Metabolisme
Metabolisme (, perubahan) adalah semua reaksi kimia yang terjadi di dalam organisme, termasuk yang terjadi di tingkat seluler. Tiga tujuan utama metabolisme yaitu konversi makanan menjadi energi untuk menjalankan proses seluler; konversi makanan/bahan bakar menjadi bahan penyusun protein, lipid, asam nukleat dan beberapa karbohidrat; dan pembuangan limbah nitrogen. Reaksi yang dikatalisis oleh enzim ini memungkinkan organisme untuk tumbuh dan berkembang biak, mempertahankan strukturnya, dan merespons lingkungannya.
Secara umum, metabolisme memiliki dua arah lintasan reaksi kimia organik:
Kedua arah lintasan metabolisme diperlukan setiap organisme untuk dapat bertahan hidup. Arah lintasan metabolisme ditentukan oleh suatu senyawa yang disebut sebagai hormon, dan dipercepat (dikatalisis) oleh enzim. Pada senyawa organik, penentu arah reaksi kimia disebut promoter dan penentu percepatan reaksi kimia disebut katalis.
Pada setiap arah metabolisme, reaksi kimiawi melibatkan sejumlah substrat yang bereaksi dengan dikatalisis enzim pada jenjang-jenjang reaksi guna menghasilkan senyawa intermediat, yang merupakan substrat pada jenjang reaksi berikutnya. Keseluruhan pereaksi kimia yang terlibat pada suatu jenjang reaksi disebut metabolom. Semua ini dipelajari pada suatu cabang ilmu biologi yang disebut metabolomika.
Katabolisme adalah serangkaian proses metabolisme yang memecah molekul-molekul besar, termasuk juga memecah dan mengoksidasi molekul makanan. Tujuan dari reaksi katabolik adalah untuk menyediakan energi dan komponen yang dibutuhkan oleh reaksi anabolik dalam rangka membangun molekul.
Glikolisis adalah proses metabolisme yang mengubah glukosa menjadi piruvat, menghasilkan dua mol ATP, dua mol NADH, dan dua mol piruvat per mol glukosa. Glikolisis dimulai dengan pengambilan glukosa ekstraseluler dan pengolahan glukosa intraseluler berikutnya dalam sitosol untuk akhirnya menghasilkan piruvat bersama dengan berbagai produk lainnya. Metabolisme glikolitik merupakan jalur yang relatif tidak efisien untuk pembentukan ATP seluler, hanya menerima bersih dua molekul ATP per unit glukosa. Namun, metabolisme glikolitik memberikan manfaat utama bagi sel karena juga memungkinkan untuk reduksi NAD+ menjadi NADH, yang digunakan oleh banyak enzim sebagai kofaktor, serta memungkinkan pengalihan produk antara pada lintasan biosintesis untuk mendukung proses anabolik.
Nasib piruvat tergantung pada banyak faktor di antaranya ketersediaan oksigen, yang merupakan salah satu yang paling penting. Dalam kondisi anaerob, piruvat direduksi menjadi laktat oleh laktat dehidrogenase. Dengan adanya oksigen, mitokondria dapat sepenuhnya mengoksidasi piruvat dan NADH dari glikolisis, menghasilkan hingga 36 mol ATP per mol glukosa menggunakan fosforilasi oksidasi.
Jalur pentosa fosfat atau jalur fosfoglukonat, terjadi di sitosol dan menyediakan beberapa tujuan utama yang mendukung proliferasi dan kelangsungan hidup sel. Pertama, dan yang paling terkenal, jalur pentosa fosfat memungkinkan pengalihan senyawa antara dari jalur glikolitik menuju produksi prekursor nukleotida dan asam amino yang diperlukan untuk pertumbuhan dan proliferasi sel. Jalur ini melibatkan cabang non-oksidatif dari jalur pentosa fosfat. Fungsi kunci kedua dari jalur pentosa fosfat yaitu menghasilkan reduksi ekuivalen NADPH, yang memiliki peran penting dalam pemeliharaan lingkungan redoks seluler yang menguntungkan dan juga diperlukan untuk sintesis asam lemak. Jalur ini melibatkan cabang oksidatif dari cabang pentosa fosfat.
Glikogen adalah bentuk penyimpanan polimer glukosa. Glikogenolisis yaitu proses pemecahan glikogen, yang terjadi di sel otot dan sel liver dalam merespon hormon epinefrin dan glukagon. Dalam suatu kondisi kelaparan, butuh glukosa tinggi, atau dalam keadaan bahaya, maka sel alpha pankreas akan merilis glukagon, sementara itu kelenjar adrenal akan merilis epinefrin. Di dalam liver, glukagon dan epinefrin berikatan pada GPCR yang berbeda, namun keduanya berinteraksi dan mengaktifkan protein Galpha s yang sama. Karena itu, kedua hormon menghasilkan respon metabolisme yang sama, yaitu aktivasi adenilat siklase dan peningkatan level cAMP.
Glikogenolisis melibatkan proses pembuangan residu glukosa dari satu ujung polimer dengan reaksi fosforolisis, yang dikatalisis oleh glikogen fosforilase (GP) menghasilkan glukosa-1-fosfat. Glukosa-1-fosfat selanjutnya dikonversi menjadi glukosa-6-fosfat. Proses ini terjadi baik di sel otot maupun sel liver. Pada sel otot, glukosa-6-fosfat masuk ke siklus glikolisis dan dimetabolisme mejadi ATP yang digunakan untuk kontraksi otot. Sedangkan di sel liver, glukosa-6-fosfat diubah menjadi glukosa. Ini karena di sel liver ada enzim bernama fosfatase, yang mampu menghidrolisis glukosa-6-fosfat menjadi glukosa. Sehingga di liver, penyimpanan glikogen dibongkar menjadi glukosa, lalu dengan cepat dikeluarkan ke dearah disebar ke jaringan lain misal otot dan otak, untuk memberi makan sel-sel tersebut.
PKA aktif mendorong konversi glikogen menjadi glukosa-1-fosfat melalui dua cara yaitu menghambat sintesis glikogen dan menstimulasi degradasi glikogen. Untuk cara pertama, PKA memfosforilasi enzim penting dalam sintesis glikogen yaitu glikogen sintase (GS), dimana jika enzim ini difosforilasi (dikasih fosfat) membuat dia tidak aktif. Untuk cara kedua, PKA memfosforilasi enzim perantara penting yaitu glikogen fosforilase kinase (GPK). Bedanya dengan enzim GS, fosforilasi justru membuat GPK aktif. GPK yang aktif ini kemudian memfosforilasi enzim berikutnya yaitu glikogen fosforilase (GP) pada residu serin14 yang selanjutnya mendegradasi glikogen menjadi glukosa-1-fosfat.
Jalur oksidasi asam lemak memungkinkan konversi asam lemak mitokondria menjadi banyak produk yang selanjutnya dapat digunakan sel untuk menghasilkan energi, termasuk asetil-KoA, NADH dan FADH2. Langkah awal oksidasi asam lemak adalah 'aktivasi' asam lemak dalam sitosol melalui reaksi yang diperantarai enzim dengan ATP untuk akhirnya menghasilkan asam lemak asil-KoA. Mekanisme oksidasi asam lemak selanjutnya tergantung pada panjang ekor alifatik dalam asam lemak.
Asam lemak rantai pendek, yang didefinisikan memiliki kurang dari enam karbon di ekor alifatik, hanya mampu berdifusi menjadi mitokondria secara pasif. Asam lemak rantai panjang dan rantai panjang pertama-tama harus terkonjugasi ke karnitin melalui karnitin palmitoil transferase I (CPT1). Setelah ini, asam lemak rantai panjang terkonjugasi karnitin kemudian dipindahkan ke mitokondria di mana ia diubah kembali menjadi asam lemak asil-KoA melalui penghilangan karnitin oleh karnitin palmitoyl transferase II (CPT2). Pada tahap ini, β-oksidasi asam lemak asil-CoA dimulai, menghasilkan sejumlah besar asetil-KoA, NADH dan FADH2 yang selanjutnya digunakan dalam siklus TCA dan rantai transpor elektron untuk menghasilkan ATP.
CPT1A bertindak sebagai langkah pengaturan utama dalam oksidasi asam lemak, karena membatasi laju dan dihambat oleh zat antara sintesis lipid malonyl-CoA, sehingga mencegah oksidasi lipid ketika sel secara aktif mensintesis lipid. Secara keseluruhan, oksidasi asam lemak dapat memungkinkan produksi ATP dalam jumlah yang luar biasa, dengan oksidasi β lengkap dari molekul palmitat tunggal (asam lemak utama dalam sel mamalia) akhirnya memiliki potensi untuk menghasilkan lebih dari 100 molekul ATP.
Pada orang dewasa, banyak jaringan mampu menyintesis kolesterol. Produk hewani merupakan sumber kolesterol, sedangkan tumbuhan tidak memiliki kolesterol. Namun membran pada sel tumbuhan mengandung fitosterol, yang secara struktural mirip dengan kolesterol dan berguna dalam pengobatan diet hiperkolesterolemia karena mereka bersaing saat penyerapan kolesterol. Hati dan usus merupakan situs kuantitatif yang paling penting untuk metabolisme kolesterol pada manusia, meskipun sejumlah kecil kolesterol juga hilang melalui pergantian kulit yang normal.
Jalur anabolisme yang membentuk senyawa-senyawa dari prekursor sederhana mencakup:Lipid dalam sel ditemukan dalam lemak penyimpanan, dalam lipoprotein (kombinasi lipid dan protein), dan dalam membran sel dan organel. Komponen pembangun lipid yaitu gliserol, asam lemak, dan sejumlah senyawa lain (misalnya serin, inositol, etanolamin).
Gliserol. Gliserol berasal dari zat antara glikolisis yaitu dihidroksiaseton fosfat, yang kemudian direduksi menjadi gliserol 1-fosfat dengan bantuan katalisis oleh gliserol 1-fosfat dehidrogenase.
Asam lemak. Jalur sintesis asam lemak memungkinkan sel untuk menghasilkan lipid yang diperlukan untuk pertumbuhan sel dan proliferasi dari prekursor yang berasal dari jalur metabolisme intrinsik lainnya. Aktivitas jalur sintesis asam lemak sangat terkait dengan pensinyalan mTOR, yang telah terbukti mendorong sintesis asam lemak melalui regulasi banyak enzim utama yang bertanggung jawab untuk sintesis lipid "de novo", termasuk SREBP (protein pengikat elemen pengatur sterol), FASN (asam lemak sintase) dan ACC (asetil CoA karboksilase), di mana keduanya diinduksi oleh SREBP.
Sintesis asam lemak menggunakan produk yang berasal dari beberapa jalur metabolisme lainnya, terutama glikolisis, siklus TCA, dan jalur pentosa fosfat. Untuk sintesis asam lemak rantai lurus, sitrat yang berasal dari siklus TCA dapat diekspor dari mitokondria ke sitosol melalui pembawa sitrat, di mana ATP sitrat lyase mengubahnya menjadi asetil-koA, bersama dengan oksaloasetat. Asetil-KoA yang berasal dari proses ini kemudian dapat dikarboksilasi oleh ACC untuk menghasilkan malonil-KoA. Selanjutnya, FASN bertindak dalam cara yang tergantung pada NADPH untuk memperpanjang rantai asam lemak yang baru terbentuk sampai produk seperti asam palmitat disintesis. Asam lemak dengan panjang rantai alternatif dapat disintesis menggunakan asam palmitat sebagai substrat untuk pemanjangan, sementara reaksi desaturasi dapat dilakukan untuk menghasilkan asam lemak tak jenuh.
Sintesis asam lemak rantai cabang berbeda dengan sintesis asam lemak lurus, yaitu membutuhkan asam amino rantai cabang seperti valin dan leusin sebagai substrat untuk perpanjangan. Lebih lanjut, asam lemak dapat dikondensasikan dengan gliserol produk dari glikolisis untuk menghasilkan banyak kemungkinan kombinasi triasilgliserol dan fosfolipid, yang merupakan komponen kunci dari banyak struktur seluler.
Fosfatidilkolin. Pada sebagian besar sel, fosfatidilkolin disintesis melalui jalur sitidin 5-difosfat (CDP)-kolin, di mana kolin difosforilasi menjadi fosfokolin oleh kolin kinase kemudian dikonversi menjadi CDP-kolin oleh CPT:fosfokolin sitidiltransferase. Selanjutnya, CDP-kolin dikombinasikan dengan diasilgliserol oleh dua enzim yang terintegrasi ke retikulum endoplasma: CDP-kolin:1,2-diasilgliserol kolinfosfotransferase (CPT) dan CDP-kolin: 1,2-diasilgliserol kolin/etanolamin fosfotransferase (CEPT). Jalur CDP-kolin terdapat di semua sel mamalia berinti. Namun, di hati, hingga 30% fosfatidilkolin dihasilkan oleh konversi fosfatidletanolamin menjadi fosfatidilkolin oleh fosfatidiletanolamin N-metiltransferase (PEMT).
Fosfatidiletanolamin. Fosfatidiletanolamin dapat disintesis oleh dua jalur utama: jalur CDP-etanolamin di retikulum endoplasma dan jalur fosfatidilserin dekarboksilase (PSD) di mitokondria. Jalur CDP-etanolamin mirip dengan sintesis fosfatidilkolin. Fosfoetanolamin diubah menjadi CDP-etanolamin oleh CTP:fosfoetanolamin sitidiltransferase kemudian ditambahkan ke diasilgliserol oleh CEPT untuk membentuk fosfatidiletanolamin. Jalur PSD terjadi secara eksklusif di mitokondria, di mana fosfatidilserin didekarboksilasi oleh PSD untuk membentuk fosfatidiletanolamin. Sintesis fosfatidilserin, yang dikendalikan oleh dua sintase fosfatidilserin, merupakan langkah pembatas laju untuk sintesis fosfatidiletanolamin pada jalur PSD.
Jalur metabolisme obat, yaitu modifikasi dan penguraian obat-obatan dan senyawa ksenobiotik lainnya melalui sistem enzim khusus mencakup:Karena lingkungan sebagian besar organisme terus berubah, reaksi metabolisme harus diatur dengan baik untuk mempertahankan serangkaian kondisi konstan dalam sel, suatu kondisi yang disebut homeostasis. Regulasi metabolik juga memungkinkan organisme untuk merespons sinyal dan berinteraksi aktif dengan lingkungannya.
Eksperimen terkontrol atas metabolisme manusia pertama kali diterbitkan oleh Santorio Santorio pada tahun 1614 di dalam bukunya, "Ars de statica medecina" yang membuatnya terkenal di Eropa. Dia mendeskripsikan rangkaian percobaan yang dilakukannya, yang melibatkan penimbangan dirinya sendiri pada sebuah kursi yang digantung pada sebuah timbangan besar (lihat gambar) sebelum dan sesudah makan, tidur, bekerja, berhubungan seksual, berpuasa makan atau minum, dan buang air besar. Dia menemukan bahwa bagian terbesar makanan yang dimakannnya hilang dari tubuh melalui "perspiratio insensibilis" (mungkin dapat diterjemahkan sebagai "keringatan yang tidak tampak").