อีเซทิไมบ์
อีเซทิไมบ์ ( อ่านว่า ) เป็นยาลดระดับไขมันในกระแสเลือด ออกฤทธิ์โดยการลดการดูดซึมคอเลสเตอรอลในลำไส้เล็ก โดยยาดังกล่าวเป็นยาชนิดแรกของยากลุ่มยับยั้งการดูดซึมคอเลสเทอรอล (cholesterol-absorption inhibitor) ที่ได้รับการรับรองจากคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา เมื่อเดือนตุลาคม พ.ศ. 2545 อีเซทิไมบ์เป็นยากลุ่มใหม่สำหรับรักษาภาวะไขมันในเลือดสูง ซึ่งอาจพิจารณาใช้ยาดังกล่าวเดี่ยวๆ ในกรณีที่ใช้ยาลดระดับไขมันในกระแสเลือดชนิดอื่นแล้วไม่ได้ผล หรืออาจพิจารณาใช้กับยาลดไขมันในเลือดกลุ่มสแตติน (เช่น อีเซทิไมบ์/ซิมวาสแตติน ซึ่งมีจำหน่ายในชื่อการค้า Vytorin และ Inegy) ในกรณีที่การใช้สแตตินเดี่ยวๆแล้วยังไม่สามารถควบคุมระดับไขมันในกระแสเลือดได้
แนวทางการรักษาภาวะไขมันในกระแสเลือดสูงหลายแนวทางได้แนะนำให้อีเซทิไบม์เป็นยาทางเลือกรอง (second line therapy) สำหรับผู้ที่ไม่สามารถใช้ยากลุ่มสแตตินได้หรือผู้ที่ไม่สามารถลดระดับไขมันในกระแสเลือดให้ถึงเป้าหมายได้ด้วยการใช้ยากลุ่มสแตตินเดี่ยวๆ ยกเว้นแนวทางการรักษาของสมาคมแพทย์โรคหัวใจแห่งสหรัฐอเมริกา (American Heart Association) และวิทยาลัยแพทย์โรคหัวใจอเมริกา (American College of Cardiology) ที่ไม่ได้แนะนำให้อีเซทิไบม์เป็นยาทางเลือกรอง
ในช่วงกลางปี ค.ศ. 2014 แนวทางการรักษาของสมาคมแพทย์โรคหัวใจแห่งสหรัฐอเมริกา (American Heart Association) และวิทยาลัยแพทย์โรคหัวใจอเมริกา (American College of Cardiology) ได้แนะนำให้ผู้ที่มีระดับไขมันในกระแสเลือดสูงควรได้รับการรักษาด้วยยากลุ่มสแตตินเป็นทางเลือกแรก  ตามคำแนะนำของแนวทางการรักษาดังกล่าวได้มีการแนะนำให้ใช้ยากลุ่มสแตตินในขนาดที่สูงกว่าแนวทางการรักษาในปีก่อนหน้า โดยไม่ได้มีการกำหนดเป้าหมายของระดับไขมันในกระแสเลือดที่เหมาะสม และไม่ได้มีการแนะนำให้ใช้ยาลดไขมันในกระแสเลือดชนิดอื่นที่นอกเหนือไปจากยากลุ่มสแตติน ส่วนแนวทางการรักษาของสมาคมแพทย์โรคหัวใจยุโรปและสมาคมโรคหลอดเลือดแข็งแห่งยุโรป (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society Guideline) , แนวทางการรักษาของสมาคมโรคหลอดเลือดแข็งแห่งประเทศญี่ปุ่น (Japan Atherosclerosis Society Guideline) , แนวทางการรักษาของสถาบันความเป็นเลิศทางคลินิกและสุขภาพแห่งชาติของสหราชอาณาจักร (National Institute for Health and Clinical Excellence Guideline), และแนวทางการรักษาของสมาคมโรคหลอดเลือดแข็งนานาชาติ (International Atherosclerosis Society Guideline) ] ล้วนแนะนำให้อีเซทิไบม์เป็นหนึ่งในยาทางเลือกรองหลายๆชนิดเพื่อเป็นทางเลือกในการรักษาภาวะไขมันในกระแสเลือดสูงให้กับผู้ที่ไม่สามารถใช้ยากลุ่มสแตตินได้ หรือผู้ที่ไม่สามารถลดระดับไขมันในเลือดให้ถึงระดับเป้าหมายการรักษาได้ด้วยยากลุ่มสแตตินเพียงชนิดเดียว
ทั้งนี้ อีเซทิไมบ์นั้นมีผลลดระดับคอเลสเตอรอลชนิดความหนาแน่นต่ำ (Low density lipoprotein cholesterol; LDL-C) ในกระแสเลือดได้เพียงอย่างเดียวเท่านั้น ไม่ได้มีผลต่อผลลัพธ์อื่นที่เกิดจากการมีระดับไขมันในเลือดสูง เช่น ความเสี่ยงต่อการเสียชีวิต หรือความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด (cardiovascular diseae) อย่างโรคหัวใจขาดเลือดเฉียบพลัน (heart attack หรือ stroke) เป็นต้น ประสิทธิภาพของอีเซทิไมบ์ในการลดการเกิดโรคหลอดเลือดแข็ง (atherosclerosis) ในการศึกษาทางคลินิกหลายการศึกษานั้นยังคงให้ผลลัพธ์ที่ไม่สอดคล้องกันอยู่ การศึกษาที่มีชื่อย่อว่า "IMPROVE-IT" ได้ทำการศึกษาเพื่อประเมินว่าอีเซทิไมบ์มีผลต่อการเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด (acute coronary syndrome; ACS) ในผู้ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะความผิดปกติดังกล่าวแตกต่างไปจากยาอื่นมากน้อยเพียงใด โดยการแบ่งกลุ่มประชากรออกเป็น 4 กลุ่ม กลุ่มแรกได้รับยาสูตรผสม อีเซทิไมบ์/ซิมวาสแตติน ในขนาด 10/40 มิลลิกรัม กลุ่มที่สองได้รับซิมวาสแตตินในขนาด 40 มิลลิกรัม กลุ่มที่ 3 ได้รับยาหลอกที่ลักษณธคล้ายคลึกับยาสูตรผสมอีเซทิไมบ์/ซิมวาสแตติน และกลุ่มที่ 4 ได้รับยาหลอกที่มีลักษณะเหมือนซิมวาสแตติน ผลการศึกษาพบว่าการได้รับการรักษาด้วยอีเซทิไมบ์จะลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือด (vascular disease) ได้ประมาณ 2%
อีเซทิไมบ์ได้รับการรับรองในสหรัฐอเมริกาในการใช้เป็นยาเสริมในกรณีต่อไปนี้:
ข้อห้ามใช้ต่อยาอีเซทิไมบ์ คือ มีประวัติการแพ้ต่อยานี้ ซึ่งอาจมีอาการตั้งแต่การเกิดผื่น, ลมพิษ (urticaria) หรือ แองจิโออีดีมา (angioedema) และผู้ที่ป่วยเป็นโรคตับขั้นรุนแรง โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อต้องรับประทานร่วมกับยากลุ่มสแตติน
อีเซทิไบม์สามารถเกิดอันตรกิริยากับไซโคลสปอรีน (cyclosporine) และยากลุ่มไฟเบรต (fibrates) ยกเว้นฟีโนไฟเบรต (fenofibrate) ได้อย่างมีนัยสำคัญ
อาการไม่พึงประสงค์โดยทั่วไปจากการใช้ยาอีเซทิไมบ์ (≥1% ของผู้ที่ใช้ยา) ได้แก่ ปวดศีรษะ และ/หรือท้องเสีย (steatorrhea) ส่วนอาการไม่พึงประสงค์อื่นที่พบอุบัติการณ์การเกิดขึ้นได้บ้าง แต่ไม่บ่อยครั้ง (0.1–1% ของผู้ที่ใช้ยา) ได้แก่ ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ (myalgia) และ/หรือ มีระดับของเอนไซม์ตับที่เพิ่มสูงขึ้น (ALT/AST) อาการไม่พึงประสงค์ที่พบการเกิดขึ้นได้น้อยมาก (Rare;<0.1% ของผู้ที่ใช้ยา) ได้แก่ ปฏิกิริยาการแพ้ยา (hypersensitivity reactions) ซึ่งมักจะเกิดผื่น และ/หรือแองจิโออีดีมา (angioedema), และกล้ามเนื้ออ่อนแรง (myopathy) อาจพบเกิดขึ้นได้บ้าง ในรายที่เกิดอาการไม่พึงประสงค์เกี่ยวกับกล้ามเนื้อนั้น เช่น ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ และการเกิดการสลายของกล้ามเนื้อ (rhabdomyolysis) มีรายงานการเกิดขึ้นได้ ทั้งนี้ได้มีการระบุคำเตือนต่อการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงดังกล่าวไว้ในฉลากของอีเซทิไมบ์เรียบร้อยแล้ว
อีเซทิไมบ์ออกฤทธิ์ยับยั้งการดูดซึมคอเลสเตอรอลจากอาหารและน้ำดีเข้าสูแอนเทอโรไซต์ (enterocytes) ของลำไส้เล็ก ทำให้ปริมาณคอเลสเตอรอลที่ส่งขนส่งไปยังตับลดน้อยลง ส่งผลให้ตับต้องดึงเอาคอเลสเตอรอลที่อยู่ในกระแสเลือดมาใช้ในกระบวนการการสร้างน้ำดีแทน การดึงเอาคอเลสเตอรอลจากกระแสเลือดมาใช้นี้จะทำให้ระดับของคอเลสเตอรอลในกระเลือดลดลงได้ในที่สุด อย่างไรก็ตามอีเซทิไมบ์ไม่มีผลต่อการดูดซึมของไตรกลีเซอไรด์จึงมีฤทธิ์แตกต่างจากสารชนิดอื่นในกลุ่ม 2-azetidinones เช่น เอสซีเอช-48461 (SCH 48461) และ เอสซีเอช-53695 (SCH 53695) ที่ยับยั้งการดูดซึมไตรกลีเซอไรด์ นอกจากนี้ อีเซทิไมบ์ยังมีผลยับยั้งการดูดซึมสเตอรอลที่
ได้จากพืช (plant sterols) อีเซทิไมบ์ออกฤทธิ์ลดระดับไขมันในเลือดโดยไม่จับกับน้ำดีและไม่มีผลต่อเอนไซม์ไลเปสจากตับอ่อน โดยหากใช้อีเซทิไมบ์ร่วมกับยาลดไขมันกลุ่มสแตติน (Statins) จะทำให้ลดไขมันได้หลายตัวเช่น Total cholesterol, LDL-cholesterol, Non-HDL cholesterol, Apolipoprotein และ Triglyceride กับส่งผลให้เพิ่มไขมัน HDL-cholesterol ซึ่งเป็นไขมันดีต่อร่างกาย จากกลไกเหล่านี้ทำให้เกิดฤทธิ์ของการรักษาตามสรรพคุณดังที่กล่าวอ้างไว้ดังข้างต้น อย่างไรก็ตาม กลไกการออกฤทธิ์ยับยั้งการดูดซึมคอเลสเตอรอลของยาชนิดนี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่คาดว่าอีเซทิไมบ์จะออกฤทธิ์ยับยั้งโปรตีนที่เป็นสารสื่อกลางสำคัญซึ่งทำหน้าที่เกี่ยวเนื่องกับกระบวนการการดูดซึมคอเลสเตอรอลที่มีชื่อว่า Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) บนเซลล์เยื่อบุทางเดินอาหาร (Gastrointestinal tract epithelial cells) และในเซลล์ตับ (hepatocytes), ปิดกั้น aminopeptidase N ซึ่งทำหน้าที่ย่อยสารอาการจำพวกโปรตีน, และรบกวน Caveolin 1-Annexin A2 complex ซึ่งทำหน้าที่ในการขนส่งคอเลสเตอรอล
อีเซทิไมบ์ถูกดูดซึมอย่างรวดเร็วที่ลำไสเล็ก โดยภายใน 4-12 ชั่วโมงหลังการรับประทานอีเซทิไมบ์ ขนาด 10 มิลลิกรัมของผู้ใหญ่ในขณะท้องว่าง ระดับสูงสุดเฉลี่ย (Peak plasma concentration; C) ของอิเซทิไมบ์ คือ 3.4-5.5 นาโนกรัมต่อมิลลิลิตร หลังจากอีเซทิไมบ์ถูดดูดซึม จะถูกเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วที่ผนังลำไส้เล็กและตับโดยผ่านปฏิกิริยากลูคูโรนิเดชัน
(glucuronidation) ได้สารเมแทบอไลต์คือ SCH 60663 ซึ่งเป็นสารฟีนอลิค กลูคูโรไนด์ (phenolic glucuronide) ที่มีฤทธิ์แรงกว่าอีเซทิไมบ์ และภายในระยะเวลา 2 ชั่วโมง ระดับอีเซทิไมบ์-กลูคูโรไนด์จะเข้าสู่ระดับสูงสุดในกระแสเลือด (45–71 นาโนกรัมต่อมิลลิลิตร) โดยระดับยาทั้งหมดในเลือดประกอบด้วยอีเซทิไมบ์ 10-20% และอีเซทิไมบ์-กลูคูโรไนด์ 80-
90% ซึ่งยาสามารถจับกับพลาสมาโปรตีนในเลือดได้มากกว่า 90% ของระดับยาทั้งหมด อีเซทิไมบ์
และอีเซทิไมบ์-กลูคูโรไนด์ถูกกำจัดออกอย่างช้าๆ โดยมีค่าครึ่งชีวิตของการกำจัดยาประมาณ 22
ชั่วโมง ทั้งนี้การรับประทานอีเซทิไมบ์พร้อมกับอาหาร ไม่ว่าจะเป็นอาหารที่มีไขมันสูงหรือต่ำ ไม่มีผลต่อระยะเวลาการดูดซึมอีเซทิไมบ์ อย่างไรก็ตาม การรับประทานยาอีเซทิไมบ์ร่วมกับอาหารที่มีไขมันสูงจะเพิ่มระดับยาสูงสุดในกระแสเลือดได้มากถึง 38% ส่วนชีวปริมาณการออกฤทธิ์ที่แท้จริงนั้นไม่ทราบแน่ชัด
อีเซทิไมบ์ถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับและผนังลำไส้เล็กเป็นหลัก โดยผ่านปฏิกิริยากลูคูโรไนด์ คอนจูเกชั่น (Glucuronide conjugation) จากนั้นจะถูกขับออกทางปัสสาวะและน้ำดีในลำดับถัดมา (10% และ 90% ตามลำดับ) โดยทั้งอีเซทิไมบ์และอีเซทิไมบ์-กลูคูโรไนด์จะถูกกำจัดออกจากกระแสเลือดโดยมีค่าครึ่งชีวิตของการกำจัดยาประมาณ 22 ชั่วโมงสำหรับกรณีที่บริหารยาวันละครั้ง ทั้งนี้อีเซทิไมบ์ไม่มีผลยับยั้งหรือเหนี่ยวนำไอโสเอนไซม์ พี450 (Cytochrome P-450 isoenzymes) จนถึงระดับที่มีนัยสำคัญ ทำให้อีเซทิไมบ์เกิดอันตรกิริยาระหว่างยากับยาอื่นได้น้อย นอกจากนี้แล้ว การใช้อีเซทิไมบ์นั้นยังไม่จำเป็นต้องมีการปรับขนาดยาในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่องหรือผู้ที่มีการทำงานของตับบกพร่องเพียงเล็กน้อย (Child-Pugh score 5–6). เนื่องจากในปัจจุบันยังมีข้อมูลไม่เพียงพอเกี่ยวกับการปรับขนาดยาอีเซทิไมบ์ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับบกพร่องปานกลางถึงรุนแรง (Child-Pugh score 7–15) โดยหากองตามข้อมูลบริษัทผู้ผลิตอีเซทิไมบ์แล้วพบว่าไม่มีความจำเป็นต้องมีการปรับขนาดอีเซทิไมบ์ในกลุ่มผู้ป่วยดังกล่าว ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับบกพร่องเล็กน้อย, ปานกลาง, หรือรุนแรงนั้น ค่าเฉลี่ยของพื้นที่ใต้กราฟความสัมพันธ์ระหว่างระดับยาในเลือดกับเวลา (AUC) ของอีเซทิไมบ์จะเพิ่มขึ้นประมาณ 1.7, 3-4, 5-6 เท่า ตามลำดับ เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับปกติ