트라야누스 황제 시기
그 이후 사건들의 시간 순서는 불분명하지만, 115년 초에 트라야누스가 메소포타미아에서 군사 활동에 돌입했고, 티그리스강과 유프라테스강 사이에 지역을 합병하기 위해 타르수스산맥 아래로 내려갔다고 보통 믿어진다. 트라야누스는 해당 지역을 확보하기 위하여 진로를 따라 영구적인 수비대를 배치했다. 그가 서쪽에서 동쪽으로 향하는 동안에, 루시우스 퀴에투스는 카스피해에서 병력들과 함께 서쪽으로 움직이며, 양 측은 훌륭한 양동 작전을 해냈고, 이에 대한 확실한 결과는 트라야누스가 니시비스, 바트네 등의 북부 메소포타미아 지역의 도시들을 점령하여 메소포타미아 속주로 만들고, 아브가르 7세가 공개적으로 트라야누스에게 굴복한 오스로에네 왕국을 로마의 보호령으로 포함시키는 등, 파르티아 제국 영토에 로마의 존재감을 세우는 것이었다. 이 과정은 아르메니아와 메소포타미아가 로마인의 권위 아래에 놓였다는 걸 알리는 주화들이 주조된, 116년 초에 완료된 것으로 보인다. 카부르강과 싱가라 주변 산맥들 사이에 지역이 새로운 국경으로 여겨져 요새들로 둘러싸인 도로들이 설치된 것으로 보인다.
문헌 자료에 의하면 집정관 중 한 명인 마르쿠스 페도 베르길리아누스의 목숨을 앗아간, 극심한 지진에서 간신히 탈출했다고 전해진)안티오키아에서 115/116년 기간 겨울을 쇤 후, 트라야누스는 자신의 전체 결과에 역효과를 낳게 된 지나치게 야심적인 목표였던 메소포타미아 전역을 점령하겠다는 생각으로 116년에 다시 전장으로 향했다. 일부 현대 역사가들은 116년의 원정이 "사전적 무력 시위" 파르티아 정복을 목표로 한 것이 아닌, 동방 무역로에 대한 로마의 통제권을 강화하려는 데 둔 "예방적 무력 시위"를 달성하는 것이었다고 한다. 그러나 로마 군사 편제에 대한 전반적인 인력 부족은 이 원정이 시작부터 좋지 못했음을 나타냈다. 파르티아 원정 전에 트라야누스가 새로운 군단을 모집하지 않은 것은 주목할만 사실인데, 새로운 시민계층 입대 자원들이 이미 과도하게 사용되었기 때문이었다.
사료들이 이 원정의 묘사에 대해 전해주는 것에 한해서, 한 로마 군단이 아디아베네로 향하여 티그리스강을 건넜고, 남쪽으로 방향을 바꾸어 아데니스트라이(Adenystrae)를 점령했고, 두 번째 군단도 남쪽으로 티그리스강을 따라 내려가, 바빌론을 점령했으며, 트라야누스 본인은 자신을 기념한 개선문을 세운 두라 에우로포스에서 배를 타고, 율리아누스 원정 시기에도 여전히 볼 수 있었던, 그가 세운 "연단"이 있었던 오조가르다나(Ozogardana)를 통과하여 유프라테스강으로 내려갔던 것으로 보인다. 유프라테스강과 티그리스강 사이에 좁고 가느다란 지역에 도착한, 그는 땅위로 자신의 함대를 티그리스강 쪽으로 끌고 갔고, 셀레우키아 그리고 마침내 파르티아의 수도 크테시폰을 함락시켜냈다.
그는 계속해서 페르시아만이 있는 남쪽으로 향했고, 이때, 티그리스강의 해소에서 함대와 함께 벗어난 이후, 그는 카락스의 통치자 아탐벨루스 (Athambelus)의 항복을 받았다. 그는 바빌론을 로마 제국의 새로운 속주로 선포하고 페르시아만 해안에 자신의 조각상을 세우게 했으며, 그 후에 그는 원로원에 종전 선포를 알리고 그가 더 이상 진격하고 알렉산드로스 대왕의 정복을 재현하기에 나이를 많이 먹었음을 비통해하는, 월계수로 장식된 편지를 보냈다. 위에서 언급된 팔미라와 관계를 지녔던 카락스가 사실상 독립 왕국이었기에, 페르시아만에 대한 트라야누스의 점령 시도는 그 지역에 대한 팔미라인들의 관심사와 일치했을 수도 있다. 또다른 이론은 카락스의 지배자들이 파르티아의 바빌론에 대해 확장주의적 야심을 갖고 있었고, 이들에게 트라야누스와 동맹을 맺을 명분을 주었다라는 것이다. 파르티아의 여름 수도 수사 역시도 확실하게 로마군에 점령되었다.
후기 문헌 자료들 (화폐나 비문 등으로는 확인받지 못함)에 따르면, 아시리아 속주 역시도 공표되었으며, 명백히 아다아베네의 영토를 차지했다. 인도 무역에 대한 국고행정 혹은 단순히 유프라테스강과 티그리스강에서 교역되는 상품에 대한 관세 지불 (portoria)에 대하여 몇 가지 대책들이 고려된 것으로 보인다. 이후 트라야누스에 대한 저항을 유발한 것이 세금 징수와 징발 및 토착 유력자들의 특권들을 다루는 등에 있어서, 로마 속주 행정의 표준 경향에 따라, 새롭게 정복한 영토의 행정에 대한 "간소화"일 가능성이 있다.
몇몇 현대 역사가들에 따르면, 트라야누스가 파르티아의 해안을 약탈하라 명령하고, 그뿐만 아니라 자그로스산맥을 넘어 동쪽으로 이란고원으로 향하는 길목들을 차지하고 있던 산악 부족들에게 커진 로마의 종주권을 나타내고, 로마와 쿠샨 제국 간에 직접적인 접촉 방법을 세우는 등.으로 페르시아만에 머무는 동안 바빴을 것이라 한다. 상대적으로 기병에 약점이 있던 로마군에게 있어 이란고원은 불리했을 이란고원 그 자체로 진출하려는 시도는 이뤄지지 않았다.
트라야누스는 페르시아만을 떠나, 기원전 323년에 알렉산드로스가 사망했던 저택에서 그에게 제물을 바칠 의도로 바빌론으로 갔으나 파르티아 왕 오스로에스 1세의 조카이자 추정상 사카족 궁병들의 지원으로 강화된 기병 전력을 유지했던 사나트루케스가 일으킨 반란이  메소포타미아와 아르메니아에서 로마의 위치를 위태롭게 했다. 트라야누스는 최소한 부분적으로, 로마의 직접 통치하 있던 파르티아 영토를 포기함으로써 이 사태를 해결하고자 했다.
트라야누스는 2개의 병력을 북부 메소포타미아로 보냈으며, 루시우스 퀴에투스 휘하의 제1군은 반란군들에게서 니시비스와 에데사를 탈환해냈고, 이 과정에서 아브가루스 왕을 폐위시키고 살해한 것으로 보이며, 퀴에투스는 집정관 수준의 원로원 (adlectus inter praetorios)이라는 영광을 누리기 위한 정당성을 얻은 것으로 보인다. 그러나, 아피우스 막시무스 산트라 (Appius Maximus Santra, 아마 마케도니아의 총독) 휘하의 제2군은 패배했고 산트라 역시 전사했다. 116년 말에 트라야누스는, 퀴에투스와 마르쿠스 에루키우스 클라루스, 티베리우스 율리우스 알렉산데르 율리아누스(Tiberius Julius Alexander Julianus) 등 두 군단장의 도움으로, 사나트루케스가 전사한 전투에서 파르티아군을 격퇴시켜냈다 (트라야누스가 성공적으로 지지를 얻어낸, 오스로에스의 아들이자 사나트루케스의 조카인 파르타마스파테스의 도움을 받았을 수도 있음). 셀레우키아를 탈환하여 불태운 뒤에 트라야누스는 공식적으로 오스로에스를 폐위시키고, 종속국 지배자라는 왕위에 파르타마스파테스를 앉혔다. 이 사건은 동전에 종속국 왕국 지위(REX PARTHIS DATUS, "이 왕은 파르티아인들에게 주어진 것")라는 파르티아의 격하로 기념되었다. 이 일이 끝난 후, 트라야누스는 새로운 아르메니아(이미 아르메니아의 일부를 사나트루케스의 아들 볼로게세스에게 넘겨주는 대가로 휴전협정을 수락했었다)와 메소포타미아 속주에서 할 수 있었던 일을 계속하기 위하여 북쪽으로 물러갔다. 트라야누스의 건강이 악화되기 시작된 시점이 바로 이때였다. 후방에 있던 티그리스강의 요새 도시 하트라가 반복된 로마군의 공격을 계속해서 버텼다. 그는 직접 공성전에 참여했고, 타오르는 열기 속에서 그가 열사병을 겪었을 수 있다.
얼마 안 있어, 로마 제국의 동부, 그 중에서도 이집트, 키프로스, 그리고 키레나이카 (아마 이 사태의 원인 지역이었던 걸로 추정)에 있던 유대인들이 토착 지역의 신앙자들을 상대로 한 종교적 반란 폭동을 일으켰고, 이 사건이 차후에 키토스 전쟁이라는 이름 붙은 대대적인 반란이다. 또다른 반란이 아마도 로마의 점령에 반대하는 일반적인 반응의 일환으로서, 북부 메소포타미아의 유대인 지역사회들로 퍼져나갔다. 트라야누스는 이 반란들을 진압하기 위해서 병력을 철수시킬 수밖에 없었다. 그는 이 철수를 단순한 일시적 후퇴로 보았으나, 그는 결코 다시는 야전에서 군대를 지휘할 수 없는 운명이었고, 당시에 (117년 초) 유대 속주 총독이었고 속주 내에 유대인들의 동요를 일찍이 처리해야만 했던 루시우스 퀴에투스에게 자신의 동방 병력들을 넘겨주었다. 퀴에투스는 자신의 임무들을 성공적으로 수행하여서 이 전쟁은 차후에 퀴에투스의 오탈자인 키투스가 되며 그의 이름이 붙여졌다. 키토스 전쟁의 전역이 유대 영토 혹은 유대인들이 터를 옮겼던 동방 지역만인지는 확실한 비문 및 고고학적 증거들이 없어 논란으로 남아있다. 분명한 것은 이 당시 유대 지역에서 증가된 로마 주둔군이 있었다는 것이다.
퀴에투스는 그의 승리들로 다음 해 (118년)에 집정관직을 약속받았으나, 이 약속이 일어나기 전인, 하드리아누스 집권기에 시작된 피비린내 나는 숙청 기간에 살해당했으며, 숙청 기간에 퀴에투스와 다른 세 명의 전직 집정관들은 황궁의 친위대 사령관 아티아누스에 의해 음모에 대한 불분명한 책임으로 재판을 받은 후에 사형에 처해졌다. 퀴에투스와 동료들이 지닌 군대내 인기 및 트라야누스와 긴밀한 사이인점을 우려하여 하드리아누스가 자신의 직권으로 이들을 처형했다라는 이론도 있다.
대조적으로, 유대 반란에 대한 진압을 맡은 차기 저명한 로마 인물은 키레나이카의 반군 지도자 루쿠아스를 처리한 기사 계급의 퀸투스 마르키우스 투르보이며, 하드리아누스의 신뢰를 지켜내며, 마침내 그의 친위대 사령관이 되었다. 모든 네 명의 집정관들이 최고 자리에 있는 원로원의원들이었고 이런 지위들이 황제의 권력 (capaces imperii)을 장악할 수 있다고 여겼기에, 하드리아누스는 잠정적 경쟁 상대들에게 사전 공격이라는 결정을 내렸던 것으로 보인다.