hotchpotch/wikipedia-multilingual-ir-pairs huggingface dataset:
فرانسيس ديفيس ميليت حياة مهنية
كان ميليت من بين مؤسسي مدرسة متحف الفنون الجميلة في بوسطن، وكان له تأثير في الأيام الأولى للاتحاد الأمريكي للفنون. لعب دورًا فعالًا في الحصول على تعيين إميل أوتو غروندمان، وهو أحد معارفه القدامى من أيام أنتويرب، كأول مدير للمدرسة. شارك ميليت في الأكاديمية الأمريكية في روما منذ بدايتها، وشغل منصب سكرتيرها منذ عام 1904 حتى عام 1911. كان أيضًا عضوًا مؤسسًا ونائب رئيس اللجنة الأمريكية للفنون الجميلة، وامتدت خدمته منذ عام 1910 حتى وفاته في عام 1912. توفي على متن سفينة تايتانيك أثناء سفره إلى مدينة نيويورك في مهمة أكاديمية.
كان ميليت كاتبًا وصحفيًا بالإضافة إلى كونه فنانًا، فترجم لتولستوي وكتب أيضًا مقالات وقصصًا قصيرة، ومن بين منشوراته الجريمة الشعرية وقصص أخرى (1892)، نهر الدانوب من الغابة السوداء إلى البحر الأسود (1892) ورحلة استكشافية إلى الفلبين (1899). انتُخِبَ عضوًا في الأكاديمية الأمريكية للفنون والآداب، وكان عضوًا فخريًا في الجمعية الأمريكية للمعماريين.
صمم النحات والمصمم الشهير ميليت ميدالية الحرب الأهلية لعام 1907 بناءً على طلب الجيش الأمريكي ووزارة الحرب الأمريكية، وميدالية الحملة الإسبانية لعام 1908، وصمم أيضًا سقف غرفة الاتصال في دار الجمارك الأمريكية في بالتيمور بولاية ميريلاند.
نيكولاي بوردينكو
نيكولاي نيلوفيتش بوردينكو (بالروسية: Николай Нилович Бурденко، منذ 22 مايو 1876 حتى 11 نوفمبر 1946) كان جراحًا روسيًا وسوفيتيًا، ومؤسس جراحة الأعصاب الروسية. كان جراحًا عامًا للجيش الأحمر (1937-1946)، وأكاديميًا في أكاديمية العلوم في اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفيتية (من عام 1939)، وأكاديميًا وأول مدير لأكاديمية العلوم الطبية في اتحاد الجمهوريات الاشتراكية السوفيتية (1944-1946)، وبطل العمل الاشتراكي (من عام 1943)، والعقيد العام للخدمات الطبية، والحائز على جائزة ستالين (1941). كان من قدامى المحاربين في الحرب الروسية اليابانية، والحرب العالمية الأولى، وحرب الشتاء، والحرب الألمانية السوفيتية.
نيكولاي بوردينكو النشأة
ولد نيكولاي بوردينكو في 3 يونيو 1876 في قرية كامينكا في مقاطعة نيجنيلوموفسكي بمحافظة بينزا (كامينكا الحالية، منطقة كامينسكي، أوبلاست بينزا في روسيا)، وهو أحد أبناء نيل كاربوفيتش بوردينكو الثمانية (1839–1906). وفارفارا ماركيانوفنا بوردينكو (نيي سماجينا) (1851-1897). كان جده لأبيه كارب فيودوروفيتش بوردينكو من محافظة ساراتوف حيث عمل هو كمدير عقارات لمالك العقار وزوجته كخادمة. بعد منحهم الحرية انتقلوا إلى بينزا ثم إلى فيرني لوموف من محافظة بينزا. عمل والد نيكولاي أيضًا كمدير عقارات للواء فلاديمير فويكوف الذي خدم في سفيتا لنيقولا الثاني وكان قريبًا من عائلة الإمبراطور. كانت والدة نيكولاي ربة منزل تنحدر من فلاحي محافظة تامبوف.
نيكولاي بوردينكو النشأة
في عام 1885، أنهى بوردينكو مدرسة كامينكا زيمستفو وفي عام 1886 التحق بمدرسة بينزا اللاهوتية ليدرس كاهنًا أرثوذكسيًا. في عام 1891، دخل مدرسة بينزا اللاهوتية وسرعان ما أُرسل إلى أكاديمية سانت بطرسبرغ اللاهوتية كأفضل طالب. وفي عام 1897، تركها لدراسة الطب في كلية الطب التي افتتحت مؤخرًا بجامعة تومسك الإمبراطورية. وهناك أصبح مفتونًا بعلم التشريح والجراحة، وبحلول الدورة الثالثة عُين كمساعد محقق. ثم استُبعد من الجامعة لمشاركته في إضراب الطلاب الروس عام 1899، ولكن عُفي عنه وأُعيد ليُستبعد للمرة الثانية عام 1901 لنفس السبب. بعد ذلك، اضطر إلى مغادرة تومسك.
نيكولاي بوردينكو مهنته الطبية
في 11 أكتوبر 1901، التحق بالدورة الرابعة في جامعة يوريف الإمبراطورية (جامعة تارتو حاليًا)، كلية الطب. مرة أخرى، انخرط في حركة الاحتجاج الطلابية واضطر إلى قضاء عام في محافظة خيرسون لعلاج الأطفال المصابين بالتيفوئيد والسل والأمراض الوبائية الأخرى. وعاد بعدها إلى الجامعة. خلال تلك الفترة عمل كثيرًا كجراح وشارك في الحملات الطبية في جميع أنحاء البلاد لمكافحة أوبئة التيفوس والجدري والحمى القرمزية.
في يناير 1904، تطوع بوردنكو للمشاركة في الحرب الروسية اليابانية. خدم في مفرزة الإسعاف الميداني في منشوريا وأصيب برصاصة في ذراعه أثناء إنقاذ الجرحى تحت نيران معادية خلال معركة تي لي سو. حصل على وسام صليب القديس جاورجيوس لخدمته. وسُرّح في ديسمبر وعاد إلى دراسته. وفي عام 1905، دُعي إلى قسم الجراحة في مستشفى مدينة ريغا لممارسة المهنة.
نيكولاي بوردينكو مهنته الطبية
في عام 1906، تخرج بوردنكو من الجامعة وعاد إلى بينزا حيث أصبح جراحًا في مستشفى زيمستفو المحلي. وكان يعمل في نفس الوقت في الوقت على أطروحة حول عواقب ربط الوريد البابي. تأثر بشدة بأعمال إيفان بافلوف التي ألهمته لكتابة خمسة أبحاث علمية. في مارس 1909، حصل على درجة الدكتوراه في الطب وفي العام التالي أصبح طبيبًا خاصًا وأستاذًا مشاركًا في جامعة يوريف.
الدولة الليبرالية
الدولة الليبرالية هي فترة تاريخية في كوستاريكا امتدت تقريبًا بين عامي 1870 و1940. وجاءت استجابة لهيمنة الفلسفة الليبرالية في الجوانب السياسية والأيديولوجية والاقتصادية. وتعتبر فترة ذات أهمية عظمى في تاريخ كوستاريكا، حيث جرى أخيرًا توطيد الدولة القومية ومؤسساتها.
كان وصول الليبراليين إلى السلطة يعني تغييرًا عميقًا ترك أثره على جميع الجوانب الأساسية للسياسة والاقتصاد والمجتمع والثقافة في كوستاريكا.
الدولة الليبرالية
خلال هذه المرحلة من التاريخ الوطني سمح تطور الاقتصاد الرأسمالي القائم على نموذج التصدير الزراعي لكوستاريكا بدخول السوق العالمية وتوليد الموارد اللازمة لتطوير مؤسساتها وإنشاء أعمال البنية التحتية، وكان أكثرها أهمية خط السكة الحديدي المؤدي إلى المحيط الأطلسي. وكان توحيد صادرات البن أولًا في منتصف القرن التاسع عشر وأواخره، ثم صادرات الموز في أواخر القرن التاسع عشر وأوائل القرن العشرين محركين للتنمية الوطنية، وهو ما ولد سلسلة من التغييرات الثقافية التي منحت الأمة الكوستاريكية الكثير من ملامحها الحالية. كما أدّى توطيد برجوازية التصدير الزراعي المتحالفة مع رأس المال الأجنبي إلى سلسلة من التغييرات الاجتماعية، التي دفعت الطبقة العاملة إلى النضال من أجل الإصلاحات الاجتماعية التي أخذت مجراها في نهاية الفترة.
الدولة الليبرالية تطور الدولة الليبرالية 1870 – 1929
في عام 1870 جرت الإطاحة بخيسوس خيمينيز زامورا على يد توماس غوارديا غوتيريز، الذي دعا إلى جمعية تأسيسية وطنية جديدة لصياغة دستور جديد في عام 1871، وكانت تلك أطول فترة كارتا ماجنا (وثيقة عظمى) في تاريخ البلاد استمرت حتى عام 1949. وألغى غوارديا عقوبة الإعدام والتعذيب وحدد الولاية الرئاسية بأربع سنوات.
الدولة الليبرالية تطور الدولة الليبرالية 1870 – 1929
في عام 1876 جرى انتخاب أنيسيتو إسكيفل ساينز، وكان غوارديا قائدًا للجيش ومسيطرًا دائمًا على البلاد، واستولى على السلطة مرة أخرى في عام 1880. وقاد غوارديا حكومة قاسية ولكنها تقدمية. وبدأ امتياز بناء أول خط سكة حديد إلى المحيط الأطلسي، وكلّف به المهندس الأمريكي مينور كوبر كيث، وذلك ما أطلق العنان في النهاية أيضًا لاستثمار الموز كمورد للتصدير. وفي ذلك الوقت بدأت أولى الهجرات الجماعية للإيطاليين والجامايكيين والصينيين للعمل في بناء خط سكة الحديد. وتوفي غوارديا وهو في منصبه، وخلفه بروسبيرو فرنانديز أورامونو الذي أعد البلاد لحرب نهائية ضد مخططات الجنرال الغواتيمالي خوستو روفينو باريوس لإعادة توحيد أمريكا الوسطى بالقوة، ولكن مع وفاة باريوس جرى تجنب هذه الحرب. وقد جرت صياغة قوانين مدنية وعسكرية ومالية جديدة في حكومته. كما طرد فرنانديز اليسوعيين من البلاد في عام 1884، وطرد معهم الأسقف برناردو أوغستو ثيل، متهمًا رجال الدين بالتدخل السياسي.
الدولة الليبرالية تطور الدولة الليبرالية 1870 – 1929
توفي فرنانديز في منصبه أيضًا، ثم انتقلت الحكومة إلى برناردو سوتو ألفارو الذي كرس إدارته للتنمية الثقافية والمادية للبلاد. وخلال فترة حكومته وقع مؤسس المدرسة العادية لتدريب المعلمين ماورو فرنانديز أكونيا على القانون العام للتعليم المشترك الذي وسع التعليم الثانوي، وكذلك أسس القانون مدرسة ليسيو دي كوستاريكا ومعهد ألاخويلا والمدرسة العليا للسيدات بين عامي 1887 و1888، وأغلق جامعة سانتو توماس أيضًا. وفي عام 1887 جرى تأسيس المتحف الوطني لكوستاريكا. وخلال ذلك العقد أيضا دُشنت الخدمة الهاتفية الوطنية. وفي عام 1888 أقر الزواج والطلاق المدني، فضلًا عن علمنة المقابر.
في عهد حكومة سوتو جرى إنشاء الصليب الأحمر في البلاد، ثم اليانصيب الوطني لتمويل المستشفيات. وبعد انتخابات عام 1889 حاولت حكومة سوتو تجاهل النتيجة التي أعطت الفوز بأغلبية ساحقة لخوسيه خواكين رودريغيز زيليدون. وفي 7 نوفمبر من ذلك العام انتفض جميع السكان بقيادة رافائيل إغليسياس كاسترو، لصالح فوز رودريغيز الانتخابي في أول يوم مدني وشعبي في تاريخ كوستاريكا، لذلك يُذكر هذا اليوم باسم يوم الديمقراطية الكوستاريكية. وقد فضل سوتو الابتعاد عن السلطة بدلًا من قمع السكان، وسلم الحكومة إلى الدكتور كارلوس دوران كارتين، الذي جرى تعيينه أولًا، ثم سلم الحكومة بعد ستة أشهر إلى رودريغيز.
المأمون أبو شوشة
المأمون أبو شوشة (28 ديسمبر 1926 - 5 أبريل 1963) هو إذاعي وشاعر وأديب مصري.
المأمون أبو شوشة حياته ونشأته
من مواليد 28 ديسمبر 1926 بحي المنتزه بالإسكندرية ينتسب إلى قبيلة خويلد العربية، حصل على الشهادة الابتدائية من مدرسة الأورمان والثانوية من مدرسة السعيدية العسكرية، وتتلمذ على يد نجيب الريحاني سنة 1944 عندما كان والده يشغل منصب مدير إدارة الفنون الجميلة في سنة 1953، حصل على بكالوريوس من كلية العلوم قسم الجيولوجيا من جامعة القاهرة سنة 1954 وكان الطالب الوحيد الذي يدرس في هذا القسم وقتئذ كما درس في كلية الآداب ومعهد الصحافة.
المأمون أبو شوشة مسيرته
التحق للعمل في الإذاعة عام 1955 وسجل اسمه على أنه ممثل وكانت له القدرة العجيبة في التمثيل و الغناء وتقليد الأصوات مثل نجيب الريحاني ويوسف وهبي وغيرهم كما أجاد الشعر والأدب وحصل 5 مرات علي ميداليات ذهبية في التمثيل.
كانت قدراته اللغوية بجانب مواهبه المتعددة من أهم العوامل التي جعلته ينجح في عمله كإذاعي ويترك بصمة وعلامة واضحة على الرغم من قصر المدة التي قضاها بالإذاعة فكان يجيد اللغة الإنجليزية إجادة تامة إلى جانب إلمامه باللغة الفرنسية مع قدرة فائقة علي إتقان اللهجات المختلفة وذلك بخلاف إتقانه للغة العربية باقتدار كبير .
قدم أبو شوشة العديد من البرامج الشهيرة والناجحة من أهمها ساعة لقلبك ومجلة الهواء وصواريخ وحول الأسرة البيضاء والأسبوع في ساعة وقصة حياة نجيب الريحاني التي قام فيها بتمثيل دور الريحاني بالإضافة إلى برنامجه اليومي المجدد صباح الخير الذي كان يخاطب فيه المستمع بقوله صديقي المستمع .
هدى العجيمي
هدى العجيمي (24 يوليو 1936 - 5 يونيو 2025) إذاعية مصرية.
هدى العجيمي ولادتها ونشأتها
مواليد 24 يوليو 1936 في بور سعيد، التحقت بكلية الآداب قسم اللغة العربية بجامعة القاهرة وعندما دخلت الإذاعة لأول مرة في بداية الستينيات لم تدخلها لكي تصبح مذيعة ولكن دخلتها بعد أن اجتازت امتحان البرامج الإخبارية فعندما كانت في انتظار إعلان نتيجة الليسانس نشرت الصحف إعلانا من الإذاعة والبرامج الإخبارية عن حاجتهم لمحررين لنشرة الأخبار في الراديو وفي نفس الوقت مترجمين وكتاب تعليقات سياسية فتقدمت إلى هذا الامتحان ثم ظهرت النتيجة ونجحت وحصلت على الليسانس وذهبت إلى امتحان الإذاعة في مقرها 4 شارع الشريفين وكان مبني ماسبيرو ما يزال في طور البناء واجتازت الامتحان التحريري بما فيه من صعوبة بالغة مثل الترجمة وكتابة تعليق سياسي وتحرير إحدى النشرات ومعلومات عامة وتبعه لقاء شخصي مع أبرز قيادات الأخبار في الإذاعة في وقتها وامتحان شفهي وكانت هدى العجيمي الأولى على الألاف الذين تقدموا للامتحان ومعها أربعة من الشباب فقط.
هدى العجيمي سيرتها المهنية
بعد قبول هدى في قسم الأخبار الإذاعة وبعد عام من عملها في قسم الاستماع السياسي، دخلت امتحان أعلنت عنه الإذاعة لطلب مذيعين واستمر هذا الامتحان ثلاثة أشهر وكان يبدأ بامتحان تحريري يقيمه ديوان الموظفين و هو صعب للغاية مما سبقه ومن ينجح فيه ينتقل إلى امتحان شفهي في الإذاعة نفسها يقف أمام عمالقة الإذاعة.
هدى العجيمي سيرتها المهنية
قبل أن تقف هدى أمام اللجنة المشكلة من إذاعيين كبار كانت تجلس في الاستراحة مع عدد كبير من الشباب والشابات وكلهم على درجة كبيرة من التوتر ويطلقون الشائعات حول مدى صعوبة الامتحان مما أدخل الخوف إلى قلبها خصوصا عندما قال أحدهم إن رئيس الإذاعة عبد الحميد الحديدي يوجه أسئلة غريبة فهو مولع بالجغرافيا ويسأل عن الأماكن وكانت هدى لا تعرف شوارع القاهرة ولا ميادينها فكانت من البيت إلى الجامعة فقط، ولما جاء دورها للمثول أمام اللجنة توقعت الرسوب لا محالة لكن عندما دخلت اللجنة وذكرت اسمها بادرها الدكتور مهدي علام بالتحية وقال (أهلا يا ست هدى.. هل تعرفين من هى الست هدى في حياتنا الثفافية؟) فأجابت :نعم أعرفها الست هدى هي مسرحية شعرية كتبها أمير الشعراء أحمد شوقي وهى مسرحية فكاهية عن سيدة مزواجة تزوجت تسع مرات وظلت تحكي بقية القصة التي كانت قد قرأتها من قبل وتعرفت علي أشعارها وقيمتها الفنية وكانت إجابتها سريعة وواثقة وكاملة بحيث أن أحدا لم يسألها عن شيء بعدها بل مجرد قراءة نصين أحدهما لغة عربية والآخر بالإنجليزية ونجحت هدى وكانت الفتاة الوحيدة التي فازت بالوظيفة مع 19 شابا كلهم من الرجال وبعد ذلك تقابلوا مع رئيس الإذاعة ووزع الجميع على أقسام العمل الإذاعي حيث وزع بعض الشباب أصحاب الأصوات القوية المميزة على قسم المذيعين لقراءة نشرات الأخبار أما هدى فقد عقدت لها لجنة استماع خاصة شارك فيها الإذاعي جلال معوض وعندما سمعها قام بتوزيعها على برامج المنوعات فبكت وهنا فسر لها الموقف ونوعية الأصوات بالنسبة للميكروفون وقال: هل تعرفين آمال فهمي المذيعة الشهيرة ؟ هى في قسم المنوعات الذي اخترته لك ثم طلب الإذاعي عبد الحميد الحديدي أن تذهب إلى الإذاعية صفية المهندس مديرة المنوعات ومقابلتها وبالفعل ذهبت إلى مكتبها الموجود في عمارة مجاورة بشارع صغير يفصل ما بين أستوديوهات الإذاعة في علوي وشارع الشريفين استأجرتها الإذاعة لكي تصبح مكاتب للقيادات الإذاعية وعندما وصلت هدى إلى مكتب صفية المهندس وجدتها بصحبة الإذاعية عواطف البدري واستقبلتها بابتسامة صافية وبعد وقت من هذا اللقاء الجميل لم تصدر صفية المهندس أي قرار رسمي بل اصطحبت هدى من يدها إلى إحدى الغرف وأشارت إلى مكتب صغير وقالت هذا هو مكتبك وفي صباح اليوم التالي فوجئت بالإذاعي المأمون أبو شوشة يزورها وقدم لها وردة حمراء.
هدى العجيمي سيرتها المهنية
فكرت صفية المهندس في تطوير برامج المرأة عام 1959، فاستحدثت شكلا جديدا للبرنامج يجمع ما بين المنوعات والبرامج الاجتماعية وأطلقت عليه اسم إلى ربات البيوت وبدأت هدى تقدم بعض فقرات البرنامج وبعد ذلك أسندت إليها إخراج أطول مسلسل إذاعي وهو عائلة مرزوق أفندي.
حصلت في بداية عام 1971، على سفر بعثة إلى ألمانيا للدارسة في معهد برلين للدراما والتدريب في برامج الشباب بالإذاعة الألمانية وبعد عودتها قدمت برنامج زهور وبراعم الذي كان نواة لبرنامجها مع الأدباء الشبان كما كان أيضًا نافذة للمواهب الشابة لعرض أعمالهم الأدبية علي الجمهور ومن خلال هذا البرنامج الذي جاء تتويجًا لأعمالها البرامجية والذي استمر قرابة 25 عامًا قدمت فيه رسمًا تفصيليًا لخريطة الحركة الأدبية في أنحاء مصر.
فلسطينيو الجزائر
فلسطينيو الجزائر، هم الفلسطينيون المتواجدون في دولة الجزائر في شمال إفريقيا، بلغ عدد أفراد الجالية الفلسطينية حوالي 4000 لاجئ فلسطيني، من مجموع اللاجئين الفلسطينيين في الشتات الفلسطيني عبر أنحاء العالم.
فلسطينيو الجزائر عدد أفراد الجالية الفلسطينية في الجزائر
وصل عدد اللاجئين الفلسطينيين في الجزائر إلى عشرة آلاف لاجئ.
فلسطينيو الجزائر التضامن
يرفع العلم الجزائري إلى جانب العلم الفلسطيني في الفعاليات والمسيرات في فلسطين.
استهداف الأعضاء الانتقائي
استهداف الأعضاء الانتقائي (selective organ targeting)اختصارا SORT هي نهج جديد في مجال توصيل الأدوية الموجه والذي يقوم بشكل منهجي بتصميم فئات متعددة من الجسيمات النانوية الليبيدية(LNPs) لتمكين التوصيل المستهدف للعلاجات إلى أعضاء معينة في الجسم. يغير جزيء SORT انتحاء الأنسجة عن طريق ضبط التركيب والخصائص الفيزيائية للجسيمات النانوية. إن إضافة ليبيد كاتيوني دائم، أو ليبيد أنيوني دائم، أو ليبيد أميني قابل للتأين يزيد من توصيلها إلى الرئة والطحال والكبد، على التوالي. تستخدم SORT LNPs جزيئات SORT لضبط توصيل الجينات وتحريرها والتوسط فيها بدقة، مما يؤدي إلى تخليق بروتين يمكن التنبؤ به ويمكن التحكم فيه من mRNA في عضو (أعضاء) معين، والذي يمكن أن يحسن فعالية الأدوية مع تقليل الآثار الجانبية.
استهداف الأعضاء الانتقائي نظرة عامة
LNPs (اختصاراً للجسيمات النانوية الليبيدية)هي جسيمات نانوية اصطناعية غير فيروسية يمكنها حمل وتوصيل جزيئات وظيفية مختلفة إلى أنسجة محددة. تقليديًا، تتكون LNPs من أربعة مكونات دهنية لا غنى عنها: دهن أميني قابل للتأين يساعد في كل من الهروب من الإندوسومات والأحماض النووية المرتبطة بالجسيم، وهو فسفوليبيد برمائي يعزز الاندماج مع الخلية المستهدفة والجسيمات الداخلية، والكوليسترول لتعزيز استقرار الجسيمات النانوية، و دهن البولي إيثيلين جلايكول الذي يعمل على تحسين الاستقرار الغروي ويقلل من إزالة الجسيمات عن طريق الجهاز الشبكي البطاني.
استهداف الأعضاء الانتقائي نظرة عامة
أثبتت LNPs السلامة والفعالية ولكنها تقتصر على الحقن العضلي والوريدي الذي يستهدف الكبد. ينبع هذا التقييد إلى حد كبير من تشابه LNPs مع البروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا، مما يؤدي إلى الميل لامتصاص البروتين الدهني E (ApoE) الموجود في بلازما الدم. ونتيجة لذلك، تتراكم LNPs في الكبد عن طريق الارتباط بمستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة الموجودة في خلايا الكبد. تتغلب SORT LNPs على هذا القيد عن طريق زيادة LNP بمكون إضافي (يسمى جزيء SORT)، مما يسمح بالتوصيل إلى الأنسجة المستهدفة خارج الكبد.
استهداف الأعضاء الانتقائي التطبيقات
يمكن لـ SORT LNPs التوسط في مستويات إنتاج البروتين ذات الصلة علاجيًا وتوصيل البروتينات بأمان إلى أنسجة معينة وحتى مجموعات معينة من الخلايا. تحدث خصوصية الأنسجة بسرعة ولا تعتمد على الوقت. تشمل الفوائد الإضافية لـ SORT LNPs استقرار التركيبة والحفاظ على الخصائص الفيزيائية والكيميائية بمرور الوقت، بما في ذلك الحفاظ على فعاليتها في الجسم الحي بعد التخزين عند 4 درجات مئوية. بشكل عام، يتم تحمل LNPs بشكل جيد في الفئران والبشر، ولم يتم العثور على أي تغييرات في وظائف الكلى والكبد أو تغيير بروتينات المصل في الدراسات التي أجريت على نماذج الفئران التي تم تقييم السمية في الجسم الحي.
استهداف الأعضاء الانتقائي التطبيقات
يتمتع SORT بالقدرة على إحداث ثورة في توصيل الأدوية من خلال تحسين فعالية الأدوية وحركيتها الدوائية مع تقليل الآثار الجانبية. يمكن لجزيئات SORT الوصول إلى الأنسجة العميقة التي لم يكن من الممكن الوصول إليها في السابق للعلاج، مما يعزز تغلغل الأنسجة. وهذا يحمل وعدًا كبيرًا في إفادة مجموعة واسعة من الاضطرابات الوراثية، مما يتيح التقدم في العلاج ببدائل البروتين وتحرير الجينات، حيث تسمح هذه الاستراتيجية بتحرير الجينات دون إدارة محلية.
تظهر فوائد التوصيل المستهدف لمنتجات البروتين أو آلات تحرير الجينات إلى الكبد في الأمراض الوراثية التي تؤثر على الكبد أو التي يتم فيها إنتاج منتج الجين المعدل في الكبد، مثل فرط تيروزين الدم، والداء النشواني ترانسثيريتين، على التوالي، وقد ثبت أن إضافة جزيء SORT يزيد من تحسين أنظمة LNP التي تستهدف الكبد.
استهداف الأعضاء الانتقائي التطبيقات
ومع ذلك، يمكن لاستراتيجية SORT استقراء هذه الفوائد لأعضاء أخرى. أحد الأهداف الواعدة لتحرير الجينات هو التليف الكيسي، حيث يمكن للعلاج المصمم بنظام تسليم فعال أن ينقذ تعبير CFTR بشكل كبير. وتشمل التطبيقات المحتملة الأخرى استعادة التعبير الجيني في الأعضاء الأخرى، مثل استعادة التعبير الجيني للديستروفين في العضلات في حالة الحثل العضلي الدوشيني. يجري حاليًا تطوير الأساليب المستهدفة لنخاع العظم وانتحاء الدماغ.
أحد التطبيقات الواعدة لـ SORT هو علاج السرطان. من خلال استهداف الخلايا السرطانية في عضو معين، قد يتمكن SORT من توصيل الأدوية أو العلاجات الجينية مباشرة إلى الخلايا السرطانية مع الحفاظ على الخلايا السليمة في الأعضاء الأخرى. يمكن أن تكون انتقائية الطحال قابلة للتطبيق أيضًا في علاج السرطان عن طريق العلاج بالخلايا التائية لمستقبلات المستضد الخيميري (CAR) وتفتح طريقًا جديدًا لتطوير أنظمة توصيل الرنا المرسال المستهدفة للخلايا التائية في الجسم الحي والقادرة على تحفيز تعبير CAR قوي وعابر.
هناك تطبيقات واعدة في الجمع بين SORT وطرق التوصيل المختلفة إلى جانب الإعطاء عن طريق الوريد، مثل الإرذاذ أو الإعطاء داخل القراب أو في العضل، حيث إنها ستوصل جزيئات SORT الموجهة إلى الأعضاء المستهدفة وتزيد من تقليل التعرض الجهازي.
بالإضافة إلى ذلك، تنطبق تقنية SORT على عدة فئات من LNPs المكونة من أربعة مكونات، ومختلف مكونات الجسيمات النانوية غير الدهنية. وهذا يوسع نطاق تطبيقاته ويتيح تقديم علاجات متنوعة، لا تشمل الأحماض النووية فحسب، بل تشمل أيضًا بروتينات مفردة أو متعددة، وحتى محررات الجينوم بأكملها.
استهداف الأعضاء الانتقائي المحدودية
في الوقت الحاضر، استراتيجية SORT قادرة على تحقيق التوصيل المستهدف حصريًا لأعضاء معينة مثل الكبد والرئتين والطحال. يعد إنشاء تركيبة SORT LNP بمثابة عملية ضبط دقيقة، حيث أن بعض تركيزات جزيئات SORT قد تساعد في التوصيل إلى أعضاء أخرى، في حين أن التركيزات المختلفة تحدد تمامًا التوصيل إلى عضو آخر. ومع ذلك، فإن آلية الضبط هذه محدودة لأنها يمكن أن تغير أيضًا نشاط الجزيء وتجعله غير فعال. علاوة على ذلك، من الصعب التنبؤ بدقة بالتوزيع الحيوي للـ LNPs استنادًا إلى بارامتراتها الفيزيائية والكيميائية، ولا يمكن للتوزيع الحيوي وحده التنبؤ بتعبير البروتين الناجم عن mRNA في نسيج معين. لا يوجد ما يشير إلى أن التراكم الهائل للـ LNPs في نسيج معين سيؤدي بالضرورة إلى درجة عالية من التعبير البروتيني في الخلايا المستهدفة.
ويليام أي. بارستو
ويليام أوغسطس بارستو (13 سبتمبر 1813). – 13 ديسمبر 1865) كان رجل أعمال وسياسيًا ومديرًا عامًا أمريكيًا. وكان الحاكم الثالث ووزير الخارجية الثاني لولاية ويسكونسن ، وعمل كضابط في جيش الاتحاد خلال الحرب الأهلية الأمريكية . قبل أن تصبح ولاية ويسكونسن ولاية، كان له دور فعال في إنشاء مقاطعة واوكيشا .
ويليام أي. بارستو وقت مبكر من الحياة
ولد بارستو في بلينفيلد، كونيتيكت ، ونشأ هناك، وعمل في مزرعة عائلته وحضر المدارس المحلية. في سن السادسة عشرة، انتقل إلى نورويتش، كونيتيكت ، وعمل كاتبًا في متجر يملكه شقيقه صموئيل. :91قاموا فيما بعد بنقل أعمالهم إلى كليفلاند ، أوهايو . بعد ذعر عام 1837 ، انتقلت عائلة بارستو إلى إقليم ويسكونسن ، واستقرت في واوكيشا في عام 1839. في ذلك الوقت، كانت واوكيشا جزءًا من مقاطعة ميلووكي وكانت تُعرف باسم "قرية البراري" ولاحقًا "برايريفيل".
ويليام أي. بارستو إقليم ويسكونسن
قامت عائلة بارستو ببناء مطحنة دقيق وأصبحوا من رجال الأعمال البارزين في المستوطنة الجديدة. تم انتخاب ويليام مديرًا لمكتب البريد في القرية عام 1842، وانتُخب صموئيل لعضوية الهيئة التشريعية الإقليمية في عام 1845. ترشح ويليام لمنصب عمدة مقاطعة ميلووكي في عام 1843 على تذكرة الحزب الديمقراطي ، لكنه هزم من قبل المرشح المستقل إدوارد دي هولتون . في تلك الانتخابات، تضرر بارستو من انشقاقات الناخبين الديمقراطيين بسبب مزاعم بأنه ملأ المؤتمر بالأنصار لتأمين ترشيحه.
ويليام أي. بارستو إقليم ويسكونسن
خلال هذا الوقت، بدأ التحريض في برايريفيل ومدن واوكيشا الأخرى لإنشاء مقاطعة منفصلة عن ميلووكي. كانت هناك عدة أسباب لذلك، ولكن ربما كان السبب الرئيسي هو رغبة سكان واوكيشا في الاحتفاظ بالمزيد من أموال الضرائب الخاصة بهم من أجل التحسينات المحلية، بدلاً من تمويل نمو ميلووكي ، وهو ما تصوروا به دورهم في ظل منظمة مقاطعة ميلووكي. :82أصبح آل بارستو من قادة حركة الانفصال، إلى جانب ألكسندر راندال ، الذين كانوا متحالفين معهم سياسيًا طوال هذه السنوات. صموئيل، الذي يعمل الآن في الهيئة التشريعية الإقليمية، رعى مشروع قانون في الهيئة التشريعية يطرح مسألة الانفصال للاستفتاء في المقاطعة المقترحة. وقد شهد الاستفتاء منافسة شديدة، لكنه تم إقراره في نهاية المطاف وسط مزاعم بالتزوير من كلا الجانبين. :83تمت إعادة تسمية مدينة برايريفيل إلى "واوكيشا" في عام 1847 وأصبحت مقرًا للمقاطعة الجديدة.
ويليام أي. بارستو الحياة السياسية
في مؤتمر ويسكونسن الديمقراطي في سبتمبر 1849، تم ترشيح بارستو لمنصب وزير خارجية ولاية ويسكونسن في الاقتراع الخامس، متغلبًا على شاغل الوظيفة توماس ماكهيو ومنافسين آخرين، بما في ذلك مايرون بي ويليامز وفريدريك دبليو هورن . واستمر في الفوز في الانتخابات العامة في نوفمبر، متغلبًا على مرشح الحزب اليميني ليفي ألدن ومرشح التربة الحرة إدوارد دي هولتون، وأصبح وزير خارجية ولاية ويسكونسن الثاني.
كوزير للخارجية، استهلكت ولاية بارستو الفضائح المرتبطة بفساد منح الأراضي الفيدرالية وعقود حكومة الولاية المرتبطة بالطباعة، واللجوء الجنوني بالولاية، وخزانة الولاية. على وجه الخصوص، تم تورطه من خلال بيان صادر عن محرر ماديسون أرجوس الذي ذكر تصميمه على الفوز بعقد طباعة حكومي حتى لو اضطر إلى "شراء بارستو والرصيد". ظلت العبارة عالقة في ذهن بارستو لبقية حياته المهنية.
خاض حملة مريرة في المؤتمرات الحزبية الديمقراطية في محاولة للحصول على إعادة الترشيح، ولكن في مؤتمر الولاية عام 1851، هُزم في الاقتراع الثالث على يد تشارلز د.روبنسون ، من مقاطعة براون.
ويليام أي. بارستو الحياة السياسية
في عام 1852، تعافت سمعة بارستو بما يكفي لتمثيل ولاية ويسكونسن في المؤتمر الوطني الديمقراطي لعام 1852 في بالتيمور . لكن خلافاته القانونية استمرت، وخلال الجلسة التشريعية لعام 1853 ، ارتبط اسم بارستو بالعديد من أعمال الفساد المتهم بها في عزل قاضي محكمة دائرة ويسكونسن ليفي هوبل ، وقدم إفادة إلى الهيئة التشريعية بموجب أمر استدعاء . ومع ذلك، تمت تبرئة هوبل، ولم يتم توجيه أي تهم جديدة ضد بارستو.
ويليام أي. بارستو الحياة السياسية
ومع ذلك، أقرت الجلسة التشريعية نفسها أيضًا قانون الاعتدال بناءً على قانون المشروبات الكحولية في ولاية ماين ، مما أدى إلى إجراء استفتاء على مستوى الولاية حول هذه المسألة. أصبح بارستو معارضًا صريحًا للقانون، وتحدث ضده في جميع أنحاء الولاية. خلال صيف عام 1853 كان مؤيدًا اسميًا لـ أ. حياة سميث لتلقي ترشيح الحزب الديمقراطي لمنصب الحاكم وشارك في العديد من اجتماعات الحزب والمؤتمرات الحزبية التي تم فيها اختيار المندوبين. ومع ذلك، في مؤتمر الولاية، نظرًا لأن سميث لم يتمكن من الوصول إلى الأغلبية بعد 7 بطاقات اقتراع، فقد انسحب من السباق وشجع مندوبيه على دعم بارستو. تم ترشيح بارستو في الاقتراع الحادي عشر، متغلبًا بفارق ضئيل على جايروس سي فيرتشايلد . كما اعتمد المؤتمر قرارًا يدعو إلى إلغاء قانون الاعتدال.
ويليام أي. بارستو الحياة السياسية
في الانتخابات العامة التي أجريت في نوفمبر 1853 ، واجه بارستو مرشح التربة الحرة إدوارد د. هولتون للمرة الثالثة، وهزمه مرة أخرى وحصل على 54% من الأصوات على مستوى الولاية. أدى الحاكم بارستو اليمين في 2 يناير 1854. بصفته حاكمًا، دعم بارستو خط السكة الحديد المؤدي إلى المحيط الهادئ ووقف ضد محاولات حركة "لا أعرف شيئًا" لتقويض جنسية المولودين في الخارج أو إبطاء الهجرة. وكما وعد، فقد عارض قانون الاعتدال واستخدم حق النقض، على الرغم من أن الاستفتاء أظهر دعمًا شعبيًا لهذا الإجراء.
ومع ذلك، ظهرت مزاعم عن مخالفات مالية مرة أخرى، وهذه المرة تتعلق باستخدام أموال المدارس العامة والتأثير غير المناسب على القروض المدعومة من الدولة والنفقات الأخرى التي خصصها حلفاؤه في الهيئة التشريعية لعام 1854 التي يهيمن عليها الديمقراطيون. على الرغم من أنه كان قادرًا على تأمين إعادة ترشيحه من قبل الديمقراطيين في عام 1853، فقد بارستو الدعم داخل حزبه وكذلك في ولاية ويسكونسن بشكل عام.