염증
염증(炎症) 또는 염(炎)은 생체 조직의 유해한 자극원 예를 들어, 병원균, 손상된 세포, 자극원 에 대한 생체반응 중 하나로 면역세포, 혈관, 분자생물학적인 중간체들이 관여되어 있는 보호반응이다. 이러한 염증의 목적은 초기세포손상의 억제와 함께 상처부분의 괴사된 세포 및 상처를 입은 조직을 제거함과 동시에 조직재생을 하는데 목적이 있다.
염증은 미생물에 의한 감염 또는 상처, 수술, 화상, 동상, 전기자극, 화학물질 등 다양한 원인에 의하여 발생한다. 염증이 발생하면 조직이 빨갛게 부어 오르고, 열이 나며, 본래의 기능을 잃어 버리고 통증을 유발한다. 염증에 관여하는 화학물질은 히스타민과 킨니스, 그리고 프로스타글란딘이다. 히스타민은 혈액과 림프액이 손상된 부위에 더 많이 오도록 작용을 하며 킨니스는 근육의 수축을 완화하여 모세혈관을 확장시켜 혈액운반을 원활하게 하고 통증이 느껴지도록 한다. 백혈구가 세포내로 유입되면 프로스타글란딘이 합성되어 통증과 발열을 일으킨다.
염증은 총체적인 반응이며 때에 따라 각 특정 병원균 대해 특이적으로 일어나는 후천성 면역과 비교하여 선천성 염증반응의 방식으로 간주되기도 한다.
염증반응이 제대로 일어나지 않는다면, 세균과 같은 유해한 자극원들에 의해 점차적인 조직손상이 올 수 있으며 생명체의 생존을 위협할 수도 있다.
반면에 극히 드물긴하나 만성염증반응의 경우 건초열, 치주염, 아테롬성 동맥경화증(Atherosclerosis), 류머티스 관절염과 암(쓸개암)과 같은 질병들을 유발할 수 있다. 그러므로 이러한 것들을 방지하기 위해 염증반응은 대개 적절히 조절된다.
염증반응은 크게 급성염증반응과 만성염증으로 나뉜다. 급성염증반응은 유해한 자극원에 의해 초기에 일어나는 반응을 말하며, 이 반응은 혈관의 손상된 부위로 혈장과 백혈구의 이동이 증가된다. 이에따라 일반적인 증상으로 통증, 열, 홍조, 부기가 나타나게 된다. 이러한 일련의 생화학적인 작용은 염증반응을 혈관계, 면역계, 그리고 조직의 손상이 있는 여러 세포들에 퍼뜨리면서 반응을 강화시킨다. 이와 반대로 면역반응 중 오랫동안 지속되는 염증을 만성염증이라 일컫는다. 염증반응이 일어난 장소의 세포(예를 들어, 단핵세포)가 점진적으로 영향을 주게 되며 염증반응이 일어나는 조직에서 회복과 손상이 동시에 일어나는 특징을 갖는다.
급성염증의 경우 단기에 반응이 진행되며, 대개 수분 내지 수시간안에 유해물질을 제거한다. 이 반응은 조직적이고 주변 여러 면역작용을 하는 요소들(내분비적 신경학적 중간체들)이 동원되는 반응이다. 정상적인 반응이며, 활성화되면 유해물질을 제거한 뒤, 멈춘다. 이러한 급성염증은 5가지 증상으로 특징된다.
이러한 대표적인 증상을 기억하기 위해, 각 단어를 따서 "PRISH" 라고 일컬어진다. - 고통(Pain), 홍조(Redness), 부동성(immobility), 종창(Swelling), 발열(Heat) 의 앞글자를 따서 지었으며,
이러한 염증의 대표적 징후의 명칭은 라틴어로부터 왔다.위의 첫 번째부터 네 번째까지는 Celsus (ca. 30 BC–38 AD)에 의해서 언급되었으며, 마지막은 갈레노스에 의하여 추가되었으며, Thomas Sydenham, 루돌프 피르호에 의해서도 밝혀졌다.
홍조와 발열의 경우 혈액의 흐름이 염증부 쪽으로 증가되기 때문에 생기며, 종창은 액(fluid)이 축적되면서 생긴다. 또한 고통의 경우는 신경말단을 자극하는 브래디키닌과 히스타민이 분비되기 때문이다. 기능상실의 경우는 여러가지 요인이 있다.
폐의 급성염증(폐렴)은 염증이 pain-sensitive nerve endings을 포함하고 있는 Pulmonary pleurae를 포함하지 않는 이상 고통은 없다.
급성염증의 진행은 주로 대식세포, 수지상 세포, Histiocyte, Kupffer cell, 비만세포 등에서 표지된 타겟을 이미 대기하고 있던 면역세포들이 반응하면서 일어난다. 이러한 세포들은 표면에 Pathogen-associated molecular pattern(PAMPs), Damage-associated molecular pattern(DAMPs) 이 두가지를 인식할 수 있는 Pattern recognition receptor(PRRs)라고 알려진 receptor를 가지고 있다. PAMPs는 자가분자를 구별할 수 있는 능력을 가지고 있으며, 주로 병원체와 작용하게 된다. DAMPs는 숙주와 관련있는 손상 및 세포손상을 담당하게 된다.
일단 감염, 화상, 손상 등의 자극이 가해지면 이 세포들은 활성화(PRR들이 PAMP나 DAMP를 인식한다.)되고 염증의 임상징후를 책임지는 염증전달물질들이 분비된다. 혈관이 확장되며 이에 따라 혈압이 증가하여 홍조("rubor")와 열("calor")이 발생하게 된다. 이렇게 투과성이 증가된 혈관은 혈장단백질의 삼출작용(leakage)과 세포액이 조직으로 들어가 부종을 나타낸다. 이러한 과정에서 Bradykinin과 같이 분비된 염증전달물질들은 고통에 더욱 민감하게 만든다(Hyperalgesia, "dolor"). 또한 이러한 물질들은 혈관의 투과성을 변화시켜 호중성 과립구, 대식세포와 같은 백혈구계 인자들을 염증이 일어나는 조직으로 혈관외유출(extravasation)을 일으킨다. 여기서 호중성 과립구는 손상된 조직 주변의 세포들에게서 생성되는 chemotactic gradient에 이끌려 이동하게 된다. 마지막으로 기능상실(loss of function, "functio laesa")의 경우는 고통에 의한 신경학적인 반사의 결과로 볼 수 있겠다.
추가적으로 세포유래전달물질(cell-derived mediators)들의 경우, 염증반응을 시작하고 전파하는데 필요한 혈장단백질들로 이루어져 있는 여러 acellular biochemical cascade systems으로 구성되어 있다. 또한 이러한 시스템은 괴사(예를 들어, 화상 또는 트라우마)에 의해 일어나는 응고작용이나 fibrinolysis systems, 그리고 박테리아에 의해서 일어나는 보체작용을 같이 포괄하고 있다.
마지막으로, 급성염증반응이 일어나려면 일정한 자극원이 필요하다. 그리고 이러한 과정으로 분비되는 염증전달물질은 잔존주기가 짧으며, 조직에서 분해되어 없어진다. 이러한 이유로 자극원이 없어지면 급성염증반응은 멈추게 된다.
정의하였듯이, 급성염증은 염증자극원에 대한 immunovascular response이다. 이 말은 급성염증이 큰 의미로 나뉠 수 있다는 의미이다. 첫째는 처음 염증이 발병하는 관 단계(vascular phase)에서 접근하는 것이며, 다른 하나는 면역세포(더 자세하게 얘기하자면 빠른 반응 단계에서 과립구의 반응)가 관여하는 세포단계(cellular phase)에서 접근하는 것이다. 이러한 급성염증의 Vascular component는 혈장과 염증이 생긴 조직에서 중요하게 작용하는 단백질인 피브린(fibrin)과 항체의 개념을 포괄하고 있다.
위에서 언급하였던, pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)의 경우 조직대식세포와 비만세포는 히스타민, 세로토닌과 같은 혈관작용아민(vasoactive amines)들을 분비하며, 또한 Prostaglandin E2, Leukotriene B4 와 같은 Eicosanoid를 분비하여 그 부위의 맥관구조(vasculature)를 리모델링한다. 계속 이어가자면 대식세포와 내피세포는 일산화질소를 분비한다. 이러한 물질들은 혈관의 확장시키고 투과성을 증가시킨다. 이러한 작용에 의해 세포액이 조직으로 집중적으로 모여 형성하는 것을 부종이라 한다. 이 세포액에는 미생물에 의한 침투에 즉각 대응할 수 있고, 세포단계에서 옵소닌 작용을 할 수 있는 보체, Lysozyme, 항체를 포함하고 있다. 예를 들어보자. 만약 염증의 자극원이 찢어진 상처라면, 이 부위에는 즉각적으로 혈소판, 응고제, 응고를 일으킬 것이며, plasmin 과 kinins이 작용해 혈전을 생성하여 지혈을 할 것이다. 이렇게 형성된 혈전체는 fibrin 격자를 형성하며 염증이 일어나는 조직에서 식작용과 상처회복을 위한 구조물을 형성하게 된다. 이 과정에서 생긴 조직액은 림프계에 속해있는 림프관으로 이동하며, 이러한 염증반응이 일어난 후에 침투한 박테리아를 인지하고 공격하는 후천성 면역으로 이어지게 된다."Cellular component"는 일반적으로 혈액에 존재하며 혈관외유출(extravasation) 작용을 통하여 염증이 일어난 조직으로 이동하여 염증을 도울 수 있는 백혈구를 포괄하는 개념이다. 어떤 것은 식세포의 역할을 할때도 있어서 세균, 바이러스, 세포 찌꺼기 등을 섭식한다. 다른 나머지는 침투한 병원균을 죽이는 효소 granules을 분비하는 역할을 한다. 여기서 백혈구 또한 염증반응을 증폭, 유지 시켜주는 염증전달물질을 분비한다. 따라서 이러한 요소들이 관여하는 반응에서 일반적으로 급성염증은 과립구에 의해서 중재되는데 반면에 만성염증의 경우 단핵구, 림프구와 같은 단핵세포에 의해서 중재된다.
다양한 백혈구, 특히나 호중구는 염증의 시작과 유지에 있어서 중요한 역할을 한다. 이 세포들은 일반적으로 혈액에 있다가 손상이 된 조직으로 이동을 하게 되며, 적절한 장소에 직접적으로 투입되어 반응을 하게 된다. 이렇게 백혈구가 혈관을 타고 혈액에서 손상된 조직으로 이동하는 것을 "혈관외유출(extravasation)"이라 하며, 이러한 일련의 과정은 몇 가지 단계로 나뉘어 진행된다.
세포단계(cellular phase)에서 혈관외유출이 일어난 호중구는 염증이 일어나는 조직에서 침입한 미생물과 결합하게 된다. 식세포(Phagocyte)는 세포 표면에 특이적인 microbe-associated molecular patterns (PAMPs)에 대해 친화력과 효율성을 갖는 endocytic pattern recognition receptors (PRRs)을 발현한다. 대부분의 PAMPs는 endocytic PRRs에 결합하며 복합탄수화물 계열 (예를 들어, Mannan, β-glucans, Lipopolysaccharide(LPS), 펩티도글리칸, 단백질표면체 등에 대한 식세포작용을 개시한다. 식작용에서의 Endocytic PRR들은 분자패턴을 반영하여 결합하는데, 예를 들어 C-type lectin receptors는 mannan과 β-glucan들에 결합하며, scavenger receptor는 LPS에 결합한다. endocytic PRR 결합에 있어서, 액틴-미오신 세포골격은 세포막 인접한 곳에서 재배열이 일어나게 되는데 이러한 방식은 세포막을 세포내이입시키게 되는데 여기에는 PRR-PAMP complex 와 미생물이 포함되어 있다. 여기에 관여하는 인자인 Phosphatidylinositol 과 Vps34-Vps15-Beclin1 신호전달경로는 세포내이입 된 phagosome을 phagolysosome을 형성하기 위해서 세포내 리소좀으로 전달하는 역할을 한다. phagolysosome은 활성산소, Superoxide, Hypochlorite 에 의해서 식작용으로 이입된 미생물을 없앤다.
이러한 식작용의 효율은 opsonization에 의해서 향상될 수 있다. C3b보체로부터 파생된 혈장과 항체는 염증이 생긴 조직에 작용하여 미생물 항원에 결합, 코팅을 한다. endocytic PRR들도 여기에 한 몫을 한다. Opsonin receptor인 Fc receptor와
complement receptor 1 (CR1)을 발현하면서 각각 항체와 C3b에 결합을 한다. 이러한 endocytic PRR 과 opsonin receptor 동시다발적인 작용은 식세포과정의 효율을 높여주며, 침투한 항원의 제거를 촉진시켜준다.
급성염증과 만성염증은의 특정패턴은 신체에서 일어나는 특정 상황에서 관찰된다. - 예를 들어, 상피 조직표면에서 염증이 일어났을 때, 혹은 고름이 발생하였을 때.비정상적인 염증은 수많은 인간의 질병에 관여하고 있다. 이에관한 것으로 때때로 면역계는 염증반응을 포괄하는 개념으로 쓰일 수 있다. 예를 들어 알레르기와 Myopathy의 경우가 있으며, 이러한 자가면역질환과 같은 경우에 결과적으로 비정상적인 염증반응을 일으킨다. 또한 비면역질환과 병인학적인 기원에 있어서 염증과정은 암, Atherosclerosis(아테롬성 동맥경화증), 관상동맥질환에도 관여한다.
수 많은 종류의 단백질이 염증에 관여하며, 이 중 발현의 장애나 유전학적 손상과 같은 유전학적인 돌연변이가 있는 단백질도 있다.
이전에 bland lipid storage disease로 알려져 있던 Atherosclerosis는 실제 염증반응이 진행 중인 질병이다. 이전의 연구결과로 밝혀냈던 것은 이 질환의 시작과 경과의 모든 단계에 염증이 관여한다는 것을 알고 있었으나, 결국 최근에 밝혀진 바로는 Atherosclerosis는 thrombotic 합병증 이라는 것이 밝혀졌다. 이러한 새로운 발견은 atherogenesis와 위험인자 사이의 관계를 규명하는 중요한 발견이 되었다. 임상연구에서는 atherosclerosis에서 일어나는 염증에 대한 생물학적인 발견을 인간 환자에 직접적으로 적용하고 있다. 이것에 의해 염증마커의 증가는 심근손상과는 무관하게 환자에게 급성 관상동맥증후군(acute coronary syndromes)을 유발할 수 있다는 것이 예측되었다. 또한 이러한 예측으로 정도가 덜 심각한 만성염증에서 염증마커인 C-reactive protein의 정도를 나타낼 수 있으며, Atherosclerosis의 위험인자의 예후정보를 얻어내어 합병증에 의한 위험정도 또한 예측할 수 있게 되었다. 더 나아가서, 염증의 정도를 낮추어 관상동맥의 손상을 감소시키는 치료법도 구상할 수 있다. 이러한 경우, 항염증효과는 low-density lipoprotein(저밀도지방단백질, LDL)의 감소와는 관계가 없어 보인다. atherogenesis에서 염증에 대한 새로운 관점은 이 질환에 대한 우리의 이해도를 높일 뿐만 아니라, 현실적인 임상적용의 위험을 줄일 수 있을 것이며, 점점 증가하는 이러한 골칫거리에 대한 치료법을 제시할 수 있을 것이다.
이전에 Type I hypersensitivity로 알려져 있는 알레르기 반응은 염증, 혈관확장, 신경염증 등에 의해서 부적절한 면역반응이 일어나는 현상이다. 대표적인 예를 들자면 비만세포가 알레르겐에 의해 과민반응을 일으키는 알레르기 비염이 있다. 이렇게 민감해진 비만세포는 degranulating에 반응하여, 혈관수축작용을 하는 히스타민을 분비한다. 이러한 히스타민은 염증반응에 관여하여 혈관확장, pro-inflammatory 분자의 생성, 사이토카인 분비, 백혈구의 도출을 일으킨다. 심각한 염증반응은 후에 전신으로 반응이 오는 과민증을 일으키게 된다.
다른 과민반응(type2, type3)은 항체반응과 손상된 조직을 감싸고 있는 백혈구에 의해서 유도되는 염증반응을 중재한다.
염증성 근장애는 면역계가 불필요하게 근육을 공격하여, 근육염증의 징후가 보이는 경우이다. 이러한 염증은 다른 면역질환과 함께 일어나게 되는데 예를 들어, 피부근염(Dermatomyositis), 다발성 근염(Polymyositis), 포함체 근육염(Inclusion body myositis)과 같은 질환을 포괄하고 있는 전신피부경화증(Systemic scleroderma)을 유발한다.
염증의 진행과 전파에 있어서 백혈구의 역할을 중요하기 때문에, 백혈구 기능의 손상은 염증방어의 능력을 감소시키며 감염에 대해서 약해진다. 기능적으로 결함이 생긴 백혈구는 혈관에 제대로 붙을 수가 없어서 비정상적으로 박테리아를 분해하거나(Chédiak–Higashi syndrome), 살균제를 생성(Chronic granulomatous disease)한다. 게다가, 이러한 질환은 골수에도 영향을 미쳐서 비정상적이거나 적은 수의 백혈구를 생성하게 된다.
특정 약이나 외인성 화합물의 경우에도 염증에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 비타민 A결핍은 염증반응을 증가시키며, 항염증제는 효소가 분비하는 염증성 eicosanoids의 생성을 억제한다. 특정한 불법적인 약물 (코카인, 엑스터시)은 염증에 관련되어 있는 전사인자(transcription factor)(예, NF-κB)를 활성화시켜 유해한 효과를 일으킨다.
염증은 종양의 주변을 둘러싼 미세환경(microenvironment)을 관장하는 역할을 하는데 proliferation, survival, migration 등에 기여한다. 암세포는 Selectin, Chemokine을 이용하며 자신들의 receptor는 invasion, migration, 전이(metastasis) 등에 이용한다. 반면에, 대부분의 면역세포는 암세포를 저해하는 Cancer immunology에 기여한다. 분자교류적 관점에서 보았을 때, 세포 발생에 중요한 역할을 하는 스테로이드 호르몬의 receptor와 NF-κB와 같은 염증에서 중요한 역할을 하는 전사인자(transcription factor)는 아마도 암세포에서 염증자극에 대한 효과를 중재할 것이다. 이러한 염증에 대한 중재는 스테로이드계 호르몬의 효과에 영향을 미칠 수 있으며, 특히나 암 발병에 관여할 수 있다. 반면 대부분의 스테로이드계 호르몬 receptor의 특성은 특정 세포에서 특정한 단백질 도메인을 통하여 암의 진행을 저해하는 역할을 한다. 따라서 이러한 접근은 종양의 형성과 관련이 없는 부작용들에 의해서 제한될 수 있으나, 생명체가 살아가는데 있어서 생존의 필수적인 항상성을 유지하고, 발생학적인 과정을 이해하는데 있어서 도움을 줄 것이다.
다른 염증질환의 예를 들자면,
염증과 우울증이 연결되어 있다는 논문이 있다. 염증의 기전은 스트레스, 폭력 또는 박탈감과 같은 부정적인 생각이나 그것의 결과가 촉진제로 될 수 있다. 따라서 부정적인 생각이 염증을 유발할 수 있으며 이에따라 우울증도 같이 도출되게 된다. 이러한 결과로 뇌에서 질병상태(Sickness mode)로 들어가게 되어 염증의 사이토카인의 분비가 증가하게 되어 우울증을 유발할 수도 있다는 결과물들이 속속들이 나오고 있다. 이것은 신체가 아픈것 처럼 무기력한 증상이 마치 우울증에 걸린것 처럼 나타나기 때문에 그렇다. 이러한 것은 사이토카인의 레벨이 우울증 증상을 겪는 과정에서 증가하는 경향을 보이기 때문이다. 뿐만 아니라, 임상에서도 항염증성 치료제들이 우울증의 증상을 유의적으로 완화시킬 뿐만 아니라, 치료에 대해 긍정적으로 반응하는 비율이 높아졌다는 것을 보여주었다. 또한 조금 더 언급하자면, 일반적인 감염증상을 일으킬 수 있는 자극원인 바이러스, 미생물 또는 기생충들에 의해서 심각한 우울증을 초래하는 염증을 야기하기도 한다.
염증반응이 더이상 필요가 없다면, 반드시 중단되어야 하는데 계속 진행 될 경우 조직에 손상을 줄 수 있다. 만성염증은 앞서 이야기한 염증반응의 중단이 실패되었을 경우에 발생한다. 그 결과 세포사멸이 일어나게 된다. 이러한 염증해소는 각기 다른 조직에서 다른 방식으로 진행된다. 염증이 중단되는 메커니즘을 살펴보자.
병원체는 신체의 다른 부위에 퍼뜨릴 수 있는 순환계통이나 림프계통을 통하여 immediate tissue의 한계를 벗어날 수 있다. 만약 생명체가 급성염증의 활성작용이 없다면, 이러한 병원체들은 림프계를 통하여 림프관근처로 접근을 할 수 있을 것이다. 이렇게 림프관에 감염을 일으키는 것을 Lymphangitis라고 하며, 림프절에 감염을 일으키는 것을 Lymphadenopathy 라고 한다. 림프절이 모든 병원체를 죽일 수 없을 때, 감염은 더욱더 퍼져 나간다. 이렇게 되면 병원체는 혈류로 접근하여 림프액의 흐름을 타고서 순환계로 흘러가게 된다.
염증이 숙주를 뒤덮었을 때, Systemic inflammatory response syndrome (SIRS)가 확진된다. 이렇게 감염이 되었을 때, 패혈증이 나타난다. 박테리아가 관련이 있을 때는 박테리아성 패혈증, 바이러스가 관련이 있을 때는 바이러스성 패혈증이라 일컫는다. 이러한 무분별한 감염의 창궐은 혈관확장과 장기기능의 상실을 가져오며, 심각한 경우 Septic shock, 사망에 이른다.
염증은 전신에 Acute-phase protein의 고발현을 유도한다. 급성염증에서는 이러한 단백질이 이롭다고 알려져 있으나, 만성염증에서는 아밀로이드증에 영향을 준다고 한다. 이렇게 전신에 영향을 주는 단백질의 종류는 C-reactive protein (CRP), Serum amyloid A (SAA), serum amyloid P component (SAP) 등이 있다.
증상으로는염증은 경우에 따라 신체 내의 백혈구 수에 영향을 줄 수 있다.
박테리아의 감염은 호중성 과립구를 증가시키고, Neutrophilia를 형성하며, 반면에 기생충에 의한 감염은 호산성 과립구의 증가가 일어나며, Eosinophilia를 형성한다. 천식, 알레르기 비염이 대표적인 예이다.
Interleukin의 발견과 함께, 전신염증(Systemic inflammation)이 같이 떠오르게 되었다. 전체적인 과정은 조직의 염증과 동일하나, 내피(Endothelium)나 일반 장기와 같은 특정 부분에만 국한된 것이 아니다.
그리고 연관된 것이 비만인데, 만성염증이 비만에서 흔히 관찰된다. 비만증은 일반적으로 염증에 대한 마커가 흔히 나타난다.
염증마커의 종류 및 인자
심각하지 않은 만성염증은 종양 괴사 인자 알파, IL-6, CRP가 전체적으로 2~3배 정도 증가되어 있는 특징을 보인다. 허리둘레신장비(Waist circumference)는 전신염증반응과 유의적인 연관성이 있다. 이 관계에서 결정적인 것은 면역세포의 실수에 의해 쌓이는 지방과다에 의해 자가면역 반응이 유도된다는 것이다. 이렇게 축적된 지방을 공격하는 것은 박테리아나 균에 대해서 작용하는 기전과 유사하다. 지방세포의 유출 및 축적이 시작되게 되면, 대식세포는 이러한 지방을 치우기 위해 지방조직으로 이동한다. 대식세포가 지방조직으로 도착한 뒤, TNF-α(종양 괴사 인자 알파)와 IL-6 같은 염증성 화학물질들을 분비한다. TNF의 1차적인 역할은 면역세포와 염증 유발을 조절하는 것이다. 여기에 백혈구가 가세하여 사이토카인을 분비한다. 이러한 지방과다와 염증의 관계는 지방조직이 증가될수록 일반적인 상태에서도 염증에 관련된 IL-6의 생성을 10% ~ 35% 정도 생산한다는 것을 보여주었다.
임상연구에서도, 4주동안 저열량 식단으로 지낸 환자의 염증관련 물질 분비가 감소하였고 항염증성 관련 인자의 분비는 증가되었다는 것을 확인하였다. 이러한 전신염증은 인슐린 저항성과 Atherosclerosis에도 연관이 있다는 것이 밝혀졌다.
비만모델 마우스에서는, 염증과 대식세포-특이적인 유전자의 발현이 백색 지방조직(white adipose tissue(WAT))에서 올라가 있는 것을 확인하였다. 여기서도 인슐린의 수준이 증가함에 따라, 지방세포의 지방분해와 다핵성 거대세포(giant cell)의 형성을 확인하였다. 또한 지방세포에서 지방유래 단백질인 angiopoietin-like protein 2 (Angptl2)의 증가가 확인되었다. 지방세포에서 정상보다 높은 발현의 Angptl2는 인슐린 저항성, 렙틴 저항성과 마찬가지로 염증을 일으킨다. 여기서, 저장된 지방은 렙틴을 분비하여 포만감을 느끼게 한다. 따라서 렙틴 저항성은 식욕으로 하여금 포만감을 느끼지 못하게 하는 역할을 한다. 이후 Angptl2는 염증성 cascade를 시작하게 되어 혈관을 재구성하고 대식세포를 유인한다. 여기서 Angptl2은 지방세포유래 염증관련물질들과 엮여 systemic한 인슐린저항성 비만과 작용한다. 따라서 Angptl2는 지방세포유래 염증관련물질 특이적인 염증마커로 간주될 수도 있겠다.
C-reactive protein (CRP)는 비만인 사람에게서 높은 수준으로 생성된다. 또한 염증이 몸 전체에 퍼졌을 때, 같이 증가한다. 약간의 C-reactive protein (CRP)의 증가에도 심장병, 뇌졸중, 고혈압, 근육약화, fragility에 걸릴 확률이 높아진다.
당뇨병(Hyperglycemia)은 대식세포와 내피세포로부터 IL-6의 생성을 유도한다. 포화 지방산이 많은 식사, 고열량(칼로리) 식단은 염증성마커 증가에 연관되어 있다. 과식에 대해 면역반응이 급성으로 증가되게 되는데, 만약 과식이 만성(혹은 습관)이라면 면역반응도 같이 증가를 할 것이다.
2013년, Bente Klarlund Pedersen은 내장지방(intra-abdominal fat)은 다발성 염증질환에 있어서 주요한, 첫째의 위험요소일 것이라고 하였다. 이에 대해 대부분 작용하는 것은 IL-6 보다는 종양 괴사 인자 알파일 것이라고 보고하였고, Myokine이라는 것을 2003년 밝혀내었다. Dr. Pedersen은 결론짓길, "새천년이 시작될 때까지, IL-6의 증가는 근육이 운동하면서 생기는 손상에 대한 면역반응의 결과물이라고 생각하였고, 이것의 증가는 대식세포가 연관되어 있었다고 알고 있었다. 그러나 초기 연구에서 운동 후 단핵구의 IL-6 mRNA 발현의 증가가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 후속 연구를 통해 단백질 수준에서 결론지을 수 있었다. 운동이 일어나는 동안 간에서 IL-6의 분비보다는 제거가 일어났다. 이 발견은 운동이 시작되면서, IL-6와 IL-6 mRNA에 대한 nuclear transcription의 비율이 급격하게 증가되고 이러한 원인은 myocyte의 핵에서 IL-6 transcriptional 비율이 증가되기 때문이라고 결론을 지었다. 이 연구진은 최근에 인슐린 저항성이 IL-6저항성과 별개로 움직인다는 것을 보고하였다. 그래서 생각한 것은 근육이 사용하지 않고, IL-6 저항성이지 않을까 라고 생각하고 있다. 혈중 IL-6 수준이 높아지면 보상작용으로 비만과 물리적인 비활성이 따라오게 된다. 이러한 연구결과는 렙틴저항성과 비슷하게 고인슐린혈증(hyperinsulinemia)에 인슐린저항성이 수반되는 것과 같은 이치" 라고 언급하였다.
(같은 논문에서) Dr. Pedersen은 계속 이어나가며, "내장지방은 체질량지수(body mass index, BMI)와 관계없이 CVD, type 2 diabetes, dementia, colon cancer, breast cancer와 같은 질환을 야기하며, 비만이 아닌 일반 사람에게서도 나타나는 질병이다. 따라서 이러한 결과로 보았을 때, 내장지방과 신체의 비활성의 건강학적인 결과는 매우 비슷하다고 볼 수 있다. 신체의 비활성과 내장지방은 계속적으로 덜 심각한 염증을 유지하는 것으로 잘 알려져 있다. 지방이상증(lipodystrophy)의 모델은 피하지방은 염증이 생기게 되고, 지방세포가 세포사멸/괴사작용을 거친다는 것을 제시해주고 있다. 때문에 지방의 저장능력이 유실되고 결과적으로 이러한 지방은 이소성 지방(ectopic fat)으로 축적되는 것을 밝혔다. 확실한 것은 피하에 쌓인 지방은 이소성 지방과는 차이가 있으며, 이 지방들은 잘못된 장소에 쌓이게 되었을 때, 면역반응을 일으키게 된다. 이러한 결과로 내장지방이 피하지방보다 훨씬 더 많은 염증이 일어나며, 이러한 내장지방이 전신염증의 원인이 된다는 것이 중요한 발견이라 할 수 있겠다. 이렇게 밝혀낸 데이터들은 종양 괴사 인자 알파가 원인이 아님에도 불구하고, 대사 증후군에서 직접적인 역할을 한다는 것을 밝혀냈다. 간단히 말해서, 당뇨병 환자는 골격근에서 높은 농도의 TNF-α 단백질을 발현하고 혈장 내에 TNF-α의 농도도 높을 것이고, TNF-α를 생성하는 지방세포에서도 증가할 것이다. 이렇게 증가된 TNF-α들은 순환하는 TNF-α의 주요 근원이 된다. In vitro 연구에서 TNF-α가 직접적으로 인슐린 신호를 억제하는 것을 입증하였다. 게다가 건강한 사람에게 TNF-α를 투여하면 골격근에서 EGP [endogenous glucose production]가 없이 인슐린 저항성이 생길 것이다. 또한 "In vivo" 모델에서 지방세포에서 지방산의 분비를 증가시켜 TNF-α가 간접적으로 인슐린 저항성을 갖는 다는 것을 규명하였다. TNF-α는 사람과 3T3-L1 지방세포에서 지방분해를 증가시킨다. TNF-α는 근육지방산의 산화에는 영향을 주지 않지만, 지방산이 부적절하게 diacylglycerol로 증가하게 되면, 골격근에서 TNF-α에 의해 유도된 인슐린 저항성을 갖게 된다. 또 연구에서 제시한 것은 TNF-α가 관질환(vascular disease)에 대하여 직접적인 인슐린 저항성을 갖는다는 것을 제시하였다. 더 나아가서, 특히 CVDs에서 atherosclerosis의 병인학적인 부분에서 활성화된 면역세포가 주요역할을 한다. 중요한 것은 종양 또한 시작, 촉진, 과정이 전체적인 proinflammatory 사이토카인의 증가에 의해서 일어난다는 것이다."
결과는 손상을 입은 조직에 의해서 손상물질, 원인과 같은 특정 상황에 의해서 결정된다. 염증으로 인해서 나타날 수 있는 결과들로 크게 4가지가 있다.근육세포의 급성염증은 운동생리학에서 알려져 있으며, 근육 운동에 의한 근수축의 결과로 나타난다. Eccentric training을 참여하게 되면(특히나 근육의 Eccentric 신장을 강조하는 운동) 비탈아래나 경사진 곳을 다니게 되는데 이것에 의해서 락트산(젖산)의 농도가 급격히 올라가게 되어 24시간에서 48시간 이내에 쓰라린 통증이 오게 된다. 이 지연성 근통증은 마라톤과 같은 종목에서 근섬유에 손상이 오게 되어, 이것을 이루는 수축성 필라멘트와 Z-disk의 구조에 손상이 오게 되어 발생한다.
Z-disk는 수축성 단백질 접점이라고 볼 수 있다. Z-disk는 근섬유가 짧아질 때, 지지할 수 있도록 버텨주는 역할을 한다. 마라토너와 같이 근육을 과부하 시키는 경우에는, z-disk는 온전하게 버텨주면서 근절(sarcomere)묶음의 두꺼운, 얇은 필라멘트들은 분열이 일어나게 되고, 그결과 eccentric action force나 팽팽한 근섬유의 이완이 일어나게 된다.
이러한 근섬유의 분열은 백혈구를 자극하고 이것에 의해 쓰라림이 발생하게 된다. 혈장효소, myoglobinemia, 비정상적인 근육조직과 초미세구조의 증가는 염증반응과 관련이 있다. 근육의 contractile-elastic system 높은 긴장은 근섬유, 세포막(plasmalemma), 근외막(epimysium), 근주막(perimysium), 근내막(endomysium) 등에 손상을 준다. 이러한 근초(mysium)의 손상은 손상된 조직과 fiber bundle들의 칼슘 항상성을 무너뜨리며, 그 결과 운동 후 약 48시간 정도에 세포괴사가 일어난다. 대식세포가 활동하여 생긴 생성물과 세포내 물질(히스타민, 키닌(kinin), 칼륨이온)들이 세포 밖에 축적된다. 이러한 물질들이 후에 근육의 자유신경말단에 작용한다.
염증과 근육 성장은 관계가 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 고농도의 항염증제(비스테로이드 항염증제)는 근육 성장을 더디게 한다. 냉요법(cold therapy)또한 근육 성장에 별 효과가 없는 것으로 밝혀졌다. 염증을 완화시키면 대식세포의 활성을 감소시키고, IGF-1이 감소하는 것으로 나타났다. 위에서 언급한 급성 냉요법은 위성세포(satellite cell)의 증식을 감소시키는 것으로 나타났다. 장기적인 효과는 적은 근비대증(muscular hypertrophy)과 근섬유 구조의 재배열 이었다.
위에서 언급하였듯이, 운동하는 동안 근수축에 대한 급성의 국부적인 염증반응은 근육의 성장에 필요하다. 근수축에 반응하여, 급성염증반응은 손상을 입은 근육조직의 제거와 분해를 시작한다. 근육은 근수축에 반응하여 Interleukin 1 beta (IL1β), TNF-α, IL-6와 같은 사이토카인을 운동 후 5일정도까지 생성할 수 있다.
특히나 myokine인 IL-6(interleukin 6)의 증가는 휴지기에서 100배정도까지 올라간다. 부피, 격렬함, 다른 운동자극에 의존적으로 분비가 증가되며, 운동 후 4시간 부터 분비되어 24시간까지 증가상태가 유지된다.
이러한 근수축에 반응하여 급작스럽게 증가되는 사이토카인은 손상된 근육 부위의 Myosatellite 세포의 활성화에 의해서 개시되는 근육의 재생과 성장에 도움을 준다. 이러한 Myosatellite세포는 골격근이 운동에 적응하는데 있어 중요하다. 이 세포들은 성숙한 근섬유의 손상 재생과 새로운 근핵을 제공하여 근육을 비대시키는 것에 관여하며, 운동에 의해 손상된 세포들의 성공적인 재생을 진행시킨다.
이 과정에서 IL-6의 일시적인 전환과 IL-6의 증가는 satellite 세포에서 일어난다. IL-6는 인 비트로와 인 비보에서 비대성 근육 성장을 중재하는 역할을 한다. 또한 익숙하지 않은 운동을 하게되면 IL-6가 증가하며 이것은 운동 후 5시간째에 6배까지, 운동 후 8일째에 3배까지 증가되어 있다. 또한 추가하자면 앞에서 언급한 NSAIDs는 운동에 대한 satellite 세포의 반응을 감소시킬 수 있으며, 그 결과 단백질 합성을 감소시킨다.
운동 후에 사이토카인(myokine)의 증가와 함께, 근육의 분화와 성장을 억제하는 단백질인 Myostatin은 감소한다. 강한 운동과 약한 운동에 대한 사이토카인의 반응은 각기 다르며, 특징도 다르다.
발생학자들은 내분비 기관으로서 작용하는 골격근을 통해 중재되는 운동의 이점에 대해서 입증하였다. 그것은 수축한 근육이 myokine이라 알려진 여러 물질을 분비하며, 이것은 새로운 조직의 성장, 조직 재생과 여러 염증질환으로 발전할 수 있는 염증을 감소시키고 항염증의 기능을 하는 것이었다. 이러한 새로운 발견은 근육이 내분비기관으로 변할 수도 있다는 것이었으며, 염증에 관련된 스트레스에 적응한다는 것이었다.
만성염증과 극도의 염증은 근육성장의 개시에 있어 불완전한 동화작용 신호에 관련이 있다. 만성염증은 Sarcopenia을 야기하는 것으로도 알려져 있다. 이러한 이유로 증가된 TNF-α는 골격근 팽창에 중요한 경로인 AKT/mTOR pathway를 저해할 수 있으며, 그결과 근육의 이화작용을 증가시킨다. 사이토카인은 아마도 Insulin-like growth factor 1 (IGF-1)의 합성대사에 대하여 수용체 대항제일 것이다. 몸 전체에 염증반응이 일어나는 상태인 패혈증의 경우, 근육에 관련된 myofibrillar 와 sarcoplasmic 단백질의 합성이 억제된다.
운동강도에 따라 다르기는 하지만, 적절하고 규칙적인 운동이 염증반응에 관련되어 있는 인자를 감소시켜준다고 한다. 일반적인 짧은 운동, 혹은 기본적인 운동만 하였을 경우에는 운동을 한 사람과 하지않은 사람 간의 염증성마커의 차이가 거의 없었으나, 장기간 운동하였을 경우에는 염증을 완화할 수 있었다. 반면에 약한(가벼운)운동을 한 경우에는 염증관련마커가 감소하는 것을 관찰할 수 있었으나, 오히려 상대적으로 더 강한 운동을 하였을 때는 항염증효과가 적게 나타났다.
위에 언급한 내용들에 따르면, IL-6는 이전에 Pro-inflammatory cytokine으로 알려져 있었다. 그러므로 첫 째로 운동에 의해서 유도된 IL-6는 근육 손상과 관련이 있을 것이라 생각하였다. 그러나 eccentric exercise는 운동을 하지 않은 곳에서 보다 더 높게 나타나는 혈장에서의 IL-6 증가와는 상관이 없었다. 이러한 발견은 확실하게 운동하는 동안 혈장내에 증가하는 IL-6가 근육의 손상과는 관련이 없다는 것을 입증하였다. 사실은 eccentric exercise는 회복하는 동안 혈장내의 IL-6의 감소를 늦추고 있었다.
현재의 연구는 myocyte와 대식세포에서 IL-6의 신호경로의 상,하위 경로가 다르다는 것을 알아내었다. NFκB signalling pathway에 의존적인 대식세포와는 달리, 근육내의 IL-6는 Ca2+/NFAT and glycogen/p38 MAPK pathway들이 관여한다는 것을 밝혀내었다. 즉, 이 IL-6가 pro-inflammatory 반응을 생성하는 것은 맞지만, 근육과 대식세포는 각각 다른 경로를 거친다는 것이다. 근육에서는 IL-6의 활성화가 TNF-response 또는 NFκB 활성과는 무관하게 일어난다.
여러연구는 장기적인 행동의 변화(신체활동의 증가와 저열량 식이조절)가 염증에 관련된 마커를 낮춘다는 것을 입증하였고, 특히 IL-6가 염증성 마커로 쓰이기에는 부적절하다는 것이다. 예를 들어 IL-6의 활성으로 인해서, 항염증 사이토카인인 IL-1ra과 IL-10이 생성되는 것이 확인되었기 때문이다. 또한 현재의 여러 연구에서도 입증되었듯이, 적절한 운동은 만성염증에 도움이 된다는 것을 보여주었고, 비활동적인 생활은 복합적인 염증질환과 관련이 있다는 것이다.
국소부위의 급성염증은 근육의 성장에 필요하며, 상대적으로 덜 심각한 만성염증의 경우 근육의 성장이 시작되는데 있어, 이화작용의 혼선과 관련이 있고, 이러한 염증과 근육 성장을 설명하는데 있어, 가장 최적화된 모델은 신호 대 잡음비(Signal-to-noise)일 것이다. 만성염증의 "잡음"을 최소화로 유지하면서, 국소부위의 급성염증을 만성염증이 최고조로 올라가는 경우보다 더 강하게 이화반응을 시키는 것을 의미하기 때문이다.
이러한 특징을 갖는 염증은 감염과 헷갈릴 수도 있다. 그러나 염증은 감염과 동의어가 아니다. 감염은 미생물의 침투에 의한 신체의 방어기작의 상호작용을 일컫는 것이다. 두 단어의 사용을 놓고 논쟁이 벌어지고 있으나, 감염의 경우 염증반응을 관찰할 수 있는 자극원인 미생물의 침투를 통해 야기되는 것을 일컫는 것으로 함축되어 쓰인다. 반면에 염증반응의 경우 자극원이 무엇이던간에 순수하게 신체의 면역반응이 작용하는 것을 말한다.
하지만 두 단어가 서로 연관이 있고 접미사에 "-itis" (염증이라고 일컬어지는 접미사)를 갖고 있으므로 가끔 비공식적으로 감염으로 언급되기도 한다. 예를 들어 요도염(Urethritis)의 경우 단지 요도염증을 의미하는 것이나, 의료계 종사자들은 요도염의 주 원인이 요도균에 의한 감염으로 발병하는 것이므로 요도감염이라고 언급을 하기 때문에 논쟁이 일어나기도 한다.
염증과 감염은 미생물에 의한 감염 뿐만 아니라, 여러 발병원인(예를 들어, 아테롬성 동맥경화증, 3형 알러지(Type III hypersensitivity), 트라우마(trauma), 허혈)에 대해 적절히 대처할 수 있는 좋은 방법이다. 또한 미생물에 의한 감염이 무조건 일반적인 염증반응만을 일으키는 것은 아니다. 그러한 예로 기생병, 호산구 증가증(Eosinophilia)을 들 수 있다.
원인은 크게 4가지로 나뉜다.염증은 대부분 접미사 "-itis"를 붙여서 나타낸다. 사진을 참고하자.