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足利義昭 生涯
4月14日、義昭の将軍邸・二条御所が完成し、義昭は本國寺からここに移動した。この御所は二重の水堀で囲い、高い石垣を新たに構築するなど防御機能を格段に充実させたため洛中の平城と呼んで差し支えのない大規模な城郭風のものとなったことから、二条城とも呼ばれる。
4月21日、信長は二条御所の完成を受けて、義昭に帰国の暇乞いをした。義昭は涙して感謝し、門外まで送り出したばかりか、粟田口にその姿が消えるまで見送ったという。
6月22日、義昭は従三位・権大納言に叙任した。
永禄12年8月、信長は自ら伊勢国の北畠氏を攻め、本拠地である大河内城を包囲・攻撃した（大河内城の戦い）。だが、北畠氏の抵抗で城を落としきれず、信長の要請を受けた義昭が仲介に立つ形で、10月に講和が成立した。
10月11日、信長が凱旋のために上洛したが、その後すぐ、17日に京都から美濃に帰ってしまった。『多聞院日記』によると、信長の帰還は「上意と競り合いて下りおわんぬ」と記されていることから、北畠氏の征討や講和条件を巡って、義昭と対立したと考えられている。これは朝廷でも騒動になり、正親町天皇が事態を憂慮して、女房奉書を出している。
10月26日、義昭は伊丹氏や池田氏、和田氏からなる摂津三守護の軍勢を播磨に派遣し、浦上氏や山名氏を攻撃させた。これにより、浦上内蔵介を討ち、山名氏を没落させた。
足利義昭 生涯
永禄13年（元亀元年、1570年）1月23日、信長が殿中御掟に5箇条を追加し、義昭はこれを承認した。これら5箇条は前年よりもさらに厳しいものであったため、義昭は信長に強い不満を抱いた。
同日、信長はニ十一ヶ国におよぶ大名・国司・国衆・諸侍衆に対して「触状」を発し、上洛したうえで、義昭に「御礼」を申し上げることを求めた。
ここでは、畿内近国の大名らのみならず、東は武田信玄や徳川家康、東は越中の神保氏、西は備前の浦上氏や出雲の尼子氏にまで通達されている。戦国時代以前の室町幕府の将軍は、「二十一屋形」と称される在国大名によって支えられており、信長がニ十一ヶ国の大名らに上洛を求めたのは、この旧来の「ニ十一屋形」の再興を目的としていたからとされる。
3月13日、「触状」による上洛要請により、信長や畠山高政、畠山秋高、三好義継ら守護や大名、大舘晴忠や大舘昭長以下の幕府御供衆・御部屋衆・申次・公家衆が、義昭に祇侯した。また、公家身分で姉小路頼綱が同席していたほか、但馬の山名氏や備前の浦上氏などから進物が山のように届いていたことから、相当数の大名が要請に応じていたと考えられる。これは、義昭が理想とした幕府体制の実現であり、信長が上洛した武士らを披露する務めを果たしたと考えられる。
足利義昭 生涯
4月10日、甲斐の武田信玄が義昭の側近・一色藤長に対し、嫡子の武田勝頼へ官途と義昭からの一字拝領を求めた。だが、信長の妨害にあったのか、これは実現されなかった。
4月14日、二条御所の竣工を記念し、祝言として舞の興業が行われ、観世・金春の能が演じられた。義昭と信長のほか、姉小路頼綱や北畠具教、徳川家康、畠山秋高、一色義通、三好義継、松永久秀ら上洛していた諸氏と、公家衆が同席した。
4月20日、信長は若狭の武藤友益、及び越前の朝倉義景の討伐のため、守護や奉公衆、昵近公家衆からなる幕府軍3万を率いて京都を出発し、若狭へと向かった。ただし、朝倉氏は討伐対象ではなく、若狭武田氏に抵抗する武藤氏のみが討伐対象だったとする見解もある。また、信長は本國寺の変の失敗を教訓として、二条御所の完成後に出陣している。
信長が京都を出陣したのち、近江を経て若狭に入ると、高浜の辺見氏や西津の内藤氏といった若狭の国衆が馳せ参じ、家老も国境まで迎えに来た。若狭では、国衆が若狭武田氏と朝倉氏でそれぞれ分かれており、義昭の甥でもある武田元昭が朝倉義景に拉致される事件が発生するなど、支配が安定していなかった。武田家中は義輝の代から内紛の調停を願い出ており、今回の信長の軍事行動は武田氏の家老や国衆と歩調を合わせたものであった。
足利義昭 生涯
4月25日、信長は朝倉氏討伐のため、若狭から越前に赴き、敦賀郡に入った。武藤氏が信長を挟撃するため、朝倉義景に後詰を依頼したことが主たる要因であった。そのため、越前への侵攻は武藤氏が朝倉氏と連携を取り、信長方が挟撃されることになったことによる結果論に過ぎないという指摘もある。
同日、信長は手筒山城を攻撃したのち、朝倉景恒の籠城する金ヶ崎城を攻撃した（金ヶ崎の戦い）。だが、近江の浅井長政が離反し、さらには六角義賢が蜂起したことで、挟撃を受ける可能性が発生し、信長は撤退を余儀なくされた。
4月29日、信長は越前から撤退し、近江朽木を越えて、4月30日に京都へと入った。このとき、幕府軍の池田勝正が殿を務め、若狭では沼田弥太郎、近江では朽木元綱といった幕府奉公衆が引導している。このように、若狭・越前攻めでは、義昭と信長は一体となっていた。
信長が京都を離れている間、義昭の申し入れによって、4月23日に朝廷が年号を永禄から元亀に改元した。朝廷が義昭の畿内平定を認めたことによるものだと考えられている。また、永禄の年号が三好色の強い年号であり、兄の義輝がその改元に参加できなかったことも、義昭が改元を考えた大きな要因となった。
5月、信長は六角義賢を野洲川で破った。
6月14日、摂津において、信長方の池田勝正が失脚し、一族や家臣団が三好三人衆に味方した。そして、三好三人衆が堺に渡海し、北上した。
足利義昭 生涯
6月28日、信長は徳川家康とともに近江浅井郡を流れる姉川において、浅井・朝倉連合軍と戦って勝利した（姉川の戦い）。この戦いにおいて、同月18日に義昭は自らの出馬を表明したほか（戦いに出馬はしなかった）、畿内の幕臣や江南の勢力に軍事動員をかけているなど、この戦いは金ヶ崎での敗戦によって失墜した将軍権威の回復の意味合いもあった。この戦いでも義昭と信長は一体となっていた。
7月21日、三好三人衆と細川昭元が摂津で挙兵し、野田・福島に移った。三好三人衆方には、昭元のみならず、三好康長や三好盛政、斎藤龍興、雑賀孫市（鈴木重秀）、さらには前関白・近衛前久も加わっていた。そのため、義昭は河内の畠山秋高に軍事動員をかけたほか、秋高を介して、紀伊や和泉、さらには信長にも出陣を要請している。
幕府軍は義昭自らが出馬し、信長を筆頭に、秋高、三好義継、松永久秀、遊佐信教ら3万人の軍で出陣した。義昭はまた、摂津三守護や茨木氏、塩川氏、有馬氏ら和泉国衆の軍勢を糾合し、中島・天満森に陣取り、9月2日に細川藤孝の居城・中島城へ入った。このとき、義昭は自ら糾合した幕府軍3万人、信長の軍3万人の、総勢6万人の軍勢を率いていた。これにより、野田城・福島城に籠城する三好三人衆を挟撃する態勢が整った（野田・福島の戦い）。
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9月12日、義昭と信長が三好三人衆らと対峙しているさなか、石山本願寺が離反・蜂起し、法主・顕如が諸国の門徒に檄を飛ばした。三人衆が籠城していた野田城・福島城は本願寺に近く、連絡を取り合っていたと考えられる。本願寺が信長に敵対したことから、義昭は顕如と義絶したが、顕如もこれに対して、加賀四郡の御料所と幕臣の知行を押領した。
9月18日、義昭は本願寺との勅命講和を図り、朝廷から公家の烏丸光康と正親町実彦、聖護院門跡の道澄が勅使として派遣されたが、勅使は戦火のために下向できなかった。
同月、本願寺に呼応して、浅井氏・朝倉氏が挙兵した。浅井・朝倉の連合軍は六角義賢や本願寺の近江門徒衆も取り込み、近江坂本まで出兵し、森可成と信長の弟・信治を討った（宇佐山城の戦い）さらには、京表の青山・将軍山に軍を進め、京都の伏見や鳥羽、山科に放火した。これにより、義昭と信長は三好・本願寺勢と浅井・朝倉勢に完全に包囲、挟撃される形となった。浅井・朝倉勢の蜂起は、幕府軍が摂津に出陣し、京都の守りが手薄になっていたからといえる。
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9月23日、義昭と信長は浅井・朝倉勢の蜂起を受けて、摂津に幕府軍を残したまま、ともに京都へと戻った。ともに帰還したのは夜間で、義昭が午後9時過ぎ、信長が午後11時過ぎであった。義昭が摂津に出陣している間、二条御所では三淵藤英や大舘晴忠ら奉公衆、公家の吉田兼和（兼見）といったわずかな人々が留守を務めているだけだった。
翌日、信長は浅井・朝倉勢の討伐のため、近江坂本に出陣した。この時、信長の軍は1万であったが、浅井・朝倉軍は3万であった。浅井・朝倉軍は延暦寺の支援を受け、比叡山を拠点とし、東山に進出した。浅井・朝倉軍が京都東方の山々に布陣したことで、信長は山に阻まれて攻めることができなかった。
9月27日、阿波の三好長治や篠原長房、細川真之が尼崎に着陣した。阿波の軍勢は2万余で、三好三人衆の軍勢と合わせると3万であった。
10月1日、本願寺が三好三人衆の援軍として摂津中島に着陣し、義昭方の茨木城を調略で降伏させ、ともに京都に攻め入ることを協議した。だが、信長も三好方に調略をかけ、三好為三や細川昭元、香西元成を寝返らせるなど、切り崩そうとしている。信長と本願寺は、それぞれに激しい調略合戦を展開した。
10月4日、西岡や宇治で一揆が発生すると、幕府は徳政令を出したほか、22日に奉公衆と織田方の木下秀吉や菅谷長頼が協力して鎮圧にあたっている。
足利義昭 生涯
10月20日、浅井・朝倉勢が京都郊外において、修学寺や一乗寺、松ヶ崎にまで侵出し、所々に放火を行ったが、奉公衆が撃退した。三好三人衆もまた、京都へと侵攻し、22日には京都近郊にあった信長方の御牧城を落とした。とはいえ、細川藤孝や和田惟政に御牧城を奪還され、三好方は京都に進むことはできなかった。
11月、延暦寺の僧兵が朝倉軍に加勢した。朝倉方の兵はしばしば山を下り、信長の陣地を突破して京都近郊を攻めた。三好方もまた、京都を依然として窺っていた。だが、信長は10月末より、各勢力との講和交渉を開始した。
11月12日、信長は松永久秀の仲介により、に三好三人衆・三好長治と交渉を開始し、18日に講和を成立させた。そして、松永久秀と篠原長房との間で人質が交わされた。
11月21日、六角義賢が志賀の信長の陣に赴き、信長は六角氏と講和した。六角氏は往時の勢いを失っており、信長の提案に応じる形となった。
11月26日、浅井・朝倉・門徒衆からなる連合軍は巻き返しのため、近江堅田に攻め込んだ。信長方はこの攻撃によって敗れ、坂井政尚が討ち死にした。このため、信長は焦燥感を強め、敵方との和平に注力した。
11月28日、義昭は信長に依頼され、関白・二条晴良とともに近江坂本に下向した。反信長派の主力は朝倉氏であり、義昭はかつて朝倉氏の庇護を受けていたため、信長が仲介者として適任だと考えたからであった。
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12月9日、正親町天皇が延暦寺に講和を命じた。比叡山は鎮護国家の天皇の祈祷所であったため、朝廷が関与した可能性があり、公家の二条晴良が交渉に関与したと考えられる。
12月13日、二条晴良が信長と朝倉氏との講和に関して、上野秀政を介し、義昭に仲裁を提案した。義昭はこの提案を受け入れ、晴良ともに園城寺に下向した。また、義昭は和議が背負しない場合には、高野山に隠遁する覚悟を以て臨んだ。
義昭は晴良を朝倉氏の陣に赴かせ、晴良を介する形で、義景に信長との講和を打診した。その結果、朝倉氏は講和に傾いたが、延暦寺がこれに反対したため、反信長派で議論が起きた。だが、朝倉氏は講和に傾いたため、浅井氏と延暦寺、本願寺もこれに追従し、信長派と朝倉氏以下反信長派との間で講和が成立した。また、延暦寺に対しては朝廷から綸旨が出され、勅命講和の形がとられた。
12月14日、それぞれが近江から撤兵して、志賀の陣が終結し、17日に信長は美濃へと戻った。信長は最大の危機を脱したが、それを持ちこたえることができたのは、義昭が味方していたことが大きかった。
元亀2年（1571年）1月、三好長治と篠原長房が帰国したが、同月のうちに長房は讃岐に軍勢を移し、毛利氏の領する備前児玉を攻撃した。
長房の備前侵攻は、義昭・信長と長房の前年の和睦によって引き起こされたものであった。
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2月、義昭は豊後の大友宗麟に対して、毛利氏との和睦を命じている。
4月14日、烏丸光宣に嫁いでいた義昭の姉が急死すると、後難を恐れた光宣が出奔した。これに激怒した義昭は、同月28日に一色藤長らに烏丸邸を襲わせている。
5月26日、安芸の毛利輝元、及び後見する毛利元就より、義昭と信長が毛利側に一言の相談もなく、畿内で長房と和睦したことを抗議された。長房は前年の義昭や信長との和睦を「京都御宥免」と称し、それを大義名分として、備前の浦上宗景と結び、備前児玉に侵攻していた。輝元と元就は長房の軍事行動を「中国錯乱」の企てと批判するとともに、九州から大友宗麟に挟撃されることを恐れ、義昭による和睦斡旋を受け入れると伝えた。
6月11日、義昭は九条家出身の養女を筒井順慶に嫁がせ、順慶を自らの陣営に加えた。これは5月に松永久秀が畠山秋高方の交野城を攻め、秋高の援護のために摂津の和田惟政が出陣するなど、不穏な空気が流れたからであった。また、久秀と順慶は大和国をめぐる争いを、元亀元年より前から続けていた。
6月12日、義昭は長房の毛利氏に対する軍事行動を言語道断と批判し、輝元の叔父・小早川隆景に対し、香川氏と相談して讃岐を攻めるように指示した。また、信長も20日に輝元と元就に対し、長房との和睦は本意ではなかったとしたうえで、義昭が長房との和睦を仲介しても、長房は受け入れないだろうと答えた。
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6月19日、松永久秀が三好三人衆と組み、河内の畠山秋高の居城・高屋城を攻め、義昭から離反した。久秀の離反は、義昭が九条家出身の養女を順慶に嫁がせたことによる反発や、久秀と結んだ長房による毛利領国への侵攻により、義昭・信長と毛利氏の同盟に亀裂が入ったことで、義昭から長房の軍事行動の片棒を担いだと疑われたことにあったと考えられる。
同月、義昭と同盟した順慶が奈良に侵攻し、義昭もまた順慶を支援するため、奉公衆の三淵藤英と山岡景友を援軍として送った。
7月12日、長房が久秀に呼応して、四国から摂津に渡海した。15日、久秀と三好義継が義昭方の和田惟政が守る高槻城を攻めたことから、義継も義昭から離反していた。義昭の幕府は、信長・久秀・義継に支えられていた体制から大きく変化した。
8月4日、久秀は松永久通や三好義継らとともに順慶の辰市城を攻め、両軍が激突した。久秀はこの戦いで大敗を喫し、多くの首が二条御所の義昭のもとに送られ、御所内でさらされた。
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8月13日、義昭は長房と毛利氏の争いに関して、伊予守護の河野氏に参戦を促した。これは、6月14日に元就が死去し、毛利氏が苦境に陥っていたことによる。この争いは西日本の各地に飛び火しており、尼子氏の残党が毛利氏の戦っている隙を突いて出雲奪還のために毛利方の城を攻めた一方、九州では大友氏を共通の敵とする肥前の龍造寺隆信が毛利氏に味方するなど、畿内の情勢と連動していた。
久秀は順慶に敗れたものの、三好三人衆と連携して巻き返しを図り、8月28日に義昭方の和田惟政を三人衆方の池田知正らが攻め、これを討ち取った（白井河原の戦い）。義昭によって畿内に配置された大名のうち、摂津の和田惟政が討ち死にし、河内の三好義継と大和の松永久秀が離反したことによって、義昭は信長への依存度を高めた。
9月12日、信長は自ら兵を率い、比叡山延暦寺への焼き討ちを実行した（比叡山焼き討ち）。
10月、義昭方を離脱した久秀と義継は山城南部で攻勢を強め、長房は三好康長と連携し、河内や和泉を転戦した。三好三人衆もまた、河内北部を支配下に置いていた。
11月、摂津晴門の退任後に空席であった政所執事（頭人）に若年の伊勢貞興を任じる人事を信長が同意し、貞興の成人までは信長が職務を代行することになった。
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12月17日、三好氏が盟主と仰いでいた細川六郎が義昭の軍門に下り、上洛して義昭に謁見し、義昭から「昭」の一字を与えられ、昭元と名乗った。これは義昭が調略したことによるもので、義昭と信長が巻き返しを図った結果であった。
元亀3年（1572年）1月18日、義昭の面前において、上野秀政と細川藤孝が信長の比叡山焼き討ちに関して激論を交わした。この時点で、幕臣は親信長派と反信長派に分裂していた。
1月26日、義昭と信長は昭元に引き続き、三好三人衆の一人・岩成友通を離反させた。信長は義昭の下知によって、山城国内において6か所の領地を与え、
山城郡代に任じた。
閏1月4日、畠山秋高と遊佐信教が義昭を裏切るとの風聞が流れ、義昭は秋高と信教に「三好・松永は敵」との書状を送り、離反しないように求めている。
4月13日、細川昭元が義昭を裏切るとの風聞が流れた。
4月16日、久秀と義継が畠山秋高方の交野城を攻めたが、信長の派遣した柴田勝家や佐久間信盛によって退けられた。他方、摂津では伊丹親興や和田惟長が義継に内通する動きを見せた。久秀と義継はまた、細川昭元を盟主とする動きを見せた。結果として、昭元や畠山高政、畠山秋高、遊佐信教、親興や惟長は義昭を裏切らなかったが、畿内はいつ誰が義昭を裏切るかわからない不安定な情勢となった。
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5月8日、義昭は山岡景友を山城守護に補任したが、それはこのような畿内の情勢に対抗する備えであった。義昭はまだこの時点においては、信長を裏切るつもりはなかったと考えられるが、三好方が連合を図ったことにより、義昭は畿内において孤立することになった。
元亀3年5月13日、義昭は甲斐の武田信玄に対して、「天下静謐」のために軍事行動を起こすように命じた御内書を下した。これにより、信玄はその眼を西に向けるようになった。すでに、元亀3年1月に信玄は縁戚関係にある顕如より、信長の背後を突くように依頼を受けていた。
9月、信長は義昭に対して、自身の意見書である異見十七ヶ条を送付した。この意見書は義昭の様々な点を批判しており、信長がかつて殺害された過去の将軍の名を出したこともあって、義昭と信長の対立は抜き差しならないものとなった。
10月3日、武田信玄が朝倉義景や浅井長政に出陣を告げ、同日に甲府より進軍を開始し、徳川氏の領国である三河・遠江に侵攻した（西上作戦）。通説では、義昭が異見十七ヶ条に反発し、信玄に内通した結果とされてきたが、近年ではこの侵攻は徳川家康を標的にしたものであり、義昭が通じたものではないとする見方もある。
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また、同月に信長は妙心寺に寺領安堵の朱印状を発給したが、これは義昭の意思に基づいて安堵されたものであった。この時点では、義昭は信長と表面的には対立することなく、協調して京都の支配を行っている。
とはいえ、信長にとって家康は盟友であり、信玄が徳川領に侵攻したことは、信長に矛を向けるということに等しかった。これまで、信長は武田氏と上杉氏の和睦を仲裁してきたこともあって、この侵攻に激怒して武田氏と絶交し、家康に援軍を送った。他方、信玄は朝倉氏や浅井氏、本願寺などの反信長勢力と手を組んだ。
12月22日、信玄が三方ヶ原の戦いで織田・徳川連合軍を破り、家康を敗走させると、信長は本国である尾張や美濃の防衛を迫られることになり、窮地に陥った。28日、信玄は義景にこの戦勝を伝えるともに、「信長滅亡の時刻到来」であるとも伝えた。
同月、篠原長房が阿波より出陣し、京都を伺う状況になった。
元亀4年（天正元年、1573年）1月2日、松永久秀が六角義賢の家臣・三上栖雲軒に対し、三方ヶ原における信玄の勝利を伝え、近江の信長方への調略を促した。三好義継や松永久秀、篠原長房もまた、信長と対決しようとする信玄の優勢を見て、攻勢に出る形となった。
1月11日、義昭は信玄より、「凶徒」である信長と家康を追討し、「天下静謐」のための指示を求められた。
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信玄の破竹の進撃により、幕府の内部では「信長につくか、信玄につくか」で議論が交わされ、幕臣の多くが信玄の支持に回り、それが義昭と信長との離間に繋がったとする見方がある。また、信長が尾張と美濃の防衛に精鋭を割いて、京都が手薄になると、そこを反信長派に大挙して衝かれる可能性があったことも、義昭を離反に走らせた可能性がある。いずれにせよ、三方ヶ原の戦いの結果が義昭の決断につながったことは間違いないと考えられる。
元亀4年2月13日、義昭は遂に反信長の兵を挙げ、朝倉義景や浅井長政、武田信玄らに御内書を下した。さらには、三好義継に挙兵の意思を伝えるとともに、安芸の毛利輝元、備前の浦上宗景にも参陣を促した。義昭は信長のみに依存する現在の体制から、朝倉義景や浅井長政、武田信玄、三好義継、顕如、毛利輝元、浦上宗景らによって構成される幕府へと再編しようとしたと考えられている。
義昭の信長からの離反を、反信長派の諸将は大いに喜んだ。浅井長政が直ちに「公方様から御内書を下された」と各所へ喧伝したように、将軍が味方したこと大々的に喧伝し、どちらに付くか決めかねている者達を味方にしようとした。
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一方、信長は義昭が離反したことに大変驚き、挙兵は義昭の意志ではなく、近臣らが勝手に企てたことだと言って、当初は信じようとしなかったという。信長としては、義昭はこれまで自身が支援してきた主君であり、その義昭に見限られたということは、信長派の大量離反、つまり総崩れに繋がることを危惧せざるを得なかった。そのため、信長は義昭に使者を急派し、息子を人質とすることで講和を申し入れた。状況は信長にとって、圧倒的に不利であった。
同月、義昭は朝倉義景の軍事力に期待し、上洛を命じた。だが、義景は一向に上洛する気配はなく、義昭は越前に使者を急派して、急ぎ上洛するように命じた。義昭は義景に対して、「6千から7千の軍勢を近江に急派するように」と催促したが、義景は大雪で進軍が困難だと返答し、出兵はしなかった。同月には信玄も遺憾の意を示し、義景に重ねて出兵するように求めている（『古証記』）。
同月中旬、義昭は石山や今堅田など志賀郡・高島郡、北山城の国衆らを、反信長として立ち上がらせようとした。
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信長は柴田勝家や明智光秀、丹羽長秀、蜂屋頼隆に命じ、2月26日に義昭方の石山城を攻め落とし、29日には今堅田城も攻め落として、京都への入り口を確保した（石山城・今堅田城の戦い）。一方で、信長は講和の道も考え、28日に朝山日乗、村井貞勝、島田秀満の三人を使者とし、人質と誓紙を出そうとしたが、義昭は承知しなかった。使者は講和が成立しない場合は、京都を焼き払うと忠告した。
3月6日、義昭は三好義継と松永久秀の両名を赦免し、同盟した。
3月7日、義昭は勝算ありと判断して、信長からの人質を拒否し、信長と断交した。義昭は畿内近国に上洛の命を下し、摂津からは池田重成や塩河長光、丹波からは内藤如安や宇津頼重がこれに応じ、京都に入った（『年代記抄節』）。
3月22日、義昭は聖護院道澄に対し、朝倉氏や三好氏、本願寺のみならず、毛利氏や小早川氏にも参陣を要請していること伝えた。また、顕如は畠山秋高と遊佐信教が義昭に味方したと述べている。
3月29日、信長が義昭と対決するため、岐阜から上洛した。信長を出迎えたのは、細川藤孝と荒木村重の二人で、幕臣である藤孝は義昭を見限っていた。信長は三条河原で軍を整え、知恩院に布陣し、その総兵力は1万であった。一方、義昭は二条御所に数千の兵とともに籠城し、動く気配を見せなかった（二条御所の戦い）。
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3月30日、義昭は先制攻撃を仕掛け、信長の京都奉行である村井貞勝の屋敷を包囲させた。貞勝は辛くも脱出したが、信長はなおも講和を求め、義昭の赦免が得られるなら、息子の信忠とともに出家し、武器を携えずに謁見すると申し出た。
4月1日、信長は吉田兼和を呼び出し、義昭の行動に関して、御所や公家衆はどう思っているか尋ねた。兼和は信長に対し、致し方ないことだと思っている旨を述べた。
4月2日、信長は柴田勝家らに命じ、下賀茂から嵯峨に至るまでの128ヶ所を焼き払わせた。このとき、信長から御所に和平交渉の使者が派遣されたが、義昭は拒絶した。
4月3日夜から4日にかけて、信長はさらに上京の二条から北部を焼き払わせた（上京焼き討ち）。その結果、焼け出された市民が避難し、大井川で多数溺死した。さらに、信長は二条御所の周囲に4つの砦を築き、その糧道を断ち、城兵の戦意を喪失させた。
信長は義昭に降伏を勧告するため、朝廷を動かし、勅命による講和を義昭に求めた。義昭は進退窮まった結果、朝廷を頼り、正親町天皇の勅命講和を求めざるを得なかった。両者の間を斡旋したのは、関白・二条晴良ら3人の公家であった。
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4月7日、義昭と信長は正親町天皇の勅命により、講和した。翌8日、信長は義昭に謁見することなく、京都を出発し、岐阜へと帰還した。一方、義昭が頼りにしていた武田信玄は病のため、4月12日に本国に引き上げる帰途で死去していた。
元亀4年4月20日、義昭は二条御所の普請のため、吉田兼和の領地から人夫を徴収した。そして、21日に御所の天守を、28日に堀の普請を行っている。
4月27日、義昭と信長の家臣との間で起請文が交わされ、双方による和平内容の順守、および幕臣らが信長に逆心を抱かないこと誓約された。義昭が宛てた家臣の内訳は、佐久間信盛・滝川一益・塙直政で、信長側の発給者は林秀貞・佐久間信盛・柴田勝家・稲葉一鉄・安藤守就・氏家卜全・滝川一益である。
5月13日、義昭は武田信玄に対して、「天下静謐の馳走」を命じた。また、義昭は反信長派の連携を画策し、朝倉義景や顕如らにも味方になるように御内書を下し、5月20日に顕如がこれに了承した。このとき、義昭は信玄が死去したことを知らなかった。
足利義昭 生涯
同月、三好長治が細川真之とともに、反信長の急先鋒であった篠原長房を攻め、7月に討ち取った（上桜城の戦い）。これは、長房が畿内と備前に出兵を繰り返して、阿波三好氏を疲弊させていったという状況や、長治が義昭を破った信長の手腕を評価し、反信長の態度を翻した結果とする見方もある。他方、信長は同盟関係にある毛利氏から疑われぬよう、長治を許容しなかった。
6月8日、義昭は吉田神社から松を徴収するなど、二条御所の強化に努めた。
6月13日、義昭は安芸の毛利輝元に対し、兵粮料を要求した。だが、輝元は信長との関係から支援しなかった。
6月25日、河内の畠山秋高が家臣の遊佐信教によって殺害された。
これは、秋高が信長方についたものの、信教ら河内の国衆の大半は義昭を支持していたため、その対立の末に発生した出来事であった。
7月2日、義昭は二条御所を奉公衆の三淵藤英のほか、政所執事の伊勢貞興、昵近公家衆の日野輝資、高倉永相などに預けた上で、宇治の槇島城に移った。槇島城は宇治川・巨椋池水系の島地に築かれた南山城の要害であり、義昭の近臣・真木島昭光の居城でもあった。そして、3日に義昭は信長との講和を破棄し、この槇島城で挙兵した。
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7月7日、信長が上洛すると、日野輝資や高倉永相らは二条御所を出て降伏し、12日に最後まで籠もっていた三淵藤英も降伏した。その後、信長は御所の殿舎を破却したばかりか、諸人によって御所内が略奪されるのを禁じなかった。
7月18日、信長が軍勢とともに槇島城を包囲・攻撃し、槇島一帯も焼き払った。義昭はこれに恐怖し、信長に講和を申し入れ、その条件として2歳の息子・義尋を人質に出して降伏した。
7月19日、義昭は槇島城を退去して、枇杷庄に下り、20日に河内の津田に入った。枇杷庄に下る途中、一揆に御物など奪い取られたという。
この槇島城の戦いにより、室町幕府は事実上（実質的に）滅亡した、と解釈されている。義昭が京都を追放されたことにより、朝廷を庇護する天下人の役割を果たせなくなったからである。それまで、信長は義昭を擁することで、間接的に天下人としての役割を担っていたが、その追放後は信長一人が天下人としての地位を保ち続けた。また、信長は毛利輝元に7月13日付の書状で、「自身が天下を静謐し、将軍家のことに関しては輝元と万事相談してその結果に従うこと」を約束している。
ただし、義昭自身は朝廷から征夷大将軍を解任されてはおらず、なおもその地位にあり、従三位・権大納言の位階・官職も保ったままであった。
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7月21日、義昭は本願寺から派遣された兵に警固され、三好義継の居城・若江城に入った。同日、信長は槇島城を細川昭元に委ね、京都へと戻っている。
義昭は在城中、7月24日付の御内書で毛利輝元と2人の叔父・吉川元春と小早川隆景に援助を求めている。これが義昭の再起を宣言した第一号であった。
7月28日、朝廷が信長の要請に応じ、元亀から天正に改元を行った。信長のこの行為は義昭の権威の否定、反信長勢力の士気を挫く目的があったと考えられる。
8月1日、義昭は輝元や隆景に対して、顕如や三好義継、遊佐信教、根来寺が支援してくれているが、息子の義尋を信長に奪われたことが口惜しいと述べ、自身への支援を訴えるとともに、3日にも柳沢元政を下向させると告げた。毛利氏は義昭のもとに使者を送って慰問したので、8月13日に謝意を示している。義昭が毛利氏を頼りにしたのは、兄の義輝も頼りにしていたからだと推測される。
8月、信長は越前に出陣して、朝倉義景を自害させた（一乗谷城の戦い）。その直後、北近江へ向かい、9月に浅井長政も自害させた（小谷城の戦い）。
8月20日、義昭は顕如に対し、三好義継及び三好康長と畠山氏との間で講和を図らせている。
10月8日、義昭は上杉謙信に対し、自身が槇島城から退城したことを知らせるとともに、援助を求めた。また、同月に顕如に対しても、忠義を尽くすように求めた。
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義昭の援助の依頼を受けた輝元ら毛利氏は、なんらかの行動に出なければならなくなった。織田氏と毛利氏は同盟関係にあったが、義昭が京都を追放されると、その関係は揺れ動いた。だが、輝元は義昭のために信長と敵対して上洛するより、信長の力を利用し、領国を守る道が最適と考えた。そのため、9月7日付の義昭の御内書では、毛利氏が信長と懇意にしていることや、かつて毛利氏が将軍家を疎かにしないと提出した起請文が反故にされていることが批判されている。
他方、輝元が羽柴秀吉に宛てた9月7日付の書状では、信長と義昭が和解し、義昭が京都に帰還できるよう仲介を試みている。輝元としては、義昭が中国地方に下向すれば、信長と全面戦争になる可能性があり、それを避ける必要があった。信長もまた、義昭の追放で畿内が動揺している今、輝元が義昭を奉じて織田氏との全面戦争に踏み切ることは避けたかったと考えられる。
そのため、信長と輝元の両者との間では全面戦争を避けるべく交渉がなされ、それは義昭を帰洛させようとする流れに繋がった。織田方は羽柴秀吉と朝山日乗、毛利方は安国寺恵瓊がそれぞれ交渉の代表となった。秀吉は9月7日付の書状で、信長の同意も得ているので、義昭の近臣・上野秀政と真木島昭光を上洛させるように伝えている。他方、輝元も9月晦日付の自筆書状で、交渉に臨む基本的な態度を一族の穂井田元清に伝えている。
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10月28日、毛利氏は義昭の近臣・一色藤長に信長の意向を伝え、その同意を求めた。これを受けて、11月5日に義昭は若江城から和泉の堺へ入った。
義昭が和泉の堺に落ち着くと、信長からは羽柴秀吉と朝山日乗が、輝元からは安国寺恵瓊と林就長が派遣され、双方の使者はともに義昭と面会し、信長と和解したうえでの帰京を説得した。信長自身も義昭の帰京を認めていたが、義昭は信長からの人質を求め、それを撤回しなかった。
このとき、秀吉は「入洛のことはもはや問題にならないので、どこにでも行ったらよかろう」と言い捨て、翌日に大阪へ退去した。安国寺恵瓊と朝山日乗は秀吉の意を受けて、なお一日留まって無条件での帰洛を説得したが、義昭は受け入れず、交渉は決裂した。恵瓊は輝元の意向を重んじ、義昭に西国に下向されると迷惑である旨を告げた。
11月9日、義昭は主従20人程とともに堺を出て、畠山氏の勢力下である紀伊に海路で下り、在田川南岸の宮崎の浦に着いたのち、由良の興国寺に滞在した。義昭は側近の一色藤長に対し、槙島城の籠城から由良まで供奉したことを、11月29日付の書状で褒め称えている。信長も紀伊への下向を把握しており、出羽の伊達輝宗に京都の近況を報告した際、「義昭が紀州の熊野あたりを流浪している」と記している。
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11月16日、信長は明智光秀や細川藤孝に若江城を攻めさせ、三好義継を自害させた。義継への攻撃は、義昭を匿った責任を追及してのことであり、義昭が若江城から堺に移るのを待ったうえで、攻撃が実行に移された。また、義継の死により、久秀は信長に降伏を申し入れた。
12月11日、義昭は湯川直春に対し、自身に協力するように命じた。畠山氏の重臣・湯川氏の勢力は強大であり、直春の父・湯川直光は紀伊出身でありながら河内守護代を務めたこともある実力者であった。
12月12日、義昭は上杉謙信に対し、武田勝頼や北条氏政、及び加賀一向一揆と講和し、
上洛するように命じた。
天正2年（1574年）1月16日、義昭は六角義賢に対し、紀伊に移ったことを報告し、協力するように命じた。
2月6日、義昭は熊野本宮の神主に対し、帰洛に尽力するように命じた。
3月20日、義昭は信長包囲網を再度形成するため、武田勝頼、北条氏政、上杉謙信の三者に対し、互いに講和をするよう呼びかけた（甲相越三和）。また、勝頼が織田領国の東美濃を押さえたことを受けて、義昭は徳川家康に対し、勝頼と和睦するように命じた。
4月2日、顕如が義昭の御内書を受けて挙兵し、三好康長や遊佐信教が河内の高屋城でこれに味方した。義昭は本願寺が挙兵したのならば、高屋城まで進出したいとし、それが叶わぬのは「油断」であるとして、側近・一色藤長を責めている。
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4月14日、義昭は藤長を通して、薩摩の島津氏の重臣である伊集院忠棟と平田政宗に対し、顕如や三好康長、三好長治が義昭に忠節を示していると伝え、参陣を促している。また、武田勝頼の進出と大阪方面での戦況を伝えるとともに、帰洛に関して協力を命じた。
8月10日、三好長治の弟・十河存保は武田勝頼の一族・穴山信君に対し、6月の高天神城攻略の祝意を述べ、尾張・美濃へのさらなる侵攻を促すとともに、自身は義昭や顕如と連携して側面攻撃を行うと伝えた。
天正3年（1575年）3月、武田勝頼は信長が大軍で畿内に出陣しているのを見て、三河侵攻を計画し、4月に甲府を出陣した。
5月21日、武田勝頼は設楽原において、織田・徳川連合軍に大敗し、多くの重臣を失った（長篠の戦い）。この勝頼の敗北は、義昭とその味方にとっては深刻な打撃であった。
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11月4日、信長が朝廷より権大納言に、同7日には右近衛大将に任じられ（前年の天正2年3月18日に信長は義昭と同格の従三位・参議となっている）、従三位・権大納言・左近衛中将の義昭よりも上位の存在となった。権大納言・右近衛大将の官位は過去200年間、足利将軍本人やその後継者などにしか与えられてこなかったが、信長に与えられたということはほかの大名とは別格であるということ、織田氏が将軍家に比肩する存在であるということを世に示した。また、義昭の父・義晴が息子の義輝に将軍職を譲った際、権大納言と右近衛大将を兼ねて「大御所」として後見した（現任の将軍であった義輝には実権はなかった）先例があり、信長がこの先例に倣おうとしたとする見方がある。
天正4年（1576年）2月、義昭は紀伊由良の興国寺を出て、西国の毛利輝元を頼り、その勢力下であった備後国の鞆に動座した。このとき、義昭に随行したのは、細川輝経、上野秀政、畠山昭賢、真木島昭光、曽我晴助、小林家孝、柳沢元政、武田信景らであった。
義昭が鞆を選んだ理由としては、この地はかつて足利尊氏が光厳上皇より新田義貞追討の院宣を受けたという、足利将軍家にとっての由緒がある場所であったからである。また、第10代将軍・足利義稙が大内氏の支援のもと、京都復帰を果たしたという故事もある吉兆の地でもあった。
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義昭は2月8日付の御内書で吉川元春に命じ、輝元に幕府の復興を依頼した。また、信長の輝元に対する「逆心」は明確であると述べ、そのために動座したとも伝えた。義昭は輝元に対し、信長との決戦を促した。
だが、鞆への動座は毛利氏に何一つ連絡なく行われたものであり、義昭はあえて伝えず、近臣らにも緘口令を敷いていた。信長との同盟関係上、毛利氏にとって義昭の動座は避けなければならない事態であり、輝元はその対応に苦慮した。
毛利氏は織田氏と同盟関係にあったものの、この頃になると信長が西方に進出してきたため、不穏な空気が漂っていた。また、信長が毛利氏と敵対していた浦上宗景を支援し、一方で宗景と対立する宇喜多直家が毛利氏を頼るなど、毛利氏と織田氏の対立にも発展しかねない状況ができていた。さらに、天正3年以降、信長は毛利氏への包囲網を構築するため、近衛前久を九州に下向させ、大友氏・伊東氏・相良氏・島津氏の和議を図ろうとしていた。
5月7日、輝元ら毛利氏は反信長として立ち上がり、13日に領国の諸将に義昭の命令を受けることを通達し、西国・東国の大名らにも支援を求めた。3ヶ月の間、毛利氏が検討して出した結論であった。これにより、毛利氏と織田氏との同盟は破綻した。
足利義昭 生涯
輝元ら毛利氏に庇護されていたこの時期の室町幕府は、「鞆幕府」とも呼称される。義昭を筆頭とする鞆幕府は、かつての奉公衆など幕臣や織田氏と敵対して追われた大名の子弟らが集結し、総勢100名以上から構成されていた。
義昭はまた、輝元を将軍に次ぐ地位たる副将軍に任じた。また、輝元は副将軍として義昭を庇護することにより、毛利軍を公儀の軍隊の中核として位置づけ、西国の諸大名の上位に君臨する正統性を確保した。
義昭は鞆に御所を構え、この地から京都への帰還や信長追討を目指し、全国の大名に御内書を下した。 畿内近国以外では、足利将軍家を支持する武家もまだまだ多かった。
天正4年3月21日、義昭は上杉謙信に対し、北条氏政や武田勝頼と和睦し、上洛に協力するように伝えた。この頃、謙信は信長との対立姿勢を強めており、前年10月には勝頼と和睦し、12月には信長を脅威に感じた能登畠山氏より救援を求められていた。
5月16日、義昭は醍醐寺三宝院門跡の義堯に命じて、上杉謙信に武田氏・北条氏と講和し、幕府を再興するようにすすめさせた。これにより、謙信は同月、長らく対立してきた本願寺と講和した。また、同月に謙信は毛利輝元から上洛を求められると、秋には上洛する予定だと伝えた。
6月11日、義昭は武田勝頼と上杉謙信に対して、互いに講和を命じる御内書を再度下し、輝元と協力して協力したうえで信長を討つように命じた。
足利義昭 生涯
7月13日から14日早朝にかけて、毛利水軍が織田水軍を大阪湾木津川河口（現在の大阪市大正区に位置する木津川運河界隈）で破り、本願寺に兵糧や武器など物資を運び入れることに成功した（第一次木津川口の戦い）。毛利氏はこの勝利によって、京都への進撃を決意し、その準備を進めた。
9月13日、義昭の求めに応じて、武田勝頼が上杉氏や北条氏との講和を承知し、16日に毛利輝元と同盟を結んだ（甲芸同盟）。
9月以降、信長は将軍御所であった二条御所を完全に破却し、石垣は諸人に略奪させ、堀も京都の人々に埋めさせたほか、門や建物も安土に移築した。おそらく、信長は義昭と和解したのち、義昭を再びここに迎え入れようとし、そのために殿舎以外は破壊せずにいたものの、それがもはや不可能になったと判断したため、完全な破却を行ったと考えられる。
10月10日、義昭は輝元らに対して、西国の武士を集めて義兵を挙げるように命じた。
11月24日、義昭は輝元に対し、足利将軍家の家紋たる桐紋を与えている。
12月27日、三好長治が信長の支援を受けた細川真之に敗れ、自害した。輝元はこれに危機感を覚え、小早川隆景を通し、淡路の水軍を味方につけようとした。
天正5年（1577年）1月、義昭は吉川元春に対し、翌月に陸海から京都へ進撃する相談をするように命じた。同月には、安宅神五郎や菅元重、船越景直など主な淡路水軍が毛利氏についた。
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2月27日、阿波三好郡の国人・大西覚用と大西高森が元春や隆景に対し、義昭の上洛のために味方すると回答した。
同月、信長が長治の死により、阿波からの援軍を得ることができなくなった雑賀を攻めた。義昭と輝元は上杉謙信に対し、その隙をつく形での上洛を求めたが、謙信はすでに能登から関東に転戦していた。
閏7月27日、讃岐における毛利氏の拠点・元吉城に対し、長尾氏や羽床氏、香西氏、安富氏、三好安芸守からなる「讃岐惣国衆」が攻め寄せたが、毛利方によって撃退された。
同月、謙信が能登に再び進軍し、信長は柴田勝家や羽柴秀吉らを加賀に派遣した。だが、北陸に多くの諸将が派遣されたことで、松永久秀が離反を企てた。
8月1日、義昭は毛利氏と讃岐諸勢力との争いに関して、香川氏を讃岐に復帰させることや、輝元や元春、隆景に勝手に三好方と和睦しないように指示した。
8月17日、松永久秀・久通父子は、本願寺を攻めるために定番していた天王寺を突如引き払い、信貴山城に籠城した（信貴山城の戦い）。久秀の離反は、義昭や本願寺から調略を受けた結果であると考えられる。
9月23日、義昭は側近の真木島昭光と小林家孝を和睦交渉のために阿波に派遣し、11月に阿波三好方の長尾氏と羽床氏から人質を取ることで和睦した。讃岐での戦闘は、義昭にとっては上洛戦争の一環であり、毛利水軍も備前と讃岐の海峡で航路の安全を確保した。
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10月10日、久秀父子が織田勢の攻撃により自害し、信貴山城を自ら焼き払った。だが、義昭はその後もあきらめず、各地の諸将へ積極的に調略活動を行った。
同月、信長は羽柴秀吉に中国地方攻略を命じ、秀吉が姫路城を拠点に活動を始めた。そして、11月に播磨の上月城を攻め落とし、尼子勝久を入れた。
天正6年（1578年）1月、毛利氏が上月城奪還のため、粟屋元種を摂津に送ると、同月11日に義昭は高野山の金剛峯寺に出兵を要請した。
2月、別所長治が三木城で挙兵し、信長から離反した（三木合戦）。義昭は3月19日付の御内書において元春に対し、義昭自らの調略によって長治を味方に引き入れたと宣伝した。
3月、上杉謙信が死去し、信長包囲網は大きな打撃を受けた。
その後、家督をめぐり、養子の上杉景勝と上杉景虎による御館の乱が勃発し、景勝が勝利したが、この乱によって上杉氏は対外出兵する力を失った。
5月24日、義昭は上月城の戦いのさなか、真木島昭光を上月城包囲の毛利氏の陣に派遣し、その将兵をねぎらうとともに、小林家孝を駐留・督戦させた。
7月3日、上月城が毛利氏の攻撃によって陥落し、尼子氏が滅亡すると、義昭は元春や隆景といった毛利氏諸将の戦功を褒めた。
8月、義昭は吉川元春の依頼を受け、島津氏に使者を派遣し、大友氏を牽制させるとともに、毛利氏が京都に進撃するときは援軍を差し出すことを要請した。
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10月、荒木村重が有岡城で挙兵し、信長に反旗を翻した（有岡城の戦い）。村重の離反もまた、義昭の調略によるものであった。なお、義昭は輝元と協力して村重の調略を行っており、義昭は小林家孝を毛利氏の属将とともに有岡城に入城させ、村重に毛利氏へ帰順するよう説得したことが知られている。
同月、信長は明智光秀を介し、土佐の長宗我部元親の嫡子・弥三郎に偏諱を与え、信親と名乗らせた。これは、義昭や輝元、本願寺の支援を受けた十河存保が阿波において、反信長の立場で活動しており、信長と元親が共通の敵に対抗するために結び付いたものであった。
11月6日、毛利水軍は本願寺に物資を運び入れるため、石山に再び来援したが、九鬼嘉隆の鉄甲船を用いた織田水軍に敗北を喫した（第二次木津川口の戦い）。以後、毛利氏は淡路島以西の制海権は保持したままであったが、大阪湾は織田水軍に封鎖された。
11月19日、荒木村重が織田軍に攻撃されると、24日に義昭は吉川元春に対し、輝元に出兵するように勧めさせた。
12月、輝元は出陣を決意し、毛利氏有利のこの好機に乗じて上洛しようとした。そして、輝元出陣の日は翌年1月16日と定められ、諸将に下令された。輝元はそれに伴い、武田勝頼に徳川家康を攻撃し、織田氏の兵力を引き付けるよう要請している。
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天正7年（1579年）1月、毛利氏の重臣・杉重良が大友氏の調略で謀反を起こし、毛利氏の背後である筑前や豊後に暗雲が垂れ込めた。このため、1月16日の輝元自らによる出兵は無期限での延期となった。
6月、備前の宇喜多直家が毛利氏に対して反旗を翻したばかりか、9月には伯耆の南条元続も同様に反旗を翻した。これらの裏切りは、輝元の上洛断念によるものであるのみならず、信長が調略の手を伸ばした結果でもあった。そのため、輝元は荒木村重や別所長治、本願寺への支援よりも、自領の防戦を優先するようになった。
11月27日、信長は豊後の大友義統に対し、毛利氏の領国である周防と長門を与える約束をした。信長は諸勢力を懐柔し、義昭や輝元らに対する包囲網を構想していた。
天正8年（1580年）1月17日、三木城の別所長治が自害し、播磨での信長への抵抗は収束に向かった。
閏3月5日、顕如が信長との勅命講和に応じて、大坂退去を約し、石山合戦が終結した。本願寺の降伏は、輝元や武田勝頼の苦戦、上杉氏の没落、有岡城や三木城における虐殺などによって、厭戦気分が高まったことにあった。
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4月9日、顕如が大坂から紀伊の鷺森御坊に退去すると、これを契機として、織田方と毛利方との間で和睦の動きがみられるようになった。5月12日付の棚守房顕宛て安国寺恵瓊書状（巻子本『厳島文書』）によると、丹羽長秀と武井夕庵が毛利方に対し、和睦の条件の一つとして、義昭を「西国之公方」として認めることを提示している。この交渉には明智光秀、さらには近衛前久や勧修寺晴豊ら公家衆も加わっており、現実味を帯びて交渉がなされたが、和平は実らなかった。これにより、信長は秀吉を中心とした中国地方攻略を本格化させた。
6月、秀吉が因幡に侵攻し、毛利方の吉川経家が籠城する鳥取城を攻めた（鳥取城の戦い）。
天正9年（1581年）10月、鳥取城が秀吉に降伏し、吉川経家が自害した。義昭は情勢の悪化を見て、信長の出陣に備えるよう、吉川広家に命じた。
天正10年（1582年）正月6日、信長への大名衆が年始礼のために安土周辺に訪れたとき、信長は家臣らに対し、安土城に新築した行幸御殿を見学させた。これは、義昭が西日本に不安定要素として健在であったため、信長は天皇との強い結びつきを演出する必要があり、自己を正当化するためにも天皇を後ろ盾にしようとしたからと考えられる。
3月、武田勝頼が信長や徳川家康らに攻められ、自害に追いやられた（甲州征伐）。この頃、輝元は織田方の攻勢に対抗するため、土佐の長宗我部元親と芸土同盟を結んだ。
足利義昭 生涯
4月、秀吉が備中に侵攻し、同月に毛利氏の配下・清水宗治が籠もる備中高松城を攻撃し、5月には水攻めを行った（備中高松城の戦い）。他方、輝元は水攻めの急報を受けて、元春・隆景らと共に総勢5万の軍勢を率い、高松城の救援に向かい、秀吉と対峙した。
5月7日、信長は四国国分案を出し、讃岐を三男の信孝に、阿波を三好康長に与え、土佐と伊予は自身が淡路に赴いた際に決めるとした。この国分案には、元親や十河存保、毛利方で伊予北部を支配する河野通直は入っておらず、信長は元親の阿波や讃岐における権益を認めていなかった。そして、信孝に四国攻めの出兵準備をさせた。
5月17日、信長は秀吉の使者より、毛利氏が出陣してきたことを知らされると、自ら出陣して輝元ら毛利氏を討ち、九州までも平定するという意向を秀吉に伝えた。信長は自身の出陣に先んじて、明智光秀に秀吉の援軍に向かうよう命じた。信長は四国を平定し、毛利輝元を滅ぼせば、大友義鎮といった九州の諸大名も服属すると考えていた。
足利義昭 人物・評価・逸話
義昭は自らが将軍に就任した際より、元号を「元亀」と改元するべく朝廷に奏請しており、信長が朝倉氏討伐に出陣した直後、その改元を朝廷に実行させている。元亀3年（1572年）3月に朝廷が「元亀」からの改元を決定した際、改元の発議を知らせる使者が信長と義昭の元に派遣されたが（『御湯殿上日記』元亀3年3月29日）、4月に義昭は改元費用の献上を拒んだ（『御湯殿上日記』元亀3年4月20日条）。また、義昭は室町幕府の歴代将軍が行っていた禁裏（御所）修繕も行なわなかった。このため、朝廷では義昭への非難が高まり、吉田兼見は「大樹（将軍）所業之事、禁裏其外沙汰如何、公義（公儀）・万民中々無是非次第之間申也」（『兼見卿記』元亀4年4月1日条）と、義昭の評判の悪さを記している。信長も元亀3年秋に義昭に出した異見十七ヶ条において、義輝の時代と比較して幕府の朝廷への態度が不誠実であるとして、改元や禁裏修繕の件を例に挙げて非難しており、義昭追放の正当な根拠の1つとされた。
足利義昭 人物・評価・逸話
義昭の時代、足利将軍家と摂関家との関係に大きな変化があった。足利義晴―義輝の時代、近衛家がその外戚的存在として彼らを支持して、彼らが京都を追われた時期においてもこれに随行し、一方で九条家及び同系の二条家は足利義維―義栄を支持して、石山本願寺とも連携する構図となっていた。だが、永禄の変後、義昭の従兄弟である近衛前久が従前通りの慣例を破り、近衛家の血を引く義昭の下向には同行せず、義栄を擁する三好三人衆と接近したことによって、義昭は兄・義輝殺害への前久の関与を疑い、九条稙通や二条晴良もまた、三好三人衆と義栄が近衛家支持に回ったと疑った。その結果、稙通や晴良は義昭を支援することになり、将軍家と摂関家の関係に一種のねじれが生じることになった。
足利義昭 人物・評価・逸話
義昭は臣下に対する好悪の差が激しく、近江や越前で亡命生活を強いられて苦労を重ねたことから、自身の亡命時代より付き従った者を重用し、足利義栄に参仕した者を憎んだ。特に、二条晴良は義昭の元服の際には越前に下向し、その将軍宣下以前から仕えていたこともあって、義昭から大変重用された。晴良もまた、関白に再任されると、その地位をもって政権運営に深くかかわった。永禄13年（元亀元年）3月、晴良と勧修寺晴右との間で発生した加賀国の公家領・井家荘領有をめぐる争いに関して、義昭のもとに調停が依頼された。すると、義昭は晴良を越前に亡命していた時より自身に従っていたことを理由に勝訴とした一方で、晴右を義栄に参仕したという理由で敗訴とした。なお、正親町天皇が晴右に荘園を安堵する裁決を下していたにもかかわらず、義昭はその勅命を無視して、晴良に安堵する形をとった（『言継卿記』、『晴右公記』永禄13年3月20日条）。このとき、義昭は理非に関わりなく裁断しており、復讐感情を抑制できていなかった。だが、このような対応が、結果として義昭の人気に影を落としていったと考えられる。
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義昭と信長の義昭の関係悪化に関して、殿中御掟を発端とする見方がある。この殿中御掟については近年、信長が単純に将軍権力を制約しようとしたのではなく、ほとんどの条文が室町幕府の規範や先例に出典が求められるもので、信長が幕府法や先例を吟味した上で幕府再興の理念を示したものだとする説も出されている。また、5箇条の承認とほぼ同じくして、信長の書札礼が関東管領である上杉謙信とほぼ同格になっており、信長が「准官領」（管領・管領代に准じるものと位置付けられた幕府官職）の就任を受け入れた代わりに、信長の方も義昭に求めた要望の結果が記されたもので、信長を幕府の秩序体制に組み込んだという意味では義昭の権力基盤の安定化につながったとする見解もある。義昭期の幕府機構を研究していく中で、義昭が信長の傀儡とはいえず、室町幕府の組織が有効に機能しており、むしろ義昭個人の将軍権力の専制化や恣意的な政治判断による問題が浮上し始めていたとする指摘もある。室町幕府において、将軍専制の確立と大名権力の抑制を意図する将軍とこれを抑えようとする管領ら有力大名の対立はこれまでもたびたび発生しており、義昭と信長に限定された話ではない。
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義昭と信長の関係悪化の発端を、北畠氏との大河内城の戦いの講和条件にあったとする見方もある。この講和の背景には、義昭による調停があった。ところが、信長が自分の次男（後の織田信雄）を北畠氏の養子に押し付けるなど、義昭の意向に反する措置を取った。義昭は織田氏と北畠氏の家格の違いから、信長の行為が武家の家格秩序を乱すことに繋がると判断したために容認できず、両者の意見の齟齬に繋がったと考えられる。また、義昭は信長の伊勢平定自体を快く思っていなかったとされる。このように、幕府再興を念願とする義昭と、武力による天下統一を狙っていた信長の思惑が違っていたために、両者の関係は徐々に悪化していったと考えられる。
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信長の若狭・越前攻めに関して、朝倉義景が甥の武田元明を越前に連行したことに激怒した義昭の命令に基づく侵攻だったとする説や、反対に浅井氏の金ヶ崎での寝返りは義昭の意思を受けてのものだったとする説があるが、この時の戦いには幕府の奉公衆や昵懇公家衆も参陣していることから、義昭の上意によって動員されたと考えられる。この出陣に際して、信長は既に1月23日付で二十一ヶ国の諸大名に上洛を要請しており、出陣まで3ヶ月と時間があったこととから、どの大名が自分に味方するか、あるいは敵になるか、判断していたと考えられる。また、3月28日に朝廷が御所で千度祓いと石清水八幡宮での戦勝祈願を行っていることから、この軍事行動の主体は義昭であり、信長が条文に基づいて軍事指揮権を行使し、公儀の軍隊を率いる形をとっていた。
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義昭は信長によって追放されたのちも、征夷大将軍の地位、および従三位・権大納言の位階・官職を保持しつづけた。『公卿補任』には、天正16年1月13日（1588年2月9日）に義昭が関白・豊臣秀吉と共に御所へ参内し、准三后となり、正式に征夷大将軍を辞するまでその地位にあったと記録されている。200年余り続いた室町幕府の中で、征夷大将軍が足利家の家職であり「（足利家と同じ清和源氏であったとしても）他家の人間が征夷大将軍に就任する事はありえない」という風潮が確立されており、そのため、信長も義昭に代わる征夷大将軍の地位を求めず、朝廷も積極的に義昭の解任の動きを見せなかったともいわれる。
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義昭は京都から追放されたとはいえ、かつて10代将軍であった足利義稙が明応の政変で将軍職を解任された後も大内義興らによって引き続き将軍として支持を受けて後に義興に奉じられて上洛して将軍職に復帰したように、義昭が京都に復帰する可能性も当時は考えられていた。実際、義昭は追放後も将軍であり続けた、と『公卿補任』には記されている。また、義昭も将軍職としての政務は続け、伊勢氏・高氏・一色氏・上野氏・細川氏・大館氏・飯尾氏・松田氏・大草氏などの幕府の中枢を構成した奉公衆や奉行衆を伴い、近臣や大名を室町幕府の役職に任命するなどの活動を行っていた。そのため、近畿周辺の信長勢力圏以外（関東・北陸・中国・九州・奥州）では、追放前と同程度の権威を保ち続け、それらの地域の大名からの献金も期待できた。また、京都五山の住持任命権も足利将軍家に存在したため、その任命による礼金収入は存在していた。
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その一方で、義昭が京都にいた時期の奉公衆のうち、追放後も同行し続けたのは2割に過ぎないとする研究もある。その原因として、義昭の在京中から満足に所領が与えられず（与えることができず）に困窮したり、義昭が一部の側近ばかりを重用したりすることに対して、信長に救済を訴え出る奉公衆がいたことから、義昭の奉公衆に対する扱いへの不満があげられ、それらによって奉公衆が幕府を見限って信長に従わせる流れに繋がったと考えられている。実際、所領安堵と引換に信長に従った奉公衆や奉行衆などもおり、その中には最後の政所執事である伊勢貞興、侍所開闔を務めた経験を持つ松田頼隆、他に石谷頼辰・小笠原秀清などがいた。ただし、そのほとんどがこれまでの幕府の職務から離れ、細川藤孝や明智光秀などの麾下に置かれた。これは幕臣たち所領の多くが彼らの支配下に置かれた事や個人的なつながりに由来すると考えられ、京都の統治を担当した村井貞勝の麾下に置かれた名のある幕臣はおらず、旧来の統治のノウハウが室町幕府から織田政権に継承されることはなかった。
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こうした一連の流れは、信長によって荘園制など中世的な秩序が解体されて、将軍・幕府の権威を必要としない支配体制を構築されつつある中で、室町幕府の幕臣達が義昭の再上洛・復権に賭けるか、現実的な京都の支配者である信長に従って所領安堵を図るか、判断が2つに分かれたとみられる。その一方で、信長側からみても幕臣が義昭に従う者と信長に従う者に二分された結果、政所や侍所など幕府機構の維持に必要な人材が不足して機能停止の状態に陥ったため、これらの機構に依拠しない支配体制を構築する方向性に進み、政所や侍所の職員だった幕臣も信長の下で新たな役割を与えられることで、京都における室町幕府の機構は完全に解体されることになった。