薬理学/体内における薬の運命

さて、薬物が投与されて体内に入ってから、最終的に体外に出るまで、下記の1から5の順番で、上から順に下記の出来事が発生する。
つまり、
の順である。
「投与」については、既に説明したので説明を省略する。「吸収」から「排泄」まで、それぞれの言葉の意味は、下記の通り。
吸収、分布、代謝、排泄の4つをまとめて一般に、薬物の「動態」という。absorption、distribution、metabolism、excretion の英語の頭文字をとって「ADME」と言う場合もある。

「吸収」とは、薬物が投与部位から血液中に移行する過程のことである。
つまり、薬を飲んでも、消化管にある段階では、厳密には、まだ「吸収」されていない。
また、栄養学における「吸収」と、薬理学における吸収とでは、意味合いが少々、異なる。

薬は吸収されたあと、全身循環に乗るなどして、全身に拡散されていき、また、標的の受容体に結合する。こうした状態を「分布」という。

分布の後、ほとんどの種類の薬物は、肝臓などで化学変化をされ、薬効が弱まるが、薬理学では、こうした状態を「代謝」という。
例外的に、一部の薬物では肝臓での化学変化を受けずにそのまま排泄される場合もあるが、しかし多くの種類の薬物は代謝を受けるのが普通である。

「排泄」とは、尿や便などとともに、薬物が体外に出される事である。当然、排泄によって体外に出される事により、その薬物は体内からは消失していく。
ほとんどの種類の薬物は、主に腎臓を介して、尿から排出される。
例外的に一部の薬物が、便など、尿以外の経路で排泄される。
※ では、投与から排泄まで、それぞれ細かく見ていこう。
投与の仕方は、教科書によって分類方法が違うが、どの教科書でも大別して、
の2種類に分けられる場合が多い。
経口投与とは、いわゆる「飲み薬」のことである。注意すべき点として、「舌下投与」とは異なる。狭心症の薬であるニトログリセリンなどは舌下投与で与えられる。
舌も口にあるのに舌下投与と経口投与を区別するのは、日本語の五感としては奇妙であるが、しかし慣習的に舌下投与と経口投与を別々のものとして区別する。
舌下投与の場合、口腔内の毛細血管から吸収されるので、胃酸や消化酵素による影響を受けない。
一方、経口投与では、胃酸や消化酵素による影響を受ける。
注射以外の投与では、上記の経口投与と舌下投与のほかにも、坐薬などの直腸投与や、塗り薬などの局所塗布、などがある。
坐薬も、舌下投与と同様、胃酸や消化酵素などによる代謝を受けない経路である、という特徴がある。、
この他、坐薬の利点として、意識障害の場合や、嘔吐などのある場合でも、坐薬なら投与が可能である
一方、経口投与の場合、意識障害や嘔吐などのある場合などは、窒息などの危険性があるので、その場合には経口投与は適さない。
なお、経口投与された薬物は、胃酸や消化酵素の影響のほかにも、全身に分布する前に、門脈を経て肝臓でいったん代謝を受けるが、これ(腸管からの吸収直後に、全身分布前に、肝臓での代謝を受けること)を初回通過効果という。ファーストパス効果とも言う。
その他、例外的な投与経路として、鼻などからの吸入がある。「吸収」とは異なる。 例として、麻酔薬などの吸入がある。
投与の仕方によって、吸収の速度は異なる。
また、細胞は一般的に脂質二重膜であるので、脂溶性のある薬物のほうが吸収しやすい。消化管でも、脂溶性のある薬物のほうが吸収されやすい。
つまり、ほとんどの薬は一般的に、水に溶けにくい。
その他、被験者の食事の影響もあり、満腹か空腹かで、吸収の速度などは異なる。
血流に乗った薬物は、普通、脳などの例外を除くと、全身にくまなく分布される。
しかし例外的に、一部の臓器に集まりやすい薬物、化学物質もある。
たとえばヨードは、甲状腺に集中しやすい。ヨード(ヨウ素のこと)は甲状腺ホルモンの原料であるため、甲状腺にヨードが集中しやすいのである。
また、脳には血液-脳関門があるので、脳には分布できない薬物もある。なお、新生児、特に未熟児では、血液-脳関門が未熟なため、脳にビリルビンの沈着してしまう「核黄疸」(nuclear icterus)を発症しやすく、注意が必要である。未熟児にサルファ剤を投与すると、核黄疸を発症するので、注意のこと。
その他、妊婦については、胎児への分布の可能性も考慮しなけらばならず、細心の注意が必要である。胎盤には「血液胎盤関門」blood-placental barrier が存在すると言われているが、しかしこれは、薬物の胎児への移行を遮断するものではない。腸から吸収できる程度の脂溶性を持つ薬物は、血液胎盤関門を通過してしまう。
さて、分布の段階において薬物が血流の乗っている際、薬物によっては、その薬物の一部が血液中の高分子(アルブミンなどの血漿タンパク)と結合する場合もある。
普通、血液中の高分子と薬物分子が結合した場合、その薬物は薬効を及ぼさない。 しかし、血液中の高分子と結合している薬物分子は、腎臓からの排泄を免れる。このため、血液中の高分子との結合は、薬物の効果を持続させるための貯蔵庫としての役割をもつ。
血液中の高分子と結合している薬物分子の状態のことを結合型という。
いっぽう、血液中の高分子とは結合していない状態のことを遊離型という。
薬効を及ぼすのは遊離型である。しかし遊離型はまた、腎臓から排泄をされてしまう。当然、肝臓での代謝も遊離型のみである。
脂溶性の薬物は、体内の脂肪に蓄積されやすく、脂肪組織が貯蔵庫のような役目を果たすと言われている。そのためか、太っている人はやせている人に比べて血中薬物濃度が長時間、低く維持されると言われている。
脂溶性の高い薬物分子は、そのままでは排泄できないので、体内での化学反応により水溶性の高い分子に変換する必要がある。
そのため、体内では第1相反応と、つづけて第2相反応が行われる。
第1相反応では、シトクロムP450系(「CYP」と略される)といわれる数種類ものヘムタンパク酵素群により、酸化還元・加水分解などの処理が行われる。なお、CYPは「シップ」と読む。「シトクロムP450酵素系」などともいう。
なお、「シトクロム」の呼び方の他にも「チトクロム」とも言う場合もある。つまり、「チトクラムP450系」という呼び方である。
英数字で略す場合は、「CYP450」(×)と略すのではなく、「CYP」と略す。CYPの三文字だけで、シトクロムP450系の意味である。
なお、「P450」という語日の由来は、波長450nmが吸光のピークだからである。
第2相反応では、グルクロン酸抱合、グリシン抱合などが行われる。2相でのこの抱合反応により、水溶性が高まるので、排泄されやすくなる。
シトクロムP450系(CYP)には、CYP1, CYP2, CYP3 というふうに、CYPには3種類ある。
そしてさらに、CYP1の中のある種類のものを CYP1A2 と記述したりと、細かい分類が行われる。なお、このようなシトクロムP450の細かい分類を「イソ型」または「イソ酵素」などという。
なお、グレープフルーツジュースで消化酵素の代謝が抑制されるが、その理由は、CYP3A4がグレープフルーツジュースで阻害されるからである。CYP3A4とは、もちろんCYP3の一種である。
グルクロン酸、または硫酸、アミノ酸(グリシン、グルタミン酸)、グルタチオンなど、水溶性の高い分子により抱合され、主に肝臓で抱合される。
肝臓で上述の化学反応をする事を逆手にとって利用している薬物の技術として、肝臓など体内で化学反応を受けることによって目的の活性を持つように設計された薬物のことをプロドラッグ(prodrug)という。
肝臓の他、腸管など消化管の消化酵素による場合でもプロドラッグという。
なお、消化管で活性化する薬剤の作り方の原理は、消化管の酵素で分解される物質を、薬物を不活性化させるためにつけた物質との結合部につける、という手法である。消化管で結合が切れるので、それにより不活性化させるための物質が切り離されるので、薬物が活性化する、という仕組みである。
なお、「ドラッグ デリバリーシステム」(drug delivery system, 略称: DDS)という用語があり、この用語の意味は、薬物をなるべく標的細胞あるいは標的器官にだけ効率よく届けるための技術という意味である。この 医学書では、このドラッグデリバリーシステムと関連づけて、よくプロドラッグが紹介される。(※たとえば『シンプル薬理学』、『標準薬理学』など)
抗結核薬イソニアジドは、肝臓でN-アセチル基転移酵素(NAT2)により代謝され、最終的に排泄される。 この酵素の強さに、遺伝的な人種差があり、白人と比べて日本人はイソニアジドの代謝が速い。
これらの事実により、肝臓におけるN-アセチル基転移酵素の理論の確立につながった。
腎臓で薬物が再吸収される際は、イオンの形ではない。(前提として、水に溶けやすい物質が、尿として排泄される事を思い出そう。)
つまり、イオン型の分子は、吸収されずに排泄される。
このため、(なんらかの方法で)尿をアルカリ性にすると、弱酸性薬物はイオン化し、排泄量が増える。 同様に、尿を酸性にすると、弱塩基性薬物はイオン化し、その排泄量が増える。
なお、腎臓で物質の再吸収が行われる部位は、尿細管である。
このため、薬の中毒を治療する方法として、その薬を排泄させるために尿のpHを別の薬で変化させるという治療法がある。
たとえば、アスピリン中毒を治療するには、炭酸水素ナトリウム(重曹)またはアセタグラミドを与えて尿をアルカリ性にすれば、アスピリンが排泄されやすくなる。

なお、「排泄」というべきかどうか分からないが、体外排出の経路として、尿や便のほか、汗腺からの汗としての排出もある。 そのほか、乳腺からの母乳としての体外排出もある。
乳児に与える影響のため、母乳からの排出については注意しなければならない。
また、吸入麻酔薬は肺から排出される。
その他、胆汁酸は腸に一時的に排泄されるが、腸内で胆汁がある程度は再吸収されて回収されて体内を循環する現象があり、これを腸肝循環という。胆汁のこの腸肝循環と併行して、薬物成分も胆汁とともに一時的に排泄されるが、やはり腸内で再吸収される場合もある。腸管循環をする薬物の場合、薬物が長く体内に留まるので、半減期も延長する。
具体的には、インドメタシンがそのような腸管循環をする薬物である。
患者に、錠剤などを渡して服薬を指示した場合、必ずしも指示どおりに服薬するとは限らない。
副作用を嫌がって服薬そのものを拒否したり、
あるいは、服薬はしているが量が不適切だったり、
または、服薬方法が指示どおりではなく、たとえば自宅での服薬では水道水で飲むように指示したのにアルコール飲料で飲んでいたりとか、
そういった事が起きる場合もある。
「先生がお酒はダメだといったので、ウイスキーにしています」なんて笑い話のような事例すらも実在したと、ある医学書(※ 『シンプル薬理学』、改訂第3版)では書かれたことすらもあるくらいである。
上記例まで複雑でなくとも、患者が単純に飲み忘れた、といった場合もある。
また、入院患者でも退院後、ベッドの布団や枕の下を病因側が確認したら、服薬していなかった薬がごっそり出てきたという事例も、よく言われる。
ともかく、患者が指示どおりに服薬していないと、医師が薬が効いていないと判断して、薬の量を増やすことになり、過剰な投与量になってしまいかねない。
そこで、患者が医師の指示どおりに服薬をしているか、なんらかの方法で確認したり、もし支持どおりに行動してなければ患者を指導して、支持どおりに服薬どの行動するように指導することなどをコンプライアンスという。
ニュアンスとしては、「コンプライアンス」が「良い」ほど、患者が医師の指示どおりに服薬している事になる。
副作用をいやがる患者にそなえては、あらかじめ副作用の出現時の対処法を患者に指導しておくのが効果的である。
なお、近年は、患者の積極性を重視してアドヒアランスともいうが、実質的な意味は、コンプライアンスとだいたい同じである。
なお『カッツング薬理学 原書第10版』和訳版では、2009年の時点でも「コンプライアンス」の表記を用いている。
その他、患者が小児や高齢者である場合、患者の理解力の問題があるので、コンプライアンスに従ってもらえてない可能性があることも留意しなけらばならない。
コンプライアンスなどと併行し、患者の血中薬物濃度も実際に測定する必要がある。
理由のひとつとして、 患者によって、代謝の能力などが違うので、他の一般患者と同じ量を投与しても血中薬物濃度にバラツキがある。
そのためにも、患者の血中薬物濃度を確認する必要がある。
治療開始後のある時点で、血中薬物濃度を測定することを治療薬物モニタリング(Therapeutic drug monitoring, 略称: TDM)または薬物治療モニタリングという。