hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ペプチドの非競合検出系による生物計測の新展開

可変領域Fvを材料として各種Fvの安定性が抗原の有無で変わることを利用した免疫測定法であるオープンサンドイッチ(OS)法を利用して,通常のサンドイッチ法では検出が困難な,低分子ペプチドの高感度な非競合検出系を創出することを目的とした。新規開発したFab断片ファージ提示法を利用することで,甲状腺ホルモンであるチロキシン,高病原性インフルエンザウィルスペプチドについてハイブリドーマ細胞を用いず免疫マウスから直接OS法に適した抗体を取得することに成功した。さらに,OS法の原理に基づき抗ペプチド抗体の親和性を未修飾の抗原を用いて向上させるOS-selection法により,オステオカルシンペプチドの検出感度を数百倍に向上させた。本年度は,(1)抗原によるパニングとVH/VL相互作用評価の両方が可能な新規ファージディスプレイ系を用いた,オープンサンドイッチ(OS)法に適したペプチド認識抗体の取得と(2)抗体産生ハイブリドーマを用いたOS-ELISA用融合タンパク発現系の構築を試みた。(1)については,pDong1システム(Dong et al.,2008)を用いて,ニワトリリゾチーム認識抗体とオステオカルシンC末ペプチド(BGP-C)認識抗体を用いて,CDRランダム化ライブラリを作製した。ライブラリ選択により,それぞれヒトリゾチームへの結合能をもつクローン,よりBGP-Cへの親和性の高いクローンの取得に成功し,後者についてはOS-ELISAにも成功した。今後,より効率的に各種抗原に対する抗体が取得できるようライブラリ設計と多様性の増大,選択条件の最適化を進めたい。またこれに関連し,pDong1システムを用いてリン酸化ビメンチンペプチドの高感度なOS-ELISAにも成功した。(2)については,相同組換えベクターを抗原NP特異的IgM産生細胞J(Vu1)に導入し,抗生物質にて選択することで高効率に抗体lgM定常領域遺伝子を分泌型アルカリフォスファターゼ(SEAP)遺伝子に置き換えることに成功し,Fd-SEAPキメラmRNAの検出とFab-AP蛋白質のEL工SAおよびWestern blotによる検出に成功した。今後他のlgM産生細胞への応用ならびに発現量の改良を試みたい。またRNAレベルでの組換えとして,抗NPIgMとSEAPをコードするpre-mRNA同士のtrans-splicing(TS)を試み,COS-1細胞を用いたモデル系でTS由来キメラmRNAの検出と,VH-SEAPならびにFab-SEAP蛋白質のELISAによる検出に成功した(lwasaki et al., BBRC, in press)。本年度は(1)ペプチド抗体のHTP取得とタンパク検出への応用と,(2)抗体産生ハイブリドーマを用いたOS-ELISA用融合タンパク発現系の最適化を目標に研究を行った。(1)では,L鎖をヒト由来抗体とするFab提示ファージライブラリを用いて,これまでOS-ELISAに成功しているBGPペプチドを含む各種低分子を抗原としたスクリーニングを行い,多数の特異的結合クローンを得た。しかし残念ながらOS-ELISAへの適性がやや悪くなる例が多く,現在癌患者由来を含む各種ヒト抗体ライブラリから新たな特異的抗体選択を試みている。一方,ランダム化したVHドメインを提示するファージを,固定化したVLドメインに対して微量の抗原ペプチド存在下で選択するオープンサンドイッチ選択法を試み,選択の結果,従来より数百倍高感度にBGPペプチドを検出できる抗体の取得に成功した(Iwai et al., in press)。これは抗原キャリア複合体を用いない新しい低分子認識抗体選択法であり,現在同様の方法を他の低分子認識抗体でも実施して良い結果を得つつある。(2)については,主に融合タンパク発現効率の向上をはかった。具体的には昨年度成功したトランススプライシング法(論文3)においてアンチセンス核酸の利用によるcisスプライシングの抑制を検討し,複数種類のアンチセンス核酸によりtransスプライシング効率向上の再現性を確認したが,更なる効率向上までには至らなかった。相同組換え法においてはターゲッティングベクター上にコードされる抗体酵素間リンカー配列を再検討し,従来より長いリンカー配列をもつベクターを用いた抗体産生細胞での相同組換えの結果,より高いS/N比で抗原検出ELISAを実施することに成功した。最後にL鎖融合蛋白質発現法により複数のIgM抗体産生細胞を用いて酵素抗体融合蛋白質の発現に成功した。具体的にはがん細胞認識IgM抗体にルシフェラーゼ融合L鎖を導入発現させ,細胞内でIgMを酵素標識し,がん細胞を特異的に発光検出することに成功した。1.ペプチド認識抗体の取得と検出への応用前年度作製したファージ抗体ライブラリを用いてペプチド等を抗原とした選択を行ったが,十分特異的な結合クローンを得るには至らなかった。しかし,高病原性インフルエンザウィルスHA由来ペプチドを免疫したマウス

由来ライブラリから,特異的クローン多数を単離することに成功し,このうち数種のクローンでOS-ELISAの実施に成功した。これらのFab断片を調製し,GFPと融合させたエピトープペプチドを発現させた疑似感染細胞を免疫染色したところ,有意な蛍光像を得ることが出来た(東京都臨床研芝崎愽士らとの共同研究)。以上より,我々のpDongシステムを用いてハイブリドーマを介さずOS-IAに適した抗ペプチド抗体を取得できることが示され,今後同様の手法で多数の検出系が作製できると期待される。2.抗体産生ハイブリドーマを用いたOS-ELISA用融合タンパク発現系の最適化L鎖産生ミエローマにIgMH鎖発現ベクターと,酵素SEAPをコードするターゲッティングベクタを導入するモデル系を用いて相同組換えによるIgM-SEAP産生効率向上のための条件検討を行った。この結果,発現ベクターを制限酵素で切断する部位が相同組換え効率に大きな影響を与えることが示された。今後ペプチド核酸PNAや亜鉛フィンガーヌクレアーゼZFNなどを用いてゲノム遺伝子を最適な位置で切断することで,組換え効率を飛躍的に向上できると期待される(東大先端研小宮山真教授らとの共同研究)。3.無細胞系を用いた抗原結合により光る抗体の構築無細胞蛋白質発現系を用いた抗体蛋白質の部位特異的蛍光修飾法を用いて,抗原結合によって蛍光強度が増強されるscFv(Quenchbody)の構築に成功した。すなわち,抗原非結合状態で抗体内部のTrp残基によりクエンチ(消光)されたTAMRA色素が,抗原結合により外部に放出され,顕著に蛍光を発することを,数種の抗体で確認した((株)プロテイン・エクスプレス阿部博士,JAIST芳坂教授らとの共同研究)。
型理論の意味論と文法的性質の関係

平成10年度は、「2階のλ計算におけるいくつかの文法的性質のモデル論的な証明」について、いくつかの知見を得ることができた。通常、2階のλ計算のモデルのカテゴリ理論的な構成では、関数空間および2階の量化子をadjointにより定義するが、adjointをsemi-adjointに弱めたモデルを考えるとそれが強正規化性とβ同値な項の正規形の唯一性の証明に共通する構造であることがわかった。申請時の研究計画では、11年度はそれに引き続き上記の成果をCCに拡張しさらにPTSに拡張する予定であった。実際にその拡張を行うには、前年度に想定していた構造より一般的なbicategoryという構造のほうが適当であることがわかったが、型理論の文法的性質の意味論的な証明という本来の適用範囲を広げるために、PTSに関して詳細に検討することは後回しにして、別の論理体系について考察を行なった。具体的には、部分構造論理(複数の論理体系の総称)におけるcut-freeprovabilityが成立/不成立という文法的性質をFL-algebraやso-monoidという部分構造論理の意味論の枠組を使って示した。これによりいくつかの体系でcut-freeprovabilityが成立しない理由がより明確になった。さらにこの構造を使ってKripke semanticsを定義し、直観主義的様相論理(部分構造論理のひとつとみなすことができる)に対して従来より定義されているKripke semanticsとの関連を考察したが、直観主義的様相論理のKripke semanticsは直観主義的様相論理特有の性質を使って構成されているので部分構造論理に一般化するのは容易ではないことが判明した。またexplicit environmentを持つ型付λ計算についての研究も行ない、強正規化性が成立することを示した。この性質の証明は、元々の発想は意味論的なものであったが、完成した証明は今の所文法的な証明である。本研究の目的である「2階のλ計算におけるいくつかの文法的性質のモデル論的な証明」について、いくつかの知見を得ることができた。また、既に知られているHyland-Ongの構成では、λ項の集合を適当な関係で割ったものがcpcaになりそのcpca上のPERを型の解釈としているが、本研究では、もっと直接的にλ項の集合上のある条件を満たすPERを型の解釈とすることにより、強正規化性の証明において使われる条件とモデルの構成のためだけに使われる条件を明確に区別することができた。以上のことについては“Categorical Model Construction for Proving Syntactic Properties"という論文として発表した。そして現在さらにこれらの結果を拡張することを考えている。まず、2階のλ計算の拡張である型理論体系CCにおいても「型付け可能な項は強正規化性を持つ」という性質があることが知られているので、上記の結果をCCの場合に拡張した。拡張自体は可能であるが、既に知られているその性質の文法的証明を検討した結果、その証明の構造を素直にモデルの構成と見なすには、bicategoryと呼ばれるさらに一般的な構造を考えたほうかよいことがわかった。また、上記の種類の型理論だけではなくもっと広い範囲で文法的性質のモデル論的な証明ができるかどうかを調べるため、部分論理のカット無しでの証明可能性についてモデル論的証明ができることを示した。前年度の研究により「2階のλ計算におけるいくつかの文法的性質のモデル論的な証明」について、いくつかの知見を得ることができた。

申請時の研究計画では、本年度はそれに引き続き上記の成果をCCに拡張しさらにPTSに拡張する予定であった。実際にその拡張を行うには、前年度に想定していた構造より一般的なbicategoryという構造のほうが適当であることがわかったが、型理論の文法的性質の意味論的な証明という本来の適用範囲を広げるために、PTSに関して詳細に検討することは後回しにして、別の論理体系について考察を行なった。具体的には、部分構造論理(複数の論理体系の総称)におけるcut-freeprovabilityが成立/不成立という文法的性質を、FL-algebraやso-monoidという部分構造論理の意味論の枠組を使って示した。部分構造論理については、いくつかの体系についてcut elimination定理が成立し、それ以外の体系については成立しないことが知られている。cut-freeprovabilityはcut eliminationより弱い性質であるが、意味論的枠組で証明することによりいくつかの体系でcut-freeprovabilityが成立しない理由がより明確になった。さらにこの構造を使ってKripke semanticsを定義し、直観主義的様相論理(部分構造論理のひとつとみなすことができる)に対して従来より定義されているKripke semanticsとの関連を考察したが、直観主義的様相論理のKripke semanticsは直観主義的様相論理特有の性質を使って構成されているので部分構造論理に一般化するのは容易ではないことが判明した。またexplicit environmentを持つ型付λ計算についての研究も行ない、強正規化性が成立するこを示した。この性質の証明は、元々の発想は意味論的なものであったが、完成した証明は今の所意味論的構造を離れている。
うつ病の薬物治療戦略：ドパミン神経系を標的とした新規治療法開発

うつ病の病態には、セロトニン神経系に加えてドパミン神経系の異常が密接に関わっている。抗うつ薬はセロトニン神経系に作用する薬物(SSRI)が主流であるが、治療抵抗性うつ病やアンヘドニアに有効な新規薬物療法の開発が望まれている。我々は、SSRIの作用効率やアンヘドニアの病態にドパミン神経系およびその制御機構が重要であることを明らかにした。本研究では、ドパミン神経系のうつ病の病態における役割と治療標的としての可能性を明確にし、治療抵抗性うつ病およびアンヘドニアに対する新規薬物療法の開発を目指す。
ニッケル基耐熱合金の中間温度域における加工性劣化機構の解明

純ニッケル、80%Ni-20%Cr溶製合金、50%Ni-50%Cr溶製合金および50%Ni-50%Cr合金アトマイズ焼結材の高温加工特性を真空中引張り試験によって調査した。準静的変形時に純ニッケルは約1100Kを中心に顕著な変形能低下を示したが、他のNi-Cr合金も同様の挙動を示した。この中間温度位における加工性劣化(中間温度ぜい性とよぶ)はいずれも粒界延性破壊の生起によるものであった。この中間温度ぜい性は、変形速度を高めると、純ニッケルの場合にはひずみ速度約10^<-1>S^<-1>以上になると完全に消減し、他の3種類のNi-Cr合金の場合もかなり消滅に向かった。これらの挙動は、銅およびその合金で知られている中間温度ぜい化挙動と酷似している。ただし、微細組織をもつ50%Ni-50%Cr合金アトマズ焼結材での中間温度ぜい性は比較的顕著ではなかった。結論として、ニッケル基耐熱合金の基本系であるNi-Cr合金の中間温度域における加工性劣化は、結晶粒界が粘性的性質をもっていることに由来しているものと考えられた。したがって、ニッケル基耐熱合金の中間温度ぜい性を生起させないための方策としては、たとえば適当な合金元素の添加などによって粒界の性質を変えることが必要となる。比較のために、Ni粉ーCr粉焼結材の高温加工性も調査した。この焼結材はNi粉とCr粉の混合体であるため、低温側ではCrのぜい化のために、また高温側ではNiとCrの熱膨脹係数の差が両金属粉間に引張り熱応力を発生させるために、加工性は劣化した。最良の加工性は700900Kで得られた。80%Ni-20%Crおよび50%Ni-50%Cr両溶製合金の真空中引張り試験を行い、変形挙動(中間温度ぜい性挙動も含む)および圧延加工性をしらべた。現在までに得られている主な結果を列挙すると以下のようになる。(1)80%Ni-20%Cr合金は約1100Kで、また、50%Ni-50%Cr合金は約1000Kで引張り破断延性(破断伸びと破断ひずみ-破断部対数ひずみ-で評価)が極小となる中間温度ぜい性が現れた。この中間温度ぜい性は、銅とその合金およびニッケルの中間温度ぜい性と同じように、引張り変形速度の上昇とともに消滅に向かった。(2)中間温度ぜい性を示した試料には粒界割れが現れた。変形速度を上げてぜい性が少なくなった試料では粒界割れがわずかになった。(3)50%Ni-50%Cr合金鋳造材の最適圧延温度は、引張り破断延性-試験温度曲線が極大を示した温度の673Kであった。(4)両合金とも673Kだから荷重-伸び曲線にセレーションが現れはじめ、そのセレーションは中間温度ぜい性が現れはじめると消滅した。純ニッケル、80%Ni-20%Cr溶製合金、50%Ni-50%Cr溶製品合金および50%Ni-50%Cr合金アトマイズ焼結材の高温加工を真空中引張り試験によって調査した。この中間温度域における加工性劣化(中間温度ぜい性とよぶ)はいずれも粒界延性破壊の生起によるものであった。

この中間温度ぜい性は、変形速度を高めると、純ニッケルの場合にはひずみ速度約10^<-1>S^<-1>以上になると完全に消滅し、他の3種類のNi-Cr合金の場合もかなり消滅に向かった。これらの挙動は、銅およびその合金で知られている中間温度ぜい化挙動と酷似している。ただし、微細組織をもつ50%Ni-50%Cr合金アトマズ焼結材での中間温度ぜい性は比較的顕著ではなかった。結論として、ニッケル基耐熱合金の基本系であるNi-Cr合金の中間温度域における加工性劣化は、結晶粒界が粘性的性質をもっていることに由来しているものと考えられた。したがって、ニッケル基耐熱合金の中間温度ぜい性を生起させないための方策としては、たとえば適当な合金元素の添加などによって粒界の性質を変えることが必要となる。
サッカーにおける鼠径部障害発生メカニズムの解明

本研究は、サッカー競技者に頻発する鼠径部慢性障害との関連が疑われる2種類のキック動作(インサイド及びインステップ)に関して、動作分析と超音波法によって大腿部内側部の表出部位から導出した筋電図から長内転筋の慢性障害のリスクの評価を、また、下肢がボールから受ける大きな力を推定する新たなモデルの開発を試みた。努力度の変化と放電量との関係を検証した結果、蹴り脚には明確な変化が見られなかったものの、軸脚には、両キックに接地期に50%努力度と他の努力度に有意な違いがみられた。ボール反力の推定モデルは、楕円状のボール変形とボールの伸縮を考慮にいれた密度計算から精度の高いモデルを提案することに成功した。当該年度は、キックの繰り返しによる身体への負荷を見積もるため、ボールインパクト時に足部がボールより受ける力を精度よく推定するためのデータ平滑化方法を検討するとともにキック時に軸脚にかかる動力学を実測データより明らかにした。まず、ボール配球マシンにより、垂直に固定されたフォースプレートにサッカーボールを投射し(9m/s 22m/s)、その反力を実測するとともに、ボールの挙動を側方よりハイスピードカメラ(5000Hz)によって撮影した。前年度にその精度が確認された「ボール重心モデル」を用いてボール反力の推定を行った。その際、得られた座標値よりノイズを取り除くための最適な平滑化手法を見つけだすべく以下の2種類の平滑化手法:1)通常のバタワース型フィルター、2)フーリエ変換を精査・比較した。その結果、フーリエ変換を用いることで、通常のバタワース型フィルターでは、平滑化による歪みからボールインパクト前に反力を算出してしまう問題を解決することに成功した。次にサッカー選手を対象に全力によるインステップキック動作をモーションキャプチャーし、得られた3次元座標と床反力データより、軸脚の動力学を明らかにした。その結果、ほとんどの下肢関節で関節トルクは負のパワーを発揮していること、腰部の回旋は地面反力に由来する関節間力によって加速され、蹴り脚側の関節トルクの反作用で減速すること、膝関節のみが終盤で正の関節トルクパワーを発揮することが明らかとなった。これらの研究の一部を国際スポーツバイオメカニクス学会、日本フットボール学会で発表し、奨励賞を受賞した。当該年度は、研究の基盤となる測定手法の確立を目指した。本年度において実験手法の確立を目指したものは、1)超音波法によって長内転筋および大内転筋の大腿部内側部に表出している部位を正確に特定し、そこからキック動作中の表面筋電図を導出すること、2)表面筋電図法と合わせてキック動作のモーションキャプチャーを行い、前述の2つの筋の動作中の伸張/収縮動態を推定すること、3)ボールインパクト中に足部がボールから受ける衝撃力を見積もるモデルの妥当性を検証することであった。1では、キック動作中の表面筋電図の導出に成功し、筋放電量がキック課題によって異なること、これまで研究の対象とされてこなかったフォロースルー時の筋放電が、それまでの筋放電よりも顕著に高いことが示された。2では、Delipらの筋骨格モデルより筋の起始停止を同定し、その3次元的な直線距離からそれらのの伸張/収縮動態を推定した。結果としてキック課題による違いを特定できたことに加え、蹴り脚よりも支持脚の方が筋の収縮幅が大きいことが示された。3では、垂直に固定したフォースプレートにボール投射機からボールを投射し、その際のボール変形量を超高速映像から得た。フォースプレートによって測定された衝撃力を基準に3つのモデル:ボール幾何学中心モデル、ボール重心モデル(Shinkaiら)、Hertzの接触理論モデルから衝撃力を見積もった結果、幅広い速度領域に渡ってShinkaiらのボール重心モデルが基準値とよく一致することが示された。本年度に行った実験手法の確立実験の結果は、概ね良好で、次年度以降の研究に関する手法的な基盤を確立することができたと考えられた。また、オーストラリアより研究者を招き、研究全体に関するレビューを受けることができた。本研究では、その初年度に研究の大きなオリジナリティーである、超音波法によって長内転筋および大内転筋の大腿部内側部に表出している部位を正確に特定し、そこからインサイドおよびインステップキック動作中の表面筋電図を導出し、かつ両キック動作のモーションキャプチャーを同時に行い、両筋の伸長/収縮動態を推定する手法を確立した。次年度では、ボールインパクト時に足部がボールから受ける反力の時系列変化を映像から精度よく推定するための手法を確立するとともに、キック時に蹴り脚ではなく支持脚にかかる動力学明らかにすることができた。また、オーストラリアより研究者を招き、研究へのレビューを受けた。この年度の成果の一部は、査読付の国際学術誌および国内学術誌に掲載された。

また同様に成果の一部を国際スポーツバイオメカニクス学会および日本フットボール学会で公表し、それぞれの学会大会で奨励賞を受賞した。最終年度では、表面筋電図法をダイナミックな動作に適用する際の限界を考慮した実験を行った。厳密には、キック動作間の比較を行うことは、動作が変わるため電極と神経支配帯との距離が大きく変わってしまうことになるため、直接キック動作間の比較を行うのではなく、その努力度をボール速度によって厳密にコントロールし(3段階:50、75、100%)、努力度の変化に伴う、長内転筋、大内転筋の活動状態をみた。その結果、蹴り脚にはキックの動作のスイング局面を通して、インステップキックの大内転筋の放電量(積分値)のみに変化がみられた。一方、軸脚では、長内転筋の放電量にも違いがみられ、両キックとも滞空期では全ての努力で有意な、接地期では、50%の努力度と他の努力度との間に有意な差がみられた。この結果は、インサイドキックの蹴り脚に内転筋群への負担が大きいという定説とは異なる新たな知見となった。キック動作(蹴り脚のスイング)の繰り返しによる身体への負荷を筋電図および3次元モーションキャプチャーを用いた動力学・筋モデルから見積もるための手法には一定の目処がつき、とくに軸脚側の動力学を明らかにする手法を確立することができた。しかしながら、ボールインパクト時のボール反力をモデルから推定する方法を試みたところ、通常のバタワース型フィルターによる平滑化を加えると、それに伴う歪みからボールインパクト前に反力を算出してしまうことが判明し、その解決に予想以上の時間がかったことで研究全体のスケジュール、とりわけ筋電図測定を伴ったキック動作のデータ収集にやや遅れがみられる結果となった。本年度に行った実験手法の確立実験の試みは、概ね良好な結果であり、次年度以降の研究に関する手法的な基盤を確立することができたと考えられた。また、オーストラリアより研究者を招き、研究全体に関するレビューを受けることができ、国際的な視野からも本研究の新奇性と手法の妥当性に関して議論を深めることができた。表面筋電図法に関して、Charnockらの先行研究における触診では、長内転筋および大内転筋の表出位置の特定が困難であると考えられため、Watanabe & Akimaが用いた超音波画像診断を応用することで正確な位置の特定ができるようになった。筋の伸張/収縮動態を推定に関して、本研究では、Charnockらの先行研究の手法にほぼ従ったが、先行研究では検証されていない支持脚側においても同様の推定を行い、新たな知見を得ることができた。ボールの衝撃力に関しては、複数の推定モデルの検証を試み、幅広い速度領域に渡ってShinkaiらのボール重心モデルが基準値とよく一致することが示すことができた。これまで本研究の実施・分析に関係すると考えられた問題点は、今年度までの研究活動においてほぼ解決することができたため、本年度はヒト(サッカー選手)を対象にした実験データの収集(とりわけ筋電図の測定)を重点的に行い。特にキックの種類の違いと蹴り出すボール速度(努力度)の違いが、蹴り脚と軸脚の内転筋群の筋活動、動作中の筋長の変化、動力学(関節トルク)にどのような影響を与えるかを明らかにすることを目指す。
敬語現象に関する比較研究-統語的・形態的特徴に着目して

平成19年度は、昨年度に引き続き、日本語の尊敬語に焦点を当て、その統語的・形態的研究を行った。特に19年度は、尊敬を表す形態素「おになる」の統語的・形態的な派生方法を詳細に在検討した。そのことにより、日本語の尊敬語は一致現象の1つとして見なすことができるかどうかという問いに対する1つの答えを提示しようと試みた。その結果、以下のことが明らかになった。1.Suzuki(1989),Toribio(1990)などで論じられていることに反して、「おになる」の形態的構造が「お+名詞(動名詞)+に+なる」という構造ではなく、Harada(1976)が論じていたように、「お+動詞+に+なる」という構造が正しいということが明らかになった。2.Suzuki(1989),Toribio(1990),Ivana and Sakai(2007)が論じているような「お」が一致を表す形態素ではないことが明らかになった。3.尊敬の「おになる」は、実は高い位置にあり、それが、Affix Hoppingという操作によって、低い位置に現れることが明らかになった。4.従って、「おになる」は、circumfixであり、それは一致(Agreement)を表す形態素であることがわかった。以上により、平成18年度に引き続き、日本語の尊敬語は、英語など諸言語に見られるような、一致現象の一種であるという新たな証拠を発見することができた。またその成果報告を海外の雑誌に投稿した。平成18年度は、日本語の尊敬語に焦点を当て、その統語的・形態的研究を行った。特に、今年度は尊敬を表す2つの形態素(「おになる」と「られ」)の類似点・相違点について詳細に考察し、日本語の尊敬語は一致現象の1つとして見なすことができるかどうかという問いに対する一つの答えを提示しようと試みた。2.日本語の尊敬を表す形態素「おになる」は、従来、Tの位置にあると考えられてきたが、実はかなり下の位置に基底生成されているということがわかった。3.従って、「おになる」という形態素は一致を表す形態素として見なすことができないということがわかった。4.それに対して、尊敬を表す別の形態素「られ」のほうは、「おになる」とは異なる振る舞いを示すことから、「おになる」と同一の位置にないということがわかった。5.その結果、「られ」のほうがTの位置に存在するということがわかった。以上の結果より、従来考えられていた尊敬の「おになる」は一致を表す形態素ではないが、「おられ」のほうは一致を表す形態素であるということが得られた。そのことにより、日本語の尊敬は一致現象の一種であるという新たな証拠が発見された。
リステリアの細胞質内侵入依存的カスパーゼ1活性化の分子機序とオートファジーの関与

リステリア感染によって宿主食細胞(マクロファージ)に誘導されるサイトカイン(IL-1α/β)応答の機序を解析した。リステリアの細胞質への侵入に伴って、菌体由来のDNAが細胞質内の異物認識受容体の一つであるAIM2によって認識され、ASCを含むインフラマソームが形成された結果、caspase-1が活性化されIL-1βの成熟化が引き起こされる。同時に、カルシウムシグナル経路も活性化されカルシウム依存性たんぱく質分解酵素であるカルパインが活性化されIL-1αの成熟化が引き起こされると共に、成熟化したIL-1α/βはオートファジー経路あるいは分泌リソソーム経路を介して細胞外に分泌されることが示唆された。細菌が感染したマクロファージは、菌を殺菌処理するだけでなく、微生物由来の異物分子を認識して種々の炎症性サイトカインを産生することで初期免疫応答を惹起する。リステリアは、マクロファージに貪食された後、食胞から細胞質に侵入して増殖する細胞内寄生菌であるが、リステリア感染マクロファージでは、菌の細胞質への侵入に伴い、通常の細菌感染よりも強い炎症性サイトカイン応答や細胞死が引き起こされる。本研究は、その強いサイトカイン応答がどのようにして引き起こされるのか、その機序を解明することを目的としているが、初年度は、リステリアの感染マクロファージの細胞質内への侵入に伴い、感染マクロファージにどのような変化が引き起こされるのか調べるため、リステリア野生株および細胞質へ侵入できないhly遺伝子欠損変異株をそれぞれ感染させたマウス腹腔内マクロファージからtotal RNAを回収し、細胞質内の異物認識受容体群の遺伝子を中心にその遺伝子発現レベルの感染後の変化を観察した。その結果、幾つかの異物認識受容体遺伝子において菌の細胞質内侵入に伴い特異的に発現レベルの増加が認められた。これらの異物認識受容体が細胞質内に侵入してきた菌を異物として認識している有力な候補であると考えられることから、次年度は、これらの受容体遺伝子の発現を人為的に抑制した時の炎症性サイトカイン応答について解析を進める計画である。リステリアは、宿主細胞の細胞質内に侵入する細胞内寄生性細菌である。本菌が感染したマクロファージの産生するIL-12やIL-18などのTh1サイトカインは、宿主に成立する感染防御免疫の分化誘導に重要な役割を果たしているが、これらのサイトカインがどのような機序で産生誘導されているのかその機序は明らかではない。IL-1αは感染初期に産生される炎症性サイトカインであるが、細胞内寄生能を失った弱毒株の感染では誘導されないことから、本菌の細胞内寄生性がサイトカイン産生に影響を与えていることが示唆された。遺伝子発現および前駆体タンパクの細胞内蓄積は、細胞内寄生性の有無に関わらずマクロファージが菌体を感知することで誘導されるが、成熟化および分泌は菌が細胞質内に侵入するkとによって誘導される細胞内カルシウムシグナル依存的におこることが明らかになった。一方、IL-1α/βは感染初期に産生される炎症性サイトカインであるが、細胞内寄生能(細胞質内侵入性)を失った弱毒株の感染では誘導されないことから、本菌の細胞内寄生性(細胞質内侵入性)がサイトカイン産生に影響を与えていることが示唆された。そこで、リステリア感染によって宿主食細胞(マクロファージ)に誘導されるIL-1α/β応答の機序を解析したところ、感染後、食胞から細胞質へ侵入したリステリアは、細胞質内の異物認識受容体の一つで細菌由来DNAを認識するAIM2によって認識され、ASCを含むインフラマソームが形成された結果、caspase-1が活性化されIL-1βの成熟化が引き起こされる機序が明らかになった。また、菌の細胞内侵入に伴い活性化されたカルシウムシグナルやPI3K下流のシグナルが細胞膜を介した物質の食作用(エンドサイトーシス)/排出作用(エクソサイトーシス)系に影響を与え、成熟化したIL-1α及びIL-1βがオートファジー経路あるいは分泌リソソーム経路を介して細胞外に分泌されていることが示唆された。
素粒子現象から探る電弱対称性の破れのユニタリティー保証機構

素粒子質量の起源はなんだろうか?その鍵を握るヒッグス粒子は素粒子標準模型における唯一のスピン0素粒子であり、その相互作用はゲージ原理によって規定されている訳ではない。その一方で、ヒッグス粒子の相互作用は、縦波ゲージ粒子の散乱振幅のユニタリティーや、理論のくりこみ可能性を保証するうえで重要なパラメータであり、もしその値が標準模型の予言からずれていることがわかると、なんらかの新物理の存在が必要となる。この研究では、ヒッグス粒子結合が標準模型の予言からずれている可能性をなるべく模型によらない枠組みを用いて考察した。これらの結果は、査読付き論文誌および国際会議で報告された。本研究は、電弱ゲージ対称性の破れ、つまり、素粒子質量の起源について、とくに質量を持つ素粒子の散乱振幅のユニタリティーを保証する物理法則に焦点を絞って探求するものである。その際、すでに得られている電弱精密測定やフレーバー精密測定の結果や、現在までのLHCの結果を活用する。また、本研究で得られた知見を生かし、アップグレード後のLHCやスーパーBファクトリー、さらには、線型加速器ILCで期待される素粒子現象への予言を行うことを目的とする。平成24年度は、基礎的なツールとなる理論を探求するための数式処理システムの整備、研究を進める上で鍵となる海外在住の共同研究者との研究打ち合わせをおこなった。LHC実験において125GeV程度の質量をもつヒッグス粒子が発見されたため、これまで行ってきたヒッグス粒子を含まない模型でのユニタリティー保証機構の研究を軌道修正し、125GeVのヒッグス粒子をふくむ模型での摂動論的ユニタリティー保証機構について解析した。具体的には、125GeVヒッグス粒子の性質が標準模型ヒッグス粒子とは少し異なる場合を想定し、そのような場合に、どのようにして摂動論的ユニタリティーが満たされる可能性があるかについての検討を進め、125GeV粒子の性質が標準模型とは大きく異なり、ユニタリティーがスピン1粒子の交換によって保証される場合には、スピン1粒子の質量に強い制限が得られる事を見た。平成25年度は、基礎的なツールとなる理論を探求するための数式処理計算、数値計算を主に行った。とくに、LHC実験において125GeV程度の質量をもつヒッグス粒子が発見されたため、これまで行ってきたヒッグス粒子を含まない模型でのユニタリティー保証機構の研究を軌道修正し、125GeVのヒッグス粒子をふくむ模型での摂動論的ユニタリティー保証機構について解析した。具体的には、125GeVヒッグス粒子の性質が標準模型ヒッグス粒子とは少し異なる場合を想定し、そのような場合に、どのようにして摂動論的ユニタリティーが満たされる可能性があるかについての検討を進めている。平成25年度は、125GeV粒子の性質が標準模型とは大きく異なり、ユニタリティーがTeVスケールに存在する可能性のある余分なヒッグス粒子によって保証される場合について、重点的に研究をおこない、「余分なヒッグス粒子が電荷中性のみの場合、散乱振幅のユニタリティーを課して得られる和則のみを用いて、Iループの電弱精密測定パラメータの有限性を示すことができる」、「125GeVヒッグス粒子のゲージ結合が10%程度標準模型からずれた場合、余分なヒッグス粒子の質量に対して、電弱精密測定から強い制限を得ることができる」との知見を得た。平成23年度は、本研究計画の初年度にあたり、主として、必要な研究資源の整備、基礎的なツールとなる理論の整備、研究を円滑にすすめるうえで鍵となる海外在住の共同研究者との研究打ち合わせなどを行った。必要な研究資源の整備としては、数値計算をするうえで必要となる計算機システムの導入を行った。ただ、残念ながら、本年度途中まで、研究経費がどれだけ実際に使用できるかが明らかではなかったため、完全なシステム整備を行うところまでは至っていない。基礎的なツールとなる理論としては、これまでに知られている有質量粒子散乱のユニタリティー和則を整備を行い、その一部を招待講演などで発表した。また、海外在住の共同研究者を招聘し、最新のLHCのヒッグス探索の結果に基づいて、そのユニタリティーへの影響について、集中的に議論を行った。

一方で、当初の予定よりも研究がすすんだものとしては、カルッツァ・クライン重力子など、スピン2の粒子の散乱のユニタリティーの構造の理解をすすめることができた点があげられる。関連分野の研究としては、ヒッグス粒子を導入することなく、縦波Wボソン散乱のユニタリティーを保証する可能性のあるヒッグスレス模型について、そのフレーバー精密測定への影響を考察し、その成果を海外在住の共同研究者との共著論文として発表した。この成果は、すでに査読付き専門誌に掲載されている(Phys. Rev. D85:035015, 2012)。この研究では、最小フレーバー破れの仮定を理論の紫外切断のスケールにおけば、ヒッグスレス模型においても、フレーバー精密測定からの制限を容易に逃れることができ、これらの制限と矛盾のない模型が構築できることが示された一方で、最小フレーバーの破れの条件が満たされない場合は、ヒッグスレス模型にはフレーバー物理から厳しい制限がつけられることが分かった任意個数の中性ヒッグスボソンを電弱対称性の破れに導入する模型において、電弱ゲージボソンの高エネルギー散乱振幅のユニタリティーを保つようにするためにヒッグス結合が満たさねばならない一般的な条件(ユニタリティー和則)を書きくだした。その結果、カストディアル対称性を明示的に用いなくても、ツリーレベルのρパラメータが1にならねばならないことが示された。また、ユニタリティー和則を課すことで、1ループレベルの電弱オブリーク補正の計算結果が有限に保たれることも示された。これらの結果をこれまでに知られている素粒子現象と比較することにより、125GeVヒッグス粒子の結合定数、および、2番めに軽いヒッグス粒子の質量に対し、強い制限を与えることができた。これらの結果はまた、軽いヒッグス粒子を含む一般的なヒッグスセクターの低エネルギー有効理論と直接比較することが可能であり、この研究における125GeVヒッグス粒子のヒッグス結合と2番めに軽いヒッグス粒子の質量を、低エネルギー有効理論の結合パラメータおよび紫外切断パラメータに対応させることができることを示した。以上の結果は、査読付き論文誌にすでに出版済みである。また、研究代表者自身による国際会議での講演に加えて、共同研究を行っている博士課程学生によって、日本物理学会秋季大会で発表されたほか、HPNP2015国際会議(富山)、SCGT15国際会議(名古屋)などの研究集会での発表を行った。これらの国際会議には、国内外の有力研究者が多数出席していた。とくにこの科研費を用いて招聘した海外の有力研究者がSCGT15会議に参加することで、この研究実績を有効的に国際公知することができた。素粒子物理(理論)必要な数値計算システムの構築については、当初の目標に必要なシステム整備をおおむね進める事ができた。しかしながら、125GeVにヒッグス粒子が発見された現在では、このことを前提とする模型の構築とその模型に最適化された数値計算コードの開発が必要となっているが、この面での整備が現状でやや遅れており、次年度は、ここに焦点を絞って成果を出していく必要がある。研究に必要な数値計算システムの構築については、当初の目標に必要なシステムをほぼ揃えることができ、数式処理システム、論文執筆をするうえで必要となるPCシステムの整備も進めることができた。
20世紀ドイツ文学をめぐるジェンダー論的考察

19981999年はドイツ文学におけるジェンダー研究に関してさまざまな進展の見られた年であった。ドイツで発行されているPeter Lang社の"Zeitschrift fur Germanistik"が1999年1月号でジェンダー特集を組んだほか、1999年8月に福岡で開かれたアジア・ゲルマニスト会議でもジェンダー・セクションが設けられ、フンボルト大学ジェンダー・コースの設立者の一人でもあるインゲ・シュテファン教授が招かれて、活発な議論がたたかわされた。本科研研究メンバーのうち3人がアジア・ゲルマニスト会議に参加したほか、1999年2月と2000年2月に学習院大学大貫敦子教授の立案のもと関西ケーテ・インスティテュート、日本ドイツ学会のタイアップにより開催されたジェンダーに関する国際シンポジウムにも参加。特に韓国のゲルマニストたちとの交流を深めつつ、ドイツ研究という枠組みにおける学際的ジェンダー研究の可能性を探った。その他、科研プロジェクトの活動として、1998年7月に打ち合わせ会、1999年3月と12月に研究発表会、1999年2月と11月に外部から講師(ジャクリーヌ・ベルント氏とマルレーネ・シュトレールヴィツ氏)を招いての講演会を行った。1998年度は7月に第1回目の会合を開いてそれぞれの研究分担の確認をし,資料収集を行った。1999年2月には立命館大学のジャクリーヌ・ベルント氏の講演会「ジェンダーの視点から見た日独マンガの比較」を企画・実施し,マンガを美術作品として見た場合の日独の手法の比較およびストーリーを分析した場合のそれぞれの特徴について討論を行った。また,関西ドイツ文化センター主催の「ジェンダー・スタディー」シンポジウムに参加し,ドイツ・フンボルト大学におけるジェンダー・スタディーコース設置後の状況と問題点についての報告を受け,ドイツ・韓国の研究者との交流を行った。また,3月67日に第2回目の会合を開いて研究分担者からの中間報告を受けるとともに,ドイツでの最新の研究成果についてZeitschrift fur Germanistik(Nene Folge 1・1999)(Peter Lang社)に基づき,情報交換を行った。またこの会合には,1999年8月に九州産業大学で開催予定のアジア・ゲルマニスト大会のジェンダー・セクションで研究報告を行う予定の浜崎桂子・馬巣由美子両氏にも参加していただき,公演をうかがうとともに,1999年のアジア・ゲルマニスト大会,2000年のゲルマニスト世界大会のプログラム紹介を行った。1999年度は8月に福岡で開催されたアジア・ゲルマニスト会議のジェンダーセクションに広沢と松永が責任者として参加、大貫が表現主義の女性詩人たちの作品を分析する発表を行ったほか、東南アジアのゲルマニストたちとの活発な交流を行った。アジア・ゲルマニスト会議の記録は2000年中に電子出版される予定である。11月には父権制や、カトリシズムと文学との関係を批判的に考察しているオーストリアの女性作家マルレーネ・シュトレールヴィッツ氏を早稲田大学に招き、朗読会を行った。朗読会のあとのディスカッションも大変有意義なものであった。朗読会で紹介された彼女の長編小説『誘惑。』は、2000年度中に松永の翻訳で、「女の創造力」シリーズ(鳥影社)として出版する計画である。12月には研究会を開き、ユッタ、コヴァリクかドイツのフェミニズム雑誌のうち全国展開した「コラージュ」と「エンマ」をとり上げ、それぞれの記事の傾向や発展の経緯を比較した。2年間の共同研究により、20世紀ドイツ文学のさまざまな局面におけるジェンダー論的アプローチの可能性が示された。メンバーのうち3人(大貫・広沢・松永)は2000年秋の独文学会誌「ジェンダー特集」にも参加する予定である。
生活に溶け込むタブレット・メディアの構想：障害者・高齢者に学ぶコミュニケーション

本研究では、発話や聴覚に障害があったり認知に障害があったりするため、コミュニケーションや活動の見通しを立てることが困難であったりする人を支援するためのタブレット・アプリを開発した。本アプリの基本機能は、音声認識システムによって単語を認識し、それに対応する写真やイラストを順番に並べて表示することであり、これによってコミュニケーションや予定の見通しを支援する。本研究では仙台市のNPOと協力し、本アプリの評価実験を行った。その結果、本アプリの有効性が示唆された。これらの成果は、これまでデジタル・メディアから縁遠いと思われてきた高齢者・障害者のコミュニケーションの質を高めうると思われる。聴覚障害児・者のコミュニケーション全般の支援を目標に、(1)リアルな会話そのものをサポートする機能、(2)コミュニケーションの結果を記録する機能、(3)コミュニケーションの記録を活用する機能を有するAndroidアプリの基本機能を実装した。具体的には、Androidの音声認識機能を利用して、アプリ利用者(聴者)が発した言葉を音声認識し、その結果として取得できた文字列に対応する画像(ピクト)を検索し、アプリの画面に次々と表示するアプリを開発した。会話の内容に合わせたピクトを表示することによって、聴覚障害者・児がその場の状況を理解することを可能にする。また、このアプリの機能の拡張・強化をおこない、音声認識技術を利用してスケジュール管理が可能なスケジューラを開発した。活動予定を音声で入力し、「目標設定」と発声することによって登録可能である。音声入力の結果をキーワードとして該当するピクトを検索し、ピクトをタブレットの画面に並べることによってスケジュールを視覚的に確認できる。本アプリは、難聴児にはピクトを活用したスケジューラによってコミュニケーションを支援し、発達障害児にはピクトや写真によって活動の見通しを呈示し状況理解を促進し、認知患者には見覚えのある写真を表示しその日の記憶や次の予定の理解を促進する。26年度に開発したAndroidアプリを一般公開できるレベルまで高めるために評価実験を行った。本アプリは難聴児・者や発達障害の人たちの支援者(聴者)の発話内容を音声認識し、その結果として取得できた文字列に対応する絵や写真(ピクト)を検索し、タブレット端末の画面上に次々と表示する。ピクトによってスケジュールを示すことで、難聴児・者など活動の見通しを持つことが困難な人の状況理解を促進する。本評価実験では仙台市を拠点とするNPO法人ビートスイッチに協力していただき、発達障害や難聴のため言葉でのコミュニケーションが困難な人の支援者4名に本アプリをインストールしたタブレット端末を貸し出し、7月22日から9月7日までの間、自由に利用していただいた。本評価実験期間終了時やタブレット端末の回収時に聞き取り調査によって意見を得た。また質問紙調査票によっても意見を得た。聞き取りや質問紙では、アプリの使い勝手、役立つ場面、不足機能などを調査した。本評価実験の結果として、「身の回りの話は、しやすくなったところがある」、「『これから○○(予定のこと)する』というときも使いやすい」、「ピクトの組み合わせがおもしろい」など本アプリの効果や有用性を示唆する意見が得られた。一方、「重要な用語が出ない」、「すぐ混乱してしまうので、使いやすいデザインにしてほしい」、「立てた予定ができたら、花丸がもらえるようにするとよい」など改善点の指摘もあった。この結果を踏まえ、ピクト管理や検索機能、ユーザインターフェースなどアプリの大幅な改良を行い、より大きな規模の実験やアプリの一般公開に向けて研究開発を進めている。これまでのところ、ピクトの拡大や重ね合わせ表示、時計ピクトの導入などを追加した。また必要な操作をすぐに実行できるようにするためのユーザインタフェースも設計した。平成27年度の研究では、本アプリの可能性を実際のコミュニケーション場面において検証することであった。a)字幕機能:会話を音声認識し字幕のように表示してコミュニケーションを支援する機能とb)画像表示機能:自分が示したい物や場面の写真を選択し表示することで、コミュニケーションを支援する機能、これら2つの機能の基礎は平成26年度に実装済みであったが、実際に利用する中で必要な絵カードや音声認識の手法を検討したうえで、評価実験を行った。具体的には仙台市のNPO法人ビートスイッチと協力し、言葉でのコミュニケーションが困難な人の支援者4名に本アプリを一定期間利用していただいた。本アプリの有効性やユーザビリティを評価した結果、本アプリの可能性が示唆された。一方で写真や絵カードの管理、ユーザインタフェースなどの改善点も指摘された。評価実験終了後、研究グループ間で定期的に打ち合わせを行い、本アプリの改良に向けて、写真や絵カードや予定の管理、ユーザインタフェース、時間や位置情報の導入などの設計を行った。また、一部の機能については設計に基づき実装を進めた。本研究では、聴者の発話内容を音声認識し、それに関連付けられている写真や絵カード(本研究ではピクトと呼ぶ)を並べることによって、障害児・者のコミュニケーションや活動の見通しを支援するためのタブレットアプリを研究開発している。平成28年度の目標は実用化と国際化であった。そのため28年度は、27年度に実施した評価実験の結果を踏まえ、(1)登録されていない言葉の場合、そのことを示すピクトが表示されるため、一連のピクトの大半が未登録ピクトになってしまう、(2)一連のピクトを時間と場所に結びつけて管理できないため、いつ・どこで行う予定なのかを理解できない、(3)活動の見通しを持つことができたとしても、その予定を実行できたのかどうか、達成感を持つことができない、これら3つの課題を解決した。

また、本アプリのコンセプトと基本機能を有力な国際学会で発表した。上記(1)に対しては音声認識の結果の文字列を画像化しピクトとして表示するようにした。(2)に対しては予定を作成するときに時間と場所の情報を設定可能にし、それらにもとづいてカレンダーや地図インタフェースを開発した。(3)に対しては利用者自身あるいは本アプリが、登録された予定を利用者が達成したかどうかを予定に付与できるようにした。そして画面上で予定が達成されたかどうかを確認できるようにした。それら以外に、指文字や手話の画像、目的地を示すための地図をピクトとして利用できるようにした。また、音声認識の結果が表示されるテキストボックスの内容を修正可能にした。テキストボックスの内容を修正すると、それに応じて表示されるピクトも再検索される。本研究では、利用者のすそ野を広げるため、指以外によるタブレット端末の操作方法も検討し、顔の向きや傾き、表情によってタブレット端末を操作する方法を実装した。28年度は国際化が大きなテーマのひとつであった。本アプリの研究開発の成果として有力な国際会議で発表した。その際、アプリのインタフェースなどを英語化し、英単語によるピクトの表示が可能であることも確認した。一方、もうひとつのテーマである実用化についても、27年度の研究結果として明らかになった課題を解決することができた。高齢者ユーザ対応や評価が課題として残っているものの、これまでのところ、アプリの開発、評価、実用化・国際化を順調に行っている。本研究では、発話や聴覚に障害があったり認知に障害があったりするため、コミュニケーションや活動の見通しを立てることが困難であったりする人を支援するため、聴者の発話内容を音声認識し、それに関連付けられている写真や絵カード(本研究ではピクトと呼ぶ)をタブレット端末のディスプレイに並べて表示することによって、障害児・者のコミュニケーションや活動の見通しを支援するためのモバイルアプリを研究開発している。28年度に行った国際会議での発表は、アプリのコンセプトを中心に行ったものである。そのため、アプリの技術的な詳細と評価実験の結果を、コンピュータ・サイエンスと情報システムに関する有力な国際会議で発表した。その発表に向けて、アプリのモジュールを整理し、また、プリインストールのピクトの数を増やした。またタブレット端末の機能向上に伴い、入手可能な最新のOS(本研究ではAndroid)が動作する端末において、本アプリの動作検証を行った。本研究課題の研究期間終了後も、アプリの研究開発を継続するため、さらに詳細なフィールドテストに向けて、ピクトのさらなる追加、評価方法の検討、端末の整備を行った。研究期間全体を通し、聴覚障害、難聴あるいは発達障害児・者さらには高齢者のコミュニケーションを支援するためのモバイルアプリを設計・実装・評価し、その効果を検証した。さらに、アプリの国際化を行い、有力な国際学会で発表を行った。
放射性核種標識ポルフィリン誘導体の肝集積低減・腫瘍集積性増強に関する研究

Tc-99m標識ポルフィリン誘導体による腫瘍イメージングにおいて、腫瘍集積性の向上と肝集積の低減のための最適なキレート側鎖構造について検討した。マンガンポルフィリンにTc-99m標識のためのキレートとして、DTPA(エステル結合)を結合したATN-10、同じくDTPAを側鎖構造としてもち、さらにasparateを側鎖構造にもつSTA-R-12、また、DTPAよりも強固なキレートであるSCN-Bz-EDTA(アミド結合)をキレート側鎖としてもつATAを新たに合成し、これら3種のマンガンポルフィリン誘導体について、マウス担癌モデル(扁平上皮癌)を用いて、体内分布を検討した。それぞれのポルフィリン誘導体を静注後、1、3,6,24時間後に屠殺解剖を行い腫瘍および各臓器の放射能を測定した結果、腫瘍においては、3時間においてATAが最も高い腫瘍集積性(8%dose/g tissue)を示し、ATN-10,STA-R-12はこれにおとった(4%dose/g tissue)。肝集積においては、STA-R-12,ATN-10,ATAが3時間において、それぞれ7、30、57%dose/g tissueを示し、ATAが最も高い肝集積を示した。以上の結果から、キレート側鎖構造としてSCN-Bz-EDTAを用いた場合、腫瘍集積は向上するものの、肝集積も上昇が認められ、結果として、腫瘍のコントラストは逆に低下することが判明した。これに対して、エステル結合DTPAを用いた場合、腫瘍集積は若干低下するものの、肝集積も低減が認められ、結果として、腫瘍のコントラストは上昇することが示された。また、さらにasparateを側鎖構造に加えた場合、腫瘍集積を低下させることなく、さらに肝集積の低減が可能であることが示された。以上の結果から、腫瘍イメージング製剤としては、現時点ではSTA-R-12が最も優れていると結論された。ポルフィリン誘導体の側鎖構造と生体内臓器分布,腫瘍集積性との関連を明らかにし,肝集積の低減,腫瘍集積性の増強をめざした最適な側鎖構造(スペ-サ他)を持つポルフィリン誘導体の開発を行い,ポルフィリン誘導体の有用性を腹部腫瘍イメージングに応用することを目的として、DTPAを介してTc-99mで標識した側鎖構造の異なる3種のマンガンポルフィリン誘導体(ATN-10,STA-R-21,STA-R-12,)の腫瘍集積性をマウス扁平上皮癌(SCCVII)移植C3Hマウス、およびマウス大腸癌(colo26)移植CDF1マウスを用いて検討した。解剖により腫瘍ならびに各臓器の放射能を経時的に測定した結果、ATN-10、STA-R-21では、腫瘍への集積は、3時間で最大を示し、45%injected dose/g tissue(ID/g)であった。一方、腫瘍外組織では、腫瘍集積が最大を示す3時間で、血液、筋肉、骨、脳、肺は、それぞれ0.7、0.6、1、0.1、4%ID/g程度であり、これらの組織に対しては、ある程度の腫瘍集積比が得られたものの、肝、腸管、脾、腎の腹部臓器では、30、12、6、4%ID/g程度と腫瘍と同程度以上の集積が認められた。これに対し、側鎖構造にasparateを持つSTA-R-12は、3時間においてATN-10やSTA-R-21と同様の腫瘍集積を示したが、肝集積はATN-10に比し低く、3時間において約7%ID/gと約1/4の肝集積低減が可能であった。さらなる肝の放射能の低減をはかるべく、DTPAよりも強固なキレートであるSCN-benzyl EDTAを導入したSTA-R-12の合成を現在行っている。
表在性膀胱癌の再発にかかわる尿中の増殖因子の役割と治療への応用に関する研究

現在までの研究過程として尿中のEGF,TGF-α,TGF-β1に深く関わっていることが予想されているc-erbB2遺伝子(EGF受容体の細胞内domainをcodeする遺伝子)の膀胱癌組織中での発現について、臨床像との比較解析を行った。57症例の膀胱癌組織をPCR法にて分析した結果、18例(32%)にc-erbB2遺伝子の増幅が認められた。そしてこの増幅は膀胱癌の組織学的悪性度および浸潤度と正の相関を示した。また膀胱癌患者の生存率との相関も認められた。さらに生存率に寄与する複数の因子に関して多変量解析を行ったの結果c-erbB2の遺伝子増幅は独立した予後因子であることが証明された。今後はさらにTGFβ1受容体遺伝子の発現との相関や尿中の各種因子の発現との相関。さらに本来の研究の主旨である表在性膀胱癌の再発との関連性についてELISA法等にて検討してゆく予定である。