多発性硬化症
多発性硬化症（たはつせいこうかしょう、）とは中枢性脱髄疾患の一つで、神経のミエリン鞘が破壊され脳、脊髄、視神経などに病変が起こり、多様な神経症状が再発と寛解を繰り返す疾患で、日本では特定疾患に認定されている指定難病である。
病名は、神経を包む組織（ミエリン鞘）が破壊されて生じる硬化が多数の領域で発生することに由来している。
地域にての発生差があり、北米、北欧、オーストラリア南部では人口10万人当たり30〜80人ほど罹患しているが、アジアやアフリカでは人口10万人当たり4人以下で、罹患率に大きな差があることが特徴である。南米、南欧、オーストラリア北部はその中間である。全体としては高緯度のほうが罹患率は高く、日本国内でも北海道と九州では北海道のほうが高い。日本での有病率は増加してきており、10万人あたり8 - 9人、人口辺り約12,000人程度であることが2006年神経免疫班会議で報告されている。
また発症年齢においても、罹患のピークは30歳頃であり、約80%が50歳までに発症する。また女性に多い。
さまざまな説が唱えられているが未だ原因は不明である。このうち遺伝、自己免疫、ウイルス（特にエプスタイン・バール・ウイルス（EBウイルス）などの感染の可能性が高いと考えられている。
日本をはじめとするアジア地域では、視神経と脊髄を病変の主体とする比較的症状の重い視神経脊髄型多発性硬化症が多いとされてきたが、2004年に多くの視神経脊髄型多発性硬化症の血液中に特異的な自己抗体が存在することが発見された。その後、この自己抗体はアクアポリン4(AQP4)という水チャンネルを認識することがわかり、容易に測定可能となった。現在、視神経脊髄型多発性硬化症は欧米の視神経脊髄炎(Neuromyelitis optica)と同一病態と考えられている（下記項目も参照のこと）。
大阪大学微生物病研究所/免疫学フロンティア研究センターの研究グループは2015年、自己免疫疾患の全身性エリテマトーデスや多発性硬化症との関わりが知られているEBウイルスによる自己免疫疾患発症のメカニズムを分子生物学的に示した。
通常、胚中心B細胞（成熟段階にあるB細胞）の表面に、排除する抗原に合わないB細胞受容体や、自分の抗原に反応するB細胞受容体があれば、そのB細胞はアポトーシスにより排除される。しかし、その胚中心B細胞がEBウイルスに感染すると、EBウイルスの潜伏感染Ⅲ型遺伝子のLMP2AがB細胞受容体シグナルを模倣し、さらに形質細胞（抗体産生細胞）への分化を促進する因子（Zbtb20）が出現して、本来はアポトーシスにより排除されるべき自己反応性B細胞が生き残り（B細胞選択異常）、自己反応性受容体などの抗体を出し続ける形質細胞になる結果、自己免疫疾患が発症するということである。
また、クイーンズランド大学医学部の研究者は、多発性硬化症を含む自己免疫疾患のEBウイルスによる発症メカニズムを仮説の形で2003年・2011年・2012年に発表し、これは「ペンダーの仮説（Pender's hypothesis）」と呼ばれている。このペンダーの仮説は、遺伝等の原因によってEBウイルスに対するCD8+T細胞応答に何らかの不全が起き、EBウイルスに感染した自己反応性の記憶B細胞が抗原提示細胞として働き、通常は禁止された自己抗原のT細胞認識が可能となり、自己免疫応答が生ずるというものである。この仮説は2017年現在でも検証段階であるが、実際に多発性硬化症の患者においてはEBウイルスに対するT細胞応答の疲弊が起こっていること、またこの仮説により先ほどの様な中枢神経系（central nervous system；CNS）における直接のEBウイルスの感染は稀である、という様な現象を説明しうるということまで判明してきている。
エクセター大学らの研究グループによれば多発性硬化症患者はウェルシュ菌の出すイプシロン毒素に対する抗体を持っている割合が高くその関連性が指摘されている。
以下の4つに分類される事もある。
寛解と再発を繰り返す中枢神経系の炎症性脱髄を主として軸索変性を伴う疾患である。病変部位により症状の個人差が大きくまた同じ人でも症状の変化は大きい。中枢神経系脱髄疾患のなかで最も多く、炎症、脱髄、グリオーシスを三主徴とし寛解、再燃、進行性の経過をとる。突然健康な若年成人を主として侵す疾患であり、時に発症数週間から数ヶ月間疲労、脱力感、筋痛、関節痛がみられることもある。発症は急激なこともあれば気が付かないまま進行していることもある。初発時の発症様式は脳卒中のように数分から数時間で急激に発症する場合が20%ほどにみられる。30%で1日から数日間かけて症状が進行し、さらに20%では数週から数ヶ月間かけて症状が進行する。発症があきらかでないまま徐々に症状が進行し数ヶ月から数年にかけて慢性または間欠的に症状が進行するものもある（PPMS）。発症の誘因としては何もないことが多いが誘因として過労、ストレス、感染などが上げられている。また妊娠中は再発が少なく、出産後に再発することが多い。前駆症状がない場合が多いが、時に頭痛、発熱、感冒様症状、悪心、嘔吐などが10%程度に認められる。また過呼吸や動作時などに急に構音障害や失調症、手足のしびれや痒みなど突発性発作が現れることがある。
初発症状は脱髄病巣の部位によって多彩である。神経学的所見では無症状であると考えられた部位にも異常が認められることがある。実際に自覚症状が片側であっても、神経学的所見では両側に異常が認められることもある。四肢のしびれは初期のMSでは50%ほどに認められる。背下部の鋭い痛みは病変部位との関連は不明であるがよく認められる。日本では視力低下が最も多く、上下肢の運動麻痺、四肢頸部体感などのしびれ感がこれにつぐ。発症の状態は1〜3日で神経症状の完成する急性ないし亜急性が多い。全経過中に出現する頻度は視力低下や視神経萎縮が多い。MSでは中枢神経障害に基づく症候であればどんなものでも出現しうる。欧米に比べると日本人では急性横断性脊髄障害の頻度が高く、逆に失調症や企図振戦の頻度は低い。視神経炎が両側に起こり失明に至るような顕著な視力低下を呈する場合にはMSよりも視神経脊髄炎の可能性が高い。MSと診断された後は多くの神経症症候が定期的に生じうる。全身型のMSではおよそ半分くらいに視神経炎、脳幹、大脳、脊髄障害の症状や徴候が様々な程度呈してくる。30〜40%位に四肢に深部異常感覚や脊髄性失調がおこる（脊髄型）。小脳型または延髄橋小脳型は5%にくらいにしかみられない。診断目的の場合は造影MRIを加える事でより早期診断ができる可能性がある。無症候性Gd増強病変と非造影病変が同時に認められた場合はは1回のMRIで時間的多発性(DIT：dissemination in time)の証明ができるようになった。最初のMRIから時期を問わないフォローアップMRIにて新規T2延長病変またはGd増強病変を認めた場合もDITの証明が可能になった。空間的多発性(DIS：dissemination in space)においてもMRIは重要な役割を果たす。脳室周囲(periventricular)、皮質近傍(juxtacortical)、テント下(infratentorial)、脊髄(spinal cord)の4領域のうち2つ以上の領域においてそれぞれ1個以上のT2延長病変を認めれば空間的多発性を証明したことになる。なお脳室周囲と皮質近傍に病変ができやすい。
MRIの撮影条件としてはテント上病変はT2WIよりもFLAIR画像の方が優れているが脳幹と基底核のMS病変はFLAIRよりもT2WIの方が優れている。MSにおけるMEI上の病変のひとつにovoid lessionがあげられる。これは楕円形の病変であり脳室に対して垂直に存在しDawson's fingerと呼ばれる。確認するにはFLAIR画像の矢状断が最も適している。病巣の活動性の評価のためしばしば造影MRIが施行される。open ring signはMSに比較的特異的とされる。MSの造影病変は4〜6週間持続するが数ヶ月持続することはなく、脳膿瘍や脳腫瘍との鑑別になる。また造影病変はRRMSで多く見られPPMSでは少ない。T2WIで高信号を呈する病変の中にT1WIで低信号を示すものがありblack holeとよばれる。視神経炎を疑うときに冠状断MRIで脂肪抑制T2WIで高信号に視神経が描出されることがある。視神経炎の活動性評価のために脂肪抑制GdT1WIを撮影することもある。MRSもよく用いられる。またMSを疑うときは脳MRIだけではなく全脊髄MRIも撮影する。神経症状の増悪を認めなくとも定期的なMRI撮影が必要である。画像上病変の増加が認められることがある。
注意するべきこととしてMRIで異常が認められなくともMSの再発は否定できない。髄液検査でも異常が見られないこともあり、症状から再発が強く疑われたときは画像所見、髄液所見の結果に関係なくステロイドパルスを思考するべきという意見もある。
特異的な髄液中のマーカーは見つかっていない。髄液細胞数や蛋白は正常なことが多く、上昇しても軽度である。細胞数が極端に多い場合はむしろ他の疾患を考慮する。特に好中球が優位な場合は視神経脊髄炎が検討される。OCBやIgG indexは現在MS診断において最も用いられている髄液検査でありそれぞれ髄腔内でのIgG産出を質的、量的に評価するものである。欧米の報告ではMSのOCB陽性率は95%とされるが日本人では70%程度とされ陰性例の判断にも注意が必要である。OCB陽性例はCISならばMSへの移行率が高く、MSならば障害度の進行が早く予後予測の点でも重要である。MBPの測定もよく行われる。MSではMRIで描出されない潜在性病変の検出に誘発電位検査が有用である。視覚誘発電位、体性感覚誘発電位、運動誘発電位が用いられる。複数の誘発電位検査を組み合わせることでMS病変の空間的多発性の証明に役立つ。
病型分類評価のためにも以下の抗体測定は必須となっている。中枢性脱髄疾患を臨床上／画像検査上考慮した場合には、以下の3つの状態を診断していく。
多発性硬化症(MS)患者の多くは、最初は単一の臨床症状を呈していることが知られており、これを「clinically isolated syndrome(CIS)」と言う。神経の1箇所以上の部位の炎症性脱髄病変により引き起こされた24時間以上持続する初回の神経症候であり、通常は1箇所の中枢神経病変であり視神経炎による右眼視力低下などであるが2箇所以上の中枢神経病変が同時におき視神経炎と片麻痺が同時に起こることもある。その後、初発時と異なる病変に起因する神経症候が生じ、再発と判断されるとその段階で臨床的に時間的多発性および空間的多発性が確認されたことになり、臨床的に診断確実なMS(CDMS：clinically definite MS)となる。CISの時点で1個以上MS様病変あれば長期的には80%以上の症例が再発して臨床的に診断確実なMSとなる。CISの時点で全くMS様病変がない場合はMSへの移行は20%程度と報告されている。またCISの時点で脳MRIのT2延長病変が多いほど発症から20年後に歩行に補助を要するEDSS6.0に達する可能性が高くなる。CISに関してはMSの鑑別疾患に関する国際委員会の分類が有名である。type 5 CISはRIS(radiologically isolated syndorome)という。
また、臨床症状ではなく人間ドック等においての頭部MRI検査の画像検査で偶然に認めるものを「Radiologically isolated syndrome(RIS)」と言う。
MSの病勢は発症早期はむしろ活発である。MSの発症早期には臨床症状が比較的軽症であるが病勢は高く、治療を遅らせるのは適切ではない。CISの時点で治療開始が望ましい。慢性進行型になると血液脳関門の破綻が就職され薬剤が到達しにくくなること、神経変性の要素が病態に加わり免疫学的治療薬の有効性が乏しくなることから早期介入が望まれる。
多発性硬化症(MS)は臨床症候やMRIによって炎症性脱髄によると判断される病変が時間的多発性（DIT：dissemination in time）と空間的多発性(DIS：dissemination in space)を呈する。急性増悪を繰り返す再発寛解型(RRMS)と発症時から急性増悪がなく1年以上にわたり徐々に病状が進行していく一次進行型(PPMS)はMcDonald基準によりMRI所見や髄液所見を考慮して高い精度で早期診断がすることが可能である。RRMSとして経過した後に慢性進行型に移行するSPMSはMcDonald診断基準では定義されていない。
診断基準は、1954年のAllisonの基準、1965年のSchumacherの基準、1983年のPoserの基準、1988年の旧厚労省の基準、2001年のMcDonald基準が知られており、McDonaldの診断基準は2005年と2010年に改訂がされているが、現在基本的にこの「McDonaldの診断基準」が広く用いられている。McDonald基準は初版から変わっていない基本原則が4つあり、1つはMcDonald基準は中枢神経病変のDITとDISを証明するための基準であるということ。発作（増悪、再発）には定義がある。それは中枢神経症候が炎症性脱髄によると考えられ、患者の主観的な報告あるいは客観的な観察によるものであり24時間以上持続しpseudo-relapseや再発性でない突発性症候が除外されており、ある発作の発症と次の発作の発症の間隔は30日以上であることが必要である。なお病歴上の神経症状であって現在はその症状が見られない場合はMRIでそれに関連する病変の有無を検証する必要がある。診断はMS、possible MS(CIS)、non MSとなるということである。
自然経過から多発性硬化症は以下に大別される。欧米白人ではRRMSが80〜90%であり、PPMSが10〜20%を占めるが日本人ではPPMSは5%前後である。RRMSとPPMSは治療に対する反応性の違いから異なる疾患とする立場と、長時間の自然経過の観察に基いてRRMSもPPMSも同じような年齢で同様な障害度に進行することから、1つの疾患の異なる表現型とする立場がある。EDSSスコアで4に達するまでの期間（進行のスピード）は病型によって異なるがスコア4からスコア6に至る期間は病型は再発の有無に関係なく一定である。スコア6にはPPMSでは49歳、RRMS/SPMSでは48歳であり、スコア8に達するのはともに58歳である。
MSの障害は年齢に依存し、RRMSでは初回発作からの完全回復率は高齢者では若年者より有意に低下する。MSの予後不良因子としては男性、高齢発症、PPMS、初発の運動症候、小脳症候、膀胱直腸障害の存在、再発間隔の短さ（年間再発率の高さ）、病初期の再発の多さ、初期からの障害の残存、より多くの神経機能障害、発症5年後の障害度の高さとMRI lession loadの多さがあげられる。視神経脊髄炎(neuromyelitis optica：NMO)はかつて多発性硬化症の亜型（視神経脊髄型）として考えられていた疾患であり、特徴として女性に多く、発症年齢が比較的高く、髄液細胞と蛋白の増加が比較的高度であるがオリゴクローナルバンドの陽性率は低い。頭部MRI所見が軽微、脊髄MRI所見が高度、高カルジオリピン抗体やMPO-ANCAなど自己抗体の発現頻度が高い。内分泌異常を伴いやすいという特徴がある。検査上抗aquaporin-4(AQP4)抗体陽性が特異的で（多発性硬化症では陽性にならない）、多発性硬化症よりも失明に至るような重篤な視神経炎を起こしやすいが、急性期の血漿交換療法（血液浄化療法）が有効である。このように、多発性硬化症とは異なる特徴が多いことから、現在では別疾患として扱われている。
診断基準は、1999年のWingerchuk基準と、2006年改訂の同基準が広く用いられている。
RRMSの標準的な自然経過をまとめる。MSになりやすい素因は免疫系が形成される15歳までに獲得される。平均して30歳ころに臨床的に明らかな初回発作を起こし、再発、寛解を繰り返す。初発時にすでに複数の潜在的な脳MEI病巣を有することが多い。臨床的な発症に先行して潜在的な病巣の形成は多くの患者で生じている。再発は中枢神経系のどこでも生じうる。急性脱髄性炎症に伴う軸索の切断は早い時期から生じていることが病理学的に証明されている。中枢神経の可塑性や再髄鞘化により再発は病初期は回復しやすい。しかし次第に軸索障害が蓄積することにより再発後に後遺症を残すようになる。再発頻度は発症後数年が最も効率であり経過が長くなるにつれ年間再発率は自然に減少する。発症後15〜20年の経過で再発がなくても障害が次第に進行するようになり二次性進行期にはいる。二次性進行期では進行性の障害をきたす病巣は中枢神経のどこでもおきるわけではなく、錐体路の遠位部に生じやすく痙性対麻痺が悪化していく形をとりやすい。ついで小脳が障害されやすく小脳性運動失調が次第に増悪する。二次性進行期はEDSS3.0レベルからすでにはじまっていると考えられている。平均寿命は一般人と同じ程度か10年ほど短縮する。死亡率も同年齢の一般人口より3倍程度高いが1950年以降、死亡率の増加は軽減されている。
長期予後を改善する病態修飾薬(disease modifying drug：DMD)の登場で機能予後も改善されつつある。
CIS/MS（多発性硬化症）/NMO（視神経脊髄炎）の診断の後に、治療としては以下を行っていくCIS/MS/NMOにおいて、その後の再発進行予防として、以下の治療を行っていく。
長期予後を改善する薬剤という意味で、「病態修飾薬(DMD)」と呼び、開発経緯からインターフェロンβがはじめてのDMDで、その後開発に合わせて第一世代DMDや第二世代DMDと呼ばれている。