Interleukin-1
Interleukin-1 (IL-1) juga dikenal sebagai "leukocyte activating factor" (LAF), "B cell activating factor" (BAF), "mononuclear cell factor" (MCF), "leukocyte endogenous mediator" (LEM), hemopoeitin-1 dan sejumlah nama lain. IL-1 adalah sebutan bagi beberapa polipeptida sitokin IL-1α, IL-1ß dan IL-1Ra, yang memainkan peran penting dalam regulasi sistem kekebalan dan respon peradangan.
IL-1α dan IL-1ß masing-masing memiliki berkas genetik IL1A, dan IL1B, pada kromosom 2 deret yang sama yaitu 2q14, dan merupakan sitokin pleiotropik hasil sekresi monosit dan makrofag berupa prohormon, sebagai respon saat sel mengalami cedera, oleh karena itu menginduksi apoptosis. Beberapa pakar menganggap bahwa defisiensi genetik IL1A berperan dalam artritis reumatoid (RA) dan Alzheimer.
IL-1ß merupakan sitokin yang diiris oleh ICE, dan berperan di dalam aktivitas seluler seperti proliferasi, diferensiasi dan apoptosis. Induksi COX-2 pada sitokin ini di dalam sistem saraf pusat ditemukan sebagai penyebab hipersensitivitas yang memberikan rasa sakit.
Interleukin adalah faktor penyebab demam, mengontrol limfosit, meningkatkan sel sumsum tulang dan menyebabkan degenerasi pada persendian tulang. IL-1 segera menimbulkan demam pada saat mencapai hipotalamus dan meningkatkan temperatur tubuh dalam waktu 8-10 menit. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa IL-1 menyebabkan demam pertama-tama dengan menginduksi pembentukan prostaglandin, terutama prostaglandin E2, kemudian zat ini selanjutnya bekerja dalam hipotalamus untuk membangkitkan reaksi demam. Peningkatan suhu tubuh ini membantu sistem imun tubuh untuk melawan infeksi. IL-1 juga penting dalam pengaturan hematopoiesis.
Interleukin-1 sendiri terdiri dari dua protein yang berbeda yaitu IL-1α dan IL-1β yang keduanya termasuk interleukin-1 superfamili.
Kebanyakan IL-1 yang ditemukan dalam sirkulasi adalah IL-1β.
IL-1β merangsang sintesis dan sekresi aktivator plasminogen jaringan (tPA). Plasminogen merupakan substrat untuk enzim yang dapat disintesis oleh kondrosit dan mungkin masuk ke dalam sendi melalui difusi dari cairan sinovium. Selain efek kataboliknya, pada konsentrasi yang lebih rendah daripada yang diperlukan untuk merangsang degradasi tulang rawan, IL-1β menekan sintesis proteoglikan oleh kondrosit, menghambat perbaikan matriks sehingga sangat destruktif bagi tulang rawan. IL-1β juga dapat meningkatkan pengaturan ekspresi molekul adhesi pada endotel, sehingga memungkinkan peningkatan migrasi limfosit dan neutrofil menuju area inflamasi secara berlebihan.
Fagosit mononuklir memproduksi "IL-1 receptor antagonist" (IL-1ra) yang homolog secara struktur dengan IL-1 dan berikatan pada reseptor yang sama tetapi tidak memiliki aktivitas biologis sehingga berperan sebagai inhibitor kompetitif terhadap IL-1. IL-1ra adalah regulator endogen dari aksi IL-1. IL-1ra dapat menghambat perkembangan erosi tulang dan disetujui untuk terapi pasien AR serta memiliki kecenderungan untuk berhasil.
Dalam mekanisme AR, IL-1β berperan sebagai faktor osteoklastogenik yang meningkatkan ekspresi RANKL ("receptor activator of nuclear factor kappa B ligand") pada sel-sel stroma dan meningkatkan kemampuan survival dari osteoklas. Produksi RANKL mengaktifkan osteoklas yang berperan penting dalam resorpsi tulang pada penyakit artritis. RANKL merupakan ligan yang berikatan dengan reseptornya, yaitu RANK ("receptor activator NF-κB") yang merupakan salah satu famili TNF-R ("tumor necrosis factor receptor"). Reseptor tersebut diekspresikan pada osteoklas dan beberapa makrofag serta sel dendritik.
RANKL akan mengikat RANK sedangkan MCSF ("macrophage colonys timulating factor") akan mengikat c-fms pada permukaan monosit dan menginduksi diferensiasi monosit menjadi osteoklas. Osteoklas yang matang akan mendegradasi tulang dan tulang rawan (resorpsi tulang) sehingga terjadi degradasi tulang. IL-1β menginduksi proliferasi sel-sel sinovial dan meningkatkan produksi matriks metalloproteinase (MMPs) oleh sel kondrosit dan sinovial, sehingga menyebabkan kerusakan kartilago serta menghambat perbaikan kartilago melalui penghambatan sintesis matriks protein.
Interaksi antara IL-1β dengan TNF-α juga dapat menyebabkan aktivitas osteoklastik melalui jalur yang berbeda dari jalur RANKL.
Reseptor untuk IL-1β termasuk dalam superfamili reseptor imunoglobulin. Ikatan antara IL-1 dengan reseptor IL-1 tipe 1 (IL-1R) menyebabkan pembentukan protein adaptor yang disebut MyD88, dan aktivasi serin threonin kinase yang disebut IL-1 receptor asssociated kinase (IRAK). IRAK mengautofosforilasi dan berdisosiasi membentuk kompleks serta secara subsekuen mengikat TRAF-6 (TNF receptor-associated factor 6). Komplek IRAK-TRAF-6 mengaktifkan NF-κB (nuclear factor κB) dan AP-1 (activation protein-1). NF-κB yang aktif akan menstimulasi diferensiasi dan aktifasi dari osteoklas serta memicu munculnya inflamasi.