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펜타미딘
펜타미딘(Pentamidine)은 아프리카 수면병, 리슈만편모충증, 발라무티아 감염증, 바베시아증을 치료하고, 면역 기능이 저하된 사람에서 주폐포자충 폐렴 (PCP)를 예방 및 치료하는데 사용되는 항미생물 약물이다. 아프리카 수면병에서는 중추신경계 침범 전 초기 질환에 수라민의 2차 치료 옵션으로 사용된다. 이는 내장 리슈만편모충증과 피부 리슈만편모충증 모두에 대한 선택지이다. 펜타미딘은 정맥이나 근육 주사 또는 흡입을 통해 투여할 수 있다.
주사 형태의 흔한 부작용으로는 저혈당, 주사 부위 통증, 메스꺼움, 구토, 저혈압, 콩팥 문제가 있다. 흡입 형태의 흔한 부작용으로는 쌕쌕거림, 기침, 메스꺼움이 있다. 콩팥이나 간 문제가 있는 경우 용량을 변경해야 하는지는 불분명하다. 펜타미딘은 초기 임신에는 권장되지 않지만 후기 임신에는 사용할 수 있다. 모유 수유 중 안전성은 불분명하다. 펜타미딘은 방향족 디아미딘 계열 약물에 속한다. 이 약물의 작용 방식은 완전히 명확하지 않지만, DNA, RNA 및 단백질 생산 감소와 관련이 있는 것으로 여겨진다.
펜타미딘
펜타미딘은 1937년에 의학적으로 사용되기 시작했다. 이것은 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 이것은 제네릭 의약품으로 이용 가능하다. 수면병이 흔한 지역에서는 세계보건기구 (WHO)에서 펜타미딘을 무료로 제공한다.
펜타미딘 의료용
동물 연구에서는 정맥 투여 시 선천적 결함을 유발하는 것으로 나타나지 않았다. 임산부에게 펜타미딘이 태아에게 해를 끼칠 수 있는지에 대한 통제된 연구는 없다. 이는 선택 약물인 트리메토프림-설파메톡사졸이 금기인 경우에만 권장된다.
펜타미딘의 모유로의 배설에 관한 정보는 없지만, 모유 수유 중인 영아에 대한 부작용은 현재 알려지지 않았기 때문에, 제조사에서는 영아에게 모유 수유를 하지 않거나 산모가 약물 투여를 중단할 것을 권장하고 있다. 이 결정을 내릴 때 산모에 대한 위험과 이점을 고려해야 한다.
펜타미딘은 트리메토프림/설파메톡사졸을 견딜 수 없고 분무기를 사용할 수 있는 HIV 아동의 PCP 예방에 사용할 수 있다. 펜타미딘 정맥용액은 다른 치료법을 사용할 수 없는 2세 이상의 HIV 아동에게만 사용해야 한다.
이 특정 인구에서 펜타미딘 사용에 대한 데이터는 없다.
펜타미딘 약물 상호작용
아미노글리코사이드, 암포테리신 B, 카프레오마이신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 반코마이신, 포스카르네트, 또는 시스플라틴과 같은 다른 신장 독성 약물의 추가 또는 순차적 사용은 면밀히 모니터링하거나 가능하면 완전히 피해야 한다.
펜타미딘 작용 기전
기전은 유기체마다 다른 것으로 보이며 잘 이해되지 않았다. 그러나 펜타미딘은 DNA, RNA, 인지질 및 단백질 합성에서 중요한 기능의 다양한 간섭 방법을 통해 작용하는 것으로 의심된다. 펜타미딘은 트리파노소마 기생충 DNA의 아데닌-티민 풍부 영역에 결합하여 4~5개의 염기쌍 간에 교차 결합을 형성한다. 이 약물은 또한 주폐포자충의 미토콘드리아에 있는 토포이소머라제 효소를 억제한다. 마찬가지로 펜타미딘은 트리파노소마 기생충 미토콘드리아의 제2형 DNA 회전효소를 억제하여 미토콘드리아 게놈이 파손되고 읽을 수 없게 만든다.
펜타미딘에 내성이 있는 트리파노소마 브루세이 기생충 균주가 발견되었다. 펜타미딘은 운반 단백질을 통해 미토콘드리아로 이동하며, 이러한 운반체가 없으면 약물이 작용 부위에 도달하지 못한다.
펜타미딘 약물동태학
펜타미딘은 정맥 또는 근육으로 투여할 때 완전히 흡수된다. 분무기를 통해 흡입하면 펜타미딘은 주사에 비해 더 높은 농도로 폐의 기관지폐포액에 축적된다. 흡입 형태는 혈액에 최소한으로 흡수되지만, 만성 흡입 투여가 이러한 수준에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 경구 투여 시 흡수는 신뢰할 수 없다.
주사 시 펜타미딘은 혈장 내 조직 및 단백질에 결합한다. 콩팥, 간, 폐, 췌장, 비장 및 부신에 축적된다. 또한 펜타미딘은 뇌척수액에 치료 수준으로 도달하지 않는다. 정맥 투여 시 286~1356 리터, 근육 투여 시 1658~3790 리터의 분포 용적을 갖는다. 흡입된 펜타미딘은 주로 폐의 기관지폐포세척액에서 회수된다.
펜타미딘은 주로 사이토크롬 P450 효소에 의해 간에서 대사된다. 펜타미딘의 최대 12%는 소변으로 미변화 상태로 배설된다.
펜타미딘의 평균 반감기는 정맥 투여 시 5~8시간, 근육 투여 시 7~11시간이다. 그러나 심각한 신장 문제 시 이 기간이 증가할 수 있다. 펜타미딘은 첫 주사 후 최대 8개월까지 체내에 남아있을 수 있다.
펜타미딘 화학
주사용 펜타미딘 이세티오네이트는 멸균수 또는 5% 포도당 용액으로 재구성하기 위한 동결 건조된 흰색 결정 분말로 상업적으로 이용 가능하다. 재구성 후 혼합물은 변색 및 침전물이 없어야 한다. 침전물 형성으로 인해 염화나트륨으로 재구성하는 것은 피해야 한다. 펜타미딘 정맥 용액은 지도부딘과 같은 정맥 HIV 약물 및 딜티아젬과 같은 정맥 심장 약물과 혼합할 수 있다. 그러나 항바이러스제 포스카르네트 및 항진균제 플루코나졸 정맥 용액은 펜타미딘과 상호작용하지 않는다. 정맥 투여와 관련된 부작용을 피하기 위해, 히스타민의 방출을 최소화하기 위해 용액을 천천히 주입해야 한다.
펜타미딘 역사
펜타미딘은 1937년 아프리카 수면병 치료에 처음 사용되었고 1940년 리슈만편모충증 치료에 사용되었으며, 1950년 펜타미딘 메실레이트로 등록되었다.
1980년대 초 CDC에서 당시 미허가 형태인 펜타미딘 이세티오네이트의 젊은 남성 환자의 주폐포자충 치료용 사용 요청이 갑자기 증가한 것은 당시 HIV/AIDS 전염병의 출현을 식별하는 데 중요한 역할을 했다.
주폐포자충에 대한 그 효능은 현재 이세티오네이트 형태로 1984년 약물 시장에 재출현한 후 1987년에 입증되었다.
펜타미딘 상품명 및 제형
경구 흡입 및 분무기 사용:
정맥 및 근육 사용:
미국 및 캐나다:
Pentacarinat 300 주사 분말 300 mg 바이알 (Avantis Pharma Inc - 캐나다)
Pentam 300 (APP Pharmaceuticals LLC - 미국)
Pentamidine isethionate 300 mg 주사제 (David Bull Laboratories LTD - 캐나다, Hospira Healthcare Corporation - 캐나다)
수라민
수라민(Suramin)은 아프리카 수면병과 회선사상충증을 치료하는 데 사용되는 의약품이다. 중추신경계 침범이 없는 수면병에 대한 일차 치료제이다. 정맥 주사로 투여된다.
수라민은 상당수의 부작용을 일으킨다. 흔한 부작용으로는 구역, 구토, 설사, 두통, 피부 저림, 쇠약 등이 있다. 손바닥과 발바닥의 통증, 시력 문제, 발열, 복통도 발생할 수 있다. 심각한 부작용으로는 저혈압, 의식 수준 저하, 신장병, 혈구 수치 감소 등이 있을 수 있다. 모유 수유 중에 안전한지는 불분명하다.
수라민은 적어도 1916년경에 처음 만들어졌다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 등재되어 있다. 미국에서는 미국 질병통제예방센터(CDC)에서 구할 수 있다. 질병이 흔한 지역에서는 세계보건기구(WHO)에서 무료로 수라민을 제공한다.
수라민 의학적 용도
수라민은 트리파노소마에 의해 발생하는 인간 수면병 치료에 사용된다. 구체적으로, 중추신경계 침범이 없는 트리파노소마 브루세이 로데시엔스(Trypanosoma brucei rhodesiense) 및 트리파노소마 브루세이 감비엔세(Trypanosoma brucei gambiense)에 의한 1단계 아프리카 트리파노소마증 치료에 사용된다. 트리파노소마 브루세이 로데시엔스에 대한 1차 치료제로 간주되며, 조기 단계 트리파노소마 브루세이 감비엔세에 대한 2차 치료제로, 이때는 펜타미딘이 1차 치료제로 권장된다.
회선사상충증 치료에 사용되어왔다.
여성이 수유 중 수라민을 복용하는 것이 아기에게 안전한지는 알려져 있지 않다.
수라민 부작용
가장 흔한 부작용은 구역, 구토, 설사, 복통, 그리고 전반적인 불편감이다. 또한 피부에서 기어다니는 듯한 느낌이나 저림, 손바닥과 발바닥의 압통, 손, 팔, 다리 또는 발의 마비 등 다양한 감각이 나타나는 것도 흔하다. 다른 피부 반응으로는 피부 발진, 부종, 따끔거리는 느낌 등이 있다. 수라민은 또한 식욕 부진과 과민성을 유발할 수 있다. 수라민은 사용 중 소변에 무해한 변화를 일으키는데, 특히 소변을 탁하게 만든다. 신장병을 악화시킬 수 있다.
덜 흔한 부작용으로는 극심한 피로감, 구강 궤양, 목, 겨드랑이 및 사타구니의 통증성 압통성 림프절이 있다. 수라민은 드물게 눈에 영향을 미쳐 눈물 흘림, 눈 주변 부종, 광선 공포증, 시력 변화 또는 상실을 유발한다.
드문 부작용으로는 호흡 곤란을 유발하는 과민 반응이 있다. 다른 드문 전신 효과로는 혈압 저하, 발열, 빠른 심장 박동, 경련 등이 있다. 다른 드문 부작용으로는 상복부 압통, 눈과 피부의 황달, 비정상적인 출혈 또는 멍과 같은 간 기능 장애 증상이 있다.
수라민은 HIV/AIDS 환자에게 임상적으로 적용되었지만 상당수의 치명적인 사례가 발생하여 이 질환에 대한 이 분자의 적용은 포기되었다.
수라민 약리학
수라민은 경구 생체 이용률이 낮아 정맥 주사로 투여해야 한다. 근육 주사 및 피하 주사는 국소 조직 염증 또는 괴사를 유발할 수 있다. 수라민은 혈청 단백질에 약 99-98% 결합하며 반감기는 평균 50일로 41~78일이다. 그러나 수라민의 약동학은 환자 개인마다 상당히 다를 수 있다. 수라민은 뇌척수액으로 잘 분포되지 않으며 조직 농도는 혈장 농도보다 낮다. 수라민은 광범위하게 대사되지 않으며 약 80%가 신장을 통해 배설된다.
수라민의 작용 기전은 불분명하지만, 기생충이 저밀도 지단백질 및 다른 혈청 단백질에 결합한 약물을 수용체 매개 내포 작용을 통해 선택적으로 흡수할 수 있을 것으로 생각된다. 기생충 내부에서 수라민은 단백질, 특히 트리파노소마 해당 효소와 결합하여 에너지 대사를 억제한다.
수라민 화학
수라민의 분자식은 C51H40N6O23S6이다. 중앙에 요소 (NH-CO-NH) 작용기가 있는 대칭적인 분자이다. 수라민은 6개의 방향족 시스템(4개의 벤젠 고리와 한 쌍의 나프탈렌 부분)과 4개의 아마이드 작용기(요소 외) 및 6개의 설폰산 그룹을 포함한다. 의약품으로 투여될 때, 일반적으로 수용성인 황산염(salt) 형태로 투여되지만, 공기 중에서는 빠르게 분해된다.
수라민 자체 및 구조유사체의 유기 합성은 해당 아민(아닐린) 및 카복실(염화 아실) 성분으로부터 아미드 결합을 연속적으로 형성함으로써 이루어진다. 요소 형성으로 나프탈렌 구조에서 시작하는 방법 또는 요소에서 시작하여 연속적인 그룹을 부착하는 방법 등 다양한 경로가 개발되었다.
수라민 역사
수라민은 1916년경 바이엘 AG 연구소의 화학자인 오스카 드레셀, 리차드 코테, 베른하르트 헤이만이 요소 유사 화합물 연구를 통해 처음 만들었다. 이 약은 여전히 바이엘에서 저마닌이라는 브랜드 이름으로 판매된다. 수라민의 화학 구조는 상업적, 전략적 이유로 바이엘에 의해 비밀로 유지되었지만, 1924년에 파스퇴르 연구소의 에르네스트 푸르노와 그의 팀에 의해 규명 및 발표되었다.:378–379
수라민 연구
또한 다양한 G 단백질 연결 수용체(GPCR)에서 다양한 효능으로 이종삼량체 G 단백질의 활성화를 억제하는 시약으로도 사용된다. 이는 이종삼량체 G 단백질의 연합을 방지하고 따라서 수용체의 구아닌 교환 기능(GEF)을 차단한다. 이 차단으로 인해 GDP가 Gα 소단위에서 방출되지 않아 GTP로 대체되어 활성화될 수 없다. 이는 로돕신, 아데노신 A1 수용체, 도파민 D2 수용체, P2 수용체, 및 라이언오딘 수용체를 포함한 다양한 GPCR 단백질의 하류 G 단백질 매개 신호 전달을 차단하는 효과가 있다. 수라민은 또한 ABC형 및 P형 ATPase의 억제제로, ATP와 경쟁적으로 작용한다.
수라민 연구
수라민은 전립선암의 가능한 치료제로 임상시험에서 연구되었다.
수라민은 자폐 마우스 모델과 소규모 1/2상 인간 임상 시험에서 연구되었다. 무작위 임상 연구 결과에 따르면 수라민 (10mg 또는 20mg 용량)은 중등도에서 중증 자폐 스펙트럼 장애 소년에게 위약 대비 통계적으로 유의미한 효과가 없었다.
수라민은 가역적이고 경쟁적인 단백질 타이로신 포스파타아제(PTPases) 억제제이며, 시르투인, 정제된 토포이소머라아제 II 및 SARS-CoV-2 RNA 의존적 RNA 중합효소(RdRp)의 강력한 억제제이다.
에플로르니틴
에플로르니틴(Eflornithine)은 바니카 등의 상품명으로 판매되는 의약품으로, 아프리카 트리파노소마병과 여성의 얼굴에 나는 과도한 털 성장을 치료하는 데 사용된다. 특히 T. b. 감비엔세에 의해 유발되는 수면병 2단계에 사용되며 니푸르티목스와 함께 사용할 수 있다. 이것은 정맥으로 또는 국소적으로 투여된다. 이것은 오르니틴 탈카복실화효소 억제제이다.
크림으로 도포할 때 흔한 부작용으로는 발진, 발적, 작열감이 있다. 주사제 형태의 부작용으로는 골수억제, 구토, 발작이 있다. 임신 또는 모유 수유 중 사용이 안전한지는 불분명하다. 일반적으로 12세 이상의 어린이에게 권장된다.
에플로르니틴은 1970년대에 개발되었고 1990년에 의학적으로 사용되었다. 이것은 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 미국에서는 주사제 형태를 미국 질병통제예방센터에서 얻을 수 있다. 수면병이 흔한 전 세계 지역에서는 세계보건기구가 에플로르니틴을 무료로 제공한다.
에플로르니틴 의료적 이용
수면병 또는 트리파노소마병은 질병의 첫 단계에서 근육 주사로 투여되는 펜타미딘 또는 수라민으로 치료하며(기생충 아종에 따라 다름), 질병의 두 번째 단계에서는 멜라르소프롤과 에플로르니틴 정맥 주사로 치료한다. 에플로르니틴은 일반적으로 니푸르티목스와 병용 투여되며, 이는 에플로르니틴 주입 7일과 경구용 니푸르티목스 정제 10일로 치료 기간을 단축시킨다.
에플로르니틴은 멜라르소프롤, 니푸르티목스와 같은 다른 약물과 병용하여 사용해도 효과적이다. 2005년의 한 연구에서는 에플로르니틴 단독 투여와 멜라르소프롤 투여의 안전성을 비교했으며, 에플로르니틴이 2단계 수면병인 트리파노소마 브루케이 감비엔세를 치료하는 데 더 효과적이고 안전하다는 것을 발견했다. 에플로르니틴은 트리파노소마 브루케이 로데시엔세에는 효과가 없는데, 이는 이 기생충이 약물에 대한 민감성이 낮기 때문이다. 대신 트리파노소마 브루케이 로데시엔세는 멜라르소프롤로 치료한다. 우간다에서 수행된 또 다른 무작위 대조 시험에서는 이러한 약물들의 다양한 조합의 효능을 비교했으며, 니푸르티목스-에플로르니틴 병용 요법이 가장 유망한 1차 치료 요법이라는 것을 발견했다.
에플로르니틴 의료적 이용
콩고, 코트디부아르, 콩고민주공화국, 우간다에서 새로운 사례 및 재발 사례에 대해 7일 정맥 투여 요법이 표준 14일 요법만큼 효과적인지 확인하기 위한 무작위 대조 시험이 수행되었다. 결과는 단축된 요법이 재발 사례에는 효과적이었지만 새로운 질병 사례에는 표준 요법보다 열등하다는 것을 보여주었다.
니푸르티목스-에플로르니틴 병용 요법 (NECT)은 2단계 감비엔세 아프리카 트리파노소마병 치료에 효과적인 요법이다.
1980년대에 시장에 도입된 이후, 에플로르니틴은 숙주에 대한 독성이 낮아 인간 아프리카 트리파노소마병(HAT)에 대한 1차 약물로서 멜라르소프롤을 대체했다. 에플로르니틴에 내성이 있는 트리파노소마 브루케이는 이미 1980년대 중반에 보고되었다.
에플로르니틴 의료적 이용
트리파노소마 유전체에 보존된 TbAAT6 유전자는 에플로르니틴을 세포 내로 운반하는 막횡단 수송체 역할을 하는 것으로 여겨진다. 특정 돌연변이로 인한 이 유전자의 손실은 여러 트리파노소마에서 에플로르니틴 내성을 유발한다. 돌연변이되었거나 비효율적인 TbAAT6 유전자를 가진 트리파노소마에 의해 유발된 인간 아프리카 트리파노소마병 환자에게 에플로르니틴이 처방되면 약물이 질병에 효과가 없을 것이다. 에플로르니틴 내성은 멜라르소프롤의 사용을 증가시켰고, 이는 그 독성에도 불구하고 사용되고 있으며, 수용체 HAT 환자의 5%의 사망과 관련이 있다.
국소 크림은 여성의 얼굴 조모증 치료에 사용된다. 이것은 얼굴 털 성장을 늦추는 유일한 국소 처방 치료제이다. 바니카(Vaniqa)를 사용한 임상 연구에서 81%의 여성이 12개월 치료 후 임상적 개선을 보였다. 8주 후 긍정적인 결과가 나타났다. 그러나 크림 사용을 중단하면 8주 이내에 털이 기준 수준으로 다시 자랐다.
바니카 치료는 얼굴 조모증의 심리적 부담을 상당히 줄여준다.
미국에서 에플로르니틴은 고위험 신경모세포종 환자의 재발 위험을 줄이는 데 적응증이 있다.
에플로르니틴 금기
국소 사용은 에플로르니틴 또는 다른 부형제에 과민 반응이 있는 사람에게는 금기이다.
임상시험을 통해 제한된 임산부 노출 데이터에 따르면, 바니카 치료가 임산부 또는 태아에게 해로운 영향을 미친다는 임상적 증거는 없다.
경구 투여 시 신장 기능 장애 또는 기존 혈액학적 이상, 그리고 제8뇌신경 손상이 있는 사람의 경우 유익성-위험성을 평가해야 한다.
인간 임신과 관련하여 에플로르니틴에 대한 적절하고 잘 통제된 연구는 수행되지 않았다. 에플로르니틴은 잠재적 유익성이 태아에게 잠재적 위험성보다 클 경우에만 임신 중에 사용해야 한다. 그러나 아프리카 트리파노소마병은 치료하지 않으면 사망률이 높으므로 에플로르니틴 치료는 태아에게 어떤 잠재적 위험성도 정당화할 수 있다.
에플로르니틴 부작용
에플로르니틴은 유전독성이 없으며, 광발암성 연구를 포함한 발암성 연구에서 종양 유도 효과는 관찰되지 않았다. 기형 유발 효과는 발견되지 않았다.
에플로르니틴의 국소 형태는 바니카라는 상품명으로 판매된다. 가장 흔하게 보고된 부작용은 여드름 (7-14%)이다. 흔히 (1% 초과) 보고되는 다른 부작용으로는 내생 털로 인한 피부 반응, 탈모, 화끈거림, 따끔거림 또는 저린 감각, 건성 피부, 가려움, 발적 또는 발진과 같은 피부 문제가 있다.
에플로르니틴 부작용
에플로르니틴의 정맥 투여 형태는 Ornidyl이라는 상품명으로 판매된다. 주사를 통한 전신 사용과 관련된 대부분의 부작용은 일시적이며 약물 중단 또는 용량 감소로 회복 가능하다. 혈액학적 이상은 흔히 발생하며, 10%에서 55% 범위이다. 이러한 이상은 용량 의존적이며 일반적으로 가역적이다. 혈소판감소증은 말초 파괴보다는 생산 결함 때문인 것으로 생각된다. 발작은 환자의 약 8%에서 나타났지만, 약물보다는 질병 상태와 관련될 수 있다. 장기 치료(4-8주 이상의 치료 또는 총 용량 300g 초과)를 받는 환자의 30-70%에서 가역적 청력 손실이 발생했으며, 고주파 청력이 먼저 손실되고 중저주파 청력이 이어진다. 아프리카 트리파노소마병 치료는 단기적이므로 환자는 청력 손실을 경험할 가능성이 낮다.
에플로르니틴 상호작용
국소 제형과의 상호작용 연구는 수행되지 않았다.
에플로르니틴 작용 기전
에플로르니틴은 자살 억제제로, 오르니틴 탈카복실화효소(ODC)에 비가역적으로 결합하여 자연 기질인 오르니틴이 활성 부위에 접근하는 것을 방지한다 (그림 1). ODC의 활성 부위 내에서 에플로르니틴은 조효소인 피리독살 5'-인산(PLP)의 도움으로 탈카복실화를 거친다. 오르니틴에 비해 추가적인 디플루오로메틸기가 있기 때문에 에플로르니틴은 이웃하는 Cys-360 잔기에 결합하여 활성 부위에 영구적으로 고정될 수 있다.
반응 동안 에플로르니틴의 탈카복실화 메커니즘은 오르니틴의 활성 부위에서의 반응 메커니즘과 유사하며, PLP와 함께 아미노기 전이반응이 일어나고 이어서 탈카복실화가 일어난다. 탈카복실화 과정에서 추가적인 메틸기에 붙어 있는 플루오린 원자는 이산화탄소 방출로 인해 발생하는 음전하를 끌어당겨 플루오린화물 이온이 방출되게 한다. ODC의 자연 기질에서는 PLP의 고리가 CO2 방출로 인해 발생하는 전자를 받아들인다.
에플로르니틴 작용 기전
추가적인 메틸기에 붙어 있는 나머지 플루오린화물 원자는 친전자성 탄소를 생성하며, 이 탄소는 주변의 Cys-360의 싸이올기에 의해 공격되어 에플로르니틴이 두 번째 플루오린화물 원자가 방출되고 전이이민화된 후 효소에 영구적으로 붙어 있게 된다.
트리파노소마 브루케이의 ODC와 오르니틴의 반응 메커니즘은 반응 중에 발생하는 독특한 중간체를 식별하기 위해 UV-VIS 분광법으로 특징지어졌다. 다파장 스톱드 플로우 분광법의 특정 방법은 흡광도 측정 변화를 통해 5가지 특정 중간체를 식별하기 위해 단색광 및 형광을 활용했다. ODC의 정상 상태 회전수, kcat는 4°C에서 0.5 s-1로 계산되었다. 이 특징 분석에서 속도 제한 단계는 오르니틴과 ODC의 반응으로부터 생성물 푸트레신이 방출되는 것임이 밝혀졌다.
에플로르니틴 작용 기전
에플로르니틴의 가상 반응 메커니즘을 연구하기 위해 방사성 펩티드 및 에플로르니틴 매핑, 고압 액체 크로마토그래피, 기체상 펩티드 시퀀싱을 통해 수집된 정보는 Lys-69와 Cys-360이 T. brucei ODC의 활성 부위에서 에플로르니틴과 공유 결합한다는 것을 시사했다. 고속 원자 폭격 질량 분석법(FAB-MS)을 이용하여 ODC와의 상호작용 후 에플로르니틴의 구조적 형태가 (S)-((2-(1-피롤린-메틸) 시스테인), 즉 고리형 이민 부가물로 결정되었다. 이 특정 생성물의 존재는 NaBH4 존재 하에 최종 생성물을 (S)-((2-피롤) 메틸) 시스테인으로 더 환원시키고 최종 생성물을 (S)-((2-피롤리딘) 메틸) 시스테인으로 산화시키는 가능성에 의해 뒷받침되었다 (그림 2).
에플로르니틴의 ODC에 대한 자살 억제는 자연 기질인 오르니틴이 효소의 활성 부위에 접근하는 것을 물리적으로 차단한다(그림 3). 오르니틴 탈카복실화효소의 동종이합체화에 의해 형성된 두 개의 구별된 활성 부위가 있다. 활성 부위로의 개방 크기는 약 13.6 Å이다. 활성 부위로의 이러한 개방이 차단되면 오르니틴이 활성 부위로 들어갈 수 있는 다른 방법은 없다. 에플로르니틴과 PLP의 중간 단계 동안, Cys-360 근처의 위치는 상호작용이 일어나도록 한다. PLP의 인산염이 Arg 277 및 글리신 풍부 루프(235-237)에 의해 안정화되는 동안, 에플로르니틴의 디플루오로메틸기는 전이이민화 전에 Cys-360 및 PLP와 상호작용하고 고정된 상태로 유지될 수 있다.
그림에서 볼 수 있듯이, 피롤린 고리는 오르니틴의 진입을 방해한다 (그림 4). 에플로르니틴은 이 위치에 Cys-360에 영구적으로 결합된 상태로 유지된다. ODC는 두 개의 활성 부위를 가지므로, 오르니틴 탈카복실화를 완전히 억제하려면 두 개의 에플로르니틴 분자가 필요하다.
에플로르니틴 역사
에플로르니틴은 1970년대 후반에 메릴 다운 연구소에서 암 치료를 위해 처음 개발되었지만, 악성 종양 치료에는 효과가 없는 것으로 밝혀졌다. 그러나 털 성장 감소에 매우 효과적이며, 특히 서아프리카 형태(트리파노소마 브루케이 감비엔세)의 아프리카 트리파노소마병(수면병) 치료에도 효과적인 것으로 발견되었다.
1980년대 질레트는 에플로르니틴 HCl 크림의 국소 도포가 털 성장을 억제한다는 발견으로 특허를 획득했다. 1990년대 질레트는 조모증 여성에게 에플로르니틴의 용량-반응 연구를 수행하여 이 약물이 얼굴 털 성장 속도를 늦춘다는 것을 입증했다. 질레트는 이어서 에플로르니틴 크림 제형에 대한 특허를 출원했다. 2000년 7월, 미국 미국 식품의약국(FDA)은 바니카에 대한 신약 신청을 승인했다. 이듬해 유럽 위원회는 판매 허가를 발급했다.
이 약물은 1990년 11월 28일에 감비엔세 수면병 치료제로 등록되었다. 그러나 1995년에 Aventis(현 Sanofi-Aventis)는 주요 시장이 아프리카 국가였던 이 약물의 생산을 중단했는데, 이는 수익이 나지 않았기 때문이다.
에플로르니틴 역사
2001년, 아벤티스와 WHO는 5년 파트너십을 맺었으며, 이 기간 동안 32만 개 이상의 펜타미딘 바이알, 42만 개 이상의 멜라르소프롤 바이알, 20만 개 이상의 에플로르니틴 병이 아벤티스에 의해 생산되어 WHO에 제공되었고, 수면병이 유행하는 국가에서 국경 없는 의사회(Doctors Without Borders라고도 함)에 의해 배포되었다.
국경 없는 의사회에 따르면, 이는 "수년간의 국제적 압력" 이후에야 일어났으며, 수면병에 대한 생명을 구하는 제형은 생산되지 않는 동안 다른 에플로르니틴 기반 제품(여성의 얼굴 털 예방을 위한 바니카)의 출시로 미디어의 관심이 집중되었던 시기와 일치한다.
2001년 생산이 재개된 이후 2006년까지 1,400만 건의 진단이 이루어졌다. 이것은 수면병 확산을 막는 데 크게 기여했고, 거의 110,000명의 생명을 구했다.
에플로르니틴 사회와 문화
바니카는 크림이며, 흰색에서 미색을 띤다. 유럽에서는 30g 및 60g 튜브로 공급된다. 바니카는 15% w/w 에플로르니틴 염산염 일수화물을 함유하고 있으며, 이는 무수 에플로르니틴 11.5% w/w(EU) 및 무수 에플로르니틴 염산염 13.9% w/w(미국)에 해당하며 국소 투여용 크림이다.
주사용으로 제조된 오르니딜은 에플로르니틴 염산염 200mg/ml 강도로 공급되었다.
미국 FDA 및 유럽 위원회 등에서 판매 허가를 받은 바니카는 현재 얼굴 털 성장을 늦추는 유일한 국소 처방 치료제이다. 기계적 또는 미용적 치료가 아닌 것 외에도, 얼굴 조모증을 겪는 여성에게 사용 가능한 유일한 비호르몬 및 비전신 처방 옵션이다. 바니카는 유럽에서는 Almirall, 미국에서는 SkinMedica, 캐나다에서는 Triton, 이스라엘에서는 Medison, 호주에서는 Menarini가 판매하고 있다.
에플로르니틴 염산염 주사제인 오르니딜은 사노피-아벤티스에서 허가받았지만, 현재 미국에서는 단종되었다.
에플로르니틴 연구
오르니틴 탈카복실화효소(ODC)는 종양 세포에서 높은 활성을 보여 세포 성장과 분열을 촉진하며, ODC 활성이 없으면 푸트레신 고갈을 초래하여 RNA 및 DNA 합성 장애를 유발한다. 일반적으로 세포 성장을 억제하는 약물은 암 치료 후보로 간주되므로 에플로르니틴은 당연히 항암제로서 잠재적 효용이 있을 것으로 여겨졌다. ODC를 억제함으로써 에플로르니틴은 암세포와 비암세포 모두의 세포 성장과 분열을 억제한다.
그러나 몇몇 임상 시험에서 미미한 결과가 나타났다. 에플로르니틴에 의한 ODC 억제는 증식 세포를 죽이지 않아 에플로르니틴이 화학요법제로서 효과가 없다는 것을 발견했다. ODC 활동에 의한 폴리아민 형성 억제는 식이 및 세균적 수단으로 개선될 수 있는데, 이는 치즈, 붉은 육류, 일부 장내 세균에서 높은 농도로 발견되어 ODC가 억제되더라도 저장고를 제공하기 때문이다. 폴리아민이 발암 과정에서 어떤 역할을 하는지는 아직 불분명하지만, 폴리아민 합성이 암의 관련 효과라기보다는 원인 인자라는 주장이 뒷받침되고 있다.
에플로르니틴 연구
다른 연구에서는 에플로르니틴이 결장 점막의 폴리아민 수치를 낮춤으로써 일부 화학 예방에 여전히 도움을 줄 수 있으며, 결장 및 피부 발암 과정에서 에플로르니틴 적용에 대한 강력한 전임상적 증거가 추가로 존재한다는 것을 시사했다. 이로 인해 에플로르니틴은 다른 약물과 함께 결장암에 대한 화학 예방 요법으로 특히 지지받고 있다. 여러 추가 연구에서 에플로르니틴이 다른 화합물과 함께 에틸니트로소우레아, 디메틸히드라진, 아조시메탄, 메틸니트로소우레아 및 히드록시부틸니트로사민의 발암 물질 농도를 뇌, 척수, 장, 유선 및 방광에서 감소시킨다는 것을 발견했다.
에플로르니틴 수의학적 용도
에플로르니틴은 쥐에서 효과적이다. Bacchi et al. 1980은 이 약물이 T. b. 브루케이 감염된 쥐에서 치료 효과가 있으며 일반적으로 독성이 없다는 것을 발견했다. Klug et al. 2016은 이것이 경구 치료의 좋은 가능성을 보여준다고 생각한다. 그러나 Jansson et al. 2008도 쥐에게 효과적으로 치료했지만, 약동학적으로 래트에서의 경구 투여는 매우 부정적인 결과를 보였다. Brun et al. 2010은 Jansson의 결과가 경구 치료의 전망을 죽였다고 생각한다.
수상구조사
수상구조사(水上救助士)는 수상 환경에서 발생할 수 있는 사고로부터 인명 구조 및 응급처치를 수행하는 전문 인력을 말한다. 대한민국에서는「수상에서의 수색·구조 등에 관한 법률」제30조의2에 의거하여 해양경찰청에서 자격을 부여하는 방식으로 운영되며 국가전문자격증으로 분류된다.
수상구조사 개요
수상구조사는 수영장, 하천, 워터파크 뿐만 아니라 해양 시설과 같은 다양한 수상 환경에서 발생하는 안전 사고를 예방하고, 익수자나 부상자 발생 시 구조 활동을 수행한다. 이들은 수상구조, 응급처치 및 심폐소생술(CPR) 등의 기술에 더하여 구조 장비 사용과 긴급 상황 대응 능력 등을 갖춘 전문 요원이다.
수상구조사 활동 분야
수상구조사는 다음과 같은 분야에서 활동할 수 있다.
수상구조사 자격 제도
대한민국에서 수상구조사 자격 제도는「수상에서의 수색·구조 등에 관한 법률」(약칭: 수상구조법) 제30조의2에 근거하여 시행되고 자격 취득을 희망하는 경우 교육과 평가 절차를 거쳐야 한다. 시험에 응시하여 합격하는 경우, 해양경찰청장에게 수상구조사 자격을 부여 받게 되며, 현재는 민간 기관에서 교육을 진행하고 해양경찰청에서 시험 및 자격 발급을 총괄하는 방식을 채택하고 있다.
2024년 12월에 수상구조법이 개정되어 2025년 12월 21일부터 개정된 법률이 시행된다. 이에 따라 기존에는 단일 자격으로 존재했던 수상구조사가 '지도사', '1급', '2급'으로 분화되어 등급마다 다르게 허용된 역할을 수행하게 된다.
수상구조사 자격을 취득하기 위해서는 다음의 요건을 충족해야 한다.
별도로 나이 제한 규정을 두고 있지 않으며, 최근에는 초등학생(2014년 1월생)이 수상구조사 자격을 취득하여 해당 사실이 기사로 보도되었다.
해양경찰청장이 지정한 교육기관에서 총 64시간의 사전 교육을 이수해야 실기시험에 응시할 수 있는 자격이 주어진다. 교육은 이론 16시간과 실습 48시간으로 구성되어 있으며, 구조기술과 응급처치, 관련 이론 등을 학습하게 된다.
수상구조사 자격 제도
수상구조사 양성과정은 이론 및 실기 교육으로 구성되며, 주요 교육 내용은 다음과 같다.
수상구조사 자격을 취득하기 위해서는 실기 시험에 응시해야 한다.
자격 시험 절차는 다음과 같다.
수상구조사 자격을 취득한 사람은 해양경찰청장이 실시하는 보수교육을 받아야 그 자격을 유지할 수 있다.
기존에는 최초로 자격을 취득한 경우 자격증을 발급 받은 날부터 기산하여 2년이 되는 날부터 6개월 이내, 최초 취득이 아닌 경우에는 보수교육을 받은 날부터 기산하여 2년이 되는 날부터 6개월 이내에 보수교육을 받아야 했다. 명시된 기간 내에 보수교육을 받지 않은 경우 자격이 취소되어 재취득을 해야 했으나, 수상구조법이 일부 개정되면서 보수교육 기간에 관한 부분이 변경되었다.
이에 따라, 2025년 12월부터는 최초 취득의 경우 자격증을 발급 받은 날부터 기산하여 3년이 되는 날이 속하는 해의 1월 1일부터 12월 31일까지 보수 교육을 받을 수 있게 되었고, 최초 취득이 아닌 경우에는 최초 취득자와 마찬가지로 직전의 보수교육을 받은 날부터 기산하여 3년이 되는 날이 속하는 해의 1월 1일부터 12월 31일까지 보수 교육을 받으면 된다.
수상구조사 법령
수상구조사는「수상에서의 수색·구조 등에 관한 법률」제30조의2(수상구조사)에 정의되어 있으며, 준수사항, 자격유지, 자격의 취소 등과 같은 세부적인 내용이 제30조의2부터 제30조의9까지 차례대로 명시되어 있어 이를 참고하면 된다. 또한「수상에서의 수색·구조 등에 관한 법률」(약칭: 수상구조법)에 더하여 다른 법률에서도 수상구조사와 관련된 사항을 명시하여 활동 범위를 설정하고 있다.
수상구조사와 관련된 법령에 대한 정보는 앞서 언급한 '활동 분야' 참고
수상구조사 기타 및 논의
해당 자격증은 수상 환경과 연계된 진로에도 활용할 수 있다.
멜라소프롤
멜라소프롤(Melarsoprol)은 비소를 함유한 약물로 아프리카 수면병(인체 아프리카 트리파노소마증) 치료에 사용된다. 특히 중추신경계가 침범된 트리파노소마 브루세이 로데시엔세로 인한 2단계 질환에 사용된다. 트리파노소마 브루세이 감비엔세의 경우 일반적으로 에플로르니틴 또는 펙시니다졸이 선호된다. 약 95%의 사람에게 효과가 있다. 정맥 주사로 투여된다.
멜라소프롤은 부작용이 많다. 흔한 부작용으로는 뇌증, 무감각, 발진, 신장 및 간 문제 등이 있다. 치료 중 1-5%의 사람이 사망하지만, 치료하지 않으면 거의 100%의 사망률을 보이는 수면병 자체 때문에 이는 용인된다. 포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증이 있는 사람에게는 적혈구 파괴가 발생할 수 있다. 임신 중에는 연구되지 않았다. 이 약물은 기생생물의 유산소 대사에 필요한 효소인 피루브산 키네이스를 차단하여 작용한다.
멜라소프롤
멜라소프롤은 1949년부터 의학적으로 사용되었다. 이는 WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 질병이 흔한 지역에서는 세계보건기구에서 멜라소프롤을 무료로 제공한다. 캐나다나 미국에서는 상업적으로 판매되지 않는다. 미국에서는 미국 질병통제예방센터에서, 캐나다에서는 헬스 캐나다에서 구할 수 있다.
멜라소프롤 의료 용도
트리파노소마로 인한 질병으로 진단받은 사람은 항트리파노소마제로 치료해야 한다. 치료는 1단계 또는 2단계 질병과 기생충(T. b. rhodesiense 또는 T. b. gambiense)에 따라 다르다. 1단계 질병에서는 트리파노소마가 말초 순환에만 존재한다. 2단계 질병에서는 트리파노소마가 혈뇌장벽을 통과하여 중추신경계에 존재한다.
다음은 고려할 만한 치료 옵션이다.
멜라소프롤은 질병의 2단계 동안 사용되는 치료법이다. 현재까지는 후기 단계의 T. b. rhodesiense에 사용할 수 있는 유일한 치료법이다.
독성도가 높기 때문에 멜라소프롤은 가장 위험한 경우에만 사용된다. 독성이 낮은 다른 약물은 질병의 1단계 동안 사용된다. 2009년 T. b. gambiense 치료를 위한 니푸르티목스-에플로르니틴 복합 요법 (NECT) 승인은 멜라소프롤 사용을 2단계 T. b. rhodesiense 치료로 제한했다.
멜라소프롤 의료 용도
일부 아프리카 국가에서는 치료 실패율이 27%로 보고되었다. 이는 약물 저항성 및 아직 규명되지 않은 추가 메커니즘으로 인해 발생했다. 저항성은 아데닌-아데노신 수송체인 P2 수송체와 관련된 수송 문제 때문일 가능성이 높다. 수송체 내의 점 돌연변이로 저항성이 발생할 수 있다. 저항성은 1970년대부터 존재해 왔다.
멜라소프롤 작용 메커니즘
멜라소프롤은 프로드러그로, 멜라르센 옥사이드(페닐아르소누스산의 멜라민 유도체)와 디메르카프롤 (British anti-Lewisite 또는 BAL로도 알려짐)의 복합체이다. 체내에서 멜라르센 옥사이드로 대사되어 효소 피루브산 키네이스의 설프히드릴기에 비가역적으로 결합하여 기생충의 에너지 생성을 방해한다. 숙주와 기생충의 피루브산 키네이스를 구분할 수 없기 때문에 이 약물은 독성이 높고 부작용이 많다.
멜라르센 옥사이드는 또한 트리파노소마에서 글루타티온을 대체하는 트리파노티온 (스페르미딘-글루타티온 부가물)과 반응하여 멜라르센 옥사이드-트리파노티온 부가물(Mel T)을 형성하며, 이는 트리파노티온 환원효소를 경쟁적으로 억제하여 원생동물을 효과적으로 사멸시킨다.
멜라소프롤 약물동태학
멜라소프롤의 반감기는 1시간 미만이지만, 생체 분석 결과 35시간의 반감기를 나타낸다. 이는 활성 대사 산물을 가진 약물과 흔히 관련이 있다. 그러한 대사 산물 중 하나인 멜라르센 옥사이드는 멜라소프롤 주사 후 약 15분 후에 최대 혈장 농도에 도달한다. 멜라소프롤 청소율은 21.5 ml/min/kg이며, 멜라르센 옥사이드의 반감기는 약 3.9시간이다.
멜라소프롤 용법
두 개의 비소 함유 입체 이성질체가 3:1 몰 비율로 존재한다. 멜라소프롤은 물에 용해되지 않으므로 3.6% 프로필렌글리콜 정맥 주사로 투여한다. 주사 부위 반응 위험을 피하기 위해 멜라소프롤은 천천히 투여해야 한다.
중추신경계 침범을 동반한 아프리카 수면병 치료에 사용되는 멜라소프롤은 복잡한 투여 계획에 따라 투여된다. 어린이와 성인의 투여 계획은 3일 동안 매일 2–3.6 mg/kg를 정맥 주사하고, 7일마다 반복하여 총 3회 투여한다. 재발을 감시하기 위해 최소 2년 동안 6개월마다 추적 관찰을 권장한다.
멜라소프롤 부작용
멜라소프롤은 후기 단계 질환 환자의 약 96%를 치료하지만, 독성으로 인해 사용이 제한된다. 치료 중 약 1~5%의 사람이 사망한다. 독성 유기 비소 화합물로서 멜라소프롤은 위험한 치료법이며 일반적으로 허가된 의사의 감독 하에 주사로만 투여된다. 주목할 만한 부작용은 비소 중독과 유사하다. 임상의들 사이에서는 구어적으로 "부동액 속의 비소"라고 불린다. 멜라소프롤은 심각하고 생명을 위협하는 부작용과 관련이 있다. 경련, 발열, 의식 상실, 발진, 혈변, 메스꺼움 및 구토를 포함한 다양한 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있다. 약 5-10%의 경우 뇌증을 유발한다. 이 중 약 50%는 뇌증 관련 부작용으로 사망한다. 멜라소프롤의 추가적인 잠재적 심각한 부작용으로는 심장 손상, 신장 손상과 관련될 수 있는 소변 내 알부민 존재, 혈압 상승 등이 있다.
멜라소프롤 부작용
멜라소프롤 치료를 시작하기 전에 수많은 경고를 검토해야 한다. 시작 전에 다음 사항을 숙지해야 한다: 포도당 6-인산 탈수소효소 결핍증, 신장 또는 간 질환, 심장 문제 (고혈압, 심장 박동 불규칙 또는 부정맥, 심장 근육 손상 및 심장 기능상실의 잠재적 징후), 기존 신경계 장애, 그리고 나병의 징후.
멜라소프롤 시작 전후에 정기적인 검사실 검사가 필요하다. 치료 효과와 독성 효과 모두에 대한 검사실 매개변수를 평가해야 한다.
혈액 분석은 트리파노소마의 존재를 확인하는 데 사용된다. 요추천자를 통한 뇌척수액 평가도 개인의 백혈구 수와 단백질 수준을 확인하는 데 사용된다. 이는 진단 기준이며, 트리파노소마의 존재, 1 마이크로리터당 5개 이상의 백혈구 수 증가, 또는 40mg 이상의 단백질 함량은 비정상으로 간주되며 시작을 고려해야 한다. 멜라소프롤 치료를 받은 개인은 최소 3년 동안 6개월마다 지속적인 뇌척수액 평가를 반복해야 한다.
멜라소프롤 부작용
독성과 관련된 잠재적 우려를 평가하기 위해 다음을 완료해야 한다: 전체 혈구 수, 전해질 수준 평가, 간 및 신장 기능 검사, 그리고 소변의 외형, 농도 및 내용물을 확인하기 위한 소변 검사.
멜라소프롤은 (신뢰할 수 있게 멸균될 수 있다면) 유리 주사기를 사용하여 투여해야 한다. 포함된 프로필렌글리콜은 플라스틱을 녹일 수 있다.
현재 멜라소프롤은 임산부에게 사용을 권장하지 않는다. 세계보건기구는 발달 중인 태아에 대한 약물의 영향이 아직 확립되지 않았기 때문에 출산 직후까지 치료를 연기할 것을 제안한다.
멜라소프롤과 관련된 수유 지침은 아직 확립되지 않았다.
멜라소프롤 사회와 문화
멜라소프롤은 사노피-아벤티스에서 생산하며, WHO와의 계약에 따라 질병이 흔한 국가에 멜라소프롤을 기부한다.
멜라소프롤은 의료 드라마 하우스 시즌 1 에피소드 7 "충성"에서 2단계 아프리카 수면병 환자를 치료하는 데 사용되었다.
멜라소프롤 저항성
디미나젠을 나가나 치료에 사용하는 것은 약물 저항성 진화를 촉진한다.
니푸르티목스
니푸르티목스(Nifurtimox), 상품명 람피트(Lampit)는 샤가스병과 아프리카 수면병 치료에 사용되는 약물이다. 수면병의 경우 에플로르니틴과 함께 니푸르티목스-에플로르니틴 복합 치료에 사용된다. 샤가스병에서는 벤즈니다졸의 2차 선택지이다. 경구 투여된다.
흔한 부작용으로는 복통, 두통, 메스꺼움, 체중 감소가 있다. 동물 연구에서는 암 발생 위험을 높일 수 있다는 우려가 있지만, 인체 임상 시험에서는 이러한 우려가 확인되지 않았다. 니푸르티목스는 임신 중이거나 심각한 콩팥 또는 간 질환이 있는 사람에게는 권장되지 않는다. 니트로푸란의 한 종류이다.
니푸르티목스는 1965년에 의약품으로 사용되기 시작했다. WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 캐나다에서는 상업적으로 판매되지 않는다. 미국에서는 2020년 8월에 의약품으로 승인되었다. 질병이 흔한 지역에서는 세계보건기구 (WHO)에서 니푸르티목스를 무료로 제공한다.
니푸르티목스 의학적 사용
니푸르티목스는 샤가스병 치료에 30일에서 60일 동안 사용된다. 그러나 니푸르티목스의 장기 사용은 위창자길 및 신경과 부작용과 같은 이상 반응의 가능성을 증가시킨다. 니푸르티목스의 낮은 내약성과 치료 완료율 때문에, 샤가스병이 있고 장기 치료가 필요한 사람에게는 벤즈니다졸이 더 고려된다.
미국에서 니푸르티목스는 트립파노소마 크루지에 의한 샤가스병(미국 트리파노소마증) 치료를 위해 소아 및 청소년(출생부터 18세 미만, 최소 2.5 킬로그램 (5.5 lb) 체중)에게 적응증으로 허가되었다.
니푸르티목스는 아프리카 수면병 치료에도 사용되며, 질병의 2단계 (중추신경계 침범)에서 활동성이 있다. 니푸르티목스를 단독으로 투여하면 환자의 절반 가량이 재발하지만, 니푸르티목스와 멜라르소프롤 병용 요법은 효과적인 것으로 보인다. 아프리카 수면병에 대해 멜라르소프롤/니푸르티목스와 멜라르소프롤 단독 요법을 비교하는 임상 시험이 기다려지고 있다.
니푸르티목스 의학적 사용
에플로르니틴과 니푸르티목스 병용 요법은 에플로르니틴 단독 요법보다 안전하고 간편하며, 동등하거나 더 효과적인 것으로 보인다. 2단계 아프리카 트리파노소마증의 1차 치료법으로 권장되고 있다.
니푸르티목스의 사용이 제한적이므로 임산부의 사용은 피해야 한다. 니푸르티목스 15 mg/kg까지의 일일 용량이 모유 수유 영아에게 이상 반응을 일으킬 수 있다는 제한적인 데이터가 있다. 다른 저자들은 니푸르티목스 사용 중 모유 수유가 금기 사항이 아니라고 간주한다.
니푸르티목스 부작용
만성 투여 후, 특히 노인에서 부작용이 발생한다.
주요 독성으로는 과민증과 같은 즉시형 과민반응과 황달, 피부염을 포함하는 지연형 과민반응이 있다. 중추신경계 장애와 말초 신경병증도 발생할 수 있다.
가장 흔한 부작용
덜 흔한 부작용
니푸르티목스는 심각한 간 또는 콩팥 질환이 있는 사람, 신경학적 또는 정신과적 질환의 과거력이 있는 사람에게는 금기이다.
니푸르티목스 작용 메커니즘
니푸르티목스는 니트로-음이온 라디칼 대사 산물을 형성하여 기생생물의 핵산과 반응하여 DNA를 크게 파괴한다. 그 메커니즘은 항균 작용을 하는 메트로니다졸과 유사하다. 니푸르티목스는 환원되어 초과산화물과 같은 산소 라디칼을 생성한다. 이 라디칼은 T. cruzi에 독성이 있다. 포유류 세포는 카탈레이스, 글루타티온, 과산화효소 및 초과산화물 불균등화효소의 존재로 보호된다. 세포 독성 수준까지 과산화수소가 축적되면 기생생물이 죽는다.
니푸르티목스 사회 및 문화
니푸르티목스는 아르헨티나, 미국, 터키, 독일 등에서 사용 허가를 받았다. 미국에서는 2020년 8월에 의약품으로 승인되었다.
니푸르티목스 연구
니푸르티목스는 소아 신경아세포종 및 속질모세포종 치료를 위한 2상 임상 시험 중이다.
벤즈니다졸
벤즈니다졸은 샤가스병 치료에 사용되는 항기생충제이다. 조기 질병에 매우 효과적이지만 장기 감염 환자에게는 효과가 감소한다. 니푸르티목스에 비해 부작용이 적어 1차 치료제로 사용된다. 경구로 복용한다.
부작용은 비교적 흔하다. 여기에는 발진, 무감각, 발열, 근육통, 식욕 부진, 수면 장애가 포함된다. 드문 부작용으로는 골수억제가 있으며, 이로 인해 혈구 수치 감소가 발생할 수 있다. 임신 중이거나 중증 간 또는 콩팥 질환 환자에게는 권장되지 않는다. 벤즈니다졸은 나이트로이미다졸 약물 계열에 속하며, 활성 자유 라디칼 생성을 통해 작용한다.
벤즈니다졸은 1971년에 의학적으로 사용되기 시작했다. 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 등재되어 있다. 2012년 기준으로 브라질 국영 제약회사인 Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco가 유일한 생산자였다.
벤즈니다졸 의학적 사용
벤즈니다졸은 샤가스병의 급성기에 상당한 활성을 보이며 성공률이 최대 80%에 이른다. 그러나 만성기에서의 치유 능력은 제한적이다. 일부 연구에서는 만성기 초기 단계의 어린이에서 기생충학적 치료(체내에서 T. cruzi의 완전한 제거)가 나타났지만, 만성 감염 환자의 전체 실패율은 일반적으로 80% 이상이다.
일부 연구는 만성기 동안 벤즈니다졸 치료가 기생충학적 치료를 유도하지 못하더라도 심전도 변화를 줄이고 환자의 임상 상태 악화를 지연시키는 것으로 나타났다.
벤즈니다졸은 면역억제, 예를 들어 AIDS 환자나 장기 이식 관련 면역억제 요법을 받는 사람들에게서 발생하는 재활성화된 T. cruzi 감염 치료에 효과적인 것으로 입증되었다.
벤즈니다졸 의학적 사용
벤즈니다졸은 어린이에게 성인 감염 치료에 사용되는 것과 동일한 5-7 mg/kg/일 체중 기반 용량으로 사용할 수 있다. 만 2세까지의 어린이를 위한 제형도 있다. 2013년에 WHO 필수 의약품 어린이 목록에 추가되었다. 어린이는 성인에 비해 부작용 위험이 낮은 것으로 나타났으며, 이는 아마도 약물의 간 청소율 증가 때문일 수 있다. 어린이에서 가장 흔한 부작용은 위장관, 피부과, 신경학적이었다. 그러나 심각한 피부과 및 신경학적 부작용 발생률은 성인보다 어린이에서 더 낮다. 미국에서는 2017년에 FDA 승인을 받았다.
동물 연구에서 벤즈니다졸이 태반을 통과할 수 있는 것으로 나타났다. 잠재적인 기형유발 가능성 때문에 임신 중에는 벤즈니다졸 사용이 권장되지 않는다.
벤즈니다졸 부작용
부작용은 흔하며 연령이 증가할수록 더 자주 발생한다. 벤즈니다졸과 관련된 가장 흔한 부작용은 알레르기성 피부염과 말초 신경병증이다. 환자의 최대 30%가 치료 시작 시 피부염을 경험하는 것으로 보고되었다. 벤즈니다졸은 피부에 광과민성을 유발하여 발진을 일으킬 수 있다. 발진은 보통 치료 시작 후 2주 이내에 나타나 시간이 지나면서 해소된다. 드물게 피부 과민성은 박리성 피부 발진, 부종, 발열을 유발할 수 있다. 말초신경병증은 치료 과정 후반에 발생할 수 있으며 용량 의존적이다. 영구적이지는 않지만 해소되는 데 시간이 걸린다.
기타 부작용으로는 식욕부진, 체중 감소, 메스꺼움, 구토, 불면증, 미각장애, 골수억제 등이 있다. 위장관 증상은 보통 치료 초기 단계에 발생하며 시간이 지나면서 해소된다. 골수억제는 누적 용량 노출과 관련이 있다.
벤즈니다졸 금기사항
중증 간 및 콩팥 질환 환자는 벤즈니다졸을 사용하면 안 된다. 임산부는 벤즈니다졸이 태반을 통과하여 기형유발을 일으킬 수 있으므로 사용해서는 안 된다.
벤즈니다졸 약리학
벤즈니다졸은 나이트로이미다졸 항기생충제로, 일반적으로 샤가스병으로 알려진 Trypanosoma cruzi에 의한 급성 감염에 대해 우수한 활성을 보인다. 다른 나이트로이미다졸과 마찬가지로 벤즈니다졸의 주요 작용 기전은 자유 라디칼 종을 생성하여 기생충의 DNA 또는 세포 기전을 손상시키는 것이다. 나이트로이미다졸이 이렇게 하는 메커니즘은 산소가 있는지 없는지에 따라 달라지는 것으로 보인다. 이는 조건혐기성 미생물로 간주되는 파동편모충속 종의 경우에 특히 중요하다.
벤즈니다졸 약리학
혐기성 조건 하에서 나이트로이미다졸의 나이트로기는 피루브산:페레독신 산화환원효소 복합체에 의해 환원되어 반응성 나이트로 라디칼 종을 생성하는 것으로 알려져 있다. 나이트로 라디칼은 다른 산화환원 반응에 직접 참여하거나 자발적으로 아질산염 이온과 이미다졸 라디칼을 생성할 수 있다. 나이트로이미다졸이 자연적인 기질보다 페레독신에 대한 더 나은 전자 수용체이기 때문에 초기 환원이 일어난다. 포유류에서 전자 수송의 주요 매개체는 NAD+/NADH와 NADP+/NADPH이며, 이들은 더 양의 산화환원 전위를 가지고 있어 나이트로이미다졸을 라디칼 형태로 환원시키지 않는다. 이는 나이트로이미다졸의 활성 스펙트럼을 제한하여 숙주 세포와 DNA도 손상되지 않도록 한다. 이 메커니즘은 메트로니다졸과 같은 5-나이트로이미다졸에 대해 잘 확립되어 있지만, 동일한 메커니즘이 2-나이트로이미다졸(벤즈니다졸 포함)에도 확장될 수 있는지는 불분명하다.
벤즈니다졸 약리학
반면 산소 존재 하에서는 생성된 모든 나이트로 라디칼 화합물이 분자 산소에 의해 빠르게 산화되어 원래의 나이트로이미다졸 화합물과 초과산화물 음이온을 생성하는 과정이 발생하며, 이를 "낭비 회로"라고 한다. 이러한 경우 초과산화물 생성은 다른 활성 산소종을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이러한 산소 라디칼에 의해 발생하는 독성 또는 돌연변이 유발성의 정도는 해독 작용과 다른 활성 산소종을 해독하는 세포의 능력에 따라 달라진다. 포유류에서는 이러한 라디칼이 과산화 수소로 안전하게 전환될 수 있어 벤즈니다졸이 인체 세포에 직접적인 독성이 매우 제한적이다. 그러나 Trypanosoma 종에서는 이러한 라디칼을 해독하는 능력이 감소하여 산화 스트레스와 기생충의 세포 기전 손상이 발생한다.
경구 벤즈니다졸의 생물학적 가용능은 92%이며, 투여 후 3~4시간 후에 최대 혈중 농도에 도달한다. 원약의 5%는 오줌으로 변형되지 않은 상태로 배설되며, 이는 벤즈니다졸의 청소율이 주로 간 대사를 통해 이루어진다는 것을 의미한다. 생물학적 반감기는 10.5-13.6시간이다.
벤즈니다졸 상호작용
벤즈니다졸 및 다른 나이트로이미다졸은 5-플루오로우라실의 청소율을 감소시키는 것으로 나타났다 (프로드러그인 카페시타빈, 독시플루리딘, 테가푸르에서 생성되는 5-플루오로우라실 포함). 이러한 약물 중 하나를 벤즈니다졸과 병용하는 것이 금기는 아니지만, 병용 시 5-플루오로우라실 독성 모니터링이 권장된다.
GLP-1 수용체 작용제인 릭시세나티드는 아마도 위 배출 지연 때문에 벤즈니다졸의 흡수 및 활성을 늦출 수 있다.
나이트로이미다졸은 콜레라균 세포를 죽일 수 있으므로, 생백신 콜레라 백신 접종 후 14일 이내에는 사용을 권장하지 않는다.
알코올 섭취는 벤즈니다졸과 함께 디설피람 유사 반응을 일으킬 수 있다.