薬理学/アドレナリン関係の薬物

イソプレナリンという、構造がノルアドレナリンと似ている薬がある。
イソプレナリンとノルアドレナリンは、ともに、心臓を収縮させる作用をもつ。
しかしイソプレナリンは、構造がノルアドレナリンに似ているにもかかわらず、イソプレナリンには血管を収縮させる作用が無い。
この事から、イソプレナリンは作用機序に興味をもたれ、研究が進み、ノルアドレナリンとの差異の原因は、イソプレナリンはβ受容体のみに結合するために上記のようなノルアドレナリンとの差異が表れると解釈されるようになった。

アドレナリンは、分子内にカテコール構造(「カテコール核」ともいう)を有する。


イソプレナリンという合成薬も、カテコール構造を有する。
イソプレナリンは、β1、β2の区別なく、アドレナリンβ受容体の全種類に結合できる。 なお、β3に関しては、高濃度のイソプレナリンはβ3に作用すると言われている。
アドレナリン、ノルアドレナリン、イソプレナリンなどは、カテコール核をもつアミンである事から、これらの化合物をカテコールアミンと総称する。
イソプレナリンはβ受容体に作用する。そのため、イソプレナリンは心臓興奮作用や気管支弛緩作用を持つ。イソプレナリンは、α作用をほとんど起こさない。
また、イソプレナリンは心臓興奮作用をもつため、一般にイソプレナリンは心拍数を増加させる。

アドレナリンは元来、主に副腎髄質から放出されるホルモンの一種である。
ただし現代では、アドレナリンや後述のノルアドレナリンは製薬化もされており、医療ではアドレナリン注射などの方式で投与する場合もある。アドレナリンやノルアドレナリンは経口投与しても胃や腸で分解されるので、薬剤として投与する場合には静脈注射で投与する。
アドレナリンの作用は大まかにいって、血管収縮作用、心筋収縮、気管支拡張などがある。
アドレナリン、ノルアドレナリンともに、交感神経にも作用する。
アドレナリンおよび類似の構造をもつノルアドレナリンにより、ともに心機能は亢進されるので、血圧は上昇する。
アドレナリンの作用は、全体的にみて、交感神経の緊張時 - fight or flight- (闘争か逃亡か)の状態と似たような状態の作用を引きおこす。
さて、アドレナリンの受容体には、α受容体とβ受容体の2種類がある。α受容体は更にα1とα2に分類される。
このことを、「サブタイプ」という事場を使って、「アドレナリンのα受容体には、α1とα2 のサブタイプがある」のように言う。
ベータ受容体はβ1〜β3の3種類のサブタイプに分類される。
アドレナリンのα受容体もβ受容体も、7回膜貫通型のGタンパク質共役型受容体である。
アドレナリン投与による血圧上昇は、主にα受容体によるものである。その証拠に、α受容体阻害剤をあらかじめ投与しておくと、アドレナリン投与によってβ作用が優性になるが、その結果、血圧は低下する。また、このような、α阻害剤によるアドレナリンの血圧低下の現象のことをアドレナリン反転(adrenaline reversal)という。
なお、イソプレナリンもβ受容体に中心的に作用するので、イソプレナリンは血圧を低下させる。
α1受容体は、血管の収縮、および平滑筋を収縮させる。瞳孔の散大も、平滑筋の収縮によるものであり、アドレナリンのα1受容体の作用によるものである。
なお、臨床において、局所麻酔の効果を長持ちさせるための手法として、アドレナリンによる血管収縮を活用する手法がよく知られている。

アドレナリンとは別の薬物だが、α1受容体を選択的に刺激するフェニレフリンという薬物が開発されている。
フェニレフリンは、血管を収縮し、血圧を上昇させる。フェニレフリンではβ作用はほとんど、みられない。
ミドドリンという薬物も、アドレナリンα1受容体を選択的に刺激する。
なお、アドレナリンα2受容体を選択的に刺激する薬としてはクロニジンが有名である。 アドレナリンα2受容体は刺激されると、交感神経活動や抑制される方向に作用するので、 そのためクロニジンは血圧を下げるので、高血圧の薬としてクロニジンは利用されている 。
このほか、メチルドパもα2受容体を刺激し、高血圧の薬として使われ、主に妊娠中の高血圧に対して使われる。なお、メチルドパはプロドラッグであり、メチルドパの代謝産物であるαメチルノルアドレナリンがα2受容体作動薬として(クロニジンと同様に)作用する。

なお、一般にα2受容体が刺激されることによって、ノルアドレナリンの放出が抑制される。 上述のクロニジンやメチルドパでも、ノルアドレナリンが抑制された事により、血圧が下がるという機序だろうと考えられている。
心臓にはアドレナリンβ1受容体とアドレナリンβ2受容体があるが、心臓では主にβ1が優位である。
心臓では、β1作用によって心筋収縮力が増大する。

ドプタミンは心臓のβ1受容体に直接作用し、心機能を亢進し、心筋の収縮力は強くなり、心拍数が増加する。
肝臓で分解されるので、経口投与は無効である。なので、ドプタミンは急性ショックに対して点滴による静脈注射で用いる。
ドーパミンよりもドブタミンのほうが心収縮力が強いる。
ドブタミンは合成のカテコールアミンである。
デノパミンはβ1受容体作動薬であるが、心拍数・血圧に対する影響が少なく、副作用が少ない。デノパミンは慢性心不全に内服薬として用いる。
アドレナリンβ2受容体は、気管支の弛緩に作用する。子宮筋にもβ2受容体がある。
そのため、β2作動薬は一般に、気管支弛緩薬、子宮筋弛緩薬などに使われる。
サルブタノールが代表的である。
サルブタノールは、気管支喘息に対して、気管支を弛緩させる目的で、よく使用される。ただし、β2受容体は、気管支の弛緩のほかにも、子宮筋の弛緩、血管、膀胱、消化管の平滑筋の弛緩にも関わるので、子宮筋などそれらの平滑筋もサルブタノールは弛緩させている。
サルブタノールは非カテコールアミンである。サルブタノールは経口剤(内服)のほか、エアロゾール化させての吸入もある。
サルブタノール、テルブタリン、
テルブタリンも喘息の対症療法の気管支弛緩として、よく用いられる。
テルブタリンも、気管支の弛緩のほか、血管や消化管の平滑筋や子宮筋なども弛緩させている。
その他もまとめて、サルブタノール、テルブタリン、オルシプレルリン、プロカテノール、フェノテロ-ル、ツロブテロール、ホルモテノール、サロメテノール、クレンブテロールなど、さまざまあなβ2作動薬が知られているが、これらはすべて、気管支と子宮筋と血管・消化管の平滑筋を弛緩させる。
なお、上述のβ作動薬にはイソプレナリンに構造の近いものが多い。
リトドリンは、子宮筋のβ2受容体に作用してこれを弛緩させるので、早産・切迫流産の治療に使われる。
ノルアドレナリンは、α作用に加えてβ1作用も有するが、β2受容体に対する親和性が低い。
このため、ノルアドレナリンの効果はトータルとしては、
アドレナリンよりもノルアドレナリンのほうが昇圧効果が強い。
臨床応用では、ノルアドレナリンは、急性ショック時や急性低血圧に対する、応急処置的な昇圧のために補助的に投与するのが一般的。
(一方、アドレナリンの臨床応用は、どちらかというと、気管支喘息などの治療で用いる。)
経口投与は代謝されるので無効。なので、静注(静脈注射)でノルアドレナリンを投与する。

の順序で生体内では合成される。

つまり、ノルアドレナリンはドーパミンの前駆物質である。
同様に、ドーパミンはノルアドレナリンの前駆物質である。
覚せい剤にアンフェタミン、メタンフェタミンがあるが、これはアドレナリン作動性神経に働いて、ノルアドレナリンやアドレナリンを遊離させることで、覚せい剤としての効果を発現している。
なので、アンフェタミンやメタンフェタミンは、間接型アドレナリン作動薬の一種でもある。
アンフェタミンやメタンフェタミンは、覚せい剤取締法で厳重な法的規制を受ける。医師に施用許可があれば、その医師はアンフェタミンおよびメタンフェタミンを取り扱える。
アンフェタミン、メタンフェタミンともに中枢興奮作用が強い。
アンフェタミン、メタンフェタミンをまとめて「覚醒アミン」とも言われる。
統合失調様の症状を起こす。
メチルフェニデートは構造がアンフェタミンに類似しており、中枢興奮作用を持つが、アンフェタミン、メタンフェタミンと比べて効果は弱い。
ナルコレプシー、注意欠陥多動障害(ADHD)の治療に用いられる。
カテコラミン(カテコールアミン)の感受性を増大するので、高血圧症患者には用いられない。
覚せい剤には指定されてない。だが、合法覚せい剤として乱用されたことがある。
小児のADHD治療に使われるアドモキセチンは、選択的ノルアドレナリントランスポーターの阻害剤である。
なお、間接型アドレナリン作用薬自体は、覚せい剤や麻薬とは関係なく、単にアドレナリン様物質を遊離させる働きをもつ薬のことであり、たとえばメチルドパはα-メチルノルアドレナリンに代謝されるのだが、メチルドパも間接型アドレナリン作動薬に分類される。
その他、チラミンという物質が、間接型アドレナリン作用薬として働き、ノルアドレナリンを遊離させる。
ただし、チラミンは、チーズ、赤ワイン、鶏レバー、にしん、ビールなどに入っている物質であり、覚せい剤としては規制されていない。
チラミンの臨床応用は、特には無い。
頻繁に何回も投与するとアドレナリン枯渇するので、タキフィラキシ-を起こす、。
なお、ドーパミンは、けっして単なる前駆物質としてだけではなく、中枢神経系の神経伝達物質としてドーパミンは重要な役割を果たしている。また、脳も多くの神経細胞からなるので、ドーパミンは脳内の伝達物質でもある。
またなお、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリンは、カテコールアミンである。
ドーパミンはアドレナリンβ1受容体(つまり心臓)およびアドレナリンα1受容体(主に血管)に作用するが、それとは別の受容体であるドーパミン受容体にも(ドーパミンは)作用する。
ドーパミン受容体には、D1 ~ D5まで、5つのサブタイプがある。
ドーパミンの投与は、トータルとして、心収縮力(主にアドレナリンβ1受容体刺激に由来)を亢進させる。しかし、心拍数に変化は無い。これは、D1によって血管が拡張するので、心拍数が変わらないのだろうと考えられている。
また、ドーパミンを受けた交感神経(などのアドレナリン作動性神経)のニューロンやシナプスは一般にノルアドレナリンを遊離するので、そのことも心収縮力に関係しているとされる。
なお、D1受容体は刺激されると、腎動脈、内臓動脈が拡張し、血流が増大する。
ドーパミンは上述のようにアドレナリンβ1受容体を刺激して作用するので、分類の仕方によってはドーパミンはアドレナリンβ1受容体刺激薬である、またはアドレナリンβ1受容体作用薬であるとも言える。
ドーパミンの臨床応用としては、心筋梗塞やうっ血性心不全などの心臓性のショックに対する昇圧のほか、外傷性・出血性のショックに対する昇圧として用いられる。点滴静注で投与される。

エフェドリンは天然の植物であるマオウ(麻黄)に含まれる成分でもあり、エフェドリンはアドレナリン作用薬として機能する。
エフェドリンは間接型アドレナリン作用薬として働くが、直接作用もあるので、混合型である。
エフェドリンは、アドレナリン・ノルアドレナリンに似た作用を示すが、効果は弱く、しかし持続的である。
繰り返し投与すると作用が減弱する(タキシフィラシー)。
COMTやMAOの分解を受けず、経口投与が可能。
COMTとは、カテコール-o-メチルトランスフェラーゼという酵素。COMTは生体内に広く分布するが、特に肝臓や腎臓に豊富に存在する。
COMTは、カテコールアミンのカテコール核のHO基の片方をメチル化(つまり -OH から -CH3 に置き換え)する。
なので、同様のカテコール構造をもつドーパミン、アドレナリン、ノルアドレナリンは、すべてCOMTで代謝されメチル化される。
なお、パーキンソン病治療薬で(レボドパと併用する)エンタカポンは、COMT阻害薬である。
エンタカポンは、COMTによるレボドパのメチル化を防ぐので、レボドパの血中薬物濃度が維持され、よってレボドパの効果が持続する。レボドパとは、ドーパミンの前駆対。
パーキンソン病に効果のあるのは、あくまでレボドパなので、エンタカポンは単独ではパーキンソン病に効果が無いので、パーキンソン病治療で用いられるエンタカポンは必ずレボドパ含有剤と併用する必要がある。
エンタカポンの阻害するCOMTは肝臓に多いので、当然、エンタカポンの副作用に肝障害がある。その他、レボドパと併用している場合には、レボドパによる副作用(悪心)もあるのを忘れないように。
ドーパミン投与ではなくレボドパを投与するのは、レボドパのほうが効きが良いとされているからであるが、 ではなぜレボドパの効きがよいのかというと、それは血液脳関門の影響だろうとされている。
ドーパミンは血液脳関門を通過できない。
しかしレボドパは、血液脳関門を通過できる。

下記のフェントラミンなどの非選択的αアドレナリン受容体拮抗薬は、開発当初の期待では、血圧低下を期待されていたが、あまり血圧低下の効果が安定しなかった。
その後、選択的α1アドレナリン受容体拮抗薬が開発されたので、現代では血圧低下の目的では、どちらかというと選択的α1アドレナリン受容体拮抗薬のほうをより用いる。(ただし、日本における高血圧の第一治療薬には、なっていない。)
フェントラミンは、イミダゾリン誘導体の一種である。
アドレナリンα1受容体とα2受容体の両方に、フェントラミンは競合的に結合し、拮抗作用を示す。
「(けっして)α1とα2のどちらかに片寄るという選択をしない」という意味で、フェントラミンは「非選択的αアドレナリン受容体拮抗薬」として分類される。
フェントラミンの投与によって、血管平滑筋の弛緩が表れるが、これはα1受容体が遮断されたから。 と考えられている。
フェントラミンにはα受容体遮断作用の他、副交感神経の興奮作用(つまり消化管の亢進、唾液腺、気道分泌促進)、 ヒスタミン様作用もある。
選択的α1アドレナリン受容体拮抗薬は、傾向として、血圧を下げるものが多い。なので、血圧低下のために選択的α1アドレナリン受容体拮抗薬は用いられる場合が多いか、またはそれ以外の目的の場合には副作用として血圧低下に注意する必要がある。
一方、非選択的αアドレナリン受容体拮抗薬は、理論的には血圧を下げるはずであるが、実際には心臓を刺激したりして血圧を上げてしまう薬剤もあり、非選択的のものは血圧低下には用いられないのが通常である。
選択的α1アドレナリン受容体拮抗薬には、ブナゾシン(bunazosin)、ドキサゾシン(doxazosin)などがある。
なお、ブナゾジンはプラゾシン(prazosin)とは異なる。プラゾシンも選択的αアドレナリン受容体拮抗薬である。
ブラナシンもプラゾシンも、血圧を下げる薬として使われる。また、ブラナシンもプラゾシンも選択的α1アドレナリン受容体拮抗薬である。
なお歴史的には、先にプラゾシン(prazosin)が開発され、あとからブナゾシン(bunazosin)が開発された。
タムスロシンは、尿路平滑筋を弛緩させるので、前立腺肥大症による排尿障害の治療に用いられる。タムスロシンがこのような作用をする理由は、α1拮抗作用によるものであるとされている。
また、ブナゾシンもタムスロシンも、α1受容体に拮抗しているのに、それぞれ作用が違うので、 α1受容体はさらに細かく種類があると考えられている。
タムスロシンが拮抗している対象の受容体は、α1Aとされる。
タムスロシンの副作用として、重大な副作用としては過大な低血圧や起立性低血圧があるので、初回投与時に注意が必要である。その他、タムスロシンの副作用として、品脈や頻尿がある。
タムスロシンのほか、シロドシンも前立腺肥大症による排尿障害の効く選択的αアドレナリン受容体拮抗薬であり、(タムスロシンと同様に)シロドシンも拮抗している対象の受容体はα1Aとされる。
ヨヒンビンのように、α2受容体に拮抗すると、ノルアドレナリン濃度は上昇する。
一方、ブラゾシンはα1受容体には拮抗するが、α2受容体には拮抗しないので、ノルアドレナリンは上昇しない。
プロプラノロールは、歴史上はじめて実用的なβ遮断薬として登場し(1962年)、しだいに高血圧症の治療薬として使われるようになり、今でも使われている。
これ以前にベータ遮断目的で開発された薬剤には、深刻な副作用などがあり、実用にはならなかった(たとえばプロネタロールなど)。
そのため、現代でもプロプラノールは代表的なβ遮断薬である。
なお、歴史的には、最初にβ遮断薬として報告されたのはジクロロイソプレナリンであり(1958年)、これは部分作動薬なので、β受容体を刺激してしまい、治療には用いられなかった。
その後、プロネタロールが発見されたが、胸腺腫瘍などの深刻な副作用が発見され、実用化には失敗した。
そして1962年、プロプラノロールが開発され、現在まで代表的なβ遮断薬として君臨している。
最初に報告されたジクロロイソプレナリンはその名のとおり構造がイソプレナリンに類似しているが、現代でも、ほとんどのβ遮断薬は、イソプレナリンの構造と類似している。
(1962年に実用化したほうの)プロプラノールは「非選択β遮断薬」として分類される。
高血圧(本態性高血圧)に対する作用のほか、局所麻酔的な作用がある。(この局所麻酔は「膜安定化作用」(MSA)という現象の効果である。)
なお、(実用化されているほうの)プロプラノール以降に開発された多くのβ遮断薬にも、同様に局所麻酔的な作用のあるものが多い。
プロプラノールは上記の効果のほか、
にも有効である。
むしろ心不全については、プロプラノールは副作用として、心筋収縮力の抑制による心不全を起こす、とされている。
プロプラノールのそのほかの副作用では、徐脈がある。高度の徐脈のある患者には禁忌である。
また、プロプラノールなどの非選択β遮断薬および選択的β2遮断薬にある副作用として、気道の狭窄があるので、気管支喘息の患者に対しては危険な場合があり要注意である。
喘息患者が(高血圧などで)β遮断薬を使わねばならない場合には、(非選択β遮断薬ではなく)選択的β1遮断薬を使うのがよいが、それでも慎重な使用が求められる。
ぞのほか、実用化されている非選択β遮断薬には、ナドロール、チモロール、ビンドロール、カルテオノール、ニプラジロール、などがある。
これらの非選択β遮断薬は一般に、高血圧治療の第一選択薬のひとつであり、利尿薬とともに用いられる。狭心症にも有効である。ただし副作用として非選択β遮断薬は、心不全や不整脈を起こすことがある。
アテノロール、メトブロロノール、アセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、ランジオロール、などが現代、医療では選択的β1遮断薬として用いられている。
これらの薬は、β2遮断作用が低く、そのために喘息患者に対して比較的に安全とされているが、高濃度・高用量で使うとβ2遮断作用が表れてくるので、 慎重な利用が必要である。
なお、アテノロールに、部分アゴニスト活性は無い。また、アテノロールには膜安定化作用がある。
歴史的にはブラクトロールが選択的β1遮断薬としては古いが、副作用のために使われなくなった。
ラベタノールは、α1受容体遮断、β1受容体遮断、β2受容体遮断をする。
類似の若物として、アロチノロール、アモスラロール、カルジベジロール、などがある。
ラベタノールは本態性高血圧の治療に用いられる。
レセルピンは、ノルアドレナリンのシナプス小胞内への貯蔵を抑止する。
このような作用機序から、レセルピンは小胞モノアミントランスポーター阻害薬として分類される。
レセルピンは高血圧に用いられ、血圧低下の効果がある。
なお、天然ではレセルピンは、チョウチクトウ科に属するヒマラヤ原産のインド蛇木に含まれるアルカロイドであるラオウルフィア・アルカロイドの成分である。
中枢神経への作用があるため、統合失調症の治療にも用いられる場合がある。
副作用として、眠気、無気力などのほか、抑うつ作用がある。精神的な副作用があるので、自殺などに注意する。
また、胃腸症状として、下痢などの副作用がある。
高血圧の薬としては最近(2019年印刷『パートナー薬理学』などが出典)、使用頻度が減っている。
グアネチジンが投与されると、神経線維に活動電位が来ても、ノルアドレナリンなどの伝達物質が遊離されなくなる。
ノルアドレナリン放出抑制薬として分類されている。グアネチジンは、典型的なノルアドレナリン放出抑制薬である。
仕組みは未解明であるが、膜安定化作用や持続的脱分極などが考えられている。
血圧低下の作用があるとされ、かつて高血圧症に用いられたが、現代では臨床の場からは姿が消えている。
麦角とは、主にライムギの穂に寄生する菌(麦角菌)の菌核である。
麦角アルカロイド(「バッカクアルカロイド」とも)とは、その麦角から抽出されたアルカロイドである。
麦角アルカロイドは、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、アドレナリンα受容体を遮断する。
代表的な麦角アルカロイドとして、エルゴタミンがある。
たとえば、エルゴタミンは、アドレナリンα受容体作用薬に対して部分アゴニスト/アンタゴニストとして振舞うので、 エルゴタミンはα1遮断薬である。
なお、エルゴタミンは部分アゴニスト的に、α1受容体に作用するので、結果としてエルゴタミンの投与により血圧は上昇する。
なお、部分アゴニスト的に働く作用薬のことを「部分作用薬」または「部分作動薬」という。麦角アルカロイドは、アドレナリンα受容体の部分作用薬でもある。
「遮断薬」/「阻害薬」と、「部分作用薬」は、概念は異なるが、しかし事実として上述のエルゴタミンのように、 「遮断薬」などとして分類されているものが「部分作用薬」として振舞う場合もある。
このため、「遮断薬」「阻害薬」という名前のイメージに反して、 それらの薬は、その受容体を活性化する場合もあるので、 臨床時などには個々の薬物の特性を確認する必要がある。
このような、まぎらわしさのためだろうか、医学書によっては、麦角アルカロイドを「遮断薬」「阻害薬」などとして分類することを好まない医学書もあり、 たとえば『標準薬理学』がそうであり、エルゴタミン(『標準薬理学』、P352)の項目を読んでも一言も「遮断薬」とも「阻害薬」とも書いていない。
エルゴタミンには子宮収縮作用があり、妊婦には禁忌。
エルゴメトリンという麦角アルカロイドにも子宮収縮作用がある。
こういった傾向からか、一般に麦角アルカロイド自体にも子宮収縮作用があるとされている。
エルゴタミンでは血圧は上昇するが、しかし「ジヒドロエルゴトキシン」という麦角アルカロイドでは血圧が下降する。このように、共通の傾向は無く、多様である。