데이브 머스테인 메가데스
머스테인은 그의 팔 부상 치료를 위해 물리치료를 받게 되었다. 회복 기간 동안, 그는 다른 여러 음반 산업과 프로덕션에도 참여했다. 주치의들이 예상한 바와는 달리 그는 짧은 시간에 완쾌하였다. 그러나 2003년 동안 메가데스는 별다른 활동을 하지 않는다. 머스테인은 잭슨 기타 사와의 계약을 해지하고 여러 소규모 공연에서 어쿠스틱 단독 공연을 진행하기도 하였다. NAMM 박람회에서는 그의 새 ESP 기타 모델을 출시하였고 음반 Peace Sells... but Who's Buying?의 오디오 DVD를 돌비 디지털 5.1 서라운드 사운드로 제작하여 발매하였다.
동시에 그의 사생활에도 변화가 생겼다. 그는 개신교로 귀의하여 오프닝 밴드 로팅 크라이스트와 디섹션과 함께 할 예정이었던 그리스 공연을 취소하였다. 그는 더 데일리 타임즈 신문과의 인터뷰에서 그 자신만의 세상은 이미 흩어져버렸고 오직 개신교인이 되는 것만이 다시 찾을 수 있는 방안이라고 생각했다고 한다. "여호와의 증인으로 다시 돌아갈까도 생각해봤는데, 그건 별로 좋지 않다고 생각이 들었다." "십자가를 올려다보며 나는 "내가 더 잃을 것이 있나?"라고 말했다. 이후 내 삶이 통째로 바뀌어버렸다. 꽤나 힘든 결정이었지만 이를 철회할 생각을 없다. 평생동안 신을 믿다가 없다는 것을 깨닫는 것이 믿지 않다가 있다는 것을 깨닫는 것보다 더 낫다고 생각했다." 그는 또한 그의 재능이 신으로부터 부여받은 것이라고 생각한다. "세계 제일의 기타리스트가 되는 것은 신으로부터의 선물이고 매우 기쁜일이다. 그러나 언제나 예수님이 나보다 훨씬 위대한 존재인 것은 당연하다. 어쨋든 나는 이런 것에 세속적 가치를 부과하지 않기로 했다."
2004년, 머스테인은 캐피톨 레코드의 카탈로그에 수록된 메가데스의 곡 전체를 리마스터링했다. 모든 음반은 보너스 트랙과 새 해설들과 함께 재발매되었다. 생추어리 레코드와의 계약으로 하나의 음반 작업이 남아있었고 머스테인은 드러머 비니 콜라이유타와 베이시스트 지미 슬로아스와 함께 새 프로젝트를 시작하였고 그의 솔로 음반으로 계획을 잡았다. 오래전 친구인 크리스 폴란드의 도움으로 끝나게 된 이 프로젝트는 메가데스의 음반 The System Has Failed로 2004년 9월 14일에 발매되었다. 한 달 전에, 머스테인은 메가데스의 새로운 구성원인 글렌 드로버(킹 다이아몬드/에이돌론)과 제임스 맥도노(아이스드 어스)를 소개하였다. 닉 멘자는 머스테인과의 음악적 견해 차이로 탈퇴하여 새로운 밴드에 가입하게 된다. 글렌의 형인 드러머 숀 드로버까지 합류하면서 메가데스는 엑소더스를 서포트 밴드로 두고 미국 투어를 시작한다.
2005년 2월, 다이아몬드 헤드와 던전을 서포트 밴드로 둔 '블랙메일 더 유니버스(Blackmail The Universe)' 투어가 시작되었다. 캐피톨 레코드는 6월에 히트작 음반인 Back to the Start를 발매하였고 한 달 뒤에 머스테인은 드림 시어터, 앤스랙스, 피어 팩토리, 심포니 엑스, 딜린저 이스케이프 플랜, 라이프 오브 애거니를 포함한 여러 밴드들과 함께 기간투어를 만들어 진행한다. 2005년 기간투어에서 머스테인은 영적 상담사를 고용하여 마약 중독으로 피폐해진 그의 삶을 치유하였다. 딜린저 이스케이프 플랜의 프론트맨인 그레그 푸치애토는 이렇게 말했다: "머스테인과 함께 다니는 목사가 한 명 있는데 내 생각에는 그것 때문에 그가 직선적이고 좁은 길로만 가게 하도록 했던 것 같다."
Arsenal of Megadeth란 이름의 문집 DVD가 2006년 3월 21일에 발매되었다. 제임스 맥도노는 2월에 제임스 로멘조(블랙 레이블 소사이어티, 화이트 라이언)으로 교체되었고 밴드는 이후 아랍에미리트 연합국에서 열리는 두바이 데저트 록 페스티벌(Dubai Desert Rock Festival)로 떠나게 된다. 4월 19일, 밴드는 영국 SARM 스튜디오(데이비드 길모어의 집이기도 하다)에서 새 음반 United Abominations를 녹음하기 시작한다. 또한 2006년 5월에는 음반이 로드러너 레코드를 통해 전세계로 유통된다는 소식이 전해졌다. United Abominations은 2007년 5월 15일에 전세계로 발매되었으나 음반은 이미 발매 전에 유출된 상태였다. 2008년 1월 13일, 머스테인은 기타리스트 글렌 드로버가 그의 가족에 시간을 더 할애하기 위하여 메가데스를 떠난다고 했고 그를 대신하여 재그 판저 출신의 크리스 브로더릭을 영입했다고 알렸다. 이렇게 새롭게 구성된 라인업으로 2월 4일에 핀란드에서 첫 공연을 마친 뒤 미국으로 돌아와 2008년도 기간투어에서 공연하였다. 2009년 9월 15일, 밴드의 12번째 정규 음반 Endgame이 발매되었다.
머스테인은 캘리포니아에 있는 메가데스의 녹음 스튜디오를 개방하여 저소득층 어린이들에게 록 음악을 알리려 했다. 밴드는 캘리포니아주 샌 디에고에 한 건물을 소유하고 있는데 이 곳에 수년간 그들의 녹음 장비를 보관해왔다. 케랑!과의 인터뷰에서 머스테인은 스튜디오를 저소득층 가구의 어린이들의 학습 장소로 만들어지기를 바랬다고 했다. 또한 그는 어린이들에게 악기 연주 또한 가르치기도 했다.
2010년, 데이브 엘렙슨이 2002년에 메가데스가 해체한 지 8년만에 밴드에 재가입했다. 엘렙슨과 머스테인은 과거에 있었던 해결되지 않은 문제들을 내버려두자고 서로간에 합의했고 다시 친분을 쌓고 있다. 엘렙슨은 "서로 떨어져있는 시간 동안 머스테인과 나는 깨달은 점이 있는데 그것은 우리 개개인이 아무리 창작활동을 해도 결국 메가데스에서 함께 일한 것보단 덜 하다는 것이다."라고 소감을 밝혔다. 메가데스는 Rust In Peace 음반의 20주년을 기념하는 투어를 다니기 시작했고 공연에서 Rust In Peace 음반 수록곡의 전부와 "Wake Up Dead", "In My Darkest Hour", "Skin O' My Teeth" 같은 히트곡들 또한 연주했다.
6월 16일, 스래시 메탈의 "빅 4"(메가데스, 메탈리카, 앤스랙스, 슬레이어) 밴드들이 폴란드 바르샤바에서 함께 공연하였다. 공연은 또한 스위스, 영국, 미국, 그리스, 독일, 스웨덴에서 행해졌고 2011년 9월 14일에 뉴욕 시의 양키 스타디움에서 마무리를 지었다. 불가리아의 소피아에서 열린 공연이 녹화되어 블루레이 디스크와 DVD로 발매되었다.
2010년 8월 3일, 머스테인은 그의 자서전 Mustaine: A Heavy Metal Memoir를 미국에 출판하였다. 책은 머스테인의 유년기부터 Endgame 음반이 발매될 때인 2009년까지를 담고 있다. 또한 Mustaine: A Life in Metal이란 이름으로 변경되어 영국, 유럽, 호주, 뉴질랜드에도 출판되었다. 2011년 12월, 머스테인은 필모어 상영관에서 열린 메탈리카의 30주년 기념 축하 행사에 참석하였고 메탈리카의 데뷔 음반의 5곡을 함께 연주했다. 2014년 10월 4일, 알츠하이머병을 앓고 있던 머스테인의 장모가 야영지에서 실종되었고 11월 26일에 주검으로 발견되었다.