hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
精子の持つ卵子活性化因子が胚発生に及ぼす影響の検討

研究で用いたウサギ未受精卵は、老化による活性化が起こりやすい種ではあるが、自然に誘起された活性化では、その後の分割が不均等であり、後期の未着床胚まで発育することはまれである。しかし、排卵直後の卵子に電気刺激を与えるとその分割率は向上し、後期胚までの活性化が確認された。また、この刺激回数は、1、3,5回刺激することにより、後期胚の細胞数、発生率とも上昇する傾向が確認された。これは、卵子への単刺激では、卵子内のMPF活性を十分低下させることができないか、或いは、卵子が胚発生シグナルとして捉えにくい為であると考えられた。これは、精子のカルシム波が、一定期間続くことにより卵子の正常活性化を引き起こしていることと合致する。この様な事実から、ICSIなどを用いた場合や、その他体外培養条件などによって受精後の分割が起こりにくい条件では、追加的な刺激が必要であると考えられた。また、我々の行っているカニクイザルの顕微授精でも、著しく受精率の低い傾向がある体外成熟卵子や老化卵子では、追加的刺激による発生率の向上が示唆された。本研究から、精子の活性化因子の能力が不足した場合、付加的な処置によりその受精と発生率が向上する可能性が示唆されたが、根元的な活性化因子の同定にまでは至らなかった。本研究の目的は、精子ならびに精子抽出液の注入による卵子の活性化機構を調べ、その情報から考案された補完的操作により顕微授精胚の発生を改善し、より正常に近づけることにある。本年度の目的は、顕微授精におけるその精子による卵子の活性化能力や精子の前核形成能力が、運動性の喪失や形態的な崩壊に沿って低下し、それに伴い発生率が非常に低下することを改善することにある。また、種によっては本来の受精タイミングで精子を注入しても、膜融合によって起こるべき配偶子の活性化が起こらなかったり、微弱であったりするので、人為的な刺激を行い、それを改善することを試みた。昨年度、ほ乳動物においてカルシウム以外にNO発生物質が、卵子の活性化能力を持っている事を証明した結果を基に、顕微授精後、発生の微弱な卵子に活性化付与処理を施し、発生能力の改善を試みたが著しい成果が得られなかった。また、これらの卵子が活性化処理によって引き起こされた人工的な細胞周期によって、異常が引き起こされているようだが、明確な証拠は得られなかった。本年度の実験では、傷害により卵子の活性化能力を失ったウシ精子による顕微授精後の卵子活性化を行い、受精による活性化が細胞周期の再開と関連している事を証明しようとしたが、MPF活性を見る限り差は見られなかった。現在、昨年と同様に、細井・入谷は主に顕微授精と培養を担当し、佐伯・松本は処理後の発生の形態変化の解析を担当して、発生機構の検討を続けている。精子の活性化因子が卵子の活性化を誘導すすることが広く知られている。精子は卵子の細胞膜と融合し、カルシウムのオシレーションを引き起こす。このカルシウム波こそが、停止していた卵子の減数分裂を完成させ、有糸分裂へと誘導する鍵となる。我々は精子由来の活性化因子を精子抽出物を卵子へ注入することから検索してきた。しかし、現在までのところ卵子の活性化は誘導できたがその後の発生を得ることはできなかった。そこで、カルシム波を電気刺激により誘導し、その後の発生を比較検討した。
グローバル時代におけるタイの集合的記憶と国家意識の形成に関する社会学的研究

2008年度は研究実施計画に基づき、また、昨年度の研究成果を踏まえ、量的調査を実施するための諸々の準備と理論的枠組の再検討を中心的におこなった。量的調査であるが、バンコク市内にある4つの大学に調査協力を得て、タイ都市部における大学生約600人を対象に、タイネスというナショナル・アイデンティティについて質問紙を用いた自記式調査を実施した。市井の人びとを対象としたナショナル・アイデンティティに関する量的調査は、ISSP(International Social Survey Program)などによって手がけられているが、タイでは実施されていない。それゆえ、本調査をタイで実施することだけでも十分な意義があるが、さらに、本調査はナショナル・アイデンティティに関連する変数として「歓待」と「外国(人)接触経験」を新たに導入した。ナショナル・アイデンティティが集団の統制に関わるものであるならば、人びとにおけるナショナル・アイデンティティの強度が高いほど、排他性が高まるという仮説が成り立つ。この仮説の検討および調査結果の発表は、今後順次おこなっていく。また、理論的研究ではタイにおけるフィールドワークと量的調査との対話過程のなかで煮詰めてきた集合的記憶と集団の境界に関する研究を実施した。ここでは、M.アルヴァックス音楽論のなかから聴覚の記憶について論じている箇所を検討することで、感覚の集合的記憶が現代において想起されるときに生じる、排除や排斥の問題について指摘し展開したものである。この研究において見出した間身体的位相における不可視な境界線は、国境や人種などといった境界線と異なり、無自覚に引かれるのがその特徴である。グローバル時代といわれる今日、われわれは同じ民族であることや国民であることを想像し合う間もないほどに、他者や異邦人との出会いに遭遇している。そこにおいて、自明性の背後で、かつ、目にみえないかたちでおこなわれる差異化をいかに回避していくのか。こうした課題が、今後の研究において深めるべき論点として導出された。本研究は、第一にタイにおける国家意識形成に関する顕在的・潜在的なプロジェクトの調査をもとに、国家概念の再検討をおこなうこと、第二に日本とタイとの(援助活動、経済活動などにおける)関連を調査することを通して、タイにおける市民社会形成について検討することが主な目的である。第一の目的を達成するために、今日のタイを表象する言葉として用いられる「タイネス(Thainess)」をめぐる歴史的変遷についての研究を進めた。タイネスとは「タイらしさ」と意味するものとされるが、この観念の構成要素や内容は明確ではなく、ナショナリズム的な観点からも多く議論されている。私は、これについてタイと日本で収集した資料から今日のタイネスが意味しているものと、タイの国家形成に関する歴史的な議論のなかで取り上げられてきたチャートという観念との関連性を検討した。これを通して、タイネスについてはタイとASEAN諸国との関連、観光業との関連からも検討していくための基盤的考察にも着手した。また、第二の目的を達成するために、タイ研究において長らく支配的な枠組みであった「ルース概念」について、「二重化された他者としてのアジア」という観点から再構成をおこなった。さらにこの観点を基盤とし、タイに現地法人を置く日系企業の調査をおこなった。タイの日系企業が抱えるコンフリクトは、しばしば異文化論の文脈で価値観の相違として論じられてきた。しかし私の調査結果によると、タイ日系企業においてコンフリクトと考えられてきたものの前提には、「分業における自分の仕事の領域に関する認識」に相違があったことが明らかになった。E.ゴフマンの関与概念を用いてデータを分析し、両者の分業認識に関する相違が、あいさつ運動という営みを契機に克服されていくプロセスを明らかにした。そして、それは同時に新しい集団の生成の端緒でもあることを指摘した。
企業のグローバリゼーションと国際企業間協力に関する総合研究

グローバルか時代を迎えた今日、本研究プロジェクトのテーマである国際的企業間協力に関する研究は、多国籍企業や国際経営論の分野でますます重要になってきている。このような事実に鑑み、平成4年度は各研究者が内外の文献サーベイとその理論的分析を行った。次に定例研究会(月1回)や合宿形式の研究総会を開催し、研究分担者が研究成果の発表をすると同時に、外部の専門家に対するヒアリングも行った。この結果、国際的企業間協力に関する内外の多くの優れた研究成果を摂取することができると共に、その現象が従来の企業間協力とは本質的に異なっており、多様な視点から学才的な研究が不可欠であることが明かになった。平成5年度は、前年度の研究成果を基礎にして、各研究分担者によるモデルや理論の構築を目指した。前年度と同様に、定例研究会(月1回)合宿形式の研究総会を開催し、各研究分担者によるモデルや理論構築の参考にするのと同時に、それらの検証も行った。そしてこれらと並行して、著書や研究論文の形式で研究成果の発表も行った。その主要な研究成果は次のようなものがある。江夏健一・首藤信彦編著『多国籍企業論』(八千代出版、1993年4月)、佐久間賢著『現地経営の変革』(日本経済新聞社、1993年7月)、各研究分担者による雑誌『世界経済評論』での各文発表(竹田志郎「多国籍企業の競争行動と戦略提携」、川邉信雄「日米共生戦略」、太田正孝「GCNと異文化マネジメント」など1993年6月号より94年6月号まで発表予定)。以上のような研究活動や研究成果によって、本プロジェクトは、多国籍企業論や国際経営論の分野で未開拓の研究テーマであった国際的企業間協力に関する諸問題の解明に少なからず貢献できたものと思われる。グローバル化時代を迎えた今日、本研究プロジェクトのテーマである国際的企業間協力に関する研究は、多国籍企業論や国際経営論の分野でますます重要になってきている。本年度は、国際的企業間協力という経営現象がきわめて新して研究テーマであるという事実に鑑み、各研究分担者はまず、内外の文献サーベイとその理論的分析を行った。その結果、竹田,江夏、寺東、P.Lorange、M.Starr、L.Mytelka、J.Badaraccoなどをはじめとする非常に多くの研究者による優れた研究成果を摂取することができた。次に、定例研究会(月1回)を開催し、研究分担者の研究発表や外部の研究者に鉄するヒヤリングを行った。ちなみに、研究分担者の研究発表では、竹田、長谷川などが理論的分析、川辺などがケース・スタディについて発表し、これをもとに討論がなされた。さらに、合宿形式の研究総会も1回開催した。佐久間、坂野などの研究分担者の研究発表と並行して、国際企業間協力を積極的に推進している日本企業の管理者をゲスト・スピーカーとして招聘し、その実態や経営課題について研究した。また研究分担者間での意見交換や調整も行った。こうした一連の研究活動を通じて、本研究プロジェクトの研究テーマに関して、主として次のような点が明らかになった。第一に、いまや国際的企業間協力は世界の多数の産業・企業でグローバルな視点から戦略的意図をもって実施されている。その意味では、それはかつての企業間協力とは本質を異にしている。第二に、最近の国際的企業間協力はきわめて複雑な現象であるので、多様な問題を内包している。国際経済、国際法、国際経営、企業戦略、組織、人事、異文化コミュニケーションなどの多様な視点から学際的な研究が必須である。来年度は、これまでの理論的研究に加えて、フィールド・ワークも行う予定である。

本年度は、本研究プロジェクトのテーマである国際的企業間協力に関する研究がますます重要になっているという事実に鑑み、これまでの研究実績を基礎にして、各研究分担者によるモデルや理論の構築を目指した。そのため定例研究会(月1回)を開催し、外部の専門家(慶應義塾大・鈴木貞彦氏、横浜国立大・山倉健嗣氏、富士短大・山下達哉氏、横浜市立大・黒川修司氏、機械振興協会・福井泰子氏など)に対するヒアリングを行って、各研究分担者によるモデルや理論の構築の参考にした。また合宿形式の研究総会も開催し、国際的企業間協力に積極的な日本企業の管理者の対するヒアリングも行って、そのモデルや理論の検証に努めた。そして、これらと並行して、著書や研究論文の形式で研究成果の発表も行った。その主要な研究成果は次のようなものがある。江夏健一・首藤信彦編著『多国籍企業論』(八千代出版、1993年4月)、佐久間賢著『現地経営の変革』(日本経済新聞社、1993年7月)、雑誌『世界経済評論』(1993年6月号より)での各研究分担者の論文(竹田志郎「多国籍企業の競争行動と戦略提携」、佐久間賢「国際戦略提携と情報共有化戦略」、川邊信雄「日米共生戦略」、土井一生「国際的企業間協力と企業倫理」、首藤信彦「国際戦略提携を超えて」、太田正孝「GCNと異文化マネジメント」、長谷川信次「国際戦略提携の理論的考察」、岸本寿生「戦略提携と共生」、桑名義晴「研究開発の国際化と企業間協力」、菅原秀幸「戦略的技術提携と政府政策」、坂野友昭「国際合弁のコンフリクト・マネジメント」、笠原伸一郎「航空産業における国際分業戦略」、ここでは既刊論文のみを掲載。その他の研究分担者の論文は同氏に引き続き発表予定である)。この結果、多国籍企業論や国際経営論の分野で未開拓の研究テーマであった国際的企業間協力に関する諸問題の解明に少なからず貢献できたものと思われる。
全球スケールにおける反応性窒素影響の統合的把握と将来予測

本研究では、現状の全球規模における包括的な反応性窒素影響の把握、とくに反応性窒素による複数リスクを有するホットスポットの特定のためにデータベースの作成と、それを利用した機械学習による潜在リスクの把握を行う事を目的としている。本年度は本研究計画の初年度にあたり、当初の計画の通りデータベースの作成を開始した。また次年度以降に開始する予定のデータベースの解析による製剤リスクマップ作成の予備的な解析を行った。今年度の主な進捗は以下のとおりである。(1)反応性窒素リスク項目のうち、水質(河川水質、地下水室)、大気質(NOx)および有害藻類繁茂(陸水域、沿岸域)の時空間情報の収集を行った。水質、大気質については科学論文に加え、世界規模のデータベースや、各国政府、自治体の公開データを収集し、1960年代から現在まで、それぞれ数万件を超えるデータを収集した。有害藻類繁茂については500件程度を科学論文から収集した。(2)説明変数となる全球規模の環境データの収集を行い、作成したデータベースの地下水質を用いてMaxEntを実行するコードを作成し、予備解析を行った。(3)予備解析をもとに国内外の共同研究者との議論を行った。国際プロジェクト"国際窒素管理システム(INMS)"に関連する会議を利用し、中国の大学、中国科学院の研究者、オーストリアのIIASAの研究者(本研究費で招聘)およびアメリカEPAの研究者との情報交換を行うとともに、協力関係を構築してきた。また本研究成果をINMSにおける活動の一部として取り入れてもらうように話を進めた。本研究計画初年度である平成30年度は、データベースの作成に着手し、複数のリスク項目についての収集が進んだ。予備的な解析も行い、本研究の方向性について確信を得た。また国内外の研究者との連携、および議論を進めるこができた。また当初の計画通りに、本研究を国際プロジェクトINMSの活動の一部として本研究を位置付けを行うことに成功した。引き続きデータの収集を進めるとともに、収集のめどがたったリスク項目について順次、解析(潜在リスクマップの作成)を進める。また生態系影響や健康リスクと言った項目の収集をH31年度から開始する。引き続き、国内外の共同研究者を連携をとって、得られた結果について議論を進める予定である。また関連国際会議にて、情報収集に務める。
大容量リチウムイオンニ次電池炭素負極に用いるナノカーボン・コンポジット材料の開発

本研究は高結晶性黒鉛材料に比べ,より大きな容量が期待できる低結晶性炭素とナノカーボンを含む高導電性炭素材料を用いて,新たな負極用コンポジット炭素材料の開発を行うことによりリチウムイオンニ次電池の大容量・高性能化を目指した.コンポジットするそれぞれの電極材料について,炭素化,黒鉛化過程における組織および構造の変化を,偏光顕微鏡及び透過電子顕微鏡(TEM)で観察した.また,財団法人高輝度光科学研究センター(Spring-8)のビームライン(BL04B2)の高輝度X線を利用した実験が2度採択され,熱処理温度の違いによるPPP焼成炭の構造変化,充放電時のリチウムの挿入サイトおよび挿入状況の確認,充電時に形成されるSEI皮膜の状況などの検討を行った.PPP焼成炭の600900°Cの熱処理温度の違いによるPPP焼成炭の構造変化,充放電時のリチウム(Li)の挿入サイトおよび挿入状況の確認等を行った,その結果,熱処理温度が高くなるに従い,1nm以下からこれを超える大きさの微細グラファイト構造(BSU)へと発達していることがわかった.しかし,この成長の度合いは小さく,PPP焼成炭が難黒鉛化炭素であることを示している.Liは,グラファイト層間にインターカレーションするのではなく,BSU間の微細空間に蓄積されるものと推定された.この微細空間がPPP焼成炭を利用した場合の高い充放電容量に寄与していると考えられた.このような微細空間にLiがトラップされるため,放電時にLiがある程度エネルギーが必要となり,電池の特性を下げていることがわかった.PPP熱処理炭に他の異なるナノ構造の炭素を付加してコンポジット材料を作成することにより,PPP熱処理炭の高い容量を維持したまま,電気抵抗を下げるとともに電流容量を増やせるなど電気特性を向上できることがわかった.本研究は高結晶性黒鉛材料に比べ,より大きな容量が期待できる低結晶性炭素とナノカーボンを含む高導電性炭素材料を用いて,新たな負極用コンポジット炭素材料の開発を行うことによりリチウムイオンニ次電池の大容量・高性能化を目指した.コンポジットするそれぞれの電極材料について,炭素化,黒鉛化過程における組織および構造の変化を,偏光顕微鏡及び透過電子顕微鏡(TEM)で観察した.また,財団法人高輝度光科学研究センター(Spring-8)のビームライン(BL04B2)の高輝度X線を利用した実験が2度採択され,熱処理温度の違いによるPPP焼成炭の構造変化,充放電時のリチウムの挿入サイトおよび挿入状況の確認,充電時に形成されるSEI皮膜の状況などの検討を行った.PPP焼成炭の600900°Cの熱処理温度の違いによるPPP焼成炭の構造変化,充放電時のリチウム(Li)の挿入サイトおよび挿入状況の確認等を行った,その結果,熱処理温度が高くなるに従い,1nm以下からこれを超える大きさの微細グラファイト構造(BSU)へと発達していることがわかった.しかし,この成長の度合いは小さく,PPP焼成炭が難黒鉛化炭素であることを示している.Liは,グラファイト層間にインターカレーションするのではなく,BSU間の微細空間に蓄積されるものと推定された.この微細空間がPPP焼成炭を利用した場合の高い充放電容量に寄与していると考えられた.このような微細空間にLiがトラップされるため,放電時にLiがある程度エネルギーが必要となり,電池の特性を下げていることがわかった.PPP熱処理炭に他の異なるナノ構造の炭素を付加してコンポジット材料を作成することにより,PPP熱処理炭の高い容量を維持したまま,電気抵抗を下げるとともに電流容量を増やせるなど電気特性を向上できることがわかった.リチウム(Li)イオン二次電池(LIB)の炭素負極材料に使う材料のPolypara-phenylene(PPP)およびPPP焼成炭とコンポジットして電極材を作成する異方性ピッチの熱処理を行った.熱処理した各試料の粉体状での電気抵抗測定を行うとともに,コイン型のLIB炭素負極セルを作成し,充放電実験を行った.異方性ピッチの炭素化,黒鉛化過程における組織及び構造の変化を,偏光顕微鏡及び透過電子顕微鏡(TEM)で観察した.この結果,異方性ピッチ焼成炭における特異な構造は,熱処理過程で膨張する試料の気孔壁に起因していることがわかった.次年度以降に予定していた財団法人高輝度光科学研究センター(Spring-8)の課題申請が採択されため,高エネルギーX線によるPPP焼成炭(熱処理温度720°C)の構造およびLiイオン挿入状態を調べる実験を行った.この結果,PPP焼成炭では同一網面内において0.8nm程度までの大きさの炭素六角網面の構造が存在することが示された.一方,異なる積層の間の原子間の関係についてみると相関は非常に弱くなっていることがわかった.アモルファス構造と考えていたPPP焼成炭は,0.8nm以下の網面がやや乱れて積層したBasic Structural Unit(BSU)を有していることがわかった.TEMによる格子像では各所に23層の網平面の積層が観察され,その平行性は低い.これは本実験で得られたBSUに関する結果と一致した.Liを挿入したPPP焼成炭の試料についても測定も行ったが,Liの挿入による変化を分析することはできなかった.これはLIBの電極作成時にPPP焼成炭に混合した10wt%の有機物質を含むバインダーの影響が強く出たためと考えられた.

この結果から,今後PPP焼成炭の細孔構造解析を進め,Liイオンの挿入サイトを検討していきたい.Bonnamy博士(フランス国立科学研究センター物質研究所(CNRS-CRMD)),Oberlin博士と,これまで進めた共同研究の実験結果をまとめ,炭素材料に関する国際会議(CARBON2006,英国)で研究成果を発表するとともに,関連の論文にまとめた.この論文は炭素材料の黒鉛化に関する指標ともいえる内容である.ほとんどの石油系および石炭系のピッチの組織は等方性であるのに対し,現在研究をしているピッチの組織は完全に異方性であり,化学的には分子量の少ないβレジンにより構成されていることが興味深い.このようなピッチは炭素繊維や粒状炭素などとの複合材を構成するための含浸用の用途に応用できると考えられ,現在,リチウム(Li)イオンニ次電池(LIB)の炭素負極材料としてPolypara-phenylene (PPP)焼成炭とのコンポジットによる電極を作成し,充放電実験を行っている.昨年はPPP焼成炭の構造を財団法人高輝度光科学研究センター(Spring-8)のビームライン(BL04B2)を利用して解析し,透過電子顕微鏡(TEM)によるPPP焼成炭の観察結果とSpring-8での高輝度X線による解析結果との検討を行った.本年度は,PPP焼成炭と上記の異方性ピッチとをコンポジットして作成したコインセル型の炭素負極により,LIBの充放電実験を行った.一度に10個のセルの実験が可能であり,コンポジットの条件,充放電の電流条件などを変えて実験データを集めている.来年度は,再度Spring-8のビームラインBL04B2を利用できることとなり,熱処理温度の違いによるPPP焼成炭の構造変化,充放電時のリチウムの挿入サイトおよび挿入状況の確認,充電時に形成されるSEI皮膜の状況などの検討を行う予定である.また,PPP焼成炭の気体吸着特性とLi挿入サイトの一つと考えられる細孔構造との関係を検討する.財団法人高輝度光科学研究センター(Spring-8)のビームライン(BL04B2)を利用して,Polypara-phenylene(PPP)焼成炭の600900°Cの熱処理温度の違いによるPPP焼成炭の構造変化,充放電時のリチウム(Li)の挿入サイトおよび挿入状況の確認等を行った.その結果,熱処理温度が高くなるに従い,10Å以下からこれを超える大きさの微細グラファイト構造(Basic Structural Unit: BSU)へと発達していることがわかった.この成長の度合いは小さく,PPP焼成炭が難黒鉛化炭素であることを示している.またLiを充放電した試料は一様にX線回折強度の減衰が起こった.これは充電第1サイクルにおいてSEI皮膜が形成されており,その後安定していることが推定された.放電時には,回折結果に充電時とは異なる特徴的なピークが現れ,リチウム放電後に,変化した構造が残されることが推定された.充放電サイクルが繰り返されると,X線回折データの低角側に変化が現れ,充放電により電極であるPPP焼成炭の構造が壊れて行くことが考えられた.Liの充電時および放電時において微細グラファイト構造内の層間距離に変化がみられないことから,Liは,グラファイト層間にインターカレーションするのではなく,BSU間の微細空間に蓄積されるものと推定された.これらの実験からグラファイトの原子数密度と比較してPPP焼成炭のそれは約44%と見積もられ,差分の約56%がBSU間の微細空間であり,この空間がPPP焼成炭を利用した場合の高い充放電容量に寄与していると考えられた.
気管支喘息における真菌の関与と抗真菌薬の可能性

ダニで感作を行った気管支喘息モデルマウスに経鼻でアスペルギルスを投与すると、Th2サイトカインおよびMUC5acの産生が増加することにより、好酸球の浸潤や杯細胞の過形成等のアレルギー性炎症が増悪した。アスペルギルスで感作したマウスよりもダニで感作したマウスの方がアスペルギルスを経鼻投与した際の、アレルギー性炎症の増悪は顕著であった。ダニ感作喘息マウスから採取した肺胞マクロファージの貪食能は低下しており、アスペルギルスの気道への定着を容易にしている可能性が示唆された。増悪したアレルギー性炎症に対し、抗真菌薬単独投与では有効性に乏しく、ステロイドとの併用にて効果がみられた。抗真菌薬の種類によって効果は異なった。ステロイド、各種抗真菌薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、マクロライド系抗菌薬のうち、ステロイドとマクロライド系抗菌薬の併用が特に有効であった。我々は、以前に、ダニで感作し、経鼻でダニ刺激を行ったダニ喘息モデルマウスに経鼻でアスペルギルスを投与することによってアレルギー性炎症が増悪し、これにはサイトカイン産生が関わっていることを証明しており、2010年に論文掲載された。今回は、アスペルギルスで感作し、経鼻でアスペルギルスを投与した場合のアレルギー性炎症について検討を行った。アスペルギルスで感作し、アスペルギルスを経鼻投与した場合も、ダニ喘息マウスにアスペルギルスを経鼻投与した場合と同様、肺組織において好酸球を中心とする炎症細胞の浸潤を杯細胞の増生を認めた。Homogenizeした肺の上清を検討したところ、コントロールと比較し、IL-5、IL-13、MIP-2等の増加がみられた。しかし、組織やサイトカイン産生の変化はダニ喘息マウスの場合と比較すると弱いものであった。実臨床では、多くの場合真菌に暴露されるのみならず、ダニへの感作・刺激を受けており、アレルギー性炎症がより強い状態に陥っていることが示唆される。薬剤効果については、先ず、より炎症が強かった、ダニ喘息にアスペルギルスを投与したマウスを用いて、抗真菌薬(イトラコナゾール、アムビソーム)、ロイコトリエン受容体拮抗薬、マクロライド系抗菌薬の効果をステロイドと比較検討した。抗真菌薬においては、イトラコナゾールよりもアムビソームの方がより有効であった。マクロライド系抗菌薬は杯細胞の増生を抑制し、ステロイドとマクロライド系抗菌薬の併用が最もアレルギー性炎症を抑制した。ステロイド以外の治療の可能性が広がる事が期待される。今後、アスペルギルス感作マウスに対する効果を検討予定である。昨年度の実験で、ダニ抗原で感作し経鼻でダニ抗原刺激を行ったダニ喘息モデルマウスに経鼻でアスペルギルスの生菌を投与することによりアレルギー性炎症が増悪することを明らかにした。また、ダニ抗原で感作しダニ抗原刺激を行ったダニ感作マウスや、ダニ感作マウスにアスペルギルス生菌を経鼻投与したマウスと、アスペルギルス抗原で感作しアスペルギルス生菌を経鼻投与したアスペルギルス感作マウスとを比較したところ、アスペルギルス感作マウスではアレルギー性炎症が弱かったため、今年度は先ず、アスペルギルス抗原をいくつか変更してアスペルギルス感作マウスの実験を行ってみた。抗原としてアスペルギルス生菌より蛋白を抽出したものや市販のもの等いくつか試みたが、いずれもダニによる感作と比較するとアレルギー性炎症が少なかった。ステロイド(デキサメタゾン)による治療実験においては、ダニで感作しダニで刺激を行ったマウスと比較し、さらにアスペルギルスを経鼻投与したマウスはステロイドの効果が弱かった。臨床では、アトピー型気管支喘息の場合、多くはダニやハウスダストに感作されている。最近、重症喘息に真菌感作が関連しているという報告もあり、ダニと真菌の重複感作が気管支喘息の重症化やアレルギー性気管支肺真菌症のような特殊病態の発症に関わっている可能性があると考えられた。臨床における、気管支喘息患者やアレルギー性気管支肺真菌症患者のダニと真菌による感作状況を調査中である。昨年度の実験において、様々なアスペルギルス抗原を用いてアスペルギルス感作喘息マウスを作製した。これらのアスペルギルス感作喘息マウスと、ダニ感作喘息マウスにそれぞれアスペルギルスconidiaを経鼻投与したところ、ダニ感作喘息マウスにアスペルギルスを経鼻投与したものが最もアレルギー性炎症が顕著であった。

そこで、様々な薬剤の有効性の検討は、ダニ感作喘息マウスにアスペルギルスを経鼻投与したものを用いて行った。検討した薬剤は、ステロイド(アスペルギルスの投与なしのダニ感作喘息マウスに対して有効性を示した量のデキサメタゾン)、抗真菌薬(イトラコナゾール、アムビソーム)、ロイコトリエン受容体拮抗薬(プランルカスト)、マクロライド系抗菌薬(クラリスロマイシン)で、ステロイドとの併用効果についても検討した。アスペルギルスの投与によって増強したアレルギー性炎症は、アスペルギルスの投与なしのダニ感作喘息マウスには有効であった量のステロイド投与では十分抑制ができなかった。2種類の抗真菌薬はそれぞれ効果に多少差がみられたが、いずれも単剤では不十分であった。抗真菌薬およびマクロライド系抗菌薬はステロイドとの併用で効果が増強した。今回検討した薬剤のなかでは、ステロイドとマクロライド系抗菌薬の併用が最も有効であった。有効であった群は肺組織中のIL-5とMIP-2が減少していた。真菌による喘息の増悪やアレルギー性気管支肺真菌症に対する治療において、抗真菌薬はステロイドとの併用で治療法の選択肢のひとつとなりうるかもしれないが、抗真菌薬の種類によっても有効性が異なる可能性があり、臨床における十分な検討が必要であると思われた。マクロライド系抗菌薬の可能性についても今後の課題である。アスペルギルス抗原で感作しアスペルギルス生菌を経鼻投与したアスペルギルス感作マウスに様々な薬剤を投与する予定であったが、アスペルギルス感作マウスはダニ感作マウスと比較しアレルギー性炎症がかなり弱かった。このため、アスペルギルス抗原を様々に変更して試みる必要性が生じ、実験は予定より遅れている。24年度が最終年度であるため、記入しない。ダニとアスペルギルスの重複感染でアレルギー性炎症が重症化することが実験上明らかになったため、喘息の重症化やアレルギー性気管支肺真菌症のような特殊病態と、ダニ・真菌感作め関係についても検討を加える予定である。
近代のドイツと日本におけるカント平和論の軍国主義的利用とその問題点に関する研究

カントは『永遠平和のために』第三予備条項で常備軍の撤廃を主張している。だが戦前のドイツと日本では、国民皆兵制を肯定するカント解釈が主流だった。少なからぬ学者たちが、国民の軍事演習は人間を単なる機械や道具として扱うものではないので倫理的に許される、と主張していたのである。その結果、カント平和論は徴兵制の正当化に利用された。本研究ではこの軍国主義的カント解釈の成立過程を調査するとともに、そうした解釈が妥当か否かを彼やその後継者たちの著作を基に考察した。1、大別して二つの方向から研究を進めた。(1)、カント自身の政治思想の内実を精確に把握する作業。(2)、カント没後の平和論受容史を探索する作業。いずれについても最初に関連分野の専門家の助言を頂きつつ、国内外の古書店や図書館を通して資料を購入・複写した。19世紀ドイツの文献はフランクフルト大学図書館でも収集した。2、上記(1)については、研究開始後、カント平和論の形成過程を丁寧に押さえることの重要性に改めて気づき、とくに理論的中核をなす「世界市民」という概念を中心に検討を行った。研究内容は日本のカント研究会第243回例会、第248回例会で口頭発表した。カントにおける世界市民概念の成立背景に七年戦争への批判があったことを解明した点にオリジナリティがあり、その成果は平成23年度に『現代カント研究第12巻』に論文として掲載される予定である。3、上記(2)については、現在出版準備中の博士論文『初期ショーペンハウアー哲学の社会哲学的研究』の内容と連動する部分もあり、とくに時代的に重なるフィヒテを中心にカント平和論受容史を検討した。研究内容は日本の第5回三宅アーベント、ドイツの第5回ショーペンハウアー・コロキウムで口頭発表した。カントの世界市民主義がドイツの国民国家思想と一体化していく過程を、徴兵思想に注目しつつ検証した点にオリジナリティがある。なお平成22年度刊行の論文「フィヒテのペスタロッチ受容」「フィヒテ意志論からショーペンハウアー表象論へ」「牧口常三郎の戦時下抵抗」、および翻訳『ヘルマン・ヘッセエッセイ全集8-時代批評-』は、いずれも部分的にカント平和論受容史を論じた点で、本研究と間接的に関わりのある研究成果である。4、以上の二方向からの研究を一つの繋がりにおいて把握する作業が、平成23年度の課題となる。当面、カント晩年から死去直後の時代を中心に、世界市民主義と徴兵思想との両義的な関係について検証する予定である。1、昨年に引き続き、大別して二つの方向から研究を進めた。(1)カント自身の政治思想の内実を精確に把握する作業。(2)カント没後の平和論受容史を探索する作業(本年は、[i]19世紀初頭ドイツ、[ii]19世紀中盤後半ドイツ、[iii]19世紀末20世紀初頭日本、に分けて推進した)。2、上記(1)については、カント平和論の理論的中核をなす「世界市民」概念の形成過程を跡づけた(論文「カント世界市民論の成立原点」)。また、この世界市民主義が18世紀末以降、国民国家思潮との間に孕んだ緊張関係について、徴兵制論を中心に検討した(論文「永遠平和論の背面」、発表「『ドイツ哲学と政治』再読」)。以上により、カントにおける「反徴兵思想」の所在を可能な限り析出した。3、上記(2)については、[i]対仏解放戦争期のフィヒテの徴兵制論に注目し、カントの世界市民主義がドイツの国民国家思潮と一体化していく過程を考察した(論文「永遠平和論の背面」の一部)。[ii]このフィヒテの路線が、同戦争終了後の反動期ドイツでどう受容されたかを、ヘーゲル法哲学との関連で調査した(発表「ショーペンハウアーのペシミズム/ニヒリズムと国家共同体論」の一部)。併せて、19世紀後半にヘーゲル学派に対抗し、カント主義を掲げたイェリネクの法思想も調査した(発表「ライプニッツとショーペンハウアー」)。[iii]以上のもろもろの思想因子が、19世紀末20世紀日本でいかに受容されたかを跡づけるべく、内村鑑三や朝永三十郎の著作を分析した(論文「近代日本における世界市民の概念史」、発表「政治学と哲学の饗宴」)。なお、論文「意志の否定は道徳の否定なのか」も、一部でカント平和論受容史に言及しており、間接的に関係のある成果である。4、以上の内、(2)の[i][iii]に関してその細部を詰めていくこと、および、本年着手できなかった20世紀ドイツのカント受容史にも調査を広げることが、次年度の課題となる。1、昨年に引き続き、カント没後の平和論受容史を探索した。とくに昨年の作業を補う形で、[i]

19世紀初頭ドイツ、[ii]19世紀中盤後半ドイツ、[iii]19世紀末20世紀初頭ドイツを中心に研究を進めた。2、[i]については、対仏解放戦争期のフィヒテの徴兵制論に注目し、カントの世界市民主義がドイツの国民国家思潮と一体化していく過程を考察した。そのさい、フィヒテと同じくカント主義者でありながらもドイツの国民国家思潮を批判し、徴兵拒否者でもあったショーペンハウアーの法哲学と対比しつつ検討した。そうすることで、ドイツのカント平和論受容が「国民国家的なもの」と「世界主義的なもの」とに二極化していく最初の契機を、時代構造のなかで捉えるよう試みた。(論文「ショーペンハウアー法哲学の成立史ーカント・フィヒテの自然法論との関係」、および「ショーペンハウアー法哲学の成立史ーカント・フィヒテの自然法論との関係」の一部)。3、[ii]については、上記のフィヒテの路線が、同戦争終了後の反動期ドイツでどう受容されたかを、ヘーゲル法哲学との関連で調査した。そのさいやはり、ヘーゲル批判者であり、徴兵制批判者でもあったショーペンハウアーの法哲学と対比しつつ検討した。そうすることで、先述のカント平和論受容の二極化が思想史的に定着化していった過程を、時代構造のなかで捉えるよう試みた。(論文「ヘーゲルとショーペンハウアー根拠律の社会哲学」の一部)。4、[iii]については、ここまで述べてきたカント平和論受容の二極化が、ヘーゲル派法哲学と、新カント派法哲学とに継承されていく過程を追跡した。両者を分析するさいにはマルキシズムの徴兵制論との関係も視野に入れねばならず、資料収集したものの十分な検討には至らずに終わったため、今後の課題とせねばならない。(間接的には、論文「ショーペンハウアー社会哲学研究序論」に反映)カント自身の政治思想(とくにその世界市民主義)を精確に把握する作業に時間を費やしたため、本来の主題である<受容史>の研究に割いた時間が相対的に少なくなったこと、また出版準備中の博士論文『初期ショーペンハウアーの社会哲学的研究』のための作業も重なったことが、本研究が遅延気味となった原因である。24年度が最終年度であるため、記入しない。これまでの調査内容の内、とくにフィヒテとヘーゲル(及びヘーゲル学派)に関する研究の精度を高めるべく、彼らの政治思想が有する<両義的性格>(保守的側面と革新的側面)をていねいに把握しながら、彼らの徴兵制論とカント平和論との関係を検証したい。その際、19世紀前半についてはクラウゼヴィッツの軍事思想との関係、19世紀後半についてはマルキシズムの軍事思想との関係も新たに視野に入れたい。また、日本のカント平和論受容史については、資料を集めたものの分析作業に入っていない題材が多数あるので、急ぎその検討も進めたい。
内耳血管条中間細胞の辺縁細胞と毛細血管に対する相互作用

突発性難聴は年間3万5千人以上が発症する重大な疾患である。原因として、血流障害による酸素欠乏説やウィルス感染説が唱えられているが、その他に酸化ストレスの関与も否定できず、原因解明が急務である。そこで障害部位の一つとされる内耳血管条とりわけ血管条中間細胞に着目して研究を行った結果、中間細胞は、辺縁細胞や毛細血管の正常な発達に加え、血管条の抗酸化作用にも寄与することが解明され、血管条の酸化ストレス防御機構が示唆された。【はじめに】内耳血管条は外杯葉由来の辺縁細胞と間葉系由来の中間細胞や基底細胞から構成されるという特殊性があり、胎生期周産期における血管条の正常な発達には上皮間葉相互作用(epithelial mesenchymal inte raction)が必須である。epithelialmesenchymalinteractionにはエンドセリン(ET)や細胞外マトリックスの関与が指摘されているため、申請者は胎生1018日令のC57BL/6マウス内耳を用い、ET.1、ETAレセプター、fibronectinやlamininの局在について光顕免疫細胞化学を施行し、胎生期の内耳形態形成における上皮間葉相互作用についての研究をおこなった。【材料と方法】初年度は胎生16,18日令のC57BL/6マウス蝸牛を4%PFAにて固定、パラフィン胞埋の後、5μm厚切片を作成。脱パラの後、Hematoxylin Eosin染色を施し観察。さらにET.1、ETAレセプター、fibronectinやlamininの抗体を1次抗体に用いたABC法による光顕免疫細胞化学を試行。【結果】胎生16,18日令のC57BL/6マウス蝸牛における抗ET-1ならびに抗laminin抗体の免疫陽性反応は将来血管条に発達する蝸牛管の外側壁ならびに間葉系細胞に認められた。一方抗fibronectin抗体の免疫陽性反応は胎生16日では微弱であるが、胎生18日令ではET-1の局在とほぼ同様であった。【考察】C57BL/6胎生マウス蝸牛の形態形成において、ET1,lamininあるいはfibronectinがepithelial mesenchymal interactionに関わり、血管条の分化に重要な役割を果たしていいることが示唆された。今後は胎生1016までの蝸牛についても同様の実験をおこなう予定である。【はじめに】昨年は胎生1618日令のC57BL/6マウス内耳血管条におけるエンドセリン(ET1)、や細胞外マトリックスであるlamlnin,fibronectinの局在について検討を行い、胎生マウス蝸牛の形態形成においてET1、lamininや飾fibronectinがepithelial-mesenchymal interactbnに関与していることが示唆された。そこで今回は生後15日令のC57BL/6マウス内耳血管条におけるET1、lamininやfibronectinの局在について検討した。さらに両者の同免疫陽性反応は毛細血管の内皮細胞面には認められ、間葉系細胞には認められなかった。【考察】生後5日令C57BL/6マウス血管条の通常電顕による観察で血管条基底膜の消失が確認された。5日令マウス内耳血管条のepithelial-mesenchymal interfaceにおける抗ET1抗体、抗laminin抗体および抗fibronectin抗体の免疫陽性反応の消失は血管条基底膜の消失を惹起し、後に続く血管条辺縁細胞のbasal infoldingによる毛細血管血管足の形成を促すものと考察された。胎生から生直後の周産期におけるエンドセリン(ET1)、lamininやfibronectinの局在は血管条分化に重要な役割を果たしていることが示唆された。【はじめに】有色モルモットは音響外傷や耳毒性薬剤に対して、白色モルモットより耐性があることが報告されている。血管条中間細胞に豊富に存在するメラニン顆粒によるフリーラジカルスカベンジャーとしての作用が耐性化に寄与していとの説もあるが、耐性化機序の全容は明らかではない。メラニンの代謝にも関与するglutathione-S-transferase(GST)やglutathione peroxidase(GSPx)は解毒・抗酸化作用を有し、酸化ストレスから生態を防御している。中間細胞による内耳防御機能を解明するために、有色および白色モルモット蝸牛外側壁を用いたGSTやGSPxの局在を調べた。【結果】1)有色モルモット血管条にはGSTα, μ, πおよびGSPxの強い免疫陽性反応が認められたが、白色血管条には同免疫陽性反応はほとんど検出されなかった。一方有色ラセン靭帯には中等度の同免疫反応があるものの、白色ラセン靭帯には強い同免疫陽性反応が検出された。2)GSTπとGSPxによる2重免疫染色法では、両者は有色モルモット血管条と白色モルモットラセン靭帯に局在していた。3)postembedding免疫電顕によるGSTπの免疫陽性金粒子は有色血管条

中間細胞内のメラニン顆粒と中間細胞の細胞質に局在した。【考察】有色および白色モルモット蝸牛外側壁におけるGSTとGSPxの局在部位は異なっていた。有色血管条中間細胞ではメラニン代謝にGSTπの関与が示唆された。GSTやGSPxによる解毒・抗酸化作用が有色モルモット血管条や白色モルモットラセン靭帯に備わっていることが推測される結果であった。
チオニウムを用いたアリールカップリング反応の開発と縮合型複素環骨格への展開

昨年度に確立したチオニウム反応剤を用いたフェノールカップリング反応を基に、本年度はハークリンAの合成研究について重点的に取り組んだ。N-Bocチロシンを原料として6工程で鍵反応前駆体へと導いた。この過程において、縮合反応と環化反応に改良を加え、安定した収率かつ再現性良く生成物を得ることに成功した。得られた鍵反応前駆体と予め活性化させたチオニウム反応剤とを反応させたところ、望みの分子内環化反応は進行せず、基質とチオニウム反応剤が結合した生成物が得られた。この結果は、チオニウム反応剤による基質の活性化は上手く進行しているものと考えられた。すなわち、基質のコンフォメーション(立体配座)に柔軟性を持たせなければならないという結論に至った。そこで2つのフェノール部分をつなぐリンカー部位であるジケトピペラジン環の2つのアミドカルボニル基をメチレンへと変換すべく、現在第2の鍵反応前駆体の合成に取り組んでいる。またラピジレクチンBの合成については、適切な位置にアミノ基とカルボキシ基を有する3置換アルケンをモデル基質に用いて、チオニウム反応剤による連続的な環化反応を検討したが、目的とする生成物は得られず、失敗に終わった。代わりの方法として、パラジウム触媒と超原子価ヨウ素試薬を組み合わせた反応条件を検討したところ、目的の環化生成物が得られることを発見した。現在この成果を基に、本命の基質に近づけたモデル基質の合成に取り組んでいる。著者はスルホニウムの新たな利用法を開発すべくフェノール類との反応性について詳細な研究を行った。1.フェノールを基質に用いた分子間カップリングについてジフェニルスルホキシドとトリフルオロメタンスルホン酸無水物から生じるスルホニウム中間体にフェノールを反応させた後に求核剤を加えたところ、期待したビアリールカップリング化合物Aが収率50%で得られた。求核剤を加えた後に0 °Cへ昇温したところ、目的物Aが30%で得られた。そこで、副生成物の生成を抑えて目的物Aの収率を向上させるために、求核剤に置換基(R=Me)を導入したところ、予想とは異なり目的物Aは得られず、求核剤のホモカップリング体Bが37%で得られた。2.フェノールエーテルを基質に用いた分子間カップリングについて次に、フェノールエーテル体を用いてカップリング反応を検討した。モノメトキシ体と求核剤を用いた場合には、予想した生成物ではなくホモカップリング体Bのみが得られた。そこで、原料と求核剤に同じ化合物を用いたところ、47%と中程度の収率で目的物Bが得られた。さらに、求核剤を1当量に減らすと目的物Bの収率は60%へ改善された。芳香環上の置換基効果については、Rが電子求引性基であるフッ素の場合、目的物Bの収率は30%まで低下し、より電子求引性の高いニトロ基では反応が進行しなかった。電子供与性基であるメトキシ基では、メチル基の場合とほぼ同程度の収率で目的物Bが得られた。大学院生1名と学部生2名が予定通りの結果を出してくれたため、順調に進展している。著者は前年度に報告した結果を基づいてハークリンAの合成研究に着手した。まず、鍵反応前駆体の合成として、N-Boc-L-TyrとL-Tyr-OMeを縮合させて、2量体を収率よく得ることができた。続いて、ギ酸による脱保護後にアンモニア水を作用させて環化反応を行い、ジケトピペラジン型の化合物1を得た。次にフェノールエーテル型鍵反応前駆体2を得るべく、先に得られたフェノール型環化体1のO-メチル化をヨードメタンと炭酸カリウムを用いて試みたところ、低収率ではあるが目的物を得た。続いて、第3の鍵反応前駆体であるN-メチル体3を合成するため、環化物質1をO-ベンジル化したところ、39%の収率で目的物を得た。次にヨードメタンを作用させてメチルエーテル体を収率83%で得た。次にベンジル基の脱保護を接触水素化を行い目的物となるN-メチル体3を中程度の収率で得た。さらにN,O-メチル体4を得るために、N-Boc-L-Tyrのトリメチル化を行い、化合物を92%の収率で得た。得られた化合物について脱Boc化・縮合・環化を順次行い、目的物を高い収率で得ることができた。これら一連の環化前駆体の候補物質について様々な反応条件や合成手法を検討し、応用性の高い合成ルートを開発することができた。合成した鍵反応前駆体1についてチオニウムを用いたフェノール-カップリング反応を試みた。すなわち、ジフェニルスルホキシドとトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて活性チオニウム種を発生させたあと化合物1を加え、ジクロロメタン中-78°Cで1時間反応させた。種々の反応条件を検討したが、結果として目的物は得られなかった。この原因の1つとして基質が有機溶媒に溶けにくかったことが挙げられられる。現在のところ当初の研究計画に沿って順調に実験を進めて来ることができている。今年度から新たに1名の学生を研究チームに加えて、研究の発展性についてより一層の検討を実施しているところである。

N-Bocチロシンを原料として6工程で鍵反応前駆体へと導いた。この過程において、縮合反応と環化反応に改良を加え、安定した収率かつ再現性良く生成物を得ることに成功した。得られた鍵反応前駆体と予め活性化させたチオニウム反応剤とを反応させたところ、望みの分子内環化反応は進行せず、基質とチオニウム反応剤が結合した生成物が得られた。この結果は、チオニウム反応剤による基質の活性化は上手く進行しているものと考えられた。すなわち、基質のコンフォメーション(立体配座)に柔軟性を持たせなければならないという結論に至った。そこで2つのフェノール部分をつなぐリンカー部位であるジケトピペラジン環の2つのアミドカルボニル基をメチレンへと変換すべく、現在第2の鍵反応前駆体の合成に取り組んでいる。またラピジレクチンBの合成については、適切な位置にアミノ基とカルボキシ基を有する3置換アルケンをモデル基質に用いて、チオニウム反応剤による連続的な環化反応を検討したが、目的とする生成物は得られず、失敗に終わった。代わりの方法として、パラジウム触媒と超原子価ヨウ素試薬を組み合わせた反応条件を検討したところ、目的の環化生成物が得られることを発見した。現在この成果を基に、本命の基質に近づけたモデル基質の合成に取り組んでいる。アニリン誘導体の活性化反応を参考にして、スチレン化合物の分子内アルケンのアミノヒドロキシル化およびアミノラクトン化反応について検討する。幾何異性体やカルボキシル基までの距離を変えて選択性を調査する。これによりフロインドリンやピラノインドリンなどの立体選択的な一般合成法の開発を目指す。活性チオニウム種を鍵反応に用いるにあたり、その前駆物質となる複数の誘導体を簡便に合成する方法を確立した。しかしながら一部の基質に溶解性の問題が生じたため、ジケトピペラジン環カルボニル基を還元するなどして、溶解性の向上にむけた改善を図っていこうと考えている。予定していた計画より廉価な試薬を使い実施することができたため。当該年度の割当予算を99.3%消化することができ、当初の計画通り使用できたと考えている。次年度はさらに消耗品を購入したりするなどの有効かつきめ細かい使い方をする。より研究を発展させるため、調整困難である薬品を購入するように変更したい。
神経創薬に応用可能な神経イメージング基技術の萌芽的開発

神経創薬に応用可能な神経イメージング基盤技術の萌芽的開発のために以下の研究を実施した。1)神経変性疾患に蓄積する異常蛋白質であるアミロイドβ、αシタクレイン、プリオンに結合する低分子標識化合物[^<11>C]BF-227を用いてPET分子イメージング法の臨床研究を行なった。アルツハイマー病(Aβ)、プリオン病(プリオン)、多系統萎縮症(Multiple System Atrophy)(αシヌクレイン)、パーキンソン病(αシヌクレイン)において、[^<11>C]BF-227の脳内での結合量が増加することが明らかになった。[^<11>C]BF-227はタウ蛋白には結合しないが、アミロイドAβ、プリオン、αシヌクレインへの結合特性を持っていることが基礎および臨床研究から明らかになり、神経変性疾患の超早期診断や鑑別診断に有用である。またタウ蛋白に結合特性があるTHK523をポジトロン(^<18>F)で標識して基礎研究を行い、インビトロ、インビボにおいてタウ蛋白に特異的結合することを見出した。さらに小動物用PETを用いて評価し、タウトランスジェニックマウスでのタウ蛋白の分子イメージングに成功した。2)ヒト脳内における薬物の脳内移行性について、鎮静性抗ヒスタミン薬を例にPET分子イメージングで研究した。前日の夜に鎮静性抗ヒスタミン薬ジフェンヒドラミン50mgを服用した場合に、12時間後の翌日までヒスタミンH1受容体を50%近く占拠することを明らかにし、翌日残存効果(hangover)のイメージングに初めて成功した。さらに鎮静性抗ヒスタミン薬であるケトチフェン含有点眼薬による鎮静作用の発生予測のために、点眼後に脳内H1受容体占拠率測定を行い、点眼により鎮静性抗ヒスタミン薬は脳内に移行することが明らかになった。PET分子イメージングを用いることにより組織移行性をヒトにおいて調べることが可能である。神経創薬に応用可能な神経イメージング基盤技術の萌芽的開発のために以下の2研究項目を実施した。研究1:神経変性疾患に蓄積する異常蛋白質(アミロイドβ、タウ、αシヌクレインなど)に結合する低分子標識化合物[^<11>C]BF-227を用いてPET分子イメージング法の臨床研究を行なった。アルツハイマー病、プリオン病、多系統萎縮症(Multiple System Atrophy)において、[^<11>C]BF-227の脳内での結合量が増加することが明らかになった。[^<11>C]BF-227はタウ蛋白には結合しないが、アミロイドAβ、プリオン、αシヌクレインへの結合特性を持っていることが基礎および臨床研究から明らかになった。神経変性疾患の超早期診断や鑑別診断に有用であること都判明した。研究2:脳内における抗ヒスタミン薬を例に薬物の脳内移行性をPET分子イメージング法で研究した。健常成人男子ボランティアに鎮静性抗ヒスタミン薬ジフェンヒドラミンを50mg、非鎮静性抗ヒスタミン薬ベポタスチン10mg、またはプラセボを、PET測定12時間前の前日就寝前に服用し、翌朝11時に[^<11>C]ドキセピンを投与し、脳内H1受容体を測定した。鎮静性抗ヒスタミン薬ジフェンヒドラミンを前日に投与した場合でも脳内H1受容体占拠率が50%近くあり、鎮静作用が翌日までhangoverすることが明らかになった。しかし非鎮静性抗ヒスタミン薬ベポタスチンではH1受容体占拠率が20%以下であり組織の移行性の速度が緩徐であった。

さらに鎮静性抗ヒスタミン薬であるケトチフェン含有点眼薬による鎮静作用の発生予測のために、点眼後に脳内H1受容体占拠率測定を行い、点眼により鎮静性抗ヒスタミン薬は脳内に移行することが明らかになった。PET分子イメージングを用いることにより組織移行性をヒトにおいて調べることが可能である。