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아스파라기나아제
아스파라기나아제(Asparaginase)는 효소로 약품으로 사용되거나 식품 제조에 사용된다. 의약품으로, L-아스파라기나아제는 급성 림프모구 백혈병(ALL) 및 림프모구 림프종(LBL)을 치료하는 데 사용된다. 이는 정맥 주사 또는 근육 주사로 투여된다. 페길화된 버전도 이용 가능하다. 식품 제조에서는 아크릴아마이드를 감소시키는 데 사용된다.
주사 시 흔한 부작용으로는 알레르기 반응, 췌장염, 혈액 응고 문제, 고혈당, 신장 문제, 간 기능 장애 등이 있다. 임신 중 사용은 아기에게 해를 끼칠 수 있다. 식품으로는 GRAS이다. 아스파라기나아제는 아미노산인 아스파라긴을 분해하여 작동하며, 아스파라긴이 없으면 암세포는 단백질을 만들 수 없다.
아스파라기나아제
아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)의 가장 흔한 비혈액학적 이상 반응으로는 비정상적인 간 기능 검사, 메스꺼움, 근골격 통증, 감염, 피로, 두통, 발열성 호중구 감소증, 발열, 출혈, 구내염, 복통, 식욕 부진, 약물 과민 반응, 고혈당증, 설사, 췌장염, 저칼륨혈증이 있다. 급성 림프모구 백혈병 및 림프모구 림프종 치료를 위한 화학요법과 병용 투여 시 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)의 가장 흔한 부작용은 비정상적인 간 기능 검사, 메스꺼움, 근육 및 뼈 통증, 피로이다.
아스파라기나아제는 1978년 미국에서 의약품으로 승인받았다. 이것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 종종 대장균 또는 에르위니아 크리산테미에서 만들어진다.
아스파라기나아제 약물 개발
급성 림프모구 백혈병 치료제로서 JZP-458의 개발은 수년 동안 중요한 이정표를 달성했다. 1963년, 아스파라기나아제(ASNase)가 효과적인 항백혈병제로 확인되었고, 이후 임상 시험을 위해 세균 공급원에서 분리하고 생산을 확대하기 위한 노력이 이루어졌다. 세균 유래 ASNase를 이용한 임상 시험은 1966년에 시작되었으며, 1978년에는 대장균 유래 ASNase가 급성 림프모구 백혈병 치료를 위해 미국에서 승인되었다.
연구자들이 ASNase 치료 프로토콜에 대해 더 깊이 연구하면서, 서로 다른 효소 제형이 서로 다른 약물 동태 학적 특성을 보였고, 이에 따라 맞춤형 투여 일정이 필요하다는 사실이 명확해졌다. 이러한 인식은 다양한 ASNase 치료 요법 하에서 결과를 특성화하기 위한 추가 임상 시험을 촉진했다. 이어서, 페길화된 대장균 ASNase는 1994년에 2차 치료제로 승인되었고, 이후 2006년에 급성 림프모구 백혈병의 1차 치료제로 승인되었다. 또 다른 ASNase 변형인 ASNase 에르위니아 크리산테미는 1985년에 영국에서 사용 승인을 받았으며, 2011년에 미국 식품의약국의 승인을 받았다.
아스파라기나아제 약물 개발
이러한 발전은 소아 종양 그룹(COG) 및 에르위나제 마스터 치료 프로토콜(EMTP)과 같은 이니셔티브에서 볼 수 있듯이 치료 전략 및 프로토콜에 상당한 영향을 미쳤다. COG 및 EMTP는 급성 림프모구 백혈병에 대한 ASNase 요법의 개선 및 최적화에 기여했다.
전반적으로, 급성 림프모구 백혈병 치료를 위한 ASNase 개발의 이정표는 서로 다른 ASNase 제형의 고유한 약물 동태 학적 특성을 이해하고 그에 따라 치료 프로토콜을 맞춤화하는 데 이루어진 진전을 강조한다. 페길화된 대장균 ASNase 및 ASNase 에르위니아 크리산테미의 승인은 급성 림프모구 백혈병 환자에게 사용 가능한 치료 옵션을 확장했다. 지속적인 연구 및 임상 시험은 이 어려운 질병의 치료에 대한 지식을 발전시키고 결과를 개선하는 데 계속 기여하고 있다.
아스파라기나아제 임상 1상 시험에서의 효능 및 안전성
급성 림프모구 백혈병 치료에 있어서 에르위나제의 효능과 안전성을 평가하기 위한 많은 임상 연구가 수행되었다. 급성 림프모구 백혈병 치료에서 주요 관심사 중 하나는 아스파라기나아제 요법과 관련된 이상 반응(AEs)의 발생이다. 이러한 AEs는 경미한 것부터 중증까지 다양하며 과민 반응, 간독성, 췌장염, 응고 장애 및 혈전 색전증을 포함할 수 있다. 따라서 에르위나제의 안전성 프로필을 이해하는 것은 전반적인 이점-위험 균형을 평가하는 데 중요하다.
주요 효능 결과 측정은 최저 혈청 아스파라기나아제 활성(NSAA)이 0.1 U/mL 수준 이상으로 달성 및 유지됨을 입증하는 것이었다. 모델링 및 시뮬레이션 결과에 따르면 48시간마다 근육 주사로 25 mg/m2 용량을 투여했을 때 릴레이즈 투여 후 48시간에 NSAA ≥ 0.1 U/mL를 유지하는 환자의 비율은 93.6% (95% CI= 92.6%-94.6%)였다.
아스파라기나아제 임상 1상 시험에서의 효능 및 안전성
1상 임상 시험에서 JZP-458의 안전성 평가는 다른 아스파라기나아제와 비교할 만한 안전성 프로필을 보여주었다. 투여된 모든 용량 수준(i.m. 투여 경로의 경우 25 mg/m2, i.v. 투여 경로의 경우 37.5 mg/m2)에서 JZP-458은 예상치 못한 이상 반응(AEs), 심각한 AEs 또는 3등급 이상의 AEs 없이 양호한 내약성을 나타냈다. 보고된 치료 관련 AEs 중 메스꺼움이 각 용량 코호트 내 두 명 이상의 건강한 자원자에서 가장 자주 관찰되었다.
추가 연구에서는 에르위나제로 치료받은 급성 림프모구 백혈병 환자 199명의 코호트에서 AEs의 발생률과 중증도를 조사했다. 이 연구에서 가장 흔한 AEs는 알레르기 반응, 췌장염, 간독성 및 응고 장애였다. 그러나 대부분의 이러한 AEs는 적절한 모니터링 및 개입 전략으로 관리할 수 있었다.
또한 치료 관련 AEs, 특히 메스꺼움의 발생률은 아스파라기나아제 요법과 관련된 예상 부작용 프로필과 일치한다. 메스꺼움은 아스파라기나아제 기반 치료법을 조사한 이전 연구에서 흔한 이상 반응으로 보고되었다.
아스파라기나아제 임상 1상 시험에서의 효능 및 안전성
반면에 한 연구에서는 임상 시험에서 아스파라기나아제로 치료받은 환자의 약 25%가 과민 반응을 겪었으며, 그중 2%는 중증 반응을 보였다고 주장했다. 첫 번째 과민성 이벤트의 발생은 아스파라기나아제(에르위니아 크리산테미) (재조합)-rywn의 초기 투여 후 평균 27일(1~171일 범위)에 관찰되었다. 보고된 반응 중 발진이 가장 흔하게 관찰되었으며, 환자의 17%에서 발생했다. 특히 중증 발진을 경험한 환자는 없었다. 첫 투여부터 발진 발생까지의 평균 시간은 33.5일(1~127일 범위)이었다.
이러한 결과는 JZP-458의 안전성에 대한 귀중한 통찰력을 제공하고, 표적 적응증에 대한 내약성이 좋은 치료 옵션으로서의 잠재력을 뒷받침한다. 이러한 발견을 확인하고 더 넓은 환자 집단에서 JZP-458의 전반적인 효능 및 안전성을 평가하기 위해서는 더 큰 규모의 임상 시험을 포함한 추가 조사가 필요하다.
아스파라기나아제 임상 2상 및 3상 시험에서의 효능 및 안전성
효능은 Study JZP458-201 (NCT04145531)에서 평가되었는데, 이는 급성 림프모구 백혈병 또는 림프모구 림프종 환자 102명을 대상으로 한 공개 라벨, 다기관 시험으로, 이 환자들은 다제 화학요법 요법의 구성 요소로 대장균 유래 아스파라기나아제에 과민 반응을 보였다. 평균 연령은 10세였으며, 범위는 1세에서 24세였다. 환자들은 다양한 용량으로 JZP-458을 근육 주사로 투여받았다.
아스파라기나아제 임상 2상 및 3상 시험에서의 효능 및 안전성
JZP-458 초기 치료 주기 후 72시간 이내에 NSAA 수준이 최소 0.1 IU/mL에 도달한 환자의 비율은 코호트 1a에서 64%(95% CI=47%-82%), 코호트 1b에서 91%(95% CI=84%-97%), 코호트 1c에서 90%(95% CI=81%-98%)로 나타났다. 48시간 이내에 각 코호트 환자의 95% 이상이 NSAA 수준이 최소 0.1 IU/mL에 도달했다. 특히 코호트 1a에서는 환자의 97%(95% CI=91%-100%)가 이 수준에 도달했고, 코호트 1b에서는 99%(95% CI=96%-100%), 코호트 1c에서는 96%(95% CI=90%-100%)였다. 이러한 결과는 모든 코호트 환자의 대다수가 JZP-458 치료 시작 후 48시간에서 72시간 이내에 원하는 NSAA 수준을 달성했음을 나타낸다.
아스파라기나아제 임상 2상 및 3상 시험에서의 효능 및 안전성
JZP-458 2상 및 3상 치료와 관련된 안전성 및 효능을 조사하기 위한 연구가 수행되었다. 총 환자(n=167) 중 124명(74.3%)이 치료 관련 이상 반응(AE)을 경험했으며, 그중 86명(51.5%)이 3등급 또는 4등급 치료 관련 AE를 겪었다. 가장 흔한 비혈액학적 3등급 또는 4등급 치료 관련 AE로는 발열성 호중구 감소증(9.0%), 알라닌 아미노전이효소 수치 상승(7.8%), 메스꺼움(5.4%) 등이 있었다. 저자들은 또한 총 21명의 환자(12.6%)가 치료 관련 AE로 인해 JZP-458 사용을 중단했다고 주장했다. 중단 사유는 췌장염(6.0%), 알레르기 반응(5.4%), 아나필락시스(1.8%) 포함, 알라닌 아미노전이효소 수치 상승(0.6%), 고암모니아혈증(0.6%)이었다. 환자 사망으로 이어진 AE는 패혈증(코호트 1a, n=1), 흡인성 폐렴(코호트 1b, n=1), 다발성 장기 부전(코호트 1b, n=1)이었다는 점에 주목할 필요가 있다. 그러나 이러한 사망 중 JZP-458 투여와 직접적인 관련이 있는 경우는 없었다고 판단되었다.
이러한 결과는 JZP-458 투여가 다른 아스파라기나아제와 일치하는 효능과 안전성 프로필을 나타낸다는 것을 시사한다. 따라서 FDA는 관찰된 데이터와 시뮬레이션된 데이터를 필요한 효능 목표를 달성하기 위한 충분한 증거로 간주하여 결정의 근거로 삼았다. 중요한 점은 JZP-458이 급성 림프모구 백혈병/림프모구 림프종 환자 치료에서 가장 큰 과제 중 하나인 신뢰할 수 있는 약물 부족에 대한 해결책을 제공한다는 것이다. AALL1931에서 입증된 안정적인 제조 공정과 효능 및 안전성은 JZP-458이 이 중요한 문제를 해결하는 유망한 후보임을 시사한다.
아스파라기나아제 용도
아스파라기나아제는 다양한 산업 및 제약 용도로 사용될 수 있다.
대장균 균주는 의료용 아스파라기나아제의 주요 원천이다. 1998년 이용 가능한 브랜드 제형(화학적, 약리학적 특성이 다름)으로는 아스파라기나아제 메닥, 시데롤라제, 온카스파 등이 있다.:5 (크라스니틴은 단종되었다.) 스펙트릴라는 재조합 대장균 아스파라기나아제이다.
대신 Dickeya dadantii (이전에는 에르위니아 크리산테미라고 불렀음)에서 생산된 아스파라기나아제는 크리산타스페이즈 (BAN)로 알려져 있으며, 영국에서는 에르위나제라는 브랜드 이름으로 이용 가능하다.
급성 림프모구 백혈병 치료를 위해 엘스파라는 브랜드명으로 시판되는 대장균 아스파라기나아제 중 하나는 일부 비만 세포종 프로토콜에도 사용된다.
2006년 7월, 미국 식품의약국(FDA)은 다제 화학요법 요법의 구성 요소로서 급성 림프모구 백혈병 환자의 1차 치료제로 페가스파가세 승인을 허가했다. 페가스파가세는 이전에 1994년 2월에 L-아스파라기나아제의 원래 형태에 과민 반응을 보인 급성 림프모구 백혈병 환자 치료제로 승인되었다.
아스파라기나아제 용도
2018년 12월, FDA는 1개월에서 21세 사이의 소아 및 젊은 성인 환자의 급성 림프모구 백혈병에 대한 다제 화학요법 요법의 구성 요소로 아스파라긴 특이적 효소인 칼라스파가세 페골-mkknl을 승인했다. 이 신제품은 기존 페가스파가세 제품에 비해 투여 간격이 길다는 장점이 있다. 칼라스파가세 페골-mkknl은 FDA 희귀 의약품 지정을 받았다.
2021년 6월, FDA는 생후 1개월 이상으로 대장균 유래 아스파라기나아제에 과민 반응을 보인 사람들의 급성 림프모구 백혈병 및 림프모구 림프종 치료를 위한 다제 화학요법 요법의 구성 요소로 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)-rywn)를 승인했다. FDA는 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)-rywn)에 대해 신속 처리 및 희귀 의약품 지정을 허가했다.
유럽연합에서 아스파라기나아제(엔릴레이즈)는 급성 림프모구 백혈병 및 림프모구 림프종 치료를 위한 다제 화학요법 요법의 구성 요소로 지시된다.
아스파라기나아제 용도
아스파라기나아제의 가장 일반적인 용도는 식품 제조에서의 가공 보조제로서이다. 아스파라기나아제는 스낵, 비스킷, 감자튀김과 같은 전분성 식품에서 발암물질로 의심되는 아크릴아마이드 생성을 줄이기 위한 식품 가공 보조제로 사용된다.
식품 가공 보조제로서 아스파라기나아제는 최종 제품의 맛과 외관을 변경하지 않고 다양한 전분성 식품에서 아크릴아마이드 수준을 효과적으로 줄일 수 있다.
아스파라기나아제의 암 치료에서의 적용은 급성 림프모구 백혈병 세포 및 일부 다른 의심되는 종양 세포가 비필수 아미노산인 아스파라긴을 합성할 수 없는 반면, 정상 세포는 자체적으로 아스파라긴을 만들 수 있다는 사실을 이용한다. 따라서 백혈병 세포는 높은 양의 아스파라긴을 필요로 한다. 이러한 백혈병 세포는 순환하는 아스파라긴에 의존한다. 그러나 아스파라기나아제는 L-아스파라긴을 아스파르트산 및 암모니아로 전환하는 것을 촉매한다. 이것은 백혈병 세포에게 순환하는 아스파라긴을 박탈하여 세포사멸로 이어진다.
I형 L-아스파라기나아제 단백질은 다른 자리 입체성 조절의 모르페인 모델을 사용할 수 있다.
아스파라기나아제 역사
아스파라기나아제의 항암제로서의 발견과 개발은 1953년에 시작되었다. 당시 과학자들은 기니피그 혈청으로 치료한 후 래트와 쥐의 림프종이 퇴행하는 것을 처음으로 관찰했다. 나중에 종양 퇴행을 유발하는 것은 혈청 자체가 아니라 효소 아스파라기나아제라는 것이 밝혀졌다.
연구자들이 다양한 종류의 아스파라기나아제를 비교한 결과, 대장균과 에르위니아 크리산테미에서 유래한 아스파라기나아제가 최고의 항암 능력을 가진 것으로 밝혀졌다. 대장균은 대량 생산이 쉽다는 요인 때문에 아스파라기나아제의 주요 원천이 되었다.
아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합) (릴레이즈)의 약물 동태학은 공개 라벨 다기관 임상 시험인 JZP458-201 (NCT04145531)에서 225명의 수혜자에게 평가되었으며, 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합)가 다양한 용량 및 경로로 투여되었고, 결과는 다양한 시점에서 혈청 아스파라기나아제 활성을 예측하는 모델을 개발하는 데 사용되었다.
아스파라기나아제 역사
아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 (재조합) (릴레이즈)의 FDA 승인은 급성 림프모구 백혈병/림프모구 림프종이라는 유형의 암을 가진 어린이 및 성인 참가자 102명을 대상으로 한 진행 중인 임상 시험(NCT04145531)의 증거를 기반으로 했다. 이 참가자들은 다른 유형의 아스파라기나아제(대장균 기반 장기 작용 아스파라기나아제)에 알레르기가 발생했다. 이 시험은 미국과 캐나다 전역의 67개 지역에서 실시되었다.
아스파라기나아제 사회와 문화
일반 아스파라기나아제는 페길화된 버전인 페가스파가세보다 비용이 적게 든다. 그러나 체내에 머무는 시간이 짧기 때문에 주사를 더 자주 맞아야 하며, 그 결과 총 치료 비용은 페길화된 버전이 더 낮을 수 있다.
크리산타스페이즈는 에르위니아 크리산테미에서 얻은 아스파라기나아제의 영국 승인명 (BAN)이다. 콜라스페이즈는 대장균에서 얻은 아스파라기나아제의 BAN이다. 크리산타스페이즈의 미국 채택명은 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미이다. 엘스파, 키드로라제, 류나제, 스펙트릴라는 콜라스페이즈의 브랜드명이며, 에르위나제와 에르위나제는 크리산타스페이즈의 브랜드명이다. 온카스파는 페가스파가세의 브랜드명이다.
동의어: (1) 크리산타스페이즈 바이오베터 JZP-458, (2) RC-P JZP-458, (3) 재조합 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미 JZP-458, (4) 재조합 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미-rywn, (5) 재조합 크리산타스페이즈 JZP-458. 미국 브랜드명: 릴레이즈 코드명: (1) JZP 458, (2) JZP-458, (3) JZP458, (4) PF743.
아스파라기나아제 결론
에르위나제는 급성 림프모구 백혈병 치료에 있어서 유망한 효능 및 안전성 프로필을 보여주었다. 이상 반응이 발생할 수 있지만, 적절한 모니터링 및 관리 전략으로 이러한 문제를 효과적으로 해결할 수 있다. 특히 다른 아스파라기나아제 제형과 비교하여 에르위나제의 장기 효능 및 안전성 결과를 더 잘 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다. 지속적인 연구 및 치료 프로토콜의 개선은 급성 림프모구 백혈병 환자를 위한 에르위나제 요법의 이점을 극대화하는 데 기여할 것이다.
폴린산
폴린산(Folinic acid) 또는 류코보린(leucovorin)은 메토트렉세이트와 피리메타민의 독성 효과를 줄이기 위해 사용되는 약물이다. 또한 대장암과 췌장암을 치료하기 위해 플루오로유라실과 함께 사용되기도 하며, 빈혈을 유발하는 엽산 결핍 및 메탄올 중독 치료에 사용될 수 있다. 경구, 근육 주사, 또는 정맥 주사로 투여된다.
부작용으로는 수면 장애, 과민반응, 또는 열이 포함될 수 있다. 임신 또는 모유 수유 중 사용은 일반적으로 안전한 것으로 간주된다. 빈혈 치료에 사용할 때는 먼저 악성 빈혈의 원인을 배제하는 것이 권장된다. 폴린산은 다이하이드로폴산 환원효소에 의한 활성화 없이도 신체에 유용한 엽산의 한 형태이다.
폴린산은 1945년에 처음 만들어졌다. WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.
폴린산 의료적 용도
폴린산은 경구로 알약 형태로 복용하거나 정맥(정맥 주사) 또는 근육(근육 주사)에 주사할 수 있다.
폴린산은 메토트렉세이트 투여 후 전체 화학요법 계획의 일부로 투여되며, 이는 골수 억제 또는 위장관 점막 염증을 예방할 수 있다. 기존의 메토트렉세이트 유발 신장 독성에는 명백한 효과가 보이지 않는다.
폴린산은 메토트렉세이트의 특이적 해독제는 아니지만, 급성 메토트렉세이트 과다 복용 치료에도 유용할 수 있다. 다양한 용량 프로토콜이 사용되지만, 메토트렉세이트 수치가 5 x 10−8 M 미만이 될 때까지 폴린산을 다시 투여해야 한다.
또한, 폴린산은 류마티스 관절염 환자에게 메토트렉세이트의 부작용을 줄이기 위해 때때로 사용된다. 여기에는 메스꺼움, 복통, 간 기능 검사 이상, 구내염 감소가 포함된다.
폴린산은 또한 대장암 치료에 화학요법 제제인 플루오로유라실과 함께 사용된다. 이 경우 폴린산은 "구제" 목적으로 사용되는 것이 아니라, 티미딜레이트 합성효소를 억제함으로써 플루오로유라실의 효과를 강화한다.
폴린산 의료적 용도
폴린산은 트리메토프림 및 피리메타민과 같은 고용량 항미생물제 다이하이드로폴산 환원효소 억제제의 독성 효과를 예방하기 위해 때때로 사용되지만, 이 적응증에 대한 그 가치는 명확히 입증되지 않았다. 톡소플라스마증 망막염 치료에 피리메타민과 설파디아진과 같은 엽산 길항제와 함께 처방될 수 있다.
폴린산은 뇌 엽산 결핍 치료에도 사용된다. 뇌 엽산 결핍은 엽산 사용이 뇌척수액 내 5-MTHF 수치를 정상화할 수 없는 증후군이다.
피리독신 의존성 간질에서는 피리독신 또는 피리독살 인산이 발작을 완전히 조절하지 못하는 경우 추가 요법으로 폴린산을 사용할 수 있다.
폴린산 부작용
폴린산은 뇌척수액에 투여하면 안 된다. 이는 심각한 부작용 또는 사망을 초래할 수 있다. 척수강 내 메토트렉세이트 투여에 대한 치료로 척수강 내 폴린산을 투여한 후 심각한 신경 독성은 급성 림프모구 백혈병 치료 중인 11세 소년에게서 처음 관찰되었다.
암 환자의 경우 폴린산에 대한 드문 과민반응이 보고된 바 있다.
폴린산 작용 기전
폴린산은 테트라하이드로폴산의 5-포르밀 유도체이다. 다른 환원된 엽산 유도체(예: 5,10-메틸렌테트라하이드로폴산, 5-메틸테트라하이드로폴산)로 쉽게 전환되어 엽산과 동등한 비타민 활성을 갖는다. 전환에 다이하이드로폴산 환원효소 작용이 필요 없기 때문에, 비타민으로서의 기능은 메토트렉세이트와 같은 약물에 의한 이 효소의 억제에 영향을 받지 않는다. 이것이 폴린산 구제 요법의 고전적인 견해이다. 그러나 1980년대에는 폴린산이 메토트렉세이트가 존재하더라도 다이하이드로폴산 환원효소 자체를 재활성화시킨다는 것이 발견되었다.
기전은 명확하지 않지만, 악성 세포에서 메토트렉세이트와 다이하이드로폴산의 폴리글루타밀화가 정상 세포에서 폴린산에 의한 다이하이드로폴산 환원효소의 선택적 재활성화에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.
폴린산 작용 기전
따라서 폴린산은 다이하이드로폴산 환원효소 억제가 있는 상황에서도 일부 퓨린/피리미딘 합성이 일어나도록 하여 일부 정상적인 DNA 복제 과정이 진행될 수 있도록 한다.
폴린산은 덱스트로- 및 레보- 형태의 이성질체를 가지고 있다. 레보류코보린(레보 형태 이성질체)과 라세믹 폴린산(두 이성질체의 혼합물) 모두 유사한 효능과 내약성을 가지고 있다. 레보류코보린은 2008년에 FDA 승인을 받았다.
폴린산 역사
폴린산은 1948년 자우버리히와 바우만에 의해 세균 류코노스톡 시트로보룸에 필요한 성장 인자로 발견되었다. 이로 인해 "시트로보룸 인자"라고 불리게 되었으며, 이는 시트로보룸 성장 인자를 의미한다. 그 구조는 알려지지 않았지만, L. citrovorum의 성장을 지원하려면 간에서 대사되어야 하는 엽산의 유도체임이 밝혀졌다. 적절한 농도의 아스코르브산 존재 하에 배양된 간세포에 의해 시트로보룸 인자의 합성이 결국 이루어졌다. 그러한 시스템에 동시에 나트륨 포르메이트를 첨가하면 세포 유리 상등액에서 시트로보룸 인자 활성이 증가했으며(현재는 5-포르밀 유도체를 생성하는 것으로 알려져 있음), 이 방법으로 많은 양의 인자를 제조함으로써 결국 레보-폴린산(5-포르밀 테트라하이드로폴산)으로서 그 구조가 추론되었다.
폴린산 이름
폴린산은 엽산(비타민 B9)과 구분해야 한다. 그러나 폴린산은 엽산의 바이타머이며 이 비타민의 완전한 비타민 활성을 가지고 있다. 레보폴린산과 그 염은 분자의 2S 형태이다. 이들은 생물학적으로 활성이 있는 것으로 알려진 분자의 유일한 형태이다.
일반적으로 칼슘 또는 나트륨 염(칼슘 폴리네이트(INN), 나트륨 폴리네이트, 류코보린 칼슘, 류코보린 나트륨)으로 투여된다.
파비안 휘르첼러
파비안 마르크 휘르첼러(Fabian Marc Hürzeler, 1993년 2월 26일 ~ )는 독일의 축구 감독이자 전 축구 선수이다. 현재 브라이턴 & 호브 앨비언 FC의 감독을 맡고 있다. 그는 만 31세의 나이로 프리미어리그 역사상 최연소 상임 감독이다.
파비안 휘르첼러 선수 경력
휘르첼러는 10세의 나이에 바이에른 뮌헨 유소년팀에 입단하여 구단의 모든 유소년 팀을 거쳤다. 그는 독일 청소년 축구 국가대표팀에서도 여러 연령대에서 활약하며 총 21경기에 출전했다. 그의 프로 선수 경력은 주로 독일 하부 리그에서 이루어졌으며, FC 바이에른 뮌헨 II, TSG 1899 호펜하임 II, TSV 1860 뮌헨 II 등에서 뛰었다. 22세의 나이에 사실상 프로 선수 경력을 마감했으나, 이후 FC 피핀스리트와 Eimsbütteler TV에서 아마추어 선수로 활동을 이어갔다.
파비안 휘르첼러 지도자 경력
2016년, 휘르첼러는 오랜 기간 지도자 전향을 준비해왔으며, FC 바이에른 뮌헨 II 시절 동료였던 엠레 찬으로부터 “훌륭한 지도자 경력을 쌓을 것”이라는 평가를 받았다. 그는 독일 하부리그의 아마추어 구단인 FC 피핀스리트에 선수 겸 감독으로 합류하며 본격적으로 지도자 경력을 시작했다.
2018년, 휘르첼러는 독일 U-20 축구 국가대표팀과 독일 U-18 축구 국가대표팀의 수석 코치(코치진)로도 활동했다.
휘르첼러는 FC 피핀스리트를 이끌고 독일 5부 리그인 바이에른리가 주드(Bayernliga Süd)에서 4부 리그인 레기오날리가 바이에른(Regionalliga Bayern)으로 승격시켰다. 피핀스리드는 첫 시즌에는 강등을 피했으나, 다음 시즌에는 다시 바이에른리가로 강등됐다. 휘르첼러는 이후 1년 더 피핀스리트에 남아 팀을 이끌었다.
2020년, 휘르첼러는 FC 장크트파울리의 수석코치로 선임되어 티모 슐츠 감독과 함께 일했다.
이와 함께 함부르크 지역 6부 리그 구단인 Eimsbütteler TV에도 합류하여, 2022년 팀을 5부 리그인 오버리가 함부르크(Oberliga Hamburg)로 승격시켰다.
파비안 휘르첼러 지도자 경력
2022년 12월 6일, 슐츠 감독의 경질 이후 휘르첼러는 장크트파울리의 감독 대행으로 임명되었고,
2주 뒤인 12월 23일, 좋은 성적을 바탕으로 정식 감독으로 선임되어 29세의 나이로 2. 분데스리가 최연소 감독이 되었다.
휘르첼러는 팀을 강등권 위기에서 구해내며, 2023년 4월까지 리그 10연승을 기록하는 등 장크트파울리를 승격권에 근접시켰다.
2023년 4월에는 만 30세의 나이로 UEFA 프로 라이선스를 취득했다.2024년 3월에는 장크트파울리와의 계약을 연장했으며,2024년 5월 12일에는 장크트파울리를 분데스리가로 승격시키는 데 성공했다.
클로람부실
클로람부실(Chlorambucil)은 류케란 등의 상품명으로 판매되는 화학요법 약물로 만성 림프구성 백혈병(CLL), 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 치료에 사용된다. CLL의 경우 선호되는 치료법이다. 경구 복용한다.
흔한 부작용으로는 골수 억제가 있다. 다른 심각한 부작용으로는 장기적으로 다른 암 발생 위험 증가, 불임, 알레르기 반응이 있다. 임신 중에 사용하면 아기에게 해를 끼치는 경우가 많다. 클로람부실은 알킬화제 계열의 약물이다. DNA와 RNA의 생성을 차단하여 작용한다.
클로람부실은 1957년에 미국에서 의료용으로 승인되었다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 등재되어 있다. 원래 질소 머스터드에서 만들어졌다.
클로람부실 의료용도
클로람부실은 대부분의 환자에게 잘 견디기 때문에 주로 만성 림프구성 백혈병에 사용되지만, 젊은 환자의 1차 치료에서는 플루다라빈으로 상당 부분 대체되었다. 일부 유형의 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 진성적혈구증가증, 영양막 종양, 난소암 치료에 사용할 수 있다. 또한 신증후군과 같은 다양한 자가면역 및 염증성 질환에 대한 면역억제제로도 사용되었다.
클로람부실 부작용
가장 흔하게 발생하는 부작용은 골수 억제이다(빈혈, 호중구 감소증, 혈소판 감소증). 약물을 중단하면 일반적으로 가역적이다. 많은 알킬화제와 마찬가지로 클로람부실은 다른 형태의 암 발병과 관련이 있다.
덜 흔하게 발생하는 부작용은 다음과 같다.
클로람부실 약리학
클로람부실은 세포 내 DNA 복제를 방해하고 DNA를 손상시켜 항암 효과를 나타낸다. DNA 손상은 세포 주기 정지를 유도하고 세포질 p53의 축적 및 후속적으로 세포사멸 촉진제인 Bcl-2 관련 X 단백질의 활성화를 통해 세포사멸을 유도한다.
클로람부실은 세포 주기의 모든 단계에서 DNA를 알킬화하고 가교 결합하여 이중 나선 DNA와의 공유 결합 부가물 생성의 세 가지 다른 방법을 통해 DNA 손상을 유도한다.
클로람부실이 종양 세포를 죽이는 정확한 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.
최근 연구에 따르면 클로람부실은 인간 글루타티온 전이효소 파이(GST P1-1)에 의해 해독되는 것으로 나타났으며, 이 효소는 종양 조직에서 과발현되는 경우가 많다.
이는 클로람부실이 친전자체로서 글루타티온과의 결합에 의해 반응성이 떨어져 세포에 덜 독성으로 작용하기 때문에 중요하다.
위 그림은 클로람부실이 hGSTA 1-1에 의해 촉매되어 글루타티온과 반응하여 클로람부실의 모노글루타티오닐 유도체가 형성되는 것을 보여준다.
클로람부실 화학
클로람부실은 약간의 냄새가 나는 백색에서 연한 베이지색의 결정성 또는 입자성 분말이다. 분해 온도로 가열하면 매우 유독한 염화수소와 질소 산화물 연기가 발생한다.
클로람부실 역사
질소 머스터드는 제1차 세계 대전 중 황 머스터드 가스에 노출된 군인들이 백혈구 수가 감소하는 것이 관찰된 후 황 머스터드 가스를 유도체화하여 개발되었다. 황 머스터드 가스는 인간에게 사용하기에는 너무 독성이 강했기 때문에, 길먼은 전자가 풍부한 그룹에 대해 매우 화학적으로 반응성이 높은 물질의 친전자성을 감소시킴으로써 독성이 덜한 약물을 얻을 수 있다고 가설을 세웠다. 이를 위해 그는 황을 질소로 교환하여 덜 친전자성을 갖는 유사체를 만들어 질소 머스터드를 개발했다.
인간에게 허용 가능한 치료 지수를 갖는 질소 머스터드는 1946년에 처음으로 임상에 도입되었다. 오늘날에도 임상에서 사용되는 메클로레타민 하이드로클로라이드(머스틴 하이드로클로라이드)와 같은 지방족 머스터드가 먼저 개발되었다.
1950년대에는 클로람부실과 같은 방향족 머스터드가 지방족 질소 머스터드보다 독성이 덜한 알킬화제로 도입되었으며, 이는 덜 친전자성을 나타내고 DNA와 더 느리게 반응하는 것으로 입증되었다. 또한, 이들 약물은 경구 투여가 가능하며, 이는 상당한 이점이다.
클로람부실은 에버렛 등이 처음 합성했다.
사이타라빈
사이타라빈(Cytarabine), 시타라빈, 사이토신 아라비노사이드 (ara-C)라고도 알려져 있으며, 화학요법제로 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 그리고 비호지킨 림프종을 치료하는 데 사용된다. 정맥 주사 또는 피하 주사로 주사하거나 수막강내로 주사한다. 지질소포 제형이 있으며, 이는 수막 침범 림프종에서 더 나은 결과를 가져올 수 있다는 예비 증거가 있다.
흔한 부작용으로는 골수 억제, 구토, 설사, 간 문제, 발진, 구강 궤양 형성, 출혈 등이 있다. 기타 심각한 부작용으로는 의식 상실, 폐 질환, 알레르기 반응이 있다. 임신 중 사용은 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 사이타라빈은 항대사 물질과 뉴클레오사이드 유사체 계열 약물이다. DNA 중합효소의 기능을 차단하여 작용한다.
사이타라빈은 1960년에 특허를 받았고 1969년에 의료용으로 승인되었다. 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.
사이타라빈 의학적 용도
사이타라빈은 주로 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 (ALL) 및 림프종 치료에 사용되며, 이곳에서는 유도 화학요법의 근간이 된다.
사이타라빈은 또한 항바이러스제 활성을 가지고 있으며, 전신성 헤르페스바이러스 감염 치료에 사용되어 왔다. 그러나 사이타라빈은 이 설정에서 그다지 선택적이지 않으며 골수 억제 및 기타 심각한 부작용을 유발한다. 따라서 ara-C는 독성 프로필로 인해 인간에게 유용한 항바이러스제가 아니다.
사이타라빈은 또한 신경계 연구에서 배양에서 신경교 세포의 증식을 조절하는 데 사용되며, 신경교 세포의 양은 신경 세포에 중요한 영향을 미친다. 최근에는 사이타라빈이 NSC-34 운동 뉴런 유사 세포주에서 강건하고 지속적인 신경 분화를 촉진하는 것으로 보고되었다. 사이타라빈은 기계적 탈착 후 신경돌기 개시 및 재생을 위해 NSC-34 세포를 프라이밍하는 데 관용적이고 불필요하며 대부분 비가역적이다.
사이타라빈 부작용
사이타라빈의 고유한 독성 중 하나는 고용량 투여 시 소뇌 독성으로, 이는 운동실조로 이어질 수 있다. 사이타라빈은 과립구감소증 및 기타 신체 방어 기능 손상을 유발할 수 있으며, 이는 감염으로 이어질 수 있고, 혈소판감소증을 유발하여 출혈로 이어질 수 있다.
독성: 췌장염, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 위장관 장애, 구내염, 결막염, 폐렴, 발열, 피부염, 손발바닥 홍반 이색증. 드물게 고용량 또는 빈번한 수막강내 Ara-C 투여 후 척수병증이 보고되었다.
고용량 프로토콜에 사용될 때 사이타라빈은 뇌 및 소뇌 기능 장애, 안과 독성, 폐 독성, 심각한 위장관 궤양 및 말초신경병증 (드물게)을 유발할 수 있다.
부작용을 방지하고 치료 효율을 개선하기 위해 다양한 유도체 (아미노산, 펩타이드, 지방산 및 인산염 포함)가 평가되었으며, 다양한 전달 시스템도 평가되었다.
사이타라빈 작용 기전
사이토신 아라비노사이드는 사이토신 염기와 아라비노스 당이 결합된 형태이다. 화학명은 1β-아라비노푸라노실사이토신인 항대사제이다. 유사한 화합물이 원래 발견된 특정 해면동물은 화학 방어를 위해 아라비노사이드 당을 사용한다. 사이토신 아라비노사이드는 인간 데옥시사이토신과 충분히 유사하여 인간 DNA에 통합될 수 있지만, 세포를 죽일 만큼 충분히 다르다. 사이토신 아라비노사이드는 DNA 합성 과정을 방해한다. 그 작용 기전은 세포 주기가 S기 (DNA 합성)에 머무를 때 DNA를 손상시키는 사이토신 아라비노사이드 삼인산으로 빠르게 전환되기 때문이다. 따라서 체세포 분열을 위해 DNA 복제가 필요한 빠르게 분열하는 세포가 가장 큰 영향을 받는다. 사이토신 아라비노사이드는 또한 DNA 및 RNA 중합효소와 DNA 합성에 필요한 뉴클레오타이드 환원효소도 억제한다. 사이타라빈은 뉴클레오사이드의 당 성분을 변경한 일련의 항암제 중 첫 번째이다. 다른 항암제는 염기를 변경한다.
사이타라빈 작용 기전
사이타라빈은 종종 지속적인 정맥 주입으로 투여되며, 이는 이중상 제거를 따른다. 즉, 초기 빠른 제거 속도와 그 이후의 느린 유사체 속도를 따른다. 사이타라빈은 주로 hENT-1에 의해 세포로 운반된다. 그런 다음 데옥시시티딘 키나아제에 의해 단일 인산화되어 결국 DNA 합성 중 DNA에 통합되는 활성 대사산물인 사이타라빈-5´-삼인산이 된다.
여러 저항 메커니즘이 보고되었다. 사이타라빈은 혈청에서 시티딘 탈아미노효소에 의해 비활성 우라실 유도체로 빠르게 탈아미노화된다. 사이타라빈-5´-일인산은 데옥시시티딜레이트 탈아미노효소에 의해 탈아미노화되어 비활성 우리딘-5´-일인산 유사체가 된다. 사이타라빈-5´-삼인산은 SAMHD1의 기질이다. 또한 SAMHD1은 환자에서 사이타라빈 효능을 제한하는 것으로 밝혀졌다.
사이타라빈 작용 기전
항바이러스제로 사용될 때 사이타라빈-5´-삼인산은 바이러스 DNA 합성을 억제하여 작용한다. 사이타라빈은 조직 배양 중 세포에서 헤르페스바이러스 및 백시니아 바이러스 복제를 억제할 수 있다. 그러나 사이타라빈 치료는 쥐 모델에서 헤르페스바이러스 감염에만 효과적이었다.
쥐에서 Ara-CTP (사이타라빈-5'-삼인산)는 문맥 공포 조절 이벤트의 장기 기억은 아니지만 단기 기억을 차단한다. 기억 통합의 차단은 Ara-CTP가 DNA 비상동말단연결 경로를 억제하기 때문인 것으로 제안되었다. 따라서 일시적인 DNA 파괴와 그 뒤를 잇는 비상동말단연결은 사건의 장기 기억 형성에 필요한 단계인 것으로 보인다.
사이타라빈 역사
카리브해 해면 Cryptotheca crypta (현재 Tectitethya crypta)에서 아라비노스 함유 뉴클레오타이드를 분리하고 이러한 화합물이 DNA 합성 사슬 종결자 역할을 할 수 있다는 깨달음은 이러한 새로운 뉴클레오타이드를 잠재적인 항암 치료제로 탐구하게 만들었다. 사이타라빈은 1959년 캘리포니아 대학교 버클리의 리처드 월윅, 월든 로버츠, 찰스 데커가 처음 합성했다.
1969년 6월 미국 식품의약국의 승인을 받았으며, 처음에는 업존에서 Cytosar-U라는 브랜드 이름으로 미국에서 판매되었다.
사이타라빈 이름
ara-C (아라비노푸라노실 시티딘)라고도 알려져 있다.
도세탁셀
도세탁셀(Docetaxel, DTX 또는 DXL), 다른 상품명으로는 탁소테르가 있으며 여러 유형의 암을 치료하는 데 사용되는 화학요법 약물이다. 여기에는 유방암, 두경부암, 위암, 전립선암 및 비소세포폐암이 포함된다. 단독으로 사용하거나 다른 화학요법 약물과 함께 사용할 수 있다. 정맥 내 느린 주사로 투여한다.
흔한 부작용으로는 탈모증, 세포감소증 (낮은 혈구 수), 무감각, 숨가쁨, 메스꺼움, 구토, 근육통 등이 있다. 기타 심각한 부작용으로는 알레르기 반응 및 미래 암이 있다. 도세탁셀 유발 폐독성 또한 약물 투여 중단 후 제때 확인 및 치료해야 하는 잘 알려진 부작용이다. 부작용은 간 문제가 있는 사람들에게 더 흔하다. 임신 중 사용은 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 도세탁셀은 탁센 계열의 약물이다. 미세소관의 정상적인 기능을 방해하여 세포 분열을 멈추게 함으로써 작용한다.
도세탁셀은 1986년에 특허를 받았고 1995년에 의료용으로 승인되었다. 이것은 세계보건기구 필수 의약품 목록에 포함되어 있다. 도세탁셀은 제네릭 의약품으로 구할 수 있다.
도세탁셀 의료적 사용
도세탁셀은 유방, 폐, 전립선, 위, 두경부, 난소암 등 다양한 암 치료에 사용된다. 임상 데이터에 따르면 도세탁셀은 유방, 대장, 폐, 난소, 전립선, 간, 신장, 위, 두경부암 및 흑색종에 대해 세포독성 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 호르몬 불응성 전립선암에서 도세탁셀은 수명 연장 및 전반적인 삶의 질을 향상시킨다.
탁산의 최적 투여 간격은 아직 확정되지 않았지만, 대부분의 연구에서 3주 또는 1주 투여 간격 모두에서 유의미한 사망률 감소 효과를 발견했다. 2010년 Current Clinical Pharmacology 기사에서는 "매주 투여가 최적의 일정으로 떠올랐다"고 명시하고 있지만, 공식 도세탁셀 첨부 문서에서는 3주마다 투여를 권장한다.
도세탁셀 의료적 사용
도세탁셀 치료는 특정 유형의 암 환자의 생존 기간을 연장시킨다. 일부 임상 시험에서는 중간 생존 기간이 약 3개월만 연장된 것으로 나타났지만, 생존 기간의 범위는 넓다. 많은 사람들이 도세탁셀 치료를 통해 5년 이상 생존하지만, 이러한 결과를 도세탁셀 치료에 직접적으로 귀속시키기는 어렵다. 개선된 중간 생존 시간과 반응은 도세탁셀이 전이성 암의 진행을 늦추고 무병 생존으로 이어질 수 있음을 나타낸다. 도세탁셀과 프레드니손의 병용 치료는 미톡산트론 치료와 비교하여 생존율 향상뿐만 아니라 삶의 질 향상 및 통증 감소로 이어지는 것으로 나타났다.
세포 분열을 억제하는 것 외에도 도세탁셀의 존재는 온코단백질 bcl-2의 인산화를 유도하여 이전에 세포사 유도 메커니즘을 차단했던 암세포의 세포사를 유도하여 종양 퇴행을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 도세탁셀과 방사선 치료를 병용했을 때 방사선 치료의 효과가 향상되는 것이 쥐에서 관찰되었다. 도세탁셀은 또한 파클리탁셀보다 세포 내 흡수율이 높고 세포 내 잔류 시간이 길어 더 적은 용량으로도 효과적이며, 부작용이 적고 경미한 것으로 밝혀졌다.
도세탁셀 의료적 사용
도세탁셀과 파클리탁셀은 전이성 유방암에 대해 비슷한 효능을 보이지만, 파클리탁셀은 부작용이 덜 심하다. 또한, 도세탁셀은 다양한 메커니즘을 통해 세포 약물 내성이 발생하기 쉽다는 점이 지적되었다.
도세탁셀은 10주기 이상 3주마다 1시간 동안 주입하여 투여한다. 치료는 종양 전문의의 감독 하에 이루어진다. 부작용 및 독성을 감지하여 필요한 경우 치료를 변경하거나 중단하기 위해 혈구 수, 간 기능, 혈청 전해질, 혈청 크레아티닌, 심장 기능, 산소 포화도 및 체액 저류를 엄격하게 모니터링해야 한다.
체액 저류 및 과민 반응을 줄이기 위해 도세탁셀 투여 전 스테로이드 제제 전처치가 권장된다. 통증 관리 및 기타 증상을 돕기 위해 다른 약물도 자주 투여된다. 독소루비신과 사이클로포스파미드로 유방암을 치료하는 것은 도세탁셀 보조 치료로 강화된다. 도세탁셀은 DNA 합성 억제제인 카페시타빈과 병용하여 사용되기도 한다.
도세탁셀 부작용
도세탁셀은 세포독성 화학요법 제제이다. 모든 화학요법과 마찬가지로 부작용은 흔하며, 많은 부작용이 문서화되었다. 도세탁셀은 세포주기 특이적 제제이기 때문에 체내의 모든 분열 세포에 세포독성을 나타낸다. 여기에는 종양 세포뿐만 아니라 모낭, 골수 및 기타 생식 세포도 포함된다. 이러한 이유로 탈모와 같은 흔한 화학요법 부작용이 발생하며, 때로는 영구적일 수 있다. 프랑스 북서부에서는 이러한 방식으로 얼마나 많은 사람들이 영향을 받는지 정확하게 파악하기 위한 조사를 실시하고 있다. 독립적인 연구에 따르면 그 비율이 6.3%에 달할 수 있으며, 이는 '흔하고 잦은' 분류에 해당한다.
혈액학적 부작용으로는 중성구 감소증 (95.5%), 빈혈 (90.4%), 열성 중성구 감소증 (11.0%), 혈소판감소증 (8.0%)이 있다. 독성으로 인한 사망은 2045명의 환자 중 1.7%를 차지했으며, 간 기능 검사 수치 상승(간 기능 장애)이 있는 환자에서는 발생률이 증가했다(9.8%).
도세탁셀 부작용
화학요법 중, 특히 매주 투여될 때 도세탁셀 사용은 누관 배수 시스템의 합병증을 유발할 수 있다. 이 문제의 메커니즘은 누관을 통해 분비된 도세탁셀이 눈물샘 및 누관 배출 시스템의 협착 또는 협착을 유발하는 것으로 보인다. 대부분의 경우 주요 증상은 유루증 또는 눈물이다. 조기에 치료하면 대부분의 환자는 수술을 피할 수 있지만, 일부 경우에는 유리관을 삽입하여 눈물관을 우회하는 결막비낭술만이 유일한 치료법이다.
탁산 유발 폐독성은 드물다. 그러나 도세탁셀을 복용하는 환자의 1~5%는 심각한 폐독성을 일으킬 수 있다. 환자는 조기에 발견해야 하는 운동 시 호흡 곤란 및 탈산소증을 일으킬 수 있다. 흉부 X선은 양측성 불투명도를 나타낼 수 있으며, 고해상도 CT 흉부는 조직화폐렴(OP) 패턴 또는 비특이성 조직화폐렴(NSIP) 패턴 또는 그 조합을 나타낼 수 있다. 도세탁셀 유발 DPLD는 치명적인 부작용이며, 약물 중단 및 적절한 용량의 스테로이드 투여로 관리할 수 있다.
위의 40건의 2상 및 3상 연구에서 관찰된 심각한 부작용도 기록되었다.
도세탁셀 병용 및 보조 치료와 관련된 더 많은 부작용 및 드문 시판 후 사건이 보고되었다.
도세탁셀 부작용
도세탁셀은 기저 호중구 수가 1500 cells/μL 미만이거나, 도세탁셀 또는 폴리소르베이트 80에 대한 심각한 과민 반응 병력이 있거나, 심각한 간 기능 장애가 있거나, 임신 중 또는 수유 중인 여성에게는 사용이 금지된다.
부작용은 65세 이상 환자에게서 더 자주 발생하지만, 용량은 일반적으로 감소시키지 않는다. 콩팥 기능상실은 도세탁셀 용량 조절의 중요한 요인이 아닌 것으로 생각된다. 혈청 빌리루빈이 정상 상한치(ULN)보다 높은 간부전 환자는 도세탁셀을 투여해서는 안 되지만, 이는 명시된 금기 사항은 아니다. 도세탁셀 투여 후 3등급 또는 4등급 설사가 발생하거나, 간 효소 수치가 정상 상한치의 5배를 초과하는 간독성 또는 2등급 손바닥-발바닥 독성이 발생하는 경우 용량을 20% 줄여야 한다.
소아 환자를 대상으로 한 도세탁셀 임상 시험은 제한적이며, 16세 미만 환자에서의 안전성은 확립되지 않았다.
도세탁셀 부작용
제한된 데이터에 따르면 도세탁셀은 임신 2분기 및 3분기에 투여할 경우 임신 중에 안전한 것으로 보이지만, 적절한 치료 방침을 결정하기 위해 모체 및 태아 위험과 이익을 비교해야 한다.
모든 화학요법 제제와 마찬가지로, 임신한 동물에게 기관 형성기에 도세탁셀을 투여하면 사망을 포함한 다양한 배아-태아 독성을 유발한다. 그러나 사람의 모체 및 태아 영향에 대한 적절한 연구는 부족하다. 임신 중 유방암 치료에 탁센 사용을 검토한 작은 체계적 문헌 검토에서는 19명의 환자 중 선천성 기형이 3건만 발생한 것으로 나타났다. 연구에서 관찰된 두 건의 뇌실 비대증은 화학요법 투여 전에 기록되어 선천성 기형의 다른 원인을 시사한다. 세 번째 사례는 도세탁셀, 독소루비신, 사이클로포스파미드 및 파클리탁셀 복합 요법을 받은 어머니의 영아에서 발생한 유문 협착증이었다. 태아가 자궁 내에서 여러 약물에 노출되었기 때문에 도세탁셀을 원인적인 기형 유발 물질로 식별하기는 여전히 어렵다. 임신 중 도세탁셀의 안전성을 더 잘 평가하고 임산부에게 적절한 용량을 결정하기 위한 추가 연구가 필요하다.
도세탁셀 부작용
약물 상호작용은 관련 약물 중 하나로 인해 약물동태학이나 약물역학이 변경된 결과일 수 있다. 시스플라틴, 덱사메타손, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴은 모두 도세탁셀과 병용 투여될 가능성이 있으며 2상 연구에서 도세탁셀 혈장 결합을 변경하지 않았다. 시스플라틴은 일부 CYP와 복잡한 상호작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 일부 사례에서는 도세탁셀 청소율을 최대 25%까지 감소시키는 것으로 나타났다. 항경련제는 도세탁셀 관련 일부 대사 경로를 유도한다. CYP450 및 CYP3A는 항경련제 사용에 반응하여 발현이 증가하며, 도세탁셀 대사체 M4는 이러한 CYP에 의해 처리된다. 일반적인 항경련제인 페니토인 및 페노바르비탈을 복용하는 환자에게서는 M4 청소율이 25% 증가하는 것으로 관찰된다.
에리트로마이신, 케토코나졸 및 시클로스포린은 CYP3A4 억제제이므로 도세탁셀의 대사 경로를 억제한다. CYP3A4를 유도하는 항경련제와 함께 사용할 경우 도세탁셀 용량을 늘려야 할 수 있다.
코르티코스테로이드 전처치는 도세탁셀에 대한 과민 반응과 부종을 감소시키는 데 사용되었으며, 도세탁셀의 약물동태학에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 경구용 카페시타빈 치료로 도세탁셀의 효능이 향상되었으며, 27개월 이상의 추적 관찰 결과 생존 이점이 확인되었다. 독소루비신은 한 연구에서 24명의 환자에게 도세탁셀과 병용 투여되었으며, 도세탁셀의 AUC가 50~70% 증가한 것으로 나타나 독소루비신이 도세탁셀의 분포에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 에토포시드 또한 도세탁셀 청소율을 감소시키는 것으로 나타났지만, 이러한 관찰에 대한 환자 수는 적었다.
프레드니손을 도세탁셀과 함께 투여한 결과 호르몬 불응성 전립선암 환자의 생존율, 삶의 질, 통증 관리 능력이 향상되었다.
도세탁셀 화학
도세탁셀은 탁산 계열의 화학요법 약물이며, 희귀한 태평양 주목나무인 Taxus brevifolia의 껍질에서 추출한 파클리탁셀 (탁솔)의 반합성 유사체이다. 파클리탁셀이 부족했기 때문에 광범위한 연구가 수행되어 재생 가능하고 더 쉽게 구할 수 있는 유럽 주목나무 잎에서 추출한 10-데아세틸 바카틴 III의 에스테르화된 산물인 도세탁셀이 만들어졌다.
도세탁셀은 화학 구조에서 두 가지 위치에서 파클리탁셀과 다르다. 탄소 10에는 수산기 기능기가 있고, 파클리탁셀에는 아세트산 에스터가 있으며, 페닐프로피오네이트 측쇄에는 파클리탁셀의 벤자미드 대신 3차 부틸 카르바메이트 에스터가 존재한다. 탄소 10 기능기 변화로 인해 도세탁셀은 파클리탁셀보다 수용성이 더 높다.
도세탁셀 화학
도세탁셀은 백색 가루이며, 폴리소르베이트 80에 농축된 무수 도세탁셀 20 mg 및 80 mg 탁소테르 단회 투여 바이알에 포함된 활성 성분이다. 용액은 1 mL당 40 mg 도세탁셀과 1040 mg 폴리소르베이트 80을 함유하는 투명한 갈색-노란색이다. 20 mg 탁소테르는 0.5 mL 무균 무발열성 무수 폴리소르베이트 80에 탁소테르(도세탁셀) 제제 단회 투여 바이알 1개와 1.5 mL 13% 에탄올을 식염수에 함유하는 탁소테르 용매 바이알 1개를 결합하고 투여를 위해 0.9% 염화나트륨 또는 5% 포도당을 함유하는 250 mL 주입 백에 희석하여 포장된 블리스터 박스에 배포된다. 80 mg 탁소테르는 동일하게 공급되지만, 2.0 mL 폴리소르베이트 80과 6.0 mL 13% 에탄올이 식염수에 포함된다. 도세탁셀과 용매 바이알을 결합하여 10 mg/mL 용액을 만들고, 이 용액에서 필요한 용량을 뽑아낸다. 바이알은 준비 중 액체 손실, 거품 발생, 바이알 벽 부착 및 데드 볼륨을 보상하기 위한 초과 용량을 포함한다. 20 mg 바이알은 25°C 이하의 빛을 피하여 24개월 동안 보관할 수 있으며, 80 mg 바이알은 동일한 조건에서 26개월 동안 보관할 수 있다.
도세탁셀 화학
최근 사노피는 1개 바이알 제형 승인을 받았다. 이 1개 바이알 제형을 사용하면 첫 번째 희석 단계를 제거하여 주입 용액 준비가 단순화된다. 2개 바이알 및 1개 바이알 제형은 동일한 의약품 물질인 도세탁셀 삼수화물과 동일한 부형제(에탄올, 폴리소르베이트 80, 구연산)를 포함한다. 1개 바이알 제형은 이미 승인된 2개 바이알 제형과 동일한 농도로 동일한 의약품 물질을 함유하는 수성 정맥 주사 용액으로 투여된다. 두 제형의 주입 용액에는 동일한 등급, 품질 및 양의 폴리소르베이트 80이 존재한다. 이 두 제형의 유일한 차이는 에탄올의 양이다.
전자 결정학 밀도 및 핵자기 공명 디컨볼루션에 기반한 모델은 도세탁셀이 β-튜불린에 결합하는 것을 설명하기 위해 제안되었다. 이 T자형/나비 모양 모델에서, β-튜불린 표면 근처에는 깊은 소수성 틈이 존재하며, 여기서 세 개의 잠재적 수소 결합과 여러 소수성 접촉이 도세탁셀에 결합한다. 소수성 주머니 벽은 3'-벤자미도 페닐, 3'-페닐, 도세탁셀의 2-벤조일 페닐과 소수성 상호작용을 형성하는 H1, H6, H7 나선과 H6과 H7 사이의 루프를 포함한다. 3'-페닐 또한 β-시트 B8과 B10과 접촉한다. 도세탁셀의 C-8 메틸은 β-튜불린의 C-말단 근처의 두 잔기, Thr-276 및 Gln-281과 반데르발스 상호작용을 한다. 도세탁셀의 O-21은 Thr-276에 대한 정전기적 인력을 경험하고 C-12 메틸은 B9와 B10 사이의 루프에서 Leu-371과 가깝다.
도세탁셀 약물동태학
경구 생체 이용률은 단독으로 8% ±6%였으며, 시클로스포린과 함께 투여했을 때 생체 이용률이 90% ± 44%로 증가했다. 실제로 도세탁셀은 투여 정밀도를 높이기 위해 정맥 주사로만 투여된다. 2상 및 3상 임상 연구에서 도세탁셀 약물동태학 평가는 3주마다 1시간 동안 100 mg/m2 용량을 투여하여 이루어졌다.
도세탁셀은 37°C 및 pH 7.4에서 농도에 관계없이 혈장 단백질 결합률이 98% 이상인 것으로 나타났다. 도세탁셀의 혈장 단백질 결합에는 지단백, 알파1산 당단백 및 알부민이 포함된다. 알파1산 당단백은 특히 암 환자에서 개인 간 변동성이 가장 큰 단백질이므로 도세탁셀 혈장 결합 변동성의 주요 결정 요인이다. 도세탁셀은 적혈구와 거의 상호 작용하지 않았으며 저장 매체인 폴리소르베이트 80에 영향을 받지 않았다. 최근 연구에 따르면 폴리소르베이트 80은 탁산의 과민 반응의 원인이 될 수 있다.