hotchpotch/wikipedia-multilingual-ir-pairs huggingface dataset:
محافظة يدمة الموقع
تقع محافظة يدمة شمال مدينة نجران وتبعد عنها حاضرتها مدينة يدمة حوالي 182 كم، وتحد المحافظة من الشمال والغرب منطقة عسير، ومن الجنوب محافظة ثار، ومن الشرق محافظة وادي الدواسر.
محافظة يدمة محمية عروق بني معارض
توجد بمحافظة يدمة محمية عروق بني معارض، حيث تقع شمال منطقة نجران عند التقاء الحافة الغربيّة للرُّبع الخالي مع الجزء الجنوبي لنهاية سلسلة جبال طويق؛ وتمتد على مساحة 11980 كيلومتراً مربعاً، وأقيمت في عام 1994م. تتميز المحميّة بتنوع بيئاتها الطبيعية بين جبال وهضاب جيريّة متقطّعة ووديان وكثبان رملية تعدّ نماذج طبيعيّة هامة لمحميّة ذات أنماط حماية متعددة. تعد المحميّة آخر المواطن التّي شوهد فيها المها العربي في شبه الجزيرة العربية قبيل انقراضه عام 1979م. وإلى جانب ما يذكر عن سابق وجود المها العربي وظبي الآدمي وظبي العفري السعودي والوعل والنّعام العربي وطيور الحبارى والقطاء والحجل والصرد الرمادي فيها، فإنّها لا تزال تؤوي أنواعاً عديدة من الحيوانات منها الأرنب البري والوبر والذّئب والضّبع المخطّط والقطّ الرّملي وثعلب الرّمال وغيرها.
بافاريا-شتراوبنغ
بافاريا-شتراوبنغ (الألمانية:Bayern-Straubing)؛ أو يشير إليها أحيانا بـ شتراوبنغ-هولندا (الألمانية:Straubing-Holland)؛ هو كيان الإقليمي في الإمبراطورية الرومانية المقدسة حكمها أفراد من آل فيتلسباخ بين عامي 1353 و 1432، تضم المناطق حول شتراوبنغ في بافاريا السفلى، وأحيانا تشمل أيضا الأراضي في الأراضي المنخفضة «كونتية هولندا وزيلاند وكذلك هينو» على الرغم من أن الإمبراطور لودفيغ الرابع ورث الأراضي في هولندا إلى ابنيه فيلهلم وألبرشت في 1346.
بافاريا-شتراوبنغ نبذة
بعد وفاة الإمبراطور لودفيغ الرابع في 1349، قسم أبناؤه بافاريا مرة أخرى: انتقلت بافاريا السفلى إلى ستيفان الثاني (متوفي. 1375)؛ وفيلهلم (متوفي. 1389) وألبرشت (متوفي. 1404) وحكموا بالمناصفة مع أخيهم غير الشقيق، وفي عام 1353 قُسمت بافاريا السفلى إلى بافاريا-لاندسهوت التي احتفظ بها ستيفان، في حين حصل فيلهلم وألبرشت على جزء المتبقي من الميراث البافاري السفلي، باعتبار شتراوبنغ كعاصمة هناكُ، مع ذلك احتفظوا بالأراضي في هينو وهولندا، تميز الكيان بوحدة الأراضي وعدم التجزئة على عكس جارتها بافاريا السفلى-لاندسهوت التي تعرضت لانقسام في 1392، في البداية ركز فيلهلم سيطرته على الأراضي المنخفضة وإما ألبرشت قام بإدارة الأراضي البافارية، فيلهلم دخل في صراع مع والدته مارغريت الثانية كونتيسة هينو حول السلطة واستمر الخلاف حتى وفاتها في 1356، وفي 1357 عاد ألبرشت إلى هولندا بعد أن أصيب شقيقه بجلطة دماغية لم يشف منها قط، ومنذ ذلك الحين اعتبر مريضًا عقليًا وغير قادر على الحكم، ومع 1387 عُين ابنه ألبرشت الثاني بإدارة الأراضي في بافاريا واستمر حتى وفاته في 1397، وبعدها انتقلت الإدارة إلى ابنه الآخر يوحنا الثالث الذي نادرًا ما بقي في شتراوبنغ وظل في حالة ترقب مع الأحداث المضطربة في هولندا، وعند وفاة ألبرشت عام 1404 بعد 50 عامًا من الحكم، كانت دوقيته في حالة مستقرة سياسيًا ومزدهرة اقتصاديا، وخلفه ابنه البكر فيلهلم الثاني بسبب لأنه لم يكن له ابن ذكر، حاول توريث أراضيه إلى ابنته الوحيد ياكوبا مما أدى إلى صراعات حول السلطة في بافاريا والأراضي المنخفضة بعد وفاته في 1417 بين ابنته وشقيقه يوحنا والتي أدى اختلافات القوانين والعادات في المناطق المتنازعة عليها إلى تأزم الصراع أكثر.
بافاريا-شتراوبنغ نبذة
في عام 1425 مع وفاة الدوق يوحنا الثالث انقرض نسل دوقات -شتراوبنغ من ناحية الذكور، وأخيراً في عام 1429 بعد تحكيم الإمبراطور سيغيسموند في بريسبورغ تم تقسيم الممتلكات البافارية بين دوقات بافاريا لاندسهوت وبافاريا-إنغولشتات وبافاريا-ميونخ الذين حصلوا على نصيب الأسد بما في ذلك العاصمة شتراوبنغ، في حين استمرت ابنة شقيقه ياكويبا في حكم المناطق بالأراضي المنخفضة حتى تنازلها في 1433 إلى ابن عمتها فيليب الطيب دوق بورغندي (ابن مارغريت ابنة ألبرشت الأول)؛ وتوفيت في 1436 وبهذا أُسرد الستار عن آل شتراوبنغ.
بافاريا-شتراوبنغ الحكام
يرجع نسل الحكام إلى أبناء الإمبراطور لودفيغ الرابع وزوجته الثانية مارغريت أفيسنيس، في عام 1346 استبعد الإمبراطور ابنه الأكبر من زوجته وأبنائه الآخرين من السلطة في الأراضي المنخفضة، وحصر الخلافة على فيلهلم وألبرشت فقط.
زلزال أفغانستان 2022
قد يُقصد بـ«زلزال أفغانستان 2022» ما يلي:
جارلس هنري كاولي
جارلس هنري كاولي (1872-1916)، ضابط بريطاني برتبة ملازم.
جارلس هنري كاولي ولادته ونشاته
ولد جارلس كاولي في بغداد في 21 شباط 1872، وكان والده هنري كاولي يعمل في شركة لنج، أما والدته ماري هي ابنة الكابتن هولند من شركة لنج من زوجته البغدادية الأرمنية، فلذلك أم جارلس نصف بغدادية، وبسبب إنهُ ولد في بغداد اعتبرهُ الأتراك عثماني الجنسية.
جارلس هنري كاولي وفاته
كان ضمن تشكيلات البحرية الملكية للمتطوعين الاحتياط. وكان عمره 44 عاماً عندما قتل وهو يسعى لايصال مساعدات للقوات البريطانية المحاصرة في الكوت. وكان كاولي برفقة الملازم همفري اوزبالدستون بروك فيرمان ومفرزة تضم 12 جندياً، ومعهم 210 طن من المواد الغذائية. وفي أثناء عبوره للجسر الممدود عبر نهر دجلة تعرضت الحبال في منطقة المكاصيص للقطع وتحطم الجسر، وفتحت النار عليهم من قبل قوات الجيش العثماني في منطقة عمياء، حيث تعرض فيرمان لقذيفة مدفع أطلقها الجيش العثماني، بالإضافة إلى اطلاقات رشاش، فقتل في عام 1916.
أما الملازم كاولي وبقية المفرزة فقد أسروا، ثم اعدموا من قبل الجيش العثماني في 26 نيسان 1916. وقد كرم الملازم كاولي بعد سقوط بغداد في عام 1917، بمنحهِ وسام صليب الملكة فيكتوريا، وهو أعلى وأعرق وسام تمنحهُ قيادة الكومنويلث البريطانية لمن يواجه العدو وجهاً لوجه ببسالة.
وكتب على شاهد قبره في مقبرة الإنكليز ببغداد بالانكليزية الآتي:
جارلس هنري كاولي وفاته
(في ذكرى الملازم القائد
Charles Henry Cowley جارلس هنري كولي، ولد في بغداد،
في 21 شباط 1872
قتل في المكاصيص
في 26 نيسان 1916،
ابن محب ومثابر، قضى حياته في خدمة الآخرين ومنحها لأجل ملكه وبلاده أثناء محاولة القارب البخاري (كلنار) حيث التحق كقائد للوصول إلى القوة البريطانية المحاصرة في كوت العمارة).
التشفير العصبي للصوت
التشفير العصبي للصوت هو تمثيل الإحساس والإدراك السمعيين في الجهاز العصبي.
يبحث المقال في المبادئ النفسية الأساسية للإدراك الصوتي، ويتتبع آليات السمع بدءًا من الصوت باعتباره موجات ضغط في الهواء وصولًا إلى توصيل هذه الموجات وتحويلها إلى نبضات كهربائية (جهود فعل) على طول ألياف العصب السمعي وانتهاءً بمعالجتها في الدماغ.
التشفير العصبي للصوت التوصيل
تشكل الخلايا الشعرية السمعية في القوقعة أساس الوظيفة الخاصة المميزة لجهاز السمع (يمكن ملاحظة وجود شكل مشابه من هذه الخلايا الشعرية في القنوات الهلالية). تتمثل الوظيفة الرئيسية لهذه الخلايا في التوصيل الميكانيكي، أو التحويل بين الإشارات الميكانيكية والعصبية. من المثير للدهشة وجود عدد قليل نسبيًا من الخلايا الشعرية السمعية عند مقارنتها بغيرها من الخلايا الحسية مثل العصي والمخاريط في جهاز الرؤية. يؤدي بالتالي فقدان عدد أقل من الخلايا الشعرية السمعية (أي الآلاف منها) إلى تبعات كارثية بينما لا تؤدي خسارة عدد أكبر من الخلايا الشبكية (أي مئات الآلاف منها) إلى هذه الدرجة الكبيرة من التدهور من وجهة النظر الحسية.
التشفير العصبي للصوت التوصيل
تجدر الملاحظة أن الخلايا الشعرية القوقعية منظمة في خلايا شعرية داخلية وخلايا شعرية خارجية؛ تشير صفتا الخارجية والداخلية هنا إلى موقع الخلايا النسبي بالنسبة إلى محور حلزون القوقعة. تمثل الخلايا الشعرية الداخلية المستقبلات الحسية الأساسية، وتُعد مسؤولة عن كمية كبيرة من المدخلات الحسية الواردة إلى القشرة السمعية. تعمل الخلايا الشعرية الخارجية بدورها على تعزيز الإشارة الميكانيكية من خلال استخدام الارتجاع الكهربائي الميكانيكي.
يحتوي السطح الذروي لكل خلية شعرية قوقعية على حزمة شعرية. تحتوي كل حزمة شعرية على ما يقارب 300 بروز من البروزات الدقيقة المعروفة باسم الأهداب الساكنة، التي تتكون من عناصر هيكل الخلية الأكتينية. تمثل الأهداب الساكنة حزمة شعرية منظمة في صفوف متعددة وفق ارتفاعات مختلفة. بالإضافة إلى الأهداب الساكنة، توجد بنية هدبية معروفة باسم الهدب المحرك، إذ يُعتقد أنها مسؤولة عن تنكس الخلايا الشعرية الناجم عن التعرض للترددات العالية.
التشفير العصبي للصوت التوصيل
يمتلك الهدب الساكن القدرة على الانحناء حتى مستوى ارتباطه بالسطح الذروي من الخلايا الشعرية. ترتبط خيوط الأكتين المكونة للأهداب الساكنة مع بعضها البعض بشكل وثيق وتتداخل مع الفيبرين، ما يجعلها متصلبة وعديمة المرونة في الوضعيات المغايرة للوضعية القاعدية. عند انحراف الأهداب الساكنة في الصف الأطول في اتجاه التنبيه الإيجابي، تنحرف أيضًا الصفوف الأقصر من الأهداب الساكنة. تحدث هذه الانحرافات المتزامنة نتيجة خيوط معروفة باسم وصلات القمة التي تربط جانب كل هدب ساكن طويل مع قمة هدب ساكن قصير في الصف المجاور. عند انحراف الأهداب الساكنة الطويلة، يتولد توتر في وصلات القمة ما يؤدي إلى انحراف الأهداب الساكنة في الصفوف الأخرى. يوجد في النهاية السفلية من كل وصلة قمة قنوات التوصيل الميكانيكي الكهربائي (إم إي تي)، التي تنفتح نتيجة التوتر الحاصل في وصلات القمة. تُعتبر قنوات التوصيل الميكانيكي الكهربائي هذه قنوات توصيل انتقائي للأيونات الموجبة ما يسمح بدخول أيونات البوتاسيوم والكالسيوم إلى الخلية الشعرية من اللمف الداخلي الموجود في نهايتها الذروية.
التشفير العصبي للصوت التوصيل
يؤدي تدفق الأيونات الموجبة إلى الداخل، على وجه التحديد البوتاسيوم، عبر قنوات التوصيل الميكانيكي الكهربائي المفتوحة إلى زوال استقطاب جهد غشاء الخلية الشعرية. يؤدي زوال الاستقطاب هذا بدوره إلى فتح قنوات الكالسيوم المعتمدة على الفولتية ما يسمح بتدفق إضافي للكالسيوم نحو الداخل. تسبب هذه العملية ارتفاع تركيز الكالسيوم، ما يؤدي إلى تحريض تحرير حويصلات النواقل العصبية الموجودة عند المشابك ذات شكل عقدة الفراشة في السطح القاعدي الوحشي من الخلية الشعرية. يؤدي تحرير النواقل العصبية عند هذه المشابك بدوره إلى توليد جهد الفعل في ليف العصب السمعي الموافق. يلعب فرط استقطاب الخلية الشعرية، الذي يحدث عند خروج البوتاسيوم من الخلية، دورًا هامًا، إذ يسمح بإيقاف تدفق الكالسيوم نحو الداخل ما يوقف تحرير الحويصلات عند المشابك ذات شكل عقدة الفراشة. نتيجة لذلك، كما هو الحال في الأماكن الأخرى من الجسم، يعتمد التوصيل على تراكيز الأيونات وتوزيعها. يتميز اللمف المحيطي الملاحظ في السقالة الطبلية بتركيز منخفض من البوتاسيوم، بينما يمتلك اللمف الداخلي الملاحظ في السقالة الوسطى تركيز مرتفع من البوتاسيوم إلى جانب امتلاكه لما يقارب 80 ميلي فولت من الجهد الكهربائي مقارنة باللمف المحيطي. تُعد عملية التوصيل الميكانيكي الخاصة بالأهداب الساكنة شديدة الحساسية وقادرة على كشف تقلبات السوائل الصغيرة للغاية التي قد تصل إلى 0.3 نانو متر، وتستطيع تحويل هذه المحاكاة الميكانيكية إلى نبضة عصبية كهربائية في غضون 10 ميكرو ثانية تقريبًا.
التشفير العصبي للصوت التوصيل
يوجد نوعان من العصبونات الواردة الموجودة في القوقعة: النوع I والنوع II. يتميز كل من نوعي العصبونات بانتقائية خلوية معينة داخل القوقعة. تتمثل الآلية المقترحة الكامنة خلف انتقائية كل من نوعي العصبونات لنوع محدد من الخلايا الشعرية في نظريتين متعارضتين للعلوم العصبية، إذ يُطلق عليهما فرضية البناء المحيطي وفرضية البناء الخلوي الذاتي. تنص فرضية البناء المحيطي على حدوث تمايز النمط الظاهري بين نوعي العصبونات بعد ارتباط هذه العصبونات غير المتمايزة مع الخلايا الشعرية التي تصبح مسؤولة عن تحديد مسار تمايزها في وقت لاحق. تشير فرضية البناء الخلوي الذاتي إلى حدوث تمايز العصبونات من النوع الأول والثاني بعد المرحلة الأخيرة من الانقسام المتساوي قبل حدوث التعصيب. يلعب كل من نوعي العصبونات دورًا في تشفير الصوت من أجل توصيله إلى الدماغ.
التشفير العصبي للصوت التوصيل
تُعد العصبونات من النوع الأول مسؤولة عن تعصيب الخلايا الشعرية الداخلية. تتقارب هذه العصبونات بشكل كبير باتجاه النهاية القاعدية مقارنة بالنهاية الذروية. تعمل حزمة الألياف الشعاعية كوسيط بين العصبونات من النوع الأول والخلايا الشعرية الداخلية. يمكن ملاحظة نسبة 1:1 من التعصيب بين العصبونات من النوع الأول والخلايا الشعرية الداخلية ما يسمح بتوصيل الإشارات بدقة عالية.
تعصب العصبونات من النوع الثاني الخلايا الشعرية الخارجية. مع ذلك، يتقارب هذا النوع من العصبونات بشكل أكبر باتجاه النهاية الذروية مقارنة بالنهاية القاعدية. يمكن ملاحظة نسبة 60:1-30 من التعصيب بين العصبونات من النوع الثاني والخلايا الشعرية الخارجية ما يجعل هذه العصبونات مثالية من أجل الارتجاع الكهربائي الميكانيكي. يمكن إجراء التعديلات بسهولة على هذا النوع من العصبونات من أجل تعصيب الخلايا الشعرية الداخلية في حال تلف الخلايا الشعرية الخارجية نتيجة ضرر ميكانيكي أو كيميائي ناجم عن بعض الأدوية مثل الجنتمايسين.
مقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي
العلاج الهرموني هو علاج شائع لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الاستروجين. ومع ذلك، يمكن أن تتطور مقاومة هذا العلاج، مما يؤدي إلى الانتكاس وتطور المرض. وهذا يسلط الضوء على الحاجة إلى استراتيجيات جديدة لمكافحة هذه المقاومة.
مقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي خلفية عن سرطان الثدي
في المملكة المتحدة، سرطان الثدي هو نوع السرطان الأكثر شيوعا، حيث يؤثر على حوالي 1 من كل 8 نساء. يمكن تقسيمه بشكل فضفاض إلى غير غازي، حيث يتم توطين السرطان في القنوات أو الفصيصات التي نشأ فيها، أو الغازية، حيث تنتشر الخلايا السرطانية خارج القناة الأولية أو الفصيص إلى سرطان الثدي المحيط أو جزء آخر من الجسم. تشمل عوامل الخطر التي قد تؤهب للإصابة بسرطان الثدي زيادة العمر والتاريخ العائلي للإصابة بسرطان الثدي. على الرغم من الزيادة في حالات الإصابة بسرطان الثدي مع تقدم العمر، إلا أن هناك تباطؤا ملحوظا في هذه الزيادة بعد انقطاع الطمث. علاوة على ذلك، يزداد خطر الإصابة بسرطان الثدي بعد استخدام حبوب منع الحمل الفموية المركبة و HRT مجتمعة. مسلحا بهذا الدليل على أن التغيرات الداخلية والخارجية في مستويات هرمون الاستروجين والبروجسترون تعدل خطر الإصابة بسرطان الثدي، فمن الواضح أن الهرمونات يمكن أن تلعب دورا رئيسيا في سرطان الثدي.
مقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي خلفية عن سرطان الثدي
في الواقع، يمكن لأورام الثدي التعبير عن مستقبلات هرمونية معينة، واستخدامها للنمو والتكاثر. هذه المستقبلات الهرمونية (HR) هي مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) ومستقبلات البروجسترون (PR). يستخدم التحليل الكيميائي النسيجي المناعي لعينة الورم، المأخوذة عن طريق الخزعة أو بعد الجراحة، لتحديد وجود هذه المستقبلات. لتصنيف الورم على أنه ER أو PR سلبي أو إيجابي، يتم استخدام درجة Allred، والتي تأخذ في الاعتبار كل من نسبة ERs و PRs الموجودة ودرجة الكثافة الإجمالية للتلطيخ - ومع ذلك تعتبر هذه الطريقة مثيرة للجدل.
مستقبل آخر غالبا ما يلعب دورا في سرطان الثدي، على الرغم من أنه ليس مستقبلات هرمون، هو مستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2). يتم تحديد التعبير المفرط عن HER2 بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية، أو مع التهجين الفلوري في الموقع في تلك الحالات الملتبسة التي لا تقدم فيها المدينة العالمية للخدمات الإنسانية نتيجة واضحة.
كما تم وصف أنواع فرعية جزيئية مختلفة من سرطان الثدي، والتي تتماشى بشكل فضفاض مع حالة المستقبلات:
مقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي خلفية عن سرطان الثدي
بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تكون السرطانات ER-/PR+ أو ER+/PR-، ولكنها غير مسماة ونادرة نسبيًا. يتم تقييم حالة مستقبلات السرطان لجميع سرطانات الثدي لأن لها آثارًا مهمة على تشخيص المريض. كما أنه يملي العلاج المعطى: من المرجح أن تستجيب السرطانات التي تعبر عن الضعف الجنسي لعلاج الغدد الصماء، ولكن هذا النوع من العلاج لن يكون له أي تأثير على سرطانات الثدي الثلاثية السلبية.
75% من سرطانات الثدي هي ER +. ER هو عامل نسخ يحتوي على مجال ربط الحمض النووي الذي يسمح بربط الحمض النووي في تسلسلات محددة تسمى عناصر استجابة هرمون الاستروجين (EREs)، والتي تعرف بأنها 5'-GGTCAnnnTGACC-3'، حيث يشير n إلى أي نيوكليوتيد. يحمل N-terminal الخاص ب ER مجال وظيفة التنشيط 1 (AF1)؛ يتم تضمين مجال AF2 الخاص بالتقارير الإلكترونية ضمن مجال ربط ligand. يحتوي نطاق AF2 على مواقع ملزمة للمنشطين.
مقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي خلفية عن سرطان الثدي
هرمون الاستروجين هو هرمون الستيرويد ويمكن عبور غشاء الخلية بحرية. يمكن أن يرتبط بعد ذلك ب ER، الموجود في سيتوبلازم الخلية. عند الارتباط، يتحلل ثنائي مستقبلات الليغاند المعقد مع آخر، وينتقل هذا المتجانس إلى النواة. يعرض ربط رباط الاستروجين موقعا على نطاق AF2 للمنشطين المشاركين لإرفاقه ب ER. من خلال توظيف المنشطين وعوامل النسخ، يتم بدء نسخ الجينات النهائية، والتي يشار إليها باسم الجينات المستجيبة للإستروجين. هذه الجينات ذات وظائف متنوعة، ولكنها قد تحفز بقاء الخلايا الشاذة وانتشارها، مما يساهم في تكوين الورم وتطور السرطان. على سبيل المثال، يمكن أن يعزز ER نسخ السيكلين D1، وهو منظم مهم لدورة الخلية. من خلال التدخل في تعبير هذا المنظم، يمكن أن تؤدي إشارات مستقبلات هرمون الاستروجين والأستروجين إلى تعطيل دورة الخلية.
تقطع علاجات الغدد الصماء هذا المسار، مما يمنع ارتباط المستقبل بعنصر الاستجابة والنسخ اللاحق لهذه الجينات المستجيبة للإستروجين. تم العثور على سرطانات ER+/PR+ لإظهار نتائج أفضل مع إعطاء SERMs من سرطانات ER+/PR. تم العثور على هذا الاتجاه مع العلاج الذكاء الاصطناعي أيضا، وإن كان ذلك في عدد أقل من الدراسات. الأساس البيولوجي لهذا لا يزال غير معروف.
مقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي خلفية عن العلاج الهرموني
هرمون الاستروجين مسؤول عن تنظيم الجهاز التناسلي الأنثوي وتطوير الخصائص الجنسية الثانوية.
17 β-استراديول هو الشكل النشط بيولوجيا للهرمون الجنسي المعروف باسم هرمون الاستروجين. يتم إفرازه بواسطة الخلايا الحبيبية في جريب المبيض والجسم الأصفر، وهو الشكل الأساسي للشكل المتداول من هرمون الاستروجين.
توجد أشكال أخرى من هرمون الاستروجين الداخلي، مثل الإسترون والإستريول والإستيرو. تم العثور على Esterol و estriol في المقام الأول في الجسم أثناء الحمل، و estrone موجود أثناء انقطاع الطمث.
جميع أشكال هرمون الاستروجين الموجودة في جسم الإنسان قادرة على الارتباط بمستقبلات هرمون الاستروجين (ER) الموجودة على الخلايا. هذا يبدأ النسخ في هذه الخلايا، مما يؤدي إلى التحكم في التعبير الجيني.
مقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي خلفية عن العلاج الهرموني
يشار إلى استراتيجيات العلاج التي تعمل عن طريق منع تأثير هرمون الاستروجين على سرطان الثدي باسم علاجات الغدد الصماء (أو الهرمونات). هذه يمكن أن تستهدف تنظيم الهرمونات بطريقتين متميزتين.
مقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي خلفية عن العلاج الهرموني
أولا، يمكن إعطاء بعض أشكال علاج الغدد الصماء لمنع تخليق هرمون الاستروجين. في النساء قبل انقطاع الطمث، يمكن تحقيق ذلك من خلال استئصال المبيض الجراحي (عن طريق استئصال المبيض) أو قمع المبيض الكيميائي (باستخدام ناهضات الهرمونات التي تطلق الهرمونات الملوتنة، مثل goserilin). في النساء بعد انقطاع الطمث، يتوقف المبيضان عن أن يكونا المصدر الرئيسي لإنتاج هرمون الاستروجين، حيث يتم تصنيع هرمون الاستروجين بدلا من ذلك من الأندروجينات في أنسجة العظام والدهون والثدي من خلال نشاط إنزيم أروماتاز. يمكن منع ذلك من خلال إعطاء مثبطات الأروماتاز (الذكاء الاصطناعي)، والتي يمكن أن تكون مثبطات عكسها (غير ستيرويدية) مثل أناسترازول وليتروزول، أو مثبطات لا رجعة فيها (الستيرويدية) مثل إكسميستان. ومع ذلك، في العديد من الدراسات العلمية تشير المقاومة الهرمونية إلى مقاومة هرمون الاستروجين أو قمع مستقبلات هرمون الاستروجين. تحدث هذه المقاومة بسبب تطور مسارات الهروب التي توفر طرقًا جديدة للخلايا السرطانية للبقاء على قيد الحياة في وجود علاج الغدد الصماء. إذا طورت مريضة مصابة بسرطان الثدي ER+ المقاومة الهرمونية، فلن يكون علاج الغدد الصماء المستخدم لعلاج السرطان فعالا. ما يقرب من 30-50% من مرضى سرطان الثدي ER + سوف ينتكسون نتيجة للمقاومة الهرمونية، مما يثبت أنه تحد سائد في علاج مرضى سرطان الثدي ER +.
مقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي أنواع المقاومة الهرمونية
هناك نوعان من المقاومة الهرمونية. الابتدائية والثانوية. يمكن أيضا وصف المقاومة الأولية بأنها مقاومة جديدة أو مقاومة جوهرية، وفي هذه الحالة كانت المقاومة موجودة قبل بدء أي علاج. يتم اكتساب المقاومة الثانوية. هذا يعني أنه يحدث بعد بعض الاستجابة الأولية للعلاج بسبب التعرض لعلاج الغدد الصماء.
ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية
ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (بالإنجليزية: Gonadotropin-releasing hormone agonist) نمط من الأدوية التي تؤثر على موجهات الغدد التناسلية والهرمونات الجنسية. تُستخدم هذه الأدوية لاستطبابات عديدة تشمل طب الخصوبة وخفض مستويات الهرمونات الجنسية في علاج السرطانات الحساسة هرمونيًا مثل سرطان البروستاتا وسرطان الثدي وبعض الاضطرابات النسائية مثل غزارة نزف الدورة الطمثية والانتباذ البطاني الرحمي وارتفاع مستويات التستوستيرون لدى النساء والبلوغ المبكر لدى الأطفال وضمن خطة العلاج الهرموني للتحول الجنسي وتأخير البلوغ لدى الشباب المتحولين جنسيًا إضافةً إلى استخدامات أخرى. يمكن إعطاء ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية حقنًا في الدهون أو بشكل زرعات توضع ضمن النسيج الدهني أو ضمن بخاخ أنفي.
ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية
ترتبط التأثيرات الجانبية لهذه الأدوية بعوز الهرمونات الجنسية، وتشمل أعراض انخفاض مستويات التستوستيرون والإستروجين مثل الهبات الساخنة والعجز الجنسي وضمور المهبل والقضيب وهشاشة العظام والعقم وتناقص الخصائص الجسدية النوعية للجنس. تمثل هذه المركبات ناهضات لمستقبلات الهرمونات المطلقة لموجهة الغدد التناسلية، وتعمل على زيادة إطلاق موجهات هذه الغدد وإنتاج الهرمونات الجنسية من الغدد التناسلية أو إنقاصها. تستطيع هذه الأدوية خفض مستويات الهرمونات الجنسية بنسبة 95% عند كلا الجنسين عند استخدامها لتثبيط إطلاق هرمون موجهة الغدد التناسلية.
اكتشف الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية عام 1971، ودخلت نظائره مجال الاستخدام الطبي في ثمانينيات القرن العشرين. تنتهي الأسماء الدوائية غير مسجلة الملكية عادةً باللاحقة «ريلين». يُعد ليوبرورلين (اسمه التجاري لوبرون) والتريبتوريلين (اسمه التجاري ديكابيبتيل) أكثر الأدوية انتشارًا واستخدامًا بينها. تتوافر نظائر الهرمونات المطلقة لمحرضة الغدد التناسلية ضمن أدوية مكافئة، لكنها تبقى مرتفعة السعر.
ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية الاستخدام السريري
من المفيد استخدام الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية في الحالات التالية:
تثبيط الإباضة العفوية في سياق فرط تحريض المبيض المضبوط، وهو جزء مهم من الإخصاب في المختبر (آي في إف). في الحالات النموذجية، يُعطى الهرمون الخارجي المنبه للجريبات لتحريض الجريب المبيضي بعد إحداث الناهض الهرموني لحالة عوز الإستروجين، ويتبعه إعطاء موجه الغدد التناسلية المشيمائية البشرية لتحرض تحرير الخلية البيضية. تشمل الأدوية المستخدمة روتينيًا لهذا الغرض كلًا من البيوسيرلين والليوبروريلين والنافاريين والتريبتوريلين.
تحريض البلوغ النهائي للخلية البيضية بعد إجراء فرط التحريض المبيضي المضبوط. من الضروري استبدال ناهضات الهرمون المحرر لموجهة الغدد التناسلية بمناهضاتها عند استخدام الدواء في هذا السياق لتثبيط الإباضة العفوية، لأن استخدام الناهضات سيثبط المحور المحرض للبلوغ النهائي.
ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية الاستخدام السريري
علاج السرطانات الحساسة هرمونيًا في الحالات التي تنقص فيها فرصة وقوع السرطان مع قصور الغدد التناسلية. بالتالي يمكن استخدام الأدوية في التدبير الدوائي لسرطان البروستات وعلاج المصابات بسرطان الثدي.
تدبير الاضطرابات الأنثوية المعتمدة على إنتاج الإستروجين. قد تستجيب النساء المصابات بغزارة الطمث والانتباذ البطاني الرحمي والعضال الغدي الرحمي والأورام الليفية الرحمية من العلاج بناهضات لهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية لتثبيط النشاط المبيضي والدخول في حالة من نقص الإستروجين.
أبدت النساء الخاضعات للعلاج الكيميائي السام للخلايا انخفاضًا في خطورة خسارة الخلية البيضية مع الحفاظ على وظيفة المبيض بعد العلاج المسبق بناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية، لكن من الضروري إجراء دراسات إضافية لإثبات فائدة هذه الطريقة.
ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية مضادات الاستطباب
تُصنف ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية ضمن الصنف «إكس» من أدوية الحمل.
ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية التأثيرات الجانبية
تشمل التأثيرات الجانبية الشائعة لناهضات الهرمونات المطلقة لموجهة الغدد التناسلية ومناهضاتها أعراضًا مرتبطة بقصور الغدد التناسلية مثل الهبات الساخنة والتثدي والتعب واكتساب الوزن واحتباس السوائل وخلل الانتصاب ونقص الرغبة الجنسية. قد تسبب المعالجة طويلة الأمد شذوذات أيضيةً مثل اكتساب الوزن وسوء أعراض الداء السكري وهشاشة العظام. قد تشكل التأثيرات الجانبية الخطيرة (رغم ندرتها) التفاقم العابر لسرطان البروستات بسبب الارتفاع المفاجئ في التستوستيرون مع الجرعة البدئية لناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية، إضافةً إلى السكتة الدماغية لدى المرضى المصابين بالورم الغدي الحميد في الغدة النخامية.
ذُكرت حالات فردية من أذية الكبد الواضحة سريريًا مع استخدام بعض ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (الهستريلين والغوزيريلين)، لكن التقارير لم تكن مقنعةً. لم يظهر أي دليل يشير إلى وجود حساسية متصالبة تتعلق بأذية الكبد بين نظائر الهرمون المتنوعة رغم تشابهها بنيويًا. ذكر أحد التقارير أيضًا أن استخدام ناهضات هذه الهرمونات في علاج سرطان البروستات المتقدم قد يزيد خطورة الاضطرابات القلبية بنسبة 30%.
ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية علم الأدوية
تعمل ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية على تحريض مستقبلات هذا الهرمون التي تمثل الهدف الحيوي له. قد تكون هذه الأدوية ببتيدات أو جزيئات صغيرة، وتُصنع في الجسم مطابقةً للهرمون العصبي الوطائي «جي إن آر إتش» الذي يتفاعل مع مستقبلاته لتحريض الاستجابة الحيوية التي تشمل إطلاق الهرمونات النخامية: الهرمون المحرض للجريبات والهرمون الملوتن. بعد «هبّة» الاستجابة الأولى، تضعف قدرة الناهضات على تحريض الغدة النخامية (بسبب التنظيم بالإنقاص لمستقبلات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية). ينقص ضعف التنبيه السابق إفراز الهرمونين الملوتن والمنبه للجريب وبالتالي تحدث حالة من اللا إباضة الناجمة عن قصور الغدد التناسلية بنقص الهرمون الموجه لها، والتي تُعرف أحيانًا «بالضهي الكاذب» أو «استئصال المبيض الدوائي». تستطيع الناهضات الهرمونية السابقة إيقاف إنتاج التستوستيرون تمامًا، وبالتالي تنقص مستويات الهرمون الجائلة في الدوران الدموي بنسبة 95%، أي إلى المستوى الإخصائي/الأنثوي عند الرجال.
ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية علم الأدوية
لا تستطيع الناهضات أن تتحرر من مستقبلاتها سريعًا، وبالتالي يحدث ارتفاع أولي في مستويات الهرمونين الملوتن والمنبه للجريب (ما يسمى تأثير «الهبّة»). قد تزيد مستويات الهرمون الملوتن نحو عشرة أضعاف، بينما تزيد مستويات التستوستيرون عمومًا 140-200% عن المستويات القاعدية. بعد الإعطاء المستمر للدواء، يحدث تثبيط شديد في الغدد التناسلية (أي نقص في الهرمون المنبه للجريب والهرمون الملوتن) عبر التنظيم بالإنقاص للمستقبلات من خلال إدخال المستقبلات ضمن الخلية. عمومًا، يُعد هذا القصور التناسلي المحرض العكوس هدف هذا العلاج. خلال الاستجابة الدوائية الأولية، تصل مستويات التستوستيرون إلى أوجها بعد يومين إلى أربعة أيام، وتعود إلى مستوياتها القاعدية بحلول اليوم السابع أو الثامن، وتصل إلى مستويات الإخصاء بعد أسبوعين إلى أربعة أسابيع. بعد إيقاف الناهضات الخارجية للهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية، تستغرق عودة إفراز الهرمون الطبيعي 5-8 أيام.