hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
フラストレーションを持つカイラル液晶系の論理的研究

本年度の研究では層状秩序と螺旋秩序の競合によって生じる液晶の欠陥構造を,Ginzburg-Landauタイプのモデルで解析した。解析した欠陥構造は,有限の長さの層状部分からなる結晶粒が,粒界面で一定角度だけ振れるツイストグレインバウンダリー(TGB)相と言う構造である。数ある液晶の欠陥相の中でも一軸的な最も単純な構造で,これまで多数の研究が精力的になされてきた。粒界面の構造は,理論によるTGB相の予言以来20年以上の長い年月に渡って螺旋転位列からなる,粒界面内の2次元構造と考えられ,一部の実験でも実証された。しかし近年,実験によって,粒界面内で層状秩序が一様に溶けている振れ軸方向の1次元構造である,メルテッドグレインバウンダリー(MGB)構造が提唱され,本当はどちらの欠陥構造であるのかが問題になっている。そこで,本研究ではどちらの構造が安定になるのかを明らかにするべく現象論的な自由エネルギーを用いて解析し、TGB構造とMGB構造の両方を解析的に理論的に取り扱うことに成功した。これにより,安定状態は温度を上げるとともに,スメクチック相,TGB構造,MGB構造,コレステリック相と変化することが分かり,相図を求めることができた。TGB構造とMGB構造の安定性境界及び相図を求めた研究は,本研究が初めてである。スメクチック相とTGB構造は,相図上で隣り合うだけでなく幾何学的にも共通の対称性を持つ。コレステリック相とMGB構造にも同様の関係がある。従って,層状秩序と螺旋秩序の競合により形成される欠陥構造は,対称性を共有し欠陥を含まない他の相の近くで生じる,と結論づけることが出来る。昨年度研究したことは大きく分けて、・最大エントロピー法による境界条件の研究・液晶の欠陥構造の数理モデルの解析の2つである。共に、今年度の研究成果の礎となりうるものである。・最大エントロピー法による境界条件の研究昨年度は、以前からの研究をさらに発展させた。一昨年度に私は経験的な立場からスキームの研究を行なった。しかし、計算物理学に高いインパクトを与え、最大限の波及効果を得るためには、このスキームの信頼性や一般性を向上させる必要がある。そのために私は、スキームに用いる方程式の理論的導出を考案してメソッドの必然性を高め、様々なパターンで計算して安定性を検討した。結果として、スキームに含まれる自由パラメータの個数を1つにまで減らせることが出来た。また安定性については現在解決中である。途中経過のあらましは物性研究に掲載した。また、国際会議Statphys23並びに京都大学基礎物理学研究所における研究会「コロイド物理学の新展開」においてポスター発表した。・液晶の欠陥構造の数理モデルの解析大きな目的は液晶のNL*相の理論的理解である。しかし、これには熱揺らぎとそれに起因する非周期的な変形モードを取り入れる必要があるため、解析的計算による理解の方が有利である。そのためには、熱によって揺らぐ前のTGB相の構造を解析的に解く必要がある。私は、低カイラリティ&高温領域に対象を絞って摂動的に構造解析をした。現在、その解析結果の妥当性を検討中である。
機械刺激による細胞の形づくり:極性形成と接着斑分子の役割

血管内皮細胞は一般的に紡錘形を呈し、血管走行に対してその長軸を平行に配列している。この形態や配列は血流に対する機械的低抗を激弱し、内皮細胞の血管壁からの剥離を防ぐという大切な意義がある。これまでに拍動による血管周方向の周期的一軸伸展刺激がこのような特徴的形態や配列(伸展軸に垂直な紡錘形と配列)を導くことが分かっている。本研究の最終目的は、培養内皮細胞に周期一軸伸展刺激を与えて導かれる形態配列応答の分子機構の全容を明らかにすることにある。我々はこれまでに、伸展受容体(SAチャネル)と細胞内Ca^<2+>の関わりを中心に解析を進め、{伸展刺激→SAチャネル活性化→細胞内Ca上昇→カルシニューリン活性化→srcの脱燐酸化とその活性化→接着斑蛋白質チロシン燐酸化→接着斑と細胞骨格の再編成→形態応答}という細胞内シグナルカスケードの存在を明らかにしてきた。本研究では、特に細胞形態の極性(伸展軸に対して垂直に配列する性質)の起源を探って、以下の結果を得た。その結果、1)伸展刺激の2ndメッセンジャーである細胞内Ca^<2+>は空間的に均一に上昇し、伸展刺激の方向(極性)をコードする可能性は低い。2)伸展刺激で上昇する細胞内cAMPは形態応答には直接には関与しない。3)これに対して細胞骨格(ストレスファイバー)は形態応答に先行して伸展軸に配向することが分かった。4)そこで、直接伸展刺激を受容して細胞骨格と連結するインテグリンが、刺激の極性をコードする受容体である可能性が出てきた。5)この可能性を検討するために、インテグリンをライブ標識し、その動態を高精細に観察する近接場顕微鏡システムを開発した。6)これによってインテグリンが活発に移動・代謝することが分かった。今後このシステムを用いて伸展刺激下でのインテグリンの動態を解析し、上記の仮説を検討する予定である。この形態や配列は血流に対する機械的抵抗を激弱し、内皮細の血管壁からの剥離を防ぐという大切な意義がある。これまでに血流や血管伸展等の機械刺激がこの形態や配列を導くことが分かっている。本研究の最終目的は、培養内皮細胞を用いて伸展刺激による形態配列応答の分子機構の全容を明らかにすることにある。我々はこれまでに、伸展受容体(SAチャネル)と却胞内Ca^<2+>の関わりを中心に解析を進め、{伸展刺激→SAチャネル活性化→細胞内Ca上昇→カルシニューリン活性化→srcの脱燐酸化とその活性化→接着斑蛋白質チロシン燐酸化→接着斑と細胞骨格の再編成→形態応答}という細胞内シグナルカスケードの存在を明らかにしてきた。今回はCa^<2+>、cAMP、細胞骨格、接着斑蛋白質等の動態を解析し、細胞形態の極性(伸展軸に対して垂直に妃列する性質)の起源を探った。その結果、細胞内Ca^<2+>は空間的に均一に上昇し、cAMPは形態応答には直接には関与しないことが分かった。一方、細胞骨格や接着斑は形態応答に先行して配向する蛍光が認められた。アクチン線維の形成は、接着斑及びそのCa^<2+>

依存的チロシン燐酸化に依存すること、また伸展刺激はまずインテグリンに負荷されることを考慮すると、インテグリンから細胞骨格へと向かうoutside-inのシグナル伝達機構がアクチンの方向性のあるリモデリングを生み出すのではないかと考えられる。すなわち伸展依存性のりモデリングは、<SAチャネル→細胞内Ca^<2+>上昇→接着斑蛋白質のチロシン燐酸化>という信号カスケードに加えて、<インテグリン→接着斑蛋白質→細胞骨格>と続く信号カスケードが、接着斑上でクロストークして生じるのではないかと考えられる。現在この新しい仮説を検証するための実験系を開発中である。血管内皮細胞は紡錘形を呈し、血管走行に対してその長軸を平行に配列している。拍動による血管周方向の周期的一軸伸展刺激がこうした形態や配列(伸展軸に垂直な紡錘形と配列)を導くことが分かっている。我々はその細胞内シグナリングを解析し、これまでに、{一軸周期伸展刺激→SAチャネル活性化→細胞内Ca上昇→カルシニューリン活性化→srcの脱燐酸化とその活性化→接着斑蛋白質チロシン燐酸化→接着斑と細胞骨格の再編成→形態応答}という細胞内シグナルカスケードを明らかにした。しかし、細胞内Ca^<2+>濃度の空間分布はほぼ均一で偏りは見られず、やはり伸展刺激で上昇する細胞内cAMPは形態変化に直接関わらないことなどが判明した。これに対して細胞骨格(ストレスファイバー)は形態変化に先立って伸展軸に垂直に配向することから、細胞形態応答の極性(伸展軸に対して垂直に配列する性質)は、伸展刺激を直接受容するインテグリン/細胞骨格系に基づくという仮説を立てた。本研究の目的は、この仮説を検証するためにインテグリンの動態をライブ観察する実験系を開発することである。その結果、1)インテグリンの細胞外ドメインを特異的に認識するFITC標識抗体を用いて、インテグリンの長時間ライブ観察を可能とした。2)近接場顕微鏡を製作し、細胞膜ー基質の接着面に分布する標識蛋白質(インテグリン)のみを高精度に観察できるようにした。3)微分干渉検鏡、通常蛍光検鏡、共焦点検鏡、反射干渉検鏡、全反射近接場検鏡、フォトブリーチングが可能な光学顕微鏡を開発し、インテグリンの代謝や移動をリアルタイムで観察できるようになった。予備的観察によって、インテグリンによる接着斑の形成速度が約0.15um/分、その交換は約15分程度であることなどが分かった。今後伸展刺激を与えたときのインテグリンの動態を解析して上記の仮説を検証する予定である。
初期地球環境におけるタンパク質生成プロセスの解明

初期地球環境において最初の生命が誕生するためには、アミノ酸などの簡単な物質からタンパク質などの複雑な高分子が生成するプロセスが必要である。これまで行われてきた「初期地球の海洋環境を模擬した室内実験」では、アミノ酸の6量体ペプチドまでしか合成されていない。本研究では初期地球におけるタンパク質生成のプロセスが「高温・高圧・無水」の環境である地下深部において進行したと仮説付け、高温高圧下におけるアミノ酸からのペプチド合成を無水状態のもとで試みた。実験では粉末状のグリシンを金カプセルに封入し、テストチューブ型オートクレープを用いて150°C・5-100MPaの条件で1-32日間、重合反応を行った。回収後の試料は褐色を帯びており、この物質をFTIRで分析したところ、そのスペクトルがメラノイジンのものとほぼ一致した。また、褐色物質の色は合成時の圧力が高いほど薄くなる傾向が見られた。LCMSによる分析では、生成物中に10量体までのグリシンオリゴマーが形成されていることが確認された。それぞれのオリゴマーの収率は、5-25MPaの間では圧力上昇と共に増加し、25-100MPaの間では減少する傾向が見られた。これらの結果から、粉末状のグリシンは150°Cにおいてペプチドへと重合する反応とメラノイジンへと重合する反応が進行するが、圧力には前者の反応を促進させ後者の反応を抑制させるはたらきがあると考えられる。本研究では、生体高分子であるタンパク質(10量体以上)に迫る高分子ペプチドを出発試料の活性化や触媒を用いることもなく合成することに成功した。これは「高温・高圧・無水」の3つの条件が化学進化を進行させる上で非常に重要であることを示唆しており、初期地球環境におけるタンパク質生成プロセスが海洋中で進行したとするこれまでの常識を覆すことにもつながりうる非常に大きな成果であると言える初期地球環境において最初の生命が誕生するためには、アミノ酸などの簡単な物質からタンパク質などの複雑な高分子が生成するプロセスが必要である。これまでに行われてきた「初期地球の海洋環境を模擬した室内実験」では、アミノ酸の3量体ペプチドの生成までにしか至っていない。本研究では初期地球におけるタンパク質生成のプロセスが、アミノ酸の重合反応に適した高温・高圧かつ触媒となるさまざまな鉱物の存在するドライな「地下深部」において進行したと仮説付け、高温高圧下でのアミノ酸からのペプチド合成をこれまでのような水溶液中ではなく固体状態のもとで試みた。実験では固体状のアミノ酸を金カプセルに封入し、テスト型オートクレープで高温高圧を発生させることにより重合反応を行った。回収後の試料を高速液体クロマトグラフ分析装置(HPLC)で定性・定量分析したところ、アミノ酸の6量体ペプチドまでの生成が確認された。またそれぞれのペプチドの収率は、合成時間にともない指数関数的に増加した。7量体以上の高分子ペプチドの定性分析はHPLCでは不可能なため、さらに液体クロマトグラフ-質量分析装置(LC-MS)を用いて分析したところ、最大で9量体までのアミノ酸ペプチドの生成が明らかとなった。これらの成果の一部はアメリカ地球物理学会において公表し、外国旅費はこのために用いられた。以上のように、本研究では生体高分子であるタンパク質(10量体以上)に限りなく迫る高分子ペプチドの合成に成功した。これは「初期地球環境におけるタンパク質生成は海洋中において進行した」とするこれまでの常識を覆すことになり、「生命の起源」のみならず他分野に渡って非常にインパクトのある成果であると言える。これは「高温・高圧・無水」の3つの条件が化学進化を進行させる上で非常に重要であることを示唆しており、初期地球環境におけるタンパク質生成プロセスが海洋中で進行したとするこれまでの常識を覆すことにもつながりうる非常に大きな成果であると言える
嗅球に対するノルアドレナリン、アセチルコリン二重支配による調節機構の形態学的解析

匂いの情報を受ける1次中枢である嗅球は層構造をなしている。嗅球では、特異的に存在する出力ニューロンや、抑制性介在ニューロンが嗅覚情報処理に関与している。申請者らはこれまで、嗅球内に遠心性に脳の他の領域から投射するノルアドレナリン(NA)やアセチルコリン(ACh)ニューロンについてその起始核から嗅球までの投射経路を明らかにしてきた。これら2種類の神経線維は自律神経の2重支配の様に、相補的な走行を示すことがわかり、両者によって匂いの情報も相補的な調節が行われている事が考えられた。本研究では、これらの成果を発展させ、嗅球内に遠心性に入力するNAおよびAchの局所神経回路を解明することを目的とする。
テルルアニオンを利用した新しい炭素-炭素結合の生成反応の研究

テルルは非金属性が乏しいため,それから導れる化合物は有機化合物との反応において他のカルコゲン元素の場合にはみられない特殊な擧動を示すことが多く,特に官能基選択性の高い反応を穏やかな条件下で効率よく行ないやすいという特徴をもっている.申請者は最近,テルルアニオンの高い求核性とソフトな塩基性をうまく活かすと位置選択的な炭素-炭素結合の生成を行なわせることができることに気付いたので,テルルアニオン種を介したエステルエノラートとカルボニル化合物や活性オレフィンとの縮合反応について系統的な検討を行なった.また,テルルアニオンの高い求核性と電子供与性をうまく組み合わせると,ある種の求電子試剤は極性反転を行なって求核試剤へ直接的に変換できることを見出した.単体テルルと水素化ナトリウムをDM下中で加熱すると得られるテルル化ナトリウムは,低温でハロゲノ酢酸エステルと速やかに反応してエステルエノラートアニオンを発生し,これはアルデヒドと官能基選択的に反応して対応するα,β-不飽和エステルを生成する.ハロゲノアセトニトリルとの同様な反応では, α,β-不飽和ニトリルが得られる.反応の一般性はやや欠けるが,ベンジルブロミドとの反応ではスチルベン誘導体,トリクロロ酢酸エステルとの反応ではケトエステルが得られる.スルホニルハロゲニドと直鎖よう化アルキルや塩化ベンジルを適当な有機溶媒に溶かしてテルル化ナトリウム水溶液を滴下した場合には,スルホニル基の極性反転を経る円滑なカップリングが起り,対応する非対称スルホンが効率よく得られた.これらのテルルアニオンに助けられた新しいタイプの反応は有機合成的にみて興味深いものが多く,その展開が期待される.テルルは非金属性が乏しいため,それから導れる化合物は有機化合物との反応において他のカルコゲン元素の場合にはみられない特殊な擧動を示すことが多く,特に官能基選択性の高い反応を穏やかな条件下で効率よく行ないやすいという特徴をもっている.申請者は最近,テルルアニオンの高い求核性とソフトな塩基性をうまく活かすと位置選択的な炭素-炭素結合の生成を行なわせることができることに気付いたので,テルルアニオン種を介したエステルエノラートとカルボニル化合物や活性オレフィンとの縮合反応について系統的な検討を行なった.また,テルルアニオンの高い求核性と電子供与性をうまく組み合わせると,ある種の求電子試剤は極性反転を行なって求核試剤へ直接的に変換できることを見出した.単体テルルと水素化ナトリウムをDM下中で加熱すると得られるテルル化ナトリウムは,低温でハロゲノ酢酸エステルと速やかに反応してエステルエノラートアニオンを発生し,これはアルデヒドと官能基選択的に反応して対応するα,β-不飽和エステルを生成する.ハロゲノアセトニトリルとの同様な反応では, α,β-不飽和ニトリルが得られる.反応の一般性はやや欠けるが,ベンジルブロミドとの反応ではスチルベン誘導体,トリクロロ酢酸エステルとの反応ではケトエステルが得られる.スルホニルハロゲニドと直鎖よう化アルキルや塩化ベンジルを適当な有機溶媒に溶かしてテルル化ナトリウム水溶液を滴下した場合には,スルホニル基の極性反転を経る円滑なカップリングが起り,対応する非対称スルホンが効率よく得られた.これらのテルルアニオンに助けられた新しいタイプの反応は有機合成的にみて興味深いものが多く,その展開が期待される.
国際貿易ネットワーク解析を通した二酸化炭素排出評価に関する研究

本研究では、世界多地域産業連関表を用いて、最終財生産に伴うグローバルサプライチェーンに付随するCO2排出量を重みに持つ隣接行列の作成し、CO2排出集約的なサプライチェーンクラスターの検出を行った。また、データノイズ、アルゴリズムに関するクラスター分析の安定性評価法を開発し、データノイズ、アルゴリズムに関して頑健なCO2クラスターが存在していることを明らかにした。さらに、グローバルサプライチェーンを対象とした辺媒介中心性分析を新たに開発し、媒介中心性という別の角度から優先度の高い部門(産業)と経済取引を抽出し、環境にとって重要なサプライチェーンネットワークの視覚化にも成功した。41カ国・35産業部門の世界多地域産業連関表を用いて推計される当該国の当該製品の最終需要によって形成される巨大なグローバルサプライチェーンに関するネットワークデータに非負行列因子分析を適用することによって、グローバルサプライチェーンネットワークからCO2クラスターを4756個検出し、特に、アメリカにおける建設需要と乗用車需要に付随して中国国内に2つの大きなクラスターが存在していること、また1995年から2008年の間にそれらのクラスター内のCO2排出量がそれぞれ年平均42%と58%で急速に増加しており、これらの排出移転量を抑制することが急務であることを世界に先駆けて発見した。本論文はH26年より改訂中であったが、H27年11月に晴れてGlobal Environmental Change誌(2014 Impact Factor:5.089)に掲載された。またサプライチェーンクラスター分析の安定性問題にも取り組んでおり、現在「The Robust Clusters in the World CO2 Emission Networks]という題目の論文を取り纏め、ジャーナル投稿に向けて最終段階にきている。また貿易グラビティモデルの推計作業とその応用分析も行っており、現在、「Determinants of International Physical Flows of Critical Metals」とう題目の論文を取り纏めており、こちらもジャーナル投稿に向けて最終段階にきている。貿易ネットワークデータが膨大なためネットワーク分析の計算処理に膨大な時間がかかるため、この計算量の問題の解決が必要不可欠になっている。効率よく信頼のある計算結果を出力させ国際誌への掲載もより加速していかなければいけない。2016年度は、前年度に開発された世界多地域産業連関表に基づくCO2排出クラスター分析の結果の信頼性を評価するためのクラスターの安定性評価方法を開発し、その実証分析を行った。分析の結果、Kagawa et al.(2015)で推計・分析されたグローバルサプライチェーンネットワークに関する基準化切断値(クラスター分割の善し悪しを図る一つの尺度)は、データと採用される分割アルゴリズムに関して不安定であるものの、Kagawa et al.(2015)で得られたCO2クラスター情報は信頼のおける結果であることが示された。本研究で開発された安定性評価手法は、社会ネットワーク分析や生態ネットワーク分析などの他分野においても適用可能であり、クラスター分析結果の信頼性を評価する上で決定的に重要である。本研究成果は、構造経済学の査読付き国際誌であるJournal of Economic Structures誌(Springer)に掲載された。また貿易に付随するCO2排出量を捉えるためにグラビティモデルのセットアップを行い、まず先行してデータ整備がされていた資源貿易に関するグラビティモデルの推計を行い、資源貿易の社会経済的な決定要因を分析した。本研究成果は資源経済学の査読付き国際誌であるResources Policy誌に掲載された。前述したCO2排出クラスター分析は資源貿易ネットワークにも適用可能であり、プラチナ貿易ネットワークについて適用を行い、プラチナ貿易の密なグループ国の識別と当該貿易グループが直面する資源調達リスクの定量評価も行った。本成果も資源経済学の査読付き国際誌であるResources Policy誌に掲載された。グローバルサプライチェーンに付随するCO2排出のみならず資源貿易にまで研究の領域を広げることに成功した。CO2排出構造分析を行う上で重要となるグローバルサプライチェーンネットワーク分析の理論的、実証的な研究を行った。特に、グローバルサプライチェーンネットワークからCO2排出集約度の高いクラスターを検出する際の計算量・時間の問題、近似解の精度の問題、ネットワークデータに含まれる誤差が解に与える影響に関する問題に取り組むための包括的なクラスター安定性評価手法の開発に成功し、その成果がJournal of Economic Structures誌(Springer)に掲載された。グローバルサプライチェーン上で誘発されるCO2排出において重要な役割を果たしている国・部門、取引を見つけるための新指標である辺媒介中心性を開発し、複雑なネットワーク構造からその中心性の高い国・部門と取引からなる世界の誘発CO2排出構造の核となるネットワーク構造の視覚化にも成功した。本成果は環境・エネルギー経済学のトップジャーナルであるEnergy Economics誌(Elsevier)に掲載された。東アジアのPM2.5に起因する早期死亡者に焦点を当てたグローバルサプライチェーンネットワーク分析だけでなく、グローバルサプライチェーンネットワークに付随するクリティカルメタルの誘発分析も行い、グローバルサプライチェーンネットワークが世界全体の環境と資源に果たす役割について包括的な評価を与えることができた。これらのPM2.5とクリティカルメタルに関する研究成果はそれぞれEconomic Systems Research誌(Routledge)とResources Policy誌(Elsevier)に掲載された。クリティカルメタルのグローバルサプライチェーンネットワーク分析においては各国の産業構造、物理的な距離、国の経済発展度などを組み込んだ比較的信頼のあるグラビティモデルの開発に成功することができた。

さらに、グローバルサプライチェーンを対象とした辺媒介中心性分析を新たに開発し、媒介中心性という別の角度から優先度の高い部門(産業)と経済取引を抽出し、環境にとって重要なサプライチェーンネットワークの視覚化にも成功した。国際貿易グラビティモデルの精緻化を行う一方で、サプライチェーンネットワーク分析の確立を目指して研究チーム一丸となって研究を進めてきた。思った以上に後者の分析に時間が取られてしまった。更に研究を加速し、内生的なサプライチェーンネットワーク分析の展開を図っていく予定である。初年度は、「CO2 Emission Clusters within Global Supply Chain Networks: Implications for Climate Change Mitigation」という論文を仕上げ、環境学のトップジャーナルであるGlobal Environmental Change誌(2013インパクトファクター:6.000)への掲載に向けて最終段階にきており、アウトプットという面ではおおむね順調に進展している考えている。これまでの分析結果を早急に論文にまとめジャーナル投稿まで持って行く必要がある。同時に、ネットワーク分析の計算処理に膨大な時間がかかるため、この計算量の問題の解決が必要不可欠になっている。効率よく信頼のある計算結果を出力させ国際誌への掲載もより加速していかなければいけない。今後はより政策分析、シナリオ分析の方向に推進し、グローバルサプライチェーンネットワークにおいて特に優先順位の高い部門、サプライチェーンパスなどの抽出を行い、具体的な政策提言を行っていく。29年度が最終年度であるため、記入しない。環境経済学研究計画にそって研究チームの密なミーティングを多くもちたいと考えている。クラスター分析の信頼性・安定性評価そしてグラビティモデルを軸とした内生的ネットワークモデルを用いた排出評価の方向に前進する。
運動・トレーニングによる筋肥大の機構:血流制限モデル系を用いた研究

我々はこれまで,筋血流制限下でもレジスタンストレーニングにより,負荷強度がきわめて低くとも顕著な筋肥大と筋力増加が起こることを報告してきた。この効果のメカニズムを解明することは,運動・トレーニングによる筋肥大の一般的メカニズムを知るためにも,また低体力者のために新たな低負荷トレーニング法を開発するためにも有用と考えられる。このため,本研究では,動物(ラット)およびヒトを対象とした筋血流制限モデル系を開発し,生化学,分子生物学的解析を主に行った。その結果,以下が判明した;1)ラット後肢下腿静脈を外科的に閉塞すると,2週間の通常飼育下で下腿筋に肥大が起こり,グリコーゲン濃度,乳酸濃度,NO濃度の増加が見られた。肥大筋ではmyostatin量の低下,NOS-1,HSP-72,HGF(活性型)などの発現増加がみられた。2)ヒトを対象とし,血流制限下でもトレーニングによって,短期間(2週間)で筋肥大をもたらすモデル系を開発した。この方法により,平均約8%の筋断面積の増加が起こり,循環血漿中のIGF-1濃度にも増大が認められた。3)DNAマイクロアレイ解析により,胎児型ミオシン(MYH3,MYH8)の発現が特に顕著に増加しており,筋サテライト細胞による筋新生過程の活性化が示唆された。4)ヒト筋生検では,トレーニング後にIGF-1(IGF1), IGF-2(IGF2)の発現増加がみられた。一方,myostatin(GDF8)の発現が低下し,follistatin-like protein(FSTL1), caveolin-1(CAV1)などの発現が顕著に増加した。これらの結果から,骨格筋肥大にはmyostatin合成の低下に加え,その拮抗物質の増加などが重要な役割を果たし,これらの発現変化に筋内の酸素環境が関与することが示唆された。高齢化が進む中,加齢に伴う筋機能の低下を防止し,リハビリテーションにおいて早急な筋機能回復をはかるために,身体的ストレスが少なく,かつ効果的なトレーニング方法を開発する必要がある。このためには,運動・トレーニングによる筋肥大のメカニズムについての知見が不可欠である。本研究は,筋肥大機構の研究のための新しいモデル系(動物およびヒト)を開発するとともに,DNAマイクロアレイによる網羅的遺伝子解析などによって筋肥大に関連する遺伝子の動態を捉えることを目的としている。本年度の研究により,次のような成果が得られた。1)動物モデル:Wister系ラットの後肢下腿筋から出ている静脈の一部を外科的に閉塞することにより,10日間の通常飼育下でヒラメ筋を除く下腿筋群に肥大が起こった。肥大は特に速筋線維で起こっており,肥大筋では湿および乾燥重量,グリコーゲン濃度,乳酸濃度(安静時)の増加が見られた。さらに,DNAマイクロアレイ解析,Northern解析,およびWestern解析の結果,myostatinの発現が低下し,NOS-1,熱ショックタンパク質(HSP-72),HGF(活性型)などの発現が増加していることがわかった。また,細胞外マトリックスの構築に関連した多くの遺伝子の発現に変化がみられた。2)ヒトを対象としたモデル:血流制限下での下肢のトレーニングによって,短期間(2週間)で筋肥大をもたらすモデル系を開発した。この方法により,平均約8%の筋断面積の増加が起こり,循環血漿中のIGF-I濃度にも増大が認められた。筋生検の組織観察から,肥大筋では速筋線維の横断面積の増大が認められた。また,DNAマイクロアレイ解析により,IGF-Iの発現増加(3倍以上),myostatinの発現低下(1/3以下)などが認められた。以上の結果から,これらの2種の実験系が筋肥大モデルとして妥当であることが確かめられた。

身体的ストレスが少なく,かつ効果的なトレーニング方法を開発するためには,運動・トレーニングによる筋肥大のメカニズムについての知見が不可欠である。本研究は,筋肥大機構の研究のための新しいモデル系(動物およびヒト)を開発するとともに,筋肥大に関連する遺伝子の動態を捉えることを目的としている。昨年度の研究により,以下が判明した。1)動物モデル:Wister系ラットの後肢下腿筋から出ている静脈の一部を外科的に閉塞すると,10日間の通常飼育下で下腿筋に肥大が起こり,グリコーゲン濃度,乳酸濃度(安静時)の増加が見られた。さらに,肥大した筋ではmyostatin濃度の低下,NOS-1,HSP-72,HGF(活性型)などの発現増加がみられた。2)ヒトを対象としたモデル:血流制限下での下肢のトレーニングによって,短期間(2週間)で筋肥大をもたらすモデル系を開発した。この方法により,平均約8%の筋断面積の増加が起こり,循環血漿中のIGF-I濃度にも増大が認められた。本年度はこれらのモデル系を用い,筋生検のDNAマイクロアレイ解析などによりさらに詳細な遺伝子発現の検索を行った。その結果,主に以下の点が明らかとなった。1)骨格筋特異的なα-アクチン(ACTA1)の発現は増加し,非筋型β-アクチン(ACTB)の発現は変わらず,筋タンパク質の合成活性化が示唆された。一方,胎児型ミオシン(MYH3,MYH8)の発現が特に顕著に増加しており,筋サテライト細胞による筋新生過程の活性化が示唆された。2)IGF-I(IGF1),IGF-II(IGF2)の発現がともに増加し,myostatin(GDF8)およびtypeII activin受容体(ACVR2)の発現が低下した。また,follistatin-like protein (FSTL1)の顕著な増加(×9.79),caveolin-1(CAV1)の増加などがみられた。これらの結果から,骨格筋肥大にはmyostatin合成の低下に加え,その受容体の減少,拮抗物質の増加などが重要な役割を果たしていることが示唆された。
金融リテラシーと家計の貯蓄・借入行動

金融広報中央委員会が実施した「金融リテラシー調査2016」のマイクロデータを用いて、金融リテラシーが資産蓄積に与える影響について分析を行った。その際、金融リテラシーの指標として、5つの指標(預金リテラシー、リスクリテラシー、負債リテラシー、インフレーションリテラシー、保険リテラシー)を用い、それぞれが資産蓄積に与える影響を分析した。また、金融リテラシーの変数は、内生性の問題があるため、操作変数を用いた分析を行っている。そして、説明変数としては、通常用いられる家計の属性に加え、行動経済学的変数も用いている。その結果、預金リテラシー、リスクリテラシー、負債リテラシーについては、資産蓄積に有意なプラスの影響を与えており、その大きさも著しい一方で、インフレーションリテラシーと保険リテラシーについては、資産蓄積に有意な影響を与えていないという結果を得た。また、行動経済学的変数については、近視眼的な人、自己抑制力のある人、リスク回避的な人は、資産額がより低く、自信過剰な人は、資産額がより高いという結果を得た。そして、金融リテラシーに与える家計の属性の影響について見てみると、男性、高齢者、自営業者、高学歴者、高所得者、自己抑制力のある人、学校もしくは職場で金融教育を受ける機会があった人、家庭で保護者からお金の管理について教わる機会があった人が、金融リテラシーのレベルが高く、パートタイムで働く人、近視眼的な人、損失回避的な人、危険回避的な人、自信過剰な人は、金融リテラシーのレベルが低いという結果を得た。今年度は、研究の成果を雑誌に掲載したり、アジア各国から研究者の集まるミーティングで、日本人の金融リテラシーのレベルや、日本の金融教育の内容、問題点、考えられる方策を発表するなど、積極的に情報発信を行った。例えば、研究結果の一部が、『金融ジャーナル』という一般雑誌に掲載された。そこでは、日本人の金融リテラシーのレベルを測定した結果が示されている。例えば、複利計算をさせる問題に正解した人は約71%にすぎず、間違った回答をした人が約15%もおり、「わからない」と答えた人も多く、約13%もいたことを示した。単純な計算問題についても正解を導き出すことができない人が多数存在することが分かる。また、金融リテラシーに関する質問への正解数が1個上がることによって、純資産が約759万円も増加するという結果も得ており、金融リテラシーが家計の金融行動に無視できない影響を持っていることも示した。また、シンガポールで行われた"First Multipartite Regional Meeting on the Financial Security of Older Women in East and Southeast Asia"では、まず、日本にいる高齢女性のうち、40ー50%が「あまり貯蓄できない」と答え、33ー55%が貯蓄計画を持っていないと答えているなど、日本にいる高齢女性は老後に向けての準備が不足していることを示した。その要因となっているのは、金融リテラシーの欠如かもしれないので、分析してみると、日本にいる高齢女性の金融リテラシーのレベルが高いとは言えないことが分かり、そこで、「公民館」での金融教育をより充実させることを提言した。今年度は、国内の先行研究サーベイを行い、それをまとめた論文が、来年度春に国内雑誌に掲載される予定である。その論文においては、様々なアンケート調査から、日本における金融リテラシーのレベルを観察し、金融リテラシーが家計行動に及ぼす影響を分析した結果を紹介している。日本において実施されたこれまでのアンケート調査に基づけば、金融リテラシーのレベルは低く、例えば、分散投資の概念を知る人は全体の30%台にすぎない。また、先行研究の結果を見ると、金融リテラシーの欠如は、家計の貯蓄・投資行動にネガティブな影響を与える傾向があるといえる。これを避けるためには、単利・複利の計算、物価変動の影響、資産の運用方法など、より充実した金融教育を提供する必要があるだろう。最後に、日本において、金融リテラシー研究を進めるにあたっては、いくつか課題があることも言及している。まず、金融リテラシーのレベルの測定に使用できるような個票データは、研究目的であっても必ずしも公開されているわけではない。また、研究目的で公開されている個票データであっても、基本的な金融の知識について尋ねる質問のみで、より高度な金融の知識について尋ねる質問項目は無いし、海外のアンケート調査でなされているように、同じ金融知識を様々な質問項目で尋ねて、人々のより正確な理解力を確認することもできていない。さらに、パネル調査のように、同じ個人に継続して、金融に関する知識を問うような質問はなされていないため、金融リテラシーの変化をみることができていない。これらの課題を解決することで、この分野においてより精緻な分析が可能になるだろう。可能な限り精緻な分析を行い、査読付き雑誌でパブリッシュすることを目指して、先行研究サーベイを行ったり、分析の手法を見直したりしているため。今年度は、金融リテラシーが資産蓄積に与える影響、及び、金融リテラシーの決定要因について分析を行った。人々の金融リテラシーのレベルを測定する際は、通常、金利計算、インフレについての理解、リスク分散についての理解など、様々なテストをアンケート調査で行い、その正解数などが使用されてきた。そして、その正解数が高い人ほど、より多くの資産を蓄積しているという結果が、国内外の先行研究で得られている。しかし、正解数を用いるという先行研究の方法では、金融に関するどの種のリテラシーが、資産蓄積にどのような影響を与えるのか分からない。そこで本研究では、金融広報中央委員会が2016年の2月から3月に実施した「金融リテラシー調査」の個票データを用いて、国内外の研究者と共同で研究を行い、金融に関する異なる種類のリテラシーが、資産蓄積にそれぞれどのような影響を与えるのか、操作変数を用いた分析を行った。

このような分析をすることによって、金融教育の在り方にも貢献できると期待できる。分析の結果、金融リテラシーの中でも、預金リテラシー・リスクリテラシー・借入リテラシーは、資産蓄積に有意に正の影響を与えることが分かった。一方、インフレリテラシー・保険リテラシーについては、有意な影響は観察できなかった。また、先行研究では、女性・若者・低所得・低学歴の人々の金融リテラシーレベルの低さが確認されていたが、それらの属性が、金融リテラシーに与える影響は、金融リテラシーの種類によって異なることも観察された。金融リテラシーが資産蓄積に与える影響について分析する際、金融リテラシーの内生性の問題を考慮して、操作変数を見つける必要があり、それにかなりの時間を要したため。先行研究においては、金融に関するどの種のリテラシーが、資産蓄積にどのような影響を与えているのかを分析していないことが多く、また、資産蓄積の決定要因として、行動経済学的要因を考慮していないことが多い。その2点を考慮しつつ分析を行ったことが本研究の貢献である。操作変数を用いた実証分析の結果、預金リテラシー・リスクリテラシー・借入リテラシーは、資産蓄積に有意に正の影響を与える一方、インフレリテラシー・保険リテラシーについては、有意な影響は観察されなかった。日本においては、長期にわたり物価の変動がそれほど大きくなかったため、インフレについて知っているか否かが、資産形成には影響を与えなかったと考えらえる。また、保険リテラシーが有意な影響を与えなかったのは、日本においては、個人が保険に関する知識を持っていなくても、保険会社の営業担当者からの説明により、保険に関する情報を収集・理解することができるため、個人のもつ保険リテラシー自体は、資産蓄積に影響を与えなかったのかもしれない。さらに、行動経済学的要因が、資産蓄積に与える影響については、近視眼的な人やセルフ・コントロールのできる人、リスク回避的な人は、そうでない人に比べて、資産額が低く、自信過剰な人は、資産額が高いという結果を得た。セルフ・コントロールについては予想外の結果であったが、資産額の多いことが、セルフ・コントロールを失わせているという逆の因果関係をとらえているのかもしれず、解釈には注意が必要である。金融リテラシーが資産蓄積に与える影響について分析する際、金融リテラシーの内生性の問題を考慮して、操作変数をみつける必要があり、それにかなりの時間を要しているため。金融広報中央委員会が実施した「金融リテラシー調査2016」のマイクロデータを用いて、金融リテラシーが資産蓄積に与える影響について分析を行った。その際、金融リテラシーの指標として、5つの指標(預金リテラシー、リスクリテラシー、負債リテラシー、インフレーションリテラシー、保険リテラシー)を用い、それぞれが資産蓄積に与える影響を分析した。
細菌の産生する「細胞接着かく乱タンパク質」による宿主防御系の妨害

1)黄色ブドウ球菌の産生するSSL5タンパク質が,白血球の感染局所への集積に重要な役割を果たすマトリックス分解酵素MMP-9に結合し,その酵素活性を阻害することを観察した.MMP-9をシアリダーゼあるいはペプチド:N-グリカナーゼで処理すると両者の結合が減弱することがわかり,これらの結合がシアル酸を含む糖鎖に依存することが示唆された.2)各種細菌の培養上清より,P-セレクチン/Fc融合タンパク質に結合する物質をスクリーニングしたところ,それぞれの上清に異なる結合タンパク質が検出された.これらのタンパク質のセレクチン依存性の白血球接着反応に対する影響を解析している.細菌感染の成立には,細菌の宿主組織への接着およびそれに引き続く浸潤が重要な過程となる.今年度は以下の2点に焦点を当て研究を進めた.(1)これまでに,黄色ブドウ球菌の産生するタンパク質であるstaphyloccocal superantigen-like protein-5 (SSL-5)が,白血球の感染局所への移動に重要な役割を果たすマトリックスメタロプロテイナーゼ-9 (MMP-9)に結合し,その活性を阻害することを観察した.今年度はSSL-5とMMP-9の相互作用に着目し研究を行った.組換え型のSSL-5をHis-tagおよびGST融合タンパク質として大腸菌で発現させ,それぞれ精製・単離した.SSL-5がMMP-9以外にも細胞膜糖タンパク質や血漿糖タンパク質と弱いながら結合することから,結合反応に糖鎖が関与する可能性を考え,白血球由来のMMP-9をシアリダーゼあるいはペプチド:N-グリカナーゼ(PNGase)で処理した後に結合を調べた.その結果,MMP-9とSSL-5との結合は,MMP-9を両酵素で処理することにより減弱することが分かり,この結合がシアル酸を含む糖鎖に依存するものであることが示唆された.MMP-9には,N-結合型糖鎖以外にO-結合型糖鎖も存在することから,結合反応に及ぼす両タイプの糖鎖の関与についてさらに研究を進める予定である.(2)セレクチン依存性の白血球接着反応に対する細菌由来分泌タンパク質の影響を調べるため,P-セレクチン/Fc融合キメラタンパク質を用いた測定系の構築を目指し,種々の条件検討を行った.今後,この測定系を活用して細菌由来分泌タンパク質をスクリーニングする予定である.細菌感染の成立には,細菌の宿主への接着および引き続く浸潤が重要な過程となる.本研究では以下の2点に焦点を当て研究を進めた.1)これまでに黄色ブドウ球菌の産生するstaphylococcal superantigen-like protein-5 (SSL-5)が,白血球の感染局所への移動に重要な役割を果たすマトリックスメタロプロテイナーゼ-9 (MMP-9)に結合し,その活性を阻害することを観察した.SSL-5とMMP-9の相互作用を解析するために,組換え型のSSL-5をHis-tagおよびGST融合タンパク質として大腸菌で発現させ,それぞれ精製・単離した.SSL-5がMMP-9以外にも細胞膜タンパク質や血漿タンパク質と結合することを見出だしたので,結合反応に糖鎖が関与する可能性を考え,白血球由来のMMP-9をシアリダーゼあるいはペプチド:N-グリカナーゼ(PNGase)で処理した後に結合を調べた.その結果,MMP-9とSSL-5の結合は,両酵素で処理することにより減弱することがわかり,両者の結合がシアル酸を含む糖鎖に依存するものであることが示唆された.MMP-9に存在するN-結合型あるいはO-結合型糖鎖のいずれにSSL-5が結合するのか,さらに研究を進めている.2)セレクチン依存性の白血球接着反応に対する細菌由来分泌タンパク質の影響を調べるためにP-セレクチン/Fc融合キメラタンパク質を調製した.各種細菌(A. hydrophila, E. coli, L. monocytogenes, M. bovis, S. aureus)培養上清より,このキメラタンパク質と結合するタンパク質の探索を行ったところ,それぞれの細菌の培養上清から複数の異なる結合タンパク質が検出された.現在,これらのタンパク質の性状について解析している.1)黄色ブドウ球菌の産生するSSL5タンパク質が,白血球の感染局所への集積に重要な役割を果たすマトリックス分解酵素MMP-9に結合し,その酵素活性を阻害することを観察した.MMP-9をシアリダーゼあるいはペプチド:N-グリカナーゼで処理すると両者の結合が減弱することがわかり,これらの結合がシアル酸を含む糖鎖に依存することが示唆された.2)各種細菌の培養上清より,P-セレクチン/Fc融合タンパク質に結合する物質をスクリーニングしたところ,それぞれの上清に異なる結合タンパク質が検出された.これらのタンパク質のセレクチン依存性の白血球接着反応に対する影響を解析している.研究初年度であるため,研究に供する組換え型タンパク質やキメラタンパク質の調製の必要があり,この過程に時間を要したが,想定内に収めることができ,概ね順調に進行中である.微生物学・免疫学(1)今年度は,黄色ブドウ球菌の産生するSSL-5およびMMP-9の相互作用を中心に解析したが,来年度は,他の病原細菌の産生する毒素様タンパク質および標的分子として血漿タンパク質等にも対象を拡げる予定である.また,標的酵素に対する活性阻害作用および結合に関与する糖鎖分子についても検討する.

(2) P-セレクチン/Fc融合キメラタンパク質を用いた測定系により,細胞接着に及ぼす細菌由来タンパク質の作用を検討する予定である.これ以外にもインテグリンが媒介する細胞接着測定法を確立するための準備を進めている.研究の進行に合わせ,2014年度に購入予定であった試薬を2015年度の初めに購入することに変更したため.2015年度には,もともと購入予定であった試薬類に加え,前述の2014年度に購入予定の試薬と合わせ研究に供する予定である.
簡単な構造を有する半導体レーザー/単一モード光ファイバ結合系の研究

本研究では、半導体レーザと単一モード光ファイバとの結合を、簡単で小型・安定、かつレーザとファイバのアレイ同士との一体・集積化結合が可能で、さらに量産性にも優れた方式で実現させるための研究を行った。初年度では、先ず基本素子特性の理論的解明と、その試作実験を同時併行に進めて理論の改良と試作方法の改善を行った。この結果、提案した基本構造が長作動距離をもつことを実証するとともに、作製も極めて容易な構造であることを確認できた。最終年度では、長作動距離を保ったまま、より高い結合効率を実現させるための新構造の探究を行なった。前年度に開発した解析手段を用い、基本構造での光結合メカニズムを調べた結果、使用する単一モード光ファイバのコア径を拡大することが有効であることを見いだした。このコア拡大ファイバを使用した構造によって高効率、広トレランス特性を有し、本研究当初に目標とした諸特性を満足する結合系を実現することができた。主な成果は次の通りである。1.光線追跡および波動論に基づきコアレスレンズドファイバの解析を行った。その結果、最適先端形状は回転放物面で与えられることを明らかにした。2.石英系コアレス先球光ファイバを用いて基本結合系を試作した。作動距離は、従来のレンズドファイバの場合と比べて一桁以上も拡大し、従来問題になっていたレーザとファイバとの接触の危険性が解決できるようになった。3.基本結合系の損失機構を詳細に調べた結果、結合効率を向上するには焦点面における単一モード光ファイバのコア径を大きくすればよいことを見いだした。4.コア拡大ファイバを作製し、これを用いて新しい結合系を作製した。波長1.49μm、作動距離160μmにおいて結合損失4.3dBを得ることができた。この値は実用的にも十分な値である。トレランスは軸方向で35μm、横方向で2.6μmと従来と比較して2倍以上大きくできた。本年度は最適構造の探求を行なうとともに結合系の基本構造を試作して解析を行なった.この結果,本研究が目指した結合系が基本的に高効率,大きなトレランスを有することが解明できた.主な成果を以下に示す.1.最適構造の解析波動論に基づきレンズドファイバ先端形状およびコア消失長などの解明を行った.その結果,最適形状は幾何光学的に求めた結果と一致し,また,近似的には回転放物面,さらには近軸近似下では球面で表せることを明らかにした.また,ビーム伝搬法による数値シミュレーション法の開発を行い,より複雑な形状や軸ずれ,傾き等に対する結合効率評価が可能となった.これにより,最適形状探求のためのツールを得,次年度にはより完成度の高い構造の発見が期待できるようになった.2.基本結合系の試作市販の通信用石英系単一モード光ファイバを熱処理によりコアを消失させ,さらにその先端を放電加熱により半球面状に加工することにより,半導体レーザとファイバとの結合系を試作した.波長1.48μmの半導体レーザ光を用いた測定の結果,結合損失4dBを得た.この値は,従来の大形のバルクレンズ系と同等の効率であり,本構造の有効性が実証できた.しかも,この時のレーザとファイバ半球端との距離は120μmであり,従来のレンズドファイバの値と比べて一桁以上も拡大している.この結果,これまで問題になっていた

レーザとファイバとの接触の危険性が解決できた.同時にトレランスを評価した結果,軸方向31μm,横方向3μm(結合効率45dB以内)という大きな値を得,従来より大幅に拡大できた.本年度は,本研究で提案した基本構造における結合損失機構を詳しく調べ,そのメカニズムを明らかにするとともに,これに基づいて高効率化を可能にする構造を考案した。さらに試作によってその有効性を実証することができた。主な成果を以下に示す.1.損失機構の解析と高効率構造の考案光線追跡法によって,先球コアレスファイバを用いる結合系の損失機構を詳細に調べた。同時に,構造パラメータを種々変えた結合系を試作・評価することによって実験データを積み重ね,理論値との比較および理論の改良を行った。この際,データ処理には今年度購入したコンピュータを用いた。この結果,先球コアレスファイバを用いた場合の収差の特徴を明らかにできた。即ち,焦点面においては光線の角度ずれに比較して位置ずれが大きくなる特徴があることが判明した。従って,結合効率を向上するには,焦点面における単一モード光ファイバのコア径を大きくすればよく,ドーパントの拡散を利用したコア拡大ファイバを用いればよいことを見いだした。さらに,この構造を波動論的に解析して最適形状を求めて試作実験のガイドラインとした。2.新結合系の試作と評価市販の通信用石英系単一モード光ファイバを熱処理し,ファイバ端面付近のコアを4倍に拡大させたファイバを作製した。これをコアレス先球ファイバに接続して新しい結合系を作製した。この系の特性を測定した結果,波長1.49μm,作動距離160μmにおいて結合損失4.3dBを得ることができた。この値は実用的にも十分な値である。また,損失の1dB増加のトレランスは軸方向で35μm,横方向で2.6μmと,従来と比較して2倍以上大きくできた。本構造では特に,作動距離が従来のレンズドファイバとくらべて一桁以上も大きいなどの特長があり,本研究の当初の目的が達成できた。
発癌の機序における線維芽細胞増殖因子の役割と新たな分子標的治療への戦略

近年肺癌に関して新たな分子標的薬の開発が日進月歩である。近年線維芽細胞成長因子(fibroblast growth factor; FGF)シグナルは、肺癌を含む多数の癌での活性化が注目され、FGF受容体チロシンキナーゼを抑制する新規分子標的薬が開発されている。我々は肺上皮細胞特異的に線維芽細胞増殖因子9 (FGF9)を強制発現することにより肺癌を発症するマウスモデルを利用し、FGFの発癌における役割を明らかにするとともに、FGF受容体チロシンキナーゼを標的とした分子標的治療に繋げる基礎的データを蓄積した。さらに、FGF9講発現肺癌患者の特徴を明らかにした。近年線維芽細胞成長因子(fibroblast growth fac tor; FGF)シグナルは、肺癌を含む多数の癌での活性化が注目され、FGF受容体チロシンキナーゼを抑制する新規分子標的薬が開発されている。我々は肺上皮細胞特異的に線維芽細胞増殖因子9 (FGF9)を強制発現することにより肺癌を発症するマウスモデルを利用し、FGFの発癌における役割を明らかにするとともに、FGF受容体チロシンキナーゼを標的とした分子標的治療に繋げる基礎的データを蓄積するlaser capture microdissection (LCM)法を駆使し分子生物学的研究を進めた。FGF9誘導肺癌における責任受容体の同定肺発生期の研究より、肺に発現するFGF受容体は4種類が同定されている。その中で、FGF9との結合が証明されている受容体はFGFR2c, FGFR3b, FGFR3c, FGFR4である(Itoh, Dev Dyn 2008)。免疫染色法にてFGF9の強制発現により形質転換する細気管支上皮細胞と腫瘍に発現するFGF受容体をスクリーニングする。さらに、SPC-rtTA, TRE-Fgf9-IRES-eGfpダブルトランスジェニックマウスに受容体欠損マウスを掛け合わせ、受容体欠損がFGF9強制発現による腫瘍形成を阻害できるか否かを決定した。FGF9の上皮細胞への効果がautocrineであるとすると、RNAスプライシングの結果として上皮に選択的に発現するb変異体である可能性が高く、肺発生期におけるこれまでの知見から、FGFR3bが責任受容体として最も可能性が高いと予測した。1)ヒト非小細胞肺癌におけるFGF9の発現と予後との関係今回我々は2001年8月から2006年12月までの期間における当院での非小細胞肺癌手術検体(91例)を用いて、mRNAレベルでFGF9発現症例(10例)と非発現症例(81例)における臨床データの比較検討を行った。組織型はFGF9発現例では腺癌と大細胞癌が多くを占め、扁平上皮癌は含まれていなかった。FGF9発現例では、術後病理診断で術前には確認されていなかった肺内転移が確認された症例が多く、病理病期で進行期と診断される傾向にあった。FGF9発現例と非発現例における術後再発率は60%と21%(p=0.038)であり、その再発形式を比較すると、FGF9発現例では胸膜播種やリンパ節転移による再発が多い傾向にあった。3年生存率は40%と88%(p<0.0001)で、有意に予後が悪かった(p<0.0001)。以上よりFGF9は非小細胞肺癌の予後不良因子である可能性が示唆された。本知見をLung Cancerに発表した。2)肺上皮細胞特異的に線維芽細胞増殖因子9 (FGF9)をドキシサイクリン依存性に強制発現することにより肺癌を発症するマウスモデルの解析については、これまでの結果を統括して、Cancer Resに発表した。3)FGF受容体を標的としたチロシンキナーゼインヒビターのin vivoにおける抗腫瘍効果FGF受容体を選択的に抑制するPD173074 (Pardo, Cancer Res, 2009)を用いその有効性をFGF9誘導肺癌モデルマウスで確認をする実験を行った。経口50mg/kg連日14日間投与を行い、組織学的に腫瘍形成の評価、腫瘍血管形成の評価、アポトーシスの評価等を行った。FGF9誘導肺癌における責任受容体の同定免疫染色法にてFGF9の強制発現により形質転換する細気管支上皮細胞と腫瘍に発現するFGF受容体をスクリーニングした。