Androgeeni-insensitiivisyyssyndrooma
Androgeeni-insensitiivisyyssyndrooma (AIS) eli mieshormonialiherkkyysoireyhtymä on harvinainen intersukupuolisuutta aiheuttava, X-kromosomaalisesti väistyvästi periytyvä ja esiintymistavaltaan monikirjoinen oireyhtymä, jossa perimältään miehen eli XY-sukupuolikromosomit omaavan henkilön solut reagoivat oman kehon tuottamiin mieshormoneihin vain osittain tai ei ollenkaan. Tämä häiritsee tai estää kokonaan miesmäisten piirteiden ja miesten sukupuolielinten kehittymistä sikiövaiheesta alkaen AIS:ia potevalle henkilölle.
Lähes kaikissa AI-syndroomissa androgeenireseptorissa on mutaatio, joka heikentää tai kokonaan estää sen kykyä reagoida mieshormoneihin, mutta syndroomaa voivat harvoin aiheuttaa myös muutkin tekijät.
XY-kromosomit omaavan henkilön AIS:in oireiden voimakkuus vaihtelee, mutta ne eivät tiettävästi vaikuta henkilön elinikään. Joillain XY-kromosomit omaavilla ihmisillä on miesmäiset piirteet, mutta häiriöitä siemennesteen laadussa. Toiset taas näyttävät ulkoisesti täysin naisilta, mutta eivät voi tulla raskaaksi. Osa on piirteiltään miehen ja naisen väliltä. AI-syndrooman muotojen vaihtelevuuden vuoksi AIS on luokiteltavissa kolmeen luokkaan: CAIS, PAIS ja MAIS. CAI-syndroomaiset henkilöt näyttävät naisilta, PAI-syndroomaiset ovat miehen ja naisen väliltä ja MAI-syndroomaiset näyttävät miehiltä.
AIS periytyy X-kromosomaalisesti ja väistyvästi, eli AIS:ia aiheuttavan geenin toiselta vanhemmaltaan perineet eli heterotsygoottiset naiset kehittyvät normaalisti. Naisen kuitenkin tullessa raskaaksi hän siirtää 50 % todennäköisyydellä sairautta aiheuttavan geenin poikalapselleen, joka geenin saadessaan sairastuu AIS:iin, ja 50 % todennäköisyydellä tyttölapselleen, josta tulee sairautta aiheuttavan geenin saadessaan sairauden oireeton kantaja. Tyttö ei siis saa AIS:ia, mutta voi siirtää taudin eteenpäin poikalapsilleen 50 % todennäköisyydellä ja hänen tyttäristään voi tulla kantajia 50 % todennäköisyydellä.
AI-syndroomien oireita kyetään helpottamaan, mutta syndroomaa useimmiten aiheuttavan androgeenireseptorin vajavaista toimintaa ei voida korjata. Hoitoja ovat sukupuolenkorjausprosessi, sukuelinten korjausleikkaus, kivesten poisto syöpäriskin vähentämiseksi, hormoniterapia ja psyykkinen terapia.
Kuvauksia AI-syndroomasta on satojen vuosien ajalta, mutta tapaa, jolla AIS aiheutuu, alettiin ymmärtää vasta 1950-luvulla. Ensimmäiset intersukupuolisuuden luokittelut yleisesti kehitti vuonna 1549 italialainen lääkäri ja fyysikko Fortuné Affaitati. Ensimmäisiin lukeutuvat lääketieteelliset kuvaukset AI-syndroomasta teki vuonna 1839 skotlantilainen synnytysopin asiantuntija James Young Simpson.
AI-syndrooman löytämiseen johtaneet modernimmat virstanpylväät on listattuna alla.Koska AI-syndroomalla on keskenään poikkeavia muotoja, eikä sen aiheuttajaa tunnettu pitkään, sillä on ollut monta nimeä. Gynekologi John M. Morris kuvasi AI-syndrooman 1953 ja nimesi sen kivesten naisellistumiseksi (eng. "testicular feminization"). Muita nimiä ovat olleet Reifensteinin syndrooma (1947), Goldberg–Maxwell-syndrooma (1948), Morrisin syndrooma (1953), Gilbert-Dreyfusin syndrooma (1957), Lubin syndrooma (1959), epätäydellinen kivesten naisellistuminen (1963, eng. "incomplete testicular feminization"), Rosewaterin syndrooma (1965) ja Aimanin syndrooma (1979).
AIS jaetaan kolmeen luokkaan henkilön ulkomuodon ja ominaisuuksien eli fenotyypin mukaan: CAIS, PAIS ja MAIS. AIS voidaan myös luokitella hienojakoisemmin kuuteen luokkaan fenotyypeittäin käyttäen niin sanottua Quigleyn asteikkoa.
CAIS:ia (eng. "complete AIS") eli täyttä AI-syndroomaa potevat näyttävät naisilta, mutta munasarjojen tilalla heillä on normaalisti testosteronia tuottavat piilokivekset ja muutenkin normaali mieshormonien tuotto. He eivät voi saada lapsia. Murrosikä voi tulla heille hieman myöhässä ja tavallisesti CAIS havaitaan vasta tällöin, sillä CAIS:ia poteville ei tule kuukautisia. Lisäksi häpykarvoitus voi jäädä tavallista vähäisemmäksi. Kolmasosalle ei tule kainalokarvoja. Ulkoisesti sukupuolielimet voivat olla hieman alikehittyneet. Emätin on pussimainen ja päättyy ”tyhjään”. Sen syvyys voi olla lyhyt ja äärimmäisissä tapauksissa emättimen aukko lyhyen kuoppamainen. Kohdunkaula ja kohtu puuttuvat kokonaan johtuen kivesten Sertolin solujen tuottamista anti-Müller-hormoneista, jotka estävät Müllerin systeemin (munanjohtimet, kohtu ja emättimen ylempi osa) kehitystä. Kolmasosassa tapauksista anti-Müller-hormonit eivät kuitenkaan estä naissukuelinten kehittymistä, jolloin näiden alkeellisia jäänteitä voi jäädä kehoon. Harvinaisissa tapauksissa henkilöllä on täysin kehittyneet Müllerin systeemin elimet. Eräässä poikkeuksellisessa tapauksessa 22-vuotiaalla CAIS:ia potevalla nämä olivat täysin kehittyneet. Toisessa tapauksessa 22-vuotiaalla oli täysin kehittynyt kohtu.
Henkilön kivekset voivat olla alavatsan sisällä tai pullahtaa jossain vaiheessa elämää tyrämäisesti ja vaarallisesti isoihin häpyhuuliin. Kivesten tuottamat siittiöt eivät kehity alkuvaiheita pidemmälle, sillä kehitykseen vaaditaan mieshormoneita. Lisäkivekset, siemenjohdin ja rakkularauhanen puuttuvat valtaosalta, mutta 30 prosentilla nämä voivat olla kehittyneet osittain. Eturauhanen jää alikehittyneeksi.
Muita erityisiä muutoksia suhteessa terveisiin naisiin ovat pidemmät käsivarret, suuremmat kädet, jalkaterät, suuremmat hampaat, aknen puutos ja silmän Meibomin rauhasen häiriöt, jotka voivat aiheuttaa silmien kuivuutta ja valonarkuutta.
CAIS:ia potevat ovat raportoineet eräässä 14 henkilöä kattaneessa tutkimuksessa 100 % seksuaalisen kiinnostuneisuuden miessukupuolta kohtaan nuoruudessa ja 93 % kiinnostuneisuuden aikuisuudessa. Siitä huolimatta että CAIS:ia poteva ei reagoi lainkaan testosteroniin, libido on normaali.
CAIS:ia potevat elävät tiettävästi normaalin pituisen elämän. Heillä on kuitenkin kohonnut riski saada aikuisena sukupuolisolukasvain (seminooma): todennäköisyyden keskiarvo kautta koko aikuisiän on noin 2 % ja on myöhemmällä iällä ehkä huomattavampi, minkä vuoksi kivekset usein poistetaan leikkauksella pian diagnoosin jälkeen. CAI-syndroomaisilla on myös kohonnut rintasyöpäriski ja keskimääräistä harvemmat luut (osteoporoosin riskitekijä). Tiettävästi kivesten poisto ennen tai jälkeen murrosiän ja tätä seuraava estrogeenihoito eivät vaikuta syndrooman luiden harventumiseen. Alikehittyneen emättimen vuoksi yhdyntä voi olla kivuliasta.
PAIS (eng. "partial AIS") eli osittainen AIS ilmenee, kun mieshormonien vaikutus välittyy osittain androgeenireseptorien kautta, mutta ei kokonaan. Suhteessa CAI-syndroomaisiin on PAI-syndroomaisten henkilöiden välillä suurempia eroja. PAI-syndroomaisten sukuelimet ovat ulkomuodoltaan miehen ja naisen sukuelinten väliltä. PAIS:in äärimuodossa henkilöllä on ylikasvanut klitoris ja lievemmässä muodossa siitin, jossa on hypospadia. PAI-syndroomaisilla on usein ulkoiset kivekset, jotka ovat alikehittyneet eivätkä välttämättä laskeudu murrosiässä. PAIS:ia potevilla voi olla mm. rintojen kehittymistä (gynekomastiaa), korkea ääni, vähentynyt häpykarvoitus, pienentynyt eturauhanen ja piilokiveksisyyttä. PAIS:in lievintä muotoa potevat, eli piirteiltään miesmäisimmät, voivat harvinaisissa tapauksissa saada lapsia.
MAIS:ia (eng. "mild/minimal AIS") eli lievää AI-syndroomaa potevat henkilöt näyttävät miehiltä. Heillä voi olla lieviä oireita kuten gynekomastiaa varhaisnuorina ja/tai lievää hypospadiaa, joka voidaan korjata leikkauksin. MAIS:ia potevista monet voivat saada lapsia, mutta osa on hedelmättömiä. PAIS:in muita haittoja voivat olla impotenssi, kyvyttömyys saada siemensyöksy, kohonnut rintasyövän ja eturauhasen syövän riski.
Androgeenireseptori (AR) on proteiini, jonka mutaatiot ovat yleensä AI-syndrooman aiheuttajia. Sitä koodaava geeni on X-kromosomissa kohdassa Xq11–Xq12. Alueen pituus on noin 2 758 emäsparia (eli 919 kodonia), ja alueella on kahdeksan varsinaista proteiinia koodaavia aluetta eli eksonia, jotka on numeroitu 1–8. Ei-koodaavien alueiden eli intronien pituus on 0,7–27 tuhatta emäsparia (kb).
Vuonna 2008 tunnettiin yli 400 erilaista "AR"-mutaatiota.
Mutaatiot periytyvät väistyvästi eli resessiivisesti. Koska "AR"-geeni on X-kromosomissa, AI-syndroomaa potevan miehen täytyy saada geeni äidiltään. Siksi AIS periytyy äitilinjaa pitkin eli äidin äidin äidin jne. äidiltä. Kuitenkin noin 30 prosentissa tapauksista AIS:in aiheuttava "AR"-mutaatio on muodostunut lapselle sattumalta eli spontaanisti eikä se ole periytynyt.
Naisilla on XX-sukupuolikromosomit. Vain toiselta vanhemmaltaan tautia kantavan X-kromosomin perineet naiset eli heterotsygootit ovat pitkälti oireettomia. Suhteessa AIS:in geeniä kantamattomiin voi naisilla ilmetä vähemmän kehon karvoja ja myöhäisempi murrosikä, ja he voivat olla pidempiä. He siirtävät 50 prosentin todennäköisyydellä AIS:ia aiheuttavan geenin poikalapselleen, joka sairastuu, ja 50 % todennäköisyydellä tyttärelleen, josta tulee AIS:ia aiheuttavan geenin saadessaan taudin oireeton kantaja.
Molempien vanhempien tulisi kantaa AIS:ia aiheuttavaa geeniä, jotta syntyisi tyttö, jolla on molemmissa X-kromosomeissaan taudin geeni. Tyttö olisi homotsygootti, mutta lääketiede ei tunne yhtäkään tällaista henkilöä, joten heidän oireitaan ei tunneta. AIS:in periytyminen on kuitenkin X-kromosomaalisesti resessiivistä, joten oletettavasti homotsygootit naiset siirtävät 100 prosentin todennäköisyydellä AIS:ia aiheuttavan geenin poikalapselleen. Homotsygoottien harvinaisuus johtuu AIS:in harvinaisuudesta: on epätodennäköistä, että AIS:ia poteva ja siksi mahdollisesti lisääntymisongelmista kärsivä mies saisi lapsen AIS:in geeniä kantavan naisen kanssa. Spontaani mutaatio voisi olla todennäköisempi tapa, jolla syntyisi homotsygoottinen tyttö.
AIS ei aina aiheudu "AR"-mutaatioista. Jopa 5 %:lla CAIS:ia potevista ja 27–72 %:lla PAIS:ia potevista geneettisistä miehistä ei ole mutaatiota. Yhdellä potilaalla PAIS aiheutui mutaatiosta steroidogeenisessa tekijässä 1, jonka lyhenne on SF-1 ja geeni "NR5A1". Toisella CAIS johtui mutaatiosta, joka esti AR:ltä tulevan signaalin välittymistä soluun. Potilaalla oli mahdollisesti AR:n kanssa koaktivaattorina vuorovaikuttava aktivaatiofunktio 1 (AF-1) vajavainen. Tästä ei kuitenkaan ole varmuutta, sillä signaalia ei saatu välittymään potilaasta eristetyistä soluista kasvatettuun soluviljelmään lisättyjen tuolloin tunnettujen koaktivaattorien avulla, eikä proteiinin rakennetta tutkittu tarkemmin.
AIS:in yleisyyttä mittaavat tilastot perustuvat usein pieniin otoksiin, joten arviot yleisyydestä ovat epätarkkoja. CAIS ilmenee noin yhdessä 20 400:sta syntyneestä normaalin kromosomilukumäärän pojasta (46, XY). Toisen alankomaalaisiin kohdistuneen tutkimuksen mukaan CAIS on yhdellä 99 000:sta syntyneestä pojasta ja tytöstä. PAIS:in on arvioitu ilmenevän yhdessä 130 000:sta syntymästä. MAIS:in yleisyyttä ei tiedetä, sillä se on oireiltaan lievä. Siksi sitä ei välttämättä koskaan diagnosoida, paitsi tapauksissa, joissa se aiheuttaa miehen hedelmättömyyttä.