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법화학
법화학(forensic chemistry)은 화학과 그 하위 분야인 법의독물학을 법적 환경에 적용하는 학문이다. 법화학자는 범죄현장에서 발견된 미확인 물질을 식별하는 데 도움을 줄 수 있다. 이 분야의 전문가들은 미확인 물질을 식별하는 데 도움이 되는 다양한 방법과 도구를 가지고 있다. 여기에는 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피-질량 분석법, 원자 흡수 분광법, 푸리에 변환 적외선 분광법, 박층 크로마토그래피 등이 포함된다. 일부 기기의 파괴적인 특성과 현장에서 발견될 수 있는 수많은 미확인 물질로 인해 다양한 방법의 범위는 중요하다. 법화학자들은 증거를 보존하고 어떤 파괴적인 방법이 최상의 결과를 낼지 결정하기 위해 비파괴적인 방법을 먼저 사용하는 것을 선호한다.
법화학
다른 법의학 전문가들과 함께 법화학자들은 자신의 조사 결과에 대해 전문가 증언으로 법정에서 증언하는 경우가 많다. 법화학자들은 압수 약물 분석에 관한 과학 연구 작업 그룹(Scientific Working Group on the Analysis of Seized Drugs)을 포함하여 다양한 기관과 관리 기관에서 제안한 일련의 표준을 따른다. 그룹이 제안한 표준 운영 절차 외에도 특정 기관은 결과 및 기기의 품질 보증 및 품질 관리에 관한 자체 표준을 가지고 있다. 보고하는 내용의 정확성을 보장하기 위해 법화학자들은 기기가 올바르게 작동하고 있으며 다양한 양의 다른 물질을 여전히 감지하고 측정할 수 있는지 일상적으로 확인하고 검증한다.
법화학 조사에서의 역할
법화학자의 분석은 조사관에게 단서를 제공할 수 있으며, 그들의 의심을 확인하거나 반박할 수 있다. 현장에서 발견된 다양한 물질의 식별은 조사관에게 수사 중에 무엇을 찾아야 하는지 알려줄 수 있다. 화재 조사 중에 법화학자들은 휘발유나 등유와 같은 화재 촉진제가 사용되었는지 여부를 판단할 수 있다. 만약 그렇다면, 이는 화재가 방화임을 시사한다. 법화학자들은 또한 범죄에 사용된 물질에 접근할 수 있는 사람들로 용의자 목록을 좁힐 수 있다. 예를 들어, 폭발물 조사에서 트리메틸렌트리니트로아민 또는 C-4 (폭약)의 식별은 해당 물질이 군용 폭발물이기 때문에 군사적 연관성을 나타낸다. 반면에 트라이나이트로톨루엔의 식별은 군대뿐만 아니라 철거 회사에서도 사용되기 때문에 더 넓은 용의자 목록을 만들 것이다. 독극물 조사에서 특정 독극물의 탐지는 형사에게 잠재적 용의자를 심문할 때 무엇을 찾아야 할지 아이디어를 줄 수 있다. 예를 들어, 리신 (독소)과 관련된 조사는 조사관에게 리신의 전구체인 아주까리 씨앗을 찾도록 지시할 것이다.
법화학 조사에서의 역할
법화학자들은 또한 마약 또는 알코올 사건에서 조사관의 의심을 확인하거나 반박하는 데 도움을 준다. 법화학자가 사용하는 기기는 미세한 양을 감지할 수 있으며, 음주 운전과 같은 범죄에서는 처벌이 시작되거나 증가하는 특정 혈중 알코올 농도 기준치가 있기 때문에 정확한 측정이 중요할 수 있다. 과다복용 의심 사례에서는 사람의 체내에서 발견된 약물의 양이 과다복용이 사망 원인인지 여부를 확인하거나 배제할 수 있다.
법화학 역사
역사적으로 비소, 벨라돈나, 독미나리, 스트리크닌, 쿠라레 등 다양한 독극물이 살인에 사용되었다. 19세기 초까지는 특정 화학 물질이 존재하는지 정확하게 판단할 방법이 없었고, 독살범들은 범죄에 대해 거의 처벌받지 않았다. 1836년, 영국의 화학자 제임스 마시가 법화학에 대한 최초의 주요 공헌 중 하나를 소개했다. 그는 비소 탐지를 위한 마시 테스트를 만들었고, 이는 이후 살인 재판에서 성공적으로 사용되었다. 또한 이 시기에 법의독물학이 별개의 분야로 인식되기 시작했다. "독물학의 아버지"인 마티외 오르필라는 19세기 초에 이 분야에 큰 발전을 이루었다. 법의현미경 개발의 선구자인 오르필라는 혈액과 정액 탐지를 위한 이 방법의 발전에 기여했다. 오르필라는 또한 부식제, 마약, 수렴제와 같은 범주로 다른 화학 물질을 성공적으로 분류한 최초의 화학자였다.
법화학 역사
독극물 탐지의 다음 발전은 1850년 화학자 장 스타스가 인간 조직에서 식물성 알칼로이드를 탐지하는 유효한 방법을 만들었을 때 일어났다. 스타스의 방법은 빠르게 채택되어 법정에서 니코틴 중독으로 처남을 살해한 이폴리트 비사르 드 보카르메 백작을 유죄 판결하는 데 성공적으로 사용되었다. 스타스는 피해자의 장기에서 알칼로이드를 성공적으로 분리할 수 있었다. 스타스의 프로토콜은 이후 카페인, 퀴닌, 모르핀, 스트리크닌, 아트로핀, 아편에 대한 테스트를 포함하도록 변경되었다.
법화학 역사
법화학 분석을 위한 광범위한 기기들도 이 시기에 개발되기 시작했다. 19세기 초에는 요제프 폰 프라운호퍼에 의해 분광학이 발명되었다. 1859년 화학자 로베르트 분젠과 물리학자 구스타프 키르히호프는 프라운호퍼의 발명을 확장했다. 그들의 분광학 실험은 특정 물질이 특정 파장의 빛에 노출될 때 고유한 스펙트럼을 생성한다는 것을 보여주었다. 분광학을 사용하여 두 과학자는 스펙트럼을 기반으로 물질을 식별할 수 있었고, 미확인 물질에 대한 식별 방법을 제공했다. 1906년 식물학자 미하일 츠베트는 박층 크로마토그래피의 초기 선구자인 종이 크로마토그래피를 발명했으며, 이를 사용하여 엽록소를 구성하는 식물 단백질을 분리하고 조사했다. 혼합물을 개별 구성 요소로 분리하는 능력은 법화학자가 미확인 물질의 각 부분을 알려진 제품 데이터베이스와 비교하여 조사할 수 있도록 한다. 분리된 구성 요소의 보존 계수를 알려진 값과 일치시킴으로써 물질을 식별할 수 있다.
법화학 역사
현대의 법화학자들은 범죄 현장에서 발견된 미확인 물질을 식별하기 위해 수많은 기기에 의존한다. 20세기에는 화학자들이 더 적은 양의 물질을 더 정확하게 감지할 수 있도록 하는 많은 기술 발전이 있었다. 이 세기의 첫 번째 주요 발전은 1930년대에 적외선(IR)으로 생성된 신호를 측정할 수 있는 분광계가 발명되면서 이루어졌다. 초기 IR 분광계는 단색기를 사용했으며 매우 좁은 파장 대역에서만 빛 흡수를 측정할 수 있었다. 1949년 피터 펠겟이 간섭계를 IR 분광계와 결합한 후에야 전체 적외선 스펙트럼을 한 번에 측정할 수 있게 되었다.:202 펠겟은 또한 신호를 개별 주파수로 분해할 수 있는 수학적 방법인 푸리에 변환을 사용하여 물질의 완전한 적외선 분석에서 받은 엄청난 양의 데이터를 해석했다. 그 이후로 푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR) 기기는 비파괴적이고 사용하기 매우 빠르기 때문에 미확인 물질의 법의학적 분석에서 중요해졌다. 분광학은 1955년 앨런 월시가 현대 원자 흡수 분광 광도계를 발명하면서 더욱 발전했다. AA 분석은 시료를 구성하는 특정 원소와 그 농도를 감지할 수 있어 비소 및 카드뮴과 같은 중금속의 쉬운 감지가 가능하다.
크로마토그래피 분야의 발전은 1953년 앤서니 T. 제임스와 아처 존 포터 마틴이 기체 크로마토그래피를 발명하면서 이루어졌는데, 이는 끓는점이 유사한 구성 요소를 가진 휘발성 액체 혼합물을 분리할 수 있게 했다. 비휘발성 액체 혼합물은 액체 크로마토그래피로 분리할 수 있었지만, 유사한 보존 시간을 가진 물질은 1970년 차바 호르바트가 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 발명할 때까지 분리할 수 없었다. 현대 HPLC 기기는 농도가 조분의 일(ppt) 정도로 낮은 물질도 감지하고 분리할 수 있다.
법화학에서 가장 중요한 발전 중 하나는 1955년 프레드 맥래퍼티와 롤랜드 골케가 기체 크로마토그래피-질량 분석법(GC-MS)을 발명하면서 이루어졌다. 기체 크로마토그래프와 질량 분석기의 결합으로 광범위한 물질을 식별할 수 있게 되었다. GC-MS 분석은 감도와 다용도성, 그리고 존재하는 물질의 양을 정량화하는 능력 때문에 법의학 분석의 "황금 표준"으로 널리 간주된다. 기기 감도의 증가는 화합물 내의 미세한 불순물까지 감지할 수 있는 수준으로 발전하여 조사관이 화학 물질을 제조업체의 특정 배치 및 로트까지 추적할 수 있게 할 수 있다.
법화학 방법
법화학자들은 현장에서 발견된 미확인 물질을 식별하기 위해 다양한 기기에 의존한다. 동일한 물질의 정체를 확인하는 데 다른 방법을 사용할 수 있으며, 어떤 방법이 최상의 결과를 낼지는 검사관이 결정해야 한다. 법화학자들이 검사를 수행할 때 고려할 수 있는 요소는 특정 기기가 물질을 검사하는 데 걸리는 시간과 해당 기기의 파괴적인 특성이다. 그들은 추가 검사를 위해 증거를 보존하기 위해 비파괴적인 방법을 먼저 사용하는 것을 선호한다. 비파괴적인 기술은 또한 가능성을 좁히는 데 사용될 수 있어 파괴적인 방법을 사용할 때 처음부터 올바른 방법을 사용할 가능성을 높인다.
법화학 방법
법화학을 위한 두 가지 주요 독립형 분광학 기술은 FTIR과 AA 분광학이다. FTIR은 적외선을 사용하여 물질을 식별하는 비파괴적인 과정이다. 약화 전반사 샘플링 기술은 분석 전에 물질을 준비할 필요성을 없앤다. 비파괴성과 제로 준비의 결합은 ATR FTIR 분석을 미확인 물질 분석의 빠르고 쉬운 첫 단계로 만든다. 물질의 양성 식별을 용이하게 하기 위해 FTIR 기기에는 미확인 물질의 스펙트럼과 일치하는 알려진 스펙트럼을 검색할 수 있는 데이터베이스가 로드되어 있다. 혼합물의 FTIR 분석은 불가능하지는 않지만, 반응의 누적적 특성으로 인해 특정 어려움을 제시한다. 하나 이상의 물질을 포함하는 미확인 물질을 분석할 때, 결과 스펙트럼은 각 구성 요소의 개별 스펙트럼의 조합이 된다. 일반적인 혼합물은 파일에 알려진 스펙트럼을 가지고 있지만, 새로운 혼합물은 해결하기 어려울 수 있으므로 FTIR은 허용되지 않는 식별 수단이 된다. 그러나 이 기기는 존재하는 일반적인 화학 구조를 결정하는 데 사용될 수 있어 법화학자가 다른 기기로 분석하기 위한 최상의 방법을 결정할 수 있도록 한다. 예를 들어, 메톡시기는 3,030에서 2,950 파수 (cm−1) 사이에서 피크를 나타낼 것이다.
법화학 방법
원자 흡수 분광법(AAS)은 분석된 시료를 구성하는 원소를 결정할 수 있는 파괴적인 기술이다. AAS는 시료를 극도로 높은 열원에 노출시켜 물질의 원자 결합을 끊고 자유 원자를 남김으로써 이 분석을 수행한다. 그런 다음 빛 형태의 방사선이 시료를 통과하여 원자가 더 높은 에너지 상태로 점프하도록 강제한다.:2 법화학자는 분석 중에 해당 원소의 원자를 더 높은 에너지 상태로 강제하는 해당 파장의 빛을 사용하여 각 원소를 테스트할 수 있다.:256 이러한 이유와 이 방법의 파괴적인 특성 때문에 AAS는 일반적으로 예비 테스트에서 시료에 특정 원소의 존재를 나타낸 후 확인 기술로 사용된다. 시료 내 원소의 농도는 빈 시료와 비교했을 때 흡수된 빛의 양에 비례한다. AAS는 비소, 납, 수은, 카드뮴과 같은 중금속 중독이 의심되는 경우에 유용하다. 시료 내 물질의 농도는 중금속이 사망 원인인지 여부를 나타낼 수 있다.
분광학 기술은 테스트하는 시료가 순수하거나 매우 일반적인 혼합물일 때 유용하다. 미확인 혼합물을 분석할 때는 개별 부분으로 분해해야 한다. 크로마토그래피 기술은 혼합물을 구성 요소로 분해하여 각 부분을 별도로 분석할 수 있도록 한다.
법화학 방법
박층 크로마토그래피(TLC)는 더 복잡한 크로마토그래피 방법의 빠른 대안이다. TLC는 잉크와 염료를 개별 구성 요소로 추출하여 분석하는 데 사용될 수 있다. 이는 현장에 남겨진 메모나 섬유를 조사하는 데 사용될 수 있는데, 각 회사의 제품은 약간씩 다르며 이러한 차이는 TLC로 확인할 수 있기 때문이다. TLC 분석의 유일한 제한 요소는 구성 요소가 분석 플레이트를 통해 구성 요소를 운반하는 데 사용되는 어떤 용액에든 용해되어야 한다는 필요성이다. 이 용액을 이동상이라고 한다. 법화학자는 각 구성 요소가 이동한 거리를 보고 미확인 물질을 알려진 표준과 비교할 수 있다. 시작점과 비교한 이 거리는 각 추출된 구성 요소에 대한 보존 계수(Rf)로 알려져 있다. 각 Rf 값이 알려진 시료와 일치하면 이는 미확인 물질의 정체를 나타낸다.
법화학 방법
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 용액에 용해된 혼합물에서 개별 구성 요소를 추출하는 데 사용될 수 있다. HPLC는 기체 크로마토그래피에 적합하지 않은 비휘발성 혼합물에 사용된다. 이는 구성 요소가 다른 시간에 분리되거나 용출되어 각 구성 요소를 확인할 수 있도록 하기 때문에 약물이 복합 약물인 약물 분석에 유용하다. HPLC 컬럼에서 용출된 물질은 다양한 크로마토그래피 검출기로 공급되어 컬럼에서 용출될 때 농도에 비례하는 그래프의 피크를 생성한다. 가장 일반적인 유형의 검출기는 자외선-가시광선 분광기인데, HPLC로 테스트되는 가장 일반적인 관심 품목인 의약품은 자외선 흡수 능력이 있기 때문이다.
기체 크로마토그래피(GC)는 액체 크로마토그래피와 동일한 기능을 수행하지만 휘발성 혼합물에 사용된다. 법화학에서 가장 일반적인 GC 기기는 질량 분석법을 검출기로 사용한다. GC-MS는 방화, 중독, 폭발 조사에서 무엇이 사용되었는지 정확히 결정하는 데 사용될 수 있다. 이론적으로 GC-MS 기기는 농도가 펨토그램 (10−15) 범위인 물질을 감지할 수 있다. 그러나 실제로는 신호 대 잡음비 및 기기 개별 부품의 노후화와 같은 다른 제한 요인으로 인해 GC-MS의 실제 검출 한계는 피코그램 (10−12) 범위이다. GC-MS는 또한 감지하는 물질의 양을 정량화할 수 있다. 화학자들은 이 정보를 사용하여 물질이 개인에게 미칠 영향을 결정할 수 있다. GC-MS 기기는 단순히 감지하는 데 필요한 양보다 약 1,000배 더 많은 물질을 정량화하는 데 필요하다. 정량 한계는 일반적으로 나노그램 (10−9) 범위이다.
법화학 법의독물학
법의독물학은 약물동역학, 즉 물질이 신체에 미치는 영향과 약물동태학, 즉 신체가 물질에 미치는 영향을 연구하는 학문이다. 특정 약물이 인체에 미치는 영향을 정확하게 판단하기 위해 법독물학자들은 개인이 축적할 수 있는 다양한 수준의 약물 내성과 다양한 의약품의 치료유효량을 알고 있어야 한다. 독물학자들은 신체에서 발견된 독소가 사고의 원인이 되거나 사고에 기여했는지, 또는 그 영향이 너무 낮았는지 여부를 판단하는 임무를 맡고 있다. 부상이나 사망을 유발할 수 있는 다양한 물질의 수로 인해 특정 독소를 결정하는 데 시간이 오래 걸릴 수 있지만, 특정 단서는 가능성을 좁힐 수 있다. 예를 들어, 일산화 탄소 중독은 선명한 붉은 피를 유발하는 반면, 황화 수소 중독으로 인한 사망은 뇌가 녹색을 띠게 한다.
법화학 법의독물학
독물학자들은 또한 특정 약물이 신체 내에서 분해될 수 있는 다양한 대사물질을 알고 있다. 예를 들어, 독물학자는 헤로인의 분해에서만 생성되는 6-모노아세틸모르핀이 시료에 존재함으로써 개인이 헤로인을 복용했음을 확인할 수 있다. 합법 및 불법을 막론하고 새로운 약물의 지속적인 생성은 독물학자들이 이러한 새로운 물질을 테스트하기 위한 새로운 연구와 방법을 계속 파악하도록 강요한다. 새로운 제제의 흐름은 음성 테스트 결과가 반드시 약물을 배제하는 것은 아님을 의미한다. 탐지를 피하기 위해 불법 마약 제조업체는 화학 물질의 구조를 약간 변경하는 경우가 많다. 이러한 화합물은 일상적인 독성학 검사에서 종종 감지되지 않으며 동일한 시료에 알려진 화합물이 존재하여 가려질 수 있다. 새로운 화합물이 발견되면 알려진 스펙트럼이 결정되고 참조 표준으로 다운로드하여 사용할 수 있는 데이터베이스에 입력된다. 실험실은 또한 지역적으로 발견되는 물질에 대한 자체 데이터베이스를 유지하는 경향이 있다.
법화학 표준
다양한 관리 기관에서 법의학 과학자들이 따르는 표준에 대한 지침을 설정했다. 법화학자의 경우, 압수 약물 분석을 위한 국제 과학 연구 작업 그룹(SWGDRUG)은 테스트된 물질의 품질 보증 및 품질 관리에 대한 권장 사항을 제시한다. 미확인 시료의 식별에서 프로토콜은 위양성(false positive) 가능성에 따라 세 가지 범주로 분류되었다. 범주 A의 기기 및 프로토콜은 미확인 물질을 고유하게 식별하는 데 가장 적합하다고 간주되며, 그 다음으로 범주 B, 그리고 C가 따른다. 식별의 정확성을 보장하기 위해 SWGDRUG는 각 시료에 대해 다른 기기를 사용하는 여러 테스트를 수행하고, 하나의 범주 A 기술과 최소한 하나의 다른 기술을 사용할 것을 권장한다. 범주 A 기술을 사용할 수 없거나 법화학자가 사용하지 않기로 결정한 경우, SWGDRUG는 최소 세 가지 기술을 사용해야 하며, 그 중 두 가지는 범주 B에 속해야 한다고 권장한다.:14–15 GC-MS와 같은 복합 기기는 결과가 개별적으로 알려진 값과 비교되는 한 두 가지 개별 테스트로 간주된다. 예를 들어, GC 용출 시간은 MS 스펙트럼과 함께 알려진 값과 비교될 것이다. 둘 다 알려진 물질과 일치하면 추가 테스트는 필요하지 않다.:16
법화학 표준
표준 및 대조군은 시료 테스트에 사용되는 다양한 기기의 품질 관리에 필수적이다. 법률 시스템에서의 업무 특성상 화학자들은 자신의 기기가 정확하게 작동하는지 확인해야 한다. 이를 위해 알려진 대조군을 미확인 시료와 연속적으로 테스트한다. 대조군의 판독값을 알려진 프로필과 비교함으로써 미확인 시료가 테스트될 때 기기가 제대로 작동했음을 확인할 수 있다. 표준은 또한 다양한 일반 물질에 대한 기기의 검출 한계 및 정량 한계를 결정하는 데 사용된다. 계산된 양은 존재한다고 확인되기 위해 검출 한계 이상이어야 하고, 정량화되기 위해 정량 한계 이상이어야 한다. 값이 한계 미만이면 해당 값은 신뢰할 수 없는 것으로 간주된다.
법화학자의 증언에 대한 표준화된 절차는 과학자들을 고용하는 다양한 기관과 SWGDRUG에서 제공한다. 법화학자는 증언을 중립적인 방식으로 제시하고 새로운 정보가 발견되면 진술을 재고할 의무가 있다.:3 화학자들은 또한 주신문이나 반대신문 중 질문 내용과 관계없이 자신이 자격을 갖춘 분야로 증언을 제한해야 한다.:27
법화학 표준
증언하도록 소환된 개인은 과학적 정보와 과정을 일반인이 이해할 수 있는 방식으로 전달할 수 있어야 한다. 전문가로 자격을 갖춘 화학자들은 사실만 진술하는 것이 아니라 증거에 대한 자신의 의견을 제시할 수 있다. 이는 반대편에서 고용한 전문가들의 상반된 의견으로 이어질 수 있다. 법화학자의 윤리적 지침은 전문가가 어느 쪽을 위해 증언하든 관계없이 객관적인 방식으로 증언해야 한다고 요구한다. 증언하도록 소환된 법의학 전문가는 소환장을 발부한 변호사와 협력하여 질문할 자료에 대한 이해를 돕도록 기대된다.
법화학 직책은 자연 과학 또는 물리 과학 분야의 학사 학위 또는 이와 유사한 학위와 일반화학, 유기화학, 분석화학 분야의 실험실 경험이 필요하다. 일단 직책을 맡으면 개인은 감독 없이 모든 실험을 수행할 수 있는 능력이 입증될 때까지 해당 특정 실험실에서 수행되는 프로토콜에 대해 교육을 받는다. 이 분야에서 활동하는 화학자들은 숙련도를 유지하기 위해 지속적인 교육을 이수해야 한다.:4–6
클릭 화학
클릭 화학(click chemistry)은 두 분자를 결합하는 데 사용되는 화학 합성 접근 방식이다. 클릭은 효율성과 단순성을 강조하는 것을 의미한다. 두 분자 구성 요소를 연결하기 위해 각각은 먼저 아자이드 및 알카인 그룹과 같은 적절한 작용기를 장착한다. 그런 다음 이러한 구성 요소는 다른 결합 과정을 복잡하게 만들 수 있는 많은 작용기를 허용하며 매우 유리한 과정에서 "클릭"된다.
클릭 화학 역사
클릭 화학은 2001년 더 스크립스 연구소의 칼 배리 샤플레스, 하트무스 C. 콜브, M. G. 핀에 의해 처음으로 완전하게 기술되었다. 이 논문은 합성 화학이 자연이 복잡한 분자를 구성하는 방식을 모방하여 효율적인 반응을 사용하여 간단하고 무독성인 구성 요소를 결합할 수 있다고 주장했다.
클릭 화학의 개념 또는 원리에 대해 많은 관점이 제시되었다. 이러한 속성 중 일부는 선택성과 구현 용이성에 대한 추구를 포함하며, 이는 물론 많은 또는 대부분의 화학 반응의 목표이다.
클릭 화학 역사
클릭 화학은 생물학의 대부분의 화합물이 C-헤테로원자 결합(헤테로원자 = N, O, S) 형성을 통해 "함께 꿰매져 있다"는 인식을 바탕으로 설립되었다. 구조적으로 복잡한 유기 화합물의 주요 분류 중 6개 이상의 C-C 결합을 가진 것은 거의 없다(아릴 유도체를 제외하고). C-헤테로원자 결합 형성 반응은 종종 매우 유리하며 거의 비가역적이다. 이러한 C-헤테로원자 결합 형성 반응 중 일부는 특히 구현하기 쉽다. 샤플레스 등은 특정 고리화 첨가, 긴장된 기질을 포함하는 친핵성 치환, 요소 및 에테르 형성, C=C 결합에 헤테로원자 첨가에 초점을 맞출 것을 권장했다. 이 획기적인 검토에서는 후이젠 1,3-쌍극자 고리화 첨가가 언급되지 않았는데, 아마도 느렸기 때문일 것이다. 샤플레스의 검토가 발표된 다음 해, 덴마크 칼스버그 연구소의 토르뇌, 크리스텐센, 멜달은 아자이드에 알카인의 구리 촉매 첨가를 설명했으며, 샤플레스 등이나 클릭 화학에 대한 언급은 없었다. 멜달의 혁신은 클릭 화학의 전형적인 반응이 되었다. 특히 영향력 있는 아자이드 커플링 보고서 중 하나는 베르토치 연구실에서 생체 세포 내에서 반응을 수행한 것이다.
2022년 노벨 화학상은 "클릭 화학 및 생체직교 화학의 개발"로 캐럴린 R. 베르토치, 모르텐 P. 멜달 및 칼 배리 샤플레스에게 공동으로 수여되었다.
클릭 화학 클릭 반응
고전적인 클릭 반응은 아자이드와 알카인의 구리 촉매 반응으로 5원 C2N3 고리를 형성한다. 이 반응은 Cu(I) 촉매 아자이드-알카인 고리화 첨가 (CuAAC)이다. 다이에틸 아세틸렌디카복실레이트와 페닐 아자이드로부터의 첫 트리아졸 합성은 아서 마이클에 의해 1893년에 보고되었다. 나중에 20세기 중반에, 이 1,3-쌍극자 고리화 첨가 계열은 롤프 후이젠의 반응 속도론 및 조건에 대한 연구 후에 그의 이름을 따게 되었다.
후이젠 1,3-쌍극자 고리화 첨가의 구리 촉매는 포킨과 샤플레스 및 멜달 그룹에 의해 동시에 독립적으로 발견되었다. 이 반응의 구리 촉매 버전은 1,4-이성질체만을 생성하는 반면, 후이젠의 비촉매 1,3-쌍극자 고리화 첨가는 1,4- 및 1,5-이성질체 모두를 생성하며 100 °C의 온도가 필요하다.
클릭 화학 클릭 반응
이 반응은 생물학적 조건에서 효과적으로 진행되지만, 이 범위의 용량에서 구리는 세포 독성을 가진다. 이 문제에 대한 해결책으로는 구리 위에 수용성 리간드를 사용하여 촉매의 세포 침투를 강화하고 필요한 용량을 최소화하는 것 등이 제시되었다. 유사한 "RuAAC 반응" (구리 대신 루테늄으로 촉매됨)은 1,5-이성질체의 선택적 생산을 가능하게 한다.
금속 없는 클릭 반응은 강화된 생체 적합성과 감소된 세포 독성으로 인해 중요성이 커졌다. 특히, 변형 유도 아자이드-알카인 고리화 첨가(SPAAC) 및 역전자 수요 딜스-알더(IEDDA) 반응은 생체 시스템의 생체직교 표지에 널리 채택되었다. 이러한 반응은 금속 촉매가 필요 없이 높은 특이성을 제공하여 살아있는 유기체 및 복잡한 환경에서의 응용에 이상적이다.
후이젠의 구리 없는 클릭 반응 버전은 세포 독성을 최소화한다.
다이아릴-변형-사이클로옥틴(dibenzylcyclooctyne, DIBO 포함)도 변형 유도 알카인-나이트론 고리화 첨가(SPANC)에서 1,3-나이트론과 반응하여 N-알킬화된 이속사졸린을 생성하는 데 사용되었다.
클릭 화학 클릭 반응
이 반응은 금속이 없고 빠른 속도론(k2가 60 1/Ms로 CuAAC 또는 SPAAC보다 빠름)으로 진행되므로 SPANC는 살아있는 세포 표지에 사용될 수 있다. 더욱이 나이트론 쌍극자의 탄소와 질소 원자 모두에 대한 치환, 비고리형 및 내부고리형 나이트론 모두 허용된다. 이러한 큰 허용 범위는 나이트론 핸들 또는 프로브 통합에 많은 유연성을 제공한다.
그러나 이속사졸린 생성물은 CuAAC 및 SpAAC의 트리아졸 생성물만큼 안정하지 않으며 생물학적 조건에서 재배열될 수 있다. 그럼에도 불구하고 이 반응은 현저하게 빠른 반응 속도론을 가지므로 여전히 매우 유용하다.
이 반응의 응용에는 세린을 첫 번째 잔기로 포함하는 단백질 표지가 포함된다. 세린은 NaIO4로 알데하이드로 산화된 다음, p-메톡시벤젠티올, N-메틸하이드록실아민 및 p-안시딘으로 나이트론으로 전환되고, 마지막으로 사이클로옥틴과 함께 배양되어 클릭 생성물을 생성한다. SPANC는 또한 다중 표지를 허용한다.
클릭 화학 클릭 반응
변형된 알켄은 또한 변형 완화를 구동력으로 활용하여 클릭 반응에 참여할 수 있게 한다. 트랜스-사이클로알켄(보통 사이클로옥텐) 및 옥사노보나디엔과 같은 다른 변형된 알켄은 아자이드, 테트라진 및 테트라졸을 포함한 여러 파트너와 클릭 반응에서 반응한다. 이러한 반응 파트너는 변형된 알켄과 특이적으로 상호작용하여 지질, 지방산, 보조인자 및 기타 천연물에서 발견되는 내인성 알켄에 생체직교성을 유지할 수 있다.
변형된 사이클로옥텐과 다른 활성화된 알켄은 역전자 수요 딜스-알더 반응에서 테트라진과 반응한 다음 역 [4+2] 고리화 첨가(그림 참조)를 한다. 고리 변형이 높은 3원 및 4원 사이클로알켄도 이상적인 알켄 기질을 만든다.
다른 [4+2] 고리화 첨가와 유사하게, 다이에노필의 전자 공여 치환기와 다이엔의 전자 수용 치환기는 역전자 수요 딜스-알더 반응을 가속화한다. 추가 질소를 가진 다이엔, 테트라진은 이 반응에 좋은 다이엔이다. 활성화된 알켄인 다이에노필은 종종 표적 분자의 전자 공여 알킬 그룹에 부착될 수 있으므로 다이에노필이 반응에 더 적합하게 된다.
클릭 화학 클릭 반응
테트라졸-알켄 "광클릭" 반응은 1960년대 후반 후이젠이 처음 도입한 또 다른 쌍극자 첨가이다 (ChemBioChem 2007, 8, 1504. (68) Clovis, J. S.; Eckell, A.; Huisgen, R.; Sustmann, R. Chem. Ber. 1967, 100, 60.) 365 nm의 UV 광(365 nm는 세포를 손상시키지 않음)에 의해 활성화될 수 있는 아미노 또는 스티릴 그룹을 가진 테트라졸은 빠르게 반응하여(UV 광이 오랫동안 켜져 있을 필요가 없도록, 보통 1-4분 정도) 형광성 피라졸린 생성물을 만든다. 이 반응 스키마는 살아있는 세포에서 표지하는 목적에 매우 적합한데, 365 nm의 UV 광이 세포를 최소한으로 손상시키기 때문이다. 더욱이, 반응은 빠르게 진행되므로 UV 광을 짧은 시간 동안만 조사할 수 있다. 짧은 파장 UV 광의 양자 수율은 0.5보다 높을 수 있다. 이를 통해 테트라졸을 다른 광결합 반응과 함께 파장 선택적으로 사용할 수 있으며, 짧은 파장에서는 테트라졸 결합 반응이 거의 독점적으로 진행되고 긴 파장에서는 다른 반응(o-퀴노디메탄을 통한 결합)이 독점적으로 진행된다. 마지막으로, 비형광성 반응물은 형광성 생성물을 생성하여 반응에 내장된 분광학 핸들을 제공한다.
테트라졸과 알켄 그룹 모두 비천연 아미노산으로 단백질 핸들에 통합되었지만, 이 이점은 독특하지 않다. 대신, 반응의 광유도성은 살아있는 시스템에서 공간-시간적 특이성을 위한 주요 후보로 만든다. 과제는 내인성 알켄의 존재인데, 일반적으로 시스(지방산에서처럼)이지만 활성화된 테트라졸과 여전히 반응할 수 있다.
PQ-ERA 반응은 반응성을 높이기 위해 티오펜 치환을 통해 최적화되어 더욱 효율적인 광환형화 첨가 과정을 가능하게 했다.
클릭 화학 잠재적 응용
클릭 화학의 단순성은 특히 의약품 개발을 비롯한 많은 분야에 상당한 영향을 미쳤다.
많은 잠재적 응용 분야에서 클릭 반응은 생체분자와 리포터 분자 또는 기타 분자 프로브를 결합하는데, 이 과정을 생체접합이라고 한다. 형광색소 및 기타 리포터 분자를 부착할 가능성은 클릭 화학을 생체분자를 식별, 위치 파악 및 특성화하는 도구로 만들었다. 이 접근 방식은 수많은 연구에 사용되었으며, 발견된 내용으로는 살리노마이신이 리소좀으로 국소화되어 암 줄기세포에서 페로토시스를 시작한다는 점과 메트포르민 유도체가 미토콘드리아에 축적되어 구리(II)를 킬레이트하여 염증성 대식세포에서 대사 및 후속적인 후성유전학적 변화에 영향을 미친다는 점이 포함된다.
클릭 화학은 종종 시각화 태그를 부착하는 데 사용된다. 생체접합에서 가장 초기의 중요한 방법 중 하나는 녹색 형광 단백질(GFP) 유전자와 같은 리포터 유전자를 관심 단백질과 동일한 유전 서열에 발현시키는 것이었다.
클릭 화학은 생물학적 조건에만 국한되지 않는다. "클릭" 반응의 개념은 화학단백질체학, 약리학적, 생체모방 및 분자 기계 응용 분야에서 사용되었다.
클릭 화학 잠재적 응용
형광색소인 로다민은 노보넨에 결합되어 생체 시스템에서 테트라진과 반응했다. 다른 경우에는 사이클로옥틴 변형 형광색소와 아자이드 태그 단백질 간의 SPAAC를 통해 세포 용해물에서 이러한 단백질을 선택할 수 있었다.
생체 내외 시스템에 클릭 반응 파트너를 통합하는 방법은 가능한 반응의 범위를 넓힌다. 리보솜에 의한 비천연 아미노산 통합 개발은 이러한 비천연 아미노산에 비천연 측쇄 그룹으로 클릭 반응 파트너를 통합할 수 있게 했다. 예를 들어, 아자이드 측쇄 그룹을 가진 UAA는 이 "AHA" 비천연 아미노산으로 태그된 단백질에 사이클로알카인이 편리하게 접근할 수 있도록 한다. 다른 예에서는 "CpK"가 아미드 결합에 알파인 사이클로프로판을 포함하는 측쇄 그룹을 가지며, 이는 역 딜스-알더 반응에서 테트라진의 반응 파트너 역할을 한다.
클릭 화학 잠재적 응용
루시페린의 합성은 반응 파트너를 분리하는 또 다른 전략을 보여준다. 이는 단백질의 마지막 N' 아미노산이 시스테인일 때만 나타나는 1,2-아미노티올과 같은 드물게 발생하는 천연 그룹을 활용하는 것이다. 이들의 자연적인 선택성과 상대적인 생체직교성은 이러한 태그에 특이적인 프로브를 개발하는 데 가치가 있다. 위의 반응은 1,2-아미노티올과 2-시아노벤조티아졸 사이에서 형광성인 루시페린을 생성한다. 이 루시페린 형광은 세척 후 분광법으로 정량화될 수 있으며, 1,2-아미노티올을 가진 분자의 상대적인 존재를 결정하는 데 사용될 수 있다. 비-1,2-아미노티올-함유 단백질의 정량이 필요한 경우, 관심 단백질을 절단하여 N' Cys를 가진 단편을 생성하여 2-CBT에 취약하게 만들 수 있다.
추가 응용 분야:
조합 화학, 고속대량 스크리닝 및 화학 라이브러리 구축과 결합하여 클릭 화학은 다단계 합성의 각 반응을 빠르고 효율적이며 예측 가능하게 만들어 새로운 약물 발견을 가속화했다.
클릭 화학은 신약 발견 및 생체접합의 초석이 되었다. 안정적인 공유 결합을 빠르고 선택적으로 형성하는 능력은 표적 치료제 및 진단 제제의 개발을 촉진했다. 최근 연구에서는 다기능 약물 전달 시스템을 만드는 데 클릭 화학을 사용하여 치료의 특이성과 효능을 향상시키는 방법을 탐구했다.
클릭 화학 기술 라이선스
스크립스 연구소는 클릭 화학 특허 포트폴리오를 보유하고 있다. 라이선스 보유자로는 인비트로젠, 알로자인, 아일런, 통합 진단 및 생명공학 회사 baseclick가 있으며, 이는 클릭 화학을 사용하여 제품을 판매하기 위해 만들어진 BASF의 스핀오프이다. 더욱이 baseclick은 핵산 분야의 연구 및 진단 시장에 대한 전 세계 독점 라이선스를 보유하고 있다.
형광 아자이드 및 알카인은 시안다이(Cyandye)와 같은 회사에서도 생산한다.
저궤도 위성통신
저궤도 위성통신은 지구 표면으로부터 대략 300~2,000 km 범위의 저궤도에 다수의 통신 위성을 배치하고, 위성 간 링크와 지상국·이동 단말을 통해 데이터와 음성을 연결하는 통신 체계를 말한다. 해당 방식은 저궤도에서의 짧은 왕복 거리로 인해 지연 시간이 비교적 낮아, 도서·산간·해양·항공 등 지상망이 닿기 어려운 지역의 광대역 접속을 보완한다.
저궤도 위성통신 궤도와 지연의 비교 프레임
저궤도에서는 신호 전파 경로가 짧아 일반적으로 수십 밀리초대의 지연 특성이 보고되며, 정지궤도(약 35,800 km) 기반 시스템은 수백 밀리초 수준의 지연이 흔하다. 저궤도의 낮은 지연은 실시간 상호작용(음성·영상 회의, 원격조종)과 이동체 연결성에서 이점을 제공하지만, 다중 위성 간 핸드오버와 대규모 궤도군 운용 복잡성이 따른다.
저궤도 위성통신 비지상 네트워크 표준화
저궤도 위성통신은 5G/6G 체계와 결합해 비지상 네트워크(NTN)의 한 축을 이룬다. 3GPP는 2022년 완료된 Release 17에서 NR-NTN과 IoT-NTN을 규격화했고, 후속 릴리스에서 성능·주파수·단말 특성을 보완 중이다. 업계·학계 보고서는 향후 6G에서 지상·위성의 하이브리드 아키텍처가 본격화될 것으로 본다.
저궤도 위성통신 시스템 구성과 운용
저궤도 위성통신 시스템은 위성 본체와 통신 탑재체, 위성 간 레이저 링크(ISL), 게이트웨이 지상국, 사용자 단말(위성 안테나 및 모뎀)로 구성된다. 다수의 궤도면과 고속 핸드오버 관리, 지상 백홀·코어망 연동, 간섭·주파수 재사용 계획이 핵심 설계 과제다. 운영자는 궤도상 우주환경(대기저항·공간파편)과 스펙트럼 조정(국제·국내 규제)도 동시에 관리한다.
저궤도 위성통신 세계 시장 동향과 별자리
민간 중심의 대형 궤도군이 시장을 견인한다. 스타링크는 2019년부터 상용 서비스를 확대했으며, 2025년 10월 기준 궤도에 약 8,800여 기가 운용 중으로 보고된다. 유럽·영국 합작의 Eutelsat OneWeb은 저궤도망을 통해 다중 궤도(LEO+GEO) 서비스를 지향한다. 미국의 Project Kuiper도 초기 위성 발사를 통해 경쟁 진입을 알렸다. 한편 일부 국가는 외국 사업자 의존 저감을 위해 국가 위성통신망을 검토한다는 입장을 밝히고 있다.
저궤도 위성통신 대한민국의 제도 정비와 상용화 추진
대한민국 정부는 2030년 초까지 6G 표준 기반 저궤도 통신위성 2기와 지상국·단말국을 포함한 시범망 구축을 추진하고(총사업비 약 3,199.9억 원), 핵심 기술 자립과 산업 경쟁력 확보를 목표로 한다. 2025년에는 주파수 분배표·기술기준 개정과 전파법 시행령 개정으로 이동형 지구국 정의 및 단말 허가의제 등 제도 기반이 정비되었다. 같은 해 5월 30일에는 국내 기간통신사업자와 해외 위성사업자 간의 국경 간 공급협정 3건(스타링크코리아–스페이스X, 한화시스템·KT SAT–Eutelsat OneWeb)이 승인되었다는 보도가 나왔다. 6월에는 OneWeb 서비스 배포를 위한 국내 규제 라이선스가 부여되었다고 발표되었다. 또한 국내 리셀러·총판 체계가 정비되며 기업·공공(B2B)과 소비자(B2C) 시장 진입이 병행되고 있다.
저궤도 위성통신 국내 논쟁: 승인 절차, 데이터 주권과 안보
국외 저궤도 사업자 진입에 따른 이용자 정보 보호·국가안보 우려가 제기되어 왔다. 일부 연구는 데이터의 해외 처리, 보안 검증의 한계, 중요 통신의 주권성 문제를 정책 고려사항으로 지목한다. 2025년 10월에는 국회 국정감사 자료를 계기로 정부의 국경 간 공급협정 승인 시점과 후속 연구용역 공고의 적정성을 두고 ‘졸속 승인’ 논란이 보도되기도 했다. 정부는 기술적 결함이 없고 제도 개선을 병행했다는 입장을 밝혔다.
저궤도 위성통신 응용 영역: 재난·해양·항공·UAM·자율주행
저궤도 위성통신은 지상망 장애 시 백업망으로 작동하거나, 해상·항공·외딴 지역의 연결성 개선을 통해 공공안전·재난 대응, 물류·항공안전, 원격 산업운영에 기여한다. 또한 UAM·자율주행 등 이동체 통신에서 하이브리드 연결을 통한 서비스 연속성 보강이 논의된다.
저궤도 위성통신 기술·경제적 과제
대규모 궤도군의 충돌 회피·감시(SSA), 전리층 환경과 간섭 관리, 지상망과의 품질·과금 통합, 사용자 단말비용과 설치 편의성, 국내법·국제규제(주파수 조정·보편적 서비스·보안)의 정합성 등이 과제로 꼽힌다. 사업성 측면에서는 발사비·위성 수명·재보급 주기와 수요 밀도의 균형, 다중 궤도 서비스의 포트폴리오화가 중요하다는 평가가 제시된다.
저궤도 위성통신 전망: 6G와 지상–위성 통합
3GPP·표준화 진전과 국내외 제도 정비에 따라, 2030년 전후로 6G 표준 기반의 하이브리드(지상망+LEO) 서비스가 본격화될 것으로 예상된다. 한편 저궤도 궤도군의 확대에 따라 운영자 간 상호 운용성·스펙트럼 조율과 우주환경 관리의 국제 협력이 병행되어야 한다는 지적이 지속되고 있다.
저궤도 위성통신 대한민국 내 사업자 동향
국내에서는 과학기술정보통신부가 제도 정비·시범망 구축을 주도하고, 민간에서는 리셀러·총판을 통한 서비스 준비가 보도되었다. SK텔링크 등은 기업·공공 수요를, 대형 유통사는 소비자 판매 채널 확보를 추진하였다. 한편 스페이스엑스의 국내 법인과 연계된 스타링크는 장비 적합성·국경 간 협정 승인 등 절차를 진행했다는 보도가 이어졌다.
저궤도 위성통신 통계와 지표
상용 LEO 시스템에서 보고되는 전형적 지연은 수십 밀리초대이며, 2025년 10월 기준 대형 사업자의 궤도 위성 수는 8,000기대를 상회한다는 집계가 있다. 이러한 지표는 서비스 지역 확대와 백홀·코어 연동 최적화, 위성 간 링크 도입 확대에 따라 변동한다.
조합화학
조합화학(combinatorial chemistry)은 단일 공정으로 수많은(수십에서 수천 또는 수백만에 이르는) 화합물을 제조할 수 있게 하는 화학 합성 방법으로 구성된다. 이러한 화합물 라이브러리는 혼합물, 개별 화합물의 집합 또는 컴퓨터 소프트웨어로 생성된 화학 구조로 만들 수 있다. 조합화학은 저분자 및 펩타이드 합성에도 사용될 수 있다.
라이브러리의 유용한 구성 요소를 식별할 수 있는 전략도 조합화학의 일부이다. 조합화학에 사용되는 방법은 화학 외 분야에서도 적용된다.
조합화학 서론
조합화학의 기본 원리는 매우 많은 수의 화합물 화합물 라이브러리를 준비하고 잠재적인 약물 또는 농약으로 유용한 화합물을 식별하는 것이다. 이는 충분한 규모로 출력을 평가할 수 있는 고속대량 스크리닝에 의존한다.
조합화학은 1990년대 이후에야 산업에서 실제로 채택되었지만, 그 뿌리는 1960년대 록펠러 대학교의 연구원이었던 브루스 메리필드가 고체상 합성의 펩타이드 연구를 시작했던 때로 거슬러 올라간다. 조합 방식으로 펩타이드를 합성하면 빠르게 많은 수의 분자를 얻을 수 있다. 예를 들어, 20가지 천연 아미노산을 트라이펩타이드에 사용하면 8,000가지(203)의 가능성이 생긴다. 나중에 저분자에 대한 고체상 방법이 도입되었고, 푸르카는 "분할 및 혼합" 접근법을 고안했다.
현대적인 형태의 조합화학은 아마도 제약 산업에서 가장 큰 영향을 미쳤을 것이다. 화합물의 활성 프로필을 최적화하려는 연구원들은 다양한 관련 화합물의 '라이브러리'를 만든다. 로봇공학의 발전은 조합 합성의 산업적 접근을 이끌었으며, 기업들이 매년 100,000개 이상의 새롭고 독특한 화합물을 일상적으로 생산할 수 있게 했다.
조합화학 서론
수많은 구조적 가능성을 다루기 위해 연구원들은 종종 '가상 라이브러리'를 만드는데, 이는 주어진 약물특이분자단과 사용 가능한 모든 반응물의 모든 가능한 구조를 전산으로 열거한 것이다. 이러한 라이브러리는 수천에서 수백만 개의 '가상' 화합물로 구성될 수 있다. 연구원은 다양한 계산 및 기준(참조: 흡분대배, 계산화학, QSAR)에 따라 실제 합성을 위한 '가상 라이브러리'의 하위 집합을 선택한다.
1996년 파크-데이비스 제약 연구소의 과학자 앤서니 차르니크는 화합물 라이브러리 합성 자동화의 첫 번째 사용을 연구하고 보고했다. 미국 화학 학회의 조합화학 저널(Journal of Combinatorial Chemistry)의 창립 편집자로서 그는 화합물 라이브러리 합성에서 표적 분류를 위한 RFID 태그 연구를 이끌기도 했다.
조합화학 폴리머(펩타이드 및 올리고뉴클레오타이드)
조합 분할-혼합(분할 및 풀) 합성은 로버트 브루스 메리필드가 개발한 고체상 합성을 기반으로 한다. 20개의 아미노산 (또는 다른 종류의 빌딩 블록)을 사용하여 조합 펩타이드 라이브러리를 합성하는 경우, 비드 형태의 고체 지지체는 20개의 동일한 부분으로 나뉜다. 이어서 각 부분에 다른 아미노산을 연결한다. 세 번째 단계는 모든 부분을 혼합하는 것이다. 이 세 단계가 하나의 사이클을 구성한다. 펩타이드 사슬의 길이는 단순히 사이클의 단계를 반복함으로써 연장될 수 있다.
이 절차는 두 사이클 모두에서 동일한 세 가지 아미노산을 빌딩 블록으로 사용하여 다이펩타이드 라이브러리를 합성하는 것으로 설명된다. 이 라이브러리의 각 구성 요소는 다른 순서로 배열된 두 개의 아미노산을 포함한다. 연결에 사용된 아미노산은 그림에서 노란색, 파란색 및 빨간색 원으로 표시된다. 발산 화살표는 고체 지지 수지(녹색 원)를 동일한 부분으로 나누는 것을 보여주고, 수직 화살표는 연결을 의미하며, 수렴 화살표는 지지체 부분을 혼합하고 균질화하는 것을 나타낸다.
조합화학 폴리머(펩타이드 및 올리고뉴클레오타이드)
그림은 두 가지 합성 사이클에서 9개의 다이펩타이드가 형성됨을 보여준다. 세 번째와 네 번째 사이클에서는 각각 27개의 트라이펩타이드와 81개의 테트라펩타이드가 형성될 것이다.
"분할-혼합 합성"은 몇 가지 뛰어난 특징을 가지고 있다.
효율성이 매우 높다. 그림에서 볼 수 있듯이 합성 과정에서 형성되는 펩타이드 수(3, 9, 27, 81)는 실행된 사이클 수에 따라 기하급수적으로 증가한다. 각 합성 사이클에서 20개의 아미노산을 사용하면 형성되는 펩타이드 수는 각각 400, 8,000, 160,000, 3,200,000이다. 이는 펩타이드 수가 실행된 사이클 수에 따라 기하급수적으로 증가함을 의미한다.
1990년에 세 그룹이 생물학적 방법으로 펩타이드 라이브러리를 준비하는 방법을 설명했고 1년 후 Fodor 등은 작은 유리 슬라이드에 펩타이드 어레이를 합성하는 괄목할 만한 방법을 발표했다.
조합화학 폴리머(펩타이드 및 올리고뉴클레오타이드)
마리오 가이센(Mario Geysen)과 그의 동료들은 펩타이드 어레이를 준비하기 위한 "병렬 합성" 방법을 개발했다. 그들은 끝에 고체 지지대가 코팅된 플라스틱 막대(핀)에 96개의 펩타이드를 합성했다. 핀은 마이크로타이터 플레이트의 우물에 놓인 시약 용액에 잠겼다. 이 방법은 특히 자동 병렬 합성기를 사용하여 널리 적용된다. 병렬 방법은 실제 조합 방법보다 훨씬 느리지만, 각 핀에 어떤 펩타이드 또는 다른 화합물이 형성되는지 정확히 알 수 있다는 장점이 있다.
분할-혼합과 병렬 합성의 장점을 결합하기 위한 추가 절차가 개발되었다. 두 그룹이 설명한 방법에서는 고체 지지체가 투과성 플라스틱 캡슐 안에, 캡슐 안에 형성될 화합물의 코드를 담고 있는 무선 주파수 태그와 함께 봉입되었다. 절차는 분할-혼합 방법과 유사하게 수행되었다. 그러나 분할 단계에서는 캡슐의 무선 주파수 태그에서 읽은 코드에 따라 캡슐이 반응 용기 사이에 분배되었다.
같은 목적으로 Furka 등이 개발한 다른 방법은 "스트링 합성"이라고 명명되었다. 이 방법에서는 캡슐에 코드가 없었다. 캡슐은 목걸이의 진주처럼 꿰어져 실에 꿰인 형태로 반응 용기에 놓였다. 캡슐의 정체성과 내용물은 실에 차지하는 위치에 의해 저장된다. 각 연결 단계 후에 캡슐은 특정 규칙에 따라 새로운 실 사이에 재분배된다.
조합화학 저분자
약물 발견 과정에서 관심 있는 저분자의 합성 및 생물학적 평가는 일반적으로 길고 힘든 과정이었다. 조합화학은 최근 수십 년 동안 잠재적인 저분자 약물 후보를 대량으로 빠르고 효율적으로 합성하는 접근 방식으로 부상했다. 일반적인 합성에서는 합성 계획의 끝에서 단일 표적 분자만 생산되며, 합성의 각 단계에서는 단일 제품만 생산된다. 조합 합성에서는 단일 출발 물질만 사용하는 경우, 동일한 반응 조건에서 대량의 분자 라이브러리를 합성하여 생물학적 활성을 스크리닝할 수 있다. 이 제품 풀은 각각 세 가지 제품을 포함하는 세 개의 동일한 부분으로 나뉘며, 그런 다음 세 개의 개별 풀 각각은 다른 시약 B, C 또는 D 단위와 반응하여 이전 3개에서 9개의 고유한 화합물을 생산한다. 이 과정은 원하는 수의 빌딩 블록이 추가될 때까지 반복되어 많은 화합물을 생성한다. 다단계 합성에 의해 화합물 라이브러리를 합성할 때 효율적인 반응 방법을 사용해야 하며, 각 반응 단계 후에 전통적인 정제 방법을 사용하면 수율과 효율성이 저하될 것이다.
조합화학 저분자
고체상 합성은 합성 화학에서 흔히 사용되는 일반적인 담금 및 정제 단계를 피할 수 있는 잠재적인 해결책을 제공한다. 일반적으로 출발 분자는 고체 지지체(일반적으로 불용성 고분자)에 부착된 다음 추가 반응이 수행되고, 최종 생성물은 정제된 후 고체 지지체에서 분리된다. 관심 있는 분자가 고체 지지체에 부착되어 있으므로 각 반응 후 정제를 단일 여과/세척 단계로 줄일 수 있어 대부분의 합성 화학에서 수반되는 지루한 액체-액체 추출 및 용매 증발 단계를 제거할 수 있다. 또한, 불균일 반응물을 사용함으로써 느린 반응을 완료시키기 위해 과량의 시약을 사용할 수 있어 수율을 더욱 향상시킬 수 있다. 과량의 시약은 크로마토그래피와 같은 추가 정제 단계 없이 단순히 세척하여 제거할 수 있다.
조합화학 저분자
수년에 걸쳐 조합화학에서 고체상 유기 합성의 사용을 개선하기 위해 다양한 방법이 개발되었으며, 여기에는 합성 및 정제의 용이성을 높이는 노력뿐만 아니라 중간 생성물을 특성화하는 비전통적인 방법도 포함된다. 여기에 설명된 대부분의 예는 모든 반응 단계에서 불균일 반응 매체를 사용하지만, Booth와 Hodges는 전통적인 용액상 합성의 정제 단계에서만 고체 지지 시약을 사용하는 초기 사례를 제공한다. 그들의 견해로는 용액상 화학은 분자를 수지에 고정하고 제거하는 데 필요한 부착 및 분리 반응을 피하고, 확립된 용액상 반응의 고체상 유사체를 재현할 필요를 없애는 장점을 제공한다.
조합화학 저분자
합성 말기의 단일 정제 단계는 문제가 되는 불순물의 화학 구조를 알고 있다고 가정할 때 하나 이상의 불순물을 제거할 수 있도록 한다. 고체 지지 시약의 사용은 화합물 합성을 크게 단순화하지만, 많은 조합 합성은 여러 단계를 필요로 하며, 각 단계는 여전히 어떤 형태의 정제를 필요로 한다. Armstrong 등은 다중 성분 응축(MCC)이라는 조합 라이브러리를 생성하는 단일 용기 방법을 설명한다. 이 계획에서는 세 개 이상의 시약이 반응하여 각 시약이 단일 단계에서 최종 생성물에 통합되므로, 많은 정제 단계를 포함하는 다단계 합성이 필요 없다. MCC에서는 각 어레이 합성에서 단일 생성물만 존재하므로, 어떤 화합물이 생물학적으로 활성인지 확인하기 위한 역전개가 필요 없으며, 따라서 화합물의 정체성은 명확하게 알려져야 한다.
조합화학 저분자
또 다른 어레이 합성에서 Still은 분할 합성을 통해 올리고펩타이드의 대규모 라이브러리를 생성했다. 수천 개의 화합물을 만드는 단점은 형성된 화합물의 구조를 결정하기 어렵다는 것이다. 그들의 해결책은 분자 태그를 사용하는 것인데, 미량(1 pmol/비드)의 염료를 비드에 부착하고, 특정 비드의 정체성은 비드에 존재하는 태그를 분석하여 결정할 수 있다. 태그를 부착하는 것이 수용체의 식별을 얼마나 쉽게 만들더라도, 각 화합물의 수용체 결합 능력을 개별적으로 스크리닝하는 것은 불가능할 것이다. 그래서 각 수용체에 염료를 부착하여 기질에 결합하는 수용체만 색상 변화를 생성하도록 했다.
조합화학 저분자
많은 반응을 어레이에서 실행해야 할 경우(Armstrong의 MCC 어레이 중 하나에 설명된 96개의 반응과 같이), 효율성을 향상시키기 위해 합성의 더 지루한 측면 중 일부를 자동화할 수 있다. 이 작업인 "DIVERSOMER법"은 1990년대 초 파크-데이비스에서 최대 40개의 화학 반응을 병렬로 실행하기 위해 개척되었다. 이러한 노력은 조합화학을 위한 최초의 상용 장비(Chemglass가 판매한 Diversomer 합성기)와 화학 실험실 내에서 액체 처리 로봇 공학의 첫 번째 사용으로 이어졌다. 이 방법은 수지 로딩 및 세척 사이클뿐만 아니라 반응 사이클 모니터링 및 정제를 자동화하는 장치를 사용하며, 히단토인 및 벤조디아제핀과 같은 다양한 분자 클래스를 합성하는 데 이를 사용하여 8개 또는 40개의 개별 반응을 병렬로 실행함으로써 이들의 방법과 장치의 실현 가능성을 입증한다. 이 연구 및 조합화학 분야의 여러 선구적인 노력은 1999년에 이 분야의 "고전적인" 논문으로 소개되었다.