自己免疫性小脳失調症
自己免疫性小脳失調症(auroimmune cerebellr ataxia)は自己免疫の機序で小脳が障害される疾患の総称である。Immune-mediated cerebellar ataxiasはほぼ同様の概念である。ここでは傍腫瘍性神経症候群である腫瘍随伴性免疫性小脳失調症も免疫介在性の機序であり含めて述べる。非腫瘍性の自己免疫性小脳失調症としてよく知られているのは抗GAD抗体陽性小脳失調症高力価型、抗GAD抗体陽性小脳失調型低力価型、橋本脳症小脳失調型、抗クリアジン抗体陽性小脳失調症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、神経ベーチェット病などである。自己免疫性小脳失調症に含まれる疾患は小脳皮質のプルキンエ細胞の変性が主体のものが多い。
小脳失調症には様々な疾患が含まれており、多系統萎縮症、遺伝性脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、その他の原因が判明した症候性皮質性小脳萎縮症が含まれる。症候性皮質性小脳萎縮症には先天奇形など構造的なものや、腫瘍性のものをはじめ、中毒（アルコール、抗てんかん薬、抗うつ薬、リチウム、抗がん剤など）、代謝（甲状腺機能低下症、ビタミン欠乏）、免疫介在性（抗GAD抗体陽性小脳失調症、抗グリアジン抗体陽性小脳失調症）、傍腫瘍性（傍腫瘍性神経症候群、特に抗神経抗体として抗Hu、Yo、Ri、Tr、CV2、Ma、PCA2などが知られている）など数多くの原因が報告されている。以下に成人発症で緩徐進行性に小脳失調を起こす症候性皮質性小脳萎縮症をまとめる。
自己抗体が原因であるのかそれとも結果であるのかという議論はしばしばおこる。自己抗体が原因という場合は以下の3つの条件を実験で示す必要がある。
抗体が抗原にアクセスできること
抗体が神経症状を発症できることを細胞、神経回路レベルで示すこと
抗体を動物に注入することで症状が再現されること
この3つの条件を満たす例は少ない、特に傍腫瘍性神経症候群で抗原が細胞内にある場合はpassive transferの証明ができないことが多い。抗Hu抗体、抗Yo抗体ではpassive transferは証明されていない。上記3つを満たすものは2013年現在、腫瘍随伴性では抗VGCC抗体、抗mGluR抗体であり非腫瘍随伴性では抗GAD抗体だけである。抗GAD抗体は細胞内に取り込まれてGABAの放出を抑制する作用がある。証明された3つの抗体はいずれも抗体がシナプス伝達に作用している。
悪性腫瘍の0.2%に小脳症状が出現することが知られている。その歴史は1934年のGreenfieldの乳癌と肺癌を伴う「亜急性小脳変性症」の記載にさかのぼることができる。多くは亜急性に小脳性運動失調が出現し、数週から数ヶ月で進行し、徐々に小脳の萎縮を示す。小脳性運動失調が出現した時には悪性腫瘍を認めず、約1年以内に悪性腫瘍が発見されることが多い。その原因については「遠隔効果」という表現で様々な可能性が議論されてきたが1980年代以降は腫瘍と神経細胞の共通抗原の関係が注目されるようになった。1983年にはGreenleeとBrashearが卵巣腫瘍を伴う小脳失調患者において、小脳プルキンエ細胞の細胞質と反応し、さらに神経組織免疫ブロットで58kDaと34kDaに反応バンドが生じる抗体、すなわち抗Yo抗体を報告した。これ以降、免疫組織化学法の免疫ブロット法用いて様々な抗体が見出された。2004年にヨーロッパ神経学会ではこれらの抗体の生理を行いwell characterized onconeural antibodyというものが定義された。well characterized onconeural antibodyとは免疫組織化学で患者髄液・血清の染色パターンとリコンビナント蛋白を抗原とする染色パターンが同一で特異性があること、腫瘍に関連して多数の報告があること、抗体に関連して特徴的な神経症状を発症すること、腫瘍のない症例での陽性率も知られていることの5つの条件を満たす抗体である。これに属する亜急性小脳変性症の抗体は抗Yo抗体、抗Ri抗体、抗Hu抗体、抗Ma2抗体、抗CRMP-5抗体である。ヨーロッパ神経学会のガイドラインでは亜急性小脳変性症は傍腫瘍性神経症候群のclassical syndromeとして位置づけられている。したがって亜急性に小脳症状を示しかつ小脳に萎縮を示した場合は、腫瘍を発見した場合（抗神経抗体の有無を問わず）に診断される。腫瘍が発見されなかった場合でもwell characterized onconeural antibodyが認められれば診断は確定される。予後は悪性腫瘍合併のため不良のことが多い。早期の腫瘍の除去と免疫療法を行う。しかし抗原が細胞内に存在する場合は免疫療法に抵抗性の場合が多い。
小脳症状を主に示す場合と小脳症状に加え多彩な神経症状を合併する場合がある。抗原蛋白は発生段階で神経細胞の分化に関与し、小脳神経回路の発生と維持に重要なものが多い。
免疫組織学では小脳のプルキンエ細胞、顆粒細胞層の神経細胞の細胞質に浅色性を示す。認識する蛋白質はcdr2であり、この蛋白は小脳神経細胞の分化と維持に関与している可能性がある。子宮癌、卵巣癌、乳癌に随伴し小脳症状のみをしめすのが特徴である。
肺小細胞癌に随伴し小脳症状のみを示す。
悪性黒色腫に合併する小脳変性症で記載された。
ホジキン病に随伴し小脳症状のみを示す。
抗Ri抗体は小児では神経芽細胞腫、成人では乳癌や肺小細胞癌に随伴する。小脳失調症に加え、オプソクローヌスやミオクローヌスを示す
歴史的には肺小細胞癌に伴う亜急性感覚性末梢神経障害において報告されたが、その後、肺小細胞癌に伴う小脳変性症の抗プルキンエ細胞抗体typeⅡa抗体と同一のものであると判明した。抗Hu抗体は肺小細胞癌のほかに前立腺癌、肺腺癌、副腎癌、神経芽細胞腫に随伴する小脳失調でも報告されている。また小脳症状のみならず辺縁系脳炎、脳幹脳炎、脊髄症など多彩な症状を示す。
抗Ma抗体は中枢神経系のほとんどの神経細胞の核小体に免疫組織化学で染色性を示しMa1、Ma2、Ma3すべての蛋白を認識する。抗Ma抗体を合併する小脳変性症は精巣癌に合併することが多いが、肺癌や乳癌も報告されている。一方、Ma2のみを認識する抗Ma2抗体は辺縁系脳炎、脳幹脳炎に出現する。この場合も小脳症状を示すことがある。
抗CRMP-5(CV-2)抗体は乏突起膠細胞の細胞質に結合する抗体で免疫組織化学では小脳分子層、脳幹、脊髄の白質に染色性が認められる。肺小細胞癌や胸腺腫に随伴し、小脳変性症、末梢神経障害をほぼ同じ頻度で示す。また舞踏病、ジストニア、パーキンソン症候群、視神経炎、嗅覚障害、味覚障害、脳神経症状など多彩な神経症状を示すことも特徴である。
プルキンエ細胞とゴルジ細胞に染色性を示し170kDaの神経蛋白を認識する抗体である
多くは肺小細胞癌に合併し小脳変性症を示すが、他に辺縁系脳炎、感覚性発作、脳幹脳炎、脊髄症、末梢神経障害を呈する。
プルキンエ細胞に染色性を示し280kDaの神経蛋白を認識する抗体である。肺小細胞癌に合併し、小脳変性症を示す。また辺縁系脳炎、脳幹脳炎、ランバート・イートン症候群が合併することもある。
肺小細胞癌に随伴するランバート・イートン症候群に出現し、アセチルコリンの放出を阻害することで易疲労性の筋力低下、末梢神経反復刺激で漸増現象(waxing)を示す。ランバート・イートン症候群の約9%に小脳変性症を合併することが明らかになっている。
抗代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)抗体はホジキン病の緩解期に小脳失調症を発症した2症例に報告されている。
自己免疫性小脳失調症は症候性皮質性小脳萎縮症のひとつであるが治療可能である点が非常に重要である。脊髄小脳変性症が鑑別にあがる。40〜50歳代に発症し、歩行障害を呈するものの小脳の萎縮が軽度から正常であり、脳幹の萎縮が認められない場合は特に自己免疫性小脳失調症の可能性が高い。鑑別を行うには小脳症状の特徴、性別、全身症状、他の神経所見の組み合わせが重要である。眼振や眼球運動障害ではグルテン運動失調症では出現頻度が高いが橋本脳症では頻度が低い。抗GAD抗体陽性小脳失調症では女性の割合があ高く、臓器特異的な自己免疫性疾患の合併や家族歴を示すものが多い。高力価群では糖尿病を先行することが多く、抗グリアジン抗体陽性小脳失調症では吸収障害による下痢を合併することがある。また抗GAD抗体陽性小脳失調症では痙攣、stiff-person症候群を抗グリアジン抗体陽性小脳失調症では末梢神経障害、抗甲状腺抗体陽性小脳失調症では軽度の精神症状や認知機能障害を合併することがある。治療効果では高力価型抗GAD抗体陽性小脳失調症では治療抵抗性を示し、小脳が萎縮し運動失調が進行するが抗甲状腺抗体陽性小脳失調症はステロイドで軽快する。低力価抗GAD抗体陽性小脳失調症と抗グリアジン抗体陽性小脳失調症では両者の中間を示す。脊髄小脳変性症と自己免疫性小脳失調症の鑑別に頭部MRIのVBMまたは脳血流シンチが有効という報告もある。脊髄小脳変性症では対称な萎縮や血流低下を示すが自己免疫性小脳失調症では非対称な分布を示すことが多い。HLA-DQ2や抗小脳抗体が自己免疫性小脳失調症のマーカーになる可能性があるという報告もある。以下に代表疾患を述べる。
Hadjivassiliouらは多系統萎縮症、遺伝性脊髄小脳変性症を除いた孤発性小脳失調症320名の病因を調べ、グルテン失調症が37%、抗GAD抗体陽性小脳失調症が2.6%であったことを報告した。原因不明の特発性小脳失調症の60%が抗小脳抗体陽性で、自己免疫性疾患患者は47%であった。自己免疫性疾患で最も多かったのは甲状腺疾患の橋本病であった。原因が明確でないものの自己免疫機序の小脳失調と考えられる疾患群をPACD（primary autoimmune cerebellar ataxia）と呼び、小脳失調症では自己免疫機序の疾患の頻度が高いことを報告した。また自己抗体陽性の皮質性小脳萎縮症（cortical cerebellar atrophy、CCA）と陰性CCAでは陽性例の方がADL低下も早く、予後も悪い。陽性抗体数と進行速度に量反応関係が認められる。日本では南里らが、多系統萎縮症と遺伝性脊髄小脳変性症を除外した特発性小脳失調症58例の病因に関して報告している。抗グリアジン抗体または脱アミド化グリアジン抗体陽性患者が24%、抗GAD抗体陽性小脳失調症13%、抗甲状腺抗体単独陽性小脳失調症17%と、半数以上で小脳失調症関連自己抗体が陽性となった。さらに抗体陽性者22人に免疫療法を行ったところ59%にあたる13名で失調症状の改善が認められた。これは特発性小脳失調症の22%以上で免疫療法が有効な可能性を示唆する。さらに南里らは抗甲状腺抗体陽性のSCA3の患者で免疫治療で失調症状が改善した例を報告し、遺伝性脊髄小脳変性症であっても自己免疫が悪化要因になっている可能性があると考察した。
自己免疫性小脳失調症では急性、亜急性、慢性のいずれの発症様式があり、回転性めまいをうったえることがある。遺伝性脊髄小脳変性症は緩徐な進行であり、回転性めまいや症状が急に悪化しあたり、改善することはまれである。頭部MRIではVBMを行うと脊髄小脳変性症では左右対称の白質、灰白質萎縮を示すが自己免疫性小脳失調症では左右非対称性の灰白質萎縮を示すことが多く、白質萎縮をきたすことは少ない。多発性硬化症や神経ベーチェット病では脳幹を含めた多彩な萎縮所見が認められる。
グルタミン酸脱炭酸酵素(GAD)は興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸から抑制性伝達物質のGABAを合成する酵素である。GAD65とGAD67の2種類が存在し、抗GAD抗体はGAD65を認識する。抗GAD抗体は1型糖尿病と新規に診断される患者の80%に認められると報告されている。1型糖尿病患者に自己免疫性甲状腺疾患を合併した場合は多腺性自己免疫症候群の定義を満たすので注意が必要である。抗GAD抗体は1型糖尿病や多腺性自己免疫症候群などの内分泌疾患のみならずstiff-person症候群や小脳運動失調症、辺縁系脳炎、難治性てんかん、眼球運動障害などの神経疾患でも認められる。抗GAD抗体陽性小脳失調症は抗GAD抗体関連免疫性神経疾患のなかではstiff-person症候群についで2番めに多い。小脳性運動失調症は抗GAD抗体が高力価であるものと低力価であるものの2種類が知られている。
抗GAD抗体を伴う小脳性運動失調症の症例は1988年のsolimenaによってはじめて記載され、1995年にHonnoratらによっても報告された。2001年にHonnoratらにより欧州での網羅的な調査で疾患概念は明確にされた。この調査は9000症例の血清を対称にし、レトロスペクティブな解析を行ったもので抗GAD抗体陽性小脳失調症が14症例存在した。14例中13例が女性であり小脳失調症の発症の中間値は51歳であった。10例で1型糖尿病を合併しその発症年齢の中央値は47歳であり小脳失調に先行した。臓器特異的な自己免疫性疾患を合併し（57%で慢性甲状腺炎、他に重症筋無力症や乾癬など）、43%で血縁者に自己免疫性疾患の既往が存在した。抗グリアジン抗体陽性例も14名中2名で認められた。小脳失調は歩行障害が顕著でありMRIでは小脳の軽度の萎縮を認めることが多く、脳幹の萎縮は認められなかった。抗GAD抗体は抗体価は1型糖尿病の抗体価と比べて著しく高値であり髄液にも抗GAD抗体が存在し、IgG indexの上昇があり、髄腔内抗体産出が示唆されている。その後の報告もほぼ同様の特徴を示していた。自己免疫性小脳失調症であるが治療効果は限定的である。ステロイド、免疫グロブリン療法の報告がある。また高力価型の抗GAD抗体陽性小脳失調症にstiff-person症候群を合併する例、末梢神経障害とこわばりを合併する例、重症筋無力症を合併する例の報告がある。原因不明のめまい、一過性の複視、一過性の構音障害、一過性の失調症状が小脳失調発症に先行してみられる例があり、早期診断のためにも前駆症状のみがみられる症例において抗GAD抗体を積極的に測定するよう推奨した報告もある。
剖検報告ではプルキンエ細胞の脱落、ベルグマングリアの増生が確認されているが炎症細胞の浸潤は認められなかった。
2012年に東京医大の南里らが報告した疾患単位である。南里らは6症例をまとめてその特徴を以下のようにまとめている。抗GAD抗体高力価型との違いとしては、必ずしも1型糖尿病が先行しないこと、小脳失調の家族歴を示すことがあり遺伝性脊髄小脳変性症が鑑別になること、抗GAD抗体は血清で低力価陽性であり必ずしも髄腔内で産出されていないこと、治療効果は一過性であり治療を繰り返すうちに反応が乏しくなること、高力価型よりも進行が緩徐であり長期刑加齢でも良好の反応を示す例があることなどがしられている。6名中2名（33%）で小脳失調の家族歴があり遺伝子検索では脊髄小脳変性症と診断できなかった。また甲状腺自己抗体が6例中2例（33%）で陽性であった。
抗GAD抗体に関しては以下の2点に関して議論が知られている。まず第一に抗GAD抗体は標的抗原を機能的あるいは器質的に障害するのか、すなわち病因となりうるかという点である。そして第二にどのようなメカニズムによって様々な神経疾患病型をとるのかという点である。
臨床観察では、抗GAD抗体関連神経疾患の多くが免疫治療に抵抗性を示すこと、血清の抗体価も髄液の抗体価も疾患重症度に関連性がないことが知られていた。また実験医学的にはGADは細胞質蛋白質であるため、抗体が抗原に結合することが困難と考えられたため抗GAD抗体に病因的な役割がないと予想されていた。しかし三苫らは二重染色による免疫組織化学法を用いて、髄液の抗体がプルキンエ細胞に投射する抑制性神経細胞の終末部に結合していることを明らかにし、さらにスライス標本に対してパッチクランプ法を用いて抗GAD抗体が抑制性神経細胞の終末部に作用してGABAの放出を阻害することを明らかにした。これらによってpathogenic actionが証明された。さらに2007年にMantoらは患者髄液をラットの小脳内に注入すると、小脳刺激によって生じる大脳運動野に対する抑制が阻害されることから抗体の投与で症状が再現されpassive transferが証明された。そして抗GAD抗原エピトープはシナプス小胞が開口放出する際に一過性に細胞表面に露出するため抗体と反応するといった考え方、ラット小脳器官培養実験において、免疫グロブリンがプルキンエ細胞に取り込まれること、抗GAD抗体陽性のstiff-person症候群患者のIgGがin vitroでGAD酵素活性を阻害することなどからaccessibilityの証明もされつつある。以上からaccessibilityの証明、pathogenic actionの証明、passive transferの証明がすべて満たされ病因として確立したという意見もある。しかし抗GAD抗体関連免疫性疾患では細胞表面抗原に対する自己抗体が共存することがある。細胞表面抗原に対する自己抗体を有する疾患では免疫治療に反応性がよい例が多く、自己抗体が病因的な役割を果たす可能性が高い。それを踏まえて抗GAD抗体関連疾患においても、抗GAD抗体自身ではなく、共存する神経細胞表面抗原に対する自己抗体が病因的な役割をはたすのではないかという考え方も出てきているが、確定的な実験的証拠はない。
同じ抗GAD抗体陽性であっても糖尿病、stiff-person症候群、小脳運動失調症と症状が異なる理由は抗体のGADの認識部位の違いと考えられている。神経症状を発症する抗体はGADのC末端を認識する。stiff-person症候群ではGADの酵素活性を抑制し、小脳失調症ではGABAの放出を抑制する。一方で糖尿病で認められる抗体はGADのmiddle portionを認識する。ポリクローナルに産出される抗GAD抗体のサブタイプの割合によって臨床症状が異なると考えられている。
歴史的には1966年に英国のBrainらが橋本病に伴い、意識混濁、幻覚、片麻痺、失語など精神神経症状を呈した48歳の男性患者を報告したことにはじまる。この患者は甲状腺ホルモンの値は正常であるにも関わらず、精神神経症状を繰り返し症状の変動と関連してサイロイドテストの異常や髄腋蛋白の上昇が認められた。甲状腺生検では橋本病に特徴的な病理所見が得られた。甲状腺ホルモンの補充では症状の改善が認められず粘液水腫性脳症とは異なる自己免疫的な機序を背景とした脳症の存在が示唆された。1988年にBehanらが急性散在性脳脊髄炎患者を免疫学的に解析し、橋本病に伴う自己免疫性脳症の一群があることを改めて指摘した抗甲状腺抗体陽性でステロイド反応性有する5名の脳症患者を報告した。このときはじめて「Hashimoto encephalopathy」という新しい疾患概念が提唱された。Shawらの基準では精神神経症状（脳症）の存在、抗甲状腺抗体の存在、ステロイドに対する反応性という3点を強調している。この診断基準の問題点は甲状腺自己抗体の疾患特異性である。抗甲状腺抗体の陽性率は日本人全体で5\25%に達するため診断の契機になりえても確定診断になりえない。しかし抗NAE抗体は橋本脳症の診断感度は50%で特異度が91%であり感度に問題がある。抗甲状腺抗体が特徴の橋本脳症でも小脳失調を示すものが知られている。福井大学の調査では16%が小脳失調型である。Shawらの基準を満たした小脳失調型橋本脳症13例の検討例の報告がある。抗NAE抗体陽性例は8例で陰性例が5例であった（陽性率62%）。62%が慢性進行性の経過であり、半数でSPECTで小脳の血流低下があり脊髄小脳変性症との類似点が認められた。眼振が17%と乏しく、小脳萎縮も38%と乏しかった。免疫学的治療の効果は著効が4例、中等度効果が4例、軽度効果が5例であった。三苫らは抗NAE抗体陽性の小脳失調型橋本脳症の患者の髄腋をラットの小脳プルキンエ細胞に潅流しパッチクランプ法を用いてプルキンエ細胞伝達の阻害を明らかにした。
グリアジンとは小麦粉に含まれている蛋白質であり、グルテニンと結合しグルテンを形成している。グルテンは粘りと弾性を形成する成分である。グリアジンに対する抗体は小麦アレルギー、小麦依存性運動誘発アナフィラキシー、セリアック病で認められる。神経障害については大脳萎縮、認知障害、てんかん、末梢神経障害、小脳性運動失調などが報告されている。1998年と2003年にHadjivassiliouらは抗グリアジン抗体の出現頻度を検討し、正常対称群は1200例中149例(12%)、家族性失調症では59例中8例(14%)、MSA-Cでは33例中5例(15%)であったのに対して孤発性運動失調症の群では132例中54例の41%と有意に高いことを見出した。これにより抗グルアジン抗体陽性の小脳性運動失調症は1つの疾患単位と推定し、これをグルテン失調症（またはグルテン運動失調）と名づけた。
グルテン運動失調の臨床像は男女比に有意差はなく、慢性甲状腺炎を合併していることもある。また1型糖尿病の合併例の報告もある。小脳症状を発症した年齢は平均値で48歳であり24%に吸収不良を合併していた。ほぼ全例で歩行失調を示し、眼球運動障害や眼振も84%で頻度が高い、末梢神経障害（軸索ニューロパチー）の合併も45%にみられる。頭部MRIでは軽度の小脳萎縮を示すことが多く、抗グリアジン抗体（IgGまたはIgA）陽性であることで診断される。治療は無グルテン食が行われ、多くの症例である程度運動失調は改善し、長期的にも効果が持続する。無効例には免疫グロブリン療法が行われ有効例もある。日本ではセリアック病の頻度が少なくグルテン運動失調症は注目されていなかった。しかし京都大学の猪原らは多系統萎縮症を除外した14例の原因不明の小脳性運動失調症について抗グリアジン抗体検査を行い5例（36%）で陽性、正常コントロール群では2%の陽性であったと報告した。このことからも抗グリアジン抗体陽性小脳失調症は稀な疾患ではない可能性もある。日本では抗グリアジンIgA抗体陽性例が多い。
HLA-DQ2とHLA-DQ8と強く関連している。日本ではHLA-DQ2を保有する人は1%のみであり欧米とは遺伝的な背景が異なる。南里らは日本のグルテン失調症の治療効果と剖検例に関して報告している。58名の特発性小脳失調症患者のうち14人（24%）で抗グリアジン抗体または脱アミド化抗グリアジン抗体が陽性であった。免疫療法は12例中7例で有効であった。
プルキンエ細胞や顆粒細胞とグルテンペプチドの抗原性エピトープでは、抗体の交差反応があることが知られている。抗グリアジン抗体はプルキンエ細胞と反応する。病理報告では小脳皮質全域にPatchyなプルキンエ細胞の消失、Tリンパ球の広範な浸潤が認められる。小脳白質や脊髄の後索におもにTリンパ球、少数のBリンパ球やマクロファージなどの炎症細胞浸潤であるperivascular cuffingが認められた。また、小脳、脳幹に抗TG6抗体IgAが沈着していた。
多発性硬化症の約11〜33%に小脳失調が認められる。小脳皮質の脱髄、プルキンエ細胞の脱落は進行期の多発性硬化症で認められる。上小脳脚や中小脳脚、脳幹や小脳白質の障害を伴う。
シェーグレン症候群に小脳失調を示す例がある。シェーグレン症候群ではいくつかの神経組織に対する自己抗体が報告されており、プルキンエ細胞と反応する抗体が含まれていると考えられる。
全身性エリテマトーデス患者で小脳失調を示す例は稀である。
慢性進行型神経ベーチェット病では小脳失調を示す例がある。HLA－B51陽性、粘膜皮膚眼症状は神経ベーチェット病による小脳失調の可能性を疑う。