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ミクログリアによる脳炎症を主軸とする歯周病のアルツハイマー病増悪メカニズムの解明

近年、歯周病菌Porphyromonas gingivalis(Pg)成分であるLPSがアルツハイマー認知症(AD)患者の脳内検出ならびに歯周病重症度と認知症重症度との正相関が報告された。そのため歯周病が認知症のリスク因子として注目されているが、メカニズムには不明な点が多い。本研究はPgLPSにより脳内ならびに全身炎症の変動について検討を行った。その結果、PgLPSを全身投与した野生型中年マウスでは学習・記憶脳低下、脳におけるミクログリアの依存性脳炎症ならびに海馬ニューロン内Abeta蓄積というAD様病態は認められたが、PgLPSを投与したカテプシン(Cat)B欠損した中年マウスではAD病態は生じなかった。また、PgLPSで刺激したミクログリア培養上清を添加した初代培養ニューロンにおいてCatB発現が増大し、CatBに依存したAbeta蓄積が認められた。一方、PgLPS全身投与した野生型マウスの脾臓に認められた樹状細胞ならびにTh17細胞の有意な増加に伴う脾臓肥大はCatSを欠損したマウスに認められなかった。さらに、PgLPSで刺激した樹状細胞におけるプロテアーゼ活性化受容体(PAR)2を介したIL-6産生はCD4T細胞からTh17細胞へ分化を促進し、IL-6産生はCatSの特異的阻害剤により有意に抑制された。本研究は歯周病菌の菌体成分により(1)中年マウスにおいてAD様病態が誘発されること(2)CatBが誘発されるAD様病態の原因酵素となること(3)CatSが炎症増幅の原因酵素となることを明らかにした。本研究成果は口腔ケアの認知症予防における重要性を広く発信するに加え、CatBならびにCatSの特異的阻害剤は認知症の発症ならびに進行を阻む可能性が示され、今後の展開が期待される。本研究はジンジバリス菌の口腔内慢性投与により惹起させた歯周病に関し、(1)脳炎症の惹起に関するエビデンスならびに(2)アルツハイマー病分子病態(Aβ蓄積ならびにタウ蛋白質の過剰リン酸化)への影響、(3)学習・記憶機能への影響を解析し、歯周病によるアルツハイマー様病態の発症・促進機構を明らかにすることを目的としている。平成28年度では主要な歯周病菌であるジンジバリス菌由来のリポ多糖類(PgLPS)を若齢ならびに中年の野性型ならびにカテプシンB欠損(CatB)マウス5週間連続して腹腔内に投与した後、学習・記憶能力を測定し、脳内のアルツハイマー様病態について解析を行った。その結果、PgLPS末梢慢性投与により中年マウスにおいてアルツハイマー様分子病態が誘引され、CatBがその病態の発症ならびに進行に関与する可能性が示唆された。平成28年度では、歯周病の学習・記憶機能への影響ならびに老化の影響について解析を行った。PgLPSを5週間連続して腹腔内に投与した後、ステップスルー型チャンバーを用いた受動回避試験により学習・記憶能力を測定した。その結果、野生型中年マウスでは、学習・記憶障害が認められたが、野生型若年マウスならびにCatB欠損中年マウスでは、学習・記憶障害は認められなかった。また、PgLPSを投与したマウス脳内のアルツハイマー様病態について解析を行った。その結果、野生型中年マウスではミクログリアならびにニューロンにおいてCatBの発現が有意に増大していることが明らかとなった。また、野生型中年マウスではミクログリアにおいてIL-1βが有意に増大し、海馬ニューロンにおいてAβの蓄積が認められた。しかし、CatB中年マウスではIL-1βの発現増大ならびにAβ蓄積は認められなかった。以上の結果より、PgLPS末梢慢性投与により野生型中年マウスにおいてアルツハイマー様分子病態が誘引され、CatBがその病態の発症ならびに進行に関与する可能性が示唆された。本研究はジンジバリス菌の慢性投与により惹起させた歯周病に関し、(1)脳炎症の惹起に関するエビデンスならびに(2)アルツハイマー病分子病態(Aβ蓄積ならびにタウ蛋白質の過剰リン酸化)への影響、(3)学習・記憶機能への影響を解析し、歯周病によるアルツハイマー様病態の発症・促進機構を明らかにすることを目的としている。平成29年度では歯周病菌であるジンジバリス菌由来のリポ多糖類(PgLPS)を若齢ならびに中年の野性型ならびにカテプシンB欠損(CatB)マウスに5週間連続して腹腔内に投与した後、学習・記憶能力を測定し、脳内のアルツハイマー様病態について解析を行った。その結果PgLPS末梢慢性投与により中年マウスにおいてアルツハイマー様分子病態が誘引され、CatBがその病態の発症ならびに進行に関与することが明らかになった。またPgLPSを野生型DBAマウスならびにカテプシンS欠損(CatS)マウスに1週間連続して腹腔内に投与した後、脾臓における免疫反応について解析を行った。その結果PgLPS投与により脾臓における樹状細胞からIL-6の産生増大ならびにTh細胞のTh17細胞への分化が認められ、CatSがその病態の発症ならびに進行に関与することが明らかになった。平成29年度では、PgLPSによる学習・記憶機能への影響ならびに脾臓への影響について解析を行った。その結果、PgLPSの末梢慢性投与により中年マウスにおいてアルツハイマー様分子病態の発症ならびに進行にCatBの関与を明らかにした。

またPgLPSの末梢慢性投与により脾臓における免疫反応の増大CatSの関与を明らかにした。近年、歯周病菌Porphyromonas gingivalis(Pg)成分であるLPSがアルツハイマー認知症(AD)患者の脳内検出ならびに歯周病重症度と認知症重症度との正相関が報告された。そのため歯周病が認知症のリスク因子として注目されているが、メカニズムには不明な点が多い。本研究はPgLPSにより脳内ならびに全身炎症の変動について検討を行った。その結果、PgLPSを全身投与した野生型中年マウスでは学習・記憶脳低下、脳におけるミクログリアの依存性脳炎症ならびに海馬ニューロン内Abeta蓄積というAD様病態は認められたが、PgLPSを投与したカテプシン(Cat)B欠損した中年マウスではAD病態は生じなかった。また、PgLPSで刺激したミクログリア培養上清を添加した初代培養ニューロンにおいてCatB発現が増大し、CatBに依存したAbeta蓄積が認められた。一方、PgLPS全身投与した野生型マウスの脾臓に認められた樹状細胞ならびにTh17細胞の有意な増加に伴う脾臓肥大はCatSを欠損したマウスに認められなかった。さらに、PgLPSで刺激した樹状細胞におけるプロテアーゼ活性化受容体(PAR)2を介したIL-6産生はCD4T細胞からTh17細胞へ分化を促進し、IL-6産生はCatSの特異的阻害剤により有意に抑制された。本研究は歯周病菌の菌体成分により(1)中年マウスにおいてAD様病態が誘発されること(2)CatBが誘発されるAD様病態の原因酵素となること(3)CatSが炎症増幅の原因酵素となることを明らかにした。本研究成果は口腔ケアの認知症予防における重要性を広く発信するに加え、CatBならびにCatSの特異的阻害剤は認知症の発症ならびに進行を阻む可能性が示され、今後の展開が期待される。私たちはこれまでCatBがミクログリアにおけるプロカスパーゼ-1の活性化を介してプロIL-1βの活性化に関与することを報告してきた。ミクログリアの産生分泌するIL-1βが海馬ニューロン内におけるAβの蓄積にどのように関与しているのかを解析する。また、ニューロン内のCatBはβセクレターゼとして働き、ニューロン内ででAβ蓄積に関与することが知られている。そこで培養系を用い、ミクログリアからのIL-1β産生分泌おけるCatBの役割と、βセクレターゼとして働く海馬ニューロン内のCatBの役割について詳細な解析を行う。具体的にはPgLPSで刺激したミクログリアの培養上清(MCM)の初代培養海馬ニューロンにおけるアミロイド前駆体タンパク質(APP)、βセクレターゼ(BACE1)ならびにCatBの発現に対する影響をウエスタンブロット法ならびに免疫組織化学的手法により解析する。さらにCatBの特異的阻害剤CA074Meの影響を解析する。私たちはこれまでPgLPSによる学習・記憶機能への影響ならびに脾臓への影響について解析を行い、PgLPSの末梢慢性投与により中年マウスにおいてアルツハイマー様分子病態を誘発すること、PgLPSの末梢慢性投与により脾臓における免疫反応を増大させることを明らかにした。今年度はジンジバリス菌の慢性投与による学習・記憶機能への影響ならびに末梢炎症への影響について解析を行う。またAPPノックインマウス(アルツハイマー病モデル)
「鎌倉街道」の政治史的研究

本研究は、現在も関東地方の各地に伝承が残されている「鎌倉街道」と、中世の文献史料から把握される鎌倉時代の幹線道路との関係を探りながら、鎌倉幕府の支配体制の歴史的特質を、幹線道路の整備・管理の側面から明らかにしようとするものである。1、関東地方に残されている「鎌倉街道」伝承地について、『江戸名所図会』ならびに『新編武蔵風土記稿』から網羅的な収集を行った。これらの伝承地を一覧表にまとめたうえで、場所を地図上に落とし、現実に存在した中世の道路との関係を考察した。また「鎌倉街道」伝承地に残されている源頼義・義家・頼朝の奥州合戦伝説に注目し、伝承の歴史的根拠について検討を行った。2、中世の幹線道路は史料上には「大道」と見えるが、この「大道」に対する鎌倉幕府の整備や管理について、検討を行った。特に「大道」沿道に拠点を有する在地勢力を、頼朝はいかにして編成したのかという問題を、建久年間の頼朝の廻国から検討を行った。そこで頼朝は自ら幹線道路を通行することによって、道路整備を促すとともに、沿道の武士たちと主従関係を再確認し、幹線道路を政治的に編成したことを明らかにした。また関東の大動脈となった「鎌倉街道上道」は、鎌倉幕府の直轄軍である武蔵武士団の鎌倉参着のために整備された軍用道路であったことを主張した。3、以上の研究成果を、研究成果報告書の「鎌倉幕府の成立と『鎌倉街道』」という論文にまとめた。本研究は、関東地方の各地に伝承が残る「鎌倉街道」と、中世史料から検出される鎌倉期の道路の関係を探りながら、鎌倉幕府の支配体制の特質を幹線道路の整備・管理の側面から検討することを目的とするものである。今年度はそのうち、まず近世における「鎌倉街道」伝承地の関東地方での分布を把握することと、鎌倉街道上道を中心とする現地調査を行うことから始めた。1近世における「鎌倉街道」伝承地の把握では、本研究で史料として用いたのは、『新訂江戸名所図会』(ちくま学芸文庫)と『大日本地誌大系新編武蔵風土記稿』(雄山閣)であり、そこから「古道」「往古の街道」「鎌倉道」「鎌倉街道」などの記載を網羅的に収集した。現在はそれを一覧にし、現地名に比定する作業を進めている。その作業結果を見て、厳密な分析を行うことになるが、現時点で得られた見通しとしては、(1)『太平記』などの中世史料に見える上道・中道・下道に沿って近世でもその伝承が残されていること、(2)それらの街道には、奥州に向かうルートではない上道においても源義家の「奥州征伐」伝説が残されており、「鎌倉街道」の記憶が義家伝説として再生産されていること、などが判明した。2現地調査においては、今年度は特に鎌倉街道上道の現地調査を繰り返し行い、上道の設定については頼朝の善光寺参詣という整備の直接的契機とともに、現地に残された寺社や牧跡の施設などから、碓氷峠の近隣の政治勢力、特に信濃国側の御家人(海野・望月氏など)の幕府内での位置を検討する必要性のあることがわかった。3発表した「鎌倉幕府と目黒の街道」では、上記の成果と見通しを述べたものであり、「内乱期の軍制と都の武士社会」は直接に「鎌倉街道」をあつかっていないが、上記の視点を西国の街道に生かした研究である。本研究は、現在も関東地方の各地に伝承が残されている「鎌倉街道」と、中世の文献史料から把握される鎌倉時代の幹線道路との関係を探りながら、鎌倉幕府の支配体制の歴史的特質を、幹線道路の設定・整備・管理の側面から明らかにしようとするものである。今年度は、近世における「鎌倉街道」伝承地の分布をまとめ、総括するとともに、中世史料から鎌倉時代の幹線道路の実態を探りながら、鎌倉幕府の交通政策の検討を行った。1、関東地方に残されている「鎌倉街道」伝承地については、『江戸名所図会』ならびに『新編武蔵風土記稿』から網羅的な収集を行った。

これらの伝承地を地図上に落とすと、鎌倉街道として通常理解されている上道・中道・下道に沿って基本的には分布しているが、例えば、上道と中道を東西に結ぶルートについても、「鎌倉街道」と呼ばれていることがわかり、鎌倉時代の交通網の実態を考える手がかりを与えてくれている。またそこで唱えられている源頼義・義家の奥州合戦伝説については、武家の正統イデオロギーが民衆化したものとして理解した。2、鎌倉時代の幹線道路の実態については、『鎌倉遺文』や『吾妻鏡』などの史料をもとに検討を行った。上道・中道・下道の「鎌倉街道」は、鎌倉幕府成立上大きな役割を果たした秩父平氏の所領を結ぶものであり、鎌倉幕府の成立状況を色濃く反映するものであった点を考察した。そのなかでも特に、鎌倉から武蔵・上野・信濃へと向かう上道は、源頼朝が狩猟や善光寺参詣などでしばしばそこを通行することによって、道路整備が促され、また沿道の御家人との主従関係も繰り返し確認されていることを明らかにした。鎌倉街道は「いざ鎌倉」の際の軍用道路であったとよくいわれるが、その性格はこの上道に最もよくあらわれており、上道沿道の御家人の鎌倉幕府軍制上における位置の重要性について提起を行った。
新規に確立した遺伝的内臓脂肪蓄積型肥満マウスの特徴と原因遺伝子の解明

我々は先の遺伝的内蔵脂肪蓄積型の肥満マウスICR-Darumaマウスから同様のC57Blackマウスを作成した。このマウスの特徴を調べた結果、ICRのダルママウスとほぼ同様な形質的肥満が認められ、4週齢で内臓脂肪の蓄積が始まり、早期にレプチンとインスリン抵抗性を示した。ペアフェドを行うと肥満は抑制され、ペアフェドの解除によりすぐに肥満に移行した。4週齢ではレプチン投与による視床下部のStat3リン酸化が認められたが6週齢では認められなかった。またインスリン投与では血糖の低下が雌に比べて雄で認められなかった。さらに遺伝子解析ではICR-Darumaと同様にレプチン受容体に2つの点変異が認められた。遺伝的肥満マウスDarumaの肥満の原因を追及した。離乳後早期にペアフェドを開始すると、体重は正常範囲に維持されており、自由摂食にすると、すぐに過食と肥満が開始された。しかし、このペアフェド期間中Darumaマウスでは、摂食亢進ペプチドのNPYおよびAgrp mRNAの発現が自由摂食のDarumaマウス群とコントロールマウス群よりも有意に高いレベルを示し、一方で、摂食抑制系ペプチドPOMC mRNAの発現は低くなっていた。ペアフェド中のDarumaと自由摂食のDarumaの褐色脂肪の脱共役タンパク質(UCP-1)およびアドレナリンβ3受容体(Adrβ3)mRNAレベルはコントロールよりも低い値を示した。自由摂食に戻して2週間後には体重は自由摂食のDarumaマウスと差がなくなるほど肥満になっており、この時点では、遺伝子発現に自由摂食Darumaと全く差が無くなった。また血中レプチン濃度が急上昇しており、自由摂食Daruma群と同じになった。DarumaマウスのC57Black/6Jの10世代が確立できので、サテライトマーカーでの絞り込みを行い、変異部がレプチン受容体をコードする領域を含むものであることが判明した。そこで、レプチン受容体の全遺伝子を検索したところ、2カ所に点突然変異が認められた。一つはエクソン8の1627番目の塩基アデニンがグアニンに変異しており、もう一つはエクソン15の2810番目のチミンがシトシンに変異していた。そのため、イソロイシンがバリンに、またイソロイシンがスレオニンに置換していた。C57Black/6JのDarumaマウスはICRのDarumaと異なり、血糖値が正常に維持されていることが確認された。驚くことに、雄のみ血中インスリン濃度の異常な増加が見られることが判明した。ICR-Darumaマウスは従来のレプチン欠損マウスやレプチン受容体欠損マウスと異なり、レプチン抵抗性による肥満のため、人でのメタボリックシンドロームの肥満に近いと思われる。今回のレプチン受容体の全遺伝子検索で2カ所に点突然変異が認められた。次に、C57Black/6J-Darumaマウスの血糖値やインスリン濃度を中心に、血糖値が高くない理由を検討した。その結果、C57Black/6JのDarumaマウスはICRのDarumaと異なり、血糖値が正常に維持されていることが判明した。驚くことに、雄のみ血中インスリン濃度の異常な増加が見られることも判明した。またレプチン濃度を確認するために雌雄ともに、血中レプチンレベルを測定したところ6週齢までは緩やかに上昇して行くことが判明し、ICRダルマの4週齢ですでにプラトーに達する結果とは大きく異なった。血漿インスリン値は雌雄で全く異なる推移を示した。雌では血漿インスリンは低くほぼ正常値に近い値を10週齢まで維持しているのに対し、雄では8週齢まで週齢と共に上昇し、以後は高い値を一定して維持している。この雌雄の差の原因として、雌のレプチン受容体が変異しており、そのためにレプチンのみが高くなっていったと推測できなくないが、以前のICR-Darumaでのレプチン受容体の塩基配列の解析では、雌雄に差は見られていない。他の原因として、エストロジェンの関与も推測されるが、それについては今後検討したい。これまで3年半を要して、ICRのDarumaの表現系をC57Black/6J(黒)マウスに転換することに成功し、10世代目を得ることができたので、本研究では、この確立した遺伝的肥満マウスC57Black/6J-Darumaを用いて肥満の特徴を形態学的、生理学的、生化学的あるいは分子生物学的に解析する。

特に、生後いつから過食、肥満、高血糖、高脂肪血症などが起こるのか、視床下部や褐色脂肪あるいは白色脂肪の肥満関連遺伝子発現はどのようになっているのか、自律神経系、循環器系および運動系機能はいつ、どのように変化するのか、レプチン抵抗性やインスリン抵抗性はいつ、どのように獲得されるのか、などを明らかにすることを当初計画としていた。しかし、表現系やレプチン抵抗性の獲得時期の決定の他に、インスリン抵抗性の獲得時期や雌雄差の判明など予期しなかった事実も判明した。このようなインスリン抵抗性の雌雄差は、今後、肥満と女性ホルモンとの関係などを調べる上で、極めて好個なモデルとなる可能性が高い。今後の研究に大きな変更は無いが、当初に予想しなかったインスリンの雌雄差の原因の解明や雄の糖尿病の発症するものとしないものの違いの原因を究明することなどを追加する予定である。1)C57Black/6J-Darumaマウスの表現系の解析においては、当初計画に無かった「雄についての糖尿病の解析」を追加する。(2)C57Black/6J-Darumaマウスの肥満原因遺伝子の同定を行う。(3)血中インスリンに雌雄の差が認められたため、去勢あるいはステロイドの慢性投与(サイラスティックチューブの皮下への埋没による)による効果を調べ、雌雄差が性ホルモンによるのか否かを検討する。(4)体重に差が見られる時期あるいは肥満が進行している時期などで、各組織においてどのような肥満関連遺伝子(摂食関係、脂質代謝関係など)の発現が変化しているかを調べることは、C57Black /6J-Darumaの肥満の発症機序や肥満の特徴を知る上で極めて重要と思われる。そこで、C57Black/6J-Darumaとコントロールマウスを離乳時から週齢を追って屠殺し、視床下部、肝臓、白色脂肪、褐色脂肪、膵臓、筋肉を採取し、109の肥満関連遺伝子マイクロアレイ(Oligo GEArray: SuperArray Bioscience Inc.)で解析する。例えば視床下部では、摂食関連遺伝子のNPY, Agrp, Hypocretin, POMC, CART, MCA, NT, NMU, NMS等に注目し、また褐色脂肪ではβ3ADR, UCP1などに注目する。またマイクロアレイで発現量に差が認められたものに関しては、リアルタイムPCRによって定量解析する。
大気から南大洋域へ供給される生物に利用可能な鉄の変動要因の解明

国際共同研究を取りまとめ、複数の全球大気化学輸送モデルを用いた予測結果と様々な海域における観測データを統計的に解析した。その結果、人為起源鉄は、大気を通して海に運ばれる間にその化学的性質を変えて、微細粒子(エアロゾル)中で水に溶けやすい鉄が多く含まれる主要因となることを明らかにした。鉄は、海洋の植物プランクトンにとって必要な栄養素である。鉄が不足する海域では、大気中のエアロゾルにより供給される溶存鉄が重要となる。海洋への鉄供給源としては、これまで低い鉄溶解率を示す自然起源の酸化鉄のみが考えられていた。それに対して近年、大気汚染の影響を受けたエアロゾルは高い鉄溶解率を示すことが観測により示唆されている。しかし、観測データのみからでは、なぜエアロゾルが高い鉄溶解率を示すのか明らかではない。また、数値モデルによる鉄溶解率の予測結果はばらつきが大きく、その手法によって何が原因で高い鉄溶解率をもたらすのか結論が異なっていた。そこで本研究では、複数の数値モデルによる予測結果と観測データを組み合わせて、統計的な解析を行い、海洋大気中で観測された高い鉄溶解率に関する謎の解明を試みた。その結果、エアロゾル中の高い酸性度による人為起源鉄の溶出速度増加を予測した数値モデルが、鉄溶解率の高さや変動を最もよく再現した。本結果から、大気汚染に由来するエアロゾルでは、高い酸性度の溶液中で光化学反応によって人為起源鉄が水に溶けやすい性質に変化していることを示す。また、従来考えられていた自然起源の酸化鉄とは異なる人為起源の酸化鉄が、陸から遠く離れた海洋生態系へ栄養塩をもたらす重要な役割を果たすことを示唆する。今後、人間活動による化石燃焼の燃焼が植物プランクトン(一次生産者)を起点とした食物連鎖(海洋生態系)へ与える影響を評価し、より有効な海洋環境保全策へ貢献することが期待される。大気中に浮遊する鉱物起源のダスト粒子は、ある風速を超えたときに発生し、その発生量は土壌水分量、地表面土壌粒径分布、植生被覆率などによって大きく左右される。そして、ダストにより供給される鉄は、食物連鎖を通して海洋生態系へ影響を与える。特に、南大洋域は溶存鉄が植物プランクトンの生育にとって制限要因となっており、その広大さから全球炭素循環を理解する上で極めて重要である。しかし、南半球におけるダスト発生量の推定値には多大な不確実性がある。本研究では、全球大気化学輸送モデルにおいて、ダスト発生量の季節変化の再現性を向上させるために、ダストの発生スキームを高度化した。その結果、南大洋域では、南米のパタゴニア地域のように、まばらに低木に覆われた地域から巻き上げられたダストが植物プランクトンにとって利用されやすい性質となる鉄の供給源として重要であることを示唆した。そのような地域は気候変動や土地利用変化の影響を受けやすい。そのため、将来、水溶性鉄供給量が変化し、それにより海洋生態系および気候へ影響を及ぼすことが懸念される。この研究成果は、国際的に先端的な研究が掲載される学術誌で主著の論文として掲載された。これまでの研究成果が認められ、海洋環境保護の科学的側面に関する専門家会合(GESAMP)の正式なメンバーとして採用された。招待されたGESAMPのワークショップで口頭発表を行った。国際プロジェクトと連携し、他の数値モデルや観測の専門家と共同研究を行うことになった。さらに、主著者として、主要な論文を担うことが決定した。バーミンガム大学に招待されたスクールセミナーでは本研究成果を含めた講演を行った。国際学会で(Goldschmidt、AGU)座長とコンビーナーを国内学会で(気象学会)座長を担い、学会活動へ貢献した。従来のダスト発生スキームと比較して、土壌水分量に対する感度が高い手法を全球エアロゾル化学輸送モデルに適用した。次に、そのエアロゾル化学輸送モデルを用いて、エアロゾルの光学的厚さを算出した。そのモデル出力値と主要なダストの発生源付近で観測されたエアロゾルの光学的厚さとの間の誤差が最小になるように、ダスト発生量を最適化させた。しかし、数値モデルによる計算結果と観測結果との整合性はあまり良くなかった。そこで、海外研究協力者と協力し、ダスト発生スキームを改良した。具体的には、土壌水分量、地表面土壌粒径分布、植生被覆率などに関するダスト発生スキームを改善した。そして、それに伴い導入されたパラメーターに関して感度実験を行った。結果として、南大洋域へ供給される水溶性鉄の潜在的な発生源を示唆できた。その研究成果は、Journal of Geophysical Research Atmosphereに掲載された。室内実験を専門とする研究協力者と協力し、様々な条件に設定した水溶液中で鉄を溶出させた実験結果を解析した。3月1日にバーミンガム大学を訪問し、研究打ち合わせを行った。当初予期していなかった実験結果が得られたため、現在、その原因を調査中である。屋外観測によって、オーストラリア北部で得られた観測データとの整合性を評価した。その際、サヴァンナや森林火災などの燃焼起源エアロゾルの発生過程を検討した。観測値との誤差要因として、発生量の多大な不確実性が考えられた。そこで、植生燃焼過程を改良するため、衛星データと陸域生態系モデルなどを用いた研究を行った。近年、製鉄工程などから排出される燃焼起源の黒色酸化鉄が気候に影響を与えうるほどの大気加熱効果を持つことが報告された。しかし、どの国のどのような発生源がどれだけの大気加熱効果をもたらすのかは分かっていなかった。

本研究では、全球大気化学輸送モデルを用いることにより、燃焼起源の酸化鉄粒子濃度の再現に成功した。さらに、大気中でのエネルギー収支を計算する放射伝達モデルを用いることにより、燃焼起源の酸化鉄粒子による大気加熱効果の指標となる放射強制力を、排出インベントリをもとに算出した。この結果、この酸化鉄粒子は黒色炭素性粒子に比べて、東アジアなど鉄鋼業が急速に発展してきている地域で特に大きい大気加熱効果をもつことを示した。その結果から、人為起源の黒色酸化鉄粒子は、新興国での急速な経済成長による重工業でのエネルギー消費に伴い、温暖化や水循環変化の一因として重要になる可能性が示唆された。今後、気候変動に関する政府間パネル(IPCC)評価報告書で考慮される大気加熱・冷却物質の更新など、気候変動の数値予測に伴う不確実性を低減し、より有効な温暖化緩和策へ貢献することが期待される。この研究成果は、国際的に先端的な研究が掲載される学術誌で主著の論文として掲載された。招待されたEGU2018で口頭発表を行った。国際プロジェクトと連携し、他の数値モデルや観測の専門家と行っている共同研究結果を議論した。招待されたPAGES-DICEのワークショップで口頭発表を行った。国際プロジェクトと連携し、観測の専門家と共同研究を行うことになった。日本エアロゾル学会、海洋大気エアロゾル研究集会「大気-海洋境界層における大気物質の役割」に招待されたセミナーでは本研究成果を含めた講演を行った。国際学会(Goldschmidt)で座長とコンビーナーを担い、学会活動へ貢献した。衛星データと陸域生態系モデルなどを用いた植生燃焼過程の改良を行った。その研究を基盤とした成果が、Scientific Reportsに掲載された。海洋環境保護の科学的側面に関する専門家会合(GESAMP)のWorking Group 38では「The Atmospheric Input of Chemicals to the Ocean」に関する研究活動を推進している。現在、「Changing Atmospheric Acidity and the Oceanic Solubility of Nutrients」に関する研究プロジェクトが進行中である。エアロゾル中の鉄溶出過程に関して、屋外観測、室内実験および数値モデルに関する先行研究を調査し、共著者として総説にまとめた(論文執筆中)。数値モデルの相互比較を行い、現状の数値モデル間の相違点について解析した(論文執筆中)。数値モデルと観測結果を比較し、鉄溶出過程にとって重要な大気中の酸性度など、数値モデルの改善点を検討した(論文執筆中)。当初予期していなかった実験結果が得られた原因を調査した。そして、どのような室内実験が必要かを研究協力者と継続して議論した。2017年3月1日にバーミンガム大学を訪問し、研究打ち合わせを行ったことが、研究推進に大きく寄与した。中国の風下にあたる海域では、栄養塩として窒素が重要になると考えられる。そこで、全球エアロゾル化学輸送モデルを用いて、アジア域から海洋生態系へ供給される窒素量を推定した。
血液にやさしい流体の慣性を応用した血液ポンプ(慣性ポンプ)の開発

17年度は本研究の3年目(最終年度)である。初年度はプロトタイプを試作した。試作にあたっては本ポンプの動作理論が正しいか否か、流体力学の専門家の意見など多方面からの情報を収集し設計した。基本構造:加速度を発生させるための装置(動力)はロータリーソレノイドを用いリング状に配置したチューブを置いたテーブルを双方向に回転した。回転方向を転換するために、ストッパーとしてショックアブソーバを置いた。リング状のチューブの一端に流入口、もう一端に流出口とバルブを設けた。性能評価:ポンプに投入したエネルギーとおこなった仕事量よりエネルギー効率の測定を試みたがポンプとしての機能が十分でなく、測定は不能であった。ポンプ機能が十分でない理由は加速度が不十分、回転方向の転換のために使用したショックアブソーバが投入したエネルギーを消費してしまう、バルブのバタつきおよび強度不足、と考えられた。これらの結果をふまえ引き続き第2号機の作製をおこなった。改良点は、ソレノイドを双方向回転型に変更し効率を高めるとともに、回転方向の変換をばね構造に変更しエネルギーロスを減らした。またエネルギーの投入時期をばねのベクトルと競合しないようなタイミングに変更した。タイミングのコントロールはロータリーエンコーダを用いた回転軸の回転方向出力と、フォトカプラによっておこなった。この結果エネルギーロスを最小限に抑えることに成功した。平成17年度末の研究の終了時点で、第2号機の組み立てが終了した。
原始銀河及び原始クェーサーの観測的研究

宇宙初期に銀河がどのようなメカニズムで形成され、まだ100億年以上に及ぶタイムスケールでどのように進化してきたかを研究する事は、銀河物理のみならず宇宙モデルの観測的検証、そして宇宙という時空における人類の位置を確認するためにも極めて重要な研究分野である。近年、各種の波長帯で観測機器の性能向上にともない「観測的宇宙論」の分野は大きな発展を示してきており、少しずつ原始銀河の姿が見え始めてきた。我々は原始銀河及び原始クエーサーを研究するため、ESA(European Space Agency :ヨーロッパ宇宙機関)が打ち上げた赤外線宇宙天文台(Infrared Space Observatory=ISO)を用いた波長7ミクロン(中間赤外線)及び90ミクロンと175ミクロン(遠赤外線)におけるディープサーベイ観測を敢行した。中間赤外線による探査はダストに隠された原始銀河候補を捜すためであり、一方遠赤外線の探査はダストに隠された原始クェーサーを捜すためである。その結果、我々は両方の探査で多数の赤外線源を検出することに成功した。本研究ではこれらの天体の性質を明らかにするために現在の観測装置の極限までいかした観測的研究をケック望遠鏡、ジェームス・クラーク・マックスウェル電波天文台(JCMT)、VLA電波干渉計などの世界超一級の望遠鏡を使って行った。特に、JCMTで行った波長850ミクロン帯でのディープ・サーベイの大成功は、Nature誌に公表され、研究者の大きな関心を集めた。本研究でダストに隠された原始銀河及び原始クウエーサーの存在が明らかになった。銀河及びクェーサーの形成と進化の理解は現代天文学における主要課題の一つである。最近のこの分野の研究動向は非常に暗い遠方の銀河を観測することにより、まさに形成途上の銀河(原始銀河)を捉えることに力点が置かれてきている。我々はヨーロッパ宇宙機関(ESA)が打ち上げた赤外線宇宙天文台(ISO)を用いて、中間赤外域及び遠赤外域でのディープサーベイを行い、多数の原始銀河及び原始クェーサーの候補天体を発見した。本研究ではこれらの天体の正体を明らかにするためにアメリカ合衆国にある優れた各種天文台を用いて(ハワイ島マウナケア天文台等)観測的研究を行ってきた。1)谷口はカリフォルニア工科大学のパロマー山天文台にて赤外線銀河の分光観測を行い、約30個の遠方の銀河の検出に成功した。2)谷口、柴田(研究協力者)、高桑(研究協力者)は微弱サブミリ派源の検出をJCMT電波天文台の15m電波望遠鏡(ハワイ島マウナケア山)によって行った結果、多数のサブミリ派源の検出に成功した。3)川良はカリフォルニア工科大学のサブミリ波天文台(CSO:ハワイ島マウナケア山)において約20個の遠赤外線天体のサブミリ波観測を行い、天体のスペクトルエネルギー分布を得ることに成功した。4)谷口、大山(研究協力者)、西浦(研究協力者)はケック天文台の口径10mの光学望遠鏡で取得した、中間赤外線銀河の可視光スペクトルを取得し、赤方偏移の分布及び星生成率の評価をすることに成功した。我々は研究に先立ち、ESA(ヨーロッパ宇宙機関)の打ち上げた赤外線宇宙天文台ISO(Infrared Spase Observatory)を用いて、人類初の中間赤外線及び赤外線によるディープサーベイを行い成功させた。我々はこのサーベイにより多的の原始銀河や原始クェーサーの候補天体を検出し、それらの素性を明らかにすることが急務となっていた。本研究ではそれら候補天体の性質を明らかにするため、マラナケア天文台(アメリカ合衆国ハワイ州ハワイ島)やVLA電波天文台を駆使した観測的研究を展開させている。本年度はマラナケア天文台において可視域及び近赤外域でのディープサーベイを成功させ、中間赤外線及び赤外線源の同定作業を進めた。また米国の共同研究者らとVLA電波天文台でのディープサーベイもほぼ終了し、合わせて同定作業に使用している。

我々は既に数100個以上に及ぶ候補天体を選定し、さらにその性質を明らかにするために口径10mのケック望遠鏡を用いたスペクトル観測をこの春に行うことになっている。これらの一連の観測が終われば多的の原始銀河及び原始クェーサーが検出されると期待される。銀河の形成と進化及びクェーサーの形成と進化という極めて基本的且つ重要な研究に多大な貢献ができると期待している。
２０世紀イタリア王国における航空機技術と社会

本研究では、20世紀のイタリア王国における航空機に関する技術・言説・行動を、文化史という観点から分析する。イタリアでは、特にファシズム期において飛行機という技術がプロパガンダのために利用され、政治や社会における言説が技術発展の動向にも深く関係していた。本研究は、なぜ数ある科学技術の中で航空機が注目され、飛行船との競合もありながら飛行機がイタリアの文化の中で重要な位置を占めるに至ったか、そしてイタリアの航空機技術に対して文化的活動が与えた影響を明らかにすることで、国家や社会と科学技術の相互関係の重要な事例を提示する。
E型肝炎ウイルスの感染初期過程に関与する宿主因子の同定と機能解析

本研究では、粒子形態の異なるE型肝炎ウイルス(HEV)の感染受容体を同定するため、膜に覆われたHEV粒子の性状を詳細に解析した。その結果、膜に覆われたHEV粒子の表面にはウイルス由来の糖蛋白質が存在していないことが明らかとなった。一方で、HEV粒子表面の膜成分はエクソソームと共通の抗原性を有することを見出した。これまでの解析により、HEVの感染受容体として細胞膜貫通型の蛋白質ファミリーの関与が示唆されている。本年度は、これまでに同定された受容体候補蛋白質B・GをCRISPR/Cas9システムを用いてノックアウトした細胞に粒子形態の異なるHEV粒子をそれぞれ接種し、増殖能を解析した。膜に覆われたHEVを接種した結果、候補蛋白質Bをノックアウトした細胞においてHEVの増殖が抑制された。一方、膜に覆われていないHEVを接種したところ、候補蛋白質Gをノックアウトした細胞でのみ増殖が完全に抑制された。また、それぞれの受容体候補蛋白質をノックアウトした細胞では、HEV粒子の吸着効率の低下が認められた。さらに、これらの候補蛋白質について、特異抗体を用いてHEVの細胞内侵入が阻害されるか否かを検討したところ、濃度依存的なHEVの侵入阻害が認められた。以上の結果から、候補蛋白質B・Gが形態の異なるHEV粒子のそれぞれの感染受容体と成り得ることが明らかとなった。感染感受性を決定する宿主因子の探索についても、膜に覆われたHEVの感染初期過程に重要な働きをするタイトジャンクションの形成に関わる蛋白質を同定することができた。さらに、この蛋白質をノックアウトした細胞では粒子形態に関わらずHEVの増殖が抑制されることが明らかとなった。本研究による粒子形態の異なるHEVと宿主細胞の相互作用の解析は、宿主側の因子を標的とした抗HEV薬の開発に資する新たな知見が得られることが期待される。E型肝炎ウイルス(HEV)はノンエンベロープウイルスでありながら、培養細胞および血液由来の粒子表面には、細胞由来の脂質膜およびウイルスのORF3蛋白質が存在することが明らかとなっている。これらの形態の異なるHEV粒子は共に培養細胞への感染性を有しているが、その詳細は解明されていない。本年度はHEVの感染受容体の同定に向けて解析を行った。これまでの解析により、膜に覆われたHEVの受容体として細胞膜貫通型の蛋白質ファミリーの関与が示唆されている。本年度は、siRNAを用いてこの蛋白質ファミリーに属する12種類の蛋白質をそれぞれノックダウンした細胞に粒子形態の異なるHEVを接種し、ウイルスの増殖効率を網羅的に解析した。その結果、膜に覆われていない粒子では細胞内侵入に影響がなく、膜に覆われた粒子でのみ細胞内への侵入が阻害される受容体候補蛋白質を同定することができた。さらに、特異抗体を用いてHEVの細胞内侵入が阻害されるか否かを調査した結果、この蛋白質に対する特異抗体で処理をした細胞において、濃度依存的なHEVの侵入阻害が認められた。このことから、受容体候補蛋白質が膜に覆われたHEVの感染初期過程に関与していることが明らかとなった。また、HEVの受容体ならびに感染感受性を規定する宿主因子の同定に向けて、すでに樹立した膜に覆われたHEVに対する感染感受性の異なるクローン化PLC/PRF/5細胞からRNAを抽出し、マイクロアレイ解析により細胞間で発現量の異なる遺伝子を同定した。本研究は、1HEV感染の初期過程に関与する受容体の同定、2感染感受性を規定する宿主因子の探索とその機能解析、3細胞内に侵入したHEV粒子の輸送機構を明らかにすることを目的としている。HEVの受容体の同定に向けては、膜に覆われたHEVの受容体候補と考えられる細胞膜貫通型蛋白質の機能を網羅的に解析し、感染初期に関与する受容体候補蛋白質を同定することができた。今後は、受容体としての機能を解析する予定である。また、感染感受性の異なるPLC/PRF/5細胞を用いたマイクロアレイ解析により、細胞間で発現の異なる遺伝子を同定することができた。これにより、次年度の研究をさらに進展させることが可能となった。細胞内に侵入したHEVの輸送機構についても一部の解析が終了し、粒子形態により脱殻の過程が異なり、関与する宿主因子にも違いがあることが明らかとなった。以上のことから、研究は当初の計画通り進捗していると考えている。E型肝炎ウイルス(HEV)は胆汁中や糞便中のウイルス粒子の物理化学的性状からノンエンベロープウイルスに分類されている。一方で、血液中や培養上清中に放出された粒子は細胞由来の脂質膜に覆われている。これらの形態の異なるHEV粒子は共に培養細胞への感染性を有しているが、それぞれが利用する感染受容体については明らかとなっていない。また、昨年度に同定した膜に覆われたHEV粒子の受容体候補蛋白質をCRISPR/Cas9システムを用いてノックアウトした細胞を作製し、HEVの増殖能を調査した結果、増殖効率は明らかに低下し、低いウイルス感染価での接種実験ではHEVの増殖が完全に抑制された。さらに、受容体候補蛋白質と同じ蛋白質ファミリーに属する別の蛋白質が、膜に覆われていないHEV粒子の感染初期過程に関与していることが明らかとなった。本研究計画のうち、HEV感染の初期過程に関与する受容体の同定に向けては、昨年度に同定した膜に覆われたHEVの受容体候補と考えられる蛋白質の機能解析を進めた。

CRISPR/Cas9システムを用いて、受容体候補蛋白質をノックアウトした細胞を作製し、膜に覆われたHEVを接種した結果、HEVの増殖が阻害された。また、膜に覆われたHEVに感受性を示さない細胞株を解析し、これらの細胞株では受容体候補蛋白質が発現されていないことを確認した。これにより、受容体候補蛋白質の安定発現細胞の作製が可能となった。感染感受性を規定する宿主因子の探索についても、膜に覆われたHEVの感染初期過程にタイトジャンクションが関与していることが明らかとなり、重要な働きをするタイトジャンクション蛋白質を同定した。さらに、膜に覆われていないHEVの感染初期に必要な蛋白質を同定することができた。この蛋白質は、膜に覆われたHEVの受容体候補蛋白質と同じ蛋白質ファミリーに属するものであり、膜に覆われていないHEVの受容体としての機能を有することが示唆された。以上のように、次年度の研究を計画通りに実施し進展させることが可能となっており、本年度の研究は当初の計画通り進捗していると判断された。本研究では、粒子形態の異なるE型肝炎ウイルス(HEV)の感染受容体を同定するため、膜に覆われたHEV粒子の性状を詳細に解析した。その結果、膜に覆われたHEV粒子の表面にはウイルス由来の糖蛋白質が存在していないことが明らかとなった。一方で、HEV粒子表面の膜成分はエクソソームと共通の抗原性を有することを見出した。これまでの解析により、HEVの感染受容体として細胞膜貫通型の蛋白質ファミリーの関与が示唆されている。本年度は、これまでに同定された受容体候補蛋白質B・GをCRISPR/Cas9システムを用いてノックアウトした細胞に粒子形態の異なるHEV粒子をそれぞれ接種し、増殖能を解析した。膜に覆われたHEVを接種した結果、候補蛋白質Bをノックアウトした細胞においてHEVの増殖が抑制された。一方、膜に覆われていないHEVを接種したところ、候補蛋白質Gをノックアウトした細胞でのみ増殖が完全に抑制された。また、それぞれの受容体候補蛋白質をノックアウトした細胞では、HEV粒子の吸着効率の低下が認められた。さらに、これらの候補蛋白質について、特異抗体を用いてHEVの細胞内侵入が阻害されるか否かを検討したところ、濃度依存的なHEVの侵入阻害が認められた。以上の結果から、候補蛋白質B・Gが形態の異なるHEV粒子のそれぞれの感染受容体と成り得ることが明らかとなった。感染感受性を決定する宿主因子の探索についても、膜に覆われたHEVの感染初期過程に重要な働きをするタイトジャンクションの形成に関わる蛋白質を同定することができた。さらに、この蛋白質をノックアウトした細胞では粒子形態に関わらずHEVの増殖が抑制されることが明らかとなった。本研究による粒子形態の異なるHEVと宿主細胞の相互作用の解析は、宿主側の因子を標的とした抗HEV薬の開発に資する新たな知見が得られることが期待される。今後は、受容体候補蛋白質の各種細胞株での発現とHEV感受性の関連について検討を行う。また、CRISPR/Cas9システムを用いて、受容体候補蛋白質をノックアウトした細胞でのHEVの増殖能を調査する。さらに、受容体候補蛋白質を発現していない細胞に、候補蛋白質を発現させた安定発現細胞を作製し、HEVの吸着、細胞内侵入、増殖が誘導されるか否かを検討する予定である。
ABCC11遺伝子多型解析による乳癌罹患リスクと予後規定因子の検討

耳垢タイプはABCC11遺伝子多型によって決まることが知られている。一方、海外では耳垢タイプによって乳癌罹患率が異なるとの報告を認めている。本研究では、日本人女性における遺伝子多型(耳垢タイプ)と乳癌罹患率の関係について検討した。その結果、遺伝子多型が湿性耳垢の女性は、健常女性に比べて乳癌罹患率が1.63倍と有意に上昇していた。耳垢タイプは簡単なアンケートだけで判定できるため、高リスク女性に個別化検診を行うことで、効率的に早期乳癌を発見できる可能性が示された。【研究の背景、目的】ABCC11はATP Binding Cassetteトランスポータースーパーファミリーの1種で、詳細なメカニズムに関してはまだ解明されていない。2006年1月のNatureにこのABCC11の1か所(cDNA 538G)に遺伝子多型がおこると耳垢型が、湿性から乾性になることが報告された。1971年7月のScienceでは耳垢が湿性タイプだと乳癌の予後が悪く、欧米では9割が湿性でアジアでは逆に多くは乾性のため乳癌の死亡率に差が出ているのではないかという報告がされていた。そこで乾性タイプが約8割を占める日本において、乳癌患者と、コントロールのABCC11の遣伝子多型を理研で開発されたSMAP法で解析し、各群の湿性、乾性の割合を出し、罹患率に有意差が出るか、また患者群において湿性と乾性で予後に有意差が出るかを検討した。【研究結果】当院の日本人女性乳癌患者270名とコントロールの日本人女性273名から同意を得て採血し、遺伝子解析した。患者ではABCC11湿性型が24.8%、乾型75.2%、コントロールは湿性型が16.8%、乾型83.2%であり、p=0.026、Odds比は1.63倍と有意差を認めた。患者群における臨床病理学的因子の検討を行ったが、湿性型と乾性型とで有意差は認められなかった。【今後の計画】現時点の研究結果で、湿性型は乾型に比し、乳癌罹患のリスクが高いため、遺伝子多型解析による乳癌早期発見に有用な可能性がある。また、ABCC11は薬剤耐性の原因になると考えられており、現在5-FUに対する耐性ができることが報告されている。今後抗がん剤治療を行った患者の手術検体をABCC11抗体で免疫染色し、抗がん剤治療効果と免疫染色の結果が相関するかを検討し、乳癌に対する新たな治療法の可能性を調査していく。そこで乾性タイプが約8割を占める日本において、乳癌患者と、コントロールのABCC11の遺伝子多型を理研で開発されたSMAP法で解析し、各群の湿性、乾性の割合を出し、罹患率に有意差が出るか、また患者群において湿性と乾性で予後に有意差が出るかを検討した。患者ではABCCl1湿性型が24.8%、乾型75.2%、コントロールは湿性型が16.8%、乾型83.2%であり、p=0.026、0dds比は1.63倍と有意差を認めた。論文にまとめて発表しているところである。また、その他のABCCトランスポーターを絡めて、抗癌剤耐性機序について追加研究を始めているところである。【研究の背景、目的】ABCC

11はATP Binding Cassetteトランスポータースーパーファミリーの1種で、詳細なメカニズムに関してはまだ解明されていない。2006年1月のNatureにこのABCC11の1か所(cDNA 538G)に遺伝子多型がおこると耳垢型が、湿性から乾性になることが報告された。1971年7月のScienceでは耳垢が湿性タイプだと乳癌の予後が悪く、欧米では9割が湿性でアジアでは逆に多くは乾性のため乳癌の死亡率に差が出ているのではないかという報告がされていた。そこで乾性タイプが約8割を占める日本において、乳癌患者と、コントロールのABCC11の遺伝子多型を理研で開発されたSMAP法で解析し、各群の湿性、乾性の割合を出し、罹患率に有意差が出るか、また患者群において湿性と乾性で予後に有意差が出るかを検討した。【研究結果】当院の日本人女性乳癌患者270名とコントロールの日本人女性273名から同意を得て採血し、遺伝子解析した。患者ではABCC11湿性型が24.8%、乾型75.2%、コントロールは湿性型が16.8%、乾型83.2%であり、p=0.026、Odds比は1.63倍と有意差を認めた。患者群における臨床病理学的因子の検討を行ったが、湿性型と乾性型とで有意差は認められなかった。この結果は論文として英文誌(Anticancer Res.に掲載した)。現在は、ABCC11陽性症例での予後について追跡調査を行っている。また、ABCC11は薬剤耐性の原因になると考えられており、トランスポータースーパーファミリーのタキサン系抗がん剤に対する耐性機序についても検討している。これらの結果に基づいて、ABCC11遺伝子多型高リスク群に対する個別化検診、個別化治療について研究を進めていく予定である。
1980年代後半以降の東アジアにおける円の国際通貨化の実態の解明とその要因の分析

この研究では、通産省が日本の輸出入の決済通貨の推移をみるために、1992年から新しくとりはじめた統計の「決済通貨建動向」にもとづいて、国際通貨としての円の現状を分析している。この統計は、企業が提出を義務づけられている輸出入報告書に基づいて作成されているものである。まず、最初に行ったことは、以前に通産省が公表していた「輸出確認統計」と「輸入報告統計」にもといて評価されていた日本の円建て貿易の実態との比較である。90年代の特徴は、日本の輸出の円建化は80年代に約1/3程度まで上昇し、それ以後増減を繰り返していたが、90年代に入って4割を越えるまで上昇した。また、円建て輸入の比率も急増し、1987年で10%を越えた後、1993年には20%を超え、急増している。地域別、商品別の動向も、80年代までの状況とかなり異なってきていると評価できる。特に、東アジア諸国における工業製品の貿易については、対外直接投資との関係で一定程度説明がつくことが明らかにされた。同地域における円建化の進行と、日系企業の対外直接投資の拡大との間に、高い相関があることが示された。この点では、貿易における円建て輸出入と多国籍化した日本企業の企業内貿易との関連を統計的に検証することができたと考えている。しかし、一方で、東アジア諸国の為替相場が、円相場よりもドル相場に強く規定されており、日系企業以外での円建化の進展が阻害されていることも分析されている。特に、アセアン諸国の為替相場が、90年代に入って、ますますドルとのリンクを強めていることも指摘されている。しかし、この点で、94年から95年にかけての急激な円高、ドル安の影響がこうした傾向の一定の変化を与えるのではないかと考えている。95年3月のシンガポールの通貨当局者は、対外準備のドル資産から円資産への転換を積極的に進めていることを公表した。外貨準備の円建化が急速に進展し、円とのリンクが強化される中で、さきに述べた傾向は変更されると予想されている。こうした点も踏まえて、アジアにおける円通貨圏の問題をこの研究の中で検討した。
EBウイルス感染による細胞不死化制御機構の解明と不死化阻害薬の開発研究

EBウイルス(EBV)は移植医療後のリンパ増殖症(PTLD)を引き起こす代表的なウイルスである。PTLDは、小児の臓器移植後に発生する悪性腫瘍の90%以上を占め、移植医療成績を左右する重要な合併症である。PTLD発症は成人よりも10倍以上小児が多く、その予防と治療法の確立は急務である。現在、EBVに対する抗ウイルス薬はなく対処療法が主な治療になり、骨髄移植を選択しなくてはいけない症例も少なくない。本研究ではヒト化マウスを利用し、PTLD発症の鍵となるEBV感染細胞の不死化(がん化)制御機構の解明と不死化阻害薬の開発を目指し、PTLD発症予防法の確立を目標とするEBウイルス(EBV)は移植医療後のリンパ増殖症(PTLD)を引き起こす代表的なウイルスである。本研究ではヒト化マウスを利用し、PTLD発症の鍵となるEBV感染細胞の不死化(がん化)制御機構の解明と不死化阻害薬の開発を目指し、PTLD発症予防法の確立を目標とする
痴呆性高齢者のセルフケア及びコミュニケーション能力を高める看護プログラムの開発

1.研究目的認知症高齢者の残存している機能を生かしたADLとコミュニケーション能力を高める看護ケアプログラムの開発を目指して研究を行った結果、以下の成果と課題が得られた。2.対象と方法対象は、介護老人保健施設に入所している認知症高齢者で、調査方法は施設職員からの聴き取り、研究者の参加観察等であった。3.研究成果・1年目は、認知症高齢者のADLの中でとくに複数の動作の順序性や巧緻性が要求される入浴、整容、更衣などが自立して行えなくなり、そこに適切な看護介護援助があれば、残存している動作能力を生かして日常生活動作を維持することが可能であることが示唆された。・2年目は、ADLの中で生活の質に大きな影響を与える食事動作に着目して、自立を維持する効果的な看護介護援助の方法を調査した。その結果、援助の手がかりとして、「環境整備」、「言語的手がかり」、「視覚的手がかり」、「触覚的手がかり」に分類し、それぞれの具体的な方法を整理した。環境整備は、他のすべての手がかりの前提としてあり、知覚刺激(手がかり)は、認知の滞りを補い、行動を促すために効果的であった。これらの手がかりは他の生活動作に応用できる可能性が高い。・3年目は、前年の研究成果に基づいて、看護介護者が自立維持を目指した食事援助が行えるように、食事動作の過程に沿ったアセスメント項目と援助のマトリックス表(試案)を作成し、実際に使用して妥当性を検討した。その結果により、作成した修正版は、施設職員の研修あるいは手引きとして使用できる可能性がある。4.今後の課題本研究を通じて、認知症高齢者の効果的なコミュニケーションを促すためには、介護者の丁寧な観察と、できることの見守り(見極め)が重要であること、言語のみでなく、見ること、触れることの重要性が示唆されたが、具体的なプログラム作成には至らなかった。これについては今後の課題である。研究目的:痴呆症高齢者の潜在化している能力を活性化させる看護ケアの方法を明らかにすることを目的とした、表題の3年計画の研究の初年度として、痴呆症が進行するとADLがどのように障碍されていくかを明らかにする。さらに看護介護職者に、痴呆症高齢者に特有のADLの障碍を改善するのに効果があった過去の看護介護ケアを聴取する。研究対象及び方法:介護老人保健施設を利用しているアルツハイマー型痴呆症高齢者(20名)で、重症度別に施設運営管理者に選定してもらう。対象の属性等(年齢、性別、要介護度、等)、HDS-R、NMスケール、FIM(食事、整容、入浴、排泄、等)について、1-7点で評価する。またADL改善に効果があった介護看護の援助内容を、介護者に自由記載してもらう。研究の遂行に当たっては、所属大学研究倫理審査委員会の承認を受けた。研究結果と考察:対象は、男性4名、平均年齢83.9(SD5.73)歳、HDS-Rは3-9点、平均11.05(SD4.73)、NMスケールは9-41点、平均22.6(SD8.58)であった。HDS-R得点とNMスケール得点の相関係数は、0.772(p=0.022)で強い関連があった。HDS-R得点を11/12点で2区分して、FIMの各項目得点を4/5で2区分し、クロス集計した結果、いずれもHDS-R高群は低群より、ADLの自立度が高かった。