การจัดการทาลัสซีเมีย
คนไข้ทาลัสซีเมียจะค่อย ๆ สะสมธาตุเหล็กเกินในร่างกาย
การสะสมอาจจะเป็นเพราะโรคเอง จากเฮโมโกลบินผิดปกติที่ไม่รวมเหล็กเข้าในโครงสร้างอย่างสมควร หรืออาจจะเป็นเพราะการถ่ายเลือดหลายครั้งที่ได้
การมีภาวะเหล็กเกินสร้างปัญหาทางเคมี-ชีวภาพหลายอย่าง
สารสำคัญสองอย่างที่ขนส่งและเก็บธาตุเหล็กในร่างกายก็คือ ferritin และ transferrin. 
ferritin เป็นโปรตีนในเซลล์ที่ยึดกับเหล็ก (II) แล้วเก็บเป็นเหล็ก (III) โดยปล่อยออกในเลือดเมื่อจำเป็น
ส่วน transferrin เป็นโปรตีนยึดเหล็กที่อยู่ในน้ำเลือด
มีหน้าที่ขนส่งเหล็กในเลือด โดยให้เหล็กต่อเซลล์ผ่านกระบวนการ endocytosis
โปรตีน transferrin ทำงานเฉพาะกับเหล็ก (III) โดยมีค่าคงตัวสมดุล (equilibrium constant) ที่ 10 M ที่ค่าพีเอช 7.4
การมีทาลัสซีเมียทำให้มีเหล็กที่ไม่ยึดกับ transferrin ในเลือด เพราะว่า transferrin ที่มีทั้งหมดอิ่มตัว
เหล็กที่เป็นอิสระเช่นนี้เป็นพิษต่อร่างกาย เพราะว่ามันเร่งปฏิกิริยาให้เกิดอนุมูลอิสระไฮดรอกซิล (free hydroxyl radical)
อนุมูลที่ว่านี้สามารถทำลายไขมันผ่านกระบวนการ lipid peroxidation ต่อออร์แกเนลล์ของเซลล์รวมทั้งไลโซโซม ไมโทคอนเดรีย และเยื่อหุ้ม sarcoplasm ในกล้ามเนื้อ
lipid peroxide ที่เป็นผลสามารถปฏิสัมพันธ์กับโมเลกุลอื่น ๆ โดยเชื่อมโยงข้าม (cross link) และดังนั้น จึงเป็นเหตุให้ส่วนต่าง ๆ เหล่านี้ทำงานได้ไม่ดี หรือไม่ได้เลย
ภาวะเหล็กเกินสามารถรักษาได้ด้วยการรักษาโดยคีเลชัน (chelation therapy) ซึ่งเป็นกระบวนการกำจัดเหล็กโดยยา deferoxamine, deferiprone, และ deferasirox เป็นยากำจัดเหล็กที่ใช้อย่างสามัญที่สุด
ยา deferoxamine หรือที่เรียกว่า desferoxamine B และ DFO-B เป็นกรด trihydroxamic ที่ผลิตจาก actinobacteria พันธุ์ "Streptomyces pilosus"
เป็นยาซึ่งยึดกับเหล็ก ลดพิษที่เร่งปฏิกิริยาโดยเหล็กที่เป็นอิสระ และยังลดการเก็บสะสมเหล็กภายในเนื้อเยื่อต่าง ๆ
โดยทำงานเป็นลิแกนด์เกาะกับเหล็กแบบ hexadentate คือยึดกับจุดพันธะทั้ง 6 ของเหล็กที่ไม่ได้ยึดกับ transferrin ซึ่งทำให้เหล็กหมดฤทธิ์
แต่ยาก็ทำงานเฉพาะเจาะจงที่สุดกับ Fe โดยยึดกับมันผ่านออกซิเจนที่อยู่ในกลุ่มไฮดรอกซิลและ carbonyl ของยา รวมกันเป็นโครงสร้างที่เรียกว่า ferrioxamine
สารประกอบยา+เหล็กเช่นนี้โดยมากขับออกทางไตเพราะละลายน้ำได้
ประมาณ 1/3 ของสารประกอบก็ขับออกทางอุจจาระผ่านน้ำดีด้วย
deferoxamine ให้โดยฉีดเข้าทางเส้นเลือด ในกล้ามเนื้อ หรือภายใต้ผิวหนัง
ยาทานยังเป็นไปไม่ได้เพราะยาย่อยสลายได้อย่างรวดเร็วโดยเอนไซม์ และดูดซึมได้ไม่ดีผ่านทางเดินอาหาร
วิธีการให้โดยฉีดเป็นจุดอ่อนอย่างหนึ่งเพราะว่าทำให้การรักษามีราคาสูงกว่าและทำให้เจ็บ
แต่ยามีหลักฐานว่ารักษาปัญหาหลายอย่างที่มาจากภาวะเหล็กเกิน
มีผลดีต่อโรคหัวใจที่เกิดจากการสะสมเหล็กในหัวใจ
ช่วยปรับปรุงหน้าที่การทำงานของตับโดยระงับการเกิดพังผืดตับ (hepatic fibrosis) ซึ่งเป็นผลจากการสะสมเหล็กในตับ
มีผลดีต่อการทำงานของระบบต่อมไร้ท่อ และการเจริญเติบโต
ความผิดปกติในต่อมไร้ท่อของคนไข้ทาลัสซีเมียที่มีภาวะเหล็กเกินก็คือ การขัดขวางการผลิต insulin-like growth factor (IGF-1) และทำให้เกิดภาวะการทำงานหย่อนของอวัยวะเพศ (hypogonadism) ซึ่งสภาพทั้งสองล้วนแต่ทำให้โตช้าในช่วงวัยรุ่น
งานศึกษาหนึ่งแสดงว่า คนไข้ 90% ที่รักษาด้วย deferoxamine อย่างสม่ำเสมอตั้งแต่เด็กจะโตอย่างเป็นปกติในช่วงวัยรุ่น แต่ตกไปที่ระดับ 38% สำหรับคนไข้ที่รักษาด้วย deferoxamine ขนาดต่ำ ๆ เริ่มตั้งแต่ช่วงวัยรุ่น
ความผิดปกติทางต่อมไร้ท่ออีกอย่างที่คนไข้เผชิญก็คือโรคเบาหวาน เพราะตับอ่อนมีเหล็กเกินจึงขัดขวางการหลั่งอินซูลิน
งานศึกษาหลายงานแสดงว่า คนไข้ที่รักษาด้วย deferoxamine เป็นประจำมีโอกาสเสี่ยงโรคเบาหวานน้อยกว่า
deferoxamine สามารถมีผลเป็นพิษถ้าใช้เกิน 50 มก./กก. ของน้ำหนักร่างกาย
โดยมีผลเป็นการได้ยินและการเห็นที่ผิดปกติ ความเป็นพิษต่อปอด (pulmonary toxicity) ความเป็นพิษต่อระบบประสาท (sensorimotor neurotoxicity) และการทำงานของไตเปลี่ยน
ผลเป็นพิษที่พบโดยมากในเด็กก็คือการไม่สูงขึ้น
ซึ่งอาจเกิดจาก deferoxamine เข้ายึดกับโลหะชนิดอื่น ๆ ที่จำเป็นในการเจริญเติบโต
ยามีค่าคงตัวสัมพรรคภาพ (affinity constant คือ K) ที่ 10 สำหรับ Fe, 10 สำหรับ Cu, และ 10 สำหรับ Zn และดังนั้นอาจจะเข้าจับทองแดงและสังกะสีเมื่อไม่มีเหล็กให้จับ
สังกะสีจำเป็นต่อการทำงานของ metalloenzyme ที่มีบทบาทในการสร้างกระดูก
และการยึดสังกะสีอาจจะทำให้ขาดสังกะสี แล้วทำให้โตช้า ลดการสร้างคอลลาเจน และทำกระบวนการ mineralization ของกระดูกให้เสียหาย
โดยนัยเดียวกัน ทองแดงทำงานเป็น enzyme cofactor ในการสร้างกระดูก
การเข้ายึดทองแดงอาจมีผลเป็นการขาดทองแดงเช่นกัน ทำให้เกิดอาการ metaphyseal cupping (กระดูก metaphysis เป็นรูปถ้วย) และภาวะกระดูกพรุน
ยกตัวอย่างเช่น จะมีคอลลาเจนผิดปกติเกิดขึ้นถ้าขาดทองแดงเพราะเอนไซม์ lysyl oxidase ซึ่งใช้ทองแดงเป็น cofactor และเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาขั้นตอน oxidative deamination ซึ่งสำคัญในการเชื่อมโยงคอลลาเจน ไม่สามารถทำงานได้อย่างปกติ
มีงานศึกษาที่แสดงด้วยว่าแม้ว่าระดับทองแดงและสังกะสีจะไม่ขาดในเลือดของคนไข้ที่รับยา deferoxamine กระดูก metaphysis ก็ยังขาดโลหะ
การขัดขวางการสูงขึ้นของยาอาจจะมาจากการมี deferoxamine สะสมในเนื้อเยื่อและรบกวนเอนไซม์ที่อาศัยเหล็ก และมีบทบาทในการปรับคอลลาเจนแบบ post-translational
คนไข้ที่ได้ยาเสริมวิตามินซีจะสามารถขับเหล็กออกพร้อมกับ deferoxamine ได้ดีขึ้น
เพราะวิตามินซีเพิ่มปริมาณธาตุเหล็กที่ deferoxamine เข้าถึงได้
แต่ว่า การได้ยาวิตามินซีก็สามารถเพิ่มความเป็นพิษของเหล็กได้เพราะสร้างอนุมูลอิสระเพิ่มขึ้น
ดังนั้น ควรให้วิตามินซีเพียงแค่ 100 มก. 30 นาทีก่อนให้ยา deferoxamine
มีหลักฐานแล้วด้วยว่าการใช้ยา deferoxamine ร่วมกับ deferiprone เพิ่มประสิทธิภาพของกระบวนการคีเลชันโดยเพิ่มการขับเหล็กออกถึงสองเท่า
Deferiprone (DFP) เป็น ลิแกนด์เกาะกับเหล็กแบบ bidentate คือเข้ายึดพันธะของเหล็กเพียงสองจุด
ดังนั้น จึงต้องมีโมเลกุลของยา 3 โมเลกุลต่อเหล็กอะตอมหนึ่ง โดยมีโครงสร้างแบบ orthorhombic
DFP ผลิตโดยการสังเคราะห์และมีฤทธิ์เฉพาะเจาะจงต่อเหล็ก (III)
คุณสมบัติของ DFP ที่ทำให้มีประสิทธิภาพเป็นยาก็คือ ละลายน้ำได้ มีมวลโมเลกุลต่ำ (139 Da) ไม่มีขั้ว และละลายในลิพิดได้ (lipophilicity)
คุณสมบัติเหล่านี้ทำให้ยาผ่านเยื่อหุ้มเซลล์เข้าไปในเซลล์ทั่วร่างกายได้ง่าย รวมทั้งส่วนกั้นเลือด-สมอง ช่วยให้สามารถกำจัดเหล็กเกินจากอวัยวะต่าง ๆ ได้
แม้ว่ากลไกการกำจัดเหล็กของ DFP จะยังไม่ชัดเจน คือคาดกันมาก่อนว่า ยาเข้ายึดกับเหล็กโดยการแยกพันธะคาร์บอน-คาร์บอน หรือพันธะคาร์บอน-ออกซิเจนที่อยู่ในยา แต่ว่างานศึกษาในไทยปี 2549 เสนอกลไกหนึ่งที่เป็นไปได้
โดยสรุปว่า กลไกเกิดจากการแยกพันธะคาร์บอน-คาร์บอน เพราะว่าต้องใช้พลังงานน้อยกว่าในการแยก
และพลังงานที่ใช้ในการแยกพันธะพบว่าติดลบ ซึ่งแสดงนัยว่า เป็นกระบวนการเกิดขึ้นเอง (spontaneous process) และเป็นปฏิกิริยาคายพลังงาน (exergonic reaction)
และโครงสร้างของผลิตผลจากกระบวนการนี้คล้ายกับโครงสร้าง 3-มิติ (tertiary structure) ของยาที่ยึดเหล็กแล้ว
deferiprone (DFP) เป็นตัวยึดเหล็ก (iron chelator) ที่มีฤทธิ์ทางปาก และดังนั้นจึงใช้ได้ง่ายกว่า deferoxamine มาก
ระดับสารประกอบยาบวกกับเหล็กในเลือดจะถึงระดับสูงสุดหลังจาก 1 ชม. โดยยามีระยะครึ่งชีวิต 160 นาที
สารประกอบยาบวกกับเหล็กจึงขับออกภายใน 3-4 ชม. หลังทาน โดยมากทางปัสสาวะ (90%)
เมื่อเทียบ deferiprone กับ deferoxamine จะพบว่า ทั้งสองมีประสิทธิภาพพอ ๆ กัน
แต่ว่า ยาที่มีลักษณะต่างกันจะเข้าถึงที่สะสมเหล็กต่าง ๆ ได้ต่างกัน
DFP เล็กกว่า deferoxamine และสามารถเข้าไปในเซลล์ได้ง่ายกว่า
อีกอย่างหนึ่ง ที่ระดับพีเอชของเลือด สัมพรรคภาพของ DFP กับเหล็กขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของยา ในระดับความเข้มข้นต่ำ สารประกอบยา+เหล็กจะแยกออก โดยให้เหล็กกับลิแกนต์อื่นที่ต้องการเหล็กเหมือนกัน
ซึ่งเป็นคุณสมบัติที่อธิบายว่า ทำไม DFP ดูเหมือนจะกระจายจำหน่ายเหล็กไปในร่างกาย
และด้วยเหตุผลเดียวกัน DFP จึงสามารถ "ขนส่ง" เหล็กออกจากเซลล์ไปยังเลือด และให้เหล็กกับ deferoxamine ซึ่งเป็นตัวขับเหล็กออกจากร่างกาย
DFP ยังมีประสิทธิภาพดีกว่า deferoxamine อย่างสำคัญในการรักษาภาวะเหล็กคั่งในกล้ามเนื้อหัวใจ (myocardial siderosis) ในคนไข้ที่มีทาลัสซีเมียใหญ่ (thalassemia major)
คือ เชื่อว่า DFP ปรับการทำงานของไมโทคอนเดรียในหัวใจโดยการกระจายจำหน่ายเหล็กที่ไม่เสถียร (labile) ในเซลล์หัวใจ
คนไข้ทาลัสซีเมียอาจเผชิญกับปัญหาออกซิเดชันในเซลล์สมองเพราะว่าสมองต้องการออกซิเจนมากกว่า แต่มีสารต้านอนุมูลอิสระในระดับที่ต่ำกว่าเพื่อป้องกันกระบวนการออกซิเดชัน
ดังนั้น การมีเหล็กเกินในสมองอาจทำให้เกิดอนุมูลอิสระมากขึ้น
ตัวยึดเหล็กแบบ hexadentate เช่น deferoxamine มีโมเลกุลใหญ่ และดังนั้นมีโอกาสข้ามตัวกั้นเลือด-สมองน้อยกว่า เพื่อจะยึดกับเหล็กที่เกิน
แต่ DFP สามารถทำได้โดยเป็นสารประกอบยา+เหล็กที่ละลายน้ำได้ และสามารถผ่านเข้าเยื่อหุ้มเซลล์ผ่านกระบวนการแพร่ที่ไม่ต้องช่วย
และการต่อยากับน้ำตาลยังอาจเพิ่มการผ่านเข้าตัวกั้นเลือด-สมองได้ เพราะว่า สมองมีตัวช่วยขนส่งน้ำตาลที่สมองต้องใช้ในระดับสูง
DFP อาจเสี่ยงต่อกระบวนการ glucuronidation ในตับ ซึ่งอาจขับยาถึง 85% ออกจากร่างกายก่อนที่จะเข้ายึดเหล็กได้
ขอบเขตความปลอดภัยของ DFP เข้าใจกันดี โดยมีภาวะแกรนูโลไซต์น้อย (agranulocytosis) เป็นผลข้างเคียงที่หนักที่สุด
แม้ว่า ภาวะนี้จะรายงานในคนไข้น้อยกว่า 2% แต่ก็อาจเป็นอันตรายถึงชีวิต ดังนั้น จึงต้องตรวจตราดูจำนวนเม็ดเลือดขาวในเลือด
ผลข้างเคียงที่หนักน้อยกว่ารวมทั้งอาการในทางเดินอาหาร โดยพบในคนไข้ 33% ในช่วงปีแรกที่ใช้ยา แต่เหลืออยู่เพียง 3% ในปีต่อ ๆ มา,
ปวดในข้อ (arthralgia),
และการขาดสังกะสี ซึ่งเป็นปัญหาสำคัญโดยเฉพาะในคนไข้โรคเบาหวาน
Deferasirox เป็น N-substituted bis-hydroxyphenyl-triazole
และสามารถกำจัดเหล็กจากเลือดโดยใช้โมเลกุลของ deferasirox 2 โมเลกุลเข้ายึดกับเหล็กอะตอมหนึ่ง ซึ่งจะกลายเป็นสารประกอบโคออร์ดิเนชัน Fe-[deferasirox]
deferasirox ซึ่งเป็นตัวยืดแบบ tridentate จะยึดกับเหล็กโดย 3 พันธะ โดยใช้อะตอมไนโตรเจนหนึ่งอะตอมและอะตอมออกซิเจนอีก 2 อะตอม
ซึ่งมีผลเป็นโครงสร้างแปดด้าน (octahedral) โดยมีเหล็กอยู่ตรงกลาง
สมรรถภาพกำจัดเหล็กของยามาจากขนาดที่เล็ก ซึ่งช่วยให้เข้าถึงเหล็กภายในเลือด และที่น่าสนใจกว่า ภายในเซลล์
นอกจากนั้นแล้ว deferasirox ยังจำเพาะกับ iron (+3) อย่างยิ่ง และดังนั้นการใช้ยาจะไม่ทำให้เสียโลหะสำคัญอื่น ๆ ภายในร่างกาย
deferasirox วางขายใต้ชื่อการค้า Exjade โดยสามัญที่สุด
มีประโยชน์สำคัญเหนือกว่า desferoxamine เพราะสามารถทานได้ ไม่ต้องให้ผ่านเส้นเลือดหรือฉีดเข้าใต้ผิวหนัง
โดยมีระยะครึ่งชีวิต (terminal elimination half life) ที่ 8-16 ชม. ยาอาจทานได้วันละครั้ง
การทานยาที่ขนาด 20 มก./กก. ของน้ำหนักร่างกาย จะพอในคนไข้โดยมากเพื่อดำรง (maintenance) ระดับความเข้มข้นของเหล็กในตับ (liver iron concentration, LIC) ซึ่งปกติจะวัดเป็น มก. ของเหล็ก ต่อกรัมของเนื้อเยื่อตับ
แต่เพื่อลดระดับ LIC อาจจะต้องใช้ยาในขนาดสูงขึ้น
สมรรถภาพของ deferasirox ในการลดระดับ LIC มีหลักฐานมากมาย
งานศึกษาหนึ่งแสดงว่า หลังจากใช้ยา 4-5 ปี ระดับมัชฌิมของ LIC ลดลงจาก 17.4 ± 10.5 mg Fe/g ไปเป็น 9.6 ± 8.0 mg Fe/g
งานศึกษานี้แสดงว่า การรักษาระยะยาวมีผลลดระดับเหล็กอย่างคงยืนสำหรับคนไข้ที่ต้องถ่ายเลือดเพราะเหตุแห่งโรค
ประโยชน์สำคัญอีกอย่างของการใช้ deferasirox แทน desferoxamine ก็คือ งานวิจัยเบื้องต้นไม่พบว่า ยามีผลสำคัญต่อการเจริญเติบโตของคนไข้เด็ก
งานศึกษาปี 2554 พบว่า เด็กที่รักษาเติบโตได้เกือบปกติตลอดระยะ 5 ปีช่วงงานศึกษา
deferasirox สามารถมีผลข้างเคียงมากมายหลายหลาก
รวมทั้งปวดหัว คลื่นไส้ อาเจียน และปวดในข้อ
มีหลักฐานบ้างว่า มีปัญหาทางเดินอาหารเนื่องจากยา
indicaxanthin เป็นสีที่ทำมาจากผลของต้นกระบองเพชร และสามารถใช้เป็นสารต้านอนุมูลอิสระ
การเสริม indicaxanthin พบว่ามีผลป้องกันเม็ดเลือดแดงต่อคนที่มีทาลัสซีเมียแบบบีตา
สารมีโครงสร้างคล้ายกับกรดอะมิโนและชอบทั้งน้ำและลิพิด (amphiphilic) คือ
มันสามารถยึดกับโครงสร้างที่เป็นหัวขั้ว (polar head groups) ของเยื่อหุ้มเซลล์ผ่านปฏิสัมพันธ์ทางไฟฟ้า
แต่ก็สามารถดูดซับ (adsorption) เข้าไปในลิพิดของเซลล์ได้อีกด้วย
เมื่อใส่ indicaxanthin กับเลือดในหลอดของคนไข้ทาลัสซีเมีย ก็พบว่า เซลล์เม็ดเลือดแดงจะเริ่มสะสม indicaxanthin ภายในเซลล์
เฮโมโกลบินจะผ่านปฏิกิริยาออกซิเดชันต่อไปนี้ เป็นกระบวนการที่ในที่สุดทำลายเม็ดเลือดแดงโดยปกติธรรมดา
แต่ว่า ปฏิกิริยานี้มีกับคนไข้ทาลัสซีเมียมากกว่า ไม่ใช่เพราะเพียงว่า มีอนุมูลอิสระมากกว่าในเลือดเท่านั้น แต่เม็ดเลือดแดงของคนไข้ยังป้องกันสารอนุมูลอิสระได้จำกัดกว่าอีกด้วย
และ indicaxanthin สามารถลดระดับ perferryl-Hb โดยเปลี่ยนมันกลับเป็น met-Hb
โดยมีผลคือ เฮโมโกลบินจึงเสื่อมช้ากว่า ซึ่งช่วยป้องกันการทำลายเม็ดเลือดของระบบ
นอกจากนั้นแล้ว indicaxathin ยังสามารถลดความเสียหายจากกระบวนการออกซิเดชันในเซลล์และเนื้อเยื่อโดยเข้าไปยึดสารอนุมูลอิสระ
แต่กลไกการทำงานเช่นนี้ยังไม่ชัดเจน
indicaxanthin ดูดซึมได้ง่ายและมีผลข้างเคียงน้อย เช่นการอาเจียนและท้องเสียในปี 2551 ในประเทศสเปน มีการผสมเทียมทารกคนหนึ่งโดยเฉพาะเพื่อช่วยรักษาทาลัสซีเมียในพี่ชายของเขา
คือ เด็กเกิดจากตัวอ่อนที่ได้ตรวจคัดกรองว่าไม่มีโรคก่อนฝังลงในมดลูกแม่
เลือดจากสายรกที่เข้ากับพี่ชายของเขาได้ก็เก็บไว้เพื่อปลูกถ่ายไขกระดูกให้กับพี่ชาย
แพทย์จัดว่าประสบความสำเร็จ
ในปี 2552 กลุ่มผู้เชี่ยวชาญในประเทศอินเดียได้แสดงผลการรักษาทาลัสซีเมียในเด็กหญิงที่สำเร็จ โดยใช้เซลล์ต้นกำเนิดจากเลือดที่ได้จากสายรกของน้องชายเพื่อปลูกถ่ายให้กับพี่สาว
การรักษาโรคให้หายโดยไม่ต้องถ่ายเลือดอีกต่อไปเป็นไปได้โดยปลูกถ่ายไขกระดูกจากผู้บริจาคที่เข้ากันได้
ในคนไข้ความเสี่ยงน้อยที่อายุน้อย อัตราการรอดชีวิตโดยไม่เป็นทาลัสซีเมียอยู่ที่ 87% อัตราเสี่ยงตายอยู่ที่ 3%
ข้อเสียอย่างเดียวคือต้องมีคนบริจาคที่มี Human leukocyte antigen (HLA) เข้ากันได้
แต่ว่าถ้าคนไข้ไม่มีผู้บริจาคที่เข้ากันได้ทาง HLA ก็ยังสามารถถ่ายปลูกไขกระดูกจากแม่ได้ (haploidentical mother, mismatched donor)
ผลที่ได้ก็คือ การรอดชีวิตโดยไม่มีทาลัสซีเมียอยู่ที่อัตรา 70% การไม่ยอมรับไขกระดูก 23% และอัตราการตายที่ 7%
ผลจะดีที่สุดในเด็กเล็กที่สุด