Saluran kalium
Saluran kalium adalah jenis saluran ion yang paling terdistribusi secara luas dan pada hakikatnya ditemukan pada semua makhluk hidup. Saluran ini membentuk pori selektif kalium yang membentang pada membran sel. Lebih lanjut, saluran kalium ditemukan pada kebanyakan jenis sel dan mengontrol berbagai fungsi sel yang luas.
Fungsi saluran kalium adalah untuk mengalirkan ion kalium menuruni gradien elektrokimia, melakukannya dengan cepat (hingga laju difusi ion K dalam air yang melimpah) dan selektif (tidak termasuk, terutama sekali, natrium walaupun perbedaan jari-jari ionnya berada pada subangstrom). Secara biologis, saluran ini bertindak untuk mengatur atau mengatur ulang potensial rehat di banyak sel. Pada sel peka rangsang, seperti neuron, aliran lawan ion kalium yang terlambat membentuk potensial aksi.
Dengan berkontribusi pada regulasi durasi potensial aksi pada otot jantung, malfungsi saluran kalium dapat menyebabkan aritmia yang mengancam nyawa. Saluran kalium mungkin juga terlibat dalam menjaga tonus vaskular.
Saluran ini juga meregulasi proses seluler seperti hormon (sebagai contoh, insulin yang dilepas oleh sel beta di pankreas) sehingga malfungsi saluran ini dapat menyebabkan penyakit (seperti diabetes).
Terdapat empat kelas utama saluran kalium, yaitu sebagai berikut.
Tabel berikut memuat perbandingan kelas utama saluran ion dengan contoh representatif (untuk daftar lengkap saluran di dalam setiap kelas, lihat halaman kelas masing-masing).
Saluran kalium memiliki struktur tetramer yang terdiri dari empat subunit protein identik dan membentuk kompleks simetri lipat empat (C) tersusun mengitari pusat pori pengalir ion (homotetramer). Sebagai kemungkinan lain, empat subunit protein serupa tetapi tidak identik mungkin berasosiasi membentuk kompleks heterotetramer dengan simetri C semu. Semua subunit saluran kalium memiliki struktur gelung pori berbeda yang melapisi bagian atas pori dan bertanggung jawab atas permeabilitas selektif kalium.
Terdapat lebih dari 80 gen mamalia yang mengodekan subunit saluran kalium. Akan tetapi, saluran kalium yang ditemukan pada bakteri merupakan saluran ion yang paling dipelajari dalam hal struktur molekulernya. Dengan menggunakan kristalografi sinar-x, diperoleh pengetahuan yang mendalam mengenai bagaimana ion kalium melintasi saluran ini dan mengapa ion natrium (lebih kecil) tidak dapat melintas. Penghargaan Nobel Kimia 2003 diberikan kepada Rod MacKinnon atas mempelopori penelitian di bidang ini.
Saluran kalium menghilangkan kulit hidrasi ion ketika memasuki filter selektivitas. Filter selektivitas dibentuk oleh lima sekuens residu, TVGYG, disebut sekuens tanda, di dalam setiap empat subunit. Sekuens tanda ini berada di dalam gelung antara heliks pori dengan TM2/6, sebelumnya disebut gelung-P. Sekuens tanda ini sangat terkonservasikan, dengan pengecualian residu valin pada saluran kalium prokariot sering disubstitusi dengan residu isoleusin pada saluran eukariot. Sekuens ini memakai struktur rantai utama unik, secara struktur analog dengan motif struktur protein sarang. Empat himpunan atom oksigen karbonil elektronegatif berbaris menghadap pusat pori filter dan membentuk persegi antiprisma serupa kulit pelarut air mengelilingi setiap situs pengikatan kalium. Jarak antara oksigen karbonil dengan ion kalium pada situs pengikatan filter selektivitas sama dengan jarak antara oksigen air pada kulit hidrasi awal dengan ion kalium pada larutan air, menyediakan rute yang sangat menguntungkan untuk desolvasi ion. Jarak ini dipertahankan oleh ikatan hidrogen dan gaya van der Waals di dalam lembar residu asam amino aromatik mengelilingi filter selektivitas. Filter selektivitas terbuka menuju larutan ekstraseluler, memaparkan empat oksigen karbonil pada residu glisin (Gly79 pada KcsA). Residu selanjutnya yang terbuka menuju sisi ekstraseluler protein adalah Asp80 yang bermuatan negatif (KcsA). Residu ini bersama dengan lima residu filter membentuk pori yang menghubungkan rongga berisi air pada pusat protein dengan larutan ekstraseluler.
Mekanisme selektivitas saluran kalium tetap menjadi bahan perdebatan yang terus berlanjut. Oksigen karbonil sangat elektronegatif dan penarik kation. Filter ini dapat memuat ion kalium pada 4 situs yang biasanya diberi nama S1 hingga S4 dimulai dari sisi ekstraseluler. Sebagai tambahan, satu ion dapat berikatan di dalam rongga pada situs yang disebut SC, atau satu/lebih ion di sisi ekstraseluler pada situs yang lebih didefinisikan dengan baik disebut S0 atau situs yang kurang didefinisikan dengan baik disebut Sext. Berbagai penempatan berbeda situs tersebut mungkin terjadi. Karena struktur sinar-x rata-rata mencakup banyak molekul, tidak mungkin disimpulkan penempatan sebenarnya secara langsung dari struktur tersebut. Secara umum, terdapat beberapa kerugian akibat tolakan elektrostatik ketika dua situs bersebelahan ditempati ion. Proposal mengenai mekanisme selektivitas telah dibuat berdasarkan pada simulasi dinamika molekuler, model kecil ikatan ion, perhitungan termodinamika, pertimbangan topologi, dan perbedaan struktur antara saluran selektif dan takselektif.
Mekanisme translokasi ion pada KcsA telah dipelajari secara ekstensif melalui perhitungan teoretik dan simulasi. Prediksi mekanisme penyaluran ion berupa dua penempatan situs ganda (S1, S3) dan (S2, S4) memainkan peran penting diperkuat oleh kedua teknik ini. Simulasi dinamika molekuler memperkirakan dua situs ekstraseluler, S dan S, mencerminkan ion masuk dan keluar dari filter, juga merupakan aktor penting dalam penyaluran ion.
Wilayah ini digunakan untuk menetralisasi lingkungan di sekitar ion kalium sehingga tidak tertarik pada muatan lainnya dan mempercepat reaksi.
Pori pusat, dengan lebar 10 Å, terletak di dekat pusat saluran transmembran, memiliki penghalang energi tertinggi untuk melintaskan ion akibat hidrofobisitas dinding saluran. Rongga berisi air dan kutub ujung-C heliks pori mengurangi penghalang energi ion. Tolakan akibat banyak ion kalium di belakangnya diperkirakan membantu keluarnya ion dari saluran.
Keberadaan rongga dapat dipahami secara intuitif sebagai salah satu mekanisme saluran untuk mengatasi penghalang dielektrik, atau tolakan oleh membran dielektrik rendah, dengan menjaga ion K berair, membuat lingkungan dielektrik tinggi.
Fluks ion melewati pori saluran kalium diregulasi oleh dua proses yang berkaitan, disebut pemintuan dan inaktivasi. Pemintuan adalah membuka atau menutupnya saluran dalam respons terhadap stimulus, sementara inaktivasi adalah penghentian cepat arus dari saluran kalium terbuka dan menekan kemampuan saluran untuk melanjutkan penyaluran. Sementara kedua proses menyediakan regulasi konduktansi saluran, setiap proses dimediasi oleh sejumlah mekanisme.
Secara umum, pemintuan dimediasi oleh domain struktur tambahan yang menerima stimulus dan pada gilirannya membuka pori saluran. Domain ini di antaranya domain RCK pada saluran BK, dan domain pengindra tegangan pada saluran K berpintu tegangan. Domain ini merespons stimulus dengan membuka secara fisik pintu intraseluler domain pori, dengan demikian mengizinkan ion kalium melintasi membran. Beberapa saluran memiliki domain regulator ganda atau protein aksesoris yang dapat bertindak memodulasi respons terhadap stimulus. Walaupun mekanisme ini masih terus diperdebatkan, terdapat berbagai struktur domain regulator yang diketahui, seperti domain RCK pada saluran prokariot dan eukariot, domain pemintuan pH pada KcsA, domain pemintuan nukleotida siklik, dan saluran kalium berpintu tegangan.
Inaktivasi tipe-N secara khusus merupakan mekanisme inaktivasi yang lebih cepat dan disebut model "bola dan rantai". Inaktivasi tipe-N melibatkan interaksi ujung-N saluran, atau protein kait, yang berinteraksi dengan domain pori dan menutup jalur penyaluran ion seperti "bola". Kemungkinan lain, inaktivasi tipe-C terjadi di dalam filter selektivitas itu sendiri dengan perubahan struktural di dalam filter menyebabkan saluran tak dapat menyalurkan ion. Terdapat sejumlah model struktural inaktivasi tipe-C filter saluran K walaupun mekanisme tepatnya masih belum jelas.
Penyekat saluran kalium menginhibisi aliran ion kalium melewati saluran. Penyekat ini berkompetisi dengan pengikatan kalium di dalam filter selektivitas atau berikatan di luar filter untuk menutup penyaluran ion. Sebagai salah satu contoh kompetitor ini adalah ion amonium kuarterner yang berikatan pada sisi ekstraseluler atau rongga pusat saluran. Untuk menyekat dari rongga pusat, ion amonium kuarterner juga diketahui sebagai penyekat saluran pembuka karena pengikatan secara klasik membutuhkan pembukaan pintu sitoplasma sebelumnya.
Ion barium juga dapat menyekat arus saluran kalium, dengan berikatan pada afinitas tinggi di dalam filter selektivitas. Ikatan kuat ini dianggap mendasari toksisitas barium dengan menginhibisi aktivitas saluran kalium pada sel peka rangsang.
Penyekat saluran kalium untuk kepentingan medis, seperti 4-aminopiridina dan 3,4-diaminopiridina, telah diselidiki untuk pengobatan kondisi seperti sklerosis ganda. Efek obat di luar target dapat menyebabkan sindrom QT panjang terinduksi obat, kondisi yang dapat mengancam jiwa. Kondisi ini paling sering disebabkan oleh tindakan pada saluran kalium hERG jantung. Dengan demikian, semua obat baru dilakukan uji praklinis untuk keamanan jantung.
Beberapa jenis saluran kalium diaktivasi oleh reseptor muskarinik yang disebut "saluran kalium muskarinik" (I). Saluran ini merupakan heterotetramer yang tersusun dari dua subunit GIRK1 dan dua subunit GIRK4. Sebagai contoh, saluran kalium pada jantung, ketika diaktivasi oleh sinyal parasimpatetik melalui reseptor muskarinik M2, menyebabkan aliran kalium ke arah luar yang memperlambat denyut jantung.
Roderick MacKinnon diberikan "Birth of an Idea", sebuah patung setinggi yang berdasarkan pada saluran kalium KcsA. Karya ini memuat objek kawat yang merepresentasikan interior saluran dengan objek kaca tiup merepresentasikan rongga utama struktur saluran.