hotchpotch/wikipedia-multilingual-ir-pairs huggingface dataset:
المدمن (فلم) القصة
وتخرجت ليلى من كلية الطب وعملت في مستشفى والدها للعلاج النفسي، وإرتبطت بقصة حب مع الدكتور سامي والذي سافر في بعثة للخارج لإكمال دراسته، وظلت ليلى في انتظاره وتتواصل معه بالخطابات عدة أعوام، حتى عاد لتفاجأ بأنه قد تزوج من أجنبية، فكانت صدمة كبيرة دخلت على أثرها مستشفى والدها لعدة شهور، وبعد إستردادها صحتها واصلت عملها بإجتهاد بالمستشفى حتى تنسى آلامها النفسية، بينما سافر خالد بسيارته مع زوجته إيمان وإبنه حمادة لقضاء عطلة الصيف بالعجمى بالإسكندرية، وفي منطقة الملاحات إصطدم خالد بشاحنة نتيجة إهماله الطريق، ونتج عن الحادث موت زوجته وإبنه، ونجا خالد من الحادث ودخل المستشفى مصابًا، ويتم علاجه فترة طويلة، كان يشعر فيها بآلام مبرحة من إصابته ومن صدمته في فقد حبيبته إيمان وضناه حمادة، مما إضطرت المستشفى لحقنه بالمورفين لتخفيف آلامه، وهي الحقن التي ساعدته على نسيان آلامه الكبيرة، وحينما أوقفت المستشفى حقنه بالمورفين هرب من المستشفى، بحثًا عنها وتعاطيها حتى إدمنها، وقد أصيب بشلل في إحد ذراعيه وهو شلل نفسي وليس عضوي، وذلك لإحساسه بأنه السبب في فقد إبنه وزوجته، وإضطر خالد لبيع دمه للحصول على النقود من أجل حقن المورفين، حتى داهم الشرطة وكر التعاطى وتم القبض على خالد، بعد إنهياره نفسيًا وجسديًا جراء إدمانه، فلما علم الدكتور أحمد حليم بخبر القبض عليه، أسرع لقسم الشرطة ليتسلم خالد لعلاجه على مسئوليته، وفي المستشفى تولت الدكتورة سعاد علاجه، وحاولت ليلى الاشتراك في علاجه بصفته صديق قديم من ناحية، ومن ناحية أخرى لتثبت لنفسها أنها برأت من أزمتها النفسية السابقة، ولكن الدكتور أحمد رفض تعريضها لتلك التجربة، وعندما سافر الدكتور أحمد لمهمة بالخارج، واصلت الدكتوره سعاد علاج خالد، ولكنه تمكن من الإعتداء عليها والهرب من المستشفى، وتمكن من سرقة تذكرة طبية بالمورفين ليصرفها من أحد الصيدليات، ولكن الصيدلي شك فيه فأبلغ المستشفى، وحضرت الدكتورة ليلى بعد أن رفضت أن تبلغ الشرطة، ولكن خالد هرب منها، وإضطر لسرقة أحدهم بالأكراه للحصول على النقود، وإستطاعت ليلى العثور على خالد بوكر التعاطي.
المدمن (فلم) القصة
صحبته إلى المستشفى وفرغت نفسها لعلاجه، وعزلته في حجرة مغلقة وهي معه، حتى تمر فترة الأزمة، وتم شفاء خالد جسديًا، وإرتبط خالد خلال فترة النقاهة عاطفيًا مع ليلى ويصارحها بحبه، ويطلب من الدكتور أحمد الإرتباط بليلى، والذي رفض بشدة لأنه يعلم أنه حب إمتنان بالإنسانة التي أنقذته، ولكنه مازال مرتبطًا بحب إيمان زوجته الراحلة، التي أصبح حبهًا أبديًا بعد رحيلها، ولكن ليلى أصرت أن تواصل تجربتها مع خالد لتثبت تغلبها على حبها القديم، خصوصًا بعد أن عاد إليها الدكتور سامي نادمًا بعد إنفصاله عن زوجته الأجنبية، ولكن ليلى رفضته وطردته، وذهبت مع خالد بسيارتها في إجازة بنفس الأماكن التي تذكره بزوجته وإبنه، وأيضاً تذكره بالحادث المؤلم، وإستطاع خالد مواجهة الواقع، وتغلب على ذكرياته وإحساسه بالذنب، ووأصل حياته الجديد مع الدكتوره ليلى.
توني إنسور (لاعب اتحاد الرغبي)
توني إنسور (بالإنجليزية: Tony Ensor) هو لاعب اتحاد الرغبي نيوزيلندي، ولد في 11 مايو 1991 في بالكلوثا (نيوزيلندا) في نيوزيلندا.
إرلينغ ساندبرغ
إرلينغ ساندبرغ (بالبوكمول: Erling Sandberg) هو مصرفي نرويجي، ولد في 3 أغسطس 1879، وتوفي في 30 يونيو 1956.
دونالد كاميرون (لاعب اتحاد الرغبي)
دونالد كاميرون (بالإنجليزية: Donald Cameron)‏ هو لاعب اتحاد الرغبي نيوزيلندي، ولد في 15 يوليو 1887 في Waitara, New Zealand ‏ في نيوزيلندا، وتوفي في 25 أغسطس 1947 في نيو بلايموث في نيوزيلندا.
عيسى الجعبري
عيسى خيري عيسى الجعبري باحث فلسطيني، حاصل على شهادة البكالوريوس في الهندسة، وشهادة الماجستير في الفقه وأصوله. مهتم بالشؤون العامة والحركات الإسلامية فكرياً وتربوياً.
عيسى الجعبري حياته
من مواليد مدينة الخليل سنة 1966، أنهى دراسته حتى الثانوية في مدارس مدينة الخليل، وحصل على شهادة التوجيهي سنة 1985. درس الهندسة الكيماوية في الجامعة الأردنية، وتخرج فيها سنة 1990.

عمل بعد التخرج في مجال التجارة، وتولى إدارة الشركة العائلية الخاصة بعائلته. التحق بجامعة القدس المفتوحة، وحصل منها على شهادة البكالوريوس في التربية الإسلامية. ثم حصل على شهادة الماجستير في الفقه الإسلامي وأصوله من جامعة القدس-أبو ديس.
كان ناشطًا في المجال الاجتماعي، فعمل عضوًا متطوعًا في عدة مجالس إدارة للجمعيات الخيرية.
تولى منصب وزير الحكم المحلي في الحكومة الفلسطينية العاشرة التي كان يرأسها الأستاذ إسماعيل هنية.
سجن لدى سلطات الاحتلال الصهيوني 9 مرات أمضى خلالها في السجن نحو 10 سنوات.
عُين وزيرًا للحكم المحلي في الحكومة الفلسطينية العاشرة.
في 26 مارس 2021، اعتقله جيش الاحتلال الإسرائيلي من منزله في مدينة الخليل.
أول إنغر (مسير أعمال)
أول إنغر (بالنرويجية البوكمول: Ole Enger)‏ هو مسير أعمال نرويجي، ولد في 14 مارس 1948.
ديفيد غيري
ديفيد غيري (بالإنجليزية: David Geary)‏ هو كاتب وكاتب سيناريو وكاتب مسرحي نيوزيلندي، ولد في 1963.
روبرت ويلسون (لاعب اتحاد الرغبي)
روبرت ويلسون (بالإنجليزية: Robert Wilson)‏ هو لاعب اتحاد الرغبي نيوزيلندي، ولد في 15 أبريل 1861 في كايابوي ‏ في نيوزيلندا، وتوفي في 14 مايو 1944 في برث في أستراليا.
إريك إغيلاند
إريك إغيلاند (بالنرويجية البوكمول: Erik Egeland)‏ هو كاتب ورسام توضيحي وصحفي نرويجي، ولد في 21 يوليو 1921 في Bekkelaget ‏ في النرويج، وتوفي في 19 مارس 1996 في باروم في النرويج بسبب سرطان.
لويس أندرسون (لاعب دوري الرغبي)
لويس أندرسون (بالإنجليزية: Louis Anderson)‏ هو لاعب دوري الرغبي نيوزيلندي، ولد في 27 يونيو 1985 في مقاطعة نورثلاند في نيوزيلندا.
ستيف برايس (لاعب دوري الرغبي)
ستيف برايس (بالإنجليزية: Steve Price)‏ هو لاعب دوري الرغبي نيوزيلندي، ولد في 12 مارس 1974 في دالبي في أستراليا.
غويلرمو غارسيا (لاعب كرة قاعدة)
غويلرمو غارسيا (بالإنجليزية: Guillermo Garcia) هو لاعب كرة قاعدة دومينيكاوي، ولد في 4 أغسطس 1964 في سانتياغو في تشيلي.
رافاييل راميريز (لاعب كرة قاعدة)
رافاييل راميريز (بالإنجليزية: Rafael Ramírez)‏ هو لاعب كرة قاعدة دومينيكاوي، ولد في 18 فبراير 1958 في سان بيدرو دي ماكوريس في جمهورية الدومينيكان.
ريجنالد أوين (قسيس)
ريجنالد أوين (بالإنجليزية: Reginald Owen)‏ هو قسيس نيوزيلندي، ولد في 25 مايو 1887، وتوفي في 24 فبراير 1961.
كارل غران
كارل غران (بالفنلندية: Carl Grahn)‏ هو لاعب هوكي الجليد فنلندي، ولد في 8 يناير 1981 في كوفولا في فنلندا.
ويليام ويب (مجدف)
ويليام ويب (بالإنجليزية: William Charles Webb)‏ هو مجدف نيوزيلندي، ولد في 21 يناير 1880 في ليتلتون في نيوزيلندا، وتوفي في 2 أكتوبر 1960.
بروس راسيل (موسيقي تجريبي)
بروس راسيل (بالإنجليزية: Bruce Russell) هو موسيقي تجريبي ‏ نيوزيلندي، ولد في 1960 في نيوزيلندا.
فريدريك إيرب
فريدريك إيرب (بالإنجليزية: Frederick Earp)‏ هو فلاح نيوزيلندي، ولد في 27 أكتوبر 1841، وتوفي في 8 أغسطس 1928.
لين ماسون (لاعب دوري الرغبي)
لين ماسون (بالإنجليزية: Len Mason)‏ هو لاعب دوري الرغبي نيوزيلندي، ولد في 23 سبتمبر 1903 في نيوزيلندا، وتوفي في 10 يونيو 1953 في هاميلتون في نيوزيلندا.
عبد الله علي (مجدف)
عبد الله علي هو مجدف مصري، ولد في 3 مايو 1936.
غيسل إلينجسن
غيسل إلينجسن (بالنرويجية البوكمول: Gisle Ellingsen)‏ هو منافس ألعاب قوى نرويجي، ولد في 11 أكتوبر 1965.
جون ليند (متزلج سريع)
جون ليند (بالنرويجية البوكمول: Johan Lind)‏ هو متزلج سريع نرويجي، ولد في 9 يناير 1942 في Mosjøen ‏ في النرويج.
غونفالد كيم
غونفالد كيم هو أمين الأرشيف ومؤرخ نرويجي، ولد في 1903، وتوفي في 1967.
ديه تومسون
ديه تومسون (بالإنجليزية: Des Thomson) هو دراج نيوزيلندي، ولد في 22 أغسطس 1942 في أوامرو ‏ في نيوزيلندا.
جون لويس (مدير)
جون لويس (بالإنجليزية: John Lewis)‏ هو مدير نيوزيلندي، ولد في 23 فبراير 1942.
بير إنغبرتسن
بير إنغبرتسن (بالنرويجية البوكمول: Per Engebretsen)‏ هو موظف مدني نرويجي، ولد في 16 أكتوبر 1946، وتوفي في 18 أغسطس 2014.
ينس فروليش
ينس فروليش (بالنرويجية البوكمول: Jens Frølich)‏ هو مبارز بالسيف نرويجي، ولد في 28 أبريل 1914 في أوسلو في النرويج، وتوفي بنفس المكان في 27 ديسمبر 1938.
جيمس جونستون (لاعب اتحاد الرغبي)
جيمس جونستون (بالإنجليزية: James Johnston)‏ هو لاعب اتحاد الرغبي نيوزيلندي، ولد في 6 مارس 1986 في أوكلاند في نيوزيلندا.
ستيفن ديفيز (فيلسوف)
ستيفن ديفيز (بالإنجليزية: Stephen Davies)‏ هو فيلسوف نيوزيلندي، ولد في 1950.
هنري دايسن
هنري دايسن (بالنرويجية البوكمول: Henry Diesen)‏ هو رئيس تحرير صحيفة نرويجي، ولد في 3 أبريل 1882، وتوفي في 7 يناير 1953.
جيمس كينغ (لاعب اتحاد الرغبي نيوزيلندي)
جيمس كينغ (بالإنجليزية: James King)‏ هو لاعب اتحاد الرغبي نيوزيلندي، ولد في 16 مارس 1987 في بوكيكو ‏ في نيوزيلندا.
بيتر براون (رسام نيوزيلندي)
بيتر براون (بالإنجليزية: Peter Brown)‏ هو رسام نيوزيلندي، ولد في 12 أبريل 1921، وتوفي في 14 أكتوبر 2005.
توني كيمب (لاعب دوري الرغبي)
توني كيمب (بالإنجليزية: Tony Kemp)‏ هو لاعب دوري الرغبي نيوزيلندي، ولد في 18 يناير 1968.
جون دنلوب (لاعب شطرنج)
جون دنلوب (بالإنجليزية: John Dunlop)‏ هو لاعب شطرنج نيوزيلندي، (و. 1884 – 1973 م).
جون مودي (لاعب كرة الريشة)
جون مودي (بالإنجليزية: John Moody) هو لاعب كرة الريشة نيوزيلندي، ولد في 21 فبراير 1983 في وانغاري في نيوزيلندا.
بيتر وليامز (متزحلق جبال الألب)
بيتر وليامز (بالإنجليزية: Peter Williams)‏ هو متزحلق جبال الألب نيوزيلندي، ولد في 1983 في أوكلاند في نيوزيلندا.
ترافيس ويلسون (لاعب كرة لينة)
ترافيس ويلسون (بالإنجليزية: Travis Wilson)‏ هو لاعب كرة لينة نيوزيلندي، ولد في 10 يوليو 1977.
ديفيد رايت (مدرب سباحة)
ديفيد رايت (بالإنجليزية: David Wright)‏ هو مدرب سباحة ‏ نيوزيلندي، ولد في 3 مارس 1948.
دوك موراي
دوك موراي (بالإنجليزية: Doc Murray)‏ هو لاعب دوري الرغبي نيوزيلندي، ولد في 10 أغسطس 1972.
فريدريك إنغلستاد
فريدريك إنغلستاد (بالنرويجية البوكمول: Fredrik Engelstad)‏ هو بروفيسور نرويجي، ولد في 12 مارس 1944.
إرلينغ كريستي
إرلينغ كريستي (بالنرويجية البوكمول: Erling Christie)‏ هو كاتب وشاعر نرويجي، ولد في 1928، وتوفي في 1996.
دوغ دي
دوغ دي (بالإنجليزية: Doug Dye)‏ هو عالم نيوزيلندي، ولد في 12 يوليو 1921، وتوفي في 18 ديسمبر 2005.
روبرت لي (مدرس)
روبرت لي (بالإنجليزية: Robert Lee)‏ هو مدرس نيوزيلندي، ولد في 1837 في غرانتهام في المملكة المتحدة، وتوفي في 18 يونيو 1922.
توماس غولت
توماس غولت (بالإنجليزية: Thomas Gault)‏ هو قاضي ومحامي نيوزيلندي، ولد في 31 أكتوبر 1938، وتوفي في 19 مايو 2015 في أوكلاند في نيوزيلندا.
توم ويليس (لاعب اتحاد الرغبي)
توم ويليس (بالإنجليزية: Tom Willis)‏ هو لاعب اتحاد الرغبي نيوزيلندي، ولد في 20 أبريل 1979 في دنيدن في نيوزيلندا.
إدوارد نورمان (قسيس)
إدوارد نورمان (بالإنجليزية: Edward Norman)‏ هو قسيس نيوزيلندي، ولد في 14 سبتمبر 1916، وتوفي في 8 مارس 1987.
هانس إنغ
هانس إنغ (بالنرويجية البوكمول: Hans Eng)‏ هو طبيب عسكري نرويجي، ولد في 22 مارس 1907، وتوفي في 18 مايو 1995.
ستيف غراي (مقدم تلفزيوني)
ستيف غراي (بالإنجليزية: Steve Gray)‏ هو مقدم تلفزيوني نيوزيلندي، ولد في 11 يوليو 1965 في هاميلتون في نيوزيلندا.
تور غوندرسن
تور غوندرسن (بالنرويجية البوكمول: Tor Gundersen)‏ هو لاعب هوكي الجليد نرويجي، ولد في 15 سبتمبر 1935، وتوفي في 13 سبتمبر 2012.
بيتر جاكسون (لاعب تنس الطاولة)
بيتر جاكسون (بالإنجليزية: Peter Jackson) هو لاعب تنس الطاولة نيوزيلندي، ولد في 22 أكتوبر 1964.
غرين بافالوز
غرين بافالوز (بالإنجليزية: Green Baffaloes F.C)‏ هو نادي كرة قدم زامبي مقره في لوساكا. يلعب الفريق في الدوري الزامبي الممتاز. ملعبه الرسمي هو ملعب أودوين لومبالا.
خلل التقرن الخلقي
خلل التقرن الخلقي (بالإنجليزية: Dyskeratosis congenita)‏‏ (باختصار DKC) هو اضطراب خلقي نادر، يكون النمط الظاهري له متغير للغاية.تم تعريف هذا المرض بشكل كلاسيكي وذلك عند ظهور تصبغ الجلد غير الطبيعي، وحثل الأظلافر، وصداف الغشاء المخاطي الفمي، ولكن هذه الأعراض لا تحدث دائمًا. يتميز هذا المرض بقسيمات طرفية قصيرة. بعض مظاهر هذا المرض تشبه الشيخوخة المبكرة.
يؤثر المرض في البداية بشكل أساسي على الجلد، ولكن أحد النتائج الرئيسية لذلك هو الفشل التدريجي لنخاع العظام الذي يحدث في أكثر من 80% من الحالات، مما يتسبب في الوفاة المبكرة.
الانتشار الدقيق لخلل التقرن الخلقي غير معروف. تشير التقديرات إلى أن يحدث في حوالي 1 من كل مليون شخص.
خلل التقرن الخلقي الظهور
يتسم خلل التقرن الخلقي بوجود تصبغ جلدي، والشيب المبكر، وحثل الأظلافر، وصداف الغشاء المخاطي الفمي، والتمزق المستمر بسبب رتق القناة الدمعية، وغالباً نقص الصفيحات، وفقر الدم، وضمور الخصية في الذكور الحاملة للمرض، والعرضة للسرطان.
العديد من هذه الأعراض هي سمة من سمات أمراض الشيخوخة، وغالباً ما تؤدي الأشكال الأكثر خطورة من هذا المرض إلى الوفاة المبكرة لمن يحملها.
خلل التقرن الخلقي الأسباب
في حوالي نصف الأشخاص الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي، يحدث الاضطراب بسبب طفرات في جين TERT أو TERC أو DKC1 أو TINF2. توفر هذه الجينات تعليمات لصنع البروتينات التي تساعد في الحفاظ على الهياكل المعروفة باسم التيلوميرات، والتي توجد في نهايات الكروموسومات. تلعب التيلوميرات دوراً أساسياً في الحفاظ على الكروموسومات أثناء انقسام الخلية، مما يضمن نجاح عملية الانقسام الخلوي. في هذا المرض، تُسبب هذه الطفرات خلل في البروتينات المسؤولة عن صيانة التيلوميرات، وبالتالي هذا يتسبب بمشاكل في صيانة التيلوميرات، مما يؤدي إلى موت الخلايا بسرعة عند انقسامها. (خاصة الخلايا التي تنقسم بشكل دائم، مثل خلايا الجلد والأظافر).
في عدد صغير من الأفراد المصابين بخلل التقرن الخلقي، تم تحديد طفرات في جينات أخرى معنية بصيانة التيلومير. الأفراد المصابون الآخرون ليس لديهم طفرات في أي من الجينات المرتبطة حاليًا بمرض خلل التقرن الخلقي. في هذه الحالات، سبب الاضطراب غير معروف، ولكن من المحتمل أن تكون هناك جينات مجهولة أخرى مرتبطة بصيانة التيلومير.
خلل التقرن الخلقي الأسباب
تساعد التيلوميرات في حماية الكروموسومات من الالتصاق أو التحلل بشكل غير طبيعي. في معظم الخلايا، تصبح التيلوميرات أقصر تدريجياً عندما تنقسم الخلية. بعد عدد معين من الانقسامات الخلوية، تصبح التيلوميرات قصيرة للغاية بحيث تؤدي إلى إيقاف الخلية عن الانقسام أو التدمير الذاتي (تخضع للاستماتة).
يتم الحفاظ على التيلومير بواسطة معقدين بروتينيين مهمين يطلق عليهما التيلوميراز والشيلتيرن (يُسمى أيضًا التيلوزوم). يساعد التيلوميراز في الحفاظ على طول التيلومير الطبيعي عن طريق إضافة شرائح صغيرة متكررة من الحمض النووي إلى نهايات الكروموسومات في كل مرة تنقسم فيها الخلية. يتم إنتاج المكونات الرئيسية للتيلوميراز، التي تسمى hTR و hTERT، من جينات TERC و TERT، على التوالي. المكون hTR هو جزيء الرنا، «ابن عم» كيميائي للدنا. يوفر ذلك قالبًا لإنشاء تسلسل متكرر للحمض النووي الذي يضيفه التيلوميراز إلى نهايات الكروموسومات.
خلل التقرن الخلقي الأسباب
تتمثل وظيفة المكون hTERT في إضافة شريحة DNA الجديدة إلى نهايات الكروموسوم.  يوفر جين DKC1 تعليمات لصنع بروتين آخر مهم في وظيفة التيلوميراز. هذا البروتين، المسمى dyskerin، يرتبط بـ hTR ويساعد على تثبيت معقد التيلوميراز.
في المقابل، يساعد معقد الشيلتين على حماية التيلوميرات من عملية إصلاح الحمض النووي للخلية. بدون حماية الشيلتين، ستشعر آلية الإصلاح بأن الكروموسوم ينتهي ككسر غير طبيعي في تسلسل الحمض النووي وإما أن تحاول تلك الآلية ضم النهايات معًا أو الشروع في عملية الاستماتة.  يوفر جين TINF2 تعليمات لصنع بروتين يمثل جزءًا من معقد الشيلتين.
تؤدي الطفرات في الجينات: TERT أو TERC أو DKC1 أو TINF2 إلى خلل في معقدات التيلوميراز أو الشيلتين، مما يؤدي إلى ضعف صيانة التيلوميرات وانخفاض طولها. الخلايا التي تنقسم بسرعة معرضة بشكل خاص لآثار انخفاض طول التيلوميرات.  نتيجة لذلك، قد يعاني الأشخاص الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي مجموعة متنوعة من المشكلات التي تؤثر على الخلايا السريعة الانقسام في الجسم مثل خلايا فراش الظفر، وبصيلات الشعر، والجلد، وبطانة الفم (الغشاء المخاطي للفم)، ونخاع العظام.
قد يؤدي انكسار وعدم استقرار الصبغيات الناتجة عن عدم كفاية صيانة التيلومير إلى تغييرات وراثية تسمح للخلايا بالانقسام بطريقة غير خاضعة للمراقبة، مما يؤدي إلى تطور السرطان لدى الأشخاص المصابين بخلل التقرن الخلقي.
خلل التقرن الخلقي العرضة للسرطان
للوهلة الأولى، تبدو القابلية للإصابة بالسرطان غير بديهية لأن إعادة تنشيط التيلوميراز في العديد من السرطانات المعروفة هي في الواقع خطوة مطلوبة لتطور السرطان والخباثة (طالع صفحة التيلومير). في أي مرض يتأثر فيه التيلوميراز، لا يبدو أنه يتبع أن السرطان سيكون من المضاعفات الناجمة عنه. يلاحظ المؤلفون الطبيعة المتناقضة للإصابة بالسرطان لدى الأفراد الذين يبدو أنهم يفتقرون إلى أحد المكونات المطلوبة للسرطان.
يِعتقد أنهبدون التيلوميراز الوظيفية، يكون من المحتمل أن يتم ربط الكروموسومات معًا عند نهاياتها من خلال طريق الربط غير المتماثل. هذا يثبت أنه أمر شائع بما فيه الكفاية، والخباثة حتى من دون وجود التيلوميراز ممكنة.
خلل التقرن الخلقي الفزيولوجيا المرضية
خلل التقرن الخلقي هو اضطراب في ضعف صيانة التيلومير. ويرجع ذلك أساسًا إلى عدد من الطفرات الجينية التي تؤدي إلى وظيفة الريبوسوم غير الطبيعية، والتي تسمى اعتلال الريبوسوم (Ribosomopathy). على وجه التحديد، يرتبط المرض بواحد أو أكثر من الطفرات التي تؤثر بشكل مباشر أو غير مباشر على مكون الحمض النووي الريبي التيلوميراز (TERC).
التيلوميراز هو منتسخة عكسية تحافظ على تسلسل تكرار محدد للحمض النووي، التيلومير، أثناء التطور. يتم وضع التيلوميرات بواسطة التيلوميراز على طرفي الكروموسومات الخطية كوسيلة لحماية الحمض النووي الخطي من الأشكال العامة للتلف الكيميائي وتصحيح تقصير نهاية الكروموسومات الذي يحدث أثناء تضاعف الحمض النووي الطبيعي.
خلل التقرن الخلقي التشخيص
قد يشتبه في تشخيص خلل التقرن الخلقي بناءً على تقييم سريري شامل وتاريخ المريض المفصل وتحديد النتائج المميزة خاصة التغيرات في الجلد أو الفم. في الأفراد الذين يصابون بفقر الدم اللاتنسجي كعلامة أولى للاضطراب أو تشخيص التليف الرئوي يكون أكثر صعوبة.
قد تدعم التيلوميرات القصيرة جدًا في خلايا الدم المحيطية تشخيص خلل التقرن لدى المرضى الذين يعانون من فشل النخاع العظمي.
يمكن أن تؤكد الاختبارات الوراثية الجزيئية لتحديد الطفرات في جين DKC1 أو TERC أو TERT أو TINF2 NHP2 أو NOP10 تشخيص خلل التقرن الخلقي. ومع ذلك، فإن الاختبارات الجينية الإكلينيكية تكون غالباً باهظة الثمن، ولا تتاح إلا لبعض البحوث على أساس جيني.
خلل التقرن الخلقي التشخيص
علاوة على ذلك، لا يكتشف الفحص الجيني عادةً عمليات الحذف الجينية الكبيرة، وبالتالي فإن المرضى الذين يعانون من المرض بسبب الحذف الجيني الكبير لا يمكن عادةً تشخيصهم. قد يكون من الصعب أيضًا إثبات أن متغير التسلسل المحدد هو في الواقع مسؤول عن المرض. ليست كل الطفرات المُسجلة في المصادر الطبية مسؤولة في الواقع عن المرض (الأشكال المتعددة) أو تسبب المرض في جميع الأفراد (الاختراق المتغير). في حوالي 50% من المرضى، لم يتم تحديد أي طفرة، على الرغم من وجود الأعراض السريرية الكلاسيكية.
خلل التقرن الخلقي المآل
يرتبط المرض عادةً بمتوسط عمر أقصر، لكن الكثيرين يعيشون حتى سن 60 على الأقل.الأسباب الرئيسية لخطورة المرض تشمل BMF، والسرطان والمضاعفات الرئوية.يتراوح العمر المتوقع من الطفولة إلى فترة طويلة في العقد السابع. ما يصل إلى 40% من المرضى يكون لديهم BMF بحلول سن 40.
خلل التقرن الخلقي العلاج
لا يوجد أي إجماع حول كيفية علاج المرضى الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي. المصادر الطبية متحيزة تجاه العلاج ونتائج العلاج للمرضى الذين يقدمون مع الشكل الكلاسيكي للمرض. لا يزال هناك القليل المعروف عن العلاج ومراقبة الأمراض من الأفراد الذين يعانون من مرض غير نمطي أو صامت.
يتم توجيه علاج خلل التقرن الخلقي نحو الأعراض المحددة الظاهرة لدى كل فرد. قد يتطلب العلاج جهود منسقة لفريق من المتخصصين. قد يحتاج أطباء الأطفال وأخصائيي الأمراض الباطنة وأخصائي أمراض الدم وأخصائيي الأمراض الجلدية وأخصائيي الوراثة الطبية وأخصائيي السرطان (أطباء الأورام) وغيرهم من المتخصصين في الرعاية الصحية إلى التخطيط بشكل منهجي وشامل لعلاج الشخص المصاب.
تشمل توصيات العلاج العامة للأفراد المصابين بخلل التقرن الخلقي تجنب التدخين والكحول للحفاظ على الرئتين والكبد واستخدام الكريمات المرطبة لمنع تلف الجلد.
قد تساعد النظافة الجيدة للأسنان على منع فقدان الأسنان مبكرًا وتؤخر تطور ورم خبيث في اللسان. في بعض المرضى، يستجيب فشل النخاع العظمي ونقص المناعة بشكل عابر للأندروجينات وهرمونات النمو المكونة للدم.
خلل التقرن الخلقي العلاج
الأندروجينات (على سبيل المثال، أوكسي ميثولون)، والتي هي نوع من الهرمونات الذكرية المصطنعة، قد تزيد من خلايا الدم الحمراء، وفي كثير من الأحيان إنتاج الصفائح الدموية في بعض الأفراد.  يمكن استكمال علاج الأندروجين بالعلاج بالكورتيكوستيرويد (على سبيل المثال، بريدنيزون)، مما قد يؤخر تسارع النمو المحتمل أن يرتبط بعلاج الأندروجين ويقلل النزيف المرتبط بنقص الصفيحات.
تم أيضاً استخدام فئة من العقاقير تعرف باسم عوامل نمو المكونة للدم لعلاج الأفراد الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي، وخاصةً عامل تحفيز مستعمرة المحبب (G-CSF) وعامل تحفيز مستعمرة المحببة (GM-CSF).  قد تؤدي عوامل النمو هذه إلى زيادة إنتاج بعض خلايا الدم البيضاء (العدلات) بشكل عابر.  في حالات نادرة، يزيد العلاج بهذه الأدوية من مستويات خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية.
في معظم الحالات، تكون فوائد الأندروجينات وعوامل النمو مؤقتة فقط. يختلف مقدار الوقت المحدد لهذه العلاجات في تحسين وظيفة النخاع العظمي في كل حالة على حدة.
خلل التقرن الخلقي العلاج
إذا كان من الممكن العثور على متبرع متوافق، يمكن أن تؤدي عملية زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم إلى علاج تشوهات الدم المرتبطة بخلل التقرن الخلقي. وينبغي النظر خصوصاً في زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم في المرضى الذين يعانون من فشل النخاع العظمي بشكل رئيسي.
زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم لا يحسن الأنسجة المتضررة من خلل التقرن الوراثي. المرضى الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي لديهم حساسية متزايدة تجاه الإشعاع وبعض أدوية العلاج الكيميائي. فوج التكييف البديل هو بدون تشعيع أو يجب تجنب بعض أدوية العلاج الكيميائي مثل بوسلفان أو الملفان. المضاعفات الرئوية بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ليست غير شائعة وقد تكون قاتلة في العديد من الأحيان.
فرط الحساسية للأفراد الذين يعانون من خلل التقرن الخلقي للإشعاع والعلاج الكيميائي يعيق علاج السرطان لدى هؤلاء الأفراد. الاستئصال الجراحي للسرطان هو على الأرجح السطر الأول من العلاج.
يجب مراقبة الأفراد المصابين بتطور أمراض الرئة والسرطان.  قد تكون الاستشارة الوراثية ذات فائدة للأفراد المصابين وأسرهم. العلاجات الأخرى هي إما عرضية و/أو داعمة و/أو تلطيفية.
خلل التقرن الخلقي الأبحاث
استخدمت الأبحاث الحديثة الخلايا الجذعية المحفزة المستحثة لدراسة آليات المرض لدى البشر، واكتشفت أن إعادة برمجة الخلايا الجسدية يعيد استطالة التيلومير في خلايا خلل التقرن الخلقي (DKC) على الرغم من الآفات الجينية التي تؤثر على التيلوميراز، والذي بدوره يؤثر على التيلومير. كانت خلايا DKC المعاد برمجتها قادرة على التغلب على قيود حرجة في مستويات TERC والوظائف المستعادة (صيانة التيلومير والتجديد الذاتي). علاجياً، يمكن أن تكون الأساليب التي تهدف إلى زيادة التعبير عن TERC مفيدة في DKC.
خلل التقرن الخلقي الوبائيات
الانتشار الدقيق لخلل التقرن الخلقي غير معروف، حيث يصعب تقييم مدى انتشار أو حدوث خلل التقرن الخلقي. تشير التقديرات إلى أن أنه يحدث في حوالي 1 من مليون شخص.
في عدد السكان الذين يعانون من فشل النخاع العظمي حوالي 2-5% من المرضى يعانون من هذا المرض بسبب خلل التقرن الخلقي. في المرضى الذين يعانون من التليف الرئوي، يُعتقد أن 2-5% ناتج عن طفرات في TERC أو TERT.
في العائلات التي تتزايد فيها نسبة فشل النخاع العظمي و/أو أمراض الرئة، ينبغي استبعاد خلل التقرن الخلقي كسبب محتمل لمرضها.تم الإبلاغ عن أكثر من 400 أسرة في العالم.
خلل التقرن الخلقي اضرابات متعلقة
يمكن أن تكون أعراض الاضطرابات التالية مماثلة لأعراض خلل التقرن الخلقي. قد تكون المقارنات مفيدة للتشخيص التفريقي.
خلل التقرن الخلقي اضرابات متعلقة
أنيميا فانكوني، المعروف أيضاً باسم فقر الدم اللاتنسجي مع بعض الشذوذات الخلقية، هو اضطراب وراثي نادر قد يكون واضحاً عند الولادة أو أثناء الطفولة. في بعض الحالات، قد لا يتم تشخيص أنيميا فانكوني حتى مرحلة البلوغ. يتم تعريفه على أنه العرضة الموروثة لطفرات الجينات، ربما بسبب ضعف القدرة على إصلاح أضرار الكروموسوم (عدم الاستقرار الصبغي). يتميز هذا الاضطراب بنقص في جميع عناصر نخاع العظام بما في ذلك خلايا الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية (قلة الكريات الشاملة). قد يرتبط أنيميا الفانكوني أيضًا بالقلب والكلى و/أو تشوهات الهيكل العظمي. عادة ما يكون مصحوبًا بتغير لونه غير مكتمل اللون (تغير تصبغ) الجلد.  هناك عدة أنواع فرعية مختلفة (مجموعات مكملة) لأنيميا فانكوني، يعتقد أن كل منها ينتج عن تغيير غير طبيعي (طفرة) في جين مختلف. يبدو أن كل نوع فرعي يتشارك في نفس الأعراض والنتائج المميزة (النمط الظاهري). معظم حالات أنيميا فانكوني لها وراثة جسمية متنحية.  لا يرتبط أنيميا فانكوني بأي شكل من الأشكال بمتلازمة فانكوني، وهو اضطراب نادر في الكلى.
خلل التقرن الخلقي اضرابات متعلقة
فقر الدم اللاتنسجي المكتسب هو اضطراب نادر ناتج عن فشل عميق في نخاع العظم. النخاع العظمي هو المادة الإسفنجية الموجودة في وسط العظام الطويلة للجسم. ينتج النخاع العظمي خلايا متخصصة (الخلايا الجذعية المكونة للدم) التي تنمو وتتطور في نهاية المطاف إلى خلايا الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية. في فقر الدم اللاتنسجي المكتسب، يؤدي الغياب شبه الكامل للخلايا الجذعية المكونة للدم في النهاية إلى انخفاض مستويات خلايا الدم الحمراء والبيضاء والصفائح الدموية (قلة الكريات الشاملة). قد تختلف الأعراض المحددة المرتبطة بفقر الدم اللاتنسجي المكتسب، ولكنها تشمل التعب والإلتهابات المزمنة والدوخة والضعف والصداع وحلقات النزيف المفرط. في بعض الحالات يكون فقر الدم اللاتنسجي المكتسب ثانويًا للاضطرابات الأخرى أو التعرض (على سبيل المثال بعض الأدوية أو التعرض للسموم أو الإشعاع). ومع ذلك، في معظم الحالات، سبب تطور فقر الدم اللاتنسجي المكتسب غير معروف. يصنف هؤلاء المرضى عادةً على أنهم مصابون ب «فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب».
فضلاً عن ذلك، إن الاختبارات الجينية لدى مرضى فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب تظهر بشكل متزايد أن بعض هؤلاء المرضى لديهم بالفعل مرض وراثي أو لديهم استعداد وراثي لتطوير فقر الدم اللاتنسجي.  يعاني حوالي 2-5% من المرضى الذين تم تشخيصهم في الأصل من فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب (وبعض الحالات مع خلل التنسج النقوي، في الواقع من خلل وراثي مثل مرضى خلل التقرن الخلقي، لكن في وقت التشخيص كانوا يفتقرون إلى السمات المميزة الأخرى لخلل التنسج الخلقي)، أو كانت هذه معتدلة لدرجة أنه ربما لم يتم التعرف عليها.  من المثير للجدل ما إذا كان ينبغي تصنيف المرض لدى المرضى على أنه «خلل التقرن الخلقي» أو «خلل التقرن الشاذ» أو «فقر الدم اللاتنسجي مع التيلوميرات القصيرة». يبدو أن الجهاز المناعي للمريض يلعب دورًا في استمرار العديد من حالات فقر الدم اللاتنسجي. يعتقد بعض الباحثين أن الجهاز المناعي هو السبب الرئيسي للعديد من حالات فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب. يعتمد هذا على استجابة نصف المرضى تقريبًا للتثبيط المناعي، على سبيل المثال ضد جلوبيولين الغدة الصعترية (ATG) أو السيكلوسبورين أو السيكلوفوسفاميد.