赤塚不二夫 生涯
1999年（平成11年）1月、共同通信社配信により「新潟日報」（新潟日報社）ほか全国各紙に新作読み切り『お正月ざんす』が掲載される。『おそ松くん』の後日談を描いた作品で、絵本やイラストなどを除く完成した漫画作品としては、本作が最後となった。なお、本遺作は赤塚の手による下書きや没アイデアも残されており、2021年7月刊行の『夜の赤塚不二夫』（なりなれ社）に収録された。
2000年（平成12年）8月25日、自宅内で転倒し頭を打つ。数時間後に言葉が不明瞭になったため緊急入院。検査の結果、急性硬膜下血腫と診断される。当初、手術は必要なしと判断されたが、その後右手に麻痺が出たため緊急手術、その後は順調に回復し、11月1日には退院を果たす。同年、点字の漫画絵本『赤塚不二夫のさわる絵本“よーいどん!”』を発表。ある日テレビで見た視覚障害を持つ子供たちに笑顔がなかったことにショックを受け、「この子たちを笑わせたい」という思いから制作したもので、点字本としては空前のベストセラーとなり、全国の盲学校に教材として寄贈された。なお、赤塚は同書を少しでも安い価格で提供するためにと、著作権料（印税）を辞退している。
2001年（平成13年）2月8日、快気祝いを兼ねた新年会「赤塚大センセイを囲む会」が都内ホテルで催された。当初身内だけの予定が、漫画家仲間を含め約100名が駆け付ける「騒ぎ」に発展。相変わらず水割りを手離さずに新作の構想を語る様子が報道された。
2002年（平成14年）4月10日、検査入院中にトイレで立とうとしたところ、身体が硬直し動けなくなる。脳内出血と診断され、5時間に及ぶ手術。これ以降、一切の創作活動を休止する。この年、点字絵本の第2弾『赤塚不二夫のさわる絵本“ニャロメをさがせ!”』を発表。また、小学館からデビュー以降の作品を集めたDVD全集『赤塚不二夫漫画大全集 DVD-ROM』が発売された。2005年（平成17年）からはオンデマンド出版形式で全271巻が販売されているほか、2008年（平成20年）からは『天才バカボン』を皮切りに、各タイトルの収録エピソード数を更に充実させた電子書籍がebookjapanより配信されている（ただし、2021年現在、未配信のタイトルもある）。
2003年（平成15年）、妻の尽力により青梅市に青梅赤塚不二夫会館を設立。しかし当時、赤塚の妻を取材していたスポーツニッポン記者の山口孝によれば「念願の記念館ではあったが、喜びも半分というところ」だったという。これは妻の思いとして創設地を「縁のある新宿か、せめて新潟に建てたかった。」という願いが秘められていたためである。その後、記念館の新宿や新潟への移転は実現しないまま2020年（令和2年）3月27日をもって閉館された。
2006年（平成18年）7月12日、赤塚を看病してきた妻の眞知子がクモ膜下出血のため56歳で急死。
2年後の2008年（平成20年）8月2日午後4時55分、肺炎のため東京都文京区の順天堂大学医学部附属順天堂医院で死去した。72歳没。赤塚は2004年から意識不明のまま植物状態であったという。2008年2月24日にはちばてつやが赤塚を見舞い、写真をブログで公開していた（後に似顔絵に差し替えられた）。また赤塚の死去の3日前の7月30日、前妻でりえ子の母である登茂子が死去していたことが後に報じられた。
赤塚不二夫の訃報はスポーツ新聞各紙が一面で大きく取り上げたほか、一般紙も一面で大きく掲載した。また民放各局ばかりでなくNHKでもトップニュースで取り上げるなど、その一連の報道は赤塚その人が昭和・平成を通して日本の漫画史に一時代を築いた大漫画家であったことを改めて世間大衆に印象付けることとなった。
また赤塚が才能を見出し、芸能界へデビューさせたタモリは「物心両面の援助は肉親以上のものでした」と赤塚の死を悼み、感謝の言葉を寄せた。なお「タモリが赤塚の入院費用を全部出していた」という話がインターネットで流布したが、「これは誤りで入院費用は全部パパのお金で賄った。」と娘のりえ子が著書に記している。とはいえ「肉親以上」の関係であることに変わりはなく、りえ子に対しても励ましやアドバイスがあったとのこと。
赤塚の葬儀では藤子不二雄Ⓐ（安孫子素雄）が葬儀委員長を務めることとなり、8月6日に通夜、翌7日に告別式が東京都中野区内にある宝仙寺で営まれた。喪主は長女・りえ子が務め、告別式には漫画・出版関係者や芸能関係者、ファンなど約1200人が参列し、藤子不二雄Ⓐ、赤塚門下の古谷三敏、高井研一郎、北見けんいちらが弔辞を読み上げた。タモリは本名の“森田一義”として弔辞を読んだが、この時手にしていた巻紙が白紙であったことが報じられ話題となった（項目タモリも参照）。弔辞は「私もあなたの数多くの作品の一つです。」と結ばれている。弔辞を報じる記事の中で「重苦しい陰の世界」と表現されている箇所が各社に出てくるが、これは「重苦しい意味の世界」の間違い。アイドル・フォーが歌う「天才バカボン」のアニメ（第1作）のテーマソングが葬送曲として流れる中で出棺、遺体は赤塚の自宅にほど近い新宿区の落合斎場で荼毘に付された。法名は「不二院釋漫雄（ふにいんしゃくまんゆう）」。
生前の最後の言葉は、倒れた時に偶然、女性の胸に手が触れて放った「あっ、オッパイだ、オッパイ」。最後に残した漫画原稿のネームは、未完成となった『メチャクチャ ヤジキタバカ道中』の65ページ目「思い出をつみ重ねていくのが人生なのよ、イヤーン！H」。最後の仕事は、倒れる前日（2002年4月9日）、18年間欠かさず続けてきた東京アニメーター学院の入学式スピーチとなった。
2009年（平成21年）、ヒットアニメの原作提供という観点から、東京国際アニメフェア2009で第5回功労賞を受賞。
同年8月より東京銀座の松屋百貨店で「追悼 赤塚不二夫展 ギャグで駆け抜けた72年」を開催、これを皮切りに全国巡業で開催される。
2011年（平成23年）、浅野忠信、堀北真希主演による『これでいいのだ!!映画★赤塚不二夫』（監督・佐藤英明）が全国東映系で、2012年、綾瀬はるか主演の実写版『ひみつのアッコちゃん』（監督・川村泰祐）が全国松竹系で、それぞれ劇場公開される。
2013年（平成25年）、新潟市にゆかりのある漫画家の作品などを展示する「新潟市マンガの家」「新潟市マンガ・アニメ情報館」がオープン。赤塚作品や赤塚キャラを用いたアトラクションが常設展示される。
2015年（平成27年）、赤塚不二夫生誕80周年を迎え、その一環として、『天才バカボン』と『フランダースの犬』のコラボレート企画『天才バカヴォン〜蘇るフランダースの犬〜』（監督・FROGMAN）が全国東映系で劇場公開される。
同年9月にはBSプレミアムにおいて過去の赤塚不二夫特集番組の再放送が行われたほか、新作ドキュメンタリー番組の『赤塚不二夫 最後のこれでいいのだ』が制作、放映され、これまで日の目を見なかった未完成の遺作『ヤジキタ バカ道中』の一部分が初めて一般に公開された。ちなみに、番組中によると、この原稿は何故か自宅のキッチンに無造作に保管されていたという。
また、大人になった『おそ松くん』の6つ子兄弟のその後を描いたアニメ『おそ松さん』も10月からテレビ東京系列にて放映開始し、以後全国で順次放映。イベント開催、記念切手、関連書籍の多数発売など単なる人気作品に留まらず、社会現象を引き起こすほどの人気を博す。赤塚人気としては、二次媒体との連動も含め、近年にない盛り上がりと発展を見せ、2017年（平成29年）に第2期、2020年（令和2年）に第3期が放映される。
2016年（平成28年）4月30日より、赤塚の生涯を追ったドキュメンタリー映画『マンガをはみだした男 赤塚不二夫』（企画プロデュース：坂本雅司／監督：冨永昌敬／特別協力：フジオ・プロダクション）が、ポレポレ東中野、下北沢トリウッド、新潟・市民映画館シネ・ウインドほか、全国にてロードショー公開される。
2021年（令和3年）、それまで単行本未収録だった幻の18作品をまとめた『夜の赤塚不二夫』（なりなれ社）が刊行。1986年の連載作品『花ちゃん寝る』全13話をメインに、『モトムくん』『イレズミ作戦』『ナンカナイト物語』『トラベ郎』『赤塚不二夫のギャグ漫字』『愛情レストラン』『ウナギイヌ』『仲良きことは美しき哉』『愛しのモンローちゃん』『たまごっちなのだ!!』『用心棒』など、それまで存在を知られていなかった作品の数々が、赤塚の事務所であるフジオ・プロダクションによって多数発掘された。また、赤塚の生涯最後の読み切り短編『お正月ざんす』が単行本に初収録されたほか、同作の別アイデア（未発表原稿）『おめでたいのだ』の存在が明らかになった。
2023年（令和5年）、赤塚の“自伝的まんが”と“記念碑的まんが”を１冊にまとめた文庫本『まんが赤塚不二夫伝』が光文社より刊行される。デビュー前の処女作「ダイヤモンド島」や新潟時代の習作「シエリフジヨン」が初収録されたことで話題となり、「読売新聞」（2024年２月７日・朝刊・文化面）や「中日新聞」（2024年2月22日付・夕刊）など、多くの媒体で取り上げられた。
同年12月9日から2024年3月24日まで、トキワ荘マンガミュージアムで特別企画展「ふたりの絆 石ノ森章太郎と赤塚不二夫」が開催される。