แคทเธอรีน เดอ เมดีชี
แคทเธอรีน เดอ เมดิชิ (ภาษาอังกฤษ: Catherine de' Medici) (13 เมษายน ค.ศ. 1519 – 5 มกราคม ค.ศ. 1589) เกิดที่เมืองฟลอเรนซ์ ประเทศอิตาลี ชื่อเมื่อแรกเกิดในภาษาอิตาลีคือ “คาเทอรีนา มารีอา โรโมลา ดี ลอเร็นโซ เดอ เมดิชิ” (Caterina Maria Romola di Lorenzo de' Medici) พระบิดาและมารดาของแคทเธอรีนคือลอเรนโซที่ 2 เดอ เมดิชิ ดยุกแห่งเออร์บิโนและมาเดเลน เดอ ลา ทัวร์ โดแวญ เคาเทสแห่งบูลอยน (Madeleine de la Tour d'Auvergne, Countess of Boulogne) ทั้งสองคนเสียชีวิตไปไม่นานหลังจากที่แคทเธอรีนประสูติ พระนามมาเปลี่ยนมาสะกดแบบฝรั่งเศสต่อมาเป็น “Catherine de Médicis” แคทเธอรีนเป็นพระอัครมเหสีในพระเจ้าอองรีที่ 2 แห่งฝรั่งเศสระหว่างปี ค.ศ. 1547 ถึงปี ค.ศ. 1559
เมื่อมีพระชนม์ได้ 14 พรรษาในปี ค.ศ. 1533 แคทเธอรีนก็ทรงเสกสมรสกับอองรีดยุกแห่งออร์เลอองผู้เป็นพระราชโอรสองค์ที่สองของพระเจ้าฟรองซัวส์ที่ 1 แห่งฝรั่งเศส กับพระราชินีโคลด เมื่อเจ้าชายรัชทายาท ฟรองซัวส์ หรือ “โดแฟ็ง” (Dauphin) พระเชษฐาของอองรีสิ้นพระชนม์ในปี ค.ศ. 1536 อองรีก็ได้ขึ้นเป็นโดแฟงแทน แคทเธอรีนจึงทรงมีตำแหน่งเป็น “โดฟีน” (Dauphine) ต่อมาเมื่อพระเจ้าฟรองซัวส์ที่ 1 เสด็จสวรรคต อองรีก็ขึ้นเสวยราชสมบัติเป็นพระเจ้าอองรีที่ 2 แห่งฝรั่งเศส ในปี ค.ศ. 1547 ระหว่างการครองราชพระเจ้าอองรีก็มิได้ให้ความสำคัญต่อพระราชินีแคทเธอรีนเท่าใดนัก แต่ทรงกลับไปปรนเปรอพระสนมคนโปรด ไดแอน เดอ ปอยเตียร์ (Diane de Poitiers) แทน เมื่อพระเจ้าอองรีเสด็จสวรรคตในปี ค.ศ. 1559 พระราชินีแคทเธอรีนจึงทรงเริ่มมีบทบาททางการเมืองโดยการเป็นพระชนนีของพระเจ้าฟรองซัวส์ที่ 2 แห่งฝรั่งเศสผู้มีพระชนมายุเพียง 15 พรรษาเมื่อขึ้นครองราชย์และไม่ทรงแข็งแรงเท่าใดนัก พระเจ้าฟรองซัวส์ทรงปกครองฝรั่งเศสได้เพียงปีเดียวก็เสด็จสวรรคต พระราชินีแคทเธอรีนก็ได้รับแต่งตั้งให้เป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ผู้มีอำนาจเต็มที่ในพระโอรสองค์รอง พระเจ้าชาร์ลที่ 9 ผู้มีพระชนมายุได้เพียง 10 พรรษา หลังจากพระเจ้าชาลส์เสด็จสวรรคตพระราชินีนาถแคทเธอรีนก็ทรงมีบทบาทสำคัญในการปกครองมากขึ้นเมื่อพระราชโอรสองค์ที่สามขึ้นครองราชย์เป็นพระเจ้าอองรีที่ 3 พระเจ้าอองรีทรงปรึกษาราชการแผ่นดินต่างๆ กับพระราชชนนีจนระยะสุดท้ายก่อนที่จะสิ้นพระชนม์
พระโอรสผู้อ่อนแอทั้งสามพระองค์ของแคทเธอรีนทรงปกครองฝรั่งเศสในขณะที่บ้านเมืองระส่ำระสายจากการก่อความไม่สงบต่างที่เกิดขึ้นจากสงครามกลางเมืองและสงครามศาสนา ปัญหาความขัดแย้งต่างๆ ที่เกิดขึ้นมิได้อยู่ในความควบคุมของระบบพระมหากษัตริย์และเป็นปัญหาที่ใหญ่แม้แต่สำหรับพระมหากษัตริย์ผู้ทรงอำนาจ เมื่อแรกเริ่มแคทเธอรีนก็พยายามประนีประนอมกับฝ่ายอูเกอโนท์ (Huguenots) หรือชาวฝรั่งเศสที่นับถือนิกายโปรเตสแตนต์เมื่อมีการจลาจลเกิดขึ้น แต่ก็ไม่ทรงเข้าใจอย่างลึกซึ้งถึงปัญหาความขัดแย้งทางปรัชญาทางคริสต์ศาสนวิทยาและสาเหตุของขบวนการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้น ซึ่งทำให้พระองค์ไม่มีพระอุตสาหะพอที่จะพยายามแก้ไขสถานการณ์ได้อย่างสันติ และทรงใช้ไม้แข็งในการปราบปรามผู้ก่อความไม่สงบ พระองค์จึงทรงถูกประณามในเหตุการณ์ร้ายต่างๆ ที่เกิดขึ้นโดยเฉพาะเหตุการณ์การสังหารหมู่วันเซนต์บาโทโลมิว ในปี ค.ศ. 1572 ซึ่งเป็นผลให้อูเกอโนท์ถูกสังหารอย่างทารุณทั้งในปารีสและทั่วไปในประเทศฝรั่งเศส นักประวัติศาสตร์สันนิษฐานกันว่าในปารีสเองมีผู้เสียชีวิตประมาณ 2,000 คนและอีกประมาณ 5,000-10,000 คนในบริเวณอื่นทั่วฝรั่งเศส หลังจากนั้นก็มีเรื่องสยดสยองต่างๆ จากเหตุการณ์ในเอกสารที่แจกจ่ายกันในสมัยนั้นซึ่งเป็นต้นกำเนิด “ตำนานมืด” (The Black Legend) ของ “พระราชินีผู้ชั่วร้าย” จากปากเสียงของผู้เป็นปฏิปักษ์ต่อพระองค์ พระราชินีนาถแคทเธอรีนทรงถูกประณามว่าเป็น “Machiavellian Renaissance prince” ผู้ป้อนความกระหายอำนาจด้วยการอาชญากรรม, การวางยาพิษ และบางทีก็ถึงกับใช้อำนาจเวทมนตร์ “อากริพพา โดบินย์” (Agrippa d'Aubigné) กวีอูเกอโนท์ถึงกับขนานพระนามพระราชินีนาถแคทเธอรีนว่าเป็น “เชี้อโรคจากฟลอเรนซ์” (Florentine plague) ในคริสต์ศตวรรษที่ 19 นักประวัติศาสตร์จูลส์ มิเชลเลท์ (Jules Michelet) บรรยายพระราชินีนาถแคทเธอรีนว่าเป็น “หนอนที่หลุดออกมาจากหลุมศพของอิตาลี”
นักประวัติศาสตร์ปัจจุบันให้เหตุผลสนับสนุนการใช้อำนาจอันเกินควรของพระราชินีนาถแคทเธอรีน แต่อาร์ เจ เนคช (R. J. Knecht) กล่าวว่าความทารุณของพระราชินีนาถแคทเธอรีนจะเห็นได้จากจดหมายที่ทรงเขียน นิโคลา ซัทเธอร์แลนด์ (Nicola Sutherland) กล่าวเตือนถึงความเกินเลยในการบรรยายอำนาจของพระองค์ว่าแทนที่จะเป็นภาพพจน์ที่ทรงปกครองอย่างมั่นคง พระราชินีนาถแคทเธอรีนทรงต้องต่อสู้กับความไม่สงบต่างๆ ที่เกิดขึ้นอย่างแทบไม่มีทางชนะ นโยบายการปกครองของพระองค์จึงเป็นนโยบายของความอยู่รอดของราชวงศ์วาลัวส์ไม่ว่าจะด้วยวิธีใดใด จึงอาจจะกล่าวได้ว่าถ้าไม่มีพระราชินีนาถแคทเธอรีนพระโอรสทั้งสามพระองค์ก็คงไม่ทรงสามารถปกครองฝรั่งเศสด้วยพระองค์เองได้ ระยะการปกครองระหว่างพระโอรสทั้งสามเรียกว่า “สมัยแคทเธอรีน เดอ เมดิชิ” (The Age of Catherine de' Medici) 
ตามบันทึกของนักพงศาวดารร่วมสมัย พระราชินีนาถแคทเธอรีนประสูติที่เมืองฟลอเรนซ์ (ในประเทศอิตาลีปัจจุบัน) เมื่อเวลา 5:04 นาฬิกาตอนเช้ามืดของวันพุธที่ 13 เมษายน ค.ศ. 1519 พระบิดาและมารดามีความปลาบปลื้มในการกำเนิดของพระองค์ “ราวกับได้ลูกชาย” แต่ความปลาบปลื้มนี้ก็เป็นเพียงระยะสั้นเพราะพระมารดามาเดเลน เดอ ลา ทัวร์มาสิ้นชีวิตลงเพียงสองอาทิตย์หลังจากที่แคทเธอรีนประสูติ เมื่อวันที่ 28 เมษายน ค.ศ. 1519 เมื่ออายุได้เพียง 17 ปี และไม่นานหลังจากนั้นลอเรนโซ เดอ เมดิชิที่ 2 พ่อของแคทเธอรีนก็สิ้นชีวิตลงเมื่อวันที่ 4 พฤษภาคม อาจจะด้วยโรคซิฟิลิส ลอเรนโซและมาเดเลนเพิ่งแต่งงานได้เพียงปีเดียวก่อนหน้านั้นที่อังบัวส์ (Amboise) การแต่งงานของลอเรนโซและมาเดเลนเป็นการแต่งงานที่ช่วยเพิ่มความสัมพันธ์ระหว่างฝรั่งเศสที่นำโดยพระเจ้าฟรองซัวส์ที่ 1 กับอิตาลีที่นำโดยสมเด็จพระสันตะปาปาลีโอที่ 10 ในการเป็นพันธมิตรที่เป็นปฏิปักษ์ต่อจักรวรรดิโรมันอันศักดิ์สิทธิ์ที่นำโดยสมเด็จพระจักรพรรดิแม็กซิมิเลียนที่ 1 หลังจากบิดามารดาของแคทเธอรีนเสียชีวิตพระเจ้าฟรองซัวส์ที่ 1 ก็ทรงขอตัวแคทเธอรีนมาเลี้ยงดูในราชสำนักฝรั่งเศส แต่ขณะนั้นพระสันตะปาปาลีโอที่ 10 มีแผนที่จะให้แคทเธอรีนแต่งงานกับอิพโพลิโต เดอ เมดิชิ (Ippolito de Medici) ผู้เป็นลูกนอกสมรสของพี่ชายของพระองค์ เพื่อจะให้ทั้งสองคนเป็นผู้ปกครองฟลอเรนซ์ต่อไป
ผู้ที่เลี้ยงดูแคทเธอรีนคนแรกคืออัลฟอนซินา ออร์ซินิผู้เป็นยาย หลังจากอัลฟอนซินาเสียชีวิตในปี ค.ศ. 1520 แคทเธอรีนก็ถูกส่งไปให้แคลริส เดอ เมดิชิ (Clarice de' Medici) ผู้เป็นป้าเลี้ยงร่วมกับลูกพี่ลูกน้อง เมื่อพระสันตะปาปาลีโอที่ 10 เสด็จสิ้นพระชนม์ในปี ค.ศ. 1521 ตระกูลเมดิชิก็หมดอำนาจไปชั่วระยะเวลาหนึ่งจนกระทั่งจูลิโอ ดิ จูเลียโน เดอ เมดิชิ ได้รับเลือกให้เป็นสมเด็จพระสันตะปาปาคลีเมนต์ที่ 7 ในปี ค.ศ. 1523 พระสันตะปาปาคลีเมนต์จัดให้แคทเธอรีนย้ายมาอยู่ที่วังเมดิชิ ริคาดิที่ฟลอเรนซ์ ชาวเมืองฟลอเรนซ์ขนานนามแคทเธอรีนว่า “ดัชเชสน้อย” (duchessina)
ในปี ค.ศ. 1527 ตระกูลเมดิชิถูกโค่นจากฟลอเรนซ์โดยฝักฝ่ายที่เป็นปฏิปักษ์ต่อการปกครองโดยคาร์ดินัลซิลวิโอ พาซเซอรินิ (Silvio Passerini) ผู้เป็นตัวแทนของพระสันตะปาปาคลีเมนต์ แคทเธอรีนถูกจับไปเป็นตัวประกันและย้ายไปตามสำนักชีหลายแห่ง พระสันตะปาปาคลีเมนต์ไม่มีทางเลือกนอกจากจะยอมสวมมงกุฎให้ชาลส์เป็นจักรพรรดิแห่งจักรวรรดิโรมันอันศักดิ์สิทธิ์ในพระนามว่าจักรพรรดิชาลส์ที่ 5 เพื่อที่จะให้ช่วยยึดฟลอเรนซ์คืน ในเดือนตุลาคมปี ค.ศ. 1529 กองทัพของจักรพรรดิชาลส์ก็ล้อมเมืองฟลอเรนซ์ เมื่อการล้อมยืดเยื้อไป ผู้คนก็เรียกร้องให้สังหารแคทเธอรีนแล้วเอาตัวประจานบนกำแพงเมือง ทหารที่ขี่ลาเข้าไปในเมืองก็โดนประชาชนเยาะเย้ยถากถาง แต่ในที่สุดฟลอเรนซ์ก็ยอมแพ้เมื่อวันที่ 12 สิงหาคม ค.ศ. 1530 พระสันตะปาปาคลีเมนต์ทรงรียกตัวแคทเธอรีนไปโรมและเริ่มดำเนินการหาสามีที่เหมาะสมให้แคทเธอรีน
แคทเธอรีนไม่เคยได้ชื่อว่าเป็นคนสวย เมื่อไปถึงกรุงโรมทูตจากเวนิสบรรยายก็แคทเธอรีนว่าเป็นผู้ที่มี “ร่างเล็ก, และผอม, ไม่มีส่วนที่อ่อนหวาน ประกอบกับการมีตาโปนอันเป็นลักษณะแปลกของตระกูลเมดิชิ” แต่กระนั้นก็มีผู้ที่ต้องการตัวแคทเธอรีนไปเป็นภรรยากันเป็นแถว และเมื่อต้นปี ค.ศ. 1531 พระเจ้าฟรองซัวส์ที่ 1 แห่งฝรั่งเศส ก็ทรงเสนอการแต่งงานระหว่างแคทเธอรีนกับพระโอรสอองรีดยุกแห่งออร์เลออง พระสันตะปาปาคลีเมนต์ยินดีต่อข้อเสนอเป็นอันมาก เพราะเป็นสมรสที่จะช่วยเพิ่มฐานะทางอำนาจให้แคทเธอรีน แม้ว่าแคทเธอรีนจะมาจากตระกูลที่มีชื่อเสียงและมีฐานะมั่งคั่งแต่ก็ยังเป็นเพียงคนสามัญชน
งานเสกสมรสระหว่างแคทเธอรีนและอองรีดยุกแห่งออร์เลอองกระทำกันที่มาร์เซย์ เมื่อวันที่ 28 ตุลาคม ค.ศ. 1533 เป็นงานใหญ่โตที่แสดงโดยการให้ของขวัญกันอย่างหรูหรา อองรีออกจากงานเลึ้ยงราวเที่ยงคืนเพื่อไปทรงทำหน้าที่พระสวามี ทรงเข้าห้องบรรทมพร้อมกับพระราชบิดา กล่าวกันว่าพระเจ้าฟรองซัวส์ประทับอยู่จนกระทั่งคู่สมรสทำการสมสู่กันเสร็จและทรงเปรยว่า “ต่างคนต่างก็มีฝีมือในการรณรงค์” (each had shown valour in the joust) พระสันตะปาปาคลีเมนต์ไปเยี่ยมคู่บ่าวสาววันรุ่งขึ้นและประทานพรในเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นในคืนก่อนหน้านั้น
หลังจากนั้นในปีแรกแคทเธอรีนก็เกือบไม่ได้พบกับอองรีเท่าใดนัก แต่ข้าราชสำนักฝรั่งเศสก็ปฏิบัติต่อพระองค์เป็นอย่างดีและมีความประทับใจในพระปรีชาสามารถของแคทเธอรีน เมื่อพระสันตะปาปาคลีเมนต์สิ้นพระชนม์ในปี ค.ศ. 1534 สถานการณ์ของแคทเธอรีนก็เปลื่ยนไป สมเด็จพระสันตะปาปาปอลที่ 3 พระสันตะปาปาองค์ต่อมาไม่ยอมจ่ายค่าสินสอดทองหมั้นจำนวนมหาศาลแก่ฝรั่งเศสตามที่เรียกร้อง จนพระเจ้าฟรองซัวส์ที่ 1 ถึงกับทรงรำพึงว่าทรงได้แคทเธอรีน “มาแต่ตัวเปล่า” (The girl has come to me stark naked)
อองรีเองนอกจากจะไม่ทรงสนพระทัยในพระชายาแล้วก็ยังไปมีสนมอีกหลายคนอย่างเปิดเผย สิบปีแรกหลังจากการแต่งงานแคทเธอรีนก็ยังไม่มีพระโอรสธิดา นอกจากนั้นในปี ค.ศ. 1537 ฟิลลิปา ดูชิพระสนมคนหนึ่งก็ให้กำเนิดแก่พระธิดา ซึ่งอองรีทรงยอมรับอย่างออกหน้าออกตา การที่อองรีมีพระธิดาเป็นสิ่งที่พิสูจน์ว่าอองรีมิได้ทรงเป็นหมันซึ่งเป็นการเพิ่มความกดดันให้แก่แคทเธอรีนหนักยิ่งขึ้นไปอีก
ในปี ค.ศ. 1536 ฟรองซัวส์พระเชษฐาของอองรีผู้เป็นรัชทายาทสิ้นพระชนม์จากการทรงจับไข้หลังจากทรงเล่นเทนนิส อองรีจึงกลายมาเป็นรัชทายาท ในฐานะชายาของรัชทายาท (Dauphine) ความกดดันที่มีอยู่ในการมีรัชทายาทเพื่อให้มีผู้สืบสันตติวงศ์ที่มีอยู่แล้วก็ยิ่งมีเพิ่มมากขึ้นไปอีก
ปิแอร์ เดอ โบเดลล์นักพงศาวดารประจำราชสำนักบันทึกว่า “ต่างคนต่างก็ถวายคำแนะนำแก่พระเจ้าแผ่นดินและรัชทายาทให้ประณามเจ้าหญิงแคทเธอรีนเพราะความจำเป็นที่จะต้องมีรัชทายาทที่จะสืบราชบัลลังก์ฝรั่งเศส” ที่เจ้าหญิงแคทเธอรีนไม่สามารถทรงทำได้ นอกจากนั้นก็ยังมีการกล่าวถึงการหย่าร้าง ความที่ทรงหมดหนทางเจ้าหญิงแคทเธอรีนก็ทรงหาวิธีต่างๆ ที่ทรงคิดว่าจะช่วยให้ทรงครรภ์ด้วยวิธีต่างๆ เช่น ทรงเอาขี้วัวและผงเขากวางป่นทาบริเวณ “source of life” หรือทรงดื่มปัสสาวะลาเป็นต้น ในที่สุดเมื่อวันที่ 20 มกราคม ค.ศ. 1544 เจ้าหญิงแคทเธอรีนก็ทรงให้กำเนิดแก่พระโอรสที่ให้พระนามว่า “ฟรองซัวส์” ตามพระอัยกา หลังจากที่ทรงครรภ์ได้ครั้งหนึ่งแล้ว เจ้าหญิงแคทเธอรีนก็ไม่ทรงมีปัญหาในการมีพระโอรสธิดาอีกต่อมา ความเปลื่ยนแปลงนี้อาจจะมีสาเหตุมากจากความช่วยเหลือของนายแพทย์ชอง แฟร์เนลผู้ที่สังเกตเห็นความไม่ปกติในอวัยวะเพศของทั้งสองพระองค์และถวายคำแนะนำถึงวิธีเปลี่ยนแปลง เจ้าหญิงแคทเธอรีนมีพระโอรสธิดากับอองรีเจ้าชายรัชทายาทอีก 9 พระองค์ 6 พระองค์ทรงรอดมาจนโตรวมทั้ง เจ้าชายชาลส์ ประสูติเมื่อวันที่ 27 มิถุนายน ค.ศ. 1550; เจ้าชายอองรี ประสูติเมื่อวันที่ 19 กันยายน ค.ศ. 1551; และ ฟรองซัวส์ ดยุกแห่งอองชู ประสูติเมื่อวันที่ 18 มีนาคม ค.ศ. 1555 ซึ่งเป็นทำให้การมีผู้สืบสายราชวงศ์วาลัวส์เป็นไปอย่างมั่นคง
แต่ความสามารถของเจ้าหญิงแคทเธอรีนในการมีผู้สืบราชบัลลังก์ให้แก่ฝรั่งเศสหลายองค์ก็มิได้ทำให้ความสัมพันธ์ระหว่างพระองค์และเจ้าชายอองรีดีขึ้นแต่อย่างใด ในปี ค.ศ. 1538 เมื่อเจ้าชายอองรีมีพระชนม์ได้ 19 พรรษาก็ทรงได้ไดแอน เดอ ปอยเตียร์อายุ 38 ปีเป็นพระสนม ไดแอนกลายมาเป็นพระสนมคนโปรดจนตลอดพระชนม์ชีพ แต่กระนั้นอองรีก็ยังทรงยกย่องเจ้าหญิงแคทเธอรีนในฐานะพระชายาอย่างเป็นทางการ เมื่อพระเจ้าฟรองซัวส์ที่ 1 เสด็จสวรรคตในปี ค.ศ. 1547 เจ้าชายอองรีก็ขึ้นครองราชย์เป็นพระเจ้าอองรีที่ 2 และเจ้าหญิงแคทเธอรีนก็ได้รับการสวมมงกุฏเป็นสมเด็จพระราชินีแห่งฝรั่งเศสที่มหาวิหารแซงต์เดอนีส์ ในปี ค.ศ. 1549
เมื่อทรงเป็นกษัตริย์พระเจ้าอองรีก็มิได้พระราชทานพระราชวโรกาสให้พระราชินีแคทเธอรีนมีอิทธิพลในฐานะพระราชินีแต่อย่างใด เป็นแต่บางครั้งที่ทรงมอบหน้าที่ให้เป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์เมื่อพระองค์มิได้ประทับอยู่ในฝรั่งเศส แต่อำนาจที่ทรงให้ในฐานะที่เป็นผู้สำเร็จราชการก็เป็นเพียงจำกัด ต่อมาพระเจ้าอองรีทรงยกวังเชอนงโซที่พระราชินีแคทเธอรีนเองก็ทรงพระประสงค์ให้แก่ไดแอน เดอ ปอยเตียร์ ซึ่งไดแอนก็ใช้เป็นศูนย์กลางอำนาจของตนเอง ราชทูตรายงานว่าเมื่อพระเจ้าอองรีทรงปรากฏตัวต่อหน้าแขกก็จะทรงประทับบนตักของไดแอนและทรงกีตาร์ ตรัสเรื่องการเมืองไปในขณะที่และทรงเล่นหน้าอกของไดแอนน์ไปพลาง ไดแอนมิได้คิดว่าพระราชินีแคทเธอรีนเป็นคู่แข่งและนอกจากนั้นก็ยังยุให้พระเจ้าอองรีทรงสมสู่กับพระราชินีแคทเธอรีนเพื่อจะได้มีพระโอรสธิดาเพิ่มขึ้น ในปี ค.ศ. 1556 พระราชินีแคทเธอรีนเกือบสิ้นพระชนม์จากการให้กำเนิดพระราชธิดาแฝด ศัลย์แพทย์ต้องช่วยให้ทรงรอดโดยการหักพระเพลาของทารกองค์หนึ่งที่สิ้นพระชนม์ก่อนที่จะกำเนิด พระทารกอีกองค์ที่รอดมาก็มีพระชนม์ชีพอยู่เพียงเจ็ดอาทิตย์ก็สิ้นพระชนม์ หลังจากนั้นพระราชินีแคทเธอรีนก็ไม่มีพระโอรสธิดาอีก
ในรัชสมัยของพระเจ้าอองรี ตระกูลกีสก็เริ่มเรืองอำนาจขึ้นจากการที่ชาลส์ได้ขึ้นเป็นชาลส์คาร์ดินัลแห่งลอร์แรนและ ดยุกฟรองซัวส์แห่งกีส (François, Duke of Guise) พระสหายเมื่อยังทรงพระเยาว์ของพระเจ้าอองรีได้เป็นเคานท์และดยุกแห่งกีส แมรีแห่งกีสน้องสาวของทั้งสองคนแต่งงานกับพระเจ้าเจมส์ที่ 5 แห่งสกอตแลนด์ ในปี ค.ศ. 1538 และเป็นพระชนนีของเจ้าหญิงแมรีผู้ต่อมาเป็นพระราชินีนาถแมรีที่ 1 แห่งสกอตแลนด์ เมื่อเจ้าหญิงแมรีมีพระชนม์ได้ 5 พรรษากว่าๆ พระองค์ก็ทรงถูกนำตัวมาเลี้ยงดูในราชสำนักฝรั่งเศส เพื่อให้เป็นคู่หมายของฟรองซัวส์เจ้าชายรัชทายาทผู้เป็นพระราชโอรสของพระเจ้าอองรี พระราชินีแคทเธอรีนทรงเลี้ยงดูเจ้าหญิงแมรีกับพระโอรสธิดาของพระองค์เองขณะที่แมรีแห่งกีสปกครองราชอาณาจักรสกอตแลนด์ในฐานะผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์แทนพระธิดา
เมื่อวันที่ 3–4 เมษายน ค.ศ. 1559 พระเจ้าอองรีทรงลงพระนามในสนธิสัญญาสงบศึกอิตาลี กับจักรวรรดิโรมันอันศักดิ์สิทธิ์ และอังกฤษซึ่งเป็นการยุติสงครามอันยาวนาน สนธิสัญญาระบุข้อตกลงการหมั้นระหว่างพระธิดาเอลิซาเบธแห่งวาลัวส์พระชนมายุ 13 พรรษาของพระราชินีแคทเธอรีนกับพระเจ้าฟิลิปที่ 2 แห่งสเปนการแต่งงานโดยฉันทะกระทำกันที่ปารีสเมื่อวันที่ 22 มิถุนายน ค.ศ. 1559 โดยมีการฉลองต่างๆ รวมทั้งงานเลี้ยง งานสวมหน้ากาก และ การประลองทวนบนหลังม้า (jousting) เป็นเวลา 5 วัน
พระเจ้าอองรีทรงร่วมเข้าแข่งขันในการต่อสู้บนหลังม้าโดยทรงสีขาวดำซึ่งเป็นสีของไดแอน ทรงได้รับชัยชนะต่อดยุกแห่งเนมอรส์ และดยุกฟรองซัวส์แห่งกีส แต่มาทรงเพลื่ยงพล้ำต่อเกเบรียลเคานท์แห่งมอนต์โกเมอรีจนเกือบทรงตกจากหลังม้า แต่ก็ทรงยืนยันว่าต่อสู้ต่อไปได้อีก แต่ครั้งที่สองก็ทรงถูกหอกไม้ยาว (lance) ของเกเบรียลเข้าเต็มพระเศียรจนพระพักตร์โชกไปด้วยพระโลหิต เศษไม้จากหอกก็ยังคาอยู่ในพระเนตรและพระเศียร พระราชินีแคทเธอรีน, ไดแอน และฟรองซัวส์เจ้าชายรัชทายาทต่างก็สิ้นสติกันไปตามๆ กัน พระร่างของพระเจ้าอองรีถูกนำไปที่วังตูร์เนลลส์ (Château de Tournelles) นายแพทย์ดึงเศษไม้ห้าชิ้นออกจากพระเศียรและอีกชิ้นหนึ่งจากพระเนตรที่ทะลุเข้าไปในสมอง พระราชินีแคทเธอรีนทรงเฝ้าดูแลอย่างใกล้ชิดข้างพระแท่น แต่ไดแอนมิได้มาอยู่ใกล้ เพราะ “ความกลัวที่ว่าจะถูกไล่โดยพระราชินี” ตามคำกล่าวของผู้บันทึกพงศาวดาร พระอาการระหว่างสิบวันหลังจากนั้นก็ขึ้นๆ ลงๆ บางครั้งก็ทรงรู้สึกพระองค์ดีพอที่จะบอกให้ร่างพระราชสาส์นหรือทรงฟังดนตรีได้ แต่ก็พระอาการก็เริ่มทรุดลงเริ่มด้วยการไม่ทรงมองเห็น ไม่สามารถตรัสได้ และทรงฟั่นเฟือน ในที่สุดพระเจ้าอองรีก็เสด็จสวรรคตเมื่อวันที่ 10 กรกฎาคม ค.ศ. 1557 ตั้งแต่วันนั้นเป็นต้นมาพระราชินีแคทเธอรีนก็ทรงใช้หอกหักเป็นสัญลักษณ์ประจำพระองค์โดยมีคำจารึกว่า “หอกนี้เป็นที่มาของน้ำตาและความเจ็บปวด” (“lacrymae hinc, hinc dolor”) และทรงดำเพื่อเป็นการไว้ทุกข์ให้แก่พระสวามี
พระเจ้าฟรองซัวส์ที่ 2 แห่งฝรั่งเศส เสด็จขึ้นครองราชสมบัติเมื่อพระชนม์ได้ 15 พรรษา ในเหตุการณ์ที่เรียกได้ว่าเป็นการ “รัฐประหาร” โดยดยุกฟรองซัวส์แห่งกีสยึดอำนาจวันรุ่งขึ้นหลังจากที่พระเจ้าอองรีที่ 2 เสด็จสวรรคตและรีบย้ายเข้าไปในพระราชวังลูฟร์ พร้อมหลานสาวเจ้าหญิงแมรีและพระเจ้าฟรองซัวส์ที่เพิ่งเสกสมรสกันปีหนึ่งก่อนหน้านั้น ราชทูตอังกฤษรายงานสองสามวันต่อมาว่า “ตระกูลกีสปกครองและทำไปเสียทุกอย่างอย่างเช่นพระเจ้าแผ่นดินฝรั่งเศส” (“the house of Guise ruleth and doth all about the French king”) ในระหว่างนั้นพระราชินีแคทเธอรีนก็ทรงร่วมมือกับตระกูลกีสโดยไม่มีทางอื่น พระเจ้าฟรองซัวส์ไม่ทรงมีสิทธิอย่างเป็นทางการในการปกครองของรัฐบาลขององค์เพราะยังมีพระชันษาน้อยเกินกว่าที่จะปกครองประเทศด้วยพระองค์เองได้ แต่กระนั้นในพระราชบัญญัติที่ทรงออกอย่างเป็นทางการก็จะเริ่มต้นด้วย “ด้วยความพอพระทัยของสมเด็จพระราชินี, พระราชชนนีของข้าพเจ้า, และข้าพเจ้าก็ยอมรับความคิดเห็นของพระองค์ทุกประการที่ทรงมี, ข้าพเจ้าพอใจและสั่งว่า...” พระราชินีแคทเธอรีนเองก็มิได้ทรงลังเลในการที่ใช้อำนาจนี้ สิ่งแรกที่ทรงทำก็คือทรงบังคับให้ไดแอน เดอ ปอยเตียร์คืนเครื่องเพชรพลอยและวังเชอนงโซกับหลวง พอได้วังเชอนงโซคืนมาก็ทรงปรับปรุงต่อเติมให้เด่นกว่าที่ไดแอนได้ทำไว้
เมื่อตระกูลกีสมีอำนาจขึ้นก็เริ่มกำจัดผู้ที่นับถือนิกายโปรเตสแตนต์ (อูเกอโนท์ (Huguenots)) อย่างจริงจัง แต่พระราชินีแคทเธอรีนไม่ทรงมีนโยบายที่รุนแรงและทรงกล่าวต่อต้านการไล่ทำร้ายอูเกอโนท์ของตระกูลกีส แม้ว่าพระองค์เองจะไม่ทรงมีความเห็นใจหรือทรงมีความเข้าใจในสาเหตุของการต่อสู้ของกลุ่มผู้ที่นับถือนิกายโปรเตสแตนต์แต่อย่างใด กลุ่มอูเกอโนท์พยายามหาผู้นำ ตอนแรกก็ได้อองตวนแห่งบูร์บง ดยุกแห่งแวงโดมผู้เป็นเจ้าชายสืบสายพระโลหิตชั้นเอก (Premier Prince du Sang) ต่อมาก็ได้พระอนุชาหลุยส์ที่ 1 แห่งบูร์บง เจ้าชายแห่งคองเดผู้สนับสนุนการโค่นอำนาจของตระกูลกีสโดยการใช้กำลัง เมื่อทางตระกูลกีสทราบแผนของเจ้าชายหลุยส์แห่งคองเดที่เรียกว่าการคบคิดที่อังบัวส์ (The Conspiracy of Amboise) ก็รีบย้ายราชสำนักไปยังวังอังบัวส์ (Château d'Amboise) เพื่อใช้ที่เป็นที่มั่นในการต่อสู้ป้องกัน ดยุกฟรองซัวส์แห่งกีสก็โจมตีบริเวณป่ารอบอังบัวส์อย่างจู่โจมทำให้ฝ่ายตรงข้ามเสียชีวิตไปเป็นจำนวนมากรวมทั้งตัวนายทัพลาเรโนดี (La Renaudie) ส่วนผู้อื่นก็จมน้ำตายๆ กันไปบ้าง ถูกขึงรอบกำแพงเมืองบ้าง ขณะที่ราชสำนักของพระราชินีแคทเธอรีนเฝ้าดู
ในเดือนมิถุนายน ค.ศ. 1560 มีแชล เด โลปีตาล (Michel de l'Hôpital) ได้รับแต่งตั้งให้เป็นอัครมหาเสนาบดีแห่งฝรั่งเศส เด โลปีตาลพยายามหาทางทำให้บ้านเมืองสงบสุขจากความวุ่นวายโดยการใช้รัฐธรรมนูญและทำงานอย่างใกล้ชิดกับพระราชินีแคทเธอรีน ทั้งสองคนไม่เห็นด้วยกับการลงโทษผู้ที่นับถือนิกายโปรเตสแตนต์โดยเฉพาะผู้ที่ทำพิธีศาสนาเป็นการส่วนตัวและมิได้ถืออาวุธ เมื่อวันที่ 20 สิงหาคม ค.ศ. 1560 พระราชินีแคทเธอรีนและอัครมหาเสนาบดีเสนอนโยบายต่อสมาชิกสภาคนสำคัญๆ ที่พระราชวังฟงแตนโบล นักประวัติศาสตร์ถือว่าเหตุการณ์นี้เป็นการแสดงความสามารถอย่างรัฐบุรุษของพระราชินีแคทเธอรีนเป็นครั้งแรก ขณะเดียวกันเจ้าชายหลุยส์แห่งคองเดก็รวบรวมกำลังทหารในฤดูใบไม้ร่วงและเริ่มโจมตีเมืองต่างๆ ทางใต้ของฝรั่งเศส พระราชินีแคทเธอรีนทรงเรียกตัวเจ้าชายแห่งคองเดมายังราชสำนัก แต่พอมาถึงก็ทรงให้จับเจ้าชายหลุยส์เป็นนักโทษทันที ศาลตัดสินว่าทรงเป็นกบฏต่อราชบัลลังก์และตัดสินให้ประหารชีวิต แต่เจ้าชายหลุยส์แห่งคองเดรอดชีวิตมาได้เพราะพระเจ้าฟรองซัวส์ที่ 2 มาเสด็จสวรรคตเสียก่อนจากหูอักเสบ
เมื่อพระราชินีแคทเธอรีนทรงทราบว่าพระเจ้าฟรองซัวส์ที่ 2 ใกล้จะเสด็จสวรรคตก็ทรงทำสัญญากับอองตวนแห่งบูร์บงดยุกแห่งแวงโดมให้อองตวนสละสิทธิในการเป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ของพระเจ้าแผ่นดินองค์ใหม่--พระเจ้าชาลส์ที่ 9--เป็นการแลกเปลี่ยนกับการปล่อยตัวของเจ้าชายหลุยส์แห่งคองเด ดังนั้นเมื่อพระเจ้าฟรองซัวส์ที่ 2 เสด็จสวรรคตเมื่อวันที่ 5 ธันวาคม ค.ศ. 1560 องคมนตรีจึงได้แต่งตั้งพระราชินีแคทเธอรีนให้เป็น “ผู้ว่าราชการฝรั่งเศส” (gouvernante de France) ผู้มีอำนาจเด็ดขาด พระราชินีแคทเธอรีนมีพระราชสาส์นถึงเอลิซาเบธแห่งวาลัวส์พระธิดา ว่า “ความประสงค์ของฉันก็เพื่อที่จะให้เป็นเกียรติแก่พระเป็นเจ้าในทุกสิ่งทุกอย่างและเพื่อเป็นการรักษาอำนาจ, ไม่ใช่เพื่อตัวของฉันเอง, แต่เพื่อรักษาราชอาณาจักรและทุกสิ่งทุกอย่างที่เป็นสิ่งดีสำหรับพี่ชายทุกคนของเจ้า”
เมื่อเริ่มแรกพระราชินีแคทเธอรีนทรงดูแลพระเจ้าชาลส์ที่ 9 ผู้มีพระชนม์เพียง 9 พรรษาอย่างใกล้ชิดและทรงนอนให้ห้องบรรทมเดียวกัน เมื่อมีการประชุมองคมนตรีก็ทรงนั่งร่วมประชุมด้วย และทรงเป็นผู้ตัดสินเกี่ยวกับนโยบายและการควบคุมกิจการของรัฐและการอุปถัมภ์ แต่มิได้ทรงมีอำนาจพอที่จะควบคุมประเทศทั้งประเทศได้ ซึ่งขณะนั้นใกล้จะเกิดสงครามกลางเมือง บางบริเวณของฝรั่งเศสขณะนั้นปกครองโดยขุนนางแทนที่จะโดยพระมหากษัตริย์ ปัญหาที่พระราชินีแคทเธอรีนทรงประสบเป็นปัญหาที่ซับซ้อนและยากต่อที่พระองค์จะทรงเข้าพระทัยได้
พระราชินีแคทเธอรีนจึงทรงเรียกผู้นำทางศาสนาจากทั้งฝ่ายโรมันคาทอลิก และโปรเตสแตนต์เพื่อให้มาพยายามหาทางตกลงกันเกี่ยวกับความแตกต่างทางปรัชญา แม้ว่าจะทรงตั้งความหวังไว้อย่างดีแต่การประชุมที่ปัวส์ซี (Colloquy of Poissy) ก็จบลงด้วยความล้มเหลวเมื่อวันที่ 13 ตุลาคม ค.ศ. 1561 และสลายตัวด้วยพระอนุญาตจากพระราชินีแคทเธอรีน ที่มิได้ทรงประสพความสำเร็จเพราะพระราชินีแคทเธอรีนทรงเห็นว่าการแบ่งแยกของสองนิกายเป็นการแบ่งแยกทางการเมืองมิใช่ทางปรัชญาศาสนา อาร์ เจ เน็คท์ (R. J. Knecht) นักประวัติศาสตร์กล่าวว่า “ทรงคาดไม่ถึงถึงความลึกซึ้งในความเชื่อมั่นทางศาสนา, ทรงได้แต่หวังว่าทุกสิ่งทุกอย่างก็จะเป็นไปด้วยดีถ้าทรงสามารถที่จะทำให้ผู้นำทั้งสองฝ่ายตกลงกันได้” ในเดีอนมกราคม ค.ศ. 1561 พระราชินีแคทเธอรีนทรงออกพระราชกฤษฎีกาแห่งแซงต์-แชร์แมง เพื่อพยายามสร้างความสมานสัมพันธ์กับกลุ่มโปรเตสแตนต์ แต่มาเมื่อวันที่ 1 มีนาคม ค.ศ. 1562 ก็เกิดเหตุการณ์วิกฤติที่เรียกว่า การสังหารหมู่ที่วาสซีย์ (Massacre at Vassy) โดยฟรองซัวส์ ดยุกแห่งกีสและพรรคพวกบุกเข้าไปโจมตีผู้ที่นับถือนิกายโปรเตสแตนต์ในโรงนาที่วาสซีย์ซึ่งทำให้มีผู้เสียชีวิต 74 คนและบาดเจ็บอีก 104 คน ดยุกฟรองซัวส์เรียกการสังหารหมู่ว่าเป็น “เหตุการณ์ที่น่าสลดใจ” และได้รับการต้อนรับอย่างวีรบุรุษตามท้องถนนอย่างเอิกเกริกในปารีส ขณะที่อูโกโนท์เรียกร้องการให้มีการแก้แค้น การสังหารหมู่ที่วาสซีย์เป็นต้นเหตุของสงครามศาสนาของฝรั่งเศสซึ่งเป็นสงครามกลางเมืองที่ยาวนานต่อมาถึงสามสิบปี
ภายในเดือนเดียวหลังจากเจ้าชายหลุยส์แห่งคองเดและนายพลกาสปาร์ด เดอ โคลิญญีก็รวบรวมกองทหารได้จำนวน 1,800 คนและตกลงเป็นพันธมิตรกับอังกฤษและเริ่มยึดเมืองต่างๆ ในฝรั่งเศส พระราชินีแคทเธอรีนทรงพบปะกับโคลิญญีแต่โคลิญญีไม่ยอมถอย พระราชินีแคทเธอรีนทรงกล่าวว่าในเมื่อโคลิญญีใช้กำลังพระองค์ก็จะใช้กำลังเป็นการโต้ตอบ กองทัพหลวงจึงเริ่มตอบโต้อย่างรวดเร็วโดยการล้อมเมืองรูอองที่อูเกอโนท์ยึด พระราชินีแคทเธอรีนเสด็จไปเยี่ยมอองตวนแห่งบูร์บง กษัตริย์แห่งนาวาร์เมื่อทรงถูกยิงบาดเจ็บสาหัส พระองค์ทรงยืนยันที่จะเสด็จไปสนามรบด้วยพระองค์เอง เมื่อทรงได้รับการถวายการแนะนำถึงอันตรายก็ทรงพระสรวลและกล่าวว่า “ความกล้าหาญของข้าพเจ้าก็มากพอกับท่านทั้งหลายนั่นแหละ” ฝ่ายโรมันคาทอลิกยึดรูอองคืนได้แต่ก็เพียงระยะสั้น เมื่อวันที่ 18 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 1563 สายลับชอง เดอ โพลโทรท์ (Jean de Poltrot) ยิงดยุกฟรองซัวส์แห่งกีส กลางหลังระหว่างการล้อมออร์ลีอองส์ การลอบสังหารพระราชวงศ์ครั้งนี้เป็นผลทำให้ปัญหาสงครามเมืองยิ่งซับซ้อนหนักขึ้นไปอีกเป็นเวลาอีกหลายปีต่อมา พระราชินีแคทเธอรีนทรงดีพระทัยที่ได้รับข่าวการเสียชีวิตของดยุกแห่งกีสโดยทรงกล่าวกับทูตจากเวนิสว่า “ถ้ามองเซอร์เสียชีวิตเสียก่อนหน้านี้ สันติภาพก็คงเกิดขึ้นเร็วกว่านี้แน่”เมื่อวันที่ 19 มีนาคม ค.ศ. 1563 สงครามก็ยุติด้วยการออกพระราชกฤษฎีกาอ็องบวซ (Edict of Amboise) หรือที่รู้จักกันว่า “พระราชกฤษฎีกาแห่งความสงบ” (Edict of Pacification) หลังจากนั้นพระราชินีแคทเธอรีนก็ทรงต้องพึ่งกองทหารทั้งโรมันคาทอลิกและอูเกอโนท์ให้ยึดลาฟที่อูเกอโนท์ไปยกให้อังกฤษเมื่อเริ่มสงครามคืนจากอังกฤษ
เมื่อวันที่ 17 สิงหาคม ค.ศ. 1563 พระเจ้าชาร์ลที่ 9 ก็ทรงได้รับการประกาศโดยรัฐสภาแห่งรูอองว่าทรงบรรลุนิติภาวะ แต่แท้จริงแล้วพระองค์ก็ไม่ทรงสามารถปกครองด้วยพระองค์เองได้และไม่แสดงความสนพระทัยในกิจการบ้านเมืองแต่อย่างใด. จากนั้นพระราชินีแคทเธอรีนทรงตัดสินพระทัยรณรงค์ในการบังคับใช้พระราชกฤษฎีกาอ็องบวซและเพิ่มความจงรักภักดีต่อสถาบันพระมหากษัตริย์ โดยทรงจัดการการประพาสทั่วประเทศของพระเจ้าชาร์ลตั้งแต่เดือนมกราคม ค.ศ. 1564 จนถึงเดือนพฤษภาคม ค.ศ. 1565 นอกจากนั้นก็ทรงจัดการพบปะระหว่างพระองค์กับพระราชินีโปรเตสแตนต์ฌานน์แห่งนาวาร์ (Jeanne III of Navarre) ที่ Mâcon และเนรัค และทรงพบปะกับพระธิดาของพระองค์พระราชินีเอลิซาเบธแห่งสเปนที่ Bayonne ไม่ไกลจากพรมแดนสเปน พระสวามีพระเจ้าฟิลลิปมิได้ทรงเข้าพบปะด้วยแต่ทรงส่งดยุกแห่งอัลบา (Fernando Álvarez de Toledo, 3rd Duke of Alba) ไปบอกพระราชินีแคทเธอรีนว่าให้เลิกทำตามพระราชกฤษฎีกาแห่งอังบัวส์ และควรจะหันมาใช้วิธีลงโทษผู้นอกรีตแทนที่
เมื่อวันที่ 27 กันยายน ค.ศ. 1567 ก็เกิดเหตุการณ์จู่โจมที่รู้จักกันว่าการจู่โจมแห่งโมซ์ (Surprise of Meaux) โดยที่กลุ่มอูเกอโนท์พยายามโจมตีพระเจ้าชาร์ลโดยตรงซึ่งเป็นชนวนทำให้เกิดสงครามกลางเมือง ราชสำนักไม่ทันรู้ตัวต้องหนีกลับไปปารีสกันอย่างระส่ำระสาย สงครามจบลงด้วยการลงนามในสัญญาสันติภาพลองจูโม (Peace of Longjumeau) เมื่อวันที่ 22– 23 มีนาคม ค.ศ. 1568 แต่ความไม่สงบและการนองเลือดก็ยังคงมีอยู่ต่อไป การจู่โจมแห่งโมซ์เป็นเหตุการณ์สำคัญที่ทำให้พระราชินีแคทเธอรีนทรงเปลี่ยนพระทัยในนโยบายที่มีต่อกลุ่มอูเกอโนท์ ตั้งแต่นั้นมาพระองค์ก็ทรงเลิกใช้วิธีประนีประนอมและหันมาใช้การกำหราบแทนที่ มีพระราชดำรัสกับนักการทูตจากเวนิสในเดือนกันยายนในปี ค.ศ. 1568 ว่าสิ่งเดียวที่หวังได้จากกลุ่มอูเกอโนท์คือความหลอกลวงและทรงสรรเสริญการปกครองอย่างเหี้ยมโหดของดยุกแห่งอัลบาในเนเธอร์แลนด์ ซึ่งเป็นผลให้กลุ่มผู้ปฏิวัติคาลวินิส์ม (Calvinism) ถูกสังหารกันเป็นพันพันคน
กลุ่มอูเกอโนท์ถอยไปตั้งหลักอยู่ที่ลาโรเชลล์ (La Rochelle) ชายฝั่งทางตะวันตกซึ่งพระราชินีฌานน์และพระโอรสอองรีแห่งนาวาร์มาสมทบทีหลัง พระราชินีฌานน์ทรงสาส์นถึงพระราชินีแคทเธอรีนว่า “เรามาตั้งใจที่จะเสียชีวิต, เราทุกคน...แทนที่จะละทิ้งพระผู้เป็นเจ้าของเรา, และศาสนาของเรา” การเป็นปฏิปักษ์ของพระราชินีฌานน์เป็นอันตรายต่อความมั่นคงของราชวงศ์วาลัวส์ พระราชินีแคทเธอรีนทรงเรียกพระราชินีฌานน์ว่าเป็น “ผู้หญิงที่น่าละอายที่สุดในโลก” แต่กระนั้นก็ทรงยอมลงพระนามในสนธิสัญญาแซงต์แชร์แมงอองเลย์ (Peace of Saint-Germain-en-Laye) เมื่อวันที่ 8 สิงหาคม ค.ศ. 1570 เพราะกองทัพของพระองค์ขาดทุนทรัพย์ในการบำรุงรักษาในการต่อต้านกลุ่มอูเกอโนท์ซึ่งมีกำลังแข็งแกร่งขึ้นทุกขณะ
พระราชินีแคทเธอรีนทรงพยายามสร้างเสริมความมั่นคงของราชวงศ์วาลัวร์โดยการจัดการเสกสมรสอันยิ่งใหญ่ในปี ค.ศ. 1570 ระหว่างพระเจ้าชาร์ลกับ
อาร์ชดัชเชสเอลิซาเบธแห่งออสเตรีย (Elisabeth of Austria) ผู้เป็นพระราชธิดาของสมเด็จพระจักรพรรดิแม็กซิมิเลียนที่ 2 นอกจากนั้นก็ยังมีพระประสงค์ที่จะจัดการเสกสมรสกับพระโอรสองค์องค์รองใดองค์หนึ่งกับสมเด็จพระราชินีนาถเอลิซาเบธที่ 1 แห่งอังกฤษ
หลังจากพระราชธิดาเอลิซาเบธสิ้นพระชนม์ในการให้กำเนิดในปี ค.ศ. 1568 ในขณะนั้นพระราชินีแคทเธอรีนพยายามจัดให้พระธิดาองค์สุดท้องมาร์เกอรีตแห่งวาลัวร์ แต่งงานกับพระเจ้าฟิลลิปที่ 2 แห่งสเปน แต่ทรงเปลี่ยนพระทัยและหันมาจัดการให้มาร์เกอรีตแต่งงานกับอองรีแห่งนาวาร์เพื่อประโยชน์ในการเพิ่มความมั่นคงระหว่างราชวงศ์วาลัวส์และราชวงศ์บูร์บง แต่ขณะนั้นมาร์เกอรีตมีความสัมพันธ์ลับๆ กับดยุกอองรีแห่งกีส ลูกชายขอดยุกฟรองซัวส์แห่งกีสผู้ถูกสังหารในการล้อมที่ออร์ลีอองส์ เมื่อพระราชินีแคทเธอรีนทรงทราบก็ทรงสั่งให้ลากตัวมาร์เกอรีตเข้ามาในห้องบรรทมแล้วทรงฉีกฉลองพระองค์และทรงทุบตีทึ้งพระเกศาพระธิดา
พระราชินีแคทเธอรีนทรงบังคับให้พระราชินีฌานน์เข้าเฝ้าในราชสำนัก ทรงเขียนว่ามีพระประสงค์ที่จะพบปะกับพระโอรสธิดาของพระราชินีฌานน์และทรงให้คำสัญญาว่าจะไม่ทรงทำทำร้าย พระราชินีฌานน์ทรงตอบสวนมาว่า “หม่อมฉันต้องขออภัยที่เมื่ออ่านพระสาส์นและต้องหัวเราะ เพราะทรงให้คำมั่นที่ช่วยผ่อนคลายความระแวงที่หม่อมฉันไม่เคยมี หม่อมฉันไม่เคยคิดว่า, ตามข่าวที่ลือกัน, ว่าเสวยเด็กเล็กๆ เป็นอาหาร” เมื่อพระราชินีฌานน์เข้ามาเฝ้าในราชสำนัก แคทเธอรีนก็เพิ่มความกดดันอย่างหนักในการจัดการเสกสมรสของพระโอรสหนักขึ้น ในที่สุดพระราชินีฌานน์ก็ทรงยอมตกลงในการเสกสมรสระหว่างพระโอรสกับมาร์เกอรีตแต่มีข้อแม้ว่าอองรียังรักษาความเป็นอูเกอโนท์ เมื่อพระราชินีฌานน์มาถึงปารีสเพื่อมาหาซึ้อเครื่องทรงสำหรับการเสกสมรส ก็ทรงล้มประชวรและสิ้นพระชนม์เมื่อพระชนมายุได้ 54 พรรษา กลุ่มอูเกอโนท์กล่าวหาว่าพระราชินีแคทเธอรีนเป็นผู้ฆ่าโดยใช้ถุงมือที่มียาพิษ การเสกสมรสเกิดขึ้นเมื่อวันที่ 18 สิงหาคม ค.ศ. 1572 ที่มหาวิหารโนตเรอดามแห่งปารีส
"ดูบทความหลักที่ การสังหารหมู่วันเซนต์บาโทโลมิว"
สามวันต่อมานายพลกาสปาร์ด เดอ โคลิญญีก็ถูกลอบยิงขณะกำลังเดินกลับห้องในพระราชวังลูฟร์ ถูกแขนและมือ แต่ผู้ลอบยิงหนีไปได้ไปทางด้านหลังอาคารที่มีม้ารออยู่ นายพลโคลิญญีถูกนำตัวไปที่พักที่โอเตลเดอเบทิซีย์ที่ศัลย์แพทย์ อังบรัวส์ ปาเร (Ambroise Paré) ผ่าตัดเอากระสุนออกจากข้อศอกและตัดนิ้วด้วยกรรไกร พระราชินีแคทเธอรีนหลังจากทรงรับข่าวโดยปราศจากพระอารมณ์ ก็เสด็จไปเยี่ยมนายพลโคลิญญีและสัญญาว่าจะนำตัวผู้ผิดมาลงโทษ นักประวัติศาสตร์หลายคนกล่าวหาพระราชินีแคทเธอรีนว่าทรงมีส่วนร่วมในกรณีที่นายพลโคลิญญีถูกลอบยิง แต่บางท่านก็กล่าวว่าผู้ที่อยู่เบื้องหลังอาจจะเป็นตระกูลกีสหรือเป็นการการคบคิดโดยกลุ่มโรมันคาทอลิกสเปนเพื่อจะยุติความมีอิทธิพลของนายพลโคลิญญีต่อพระเจ้าชาลส์ แต่จะจริงแท้เท่าใดการนองเลือดที่ตามมาก็เกินการควบคุมของพระราชินีแคทเธอรีนหรือผู้นำคนอื่นๆ
การสังหารหมู่วันเซนต์บาโทโลมิวที่เริ่มขึ้นสองวันต่อมาทำให้พระราชินีแคทเธอรีนทรงเสียชื่อเสียงตั้งแต่บัดนั้น แต่ไม่มีเหตุผลใดๆ ที่ไม่สนับสนุนว่าทรงมีส่วนในการตัดสินใจเมื่อในวันที่ 23 สิงหาคมเมื่อพระเจ้าชาลส์ทรงพระสุรเสียงดังลั่นว่า “ฆ่ามันให้หมด!, ฆ่ามันให้หมด!” !" พระราชินีแคทเธอรีนและที่ปรึกษาคาดการณ์ล่วงหน้าว่ากลุ่มอูเกอโนท์จะลุกขึ้นต่อต้านเพื่อเป็นการแก้แค้นในการที่นายพลโคลิญญีถูกลอบยิง จึงแทนที่จะรอให้ถูกก็มีคำสั่งให้สังหารผู้นำของอูเกอโนท์หลายคนที่ขณะนั้นยังพำนักอยู่ในปารีสหลังจากการแต่งงาน
การสังหารหมู่ในปารีสกระทำต่อเนื่องกันราวหนึ่งอาทิตย์และแผ่ขยายไปทั่วฝรั่งเศสจนถึงฤดูใบไม้ร่วง นักประวัติศาสตร์จูลส์ มิเชเลท์ (Jules Michelet) กล่าวว่า “วันนักบุญบาร์โทโลมิวไม่ใช่วันเดียว, แต่เป็นฤดู” ต่อมาเมื่อวันที่ 29 กันยายนเมื่ออองรีแห่งนาวาร์คุกเข่าต่อหน้าแท่นบูชาในฐานะผู้เป็นโรมันคาทอลิกหลังจากที่ถูกบังคับให้เปลี่ยนนิกายเพื่อเลี่ยงการถูกฆ่า พระราชินีแคทเธอรีนก็ทรงหันไปทรงพระสรวลกับราชทูต หลังจากเหต์การณ์นี้แล้วพระราชินีแคทเธอรีนก็ได้รับตำนานว่าเป็นพระราชินีอิตาลีผู้ชั่วร้าย นักเขียนอูเกอโนท์ก็กล่าวหาว่าพระราชินีแคทเธอรีนทรงเป็นผู้วางแผนก่อการอิตาลีผู้ปฏิบัติตามทฤษฎีของนิคโคโล มาเคียเวลลีโดยการสังหารศัตรูทั้งหมดอย่างรวดเร็ว
สองปีต่อมาพระราชินีแคทเธอรีนก็ทรงประสบปัญหาใหม่เมื่อพระเจ้าชาร์ล 9 เสด็จสวรรคตเมื่อพระชนมายุได้เพียง 23 พรรษา พระราชดำรัสขสุดท้ายของพระองค์คือ “โอ้, สมเด็จแม่” วันก่อนที่จะเสด็จสวรรคตพระเจ้าชาร์ลทรงแต่งตั้งพระราชินีแคทเธอรีนให้เป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์เพราะพระอนุชาดยุกแห่งอองชูผู้เป็นรัชทายาทยังประทับอยู่ในโปแลนด์ ซึ่งเป็นราชอาณาจักรที่พระองค์ทรงได้รับเลือกให้เป็นกษัตริย์ในปีก่อนหน้านั้น พระราชินีแคทเธอรีนทรงพระราชสาส์นถึงอองรีว่า: “ฉันมีความโทมนัสที่ต้องเป็นพยานในเหตุการณ์และความรักที่ทรงแสดงต่อฉันในนาทีสุดท้าย ...สิ่งที่ช่วยปลอบประโลมฉันในขณะนี้ก็คือการที่จะได้เห็นเจ้าเพียงอีกไม่นานนัก, เพราะราชอาณาจักร (ฝรั่งเศส) ต้องการตัวเจ้า, และได้เห็นว่าเจ้ามีสุขภาพพลานามัยดี, เพราะถ้าฉันเสียเจ้าไปอีกคน, ฉันก็คงจะฝังตัวเองทั้งเป็นกับเจ้า”
อองรีเป็นพระโอรสองค์โปรดที่สุดของพระราชินีแคทเธอรีน พระองค์ต่างจากพระเชษฐาตรงที่ทรงเป็นผู้ใหญ่แล้วเมื่อได้ราชบัลลังก์และมีพระสุขภาพพลานามัยที่ดีกว่าเพียงแต่ปอดอ่อนแอกว่าและทรงเหนื่อยง่าย แต่ไม่ทรงมีความสามารถทางด้านการปกครองและทรงต้องพึ่งพระราชมารดากับคณะที่ปรึกษาจนสองสามอาทิตย์ก่อนที่พระราชินีแคทเธอรีนจะเสด็จสวรรคต อองรีมักจะซ่อนพระองค์จากการปกครองบ้านเมืองด้วยการทรงมุ่งมั่นในความเคร่งครัดทางศาสนาโดยทรงเดินทางไปแสวงบุญบ้างหรือ เฆี่ยนพระองค์เอง (Flagellation) บ้าง
อองรีทรงเสกสมรสกับหลุยส์แห่งลอร์แรน-โวเดมองท์ (Louise de Lorraine-Vaudémont) ในเดือนกุมภาพันธ์ ค.ศ. 1575สองวันหลังจากวันราชาภิเศก การทรงเสกสมรสของพระองค์ทำให้แผนการจัดการเสกสมรสกับเจ้าหญิงต่างประเทศเพื่อผลประโยชน์ทางการเมืองของพระราชมารดาต้องผิดไป ขณะเดียวกันข่าวลือที่ว่าไม่ทรงสามารถมีพระราชโอรสธิดาได้ก็เริ่มหนาหูขึ้นทุกวัน
ซาวิอาติราชทูตของสมเด็จพระสันตปาปาตั้งข้อสังเกตว่า “จากการสังเกตเห็นจะยากที่จะมีพระราชโอรสธิดา ... แพทย์และผู้มีความคุ้นเคยกับพระองค์กล่าวว่าทรงมีสุขภาพพลานามัยที่ไม่ไคร่ดีนักและคงจะไม่มีชีวิตอยู่นานนัก” เมื่อเวลาผ่านไปโอกาสที่จะมีพระราชโอรสธิดาก็ยิ่งน้อยลง ฟร็องซัว ดยุกแห่งอ็องฌู (François, Duke of Anjou) พระราชโอรสองค์สุดท้องของพระราชินีแคทเธอรีนหรือที่เรียกกันสั้นๆ ว่า “เมอซิเยอร์” ก็เริ่มแสดงพระองค์เป็นรัชทายาทโดยทรงใช้ความเป็นอนาธิปไตยของบ้านเมืองและสงครามกลางเมืองเป็นเครื่องมือ ซึ่งในขณะนั้นจุดประสงค์ไม่เพียงแต่จะเป็นการต่อสู้ในเรื่องความขัดแย้งทางศาสนาแต่เป็นการต่อสู้เพื่อแย่งอำนาจกันในบรรดาชนชั้นปกครองด้วย พระราชินีแคทเธอรีนทรงพยายามทุกวิถีทางที่จะไม่ให้ฟรองซัวส์เตลิด ในโอกาสหนึ่งในเดือนมีนาคม ค.ศ. 1578 ทรงเรียกฟรองซัวส์มาสั่งสอนถึงหกชั่วโมงรวดถึงอันตรายในความประพฤติของพระองค์
ในปี ค.ศ. 1576 ฟรองซัวส์ทรงสร้างความไม่มั่นคงต่อราชบัลลังก์ของอองรีโดยทรงไปเป็นพันธมิตรกับกลุ่มเจ้าชายโปรเตสแตนต์ผู้เป็นปรปักษ์ต่อแผ่นดิน เมื่อวันที่ 6 พฤษภาคม ค.ศ. 1576 พระราชินีแคทเธอรีนทรงยอมรับข้อเรียกร้องเกือบทั้งหมดของกลุ่มอูเกอโนท์ในพระราชกฤษฎีกาบิวลี (Edict of Beaulieu) หรือที่รู้จักกันในชื่อ “ (พระราชกฤษฎีกา) ความสันติสุขของเมอซิเยอร์” เพราะเชื่อกันว่าฟรองซัวส์เป็นผู้ทรงหนุนให้ทางฝ่ายปกครองยอมรับ ฟรองซัวส์สิ้นพระชนม์ด้วยวัณโรคเมื่อเดือนมิถุนายน ค.ศ. 1584 หลังจากที่ทรงเข้าร่วมในสงครามในบริเวณเนเธอร์แลนด์ที่กองทัพของพระองค์พ่ายแพ้อย่างย่อยยับและถูกสังหารหมู่ วันรุ่งขึ้นพระราชินีแคทเธอรีนทรงพระอักษร: “ฉันรู้สึกเหมือนจะตายที่ต้องมีชีวิตยืนยาวอยู่จนต้องเห็นใครต่อใครตายไปต่อหน้าฉัน, แม้ว่าจะทราบว่าเป็นความประสงค์ของพระเจ้าที่ต้องเชื่อฟัง, ว่าท่านทรงเป็นเจ้าของทุกสิ่งทุกอย่าง และทรงให้ลูกมาตราบเท่าที่มีพระประสงค์จะให้มา” ความตายของพระราชโอรสองค์สุดท้องทำให้แผนการพระองค์ในการสร้างเสริมอำนาจของราชวงศ์วาลัวส์ต้องมาสิ้นสุดลง ตามกฎบัตรซาลลิคที่บ่งว่าบุตรชายเท่านั้นที่มีสิทธิในการครองราชบัลลังก์ ฉะนั้นอองรีแห่งนาวาร์พระสวามีของมาร์เกอรีตพระราชธิดาผู้เป็นอูเกอโนท์จึงกลายเป็นรัชทายาทโดยพฤตินัย (Heir Presumptive) ของราชบัลลังก์ฝรั่งเศส
อย่างน้อยพระราชินีแคทเธอรีนก็ยังมีความรอบคอบในการจัดการเสกสมรสให้กับมาร์เกอรีตพระราชธิดาองค์สุดท้องกับอองรีแห่งนาวาร์ แต่มาร์เกอรีตก็ทรงก่อปัญหาต่างๆ ให้แก่พระราชินีแคทเธอรีนพอๆ กับฟรองซัวส์ ในปี ค.ศ. 1582 มาร์เกอรีตเสด็จกลับราชสำนักฝรั่งเศสโดยไม่มีพระสวามีเสด็จตามมาด้วย พระราชินีแคทเธอรีนทรงพระสุรเสียงเมื่อพระราชธิดาทรงไปมีคนรัก และทรงส่ง ปอมปองน์ เด เบลเลวฟร์ (Pomponne de Bellièvre) ไปนาวาร์เพื่อจัดการการส่งตัวมาร์เกอรีตกลับนาวาร์ ในปี ค.ศ. 1585 มาร์เกอรีตก็หนีจากนาวาร์อีกครั้ง ครั้งนี้ทรงไปพำนักอยู่ที่ตำหนักส่วนพระองค์ที่อาจอง (Agen) แต่ก็ยังทรงอ้อนวอนขอเงินสำหรับเป็นค่าใช้จ่ายจากพระมารดา พระราชินีแคทเธอรีนทรงส่งให้แต่เพียงพอใช้ “พอให้พอมีข้าวกิน” จากนั้นมาร์เกอรีตก็ย้ายไปป้อมคาร์ลาท์และไปมีคนรักชื่อดอบิแย็ค (d'Aubiac) พระราชินีแคทเธอรีนทรงของให้อองรีช่วยก่อนที่มาร์เกอรีตจะทำความเสียหายให้แก่ราชตระกูลมากขึ้น ในเดือนตุลาคม ค.ศ. 1586 อองรีจึงสั่งให้จำขังมาร์เกอรีตในวังดูซอง (Château d'Usson) ส่วนดอบิแย็คถูกประหารชีวิตแต่มิใช่ต่อหน้ามาร์เกอรีตอย่างที่พระราชินีแคทเธอรีนมีพระประสงค์ หลังจากนั้นพระราชินีแคทเธอรีนทรงตัดมาร์เกอรีตจากพินัยกรรมและไม่ได้มีโอกาสได้พบกันอีกจนสิ้นพระชนม์
พระราชินีแคทเธอรีนไม่ทรงสามารถควบคุมอองรีเช่นเดียวกับที่เคยทรงควบคุมพระเจ้าฟรองซัวส์และพระเจ้าชาร์ลก่อนหน้านั้นได้ บทบาทของพระองค์จึงเป็นแต่เพียงผู้นำในการบริหารและการทูต เสด็จประพาสบริเวณต่างๆ ในราชอาณาจักรอย่างกว้างขวางเพื่อทรงใช้อำนาจในความพยายามในการหลีกเลี่ยงสงคราม ในปี ค.ศ. 1578 ทรงพยายามสร้างความสงบทางด้านใต้ เมื่อมีพระชนมายุได้ 59 พรรษาทรงใช้เวลาเดินทางสิบแปดเดือนทั่วทางใต้ของฝรั่งเศสเพื่อพบปะกับผู้นำกลุ่มอูเกอโนท์ตัวต่อตัว พระราชวิริยะอุตสาหะทำให้ประชาชนเริ่มเปลี่ยนใจหันมาจงรักภักดีต่อพระองค์มากขึ้น เมื่อเสด็จกลับปารีสในปี ค.ศ. 1579 พระองค์ก็ทรงได้รับการต้อนรับจากประชาชนและรัฐสภา เจโรลาโม ลิโปมานโนราชทูตจากเวนิสบรรยายว่า: “ทรงเป็นผู้ที่ไม่รู้จักเหน็ดเหนื่อย, ทรงเกิดมาเพื่อปกครองประชาชนที่เอาไม่อยู่อย่างชาวฝรั่งเศส: แต่เดี๋ยวนี้พวกเขาก็เริ่มรู้คุณค่าของพระองค์ในคุณธรรม, ในพระสงค์ในความต้องการที่จะสมานฉันท์ และเศร้าใจที่มิได้รู้คุณค่าของพระองค์ก่อนหน้านั้น” แต่อย่างไรก็ตามพระราชินีแคทเธอรีนก็มิได้ทรงพระเนตรบอดเพราะเมื่อวันที่ 25 พฤศจิกายน ค.ศ. 1579 พระองค์ก็ทรงเขียนเตือนอองรีถึงการก่อความไม่สงบที่จะเกิดขึ้นและกล่าวว่าถ้าผู้ใดทูลอย่างอื่นผู้นั้นก็โกหก
ผู้นำโรมันคาทอลิกหลายคนต่างก็มีความหวาดรระแวงในการที่พระราชินีแคทเธอรีนทรงพยายามแสวงหาความสงบกับกลุ่มอูเกอโนท์ หลังจากการออกพระราชกฤษฎีกาบิวลีผู้นำโรมันคาทอลิกก็เริ่มก่อตั้งสันนิบาตท้องถิ่นเพื่อหาทางปกป้องกลุ่มศาสนาของตนเอง หลังจากการสิ้นพระชนม์ของฟรองซัวส์ในปี ค.ศ. 1584 ดยุกอองรีแห่งกีสก็ตั้งตนเป็นผู้นำสันนิบาตโรมันคาทอลิก (Catholic League) และพยายามหยุดยั้งสิทธิในการสืบราชบัลลังก์ของอองรีแห่งนาวาร์ผู้เป็นโปรเตสแต้นท์ และหันไปสนับสนุนพระปิตุลาโรมันคาทอลิกของอองรีคาร์ดินัลชาลส์แห่งบูร์บงแทนที่ โดยการชักชวนชนชั้นเจ้านายและขุนนางโรมันคาทอลิกให้ลงนามในสนธิสัญญาฌวนวิลล์ (treaty of Joinville) กับสเปนและเตรียมตัวเข้าทำสงครามเพื่อกำจัด “พวกนอกรีต” ภายในปี ค.ศ. 1585, พระเจ้าอองรีที่ 3 ก็ไม่ทรงมีทางเลือกนอกจากเข้าทำสงครามต่อต้านสันนิบาต เช่นที่พระราชินีแคทเธอรีนตรัสว่า “สันติภาพมากับไม้” (bâton porte paix) “ดูแลให้ดี” ทรงเขียน “โดยเฉพาะตัวเอง รอบข้างมีอันตรายจนฉันอดกลัวไม่ได้”
พระเจ้าอองรีไม่ทรงสามารถต่อสู้กับฝ่ายโรมันคาทอลิกและโปรเตสแตนต์ในขณะเดียวกันได้เพราะทั้งสองฝ่ายต่างก็มีกองทัพที่แข็งแกร่งกว่ากองทัพของพระองค์ ในที่สุดก็ทรงจำต้องทรงลงนามในสนธิสัญญาเนมอรส์ (Treaty of Nemours) เมื่อวันที่ 7 กรกฎาคม ค.ศ. 1585 ที่บังคับให้พระองค์ทรงยอมรับข้อเรียกร้องของสันนิบาตทั้งหมดรวมทั้งจ่ายค่าใช้จ่ายของกองทหารของสันนิบาตเอง หลังจากนั้นพระเจ้าอองรีก็เสด็จหนีไปซ่อน, ทรงอดพระกระยาหารและสวดมนต์ และทรงล้อมรอบพระองค์ด้วยกลุ่มทหารรักษาพระองค์ที่เรียกว่า “สี่สิบห้าองค์รักษ์” (The forty-five guards) และยังทรงทิ้งให้พระราชินีแคทเธอรีนแก้ปัญหาต่างๆ ที่ตามมา สถาบันการปกครองของพระมหากษัตริย์ในขณะนั้นจึงหมดอำนาจในการปกครองประเทศและไม่อยู่ในฐานะที่จะช่วยอังกฤษในการเผชิญกับการรุกรานของสเปนที่จะมาถึง ราชทูตสเปนกราบทูลพระเจ้าฟิลลิปที่ 2 ว่าสถานการณ์ในฝรั่งเศสเปรียบเหมือนหนองที่กำลังจะ “ปริ”
ภายในปี ค.ศ. 1587 การต่อต้านของโรมันคาทอลิกต่อโปรเตสแตนต์ก็ขยายตัวไปทั่วยุโรป เมื่อพระราชินีนาถเอลิซาเบธที่ 1 ทรงสั่งปลงพระชนม์พระราชินีนาถแมรีที่ 1 แห่งสกอตแลนด์เมื่อวันที่ 18 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 1587 ก็ยิ่งเป็นชนวนที่ทำให้ความไม่พอใจแก่ฝ่ายโรมันคาทอลิกหนักขึ้น พระเจ้าฟิลลิปที่ 2 ทรงเตรียมการรุกรานอังกฤษ ส่วนฝ่ายสันนิบาตโรมันคาทอลิกก็มีอำนาจในบริเวณทางเหนือของฝรั่งเศสและยึดเมืองท่าทางเหนือของฝรั่งเศสเพื่อเตรียมใช้เป็นท่าสำหรับกองเรืออาร์มาดาของสเปน
พระเจ้าอองรีทรงจ้างกองทหารสวิสเพื่อช่วยรักษาพระองค์ในปารีส แต่ชาวปารีสเรียกร้องที่จะป้องกันตนเอง เมื่อวันที่ 12 พฤษภาคม ค.ศ. 1588 ชาวปารีสก็ตั้งเครื่องกีดขวางตามถนนหนทางในปารีสและไม่ยอมรับคำสั่งจากใครนอกจากดยุกแห่งกีส เมื่อพระราชินีแคทเธอรีนพยายามจะเสด็จไปทำพิธีมิซซาก็ทรงพบว่าทางที่เสด็จถูกปิด แม้ว่าจะทรงดำเนินต่อไปได้ นักบันทึกพงศาวดาร L'Estoile กล่าวว่าทรงกันแสงตลอดเวลาที่ทรงพระกระยาหารกลางวันวันนั้น และทรงเขียนถึง Bellièvre ว่า “ฉันไม่เคยเห็นประสบปัญหาอะไรที่แทบจะไม่มีทางหลีกเลี่ยงเช่นนี้” และทรงแนะนำให้อองรีที่เพิ่งหลบหนีไปได้ทันเวลา ให้พยายามประนีประนอมเพื่อจะได้รอดมาต่อสู้ต่อไปในวันข้างหน้า ในวันที่ 15 มิถุนายน ค.ศ. 1588 อองรีก็ทรงจำยอมลงนามในพระราชบัญญัติสมานฉันท์ (Act of Union) ที่ต้องทรงยอมรับข้อเรียกร้องทุกอย่างที่ล่าสุดของสันนิบาต
ในวันที่ 8 กันยายน ค.ศ. 1588 อองรีทรงเรียกประชุมที่บลัวส์และทรงไล่เสนาบดีของพระองค์ออกหมดโดยมิได้มีการเตือนล่วงหน้า พระราชินีแคทเธอรีนซึ่งขณะนั้นประชวรด้วยการติดเชื้อเกี่ยวกับปอดมิได้ทรงทราบถึงเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นแต่อย่างใด พระราชกรณียกิจครั้งนี้ก็เท่ากับเป็นการยุติอำนาจของพระพระราชินีแคทเธอรีน
ในการประชุมพระเจ้าอองรีทรงขอบพระทัยพระราชินีแคทเธอรีนสำหรับทุกสิ่งทุกอย่างที่ทรงได้ปฏิบัติมา ทรงสรรเสริญพระราชินีแคทเธอรีนว่าไม่แต่จะเป็นพระมารดาของพระองค์แต่ยังเป็นพระมารดาของบ้านเมืองด้วย พระเจ้าอองรีมิได้ทูลพระราชินีแคทเธอรีนถึงแผนการที่จะทรงแก้ปัญหาต่างๆ ของพระองค์ ในวันที่ 23 ธันวาคม ค.ศ. 1588 ทรงขอให้ดยุกแห่งกีสเข้าเฝ้าที่พระราชวังบลัวส์ เมื่อดยุกแห่งกีสเข้ามาในห้องกลุ่มสี่สิบห้าองค์รักษ์ก็รุมกันแทงดยุกด้วยมีดจนไปสิ้นชีวิตที่แท่นบรรทมของพระเจ้าอองรี ในขณะเดียวกันตระกูลกีสแปดคนก็ถูกล้อมจับ รวมทั้งหลุยส์ที่ 2 คาร์ดินาลแห่งกีส (Louis II, Cardinal of Guise) ผู้ที่ทหารของอองรีสับจนสิ้นชีวิตในที่จำขังในวันต่อมา หลังจากการสังหารตระกูลกีสแล้วอองรีก็เข้าเฝ้าพระราชินีแคทเธอรีนในห้องบรรทมและทรงประกาศว่า “กรุณายกโทษให้หม่อมฉันด้วย เมอซิเยอร์แห่งกีสเสียชีวิตแล้ว เราจะไม่กล่าวถึงนามนั้นอีก หม่อมฉันเป็นผู้จัดการการสังหาร หม่อมฉันทำในสิ่งเดียวกับที่เมอซิเยอร์จะทำกับหม่อมฉัน” ปฏิกิริยาของพระราชินีแคทเธอรีนต่อคำทูลของพระโอรสไม่เป็นที่ทราบ แต่ในวันคริสต์มาสมีพระราชดำรัสกับหลวงพ่อว่า “เจ้าลูกตัวร้าย ไม่รู้ว่ามันไปทำอะไร!...สวดมนต์ไห้ด้วยเถอะ...ข้าเห็นว่ามันกำลังรีบเดินทางไปสู่ความหายนะ” พระราชินีแคทเธอรีนเสด็จไปเยี่ยมพระสหายเก่าคาร์ดินัลชาลส์แห่งบูร์บงในที่จำขังเมื่อวันที่ 1 มกราคม ค.ศ. 1589 เพื่อจะไปบอกว่าอีกไม่นานก็จะถูกปล่อยซึ่งคาร์ดินัลชาลส์ก็ทูลตอบว่า “พระราชดำรัสของพระองค์, มาดาม, มีแต่จะนำเราไปสู่ตะแลงแกงตลอดมา” พระราชินีแคทเธอรีนทรงจากคาร์ดินัลมาด้วยน้ำพระเนตรนองพระพักตร์
เมื่อวันที่ 5 มกราคม ค.ศ. 1589 พระราชินีแคทเธอรีนก็เสด็จสวรรคตเมื่อพระชนมายุได้หกสิบเก้าพรรษาอาจจะด้วยเยื่อหุ้มปอดอักเสบ (pleurisy) L'Estoile บันทึกว่า: “ผู้ที่ใกล้ชิดกับพระองค์เชื่อว่าการกระทำของพระราชโอรสเป็นสิ่งที่ทำให้ชีวิตของพระองค์สั้นขึ้น” และกล่าวต่อไปว่าทรงยอมตายเสียดีกว่าที่จะถูกปฏิบัติด้วยเหมือนเป็นแพะที่ตายแล้ว เพราะปารีสเป็นปฏิปักษ์ต่อกษัตริย์พระบรมศพจึงต้องถูกนำไปฝังไว้ที่บลัวส์ ต่อมาไดแอนแห่งฝรั่งเศส (Diane de France) พระธิดานอกสมรสของพระเจ้าอองรีที่ 2 กับฟิลลิปปา ดูชิเป็นผู้ให้นำพระบรมศพของพระองค์ย้ายไปฝังที่มหาวิหารแซงต์เดอนีส์ ในปี ค.ศ. 1793 กลุ่มปฏิวัติที่เข้าทำลายมหาวิหารก็โยนกระดูกของพระองค์ลงไปในหลุมศพผู้ไร้นามรวมกับพระมหากษัตริย์, พระราชินีและพระญาติพระวงศ์องค์อื่นๆ ที่ถูกขุดขึ้นมา แปดเดือนหลังจากการบรรจุพระบรมศพของพระราชินีแคทเธอรีนนักบวชฌาคส์ เคลมองท์ (Jacques Clément) ก็ลอบปลงพระชนม์พระเจ้าอองรีที่ 3 โดยการแทงด้วยมีดจนสิ้นพระชนม์ ขณะนั้นปารีสถูกล้อมโดยฝ่ายพระเจ้าแผ่นดินนาวาร์ เมื่อพระเจ้าอองรีที่เสด็จสวรรคต อองรีแห่งนาวาร์ก็ขึ้นครองราชย์เป็นพระเจ้าอองรีที่ 4 ซึ่งทำให้การปกครองโดยราชวงศ์วาลัวส์เป็นเวลาร่วมสี่ร้อยปีสิ้นสุดลงและเริ่มการปกครองโดยราชวงศ์บูร์บอง
มีหลักฐานว่าพระเจ้าอองรีที่ 4 กล่าวถึงพระราชินีนาถแคทเธอรีนว่า:
ข้าพเจ้าขอถามท่านเถอะว่า, ผู้หญิงควรจะทำอย่างไร, เมื่อสามีตายและเธอถูกทิ้งไว้กับลูกเล็กๆ ห้าคนในวงแขน, และสองตระกูลในฝรั่งเศสที่ต่างก็ต้องการที่จะครองราชบัลลังก์—ตระกูลของเรา (บูร์บอง) และตระกูลกีส เธอจะไม่ถูกบังคับให้เล่นบทที่หลอกตระกูลแรกและหันไปทำอย่างเดียวกันกับตระกูลหลัง, เพื่อที่จะปกป้อง, ซึ่งเธอก็ทำ, ลูกของเธอผู้ต่อมาปกครองติดต่อกันมาภายใต้ความปรีชาสามารถของเธอหรือ? ข้าพเจ้าประหลาดใจที่เธอไม่ทำเลวไปกว่านั้น
พระราชินีแคทเธอรีนทรงมีความเชื่อในลัทธิมนุษยนิยมเรอเนสซองซ์ เช่นเดียวกับชนชั้นเจ้านายและชนชั้นปกครองทั้งหลายในสมัยนั้นที่อำนาจขึ้นอยู่กับการการศึกษาร่ำเรียนพอๆ กับความสามารถทางการพิชัยสงคราม และทรงได้รับแรงบันดาลใจจากพระเจ้าฟรองซัวส์ที่ 1 พระราชบิดาของพระสวามีผู้มักจะเชิญชวนศิลปินสำคัญๆ จากทั่วยุโรปมายังราชสำนักของพระองค์ และจากบรรพบุรุษในตระกูลเมดิชิผู้มีชื่อเสียงในการอุปถัมภ์ศิลปะของพระองค์เอง ในสมัยที่เต็มไปด้วยสงครามกลางเมืองและความลดถอยลงของความนิยมในสถาบันพระมหากษัตริย์ พระราชินีแคทเธอรีนก็ทรงนำความหรูหราทางด้านวัฒนธรรมกลับมาสู่ราชวงศ์ และยิ่งเมื่อทรงได้รับอำนาจในการควบคุมพระคลังพระองค์ก็ทรงเริ่มโครงการทางศิลปะต่างๆ ที่ยาวนานถึงกว่าสามสิบปี ระหว่างช่วงเวลานั้นพระองค์ทรงเป็นจุดศูนย์กลางของวัฒนธรรมยุคเรอเนสซองซ์ในฝรั่งเศสยุคปลายในทุกสาขา
ในการสำรวจทรัพย์สินของโอเตลเดอลาแรน (Hôtel de la Reine) หลังจากพระราชินีแคทเธอรีนหลังจากที่สิ้นพระชนม์ไปแล้วก็พบว่าทรงเป็นนักสะสมที่เอาจริงเอาจัง งานศิลปะที่ทรงสะสมรวมทั้งพรมทอแขวนผนัง, แผนที่ที่วาดด้วยมือ, ประติมากรรม, ผ้าเนื้อดี, เฟอร์นิเจอร์ตะโกฝังงาช้าง, ชุดเครื่องถ้วยชาม, และเครื่องพอร์ซิเลนเลอโมจส์ (Limoges) นอกจากนั้นก็มีภาพเหมือนอีกเป็นร้อยๆ ภาพที่เขียนในรัชสมัยของพระองค์ ภาพเขียนในงานสะสมของพระองค์หลายภาพเขียนโดยฌอง โคลเอท์ (Jean Clouet) และลูกชายฟรองซัวส์ โคลเอท์ (François Clouet) ฟรองซัวส์เขียนภาพพระราชโอรสธิดาของพระราชินีแคทเธอรีนทุกภาพและภาพข้าราชสำนักอีกหลายคน หลังจากพระราชินีแคทเธอรีนสิ้นพระชนม์ลงคุณภาพของการเขียนภาพเหมือนในฝรั่งเศสก็เริ่มเสื่อมลง ในปีค.ศ. 1610 งานศิลปะที่อุปถัมภ์โดยราชวงศ์วาลัวส์สมัยหลังที่มารุ่งเรืองในสมัยของฟรองซัวส์ โคลเอท์ก็สิ้นสุดลง
นอกไปจากศิลปะการเขียนภาพเหมือนแล้วเราก็ไม่ทราบอะไรมากเกี่ยวกับการเขียนของราชสำนักของพระราชินีแคทเธอรีนอื่นๆ อีก ในช่วงยี่สิบปีสุดท้ายก็มีจิตรกรเพียงสองคนเท่านั้นที่พอจะเป็นที่รู้จัก: ฌอง คูซีน (ผู้ลูก) (Jean Cousin the Younger) (ราว ค.ศ. 1522–ราว ค.ศ. 1594) ซี่งมีผลงานเพียงไม่กี่ชิ้นที่หลงเหลืออยู่และอองตวน คารอน (Antoine Caron) (ราว ค.ศ. 1521– ค.ศ. 1599) ผู้กลายมาเป็นช่างเขียนประจำราชสำนักหลังจากทำงานเขียนที่พระราชวังฟงแตนโบลภายใต้ฟรันเชสโก ปรีมาติชโช (Francesco Primaticcio) . ลักษณะการเขียนแบบแมนเนอริสม์ของคารอนและความนิยมพิธีรีตองและการสังหารหมู่สะท้อนให้เห็นถึงบรรยากาศที่เต็มไปด้วยความยุ่งเหยิงทางจิตใจของราชสำนักฝรั่งเศสระหว่างสงครามศาสนาของฝรั่งเศส
งานเขียนของคารอนหลายชิ้นเช่นภาพชุด “ชัยชนะของฤดู” (Triumph of Seasons) เป็นอุปมานิทัศน์ที่สะท้อนให้เห็นถึงพระราชพิธีฉลองต่างๆ ที่มีชื่อเสียงของราชสำนักของพระองค์ งานออกแบบพรมทอแขวนผนังวาลัวส์ (Valois Tapestries) แปดผืนเป็นการสร้างเพื่อแสดงภาพ “งานฉลอง” (fêtes), ปิคนิค และการละเล่นสงครามที่พระราชินีแคทเธอรีนทรงเป็นเจ้าภาพ พรมบรรยาเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นที่พระราชวังฟงแตนโบลในปี ค.ศ. 1564; ที่ Bayonne ในปี ค.ศ. 1565 ในโอกาสการพบกับราชสำนักสเปน; และที่วังทุยแลรีส์ (Tuileries Palace) ในปี ค.ศ. 1573 ในโอกาสที่ราชทูตโปแลนด์มาถวายพระมหามงกุฏแก่ดยุกแห่งอองชูพระราชโอรส นักเขียนชีวประวัติเลินนี ฟรีดาเสนอความคิดที่ว่าพระองค์ทรงมีบทบาทสำคัญกว่าผู้ใดในการจัดงานฉลองต่างๆ ที่ต่อมากลายมาเป็นแบบแผนที่ทำตามโดยราชสำนักต่อๆ มาที่มามีชื่อเสียง
การดนตรีเป็นสิ่งหนึ่งที่ทำให้เห็นความมีพรสวรรค์ในทางสร้างสรรค์ของพระองค์ ที่มักจะอุทิศให้แก่อุดมการณ์ของความสงบในราชอาณาจักรโดยใช้หัวเรื่องจากปรัมปราวิทยา เพื่อที่จะสร้างสรรค์นาฏกรรม, ดนตรี และฉากที่น่าประทับใจพระองค์ก็ทรงจ้างศิลปินและสถาปนิกผู้มีชื่อเสียงในสมัยนั้นให้เป็นผู้สร้าง นักประวัติศาสตร์ฟรานซ์ เยทส์ขนานพระนามว่าเป็น “ศิลปินผู้สร้างสรรค์อันยิ่งใหญ่ของงานฉลอง” พระราชินีแคทเธอรีนทรงนำวิธีใหม่ในการจัดงานฉลองเข้ามาแทนวิธีที่ใช้กันมาก่อน เช่นทรงเน้นการเต้นรำให้เป็นจุดสุดยอดของงานเอนเตอร์เทนเม้นท์ชิ้นต่างๆ “Ballets de cour” ซึ่งเป็นบัลเลต์ใหม่ก็เป็นบัลเลต์ที่เกิดขึ้นในยุคนี้ “บัลเลต์คอมมิค เด ลา แรน” (Ballet Comique de la Reine) ที่สร้างในรัชสมัยของพระองค์ในปี ค.ศ. 1581 ถือกันโดยนักวิชาการว่าเป็นบัลเลต์ที่แท้จริงบัลเลต์แรก
สิ่งที่พระราชินีแคทเธอรีนทรงสนพระทัยมากที่สุดทางด้านศิลปะคือสถาปัตยกรรม ฌอง-ปิแอร์ บาเลบอนนักประวัติศาสตร์ศิลปะชาวฝรั่งเศสกล่าวว่า “ความที่ทรงสืบเชื้อสายมาจากตระกูลเมดิชิ พระองค์ทรงมีความต้องการอย่างรุนแรงในการสร้างและทิ้งความสำเร็จของสิ่งที่ทรงก่อสร้างไว้ให้ลูกหลานหลังจากที่สิ้นพระชนม์ไปแล้ว” หลังจากที่พระสวามีพระเจ้าอองรีที่ 2 เสด็จสวรรคตพระราชินีแคทเธอรีนก็ทรงพยายามสร้างอนุสรณ์เพื่อเป็นที่ระลึกสำหรับพระองค์และเพิ่มความยิ่งใหญ่ให้แก่ราชวงศ์วาลัวส์โดยการริเริ่มโครงการสร้างสิ่งก่อสร้างใหญ่โตมโหฬารหลายโครงการ ที่รวมทั้งงานที่วังที่ Montceaux-en-Brie, Saint-Maur-des-Fossés, และวังเชอนงโซ พระองค์ทรงสร้างพระราชวังใหม่สองแห่งในปารีส: Tuileries และ โอเตลเดอลาแรน (Hôtel de la Reine) ในโครงการเหล่านี้พระองค์ทรงทำงานอย่างใกล้ชิดกับสถาปนิกตลอดโครงการ
พระราชินีแคทเธอรีนทรงสั่งให้แกะตราแห่งความรักและความโทมนัสบนหินในสิ่งก่อสร้างต่างๆ ของพระองค์ กวีสรรเสริญว่าทรงเป็นอาร์เทมิเซียองค์ใหม่ตามอาร์เทมิเซียที่ 2 แห่งคาเรีย (Artemisia II of Caria) ผู้ที่เป็นผู้สร้างมอโซเลียมแห่งมอสโซลลอส (Mausoleum of Maussollos) ที่ฮาลิคาร์นาสซัส (Halicarnassus) เพื่อเป็นที่บรรจุพระศพของพระสวามี งานที่เป็นหัวใจของงานก่อสร้างทั้งหมดคืองานการสร้างชาเปลใหม่สำหรับเป็นที่บรรจุพระบรมศพของพระสวามีภายในมหาวิหารแซงต์เดอนีส์ ที่ออกแบบโดยฟรันเชสโก ปรีมาติชโช (Francesco Primaticcio) โดยมีแยร์แมง ปิลอน (Germain Pilon) เป็นประติมากร นักประวัติศาสตร์ศิลปะ อองรี แซร์แนร์บรรยายอนุสาวรีย์นี้ว่าเป็น “อนุสาวรีย์หลวงสุดท้ายที่เลิศลอยที่สุดในยุคเรอเนสซองซ์” พระราชินีแคทเธอรีนทรงจ้างให้แยร์แมงแกะสลักแจกันสำหรับบรรจุหัวใจของพระสวามีด้วย บนฐานเป็นโคลงที่เขียนโดยรอนซาร์ดที่บอกให้ผู้อ่านไม่ต้องฉงนใจว่าทำไมแจกันที่เล็กเช่นนั้นสามารถบรรจุหัวใจอันยิ่งใหญ่ได้ เพราะหัวใจอันแท้จริงของพระเจ้าอองรีอยู่ภายในพระอุระของพระราชินีแคทเธอรีน
แม้ว่าพระราชินีแคทเธอรีนจะทรงใช้เงินจำนวนมหาศาลในด้านศิลปะ แต่งานเกือบทั้งหมดก็เกือบจะไม่มีงานใดที่เป็นงานที่ทิ้งร่องรอยเป็นอนุสรณ์อย่างถาวร การสิ้นสุดของราชวงศ์วาลัวส์ไม่นานหลังจากที่สิ้นพระชนม์ทำให้สถานะการณ์ต้องเปลี่ยนแปลง งานศิลปะที่ทรงสะสมก็กระจัดกระจายไป พระราชวังถูกขายและโครงการก่อสร้างต่างๆ ที่ทรงริเริ่มไว้ก็ไม่เสร็จและต่อมาถูกทำลาย
พระราชินีแคทเธอรีนทรงเสกสมรสกับดยุกอองรีแห่งออร์เลอองผู้ต่อมาครองราชย์เป็นพระเจ้าอองรีที่ 2 แห่งฝรั่งเศสที่มาร์เซย์เมื่อวันที่28 ตุลาคม ค.ศ. 1533 มีพระราชโอรสธิดาสิบพระองค์ เจ็ดพระองค์รอดมาจนโต พระราชโอรสสามพระองค์ขึ้นครองราชย์เป็นพระมหากษัตริย์ของฝรั่งเศส พระราชธิดาสองพระองค์เสกสมรสกับผู้ต่อมาเป็นกษัตริย์ และพระราชธิดาองค์หนึ่งเสกสมรสกับกับดยุก