سل مقاوم به چند دارو
سل مقاوم به چند دارو (MDR-TB) یک شکل از عفونت سل (TB) است که بخاطر وجود باکتری که به حداقل دو مورد از قدرتمندترین داروهای خط اول ضد سل یا ایزونیازید و یا ریفامپین مقاوم است بوجود می آید. برخی از انواع سل در برابر داروهای خط دوم نیز مقاوم هستند و به آنها سل مقاوم به داروی پیشرفته (XDR_TB) می گویند.  سل در اثر عفونت با باکتری "Mycobacterium tuberculosis" ایجاد می شود. تقریباً از هر چهار نفر یک نفر در جهان به باکتری سل مبتلا هستند. فقط هنگامی که باکتری فعال می شود، افراد به سل مبتلا می شوند. باکتریها در نتیجه هر چیزی که می تواند از ایمنی بدن فرد بکاهد، فعال می شود مانند اچ آی وی ، بالا رفتن سن ، دیابت یا سایر بیماری های نقص ایمنی. سل را معمولاً می توان با یک دوره چهار داروی ضد سل استاندارد یا خط اول (به عنوان مثال ایزونیازید ، ریفامپین و هر نوع فلوروکینولون ) درمان کرد.
با این حال ، با شروع اولین درمان آنتی بیوتیکی سل در سال 1943 ، برخی از سویه های باکتری سل از طریق تغییرات ژنتیکی نسبت به داروهای استاندارد مقاومت نشان دادند. در حال حاضر اکثر موارد مقاوم به چند دارو در سل به دلیل وجود یک سویه باکتری سل به نام نژاد پکن است. این روند در صورت استفاده از درمان های نادرست یا ناکافی تسریع می شود و منجر به ایجاد و گسترش سل مقاوم در برابر چند دارو (MDR-TB) می شود. درمان نادرست یا ناکافی ممکن است به دلیل استفاده از داروهای غلط ، استفاده از تنها یک دارو (درمان استاندارد حداقل دو دارو باشد) ، عدم مصرف مداوم دارو یا برای یک دوره درمان کامل (درمان برای چندین ماه لازم است). درمان MDR-TB به داروهای خط دوم (به عنوان مثال ، فلوروکینولون ها ، آمینوگلیکوزیدها و سایر داروها) احتیاج دارد ، که به طور کلی از داروهای خط اول کم اثرتر ، سمی تر و بسیار گران ترند. برنامه های درمانی MDR-TB که شامل فلوروکینولون ها و آمینوگلیکوزیدها است می تواند تا دو سال ادامه داشته باشد در حالی که درمان با داروهای خط اول تنها 6 ماه به طول می انجامد، و بیش از 100000 دلار آمریکا هزینه دارد. در صورت تجویز یا مصرف نادرست این داروهای خط دوم ، مقاومت در برابر بیماری بیشتر می شود و می تواند منجر به XDR-TB شود.
سویه های مقاوم به سل در حال حاضر در جامعه وجود دارند، به طوری MDR-TB می تواند به طور مستقیم از فرد مبتلا به فرد غیرمبتلا منتقل شود. در این مورد ، یک فرد که قبلاً درمان نشده ، مورد جدیدی از MDR-TB را ارتقا می بخشد. این مورد به عنوان MDR-TB اولیه شناخته می شود ، و تا 75٪ موارد عمل ایجاد بیماری است. MDR-TB اکتسابی زمانی که یک شخص با سویه غیرمقاوم سل بضورت ناقص درمان می شود، ایجاد میشود، در نتیجه بتعث ایجاد مقاومت آنتی بیوتیکی در باکتری های سل می شود که باعث آلوده شدنشان می گردد. این افراد می توانند به نوبه خود افراد دیگر را نیز به MDR-TB آلوده کنند.
تخمین زده می شود که MDR-TB مسئول 600،000 مورد جدید سل و 240،000 مورد مرگ در سال 2016 می باشد و MDR-TB 4.1٪ از کل موارد جدید سل و 19٪ موارد پیشین تحت درمان در سراسر جهان را تشکیل می دهد. در سطح جهانی ، بیشتر موارد MDR-TB در آمریکای جنوبی ، جنوب آفریقا ، هند ، چین و اتحاد جماهیر شوروی سابق رخ می دهد.
درمان MDR-TB به درمان با داروهای خط دوم ، معمولاً چهار یا چند داروی ضد سل برای حداقل مدت 6 ماه نیاز دارد و اگر مقاومت به ریفامپین در سویه خاص سل در بیمار شناسایی شود ، احتمالاً برای 18-24 ماه ادامه خواهد داشت. در شرایط ایده‌آل ، شانس درمان MDR-TB می تواند به 70٪ نزدیک شود.
باکتری سل دارای دفاع طبیعی در برابر برخی داروها است و می تواند از طریق جهش های ژنتیکی مقاومت دارویی به دست آورد. این باکتری ها توانایی انتقال ژن ها از طریق پلاسمیدها را برای ایجاد مقاومت بین ارگانیسم ها را ندارد ( انتقال افقی را ببینید). برخی از مکانیسم های مقاومت دارویی عبارتند از:
به عنوان مثال می توانیم جهش در ژن "rpoB" را ذکر کنیم که زیر واحد بتا RNA پلیمراز باکتری را بیان می کند. در سل غیر مقاوم ، ریفامپین زیر واحد بتا RNA پلیمراز را متصل کرده و ازدیاد رونویسی را مختل می کند. جهش در ژن "rpoB" توالی اسیدهای آمینه و ترکیب نهایی زیر واحد بتا را تغییر می دهد. در این حالت ریفامپین دیگر نمی‌تواند رونویسی را متصل کرده و از آن جلوگیری کند و باکتری مقاوم می شود.
جهش های دیگر باعث مقاومت باکتری در برابر سایر داروها می شوند. به عنوان مثال ، جهش های بسیاری وجود دارد که مقاومت در برابر ایزونیازید (INH) را ایجاد می کنند ، از جمله در ژن های "katG" ، "inhA" ، "ahpC" و غیره. جایگزین های اسید آمینه در محل اتصال NADH InhA ظاهراً با جلوگیری از مهار بیوسنتز اسید مایکولیک ، که باکتری را در دیواره سلولی خود استفاده می کند ، منجر به مقاومت به INH می شود. جهش در ژن "katG" باعث می شود آنزیم کاتالاز پراکسیداز نتواند INH را به شکل فعال بیولوژیکی خود تبدیل کند. از این رو ، INH بی اثر است و باکتری ها مقاوم می شوند. کشف اهداف مولکول های جدید یبرای غلبه بر معضلات مقاومت به دارو ضروری است.
در برخی از باکتری های سل ، دستیابی به این جهش ها می توان جهش های دیگر و شناسایی و ترمیم DNA را توضیح داد. جهش در این ژن ها باعث می شود که باکتری ها سرعت جهش کلی بالاتری داشته و جهش هایی را که باعث مقاومت دارویی می شوند با سرعت بیشتری انجام شود.
MDR-TB می تواند به بیشتر داروهای خط دوم مقاوم شود مانند: فلوروکینولون ( موکسی فلوکساسین ، افلوکساسین ) و داروی تزریقی آمینوگلیکوزید یا داروهای پلی پپتیدی ( آمیکاسین ، کاپرئومایسین ، کانامایسین ). هنگامی که MDR-TB حداقل نسبت به یک دارو از هر گروه مقاوم باشد ، آن را به عنوان سل مقاوم در برابر پیشرفته (XDR-TB) طبقه بندی می کنند.
در مطالعه ای بر روی بیماران MDR-TB از سال 2005 تا 2008 در کشورهای مختلف ، 43.7٪ حداقل در برابر یک داروی خط دوم مقاوم بودند. حدود 9٪ موارد MDR-TB به دارویی از هر دو گروه مقاوم هستند و به عنوان XDR-TB طبقه بندی می شوند.
در 10 سال گذشته سویه های سل در ایتالیا ، ایران ، هند و جنوب آفریقا ظهور کرده اند که به کلیه داروهای خط اول و دوم مقاوم هستند ، که به عنوان سل کاملاً مقاوم به دارو طبقه بندی می شوند ، اگرچه در این مبحث اختلاف نظر وجود دارد. افزایش سطح مقاومت در سویه های سل رویکردهای فعلی بهداشت جهانی را برای کنترل سل پیچیده می کند و از این نظر بسیار خطرناک است. داروهای جدید برای درمان اشکال بسیار مقاوم در حال تولید هستند اما پیشرفت های اساسی در ردیابی ، تشخیص و درمان مورد نیاز است.
روش های مختلفی وجود دارد که می تواند از مقاومت دارویی در برابر سل و به طور کلی از مقاومت دارویی جلوگیری کند:
"مخالفان درمان جهانی سل ، با استناد به مفهوم غلط مقرون به صرفه بودن ، نمی‌توانند ادعا کنند که MDR TB بیماری افراد فقیر در مکان های دوردست است. سل یک بیماری عفونی است که از طریق هوا منتشر می شود. درمان فقط یک گروه از بیماران در کوتاه مدت ارزان به نظر می رسد ، اما در دراز مدت برای همه فاجعه بار خواهد بود. "- پل فارمر
برنامه های درمانی مبتنی بر جامعه مانند DOTS-Plus ، یک درمان تخصصی برای MDR-TB با استفاده از روش معروف مستقیم درمان مستقیم - دوره کوتاه (DOTS) موفقیت چشمگیری را در جهان نشان داده است. در این مناطق ، این برنامه ها ثابت کرده است که گزینه خوبی برای درمان مناسب MDR-TB در مناطق فقیرنشین و روستایی است. یک مثال موفقیت آمیز در لیما ، پرو بوده است ، جایی که این برنامه نرخ درمان بیش از 80٪ را شاهد بوده است.
با این حال ، متخصصان سل نسبت به برنامه DOTS که در جمهوری گرجستان اجرا شد ابراز نگرانی کرده اند زیرا آن را یک مورد منفعل می دانند. این بدان معناست که این سیستم به بیمارانی بستگی دارد که بدون انجام غربالگری های اجباری به ارائه دهندگان خدمات بهداشتی مراجعه می کنند. همانطور که انسان شناسان پزشکی مانند ارین کوچ نشان داده‌اند ، این شکل از اجرا متناسب با همه ساختارهای فرهنگی نیست. آنها اصرار دارند که پروتکل DOTS به طور مداوم در متن شیوه های محلی ، اشکال دانش و زندگی روزمره اصلاح شود.
ارین کوچ از مفهوم خشونت ساختاری پل فارمر به عنوان چشم اندازی برای درک اینکه چگونه "نهادها ، محیط زیست ، فقر" توزیع نامتعادل بیماری ها و عدم دسترسی به منابع را تولید و تقویت می کند. وی همچنین تأثیر پروتکل DOTS را در بیماری گسترده سل در سیستم زندان گرجستان بررسی کرده است. برخلاف یافته های منفعل DOTS که برای عموم مردم گرجستان مورد استفاده قرار می گیرد ، به اثبات رسیده است که نظارت در سطح چندگانه در زندان در کاهش شیوع سل و افزایش نرخ درمان ، موفق تر است.
کوچ با انتقاد خاطرنشان می کند ، از آنجا که هدف پروتکل DOTS تغییر رفتار فرد بدون پرداختن به لزوم تغییر زمینه های نهادی ، سیاسی و اقتصادی است ، محدودیت های خاصی مانند TB MDR ایجاد می شود. معمولاً سل مقاوم به چند دارو با درمان های طولانی مدت داروهای خط دوم قابل درمان است ، اما این داروها گرانتر از داروهای خط اول هستند و عوارض جانبی بیشتری دارند. درمان و پیش بینی MDR-TB بیشتر شبیه مواردی است که برای درمان سرطان در نظر گرفته می شود تا آنچه که برای درمان عفونت ها باشد. میزان مرگ و میر MDR-TB تا 80٪ است که به عوامل مختلفی بستگی دارد از جمله:
اکثر بیمارانی که از سل مقاوم به چند دارو رنج می برند ، تحت درمان قرار نمی‌گیرند ، زیرا در کشورهای توسعه نیافته یا فقیر یافت می شوند. انکار درمان همچنان یک مسئله دشوار درباره حقوق بشر است ، زیرا هزینه بالای داروهای خط دوم اغلب از عهده افرادی که توانایی درمان ندارند خارج است.
به طور کلی ، دوره های درمانی ماه ها تا سالها اندازه گیری می شوند. ممکن است MDR-TB به جراحی نیاز داشته باشد و علی‌رغم درمان بهینه ، میزان مرگ و میر همچنان بالا باشد. با این حال ، هنوز نتایج خوبی برای بیماران امکان پذیر است.
درمان MDR-TB باید توسط پزشکان باتجربه در درمان MDR-TB انجام شود. مرگ و میر در بیماران تحت درمان در مراکز غیر تخصصی به طور قابل توجهی بیشتر از بیماران تحت درمان در مراکز تخصصی است. درمان MDR-TB باید بر اساس آزمایش حساسیت انجام شود: درمان چنین بیمارانی بدون این اطلاعات غیرممکن است. در هنگام درمان یک بیمار مشکوک به سل مقاوم به دارو که در انتظار نتیجه آزمایش حساسیت آزمایشگاهی است، بیمار می تواند تحت درمان SHREZ (اختصار استرپتومایسین + isonicotinyl هیدرازین + ریفامپیسین + اتامبوتول + پیرازینامید ) و موکسی فلوکساسین با سیکلوسرین باشد. شواهدی وجود دارد که درمان با یک دارو بیش از یک ماه با کاهش اثر آن همراه است از این رو ، شناخت دقیق تاریخچه درمان هر بیمار ضروری است. علاوه بر خطرات آشکار (به عنوان مثال ، قرار گرفتن در معرض بیمار مبتلا به MDR-TB) ، عوامل خطرساز برای MDR-TB شامل عفونت HIV ، درمان سل ناموفق و عدم پاسخ به درمان استاندارد سل می باشد.
کاوش ژنی برای "rpoB" در برخی کشورها در دسترس است. این روش به عنوان یک نشانگر مفید برای MDR-TB عمل می کند ، زیرا مقاومت جدا شده RMP نادر است (به جز مواردی که بیماران سابقه درمان تنها با ریفامپیسین را دارند). اگر نتایج کاوش ژن ( "rpoB" ) مثبت شناخته شده باشد ، حذف منطقی RMP و استفاده از SHEZ + MXF + سیکلوسرین منطقی است. دلیل نگهداری بیمار در INH این است که INH در درمان سل آنقدر قدرتمند است که احمقانه است که تا زمانی که اثبات میکروبیولوژیکی بر بی اثر بودن آن وجود نداشته باشد ، آن را کنار بگذاریم.
برای درمان ، رهنمودهای درمانی WHO به شرح زیر است: یک رژیم با حداقل پنج داروی سل موثر در مرحله فشرده ، از جمله پیرازینامید و چهار داروی سل خط دوم سل توصیه می شود. توصیه می شود استفاده از ایزونیازید با دوز بالا و یا اتامبوتول در رژیم بیشتر باشد. " داروهای توصیه شده به شرح زیر است:
برای بیماران مبتلا به RR-TB یا MDR-TB ، "که قبلاً با داروهای خط دوم درمان نشده و مقاومت در برابر فلوروکینولونها و عوامل تزریقی خط دوم از آنها حذف شده یا بسیار بعید به نظر می رسد" ، رژیم MDR-TB کوتاه تر از 9-12 ممکن است ماهها به جای رژیمهای طولانی تر استفاده شود. "
به طور کلی ، مقاومت در برابر یک دارو در یک شاخه به معنای مقاومت در برابر تمام داروهای موجود در آن شاخه است ، اما یک استثنای قابل توجه در مورد ریفابوتین است: مقاومت در برابر ریفامپیسین همیشه به معنای مقاومت در برابر ریفابوتین نیست و از آزمایشگاه باید درخواست شود تا آزمایش شود. این امکان وجود دارد که فقط از یک دارو در شاخه دارویی مرتبط به آن استفاده کرد. در صورت وجود سایر فلوروکینولون ها ، نباید از سیپروفلوکساسین در درمان سل استفاده شود. در سال 2008 ، کوکرین گزارش داد که آزمایش سایر فلوئوروکینولون ها ادامه دارد.
موارد MDR TB در هر کشور مورد بررسی گزارش شده است. MDR-TB معمولاً در دوره درمان سل ایجاد می شود ، و بیشتر به دلیل عدم درمان مناسب پزشکان یا از دست دادن دوز یا عدم تکمیل درمان توسط بیماران است. از آنجا که سل MDR یک عامل بیماری زای موجود در هوا است ، افراد مبتلا به سل ریوی فعال و ناشی از سویه مقاوم به چند دارو می توانند در صورت زنده بودن و سرفه ، بیماری را منتقل کنند. سویه های سل معمولاً از تناسب کمتری برخوردار بوده و کمتر قابل انتقال هستند و شیوع آن در افرادی که سیستم ایمنی ضعیفی دارند (به عنوان مثال ، بیماران مبتلا به HIV ) به راحتی انجام می شود. شیوع در میان افراد سالم بدون نقص ایمنی اتفاق می افتد ، اما کمتر شایع است.
از سال 2013 ، 3.7 درصد موارد جدید سل ، MDR-TB هستند. WHO تخمین می زند که حدود 0.5 میلیون مورد جدید MDR-TB در جهان در سال 2011 وجود داشته باشد. حدود 60٪ این موارد فقط در برزیل ، چین ، هند ، فدراسیون روسیه و آفریقای جنوبی رخ داده است. در مولداوی ، سیستم بهداشتی در حال نابودی منجر به ظهور MDR-TB شده است. در سال 2013 ، مرز مکزیک و ایالات متحده آمریکا "یک منطقه بسیار خطرناک برای سل مقاوم در برابر دارو" شناخته شده است ، اگرچه تعداد موارد کم است.
سالهاست که دانشمندان دریافته اند که سل مقاوم در برابر INH در خوکچه هندی کم خطر است و شواهد اپیدمیولوژیک این است که سویه های MDR سل به طور طبیعی تسلط ندارند. مطالعه ای در لس آنجلس ، کالیفرنیا نشان داد که تنها 6٪ موارد MDR-TB به صورت خوشه ای تشکیل شده است. به همین ترتیب ، ظهور میزان بالای MDR-TB در شهر نیویورک در اوایل دهه 1990 با انفجار ایدز در آن منطقه همراه بود. در شهر نیویورک ، گزارشی که توسط مقامات بهداشتی شهر صادر شد ، بیان می کند که به طور کامل 80 درصد از موارد MDR-TB را می توان در زندان ها و پناهگاه های بی خانمان جستجو کرد. وقتی بیماران MDR-TB دارند ، به دوره های طولانی تری از درمان احتیاج دارند - حدود دو سال رژیم چند دارویی. چندین داروی خط دوم با قدرت کمتر که برای درمان MDR-TB مورد نیاز هستند ، همچنین این داروها سمی تر هستند و عوارضی مانند تهوع ، شکم درد و حتی روان پریشی دارند. تیم شرکای سلامت در پرو بیمارانی را تحت درمان قرار دادند که از سویه هایی مقاوم بودند که به ده و حتی دوازده دارو مقاومت نشان دادند. اکثر این بیماران برای امید به درمان نیاز به جراحی کمکی دارند.
MDR-TB در سومالی گسترده است ، جایی که 8.7٪ موارد سل تازه کشف شده به Rifampicin و Isoniazid مقاوم هستند ، در حالی که این آمار در بیمارانی که قبلاً تحت درمان قرار گرفته بودند 47٪ بود.
پناهندگان از سومالی سل MDR را با خود به اروپا آوردند. تعداد کمی از موارد در چهار کشور مختلف توسط مرکز اروپایی پیشگیری و کنترل بیماری در نظر گرفته شد تا خطری برای جمعیت بومی نداشته باشد.
یکی از اصطلاحاً "نقاط خطرناک" سل مقاوم به دارو در سیستم زندان روسیه است . محققان بیماریهای عفونی Nachega & Chaisson گزارش دادند که 10٪ از یک میلیون زندانی در این سیستم سل فعال دارند. یکی از مطالعات آنها نشان داد که 75٪ از زندانیان تازه تشخیص داده شده با سل حداقل به یک دارو مقاوم هستند. 40٪ موارد جدید به چند دارو مقاوم هستند. در سال 1997 ، سل تقریباً نیمی از مرگ و میرهای زندان های روسیه را به خود اختصاص داد که بوربیک و همکارانش در مطالعه بهداشت عمومی خود بدان اشاره کردند. کاهش 90 درصدی ابتلا به سل در سالهای بعد از 1997 منجر به کاهش میزان مرگ زندانیان شد. باوسانو و همکاران بیان می کنند که آمارهای مربوط به این موارد نگران کننده است زیرا افزایش شیوع سل در زندانها با شیوع در جوامع اطراف ارتباط دارد. علاوه بر این ، افزایش نرخ حبس ، به ویژه در کشورهای آسیای میانه و اروپای شرقی مانند روسیه ، با نرخ بالاتر سل در جمعیت غیرنظامی ارتباط دارد. حتی با گسترش برنامه DOTS در زندانهای روسیه ، محققانی مانند شین و همکاران. متذکر شده اند که مداخلات گسترده تأثیرات مطلوب خود را نداشته اند ، به ویژه با توجه به گسترش سویه های مقاوم به دارو در سل.