CYP3A5
ไซโทโครม P450 3A5 (; ชื่อย่อ: CYP3A5; ) เป็นเอนไซม์ชนิดหนึ่งในกลุ่มออกซิไดซิงเอนไซม์ตระกูลไซโตโครม P450 ที่มีความสำคัญยิ่งต่อร่างกายมนุษย์ โดยโปรตีน CYP3A5 ในมนุษย์จะถูกเข้ารหัสโดยยีน "CYP3A5" ซึ่งยีนนี้เป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มยีน cytochrome P บน โครโมโซมคู่ที่ 7 โลคัส 7q22.1 CYP3A5 เป็นเอนไซม์ที่พบได้ในเนื้อเยืื่อหลายชนิดในร่างกาย ส่วนมากมักอยู่ที่เนื้อเยื่อของเซลล์ตับ ต่อมลูกหมาก ทางเดินอาหาร ไต ต่อมหมวกไต อย่างไรก็ตาม CYP3A5 ที่อยู่ในเนื้อเยื่ออื่นที่นอกเหนือจากเซลล์ตับจะสามารถแสดงออกได้โดดเด่นมากกว่า
หน้าที่หลักของ CYP3A5 คือ การเมแทบอไลซ์ยาและสารประกอบไขมันต่างๆ ในร่างกาย เช่น เทสโทสเทอโรน โปรเจสเตอโรน และแอนโดรสตีนีไดโอน อย่างไรก็ตาม การทำงานของ CYP3A5 นั้นมีความแตกต่างกันไปในแต่ละกลุ่มชาติพันธุ์ โดยชาติพันธ์ุที่มีอัลลีลของ CYP3A5 เป็น CYP3A5*1 จะมีการทำงานของเอนไซม์ที่เป็นปกติ แต่ในบางกลุ่มชาติพันธ์ุที่มีอัลลีลเป็น CYP3A5*3 อย่างประชากรในแถบยุโรป เอเชียตะวันตก และเอเชียกลาง จะมีการทำงานของเอนไซม์นี้ลดลง และในบางกลุ่มประชากรอาจเกิดการกลายพันธุ์จากอัลลีล CYP3A5*1 มาเป็น CYP3A5*3 ได้
"CYP3A5" เป็นเอนไซม์ในมหาสกุลไซโทโครม P450 ส่วนใหญ่จะพบเอนไซม์นี้ได้บริเวณเนื้อเยื่อตับและต่อมลูกหมาก นอกจากนี้ยังพบการแสดงออกของเอนไซม์นี้ในเซลล์เยื่อบุผนังลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่ และพบปริมาณเล็กน้อยในท่อน้ำดี ไต ต่อมหมวกไตส่วนนอก, เซลล์เยื่อบุผนังกระเพาะอาหารที่เกิดจากการเจริญเติบโตผิดที่ของเซลล์ในลำไส้แทนที่เซลล์ของกระเพาะอาหาร (intestinal metaplasia) ถุงน้ำดี ท่อ intercalated duct ของตับอ่อน ชีฟเซลล์ของต่อมพาราไทรอยด์ และคอร์ปัสลูเทียมของรังไข่ (ในระดับโปรตีน)
โปรตีนในไซโทโครม P450 นั้นจัดเป็นโปรตีนที่เป็นมอนอออกซีจีเนสซึ่งจะเร่งการเกิดปฏิกิริยาต่างๆของร่างกายได้อย่างหลากหลาย ซึ่งรวมไปถึง การเกิดเมแทบอลิซึมของยา การสังเคราะห์คอเลสเตอรอล สเตอรอยด์ และไขมันชนิดอื่นๆ โดยโปรตีนเหล่านี้จะอยู่ในร่างแหเอนโดพลาซึมของเซลล์เนื่อเยื่อแล้วถูกระตุ้นด้วยกลูโคคอร์ติคอยด์หรือยาบางชนิด นอกจากเอนไซม์นี้จะทำหน้าที่เมแทบอลิซึมยา เช่น ไนเฟดิปีน และไซโคลสปอรินแล้ว ยังทำหน้าที่ในการเมแทบอไลซ์ฮอร์โมนเพศอย่าง เทสโทสเทอโรน โปรเจสเตอโรน และแอนโดรสตีนีไดโอนอีกด้วย ทั้งนี้ นอกจากยีน CYP3A5 ซึ่งเป็นยีนในกลุ่มยีนไซโทโครม P450 บนโครโมโซม 7q21.1. แล้ว ยังมียีนเทียมชื่อว่า "CYP3A5P1" ในกลุ่มยีนดังกล่าว ซึ่งยีนเทียมชนิดนี้มีความคล้ายคลึงกันกับยีน CYP3A5 เป็นอย่างมาก ซึ่งความคล้ายคลึงกันของทั้งสองยีนนี้ก่อให้เกิดความยากลำบากในการระบุลำดับโคลนบางลำดับว่าเป็นตัวแทนของยีน CYP3A5 หรือยีนเทียม CYP3A5P1
CYP3A4/3A5 ถือเป็นหนึ่งในกลุ่มเอนไซม์ฮีมไทโอเลท มอนอออกซีจีเนส โดยในไมโครโซมของเนื้อเยื่อตับ เอนไซม์เหล่านี้จะกระตุ้นขั้นตอนการขนส่งอิเล็กตรอนชนิดพึ่งพา NADPH (NADPH-dependent electron transport) อีกทั้งยังทำหน้าที่ออกซิไดซ์สารต่างๆในร่างกายหลายชนิด โดยไม่จำเพาะกับสารประกอบกลุ่มใดกลุ่มหนึ่ง ซึ่งรวมถึงสเตอรอยด์ กรดไขมัน และสารซีโนไบโอติค การวิเคราะห์ไมโครโซมของเนื้อเยื่อตับด้วยวิธีอิมมูโนบล็อทพบว่า CYP3A5 นั้นจะแสดงผลเป็นโปรตีน 52.5-kD ส่วน CYP3A4 นั้นเป็นโปรตีน 52.0-kD โปรตีนในตระกูลย่อย CYP3A ของมนุษย์ ซึ่งรวมถึง CYP3A4 CYP3A5 CYP3A7 และ CYP3A43 ถือได้ว่าเป็นหนึ่งในสารในระบบการเปลี่ยนแปลงยา (biotransformation system) เพื่อกำจัดยาออกจากร่างกายที่มีความเป็นสารอเนกประสงค์มากที่สุด โดยร้อยละ 37 ของยา 200 ลำดับแรกที่มีสั่งจ่ายมากที่สุดในสหรัฐอเมริกาล้วนถูกเมแทบอไลซ์ด้วยเอนไซม์ในตระกูลย่อยนี้
ทั้งนี้ เมื่อคิดคำนวณรวมปริมาณ CYP3A4 และ CYP3A5 เข้าด้วยกันจะพบว่ามีปริมาณมากถึงร้อยละ 30 ของเอนไซม์ทั้งหมดในมหาสกุลไซโทโครม P450 และยาที่ใช้ในการป้องกันและบำบัดรักษาโรคในปัจจุบันกว่าร้อยละ 50 นั้นที่เป็นสารซับเสตรตของไซโทโครม P450ล้วนแล้วแต่ต้องถูกเมแทบอไลซ์ด้วยปฏิกิริยาออกซิเดชันของเอนไซม์ในสกุลย่อย CYP3A โดยทั้ง CYP3A4 และ CYP3A5 นั้นสามารถทำงานได้ทั้งในเนื้อเยื่อตับและทางเดินอาหาร แต่ CYP3A5 จะทำงานได้โดดเด่นกว่าในเนื้อเยื่ออื่นที่ไม่ใช่เนื้อเยื่อตับ
ยีน CYP3A5 มีรูปแบบการทำงานหลายรูปแบบ ซึ่งขึ้นอยู่กับเชื้อชาติของแต่บุคคล โดยอัลลีล CYP3A5*1 นั้นจะมีความสัมพันธ์กับการเกิดเมแทบอลิซึมของยาแบบปกติทั่วไป ซึ่งพบได้ค่อนข้างมากในชนพื้นเมืองในประเทศแถบแอฟริกาตอนใต้ทะเลทรายซาฮารา (Sub-Saharan Africa) ถึงแม้ว่าจะพบการกลายพันธุ์ของอัลลีลดังกล่าวในประชากรกลุ่มนี้ได้บ้าง แต่ก็มีความถี่น้อยกว่าในประชากรกลุ่มอื่น ส่วนอัลลีลอีกชนิดหนึ่ง คือ CYP3A5*3 ซึ่งเป็นอัลลีลที่ทำให้การเมแทบอซึมยาที่เป็นซับสเตรตของ CYP3A5 เกิดขึ้นได้น้อยกว่าปกติ ซึ่งเกือบจะเป็นอัลลีลคงสภาพ (fixation) ของชาวยุโรป และในทำนองเดียวกัน ในกลุ่มประชากรเอเชียตะวันตก และเอเชียกลางก็สามารถพบอัลลีลนี้ได้ในความถี่ที่ค่อนข้างสูง รวมไปถึงในกลุ่มประชากรที่ใช้ภาษาตระกูลแอโฟรเอชีแอติก (Hamitic-Semitic) ในแอฟริกาเหนือและจะงอยแอฟริกา นอกจากนี้ยังพบการกลายพันธุ์ของยีน CYP3A5*1 มาเป็น CYP3A5*3 ในระดับความถี่ปานกลางค่อนข้างสูงในกลุ่มประชากรแถบเอเชียใต้ เอเชียตะวันออกเฉียงใต้ และเอเชียตะวันออก และในระดับความถี่ต่ำในกลุ่มประชากรแถบประเทศแอฟริกาที่อยู่ใต้เส้นศูนย์สูตร (Sub-Equatorial Africa)
การกระจายของอัลลีล CYP3A5 ในกลุ่มประชากรทั่วโลก ดังแสดงในตารางต่อไปนี้: