นีโอมัยซิน
นีโอมัยซิน () เป็นยาปฏิชีวนะกลุ่มอะมิโนไกลโคไซด์ มีจำหน่ายในท้องตลาดในหลายรูปแบบเภสัชภัณฑ์ เช่น ครีม, ขี้ผึ้ง, และยาหยอดยา นีโอมัยซินถูกค้นพบในปี ค.ศ. 1949 ในห้องปฏิบัติการของเซลมัน แวกส์มัน โดยถูกจัดให้เป็นยาปฏิชีวนะที่อยู่ในกลุ่มอะมิโนไกลโคไซด์ ซึ่งมีโครงสร้างที่มีลักษณะเป็นน้ำตาลอะมิโน (Amino sugars) อย่างน้อย 2 โมเลกุลเชื่อมต่อกันด้วยพันธะไกลโคไซด์ (glycosidic bond)
โดยส่วนใหญ่แล้วนีโอมัยซินจะถูกนำมาใช้ในรูปแบบยาใช้ภายนอก เช่น นีโอสปอริน อย่างไรก็ตาม ยานี้สามารถบริหารยาโดยการรับประทานได้ แต่จำเป็นต้องใช้ร่วมกับยาปฏิชีวนะอื่น นีโอมัยซินเป็นยาปฏิชีวนะที่ไม่ถูกดูดซึมในระบบทางเดินอาหาร และถูกนำมาใช้เพื่อเป็นการป้องกันโรคสมองจากตับ (hepatic encephalopathy) และภาวะสารไขมันสูงในเลือด (hypercholesterolemia) เนื่องจากการที่นีโอมัยซินออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียในทางเดินอาหาร จะส่งผลให้ระดับแอมโมเนียในร่างกายต่ำลง จึงช่วยป้องกันการเกิดโรคสมองจากตับได้ โดยเฉพาะการให้ยาก่อนการผ่าตัดอวัยวะทางเดินอาหาร นอกจากนี้แล้ว นีโอมัยซินยังออกฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อแบคทีเรียที่ดื้อต่อสเตรปโตมัยซิน ซึ่งเป็นยาหลักอีกชนิดหนึ่งที่ใช้ในการรักษาวัณโรค และเคยมีการใช้นีโอมัยซินในการรักษาภาวะที่เชื้อแบคทีเรียในลำไส้เล็กมีการเจริญเติบโตมากเกินไป (small intestinal bacterial overgrowth) ทั้งนี้ นีโอมัยซินไม่มีในรูปแบบยาที่ใช้สำหรับการฉีดเข้าหลอดเลือดดำ เนื่องจากตัวยามีพิษต่อไตสูงเป็นอย่างมาก อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันมีการผสมนีโอมัยซินปริมาณเล็กน้อยในวัคซีนชนิดฉีดบางชนิด เพื่อจุดประสงค์ในการเป็นสารกันเสีย โดยขนาดยาที่ผู้ฉีดวัคซีนจะได้รับในกรณีนี้อยู่ที่ประมาณ 25 "μ"g ต่อการฉีดวัคซีนนั้นหนึ่งครั้ง
การดื้อต่อยานีโอมัยซินของแบคทีเรียนั้นจะเกิดผ่านยีนที่ควบคุมการสร้างเอนไซม์อะมิโนไกลโคไซด์ฟอสโฟทรานส์เฟอเรส (aminoglycoside phosphotransferase หรือ Kanamycin kinase) จำนวน1–2 ยีน ในปัจจุบัน ยีนที่มีชื่อว่า "neo" ซึ่งส่วนใหญ่จะถูกใส่เข้าไปอยู่ในพลาสมิด (Plasmid) ซึ่งเป็นสารพันธุกรรมที่อยู่นอกโครโมโซม (extrachromosomal DNA) มักถูกใช้โดยนักอณูชีววิทยาเพื่อเพาะเลี้ยงเซลล์สายพันธุ์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่คงทนต่อยาปฏิชีวนะเพื่อจุดประสงค์ในการทดลองสร้างสารโปรตีนบางชนิด พลาสมิดที่ถูกผลิตขึ้นเพื่อสร้างโปรตีนเชิงการค้าในปัจจุบันมีหลายชนิดที่มียีน "neo" เป็นยีนบ่งชี้ (selectable marker) โดยเซลล์ที่ไม่มีส่วนประกอบของยีนนี้ (Non-transfected cells) จะตายในการเพาะเลี้ยงเมื่อสัมผัสกับนีโอมัยซินหรือยาปฏิชีวนะอื่นที่เทียบเคียงกันได้ โดยนีโอมัยซินหรือกานามัยซินจะถูกใช้ในการเพาะเลี้ยงเซลล์กลุ่มโพรแคริโอต ส่วนเซลล์ยูแคริโอตนั้นจะใช้จีนีติซิน (G418)
นีโอมัยซินออกฤทธิ์โดยจับกับหน่วยย่อย 30 เอสของไรโบโซม ซึ่งจะส่งผลยับยั้งการแปรรหัสของเอ็มอาร์เอ็นเอ นอกจากนี้นีโอมัยซินยังมีความจำเพาะในการจับกับ phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) สูงมาก ซึ่งสารฟอสโฟลิพิดดังกล่าวเป็นส่วนประกอบที่สำคัญของเยื่อหุ้มเซลล์
นีโฮมัยซินถูกแยกจากเชื้อแบคทีเรีย "Streptomyces fradiae" และ"Streptomyces albogriseus" ได้เป็นครั้งแรกในปีค.ศ.1949 (NBRC 12773) โดยเป็นยาที่เป็นส่วนผสมของนีโอมัยซินบี (neomycin B หรือ framycetin) และอิพิเมอร์ (Epimers) ของมัน คือ นีโอมัยซินซี ซึ่งมีอยู่ประมาณร้อยละ5–15ของมวลทั้งหมด โดยทั้งสองสารเป็นสารสำคัญในสารผสมนีโอมัยซินที่ออกฤทธิ์ได้ดีในสภาวะที่เป็นด่าง นีโอมัยซินละลายน้ำได้ดีแต่ไม่ละลายในตัวทำละลายอินทรีย์ ทั้งนี้ นีโอมัยซินออกฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียได้ทั้งแกรมบวกและแกรมลบ แต่ด้วยการเกิดพิษต่อระบบการได้ยินที่เกิดได้ในอัตราที่สูงมาก จึงทำให้มีการจำกัดการใช้ยานี้ในรูปแบบยาใช้ภายนอกและยาที่ใช้สำหรับฆ่าเชื้อแบคทีเรียในช่องปากและทางเดินอาหารเท่านั้น
นีโอมัยซินบี (Neomycin B) มีโครงสร้างที่ประกอบด้วย 4 ส่วนเชื่อมต่อกันด้วยพันธะไกลโคไซด์ (glycosidic bond) ได้แก่ -neosamine, 2-deoxystreptamine (2-DOS), -ribose, และ -neosamine.
นีโอมัยซินเอ หรือเรียกอีกชื่อหนึ่งว่า นีเอมีน (neamine) ซึ่งมีส่วนประกอบของวง -neosamine และ 2-deoxystreptamine ถูกสร้างจากยีนจำนวน 6 ยีน คือ ยีน DOIS (btrC, neo7) ; ยีน L-glutamine:DOI aminotransferase (btrS, neo6) ; ยีน putative glycosyltransferase (btrM, neo8) ; ยีน putative aminotransferase (btrB, neo18) ซึ่งควบคุมการสร้างเอนไซม์ glutamate-1-semialdehyde 2,1- aminomutase ด้วย; ยีน putative alcohol dehydrogenase (btrE, neo5) ; และยีน putative dehydrogenase อื่นๆ (btrQ, neo11) ซึ่งทำหน้าที่ควบคุมการสร้างเอนไซม์ Choline dehydrogenase และฟลาโวโปรตีนที่เกี่ยวข้องด้วย ส่วนเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ในควบคุมการเกิดปฏิกิริยาดีแอซิติลเลชัน (deacetylation) เพื่อนำหมู่อะซิติลออกจาก N-acetylglucosamine ของยากลุ่มอะมิโนไกลโคไซด์นั้น (Neo16) ยังไม่ทราบแน่ชัด (ลำดับพันธุกรรมคล้ายคลึงกับ BtrD)
ส่วนการเข้าจับของน้ำตาล -ribose ระหว่างการเกิดปฏิกิริยาไรโบซิเลชัน (ribosylation) ของนีเอมีนนั้น จะใช้ 5-phosphoribosyl-1-diphosphate (PRPP) เป็นตัวให้หมู่ไรโบซิล (BtrL, BtrP) ; ซึ่งควบคุมกระบวนการนี้โดยยีน glycosyltransferase (potential homologues RibF, LivF, Parf) (Neo15)
นีโอซามีนบี (Neosamine B หรือ -neosamine B) ซึ่งมีโครงสร้างที่คล้ายคลึงกับนีโอซามีนซี (neosamine C หรือ -niosamine) เป็นอย่างมาก แต่กระบวนการสังเคราะห์นั้นจำเป็นที่จะต้องมีปฏิกิริยาการเกิดอิพิเมอร์ (epimerization) เพิ่มขึ้นมาอีก 1 ขั้นตอน เพื่อสร้างนีโอซามีนบีที่เป็นอิพิเมอร์กับนีโอมัยซินบี
นีโอมัยซินซีสามารถสังเคราะห์ได้จากการผลิตไรบอสตามัยซิน
ขอบเขตการออกฤทธิ์ของนีโอมัยซินนั้นมีความคล้าบคลึงกันกับยาปฏิชีวนะในกลุ่มอะมิโนไกลโคไซด์ ซึ่งออกฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียแกรมลบได้เป็นอย่างดีอื่นๆ นอกจากนี้ยังสามารถออกฤทธิ์ต่อแบคทีเรียแกรมบวกได้บางสายพันธุ์ ยานี้มีความสัมพันธ์กับการเกิดอาการพิษในมนุษย์ โดยมีรายงานการเกิดปฏิกิริยาการแพ้ยาอยู่บ่อยครั้ง ในบางครั้งแพทย์จึงไม่ใช้ยาปฏิชีวนะรูปแบบครีมที่มีส่วนผสมของนีโอมัยซิน เช่น พอลีสปอรีน ซึ่งเป็นสูตรผสมระหว่างบาซิตราซิน และพอลีมัยซินบี และ/หรือเจนตามัยซิน หรือกรามิซิดีน เชื้อแบคทีเรียแกรมลบสำคัญทางการแพทย์ที่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยนีโอมัยซินได้ดี ได้แก่ "Enterobacter cloacae", "Escherichia coli" และ "Proteus vulgaris" ซึ่งมีค่าความเข้มข้นของยาในระดับต่ำสุด (ในหลอดทดลอง) ที่สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อแบคทีเรียได้ (Minimum Inhibitory Concentration; MIC) เท่ากับ >16"μ"g/ml, 1"μ"g/ml, และ 0.25"μ"g/ml ตามลำดับ
นีโอมัยซินสูตรที่ได้มาตรฐานนั้นจะประกอบไปด้วยสารประกอบที่เกี่ยวเนื่องหลายชนิด ได้แก่ นีโอมัยซินเอ (หรือนีเอมีน – Neamine), นีโอมัยซินบี (หรือฟรามัยซีติน – framycetin), นีโอมันซินซี, และสารประกอบอื่นอีกหลายชนิดในสัดส่วนที่ค่อนข้างน้อย โดยในสารประกอบทั้งหมดที่เป็นส่วนผสมของนีโอมัยซินนี้พบว่า นีโอมัยซินบี เป็นสารที่มีปริมาณมากที่สุด รองลงมาคือ นีโอมัยซินเอ โดยนีโอมัยซินเอเป็นสารที่ไม่ออกฤทธิ์ที่เกิดจากการเสื่อมสลาย (inactive degradation product) ของนีโอมัยซินซี และบีไอโซเมอร์ จำนวนและสัดส่วนของสารที่เป็นส่วนประกอบของนีโอมัยซินจะมีความแตกต่างกันในแต่ละรอบของการผลิตขึ้นอยู่กับผู้ผลิตและกระบวนการที่ใช้ในการผลิต
ในปีค.ศ.2005–2006 นีโอมัยซินเป็นยาลำดับที่ 5 ที่ก่อให้เกิดปฏิกิริยาการแพ้ได้มากที่สุดในการทำแพ็ทเทสต์ (ร้อยละ10.0) อาการไม่พึงประสงค์อื่นของนีโอมัยซินอาจเกิดขึ้นได้นั้นไม่แตกต่างไปจากยายาปฏิชีวนะชนิดอื่นที่อยู่ในกลุ่มอะมิโนไกลโคไซด์ โดยนีโอมัยซินสามารถก่อให้เกิดพิษต่อระบบการได้ยิน (ototoxicity) ทำให้เกิดเสียงดังในหูที่ผิดปกติ (tinnitus), สูญเสียการได้ยิน, และเกิดความผิดปกติของ Vestibular system แต่อาการไม่พึงประสงค์ดังข้างต้นที่กล่าวมานั้นเกิดได้ค่อนข้างน้อย ผู้ป่วยที่มีเสียงดังในหูผิดปกติ หรือมีภาวะประสาทหูเสื่อม (sensorineural hearing loss) อยู่ก่อนแล้ว ควรแจ้งแพทย์ให้ทราบก่อนการใช้ยานี้
นีโอมัยซินถูกค้นพบในปี ค.ศ. 1949 โดยนักชีวเคมีและนักจุลชีววิทยาชาวอเมริกันเชื้อสายยิวชื่อ เซลมัน แวกส์มัน และ ฮิวเบิร์ต เลเชอวาลิเออร์ (Hubert Lechevalier) ในห้องปฏิบัติการของมหาวิทยาลัยรัทเกอร์ (Rutgers University) ทั้งนี้ นีโอมัยซินนั้นถูกสร้างขึ้นได้ตามธรรมชาติโดยเชื้อแบคทีเรีย "Streptomyces fradiae". โดยกระบวนการการสังเคราะห์จำเป็นอาศัยอาหารเพาะเลี้ยงเชื้อที่จำเพาะและในอยู่สภาวะไร้ออกซิเจน
เป็นที่รู้กันดีว่ายาปฏิชีวนะในกลุ่มอะมิโนไกลโคไซด์อย่างนีโอมัยซินนั้นมีความสามารถจับกับอาร์เอ็นเอสายคู่ได้ด้วยความจำเพราะที่ค่อนข้างสูง โดยค่าคงที่การแตกตัว (dissociationconstant,Kd) ของนีโอมัยซินต่อตำแหน่ง A-site บนอาร์เอ็นเออยู่ที่ช่วงประมาณ10M อย่างไรก็ตาม ตั้งแต่มีการค้นพบนีโอมัยซินมาเป็นระยะเวลามากกว่า50ปี กลไกการจับกับดีเอ็นเอของนีโอมัยซินนั้นก็ยังไม่สามารถทราบได้แน่ชัดเท่าใดนัก โดยพบว่านีโอมัยซินนั้นมีผลเพิ่มการคงสภาพทางความร้อนของTriple-stranded DNA โดยไม่มีผลหรือมีผลบ้างเล็กน้อยต่อการคงสภาพของ B-DNA duplex นอกจากนี้นีโอมัยซินยังมีความสามารถจับกับโครงสร้างอื่นที่คล้ายกับโครงสร้างA-DNAได้ ซึ่ง triplex DNA ก็เป็นหนึ่งในโครงสร้างเหล่านั้น ยิ่งไปกว่านั้น นีโอมัยซินยังสามารถเข้าจับเป็นสารประกอบเชิงซ้อนกับสารพันธุกรรมระหว่างการก่อตัวสายผสมสามสายของDNAและRNA (DNA:RNA hybrid triplex formation) ได้