hotchpotch/wikipedia-multilingual-ir-pairs huggingface dataset:
اقتران حيوي بولولان صياغة بولولان
ينتج البولولان بواسطة الميكروبية ذهبية الدعامات الملونة من خلال معالجة الجلوكوز بشكل أساسي، ولكن يمكن أيضًا إنتاجه من المالتوز والفركتوز والجلاكتوز والسكروز والمانوز. في بيئة تجارية، يحصل على بولولان من سلالة ذهبية الدعامات الملونة غير سامة وغير مسببة للأمراض وغير معدلة وراثيًا والتي تُعطى شكلاً سائلاً من النشا في بيئة محددة. يمكن تعديل مادة البولولان المنتجة بظروف مختلفة مثل العناصر الغذائية المقدمة ودرجة الحرارة ودرجة الحموضة ومحتوى الأكسجين والمكملات الأخرى. يجب تزويد الميكروبات بمصدر للكربون والنيتروجين من أجل إنتاج بولولان ويجب أن تكون نسبة الكربون إلى النيتروجين دقيقة من أجل زيادة إنتاج البولولان إلى الحد الأقصى. مطلوب مستويات أعلى من النيتروجين من الكربون لأن الكربون الزائد يمكن أن يقلل من كفاءة الإنزيمات ويمكن أن يؤدي النيتروجين الزائد إلى زيادة إنتاج الكتلة الحيوية، لكنه لا يؤثر على إنتاج البولولان. الأكسجين مهم أيضًا لتكاثر خلايا ذهبية الدعامات الملونة وإنتاج بولولان. يمكن استخدام المزيد من المكملات لزيادة مستوى إنتاج البولولان، مثل زيت الزيتون وفي حين يمكن تغيير ظروف تصنيع بولولان من أجل زيادة العائد، يمكن أيضًا استخدام التعديلات الكيميائية للبولولان لتغيير خصائص بولولان. يحتوي الهيكل غير المعدل لـبولولان على تسع مجموعات هيدروكسيل مرتبطة بالعمود الفقري للجزيء، ويمكن إستبدال مجموعات الهيدروكسيل هذه بمجموعات وظيفية أخرى. بعض الأمثلة على العمليات التي يمكن أن تعدل المجموعات الوظيفية للبولولان تشمل الكبريت، الأسترة، الأكسدة، الأثير، البلمرة المشتركة، التوسط، وغيرها. يمكن إعطاء بولولان شحنة سالبة من خلال إنشاء رابط إستر يربط مجموعة كربوكسيلات بالهيدروكسيل، مما ينتج عنه كربوكسي ميثيل بولولان. البولولان محب للماء ويمكن تعديله ليكون له وظيفة كارهة للماء عن طريق إضافة مجموعة كولسترول. الفائدة الرئيسية لوظيفة مقاومة الماء المضافة هي أنها تجعلها تسمح للبولولان بتكوين مذيلات ذاتية التجميع. تعديل آخر ملحوظ على بولولان هو أستلة بولولان من أجل إنشاء أسيتات البولولان، والتي لها أيضًا وظيفة كارهة للماء. تتمتع أسيتات البولولان بميزة تكوين جسيمات نانوية ذاتية التجميع، والتي يمكن أن تبسط تصنيع بعض المركبات الحيوية البولولانية. يمكن أيضًا استخدام مشتقات بولولان وبولولان من أجل تحسين إستهداف الخلايا السرطانية حيث يمكن أن تتوطن الجسيمات النانوية في الخلايا السرطانية من خلال الالتقام الخلوي بوساطة حمض الفوليك.
اقتران حيوي بولولان أنظمة مستجيبة للمحفزات
يمكن تشكيل أنظمة اقتران حيوي بولولان للاستجابة للعديد من المحفزات المختلفة لتعزيز إطلاق الدواء إلى الأنسجة المستهدفة. تشمل هذه المحفزات الأس الهيدروجيني ودرجة الحرارة والحرارة الضوئية والكهربائية والموجات فوق الصوتية والمغناطيسية والإنزيمية. غالبًا ما يستخدم الأس الهيدروجيني لاستهداف أنسجة الورم، حيث أن درجة الحموضة خارج الخلية أكثر حمضية من الخلايا الطبيعية. أظهر هيدروجيل بولولان ومتعدد دوبامين المحمل بالبنفسج الكريستالي سلوكًا مستجيبًا للأس الهيدروجيني بسبب بروتون المتعدد دوبامين، مما زاد من إطلاق البنفسج البلوري في البيئة الحمضية. أظهرت الدراسة أنه عند درجة حموضة البيئة خارج الخلية الطبيعية، 7.4، تطلق حوالي 60%من الكريستال البنفسجي مقارنةً بإطلاق 87% عندما يكون الرقم الهيدروجيني 5.0. قد يساعد استخدام الأنظمة المستجيبة للأس الهيدروجيني لعلاج السرطان في القدرة على التغلب على مقاومة الدواء وكذلك منع الضرر الزائد للأنسجة السليمة. يتشكل نظام بولولان آخر مستجيب للأس الهيدروجيني مع بولولان ودوكسوروبيسين حيث تربط دوكسوروبيسين بالبولولان بواسطة روابط هيدرازون. يختبر إطلاق عقار دوكسوروبيسين عند اثنين من الأس الهيدروجيني، 7.4 و5، حيث يكون الهيدرازين مستقرًا عند 7.4 وينقسم في البيئات الحمضية. دعمت نتائج هذه الدراسة نتائج دراسة بولولان ومتعدد دوبامين، حيث يطلق دوكسوروبيسين بشكل أسرع في البيئة الحمضية من الرقم الهيدروجيني الذي يعكس بيئة الخلية الطبيعية خارج الخلية. يمكن أيضًا استخدام درجة الحرارة كمحفز للتحكم في إطلاق الدواء من أنظمة بولولان. يمكن استخدام أنظمة بولولان المستجيبة للحرارة جنبًا إلى جنب مع علاجات التوليد الحراري للسرطان من أجل تحسين العلاج. صنعت الجسيمات النانوية المكونة من بولولان كاربوكسي ميثيل المؤكسد من فترة زمنية مع اثنين من جيفامينس وأظهرت أن حجم الجسيمات النانوية يمكن أن ينخفض مع زيادة درجة الحرارة. يتناقص حجم الجسيمات النانوية مع زيادة درجة الحرارة بسبب زيادة درجة الحرارة التي تعزز التفاعلات الكارهة للماء للهيكل. يمكن أن يؤدي تغيير درجة الحرارة إلى ديناميكيات التدفئة أو التبريد التي يمكن عكسها، مما يسمح بخصائص فريدة من حيث إطلاق الدواء. يمكن تغيير البولولان بإستخدام محسّسات ضوئية من أجل توفير تفاعل حراري محكوم في المنطقة المستهدفة. يمكن إضافة سبيروبيرين إلى بولولان من أجل العمل كمحسس ضوئي. يمكن استخدام المنبهات الكهربائية لتغيير توصيل الأدوية من خلال التركيبات البولية. صنع  بوليمر بولي أكريلاميد الكسب غير المشروع بولولان واستخدامه في توصيل طرطرات الريفاستيجمين عبر الجلد. في هذه الدراسة، أظهر إستخدام المحفزات الكهربائية القدرة على زيادة معدل الانتشار وبطريقة تعمل كمفتاح يمكن التحكم فيه للتحكم في معدل الإنتشار. يمكن استخدام أنظمة بولولان لتحسين التصوير بالموجات فوق الصوتية، حيث أظهر بولولان الكسب غير المشروع متعدد (كاربوكسيبيتين ميثاكريلات) القدرة على توليد ثاني أكسيد الكربون استجابةً للموجات فوق الصوتية، مما عزز التباين. أنشئت الجسيمات النانوية لأكسيد الحديد الفائق المغناطيسية (سبيونس) والتي لها خصائص مغناطيسية، والتي أظهرت تحسين الإمتصاص وتقليل السمية الخلوية. يمكن أيضًا استخدام الإنزيمات لتحفيز آليات إطلاق الدواء، مثل كيفية استخدام الإستراز لفصل المحفزات الضوئية منبولولان من أجل زيادة التفاعل الضوئي. كما هو موضح في المثال الأخير، لا يجب أن تكون آليات استجابة المحفزات هذه مستقلة. يمكن إستخدامها في مجموعات من أجل تحسين فعالية توصيل الدواء.
اقتران حيوي بولولان آلية بولولان ذاتية التجميع
عندما تتعدل بولولان بوظيفة كارهة للماء، مثل الكوليسترول، فإن مشتق بولولان يشكل حويصلات ذاتية التجميع يمكنها تغليف عقار مسعور. مع المجموعة الوظيفية الكارهة للماء، فإن مشتق بولولان عبارة عن جزيء برمائي، والذي يكون عندما يكون في بيئة مائية مذيلة. هذا الميسيل له شكل خارجي محب للماء مع العمود الفقري بولولان ونواة كارهة للماء بسبب المجموعة الوظيفية المضافة إلى بولولان. الجسيمات النانوية المتكونة كروية، يبلغ متوسط حجمها 20-30 نانومتر وفقًا لقياسات تشتت الضوء الديناميكي، ويمكن الحفاظ عليها في الظروف الفسيولوجية. كوليستريل بولولان هو مثال على مشتق بولولان القادر على تكوين آليات ذاتية التجميع وقد استخدمت في الأدوية المضادة للسرطان. يمكن تعديل حجم الجسيمات النانوية المُجمَّعة ذاتيًا عن طريق تغيير كمية الكوليسترول المرتبط بالبولولان. كلما زاد عدد بدائل الكوليسترول، قل تكوين الجسيمات النانوية. أنشئت بي أي وبي أي (أف بي أي) وتشكيل جزيئات نانوية ذاتية التجميع، والتي استخدمت لتوصيل مادة إيبيروبيسين. دمجت مشتقات البولولان مع الذهب لتشكيل جزيئات نانوية ذاتية التجميع قادرة على تحميل دوكسوروبيسين. أنشئت موصلات بولولان - ديكساميثازون الحيوية والتي تعرض أيضًا جسيمات نانوية ذاتية التجميع يبلغ حجمها التقريبي 400 نانومتر وأظهرت أنها تمدد إطلاق الديكساميثازون.
اقتران حيوي بولولان مضاد للسرطان
يستخدم بولولان كمنصة بيو-إقتران من أجل تعزيز إيصال العلاجات الكيميائية. يمكن إنشاء مشتقات البولولان من أجل استهداف الخلايا السرطانية على وجه التحديد. فيما يتعلق بعلاجات السرطان، يمكن استخدام بولولان لتغليف علاجات السرطان الكارهة للماء من خلال المذيلات المجمعة ذاتيًا، ويمكن ربطها بالعقاقير على شكل إقتران حيوي، ويمكن إستخدامها لطبيعتها المستجيبة للأس الهيدروجيني. تشمل أدوية السرطان التي استخدمت مع بولولان دوكسوروبيسين وباكليتاكسيل وإبيروبيسين وميتوكسانترون و10 هيدروكسي كامبتوثين. يمكن ترقيم مشتقات البولولان من أجل الإستفادة من الكثافة العالية لمستقبلات الفولات على الخلايا السرطانية. حُمِّلت دوكسوروبيسين في مذيلات بولولان ومذيلات فولاذية للتسليم المستهدف للخلايا السرطانية من خلال الإلتقام الخلوي بوساطة حمض الفوليك. يُظهر استخدام جزيئات البولولان النانوية المُحمَّلة سمية أقل ومستويات أعلى من تراكم الأدوية داخل الخلايا السرطانية. كما أن حساسية الأس الهيدروجيني للبولولان تجعل البولولان مرشحًا جيدًا لتوصيل العلاج الكيميائي، حيث يمكن تغيير البولولان بواسطة البيئة الحمضية للورم لتوفير إطلاق مستهدف. كما استخدمت جزيئات بولولان النانوية لتوصيل باكليتاكسيل وثبت أنها مستقرة في ظل ظروف بيئية مختلفة. مشتقات الكركمين بولولان لها تأثير كبير في إستهداف خلايا سرطان الكبد، حيث يزيد بولولان من قدرة الكركمين على الذوبان، وبالتالي يسمح للخلايا بامتصاص الكركمين بشكل صحيح. يمكن أيضًا استخدام مذيلات بولولان لتوصيل الجينات، مثل p53، من أجل قمع تطور الورم. يحمي بولولان الحمض النووي الريبي أو الحمض النووي من التحلل من الإنزيمات داخل الجسم، مما يتيح القدرة على العلاج الجيني لعلاج السرطان. أظهرت إضافة حمض الأسكوربيك إلى المركبات الحيوية التي تحتوي على بولولان خصائص مضادة للتوتر، والتي يمكن أن تحسن مشتقات البولولان الكاتيونية المعدلة. هناك العديد من العوامل التي تجعل بولولان منصة مناسبة لتوصيل الأدوية لعلاجات السرطان. تتضمن بعض هذه العوامل التعديلات الكيميائية، وإستجابة الأس الهيدروجيني، فضلاً عن قدرة البولولان على تكوين مذيلات ذاتية التجميع يمكنها حماية العلاجات من الجهاز المناعي.
اقتران حيوي بولولان مضاد للسرطان
أجري بحث في المختبر حيث غيرت الجسيمات النانوية المصنعة من أسيتات البولولان مع الفولات ثم تحميلها بمادة الإبيروبيسين. أظهرت هذه الدراسة أن استخدام تعديل حمض الفوليك فيبولولان زاد من السمية الخلوية للعقار وكذلك أطلق الدواء بمعدل أسرع من أسيتات بولولان غير المقشر.أجري بحث على نظام فائق بولولان آخر، حيث رقمت الجسيمات النانوية المصنوعة من الذهب بولولان وتغليفها بالدوكسوروبيسين. قدمت جسيمات الذهب النانوية بولولان إطلاقًا متحكمًا في الأس الهيدروجيني للدوكسوروبيسين وأظهرت سمية أقل للخلايا غير السرطانية من دوكسوروبيسين بدون منصة حاملة. طورت أنظمة كوليستيرول بولولان لتقديم لقاحات بروتينية وأظهرت نجاحًا في توليد درجات مختلفة من الإستجابات المناعية بإستخدام خلايا CD4 T. أنشىء أسيتات بولولان البيوتينيلاتيد لأنها تحتوي على وظائف فيتامين H، مما يساعد على زيادة مستوى التفاعل مع الخلايا السرطانية. العيب في فيتامين البيوتين هو أن زيادته يزيد من تفاعل الجسيمات النانوية مع الخلايا السرطانية، ولكنه يقلل أيضًا من تركيز الدواء في الجسيمات النانوية بسبب التغير في كره الماء. يمكن إجراء تعديلات على بولولان لتعزيز الإطلاق المتحكم فيه للأدوية، مثل بولولان-ج-متعدد (ل-لاكتيد) بسبب طبيعة المكون البوليمري غير القابل للذوبان في الماء. إقترن دوكسوروبيسين مع بولولان من خلال روابط الهيدرازون، ولكن تبين أن نشاطها السام للخلايا أقل من دوكسوروبيسين بدون منصة توصيل.
اقتران حيوي بولولان تطبيقات داخل الجسم الزجاجي
تعد مساحة العين منطقة صعبة لتوصيل الأدوية إليها، وبالتالي يجب أخذ إعتبارات توصيل الأدوية الخاصة في الإعتبار. الحقن داخل الجسم الزجاجي هي طريقة شائعة لإيصال الأدوية إلى العين. يمكن إستخدام أنظمة بولولان في الحقن داخل الجسم الزجاجي لتطوير عقاقير طويلة الأمد وبالتالي تتطلب حقنًا أقل تكرارًا. نظرت إحدى الدراسات في روابط كيميائية مختلفة إلى بولولان لإختبار فعالية هذه الروابط في إطالة إطلاق رودامين بي. استخدمت هذه الدراسة روابط الأثير (Pull-Et-RhB) والهيدرازون (Pull-Hy-RhB) والإستر (Pull-Es-RhB) لتوليد إقتران حيوي بولولان. أشارت النمذجة خارج الجسم الحي لإطلاق الدواء إلى أن الدواء ينتشر بشكل أبطأ في الخلط الزجاجي منه في الماء. كانت رابطة الأثير مستقرة عند اختلاف الأس الهيدروجيني، بينما أطلقت رابطة الهيدرازون والإستر الدواء بشكل أسرع في درجة حموضة أكثر حمضية، مما يعكس درجة الحموضة في الإندوسومات. أظهر الهيدرازون (Pull-Hy-RhB) أن نظام توصيل الدواء هذا كان قادرًا على توصيل الدواء إلى شبكية العين من خلال إختبار الدم في أوعية الشبكية.
اقتران حيوي بولولان تطبيقات داخل الجسم الزجاجي
وقد بحثت دراسات أخرى في إنشاء وفعالية المركبات الحيوية التي تحتوي على بولولان-ديكساميثازون للحقن داخل الجسم الزجاجي. صنعت الدراسة جسيمات نانوية بولولان ذاتية التجميع مع ديكساميثازون مرتبطة من خلال روابط الهيدرازون. كررت هذه الدراسة أن إطلاق الدواء كان سريعًا في درجة الحموضة الحمضية التي تحاكي درجة الحموضة في الجسيمات الحالة. كان الإختلاف في إطلاق الدواء هو أنه عند درجة الحموضة في الجسم الزجاجي، استغرق الدواء أسبوعين لإطلاق نصف الدواء، بينما إستغرق يومين فقط، عندما يكون في درجة الحموضة الليزوزومية. أجري تحليل حركية الدواء على نظام الإقتران الحيوي هذا وكشف أن الديكساميثازون قد أطلق في الخلط الزجاجي وأنه بقي لمدة ستة عشر يومًا وأن كمية كبيرة من الإقتران الحيوي تركت الخلط الزجاجي سليمة. بشكل عام، تُظهر الدراسات المتعلقة بالمقترنات الحيوية لـبولولان للتطبيق في الحقن داخل الجسم الزجاجي أن بولولان يمكن أن يوفر إطلاقًا مستدامًا بالإضافة إلى السماح للعقار بالوصول إلى الشبكية.
اقتران حيوي بولولان تطبيقات أخرى
يحتوي بولولان على العديد من التطبيقات الأخرى وسيسرد هذا القسم بعض التطبيقات الإضافية التي لم تتناول مسبقًا في هذه المقالة. يمكن استخدام بولولان كمادة سقالة للخلايا الجذعية، مثل الخلايا الجذعية الوسيطة. يمكن أن يقترن بولولان بجزيئات حساسة للضوء من أجل إستخدامه مع العلاج الضوئي. يمكن تعديل بولولان ليكون عامل تباين للتصوير بالرنين المغناطيسي بعدة طرق مثل الأكسدة وإتحادات أكسيد الحديد وإتحادات الكاتيون. ثيولات بولولان من أجل توليد خصائص لاصق مخاطي. عُدّل هذا النظام اللاصق المخاطي بشكل إضافي عن طريق الترقق بوليولان لتوفير إطلاق دوائي مستمر. طورت دراسة نظام بولولان عبر الجلد قادر على توصيل طرطرات ريفاستيجمين إستجابة للمحفزات الكهربائية الخارجية. يمكن تحميل أنظمة بولولان بعدد كبير من الأدوية المختلفة بما في ذلك الأدوية المضادة للإلتهابات ومضادات الدهون ومضادات السكر في الدم. يمكن استخدام أنظمة بولولان لعلاج أمراض القلب من خلال توصيل حاصرات بيتا ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. يمكن أيضًا استخدام بولولان فيما يتعلق بأمراض العظام حيث يمكن إستخدامها لتوصيل البايفوسفونيت ويمكن أن تساعد في تصوير تجديد العظام من خلال التصوير بالرنين المغناطيسي.
توزيع غاوسي غاما
في نظريات الاحتمال والإحصاء ، توزيع غاوسي-غاما أو توزيع طبيعي - غاما (بالإنجليزية: Gaussian-gamma distribution or Normal-gamma distribution)‏ هو عائلة ثنائية المتغير من أربعة وسائط من التوزيعات الاحتمالية المستمرة. إنه توزيع احتمالي مشترك للتوزيع الاحتمالي الطبيعي وتوزيع احتمال غاما.
توزيع غاوسي غاما تعريف
بالنسبة لزوج من المتغيرات العشوائية ( X ، T ) ، افترض أن التوزيع الشرطي لـ X بفرض وقوع T هو
بمعنى أن التوزيع الشرطي هو توزيع احتمالي طبيعي بمتوسط  مع التباين .
أي أن T لها توزيع غاما . هنا λ و α وβ هم وسائط التوزيع المشترك.
حينها يكون لـ ( X ، T ) توزيع غاوسي غاما ، و يُرمز إليه بـ
توزيع غاوسي غاما خصائص
دالة الكثافة الاحتمالية (د. ك.ا) أو (pdf) هي الدالة الممثلة لأي توزيع احتمالي عن طريق التكامل. وتكون دالة الكثافة الاحتمالية موجبة دائمًا، كما يكون تكاملها من ∞- إلى ∞+ مساويًا لواحد:
يمكن وصف دالة الكثافة الاحتمالية بأنها تقويم لاستمرارية منسّج الذي يمثل التكرارات النسبية ضمن مجالات النتائج البيانية.
دالة الكثافة الاحتمالية المشتركة لـتوزيع غاوسي-غاما ( X ، T ) هي
بالتعريف، التوزيع الهامشي لـ هو توزيع غاما والتوزيع الشرطي لـ  بفرض وقوع  هو توزيع غاوسي . التوزيع الهامشي لـ  عبارة عن توزيع ستيودنت غير قياسي  مكون من ثلاث وسائط هي  .
التوزيع الطبيعي-غاما هو عائلة أسية مكونة من أربعة وسائط طبيعية  والإحصاءات الطبيعية  .
توزيع غاوسي غاما الاحتمال البعدي للمعلمات
الاحتمال البعدي لحدث عشوائي معين هو الاحتمال الشرطي الذي يتم تعيينه بعد أخذ الأدلة الخاصة بذلك الحدث أو خلفية الحدث بنظر الاعتبار. وهكذا، فإن توزيع الاحتمال البعدي هو توزيع الاحتمال لمقدار غير معلوم، يعامل على أنه متغير عشوائي، مشروط بالأدلة التي تم الحصول عليها من تجربة أو مسح معين. «الخلف» أو «البعد»، في هذا السياق، يعني ما «بعد» مراعاة الأدلة ذات الصلة المتعلقة بالحالة المعينة الخاضعة للدراسة. على سبيل المثال، هناك احتمال («غير خلفي») لشخص يعثر على كنز مدفون إذا قام بحفر في بقعة عشوائية، واحتمال بعدي للعثور على كنز مدفون إذا قام بحفر في مكان يرن فيه كاشف المعادن لأنه قام على الدليل المأخوذ من الجهاز.
افترض أن x يتم توزيعه وفقًا لتوزيع طبيعي بمتوسط غير معروف  وتباين  .
توزيع غاوسي غاما الاحتمال البعدي للمعلمات
وأن التوزيع المسبق على  و  و ، تحقق توزيع طبيعي-غاما
نستطيع حساب الاحتمال البعدي لـ  و على البيانات  باستخدام مبرهنة بايز:
حيث  هو امكانية أو جوازية الوسائط في وجود هذه البيانات.
نظرًا لأن البيانات هي iid ، فإن جوازية مجموعة البيانات بأكملها يساوي جداء جوازية عينات البيانات الفردية:
حيث  هو متوسط عينات البيانات ، و  هو تباين العينة.
التوزيع البعدي للوسائط يتناسب مع ناتج ضرب التوزيع المسبق مع الجوازية
يتم تبسيط المصطلح الأسي الأخير بإكمال المربع.
عند إدخال هذا مرة أخرى في التعبير أعلاه ،
هذا التعبير النهائي يأخذ شكل التوزيع الطبيعي غاما تماماً، أي أن
المتمرد (مسلسل تلفزيوني)
المتمرد هو مسلسل تلفزيوني عراقي، من إخراج يزن أبو حمدة، وتأليف ندى عماد خليل، ومن بطولة علي ليو، وهند نزار، وجمان كاظم، وحسين عجاج، ورياض شهيد، وطه المشهداني، عُرض لأول مرة في رمضان في 23 مارس 2023.
المتمرد (مسلسل تلفزيوني) قصة المسلسل
تدور أحداث المسلسل في إطار من الحركة والتشويق، يتناول المسلسل قصة الشاب اليتيم - أصيل - وهو المتمرد المشاغب دائم المشاكل، يحاول البحث عن دليل لوجود عائلته، وتتولى محامية شابة الدفاع عنه بعد وقوعه في ورطة وتقع في حبه.
مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيا
هي فئة من المركبات الكيميائية التي تُستخدم لعكس الآثار الجانبية لأشباه أفيونيات التي تتفاعل مع مستقبلات خارج الجهاز العصبي المركزي، وخاصة تلك الموجودة في الجهاز الهضمي. صُممت مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات العاملة طرفيًا بشكل خاص لتثبيط بعض المستقبلات الأفيونية في الجهاز الهضمي مع قدرة محدودة على عبور الحاجز الدموي الدماغي. لذلك، لا تؤثر على التأثير المسكن للأفيونيات داخل الجهاز العصبي المركزي.
مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيا اكتشاف وتطوير
من المعروف أن الأدوية الأفيونية تسبب إمساك عن طريق تثبيط إفراغ المعدة وتقليل الحركة التمعجية (الدودية) مما يؤدي إلى تأخر امتصاص الأدوية وزيادة امتصاص الماء من البراز، الذي من الممكن ان يؤدي الى براز جاف وإمساك في بعض المرضى.
الإمساك هو أحد الآثار الضارة الأكثر شيوعًا التي تسببها المواد الأفيونية، لذا فإن اكتشاف مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيًا يمكن أن يمنع الآثر الذي يعارض إدارة الألم.
مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيا اكتشاف وتطوير
كان بروميد ميثيل نالتريكسون أول دواء من فئة الأدوية التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء. اكتُشِفَ في عام 1979 من قبل ليون جولدبيرج، عالم الصيدلة في جامعة شيكاغ بعد أن شهد معاناة صديق يحتضر من الإمساك بسبب الأفيونيات، اختبر غولدبرغ مشتقات مختلفة من النالتريكسون، وهو دواء معروف بمنع آثار المواد الأفيونية. كان هدفه هو العثور على دواء لا يمكنه تجاوز الحاجز الدموي الدماغي، دون التأثير على التأثير المسكن للمواد الأفيونية. بعد وفاة غولدبرغ، واصل زملاؤه في الجامعة تطوير المركب. وُوفِق عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء في أبريل 2008، للإمساك في المرضى البالغين المصابين بمرض متقدم ولاحقًا في المرضى البالغين الذين يعانون من آلام مزمنة غير سرطانية.
في أوآخر السبعينيات، أجرى دينيس زيمرمان وزملاؤه من مختبرات ليلي للأبحاث، بحثًا حول المفاهيم الهيكلية لمضادات المخدرات المحددة في سلسلة 4-فينيل بيبيريدين. وقد أفادوا بأن N- ميثيل ترانس-4،3-ثنائي ميثيل-4-فينيل بيبيريدين هومضاد نقي لمستقبلات أفيونية مع فارماكوفور (حامل دوائي) جديد. لزيادة الفاعلية قاموا بربط مجموعة فينولية بالحلقة العطرية، ترانس-4،3-ثنائي ميثيل-4-فينيل(3-هيدروكسي فينيل) بيبيريدين.
استخدم هذا الهيكل لتصميم وتطوير مضادات مستقبلات أفيونية أخرى مثل ألفيموبان. وُوفِق عليه في وقت لاحق من عام 2008 للاستخدام داخل المستشفى لزيادة وظيفة الجهاز الهضمي بعد استئصال جزئي كبير أو صغير للأمعاء مع مفاغرة أولية. وُوفِق على نالوكسيجيل في سبتمبر 2014 ونالديميدين في مارس 2017، كلاهما لعلاج الإمساك في المرضى البالغين المصابين بالسرطان المزمن.
مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيا آلية عمل
مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيًا عن طريق تثبيط ارتباط ناهض المواد الأفيونية بمستقبلات مو أفيون. الهدف من العلاج بها هو استعادة وظيفة الجهاز العصبي المعوي. عُثر على مستقبلات مو أفيون في عدة أماكن في الجسم ومضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيًا هي مضاد تنافسي للارتباط بهذه المستقبلات وتعد مستقبلات مو أفيون هي المستقبلات الرئيسية في الجهاز الهضمي التي تميل مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيًا إلى منع ارتباطها بناهضات المواد الأفيونية.
تستخدم مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيًا في علاج ضعف الأمعاء الناجم عن المواد الأفيونية، التأثير الجانبي المحتمل الناتج عن استخدام المواد الأفيونية المزمنة. تعمل على ثلاث آليات فيزيولوجية مرضية لهذا التأثير الجانبي تعمل على حركية القناة الهضمية، وإفراز القناة الهضمية، ووظيفة العضلة العاصرة.
مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيا آلية عمل
تأثير مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات التي تعمل طرفيًا على حركة الأمعاء بأنه يمكنه أن يزيد من درجة الراحة في طبقة العضلات الدائرية. المضاد يعزز تثبيط منشط توتر العضلات سيؤدي ذلك إلى تسوية التوتر في طبقة العضلات الدائرية وبالتالي منع الانقباضات الإيقاعية التي يسببها الأفيون. عندما يندمج هذين العاملين، فإنه يؤدي إلى تقليل وقت العبور، ستعمل هذه التأثيرات ضمنيًا على تقليل الامتصاص السلبي للسوائل مما يساعد في تقليل أعراض ضعف الأمعاء الناجم عن المواد الأفيونية مثل الإمساك وتشنج الأمعاء وتشنجات البطن.
تأثيرها على إفراز الأمعاء في عكس انخفاض تكوين أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي الذي تحرضه ناهضات الأفيون. أيضًا، سيؤسس المضاد إفرازًا طبيعيًا للكلوريد، يمكن أن تقلل ناهضات المواد الأفيونية أيضًا من إفراز الببتيدات عن طريق زيادة الجهاز العصبي الودي من خلال مستقبلات مو (μ) في الجهاز العصبي المعوي مما قد يؤدي إلى جفاف البراز وتصلبه وتعمل مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيًا عكسها لذلك يصبح البراز أكثر نعومة وأقل جفافاً.
تأثيرها على وظيفة العضلة العاصرة هونظريًا لتنظيم تنسيق الحركة، يمكن للمضاد أن يمنع اضطراب معصرة أودي الذي تسببه المواد الأفيونية، يمكن للمضادات أيضًا أن تقلل من اضطراب العضلة العاصرة الشرجية الناجم عن المواد الأفيونية ويرتبط الاضطراب بالإجهاد والبواسير وعدم اكتمال التفريغ.
مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيا علاقة النشاط بالبنية
على الرغم من استخدام الأدوية التي تستهدف مستقبلات مو أفيون لفترة طويلة، الكثير لا يعرف عن علاقة النشاط بالبنية وتفاعلات مستقبلات والربيطة على أساس التأثيرات البيولوجية على تنشيط المستقبل أو تثبيطه. كما أن التمييز في أنماط تفاعل المستقبل والربيطة بين المضادات والناهضات غير معروف على وجه اليقين. تَنُص إحدى النظريات على أنه يمكن تحديد النشاط البيولوجي للمورفين من خلال حجم البدائل على سبيل المثال، عادةً ما تحتوي المضادات على بدائل كبيرة، مثل الأليل أو ميثيل سيكلوبروبيل في نيتروجين المورفين، بينما تحتوي الناهضات عمومًا على مجموعة ميثيل. من ناحية أخرى، يظهر نشاط ناهض أيضًا في الربيطة ذات المجموعات الكبيرة في نيتروجين المورفين، وبالتالي يُتَحدَى هذه الفرضية.
بروميد ميثيل نالتريكسون، نالوكسيجول، ونالديميدين جميعها لها هياكل متشابهة، وهي ليست بعيدة عن التركيب الكيميائي للمورفين وناهضات مستقبلات مو أفيون الأخرى، تحتوي جميعها على بنية خماسية حلقية صلبة تشتمل على حلقة بنزين (A) وحلقة رباعي هيدروفوران (B) وحلقتين من الهكسان الحلقي (C وD) وحلقة بيبريدين (E).
مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيا علاقة النشاط بالبنية
أهم المجموعات الوظيفية للتأثير البيولوجي للمواد الأفيونية هي مجموعة الهيدروكسيل على الفينول ومجموعة الميثيل وجسر الإيثر بين C4 وC5 والرابطة المزدوجة بين C7 وC8 ومجموعات الهيدروكسيل في C3 وC6، تعتبر الحلقة الفينولية ومجموعة 3-هيدروكسيل مهمة للتأثير المسكن، حيث أن إزالة مجموعة هيدروكسيل تقلل من النشاط المسكن 10 أضعاف.
هناك مبدأ آخر لمجموعة الهيدروكسيل على C6 حيث أن الإزالة تعزز نشاطها، يعود السبب الرئيسي في زيادة النشاط إلى زيادة محبة الدهون وزيادة القدرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي.
يحتوي نالديميدين على مجموعة الهيدروكسيل بينما يحتوي بروميد ميثيل نالتريكسون على مجموعة الكيتون بينما يحتوي نالوكسيجيل على إستر، الرابطة المزدوجة بين C7 وC8 ليست مطلوبة للتأثير المسكن وتقليل الرابطة المزدوجة سيزيد من النشاط، لا يوجد لدى أي من المضادات رابطة مزدوجة في بنيتهم.
مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيا علاقة النشاط بالبنية
يُعتقد أن البديل N على الهيكل يحدد السلوك الدوائي وتفاعله مع مستقبلات مو أفيون، يُعتقد أيضًا أنه يلعب دورًا رئيسيًا في التمييز بين المضادات والناهضات، يُعتقد أن مجموعة الاليل، وهي مجموعة مجموعة ميثيل سيكلوبروبيل أو ميثيل سيكلوبوتيل كمجموعات بديلة تؤدي إلى نشاط مضاد.
تشكل الناهضات والمضادات روابط كيميائية معينة مع الأحماض الأمينية التي تبني مستقبلات مو أفيون. من المتوقع أن تشكل غالبية المضادات، وكذلك الناهضات، تفاعلًا مشحونًا مع Asp147 ورابطة هيدروجينية مع Tyr148. ومع ذلك، فإن غالبية المضادات تشكل أيضًا تفاعلات قطبية إضافية مع بقايا الأحماض الأمينية الأخرى مثل Lys233 وGln124 وGln229 وAsn150 وTrp318 وTyr128.
أقلية صغيرة من ناهضات تشكل نفس التفاعلات القطبية الإضافية، ومن المعروف أن كل من الناهضات والمضادات تشكل روابط هيدروجينية مع His297.
يمكن أن نستنتج أن التفاعلات مع بقايا الأحماض الأمينية، Asp147 وTyr148 ضرورية لارتباط الربيطة بالمستقبل والجزيئات التي تشكل تفاعلات قطبية إضافية مع البقايا الأخرى، وغالبًا ما تكون مضادات أكثر من ناهضات.
مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيا علاقة النشاط بالبنية
يمكن أن تشكل المجموعة البديلة روابط كارهة للماء مع Tyr326 وTrp293 ويمكن أن تشكل الحلقات العطرية والهكسان الحلقي روابط مماثلة لـ Met151 ويمكن أيضًا أن يشكل الجزء الخلفي من الربيطة رابطة كارهة للماء لكن مع Val300 وIle296.
هو شكل ملح البروميد في ميثيل نالتريكسون، وهومشتق رباعي الميثيل من نوروكسيمورفون، تزيد مجموعة الميثيل وتكوين الملح الرباعي القطبية وتقلل من قابلية الذوبان في الدهون وبالتالي يحد من تغلغل في الحاجز الدموي الدماغي.
ميثيل نالتريكسون جاذبية أعلى بثماني مرات الى مستقبلات الأفيون مقارنة بمستقبلات كابا أفيون ومستقبلات دلتا أفيون، النالتريكسون يشكل تفاعلًا مع Asp147 وTyr148 جنبًا إلى جنب مع رابطة هيدروجينية مع Lys233.
طُورت مضادات الأفيون الانتقائية الطرفية ترانس-3،4-ثنائي ميثيل-4-(3-هيدروكسيل فينيل) بيبريدين لعلاج اضطراب الحركة المعدية المعوية بواسطة زيمرمان وزملائه في العمل.
مضادات مستقبلات أشباه أفيونيات تعمل طرفيا علاقة النشاط بالبنية
ومن ذلك اشتقوا 4-(3- هيدروكسيل فينيل)-3,4-ثنائي ميثيل بيبيريدين مسقولة مع مجموعات وظيفية تغطي مختلف الأحجام، الشحنات والقطبية للوصول إلى مضاد مستقبلات الأفيون المحيطية مع تقليل التعرض لعقاقير الجهاز العصبي المركزي.
في المختبر μ-Ki، في الجسم الحي AD50، وED50
والمؤشر المحيطي (النسبة) فُحِص للعديد من النظائر الانتقائية، ومن ذلك، اكتشفوا أن ترانس-3،4-ثنائي ميثيل-4-(3-هيدروكسيل فينيل) بيبريدين، ألفيموبان أعطى أفضل النتائج.
هيكل الأيون المزدوج الكبير والقطبية العالية يمنع ألفيموبان من عبور الحاجز الدموي الدماغي وبالتالي فإن الفاعلية في ربط مستقبلات مو أفيون الطرفية تكون 200 مرة أكبر من مستقبلات مو أفيون المركزية.