hotchpotch/wikipedia-multilingual-ir-pairs huggingface dataset:
طي البروتين التطوي الخاطئ للبروتين وأمراض التحلل العصبي
البروتينات المتكدسة مرتبطة بالأمراض ذات الصلة بالبريون مثل: مرض كروتزفيلد جاكوب والتهاب الدماغ الإسفنجي البقري (جنون البقر)، وكذلك بالأمراض ذات الصلة بالنشواني مثل: مرض آلزهايمر، اعتلال عضلة القلب النشواني العائلي أو اعتلال الأعصاب النشواني العائلي، وكذلك التكدسات داخل الخلوية مثل داء هنتنغتون ومرض باركنسون. أمراض التحلل العصبي هذه التي يتعلق بدءها بالعمر مرتبطة بتكدس بروتينات خاطئة التطوي في تكدسات خارج خلوية غير قابلة للذوبان و/أو شوائب داخل خلوية منها لييفات نشواني تصالب بيتا. من غير الواضح كليا إن كانت هذه التكدسات هي السبب أو مجرد عَرَضٍ لخسارة استتباب البروتين، وهو التوازن بين تخليق وتطوي وتفكيك البروتين (دورة البروتين[الإنجليزية]). وافقت وكالة الأدوية الأوروبية على استخدام تفامديس أو فينداكيل (مثبت حركي للترانسثيريتين[الإنجليزية] رباعي القسيمات) لعلاج أمراض نشواني ترانسثيريتين. هذا يوحي بأن عملية تشكل لييف النشواني (وليس اللييفات في حد ذاتها) هي التي تسبب تحلل نسيج ما بعد الانقسام المتساوي في أمراض النشواني البشرية. سوء تطوي البروتينات وتحليلها بدل إعادة تطويها واكتسابها لوظيفتها يؤدي إلى أمراض بروتينية مثل النفاخ المرتبط بألفا 1-أنتيتريبسين، التليف الكيسي وأمراض اختزان اليحلولات حيث فقدان الوظيفة البروتينية هو سبب هذه الاضطرابات. في حين أن العلاج بتبديل البروتين كان يُستخدم تاريخيا لعلاج الاضطرابات السالف ذكرها، يَستخدم نهج مستجد شابرونات صيدلية[الإنجليزية] لطي البروتينات الطافرة لجعلها وظيفية.
طي البروتين تقنيات تجريبية لدراسة تطوي البروتين
يمكن الوصول إلى استنتاجات حول تطوي البروتين عبر دراسات التطفر، وعادة ما تعتمد التقنيات التجريبية المستخدمة في دراسة تطوي البروتين على التطوي أو فك التطوي التدريجي للبروتينات وملاحظة التغيرات الهيئية باستخدام تقنيات قياسية ليست من تقنيات علم البلورات.
طي البروتين تقنيات تجريبية لدراسة تطوي البروتين
تقنية علم البلورات السيني هي أحد أهم الطرق الفعالة في محاولة معرفة الهيئة ثلاثية الأبعاد الخاصة ببروتين متطوي. ولتنفيذ هذه التقنية، يجب وضع البروتين المراد معرفة بنيته داخل شبيكة كريستالية، ولفعل ذلك يجب أن يتوفر مذيب مناسب لعملية البلورة (طالع بالإنجليزية عملية البلورة)، والحصول على بروتين نقي مفرط التشبع في المحلول، وترسيب البلورات في المحلول. بعد بلورة البروتين، يتم تسليط حزم من الأشعة السينية على الشبيكة البلورية والتي تُحيد هذه الأشعة أو تحررها خارجة منها في اتجاهات مختلفة. للأشعة الخارجة علاقة بالهيئة ثلاثية الأبعاد الخاصة بالبروتين داخل الشبيكة، وتتآثر الأشعة السينية على وجه التحديد مع سحابات الإلكترون المحيطة بالذرات المفردة داخل شبيكة البروتين وتُنتج نمط حيود قابل للتميز. وفقط عبر ربط سحب كثافة الألكترون مع سعة الاشعة السينية يمكن قراءة هذه الأنماط والحصول على افتراضات حول الأطوار أو زوايا الطور التي لها دور في تحديد البنية وهو ما يجعل هذه الطريقة معقدة. من دون العلاقة التي تُثبَت عبر عملية رياضية تعرف بتحويل فورييه، تجعل مشكلة الطور[الإنجليزية] التنبؤ بأنماط الحيود صعبا جدا. تستخدم طرق مستجدة مثل استبدال المتشاكل المتعدد[الإنجليزية] تواجد أيون فلز ثقيل لتشتيت الأشعة السينية إلى نسق أكثر قابلية للتنبؤ، مخفضة عدد المتغيرات وبذلك تحل مشكلة الطور.
طي البروتين تقنيات تجريبية لدراسة تطوي البروتين
مطيافية الفلورية[الإنجليزية] هي طريقة حساسة للغاية لدراسة هيئة التطوي الخاصة بالبروتينات. لدى ثلاث أحماض أمينية: فينيل ألانين (Phe)، تيروسين (Tyr) وتريبتوفان (Trp) خصائص فلورية ذاتية، لكن لا يُستخدم سوى التيروسين والتريبتوفان تجريبيا وذلك بسبب مردودهما الكمي[الإنجليزية] المرتفع كفاية ليعطي إشارات فلورية جيدة. يُستثار كل من التيروسين والتريبتوفان بطول موجة قدره 280 نانومتر، في حين يستثار التريبتوفان وحده بطول الموجة 295 نانومتر. وبسبب خصائصهما العطرية غالبا ما يتواجد التريبتوفان والتيروسين مدفونان كليا أو جزئيا في الجزء الكاره للماء، في الواجهة بين نطاقي بروتين أو في الواجهة بين وحدتين فرعيتين لبروتين قليل القسيمات. في بيئة غير قطبية، يملك هذان الحمضان مردودا كيميائيا عاليا وبالتالي شِدّة فلورية عالية، وعند الإخلال ببنية البروتين الرابعية أو الثالثية، تُصبح هذه السلاسل الجانبية معرضة أكثر للبيئة المحبة للماء الخاصة بالمذيب وينخفض مردودهما الكمي وهو ما يؤدي إلى شدة فلورية منخفضة. بالنسبة لوحدات التريبتوفان يعتمد طول موجة الانبعاث الفلوري الأقصى كذلك على البيئة الموجود فيها.
طي البروتين تقنيات تجريبية لدراسة تطوي البروتين
يمكن أن تُستخدم مطيافية الفلورية لتحديد خصائص توازن فك التطوي[الإنجليزية] للبروتينات عبر قياس التغير في شدة انبعاث الفلورية أو طول موجة الإنبعاث الأقصى كدوال لقيمة ممسخ. يمكن أن يكون المُمَسِّخ جزيئا كيميائيا (يوريا، كلوريد الغوانيدينيوم)، الحرارة، الأس الهيدروجيني، الضغط...إلخ. تعتمد حالة التوازن بين هيئات البروتين المختلفة والمنفصلة (هيئة طبيعية، هيئات وسطية، هيئة فك التطوي) على قيمة الممسخ، وبالتالي تعتمد إشارة الفلورية العامة الخاصة بتوازن خليط تلك الهيئات على هذه القيمة كذلك. لذلك يمكن الحصول على بروفايل يخص إشارة البروتين الفلورية العامة حسب قيمة الممسخ. يمكن أن يسمح بروفايل توازن فك التطوي بتحديد وتعريف هيئات التطوي الوسطية التي تسبق فك التطوي. تم تطوير معادلات عامة من قبل هيوغز بيدويل للحصول على وسائط ثرموديناميكية تحدد خصائص توازن فك التطوي لبروتينات متماثلة ومتغايرة القسيمات -ثلاثية القسيمات وربما رباعية القسيمات- من هذه البروفايلات. يمكن أن تُستخدم مطيافية الفلورية إلى جانب أجهزة سريعة الخلط مثل توقيف التدفق[الإنجليزية] لقياس حركيات تطوي البروتين، وتوليد لطخة شيفرون[الإنجليزية] والقيام بدراسة قيمة في[الإنجليزية].
طي البروتين تقنيات تجريبية لدراسة تطوي البروتين
ازدواج اللون الدائري هو أحد الوسائل العامة والأساسية في دراسة تطوي البروتين. تقيس مطيافية ازدواج اللون الدائري امتصاص الضوء المستقطب دائريا. بعض البُنى في البروتينات مثل لوالب ألفا وصحائف بيتا هي كيرالية لذلك تمتص مثل ذلك الضوء. يعمل امتصاص هذا الضوء كعلامة على درجة انطواء مجمل البروتين، واستخدمت هذه التقنية لقياس توازن فك التطوي الخاص بالبروتين عبر قياس التغير في هذا الامتصاص كدالة على تركيز المُمسخ أو الحرارة. يقيس الذوبان بالمُمسخ طاقة فك التطوي الحرة وكذلك القيمة (Cm) الخاصة بالبروتين . يقيس الذوبان بالحرارة درجة حرارة التمسخ[الإنجليزية] (Tm) بالخاصة بالبروتين. كما هو الحال بالنسبة لمطيافية الفلورية، يمكن أن تُستخدم مطيافية ازدواج اللون الدائري إلى جانب أجهزة سريعة الخلط مثل توقيف التدفق[الإنجليزية] لقياس حركيات تطوي البروتين، وتوليد لطخة شيفرون[الإنجليزية].
طي البروتين تقنيات تجريبية لدراسة تطوي البروتين
توفر التقدمات الحديثة في تقنيات ازدواج اللون الدائري الاهتزازي (VCD) التي تستخدم تحويل فورييه وسائل أقوى لتحديد هيئات البروتين في المحلول، حتى بالنسبة للبروتينات الكبيرة والمعقدات. يُمكن أن تُستخدم دراسات ازدواج اللون الدائري الاهتزازي في توليفة مع بيانات حيود الأشعة السينية، وبيانات مطيافية الأشعة تحت الحمراء باستخدام تحويل فورييه (FTIR) لمحاليل البروتينات في الماء الثقيل (D2O)، أو مع الحوسبة الكمومية.
طي البروتين تقنيات تجريبية لدراسة تطوي البروتين
تستطيع تقنية الرنين المغناطيسي النووي للبروتين جمع بيانات بنيوية حول البروتين عبر إحداث مجال مغناطيسي في عينات من تراكيز البروتين. في الرنين المغناطيسي النووي وحسب البيئة الكيميائية، ستمتص أنوية معينة ترددات راديوية محددة. ولأن التغيرات البنيوية للبروتين تحدث في مقياس زمني يتراوح بين النانو ثانية والميلي ثانية، فإن تقنية الرنين المغناطيسي النووي مناسبة لدراسة تغيرات البُنى والهيئات الوسطية التي تحدث في مقاييس زمنية بين البيكو ثانية والثانية. تشمل بعض طرق الرنين المغناطيسي النووي الرئيسية المستخدمة في دراسة بنية البروتينات والتغيرات البنيوية للبروتينات غير المتطوية: COSY[الإنجليزية]، وTOCSY[الإنجليزية] وHSQC[الإنجليزية] وارتخاء الزمن[الإنجليزية] (T1 وT2) وNOE[الإنجليزية]. ‏ NOE مفيدة بشكل خاص لأنه يمكن بواسطتها رؤية انتقالات المغنطة بين ذرات الهيدروجين المتجاورة في الفضاء. تملك مختلف طرق وتجارب الرنيني المغناطيسي النووي مقاييس زمنية مختلفة تناسب كل واحدة منها تغيرات مختلفة في بنية بروتين (الصورة). يمكن لطريقة NOE التقاط (كشف) اهتزازات رابطةٍ أو استدارات سلسلة جانبية، مع ذلك هذه الطريقة حساسة أكثر من اللازم لالتقاط تطوي البروتين لأنه يحدث في مقياس زمني أكبر.
طي البروتين تقنيات تجريبية لدراسة تطوي البروتين
لأن تطوي البروتين يحدث بين 3x 10−3 إلى 5x10−1 ثانية، أصبحت تقنيتي تشتت ارتخاء CPMG وانتقال تشبع التبادل الكيميائي[الإنجليزية] (CEST) إحدى تقنيات الرنين المغناطيسي النووي الرئيسية لدراسة التطوي. فضلا عن ذلك، تُستخدم كلا التقنيتين للكشف عن الحالات (الهيئات) الوسيطة المستثارة في المسار العام لتطوي البروتين. ولفعل ذلك تستغل تقنية تشتت ارتخاء CPMG ظاهرة صدى اللف، ويتم في هذه التقنية تعريض الأنوية المستهدفة إلى نبض بزاوية 90 يتبعه نبض أو عدة نبضات بزاوية 180. وبينما تستعيد الأنوية ثباتها، يُشير اضطراب عريض إلى أن الأنوية المستهدفة مشاركة في الحالة الوسطية المستثارة. عبر النظر إلى مخططات تشتت الارتخاء -الناتجة- من البيانات المجمعة حول الثرموديناميكيات والحركيات بين الحالة المستثارة والحالة القاعية. تقيس تقنية انتقال التشبع التغيرات في الإشارة من الحالة القاعية حينما تصبح الحالات المستثارة مضطربة. وتستخدم تردد تشعيع راديوي ضعيف لإشباع الحالة المستثارة لأنوية محددة والتي تنقل تشبعها إلى الحالة القاعية. يتم تضخيم هذه الإشارة عبر تخفيض مغنطة (وإشارة) الحالة القاعية.
طي البروتين تقنيات تجريبية لدراسة تطوي البروتين
حدود تقنية الرنين المغناطيسي النووي تكمن في أن دقتها تنخفض مع البروتينات الأكبر من 25 كيلو دالتون وأنها لا تعطي تفاصيل مثل علم البلورات السيني. فضلا عن ذلك، تحليل وتفسير الرنين المغناطيسي النووي للبروتين صعب ويمكن أن يُعطي عدة حلول من نفس طيف الرنين المغناطيسي النووي.
في دراسة ركزت على تطوي البروتين SOD1[الإنجليزية] الذي له دور في التصلب الجانبي الضموري، دُرست هيئات تطوي وسطية مستثارة بواسطة تقنيتي تشتت الارتخاء وانتقال التشبع. تم ربط SOD1 سابقا بعدة نسخ متطفرة مسببة للأمراض والتي افتُرض أن لها دور في تراكم البروتين، ومع ذلك ما زالت الآلية غير معروفة. باستخدام تجارب تشتت الاسترخاء وانتقال التشبع، تم اكتشاف أن عدة هيئات وسطية مستثارة تتطوى بشكل خاطئ في نسخ SOD1 الطافرة.
طي البروتين تقنيات تجريبية لدراسة تطوي البروتين
قياس التداخل ثنائي الاستقطاب هو تقنية تعتمد على دراسة السطح وتقيس الخصائص الضوئية للطبقات الجزيئية. حين تُستخدم لتحديد خصائص تطوي البروتين، يتم بواسطتها قياس الهيئات البنيوية عبر تحديد الحجم الإجمالي لطبقة بروتين مفردة وكثافتها في الوقت الحقيقي بدقة أقل من الأنغستروم، رغم أن قياسات الزمن الحقيقي لحركيات تطوي البروتين محدودة في العمليات الأبطأ من 10 هرتز. كما هو الحال في ازدواج اللون الدائري، يمكن أن يكون محفز التطوي عاملا ممسخا أو الحرارة.
تقدمت دراسة تطوي البروتين بشكل كبير في الأعوام الأخيرة بواسطة تطوير تقنيات سريعة متعلقة بالزمن[الإنجليزية]، ويتم في التجارب الخاصة بها الإثارة السريعة لتطوي عينة من بروتين غير متطوي وملاحظة الحركيات الناتجة عن ذلك. من التقنيات السريعة: تشتت النيوترون، المزج فائق السرعة للمحاليل، التقنيات الضوئية الكيميائية، مطيافية زيادة الحرارة الليزرية[الإنجليزية]. من العلماء الذين ساهموا في تطوير هذه التقنيات: جيريمي كوك، هاينريش رودر، هاري بي. غراي، مارتن غروبيل، بريان داير، ويليام إيتون، شينا رادفورد، كريس دوبسون، آلان فرشت، بينغت نولتينغ ولارس كونرمان.
يُستخدم تحلل البروتين بشكل دوري لسبر الأجزاء غير المتطوية تحت شروط محاليل مختلفة (مثل: تحلل البروتين المتوازي السريع).
تُستخدم تقنيات الجزيء المفرد مثل الملاقط الضوئية وAFM لفهم آليات التطوي للبروتينات المتطوية لوحدها وكذلك للبروتينات المتطوية بمساعدة الشابرونات. تُستخدم الملاقط الضوئية لتمطيط بروتين مفرد من نهايته الآمينية أو الكربوكسيلية وإزالة تطويه للتمكن من دراسة إعادة التطوي التي تحدث بعد تمطيطه. وتسمح هذه التقنية بقياس معدلات التطوي على مستوى الجزيء المفرد، على سبيل المثال: تم استخدام الملاقط الضوئية مؤخرا في دراسة تطوي وفك تطوي البروتينات التي لها دور في تخثر الدم. عامل فون ويل براند (vWF) هو بروتين له دور أساسي في علمية تكون جلطة الدم، وتم -باستخدام قياس الملاقط الضوئية مفردة الجزيء- اكتشاف أن بروتين vWF المرتبط بالكالسيوم يعمل كمستشعر لقوة القص في الدم، وتؤدي قوة القص إلى فك تطوي النطاق A2 الخاص بـvWF، والذي يتحسن معدل إعادة تطويه بشكل كبير عند تواجد الكالسيوم. مؤخرا، تم توضيح أن نطاق SH3[الإنجليزية] الخاص ببروتين src يمكن أن يدخل في عدة مسارات فك تطوي عند الخضوع لقوة.
يسمح الربط بالبيوتين[الإنجليزية] بأخذ لقطات تحت شروط خلوية محددة لبروتينات متطوية وغير متطوية، يُظهر الارتباط بالبيوتين تحيزا نحو البروتينات المضطربة الذاتيا المتنبئ بها.
طي البروتين دراسات حاسوبية لتطوي البروتين
تشمل الدراسات الحاسوبية لتطوي البروتين ثلاث نواحٍ رئيسية تتعلق بالتنبؤ باستقرارية البروتين، حركياته، وبنيته. تلخص مراجعة حديثة طرق الحوسبة المتوفرة لدراسة تطوي البروتين.
أشار سايروس ليفينثال في عام 1969 إلى أنه بسب العدد الكبير جدا لدرجات الحرية في سلسلة عديد ببتيد غير متطوية، فإن الجزيء لديه عدد فلكي من الهيئات البنيوية التي يمكن أن يتخذها، وقدَّر في أحد أوراقه البحثية العدد بـ3300 أو 10143. مفارقة ليفينثال[الإنجليزية] هي تجربة فكرية مبنية على ملاحظة أنه لو تطوى البروتين عبر اتخاذ جميع الهيئات الممكنة تسلسليا (واحدة تلو الأخرى) لاستغرق فعل ذلك كمية فلكية من الزمن، حتى لو كان الوقت بين اتخاذ هيئتين سريعا جدا (نانو ثانية أو بيكو ثانية). بناء على ملاحظة أن البروتينات تتطوى بسرعة أكبر من ذلك، اقترح ليفينثال أنه لا يحدث بحث عشوائي عن هيئة معينة وأن البروتين نتيجة لذلك يتطوى عبر سلسلة من الحالات الوسيطة شبه المستقرة.
طي البروتين دراسات حاسوبية لتطوي البروتين
يُصوَّر تشكيل الفضاء[الإنجليزية] الخاص ببروتين أثناء التطوي كمشهد عام للطاقة. تبعا لجوزيف برينجلسون وبيتر وولينز، تتبع البروتينات مبدأ الإحباط الأدنى ويعني ذلك أن البروتينات المتطورة طبيعيا تم إمثال (جعلها الأمثل) مشاهد الطاقة العامة للتطوي الخاصة بها، وأن الطبيعة اختارت تسلسل أحماض أمينية بحيث تكون الهيئة المتطوية من البروتين مستقرة كفاية، وأيضا عملية اتخاذ هيئة التطوي توجب عليها أن تكون عملية سريعة كفاية كذلك. رغم أن الطبيعة خفضت من مستوى الإحباط في البروتينات، فإن نسبة منه مازالت باقية لحد الآن، ويمكن ملاحظة ذلك في تواجد النقطة المحلية الصغرى في مشهد الطاقة العام للبروتينات.
طي البروتين دراسات حاسوبية لتطوي البروتين
من نتائج هذه التسلسلات المصطفاة تطوريا الاعتقاد بأن للبروتينات «مشهد طاقة عام على شكل قمع» (من صياغة جوسيه أونوتشيك) موجه بشكل كبير نحو الهيئة الطبيعية. يسمح المشهد العام الخاص "بقُمع التطوي[الإنجليزية]" للبروتين بالتطوي إلى الهيئة الطبيعية عبر أي مسارٍ وهيئةٍ وسطيةٍ من بين أعداد كبيرة من المسارات والهيئات الوسطية، بدل أن يكون محصورا في آلية واحدة. هذه الفرضية مدعومة من قبل المحاكيات الحاسوية لنموذج البروتينات[الإنجليزية] والدراسات التجريبية، وتُستخدم لتحسين طرق التنبؤ ببنية البروتين وتصميمه. وصف تطوي البروتين بواسطة تحديد مستوى الطاقة الحرة في مشهد الطاقة العم متسق كذلك مع القانون الثاني للديناميكا الحرارية. فيزيائيا، التفكير في المشاهد العامة من منطلق أنها أسطح طاقة كاملة أو كامنة تملك نقاطا عظمى ودنيا وسرجية -تماما مثل المناظر العامة الجغرافية- أمر مضلل قليلا ربما. الوصف المناسب في الحقيقة هو فضاء طور متعدد الأبعاد قد تأخذ فيه المتنوعات هيئات طوبولوجية متنوعة أكثر تعقيدا.
طي البروتين دراسات حاسوبية لتطوي البروتين
تبدأ سلاسل عديد الببتيد غير المتطوية في قمة القمع أين يمكنها اتخاذ عدد كبير من الهيئات غير المتطوية وتكون في أقصى حالتها الطاقوية. تشير المشاهد العامة للطاقة إلى وجود عدد كبير من الهيئات الممكنة في البداية وعدم وجود سوى هيئة طبيعية (واطنة) واحدة، ومع ذلك لا تكشف مسارات التطوي المتعددة الممكنة. يمكن أن يتبع جزيئان من نفس البروتين مسارَيْ تطوي مختلفين قليلا، ويسعيان نحو هيئات وسطية مختلفة أقل طاقة، طالما يصلان في النهاية إلى نفس البنية الطبيعية. قد تُستخدم مسارات معينة بشكل أكبر من مسارات أخرى وذلك حسب التفضيل الثرموديناميكي لكل مسار، وهذا يعني أن المسار الذي يكون مفضلا ثرموديناميكيا عن الآخر فعلى الأرجح سيتم استخدامه بتواتر أكبر في سبيل الوصول للبنية الطبيعية. بينما يبدأ البروتين في التطوي واتخاذ عدة هيئات وسطية، يسعى دائما نحو البنية الأكثر تفضيلا ثرموديناميكيا من البنية التي سبقتها ويستمر كذلك عبر قمع الطاقة. تَكوُّن البنية الثانوية مؤشرٌ قوي على زيادة الاستقرار ذاخل البروتين، ولا يمكن سوى لتوليفة واحدة من البُنى الثانوية التي يتطوي إليها عمود عديد الببتيد الفقري أن تكون لديها حالة طاقوية أخفض وبالتالي تكون موجودة أثناء الوصول إلى هيئة التطوي الطبيعية. من بين البنى الأولى التي تتشكل عندما يبدأ عديد الببتيد في التطوي هي: لوالب ألفا التي تتشكل في حوالي 100 نانو ثانية ولفات بيتا[الإنجليزية] التي تتشكل في 1 ميلي ثانية.
طي البروتين دراسات حاسوبية لتطوي البروتين
توجد نقطة سرجية في المنظر العام لقُمع الطاقة وفيها تتواجد حالة انتقالية لبروتين معين. الحالة الانتقالية في مخطط قمع الطاقة هي الهيئة التي يجب أن يتخذها كل جزيء من ذلك البروتين إذا أراد البروتين أن يصل إلى بنيته الطبيعية في النهاية. لا يمكن لأي بروتين اتخاذ البنية الطبيعية مباشرة دون المرور عبر حالة انتقالية. يمكن الإشارة إلى الحالة الانتقالية على أنها هيئة مغايرة أو مبتسرة من الهيئة الطبيعية بدل اعتبارها مجرد خطوة وسطية أخرى نحوها. تم إظهار أن تطوي الحالة الانتقالية محدِّدٌ لمعدل التطوي -ورغم أنها تتواجد في حالة طاقوية أعلى من الهيئة الطبيعية- فإنها تماثل الهيئة الطبيعية كثيرا. يتواجد داخل الحالة الانتقالية نواةٌ يمكن للبروتين التطوي حولها وتتشكل هذه النواة عبر عملية تسمى «تكثف التنوي» أين تبدأ فيها البنية بالانهيار نحو النواة.
طي البروتين دراسات حاسوبية لتطوي البروتين
يمكن أن تُستخدم تقنيات الحوسبة الجديدة والبدئية الخاصة بالتنبؤ ببنية البروتين لمحاكاة مختلف نواحي تطوي البروتين. استُخدمت الديناميكا الجزيئية في محاكَيَاتٍ (جمع محاكاة) لتطوي البروتين وحركياته حاسوبيا. نُفذت أول محاكَيات لتوازن التطوي باستخدام نموذج المذيب واعتيان المظلة[الإنجليزية]. بسبب تكلفة الحوسبة، محاكيات الديناميكا الجزيئية البدئية مع ماء[الإنجليزية] صريح محدودة في الببتيدات والبروتينات الصغيرة. تبقى محاكيات الديناميكا الجزيئية للبروتينات الكبيرة محصورة في حركيات البنية التجريبية أو فك تطويها بسبب ارتفاع الحرارة. يمكن الوصول لعمليات التطوي طويلة الأمد (أكبر من 1 ميلي ثانية) مثل تطوي البروتينات صغيرة الحجم (حوالي خمسين حمض أميني) أو أكبر عبر استخدام نماذج التحبيب التقريبي[الإنجليزية].
تستهدف عدة مشاريع حوسبة كبيرة مثل: روستا آت هوم، فولدنغ@هوم، وفولديت[الإنجليزية] مسألة تطوي البروتين.
تم تنفيذ محاكيات المسار الطويلة المستمرة على حاسوب أنتون[الإنجليزية]، وهو حاسوب فائق متوازي ضخم، تم بناؤه من دارات مدمجة مخصصة التطبيق (ASICs) وروابط[الإنجليزية] بواسطة شركة (D. E. Shaw Research). أكبر نتيجة منشورة لمحاكاة باستخدام أنتون هي 2.936 ميلي ثانية لبروتين NTL9.
أيقظني عندما ينتهي سبتمبر
أيقظني عندما ينتهي سبتمبر (بالإنجليزية: Wake Me Up When September Ends)‏
هي الأغنية الرابعة من الألبوم السابع لفريق غرين دي (الأمريكي المعتوة) تم إصدارها في 13 يونيو 2005 احتلت الأغنية المركز السادس في الولايات المتحدة لتصبح هذه هي المرة الثانية التي يشارك فيها فريق غرين دي في سباق «أفضل عشرة أغاني» احتلت الأغنية أيضا المركز الثامن في كل من كندا وبريطانيا بينما احتلت المركز الثلاثين في أستراليا. الأغنية اشتهرت أكثر بعد تصويرها بطريقة الفيديو كليب.
تاريخ الكويت
يرجع تاريخ الكويت الحديث والمعاصر إلى أكثر من 400 عام حينما تأسست مدينة الكويت في القرن السابع عشر (1601 - 1700)، وازدهرت المدينة بعدما استوطنها آل صباح بمعية العتوب عام 1128 هـ / 1716 بعد أن كانت تتبع حكم بني خالد وتدل الآثار على أن تاريخ المنطقة ككل يرجع إلى ما قبل الميلاد حيث استوطنت جزيرة فيلكا من قبل الهيلينستيين في القرن السادس قبل الميلاد ثم استولت قوات الإسكندر الأكبر على الجزيرة، والتي أطلق عليها اليونانيون اسم إيكاروس.
في القرن السادس عشر تأسست المدينة وكان غالب سكانها منذ تأسيسها يمتهنون الغوص على اللؤلؤ والتجارة البحرية بين الهند وشبه الجزيرة العربية، الأمر الذي ساعد في تحويل الكويت إلى مركز تجاري في شمال الخليج العربي وميناء رئيسي لكل من شبه الجزيرة وبلاد ما بين النهرين، وقد بلغت مهنة الغوص ذروتها زمن حكم مبارك الصباح إذ بلغت السفن بالكويت قرابة الثمانمائة سفينة. بعد اكتشاف النفط وبدء تصديره في منتصف القرن العشرين، شهدت مدينة الكويت وقراها نهضة عمرانية واسعة فكان ذلك نقطة تحول في تاريخ الكويت، حيث هدم سور مدينة الكويت واستوطن البدو الرحّل وتغير نمط البناء والحياة بشكل عام.
تاريخ الكويت
وعلى الرغم من أن الكويت حكمها 15 شيخا منذ عام 1716، فقد اتفق سكان الكويت آنذاك على أن يتولى صباح الأول الرئاسة وشؤون الحكم.، وحتى اليوم، إلا أن الشيخ مبارك الصباح (1896-1915) يُعتبر المؤسس الحقيقي والفعلي للدولة، وقد نص الدستور الكويتي في مادته الرابعة على أن جميع حكام الكويت من بعده هم من ذريته بأبنائه وأبناء أبنائه.
تاريخ الكويت التاريخ القديم
تعود هذه الفترة في الكويت إلى أكثر من 10,000 ق.م، تم العثور على موقع واحد فقط يدل على وجود هذه الفترة في منطقة برقان جنوب الكويت. في عام 1939 عثر هارولد ديكسون على صواني وكشاطات وشفرات حجرية ومدافن وحفريات في منطقة برقان يعود تاريخها إلى العصر الحجري المتوسط مابين 13,000 و 8000 ق.م. وأيضا عثر باحثين في الآثار على مثل هذه المناطق التي تدل على تواجد العصر الحجري المتوسط في باقي شرق شبه الجزيرة العربية. ومن غير الواضح ما إذا كانت هذه الشعوب منعزلة أم على تواصل مع بعضهم، لكن هيمنة الحجر المحلي المستخدم في صناعة الأدوات وغياب الحجر غير المحلي يوحي بأن الشعوب التي عاشت في منطقة برقان في فترة العصر الحجري المتوسط كان لديهم إكتفاء ذاتي.
تاريخ الكويت التاريخ القديم
بعد الفيضان الجليدي على حوض الخليج العربي، شكل الطمي من نهري دجلة والفرات دلتا كبيرة. «وكان الخليج العربي يمتد نحو الشمال أكثر من امتداده في الوقت الحالي بكثير، وبعدها امتلأ رأس الخليج بالطمي الذي حملته مياه نهري دجلة والفرات عبر الزمن، فقد كان مصب نهر دجلة أثناء العصر الحجري الحديث قريبا من سامراء، وكانت نهاية نهر الفرات قرب مدينة هيت في وسط العراق. وأن ما بعد ذلك من أراضي كانت مغمورة بالمياه». ذلك يعني أن المناطق الجنوبية للعراق قد تكونت من طمي النهرين، لذا فتعد من أخصب مناطق العراق. وكانت الأرض التي تقع عليها الكويت مفصولة عن وادي الرافدين بمياه الخليج، وجزء منها مغمور بالبحر، وليس بينهما اتصال بري. فأدى إلى إنشاء معظم الأراضي في الكويت الحالية وظهور الخطوط الساحلية الحالية. يعود تاريخ أقدم دليل على سكن الإنسان في الكويت إلى 8000 ق.م حيث تم العثور على أدوات حجرية مثل رؤوس سهام وأزاميل تعود إلى الحقبة الميزوليتية في برقان. وكانت الكويت خلال فترة العبيد (6500 ق.م) موقع مركزي للتفاعل بين شعوب بلاد الرافدين وشرقي الجزيرة العربية من العصر الحجري الحديث، مثل موقع بحرة 1 واتش 3 في الصبية. وكان سكان الكويت من العصر الحجري الحديث من أوائل التجار البحريين في العالم. تم اكتشاف أحد أقدم قوارب القصب في العالم في الموقع H3 الذي يعود تاريخه إلى فترة العبيد. وعثر على أدوات صوانية من العصر الحجري الحديث في الخيران والصليبخات.
تاريخ الكويت التاريخ القديم
وبدءًا من سنة 4000 ق.م إلى 2000 ق.م كان خليج الكويت موطنًا لحضارة دلمون. شملت دلمون الشدادية وعكاز وأم النمل وفيلكا. وقد ظهر دلمون لأول مرة في الألواح الطينية المسمارية السومرية التي يعود تاريخها إلى نهاية الألفية 4 ق.م، وجدت في معبد الإلهة إنانا في مدينة أوروك. تستخدم صفة دلمون لوصف نوع من الفؤوس ومسؤول واحد محدد؛ بالإضافة إلى قوائم حصص الصوف الصادرة للأشخاص المرتبطين بدلمون.
تم ذكر دلمون في رسالتين مؤرختين إلى عهد بورنا بورياش الثاني (حوالي 1370 ق.م) استخرجتا من نيبور، خلال سلالة كيشيون البابلية. وكانت تلك الرسائل من إيلي إيباشرا المسؤول الإقليمي في دلمون إلى صديقه إنليل كيديني في بلاد الرافدين. الأسماء المشار إليها بالأكدية.
تاريخ الكويت التاريخ القديم
هناك أدلة أدبية وأثرية على التجارة الواسعة بين بلاد ما بين النهرين القديمة وحضارة وادي السند (ربما تم تحديدها بشكل صحيح مع الأرض المسماة بالأكادية ملوخا[الإنجليزية]). من الواضح أن انطباعات الأختام الطينية من مدينة وادي السند في هارابا قد استخدمت لقفل رزم البضائع، حيث ظهرت أختام الطين على علامات الحبل أو الأكياس على الجانب الخلفي. وقد ظهر عدد من أختام وادي السند في أور ومواقع بلاد ما بين النهرين الأخرى.
تاريخ الكويت التاريخ القديم
إن أنواع الأختام المدموغة الدائرية (وليست المطوية) معروفة من دلمون، وظهرت في لوتهال في كجرات وفي الهند وفيلكا، وكذلك في وسط بلاد الرافدين، هي تأكيد مقنع للتجارة البحرية لمسافات طويلة. ما كانت تتألف منه التجارة أقل شهرة: هي الأشجار والأخشاب الثمينة والعاج واللازورد والذهب والسلع الفاخرة مثل العقيق والخرز المصقول، واللؤلؤ من الخليج العربي والأصداف والعظام المطعمة، من بين البضائع المرسلة إلى بلاد الرافدين مقابل الفضة والقصدير والمنسوجات الصوفية وزيت الزيتون والحبوب. سبائك النحاس من عمان والبيتومين التي ظهرت بشكل طبيعي في بلاد الرافدين ربما تم استبدالها بالمنسوجات القطنية والطيور المحلية، وهي منتجات رئيسية من منطقة السند ليست موطنها بلاد الرافدين. وقد عثر على مثيلات لكل تلك السلع التجارية. تظهر أهمية هذه التجارة من خلال حقيقة أن الأوزان والمقاييس المستخدمة في دلمون كانت في الواقع مطابقة لتلك المستخدمة في نهر السند، ولكنها تختلف عن المستخدمة في جنوب بلاد الرافدين.
تاريخ الكويت التاريخ القديم
وثائق التجارة في بلاد الرافدين وقوائم البضائع والنقوش الرسمية التي تذكر أختام ملوخا مضافة بالهارابانية والاكتشافات الأثرية. تعود الإشارات الأدبية إلى تجارة ملوخا إلى الإمبراطورية الأكادية وسلالة أور الثالثة وحقبة إيسن-لارسا (2350-1800 ق.م)، ولكن من المحتمل أن تكون التجارة قد بدأت منذ عصر فجر السلالات (2600 ق.م). ربما تكون بعض سفن ملوخا قد أبحرت مباشرة إلى موانئ العراق، ولكن دلمون احتكرت التجارة في فترة إيسن-لارسا.
ويوجد نقش آخر على ختم عثر عليه في فيلكا يعود حوالي سنة 1650 ق.م، ويحفظ اسم الملك. وبه نص قصير يقول: [لا] 'لا بانيبا ابنة سومو ليل خادم إنزاك من أغاروم. من الواضح أن سومو ليل كان ثالث ملوك دلمون ينتمون إلى حوالي هذه الفترة. كان خادم إنزاك من أغاروم لقب الملك في دلمون. وأسماء هؤلاء الحكام اللاحقين هي أسماء أموريّة.
تاريخ الكويت التاريخ القديم
على الرغم من إجماع العلماء على أن دلمون القديمة تضم ثلاثة مواقع حديثة - الساحل الشرقي لشبه الجزيرة العربية من محيط الكويت الحديثة إلى جزيرة البحرين؛ ومعها جزيرة فيلكا بالكويت - أخذ القليل من الباحثين في الاعتبار اختلافًا جذريًا في الجغرافيا للحوض الذي يمثله الخليج العربي قبل أن تغمره المياه مع ارتفاع مستوى سطح البحر حوالي 6000 ق.م. كانت فيلكا خلال عصر دلمون (من حوالي 3000 ق.م) تُعرف باسم أغاروم أرض إنزاك، وهو إله عظيم في حضارة دلمون وفقًا للنصوص المسمارية السومرية الموجودة في الجزيرة. وخلال العصر البابلي الحديث جرى تحديد إنزاك مع نابو إله محو الأمية في العراق القديم والفنون العقلانية والكتابة والحكمة. أصبحت فيلكا كونها جزء من دلمون مركزًا للحضارة من نهاية الألفية 3 إلى منتصف الألفية 1 ق.م. وبدأ السكن فيها بعد سنة 2000 ق.م بعدما انخفض مستوى سطح البحر.