hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ヒドロジカルコゲニドの化学

このチオールの直接酸化でスルフェン酸の合成を試みたが,対応するジスルフィドを含む混合物が得られた。また,このチオールから1-(1-アダマンチル)-2,2-ジメチルプロピル=ブチル=スルフィドを合成し,そのスルフィドを酸化して得られるスルホキシドの熱分解によるスルフェン酸の合成を試みたが目的のスルフェン酸は得られなかった。(ii)(1-アダマンチル)=t-ブチル=チオケトンとメチルリチウムとの反応により,1-(1-アダマンチル)-1,2,2-トリメチルプロパンチオールを合成した。このチオールの直接酸化でスルフェン酸の合成を試みたが,やはりスルフェン酸は得られず,2-(1-アダマンチル)-3,3-ジメチル-1-ブテンを含む混合物しか得られなかった。またこのチオールから,1-(1-アダマンチル)-1,2,2-トリメチルプロピル=ブチル=スルフィドを合成し,これを酸化して得られるスルホキシドの熱分解を検討した。この熱分解反応では,2-(1-アダマンチル)-3,3-ジメチル-1-ブテンとS-ブチル=ブタンチオスルフィナートが得られた。トリプチセン-9-セレノセレネン酸(Trip-Se-Se-H)の合成を以下のように検討した。1.トリプチセン-9-セレノセレネン酸のアニオン,すなわち,Trip-Se-Se-の調製を検討した。対応するセレノール(Trip-SeH)のテトラヒドロフラン溶液にt-ブチルリチウムを加えてセレノラート塩とし,ついで等モル量の単体セレンと反応させた。その溶液にヨウ化メチルを加えたところ,主生成物はジトリプチシル=トリセレニド(Trip-Se-Se-Se-Trip)であったが,メチル=トリプチシル=ジセレニド(Trip-Se-Se-Me)が30%程度の収率で生成した。この結果から,低収率ながらこの方法によりTrip-Se-Se-が調製できることを確認した。用いる塩基(水素化ナトリウムやDBUなど),溶媒(ベンゼン),添加物(テトラメチルエチレンジアミン),反応温度(0°Cまたは室温)について条件検討を行ったが,そのジセレニドの収率が大きく向上することはなかった。2.次にTrip-Se-Se-の捕捉剤として塩化p-トルオイルを検討したところ,対応するジセレニド,Trip-Se-Se-C(O)-p-Tolが20%の収率で得られた。また,塩化ベンゾイル,塩化アセチルを用いた場合も対応するジセレニドである,Trip-Se-Se-C(O)Ph,Trip-Se-Se-C(O)Meが得られた。塩化トリフェニルスズも検討したが,Trip-Se-Se-SnPh_3は現在のところ得られていない。3.アセチル=トリプチシル=ジセレニド(Trip-Se-Se-C(O)Me)の酸加水分解をジクロロメタン-エタノール中,過塩素酸を用いて40°Cで行った。その結果,Trip-Se-Se-Se-TripとTrip-SeHが1:1の比で生成した。Trip-Se-Se-Se-Tripは目的のTrip-Se-Se-Hの脱セレン化水素を伴う二量化反応,Trip-SeHはTrip-Se-Se-Hの脱セレンにより生成したと考えられる。
2-イミダゾロンを構築材とした高性能1、2-ジアミン系不斉補助剤の開発

2-イミダゾロンの4,5位2重結合部位の反応性を検討した結果、アントラセン類との[2+4]環化付加反応により効率よくビシクロ[2.2.2]オクタン骨格を持つ2-イミダゾリジノン類を合成できることが明らかになった。すなわち、N,N-ジアシル体の2つの窒素原子を反応性により区別・脱アシル化し、生成したモノN-アシル体を(1S,2R)-2-methoxy-1-apocamphanecarboxylic acidにより光学分割することによりシス置換2-イミダゾリジノン類の両対掌体の合成に成功した。これらの化合物を不斉補助剤として用いた、アルキル化・Diels-Alder反応・Michael反応を試み、高度な不斉制御が可能であることを明らかにした。分子内にウレア結合を持つ2-イミダゾリジノン類は通常化学的に非常に安定であるが、N-スルホニル化することにより水酸化バリウムによる加水分解が可能となり、ジアミン類へと変換できることがわかった。得られたジアミン類を触媒としたZnEt_2によるアルデヒドのエチル化反応を試みたところ、中程度ではあるがエナンチオ選択性が発現し、これらジアミン類のキラル配位子としての可能性の一端を示すことが出来た。ジアミン類のさまざまな誘導体の合成研究において、比較的容易に2-イミダゾリジンへの変換が可能であることが明らかになった。非常に安定であり、かつ立体的に嵩高いキラルアミンであるこのイミダジリジン類の不斉合成への利用に関しても現在検討を進めている。
宗教思想研究の基礎概念再考―mysticism及び関連概念の理論的・系譜学的研究

最終年度は、前年度までの事例研究と理論研究の総括を目標に、しかし、性急な一般論を導き出すのではなく、本研究の主要な研究対象である「神秘主義」概念についてこれまで行ってきた事例研究の再検討という形で研究を進めた。(1)これまで、本邦における「神秘主義」「神秘思想」理解の近代的被拘束性、西洋近代科学と宗教研究の相互差異化の過程、西洋宗教思想史における「神秘主義」概念の変遷、宗教についての学問的な理論化にとっての「神秘主義」の位置づけ、「神秘主義」言説の政治思想史的文脈等を明らかにしてきたが、それらを踏まえた上で、さらに複合的な理論的視座を構築した。1定例の研究会で、「古典的宗教学」における「神秘主義」理解の特徴を確認したうえで、20世紀以降この概念が新たに帯びるようになった、宗教思想形成を促す機能(学問的かつ宗教的に構築されてきたこの概念が逆に、学問的・思想的言説の契機となる)について理論的考察を行った。2本研究を遂行する過程で『宗教理論事典』(仮題)が構想され、宗教思想研究において特徴的な諸概念を提出してきた諸理論家を本研究課題の問題提起の下で捉え直し、単なる学説史叙述ではなく、近代的宗教研究の宗教性、近代的宗教の学問性という観点から描き直すことを目指し、具体的な理論家や概念等の選定を行ってきたが、先述の新たな知見(構築された概念を契機にさらに思想形成が促進されていく)に基づき、これまでの作業を再検討しつつ、「宗教思想」を分析し、論ずる際の方法論的・理論的視座を確認する作業を行った。(2)海外共同研究者の都合で昨年度中に実施できなかった国際シンポジウム(2015年度秋期に実施した国際シンポジウムの継続企画)を2019年3月に東京で実施し、本研究課題の総括的成果の一部を公表し、海外共同研究者と個別研究発表の内容、ならびに理論的考察と方法論に関する問題についての議論を行った。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成27年度は、研究グループ全体としては、<近代的>宗教と<近代的>学問との概念形成上の相互作用を分析する理論的枠組みを集中的に検討した(特に本研究課題において中心的に再検討される「神秘主義」概念を論じるための、知識社会学、概念史、系譜学的な理論的考察)。全体研究会(2回)において、宗教思想の歴史的検討のための方法論、「神秘主義」概念の系譜学的分析、マイスター・エックハルトと<近代的>概念としての「神秘主義」の相関、そしてW・ジェイムズの哲学研究における「神秘主義」の位置づけについて議論し、また宗教理論に関する研究会(2回)では、歴史的に提示されてきた諸々の宗教理論を内容的かつ歴史的に位置づけるための枠組みを検討した。それと並んで、毎月複数の勉強会を開催し、N・ルーマンの知識社会学とM・ド・セルトーの「神秘主義」論に基づき理論的考察を深化させた。こうした共同研究と並んで各研究者は、他の関連諸概念(「エソテリシズム」「スピリチュアリズム」「オカルティズム」)を英米仏独の歴史的展開の中で跡づける作業に従事した。一方、国際宗教学宗教史学会議において、近代における宗教知と学問知の形成における相関関係をテーマとするパネル("Intellektuellenreligion" Reconsidered: Systems, Adaptions and Recent Trajectories)で本研究の問題提起の一環を提示した。さらに、地域比較研究(特に日独)の視座から本研究の枠組みを捉え直すことを目的に、海外共同研究者と協力し、ドイツ・テュービンゲン大学にて国際シンポジウムを開催した(Nationale Kulturen ーNationalkulturen. Japanische und Deutsche Perspektiven im internationalen Kontext)。当初予定していた通り、定期的に研究会等を開催し、本研究課題の方法論と理論枠組みを共同で検討し、また各研究者に振り当てられた研究テーマについても研究会において相互に検討し合い、おおむね順調に進展していることが確認できた。海外共同研究者との連携も、二つの国際会議と海外出張時の共同研究並びに打ち合わせにおいて、年度初頭に計画していた方向で実現できたと判断できる。本年度は<近代的>宗教と<近代的>学問との間の、概念形成上の相互作用を検討するために、メンバーが遂行するミクロな事例研究の現場から生まれてくる理論的反省を共有し、共同での理論形成に向けて集中的に議論していった。前年度は「神秘主義」概念の成立と展開を中心に検討してきたが、本年度はそれを踏まえつつ、「神秘主義」「スピリチュアリティ」「スピリチュアリズム」概念に関わる諸問題にまで対象を広げた。具体的には、全体研究会(2回)において以下の三つの問いについて集中的に議論した。まず、体験主義的に捉えられがちな「神秘主義」概念を再検討するために西洋近世の事例から、「神秘主義」の一面に、体験主義には還元できない経験の学知としての信仰理解が認められるのではないか。次に、近代ドイツの「美的モデルネ」と「民族主義宗教」を「スピリチュアリティ」の観点から分析することが可能ではないか。第三に、近代ドイツにおける「スピリチュアリズム」を巡る議論の中で、「神秘主義」「アニミズム」等の諸概念が、宗教的・学問的言説の両者において生み出され、或いは使用されることによって、近代的概念として確立してきたのではないか。

そして最後に、本年度の課題の一つであった比較文化的観点から、日独の文献学の成立過程の中に見られる文化的ネイティヴィズム・文化的本質主義と「神秘主義」との思想的関連についても検討した。一方、理論的枠組みの構築を目的として、ほぼ毎月、勉強会を開催し、N・ルーマンの知識社会学とM・ド・セルトーの「神秘主義」論の検討を継続し、更に本年度は、本研究課題の成果の一つとして計画している「宗教理論」に関する事典編纂のための勉強会も定期的に開催し、宗教を理論化するという営為に関わる諸問題と取り組んだ。そして各メンバーは、これまでの研究成果の一部を論文、学会発表等の形で公表した。当初予定していた通り、定期的に会合、研究会及び勉強会を開催し、本研究課題に関わるメンバーの個別研究の内容と進捗状況について共有し、かつ方法論と理論的枠組みについて共同で検討することができた。また海外共同研究者との連携も、特に次年度に計画されている国際ワークショップ等の具体化を念頭に置きつつ、各メンバーの海外での資料蒐集の時期と併せて、海外共同研究者と共同研究の内容と実施方法について会合を行って計画を深め、具体化することができ、その実現に向けて手続きを進めている。以上から、本研究課題は概ね順調に進展していると判断できる。1各自の成果の共有と課題の明確化。本年度は、昨年度までの成果を通して明確になってきた諸問題(mysticism概念の日本での受容・研究が日本社会の近代化過程と近代的学問の成立という文脈の中で帯びていた特殊性、19世紀以降の欧米における近代的学問の成立とmysticism研究の相関関係等)の検討を行った上で、それらを政治思想的文脈でも問い直し、新たな理論的問題提起(これまでの宗教思想の歴史的検討に基づき、広範な思想運動の中においてmysticismが占める位置を再検討する)へとつなげていった。(1)定例の研究会において、中世から近世にかけての西欧神秘思想の質的変容の文脈、19世紀・20世紀の転換期のスウェーデンにおけるナショナル・アイデンティティと神秘主義との関連、同時期のドイツにおける民族主義宗教と神秘主義の関連、第一次大戦後のドイツにおけるアナキズムと神秘思想との関連、の四つの観点から、「世俗的」政治思想の宗教思想性を明らかにしたことが重要な成果である。(2)本研究課題初年度の研究成果から生れてきた『宗教理論事典』(仮題)は2年目に編集方針が確定したが、本年度は小規模のワークショップと勉強会において、独自の宗教理論を展開してきたM・エリアーデをはじめとした宗教思想家について、メンバーのこれまでの研究を批判的に相互検討し、事典第一部を成す人名篇の具体化に着手できた。2初年度に行った国際シンポジウムの継続企画の実施。本年度は、現在のヨーロッパの宗教事情を背景とした宗教動向(一つはキリスト教研究の再興、二つ目は英国の無神論運動)とそれらに促された宗教思想形成、並びに韓国におけるmysticism概念の受容・研究史というテーマの下に計3回のワークショップを秋季に実施した。これは最終年度の国際シンポジウム実施に向けてのプレ企画としての意義を有するものとなった。1定期研究会と小規模のワークショップ・勉強会の実施。本研究課題はメンバーの個別研究とそれに基づく共同での情報共有並びに論点整理・理論化を両輪として成り立っている。
CBPによる脂肪細胞分化・肥大化及びインスリン感受性の調節メカニズム

肥満・抗糖尿病の表現型を呈することを報告した。本年度、PPRγを含めた種々の転写因子の共役因子CBP(CREBb inding Protein)のヘテロ欠損マウスがPPARγヘテロ欠損マウスに比し、より顕著な抗肥満、抗糖尿病の表現型を呈することを見い出した。本マウスで認められるエネルギー消費とインスリン感受性の増加は、レプチン感受性の亢進と、アディポネクチンの増加と相関した。(Nature Genetics 30,221,2002)。このアディポネクチンの抗糖尿病作用機構として急性にはAMPキナーゼを、慢性にはPPARαを活性化し、脂肪酸燃焼などを促進して、組織内中性脂肪含量を低下させて、インスリン抵抗性を改善させていることを見い出した(Nature Medicine 8:1288,2002; J.Biol.Chem. 278:2461,2003)。さらにこのアディポネクチン過剰発現がSRAやTNFαの抑制を介して動脈硬化を抑制することを示した(J.Biol.Chem. 278:2461,2003)。さらに野生型と異なり、このCBPヘテロ欠損マウスではレプチン欠損によっても肥満は認められず、血糖上昇も部分的であることを見い出した。アディポネクチン発現ob/obマウスでも肥満の改善は認められず、血糖低下も部分的であった。これらのことより、CBPによる体重・糖代謝調節経路にはPPARγ/レプチン/アディポネクチン非依存性経路も存在し、それらの同定は新規の抗肥満・抗糖尿病薬開発につながり重要であることが示唆された(投稿準備中)。我々は阻害剤(J. Clin. Invest. 108 : 1001-1013, 2001)及び欠損マウス(J. Biol. Chem. 276 : 41245-41254, 2001)を用いた解析から、高脂肪食はPPARγを介して脂肪細胞の肥大化、インスリン抵抗性を引き起こすことを示した。本研究では、PPARγの主要なcoactivatorであるCBP欠損マウスを解析し、脂肪蓄積やインスリン感受性における生理的な役割を検討した。CBPヘテロ欠損マウスは野生型マウスの2/3程度の体重を示した。本マウスの体重当たりの組織重量は白色脂肪組織においてのみ著減していたが、これは細胞数の減少ではなく、細胞のサイズが小さいことに起因していた。本マウスでは普通食、高脂肪食下共に、より良好な耐糖能、インスリン感受性を示した。これらは、レプチン感受性が充進し、インスリン感受性ホルモンであるアディポネクチン(Nature Medicine 7 : 941-946, 2001)の発現量、血中濃度が増加していたこと、及びインスリン抵抗性を惹起する遊離脂肪酸の血中濃度、TNFαの発現量が低下していたことによるものと考えられた。白色脂肪組織では脂肪酸流入に関わる分子の発現低下、肝臓・骨格筋・脂肪組織では脂肪合成酵素の発現低下及び脂肪酸酸化酵素やUCP2の発現増加を認め、これらが骨格筋、肝臓での中性脂肪含量の低下をもたらし、良好な耐糖能、インスリン感受性に寄与していると考えられた。以上よりCBPヘテロ欠損マウスの表現型は、PPARγなどを介した脂肪蓄積経路の抑制と、レプチンとアディポネクチン情報伝達経路の活性化を介した脂肪酸の燃焼とエネルギー消費の亢進によるものと考えられた(Nature Genetics 30 : 221-226, 2002)。
脂肪細胞における小胞体ストレスおよびストレスシグナルの生理病態的意義の解明

肥満脂肪組織は低酸素、炎症、酸化ストレス、小胞体ストレスなど様々なストレスに曝されていることが知られており、それらのストレスが、アディポサイトカインの産生異常やインスリン抵抗性病態を惹起することが明らかとなっている。このように、様々なストレスが脂肪細胞の機能異常を引き起こすことが分かっているものの、その詳細な分子機序はいまだ不明である。申請者は、種々のストレスで活性化し、ストレスシグチルの中核を担う転写因子、ATF2に着目し、肥満脂肪組織での発現および機能の検討を行った。その結果、ATF2が肥満脂肪組織で高発現していることを見出し、更に、免疫組織化学法を用いて、ATF2が脂肪組織への浸潤細胞に限局して発現・活性化していることを明らかとした。フローサイトメトリー解析を行った結果、ATF2がM1マクロファージにより多く発現していることも明らかとした。マクロファージにおけるATF2の機能を検討するため、培養細胞を用いてノックダウンした結果、本転写因子がマクロファージにおいて抗炎症的に作用する転写因子、ATF3の発現を負に制御していることが示唆された。以上の結果から、本転写因子はM1マクロファージの炎症惹起性、およびM2マクロファージの抗炎症性に関与している可能性が示唆された。現在までに、肥満脂肪組織へ浸潤するマクロファージ炎症を惹起し、脂肪細胞の機能異常を引き起こすことが知られていたが、M1・M2マクロファージの持つ炎症惹起性・抗炎症性に関する詳細な分子メカニズムは解析されていなかった。そこで、現在in vitro、in vivo両面からM1・M2マクロファージの炎症性・抗炎症性のメカニズムを解析中である。分泌蛋白質の新生において小胞体(ER)内のシャペロンが必要不可欠であることが知られているものの、生体最大の内分泌臓器、脂肪細胞におけるそれらの遺伝子発現制御はほとんど明らかとされていない。そこで我々は脂肪細胞におけるERシャペロン遺伝子発現の制御およびその意義の解明を目的とし、検討を行った。その結果、3T3-L1脂肪細胞にインスリンを添加することによってERシャペロンの遺伝子発現が上昇すること、またインスリンがCHOPの遺伝子発現を上昇させることを見出した。さらに、3T3-L1脂肪細胞をインスリンで前処理することで、タプシガルギン誘導性のunfolded protein response(UPR)が完全にキャンセルされることを見出した。これらのことから、インスリンがシャペロンやCHOPの遺伝子発現を上昇させ、UPRに対して防御的に働くことが示唆された。以上の成果を、第51回日本糖尿病学会年次学術集会で発表した。肥満脂肪組織は小胞体ストレスなど様々なストレスに曝されていることが報告されている。そして、それらのストレスが、アディポサイトカインの産生異常やインスリン抵抗性病態・を惹起することが明らかとなっている。申請者は、ストレスシグナルの中核を担う転写因子が肥満脂肪組織で高発現していることを見出した。更に、その転写因子は脂肪組織への浸潤細胞に限局して発現していることを見出した。現在までに、肥満脂肪組織への浸潤細胞が脂肪細胞の機能異常を引き起こすことが知られていたものの、詳細な分子メカニズムはあまり解析されていなかった。本研究はこれらの機序の一端を明らかにし、生活習慣病予防および治療薬の開発につながる可能性がある。肥満脂肪組織は低酸素、炎症、小胞体ストレスなど様々なストレスに曝されていることが知られており、それらのストレスが、アディポサイトカインの産生異常やインスリン抵抗性病態を惹起することが明らかとなっている。申請者は、種々のストレスで活性化し、ストレスシグナルの中核を担う転写因子に着目し、肥満脂肪組織での発現および機能の検討を行った。その結果、本転写因子が肥満脂肪組織で高発現していることを見出し、更に、免疫組織化学法を用いて、その転写因子が脂肪組織への浸潤細胞に限局して発現・活性化していることを明らかとした。フローサイトメトリー解析を行った結果、本転写因子がM1マクロファージにより多く発現していることも明らかとした。本転写因子の機能を検討するため、培養細胞を用いて本転写因子をノックダウンした結果、本転写因子がマクロファージにおいて抗炎症的に作用する因子の発現を負に制御していることが示唆された。

その結果、ATF2が肥満脂肪組織で高発現していることを見出し、更に、免疫組織化学法を用いて、ATF2が脂肪組織への浸潤細胞に限局して発現・活性化していることを明らかとした。フローサイトメトリー解析を行った結果、ATF2がM1マクロファージにより多く発現していることも明らかとした。マクロファージにおけるATF2の機能を検討するため、培養細胞を用いてノックダウンした結果、本転写因子がマクロファージにおいて抗炎症的に作用する転写因子、ATF3の発現を負に制御していることが示唆された。以上の結果から、本転写因子はM1マクロファージの炎症惹起性、およびM2マクロファージの抗炎症性に関与している可能性が示唆された。現在までに、肥満脂肪組織へ浸潤するマクロファージ炎症を惹起し、脂肪細胞の機能異常を引き起こすことが知られていたが、M1・M2マクロファージの持つ炎症惹起性・抗炎症性に関する詳細な分子メカニズムは解析されていなかった。そこで、現在in vitro、in vivo両面からM1・M2マクロファージの炎症性・抗炎症性のメカニズムを解析中である。
内耳薬物動態に関する新しい解析法の確立

1)IVISシステムを用いたリアルイメージング法を用いた。GFAP発現細胞にルシフェラーゼが発現するマウス(GFAP lucマウス)左鼓膜にヒアルロン酸とルシフェリンを投与した。ヒアルロン酸の粘性によらず、内耳の薬物動態にはばらつきが見られた。一つには、粘性が高まることで投与しにくくなる可能性が考えられた。つまり投与に関するテクニカルな問題が背景にある。2)モルモットの音響外傷後、デキサメサゾンとヒアルロン酸の混合した薬を顕微鏡下で鼓膜に投与した。治療前後で聴性脳幹反応(ABR)を両耳測定したが治療効果を認めなかった。以上からヒアルロン酸による徐放効果治療効果は認められないことがわかった。過去にヒアルロン酸を用いて徐放効果があることが報告されている(Otol neurotol)が詳細なことがわかっていない。また、粘性の差異によって差があるかどうか、治療効果についても検討されていないため、ヒアルロン酸を用いて内耳薬物への徐放効果について下記を検討した。1)ヒアルロン酸の粘性によって徐放効果が高まるかどうか?IVISシステムを用いたリアルイメージング法を用いた。GFAP発現細胞にルシフェラーゼが発現するマウス(GFAP lucマウス)顕微鏡下に左鼓膜にヒアルロン酸とルシフェリンを投与した。ヒアルロン酸の粘性を変えて内耳の薬物動態を調べた。ヒアルロン酸の粘度によらず、内耳の薬物動態にはばらつきが見られた。内耳への浸透しやすさには差がなかった。粘度が高いヒアルロン酸の方が中耳に滞留しやすく内耳への浸透が強いと予想したが、その通りではなかった。一つには、粘度が高まることで投与しにくくなる可能性が考えられた。2)ステロイドとヒアルロン酸の合剤で音響外傷の治療が行えるかどうか?モルモット(オス)に音響118dB 2時間かけて曝露させた。音響外傷後に難聴になっていることを確認後、デキサメサゾンとヒアルロン酸の混合薬(以下混合薬と略)あるいはステロイドのみ(薬液のみ)をそれぞれ顕微鏡下で左耳鼓膜に投与した。混合薬ないし薬液のみ両群いずれも治療前後で聴性脳幹反応(ABR)を両耳測定したが、治療効果を認めず、両群間に有意差を認めなかった。以上からヒアルロン酸による徐放効果、治療効果は認められないことがわかった。内耳ドラッグデリバリーシステムの基礎研究を行うために下記システムを開発した。グリア細胞線維性酸性タンパク質Glial fibrillaryacidic protein(GFAP)-LucマウスはGFAPを発現するグリア細胞にルシフェラーゼ(luc)を発現する。すなわち、内耳においてらせん神経節にあるグリア細胞にルシフェラーゼを発現させているマウスである。このマウスにおいて、ルシフェリンを投与し上記細胞に到達するとルシフェリンとルシフェラーゼの酵素反応によって蛍光を発現させることが可能となる。ルシフェリンを投与したところ、投与後15ー20分で内耳におけるルシフェリンの発光ピークを認め、全身投与よりも有意に早く到達した。高濃度に到達する傾向も認めた。ただし、薬物動態には個体差が大きかった。ヒアルロン酸は生体に存在する薬物であり、人工内耳埋め込み手術の時でも電極を埋め込む際の潤滑剤として使用されている。さらに徐放作用があることが今までの報告でわかっているが、詳細なる検討はされてきていなかった。臨床的にはヒアルロン酸とステロイドを混ぜてステロイドの徐放効果がみられるかが重要である。そこで、われわれは、ヒアルロン酸とルシフェリンを混合して上記マウスの内耳への薬物動態を観察することにした。ヒアルロン酸を用いた場合では、ヒアルロン酸を使用していない時より、内耳への薬物滞留時間が5倍ほど延長し、徐放効果があることを認めている。研究申請書に申請した通りに進行している。新しい薬物動態の観察方法を確立し論文報告を行った。また、現在はヒアルロン酸の臨床応用に向けた基礎的な研究成果が順調に出てきている。ヒアルロン酸の粘性、濃度などの条件を分けて、どの粘性や濃度のものが最も高い徐放効果を示すかどうかを検討していく必要がある。また、ヒアルロン酸とステロイドを混ぜて、実際のステロイド濃度を計測している状態である。未使用額の発生は効率的な物品調達を行った結果であり、翌年度の消耗品購入に当てる予定である。

主にイメージングシステムを用いた測定のランニングコスト、動物飼育代、試薬代、また研究分担者である神崎がポリッツァー学会(国際学会)で内耳ドラッグデリバリーに関するシンポジストとして招待されたため、その学会費用(旅費)に使用される予定である。
筋弛緩薬の薬物動態学および薬力学のパラメータの推定理論

常用量の非脱分極性弛緩薬を投与後、筋弛緩モニターのデータをオンラインでコンピュータに取り込み、患者の薬物動態学的および薬力学的パラメータ(pharmacokinetic-dynamic parameters)を推定するのに、精度がよくかつ簡便な方法を開発した。以下に示すように(1)作用発現時、(2)作用回復時に分けて各パラメータを推定する理論式を作成した。筋弛緩薬の薬物動態学は次の2コンパートメントモデルに従い、薬力学はSheinerのモデルに従うと仮定した。すると筋弛緩薬投与後、時刻tでの単収縮高を推定する式として次式が導かれる。ここで、l_Oはcontrol twitchの高さ、lは投与後t秒でのtwitchの高さ、γとk_<eo>とC^<55>_P50はpharmacodynamicsの定数である。また、ξ=A/B,δ=(k_<eo>・D)/(C<55PKP>50・Vd)である。(1)作用発現時:Xが十分小さいときにはe^<-X>≒1-Xが成り立つので、式(1)よりが成り立つ。この式より、初回投与量Dと作用発現時間tとは反比例することが示唆される。実際、たとえばベクロニウムの95%作用発現時間は、初回投与量に反比例することが、ヒトの臨床データで確認された。(2)作用回復時間:時間tが十分に大きいときにはが成り立つので、式(1)は次式のように変形される。最小2乗法を用いて、これらの式に筋弛緩モニターのデータをあてはめて求めたパラメータγ、β、k_<eo>などの値は、実際に血中濃度を測定して求めた値と良く一致していた。また、初回投与時のデータから、追加投与後の筋弛緩薬の薬理学的作用をよく推定することができた。さらに、筋弛緩薬投与後の単収縮高の経時変化のデータから、雑音成分を除去するためのF1Rディジタルフィルタを作成し、電気メスやその他の物理的外乱を取り除くプログラムを開発した。常用量の非脱分極性試弛緩薬を投与後、筋弛緩モニタ-のデ-タをオンラインでコンピュ-タに取り込み、患者の薬物動態学的および薬力学的パラメ-タ(pharmacokineticーdynamic parameter)を計算するアルゴリズムを確立した。筋弛緩薬の薬物動態学は2コンパ-トメントモデルに従い、薬力学はSheinerのモデルに従うと仮定すると次式が成り立つ。時間tが十分小さいときにはe^<ーx>〓1ーXが成り立つので、この式の右辺第2項はγlog tに等しくなる(矢島直他:麻酔39:2ー7,1990)。したがって筋弛緩薬投与直後の単収縮高の経時的変化よりγとδが求まる。一方時間tが大きいときには、式(1)の右辺第1項は2項に比して無視することができるが、右辺第1項のδは式(3)のV_aの代わりに外挿分布容積V_a^<ext>=(1+ζ)V_aを用いたものを使用する必要がある。したがって式(4)はとなる。時間が大きいところ非線形最小2乗法を用いて測定値を式

(5)にあてはめてβ、k_<eo>、ζが求まる。この方法により求めたパラメ-タγ、β、k_<eo>の値は、実際に血中濃度を測定して求めた値と良く一致していた。常用量の非脱分極性筋弛緩薬を投与後、筋弛緩モニタ-のデ-タをオンラインでコンピュ-タに取り込み、患者の薬物動態学的および薬力学的パラメ-タ(pharmacokineticーdynamic parameters)を推定するのに、精度がよくかつ簡便な方法を開発した。以下に示すように(1)作用発現時、(2)作用回復時に分けて各パラメ-タを推定する理論式を作成した。筋弛緩薬の薬物動態学は次の2コンパ-トメントモデルに従い、薬力学はSheinerのモデルに従うと仮定した。すると筋弛緩投与後、時刻tでの単収縮高を推定する式として次式が導かれる。(1)作用発現時:Xが十分小さいときにはe^<-X>≒1-Xが成り立つので、式(1)よりが成り立つ。この式より、初回投与量Dと作用発現時間tとは反比例することが示唆される。実際、たとえばベクロニウムの95%作用発現時間は、初回投与量に反比例することが、ヒトの臨床デ-タで確認された。(2)作用回復時間:時間tが十分に大きいときにはが成り立つので、式(1)は次式のように変形される。ただし、最小2乗法を用いて、これらの式に筋弛緩モニタ-のデ-タをあてはめて求めたパラメ-タγ、β、k_<eo>などの値は、実際に血中濃度を測定して求めた値と良く一致していた。また、初回投与時のデ-タから、追加投与後の筋弛緩薬の薬理学的作用をよく推定することができた。さらに、筋弛緩薬投与後の単収縮高の経時変化のデ-タから、雑音成分を除去するためのFIRディジタルフィルタを作成し、電気メスやその他の物理的外乱を取り除くプログラムを開発した。
自然炎症局所制御による網膜前駆細胞誘導

近年眼科領域での再生医療は目覚ましい発展を遂げ、ES細胞やiPS細胞を用いて立体網膜や神経節細胞を再構成できるようになった。困難とされてきた視覚関連神経再生が「先の見える目標」となり、失明患者の福音になると思われる。一方、幹細胞を補充する再生医療には倫理的・経済的に乗り越えるべきハードルがあり、適応も病期が進行した一部の患者に限定される。再生医療は機能が失われた場合だけに行うものではない。申請者は「見えない患者を見えるようにする再生医療」と「視機能が低下する前に介入的に行う再生医療」を別立てで考えてきた。本研究の目的は、眼組織が決定的なダメージを受ける前に眼局所において内在性幹細胞を賦活化し、原疾患治療と同時に細胞レベルの再生を行う「自然再生治療」に道を拓くことである。今年度は後眼部疾患の「自然再生医療」の可能性を探るために、「網膜剥離モデル」「実験的ぶどう膜炎モデル」「視神経挫滅モデル」の3つのマウス疾患モデルを使用した。我々の予備実験でこれらの疾患モデルにおいても、in vivoでex vivo同様の自己増殖能を獲得した前駆細胞が確認されたため、疾患モデルで前駆細胞を高い精度で抽出し、抽出物プロテオーム解析と次世代シーケンサーを用いたRNAシーケンスを行い、網膜神経幹細胞誘導・増殖因子の候補となるタンパク・遺伝子を同定するためである。視神経挫滅モデルが安定して誘導できず解析が進んでいないが、他の二つのモデルで候補タンパク・遺伝子を40個程度まで絞り込むことに成功した。来年度は魚類を使用してこれらの候補遺伝子の生体内での解析を行う。今年度はマウス網膜剥離モデル、実験的ぶどう膜炎モデル、視神経挫滅モデルシステムを用いて解析した。Nestin-EGFP及びPax6-EGFPトランスジェニックマウスを用いて作成したモデルから網膜組織を摘出し、コラゲナーゼ処理で単細胞にする。磁気ビーズとフローサイトを組み合わせて、コンタミの無い陽性分画を取り出した。シングルセル由来のRNAを分離し、次世代シーケンサーでゲノム解析を行った。異なる疾患モデルを比較し、共通して変動する因子をスクリーニングした。ゲノム解析に加えて、プロテオーム解析も併用することでスクリーニングの精度を上げることができた。精製細胞分画からタンパクを抽出し、二次元電気泳動を行い、ソフトウエア上で詳細に比較し、3疾患で共通してシフトのみられたスポットの切り出しを行い、質量分析を行うことで候補タンパクを同定する。小型魚類を用いる表現型解析は結果が早く出るため、今回のスクリーニング目的に適する。眼球は魚類において形態が観察しやすい部位である。加えて魚類においても免疫染色が可能であり、異常形質が出た場合周囲組織との関連も含めて解析することで異常の程度もわかり、絞り込みのヒントになる可能性がある。続いて疾患モデル、治療カクテル(低分子化合物・核酸薬など)を硝子体腔に注入することで、内在性幹細胞由来の神経細胞がシナプスを形成し、視機能向上することが確認される。炎症の動的バランスを制御しつつ、内在性幹細胞により組織再生を試みるアプローチは、眼科分野以外においても応用できる可能性を秘めている。

異なる疾患モデルを比較し、共通して変動する因子をスクリーニングした。ゲノム解析に加えて、プロテオーム解析も併用することでスクリーニングの精度を上げることができた。精製細胞分画からタンパクを抽出し、二次元電気泳動を行い、ソフトウエア上で詳細に比較し、3疾患で共通してシフトのみられたスポットの切り出しを行い、質量分析を行うことで候補タンパクを同定する。視神経挫滅モデルが安定して誘導できず解析が進んでいないが、他の二つのモデルで候補タンパク・遺伝子を40個程度まで絞り込むことに成功した。来年度は魚類を使用してこれらの候補遺伝子の生体内での解析を行う。小型魚類を用いる表現型解析は結果が早く出るため、今回のスクリーニング目的に適する。眼球は魚類において形態が観察しやすい部位である。加えて魚類においても免疫染色が可能であり、異常形質が出た場合周囲組織との関連も含めて解析することで異常の程度もわかり、絞り込みのヒントになる可能性がある。続いて疾患モデル、治療カクテル(低分子化合物・核酸薬など)を硝子体腔に注入することで、内在性幹細胞由来の神経細胞がシナプスを形成し、視機能向上することが確認される。炎症の動的バランスを制御しつつ、内在性幹細胞により組織再生を試みるアプローチは、眼科分野以外においても応用できる可能性を秘めている。
経営視覚による間主観的環境認識の形成に基づく起業アイデアの創造

2018年度は前年度に続いて経営視覚に関して複数の研究分野に渡る広範囲な文献調査を行うことで、第一にそこから経営視覚の定義を確立しその定義に基づいて、実証研究の核となる研究仮説を作り上げること、第二に定義と研究仮説に基づき質問票の構造の確定、個々の質問の精緻化、質問間の整合性の検証を行い質問票を完成させ、それを研究対象者に発送し回収した上で分析を終えることを予定していた。しかし、第二の項目は終了させることができなかった。他方、第一番目の経営視覚の定義および核となる研究仮説の作成は完了することができた。まず、経営視覚の定義は、「事業を創造し、継続するという目的を有する経営体が、それを取り巻く外部環境から生み出された光刺激を把持する機能」とした。経営での光刺激とは、経営体に属する人間の視覚、そしてその視覚を補完や増強する器具や設備(カメラ、ビデオカメラ、動画や静止画を保存するあるいは編集する設備等)を通じて、得られた外界の刺激のことである。前年度では視覚は、視野、視座、視点・視線で構成されていることを指摘したが、この三点において経営体は人間や多様な器具や設備を利用しながら多くの光刺激の収集、分析、そして統合を行っている。無限にある光刺激の中から視覚や視覚器具・設備によって、かつ経営上・業務上の関心によって、選び取られたものが視覚情報であり、その情報を既存の知識と接合して生み出されるのが視覚知である。視覚知は現在の刺激から作り出されており短期的な適応において重要な役割を果たす。他方、経営体は未来に向けて事業を継続しなければならないため、未来に向けて長期的な適応も必要となる。その際未来を見通せるようなビジョン(長期的な視覚知)が必要となる。そこで、核となる研究仮説は、「経営視覚はどのようにしてこの二種類の視覚知を生み出すのか」ということになった。2018年度では、研究実績の概要に書いたように、分野横断的かつ丹念に大量の文献の調査を実施したため、経営視覚の定義と核となる研究仮説の確立に思いがけず多くの時間を費やすことになってしまった。それゆえ、定義に基づき、そして研究仮説を証明するための、具体的な質問事項の作成と推敲、研究対象者に対して質問票の送付、そして返送されたデータの分析を終える時間がなくなってしまった。計画通りであれば、上述した定義や研究仮説を基に、以下のような疑問に答えられるような質問事項を作成しなければならなかった;経営組織は、どのような光刺激を感知し、そこからどのような視覚知を作り上げているのか。視覚知の形成の方法によって短期的な適応はどのような影響を被るのか。また、短期的適応に欠かせない視覚知から長期的な適応に必須のビジョンをどのようにして創造していくのかなどである。さらに疑問を拡充しつつ、できうる限り早急に適切な質問項目を作成し質問票を完成させていくよう努める。前年度において完成できなかった質問票の作成を速やかに進めていく。まず質問票の基盤となる研究仮説をより精緻なものとすること、次いで個々の質問事項を作成し内容を推敲することと質問間の整合性の確認を行い、質問票の構造を確定させることをできるだけ早く終了させる。また、完成した質問票は送付および集計に時間を要する文書による調査ではなく、ネットでの調査に変えて、実施する予定である。また、調査対象者層は以下のように考え、絞り込みを行うこととする。経営視覚の定義や研究仮説などの基となる理論的な枠組みは、企業に属するすべてのメンバーに適用できるが、今回の調査ではメンバーを役員などの上級経営者層、中間管理者層そして一般従業員層に分けた上で、一般従業員層を対象とする。なぜなら、視野という面からだけを取り上げてみても、上級経営者は一般従業員に比べて、その担当するタスクの性質上目を配る範囲は広くならざるをえない。そのため、両者の間には必然的に範囲の領域に差異が生じてしまう。調査する際には調査対象者にはどの階層に属するかを回答してもらうことで職務の違いから生じる差異を分離できるが、今回の調査では、一般従業員層および下位の中間管理層を対象とすることで、できうる限り多数の回答を得、調査結果の精度を上げようと考えている。また、ネット調査では集計に時間を要しないため、回答を得る期間を長くとることができ、さらに回答数を増やせるという利点がある。このようにして集計したデータを基に仮説を検証し、できるだけ早急に結果を論文にまとめることにしたい。本研究の大目的は、これまでの環境の認識のあり方を問い直し、既存の研究のように客観的認識かあるいは主観的認識かのいずれか一つを選択するのではなく、これらを包含して経営主体の環境認識のあり方を総合的に捉え直そうとするものである。今年度は、この目的を達成するための前提の一つとして、主体が環境を捉えるために必須となる感覚的要素、その中で特に重要となる視覚に、焦点を合わせて、経営学をはじめ、心理学、生理学、人間工学、社会学などの関連諸分野の資格に関する学術研究の資料収集とサーベイを行った。同時に、今年度のもう一つの目的である組織学習、組織認識そして起業者学習に関する理論的研究も進行させたが、こちらは起業者学習に焦点を絞って資料収集とそのサーベイを行った。これら二つを総合的に検討した結果、通常視覚は認識主体の外部の現象や人間の活動に目を向けるのであるが、認識主体の内部すなわち記憶に対しても目を向けているのではないかという気づきを得た。

また、それと同時に視覚は今ここに出現する現象や活動を捉えるだけではなく、過去の事象や記録に対しても注がれると考えることにした。結果、視覚の向き(外部と内部)および視覚が向けられる対象(現在と過去)という二つの次元を使って析出した四象限を基にこれまでの起業者学習理論を分類することが可能となった。この四つは、「現在・内部のレフレクション」「現在・外部のエフェクチュエーション」「過去・内部の想起」「過去・外部のアナロジー」である。その成果は、日本情報経営学会第73回全国大会において研究発表「経営視覚と組織の知識創造:エフェクチュアル知識創造を中心にしてとして」というテーマで報告を行った。ここでは四つの学習タイプの概要およびその中で特に起業者学習と関係の深いエフェクチュアル知識創造(エフェクチュエーション)に関して報告を行った。認識主体の視覚に関しては、諸分野にわたって広く研究されているため、資料収集とサーベイにプロセスで、いったん収集を終えサーベイに進んだ。しかし、文献を読み進めていく途中で新たに重要な文献があることに気がつきその文献を入手するということを何回か繰り返したため、視覚に関する文献収集とサーベイにかなりの時間を要することととなった。その結果、もう一つのサブ・テーマである認識や学習に関して、当初の目的であった組織学習や組織認識の領域まで文献収集とサーベイに取り掛かれず、起業者学習の理論だけに研究がとどまってしまい、今年度の研究目的の一部が次年度に回さざるを得ないという状況になった。本年度も前年度に引き続き、視覚や経営視覚に関連する文献の収集と分析を行った。視覚や経営視覚自体よりも経営学分野、中でも創業論、イノベーション論、組織および起業者学習論における視覚に関する文献の収集と分析に注力した。前年度に暫定的ではあるが定義した「経営視覚」を、上記の文献の中で見いだされた情報収集、情報の解釈、創造的な発想、ものの見方の転換などと関連させて、より経営学的な内容を持つ定義とすることに専ら取り組んできた。現段階では、視覚の定義は「光や色を受容し脳内の視覚野に伝達する作用で、事物の色彩,形象,運動などを識別すること」とした。それを踏まえ、経営視覚は「経営組織の外界およびその内部の現象を可視化して経営情報として抽出し、解釈機構へと伝達する働き」と定義とした。この定義の中でもっとも重要な概念は二つであり、一つ目は「可視化」である。可視化のポイントは二つである。「見える」ことと「見えている」ことの二つである。要するに、目に映る拡がりを決定する視空間の問題と、視空間の中から何を選び取るかを決める注視領域の問題と言い換えることができる。人間で例にとると、視野全体で200度の領域(視空間)、文字などが見える高解像度領域は数度(中止領域)に限られている。では組織の視空間および注視領域とはどのようなものとなり、そしてその範囲とどれほどのものとなるのであろうか。それらを確定する必要がある。二つ目が「経営情報としての抽出」(経営情報化)である。経営情報化には上述した狭い注視領域を決定するという意味と、注視領域に反映された視覚情報(例えば、現象全体を捉えた画像に相当する)を操作化するための知覚情報への変化(例えば、画像を特性と数量に変換しデータ化すること)という意味がある。
細胞のストレス応答を制御する微生物代謝産物の探索

固形がん内部の環境は、正常組織と比較してグルコースと酸素が欠乏している。固形がん細胞は分子シャペロンGRP78を高発現することにより、このようなストレス環境下での生存を可能にしている。そこで、グルコース飢餓環境下におけるGRP78の発現を抑制する物質を探索した結果、Penicillium sp.よりdeoxyverrucosidin、Streptomyces violaceonigerよりprunustatinを見いだし、いずれも新規化合物であることを明らかにした。Deoxyverrucosidinおよびprunustatinは、それぞれIC_<50>値30nMおよび1.9nMで、2-deoxyglucose(2-DG)による小胞体ストレスに伴うGRP78プロモーターの活性化を阻害した。また、prunustatinと2-DGは、それぞれ単独では細胞毒性を示さなかったが、併用することにより著しい細胞死が観察された。アデノウイルスは2種のがん遺伝子を有し、E1AがRBタンパク質を不活性化してアポトーシス感受性を増大させるのに対し、E1Bがアポトーシスを抑制することにより効率的に動物細胞を形質転換する。そこで、アデノウイルス形質転換細胞に対して選択的アポトーシスを誘導する物質を探索した結果、Streptomyces olivoviridisから目的の活性を有するthioviridamideを単離し、多数のチオアミド結合を有する極めてユニークなペプチド化合物であることを明らかにした。各種がん遺伝子で形質転換したラット3Y1線維芽細胞に対する作用を調べたところ、thioviridamideはアデノウイルスE1A遺伝子を有する細胞に対して選択的にアポトーシスを誘導し、特に12型アデノウイルスで形質転換したAd12-3Y1細胞に対して高い活性を示した(IC_<50>3.9ng/ml)。固形癌内部は血管形成が不十分でグルコースや酸素の供給が乏しいため、固形癌細胞は低グルコースや低酸素のストレスに対して耐性を獲得している。分子シャペロンGRP78は低グルコースによる小胞体ストレスを抑制するが、固形癌細胞ではGRP78の発現が亢進している。土壌分離菌より見いだした新規GRP78発現阻害物質versipelostatinは、テトロン酸を含む17員環クロモフォアに3個のデオキシ糖が結合したユニークな化合物であった。本化合物のクロモフォア部分には11箇所の不斉中心が存在するが、これらの絶対立体配置を、主にNMRを用いて決定することに成功した。さらに、本研究を介してより選択性の高い誘導体を見出した。固形癌はHIF-1αをはじめ様々な低酸素耐性因子を発現している。実際に白血病細胞を呼吸阻害剤で処理するとアポトーシスが誘導されるのに対し、多くの固形癌細胞は呼吸阻害剤に耐性である。呼吸阻害剤oligomycin存在下で癌細胞に対して選択的に細胞死を誘導する物質を探索した結果、海洋放線菌Streptomyces sp.YM14-060株からpiericidinファミリーに属する新規化合物piericidin C_7およびC_8を単離した。PiericidinC_7、C_8はoligomycin耐性のRG-E1A-R10細胞に対して、oligomycin存在下で選択的に細胞死を誘導し、そのIC_<50>はそれぞれ3.6nM、1.7nMであった。また、これらの化合物はoligomycin感受性のRG-E1A-7細胞に対して細胞死を誘導し、同じくoligomycin感受性のNeuro-2aマウス神経芽細胞腫細胞に対して増殖抑制作用を示したが、oligomycin耐性のC6細胞、3Y1細胞に対しては活性が認められなかった。分子シャペロンGRP78は、グルコース飢餓による小胞体ストレスによって発現が強く誘導される。固形癌細胞は低酸素・低栄養環境下で生存するため、GRP78の発現が上昇していることが知られている。したがって、小胞体ストレス下で誘導されるGRP78発現を阻害する化合物は、固形癌選択的な抗腫瘍剤となることが期待される。GRP78発現阻害物質として環状テトラエステル系の新規化合物prunustatin Aを見出しているが、この絶対立体配置を決定することに成功した。GRP78プロモーター下流にルシフェラーゼ遺伝子を挿入したプラスミドで形質転換したヒト線維肉腫細胞HT1080を用い、小胞体ストレス誘導物質2-デオキシグルコースの存在下でルシフェリン発光を測定することによりGRP78転写阻害物質を探索した。その結果、Tolypocladium属の海洋性真菌から新規活性物質を単離した。本化合物の分子式は高分解能FABマススペクトルよりC_<81>H_<139>N_<18>O_<16>^+と決定し、COSY、HMBC等のNMR解析およびMSフラグメント解析によりその構造を明らかにした。活性物質はペプチド系抗生物質efrapeptinの新規誘導体であることが判明し、efrapeptin Jと命名した。Efrapeptin Jは、GRP78レポーターアッセイにおいて、2-デオキシグルコースにより誘導されるルシフェラーゼ産生をIC_<50>値18nMで抑制し、ウエスタンブロットにより検出されるGRP78タンパクの発現を抑制した。また、小胞体ストレス下で、HT1080細胞に対して選択的細胞死を誘導した。分手シャぺロンGRP78は、グルコース飢餓による小胞体ストレスによって発現が強く誘導される。

GRP78発現阻害物質としてSaccharothrix sp. AJ9571株が生産する20員環マクロライドammocidinAを見出しているが、本菌の代謝産物として新たにammocidin B、C、Dを単離し、NMR解析により、これらの構造を決定した。Ammocidin CおよびDは、ammocidin AおよびBと比較して活性が低下したことから、活性発現における24位の糖鎖の重要性が示唆された。増殖因子IGF-1は小胞体ストレスによる細胞死を抑制することが知られている。IGF-1依存的に増殖するMCF-7ヒト乳癌細胞に対して選択的に抑制作用を示す化合物として、Pseudallescheria sp. QN23319株が生産するtyroscherinを見出しているが、tyroscherinの立体異性体を合成し、構造活性相関を検討した。その結果、2S,3R,8R,10R体である天然物の活性と選択性が最も高く、2S,3R,8S,10S体、2R,3S,8R,10R体の順に活性と選択性が低下し、2R,3R,8S,10S体と2R,3S,8S,10S体は、活性、選択性ともに低かった。したがって、2S,3R構造が活性発現に重要であることが示唆された。