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ワンダ・デ・ジーザス 来歴
数多くの人気テレビ番組のゲスト出演や長編映画､TV映画で活躍｡TVシリーズでは『CSI:マイアミ』『ナッシュ・ブリッジス』『ブルックリン74分署』『L.A.ロー 七人の弁護士』にゲスト出演している｡
主な映画出演に『ゴースト・オブ・マーズ』のアクーシェイ､『ブラッド・ワーク』のグラシエラ役がある｡
エンタテイメント業界でのヒスパニック系の人々の活躍を讃える､アメリカ･Imagen Foundation主催の｢Imagen Awards｣の2003年度のTV部門の主演女優賞を『アメリカン・ドリーム/二つの祖国』（スターチャンネルにて放映｡WOWOWでの放映時は『オールモスト・ア・ウーマン』というタイトルだった）で受賞している｡
1986年より俳優のジミー・スミッツと暮らしている｡
陣内倫洋の土曜モー!
陣内倫洋の土曜モー！（じんないともひろの どよもー！）は、2007年4月7日から2008年3月29日まで山形放送（YBCラジオ）で土曜7:00 - 9:00に放送されていた朝ワイド番組で、「グッとモーニン!!」の兄弟番組にあたる。番組タイトルは「土曜モーニング」の略と「土曜日の牛」から来ている（番宣CMで「どよ(陣内アナの声)、モ〜(牛の鳴き声)」と宣伝しているため）。コンセプトは「毎日の忙しい日々に疲れているリスナーへの応援」。陣内アナが、"連日の疲労"を抱えるリスナーへ、牧場にいるような感じの、癒しと元気のトークを毎週届ける。ちなみに番組のロゴは「牛」のほかに「牧草」をも模っている。その名の通り、この番組はいわゆる「聴く牧場」。しかし、予算不足に加え、陣内アナの番組人事異動などで打ち切り。2008年4月からは新番組『安藤勲の土曜は最高!』がスタートした。
陣内倫洋の土曜モー! パーソナリティー
※陣内アナが休みの場合は、佐伯敏光アナ、小川香織アナ、青山友紀アナ、門田和弘アナのどちらかが代役で出演する。
カール＝ハインツ・パッシン
カール＝ハインツ・パッシン（Karl-Heinz Passin, 1939年 - ）は、ドイツのフルート奏者。ライプツィヒ・ゲヴァントハウス管弦楽団の首席フルート奏者を長らく務めた。オーボエ奏者のギュンター・パッシン（Günther Passin、1937年 -2014年 ）の弟である。
カール＝ハインツ・パッシン 室内楽
ソロおよび室内楽活動も積極的に行い、ラモートリオを結成。また1966年ライプツィヒ木管五重奏団、1976年ライプツィヒ・バッハ・コレギウム、1979年新バッハ・コレギウム・ムジクム等に参加し録音も多い。　古楽にも造詣が深く、フラウト・トラヴェルソも演奏する。
セヴァン・カリス＝スズキ
セヴァン・カリス＝スズキ（英語:Severn Cullis-Suzuki、1979年11月30日- ）は、カナダの環境問題活動家、著述家。
セヴァン・カリス＝スズキ 人物
父親は日系カナダ人で母親がカナダ人。
現代文学で博士号を取得したタラ・エリザベス・スズキと、著名なカナダの遺伝学者で環境問題活動家のデヴィッド・スズキ（生物学で博士号取得、日系カナダ人3世）の娘としてブリティッシュコロンビア州バンクーバーに生まれる。カリスは、エコロジーと進化生物学で2002年エール大学で理学士の学位を取得している。彼女は、世界中で環境問題について講演活動を展開、聴取者に自らの価値観の転換と未来に何を残せるのか、またその上で自らの責任を全うすることを求めている。
9歳の時ロード・テニソン小学校でフランス語イマージョン・プログラムを受けていた際、環境問題に関心の高い子ども達が集まって情報交換や学習をする「子どもの環境団体」（ECO:the Environmental Children's Organization）を知る。
セヴァン・カリス＝スズキ 人物
1992年、12歳でカリスは、リオデジャネイロで開催された環境サミットに際し、子どもの環境団体の代表として参加し、募金活動を行った。その会議で、ミシェル・クイッグ、バネッサ・スッティ、そしてモーガン・ガイスラーらのメンバーと共にカリスは、子どもの視点からの環境問題についての後に有名になった講演を行い、満場の拍手喝采を博した。その映像は後にバイラルビデオとなり、「世界を5分間沈黙させた少女」として世界中で有名になった。1993年にはUNEPの世界の尊敬すべき500人の勲章を受けた。また、同年ダブルデイ社が、彼女の環境問題を取り上げた『世界に伝えて』(Tell the World、ISBN 0-385-25422-9)というタイトルので、32ページほどの家族向けの本を出している。
2002年、彼女はイェール大学を理学士を取得して卒業した。
セヴァン・カリス＝スズキ 人物
2002年の春、カリスは、スカイフィッシュ・プロジェクト（The Skyfish Project）と名づけられたインターネットを基盤としたシンクタンクの立ち上げを支援した。コフィー・アナン前国際連合事務総長の諮問委員会の一員として彼女とスカイフィッシュ・プロジェクトのメンバーは、2002年8月ヨハネスブルグでの持続可能な開発に関する世界首脳会議で、「責任の認識」と呼ばれる誓約を最初のプロジェクトとして掲げた。
スカイフィッシュ・プロジェクトは、カリスが学校生活に復帰するため2004年に解散し、カリスはヴィクトリア大学の環境科学の大学院のコースに入学した。
カリスは「スズキのネイチャー・クエスト」と題するテレビ番組の司会進行役を勤めたことがある。2002年にディスカバリー・チャンネルの中の子供向けチャンネルにあたるディスカバリー・キッズで放送されたテレビ番組シリーズである。
デビットの著書『自伝』（The Autobiography、2006年）によれば、彼女はエール大学の卒業後、2年間旅行に明け暮れ、その後ヴィクトリア大学の大学院に入り、ナンシー・ターナー教授の下で伝承民族植物学（ethnobotany）を研究することになったという。
現在は結婚し、夫と2人の子供とともにハイダ・グワイ（クイーン・シャルロット諸島）に居住している。
2012年　再びリオデジャネイロで開催された環境サミット登場しスピーチをおこなった。
徳島県道27号阿南那賀川線
徳島県道27号阿南那賀川線（とくしまけんどう27ごう あなんなかがわせん）は、徳島県阿南市を通る県道（主要地方道）である。
徳島県道27号阿南那賀川線 概要
阿南市長生町から阿南市那賀川町へ至る。
徳島県道24号羽ノ浦福井線の長生町交差点から分岐して徳島県道130号大林津乃峰線までは全体的に1〜1.5車線程度の道幅である。徳島県道130号と重複して桑野川を渡り、富岡西高校前の交差点を北へ曲がる。ここから終点までは、2車線の道路で走りやすい。那賀川を大京原橋で渡ると、そのまま北進してJR牟岐線跨線橋を跨いだ北側の交差点を東に曲がる。そのまま、国道55号のバイパスで終点となる。
なお、阿南市那賀川町大京原から別のルートに至る旧道が存在し、那賀川町の大京原から古津 - 手島 - 今津浦 - 色ケ島 - 江野島と経由して那賀川町島尻で徳島県道273号大京原今津浦和田津線の交点へ向かうルートがあったが、現在は大京原 - 古津、今津浦 - 江野島間は重複していた徳島県道273号に指定替えとなっている。
アントニオ・ノチェリーノ
アントニオ・ノチェリーノ（Antonio Nocerino, 1985年4月9日 - ）は、イタリア・ナポリ出身の元プロサッカー選手。現役時代のポジションはミッドフィールダー。元イタリア代表。
アントニオ・ノチェリーノ 経歴
ジェンナーロ・ガットゥーゾの後継者と呼ばれる。2002年までユヴェントスFCの下部組織で育てられ、その後、FCカタンザーロやFCクロトーネ、FCメッシーナなど様々なクラブを渡り歩いたノチェリーノは、2006-07シーズンにピアチェンツァ・カルチョで37試合6ゴールという成績を残した。この活躍を見たユヴェントスは2007年夏に残りの半分の権利を買い取った。その夏、レンタルでのACFフィオレンティーナ移籍がほぼ決定していたが（コルヴィーノGM曰く「フィオレンティーナでの背番号まで決まっていた」）、クラウディオ・ラニエリ監督の意向で直前に白紙に戻された。そして、2007-2008シーズンはラニエリ監督の期待通り右サイドのMFやボランチのポジションでレギュラーを掴み、セリエAに復帰したユヴェントスで輝きを放った。2008年6月、アマウリ移籍において対価の一部としてノチェリーノの保有権がUSチッタ・ディ・パレルモに移動した。
アントニオ・ノチェリーノ 経歴
2011年8月31日、ACミランのジェンナーロ・ガットゥーゾが目の負傷により長期の離脱を強いられることとなったためACミランに駆け込みで移籍。市場が閉鎖する20分前に駆け込みで決まった。移籍金は50万ユーロ。背番号は22。
2011-12シーズン、セリエAにて二桁10得点を記録する活躍をみせる。それまでのプロキャリアでは通算で6得点だったので、ミラン加入1年目で自身の記録を更新したことになる。2012-13シーズンは退団したガットゥーゾの背番号8を継承したが前シーズンのような活躍は見せられなかった。2013-14シーズンから、ACFフィオレンティーナへ移籍したマッシモ・アンブロジーニの付けていた「23」に背番号を変更した。
2014年1月25日、出場機会を求め同胞のマルコ・ボリエッロと共にプレミアリーグのウェストハム・ユナイテッドFCにレンタル移籍。
2015年1月15日、パルマFCにレンタル移籍した。
2016年2月19日、オーランド・シティSCへ移籍した。
2018年7月6日、セリエBのベネヴェント・カルチョへ移籍した。2018年12月19日、双方合意のもと契約を解除し退団。
2020年1月23日、自身のインスタグラムを通じて現役引退を表明した。
アントニオ・ノチェリーノ 代表歴
イタリア代表として世代別代表に招集され、2007年10月17日には親善試合の南アフリカ戦でA代表デビュー。2008年には北京オリンピックにも出場した。
滋野氏
滋野氏（しげのうじ）は、「滋野」を氏の名とする氏族。信濃国小県郡を中心に勢力を拡大した武家として知られる。姓（カバネ）は当初宿禰、後に朝臣。
滋野氏 概要
紀氏の同族楢原氏から改姓した公家の滋野氏は、平安時代には衰える。
一方で本性を滋野と称した海野氏・根津氏・望月氏（滋野三家）は、東信濃を中心とする武士団として存続する。この三家の嫡流に位置付けられる海野氏の庶流からは、真田氏や安部氏など江戸期に大名として存続した家を輩出、明治維新後は華族となった。
滋野氏 滋野氏の歴史
滋野氏は『尊卑分脈』には記載されておらず、吉川弘文館刊行の『日本古代氏族人名辞典』によると「滋野氏は、紀（直）氏と同系氏族」とされており、紀伊国造と同系の楢原氏が最初と思われる。『続日本紀』によれば天平勝宝元年（749年）に東人が伊蘇志臣を賜り、延暦17年（798年）に東人の孫家訳が滋野宿禰を賜り、弘仁年間に朝臣に改めた。
後年に海野氏流を称した真田氏が『寛永諸家系図伝』作成に際し提出した系図では、清和天皇の子貞秀親王が滋野氏の初代であり、その子幸恒が海野小太郎を称したとしていた。しかし新井白石などに貞秀親王が架空の人物であることや、滋野氏は清和天皇以前に現れていたことを指摘されている。その後に作成した享保年間までの当主を記載した真田氏系図では、初代の名前は貞元親王としている。『寛政重修諸家譜』編纂の際でも真田家側は同様の主張を行っているが、幕府側から貞秀親王の存在や親王の子が小太郎であることが不審であるとされ、幸恒から系図を書き出すこととなった。また明治時代の華族における宗族制度では、滋野氏は14類とされ、清和天皇の子である貞保親王の孫・滋野滋氏を祖としている。
滋野氏 滋野氏の歴史
信濃滋野氏の系図は、海野氏や根津氏・望月氏の三家やその支族に伝えられたもの（この時点で信頼性に疑問符が付く）しかなく、その多くは戦国期に散逸している。戦国期を生き抜き近世大名として立藩した根津氏や真田氏などの資料も、信頼性が疑問視されている。検討が必要であるが、根津氏支族とされる浦野氏の浦野文書には同じ家でありながら複数の系図が残されており、信濃滋野氏起源の系図も存在する。同書には永禄9年（1566年）に清和天皇後胤、滋野親王26代浦野美濃守友久として絵馬を献上した記録が残され、貞保親王の孫が治療のため小県郡の沓掛温泉に滞在したと記載されている。
『続群書類従』「信州滋野氏三家系図」では、清和天皇の皇子・貞保親王と嵯峨天皇第4皇子・惟康親王の女との間に生まれた目宮王が祖とされる。
光孝天皇の子源国紀（國紀）の子にも滋野姓を名乗る者（滋野公忠）がおり、光孝源氏の支流として伝えられている。また仁寿2年（852年）には名草朝臣の安威が滋野姓を受けている。
家訳の子滋野貞主は学者・政治家として知られ、娘の縄子を仁明天皇に、奥子を文徳天皇に入内させ、縄子は本康親王を、奥子は惟彦親王を産んだ。最後は正四位下で相模守を兼ねた。弟の滋野貞雄も娘の岑子を文徳天皇に入内させ、二皇子二皇女をもうけ、最後は従四位上となっている。
滋野氏 滋野氏の歴史
貞観10年（868年）滋野恒蔭が信濃介に任ぜられ、滋野善根も貞観12年（870年）に信濃守に任ぜられ、滋野一族と信濃の関係が生じる。恒蔭は貞主の嫡孫、善根は貞主の次男ではないかと考えられている。寛弘6年（1009年）には大外記の滋野善言が信濃からの貢馬を司っている。丸島和洋は、信濃国司を歴任した滋野氏が信濃の馬産地と深い関わりを持っており、それを管理していた古代豪族の望月・禰津・海野の三氏と滋野氏が姻戚関係を結び、貴種である滋野氏の姓を称するようになったのではないかと見ている。
以降は目立った滋野姓の官人は出ていないが、外記日記などに滋野姓を名乗るものが記載されている。
承平8年（938年）、平将門に追われ東山道を京に脱出しようとした平貞盛が、2月29日に追撃してきた将門の軍勢100騎と信濃国分寺付近で戦った記録が残されている。このとき貞盛は、信濃国海野古城を拠点とする滋野氏の下に立ち寄っており（旧知の間柄とも伝わるが、正確な関係は不明）、滋野氏のみならず小県郡司他田真樹らの信濃国衙の関係者たちも貞盛に加勢したが将門軍に破れたとされる。この当時の滋野氏は信濃国内の御牧全体を統括する牧監であった。
滋野則広の嫡子・重道の代に海野を名乗り、その子の代に根津氏・望月氏が分かれ、以後信濃国小県郡や佐久郡を中心とする名族として栄えたとされ、鎌倉時代には信濃全域から上野国吾妻郡にまで滋野氏流を名乗る支族が広がっていった。また滋野氏流を名乗る諸族のうち、海野氏・根津氏・望月氏は特に「滋野三家」と呼ばれ、嫡流またはそれに準ずる家柄とされた。
保元の乱・治承・寿永の乱では海野幸親が木曽義仲の家臣として活動し、その子である海野幸氏は源頼朝に認められ有力御家人となり、上野国吾妻郡にまで勢力を拡大した。
滋野氏 後裔
滋野氏三家
三家から枝分かれした庶流・傍流
真田氏、小室氏（小諸氏）、春日氏、浦野氏、窪寺氏、白鳥氏、増田氏、小田切氏、矢沢氏、岩下氏、依田氏、湯本氏、会田氏、春原氏、櫻井氏（桜井氏）、金屋氏、塩川氏、福島氏、海善寺氏、極楽寺氏、万法寺氏、下屋氏、横谷氏、塔原氏、光氏、西牧氏、大妻氏、深井氏、大葦氏（大井氏）、大塩氏、香坂氏（高坂氏）、芝生田氏、別府氏、出浦氏、横尾氏、曲尾氏、川上氏、西山氏、太平寺氏、本覚寺氏、真教寺氏、鎌原氏、田沢氏、土肥氏、小田中氏、金井氏、根井氏、善念寺氏、証蓮寺氏、真成寺氏、三宅氏などがある。
太字は鎌倉幕府御家人
Kingdom (倖田來未のアルバム)
『Kingdom』（キングダム）は、2008年1月30日に発売された日本の歌手・倖田來未の6枚目のオリジナルアルバム。発売元はrhythm zone。
Kingdom (倖田來未のアルバム) 解説
オリジナルアルバムでは2006年12月20日に発売された『Black Cherry』以来約1年振りとなる。「CD＋2DVD」の限定生産盤、通常盤として「CD＋DVD」「CDのみ」の合計3形態でのリリース。全形態ジャケット写真もそれぞれ異なっている。
今作のコンセプトは、倖田來未というアーティストを通じて、「男性にも負けない女性の力強さを伝えたい」というものである。
CDには、シングル「BUT／愛証」、「FREAKY」、「愛のうた」、「LAST ANGEL feat.東方神起」、さらにアルバム先行シングルとなる「anytime」のシングル6曲と新曲9曲を加えた全15曲収録（ボーナストラック含む）。なお、シングルのカップリング曲である「空」、「Run For Your Life」、「girls」、「Come Over」、「Dear Family」、「Bounce」は収録されていない。ただし「Run For Your Life」に関しては、DVDにミュージックビデオが収録されている。
また3形態共通として、ボーナストラックとして5thアルバム『Black Cherry』に収録されていたインスト曲「INTRODUCTION」を、フルコーラス楽曲にアレンジした「Black Cherry」が追加収録されている。
Kingdom (倖田來未のアルバム) 解説
DVDは、「ミュージックビデオ集」となっており、初の試みとしてCDに収録される15曲全てのミュージックビデオを収録している。本作のために9曲のミュージックビデオを撮り下ろされた。さらに「FREAKY」のカップリング曲「Run For Your Life」のミュージックビデオに、ボーナスビデオとして『LIVE DVD「KODA KUMI LIVE TOUR 2007 ～Black Cherry～ SPECIAL FINAL in TOKYO DOME」』の予告編を追加した全17曲が収録されている。
「恋の魔法」、「秘密」、「甘い罠」、「あなたがしてくれたこと」の4曲は記述順にPVが繋がっており、それぞれに関連性がもたれている。
限定生産盤にのみ付属するDVD2には、「CRフィーバー倖田來未」の発売を記念して、2007年6月20日に一夜限りでファンクラブの会員限定で行われ”幻のライヴ”と銘打たれていた「KODA KUMI PREMIUM LIMITED LIVE IN HALL IN YOKOHAMA ARENA」の模様を完全収録したライブDVDとなっている。
Kingdom (倖田來未のアルバム) 解説
全タイプ初回盤には、特典ステッカー1枚封入、購入者特典サイトのアクセスパスワードを封入。さらに限定生産盤では、スリーブケース仕様・「KODA KUMI PREMIUM LIMITED LIVE IN HALL IN YOKOHAMA ARENA」のライヴブックレット付き、特典ステッカー3枚封入、購入者特典サイトアクセスパスワードが封入されている。
先着購入者には特典として、『kingdom』特製ポスターがプレゼントされた。TSUTAYA RECORDSでは購入すると、アナザージャケットにもなり、さらに特典があたるジャケットサイズ TOLアクセスカードがプレゼントされた。
このアルバムの発売直後に、ラジオ番組内で不適切な発言をした関係で、2月以降予定されていたこのアルバムのプロモーション活動は全て自粛する形となった。
Kingdom (倖田來未のアルバム) 楽曲解説
※ここでの解説はアルバム楽曲のみのを参照する（ボーナストラックは除く）。シングル楽曲の解説や詳細に関しては、各シングル曲を参照。
Introduction For Kingdom
「ミルクティー」以来となる自身での作詞・作曲された楽曲であり、「倖田王国」への入り口を指すインスト。
彼女は包み込むようなウェルカムナンバーにしたかったので、カナリヤをイメージして高く歌ったと語っている。
甘い罠
浮気をされたことに気付いているのに、ごまかされてしまう。彼の優しい言動は“甘い罠”だとわかっていながらも、落ちてしまう。そんな女性の心境を描いた、アラビアンテイストのHIP-HOPナンバーとなっている。
本作リリースに合わせて『ミュージックステーション』にてテレビ初披露された。
秘密
「愛し合っているのに立ちはだかる壁がある恋人達」をテーマに作られた、ミディアムなR&Bナンバーとなっている。
Under
ビートを重要視して、歌詞は言葉の響きに重きをおいて書かれたというR&Bナンバーとなっている。
Kingdom (倖田來未のアルバム) 楽曲解説
恋の魔法
“恋する女性を可愛く輝かす「恋の魔法」”をテーマに作られたアップテンポナンバーとなっている。また、これは『恋のつぼみ』にかけた曲でもある。
ストーリーに合わせるのと同時に『恋のつぼみ』と同じ女性を思い浮かべながら歌詞を書いたとのこと。
あなたがしてくれたこと
タイトルそのままに“あなたがしてくれたことは忘れることができない”という、未練を振り切ることのできない女性の心境を歌った、R&Bテイストのミディアムナンバーとなっている。
Wonderland
不思議の国のアリスをイメージした、ポップナンバーとなっている。
PVでは、イラストやCGを組み合わせたファンタジックな内容となっている。
MORE
「KODA KUMI PREMIUM LIMITED LIVE IN HALL IN YOKOHAMA ARENA」にて初披露された楽曲で、ジャズテイストのバラードナンバーとなっている。
Kingdom (倖田來未のアルバム) 収録内容
MUSIC VIDEO
KODA KUMI PREMIUM LIMITED LIVE IN HALL IN YOKOHAMA ARENA
Kingdom (倖田來未のアルバム) 収録ライブ映像 (シングル曲除く)
Black Cherry
『KODA KUMI LIVE TOUR 2007 〜Black Cherry〜 SPECIAL FINAL in TOKYO DOME』
(Live Version、#［Disc2：DVD］)
『KODA KUMI 2009 TAIWAN』
『KODA KUMI LIVE TOUR 2013 〜JAPONESQUE〜』
『KODA KUMI LIVE TOUR 2019 re(LIVE) 〜Black Cherry〜』
『KODA KUMI LIVE TOUR 2019 re(LIVE) -Black Cherry- & -JAPONESQUE-』(ファンクラブ限定盤)
昭和日常博物館
昭和日常博物館（しょうわにちじょうはくぶつかん）は、愛知県北名古屋市にある公立博物館。正式名称は北名古屋市歴史民俗資料館。「昭和日常博物館」は、一般来訪者向けに自らキャッチコピーとして用いている別称である。
1990年（平成2年）に、師勝町歴史民俗資料館として開館し、昭和の日常生活のさまざまな生活用具、玩具、風俗の収集、保存、常設展示の他、年3回の企画展示を行っている。市町村合併により、現在の名称に変わった。
昭和日常博物館 概要
1999年に「ナツカシイってどんな気持ち～ナツカシイをキーワードに心の中を探る」という企画展示を行い、単に懐かしむ、楽しむ博物館から、高齢者に昭和の時代の電化製品や生活の道具、雑貨を見てもらうことで、当時の記憶を鮮明にし思い出を取り戻す回想法により高齢者の物忘れを防止するという新しい博物館の役割を見出した。以来、国の登録有形文化財に登録されている旧加藤家住宅を利用した市の回想法センターと合わせて、北名古屋市の「思い出ふれあい（回想法）事業」の中心として、ユニークな活動を展開している。
展示品の他に、収集品の中で点数に余裕のある収集品をセットにして、老人会などの高齢者の集まりや集会に貸し出して、昭和の時代の思い出を語り合ったりする教材、資料として提供するということも行っている。他に老人会の団体や高齢者が個人で介護者などに付き添われて博物館を訪れる「おでかけ回想法」というユニークな試みも実践されている。
高齢者と博物館、それに回想という類のない組み合わせによる高齢者事業のユニークな実例として高齢者ケアをテーマにした研究会、研修会でも、その活動を報告し、日本各地から来館者の他、視察も多い。
日本博物館協会会員館。愛知県博物館協会加盟館。2020年、第1回日本博物館協会賞受賞
大窪区
大窪区（だいわ-く）は中華人民共和国遼寧省盤錦市に位置する市轄区。
大窪区 歴史
県名は地勢が低く窪んだ場所に位置することによる。
1970年に設置された大窪区を前身とする。1975年に大窪県と改称された。
2016年3月に再び市轄区の大窪区に改編された。
アストロウイルス科
アストロウイルス科（Family Astroviridae）とはウイルスの分類における1科。そのビリオンは直径約30nmの球形粒子でありエンベロープを欠く。一本鎖プラスRNAをゲノムとする。
人工多能性幹細胞
人工多能性幹細胞（じんこうたのうせいかんさいぼう、英: induced pluripotent stem cells）は、体細胞へ4種類の遺伝子を導入することにより、ES細胞（胚性幹細胞）のように非常に多くの細胞に分化できる分化万能性 (pluripotency)と、分裂増殖を経てもそれを維持できる自己複製能を持たせた細胞のこと。2006年（平成18年）、山中伸弥率いる京都大学の研究グループによってマウスの線維芽細胞（皮膚細胞）から初めて作られた。
英語名の頭文字をとって、iPS細胞（アイピーエスさいぼう、iPS cells）と呼ばれる。命名者の山中が最初を小文字の「i」にしたのは、当時、世界的に大流行していた米Apple社の携帯音楽プレーヤーである『iPod』のように普及してほしいとの願いが込められている。
以下、「iPS細胞」という表記を用いる。
人工多能性幹細胞 概要
分化万能性を持った細胞は理論上、体を構成するすべての組織や臓器に分化誘導することが可能であり、患者自身から採取した体細胞よりiPS細胞を樹立する技術が確立されれば、拒絶反応の無い移植用組織や臓器の作製が可能になると期待されている。ヒトES細胞の使用において懸案であった、胚盤胞を滅失することに対する倫理的問題が根本的に無いことから、再生医療の実現に向けて、世界中の注目が集まっている。
また、再生医療への応用のみならず、患者自身の細胞からiPS細胞を作り出し、そのiPS細胞を特定の細胞へ分化誘導することで、従来は採取が困難であった病変組織の細胞を得ることができ、今まで治療法のなかった難病に対して、その病因・発症メカニズムを研究したり、患者自身の細胞を用いて、薬剤の効果・毒性を評価することが可能となることから、今までにない全く新しい医学分野を開拓する可能性をも秘めていると言える。
人工多能性幹細胞 概要
上述のように、iPS細胞の医療への応用としては、様々な細胞や臓器に変化させて患者に移植する「再生医療」と、病気の状態を再現した細胞を作って治療薬の候補物質を探る「創薬」が2本柱として期待されている。
一方で、この技術を使えば男性から卵子、女性から精子を作ることも可能となり、同性配偶による子の誕生も可能にするため、技術適用範囲については大いに議論の余地が残っている。また、実際にヒトに応用するにはがん化リスクの低減が課題であり、新たなiPS細胞樹立方法の研究などが進められている。
人工多能性幹細胞 iPS研究に至る経緯
植物は基本的には組織切片から全体を再生することができる。例えばニンジンを5ミリメートル角程度に切り出し、エタノールなどにつけて消毒し、適切な培地に入れて適切な（温度・日照などの）条件におけば胚・不定芽などを経て生育し、元のニンジン同様の形になる（組織培養）。
しかし、（高等）動物では、受精卵以外の組織はこうした能力（全能性）を持たない。一方、培養下において、全ての組織に分化し得る能力（分化万能性）を持つ細胞は存在する。一般論をいえば、これらの分化万能性を持つ動物の細胞を適切な培地にいれて適切な条件で培養しても、秩序だった組織は形成されず、細胞の塊ができるだけである。しかし、これらの細胞から組織、器官を分化・形成させることができれば、ドナーからの臓器提供を受ける事無く欠損部位に必要な組織や器官を入手して移植することができる。また、ドナーに由来する組織を移植することに伴う拒絶反応の発生を抑制することも可能となると考えられる。そのため、培養による組織の形成には様々な試みがなされてきた。
人工多能性幹細胞 iPS研究に至る経緯
ES細胞はその代表例であり、体を構成する様々な細胞に分化誘導できることが知られていた。しかしES細胞は発生初期の胚からしか得ることができず、ヒトES細胞については胚の採取が母体に危険を及ぼすことや、個体まで生育しうる胚を実験用に滅失してしまうことについては倫理的な問題が伴い、その作製や実験等には厳しい制約が課せられている。
そのため、皮膚や血液など、比較的安全に採取でき、かつ再生が可能な組織からの分化万能性をもった細胞の発見が期待されていた。
人工多能性幹細胞 iPS研究に至る経緯
ヒトの体はおよそ60兆個の細胞で構成されているが、元をたどればこれらの細胞はすべて、たった一つの受精卵が増殖と分化を繰り返して生まれたものである。この受精卵だけが持つ完全な分化能を全能性 (totipotency) と呼び、ヒトを構成するすべての細胞、および胎盤などの胚体外組織を自発的に作り得る能力を指す。受精卵が胚盤胞まで成長すると、胚体外組織を形成する細胞と、個体を形成する細胞へと最初の分化が起こる。後者の細胞は内部細胞塊に存在し、胚体外組織を除くすべての細胞へ分化できることから、これらの細胞がもつ分化能を分化万能性または多能性 (pluripotency) と呼ぶ。この内部細胞塊から単離培養されたES細胞もまた分化万能性を持ち、個体を構成するすべての細胞に分化できる。なお、成人にも神経幹細胞や造血幹細胞など、種々の幹細胞が知られているが、これらの幹細胞のもつ分化能は、神経系や造血系など一部の細胞種に限られており、多分化能 (multipotency) と呼ばれている。
人工多能性幹細胞 iPS研究に至る経緯
ES細胞などの分化万能細胞は、培養条件によって分化万能性を維持したまま増殖したり、多種多様な細胞へ分化することができる。しかしながら、同一個体においては、分化万能細胞も体細胞も核内にもつ遺伝子の塩基配列は（テロメアなど一部を除き）全く同一であり、分化能の違いは、様々な遺伝子の発現量と、それを制御するクロマチン修飾、およびDNAメチル化などのエピジェネティックな情報の違いに由来すると考えられている。例えば、ES細胞はOct3/4やNanogなどの遺伝子を発現してES細胞としての分化万能性を維持しているが、終末分化した体細胞ではこれらの遺伝子は発現していない。全ての体細胞はOct3/4やNanogの遺伝子を核内に持ってはいるが、様々な転写因子やエピジェネティック機構により、発現が抑制されている。
こうした遺伝子発現パターンの違いを解析し、人為的に切り替えることができれば、分化した体細胞を未分化な分化万能細胞へと戻すこと（初期化［リプログラミング］）ができると考えられていた。この仮説を裏付けていたのが、1962年にジョン・ガードンが核移植技術を用いてアフリカツメガエルのクローン胚作製に成功した事例にはじまるクローン動物の存在である。すなわち、体細胞の核を取り出し、核を取り除いた未受精卵内に移植することによって、核内の遺伝子発現パターンが未分化な細胞のパターンにリプログラムされることが示されている。また、体細胞をES細胞と融合させることにより、体細胞の遺伝子発現がES細胞様に変化することも知られていた。これはつまり、卵やES細胞の中に、核内のエピジェネティックな情報をリプログラムすることが可能な因子が含まれていることを意味している。ただし、その因子が一体何であるのかは、長い間謎に包まれていた。
人工多能性幹細胞 研究の展開
山中らのグループは、体細胞を多能性幹細胞へとリプログラムする因子を探索する過程で、ES細胞に特異的に発現するFbx15という遺伝子に着目し、Fbx15遺伝子座中の構造遺伝子をネオマイシン耐性遺伝子と入れ換えたノックインマウスを作製していた。このマウスには明らかな異常は認められなかったが、山中らは『通常はFbx15を発現しない線維芽細胞が、何らかの方法で多能性を獲得するとFbx15を発現するようになる』との仮説を立て、このノックインマウス由来の線維芽細胞にレトロウイルスベクターを用いて候補遺伝子を導入した後、ES細胞増殖の条件でG418を添加して培養するという実験系を構築した（図）。彼らの仮説に基づけば、Fbx15を発現しない線維芽細胞はG418によって死滅するが、多能性を獲得した細胞はFbx15遺伝子座上のネオマイシン耐性遺伝子が発現し、G418耐性となって生き残ると考えられた。
人工多能性幹細胞 研究の展開
ES細胞で特異的に発現し、分化万能性の維持に重要と考えられる因子を中心に、24個の候補遺伝子を選んで導入実験を行ったが、どの遺伝子も単独ではG418耐性を誘導できなかった。そこで24個すべての遺伝子を導入したところ、G418耐性の細胞からなるコロニーを複数形成することに成功した。この細胞を分離培養するとES細胞に酷似した形態を示し、長期に継代可能であった。彼らはこのES様細胞株を「iPS細胞」と命名し、24遺伝子の絞り込みを行い、最終的にiPS細胞を樹立するには4遺伝子で十分であることを突き止めた。この4遺伝子はOct3/4・Sox2・Klf4・c-Mycで、発見者である山中の名を取って“山中因子 (Yamanaka factors)”とも呼ばれている。これらの研究成果は、2006年8月にCell誌に掲載された。
人工多能性幹細胞 研究の展開
Fbx15遺伝子の発現によって選別され樹立されたiPS細胞（Fbx15-iPS細胞）は、細胞形態や増殖能、分化能などにおいてES細胞と極めて良く似ていたが、一部の遺伝子の発現パターンや、DNAメチル化パターンなどはES細胞と異なっていた。また、ヌードマウスの皮下に移植すると3胚葉成分からなる奇形腫をつくることができるが、胚盤胞に注入してもiPS細胞由来の細胞が混在したキメラマウスは産まれなかったことから、ES細胞と同様の分化万能性を持つとは言い難かった。山中らは、ES細胞の万能性維持に重要なNanog遺伝子の上流にGFPおよびピューロマイシン耐性遺伝子を挿入した遺伝子組換えマウスを作製し、このマウス由来の線維芽細胞に上述の4遺伝子を導入して、Nanogの発現レベルによってiPS細胞を選別、樹立した。2007年7月に発表されたこの改良iPS細胞（Nanog-iPS細胞）は、最初のiPS細胞（Fbx15-iPS細胞）に比べてよりES細胞に近い遺伝子発現パターンを示し、胚盤胞への注入により成体キメラマウスを得ることが可能で、さらにキメラマウスとの交配で次世代の子孫にiPS細胞に由来する個体が産まれること (germline transmission) が確認された。時をほぼ同じくして、マサチューセッツ工科大学 (MIT) のルドルフ・イエーニッシュらのグループ、ハーバード大学ハーバード幹細胞研究所のコンラッド・ホッケドリンガー (Konrad Hochedlinger) とカリフォルニア大学ロサンゼルス校 (UCLA) のキャスリン・プラース (Kathrin Plath) らのグループからも、同様の研究成果が報告された。
人工多能性幹細胞 研究の展開
遺伝子導入によって多能性を獲得した細胞を選別する際に、Fbx15やNanogなど特定の遺伝子の発現を指標とする場合、GFPや薬剤耐性遺伝子などのレポーター遺伝子を特定の遺伝子座に組み込んだトランスジェニックマウスやノックインマウスなどの遺伝子改変動物が必要となる。しかし、ヒトの細胞に対してこれらの遺伝子改変技術は適用できないため、ヒトiPS細胞の樹立に際して大きな障害となっていた。2007年8月、ヤニッシュらのグループは、野生型マウス由来の線維芽細胞に4遺伝子を導入後、細胞の形態変化によってiPS細胞を選別、単離することに成功し、遺伝子改変マウスを用いなくてもiPS細胞が樹立できることを報告、ヒトiPS細胞の樹立へと道を拓いた。同年9月には、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のミゲル・ハマーリョ-サントス (Miguel Ramalho-Santos) らのグループも、薬剤による選別を行わず、c-Mycの代わりにn-Mycを、またレトロウイルスベクターの一種であるレンチウイルスベクターを用いてiPS細胞を樹立した。
iPS細胞の癌化への対策についても、様々な方法が試みられている（後に詳述）。
人工多能性幹細胞 研究の展開
マウス（ハツカネズミ属）とヒト（ヒト属）は遺伝子レベルで多くの類似性があるものの、マウスES細胞とヒトES細胞とでは、培養法や発現している遺伝子の種類などにおいていくつか異なる点がある。マウスiPS細胞の成功を受けて、同様の手法がヒトへも応用可能であるか大きな関心が集まった。
人工多能性幹細胞 研究の展開
山中ら京大グループは、マウスiPS細胞の樹立に用いた4遺伝子のヒト相同遺伝子であるOct3/4・Sox2・Klf4・c-Mycを、ヒト由来線維芽細胞（36歳女性の顔面の皮膚由来の線維芽細胞、69歳男性由来の滑膜細胞、および新生児包皮由来の線維芽細胞）に導入してヒトiPS細胞の樹立に成功した。また、世界で初めてヒトES細胞を樹立したことで知られるジェームズ・トムソンらのグループも、山中らがマウスiPS細胞を初めて樹立した時と同じ戦略を用い、14個の候補遺伝子の中からOct3/4・Sox2・Nanog・Lin28の4遺伝子を選び出してヒトiPS細胞の樹立に別個に成功した。両グループの研究成果は、2007年11月20日、山中らの報告がセル誌に、トムソンらの報告がサイエンス誌にそれぞれ同日発表された。そのわずか後の12月には、ハーバード幹細胞研究所のジョージ・デイリー (George Daley) らのグループも、Oct3/4・Sox2・Klf4・c-Mycの4遺伝子にhTERT・SV40 large Tを加えた6遺伝子を用いてヒトiPS細胞の樹立に別個に成功しており、競争の激しさが窺える。この報告では、山中らやトムソンらが市販されている培養細胞を用いたのとは異なり、成人男性の手掌の皮膚から採取した細胞をもとにiPS細胞を樹立しており、実際にヒトの個体からiPS細胞を樹立可能であることが示された。
人工多能性幹細胞 研究の展開
ヒトiPS細胞の樹立については、山中ら京大グループよりもバイエル薬品が先行していた可能性が指摘された。山中らの実験を聞いた2006年8月に開発に着手し、2007年春には作製に成功していたという。これは山中らの論文発表（2007年11月）に先行する。一方、実際の特許出願時期は、バイエル社の2007年6月に対して京大グループは2006年12月であり、山中らの方が先んじていたことが判明している。しかしながら、特許記載内容からも、ヒトiPS細胞はこの時点で作製されておらず、2007年7月に作製されたことが公表されている。2011年8月現在、日本、アメリカ、ヨーロッパ等で特許が成立している。バイエル社の樹立法は山中らの樹立法と異なる点もあるので、バイエル社の特許は方法を限定して部分的に認められる可能性もある。同様のことは、アメリカの研究グループの方法についても当てはまる。その後、バイエル薬品が出願していた特許はアメリカのベンチャー企業アイピエリアンに権利が移り、2010年イギリスで特許が成立した。2011年2月1日、アイピエリアンが京都大に特許を無償譲渡し、京都大が同社に特許使用を許諾することで合意したことが発表され特許紛争は回避された。
2016年現在、京都大学iPS細胞研究所は欧米など30以上の国・地域で基本特許を保有、特許管理会社を通じてライセンスを無償提供している。
2015年1月28日、東京大学と特許管理会社のiCELLが「胚盤胞補完法」と呼ばれるiPS細胞を使って臓器を再生する特許が日本で成立する見通しになったと発表。同特許は英国で既に成立している。iPS細胞自体を作製する技術の特許は京都大学が取得しているが、同特許はiPS細胞を使って臓器を再生する特許となる。
2016年1月4日、東京大学の中内啓光教授らのグループが、がん細胞や感染症のウイルスを攻撃する免疫細胞をiPS細胞を使って再生する技術の基本特許が米国で成立したと発表。
2017年12月6日は山中伸弥教授は「iPS細胞の備蓄は公共事業」と強調、「価格を上げるべきではない」と富士フイルムに子会社のセルラー・ダイナミクス・インターナショナルが持つiPS細胞作製の特許料を下げるように要請した。さらに2017年12月12日iPS細胞に遺伝子を入れるベクターに富士フイルムの特許に抵触する恐れがある大腸菌DNAではなく、センダイウイルスを使った新しい製作法の採用も検討すると発表した。
iPS細胞樹立の成功により、ES細胞の持つ生命倫理上の問題を回避することができるようになり、免疫拒絶の無い再生医療の実現に向けて大きな一歩となった。2007年11月には宗教界からの評価の一例として、ローマ教皇庁（ローマ法王庁）の生命科学アカデミー所長のエリオ・スグレッチャ司教（肩書きはいずれも当時のもの。なお、同司教は2010年11月に枢機卿に親任されている）は「難病治療につながる技術を受精卵を破壊する過程を経ずに行えることになったことを称賛する」との趣旨の発表を行った。
またこの成功に対して、2007年11月23日に日本政府が5年間で70億円を支援することを決定。さらに、山中は2010年4月より京都大学iPS細胞研究所長を務めている。
「成熟細胞が初期化され多能性をもつことの発見」により、山中は2012年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。
人工多能性幹細胞 iPS細胞の課題
iPS細胞に於けるがん化の懸念は、少なくともタイプが2つ想定される。ひとつは初期化因子の導入に伴う遺伝子異常、もう一つは分化しきれないままに、万能性を残した細胞の残存による奇形腫(テラトーマ)の形成である。マウスの実験において表面化した最大の懸念は、iPS細胞のがん化であった。iPS細胞の分化能力を調べるためにiPS細胞をマウス胚盤胞へ導入した胚を偽妊娠マウスに着床させ、キメラマウスを作製したところ、およそ20%の個体においてがんの形成が認められた。これはES細胞を用いた同様の実験よりも有意に高い数値であった。この原因は、iPS細胞を樹立するのに発がん関連遺伝子であるc-Mycを使用している点と、遺伝子導入の際に使用しているレトロウイルスは染色体内のランダムな位置に遺伝子を導入するため、元々染色体内にある遺伝子に変異が起こり、内在性発がん遺伝子の活性化を引き起こしやすい点が考えられた。
人工多能性幹細胞 iPS細胞の課題
このため、iPS細胞を作出するのに、がん遺伝子を使わない手法の開発が多くのグループにより進められている。2007年12月には、c-Mycを除くOct3/4・Sox2・Klf4の3因子だけでも、マウス・ヒトともにiPS細胞の樹立が可能であることが山中らによって示され、iPS細胞が癌化するのを抑えるのに成功した。ほぼ同時にヤニッシュらのグループも同様の実験にマウスで成功している。しかし、作出効率が極めて低下するとの問題があり、効率を改善する手法の開発が進められている。2011年6月9日、Oct3/4・Sox2・Klf4の3因子にGlis1という遺伝子を加えることで、c-Mycを加えた時と同様の作製効率となる上に癌化するような不完全なiPS細胞の増殖も防ぐという研究が山中らによって発表されている。
また、レトロウイルスを用いずiPS細胞を作出する手法の開発も進められている。慶應義塾大学医師の福田恵一らのグループではTリンパ球にセンダイウイルスを導入する方法を報告している。2009年3月には、英エディンバラ大学の梶圭介グループリーダーらにより、ウイルスを使わないでiPS細胞を作製する方法が発表された。
人工多能性幹細胞 iPS細胞の課題
他にも、プラスミドと呼ばれる環状のDNAをベクターとして用いるという方法を、2008年、京都大学iPS細胞研究所の沖田圭介らのグループが発表した。この方法の場合、導入した遺伝子が染色体に取り込まれることが無いため、ウイルスベクターを用いる方法と比べ安全性が高い。しかし、iPS細胞生成の効率が低いことが課題だった。そこで彼らは、プラスミドを使用する方法を更に改良し、2011年4月には細胞内で自律的に複製されるエピソーマル・プラスミドを使用し、加えて初期化因子としてOct3/4、Sox2、klf4、lin28、L-Myc、p53shRNAの6つの因子を使うことで、iPS細胞の作製効率を高める事に成功した。
さらに、体細胞に分化する過程で生じた変異が蓄積することも明らかになっており、iPS細胞の作出に用いた体細胞核にも何らかの変異が生じている可能性がある。この場合、がん化に限らず、様々な疾患等のリスクになり得ることが指摘されている。
ES細胞をつくるときには、未受精卵を受精させるなどして、一度発生させ、発生を開始した胚をばらばらにして、その細胞を培養しES細胞を作製する。ES細胞において最大の倫理的な問題は、発生を開始した胚をつぶす必要があるという問題であった。iPS細胞は、体細胞から直接初期化できるため、この問題を孕まない。
人工多能性幹細胞 iPS細胞の課題
ヒトの臓器をつくるときに、動物の体内で臓器をつくるアイデアがある。例えば、ヒトのiPS細胞を、すい臓ができないブタの胚に入れ、ブタの子宮に戻すことで、ブタの体内でヒトのすい臓を育てるというアイデアである。しかし、2016年現在、日本では、ヒトの細胞を入れた動物の胚を、子宮に戻して育てることは法律（ヒトに関するクローン技術等の規制に関する法律）で禁止されているが、アメリカでは禁止されていない。
2012年10月、京都大学の斎藤通紀らのグループがマウスにおいてiPS細胞から精子と卵子を作製し、それらを元に受精、出産に成功したと発表した。これにより、不妊治療への応用の道が開かれた半面、「同性愛者間での妊娠・出産の是非」や、「同一人物の精子と卵子を受精させ、出産させる」ことが可能であるという倫理的問題が浮上している。山中はこの研究について「恐れに似た感覚を持った。本当にこんなことしていいのかと」と語り、同時に「研究者がそういう感覚を持ち続ける」ことが大切だとしている。
従来はiPS細胞は、元になる細胞を提供した個体に戻しても拒絶反応は起こらないと考えられていたが、マウス実験ではiPS細胞でも拒絶反応が起こりうることが報告された。しかし逆の結果を示す実験結果も報告されており、現時点ではiPS細胞に対して免疫拒絶反応が起こり得るかどうかは決着がついていない。
人工多能性幹細胞 iPS細胞の課題
iPS細胞の樹立にあたって分化能や多能性に劣るものも発生していたが、どのような仕組みでそうなるのかわかっていなかった。2014年8月、高橋和利らのグループは、内在性レトロウイルス(HERV-H)がiPS細胞の樹立に関与していることを発表した。
iPS細胞の作成にはかなり長い日数がかかる。まず1ヶ月から2ヶ月かけてiPS細胞を作り、そこから目的細胞の作成にさらに数ヶ月かかる。また、目的細胞により作成効率がまちまちなのも問題である。そこで、免疫応答の少ない人から作った細胞をストックしておく、他家移植が対応案として考えられている。
コストの問題も大きい。例えば、理化学研究所多細胞システム形成研究センターの高橋政代らが2014年に行った、網膜上皮細胞に分化させて細胞シートを作ることで加齢黄斑変性症を治療する再生医療の研究では、細胞の作製だけで5000万円が費やされた。医療への目覚ましい貢献は期待されるが、ここまでコストが高いと現行の保険制度を崩壊させるおそれがあるため、現状では実用には向かないといえる。
2025年3月18日、京都大iPS細胞研究財団は、大阪市の中之島クロス内にiPS細胞の自動培養装置を13台備えた専用施設を設置し、従来は1人当たり数千万円と見込まれていたマイiPSのコストを100万円程度に下げる研究を開始したと発表した。
人工多能性幹細胞 創薬や再生医療への応用
今、iPS細胞を用いた再生医療研究の中で最もヒトへの応用が近いとされるものが加齢黄斑変性に対する再生医療である。この病はアメリカに於ける中途失明の原因の一位とされ、日本に於いても高齢化や生活の欧米化等より、近年著しくその患者数を増やしている。この病には滲出型と萎縮型があり、前者に関しては血管の新生を抑える薬を眼に注射する方法や、レーザーを照射し、新生血管を閉じる治療などが行われているが、萎縮型の加齢黄斑変性に対する有効な治療法は今のところは無い。また、レーザーを照射するといった既存の治療の場合、新生血管と接触する網膜の視細胞をも破壊してしまい、光が感知出来なくなる点、絶対暗点を生じさせるといった問題点もある。このような問題に対し、以前に他人から提供された眼や胎児細胞を使った網膜色素上皮細胞の再建が海外で試されることもあった。しかしながら、この方法では強力な拒絶反応が起きるとされ、実用には及ばなかった。この課題について、本人の細胞から作製するiPS細胞由来の網膜色素上皮細胞を使うことで解決が出来ると考えられている。
人工多能性幹細胞 創薬や再生医療への応用
なお、網膜色素上皮細胞は一種類の細胞から成る一層のシート状の構造をしており、他の「複雑な組織と比べ作製し易い組織といえる。さらに、「色素」という名前が示すように、黒い色素がついており、他の細胞と区別がし易く、使いやすい細胞といえる。移植する細胞数が少なく、元々腫瘍化しにくい組織なので、安全性も高い。万が一癌化した場合も、レーザー治療などで比較的簡単に対処が出来る。以上の理由により、他の再生医療と比べてリスクの排除がし易いというメリットがある。ただし、未知のリスクは排除しきれないことに加え、シートの移植には通常の眼科手術が必要で、その手術に伴う危険性は存在しうる。更なる課題として、将来、多くの患者が利用する為には、網膜色素上皮細胞の製作時間の短縮、製作費用の削減する工夫が必要とされる。
人工多能性幹細胞 創薬や再生医療への応用
2013年2月28日、高橋政代をプロジェクトリーダーとする理化学研究所と先端医療振興財団のチームが世界で初めてiPS細胞を使った目の難病（加齢黄斑変性）の臨床研究の計画書を厚労省に提出、厚労省は3月27日に18人の専門家らが参加する『ヒト幹細胞臨床研究に関する審査委員会』を開催し、理化学研究所、先端医療振興財団が申請したiPS細胞を使った初の臨床研究計画について審査を始めた。同年6月27日、厚生労働省の「ヒト幹細胞臨床研究に関する審査委員会」は理化学研究所などが申請していたiPS細胞で目の難病「加齢黄斑変性」を治療する臨床研究の実施を条件付きで了承した。臨床研究では、患者の皮膚からiPS細胞を作り、シート状に培養して網膜に貼り付ける方法をとり、既存の薬物治療などでは効果がない6人の患者が対象となる。7月19日、田村憲久厚生労働相は実施計画を正式に承認した。同年8月1日より加齢黄斑変性の患者の募集を始め、臨床研究が開始された。2014年9月12日、理化学研究所発生・再生科学総合研究センターと先端医療センター病院がiPS細胞から作った網膜の細胞を、「加齢黄斑変性」の患者に移植する臨床研究の手術を行ったと発表。今回は安全性の確認を目的とした臨床研究であり、実際に患者の体に移植したのは世界初となる。患者女性の腕から直径約4ミリの皮膚を採取し、6種類の遺伝子を組み入れてiPS細胞を作製。さらに特殊なたんぱく質を加えて網膜組織の一部「網膜色素上皮」に変化させ、約10ヵ月かけてシート状に培養した後、長さ3ミリ、幅1.3ミリの短冊形に加工。手術は同日14時20分執刀開始、同16時20分に終了(手術時間2時間)。（「高橋政代」も参照）
人工多能性幹細胞 創薬や再生医療への応用
一夜明けた9月13日、患者は「見え方が明るくなった」と話している。ただし、この見え方の変化に原因が、手術で病気の部分を取り除いたことによるものなのか、それとも移植したiPS細胞が機能していることによるものなのかについては、まだ判明していない。目の検査では、異常はなかったという。
9月18日、合併症等の有害事象の発生はなく、移植したiPS細胞シートは所定の位置に留まっており異常なく、経過良好で患者退院。iPS細胞シート移植の安全性や視機能への影響を客観的に評価するためには、約1年間の観察期間が必要としている。
2015年3月20日、プロジェクトリーダーの高橋政代が神戸市で開かれた日本再生医療学会で講演し、2例目の患者は京都大学などが整備を進める「iPS細胞ストック」の細胞を活用し、他人のiPS細胞を使うことを明かした。患者本人の細胞を使えば免疫拒絶が起こる可能性は低いが、治療に膨大な費用と時間がかかるため、拒絶反応が起こりにくいタイプのiPS細胞を利用する。
人工多能性幹細胞 創薬や再生医療への応用
2015年10月2日、加齢黄斑変性症の手術から1年が経過したことを受け、理化学研究所多細胞システム形成研究センターと先端医療振興財団が、神戸市内で記者会見を行い、手術から1年を過ぎた患者の状態について、「がんなどの異常は見られず、安全性の確認を主目的とした1例目の結果としては、良好と評価できる」と発表した。視力は術前とあまり変わらない0.1程度を維持しており、患者女性は「明るく見えるようになり、見える範囲も広がったように感じる。治療を受けて良かった」と話していると報告された。
2017年3月16日、理化学研究所や先端医療センター病院などの共同研究グループは手術を受けた女性の術後1年半の経過を報告し、腫瘍形成や拒絶反応は見られず安全性が確認できたと発表した。この結果はアメリカの科学雑誌「ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン」に掲載された。
2017年2月2日、神戸市立医療センター中央市民病院、大阪大学大学院医学系研究科、京都大学iPS細胞研究所、理化学研究所が申請していた他人由来のiPS細胞を使った滲出型加齢黄斑変性症の臨床試験に対し厚生労働省が計画を了承した。他人由来のiPS細胞を使った臨床研究は世界初となる。2017年4月から5人の患者に移植が実施された。
人工多能性幹細胞 創薬や再生医療への応用
2019年4月18日、理化学研究所が他人由来のiPS細胞を使った滲出型加齢黄斑変性の治療を受けた5人の患者の術後1年の経過を報告。安全性が確認され、視力低下も抑えられた。5人とも移植細胞が定着しており、損なわれた目の構造が修復できたことも確認した。1人で軽い拒絶反応が出たが、ステロイド剤の投与で抑え込むことができた。高橋政代プロジェクトリーダーは「実用化に向け7合目まで来た」と評価した。
人工多能性幹細胞 創薬や再生医療への応用
2023年3月24日、日本再生医療学会総会で理化学研究所が2014年にiPS細胞からつくった細胞移植の世界初の症例となった、加齢黄斑変性の患者の長期間の経過を「加齢黄斑変性に対する自家iPS細胞由来網膜色素上皮シート移植後7年の経過」の演題で報告した。報告では、術後7年の時点でも、iPS細胞からつくった細胞シートは、移植された場所にとどまり、腫瘍化など異常な細胞増殖もみられなかった。7年以上にわたって、治療薬の注射をしなくても、矯正視力は0・09のまま保たれていたとした。患者は移植までに、血管がつくられるのを防ぐ治療薬を計13回、眼球に注射して視力の悪化を抑えていた。しかし、矯正視力は0・09まで下がっていた。研究チームは、薬による治療を繰り返しても低下し続けていた視力が、移植後は下がらずに維持されていることなどから、「長期間の安全性と一定の効果が確認された」とし、執刀医であった栗本医師は「世界初の移植で安全性を懸念する声もあったが、計画どおりの結果を示せてとてもうれしい。この治療がどの施設でも誰でも行えるよう開発を続けたい」とコメントした。
人工多能性幹細胞 創薬や再生医療への応用
2023年2月8日、住友ファーマがiPS細胞を使った加齢黄斑変性症の治験を始めると発表。治験では健康な人のiPS細胞から網膜の細胞を作り、液体の状態で患者に移植する。2014年の理化学研究所の成果を踏まえ、2025年度の実用化を目指すとしている。
大阪大学
2018年12月26日、大阪大学の審査委員会は損傷した角膜を再生する臨床研究を大筋で認めたと発表。2019年5月にも1例目の移植を行い、2024年度の実用化・保険収載化を目指すとしている。計画ではiPS細胞を角膜の細胞に育ててシート状に加工した上で患者に移植し、1年間安全性を調べる。角膜が透明になり、視力が回復すると期待する。順調に進めば企業主導の臨床試験（治験）に移行する予定。2019年1月16日、大阪大学は臨床研究計画を国に申請した。
2019年8月29日、大阪大学は角膜の最も外側の上皮という部分に障害が生じて角膜が濁る「角膜上皮幹細胞疲弊症」の40代の女性に対し、iPS細胞から作成した角膜シートの移植手術を7月に実施したと発表。女性は両目が失明状態であったが術後、本や新聞が読める程度まで視力が回復している。