کوکریستال
کوکریستالها "جامداتی هستند که مواد تک فازی بلوری تشکیل شده از دو یا چند ترکیب مولکولی یا یونی مختلف هستند و به طور کلی در نسبت استوکیومتری، حل شونده و نمک ساده نیستند." یک تعریف گسترده تر این است که "کوکریستال ها از دو یا چند جزء تشکیل شده اند که یک ساختار کریستالی منحصر به فرد با خواص منحصر به فرد را تشکیل می دهند." چندین طبقه بندی از آن ها وجود دارد.
کوکریستال ها می توانند انواع مختلفی از ترکیبات را شامل شوند از جمله هیدرات ها ، حلال ها و کلرات ها که نشان دهنده اصل اساسی شیمی میزبان مهمان است می باشند. صدها نمونه از تبلور، سالانه گزارش شده است.
اولین گزارش کوکریستال, کوینهیدرون در سال 1844 توسط فریدریش وهلر مورد مطالعه قرار گرفت. کوینهیدرون یک کوکریستال از کینون و هیدروکینون (شناخته شده باستان به عنوان کینول) است. او متوجه شد که این ماده از یک ترکیب مولار 1:1 متشکل از اجرا ساخته شده است. کینهیدرون در دهه بعدی توسط گروههای متعددی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت و چندین کریستال مرتبط از کینون های هالوژنه ساخته شدند.
بسیاری از کریستال های کشف شده در اواخر دهه 1800 و اوایل دهه 1900 در Organische Molekulverbindungen، منتشر شده توسط پل فایفر در سال 1922 گزارش شده است. این کتاب کریستال ها را به دو دسته تقسیم می کند. آنهایی که از غیر آلی: اجزای آلی و آنهایی که فقط از اجزای آلی ساخته شده اند. کریستال‌های معدنی: آلی شامل مولکول‌های آلی متبلور شده با نمک‌های قلیایی و قلیایی خاکی، اسیدهای معدنی و هالوژن‌ها مانند کینون‌های هالوژنه است. اکثر کریستال‌های آلی: آلی حاوی ترکیبات معطر، با کسر قابل توجهی حاوی ترکیبات معطر دی یا سه نیترو هستند. وجود چندین کریستال حاوی اکالیپتول,، ترکیبی که گروه های معطر ندارد، یافته مهمی بود که به دانشمندان آموخت که انباشتن پی برای تشکیل کریستال ها ضروری نیست.
کوکریستال ها در طول دهه 1900 کشف شدند. برخی توسط شانس و بقیه توسط تکنیک های غربالگری کشف شدند. آگاهی از فعل و انفعالات بین مولکولی و اثرات آن بر بسته بندی کریستال، امکان مهندسی کریستال هایی با خواص فیزیکی و شیمیایی مطلوب را فراهم می کند.. در دهه گذشته علاقه به تحقیقات کوکریستال افزایش یافته است که عمدتا به دلیل کاربردهای آن در صنعت داروسازی است.
کریستالها حدود 0.5 درصد از ساختارهای بلوری بایگانی شده در پایگاه دادههای ساختاری کمبریج را تشکیل میدهند. با این حال, مطالعه کوکریستال ها دارای سابقه ای طولانی به طول بیش از 160 سال است. آنها در تعدادی از صنایع از جمله داروسازی، نساجی، کاغذ، فرآوری شیمیایی، عکاسی، پیشران و الکترونیک استفاده شده اند.
معنای اصطلاح کریستال موضوع اختلاف نظر است. یک تعریف بیان می کند که کریستال یک ساختار بلوری است که حداقل از دو جزء تشکیل شده است، که در آن اجزا ممکن است اتم، یون یا مولکول باشند. این تعریف گاهی اوقات برای مشخص کردن اینکه اجزا به شکل خالص خود در شرایط محیطی جامد هستند گسترش می یابد. با این حال، استدلال شده است که این جداسازی بر اساس فاز محیطی دلخواه است. یک تعریف جامع تر این است که کریستال ها "از دو یا چند جزء تشکیل شده اند که یک ساختار کریستالی منحصر به فرد با خواص منحصر به فرد را تشکیل می دهند." به دلیل تنوع در استفاده از این اصطلاح، ساختارهایی مانند حل شونده ها و کلرات ها ممکن است در یک موقعیت معین به عنوان کریستال در نظر گرفته شوند یا نباشند. تفاوت بین نمک کریستالی و کریستال فقط در انتقال یک پروتون نهفته است. انتقال پروتون از یک جزء به جزء دیگر در یک کریستال به محیط بستگی دارد. به همین دلیل، نمک های کریستالی و کریستال ها ممکن است به عنوان دو انتهای طیف انتقال پروتون در نظر گرفته شوند، جایی که نمک در یک انتها انتقال پروتون را تکمیل کرده است و در انتهای دیگر انتقال پروتون برای کریستال ها وجود ندارد.
اجزا از طریق فعل و انفعالات غیرکووالانسی مانند پیوند هیدروژنی، برهم کنش های یونی، برهمکنش های واندروالسی و برهمکنش های Π برهم کنش می کنند. این فعل و انفعالات منجر به یک انرژی شبکه کریستالی می شود که به طور کلی پایدارتر از ساختارهای بلوری اجزای جداگانه است. فعل و انفعالات بین مولکولی و ساختارهای کریستالی حاصل می تواند خواص فیزیکی و شیمیایی ایجاد کند که با خواص اجزای جداگانه متفاوت است. چنین خواصی شامل نقطه ذوب، حلالیت، پایداری شیمیایی و خواص مکانیکی است. مشاهده شده است که برخی از کریستال ها به صورت پلیمورف وجود دارند که ممکن است بسته به شکل کریستال خواص فیزیکی متفاوتی از خود نشان دهند.
نمودارهای فاز تعیین شده از "روش تماس" میکروسکوپ حرارتی در تشخیص کریستال ها ارزشمند است. ساخت این نمودارهای فازی به دلیل تغییر نقطه ذوب در هنگام کریستالیزاسیون امکان پذیر شده است. دو ماده کریستالی در دو طرف لام میکروسکوپ رسوب کرده و به طور متوالی ذوب شده و دوباره جامد می شوند. این فرآیند لایه های نازکی از هر ماده با یک منطقه تماس در وسط ایجاد می کند. نمودار فاز نقطه ذوب ممکن است با گرم کردن آهسته لام زیر میکروسکوپ و مشاهده نقاط ذوب بخش های مختلف لام ساخته شود. برای یک نمودار فاز دوتایی ساده، اگر یک نقطه یوتکتیک مشاهده شود، مواد یک کریستال تشکیل نمی دهند. اگر دو نقطه یوتکتیکمشاهده شود، ترکیب بین این دو نقطه با کریستال مطابقت دارد.
استراتژی های مصنوعی زیادی برای تهیه کریستال ها وجود دارد. با این حال، ممکن است آماده‌سازی تک کریستال‌ها برای پراش پرتو ایکس دشوار باشد، زیرا مشخص شده است که تهیه این مواد تا 6 ماه طول می‌کشد.
کوکریستال ها معمولاً از طریق تبخیر آهسته محلول های دو جزء تولید می شوند. این رویکرد با مولکول‌های دارای خواص پیوند هیدروژنی مکمل موفقیت‌آمیز بوده است، که در این مورد احتمالاً کریستالیزاسیون از نظر ترمودینامیکی مطلوب است.
بسیاری از روش های دیگر برای تولید کریستال وجود دارد. کریستالیزه شدن با اضافه مولی یک تشکیل دهنده کریستال ممکن است با کاهش حلالیت آن یک جزء، یک کریستال تولید کند. روش دیگر برای سنتز کریستال ها انجام کریستالیزاسیون در دوغاب است. مانند هر کریستالیزاسیون، ملاحظات حلال مهم هستند. تغییر حلال، برهمکنش های بین مولکولی را تغییر می دهد و احتمالاً منجر به تشکیل کریستال می شود. همچنین با تغییر حلال می توان از ملاحظات فاز استفاده کرد. نقش یک حلال در هسته‌زایی کریستال‌ها به خوبی شناخته نشده است، اما برای به دست آوردن یک کریستال از محلول حیاتی است.
خنک کردن مخلوط مذاب سازنده کوکریستال اغلب باعث ایجاد کریستال می شود. بذر بلور می تواند مفید باشد. روش دیگری که از تغییر فاز بهره برداری می کند تصعید است که اغلب هیدرات هارا تشکیل می دهد.
سنگ زنی، هم به صورت تمیز و هم به کمک مایع، برای تولید کریستال استفاده می شود، به عنوان مثال، با استفاده ازملات و دسته هاون، با استفاده از آسیاب گلوله ای، یا استفاده از آسیاب ارتعاشی. در آسیاب یا ورز دادن به کمک مایع، مقدار کمی یا زیر استوکیومتری مایع (حلال) به مخلوط آسیاب اضافه می شود. این روش به منظور افزایش سرعت تشکیل کریستال توسعه داده شد، اما دارای مزایایی نسبت به آسیاب منظم مانند افزایش عملکرد، توانایی کنترل تولید چند شکلی، بلورینگی بهتر محصول است و برای گستره قابل توجهی از شکل‌دهنده‌های کریستال کاربرد دارد. و هسته زایی از طریق بذر.
مایعات فوق بحرانی (SCFs) به عنوان محیطی برای رشد کریستال ها عمل می کنند. رشد کریستال به دلیل خواص منحصر به فرد SCF ها با استفاده از خواص مختلف سیال فوق بحرانی حاصل می شود: قدرت حلال CO2 فوق بحرانی، اثر ضد حلال و افزایش اتمیزه شدن آن. استفاده از فازهای میانی برای سنتز ترکیبات حالت جامد نیز مورد استفاده قرار می گیرد. استفاده از یک هیدرات یا یک فاز آمورف به عنوان یک واسطه در طول سنتز در یک مسیر حالت جامد در تشکیل یک کریستال موفق بوده است. همچنین، می توان از یک فرم چند شکلی متقابل از یک تشکیل دهنده کوکریستال استفاده کرد. در این روش، شکل فراپایدار به عنوان یک واسطه ناپایدار در مسیر هسته‌زایی به یک کریستال عمل می‌کند. مانند همیشه، برای تشکیل این ترکیبات، علاوه بر الزامات ترمودینامیکی، به یک ارتباط واضح بین اجزای جفتی کریستال نیاز است.
نکته مهم این است که فازی که به دست می آید مستقل از روش مصنوعی استفاده شده است. ممکن است سنتز این مواد آسان به نظر برسد، اما برعکس سنتز از معمول دور است.
کریستال ها را می توان به طرق مختلف مشخص کرد. ثابت می کند که پراش اشعه ایکس پودری رایج ترین روش مورد استفاده برای مشخص کردن کریستال ها است. به راحتی می توان مشاهده کرد که یک ترکیب منحصر به فرد تشکیل می شود و اگر ممکن است یک کریستال باشد یا نه، به این دلیل است که هر ترکیب دارای پراش پودری متمایز خود است. پراش پرتو ایکس تک کریستالی ممکن است در برخی از کریستال‌ها، به ویژه آنهایی که از آسیاب تشکیل می‌شوند، دشوار باشد، زیرا این روش اغلب پودرها را فراهم می‌کند. با این حال، این اشکال ممکن است اغلب از طریق روش‌های دیگر به منظور استطاعت تک بلورها تشکیل شوند.
جدا از روش های طیف سنجی رایج مانند طیف سنجی اFT-IR و طیف سنجی رامان حالت جامد امکان تمایز کریستال های کایرال و راسیمیک با ساختار مشابه را فراهم می کند.
ممکن است از روش‌های فیزیکی دیگری برای تعیین خصوصیات استفاده شود. تجزیه و تحلیل حرارتی (TGA)وکالریمتری اسکن دیفرانسیلی (DSC) دو روش متداول برای تعیین نقاط ذوب، انتقال فاز و عوامل آنتالپیک هستند که می‌توان آنها را با هر تشکیل دهنده کوکریستال مقایسه کرد.
مهندسی کریستال به تولید مواد پرانرژی، داروها و سایر ترکیبات مرتبط است. از این میان، بیشترین کاربرد مورد مطالعه و استفاده در توسعه دارو و به طور خاص تر، تشکیل، طراحی و اجرای مواد فعال دارویی (API) است. تغییر ساختار و ترکیب API می تواند تا حد زیادی بر فراهمی زیستی دارو تأثیر بگذارد. مهندسی کریستال ها از ویژگی های خاص هر جزء برای ایجاد مطلوب ترین شرایط برای حلالیت استفاده می کند که در نهایت می تواند فراهمی زیستی دارو را افزایش دهد. ایده اصلی توسعه خواص فیزیکی و شیمیایی برتر API است در حالی که خواص مولکول خود دارو را ثابت نگه می دارد. ساختارهای کریستالی نیز به عنصر اصلی برای کشف دارو تبدیل شده اند. روش‌های غربالگری مجازی مبتنی بر ساختار، مانند داکینگ، از ساختارهای کریستالی پروتئین‌ها یا گیرنده‌های شناخته‌شده برای روشن کردن ترکیب‌بندی‌های جدید پیوند لیگاند-گیرنده استفاده می‌کند.
مهندسی کوکریستال چنان اهمیت زیادی در زمینه داروسازی پیدا کرده است که به یک بخش فرعی خاص از کریستال‌های چند جزئی، اصطلاح کریستال‌های دارویی برای اشاره به یک جزء تشکیل‌دهنده کریستال جامد و یک API مولکولی یا یونی (مواد فعال دارویی) داده شده است. با این حال، طبقه بندی های دیگری نیز وجود دارد که یک یا چند جزء در شرایط محیطی به شکل جامد نباشند. به عنوان مثال، اگر یکی از اجزاء تحت شرایط محیطی مایع باشد، ممکن است کریستال همان طور که قبلاً توضیح داده شد، به عنوان یک حلال کریستالی در نظر گرفته شود. حالات فیزیکی هر یک از اجزاء تحت شرایط محیطی تنها منبع تقسیم در بین این طبقه بندی ها است. طرح طبقه‌بندی نام‌گذاری کریستال‌ها ممکن است اهمیت کمی برای خود کریستال داشته باشد، اما در طبقه‌بندی اطلاعات قابل توجهی در مورد خواص فیزیکی، مانند حلالیت و نقطه ذوب، و پایداری APIها نهفته است.
هدف کریستال‌های دارویی داشتن خواصی متفاوت با آنچه از APIهای خالص انتظار می‌رود، بدون ایجاد و/یا شکستن پیوندهای کووالانسی است. در میان اولین کریستال های دارویی گزارش شده، سولفونامیدها هستند. بنابراین، مساحت کریستال‌های دارویی بر اساس برهمکنش‌های بین APIها و سازنده‌های کریستال افزایش یافته است. به طور معمول، APIها دارای قابلیت پیوند هیدروژنی در قسمت بیرونی خود هستند که آنها را در برابر پلی مورفیسم مستعدتر می کند، به ویژه در مورد حلوله های کریستالی که می توان به اشکال مختلف چندشکلی شناخته شد. چنین موردی در داروی سولفاتیازول، یک ضد میکروبی رایج خوراکی و موضعی است که بیش از صد حلال مختلف دارد. بنابراین، در زمینه داروسازی، غربالگری برای هر شکل چندشکلی یک کریستال قبل از اینکه به عنوان یک پیشرفت واقعی در API موجود در نظر گرفته شود، مهم است. تشکیل کریستال دارویی نیز می‌تواند توسط گروه‌های عملکردی متعدد در API هدایت شود، که امکان شکل‌های کریستالی باینری، سه تایی و بالاتر را معرفی می‌کند. با این وجود، کوکریستال‌ساز برای بهینه‌سازی خواص API استفاده می‌شود، اما همچنین می‌تواند صرفاً در جداسازی و/یا خالص‌سازی API، مانند جداکننده انانتیومرها از یکدیگر، و همچنین حذف قبل از تولید دارو استفاده شود.. با استدلال میتوان گفت که خواص فیزیکی کریستال‌های دارویی می‌تواند در نهایت با مقادیر و غلظت‌های مختلف اجزای جداگانه تغییر کند. یکی از مهمترین خواصی که با تغییر غلظت اجزاء تغییر می کند حلالیت است. نشان داده شده است که اگر پایداری اجزا کمتر از کریستال تشکیل شده بین آنها باشد، حلالیت کریستال کمتر از ترکیب خالص اجزای تشکیل دهنده خواهد بود. اگر حلالیت کریستال کمتر باشد، به این معنی است که نیروی محرکه ای برای رخ دادن کریستالیزاسیون وجود دارد. حتی مهم‌تر از آن برای کاربردهای دارویی، توانایی تغییر پایداری در هیدراسیون و فراهمی زیستی API با تشکیل کریستال است که پیامدهای زیادی بر توسعه دارو دارد. کریستال می تواند خواصی مانند نقطه ذوب و پایداری در برابر رطوبت نسبی را در مقایسه با API خالص افزایش یا کاهش دهد و بنابراین، باید به صورت موردی برای استفاده از آنها در بهبود یک داروی موجود در بازار مطالعه شود.
یک فرایند غربالگری برای کمک به تعیین چگونگی تشکیل کوکریستال ها از دو اجزا و توانایی بهبود ویژگی های API خالص ایجاد شده است. ابتدا حلالیت ترکیبات مجزا تعیین می شود. در مرحله دوم، همتبلور دو جزء ارزیابی می شود. در آخر، غربالگری نمودار فاز و پودر پراش اشعه ایکس (PXRD) برای بهینه‌سازی شرایط برای هم تبلور اجزاء، بیشتر مورد بررسی قرار می‌گیرد. این روش هنوز برای کشف کریستال ها با بهره ی دارویی از جمله API های ساده، مانند کاربامازپین (CBZ)، یک درمان رایج برای صرع ، نورالژی سه قلو، و اختلال دوقطبی استفاده میشود. CBZ فقط یک گروه عاملی اصلی دارد که در پیوند هیدروژنی دخیل است، که امکان تشکیل کوکریستال را ساده تر می کند که می تواند فراهمی زیستی انحلال کم آن را تا حد بالایی بهبود ببخشد.
یک مثال دیگر از یک برنامه کاربردی در حال مطالعه خواهد بود که از پیراستام یا (2-اکسو-1-پیرولیدینیل)استامید که برای تحریک استفاده می شود سیستم عصبی مرکزی و در نتیجه, افزایش یادگیری و حافظه. چهار پلی مورف پیراستام وجود دارد که شامل پیوند هیدروژن از کربونیل و اولیه در میان. این همان گروه های عملکردی پیوند هیدروژن است که با تعامل و افزایش تبلور پیراستام با اسید جنتیسیک است داروی ضد التهابی غیر استروییدی اسید پی-هیدروکسی بنزوییک ایزومر پیش ساز اسپرین سالیسیلیک اسید است. مهم نیست که این اپلیکیشن در حال تحقیق است و کاملا مشهود است که کاربرد گسترده و امکان بهبود مستمر در قلمرو توسعه داروها وجود دارد و بنابراین روشن می کند که نیروی محرکه تبلور همچنان تلاش می کند تا خواص فیزیکی موجود در کریستال ها را بهبود بخشد.
نمونه دیگری از API مورد مطالعه، پیراستام یا (2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamide است که برای تحریک سیستم عصبی مرکزی و در نتیجه تقویت یادگیری و حافظه استفاده می شود. چهار پلی مورف پیراستام وجود دارد که شامل پیوند هیدروژنی کربونیل و آمید اولیه است. همین گروه‌های عاملی پیوند هیدروژنی هستند که با اسید جنتیزیک، یک داروی ضد التهابی غیر استروییدی (NSAID)، و با اسید p-هیدروکسی بنزوئیک، ایزومر پیش‌ساز آسپرین، اسید سالیسیلیک، تعامل دارند و باعث افزایش هم‌کریستالیزه شدن پیراستام می‌شوند. مهم نیست که چه API در حال تحقیق است، کاربرد وسیع و امکان بهبود مداوم در قلمرو توسعه دارو کاملاً مشهود است، بنابراین روشن می شود که نیروی محرکه هم کریستالیزاسیون همچنان شامل تلاش برای بهبود است. خواص فیزیکی که در آن کریستال های موجود فاقد هستند.
در 16 آگوست 2016، اداره غذا و داروی ایالات متحده (FDA) پیش نویس دستورالعملی را منتشر کرد. در این راهنما، FDA پیشنهاد می‌کند که کریستال‌های همراه را به‌عنوان چند شکلی در نظر بگیرید، تا زمانی که مدرکی برای رد وجود پیوندهای یونی ارائه شود.
دو ماده منفجره و به نسبت 1:2 متمایل شدند و یک ماده منفجره هیبریدی را تشکیل دادند. این ماده منفجره دارای همان حساسیت کم HMX و تقریباً همان قدرت انفجاری CL-20 بود. با اختلاط فیزیکی مواد منفجره، مخلوطی ایجاد می‌شود که حساسیتی مشابه حساس‌ترین جزء دارد که هم‌کریستالیزه شدن بر آن غلبه می‌کند.