متلازمة ريبيننج
متلازمة Renpenning هي متلازمة التخلف العقلي المرتبطة بكروموسوم X تظهرصفات يمكن التعرف عليها سريرياً. يعاني الأفراد المصابين من صغر الرأس، وقصر القامة والخصيتين، ووجوه مشوهة ، بما في ذلك الوجه الضيق القامة، والشقوق الجفنية المائلة للأعلى، والتكوين الأنفي غير الطبيعي، والأذنين المقعرة، والنثرة القصيرة.قد يبدو الأنف طويلاً أو منتفخًا، وعُميد متدلية. والمظاهر الأقل اتساقًا تشمل : تُلامات عينية، وتشوهات القلب، والحنك المشقوق ، والشذوذات الشرجية.اقترح ستيفنسون وآخرون (2005) أن يتم الجمع بين مختلف متلازمات التخلف العقلي المرتبطة بـكروموسوم X لطفرات PQBP1 تحت اسم Renpenning syndrome.
عام 1962، وثق العالم Renpenning وآخرون شجرة نسب لعائلة من المينونايت الهولندية الأصل التي تسكن مدينتي ألبيرتا وساسكاتشوان، حيث ارتبط التخلف العقلي المرتبط بـ X مع قصر القامة، وصغر الرأس المعتدل، وطبقات غير ملحوظة ، ولا تشوهات عصبية أخرى. تم إعادة دراسة هذه الشجرة بواسطة العالم فوكس وآخرون (1980) فوجد ان متوسط معدل الذكاء (IQ) هو 30، وبلغ هذا المعدل في أحد الأفراد 70. لم يمتلك أحد من الذكور المصابين في هذه العائلة الجزء marXq28 (Fox et al., 1980; Jacobs et al., 1980).
وصف العالم مارتيز-جاراي (2007) اثنان من الذكور من أبناء العمومة، الذين بلغت أعمارهم 29 سنة و4 سنوات الذين أظهروا صغر المقلة اليمنى، وثلامة في المشيمة اليسرى، وصغر الرأس، وتخلف عقلي وشلل تشنجي مزدوج. أظهر ابن العم الأكبر أيضا كلاً من انعطاف الإصبع المستديم وعنكبية الأصابع، في حين كان لدى ابن العم الأصغر نوبات وكلية يسرى ناقصة التنسج متموضعة بشكل سيء. كان لابن العم الأكبر وجه ضيق وطويل، وأذنين كبيرة ومنقلبة للأمام، وأنف بصلي، ونقس التنسج في الفك العلوي وفقم. وكان لدى ابن العم الأصغر أذنين بارزتين بشكل بسيط، ومنخفضتين وكبيرتين وأنف بصلي ووجه مستدير مصاباً بصغر الفك، ونثرة طويلة ودرز بارزاً بين العينين.
أبلغ هامل وآخرون (1994) عن عائلة فيها اثنين من الأخوة واثنين من أخوالهم لديهم شكل متلازمي من التخلف العقلي الشديد المرتبط بكروموسومX. شملت المظاهر الأخرى قصر القامة، وعيوب خلقية خطيرة في القلب، تشوهات قحفي-وجهية تشمل فلح أو حنك مقوس بشدة، وصغر الرأس، آذان غير طبيعية، أنف بصلي، وجسر أنف واسع،ونقص تنسج وجني، وفم صغير، وصغر الفك. فرط التوتر التشنجي كان أيضاً حاضراً. توفي ثلاثة من المرضى الأربعة في سن مبكرة.
أجرى ستيفنسون وآخرون(1998) دراسات سريرية وجزيئية على عائلة المينونايت المصابة بالتخلف العقلي المرتبط بكروموسومX والذي وثق من قبل ريبيننج وآخرون في عام 1962. شمل النمط الظاهري السريري تخلف عقلي شديد، صغر الرأس، شقوق جفنية مائلة للأعلى، خصيتين صغيرين، وقامة أقصر من تلك الموجودة لدى الذكور الأصحاء. لم تُشاهد تشوهات كبيرة، أو تشوهات عصبية عضلية، أواضطرابات سلوكية. لم يتأثر طول العمر بهذا المرض. لم تظهر الإناث الحاملة للمرض أي مظاهر متغايرة الزيجوت. أشار ستيفنسون وآخرون (1998) إلى أن متلازمة Renpenning قد تمت الإشارة إليها باسم MRXS8. وأشاروا إلى أن السمات المظهرية مشابهة لتلك الموجودة في العديد من متلازِمات التخلف العقلي المرتبطة بكروموسومX.
استعرض جيرمانود وآخرون(2011) مظاهر 13 مريضاً فرنسياً بمتلازمة Renpenning من 7 عائلات غير ذات صلة. جميع المرضى لديهم تخلف عقلي تفاوت فيشدته من خفيف إلى معتدل، وصغر الرأس، وهزال، وقصر قامة معتدل. كما كان لمعظمهم تأخر في اللغة، والعديد منهم أظهر صفات التوحّد، وكان العديد منهم يعانون من القلق الذي ظهر على شكل الخوف من الفصل، أو نوبات هلع، أو الرهاب. كانت هناك بعض الملامح الوجهية المشوهة، بما في ذلك الوجه المثلث الطويل، والأنف كبير الرأس، ونصف شعر الحاجبين متساقط، وخلل التنسج أو بروز الأذنين، والشعر المتناثر قليلًا. وقد لوحظت علامات تقدم السن في المرضى كبار السن. وشملت المظاهر الجديدة ضمور العضلات التدريجي الذي يؤثر على الجزء العلوي من الظهر، وقسط سنعي سُلامي فيالإبهام ، وخلل وظيفي شراعي، مما أدى إلى ظهور صوت بالأنف وربما ساهم في سوء التغذية والفشل في النمو في مرحلة الطفولة.
في عائلة مصابة بالتخلف العقلي، وصغر الرأس، والشلل التشنجي المزدوج، اقترح سوثرلاند وآخرون (1988) وجود ارتباط لهذا المرض بالقرب من القسيم المركزي لكروموسوم X (أقصى درجةLOD = 2.10 عند ثيتا = 0.11 لموقع DXYS1.
في عائلة مينونايت مصابة بالتخلف العقلي وذكرت في الأصل من قبل Renpenning وآخرون (1962)، قام ستيفنسون وآخرون (1998) بتحديد موضع RENS1 في Xp11.4-p11.2، بدرجة LOD قصوى بلغت 3.21(theta = 0.0) بين DXS1039 و.DXS1068
في عائلة تعاني من متلازمة التخلف العقلي المرتبطة بـ X مشابهة للمتلازمة التي أبلغ عنها سوثرلاندوآخرون(1988) ، قام فيشيرا وآخرون (2002) بتعيين موضع المرض في منطقة ذات حجمcM 29 في Xp11.2-Q12
وثق كوي وآخرون (2004) عائلة صينية كبيرة من ثلاثة أجيال مصابة بالتخلف العقلي وقصر القامة، وصغر الرأس المرتبطة بكروموسومX المشابهة لمتلازمةRenpenning . حدد تحليل الارتباط موضعًا مقترحاً على كروموسوم Xq21-qter (درجة LODقصوى 1.81 في DXS6789 وGATA165B12)
في 5 من 29 عائلة مصابة بتخلف عقلي مرتبط بكروموسومX ، قام كالشير وآخرون (2003) بتحديد الطفرات في جين.(300463.0001-300463.0003) PQBP1 وجد ان للعائلة التي ذكرت من قبل سوثرلاند وآخرون (1988) وعائلة ذات نمط ظاهري مماثل ، ولكن دون مظاهرالتشنج أو الخصية الصغيرة، كان لهما نفس الادخال (2 bp) .(300463.0001) وفي العائلة ذات MRX55 والمذكورة من قبل ديقاقيوآخرون (1998) وعائلة أخرى مصابة بالتخلف العقلي، ورتق الشرج، وانقلاب الأحشاء، حدد كالشيروآخرون (2003) حذف (4 bp) في الجين.(300463.0002) PQBP1 وأخيراً، في العائلة التي ذكرت من قبلهاملوآخرون (1994)، تم تحديد حذف (2 bp) في نفس الجين.(300463.0003) لاحظ كالشير وآخرون (2003) التغير السريري في هذه المجموعة من المرضى ، حتى في أولئك الذين لديهم نفس الطفرة ، واقترحوا أن الاختلافات قد تكون بسبب خلفية وراثية.
في العائلة المصابة بالتخلف العقلي والمذكورة أصلاً من قبل Renpenning وآخرون. (1962) ، تعرف لينسكيوآخرون (2004) على ادراج مقداره 1 bp في الجين PQBP1(300463.0004).
وصف ستيفنسون وآخرون (2005) أفراد العائلة المصابين بمتلازمة (K8600) Renpenning والذين لديهم نفس الحذف (300463.0002) في جين PQBP1 (4 bp) الذي تم اكتشافه من قبل كالشير وآخرون (2003).في الأفراد المتضررين وأولئك الحاملين الالزاميين للعائلة ذات التخلف العقلي التي وصفها فيشيرا سابقاُ (2002) ، حدد فيشيرا (2005) نفس الحذف (4 bp). لاحظ الباحثون تعطيل منحرف لكروموسوم X في 8 من 9 إناث متغايرات الزيجوت في هذه العائلة؛ وكانكروموسوم X المعطل قادم من الأمهات.
حدد لوبز وآخرون (2006) طفرة في جين(PQBP1 )(300463.0007Y65C; )في أفراد متضررين من عائلة مصابة بمتلازمة التخلف العقلي المرتبطة بكروموسوم X والتي وصفها في الأصل جولابي وآخرون (1984)تحت عنوان "Golabi-Ito-Hall syndrome" . وشملت المظاهر صغر الرأس، ونقص نمو ما بعد الولادة، وغيرها من التشوهات، مثل عيب الحاجز الأذيني، وكل تلك المظاهر موجودة أيضاً في نوع Renpenning من التخلف العقلي المرتبط بكروموسوم X. على الرغم من أن متلازمةGolabi-Ito-Hall تعتبر ضمن نطاقRenpenning (Stevenson "et al"., 2005)،لاحظ لوبز وآخرون (2006)وجود اثنين من الاختلافات السريرية بين متلازمةGolabi-Ito-Hall والاضطرابات الأخرى المرتبطة بجين PQBP1: كان النمو قاصراً بشكل اشد، خصوصاً في محيط الرأس وطوله، ولم تلاحظ الخصيتين الصغيرين في المرضى من التقرير الأصلي لجولابي وآخرون (1984).
وجد كوسي وآخرون (2006) حذف في جين (PQBP1(300463.0005 و (300463.0006) في أخوين غير شقيقين و 3 أولاد غير ذوي صلة مصابين بالتخلف العقلي المرتبط بكروموسوم X المرتبط بخصائص سريرية متغيرة مثل صغر الرأس، وقصر القامة، وفرط النشاط.
قام ايتو وآخرون (2009) بتوليد فئران PQBP1-knockdown باستخدام transgene يعبر عن جزيءRNA مزدوج الأشرطة والذي سيقطع داخلياً إلى جزيئاتsiRNA، تثبط الجزيئات الناتجة 50٪ من تعبير PQBP1. تمتلك فئران PQBP1-knockdown القدرة الطبيعية في اختبارات الذاكرة العادية بما في ذلك اختبار المتاهة المائية، في حين أنها أظهرت سلوكًا غير طبيعي متعلق بالقلق في اختبار الاستكشاف الخفيف/الغامق واختبار المجال المفتوح، وأظهرت انخفاضًا واضحًا في الإدراك المتعلق بالقلق في متاهةrepetitive elevated plus mazeأو اختبار التعرف على الأشياء الجديدة. وقد تم تخفيض تراكيز C-fosوأستلةهستون H3 بعد تقليل اختبارات السلوك في الخلايا العصبية في اللوزة، وقشرة الفص الجبهي، والحصين. إن تناول 4-phenylbutyric acid) PBA)، وهو مثبط لـHDAC ،أدى الى تحسين كفاءة التعبير عن هذه الجينات وانقذت الظواهر غير الطبيعية في الفئران PQBP1-knockdown الكبار. اقترح ايتو وآخرون (2009) أن ضعف PQBP1 في تنظيم التعبير الجيني قد يكمن وراء السلوك غير الطبيعي والإدراك في الفئران PQBP1-knockdown ، وأن استرداد التعبير لهذه الجينات المستهدفة من قبلPQBP1 قد يحسن الأعراض في المرضى البالغين بمتلازمة Renpenning والتخلف العقلي المرتبطة بـPQBP1.