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아모디아퀸 약동학 및 약유전학
아모디아퀸은 사이토크롬 p450 효소 CYP2C8에 의해 주요 대사 산물인 N-데스에틸아모디아퀸으로 간에서 생체 활성화된다. 아모디아퀸 사용자들 사이에서 여러 드물지만 심각한 부작용이 보고되었으며, 이는 CYP2C8 대립유전자 변이와 관련이 있다. CYP2C8*1은 허용 가능한 안전성 프로파일을 보이는 야생형 대립유전자로 특징지어지는 반면, CYP2C8*2, *3, *4는 모두 "대사 불량" 표현형 범위를 나타낸다. 아모디아퀸 대사 불량자는 말라리아에 대한 치료 효과가 낮을 뿐만 아니라 독성이 증가한다. 동아프리카 말라리아 환자들 사이에서 CYP2C8 대립유전자 유병률을 확인하기 위해 여러 연구가 수행되었으며, 해당 변이 대립유전자가 해당 인구 집단에서 상당한 유병률을 보인다는 잠정적인 결과가 나왔다. 연구 대상 인구의 약 3.6%가 아모디아퀸으로 치료받을 때 부작용 또는 치료 결과 감소의 고위험군으로 나타났다. 이 정보는 동아프리카에서 약물 감시 프로그램을 개발하는 데 유용하며, CYP2C8 변이 빈도가 높은 지역에서 항말라리아 약물을 처방하는 데 중요한 임상적 고려 사항을 갖는다.
아르테메터
아르테메터(Artemether)는 말라리아 치료에 사용되는 약물이다. 주사제는 퀴닌보다 중증 말라리아에 특별히 사용된다. 성인에서는 알테수네이트만큼 효과적이지 않을 수 있다. 근육 주사로 투여한다. 또한 루메판트린과 경구 복합제로도 사용할 수 있으며, 이는 아르테메터/루메판트린으로 알려져 있다.
아르테메터는 비교적 부작용이 적다. 드물게 부정맥이 발생할 수 있다. 동물 연구에서는 임신 중 사용이 해로울 수 있다는 증거가 있지만, 인간에서는 우려할 만한 증거가 없다. 따라서 세계보건기구(WHO)는 임신 중 사용을 권장한다. 아르테미시닌 계열의 약물이다.
아르테메터는 적어도 1981년부터 연구되어 왔으며 1987년부터 의료 현장에서 사용되었다. WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.
아르테메터 의료적 사용
아르테메터는 열대열원충(및 클로로퀸 내성 열대열원충) 또는 클로로퀸 내성 삼일열원충 기생충에 의한 단순 말라리아 치료를 위한 항말라리아 약물이다. 아르테메터는 중증 말라리아 치료에도 사용할 수 있다.
세계보건기구(WHO)는 아르테미시닌 기반 복합 요법을 이용한 단순 열대열원충 치료를 권장한다. 루메판트린과 함께 투여하면 프리마퀸 14일 요법을 병행하여 삼일열원충 또는 난형열원충 기생충의 재발을 예방하고 완치할 수 있다.
아르테메터는 프라지콴텔과 함께 사용될 때 주혈흡충증과 같은 흡충 감염의 치료 및 예방에도 사용할 수 있다.
아르테메터는 동물 연구에서 아르테미시닌 유도체가 태아 사망 및 기형과 관련성을 보인 연구를 바탕으로 FDA에 의해 카테고리 C로 분류된다. 그러나 일부 연구에서는 해로운 증거를 보이지 않는다.
아르테메터 부작용
가능한 부작용에는 서맥 및 QT 간격 연장과 같은 심장 영향이 포함된다. 또한 동물 연구에서 가능한 중추 신경계 독성이 나타났다.
아르테메터 약물 상호작용
조합 제품을 로피나비르/리토나비르와 함께 사용했을 때 아르테메터의 혈중 농도가 낮아지는 것이 발견되었다. 에파비렌즈 또는 네비라핀과 동시 사용 시 약물 노출 감소도 나타난다.
아르테메터/루메판트린은 CYP3A4를 억제하는 약물과 함께 사용해서는 안 된다.
아르테메터/루메판트린과 함께 사용하면 호르몬 피임약의 효과가 떨어질 수 있다.
아르테메터 약리학
아르테미시닌 약물이 살충 작용을 하는 가능한 기전은 PfATP6를 억제하는 것이다. PfATP6는 세포 칼슘 농도를 조절하는 효소이기 때문에 그 기능 장애는 세포 내 칼슘 축적을 유발하고, 이는 결과적으로 세포 사멸을 초래한다.
음식과 함께 섭취하면 아르테메터의 흡수율이 2~3배 증가한다. 단백질 결합률이 높다(95.4%). 아르테메터의 최고 혈중 농도는 투여 후 2시간 후에 나타난다.
아르테메터는 주로 간 효소 CYP3A4/5에 의해 활성 대사체인 디히드로아르테미시닌으로 대사된다. 원래 약물과 활성 대사체 모두 약 2시간의 반감기를 가지고 체외로 배설된다.
아르테메터 화학
아르테메터는 항말라리아 식물인 개똥쑥에서 분리된 과산화물 함유 락톤인 아르테미시닌의 메틸기에터 유도체이다. 디히드로아르테미시닌 메틸 에터로도 알려져 있지만, 국제 순수·응용 화학 연합의 정확한 화학 명명법은 (+)-(3-alpha,5a-beta,6-beta,8a-beta, 9-alpha,12-beta,12aR)-decahydro-10-methoxy-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano(4,3-j)-1,2-benzodioxepin이다.
상대적으로 지용성이며 불안정한 약물이며, 원충의 막 수송 시스템에 영향을 미치는 것 외에도 반응성 자유 라디칼을 생성함으로써 작용한다.
아르테메터/루메판트린
아르테메터/루메판트린(Artemether/lumefantrine)은 상품명 코아르템 등으로 판매되며, 아르테메터와 루메판트린 두 가지 약물의 조합이다. 클로로퀸으로 치료할 수 없는 열대열원충에 의해 발생하는 말라리아를 치료하는 데 사용된다. 일반적으로 말라리아 예방에는 사용되지 않는다. 경구로 복용한다.
일반적인 부작용으로는 근육 및 관절 통증, 발열, 식욕 부진, 두통 등이 있다. 심각한 부작용으로는 긴 QT 증후군이 포함된다. 잘 연구되지는 않았지만, 임신 중 사용에도 안전한 것으로 보인다. 경증 또는 중등도의 신장 또는 간 문제가 있는 경우에도 용량을 변경할 필요가 없다.
이 조합은 1992년에 의학적 사용에 들어갔으며 중국에서 개발되었다. 이 약은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.  이것은 제네릭 의약품으로 이용할 수 없다.
아르테메터/루메판트린 의료 용도
이 조합은 효과적이고 잘 견딜 수 있는 말라리아 치료법으로, 다제내성 지역에서도 높은 완치율을 보인다.
아르테메터/루메판트린 부작용
코아르템은 아나필락시스 반응을 유발할 수 있다. 이 약은 대부분의 경우 경미하지만 두통, 어지러움 및 거식증을 자주 유발한다. 다른 비교적 흔한 부작용 (환자의 3% 이상)으로는 수면 장애, 귀울림, 떨림, 심계항진, 그리고 현훈, 위장 장애, 가려움증 및 비인두염과 같은 비특이적 반응이 포함된다.
아르테메터/루메판트린 상호 작용
음식, 특히 지방은 아르테메터와 루메판트린 모두의 흡수를 향상시키므로, 식사를 할 수 있게 되는 즉시 음식과 함께 정제를 복용하는 것이 권장된다. 코아르템은 QT 연장을 유발할 가능성이 있으므로, 이러한 특성을 가진 다른 약물과의 병용은 불규칙한 심장 박동을 유발할 수 있으며, 잠재적으로 치명적인 심실세동으로 이어질 수 있다. 다른 항말라리아제인 할로판트린과의 병용은 생명을 위협하는 QT 연장을 유발할 수 있다. 자몽 주스를 포함한 간 효소 CYP3A4의 활동에 영향을 미치는 약물 및 기타 물질은 물질의 종류에 따라 아르테메터/루메판트린의 혈중 농도를 높이거나 낮출 수 있다. 이는 더 심각한 부작용이나 효능 감소로 이어질 수 있다.
아르테메터/루메판트린 역사
2001년에 세계보건기구(WHO)의 효능, 안전성 및 품질에 대한 사전 자격 기준을 충족하는 최초의 고정 용량 아르테미시닌 기반 복합 요법이 개발되었다. 이 약은 아프리카의 여러 국가뿐만 아니라 스위스 의약품청, 유럽 의약품청(EMA) 및 미국 식품의약국(FDA)을 포함한 전 세계 80개국 이상에서 승인되었다.
아르테메터/루메판트린 사회 및 문화
코아르템은 세계 에이즈·결핵·말라리아 퇴치 기금, 미국 대통령 말라리아 이니셔티브 및 기타 기부자의 보조금을 사용하여 개발도상국에 비영리적으로 제공된다. 노바티스는 2001년 이후 코아르템 가격을 50% 인하하여 전 세계 환자들의 접근성을 높였다. 첫 번째 중요한 가격 인하는 2006년에 발생했으며, 코아르템 가격은 평균 1.57 미국 달러에서 1.00 미국 달러로 하락했다. 2006년, 천연 성분인 아르테미시닌의 공급 상황이 개선됨에 따라 노바티스는 2004년 400만 치료제에서 2006년 6200만 치료제로 제약 산업에서 가장 공격적인 제조 규모 확장을 단행할 수 있었다. 노바티스와 파트너들은 중국과 뉴욕 서펀에 있는 시설의 생산 능력을 확장하기 위해 막대한 투자를 했다. 이러한 생산 능력 증가는 코아르템 공급이 수요를 충족하도록 보장했으며, 이는 노바티스가 코아르템 가격을 더욱 인하할 수 있게 했다. 2008년 4월, 노바티스는 코아르템의 공공 부문 가격을 약 20% 더 인하하여 평균 0.80 미국 달러(어린이 치료 팩의 경우 0.37 미국 달러)로 만들었다. 이러한 가격 인하는 생산 효율성 증대를 통해 가능했다.
아르테메터/루메판트린 사회 및 문화
이 프로그램 이전에 노바티스는 인도에 대해 소송을 제기하여 저렴한 제네릭 의약품의 판매를 금지하려 했다는 비판을 받았다. 인도 법원은 이 사건이 "암 [...] 및 다른 질병으로 고통받는 사람들이 너무 가난하여 비용을 지불할 수 없는 사람들에게 위협"이 된다고 말하며 노바티스에게 불리한 판결을 내렸다.
2009년 4월 8일, 미국 식품의약국(FDA)은 코아르템이 최소 5킬로그램(약 11파운드)의 성인 및 어린이의 급성, 비합병증 말라리아 감염 치료에 승인되었음을 발표했으며 이는 미국에서 승인된 최초의 아르테미시닌 기반 복합 요법이다.
2009년 1월, 노바티스와 말라리아 치료제 개발 연합(MMV)은 말라리아에 걸린 어린이를 위해 특별히 개발된 아르테미시닌 기반 복합 요법인 코아르템 분산 정제를 출시했다. 코아르템 분산 정제는 코아르템과 동일한 비율의 아르테메터와 루메판트린을 함유하고 있다. 다른 제형과 마찬가지로 효과가 있다. 달콤한 맛의 코아르템 분산 정제는 소량의 물에 빠르게 분산되어 투여를 용이하게 하고 효과적인 용량 조절을 보장한다.
루메판트린
루메판트린(Lumefantrine) 또는 벤플루메톨은 항말라리아제이다. 이것은 아르테메테르와의 조합으로만 사용된다. "코-아르테메테르"라는 용어는 때때로 이 조합을 설명하는 데 사용된다. 루메판트린은 아르테메테르에 비해 생물학적 반감기가 훨씬 길어서 (3-6일 대 2시간) 조합 치료 후 남아 있는 잔류 기생충을 제거하는 것으로 생각된다.
루메판트린 작용 메커니즘
열대열원충의 적혈구 단계에서 루메판트린이 작용하는 정확한 메커니즘은 알려지지 않았다. 그러나 가능한 두 가지 메커니즘을 통해 작용하는 것으로 나타났다.
또한, 인간 나트륨-칼륨 ATPase α1 소단위와 상호작용하는 것으로 나타났다.
루메판트린 대사
루메판트린은 간에서 사이토크롬 P450 3A4 동효소(CYP3A4)와 2D6 (CYP2D6)에 의해 대사되어 주요 대사물인 desbutyl-루메판트린을 생성한다.
루메판트린 부작용
아르테메테르와 병용하여 사용된 루메판트린은 다음과 같은 부작용을 유발하는 것으로 나타났다.
HIV 치료의 일환으로 에파비렌즈를 복용하는 사람들은 이 항레트로바이러스의 AUC 감소로 인해 치료 중 잠재적인 편차를 주의해야 한다.
루메판트린 역사
루메판트린은 피로나리딘 및 나프토퀴닌과 함께 1967년에 시작된 중국 523 프로젝트 항말라리아 약물 연구 노력 중에 합성되었다. 이 화합물들은 모두 조합 항말라리아 치료에 사용된다.
루메판트린 연구
루메판트린은 열대열원충 말라리아 치료를 위한 가나플라시드와의 병용 요법의 일부로 연구되고 있다.
O-콜린(octadecyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate)과 함께 루메판트린은 막 인지질 합성 억제, 헤모글로빈 소화 및 젖산 대사 표적화를 통해 테일레리아 에퀴와 바베시아 카발리의 생체 내 성장을 억제한다. 또한 시험관 내에서 바베시아 깁소니의 성장을 억제할 수 있다(아르테미시닌 유도체와 시너지 효과).
클로렐라 불가리스, 라피도셀리스 서브카피타타, 렘나 미노르 및 미크로키스티스 아에루기노사에 부작용을 미쳐 수생 생태계에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 또한, FSHB를 감소시키고 프로락틴 분비를 증가시켜 잠재적인 내분비계 장애물질로 분류된다.
루메판트린 연구
루메판트린과 인산 칼슘이 로드된 지질 나노입자 또는 큐보솜은 이 조합의 잠재적인 항혈관신생 및 항염증제 속성으로 인해 폐암의 잠재적인 치료법으로 연구되었다.
셀레네 함유 루메판트린 유도체는 크노베나겔 응축(루메판트린 합성에 사용됨)을 통해 합성되었으며 잠재적인 항생제 및 항진균 활성을 나타낸다. 시프로플록사신과 비교하여 대장균의 MurB 효소 – 세포 주기 및 세포벽 합성에 참여하는 효소 –에 더 강력하게 결합하는 것으로 나타났다.
아르테수네이트
아르테수네이트(Artesunate, AS)는 말라리아 치료에 사용되는 약물이다. 정맥 투여 형태는 중증 말라리아에 대해 퀴닌보다 선호된다. 종종 아르테수네이트와 메플로퀸과 같은 아르테미시닌 병용 요법의 일부로 사용된다. 말라리아 예방에는 사용되지 않는다. 아르테수네이트는 정맥, 근육, 경구 및 직장으로 투여할 수 있다.
가장 흔한 부작용으로는 투석이 필요한 신부전, 혈색소뇨증(소변에 혈색소가 존재하는 것), 황달이 있다.
아르테수네이트는 일반적으로 내약성이 좋다. 부작용으로는 서맥, 알레르기 반응, 현기증, 백혈구 수치 감소 등이 있다. 임신 중 동물 연구에서는 태아에게 해를 끼치는 것으로 나타났지만, 더 안전한 선택인 것으로 보인다. 모유 수유 중 사용도 괜찮은 것으로 보인다. 이는 아르테미시닌 약물 부류에 속한다.
아르테수네이트는 1977년 류 쉬에 의해 개발되었다. 이는 WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 2020년 5월 미국에서 의학적 사용 승인을 받았다. 이것은 "칭하오" 또는 개똥쑥 식물(Artemisia annua)에서 파생된 아르테미시닌으로 알려진 약물 종류에 속한다.
아르테수네이트 의학적 사용
아르테수네이트는 중증 말라리아를 앓고 있는 어린이 또는 성인의 1차 치료제이며, 일반적으로 다른 항말라리아제와 병용된다. 아르테수네이트와 메플로퀸 병용 요법이 아르테수네이트와 아모디아퀸 또는 아르테수네이트와 설파독신-피리메타민 병용 요법보다 우월하다는 중간 수준의 근거가 있다. 아르테미시닌 병용 요법은 주사 후 24시간 동안 내약성이 있는 환자에게 경구로 투여할 수 있다.
아르테수네이트는 중증 말라리아 치료에 비경구 퀴닌보다 선호된다. 아르테수네이트는 아프리카와 아시아에서 수행된 두 건의 대규모 다기관 무작위 대조 시험에서 퀴닌보다 중증 말라리아로 인한 사망을 더 많이 예방하는 것으로 나타났다. 아시아. 이후 7건의 무작위 대조 시험에 대한 체계적 검토에서 이러한 생존율 개선이 모든 시험에서 일관되게 나타났다.
아르테수네이트의 효능은 다른 아르테미시닌 유도체인 아르테메터의 효능과 유사하지만, 초기에는 아르테수네이트가 더 많은 기생충을 제거한다. 아르테수네이트 복합제는 아르테메터 기반 약물에 비해 흡수 및 투여 경로 면에서 여러 장점을 가지며, 어린이의 중증 및 합병성 말라리아 치료에 더 효과적일 수 있다.
아르테수네이트 의학적 사용
아르테수네이트는 경구 투여가 가능할 때 덜 심각한 형태의 말라리아 치료에도 사용된다. 난형열원충, 삼일열원충, 중증 열대열원충에 대해 활성을 보인다.
저항률이 높기 때문에 비비악스 원충 치료를 위해 아르테수네이트 + 설파독신/피리메타민 조합은 권장되지 않는다.
아르테수네이트는 주로 말라리아 치료제로 사용되지만, 이질성 주혈흡충증 감염에도 일부 유익한 효과가 있을 수 있다는 증거가 있다. 그러나 대규모 무작위 시험에서는 평가되지 않았다.
아르테수네이트는 세계보건기구(WHO)에서 퀴닌보다 중증 말라리아의 선택 치료제로 사용된다.
임신 2기 또는 3기에 투여했을 때, 아르테수네이트와 관련된 불리한 임신 결과는 보고되지 않았다. 그러나 임신 1기에 아르테수네이트를 사용하는 것의 안전성에 대한 충분한 증거는 없다. WHO는 임신 1기에 중증 말라리아에 대한 아르테수네이트 사용은 개별적인 위험 대 이익을 기반으로 해야 한다고 권장한다. 다른 실행 가능한 치료 옵션이 없는 경우 아르테수네이트를 사용할 수 있다.
아르테수네이트 의학적 사용
아르테수네이트는 어린이에게 안전하게 사용할 수 있다. 아르테수네이트 + 설파독신/피리메타민은 설파독신/피리메타민이 빌리루빈에 미치는 영향 때문에 신생아에게는 피해야 한다. 20kg 미만의 어린이의 중증 말라리아 치료를 위한 비경구 아르테수네이트 투여량은 노출을 증가시키기 위해 성인보다 높아야 한다. 개인의 허약함이나 삼키기 곤란으로 경구 또는 근육 주사를 줄 수 없는 경우, 직장 투여는 더 발전된 시설로 이송된 후 비경구 투여가 시작되는 한 사전 이송 치료로 투여할 수 있다.
아르테수네이트 부작용
아르테수네이트는 용혈성 빈혈(적혈구가 파괴되는 상태)과 심각한 알레르기 반응을 포함한 심각한 부작용을 유발할 수 있다.
아르테수네이트는 일반적으로 안전하며 내약성이 좋다. 아르테수네이트 기반 요법은 퀴닌과 항말라리아 항생제 요법보다 구토 및 이명을 유발할 가능성이 적다. 아르테미시닌에서 가장 잘 알려진 부작용은 그물적혈구 수를 감소시킨다는 것이다. 이는 보통 임상적으로 중요하지 않다.
IV 아르테수네이트 사용 증가와 함께, 아르테수네이트 후 지연된 용혈(PADH)에 대한 보고가 있었다. 중증 말라리아 치료를 위해 아르테수네이트로 치료받은 사람들에게서 지연된 용혈(치료 후 약 2주 후 발생)이 관찰되었다.
아르테수네이트 금기
아르테수네이트는 일반적으로 내약성이 좋은 약이다. 알려진 금기 사항으로는 아르테수네이트에 대한 이전의 심각한 알레르기 반응이 있다.
아르테수네이트 사용 중 피해야 할 약물은 간 효소 CYP2A6을 억제하는 약물이다. 이 약물에는 아미오다론, 데시프라민, 이소니아지드, 케토코나졸, 레트로졸, 메톡살렌, 트라닐시프로민이 포함된다.
아르테수네이트 작용 기전
아르테수네이트의 작용 기전은 불분명하며 논란의 여지가 있다. 아르테수네이트는 디히드로아르테미시닌(DHA)으로 빠르게 전환되는 전구약물이다. 이 과정에는 혈장 에스터레이스 효소를 통한 4-탄소 에스터 그룹의 가수분해가 포함된다. DHA의 약물특이분자단에 있는 엔도퍼옥사이드 다리의 절단이 활성 산소(ROS)를 생성하여 산화 스트레스를 증가시키고 알킬화를 통해 말라리아 단백질 손상을 유발한다고 가설이 세워져 있다. 또한 아르테수네이트는 필수적인 열대열원충 수출 단백질 1(EXP1)을 강력하게 억제하는데, 이는 막 글루타티온 S-전이효소이다. 그 결과 기생충 내 글루타티온 양이 감소한다.
2016년, 아르테미시닌은 다수의 표적에 결합하는 것으로 나타났으며, 이는 무차별적으로 작용함을 시사한다. 소포체 막의 칼슘 의존성 ATPase를 DHA가 억제하여 기생충 단백질 접힘을 방해한다는 증거가 있다.
아르테수네이트 약동학
감염된 개인에서 아르테수네이트의 반감기는 약 0.22시간이다. 활성 대사물인 DHA는 0.34시간으로 약간 더 긴 반감기를 갖는다. 전반적으로 평균 반감기는 0.5시간에서 1.5시간 범위이다. 짧은 반감기 때문에 말라리아 예방에서의 사용은 제한적이다.
DHA는 간 효소 CYP2B6, CYP2C19, CYP3A4에 의해 비활성 대사물로 대사된다.
아르테수네이트 화학 합성
아르테수네이트는 염기성 환경에서 숙신산 무수물과 디히드로아르테미시닌(DHA)을 반응시켜 만들어진다. 이는 아르테미시닌의 몇 안 되는 반합성 유도체 중 수용성인 하나이다.
아르테수네이트 연구
아르테수네이트는 COVID-19 치료에 대해 연구 중이다.
아르테수네이트 역사
2020년 5월, 아르테수네이트는 미국에서 의학적 사용 승인을 받았다. 이 승인 전에는 정맥 (IV) 아르테수네이트는 미국 식품의약국(FDA)의 확대 접근 프로그램(Expanded Access program)을 통해서만 이용 가능했는데, 이를 통해 미국 질병통제예방센터(CDC)는 중증 말라리아 환자 및 임상 시험용 신약(IND) 프로토콜에 따라 경구 약물을 복용할 수 없는 합병증 없는 말라리아 환자에게 IV 아르테수네이트를 제공할 수 있었다. 퀴니딘 제조사가 2019년 3월 판매를 중단한 이후 미국에서는 중증 말라리아 치료를 위한 FDA 승인 약물이 없었다.
중증 말라리아 치료를 위한 IV 아르테수네이트의 안전성 및 효능은 주로 아시아에서 수행된 무작위 대조 시험(시험 1)과 아프리카에서 발표된 지지적 무작위 대조 시험(시험 2)에서 평가되었다. 시험 1은 미얀마, 방글라데시, 인도, 인도네시아의 10개 지역에서 수행되었다.
아르테수네이트 역사
시험 1에는 IV 아르테수네이트 또는 비교 약물 퀴닌을 투여받은 1,461명의 참가자가 등록되었으며 15세 미만의 소아 참가자 202명이 포함되었다. 시험 2에는 아르테수네이트 또는 퀴닌으로 치료받은 15세 미만의 중증 말라리아를 앓고 있는 5,425명의 무작위 배정된 소아 참가자가 포함되었다. 두 시험 모두에서 아르테수네이트로 치료받은 참가자의 입원 중 사망자 수는 퀴닌으로 치료받은 대조군보다 유의하게 낮았다. 시험 2는 2005년부터 2010년까지 아프리카 9개국에서 수행되었다. 세 번째 시험인 시험 3은 2007년부터 2008년까지 가봉과 말라위에서 수행되었다.
시험 1에서 IV 아르테수네이트로 치료받은 말라리아 환자의 가장 흔한 이상 반응은 투석을 요하는 급성 신부전, 혈색소뇨, 황달이었다. 시험 2의 안전성 프로파일은 시험 1과 전반적으로 유사했다.
아르테수네이트 역사
하나의 시험으로 아르테수네이트의 안전성과 이점을 모두 평가했다. 시험에는 중증 말라리아로 인해 입원이 필요한 환자들이 등록되었다. 환자들은 무작위로 아르테수네이트 또는 말라리아 치료에 사용되는 약물(퀴닌)을 투여받았다. 환자와 의료 제공자는 어떤 치료가 제공되는지 알고 있었다.
퀴닌에 대한 아르테수네이트의 이점은 입원 중 사망한 환자 수(병원 내 사망률)를 비교하여 평가했다.
아르테수네이트의 이점은 15세 미만의 중증 말라리아를 앓고 있는 소아 환자를 대상으로 아르테수네이트 또는 퀴닌으로 무작위 배정하여 치료한 시험 2의 데이터에 의해 뒷받침되었다.
IV 아르테수네이트에 대한 신청은 우선 검토 및 희귀 의약품 지정을 받았다. FDA는 아르테수네이트 주사제에 대한 승인을 아미바스에 부여했다.
아르테수네이트/아모디아퀸
아르테수네이트/아모디아퀸(Artesunate/amodiaquine)은 카모퀸이라는 상표명 등으로 판매되는 말라리아 치료에 사용되는 약물이다. 아르테수네이트와 아모디아퀸의 복합제이다. 특히 단순 급성 열대열원충 말라리아에 권장된다. 경구 복용한다.
흔한 부작용에는 식욕 부진, 구역질, 복통, 졸음, 수면 장애, 기침이 있다. 임신 중 안전성은 명확하지 않지만 다른 약물이 불가능한 경우 사용할 수 있다. 모유 수유 중 사용은 안전하다고 여겨진다. 아르테수네이트와 아모디아퀸은 모두 항말라리아제이지만 작용 기전이 다르다.
아르테수네이트/아모디아퀸은 2007년에 상업적으로 출시되었다. WHO 필수 의약품 목록에 등재되어 있다. 아르테수네이트/아모디아퀸은 제네릭 의약품으로 구할 수 있다. 2014년 현재 미국이나 영국에서는 상업적으로 이용할 수 없다.
아르테수네이트/아모디아퀸 의학적 용도
초기 임상시험에서는 하루 한 번 복용하는 것이 효과적이라는 것이 입증되었다. 이후 아르테메터/루메판트린만큼 효과적이라는 것이 임상적으로 입증되었지만 하루 두 번 복용하는 아르테메터/루메판트린보다 하루 한 번 복용하는 것이 더 간편하여 실제 사용에서 더 효과적일 가능성이 높다.
아르테수네이트/아모디아퀸 사회와 문화
아르테수네이트/아모디아퀸은 2007년 소외질병치료제이니셔티브가 사노피-아벤티스와 제휴하여 개발한 말라리아 치료제로 저렴하게 상업적으로 출시되었다. ASAQ는 2015년 5월 MMV 접근 및 제품 관리팀에 인계되었다.
아르테수네이트/메플로퀸
아르테수네이트/메플로퀸(Artesunate/mefloquine)은 말라리아를 치료하는 데 사용되는 약물이다. 아르테수네이트와 메플로퀸의 고정 용량 복합제이다. 특히 비합병증성 열대열 말라리아 치료에 권장된다. 경구 투여한다.
부작용은 각 약물을 단독으로 사용할 때와 유사하다. 단독 사용 시 발생할 수 있는 부작용 가능성을 감소시키므로 복합제 사용이 권장된다. 어린이에게 적합한 제형도 있다.
아르테수네이트/메플로퀸은 2008년에 상용화되었다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 브라질, 인도, 말레이시아에서 의료용으로 승인되었다. 미국에서는 상용화되지 않았다.
아르테수네이트/메플로퀸 의료용
아르테수네이트/메플로퀸은 동남아시아에서 권장되는 치료제이며, 아프리카에서는 종종 아르테수네이트/아모디아퀸, 아르테메터/루메판트린, 아르테수네이트/설파독신/피리메타민이 선호된다.
프리마퀸
프리마퀸(Primaquine)은 말라리아 치료 및 예방과 폐렴구균 폐렴 치료에 사용되는 의약품이다. 특히 말라리아원충 비박스와 말라리아원충 오발레로 인한 말라리아에 다른 의약품과 함께 사용하며, 다른 방법이 없을 경우 예방을 위해 사용된다. 클린다마이신과 함께 폐렴구균 폐렴의 대체 치료제이다. 경구 복용한다.
일반적인 부작용으로는 구역질, 구토 및 복통이 있다. 포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증이 있는 사람에게는 적혈구 파괴의 위험이 있어 프리마퀸을 투여해서는 안 된다. 프리마퀸은 종종 임신 중에는 사용하지 않도록 권장된다. 아기가 G6PD 결핍증이 없는 것으로 확인된 경우 모유 수유 중에도 사용할 수 있다. 작용 기전은 완전히 명확하지 않지만 말라리아 기생충의 DNA에 영향을 미치는 것으로 생각된다.
프리마퀸은 1946년에 처음 만들어졌다. WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 복제약으로 구입 가능하다.
프리마퀸 의학적 용도
프리마퀸은 주로 말라리아원충 비박스와 말라리아원충 오발레로 인한 말라리아의 재발을 예방하는 데 사용된다.  혈액에서 기생충이 제거된 후 기생충의 휴면 간 형태인 휴면포자를 제거한다. P. 비박스 또는 P. 오발레 감염이 확인된 환자에게 프리마퀸을 투여하지 않으면 몇 주 또는 몇 달(때로는 몇 년) 동안 재발 가능성이 매우 높다. 그러나 프리마퀸(그리고 아마도 더 새로운 관련 약물인 타페노퀸)이 휴면포자뿐만 아니라 골수 내 메로조이트와 같은 순환하지 않는 메로조이트의 일부를 죽여 재발(휴면포자에 의한 재발뿐만 아니라) 수를 줄일 수 있다는 가설이 제기되었다. 이와 관련하여 곧 명확해질 것으로 예상된다. P. 비박스를 혈액에서 제거하는 데 매우 효과적인 퀴닌 또는 클로로퀸과 프리마퀸을 함께 사용하면 결과가 향상된다. 이들은 또한 프리마퀸의 작용을 강화하는 것으로 보인다.
2016년 현재, 미국 미국 질병통제예방센터는 P. 비박스 발생률이 높은 지역으로 여행하기 전의 1차 예방과 여행 후의 최종 예방(재발 방지 치료)을 위해 프리마퀸 사용을 권장한다.
프리마퀸 의학적 용도
프리마퀸 단일 용량은 혈액에서 P. 팔시파룸과 P. 비박스의 생식자(단계 V)를 죽이는 빠르고 강력한 능력이 있다. 또한 혈액에서 P. 비박스의 무성 영양제를 죽이지만, P. 팔시파룸은 죽이지 않는다. 생식자에 대한 작용 때문에 세계보건기구(WHO)는 P. 팔시파룸 감염 통제를 위한 전염 감소에 사용할 것을 권장한다.
프리마퀸은 폐렴구균 폐렴(PCP) 치료에도 사용된다. PCP는 후천면역결핍증 환자에게 흔하게 발생하고, 더 드물게는 면역억제제를 복용하는 사람에게서 발생하는 곰팡이 감염이다. PCP를 효과적으로 치료하기 위해 일반적으로 클린다마이신과 병용된다.
프리마퀸은 65세 이상의 사람들을 대상으로 광범위하게 연구되지 않았으므로 이 집단에 대한 용량 조절이 필요한지 알려져 있지 않다.
포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증 환자에게는 심각한 반응이 발생하여 용혈성 빈혈을 초래할 수 있으므로 프리마퀸을 투여해서는 안 된다. 그러나 세계보건기구(WHO)는 P. 팔시파룸 말라리아의 전염을 예방하기 위해 G6PD 결핍증이 있는 개인에게도 프리마퀸 단일 용량(0.25 mg/kg)을 안전하게 투여할 수 있다고 권장했다.
프리마퀸 의학적 용도
프리마퀸은 태아의 포도당 6-인산 탈수소효소 상태를 알 수 없으므로 임신 중에는 금기이다.
프리마퀸 과다 복용은 다양한 혈구 수치를 위험하게 감소시킬 수 있으므로 무과립구증 위험이 있는 사람, 즉 류마티스 관절염 및 루푸스 홍반과 같은 질환이 있는 사람과 혈구 수를 감소시키는 약물을 동시에 복용하는 사람은 피해야 한다.
G6PD 결핍증이 있는 개인과 빈혈 병력이 있는 개인은 용혈 반응(중등도에서 중증)이 발생할 수 있다. G6PD 결핍증의 유병률이 높은 지역은 아프리카, 남부 유럽, 지중해 지역, 중동, 동남아시아 및 오세아니아이다. 이러한 지역 사람들은 프리마퀸 및 관련 약물을 복용하는 동안 용혈성 빈혈(선천성 적혈구 G6PD 결핍으로 인한)에 걸릴 가능성이 더 높다.
프리마퀸 부작용
프리마퀸 투여의 일반적인 부작용으로는 구역질, 구토 및 복통이 있다.
시토크롬 b5 환원효소 결핍증이 있는 사람에게서 프리마퀸은 메트헤모글로빈혈증을 유발하는데, 이는 혈액이 정상보다 적은 산소를 운반하는 상태이다.
과다 복용은 적혈구 손실, 메트헤모글로빈혈증 및 백혈구 손실을 포함하여 다양한 종류의 혈구 수와 기능을 감소시킬 수 있다.
포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증 (G6PD)이 있는 사람은 프리마퀸으로 인해 용혈성 빈혈이 발생할 수 있다.
프리마퀸 약리학
프리마퀸은 간 단계에서 P. 비박스와 P. 오발레에 치명적이며, 세포에 산화 손상을 가하는 능력을 통해 혈액 단계에서도 P. 비박스에 치명적이다. 그러나 정확한 작용 기전은 완전히 이해되지 않았다. 간 휴면포자 외에, 프리마퀸은 골수 내 수소 이온 축적의 결과로 골수 내 P. 비박스 메로조이트를 제거할 수도 있다.
프리마퀸은 장에서 잘 흡수되고 적혈구에 축적되지 않고 체내에 광범위하게 분포된다. 음식이나 자몽 주스와 함께 프리마퀸을 투여하면 경구 생물학적 가용능이 증가한다. 혈액 내에서는 순환하는 프리마퀸의 약 20%가 급성기 단백질인 오로소뮤코이드에 우선적으로 결합하여 단백질에 결합된다. 약 6시간의 생물학적 반감기를 가지며, 간 효소에 의해 빠르게 카르복시프리마퀸으로 대사되는데, 이는 항말라리아 활성이 없다. 원래 약물의 신장 배설은 4% 미만이다.
프리마퀸 화학
프리마퀸은 8-아미노퀴놀린 계열의 첫 번째 약물인 파마퀸의 아날로그이며, 타페노퀸은 또 다른 이러한 약물이다.
프리마퀸 역사
프리마퀸은 1940년대에 컬럼비아 대학교의 로버트 엘더필드가 제2차 세계 대전 중 태평양 전선에서 싸우는 병사들을 보호하고 치료하기 위한 항말라리아 약물 개발을 위한 과학 연구 개발국이 주도한 협력 노력의 일환으로 처음 만들었다.
프리마퀸 사회와 문화
WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.
프리마퀸 이름
복제약으로 전 세계적으로 Jasoprim, Malirid, Neo-Quipenyl, Pimaquin, Pmq, Primachina, Primacin, Primaquina, Primaquine, Primaquine diphosphate, Primaquine Phosphate, Remaquin 등 다양한 브랜드 이름으로 판매된다.
프리마퀸 연구
프리마퀸은 샤가스병의 동물 모델에서 연구되었으며 표준 치료제인 니푸르티목스보다 약 4배 더 효과적이었다.
2022년 임상시험에서 고용량 프리마퀸이 P. 비박스 말라리아의 재발을 예방하는 데 효과적임을 입증했다.
설파독신
설파독신(sulfadoxine, sulphadoxine)은 매우 오래 지속되는 설파제로 피리메타민과 말라리아 치료를 위해 복합적으로 사용된다.
말라리아 예방에도 사용되지만 설파독신-피리메타민 내성 수준이 높기 때문에 이러한 사용은 덜 흔해졌다.
또한 일반적으로 다른 약물과 함께 사용하여 가축의 다양한 감염을 치료하거나 예방하는 데 사용된다.
설파독신 작용 기전
설파독신은 디히드로프테로에이트 합성효소를 경쟁적으로 억제하여 엽산 합성을 방해한다.
NS컴퍼니
주식회사 NS컴퍼니(영어: NSCOMPANY)는 대한민국의 산업플랜트 기업이다.
NS컴퍼니 사업
산업플랜트 건설 및 경상정비, 자동차부품제조 부문을 영위하고 있다.
피리메타민
피리메타민(Pyrimethamine)은 다른 이름으로 다라프림으로 판매되는 약물로, 기생충 질환인 톡소플라스마증과 아이소스포라증 치료에 류코보린과 함께 사용된다(류코보린은 피리메타민의 부작용을 줄이기 위해 사용되며, 본래 기생충 활성은 없다). 또한 후천면역결핍증후군 환자의 폐포자충 폐렴 예방을 위한 2차 요법으로 댑손과 함께 사용된다. 이전에는 말라리아 치료에 사용되었으나 내성 때문에 더 이상 권장되지 않는다. 피리메타민은 경구로 복용된다.
일반적인 부작용으로는 위장 장애, 심각한 알레르기 반응, 골수 억제가 있다. 빈혈을 유발한 엽산 결핍 환자에게는 사용해서는 안 된다. 암 위험을 높일 수 있다는 우려가 있다. 임신 중 가끔 사용되기도 하지만, 피리메타민이 태아에게 안전한지는 불분명하다. 피리메타민은 엽산 길항제로 분류된다. 엽산 대사를 억제하여 DNA 합성을 방해하는 방식으로 작용한다.
피리메타민은 1952년에 발견되어 1953년부터 의학적으로 사용되었다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 2020년 2월 미국에서 제네릭으로 승인받았다.
피리메타민 의학적 용도
피리메타민은 일반적으로 설파제와 폴린산과 함께 투여된다.
톡소플라스마증, 방선균증, 아이소스포라증 치료 및 폐포자충 폐렴의 치료와 예방에 사용된다.
피리메타민은 활동성 톡소플라스마증 치료를 위해 설파디아진과 함께 사용되기도 한다. 이 두 약물은 트리메토프림과 설파메톡사졸과 동일한 효소 표적인 디하이드로폴산 환원효소와 디하이드로프테로에이트 합성효소에 각각 결합한다.
피리메타민은 톡소플라스마 맥락망막염 치료를 위해 여러 임상시험에서 사용되기도 했다.
피리메타민은 미국에서 임신 C 등급으로 분류된다. 현재까지 임신 중 위험이나 태아에게 미치는 영향에 대한 충분한 증거는 없다.
주로 열대열 원충에 활성이 있지만 삼일열 원충에도 활성이 있다. 피리메타민 내성 열대열 원충 균주가 출현함에 따라 현재는 피리메타민 단독으로는 거의 사용되지 않는다. 설파디아진과 같은 장기 작용 설파제와 함께 사용되기도 했는데, 팬시다르 등이 있지만 이 조합에 대한 내성도 증가하고 있다.
피리메타민 금기
피리메타민은 엽산 결핍성 빈혈 환자에게는 금기이다.
피리메타민 부작용
톡소플라스마증 치료와 같이 고용량으로 사용할 경우 메스꺼움, 구토, 설염, 식욕 부진, 설사 등의 위장 증상을 유발할 수 있다. 과민 반응을 나타낼 수 있는 발진도 관찰되며, 특히 설파제와 함께 사용할 때 그렇다. 중추 신경계 부작용으로는 운동 실조, 떨림, 발작이 있다. 혈소판 감소증, 백혈구 감소증, 빈혈과 같은 혈액학적 부작용도 발생할 수 있다.
피리메타민 상호 작용
메토트렉세이트 및 트리메토프림과 같은 다른 엽산 길항제는 피리메타민의 엽산 길항 작용을 강화하여 잠재적인 엽산 결핍, 빈혈 및 기타 혈액 이상증을 유발할 수 있다.
피리메타민 작용 메커니즘
피리메타민은 효소 디하이드로폴산 환원효소를 경쟁적으로 억제하여 디하이드로폴산에서 테트라하이드로폴산으로 재생되는 것을 방해한다. 테트라하이드로폴산은 원생동물을 포함한 많은 종의 DNA와 RNA 합성에 필수적이다. 또한 근위축성 측삭 경화증에 관여하는 핵심 단백질인 SOD1의 발현을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
피리메타민은 일반적으로 폴린산과 설파디아진과 함께 투여된다.
피리메타민에 대한 내성이 광범위하게 퍼져 있다. 말라리아 디하이드로폴산 환원효소 유전자의 돌연변이는 피리메타민의 효과를 감소시킬 수 있다. 이러한 돌연변이는 수소 결합 및 입체 효과의 손실을 통해 피리메타민과 디하이드로폴산 환원효소 간의 결합 친화도를 감소시킨다.
피리메타민 역사
노벨상 수상자이자 미국 과학자인 거트루드 엘리언이 말라리아 퇴치를 위해 버로스-웰컴(현재 글락소스미스클라인의 일부)에서 이 약물을 개발했다. 피리메타민은 1953년부터 사용 가능했다. 2010년에 글락소스미스클라인은 다라프림의 마케팅 권리를 코어파마에 매각했다. 임팩스 래보러토리스는 2014년에 코어파마 인수를 추진했으며, 2015년 3월 다라프림을 포함한 인수를 완료했다. 2015년 8월에 이 권리는 튜링 파마슈티컬즈에 인수되었다. 튜링은 이후 미국 시장에서 약물 가격을 13.50달러에서 750달러로 5,500% 인상하여 가격 폭리 논란으로 악명 높게 되었다.
피리메타민 사회와 문화
2015년 미국에서 튜링 파마슈티컬즈는 가격을 50배 인상하여 정제당 13.50달러에서 750달러로 올렸다는 비판을 받았으며, 이로 인해 한 병원에서는 치료 과정 비용이 75,000달러에 달했다고 보고되었다.
2015년 미국에서 튜링 파마슈티컬즈가 다라프림 정제의 미국 마케팅 권리를 인수하면서, 다라프림은 단일 공급 및 전문 약국 품목이 되었고 가격이 인상되었다. 75 mg 용량을 복용하는 환자의 월별 치료 비용은 한 병원에서 약 75,000달러/월로 상승했으며, 이전 가격인 정제당 13.50달러에서 750달러가 되었다.
외래 환자는 더 이상 일반 약국에서 약을 구할 수 없었으며, 유일한 조제 약국인 월그린 전문 약국을 통해서만 가능했고, 기관들은 일반 도매상에서 주문할 수 없었으며, 다라프림 직접 프로그램으로 계정을 설정해야 했다. 튜링의 CEO인 마틴 슈크렐리가 이전에 이끌었던 레트로핀(튜링이 다라프림의 권리를 획득한 회사)의 발표에 따르면, 폐쇄적인 유통 시스템이 복제약이 FDA의 복제약 승인에 필요한 생체 동등성 연구를 위해 합법적으로 약물을 얻는 것을 막을 수 있다고 시사했다.
피리메타민 사회와 문화
슈크렐리는 가격 인상을 옹호하며 "애스턴 마틴을 자전거 가격에 팔고 있는 회사가 있는데, 우리가 그 회사를 사서 도요타 가격을 청구해도 죄가 되지 않는다고 생각한다"고 말했다. 반발의 결과로 슈크렐리는 위기 홍보 회사를 고용하여 그의 펀드 활동을 설명하도록 했다. 튜링 파마슈티컬즈는 2015년 11월 24일에 "결국 그 약물의 정가를 인하하지 않겠다"고 발표했지만, 환자 지원 프로그램을 제공할 것이라고 밝혔다. 뉴욕 타임스 기자 앤드류 폴락은 이러한 프로그램들이 "극도로 고가 약물을 판매하는 회사들에게는 표준적이다. 이들은 환자들이 약을 구할 수 있도록 하면서 대부분의 비용을 보험 회사와 납세자들에게 전가한다"고 언급했다.
가격 인상은 HIV Medicine Associates 및 Infectious Diseases Society of America와 같은 의사 단체들의 비판을 받았다.
피리메타민 사회와 문화
2016년, 시드니 그래머 스쿨 고등학생 그룹이 시드니 대학교의 지원을 받아 피리메타민을 합성하여 이 합성이 비교적 쉽고 가격 인상이 정당화될 수 없음을 보여주었다. 그 팀은 3.7g을 20달러에 생산했으며, 당시 미국에서 이 양은 35,000달러에서 110,000달러 상당이었다. 슈크렐리는 이 학생들이 경쟁 상대가 아니라고 말했는데, 이는 필수적인 생체 동등성 연구에 필요한 시료는 회사가 직접 제공해야 하며 약국에서 단순히 구입한 것이 아니기 때문일 가능성이 높고, 튜링은 이를 제공하지 않을 수 있기 때문이다. 그럼에도 불구하고 학생들의 연구는 가디언과 타임 (잡지), 그리고 ABC 오스트레일리아, BBC, 그리고 CNN에 보도되었다.
2015년 10월 22일, 임프리미스 파마슈티컬즈는 미국에서 피리메타민과 류코보린의 혼합 및 맞춤형 제형 캡슐을 100정당 99달러부터 제공한다고 발표했다. 피리메타민은 2020년 2월 미국에서 복제약으로 승인받았다.
피리메타민 사회와 문화
2020년 1월, FTC는 Vyera를 상대로 "생명 구하는 약인 다라프림의 독점을 유지하기 위한 정교한 반경쟁적 계획"을 주장하며 소송을 제기했다. 2021년 12월에 합의가 이루어졌다. AP 뉴스에 따르면, 이 합의는 "Vyera와 Phoenixus가 그들의 행동으로 인해 착취당했다고 주장하는 소비자에게 10년 동안 최대 4천만 달러의 구제금을 제공하고, 다라프림을 잠재적인 복제약 경쟁업체에게 생산 비용으로 제공하도록 요구한다"고 밝혔다. 로360에 따르면, 회사 임원 케빈 멀레디는 "대부분의 제약 회사에서 근무하거나 8% 이상의 지분을 보유하는 것에 대해 7년간 금지"에 동의했다.
인도에서는 복합 제형의 피리메타민 복제약이 정당 0.04달러에서 0.10달러(3~7루피)에 이용 가능하다.
영국에서는 GSK에서 30정당 20달러(13파운드, 정당 약 0.66달러)의 가격으로 동일한 약물을 구입할 수 있다.
오스트레일리아에서는 대부분의 약국에서 50정당 9.35달러(12.99 오스트레일리아 달러, 정당 약 0.18달러)에 약물을 구입할 수 있다.
브라질에서는 알당 0.07 헤알, 약 0.02 미국 달러에 약물을 구할 수 있다.
스위스에서는 30정당 9.45달러(9.05 스위스 프랑, 정당 약 0.32달러)에 약물을 구할 수 있다.
피리메타민 연구
2011년 연구자들은 피리메타민이 β-헥소사민디아제 활성을 증가시켜 늦게 발병하는 테이-삭스병의 진행을 잠재적으로 늦출 수 있다는 것을 발견했다. 현재 근위축성 측삭 경화증 치료를 위한 임상시험에서 평가되고 있다.
설파독신/피리메타민
설파독신/피리메타민(Sulfadoxine/pyrimethamine)은 팬시다르라는 상품명으로 판매되는 복합제로 말라리아를 치료하는 데 사용된다. 여기에는 설파독신(설폰아마이드)과 피리메타민(항기생충제)이 포함된다. 말라리아 치료에는 일반적으로 아르테수네이트와 같은 다른 항말라리아제와 함께 사용된다. 말라리아 발병률이 중등도 또는 높은 아프리카 지역에서는 임신 2기 및 3기에 3회 투여가 권장된다.
부작용으로는 설사, 발진, 가려움증, 두통, 탈모 등이 있다. 드물게는 심각한 알레르기 반응이나 독성 표피 괴사와 같은 발진이 발생할 수 있다. 설파제 알레르기나 심각한 간질환 또는 신장병이 있는 사람에게는 일반적으로 권장되지 않는다. 이 약은 말라리아의 폴린산 이용 능력을 차단하여 작용한다.
설파독신/피리메타민은 1981년 미국에서 처음으로 의료용으로 승인되었다. 이 약은 WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 미국에서는 상업적으로 이용 가능하지 않다.
설파독신/피리메타민 의료적 이용
이 약은 미국에서 말라리아 치료 및 예방 목적으로 승인되었다. 이 조합은 P. falciparum에 의한 말라리아 치료에 더 효과적이며, P. vivax에 의한 말라리아는 클로로퀸이 더 효과적이지만, 종별 진단이 없는 경우 설파독신-피리메타민 조합이 적응증이 될 수 있다. 그러나 부작용으로 인해 더 이상 일상적인 예방약으로 권장되지 않으며, 심각한 말라리아 감염 치료 또는 다른 약이 효과가 없는 지역에서 예방 목적으로만 사용된다. 하지만 세계보건기구(WHO)는 아모디아퀸과 병용하여 소아에게 계절성 예방용으로 권장하고 있다.
이 약은 또한 톡소플라스마증 및 뉴모시스티스 지로베치(Pneumocystis jiroveci) 폐렴의 치료 및 예방 조치로 사용되었다.
설파독신/피리메타민 부작용
발생률에 따른 부작용은 다음과 같다.
흔함 (1% 이상):
드물게 (1% 미만):
빈도 불명:
이 약은 다음과 같은 경우에 금기이다.
설파독신/피리메타민 약리학
설파독신은 엽산 생합성에서 p-아미노벤조산과 경쟁하는 설파제 항생제이다. 피리메타민은 원생동물 다이하이드로폴레이트 환원효소의 선택적 억제제로 작용하여 엽산의 활성 형태인 테트라하이드로폴레이트의 합성을 막는다. 테트라하이드로폴레이트 생합성의 서로 다른 두 단계를 억제하기 때문에 두 약물 간에 상당한 시너지 효과가 발생한다.
프로구아닐
프로구아닐(Proguanil), 클로르구아나이드 및 클로로구아나이드로도 알려져 있으며, 말라리아를 치료하고 예방하는 데 사용되는 의약품이다. 종종 클로로퀸 또는 아토바쿠온과 함께 사용된다. 클로로퀸과 함께 사용하면 경미한 클로로퀸 내성 말라리아를 치료한다. 경구로 복용한다.
부작용으로는 설사, 변비, 피부 발진, 탈모, 가려움증이 있다. 임신 중에는 말라리아가 더 심각한 경향이 있으므로 일반적으로 이점이 위험보다 크다. 임신 중에 사용되는 경우 엽산과 함께 복용해야 한다. 모유 수유 중에도 안전하게 사용할 수 있을 가능성이 높다. 프로구아닐은 간에서 활성 대사 물질인 사이클로구아닐로 전환된다.
이 약은 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 미국과 캐나다에서는 아토바쿠온/프로구아닐 복합제로만 구할 수 있다.
프로구아닐 역사
진주만 공격으로 태평양 전쟁이 시작되면서 미국은 말라리아 치료제에 큰 관심을 갖게 되었고, 무독성이고 생산하기 쉬운 새로운 유형의 약을 찾기 위한 미국-영국 공동 프로그램에 많은 자금을 지원했다. 임페리얼 케미컬 인더스트리스 (나중에 제네카로 분할)의 메디컬 케미컬 섹션에 소속된 프랭크 로즈가 이끄는 팀이 합류했는데, 이 팀은 이전에 전쟁 전 독일에서만 생산되던 말라리아 치료제인 퀴나크린을 제조하는 방법을 개발했다.
로즈와 그의 동료 프랭크 커드는 비교적 간단하게 합성할 수 있는 피리미딘에 집중하기로 결정했지만, 자문단은 당시 대부분의 말라리아 치료제가 퀴놀린이나 아크리딘이었기 때문에 반대했다. 기본 사슬과 벤젠 부분을 가진 예비적인 2,4-디아미노피리딘 유도체를 하나씩 확인하면서, 그들은 효과적인 아날로그에서 기하학적 패턴을 발견하고 피리미딘 고리가 없는 더 간단한 분자로 흥미로운 생물학적 활성을 재현할 수 있는지 궁금해했다. 그래서 로즈가 이전 설파미드 연구를 통해 익숙했던 바이구아나이드 (당시에는 디구아나이드라고 불림)를 사용해 큰 효과를 거두었다. 이 약은 1945년 ICI에서 출시되었다.
프로구아닐 의학적 용도
프로구아닐은 성인과 어린이 모두에게 말라리아의 예방 및 치료에 사용되며, 특히 클로로퀸 내성 P. falciparum 말라리아가 보고된 지역에서 사용된다. 일반적으로 다른 말라리아 치료제인 아토바쿠온과 함께 복용한다.
또한 대부분의 다른 다제 내성 P. falciparum 형태의 치료에도 효과적이며, 성공률은 93%를 초과한다.
프로구아닐 부작용
프로구아닐은 일반적으로 내약성이 좋으며 대부분의 사람이 부작용을 경험하지 않는다. 그러나 일반적인 부작용으로는 복통, 메스꺼움, 두통, 발열 등이 있다. 프로구아닐은 심각한 신장 장애가 있는 사람, 임신부 또는 5 kg 미만의 어린이를 모유 수유하는 여성은 복용해서는 안 된다. 간 효소 수치가 증가했다는 보고도 있으며, 이는 치료 완료 후 최대 4주까지 높게 유지될 수 있다.
프로구아닐 작용 기전
단독으로 사용될 때 프로구아닐은 프로드러그로 작용한다. 활성 대사 물질인 사이클로구아닐은 다이하이드로폴레이트 환원효소(DHFR) 억제제이다. 포유류와 기생충 모두 DHFR을 생산하지만, 사이클로구아닐의 억제 활성은 기생충 DHFR에 특이적이다. 이 효소는 엽산 주기의 중요한 구성 요소이다. DHFR 억제는 기생충이 다이하이드로폴레이트를 테트라하이드로폴산 (THF)으로 재활용하는 것을 방지한다. THF는 DNA 합성, 아미노산 합성 및 메틸화에 필요하므로 DHFR 억제는 이러한 과정을 중단시킨다.
프로구아닐은 말라리아 치료제 아토바쿠온과 함께 사용될 때 협력작용을 나타낸다. 이 작용 메커니즘은 프로구아닐이 단일 제제로 사용될 때와는 다르다. 이 경우 DHFR 억제제로 작용한다고 생각되지 않는다. 프로구아닐을 추가하면 아토바쿠온에 대한 내성이 감소하고 아토바쿠온이 미토콘드리아 아포토시스 캐스케이드를 유발하는 능력이 증가하는 것으로 나타났다. 이것은 일반적으로 "미토콘드리아 막 전위 붕괴"라고 불린다. 프로구아닐은 미토콘드리아 막 투과성을 증가시키는 데 필요한 아토바쿠온의 유효 농도를 낮춘다.
설파디아진
설파디아진(Sulfadiazine)은 항생제이다. 디히드로엽산 환원효소 억제제인 피리메타민과 함께 사용할 때, 원생동물 기생충에 의해 발생하는 톡소플라스마증의 주요 치료법이다. 이는 가운데귀염, 류마티스열의 예방, 연성하감, 클라미디아 감염증, 헤모필루스 인플루엔자 감염에 대한 2차 치료법이다. 또한 클로로퀸 내성 말라리아와 여러 형태의 세균성 수막염에 대한 보조 치료제로도 사용된다. 경구로 복용한다. 설파디아진은 500mg의 여러 제네릭 정제로 이용 가능하다. 요로감염증의 경우, 보통 하루 4~6그램을 3~6회 분할 투여한다.
흔한 부작용으로는 메스꺼움, 설사, 두통, 발열, 발진, 우울증, 췌장염 등이 있다. 심각한 간 문제, 신장 문제 또는 포르피린증이 있는 사람에게는 사용해서는 안 된다. 임신 중에 사용하면 아기의 핵황달 위험을 높일 수 있다. 제조사는 모유 수유 중 사용을 권장하지 않지만, 아기가 건강하다면 사용해도 안전하다고 여겨진다. 이 약은 설파제 계열 약물에 속한다.
설파디아진은 1941년 미국에서 의학적 사용이 승인되었다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 등재되어 있다. 설파디아진은 제네릭 의약품으로 이용 가능하다.
설파디아진 의학적 사용
이 약은 세균 세포 내에서 엽산염 생산을 막아 감염을 유발하는 세균을 제거하며, 일반적으로 요로감염증 및 화상 치료에 사용된다.
설파디아진과 피리메타민을 병용하여 톡소포자충에 의해 발생하는 질병인 톡소플라스마증을 치료하는 데 사용할 수 있다.
설파디아진 기타 용도
설파디아진은 식물 연구에서 유전적으로 조작된 세포를 선택하고 유지하는 데 사용된다.
설파디아진 작용 기전
설파디아진은 효소 디히드로프테로에이트 합성효소를 억제하여 작용한다.
설파디아진 부작용
설파디아진의 보고된 부작용으로는 구역질, 식욕 부진, 어지럼증, 위장 장애, 발진, 발열 등이 있다.
설파디아진 상품명
이 약은 란트리술, 네오트리진, 술파-트리플 #2, 술파디아진, 술파로이드, 술폰아미드 듀플렉스, 술포스, 테르포닐, 트리플 술파, 트리플 술파스, 트리플 술포이드 등의 상품명으로 판매된다.