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토오사카 린 작중 행적
홀에 도착해서 길가메쉬와 버서커의 전투를 목격하게 되고, 있을리가 없는 8번째 서번트를 보고 놀라한다. 길가메쉬가 버서커를 죽이고 이리야까지 죽이려하자 시로가 그것을 막겠다고 뛰쳐나갔지만 이리야는 죽고 길가메쉬의 마스터로 행세하던 마토 신지의 명령으로 시로마저 위기에 처하자 린이 마토 신지를 인질로 잡아 사태를 모면한다. 길가메쉬가 사라진 후 린은 그동안 시로에 대해 품어오던 의문을 폭발시키며 그의 삶의 방식이 일그러져 있으며 그런 행동을 계속할 경우 파멸할 것임을 경고한다. 자신을 위해 진심으로 걱정해주는 린의 모습에 감동을 받은 시로는 자신의 이상이 잘못된 것이 아님을 강하게 확신하게 된다.
캐스터를 어떻게 토벌할지 의논하던 시로와 린에게 랜서가 등장해 협력 제의를 하고, 린과 시로는 그 제의를 받아들여 세이버를 구하러 코토미네 교회에 난입한다. 랜서는 아처와 전투에 들어가고 린과 시로는 랜서가 싸우는 사이 캐스터와 전투를 벌인다. 이때 린은 강화마술과 팔극권을 사용해 캐스터를 몰아붙이는데, 마술사가 육탄전으로 나올 줄 몰랐던 캐스터가 대처를 못해 궁지에 몰아넣는 데 성공하지만 시로가 쿠즈키를 잡아놓지 못해 캐스터를 토벌할 기회를 놓쳤다.
토오사카 린 작중 행적
캐스터가 태세를 추스리면서 린과 시로는 위기에 빠지지만 직후 난입한 아처가 수많은 검들을 투영하여 캐스터를 토벌하고 쿠즈키까지 토벌하면서 아처가 캐스터를 배신할 생각으로 캐스터쪽에 붙었던 것을 알게 된다. 린은 아처와 재계약하려고 했지만 시로를 죽이는 것이 목적이던 아처가 재계약을 거절하고 린이 방해할까봐 자신이 투영한 검으로 감옥을 만들어 린을 가둔다. 세이버가 자신을 막아서자 세이버를 베려고 하는 등의 상황이 벌어지자 시로를 살리기 위해 세이버와 계약하게 된다. 린과 계약한 세이버가 아처를 몰아붙여 제압하나 그가 고유결계를 펼치는 것은 막지 못했고, 린은 시로와의 대결을 위한 인질로 납치당해 아인츠베른성으로 끌려간다.
아인츠베른 성에서는 묶여서 꼼짝도 못하는 상태로 방치되고 있어서 신지에게 구타당하기도 하였으나 랜서가 나타나 신지를 막는다. 본인이 자해영주를 받아 심장이 꿰뚫린 상태에서도 근성으로 코토미네를 죽여 린은 빠져나왔다.
토오사카 린 작중 행적
시로와 아처의 전투가 시로의 승리로 끝난 뒤 길가메쉬가 난입해 아처에게 보구투척을 하고 시로도 죽이려는 것을 목격하고는 린이 길가메쉬에게 공격을 하지만 효과가 없었고, 그 상태에서 제 4차 성배전쟁 종결 후 길가메쉬 수육과 성배오염에 관한 이야기 및 길가메쉬의 목적을 듣게 된다. 이때의 린은 길가메쉬에게 죽을 위기였지만 랜서가 죽기 직전 마술로 지른 불 때문에 재와 먼지가 날리자 길가메쉬가 옷에 먼지가 묻는 게 싫다며 돌아가 위기를 모면했다.
마지막 전투에 임하기 위해 시로와 마력패스를 연결하여 시로가 무한의 검제를 쓸 수 있게 백업해주고, 마지막 전투에서는 성배에 침식당한 신지를 구해내고, 그와 동시에 자신과 패스가 연결되어 마력을 끌어가는 에미야 시로가 발동한 무한의 검제와 어새신과 전투 중인 세이버의 적지 않은 마력소모를 둘 다 감당해내는 마력량을 보여주었다. 성배의 입구가 막히자 성배의 내부에서 나가는 것을 포기해 죽을 각오를 아처의 도움으로 성배 내부 탈출에 성공한다.
토오사카 린 작중 행적
마지막 전투가 끝나고 언덕에서 마지막으로 아처와 재회하여 린이 재계약하자고 말하지만 아처는 제안을 거절한다. 아처는 시로로서 린에게 과거의 자신을 부탁하며 미소지은 얼굴로 사라지고, 린은 시로와 함께하는 미래에서 결코 아처처럼 되지 않도록 하겠다고 굳게 다짐한다.
이후 트루엔딩에서는 시로는 린의 제자로 들어가 마술을 배우게 되며, 시로는 제자의 입장으로서 함께 런던으로 떠나기로 약속한다.
굿엔딩에선 세이버가 자신의 의지로 후유키시에 남게된다. 린은 시로의 마술사부가 되주겠다고 하며 세이버, 시로와 함께 살아가게 된다.
1화에서 처음 등장한다. 코토미네 키레이가 도와주려고하자 아버지를 지켜줄 수 있냐고 묻는다.키레이가 "그런 약속을 할 수 있는 거라면 안온한 싸움이겠지."라고 말한다.며칠 뒤 어머니인 토오사카 아오이와 외할아버지 집으로 떠나게된다.
토오사카 린 작중 행적
10화에서는 아버지에게서 조금 빠른 생일 선물이라며 마력 나침반을 선물받는다. 코토네라는 친구를 구해주며 등장한다. 남자애들이 코토네를 괴롭히자 "그럼 그 짓을 나한테 해도 좋아.그럼 상관있지?"라고 말한다. 며칠 뒤 코토네가 실종되자 밤에 혼자 휴우키에 와서 코토네를 찾으려하다가 아이들을 데리고 4차 성배전쟁에 소환된 캐스터의 마스터인 우류 류노스케를 발견하고 뒤쫓아간다. 코토네를 발견하고 무언가에 당해있는 것을 알고나가려는데 우류와 마주친다. 우류가 하고있는 팔찌로 모두를 그렇게 만들었단 걸 알고 마력을 불어넣어 팔찌를 부숴버린다. 이렇게 코토네와 아이들을 구하고는 "울고있을 시간 없어!도망치는거야!"라고 말하고는 아이들을 데리고 나간다.경찰차가 도착하고 린은 골목에 숨어서 나침반을 들고 '제가 해냈다구요,아버님."라고 말한다. 그때,위에서 캐스터의 벌레들이 떨어지자 깜짝 놀라 쓰러진다. 마토 카리야가 예전에 사쿠라와 놀던 공원에 데려다놓는다. 아오이가 찾으러와서 안겨있을 때 깨어나서 죄송하다고 운다.
25화에서는 키레이와 함께 제 5대 토오사카 가문의 당주로서 첫 활동을 한다.키레이가 토오사카 토키오미의 장례식을 다 치르고 키레이가 마술각인에 대해 말하고는 나는 당분간 일본을 떠나있게된다만 앞으로 뭔가 불안한거있냐고 묻자 "없어!당신에게 도움받을 건 아무 것도!"라고 말한다. 키레이가 어머님을 모셔오는 게 어떠냐고 묻자 그렇게 하겠다고 한다. 키레이가 토오사카 토키오미에게 공훈을 세워 받은 아조트검을 토오사카 린에게 넘겨주자 그걸 보고 '이건 아버지의..."라며 운다.키레이가 린을 보고 웃는 것을 우느라 보지못했다.
학교에서 신지가 라이더에게 시로를 죽이라고 명령을 내리자 창문을 깨고 나타나서는 아처와 함께 라이더를 공격한다. 사쿠라가 라이더의 진정한 마스터라는 것을 알아챈다. 사쿠라가 마술을 제어하지 못해 시로를 공격하고는 사쿠라가 쓰러지자 라이더와 함께 교회를 데리고간다.사쿠라의 치료가 끝나고 "휴우키의 관리자로서 처벌을 내리겠어.저 아이는 이미 망가진 마스터야.그러니 죽이는 수 밖에."라고 말한다. 키레이가 "그것이...친동생이어도 말인가?"라고 말하자 자신과 사쿠라의 관계를 밝히게 된다. "토오사카에는 원래부터 자식이 둘 있었거든.하지만 마술은 일자상전이 법칙이지.내가 토오사카의 마술을 이어받았어.사쿠라는 이미 피가 단절되어있던 마토의 후계자로서 양자로 거두어졌지.나랑 사쿠라는 친자매야.한번도 그런 식으로 서로를 불러본 적은 없었지만 말야."라고 말한다.시로가 "기다려,토오사카!그렇다면 더더욱...!"이라고 말하며 말리자 "이대로 저 아이를 내버려뒀다간 똑같은 일이 벌어질거야.계속 면식도 없는 사람한테 분별없이.그러니까 나는 저 아이를 죽이겠어."라고 말한다.그이후 사쿠라가 얘기를 듣고 도망치자 찾으러나선다. 시로가 사쿠라를 데리고있는 모습을 보고 네 신념을 꺾지 않겠단거구나.라고 말하고 자리를 떠난다.
흑화한 사쿠라가 이리야를 납치하기 위해 에미야 저택에 찾아오자 그녀를 제지하려 했지만 사쿠라는 린을 기절시킨다. 사쿠라가 이리야와 함께 돌아가고 나서 키레이가 그녀를 치료해주고 시로가 이리야를 구하고 돌아왔을 때 완전히 회복된 상태로 등장한다. 이리야에게 성배전쟁과 앙그라 마이뉴의 진실을 듣고 나서 시로에게 이리야의 기억을 바탕으로 젤릿치의 보석검을 투영해 달라고 부탁한다. 시로가 보석검을 투영하고 나서 시로와 라이더와 함께 사쿠라와 세이버가 있는 류도사로 간다. 류도사 밑의 지하 동굴에서 세이버와 만나지만 세이버는 린만 가게하도록 한다. 사쿠라를 만난 린은 그녀를 죽이겠다 말하며 사쿠라와 싸우게 된다. 사쿠라를 죽일 수 있는 상황을 만들어 냈을 때 린은 어린 시절 사쿠라와 포커를 한 기억이 떠오른다. 자신이 사쿠라보다 안 좋은 패를 가지고 있던 사실을 떠올린 린은 '아, 이거 안되겠다.'라는 독백을 하고서는 사쿠라를 죽이지 못한다. 사쿠라에게 언니로서 미안하다는 말을 남기고 사쿠라의 공격에 의해 쓰러진다. 이후 린은 원래대로 돌아온 사쿠라와 함께 라이더에게 구출된다. 몸이 파괴되고 영혼만 남은 시로에게 육체를 주기 위해 아오자키 토우코에게 인형을 받아 시로를 되살리고 다 함께 벚꽃 구경을 하러 간다.
Fate/hollow ataraxia에서도 아처의 마스터로 등장한다. Fate/EXTRA 시리즈에서도 달의 성배전쟁에 참여한다.
Fate/Grand Order에서는 토오사카 린 본인이 직접 등장하지는 않지만, 그녀에게 빙의한 의사 서번트인 이슈타르와 에레쉬키갈, 스페이스 이슈타르가 등장한다. 작중 대사에 의하면 린의 의식은 잠들어있지않으며 이슈타르,에레쉬키갈,스페이스 이슈타르가 의식의 7, 린이 3을 차지한다고 한다.
토오사카 린 다른 캐릭터들과의 관계
아는 후배이자 마토 가문으로 입양 간 친동생.
자신의 아버지를 살해한 살인자이자 후견인.
짝사랑을 받고있으며 자신을 귀찮게 하는 존재.
성배전쟁에서 협력하는 협력상대. UBW루트에서는 공식커플 사이이다.
제 4차 성배전쟁에서 돌아가신 자신의 부모님.
라이벌.
이반 데 라 페냐
이반 데 라 페냐 로페스(스페인어: Iván de la Peña López iˈβan delaˈpeɲa[*], 1976년 5월 6일, 칸타브리아 주 산탄데르 ~)는 스페인의 전직 프로 축구 선수로, 현역 시절 중앙 미드필더로 활약했다. 현역 시절 그는 작은 신체 조건과 밀어넘긴 머리로 인해 작은 부처(Pequeño Buddha)나 빡빡머리(Lo Pelat)라는 별명이 붙었다.
바르셀로나의 신동으로 성인 무대 신고식을 치른 그는 에스파뇰에서 전성기와 말년을 보냈는데, 12시즌에 걸쳐 269경기 출전, 19 득점을 기록했다.
데 라 페냐는 기술적 능력과 정확하게 공을 넘기는 능력으로 알려져 있는데, 그의 현역 시절은 수 차례 부상으로 애로사항이 많았다.
이반 데 라 페냐 클럽 경력
데 라 페냐는 칸타브리아 주 산탄데르 출신으로 1991년에 바르셀로나의 유소년부에 입단하였고, 2년 뒤에 2군 신고식을 치렀다. 그는 2군 소속으로 37경기에 출전하다가 요한 크라위프 1군 감독이 출전 기회를 주었는데, 그는 1995년 9월 3일에 열린 바야돌리드와의 원정 경기에서 교체로 들어가 득점을 올려 2-0 승리에 일조했다. 당시 19세였던 그는 페프 과르디올라의 후계자로 지목받았다. 그러나, 그는 첫 1군 시즌에 개인 역대 최다인 7골을 넣는 성과를 냈지만 크라위프의 신임을 잃고 주전에서 밀려났다.
1996년에 보비 롭슨 감독이 취임하면서, 데 라 페냐는 다시 선수단의 주요 선수로 발돋움할 기회를 받았다. 그는 호나우두와 함께 호흡을 맞추어 코파 델 레이, 컵 위너스 컵, UEFA 슈퍼컵을 모두 우승하고 1997년 3관왕에 일조했다. 그는 1996년과 1997년에 모두 엘 파이스 선정 올해의 신인 선수로 지명되기도 했다.
이반 데 라 페냐 클럽 경력
데 라 페냐는 또다른 네덜란드 출신 감독 루이 판 할의 취임으로 다시 바르사의 주전 입지를 잃었고, 페르난두 코투와 함께 라치오로 이적했다. 그러나, 그는 라치오에서도 세리에 A에 적응하지 못하면서 1999-2000 시즌에 마르세유로 임대되었다. 이도 신통치 못한 결과를 내지 못하면서 2000-01 시즌에 바르셀로나에 임대로 합류했다. 로렌소 세라 페레르 감독 지휘 하에 9경기에 출전(이 중 라싱 산탄데르와의 1경기에 선발로 출전)하는데 그친 그는 이탈리아 무대로 복귀했지만, 이듬해 여름에 방출되었다.
이반 데 라 페냐 클럽 경력
2002년, 데 라 페냐는 바르셀로나의 이웃 에스파뇰로 이적했고, 이 곳에서 그는 계속해서 꾸준히 활약하면서 현역 신고식을 치른 이래 가장 물이 오른 활약을 펼쳤다. 2004-05 시즌, 그는 카탈루냐 연고 구단이 라 리가에서 5위의 성적을 거두어 UEFA컵에 진출할 수 있도록 도왔다. 2005-06 시즌 컵대회 결승전에서, 데 라 페냐는 사라고사를 상대로 2골을 도와 4-1 대승의 주역이 되었다: 라울 타무도는 2분 만에 이반 데 라 페냐의 직접 프리킥이 튀어나오자 머리로 다시 밀어넣었다. 두 선수는 찰떡 호흡을 계속해서 과시하며 사라고사의 수비진을 해체하고 루이스 가르시아의 득점에 일조했다. 그 결과, 에스파뇰은 다시 UEFA컵 진출에 성공했고, 대회 결승전까지 올라갔지만, 세비야를 상대로 승부차기까지 가는 접전 끝에 석패했다.
2007년부터 2009년까지, 계약 기간을 연장한 후, 데 라 페냐는 부상 문제로 허덕였다. 그러나, 2009년 2월 21일, 그는 바르사와의 더비 경기에서 2골을 넣어 2-1 승리를 견인했는데, 당시 리그에서 바르사가 선두에, 에스파뇰이 꼴찌를 달리던 극과 극의 순간이었다. 에스파뇰은 결국 이 시즌을 리그 10위로 마무리했다.
신임 주장 다니엘 하르케의 급사로 인해, 데 라 페냐가 신임 주장으로 선임되었다. 그의 신체적 문제는 이후로도 그를 괴롭혔는데, 부상 문제가 더욱 커진다면 은퇴할 것임을 선언하기에 이르렀고, 결국 2011년 5월 22일에 35세의 나이로 세비야와의 안방 경기를 치르고 즉시 축구화를 벗었다.
이반 데 라 페냐 국가대표팀 경력
데 라 페냐는 가이스카 멘디에타, 페르난도 모리엔테스, 그리고 라울과 함께 스페인 U-21 국가대표팀 일원으로 1996년 UEFA U-21 선수권 대회와 1996년 하계 올림픽에 참가했고, 후자의 대회에서 8강 진출에 기여했다.
그에도 불구하고, 그는 2005년 2월 9일에 28세 9개월이 되어서야 성인 국가대표팀 첫 경기를 치를 수 있었고, 당시 그가 치른 경기는 알메리아에서 열린 산마리노와의 2006년 FIFA 월드컵 예선전 경기였다. 그는 2005년 한 해에 5번의 스페인 국가대표팀 경기에 출전했는데, 마지막 경기 상대는 첫 경기의 상대와 동일했다.
이반 데 라 페냐 은퇴 후
2011년 6월 8일, 데 라 페냐는 바르셀로나 시절 동료였던 루이스 엔리케의 감독진으로서 세리에 A의 로마에서 근무할 것임이 밝혀졌다. 그러나, 같은 해 8월, 그는 가족 문제로 휴직에 들어갈 것임을 밝혔다.
이반 데 라 페냐 수상
바르셀로나
라치오
에스파뇰
스페인 U-21
만수에토 벨라스코
만수에토 "오뇨크" 벨라스코 주니어(필리핀어: Mansueto "Onyok" Velasco Jr., 1974년 1월 10일 ~ )는 필리핀의 권투 선수, 배우이다. 1991년 동남아시아 경기 대회에서 금메달을 획득한 후 1994년 아시안 게임에서도 라이트플라이급 금메달을 획득했다. 이후 1996년 하계 올림픽 라이트플라이급에 출전하여 필리핀 선수로는 안토니 비야누에바 이후 처음으로 올림픽 은메달을 획득했다.
선수 은퇴 후에는 희극인과 배우 생활을 시작하여 필리핀의 여러 방송에 출연했다. 동생인 로엘도 권투 선수로 활동하여 1992년 하계 올림픽에서 복싱 동메달을 획득했다.
빅토르 마누엘 페르난데스
빅토르 마누엘 페르난데스 구티에레스(스페인어: Víctor Manuel Fernández Gutiérrez, 1974년 4월 17일, 에스트레마두라 주 메리다 ~)는 줄여서 빅토르(스페인어: Víctor)로도 알려진 스페인의 전직 축구 선수이다. 주로 스트라이커로 활약하던 그는 후방 공격 자원으로 기용될 수도 있었다.
18시즌에 걸쳐, 그는 스페인 축구의 모든 리그를 통틀어 561번의 경기에 출전했고, 167골을 기록했다. (이 중 라 리가에서 342경기에 출전 93골을 기록했다.) 그는 바야돌리드에서 두 번에 걸쳐 9년을 활약했고, 비야레알에서도 4년을 활약했다.
빅토르 마누엘 페르난데스 클럽 경력
빅토르는 에스트레마두라 주 메리다 출신으로 레가네스의 유소년부를 졸업해 레알 마드리드 카스티야 소속으로 성인 무대 신고식을 치렀고, 테네리페 소속으로 첫 라 리가 경기를 치렀으나, 1년 반에 걸친 이 기간 동안 그리 큰 성과를 올리지 못했다. 2년차 말에, 그는 세군다 디비시온의 톨레도에서 활약했다.
1996-97 시즌, 빅토르는 바야돌리드에 입단해 첫 해에 1부 리그 경기에서 16골을 기록했고, 구단이 리그 7위의 준수한 성적을 거두도록 도왔고, 비야레알 소속으로 4년을 보내면서 주전으로 활약해 처음 2년 동안 도합 28번 골망을 흔들었다. 2000년 6월 5일, 그는 비야레알과 1.4M ptas 가치의 7년 계약을 맺었다.
빅토르 마누엘 페르난데스 클럽 경력
2004년, 빅토르는 비야레알에서 전력 외로 밀려나면서 바야돌리드로 복귀했고, 중앙 공격수 호세바 요렌테와 3년을 동행하며 2008년에 1부 리그 잔류에 힘을 보탰다.
2009년 7월, 1,956분 동안 29경기 출전해 5골을 기록하며 카스티야 이 레온 연고 구단의 잔류를 도운 후, 35세의 빅토르는 계약 연장 제의를 받지 못해 구단을 떠났다. 그 다음 주, 그는 세군다 디비시온 승격 새내기 카르타헤나와 1년 계약을 체결했다.
빅토르는 무르시아 연고 구단 1년차에 리그에서 9골을 기록했고, 이듬해에는 12골로 소속 구단의 잔류를 도왔다. 2011년 7월, 37세의 노장은 3부 리그의 친정 레가네스와 1년 계약을 맺고 복귀했다.
빅토르 마누엘 페르난데스 국가대표팀 경력
빅토르는 스페인 국가대표팀 경기에 1번 출전했는데, 그는 2000년 2월 23일에 스플리트에서 열린 크로아티아와의 친선경기에서 루이스 엔리케와 교체되어 들어가 출전했고, 결과는 0-0 무승부였다.
빅토르 마누엘 페르난데스 감독 경력
2012년 4월, 빅토르는 현역에서 은퇴하고 시즌 말까지 레가네스의 감독이 되었다. 그는 임기에 3승 1무로, 테르세라 디비시온 강등을 막았다.
2015년 6월 29일, 빅토르는 3부 리그에 속한 전 소속 구단 카르타헤나의 감독이 되었다. 그는 2016년 2월 1일에 7경기 무승으로 2년 계약이 조기에 끝났다.
마우리아 황제
마우리아 황제(산스크리트어: मौर्य सम्राट)는 고대 인도 최초의 통일제국인 마우리아 제국의 황제를 말한다. 마우리아 제국은 인도 역사상 삼라트, 즉 황제 칭호를 최초로 사용한 국가로 마우리아 제국의 군주는 황제를 의미하는 삼라트를 군주 칭호로 사용하였다. 아래는 마우리아 황제들의 목록이다.
수페르코파 데 에스파냐 2000
수페르코파 데 에스파냐 2000(스페인어: Supercopa de España de Fútbol 2000)은 2000년 8월 20일과 8월 27일에 1·2차전 형식으로 맞붙어 진행된 스페인의 축구 컵대회 경기이다. 이 연도에는 코파 델 레이를 우승한 에스파뇰과 라 리가를 우승한 데포르티보가 맞붙었다. 데포르티보가 합계 2–0으로 이기면서 우승을 거두었다.
비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전
비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제들(NNRTIs)은 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 치료에 사용되는 항 레트로 바이러스 약물이다. NNRTIs는 HIV 유전 물질 복제를 조절하는 역전사 효소(RT)를 억제한다. RT는 항 레트로 바이러스 약물 개발 분야에서 가장 인기 있는 표적 중 하나이다. NNRTIs 발견과 개발은 1980년대 후반에 시작되었고 2009년 말에 4개의 NNRTI가 규제 당국의 승인을 받았으며 다른 여러 NNRTI의 임상 개발을 진행하였다. NNRTIs를 단일 요법으로 투여 시 약물 내성이 빠르게 발현되므로 항상 고활성 항 레트로 바이러스 요법(HAART)인 복합 요법의 일부로 사용된다.
비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 역사
후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)은 전 세계 주요 사망 원인이다. AIDS는 1981년에 질병으로 확인되었다. 2년 후 AIDS의 병인인 HIV가 설명되었다. HIV는 레트로 바이러스이며 HIV-1, HIV-2의 2가지 주요 혈청 형을 가진다. 대유행은 대부분 HIV-1이 관련된 반면 HIV-2는 낮은 이환률을 가지며 주로 서아프리카로 제한된다. 2009년 한 해 동안 전 세계적으로 4천만 명이 넘는 사람들이 HIV에 감염되었고 그 수는 계속 증가하고 있다. 감염된 개인의 대다수는 개발 도상국에 살고 있다. HIV 약물은 HIV 감염을 치료하지 않지만 환자의 삶의 질을 개선하고 사망률을 줄이는 것을 치료 목표로 한다. 2009년에 HIV 감염 치료를 위해 25개의 항 레트로 바이러스 약물을 사용할 수 있었다. 약물들은 6개의 클래스에 속하며 이들은 각각 서로 다른 표적에 작용한다. 항 레트로 바이러스 약물 개발 분야에서 가장 널리 사용되는 표적은 HIV-1 역전사 효소 (RT) 효소이다. HIV-1 RT 효소를 표적으로 하는 약물에는 뉴클레오사이드 / 뉴클레오타이드 역전사 효소 억제제 (NRTI / NtRTI) 그리고 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제 (NNRTI)로 2가지 종류가 있다. 이러한 종류의 약물은 HAART로 더 잘 알려진 고 활성 항 레트로 바이러스 요법인 HIV 복합 요법의 중요한 구성 요소이다. 1987년에 HIV 감염 치료를 위한 최초의 약물이 미국 식품의약국 (FDA)의 승인을 받았다. 이것은 지도부딘(Zidobudoin)이라고 불리는 NRTI이다. 1980년대 후반에, NRTI의 추가 개발 과정에서 NNRTI 발견 분야가 시작되었다. NNRTI의 개발은 1990년대 빠르게 개선되며 곧 프로테아제 억제제(protease inhibitors)에 이어 세 번째 종류의 항 레트로 바이러스 약물이 되었다. NNRTI는 HIV-1 특이적이며 HIV-2 및 기타 레트로 바이러스들에 대해선 반응이 없다. 최초의 NNRTI인 네비라핀(nevirapine)은 Boehringer Ingelheim의 연구자들에 의해 발견되었으며 1996년 FDA의 승인을 받았다. 이후 2년 동안 두 개의 다른 NNRTI, 1997년에 델라비르딘(delavirdine)과 1998년에 에파비렌즈(efavirenz)가 승인되었다. 이 세 가지 약물이 1세대 NNRTI이다. 더 나은 내성 프로파일을 가진 NNRTI의 필요성은 차세대 NNRTI의 개발로 이어졌다. Janssens Foundation과 Tibotec의 연구원들은 2008년 FDA 승인을 받은 차세대 NNRTI 첫 번째 약물인 에트라비린(etravirine)을 발견했다. 이 등급의 두 번째 약물인 릴피비린(rilpivirine)은 Tibotec에 의해 발견되었으며 2011년 FDA 승인을 받았다. 이외에도 몇 가지 다른 약물이 임상 개발 중에 있다.
비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 HIV-1 역전사 효소
역전사 효소(RT)는 HIV 그리고 기타 레트로 바이러스의 유전 물질 복제를 제어하는 효소이다. 이 효소에는 2가지 기능이 있다. 첫째, 단일 가닥 RNA 게놈을 단일 가닥 DNA로 전사한 후 상보적인 DNA 가닥을 만드는 중합 효소 역할을 한다. 이것은 숙주 세포의 염색체에 끼어들 수 있는 DNA 이중 나선을 제공한다. 둘째, 바이러스 DNA 합성 중에 형성되는 RNA-DNA 중간체의 RNA 가닥을 분해하므로 리보뉴클레이스 H (Rnase H) 활성이 있다.
HIV-1 RT는 p66 (560개 아미노산)과 p51(440개 아미노산) 서브 유닛으로 구성된 비대칭 1000개 아미노산 이종 이량체이다. p66 서브 유닛에는 중합 효소와 리보뉴클레이스 H 두 개의 도메인이 있다. 중합 효소 도메인은 "손가락", "손바닥", "엄지 손가락" 그리고 "연결"이라고 하는 4개의 하위 도메인을 포함하며 종종 오른손과 비교된다 (그림 1). p66 서브 유닛의 역할은 RT의 활성을 수행하는 반면 효소의 활성 부위를 포함한다. p51은 주로 구조적 역할을 하는 것으로 예상된다.
비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 결합 및 약물단
NNRTI의 화학적 다양성에도 불구하고 모두 RT의 동일한 위치에서 결합한다. 결합은 효소의 p66 서브 유닛 부위의 손바닥 도메인에 있는 촉매 부위에서 약 10Å에 위치한 소수성 포켓에서 알로스테리적으로 일어난다. NNRTI 결합 포켓(NNIBP)은 p66 서브 유닛에 속하는 5개의 방향족 (Tyr-181, Tyr-188, Phe-227, Trp-229)과 6개의 소수성 (Pro-59, Leu-100, Val-106, Val-179, Leu-234, Pro-236) 그리고 5개의 친수성 (Lys-101, Lys-103, Ser-105, Asp-132 및 Glu-224) 아미노산을 포함하고 p51 서브 유닛에 속하는 2개의 아미노산 (Ile-135 및 Glu-138)을 포함한다. 각 NNRTI는 NNIBP의 다른 아미노산 잔기와 상호 작용한다.
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네비라핀(nevirapine)과 같은 1세대 NNRTI의 결합에서 중요한 요소는 나비 모양이다. 화학적 다양성에도 불구하고 그들은 매우 유사한 나비 모양을 가진다. NNRTI의 두 개의 방향족 고리가 효소 내에서 나비의 날개를 닮았다 (그림 2). 나비 구조의 몸체는 친수성 중심을 가지고 날개를 나타내는 두 개의 소수성 부분을 가지고 있다. 날개 I은 일반적으로 헤테로 방향족 고리이고 날개 II는 페닐 또는 알릴 치환기이다. 날개 I은 고리의 한쪽에 아미노산 Lys-101 그리고 Lys-103의 주쇄와 수소 결합을 수용 그리고/또는 공여할 수 있는 작용기를 가지고 있다. Wing II는 π-π 상호 작용을 통해 소수성 포켓과 상호 작용하며, 대부분 방향족 아미노산의 측쇄에 의해 형성된다. 나비 몸체에서 소수성 부분은 주로 Lys-103, Val-106 그리고 Val-179의 측쇄로 형성된 작은 주머니를 채운다. 그러나 다른 많은 NNRTI가 다른 모드에서 RT에 바인딩하는 것으로 밝혀졌다. diarylpyrimidins(DAPY)과 같은 2세대 NNRTI는 2개의 측면 소수성 날개와 중심 극성 부분인 피리미딘 링을 가진 말발굽과 같은 모양을 가지고 있다.
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NNIBP는 탄력적이며 형태는 NNRTI의 크기, 특정 화학 성분 그리고 결합 모드에 의존한다. RT의 전체 구조는 결합된 NNRTI의 특성에 따라 부분적 유연성을 가진다. 억제제가 돌연변이 표적의 변형된 포켓에 결합할 수 있는 유연성을 갖는 것은 중요하다. 억제제 유연성은 억제제-표적 상호 작용에 영향을 미치지 않을 수 있다.
비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 작용 메커니즘
NNRTI는 RT 효소에 비경쟁적으로 결합하여 작용한다 (그림 3). 결합은 효소의 3차원 구조에 구조적 변화를 일으키고 NNIBP를 생성한다.HIV-1 RT에 NNRTI의 결합은 아미노산 Tyr-181 그리고 Tyr-188 잔기에서 회전이성질체 형태 변화를 유도해 p66 엄지 도메인을 과도하게 확장시킨다. 이것은 효소의 촉매 활성에 영향을 미치고 RT의 p66 서브 유닛의 중합 효소 활성 부위를 억제함으로써 HIV-1 복제를 차단한다. 전체적인 구조적 변화는 핵산 주형의 효소를 추가적으로 불안정하게 하고 뉴클레오타이드에 결합하는 능력을 감소시킨다. 바이러스의 RNA 전사가 억제되므로 바이러스의 복제 속도가 감소한다.
이런 제안된 주요 작용 메커니즘에 더불어 NNRTI는 다른 작용 메커니즘을 갖고 역전사효소 반응의 다양한 단계를 방해하는 것으로 나타났다.
차세대 NNRTI를 개발하고 약물 내성 메커니즘을 이해하기 위해서는 NNRTI의 다양한 작용 메커니즘에 대한 깊은 이해를 얻는 것이 중요하다.
비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 약물 발견 및 설계
효과적인 항 HIV 약물의 개발은 뉴클레오티드와 아미노산 염기서열의 다양성 때문에 어렵다.완벽한 항 HIV 약물은 약물 내성 돌연변이에 효과적이어야 한다. 표적 RT 효소와 그것의 구조, 약물 작용 메커니즘 및 약물 내성 돌연변이의 결과를 이해하는 것은 보다 효과적인 NNRTI 설계에 도움이 될 수 있는 유용한 정보를 제공한다. RT 효소는 NNRTI 결합을 방해할 수 있는 돌연변이로 인해 변화를 겪을 수 있다.
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NNRTI로 확인된 처음 두 종류의 화합물은 1-(2-2-하이드록시에톡시메틸)-6-(페닐싸이오)티민(HEPT) 그리고 테트라하이드로이미다조[4,5,1-jkj][1,4]벤조다이아제핀- 2(1H)-온 및 -싸이온(TIBO)이다. TIBO 화합물이 발견됨에 따라 1980년대 후반에 NNRTI 등급의 정의가 이루어졌으며, 이때 예기치 않게 RT를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이 발견은 이 화합물들의 작용 메커니즘에 대한 연구를 시작하게 했다. HEPT 화합물은 TIBO 화합물 이전에 설명되었으며 원래 NRTI로 추정되었다. 나중에 그들이 TIBO 화합물과 공통 작용 메커니즘을 공유했다는 것이 밝혀졌다. HEPT와 TIBO 화합물은 다른 RT에 대해서는 활성화되지 않는 매우 특이적이고 강력한 HIV-1RT 억제제로 확인되었다. 이 화합물들은 세포나 미토콘드리아 DNA 합성을 방해하지 않는다. HIV-1에 대한 NNRTI의 특이성은 NNRTI 약물 클래스의 특징으로 간주된다.
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HEPT와 TIBO가 발견된 후 화합물 스크리닝 방법을 사용하여 일반적으로 네비라핀으로 알려진 최초의 NNRTI인 BI-RG-587을 개발했다. HEPT, TIBO와 마찬가지로 네비라핀은 비경쟁적 억제(dNTP 결합과 관련)에 의해 바이러스 RT 활동을 차단했다. 이것은 새로운 종류의 항 HIV 억제제가 RT의 활성을 억제하지만 활성 부위를 억제하지 않는다는 생각을 강화했다. NNRTI의 몇몇 분자군은 많은 분자의 스크리닝과 진화 후에 나타났다.
비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 약물 발견 및 설계
1세대의 세 가지 NNRTI 화합물은 HIV-1 감염 치료를 위해 미국 식품의약국 (FDA)의 승인을 받았다. 네비라핀은 1996년에 승인되었고, 델라비르딘은 1997년에, 그리고 에파비렌즈는 1998년에 승인되었다 (표 1). 이러한 약물 중 네비라핀과 에파비렌즈 두 가지는 1차 HAART의 초석이고 델라비르딘은 현재 거의 사용되지 않는다. 이 세 가지 약물의 구조는 HIV-1 RT에 대한 활성을 허용하는 다양한 고리, 치환기 그리고 결합을 보여준다. 이러한 다양성은 왜 그렇게 많은 비뉴클레오사이드가 합성되었는지 보여주지만 왜 세 가지 약물만 시장에 출시되었는지는 설명하지 못한다. 주요 문제는 이러한 화합물의 내성을 발달시키는 능력이다.
비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 약물 발견 및 설계
결정 구조 분석은 1세대 NNRTI(예: TIBO, 네비라핀 그리고 α-APA)가 "나비 같은" 형태로 HIV-1 RT에 결합하는 것으로 나타났다. 이 1세대 NNRTI는 Tyr-181C 및 Tyr-188L/H와 같은 일반적인 약물 내성 돌연변이에 취약했다. 이것은 새롭고 더 효과적인 NNRTI를 찾아야 할 필요성을 제기했다. 유망한 NNRTI 시리즈인 ITU(imidoylthiourea)는 α-APA 유사체에서 나왔다(그림 4). ITU 화합물은 α-APA의 아릴 사이드 그룹을 결합하는 링커를 확장하여 얻었다. 강력한 ITU 화합물인 R100943은 구조-활성 관계(SAR)을 기반으로 하는 사이드 그룹의 화학적 조성을 배열하여 얻었다. HIV-1/R100943 복합체의 결정 구조는 ITU 화합물이 α-APA 화합물보다 더 유연함을 증명했다. ITU 화합물은 "말굽" 또는 "U" 모드로 결합하는 뚜렷한 결합 모드를 보여주었다.
α-APA의 날개 II, 6-다이브로모페닐 부분과 화학적으로 일치하는 R100943의 2,6-다이클로로페닐 부분이 NNIBP의 날개 I 부분을 점유하는 반면 R100943의 4-시아노아닐리노 부분은 NNIBP(비뉴클레오사이드 억제제 결합 포켓)의 날개 II 부분을 차지한다.
R100943은 HIV-1을 억제했으며, 로비라이드(α-APA) 및 네비라핀에 대한 높은 수준의 내성을 유발한 G190A 돌연변이와 같은 다수의 주요 NNRTI 내성 돌연변이에 대해 상당히 효과적이었다. G190A 돌연변이는 나비 모양의 NNRTI의 연결 부분에 의해 채워지는 결합 포켓의 일부를 점유함으로써 저항을 유발하는 것으로 생각되었다. 말굽형 결합모드에서 R100943은 G190에서 약 6.0Å의 거리에 있다. 나비 모양으로 결합하는 네비라핀 및 로비라이드와 비교할 때 ITU 파생 모델은 Tyr-181C 및 Tyr-188L 돌연변이에 대한 활성도가 개선되었다. 구조 연구는 잠재적 TIBO 화합물이 돌연변이 RT의 NNIBP(비뉴클레오사이드 억제제 결합 포켓)에서 스스로 이동함으로써 Tir-181C 돌연변이의 영향을 부분적으로 보완할 수 있음을 시사했다. 이러한 맥락에서 R100943은 NNRTI의 배좌 교체를 가능하게 하는 비틀림 자유를 갖는다. 이 비틀림 자유는 ITU 유도체가 돌연변이 NNIB에 결합해 저항 돌연변이의 영향을 보상하는 데 사용할 수 있다. 그럼에도 불구하고, HIV-1 내성 돌연변이에 대한 R100943의 효력은 효과적인 약물 후보로 간주하기에 충분하지 않았다. 게다가 ITU 유도체의 이미도일싸이오우레아 부분의 화학적 안정성은 경구용 약물에 적합하지 않았다.
Reggatta de Blanc
《Reggatta de Blanc》은 A&M 레코드가 1979년 10월 2일, 발표한 영국의 록 밴드 폴리스의 두 번째 스튜디오 음반이다. 이 밴드는 영국 음반 차트에서 1위를 차지한 첫 번째 음반이었고 첫 번째 영국 1위 싱글 〈Message in a Bottle〉과 〈Walking on the Moon〉이 수록되어 있다. 1980년 초, 이 음반은 미국에서 디스크당 한 장씩 두 장의 10인치 디스크로 재발행되었고 밴드의 포스터와 함께 수집판으로 재발행되었다.
그 음악은 레게와 프론트맨 스팅의 카리브해 음향을 독특하게 살린 것이 특징이다. 이 음반의 제목은 프랑스어로 "화이트 레게"로 느슨하게 번역되어 있다. 이 음반은 1978년 데뷔 음반 《Outlandos d'Amour》에 이어 이 밴드의 두 번째 프랑스 제목 음반이었다. 《Reggatta de Blanc》은 이전 음반보다 더 인기 있고 성공적이었다. 이 타이틀곡은 이 밴드가 최초로 최우수 록 인스트루멘탈 퍼포먼스 그래미 어워드를 수상하게 했다.
2003년, 《Reggatta de Blanc》은 《롤링 스톤》이 선정한 역사상 가장 위대한 음반 500장 중 369위에 올랐다.
Reggatta de Blanc 배경
《Reggatta de Blanc》은 녹음하는데 4주가 걸렸고, 몇 달에 걸쳐 간격을 두었다. 후임자인 《Zenyatta Mondatta》와 달리, 그 밴드에 대한 압력은 없었다. 세션 중 드러머 스튜어트 코플랜드는 "그냥 스튜디오에 들어가서 '맞아, 누가 첫 번째 곡을 만들었어?'라고 말했어요. 들어가기도 전에 리허설도 안 했거든요."
이 유망한 밴드에 더 큰 스튜디오와 더 유명한 프로듀서를 제공하고자 했던 A&M 레코드의 바람과 반대로, 폴리스는 다시 서리 사운드에서 나이젤 그레이와 함께 녹음하기로 결정했다. 적은 예산(6,000파운드에서 9,000파운드)은 이전 음반인 《Outlandos d'Amour》의 수익으로 쉽게 충당되었고, 음반사가 밴드의 실제 음악을 만드는 데 있어 통제력을 갖지 못하게 되었다.
Reggatta de Blanc 배경
《Outlandos d'Amour》는 스팅의 생애에서 가장 다작의 작곡 시기로부터 혜택을 받은 반면, 《Reggatta de Blanc》의 녹음 세션은 신소재가 너무 부족해서 한때 〈Fall Out〉을 재녹음하는 것까지 고려했다. 그 공백을 메우기 위해 스팅과 코프랜드는 그들이 작곡한 오래된 노래들을 파헤쳤고 그 요소들을 이용해 새로운 노래를 만들었다. 〈Bring on the Night〉의 가사 대부분은 스팅의 마지막 출구 곡인 〈Carrion Prince (O Ye of Little Hope)〉과 〈The Bed's Too Big Without You〉에서 비슷하게 시작되었고, 〈Does Everyone Stare〉는 코플랜드가 대학에서 작곡한 피아노 곡에서 유래되었다. 폐막곡 〈No Time This Time〉은 1978년 11월 〈So Lonely〉의 B-사이드였고 음반의 실행 시간을 늘리기 위해 추가되었다.
임형재
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뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전
뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(영어: nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs)와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제(영어: nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NtRTIs)의 발견과 발전은 1980년대 에이즈(AIDS : Acquired Immune Deficiency Syndrome) 대유행이 서부를 강타했을 때부터 시작되었다. 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들은 역전사효소(RT : Reverse Transcriptase)를 억제한다. 역전사효소란 인간면역결핍증 바이러스(HIV - Human immunodeficiency Virus)의 유전물질을 복제시키는 효소이다. 첫번째로 개발된 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 지도부딘(Zidovudine)으로서, 1987년에 미국식품의약국 (FDA : U.S. Food and Drug Administration)의 승인을 받아서 HIV 치료의 첫 디딤돌이 되어주었다. 그 뒤로, 여섯가지의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제와 한가지의 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제가 뒷따랐다. 그 둘은 내인성 2'-디옥시 뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드(2'- deoxy-nucleoside and nucleotide)의 유사체들이다. HIV-1 바이러스가 항-HIV 의약품에 지속적으로 노출되면 약물저항성 바이러스들이 생기게 되며, 이는 피할 수 없는 결과이다.
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 역사
1981년 여름, 최초로 후천면역결핍증후군(에이즈)가 보고되었다. 2년 뒤, 에이즈의 병인학적(etiological) 원인인 인간면역결핍증 바이러스(HIV)가 밝혀졌다.
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 역사
HIV의 정체가 드러난 후로부터, 효과적인 항레트로바이러스(antiretroviral) 의약품들이 계속 발전해왔고 HIV에 대한 어마어마한 양의 연구조사가 지속되었다. HIV를 치료하기 위한 항레트로바이러스 의약품은 여섯가지로 분류할 수 있다: 뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 단백질분해효소 억제제, 진입 억제제, 공동-수용체 억제제(co-receptor inhibitors) 와 통합효소 억제제(integrase inhibitors)이다. 항-HIV 의약품 개발의 주요 토대가 되어준 것은 HIV-1의 역전사 효소이다. 체외에서 항-HIV 효과를 나타낸 최초의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 지도부딘이었다. 지도부딘이 1987년에 승인된 이후로, 총 여섯가지의 뉴클레오사이드 그리고 한가지의 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제가 미국식품의약국(FDA)으로부터 승인받았다.  미국식품의약국(FDA)으로부터 승인받은 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 지도부딘, 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비르(abacavir) 그리고 엠트리시타빈(emtricitabine)이 있으며, 승인된 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제는 테노포비르(tenofovir) (표4 참조) 뿐이다.
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 HIV-1 역전사효소
대부분의 표준 HIV 의약품 치료요법은 역전사효소를 억제하는 데 초점을 맞춘다. 역전사 효소란, HIV-1을 비롯하여 다른 레트로바이러스들이 자신의 생활사를 완성하기 위해 필요한 효소이다. 역전사 효소는 두가지 주요 기능을 가지고 있다. 첫째로, 그것은 자신의 폴리머레이스(polymerase) 활동으로 바이러스의 유전물질 복제를 제어한다. 그것은 바이러스의 단일-가닥 RNA를 삽입가능한 이중가닥의 DNA로 전환시킨다. 뒤이어, 생성된 DNA는 숙주의 세포내로 이동되어 레트로바이러스의 인터그레이스(integrase)에 의해 게놈(genome)으로 삽입된다. 역전사효소의 다른 역할은 그것의 리보핵산가수분해효소 H(ribonuclease H) 역할이며, 그것은 RNA가 DNA와 헤테로듀플렉스(heteroduplex)를 형성했을 때에만 RNA를 분해한다.
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 HIV-1 역전사효소
HIV-1 역전사효소는 비대칭의 헤테로다이머(heterodimer)이며, 길이는 1000개의 아미노산으로 되어있고, 두개의 아단위단백질(subunit)로 구성되어있다. 더 큰 아단위단백질은 p66이며 길이는 560개의 아미노산으로 되어있고, 역전사효소의 효소활동을 전부 지니고 있다. 더 작은 아단위단백질은 p51이며 길이는 440개의 아미노산을 가지고 있고, 헤테로다이머를 안정화시키는 것으로 추정된다. 하지만, tRNA 프라이머(primer)가 결합하는데 기여한다는 가능성도 있다. p66 아단위단백질은 두개의 활성자리가 있다: 폴리머레이스와 리보핵산가수분해효소 H이다. 폴리머레이스는 네개의 서브도메인이 있고, 오른손과 유사하여 "손가락(fingers)", "엄지(thumb)", "이음매(connection)" 그리고 "손바닥(palm)"으로 명명되었다.
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 활동 메커니즘
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제들의 활성화는 주로 수동확산(passive diffusion)이나 담체수송(carrier-mediated transport)에 의한 세포내 출입에 의존한다. 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제는 크게 친수성이고 제한적인 세포막 투과성을 가지고 있기 때문에 이 단계는 매우 중요하다. 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제들은 내인성 2'-디옥시 뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 유사체이다. 그들은 모체 원형에서는 비활성화 상태이기 때문에 잇다른 인산화과정이 필요하다.
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 활동 메커니즘
뉴클레오사이드들은 인산화가 세 번 일어나야 하지만, 뉴클레오타이드는 이미 한 개의 인산기를 보유하고 있기 때문에 두 번의 인산화가 필요하다. 이러한 단계적 활성화 과정은 세포 내에서 일어나며, 여러 가지 효소의 조직화된 연쇄 반응으로 인해 가능해진다. 뉴클레오사이드 유사체의 첫번째 인산화 과정은 보통 속도결정 단계이며, 주로 디옥시뉴클레오사이드 키네이스(kinase)에 의해 촉매화된다. 일인산 뉴클레오사이드 유사체에 두 번째 인산기를 부착하는 과정은 주로 일인산 뉴클레오사이드 인산화효소(NMP kinase)에 의해 촉매된다. 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제의 마지막 인산화 과정은 여러가지의 효소에 의해 촉매화될 수 있다. 예를 들어, 이인산 뉴클레오사이드 인산화효소(NDP kinase)포스포글리세르산 인산화효소(phosphoglycerate kinase), 피루브산 키네이스(pyruvate kinase), 크레아틴 키네이스(creatine kinase)들이 있다. 그들로 인해 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 저마다의 효과적인 항-바이러스 삼인산 유사체로 변한다. 저마다의 삼인산 형태로, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들과 한 가지뿐인 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제는 저마다 상응하는 디옥시뉴클레오타이드 삼인산과 경쟁하여 발생기의 DNA 사슬에 도입되기 위해 겨룬다.(그림1 참조) 디옥시뉴클레오타이드 기질과는 다르게, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 디옥시리보스에 3'-수산기가 없다. 3'-수산기는 잇다른 핵산과 인산다이에스터 결합(phosphodiester bond)을 5'-에서 3'- 방향으로 구성하는 데에 필요하기 때문에, 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제가 일단 DNA에 도입되면 DNA는 더 이상 역전사 효소에 의해 신장될 수 없다. 즉, 종결자(terminator)로서 기능한다.
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 발견과 발전
1964년, 미시건 암 재단에서 호르위츠(Horwitz)에 의해 지도부딘(AZT)이 합성되었다. 티민의 디옥시리보오스 고리의 3' 수산화기는 아지도기로 대체되어서 결과적으로 지도부딘이 되었다. 3' 수산화기는 역전사 과정 중 신장하는 DNA에서 다음 뉴클레오타이드에게 부착점을 제공하기 때문에, 수산화기의 부재는 확실한 사슬 종결자로 기능한다. 지도부딘은 티민 대신 사슬에 도입되며 HIV의 유전자 복제를 억제하는 강력한 기능을 가지고 있다. 이 화합물은 1964년에 잠재적인 항암 인자로서 준비되었지만, 효과가 없다고 판명이 났었다. 하지만 1974년, 지도부딘은 레트로바이러스에 대하여 효과가 있다고 보고되었고, 뒤이어 에이즈 대유행이 서부 사회를 1980년대 중반에 강타했을 때 재조명되었다. 하지만, 지도부딘은 상대적으로 독성이 있다. 왜냐하면, 지도부딘은 세포내 효소에 의해 삼인산으로 전환되기 때문에, 감염되지 않은 세포 내에서도 활성화되기 때문이다.
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 발견과 발전
다이디옥시뉴클레오사이드(dideoxynucleoside)는 당 고리가 2'-수산화기와 3'-수산화기를 모두 가지고 있지 않는 뉴클레오사이드 유사체이다. 지도부딘이 합성된 지 3년 후, 시카고에서 제롬 호르위츠(Jerome Horwitz)와 그들의 동료들은 현재 잘시타빈(Zalcitabine - ddC)이라고 알려진 또 다른 다이디옥시뉴클레오사이드를 개발한다. 잘시타빈은 합성된 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체이며 디옥시시티딘과 구조적으로 관련이 있다. 리보스 당의 3'-수산화기는 수소로 대체되어있다. 잘시타빈은 1992년 6월에 HIV-1에 대한 치료효과를 미국식품의약국으로부터 승인받았다.
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 발견과 발전
2',3'- 다이디옥시이노신(dideoxyinosine) 혹은 다이다노신(didanosine)은 체내에서 다이디옥시아데노신(dideoxyadenosine)으로 전환된다. 그것의 발전은 매우 긴 역사를 가지고 있다. 1964년에 잘시타빈에 상응하는 아데노신 유사체인 다이디옥시아데노신이 합성되었다. 다이디옥시아데노신은 신장 손상을 초래하기 때문에 다이다노신은 다이디옥시아데노신을 촉매-산성화(enzymatic oxidation)시켜서 생성되었다. ( 표1 참고) 그것은 신장 손상을 초래하지 않으면서도 HIV에 대해 효과적이라고 판단되었다. 다이다노신은 1991년 10월에 HIV-1에 대한 치료효과로 미국식품의약국의 승인을 받았다. 잘시타빈과 다이다노신은 모두 뚜렷한 사슬 종결자로서, 항-HIV 치료에 대해 효과적으로 발전되어왔다. 불행히도, 두 약품 모두 선택성(selectivity)이 낮아서 부작용을 초래하기도 한다.
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 발견과 발전
다이디옥시 구조의 나아간 수정은 결국 2',3'-다이디하이드로-3'-디옥시티미딘(2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine), 다른말로 스타부딘 (Stavudine, d4T)의 발전을 가지고 왔다. 스타부딘의 활동은 지도부딘과 유사한 것으로 드러났지만, 둘의 인산화 패턴에는 차이가 있다. 지도부딘의 티미딘 키나제(첫번째 인산화에 대한 책임이 있는 효소)에 대한 친화도는 티미딘의 것과 유사하다. 하지만, 스타부딘의 친화도는 700배가량 약하다.
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 발견과 발전
2',3'-다이디옥시-3'-싸이아시티딘( 2',3'- dideoxy-3'-thiacytidine), 다른말로 라미부딘 (Lamivudine, 3TC)은 버나드 벨레우(Bernard Belleau)로부터 발견되었다. 라미부딘의 역사는 1970년대 중반까지 추적되어 올라가는데, 이 때 버나드 벨레우는 당 유도체(derivative)를 면밀히 연구하고 있었다. 라미부딘은 잘시타빈의 황화 유사체로써 개발되었다. (표2 참조) 그것은 초기에 라세믹 혼합물로 합성되었다. ( BCH-189) 분석해보니, BCH-189(2',3'-다이디옥시-3'-싸이아시티딘)의 양과 음의 거울상 이성질체 모두가 체외에서 HIV에 대한 효과가 있다고 드러났다. 라미부딘은 음의 거울상이며 그것은 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체이다. 2'-디옥시시티딘의 리보오스 고리의 3' 탄소는 황 원자로 대체되었다. 왜냐하면 그것은 더욱 강한 항-HIV 효과를 나타내며 양의 거울상보다 덜한 독성을 나타냈기 때문이다.
뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제의 발견과 발전 발견과 발전
다음으로 뒷따른 것은 2',3'-다이디옥시-5-플루오로-3'-싸이아시티딘(2',3'-dideoxy-5'-fluoro-3'-thiacytidine), 다른말로 엠트리시타빈 (Emtricitabine, FTC)이며, 이것은 라미부딘의 구조적으로 상동(Homologue)이다. 구조적 차이는 라미부딘의 염기 부위에 5-플루오르 수정이다. 그것은 많은 방면에서 라미부딘과 유사하며 HIV-1과 간염 B 바이러스(HBV) 모두에 대해 효과가 있다.