河內源氏 戰國時代
足利晴氏之後與後北條氏結為姻親，後北條氏在關東地區的發展取得正當性。後北條氏的舉動嚴重危脅到山內、扇谷上杉氏，外加今川、武田不願見後北條氏坐大，組成反後北條氏陣營，足利晴氏見此，轉而與山內、扇谷上杉氏合作。在之後的河越城之戰中，後北條氏大敗兩上杉、古河公方聯軍。其中扇谷上杉氏受到毀滅性的打擊，不久後滅亡；扇谷上杉氏抵擋後北條氏的侵略幾年後，不敵，投奔越後・長尾上杉氏；足利晴氏遭後北條氏軟禁，被迫讓位予其與後北條氏所生之子・足利義氏。
越後大名・上杉謙信以輔佐關東管領・山內上杉氏的名義，遠征後北條氏，北關東各豪族響應，之後更包圍後北條氏居城・小田原城。足利晴氏庶子・足利藤氏藉此機會脫離後北條氏掌控，返回下總・古河，不過最終上杉謙信撤軍，足利藤氏自立的計畫失敗。5代古河公方・足利義氏也與後北條氏聯姻，然其子早夭，古河公方嫡流滅亡；其女・足利氏姫與小弓公方末裔成婚，後代為喜連川氏。
佐竹氏
佐竹氏15代當主・佐竹義舜成功擊敗庶流・山入氏後，趁陸奥南部的白河結城氏內亂，奪取連接關東及陸奧的依上保(今茨城縣・久慈郡・大子町)。至16代當主・佐竹義篤時期，與其弟・部垂義元不和，再度陷入長達十年的內訌，不過佐竹義篤也藉此機會增強其權威，團結家臣團；鎮壓住內亂後，佐竹義篤向外擴張勢力，奪取白河結城氏的領地，並介入伊達氏的內鬥。17代當主・佐竹義昭、18代當主・佐竹義重承繼父祖打下的基礎，將勢力擴張至常陸南部、下野東部，江戶氏、大掾氏、那須氏等豪族相繼從屬之；而面對後北條氏的威脅，佐竹氏多次響應上杉謙信的號召，對抗之。
然上杉謙信的大本營在越後，後北條氏選擇與甲斐武田氏結盟，在上野國共同對抗上杉謙信。東國三強之間的合縱連橫，外加上杉謙信將戰略重心放在越中，使北關東豪族只得自身面對後北條氏的威脅，此使佐竹氏儼然成為對抗後北條氏的領袖，攜下野宇都宮氏、下總結城氏、安房里見氏等領主反抗其壓迫。
佐竹義重在之後的戰事中成功迫降白河結城氏，將勢力擴展至陸奧南部，創造佐竹氏的全盛期。然本能寺之變後，東國再度陷入大亂，面對後北條氏的威脅，許多北關東領主選擇與其交好，脫離戰線，佐竹氏的盟友可謂是越來越少；陸奧方面，伊達氏透過人取橋之戰、郡山合戰、摺上原之戰確立其陸奧中南部霸主的地位，白河結城氏等原先從屬佐竹氏的豪族轉而投靠伊達氏。佐竹氏遭南北夾擊，於是聯繫當時統一西日本的豐臣秀吉，期望其入關東。豐臣秀吉率號稱21萬大軍親征，後北條氏不敵，最終滅亡；佐竹義重臣服於豐臣秀吉，領地得到安賭。佐竹氏作為豐臣政權旗下的大名，協助鎮壓奧羽地方的一揆；萬曆朝鮮之役中，19代當主・佐竹義宣無直接參戰，僅率數千名兵力作為預備軍，與其他大名坐鎮肥前・名護屋城；同族的佐竹義久則率千餘名兵力親赴戰場。
佐竹義宣與石田三成關係友好，七將襲撃事件時，佐竹義宣就幫助石田三成逃離大阪城。關原之戰期間，佐竹義宣欲支持反家康陣營，遭佐竹義重及家臣團反對，故佐竹氏合戰期間並無具體作為；然關原之戰後，佐竹義宣被以並無積極支持德川陣營、與反家康陣營聯繫等理由遭到轉封，常陸54萬石減封至出羽國・秋田20萬石。
3代古河公方之弟・足利義明自立，稱小弓公方，安房里見氏轉而支持之。庶流出生的里見義堯擊敗4代當主・里見義豐，奪得家督之位，之後向外擴張勢力，更介入上總武田氏的內亂，稱霸房總半島；第一次國府台之戰，雖然小弓公方陣營大敗，安房里見氏仍存續其實力。安房里見氏長期與佐竹氏聯手對抗後北條氏，然戰國時代後期爆發維持數年的內亂，勢力衰退，轉而與後北條氏和睦。豐臣秀吉崛起後，安房里見氏向其臣服，其領地部分得以安堵。
今川氏
今川氏親為取得征服遠江國的大義名分，透過金援幕府任該國守護職。遠江原守護・斯波氏試圖抵抗之，最終今川氏親還是將斯波勢力逐出遠江。今川氏親去世後，其嫡子・今川氏輝年幼，由母親・壽桂尼代為處理政務，並與稱霸南關東的伊勢盛時後代・後北條氏友好，共同對抗甲斐武田氏。然今川氏輝及其弟・今川彦五郎接連離奇暴斃，今川義元作為今川氏輝的胞弟為最有力的繼承人選，不過部分家臣支持庶出的玄廣惠探，舉兵起事，史稱花倉之亂。後北條氏派兵介入今川氏的紛爭，支援今川義元確立其家督之位。然今川義元卻轉而與甲斐武田氏和睦，此舉使後北條氏大怒，侵犯今川氏富士川以東的領地，今川義元在隱忍多年後，成功奪回其領地。後，今川氏、甲斐武田氏、後北條氏結成甲相駿三國同盟，今川義元再度將重心放至三河國。彼時尾張・織田氏也在向外擴張勢力，今川氏在小豆坂之戰及安城合戰接連擊敗之，逐漸往三河、尾張邊界逼近。今川義元因在東海道南部稱霸，號稱「東海到第一弓取」。永祿3年(1560年)5月，今川義元率大軍親征，在桶狹間之戰遭織田信長突襲，戰死於亂軍之中。。
今川義元意外戰死，使今川氏聲勢大減，三河、遠江接連發生騷動。12代當主・今川氏真企圖重塑今川氏的威信，然三河・松平氏已藉今川氏大亂之際統一三河國，並進犯遠江，今川氏盟友・甲斐武田氏也背棄之，與松平氏交好，兩者協議瓜分今川氏領地，今川氏真不敵，而後透過妻家・後北條氏的介入，引渡至後北條氏領地。之後今川氏真接受德川家康庇護，臣服於之，後代成為江戶幕府的高家。
畠山尚順與畠山義英因共同的敵人・細川政元被刺殺而再次決裂。畠山尚順得細川高國支援，將畠山義英驅出河內；然細川澄元支持畠山義英，派遣其家臣入侵大和、河內，反遭畠山尚順擊殺。之後的兩細川之亂中，兩畠山也大打出手。然畠山尚順一脈，稱畠山尾州家，長期受家臣・遊佐長教掌控，隨意廢立家督；另一方面，畠山義英之子・畠山義堯在三好元長對抗細川晴元的戰事中，支持前者，最終兵敗自盡，此一支・畠山總州家可謂是滅亡。遊佐長教與三好長慶合作，擊敗細川晴元，遊佐長教過世後，三好長慶發兵河內，與畠山尾州家爭奪該國控制權，畠山氏不敵，逐漸步入衰亡。
肥後細川家
細川藤孝為細川氏庶流・和泉上守護家8代當主・細川元常的養子，是13代將軍・足利義輝的近臣，擅和歌，也因此與公家關係良好。足利義輝戰死後，細川藤孝擁護足利義昭，助其逃脫三好政權的掌控，並連繫各大名上洛勤王。足利義昭與織田信長決裂，細川藤孝轉而成為後者的家臣，並將自身的苗字改為「長岡」。細川藤孝與明智光秀為舊識，在攻略丹波、丹後的戰事中，細川藤孝成為其與力，戰後細川藤孝領有丹後部分土地；兩者更結為姻親，嫡子・細川忠興娶明智光秀女兒・細川伽羅奢。本能寺之變後，明智光秀試圖拉攏細川藤孝，予以拒絕。細川藤孝剃髮出家，法號幽斎玄旨，並將家督之位讓予細川忠興。
細川忠興臣服豐臣秀吉，其領地得以安堵，之後隨豐臣秀吉南征北討。萬曆朝鮮之役中，隸屬於九番隊，率3500兵力參戰，參與第一次晉州城之戰、第二次晉州城之戰等戰役。細川忠興與石田三成等奉行不和，為襲擊石田三成的七將之一；德川家康出征上杉景勝，細川忠興也在陣中。然反德川陣營趁機佔據大阪城，並企圖抓各大名的妻小為人質，細川伽羅奢不從，最終自行燒毀宅邸，由家臣將其了斷；反德川陣營又派兵攻打細川藤孝駐守的丹後・田邊城，圍城將近兩個月，細川藤孝因其和歌的專長備受公家喜愛，時任天皇・後陽成天皇罕見介入戰事，籲雙方停戰；細川忠興則參與美濃・關原的主戰事。戰後，細川忠興轉封至豐前國・中津(今大分縣・中津市)，成為近40萬石的大名。
阿波・三好氏在戰國初期崛起，將勢力延伸至鄰近的讚岐國及淡路國。三好長慶任當主後，重回畿內戰場，故命二弟・三好實休輔佐細川・阿波守護家，管理阿波國；三弟・安宅冬康入主淡路・安宅氏，掌控淡路水軍；四弟・十河一存入主東讚岐豪族・十河氏。而後的十數年間，三好氏陸續迫降香西氏、安富氏、讃岐香川氏等四國東部勢力。然好景不長，三好長慶及其兄弟相繼去世，四國東部由三好實休兩名兒子・三好長治及十河存保掌控。而後織田信長攜足利義昭上洛，三好長治、十河存保也率阿波、讚岐武士奔赴畿內，對抗織田信長。然三好長治、十河存保與旗下重臣・篠原長房素有嫌隙，發兵追討之，迫使其在害。此舉引發多米諾效應，讃岐香川氏、香西氏等豪族舉兵反抗三好氏，名義上的主君・細川真之也背棄之，外加土佐・長宗我部氏統一土佐國，而後開始向阿波、讚岐進軍，三好氏陷入大亂。三好長治之後遭家臣背叛而自害。長宗我部氏大舉入侵阿波、讚岐，當地豪族紛紛倒戈；三好氏已如強弩之末，靠著居城・勝瑞城等少數城池勉強支撐。更有甚者，原本欲出兵四國的織田信長在本能寺之變中陣亡，長宗我部氏彷彿卸下拘束器，繼續強攻阿波、讚岐。彼時豐臣秀吉稱霸近畿，之後聯合毛利氏進攻四國，長宗我部氏投降。戰後，豐臣秀吉家臣・蜂須賀氏及仙石秀久分別領有阿波及讚岐大部分領地，十河存保只保有讚岐・十河3萬石。當時島津氏欲完成統一九州的霸業，十河存保隨仙石秀久及長宗我部氏等四國眾登陸豐後國以阻擋島津氏的侵略，然在戶次川之戰大敗，十河存保戰死。
12代當主・山名宗全去世後，在山陰、山陽地區有龐大勢力的山名氏各支失去向心力，各自為政。彼時，出雲・尼子氏崛起，挑戰大內氏在中國地區的霸權地位，備後山名家、伯耆山名家等支流被夾在兩強之間，隨波逐流；尼子氏東面，因幡山名家選擇較合作之態度，宗家・但馬山名家則頑強抵抗。之後，安藝・毛利氏興起，取代大內氏、尼子氏，成為該地區的霸主，山名各支也相繼屈服，但馬山名家則聯合其他反毛利勢力對抗其入侵。毛利氏的東征，使之與當時稱霸近畿的織田信長在勢力範圍上接觸，但馬山名家最終倒在當時還為織田信長的豐臣秀吉腳下。
安藝武田氏7代當主・武田元繁藉大內義興擁護足利義值上洛之際，脫離其旗下，在安藝國擴張勢力，然在有田中井手之戰中，武田元繁敗給安藝・毛利氏，更賠上自身性命。此後安藝武田氏聯合出雲・尼子氏對抗大內氏，然尼子氏在吉田郡山城之戰中大敗於大內、毛利聯軍，尼子氏在安藝國的影響力大幅下降，此也連帶打擊到安藝武田氏，不久後也走向滅亡。安藝武田氏末裔・安國寺惠瓊為僧侶，出仕於毛利氏，負責外交方面的工作，關原之戰時為反德川陣營的主事者之一，戰後遭斬首。
與織田信長決裂的15代将軍・足利義昭，經安國寺惠瓊協調，攜幕臣及若狹武田、近江六角等已失勢的大名，轉移至毛利氏的領地・備後國・鞆。足利義昭封時任毛利氏當家・毛利輝元為副將軍，毛利氏兩大支柱・吉川元春及小早川隆景也成為其近臣，足利義昭更依造室町幕府體制，將許多中國地區豪族封為外樣眾、御供眾。在足利義昭及毛利氏的號召下，串聯各方勢力組成第三次信長包圍網。後世將該毛利氏庇護下的政權稱為鞆幕府。更有甚者認為，本能寺之變是由當時還在鞆的足利義昭所謀畫，稱為足利義昭黑幕説，然大多為無稽之談。