hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
心拍周期の最大変動量は輸液応答性閾値を示す

豚6匹において血液量の10%輸液、20%の脱血を3回繰り返し、RRV, PPV,POPVを測定した。10%輸液による心拍出量の15%増を応答性有りとして、予測確率をROCにプロットすると、曲線下の面積はそれぞれ0.548, 0.489, 0.533とRRV > POPV > PPVであった。RRVはその他の呼吸性変動量と同様に輸液応答性を予測できると結論される。1:計測システムの構築:患者モニタ(Philips MP50)よりMIB出力されるシリアル信号よりバイタルサイン(心拍数、動脈圧(収縮期、拡張期、平均)、中心静脈圧、体温、酸素飽和度、終末呼気二酸化炭素濃度値ならびにリアルタイム心電図(250 samples/sec)、動脈圧波形、プレティスモ波形、吸呼気二酸化炭素濃度波形、脳波(それぞれ125samples/sec))を収集し、マイクロソフトエクセルにて読み出せるCSV形式にて記録した。2:解析ソフトウエアの構築:エクセルに読み込まれた測定データはマクロ言語によるプログラムにより解析された。心電図はノイズ除去効率とR波抽出効率アップのため、波形の形状的特徴によりMフィルタまたはEフィルタを使い分けた。動脈圧波形、プレティスモ波形の最大・最小抽出には、呼吸性の変動を避けるため解析ポイント近傍における平均を求め平均値の0.875倍(閾値)を超えた場合から最大値を求め収縮期圧とし、最大値を検出後かつ閾値より低くかつ最小値を拡張期圧とした。脈圧は最大値と最小値の差とした。RR間隔、脈圧の呼吸による変動値の分散を変動量とした。3:動物実験:豚(2030Kg)にて循環血液量と上記RR間隔、脈圧の変動量を求めた。イソフルラン(iso)5%にて麻酔導入しiso2%、TV:450ml, RR:14,PaCO2<40mmHg以下にて麻酔の維持を行った。導入後循環が落ち着いた時点のバイタルサインをコントロールとし10, 20, 30, 40%脱血、20, 40%返血、20, 40%代用膠質輸液それぞれを行った時点のバイタルサイン(波形を含む)を比較した。3頭の豚によるパイロット実験では、傾向として血圧脈圧>RR>プレティスモであった。ΔCOとRRV、PPV、POPVの相関はそれぞれ,-0.097, 0.083, 0.123と有意な相関を示さなかった。Cannesson Mら1)の提唱するヒトにおける500mlの輸液負荷時にCOの増加が15%以上である場合を応答性有、それ以下を応答性無しとの区分したが、今回の豚における175mlの輸液時に同じ応答性の有無の閾値(CO15%増)を採用し、それぞれの呼吸変動量の予測確率をROCにプロットしてみると、曲線下の面積(AUC)は、RRV, PPV, POPVそれぞれ0.548, 0.489, 0.533であった。結論として、全血液量の10%を輸液した場合のCOの15%増加を応答性有無の指標とした場合、有意ではないものの、ROC曲線下の面積であるAUC値にて推定確度を各呼吸変動量で比較すると、RRV > POPV >PPVであった。このことは、RR間隔の呼吸性変動量はその他の呼吸性変動量と同様に輸液応答性を予測できると推定される。本年度の目標は1)動物実験モデル(フェーズ-1):麻酔中に循環変動を来たす薬剤の投与無しかつコントロール換気下にて、出血量(返血量も含む)とRR間隔、動脈血、プレティスモグラムの脈波振幅の呼吸による変動量の比較により輸液応答性を求める。2)動物実験モデル(フェーズ-2):上記動物実験モデルと同様に、静脈麻酔薬(プロポフォール、ミダゾラム)を投与・維持し、同様に出血、返血を繰り返し輸液応答性に対する圧受容体のRR間隔変動への影響を評価する。の予定であったが、以下の理由により、フェーズ-1の実験結果の解析に時間を要し、フェーズ-2の進行が遅れて(中途)いる。RR間隔、脈波振幅の呼吸性変動を求める場合、RR間隔、脈波振幅値の変動量あるいは、RR間隔/平均RR間隔、脈波振幅/平均脈波振幅値を採用するかの決定する必要がある。
血栓症発症を予測するために、前血栓症状態/過凝固症の検討

・不育症妊婦、整形外科・腹部外科手術患者、担癌患者などの血栓症発症リスクのある患者を、プロスペクティブかつ経日的に、APTT波形解析、SF、D-dimer、抗Xa活性ならびにTATなどの止血系マーカーを測定し、血栓症発症リスクならびに予測するためのカットオフ値を決定した。不育症妊婦における血栓症発症リスクを示すD-dimerのカットオフ値は、約3.0μg/mlであった。整形外科全関節置換術患者での血栓症発症リスクを示すD-dimerのカットオフ値は約1.2μg/mlであった。APTT波形では術後陰性加速度は低下し、加速度高や速度高が著しく高値であった。・妊婦の血栓症ではAT異常症が高頻度に認められた。また、妊婦ではAT、PCならびにPSなどの血液凝固阻害因子は、不育症のリスク因子にはならなかった。妊娠週数が増加するに従い、APTT波形の加速度高や速度高が著しく高値となった。フィブリノゲα鎖p.Thr331Ala遺伝子多型は不育症や血栓症のリスクとなり、血栓性素因はそのリスクを軽減した。TMAの病型の一つである非定型性溶血性尿毒症症候群(aHUS)の遺伝子異常は、三重県ではp.Ile1157Thr変異が圧倒的に多かった。また、aHUSの診断に血漿C5b-9の測定は有用であった。・複数のDIC診断スコアリングシステムの評価をおこなったところ、AT、SF/TAT、血小板減少を一般的止血検査に加えたスコアリングの組み合わせが、DIC診断における感度・特異度とも最も高かった。また、この新しいDIC診断スコアリングシステムはDICの早期診断も可能であったが、生命予後の予測に関しては画期的に改善するものはなかった。APTT波形はDICの病型分類にも有用で、波形高の低下が重症度と相関した。1)妊婦、外科手術患者、担癌患者などの血栓症発症リスクのある患者(妊婦約50例、整形外科関節置換術患者約100例、腹部外科約50例、担癌患者約50例、膠原病患者約50例、血栓性素因疑い患者約50例)を、プロスペクティブかつ経日的に、止血系マーカーを測定した。その結果、可溶性フィブリン(SF)、D-dimer、フィブリノゲンならびにフィブリン分解産物(FDP)、抗Xa活性などの、血栓症診断ならびに予測のためのカットオフ値を決定した。また、D-dimer 3.0μg/ml、SF 6.0μgのカットオフ値での、血栓症診断率ならびに血栓症発症予想率を調べた。2)不育症、非定型溶血性尿毒症症候群(aHUS)ならびに静脈血栓塞栓症(VTE)などの血栓症関連疾患患者に対して、血液凝固阻害因子、フィブリノゲン、補体などの遺伝子診断を行い、高頻度にみられる血栓症関連遺伝子変異を同定した。深部静脈血栓症(DVT)約50例、肺塞栓症(PE)約20例、腹腔静脈の血栓症約20例、脳静脈洞血栓約20例、不育症約30例、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)約20例、aHUS約15例、健常人約100名について、凝固阻害因子の蛋白レベルの測定を行った。3)播種性血管内凝固(DIC)をアンチトロンビン(AT)ならびにプラスミンインヒビター(PI)などの減少を基本にした新しい基準で分類し、その分類別に新しいDICスコアスコアリングシステムを作成した。DICスコア何点で治療するのが生命予後に最も良いか検討した。DICをATならびにPIなどの減少を基本にした新しい基準で分類し、その分類別に新しいDICスコアスコアリングシステムを作成した。1)妊婦、外科手術患者、担癌患者などの血栓症発症リスクのある患者(妊婦約50例、整形外科関節置換術患者約100例、腹部外科約50例、担癌患者約50例、膠原病患者約50例、血栓性素因疑い患者約50例)の検体を、予定通り集め、止血マーカーの測定を行えた。2)不育症やVTEなどの血栓症関連疾患患者(DVT約50例、PE約20例、腹腔静脈の血栓症約20例、脳静脈洞血栓約20例、不育症約30例、TTP約20例、aHUS約15例、健常人約100名)に対して、血液凝固阻害因子、フィブリノゲン、補体などの遺伝子検査を行うことができた。3) DICをATならびにPIなどの減少を基本にした新しい基準で分類するために、種々の基礎疾患のDIC症例を多数集めることができた。・妊婦、外科手術患者、担癌患者などの血栓症発症リスクのある患者を、プロスペクティブかつ経日的に、可溶性フィブリン(SF)、D-dimer、抗Xa活性ならびにthrombin-antithrombin complex (TAT)などの止血系マーカーを測定し、血栓症診断ならびに予測するためのカットオフ値を決定した。妊婦における血栓症発症リスクを示すD-dimerのカットオフ値は、約3.0μg/mlであった。8種類のD-dimerで検討を行ったが、キットによりカットオフ値は異なり、相関係数もそれぞれ異なった。・妊婦の血栓症ではantithrombin(AT)

異常症が高頻度に認められた。また、妊婦ではAT、Protein C (PC)ならびにProtein S(PS)などの血液凝固阻害因子は、不育症のリスク因子にはならなかった。フィブリノゲα鎖p.Thr331Ala遺伝子多型は不育症のリスクとなり、血栓性素因はそのリスクを軽減した。非定型性溶血性尿毒症症候群(aHUS)の遺伝子異常は、三重県ではp.Ile1157Thr変異が圧倒的に多かった。また、aHUSの診断にC5b-9の測定は有用であった。・複数の播種性血管内凝固(DIC)診断スコアリングシステムの評価をおこなったところ、AT、SF/TAT、血小板減少を一般的止血検査に加えたスコアリングの組み合わせが、DIC診断における感度・特異度とも最も高かった。また、この新しいDIC診断スコアリングシステムはDICの早期診断も可能であったが、生命予後の予測に関しては画期的に改善するものはなかった。・整形外科全関節置換術患者でのD-dimerのカットオフ値は決定した。しかし、D-dimerの標準化あるいは換算はまだである。また、妊婦や腹部外科手術でのD-dimerカットオフ値の検討は充分でない。術前のD-dimer値で、術後のDVT発症をある程度予測できるが、さらにOdds比を向上させる必要がある。担癌患者では十分な解析はまだである。D-dimer以外で、SF、FDP、CLEC2、ヒストン、HMGB-1などのdataを集積したい。・妊婦の血栓症ではantithrombin(AT)異常症が高頻度に認められた。また、特発性の肺塞栓症/深部静脈血栓症でもAT、PC、PSの異常症が高頻度に見られた。上腸管静脈血栓症での検討は十分でない。フィブリノゲα鎖p.Thr331Ala遺伝子多型と血栓症との関係はまだ、解析に至っていない。・新しいDICの診断基準については確立され、感度・特異度とも十分改善された。しかし、DICと生命予後、治療効果と生命予後との関係は充分解析されていない。治療を選択できるようなバイオマーカーは見つけられていない。・aHUSで補体系の活性化が確認されたが、C5b-9のカットオフ値の決定など多数例での測定は十分でない。・妊婦、外科手術患者、担癌患者などの血栓症発症リスクのある患者を、プロスペクティブかつ経日的に、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)波形、可溶性フィブリン(SF)、D-dimer、抗Xa活性ならびにthrombin-antithrombin complex (TAT)などの止血系マーカーを測定し、血栓症診断ならびに予測するためのカットオフ値を決定した。妊婦における血栓症発症リスクを示すD-dimerのカットオフ値は、約3.0μg/mlであった。整形外科全関節置換術患者での血栓症発症リスクを示すD-dimerのカットオフ値は約1.2μg/mlであった。APTT波形では、血栓症発症前に加速度高や速度高が著しく高値であった。妊娠週数が増加するに従い、APTT波形の加速度高や速度高が著しく高値となった。
高密度地震観測網を用いた首都圏高解像度3次元S波速度構造モデルの構築

地震被害の予測等に必要な3次元S波速度構造を高い解像度で構築するために、首都圏に設置された高密度な地震観測(MeSO-net)データに対して表面波トモグラフィを適用する。これまでの研究では、1次元または2次元データの内挿補間によってS波速度構造を推定する場合が多く、補間によって得られた速度の物理的な意味は乏しい。受動観測のみで観測点間を伝播する表面波を抽出し、広い周波数帯で位相速度を推定することで表面波トモグラフィを適用する。様々な観測点間の伝播速度を用いることで、補間せずに最適な速度構造モデルを推定する。
放射光を用いた蛍光X線源による超高速エネルギーサブトラクション

高エネルギー物理学研究機構(KEK)の大型放射光(6.5GeV AR)のビームラインを利用した、K吸収端サブトラクションのための高速で2種類のエネルギー切り替えのできる蛍光X線源の開発をおこなった。蛍光X線源は直径25mmの回転する円筒形ターゲットホルダーの周囲に幅2-5mmの2種類の細い金属ターゲットを1mm間隔で固定した構造になっている。放射光の編曲磁石からの一次白色X線は1mmx1mmのビームサイズにコリメートされ、ビームに対して45度の角度のターゲットを励起する。ターゲットの回転速度が毎分120回の場合、2種類のエネルギーの蛍光X線が時間間隔約10ミリ秒で放射される。種々の金属ターゲットを用いることにより、2075keVのエネルギー範囲の蛍光X線を発生することができた。K吸収端エネルギー33.2keVのヨード造影剤の場合、32.17keVおよび34.7keVのKX線エネルギーをもつBaおよびCeターゲットが用いられた。また、50.23keVのK吸収端エネルギーのガドリニウム造影剤の場合、47.5keVおよび52.4keVのKX線エネルギーをもつホルミウムおよびイッテルビウムターゲットが用いられた。ヨード造影剤を含むファントムを用いてK吸収端差分の実験を行った。イメージインテンシファイア-TV系を用いて得られたK吸収端の上下のエネルギーの映像を差分することにより、ヨードの強調された画像がえられた。現在のところ、蛍光X線光子強度が弱く、人体等の撮影は不可能である。しかしながら、放射光励起蛍光X線は単色X線CT、K吸収端サブトラクション、高分解能超拡大撮影およびその他広範な医学応用に有用とおもわれる。本研究は、大型放射光(SPring-8)の医学利用研究施設の挿入光源(ウイグラーまたはアンジュレータ)ビームラインを利用した、高速エネルギー切り替えのできる単色X線源の試作、開発をおこなうこと、ならびに放射光単色X線による超高速、高分解能のエネルギーサブトラクションイメージングに関する開発研究をおこなうことを目的とする。以下に平成9年度の研究成果を示す。1.画像処理用ワークステーションの立ち上げとソフトウエア開発環境の整備を行う。特に歯学部に既設の画像処理専用ワークステーション(Indigo2)とのネットワーク接続を完了し、画像処理開発環境(AVS)の利用が可能となった。(大喜)2.SPring-8の医学利用研究施設を利用した場合を想定して蛍光X線源の最適設計を行う必要がある。このため、高エネルギー物理学研究所放射光の北村らにより作成された計算コードを用いて、医学利用施設の蛍光X線源位置における入射X線のビームサイズ、およびエネルギースペクトルを求めた。これを用いて蛍光X線源の各種パラメータを計算した。(豊福、徳森)3.画像医学会等の関連する学会に出席し、画質評価に関する最近の研究について関連分野の研究者と情報交換を行った。また、研究に関連するソフトウエアの調査と評価を行った。(三輪、中山、後藤、河津、神田)高エネルギー物理学研究機構(KEK)の大型放射光(6.5GeV AR)のビームラインを利用した、K吸収端サブトラクションのための高速で2種類のエネルギー切り替えのできる蛍光X線源の開発をおこなった。本研究は、大型放射光(SPring-8およびAR)のビームラインを利用した、高速エネルギー切り替えのできる単色X線源の試作、開発をおこなうこと、ならびに放射光単色X線による超高速、高分解能のエネルギーサブトラクションイメージングに関する開発研究をおこなうことを目的とする。(1)X線管球による予備実験九大歯学部歯科放射線学教室の100kV,30mAのX線管球を用いて、光軸合わせ用3軸テーブルの予備的実験を行い、動作をチェックした。テーブルはコンピュータ制御により、照射室外側から遠隔コントロールが可能であり、放射光実験で従来もっとも時間を要したビームの光軸あわせの効率化が実現した。

(2)蛍光X線源のテスト実験現時点で利用可能の高エネルギー加速器研究機構の6.5GeV放射光(AR)を用いて、製作した蛍光X線源の性能をテストした。その結果、ファンビーム形状の大照射(最大幅50cm)の単色度の高い蛍光X線を発生させることができた。この蛍光X線を用いて単色X線CTの実験を行い、定量性の高い単色X線CT像を得ることができた。(3)画像処理ソフト開発単色X線画像のエネルギーサブトラクションを高速で行うためのソフト開発を平成9年度に整備した画像処理用高速ワークステーション(シリコングラフィックス製O2)を用いて行った。これについては今後さらに継続して開発を進める必要がある。(4)研究会、学会平成10年8月に九州で開催した放射光夏の学校において、全国の放射光医学利用研究者と蛍光X線による高速エネルギーサブトラクションについて情報交換を行った。また、医学放射線物理学会において蛍光X線によるイメージングの研究成果発表を行った。本研究は、大型放射光(SPring-8およびAR)のビームラインを利用した、高速エネルギー切り替えのできる単色X線源の試作、開発をおこなうこと、ならびに放射光単色X線による超高速、高分解能のエネルギーサブトラクションイメージングに関する開発研究を行うことを目的とする。(1)KEK放射光による蛍光X線源の実験現時点で利用可能の高エネルギー加速器研究機構の6.5GeV放射光(AR)を用いて、製作した蛍光X線源の性能をテストした。また、高速回転ターゲットによりエネルギー切り替え時間を10msecまで短縮することに成功した。(2)イメージインテンシファイア+TVシステムの整備映像データの収集のためのイメージインテンシファイアとデジタルビデオ(DV)レコーディングシステムの整備を行った。また、デジタルビデオデータの取り込みのためコンピュータハードウエア、およびソフトウエア整備した。(3)映像処理ソフトの開発単色X線画像のエネルギーサブトラクションを高速で行うためのソフト開発画像処理用高速ワークステーション(シリコングラフックス製O2)を用いて行った。(4)研究会、学会平成11年7月にアメリカ合衆国デンバーで開催した国際学会(SPIE)において、蛍光X線源およびそれを用いたイメージングに関する研究成果発表を行った。また、平成11年12月に開催された放医研主催の放射光医学応用研究会において最近の実験成果を報告した。
造血器悪性腫瘍患者を対象とする質問促進プログラムの開発と有用性の検証

本研究では、造血器悪性腫瘍特異的質問促進リスト(QPL)と質問促進プログラムを開発し、その有用性をランダム化比較試験で検証する。まず、2019年2020年度に造血器悪性腫瘍特異的QPLの開発を行う。さらに、2020年度には造血器悪性腫瘍特異的QPLを用いた質問促進プログラムを開発する。2021年2022年度には、造血器悪性腫瘍特異的QPLを用いた質問促進プログラムの有用性を検証する。
Auditory scene analysisの神経基盤の学際的研究:その構造・機能と臨床応用(精神分裂症、脳血管性およびアルツハイマー型痴呆)

MMN(Mismatch Negativity)という事象関連性の脳反応は、頻回発生した聴覚事象の感覚記憶痕跡と逸脱事象の前注意的な比較過程を反映すると考えられている。矢部(弘前大学)は、MMNを指標として、聴覚性感覚記憶に統合機能が存在する事を明らかにしてきた。本研究は、聴覚の統合現象についてBregman(1990年)が理論づけた「Auditory scene analysis」概念の神経科学への導入と臨床応用(認知障害の指摘されている精神分裂病、様々な記憶障害を示す脳血管性およびアルツハイマー型痴呆)を含めた学際的な国際共同研究の企画調査を行うものである。(2000.6.13-6.19)矢部と篠崎(弘前大学)がスペインのバルセロナ大学を訪れ、そこでRisto Naatanen(ヘルシンキアカデミー)、Mari Tervaniemi(ヘルシンキ大学)、Istvan Winkler(ハンガリーアカデミー)、Carles Escera(バルセロナ大学)、Patricia Michie(西オーストラリア大学)と「Auditory scene analysis」概念の神経科学研究への導入に関する企画調査会議を行った。(2001.3.7-3.10)この期間、平田幸一(獨協医科大学)が、栃木県において第12回国際脳電磁図トポグラフィ会議を主催する予定であるが、それを機に、Risto Naatanen(ヘルシンキアカデミー)、Mari Tervaniemi(ヘルシンキ大学)、Istvan Winkler(ハンガリーアカデミー)、Carles Escera(バルセロナ大学)らと、柿木隆介(岡崎国立共同研究機構・生理学研究所)、長田乾(秋田脳血管研究センター)、矢部、篠崎(弘前大学)らと「Auditory scene analysis」概念の神経科学研究への導入に関する企画調査会議が行われる予定である。
我が国史上初の術後せん妄を早期発見するためのアセスメントスケールの開発

本研究の目的は術後せん妄スクリーニングツール開発することである.調査Iは術後せん妄前駆症状を抽出した.調査IIは看護師20名への面接調査より術後せん妄前駆症状を抽出した.調査IIIは全国の国立大学医学部附属病院に勤務する看護師725名を対象に質問紙調査を実施した.相関分析,I-T相関分析,天井・床効果の検討,尖度と歪度の検証,因子分析を実施し因子累積寄与率を確認した.因子分析した結果,活動意欲減退,妄想支配による精神的訴え,認識機能の低下,外見的興奮,身体違和感からの逃避,認知力低下,コミュニケーションを通しての承認,恐怖からの逃避の計8因子39項目であった.術後せん妄は,高齢者が手術をきっかけに発症する。術後せん妄の発生率は,領域により差はあるものの2040%である。術後せん妄による影響について,ドレーン類の自己抜去等の必要な治療継続が困難となり生命リスクが高くなり,患者自身のQOL低下を招く恐れや治療の遷延,在院日数延長は,医療費増大を招き患者家族の経済的負担,DPC制度が導入されたことから病院経営を悪化させる恐れがある。術後せん妄発症患者の対応について看護師の97%は「困難がある」と回答しており「怒り」等の陰性感情を感じているとの報告もある。術後せん妄の対応は,早期発見・早期対応が重要であると言われているが,しかし実際の臨床現場で看護師が術後せん妄発症患者を早期発見は遅れている。経験豊富な看護師は,直観的に術後せん妄発症予測を感じているが,術後せん妄発症予測に関しては看護師個々の経験知に依拠している現状がある。私自身も新人看護師の頃、夜間に術後せん妄を発症した患者の発見が遅れたことにより症状が重症化し看護する上で非常に困った経験がある。臨床看護師2,721名を対象に実施した術後せん妄発症同定率の先行研究では,実際に術後せん妄発症した患者を正しく術後せん妄発症と判断し同定できた看護師の割合は19%であったとの報告もあり看護師が術後せん妄発症をしているかどうかの正しい判断がされていない現状がある。本研究の目的は以下の2つである。1)術後せん妄発症前駆症状に関する国外・国内の先行文献とICUを含む外科病棟に勤務する経験豊富な看護師が考える術後せん妄発症につながる前駆症状についてのインタビューデータを基に作成し実施する質問紙票調査結果を統計学的に分析し術後せん妄アセスメントスケール原案を作成する。2)アセスメントスケールを作成すること。全国の病院外科病棟に勤務する外科領域臨床経験10年以上の看護師を対象に質問紙票調査を行った。本研究の目的は術後せん妄スクリーニングツール開発することである.調査Iは術後せん妄前駆症状を抽出した.調査IIは看護師20名への面接調査より術後せん妄前駆症状を抽出した.調査IIIは全国の国立大学医学部附属病院に勤務する看護師725名を対象に質問紙調査を実施した.相関分析,I-T相関分析,天井・床効果の検討,尖度と歪度の検証,因子分析を実施し因子累積寄与率を確認した.因子分析した結果,活動意欲減退,妄想支配による精神的訴え,認識機能の低下,外見的興奮,身体違和感からの逃避,認知力低下,コミュニケーションを通しての承認,恐怖からの逃避の計8因子39項目であった.本研究の目的であるベテラン看護師が感じている術後せん妄発症前駆症状につながる臨床判断の根拠となる今までの臨床経験で培われた経験知に基づく看護実践は何かを明らかにするために以下の手順で研究を進めている。医学中央雑誌にて先行文献から術後せん妄前駆症状に関する術後せん妄の前駆症状に関する項目抽出と臨床外科看護経験5年以上の看護師20名への半構成的面接を実施した。面接調査から得られたデータについて、記述統計を実施して術後せん妄前駆症状項目を抽出した。今後は、この前駆症状項目内容を精査し、質問紙調査票を作成し病院に勤務している臨床看護師へ質問紙調査を実施する予定である。本研究目的は術後せん妄スクリーニングツール開発に向けて術後せん妄発症前駆症状の構成因子を明らかにすることである.本研究は,文献検討,面接調査,質問紙調査,質問紙調査に基づく術後せん妄前駆症状の抽出の順に実施した.調査Iは先行文献より術後せん妄前駆症状を抽出した.調査IIは看護師20名への面接調査より術後せん妄前駆症状を抽出した.調査I・IIより質問紙調査票を作成した.調査IIIは全国の国立大学医学部附属病院19病院に勤務する外科経験年数3年以上の看護師725名を対象に質問紙調査を実施した.相関分析,I-T相関分析,尖度と歪度の検証,因子分析を実施し因子構造を確認し因子累積寄与率を確認した.内容的妥当性の検証を行い,信頼性の検証はCronBach'sのα係数を算出した.【結果・考察】調査Iは先行研究文献12編より看護師が臨床で観察可能な術後せん妄前駆症状50項目を抽出した.調査IIの面接調査より術後せん妄前駆症状82項目を抽出した.看護師側の説明に患者が納得していない様子など言語的・非言語的コミュニケーションを通して意思疎通の相違がみられることなどが明らかになった.看護師は患者とのコミュニケーションを図る中で,患者とのアイコンタクトが見られないことや表情の変化などの情報からアセスメントを行い,術後せん妄発症前駆症状と判断していることが明らかになった.調査I,調査IIから抽出した症状項目に基づき126項目からなる質問紙調査票を作成した.

この質問紙調査票を使用し調査IIIの質問紙調査を実施した.因子分析の結果10因子40項目を抽出した.10因子は【妄想支配による精神的訴え】,【活動意欲の減退】,【意味のない行動】,【認識機能の低下】,【外見的興奮】,【理解力の違和感】,【恐怖・心配の訴え】,【失見当識】,【排尿に関する愁訴】,【睡眠覚醒サイクルの障害】であった.看護学質問紙票調査の配布・回収は終了しているが、統計処理に時間が掛かっているため。医学中央雑誌にて先行文献から術後せん妄前駆症状に関する術後せん妄の前駆症状に関する項目抽出と臨床外科看護経験5年以上の看護師20名への半構成的面接を実施した。面接調査から得られたデータについて、記述統計を実施して術後せん妄前駆症状項目を抽出した。今後は、この前駆症状項目内容を精査し、質問紙調査票を作成し病院に勤務している臨床看護師へ質問紙調査を実施する予定である。しかし、質問紙調査項目の選定に時間が掛かっているため当初の計画より遅れている状況である。統計処理を進めて考察を進めていく。質問紙用紙に基づく調査を実施し統計処理を実施しアセスメントツールを作成する。質問紙調査票の配布・回収はすでに終了している。あと得られたデータの入力および分析、考察にもう少し時間が必要な状況である。成果を学会発表する予定である。そのため学会発表会場への旅費、宿泊費、ポスター作製料などが必要である。また学会発表のあと学会誌への投稿も考えている。そのための準備として英文抄録の作成および論文の印刷費用に充てる予定である。質問紙調査作成費用、質問紙配布回収費用などに使用する。
デ-タフロ-言語に基づく論理型言語と関数型言語の統合化

論理型言語と関数型言語の統合化は実用上のみならず意味論上からも重要である.いくつかの言語は,関数による等号形式を論理型言語に組み込んで構成されている。その場合,導出演繹が主な計算機構であり,項書き換え規則やnaraowing等が導出演繹に組み込む接近法を取るが,異なる計算機構の整合が問題となる。本研究においては,関数プログラムFPの等号形式を論理プログラムに統合する問題を扱うが,統合化された言語の意味すなわち計算機構はデ-タフロ-に基づいている。最初に,論理プログラムの意味論をデ-タフロ-に基づいて定式化した。意味領域は,代入操作の有限および無限の系列全体からなっている場合と変数に構造的な記号を与えた系列全体からなっている場合がある。次に,関連する問題として論理プログラムのネットワ-ク系をデ-タフロ-によって定式化し,その振舞いを扱った。さらに,論理プログラムと関数プログラムを考察する一課題として,論理プログラムの関数性を抽出し,関数プログラムに変換する問題を扱った。すなわち,デ-タフロ-機構に基き,論理プログラムが関数プログラムと見なせる形式論を明きらかにした。最後に,関数プログラムの等号形式を包む論理プログラムという統合化言語の意味論を扱った。異なる計算機構の整合を問題にせずに,デ-タフロ-という単一の機構を反映した,代数的な形式によって意味を与えた。論理プログラムのためのデ-タフロ-構成論を新たな代数的形式により展開したことにもなり新規な結果を与えている。論理型言語と関数型言語の総合化のために,論理型言語と関数型言語の統一的意味論を確立するのが本年度の目標であった.研究計画方法に示した,つぎの4つの目標について基本的な成果を得た.1.論理プログラムに対するデ-タフロ-計算機構を確立すること:論理プログラムの意味を完全に指示できるデ-タフロ-を等式プログラムとして与えた。2.ユニフィケ-ション操作系としてのデ-タフロ-を定式化すること:デ-タフロ-等式プログラムを,論理プログラムの計算に特有のユニフィケ-ションの系列操作系に2通りの方法で拡張した.この等式プログラムの不動点は,論理プログラムの計算の解に密接に関連している.3.関数プログラムを生成すること:ユニフィケ-ションの系列操作を指示する等式プログラムから関数プログラムを生成する方法を確立した.関数プログラムとしては,比較的簡単なクラスとして定式化されているFPプログラムを採用している.4.非決定性デ-タフロ-の数学的性質:以上の問題を定式化する時の問題として,論理プログラムが有する非決定性をデ-タフロ-上で表現する問題を,通信と論理との総合形式において扱った.デ-タフロ-では系列領域を用いて通信チャネルの意味を与えるので,関係を記述する論理式をデ-タフロ-で扱うには,意味領域構築の問題が内包されている.これに対する実際的な解決方法を与えている.論理型言語と関数型言語の統合化問題は実用上のみならず意味論上からも重要である。いくつかの言語は,関数による等号形式を論理型言語に組み込んで構成されている。その場合,導出演繹が主な計算機構であり,項書き換え規則やnarrowing等が導出演繹と結合されねばならない。本研究プロジェクトでは,等号形式を論理型言語に組み込む接近法を取ったが,異なる計算機構の統合は考えず方針化した。すなわち,関数プログラムの表現性と導出演繹の代数的操作法を考慮して,デ-タフロ-を計算機構とする意味論を基にした言語FPLOG(FP関数の等号形式を含む論理型言語)を定式化した。論理プログラムの計算機構としてデ-タフロ-を構成できるかどうかの問題に対して,論理プログラムに特有の代入操作に関する演算を使って1つの方法を与えた。この方法に基づくと論理プログラムを関数プログラムFPに変換することも容易に行なえる。

次に,FPプログラムの等号形式に対するデ-タフロ-計算機構を仮定し,FPプログラムの等号形式を含む論理プログラム(FPLOGプログラム)のデ-タフロ-計算機構で,代数的演算を基にした帰納的系を示した。上の2つの結果により,論理プログラムとFPプログラムの等号形式に共通の機構としてのデ-タフロ-が明確になった。このデ-タフロ-は2つの言語に共通の意味論のための領域の存在を示唆している。本研究プロジェクトでは,意味論上の統合化を主要な結果としているが,処理系として2つの言語系の統合系をも示唆している。
衝動性評価は重症度評価を超える双極性障害自殺予測因子となり得るか?

BIS-11(totalとattentional)と前頭部の血流反応は、有意な負の相関を示した。つまり、衝動性が高い人は、脳血流反応が少ないことがわかった。これまでの画像研究でも、前頭部と衝動性の関連についての報告がある。これによって、MRIより簡便なNIRS検査による前頭部血流反応は衝動性の生物的指標になる可能性が示唆された。双極性障害の衝動性がtrait(素因)として高いこと、それが自殺に及ぼす影響について調査を継続している。衝動性については、生物学的マーカー(エンドフェノタイプ)は存在しないため、この研究では、衝動性に注目し、衝動性検査(特にBarratt Impulsiveness Sccale-11 : BIS-11)を用い、衝動性を中心に双極性障害の自殺研究することにより、自殺のリスクスクリーニングの構築を目指した。これまで、患者86名(気分障害圏56名、統合失調症圏15名、不安障害圏13名、人格障害圏2名)とコントロール群30名を対象に調査を行った。これまでの調査の結果、コントロール群、気分障害(単極性障害、双極性障害)、統合失調症においてBIS-11を用いた衝動性の評価を行ったところ、コントロール群と、気分障害、統合失調症では優位差があった。また、単極性障害(うつ病)より、双極性障害の方がBIS-11が高く、衝動性が高いことが示唆された。更に投与されている薬物とBIS-11の関係についても調査すると、バルプロ酸を用いた気分障害圏の患者群が、用いられていない気分障害圏の患者群より、BIS-11の点数が低く、衝動性が軽減していることが示された。臨床経過との関連でも、BIS-11の低い人は自殺企図歴がない傾向にあり、臨床的に自殺の危険因子予測に役立つ可能性が示唆されている。以上のことより、双極性障害は単極性障害より衝動性が高く、自殺率の危険性が高いことを示せており、より有効な自殺スクリーニングの構築が出来つつある。衝動性についての調査を継続している。これまで、健常者と各種精神疾患について、BIS-11(Barratt Impulsivity Scale)を用いて、調査をした。衝動性は、これまでの病変研究、画像研究で前頭葉と関連が強いことがわかっている。衝動性は、健常者にでも、ばらつきが大きい。そこで、前頭部の血流反応を測定できるNIRS(Near-Infrared Spectroscopy)を用いて、衝動性と前頭部の血流反応について調査した。方法:健常者50人(男性27人/女性23人平均年齢26.5±2.6歳平均学歴18.18±0.77年)を対象とした。精神科既往歴、常用薬のある者は除外した。衝動性の評価BIS-11を用い、total score以外に、下位項目であるAttentional(注意)Motor(運動)、non-planning(無計画)について調査した。脳血流反応は、言語流暢性課題施行中の血流反応NIRSで測定した。常用薬のある者、精神疾患の既往のある者などは除外した。特に、上前頭回においては、強い相関を示した。側頭部では、有意な相関は認められなかった。これによって、前頭部血流反応は衝動性の生物的指標になる可能性が示唆された。衝動性は自殺との関連も報告されており、自殺予防の観点からも重要な所見と考えられる。そこで、前頭部の血流反応を測定できるNIRS(Near_Infrared Spectroscopy)を用いて、衝動性と前頭部の血流反応について調査した。

つまり、衝動性が高い人は、脳血流反応が少ないことがわかった。これまでの画像研究でも、前頭部と衝動性の関連についての報告がある。これによって、前頭部血流反応は衝動性の生物的指標になる可能性が示唆された。衝動性は自殺との関連も報告されており、自殺予防の観点からも重要な所見と考えられる。
脂質異常症の個別化医療を指向した消化管コレステロール吸収の性差とその分子機構の解明

本研究により、消化管コレステロール吸収および胆汁中からのコレステロール再吸収を担うNiemann-PickC1-like1(NPC1L1)のmRNA発現量が、エストロゲン受容体α(ERα)発現細胞において、女性ホルモン(エストロゲン)負荷により上昇することが明らかとなった。また、NPC1L1の新規機能として、細胞内コレステロール輸送やコレステロール胆汁排泄の促進因子として働くNiemann-PickC2(NPC2)の発現・分泌量を負に制御することを見出した。これらの成果は、NPC1L1発現量の性差と脂質異常症に対する治療効果の関連性を明らかにする上で重要な一歩となることが期待される。本研究では、消化管コレステロール吸収ならびにコレステロール胆汁排泄を制御するNPC1L1に焦点をあて、消化管・肝臓におけるNPC1L1発現量の性差ならびにその分子機構を解明すべく検討を進めてきた。本年度は、昨年度までに得られた消化管コレステロール吸収効率の男女差(女性>男性)の結果を踏まえて、NPC1L1の発現量が女性ホルモンにより制御を受けるか否かin vitroにおいて検証を行った。エストロゲンレセプターα(ERα)を発現するアデノウィルスを構築し、内因性にNPC1L1が発現しているHepG2細胞に感染させてERα発現細胞を作出した。この細胞を用いて、女性ホルモン(エストロゲン)によるNPC1L1発現量の変動を解析したところ、NPC1L1のmRNA量はエストロゲン負荷により有意に上昇した。これはNPC1L1の発現量が女性ホルモンにより正の制御を受けることを示唆するものであり、消化管コレステロール吸収効率の男女差(女性>男性)を説明する重要な知見である。コレステロール胆汁排泄に関する新たな知見として、胆汁中に分泌されるコレステロール結合蛋白質NPC2がコレステロール排出輸送担体ABCG5/G8の活性促進因子として機能し、コレステロールの胆汁排泄を正に制御することを見出した。これは今まで未解明だった胆汁中NPC2の機能を明らかにした点で生理学的に意義が大きい。NPC1L1やABCG5/G8の発現量に加えて、新たに、NPC2の発現量(分泌量)が消化管コレステロール吸収ならびにコレステロール胆汁排泄における性差の原因因子として考えられ、今後の検証課題として挙げられた。本研究では、消化管コレステロール吸収ならびにコレステロール胆汁排泄を制御するNPC1L1に焦点をあて、消化管・肝臓におけるNPC1L1の発現量の性差ならびにその分子機構を解明すべく研究を進めた。本年度は、昨年度までに得られた消化管コレステロール吸収効率の男女差(女性>男性)、ならびにエストロゲンレセプターα(ERα)高発現細胞において見出された女性ホルモン(エストロゲン)負荷によるNPC1L1のmRNA発現量の上昇に関して、その分子機構の解明を目指した。エストロゲンによるNPC1L1転写活性への影響を検証するため、NPC1L1の5'-上流域を組み込んだレポーターベクターをERα発現ベクターと共にヒト肝臓由来の培養細胞であるHepG2細胞に一過性導入し、ルシフェレースアッセイを行った。エストロゲン負荷によりルシフェレース活性の上昇は観察されたものの、NPC1L1の上流配列を含まないコントロールベクターにおいても同様の上昇が観察されたことから、NPC1L1上流配列に特異的な転写活性の上昇は見出されなかった。このことから、エストロゲンによるNPC1L1の発現量上昇には、mRNAの安定化といった転写活性以外の機構が関与する可能性が考えられた。昨年度までにコレステロール胆汁排泄の促進因子として機能することが示唆された胆汁中NPC2に関しても、その分泌量の制御機構ならびに性差の有無について検討を行った。その結果、NPC1L1がNPC2の成熟過程を阻害し、NPC2の分泌を負に制御することが明らかとなった。これはNPC1L1の新規機能を明らかにし、NPC2の新たな分泌制御機構を見出した点で生理学的意義が大きい。エストロゲンによるNPC1L1の発現量上昇の結果を考え合わせると、胆汁中NPC2量ならびにコレステロールの胆汁排泄量に関してもNPC1L1を介した性差が存在する可能性が考えられた。
気候変動による急速な高山植生変化の検出とそのメカニズム解明のモデル構築データ解析

気候変動(地球温暖化)によって生じている可能性の高い大雪高山生態系の遷移(レジームシフト)のモデル解析を、それまでの研究結果の基盤の上に、フィールド現場での測定及び生態系回復実験のデータと照合しつつ、更に現実的な形で行なった。具体的には、モデルに含まれるパラメータをフィールド現場での測定データから現実的な領域に絞り込み、また一部モデルの改良も加えて、説明モデルから分析モデルへ展開し、定量的な解析を行なった。特に最終年度のモデル定量解析は、同じ量の比の形で無次元化した数個のパラメータに集約した解析を行なうことで、フィールドのスケールに依存しない汎用性の高い数理モデル解析となった。具体的には、以下のことが明らかとなった。これまで数値解析で立証してきた本研究解析のメカニズムの中核をなす融雪水の流入期間の短縮による土壌水分の減少率の寄与の中で、「ササの蒸散率」と「それ以外の植物の蒸散率と自然蒸発率の和」の大小関係によって、土壌水分のササのバイオマスへの依存関係が逆転することが解析的に導出された。また、その無次元パラメータの値で予め分類して行なったモデル解析の結果を、現地フィールドでのササの刈取り実験(研究分担者工藤による)とそれに伴う土壌水分の時間変動(日単位)の計測データに照合した結果、モデル解析との整合性の極めて高い実測データの振る舞いが見出された。その結果を踏まえて、パラメータ推定解析を行ない、特にフィールド内の初期土壌水分量と温暖化による融雪水の流入期間の短縮化と合わせて流入時期の早期化が原因で生じている可能性が高い高山植生に生じたレジームシフト(希少な高山植物が乾燥に強いササにとって代わられている高山植生遷移)の人為的な回復、修復の方法論について前年度までのシナリオに新たな要素を加えてのモデル解析結果が得られた。日本物理学会の9月の秋季大会で1つ、3月の年次大会で2つ、全部で3つの口頭発表をした。9月の秋季大会での発表は研究代表者の矢吹の単独成果発表であり、3月の年次大会での2つの発表の一つは研究分担者の工藤との共同発表である。この共同発表では、研究分担者の工藤の研究成果である大雪山での継続的なササの刈取り実験後の貴重な高山植生の回復という事実に照らしたモデル解析の複数のアプローチの可能性について報告した。今後、具体的なアプローチを絞ってより現実的な生態系管理のための指針となる提言に結び付けたいと考えている。また、8月には酪農大で、研究協力者になって貰った神戸大教授の田中成典氏、蛯名邦禎氏、北大の原登志彦氏を招いて研究セミナーを開催した。3月には、研究協力者になって貰った二人の教授の所属する神戸大での公開セミナーを本科研費研究と合同企画し、参加してくれた神戸大の複数の研究者にこの時点での本研究の到達概要を紹介し、有用な助言を得ることができた。やや遅れているとした理由は、本研究の最終的な成果の実を挙げるためには基軸となる光合成に関わる幅広い解析が重要であることが分かり、申請時の研究展開のタイムテーブルを少し変更して、研究一年目は光合成に関するマクロ、メソ、ミクロの3つの空間スケールでの研究基礎の構築を最優先として取り組んできたことによる。2年目は、この3つのスケール各々での成果の結実(論文発表)に繋げる予定である。同時に、理論構築、解析と並行して定期的なフィールド測定調査も行ない、今後の研究展開の基盤の確立に時間とエネルギーの投資を行った。研究分担者工藤が、高山(大雪)フィールドでの土壌水分の毎日の定点自動測定を行ない、そのデータ解析から土壌水分の時間変動の基本的な振る舞い(融雪水の流入の前半で最小値をもち、後半で最大値をもつ等)が、解析的な検証で(数値解析による検証ではなく)我々のオリジナルモデルの理論解析の予言結果と整合していることが検証され、モデルの基本構造が少なくとも大雪山の高山生態系遷移の現実的な説明モデルになっていることを検証できた。その検証内容を2016年度9月の物理学会の発表の中で報告した。また、そのフィールドでの土壌水分の時間変動データに対する我々のオリジナルモデルによる解析から、ササの生理特性の一つでありモデルの中のパラメータの一つであるササの蒸散係数についての合理的な推定結果が得られた。この結果は、2017年度3月の物理学会で発表した。さらに、申請時の「研究目的」の中で掲げていた「分析モデルへの発展、展開」と「レジリエンス(回復力)の定量的な評価方法」についての現段階の研究実績として、工藤が行なっている高山(大雪)フィールドでの生態系回復実験(ササの刈取り実験)の結果に対して、我々のオリジナルモデルを使ってモデル解析を行ない、高山生態系に生じたレジームシフトの相転移の回復可能性について、モデル内の複数のパラメータを一定の範囲で動かした「パラメータ解析」を行ない、パラメータ値によって回復効果の継続性に違いが出ることが分かった。その一定の結果を学会(2017年度3月の物理学会)で発表した。2年目の研究目標は、高山生態系のフィールド(大雪)での観測・実験データとモデルの整合性の定量的検証と、それに基づいた高山生態系の回復に向けたモデル解析であった。研究実績概要で報告したように、前者については、フィールドでの土壌水分の時間変動のデータの解析結果とモデル解析の整合性を確認し、フィールドでの時間変動データとモデルの理論解析との照合から、ササの生理特性の一つである蒸散係数の合理的な推定値を得ることができた。

後者については、フィールドでのササの刈取り実験のデータに基づいたモデル解析からシミュレーションを行い一定の結果を得ることができた。平成28年度の研究実績を踏まえて、研究分担者の工藤によるフィールドでの関連データ測定と生態系回復実験(ササの刈取り実験)についてのより整合性の高いモデル構築を行なった。即ち、高山生態系回復(希少な高山植生の回復)のメカニズムとして初期土壌水分の一定量の増加が相構造を変化させるという昨年度提起した基本メカニズムの上に、高山の土壌水文学的なダイナミクスを踏まえたより現実性の高いメカニズムを考えて、それに立脚したモデル解析を行なった。具体的には、刈取り実験実行中の工藤とのディスカッションの結果、刈取りした翌シーズンの初期土壌水分量に、刈取りしたシーズン最後の土壌水分(終条件)の効果は残らず、各シーズン最初の水ダイナミクスでリセットされる可能性が高いという結論に達したことを受け、初期土壌水分量の経年変化をモデルに組み込むことで、刈取りによるササの越冬バイオマスの減少という形で翌シーズンの水ダイナミクスへの影響効果が残ることを検証すべく、モデルの再構築を行なった。その結果、初期土壌水分量が刈取り効果によって漸次増加して、相構造の回復が実現する可能性を見出し、少なくとも一定期間安定的に高山植生が回復する可能性があることが判明した。この結果は直ちに秋の物理学会(環境物理学セッション)で発表し、またその後に武蔵野大学の数理工学シンポジウムに招かれて講演者の一人として報告した。モデルに含まれるパラメータをフィールド現場での測定データを参照して現実的な領域に絞り込み、また一部モデルの改良も加えて、説明モデルからより定量的な分析モデルへ展開することで、研究期間の1年延長による今年度の最大の研究課題である。7月末に研究代表者矢吹の健康課題が生じ、その為の検査、治療計画の検討、治療に2018年度後半の半年間を要したことが、研究進捗状態が「やや遅れている」ことの最大の理由である。研究実績の概要で記したように、高山土壌水文学的なメカニズムに基づいたより現実的なモデル再構築を行ない学会、招待講演での公表とディスカッションを行ったが、本来であればその後夏場に集積された研究分担者工藤による大雪フィールドでの測定データを参照して、モデルに含まれるパラメータをより現実的な領域に絞り込み、また一部モデルの改良も加えて、説明モデルから定量的な分析モデルへ展開することで、高山植生回復の方法論の提起を行なう予定だったが、それを実現出来なかったことが予定より「やや遅れている」具体的な理由である。気候変動(地球温暖化)によって生じている可能性の高い大雪高山生態系の遷移(レジームシフト)のモデル解析を、それまでの研究結果の基盤の上に、フィールド現場での測定及び生態系回復実験のデータと照合しつつ、更に現実的な形で行なった。具体的には、モデルに含まれるパラメータをフィールド現場での測定データから現実的な領域に絞り込み、また一部モデルの改良も加えて、説明モデルから分析モデルへ展開し、定量的な解析を行なった。特に最終年度のモデル定量解析は、同じ量の比の形で無次元化した数個のパラメータに集約した解析を行なうことで、フィールドのスケールに依存しない汎用性の高い数理モデル解析となった。具体的には、以下のことが明らかとなった。
骨形成タンパク質・線維状ガラス膜複合体の直接覆髄法への応用に関する研究

近年、高齢化社会を迎え、咬合・咀嚼が人の健康を維持・増進するうえで、基本的かつ重要な機能のひとつであることが再認識されている。長期にわたり、歯牙を維持し、咬合機能を果たさせるためには、歯科治療において可及的に歯髄を保存することも重要な課題のひとつである。歯内治療における歯髄の全部あるいは一部保存療法として、直接覆髄や生活歯髄切断処置がある。従来より覆髄剤、断髄剤として水酸化カルシウム単味やその製剤が使用されてきた。しかし、水酸化カルシウムの刺激性による望ましくない二次的影響も多く指摘されている。そのため、生体親和性を有する石灰化促進機能が組み込まれた覆髄剤、断髄剤の開発が待たれている。骨形成タンパク質(BMP)は硬組織中に存在し、軟骨や骨組織形成を誘導する成長分化因子であり、その強力な生物学的活性から、各分野において臨床応用が期待されている。本研究において、研究代表者は、BMPを用いて、生物学的に歯髄を活性化して、修復象牙質形成を誘導することを目標として、その基礎実験を行った。その結果、動物実験において、線維状ガラス膜がBMPの支持体となりうることを見い出した。移植後の炎症反応が強いものの、BMPの支持体としては骨不溶性基質(免疫原性を有しているため、臨床には不向き)についで、優秀な支持体であり、これを改良することにより、優れた象牙質形成因子となりうることが明らかになった。さらに、象牙質の石灰化に重要な役割を果たしていると思われるホスホホリンの機能に関してin vitro実験を行い、ホスホホリンのリン酸基が重要な役割を占めているが、脱リン酸をうけた場合には、カルボキシル基とリン酸基の共同作用が重要となることが明らかになった。また、支持体となるコラーゲンに関しては、コラーゲン線維の安定化がホスホホリンの共有結合の安定化につながり、石灰化誘導能を増強させることが明かとなった。平成7年度の研究成果ウシ長管骨粉を塩酸脱灰後、グアニジン塩酸により骨形成タンパク質画分を抽出し、さらにヒロキシアパタイト、ヘパリンセファロースCL-6B、セファクリルS-30CHRの3段階のカラムクロマトグラフィーにより、骨形成タンパク質を部分精製した。部分精製された骨形成タンパク質の生物活性を検定するために、骨形成タンパク質と骨不溶性基質を複合してラットの背部皮下結合組織内に移植して、2、3週後に移植体を摘出し、軟X線的、生化学的および形態学的に骨形成誘導能を検定したところ、生物活性が認められたため、これを以後の実験に使用した。骨形成タンパク質を繊維状ガラス膜と複合してラットの背部皮下組織内に移植したところ、移植後2週より、膜内に軟骨および骨形成が認められ、3週には旺盛な骨形成が認められた。同様に骨形成タンパク質とヒドロキシアパタイトを複合した場合にも1週より骨形成が誘導された。特に、ヒドロキシアパタイトと繊維状ガラス膜の結果を比較すると、気孔径あるいはメッシュサイズの大きさに依存して、骨あるいは軟骨形成の誘導過程が異なることが明らかになった。したがって、効果的に軟組織形成を誘導するためには、適切な細胞環境を有する支持体が必要となることが示唆された。今後、支持体の幾何学的構造に注目して象牙質再建の条件を追求する予定である。

骨形成タンパク質(BMP)を用いて,生体親和性を有する新しい覆髄剤を開発することを,最終的な目的として,BMPの担体,補助因子の骨形成,あるいは石灰化に対する影響について検討した。その結果,BMP単独ではラット皮下組織に移植した場合,骨形成は誘導されなかったが,BMPの担体として多孔性ハイドロキシアパタイトを用いて,BMPと共にラット皮下組織に移植したところ,直接,骨形成が誘導された。また,BMPの担体として線維状ガラス膜を用いたところ,良好な軟骨骨形成が観察された。さらに,線維状ガラス膜のメッシュサイズを減少させたところ,軟骨形成も,骨形成も誘導されなかった。これらのことから,カルシウム,リン酸を含有した線維状ガラス膜が,有効なBMPの担体として期待できる。また,BMPによる硬組織形成において,担体の幾何学的構造が重要な役割を果たしていることが明らかになった。象牙質気質には,象牙質リンタンパク質(ホスホホリン)が含有されており,石灰化誘導に関して重要な役割を有することが示唆されている。In vitro実験系において,ホスホホリンは,石灰化溶液中で,遊離状態では,リン酸カルシウムの自発的沈着を阻害するが,ホスホホリンをなんらかの不陽性基質に共有結合させた場合,自発的沈着の起らない溶液から,石灰化を誘導することが明らかになった。このことから,補助因子としてのホスホホリンによる石灰化誘導は,ホスホホリン-基質間の相互作用によることが示された。以上の結果より,BMP-担体(線維状ガラス膜)-補助因子(ホスホホリン)から成る覆髄剤を用いて二次象牙質の誘導が,期待される。前年度までの研究において、研究代表者は、BMPの担体としての線維状ガラス膜の有用性に関して報告してきた。しかし、研究に用いたBMPはウシ大腿骨より抽出した粗BMP画分であり、他の未知物質も含有されているため、臨床には適さないことが判明した。そこで、リコンビナントBMPを用いてラット皮下結合組織内に移植したところ、天然BMPと同様に旺盛な骨誘導が認められ、線維状ガラス膜・リコンビナントBMP複合体が骨誘導に有効なものであることがわかった。さらに、象牙質形成誘導にBMPを応用するために、BMPの補助因子の検討をin vitro実験系を用いて行った。象牙質中には、象牙質リンタンパク質が存在しており、象牙質の石灰化に重要な役割を果たしていると考えられている。この非コラーゲン性タンパク質に注目して、石灰化誘導におけるコラーゲンとの相互作用に関して検討した。その結果、象牙質リンタンパク質は、コラーゲン線維と静電気的に結合した場合には、石灰化を抑制するものの、共有的に結合した場合は、石灰化を誘導することが明らかになった。このことから、象牙質リンタンパク質をなんらかの不溶性象牙質基質に架橋結合させて、BMPと複合することにより、生体親和性を有し、積極的に象牙質を誘導するような歯髄保存療法剤の開発が期待できることが示された。今後は、この複合体を用いて、in vivoにおいて、イヌの人工露髄面における実験を行う予定である。