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Ｒ．Ｍ．ヘアのメタ倫理学と情緒主義を基底とした個人の「生き方の問題」の研究

昨年度に引き続き、R. M.ヘアの道徳哲学を基礎として、個人の生き方に関して、特にメタ倫理学、応用倫理学の観点から研究を実施した。メタ倫理学に関しては、コミットメント、徳、感情に関する研究を行った。これは私たちの生き方が大いにそれらに依存していると考えられるためであり、それらを具体的に検討することを通じて、私たちが現実にどのように生きていくべきかを考えるための基礎を形成することが目的であった。「コミットメント」:私たちの道徳的判断、評価の中心にある道徳的原則の性格を明らかにし、それと関係づける形で、B.ウィリアムズ、J.ブルスタインらの研究を参考としつつ「コミットメント」の役割と本性を論じ、関西倫理学会にて発表レた。「徳」: P.フット、R.ハーストハウス、C.スワントンらの著作を中心として検討を行い、近年の研究動向を精査するとともに批判的な検討を加えて「現代徳倫理学における自然主義と徳の基準」という論考を『実践哲学研究』誌上に発表した。「感情・情動」: 20世紀のメタ倫理学の発展と併せて検討し、特に近年のA.ギバードらの新感情主義を中心に議論を行った上で、「現代道徳哲学と感情」として、東京大学で発表を行った。応用倫理学に関しては、人体への生化学的手段による増進的介入、エンハンスメントの倫理的問題点について、引き続き論じた。今年度は特に、共感や公平心などの、人間の道徳性を薬物等の使用によって高めることの倫理的是非を中心に研究を行った。またエンハンスメント技術と自然との関わり合いを論じることで、規範倫理学と自然の関係がどのようなものであるかも論じ、日本倫理学会にて報告した。これらの研究を通じて、道徳性を人工的に高めると言われる技術の倫理的是非のみならず、人間にとって道徳性とはどのようなものであるのか、またあるべきなのかという問題に関しても一定の示唆が得られた。(抄録なし)本研究の最終的な目的は、倫理学の根本的な問題である「いかに生きるべきか」という生き方の問いの内実を明らかにし、その問いに答えることである。特にこの年度は「生の意味」と倫理的価値について重点的に論じることを目的とした。生き方の問題を論じるためには、そもそも「私は生きるべきか」という問いが論じられねばならず、言い換えれば私の人生に意味・価値はあるかを問わねばならないためである。この点についてまず、本年度は三ステップからなる計画に沿った研究を行った。第一にR.M.ヘアの議論を基点として、倫理的価値についての表出主義の基礎付けを行うことである。具体的には、情緒主義、指令主義、表出主義の検討、そして現在最先端の理論であるハイブリッド表出主義との比較を行うことで、ヘアの指令主義が有していた認知主義的な表出主義のもつ意義と可能性を明らかにした。これは論文「ハイブリッドな表出主義と指令主義の再評価」として日本倫理学会編『倫理学年報』に採録が決定している。第二に、ヘアと比較対照する形で様々な生の意味の理論の検討を行った。特にV.E.フランクルらの実在論、S.ウルフの適切な充足に基づく見解、R.テイラーやH.フランクファートらの主観説などの立場の妥当性が考察され、最終的にB.ウィリアムズ、C.コースガードの理論を基にした構成主義的主観説が妥当な理論として提示された。この成果は関西倫理学会編『倫理学研究』に「生の意味の問題における主観説について」として採録されることが決定している。第三に、応用倫理学的研究への従事がある。この点に関しては、人体への生化学手段による増進的介入であるエンハンスメントの問題について、特に英米圏の議論に顕著である安易な費用便益分析に基づく議論に対し、R.M.ヘアの功利主義理解を基に批判的検討を行った。その成果は論文"Human Enhancement and Human Nature"および「性格のエンハンスメントの倫理的問題点について」において論じた。今年度は、個人の倫理的価値観の批判という側面に着目した研究に注力し、個人の倫理的価値観を特に感情や欲求などの非認知的側面について批判、検討する適切な方法を論じた。またこれまでの成果を集約し、『R. M.ヘアの道徳哲学』を執筆した。第一に、メタ倫理学に関しては、まず道徳と生きる意味の関係についての考察を深め、論考「生の意味の問題における主観説について」を発表した。また非認知的要素のもつ意味についての検討の一部として、論考「メタ倫理学における「非認知主義」の展開」を発表し、メタ倫理学の歴史において非認知主義という立場がどのようにして理解されているかを批判的に論じた。そして報告「R. M.ヘアのメタ倫理学におけるコミットメントの役割」という報告を行った。これは、ヘアの枠組みの中で、非認知的要素と密接なつながりをもつと考えられるが、これまで十分に注意が払われてこなかった「コミットメント」という概念に注目し、その含意について検討したものである。第二に、規範倫理学に関しては、ヘアの功利主義的理論について詳細な検討を行い『R. M.ヘアの道徳哲学』において発表した。これによってヘアの理論の合理主義的要素がもつ意義を明確に示すことができた。その後、合理主義に対して批判的な新感情主義、徳倫理学などの立場を検討することで、合理主義の限界とその欠点を補う方法についての探求を行った。第三に、応用倫理学に関しては、エンハンスメントの問題点についての研究を行った。

特に、性格の改変、道徳性の増進に関して、どこまでの改変が倫理的に許容可能かを検討し、その成果は、医学哲学・倫理学会、学会誌における論考「性格のエンハンスメントの倫理的問題点について」およびApplied Ethics : Seventh international Conferenceにおける個人報告において発表した。昨年度に引き続き、R. M.ヘアの道徳哲学を基礎として、個人の生き方に関して、特にメタ倫理学、応用倫理学の観点から研究を実施した。メタ倫理学に関しては、コミットメント、徳、感情に関する研究を行った。これは私たちの生き方が大いにそれらに依存していると考えられるためであり、それらを具体的に検討することを通じて、私たちが現実にどのように生きていくべきかを考えるための基礎を形成することが目的であった。「コミットメント」:私たちの道徳的判断、評価の中心にある道徳的原則の性格を明らかにし、それと関係づける形で、B.ウィリアムズ、J.ブルスタインらの研究を参考としつつ「コミットメント」の役割と本性を論じ、関西倫理学会にて発表レた。「徳」: P.フット、R.ハーストハウス、C.スワントンらの著作を中心として検討を行い、近年の研究動向を精査するとともに批判的な検討を加えて「現代徳倫理学における自然主義と徳の基準」という論考を『実践哲学研究』誌上に発表した。「感情・情動」: 20世紀のメタ倫理学の発展と併せて検討し、特に近年のA.ギバードらの新感情主義を中心に議論を行った上で、「現代道徳哲学と感情」として、東京大学で発表を行った。応用倫理学に関しては、人体への生化学的手段による増進的介入、エンハンスメントの倫理的問題点について、引き続き論じた。今年度は特に、共感や公平心などの、人間の道徳性を薬物等の使用によって高めることの倫理的是非を中心に研究を行った。またエンハンスメント技術と自然との関わり合いを論じることで、規範倫理学と自然の関係がどのようなものであるかも論じ、日本倫理学会にて報告した。これらの研究を通じて、道徳性を人工的に高めると言われる技術の倫理的是非のみならず、人間にとって道徳性とはどのようなものであるのか、またあるべきなのかという問題に関しても一定の示唆が得られた。研究計画として挙げた論点についてはいずれも充分に論じ、その成果を論文として学会誌に投稿・採用されており、研究目的に対して研究は順調に進展していると考えられる。また学会発表においても活発な討議を行い、議論の深化がなされた。ただし当初の研究計画においては、海外での情報収集を挙げていたが、充分な時間をとることができず、その点においておおむね順調という評価にとどめるのが妥当だと考えられる。研究計画として挙げた論点についてはいずれも十分に論じ、その成果を著作として発表することもできたため、研究目的に対して研究は順調に進展していると考えられる。また研究会等における発表においても活発な討議を行い、議論の深化がなされた。本年度は倫理的価値観、生き方の確立を目的としたが、次年度ではそうして確立された個人の倫理的価値観の批判にかかわる研究を集中的に行う。
インド・ビジネスグループの歴史的起源：内部文書が語る経営代理会社の補完的機能

本研究の目的は、経済自由化以降インド経済をけん引するインドのビジネスグループ(財閥)の歴史的起源を、ビジネスグループの前身である経営代理会社の機能解明を通じ、明らかにすることである。本研究は特に、経営代理会社が傘下企業に、資金融資、人材育成など相互に補完的な多様な機能を通じて影響を与えていたことに注目しつつ、各々の機能の内実とこれら機能が傘下企業の効率性・生産性に与えた影響を、未利用内部文書や最新の経済理論を用いて解明することを、特筆すべき研究課題としている。研究3年目である平成30年度は、まず、これまで続けてきたInvestors'India Yearbookの統計資料の整理を、イギリス・インドへの1か月半に及ぶ出張を通じ閲覧・収集した統計資料を基礎に、完成させた。これまでの作業を踏まえ、財閥傘下の企業(と財閥外の企業)の資本額・利益率などの統計に基づいた比較研究が可能になるもの。加えて、長くインドを代表するビジネスグループであるビルラ財閥の研究を行っているシンガポール国立大学のMedha Kudaisya准教授、自身も財閥出身者でありインド財閥史に関する多数の著書を有するオックスフォード大学のGita Piramal博士、ならびに18世紀の特に焦点を当てつつタタ財閥の研究を行う在野の研究者Raj Wadia氏の協力を得ながら、インド主要財閥傘下の企業運営の有様に関し、考察を深めた。また、平成30年度は、植民地期インドの財閥の動向に強い影響を与えた、同時期の各種経済政策、要素賦存、経済制度や企業組織の動向分析も行った。なお、研究代表者は平成29年8月から平成30年7月まで、JSPSの国際共同研究加速基金事業にてシンガポールに長期出張を行った。基盤研究(C)に基づく当該事業は、国際共同研究加速基金事業から帰国した平成30年8月以降、本格化した。研究3年目である平成30年度の具体的な進捗の有様は、上述の研究実績の概要の対応した、つぎの3種の研究成果に端的に表れている。まず、9月に京都大学で開催された日本経営史学会において、Medha Kudaisya准教授(シンガポール国立大学)、Gita Piramal博士(オックスフォード大学)、Raj Wadia氏(在野研究者)とともにパネル報告を行った。パネルの目的は、主に日本で活躍する経営史研究者にインド経営史の現状を紹介するとともに、インド経営史が抱える問題を協議することであった。研究代表者は、パネル主宰に加え、自身もGrowth of Modern Business Enterprises in Colonial India and Its Backgroundsという報告を行った。パネルを通じ、インド経営史には多くの蓄積がある一方、研究手法が歴史学の手法に大きく偏っていることが共通認識とされた。また、研究代表者の報告は、経済理論を援用する点で極めて貴重かつ有用であり、今後のインド財閥史・経営史研究において、同様の手法が多用されるべきだ、との見解を得た。こうした見解を得たことは、研究代表者の研究が、世界のインド財閥史・経営史研究に、貴重な貢献を行っていることを端的に示している。加えて、平成30年度は、植民地インド経済において、各種経済政策、要素賦存、経済制度などが近代的製造業の発展に果たした役割を考察した論考を、2019年2月にSpringer社から刊行された本の1章として発表した。このほか、植民地期インドのビジネスグループと経済制度との関係に関する研究報告1回、植民地期インドにおける株式会社制度に関する報告に対するコメント報告1回も行った。最終年度の令和元年は、まず、平成30年度までに整理したInvestors'India Yearbookの統計資料を基に、財閥系企業と非財閥系企業の企業運営のありようを、払込資本額、資産額、利益額、雇用労働者数などの統計データを用い整理し、その研究成果をワーキングペーパーなどで発表する。その際、必要であればインドやイギリスに赴きさらに史料を閲覧・収集する。さらに令和元年は、8月末にインド・アフメダバッドでインド経営史会議が開催予定であるが、研究代表者は、当該会議で基調講演を行うシンガポール国立大学のMedha Kudaisya准教授とともに出席し、当該研究における研究成果の一部を報告予定である。なお、当該会議の主催者の一人に、昨年度研究代表者やMedha Kudaisya准教授とともに日本経営史学会京都大会で報告したGita Piramal氏が名を連ねており、昨年度から続く研究代表者とインド経営史家との共同研究が、研究代表者のインド経営史会議出席により、さらに拡大・発展されることが期待される。加えて、研究代表者は現在、主に19世紀以降のアジア経済史の学部・大学院生向けテキストを執筆中であり、このテキストの中にも、本研究で明らかになった植民地期インドのビジネスグループ(財閥)の動向に関する研究成果の一端が、反映されることになる。植民地期以降、経営代理会社からビジネスグループと名前を変えながらも一貫して現代に至るまでインド経済の重要な経済主体であるインドの「財閥」史を、アジア経済史の一側面として日本語で言及するテキストを執筆することは、昨今インドとの交流が急増している日本のビジネスマン、インドの経済に関心がある日本人学生、および一般読者のインド経済への理解を深めることに大きく貢献するものと思われる。研究初年度である平成28年度の主たる作業は、本研究に最も必要な史料であるInvestors' India Yearbookを閲覧・収集し、収集した史料をもとに1910年代から1940年代までのインド主要企業の財務情報を整理することであった。

本研究申請書作成段階では、Investors' India Yearbookをフルセット度保管している大英図書館に赴いて同書を閲覧・収集する予定であったが、本年度はひとまず日本各地に分散して保管されているInvestors' India Yearbookを用い、予備的作業を行った。具体的には、本研究が対象とする40年分の当該史料のうち、1/3近くを日本国内で収集し、現在、収集した膨大なデータのパソコンへの入力作業を行っている。加えて、入力したデータをもとに、株主資本利益率、総資産利益率などの財務情報の整理も行っている。整理の過程で、経営代理会社系企業とそれ以外の企業との間で株主資本率などの指標に違いがあるか否か、などの予備的調査も行っている。これら当初予定していた史料の閲覧・収集作業に加え、平成28年度は、植民地期インドの経営代理会社やその傘下企業を取り巻く環境を形成した植民地経済一般に関する概説文並びに、経営代理会社やその傘下企業などが資金調達に際し頻繁に用いたフンディ(約束手形)に関する概説文を寄稿した。寄稿した原稿は平成29年度出版予定である。さらに平成28年度は、植民地期インドの経営代理会社の内実やその傘下企業の内実、ならびに経営代理会社を取り巻く植民地経済一般に関する研究報告を5回行った(日本語での報告2回、英語での報告3回)。本研究申請書作成段階での平成28年度の最大の作業課題は、Investors' India Yearbookを中心とする史料の閲覧・収集であった。実際のところ、平成28年度は、最も重要な史料であるInvestors' India Yearbookを1/3ほど収集し、さらに、これら収集した膨大なデータのパソコンへの入力作業を行った。この入力作業には極めて多くの時間を要するが、他方で、資産(固定・流動)、負債(流動・固定)、資本(資本金、各種準備金など)の貸借対応表関連情報のみならず、年々の売上高、経常利益、税金などの損益計算書関連情報も年度ごとに主要業種の主要企業合計100社程度の情報を入手することができ、植民地期インドの経営代理会社やその傘下企業の財務動向の実態が徐々に明らかになってきている。加えて、平成28年度は、研究成果の一部を、国内外の研究会で報告する機会を得た。本計画申請書作成段階では、研究成果の報告は平成29年度以降の課題であったが、平成28年度は、1/3ほどの史料の収集作業を国内で行い、収集したデータの入力と入力したデータの分析作業を予定より早く始めることができたため、成果報告の機会を得ることができた。申請書作成段階とは具体的な作業の進捗の在り方は異なるものの、全体的にみて、平成28年度を終えた今、本研究はおおむね順調に進展しているといえる。本研究の目的は、経済自由化以降インド経済をけん引するインドのビジネスグループの歴史的起源を、ビジネスグループの前身である経営代理会社の機能解明を通じ、明らかにすることである。本研究は特に、経営代理会社が傘下企業に、資金融資、人材育成など相互に補完的な多様な機能を通じて影響を与えていたことに注目しつつ、各々の機能の内実とこれら機能が傘下企業の効率性・生産性に与えた影響を、未利用内部文書や最新の経済理論を用いて解明することを、特筆すべき研究課題としている。
接着分子(LFA-1/ICAM-1)を標的とした肺移植における拒絶反応抑制の研究

肺は常に外界と接しておりマクロファージを中心とする免疫担当細胞が豊富に存在するために免疫反応がおこりやすく、移植の際の拒絶反応も強いと考えられる。拒絶反応にはT細胞が重要な働きをするが、近年T細胞の活性化にはTCR/CD3を介したジグナルの他に、接着分子を介した第二のシグナルが必要なことが明らかとなってきた。さらに第二のシグナルがない状態でTCR/CD3からのシグナルが伝達されると免疫寛容が誘導されることも示されている。本研究では以上の理論に基づき、肺移植において接着分子のLFA-1/ICAM-1をブロックすることで拒絶反応が抑制できるか否かをラットを用いて検討した。先ず正常肺の特徴を検討した。肺に存在するリンパ球の接着分子の発現及びリンパ球分裂促進物質に対する反応は、他の末梢リンパ球に比べて有意な差はなかった。次に同系,異系間の肺移植を行い、経時的に移植肺に浸潤するリンパ球を解析した。免疫組織化学染色ではLFA-1陽性細胞の増加を得た。又、フローサイトメトリーによる二重染色による解析では移植肺に浸潤するTリンパ球上の接着分子の発現が経時的に増強していた。正常ラットに抗LFA-1,抗ICAM-1抗体を投与すると抗原変調が起きることが判明した。心移植で抗LFA-1+抗ICAM-1抗体投与を行ったところ免疫寛容は誘導できなかったが、生着期間の延長効果を認めた。肺移植における効果については現在検討中である。肺は常に外界と接し、また肺胞マクロファージを中心とする免疫担当細胞が豊富に存在する。そのため免疫系が賦活化されやすく拒絶反応も強いと考えられる。本年度の研究では、免疫組織染色とフローサイトメトリーを用いて正常ラットの肺及び肺胞洗浄液と他のリンパ臓器の接着分子を比較し、肺の特殊性を検討した。さらにMHCの全く異なる異所性心移植のモデルを用い、移植心に浸潤するリンパ球の接着分子を経時的に解析した。また抗LFA-1抗体と抗ICAM-1抗体投与による移植心の生着延長効果も検討した。[結果]1.肺胞洗浄液及び肺実質中のT細胞のLFA-1の発現程度は脾臓やリンパ節のリンパ球に比べて高度であった。2.免疫組織染色では肺実質中に腎臓,心臓,肝臓に比べてICAM-1陽性細胞が多く存在していた。3.肺実質及び肺胞洗浄液由来の細胞は、ConAやSEBなどのT細胞マイトゲンに対し脾臓のリンパ球よりも強く反応した。以上より肺胞洗浄液,肺実質中のリンパ球は正常な状態でもLFA-1を強く発現しており機能的にも活性化された状態にあること、また他の実質臓器に比べて肺にはICAM-1陽性細胞が多いことが明らかとなった。4.心移植モデルで移植心に浸潤するリンパ球を解析すると、経時的にT細胞中のLFA-1,ICAM-1抗原が増加し、接着分子が拒絶の進行とともに増強することが明らかとなった。そこで抗LFA-1抗体と抗ICAM-1抗体をレシピエントラットに移植当日から1mg/kg/日で5日間投与したが生着延長は認められなかった。今後は肺移植で心臓移植と同様の解析を行う予定である。また心移植で抗体治療が有効でなかったことから、より拒絶されにくい近交系の組み合わせや抗体の投与法を工夫するなどして検討したい。昨年度までに正常肺の接着分子の発現及び肺内のリンパ球の機能的特徴を報告してきた。本年度は同系及び異系間の肺移植を行い、拒絶の際に接着分子がどの様な変化をするかを免疫組織化学染色とフローサイトメトリーを用いて解析し以下の結論を得た。1.BN→LEWの異系間肺移植では移植肺は7日以内に拒絶された。2.免疫組織化学染色では拒絶の進行に伴いLFA-1陽性細胞が経時的に増加した。

一方ICAM-1は正常肺においても肺胞上皮や血管内皮に発現しており、拒絶の進行による発現の変化には乏しかった。3.フローサイトメトリーを用いた二重染色による解析では、拒絶反応の進行に伴い浸潤T細胞のLFA-1,ICAM-1の蛍光強度が増強し、T細胞上の接着分子の発現が増加していることが明らかとなった。4.正常ラットに抗LFA-1,抗ICAM-1モノクローナル抗体を投与すると、細胞数に変化はなく各分子が抗原変調をうけることが判明した。5.肺移植における抗LFA-1抗体及び抗ICAM-1抗体の効果については現在検討中である。
炎症を介した前立腺肥大症発症メカニズムにおけるＴＳＰー１の発現とその機能解析

私たちは、これまでにヒト前立腺肥大症と類似した間質肥大型モデルラットを用いて、炎症性サイトカインIL-18が前立腺平滑筋に作用し、TSP-1の発現を増加させ、前立腺の間質過形成を誘導することを見出した。これを発展させ、モデル動物へIL-18の中和作用をもつIL-18 binding protein(IL-18BP)を投与し、TSP-1の発現と組織構成を検討した。その結果、IL-18BPの投与によりTSP-1の発現は減少し、膠原線維の割合も減少した。また、ヒト前立腺組織でのTSP-1の発現を検討したところ、前立腺体積、前立腺体積の増加量との相関が見られた。これまでの上皮肥大優位の前立腺肥大症モデル動物ではなく、新規に開発されたヒト前立腺肥大症に病理学的に非常に類似した、間質肥大優位のモデルラットを作成するための手技を確立した。これにより次モデルラットを安定して作成することが可能となった。このモデルラットを用いて定量RT-PCRを行いTSP-1の発現を検討したところ、モデルラット前立腺肥大症組織において有意にmRNAの発現が増強していた。また、ヒト前立腺組織を用いた検討では、前立腺肥大症組織においてmRNAレベルでTSP-1の発現が亢進していることと、TSP-1の発現が前立腺平滑筋細胞に局在していることが明らかになった。私たちは本年度の研究実施計画として、1.ヒト正常前立腺培養細胞に対するTSP-1の直接的・間接的作用の検討、2.モデルラットへのTSP-1、抗TSP-1抗体等の投与による前立腺肥大症発症の検討を予定していた。まず正常前立腺培養細胞に対するTSP-1の作用の検討については、ヒト正常前立腺上皮細胞(PrEC)、前立腺間質細胞(PrSC)、前立腺平滑筋細胞(PrSMC)を用いて実験を行う予定であったが、まず間質への影響を検討するため、PrSC、PrSMCに対してTSP-1の投与を行い、WST assayを用いて細胞増殖に及ぼす影響を検討した。その結果、TSP-1の濃度依存的にPrSCの細胞増殖能の更新が認められたが、PrSMCは変化を認めなかった。モデルラットへの薬剤投与による前立腺肥大症発症の検討については、モデルラットに対して直接TSP-1、抗TSP-1抗体を投与する事の確立ができていなかったため、私たちの以前の研究で明らかになったTSP-1を誘導するIL-18を中和するIL-18 binding protein(BP)を用いて研究を行った。モデルラットに対してIL-18BPを投与したところ、IL-18BPの濃度依存的に前立腺肥大部におけるTSP-1のmRNAの発現が低下した。また、前立腺肥大部の重量に変化は無かったものの、肥大部の組織をMasson's trichrome染色にて検討すると、TSP-1の発現低下に伴い組織中の膠原線維の比率が減少した。本年の研究ではTSP-1の直接的作用の検討は行うことができたが、間接的な作用の検討が行えていない。正常前立腺培養細胞を用いているため、研究に用いる充分量の細胞を確保することが難しく時間を要する。本年度はヒト前立腺祖を用いて、TSP-1の発現を検討することを予定していた。そこでヒト前立腺組織におけるTSP-1の発現に着目し、前立腺肥大症の進行に対するバイオマーカーとしての可能性を検討した。まず、当院において経会陰的前立腺針生検を施行し、前立腺癌を認めなかった患者16名を対象とした。移行域から採取した前立腺組織を用いてmRNA抽出、cDNA作成を行い、IL-18、IL-18受容体、TSP-1について定量RT-PCRを施行した。年齢、前立腺体積、PSAと各mRNA発現との相関をPearsonの積率相関係数を用いて検討した。平均年齢は66.1±12.5歳、平均前立腺体積は35.5±20.1ml、平均PSAは6.71±3.90ng/mlであった。年齢と各因子の間に相関は認めなかった。前立腺体積とIL-18、IL-18受容体の間には相関は認めなかったが、TSP-1との間に強い正の相関を認めた(r=0.729)。前述の対象患者のうち、生検時の前立腺体積と生検後の任意の時点で前立腺体積を測定できた8例について、1日あたりの前立腺体積増加量とmRNAの発現との相関を検討した。生検時の前立腺体積は平均40.5±19.0ml、観察期間は平均853.1±412.2日、前立腺体積増加量は平均12.3±12.5mlであった。1日あたりの前立腺体積増加量とTSP-1との間に強い正の相関を認めた(r=0.717)。IL-18から誘導されるTSP-1は前立腺体積、1日あたりの前立腺体積増加量との間に正の相関を認め、前立腺肥大症の進行を予測するマーカーとなり得ることが示唆された私たちは、これまでにヒト前立腺肥大症と類似した間質肥大型モデルラットを用いて、炎症性サイトカインIL-18が前立腺平滑筋に作用し、TSP-1の発現を増加させ、前立腺の間質過形成を誘導することを見出した。

本年度は前立腺肥大症モデルラットの作成が安定してできるようになり、実験に用いることができた。TSP-1の発現についてヒト前立腺組織も含め検討することが可能であった。TGF-βの発現については未検討だが、確立された抗体や測定方法が存在するため、早々に検討可能と考えており、研究の達成度はおおむね順調に進展していると判断した。細胞を用いた研究の手技を見直し、効率的な細胞培養、組織回収を行う。排尿障害1)ヒト正常前立腺培養細胞に対するTSP-1の直接的・間接的作用の検討:ヒト前立腺上皮細胞(PrEC)、前立腺間質細胞(PrSC)、前立腺平滑筋細胞(PrSMC)を用いて以後の実験を行う。1TSP-1の前立腺細胞の増殖能への直接的な影響を検討するために、対照群、TSP-1投与群に分けTSP-1を投与しWST asseyを行う。2細胞内シグナル伝達経路に対する影響を検討するため、対照群、TSP-1投与群に分け、TSP-1を投与する。投与後に細胞を回収、RNA、タンパク質を抽出し、細胞増殖に関与する細胞内シグナル伝達経路について、定量RT-PCR、ウエスタンブロッティングを行い、その変動と活性について検討する。3前立腺細胞に対するTGF-βを介した間接的な影響を検討するため、対照群、TSP-1投与群、TGF-β投与群、TGF-β+TSP-1投与群に分けて、WST assayを行い、細胞増殖能を測定する。4TGF-βの細胞内シグナル伝達物質であるSmadのリン酸化活性を測定し、細胞増殖に及ぼすその影響を検討する。2)モデルラットへのTSP-1、抗TSP-1抗体等の投与による前立腺肥大症発症の検討:前立腺肥大症モデルラットへ浸透圧ポンプを用いてTSP-1、抗TSP-1抗体を投与し、前立腺サイズの変動を検討する。同様に、細胞内シグナル伝達経路を阻害する各種の薬剤を用いて、前立腺肥大症発症が阻害されるかを観察する。これらの組織を回収し、組織内のTSP-1、細胞内シグナル伝達経路の変動を定量RT-PCR、ウエスタンブロッティングによって解析する。抗体を購入する費用として当てていたが、ディスカウントされていたため、次年度使用額が生じた。来年度の試薬購入費に充当する予定である。
地球最古の地下水圏環境における微生物生態系の存続と進化プロセスの解明

本研究では、カナダ・オンタリオ州のキッド・クリーク鉱山で発見された地下約2.4kmの岩体から湧出する地球最古(始生代、約26.4億年前)の閉鎖系地下水圏環境を対象に、当該環境に生息する微小な地下微生物群の生態とゲノム進化および長期生存メカニズムの解明を目指している。仮に、当該閉鎖系環境に地下微生物生態系が存在すれば、ラジオリーシス等の何らかの非生物学的なプロセスに依存する生命存続メカニズムが機能していることになる。平成30年度は、本国際共同研究の相手先であるカナダ・トロント大学のBarbara Sharwood Lollar教授とキッド・クリーク鉱山内の地下水圏環境の実態とサンプリングに係る注意点など綿密な議論を重ねると共に、本共同研究により得られる科学的成果の意義やアウトカムについて意見交換を行った。それらの議論の一部を、Oceanography誌に論文として発表した(Inagaki and Taira, 2019)。また、本年度の成果として特筆すべきは、トロント大学のチームにより、当該地下環境に水素・アルカン資化性の硫酸還元菌を含む微小な微生物群集の存在を示唆する培養実験(MPN法)の予察結果を得たことである。この予察結果は、非生物学的なプロセスでは説明のつかない硫黄同位体分別効果の測定結果を支持し、当該環境に地下微生物のエネルギー呼吸を介した硫黄循環が存在することを示唆している。現在、現地におけるサンプリング手法や各種分析手法について引き続き協議を重ねている。本研究課題の交付内定が2019年2月であり、2018年度に予定していた内容の多くを2019年度以降に実施しなくてはならないため、進捗状況はやや遅れている。2019年度は、カナダ・トロント大学と共同で、キッド・クリーク鉱山内から湧出する地下水を大量ろ過し、分析用の微生物細胞が濃縮された試料を得る。同時に、当該環境の微生物量を把握し、特定系統の微生物細胞を可視化するため、現地で顕微鏡観察やフローサイトメトリー計測用の細胞固定試料を調整する。当該地下水圏環境におけるおおよそのバイオマス(微生物量)を把握した上で、メタゲノムをはじめとするDNA分析用試料の採取を行う。バイオマスが極めて小さい場合には、現地で地下水湧出ラインにフィルトレーションキットを長期間設置し、DNA分析に必要な細胞数を確保する。2020年度には、メタゲノム解析を進めると同時に、安定同位体標識法を用いたインキュベーション実験を行い、当該環境における地下微生物生態系の機能や生存戦略を明らかにする。本研究課題の採択時期が2019年2月であったため、2018年度に予定していた海外調査や地下水圏微生物群集の一次解析を延期し、当該年度に予定していた研究活動の多くを2019年度に実施することとした。次年度以降に、これらを支出予定である。
スポーツ活動における動作パワーに関する研究

いろいろなスポーツのトレーニングや技術習得のために実際の動作だけではなく、その動作を模擬した動作を繰り返し実施している場合が多い。そこで、本年度研究計画では、短距離疾走の"ももあげ"動作中の機械的パワー出力と実際の動作との関連について検討しようとした。被験者は陸上競技短距離走を専門的にトレーニングしている大学生16名と高校生10名でった。動作パワーはパワープロセッサーを用いて測定した。動作はハイクリーン動作、ももあげ動作、キック動作、膝関節屈曲および伸展動作を選んだ。ハイクリーン動作を除いた他の動作では右側と左側の両側で機械的パワーを測定した。疾走動作は60mダッシュ実施中の55m付近野動作をビデオカメラで記録した。動作分析の項目としては大腿部の角度(θt)、股関節と足関節を結ぶ線と鉛直線との角度(θh)などであった。本年度の研究結果は大学生の60m疾走スピードは10.36m/sであった。疾走スピードとは右足のものあげ動作時のパワーと統計的に有意な相関関係(r=0.89,p<0.001)が認められたが、他の動作とは有意な相関が認められなかった。すなわち、膝を高くあげる動作で発揮されるパワーが大きい被験者ほど疾走スピードが早い傾向がみられた。一方、動作分析の結果、疾走スピードと相関があったのはθtの最大値、θhの最大値と最小値であった。以上の結果から、早く走る選手ほど、動きが大きいが、その動きは主に脚を後方から前方へ動かそうとするパワー出力が大きいことが示唆された。示唆された。また、動作には左右差が認められなかったが、動作パワーでは顕著な左右差が認められた。このことから、実際の疾走において左右にかかる負担が異なることが推察された。本研究結果は大学生を対象にして得られた結果であったが、今後高校生のデータを分析し、さらに中学生のデータを収集することで発育期にある選手のためのトレーニング指標を得ることができるものと考えられる。示唆された。
膵臓癌におけるヒストンアセチル化阻害による細胞周期関連シグナルの解明

ヒストンのアセチル化はDNA複製・修復や細胞周期などに影響えると考えられています。本研究では膵臓癌におけるヒストンアセチル化と細胞周期との関連性に着目し実験を行いました。これら分子メカニズムを詳細に解明することで、新規治療薬としての可能性を検証しました。我々の解析からは、H3K9AcなどのヒストンH3アセチル化が膵臓癌細胞株において活性化していること、またヒストンのアセチル化抑制に伴い膵臓癌細胞株で細胞増殖抑制とアポトーシスとの関連性を示しました。この現象にはサイクリンB1やCDC2といった細胞周期関連遺伝子の発現低下を介してG2/Mにおける細胞周期停止をきたしたことを明らかにしました。膵臓癌は本邦において罹患数・死亡数ともに増加している。腫瘍悪性度が高く早期発見が困難であることから、外科手術を中心とした集学的治療を行っても既存の治療法では根治は困難である。膵臓癌の予後改善には、新規分子標的治療薬の開発が取り組むべき喫緊の課題である。ヒストンのアセチル化が、DNA複製・修復や細胞周期などに影響することは知られているが、膵臓癌におけるヒストンアセチル化と細胞周期との関連性は明らかになっていない。本研究ではヒストンアセチル基転移酵素(HAT; Histone Acetyltransferase)阻害剤と膵臓癌特異的な細胞増殖・細胞周期に関連した分子メカニズムを詳細に解明し、新規治療薬としての可能性を検証することを本研究の主たる目的とし実験を開始した。遺伝子転写活性に関してヒストンにおけるアセチル化が重要であるとされる。特にヒストンN末端のリジン残基におけるアセチル化はクロマチンの転写活性の指標と考えられている。我々の解析から、ヒストンH3リジン残基のアセチル化(H3K9Ac、H3K18Ac、H3K27Ac)はBxPC3、MIAPaCa2やPSN1といった膵臓癌細胞株において活性化していた。さらにこれらヒストンH3アセチル化は、C646により濃度依存的(10-50μM)に抑制された。C646によるヒストンのアセチル化抑制に伴い膵臓癌細胞株MIAPaCa2やPSN1の細胞増殖が有意に抑制され(p<0.05)、高濃度ではアポトーシスを惹起した。C646によりサイクリンB1やCDC2といった細胞周期関連遺伝子の発現低下を認め、さらにはフローサイトメトリーによる解析ではC646によりG2/M細胞周期停止をきたした。これら解析によりC646はサイクリンB1やCDC2のアセチル化によるエピゲノム発現制御を介してG2/M細胞周期停止を惹起し膵癌細胞の増殖抑制をきたしていることを明らかにした。新たにC646投与によるサイクリンB1やCDC2といった細胞周期関連遺伝子のmRNAおよびタンパクレベルでの発現低下を明らかにした。これら実験結果はフローサイトメトリーでのG2/M細胞周期停止の実験結果と合致するものである。新しく得られた知見を含めて第117回日本外科学会において口頭発表した。これら実験内容をまとめ論文作成中である。細胞周期関連遺伝子においてC646により発現低下をきたす遺伝子と、ヒストンアセチル化との直接作用を検証するために、H3リジン残基アセチル化抗体を用いてクロマチン免疫沈降(ChIP)を施行する。

サイクリンやCDKなどの細胞周期関連遺伝子の発現低下が明らかになれば、これら遺伝子の発現低下がヒストンのアセチル化との直接の関連性を調べるためにクロマチン免疫沈降(ChIP)を施行する。またC646投与による細胞周期停止が主としてM期へのエントリー阻害によることを証明するために各種実験を追加する予定である。今後も積極的な学会発表を行い、また年度内の論文作成を目標にしている。29年度が最終年度であるため、記入しない。消化器外科学29年度が最終年度であるため、記入しない。
喫煙習慣がもたらす老化、健康障害の指標となる新たなパラメーター

喫煙は加齢性疾患の発症に関わり、老化促進の原因の1つであるが、喫煙による老化促進の機序についての詳細は不明である。本研究では、Klotho関連分子と喫煙との関係性を調べることで喫煙習慣による老化促進の機序について検討を加えた。血清中のα-KlothoとKlotho関連分子であるFGF-21の動態変化について調べたところ、男性において喫煙がα-Klotho、FGF-21を同時に上昇させ、α-Klothoは炎症に、そしてFGF-21は代謝に影響を与え、老化促進に関わっている可能性が示唆された。さらに、Klotho関連分子の喫煙による血中濃度変化について男女別の解析を行い、その性差も明らかにした。喫煙は悪性新生物、肺疾患、心血管疾患などの加齢性疾患の発症に関わり、また老化促進の原因の1つでもある。しかし、喫煙による老化促進の機序についての詳細はまだ不明である。老化遺伝子クロトー関連分子と喫煙との関係性を調べることで喫煙習慣による老化促進の機序について検討を加えた。αクロトーは老化遺伝子として知られており、遺伝子変異マウスは早老症状を示すことが報告されている。昨年度は、血清中のαクロトーとクロトー関連分子で代謝異常を示すマーカーとしても注目されている線維芽細胞増殖因子(FGF)-21の喫煙による動態変化について検討を行った。基礎疾患のない中年世代男性(46.1±5.1歳)の喫煙者・非喫煙者を対象とし、身体計測や各種サイトカイン・増殖因子群の測定を含めた血液検査を実施、両群間の比較を行ったところ、喫煙者ではFGF-21、αクロトー、インターロイキン(IL)-6が非喫煙者に比べ有意に高値であった。FGF-21は代謝異常関連サイトカインであるアディポネクチンと負の相関を持ち、喫煙者でのみ肝機能、コレステロール値と正の相関を示していた。喫煙は代謝異常を進めることが知られているが、喫煙者におけるFGF-21上昇は代謝異常促進を予見している可能性が示唆された。さらに高齢の群(60.3±1.7歳)でも検討を行ったところ、高齢者群でも喫煙者の血清αクロトー値は非喫煙者と比較して有意に上昇していた。中年世代の非喫煙者でαクロトーは炎症関連サイトカインであるIL-6と正の相関を示し、αクロトーがIL-6を制御している可能性が示唆された。しかし、喫煙者や高齢者群ではこの相関関係は崩れていた。今回の研究により、喫煙がαクロトー、FGF-21を同時に上昇させ、αクロトーは炎症に、そしてFGF-21は代謝に影響を与え、老化促進に関わっている可能性が示唆された。喫煙で老化がすすむメカニズムとして従来から、酸化ストレス・代謝の異常と慢性炎症の関与が指摘されている。今回、喫煙が同時にクロトー関連分子であるαクロトーとFGF-21を上昇させることを初めて見出した。また、αクロトーはIL-6と作用することで炎症に、そしてFGF-21はアディポネクチンに作用することで代謝異常に、それぞれ関連することも示唆された。喫煙による老化という現象に対して、クロトー関連分子はこれら2つの面から関与している可能性が考えられた。今回の結果より喫煙による加齢性疾患の発症や老化促進の予防に対して新しい見解が期待されると考えられる。また、その他の予定もほぼ順調に達成されている。喫煙は悪性新生物、肺疾患、心血管疾患などの加齢性疾患の発症に関わり、老化促進の原因の1つである。喫煙習慣と2つのクロトー関連分子:老化遺伝子αクロトーと線維芽細胞増殖因子(FGF)-21との関係性を調べたところ、男性において喫煙習慣がこれらのクロトー関連分子の血中濃度を増加させていることを発見した(Nakanishi K et al. Scientific Reports, 2015)。女性喫煙者が男性と比較して喫煙の害を受けやすいことから、クロトー関連分子の性差について検討を行った。血清中のαクロトーは男性喫煙者でのみ上昇しており、αクロトーが炎症関連サイトカインであるIL-6と正の相関を示しているのも男性のみであったことから、αクロトーが持つ抗炎症作用は男性でのみ示されている可能性が示唆された。一方、血清FGF-21値は男女共に喫煙者で上昇していた。しかし、FGF-21は女性でのみ代謝異常を示す重要な因子である総コレステロール、中性脂肪、HbA1cと相関関係を示していた。喫煙は代謝異常を進めるが、女性喫煙者では男性と比較してさらに深刻な代謝異常をきたしている可能性が示唆された。また、喫煙が代謝異常や心疾患の重大な危険因子であることから、心不全マーカーであるN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT-proBNP)とメタボリックシンドロームの鍵分子であるアディポネクチン(APN)との関係にも着目した。血清NT-proBNP値はAPNと正の相関を示し、代謝異常のパラメーターであるBMI、腹囲、血糖値と負の相関を示した。さらに、APN値が上昇するにつれ、NT-proBNP値の上昇とBMI・頸動脈mean-IMTの低下が同時に認められた。NT-proBNPは上昇したAPNを通じて代謝異常のパラメーターと関わっている可能性が示唆された。

前年度は男性を対象として検討を行い、喫煙が同時にクロトー関連分子であるαクロトーとFGF-21を上昇させ、αクロトーは炎症関連サイトカインであるIL-6と作用することで炎症に、そしてFGF-21は代謝関連サイトカインであるアディポネクチンと作用することで代謝異常に関連することが示唆された。今年度はさらに進展させ、これらクロトー関連分子について性差による比較を行った。女性は男性と比較して喫煙の害を受けやすく、またこれらのクロトー関連分子は様々な疾患にも関わっていることから、クロトー関連分子と喫煙による血行動態の変化について性差による比較検討を行うことは非常に重要であると考えられた。今回、クロトー関連分子と喫煙による血行動態の変化には性差があることを初めて見出した。αクロトーが持つ抗炎症作用は男性でのみ示されている可能性があり、また、FGF-21が女性でのみ代謝異常を示す重要な因子と相関関係を示していたことから、女性喫煙者では男性と比較してさらに深刻な代謝異常をきたしている可能性が示唆された。今回の結果より喫煙による健康障害の性差における機序について一つの可能性が示されたと考えている。喫煙は悪性新生物、肺疾患、心血管疾患などの加齢性疾患の発症に関わり、また老化促進の原因の1つである。αクロトーは老化遺伝子として知られており、遺伝子変異マウスは早老症状を示すことが知られている。喫煙習慣が老化関連分子であるαKlothoと代謝関連分子である線維芽細胞増殖因子(FGF)-21という2つのKlotho関連分子の血中濃度を同時に上昇させることを発見し、αKlothoは炎症性サイトカインであるIL-6と、FGF-21はAPNとそれぞれ関与することを報告した(Scientific Reports, 2015)。また、女性喫煙者が男性と比較して喫煙の害を受けやすいことから、クロトー関連分子の性差についても検討を行った。血清中のαクロトーは男性喫煙者でのみ上昇しており、女性喫煙者ではαクロトーの上昇は見られなかった。さらにαクロトーが炎症関連サイトカインであるIL-6と正の相関を示しているのも男性のみであり、αクロトーが持つ抗炎症作用は男性でのみ示されている可能性が示唆された。一方、代謝異常マーカーとしても注目されているFGF-21は男女共に喫煙者で血清濃度は上昇していた。しかし、FGF-21は女性でのみ代謝異常を示す重要な因子である総コレステロール、中性脂肪、HbA1cと相関関係を示していた。喫煙は代謝異常を進めることが知られているが、女性喫煙者では男性と比較してさらに深刻な代謝異常をきたしている可能性についても明らかにした(Nakanishi K et al. Clinica Chimica Acta, 2018)。さらに、喫煙習慣だけではなく精神的なストレスや睡眠不足といった炎症性サイトカインIL-6を上昇させるストレスでもαKlothoの血中濃度が上昇することも発見した。喫煙は加齢性疾患の発症に関わり、老化促進の原因の1つであるが、喫煙による老化促進の機序についての詳細は不明である。本研究では、Klotho関連分子と喫煙との関係性を調べることで喫煙習慣による老化促進の機序について検討を加えた。血清中のα-KlothoとKlotho関連分子であるFGF-21の動態変化について調べたところ、男性において喫煙がα-Klotho、FGF-21を同時に上昇させ、α-Klothoは炎症に、そしてFGF-21は代謝に影響を与え、老化促進に関わっている可能性が示唆された。さらに、Klotho関連分子の喫煙による血中濃度変化について男女別の解析を行い、その性差も明らかにした。
乳腺細胞の薬物輸送と授乳回避薬物のスクリーニングに関する研究

薬物の乳汁移行は、乳児に対する薬物曝露の点で重要な問題であるにもかかわらず、その可能性を正確に評価できるスクリーニング法はない。本研究の目的は、乳汁移行性を評価できる授乳期乳腺上皮特性に類似したヒト乳腺上皮細胞(HMEC)培養系を確立し、授乳婦への投与の可否のスクリーニングに利用することである。昨年度に確立した種々ホルモン添加に加え、マウスMECで機能分化が報告されているtrypsin抵抗性細胞培養法を応用したmonolayerの形成を試みた。その結果、二回のtrypsin処理に抵抗性を示したHMEC(double resistant HMEC)は、最も高い経上皮抵抗値(平均203.3Ω・cm^2)を示し、mannitol透過性(transfer coefficient=4.69 ×10^<-3>cm/h)の点からもToddywallaらの示した条件(transfer coefficient=14 ×10^<-3>cm/h)を満たすものであった。organic cation transporter(OCT)の基質であるtetraethylammonium(TEA)の輸送は、double resistant HMECにおいてbasalからapical方向への輸送口がその逆方向よりも有意に高かった(p<0.05)。一方、organic anion transporterの基質であるp-aminohippuric acid(PAH)の輸送には、すべての細胞において方向性が観察されなかったRT-PCR法によりtrypsin抵抗性細胞のhOCT1 mRNAの発現を調べたところ、trypsin処理に抵抗性を示したHMECでは発現が明確であったのに対し、抵抗性を示さなかったものでは極わずかであった。この結果は、ヒト乳腺非授乳期に比べて授乳期で増加するという報告に一致し、HMECを用いた本培養法は授乳期の機能発現を誘導していると考えられた。以上の結果から、本研究で確立したHMEC培養系は、授乳婦への薬物授与可否をスクリーニングするための評価系として利用できるものと考えられた。薬物の乳汁移行は、乳児に対する薬物暴露の点で重要な問題であるにもかかわらず、その可能性を正確に評価できるスクリーニング法はない。本研究では、能動輸送を含む薬物の乳汁移行をスクリーニング可能なヒト乳腺上皮細胞培養実験系の構築を試みた。授乳期乳腺上皮特性に類似した培養細胞系を確立するために、まず種々ホルモン(エストロゲン、プロゲステロン、プロラクチン)添加パターンの効果を試験し、すでに機能分化が報告されている三次元培養細胞およびTrypsin抵抗性細胞によるmonolayerの形成を試みた。その結果、二回のtrypsin処理に抵抗性を示した乳腺上皮細胞(double resistance HMEC)を用いて形成したmonolayerにおいて、最も高い経上皮抵抗値(平均203.3Ω・cm^2)を示した。この培養系におけるmannitolの透過係数は4.69×10^<-3>cm/hであり、過去の報告で示された条件(透過係数:14×10^<-3>cm/h)を十分に満足できるものと考えられ、薬物輸送特性の評価に対して有用であると考えられた。輸送実験では、double resistance HMEC monolayerを介したtetraethylammoniumの輸送は、basalからapical方向への輸送が有意に大きかったが(P<0.05)、p-aminohippuric acidの輸送には輸送方向性が観察されなかった(P<0.05)。このことから、乳汁方向へカチチン性薬物を能動的に輸送する機能をもったヒト乳腺上皮細胞培養系の確立が可能であると考えられた。しかしながら、本培養系における乳腺細胞の機能分化について併せて評価することが必要であり、β-casein産生能などを指標とし、授乳期の特性を兼ね備えているかどうかという検証をしながら、さらなる培養条件の検討を行う必要があると考えられる。

この結果は、ヒト乳腺非授乳期に比べて授乳期で増加するという報告に一致し、HMECを用いた本培養法は授乳期の機能発現を誘導していると考えられた。以上の結果から、本研究で確立したHMEC培養系は、授乳婦への薬物授与可否をスクリーニングするための評価系として利用できるものと考えられた。
脳卒中登録による血管性痴呆の予防に関する総合的研究

本研究の目的は、脳卒中登録の枠組みの中で、再発・増悪を阻止し、痴呆を呈するような病態への移行を予防することである。初年度は、対象疾患の診断基準を設け、同時に各斑員の分担研究を開始した。疫学調査では、秋田県の65歳以上の全数調査で5.3%の痴呆性老人が検出された(鈴木斑員)のを始め、70歳以上の「寝たきり」者のうち33%が痴呆であった(永井斑員)など、脳卒中死亡の減少に伴い、老人の平均余命の伸びた結果、要介護老人が増加し、さらに脳卒中の病態変化によって、痴呆老人の増大傾向は今後も持続すると思われた。長野県佐久地方でも脳卒中登録に基づいて血管性痴呆を調べ、その増加を認めている(磯村斑員)。フィ-ルドにおけるリスク集団の把握、管理およびスクリ-ニングは、これまで以上のその重要性を増すが、田中斑員は一次式、2次式スクリ-ニングを用いた直列法を開発し、この妥当性と再現性を検討した。臨床的には、東儀斑員は血管性痴呆と老年痴呆の両者の判別式の作成を試みてIschemic scoreに新しい項目を加え、ほぼ実用上有用と考えられる判別式を得た。また、田代斑員は、脳血管障害の知能検査と画像所見との相関はみられず、総合的臨床所見の検討が脳血管性痴呆の診断には重要であることを指摘し、multiple lacunar state、多発性硬化症の患者を選んで画像所見との検討を行った。山之内斑員は剖検で確認された進行性皮質下性血管性脳症について生前の血圧の変動を調査し、動派硬化血栓性脳梗塞、高血圧性脳出血のそれと比較検討した。収縮期血圧、平均血圧の年間平均差はなかったが、さらに長期間の追跡調査が必要である。杉村斑員は鷹栖町で、老研式活動能力指標を用い、高血圧、心疾患で通院している老人に日常生活レベルの低下していることを観察した。磯村斑員は在宅障害老人に対して、医療と福祉を結合させた地域的なケア-システムを構築することが急務であると指摘している。I.研究の目的.地域における脳卒中対策、特に登録の枠組みのなかで、発作再発を管理することで、痴呆を呈するような病態への移行を予防し、血管性痴呆の発生率を減じ、またはその重篤化を阻止する。II.材料と方法.血管性痴呆には、多くの類型があるが、一般に中細小動脈の閉塞性機転の反復で成立する。そこで、初回の発作で患者を登録し、つよく管理を加えて再発発作を予防し、ひいては痴呆にいたる経過を阻止、または軽症化できる可能性がある。しかし実効を挙げるには、少なくともつぎの諸点が必要である。1)地域における脳卒中の登録システムの整備、2)閉塞性機転が再発する危険要因の把握、3)地域の主治医の診療におけるこれらの知見の活用。従来、我が国では、1)2)について相当の知見がつまれているが、本研究ではその延長の上に痴呆対策の充実をはかる。主な課題は(カッコ内は分担研究者)、1)脳卒中、

特に脳硬塞の自然史、フィールドにおける診断など、臨床的問題(田代、東儀・山之内)、2)脳硬塞再発の危険要因の分析、痴呆化の要因の分析、ケース・スタディ、分析疫学、特に老年期から日常生活(精神生活をふくむ)との関係(杉村・近藤・鈴木・磯村・田中・嶋岡)、3)地域における脳卒中患者、痴呆者・寝たきり者の社会学的問題(杉村・鈴木・永井)、4)全国における脳卒中登録の実情、改善すべき点、再発管理に関する問題点と実情の把握(永井)、5)被登録患者におきた2次発作の検出方法と早期治療およびその効果判定(磯村・田中)、7)呆けないための生活指導とセルフ・ケア(全員)などがある。二つのなかで中核となるのは脳卒中研究のために既に設置、維持されている地域コホートの活用であり、そこで得られた知見を行政レベルの登録に実地に応用していく。III.研究の結果.対象疾患の診断基準を設け、各分担研究に着手した。昨年度につづいて、各分担研究を推進した。なお、伊藤政志班員は由利組合総合病院副院長からの退職のため、班員を辞退されたが、後任は補充しなかった。以下、血管性痴呆をVDと省略して、分担研究の要点を述べる。杉村班員は北海道鷹栖町の60才以上の町民に「老研式」の知能スケ-ルを適用し、血清蛋白、コレステロ-ル、Hb、カルシュウムなどの健診のデ-タバンクと対比させた。田代班員はLeuco-araiosisなど大脳白質病変を検討し、多発性硬化症の痴呆には脳梁病変をみるのに対し、VDではその特性がないことを示した。東儀班員はVDとアルツハイマ-病の鑑別に用いられるハチンスキ-・スケ-ルを改良した。鈴木班員は秋田県の65才以上の県民180,806人の全数調査で痴呆をふくむADL異常者を検出した。痴呆性老人は5.3%であった。永井班員は栃木県O市(人口5万人)の70才以上の全住民の調査で「寝たきり」を141人検出し、寝たきり者の33%が痴呆をもつことを示した。磯村班員は長野県佐久地方の脳卒中登録に基づいてVDを調べ、その増加を認め、脳卒中の再発予防、発作後の精神的機能訓練、医療・福祉の一元化などの問題を分析した。田中班員は新潟県新発田市でVDのモニタ-制度を作った。山之内班員はビンスワンガ-病における随時血圧の乱変動の問題を分析した。嶋岡班員は長崎の被曝集団で痴呆をモニタ-した。近藤班長はVDとアルツハイマ-病の危険要因を同一方法で調べ、病前1520年の精神的不活発が共通することを認めた。