hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
北極海及び北半球高緯度域での海氷・海水輸送が深層水形成過程に与える影響の解明

海氷輸送量変動の海洋大循環に果たす役割を調べるためにこの課題で用いてきた海氷-海洋結合モデルは、北極海陸棚域での高密度水の形成とその北極海への流れ込みに関して問題があり、結果的に北極海上層中層の鉛直成層の再現性に難点を抱えていた。本年度の研究ではこの問題点に対処すべくモデルの改良を行った。まず、海面付近の鉛直構造に直接影響を及ぼす海面混合層パラメタリゼーションに関しては、本研究の標準的な混合層モデル(Noh and Kim,1999)における風による乱流エネルギーのインプット項を不確定性の範囲で大きく見積る、海氷下での混合の効果をTimmermann and Beckmann(2004)にならって加えるなどの変更を加え影響を見た。また、高密度水の形成に関与する対流のパラメタリゼーションに関しては、標準的に組み込まれていたシンプルなモデルをより精緻に物理過程を考慮したモデル(Paluszkiewicz and Romea,1997)に差し替えることによる影響を調べた。さらに、形成された高密度水の輸送過程に関与している海底境界層パラメタリゼーションに関しての箱型海洋モデルによる予備実験の結果から、このパラメタリゼーションにおいて海底の傾斜が緩やかな場所(たとえば北極海における高密度水形成域を含む陸棚域がこれに相当する)での輸送量が渦を解像できるモデルの結果に比して過少であることを見出し、これを補うために海底境界層内に海底傾斜に依存した水平拡散を加える改良を施し、結果を調べた。以上3点の試みから、海底境界層内に水平拡散を与える手法が場に最も顕著な影響を与えることがわかった。しかし現状では水平拡散が逆に陸棚上の低密度の水を過度に輸送してしまう点などが課題として残されており、さらなるパラメタリゼーションの改良が望まれる。本研究課題の目的の一つである、フラム海峡における海氷輸送量変動が深層水の長期平均形成量を増加させる可能性を検証するために、フラム海峡の海氷輸送量を過去に観測された最大・最小の値の間で振動させる数値実験を行った。その結果、北大西洋深層循環の長期平均流量が増加した。また、その影響は海氷輸送量の振動周期が20年より長い時、最も大きくなっていた。モデル内において増加をもたらすメカニズムを検証した結果は以下のようであった。フラム海峡で海氷流量を増加(減少)させた場合、北極海表層では正(負)の塩分アノマリが生成される。この塩分アノマリの北極海内での空間分布が海氷流量の増加時と減少時では異なるため、正の塩分アノマリは主としてフラム海峡へと輸送される一方、負の塩分アノマリはもう一つの出口であるカナダ多島海へと輸送される。このうちフラム海峡へ輸送された塩分アノマリのみが深層水形成域に影響を与えるため、深層水形成量の長期平均は増加する。この結果は、北極域における数十年スケールの海氷輸送量変動とそれをもたらす風応力変動が北大西洋深層循環の長期平均流量を増加させる可能性を示している。このような、振動する風応力場の長期平均深層水形成量への影響はこれまで論じられておらず、本研究の新たな成果であると言える。また、本課題のもう一つの目的である北極海陸棚域での高密度水形成の表現改善に向け、単に不安定を解消するだけでなく高密度の水の小規模な空間スケールでの振る舞いを考慮した対流パラメタリゼーションをモデルに組み込んだ。
鉛直混合を取り入れた海洋循環・物質循環・気候モデル開発と影響評価

本研究課題において設定した6個の研究項目のうち、以下の4項目について研究を実施した(研究項目2は前年度までに終了):1高解像度モデルにおける混合過程パラメータ化手法開発、3混合過程のパラメータ化を取り入れた全球海洋モデリング、4混合過程のパラメータ化を取り入れた気候モデリング、6太平洋の二酸化炭素吸収および酸性化に関するモデリング。1では、最新の観測的知見を反映させた混合過程パラメタリゼーションを高解像度全球海洋モデルに適用できる形に整備した。3では、高解像度全球海洋モデリングを実施し、全球海洋中深層循環に対して混合過程が及ぼす影響を評価した。4では、高解像度気候モデリングを実施し、18.6年周期潮汐変動に起因する気候変動のメカニズムを調べた。6では、海洋による人為起源二酸化炭素吸収・輸送の数値モデリングに必要なモデル設定および予備実験を実施した。6個設定した研究項目のうち、研究項目5についてはモデル開発が遅滞している。それ以外の研究項目では順調にモデル開発および数値実験を実施することができ、当初見込んでいた成果を概ね達成することができた。研究項目5については研究進行が遅れたまま継続していくが、その成果を利用する予定であった研究項目6については別手法によるモデリングを実施する。それ以外の研究項目については、当初研究計画に沿って最終成果の達成を目指す。以下の4項目について研究を実施した:1高解像度モデルにおける混合過程のパラメータ化手法開発、2混合過程のパラメータ化を取り入れた太平洋モデリング、4混合過程のパラメータ化を取り入れた気候モデリング、5粒子追跡に基づく生物地球化学過程モデル開発。1では、最新の高解像度数値潮汐モデルの結果を適用した鉛直混合エネルギー分布の推定を行った。2では、その鉛直混合を適用して、比較的低解像度の海洋大循環モデルを用いた太平洋モデリングを実施し、今後解決すべき問題点を抽出した。4では、同じくその鉛直混合を適用して、比較的低解像度の大気海洋結合モデリングを実施し、今後の気候変動実験への準備を行った。5では、粒子追跡手法の基礎開発を実施した。各研究項目におけるモデル開発および数値実験は順調であり、当初見込んでいた成果を概ね達成することができた。ただし、研究項目2の太平洋モデリングでは、これまでに開発した鉛直混合パラメータ化の問題点が抽出されており、その解決が必要とされる。以下の4項目について研究を実施した:1高解像度モデルにおける混合過程のパラメータ化手法開発、2混合過程のパラメータ化を取り入れた太平洋モデリング、4混合過程のパラメータ化を取り入れた気候モデリング、5粒子追跡手法に基づく生物地球化学過程モデル開発。1では前年度に数値海洋モデルに採り入れた混合過程パラメータ化に対する改善を実施した。2では1のパラメータ化を取り込んだ高解像度太平洋モデリングを実施し、太平洋中心層循環に対して混合過程が及ぼす影響を評価した。使用したパラメータ化では温度躍層下部における混合が顕著に小さく、そのために太平洋深層子午面循環が観測的知見と比べてかなり弱いという結果になった。現在のパラメータ化では内部潮汐起源のエネルギーが発生源付近で散逸する成分による混合のみを取り扱っており、遠方伝播して散逸する成分の考慮が必要である。4では1のパラメータ化を比較的低解像度の気候モデル(大気海洋結合モデル)に採り入れ、海洋中深層混合が海洋構造およびそれを通して気候に及ぼす影響を評価した。太平洋深層における混合過程の強弱が深層子午面循環を通して南大洋の海洋構造に大きく影響を及ぼし、その結果は海洋にとどまらず、南大洋上の海氷分布を通して全球的な気候(例えば全球平均地上気温など)にも顕著に現れることが示された。5では従来は濃度で表現されていた生態系変数を粒子数で表現する低次生態系モデルを開発した。研究項目2の実施において研究項目1の成果を反映させるにあたって想定外の困難が生じたが、研究費の繰越によって5ヶ月の延長を行った結果、問題を解決することができた。以下の6項目について研究を実施した:1高解像度モデルにおける混合過程のパラメータ化手法開発、2混合過程のパラメータ化を取り入れた太平洋モデリング、3混合過程のパラメータ化を取り入れた全球海洋モデリング、4混合過程のパラメータ化を取り入れた気候モデリング、5粒子追跡手法に基づく生物地球化学過程モデル開発、6太平洋の二酸化炭素吸収および酸性化に関するモデリング。1では内部波の伝播を陽に考慮する混合過程パラメータ化の開発を開始した。海洋・気候モデリングへの適用については翌年度以降に実施する。2では前年度に実施した高解像度太平洋モデリングの結果を解析し、特に黒潮親潮混乱水域における水塊混合が北太平洋の中層循環に及ぼす影響を調べた。黒潮の振舞に一部非現実的な部分があり、それに伴って中層循環への影響にバイアスが生じてしまったが、混合の影響を定量化することができた。黒潮の振舞については翌年度以降3の中で引き続き実施する。3では全球海洋中深層循環に対して混合過程が及ぼす影響を評価するための数値モデルの設定および予備実験を実施した。上述した黒潮の振舞の問題が残ってはいるが、その解決の見通しを立てることができ、翌年度以降の準備は順調であった。4では高解像度気候モデリングの設定および予備実験を実施した。5では前年度までに開発された粒子法に基づく生物地球化学過程モデルを現実的設定の海洋モデリングに適用し、モデルの検証と再検討を実施した。6では二酸化炭素の挙動を中心とした物質輸送モデリングを開始した。各研究項目で順調にモデル開発および数値実験を実施することができ、当初見込んでいた成果を概ね達成することができた。

本研究課題において設定した6個の研究項目のうち、以下の4項目について研究を実施した(研究項目2は前年度までに終了):1高解像度モデルにおける混合過程パラメータ化手法開発、3混合過程のパラメータ化を取り入れた全球海洋モデリング、4混合過程のパラメータ化を取り入れた気候モデリング、6太平洋の二酸化炭素吸収および酸性化に関するモデリング。1では、最新の観測的知見を反映させた混合過程パラメタリゼーションを高解像度全球海洋モデルに適用できる形に整備した。3では、高解像度全球海洋モデリングを実施し、全球海洋中深層循環に対して混合過程が及ぼす影響を評価した。4では、高解像度気候モデリングを実施し、18.6年周期潮汐変動に起因する気候変動のメカニズムを調べた。6では、海洋による人為起源二酸化炭素吸収・輸送の数値モデリングに必要なモデル設定および予備実験を実施した。6個設定した研究項目のうち、研究項目5についてはモデル開発が遅滞している。それ以外の研究項目では順調にモデル開発および数値実験を実施することができ、当初見込んでいた成果を概ね達成することができた。作成した乱流エネルギー散逸率マッピングに基づく鉛直混合では太平洋深層子午面循環が十分でないという点について、混合過程パラメータ化の改善によって解決する必要がある。混合過程パラメータ化の現状における最大の問題は、遠方伝播する内部波がもたらす乱流混合の取り入れ方が不十分である点にあり、それが太平洋深層子午面循環の問題にも直結していると考えられる。これについては、内部波遠方伝播を陽に表現するタイプのパラメータ化を取り入れていく方針である。一方、気候変動(特に18.6年周期潮汐との関係)の問題に関しては太平洋深層水子午面循環とは独立に考えてよいものと思われるため、今年度作成した大気海洋結合モデルに18.6年周期潮汐の影響を取り入れた実験、さらには高解像度大気海洋結合モデルへと取り込みを目指していく。当初計画に沿って、これまでに得られた成果を反映しつつ、新たに研究項目3(高解像度全球海洋モデリング)および研究項目6(物質循環モデリング)に着手するとともに、研究項目4において高解像度気候モデリングを実施する。これにより、全球海洋中深層循環に対して混合過程が及ぼす影響の評価、18.6年周期潮汐変動が気候に及ぼす影響の評価、および人為起源二酸化炭素の海洋による吸収と輸送の実態解明を目指す。当初計画に沿って、研究項目3(高解像度全球海洋モデリング)、研究項目4(気候モデリング)および研究項目6(物質循環モデリング)のプロダクトランに入る。
日本人学習者の語彙・文法の受容・産出能力におけるCEFR基準特性の妥当性の研究

本研究では、日本人大学生英語学習者の語彙・文法における各CEFRレベルの基準特性の妥当性を受容・産出能力の面から検証した。最終年度の平成30年度は、引き続きデータ収集を行った。受容能力に関しては、大学入試問題とCambridge Englishの過去問題から作成したA1からC2レベルの「CEFR語彙テスト」(60問)と「CEFR文法テスト」(60問)の約100名の回答を収集した。産出能力に関しては、引き続き、CEFRのレベル別になっているCambridge Englishを用い、約100名のA2からB2レベルのspeakingとwritingの回答を収集し、学習者コーパスを構築した。最終年度は、学習者コーパスに収集された学習者のspeakingとwritingの各語彙・文法にCEFRレベルを自動でタグ付けするために、研究協力者とともに平成28年度から構築・改良中の、CEFRの語彙レベル自動タグ付けソフトをほぼ完成させた。CEFRの語彙レベルを自動でタグ付けできるだけでなく、ワードリスト、キーワードリスト、コロケーション、コンコーダンスなどコーパスの分析機能も付随したものが完成でき、CEFRレベルごとに学習者の語彙を多角的に分析することができるようになった。また、speakingとwritingの学習者の回答のCEFRレベル付与を外部の評価者に依頼し、日本人大学生英語学習者の語彙・文法における各CEFRレベルの基準特性の妥当性を受容・産出能力の面から考察し、さらに、産出能力においてspeakingとwritingにおける違いも考察して、研究結果を論文にて執筆し、研究発表を行った。本研究目的は、日本人大学生英語学習者の語彙・文法における各CEFRレベルの基準特性の妥当性を受容・産出能力の面から検証することである。受容能力では、大学入試問題の語彙・文法4択問題を用い、産出能力ではTEAPとCambridge Englishのspeakingとwritingの学習者の回答を収集した学習者コーパスを構築し、各CEFRレベルの基準特性の妥当性を検証している。平成28年度は、日本人大学生英語学習者の受容能力と産出能力を検証するため、主にデータ収集を行った。受容能力に関しては、申請者が以前構築した「大学入試問題コーパス」に収集された語彙・文法4択問題約13,000題にCEFRレベルをタグ付けし、大学入試問題の語彙・文法問題の各CEFRレベルの出題数、及び大学の難易度による各CEFRレベルの出題数を解明した。さらに、CEFRレベルをタグ付けした大学入試問題の語彙・文法4択問題から、CEFRレベルA1からC2の問題を10問ずつ、合計各60問の「CEFR語彙テスト」「CEFR文法テスト」を作成し、約250名の回答を収集した。産出能力に関しては、当初はTEAPのspeakingとwritingの回答を収集する計画であったが、TEAPの問題の難易度が高かったため、CEFRのレベル別になっているCambridge Englishを用い、約250名のA2からB2レベルのspeakingとwritingの回答を収集し、学習者コーパスを構築した。さらに、学習者コーパスに収集された学習者のspeakingとwritingの各語彙・文法にCEFRレベルをタグ付けするために、研究協力者とともにCEFRレベル自動タグ付けソフトを構築中である。平成29年度は、さらにデータ収集を行い、CEFRレベル自動タグ付けソフトを完成させる予定である。平成28年度は、申請書に記載した当初の計画通りに、概ね順調に進展している。受容能力に関しては、申請者が以前構築した『全国大学入試問題正解英語(私立大編)』(旺文社)の2000年から2016年に掲載の約13,000題の各語彙・文法4択問題にCEFRレベルをタグ付けし、「大学入試問題コーパス」を整備し、大学入試問題の語彙・文法問題における各CEFRレベルの出題数、及び大学の難易度による各CEFRレベルの出題数を解明した。さらに、CEFRレベルをタグ付けした「大学入試問題コーパス」収集の語彙・文法4択問題の中から、CEFRレベルA1からC2の問題を10問ずつ選定し、合計各60問の「CEFR語彙テスト」と「CEFR文法テスト」を作成し、約250名の回答を収集し、各問題の難易度、弁別度を取得した。さらに、各学生の正答率を取得し、各学生の語彙・文法の受容能力におけるCEFRレベルを解明した。産出能力に関しては、当初はTEAPのspeakingとwritingの回答を収集する計画であったが、TEAPの難易度が高かったため、CEFRのレベル別になっているCambridge Englishを用い、約250名のA2からB2レベルのspeakingとwritingの回答を収集し、学習者コーパスを構築した。speakingでは、A2からB2レベルのCambridge Englishのテストの回答を収集し、writingでは「Cambridge English Write & Improve」というウェブサイトを用いA2からB2レベルの回答を収集した。さらに、学習者コーパスに収集された学習者のspeakingとwritingの各語彙・文法にCEFRレベルを、当初は手作業で付与していたが、研究協力者とともに、語彙・文法のCEFRレベル自動タグ付けソフトを構築中である。本研究では、日本人大学生英語学習者の語彙・文法における各CEFRレベルの基準特性の妥当性を受容・産出能力の面から検証している。平成29年度は、平成28年度に続き、データ収集を行った。

受容能力に関しては、「大学入試問題コーパス」に収集された、大学入試問題の語彙・文法4択問題から、CEFRレベルA1からC2の問題を10問ずつ、合計各60問の「CEFR語彙テスト」と「CEFR文法テスト」を作成し、約200名の回答を収集した。さらに、両者のテスト問題の妥当性に疑問があると指摘されたため、Cambridge Englishの過去問題のA2, B1, B2の問題から語彙テストと文法テストを作成し、パイロットテストを行った。産出能力に関しては、平成28年度に続き、CEFRのレベル別になっているCambridge Englishを用い、約70名のA2からB2レベルのspeakingとwritingの回答を収集し、学習者コーパスを構築した。平成28年度に続き、学習者コーパスに収集された学習者のspeakingとwritingの各語彙・文法にCEFRレベルをタグ付けするために、研究協力者とともにCEFRレベル自動タグ付けソフトを構築中で、平成29年度中は語彙のCEFRレベル自動タグ付けソフトを構築・改良した。研究結果を論文にて執筆し、研究発表を行った。平成30年度は、さらにデータ収集を行い、語彙のCEFRレベル自動タグ付けソフトをほぼ完成させる予定である。また、speakingとwritingの学習者の回答のCEFRレベル付与を外部の評価者に依頼し、日本人大学生英語学習者の語彙・文法における各CEFRレベルの基準特性の妥当性を受容・産出能力の面から考察する予定である。平成29年度は、申請書に記載した当初の計画通りに、概ね順調に進展している。平成29年度は、平成28年度に続き、データ収集を行った。受容能力に関しては、「大学入試問題コーパス」に収集された、大学入試問題の語彙・文法4択問題から、CEFRレベルA1からC2の問題を10問ずつ、合計各60問の「CEFR語彙テスト」と「CEFR文法テスト」を作成し、約200名の回答を収集して各問題の難易度と弁別度を取得した。speakingでは、A2からB2レベルのCambridge Englishのテストの回答を収集し、writingでは「Cambridge English Write & Improve」というウェブサイトを用い、A2からB2レベルの回答を収集した。さらに、学習者コーパスに収集された学習者のspeakingとwritingの各語彙・文法に、CEFRレベルを手作業で付与していたが、研究協力者とともに、語彙・文法のCEFRレベル自動タグ付けソフトを開発中で、平成29年度は語彙のCEFRレベル自動タグ付けソフトを構築・改良した。
成人二次性側頭葉てんかんに対する新たな病態解析と糖化蛋白の発現調整の新治療応用

近年の画像診断の進歩により,側頭葉てんかんの中で,扁桃体腫大が注目されている.本研究では本病態を症候学的,電気生理学的,および病理学的に後方視的解析し,疾患病態を明らかにすることを目的にした.MRI上片側性の「扁桃体腫大を伴う薬剤難治性側頭葉てんかん」, 11症例,平均年齢34.9歳(range, 23-57)を対象に、本病態の症候学的特徴を検討した。扁桃体の大きさは,病側は1768.6 mm3から2486.4 mm3 (平均, 2051.5 mm3)であり,健側は1503.4 mm3から2471.3 mm3 (平均, 1789.8 mm3)で,片側の扁桃体腫大を同定した(p<0.01).発作症候は全例にfocal impaired awareness seizures (FIAS)が認められ,8例(72.7%)に手の自動症が,1例に口部自動症が認められた.前兆症状として胃部不快感,自律神経症状を呈したものは3例(27.3%)であった.脳糖代謝(FDG-PET)の結果では,海馬,扁桃体ともに軽度の脳糖代謝低下を認めたが,ウエクスラー記憶検査による記憶機能評価では「言語性記憶」,「視覚性記憶」,「注意/集中力」,および「遅延再生」全ての項目で保たれ,記憶障害は認められなかった.発作焦点を硬膜下電極による終夜ビデオ脳波記録で同定し,焦点切除を施行した.慢性皮質脳波の結果,てんかん発作起始部位は扁桃体のみならず高率に海馬も含まれ,広域周波数解析においても,てんかん原生マーカーとされる高周波成分が海馬に多く認められ,海馬硬化症を原因とするものとは異なり,記憶機能が保たれ,組織像では軽度のgliosisのみが観察され,病理学的変化が乏しいことが判明した.電気生理学的には,海馬がてんかん発症機序に関係し,扁桃体のみでなく海馬にもてんかん原生を有していると考えられた.本研究は成人(高齢者)二次性側頭葉てんかんおよび関連する認知機能障害に対する病態解析と糖化蛋白の発現量を調整してんかん原性形成抑止を目的とした疾患予防治療を確立することを目的とする。薬剤難治性に経過した扁桃体腫大型側頭葉てんかんに着目し、摘出病理組織の電気生理学的かつ分子生物学的な分析を行い、結果、従来の海馬硬化症を伴う側頭葉てんかんと比較し、組織像では軽度のgliosisのみが観察され,病理学的変化が乏しく、記憶機能が保たれ,扁桃体のみでなく海馬にもてんかん原生を有しているという新しい知見を認め、新たな側頭葉てんかんの病型分類を構築することが出来た。今回臨床研究で、我々は扁桃体腫大型側頭葉てんかんの病態を明らかにしたが、てんかん原生形成に対する治療法の確立には至っていない。そこで、今年度はCAG-loxP-GFP-loxP-LRG1遺伝子導入マウスを用いたピロカルピン酸てんかんモデルによる成人二次性てんかん原性形成に対するトランスレーショナルリサーチを推進し、てんかん原生形成を抑制するために必要な脳内環境について検討する。具体的には、Leucine-rich alpha2 glycoprotein (LRG1)の脳内過剰発現させたてんかん動物モデルを用いて、てんかん慢性期のてんかん発作抑止効果(発作時の神経活動電位の低下)、慢性炎症性メディエーターの発現の減少を実証し、認知行動実験、およびパッチクランプによる長期増強を解析し、認知行動変化に影響を与えないLRG1の発現量を検証する。本研究は成人(高齢者)二次性側頭葉てんかんおよび関連する認知機能障害に対する病態解析と糖化蛋白の発現量を調整してんかん原性形成抑止による疾患予防治療を確立することを目的としている。CAG-loxP-GFP-loxP-LRG1遺伝子導入マウスを用いたピロカルピン酸てんかんモデルによる成人二次性てんかん原性形成に対する分子生物学的及び電気生理学的な解析より、Leucine-rich α2 glycoprotein (LRG1)の脳内発現による神経細胞の活動電位の低下、慢性炎症の抑止を実証する。一方、薬剤難治性に経過した扁桃体腫大型側頭葉てんかんに着目し、摘出病理組織の分子生物学的な分析から新たな側頭葉てんかんの病型分類を構築し、LRG1発現量の後方視的な観察より治療法を確立する。当該年度に実施した研究は、扁桃体腫大を伴う側頭葉てんかん(TLE-AE)において本病態の症候学的・電気生理学的特徴と手術成績を検討した。TLE-AE11例において症候学的に発作型、発作症状、発作頻度、記憶機能(WMS-R)を検討項目とし、電気生理学的に頭皮ビデオ脳波所見におけるてんかん波局在の確認を行い、頭蓋内電極留置から脳波解析を行った。慢性皮質脳波所見から発作起始部位を1海馬(H群)、2海馬・扁桃体(HA群)、3扁桃体(A群)に分類した。TLE-AEでは全例で複雑部分発作を主とする発作が比較的頻回に呈していたが、記憶機能は保たれていた。慢性皮質脳波所見における発作起始部位はH群が4例(50%)、HA群が3例(38%)、A群が1例(12%)であった。結果TLE-AEではてんかん性焦点は後天的に海馬にてんかん原生を獲得していることを突き止めた。扁桃体腫大型側頭葉てんかんがLRGが海馬における抑止効果を確認する有用なてんかん型であることを確認した。

今後切除検体に対する免疫染色を行う。難治に経過した扁桃体腫大型側頭葉てんかん患者から得られたてんかん焦点病巣に対し、病理学的解析を進めた。構造的には皮質形成異常type1と異なり、dysmorphic neuronやballoon cellなどは認めらず、特別な組織学的変化は認められなかった。つまり腫大した扁桃体にはsomatic mutationを反映した神経細胞の異型性は見られず、またdysplasticな所見も無かった。また海馬硬化症にあるような細胞脱落の所見も無かった。今年度我々は、扁桃体腫大型側頭葉てんかんを脳波解析によるてんかん焦点部位、すなわちてんかん原生部位より1海馬(H群)、2海馬・扁桃体(HA群)、3扁桃体(A群)に分類し、ほぼ全例に海馬が後天的にてんかん原生を獲得している事実を突き止めた。これまで病理組織学的に慢性炎症より考察した文献報告はないが、局所的にHMGB1- Toll like r eceptor (TLR) 4 pathwayに代表される炎症性メディエーターによる炎症増幅サイクルが働き、慢性炎症環境がさらにてんかん発作を誘導してんかん原性形成に関与していると推察され、今後病理学的な手法解析により、従来の海馬硬化型側頭葉てんかんとは異なる新たな側頭葉てんかんの病型分類を構築し治療法を確立し得ると思われる。近年の画像診断の進歩により,側頭葉てんかんの中で,扁桃体腫大が注目されている.本研究では本病態を症候学的,電気生理学的,および病理学的に後方視的解析し,疾患病態を明らかにすることを目的にした.MRI上片側性の「扁桃体腫大を伴う薬剤難治性側頭葉てんかん」, 11症例,平均年齢34.9歳(range, 23-57)を対象に、本病態の症候学的特徴を検討した。扁桃体の大きさは,病側は1768.6 mm3から2486.4 mm3 (平均, 2051.5 mm3)であり,健側は1503.4 mm3から2471.3 mm3 (平均, 1789.8 mm3)で,片側の扁桃体腫大を同定した(p<0.01).発作症候は全例にfocal impaired awareness seizures (FIAS)が認められ,8例(72.7%)に手の自動症が,1例に口部自動症が認められた.前兆症状として胃部不快感,自律神経症状を呈したものは3例(27.3%)であった.脳糖代謝(FDG-PET)の結果では,海馬,扁桃体ともに軽度の脳糖代謝低下を認めたが,ウエクスラー記憶検査による記憶機能評価では「言語性記憶」,「視覚性記憶」,「注意/集中力」,および「遅延再生」全ての項目で保たれ,記憶障害は認められなかった.発作焦点を硬膜下電極による終夜ビデオ脳波記録で同定し,焦点切除を施行した.慢性皮質脳波の結果,てんかん発作起始部位は扁桃体のみならず高率に海馬も含まれ,広域周波数解析においても,てんかん原生マーカーとされる高周波成分が海馬に多く認められ,海馬硬化症を原因とするものとは異なり,記憶機能が保たれ,組織像では軽度のgliosisのみが観察され,病理学的変化が乏しいことが判明した.電気生理学的には,海馬がてんかん発症機序に関係し,扁桃体のみでなく海馬にもてんかん原生を有していると考えられた.本研究は成人(高齢者)二次性側頭葉てんかんおよび関連する認知機能障害に対する病態解析と糖化蛋白の発現量を調整してんかん原性形成抑止を目的とした疾患予防治療を確立することを目的とする。
フィリピン先住民の母子保健に関する住民参加型研究手法を用いた社会的決定要因の解明

フィリピン先住民地域への母子保健に関する公衆衛生介入は、多くの場合効果的に運用されていない。それは、母子保健に関する現地の社会的決定要因を正確に理解していないことに起因する。そのため、住民参加型研究手法を用いて、現地住民との協働により母子保健に関する社会決定要因を解明することが重要となる。住民参加型研究手法を導入することにより、現地母親の母子保健に関する知識と実践が改善されるかどうかが決まる。コミュニティの母親による母子保健の知識、実践、態度に関するデータを収集・分析し、コミュニティ構成員との協働のもと現地版母子手帳を開発した。この協働により、現地住民の主体性と責任感の醸成が可能になった。平成24年度に調査コミュニティとの間に再構築したネットワークを利用して、平成25年度にはパラワン州のコロン島において集中的なフィール調査を行った。2013年8月には、母子健康状況に関する質問紙を開発して、先住民であるタグバヌア族の母親67人を対象としてサーベイ調査を行った。加えて、コミュニティのキー・インフォーマントにインタビューを行うとともに、フォーカスグループ・ディスカッションを行い、コミュニティの母子健康の状況に影響を与える社会的決定要因を特定するように試みた。これらの調査対象者には、母親、伝統的な医療サービス提供者、地域のヘルス・ボランティア・コミュニティの助産師、長老、先住民リーダーが含まれる。フィリピン大学・公衆衛生学院の前教授で、フィリピン保険調査開発局のマリリン・クリソストモ氏に、データ収集およびデータ分析の段階において、調査協力者および統計解析専門家として参加していただいた。(1)現地調査について:本科研費第1年目(2012年度)の目的は、調査地域との間に有効な人間関係とパートナーシップを構築することにあった。2012年8月に調査地域に入る前の、研究代表者はフィリピン大学(マニラ)の公衆衛生学院における研究協力者と会議を重ねるとともに、調査対象地域であるコロン島タグバヌア・コミュニティの代表者とも議論を進めた(2012年4月5月)。タグバヌア・コミュニティを調査対象地域として定めるに当たり、現地行政組織との間の関係を再構築した。それらの現地行政組織には、コロン島タグバヌア族協会(会長はロドルフォ・アグイラル氏)、及びタグバヌア族長老会議である。コミュニティと調査者との間の協力関係は、コミュニティにおける家庭訪問、会議、ネットワーク活動などを通して確立することができた。加えて、コミュニティの母子健康に与える社会的因子について特定するために、コミュニティの代表者(母親、伝統保健衛生者、現地ヘルス・ボランティア、コミュニティ助産師、長老、IPリーダー)とのインフォーマルなインタビューを重ねた。(2)研究成果の公表について:2012年5月に、台湾の輔仁大学で開催された「第2回アジア太平洋健康促進と健康教育に関する国際会議」に参加し、これまでの研究内容について報告するとともに、世界各地の研究者と母子健康保健の促進について議論した。さらに、2012年7月にはUniversity College London(イギリス)で開催された健康の社会要因に関するシンポジウムに参加し、この分野における最新の情報を入手した。両会議に参加することで、母子健康保健の社会決定要因に関する研究代表者自身の洞察を深めるのに大いに役に立った。平成25年度に行ったサーベイ調査・インタビュー調査・フォーカスグループディスカッションに基づき、タグバヌア社会における母子保健普及を阻害する社会的決定要因及びタグバヌア社会の健康に関する価値付けがある程度明らかになった。そこで明らかになった社会的決定要因と健康観に基づき、平成26年度はより有効な母子手帳作成に向けた実践的介入調査を行うと同時に、タグバヌア社会とともに母子手帳を開発する試みを行った。平成26年4月19日から6月2日にかけて、フィリピンにおいて調査および分析を行った。まず、住民参加型研究手法によって聴取された健康に関する知識が、母子手帳の開発にどのように組み込まれるべきか、どのような要素がタグバヌア社会の母子手帳にとって有効であるかについて、フィリピン大学・公衆衛生学院等の協力を得て分析した。次に、そこでの知見をもとに、今度はパラワン諸島コロン島の調査地に入り、タグバヌア現地住民のステークホルダーとの間で開催したワークショップにおいて、調査データの共有が図られるとともに、タグバヌアの伝統的母子保健ケアワーカーとの協働関係が検討された。平成26年9月6日から27日にかけて、再びコロン島タグバヌア社会においてフィールドワークを実施するとともに、タグバヌア社会の母子保健状況と今後の開発可能性について、現地住民に最終報告を行い、その知見をタグバヌアのステークホルダー等と共有した。なお、タグバヌア社会で行った調査、ワークショップ及び最終報告は、すべてタグバヌアの監督組織の許可を得た。公衆衛生平成25年度の調査計画が目的としていたのは、データ収集を有効に進めるための適切な調査方法の開発であり、それに基づく初期データ収集にあった。フィリピン先住民コミュニティの母親を対象とした質問票を開発し、質問紙サーベイを行ったことで、この目標は達成されたと言える。

今回利用したインタビュー手順は、現地の助産師とヘルス・ボランティアの協力の下に考案されたものである。「コミュニティに基礎を置く参加型研究」に忠実であるためには、フィールド調査における初期データや発見を、島内のコミュニティ構成員やキー・ステークホールダーに提示し、共有することが望まれる。この点については、昨年のハイヤン台風による災害が起こったため、コミュニティにおける優先順位が災害復興に傾き、残念ながら達成することができなかった。平成26年度においては、収集したデータをコミュニティ構成員とともに分析し、母子保健に関する活動とプログラムを開発することを計画している。本科研第一年目の計画は、次年度以降に行う予定の本調査に合わせて、現地コミュニティとの間に良好なパートナーシップ関係を構築することにあった。ステークホルダーとの会議を重ねることによってのみならず、2012年8月に行ったフィールド予備調査の際に、コロン島タグバヌアに現地滞在することによって、この目標は十分に達成された。今回の予備調査と現地コミュニティとのパートナーシップの構築によって、次年度以降にこのコミュニティで行う予定の現地調査について、島民がよりオープンなかたちで協力してくれるようになると予測できる。加えて、研究代表者は、当該コミュニティでの研究推進の際に協力を仰ぐことになるインフォーマルな研究協力チームを明らかにすることができた。また、インフォーマルなディスカッションや家庭訪問を通して、現地助産婦(2人)、ヘルス・ボランティア(3人)、タグバヌア族の母親(3人)を特定することができた。2013年8月に当該コミュニティに戻り、コミュニティ密着型参与調査(CBPR)を行うことになる。平成26年度の研究目標は、コロン島のタグバヌア・コミュニティにおいて実現可能な母子健康活動を開発することにある。この目標は、平成25年度に行った調査結果を、複数の学会で報告したことで具体化した。コミュニティに基礎を置く参加型研究のプロセスにおいては、知識の生産がコミュニティにおいて新たな価値観を生み出すのかという点と、その価値観がコミュニティの母子健康保健の改善に必要となる健康活動にいかにうまく組み入れられるかがポイントとなる。タグバヌア・コミュニティに適合した母子健康保健のプログラムと母子保健への介入方法が、コミュニティ構成員とともに明らかにされる。可能であれば、島内のステークホールダーとの間で、共同でワークショップを開催し、伝統的な母子健康ケアと専門的なそれとを結び合わせるかたちで、コミュニティに適合的かつ実行可能な母子保健プログラムを開発するよう試みたい。本科研調査の最終報告作成においては、先述のクリソストモ教授に、この科研で行った「コミュニティに基礎を置く参加型研究」に対して、健康プログラムマネジメントと生物静力学の専門知識を生かした評価をお願いしている。
DNA密生相が示す特異な界面現象の解明と応用

自由末端が一塩基ミスマッチの二重鎖DNAを表層に密生させたナノ粒子は、完全相補の場合と比べて塩に対する分散安定性が著しく向上する。末端ミスマッチ塩基対のミクロブラウン運動がもたらす立体反発力が、疎水核同士のファンデルワールス引力を凌駕するためである。この機構を、SPring-8を用いた溶液小角X線散乱法とAFMを用いた表面間力測定で証明した。さらに、この知見をもとにナノ粒子表面を合理的に機能化して、遺伝子精密診断システムとコロイド型論理素子モデルを開発した。二重鎖DNAを表層に密生させた高分子ミセル(DNA担持ナノ粒子)のコロイド安定性と電気泳動移動度が、DNA自由末端側の塩基対構造に明敏に応答することを発見した。自由末端に一塩基ミスマッチが存在すると、完全相補の場合と比べて、コロイド安定性と電気泳動移動度が著しく増大する。これは、DNA密生相とバルクとの界面における分子構造のわずかな変化がマクロでダイナミックな現象を誘起していることを意味する。本研究は、この特異な界面現象のメカニズムを分子レベルで解明し、新しいバイオ分析デバイスへ応用することを目的とする。具体的には、(1)新規高分子-DNAコンジュゲートの精密重合、(2)DNA担持ナノ粒子が示す非架橋型凝集の構造科学的観点からの解明、(3)新規バイオセンサー開発、に関する研究テーマの推進をした。本研究では、DNA鎖とポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)(PNIPAAm)との共重合体(DNAコンジュゲート)の自己組織化を利用したDNA担時ナノ粒子の作製、ならびにDNA末端塩基対構造に応答する特異なコロイド安定性のメカニズムの解明を目的とする。さらに、この特異現象に基づいた簡便かつ正確な遺伝子診断などの新規ナノバイオ素子の開発を行うことを目指す。本年度は、DNAコンジュゲートの精密合成とナノ粒子作製、DNA担持ナノ粒子の構造解析に関する研究課題を遂行した。DNA担持ナノ粒子の構造解析に関しては、放射光X線を利用して、その自己組織化過程の精密構造解析の検討を行った。PNIPAAm鎖のコイル・グロビュール転移による粒子形成過程を実時間で観測できる系の構築に成功した。昇温過程において40°C付近で、多数の孤立鎖が凝集することで粒径数十nmの粒子を形成することを確認した。この現象は、ヒステリシスがあるものの可逆過程であり、冷却するともとの孤立鎖に戻る。この粒子の構造は、疎水核であるPNIPAAm粒子の表層に一本鎖DNAが密生するような状態であると考えられるなど、DNA担持ナノ粒子構造形成の詳細に関する基礎的な知見を得ることができた。また、DNAの末端塩基対構造に依存して、ナノ粒子のコロイド安定性が変化する様子をとらえることにも成功した。さらに疎水核として金ナノ粒子を用いたDNA担持ナノ粒子のコロイド安定性に関する研究も遂行し、DNA鎖長や塩基対構造などが粒子凝集に及ぼす影響についての基礎的知見を得た。一方で、DNAコンジュゲートの精密重合に関する課題にも着手し、合成条件(重合法、分子鎖長やDNA導入率など)の検討を行った。本研究では、DNA鎖とポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)(PNIPAAm)との共重合体(DNAコンジュゲート)の自己組織化を利用したDNA担時ナノ粒子の作製、ならびに種々のDNA担持ナノ粒子に対するDNA末端塩基対構造に応答する特異なコロイド安定性のメカニズムの解明を目的とする。さらに、この特異現象に基づいた簡便かっ正確な遺伝子診断などの新規ナノバイオ素子の開発を行うことを目指す。平成21年度は、DNAコンジュゲートの精密合成とナノ粒子作製、DAN担持ナノ粒子の構造解析に関する研究課題を遂行した。精密合成に関しては、原子移動ラジカル重合(ATRP)法を検討し、PNIPAAm-b-DNAの合成に成功した。また多官能性の開始剤を用いることで、様々な分子骨格を有するコンジュゲート化にも成功した。相転移温度がPNIPAAmセグメント長に依存し、その温度以上でナノ粒子を形成することを、熱分析、光散乱法により確認した。この現象は、従来のグラフト共重合体と同様に、冷却するともとの孤立鎖に戻る。一方で、疎水核として金ナノ粒子を用いたDNA担持ナノ粒子のコロイド安定性に関する精密構造解析も遂行した。DNA鎖長、固定化率、二重鎖形成率、疎水核径をパラメーターとして、小角X線散乱法により網羅的に解析したところ、DNA鎖間で働く特異的な相互作用というよりはむしろDNA鎖の形態や運動性の差異が凝集を阻害する因子として大きく寄与していることなどの知見を得た。

本年度は、昨年度に引き続いて、DNAコンジュゲートの精密合成とナノ粒子作製、DAN担持ナノ粒子の構造解析に関する研究を精力的に遂行した。原子移動ラジカル重合(ATRP)や付加開裂移動型重合(RAFT)法を検討し、PNIPAAm-b-DNAの精密合成、さらには多官能性の開始剤を用いることで様々な分子骨格を有するコンジュゲート化にも成功した。これら新規合成されたPNIPAAm-b-DNAの構造・物性評価を行った。下限臨界溶解温度以上において球形のコアシェル型ミセルを形成し、表層にDNAが密生した粒径分布の狭い構造の明確なナノ粒子が自発的に形成しうることを明らかにした。サイズはPNIPAAmセグメント長や分子骨格に依存した。このナノ粒子は塩に対し非常に安定であり、完全相補鎖で二重鎖を形成すると凝集が起こった。一方、二重鎖末端に変異が存在した場合、粒子は安定に分散したままであることも確認した。特異な界面現象に基づく新規バイオセンサーの構築も併せて遂行した。水銀イオンを介した塩基対結合により、水銀イオン存在下での非架橋凝集を生じさせるという原理を見出し、高感度で水銀イオンを検出できることがわかった。本研究では、DNA鎖とポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)(PNIPAAm)との共重合体の自己組織化を利用したDNA担時ナノ粒子の作製、ならびに種々のDNA担持ナノ粒子に対するDNA末端塩基対構造に応答する特異な分散安定性のメカニズムの解明を目的とする。さらに、この特異現象に基づいた簡便かつ正確な遺伝子診断などの新規ナノバイオ素子の開発を行う。分子量や分子骨格を精密に制御したPNIPAAm-b-DNAの合成と構造・物性評価を行った。下限臨界溶解温度以上において球形のコアシェル型ミセルを形成し、表層にDNAが密生した粒径分布の狭い構造の明確なナノ粒子が自発的に形成しうる。PNIPAAmブロック鎖長やDNA鎖長に依存して分子凝集数や粒径を変えることを明らかにした。全粒径ならび各ドメインサイズはPNIPAAmセグメント長や分子骨格に依存した。さらに、DNA二重鎖形成をトリガーとして粒子構造が変化するという現象も見出した。特異な界面現象に基づく新規バイオセンサーの構築も遂行した。DNAアプタマーを利用することで検討対象を生理活性物質の検出に拡張した。スプリットアプタマーを適切に設計することで、アデノシンモノリン酸との結合によるナノ粒子の非架橋凝集という現象を発見した。さらに界面現象のメカニズムに関する基礎検討も並行して進めた。原子間力顕微鏡を用いてDNA密生層間の表面力を測定した結果、自由末端が一塩基ミスマッチの場合のみ、充分に遠方から反発力が作用していることが示唆された。末端塩基対の揺らぎ運動に起因すると考えられる反発力の存在は、コロイド分散安定性に関する従来の実験データと矛盾しなかった。
代数多様体及び解析多様体の総合的研究

斉藤恭司は,Teichmuller空間をZー上定義されたaffine schemeの実点集合としてとらえる事により,その上の或る大域的な保型形式を,より一般のdiscrete群に対するHopf代数中の極限元として導入した.又,その複素構造を,Eichler積分を一般化した局所系の無限列によって構成し,曲線の半標準束のresolutionを構成した.柏原正樹は量子群の表現に対しq=0での特別な基底の存在を証明し,それを結晶基底と名付け,その一般理論を展開すると共に,三輪哲二等と共にその結晶基底が可解格子模型の一点函数の計算にあらわれるパスと同等である事を示し,特にvertex模型と呼ばれる型について一点函数が指標になることを,完全表現について一般的に確立した.斉藤盛彦はドリ-ニュのヴェイユ予想解決の標数0の類似として混合ホッジ加群の理論をDー加群の理論を用いて一般的構築すると共にその理論の種々の幾何学的応用(非孤立特異点のbー函数,Dimca予想他)を与えた.成木勇夫は2次元ア-ベル多様体のうち主偏極は持たないが,被約ブァッフィアンが3に等しい偏極を持つものに対するクンマ-曲面は4次曲面として埋め込まれる事を示した.河合隆裕は協力者青木貴史,竹井義次等と共に,WKB法とボレル変換の理論を超局所解析の手法で,基礎付けを行い,単純転回点の数が少ない場合の標準型を与え又,高階の方程式の場合の研究を進めた.中西襄は小嶋泉と共に不定計量を伴う相対論的場の量子論の標準的な枠組において局所ゲ-ジ不変性とその量子論的定式化としてのBRS cohomologyの整合的定式化を与え,その自然な意味を明らかにした.荒木不二洋は,正の自己共役作用素の巾積のtraceに関するLiebとThirringの不等式の一般化を与えた.斉藤恭司は,Teichmuller空間をZー上定義されたaffine schemeの実点集合としてとらえる事により,その上の或る大域的な保型形式を,より一般のdiscrete群に対するHopf代数中の極限元として導入した.又,その複素構造を,Eichler積分を一般化した局所系の無限列によって構成し,曲線の半標準束のresolutionを構成した.柏原正樹は量子群の表現に対しq=0での特別な基底の存在を証明し,それを結晶基底と名付け,その一般理論を展開すると共に,三輪哲二等と共にその結晶基底が可解格子模型の一点函数の計算にあらわれるパスと同等である事を示し,特にvertex模型と呼ばれる型について一点函数が指標になることを,完全表現について一般的に確立した.斉藤盛彦はドリ-ニュのヴェイユ予想解決の標数0の類似として混合ホッジ加群の理論をDー加群の理論を用いて一般的構築すると共にその理論の種々の幾何学的応用(非孤立特異点のbー函数,Dimca予想他)を与えた.成木勇夫は2次元ア-ベル多様体のうち主偏極は持たないが,被約ブァッフィアンが3に等しい偏極を持つものに対するクンマ-曲面は4次曲面として埋め込まれる事を示した.河合隆裕は協力者青木貴史,竹井義次等と共に,WKB法とボレル変換の理論を超局所解析の手法で,基礎付けを行い,単純転回点の数が少ない場合の標準型を与え又,高階の方程式の場合の研究を進めた.中西襄は小嶋泉と共に不定計量を伴う相対論的場の量子論の標準的な枠組において局所ゲ-ジ不変性とその量子論的定式化としてのBRS cohomologyの整合的定式化を与え,その自然な意味を明らかにした.荒木不二洋は,正の自己共役作用素の巾積のtraceに関するLiebとThirringの不等式の一般化を与えた.多様体のmoduli空間、特に1次元曲線のmoduliであるTeichmu^^̈ller空間やconfiguration空間は、複素幾何、代数幾何のみならず近年、数論、数理物理学、群と表現論、低次元位相幾何学等多くの興味の交叉する分野として、多くの興味を集めている。当研究(...)も、この課題に斉藤恭司は、Teichmu^^̈ller空間上の或る特別なmodular函数の構成に向けて、熱統計力学的手法により、不連続群上のconfigurationにより生成される完備なHopf代数の理論を構築し、その中に或るmodular不変性を示す特別な極限級数の存在する事を示した。柏原正樹は、近年数理物理学において重要な役割をはたしている量子群のq=0における振るまいを研究し、そこでは結晶基底と呼ばれる標準的基底が存在して、q≠0における複雑なふるまいが、組み合せ論によって統制できる事を示した。斉藤盛彦は、正標数におけるWeil予想(Deligueによる解決)に対応する零標数の場合のHodge構造及び混合Hodge構造を研究し、それ等のcategoricalな対応物をDー加群の言葉でとらえたmixed Hodge modularの理論を構築し、それ等理論の幾何学的応用を与えた。大沢健夫は、複素多様体上のL^2ーcohomologyを研究し、中野ー小平型の消滅定理を与える事により、或る特異多様体上の完備距離に対しするL^2ーcohomologyは対応する多様体のmiddle perversityに対する交叉Cohomology群と自然に同型となる事を示した。

斉藤恭司は,Teichmuller空間に入る複素構造が,Eichler積分を一般化したある種の局所系の無限列によってとらえられる事を示し,更にその系列のgraduationが無限次元のalgebraの構造を持つと共に対応する曲線の半標準環のresolutionを与える事を示した.柏原正樹は量子群の大域基底の性質を詳しく調べ,これを利用して座標環のq類似にも大域基底を構成した.更に三輪他協力者と共に可解格子模型のうちvertex模型と呼ばれる型について,結晶基底の理論を適用して1点函数が指標になることを,完全表現について一般的に確立した.斉藤盛彦はHodge加群やDー加群の理論の応用について研究を進めた.例えば孤立特異点のb函数について知られている結果を非孤立特異点の場合に拡張したり,多項式で定義された写像のfiberのcohomlogyに関するDimcaの予想を証明したりした.成木勇夫は2次元ア-ベル多様体で,主偏極は持たないが,被約プァッフィアンが3に等しい偏極を持つものについて,対応するクンマ-曲面が4次曲面として埋め込まれる事を示した.河合隆裕は協力者青木貴史,竹井義次等と共に,特異摂動のexact theory,WKB理論を超局所解析の手法を用いて基礎付ける一方,高階方程式における奇妙な現象がそのBorel変換の階特性曲線の特別な自己交叉点によるものであることを検証している.中西襄,小嶋泉等は不定計量を伴う相対論的場の量子論の標準的な枠組において,局所ゲ-ジ不変性とその量子論的定式化としてのBRS cohomologyの整合的定式化を与え,その自然な意味を明らかにした.荒木不二洋は,正の自己共役作用素の巾積のtraceに関するLiebとThirringの不等式の一般化を与える一方,quasiーfreeフェルミオン系に関連する摂動XYーmodelをジョルダンーヴィグナ-変換を用いて考察している.
病理形態学と細胞遺伝学の融合による脂肪肉腫の腫瘍内多様性の解析と診断への応用

高分化型脂肪肉腫(WLPS)は良悪中間性腫瘍であり約10%は転移能のある悪性の脱分化型脂肪肉腫に進展する。MDM2遺伝子増幅は両者に共通した遺伝子異常であり、MDM2タンパク過剰発現を起こす。本研究では遺伝子異常と組織形態を同時に可視化する技術を用いて腫瘍病理検体上でのMDM2遺伝子、mRNA、タンパクの発現を統合的に解析した。MDM2異常細胞の出現はWLPSでは低頻度でありDLPSへの進展に伴い脂肪分化の消失と共にMDM2異常細胞のクローン選択が起こることを明らかにした。この結果は診断のみならず将来のMDM2阻害剤による分子標的治療に有用な知見である。【目的】高分化型脂肪肉腫(WLPS)はMDM2遺伝子増幅とMDM2タンパク過剰発現を特徴的な異常として有している。WLPSの約10%は悪性度の高い脱分化型脂肪肉腫(DLPS)に進展するが、DLPSでは脱分化成分とWLPS成分の両者が常に見られる。WLPSとDLPSに含まれるMDM2異常細胞は限定的であるが、その詳細については明らかにされていない。病理診断や将来のMDM2-p53分子標的治療に役立てるため、組織像とMDM2遺伝子、mRNA、タンパクの存在様式を統合的に解析し、MDM2の腫瘍内多様性の理解を目指した。【方法】WLPS15例、DLPS12例を用い、含有腫瘍細胞を形態別にA(脂肪細胞様細胞)、N(非脂肪細胞様細胞)、D(DLPSの脱分化成分の腫瘍細胞)に分類した。MDM2遺伝子増幅陽性細胞はCEN12/MDM2の2色カラーCISH法で、MDM2mRNA高発現細胞はMDM2/p532色カラーISH法で、タンパク発現は免疫組織化学的染色により検出した。【結果】WLPS及びDLPSのWLPS成分はA、N細胞を含み、DLPSの脱分化成分はD細胞を含むが、各細胞における遺伝子増幅陽性細胞の割合(A/N/D)は24.5%/49.1%/73.8%、mRNA高発現細胞の割合は9.7%/34.2%/71.5%、タンパク発現陽性細胞は7.4%/18.9%/55.5%であり、いずれもA細胞では低く、N,D細胞ではA細胞に比して高かった。いずれの細胞群でも遺伝子増幅、mRNA高発現、タンパク発現細胞の順で割合が低下していく。また、D細胞では3つの異常細胞の割合の差は縮小していた。【考察】MDM2発現状態の多様性は腫瘍細胞の遺伝子増幅の多様性を反映している。脂肪分化の減弱と共にMDM2異常細胞が選択されると考えられる。また、MDM2の転写、翻訳を阻害する機構の存在が考慮される。【目的】高分化型脂肪肉腫(WLPS)は良悪性中間腫瘍であり、約10%で高悪性度肉腫が新たに生じ腫瘍内に高分化、脱分化成分を有する脱分化型脂肪肉腫(DLPS)に進展する。MDM2遺伝子増幅及び遺伝子産物の過剰発現は両者に共通する特異的な異常であり、p53の制御を介した腫瘍の発生、進展への関与が示唆されている。前年度の解析からMDM2発現細胞の腫瘍内多様性は遺伝子増幅細胞の多様性の結果であり、WLPSからDLPSへの進展でMDM2遺伝子異常クローンが選択されると考えられた。本年度は、正常脂肪組織、良性脂肪腫(LP)及びDLPSの脱分化成分と組織像や腫瘍細胞の性質の区別が困難な高悪性度肉腫である未分化多形肉腫(UPS)を検討し、MDM2遺伝子異常や腫瘍進展への関与をさらに明らかにすることを目的とした。【方法】正常脂肪組織5例、LP5例、UPS15例を用いて、MDM2遺伝子増幅をMDM2/CEN12の2色標識プローブを用いたCISH法、MDMとp53のmRNA発現状態を2色カラーISH法、MDM2タンパク発現を免疫染色により解析した。【結果】正常脂肪組織、LPではMDM2遺伝子及び産物発現の異常はなかった。UPSでは5/15(33%)でMDM2タンパク発現が腫瘍細胞の平均27%に検出され、そのMDM2mRNAレベルも陰性群より有意に高かったが、遺伝子増幅は2例の各4%、2%の腫瘍細胞に見られたのみであった。【考察】MDM2遺伝子異常と産物過剰発現がWLPS、DLPSは極めて特異的な細胞遺伝学的異常であり、診断や将来のMDM2に対する分子標的治療に潜在的な有用性が示唆された。UPSのタンパク過剰発現は主としてエピジェネティックな機構による。しかしMDM2遺伝子増幅陽性UPSの存在は示唆的であり、近年報告されているようにUPS中にWLPS成分を欠くDLPSが含まれている可能性が高い。【目的】高分化型脂肪肉腫(W)は良悪性境界腫瘍であり、約10%に高悪性度の脱分化成分が生じ、脱分化、高分化2成分を有する脱分化型脂肪肉腫(D)に進展する。W、DはMDM2遺伝子増幅を基盤的異常として共有し、その結果MDM2遺伝子産物の過剰発現が惹起される。前年度までの研究で遺伝子増幅陽性細胞、mRNA・タンパク過剰発現細胞の頻度や分布には腫瘍内多様性があり、Dへの進展と脂肪分化の抑制と共にMDM2異常細胞のクローン選択が起こることが示唆された。