hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
大阪府南部の重症小児患者数の大規模地域網羅的調査：過不足なきPICU整備にむけて

2015年4月から1年間に大阪府南部の3医療圏である堺市医療圏、、南河内医療圏、泉州医療圏(小児人口約30.6万人)の小児病床を有する24施設を受診した15歳未満の重症小児救急患者を対象に前方視的な観察研究を行った。重症患者の定義は1.心肺蘇生、2.24時間以上の意識障害、3.持続的な抗痙攣薬、4.人工呼吸管理、5.循環作動薬、6.血液浄化療法、7.肝不全、8.高次施設への転送を実施した患者とした。【結果】重症小児救急患者の定義に該当した患者は196人であった。年齢中央値は2歳,男/女109/87人,基礎疾患を41%に認めた。受診の契機となった疾患は87%が内因性で,44%に感染症があり,10%は虐待の可能性があった。重症小児救急患者の頻度は小児人口1,000人あたり年間0.641人,死亡率は10%,神経学的評価が低下または死亡した予後悪化の患者は19%であった。心肺蘇生(OR 13.7 95%CI 2.5590.6),24時間以上の意識障害(OR 8.64 95%CI 2.5531.2),急性脳症(OR5.29 95%CI 1.1925.2),人工呼吸(OR 4.56 95%CI 1.1919.9)が予後悪化と関連した。転院先を含めた予後や転帰の調査を継続するとともに、すでに収集し終えたデータに関して整理と解析を行っていく予定である。また結果をもとに、学会発表は論文にて研究成果の公表を行っていく予定である。投稿中の論文にて研究成果の公表を行っていく予定である。交付額のおおよそを予定通り使用したが、若干の余剰があった。(理由)交付額のおおよそを予定通り使用したが、若干の余剰があった。(使用計画)次年度の学会発表旅費や論文執筆に関する費用に充てる予定である。大阪府南部の各医療機関への調査の旅費に使用すると共に学会発表旅費や論文執筆に関する費用に充てる予定である
線形システムにおける逆問題の作用素論的解析の研究

研究代表者中村美浩は、ヒルベルト空間および不定内積空間でのde Branges-Rovnyakによる縮小作用素とJ-縮小作用素のモデルをもとに、時間にしたがって状態の変化する時変線形システムの逆問題と散乱行列からシステムを構成する無損失散乱問題を研究した。線形システムの作用素モデルで最も基本的な片側シフト作用素の共役作用素である後退シフト作用素をde Branges-Rovnyak空間の上で考えると、伸長的であって、片側シフトのある一次元摂動と見ることが出来る。この事実を手がかりに解析を進め、この作用素が片側シフトと相似または擬相似になるための条件やスペクトル・不変部分空間などを詳しく調べた。また、Popoviciuの不等式を不定内積型のCauchy-Schwarzの不等式と捉えて新しい観点から見直し、簡明な証明を与え、さらにBellmanの不等式にもこの方法を応用した。研究分担者戸田暢茂および中井三留は、複素解析的な側面からの研究を行ない、高次元複素ユークリッド空間の部分集合のgeneral positionに関する結果およびSchrodinger方程式から派生するBrelot空間に関する結果を得た。また、吉村善一および大山淑之は位相幾何学的な側面から研究に取り組み、実射影空間の積のK_*-local typeに関する結果および2つの絡み紐のVassiliev不変量に関する結果を得た。さらに、足立俊明は微分幾何学的な側面からの研究を担当し、4元数体空間上の円に関する問題で成果をあげた。研究代表者中村美浩は、線形時変システムの分解および合成に関して、ディジタル信号処理などの工学の分野でよく使われるz-変換の非可換化に相当するW-変換を手掛かりとして解析した。線形時不変システムについての研究は工学の分野でも数学の分野でも非常に発展しており多くのことが分かっているが、それに比して時変線形システムの解析は未解決の部分が多い。時不変システムで特に伝達関数が有理関数の場合には、z-変換を用いた解析が大変有効で非常に扱い易いが、時変システムにおいてはz-変換は適用できず、また伝達関数も一変数の解析関数としては定義できない。これの拡張あるいは非可換化として時変システムにおいてW-変換が定義でき、システムの伝達関数に対応するものを一次分数式に相当する基本的な因子の合成として表すことにより、時変システムの解析を進めることを試みた。また、時変システムを時不変システムに近い形のもの、すなわち時不変システムをn時刻未来にシフトしたもの(n【greater than or equal】0)の和に分解し、さらにそれぞれを時不変システムとn時刻以降への射影の合研究分担者安藤毅は、有限次元空間における基本的かつ具体的な作用素であるHadamard積作用素について研究を進め、そのマジョリゼーション順序に関する新しい結果を得た。また、正値作用素の集合の中での二つの区間の共通部分について解析し、その端点集合の特徴付けを行なった。この事実を手がかりに解析を進め、この作用素が片側シフトと相似または凝相似になるための条件やスペクトル・不変部分空間などを詳しく調べた。研究分担者中井三留および戸田暢茂は、複素解析的な側面からの研究を行ない、Schrodinger方程式から派生するBrelot空間に関する結果および高次元複素ユークリッド空間の部分集合のgeneral positionに関する結果を得た。
自律的に道しるベを設定利用する知的移動システム

人間は、初めて訪れた町でも、そこを歩き回るうちに街路パターンを記憶して迷うことなく移動できる。本研究は、そのような情報処理能力を持つ自律ロボっトを試作し、環境認知の基礎技術を確立することを目的とする。1.パノラマ表現の研究ロボットが走行しながらテレビカメラで経路に沿ったシーンを連続撮像し、その中のスリット画像を合成してパノラマ画像を作成する方法を考案した。また、特徴点の画像速度から対象までの距離情報を知ることができ、これらを総合してパノラマ表現で経路シーンを記憶する方法を確立した。2.ランドマークの自律選択の研究パノラマ表現からシーンの構造を解析し、ランドマークを選択する方法を研究した。距離情報を用いて特徴点の高さを求め、地表より高い物体を検出する。次に、それらの対象の3次元情報を用いて、特徴点を個々の物体に分割する。一方、カラー情報を用いてパノラマ画像を分割し、距離情報による分割と融合させて、環境内の物体の位置関係を表現する構造地図を作成する。構造地図内の物体からランドマークを選ぶ基準として、ロボット経路からの距離とパターン属性間の距離を用いる方法を提案し、実験した。3.自律ロボットの試作と実験パノラマ表現を得るために、4台のカメラが独立に動く視覚システムを搭載したロボットを試作し、本方式の有効性を実験により検証した。道路を走行する時、ロボットの実際の経路、速度は変動し、また日照条件により画像の明るさや色は著るしく変わるが、本方式により選択し記憶したランドマークは経路確認に有効に利用できることが示された。人間は、初めて訪れた町でも,そこを歩き廻るうちに街路パタ-ンを記憶して迷うことなく移動できる。本研究は、そのような情報処理能力を持つ自律移動ロボットを試作し、環境認知の基礎技術を確立することを目的とする。1.パノラマ表現の研究ロボットが走行しながらテレビカメラで経路に沿ったシ-ンを連続撮像し、その中のスリット画像を合成し、処理して距離画像を含むパノラマ表現を作成する方式を完成した。また、1箇所でカメラを回転させて撮像する全方位パノラマ画像を研究し、全方向の距離を算定する全方位ステレオを考案し,実験によりその有効性を確めた。2.パノラマ表現に基づく経路確認の研究記憶したパノラマ画像と現在観測しているパノラマ画像を動的計画法により照合する研究を行い,信頼性高く動作することを確認した。3.ランドマ-クの自律的決定の研究パノラマ表現からランドマ-クを自律的に決定するためにパタ-ンの各種パラメ-タを算定し、どれが有効かを検討した。4.自律走行ロボットの試作パノラマ表現を得るための走行ロボットを試作し、テレビカメラを設置し、画像解析の結果を利用して走行制御することに成功した。また各種の能動ビジョンの方策による制御の検討を行った。初年度としてロボットの試作、システムの整備、各種アルゴリズムの検討を行い、パノラマ表現という新しい環境表現の基礎を確立した。また、全方位ステレオ方式を考案した。次年度以降は、これらの方式を発度させ環境モデルの研究を行う予定である。人間は、始めて訪れた町でも、そこを歩き回るうちに街路パタ-ンを記憶して迷うことなく移動できる。本研究は、そのような情報処理能力を持つ自律ロボットを試作し、環境認知の基礎技術を確立することを目的とする。1.パノラマ表現の研究前年度研究したパノラマ表現を発展させ、その3次元構造を抽出する方式を研究した。スリット内に現れるパタ-ンを自動追跡し、その速度から特徴点の距離情報を算定する。これを用いて特徴点の高さを求め、地表より高い物体を検出する。一方、カラ-情報によりパノラマ表現を分割し、距離情報による分割と融合させて環境内にある物体の位置関係を示す構造地図を作成することが可能になった。2.ランドマ-クの自律的選択の研究パノラマ表現を、人間が用いていると思われる定性的な世界表現に変換するための検討を行った。

経路の定量的表現を曖昧性を持つ表現に変換するとともに、観測された経路パタ-ンの特徴を解析して、ランドマ-クとして適当な属性を選択する。そのため、区別度(distinctiveness)と区別範囲(distinctive range)の概念を導入し、それを用いてランドマ-クの自動抽出の実験を行った。3.自律走行ロボットの研究前年度試作した自律移動ロボットを用いて、アクティブビジョンを用いる走行実験を行い、円弧軌道に沿って走行するビジョンフィ-ドバック方式を確立した。次年度においては、自律的に検出したランドマ-クを利用する方式を研究する予定である。人間は、初めて訪れた町でも、そこを歩き回るうちに街路パターンを記憶して迷うことなく移動できる。本研究は、そのような情報処理能力を持つ自律ロボットを試作し、環境認知の基礎技術を確立することを目的とする。本年度は、試作した自律ロボットおよび屋外環境のミニチュアモデルを用いて実画像入力からランドマークの選択・利用の総合実験を行い本手法の有効性を検証した。ロボットが走行しながら連続撮像した画像列からパノラマ画像を作成する。同時にスリットに現れた特徴点を追跡することにより距離画像を得る。これを用いて特徴点の高さを求め、地表より高い物体を検出する。次に、それらの対象の3次元情報を用いて、特徴点を個々の物体に分割する。一方、カラー情報を用いてパノラマ画像を分割し、距離情報による分割と融合させて環境内の物体の位置関係を示す構造地図を作成する。構造地図内の物体からランドマークとして適当なものを選択する基準を検討し、ロボット経路からの距離とパターン属性間の距離を利用する方式を提案し、実験を行った。本手法の信頼性を検証するため、照明条件とロボットの走行速度を大幅に変えても、記憶したランドマークと入力シーンの照合が可能であることを実験的に検証した。本手法は、従来の考えのように定量的な地図作成ではなく、人間の認知地図のように定性的表現を用い、しかも環境の構造情報に着目したことに特長があり、自律ロボットの新しい環境認識の一手法を確立した。
第2言語習得過程における神経基盤の変化の研究

母語(L1)と外国語(L2)の言語的類似度はL2学習の成否に関わる1要因である。L1と類似度の遠いL2言語処理時の脳活動の検討では,左下前頭回(left inferior frontal gyrus: left IFG)がより賦活したことが示されている。一方,L1とL2の類似度によってL2学習中の脳活動がどのような影響を受けるかは不明である。本研究では,L1と類似度の異なる2つの人工言語を作成し,L1とL2の類似度が学習中の脳活動に与える影響について検討した。日本語母語話者を対象に,日本語と文法構造が異なる人工言語(DL; Dissimilar Language)と類似する人工言語(SL; Similar Language)を作成し,学習と文法性判断テストを5回繰り返した。fMRIを用いてDLとSL学習中の脳活動を計測した。DL学習後およびSL学習後に実施した行動実験(テスト)の結果,DL学習グループ,SL学習グループとも1回目→2回目,1回目→5回目において得点が有意に上昇し学習の効果が認められた。試行回の得点は2回目のみSLの得点が有意に高かった。fMRIの結果,DL学習中はleft IFG,SL学習中はleft hippocampus, left caudate nucleusで有意な賦活が認められた。母語とは異なる文法構造を有しているDLでは学習段階から文法処理負荷が高いことが示唆された。本研究の結果,母語と目標言語の類似度や学習方法によってL2習得時の脳活動が変わりうることが示唆された。研究結果を論文にまとめ投稿予定であったが,年度内の投稿に間に合わなかったため。研究成果を国際誌に投稿し,広く社会に発信する予定である。L2習得に影響を与える要因のひとつとして母語(L1)の転移が示されているが,L1の転移に関する神経基盤の解明を十分に行われていない。本研究では,fMRIを用い,L1とL2の文法構造の類似度がL2習得に伴う脳機能に与える影響について検討した。日本語母語話者を対象に2つにグループに分けた。語彙は共通で文法構造のみが異なる2つの人工言語を作成した。人工言語は,習得へいたる過程を短期間で経時的にたどることができる,学習の総量をコントロールすることができるなどなどのメリットがある。本研究では,文法構造が日本語に類似する言語Aと類似しない言語Bの学習とテストを繰り返し,言語A学習群と言語B学習群のL2習得に伴う神経活動の違いを検討した。対象の日本語母語話者から,IQスコア,TOEFLスコア,エジンバラ利き手テスト,外国語学習不安尺度,外国語学習ストラテジー調査などの行動指標を取得した。2つのグループ(言語A学習群,言語B学習学習群)間に行動指標の差は認められなかった。各グループのテストセッション時の脳機能を検討した結果,言語A学習群では,後頭葉舌状回近傍で賦活が認められた。一方,言語B学習群では下前頭回弁蓋部で賦活が認められた。後葉葉は選択的注意に関わる領域であることが示されている。と一方,下前頭頭回弁蓋部は,文法の処理に関わる領域であることが示されている。対象の母語である日本語と同一の文法構造である言語Aと日本語と文法構造の異なる言語Bの文法処理の負荷の違いを反映していると考えられた。本研究では2つの実験を実施する予定である。28年度は,1つ目の実験のデータ取得と解析までを目標とした。その点までは,計画通りに進んだ。解析が予定よりも遅れたため,研究成果の発表に至っていない点やや遅れている。また,実験2の予備実験への着手も若干遅れている。日本語母語話者を対象に,日本語と文法構造が類似しない人工言語(DL; Dissimilar Language)と類似する人工言語(SL; Similar Language)を作成し,学習と文法性判断テスト(以下テスト)を5回繰り返した。fMRIを用いて1回目,2回目,5回目の学習とテスト遂行時の脳活動を計測した。DLでは,文法処理に先立つ学習時においてもleft IFGの賦活が認められた。left IFGは文法処理に関わる領域であるといわれている。母語とは異なる文法構造を有しているDLでは学習段階から文法処理負荷が高く,L1とL2の類似度の違いがL2学習中の脳活動に影響を与えることが示唆された。実験2の予備実験への着手が遅れているが,実験1の学会発表,投稿論文執筆段階まで進んでいる。

本研究では,L1と類似度の異なる2つの人工言語を作成し,L1とL2の類似度が学習中の脳活動に与える影響について検討した。日本語母語話者を対象に,日本語と文法構造が異なる人工言語(DL; Dissimilar Language)と類似する人工言語(SL; Similar Language)を作成し,学習と文法性判断テストを5回繰り返した。fMRIを用いてDLとSL学習中の脳活動を計測した。DL学習後およびSL学習後に実施した行動実験(テスト)の結果,DL学習グループ,SL学習グループとも1回目→2回目,1回目→5回目において得点が有意に上昇し学習の効果が認められた。試行回の得点は2回目のみSLの得点が有意に高かった。fMRIの結果,DL学習中はleft IFG,SL学習中はleft hippocampus, left caudate nucleusで有意な賦活が認められた。母語とは異なる文法構造を有しているDLでは学習段階から文法処理負荷が高いことが示唆された。本研究の結果,母語と目標言語の類似度や学習方法によってL2習得時の脳活動が変わりうることが示唆された。研究結果を論文にまとめ投稿予定であったが,年度内の投稿に間に合わなかったため。平成29年度は実験2に着手する。学習方法の違いがL2習得に伴う神経基盤の変化にどのような影響を与えるかfMRIを用いて検討する。年度前半は,倫理審査申請,人工言語の作成と評価,web教材の完成を目指す。後半から,実験を開始し,年度末までにデータの取得を目指す。最終年度早期の段階で,研究成果を国際学術誌へ投稿する予定である。さらに,国際学会において研究成果を発表し,研究内容を深めていく予定である。研究成果を国際誌に投稿し,広く社会に発信する予定である。当初,実験2で使用する人工言語作成後の評価及び予備実験の謝金のための予算を計上していた。研究が若干遅れたため,実験2の順に至らなかった。そのため,次年度使用額が生じた。本研究申請時より研究成果を国際誌に投稿する予定でしたが,研究遂行が遅れ,それに伴い投稿も遅れるため,延長を希望いたしました。29年度予定の実験2遂行のために使用する。人工言語の作成と評価,web教材の評価など予備実験に伴う費用として使用する。研究成果の発表のための旅費としても使用する。
細胞選択的侵入ペプチドを用いた神経疾患治療戦略

グリオブラストーマの細胞株(U87)を標的としたペプチドスクリーニングを行い、グリオブラストーマ細胞に選択的に侵入するペプチドを発見した。このペプチドは10アミン酸からなるが、両端からアミノ酸を欠損させ、腫瘍選択性を維持する7アミノ酸からなる最小機能ペプチド配列を決定した。この短鎖ペプチドはグリオブラストーマ細胞株だけでなく、脳腫瘍モデルマウスへのペプチドの静脈投与により腫瘍特異的にシグナルを検出し生体での利用も可能である。我々の開発した脳腫瘍選択的ペプチドを用いたPETプローブや抗がん剤とペプチドの結合による標的治療への展開を計画している。私たちは、細胞内に侵入するペプチドにタンパク質などの高分子を結合させることにより、目的の高分子を直接細胞内に導入し、生体機能を制御する方法の開発を行ってきた。ウイルスを用いる方法と違い、タンパク質を直接細胞内に導入するためDNA損傷による癌化などの副作用がなく、幹細胞制御技術や医療への応用が始まっている。しかしながら、世界中で開発されている細胞内侵入ペプチドは全ての細胞種に侵入するため“目的の細胞にのみ選択的に侵入可能なペプチド"を長年にわたり研究し開発に成功した。目的の臓器や細胞にのみ、化合物、タンパク質、核酸などを導入する方法は、生命現象を解明する技術としてだけでなく新たな診断・治療法を創造することが期待される。本研究では、脳神経系の正常細胞や腫瘍への選択的な輸送用ペプチドを開発し、治療法のない神経変性疾患や脳腫瘍などに対する革新的な診断技術や治療法の開発を目指している。先行研究でペプチドライブラリー群に対して、癌などの疾患関連細胞株を用いたスクリーニングを行い従来汎用されているTAT(いずれも非細胞選択的侵入ペプチド)などに比較して、より選択性を持った細胞内侵入ペプチドのスクリーニング方法を確立している。このスクリーニング系をグリオブラストーマ細胞などへ適応拡大した結果、グリオブラストーマ選択性を持つ候補ペプチドが得られ癌遺伝子P16ink4A由来ペプチドと融合することにより、グリオブラストーマにはアポトーシスを起こし、正常細胞(ヒト繊維芽細胞)には全く効果を及ぼさないペプチドをデザインしている。これまでの研究により、癌選択的侵入ペプチドの創出と診断・治療法開発への応用に、我々のペプチドライブラリーを用いた手法が有効であることを示せた。今後は、臨床応用を視野に入れ難治性腫瘍を対象とし、人工ペプチドを用いた以下の革新的な診断・治療法の開発を計画した。効果的な治療法のない脳腫瘍(グリオブラストーマ)の細胞株(U87)を標的としたペプチドスクリーニングを行い、グリオブラストーマ由来の細胞系列に選択的に侵入するペプチドを発見した。このペプチドは10アミン酸からなるが、両端からアミノ酸を欠損させ、腫瘍選択性を維持する7アミノ酸からなる最小機能ペプチド配列(CTWLKYH)を決定した。この短鎖のペプチドは、臨床応用における、臓器障害性や抗原性などの副作用がないことをマウスへのペプチド長期投与実験で確認している。この短鎖ペプチドはグリオブラストーマ細胞株だけでなく、グリオブラストーマ患者(GBM)から樹立した初代培養の腫瘍細胞にも選択的に侵入することも明らかにし、特許出願準備中である。さらに、脳腫瘍モデルマウスへのペプチドの静脈投与により腫瘍特異的にシグナルを検出し生体での利用も可能である。これまでの研究経過で、ヒトがん細胞(悪性腫瘍細胞)にのみ高効率かつ選択的に侵入する新規細胞膜透過性ペプチド群(tumor-homing Cell-Penetrating Peptide; tumor-homing CPP)を開発した。これらはペプチド本来の性質から、組織・細胞に低毒性のため生体低侵襲性であり、制がんを目的とした医療応用に最も適しているという最大の利点を有している。対象疾患(胃がん、大腸がん、膵がん、肝がん、グリオブラストーマ、血液腫瘍(白血病、リンパ腫)にin vitro assayで選択的かつ高効率の取り込みを確認しているペプチド(各疾患を標的する候補ペプチドを23種類ずつ保有している)を充分量合成し、蛍光物質で標識したのちに生体レベルでの癌細胞選択的デリバリーを脳腫瘍などのモデルマウスを用いて検証した。今後は、消化器癌、呼吸器癌、血液腫瘍、脳腫瘍の移植腫瘍モデルマウスを作成後、いずれもまず実体蛍光顕微鏡および共焦点レーザー顕微鏡でのオートプシー検体(whole tissue、slice tissueの両者にて)の解析で性能を確認したのち、次段階として近赤外蛍光標識試薬でラベルしたペプチドを投与しIVISimagingsystemを用いた検証を実施する。グリオブラストーマ細胞選択的ペプチドの治療応用を確立する研究計画であった。1)神経変性疾患:神経細胞に効率に侵入可能なペプチドを創出した。2)脳腫瘍:臨床応用を見据えて難治性のグリオブラストーマ選択的侵入ペプチドによるモデルマウスを用いた診断・治療技術の開発を行い、論文発表した。27年度が最終年度であるため、記入しない。

分子細胞生理学膜透過型ペプチドを診断や治療用のプローブとして用いる大きな利点は、生体内での分解・代謝が良好で、低抗原性・低毒性であり「からだにやさしい」ナノバイオツールである。この利点を生かしたペプチドによる“細胞選択的ペプチド"の開発は、人工ペプチドを応用した医療技術として既存ドラッグデリバリーシステムの抱える難問の解決に大きな前進をもたらす独創性の高いアプローチであり、我が国の多岐にわたる医療・医学研究分野に大きなインパクトを与えると期待できる。特に、上記細胞選択的侵入ペプチドを応用したタンパク分子や機能性ペプチドの難治性の腫瘍であるグリオブラストーマ細胞への選択的送達システムの構築にまで展開されれば、ペプチドプローブに診断用の蛍光標識を用いた蛍光ガイド下手術システムやPET用核種のペプチドへの結合による診断技術開発、さらに副作用の少ない多重的分子標的技術の確立が可能となり、治療法のない悪性脳腫瘍の新たな疾患治療戦略にも成り得る。膜透過型ペプチドを診断や治療用のプローブとして用いる大きな利点は、生体内での分解・代謝が良好で、低抗原性・低毒性であり「からだにやさしい」ナノバイオツールである。この利点を生かしたペプチドによる“細胞選択的ペプチド"の開発は、人工ペプチドを応用した医療技術として既存ドラッグデリバリーシステムの抱える難問の解決に大きな前進をもたらす独創性の高いアプローチと考えられる。特に、これまでの研究で上記細胞選択的侵入ペプチドを応用したタンパク分子や機能性ペプチドの難治性の腫瘍であるグリオブラストーマ細胞への選択的送達システムの構築にまで展開されており、ペプチドプローブに診断用の蛍光標識を用いた蛍光ガイド下手術システムやPET用核種のペプチドへの結合による診断技術開発、さらに副作用の少ない多重的分子標的技術の確立が可能となり、治療法のない悪性脳腫瘍の新たな疾患治療戦略にも成り得る成果が得られている。27年度が最終年度であるため、記入しない。新規創出人工ペプチドの変異体のデザインが年度中に決まらなかったために、合成ができなかっった。グリオブラストーマに選択的に侵入可能なペプチドを既に発見している(既出)。平成26年度計画のコア配列や光学異性体により、より侵入効率の高いペプチドの創生を試みる。脳腫瘍モデルマウスを用いた生体イメージングに関しては、腫瘍モデルマウスへの選択的侵入ペプチドのコア配列を蛍光標識し投与することにより脳腫瘍への集積を検証する。脳腫瘍細胞への取り込みが確認されたペプチドには、治療用分子を結合し治療効果を評価する。変異体の合成ペプチドデザインを決め、合成を行う。血液脳関門(Blood Brain Barrier: BBB)の再構成系を用いてスクリーニングを行う予定であった。
タイ産ジャスミン・ライスの生産・精米・輸出・消費に関する総合的研究

本研究の成果は次の三点に整理しうる。(1)タイ農業・貿易統計等により、1980年代以降、ジャスミン・ライスの生産・輸出経済が急速な発展したことを明らかにした。(2)産地として有名な東北タイの「トゥングラー・ローン・ハイ」地域におけるジャスミン・ライスの栽培と精米業が、タイ政府の地域開発計画(道路、灌漑等)の実施や海外の需要に刺激されて、1980年代以降急速に発展したことを明らかにした。(3)海外市場の重要性、特に、1970年代以降、香港においてジャスミン・ライスに対する需要が拡大したこと、さらに2000年代以降、経済成長に伴い、中国広東省を中心に、その需要が急拡大したことと、米の不正混入問題等を指摘した。タイ国内でタイ産ジャスミン・ライスの生産及び輸出に関わる基本統計について、調査・収集をおこなった。タイ国農業・協同組合省では、ジャスミン・ライスを含むタイ国内の米の品種別県別生産統計を収集し、また、農業・協同組合省の発行した稲の品種改良と奨励品種の歴史についてデータを収集した。また、タイ国商業省において、戦後のタイ米輸出に関わる歴史資料を収集しつつ、最新の輸出統計を収集した。また、2001年以降の炊く新政権下において実施された米の預け入れ制度(コロンガーン・ラップ・ジャムナム・カーオ)および農産品基準強化策の一環として実施されたジャスミン・ライスの輸出品質基準の強化策について資料を調査・収集した。また、1950年代以降のジャスミン・ライスの収集から栽培の発展への足跡をたどるための資料調査・収集を行い、チャチュンサオ県におけるジャスミン・ライスの採取地と当時の状況について、当時の農業係官だったスントーン・シーハヌーン氏にインタビューし、さらに同氏とともに実地調査をおこなった。また、東北タイ、特に、1970年代後半以降のスリン県およびローイエット県におけるジャスミン・ライスの栽培拡大プロセスを調査するために、農業・協同組合省米穀局スリン稲研究センターと農業・協同組合省土地開発局トゥングラーローンハイ土地開発センターにおいて資料調査・収集をおこなった。なお、2006年8月には、それ以前に収集していたジャスミン・ライスに関するデータを暫定的に整理し、フィンランド・ヘルシンキで開催された「国際経済史学会」において、タイ産ジャスミン・ライスの生産と輸出拡大に関わる学会発表をおこなった。平成19年度においては、東北タイのスリン県稲研究所、ジャルーンプートポン精米所、さらに、ローイエット県のガセートウィサイ農業協同組合やトゥングラーローンハイ土地開発センター等において、1960年代以降の東北タイにおけるジャスミン・ライスの栽培や精米の発展についての資料調査・収集や聞き取りをおこなった。また、バンコク及び中部タイにおいて、タイ政府商業省、農業・協同組合省、スパンブリ県商業事務所、スパンブリ県ドーンジェーディー農業協同組合で、2000年以降政府が栽培奨励をしている新種の香り米、パトムタニ1という米の栽培・精米・輸出に関する統計資料類の調査収集をおこない、聞き取り調査もおこなった。また、ジャスミン・ライスを輸出するタイを代表する米輸出業者、バンスー・チアメン社やキャピタル・ライス社(タイ語名はナコン・ルアン社)などの発展及び現状について関係資料の調査・収集と聞き取り調査をおこなった。さらに、タイのジャスミン・ライスを香港に輸入し、独自のブランドで香港および中国南部に販売している香港の米業界最大手の金源国際米業公司が、タイ国内に精米所を設立し、米の調達を独自のルートで行っている。同社のタイ法人シリパッタナー精米所を訪問し、聞き取り調査を行い、資料を調査・収集した。日本国内でおこなった資料調査・収集として重要な点は、世界的な精米機械・米調整設備メーカーである広島県東広島市の(株)サタケを訪問し、資料調査と収集を行った点にある。1970年代後半以降の同社のタイ進出、特に、タイにおける精米機械設備の販売の経緯およびタイにおける精米技術・米調整技術の発展について、同社の技術責任者の方々に対して、聞き取りを行い、資料調査・収集を行った。(1)タイ国内での調査:タイ王室の「始耕儀礼」とタイ政府の政府推奨米普及の関係を調査しつつ、東北タイのローイエット県農業協同組合等で、1960年代以降のジャスミン・ライスの栽培や精米の発展についての資料調査や農家に対する聞き取りをおこなった。また、バンコク及び中部タイにおいては、タイ政府商業省や農業協同組合省などにおいて、ジャスミン・ライスおよび香り米の新種パトムタニ1に関する生産・輸出統計資料類を収集した。また、ジャスミン・ライスを輸出するタイを代表する米輸出業者チアメン社やキャピタル・ライス社などの歴史と現状について資料調査と聞き取り調査をおこなった。

(2)香港および中国広東省広州市での調査:タイ産ジャスミン・ライスの消費地として1970年代から重要性を増した香港の米市場の輸入・消費統計等に関する資料調査を行い、香港においてジャスミン・ライスの輸入、小売販売を1970年代以降発展させてきている「金源米業国際公司」(Golden Rice International Co.,Ltd.)の企業情報等を調査・収集した。また、ジャスミン・ライスが輸入を急増させ、年間数十万トンの輸入地となってきた中国、特に、その輸入の8割以上が集中する広東省広州市等で、タイ国広州領事館等で資料調査と収集をおこなった。
ライブ環境における小腸全長機能解析と病態の解明

これまで未知の領域であるヒト小腸に関して、バルーン内視鏡はライブでの生理的な環境下における観察だけでなく、生検による上皮細胞、間質、腸内細菌を含めた小腸環境を反映した検体の採取が可能となった。そこで本研究では、これまで申請者らが解析を行ってきた腸管上皮細胞の分化再生機構をさらに発展させ、ヒト小腸全長における腸管上皮細胞の組成制御、機能制御を解析することで、小腸全体としての機能評価を確立することを目的とし、最終的には各小腸疾患における病態を抽出し治療の標的を集約させることである。またその補助としてヒト小腸組織の培養のおけるexvivoの小腸上皮機能、幹細胞機能評価を確立し消化管機能スクリーニング法を開発する。本研究ではクローン病患者と健常者との比較を行い、クローン病患者の空腸では内視鏡的に正常粘膜であり、生検組織による病理学的検討においても健常人と比較しても大きな変化を認めなかった。しかし、生検検体のRNAから遺伝子発現を定量的PCRを用いて解析したところ、分化制御遺伝子、形質発現遺伝子の発現差異を認めたため、さらにマイクロアレイにて網羅的に遺伝子解析を施行したところ有意に差異のある遺伝子を抽出しえた。またその補助としてヒト小腸組織の培養のおけるex vivoの小腸上皮機能、幹細胞機能評価を確立し消化管機能スクリーニング法を開発する。本年度は同一人物から全小腸の5カ所から生検を行い、計10名の細胞組成、遺伝子発現を小腸の部位別に比較検討を行った。小腸の回腸側で杯細胞が有意に増加し、それは分化制御遺伝子であるHath1とKlf4が回腸側で発現増加し、同一細胞内に共発現することで杯細胞に分化することを明らかとした。絨毛のサイズ、パネート細胞、内分泌細胞の細胞組成は小腸部位による変化は認められなかった。吸収上皮細胞は杯細胞と逆に回腸側で減少していた。現在は同一人物の小腸各部位の生検検体からRNAを抽出しマイクロアレイ解析を行い部位別の遺伝子発現を網羅的に抽出している。またクローン病と正常検体との比較検討もマイクロアレイ解析にて施行中である。本年度はクローン病患者と健常者との比較を行った。クローン病患者の空腸では内視鏡的に正常粘膜であり、生検組織による病理学的検討においても健常人と比較しても大きな変化を認めなかった。また小腸上皮のバネート細胞や杯細胞などの構成細胞や絨毛の大きさも変化を認めなかった。しかし興味深いことに生検検体のRNAから遺伝子発現を定量的PCRを用いて解析したところ、分化遺伝子であるHath1や分化形質遺伝子であるMUC2や抗菌物質であるディフェンシンなどの発現がクローン病患者において著しく低下していた。これはクローン病患者の空腸では内視鏡的、組織学的には病変部位ではないにも関わらず遺伝子発現変化を認めておりクローン病における消化管バリアー能の低下を示唆していた。さらに網羅的にクローン病と正常検体との比較検討を行うため空腸生検検体を用いてマイクロアレイ解析を現在施行中である。

これまで未知の領域であるヒト小腸に関して、バルーン内視鏡はライブでの生理的な環境下における観察だけでなく、生検による上皮細胞、間質、腸内細菌を含めた小腸環境を反映した検体の採取が可能となった。そこで本研究では、これまで申請者らが解析を行ってきた腸管上皮細胞の分化再生機構をさらに発展させ、ヒト小腸全長における腸管上皮細胞の組成制御、機能制御を解析することで、小腸全体としての機能評価を確立することを目的とし、最終的には各小腸疾患における病態を抽出し治療の標的を集約させることである。またその補助としてヒト小腸組織の培養のおけるex vivoの小腸上皮機能、幹細胞機能評価を確立し消化管機能スクリーニング法を開発する。昨年度からクローン病患者と健常者との比較を行っている。クローン病患者の空腸では内視鏡的に正常粘膜であり、生検組織による病理学的検討においても健常人と比較しても大きな変化を認めなかった。昨年度は生検検体のRNAから遺伝子発現を定量的PCRを用いて解析したところ、分化制御遺伝子、形質発現遺伝子の発現差異を認めたため、本年度はマイクロアレイにて網羅的に遺伝子解析を施行したところ有意に差異のある遺伝子を抽出した。全小腸をマッピング生検する計画において検体の収集が問題となることが予想されたが、東京医科歯科大学にて患者の同意のもと順調に収集が行われた。さらに、検体からのDNA,RNAの同時精製も成功し、それぞれ腸内細菌叢解析、上皮細胞遺伝子発現解析が可能であり、マイクロアレイ、次世代シークエンサーを用いた各疾患における比較検討が勧められている状況である。24年度が最終年度であるため、記入しない。収集された検体をマイクロアレイ、次世代シークエンスを用い網羅的に疾患特異性腸内細菌叢、上皮細胞発現遺伝子の同定を勧めていく。すでにクローン病においてある遺伝子に関する上皮細胞での発現差異を同定しており、今後はその遺伝子の疾患に対する機能制御を解析していく予定である。
堆積・続成過程における微量元素の化学状態決定と化学的挙動の解明:古環境指標の確立

堆積岩の地球化学的特徴は、地球表層環境の変遷を記録している。本研究では、希土類元素(REE)をはじめとする微量元素について、堆積物への取込みメカニズムと堆積後の反応を原子・分子のミクロな観点から解明した。海洋性堆積物において、堆積時にマンガン酸化物相に取り込まれたREEは続成作用によりリン酸塩相に移動するものの、堆積物全体としてのREEパターンはほぼ変化していないことを初めて明らかにした。この結果は、海洋性堆積物に対してREEパターンは古環境を推定する有効な地球化学的指標であることを示した。堆積物・堆積岩の地球化学的特徴は、堆積当時の海洋環境の情報をもたらす。このような化学的指標のひとつとして、希土類元素(REE)パターンがある。しかし、REEパターンが有効な指標となるためには、続成過程において堆積物中のREE濃度が変動せず、堆積時の情報を保持していることが必要である。REEパターンに対する続成作用の影響を調べるために、ODP(Ocean Drilling Program)のleg191サイト(41.4°N、159.9°E、水深5500m)で採取された深海底堆積物コア試料及び同じコアから採取されたチャートについて、以下の実験を行った。(1)laser ablation (LA)-ICP-MS及び段階的抽出法によるREEのホスト相の同定とその深度別プロファイルの決定。(2)XANES法によるREEのCe並びに共存するFeやMn等の主要元素についての価数決定とその深度別分布の決定。(3)REE、Fe、Mn濃度の深度別プロファイルの決定。上記(1)、(2)、(3)の実験データから、REEは続成作用によりMn酸化物相からリン酸塩相に移動するものの、コアの各深度におけるバルクのREEパターンはほぼ変化していないことが分かった。従って、この研究で扱った深さの範囲(0-40mbsf;mbsf=meters below sea floor)では、バルクのREEパターンは続成作用の影響を大きくは受けないと考えられ、海底堆積物に対してREEパターンは有効な地球化学的指標であることを支持する。同様の結果は、この堆積物コア試料の下部のチャート試料(290-370mbsf)の分析でも得られた。これらの結果は、REEパターンを用いた古環境解析を行う上で重要な知見である。本研究では、希土類元素(REE)をはじめとする微量元素について、堆積物への取込みメカニズムと堆積後の反応を原子・分子のミクロな観点から解明し、REEなどの微量元素の地球化学指標の意義付けを明確にする。本年度は、REEの堆積物への取り込みの主要プロセスの一つであるマンガン酸化物への取り込み過程について関連元素とともに検討した。北西太平洋の拓洋第5海山の山頂から中腹にかけて、水深950mから2810mまで約2000mに渡って連続的に採取されたマンガンクラストのREE及び関連元素の濃度の深度プロファイルを調べた。(この深度範囲では、海水の溶存酸素濃度は水深950m付近での酸素極小層から深度とともに増加している。)主要な結果は次のとおりである。1. Mn濃度は深部に向けて濃度が減少する傾向がある。一方、鉱物組成は深度に対して大きな差は無く、海山に堆積するマンガンクラストとして典型的なδ-MnO_2が主成分であった。2. REEパターンおよびCe異常は、各深度のマンガンクラストにおいて、一般的な傾向として大きな変化は認められない。3. Coは深度に関わらず三価として存在しているが、濃度プロファイルはMn濃度と同様に深部に向けて減少する。今回の結果から、次の地球化学指標についてその意義が明らかになった。5. Co濃度はMnの酸化速度を反映している。6. Ce濃度は酸化還元と成長速度の双方を反映しているが、Ce/Co比は酸化環境の指標となる。本年度は、堆積物へのREEの取り込み機構の基礎的研究として、有機物やバクテリアと水との間におけるREEの分配を検討した。この課題は堆積物のREEを考える際に重要であるが、従来の研究例は少なく、本研究の成果はその点においても意義が大きい。1.天然有機物の腐植物質(HS)に対するREEの錯生成定数(β_<HS>)が、腐植物質の官能基の不均一性に起因し、REE/HS比の上昇にともない減少することを明らかにした。そして、REE/HS比が大きい領域ではカルボキシル基が、REE/HS比が小さい領域ではキレート配位子がREEの結合サイトであることを示した。

2.水-原油間でのREEの分配を、中国北西部新彊ウイグル自治区の泥火山噴出口から採取し試料について調べた。原油試料のREEパターンは原子番号の大きな重希土類元素(HREE)下がりになっており、その濃度は共存する水試料よりも100倍以上高いことを示した。疎水性である原油が、イオン性の強いREEを共存する水相よりも大量に含んでいることを明らかにし、原油中のREEがカルボキシル基と錯生成をしている可能性を指摘した。3.水溶液中のREEは、バクテリア細胞表面に周囲に比べて10万倍程度濃縮することを示した。特に原子番号の大きな重希土類元素(HREE)の濃縮が著しく、バクテリア細胞壁に含まれるリン酸基との結合であることを明らかにした。
感潮水域における多孔水中放水口からの排水の拡散

感潮水域における、排水拡散の問題を、排水の運動量が卓越する排水口付近の近接と、周囲潮流と乱流拡散が卓越する遠方領域とに分けて研究を進めた.近接領域の問題では密度成層を伴う非一様水域で、かつ潮流のある一般的な三次元の場合について、噴流(密度噴流と呼ばれる)の拡散を、流速分布と密度分布に相似則が仮定できるとし、基礎方程式を積分して連立常微分方程式の形に直し、また連行係数について一般的な形を導いて、広い条件のもとで解を求めることができることを示した.また、潮流場に直角に排水が流入する問題について、応力代数型乱流モデルを用いて三次元基礎微分方程式を積分して解析する方法を開発した.遠方領域の問題としては、三次元潮流拡散モデルを開発し,中国の渤海湾、大連湾および杭州湾における潮流拡散およびそれによる海水交換を求めて考察した.これにより、中国での潮流拡散問題の解析技術に大いに貢献することができた.また、数値誤差の生じやすい移流拡散方程式の積分について、高次の分割積分方法を開発し、高精度を得られることを示した.感潮水域における、排水拡散の問題を、排水の運動量が卓越する排水口付近の近接と、周囲潮流と乱流拡散が卓越する遠方領域とに分けて研究を進めた.近接領域の問題では密度成層を伴う非一様水域で、かつ潮流のある一般的な三次元の場合について、噴流(密度噴流と呼ばれる)の拡散を、流速分布と密度分布に相似則が仮定できるとし、基礎方程式を積分して連立常微分方程式の形に直し、また連行係数について一般的な形を導いて、広い条件のもとで解を求めることができることを示した.また、潮流場に直角に排水が流入する問題について、応力代数型乱流モデルを用いて三次元基礎微分方程式を積分して解析する方法を開発した.遠方領域の問題としては、三次元潮流拡散モデルを開発し,中国の渤海湾、大連湾および杭州湾における潮流拡散およびそれによる海水交換を求めて考察した.これにより、中国での潮流拡散問題の解析技術に大いに貢献することができた.また、数値誤差の生じやすい移流拡散方程式の積分について、高次の分割積分方法を開発し、高精度を得られることを示した.感潮水域における排水拡散の問題を、排水の運動量の卓越する排水口近傍の近接領域と周囲水域の潮流と乱流拡散の卓越する遠方領域とに分けて研究を進行させている。近接流域の問題としては非一様流れ場に放出される周囲流体と密度の異なる噴流(密度噴流)の問題として、三次元基礎微分方程式を定式化し、流速分布と密度分布に半経験的な関数を仮定した上で積分して密度噴流の特性値に関する常微分方程式を導いた。この問題を解くに際して、過去の文献を網羅して調査し、連行係数など経験的係数の最適な値を求めた。遠方領域に関しては日本海、黄海における三次元潮流、風域流数値計算プログラムを作成し、流れや拡散のデータのある日本海について計算を行い、プログラムの性能を確かめている。現在までのところ限られた現地データに対して数値計算による再現は満足のいくものとなっている。さらに本プログラムを黄海と渤海湾に拡張してテスト計算中である。感潮水域における排水拡散の問題を、排水の運動量が卓越する排水口近傍の近接領域と、周囲水域の潮流と乱流拡散の卓越する遠方領域とに分けて研究を進行させている。近接流域の問題としては、振動流中に直角に排水が流入する問題を乱流モデルにより定式化した。モデル海域について数値計算プログラムを開発した。遠方領域の問題に対しては、潮流の準三次元モデルを開発した。開発したモデルを黄海、渤海湾に適用すべく準備中である.感潮水域における、排水拡散の問題を、排水の運動量が卓越する排水口付近の近接領域と、周囲潮流と乱流拡散が卓越する遠方領域とに分けて研究を進めた.近接領域の問題では密度成層を伴う非一様水域で、かつ潮流のある一般的な三次元の場合について、噴流(密度噴流と呼ばれる)の拡散を、流速分布と密度分布に相似則が仮定できるとし、基礎方程式を積分して連立常微分方程式の形に直し、また連行係数について一般的な形を導いて、広い条件のもとで解を求めることができることを示した.また、潮流場に直角に排水が流入する問題について、応力代数型乱流モデルを用いて三次元基礎微分方程式を積分して解析する方法を開発した.遠方領域の問題としては、三次元潮流拡散モデルを開発し,中国の渤海湾、大連湾および杭州湾における潮流拡散およいびそれによる海水交換を求めて考察した.これにより、中国での潮流拡散問題の解析技術に大いに貢献することができた.また、数値誤差の生じやすい移流拡散方程式の積分について、高次の分割積分方法を開発し、高精度を得られることを示した.
惑星間空間でのダストの相互作用

太陽系内およびデブリ円盤におけるダストの力学、衝突、生成に関して研究を行い、惑星間塵の荷電量の時空間変動を解明する基礎データを取得した。また、惑星間塵についての帯電量を数値的に求め、数ボルトから数十ボルトの正電荷が達成されることや、ダストトレイルの塵から供給されるガス・イオンが、太陽風に与える影響の小さいことを明らかにした。更に、太陽系内における大ダスト粒子同士の衝突によって生成されるナノサイズダストの軌道に関する新たな知見を得た。本研究の目的は、(1)塵帯電を決める物理過程の検証:太陽系内の太陽風/太陽輝度の空間的・時間的変動を詳細に取り入れて、塵表面の荷電量の変動を正確に推定し、その変動が惑星間空間での小さな塵の力学的挙動に与える影響を解明する。(2)ダストトレイル塵からの物質供給の解明:彗星軌道に沿って発見されている大きな塵(ダストトレイル)から、昇華やスパッタリングで生まれるガス成分について定量的に検討する。特に、塵から作られた重元素成分が、太陽風の成分比に与える影響を解明する、ことである。本年度の成果は、(1)については、○帯電過程に重要な役割を果たす、太陽風(特に電子成分の数密度、エネルギー分布)と太陽輝度(特に紫外線領域)を正確に記述するパラメターを検証し、それらの空間的(日心距離およそ0.110AU)・時間的(数日間数年のオーダー)変動の様子を文献に基づいて明らかにした。これによって、惑星間塵の荷電量の時間・空間変動を解明するための基礎データが集積された。○定型的な惑星間塵の構成物質(シリケイト、グラファイト、水の氷)について、帯電量を求める計算プログラムを作り、塵荷電量の空間的・時間的変動を求めた。数ボルト数十ボルトの正電荷が一般的に達成されることが判った。(2)については、○ダストトレイルにおける塵のサイズ及び数密度を求め、トレイルの空間分布を推定した。一般的に惑星間の塵においては、塵が高温となると構成分子の昇華が起こり、また、太陽風のプロトンによるスパッタリングによって分子・イオンが発生する。このようにして、トレイルの塵から供給されるガス・イオンが、太陽風の成分に与える効果を検証し、その影響が小さいことを明らかにした。本研究では、惑星間塵に関する物理現象の理解を深めるための理論的研究を進めている。惑星間塵の物理(軌道変化、衝突と破砕、ガス生成など)を理解することにより、惑星間塵の起源と進化研究の基礎データを蓄積することが可能となる。本研究の一つとして、惑星間塵の軌道に関する理論研究を行った。結果として、太陽系内側のナノ粒子の予想される軌道は、guiding center近似で記述できることを私たちは発見した。すなわち、ナノ粒子は太陽風の流れにそって移動しているということができる。この条件が適用できる範囲においては、ナノ粒子の流れは、その電荷の変動に影響されないということが言える。また、他の研究として、太陽を焦点とするケプラー軌道上を運動する大きいダスト粒子からの破砕物であると仮定した10nmサイズダスト粒子の軌道計算を私たちは行った。10nmサイズダスト粒子の軌道計算より、太陽から0.1-0.7AUの距離で放出されたダスト粒子は特定の条件により200から400km/sの速度にまで加速されることが分かった。ターゲットへの高速度衝突は蒸気、陽子およびイオンの生成を引き起こす。別の研究として、ダスト同士が高速度で衝突する際に生じる電荷の量の計算を行った。ダストの衝突によって生成される電荷の総量Qは、質量と速度の3.5乗の積で求められることが研究からわかった。このように、宇宙船への衝突時にはダスト粒子は多量の電荷を生成する。これら電荷はプラズマ波観測装置によって観測される可能性があることが研究により判明した。
有機分子触媒を用いた創薬への合成的アプローチ

含窒素複素環式カルベン(N-heterocyclic carbene, NHC)を有機分子触媒とする炭素ー炭素結合形成反応・求核的アロイル化反応を鍵反応とする合成研究を行った。抗がん活性天然物termcalcicolanone Aの合成研究では、NHC触媒反応を用いる段階の決定や適切な保護基の選択を行うことができた。ニトロベンゼン化合物とベンズアルデヒド誘導体から、第一段階目にNHC触媒反応を用いてベンゾフェノン中間体を合成し、官能基変換、酸化、分子内共役付加反応を経てピラノキサントン骨格を有する中間体の合成に成功した。同じく抗がん活性天然物であるtermcalcicolanone Bの合成研究では、前年度までにピラノキサントン骨格を持つ中間体の合成に成功していたため、以降のプレニル基導入および官能基変換を検討した。すなわち、フルオロ基のベンジルオキシ基への置換、MOM基の脱保護、プロパルギル基の導入・還元、Claisen転移反応、ベンジル基の除去を行った。最終生成物の質量分析により目的天然物の生成を確認できた。イミドイルクロリドのアロイル化反応により合成できるαーイミノケトンを合成中間体として用いた、含窒素複素環の構築法開発を検討した。位置選択的に三置換キノキサリンを合成する経路を2通り開発できた。イミノケトンからアンモニアを窒素源とするイミンへの脱水縮合反応と芳香族置換反応を利用した経路、および、イミノケトンとフェニレンジアミンとの環化反応である。また、イミノケトンからホルムアミドとの反応による、1,4,5-トリ置換イミダゾールの合成にも成功した。27年度が最終年度であるため、記入しない。含窒素複素環式カルベン(N-heterocyclic carbene, NHC)は求核性を持ち、アルデヒドのカルボニル炭素に付加して、エナミン構造を持つBreslow中間体を生成する。Breslow中間体はNHCを触媒とするベンゾイン縮合やStetter反応の反応過程で生成し、アシルアニオン等価体として振舞う。求核的アロイル(アシル)化反応もまた、NHCを触媒としBreslow中間体を経て進行する反応であり、脱離基をもつ芳香環などに、求核的に一段階で芳香族アルデヒド由来のアロイル基を導入する。この反応の基質拡大を目指した反応解析および合成への利用を検討した。ヒト卵巣癌細胞A2780に対して増殖阻害活性を持つ天然物TermicalcicolanoneAおよびBの全合成研究を行った。4環系骨格を持つ中間体の合成に成功した。含窒素ヘテロ環化合物の合成法開発の一環として位置選択的なキノキサリン合成を行った。NHC触媒反応の基質範囲拡大および創薬ライブラリーへの新規誘導体の供給を目的とし、ハロゲンを脱離基としたキナゾリン環58位への求核的アロイル化反応を検討した。NHC触媒反応により、58位にアロイル基が導入された新規化合物が得られた。Breslow中間体の反応性について、密度汎関数理論を用いて理論的反応解析を実行した。すべての計算はB3LYP/6-31G*レベルで行い、プログラムはGaussian09を用いた。また、同レベルで構造最適化を行い、Natural Bond Orbital解析を実行した。酸素原子の孤立電子対軌道の軌道占有数(Occupancy)とは相関がないものの、C-C結合のOccupancyはBreslow中間体の反応性とよく相関した。目的の天然物Termicalcicolanone AおよびBの基本骨格であるピラノキサントンの構築まで達成できた。Termicalcicolanone Bの合成は残り2段階の反応で達成できると考えられる。NHC触媒反応によりイミドイルクロリドとアルデヒドとから生成するイミノ

ケトンを中間体として用い、4ー置換オルトフェニレンジアミンとの縮合反応を行うと、位置選択的に6位あるいは7位に置換が導入されたキノキサリンが合成できることが分かった。ハロゲンを脱離基としたキナゾリン環58位への求核的アロイル化反応では、58位にアロイル基が導入された新規化合物を合成できた。特に、7位フルオロ基の置換反応は良好に進行した。Breslow中間体の反応性について、密度汎関数理論を用いて理論的反応解析を実行し、触媒サイクルにおける律速段階がBreslow中間体と基質との反応であることを確認することができた。Natural Bond Orbital解析を実行し、C-C結合のOccupancyはBreslow中間体の反応性とよく相関することを見出した。しかし、反応種のみに対するNBO解析だけでは、それらの反応性の違いをうまく説明することはできない場合もあったため、「律速」となる反応の繊維状態について詳細に解析した。活性化ギブス自由エネルギーの大小と反応進行の有無が相関することが分かった。以上のように、有機分子触媒開発のための理論計算は順調に進めることができた。27年度が最終年度であるため、記入しない。2)抗MDRSA活性物質citreamicin δの合成研究:HNC触媒反応にて合成したベンゾフェノン中間体からのキサントン骨格(EFG環)を構築する。ABC環に対応する中間体の合成として、有機分子触媒を用いた立体選択的アキサゾリジノン環形成反応を検討する。3)イミダゾール、インドールの合成研究:NHC触媒反応で得られるイミノケトンのイミン部のみを還元してアミンとし、イミダゾール、インドールへの環化反応を試みる。4)前年の理論解析で得られた知見をもとに、触媒分子を設計する。設計した分子について理論解析を行い、反応の進行に有利な値を与えたものを合成し、触媒能を検討する。