hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ナンセンス変異型遺伝性疾患への抗生物質の薬理メカニズムの解明と新規治療薬の開発

本研究は、細菌感染症に処方されるアミノグリコシドの人体への副作用を逆手にとって、ナンセンス変異型遺伝性疾患治療薬として利用するための構造基盤を得ること、そして薬理活性が高く副作用の低い新規薬剤を設計・開発することを目的とする。アミノグリコシドは細菌リボソームの活性部位に存在するRNA分子スイッチをON状態に固定させ、コドンの読み取りにエラーを生じさせることで高い殺菌効果を示す。一方、この薬剤がヒトの分子スイッチに間違って作用してしまうと副作用を引き起こす。しかし、これを逆手にとって意図的にコドンの読み取りにエラーを生じさせ、ナンセンス変異によって生じた中途終止コドンをリードスルーさせることができれば遺伝性疾患の治療が可能になる。本年度は、フッ素化アミノグリコシドを1種類(6'-fluoro sisomicin)合成し、細菌(野生型1種類・薬剤耐性型2種類)・原虫・ヒトの合計5種類のRNA分子スイッチとの複合体の結晶化と構造解析に取り組んだ。その結果、ヒト以外の4種類の分子スイッチとの複合体の構造決定に成功した。得られた構造から、このフッ素化アミノグリコシドは細菌(野生型)の分子スイッチに対しては弱く結合する(水素結合の数が少ない)のに対して、薬剤耐性菌と原虫の分子スイッチに対しては強く結合する(水素結合の数が多い)ことが明らかになった。このように本研究では、一般的な細菌には効かないが、重篤な感染症を引き起こす薬剤耐性菌や原虫に対して選択的に効果を発揮するアミノグリコシドのデザイン・合成に成功した。また、今回合成した6'-fluoro sisomicinについては、ヒトの分子スイッチとの複合体の構造解析には至らなかったものの、ヒトの分子スイッチに結合する可能性があるので、今後はこの薬剤についてリードスルー活性があるかどうかを確認し、ナンセンス変異型遺伝性疾患治療薬の合成へと結び付けていきたい。本研究では遺伝性疾患治療薬の開発を目指して、様々な生物/細胞がもつリボソームRNA分子スイッチのX線結晶解析による構造研究と、得られた構造情報を基にした新規薬剤の設計・合成に取り組んだ。その結果、高いリードスルー活性、抗原虫活性または抗菌活性をもち、人体に対する副作用が低い数種類の化合物の設計・合成に成功した。特に、今回設計・合成したフッ素化アミノグリコシドのうちのひとつは、真核生物や薬剤耐性菌がもつRNA分子スイッチに特異的に結合することが明らかになった。この新規フッ素化アミノグリコシドは、ナンセンス変異型遺伝性疾患に対する治療薬となる可能性がある。平成26年度は、構造研究に用いる種々のRNA分子スイッチを導入したモデル分子とアミノグリコシドの設計と化学合成、そしてRNAモデル分子単体およびモデル分子とアミノグリコシドの複合体の結晶化実験を計画していた。モデル分子に関しては細菌(野生型・薬剤耐性型)、原虫、ヒト(細胞質・ヒトミトコンドリア)の5種類の異なる分子スイッチを導入したものを化学合成し、アミノグリコシドに関しては合計12種類を化学合成した。
異種金属錯体触媒間の相乗作用の設計と動的立体化学制御

触媒的不斉合成においても、本来的にラセミ体(触媒)はラセミ体(生成物)しか産まない。本研究では、そうしたラセミ触媒のうちchirallyにrigidなもののみならず、chirallyにflexibleな触媒をも用いることのできる触媒的不斉合成法を開発することを目的とした。不斉不活性化ラセミ触媒を用いるための方法論の一つとして、"Chiral Poisoning"('不斉不活性化')法がある。Chiral Poisoning法では、ラセミ触媒の一方のエナンチオマーを選択的に不活性化して、残りのエナンチオマーを触媒として用いるため、原理的に、ラセミ触媒に対し0.5当量のchiral poison(不斉触媒毒)を必要とする。しかしこれまでは、不斉触媒毒のラセミ触媒に対するエナンチオマー識別能が低いため、過剰の不斉触媒毒を必要としていた。また、光学的に純粋な不斉触媒に匹敵する不斉収率を達成し得なかった。そこで、ラセミ触媒の一方のエナンチオマーを高度に識別する不斉触媒毒を分子モデリングによって設計した。不斉活性化一方、ラセミ触媒の「不斉活性化」は、不斉活性化剤が、ラセミ触媒の一方のエナンチオマーに、選択的な錯形成により高い触媒活性を付与し、ラセミ触媒による触媒的不斉合成を行おうというものである。その際、エナンチオマー選択的な錯形成ができなくとも、生成する2つの活性化錯体はジアステレオマーの関係にあり、その触媒活性の差が大きい場合には高い不斉収率を達成することも可能となる。それに対し、「不斉不活性化法」は、ラセミ触媒の一方のエナンチオマーを選択的に錯形成/不活性化し、残ったエナンチオマー触媒で反応を行おうとする点で対照的である。従ってエナンチオマー選択的な錯形成が絶対的必須要件となる。そこで、ラセミ触媒に対し選択的錯形成/不活性化法と不斉活性化法を組み合わせれば、両エナンチオマー触媒の活性の差を最大限にし、より効率的なラセミ触媒反応系を提供しうると考えた。ラセミBINAP-Ru錯体(1)の(R)-体と優先的に錯形成する(R)-ビナフチルアミン誘導体、(R)-2を0.5当量加え選択的に(R)-1/(R)-2錯体を得た後、0.5当量の(S,S)-DPEN(3)を加え活性化錯体(S)-1/(S,S)-3を生成させ、芳香族ケトンの水素化反応を行った。その結果、ケトン基質によらず90%ee以上の不斉収率で定量的に生成物を得た。動的不斉制御さらにchirallyにflexibleなビフェニルホスフィン配位子(BIPHEP)をrigidなBINAPの代わりに用いて、BIPHEP-Ru錯体の動的なchirality制御を検討した。高度な動的不斉制御が達成されれば、ケトン基質に適したルテニウム触媒ジアステレオマーのみが得られることになる。ラセミBIPHEP-Ru錯体(4)に1当量の(R)-DM-DABN(2)を添加すると、(R)/(R)-5が生成するものの(S)-4は(R)-DM-DABNと錯形成せずに残ることがわかった。しかし、残った(S)-4は(R)-4に異性化し、(R)-DM-DABNと錯形成することで結果として(R)/(R)-5のみとなることを明らかにした。活性型ビタミンD(1α,25(OH)_2-D_3)は体内のカルシウム代謝を担うホルモンであるが、1981年にこの活性型ビタミンDの分化誘導作用に関する報告がなされて以来、これを端緒としてビタミンDの多様な生理活性に基づく新たな化学が展開されるに至っている。白血病細胞の分化誘導作用を始めとして癌細胞の増殖抑制作用などはその多彩な生理作用の一例である。しかし、活性型ビタミンDそのものを白血病や癌の治療薬として用いた場合、その大量投与による副作用、高カルシウム血症が問題となる。従って、治療薬としては本来のカルシウム代謝作用を抑制し分化誘導作用を高めた、作用分離のなされた誘導体の開発が必要とされていた。本研究はこうした作用分離のなされたビタミンD誘導体の開発を目的とし、A環ならびにD環を修飾した新規ビタミンD誘導体の不斉合成を、申請者らが独自に開発したエン反応を基盤として検討したものである。まず、A環の修飾では19位のメチレンが分化誘導作用に必須な置換基であるかを確かめるため、19メチレン部を取り除いた19ノル体を不斉触媒的エン反応によって不斉合成した。その際、1位、3位の水酸基の立体化学ならびにその有無が活性発現に与える影響を系統的に調べるため、各種A環部誘導体を合成した。その結果、癌細胞の増殖抑制には19ノル体については3β-水酸基が活性発現に重要であることを明らかにした。また1,3位の水酸基の立体配座を規定する目的で2位にメチル基を導入したA環部誘導体も不斉合成した。

Chiral Poisoning法では、ラセミ触媒の一方のエナンチオマーを選択的に不活性化して、残りのエナンチオマーを触媒として用いるため、原理的に、ラセミ触媒に対し0.5当量のchiral poison(不斉触媒毒)を必要とする。しかしこれまでは、不斉触媒毒のラセミ触媒に対するエナンチオマー識別能が低いため、過剰の不斉触媒毒を必要としていた。また、光学的に純粋な不斉触媒に匹敵する不斉収率を達成し得なかった。そこで、ラセミ触媒の一方のエナンチオマーを高度に識別する不斉触媒毒を分子モデリングによって設計した。不斉活性化一方、ラセミ触媒の「不斉活性化」は、不斉活性化剤が、ラセミ触媒の一方のエナンチオマーに、選択的な錯形成により高い触媒活性を付与し、ラセミ触媒による触媒的不斉合成を行おうというものである。その際、エナンチオマー選択的な錯形成ができなくとも、生成する2つの活性化錯体はジアステレオマーの関係にあり、その触媒活性の差が大きい場合には高い不斉収率を達成することも可能となる。それに対し、「不斉不活性化法」は、ラセミ触媒の一方のエナンチオマーを選択的に錯形成/不活性化し、残ったエナンチオマー触媒で反応を行おうとする点で対照的である。従ってエナンチオマー選択的な錯形成が絶対的必須要件となる。そこで、ラセミ触媒に対し選択的錯形成/不活性化法と不斉活性化法を組み合わせれば、両エナンチオマー触媒の活性の差を最大限にし、より効率的なラセミ触媒反応系を提供しうると考えた。ラセミBINAP-Ru錯体(1)の(R)-体と優先的に錯形成する(R)-ビナフチルアミン誘導体、(R)-2を0.5当量加え選択的に(R)-1/(R)-2錯体を得た後、0.5当量の(S,S)-DPEN(3)を加え活性化錯体(S)-1/(S,S)-3を生成させ、芳香族ケトンの水素化反応を行った。その結果、ケトン基質によらず90%ee以上の不斉収率で定量的に生成物を得た。動的不斉制御さらにchirallyにflexibleなビフェニルホスフィン配位子(BIPHEP)をrigidなBINAPの代わりに用いて、BIPHEP-Ru錯体の動的なchirality制御を検討した。高度な動的不斉制御が達成されれば、ケトン基質に適したルテニウム触媒ジアステレオマーのみが得られることになる。ラセミBIPHEP-Ru錯体(4)に1当量の(R)-DM-DABN(2)を添加すると、(R)/(R)-5が生成するものの(S)-4は(R)-DM-DABNと錯形成せずに残ることがわかった。しかし、残った(S)-4は(R)-4に異性化し、(R)-DM-DABNと錯形成することで結果として(R)/(R)-5のみとなることを明らかにした。活性型ビタミンD(1α,25(OH)2-D3)は体内のカルシウム代謝を担う活性種であるが、白血病細胞の分化誘導作用をはじめとして癌細胞の増殖抑制作用など多彩な生理作用を示すことが報告されている。しかし、活性型ビタミンDそのものを白血病や癌治療薬として使用した場合、その大量投与による副作用、高カルシウム血症が問題となる。従って、治療薬としては本来のカルシウム代謝作用を抑制し分化誘導作用を高めた、いわば作用分離のなされた誘導体の開発が必要とされていた。そこで本申請研究は、申請者らが独自に開発したエン反応を基盤に、側鎖、A環、D環の実用的修飾法を開発するとともに、全く新しいビタミンD誘導体を創製することを目的とした。
CZ法単結晶作成におけるTwisting

Al_2O_3、TiO_2、DyAlO_3、HoAlO_3等の単結晶をほぼ同一の熱環境条件下で引き上げ法(CZ法)にて育成した。本実験条件において、Al_2O_3、HoAlO_3に関しては、Twisting現象は発生しなかった。これに対し、DyAlO_3においては、育成途中より、Twisting現象が生じた。TiO_2に関しては、直胴部を得るのでさえ因難で、大きな直径変動や、固液界面形状が結晶に対し凸型になりやすく、融液から結晶が切れやすかった。Twisting現象発生に関するこれらの違いは、結晶and/or融液の物性によるものであることが予想できる。Twistingが起こらないAl_2O_3、HoAlO_3は赤外吸収域に光吸収が少なく、一方、TiO_2、DyAlO_3は赤外吸収域に大きな光吸収あることが判った。熱移動の観点より考えると、赤外吸収域に光の吸収がある場合には、結晶内の〓射伝熱が妨げられ、結晶表面から雰囲気中に放出される熱量が少なくなることを意味する。そこで、今回は結晶内の熱伝達である熱伝導と〓射とを見かけの熱伝導に置き換え、結晶熱伝導度をパラメ-タ-とした数値解析を行った。その結果、融液及び結晶の熱伝導度が小さくなるにつれ、同じ熱条件にも関わらず、固液界面が結晶に対し凸になりやすく、Twisting現象発生の大きな要因の一つである、融液表面上の過冷却が発生しやすくなることが判った。本来、〓射による熱移動は温度に強く依存するものであり、しかも実際には結晶内の熱伝導と〓射を同時に考慮しなくては現実の熱移動現象をシミュレ-トしたとはいえない。今後は、この解析を行うとともに、Twisting現象発生を防ぐ(あるいは発生を遅らせる)ための結晶作成条件の探索を行う。
スフィゴミエリン合成酵素のオリゴマー形成領域の同定と機能解析

私達は、免疫沈降法とBlue-Native PAGEを用いて、スフィンゴミエリン合成酵素(SMS)がホモダイマーを形成することを見出した。C末端を欠損したSMS1, SMS2はホモダイマー量が減少したが、SMS1のN末欠損体はホモダイマー形成に影響がなかったことから、SMSオリゴマー形成にはC末端を介した相互作用が重要であることが分かった。興味深いことに、SMSのC末欠損体の細胞内局在を調べると、ゴルジ体の局在が減少し、小胞体の局在が増加した。以上より、SMSのC末端を介したホモオリゴマー形成は、SMSのゴルジ体への効率の良い輸送に重要であることが示唆された。申請者らは、スフィンゴミエリン(SM)合成酵素がヒト免疫不全ウィルス(HIV)の宿主細胞への膜融合を促進することを明らかにし(Hayashi et al., J. Biol. Chem., 2014)、その解析過程で、SM合成酵素がオリゴマーを形成することを偶然に見いだした。この研究計画では、SM合成酵素のオリゴマー形成に重要なアミノ酸領域を解明し、オリゴマーの機能を明らかにする。SM合成酵素はHIV感染や糖尿病に関与することが考えられ、本研究によって、SM合成酵素のオリゴマー形成が新しい創薬ターゲットになることが期待される。免疫沈降法とBlue-Native PAGEより、SMSがホモダイマーを形成することを見出した。また、Brefeldin処理で小胞体からゴルジ体輸送を阻害しても、SMSのホモオリゴマー形成に影響がなかったことからSMSは小胞体で複合体を形成することが分かった。1アミノ酸置換変異体と化学架橋剤を用いた実験より、SMS1はN末端の50番目のシステイン残基、SMS2はC末端の343, 348番目のシステイン残基が架橋されることが分かり、これらのシステイン残基はホモダイマー形成において近傍にあることが明らかになった。また、C末端を欠損したSMS1, SMS2はホモダイマー量が減少したが、SMS1のN末欠損体はホモダイマー形成に影響がなかったことから、SMSオリゴマー形成にはC末端を介した相互作用が重要であることが分かった。スフィンゴミエリン合成酵素(SMS)は2つのアイソフォームからなり、SMS1はゴルジ体、SMS2はゴルジ体と形質膜に局在する。私達は、免疫沈降法とBlue-Native PAGEを用いて、SMSがホモダイマーを形成することを見出した。アミノ酸置換変異体と化学架橋剤を用いた実験より、SMS1はN末端の50番目のシステイン残基、SMS2はC末端の343, 348番目のシステイン残基が架橋されることが分かり、これらのシステイン残基はホモダイマー形成において近傍にあることが明らかになった。蛍光タンパク質再構成法を用いた実験より、SMSホモダイマーのN, C末端は互いに近傍にあるが、C末欠損体ではN, C末端の相互作用のバランスが乱れることが分かった。以上の結果より、SMSのC末端を介したホモオリゴマー形成は、SMSのゴルジ体への効率の良い輸送に重要であることが示唆された。1) SM合成酵素のオリゴマーの生化学的な機能を解析する。具体的には、野生型とオリゴマーを形成しない変異体の酵素活性、細胞内の脂質組成、細胞内局在の違いを調べる。2) HIV感染にSMS2オリゴマーが関わるのかを調べる。オリゴマーを形成しないSMS2変異体の発現細胞を用いてHIVエンベロープを介する細胞間膜融合を解析する。また、HIVエンベロープで刺激した際の、宿主細胞のSMS2オリゴマー量の変化を解析する。3)糖尿病にSMS1オリゴマーが関わるのかを調べる。SMS1欠損マウスの膵細胞では、ミトコンドリア機能の低下によりインスリン分泌が低下する。SMS1ノックアウトマウスの胎児繊維芽細胞にオリゴマーを形成しないSMS1変異体を発現する再構成細胞を作製し、野生型SMS1再構成細胞と比較して同程度にミトコンドリア機能が回復するのかをATP産生量を指標に調べる。

脂質本年度は、研究が円滑に進行したため、使用額が当初の予定よりも少なくなった。本年度は、実験計画上、多数の抗体を購入する必要があるので、従来通りの歳出計画で問題ない。
私たちが発見した新規脂肪細胞特異的グリセロールチャネルの生理機構の解明 ―アクアポリン・アディポースKOマウスの解析を基盤として―

アクアポリン・アディポース(AQPap)は脂肪組織特異的に発現するグリセロールチャネルである。マウス及びヒトAQPap遺伝子のプロモーター領域に核内受容体型転写因子PPARγ(peroxisome proliferator activated receptor)が結合するPPRE(peroxisome proliferator response element)を認め、この転写調節機構によりAQPap遺伝子は脂肪組織特異的に発現することを明らかにした。さらに、7塩基配列のinsulin negative response elementをAQPapのプロモーター領域に認め、インスリンにより抑制されるAQPapの発現調節に関与することが示唆された。さらに、AQPapのヒトにおける生理的意義を解明するため、ヒトAQPap遺伝子の構造を明らかにした。160人の遺伝子解析を行い、3つのミスセンス変異(R12C, V59L, G264V)と2つのサイレント変異(A103A, G250G)を見出した。それらAQPapヘテロ変異と肥満及び糖尿病との関連性は見られなかった。同定したAQPap遺伝子変異蛋白の機能解析をXenopus oocytesを用いて行い、AQPap-G264V蛋白はグリセロール透過能を欠失していた。AQPap-G264Vホモ変異例は、AQPap-wildと同様に運動負荷時ノルアドレナリン濃度が上昇するが、血中グリセロール濃度の上昇は遅延しており、AQPap遺伝子が運動時の血中グリセロール濃度の上昇に関連することが示唆された。現在、F1マウスが誕生してきており、今後交配により個体数を増やし、ヘテロ型とヘテロ型との交配で誕生したマウス(野生型、ヘテロ型、ホモ型)の経時的な体重変動や代謝パラメーターを観察し、同時にマウスの遺伝的背景をより均一化するためにbackcrossを進め、生体内におけるグリセロール代謝を中心としたAQPapの生理的・病態的意義を明らかにしていく予定である。AQPap遺伝子脂肪組織特異的発現の検討:マウス及びヒトAQPap遺伝子のプロモーター領域にPPARγが結合するPPREを認めた。その転写調節配列にPPARγがRXRとヘテロダイマーを形成し直接結合する。また、このPPREを介して、チアゾリジンによりAQPapは正に転写誘導された。この機構によりAQPap遺伝子は脂肪組織特異的に発現することを明らかにしたJBC2001,Eur J Biochem 2002。摂食・インスリンによるAQPap転写調節:絶食状態では脂肪細胞から大量のグリセロールが血中へ放出される。絶食・再節食時にはAQPap mRNAは増加・減少し、また、その時の血中グリセロール濃度も増加・減少するが、脂肪分解を抑制するインスリン値とは鏡像関係にあった。ストレプトゾトシン投与でのインスリン欠乏はAQPap mRNAと血中グリセロールを増加させた。3T3-L1脂肪細胞のAQPapはインスリンにより濃度・時間依存性に抑制された。さらに、糖新生に重要な遺伝子、G6Pase、PEPCKのプロモーター領域に存在するinsulin negative response element(IRE)をAQPapプロモーター領域に認めた。そのAQPapのIRE7塩基(TGTTTTT)は1塩基置換するだけでインスリンに対する反応が消失した。同様の調節はヒトAQPap遺伝子にも存在した。即ち、AQPapのインスリンによる転写調節はプロモーターレベルで厳格に調節され、血中グリセロール濃度を規定している可能性が考えられたEur J Biochem 2002,JBC 2001。ヒトAQPap遺伝子構造の解析:ヒトAQPap遺伝子は全長18kbで8exonから構成される。

160人の遺伝子解析を行い、3つのミスセンス変異(R12C, V59L, G264V)と2つのサイレント変異(A103A, G250G)を見い出した。それらAQPap遺伝子ヘテロ変異と肥満、糖尿病との関連性は見られなかった。同定したAQPap遺伝子変異蛋白のうちG264V蛋白は水だけでなくグリセロール透過能も欠失していた。AQPap-G264Vホモ変異患者は、血中グリセロール濃度は正常であったが、運動負荷時ノルアドレナリン濃度が上昇するにも関わらず、血中グリセロール濃度の上昇が遅延した。これは、AQPap遺伝子が運動時の血中グリセロール濃度上昇に関連することが示唆されたEur J Biochem 2002。現在、AQPap KOマウスが誕生し、次年度は定常状態及び種々の栄養状態の変動によりAQPapの欠失状態がいかなる生理変動を引き起こすかを検討し、生体におけるグリセロール代謝を中心としたAQPapの生理的・病態的意義を明らかにしていく予定である。アクアポリン・アディポース(AQPap)は脂肪組織特異的に発現するグリセロールチャネルである。マウス及びヒトAQPap遺伝子のプロモーター領域に核内受容体型転写因子PPARγ(peroxisome proliferator activated receptor)が結合するPPRE(peroxisome proliferator response element)を認めた。この転写調節機構によりAQPap遺伝子は脂肪組織特異的に発現することを示した。AQPapがインスリンにより抑制されることを示した。7塩基配insulinegative response elementをAQPapのプロモーター領域に認めた。AQPapのヒト疾患に対する意義を解明するため、ヒトAQPap遺伝子の構造を明らかにした。160人の遺伝子解析を行い、3つのミスセンス変異(R12C, V59L, G264V)と2つのサイレント変異(A103A, G250G)を見出した。それらAQPapヘテロ変異と肥満及び糖尿病との関連性は見られなかった。同定したAQPap遺伝子変異蛋白の機能解析をXenopus oocytesを用いて行った。AQPapG264V蛋白はグリセロール透過能を欠失していた。AQPap-G264Vホモ変異を持つ患者は、AQPap-wildと同様に運動負荷によりノルアドレナリン濃度が上昇するにもかかわらず、血中グリセロール濃度上昇に関連することが示唆された。
問題基盤型学習を用いたプライマリケア医・家庭医への意識変容の検証

家庭医療ブラッシュアッププログラム受講生に対して、プログラム開始時に行ったフォーカスグループインタビューの質的検討を行っている。プライマリ・ケアへの転向あるいは志望をする際の困難な点、あるいは本プログラムへのニーズについて抽出している。その質的検討は、平成29年度に行った医学教育学会での成果発表をふまえて、英文誌へ現在投稿中である。家庭医療ブラッシュアッププログラムの開始時に行ったフォーカスグループインタビューについて、質的検討の成果を英文誌への投稿中である。今年度は医学教育学会総会にて、本プログラムの修了時に施行したフォーカスグループインタビューの質的検討の発表を予定し、さらにその内容をふまえて英文誌への投稿準備をすすめる予定である。家庭医療ブラッシュアッププログラムは、平成28年4月より9名の参加者(当初は2名欠席で7名で開始、その後9名)で、計10回のCase-Based Learning(CBL)を行った。プログラムの評価としては、第一に満足度調査を行った。用いたシナリオの適切さやプログラム時間について調査した。第二に獲得すべきコンピテンスの一致度調査を行った。シナリオ作成者が設定したコンピテンスと、参加者がシナリオを読んで学習できるとしたコンピテンスが、どのように一致しているかを調査した。その内容を踏まえて、シナリオから抽出する学習課題への補足も行った。また、シナリオごとの選ばれたコンピテンスの分布を可視化検討も今後行う。第三に、第1回CBL時に参加者のフォーカスグループインタビューも行い、各々のプログラムへのニーズを調査した。その内容については、今後質的に検討を行う予定である。第四にClinical Skills Assesmentを第1回CBLにて行った。模擬患者への医療面接を行いそのレビューを行うことにより、家庭医療のプリンシプルを学び診療に生かす、あるいは、その後のCBLに繋ぐことを促せた。最後に、学習課題を蓄積するeポートフォリオを構築し、学習に用いた。学習経過の討議にもシステムを利用し、学習をより促せるよう運用していく予定である。家庭医療ブラッシュアッププログラムは運営され、参加者からの調査もおおむね順調にできている平成29年度をもって本学で実施の家庭医療ブラッシュアッププログラム第一期生に対するプログラムは終了した。終了にあたり、本プログラムに対するアンケート調査を実施した。自身の学習ニーズにマッチしたものであったか、どのような変化があったか、運営に関するコメント含め、回答して頂いた。また、プログラム終了にあたり、参加者に対してフォーカスグループインタビューを行った。自身の診療や学習にどのような変化があったか、どのような学びがあったか、について、お互いの意見交換をしつつディスカッションを深めた。終了時インタビューは音声データとして録音し、逐語禄として保存し、今後質的検討を行う予定である。家庭医療ブラッシュアッププログラム第一期生の運営は終了し、予定していたフォーカスグループインタビューを施行できた家庭医療ブラッシュアッププログラム受講生に対して、プログラム開始時に行ったフォーカスグループインタビューの質的検討を行っている。前述した評価方法の中で、獲得すべきコンピテンスの一致度調査は継続する。フォーカスグループインタビューについては、質的に検討し、参加者のニーズ等を把握する。また、2年間のプログラム終了前に再度インタビューを行い、意識の変容等の検討を行う。学習をさらに促すためにもeポートフォリオシステムを活用し、相互の学習を深めたい。終了時に行ったフォーカスグループインタビューを質的に検討し、プライマリケア医である参加者に、診療内容や意識、学習にどのような変化があったか検討する。開始時のインタビューとの比較検討もあわせて行う今年度は医学教育学会総会にて、本プログラムの修了時に施行したフォーカスグループインタビューの質的検討の発表を予定し、さらにその内容をふまえて英文誌への投稿準備をすすめる予定である。フォーカスグループインタビューの逐語録作成やデータ整理のため。プログラム評価に用いるアンケートやマトリックス用紙等の準備のため申請時に算出していた事務担当者の雇用のための人件費が生じず、インタビューデータの解析等に使用するため当初は、研究実施に際し、専任の事務担当を雇用する予定で予算を計上していたが、雇用せずに研究を行うこととなり、前年度までの予算額より次年度使用分が生じている。また、質的検討に際し逐語禄におこして討議したが、逐語禄の費用が安価で済んだため。フォーカスグループインタビューの逐語録(テープ起こし)。そのデータ整理の人件費。プログラム評価のための資料準備印刷代等に使用。
日本近代化期における洋法医薬業普及の地域的展開

本研究では売薬業をとりあげ,明治期を中心とする日本近代化期において、在来の和漢薬製造のなかに、どのような洋薬および洋法技術が導入されていったかを地域的視点から検討した。以下、検討結果を要約しておく。明治期の日本における洋法医療の普及をみると、漢方医を中心とする在来の医師分布密度が相対的に低い府県ほど洋法医の進出が積極的であったことが、歴史地理学の先行研究により明らかにされてきた。薬は当該時期の庶民にとって、医師への受診よりも身近な健康維持手段であり、売薬における洋薬化は、医師の洋法化以上に、より幅広い階層の人々に影響をもたらした。奈良県宇智郡五條町の売薬請負人が明治33(1900)年に請売の約定を行った薬について、製造地域や効能、洋薬使用との関わりを具体的に検討した。売薬規則にもとづく売薬営業人の分布は大阪市に最も集中しており、京都市・奈良県下・東京市の分布も密である。しかし、長野県から広島県にかけて広域にわたり、小規模生産地の存在も重要である。それらのなかで洋薬の導入が認められる例は、地域的にみると大阪市、東京市など大産地にも存在はするが、三重県玉滝村、和歌山県妙寺村など小規模産地においても認められた。これらの洋薬導入実例は、大都市地域と村落地域との先行・遅行関係として把握することは適切ではない。洋薬導入は、むしろ効能としの関わりから特徴をとらえることができる。洋薬は解熱剤・風邪薬として導入される傾向があり、胃腸薬では導入開始時期が遅い。したがって、ダラニスケ薬など伝統的胃腸薬生産地域では洋薬の導入が遅れ、あるいは導入されなかった、洋薬は、都市部の先進地域で導入が進のではなく、在来型胃腸薬製造地域に対して解熱・風邪薬製造地域で導入が進んだものと判断され、洋薬薬の受容と展開は風邪の流行との関連から理解する必要が指摘された。明治・大正期の日本における洋法医薬業普及の地域的特質を議論するための前提として、本年度は、まず伝統的な和薬、漢方薬をも含め、明治・大正期における日本の製薬業の実態を地域に即して把握することを第1の目的とした。長崎、京都、奈良、富山、北海道など各地の道府県立図書館・文書館や岐阜県川島町の薬業史資料館において、製薬・売薬に関する旧道府県文書を探索した。また、福岡県須恵町、秋田県横手市、青森県脇野沢村等において個別の製薬・売薬事業者の実態や変遷に関する調査をおこなった。結果として、明治期における製薬業は東京、大阪といった大都市や姫路、和歌山といった地方中心都市としての旧城下町にも存立はするが、中心性の低い村落地域にもかなり有力な産地が分散的に分布していたことが判明した。これらの製薬地域にどのように洋薬が普及していくかを検討することが第2の目的である。個々の製薬事業所における洋薬の処方に関する資料は乏しかった。その中で、目薬は洋薬の導入によって塗り薬から点眼薬へと変化し、容器も貝からビンに変わる。この形態的変化に着目すれば洋薬導入の様相が追究可能となり、来年度に向けての足がかりを得た。明治期の日本における洋法医療の普及をみると、漢方医を中心とする在来の医師分布密度が相対的に低い府県ほど洋法医の進出が積極的であったことが、先行研究によって明らかにされている。

これは、日本近代化の地域的進展を理解するうえで重量な事実である。本研究ではこの視点を基礎とし、医者以上に住民生活と関わりが深いとみられる薬、とくに売薬をとりあげ、近代化期の日本において在来の和漢薬製造のなかに、どのように洋薬および洋法技術が導入されていったかを明らかにすることを試みた。売薬規則にもとづく売薬営業人の分布をみると、大阪市にかなりの集中がみられ、その他東京、奈良県下も分布が密である。しかし、散在的ではあるが、広島近郊の安や和歌山近郊の和歌浦等都市的機能をもたない地域にも分布がみられる。明治30年代奈良県五條町で販売された薬品を例にとると、これらの大半は在来の和漢薬を取扱っていた。洋薬の導入は、売薬営業人の数からみると2割強、製造方数では全売薬方数の1割に満たない。地域的には大阪、東京が多いが、これは製造方数自体が多いことも関係する。それに対し、三重県玉滝村や和歌山県妙寺村など中小産地における洋薬導入が注目される。大都市地域のみが先駆的な洋薬受容地域とはいえず、中央地域以外の中小産地の先進性が示される結果となった。この要因の一つとして製造する薬の効能との関わりがあり、宗教的基盤のうえに発達した伝統的な胃腸薬製造地よりも、伝統の乏しい目薬や風邪薬製造地において早期の洋薬導入が認められる。
局所的な空間反転対称性が欠如した結晶における磁性・多極子秩序と超伝導

近年、様々な研究分野において、空間反転対称性の破れに起因する諸現象の研究が行われてきた。さらに最近では、大局的には空間反転対称性を保存しているけれど原子サイトの局所対称性が欠如した物質、即ち局所的に空間反転対称性が欠如した物質においても新現象が示された。その研究を進展させることが本研究課題の目的である。研究期間全体を通じて以下のような研究成果を得た。(1)磁気十六極子秩序の発見と特異な電磁応答の解明群論的な分類に基づいてBaMn2As2の磁気16極子秩序を同定した。その特徴的な応答として、電気磁気効果、反強磁性エーデルシュタイン効果、磁気圧電効果を予言した。なかでも、磁気圧電効果はこの研究により発見された応答であり、新しい圧電デバイスへの応用も期待される。のちに行われた実験により磁気圧電効果が実際に発見された。(2)多極子秩序相の分類学多極子秩序相の群論的分類学を完成した。その結果から、電気磁気効果、エーデルシュタイン効果、磁気圧電効果、非相反電気伝導が起こる多極子相を分類した。また、120を超える物質の多極子秩序変数を同定し、実験研究へ道を開いた。(3)反強磁性スピントロニクス現在のスピントロニクスデバイスは強磁性体を用いているが、反強磁性スピントロニクスの将来性に注目が集まっている。私達は電気的な書き込みと読み出しが可能な反強磁性体が持つべき対称性を特定し、それが奇パリティ多極子秩序相に他ならないことを示した。さらに、50を超える候補物質を提案した。(4)多極子超伝導多極子秩序と密接な相関があるエキゾチック超伝導を示した。(i)多極子秩序によるFFLO超伝導、(ii)SrTiO3における強誘電超伝導、(iii)磁気多極子揺らぎによるトポロジカルスピン三重項超伝導、などが挙げられる。以上のうち(3)と(4)-(iii)が今年度に得られた成果である。トポロジカルに非自明な数理構造を持つトポロジカル超伝導体の研究が近年爆発的に進められてきた。しかし、従来型の超伝導体はトポロジカル超伝導体ではない。言い換えると、トポロジカル超伝導体となるためには何らかの特別な要因が必要とされる。そして、これまでの研究の多くは、特殊なバンド構造に起因するトポロジカル超伝導を対象としてきた。一方、強相関電子系に多く見られる非従来型超伝導体では、クーパー対の非自明な対称性に起因するトポロジカル超伝導が起こり得る。その観点からSr2RuO4やCuxBi2Se3などが研究されてきたが、強相関トポロジカル超伝導となりうる物質の多くについて、そのトポロジカルな性質は未解明のまま残されている。本研究では、強相関電子系超伝導体の代表格とも言える銅酸化物高温超伝導が、空間反転対称性を破る条件下で2次元トポロジカル超伝導になることを示した。それは所謂トポロジカル周期表により分類される「強い」トポロジカル超伝導体であり、不純物や電子相関に対しても安定である。また、3次元のd波超伝導体は空間反転対称性が欠如した結晶構造の下でワイル超伝導になることを示した。そのワイルノード構造は、ワイル超伝導体として良く知られているカイラル超伝導体のものとは大きく異なる。そのため、トポロジカル表面状態にも特殊な構造が現れる。これらの結果をチャーン数と巻き付き数の組み合わせから理解できることを示した。銅酸化物高温超伝導体や重い電子系を含む広いクラスの異方的超伝導体がトポロジカル超伝導となることを発見した成果は画期的であると考えられる。よって本研究課題はおおむね順調に進展していると判断した。近年マルチフェロイクスやスピントロニクス、空間反転対称性が欠如した超伝導、など様々な研究分野において、空間反転対称性の破れに起因する諸現象の研究が行われてきた。なかでも空間反転対称性が欠如した結晶においては相対論的なスピン軌道相互作用により電子の内部自由度が非自明に絡み合い、興味深い輸送現象やエキゾチックな超伝導を生み出すことが知られている。最近、大局的には空間反転対称性を保存しているけれど原子サイトの局所対称性が欠如した物質、即ち局所的に空間反転対称性が欠如した物質においてもスピン軌道相互作用に由来する新現象が存在することが示された。そのような研究を進展させることが本研究課題の目的である。今年度は局所的な空間反転対称性が欠如した系における超伝導・磁性・多極子秩序の研究を行い、以下のような成果を得た。(1)重い電子系超伝導体の代表例として、またスピン三重項超伝導の候補物質として知られるUPt3においては、非共型結晶対称性に保護されたラインノードが存在することが示されている。その結果自体は群論に基づいて得られたが、ラインノードが生じるメカニズムは未解明であった。本研究において、局所的な空間反転対称性が欠如した系に特有の副格子依存型反対称スピン軌道相互作用がその起源であることを示した。(2)局所的な空間反転対称性が欠如した系では通常の共線的な反強磁性磁気秩序が空間反転対称性を自発的に破ることがある。そのような場合の磁気秩序は奇パリティ磁気多極子秩序に分類される。

本研究では奇パリティ磁気多極子秩序と共存するエキゾチックな超伝導状態を調べた結果、磁気4極子秩序状態ではゼロ磁場でFFLO超伝導が安定になることが明らかになった。(3)2層ラシュバ系において前方散乱効果が引き起こす秩序状態を調べた。その結果、スピン軌道相互作用によって奇パリティ電気八極子秩序が安定になることが分かった。本年度の研究成果により、局所的に空間反転対称性が欠如した物質においてスピン軌道相互作用が誘起する新奇な量子相を幾つか同定することができた。本研究課題のテーマに沿った成果が得られているので、おおむね順調に進展していると判断した。近年マルチフェロイクスやスピントロニクス、空間反転対称性が欠如した超伝導、など様々な研究分野において、空間反転対称性の破れに起因する諸現象の研究が行われてきた。なかでも空間反転対称性が欠如した結晶においては相対論的なスピン軌道相互作用により電子の内部自由度が非自明に絡み合い、興味深い輸送現象やエキゾチックな超伝導を生み出すことが知られている。最近、大局的には空間反転対称性を保存しているけれど原子サイトの局所対称性が欠如した物質、即ち局所的に空間反転対称性が欠如した物質においてもスピン軌道相互作用に由来する新現象が存在することが示された。そのような研究を進展させることが本研究課題の目的である。本年度は以下のような研究を行った。(1)奇パリティ多極子秩序の研究重い電子系や鉄系超伝導体などを舞台として軌道秩序の研究が進められてきた。一方、空間反転対称性を自発的に破る磁気秩序の研究も長い歴史を持つ。近年、これらを系統的に記述する言語である多極子自由度に注目が集まっている。前者は偶パリティ多極子秩序、後者は奇パリティ多極子秩序である。我々は多極子秩序の群論的分類を行い、110を超える奇パリティ秩序物質を同定した。その一つであるBaMn2As2が磁気16極子秩序に伴う磁気圧電金属であることを発見した。(2)多極子超伝導の研究Sr2IrO4における磁気相を磁気四極子秩序と同定し、そこで期待される超伝導相がFFLO状態であることを示した。また、磁気八極子秩序と共存する超伝導には非共型対称性に守られたラインノードが現れることを示した。さらに、対称性に保護された超伝導ラインノードの完全な分類を行った。そして、電子の角運動量に依存する超伝導ポイントノードを発見した。多極子秩序の研究においては、群論的分類学を完成させることができた。その結果として110を超える奇パリティ多極子物質を発見したことは、今後の研究に大いに役立つと期待される。また、超伝導の研究においては、異方的超伝導体の普遍的な性質である超伝導ラインノードに対して厳密な分類を与えることに成功した。これは、近年進められている超伝導ギャップ構造の数理的研究に決定打を与えるものである。そして、超伝導ギャップのポイントノードが実は超伝導対称性だけでなく電子の内部自由度に依存することを示したことは、これまでの超伝導研究における常識を打ち破る発見である。以上に挙げた発見は、当初の計画で期待していた成果を超える進展である。近年、様々な研究分野において、空間反転対称性の破れに起因する諸現象の研究が行われてきた。さらに最近では、大局的には空間反転対称性を保存しているけれど原子サイトの局所対称性が欠如した物質、即ち局所的に空間反転対称性が欠如した物質においても新現象が示された。その研究を進展させることが本研究課題の目的である。
高免疫原性細胞ワクチンと化学療法との併用による低侵襲・個別化療法の確立

TGF-βを高産生する膵癌細胞株(PANC-1)であるPANC-1/TGF-βを作製した。このPANC-1/TGF-βは低免疫原性であったが、エタノール処理することにより、高免疫原性に誘導することが可能であった。また、未熟樹状細胞をOK-432とPSKで刺激することで、IL-12p70やHSP90αの産生が増加した成熟樹状細胞を誘導することに成功した。この成熟樹状細胞と高免疫原性癌細胞を細胞融合した融合細胞ワクチンは、効率よくMUC1特異的な細胞障害性T細胞を誘導することが可能であった。さらに、CD4とCD8 T細胞からIFN-γの産生が増加し、癌細胞に対して有効な抗腫瘍効果を発揮した。【目的】進行膵癌に対し、従来の治療概念の限界を打破する目的で、「免疫抑制性サイトカインの産生を制御した癌細胞」と「優れた抗原提示能を有する樹状細胞」を2種類の細胞を化学的に融合した新規細胞ワクチンを開発する。(1)安全かつ免疫原性の高いがん細胞を作製する。(2)樹状細胞における多種のToll like receptor(TLR)を刺激した「優れた抗原提示能を有する樹状細胞」を作製する。(3)上記の2種類の細胞を融合した新規融合細胞ワクチンを作製する。(4)免疫療法と化学療法の治療相乗効果の機序を解明する。【結果】(1)膵癌細胞株を一定の条件下でエタノール処理することにより、「免疫抑制性サイトカインの産生を制御した癌細胞」を作製した。(2)ヒトの樹状細胞におけるTLR2とTLR4を同時に刺激することにより、「優れた抗原提示能を有する樹状細胞」を作製することが可能であった。(3)がん細胞と樹状細胞を融合した融合細胞ワクチンは自己の樹状細胞のmajor histocompatibility complex (MHC) class Iとclass IIに直接ペプチドを提示し、自己のCD4とCD8T細胞を同時に刺激することが可能であることを、電子顕微鏡を用いて直接解明した。(4)がん細胞と上記のすぐれた樹状細胞を融合した融合細胞ワクチンは効率よく細胞障害性T細胞を誘導できた。(5)免疫療法と化学療法の併用療法の相乗効果機序の一つとして、ある種の抗がん剤(サイクロフォスファマイドやゲムシタビン)にて、抑制性T細胞の誘導を抑制することをin vitroで示した。(1)高い免疫原性を有するヒト進行膵癌細胞株の作製氷上でエタノール処理することにより、apoptosisとnecrosisを誘導した。その結果、TGF-beta, IL-10, VEGFなどの抑制性サイトカインの酸性低下とHSP90、Calreticulin、HMGB1などのdanger signalが増加した。(2)成熟樹状細胞の作製(3)上記で得られた【高い免疫原性を有するヒト進行膵癌細胞株】と【成熟樹状細胞】を細胞融合することにより得られた【融合細胞】は腫瘍抗原特異的な細胞障害性T細胞を高率に誘導することが可能であった。(1)免疫原性の高い癌細胞の開発:ヒト膵癌細胞株PANC-1(HLA-A2+, MUC1+)にTGF-βを遺伝子導入したPANC/TGF-βを作製した。元来、癌細胞は低免疫原性であるが、この癌細胞株を低濃度のエタノールで処理することにより、癌細胞はアポトーシスとネクローシスに誘導された。また、低濃度エタノール処理したPANC/TGF-βはMHC class I、HLA-A2、MUC1の発現が維持されていた。その発現レベルはエタノール処理をしていないPANC-1と同レベルであった。さらに、低濃度のエタノール処理したPANC/TGF-βはTGF-β、VEGFやIL-10の産生が著しく抑制されたが、HSP90の産生は増加してた。これらのことは、低濃度のエタノール処理をすることにより、癌細胞の免疫原性が亢進する可能性を示唆している。(2)活性化樹状細胞の作製: biological response modifiersであるOK-432とPSKを用いて、ヒト樹状細胞(HLA-A2+)を刺激した結果、MHC class II、CD80、CD86、CD83、CCR7、などが高発現していた。さらに、この活性化樹状細胞からはIL-12p70の産生が著しく亢進していた。また、OK-432とPSKはトール様受容体を刺激できることが別々に報告されている。以上より、医薬品であるOK-432とPSKを用いることで、臨床応用可能な活性化樹状細胞を誘導することができた。

(1)腫瘍細胞をエタノール処理することにより、腫瘍細胞からTGF-betaなどの免疫抑制性サイトカインの低下、熱ショックタンパクの増加、calreticulinの増加が認められた。すなわち、ある条件で腫瘍細胞をエタノール処理することにより、腫瘍細胞の免疫原性が向上した。しかしながら、腫瘍細胞のトール様受容体を刺激しても、大きな変化は認められなかった。また、腫瘍細胞をゲムシタビン(抗癌剤)やIFN-gammaで培養することにより、PD-L1の発現が増加した。(2)樹状細胞のトール様受容体を刺激することにより、CD80、CD86、MHC class IIの発現増加とIL-12p70の産生増加を認め、成熟樹状細胞の作製に成功した。(3)エタノール処理した腫瘍細胞とトール様受容体を刺激した成熟樹状細胞を細胞融合することにより作製した融合細胞ワクチンは腫瘍抗原特異的な細胞障害性T細胞を誘導することが可能であった。(4)ヒトプラズマ系樹状細胞のトール様受容体を刺激し、腫瘍細胞を細胞融合することにより作製した融合細胞ワクチンは、自己のリンパ球を刺激し、腫瘍抗原特異的な細胞障害性T細胞を誘導できた。(5)WT1を標的とした免疫療法(WT1ペプチドワクチンまたはWT1ペプチドパルス樹状細胞療法)と化学療法を併用した臨床試験の結果、WT1特異的な免疫反応を誘導できた膵癌患者は、全生存期間が延長した。がん免疫(1)ヒトの樹状細胞におけるTLR2とTLR4を同時に刺激することにより、「優れた抗原提示能を有する樹状細胞」を作製することに成功した。(2)がん細胞と上記のすぐれた樹状細胞を融合した融合細胞ワクチンは効率よく細胞障害性T細胞を誘導できた。以上の主目的が達成できた。本研究は、当初の予定以上に進行しているが、更に一部実験を発展継続する。平成23年度は高免疫原性の腫瘍細胞と活性化樹状細胞を作製することが主たる研究目的である。平成23年度には癌細胞を熱処理した研究はできなかったが、エタノール処理条件を詳細に検討し、免疫原性を高めた癌細胞を誘導することができた。樹状細胞に関しては、BCGやlentinanを用いた研究は実施できなかったが、OK-432とPSKを用いて活性化樹状細胞の誘導に成功した。以上から、おおむね順調に進展していると思われる。「免疫抑制性サイトカインの産生を制御した癌細胞」と「優れた抗原提示能を有する樹状細胞」を2種類の細胞を化学的に融合した「新規細胞ワクチン」を作製し、その機能を解析する。以上の目的のため、今年度は、「免疫抑制性サイトカインの産生を制御した癌細胞」の作製を試みる。ヒト樹状細胞の細胞株を用いて、同様の検討を行う。平成23年度で作製した高免疫原性癌細胞と活性化樹状細胞を融合した新規融合細胞ワクチンを作製する。この新規融合細胞ワクチンの機能を評価するために、(1)融合細胞効率、(2)T細胞の刺激能、(3)融合細胞から産生されるサイトカイン、(4)刺激誘導したT細胞から産生されるサイトカインの特徴、(5)MUC1特異的HLA-A2拘束性のCD8+T細胞の誘導能、(6)PANC-1に対する細胞傷害活性、(7)抑制性T細胞誘導能などを検討する。「免疫抑制性サイトカインの産生を制御した癌細胞」を作製するため、(1)がん細胞をエタノール処理する以上の処理により免疫原性が高いがん細胞がえられるか検討する。
日本の美術教科書・美術教育文献資料のアーカイブ化に関する研究

本研究の目的欄には、「わが国刊行の大正・昭和初期、および第二次大戦直後の美術教科書、ならびに美術教育関係文献資料の空白部分を後述する『熊本文庫』のアーカイブ化を通して解明し、2004(平成16)年度から3ケ年度の連続公開研究報告会や学会等で研究成果を発表し検討を重ねることである」と記した。また、それらをデータベース構築(後に、『熊本文庫総目録』作成に発展)、『日本美術教育主要文献解題』の編纂、美術教育文献展覧会、公開研究成果報告会・シンポジウムに結実させ、社会的活用に資するとも明記した。ここで、本研究自体をアーカイブ化し、公開研究報告会・公開シンポジウム,美術教育文献資料展覧会、『熊本文庫総目録』および『日本美術教育主要文献解題』の刊行、学会等での研究発表など実施した五大事業の概要を大別して記述する。なお、詳細な本研究等日程は報告書に記した。(1)公開研究報告会5回(下記(1)(5))(1)2004年8月21日(土)宇都宮大学(2)2005年3月11日(金)ぺんてる本社大会議室(3)2006年3月28日(火)ぺんてる本社大会議室(4)2006年6月10日(土)東京学芸大学附属竹早小学校(5)2007年2月16日(金)ぺんてる本社大会議室(2)シンポジウム1回(上記(5))(3)美術教育文献展覧会4回(上記(2)(5))(4)報告書I『熊本文庫総目録』および報告書II『日本美術教育主要文献解題』の刊行(5)学会等での研究発表(研究代表者:9件うち論文3件、研究分担者2氏:計3件と博士論文1件)本研究の目的欄には、「わが国刊行の大正・昭和初期、および第二次大戦直後の美術教科書、ならびに美術教育関係文献資料の空白部分を後述する『熊本文庫』のアーカイブ化を通して解明し、2004(平成16)年度から3ケ年度の連続公開研究報告会や学会等で研究成果を発表し検討を重ねることである」と記した。(1)公開研究報告会5回(下記(1)(5))(1)2004年8月21日(土)宇都宮大学(2)2005年3月11日(金)ぺんてる本社大会議室(3)2006年3月28日(火)ぺんてる本社大会議室(4)2006年6月10日(土)東京学芸大学附属竹早小学校(5)2007年2月16日(金)ぺんてる本社大会議室(2)シンポジウム1回(上記(5))(3)美術教育文献展覧会4回(上記(2)(5))(4)報告書I『熊本文庫総目録』および報告書II『日本美術教育主要文献解題』の刊行(5)学会等での研究発表(研究代表者:9件うち論文3件、研究分担者2氏:計3件と博士論文1件)本研究は、我が国刊行の大正・昭和初期及び第二次大戦直後の空白状態の「美術教科書ならびに美術教育関係文献資料(以下、美術教育文献と記す)」を「熊本文庫」のアーカイブ化により解明し、連続公開研究報告会や学会等での研究発表、『日本美術教育主要文献解題』の編纂、展覧会、連続公開研究報告会に結実させ、社会的活用に資することを目的とし、諸課題に取り組んだ。(1)データベース構築......関連機関の調査、総数1万点余の目録の構造を鑑み効率的な目録作成作業を模索してPCソフトを策定し、ほぼ1万点のデータベースを構築した。(2)『日本美術教育主要文献解題』編纂......先行機関各所蔵の美術教育文献の分析を行い、当該文庫の特徴を把握した。構築過程のデータベースをもとに『日本美術教育主要文献解題』編纂の基本方針や内容構成の企画、立案を行い、本年度は同文庫の80冊分の解題執筆を完了させた。(3)学会等研究発表......大学美術教育学会(平成17年10月10日:弘前大学)で「アーカイブ化と美術教育」、日本美術教育連合(同年10月24日:武蔵野美術大学)で「戦後の美術科教科書における掲載作品の研究(6)-デジタルアーカイブ化と掲載されたデザインの立体作品に関する考察」等の研究発表を山口喜雄が行った。(4)連続公開研究報告会......「アーカイブ化時代の美術教育」というテーマで宮脇理氏の講演、同氏・岩崎清氏・宇賀神俊彦氏らによるシンポジウムなどを美術科教育学会第7回東地区会と共催で第1回連続公開研究報告会を同年8月21日に宇都宮大学において開催した。