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マウス胚性幹細胞における細胞外マトリックスの機能解析

胚性幹(ES)細胞は様々な組織に分化する能力を持つため、組織分化機構の解明に有用であり、再生医療への応用が考えられている。一方、各種細胞外マトリックス(ECM)成分は幹細胞に対して、その微小環境に存在する分子として自己複製、分化制御に重要であると考えられている。しかし、ES細胞の自己複製能の維持に対する細胞外マトリックス成分の影響の解明は十分には行われていない。そこで、マウスES細胞の自己複製能の維持に対する細胞外マトリックス成分の影響を調べることを目的として研究を行っている。マウス胚性幹(ES)細胞を各種の細胞外マトリクス上で培養した結果、1型コラーゲン(ColI),4型コラーゲン(ColIV),ゼラチン(Gel),ポリDリジン(PDL)上では比較的未分化性が維持されているのに対し、フィブロネクチン(FN),ラミニン(LN)上での培養ではエピブラストへ分化が促進されることを見出した。さらに、この性質の変化には、インテグリンシグナルが関与しており、マウスES細胞はFN、LNに対するインテグリンのみを発現しており、FN、LNの刺激によってインテグリンが関与し、マウスES細胞の分化が誘導されることが明らかとなった。次にマウスES細胞の分化誘導において、各種の細胞外マトリックスがどのように関与しているかを調べた。マウスES細胞からは、外、中、内の3胚葉の始源細胞に直接分化することが知られており、各種細胞外マトリクスを培養皿に塗布した状態の単層培養にて、マウスES細胞を無血清培地条件で分化誘導を行った。その結果、いずれの胚葉に対しても、FN,LN上でのみ効率よく分化誘導が行われ、その他の細胞外マトリックスでは細胞死を起こして、分化誘導が行われないことを見出した。この結果は、3胚葉への分化誘導には細胞外マトリックスが必須であることを示している。前年度までの研究結果により、マウス胚性幹(ES)細胞を各種の細胞外マトリクス上で培養した結果、1型コラーゲン(Coll)、4型コラーゲン(CollV)、ゼラチン(Gel)、ポリDリジン(PDL)上では比較的未分化性が維持されているのに対し、フィプロネクチン(FN)、ラミニン(LN)上での培養では分化しやすい事がわかっている。今年度の研究では、このような分化への細胞外マトリクスの関与は、細胞内のシグナルにどのような変化をもたらすのかを調べる目的で、マウスES細胞の未分化性の維持に関与していると考えられるMAPK経路、STAT経路、PI3K経路という3つのシグナルの活性化をそれぞれの細胞外マトリクスにおいて調べた。その結果、マウスES細胞の未分化性の維持に促進的に働くSTAT経路の因子であるSTAT3やPI3K経路のAktのリン酸化はFN,LNの条件で減少しているのに対して、MAPKの因子であるERKのリン酸化はFN,LNの条件で上昇していることが明らかとなった。この結果から、細胞外マトリクスによるマウスES細胞の分化促進には、MAPK経路の活性化の促進とPI3K経路とSTAT経路の活性化の減少が関与していることが示唆された。
チョクラルスキー法による大口径品質単結晶作製の為の対流制御と最適育成条件探索

チョクラルスキー法はもっとも重要な単結晶作製方法である。本研究では紫外領域の全固体レーザー材料として期待されているLiCaAlF6(LiCAF)単結晶の最適作製条件を数値計算により求めることを目的とした。計算による最適条件の判定には成長速度、界面の形状および対流の安定性を利用し、最適な種結晶回転速度、結晶と坩堝の幾何学的配置を求めた。本研究で活用した流体計算は通常の流体計算コード(商用プログラムであるPhoenicsを利用)にマランゴニ対流を計算するサブルーチンをユーザールーチンとして取り込み、より実際の単結晶育成条件に近いモデルを構築した。このマランゴニ対流は自由表面の表面張力の差に起因する対流であり、通常の環境下では自然対流の方がはるかに大きく観察されない。そのために本研究で開発したユーザールーチンの妥当性を宇宙実験で行われる液柱(液体の柱、微小重力下では数センチの液体の柱が作製可能)に見られるマランゴニ対流をシミュレートした。液柱の高さと半径のアスペクト比と温度差によるマランゴニ対流の変化を再現でき、温度差により層流から、振動流、乱流への遷移の様子も観察できた。また、液柱の自由表面の曲率の違いによるマランゴニ対流への影響も確認した。LiCaAlF6の温度による粘性、密度の変化を入力したデータを用いた流体計算結果は2インチの結晶を作製することが可能なことが示された。この計算過程で、坩堝のサイズが大きくなれば界面を平滑に保っための種結晶の回転速度は小さくすべきこと、液体の高さや結晶のサイズが小さくなると対流を安定に保つ回転速度は速くすべきことがわかった。さらに大口径単結晶作製条件を見いだすべく研究を継続している。
高温超伝導体ジョセフソン接合の伝導機構の解明と60Kエレクトロニクスへの展開

本研究では高温超伝導体ジョセフソン接合の高品質化・高性能化の指針を得、実用化に耐え得る接合作成技術を開発することを目標に据えた。具体的には、さまざまな抵抗率を有する材料をジョセフソン接合の障壁層に採用し、その特性を評価した。この結果から、準粒子が障壁層の膜厚・材質などに依存して直接トンネル・共鳴トンネルの2つの伝導機構を持つことを明らかにした。高性能なジョセフソン接合は共鳴トンネルの伝導を最小限にとどめること、すなわち高抵抗率の障壁材料を薄く堆積させることで実現された。実際、Ga-doped PrBa_2Cu_3O_xを障壁層に採用することで接合の特性パラメータであるIcRn積(臨界電流値と接合抵抗の積)は従来の我々の接合に比べ約2倍とすることができた。しかしながら、上記で得られた接合特性はチップ内においても特性が大きくばらついており、実用化に向けては大きな障害となり得る。そこで、ばらつきの原因を調べるため、接合作製プロセス各時点における電気特性評価、AFM観察を行った。AMF観察では各時点において大きな変化は見られなかったものの、電気特性評価では、ばらつきが障壁層堆積後及び対向電極堆積後に急激に増加していることが判明した。すなわち、堆積という作業をすること自体がばらつきの原因となっていることが明らかとなった。そこで、基部電極表面をエッチングし、そこで形成された表面変質層を障壁層として用いる接合形成法を提案した。これにより、ばらつき自身は従来の約半分に低減化することに成功している。制御性が今後の課題として残るものの、将来有望な接合形成法と考えている。高温超伝導体ジョセフソン接合の高品質化・高性能化の指針を得ることを目的に、人口トンネル障壁を有したランプエッジ型ジョセフソン接合のデバイス物理の解明を試みた。障壁材料のPrBa_2Cu_3O_δは金属-絶縁体転移近傍にある絶縁体であるが、Caドープにより転移の極近傍に対応する1mΩcmにまで抵抗率が低下する。一方、Gaをドープすると抵抗率が低温で通常の絶縁体と同じレベルの10^5Ωcmにまで達する。抵抗率の温度依存性は、障壁中に含まれる局在準位の密度(g)とその体積(v)の積(gv積)の関数として表されることから、障壁材料の伝導が可変長ホッピングによっていることが明らかとなった。また、Caドープによりgv積はノンドープ時に比べ1桁増加し、逆にGaドープにより4桁減少している結果が得られた。さらに、接合の障壁膜厚依存性から、(1)ある程度以上の膜厚の場合には準粒子は局在準位を2個以上経由して障壁を伝導すること、(2)膜厚が薄い場合の準粒子の伝導は直接トンネルもしくは共鳴トンネルであること、(3)低温では準粒子とク-パ-対は同じ伝導機構であることの3点が明らかとなった。他研究機関の実験結果及び最近提案された理論との対比により、ランプエッジ接合における伝導機構はク-パ-対、準粒子ともに直接トンネルの可能性が高いものと推測される。ただし、準粒子については一部共鳴トンネルもコンダクタンスの増加に寄与しているものと考えられる。Gaドープ時に品質パラメータの向上が見られ、逆にCaドープ時には低下しているが、これは電超伝導極と障壁中の局在準位が混成軌道を形成し、そこが一種の常伝導層として振る舞うためと解釈される。再現性の高い接合形成技術開発には、エッジ面の更なる解析が必要である。本研究では高温超伝導体ジョセフソン接合の高品質化・高性能化の指針を得、実用化に耐え得る接合作成技術を開発することを目標に据えている。平成10年度は9年度から引き続いて、さまざまな抵抗率を有する材料をジョセフソン接合の障壁層に採用し、その特性を評価した。この結果から、準粒子が障壁層の膜厚・材質などに依存して瀘接トンネル-共鳴トンネルの2つの伝導機構を持つことを明らかにした。

高性能なジョセフソン接合は共鳴トンネルの伝導を最小限にとどめること、すなわち高抵抗率の障壁材料を薄く堆積させることで実現された。実際、Ga-doped PrBa_2Cu_3O_Xを障壁層に採用することで接合の特性パラメータであるIcRn積(臨界電流値と接合抵抗の積)は従来の我々の接合に比べ約2倍とすることができた。しかしながら、上記で得られた接合特性はチップ内においても特性が大きくばらついており、実用化に向けては大きな障害となり得る。そこで、ばらつきの原因を調べるため、接合作製プロセス各時点における電気特性評価、AFM観察を行った。AFM観察では各時点において大きな変化は見られなかったものの、電気特性評価では、ばらつきが障壁層堆積後及び対向電極堆積後に急激に増加していることが判明した。すなわち、堆積という作業をすること自体がばらつきの原因となっていることが明らかとなった。そこで,基部電極表面をエッチングし、そこで形成された表面変質層を障壁層として用いる接合形成法を提案した。これにより、ばらつき自身は従来の約半分に低減化することに成功している。制御性が今後の課題として残るものの、将来有望な接合形成法と考えている。
磁性強誘電体エピタキシャル薄膜の磁性-誘電性相関現象

六方晶YbMnO_3はc面内に反強磁性秩序およびc軸方向に強磁性秩序を示す複雑な磁気構造を有する強磁性強誘電体である。本研究ではYbMnO_3薄膜の作製およびその薄膜の磁性一誘電性相関現象に関して議論を行った。本研究では、パルスレーザ堆積法を用いてYbMnO_3薄膜の作製を行っており、ターゲットにレーザを照射した際に放出される活性粒子の発光(プルーム)に対して分光分析を行うことで、成長中に薄膜の金属組成比を観測することが可能である事を示した。この様に成長中にプルームを評価することで化学量論組成であるYbMnO_3薄膜を得る事が出来き、そのYbMnO_3薄膜は室温において良好な強誘電性を示すことを確認した。作製したYbMnO_3薄膜の磁気構造の決定を行うために中性子回折および磁化測定を行った。しかしながら、中性子回折ではYbMnO_3の核反射は確認できるものの、回折強度の弱い磁気反射は検出されなかった。磁気反射を観測するためには膜厚を増加させるといったYbMnO_3の体積を増やす工夫が必要であることが分かった。一方、無磁場中冷却(ZFC)、磁場中冷却(FC)後の磁化の温度依存性を調べた結果、2K100Kの間におけるZFC、FC後の帯磁率に差があることから磁場誘起強磁性を示すことが示唆された。どちらの測定においても100K近傍でキュリーワイス則から外れ、強磁性秩序が形成され始めることを明らかした。10K程の低温からの室温における幅広い温度領域で分極量-電界測定を行った結果、その飽和分極量は100K以下において増加量が大きくなることが分かった。良好な強誘電性を示すYbMnO_3薄膜を作製することにより、六方晶RMnO_3の物質において磁気相転移によって自発分極量が増加するという磁性-誘電性相関現象を明らかにした。強誘電秩序と磁気秩序が同時に実現するマルチフェロイクスとよばれる研究対象の一つであるYMnO_3は1000Kに強誘電相転移を、80Kに反強磁性相転移を有する物質である。単結晶において強誘電性ドメイン壁が反強磁性ドメイン壁を伴うことが報告されており、分極反転が容易な薄膜を用いることによって異種ドメイン間の相互作用による大きな交差相関現象が期待できる。今年度は、この物質のエピクキシャル薄膜を用いて反強磁性相転移点近傍における強誘電体の分極反転のダイナミクスに関して詳細な検討を行った。C-V測定においてドメインの運動に対応する誘電率の時間変化を観測することに成功した。その結果、反強磁性相転移点近傍において強誘電性ドメイン壁の移動速度は遅くなっており、分極反転挙動の抑制が示唆された。しかし、このような低温領域での分極反転の異常については欠陥等の存在によるドメインピニングの影響も考えなければならない。そこで、誘電率の周波数特性から電荷トラップ量を調べ、ドメインピニングの影響について議論し、YMnO_3薄膜は低温化に伴い分極反転挙動に対するドメインピニングの効果は小さくなることを示唆する結果が得られた。そのため、低温領域におけるYMnO_3薄膜の分極反転挙動の抑制はドメインピニングの影響ではなく、何らかの磁気的作用が働いていると考えられる。強誘電体の分極反転のダイナミクスを調べることで強誘電体の分極反転機構、特にその核発生密度や成長機構などが明らかになってきた。反強磁性と強誘電性を併せ持つYMnO_3薄膜の異種ドメインを介した磁気-誘電交差相現象、特に異種ドメインを介した相互作用について着目している。YMnO_3単結晶において強誘電性ドメイン壁は反強磁性ドメイン壁を伴うという報告されているが、強誘電性ドメイン壁を運動させた際の挙動に関しては知見が得られていない。このようなドメインの相互作用を用いることで磁気ドメインの電気的な制御や電気磁気効果の増大が考えられる。そこで、薄膜を用いてネール点近傍において電界印加で制御できる強誘電性ドメイン壁の挙動を詳細に調べ、その運動に対する磁気秩序の影響を検討した。その結果、120K近傍において強誘電性分極反転が抑制されることが分かった。その誘電異常と磁気構造の関係を調べるために中性子回折を用いて薄膜の磁気構造評価を行った。中性子回折の結果、薄膜のネール点は80K以下であることを明らかにした。これまでに薄膜のラマン分光法によりスピンーフォノンカップリンが130K以下で現われることを報告しており、中性子回折の結果と合わせるとネール点よりも高温領域において磁性の短距離秩序の存在が示唆される。従って、磁気短距離秩序形成による強誘電性ドメイン壁の運動の抑制が考えられる。このように異種ドメインの相互作用に注目することで電気磁気効果が現われることがわかってきた。以上の結果から、電場でスピン分極の秩序を制御するためにはドメイン間相互作用をうまく取り入れることが必要であると考えている。

本研究では、パルスレーザ堆積法を用いてYbMnO_3薄膜の作製を行っており、ターゲットにレーザを照射した際に放出される活性粒子の発光(プルーム)に対して分光分析を行うことで、成長中に薄膜の金属組成比を観測することが可能である事を示した。この様に成長中にプルームを評価することで化学量論組成であるYbMnO_3薄膜を得る事が出来き、そのYbMnO_3薄膜は室温において良好な強誘電性を示すことを確認した。作製したYbMnO_3薄膜の磁気構造の決定を行うために中性子回折および磁化測定を行った。しかしながら、中性子回折ではYbMnO_3の核反射は確認できるものの、回折強度の弱い磁気反射は検出されなかった。磁気反射を観測するためには膜厚を増加させるといったYbMnO_3の体積を増やす工夫が必要であることが分かった。一方、無磁場中冷却(ZFC)、磁場中冷却(FC)後の磁化の温度依存性を調べた結果、2K100Kの間におけるZFC、FC後の帯磁率に差があることから磁場誘起強磁性を示すことが示唆された。どちらの測定においても100K近傍でキュリーワイス則から外れ、強磁性秩序が形成され始めることを明らかした。10K程の低温からの室温における幅広い温度領域で分極量-電界測定を行った結果、その飽和分極量は100K以下において増加量が大きくなることが分かった。良好な強誘電性を示すYbMnO_3薄膜を作製することにより、六方晶RMnO_3の物質において磁気相転移によって自発分極量が増加するという磁性-誘電性相関現象を明らかにした。
多変数複素解析学の研究

今年度は、多変数の複素解析のうち、とくに近似の問題とpeak setの問題を主として研究した。また、近似の問題ではCarleman型の問題について研究し、次の結果を得た。1.R^nに関して対称な擬凸領域をGとするとき、R^nの開集合U=G∩R^nで連続な関数をGで正則な関数で一様近似できることを示した。Carlemanのswelling methodと関数環のanti-symmetric setの方法を組み合わせたものである。2.C^nのtotally real set上の連続関数の整関数による一様近似について、近似可能条件である集合の定義関数のLevi-formに関する条件を改良した。3.KがC^nの多項式凸なコンパクト集合の場合に、R^n×K上のCR関数の正則近似定理を証明した。swelling methodの他にGaussの関数の積分による方法も可能であることを示した。さらにKがコンパクトでない場合についても調べて、とくに、R^n×C^n場合には一般に近似不可能であることを示し、与えられたCR関数の満たすべき条件を導いた。4.C^nの多項式凸なtotally real set上の整関数による近似の可能性についての1つの条件を得た。これらの結果はそれぞれ論文として発表する予定である。peak setの問題では、とくにpeak-interpolationsetについて研究した。滑らかな境界をもつ領域GについてはA^1(G)peakinterpolation setが有限集合であることが知られているが、境界が滑らかでない場合、たとえば滑らかな境界をもつ強擬凸領域の共通部分のような場合には、有限でないpeak interpolation setが存在し得ることを示し、また、有限でないpeakinterpolation setが存在するための一般的な条件を与えた。この結果は論文として発表の予定である。近似の問題については一般のCR関数の大域的な近似の問題が、またpeak setの問題については、弱擬凸領域についての問題が今後の課題である。
ＰＥＴおよび光学計測を用いた、再生医療における神経回路再生過程の生体内評価

ラット脳スライスにおける光学計測では、発達過程における基底核ー皮質回路の変化を可視化することができた。また、移植細胞から正常細胞への電気生理学的信号を確認しえた。なお、これに適切な色素の基礎的検討を行い報告した。一方でDNA合成能を直接的に評価可能な11C-4DST-PETを脳腫瘍、炎症性疾患患者において行い、DNA合成能を直接反映するイメージングが可能であることを示した。ドパミン細胞移植パーキンソンモデル動物では、ドパミントランスポーターの発現に伴うD2受容体の変化を確認し、細胞移植に伴う経時的なドパミン環境の正常化を可視化した。脳スライスを用いた光学計測に関しては、脳梁を介した左右大脳皮質の神経連絡イメージングが外傷モデルを用いて行われている。外傷の程度と神経シグナルの相関に関して検証中である。また、正常およびパーキンソンモデルラットを用いた線条体ー淡蒼球、黒質緻密部ー網様部間の神経連絡と経時的な変化に関して検討中であり、今年度には学会発表ならびに投稿が可能と思われる。また光学計測用色素に関して基礎的な検討を行い、至適条件を検討し発表している。(J Membr Biol. 2013)このように基礎的な検証は十分に進んでおり、論文発表も開始されている。その一方でパーキンソンモデルラットへの胎仔細胞移植後のシグナル伝達の評価のみ不安定なデータしか得られない状況が続いている。移植細胞の増量、測定時期の変更などの方法を検討しているが、いまだ十分な結果が得られていない。PETに関しては11C-4DSTの脳腫瘍における病理との相関を検証し、DNA合成能を可視化する上でその妥当性と有用性を示し発表してきた。脳腫瘍においてはKi-indexと取り込みに正の相関を認めている。血流などの影響を受けずかつBBBの破綻に依存しないことを示してきた。移植評価においても有用性が示せるものと考えており、次年度は動物PETを利用して、移植動物における移植細胞でのDNA合成をin vivoで検証することを目標としている。外傷モデルにおいては、移植を開始しており、行動評価等の基礎的検証を開始している。脳スライスを用いた光学計測に関しては、脳梁を介した左右大脳の神経連絡のイメージング、および線条体ー淡蒼球などの基底核間の神経連絡のイメージングも可能となっている。特に後者に関してはPDでも重要な回路であり、発達におけるGABA神経の関与の変化について近く論文報告が可能である。さらに、より良い計測用色素の開発も同時に行い、論文投稿中である。日本生理学会にて報告を行った。PETに関しては、11C-4DSTというDNA合成を直接イメージング可能な新規リガンドの評価を脳腫瘍を用いて行っている。最終的には移植細胞のDNA合成イメージングへと応用する予定である。現時点では人脳腫瘍患者等において、in vivoでの動態を解析中である。また、動物モデルを用いてin vitroでの動態や生化学反応の詳細を検討している。こちらに関しても近く論文報告が可能と思われる。また、脳神経外科学会総会、分子脳神経外科学会、日本核医学会等にて報告を行った。動物モデルに関しては、外傷モデルにおけるアデノシンA2A受容体の変化と関与に関して学会報告と論文投稿が行われている。またパーキンソンモデルラットに対する胎児細胞移植のPET,行動評価の相関は検討が終了している。現在移植後のパーキンソンモデルラットにおいて、脳スライスでの光学計測を開始している。しかしながら現時点では十分なシグナル計測には至っていない。細胞移植スライスにおける光学計測では、基礎的検討として発達に伴う黒質、線条体、視床間の電気生理学的変化、主にLTP,LTDの発達過程を可視化した。現在論文執筆中である。また、再現性は低いものの胎仔黒質細胞移植モデルラットにおいて、移植細胞から正常細胞への電気生理学的信号を確認できた。移植細胞の生着率と時期によって結果が異なることから、引き続いて検討を要している。なお、これらの手法をてんかんモデルラットのkindling過程の評価に応用を検討し、基礎的検討を行った。PET計測においては、新規トレーサーの開発として、4DST-PETによるDNA合成能評価の臨床的検討を脳腫瘍患者を用いておこなった。これによりDNA合成能を直接的に評価可能であり病理との相関があることを示した(論文投稿準備中)。特に治療前後を見れば、効果的な治療の後には急激に取り込みが低下し、予後予測が可能であることを示している。これにより、再生医療におけるDNA合成評価への応用が臨床でも可能なトレーサーであると思われた。ドパミン細胞移植パーキンソンモデルラットにおけるPET評価では、移植細胞は経時的にドパミントランスポーターの発現が確認されるが、これにあわせて亢進していたドパミンD2受容体の発現がむしろ低下することが示された。その間ドパミンD1受容体の結合能には変化を認めていない。

4DSTは移植細胞においても軽度上昇しており、移植細胞におけるDNA合成のin vivo評価が可能になったと思われる。現在経時的な変化を検討中である。脳神経外科光学計測に関しては基礎実験が順調に進行しており派生する論文も作成されている。特に線条体ー淡蒼球、黒漆内部のシグナル伝達に関しての基礎的研究が進行している。現時点では細胞移植後のパーキンソンモデル動物にては、シグナル伝達の計測が認められない。引き続き移植細胞の増量など、条件を変更して継続予定である。PETでは昨年からの4DSTという新規リガンドについて脳腫瘍を用いて検討を継続している。病理組織像との高い相関を認めており、有用なPETトレーサーであると考えている。脳腫瘍の患者に置いて、DNA合成能の可視化における有用性と妥当性、および体内動態に関して検証を進めている。Nの追加を行っている段階である。外傷モデルにおける脳梁シグナル伝達も、外傷を定量化し、シグナル伝達との相関を検証中である。以上、基礎的検討は進んでいるが、移植後のシグナル伝達の評価のみ不安定なデータしか得られない状況が続いている。最も重要な点がやや進んでいないものの、その他の部位の進行が予想外に進んでおり、全体では概ね順調と評価した。光学計測の基礎実験に関しては、順調に予備実験が進行している。しかしながら、移植後のパーキンソンモデルラットにおいては、脳スライスでの光学計測を開始しているものの十分なシグナル計測には至っていない。PETに関しては11C-4DSTというDNA合成を可視化する新規リガンドの検討を行っており、再生医療評価への応用を検討している。現時点では脳腫瘍を用いてその生体内挙動を検討している。また、パーキンソンモデルにおいては胎児細胞移植後のPET,行動評価の相関は検討が終了している。現在は脳スライスでの光学計測に関して、十分なシグナルが得られるよう、条件等を検討中であり、初年度としては概ね順調と言える。本年度はこれまでの基礎的検証をまとめ、論文として発表する。また、何とか本年中に移植後の脳スライスにおけるシグナル測定を目標とする。また、ラットを用いて、4DST-PETを用いた移植治療評価を検証する。移植後の光学計測が安定して成功していないことから、この典を特に重点的に検証する必要があり、さらに条件の検証をすすめていく。移植後のパーキンソンモデルラットにおける脳スライスでの光学計測では、条件等を変更しながらシグナル測定を目指している。また外傷モデルらっとにおいては移植細胞を検討の上、PET計測、光学計測、行動評価を移植前後で開始し相関を検討する。11C-4DSTの体内挙動をさらに検討し、BBBの影響が無いようであれば移植治療評価を開始する。動物実験が本年度も前年度と同様なレベルで継続されるため。また、東京都健康長寿医療センターでの動物PET実験が、移転による再稼働の遅れにより、やや遅れを要したため。
貝類寄生虫パーキンサスに見出された縮退色素体の維持機構の解明

貝類寄生虫パーキンサスには縮退した色素体の存在が示唆されている。その同定と維持機構の解明を目的として、色素体特異的なタンパク質にタグ付き蛍光タンパク質を融合して強制発現する株を作出した。これにより、4枚の生体膜に包まれた色素体を同定し、そこに独自のDNAを持たないことを証明し、タンパク質輸送にTic/Toc輸送体が関与していることを示唆することができた。近年、研究代表者らを含む複数の研究グループにより、寄生性原生生物であるパーキンサスに縮退した色素体が存在することが示された。本研究の目的は、この色素体の維持機構すなわちタンパク質輸送機構を明らかにし、これを既知の多様な色素体と比較して色素体維持の共通機構を探ることである。一般に色素体へのタンパク質輸送にはN末端の移行配列のプロセシングが関連しているため、形質転換体から輸送済みのタンパク質を単離してN末端配列解析を行う必要がある。これを容易に行うため、既報の形質転換系と同様のベクターに3種のタグペプチド(8xHis・SBP・c-myc)を備えたmfGFPを組み込んで発現させる系を確立した。すでに抗体を用いて色素体への局在が示されているispCタンパク質をmfGFP融合タンパク質として発現させたところ、免疫蛍光法と同様の蛍光像が得られたことから、この系では局在擾乱は起こっておらずそのまま解析に利用可能であることが示された。この形質転換株については、輸送済みタンパク質の単離に成功しており、N末端配列解析や免疫電子顕微鏡法による詳細な局在解析を進めている。一方で、今後多くの形質転換体を作製するにあたりより簡便な手法が望まれたので、カナマイシン耐性遺伝子を2aペプチドを介し接続して発現させ、抗生物質G418による薬剤選択を行う系を開発した。普遍的な局在マーカータンパク質(BiPやEF-Tu)に対する蛍光融合タンパク質を発現する組み替え体は作製途上であり、これが得られ次第色素体移行シグナルの改変に着手する予定である。本研究の目的は、寄生性原生生物であるパーキンサスに近年見出された色素体の維持機構すなわち包膜を通したタンパク質輸送機構を明らかにし、これを既知の多様な色素体と比較して色素体維持の共通機構を探ることである。前年度に確立した色素体タンパク質DXR(ispC)に対する蛍光融合タンパク質の発現系を用い、本年度は電子顕微鏡による詳細な局在解析と、その色素体移行シグナル配列に変異を導入することによる局在への影響の検討を行った。電子顕微鏡下では中空で4枚の生体膜に囲まれた構造が融合タンパク質発現株に特異的に観察された。これによりパーキンサスの色素体が微細構造として初めて同定され、包膜の枚数が4枚であることが確認された。これは近縁の渦鞭毛藻(3枚)やマラリア原虫類(4枚)と比較する上での基盤となる重要な知見である。また色素体移行シグナル配列のうち、色素体内腔への取り込みに重要だと予想されるフェニルアラニン残基をアラニン、イソロイシン、チロシンへと変異させた株を作出したところ、そのいずれにおいても少なくとも色素体の辺縁部まで輸送されていることが示された。現在内腔への取り込みの有無を検証している。その他、局在を比較するために、ミトコンドリアにおける翻訳伸長因子EF-Tuおよび代替末端酸化酵素AOXに対する蛍光融合タンパク質を発現する株を作出した。これらの発現株の樹立に時間を要したために、遺伝子ノックダウン系については着手できなかった。本研究の目的は、寄生性原生生物であるパーキンサスに近年見出された色素体の維持機構すなわち包膜を通したタンパク質輸送機構を明らかにし、これを既知の多様な色素体と比較検討することである。昨年度までに、形質転換系の改良を進め、色素体タンパク質DXRに蛍光タンパク質を融合させた株、その色素体移行シグナル配列を変異させた株、さらにはミトコンドリアを蛍光融合タンパク質で標識した株などを作出してきた。本年度は、シグナル配列の変異がタンパク質の局在に与える影響を検証することと、アンチセンスRNAを発現させることによる遺伝子ノックダウン系の開発に取り組んだが、残念ながらいずれも確たる結論を得る段階にまでは至っていない。しかし本研究において実現された形質転換系の改良と、それにより得られた各種の細胞株は、色素体の維持機構を解析しその多様性を論じるためのツールとして重要な成果物であると評価できる。現に、本研究ではDXRに対する蛍光融合タンパク質発現株を用いることで、パーキンサスの色素体包膜が4枚であることが示された。また先行研究では4枚包膜の色素体へのタンパク質輸送にはERADタンパク質が関わるとされているが、そのホモログがパーキンサスの暫定ゲノムデータベース中に見出された。これらは、近縁の渦鞭毛藻の包膜が一般に3枚であっても、祖先的には4枚であったことを示唆する結果であり、chromoalveolate仮説の妥当性を支持するものと言える。本研究で得られたツールを用い、今後さらに実証的な研究を進めることで、色素体を持つ多様な生物群の進化の一端を解明できると期待している。
生涯発達におけるクオリティ・オブ・ライフと精神的健康

本研究では、児童期成人期までの子どもを持つ大規模な家族サンプル(両親と追跡対象の子ども)を対象に、クオリティ・オブ・ライフ(QOL)の加齢による変化を横断的に明らかにし、年1回3年間にわたる縦断的測定によって得たパネルデータの因果分析によって、QOLの低下が精神的健康の悪化の原因となることを示した。また、学童期のQOLに関する縦断的分析から、家庭の低所得が養育の質と教育投資の低下につながり、子どもの学力やQOL、学校適応や精神的健康に影響することを明らかにした。クオリティ・オブ・ライフ(QOL)や主観的幸福感(SWB)と精神的健康との間には密接な関連があることが示唆されてきているが、方法論的な難しさ(QOLあるいはSWB評価には測定時の精神状態が影響するために、測定の妥当性確保や影響変数との因果関係の推定が困難となる)のために、テーマの重要性に比して未だ実証的な研究が少ない。本研究では、縦断的研究法(年1回の3波調査)と先端的な時系列データ解析法を用いた検討をおこない、両者の関係性およびQOLに影響する内的資源(パーソナリティ、生育歴、学力・学歴や本人自身の各種リテラシー:生きていく上で必要な知識および技術とその活用力)と外的資源(社会経済的地位、サポートネットワーク)の役割と効果について明らかにし、生涯発達におけるメンタルヘルスの健全維持に必要な個人内外の条件について実証的に解明することを目的としている。平成25年度は研究実施計画に従って第1波本調査を実施した:調査対象は以下3つの既存の縦断サンプルの親子1,151世帯3,863名である:1家族の精神保健に関する長期縦断サンプル(母親の妊娠初期時より23年間の追跡調査、父親156名(41歳69歳)、母親215名(44歳64歳)、対象の子ども170名(24歳26歳))2養育環境に関する縦断サンプル(0歳より経年調査を実施しているサンプル、父親361名(27歳60歳)、母親414名(30歳53歳)、子ども414名(10歳11歳)3双生児の発達に関するマルチ・コーホートサンプル(双生児とその両親、父親419名(40歳70歳)、母親522名(39歳59歳)、対象の双生児のペア490組980名(13歳29歳))。現在までの回収数は母親版874通、父親版673通、子ども版1,069通の計2,617通である(回収率67.7%)。調査は倫理委員会の承認を受けた。本研究では、クオリティ・オブ・ライフ(QOL)や主観的幸福感(SWB)と精神的健康との関連について縦断的研究法と先端的な時系列データ解析法を用いた検討をおこない、両者の関係性およびQOLに影響する内的資源(パーソナリティ、生育歴、学力・学歴や本人自身の各種リテラシー:生きていく上で必要な知識および技術とその活用力)と外的資源(社会経済的地位、サポートネットワーク)の役割と効果について明らかにし、生涯発達におけるメンタルヘルスの健全維持に必要な個人内外の条件について実証的に解明することを目的としている。初年度である24年度では、25年度から3年間にわたって実施する調査の仮説構成、使用尺度の決定、新規に開発する尺度(多側面型リテラシー尺度)の開発と予備調査を実施した。予備調査では、本調査の対象と同じ小学校5年生から26歳のまでの子どもを持つ男性122名、女性125名、合計247名に対するウェブ調査を実施した。また、本調査において最低年齢となる小学校高学年の本調査サンプルの子ども400名を対象としたQOLに関する調査を実施した。予備調査の結果、本調査で使用を予定している多側面型リテラシー尺度や主観的幸福感、QOL関連尺度は対象年齢の親子についてそれぞれ概ね妥当な心理統計学的特徴を示すことを確認した。予備調査と並行して、これまで蓄積してきている縦断的データに関する解析を実施し、学会や論文での発表を進めると同時に、今回の研究で重要となる先端的なマルチレベルでの縦断データ解析法の応用についてテキストとなる洋書の翻訳("Applied Longitudinal Data Analysis"(Singer & Willett, 2003))を出版し(菅原ますみ(監訳)『縦断データの分析1ー変化についてのマルチレベルモデリングー』,朝倉書店)、学会でワークショップをおこなった。本年度(平成26年4月1日平成27年3月31日)は研究実施計画に沿って、1第1波本調査データの入力およびその解析と成果の発信、および2第2波調査を実施した。1第1波調査データの入力およびその解析と成果の発信・・・長期縦断調査を継続している世帯の父親・母親・対象の子どもの3者を対象とした郵送による質問紙調査を実施し、総計2,617名から回答を得た。4月6月にデータ入力とそのクリーニング作業を完了し、全体テーマに沿った解析を実施したうえで、関連の学会における発表と論文化をおこなった。2第2波調査の実施以下の内容の質問票を作成し、第1波調査で回答を得た対象者に郵送による質問紙調査を実施した。詳細は以下の通りである:<調査対象>第1波調査で回収可能だった既存の縦断サンプルの親子2,617名を調査対象とした。<調査内容

> a)基本属性b)精神的健康度(自己記入式の抑うつ尺度・一般的健康尺度、ADHD傾向尺度、子ども期版ではこれらに加え問題行動チェックリスト) c)主観的ウェルビーイング(子どもはKINDL,成人はWHOQOL-26、主観的幸福感:子どもはStudent's Life Satisfaction Scale( (Huebner, 1991;吉武, 2010)、おとなはSatisfaction with Life Scale, Dieneret al, 1985;大石, 2009)d)環境変数(経済的状況、居住環境、教育機関/職場環境、対人的サポート状況)e)家族関係(夫婦関係尺度,親子関係尺度、子ども版では親の抑うつ傾向の認知尺度) f)ライフイベント(過去1年間)等。本研究では、クオリティ・オブ・ライフ(QOL)や主観的幸福感(SWB)と精神的健康との関連について縦断的研究法と先端的な時系列データ解析法を用いた検討をおこない、両者の関係性およびQOLに影響する内的資源(パーソナリティ、生育歴、学力・学歴や本人自身の各種リテラシー等)と外的資源(社会経済的地位、サポートネットワーク)の役割と効果について明らかにし、生涯発達におけるメンタルヘルスの健全維持に必要な個人内外の条件について実証的に解明することを目的としている。27年度は、3年間にわたる追跡調査について、以下3つの作業をおこなった:1第一波調査の解析をおこない、成果について国内外での学会報告(日本心理学会、日本パーソナリティ心理学会、小児看護学会、ヨーロッパ心理学会、日本発達心理学会等)をおこない、論文化を進めた。子どもの成長発達に伴って家族のQOLがどのように変化するか、また子ども期の精神的健康に家庭の社会経済的状況(年収)が影響を及ぼす複雑な経を明らかにしたこと等が今年度の成果である。226年度末に実施した第二波調査の入力と基礎的な分析をおこなった。3第一波・第二波調査で回答の得られたサンプルを対象に第三波調査(最終調査)を実施した。調査内容は、経年で測定する諸変数(精神的健康、QOL、SWB等)に加え、最終従属変数となる社会的不適応や精神病理に関する諸変数について測定し(思春期サンプルについてはChild Behavior Checklist,成人期サンプルについてはAdult Behavior Checklist(ともにAchenbach,T.作成による尺度)の測定をおこなった。最終年度(28年度)には三波調査の入力をおこない、本申請期間中の縦断的な解析によって家族のQOLと精神的健康との因果関係について検討を進め、総合的な考察を行う予定である。当初の計画とおりに実行した:1第一波調査の解析をすすめ、国内外での多くの学会発表(日本心理学会、日本パーソナリティ心理学会、小児看護学会、ヨーロッパ心理学会、日本発達心理学会等)をおこない、論文・著作による成果発信を行った。2.第二波調査の入力とデータクリーニングを完了した。3.第三波調査(最終調査)を計画通りに実施した。調査内容は、経年で測定する諸変数(精神的健康、QOL・SWB等)に加え、最終従属変数となる社会的不適応や精神病理に関する諸変数について測定し、生涯発達における精神的健康の健全維持に関するQOLモデルについて検証可能なデータを収集した。
骨組織の補填と治療を両立するメゾ多孔質シリカ／水酸アパタイト複合ナノ結晶の創製

本研究では,骨組織に類似した組成・構造を有する骨補填性能と骨再生能を両立するナノ結晶の創製により,微小な骨欠損部位を補填して周囲組織を治療できる材料を創製する。メゾ多孔質シリカ(MPS)を骨の主成分である水酸アパタイト(HAp)ナノ結晶内へ分散・含有させて,生体骨と類似の組成・構造を持つ,生体安全性の高いMPS/HAp複合ナノ結晶を創製する。更に,周囲組織を活性化させて骨再生を促す分子をナノ結晶内へ担持し,生体内の骨と類似した極めて生体に優しい組成を持ち,且つ,周囲組織を活性化しながら組織接合して再生を促す,骨補填型治療ペーストナノ結晶の創製を目的とする。
ブタ膝を用いた半月板逸脱に対するCentralization法の生体力学的解析

半月板損傷や半月板切除などにより半月板逸脱が生じ、半月板逸脱は変形性膝関節症の原因となる。その治療法として我々は鏡視下Centralization法という手術手技を考案し、良好な術後臨床成績は得ている。しかしながら、その半月板機能におけるバイオメカニクスは十分わかっていないのが現状である。本研究の目的は、半月板逸脱に対するCentralization法に関して、半月板部分切除後の逸脱に対する効果や、深屈曲時の垂直負荷の影響などを、生体力学的側面から解析することである。本手技の有効性を明らかにし普及させることは変形性関節症の予防も期待され、創造性が高くかつ臨床上重要な研究であると考える。
生活保護政策の実施主体の選択に関する研究

本研究の目的は、生活保護政策を対象として、政策設計者がいかなる意図を持って政策の実施主体を選択しているのか、そして実施主体の違いによって政策帰結がどのように異なるのかを明らかにすることである。厚生省(厚生労働省)の政策形成過程と自治体の政策実施過程をそれぞれ分析したうえで、両者の接合を図ることを目指している。本年度は、前者の研究では歴史資料の収集を進め、後者の研究では県レベルと市レベルの自治体に業務データの提供を依頼し、前向きな話し合いを行っている。また、先行研究の整理を通じて、政策形成過程と政策実施過程を架橋するための理論枠組みを検討した。本年度の主な成果は以下の通りである。第一に、生活保護政策の実施過程を理論的・実証的に検討した研究を日本行政学会と日本政治学会において報告した。行政学会では、厚生労働省とケースワーカーを仲介するアクターとして自治体の幹部職員に注目し、政策変容のメカニズムを提示した。また、政治学会では、北九州市の生活保護行政の変遷を歴史的に記述し、厚生省・首長・自治体の幹部職員・ケースワーカーなどの関係を分析した。いずれの内容も生活保護政策の形成から実施までを射程に入れる点で、本研究の基礎部分を構成する。第二に、保育政策とりわけ発達障害の子どもへの支援に関する事例分析を共著の一章として刊行した。保育政策は研究対象の生活保護政策とは異なるが、政策実施過程の共通点と相違点を検討するうえで、理論的な示唆が大きい。平成30度は、研究代表者の所属先の変更があり、研究計画の遂行にやや遅れが出た。当初の計画では、ケースワーカーの参与観察を実施する予定であったが、生活保護行政が個人情報を扱う部署であることから受け入れ先が見つからなかった。そこで、代替的な研究として業務データの分析を行うために、複数の自治体と交渉を進めている。有用なデータを入手できれば、自治体の政策実施過程とりわけケースワーカーの行動パターンについて新たな知見を期待できる。そのほかの計画に遅れはないので、引き続き資料の収集と先行研究の整理に取り組む。平成31年度は、政策実施過程の研究を中心に自治体との交渉をまとめ、生活保護業務データの分析に取り組む。自治体からは一定の範囲で協力を得られそうなので、今後はより具体的なデータ項目を選定する作業に入る予定である。また、自治体レベルで実施主体を選択するプロセスを分析するために、特徴的な自治体の事例調査を実施する。現地での資料収集に加えて、自治体の担当者へのインタビューも行いたい。本年度は自治体との交渉など研究の準備作業に時間がかかったので、次年度の現地調査の費用などを繰り越しすることになった。また、次年度は本格的なデータ分析に必要な物品を購入する予定である。
ドイツ語圏における国民意識とジェンダーの形成についての研究

近代社会において成立した男女観は、新たなレトリックによる男女差別の正当化という側面を含んでいる。それは19世紀末から20世紀初頭にかけての時期、ドイツ語圏で遅まきながら女性の社会進出が進むなかで、極端な女性嫌悪の風潮へと行き着いた。興味深いことに、ヴァイニンガー、クラウス、カフカなどのユダヤ系男性知識人においては、こうしたジェンダー観が自らの民族意識と交錯している。つまり、ネガティブな意味での「女性」の像が「ユダヤ人」の像と重ね合わされているのである。本研究では、この重なり合いの現象を出発点に、ナショナル・アイデンティティ(民族意識、国民意識)の形成とジェンダー規範の相互作用を追った。当初の計画にもとづき、前年度から引き続いて、(1)ドイツ語圏の文学におけるジェンダーとナショナリティをめぐる理論的な研究を進めた。科研費(基盤(B))「プラハとダブリン、20世紀文学の二つのトポスー言語問題と神秘思想をめぐって」との共同で、19世紀ボヘミア(現チェコ)地域におけるナショナリズム問題を考えるうえでの鍵となる思想家としてフリッツ・マウトナーを取り上げ、従来はあまり重要視されてこなかったマウトナーのボヘミア小説の民族主義的な要素を、マウトナーの言語哲学と突き合わせる作業を行った。そこから、多民族・多言語地域における言語問題とナショナル・アイデンティティの形成をめぐる複雑な様相の一端を明らかにすることができた。以上の研究成果を神戸・ユダヤ文化研究会、関西チェコ/スロバキア協会、ゲーテ自然科学の集いにて報告し、各学会誌等にて論文として公表した。さらに、前年度に引き続き、(2)ドイツ語圏におけるスイス表象の問題を追求した。今年度は、前年度に研究した作家ヘルマン・アダム・フォン・カンプと関連づけられる女性作家ヨハンナ・シュピーリを主に取り上げ、現在ではスイスの国民作家とされるシュピーリの文学におけるナショナル・アイデンティティの問題と、女性作家として(おそらく)ヨーロッパで初めて女性の高等教育(大学進学)と職業化の問題を少女小説のテーマとしたシュピーリにおけるジェンダー問題の布置を考察した。その研究成果をスイス文学研究会で発表するとともに、シュピーリ文学に関する一般向けの概説書を河出書房新社から刊行した。さらに、スイス民衆文学の専門家アルフレート・メッサーリ(チューリヒ大学教授)と、カンプやシュピーリの文学に詳しいペーター・ビュトナー(北京航空航天大学講師)両氏を海外から招へいし、シュピーリ文学に関する国際シンポジウムを開催した。当初の計画にもとづき、一方ではドイツ語圏の文学におけるジェンダーとナショナリティをめぐる理論的な研究を進めた。ただし、当初の予定とは異なり、18世紀末19世紀初頭の文学よりは、19世紀後半20世紀初頭の文学の分析が中心となった。主に取り上げた作家は、ヨハンナ・シュピーリ、マリー・エーブナー=エッシェンバッハ、カール・クラウス、オットー・ヴァイニンガー、フランツ・カフカである。その結果、とくに19世紀の後半のヨーロッパ社会において「女性」のジェンダー・アイデンティティが大きく変動し、そこから20世紀初頭における「男性」やひいては「人間」のアイデンティティの再定義の必要性がきわめて広範囲で生じていたことが改めて浮き彫りになった。以上の研究成果を日本独文学会京都支部、日本独文学会、日本比較文学会にて報告するとともに、各学会誌にて論文として公表した。他方では、これも当初の予定にもとづき、ライン地方の郷土作家ヘルマン・アダム・フォン・カンプが19世紀前半に執筆した作品に着目し、スイスやアメリカなどの「外国」の表象を分析した。18世紀末から19世紀初頭にかけては、数多くの旅行記やフィクションにより、男性と女性、文明と自然、自己と他者といった二項対立的なものの出会いの場としてのスイス像が文学的トポスとして成立していた。このトポスに接続することが、当時アメリカへの移民流出によって農村共同体の解体の危機に瀕していたドイツにおいて、新たに「郷土愛」の重要性を訴えるために有していた意義を考察した。以上の研究成果を日本ヘルダー学会にて報告するとともに、郁文堂からカンプ作品の翻訳を刊行した。当初の計画にもとづき、前々年度および前年度から引き続いて、(1)ドイツ語圏の文学におけるジェンダーとナショナリティをめぐる理論的な研究を進めた。今年度は特に、一つの国民国家の枠内で形成されたアイデンティティが現代社会において、他国のマスメディアによる表象との相互作用のもとでいかなる変容をこうむっていくかを、メディア論的な観点から重点的に取り扱った。その研究成果を日本独文学会において発表した。また、研究の一環としてメディア哲学の分野の翻訳書『メディア、使者、伝達作用』を晃洋書房から刊行した。もう一つの柱として取り組んでいる(2)スイス表象のテーマに関しては、前年度に引き続きスイスの女性作家ヨハンナ・シュピーリの研究に的を絞った。

シュピーリの代表作である児童文学の古典『ハイジ』を例に、一つの文学作品がメディア横断的に人気を博するなかで国際的なスイス像の形成に寄与するプロセスと、その像がさらにスイス人の国民的アイデンティティにフィードバックされる経緯を追った。その研究成果を日本児童文学学会および日本比較文学会関西支部において発表した。また、この分野における研究の第一人者であるジャン=ミシェル・ヴィスメール氏(作家、ジュネーヴ在住)とジュネーヴ国際ブックフェアにて共同発表を行い、同氏の著書『ハイジ神話』の翻訳を晃洋書房から刊行した。さらに、同氏および『ハイジ』の最新の邦訳を偕成社から刊行した若松宣子氏をゲスト講師に招き、『ハイジ』をめぐる文化現象を考える国際シンポジウムの第二弾を開催した。ドイツ文学ドイツ語圏のナショナル・アイデンティティとジェンダー意識の形成をめぐる理論的研究については、現在の研究の進行状況を鑑みて、当初予定していた18世紀末から19世紀初頭にかけての時期よりも、19世紀中葉から後半に軸を移すことにした。その方面の理論研究に接続する作家・作品研究では、とくにフリッツ・マウトナーやヨハンナ・シュピーリといった(従来は大衆的な作家と見なされ、比較的研究の対象となりにくかった)作家の文学作品におけるナショナリズムやジェンダーの問題に光をあてることで、大きな成果が得られたと考えている。当該の研究テーマに関する資料収集および研究成果の公表はもとより、一般向けの概説書や国際シンポジウムの一般公開により、研究成果の社会へのフィードバックにも力を入れた。とくに、当該の研究分野に関するドイツとスイスにおける専門家らと緊密に連絡を取りつつ研究を進め、国際シンポジウムを成功させて重要な知見が得られたため、全体として研究は順調に進展していると評価できる。その結果、スイスの作家シュピーリが普仏戦争時のドイツとフランスの対立を背景に作家活動を始め、「スイス人の女性作家」としてのアイデンティティを形成していったことが明らかとなった。同時に、スイスのイメージがヨーロッパで果たしてきた文化史的な意義と、同じイメージが現代日本の文化において担っている社会的な機能についても考察の対象となり、今後のさらなる研究成果が期待される。当初の計画では、とくに理論的研究については18世紀末から19世紀初頭にかけてのドイツ語圏の文学・思想を対象として行うことを予定していた。しかし実際には、ジェンダー・アイデンティティと国民意識の形成の相関関係を考察するうえで、研究代表者の従来の専門である19世紀後半から20世紀初頭にかけての文学・思想を先により詳細に扱うことが、研究プロジェクト全体の問題意識と目標をよりよく照らし出すと判断したため、研究の軸を一時的にそちらにシフトさせた。その結果、18世紀19世紀の状況に関する理解を深めるという所期の目標に照らすと、ゆっくりとした進行になっているといえる。ただし、理論的研究の方面で、当初の想定をはるかに上回るペースで学会報告と論文公表を行っているため、総合的には「順調」に目標達成へと接近していると判断した。