علامات بيولوجية
أصبح استخدام المرقمات الحيوية في الأبحاث الأساسية والسريرية وكذلك في الممارسة السريرية أمرًا شائعًا لدرجة أن حضورها كنقاط نهاية أولية في التجارب السريرية أصبح مقبولًا تقريبًا بلا شك. في حالة المرقمات الحيوية المحددة التي تم توصيفها بشكل جيد وتكرارها بشكل صحيح للتنبؤ بشكل صحيح بالنتائج السريرية ذات الصلة عبر مجموعة متنوعة من المعالجات والسكان، فإن هذا الاستخدام له ما يبرره تماما ومناسب. في العديد من الحالات، يتم افتراض "صلاحية" المرقمات الحيوية حيث، في الواقع، يجب الاستمرار في تقييمها وإعادة تقييمها. ستنظر هذه المقالة في الوضع المفاهيمي الحالي للعلامات الحيوية كأدوات إكلينيكية وتشخيصية ونهايات بديلة في البحوث السريرية بهدف توفير سياق لتفسير الدراسات التي تعتمد بشكل كبير على مثل هذه التدابير البيولوجية.
يشير مصطلح "biomarker" ، وهو عبارة "علامة بيولوجية" ، إلى فئة فرعية واسعة من العلامات الطبية - أي مؤشرات موضوعية للحالة الطبية الملاحظة من خارج المريض - والتي يمكن قياسها بدقة وتكرارها. العلامات الطبية تقف على النقيض من الأعراض الطبية ، والتي تقتصر على تلك المؤشرات على الصحة أو المرض ينظر إليها المرضى أنفسهم. هناك العديد من التعريفات الدقيقة للمؤشرات الحيوية في الأدبيات ، ومن حسن الحظ أنها تتداخل بشكل كبير. في عام 1998 ، حددت مجموعة عمل تعريفات المعاهد الوطنية للصحة الحيوية المرقمات الحيوية بأنها "خاصية يتم قياسها وتقييمها بشكل موضوعي كمؤشر على العمليات البيولوجية الطبيعية ، والعمليات الممرضة ، أو الاستجابات الدوائية للتدخل العلاجي". [** 1] وقد حدد مشروع مشترك بشأن السلامة الكيميائية ، والبرنامج الدولي للسلامة الكيميائية ، بقيادة منظمة الصحة العالمية (WHO) وبالتنسيق مع الأمم المتحدة ومنظمة العمل الدولية ، مرقمًا حيويًا بأنه "أي مادة أو هيكل أو عملية يمكن قياسه في الجسم أو منتجاته والتأثير أو التنبؤ بحدوث النتائج أو المرض "[2]. لا يأخذ تعريف أوسع نطاقًا في الحسبان مجرد حدوث المرض ونتائجه فحسب ، بل أيضًا آثار المعالجات والتدخلات وحتى التعرض البيئي غير المقصود ، مثل المواد الكيميائية أو المغذيات. في تقريرها حول صلاحية المرقمات الحيوية في تقييم المخاطر البيئية ، ذكرت منظمة الصحة العالمية أن التعريف الحقيقي للواسمات الحيوية يتضمن "تقريبا أي قياس يعكس التفاعل بين النظام البيولوجي والمخاطر المحتملة ، والتي قد تكون كيميائية أو فيزيائية أو بيولوجية. قد تكون الاستجابة المقاسة وظيفية وفسيولوجية أو كيميائية حيوية على المستوى الخلوي أو تفاعل جزيئي. "[3]. وتشمل أمثلة المرقمات الحيوية كل شيء من النبض وضغط الدم من خلال الكيمياء الأساسية إلى اختبارات معملية أكثر تعقيدًا للدم والأنسجة الأخرى. تتمتع العلامات الطبية بتاريخ طويل من الاستخدام في الممارسة السريرية - قديمة كالممارسة الطبية نفسها - والعلامات الحيوية هي فقط أكثر العلامات الطبية موضوعية وقابلة للقياس الكمي تسمح لنا العلوم المختبرية الحديثة بقياس التكرار. إن استخدام المرقمات الحيوية ، ولا سيما المرقمات الحيوية التي تم قياسها في المختبر ، في الأبحاث السريرية هو أحدث إلى حد ما ، ولا تزال أفضل الطرق لهذه الممارسة قيد التطوير والتحسين. والقضية الرئيسية المطروحة هي تحديد العلاقة بين أي مؤشر حيوي محدد قابل للقياس ونقاط نهاية سريرية ذات صلة. المؤشرات الحيوية مقابل نقاط النهاية السريرية المؤشرات الحيوية هي ، حسب تعريفها ، خصائص موضوعية قابلة للقياس الكمي للعمليات البيولوجية. وقد لا تتوافق بالضرورة مع تجربة المريض وإحساسه بالرفاهية ، ومن السهل تخيل خصائص بيولوجية قابلة للقياس لا تتوافق مع الحالة السريرية للمرضى ، أو التي لا يمكن اكتشاف اختلافاتها ولا تؤثر على الصحة. كما أنه من الأسهل أيضاً تخيل الخصائص البيولوجية القابلة للقياس التي يكون تباينها بين العشائر كبيراً إلى درجة تجعلها كلها غير مجدية كمنبئات موثوقة للمرض أو غيابه. وعلى النقيض من ذلك ، فإن نقاط النهاية الإكلينيكية هي متغيرات تعكس أو تميز كيف أن موضوعًا في دراسة أو تجربة إكلينيكية "يشعر أو يعمل أو ينجو" [** 1]. وبعبارة أخرى ، هي المتغيرات التي تمثل صحة موضوع الدراسة والرفاهية من وجهة نظر هذا الموضوع.
لطالما كان هناك إجماع واسع على أن نقاط النهاية السريرية هي النتائج الأولية ، وبعض النقاط النهائية الوحيدة ذات الصلة لجميع البحوث السريرية ، وفي نهاية المطاف لجميع البحوث الطبية الحيوية. الهدف من الممارسة السريرية هو تحسين المراضة والوفيات ، وليس لتغيير السمات القابلة للقياس الكمي للكيمياء الحيوية الفطرية للمرضى ، على سبيل المثال ، دون أي تأثير سريري خارجي. وبالمثل ، فإن المرضى يسعون لعلاج أمراضهم ، وليس للتدابير العددية التي ترتبط بشكل متكرر ولكن ليس بشكل تام بأمراضهم. [2]. لا يأخذ تعريف أوسع نطاقًا في الحسبان مجرد حدوث المرض ونتائجه فحسب ، بل أيضًا آثار المعالجات والتدخلات وحتى التعرض البيئي غير المقصود ، مثل المواد الكيميائية أو المغذيات. في تقريرها حول صلاحية المرقمات الحيوية في تقييم المخاطر البيئية ، ذكرت منظمة الصحة العالمية أن التعريف الحقيقي للواسمات الحيوية يتضمن "تقريبا أي قياس يعكس التفاعل بين النظام البيولوجي والمخاطر المحتملة ، والتي قد تكون كيميائية أو فيزيائية أو بيولوجية. قد تكون الاستجابة المقاسة وظيفية وفسيولوجية أو كيميائية حيوية على المستوى الخلوي أو تفاعل جزيئي. "[3]. وتشمل أمثلة المرقمات الحيوية كل شيء من النبض وضغط الدم من خلال الكيمياء الأساسية إلى اختبارات معملية أكثر تعقيدًا للدم والأنسجة الأخرى. تتمتع العلامات الطبية بتاريخ طويل من الاستخدام في الممارسة السريرية - قديمة كالممارسة الطبية نفسها - والعلامات الحيوية هي فقط أكثر العلامات الطبية موضوعية وقابلة للقياس الكمي تسمح لنا العلوم المختبرية الحديثة بقياس التكرار. إن استخدام المرقمات الحيوية ، ولا سيما المرقمات الحيوية التي تم قياسها في المختبر ، في الأبحاث السريرية هو أحدث إلى حد ما ، ولا تزال أفضل الطرق لهذه الممارسة قيد التطوير والتحسين. والقضية الرئيسية المطروحة هي تحديد العلاقة بين أي مؤشر حيوي محدد قابل للقياس ونقاط نهاية سريرية ذات صلة.
المؤشرات الحيوية مقابل نقاط النهاية السريرية المؤشرات الحيوية هي ، حسب تعريفها ، خصائص موضوعية قابلة للقياس الكمي للعمليات البيولوجية. وقد لا تتوافق بالضرورة مع تجربة المريض وإحساسه بالرفاهية ، ومن السهل تخيل خصائص بيولوجية قابلة للقياس لا تتوافق مع الحالة السريرية للمرضى ، أو التي لا يمكن اكتشاف اختلافاتها ولا تؤثر على الصحة. كما أنه من الأسهل أيضاً تخيل الخصائص البيولوجية القابلة للقياس التي يكون تباينها بين العشائر كبيراً إلى درجة تجعلها كلها غير مجدية كمنبئات موثوقة للمرض أو غيابه. وعلى النقيض من ذلك ، فإن نقاط النهاية الإكلينيكية هي متغيرات تعكس أو تميز كيف أن موضوعًا في دراسة أو تجربة إكلينيكية "يشعر أو يعمل أو ينجو" [** 1]. وبعبارة أخرى ، هي المتغيرات التي تمثل صحة موضوع الدراسة والرفاهية من وجهة نظر هذا الموضوع.
لطالما كان هناك إجماع واسع على أن نقاط النهاية السريرية هي النتائج الأولية ، وبعض النقاط النهائية الوحيدة ذات الصلة لجميع البحوث السريرية ، وفي نهاية المطاف لجميع البحوث الطبية الحيوية. الهدف من الممارسة السريرية هو تحسين المراضة والوفيات ، وليس لتغيير السمات القابلة للقياس الكمي للكيمياء الحيوية الفطرية للمرضى ، على سبيل المثال ، دون أي تأثير سريري خارجي. وبالمثل ، فإن المرضى يسعون لعلاج أمراضهم ، وليس للتدابير العددية التي ترتبط بشكل متكرر ولكن ليس بشكل تام بأمراضهم.
يعتبر البقاء على قيد الحياة من قبل العديد من نقطة النهاية السريرية لمعايير الذهب لمعظم اختبارات فيروس نقص المناعة البشرية ، ولكن المتغيرات السريرية الأخرى واضحة المعالم ، مثل السكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب ، وحدوث عدوى انتهازية محددة سلفا ، كما استخدمت أيضا نقاط النهاية في الظروف المناسبة. وهي تقدم بيانات واضحة لا لبس فيها مع إمكانية إظهار ما إذا كانت التدخلات فعالة أو غير فعالة ، وكذلك آمنة أو غير آمنة. لا يتم إنشاء جميع نقاط النهاية السريرية على قدم المساواة ، ومع ذلك ؛ أمثلة على عناصر البيانات السريرية التي توفر معلومات أقل موثوقية وقابلة للقياس الكمي تشمل أصوات التنفس والألم والتخفيف من "الأعراض" في الحالات التي لا يتم فيها تحديد الأعراض في المستقبل توصيف وتقييم المؤشرات الحيوية لتحديد المؤشرات الحيوية كنقاط نهاية بديلة يتطلب تحديد الصلة والصلاحية. تشير الملاءمة إلى قدرة المرقم الحيوي على توفير معلومات مناسبة سريريًا بشكل مناسب حول المسائل التي تهم الجمهور أو مقدمي الرعاية الصحية أو مسؤولي السياسة الصحية. تشير الصلاحية إلى الحاجة إلى وصف فعالية أو فائدة المرقم الحيوي كنقطة نهاية بديلة. لسوء الحظ ، لا تكون الصلاحية عادةً سوداء أو بيضاء ، ولكنها بدلاً من ذلك طيفًا. في الواقع ، رفض بعض الباحثين مصطلح المصادقة على أنه "غير مناسب" لدراسة الواصمات الحيوية لأنه يشير إلى أنه يمكن أن يكون هناك فهم بيولوجي كامل للعلاقة بين محدد حيوي معين ونقطة نهاية سريرية ، وهو افتراض يرفضونه [** 1] . وبدلاً من ذلك ، فإن المصطلح البديل الذي تم تقديمه هو "التقييم" للإشارة إلى العملية المستمرة لدراسة نجاح المرقم الحيوي في العمل كبديل عن نقاط النهاية السريرية الفردية. ووفقًا لهذه النظرة الصارمة ، فإن تطوير العلاج باستخدام المؤشرات الحيوية لا يثبت بشكل قاطع أن العلاجات تؤدي إلى نقاط نهاية سريرية معينة. بدلا من ذلك ، فإن عملية التجارب السريرية هي واحدة من التقليل التدريجي من عدم اليقين بشأن العلاقة بين التدخل ، المرقم الحيوي ، ونقطة النهاية السريرية.
وإذا وضعنا جانباً هذا النقاش الدلالي ، فهناك عدة مستويات للصلاحية - أو مستويات نجاح الأرحام - يجب دراستها ودراستها. إن أبسط المستويات هو صلاحية القياس: فهل يُقترَح المرقم الحيوي كبديل يمكن قياسه بموضوعية وقابلية التكاثر في حالة معينة ، وهل تقيس خاصية موضوعية قابلة للقياس الكمي بنجاح؟ خطوة واحدة أبعد من ذلك ، يجب تقييم صحة الداخلية أو الدراسة للبدائل: في إطار الدراسة ، هل يمكن قياس المرقم الحيوي ليس فقط من خلال الدقة والتكرار ، ولكن أيضًا بالدقة؟ وبعبارة أخرى ، في هذه الدراسة السكان والحالة ، هل يرتبط المرقم الحيوي بقوة بنقطة النهاية الإكلينيكية التي يعمل بها كبديل؟ المستوى التالي للمصادقة هو الصلاحية الخارجية: هل يمكن إثبات أن هذا البديل له قدرة تنبؤية متماثلة في مجموعات أخرى أو في دراسات معالجة أخرى ذات صلة؟ إذا كان الأمر كذلك ، يمكن اعتبار المرقم الحيوي علامة بديلة مفيدة في الدراسات التي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالدراسات التي ترسي "شرعية" الشرطية.
ولم يحظ المستوى النهائي لنجاح الأرحام في الاعتبار ، كما لاحظ بعض المعلقين ، بما يكفي من الاهتمام. بمجرد أن تصبح العلامات الحيوية علامات بديلة مثبتة للتنبؤ بتأثيرات فئة معينة من العلاجات على نقطة نهاية سريرية واحدة ، هل يمكن الاعتماد عليها بأمان لتكون بمثابة بديلين لنقاط النهاية السريرية الأخرى ذات الصلة؟ أو ، هل يمكن استخدامها كعلامات بديلة في تقييم فئات أخرى من العلاجات؟ كثيرا ما تم وضع افتراض في تصميم الدراسة أن المؤشرات الحيوية يمكن أن تستخدم على نطاق واسع ، بمجرد أن تنشأ في سياقات البحوث الضيقة. ومع ذلك ، فقد أدى هذا النهج غير السليم علميا لتصميم التجربة في العقود الماضية إلى استنتاجات البحث المعيب ، وقد تم النظر في العديد منها بمزيد من العمق في مقالات المراجعة حول هذا الموضوع [4،5،6]. لسنوات ، استخدم الباحثون قمع عدم انتظام ضربات القلب كنقطة نهاية بديلة لانخفاض معدل المراضة بسبب أمراض القلب والأوعية الدموية ، مما أدى إلى الموافقة على الأدوية المضادة لاضطراب النظم (على سبيل المثال ، الجين ، الفليكاينيد ، moricinze) التي وجدت في وقت لاحق التجارب في الواقع لزيادة معدل الوفيات في بعض مجموعات المرضى [* 4]. وفي الآونة الأخيرة ، سلطت تجربة كبيرة معروفة بشكل جيد على مزيج من عقاقير خفض الكوليسترول ، ezetimibe و simvastatin ، الضوء على خطر الاعتماد بشكل كبير على المرقمات الحيوية: على الرغم من أن العلاج المركب خفض مستويات الكوليسترول لدى الأشخاص أكثر من سيمفاستاتين وحده ، لا تؤدي إلى أي تحسن في تصلب الشرايين أو الوفيات الإجمالية ، مما يثير تساؤلات حول الأبحاث السابقة التي اعتمدت على افتراض أن خفض الكوليسترول يقلل بالضرورة من معدلات الاعتلال والوفيات [7]. في كلتا الحالتين ، كما في العديد من الحالات الأخرى ، على الرغم من أفضل الأدلة البيولوجية والإحصائية ، تم العثور على الواصمات الحيوية التي تم "التحقق من صحتها" حتى في سلسلة من التجارب السابقة ضعيفة تنبئ النتائج السريرية.