hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
仮想社会における強化学習エージェントの報酬評価システム発現過程の解析

また,シミュレーション実験の高速化や,環境自体の持つ性質の考察などの成果発表もできたため,研究の進捗としてはおおむね順調であると考える.本研究では,強化学習を行う複数のエージェントが行動する仮想社会において,学習に用いる報酬が個々のエージェントの持つ評価システム(以下「価値観」と呼ぶ)により修正されるものとし,社会的な行動の必要性が「価値観」を進化させたものと仮定する.その上で,この「価値観」が与えられる報酬に基づいてどのように進化するか,それによりどのような社会が実現するかをシミュレーションと数理的解析で明らかにしようと試みた.まず,シミュレーション実験による観察とデータの収集を行った.社会のモデルとしてゲーム理論,特に2人2行動ゲームで有名な囚人のジレンマゲームを対象とした.「価値観」を報酬の関数として表現し,プログラムを設計,実装した.それから,計算機を用いてシミュレーションを数多く走らせることにより,どのような「価値観」が出現するかを観察した.その結果,本研究の対象とする囚人のジレンマゲームにおいては,「価値観」の進化の結果,相互に協調する理想的な社会がもたらされるという知見を得た.さらに,「価値観」を表現する空間上で進化がどのように進んで相互の協調に至るのか,数理的な検証を行った.まず,「価値観」を表す関数のパラメータ空間を小さな超立方体空間に分け,各小空間内で短期的な進化がどの方向に向かうかをシミュレーション実験で調査した.さらに,その小空間の全体における位置から,その位置におけるパラメータの性質を表す式を考案し,全体のパラメータ空間をその式に基づいて4分割した.それから,この4分割した空間のそれぞれについて,この式を用いてシミュレーション実験結果に現れる進化の方向を大まかに説明することが出来ることを示した.これらの研究に付随して,囚人のジレンマゲームにおけるマルチエージェント強化学習の性質の調査,計算機シミュレーションの高速化についての検討,強化学習手法自体の高速化の検討を行った.今後は,平成28年度にシミュレーションにより得られた結果を元に,各エージェントの評価システムの解析的な検討を行う予定である.評価システム全体がつくる空間を想定し,その間の遷移という形で進化過程を表現することを予定している.また,評価システムとエージェントの行動の関係についても引き続き解析的な検討を行う予定である.さらに,必要に応じてシミュレーション実験を再び行うこともあるため,実験の効率化,高速化についても検討を行う予定である.最終年度である平成30年度は,平成29年度に得られた小空間間の遷移に基づく進化方向の説明を,複数の小空間を連結したより大きな空間に拡大し,全体の流れとして考察する予定である.さらに,この大きな空間の中の遷移を示す連続的な方程式を導出したいと考えている.当初想定より出張が少なく,旅費の支出が減少したため.(理由)学会参加について別の予算から充当するなど,旅費・参加費の支出が想定よりも減少したため.(使用計画)おもに今までに得られた成果の発表のための費用(旅費,参加費,投稿費)に利用する予定である.今までに得られた成果の発表のための費用(旅費,参加費,投稿費等),研究のための知識を得るための文献等の購入,研究動向調査や打合せのための旅費などに用いる予定である.
ＨＴＬＶ－１の発がん性を規定するＰＤＺドメイン蛋白シグナル制御のメカニズム

ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)は成人T細胞白血病の原因ウイルスである。HTLV-1がコードするTax1はPDZドメイン結合配列を介してさまざまなPDZ蛋白と結合し、それらの機能阻害により感染T細胞のがん化を引き起こす。我々は新たなTax1結合PDZドメイン蛋白としてMAGI-1を同定した。MAGI-1はTax1導入T細胞、HTLV-1感染T細胞での発現が低下していた。MAGI-1をノックダウンすると細胞内ROSが上昇し、過剰発現させるとROSが低下した。以上よりMAGI-1はROSの制御因子であり、Tax1によるMAGI-阻害とROSの上昇ががん化に関与することが示唆された。HTLV-1がコードするトランスフォーミング蛋白Tax1はPDZドメイン結合配列(PBM)を持ち、種々のPDZドメイン蛋白と結合しその機能を阻害する。本研究ではTax1によるPDZ蛋白の制御と細胞がん化について、そのメカニズムを明らかにすることを目的とする。Tax1はDlg1、ScribといったPDZドメイン蛋白と結合するが、我々はTax1結合蛋白として新たにMAGI-1を同定した。MAGI-1の発現はHTLV-1感染細胞やTax1でIL-2非依存性へとトランスフォームしたCTLL-2細胞で顕著に低下していることから、MAGI-1はT細胞のがん化を抑制している分子である可能性が示唆された。Tax1は細胞内の活性酸素種(ROS)を上昇させることが知られているが、PBMを欠失したTax1ではこのROSの産生が見られなかった。このことは、Tax1によるROSの産生にはPDZドメイン蛋白の不活化が関与していることを示唆する。面白いことにMAGI-1をノックダウンするとROSの上昇が観察された。このことからTax1によるMAGI-1の不活化がROSの上昇を招き、細胞のがん化に寄与していると考えられた。また我々は新規に同定したTax1結合PDZ蛋白Mpp7のノックアウトマウスを作製した。Mpp7ノックアウトマウスは外見上正常であり組織学的にも全く異常が見られなかった。血球系細胞に関してFACS解析を行ったが、分化、細胞数とも正常であった。ConAによる肝炎を誘導したところ、ノックアウトマウスは野生型マウスに比べ、肝炎の重症度が高い傾向が見られた。したがってMpp7はT細胞依存性の免疫反応の制御に関わっていることが示唆された。HTLV-1がコードするするトランスフォーミング蛋白Tax1はPDZドメイン結合配列を持ち、さまざまなPDZドメイン蛋白と結合、それらの機能を抑制することで、感染T細胞のトランスフォーメーションを引き起こす。本研究ではTax1によるPDZドメイン蛋白の機能阻害と細胞がん化について、その分子メカニズムを明らかにすることを目的とした。Tax1はDlg1やScribといったPDZドメイン蛋白と結合することを我々は報告してきたが、今回新たなTax1結合PDZドメイン蛋白としてMAGI-1を同定した。MAGI-1はTax1でトランスフォームしたT細胞およびHTLV-1感染T細胞で発現が低下していることから、Tax1によるT細胞のトランスメーションにはMAGI-1の機能低下が必須であることが示唆された。さらにMAGI-1をノックダウンすると細胞内ROSが上昇し、逆にMAGI-1を過剰発現させると細胞内ROSが低下した。このことはTax1のPBMがTax1によるROSの上昇活性に必要である事実とも一致する。以上の結果より、MAGI-1は細胞内ROS量の制御に関わる分子であり、MAGI-1の機能不全はROSの異常な上昇を招き細胞のがん化に寄与している可能性が示唆された。さらに我々はTax1PBM結合蛋白としてMPP7を同定した。MPP7の機能は全くの未知であったことから、MPP7ノックアウトマウスの作製し、その細胞内機能を明らかにすることを試みた。MPP7ノックアウトマウスは目立った異常は示さず、寿命も正常であった。しかしながらメスのノックアウトマウスでは骨量の有意な減少が認められた。このことからMPP7は骨組織の形成ないしは維持に重要な機能をもつことが明らかとなった。本研究ではこのTax1の機能が細胞がん化に関わるのか、そのメカニズムを明らかにすることを目的とする。

Tax1はPDZドメイン蛋白Dlg1、Scribbleと結合しその機能を阻害するが、それらをノックダウンしてもTax1 PBM欠失変異体のトランスフォーミング活性はレスキューされない。つまりDlg1、Scribble以外のPDZドメイン蛋白がTax1の真の標的になっている可能性が考えられた。我々はTax1に結合するPDZ蛋白を網羅的に探索した結果、新たなTax1の標的としてMAGI-1を同定した。HTLV-1感染T細胞株ではMAGI-1の発現が低下しており、さらに低分子領域にMAGI-1の分解産物とみられるバンドが認められた。さらにTax1でIL-2非依存性へとトランスフォームしたマウスT細胞株CTLL-2においても、MAGI-1の顕著な発現低下と低分子量のバンドが認められた。またTax1の発現によりMAGI-1は可溶性画分から不溶性画分へと移行した。これらのことから、Tax1はMAGI-1とPBMを介して結合することによりその局在を変え、分解を促進していることが示唆された。次にCTLL-2細胞でMAGI-1をノックダウンし、Tax1およびTax1 PBM変異体のトランスフォーミング活性を検討したところ、トランスフォーミング活性の上昇および回復は認められなかった。従ってMAGI-1はTax1の標的分子のひとつであるが、Dlg1やScribbleと同様に単独の不活化ではTax1のトランスフォーミング活性に影響を与えないことが明らかとなった。昨年度に続き今年度はTax1の真の標的となるPDZドメイン蛋白の同定を目指した。我々が新たに同定したMAGI-1はTax1によるROSの産生に関与していることを示唆するデータが得られ、MAGI-1が真の標的蛋白である可能性は高い。しかしながらMAGI-1のノックダウン実験等、それを裏付ける実験を行うことができていない。またMAGI-1がどのようなメカニズムでROSの産生を制御しているのかに関しては、MAGI-1の結合蛋白の同定を含めまだ未解決である。またTax1のin vivo白血病発症モデルに関しては、いまだアッセイ系の確立ができていない状況である。今年度はTax1の真の標的となるPDZ蛋白の同定を目標とし、候補蛋白のひとつとしてMAGI-1の解析を行った。しかしながら、Tax1の真の標的となるPDZ蛋白の同定はできなかった。またTax1によるPDZ蛋白の不活化が細胞内のどのようなシグナル伝達経路に影響を与えるのか、その解析を試みたが、現在のところ実験系を構築する段階にとどまっており、有用なデータは得られていない。本研究はTax1の真の標的となるPDZドメイン蛋白の同定を第一の目的としている。MAGI-1のノックダウン実験を行うことで、MAGI-1がその蛋白なのか確認する。また複数のPDZドメイン蛋白が不活化されることが細胞のトランスフォーメーションに必須である可能性もあるので、Dlg1、Scribのノックダウンも同時に行う。
メタボリックシンドロームにおける食塩感受性と肥満進展との関連性

本研究では、新規メタボリックシンドロームモデル動物SHRSP.ZFラット(SHRSP.ZF)を用い、食塩のメタボリックシンドロームへの影響を検討した。SHRSP.ZFは、若週齢より肥満・高血圧を自然発症する。モデル動物に食塩を4週間飲水投与し、食塩のメタボリックシンドローム病態への影響をしらべた。SHRSP.ZFにおいて、食塩摂取による血圧上昇(食塩感受性)が助長されることが確認された。また、食塩負荷によって、肥満における腎障害も高血圧のみの病態より悪化していることが示唆された。その機構としてMCP-1など脂肪細胞由来因子の関与が示唆された。今後、さらに詳細な脂肪細胞由来因子と病態への検討が必要である。本研究では、食塩感受性とメタボリックシンドロームの関連を調べるため、肥満・高血圧を自然発症し、メタボリックシンドロームの病態解明に有用なモデル動物SHRSP. Z-Leprfa/IzmNDmcr(SHRSP. ZF)を用いて検討した。12週齢SHRSP. ZFは、LeanおよびWKYに比べて内臓脂肪の蓄積が顕著であり、食塩負荷により有意な血圧上昇がみられた。高脂肪や高食塩摂取などの食生活習慣によって引き起される肥満・高血圧の状態では、Monocyte Chemoattractant Protein-1(MCP-1)発現および血中濃度が上昇し、マクロファージの組織侵入を介して動脈硬化・血管内皮障害・インスリン抵抗性・腎障害などの症状を進展させる危険性が示唆されている。SHRSP. ZFでは、Leanに比べて血中MCP-1濃度および腎障害の指標のひとつである尿中アルブミン量が上昇しており、SHRSP. ZFにおいては、食塩負荷によりさらに上昇がみられた。高血圧・肥満を重複して発症するSHRSP. ZFにおいては、腎障害の進展がみられ、食塩によりその病態は増悪化していた。今後、メタボリックシンドロームの食塩による増悪化のメカニズムをMCP-1との関連を考慮に入れ検討する。本研究では、食塩感受性とメタボリックシンドロームの関連を調べるため、肥満・高血圧を自然発症し、メタボリックシンドロームの病態解明に有用なモデル動物SHRSP. Z-Lepr^fa/IzmNDmcr (SHRSP. ZF)を用いて検討した。SHRSP. ZFは、若週齢より肥満および高血圧を自然発症する。8週齢雄性SHRSP. ZFに食塩を4週間飲水投与し、メタボリックシンドロームの基礎病態および食塩の影響をしらべた。12週齢SHRSP. ZFでは顕著な内臓脂肪蓄積、脂質代謝異常、インスリン抵抗性がみられ、ヒトメタボリックシンドロームと同様の病態を示していた。脂質代謝異常など肥満に起因する病態への食塩負荷の影響はみられなかったが、SHRSP. ZFでは高血圧などの病態をもたない正常Wistar Kyoto(WKY)ラットに比べて、食塩負荷時の高血圧関連病態の進行が加速され、病理学的所見からSHRSP. ZFにおいては、腎組織へのマクロファージ浸潤が認められた。また、酸化ストレスの指標として尿中80HdGを測定したところ、肥満SHRSP. ZFでは正常WKYラットに比べて有意に酸化ストレスが亢進しており、食塩負荷を加えることにより、通常の肥満状態に比べて、さらに酸化ストレスが亢進されることが示唆された。肥満状態では、弱い炎症反応が全身で起こっている状態であり、その炎症に脂肪から分泌されるアディポサイトカインや酸化ストレスが関与している。今後は肥満状態、食塩負荷におけるアディポサイトカインの作用についても詳細検討する予定である。本研究では、肥満・高血圧を自然発症するメタボリックシンドロームモデル動物SHRSP.ZFを用い、食塩感受性とメタボリックシンドロームの関連を検討した。SHRSP.ZFは脳卒中易発症高血圧自然発症ラット(SHRSP)にZucker fattyラットのレプチン受容体遺伝子変異を導入したコンジェニックラットであり、若週齢より肥満および高血圧を自然発症する。8週齢雄性SHRSP.ZFに食塩を4週間飲水投与し、食塩のメタボリックシンドローム病態への影響をしらべた。SHRSP.ZFの痩せ型同腹子(Lean)にも同様に食塩を与えた。SHRSP.ZFおよびLeanは親系統であるSHRSP同様、加齢に伴う血圧上昇がみられるが、SHRSP.ZFでは、食塩摂取によってその血圧変化はさらに大きくなり、メタボリックシンドロームにおいて食塩感受性が助長されることが確認された。また、SHRSP.ZFでは、尿中アルブミン排泄量および組織中TNFa濃度がLeanに比較して高値であり、肥満による腎障害の進展が示唆された。メタボリックシンドロームの進展に脂肪細胞から分泌されるアディポネクチンやMonocyte Chemoattractant Protein-1(MCP-1)、TNF-alpha(TNFa)などのアディポサイトカインが影響を与えていることが報告されている。

SHRSP.ZFにおいては、血中アディポネクチンがLeanと同程度であった。一方、血中MCP-1はSHRSP.ZFで上昇がみられた。SHRSP.ZFの脂肪細胞を培養し、その培養上清中のMCP-1分泌量をLeanと比較すると、同程度であった。腎障害の発症・進展機序として、アディポサイトカインの影響が考えられるが、本研究では脂肪由来のMCP-1との関与はみられず、また別の機序の影響も考えられる。
安全かつ柔軟性を有する上腕義手肘継手を指向した小型アクチュエータの開発

提案する小型アクチュエータについて,クラッチ内部へのMR流体を充填する手法として,クラッチ側面に注入口と排出口となる穴を空けて,注入口からMR流体を注入し,排出口には安価な真空ポンプを使用して空気を抜いていく方法である.クラッチの回転運動と機械的干渉にならないように,簡単に平ねじを用いる.注入口と排出口の各個数については,流体解析ツールであるSolidwork FlowSimulationを用いて検討を行った.MR流体の流線を解析し注入口と排出口の個数を決定した.その結果は日本機械学会ロボティクスメカトロニクス講演会にて発表する.また,クラッチ機構の制動トルク制御を行う永久磁石の移動機構についても再検討を行った.これまでの試作機では,隣り合う磁石同士の吸引力に対して移動機構の剛性が低く,構成部品が歪んでしまう問題があった.これを解決するために永久磁石の移動機構の改善を行った.具体的には,クラッチ回転軸と平行となる軸周りに磁石部品を回転させる機構を両てこ機構により試作した.試作機を用いて1万回の動作試験を行わせて歪み等がないことを確認した.この結果については国際会議(ICMDT2019)にて発表が行われている.今後は,より定量的な機構の剛性評価,隣り合う磁石同士を引き剥がす際の力学的特性,磁石を回転させることでの制動トルク特性について検討を行っていく必要がある.さらに肘継手としての利用を踏まえた筋電制御については,上腕二頭筋,上腕三頭筋に加えて,大胸筋の筋電信号により肘の屈曲・伸展・強縮・弛緩の4動作を行える筋電制御システムを構築した.この結果はバイオメカニズム学術講演会にて発表を行う予定である.小型アクチュエータの試作に関して,永久磁石の移動機構について剛性面で問題が見られたことから再検討を行った.改善策の目処がついたものの,定量的な評価等を実施できていない.そのため予定されていた小型アクチュエータの試作が終了していないことから,進捗状況は「やや遅れている」とした.小型アクチュエータのMR流体クラッチ機構における永久磁石の移動機構の再検討を行ったことにより,機構の定量的な剛性の評価を行う必要がある.また隣り合う磁石を引き剥がす際の力学的特性を調査していく必要がある.さらに永久磁石の移動方向がクラッチ径方向から,クラッチ回転軸と平行になる軸周りになることから,制動トルク特性の数値解析が新たに必要になる.試作した小型アクチュエータを用いて制動トルク特性などの基礎実験を行い,電磁場解析CAEソフトウェアを用いた数値解析の結果と比較する.さらに簡易的な電動肘継手を製作して,筋電制御システムと合わせて検証実験を行っていく.提案している小型アクチュエータの基本構造について設計製作を行った.特にMR流体クラッチ機構においては永久磁石を使用するため,その磁気吸引力による歪みが発生しないよう実験装置はアルミ角材を用いて可能な限り剛性の高いものとした.MR流体クラッチの製作においては,MR流体を封入する方法が確立していないために,出力円板上にMR流体を塗り付け,クラッチ容器に重ねるように入れる方法をとった.しかしながら,この方法では空気をクラッチ内部に含めることになることが考えられ,本来の制動トルクを得られないことが懸念される.今後はクラッチ内部の空気を抜きながらMR流体を封入する方法を構築する必要がある.構造上,提案するMR流体クラッチは駆動に伴ってクラッチ表面に磁場変化が生じる.これにより渦電流による発熱が問題視された.このため今年度はサーモグラフィを導入して回転時における温度変化を観測した.しかしながら本研究で想定している低速回転時においては発熱はほとんど確認できなかった.これは発熱がクラッチ表面から大気に拡散されたためと考えられる.今後は,本研究で想定していない高速回転時における発熱特性を観測し,定式化を行っていく必要があると考える.肘継手としての利用を踏まえた筋電制御については,肘継手を含めた上腕義手の筋電制御の検討をおこなった.上腕義手はハンドの開閉,手首の回転,肘の屈曲伸展の3動作が最低限必要となる.それらの動作を上腕二頭筋,上腕三頭筋の筋電信号で行うことは困難と考えられたため,肩甲骨の挙上動作に伴う筋電信号を切替えスイッチとして利用することにした.しかしながら筋電信号のチャンネルが増加することになったため,今後は筋電信号に代わる情報源の利用を模索していきたいと考えている.小型アクチュエータの試作について,構成要素のひとつとなるMR流体クラッチ機構におけるMR流体の封入方法が確立されておらず,出力円板上にMR流体を塗り付け,クラッチ容器に重ねるように入れることとした.しかしながらクラッチ内部に空気が混入してしまい本来得られるはずの制動トルクが得られないことが懸念される.このため平成28年度中に実施完了と予定したアクチュエータの試作が終了しておらず,進捗状況は「やや遅れている」とした.提案する小型アクチュエータについて,前年度までに懸念されていたクラッチ内部へのMR流体を充填する手法を検討した.具体的には,クラッチ側面に注入口と排出口となる穴を空けて,注入口からMR流体を注入し,排出口には安価な家庭用小型掃除機を使用して空気を抜いていく方法である.この方法では,クラッチの回転運動が他部品との機械的干渉にならないように,側面の穴を塞ぐための栓形状を十分に考慮していく必要がある.ここでは簡単に平ねじを用いることにした.クラッチケースの部分加工を行い,MR流体の充填を試行したものの,MR流体のケース内での充填経路が未検討のため,正しく充填されているかの確認は行えていない.

今後は,流体解析ツールであるSolidwork FlowSimulationにより検討しながらMR流体の充填作業を行う予定である.肘継手としての利用を踏まえた筋電制御については,引き続き,肘継手を含めた上腕義手の筋電制御の検討を行った.上腕義手はハンド開閉,手首回転,肘屈曲伸展の3動作が必要となり,切替えスイッチにより動作箇所の切替えを行う.前年度は切替えスイッチを肩甲骨の挙上動作の僧帽筋の筋電信号を用いたが,筋電信号のチャンネル数が増加した.この問題を解決するため,肩部に角速度センサを取付けて,肩の姿勢情報を用いることにした.その結果,誤作動なく切替えスイッチは動作することを確認した.今後は,筋電信号により肘の屈曲・伸展・強縮・弛緩の4動作を行える筋電制御システムを構築する必要がある.また,電磁場解析CAEソフトウェアであるJMAG-Designerを導入し,MR流体クラッチ機構における出力軸の制動トルクの数値シミュレーションを行う環境が整った.今後は,クラッチ機構の回転時における制動トルク変化を数値解析により検討する予定である.小型アクチュエータの試作に関して,構成要素のひとつとなるMR流体クラッチ機構におけるMR流体の充填方法を検討した.現在までにクラッチケース内に充填する方法の目処がついたものの,実際に充填を行うに至っていない.そのため予定されていた小型アクチュエータの試作が終了していないことにより,進捗状況は「やや遅れている」とした.提案する小型アクチュエータについて,クラッチ内部へのMR流体を充填する手法として,クラッチ側面に注入口と排出口となる穴を空けて,注入口からMR流体を注入し,排出口には安価な真空ポンプを使用して空気を抜いていく方法である.クラッチの回転運動と機械的干渉にならないように,簡単に平ねじを用いる.注入口と排出口の各個数については,流体解析ツールであるSolidwork FlowSimulationを用いて検討を行った.MR流体の流線を解析し注入口と排出口の個数を決定した.その結果は日本機械学会ロボティクスメカトロニクス講演会にて発表する.また,クラッチ機構の制動トルク制御を行う永久磁石の移動機構についても再検討を行った.これまでの試作機では,隣り合う磁石同士の吸引力に対して移動機構の剛性が低く,構成部品が歪んでしまう問題があった.これを解決するために永久磁石の移動機構の改善を行った.具体的には,クラッチ回転軸と平行となる軸周りに磁石部品を回転させる機構を両てこ機構により試作した.試作機を用いて1万回の動作試験を行わせて歪み等がないことを確認した.この結果については国際会議(ICMDT2019)にて発表が行われている.今後は,より定量的な機構の剛性評価,隣り合う磁石同士を引き剥がす際の力学的特性,磁石を回転させることでの制動トルク特性について検討を行っていく必要がある.さらに肘継手としての利用を踏まえた筋電制御については,上腕二頭筋,上腕三頭筋に加えて,大胸筋の筋電信号により肘の屈曲・伸展・強縮・弛緩の4動作を行える筋電制御システムを構築した.この結果はバイオメカニズム学術講演会にて発表を行う予定である.小型アクチュエータの試作に関して,永久磁石の移動機構について剛性面で問題が見られたことから再検討を行った.改善策の目処がついたものの,定量的な評価等を実施できていない.
炎症の慢性化誘導因子としてのクロモグラニンＡーカテプシンＢと制御基盤技術の創出

炎症性疼痛では一次侵害神経からのクロモグラニンA分泌により脊髄後角のミクログリアにおいてカテプシンB依存的にIL-1β産生分泌を誘導し、炎症性疼痛を引き起こすことが示唆された。一方、神経障害性疼痛では脾臓の樹状細胞においてカテプシンSは抗原提示によるCD4陽性T細胞の活性化に重要な役割を担うことが明らかとなった。活性化したCD14陽性T細胞は脊髄後角ひ浸潤し、IFN-γの産生分泌により脊髄ミクログリアの活性化状態を維持することで疼痛の慢性化を引き起こすことが認められた。これらの結果より、カテプシンBあるいはカテプシンSに対する特異的阻害剤が難治性慢性疼痛の治療薬となる可能性が示唆された。本研究は「カテプシB阻害剤の口腔顎顔面領域の慢性炎症を原因として発症する難治性疼痛に対する効果を解析し、新たな先制医療を確立するための物質的基盤を確立する」ことを目的としている。平成24年度は、(実験1)クロモグラニンA刺激に伴うカテプシンB依存的なIL-1β産生経路の全容解明、ならびに(実験2)IL-1ファミリー(IL-18ならびにIL-33)産生様式ならびにカテプシン欠損マウスの慢性炎症に対する抵抗性との因果関係についての解析を研究実施項目と定めた。(実験1)についての解析の結果、クロモグラニンAはリソソー膜傷害に伴うカテプシンBの細胞質内への漏出を引き起こすことなく培養ミクログリアにおけるIL-1β産生分泌を引き起こすことが明らかとなった。さらに、siRNAを用いたNLRP3インプラマソームのノックダウン実験の結果、クロモグラニンAはNLRP3インプラマソームに依存することなく培養ミクログリアにおけるIL-1β産生分泌を引き起こした。さらに、クロモグラニンAはミクログリアに取り込まれた後、形成したファゴリソソーム内において直接的にプロカスパーゼ-1をカスパーゼ1-に変換することが強く示唆された。一方、クロモグラニンAはTLR4ならびにCD14を介してNF-κB経路を活性化することが明らかとなった。このことからクロモグラニンAは単独でIL-1β産生分泌に必要な2つの経路、NF-κBならびにプロカスパーゼ-1、を活性化することが明らかとなった。(実験2)についての解析の結果、クロモグラニンAは培養ミクログリアにおけるIL-18の産生分泌は誘導したが、IL-18の産生分泌はIL-1β産生分泌と同様にカテプシンBに依存していた。さらに、クロモグラニンAは髄腔内注入によりカテプシンB依存的に疼痛を誘導することから、内因性発痛として働くことが明らかとなった。これらの結果より、クロモグラニンAはIL-1β産生分泌に必要な2つの経路を活性化することが明らかとなった。すなわち、クロモグラニンAはミクログリアにおいてTLR4ならびにCD14を介してNF-κB経路を活性化し、プロIL-1β産生を誘導する明らかとなった。さらに、クロモグラニンAはミクログリアにおいてファゴリソソーム内において直接的にカテプシンBによるプロカスパーゼ-1の活性化を誘導することが強く示唆された。このようにクロモグラニンAは非常にユニークな経路を介してミクログリアにおけるIL-1β産生分泌を引き起こすことが明らかとなった。平成24年度は,末梢炎症に伴ってミクログリアにおいて増大したカテプシンBがプロカスパーゼ-1の活性化を誘導し、IL-1β産生分泌を引き起こすことで炎症性疼痛の発症に関与することを明らかにした。平成25年度は、カテプシンBと同類のリソソーム性システインプロテアーゼであるカテプシンSの難治性慢性疼痛における関与を解析した。その結果、カテプシンS欠損あるいは特異的阻害剤(Z-FL-COCHO、腹腔内投与)により神経障害性疼痛の慢性化は有意に抑制された。今回使用したのはペプチド性阻害剤で血液脊髄関門を通過できないことから、末梢におけるカテプシンSのプロテアーゼ反応が神経障害性疼痛の慢性化に関与することが示唆された。カテプシンS欠損マウスの脾臓ではMHCクラスIIインバリアント鎖の最終的な切断が抑制され、抗原提示が阻害されていることを示すLip10が増大していた。

さらに驚いたことに、末梢神経障害を施したカテプシンS欠損マウスに、神経障害性疼痛を起こした野性型マウス脾臓から調整したCD4+T細胞を移植すると疼痛の増強が誘導された。さらに、脊髄後角におけるIFN-γ陽性T細胞の浸潤に伴ってミクログリアにおけるSTAT1活性化ならびに増殖が認められた。これらの結果より、末梢神経障害に伴って脾臓の樹状細胞においてカテプシンSのプロテアーゼ反応によりインバリアント鎖の最終的な切断が生じ、抗原提示によるCD4+T細胞の活性化が起こると考えられる。さらに、活性化したCD4+T細胞は脊髄後角へ浸潤し、IFN-γの産生分泌により脊髄ミクログリアの活性化状態を維持することで疼痛の慢性化が生じている可能性が示唆された。本研究は炎症の慢性化ならびにそれに伴う慢性疼痛に抑制効果を示すカテプシンBならびにその他のカテプシン群の役割を確立し、慢性炎症が原因となる疾患に対する新たな先制医療を確立するための物質的基盤の提供を目指す。本年度は、(実験1)他のカテプシン群の慢性疼痛への関与ならびに(実験2)モルヒネ慢性投与により誘導される疼痛過敏ならびに機械的アロディニアにおけるカテプシンBの関与について解析した。(実験1)カテプシンH欠損マウスは自発的に疼痛過敏を示すことが明らかとなった。一方、カテプシンE欠損マウスは神経障害性疼痛に対して有意な抵抗性を示した。(実験2)モルヒネ慢性投与による疼痛過敏ならびに機械的アロディニアの形成に伴い、主に脊髄後角第I層からII層に局在するGABA性介在ニューロンにいてカテプシンBならびにオートファジー関連分子(Beclin1ならびにLC3-II)の発現亢進が認められた。カテプシンB欠損ならびにCA-074Meの髄腔内投与によりモルヒネ慢性投与による疼痛過敏ならびに機械的アロディニアは有意に抑制された。また、野性型マウスの急性スライス標本下における脊髄後角第I層ニューロンから記録されるmEPSCの電流頻度はモルヒネにより有意に増大したが、カテプシンB欠損マウスにおけるmEPSCsはモルヒネによる有意な変化を示さなかった。これらの結果より、モルヒネ慢性投与に伴って主に脊髄後角の第I層からII層のGABA性介在ニューロンにおけるカテプシンB依存的なオートファジー亢進が生じ、シナプス前抑制機能の低下により興奮性シナプス機能が増大することでモルヒネ誘発性の疼痛過敏ならびに機械的アロディニアの形成に関与する可能性が示唆された。このことからカテプシンB阻害剤は広範な慢性疼痛に対して有効である可能性が示された。26年度が最終年度であるため、記入しない。神経薬理学26年度が最終年度であるため、記入しない。交付申請書に記載した平成24年度の研究実施項目をおおむね実施することができ、予測していた以上の研究成果を得ることができた。交付申請書に記載した平成24年度ならびに平成25年度の研究実施項目をおおむね実施することができ、予測していた以上の研究成果を得ることができた。カテプシンS欠損マウスの慢性疹痛を原因とする口腔顎顔面領域に生じる難治性疹痛に対する抵抗性について検討する。また、カテプシンS以外の主なリソソーム性システインプロテアーゼであるカテプシンLならびにH欠損マウスについても同様の解析を行う。カテプシンBならびにカテプシンSの口腔額顔面領域の炎症や神経障害に起因する難治性疼痛発症への関与についての解析を行う。
パラジウム錯体により促進される遷移金属ヒドリド錯体の炭素-炭素不飽和結合への付加

モリブデンもしくはタングステンヒドリド錯体MHCp(CO)_3(M = Mo,W)のアルケンへの付加の反応速度は、パラジウム錯体のホスフィン配位子の立体的な要因によって大きく変化する。すなわち、ホスフィン配位子のコーンアングルが中程度のトリフェニルホスフィンやジフェニルメチルホスフィンに比べ、よりかさ高いホスフィンや、逆にコーンアングルの小さなホスフィンほど挿入反応が促進される傾向が確認された。特に、非常にかさ高いトリ(ο-トリル)ホスフィンもしくは非常なコンパクトなトリメチルホスフィンを添加したときに反応が大幅に加速されることが明らかとなった。また、パラジウムに対してホスフィンの添加量を変化させ、反応速度に及ぼす影響を調べたところ、トリ(ο-トリル)ホスフィンは1等量、トリメチルホスフィンは2等量、それぞれ用いた時に最も速く反応が進行することが明らかとなった。このことより、非常にかさ高いホスフィンではモノホスフィン錯体が、コンパクトなホスフィン配位子ではビスホスフィン錯体が、活性種として触媒反応が進行していることが示唆された。また、WHCp(CO)_3とアルケンの反応でトリ(ο-トリル)ホスフィン、トリメチルホスフィン、トリフェニルホスフィンのそれぞれのパラジウム触媒系で、反応速度における基質や触媒の濃度依存性について検討した。さらに、それぞれの系でWDCp(CO)_3による重水素ラベル実験を行った。その結果、コーンアングルの大きいホスフィンと立体的にコンパクトなホスフィン配位子では反応の律速段階が異なることも明らかとなった。触媒量のPd(PPh_3)_4またはPd(CH_2=CHCO_2Et)(dppe)の存在下、重ベンゼン中、室温下で、MoHCp(CO)_3またはWHCp(CO)_3とエチレン、アクリル酸エチル、アクリロニトリル等との反応を行ったところ、挿入反応が速やかに進行し、対応するアルキル錯体が得られた。Pd(PPh_3)_4を触媒とした場合には、MoHCp(CO)_3のフマル酸ジメチルおよびマレイン酸ジメチルなどの二置換アルケンへの付加反応も進行した。また、触媒量のPd(PPh_3)_4存在下、WHCp(CO)_3とアセチレンやアセチレンジカルボン酸ジメチル(DMAD)との反応も進行し、シス付加により生成したと考えられるアルケニルタングステン錯体W[C(CO_2Me)=CH(CO_2Me)]Cp(CO)_3が得られた。WDCp(CO)_3とアクリル酸エチルとの反応では、WDCp(CO)_3の重水素とアクリル酸エチルのgem-水素との間での速いH-D交換が観測された。さらに、アクリル酸エチルとWHCp(CO)_3との反応における予備的な速度論的な検討から、本反応の反応速度はアクリル酸エチルの濃度には依存せず、WHCp(CO)_3の濃度にのみ依存することも明らかとなった。本触媒反応は、ヒドリド錯体のPd(0)への酸化的付加により生成したヒドリドパラジウムヘテロ二核錯体のパラジウム-ヒドリド結合がアルケンやアルキンへのシス付加によるアルキルパラジウムヘテロ二核錯体が生成した後、ヒドリドパラジウムヘテロ二核錯体の再生を伴ったアルキルもしくはアルケニル錯体が生成することにより進行しているものと推測される。
躁うつ病原因遺伝子の候補としての新規蛋白TRPC7遺伝子の研究

TRPC7遺伝子は90kbにわたり32のエキソンがあり、1503アミノ酸残基により構成されていた。相同性検索からtransient receptor potential蛋白(trp)ファミリーに属するとみなされる。さらに、TRPC7には7回の膜貫通領域が存在することから、trpとしてCa2+チャンネル蛋白として機能していると推定された。ノーザンプロット法にてTRPC7遺伝子のmRNAは6.5kbのバンドとして脳にほぼ局在して発現してた。以上のことからTRPC7は躁うつ病の候補遺伝子であることが強く示唆された。本年度は、TRPC7遺伝子の32エキソンすべてについて増幅領域が400bp程度になるようにプライマーを設計し、PCR産物をSSCP(single strand conformation polymorphism analysis)にて変異スクリーニングを行った。現在のところdirect PCR sequencingにより確認しえた翻訳領域のSNPs(single nucleotide polymorphism)は5個所あり、そのうちの3多型はアミノ酸置換を伴うミスセンスであった。また、エキソンに隣接する介在領域においてもSNPsを15個所、3塩基欠失を1部位で認めた。翻訳領域に存在する多型については双極性障害患者100名、健康成人100名アミノ酸における頻度を求め関連解析を行ったが、稀な頻度の多型が多いためか、明らかな有意差は認められなかった。さらに今後はサンプル数を増やすとともに、介在領域や5'-あるいは3'-非翻訳領域の多型についても疾患との関連を調べ、感受性遺伝子である可能性についての検討をすすめていく。ノーザンブロット法にてTRPC7遺伝子のmRNAは6.5kbのバントとして脳にほぼ局在して発現してた。現在のところdirect PCR sequencingにより確認しえた翻訳領域のSNPs(single nucleotide polymorphism)は5個所であった。次年度以降にはさらに多型を同定していくとともに、これらの多型について双極性障害患者における頻度を求め関連解析を行い、疾患の感受性遺伝子である可能性についての検討をすすめていく。
パルスデトネーションエンジン(PDE)の開発を目指した基礎研究

パルスデトネーションエンジン(PDE)は,これまでのジェットエンジンの構造と大きく異なる.すなわち,PDEではエンジン筒内に燃料と酸化剤をパルス状に噴射させて,混合気を着火しデトネーション波を発生させ既燃気体をノズルによって噴射し推力を得るのが基本原理である.しかしながら,PDEはまだ構想あるいは試験段階にあり,実用化するには至っていない.そこで,申請者はPDEの開発に必要な基礎データを得ることを研究目的とし,本研究課題を遂行した.まず,研究の初年度において,PDEの試作機を構築し,実験を開始した.本年度においては系統的に実験を進め,主に以下の知見が得られた.(1)本装置におけるデフラグレーション波からデトネーション波への遷移過程(DDT過程)では,混合気の点火位置を管端より下流の側壁上で行うことで上流と下流へ伝ぱする2つのデトネーション波を生成し,特にスラスト壁付近で生じる過大デトネーションは点火位置から非常に短距離で生じることを明らかにした.(2)筒内に噴射するした際の混合気の初期圧力や当量比の影響について調べ,燃焼後の圧力変化について明らかにした.また,量論混合比においてDDT過程への短縮効果が大きいことを明らかにした.(3)本装置により作動周波数50Hzまでのパルス作動が可能なことを明らかにした.また,得られる比推力は作動周波数によらず一定となること,すなわち推力がサイクル速度に比例して増加することを明らかにした.(4)エンジン筒内に挿入する内部障害物はデトネーション波の伝ぱ持続性を高め比推力が増加すること,また管の長さの増加はノズルのように作用し比推力を増加できることが明らかとなった.パルスデトネーションエンジン(PDE)は,これまでのジェットエンジンの構造と大きく異なり,エンジン筒内に燃料と酸化剤をパルス状に噴射させる.そこで,混合気を着火しデトネーション波を発生させ,短時間のうちに燃焼させることにより高温・高圧気体を生成させ,既燃気体をノズルによって噴射し推力を得るのが基本原理である.しかしながら,PDEはまだ構想あるいは試験段階にあり,実用化するには至っていない.そこで,申請者はPDEの開発に必要な基礎データを得ることを研究目的とした.具体的には以下の4課題を明らかにすることが研究目標である.(i)燃料をパルス状に噴射させ酸化剤と短時間のうちに混合させる,(ii)混合気の点火で発生させたデフラグレーション波を短い距離でデトネーション波に遷移させる(DDT過程),(iii)デトネーション波の伝ぱにより燃焼した既燃気体を高速で噴射させるとともに排気する,(iv)これら1サイクルの周期を短くする.申請者は,これらの課題を克服することを目的とし,特に(ii)デフラグレーション波からデトネーション波への遷移過程を明らかにすることを今年度の研究計画とした.研究の初年度においては,まずPDEを試作して実験を行った結果,以下の知見が得られた.(1)燃焼管内に直接噴射された水素と空気のDDT過程について,噴射方法,点火プラグと噴射弁の位置関係,点火時刻の影響を明らかにした.(2)燃料と酸化剤の衝突による乱れが,DDTおよび混合の促進に影響を与えることが確認され,対向型噴射で初期圧の14倍程度の圧力が得られたが,同時に噴射弁の数による混合気の不均一性の影響も確認された.(3)連続サイクルで運転する実験装置を構築し,単サイクル実験,連続サイクル実験の両者を比較した.連続サイクルでは,作動周波数で10Hzまで,その作動を確認した.パルスデトネーションエンジン(PDE)は,これまでのジェットエンジンの構造と大きく異なる.すなわち,PDEではエンジン筒内に燃料と酸化剤をパルス状に噴射させて,混合気を着火しデトネーション波を発生させ既燃気体をノズルによって噴射し推力を得るのが基本原理である.しかしながら,PDEはまだ構想あるいは試験段階にあり,実用化するには至っていない.そこで,申請者はPDEの開発に必要な基礎データを得ることを研究目的とし,本研究課題を遂行した.まず,研究の初年度において,PDEの試作機を構築し,実験を開始した.本年度においては系統的に実験を進め,主に以下の知見が得られた.(1)本装置におけるデフラグレーション波からデトネーション波への遷移過程(DDT過程)では,混合気の点火位置を管端より下流の側壁上で行うことで上流と下流へ伝ぱする2つのデトネーション波を生成し,特にスラスト壁付近で生じる過大デトネーションは点火位置から非常に短距離で生じることを明らかにした.(2)筒内に噴射するした際の混合気の初期圧力や当量比の影響について調べ,燃焼後の圧力変化について明らかにした.また,量論混合比においてDDT過程への短縮効果が大きいことを明らかにした.(3)本装置により作動周波数50Hzまでのパルス作動が可能なことを明らかにした.また,得られる比推力は作動周波数によらず一定となること,すなわち推力がサイクル速度に比例して増加することを明らかにした.(4)エンジン筒内に挿入する内部障害物はデトネーション波の伝ぱ持続性を高め比推力が増加すること,また管の長さの増加はノズルのように作用し比推力を増加できることが明らかとなった.
地盤生態系の富栄養化による微生物活動が促進する力学的劣化と地盤災害の誘発シナリオ

本研究は、地盤生態系の富栄養化による微生物の増殖活動が促進する地盤の力学的劣化を解明し、合理的な地盤災害誘発の精緻シナリオを作成することを目的とし、分子生物学的手法(DNA群集構造解析)を含む生態学的視点を取り入れた複合的な「地盤生態系の富栄養化と地盤災害の誘発機構」に関する新学術分野(地盤災害生態工学)の開拓を行うもので、税収が伸び悩み財政の逼迫が予想される今後の少子高齢化社会での国土防災保全の総合的かつ効果的対策を行うための重要な研究となり、地盤生態系の富栄養化による増殖活動が地盤を力学的に劣化していることを検証し、その研究成果を国内外の関係学会で発表し、ホームページに掲載した。本研究は、地盤災害の防止・軽減のために、物理学的(力学的)観点のみならず生物学的(分子生物学的および生態学的)観点を取り入れ、地盤生態系の富栄養化による微生物の増殖活動が促進する地盤の力学的劣化を解明し、合理的な地盤災害誘発の精緻シナリオを作成する目的で、平成23年度は以下のことを行った。1)地盤災害現場調査(1)微生物・富栄養化調査(a)現有設備を用いた分子生物学的手法(DNAを用いた微生物の群集構造解析)による微生物の解析(担当:角川)、(b)現有の走査型電子顕微鏡等を用いた微生物の形態観察による微生物の観察(担当:二神)、(c)現有のC-Nアナライザーを用いて地盤力学的劣化誘引する微生物のエネルギー源や生体構成物質となる富栄養化物質(全炭素・全窒素)の測定(担当:二神)(2)土質調査(現有設備を用いた地盤の貫入抵抗・地盤支持力の測定)(担当:酒井・二神)2)富栄養化地盤の力学的安定性解析(現有の設備を用いた地盤力学安定性解析の電算プログラムの改造(担当:酒井))3)地盤災害誘発概略シナリオの作成(過去の萌芽的研究を発展させた合理的な地盤災害誘発の概略シナリオ確定)(担当:全員)本研究は、地盤生態系の富栄養化による微生物の増殖活動が促進する地盤の力学的劣化を解明し、合理的な地盤災害誘発の精緻シナリオを作成することを目的とするものである。本研究は、分子生物学的手法(DNA群集構造解析)・走査電子顕微鏡を用いた地盤を劣化させる微生物の調査やC-Nアナライザーによる富栄養化物質の測定するなどの生態学的視点を取り入れた複合的な「地盤生態系の富栄養化と地盤災害の誘発機構」に関する新学術分野(地盤災害生態工学)の開拓を行うもので、税収が伸び悩み財政の逼迫が予想される今後の少子高齢化社会での国土防災保全の総合的かつ効果的対策を行うための本研究の成果は、地盤災害の防止・軽減のために、ハザードマップ作成等の多方面での活用が期待される重要な研究となる。平成25年度は以下のことを行い地盤生態系の富栄養化による増殖活動が地盤を力学的に劣化していることを検証し、その研究成果を国内外の関係学会で発表し,ホームページを追加した。1)地盤災害現場調査、(1)微生物・富栄養化調査(分子生物学的手法(DNA群集構造解析)および微生物形態の走査型電子顕微鏡観察の併用による地盤劣化微生物の同定・C-Nアナライザーによる富栄養化物質の測定)、(2)土質調査(地盤の貫入抵抗等の測定)、2)数値解析手法(粒子法等)を用いた富栄養化地盤の力学的安定性解析、3)地盤生態系の富栄養化による微生物の増殖活動が促進する地盤の力学的劣化を解明し、合理的な地盤災害誘発の精緻シナリオの作成本研究は、地盤生態系の富栄養化による微生物の増殖活動が促進する地盤の力学的劣化を解明し、合理的な地盤災害誘発の精緻シナリオを作成することを目的とし、分子生物学的手法(DNA群集構造解析)を含む生態学的視点を取り入れた複合的な「地盤生態系の富栄養化と地盤災害の誘発機構」に関する新学術分野(地盤災害生態工学)の開拓を行うもので、税収が伸び悩み財政の逼迫が予想される今後の少子高齢化社会での国土防災保全の総合的かつ効果的対策を行うための重要な研究となる。平成24年度は以下のことを行い、地盤生態系の富栄養化による増殖活動が地盤を力学的に劣化していることを検証し、その研究成果を国内外の関係学会で発表し、ホームページにも掲載した。1)地盤災害現場調査【(1)微生物・富栄養化調査[(a)現有設備を用いた分子生物学的手法(DNA群集構造解析)による微生物の同定解析(担当:角川)、(b)現有の走査型電子顕微鏡等を用いた微生物の形態観察による微生物の観察(担当:二神)、(c)現有のCーNアナライザーを用いて地盤力学的劣化誘引する微生物のエネルギー源や生体構成物質となる富栄養化物質(全炭素・全窒素)の測定(担当:二神)]、

(2)土質調査(現有設備を用いた地盤の貫入抵抗・地盤支持力の測定)(担当:酒井・二神)】2)地盤災害誘発シナリオの作成(以上の研究による合理的な地盤災害誘発のシナリオの作成)(担当:全員)3)地盤災害のホームページの作成(委託掲載)(担当:二神)1)現場調査の主要場所が、代表研究者(二神種弘)および分担研究者(酒井久和、角川幸治)の研究機関(広島工業大学)の直ぐ近くにも確保できた。また、新しい調査現場が連携研究者(藤原靖)により開拓されている。2)研究方法の方針が、既におこなった萌芽研究等を通じてほぼ決まっている。以上により、平成24年度に、研究成果を、国内および国際での関連学会で発表することになっている。25年度が最終年度であるため、記入しない。研究方法の方針が、既に行った萌芽研究等を通じてほぼ決まっている。現場調査の主要場所が研究機関(広島工業大学)の直ぐ近くにも確保できている。富栄養化地盤の力学的安定解析の研究のみ遅れているが、研究はおおむね順調に進展している。研究成果を、平成24年度に国内および国際での関連学会で発表した。また、平成25年度にも国際会議で発表する予定である。地盤の深い嫌気状態にところに生育する微生物試料の採取方法と採取した試料の管理方法を確立することが今後の大きな課題となる。この課題解決の推進方策として、嫌気状態における微生物試料採取と管理の方法について、早くから微生物に関する研究してきた生物学、医学、農学等における微生物の先進研究を参考にして研究を進展させる。今後(平成25年度は最終年度であり)の研究の推進方策は、地盤生態系の富栄養化による微生物の増殖活動が促進する地盤の力学的劣化の徹底的解明を目指し、合理的な地盤災害誘発の精緻シナリオを作成することを目的として行う。富栄養化地盤の力学的安定解析の研究がやや遅れているが、研究代表者(二神)は、平成24年度から名誉教授となり、本研究に専念できる状態となったので、平成25年度は,エフォートを35%から50%に上げ、この研究の担当者に、分担研究者(酒井)ばかりでなく、加わることにした。なお、研究代表者(二神)は、地盤の力学に関する有限要素法解析の実務経験がある。また、研究代表者(二神)は、第5回国際境界要素法会議やIMACS/IFAC分布定数系のモデル化とシミュレーション国際シンポジウムを1983年と1987年に広島に招致開催し、それぞれ、スプリンガー社とノースホランド社(エルゼヴィア社)から論文集を共編出版するなど、数値解析に造詣が深く、富栄養化地盤の力学的安定解析の研究ができる。
神経性無食欲症の前向きコホート疫学研究

本邦では発症頻度や病態について未解明の部分の大きい神経性やせ症について、好発年齢にある大学生を対象に前向きコホート疫学調査を実施した。無記名の質問票から、男性2.2%、女性4.4%が摂食行動の異常を伴うことが示唆された(n=4552)が面接調査結果とは矛盾したため、大学生における摂食障害のスクリーニングには質問票に加え、健診で得られた客観的指標を組み合わせる必要があると考えられた。また、AQで測定される自閉スペクトラム症特性のうち、細部へのこだわりならびにコミュニケーションに関する2つの特性において摂食行動異常と関連を認めた。今後、他の認知バッテリーとの組みあわせも視野に検討を深めていく。1.研究の概要:大学新入生に対して、質問紙と面接による2年間の前向きコホート調査を行い、自閉症スペクトラム(AS)及び神経性無食欲症(AN)の年度ごとの有病率やANの発症に関与する大学生の心理社会的危険因子・改善因子を中心に明らかにする。2.研究の成果:A大学1-2年生(N=2866)を対象に、一次質問票調査を実施した。参加者はN=2174(回収率77%,男:女=926:1248,平均年齢18.4±0.8歳)であった。このうち、EAT-26得点11点以上でBMI18.5未満の群(Probable ED: PED群)が男子学生の1.1%(N=10)、女子学生の2.2%(N=28)に存在した。PED群のEAT-26平均点は、男性で14.8(4.4)点、女性で15.3(3.7)点であった。PED群においては、EAT-26とAQ、BDIならびにBMIとの間には有意な相関関係を認めなかった(それぞれr=0.1, p=0.62; r=0.1, p=0.56; r=0.3, p=0.16)。AQとBDIは正の相関関係にあった(r=0.4, p=0.01)。3.今後の研究の展開、課題等:現在、前向きコホート調査を継続し、データを収集中である。○神経性無食欲症の発症に関係する心理社会的要因を明らかにする。入学時に神経性無食欲症臨床尺度が陰性であった者のうち、1年後にこれが高値となった者(神経性無食欲症を発症した者)について、発症しなかった群との比較を行い、入学時のどの要因が神経性無食欲症の発症に関与しているのかを特定することにより、早期に予防的介入すべき項目を明らかとする。○調査実施時の抑うつ気分が、自閉症スペクトラム指数(AQ-J)や気質といった自己記入式質問票の結果に及ぼす影響について検証する。平成23年度25年度にかけて大学1-2年次生12971名を対象に摂食障害に関する前向きコホート研究を実施し、のべ7418名が調査に参加した(回収率57.2%)。うち、新入生4552名を解析対象とした横断研究では、EAT-26得点が20点以上で摂食障害のハイリスク群と考えられる対象者は全体3.6%、男性2.2%、女性4.4%であった。EAT-26高得点者には中等度異常の低体重者(BDI<17.0)は少なく、normaloverweightの占める割合が高かった。EAT-26得点に拘わらず、低体重者は女性に多く、overweightは男性に多い。この傾向はEAT-26高得点群で強くなった。また、男女別にEAT-26を因子分析を行った結果、因子構造に男女差のあることが示唆された。食行動異常が男性では女性にくらべてより行動面に現れる(摂食制限や嘔吐)一方、女性では男性にくらべてよりやせ願望や肥満恐怖といった観念面に現れる傾向にあるのかもしれない。したがって、摂食行動の異常の現れ方は従来臨床経験的に指摘されてきたように男女差があり、診断あるいは介入時に留意すべきと考えられた。なお、縦断研究では325名を解析対象とした。2年次生時の摂食障害発症を予測する因子は入学時の摂食障害の存在と抑うつ状態であった。摂食障害に関しては大学入学時でのスクリーニングでは遅く、さらに早い時点での介入が必要であることが示唆された。公刊が遅れているが、データ収集はおおむね予定のサイズが得られた。最終年度にデータ解析と公刊を中止に進めていく予定である。I.新入生を対象とした横断研究(n=4552):1EAT-26から摂食障害の疑われる者(EAT-26得点≧20点)は、男性2.2%、女性4.4%であった。2自閉スペクトラム症特性と摂食障害との有意な関連を、抑うつなどの他の精神症状から独立して認めた。i.)自閉スペクトラム症特性のうち、細部へのこだわりが強い群は、低い群と比較して、摂食行動異常を呈する可能性は約2.5倍高かった(Odds比2.58, CI:1.45-4.89, p<0.001)。ii.)コミュニケーション領域における自閉スペクトラム症特性が強い群は、弱い群と比較して、摂食行動異常を呈する可能性は約2.5倍高かった(Odds比2.53, CI:1.26-5.44, p<0.01)。II.二次半構造化面接結果(n=131) :3二