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選択的エストロゲン受容体修飾薬 薬理
SERMは、ERの競合的部分作動薬である。内因性エストロゲンの活性に対する感度は組織により異なるため、SERMは、SERMの固有活性（IA）の割合だけでなく、問題となる特定の組織に応じて、エストロゲン作用または抗エストロゲン作用をもたらす。IAが高く、エストロゲン作用が主となるSERMの例としては、クロロトリアニセンがあり、IAが低く、抗エストロゲン作用が主となるSERMの例としては、エタモキシトリフェトールがある。クロミフェンやタモキシフェンのようなSERMは、そのIAやエストロゲン作用と抗エストロゲン作用のバランスにおいて、比較的中間的な存在である。ラロキシフェンはタモキシフェンよりも抗エストロゲン作用が強いSERMである。どちらも骨ではエストロゲン作用を示すが、子宮ではタモキシフェンがエストロゲン作用を示すのに対し、ラロキシフェンは抗エストロゲン作用を示す。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 薬理
SERMは、核内受容体ファミリーに属する、細胞内のリガンド依存性転写活性化因子であるエストロゲン受容体（ER）に作用する。ERには、ERαとERβという2つの異なるサブタイプが存在している。ERαは、エストロゲンのシグナルが転写レベルで伝達される主要な媒体と考えられており、女性の生殖管や乳腺で優勢なERであるのに対し、ERβは主に血管内皮細胞、骨、男性の前立腺組織に存在する。ERαとERβの濃度は、組織ごとに発生、加齢、疾患などの状況で異なることが知られている。ERαとERβの間では、サイズ（約600アミノ酸と約530アミノ酸）や構造など、多くの特徴が類似している。ERαとERβは、DNA結合ドメインでは約97％、リガンド結合ドメインでは約56％のアミノ酸配列の同一性がある。リガンド結合ドメインの主な違いは、ERαではLeu-384とMet-421が、ERβではそれぞれMet-336とIle-373に置き換えられていることで決まる。また、ERαとERβでは、N末端の違いが大きい。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 薬理
DNA結合ドメインは、2つのサブドメインから構成されている。1つはDNAの認識に関わる近位ボックス、もう1つはDNA依存的なDNA結合ドメインの二量化を担う遠位ボックスである。近位ボックスの配列はERαとERβで同一であり、このことは2つのサブグループ間の特異性と親和性が類似していることを示している。DNA結合ドメインの球状タンパク質は8つのシステインを含み、2つの亜鉛イオンの四面体の配位を可能にする。この配位により、ERとエストロゲン応答要素との結合が可能となる。リガンド結合ドメインは、11本のヘリックスからなる球状の3層構造で、天然または合成のリガンドを入れるポケットがある。結合親和性に影響を与える因子は、主にフェノール部位の存在、分子の大きさと形状、二重結合、疎水性である。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 薬理
リガンド結合ドメイン内の活性化機能2（AF-2）ヘリックス12が、結合したリガンドによってどのような位置関係になるかによって、そのリガンドが作動作用を持つか、遮断作用を持つかが決まる。作動薬が結合した受容体では、ヘリックス12はヘリックス3と5に隣接して配置される。また、ヘリックス3、5、12は、LXXLL（Lはロイシンまたはイソロイシン、Xは任意のアミノ酸を表す）という正規の配列を持つ補助活性化因子に含まれるNRボックスモチーフの結合面を形成している。アポ状態（リガンド非結合）の受容体や遮断薬リガンドと結合した受容体は、ヘリックス12をLXXLLの結合面から遠ざけ、補助抑制因子であるNCoR1やSMRTに存在するより長いロイシンリッチモチーフであるLXXXIXXX(I/L)と優先的に結合するようになる。さらに、いくつかの補酵素は、末端、DNA結合部位、または他の結合部位を介してERに結合する。このように、ある化合物は、補助活性化因子が多く存在する組織ではER作動薬となり、補助抑制因子が多く存在する組織ではER遮断薬となることがある。
エストロゲン関連化合物には、次のような活性の広がりがある。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 薬理
SERMは、肝臓、骨、心臓血管系などの組織でエストロゲン作用を刺激することが知られているが、乳房や子宮などの刺激が望ましくない場所ではエストロゲン作用を阻害することが知られている。この作動作用または遮断作用は、受容体のさまざまな構造変化を引き起こし、その結果、エストロゲンの標的遺伝子を活性化または抑制する。SERMは、細胞内に拡散して受容体と相互作用し、そこでERαやERβのサブユニットと結合することで、受容体の二量体化や構造変化を引き起こす。これにより、SERMはエストロゲン応答要素との相互作用が容易になり、エストロゲン誘導遺伝子の活性化に繋がり、エストロゲン効果を仲介することになる。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 薬理
SERMのユニークな特徴は、その組織・細胞選択的な活性である。SERMの活性は、主に特定の種類の組織や細胞におけるER標的遺伝子への補助抑制因子や補助活性化因子の選択的な漸増によって決定されることを裏付ける証拠が増えている。SERMは、補助活性化因子タンパク質の安定性に影響を与え、また、リン酸化などの翻訳後修飾によって補助活性化因子活性を調節することができる。HER2、PKC、PI3Kなどの複数の成長シグナル伝達経路は、抗エストロゲン治療に反応して下向き調節される。ステロイド受容体補助活性化因子3（SRC-3）は、活性化されたキナーゼによってリン酸化され、補助活性化因子活性も増強され、細胞の成長に影響を与え、最終的には薬剤耐性の原因となる。
標的部位におけるERαとERβの比率は、SERMの活性を決定するもう一つの要素だと思われる。細胞増殖の亢進は、高ERα：ERβ比とよく相関し、細胞増殖の抑制は、ERαよりもERβが優勢であることと相関する。腫瘍性乳房組織と正常乳房組織におけるERの比率は、SERMによる化学的予防を考えるうえで重要であろう。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 薬理
ERαとERβの違いを見ると、活性化機能1（AF-1）とAF-2が重要である。これらは共に、遺伝子の転写を制御する他の共調節タンパク質との相互作用に重要な役割を果たしている。AF-1は、ERのアミノ末端に位置し、ERαとERβでは20%しか相同性がない。一方、AF-2は、ERαとERβで非常によく似ており、1つのアミノ酸だけが異なっている。これまでの研究で、ERαとERβのAF-1領域を入れ替えることで、転写活性に特異的な違いがあることが判っている。一般に、SERMは、エストロゲン受容体要素によって、ERαを介して人工的な遺伝子を部分的に活性化することができるが、ERβを介して活性化することはできない。しかし、ラロキシフェンと活性型タモキシフェンは、ERαとERβの両方でAF-1で制御されるレポーター遺伝子を刺激することができる。
ERには2つのサブタイプがあることが発見されたため、特定の受容体をオン・オフすることができるさまざまな受容体特異的リガンドが合成されるようになった。しかし、得られた複合体の外形は、SERMに対する標的組織での反応を変化させる触媒となるものである。
エストロゲン薬や抗エストロゲン薬のX線結晶構造解析により、リガンドがどのようにして受容体複合体を他のタンパク質と相互作用するように変形させるかが明らかになった。ERのリガンド結合ドメインは、エストロゲン薬や抗エストロゲン薬の複合体の形状に基づいて、リガンドがどのように補助活性化因子の結合を促進したり阻止したりするかを示している。ERに結合する幅広いリガンドは、特定の標的部位で完全なエストロゲン作用から抗エストロゲン作用までを示す多彩なER複合体を作り出せる。ERにリガンドが結合すると、主にカルボキシ末端領域のAF-2にあるリガンド結合ポケットが構造的に再配置される。ERにリガンドが結合すると、補酵素や受容体の薬理作用を調節する疎水性ポケットが形成される。リガンド結合ドメインが正しく折り畳まれることは、転写の活性化や、ERが多くの補助活性化因子と相互作用するために必要である。
補助活性化因子は、複合体の中で部位を繋ぐだけのタンパク質パートナーではない。補助活性化因子は、複合体の活性を修飾するという積極的な役割を果たしている。補助活性化因子の翻訳後の修飾は、細胞表面の成長因子受容体によって開始される複数のキナーゼ経路を介して、ステロイドホルモン作用の動的モデルをもたらす。多数のタンパク質再構成因子の誘導の下、特定の遺伝子プロモーター部位でリン酸化されたERと相互作用できる多タンパク質補助活性化因子複合体を形成するために、コア補助活性化因子はまず、特定の補補助活性化因子セットを導入しなければならない。コア補助活性化因子を複合体の一部に含むタンパク質は、隣接するタンパク質をメチル化またはアセチル化する個々の酵素活性を持つ。ERの基質や補酵素Aは、反応を何度も繰り返すことでポリユビキチン化されるか、あるいは連結タンパク質によってさらに活性化されるか、26Sプロテアソームによって分解されるかのいずれかになる。
結果的に、ERや補酵素の構造やリン酸化状態に応じた効果的な遺伝子転写を行うためには、転写複合体がプロテアソームによって瞬時に破壊された後に、転写集合体の再構成力が動的かつ周期的に変化することが必要である。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 構造上の特徴
SERMの骨格構造は、17β-エストラジオールに類似している。その骨格には1 - 3個の原子を挟んで2つの芳香環が結合している。芳香環を繋ぐ連結部位には4位置換フェニル基がもう一つ結合しており、エストロゲン受容体（ER）に結合した時に結合部位から突き出して、ヘリックス12が受容体開口部に近付けず、通常、補助活性化因子タンパク質が結合してER作動薬活性を引き起こすべき空間をブロックする。SERMの骨格部分には多くのバリエーションがあるが、側鎖にはあまり柔軟性がない。SERMは骨格構造で分類される。
最初のSERMはスチルベンの類縁物質であるトリフェニルエチレン誘導体である。スチルベン骨格（非ステロイド系エストロゲンであるジエチルスチルベストロールに類似）は17β-エストラジオールのエストラトリエン骨格を模倣でき、トリフェニルエチレン誘導体ではステロイド骨格の11位から側鎖が伸びているように見える。ステロイド骨格3位に該当する部分のフェノール系水酸基の水素結合能が、ERとの結合に重要な役割を果たす。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 構造上の特徴
最初の医薬品であるクロミフェン（2-[4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl)phenoxy]-N,N-diethylethanamine）は、2つのフェニル基に挟まれたエチレン基が1箇所塩素置換されており、それが後に開発されたタモキシフェンと同等の親和性をもたらしている。クロミフェンはエストロゲン薬であるシス型（Z 型）と抗エストロゲン薬であるトランス型（E 型）の混合物である。この場合のシス型・トランス型は非置換フェニル基の位置関係で見ると解り易い。クロミフェンの2つの幾何異性体の薬理学的特性は異なり、トランス型はタモキシフェンに近く、シス型は17β-エストラジオールに近い。シス型はトランス型の10倍強力であるが、トランス型の方が上皮細胞の増殖誘導能力が強いので、混合体のクロミフェンは低用量で拮抗薬として、高用量で作動薬として作用する。拮抗薬型異性体（E 型）は子宮と乳腺組織で抗エストロゲン作用を示すが、作動薬型異性体（Z 型）は骨のERと結合してエストロゲン様作用を発揮する。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 構造上の特徴
タモキシフェン（(Z)-2-[4-(1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethyl-ethanamine）は、ホルモン応答性乳癌（ERおよび/またプロゲステロン受容体が陽性の乳癌）のすべてのステージの治療に用いられる。米国では、乳癌リスクの高い女性の予防にも使われる。タモキシフェンは2つのフェニル基がトランス型に配置している（シス型の混入のない）抗エストロゲン薬であり、全身のエストロゲン標的組織で異なる作用を示す。タモキシフェンは、乳房では選択的に抗エストロゲン作用を示すが、骨や子宮内膜癌ではエストロゲン様作用を示す。タモキシフェンは、ミクロソームのシトクロムP450（CYP）酵素により肝臓で第I相代謝を受ける。タモキシフェンの主な代謝物は、N-デスメチルタモキシフェンと4-ヒドロキシタモキシフェンである。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 構造上の特徴
4-ヒドロキシタモキシフェンER会合体の結晶構造を見ると、リガンド結合ドメイン内のERのアミノ酸と相互作用している。フェノール基と水分子が、受容体（ERα；Glu 353/Arg 394）のグルタミン酸とアルギニンとの親和性が高く結合するので、17β-エストラジオールのA環に似たフェノール環を持つ4-ヒドロキシタモキシフェンは、フェノールを持たないタモキシフェンの100倍以上の結合親和性を持つ。そのOH基を無くしたり、位置を変えたりすると、結合親和性は低下する。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 構造上の特徴
タモキシフェンとERとの結合にはトリフェニルエチレン基と側鎖が必要である一方で、4-ヒドロキシタモキシフェンとERとの結合にはフェニルプロペン基と側鎖は重要ではないと見られる。側鎖の塩基性と長さは、タモキシフェンのERへの結合親和性に重要な役割を果たしていないと思われ、タモキシフェンのβ環も同様であるが、タモキシフェンのスチルベン部分はERへの結合に必要である。4-ヒドロキシタモキシフェンのER結合には水酸基が特に重要であり、タモキシフェンのエチル側鎖はERのリガンド結合ドメインからはみ出している。タモキシフェンの使用者の中に、子宮癌、熱感紅潮、血栓塞栓症の発生率が高くなった患者はほとんどいない。この薬はラットに肝癌を引き起こす可能性がある。これは、タモキシフェンのスチルベン骨格から延びるエチル基がアリル位酸化され、DNAのアルキル化や鎖切断を引き起こすことが原因と考えられる。この問題は後にトレミフェンで修正されている。タモキシフェンでは、ERのアミノ酸であるAsp-351とSERMの抗エストロゲン性側鎖との関係から、ラロキシフェンよりも標的特異性が低くなる。タモキシフェンの側鎖はAsp-351を中和できないので、この部位はERの近位端のAF-1にアロステリックに影響を与える。この問題は、第二世代の薬剤であるラロキシフェンで修正される。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 構造上の特徴
トレミフェン（2-(p-[(Z)-4-chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl]phenoxy)-N,N-dimethylethylamine）は、非ステロイド性トリフェニルエチレン系抗エストロゲン薬であるタモキシフェンの塩素化誘導体であり、エチレン側鎖にクロロ置換基を持ち、タモキシフェンと同様の結合親和性を有する。トレミフェンの構造と活性の関係はタモキシフェンと似ているが、DNAのアルキル化に関しては大幅に改善されている。付加された塩素原子の存在は、活性化されたアリル代謝物から形成される陽イオンの安定性を低下させ、アルキル化の可能性を減少させる。実際、トレミフェンはネズミの肝細胞でDNA付加体形成を示さなかった。トレミフェンは、卵巣摘出ラットモデルにおいて骨量減少を防ぎ、臨床的にも骨吸収マーカーにタモキシフェン同様の影響を与える。トレミフェンは、タモキシフェンと同様にミクロソームのシトクロムP450酵素による第I相代謝を受けるが、主にCYP3A4アイソフォームによって代謝される。トレミフェンは、N-脱メチル化および脱アミノ化-水酸化によって、2つの主要代謝物であるN-デスメチルトレミフェンとデアミノヒドロキシトレミフェン（オスペミフェン）を生成する。N-デスメチルトレミフェンはトレミフェンと同等の効果を持つ一方、4-ヒドロキシトレミフェンはトレミフェンよりもERへの結合親和性が高い。4-ヒドロキシトレミフェンは、4-ヒドロキシタモキシフェンと同様に振る舞う。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 構造上の特徴
ラロキシフェン（[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzothiophen-3-yl]-[4-[2-(1-piperidyl)ethoxy]phenyl]-methanone）は、第二世代のベンゾチオフェン系SERM薬に属する。ERへの高い親和性を持ち、強力な抗エストロゲン活性とエストラジオールとは異なる組織特異的な作用を有する。Raloxifeneは、骨や循環器系ではER作動薬として作用するが、乳房組織や子宮内膜ではER遮断薬として作用する。タモキシフェンやトレミフェンのバイオアベイラビリティが約100％であるのに対し、ラロキシフェンは腸内でグルクロン酸抱合により多くが代謝されるため、生物学的利用能は2％と低い。
トリフェニルエチレン系のタモキシフェンに対するラロキシフェンの利点は、子宮への影響が少ないことである。子宮への影響を最小限に抑えるためには、抗エストロゲン作用のある4-ピペリジノエトキシフェニル側鎖だけでなく、柔軟なヒンジ基も重要である。側鎖は柔軟性があるため、コアに対して直交するように配置することができ、ラロキシフェン側鎖のアミンがERαのリガンド結合ドメインのアミノ酸Asp-351に対してタモキシフェンよりも0.1nm近くなっている。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 構造上の特徴
ラロキシフェンの疎水性側鎖と受容体の疎水性残基との密接な関係が、SERM-ER複合体の外部表面の形状と電荷の両方を変化させるうえで重要な役割を果たすことが、ラロキシフェン誘導体で確認された。ラロキシフェンとAsp-351の相互作用距離を0.27nmから0.35 - 0.5nmに増加させると、ラロキシフェン-ERα複合体のエストロゲン様作用が増大する。ラロキシフェンのピペリジン環をシクロヘキサンで置換すると、リガンドは抗エストロゲン作用を失い、完全な作動薬となる。SERMの抗エストロゲン性側鎖とアミノ酸Asp-351の相互作用は、AF-2を機能停止するための重要な第一段階である。これは、ヘリックス12をリガンド結合ポケットから遠ざけ、それによって、補助活性化因子がSERM-ER複合体に結合するのを防ぐものである。
第3世代SERMは子宮刺激作用がない、熱感紅潮が増加しない、効力が向上している、あるいはこれらのポジティブな特徴が組み合わさっている。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 構造上の特徴
最初のジヒドロナフタレン系SERMであるナフォキシジンは乳癌治療薬の臨床候補であったが、重篤な光毒性などの副作用があったため、ラソフォキシフェン（(5R,6S)-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol）に改良された。ナフォキシジンは、タモキシフェンのように3つのフェニルがすべて同一平面上に拘束されている。しかし、水素添加によりナフォキシジンの二重結合が減少し、2つのフェニルがシス配向となった。アミンを持つ側鎖は、ラロキシフェンや他の子宮低刺激性SERMのように、軸方向の立体配座を取り、このグループをコアの平面に対して直交するように配置することができる。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 構造上の特徴
ラソフォキシフェンは、骨粗鬆症の予防とコレステロールの低下が報告されている最も強力なSERMの一つである。ラソフォキシフェン経口投与時の優れた効力は、フェノール基の腸内グルクロン酸抱合が抑制されていることに起因している。ラロキシフェンとは異なり、ラソフォキシフェンは腸壁でのグルクロン酸抱合に対する抵抗性を予測する分子的特徴モデルの要件を満たしている。構造上の要件とは、縮合した二環式芳香族の平面に近いところに立体的に嵩張る部分を持つ非平面的な幾何構造である。ERとラソフォキシフェンの間の相互作用は、SERM-ER認識の一般的な特徴と一致している。ラソフォキシフェンの大きな柔軟性のある側鎖はピロリジン末端で終わり、末端はタンパク質の表面に向かって伸びていきAF-2ヘリックスの位置に直接干渉している。ラソフォキシフェンとAsp-351の間には塩橋が形成されている。この領域での電荷の中和が、ラソフォキシフェンの抗エストロゲン作用を説明しているのかも知れない。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 構造上の特徴
インドール骨格はSERMのコアユニットとして機能しており、インドールにベンジルオキシエチルでアミンを結合させると、結果として前臨床では子宮活性がない一方でラットの骨を温存し、低用量で十分な効果が得られる化合物となった。バゼドキシフェン（1-{4-[2-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)ethoxy]benzyl}-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol）は、そのような化合物の一つである。コア結合領域は、2-フェニル-3-メチルインドールと側鎖の作用領域のアゼピン環から構成されている。グルクロン酸抱合で代謝され、絶対的な生物学的利用能は6.2％で、ラロキシフェンの3倍である。本薬は、骨および脂質代謝に作用するが、乳房および子宮内膜には作用しない。忍容性は良好で、熱感紅潮の発生率、子宮肥大、乳房圧迫感の増加は見られない。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 構造上の特徴
オスペミフェン（Z-2-(4-(4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-enyl)phenoxy)ethanol）は、トリフェニルエチレンであり、トレミフェンの代謝物として知られている。タモキシフェンやトレミフェンと構造的に高い類似性を有する。オスペミフェンは、タモキシフェンのように2-(ジメチルアミノ)エトキシ基を持たない。構造活性相関研究では、タモキシフェンの2-(ジメチルアミノ)エトキシ基を除去することにより、子宮での作動薬活性が有意に低下するが、骨や心血管系に対する活性は低下しないことが示された。前臨床試験および臨床試験の結果から、オスペミフェンの忍容性は高く、重大な副作用は認められなかった。オスペミフェンが他のSERMと比較して優れている点は、熱感紅潮に対するニュートラルな作用と、膣に対するER作動薬作用で膣乾燥症の症状を改善することである。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 構造上の特徴
SERMは、ERに結合する際に4つの特徴的な様式を持つことが知られている。それらの特徴の一つは、(1)リガンドとERαのArg-394とGlu-353との間の強い水素結合であり、これは「Aリングポケット」に並んでおり、リガンドがERの結合ポケットに留まるのを助ける。これは、17β-エストラジオールが「Dリングポケット」のHis-524と水素結合しているのとは異なる。リガンド結合ポケットへの結合の他の特徴は、(2)17β-エストラジオールのA環およびB環に相当する縮合芳香環（場合により複素環）からなるほぼ平面的な「コア」構造、(3)17β-エストラジオールのB環に相当するビアリール構造からの嵩高い側鎖、(4)C環およびD環に相当し、通常は芳香族である第2の側基がリガンド結合ポケットの残余の容積を埋めること、である。
ERの2つのサブタイプ間の小さな違いは、ER修飾薬の開発目標となっていたが、2つのサブタイプ間の相同性は高く、開発は非常に難しい。リガンド結合ドメインのアミノ酸は2箇所異なり、ERαではLeu-384とMet-421、ERβではMet-336とIle-373であるが、両者の疎水性および占有体積はほぼ等しい。しかし、アミノ酸残基の形状や回転障壁には違いがあり、ERαとERβでは結合空洞のα面とβ面が区別される。これにより、Met-336の下側に面するリガンド置換基はERαに優先的に結合し、Met-336の上側に面するリガンド置換基はERβに結合し易くなる。もう一つの違いは、ERαでのVal-392が、ERβではMet-344に置換されていることである。ERβの結合ポケットの容積は、ERαのそれよりも若干小さく、形状も少し異なる。多くのERβ選択性リガンドは、ERβの結合空洞がERαのそれよりもわずかに狭いため、大部分が平面的な配置になっているが、これだけでは選択性は控えめである。強い選択性を得るためには、ERαとERβの間のアミノ酸の違いに非常に近い位置にリガンド置換基を置くことで、他方のサブタイプの受容体に対して強い反発力を生じさせる必要がある。加えて、リガンドの構造は剛直でなければならない。反発的な相互作用がないと、リガンドの立体配座が変化して、別の結合様式が生まれる可能性があるからである。
タモキシフェンは、肝臓のシトクロムP450によって4-ヒドロキシタモキシフェンに変換され、ERβよりもERαサブタイプに選択的な遮断薬となる。4-ヒドロキシタモキシフェンは、17β-エストラジオールを認識するのと同じ結合ポケット内でERに結合する。4-ヒドロキシタモキシフェンの受容体認識は、4-ヒドロキシタモキシフェンの2つの構造的特徴、すなわちフェノールA環と嵩高い側鎖によって制御されているようである。フェノールA環は、ERのArg-394、Glu-354の側鎖と、構造的に保存されている水に水素結合を形成する。嵩高い側鎖は、結合腔から突出しており、ヘリックス12をリガンド結合ポケットから移動させ、補助活性化因子結合ポケットの一部を覆っている。ERと4-ヒドロキシタモキシフェンの複合体形成により、補助活性化因子タンパク質が接近不能となる。これにより、DNA合成が減少し、エストロゲン活性が阻害される。クロミフェンとトレミフェンは、タモキシフェンと同様の結合親和性を示す。従って、この2つの薬剤は、ERβよりもERαサブタイプに対してより選択的な遮断薬である。
ラロキシフェンは、4-ヒドロキシタモキシフェンと同様に、フェノール性の「A環」のヒドロキシル基で、Arg-394およびGlu-353との水素結合を介してERαに結合する。これらの結合に加えて、ラロキシフェンは、「D環」に2つ目の水酸基が存在するため、His-524の側基を介してERに2つ目の水素結合を形成する。この水素結合は、17β-エストラジオールとHis-524の間のものとも異なり、His-524のイミダゾール環が回転して、ラロキシフェンと17β-エストラジオールの酸素の位置の違いを打ち消すようになっている。4-ヒドロキシタモキシフェンと同様に、ラロキシフェンの嵩高い側鎖がヘリックス12を変位させる。
ラソフォキシフェンとERαの相互作用は、ほぼ平面的な幾何学的配置（テトラヒドロナフタレン炭素環）、Arg-394とGlu-353との水素結合、リガンド結合ポケットのC環とD環の容積を満たすラソフォキシフェンのフェニル側鎖など、SERM-ERα間の相互作用として典型的なものである。ラソフォキシフェンはヘリックス12を変位させ、LXXLLモチーフを持つ補助活性化因子タンパク質の結合を阻止する。これはラソフォキシフェンが、通常はLeu-540の側鎖が満たす空間を占め、ヘリックス11の残基（His-524、Leu-525）の立体配置を変化させることで達成される。さらに、ラソフォキシフェンは、薬剤のエチルピロリジン基によって、ヘリックス12の位置を直接妨害する。
In vitro の研究では、バゼドキシフェンは、ERαとERβの両方に同様に高親和性に結合することで、17β-エストラジオールを競合的に阻害することが示されている。バゼドキシフェンの主な結合ドメインは、2-フェニル-3-メチルインドールと側鎖影響領域のヘキサメチレンアミン環で構成されている。
オスペミフェンは、トレミフェンの酸化的脱アミノ化代謝物で、トレミフェンやタモキシフェンと同様にERに結合する。3つの代謝物である4-ヒドロキシオスペミフェン、4'-ヒドロキシオスペミフェン、4-ヒドロキシ-側鎖カルボン酸オスペミフェンのERαおよびERβに対する競合結合親和性は、少なくとも親化合物と同程度に高い。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 歴史
SERMの発見は，新しい避妊薬の開発を目的としたものであった。クロミフェンとタモキシフェンは、ラットでは妊娠を妨げたが、ヒトでは逆であった。クロミフェンは不妊症の女性に排卵を誘発することに成功し、1967年2月1日に米国で妊娠を希望する女性の排卵障害の治療薬として承認された。しかし、毒性の問題から、クロミフェンの長期使用は認められず、乳癌の治療や予防など、他の用途への開発は進められなかった。
1977年12月にタモキシフェンが避妊薬としてではなく、乳癌の治療と予防を目的としたホルモン治療薬として承認されるまでには、さらに10年の歳月を要した。1987年、SERMであるタモキシフェンとラロキシフェンが、乳房組織での遮断作用から抗エストロゲン薬と考えられていたが、卵巣摘出ラットの骨量減少を防ぐエストロゲン作用を示すことが発見され、エストロゲン受容体や核内受容体全般の機能についての理解に大きな影響を与えた。SERMという言葉は、組織に応じてエストロゲンの作動薬、部分作動薬、遮断薬の活性を組み合わせて持つこれらの化合物を表すために導入された。トレミフェンはタモキシフェンと互換であることが判っており、1996年に閉経後女性の乳癌治療に使用が承認された。
選択的エストロゲン受容体修飾薬 歴史
ラロキシフェンは当初、実験室でタモキシフェンと比較して効果が劣っていたため乳癌治療薬としては失敗したが、骨に対するエストロゲン作用により再発見され、1997年に承認された。骨粗鬆症の予防および治療薬として承認され、骨粗鬆症と乳癌の両方を予防できる初の臨床用SERMであった。オスペミフェンは、2013年2月26日に「中等度から重度の性交疼痛症（更年期障害による外陰部および膣の萎縮症状）」の治療薬として承認された。結合型エストロゲンとSERMであるバゼドキシフェンの併用療法は、2013年10月3日に「更年期障害に伴う血管運動症状」の効能・効果で承認された。また、バゼドキシフェンは、閉経後の骨粗鬆症の予防にも使用されている。骨に効果があり、ラロキシフェンよりも生物学的利用能が高い強力なSERMを探していたところ、ラソフォキシフェンが発見された。ラソフォキシフェンは2009年に承認されたが、承認後3年間は販売されなかったため、販売承認は失効している。欧州ではバゼドキシフェンが「骨折リスクの高い閉経後女性の骨粗鬆症」を適応症とし、インドではオルメロキシフェンが「機能不全性子宮出血」と「避妊」を適応症としている。
バハイ礼拝堂用地
バハイ礼拝堂用地（バハイれいはいどうようち）は、東京都八王子市宮下町にある宗教施設のための場所。
小幡信定
小幡 信定（おばた のぶさだ）は、戦国時代の武将。上野国甘楽郡の国衆。国峯城城主。
小幡信定 生涯
父は上野小幡氏で国峯城主・小幡信真の長弟・信高でその次男。永禄12年（1569年）12月に父が戦死し、翌13年（1570年）3月17日付で武田信玄より小幡弁丸に父・信高の戦死の戦功を賞され知行・被官の相続を認められており、この「弁丸」が信定であると考えられている。天正7年（1579年）5月17日付で祖父・全賢より行儀などの意見書を与えられており、この時点で既に元服しており「平三」を名乗っている。諱のうち「信」は武田氏の偏諱を受けたものと考えられる。この際同時に伯父・信真の養嗣子となったと考えられる。
天正10年（1582年）3月に甲斐武田氏が織田信長の甲州征伐により滅亡すると、小幡氏は同月7日には上野に侵攻してきた信長の子・勝長を通じて織田氏に従属している。その一方で、同月10日に信定は安中氏の所領・郷原（現・安中市）に攻め込み、混乱に乗じて領土拡大を目論んだという（『里見吉政戦功覚書』）。
甲州征伐後は滝川一益の配下となるが、同年6月に本能寺の変が起きて信長も勝長も死去し、同月に神流川の戦いで滝川一益が北条氏直に敗れると後北条氏の幕下に入った。その後の小幡氏は北条氏邦の指南を受け、後北条氏の「他国衆」に位置付けられた。信定は同13年（1585年）4月、後北条氏より「右兵衛尉」の官途を与えられ、同17年（1589年）9月には養父・信真より家督を譲られ当主となったとみられる。
小幡信定 生涯
天正18年（1590年）の小田原征伐で後北条氏が豊臣秀吉と戦争状態に突入すると、信定は一族を率いて小田原城に籠城した。小田原城の籠城戦は4月から行われたが、6月12日に織田信雄家臣・岡田利世から投降を促される書状が信定に送られている。一方で国元においては、信定の庶兄・彦三郎信氏が北陸道を侵攻してきた前田軍に投降し、信氏が先鋒となって国峯城を攻め、守備していた叔父・信秀が殺害されている。7月5日に小田原城が開城し、その後は徳川家康に身柄を委ねた。所領である上野国小幡は徳川家臣・奥平信昌に与えられ、信定は奥平氏に仕え知行1800俵を与えられている。その後暫くして加賀前田家に仕えたという。なお、庶兄・信氏や弟・囚獄も前田氏に仕えており、信氏が7000石、信定が1500石を与えられた。兄・信氏の方が知行高が高いのは、信氏の方が先に前田利長に仕えたことに関係していると推測されている。
Standards
『Standards』（スタンダーズ）は、中西保志1枚目のカバー・アルバム。2007年2月21日発売。発売元は徳間ジャパンコミュニケーションズ。
Standards 概要
レコード会社を移籍して8年半振りのアルバムは初のカバー集。代表曲のリメイク「最後の雨2007」収録。
Standards 収録曲
編曲：新川博（特記以外）京田誠一（1.3.6.8.9）
ワッパープッタランシー (レウメアー)
ワッパープッタランシーは、オーストラリアのレウメアーにあるタイの寺院。
ワッパープッタランシー (レウメアー) アクセス
ワット パ ブッダランゼー仏教森林修道院
住所: 39 ジャンクションロード, Leumeah NSW2560 
オーストラリア電話: +61 2　4625 7930
ファックス: +61 2 4628 0541
電子メール: watpa.buddharangsee@gmail.com
小寺良太
小寺 良太（こでら りょうた、1976年3月28日-）は、日本のドラマー。岡山県出身。
世界最多旅客数の空港一覧 (2000年 - 2009年)
世界最多旅客数の空港一覧 (2000年 - 2009年)（せかいさいたりょきゃくすうのくうこういちらん 2000ねん - 2009ねん）では、2000年から2009年までの世界上位旅客数の空港を記述する。
世界最多旅客数の空港一覧 (2010年 - 2015年)
世界最多旅客数の空港一覧 (2010年 - 2015年)（せかいさいたりょきゃくすうのくうこういちらん 2010ねん - 2015ねん）では、2010年から2015年までの世界上位旅客数の空港を記述する。
Standards2
『Standards2』（スタンダーズツー）は中西保志2枚目のカバー・アルバム。2007年11月7日発売。発売元は徳間ジャパンコミュニケーションズ。
Standards2 概要
前作『Standards』から8ヶ月ぶりのカバー集第2弾。
前作には収録されていないボーナス・トラックが含まれている。
今井太郎
今井 太郎（いまい たろう、1989年1月26日 - ）は、日本の映像編集者、元ミュージシャン、ギタリスト。
バンド「ニホンジン」の元メンバーでギターを担当。当時はリュックサック今井名義で活動していた。
今井太郎 人物
福島県福島市出身。水瓶座。東北大学文学部（人文社会科学科行動科学専修）卒業。ウルトラマンが好き。
中学生の頃に知り合いがギターを弾いていたことに憧れてギターを始めた。
ニホンジンでは大きなアフロとサングラスが特徴的でそれを活かしたパフォーマンスも行われていた。
2017年2月11日、12日に開催されたリュックサック今井のニホンジン脱退ライブ 〜新たなる旅立ち アフロ断髪式〜 をもってニホンジンを脱退して現在はフリーで映像の仕事をしている。そのライブで自身のトレードマークであったアフロを辞め、現在は通常の髪型になっている。
YouTuberの動画やアーティストのMV、DVDの撮影、映像編集などを行っている。
今井太郎 来歴
中学生の時にギターを始めたが、高校生まではやりたい気持ちはあったが学校に友達がいなくてバンド活動などはしてこなかった。東北大学入学後、軽音サークルに入り、そこでニホンジンの前身となるバンドリーベンレンを結成する。
その後、2011年6月からニホンジンとしてボーカルのエムサイズ佐久間、ベースのペンション佐々木と3人で 本格的に活動を始める。
様々な職業の人にインタビューをし、作った「職業ソング」や、60社以上の企業cmソングを作るなどして活動していた。
ニホンジンではギターを担当、当時からライブで使われる映像やYouTube動画などの編集も行っていた。自身のキャッチコピーは、「アフロの情熱ギタリスト」。また、主にエムサイズ佐久間が作詞作曲を行っていたが、今井も年に一曲程書いている。
今井太郎 来歴
2015年に、ESPギタークラフトアカデミー仙台校から自身のキャラクター、「りゅっくん」をモチーフにした「りゅっくんギター」が制作され、プレゼントされたゼビオアリーナ仙台公演で初披露された。
2017年2月11日、12日に開催されたライブをもって、映像の道に進むため、ニホンジンを脱退した。以後もニホンジンは佐久間、佐々木の2人で活動していたが、2020年6月2日、ペンション佐々木の不祥事によって解散した。
2018年5月23日発売のA.B.C-Zのニューアルバム「VS 5」、初回限定DVD特典映像の一部の編集を担当。
ギターは続けていて、他のYouTuberの動画にギターを担当することもある。
メロガッパやたすくこまなどのYouTuberやアーティストの映像も行っている。
鳴門らっきょ
鳴門らっきょ（なるとらっきょ）は、徳島県鳴門市の大毛島で栽培されているラッキョウの総称。
鳴門らっきょ 概要
鳴門市の大毛島の砂地で栽培され、ミネラルの豊富な海砂で育てられる。小粒で色白なのが特徴で、5月から6月にかけて出荷される。2008年（平成20年）8月に特許庁の地域団体商標に登録された。商標登録番号は第5155666号。地域団体商標の権利者は、徳島北農業協同組合となっている。
鳴門らっきょ 鳴門らっきょの花まつり
2001年（平成13年）より毎年11月に大毛島で「鳴門らっきょの花まつり」が開催される。主催者はJA徳島北・大毛島ブランド確立協議会で後援は鳴門市・鳴門藍住農業支援センター・JA全農とくしま。瀬戸内海国立公園に隣接した大鳴門橋を臨むらっきょう畑において、来場者が約3kmの散歩コースでスタンプラリーを行う。また会場には特産品の鳴門らっきょうや鳴門金時、れんこん、鳴門わかめなどの直売所が設けられる。
泉沢果那
泉沢 果那（いずみさわ かな、1977年11月11日 - ）は愛知県出身のピアニスト、ボーカリスト、作曲家、作詞家。
泉沢果那 略歴
愛知県名古屋市出身。
3歳よりピアノを弾き始め、歌手の祖父、ジャズドラマーの父親の影響から音楽を始める。
高校卒業後、アメリカ・ニューオーリンズへ留学。エディー・ボーの弟子となり、彼のライブにレギュラー出演するようになる。Marcy Roomanにも師事。アメリカでライブ活動を開始し、クラレンス・"ゲイトマウス"・ブラウン、ジョージ・ポーターJr.等 数多くの現地ミュージシャンとセッションを行う。
帰国後、大阪を中心に、塩次伸二や山岸潤史、ワイルド・マグノリアスらのセッションに参加。有吉須美人に師事。
2010年頃にリウマチを発症し、一時はピアノが弾けなくなる状態まで悪化したが、懸命のリハビリを経て回復。2013年にジョン・クリアリー・トリオJapan Tour のオープニングアクトを務める。2018年には、日野皓正の推薦により南郷サマージャズフェスティバルに出演。
その後も、岡崎ジャズストリート、名古屋ジャズストリート等全国各地の音楽フェスティバル、イベントなどでライブ活動を多数展開。
2021年9月にはRicky RODRIGUEZ とのデュオアルバム『Blessing』をリリース。
2022年7月、再度の体調悪化により「2022年年内をもってのライブ活動の休止」を発表したが、療養を経て奇跡的に回復。2024年7月に南郷サマージャズフェスティバルで本格的にステージ復帰を果たす。
Standards3
『Standards3』（スタンダーズスリー）は、中西保志3枚目のカバー・アルバム。2008年11月5日発売。発売元は徳間ジャパンコミュニケーションズ。
Standards3 概要
『Standards2』から1年ぶりの新作は2枚組仕様で、『Standards』収録「最後の雨2007」MV収録のDVD同梱。
Standards3 収録曲
編曲：新川博（特記以外）京田誠一（2.3.5.6.8.11）
36時間
『36時間』（36じかん、36 Hours）は、1965年のアメリカ合衆国のサスペンス映画。ロアルド・ダールによる1944年の短編小説「番犬に注意」を基にしている。監督はジョージ・シートン。出演者はジェームズ・ガーナーやエヴァ・マリー・セイント、ロッド・テイラーなど。
撮影のほとんどはヨセミテ国立公園で行われた。
36時間 あらすじ
ドイツ軍は、リスボンにいた連合軍最高指令部のパイク少佐に麻薬入りのコーヒーを飲ませて捕らえ、連合軍の上陸地点を聞き出そうとする。
パイクは主治医として接触してきたゲルバー軍医少佐から「今は1950年であり、ナチス政権が消滅してから6年たつ。また、あなたは記憶喪失で分からないが、看護師のアンナと2か月前に結婚している」という説明を受ける。パイクはゲルバーにノルマンディーに上陸すると話すが、ゲルバーを失脚させようとしていたシャックはパイクの話を無視し、上陸地はカレーだと確信する。
そのころパイクは指の傷からリスボンにいたことを思い出し、アンナを呼び出して真実を知る。これにより計画は台無しとなり、パイクとアンナは牢屋に入れられる。そこへゲルバーが連合軍がノルマンディーに上陸したという偽りのニュースを2人に話した後、2人を脱獄させ、自らは命を絶つ。2人はスイス領に逃れた一方、2人を追っていたシャックは国境警備隊に殺される。
そして、パイクとアンナは愛し合う。
36時間 キャスト
※括弧内は日本語吹替（初回放送1972年5月14日『日曜洋画劇場』）
南知果
南 知果（みなみ ちか、1990年 - ）は、日本の弁護士。
南知果 来歴
大阪府生まれ。四天王寺中学校・高等学校を経て京都大学法学部に入学。好きな科目は民法で、松岡久和、山本敬三のゼミに所属する。2012年に京大法学部を卒業後、同大学法学研究科法曹養成専攻（法科大学院）に進学し、2014年に修了。2015年に弁護士登録（第二東京弁護士会）。2016年に西村あさひ法律事務所に入所。2018年大学の先輩だった弁護士との縁で法律事務所ZeLoへ参画。2019年3月OLTA社外監査役（〜2021年6月）。同年6月Azitへ入社（〜2020年1月）。パブリックアフェアーズに携わり、国土交通省をはじめとする省庁の職員とやり取りしていた。2021年1月19日一般社団法人PublicMeetsInnovation理事。同年夏よりペンシルベニア大学ロースクールへ留学。
ベテルギウス (優里の曲)
「ベテルギウス」は、日本のシンガーソングライター・優里の楽曲。メジャー8作目の配信限定シングルとして2021年11月4日にリリースされた。楽曲は、江口のりこ主演のフジテレビ系木曜劇場ドラマ『SUPER RICH』の主題歌に起用された。ストリーミング累計再生回数は5億回を突破している。
ベテルギウス (優里の曲) 概要
本楽曲は人と人の繋がりや絆がテーマとなっている。10月14日のドラマ初回放送前日の13日にYouTubeチャンネル『THE FIRST TAKE』にて初解禁、初披露され、公開から1日で200万回再生突破、そして公開約1週間で早くも500万回再生した。
ベテルギウス (優里の曲) チャート成績
本楽曲は、2021年11月10日公開（集計期間：2021年11月1日～11月7日）のビルボード・ジャパンチャートにおいて、ストリーミング22位（4,119,857再生）、ダウンロード4位（18,088DL）、動画再生21位で総合チャート「JAPAN HOT 100」では8位に初登場した。翌週は総合チャートで4位にジャンプアップ。ダウンロードでは前週18,088DLから当週13,558DLと減少するも2位に上昇し、ストリーミングでは前週4,119,857再生から当週9,096,307再生と増加して1位となった。
2022年2月には、チャートイン13週目にしてストリーミング累計再生回数1億回を達成した。
メロディーズ (中西保志のアルバム)
『メロディーズ』は中西保志の4枚目のカバー・アルバム。2009年11月11日発売。発売元は徳間ジャパンコミュニケーションズ。
メロディーズ (中西保志のアルバム) 概要
『Standards』『Standards2』『Standards3』に続くカバー・アルバムは、昭和に発売された日本の楽曲から選曲された10曲と、ボーナス・トラック2曲から構成される全12曲。
メロディーズ (中西保志のアルバム) 収録曲
編曲：新川博（1,3,8-11）京田誠一（2,4-7,12）
前根明
前根 明 (まえね あきら) は、日本の航空評論家。 元全日空のパイロット。
近年では特に航空事故の研究などで知られ、世界で起きた航空事故の分析を行い、それをまとめて解説した『航空事故ダイジェスト』（全3巻）『事故のモンタージュ』（全7巻）や『事故からの生還』などを「Ｍ」「岡野正治」というペンネームで書いた。
本村亮輔
本村 亮輔（もとむら りょうすけ、1996年12月26日 - ）は、日本のバスケットボール指導者である。元男子バスケットボール選手で、現役時代のポジションはシューティングガード。現役引退時の所属は熊本ヴォルターズ。プレイヤーデベロップメントコーチ兼ユースアドバイザーとして熊本ヴォルターズに在籍。佐賀県佐賀市出身。
本村亮輔 来歴
2012年4月に佐賀市立城西中学校より土浦日本大学高等学校に進学。
3年次に同校男子バスケ部主将を務め、U-18日本代表に選出。
2014年長崎国体にて茨城代表(松脇圭志、平岩玄、杉本天昇)として出場し、ノンシードから勝ち上がり決勝まで進出した。第1シードから勝ち上がってきた福岡代表(津山尚大、牧隼利、増田啓介)に決勝こそ敗れはしたものの、大会得点王のタイトルを手にしている。
2015年4月に土浦日本大学高等学校より日本大学に進む。日大バスケットボール部4年次にはインカレ3位に輝いている。
4年次在学中の2019年2月、地元九州にある熊本ヴォルターズに特別指定選手として入団。契約時のエピソードとして、自らヴォルターズの門を叩き、直接入団希望を願い出て契約に至っている。
レギュラーシーズン13回出場、総プレイタイム97.21分（平均7.29分）、3.5PPG。
2019年6月4日、熊本ヴォルターズとプロ選手契約に合意。
2019年7月8日、トレーニング中に負傷し、一時離脱が発表される。
2020年1月29日、第20節ライジングゼファーフクオカとの試合中に負傷。
レギュラーシーズン43回出場（うちスターティング7回）、総プレイタイム756.34分（平均17.35分）、5.7PPG。
本村亮輔 来歴
2020年5月13日、熊本と選手契約継続。
レギュラーシーズン55回出場（うちスターティング22回）、総プレイタイム1047.36分（平均19.02分）、6.0PPG。
2021年5月21日、熊本と選手契約継続。
11月21日、第8節福島ファイヤーボンズ戦において負傷。
レギュラーシーズン48回出場（うちスターティング19回）、総プレイタイム829.06分（平均17.16分）、4.4PPG。
2022年6月14日、熊本と選手契約継続。
9月10日、ライジングゼファーフクオカとのプレシーズンマッチ後にゲームキャプテン就任が発表された。
11月13日、第7節バンビシャス奈良戦において負傷。
2023年2月4日、第20節西宮ストークス戦において負傷。
シーズン最終戦となる第32節香川ファイブアローズ戦でも負傷するなど、文字通り体を張ったプレイで活躍した。
レギュラーシーズン52回出場（うちスターティング13回）、総プレイタイム995.45分（平均19.08分）、5.4PPG。
2023年6月13日、熊本と選手契約継続。継続に際し、「あとはB1に上がるだけ。今までお世話になった熊本の方達とB1に上がりたい」とコメントを発表した。
本村亮輔 来歴
10月14日、福島ファイヤーボンズとの対戦中に転倒。脳震盪と診断され、11月6日インジュアリーリストに登録される。2024年1月18日にリストより抹消。1月20日の第17節神戸ストークス戦より復帰するが、第19節滋賀レイクス戦・第20節ベルテックス静岡戦は欠場した。次の第21節ライジングゼファーフクオカ戦には出場するが、第22節以降はふたたび欠場し、そのままシーズンを終えた。総出場は9試合にとどまる。プレーオフには出場できなかった。
2024年6月1日、熊本と選手契約を継続。「個人としてもチームとしても覚悟をもって戦います」と表明した。9月15日、チームキャプテンに就任。11月1日の第7節神戸ストークス戦Game2で受傷し、翌第8節を欠場した。第9節からは復帰するが、12月29日の第15節パスラボ山形ワイヴァンズ戦Game2でふたたび受傷・途中欠場すると、以降は試合に出られないまま25回出場（うちスターター17回）でシーズンを終え、プレーオフにも復帰できなかった。
2025年5月20日、引退を発表。
6月8日、熊本にプレイヤーデベロップメントコーチ兼ユースアドバイザーとして就任することが発表された。
本村亮輔 特徴
オフェンスでは、相手の裏をかくトリッキーなドライブが目立っていたが、2021-22シーズン終盤からは正面から切り込んでいくアタックに加え、スリーポイントシュートも目立つようになった。特に、同シーズンのプレーオフ・セミファイナルでは、負傷した木田貴明に代わりポイントゲッターとしてチームを牽引した。2022-23シーズンに際してはシュートフォームを意識的に改良し、スリーポイントシュートの精度向上に努めている。
雁の里山本公園
雁の里山本公園（かりのさと やまもとこうえん）とは、秋田県仙北郡美郷町にある公園。スキー場やパークゴルフ場、日帰り温泉施設、キャンプ場が整備されている。
公園名にある「雁の里」は後三年の役の「雁行の乱れ」に由来する。
雁の里山本公園 概要
1923年（大正12年）に当時の江畑新之助村長（飯詰村）が長岡安平設計の元「山本公園」を開いた。
雁の里山本公園は小残丘の地形を利用した公園で、1924年からは公園内に設けられた後三年競馬場で後三年競馬がはじまっている。同年には秋田県初の全県スキー大会を公園内の後三年スキー場でひらいた。なお、山本公園建設中に縄文時代中期の土器（大木7式・8式土器）が出土し、竪穴状遺構が検出されており、こんにち「飯詰竪穴群」として県指定史跡となっている。
雁の里山本公園 園内の施設
公園は横手市との境界付近に位置し、隣接する平安の風わたる公園は横手市側にある。
冬季（12月 - 3月）は閉鎖される。
利用料金は無料で、ロープトゥ1基、Tバーリフトが2基ある。園内施設である雁の里山荘に隣接している。
名称にある「後三年」は、一帯が後三年の役の古戦場であったことに由来する。
雁の里山本公園 アクセス
鉄道
東日本旅客鉄道（JR東日本） 奥羽本線 後三年駅から徒歩で約10分。
自動車
秋田自動車道 横手ICから約20分。
秋田自動車道 横手北SICから約10分。
Standards4
『Standards4』（スタンダーズ・フォー）は中西保志5枚目のカバー・アルバム。2010年10月6日発売。発売元は徳間ジャパンコミュニケーションズ。
阿部恵 (ラグビー選手)
阿部 恵（あべ めぐみ、1998年4月28日 - ）は、日本の女子ラグビーユニオン選手。
阿部恵 (ラグビー選手) 略歴
2017年、石見智翠館高校卒業後、立正大学に入る。
2019年7月13日に行われた女子オーストラリア遠征女子オーストラリア代表戦にて先発出場で女子日本代表初キャップを獲得した。
2021年、立正大学卒業。
2022年、ラグビーワールドカップ2021の女子日本代表に選ばれた。
国際連合安全保障理事会決議18
国際連合安全保障理事会決議18（こくさいれんごうあんぜんほしょうりじかいけつぎ18、英: United Nations Security Council Resolution 18, UNSCR18）は、1947年2月13日に国際連合安全保障理事会で採択された決議。国際平和のための軍備の規制と削減に関してのものである。
国際連合安全保障理事会決議18 概要
「世界の軍備と武装勢力の規制と削減は、国際平和を強化するための重要な手段である」とした国連総会決議41号を受けて、軍備及び軍隊の全般的な規制及び削減は国際平和と安全に対する脅威の最も重要な指標となること並びに、この問題に関する総会決議の履行は安全保障理事会の最も緊急かつ重要な課題であるとして種々のことを決定した。
決議は、ソビエト連邦が棄権1票を投じたものの、10票の賛成で採択された。
国際連合安全保障理事会決議18 詳細
安全保障理事会は、1946年12月14日の総会決議41（I）を受諾し、軍備及び武力の全般的な規制及び削減が国際平和及び安全を強化するための最も重要な措置を構成すること並びにこの問題に関する総会決議の実施が安全保障理事会に課せられた最も緊急かつ重要な任務の一つであることを認識し、次のとおり決議する。1. 一方では軍備及び武力の一般的規制及び削減並びに軍備及び武力の削減をもたらすための国際的管理の確立に関する1946年12月14日の総会決議第41（I）及び第42（I）を実施するための実際的措置を講ずること並びに他方では国際連合の武力に関する情報を提供すること。2. 原子力委員会が提出した報告書をできるだけ早く検討し、その作業を促進するために適当な決定を行うこと。3. 安全保障理事会の加盟国の代表からなる委員会を設置し、3箇月を超えない範囲内で、(a)軍備及び武力の一般的規制及び削減に関する提案、(b)軍備の一般的規制及び削減に関連して、新しい委員会の管轄内の軍備に関する限り、1946年12月の総会の上記決議の実施を確保するために委員会が策定し得る立場のものを作成して安全保障理事会に提出するよう指示すること。委員会は、作業計画を理事会に提出し、その承認を得るものとする。1946年1月24日の総会決議1（I）及び1946年12月14日の総会決議41（I）によって定められた原子力委員会の権限に属する事項は、ここに設立される委員会の管轄から除外されるものとする。委員会の名称は、通常兵器のための委員会（Commission for Conventional Armaments）とする。委員会は、軍事幕僚委員会および場合によっては国際連合の他の機関が行うよう要請され得る研究に関して、委員会が望ましいと考える提案を行うものとする。安全保障理事会は、さらに次のように決議する。4. 軍事参謀委員会（Military Staff Committee）に対し、1946年2月16日に安全保障理事会が憲章第43条に基づき要請した勧告をできるだけ早く、緊急課題として提出するよう要請し、その第一段階として、1947年7月30日までに、国際連合軍の組織を規定すべき基本原則に関する勧告を安全保障理事会に提出するよう要請すること。
遅尚斌
遅 尚斌（ち しょうびん、中国語: 迟尚斌、遲尚斌、1949年9月19日 - 2021年3月6日）は、中華人民共和国の元サッカー選手、元サッカー指導者。元中華人民共和国代表。選手時代のポジションはMF。
松下電器産業サッカー部からガンバ大阪にかけて下部組織の監督を務めていた他、大連万達では1995年から1997年にかけて55試合無敗を記録した監督としても著名である。
遅尚斌 クラブ歴
遼寧省大連市生まれ。1969年に遼寧足球倶楽部に加入。ワンクラブマンとして1982年まで在籍し引退した。
遅尚斌 代表歴
1974年に代表初出場、AFCアジアカップには1976年大会と1980年大会の2回に亘って出場した他、アジア競技大会には1974年大会、1978年大会、1982年大会の3回に亘って出場した。