hotchpotch/wikipedia-multilingual-ir-pairs huggingface dataset:
الآرامية اليهودية الحديثة التاريخ
اللغة الآرامية اليهودية النيو-آرامية في برزاني هي جزء من نوع الكلام الآرامية الشمالية الشرقية النهرينية. العديد من لغات الآرامية الشمالية الشرقية النهرينية مهددة بشكل جدي، مثل اللغة الآرامية اليهودية الحديثة. أصبحت معظم لغات الآرامية الشمالية الشرقية النهرينية مهددة منذ أن بدأ معظم اليهود الناطقين بالآرامية بالهجرة إلى اسرائيل (فلسطين المحتلة). حدث ذلك بشكل أساسي خلال الخمسينيات. تبرز اللغة الآرامية اليهودية الحديثة عن هذه اللغات لأنها بدأت في الانقراض في أوائل القرن العشرين. حدث ذلك في كردستان. السبب وراء تراجع اللغة هو أن معظم المتحدثين تشتتوا واندماجوا في مجتمعات تتحدث لغات أخرى غير الآرامية اليهودية الحديثة. حدث هذا التشتت بشكل عنيف في العديد من المجتمعات بفعل قوى خارجية.
يعيش معظم المتحدثين باللغة الآرامية اليهودية الحديثة الآن يتحدثون العبرية الإسرائيلية أو العربية.
الآرامية اليهودية الحديثة اللهجات والأنواع
بين عامي 1996 و2000، تم اكتشاف ثلاث لهجات من اللغة الآرامية اليهودية النيو-آرامية في برزاني. تُسمى هذه اللهجات برزان، شاه، وبيجيل. بيجيل قد انقرضت.
قد تكون مرتبطة باللهجة ليشانيذ نوشان، التي تحتوي على مجموعات حول أربيل إلى الجنوب الشرقي من برزان. قد توجد بعض أوجه الشبه بين برزاني واللهجة الفرعية من ليشانيذ نوشان التي كانت تُستخدم سابقًا في قرية دوب، التي تبعد 50 كم شمال أربيل. اللهجة الساندو من الآرامية اليهودية الحديثة تشبه البرزاني كثيرًا. ومع ذلك، تشير الدراسات إلى أن لديها أكثر قواسم مشتركة مع ليشانا ديني. هناك أدلة على أن اللغة كانت تُستخدم أيضًا في القرية القريبة من نيريم، ولكن لا يوجد متحدث من تلك القرية اليوم.
لقد تأثرت اللغة الآرامية اليهودية الحديثة بكلمات من اللهجة الآرامية اليهودية الحديثة في زاخو. حدث ذلك بسبب القرب الشديد بين متحدثي اللغة الآرامية اليهودية الحديثة ولهجة زاخو. تُعتبر هذه اللهجة الأكثر شيوعًا في القدس. تُعتبر هذه اللهجة أكثر مكانة من قبل المتحدثين وتُفهم بشكل شائع.
تريزة حكم العودات
تريزة حكم هاني العودات م(مواليد 3 ديسمبر 1992) هي لاعبة كرة قدم أردنية مسيحية لعبت مهاجمة في المنتخب الوطني للسيدات الأردني.
تريزة حكم العودات المسيرة الدولية
شاركت العودات مع منتخب الأردن على المستوى الأول خلال تصفيات كأس آسيا للسيدات 2014.
صهر بالحزمة الإلكترونية
الصهر بالحزمة الإلكترونية (ملاحظة 1) هو نوع من أنواع الطباعة ثلاثية الأبعاد (التصنيع الإضافي) للأجزاء المعدنية. توضع المادة الخام الأولية (والتي تكون على هيئة مسحوق أو سلك معدني) تحت التفريغ ثم تصهر بالحزمة الإلكترونية. تتميز هذه التقنية عن تقنية تلبيد الليزر الانتقائي selective laser sintering، إذ تنصهر المادة الأولية في هذه التقنية بالكامل. طورت هذه التقنية في السويد وطرحت في الأسواق في سنة 1997.
الآلة الإصطناعية
في علم القياس، الآلة الاصطناعية (synthetic instrument) هي برنامج يقوم بوظيفة تركيب أو تحليل أو قياس محددة. و نظام القياس الاصطناعي (SMS) عبارة عن منصة أجهزة مادية عامة مشتركة الغرض، تهدف إلى إجراء العديد من أنواع وظائف التركيب أو التحليل أو القياس باستخدام الآلات الاصطناعية.
أجهزة SMS العامة عادة هي عبارة عن سلسلة مزدوجة مكونة بالأساس من ثلاثة أنظمة فرعية: المعالجة الرقمية و التحكم، و التحويل من تناظري إلى رقمي أو العكس،و معالجة الإشارة. غالبا ما تستخدم السلسلة المزدوجة جانبا واحدا للتحفيز، و الآخر للاستجابة. و يقع بينهما الجهاز قيد الاختبار (DUT) الذي يتم قياسه.
الآلة الاصطناعية هي عكس الآلة الموسيقية الطبيعية.
على الرغم من أن كلمة "صناعي" في عبارة "آلة صناعية" قد تبدو و كأنها توحي بأن الآلات الصناعية هي أجهزة توليف: أي أنها تقوم فقط بتلك العملية؛ إلا أن هذا غير صحيح. فالآلة نفسها يتم توليفها؛ و لا يوجد أي شيء ضمني حول ما تفعله . قد تكون الآلة الصناعية في الواقع جهاز توليف، و لكنها قد تكون بسهولة جهاز تحليل، أو هجينة من الاثنين.
الآلة الإصطناعية
يتم وضع خطة تنفيذ الآلات الاصطناعية على أجهزة عامة، أي أن الأجهزة الأساسية ليست مصممة صراحةً لإجراء القياس المعين. ربما تكون هذه هي الخاصية الأكثر بروزًا للألات الاصطناعية. حيث يتم تغليف خصوصية القياس بشكل كامل في البرنامج الذي لا يحدد القياس.[بحاجة لمصدر]</link>
إن القياس على هذه العلاقة بين أجهزة القياس المحددة مقابل الأجهزة العامة التي حُددت وظيفتها بالكامل في البرنامج هو العلاقة بين الدوائر الرقمية المحددة و وحدة المعالجة المركزية للأغراض العامة. يمكن تصميم دائرة رقمية محددة و توصيلها بأجزاء منطقية رقمية لإجراء عملية حسابية محددة. و بدلاً من ذلك، يمكن استخدام المعالج الدقيق أو الأفضل من ذلك، مجموعة بوابات لإجراء نفس الحساب باستخدام البرنامج المناسب. الحالة الأولى خاصة، و الأخرى تعتبر عامة مع تضمين الخصوصية في البرنامج.
الآلة الإصطناعية
على مستوى البرمجيات، تعد قابلية نقل وصف القياس هي السمة الأساسية التي تميز الألة الاصطناعية عن باقي برامج القياس الأكثر شيوعًا، و البرامج التي تقتصر على برمجة الأجهزة و معالجة تدفق البيانات فقط. إضافة إلى ذلك، لا توفر معظم أنظمة البرمجيات المتعلقة بالقياس بطبيعتها التوليف المجرد المحمول للقياسات. حتى لو كانت لديهم مثل هذه الخصائص، فقد لا يتم تطبيقها عادة بهذه الطريقة من قبل المستخدمين ، بالأخص إذا كان النظام يشجع على الوصول غير المجرد إلى الأجهزة. تُستخدم عادةً حزم برامج التطبيق مثل Measure Foundry و LabVIEW مع روابط هيكلية صريحة للقياسات الطبيعية التي تجرى بواسطة أجهزة محددة، و نتيجة لذلك لا تقوم عادةً بتوليف القياسات من وصف تجريدي. من ناحية أخرى، إذا أُستخدم نظام برمجي لتوليف وظائف القياس باعتبارها هياكل سلوكية وصفية، بدلاً من أوصاف تدفق البيانات الهيكلية المرجعية للأجهزة، فإن هذا هو التوليف القياسي الحقيقي. فالقياس هنا هو التمييز بين الوصف الهيكلي غير المحمول والوصف السلوكي المجرد للمنطق الرقمي الذي نراه في أنظمة HDL مثل Verilog .
الآلة الإصطناعية
ترتبط الآلات الاصطناعية المستخدمة في الاختبار و القياس من الناحية المفاهيمية ببرنامج التوليف في الصوت أو الموسيقى. حيث يقوم برنامج توليف الآلات الموسيقية بتوليف صوت آلات معينة من أجهزة عامة. بالطبع، هناك فرق كبير بين هذه المفاهيم و الذي يتحلى في أن برامج توليف الآلات الموسيقية لا تولد عادةً سوى صوت موسيقي، في حين أن الآلة الاصطناعية المستخدمة في الاختبار و القياس قد تكون قادرة على توليد أو قياس بعض الإشارات أو المعلمات.
هناك مصطلح مماثل يستخدم عادة في الاختبار و القياس، وهو الأجهزة الافتراضية ، و هو مجموعة فرعية من الأجهزة الاصطناعية. و رغم أن جميع الأدوات الاصطناعية هي أدوات افتراضية؛ إلا أن المصطلحان يختلفان حينما ستقوم برامج الأدوات الافتراضية بمحاكاة و تعزيز أجهزة الأدوات غير العامة، مما يوفر لوحة أمامية ناعمة، أو إدارة تدفق البيانات من و إلى أداة طبيعية. في هذه الحالة، يقوم الكمبيوتر والبرامج المصاحبة له بتكملة قدرات التحليل و العرض للأداة الطبيعية.
الآلة الإصطناعية
النقطة الأساسية هي هذه: يتم تصنيع الآلات الاصطناعية. الكل أكبر من مجموع الأجزاء. و كما يقول باكمنستر فولر ، فإن هذه الأدوات هي آلات تآزرية . مثلما أن المثلث هو أكثر من مجرد شكل ذو ثلاثة خطوط، فإن الأدوات الاصطناعية هي أكثر من مجرد مثلث الأجهزة: التحكم، الترميز، و التكييف التي يتم تنفيذها عليها.
لذلك، إحدى الطرق لمعرفة ما إذا كان لديك آلة اصطناعية حقيقية هي فحص تصميم الأجهزة وحده و محاولة معرفة نوع الألة. إذا كان كل ما يمكنك تحديده هو حقائق الفئة الأساسية، مثل أنه يمكن تصنيفها كآلة تحفيز أو استجابة، و لكن ليس أي شيء حول ما تم تصميمه خصيصًا لإنشائها أو قياسها — خاصة إذا كانت تفاصيل القياس مخفية بالكامل في البرنامج — فلا تقلق، فمن المحتمل أن يكون لديك آلة اصطناعية حقيقية.
أنشأت وزارة الدفاع هيئة معايير تسمى مجموعة عمل الآلات الاصطناعية (SIWG) و التي يتمثل دورها الأساسي في تحديد معايير التشغيل البيني لأنظمة الآلات الاصطناعية. حيث تُعرف الآلات الاصطناعية (SI) على أنها:
نظام قابل لإعادة التكوين يقوم بربط سلسلة من مكونات الأجهزة و البرامج الأساسية بواجهات موحدة من أجل توليد الإشارات أو إجراء القياسات باستعمال تقنيات المعالجة الرقمية.
آلاء أبو قشة
آلاء محمد عزيز ام كشة
من مواليد 23 أبريل 1989) لاعبة كرة قدم أردنية تلعب في  الدفاع مع منتخب الأردن للسيدات.
آلاء أبو قشة المشاركات
شاركت في 55 مباراة في عدد من البطولات منها:
علاجات الرنا
علاجات الحمض النووي الريبوزي واختصاراً علاجات الرنا هي فئة جديدة من الأدوية تعتمد على الحمض النووي الريبوزي (RNA). كان البحث حول هذه العلاجات يجري على الاستخدام السريري منذ تسعينيات القرن العشرين، وحققت نجاحاً كبيراً في علاج السرطان في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين. في عامي 2020 و2021، طُوّرت لقاحات الرنا عالميًا لاستخدامها في مكافحة مرض فيروس كورونا (جائحة كوفيد-19). كان لقاح فايزر-بيونتيك كوفيد-19 أول لقاح mRNA اعتمدته هيئة تنظيم الأدوية، يليه لقاح موديرنا كوفيد-19، وغيره.
علاجات الرنا
الأنواع الرئيسية للعلاجات القائمة على الرنا هي تلك القائمة على الرنا الرسول (mRNA)، والرنا المضاد للدلالة (asRNA)، وتدخل الرنا (RNAi)، وأبتامرات الرنا (RNA aptamers). من بين الأنواع الأربعة، يعد العلاج القائم على الرنا الرسول هو النوع الوحيد الذي يعتمد على تحفيز الاصطناع الحيوي للبروتينات داخل الخلايا، مما يجعله مفيدًا بشكل خاص في تطوير اللقاحات. إن الرنا المضاد للدلالة مكمل للرنا الرسول المشفر ( coding mRNA) ويُستخدم لتحفيز تعطيل الرنا الرسول لمنعه من أن يُستخدم في ترجمة البروتين. تستخدم الأنظمة القائمة على تداخل الرنا آلية مماثلة، وتتضمن استخدام كل من الرنا المتداخل الصغير (siRNA) والرنا الميكروي (miRNA) لمنع ترجمة الرنا الرسول و/أو منع تدهوره. ولكن أبتامرات الرنا هي جزيئات من الرنا قصيرة وأحادية الخيط يتم إنتاجها عن طريق التطور الموجه للارتباط بمجموعة متنوعة من الأهداف الجزيئية الحيوية ذات الألفة العالية وبالتالي التأثير على نشاطها الطبيعي في الجسم الحي.
يتم تصنيع الرنا من الدنا المرصاف بواسطة بوليميراز الرنا بالإضافة إلى الرنا الرسول (mRNA) الذي يعمل كجزيء حيوي وسيط بين التعبير عن الدنا وترجمة البروتين. ونظرًا لخصائصه الفريدة (مثل طبيعته أحادية الخيط عادةً ومجموعة OH 2') وقدرته على تبني العديد من الهياكل الثانوية/الثالثية المختلفة، فقد جذب كل من الرنا المشفر وغير المشفر الانتباه في الطب. لقد بدأ البحث في استكشاف إمكانات استخدام الرنا لتحقيق فوائد علاجية، وقد حدثت تحديات فريدة أثناء اكتشاف الأدوية وتنفيذ العلاجات القائمة على الرنا.
علاجات الرنا الرنا الرسول (mRNA)
الرنا الرسول هو جزيء رنا أحادي الخيط مكمل لأحد خيوط الدنا لجين ما. ينقل جزيء الرنا الرسول جزءًا من شفرة الدنا إلى أجزاء أخرى من الخلية لصنع البروتينات. تحتاج علاجات الدنا إلى الوصول إلى النواة ليتم نسخها إلى الرنا، وتعتمد وظيفتها على تحلل الغلاف النووي أثناء انقسام الخلية. ولكن لا تحتاج علاجات الرنا الرسول إلى الدخول إلى النواة لتكون وظيفية حيث سيتم ترجمتها على الفور بمجرد وصولها إلى السيتوبلازم. علاوة على ذلك، على عكس البلازميدات والناقلات الفيروسية، لا تندمج جزيئات الرنا الرسول مع الجينوم وبالتالي لا تتعرض لخطر الطفرات الإدراجية، مما يجعلها مناسبة للاستخدام في لقاحات السرطان والعلاج المناعي للأورام والوقاية من الأمراض المعدية.
علاجات الرنا الرنا الرسول (mRNA)
في عام 1953، أفاد ألفريد داي هيرشي أنه بعد فترة وجيزة من الإصابة بالعاثيات، أنتجت البكتيريا شكلاً من أشكال الرنا بمستوى عالٍ وكان هذا الرنا يتحلل بسرعة أيضًا. ولكن كان أول مؤشر واضح على الرنا الرسول من عمل إليوت فولكين ولازاروس أستراشان في عام 1956 عن طريق إصابة الإشريكية القولونية بعاثيات T2 ووضعها في وسط يحتوي على 32P. لقد اكتشفوا أن تخليق البروتين في الإشريكية القولونية توقف وتم تخليق بروتينات العاثيات. ثم في مايو 1961، أعلن الباحثون المتعاونون معهم سيدني برينر وفرانسوا جاكوب وجيم واتسون عن عزل الرنا الرسول. لعدة عقود بعد اكتشاف الرنا الرسول، ركز الناس على فهم الجوانب البنيوية والوظيفية ومسار التمثيل الغذائي لـه. ومع ذلك، في عام 1990، أظهر جون أ. وولف فكرة الأدوية المشفرة بالأحماض النووية عن طريق الحقن المباشر ل الرنا الرسول المنقول في المختبر (IVT) أو الدنا البلازميدي (pDNA) في العضلات الهيكلية للفئران التي تعبر عن البروتين المشفر في العضلات المحقونة.
علاجات الرنا الرنا الرسول (mRNA)
بمجرد وصول الرنا الرسول المنقول في المختبر إلى السيتوبلازم، يتم ترجمة الرنا الرسول على الفور. وبالتالي، لا يحتاج إلى دخول النواة ليكون وظيفيًا. كما أنه لا يتكامل مع الجينوم وبالتالي لا يحمل خطر الطفرات الإدراجية. علاوة على ذلك، فإن الرنا الرسول المنقول في المختبر نشط بشكل مؤقت فقط ويتحلل تمامًا عبر المسارات الأيضية الفسيولوجية. وبسبب هذه الأسباب، خضع الرنا الرسول المنقول في المختبر لفحص سريري مكثف.
يتم إجراء النسخ المختبري (IVT) على بلازميد الدنا المرصاف الخطي والذي يحتوي على تسلسل التشفير المستهدف. بعد ذلك، سيتم توصيل الرنا الرسول العاري أو الرنا الرسول المعقد في جسيم نانوي بشكل منهجي أو موضعي. بعد ذلك، سيخضع جزء من الرنا الرسول العاري الخارجي أو الرنا الرسول المعقد لآليات خاصة بالخلية. بمجرد دخوله إلى السيتوبلازم، يتم ترجمة الرنا الرسول IVT بواسطة آلية تخليق البروتين.
علاجات الرنا الرنا الرسول (mRNA)
هناك مستشعران معروفان للـ الرنا، مستقبلات شبيهة بالتول (TLRs) وعائلة مستقبلات شبيهة بـ RIG-I. توجد مستقبلات TLRs في الحيز الداخلي للخلايا، مثل الخلايا التغصنية والبلعميات. عائلة RIG-I هي مستقبل التعرف على الأنماط (PRR). ومع ذلك، لا تزال آليات الاستجابة المناعية وعملية التعرف على لقاح الرنا الرسول بواسطة المستشعرات الخلوية وآلية تنشيط المستشعر غير واضحة.
علاجات الرنا الرنا الرسول (mRNA)
في عام 1995، أثبت روبرت كونري أن الحقن العضلي لـ الرنا العاري المشفر لمستضد سرطاني مضغي أثار استجابات الأجسام المضادة الخاصة بالمستضد. ثم تم توضيح ذلك من خلال إثبات أن الخلايا المتغصنة (DCs) المعرضة لـ الرنا الرسول المشفر لمستضدات محددة أو لـ الرنا الرسول الكلي المستخرج من الخلايا السرطانية والمُحقن في الفئران الحاملة للورم تسبب استجابات مناعية للخلايا التائية وتمنع نمو الأورام. ثم بدأ الباحثون في التعامل مع الخلايا المتغصنة المحولة بـ mRNA باستخدام لقاحات تعتمد على الخلايا المتغصنة المحولة بـ mRNA IVT خارج الجسم الحي. وفي الوقت نفسه، بدأت شركة Argos Therapeutics تجربة سريرية من المرحلة الثالثة باستخدام الخلايا المتغصنة المصابة بسرطان الخلايا الكلوية المتقدم في عام 2015 (NCT01582672) ولكن تم إنهاؤها بسبب عدم فعاليتها.
علاجات الرنا الرنا الرسول (mRNA)
لمزيد من التطبيق، تم تحسين IVT mRNA للانتقالات في الموقع للخلايا المتغصنة في الجسم الحي. وقد أدى ذلك إلى تحسين كفاءة الترجمة واستقرار IVT mRNA وتعزيز عرض المستضد المشفر بواسطة الرنا الرسول على جزيئات MHC من الفئتين الأولى والثانية. ثم اكتشفوا أن الحقن المباشر لـ IVT mRNA العاري في العقد الليمفاوية كان الطريقة الأكثر فعالية لتحفيز استجابات الخلايا التائية. بناءً على هذا الاكتشاف، بدأ أول اختبار على البشر لحقن IVT mRNA العاري المشفر لمستضدات السرطان بواسطة بيوأنتك مع مرضى الورم الميلانيني (NCT01684241).
علاجات الرنا الرنا الرسول (mRNA)
مؤخرًا، اخترعت شركة RXi Pharmaceuticals ومعهد كارولينسكا العلاج المناعي الجديد للسرطان، والذي يجمع بين الرنا ذاتي التوصيل (sd-rxRNA) وعلاج نقل الخلايا بالتبني (ACT). في هذا العلاج، قام sd-rxRNA بالقضاء على التعبير عن مستقبلات وبروتينات مثبطة للمناعة في الخلايا المناعية العلاجية، وبالتالي فقد حسّن قدرة الخلايا المناعية على تدمير الخلايا السرطانية. بعد ذلك، ساعد sd-rxRNA المستهدف من PD-1 في زيادة النشاط المضاد للأورام للخلايا الليمفاوية المرتشحة إلى الورم (TIL) ضد خلايا الورم الميلانيني. بناءً على هذه الفكرة، تم اختبار mRNA-4157 واجتاز المرحلة الأولى من التجارب السريرية.
علاجات الرنا الرنا الرسول (mRNA)
يمكن لمسارات استشعار الأحماض النووية السيتوزولية أن تعزز الاستجابة المناعية للسرطان. ناهض RIG-I، RNA حلقة الجذع (SLR) 14. تأخر نمو الورم بشكل كبير وأطال فترة البقاء على قيد الحياة لدى الفئران. حسن SLR14 فعالية الأجسام المضادة لـ PD1 المضادة للأورام مقارنة بالعلاج بعامل واحد. تم امتصاص SLR14 بواسطة الخلايا النخاعية CD11b+ في بيئة الورم. تم رفع مستوى تنظيم الجينات المرتبطة بالدفاع المناعي بشكل كبير، جنبًا إلى جنب مع زيادة الخلايا التائية CD8+، والخلايا القاتلة الطبيعية، والخلايا CD11b+. قام SLR14 بتثبيط نمو الورم B16 غير المناعي، مما ترك ذاكرة مناعية.
في عام 1993، تم الإبلاغ عن أول نجاح للقاح الرنا الرسول في الفئران، باستخدام IVT mRNA المغلف بالليبوزوم والذي يشفر البروتين النووي للإنفلونزا الذي يحفز الخلايا التائية الخاصة بالفيروس. بعد ذلك، تم صياغة IVT mRNA باستخدام جسيمات نانوية دهنية اصطناعية وحفزت استجابات الأجسام المضادة الواقية ضد الفيروس المخلوي التنفسي (RSV) وفيروس الإنفلونزا في الفئران.
علاجات الرنا الرنا المضاد للدلالة (asRNA)
الرنا المضاد للدلالة هو الرنا غير المشفر أحادي الخيط الذي يكمل تسلسل شفرة الرنا الرسول. وهو يثبط قدرة الرنا الرسول على الترجمة إلى بروتينات. يتم إنتاج نسخ قصيرة من الرنا المضاد للدلالة داخل النواة من خلال عمل إنزيم دايسر، الذي يقسم أسلاف الحمض النووي الريبوزي ثنائي الخيط إلى أنواع من الرنا بطول 21 إلى 26 نوكليوتيدًا.
علاجات الرنا الرنا المضاد للدلالة (asRNA)
هناك استراتيجية اكتشاف تعتمد على الرنا المضاد للدلالة، وأساس منطقي وتصميم لتجارب الفحص، وتطبيق مثل هذه التجارب لفحص مستخلصات المنتجات الطبيعية واكتشاف مثبطات إنزيم تكثيف الأحماض الدهنية. يستخدم الرنا المضاد للدلالة لعلاج السرطان وتثبيط النقائل والناقلات لعزل الرنا المضاد للدلالة. وخاصة الرنا الميكروي (miRs) 15 و16 للمريض الذي يحتاج إلى العلاج لتشخيص السرطان والوقاية منه. تعتمد الأدوية المضادة للدلالة على حقيقة أن الرنا المضاد للدلالة يختلط مع الرنا الرسول ويعطله. هذه الأدوية عبارة عن تسلسلات قصيرة من الرنا التي ترتبط بالرنا الرسول وتمنع جينًا معينًا من إنتاج البروتين الذي يشفره. يتم تطوير الأدوية المضادة للدلالة لعلاج سرطان الرئة والسكري وأمراض مثل التهاب المفاصل والربو مع مكون التهابي رئيسي. يُظهر أن انخفاض التعبير عن الرنا المضاد للدلالة MLLT4 1 (MLLT4‑AS1) هو مؤشر حيوي محتمل ومؤشر لتشخيص ضعيف لسرطان المعدة. حتى الآن، تم استكشاف تطبيقات الرنا المضاد للدلالة في علاجات الفيروسات ومضادات السرطان وفي تنظيم التعبير عن الجينات ذات الصلة في النباتات والكائنات الحية الدقيقة.
تم استخدام النواقل غير الفيروسية والنواقل الفيروسية والليبوزومات لتوصيل الرنا المضاد للدلالة من خلال غشاء الخلية إلى السيتوبلازم والنواة.[بحاجة لمصدر]وقد وجد أن التوصيل القائم على النواقل الفيروسية هو الأكثر فائدة بين أنظمة التوصيل المختلفة لأنه يتمتع بفعالية عالية في النقل. ومع ذلك، من الصعب توصيل الرنا المضاد للدلالة فقط إلى المواقع المستهدفة. أيضًا، نظرًا لحجم وقضايا استقرار الرنا المضاد للدلالة، فهناك بعض القيود على استخدامه. لتحسين قضايا التوصيل، تمت دراسة التعديلات الكيميائية وتصميمات الأوليجونوكليوتيدات الجديدة لتعزيز توزيع الدواء والآثار الجانبية والتحمل.
علاجات الرنا تدخل الرنا (RNAi)
الرنا المتداخل هو فئة من الرنا القصير غير المشفر الذي يعمل على كظم التعبير الجيني أثناء الترجمة أو بعد الترجمة. وقد أدى اكتشافه وتحديده لاحقًا باعتباره مؤثرًا رئيسيًا في تنظيم الجينات بعد النسخ إلى جعل الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA) والحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA) علاجات محتملة للأمراض الجهازية. تم اكتشاف نظام RNAi في الأصل عام 1990 بواسطة Jorgensen وآخرين، الذين كانوا يقومون بأبحاث تتضمن إدخال جينات التلوين إلى البتونيا، ويُعتقد أن هذا النظام تم تطويره في الأصل كوسيلة للمناعة الفطرية ضد فيروسات الحمض النووي الريبوزي مزدوج الخيط.
علاجات الرنا تدخل الرنا (RNAi)
الرنا المتداخل الصغير (siRNA) عبارة عن قطع قصيرة من الرنا مزدوج الخيط، يتكون من 19-23 زوج قاعدة (مع وجود نتوء 3' من نوكليوتيدتين)، تشارك في مركب الإسكات المستحث بالرنا (RISC) لإسكات الجين. على وجه التحديد، يرتبط siRNA بمركب RISC حيث يتم فكه بواسطة تحلل ATP. ثم يتم استخدامه كدليل بواسطة الإنزيم "Slicer" لاستهداف mRNAs لكي تتحلل بناءً على الأزواج القاعدية التكميلية مع الرنا الرسول المستهدف. كعلاج، يمكن توصيل siRNA محليًا، من خلال العين أو الأنف، لعلاج أمراض مختلفة. يستفيد التوصيل المحلي من التركيب البسيط وتوصيل الدواء والتوافر البيولوجي العالي للدواء. التوصيل الجهازي ضروري لاستهداف السرطانات والأمراض الأخرى. يعد استهداف siRNA عند توصيله موضعيًا أحد التحديات الرئيسية في علاجات siRNA في حين أنه من الممكن استخدام الحقن الوريدي لتوصيل علاجات siRNA، فقد أثيرت مخاوف بشأن الأحجام الكبيرة المستخدمة في الحقن، حيث يجب أن تكون غالبًا ~20-30٪ من إجمالي حجم الدم. تشمل طرق التوصيل الأخرى تغليف الليبوزوم، والاقتران بالببتيدات المنفذة للغشاء، والكهرباء المباشرة للأنسجة / الأعضاء. بالإضافة إلى ذلك، وجد أن siRNAs الخارجية لا تدوم سوى بضعة أيام (بضعة أسابيع على الأكثر في الخلايا غير المنقسمة) في الجسم الحي. إذا كان siRNA قادرًا على الوصول إلى هدفه بنجاح، فإنه يمتلك القدرة على تنظيم التعبير الجيني علاجيًا من خلال قدرته على الاقتران القاعدي بأهداف mRNA وتعزيز تحللها من خلال نظام RISC حاليًا، يخضع العلاج القائم على siRNA للتجربة السريرية من المرحلة الأولى لعلاج التنكس البقعي المرتبط بالعمر، على الرغم من أنه يتم استكشافه أيضًا لاستخدامه في علاج السرطان. على سبيل المثال، يمكن استخدام siRNA لاستهداف mRNAs التي تشفر البروتينات التي تعزز نمو الورم مثل مستقبل VEGF وإنزيم التيلوميراز.
علاجات الرنا تدخل الرنا (RNAi)
الرنا الميكري (miRNA) عبارة عن أوليجونوكليوتيدات قصيرة يبلغ طولها حوالي 19-23 زوجًا قاعديًا تشارك في مركب الإسكات المستحث بالرنا الميكروي. على وجه التحديد، بمجرد تحميله على إنزيم ARGONAUTE، يعمل الرنا الميكروي مع الرنا الرسول لكظم الترجمة وزعزعة استقرار الرنا الرسول بعد الترجمة. في حين أنها متشابهة وظيفيًا مع الرنا المتداخل الصغير (siRNA)، إلا أن الرنا الميكروي لا يتتطلب اقترانًا قاعديًا مكثفًا لإسكات الرنا الرسول (يمكن أن يتتطلب ما لا يقل عن سبعة أزواج قاعدية مع الهدف)، مما يسمح له بالتأثير على نطاق واسع على مجموعة أوسع من أهداف الرنا الميكروي. في الخلية، يستخدم الرنا الميكروي التفاعلات التبديلية والضبطية والمحايدة لتنظيم كظم الجينات بدقة. كعلاج، يمتلك الرنا الميكروي القدرة على التأثير على المسارات الكيميائية الحيوية في جميع أنحاء الكائن الحي.
علاجات الرنا تدخل الرنا (RNAi)
مع أكثر من 400 رنا ميكروي تم التعرف عليها في البشر، فإن تمييز جينهم المستهدف للكظم هو التحدي الأول. تم بناء قواعد بيانات متعددة، على سبيل المثال TargetScan، باستخدام مطابقة بذور الرنا الميكروي. تساعد الاختبارات المختبرية في تحديد التأثيرات الظاهرية لـ miRNAs، ولكن بسبب الطبيعة المعقدة لتنظيم الجينات، لا يكون لجميع miRNAs المحددة التأثير المتوقع. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على العديد من miRNAs تعمل إما ككاظمات للورم أو كجينات ورمية في الجسم الحي، مثل الجين الورمي miR-155 وmiR-17-92.
علاجات الرنا تدخل الرنا (RNAi)
في التجارب السريرية، يستخدم الرنا المكروي بشكل شائع كواسمات حيوية لمجموعة متنوعة من الأمراض، مما قد يوفر تشخيصًا مبكرًا بالإضافة إلى تقدم المرض ومرحلته والروابط الجينية. تختبر تجارب المرحلتين 1 و2 حاليًا محاكيات الرنا الميكروي (للتعبير عن الجينات) وmiRNA (لكظم الجينات) في المرضى المصابين بالسرطان وأمراض أخرى. على وجه الخصوص، تُستخدم miRNAs المقلدة لإدخال miRNAs التي تعمل ككاظمات للأورام في الأنسجة السرطانية، بينما تُستخدم مناهضات miRNAs لاستهداف الجينات الورمية miRNAs لمنع نشاطها المعزز للسرطان. تُستخدم miRNAs العلاجية أيضًا بالإضافة إلى العلاجات الشائعة (مثل علاجات السرطان) المعروفة بالإفراط في التعبير عن مستويات الرنا الميكروي أو زعزعة استقرارها لدى المريض. ومن الأمثلة على علاج الرنا الميكروي المقلد الذي أثبت فعاليته في إعاقة نمو ورم سرطان الرئة في دراسات الفئران miR-34a.
أحد الجوانب المثيرة للقلق في العلاجات القائمة على miRNA هو إمكانية تأثير الرنا الميكروي الخارجي على آليات إسكات الرنا الميكروي داخل الخلايا الطبيعية للجسم، وبالتالي التأثير على المسارات الكيميائية الحيوية الخلوية الطبيعية. ومع ذلك، أشارت الدراسات في الجسم الحي إلى أن miRNAs لا تظهر أي تأثير يذكر في الأنسجة/الأعضاء غير المستهدفة.
علاجات الرنا أبتامرات الرنا (RNA aptamers)
بشكل عام، الأبتامرات هي جزيئات صغيرة تتكون إما من الدنا أحادي الخيط أو الرنا وعادة ما تكون بطول 20-100 نوكليوتيد،أو حوالي 3-60 كيلو دالتون. وبسبب طبيعتها الأحادية الخيط، فإن الأبتامرات قادرة على تكوين العديد من الهياكل الثانوية، بما في ذلك العقد الكاذبة والحلقات الجذعية والنتوءات (Bulges)، من خلال تفاعلات اقتران القواعد داخل الخيط. إن مجموعات الهياكل الثانوية الموجودة في الأبتامرات تمنحها بنية ثالثية معينة والتي بدورها تملي الهدف المحدد الذي سيرتبط به الأبتامرات بشكل انتقائي. وبسبب قدرة الأبتامرات على الارتباط الانتقائي، فهي تعتبر جزيءًا حيويًا واعدًا للاستخدام في المستحضرات الصيدلانية.بالإضافة إلى ذلك، تظهر الأبتامرات ارتباطًا وثيقًا بالأهداف، مع ثوابت انحلال غالبًا في نطاق بيكو مول إلى نانو مول. بالإضافة إلى قدرتها القوية على الارتباط، فإن الأبتامرات ذات قيمة أيضًا لأنها يمكن استخدامها على أهداف غير قادرة على الارتباط بالببتيدات الصغيرة الناتجة عن عرض العاثية/الآكلة (Phage display) أو الأجسام المضادة، وهي قادرة على التمييز بين التصاوغات الشكلية واستبدالات الأحماض الأمينية. أيضًا، نظرًا لأن الأبتامرات تعتمد على الأحماض النووية، فيمكن تصنيعها مباشرة، مما يلغي الحاجة إلى التعبير والاستخراج القائم على الخلايا كما هو الحال في إنتاج الأجسام المضادة. أبتامرات الرنا على وجه الخصوص قادرة على إنتاج عدد لا يحصى من الهياكل المختلفة، مما يؤدي إلى تكهنات بأنها أكثر تمييزًا في تقاربها مع الهدف مقارنة بأبتامرات الدنا.
علاجات الرنا أبتامرات الرنا (RNA aptamers)
تم اكتشاف الأبتامر في الأصل عام 1990 عندما استخدم لاري جولد وكريج تويرك طريقة التطور الموجه المعروفة باسم تطور منظومي للربائط بواسطة الاغناء المطرد(SELEX) لعزل جزيء رنا صغير أحادي الخيط قادر على الارتباط ببوليميراز الحمض النووي البكتيريوفاج T4. بالإضافة إلى ذلك، تم صياغة مصطلح "أبتامر" بواسطة أندرو إلينجتون، الذي عمل مع جاك زوستاك لاختيار أبتامر الرنا قادر على الارتباط الوثيق بجزيئات صبغية عضوية معينة. المصطلح نفسه عبارة عن تكتل من الكلمة اللاتينية "aptus" أو "الملاءمة" والكلمة اليونانية "meros" أو "الجزء".
علاجات الرنا أبتامرات الرنا (RNA aptamers)
أبتامر الرنا ليست "مخلوقة" بقدر ما هي "مختارة". لتطوير أبتامر الرنا قادر على الارتباط الانتقائي بهدف جزيئي، يتم استخدام طريقة تُعرف التطور المنظومي للربائط بواسطة الاغناء المطرد (SELEX) لعزل أبتامر الرنا فريد من مجموعة من ~10 ^ 13 إلى 10 ^ 16 أبتامر مختلف، والمعروفة أيضًا باسم المكتبة. ثم يتم تحضين مكتبة أوليجونوكليوتيدات الأبتامر المحتملة مع نوع غير مستهدف لإزالة الأبتامر التي تظهر ارتباطًا غير محدد. بعد الإزالة اللاحقة للأبتامر غير المحدد، يتم تعريض أعضاء المكتبة المتبقين للهدف المطلوب، والذي يمكن أن يكون بروتينًا أو ببتيدًا أو نوعًا من الخلايا أو حتى عضوًا (في حالة SELEX المستند إلى الحيوانات الحية). ومن هناك، يتم نسخ أبتامر الرنا التي كانت مرتبطة بالهدف إلى cDNA والذي يتم بعد ذلك يتم تضخيمها من خلال تفاعل البوليميراز المتسلسل، ثم يتم إعادة نسخ منتجات تفاعل البوليميراز المتسلسل إلى الرنا. ثم يتم استخدام نسخ الرنا الجديدة هذه لتكرار دورة الاختيار عدة مرات، وبالتالي إنتاج مجموعة متجانسة من أبتامرات الرنا القادرة على الارتباط بالهدف عالي التحديد والألفة.