โรคซึมเศร้า (การวินิจฉัยแยกโรค)
โรคซึมเศร้าเป็นโรคทางจิตเวชที่แพทย์วินิจฉัยมากที่สุดโรคหนึ่ง
และเป็นโรคที่ยังเกิดเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ในกลุ่มประชากรต่าง ๆ ทั่วโลก
ในประเทศสหรัฐอเมริกาประเทศเดียว คนอเมริกันเกิดโรค 17.6 ล้านคนทุกปี หรือในอัตราประชากร 1 ใน 6
คนไข้ซึมเศร้าเสี่ยงสูงขึ้นต่อโรคเบาหวานประเภท 2, โรคหลอดเลือดหัวใจ และการฆ่าตัวตาย
อีกภายใน 20 ปีข้างหน้า โรคซึมเศร้าคาดว่าจะเป็นเหตุความพิการเป็นอันดับ 2 ของโลกและเป็นอันดับแรกในประเทศที่มีรายได้สูงรวมทั้งสหรัฐอเมริกา
ในบางถิ่น 75% ของคนที่ฆ่าตัวตายสำเร็จ บุคคลนั้นได้ไปหาแพทย์ภายในปีหนึ่งก่อนที่จะเสียชีวิต และ 45-66% ภายในเดือนก่อนเสียชีวิต
แต่เพียง 33-41% ได้ติดต่อกับบริการทางสุขภาพจิตภายในปีหนึ่ง และ 20% ภายในเดือนหนึ่ง
มีอาการทางจิตเวชและทางการแพทย์หลายอย่างที่เหมือนอาการบางอย่างหรือทั้งหมดของโรคซึมเศร้า หรืออาจจะเกิดร่วมกันกับโรค
การวินิจฉัยโรคไม่ว่าจะเป็นทางจิตเวชหรือทางการแพทย์ทั่วไปที่มีอาการและลักษณะเหมือนกับของอีกโรคหนึ่ง และอาจจะเป็นสาเหตุจริง ๆ ของอาการที่ปรากฏเรียกว่า การวินิจฉัยแยกโรค
โรคจิตเวชหลายอย่างเช่นโรคซึมเศร้าบางครั้งจะวินิจฉัยโดยผู้ทำการที่ไม่ได้ฝึกหัดเพียงพอ
และวินิจฉัยอาศัยอาการที่ปรากฏโดยไม่พิจารณาเหตุที่เป็นมูล และบ่อยครั้งไม่ได้วินิจฉัยแยกโรคอย่างเพียงพอ
ตามงานศึกษางานหนึ่ง "ผู้ที่ให้บริการสุขภาพที่ไม่ใช่แพทย์อาจเสี่ยงสูงขึ้นต่อการไม่รู้จักความเจ็บป่วยที่อำพรางในคนไข้ของตน"
การวินิจฉัยผิดพลาดอาจทำให้ไม่ได้การรักษา ได้การรักษาที่ไม่มีผล หรือได้การรักษาที่เป็นอันตรายเพราะอาจทำโรคที่เป็นเหตุให้แย่ลง
ค่าประเมินอย่างต่ำก็คือ 10% ของอาการโรคจิตอาจมาจากเหตุการแพทย์อื่น ๆ
และมีงานศึกษาหนึ่งที่เสนอว่า 50% ของคนที่ป่วยทางจิตขั้นหนัก "มีภาวะทางการแพทย์ทั่วไปที่โดยมากไม่ได้วินิจฉัยและไม่ได้รักษา และอาจเป็นเหตุต่อหรือทำอาการทางจิตเวชให้แย่ลง"
มีรายงานข่าวบทความหนึ่งในนิตยสารรายสัปดาห์ "Newsweek" ที่ผู้เขียนได้การรักษาโรคซึมเศร้าเป็นปี ๆ
และใน 10 ปีสุดท้าย อาการของเธอก็แย่ลง มีผลเป็นการพยายามฆ่าตัวตายและเข้าโรงพยาบาลเหตุจิตเวชหลายครั้ง
ในที่สุดเมื่อมีการสร้างภาพทางสมองด้วย MRI ก็พบว่ามีเนื้องอกในสมองก้อนหนึ่ง
แต่ประสาทแพทย์บอกเธอว่าไม่ใช่เนื้อร้าย
แต่หลังจากที่อาการแย่ลง และหลังจากพบประสาทแพทย์อีกคนหนึ่ง เธอก็ผ่าตัดเอาเนื้องอกออก
และหลังจากการผ่าตัดนั้น เธอก็ไม่มีอาการ "โรคซึมเศร้า" อีกต่อไป
ชาวอเมริกันระหว่าง 1-4 ล้านคนเชื่อว่ามี กลุ่มอาการล้าเรื้อรัง (Chronic Fatigue Syndrome ตัวย่อ CFS) แต่ว่ามีเพียงครึ่งหนึ่งเท่านั้นที่ปรึกษาแพทย์เพราะอาการ
นอกจากนั้นแล้ว บุคคลที่มีอาการ CFS บ่อยครั้งมีความผิดปกติทางการแพทย์หรือทางจิตเวชอื่น ๆ ที่ไม่ได้วินิจฉัย เช่น โรคเบาหวาน โรคต่อมไทรอยด์ หรือการเสพสารเสพติด (substance abuse)
ในอดีต CFS เคยพิจารณาว่าเป็นโรคที่ออกอาการทางกายเหตุจิตใจ (psychosomatic) แต่ปัจจุบันพิจารณาว่าเป็นโรคทางกายจริง ๆ ซึ่งถ้าได้วินิจฉัยและการรักษาที่ทันการสามารถช่วยบรรเทาหรือแก้อาการทั้งหมด
แต่บ่อยครั้งวินิจฉัยผิดว่าเป็นโรคซึมเศร้า
แต่ปรากฏความแตกต่างที่อัตราการเดินโลหิตในสมอง (cerebral blood flow)
ในบรรดาคนที่เป็นโรค 80% จะไม่ได้การวินิจฉัย
และบ่อยครั้งได้วินิจฉัยผิดว่าเป็นโรคซึมเศร้าการทำงานผิดปกติของระบบต่อมไร้ท่ออาจทำให้เกิดอาการทางประสาท-จิตเวชต่าง ๆ 
เช่น ความผิดปกติของการทำงานในส่วนสมองแกนไฮโปทาลามัส-พิทูอิทารี-อะดรีนัล (HPA) และแกนไฮโปทาลามัส-พิทูอิทารี-ไทรอยด์ (HPT) ปรากฏในคนไข้โรคซึมเศร้าบางส่วน
แนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ (CPG-MDD-GP) ปี 2553 ของกรมสุขภาพจิตแห่งประเทศไทยสรุปโรคที่อาจเป็นในหมวดนี้ว่า disorder of cortisol, thyroxin orparathormone production คือ ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ, 
และ hypopituitarism
เนื้องอกในต่อมหมวกไตค่อนข้างจะสามัญในกลุ่มประชากรทั่วไปโดยมีค่าประเมินสูงถึง 25%
เนื้องอกโดยมากพิจารณาว่าไม่ร้าย และเป็นสิ่งที่พบโดยบังเอิญเมื่อชันสูตรศพหรือเมื่อสร้างภาพสมอง ซึ่งจะเรียกเนื้องอกว่า incidentaloma
แต่ว่าแม้ในกรณีที่ไม่ร้าย เนื้องอกในต่อมหมวกไตอาจมีผลต่อการรู้คิด พฤติกรรม และอารมณ์
เนื้องอกต่อม (microadenoma) ที่เล็กกว่า 10 มม. โดยทั่วไปพิจารณาว่าไม่ร้าย แต่ว่าการมีเนื้องอกเช่นนี้มีหลักฐานว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการฆ่าตัวตาย
ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ การผลิตอินซูลินเกินเป็นเหตุให้ระดับกลูโคสในเลือดลดลง ในงานศึกษาคนไข้ที่กำลังฟื้นสภาพจากความบาดเจ็บในปอดแบบฉับพลันในห้องไอซียู คนไข้ที่เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำเมื่อยังอยู่ใน รพ. มีอัตราความซึมเศร้าที่สูงขึ้น
แนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ (CPG-MDD-GP) ปี 2553 ของกรมสุขภาพจิตแห่งประเทศไทยสรุปโรคที่อาจเป็นในหมวดนี้ว่า 
โรคพาร์คินสัน, 
โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง, 
เนื้องอกในสมอง (meningioma), 
ความบาดเจ็บทางประสาท (trauma), 
ลูปัสขึ้นสมอง, 
โรคสมองเสื่อม, 
โรคลมชักส่วนสมองกลีบขมับที่อยู่ในระหว่างชัก (interictal phase), โรคหลอดเลือดสมอง โดยเฉพาะสมองส่วนหน้าและซีกซ้าย จะเกิดภายในสองปีหลังจากเป็นโรคหลอดเลือดสมอง, 
โรคเนื้องอกสมองส่วนกลีบขมับและ diencephalon
นอกจากเนื้องอกที่ต่อมหมวกไตแล้ว เนื้องอกในส่วนต่าง ๆ ของระบบประสาทกลางอาจเป็นเหตุอาการซึมเศร้า และเป็นเหตุให้ได้วินิจฉัยว่าเป็นโรคซึมเศร้า
Post-concussion syndrome (กลุ่มอาการหลังสมองถูกกระแทก ตัวย่อ PCS), เป็นอาการที่อาจมีเป็นอาทิตย์ ๆ เดือน ๆ หรือปี ๆ หลังจากการกระแทกกระเทือน (concussion) โดยมีอัตราความชุกที่ 38-80% ในการบาดเจ็บทางสมองขั้นอ่อน แต่ก็อาจเกิดขึ้นด้วยในขั้นปานกลางและรุนแรง
ถ้ามีอาการจากการถูกระแทกเกินกว่า 3-6 เดือน (ขึ้นอยู่กับเกณฑ์วินิจฉัย) หลังจากการบาดเจ็บ ก็จะผ่านเกณฑ์วินิจฉัยที่เรียกว่าเป็น persistent postconcussive syndrome (PPCS)
ในงานศึกษาความชุกของกลุ่มอาการหลังสมองถูกกระแทกในคนไข้ที่เป็นโรคซึมเศร้าโดยใช้แบบวัด British Columbia Postconcussion Symptom Inventory พบว่า
"คนไข้ประมาณ 9 ใน 10 คนที่เป็นโรคซึมเศร้าผ่านเกณฑ์วินิจฉัยที่รายงานเองแบบหลวม ๆ ว่ามีกลุ่มอาการหลังสมองถูกกระแทก และมากกว่า 5 ใน 10 คน ผ่านเกณฑ์แบบเข้ม"
แต่ว่าอัตราที่รายงานเองเช่นนี้สูงกว่าที่ได้จากการสอบสวนทางคลินิกตามแผนอย่างสำคัญ
กลุ่มควบคุมที่ปกติก็รายงานอาการของ PCS เช่นกัน เทียบกับกลุ่มที่สืบหาบริการทางจิต
มีข้อขัดแย้งอย่างพอสมควรในการวินิจฉัย PCS โดยส่วนหนึ่งก็เพราะผลทางการแพทย์-ทางกฎหมาย และผลทางการเงินที่มาจากการได้วินิจฉัยเช่นนี้
Pseudobulbar affect (PBA) เป็นกลุ่มอาการยับยั้งการแสดงอารมณ์ไม่ได้ ที่มักจะไม่รู้จักในสถานรักษาพยาบาลและดังนั้นบ่อยครั้งจะไม่ได้การรักษาเพราะไม่รู้อาการของโรค
และอาจได้วินิจฉัยผิดว่าเป็นโรคซึมเศร้า
โดยอาจเกิดเป็นภาวะของโรคประสาทเสื่อมอย่างอื่น ๆ เช่น amyotrophic lateral sclerosis และอาจเกิดจากการบาดเจ็บทางสมองได้ด้วย
PBA กำหนดโดยการหัวเราะและร้องไห้อย่างควบคุมไม่ได้และไม่สมควร
โดยมีอัตราชุกที่สูงโดยประเมินว่ามีคนเป็น 1.5-2 ล้านคนในประเทศสหรัฐอเมริกาเพียงประเทศเดียว
โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งเป็นโรคปลอกประสาทเสื่อมเรื้อรังที่ปลอกไมอีลินของเซลล์ในสมองและไขสันหลังเกิดความเสียหายอย่างฟื้นคืนไม่ได้
อาการซึมเศร้าเป็นเรื่องสามัญมากสำหรับคนไข้ที่มีโรคทุกระยะและอาจแย่ลงด้วยการรักษาโรค ที่เด่นที่สุดก็คือการรักษาด้วยอินเตอร์เฟียรอนแบบ beta-1a
สารหลายประเภทมีหลักฐานว่า มีพิษต่อระบบประสาท และหลายอย่างอาจเป็นเหตุเกิดโรคซึมเศร้า
มีงานวิจัยที่แสดงสหสัมพันธ์ระหว่างการสูบบุหรี่กับความซึมเศร้า
งานเร็ว ๆ นี้งานหนึ่งแสดงว่า การสูบบุหรี่อาจเป็นเหตุเกิดความซึมเศร้าโดยตรง
และก็มีงานศึกษาหลายงานที่แสดงความสัมพันธ์ระหว่างการสูบบุหรี่ กับความคิดและความพยายามฆ่าตัวตาย
ในงานศึกษานาง/บุรุษพยาบาล ผู้ที่สูบบุหรี่ระหว่าง 1-24 ม้วนต่อวันมีโอกาสเสี่ยงฆ่าตัวตายสูงกว่าถึง 2 เท่า
ถ้าสูบมากกว่า 25 ม้วน มีโอกาสเสี่ยงสูงกว่า 4 เท่า เทียบกับผู้ที่ไม่ได้สูบ
ในงานศึกษาทหารบกสหรัฐชายจำนวน 300,000 นาย มีความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างการฆ่าตัวตายกับการสูบบุหรี่โดยผู้ที่สูบมากกว่า 1 ซองต่อวัน มีอัตราการฆ่าตัวตายสูงกว่า 2 เท่าเทียบกับผู้ที่ไม่สูบ
ยาหลายอย่างสงสัยว่าเป็นเหตุเกิดความซึมเศร้า
ซึ่งบางครั้งเรียกว่า "organic mood syndrome"
ยาบางกลุ่มดังเช่นที่ใช้รักษาความดันโลหิตสูง รู้กันมานานเป็นทศวรรษ ๆ แล้วว่า มีความสัมพันธ์ที่ชัดเจนกับการเกิดความซึมเศร้า
การดูแลสอดส่องผู้ที่ใช้ยาที่มีหลักฐานว่าสัมพันธ์กับความซึมเศร้าบ่อยครั้งเป็นเรื่องจำเป็น รวมทั้งการพิจารณาเรื่องนี้เมื่อวินิจฉัยโรคด้วยการได้รับสาร organophosphate บ่อย ๆ (chronic exposure) อาจมีผลเป็นความผิดปกติทางอารมณ์ การคิดและพฤติกรรมฆ่าตัวตาย ความพิการทางการรู้คิด และการอ่อนเปลี้ยเรื้อรัง
organophosphate เป็นเอสเทอร์ต่าง ๆ ของกรดฟอสฟอริก
สารเคมี-ชีวภาพที่สำคัญที่สุดหลายอย่างเป็น organophosphate รวมทั้ง ดีเอ็นเอ อาร์เอ็นเอ cofactor ที่เป็นสิ่งจำเป็นต่อชีวิต
แต่ organophosphate ก็ยังเป็นส่วนของยาฆ่าแมลงและสารกำจัดวัชพืชด้วย
องค์กรป้องกันสิ่งแวดล้อมสหรัฐกำหนด organophosphate ว่ามีพิษในระดับสูงต่อผึ้ง สัตว์ป่า และมนุษย์
จนถึงบัดนี้ก็ยังถกเถียงกันว่า นี่ควรจะวินิจฉัยเป็นโรคอีกชนิดหนึ่งเหมือนในปัจจุบันหรือไม่ เพราะว่าบุคคลที่วินิจฉัยว่ามีโรคซึมเศร้าบ่อยครั้งประสบกับอาการเกือบฟุ้งพล่าน ซึ่งแสดงว่าโรคที่จัดเป็นสองอย่างอาจจะมีอาการสืบเนื่องกัน
สารอาหารมีบทบาทกุญแจสำคัญในการรักษาความเป็นอยู่ที่ดีทั้งทางกายใจ
การขาดสารอาหารอาจมีผลอย่างลึกซึ้งต่อสุขภาพจิต
ศาสตร์ใหม่ที่กำลังพัฒนาขึ้นคือ ประสาทวิทยาศาสตร์โภชนาการ (Nutritional Neuroscience) ตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างอาหารกับการทำงานทางประสาทและสุขภาพจิต
แนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ (CPG-MDD-GP) ปี 2553 ของกรมสุขภาพจิตแห่งประเทศไทยสรุปโรคที่อาจเป็นในหมวดนี้ว่า การขาดกรดโฟลิก, วิตามินบี12, วิตามินบี1 (ไทอามีน), วิตามินบี6,
nicotinamide (pellagra), 
โรคโลหิตจางชนิด perniciousแนวทางการจัดการโรคซึมเศร้าสำหรับแพทย์เวชปฏิบัติทั่วไปในสถานบริการระดับปฐมภูมิและทุติยภูมิ (CPG-MDD-GP) ปี 2553 ของกรมสุขภาพจิตแห่งประเทศไทยสรุปโรคที่อาจเป็นในหมวดนี้ว่า มะเร็งตับอ่อน (pancreatic carcinoma), มะเร็งปอด (Lung carcinoma)