خلية جذعية سرطانية
الخلايا الجذعية السرطانية (Cancer stem cells - CSCs) هي خلايا سرطانية (توجد داخل الأورام الخبيثة أو سرطانات الدم) تمتلك جميع خصائص الخلية الجذعية السليمة، ولا سيما القدرة على تحفيز جميع أنواع الخلايا الموجودة في أية عينة سرطانية. ولذلك، فإن الخلايا الجذعية السرطانية هي خلايا مولدة للورم (مكونة للورم)، وربما تكون مغايرة لغيرها من الخلايا السرطانية غير المكونة للورم. ويمكن أن تولد الخلايا الجذعية السرطانية الأورام من خلال عمليات التجديد الذاتي التي تقوم بها الخلية الجذعية وتمايزها إلى أنواع عديدة من الخلايا الأخرى. يفترض أن تدوم مثل هذه الخلايا في الأورام في شكل تجمع خلوي متميز وتسبب الانتكاس وانتشار المرض، وذلك عن طريق تحفيز تكوين أورام جديدة. ومن ثم، فإن تطوير علاجات نوعية تستهدف الخلايا الجذعية السرطانية يعطي الأمل في تحسين حياة مرضى السرطان وتعايشهم مع المرض، وخاصةً الذين يعانون منهم من مرض انتشاري.
جدير بالذكر أن طرق علاج السرطان الحالية تم تطوير معظمها بناءً على نموذج حيواني، حيث تم اعتبار العلاجات القادرة على تحفيز انكماش الورم وتقلصه من الأساليب العلاجية الفعالة. ومع ذلك، لا يمكن أن تمثل الحيوانات نموذجًا كاملاً للأمراض التي تصيب الإنسان. وعلى وجه الخصوص، في نماذج الفئران التي لا يتجاوز عمرها عامين، يكون من الصعب للغاية دراسة انتكاس الورم.
إن فعالية علاجات السرطان، في مراحلها الأولى، كثيرًا ما يتم اختبارها من خلال تقدير الجزء المزال من كتلة الورم (القتل الجزئي للورم). ونظرًا لأن الخلايا الجذعية السرطانية ستشكل نسبة ضئيلة جدًا من الورم، فهذا لا يستدعي بالضرورة اختيار الأدوية التي تستهدف خصيصًا الخلايا الجذعية. تشير بعض النظريات إلى أن العلاج الكيماوي التقليدي يقتل الخلايا المتمايزة التي تشكل جسم الورم، ولكنها غير قادرة على توليد خلايا جديدة. إن مجموعة من الخلايا الجذعية السرطانية، التي تسبب الأورام، يمكن أن تظل كما هي دون أن يؤثر فيها العلاج الكيماوي وتتسبب في انتكاس المرض.
إن حقيقة وجود الخلايا الجذعية السرطانية موضوع مختلف فيه في الأبحاث الطبية، وذلك لأن العديد من الدراسات لم تنجح في اكتشاف أوجه التشابه والاختلاف بين أنسجة الخلايا الجذعية السليمة والخلايا الجذعية السرطانية. يجب أن تكون الخلايا السرطانية قادرة على التكاثر والتجدد الذاتي المستمر حتى تتمكن من عمل الطفرات المتعددة اللازمة لعملية التسرطن وحتى تدعم نمو الورم بما أن الخلايا المتمايزة لا تستطيع الانقسام إلى أجل غير مسمى (حيث إن انقسامها مقيد بما يسمى حد هايفليك). ومع ذلك، هناك خلاف حول ما إذا كانت مثل هذه الخلايا المتمايزة تمثل أقلية في الورم أم لا. وإذا اشتملت معظم خلايا الورم على خصائص الخلايا الجذعية، فليس هناك ما يدفع إلى التركيز على مجموعة خلوية ثانوية بعينها. هذا بالإضافة إلى وجود خلاف حول الخلية الأصلية التي نشأت عنها الخلايا الجذعية السرطانية - ما إذا كانت نشأت عن الخلايا الجذعية التي فقدت القدرة على تنظيم عملية التكاثر أو عن المجموعة الأكثر تمايزًا من الخلايا السليفة (progenitor cells) التي اكتسبت القدرة على التجدد الذاتي (وهو أمر مرتبط بمسألة المرونة التكيفية (plasticity) للخلية الجذعية).
وقد تم نشر أول دليل قاطع على وجود الخلايا الجذعية السرطانية في عام 1997 في المجلة الطبية طب الطبيعة. قام الباحثان بونيه وديك بعزل مجموعة ثانوية من الخلايا المصابة باللوكيميا التي تظهر بها الواسمة السطحية CD34، ولكنها تفتقر إلى الواسمة CD38. وقد أثبت الباحثان أن المجموعة الخلوية الثانوية CD34/CD38 قادرة على تكوين أورام سرطانية في فئران التجارب المصابة بمرض السكر ونقص المناعة والمعروفة باسم NOD/SCID وهي فئران تشبه أنسجتها أنسجة الشخص الذي أخذت منه العينة.
في تجارب أبحاث السرطان، يتم في بعض الأحيان حقن خلايا مصابة بورم في حيوان تجارب لتكوين ورم سرطاني بداخله. ويتم بعد ذلك متابعة تقدم المرض في مرحلة مبكرة ويمكن اختبار قدرة الأدوية الجديدة على القضاء عليه. ومع ذلك، فإن تكوين ورم فعال يحتاج إلى حقن الآلاف بل عشرات الآلاف من الخلايا. وكالمعتاد، تم إرجاع سبب ذلك إلى ضعف مناهج البحث (ذلك حيث إن الخلايا الورمية تفقد ما بها من حيوية أثناء عملية النقل) أو الأهمية البالغة للبيئة المحيطة الدقيقة وهي المحيط البيوكيميائي للخلايا التي تم حقنها. ويجادل مؤيدو نموذج الخلية الجذعية السرطانية بأن جزءًا صغيرًا فقط من الخلايا التي تم حقنها - الخلايا الجذعية السرطانية - بإمكانها تكوين ورم. في سرطان الدم النخاعي الحاد الذي يصيب الإنسان، يكون تواتر هذه الخلايا أقل من 1 لكل 10,000.
تأتي أدلة أخرى على وجود الخلايا الجذعية السرطانية من علم الأنسجة وهو العلم الذي يختص بدراسة تركيب أنسجة الأورام. هناك الكثير من الأورام التي تكون غير متجانسة على الإطلاق وتحتوي على العديد من أنواع الخلايا التي يكون مصدرها العضو العائل. وعادةً ما تحتفظ الأورام بعدم تجانسها عن طريق انتشارها أو انتقالها إلى أماكن أخرى غير مصابة في الجسم. وهذا يدل على أن الخلية التي أنتجت هذه الأورام لديها القدرة على تكوين أنواع عديدة من الخلايا. بعبارة أخرى، فإنها خلية متعددة القدرات، وهي سمة أصيلة في الخلايا الجذعية.
دعا وجود الخلايا الجذعية لدى مرضى اللوكيميا إلى إجراء المزيد من البحوث عن أنواع السرطان الأخرى. وقد تم مؤخرًا العثور على الخلايا الجذعية السرطانية في العديد من الأورام الصلبة، بما في ذلك:
إن اكتشاف مصدر الخلايا السرطانية ليس مهمًا فقط لنجاح العلاج، ولكن إذا لم تنجح العلاجات الحالية للسرطان في تدمير الخلايا الجذعية السرطانية جيدًا، فإن الورم سيظهر مرة أخرى. هذا بالإضافة إلى إمكانية ألا يقضي العلاج الكيماوي، مثلاً، تمامًا على الخلايا الجذعية السرطانية المقاومة له. وبناءً عليه، فإن الورم الذي سيتكون بعد ذلك يحتمل بدرجة كبيرة أن يكون هو الآخر مقاومًا للعلاج الكيماوي. وإذا تم الكشف عن الورم السرطاني في وقت مبكر كفاية، فيمكن القضاء على نسبة كبيرة منه ومنعه من الظهور مرة أخرى بطرق العلاج التقليدية. ولكن كلما ازداد حجم الورم، ازدادت صعوبة إزالته دون مواجهة مقاومة منه وترك ما يكفي في الجسم لإعادة ظهوره مرة أخرى.
يمكن أن تتسبب بعض علاجات السرطان إلى جانب العلاج الكيماوي، مثل دواء باكليتاكسيل المستخدم في علاج سرطان المبيض (سرطان عادةً ما يُكتشف في مراحل متأخرة) في رفض الجسم الاستجابة إلى العلاج الكيماوي (تنتكس 55-75% من الحالات بعد أقل من عامين). ويحتمل أن تكون هذه العلاجات تفعل ذلك عن طريق تدمير الخلايا السرطانية سريعة التأثر بالدواء (يستهدف خلايا CD44 الإيجابية، وهي سمة ارتبطت بزيادة مدة بقاء بعض سرطانات المبيض) ويترك تلك الخلايا التي لم تتأثر بدواء باكليتاكسيل (خلايا CD44 السلبية) لتنمو من جديد، وذلك حتى بعد إزالة أكثر من ثلث إجمالي حجم الورم. ومع ذلك، فإن هناك دراسات تبين كيف يمكن استخدام دواء باكليتاكسيل مع لجائن أخرى للتأثير على خلايا CD44 الإيجابية. وبينما أصبح دواء باكليتاكسيل مؤخرًا لا يستطيع وحده علاج مرض السرطان، فإنه فعال في إطالة عمر المرضى.
متى تم وضع فرضيات طرق علاج السرطان، أصبح من الممكن وضع نماذج الرياضيات الحيوية التنبؤية، بناءً على طريقة الحيز الخلوي على سبيل المثال. على سبيل المثال، يمكن معرفة معدلات نمو الخلايا الشاذة من نظيراتها السليمة من خلال معامل طفرات محددة. وقد تم توظيف مثل هذا النموذج للتنبؤ بأن تضرر الخلايا الناضجة بشكل مستمر يزيد من فرصة تكوين خلايا جديدة شاذة، وبالتالي خطر الإصابة بالسرطان. ومع ذلك، فإنه ينبغي القيام بالكثير من الأبحاث قبل تحديد الفعالية الإكلينيكية لهذه النماذج.
ما زال أصل الخلايا الجذعية السرطانية مجالاً للبحث المستمر. وقد تم تشكيل العديد من المجموعات داخل المجتمع العلمي للنظر في هذه المسألة، ومن المحتمل أن تكون عدة إجابات صحيحة، وذلك بناءً على نوع الورم والنمط الظاهري له. جدير بالذكر أنه سوف يثار فارق واحد مهم في كثير من الأحيان وهو أن خلية المنشأ للورم لا يمكن أن توضيحها باستخدام الخلية الجذعية السرطانية كنموذج. ويرجع السبب في ذلك إلى أن الخلايا الجذعية السرطانية معزولة عن أورام المرحلة الأخيرة. ولذلك، فإن وصف الخلية الجذعية السرطانية بأنها خلية المنشأ كثيرًا ما يكون ادعاءً غير دقيق، على الرغم من أن الخلية الجذعية السرطانية قادرة على بدء تكوين ورم جديد.
مع هذا التوضيح المذكور، فإن العديد من النظريات تحدد أصل الخلايا الجذعية السرطانية. وباختصار، قد تكون الخلايا الجذعية السرطانية: طفرات في خلايا جذعية متطورة أو خلايا سليفة متطورة أو طفرات في خلايا جذعية بالغة أو خلايا سليفة بالغة أو خلايا طفرية تكتسب صفات الخلايا الجذعية. كثيرًا ما تركز هذه النظريات على خلية المنشأ للورم ومن ثم ينبغي التعامل معها بشيء من الحذر والشك.
يفضل بعض الباحثين النظرية التي تقول إن علة تكوين الخلية الجذعية السرطانية هي حدوث طفرة في مجموعات الأعشاش البيئية للخلايا الجذعية أثناء تكونها. ويستلزم التطور المنطقي لهذه النظرية أن تتعرض هذه المجموعات الجذعية لطفرات ثم تنتشر إلى حد أن تتشارك في الطفرة العديد من الخلايا المتحدرة من الخلايا الجذعية الطفرية. وتصبح هذه الخلايا الجذعية الابنة أقرب ما تكون إلى أن تتحول إلى أورام، وبما أن هناك الكثير منها، تزيد احتمالات تسبب الطفرة في تكون سرطان.
توجد نظرية أخرى تربط بين الخلايا الجذعية البالغة وتكون الأورام. ويرتبط ذلك في معظم الأحيان بالأنسجة التي يرتفع معدل تجديد خلاياها (مثل، أنسجة الجلد أو الأمعاء). في هذه الأنسجة، كان يُفترض منذ فترة طويلة أن تكون الخلايا الجذعية مسئولة عن تكوين الورم. ويعتبر ذلك نتيجة منطقية لعمليات الانقسام الخلوي المتكررة لهذه الخلايا الجذعية (مقارنةً بمعظم الخلايا الجذعية البالغة)، بالإضافة إلى العمر المديد للخلايا الجذعية البالغة. ويساعد هذا التركيب في إيجاد مجموعة من الظروف المثالية لتتراكم الطفرات، مع العلم أن تراكم الطفرات هو العامل الأساسي الذي يؤدي إلى بداية السرطان في الجسم. وعلى الرغم من الدعم المنطقي لتلك لنظرية، فإنه في الآونة الأخيرة فقط ظهر دليل على أن هذا الارتباط يمثل ظاهرة فعلية. ومن المهم الأخذ في الاعتبار أنه نظرًا للطبيعة غير المتجانسة للدليل على وجود الخلايا الجذعية السرطانية، فمن المحتمل أن يتكون أي نوع سرطان من أصل بديل.
كثيرًا ما يبزغ احتمال ثالث وهو إمكانية إلغاء تمايز الخلايا الطفرية لدرجة أن تكتسب هذه الخلايا خصائص الخلية الجذعية. ويستخدم هذا الاحتمال كثيرًا كبديل محتمل لأية خلية منشأ محددة؛ حيث إنه يشير إلى أن أية خلية يمكن أن تصبح خلية جذعية سرطانية.
يوجد مفهوم آخر متعلق بهذه المسألة وهو مفهوم السلسلة الهرمية للورم. يدعي هذا المفهوم أن الورم عبارة عن مجموعة غير متجانسة من الخلايا الطفرية التي تشترك جميعًا في بعض الطفرات، ولكنها ستختلف في أنماط ظاهرية معينة. في هذا النموذج، يتكون الورم من عدة أنواع من الخلايا الجذعية، يعد أحدها الأمثل لبيئة بعينها بينما يمثل العديد منها بدائل أقل نجاحًا. ويمكن لهذه البدائل الثانوية أن تصبح أكثر نجاحًا في بعض البيئات وتسمح للورم بالتكيف مع بيئته، بما في ذلك الطرق التي يمكن معالجة الأورام بها. وإذا كان هذا الوضع صحيحًا، فإن له انعكاسات خطيرة على واقعية طرق العلاج النوعية للخلية الجذعية السرطانية. بداخل نموذج السلسلة الهرمية للورم، سيكون صعبًا للغاية تحديد أصل الخلية الجذعية السرطانية.
إن وجود الخلايا الجذعية السرطانية له تأثيرات عدة على طرق علاج السرطان في المستقبل. وتشمل هذه التأثيرات تعيين المرض ووضع أهداف علاجية انتقائية ومنع انتشار المرض وتحديد استراتيجيات جديدة للتدخل العلاجي.
إن الخلايا الجذعية الجسدية السليمة تقاوم بطبيعتها أدوية العلاج الكيماوي (chemotherapeutic agents)؛ حيث إن لديها مضخات متعددة (مثل، مقاومة الأدوية المتعددة MDR) تقوم بضخ الأدوية ويقوم الحمض النووي DNA بتجديد البروتينات، بالإضافة إلى أن معدل تجديد الخلايا لديها بطئ (أدوية العلاج الكيماوي تستهدف بصورة طبيعية الخلايا سريعة التكاثر). إن الخلايا الجذعية السرطانية التي تحولت من خلايا جذعية سليمة يمكن أيضًا أن تنتج بروتينات تعمل على زيادة مقاومتها لأدوية العلاج الكيماوي. تقوم هذه الخلايا الجذعية السرطانية التي ما زالت على قيد الحياة بإعادة تكوين الورم؛ مما يسبب حدوث انتكاس. من خلال الاستهداف الانتقائي للخلايا الجذعية السرطانية، سيصبح من الممكن علاج المرضى الذين يعانون من أورام عدوانية وغير قابلة للاستئصال، فضلاً عن منع الورم من الانتشار في الجسم. تشير الفرضية العلمية إلى أنه بعدما يتم القضاء على الخلية الجذعية السرطانية، فإن السرطان سيتقهقر بسبب التمايز الخلوي و/أو موت الخلية. ولم يتضح بعد النسبة التي تمثلها الخلايا الجذعية السرطانية من خلايا الورم، وبالتالي ضرورة القضاء عليها.
قدم عدد من الدراسات أبحاثًا في إمكانية تحديد واسمات معينة يمكن أن تميز الخلايا الجذعية السرطانية من كتلة الورم (وكذلك من الخلايا الجذعية السليمة). هذا بالإضافة إلى البحث في التوقيعات البروتيومية والجينومية للورم. وفي عام 2009، اكتشف العلماء مركبًا، وهو السالينوميسين، الذي يقلل بشكل انتقائي نسبة الخلايا الجذعية السرطانية في الثدي لدى فئران التجارب، وذلك أفضل 100 مرة من الباكليتاكسيل المستخدم بكثرة كأحد أدوية العلاج الكيماوي للسرطانات.
من المؤكد أن تصميم أدوية جديدة لعلاج الخلايا الجذعية السرطانية سيتطلب فهم الآليات الخلوية التي تنظم عملية تكاثر الخلية. وقد حدثت الإنجازات الأولى في هذا المجال في الخلايا الجذعية المولدة للدم ونظيراتها المتحولة في سرطان الدم، وهو المرض الذي تمت دراسة أصل الخلايا الجذعية السرطانية جيدًا من أجله. وقد أصبح من الواضح الآن أن الخلايا الجذعية في العديد من أعضاء الجسم تتشارك المسارات الخلوية نفسها، كما في حالة سرطان الدم الناتج عن الخلايا الجذعية المكونة للدم.
بالإضافة إلى ذلك، فإن خلية جذعية سليمة يمكن أن تتحول إلى خلية جذعية سرطانية عن طريق اختلال تنظيم تكاثرها ومسارات التمايز التي تتحكم بها أو عن طريق تحفيز نشاط البروتينات الورمية.
تم اكتشاف جين Bmi-1 من مجموعة polycomb المسئول عن تعطيل استنساخ الخلايا باعتباره جين ورمي عادي ينشط في الورم اللمفي وثبت مؤخرًا أنه ينظم تكاثر الخلايا الجذعية المكونة للدم على وجه التحديد. كما اتضح دور جين Bmi-1 في الخلايا الجذعية العصبية. ويبدو أن مسار هذا الجين يكون نشطًا في الخلايا الجذعية السرطانية في أورام المخ لدى الأطفال. 
كان مسار جين Notch يُعرف لعلماء أحياء النمو منذ عقود مضت. وقد ثبت الآن أن دوره في السيطرة على تكاثر الخلية الجذعية يمتد لأنواع متعددة من الخلايا، بما في ذلك الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا الجذعية العصبية والخلايا الجذعية الثديية. جدير بالذكر أن مسار Notch يعمل كجينات ورمية في أورام الثدي والأورام الأخرى.
إن هذين المسارين يعملان كمسارات منظمة للخلية الجذعية. وعادة ما يزداد نشاط مساري القنفذ الصوتي (SHH) وWnt بشدة في الأورام، كما أنهما ضروريان لنمو الورم. ومع ذلك، فإن عوامل استنتساخ جين Gli التي ينظمها بروتين القنفذ الصوتي تستمد اسمها من الأورام الدبقية (gliomas) حيث يتم تعبيرها عادةً عند مستويات عالية. والجدير بالذكر أنه يوجد قدر من التداخل بين المسارين وعادةً ما ينشطان معًا. وهذا مجرد اتجاه وليس قاعدة ثابتة. على سبيل المثال، في سرطان القولون تظهر إشارة المسار القنفذي مقاومة لمسار Wnt.
إن محصرات مسار القنفذ الصوتي متوفرة، مثل السايكلوبامين. ويوجد أيضًا نوع جديد من السايكلوبامين قابل للذوبان في الماء يمكن أن يكون أكثر فعالية في علاج السرطان. وهناك أيضًا مركب ديميثيلامينو بارثينولين (DMAPT) القابل للذوبان في الماء والمشتق من مركب بارثينوليد (يسبب ضغط التعرض للمواد المؤكسدة ويوقف إرسال إشارات العامل النووي كابا بي (NF-kB)) لعلاج سرطان الدم النخاعي الحاد وربما يستخدم أيضًا في علاج سرطان العظام وسرطان البروستاتا. وقد بدأت تجربة إكلينيكية لمركب ديميثيلامينو بارثينولين في إنجلترا في أواخر عام 2007 أو عام 2008. علاوةً على ذلك، بدأ مؤخرًا إدخال دواء إيميتيلستات أو (GRN163L) في التجارب التي تستهدف الخلايا الجذعية السرطانية في سرطان العظم المعروف باسم المايلوما (myeloma). إذا كان من الممكن القضاء على الخلية الجذعية السرطانية، إذن من الممكن الشفاء من السرطان إذا لم تكن هناك المزيد من الخلايا الجذعية السرطانية لتقوم بتكوين سرطان مرة أخرى. وأخيرًا، فإن إنزيم التيلوميراز مؤهل ليكون موضوع دراسة في علم وظائف الخلية الجذعية السرطانية.