hotchpotch/wikipedia-multilingual-ir-pairs huggingface dataset:
البكتيريا الموجهة للورم آليات تثبيط الورم
تَستخدم سلالات مختلفة من البكتيريا الموجهة للورم عمليات فريدة أو مشابهة لتثبيط أو تدمير نمو الورم موجودة في بيئات متميزة.
تقتل بكتيريا السالمونيلا الخلايا السرطانية عن طريق التكاثر البكتيري غير المنضبط الذي يمكن أن يؤدي إلى انفجار الخلايا السرطانية. علاوة على ذلك، فإن الخلايا الضامة والخلايا التغصنية (نوع من خلايا الدم البيضاء) تفرز إنترلوكين 1 بيتا في هذه الأورام المستعمرة بالسالمونيلا، وهو بروتين مسؤول عن النشاط المضاد للورم.
S. Typhimurium فلاجيلين يزيد من المناعة الفطرية والتكيفية (آليات دفاع غير محددة ومحددة) للبكتيريا عن طريق تحفيز الخلايا القاتلة الطبيعية ( الخلايا القاتلة الطبيعية) لإنتاج interferon-γ (IFN-γ)، وهو سيتوكين مهم (بروتين تنظيمي) لهذه المناعة.
تمنع الليستيريا الأورام من خلال إنتاج NADPH أوكسيديز (نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد أوكسيديز) لـ ROS (أنواع الأكسجين التفاعلية) وهي عملية إرسال إشارات للخلايا تنشط خلايا تي قاتلة (الخلايا التي تقتل الأنسجة السرطانية) التي تستهدف الأورام الأولية.
البكتيريا الموجهة للورم آليات تثبيط الورم
تنتج كلوستريديوم، س. تيفيموريوم، الليستريا السموم الخارجية (مثل الفسفوليباز، الهيموليزين، الليباز) التي تتلف بنية الغشاء والوظائف الخلوية للورم باستخدام الاستماتة أو الالتهام الذاتي الذي يتم برمجته موت الخلية.
تعزز عدوى السالمونيلا والكلوستريديوم والليستيريا القضاء على الورم عن طريق زيادة السيتوكينات والكيموكينات (البروتينات المنظمة لإشارات الخلايا) التي تنظم المواقع المصابة باستخدام الخلايا الحبيبية والخلايا الليمفاوية السامة للخلايا ( خلية دم بيضاء التي تقتل الخلايا السرطانية).
البكتيريا الموجهة للورم العلاجات الطبية المؤكدة
يعتبر علاج السرطان البكتيري مجالًا حديث لعلاج السرطان. على الرغم من إجراء العديد من التجارب السريرية، إلا أنه لحتى الآن لم يتم تقديم سوى عدد قليل من العلاجات المؤكدة للمرضى.
يعد استخدام سلالة مخففة المتفطرة بوفيس، والمعروفة أيضًا باسم باكلوس، علاجًا مؤكدًا لسرطان المثانة. يتم علاج BCG الباكلوس عن طريق التقطير داخل المثانة (إعطاء الدواء في المثانة البولية عبر قسطرة) ويستخدم منذ عام 1970 على مرضى السرطان.
بسبب مناطق الأنسجة الميتة ونقص الأكسجين في الخلايا السرطانية (منطقة مقاومة العلاج)، يمكن أن يضعف عملية توصيل أدوية العلاج الكيميائي. لذلك يمكن دمج السالمونيلا مع العلاج الكيميائي لتوفير العلاج والنقل حيث لا تتأثر السالمونيلا بهذه المناطق. بالإضافة إلى ذلك، زاد عدد سلالة السالمونيلا المتحولة VNP20009 من هذه المجموعة مما يسبب المزيد من تثبيط الخلايا السرطانية عن طريق تحفيز البروتينات المضادة للأورام.
البكتيريا الموجهة للورم العلاجات الطبية المؤكدة
هندسة البكتيريا الموجهة للورم وراثيًا تعزيز أنشطتها المضادة للأورام واستخدامها لنقل المواد العلاجية بناءً على الاحتياجات الطبية. عادة ما يتم تحويلها إلى بلازميد يحتوي على التعبير الجيني المحدد لهذه البروتينات العلاجية للبكتيريا.و بعد وصول البلازميد إلى مكان الهدف، يتم التعبير عن التسلسل الجيني للبروتين لذلك يمكن أن يكون للبكتيريا تأثير بيولوجي كامل. حاليًا، لا يوجد علاج معتمد بالبكتيريا المعدلة وراثيًا. ومع ذلك، يجرى بحث على ليستريا و كلوستريديم كنواقل لنقل RNAi (يقمع الجينات) لسرطان القولون.
البكتيريا الموجهة للورم مأمونية علاج السرطان البكتيري
بعض أنواع البكتيريا المسببة للأورام النشطة قد تكون ضارة بجسم الإنسان لأنه ينتج السموم، يؤدي ذلك إلى تعكير دورة الخلية مما يؤدي إلى تغيير خلية النمو والالتهابات المزمنة. لذلك، تم العثور على العديد من الطرق لتعزيز سلامة البكتيريا الموجهة للورم في الجسم على سبيل المثال، عندما تتم إزالة الجينات الخبيثة للبكتيريا عن طريق استهداف الجينات، وهي عملية يتم فيها حذف الجينات أو تعديلها، يمكن تقليل الإمراضية (خاصية التسبب في المرض).
يمكن أن تؤدي طفرات الحمض النووي للبكتيريا الموجهة للورم في الجسم إلى مشاكل كالعدوى الشديدة وفشل العلاج لأن الجينات التي يتم التعبير عنها ستكون مختلفة وتتسبب في أن تصبح البكتيريا غير وظيفية.
يمكن أن يؤدي تحلل الورم غير المكتمل أو استعمار البكتيريا إلى تأخير العلاج وسيتطلب استخدام علاجات أخرى للسرطان مثل العلاج الكيميائي أو مزيج من المزيد. العلاج المتأخر أو المشترك يتسبب في العديد من الظواهر على الجسم مثل التقيؤ والغثيان وفقدان الشهية والإرهاق وتساقط الشعر.
البكتيريا الموجهة للورم مأمونية علاج السرطان البكتيري
يؤدي حذف جين msbB من السالمونيلا عن طريق الهندسة الوراثية إلى فقدان الدهن A (وهي مادة دهنية مسؤولة عن مستويات سمية البكتيريا سالبة الجرام ) وبالتالي يقلل من سمية السالمونيلا بمقدار 10000 ضعف.
توليد المسوخات المساعدة (سلالة من الكائنات الحية الدقيقة التي تتكاثر فقط عندما يتم استكمال الوسط ببعض المواد المحددة) التي لا يمكن أن تتكاثر بكفاءة في بيئة يكون فيها عنصر غذائي معين تتطلبه سلالة متحولة نادرًا. تمثل السالمونيلا A1-R مثل هذه السلالة، والتي تعتبر مساعدة للأحماض الأمينية ليسين وأرجينين المخصب في الورم ولكن ليس في الأنسجة الطبيعية. لذلك في الورم، تنمو السالمونيلا A1-R ولكن ليس في الأنسجة الطبيعية وبالتالي تمنع العدوى وتزيد من السلامة.
البكتيريا الموجهة للورم أبحاث
أكثر أنواع البكتيريا التي تم بحثها لعلاج السرطان هي السالمونيلا والليستريا والمطثية. أكملت سلالة السالمونيلا المعدلة وراثيًا (TAPET-CD) المرحلة الأولى من التجارب السريرية للمرضى المصابين بالسرطان النقيلي من المرحلة الرابعة. يتم حاليًا إنتاج لقاحات السرطان القائمة على الليستريا وتخضع للعديد من التجارب السريرية. تجري حاليًا تجارب المرحلة الأولى على سلالة كلوستريديوم المسماة كلوستريديوم نوفي ( C. novyi -NT) للمرضى الذين يعانون من أورام مقاومة للعلاج أو أورام لا تستجيب للعلاج الحالي.
شيجيساتو إيتوي
شيجيساتو إيتوي (糸井 重里, Itoi Shigesato) المولود في 10 نوفمبر 1948، هو كاتب ياباني وشاعر غنائي ومصمم ألعاب وممثل، هو رئيس شركة هوبو نيكان إيتوي شينبون، اشتهر خارج اليابان بعمله على سلسلة الألعاب موذر والمعروفة كذلك باسم ايرث باوند.
لآخر نفس
هناك عدة مقالات تحمل نفس الاسم:
لآخر نفس: مسلسل لبناني تم انتاجه عام 2017 من بطولة كارين رزق الله.
لآخر نفس: مسلسل مصري تم انتاجه عام 2019 من بطولة ياسمين عبد العزيز.
اكتشاف وتطوير الستاتينات
كان اكتشاف مثبطات مختزلة HMG-CoA، المسماة الستاتينات، تقدمًا مفاجئًا في الوقاية من ارتفاع الكولسترول والأمراض ذات الصلة. يعتبر فرط كوليسترول الدم أحد عوامل الخطر الرئيسية للتصلب العصيدي الذي يؤدي غالبًا إلى أمراض قلبية وعائية، وأمراض دماغية وعائية، وأمراض الأوعية الدموية الطرفية. تمنع الستاتينات اصطناع الكوليسترول في الجسم ما يؤدي إلى انخفاض مستويات الكوليسترول في الدم، والذي يعتقد أنه يقلل من خطر الإصابة بالتصلب العصيدي والأمراض التي يسببها.
اكتشاف وتطوير الستاتينات التاريخ
منذ أكثر من 100 عام اكتشف عالم الأمراض الألماني رودولف فيرخوف وجود الكوليسترول على جدران الشرايين للأشخاص الذين ماتوا بسبب أمراض الأوعية الانسدادية، مثل احتشاء عضلة القلب. ووجد أن الكوليسترول مسؤول عن زيادة سماكة جدران الشرايين وبالتالي تقليل نصف قطر الشرايين ما يؤدي في معظم الحالات إلى ارتفاع ضغط الدم وزيادة خطر الإصابة بأمراض الأوعية الانسدادية.
اكتشاف وتطوير الستاتينات التاريخ
في خمسينيات القرن الماضي، كشفت دراسة فرامنغهام للقلب التي قادها دوبر، عن العلاقة بين ارتفاع مستويات الكوليسترول في الدم وأمراض القلب التاجية. بعد هذه الدراسة، اكتشف الباحثون طريقة جديدة لخفض مستويات الكوليسترول في الدم دون الحاجة لتعديل النظام الغذائي ونمط الحياة للأشخاص الذين يعانون من ارتفاع مستويات الكوليسترول في الدم. كان الهدف الأساسي هو تثبيط اصطناع الكوليسترول في الجسم. وبالتالي أصبح مختزلة 3-هيدروكسي-3-ميثيل غلوتاريل تميم الأنزيم أ (إتش إم جي آر) هدفًا طبيعيًا. وقد وجد أن إتش إم جي آر هو الإنزيم المحدِد لسرعة التفاعل في مسار الاصطناع الحيوي للكوليسترول. لا يحصل تراكم للسلائف السامة المحتملة عندما يُثبَط إتش إم جي آر، لأن هيدروكسي ميثيل الغلوتارات قابل للذوبان في الماء وهناك مسارات استقلابية بديلة لتفككه.
في سبعينيات القرن الماضي اكتشف عالم الأحياء الدقيقة الياباني أكيرا إندو ولأول مرة المنتجات الطبيعية ذات التأثير المثبط القوي لإتش إم جي آر في مرق تخمير المِكنَسيةُ الليمونية، أثناء بحثه عن العوامل المضادة للميكروبات. سُميًّ المنتج الأول كومباكتين (إم إل-236بي أو ميفاستاتين). أظهرت التجارب على الحيوانات تأثيرًا مثبطًا جيدًا للغاية كما هو الحال في التجارب السريرية، ولكن في دراسة طويلة المدى للسمية أجريت على الكلاب، أظهرت وجود تأثيرات سامة عند الجرعات العالية ونتيجة لذلك ساد الاعتقاد بأنها شديدة السمية بحيث لا يمكن إعطاؤها للإنسان. في عام 1978، اكتشف ألفريد ألبرتس وزملاؤه في مختبرات ميرك للأبحاث منتجًا طبيعيًا جديدًا في مرق تخمير الرشاشية الأرضية، وأظهر منتجهم تثبيطًا جيدًا لإتش إم جي آر وأطلقوا عليه اسم ميفينولين، والذي أصبح يعرف فيما بعد باسم لوفاستاتين.
بدأ الجدل حول الكوليسترول في بداية الترويج للستاتينات.
اكتشاف وتطوير الستاتينات آلية العمل
تعتبر الستاتينات مناهضات تنافسية لـ(HMG CoA)، حيث تتنافس بشكل مباشر مع الركيزة الداخلية على جيب الموقع النشط لإتش إم جي آر. الستاتينات أيضًا غير قادرة على التنافس مع العامل المرافق ناد بّي إتش (NADPH) (نيكوتيناميد أدينين ثنائي نوكليوتيد الفوسفات). عن طريق حجب إنزيم إتش إم جي آر فإنها تمنع اصطناع الكوليسترول عبر مسار الميفالونات. النتيجة النهائية هي انخفاض إل دي إل (البروتين الدهني منخفض الكثافة) و تي جي (الشحوم الثلاثية) ومستويات الكوليسترول الكلية بالإضافة إلى زيادة مستويات إتش دي إل(البروتين الدهني مرتفع الكثافة) في المصل.
اكتشاف وتطوير الستاتينات تصميم أدوية الستاتينات
يجب أن يتضمن الستاتين المثالي على الخصائص التالية:
أحد أهداف التصميم الرئيسية عند تصميم الستاتينات هو التثبيط الانتقائي لـإتش إم جي آر في الكبد، حيث أن اصطناع الكوليسترول في الخلايا غير الكبدية ضروري لوظيفة الخلية الطبيعية وقد يكون تثبيط اصطناعه في الخلايا غير الكبدية ضارًا.
تكون المكونات البنيوية الأساسية لجميع الستاتينات عبارة عن وحدة من حمض ثنائي هيدروكسي هبتانويك ونظام حلقي مع مستبدلات مختلفة. الفارماكوفور في مركب الستاتين هو مركب حمض هيدروكسي غلوتاريك المعدّل، والذي يشبه من الناحية البنيوية الركيزة الداخلية (HMG CoA) والحالة الانتقالية الوسيطة لميفالديل تميم أنزيم أ. يرتبط فارماكوفور الستاتين بنفس الموقع النشط كما تفعل الركيزة (HMG-CoA) ويقوم بتثبيط إنزيم إتش إم جي آر. وثبُت أيضًا أن إتش إم جي آر انتقائي فراغيًا ونتيجة لذلك تحتاج جميع الستاتينات لامتلاك الجذور الكيميائية الفراغية آر3، وآر5.
تختلف الستاتينات في بنيتها الحلقية ومستبدلاتها. تؤثر هذه الاختلافات في البنية على الخصائص الدوائية للستاتينات، مثل:
جمعت الستاتينات أحيانًا في مجموعتين وفقًا لبنيتها.
اكتشاف وتطوير الستاتينات تصميم أدوية الستاتينات
ستاتينات النوع 1: الستاتينات من النوع الأول التي حلت محل الديكالين ذو البنية الحلقية الذي يشبه أول ستاتين تم اكتشافه على الإطلاق، غالبًا ما صُنف الميفاستاتين على أنه من ستاتينات النوع الأول بسبب صلتهما بنيويًا. الستاتينات التي تنتمي إلى هذه المجموعة هي:
ستاتينات النوع2، يشارإلى الستاتينات المُصنَّعة بالكامل والتي تملك عدد أكبر من المجموعات المرتبطة بجزء شبيه بإتش إم جي، باسم ستاتينات النوع 2. أحد الاختلافات الرئيسية بين الستاتينات من النوع 1 والنوع 2 هو استبدال مجموعة البوتيريل من النوع الأول من الستاتينات بمجموعة الفلوروفينيل في النوع 2 من الستاتينات. تكون هذه المجموعة مسؤولة عن التفاعلات القطبية الإضافية التي تسبب ارتباطًا أكثر إحكامًا بإنزيم إتش إم جي آر. الستاتينات التي تنتمي إلى هذه المجموعة هي:
اكتشاف وتطوير الستاتينات تصميم أدوية الستاتينات
اللوفاستاتين مشتق من مصدر فطري والسيمفاستاتين والبرافاستاتين ناتجة عن تعديلات كيميائية على اللوفاستاتين ونتيجة لذلك لا تختلف بنيويًا عنه بشكل كبير. المركبات الثلاثة جميعها عبارة عن بنية حلقة النابثيلين مصغّرة جزئيًا. السيمفاستاتين واللوفاستاتين عبارة عن لاكتونات غير نشطة يجب أن تُستقلب لتعطي الشكل النشط منها وهو حمض الهيدروكسي ليقوم بدوره بتثبيط إتش إم جي آر. تتواجد جميع الستاتينات من النوع 2 في شكلها النشط وهو حمض الهيدروكسي. للفلوفاستاتين بنية حلقة الإندول، بينما يحتوي الأتورفاستاتين والروسوفاستاتين على بنية حلقية قائمة على البيرول و البيريميدين على التوالي. يملك السيريفاستاتين المحب للدهون بنية حلقية قائم على البيريدين.
اكتشاف وتطوير الستاتينات تصميم أدوية الستاتينات
أظهرت الدراسات أن الستاتينات ترتبط بشكل عكسي بإنزيم HGMR. تكون ألفة الستاتينات لإنزيم إتش إم جي آرضمن مجال نانومولي، بينما تكون ألفة الركيزة الطبيعية ضمن مجال ميكرومولي. أظهرت الدراسات أن الستاتينات تستخدم المرونة الشكلية لأنزيم إتش إم جي آر الذي يسبب أخدودًا سطحيًا كارهًا للماء، تستغله الستاتينات وتستخدمه لإنزال أجزائها الكارهة للماء. تعود النوعية والارتباط المحكم للستاتينات إلى تفاعلات التوجيه والارتباط التي تتشكل بين الستاتين وإنزيم إتش إم جي آر. تتشكل التفاعلات القطبية بين الجزء إتش إم جي والبقايا الموجودة على الحلقة المقرونة للأنزيم. تحدث هذه التفاعلات القطبية بين السيرين 684، وحمض الأسبارتيك 690، والليزين 691، والليزين692. تشكّل النهاية الكربوكسيلية لجزء إتش إم جي جسرًا ملحيًا مع مجوعة الليزين 735الكاتيوني في الإنزيم. بالإضافة إلى التفاعل القطبي، يشارك الليزين 691في شبكة من الروابط الهيدروجينية مع حمض الغلوتاميك559 و حمض الأسبارتيك767 ومجموعة هيدروكسيل (O5) لمركب حمض هيدروكسي غلوتارتيك في الستاتينات. تتشكل تفاعلات فان ديرفالس بين السلاسل الجانبية الكارهة للماء للإنزيم، والتي تشمل الليوسين562 ،و الفالين683 ،و الليوسين853 ،و حمض ألفا ليبويك856 ،و الليوسين857 ،والستاتينات. تشكل الستاتينات من النوع 2 تفاعلًا قطبيًا بين ذرة الفلور في مجموعة الفلوروفينيل ومجموعة الغوانيدينيوم في الآرجنين590. بالإضافة إلى هذه التفاعلات، يشكل الأتورفاستاتين و الروسيوفاستاتين أيضًا روابط هيدروجينية فريدة بين البقية سيروتونين 565 وإما ذرة أكسجين الكربونيل (أتورفاستاتين) أو ذرة أكسجين السلفون (روسوفاستاتين). التفاعل القطبي الفريد بين السلسلة الجانبية أرجينين568 ومجموعة السلفون سلبية التكهرب لمركب الروسوفاستاتين يجعله الستاتين الذي يشكل أكبر عدد من تفاعلات الترابط مع إتش إم جي آر.
اعتلال الأعصاب النشواني العائلي
اعتلال الأعصاب النشواني العائلي، يُسمى أيضًا الداء النشواني المرتبط بالترانسثيريتين، يُختصر أيضًا بATTR (شكل وراثي)، أو مرض كورينو دي أندرادي، هو مرض وراثي جسمي سائد تنكسي عصبي. يعد شكلًا من أشكال الداء النشواني، شُخص ووُصف لأول مرة من قبل طبيب الأعصاب البرتغالي ماريو كورينو دي كوستا أندرادي، في عام 1952. يختلف اعتلال الأعصاب النشواني العائلي عن الداء النشواني الجهازي الشيخوخي، وهو مرض غير وراثي، عُدّ السبب الرئيسي لوفاة 70% من المعمرين الفائقين الذين شُرحت جثثهم. يمكن تحسين حالة اعتلال الأعصاب النشواني العائلي عن طريق زراعة الكبد.
اعتلال الأعصاب النشواني العائلي مظاهر المرض
تظهر الأعراض عادةً بين سن 20 و 40، وتشمل الألم والمذل والضعف العضلي وخلل الوظائف المستقلة. في المراحل النهائية، تتأثر الكلى والقلب. يتميز اعتلال الأعصاب النشواني العائلي بالترسيب الجهازي للمتغيرات نشوانية المنشأ لبروتين الترانسثيريتين، خاصةً في الجهاز العصبي المحيطي، ما يسبب اعتلال أعصاب متعدد حسي وحركي مترقي.
اعتلال الأعصاب النشواني العائلي السبب
ينتج اعتلال الأعصاب النشواني العائلي عن طفرة في جين الترانسثيريتين (TTR) الموجود على الصبغي البشري 18. يعد استبدال الفالين بالميثيونين في الموقع 30 (TTR V30M) الطفرة الأكثر شيوعًا في اعتلال الأعصاب النشواني العائلي. يعد بروتين الترانسثيريتين رباعي القسيمات. يجب أن ينفصل رباعي القسيمات إلى مونومرات متشابكة تتجمع لتشكل مجموعة متنوعة من البنى بما في ذلك الألياف النشوانية. نظرًا لأن معظم المرضى متغايري الزيجوت، يورثون كلا نوعي الوحدات الفرعية لTTR الطافرة والبرية.
ينتقل اعتلال الأعصاب النشواني العائلي بوراثة جسمية سائدة. هذا يعني أن الجين الطافر المسؤول عن الاضطراب يوجد على صبغي جسمي (الصبغي 18 هو صبغي جسمي)، وأن نسخة واحدة فقط من الجين الطافر تكفي للإصابة بالمرض، عندما تُورث من أحد الوالدين المصاب به.
اعتلال الأعصاب النشواني العائلي التشخيص
يُشتبه سريريًا باعتلال الأعصاب النشواني العائلي بناءً على التاريخ العائلي للاعتلال العصبي والفحص البدني الذي يظهر أعراض الاعتلال العصبي. يمكن إجراء التشخيص باستخدام الفحوصات الجينية لتحديد الطفرات في الجين TTR، لكن قد يشمل فحوصات داعمة أخرى. يُظهر فحص التوصيل العصبي عادةً اعتلال أعصاب محيطي، مع إصابة الأعصاب الحسية أكثر من المحركة. قد تظهر أيضًا اعتلالات الأعصاب الأحادية المتراكبة، مثل اعتلال العصب الأحادي المتوسط في الرسغ (متلازمة النفق الرسغي). قد يظهر تخطيط كهربائية العضل دليلًا على حالات مزمنة من زوال التعصيب وإعادة التعصيب. يمكن أن يكشف فحص الوظائف المستقلة، بما في ذلك اختبار العرق الكمي، عن إصابة الجهاز العصبي الذاتي. في بعض الأحيان، يمكن أخذ خزعة من الجلد أو الأعصاب أو العضلات، والتي قد تظهر علامات إزالة التعصيب وترسب النشوانيات استجابةً للأجسام المضادة لـTTR. يجب إجراء فحوصات إضافية لتحديد مدى إصابة القلب أو الكلى.
اعتلال الأعصاب النشواني العائلي العلاجات
وافقت أوروبا على دواء تافاميديس لعلاج اعتلال الأعصاب النشواني العائلي المرتبط بالترانسثيريتين في أوروبا. وجدت الدراسات أنه يؤخر ظهور المشاكل العصبية عند بدء العلاج به مبكرًا. رفضت اللجنة الاستشارية لأدوية الجهاز العصبي المحيطي والمركزي التابعة لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية العقار في يونيو 2012، بنتيجة 13 صوتًا مقابل 4 أصوات. ذكرت اللجنة أنه لا توجد أدلة كافية تدعم فعالية الدواء، وطلبت تجارب سريرية إضافية.
في أغسطس عام 2018، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على باتيسيران، وهو دواء يعتمد على حمض نووي ريبوزي متداخل صغير، بتكلفة متوقعة تصل إلى 450 ألف دولار سنويًا.
اعتلال الأعصاب النشواني العائلي الإنذار
في حالة عدم إجراء زراعة كبد، دائمًا ما يؤدي اعتلال الأعصاب النشواني العائلي إلى الموت، عادةً في غضون 10 سنوات. مشكلة زراعة الكبد هي أن نحو 10% من المرضى يموتون بسبب هذا الإجراء أو المضاعفات الناتجة عنه، وهو شكل من أشكال العلاج الجيني يُستبدل فيه الكبد الذي يعبر عن النمطين البري والطافر لTTR بكبد يعبر فقط عن النمط البري لTTR. بالإضافة إلى ذلك، يجب على المرضى الذين خضعوا لزراعة كبد أن يتناولوا مثبطات المناعة (الأدوية) طوال حياتهم، ما قد يؤدي إلى مضاعفات إضافية. في أواخر عام 2011، وافقت وكالة الأدوية الأوروبية على المثبت الحركي للترانسثيريتين، تافاميديس أو فينداكيل، الذي اكتشفه جيفري دبليو. كيلي وطورته شركة فولد أر إكس الدوائية (استحوذت عليها شركة فايزر في عام 2010) لعلاج اعتلال الأعصاب النشواني العائلي بناءً على بيانات التجارب السريرية. أبطأ تافاميديس (20 ملغ مرة واحدة يوميًا) ترقي اعتلال الأعصاب النشواني العائلي خلال فترة 36 شهرًا وعكس أعراض فقدان الوزن والهزال العضلي المرتبطة بتطور المرض.
اعتلال الأعصاب النشواني العائلي الوبائية
يعد هذا المرض مستوطنًا في المدن البرتغالية بوفوا دي فارزيم وفيلا دو كوندي، إذ يوجد أكثر من 1000 شخص مصاب، ينتمون إلى نحو 500 عائلة، ويصاب 70% من الناس بالمرض. أظهرت فحوصات جميع العائلات البرتغالية نفس النمط الفرداني (النمط الفرداني I) المرتبط بطفرة Met 30. في شمال السويد، وبالتحديد سكيلفتيا (يُطلق عليه محليًا مرض سكيلفتيا)، يملك 1.5% من السكان الجين الطافر. هناك العديد من السكان في العالم يظهر عليهم المرض بعد أن يتطور لديهم بشكل مستقل.
مثبطات استرداد السيروتونين والدوبامين
مثبطات استرداد السيروتونين والدوبامين هي نوع من الأدوية المثبطة لاسترداد الناقلين العصبيين أحاديي الأمين السيروتونين والدوبامين عبر حصر فعالية ناقل السيروتونين (إس إي آر تي) وناقل الدوبامين (دي إيه تي) على الترتيب. يؤدي هذا إلى زيادة التركيز خارج الخلوي من السيروتونين والدوبامين، وبالتالي يزداد النقل العصبي المعتمد عليهما. تُعد العوامل المطلقة للسيروتونين والدوبامين (إس دي آر إيه) أدويةً شبيهةً بها.
مثبطات استرداد السيروتونين والدوبامين المقارنة مع مثبطات استرداد سيروتونين-نورإبنفرين-دوبامين
تثبط هذه الأدوية استرداد النورإبنفرين إلى جانب السيروتونين والدوبامين، وهذا ما يجعل مثبطات استرداد سيروتونين-دوبامين أقل تسبيبًا لبعض الآثار الجانبية مثل الأرق وفقدان الشهية والقلق وتبدلات معدل ضربات القلب وضغط الدم.
مثبطات استرداد السيروتونين والدوبامين أمثلة على مثبطات استرداد سيروتونين-دوبامين
على عكس المركبات الأخرى، تمتاز مثبطات الاسترداد مثل مثبطات استرداد سيروتونين-نورإبنفرين ومثبطات استرداد نورإبنفرين-دوبامين بصعوبة فصل ألفتها لنواقل الدوبامين عن ألفتها لنواقل النورإبنفرين بسبب التشابه الشديد في البنية الكيميائية لركيزتيهما، وهذا يصعب تثبيط استرداد الدوبامين وحده. لهذا السبب يندر وجود مثبطات استرداد دوبامين انتقائية، وكذلك تكون مثبطات استرداد السيروتونين-دوبامين أكثر ندرة.
الميديفوكسامين (الاسم التجاري كليديال أو جيرداكسيل) هو مضاد اكتئاب له تأثيرات مشابهة لمثبطات استرداد سيروتونين-دوبامين، وله أيضًا دور مناهض لمستقبلات 5HT2.
مثبطات استرداد السيروتونين والدوبامين أمثلة على مثبطات استرداد سيروتونين-دوبامين
السيبوترامين (الاسم التجاري ريدوكتيل أو ميريديا أو سيريديا أو سيبوتريكس) هو مفقد للشهية مسحوب من الأسواق. يملك هذا الدواء تأثيرًا مماثلًا لمثبطات استرداد سيروتونين-نورإبنفرين-دوبامين على المستوى الجزيئي في المختبر، لكنه يميل إلى مثبطات استرداد سيروتونين-دوبامين مع تفضيل للتأثير على استرداد السيروتونين والدوبامين أكثر من النورإبنفرين بمقدار 18.3 و5.8 أضعاف على الترتيب. تملك نواتج استقلاب السيبوترامين فعليًا قدرةً أكبر على تثبيط استرداد أحادي الأمين مع معدلات فعالية مختلفة، ويبدو أن السيبوترامين يعمل في الجسد الحي بصفته دواءً أوليًا لهذه المستقلبات. وُجد أن هذا الدواء يعمل مثبط استرداد سيروتونين-نورإبنفرين (73% لتثبيط استرداد النورإبنفرين و54% لتثبيط استرداد السيروتونين) لدى المتطوعين البشر مع فعالية ضعيفة جدًا في تثبيط استرداد الدوبامين.
مثبطات استرداد السيروتونين والدوبامين أمثلة على مثبطات استرداد سيروتونين-دوبامين
يُعد السيرترالين (الاسم التجاري زولوفت) من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (إس إس آر آي)، لكنه ينفرد بين مضادات الاكتئاب بإظهار ألفة عالية نسبيًا (بمقادير نانومولارية) لناقلات الدوبامين. اقترح الباحثون أن هذا الدواء قد يكون مثبطًا ضعيفًا لاسترداد الدوبامين في التطبيق السريري خاصةً في جرعاته العالية. لهذه الأسباب يوصف السيرترالين أحيانًا مثبطًا لاسترداد سيروتونين-دوبامين، ويُعد هذا مقبولًا لأن الدوبامين يتدخل في الآلية المرضية للاكتئاب، وقد تكون زيادة الإشارة الدوبامينية بواسطة السيرترالين مع السيروتونين ذات تأثير إيجابي في سير المرض.
وجد تاتسومي وآخرون عام 1997 أن ثوابت تثبيط السيرترالين (Ki) لنواقل السيروتونين والدوبامين والنورإبنفرين بلغت 0.29 و25 و420 نانومولار على الترتيب. تفوقت ألفة السيرترالين لنواقل السيروتونين بمقدار 86 ضعفًا على الألفة لنواقل الدوبامين. أظهر السيرترالين الألفة الأعلى لنواقل الدوبامين متفوقًا على جميع مضادات الاكتئاب المعتمدة في الدراسة، حتى مقارنةً بمثبطات استرداد نورإبنفرين-دوبامين (إن دي آر آي إس) مثل النوميفنسن (ثابت التثبيط = 56 نانومولارًا) والبوبروبيون (ثابت التثبيط = 520 نانومولارًا). يقال إن السيرترالين يملك ألفةً لنواقل الدوبامين تقارب ألفة ميثيل فينيدات مثبط استرداد نورإبنفرين-دوبامين. يُعد التاميترالين من مثبطات استرداد نورإبنفرين-دوبامين، وهو شديد الشبه بنيويًا بالسيرترالين والأصل الذي اشتق منه، لكنه لم يدخل الأسواق.
هامش ضيق (فلم)
هامش ضيق (بالإنجليزية: Narrow Margin) فيلم إثارة وجريمة أمريكي لعام 1990، من إخراج بيتر هيامز، الفيلم هو اقتباس من فيلم صدر عام 1952 تحت نفس العنوان، ويحكي قصة نائب المدعي العام في لوس أنجلوس الذي يحاول إبقاء شاهد جريمة قتل في مأمن من القتلة أثناء سفره عبر البرية الكندية على متن قطار. الفيلم من بطولة جين هاكمان وآن آرتشر.
هامش ضيق (فلم) ملخص أحداث الفيلم
امرأة تشهد سرًا مقتل صديقها في أول موعد لهما على يد زعيم كبير في المافيا. إختبأت على الفور دون إبلاغ السلطات. عندما لحقوا بها أخيرًا، لم تكن مستعدة للشهادة على ما رأته، لكن المافيا تتبعها وهي برفقة نائب المدعي العام، حيث تستقل قطارًا يسافر عبر كندا.
هامش ضيق (فلم) إستقبال الفيلم
منح موقع الطماطم الفاسدة تقييم للفيلم بلغ 57% بناء على آراء 21 ناقد.
تكاملية برازيلية
كانت التكاملية البرازيلية (بالبرتغالية: integralismo) حركة سياسية قومية مدنية فاشية في البرازيل، تأسست في أكتوبر 1932. تبنت الحركة، التي أسسها وقادها بلينيو سالغادو، وهو شخصية أدبية عُرف بمشاركته في أسبوع الفن الحديث لعام 1922، بعض خصائص الحركات الجماهيرية الأوروبية في ذلك الوقت، ولا سيما الفاشية الإيطالية، مع الابتعاد عن النازية لعدم تأييد سالغادو للعنصرية. على الرغم من شعار الحركة «اتحاد جميع الأعراق وجميع الشعوب»، فإن بعض الأعضاء يحملون آراء معادية للسامية. كان اسم الحزب الذي أُنشئ لدعم ذلك المذهب هو حركة التكامليين البرازيليين (بالبرتغالية: Ação Integralista Brasileira، الاختصار: AIB). عكست الإشارة إلى تسمية التكاملية حركة تقليدوية في البرتغال، وهي التكاملية اللوسيتانية. استعمل الحزب راية ذات قرص أبيض على خلفية زرقاء ملكية، مع وجود علامة سيجما (Σ) بخط عريض في منتصفها.
تكاملية برازيلية السمات
كانت التكاملية، في شكلها الخارجي، مشابهة للفاشية الأوروبية: فهي منظمة شبه عسكرية، يرتدي أنصارها قمصان خضراء، ولها قوات نظامية، ومظاهرات شديدة التنظيم، وخطاب مناهض للماركسية والليبرالية. مع ذلك، اختلفت التكاملية، بشكل ملحوظ، عن الفاشية الأوروبية في أيديولوجيا محددة: فقد فسر سالغادو، وهو كاتب غزير الإنتاج قبل تحوله إلى زعيم سياسي، التاريخ البشري، في عمومه، على أنه تعارض بين «المادية»- التي فهمها على أنها العمل المعتاد للقوانين الطبيعية، والموجه بحتمية غير هادفة- و«الروحية»: وهي تعني الإيمان بالإله، وبخلود النفس، وبجعل الوجود الشخصي مرهونًا بأهداف أبدية عليا. دعا سالغادو، بناء على ذلك، إلى تسخير المصلحة الفردية لقيم مثل الرأفة والتضحية بالنفس والاهتمام بالآخرين. بالنسبة لسالغادو، فإن التاريخ البشري مكون من النضال الأبدي للروح البشرية ضد قوانين الطبيعة، وهو ما عبُر عنه في المجتمع الإلحادي الحديث بصورة النضال بين الليبرالية والاشتراكية، بحيث تكون الاشتراكية هي المنافسة الرأسمالية التي أدت في نهاية المطاف إلى اندماج رؤوس الأموال الخاصة في اقتصاد واحد تملكه الدولة. نتيجة لذلك، فضل التكامليون القومية باعتبارها هوية روحية مشتركة، وذلك في سياق أمة غير متجانسة يسودها التسامح ومتأثرة «بالفضائل المسيحية»، وتُفرض هذه الفضائل عمليًا من خلال حكومة تسلطية تفرض نشاطًا سياسيًا إلزاميًا بتوجيه من قائد معترف به.
تكاملية برازيلية السمات
كان التكامليون أشبه، إلى حد ما، بأنصار حركة البلوشرتز الأيرلندية المعاصرة، الذين كانوا، مثلهم تمامًا، ثوريين روحيًا، وجزءًا من حركة فينيان وجماعة الإخوان الجمهوريين الأيرلنديين، وهما المنظمتان الإرهابيتان اللتان أُدينتا من قبل الأساقفة الكاثوليك الأيرلنديين أكثر من مرة وطردهم البابا بيوس التاسع من الكنيسة في 12 أكتوبر 1869 و12 يناير 1870. على وجه الخصوص، استمد التكامليون الدعم من ضباط الجيش، ولا سيما من القوات البحرية البرازيلية.