hotchpotch/wikipedia-multilingual-ir-pairs huggingface dataset:
لا رو تورانجيل 2016
لا رو تورانجيل 2016 (بالفرنسية: Roue tourangelle 2016 )‏ هو سباق دراجات هوائية، وهو الموسم رقم 15 من نفس السباق، وأقيم في 24 أبريل 2016، وامتدّ لمسافة 192 كيلومتر، وهو أحد سباقات طواف أوروبا للدراجات 2016، وهو من نوع سباق يوم واحد، وقد شارك في السباق 139 متسابقاً ووصل إلى نهايته 130 متسابقاً.
فاز فيه بالمركز الأول سامويل دومولين، وبالمركز الثاني أوليفير بارديني، وبالمركز الثالث جوليان دوفال.
لا رو تورانجيل 2017
لا رو تورانجيل 2017 (بالألمانية: La Roue Tourangelle 2017) هو سباق دراجات هوائية، وهو الموسم رقم 16 من نفس السباق، وأقيم في 2 أبريل 2017، وامتدّ لمسافة 200 كيلومتر، وهو أحد سباقات طواف أوروبا للدراجات 2017، وهو من نوع سباق يوم واحد، وقد شارك في السباق 133 متسابقاً ووصل إلى نهايته 124 متسابقاً.
فاز فيه بالمركز الأول Flavien Dassonville ‏، وبالمركز الثاني Fabien Grellier ‏، وبالمركز الثالث أنتوني ديلابلاسي.
فولتا كاستيلا ليون 2017
فولتا كاستيلا ليون 2017 (بالإسبانية: Vuelta a Castilla y León 2017 )‏ هو سباق دراجات هوائية، وهو الموسم رقم 32 من نفس السباق، وأقيم خلال الفترة 19 مايو 2017، وحتى 21 مايو 2017، وامتدّ لمسافة 479.9 كيلومتر، وهو أحد سباقات طواف أوروبا للدراجات 2017، وهو من نوع سباق المرحلة، وقد شارك في السباق 138 متسابقاً ووصل إلى نهايته 108 متسابقاً.
فاز فيه بالمركز الأول جوناثان إيفيرت، وبالمركز الثاني خايمي غارسيا، وبالمركز الثالث هنريكي هيكتور، والفائز حسب ترتيب السرعة دانييل ميستر، والفريق الفائز في ترتيب الفرق Androni Giocattoli 2017.
فولتا كاستيلا ليون 2017 النتيجة
أجريت في 19 مايو 2017، وامتدّت لمسافة 168 كيلومتر.
أجريت في 20 مايو 2017، وامتدّت لمسافة 166.4 كيلومتر.
أجريت في 21 مايو 2017، وامتدّت لمسافة 145.5 كيلومتر.
قائمة البعثات الدبلوماسية في كمبوديا
هذه قائمة بالبعثات الدبلوماسية في كمبوديا. في الوقت الحاضر، تستضيف مدينة بنوم بن العاصمة 27 سفارة. وهناك عدة بلدان أخرى لديها بعثات معتمدة من عواصم أخرى، معظمها في بكين و‌هانوي و‌بانكوك.
كلاسيكا ألدياس دو زيستو 2017
كلاسيكا ألدياس دو زيستو 2017 (بالفرنسية: Classica Aldeias do Xisto 2017)‏ هو سباق دراجات هوائية، وهو الموسم رقم 1 من نفس السباق، وأقيم في 12 مارس 2017، وامتدّ لمسافة 140.6 كيلومتر، وهو أحد سباقات طواف أوروبا للدراجات 2017، وهو من نوع سباق يوم واحد.
فاز فيه بالمركز الأول فيسينت غارسيا دي ماتيوس، وبالمركز الثاني رينالدو نوسنتيني، وبالمركز الثالث أندريس فانغستاد.
سباق نوكير كويرز 2016
سباق نوكير كويرز 2016 (بالهولندية: Nokere Koerse 2016 )‏ هو سباق دراجات هوائية، وهو الموسم رقم 71 من نفس السباق، وأقيم في 16 مارس 2016، وامتدّ لمسافة 199.5 كيلومتر، وهو أحد سباقات طواف أوروبا للدراجات 2016، وهو من نوع سباق يوم واحد، وقد شارك في السباق 181 متسابقاً ووصل إلى نهايته 148 متسابقاً.
فاز فيه بالمركز الأول تيموثي دوبونت، وبالمركز الثاني كريستوفر هالفورسن، وبالمركز الثالث ديلان جروينويغن.
سباق نوكير كويرز 2015
سباق نوكير كويرز 2015 (بالهولندية: Nokere Koerse )‏ هو سباق دراجات هوائية، وهو الموسم رقم 69 من نفس السباق، وأقيم في 18 مارس 2015، وامتدّ لمسافة 197.7 كيلومتر، وهو أحد سباقات طواف أوروبا للدراجات 2015، وهو من نوع سباق يوم واحد، وقد شارك في السباق 188 متسابقاً ووصل إلى نهايته 166 متسابقاً.
فاز فيه بالمركز الأول كريس بويكمانز، وبالمركز الثاني جوستين جوليس، وبالمركز الثالث Scott Thwaites ‏.
سباق نوكير كويرز 2017
سباق نوكير كويرز 2017 (بالألمانية: Nokere Koerse 2017) هو سباق دراجات هوائية، وهو الموسم رقم 72 من نفس السباق، وأقيم في 15 مارس 2017، وامتدّ لمسافة 192.3 كيلومتر، وهو أحد سباقات طواف أوروبا للدراجات 2017، وهو من نوع سباق يوم واحد، وقد شارك في السباق 179 متسابقاً ووصل إلى نهايته 168 متسابقاً.
فاز فيه بالمركز الأول ناصر بوهاني، وبالمركز الثاني أدم بليث، وبالمركز الثالث Joeri Stallaert ‏.
قائمة البعثات الدبلوماسية في الصين
هذه قائمة بالبعثات الدبلوماسية في جمهورية الصين الشعبية. في الوقت الحاضر، تستضيف العاصمة بكين 165 سفارة. ويستثنى من هذه القائمة القنصليات الفخرية والوكالات القنصلية وهونغ كونغ.
حاكمة قرطاج: الاستيلاء على تونس
حاكمة قرطاج: الإستيلاء على تونس  (بالفرنسية: La Régente de Carthage : Main basse sur la Tunisie)‏ هو كتاب من تأليف نيكولا بو وكاترين غراسييه، نشرته دار نشر لا ديكوفارت في باريس في 2009.
يروي الكتاب مسار ليلى الطرابلسي، زوجة الرئيس التونسي زين العابدين بن علي، ويبين دورها في إدارة شؤون الدولة التونسية رفقة عائلتها. لم يفلح النظام في منع صدور الكتاب لكنه منعه من دخول البلاد.
قائمة الكواكب الصغيرة: 64001–65000
هذه قائمة الكواكب الصغيرة المرقمة في النظام الشمسي من 64001 - إلي -65000
ليشمانية أثيوبية
الليشمانية الأثيوبية أو الليشمانيا الأثيوبية (بالإنجليزية: Leishmania aethiopica)‏ هي إحدى أنواع ليشمانيا العالم القديم، وترتبط مع داء الليشمانيات الجلدي المعروف باسم «قرحة الشَرق».
قائمة محميات المحيط الحيوي في المغرب العربي
تحتوي هذه المقالة على قائمة محميات المحيط الحيوي في المغرب العربي.
قائمة محميات المحيط الحيوي في المغرب العربي تونس
تخضع محميات المحيط الحيوي في تونس لإشراف وزارة الزراعة ووزارة البيئة والوكالة الوطنية لحماية البيئة.
نقص السلاميات
نقص السلاميات أو نقص السلامى (بالإنجليزية: Hypophalangism)‏ هوَ عيب خلقي يؤدي إلى غياب (عدم وجود) واحد أو أكثر من السلاميات (أصابع اليد أو القدم).
نكوص المناعة
نكوص المناعة أو انهيار مقاومة العدوى (بالإنجليزية: Cataphylaxis) هوَ تدهور (تنكس) في نظام الدفاع الطبيعي للجسم نتيجةً للإصابة بعدوى ما.
توتر الثدي
توتر الثدي (بالإنجليزية: Breast tension) هو مُصطلح يُشير إلى مجموعة من الأعراض التي من الممكن أن تحصل في الثديين، وَمِنها:
صفقة الأسلحة الأمريكية السعودية 2017
في 20 مايو عام 2017، وقع الرئيس الأمريكي دونالد ترامب باسم الولايات المتحدة صفقة اعتبرت اعلاميا مجرد صفقة دفاعية مع المملكة العربية السعودية وبلغت قيمتها 350 مليار دولار أمريكي. وتُعد هذه الصفقة أكبر صفقة في التاريخ بين البلدين
ولكن الحقيقة ان الصفقة شملت جوانب مختلفة كثيرة منها مجالات الدفاع والبتروكيماويات والنفط والغاز والطيران والتقنية والتعدين والصحة والطاقة  وقد شكلت الصفقة نقطة مهمة وقفزة نوعية في علاقة الولايات المتحدة العلاقات بالمملكة العربية السعودية والتي كانت متوترة في فترة سابقة
صفقة الأسلحة الأمريكية السعودية 2017 الخلفية وراء الصفقات الدفاعية
تُعتبر المملكة العربية السعودية حليف مهم للولايات المتحدة الأمريكية في منطقة الشرق الأوسط. فالقوات المسلحة السعودية أحد أقوى الجيوش بمنطقة الشرق الأوسط تعتمد بشكل مباشر على المعدات العسكرية من الولايات المتحدة الأمريكية وعلى تدريباتها ومناورتها المشتركة مع الجيش الأمريكي كما تعتمد على خدمات الدعم اللوجستي التي تقدمه لها الولايات المتحدة الأمريكية قصد موازنة القوة العسكرية السعودية مع إيران ذات النفوذ الكبير في المنطقة خاصة في سوريا، العراق، اليمن ولبنان وغزة. وتقول أمريكا أن دعمها للمملكة العربية السعودية يأتي ضمن المصالح المشتركة بين البلدين. بين 2011 و2015 شكلت المملكة العربية السعودية ما يقرب من 10% من صادرات أسلحة الولايات المتحدة للدول الأجنبية. وفي عام 2016، اقترحت إدارة أوباما سلسلة من صفقات الأسلحة مع السعودية بقيمة 115 مليار دولار، بما في ذلك السفن الحربية والمروحيات والصيانة. ومع ذلك، فإن بعضا من أجزاء هذه الصفقة قد تم حظره من قبل الإدارة في كانون الأول/ديسمبر 2016 بعدما قامت سلاح الجو السعودي بتنفيذ ضربات جوية استهدفت من خلالها قوات الحوثيين في اليمن لكن يقال أن ضرباتها أوقعت عشرات القتلى من اليمنيين المدنيين مما أثار ضجة كبيرة في تلك الفترة وهذا الذي دفع إدارة باراك أوباما لعدم إكمال صفقة بيع الأسلحة للجيش السعودي.
صفقة الأسلحة الأمريكية السعودية 2017 الخلفية وراء الصفقات الدفاعية
عادت الصفقة للظهور مجددا عام 2017 أو بالأحرى عادت لاكتمالها بعدما أوقفتها إدارة أوباما؛ وقد تمت هذه المرة بفضل الجهود المبذولة من قبل مستشار ترامب وزوج ابنته في نفس الوقت جاريد كوشنر والذي كان يُحسن العلاقات مع ملك المملكة العربية السعودية سلمان بن عبد العزيز آل سعود من خلال زياراته المتكررة للسعودية ولقاءه الملك سلمان وولي عهده. في نهاية المطاف اتصل كوشنر بشركة لوكهيد مارتن وأطلعها على شروط الصفقة وتوقيتها وما إلى ذلك من المعلومات المهمة.
صفقة الأسلحة الأمريكية السعودية 2017 العوائد على الجانبين
تحقق الصفقة للجانب السعودي الاكتفاء في المحتوى المحلي"، و"تعزيز دور المملكة كمحور لوجستي عالمي"، و"نقل المعرفة"، و"الاستحواذ على الأنظمة المتقدمة"، و"تحقيق خطة التحول الرقمي للمملكة"، و"تحقيق الاستغلال الأمثل لتقنيات الجيل الرابع"، و"تقديم الخدمات الهندسية لإطلاق قدرات قطاع التعدين"، و"تطوير الخدمات السحابية لـ224 مستشفى بالمملكة"، و"تطوير قدرات المملكة في مجال الأوبئة البيولوجية"، و"استثمارات أمريكية لبناء مصانع في المملكة تستهدف الخلايا الشمسية وتوزيع الطاقة"، و"تطوير القدرات المحلية في التصنيع"، و"توطين البحث والتطوير والتدريب في القطاعات العسكرية وتطوير القدرات المحلية في التصنيع والصيانة"، و"التصنيع المحلي والتجميع لأسلحة متقدمة مثل طائرات الهليكوبتر بلاك هوك"، و"خطة تنفيذية ضمن برنامج اكتفاء لمدة خمس سنوات لتحسين الموارد البشرية ضمن صفقة لأرامكو السعودية"، و"استطلاع فرص التحول الرقمي في الثورة الصناعية الرابعة لعمليات أرامكو السعودية"، و"استفادة مباشرة لشركات سعودية في عشر مجالات في خطة المملكة للتحول الرقمي"
صفقة الأسلحة الأمريكية السعودية 2017 العوائد على الجانبين
تتضمن الصفقة أيضا استفادة السعودية من خبرة وتجربة الشركات الأمريكية بما في ذلك لوكهيد مارتن، بوينغ، رايثيون، جنرال ديناميكس، نورثروب غرومان، جنرال إلكتريك، إكسون موبيل، هاليبرتون، هانيويل، شلمبرجير وشركة داو كيميكال.
مستشار ترامب كان قد ناقش الصفقة وطريقة إكمالها خلال قمة الرياض 2017. كوشنر لم يقتصر على السعودية فقط بل حاول عقد صفقات أخرى من خلال زياته للفاتيكان وكذلك إسرائيل، كما كان لجاريد الدور الأكبر في استثمار الولايات المتحدة لـ 20 مليار دولار في الخارج.
صفقة الأسلحة الأمريكية السعودية 2017 التفاصيل
وقع الملك سلمان وترامب صفقة دفاعية تبلغ قيمتها 110 مليارات دولار، قال تيلرسون إنها تشمل خمس محاور: أمن الحدود ومكافحة الإرهاب، والأمن البحري والساحلي، وتحديث القوات الجوية، والدفاع الجوي والصاروخي، وتحديث الأمن السيبراني وأمن الاتصالات. مضيفاً أن حزمة المعدات الدفاعية والخدمات تدعم "أمن السعودية ومنطقة الخليج على المدى الطويل، خاصة في مواجهة النفوذ الإيراني والتهديدات ذات الصلة بطهران التي توجد على حدود السعودية من جميع الجوانب."
وبالإضافة إلى الصفقة الدفاعية الضخمة، وقعت السعودية أيضاً اتفاقيات مع شركات أمريكية للصناعات العسكرية تشمل:
♦ توقيع اتفاق مع شركة «لوكهيد مارتن» لدعم برنامج تجميع 150 طائرة هليكوبتر من طراز "Black Hawk S-70" في السعودية، وهو اتفاق تبلغ قيمته 6 مليارات دولار.
♦ توقيع اتفاق مع شركة «رايثيون» لإنشاء فرع في السعودية سيركز على تنفيذ برامج لخلق قدرات محلية في الدفاع وصناعة الطيران والأمن في المملكة.
صفقة الأسلحة الأمريكية السعودية 2017 التفاصيل
♦ توقيع اتفاق مع مقاول الدفاع «جنرال دايناميكس» على «توطين التصميم وهندسة وتصنيع ودعم المركبات القتالية المدرعة،» للبرامج الحالية والمستقبلية في المملكة، بما يدعم هدف توطين 50 في المائة من الإنفاق الحكومي العسكري في السعودية وفقاً لرؤية 2030.
♦ توقيع رزمة مذكرات تفاهم ومشاريع مهمة مع شركة «جنرال إلكتريك» (GE) بقيمة إجمالية تبلغ 15 مليار دولار في قطاعات الطاقة، والرعاية الصحية، والنفط والغاز، والتعدين.
♦ اتفاق مع شركة «داو كيميكال» على استثمار 100 مليون دولار في بناء منشأة تصنيع لإنتاج البوليمرات للطلاء ومعالجة المياه، وتوقيع مذكرة تفاهم لدراسة جدوى متعلقة بالاستثمارات المقترحة في الامتيازات التي تملكها الشركة في قطاع السليكون عالي الأداء.
أعلن رئيس عملاقة النفط السعودية «أرامكو»، أمين الناصر، بعد المنتدى السعودي الأمريكي للرؤساء التنفيذيين للشركات، تحت شعار «شراكة للأجيال»، توقيع الشركة 16 اتفاقية مع 11 شركة أمريكية لدعم فرص النمو التجاري المشترك والقيمة المضافة تقدر بـ50 مليار دولار وتوفير فرص عمل كثيرة.
صفقة الأسلحة الأمريكية السعودية 2017 التفاصيل
♦ وضمن الاتفاق مع "GE"، وقعت «أرامكو» معها مذكرة تفاهم لإجراء تحّول رقمي لعمليات أرامكو السعودية، بهدف توفير 4 مليارات دولار أمريكي في الإنتاجية سنوياً، بالإضافة إلى توقيع مذكرة تفاهم أخرى لإجراء دراسة جدوى لاستثمار أوسع نطاقاً في قطاع النفط والغاز.
♦ أعلنت شركة «موتيفا إنتربرايزز» التي تملكها «أرامكو» السعودية، عن توظيف استثمار ضخم في الولايات المتحدة تبلغ قيمته 12 مليار دولار، مع إمكانية وصول الاستثمار إلى 18 مليار دولار بحلول 2030. وسيعزز الاستثمار أعمال منشأة «بورت آرثر» في ولاية تكساس الأمريكية، وهي أول منشأة لتكرير وتسويق النفط ذات ملكية سعودية كاملة في الولايات المتحدة. وتشهد هذه الاتفاقية استثماراً جديداً في زيادة قدرات مصفاة «بورت آرثر» وتوسيع عمليات «موتيفا إنتربرايزز» في قطاع البتروكيماويات في أمريكا.
♦ وقعت «أرامكو» مع شركة «روان» مذكرة تفاهم لإنشاء شركة حفر بحري في السعودية، وبدء تصميم واختيار الحفارات البحرية ضمن استثمار يقدر بـ7 مليارات دولار على مدى 10 سنوات، لإقامة مشروع مشترك مملوك مناصفة لامتلاك وتشغيل وإدارة منصات الحفر البحرية في المملكة.
صفقة الأسلحة الأمريكية السعودية 2017 التفاصيل
♦ وقعت «أرامكو» مع شركة «نابورس» مذكرة تفاهم لبحث آفاق تطوير وتحسين أعمال الحفر البري ضمن مشروع مشترك سيشهد استثمارات تبلغ 9 مليارات دولار على مدى عشر سنوات.
♦ أعلنت «أرامكو» إقامة مشروع مشترك مع شركة «ناشيونال أويل ويل فاركو» لتوفير منصات الحفر ذات المواصفات العالية ومعدات الحفر المتقدمة.
♦ قالت شركة «بلاكستون» للاستثمار المباشر وصندوق الاستثمارات العامة في السعودية إنهما وقعا مذكرة تفاهم لتدشين آلية استثمار في البينة التحتية بقيمة 40 مليار دولار، وبمساهمة أولية من قبل صندوق الاستثمارات السعودي بقيمة 20 مليار دولار، على أن تُجمع المبالغ المتبقية من مستثمرين آخرين. وتتوقع «بلاكستون» أن تستثمر عبر هذا التمويل في مشاريع بنية تحتية بأكثر من 100 مليار دولار، في الولايات المتحدة بشكل رئيسي.
♦ وقعت شركة «إكسون موبيل»، الشركة التي كان تيلرسون رئيسها التنفيذي ورئيس مجلس إدارتها قبل أن يعينه ترامب وزيراً للخارجية، مذكرة تفاهم مع الشركة السعودية للصناعات الأساسية «سابك» على إجراء دراسة مفصلة لمشروع محتمل للبتروكيماويات في ولاية تكساس وبدء العمل الهندسي والتصميم. ويضمن المشروع إقامة وحدة لإنتاج «الإيثيلين» بطاقة إنتاجية سنوية متوقعة تقارب 1.8 مليون طن.
صفقة الأسلحة الأمريكية السعودية 2017 تصريحات الحكومة الأمريكية والمملكة العربية السعودية
أشاد البيت الأبيض بالصفقة مؤكدأ على أن هناك «توسع كبير» في العلاقات الثنائية بين البلدين في مجالاتها المختلفة ومنها الدفاعي والاستثماري والنفطي  أما وزير خارجية الولايات المتحدة الأمريكية ريكس تيلرسون فقد وصف الاتفاق بأنه «تاريخي» وأكد على أن المملكة العربية السعودية قادرة على مواجهة إيران ونفوذها المتنامي بالمنطقة  كما لمح إلى أن الولايات المتحدة الأمريكية مستعدة للنقاش مع النظام الإيراني في حالة ما رغب في ذلك.
وقد ضَمّن ولي العهد السعودي في رؤية المملكة 2030، التي أعلنها قبل أكثر من عام؛ إن تعمل الرؤية على توطين 50% من الإنفاق العسكري بحلول العام 2030؛ بخلاف نِسَب التوطين في القطاعات الأخرى. ويتجسد هذا التوجه بوضوح تام في الصفقات التي أبرمتها المملكة مع الولايات المتحدة الأمريكية، والتي بلغت في الشهور الأخيرة نحو 600 مليار دولار، وشملت صفقات عسكرية واستثمارية وصناعية، من المتوقع -بحسب المحللين الاقتصاديين- أن تعود بالفائدة الكبرى على السعودية
صفقة الأسلحة الأمريكية السعودية 2017 ردود الفعل
– أعرب يوفال شتاينتز عن «قلقه» بسبب هذه الصفقة.
– أشادت حكومة السعودية بالصفقة، حيث ذكرت أنها نقطة تحول كبيرة في العلاقات السعودية-الأمريكية.
صفقة الأسلحة الأمريكية السعودية 2017 احتجاجات
في 5 يونيو من العام ذاته؛ أفادت التقارير أن صفقة الأسلحة تتكون من «مجموعة من اتفاقات المصلحة وليس عقود بيع فقط.» وفي 13 يونيو 2017 رفض مجلس الشيوخ في الولايات المتحدة محاولة لمنع إتمام جزء من الصفقة مقابل 500 مليون دولار من الأسلحة الأمريكية. إلا أن الموافقة الفعلية على الصفقة لقيت معارضة شديدة من طرف العديد من المنظمات وجمعيات حقوق الإنسان بل لقيت معارضة من شخصيات نافذة في المجال السياسي في أمريكا من بينها الجمهوري (حزب الرئيس ترامب) مايك لي وراند بول وكذلك دين هيلر جنبا إلى جنب مع معظم الديمقراطيين في مجلس الشيوخ الذين صوتوا من أجل منع بيع الأسلحة معللين ذلك بانتهاكات حقوق الإنسان من قبل القوات المسلحة السعودية في الحرب الأهلية اليمنية وكذلك انتهاكات حقوق الإنسان في الداخل. من بين أعضاء مجلس الشيوخ الذين صوتوا من أجل إتمام الصفقة هناك أعضاء مجلس الشيوخ الديمقراطي جو دونلي، كلير مكاسكيل، بيل نيلسون، جو مانشين، ومارك وارنر جنبا إلى جنب مع كبار الجمهوريين بما في ذلك زعيم الأغلبية ميتش ماكونيل، بوب كوركر وجون ماكين.
فيروس محلل للورم
الفيروس المحلل للورم أو الفيروس الحال للورم (بالإنجليزية: Oncolytic virus) هو فيروس يصيب ويقتل الخلايا السرطانية بشكل تفضيلي. حيث يتم تدمير الخلايا السرطانية المصابة عن طريق التحلل، ثم تطلق جزيئات جديدة من الفيروسات المعدية أو الفيريونات للمساعدة في تدمير الورم المتبقي. يعتقد أن الفيروسات المحللة للورم لا تؤدي فقط إلى التدمير المباشر للخلايا السرطانية، ولكنها أيضا تقوم بتحفيز استجابات المناعة المضادة للورم عند المضيف.
اكتشفت لأول مرة إمكانات الفيروسات كعوامل مضادة للسرطان في أوائل القرن العشرين، على الرغم من أن جهود الأبحاث المنسقة لم تبدأ قبل الستينيات. وقد تم الآن اختبار عدد من الفيروسات، بما في ذلك الفيروسات الغدية، والفيروسات التنفسية المعوية اليتيمة، والحصبة، والهربس البسيط، وفيروس نيوكاسل، والوقس كعوامل محللة للورم. تم معالجة معظم الفيروسات الحالية هندسيا لتكون انتقائية تجاه الورم، على الرغم من أن هناك أمثلة تحدث بشكل طبيعي مثل فيروس ريوفيروس (الفيروسات التنفسية المعوية اليتيمة) وفيروس سينكافيروس، مما أدى إلى التجارب السريرية.
فيروس محلل للورم
أول فيروس محلل للورم معتمد من قبل وكالة تنظيمية وطنية لم يتم تعديله وراثيا هو إيكو-7 من سلالة الفيروس المعوي ريجفير (ريجا فيروس)، تم اعتماده في لاتفيا عام 2004 لعلاج سرطان الجلد الميلانيني. في وقت لاحق (في 2015 و 2016 على التوالي) تمت الموافقة عليه أيضا في جورجيا  وأرمينيا. في عام 2005 سجلت الشركة الصينية، شنغهاي سونواي للتكنولوجيا الحيوية الفيروس الغدي المحلل، وهو فيروس غدي معدل وراثيا اسمه H101. واكتسب الموافقة التنظيمية في عام 2005 من إدارة الغذاء والداوء الصينية لعلاج سرطان الرأس والرقبة. كان عقار تاليموجين لاهارباريبفيك (أونكوفيكس، تي- فيك) أول فيروس محلل للهربس (فيروس الهربس البسيط المعدل)، اعتُمد للاستخدام من قبل إدارة الغذاء والدواء (الولايات المتحدة) ووكالة الأدوية الأوروبية في الاتحاد الأوروبي في عام 2015 لعلاج سرطان الجلد المتقدم غير قابل للجراحة. وفي قرار مشترك، صوت أعضاء اللجنة الاستشارية المعنية بالأدوية التابعة للجنة إدارة الأغذية والأدوية واللجنة الاستشارية للعلاج الخلوي والأنسجة والجينات بأصوات 22-1 للتوصية بالموافقة على العلاج المناعي المُحلل.
فيروس محلل للورم التاريخ
تم التنظير منذ فترة طويلة حول العلاقة بين تراجع السرطان والفيروسات، ظهرت تقارير حالة عن التراجع الملحوظ في سرطان عنق الرحم، وسرطان الغدد الليمفاوية بيركيت وسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين، بعد التحصين أو العدوى مع فيروس غير ذات صلة في بداية القرن العشرين. بدأت جهود علاج السرطان من خلال التحصين أو العلاج الفيروسي (عدوى متعمدة بالفيروس) في منتصف القرن العشرين. وبما أن تقنية إنشاء فيروس مخصص لم تكن موجودة، فقد ركزت جميع الجهود المبكرة على إيجاد فيروسات محللة للورم طبيعيا. خلال الستينيات من القرن العشرين، كانت الأبحاث الواعدة تنطوي على استخدام فيروس شلل الأطفال، والفيروس الغدي، وفيروس كوكساكي،  وفيروس إيكو المعوي ريجا فيروس  وغيرها. كانت المضاعفات المبكرة عبارة عن حالات عرضية للعدوى غير الخاضعة للسيطرة، مما أدى إلى معدلات مرض ووفيات كبيرة؛ التطور المتكرر جدا للاستجابة المناعية، في حين أنها غير مؤذية للمريض،  أدت إلى تدمير الفيروس، وبالتالي منعه من تدمير الورم. أمكن علاج بعض أنواع السرطان فقط من خلال العلاج بالفيروسات مع تشخيص مبكر جدا. وحتى عندما وجدت استجابة، فإن هذه الاستجابات لم تكن كاملة ولا دائمة. تم التخلي عن مجال العلاج بالفيروسات تقريبا لبعض الوقت، حيث أن التكنولوجيا المطلوبة لتعديل الفيروسات لم تكن موجودة، والعلاج الكيميائي وتكنولوجيا العلاج الإشعاعي تمتعت بالنجاح المبكر. ومع ذلك، الآن وقد تم تطوير هذه التقنيات بدقة، والسرطان لا يزال سببا رئيسيا للوفيات، فلا تزال هناك حاجة لعلاجات السرطان الجديدة، وقد اكتسب الآن هذا العلاج الوليد اهتمام متجدد.
فيروس محلل للورم التاريخ
كان فيروس الهربس البسيط (HSV) واحدا من الفيروسات الأولى التي تم تكييفها لمهاجمة الخلايا السرطانية بشكل انتقائي، لأنه كان مفهوما جيدا، وسهل التلاعب به وغير مؤذي نسبيا في حالته الطبيعية (يسبب فقط القروح الباردة) ومن المرجح أنه يشكل مخاطر أقل. يفتقر نوع فيروس الهربس البسيط 1 (HSV-1) المتحول 1716 إلى نسختين من الجين ICP34.5، ونتيجة لذلك لا يعد قادرا على التكاثر في خلايا متمايزة بشكل نهائي أو غير قابلة للانقسام، ولكن سوف يصيب ويسبب تحلل بكفاءة عالية في الخلايا السرطانية، وهو ما ثبت أنه إستراتيجية فعالة لاستهداف الورم. في مجموعة واسعة من النماذج السرطانية في الجسم الحي، تسبب فيروس HSV1716 في انحسار الورم وزيادة فترات البقاء على قيد الحياة.
فيروس محلل للورم التاريخ
في عام 1996، أعطيت الموافقة الأولى في أوروبا لإجراء تجربة سريرية باستخدام فيروس هربس البسيط 1716. من عام 1997 إلى عام 2003، تم حقن سلالة HSV1716 في أورام المرضى الذين يعانون من ورم أرومي دبقي متعدد الأشكال، وهو ورم خبيث جدا في الدماغ، مع عدم وجود دليل على السمية أو الآثار الجانبية، ومع بعض الناجين على المدى الطويل. استخدمت تجارب السلامة الأخرى HSV1716 لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد وسرطان الخلايا الحرشفية من الرأس والرقبة. منذ ذلك الحين أظهرت دراسات أخرى أن الغلاف الخارجي لنوعيات HSV1716 يمكن أن يستهدف أنواع محددة من الخلايا السرطانية، ويمكن استخدامه لتوصيل مجموعة متنوعة من الجينات الإضافية في الخلايا السرطانية، مثل الجينات التي تفتت الأدوية الأولية غير الضارة داخل الخلايا السرطانية لاطلاق سراح العلاج الكيميائي، أو الجينات التي تصيب الخلايا السرطانية المصابة لتركز البروتين الموسوم مع اليود المشع، بحيث يتم قتل الخلايا السرطانية المنفردة عن طريق جرعة صغيرة من الإشعاع وكذلك عن طريق تحلل الخلايا الذي يسببه الفيروس.
فيروس محلل للورم التاريخ
تم تطوير فيروسات أخرى على أساس فيروس الهربس البسيط وهي في مرحلة التجارب السريرية، وعلى الأخص أونكوفيكس جي إم - سي إس أف (فيروس الهربس المحلل للورم)، التي وضعتها شركة أمجن، والتي أكملت بنجاح المرحلة الثالثة المحورية من تجربة على سرطان الجلد المتقدم. وقد وصلت هذه الدراسة بنقطة النهاية المبدأية (معدل الاستجابة الدائمة) بدرجة عالية من الأهمية الإحصائية في مارس 2013، وهي أول دراسة إيجابية في المرحلة الثالثة لفيروس محلل للورم في العالم الغربي.
فيروس محلل للورم التاريخ
كان أول فيروس محلل للورم يتم اعتماده من قبل هيئة تنظيمية هو فيروس غدي معدل وراثيا اسمه H101 من قبل شركة شنغهاي سانواي للتكنولوجيا الحيوية. وحصل على الموافقة التنظيمية في عام 2005 من إدارة الغذاء والدواء التابعة للدولة (سفدا) لعلاج سرطان الرأس والرقبة. سانواي H101 والمشابه له تماما أونيكس-15 قد تم تعديلهما لإزالة آلية الدفاع الفيروسية التي تتفاعل مع الجين البشري الطبيعي p53،  والذي هو في كثير من الأحيان لا ينتظم في الخلايا السرطانية. على الرغم من العمل الواعد في المختبر في وقت مبكر على الجسم الحي، فإن هذه الفيروسات لا تصيب الخلايا السرطانية على وجه التحديد، لكنها لا تزال تقتل الخلايا السرطانية بشكل تفضيلي. في حين أن معدلات البقاء على قيد الحياة عموما غير معروفة، معدلات الاستجابة على المدى القصير تضاعفت تقريبا عند استخدام H101 بالإضافة إلى العلاج الكيميائي بالمقارنة مع العلاج الكيميائي وحده. ويبدو أنه يعمل بشكل أفضل عندما يتم حقنه مباشرة في الورم، وعندما لا يتم قمع أي حمى ناتجة.[34] العلاج النظامي (مثل من خلال الحقن من خلال خط الوريد) مرغوب فيه لعلاج مرض الانبثاث. ويتم تسويقه الآن تحت اسم العلامة التجارية أونكورين.
فيروس محلل للورم آلية العمل
كان التحلل المباشر، وهو التأثير القاتل للخلايا التي تنتجها العدوى الفيروسية على الخلايا السرطانية، هو المفهوم الأصلي للڤيروسات المحللة للورم. عن طريق عدوى محددة في الخلايا السرطانية، يتضاعف الفيروس داخلها حتى يسبب تحلل الخلايا، وإطلاق الجيل الثاني من الفيروس ثم يصيب الخلايا المحيطة به.
مع التقدم في العلاج المناعي للسرطان مثل مثبطات حاجز المناعة، تم إعطاء اهتمام متزايد لاحتمالية كون الفيروسات المحللة للورم علاج مناعي. هناك نوعان من الاعتبارات الرئيسية للتفاعل بين الفيروسات المحللة للورم والجهاز المناعي.
الجهاز المناعي للمريض هو عقبة رئيسية لنجاح فيروسات محللة الورم الذي يحاول بطبيعة الحال يثبط أي فيروس. هذا يمكن أن يكون مشكلة خاصة للحقن في الوريد، حيث يجب على الفيروس التغلب أولا على التفاعلات مع النظام المتمم في الدم وتحييد الأجسام المضادة. وقد تبين أن كبت المناعة عن طريق العلاج الكيميائي وتثبيط النظام المتمم يمكن أن تعزز العلاج بالفيروس المحلل للورم.
فيروس محلل للورم آلية العمل
يمكن تجنب المناعة الموجودة مسبقا باستخدام الفيروسات التي ليست من مسببات الأمراض البشرية الشائعة. ومع ذلك، هذا لا يتجنب توليد الأجسام المضادة لاحقا. مع ذلك، فقد أظهرت بعض الدراسات أن المناعة الموجودة ضد فيروسات تحلل الورم لا تسبب انخفاضا كبيرا في الفعالية.
بدلا من ذلك، يمكن أن يكون الوسيط الفيروسي المغلف مع البوليمر مثل البولي ايثيلين جلايكول، وتدريعه من الأجسام المضادة، ولكن هذا أيضا يمنع بروتينات غلاف الفيروس من التمسك بالخلايا المضيفة.
هناك طريقة أخرى لمساعدة فيروسات الأورام لكي تصل إلى نمو السرطان بعد الحقن في الوريد، وهي إخفائها داخل البلاعم (وهو نوع من خلايا الدم البيضاء). البلاعم تهاجر تلقائيا إلى مناطق تدمير الأنسجة، وخاصة حيث تكون مستويات الأكسجين منخفضة، وهي سمة من سمات نمو السرطان، واستخدمت بنجاح في توصيل الفيروسات المحللة لسرطان البروستاتا في الحيوانات.
فيروس محلل للورم آلية العمل
على الرغم من أنه يشكل عقبة من خلال تعطيل الفيروسات، يمكن للنظام المناعي للمريض أيضا أن يكون بمثابة حليف ضد الأورام. العدوى تجذب انتباه الجهاز المناعي إلى الورم، وقد تساعد على توليد مناعة مفيدة ومضاد للورم. وهو ما ينتج لقاح ضد السرطان خصيصا.
تم تسجيل العديد من حالات التعافي التلقائي من السرطان، وإن لم تكن مفهومة تماما، يعتقد أنها من المرجح أن تكون نتيجة استجابة مناعية مفاجئة أو عدوى. استخدمت الجهود المبذولة لتحفيز هذه الظاهرة لقاحات السرطان (المستمدة من الخلايا السرطانية أو المستضدات السرطانية المختارة)، أو العلاج المباشر مع العوامل المحفزة المناعية على سرطانات الجلد. بعض فيروسات الأورام مناعية جدا، وربما عن طريق عدوى الورم، فتثير استجابة مناعية مضادة للورم، وخاصة الفيروسات التي تنقل السيتوكين أو غيرها من العوامل المحفزة للمناعة.