大規模なネットワークを予測する技術が求められている.本研究は公共データベースに登録されたタンパク質の立体構造情報を利用して,複合体形成を擬似的に行うタンパク質ドッキング計算によってタンパク質の相互作用の有無を高速に予測することを目標としており,本年度は提案した新規手法の大規模並列実装や, GPUアクセラレータ上での実装による大幅な高速化を行った.「京」やTSUBAMEといった超並列計算機を効率的に利用するための, MPIとOpenMPライブラリを併用したハイブリッド並列化や,タンパク質の前処理や回転計算をGPU上で計算させることでCPU-GPU間のデータ転送コストの削減などを行い,東工大TSUBAME2.5システム400ノードの計算機環境において, 100万件規模のタンパク質間相互作用予測計算をおよそ1日で完了できるようになった.さらに,当該予測システムは単体の複合体構造情報のみを用いるものであるが,既存の複合体構造情報を併用することで精度,特に選択度を向上させることのできる手法を提案した.これらはヒトアポトーシスパスウェイ中のタンパク質群(57種)に適用し,未知の相互作用の検出を試みた.提案手法によって検出された未知の相互作用の例としてカスパーゼ-3とカスパーゼ-7という2つのタンパク質の相互作用を挙げ,予測された複合体構造などに基づいて検証を行った.

タンパク質構造の柔軟性を考慮することで,想定していた通り相互作用予測の精度が向上することが分かり,その結果に基づくシステムの構築が可能であることを確認できた一方で,偽陽性構造に対する新たな問題も浮上した.しかし,その解決方策も本年度中にある程度検討することができ,次年度以降に問題を解決することができるもの思われる,よって研究はおおむね順調に進展しているものと考える.初年度での課題であった相互作用予測の精度について,新たな計算モデルの提案により計算時間の増加を伴うことなく精度向上を実現することができ,今後の研究計画において様々な実問題への応用可能性が広がった.その一例として本年度では新たに細胞死に関わるパスウェイへの適用を実施した.今後さまざまなパスウェイへの応用が容易に行える環境が整い,研究はおおむね順調に進展しているものと評価する.タンパク質間相互作用予測の精度向上に伴い,実問題への応用を検討することを予定している.対象となる生物系はEGFRシグナル伝達系,β2アドレナリン受容体に関する系を検討する,EGFRシグナル伝達系については予測対象となるタンパク質ペア数が10,000,000通りを超える可能性があり,計算時間の面で問題が生じる可能性がある.これに対してはあらかじめ細胞内局在情報等を用いて真に相互作用しないと断定できるものを除くことで対応可能であると考えている.また,多対多の予測から1対1の詳細な相互作用予測を行うために,疎水性相互作用を導入した予測手法の開発も併せて行う.本研究課題は今後,タンパク質間相互作用予測のネットワーク予測への応用とその予測結果の公開が肝要であると考える.EGFRシグナル伝達パスウェイなど関連遺伝子が多く存在する大規模パスウェイに対しての予測を行い,その結果をWebから利用可能なデータベースなどの形で公開する.(抄録なし)
歯科技工士が参画する歯科訪問診療が長寿社会に貢献する

私たちは歯科技工士が歯科医師と協働する歯科訪問診療のあり方について調査,研究を行い,特に歯科技工士が積極的に参画できる義歯治療に着目した.歯科技工士は歯科医師の協力の下で,要介護高齢者の義歯使用状況と口腔機能の調査および評価に参画できることを示した.制約の多い訪問診療において質の高い義歯治療を提供する方法を考案し,さらには高齢者に適する義歯を製作する設計指針を明らかにした.私たちは歯科技工士が歯科医師と協働する歯科訪問診療のあり方について調査,研究を行い,特に歯科技工士が積極的に参画できる義歯治療に着目した.歯科技工士は歯科医師の協力の下で,要介護高齢者の義歯使用状況と口腔機能の調査および評価に参画できることを示した.制約の多い訪問診療において質の高い義歯治療を提供する方法を考案し,さらには高齢者に適する義歯を製作する設計指針を明らかにした.日本は世界有数の長寿国(平成19年の厚労省統計;平均余命が男性79.2歳、女性86.0歳)であり総人口が数年経つと減少してくるにもかかわらず後期高齢者は増加し、長寿社会が益々進行すると推定されている。そのような社会情勢を踏まえて、すべての要介護者や有病高齢者のために歯科医師の熟練度に左右されない義歯治療レベルを保つ歯科訪問診療体制が必要と考える。長寿社会、特に、団塊世代の高齢化の前に、歯科技工士が積極的に参画する義歯治療訪問診療体制を確立することが本研究の目的である。初年度の実績1.歯科技工士が参画する歯科訪問診療体制について、義歯治療を支援するための項目の明確化、訪問時の歯科技工環境と防塵・感染対策、さらには歯科技工士が歯科医師や歯科衛生士と連携する訪問診療体制を記述した文献を収集した。歯科医師や歯科衛生士が連携する訪問診療体制を説明する図書や文献に比べて、歯科技工士も参画する歯科訪問診療体制に関連する図書や文献は思いの外少ないことがわかった。2.歯科訪問診療の実態を調査する目的で、歯科医師1名と歯科技工士9名が介護老人福祉施設1ヶ所を訪問し、要介護度・口腔内状況、義歯の状態、食事状況を調査、分析した。その調査結果から義歯の重要性を確認することができたので、その詳細を学内で開催された学会で報告した。3.ポータブルラボユニットの試作に向けて搭載する機材を選定し、その一部を購入した。日本は世界有数の長寿国(平成21年の厚労省統計;平均余命が男性79.6歳、女性86.4歳)であり総人口が数年経つと減少してくるにもかかわらず後期高齢者は増加し、長寿社会が益々進行すると推定されている。そのような社会情勢を踏まえて、すべての要介護者や有病高齢者のために歯科医師の熟練度に左右されない義歯治療レベルを保つ歯科訪問診療体制が必要であると考える。平成23年度の実績1.歯科技工士が参画する歯科訪問診療体制について、義歯治療を支援するための項目の明確化、訪問時の歯科技工環境と防塵・感染対策、さらには歯科技工士が歯科医師や歯科衛生士と連携する訪問診療体制に関連性の高い資料を収集した。その結果、義歯の製作に対する新しい治療方法の提案に至った。第一は、「要介護高齢者の義歯着脱に関する補助具の製作方法」、第二は「在宅診療における効率的な義歯精密印象採得の試み」である。早急に義歯を装着して口腔機能を回復することが必要な症例が多いことに着目し、安全性を確保しつつ効率的な治療術式を、歯科技工士と協同で考案した。その詳細を国際歯科補綴会議で報告した。2.歯科訪問診療の実態を調査する目的で、歯科医師1名と歯科技工士9名が介護老人福祉施設を訪問し、要介護度・口腔内状況、義歯の状態、食事状況を調査、分析した。その調査結果から義歯の重要性を確認することができたので、その詳細を日本歯科技工学会で報告し、多くの研究者の評価を得た。日本は世界有数の長寿国であり総人口が2008年をピークに減少したものの、後期高齢者は増加して長寿社会が益々進行すると推定されている。そこで、要介護者や有病高齢者に対し、歯科医師の熟練度に左右されない義歯治療レベルを保つ歯科訪問診療をサポートするために、平成24年度は歯科技工士が積極的に参画する義歯治療および教育内容について検討した。1.要介護高齢者に適する新しい床用材料と設計方法を歯科医師と歯科技工士が共同で調査した。ポリカーボネート樹脂の非レジンアレルギー性や低吸水性等の材料学的性質に着目し、ノンメタルクラスプ義歯の設計原則を一般的な義歯と比較した。自立した高齢者に製作したノンメタルクラスプ義歯の装用感や自浄性の短期的評価で、患者の高い満足度がアンケートから得られた。義歯の支台歯および周囲組織は、レジンクラスプで被覆される環境下にあるにもかかわらず悪化しなかったので、要介護高齢者に適する義歯を製作するための設計方法が示された。2.訪問診療で義歯を製作する際に、患者と術者双方への負担が少ない術式が必要である。Silicon-Model-Systemを応用した複製義歯形態の個人トレーを用いることにより、印象・咬合採得が安全で容易に行えることと、概形印象採得を省略できる点に着目した。

歯科技工行程において、Siliconの操作精度を向上させることで口腔内での咬座印象採得が可能になった。この結果は、技術的制約の多い訪問診療にあっても、質の高い義歯治療を提供することを確認した。3.高齢化が進展する現代において、歯科技工士教育の大きな目標の一つに口腔機能の維持・向上がある。症例実習で学んだ歯科医師や歯科衛生士とのコミュニケーション、介護老人福祉施設の訪問実習から得た経験が、歯科的チームアプローチに生かされ、義歯治療が口腔機能の維持・向上に貢献する教育プログラムが確立できた。歯科技工士が積極的に参画する義歯治療訪問診療をサポートする義歯治療方法を考案できた。さらに、経験年数が異なる複数の歯科技工士が、介護老人福祉施設に入居する要介護高齢者の義歯使用状況と口腔機能の評価に積極的に参画できることを確認した。24年度が最終年度であるため、記入しない。介護老人福祉施設に入居する要介護高齢者における義歯未使用の実態とその原因を、歯科技工士の観点から探る。さらに、歯科訪問診療において、義歯治療を支援するための項目の明確化、歯科技工環境と防塵・感染対策、歯科医師・歯科技工士・歯科衛生士の役割分担と連携強化を考え、歯科技工士が積極的に参画する義歯治療訪問診療体制を確立する。
自己免疫疾患の出産後発症予測とその予防に関する研究

我々の従来の研究から、潜在性自己免疫性甲状腺炎が出産後増悪し、臨床的に顕性化して5つのタイプの甲状腺機能異常症が発生することが確立されており、すでにCecil,Harrison等の国際的教科書にも一つの疾患単位として記載されるに至っている。バセドウ病の発症予測は、妊娠初期の高感度甲状腺刺激自己抗体測定により確実に出来ることも明らかにしている。今回の研究では、この甲状腺疾患をモデルとして捉え、他臓器における自己免疫疾患の潜在病態と出産後の発症につき新たに検索を加えた。全身性自己免疫疾患の代表例である慢性関節リウマチの出産後発症頻度と予測につき検索を加え、妊娠初期のリウマチ因子測定により出産後慢性関節リウマチの発症が20%の確立で予測できることが明らかとなった。また、慢性関節リウマチの出産後発症が女性患者で他の時期に比べ約6倍の高頻度で出現することも明らかにされた。また、新しい自己免疫の概念として出産後自己免疫性心筋炎を発見することが出来、その診断のために心臓に対する自己抗体測定法の検索を加えた。蛍光抗体法でスクリーニングを行うと予想外の高頻度で抗体陽性が見られ、さらに特異的な抗ミオシン抗体及び抗トロポミオシン抗体のELISA法の開発を行った。特に、抗トロポミオシン抗体では高頻度に抗体出現が見られ、自己免疫性心筋炎が決して珍しいものではないことが確立された。また出産後肝機能異常を示す症例につき検索を加え、出産後自己免疫性肝炎の新しい概念の提唱を行った。自己免疫性肝炎診断のために肝臓特異的な新たな自己抗体測定法を開発した。この自己抗体測定法により、従来考えられていた以上に自己免疫性肝炎の頻度が高いことが明らかになりつつある。潜在性自己免疫疾患から出産後発病するものには、少なくとも約20種類の疾患があるものと考えられ、これらを全てまとめて出産後自己免疫症候群として大きな新しい症候群として提唱するに至った。その発生機作も出産後免疫リバウンドにより発生することを、妊娠出産後のリンパ球subsetや抗体変動及びサイトカイ産生の変化により明らかにすることが出来た。また一部の症例で、出産後増悪を予防することも示された。出産後母体に関する健康管理は従来より医療空白といわれている如く、産後女性のケアシステムは国際的に見ても殆ど見られない。そこで、本研究の社会医学への展開として産後のトータルヘルスケアシステムを新しく提唱し、21世紀における予防医学に大きく寄与するべく社会医療の面でも提言を行った。潜在性自己免疫性甲状腺炎の診断に血中抗甲状腺マイクロゾーム抗体測定が有用であることを確立した。そして妊娠初期にこの抗マイクロゾーム抗体をスクリーニング検査し、出産後甲状腺機能異常の発生を予期的に観察した。その結果、抗体陽性者の62%に種々の甲状腺機能異常が発生することを明らかにした。