hotchpotch/wikipedia-multilingual-ir-pairs huggingface dataset:
الانتخابات الرئاسية الألمانية 2004
الانتخابات الرئاسية الألمانية 2004 هي الانتخابات الرئاسية الألمانية ‏ التي جرت في 23 مايو 2004، في ألمانيا، لانتخاب رئيس ألمانيا، فاز بالانتخابات هورست كولر.
الانتخابات الرئاسية الألمانية 2009
الانتخابات الرئاسية الألمانية 2009 هي الانتخابات الرئاسية الألمانية ‏ التي جرت في 23 مايو 2009، في ألمانيا، لانتخاب رئيس ألمانيا، فاز بالانتخابات هورست كولر.
الانتخابات الرئاسية الروسية 2000
الانتخابات الرئاسية الروسية 2000 هي الانتخابات الرئاسية الروسية التي جرت في 26 مارس 2000، في روسيا، لانتخاب رئيس روسيا، فاز بالانتخابات فلاديمير بوتين، وحصل على 39,740,467 صوتاً، وقد بلغت عدد الإصوات المقبولة في الانتخابات 75,070,770 صوتاً.
الانتخابات العامة السويدية 2014
الانتخابات العامة السويدية 2014 هي الانتخابات العامة السويدية التي جرت في 14 سبتمبر 2014، في السويد، لانتخاب رئيس وزراء السويد وأعضاء البرلمان السويدي، فاز برئاسة الوزراء ستيفان لوفن، وقد بلغت عدد الإصوات المشاركة في الانتخابات 6,290,016  صوتاً.
علي أحمد شكري
علي أحمد شكري (مواليد القرن 19)، هو أحدُ كِبارِ المُترجِمينَ المِصريِّينَ في القرنِ العشرين، وكانتْ له عَلاقاتٌ جَيِّدةٌ مَعَ أعمدةِ السياسةِ المِصرِيِّينَ مِن أمثالِ «سعد باشا زغلول»، وقد تَولَّى مَنصبَ «مُديرِ المَركزِ الدوليِّ للتَّرجَمة».
هنري دودويل
هنري دودويل (بالإنجليزية: Henry Herbert Dodwell)‏ (وُلِدَ عامَ 1879م - وفاتُهُ 1946م) باحثٌ ومؤرخٌ إنجليزي، وتَلقَّى تعليمَهُ في مَدرسةِ التايمز النَّحْويَّة، ثُم في كُليةِ سانت جونز في أكسفورد. بَيْنَ عامَيْ 1922 و1946م اشتغلَ بتدريسِ «تاريخِ المستعمراتِ البريطانيةِ في آسيا» بمَدرسةِ الدراساتِ الشَّرقيةِ والأفريقيَّة (جامعة لندن حاليًّا).
أنظمة المعلومات الصيدلانية
أكتشاف الدواء وتطوره يتطلب دمج العديد من التخصصات  العلمية والتكنولوجية. هذه التخصصات  تشمل الكيمياء، الأحياء، علم العقاقير، التكنولوجيا الصيدلانية والاستخدام المكثف لتكنولوجيا المعلومات. الذي تم التعارف عليه  بأنظمة المعلومات الصيدلانية.
أنظمة المعلومات الصيدلانية المقدمة
الفكرة الرئيسية وراء هذا الحقل هو دمج مختلف فروع نظم المعلومات (مثال: نظم المعلومات الحيوية، نظم المعلومات الكيميائية، نظم المعلومات المناعية الخ) في منصة واحدة مما أدى إلى سلاسة عملية اكتشاف الدواء. أول مرجع لمصطلح  «نظم المعلومات الصيدلانية» يمكن ايجاده في عام 1993   .
أول قسم مخصص  للتطبيقات الصيدلانية أنشئ في المعهد الوطني للتربية والبحوث الصيدلانية، في عام 2003 . وقد تبع ذلك        الجامعات المختلفة في جميع أنحاء العالم بما في ذلك البرنامج الذي صدر  من قبل الجامعات الأوروبية أسمه  مبادرة أنظمة  المعلوماتية الدوائية الأوروبية
أنظمة المعلومات الصيدلانية التعريف
أنظمة المعلومات الصيدلانية  تعرف  أيضا بالصيدلة المعلوماتية وفقاً لمقال "نظم المعلومات الصيدلانية: ماذا تريد أن تعرف " من قبل جامعة إلينوي في شيكاغو يمكن أن تعرف  أنظمة المعلومات الصيدلانية  على أنها   " الحقل العلمي الذي يعنى بالبيانات المتعلقة بالدواء والمعرفة  ضمن استمرارية أنظمة الرعاية الصحية. هي تطبيقات  أجهزة الكومبيوتر في تخزين، أسترجاع وتحليل معلومات  الادوية والوصفات الطبية.تعمل نظم  المعلومات الصيدلانة  مع نظم أدارة المعلومات الصيدلانية بحيث تساعد الصيادلة على اتخاذ قرارات     اّمنة فيما يتعلق بعلاج المريض مع مراعاة  سجلات التأمين الطبي، تفاعلات الأدوية وكذلك الوصفات الطبية ومعلوات المريض.
أنظمة المعلومات الصيدلانية التعريف
يمكن اعتبار أنظمة  المعلومات الصيدلانية  فرع صغير من فروع  أنظمة المعلومات الصحية المهنية، أنظمة المعلومات الصحية   هي دراسة التفاعل بين الاشخاص، اّلية عملهم والأنظمة الهندسية داخل الرعاية الصحية مع التركيز على الرعاية الصيدلانية وتحسين سلامة المرضى. على سبيل المثال مجتمع نظم أدارة المعلومات الصحية يعرف انظمة المعلومات الصحية  بأنها "الحقل العلمي الذي يهتم بالبيانات المتعلقة بالدواء والمعرفة ضمن استمرارية انظمة الرعاية الصحية- بما في ذلك الاستحواذ عليها، تخزينها، تحليلها، استخدامها ونشرها -   في تقديم الدواء الامثل – رعاية المرضى ذات الصلة والنتائج الصحية.    
ريدبرغ، باتريك؛ جلوريام، ديفيد إي. Zaretzki ، جد؛ برينمان، كيرت؛ أولسن، لارس (2010-06-10). «SMARTCyp: طريقة 2D للتنبؤ باستقلاب السيتوكروم P450 بوساطة الأيض». رسائل الكيمياء الطبية ACS. 1 (3): 96 - 100. دوى: 10.1021 / ml100016x. PMC 4055970. PMID 24936230.
 كارلسون، لارس؛ سبجوث، علا؛ آدمز، صموئيل؛ غلين، روبرت سي. بوير، سكوت (2010-07-01). «استخدام بيانات التحول الأيضي التاريخية كوسيلة لاستباق مواقع التمثيل الغذائي باستخدام MetaPrint2D و Bioclipse». BMC المعلوماتية الحيوية. 11: 362. doi: 10.1186 / 1471-2105-11-362. ISSN 1471-2105. PMC 2912884. PMID 20594327.
القنب الهندي في بربادوس
القنب الهندي غير قانوني في بربادوس, لكن الطلب على المخدرات في الجزيرة. يتم الحصول على القنب الهندي من سانت فنسنت وجامايكا من قبل التجار المحليين الذين يجمعون الموارد لشراء شحنات الدواء، التي يتم نقلها بواسطة القوارب السريعة.
نموذج دافسون ودانيلي
نموذج دافسون ودانيلي كان نموذج للغشاء الخلوي صممه كل من العالمين دافسون(Hugh Davson) ودانيلي (James Danielli) في عام 1935. يصف هذا النموذج الغشاء الخلوي على أنه مؤلف من ليبيد ثنائي الطبقة وأن كلا سطحي هذه الطبقة مغطى بالبروتينات الكُرَيْوِيّة، والتي تُغطي السحطين الخارجيين لهذه الطبقة فقط من غير أن تمتد عبرها أو تنغرس فيها.
نموذج دافسون ودانيلي أدلة سابقة على هذا النموذج
- عندما تم فحص الغشاء الخلوي تحت المجهر الإلكتروني، لُوحظ أن هناك خطين (طبقتين) متوازيين داكنين مع منطقة أفتح بينهم. عادةً يكون لون البروتينات داكناً تحت المجهر الإلكتروني في حين أن الليبيدات يكون لونها فاتحاً أكثر من لون البروتينات. هذا جعل كلا العالمين يعتقدا أن البروتينات تغطي كلا السطحي الخارجيين للطبقة الثنائية من غير أن ينغرسا عبر الطبقة الثنائية للغشاء الخلوي.
ولكن فيما بعد، تم دحض هذا النموذج واِستبداله بنموذج أكثر صحةً وقبولاً. النموذح الحالي لغشاء الخلية تم ابتكاره من قبل العالمين SJ Singer و GL Nicolson في عام 1972.
نموذج دافسون ودانيلي أدلة أدت إلى رفض النموذج
- عند القيام بتجارب لاستخراج البروتينات من الغشاء الخلوي، لوُحظ أن هناك بروتينات سهلة الاستخراج، لوجودها على سطح الطبقة الثنائية، ولكن كان هناك بروتينات أكثر صعوبة عند الاستخراج، وهذا دلّ على أن هذه البروتينات تكون منغرسة عبر الطبقة الثنائية وليست فقط على السطح الخارجي.
- عندما تم استخدام تقنية التشميد (freeze-etching)(طريقة لدراسة الخلايا بالمجهر الإلكتروني تتضمن تجميد الخلايا بسرعة)، لُوحظ وجود جزيئات منغرسة عبر الطبقة الثنائية وتم بعد ذلك استنتاج أن هذا الجزيئات هي بروتينات.
- تجارب أخرى أظهرت أن البروتينات تستطيع الحركة عبر الطبقة الثنائية عندما قُطِّرت بأصبغة فلورية (Fluorescent dyes)
- فضلاً عن ذلك، فإن كلا سطحي الطبقة الثنائية تكون دائماً محبة للماء (“hydrophilic “water loving) لأنها تُقابل الوسط الخارجي للخلية (الوسط الخارجي للخلية يكون دائماً محب للماء)، وهذا يعني أنه إذا كانت البروتينات تُغطي فقط السحطين الخارجيين لهذه الطبقة من غير أن تنغرس فيهما، فإنها بذلك ستكون محاطة بمنطقتين محبتين للمياه هما سطح الطبقة والوسط الخارجي للخلية.
نموذج دافسون ودانيلي أدلة أدت إلى رفض النموذج
ولكن هذا لا يمكن أن يحدث لأنه اِكتُشف لاحقاً أن البروتينات مزدوجة الألفة (amphipathic) أي أنها مكونة من مناطق محبة للماء (“hydrophilic “water loving) ومناطق كارهة للماء(“hydrophobic “water hating)، فلا يمكن حدوث ذلك بشكل دائم، لأن بعض مناطق البروتينات الكارهة للماء لا يمكن أن تقابل المناطق المحبة الماء، والتي هي الوسط الخارجي للخلية.
إضافةً إلى ذلك فإن سطح الطبقة المحب للماء سيكون معزولاً عن الوسط الخارجي المحب للماء بسبب البروتينات التي تُغطيه.
بناءً على ما سبق، إستنتج العلماء أن النموذج السابق بحاجة إلى تعديلات أهمها أن البروتينات لا يمكن أن تكون متواجدة فقط على السطحين الخارجيين للطبقة الثنائية لغشاء، وإنما يجب أن ينغرس بعضهم عبرها. وهذا تم شرحه وتلخيصه في النموذج الفسيفسائي المائع.
أواسب
مشروع أمان تطبيق الويب المفتوح (OWASP) ويعرف اختصاراً بـ (أواسب) هو مجتمع عبر الإنترنت ينتج مقالات ومنهجيات ومستندات وأدوات وتقنيات متوفرة مجانًا في مجال أمان تطبيقات الويب.
أواسب التاريخ
بدأ مارك كورفري مشروع أواسب في 9 سبتمبر 2001. شغل جيف ويليامز منصب رئيس المتطوعين لبرنامج أواسب من أواخر عام 2003 حتى سبتمبر 2011 اعتبارًا من 2015 تم تعيين مات كوندا رئيساً لمجلس الإدارة.
مؤسسة OWASP ، وهي منظمة غير هادفة للربح 501 (c) (3) (في الولايات المتحدة الأمريكية) تأسست في عام 2004 من أجل دعم البنية التحتية ومشاريع الأمان لتطبيقات الويب المفتوحة، في عام 2011 تم تسجيل OWASP أيضًا كمنظمة غير ربحية في بلجيكا تحت اسم OWASP Europe VZW.
أواسب المنشورات والموارد
قائمة العشرة الأوائل من OWASP: نُشر لأول مرة في عام 2003 ويتم تحديث القائمة بانتظام، يهدف إلى رفع مستوى الوعي حول أمان التطبيق من خلال تحديد بعض أكثر المخاطر التي تواجه المؤسسات أهمية. تشير العديد من المعايير والكتب والأدوات والمؤسسات إلى أفضل 10 مشاريع، بما في ذلك MITER و PCI DSS و  وكالة نظم معلومات الدفاع (DISA-STIG) ولجنة التجارة الفيدرالية للولايات المتحدة (FTC)  والعديد   أكثر من ذلك.
نموذج نضج ضمان البرنامج (OWASP): إن نموذج نضج ضمان البرنامج (SAMM) ملتزم ببناء إطار قابل للاستخدام لمساعدة المؤسسات على صياغة وتنفيذ إستراتيجية لأمن التطبيقات مصممة خصيصًا لمخاطر العمل المحددة التي تواجه المؤسسة.
دليل تطوير OWASP: يوفر دليل التطوير إرشادات عملية ويشمل J2EE و ASP. عينات رمز NET و PHP. يغطي دليل التطوير مجموعة واسعة من مشكلات الأمان على مستوى التطبيق، بدءًا من حقن SQL وحتى الاهتمامات الحديثة مثل الخداع ومعالجة بطاقات الائتمان وتثبيت الجلسة وتزوير الطلبات عبر المواقع والتوافق ومشكلات الخصوصية.
أواسب المنشورات والموارد
دليل اختبار OWASP: يشتمل دليل اختبار OWASP على إطار لاختبار الاختراق «لأفضل الممارسات» يمكن للمستخدمين تنفيذه في مؤسساتهم الخاصة ودليل اختبار الاختراق «منخفض المستوى» الذي يصف تقنيات اختبار أكثر مشكلات أمان تطبيق الويب على الويب شيوعًا. تم نشر الإصدار 4 في سبتمبر 2014، بمشاركة 60 شخصًا.
OWASP أفضل 10 إرشادات للاستجابة للحوادث: يوفر هذا المشروع نهجا استباقيا لتخطيط الاستجابة للحوادث. يشمل الجمهور المستهدف من هذه الوثيقة أصحاب الأعمال لمهندسي الأمن والمطورين ومراجعة الحسابات ومديري البرامج وإنفاذ القانون والمجلس القانوني.
مشروع OWASP ZAP: يعد هذا المشروع وسيلة سهلة لاستخدام أداة اختبار الاختراق المتكاملة للعثور على نقاط الضعف في تطبيقات الويب، تم تصميمه ليتم استخدامه من قبل أشخاص يتمتعون بمجموعة واسعة من الخبرة الأمنية بما في ذلك المطورين والمختبرين الوظيفيين الجدد في اختبار الاختراق.
أواسب المنشورات والموارد
Webgoat: تطبيق ويب غير آمن بشكل متعمد تم إنشاؤه بواسطة OWASP كدليل لممارسات البرمجة الآمنة. بمجرد التنزيل، يأتي التطبيق مزودًا ببرنامج تعليمي ومجموعة من الدروس المختلفة التي تُعلم الطلاب كيفية استغلال نقاط الضعف بهدف تعليمهم كيفية كتابة التعليمات البرمجية بشكل آمن.
OWASP AppSec Pipeline: مشروع خط أنابيب DevOps لأمان التطبيق (AppSec) هو مكان للعثور على المعلومات اللازمة لزيادة سرعة وأتمتة برنامج أمان التطبيق. تأخذ خطوط أنابيب AppSec مبادئ DevOps و Lean وتطبق ذلك على برنامج أمان التطبيق.
تهديدات OWASP التلقائية لتطبيقات الويب: تم نشرها في يوليو 2015  - يهدف مشروع OWASP للتهديدات الآلية لتطبيقات الويب إلى توفير معلومات محددة وموارد أخرى للمهندسين المعماريين والمطورين والمختبرين وغيرهم للمساعدة في الدفاع ضد التهديدات الآلية مثل حشو أوراق الاعتماد. يعرض المشروع أفضل 20 تهديدًا تلقائيًا كما حددتها OWASP.
أواسب جوائز
حصلت منظمة OWASP على جائزة اختيار محرر مجلة SC 2014.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان
بدأ عصر العلاج الكيميائي للسرطان في الأربعينيات من القرن الماضي مع أول استخدام لخردل النيتروجين وأدوية مضادات حمض الفوليك. في العصر الحالي، بدأت ثورة العلاج الموجّه، لكن لا يزال هناك الكثير من مبادئ وقيود العلاج الكيميائي التي اكتشفها الباحثون الأوائل.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان البدايات
يمكن تتبع بدايات العصر الحديث للعلاج الكيميائي للسرطان مباشرة إلى مقدمة الحرب الكيميائية الألمانية خلال الحرب العالمية الأولى. ومن بين العوامل الكيميائية المستخدمة، كان غاز الخردل مدمرًا بشكل خاص. على الرغم من حظر بروتوكول جنيف في عام 1925، إلا أن ظهور الحرب العالمية الثانية تسبب في مخاوف بشأن احتمال إعادة إدخال الحرب الكيميائية. أدت هذه المخاوف إلى اكتشاف غاز الخردل النيتروجيني، وهو عامل حرب كيميائي، كعلاج فعال للسرطان. تم تعيين اثنين من الصيدليين من كلية ييل للطب، لويس إس غودمان وألفريد جيلمان، من قبل وزارة الدفاع الأمريكية للتحقيق في التطبيقات العلاجية المحتملة لعوامل الحرب الكيميائية. لاحظ غودمان وجيلمان أن غاز الخردل عامل متقلب للغاية بحيث لا يكون مناسبًا للتجارب المعملية. قام العالمان بتبديل جزيء نيتروجين بجزيء كبريت وكان له مركب أكثر ثباتًا في خردل النيتروجين. بعد مرور عام على بدء بحثهم، أدت غارة جوية ألمانية في باري بإيطاليا إلى تعرض أكثر من 1000 شخص إلى الشحنة السرية، المكونة من قنابل غاز الخردل. اقتيد الدكتور ستيوارت فرانسيس ألكساندر، المقدم كولونيل الذي كان خبيرًا في الحرب الكيميائية، للتحقيق في ما بعد. أشار تشريح الضحايا إلى أن التثبيط اللمفاوي والنخاعي قد حدث بعد التعرض. في تقريره، قام الدكتور ألكساندر بوضع نظرية مفادها أنه نظرًا لأن غاز الخردل قد توقف عن تقسيم أنواع معينة من الخلايا الجسدية التي كان من طبيعتها الانقسام السريع، فإنه من المحتمل أيضًا استخدامها للمساعدة في تثبيط انقسام أنواع معينة من الخلايا السرطانية.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان البدايات
باستخدام هذه المعلومات، أوضح غودمان وجيلمان أنه يمكن استخدام هذا العامل لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية، فقاموا أولاً بإعداد نموذج حيواني عن طريق زرع الأورام اللمفاوية في الفئران وأثبتوا استطاعتهم علاجهم بعوامل الخردل. بعد ذلك، وبالتعاون مع الجراح الصدري، غوستاف ليندسكوغ، قاموا بحقن مادة مشابهة، موستين (النموذج الأولي لنيتروجين الخردل المضادة للعلاج الكيميائي)، إلى مريض مصاب بسرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين. ولاحظوا انخفاضًا كبيرًا في كتل ورم المريض. على الرغم من أن التأثير لم يستمر سوى أسابيع قليلة، وكان على المريض العودة للحصول على مجموعة أخرى من العلاج، فقد كانت هذه هي الخطوة الأولى لإدراك أنه يمكن علاج السرطان عن طريق العوامل الدوائية. تم نشر أول تجارب سريرية في عام 1946 في نيويورك تايمز.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان مضاد الفوليك
بعد وقت قصير من الحرب العالمية الثانية، بدأ النهج الثاني للعلاج بالعقاقير من السرطان. سيدني فاربر، أخصائي علم الأمراض في كلية الطب بجامعة هارفارد، درس آثار حمض الفوليك على مرضى سرطان الدم. اكتُشف حمض الفوليك، وهو فيتامين ضروري لاستقلاب الحمض النووي (لم يكن يعرف أهمية الحمض النووي في ذلك الوقت)، بواسطة لوسي ويلز، عندما كانت تعمل في الهند، في عام 1937. بدا أن حمض الفوليك يعزز تكاثر خلايا سرطان الدم الليمفاوية الحادة (ALL) عند الأطفال المصابين بهذا السرطان. في واحدة من النماذج الأولى لتصميم الأدوية العقلاني (بدلا من الاكتشاف العرضي)، استخدم فاربر نظائر حمض الفوليك التي صنعت من قبل هاريت كيليت ويلابراغادا سوبارو من مختبرات لادريل. كانت هذه النظائر - أولًا أمينوبترين ثم أميثوبترين (الميثوتريكسيت الآن) مضادةً لحمض الفوليك، ومنعت وظائف الإنزيمات التي تتطلب الفوليك لتعمل بشكل صحيح. عند إعطائها للأطفال الذين يعانون من ALL في عام 1948، أصبحت هذه العوامل أول دواء لتحسين حالة الأطفال الذين يعانون من ALL. كانت فترات التحسن قصيرة، ولكن المبدأ كان واضحًا - حيث تستطيع مضادات الفوليك كبح تكاثر الخلايا الخبيثة، وبالتالي يمكنها إعادة إنشاء وظيفة النخاع العظمي الطبيعية. واجه فاربر مقاومة لإجراء دراساته في وقت كان الاعتقاد الطبي الشائع فيه أن سرطان الدم غير قابل للشفاء، وأنه يجدر السماح للأطفال بالموت في سلام. [بحاجة لمصدر] بل قوبل تقرير فاربر الصادر عام 1948 في مجلة نيوإنجلند الطبية بوقاحة وسخرية. [بحاجة لمصدر]
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان مضاد الفوليك

في عام 1947، أصبحت بطل البيسبول بيب روث، الذي كان مكافحًا ضد سرطان البلعوم الأنفي، واحدًا من أول الأشخاص الذين تناولوا تيرابترين (على غرار الأمينتوبرين). قام الدكتور ريتشارد لويسون من مستشفى جبل سيناء في نيويورك بإدارة خطة العلاج، وعلى مدار عدة أشهر، بدأت حالة روث في التحسن. ومع ذلك، توفي روث في العام التالي.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان مضاد الفوليك
في عام 1951، أظهرت جين سي رايت استخدام الميثوتريكسيت في الأورام الصلبة، مما أظهر تحسّنًا في سرطان الثدي. كانت مجموعة رايت أول من أظهر استخدام الدواء في الأورام الصلبة، بدلاً من سرطان الدم، الذي يعتبر سرطان نخاعي. بعد عدة سنوات في المعهد الوطني للسرطان، أظهر روي هيرتز ومين تشيو لي شفاءً كاملًا في النساء المصابات بسرطان المشيمة والورم الغدي المشيمي في عام 1956،  واكتشفوا أن الميثوتريكسيت وحده يمكن أن يعالج سرطان المشيمة (1958)، وهو سرطان خبيث في الخلايا الجرمية التي تنشأ في خلايا الأرومة الغاذية في المشيمة. في عام 1960 رايت وآخرون حققوا إنجازًا في الفطريات الفطرية.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان 6-MP ، القلويات العناقية
بدأ جوزيف بورشنال، في مركز سلون كيترينج التذكاري للسرطان في نيويورك، بمساعدة فاربر، دراسته الخاصة بالميثوتريكسات ووجد نفس الآثار. ثم قرر محاولة تطوير مضادات الأيض بنفس طريقة فاربر، عن طريق إجراء تغييرات صغيرة في المستقلب الذي تحتاجه الخلية للانقسام. بمساعدة جورج هيتشينغز وجيرترود إيليون، وهما كيميائيان صيدلانيان كانا يعملان في شركة بوروز ويلكوم في توكاهو، تم اختبار العديد من نظائرها البيورينية، وبلغت ذروتها باكتشاف 6 ميركابتوبورين (6-MP)، والذي ظهر لاحقًا لـ يكون دواء مضادًا فعالًا للغاية.
وجدت شركة إيلي ليلي للمنتجات الطبيعية أن قلويات عناقيّات مدغشقر (Vinca rosea)، التي اكتشفت أصلاً في تقصّي الأدوية المضادة لمرض السكري، منعت انتشار خلايا الورم. وقد تبين فيما بعد أن التأثير المضاد للورم للقلويات العناقية (مثل فينكريستين) يرجع إلى قدرتها على تثبيط قلويات بلمرة البروتينات الدقيقة، وبالتالي انقسام الخلايا.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان المركز الوطني لخدمات العلاج الكيميائي للسرطان
ضغط المعهد القومي الأمريكي، برئاسة الدكتور جون ر. هيلر الابن، على كونغرس الولايات المتحدة للحصول على الدعم المالي لأبحاث الجيل الثاني من العلاج الكيميائي. واستجابة لذلك، أنشأ الكونغرس المركز الوطني لخدمات العلاج الكيميائي للسرطان (NCCSC) في المعهد القومي للسرطان في عام 1955. كان هذا أول برنامج اتحادي يروج لاكتشاف مرض السرطان - على عكس الآن، لم تكن معظم شركات الأدوية مهتمة بعد بتطوير عقاقير مضادة للسرطان. وضعت NCCSC المنهجيات والأدوات الحاسمة (مثل خطوط الخلايا والنماذج الحيوانية) لتطوير العلاج الكيميائي.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان المعالجة الكيميائية المتعددة
في عام 1965، حدث تقدم كبير في علاج السرطان. افترض جيمس ف. هولاند وإميل فرايريك وإميل فراي أن العلاج الكيميائي للسرطان يجب أن يتبع إستراتيجية العلاج بالمضادات الحيوية لمرض السل أي باستخدام مزيج من الأدوية، ولكل منها آلية مختلفة للعمل. يمكن أن تتحوّل الخلايا السرطانية إلى مقاوِمة لدواء وحيد، ولكن باستخدام أدوية مختلفة بشكل متزامن سيكون من الصعب على الورم تطوير مقاومة لمجموعة من الأدوية. هولاند، فرايريك، وفري قاموا في وقت واحد بإعطاء ميثوتريكسات (وهو مضاد الفوليك)، فينكريستين (قلوي عناقي)، 6- ميركابتوبورين (6-MP) وبريدنيزون - يشار إليها مجتمعة باسم نظام POMP -، سببت هذه الأدوية مجتمعة تثبيطاً طويل الأجل لسرطان الدم الليمفاوي الحاد عن الأطفال. مع التحسينات الإضافية للنظم الأصلية، وباستخدام الدراسات السريرية العشوائية التي أجراها مستشفى سانت جود لبحوث الأطفال، ومجلس البحوث الطبية في المملكة المتحدة (بروتوكولات المملكة المتحدة) وبرلين الألمانية - فرانكفورت - ومجموعة التجارب السريرية في مونستر (بروتوكولات ALL-BFM)، أصبح السرطان الليمفاوي في الأطفال مرضًا قابلًا للشفاء إلى حد كبير.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان المعالجة الكيميائية المتعددة
امتد هذا النهج ليشمل الأورام اللمفاوية في عام 1963 من قبل فنسنت ت. ديفيتا وجورج كانيلوس في المعهد القومي للسرطان، الذي أثبت في نهاية المطاف في أواخر 1960s أن الخردل النيتروجيني، فينكريستين، بروكاربازين وبريدنيزون - المعروف باسم نظام MOPP - قادر على علاج المرضى الذين يعانون من السرطان الليمفاوي الهودجكيني واللاهودجكيني
حاليا، كل نظم العلاج الكيميائي الناجحة تقريبًا تستخدم هذا النموذج من أدوية متعددة في وقت واحد وتسمّى الجمع بين العلاج الكيميائي أو المعالجة الكيميائية المتعددة.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان العلاج المساعد
كما تنبأت الدراسات التي أجريت على النماذج الحيوانية، كانت الأدوية أكثر فعالية عند استخدامها في المرضى الذين يعانون من أورام ذات حجم أصغر. تم تطوير إستراتيجية مهمة أخرى بناءً على هذه المعلومة - إذا كان من الممكن تقليل عبء الورم أولاً عن طريق الجراحة، فإن العلاج الكيميائي قد يكون قادرًا على إزالة أي خلايا خبيثة متبقية، حتى لو لم يكن فعالًا بدرجة كافية لتدمير الورم بالكامل. هذا النهج كان يسمى «العلاج المساعد».
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان العلاج المساعد
لقد أثبت إميل فراي هذا التأثير لأول مرة - جرعات عالية من الميثوتريكسيت حالت دون تكرار الإصابة بساركوما العظام بعد الاستئصال الجراحي للورم الأساسي. 5-فلورويوراسيل، الذي يحول دون ثيميديلات سينسيز، تبين لاحقا أنه يحسن البقاء على قيد الحياة عند استخدامه كمساعد للجراحة في علاج المرضى الذين يعانون من سرطان القولون. وبالمثل، أثبتت التجارب البارزة التي أجراها بيرنارد فيشر، رئيس المشروع الوطني الجراحي للصدر والثدي المصاحب، وجيان بونادونا، العاملان في استيتوتو ناسيونالي توموري دي ميلانو، إيطاليا، أن العلاج الكيميائي المساعد بعد الاستئصال الجراحي الكامل لأورام الثدي يطيل من البقاء على قيد الحياة - لا سيما في الأورام الأكثر تقدما.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان اكتشافات الأدوية في المعهد القومي للسرطان، وأماكن أخرى
في عام 1956، تولى سي. جوردون زوبرود، الذي كان يقود سابقًا تطوير أدوية مضادة للملاريا لجيش الولايات المتحدة، مسؤولية قسم علاج السرطان في المعهد القومي للسرطان لتطوير عقاقير جديدة. في العقدين التاليين لإنشاء المعهد، تطورت شبكة كبيرة من مجموعات التجارب السريرية التعاونية تحت رعاية المعهد القومي للسرطان لاختبار عوامل مضادة للسرطان. كان لزوبرود اهتمام خاص بالمنتجات الطبيعية، وأنشأ برنامجًا واسعًا لجمع واختبار المصادر النباتية والبحرية، وهو برنامج مثير للجدل أدى إلى اكتشاف التاكسان (في عام 1964) والكامبوتيثين (في عام 1966). قام بعزل كل من الدوائيين واختبارهما في مختبرات جدار مونرو في معهد مثلث البحوث.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان اكتشافات الأدوية في المعهد القومي للسرطان، وأماكن أخرى
كان باكليتاكسيل (تاكسول) دواءً جديدًا مضادًا للسرطان يعمل من خلال تجميع الأنيبيبات الدقيقة. ثبت أن هذا العامل يصعب توليفه ولا يمكن الحصول عليه إلا من لحاء شجرة الطقسوس، مما اضطر المعهد القومي للسرطان إلى العمل المكلف المتمثل في حصاد كميات كبيرة من أشجار الطقسوس من الأراضي العامة. بعد 4 سنوات من الاختبار السريري للأورام الصلبة، وجد في عام 1987 (بعد 23 عامًا من اكتشافه الأولي) أنه فعال في علاج سرطان المبيض. والجدير بالذكر أن هذا الدواء، على الرغم من أنه تم تطويره بواسطة المعهد القومي للسرطان بالشراكة مع Bristol-Myers Squibb، فقد سُّوق له بشكل حصري بواسطة BMS (التي استخدمت المنهجية التركيبية التي طورها روبرت هولتون في جامعة ولاية فلوريدا) واستمرت في تحقيق أكثر من مليار دولار من الأرباح من التاكسول. [بحاجة لمصدر]
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان اكتشافات الأدوية في المعهد القومي للسرطان، وأماكن أخرى
فئة أخرى من الأدوية صنعت على يد المعهد القومي كانت الكامبتوثينات. الكامبتوثين، المستمد من شجرة زينة صينية، يمنع التوبويزوميراز الأول، وهو إنزيم يسمح بفك الحمض النووي. على الرغم من أنه بدا واعدًا في الدراسات قبل السريرية، لم يكن للدواء إلا القليل من النشاط المضاد للورم في التجارب السريرية المبكرة، وكانت الجرعات محدودة بسبب تسمم الكلى: حلقة اللاكتون غير مستقرة في درجة الحموضة المحايدة، بينما كان الدواء نشطًا في البيئة الحمضية للكلى، مما أضرّ بالأنابيب الكلوية. في عام 1996، حصل نظير أكثر ثباتًا، وهو irinotecan ، على موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA) لعلاج سرطان القولون. في وقت لاحق، أمكن أيضًا استخدام هذا الدواء لعلاج سرطان الرئة وسرطان المبيض.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان اكتشافات الأدوية في المعهد القومي للسرطان، وأماكن أخرى
اكتشف السيسبلاتين، وهو مركب قائم على البلاتين، من قبل باحث في جامعة ولاية ميشيغان، بارنيت روزنبرغ، يعمل بموجب عقد المعهد القومي للسرطان. كان هذا اكتشافًا آخر رائعًا: فقد أراد روزنبرغ في البداية استكشاف الآثار المحتملة لحقل كهربائي على نمو البكتيريا. ولاحظ أن البكتيريا توقفت بشكل غير متوقع عن الانقسام عند وضعها في حقل كهربائي. متحمسَّا، قضى أشهرًا يختبر هذه الظاهرة ويحاول تعليلها. لكنه شعر بخيبة أمل عندما اكتشف أن السبب كان عبارة عن خطأ في التجربة -ثُبّط الانقسام البكتيري في أحد منتجات التحليل الكهربائي للقطب الكهربائي بدلاً من المجال الكهربائي. ولكن هذا الاكتشاف العرضي سرعان ما بدأ سلسلة من الدراسات والأبحاث حول تأثيرات مركبات البلاتين على انقسام الخلايا، وبلغت ذروتها في تخليق السيسبلاتين. كان هذا الدواء محوريا في علاج سرطان الخصية. في وقت لاحق، وسعت إيف ولتشاو وآخرون في معهد أبحاث السرطان في المملكة المتحدة الفائدة السريرية لمركبات البلاتين بتطورها للكاربوبلاتين، وهو مشتق من السيسبلاتين مع نشاط مضاد للأورام واسع النطاق وأقل سمية كلوية نسبيا.
مجموعة ثانية من تعاقدات المعهد القومي للسرطان، بقيادة جون مونتغمري في معهد الأبحاث الجنوبي، ألّفوا النتروزوز، وهو مادة مؤلكلة تتفاعل مع الحمض النووي. تطوير فلودارابين الفوسفات، وهو نظير البيورين الذي أصبح دعامة أساسية في علاج المرضى الذين يعانون من سرطان الدم الليمفاوي المزمن، كان إنجازًا آخر لمونتغمري.
ظهرت أيضًا مواد أخرى فعالة خلال الفترة من 1970 إلى 1990، بما في ذلك الأنثراسايكلين  وإيبودوفيل ألوتوكسين - وكلاهما يمنع عمل توبويزوميراز II، وهو إنزيم مهم لتخليق الحمض النووي.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان الرعاية الداعمة خلال العلاج الكيميائي
كما هو واضح من أصول هذه الأدوية، الأدوية الكيميائية للسرطان هي مجرّد سموم في أساسها. عانى المرضى الذين يتلقون هذه الأدوية من آثار جانبية حادة حدّت من الجرعات التي يمكن تناولها، ومن ثم حدّت من الآثار المفيدة. أدرك الباحثون السريريون أن القدرة على إدارة هذه السميات كانت حاسمة لنجاح العلاج الكيميائي للسرطان.
عدة أمثلة جديرة بالملاحظة. العديد من العوامل العلاجية الكيميائية تتسبب في تثبيط عميق لنخاع العظام. هذا التأثير وقتي طبعًا، ولكنه يستغرق وقتا طويلا للتعافي. تعد عمليات الدعم كنقل الصفائح الدموية والخلايا الحمراء وكذلك المضادات الحيوية واسعة النطاق في حالات الإصابة البكتيرية خلال فترة العلاج أمرًا ضروريًا للسماح للمريض بالتعافي.
تاريخ العلاج الكيميائي للسرطان الرعاية الداعمة خلال العلاج الكيميائي
العديد من العوامل العملية تستحق الذكر. تسببت معظم هذه الأدوية في غثيان شديد للغاية (يُسمى الغثيان والقيء الناجم عن العلاج الكيميائي (CINV) في الأدبيات) والذي، على الرغم من عدم التسبب مباشرة في وفيات المرضى، كان غير محتمل في الجرعات العالية. كان تطوير عقاقير جديدة للوقاية من الغثيان (النموذج الأولي الذي كان أوندانسيترون) ذا فائدة عملية كبيرة، وكذلك تصميم القسطرة الوريدية السكانية (على سبيل المثال خطوط هيكمان وخطوط PICC) التي سمحت بتقديم علاج كيميائي وعلاج الداعم أكثر أمانًا.