PCSK9
PCSK9 on entsyymi, joka tunnetaan myös nimillä "neuraalinen apoptoosi-säädelty konvertaasi 1" (NARC1), "proproteiini konvertaasi 9" (PC9) ja "subtilisiinin/keksiinin kaltainen proteaasi PC9".
PCSK9:tä koodaa ihmisillä kromosomin 1 "PCSK9" geeni kohdassa 1p32.3. Geenissä on 13 eksonia, jotka silmukoituvat kahteen vaihtoehtoiseen entsyymimuotoon (isoformiin). PCSK9 kuuluu proproteiini konvertaaseihin, jotka aktivoivat toisia proteiineja. PCSK9 on tämän proteiiniperheen 9. jäsen.
PCSK9:tä valmistuu soluissa ei-aktiivisena esiasteena (zymogeeninä), joka aktivoituu autokatalyyttisesti solun endoplasmakalvostossa. PCSK9 syntetisoituu ihmisillä lähinnä maksassa, suolistossa, munuaisissa ja keskushermostossa.
Nabil Seidah tutkijaryhmineen löysi PCSK9:n vuonna 2003 Kanadassa.
Ainakin yhtenä keskeisistä tunnetuista toiminnoistaan kehossa, säätelee PCSK9 veren LDL-tasapainoa. Solujen pinnalla on LDL-partikkelien ("pahan kolesterolin") reseptoreja, eli LDLR:iä, joita on erityisesti maksassa. LDLR:t ottavat verestä LDL-partikkeleita alentaen siten veren LDL-pitoisuutta. LDLR:t siirtyvät suurten LDL:ien kanssa klatriiniproteiini avusteisesti solun sisään ja ohjautuvat endosomeihin. Vapautettuaan LDL:n endosomissa, palaa LDLR takaisin solun ulkopinnalle.
Veressä kiertävä PCSK9 sitoutuu solujen pinnan LDLR:ään inaktivoiden sen estämällä LDLR:ssä hiusneula-proteiinimotiivin muodostumisen. Esto tapahtuu ei-proteolyyttisesti. Hiusneula-motiivia saatetaan tarvita LDLR:n uudelleen tuomiseen solun pinnalle ja sen muodostumisen estäminen johtaa LDLR-PCSK9 -kompleksin ohjautumisen kompleksin hajottavaan lysosomiin endosomin sijaan. Mitä enemmän LDLR:iä tuhoutuu, sitä vähemmän verestä poistuu verenkierron terveydelle haitallisia LDL-partikkeleita.
Lääkkeiksi valmistetut PCSK9 estäjät estävät LDLR:n inaktivoinnin, jolloin veren LDL-pitoisuus laskee. Suuret veren LDL-pitoisuudet liittyvät suoraan lisääntyneeseen kuolleisuuteen sydän- ja verisuonitauteihin (esim. sydänkohtaukseen), joten PCSK9 estäjät alentavat kuolleisuutta näihin sairauksiin laskemalla veren LDL-pitoisuutta.
Tiedetään esimerksi että tietyt PCSK9:n mutaatiot liittyvät geneettisesti periytyvään harvinaiseen tyypin 3 autosomaaliseen dominanttiin periytyvään hyperkolesterolemiaan (eng. "hypercholesterolemia, autosomal dominant 3", HCHOLA3). Nämä muunnelmat lisäävät PCSK9:n aktiivisuutta. PCSK9:n toimintaa heikentävät tai estävät mutaatiot puolestaan alentavat veren LDL-pitoisuutta ja suojaavat sydän- ja verisuonitaudeilta.
Lääkeaineena käytettävien estäjien kliininen tutkimus on kuitenkin puolestaan varhaisessa vaiheessa ja tulokset ovat osin ristiriitaisia. Esimerkiksi 2015 julkaistussa tutkimuksessa PCSK9 estäjien käytön on esitetty laskevan pitkällä aikavälillä selkeästi kuolleisuutta sydän- ja verisuonitauteihin, eikä estäjien käytöstä ole havaittu aiheutuvan merkittäviä haittavaikutuksia. 2017 julkaistussa Cochrane-verkoston tutkimuksessa puolestaan todetaan että PCSK9 estäjien käyttö ei vaikuta merkittävästi kuolleisuuteen näihin sairauksiin.
Eri maissa kokeiluasteella olevat PCSK9 estäjät ovat muutaman viikon välein ihonalaisin pistoksin annettavia monoklonaalisia vasta-aineita (glykoproteiineja), kuten "evolocumab" tai "alirocumab". Estäjät voivat olla myös pieniä häiritseviä RNA:ita (siRNA) kuten "inclisiran". Perinteisesti käytettyihin veren kolesterolia laskeviin statiineihin verrattuna PCSK9 estäjä hoidot hyvin kalliita; erään arvion mukaan hoidot ovat yli 100 kertaisesti hintavampia ja maksavat yli 14 500 USD per vuosi. Vasta-aine estäjien tehon on myös epäilty heikkenevän aikaa myöden kehon mahdollisesti kehittäessä omia vasta-aineitaan estäjiä vastaan. Jos ensisijaisesti käytetty statiinihoito ei alenna potilaan veren LDL-tasoa, saatetaan PCSK9 estäjiä tulevaisuudessa käyttää hoitona hinnastaan huolimatta.