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日米科学技術協力(工学分野)における新材料に係る調査研究

本年度は若手研究者である森健彦氏及び金崎英二氏を長期間米国に派遣して調査研究を行った。又、丸山は12日間訪米して新材料の動向調査及び今後の交流計画についての折衝を行った。以下それぞれの研究成果の概要を述べる。1.有機超伝導体材料についての調査研究森健彦氏は9/15/1989から1/14/1990までのアルゴンヌ国立研究所に滞在し、“化学電子構造グル-プ"のJ.M.Milliams博士のもとで有機超伝導体の合成の研究に従事した。まず、新しい有機電子供与体であるbis(ethylenedioxy)tetrathiafulvaleneの新しいかつより容易な合成経路を開発し、それを供与体とする銅チオシアン錯体において1.2KのTcを持つ超伝導体を得ることに成功した。又、新しい非対称電子供与体であるethylenedioxyethylendithio tetrathiafulvaleneの合成に成功し、それをもとにいくつかのラジカルカチオン錯体を合成した。それらのいくつかはかなり高い導電性を示し、今後の発展が期待できる。又、その他に米国における有機導電性材料についての研究動向に関する情報収集も行い、十分な成果をあげることができた。金崎英二氏は7/1/1989から12/31/1989までの6ケ月間ロチェスタ-大学(ニュ-ヨ-ク州)に滞在し、J.L.Goodman走授のもとで標記材料の評価法についての調査研究を行った。具体的には、可溶性フタロシアニン類についてナノ秒時間分解光音響カロリメトリ-法(PAC)を用いて溶液中での分子の無輻射緩和過程の研究を行った。時間分解PAC法は、現在米国内で活発に用いられている手法であるが我国では殆ど知られていない。今回の共同研究により、この方法の技術的詳細及び将来の可能性等を上記実験を通して知ることができ、又この分野の研究者との交流もできたため、調査研究としては大変有意義であった。3.新材料に関する米国物理学会の動向についての調査研究丸山有成は3/10ー3/16,(1990)に行われたアメリカ物理学会春季年会(アナハイム)に出席し、主として酸化物超伝導体(特に薄膜)及び有機導電体に関する調査研究を行った。前者については依然として大変多くの研究者が各種の研究を続行中であるが、特に目新しい進展は認められなかった。後者についても研究は詳細にわたっているが、革新的な展開はみられなかった。4.本共同研究の今後の交流計画について丸山有成は、3/19/1990にイリノイ大学材料科学科のJ.Economy教授を訪問し、特に米国若手研究者の日本への受け入れについて協議を行った。基本的には意見の一致を見たが、具体的な点については個々に協議することになった。
単一分子接合の形成過程と構造熱揺らぎに関する第一原理シミュレーション

不揮発性抵抗変化型ランダムアクセスメモリ(ReRAM)は抵抗変化が高速であり、大きな抵抗変化比を保ったまま微細加工できるために次世代メモリとして期待されている。酸化物(Ox)を金属電極(Metal)で挟んだMーOxーM構造における抵抗スイッチ効果を利用したメモリの研究開発が活発に行われており、本研究では、第一原理シミュレーションを基に、その伝導パス(フィラメント)の形成過程と構造熱揺らぎに着目した計算を行った。具体的には、実験報告のあるタンタル酸化物を利用した系について検討した。まず、タンタル酸化物の結晶構造と酸素欠陥導入による構造変化と電子状態変化を調べた。室温で最も安定なλ構造を取り上げ、構造最適化計算によりTa-O平面内での酸素欠陥が安定であることがわかった。欠陥導入後に500 Kで分子動力学計算を行ったところ、Ta-O平面構造が大きく揺らいでおり、その結合ネットワークの再配列が酸素欠陥の移動を促進していることが予測された。次に、タンタルを電極としたM-Ox-Mモデルを構築し、Ta-O平面内の酸素欠陥濃度と第一原理伝導計算による輸送特性の相関を得た。さらに、ON状態にした後、500 Kで分子動力学法を行い、その構造が熱力学的に安定であることも確認した。最後に、スイッチング効果に対してAccelerated MD法を用いてタンタル酸化物中の酸素イオンを電極側に移動させることで、SET/RESET動作を電極界面での酸化還元過程として捉え、大きな抵抗変化比を再現できることを示した。27年度が最終年度であるため、記入しない。不揮発性抵抗変化型メモリは抵抗変化が高速であり、大きな抵抗変化比を保ったまま微細加工できるために次世代メモリとして期待されている。酸化物(Ox)を金属電極(Metal)で挟んだMーOxーM構造における抵抗スイッチ効果を利用した開発が活発に行われており、本研究では、第一原理シミュレーションを基に、その伝導パスの形成過程と構造熱揺らぎに着目した研究を行った。構造最適化計算さらには第一原理分子動力学計算によって、λ-構造が最も安定であることを確認した。その後、酸素欠陥を様々な位置に導入した。Ta-O平面内での酸素欠陥が最も安定であり、これは平面内で大きな構造変化(再配列)が生じるためである。500 Kで分子動力学計算を行ったところ、Ta-O平面構造が大きく揺らいでおり、その結合ネットワークの再配列が酸素欠陥の移動を促進していることが分かった。次に、アモルファス構造を検討した。組成比を変化させて構造を調べたところ、O-richである構造からO-deficiencyの構造へ酸素原子が移動することで、導電性が発現することを予測した。最後に、タンタルを電極としたMーOxーMモデルを構築し、第一原理伝導計算による輸送特性と第一原理分子動力学法による安定性の解析を行った。(1)タンタル酸化物の結晶構造と酸素欠陥導入による構造変化と電子状態変化、(2)アモルファス状態のタンタル酸化物の構造と電子状態、(3)MーOxーMのモデル構築と第一原理伝導計算、の3つの課題に順に取り組んでおり、一定の成果が得られている。引き続き、タンタル酸化物を用いたMーOxーM構造による抵抗変化現象の解明を目指し、第一原理分子動力学シミュレーションを用いた構造決定と第一原理伝導計算による輸送特性を検討する。特に今年度はアモルファス構造を検討し、組成比を変えた場合、または組成比の異なる二つの層を接合した系について、界面における酸素原子の挙動に着目し、伝導パスの生成と消滅メカニズムに関する知見を得る。得られた成果は学会や誌上にて積極的に発表する。
翻訳アクティベーター蛋白質と制御RNAの研究

遺伝子発現の転写後調節をつかさどるRNAシグナルの構造・機能・制御タンパク質との相互作用を明かにする目的で行なった研究成果を以下に整理する。1.リジルtRNA合成酵素遺伝子の研究:大腸菌の誘導型lysU遺伝子の発現機構解析の結果、lysU遺伝子はLrp蛋白質によって転写レベルで抑制されており、ロイシンを含めた各種の誘導物質によるLrp蛋白質の不活化を介して転写誘導されることを明かにした。さらにlysU遺伝子翻訳開始コドン直下に"downstream box"と命名された翻訳エンハンサーの存在を明かにした。2.RNA2重鎖認識酵素RNaseIII及び関連因子の研究:era遺伝子はRAS遺伝子ホモログとして発見されたが、その機能を解くために高温致死性era変異のサプレッサー変異を3種類(ersA,B,C)分離し、解析した。その結果、ersAはsuhB遺伝子と同一であった。さらに低温致死性変異suhB10を分離し、そのサプレッサー変異を分離、解析した結果、SuhB蛋白質の機能欠損は2重鎖RNA認識(切断)酵素であるRNaseIIIの特異的な変異によって補償されることが明かになった。3.ペプチド鎖解離因子変異の研究:大腸菌では、終止コドンUGAにおける翻訳終結はRF2を必要とする。我々はin vivoでRF2と相互作用している因子の関する知見を得るこてを目的として高温感受性RF2変異株から6種類の復帰変異株を分離した。その内、4株が遺伝子外サプレッサー変異であった。それらは、90.0分(srbB)と99.5分(srbA)の2つのグループの分けられ、それらの一つは未だ分離されていない第3の解離因子の可能性がある。
作業関連複合健康リスクの測定からみた交代勤務編成の改善効果に関する介入研究

石油精製工場において連操型4組3交代制がら9組2交代制に移行する機会に、実作業・実勤務に介入し、改善効果についての調査研究を実施した。1.測定・評価系の改良:交代勤務に伴う生理複合影響を連続測定するために開発した携帯型装置の改良によって一層の小型化と安定化をはかった。2.石油精製工場における4組3交代制ならびに9組2交代制のもとでの介入調査データの分析をすすめることで多くの知見を得た.(1)複合生理データや心理データからは3交代における8時間夜勤と、2交代における12時間夜勤との間に有意差はみられなかった、(2)生活時間調査によれば勤務制の移行により職業関連の時間が短縮する一方で、交代1周期あたりの平均睡眠時間は、9組2交代制の方が昼眠は16分短縮し、夜眠が31分延長していた。3.9組2交代制への移行1年目の時点で、交代勤務者全員202名を対象に新旧勤務制についての評価を求めたところ、「よくなった」とする回答が58%を占め、「悪くなった」とする11%を大幅に上回った。2年間にわたる介入研究の結果、第1に、交代勤務改善アクションプログラムの開発に当たっては、業務内容の改善と勤務時間の長さとの関連、休日数と勤務時間とのトレードオフ、仮眠挿入をはじめとするきめ細かなコーピングストラテジの構成などが重要である。第2に、交代勤務の改善効果の判定には勤務者の生理複合影響と心理反応の測定・評価、勤務を追った生活時間調査ならびに交代勤務者本人やマネージャ、さらに条件が許せば配偶者などの質問紙調査などにもとづく総合判定が有効である.石油精製工場において連操型4組3交代制がら9組2交代制に移行する機会に、実作業・実勤務に介入し、改善効果についての調査研究を実施した。第2に、交代勤務の改善効果の判定には勤務者の生理複合影響と心理反応の測定・評価、勤務を追った生活時間調査ならびに交代勤務者本人やマネージャ、さらに条件が許せば配偶者などの質問紙調査などにもとづく総合判定が有効である.石油精製工場とそこで働く交代勤務者の協力の下に、実勤務に介入することによって交代勤務編成の改善効果を多面的に検討するとともに、交代勤務評価アクションプログラムの開発をはかり、それらを広く普及させるために本年度は次のような調査・研究を実施した。1.実勤務・実作業場面における交代勤務負担の計測・評価を確実に行うために、次のような測定・評価法の開発と検討を行った。(1)実作業場面において交代勤務に伴う生理複合影響を連続的に計測するために携帯型装置の開発に当たり、ほぼ完成のメドをたてた。(2)覚醒及び睡眠評価法の文献的な検討、自覚的な評価法、さらに脳波を活用した方法についての実験的な検討を加えながら、一部、実作業場面で応用を図った。ただし脳波の計測については作業者(被験者)の負担軽減など、改良の余地は大きい。2.石油精製工場において4組3交代制のもとで、生理的な負担の計測を中心に実態調査を実施した。夜勤を含めて作業中心拍数の連続測定をはじめ、脳波による眠気テストやパフォーマンステスト、疲労や眠気の自覚症状チェック、尿中カテコールアミンの分析などを行った。このほか、交代1周期にわたり、生活時間の記録を要請した。さらに、この3カ月後に同じ交代勤務者を対象に、9組2交代制を実際に試行してもらい、同じ方法でデータ収集を行った。現在、4組制から9組制への改善効果ならびに3交代制か2交代制への移行効果について着目しながら、データの分析中である。石油精製工場における実勤務・実作業への介入調査結果にもとづき、従来の連操型4組3交代制を9組2交代制にかえた。本年度は、測定・評価系の開発・改良を進めながら、新勤務制に移行して1年目の時点でフォローアップ調査を実施し、再評価を試みた。1.測定・評価系の改良:実勤務・実作業場面において交代勤務に伴う生理複合影響を連続測定するために開発した携帯型装置の改良によって一層の小型化と安定化を図った。2.石油精製工場において昨年度実施した4組3交代制ならびに9組2交代制のもとでの介入調査データの分析をすすめ、多くの知見を得た。

(1)複合生理データや心理データ面からは3交代における8時間夜勤と、2交代における12時間夜勤との間に有意差は認められなかった、(2)生活時間調査によれば勤務制の移行により職業関連の時間が短縮する一方、交代1周期当たりの平均睡眠時間は、9組2交代制の方が昼眠が16分短縮し、夜眠が31分延長していた。3.9組2交代制への移行1年目の時点で、交代勤務者全員202名を対象に新旧勤務制についての評価を求めたところ、「よくなった」とする回答が58%を占め、「悪くなった」とする11%を大幅に上回っていた。2年間にわたる介入研究の結果、第1に、交代勤務アクションプログラムの開発にあたっては、業務内容の改善と勤務時間の長さとの関連、休日数と勤務時間とのトレードオフ、仮眠挿入をはじめとするきめ細かなコーピングストラテジの構成などが重要である。第2に、交代勤務の改善効果の判定には、勤務者の生理複合影響と心理反応の測定、評価、勤務を迫った生活時間調査、ならびに交代勤務者本人や管理者、さらに条件が許せば配偶者などの質問紙調査などにもとづく総合判定が有効であることが判明した。
被爆線量の比較的少ないX線ビデオによる鼻咽腔閉鎖不全の評価法作成について

鼻咽腔不全患者のうち口蓋裂患者20名についての構音検査の結果、障害されやすい音は、破裂音p,b,t,d,k,g摩擦音s,z歯擦音ts,dz,ts^^v,dz^^vであった。上顎骨切除患者20名の構音検査結果では、口蓋裂患者と同様の結果であったが、軟口蓋破裂音k,gはやや障害されにくかった。以上の結果から,放射線の被爆量を可及的に少なくし、かつ側方からのX線映画撮影で判定が容易なことを考慮して、鼻咽腔閉鎖不全機能の判定に適当な検査用語として、母音eおよび口唇破裂音paを選定した。検査用短文については検討を継続することとした。X線映画とX線ビデオの同時撮影は,口蓋裂患者の20人(男11人、女9、年齢6歳18歳)について実施し、現在順次解析を進めている。まず、X線ビデオ画面上(ソニ-ビデオモニタ-PVM171)で、母音eおよび破裂音pa音調音時において、鼻咽腔開口部の最も狭搾している部分を捜し出し、対応するX線映画画像で、鼻咽腔開口部を測定した。測定は、鼻咽腔最狭搾部において、咬合平面に平行な鼻咽腔と咽頭後壁間の最短距離と垂直最短距離を測定した。口蓋裂患者は、構音検査、会話明瞭度検査の結果から、母音eの共鳴の正常なものと鼻音化の著しいもの、および破裂音paの構音の良好なものと不良なもののそれぞれ2群について検索した。その結果、共鳴および構音の良好なものは、いずれも鼻咽腔狭搾部の最短距離が、X線ビデオ画面上でほぼ0.3cm以下であることが予測できた。現在、症例数を追加してこれを確認し、さらにパ-ソナルコンピュ-タ-を用いて、構音検査結果に日本語の各音素の機能負担量を考慮した加重構音検査指数を算出し、口蓋裂患者でも、上顎骨切除患者と同じく本指数0.8以上のものが、鼻咽腔閉鎖機能が良好であるかを検討している。今後、検査結果をコンピュ-タ-で一括処理し、指数化やレ-ダ-グラフ等の手法により簡便に臨床応用できるように計画している。
CD40を介するシグナル伝達の分子機構

1) CD40シグナルにおけるTRAF5及びTRAF6の機能分担CD40細胞質領域の220-245(cyt-N)と246-270(cyt-C)の二つの領域が独立にNFκBを活性化すること及び、TRAF6との結合にはcyt-NがTRAF5との結合にはcyt-Cが必要十分であることを明らかにした。また235番目のGluをAlaに置換したcyt-N(E235A変異体)はTRAF6と結合せずNFκB活性化能も無かった。cyt-N,cyt-Cの細胞増殖での役割を解明するためWEHI231細胞に種々のCD40変異体を発現させ解析した。その結果、cyt-C単独でも抗原受容体シグナルによるGlarrestやアポトーシスを解除するが、cyt-Nの欠失によりリガンド依存性が部分的に消失した。即ちTRAF6結合部位を欠失させることにより恒常的活性化変異体となった。TRAF6との結合能を消失させるE235A変異では恒常的活性化が見られないことから、cyt-NはTRAF6との結合に関係なく、構造的にリガンド依存性を成立させるのに必要であることが考えられた。またcyt-Cの活性はTRAF2,3,5が結合できなくなる変異で完全に消失した。即ち、TRAF2,3,5によるシグナルがGlarrestやアポトーシスの解除に重要であると考えられた。2) TRAF6ノックアウトマウス。TRAF6欠損マウスはメンデルの法則どおりに生まれず、胚発生においてTRAF6が重要な役割を担うことがわかった。生まれたマウスも体重が少なく発育が遅れ、生後16日程で死亡する。大理石症で、ほとんど骨髄が無く海綿骨で満たされてしまっている。また脾腫を呈しB220+,IgM+のB細胞が顕著に減少している。また胸線のT細胞はCD4,CD8の発現で見る限り変化が無い。従って、TRAF6は骨とB細胞の分化に必須であると結論された。
乾燥・高温誘導性転写因子DREB2Aの時空間特異的な機能とその制御機構の解明

シロイヌナズナのDREB2Aという転写因子は、周囲の環境に応じて乾燥と高温の両方のストレスに対する植物のストレス応答を制御していることが知られているが、どのようにストレスの種類に応じた制御を行うかは分かっていなかった。今回、我々は乾燥と高温のストレス時にそれぞれ特別な因子がDREB2Aに作用して、それぞれのストレスに応じたDREB2Aの機能を発揮させていることを発見した。乾燥・高温ストレス条件下においてDREB2Aを制御するNF-YCタンパク質を単離するために、NF-YB2、NF-YB3と相互作用するNF-YCを酵母のツーハイブリッドシステムにより明らかにした。さらに相互作用の強度、データベース上における発現の組織特異性、ストレス誘導性から、乾燥・高温ストレス時にDREB2Aを制御するNF-YCタンパク質を限定した。現在は過剰発現体およびノックアウト変異体を単離中である。また、NF-YB2、NF-YB3の過剰発現体の解析を行った。これらの植物体を同時にストレス処理したところ、高温ストレス条件下ではNF-YB3過剰発現体においてDREB2A標的遺伝子の発現が上昇しており、NF-YB2過剰発現体では発現に変化が見られなかった。一方で、乾燥ストレス条件下ではNF-YB2過剰発現においてDREB2A標的遺伝子の発現が上昇している一方で、NF-YB3過剰発現体ではDREB2A標的遺伝子の発現が低下する傾向が見られることが明らかになった。現在はトランスクリプトーム解析を行っている。また、細胞種特異的な遺伝子発現解析を行うために、レポーターとなるプロモーターの単離を行った。データベースに基づき、葉肉細胞、維管束組織において特異的に発現し、発現量が強く、またストレスによる発現量の変化が少ないプロモーターを選抜し、レポーター遺伝子を繋いで形質転換体を作出した。その結果、葉肉細胞マーカーとして今回の目的にかなうプロモーターは単離された。一方で、維管束特異的レポーターとして単離したいくつかのプロモーターは、根において強い維管束特異的発現が見られたが、地上部においては弱い発現しか確認できなかった。このことから、別の方法により再度レポーターの選抜を行っている。DREB2Aを乾燥および高温ストレス特異的に制御するNF-Y三量体の解析については、NF-YCタンパク質の単離・形質転換植物体の作出を行い、またNF-YB2、NF-YB3過剰発現体およびノックアウト変異体の解析が進展している。特にNF-YB2、NF-YB3に関してはストレス特異性とDREB2Aの転写活性化に対する新たな知見が得られていることから、概ね計画通りに進んでいると言える。一方で、細胞種特異的な遺伝子発現解析については、葉肉細胞特異的なプロモーター、また地下部維管束組織特異的なプロモーターが単離できたが、地上部維管束特異的なプロモーターが上手く単離されなかった。過去の報告によれば、乾燥ストレス時に働く植物ホルモンであるABAは主として地上部維管束で合成され、また高温ストレスの受容には地上部に存在する葉肉細胞が重要であることが示唆されている。このことから地下部のみならず、地上部における維管束特異的プロモーターも今後必要になることが予想される。葉肉細胞、地下部維管束細胞特異的な遺伝子発現解析については、必要な形質転換植物の作出が進んでおり、概ね計画通りに進んでいるが、地上部維管束細胞特異的な遺伝子発現解析についてはプロモーターの再選抜を行っている段階であり、この点で計画からやや遅れがあると考えている。まず、NF-YB2とNF-YB3の機能とストレス特異性の解析をさらに進める。具体的には、ネイティブプロモーターにより発現誘導したタグ付きのNF-YB2、NF-YB3を導入した植物を用いてクロマチン免疫沈降実験を行い、ストレス特異性と標的への結合の選択性の評価を行う。また、抑制ドメインを融合したNF-YB2、NF-YB3をストレス誘導性プロモーターあるいはDEX誘導性プロモーターを用いて発現させ、ストレス特異性と標的遺伝子の発現の変化を明らかにする。乾燥ストレス条件下においてDREB2Aを制御するNF-Y三量体の形成については、まず同定したNF-YCとNF-YB2あるいはNF-YB3を用いて、酵母のスリーハイブリッド実験を行い、三量体を形成するNF-YAタンパク質を単離する。また、同定したNF-Y三量体を用いて転写活性化実験を行い、葉肉細胞由来プロトプラストにおいてDREB2A標的遺伝子プロモーターを活性化できるかを調べる。また、同定したNF-YC、NF-YAについて過剰発現体、ノックアウト変異体を順次作出し解析する。細胞種特異的な遺伝子発現解析については、単離することができた葉肉細胞特異的プロモーター、地下部維管束組織特異的プロモーターおよび植物体全体の過剰発現プロモーターを用いて、細胞種特異的な核単離実験の条件検討を行い、実験系を確立する。また、地上部維管束組織特異的プロモーターを単離するために、過去の論文において地上部維管束組織

特異的発現を行うプロモーターの内、データベース上で発現量が強く、ストレスによる発現量の変化が少ないプロモーターを同定し、レポーター遺伝子に融合した形質転換植物体を作出する。植物の環境ストレス応答に関わる転写制御ネットワークと転写複合体解析所属機関の会計システム上3月分の物品購入ができないことから、3月に予定していた物品の購入を次年度に延期したため。生じた次年度使用額は、ウエスタンブロッティング用の特異抗体購入に使用する予定である。今年度請求した助成金の使用計画としては、次世代シークエンスによってトランスクリプトーム解析・ChIP-seq解析を行うためのキットの購入、また、ChIP-qPCRを行うためのキットやDNAラベル用の放射性同位体の購入や、国際・国内学会への参加費および旅費、論文投稿費および英文校閲費、その他一般的な分子生物学実験試薬やプラスチック消耗品の購入を予定している。
低悪性度てんかん原性腫瘍周囲の正常神経細胞におけるてんかん発症機構の解明

難治てんかんと関連の深い低悪性度の腫瘍性病変群はLow-grade epilepsy-associated neuroepithelialtumors (LEAT)という新しい概念が提唱され、注目されている。本研究では、LEATおよび周囲正常組織の試料を用い、腫瘍周囲の非腫瘍細胞を分子生物学的に解析することで、脳腫瘍が神経組織にてんかん原性を誘導する現象の分子基盤を解明する。
色素分子集合体の発光特性とエネルギー移動

本研究は、2年計画で2種類のシアニン色素のJ凝集体をふくむ分子集合体複合系を構成し、新規な発光特性を発現させ、その機構を明らかにすることを目的としている。本年度は、次のシアニン色素をとりあげ、アラキジン酸LB膜中でJ凝集体を作成する条件を確立した。さらに、若干の組み合わせについて複合系に特有の分光学的性質(吸収・発光特性)を探索した。
角度分解光電子分光による電子ドープ系銅酸化物高温超伝導体の研究

銅酸化物高温超伝導体は、母物質である反強磁性絶縁体にホールまたは電子をドープすることで高温超伝導が発現すると考えられてきた。しかし近年、電子ドープ型銅酸化物高温超伝導体の薄膜試料ではCe置換による電子ドープ無しに超伝導が発現することが報告され、ノンドープ超伝導と呼ばれて注目されている。試料合成後に行う還元アニールの手法の改良によって超伝導を阻害する不純物酸素がより効果的に取り除かれ、Ce置換無しに超伝導が発現したと考えられている。このノンドープ超伝導体の電子構造を明らかにするため、今年度はノンドープ超伝導薄膜の角度分解光電子分光(ARPES)測定を行った。真空紫外光を用いた高分解能ARPES測定は非常に表面敏感であるため、表面を一度大気に曝してしまった試料の測定を行うことができない。そこで、2015年度に我々が確立した手法(Y. Krockenberger, M. Horio et al., Appl. Phys. Express 8, 053101 (2015).)でノンドープ超伝導薄膜を作成した後、非晶質のSeを蒸着して表面を保護した状態で放射光施設へ輸送し、測定用の真空槽への導入後に加熱によってSeを昇華させることで清浄な試料表面を用意した。ARPESで観測したフェルミ面の面積からキャリア量を見積もったところ、Ce置換していないにも関わらず、多量の電子がドープされていることがわかった。アニールによって酸素欠損が生じたために電子がドープされたと考えられる。本研究は、電子ドープ型銅酸化物高温超伝導体のキャリア量はCe量だけでは決まらず、Ce置換していないノンドープ超伝導体にも多量の電子が含まれているということを示した点で、銅酸化物高温超伝導体の相図確立に大きく貢献するものである。28年度が最終年度であるため、記入しない。銅酸化物高温超伝導体は、母物質である反強磁性絶縁体にホールまたは電子をドープすることで高温超伝導が発現すると考えられてきたが、近年、電子ドープ型銅酸化物高温超伝導体の薄膜試料では母物質でも超伝導が発現することが報告された。試料合成後に不純物酸素を取り除く目的で行われるアニールの手法を改良することによって、母物質の薄膜試料で超伝導が得られるようになったほか、体積の大きな単結晶試料でも非常に小さな電子ドープ量で超伝導が発現するようになるということが報告されている。今年度は、電子ドープ型銅酸化物高温超伝導体Pr1.3-xLa0.7CexCuO4(x=0.10)の単結晶についてARPES測定を行い、得られたスペクトルから電子の散乱確率を求めた。モデルを設定して散乱確率の数値計算を行い、それを実験結果と比較することで、十分にアニールされた試料では反強磁性相関が強く抑制されていることを明らかにした(M. Horio et al., arXiv: 1502.03395)。また、2014年9月から半年間NTT物性科学基礎研究所に滞在し、電子ドープ型銅酸化物高温超伝導体の母物質Pr2CuO4の薄膜試料の合成を行った。様々な基板上での成長を系統的に行った結果、GdScO3基板上ではPr2CuO4が高温でも安定して成長することを見出した。さらに、高温かつ低酸素分圧下でGdScO3基板上に薄膜成長を行うことで成長時に試料に入る不純物酸素量を低減させた結果、アニールを経ずに超伝導を発現する母物質Pr2CuO4を得ることに成功し、超伝導が電子ドープには依らないことを示唆する結果が得られた(Y. Krockenberger, M. Horio et al., accepted to Applied Physics Express)。試料合成後に不純物酸素を取り除く目的で行われるアニールの手法を改良することによって、母物質の薄膜試料で超伝導が得られるようになったほか、体積の大きな単結晶試料でも非常に少量の電子ドープで超伝導は発現するようになってきている。私は、この超伝導の性質と起源を、光電子分光を用いて研究している。今年度は、電子ドープ型銅酸化物高温超伝導体Pr1.3-xLa0.7CexCuO4(x=0.10)の単結晶について前年度までに行った角度分解光電子分光測定の結果をまとめ、アニールによって反強磁性相関が強く抑制された超伝導状態が実現するという実験結果を論文として発表し(M. Horio et al., Nat. Commun. 7:10567 (2016).)、プレスリリースを行った。また、Pr1.3-xLa0.7CexCuO4の様々な組成の単結晶に対して内殻光電子分光を行い、内殻準位の束縛エネルギーを測定することにより、アニールによって電子がドープされ得ることと、そのドープ量がCe量に依存することを実験的に示した。また、今年度は薄膜試料の光電子分光測定にも着手した。超伝導を発現する電子ドープ型銅酸化物高温超伝導体の母物質

Nd2CuO4の薄膜試料について、バルク敏感な硬X線を用いた内殻光電子分光を行った結果、アニールによる内殻スペクトルのエネルギーシフトや劇的な形状変化を観測した。そして、それらの変化が、アニールによって電気伝導性が大幅に上昇するとともに電子がドープされたと考えることで説明できることを示した。以上のように、今年度の研究により、電子ドープ型銅酸化物高温超伝導体において超伝導を発現させるために必要なアニールの効果について、理解を進めることができた。前年度の研究を発展させ、より様々な化学組成の単結晶試料の内殻光電子分光測定を行い、系統的な研究を遂行することができた。また、薄膜試料の内殻光電子分光にも成功し、アニールによる電子状態の変化を観測することに成功した。昨年目標としていた測定を概ね実行することができたため、研究課題は順調に進展していると言える。銅酸化物高温超伝導体は、母物質である反強磁性絶縁体にホールまたは電子をドープすることで高温超伝導が発現すると考えられてきた。しかし近年、電子ドープ型銅酸化物高温超伝導体の薄膜試料ではCe置換による電子ドープ無しに超伝導が発現することが報告され、ノンドープ超伝導と呼ばれて注目されている。試料合成後に行う還元アニールの手法の改良によって超伝導を阻害する不純物酸素がより効果的に取り除かれ、Ce置換無しに超伝導が発現したと考えられている。このノンドープ超伝導体の電子構造を明らかにするため、今年度はノンドープ超伝導薄膜の角度分解光電子分光(ARPES)測定を行った。真空紫外光を用いた高分解能ARPES測定は非常に表面敏感であるため、表面を一度大気に曝してしまった試料の測定を行うことができない。そこで、2015年度に我々が確立した手法(Y. Krockenberger, M. Horio et al., Appl. Phys. Express 8, 053101 (2015).)でノンドープ超伝導薄膜を作成した後、非晶質のSeを蒸着して表面を保護した状態で放射光施設へ輸送し、測定用の真空槽への導入後に加熱によってSeを昇華させることで清浄な試料表面を用意した。ARPESで観測したフェルミ面の面積からキャリア量を見積もったところ、Ce置換していないにも関わらず、多量の電子がドープされていることがわかった。アニールによって酸素欠損が生じたために電子がドープされたと考えられる。本研究は、電子ドープ型銅酸化物高温超伝導体のキャリア量はCe量だけでは決まらず、Ce置換していないノンドープ超伝導体にも多量の電子が含まれているということを示した点で、銅酸化物高温超伝導体の相図確立に大きく貢献するものである。電子ドープ系超伝導体の角度分解光電子分光のデータの詳細な解析を数値計算と比較することで、物質中の反強磁性相関の定量的な評価に成功した。主張を数値計算によって補強し、目標としていた論文投稿を果たすことができた。また、薄膜試料の合成技術を習得できたことも研究計画における大きな進展である。既にに新しいノンドープ超伝導体の薄膜試料作製に成功して論文を投稿することができており、研究は当初の計画通り順調に進んでいるといえる。今年度は単結晶試料や薄膜試料に対して内殻光電子分光測定を行ったが、来年度には角度分解光電子分光測定を行う。複数の手法を組み合わせ、電子ドープ型銅酸化物高温超伝導体の電子状態の全体像を明らかにすることを目標とする。28年度が最終年度であるため、記入しない。電子ドープ型銅酸化物高温超伝導体の単結晶試料については、より低電子ドープ量の試料を系統的に光電子分光で測定して電子状態の変化を調べる。
生活習慣病発症に関わる脂肪組織内免疫環境の食品成分による制御

肥満の進行に伴い脂肪組織に浸潤する免疫細胞を明らかにするとともに、脂肪組織の免疫環境改善作用を有する食品成分の探索を行った。その結果、肥満の進行に伴い脂肪組織にはマクロファージやT細胞以外にマスト細胞が多数浸潤し、脂肪組織の線維化に関与する可能性が示唆された。またカロテノイドの一種であるアスタキサンチンおよびカンタキサンチンは脂肪細胞分化の抑制を介して耐糖能異常を改善し、それによって脂肪組織の免疫環境の悪化を抑制している可能性が示唆された。肥満の進行に伴い、マクロファージをはじめとした各種免疫細胞が脂肪組織へと浸潤し、その免疫環境の変化を誘導していることが明らかになってきているが、マクロファージ以外の免疫細胞の動態や脂肪組織内での役割については不明な点が多く残されている。そこで本年度は、脂肪組織に浸潤する免疫細胞の中でも特にマスト細胞に着目し、その動態および機能について検討を行った。様々な肥満段階にあるマウスの脂肪組織からSVFを単離し、FACSを用いてマスト細胞の検出を行ったところ、肥満の進行に伴う脂肪組織内マスト細胞数の増加が確認された。また脂肪組織をin vitroで培養することで得た培養培地を用いて、未分化マスト細胞のモデルであるマウス骨髄由来マスト細胞(bone marrowderived mast cell : BMMC)の細胞遊走活性を測定したところ、BMMCは肥満初期または痩せマウスの脂肪組織由来培養培地に対して高い遊走活性を示した。そこで脂肪組織内においてマスト細胞の成熟に関わる因子について検討するため、BMMCに各種脂肪酸を添加したところ、飽和脂肪酸の添加によってのみ成熟マスト細胞マーカーの発現の亢進が認められた。さらに、重篤な肥満状態のマウスにおいて観察された脂肪組織の線維化とマスト細胞との関連について検討するため、マウス由来NIH-3T3繊維芽細胞に肥満状態の脂肪組織の培養培地を添加したところ、collagen mRNA発現の亢進が認められ、この作用はマスト細胞顆粒因子であるtryptaseの中和抗体の添加によって抑制された。以上のことより、未分化な状態で脂肪組織に浸潤したマスト細胞は肥満の進行に伴い脂肪組織内で成熟し、その顆粒成分の分泌を介して脂肪組織の繊維化に関わる可能性が示唆された。これまで、糖尿病などの生活習慣病の発症原因として、脂肪細胞内に浸潤したマクロファージによる炎症反応が知られていた。しかしここ数年の研究により、肥満者の脂肪組織内にはマクロファージ以外にもT細胞やマスト細胞といった免疫細胞が多数浸潤し、このような脂肪組織内の免疫環境の悪化が生活習慣病を誘導することが判明してきた。そこで本研究では、脂肪組織の免疫環境全体をモデル化したin vitroスクリーニング系において脂肪組織の免疫環境改善作用を有する食品成分を探索し、その作用メカニズムを明らかにすることを目的として行った。まず、T細胞の浸潤に着目したスクリーニング系の構築を試みた。C57BL/6マウスの脾臓からT細胞を単離・精製後、活性化条件の検討を行った後、十分に活性化したT細胞をセルインサートの上部wellに播種し、下部wellには高脂肪食誘導性の肥満マウス(C57BL/6)から採取した脂肪組織の培養培地、または各分化段階にある3T3-L1脂肪細胞の培養培地を添加した。その結果、T細胞は20日間培養した3T3-L1細胞の培養培地に対して有意な遊走活性の上昇を示したため、スクリーニング系として適していることが考えられた。そこで次に、このスクリーニング系を用いてT細胞の浸潤に影響を与える食品成分の探索を行った。その結果、カロテノイドの一種であるアスタキサンが濃度依存的にT細胞の浸潤を抑制する傾向が認められた。アスタキサンチンを添加した3T3-L1細胞では脂肪滴の小型化が観察されたため、アスタキサンチンは脂肪細胞の小型化を介してT細胞の浸潤を抑制している可能性が示唆された。<脂肪組織の免疫環境の悪化を抑制する食品成分のin vivoにおける機能性評価>これまでの研究において我々は、肥大化した脂肪組織に浸潤しているマスト細胞の病態生理学的意義を明らかにするとともに、マスト細胞およびT細胞の誘引を阻害する食品成分を探索するためのin vitroスクリーニング系の構築に成功してきた。また、このスクリーニング系を用いて有効性を発揮する食品成分を探索したところ、カロテノイドの一種であるカンタキサンチンおよびアスタキサンチンが見出された。そこで本年度の研究では、カンタキサンチンおよびアスタキサンチンのin vivoにおける有効性を評価するため、肥満・糖尿病モデルマウスを用いて実験を行った。C57BL/6Jマウスに60%kcal高脂肪食を4ヶ月間給与し肥満を誘導するとともに0.05および0.1%のカンタキサンチンを摂取させたところ、体重や組織重量に変化は認められなかったが、TNF-α等の血中の炎症性マーカーの低下、および経口糖負荷試験において血糖値の有意な低下が認められた。またアスタキサンチンも、卵巣摘出による肥満・糖尿病モデルマウスにおいて糖・脂質代謝異常の改善作用が認められた。

そこで次に、カンタキサンチンによる免疫環境および糖代謝改善のメカニズムについて検討するため、CV-1細胞を用いたPPARγレポーターアッセイ系および3T3-L1細胞を用いて、カンタキサンチンが脂肪細胞分化に及ぼす影響を検討した。その結果、カンタキサンチンはPPARγ活性には影響を及ぼさなかったが、脂肪細胞分化を顕著に抑制した。以上のことより、カンタキサンチンは脂肪細胞分化の抑制を介して高脂肪食誘導性の糖代謝異常および免疫環境の悪化を改善する可能性が示唆された。本年度目標にしていた、脂肪組織の免疫環境のin vitroスクリーニング系の構築に成功し、この系を用いてT細胞の浸潤を抑制する食品成分を見出すことができた。マクロファージの浸潤に関する検討も予備検討が終了しており、概ね順調に進展していると考えられる。また昨年度の成果も現在論文投稿準備中である。24年度が最終年度であるため、記入しない。本年度見出された、脂肪組織内免疫環境の改善に関わる可能性がある食品成分に関して、その作用メカニズムを明らかにするとともに、マウスを用いてin vivoにおける効果を評価する。
尿路結石にあるGlaタンパク質Protein Zの石灰化および動脈硬化との関連

平成30年度は、平成29年度に購入した顕微鏡システムを使って、シュウ酸カルシウム一水和物(COM)の結晶化過程を、ヒト腎臓の尿細管に由来するHK-2細胞を用いて確認した。HK-2細胞をコンフルエントになるように培養した後、その細胞の上でCOM結晶化を行い、結晶の大きさと数を確認した。私達が尿路結石中から発見している血液凝固に関わるGlaタンパク質であるProtein Zと、既に発見されているOsteopontin、Prothrombinの3つのタンパク質は、COM結石から特異的にまた同じバンドから検出されるため、それらを培養したHK-2細胞上に添加した時のCOM結晶の変化も観察した。この結果は、日本薬学会関東支部会(平成30年9月)でポスター発表した。また、尿路結石の分析に関しては、特殊な結石であるマトリックス結石(腎軟結石)と巨大な膀胱結石について、分析を進めた。はじめに微小領域X線回折装置と赤外分光分析装置を用いて、結石の無機成分を分析した。この結果は、日本薬学会第139年会(平成31年3月)でポスター発表した。また、COM結石と同様に、これらの結石をKCl,ギ酸,グアニジン塩酸,EDTAと4段階で抽出し、SDS電気泳動でタンパク質を分離した。結石に含まれるマトリックスタンパク質のプロテオーム解析については、令和元年度に実施予定である。さらに、平成29年度に実施した混合結石の結果が論文として掲載された。予定していたヒト尿細管細胞(HK-2細胞)を用いたCOM結晶の生成については、予定通り、研究を遂行することができ、COM結晶化過程を確認することが可能であった。また尿路結石の分析に関しても、今までとは異なる成分の結石の分析を開始した。尿路結石(COM結石)から同時に検出されるProtein Z、Osteopontin、Prothrombinについて、タンパク質の相互作用を検討する実験に着手する。3種のタンパク質の比率、インキュベートの有無、カルシウムの有無、ジチオスレイトールによる還元の有無など、条件を変えてNative電気泳動を行い、比較する。また円偏光二色性スペクトルを行い、立体構造の変化を調べたいと考えている。平成29年度は、尿路結石におけるProtein Zの役割を確認するため、シュウ酸カルシウム一水和物(COM)の結晶化過程に及ぼす影響を再確認した。COMの結晶生成過程および凝集過程について、平成28年度までは、撮影した顕微鏡写真から大きさや長さを計測する方法を採用していたが、非常に煩雑であった。しかし、今年度本研究が採択されたことにより、顕微鏡写真を専用のデジタルカメラで撮影し、パソコンに画像として取り込み、自動的に結晶数を計測できるソフトウェアを用いて、簡単に結晶数やその面積を求める方法を確立した。この方法を用いて、まず今まで行ったCOM結晶生成過程および凝集過程を調べる方法の再現性を確認し、良好な結果を得た。この結果は、日本薬学会関東支部会(平成29年9月)でポスター発表した。また、二層になった尿路結石を微小領域X線回折分析および赤外分光分析を用いて分析し、外層がCOM、内層が尿酸であると同定し、外層、内層、中間層と別々に分け、4つの抽出溶媒(0.6M KCl, 10% HCOOH, 4M Guanidine-HCl, 0.5M EDTA)を用いてタンパク質を抽出した後、SDS-PAGE後、液体クロマトグラフィー-質量分析を用いたプロテオミクスによる網羅的分析を行ってマトリックスタンパク質を解析した。この結果は国際学会(Internatinal Symposium of Purine and Pyrimidine metabolism in Man)で報告し、論文化した。さらに多発結石を有する男性患者から、内視鏡治療により得た5個の尿路結石(尿管結石、上腎杯結石、中腎杯結石、下腎杯結石、腎実質内結石(R1))を微細分析し、成果を日本尿路結石症学会第27回学術集会(平成29年8月)および日本薬学会第138年会(平成30年3月)で学会発表した。当初から予定していた培養ヒト尿細管細胞(HK-2細胞)を購入し、培養を開始した。COM結晶化の確認方法については、測定方法を確立した。尿中protein Zの測定を開始し、健常人の尿の希釈倍率およびクレアチニンによる補正方法を確認した。

この結果は、日本薬学会第139年会(平成31年3月)でポスター発表した。また、COM結石と同様に、これらの結石をKCl,ギ酸,グアニジン塩酸,EDTAと4段階で抽出し、SDS電気泳動でタンパク質を分離した。結石に含まれるマトリックスタンパク質のプロテオーム解析については、令和元年度に実施予定である。さらに、平成29年度に実施した混合結石の結果が論文として掲載された。予定していたヒト尿細管細胞(HK-2細胞)を用いたCOM結晶の生成については、予定通り、研究を遂行することができ、COM結晶化過程を確認することが可能であった。また尿路結石の分析に関しても、今までとは異なる成分の結石の分析を開始した。培養ヒト尿細管細胞(HK-2細胞)を用いたCOM結晶化について、現在、実験を進めているところである。このまま実施する予定である。健常人の尿と同じ方法を用いて、尿路結石症患者の尿中protein Z濃度を測定する方向で、倫理委員会の書類を整える。また、平成29年度に実施できなかったタンパク質の相互作用のの確認を行いたいと考えている。尿路結石(COM結石)から同時に検出されるProtein Z、Osteopontin、Prothrombinについて、タンパク質の相互作用を検討する実験に着手する。3種のタンパク質の比率、インキュベートの有無、カルシウムの有無、ジチオスレイトールによる還元の有無など、条件を変えてNative電気泳動を行い、比較する。また円偏光二色性スペクトルを行い、立体構造の変化を調べたいと考えている。当初の予定通り、顕微鏡とカメラ一式およびソフトウェアを購入し、使用を開始している。培養細胞も購入して培養も開始したが、必要な消耗品が既に研究室で在庫品としてあったため、それを使用した。その分の消耗品費が節約となった。また国際学会の旅費を他の研究費から充当したため、旅費の支出が減少した。倹約して使用したために、次年度使用額が出ています。しかし、研究の継続期間を1年延期したいと考えており、これから2年間の研究費(主に消耗品、論文校閲代など)として使用したいと考えています。
破壊後岩石の圧縮に伴う透水性変化に関する研究

変形・破壊に伴う支笏溶結凝灰岩、来待砂岩、稲田花崗岩の浸透率の変化とそのメカニズムを明らかにすることを目的として、浸透率を計測しながらいくつかの封圧と温度の下で三軸圧縮試験を行い、凝灰岩や高封圧下の砂岩において、破壊により浸透率が小さくなること、ならびに、高温下で地下水量が増えることを明らかにした。これらの知見は、将来、安全かつ低コストな地下空洞建設に役立つものと期待される。支笏溶結凝灰岩の浸透率を測定しながら115MPaで排水等方圧密試験を実施した。一般に岩石試験では圧密は重要視されないが、この岩石は一軸圧縮強度が1020MPa程度と小さいために、圧密変形は大きく、浸透率は時間とともに単調に減少し24時間の試験終了時にもまだ減少を続けた。また、供試体をセットしたまま圧密圧力を1→5→10→15MPaと増加した場合には、圧密圧力増加時に浸透率が増加するという特異な挙動が観察された。浸透率はもちろん圧密圧力とともに減少した。ひずみ速度10^<-5>s^<-1>の排水三軸圧縮試験では、封圧10MPaで完全塑性、封圧15MPaでひずみ硬化挙動がみられ、最大差応力のグラフではエンドキャップ形の挙動が認められた。浸透率は単調減少を示し、破壊の影響は顕著ではない。しかし、浸透率は圧密時よりも減少量が大きく、軸ひずみにして1%程度、時間にして30分程度で、小さい値に収束した。封圧が大きいほど浸透率は小さかった。同時刻経過後の圧密試験と三軸圧縮試験における浸透率の比較から、破壊に伴い浸透率が減少したことがわかる。圧密試験後の供試体をブルーレジンに含侵して研磨薄片を作製し鏡下で観察したところ、圧密圧力が大きい場合には、大きなポアが少なく、茶色い基質が多いようにみえた。そこで、ポアについて画像解析を行ったところ、圧密圧力が大きい場合には、ポアの長軸方向やアスペクト比は変わらないものの、大きなポアが減少することにより空隙率が減少していることがわかった。以上から、圧密応力や封圧とともに浸透率が減少した原因は、ボアの圧壊とそれに伴い生じた細粒分の目詰まりによる流路径の減少および応力増加に伴う弾性変形の増加によると思われる。連続試験における浸透率の一時的な増加は、圧密圧力増加時に生じた大きな間隙水圧や逆流により一時的に目詰まりが解消したためと思われる。今年度は支笏溶結凝灰岩について、封圧1、5、10、15MPa、セ氏22度またはセ氏80度の下で、流量0.3mL/minの定流量法で浸透率を測定しながら等方圧密、引き続きひずみ速度10^<-5>s^<-1>で軸ひずみlO%までの三軸圧縮を行い以下を明らかにした。(1)支笏溶結凝灰岩の強度は、(2)圧密終了時の浸透率は、セ氏22度では封圧による差異はみられなかったが、セ氏80度では封圧とともに小さくなった。(3)圧縮時の浸透率は破壊に伴い若干増加する場合もあったが、例外なくその後の圧縮に伴い減少した。(4)試験終了時の浸透率はセ氏22度、80度ともに、封圧5MPa以上では封圧1MPaの場合よりも小さくなった。(5)試験終了時の浸透率はセ氏22度とセ氏80度で明瞭な差が認められなかった。従来の研究では、岩石の破壊に伴い浸透率が増加し、その後の圧縮に伴い減少することが報告されている場合が多いが、このような挙動が見られた原因は、破断面近傍の塑性変形による空隙の圧壊とそれに伴う破断面の閉鎖と思われる。このような岩石中に貯蔵空洞を掘削する場合には、EDZにおける浸透率増加を気にせずに設計可能であり、安価な施工が期待できる。また、今回の実験条件ではセ氏22度と80度では浸透率に大差ないことが明らかとなった。セ氏80度では水の粘性率が低下するので同じ差圧があれば流量は増加することになる。これは、貯蔵空洞の設計において考慮すべき重要な知見である。変形・破壊に伴う支笏溶結凝灰岩、来待砂岩、稲田花崗岩の浸透率の変化とそのメカニズムを明らかにすることを目的として、浸透率を計測しながら三軸圧縮試験を行った。凝灰岩では、変形・破壊に伴い浸透率は低下した。破壊後の浸透率は、295Kでは1 MPaで大きく、353Kでは有効封圧(以下、封圧)の影響ははっきりしなかった。破壊後の浸透率は、295Kと353Kを比べると353K方が小さかった。砂岩では、差応力が増えるにつれて浸透率は小さくなり、最大差応力前に最小値となった。その後破壊に伴って浸透率は増加し、残留強度状態においてはほぼ一定値を示した。

浸透率の最小値、及び破壊後の浸透率は、封圧が大きくなるにつれてやや小さかった。また、破壊後の浸透率は353Kの方が295Kよりも小さかった。破壊前と比較した浸透率の最小値の減少割合は、どちらの温度でも封圧が大きくなるにつれて大きくなった。破壊前の浸透率と比較した圧縮後の浸透率は、295Kでは9 MPa以下の場合に増加、11 MPa以上の場合に減少した。353Kでは1 MPaの場合に増加、3 MPa以上の場合に減少した。花崗岩では、軸載荷時の挙動は砂岩と同様であった。圧縮後の浸透率は9 MPaまでは封圧が大きくなるにつれ小さくなったが、11 MPa以上ではやや大きかった。変形・破壊前の浸透率、浸透率の最小値、圧縮後の浸透率は295Kの場合より353Kの方が小さかった。破壊前の浸透率と比較した浸透率の最小値の減少割合は、封圧が大きくなるにつれて大きくなった。温度の影響はみられなかった。破壊前の浸透率と比較した圧縮後の浸透率の増加割合は、9 MPaまでは封圧が大きくなるにつれ小さくなったが、11 MPaからは封圧が大きくなるにつれ大きくなった。この傾向は295Kで明瞭だった。岩石破壊後の浸透率の変化とそれに対する温度・封圧の影響を明らかにできているため。24年度が最終年度であるため、記入しない。来待砂岩と稲田花崗岩について室温とセ氏80度で透水係数を測定しながら三軸圧縮試験を行い、破壊後の透水挙動と封圧・温度との関係を明らかにする。試験後の供試体の研磨薄片を作成、微視的構造を観察し、破壊後の透水挙動について考察する。破壊後の透水挙動を明らかにし得るモデルを開発する。得られた知見について学会等で発表する。
小児入院患者の周術期医原性有害事象に対する要因分析

手術に関連した医原性有害事象は、死亡や重症度の高い健康被害に至ることが少なくなく、小児外科領域に関する周術期の医原性有害事象並びにエラーにおける質の高い臨床疫学研究は、世界的に見渡しても例がないのが現状である。本研究は我が国の小児における周術期の医原性有害事象並びにエラーの現状を明らかにすることで、特にエラー対策に必要なエビデンスを構築し、効果的な対策を提示することを目的とする。平成30年度は研究実施計画通りに、手術を受けた小児を対象に多施設ヒストリカルコホート研究を実施し、レビューを行うと共にデータベースの作成を行った。データベースを作成する際、追加データを収集する必要が生じ、再調査は次年度に行う予定を新たに計画した。一次レビューで作成するデータは、研究期間中に対象施設に入院した全患者のカルテ、手術記録、インシデントレポートなどを継続的かつ網羅的に調査し、確立された方法論に基づき作成されたトレーニングマニュアルを用いて、事前に十分に訓練されたレビューワーにより患者背景、医原性有害事象並びにエラーの潜在的事象をすべて抽出したデータである。この一次レビューは既に完了している。さらに二次レビューとして、一次レビューのデータ全てについて、独立した医師がレビューを行い、周術期医原性有害事象とエラーを同定する。加えて、医原性有害事象をi)原因別(薬剤、手術、手術以外の手技・検査、看護、その他)、ii)重症度(死亡、致死的、治療介入を要する程度、それ以外の軽度なもの)、iii)予防可能性、iv)緩和可能性、v)エラーの発生段階、vi)責任職種について詳細に評価し、分類を行っている。二次レビューと併せて専任の研究補助員によりデータ入力を行い、データベースを作成した。平成30年度は手術を受けた小児を対象に多施設ヒストリカルコホート研究を実施し、レビューを行うと共にデータベースの作成を行った。データベース作成はおおむね研究実施計画通りに進展している。しかし、データベースを作成する際に追加データを収集する必要が生じ、次年度に再調査を行う予定を新たに計画したため、進捗状況はやや遅れているとした。次年度は、三次レビュー及び二次レビューで仕上がったデータベースを元にしたデータ固定を行い、最終のデータベースを完成させ、医原性有害事象の発生頻度を調査する。さらに医原性有害事象並びにエラーの発生が予後に与える影響も解析する。医原性有害事象は薬剤性有害事象と比較して、原因が薬剤性、手術、手術以外の手技、看護、その他と多岐に渡り、分類困難な症例が見受けられる。世界的に有用なエビデンスにするために、医療安全研究を行っている識者と建設的な議論を行い、得られたデータを論文化する。手術に関連した医原性有害事象は、死亡や重症度の高い健康被害に至ることが少なくないにも関わらず、小児外科領域に関する周術期の医原性有害事象並びにエラーについての質の高い臨床疫学研究は、世界的に見渡しても実施されていないのが現状である。本研究は、我が国の小児における周術期の医原性有害事象並びにエラーの現状を明らかにすることを目的とする。特にエラー対策に必要なエビデンスを構築し、効果的な対策を提示することは喫緊の課題である。平成29年度は研究実施計画通りに、手術を受けた小児を対象に多施設ヒストリカルコホート研究を実施し、レビューを行うと共にデータベースの作成を行った。一次レビューで作成するデータは、確立された方法論に基づいて作成されたトレーニングマニュアルを用いて、レビューワーによって患者背景並びに医原性有害事象やエラーの潜在的事象を全て抽出したデータであり、一次レビューは終了している。さらに医原性有害事象をi)原因別(薬剤、手術、手術以外の手技・検査、看護、その他)、ii)重症度(死亡、致死的、治療介入を要する程度、それ以外の軽度なもの)、iii)予防可能性、iv)緩和可能性、v)エラーの発生段階、vi)責任職種について詳細に評価し、分類を行っている。二次レビューと併せて専任の研究補助員によりデータ入力を行い、データベースを作成している。研究計画通りにレビューを行っており、データベースも順調に作成できている。