Benfotiamiini
Benfotiamiini on B1-vitamiinin eli tiamiinin rasvahakuinen johdannainen. Japanilainen M. Fujiwara löysi vuonna 1954 benfotiamiinin ja muita tiamiinijohdannaisia sipulikasveista, ("Allium"), jonka vuoksi tätä vitamiiniryhmää kutsutaan nimellä allitiamiinit. Ne olivat tuntemattomia länsimaissa, kunnes Fujiwara vuonna 1965 kirjoitti niistä artikkelin englanninkielisessä kirjassa.
Benfotiamiini saattaa olla hyödyllinen ravintolisä henkilöille, joilla on sokeri- ja rasva-aineenvaihdunnan häiriö, insuliiniresistenssi, tyypin 1(?) tai tyypin 2 diabetes, metabolinen oireyhtymä, iskias tai muu ääreishermoston kiputila tai tulehdus. ""Ainoa valmiste, joka näyttäisi suun kautta annettuna merkittävästi parantaneen tiamiinivajeesta johtuvaa polyneuropatiaa on benfotiamiini (320 mg/vrk vähintään neljän viikon ajan")", kirjoittavat oululaiset professorit Matti Hillbom ja Juhani Pyhtinen Duodecimissa. Benfotiamiinista saattaa olla hyötyä myös munuaistautien sekä alkoholin ja vanhenemismuutosten ehkäisyssä ja hoidossa.
Japanilaiset lääkärit alkoivat määrätä jo 1950-luvulla benfotiamiinia alkoholin ja iskiaskiputilojen aiheuttamien hermovaurioiden hoitoon. Vitamiini patentoitiin Yhdysvalloissa 1962, mutta valmiste ei herättänyt tutkijoiden sen enempää kuin suuren yleisönkään kiinnostusta. Patentti vanhentui vuonna 1992, jonka jälkeen benfotiamiinin käyttö alkoi yleistyä Euroopassa, etenkin Saksassa, jossa sitä alettiin tutkia ja käyttää etenkin diabeteksen lisähoidossa. Vuonna 2002 benfotiamiinia määrättiin Saksassa yli 2,2 miljoonaa päiväannosta. Uuden saksalaisen pilottitutkimuksen mukaan benfotiamiini näyttää vähentävän myös vaikeaa munuaistautia (end-stage renal failure) sairastavien dialyysihoitoa saavien henkilöiden genomisia DNA-vaurioita ja veressä kiertäviä AGE-tuotteita.
Saksasta benfotiamiinin käyttö levisi Unkariin, jossa sisätautilääkärit tutkivat ja määräävät benfotiamiinia erityisesti diabeettisen neuropatian ehkäisyssä ja hoidossa. Sisätautiopin professori György Jermendy, Unkarin Diabetesliiton sihteeri, on osoittanut että diabeetikoilla on usein tiamiinin puutetta, joka korjaantuu benfotiamiinilla nopeasti.
Britanniassa Warwickin yliopiston professori Paul Thornalleyn työryhmä on julkaissut tiamiinista ja benfotiamiinista useita omia tutkimuksia ja katsauksia. Niiden mukaan diabeetikot potevat huomattavaa tiamiinin puutetta, mikä altistaa heidät valtimomuutoksille, ja tiamiini ja benfotiamiini ehkäisevät kokeellista diabeettista nefropatiaa..
Yhdysvalloissa benfotiamiini tuli vuonna 2003 tietoisuuteen Albert Einstein College of Medicinen diabetestutkimuksen professorin Michael Brownleen töiden myötä, erityisesti diabetekseen liittyvien patologisten aineenvaihdunnan virheiden ja komplikaatioiden ehkäisyssä. Brownlee on Yhdysvaltain diabetesliiton (ADA) palkitsema asiantuntijalääkäri ja itsekin tyypin 1 diabeetikko, joka on ottanut elämäntehtäväkseen selvittää diabeteksen liitännäistautien syntymekanismeja ja niiden torjuntamahdollisuuksia. Brownlee on tutkinut benfotiamiinin terveysvaikutuksia saksalaisten kollegojensa kanssa ja osoittanut sen olevan tehokas sokeroitumista (glykaatiota) ja endogeenisten AGE-tuotteiden syntyä ja eritoten diabeettista retinopatiaa ehkäisevä vitamiini. Bownleen tutkimukset sekä italialaisten lääkäreiden katsaukset puoltavat benfotiamiinin käyttöä diabeettisen retinopatian ehkäisyssä ja hoidossa. "Diabeetikot voivat jo nyt tehdä jotakin benfotiamiinila liitännäistautien ehkäisemiseksi", sanoi Brownlee Saksan Diabetesliton päivillä 16–17.5.2007. Benfotiamiinia on tutkittu myös New Yorkin Mount Sinai Hospitalissa Renal Treatment Centerin johtajan professori Jaime Uribarrin johdolla. Hän pitää 300 mg:n päiväannosta perusteltuna diabetikkojen jatkuvana lisähoitona.
Australiassa toimivan JDRF Albert Einstein Centre for Diabetes Complications -laitoksen tutkijat suosittelevat sokeroitumista (glykaatiota) estävien ja hillitsevien lääkkeiden (esim. metformiinin) ja ravintolisien (benfotiamiini ja karnosiini) käyttämistä diabeteksen hoidossa.
Tiamiini on kolmen Krebsin kierron glykolyysissa vaikuttavan entsyymin kofaktori: "transketolaasin", joka muuntaa 2,3-difosfaattiglyseraattia (2,3-DG) pentoosifosfaattireitille, "pyruvaattihydrogenaasin", joka kytkee palorypälehapon (pyruvaatin) asetyylikoentsyymi A:han (CoA)ja ohjaa sen Krebsin syklukseen sekä "alfa-ketoglutaraatin", joka kiihdyttää Krebsin kiertoa muuntamalla alfa-ketoglutaraattia sukkinyylikoentsyymi-A:ksi (succinyl-CoA). Näiden reaktioiden nettovaikutus on glukoosin aineenvaihdunnan normalisoiminen. Benfotiamiini vaikuttaa biokemiallisesti periaatteessa samalla tavalla kuin tiamiini, mutta on ilmeisesti sitä tehokkaampaa ja turvallisempaa, etenkin diabeettisen hermovaurion ehkäisyssä ja hoidossa. Benfotiamiinin suurempi biologinen teho tiamiiniin nähden perustuu molekyylirakenteen avoimeen tiatsolirenkaaseen, joka sulkeutuu heti kun yhdiste on imeytynyt vereen. Tällöin syntyy biologisesti tavallista tehokkaampi tiamiiniyhdiste.
Benfotiamiini lisää tiamiinipyrofosfaatin (TPP) pitoisuutta veressä ja muissa kudoksissa, jolloin transketolaasi-entsyymi aktivoituu. Entsyymi muuntaa soluissa sokerin myrkyllisiä aineenvaihduntatuotteita (metaboliitteja) vaarattomiksi, mikä ehkäisee soluvaurioita eritoten pienten valtimoiden endoteelisoluissa (sydämessä, munuaisissa ja silmänpohjissa). Tällaisia myrkyllisiä metaboliitteja ovat muun muassa metyyliglyoksaalit. TPP:n aktivoitumisesta voi olla hyötyä hermojen terveydelle yleensä ja erityisesti iskiaksessa, diabeettisessa neuropatiassa, polyneuropatiassa, retinopatiassa (verkkokalvon rappeutumassa), munuaistaudissa (nefropatiassa), herpes zoster -infektioissa, fibromyalgiassa ja muissa tiloissa, joissa esiintyy hermostovaurioita ja -oireita.
Benfotiamiini nostaa veren ja kudosten tiamiinipitoisuutta paljon enemmän kuin vesiliukoinen tiamiini (tiamiinihydrokloridi). Maksimaalinen pitoisuus plasmassa ja punasoluissa nousee benfotiamiinilla moninkertaiseksi tavalliseen tiamiiniin verrattuna. Laboratoriohiiret sietävät 22 kertaa suuremman annoksen benfotiamiinia kuin tavallista vesiliukoista B1-vitamiinia. Viimeisten 50 vuoden aikana benfotiamiinia on käytetty laajalti, eikä sillä ole havaittu olevan sivuvaikutuksia – harvinaista allergiaa lukunnottamatta – eikä haitallisia yhteisvaikutuksia minkään lääkkeen kanssa. Vaikka benfotiamiini on rasvaliukoinen vitamiini, sitä ei kerry liikaa elimistöön.
Ihmisen tiamiinivarasto on n. 30 mg, ja ilmeisesti pääosa on varastoituna maksaan. Tiamiinin biologinen puoliintumisaika on noin 10–20 vuorokautta. Puutostiloja tavataan alkoholisteilla, diabeetikoilla ja ikääntyvillä (joilla tiamiinin imeytyminen ruoasta on heikentynyt). Veren tiamiinin (fB-B1-Vit) viitearvoksi laboratoriot ilmoittavat Suomessa 75-220 nmol/l. Diabeetikoilla pitoisuudet ovat vain noin 16 nmol/l, osoittaa englantilainen Warwickin yliopiston tutkimus, jota johti professori Paul Thornalley. Tiamiinin puutetta arvioidaan myös mittaamalla punasolun transkelolaasin aktiivisuus, E-TK.
Benfotiamiinin suuri tehokkuus (perinteiseen vesiliukoiseen B1-vitamiinin nähden) perustuu sen kykyyn tunkeutua rasvoista muodostuneisiin solukalvoihin, kuten hermokudokseen. Benfotiamiini aktivoi transketolaasi-entsyymiä, joka ohjaa glukoosin palamista pois epänormaalilta heksosamiinireitiltä normaalille pentoosifosfaattireitille. Transketolaasi on tiamiinista riippuvainen sokeriaineenvaihduntaa ohjaava entsyymi, jonka aktiivisuutta tiamiini lisää. Vesiliukoinen tiamiini kykenee nostamaan sen aktiivisuutta vain 20 %, kun taas benfotiamiini lisää sitä peräti 250–300 %.
Benfotiamiinin on esitetty vaikuttavan hapetusta vastaan ja parantavan diabeteksen myöhäisvaiheen liitännäistauteja, esimerkiksi ääreishermoston vaurioita.
Benfotiamiini salpaa samanaikaisesti kolmea merkittävää patologista tapahtumaa diabeetikon elimistössä:Heksosamiinireitin aktiivisuus myötävaikuttaa haiman beetasolujen tuhoutumiseen, jolloin haiman kyky tuottaa insuliinia vähenee tai loppuu. Heksosamiinreitin aktiivisuus myötävaikuttaa glukoosin aiheuttamaan insuliinirestenssiin ja myrkyllisten polyolien kertymiseen hermosoluihin ja niiden vaurioitumista. Lievemmässä tapauksessa voi kehittyä insuliiniresistenssi, vaikeammassa tapauksessa puhkeaa diabetes. Se kuuluu tauteihin, joissa mitokondrioiden kalvot vuotavat. Kohonneen verensokerin aiheuttamat vauriot mitokondrioissa ilmenevät muun muassa lihasvoiman ja sydämen pumppaustoiminnan heikentymisenä ja valtimoiden kovettumisena. Vapaiden radikaalien (superoksidin) ylituotanto mitokondrioissa aktivoi neljää patologista reaktiota: Polyoli-, heksosamiini, PKC- ja AGE-reaktiota. Mitokondrioiden vauriot ovat merkittäviä tekijöitä diabeetikon valtimomuutoksissa. Benfotiamiini ehkäisee mitokondrioissa syntyviä vapaita radikaaleja, etenkin superoksidia, ja niiden myrkyllisiä aineenvaihduntatuotteita; AGE-tuotteet vähenivät 60 % ja PKC 55 %, kun diabeettisille rotille annettiin benfotiamiinia 36 viikkoa 80 mg/kg.
Diabeettinen retinopatia on yleinen diabeteksen liitännäistauti, jonka syntymekanismin kaikkia vaiheita ei vielä tunneta. Tiamiini ja benfotiamiini, ruoan lisänä, saattavat kuitenkin olla avuksi taudin ehkäisyssä ja jarruttamisessa. Nämä vitamiinit ehkäisevät laktaatin ja AGE-tuotteiden syntyä viljellyissä endoteelisoluissa sekä suojaavat valtimoiden perisyyttisoluja sokeripitoisuuden vaihteluiden aiheuttamilta vaurioilta. Tiamiini ja benfotiamiini vähentävät aldoosireduktaasi-mRNA:n ilmentymistä ja aktiivisuutta, ja siten ne ehkäisevät siten sorbitolin ja glukoosin kertymistä soluihin ja lisäävät samanaikaisesti transketolaasin aktiivisuutta ihmisen endoteelisoluissa samoin kuin ihmisen ja naudan retinan perisyyteissä, joita on viljelty suuressa sokeripitoisuudessa. Siten tiamiini ja benfotamiini korjaavat kohonneen sokeripitoisuuden aiheuttamaa pyolireitin aktiivisuutta valtimosoluissa ja ohjaavat glukoosin palamista normaalille ja vaarattomalle pentoosifosfaattireitille (jolloin ei synny vapaita radikaaleja) ja vähentävät solunsisäistä vapaan glukoosin pitoisuutta ja sen muuntumista soluille myrkylliseksi sorbitoliksi. Nämä vaikutukset polyolireitillä, yhdessä tiamiinin muiden suotuisten vaikutusten kanssa, puoltavat tiamiinin ja benfotiamiinin tutkimista ja käyttöä diabeettisen retinopatian ehkäisyssä ja hoidossa.
Benfotiamiini on rasvahakuinen (lipofiilinen) vitamiini, joka toisin kuin vesiliukoinen tiamiini tunkeutuu hyvin hermokudokseen ja suojaa sitä kohonneiden glukoosi- ja polyolipitoisuuksien aiheuttamilta vaurioilta. Benfotiamiinia onkin alettu antaa neuropatian ehkäisyyn ja hoitoon menestyksellä Venäjällä, Saksassa, Unkarissa, Japanissa ja muualla.
AGE-tuotteita (Advanced Glycation Endproducts) syntyy glykaation (sokeroitumisen) vaikutuksesta kudoksissa, mutta niitä on myös monissa ravintoaineissa, esimerkiksi kolajuomissa, ja niitä syntyy valmistettaessa ruokaa suuressa lämmössä (käristettäessä, grillattaessa ja paistettaessa). Valtimot supistuvat pian tällaisten aterioiden jälkeen AGE-tuotteiden endoteelissa aiheuttamien muutosten takia. Jatkuva ja pitkäaikainen AGE-tuotteita sisältävien ravintoaineiden nauttiminen saattaa johtaa pysyviin valtimomuutoksiin, sanoo Uribarrin työryhmä. Age-tuotteet – olivatpa ne sitten eksogeenisia tai endogeenisia – voivat vaurioittaa myös munuaisia, Uribarri varoittaa
Ei-diabeetikon hemoglobiinista alle 6 % on sokeroitunut (glykoitunut), diabeetikolla tämä osuus ("HbA1c") on usein suurempi. Ei-diabeetikon seerumin albumiinista on enintään 25 % sokeroitunut, mutta diabeetikolla osuus voi olla jopa 100 %. Tutkimusten mukaan benfotiamiini voi vähentää glykaatiota noin 60 %. Professori Jaime Uribarri pitää benfotiamiinia erinomaisena anti-AGE-aineena, ja monet muut tutkijat näyttävät olevan samaa mieltä.
Benfotiamiinin erikoisominaisuus on AGE-tuotteiden haittavaikutusten ehkäisy, ja sen vuoksi benfotiamiini näyttää ehkäisevän vanhenemismuutoksia soluissa. AGE-tuotteita syntyy sekä eksogeenisesti (ruoassa ja sen valmistuksessa) että endogeenisesti ihmisen aineenvaihdunnassa ns. Maillard-reaktiossa. Runsaasti AGE-tuotteita sisältävät ruoat ja juomat vähentävät seerumin adiponektiinin pitoisuutta, kun taas benfotiamiini lisää sitä. Adiponektiini ehkäisee tunnetusti diabetesta ja sen komplikaatioita sekä lihomista.
Tiamiini ja benfotiamiini suojaavat sydäntä ja valtimoita, eritoten diabeetikoilla, joilla kohonnut verensokeri vaurioittaa valtimoiden sisäseinämän endoteelia. Benfotiamiini estää myös kohonneen verensokerin aiheuttamaa matriksin metalloproteinaasien MMP-2:n ja MMP-9:n ja niiden estäjien (TIMP-1) lisääntymistä ihmisen valtimoiden soluissa. Verensokerin nousu lisää MMP-2:n aktiviteettia, mutta tiamiinin ja benfotiamiinin anto vähentää sitä samalla kun ne lisäävät TIMP-1:n määrää. Näiden havaintojen perusteella tiamiini ja benfotiamiini voivat ehkäistä plakkien repeytymistä aiheuttavan MMP-2:n aktiviteettia ja suojata siten diabeetikkoa sydän- ja aivoinfarkteilta. Brownleen työryhmän tutkimusten mukaan benfotiamiini suojaa diabeteksen aiheuttamalta sydänlihasvauriolta, kardiomyopatialta.
Benfotiamiini ehkäisee suurina päiväannoksina myös tupakoinnin aiheuttama verisuonten supistusta, ilmenee saksalaisen tohtori Alin Stirbanin työryhmän tutkimuksissa. Biokemiallinen vaikutusmekanismi on ilmeisesti se, että tiamiini ja benfotiamiini ehkäisevät valtimon sisäsäseinämän (endoteelin) vaurioitumista.
Venäläisten ja saksalaisten tutkimusten mukaan benfotiamiini suojaa alkoholin terveyshaitoilta, jopa siinä määrin, että eräät tutkijat pitävät benfotiamiinia välttämättömänä vitamiinina alkoholisteille.
Benfotiamiini on turvallista annosteluohjeita noudatettaessa. Käyttökokemusta on jo yli 50 vuoden ajalta eri maista. Joissakin harvinaisissa tapauksissa benfotiamiini voi aiheuttaa allergisen reaktion. Raskauden ja imetyksen aikana benfotiamiinia suositellaan käytettäväksi enintään lyhyitä aikoja, koska toistaiseksi sen vaikutuksia sikiöön ei ole riittävästi tutkittu. Imettävän äidin nauttima benfotiamiini erittyy äidinmaitoon, mutta siitä ei ole raportoitu olevan vauvoille haittaa.
Käytettäessä tavallista vesiliukoista B1-vitamiinia elimistö kykenee käyttämään hyväkseen enintään 10 mg/vrk. Benfotiamiini sitä vastoin on biologisesti tehokasta ja täysin turvallista huomattavan paljon suurempina päiväannoksina. Benfotiamiinia ei tarvitse välttämättä ottaa ruoan kanssa.
Benfotiamiini antaa hoitovasteen diabeettisessa polyneuropatiassa 2–3 viikossa päiväannoksella 300–325 mg. Jotkut potilaat ottavat enemmänkin, jopa 600–1200 mg/vrk. Brownleen amerikkalais-saksalainen työryhmä antoi eräässä tutkimuksessa koehenkilöille 600 mg/vrk, mikä ehkäisi AGE-tuotteiden muodostusta. Uribarrin työryhmä antoi 1 050 mg/vrk ennen koehenkilöiden altistamista Coca-cola lightista valmistetulle AGE-pitoiselle juomalle, ja tämä benfotiamiiniannos ehkäisi täysin valtimoiden supistuksen. Sama annos ehkäisi myös tupakoinnin aiheuttaman valtimoiden supistuksen. Nämä olivat koeasetelmien annoksia. New Yorkin Mount Sinai Hospitaletin munuaiskeskuksen johtaja professori Jaime Uribarri suosittelee diabeetikoille jatkuvassa käytössä benfotiamiinia 300 mg/vrk.