تيتراسايكلن
التيتراسايكلن هو مجموعة من المُضادات الحيوية واسعةِ الطَّيف, التي انخفضت فائدتها العامَّة مع بداية ظهور المقاومة لها من قبلِ الكائنات الحية الدَّقيقةِ. وعلى الرَّغمِ من هذا إلا أنها تبقى العلاجَ الأمثل لبعض الاستطبابات. سميت هذه المضادات الحيويَة بهذا الاسم لاحتوائها على أربعة حلقات هيدروكربونيّة.
بشكلٍ أدق؛ يتمُّ تعريفها على أنها فئة فرعيَّة من مركبات عضوية معقدة تعرف ب Polyketides تمتلك هيكل من ال octahydro tetracene-2-carboxamide . جميعها تُعرف بمشتقّات متعدد الحلقات نافثاسين كاربوكسامايد " polycyclic naphthacene carboxamide"
تستخدم التتراسايكلن عادة في علاج الالتهابات التي تصيب الجهاز البولي, الجهاز التنفسي, والأمعاء. كما أنها تستخدم أيضا في علاج الكلاميديا, خاصة عند المرضى الذين يعانون حساسية من المضادات الأخرى مثل البيتالاكتام (B-lactam) ومن المايكروليدات (macrolides). ومع ذلك فانَّ استخدامَ هذهِ المضادات الحيوية أصبح أقل مما كانت عليه بسبب انتشار وتطوُّرِ ظاهرةِ المقاومةِ من قبلِ الكائناتِ الحيَّة المسببة للعدوى.
أما الاستخدام الحالي لهذه المضادات الحيوية يدخلُ في علاجِ حبِّ الشبابِ الحاد وفي علاج العد الوردي (من الأمثلة على هذه المضادات؛ تيتراسايكلن, أوكسيتتراسايكلن, دوكسيتتراسايكلن, أو مينوتتراسايكلن).
يستخدم دوكسيتتراسايكلن أيضا كعلاج وقائي للالتهاب الذي يسببه Baeillus anthracis كما أنها فعاله ضد ال yersinia pests , طاعون الدبلي (الدملي).
يستخدم أيضا لعلاج الملاريا والوقاية منها. كما يُستخدمُ في علاجِ داءِ الفيل (وهو ورمٌ يحدثُ في الساق).
يعتبر التتراسليكلن العلاجُ الأمثلُ للالتهابات التي تسببها الكلاميديا ( من أمثلتها الخثر (التهاب الملتحمة الحبيبي), الببغائية (حمى الببغاء), التهاب البوق (التهاب قناة فالوب), التهاب الإحليل, والورم الحبيبي اللمفي المنقول جنسيا) , والالتهابات التي تسببها الجرثومة الريكتيسية (جُرثومة تسبب حمى التايفوس ), مرض البروسيلات و الالتهابات التي تُصيب الملتوية (داء البورليات, مرض الزهري ومرض اللايم) بالإضافة إلى ذلك من الممكن استخدامها لعلاج الجمرة الخبيثة, مرض الطاعون ومرض التولاريمية (مرض معدي من مصدر حيواني) كما استخدمت أيضا في الطب البيطري.
قد يكون لها دور في تقليل فترة مرض الكوليرا وشدته, على الرغم من أن مقاومة الدواء باتت تتزايد حيثُ أصبح تأثيرها على العدد الإجمالي للوفيات موضعا للسؤال.
يجري حاليا بعض التحقيقات حول استخدام مشتقات التتيراسايكلن لعلاج بعض الأمراض الالتهابية.
الآثار الجانبية للتتراسايكلن ليست شائعة, ولكن من الجدير بالملاحظة حدوث التسمم الضوئي. بحيث يزيد من خطر حروق الشمس عند التعرض لضوء الشمس أو لضوء من مصادر أخرى. قد يكون هذا ذو أهمية خاصة بالنسبة للذين يأخذون الدوكسيسلن على مدى طويل في الإجازات للوقاية من الملاريا.
وقد تسبب أيضا اضطرابات في المعدة والأمعاء وفي حالات نادرة قد تسبب الحساسية. وقد يحدث أيضا صداع حاد ومشاكل في الرؤية بشكل نادرٍ جداً, التي تُعتبرُ هذهِ الأعراض علامات خطيرة لارتفاع الضغط داخل الجمجمة الذي يعرف بالورم المخي الكاذب.
تعتبر التتراسايكلن من المشوهات الجينية نظرا لاحتمالية تسببها بتغير لون الأسنان عند الجنين وعند الطفل الرضيع.
ولهذا السبب أيضا يمنع استخدام التتراسايكلن للأطفال الأصغر من 8 أعوام. وفي بعض الأحيان قد يحدث تغير على لون الأسنان عند البالغين أيضا. ولكن يعتبر استخدام التتراسايكلن في ال8 أسابيع الأولى من الحمل آمنا.
بعض المرضى الذين يأخذون التيتراسايكلن يحتاجون لمتابعة طبية, وذلك لان التتراسايكلن من الممكن أن يسبب تشحم الكبد وتسممه
يستخدام التيتراسايكلن بحذر مع الأشخاص الذين يعانون من ضعف في الكبد, حيث أن الأدوية التي تذوب في الماء والبول تُفاقِمُ مشكلةَ الفشل الكلوي ( وهذا لا ينطبق على الدوكسياسايكلن والمينوسايكلن التي تذوب في الدهون). يُمكن لهذه الأدوية أن تزيد من ضعف العضلات في حالات الوهن العضلي, وتفاقم مشكلة "الذئبة الحمامية الجهازية" ( مرض تهاجم فيه خلايا جهاز المناعة خلايا الجسم السليمة).
المضادات الحيوية التي تحتوي على ايونات الكالسيوم والألمنيوم تقللُ من امتصاص كل أنواع التيتراسايكلن, والمنتجات اليومية أيضا تقلل من الامتصاص. تعتبر نواتج تحطيم التيتراسايكلن مواد سامة, كما أنها تسبب متلازمة "فانكوني" (وهو خلل يصيب الأنبوب الكلوي القريب في الكلية بحيث يحدث خروج الغلوكوز, الأحماض الأمينية, حمض اليوريك , الفوسفات والبيكربونات مع البول بدلا من إعادة امتصاصها). كما يجب التخلص من هذه الأدوية في حال انتهاء صلاحيتها لأنه من الممكن أن تسبب تسمم في الكبد.
كان يُعتقد سابقا أن التيتراسايكلن يُضعِفُ مفعول أنواع كثيرة من موانع الحمل. وقد أظهرت الأبحاث حديثا أن موانع الحمل التي تعطى عبر الفم لا تفقد مفعولها أثناء استخدام معظم أنواع التتراسايكلن .
وعلى الرغم من هذه الدراسات, لا يزال العديد من الأطباء ينصح باستخدام مانع الحمل الحائل (حاجز منع الحمل) عند الأشخاص الذين يستخدمون التتراسايكلن, لمنع حدوث الحمل غير المرغوب فيه.
يمنع استخدام التيتراسيكلين عند الحامل أو المرضع والاطفال في مرحلة نمو الاسنان , لأنها قد تتسبب ضعف في أسنانهم بشكل دائم( أسنان بلون اصفر- رمادي غامق مع وجود تفرقة أفقيّة عبر الصف العلوي والسفلي من الأسنان) , ومن الممكن أن تُؤثر التيتراسايكلن على نمو العظم والأسنان.
استخدام التيتراسايكلن خلال 12 أسبوع من الحمل لا يزيد من خطر العيوب الخلقية الرئيسية عند الجنين
وقد يكون هنالك زيادة في خطر حدوث العيوب الخلقية الصغيرة أو الثانوية . منها الفتق الأُربي( فتق في التجويف البطني) , و لكن التقارير التي تؤكد وجود مثل هذه المخاطر قليلة جداً.
عندَ تحضير التيتراسايكلن يجب الأخذ بعين الاعتبار استقرارية الدواء بهدف تَجَنُّب تكوّن ال epi-anhydrotetracycline السامة .
تُعتبر التيتراسايكلن كمضاد حيوي مثبطةً لتصنيع البروتينات, تمنع ارتباط الaminoacyl-tRNA بالمركب المكون من الرايبوسوم المُرتبط مع جزيء ال ) m-RNAالمُرسل ) (mRNA-ribosome) . حيث تقومُ هذه المضادات الحيوية بهذا من خلال ارتباطها بوحدة 30S الرايبوسومية الموجودة في مركب ال m-RNA المُترجم.
وَوُجِدَ أيضاً أن التيتراسايكلن تُثبط ما يُعرف بمصفوفة الmetalloproteinase , هذه الآلية لا تَضيفُ تأثيراً على عمل التيتراسايكلن كمُضاد حيوي. لكنها أدت إلى إجراء أبحاث مكثَّفة حول التيتراسايكلن المُعدَّلة كيميائيَّاً (CMTs) مثل الانسايكلند (incyclinide) لاستخدامها في علاج العُد الوردي, حب الشباب, مر ض السكري ومختلف أنواع الاورام.
وقد أُعلنَ في سبتمبر عام 2007 أنَّ مٌركب انسايكلند (incyclinide) غير فعال لعلاج العُد الوردي.
كما دُرست العديد من التجارب حول التيتراسايكلن المُعدَّلة وغير المُعدَّلة لاستخدامها في علاج مرض السرطان عند الإنسان. حيثُ وُجدت نتائجَ واعدةً مع CMT-3 عندَ المرضى الذين يُعانون من الورم المعروف بورم كابوسي.
يمنع التيتراسايكلن نمو الخلايا عن طريق تثبيط عملية التَّرجمة ( وهي عملية حيوية ينتج فيها الرايبوسوم البروتينات) . حيث يرتبط بجزء 16s من وحدة ال 30s الرايبوسومية ويمنع جزيء ال t-RNA المشحون بحمض أميني من الارتباط بالموقع A من الرايبوسوم, هذا الارتباط منعكساً (ذو وجهين ) بطبيعته.
تصبح الخلايا مقاومة للتيتراسايكلن -على الأقل- من خلال ثلاثة آليات : التعطيل الإنزيمي للتيتراسايكلن, إخراج المركب خارج الخلية , والحماية الرايبوسومية .
التعطيل الإنزيمي للتيتراسايكلن هو أقل أنواع المقاومة حدوثاً, بحيث يُضاف جزيْ أسيتل إلى جزيْ التيتراسايكلن مما يؤدي إلى تعطيل الدواء.
وفي آلية إخراج الدواء خارج الخلية, يوجد ما يعرف بالجين المقاوم وهو جين يحتوي على شيفرة وراثيَّة تُعطي بروتينات لتكون موجودة داخل الغشاء البلازمي تعمل على إخراج التيتراسايكلن بعمليَّة النقل النشط خارج الخلية. وهذه ذاتها آلية الجين المقاوم للتيتراسايكلن في البلازميد Pbr322 الصناعي.
في آلية الحماية الرايبوسومية, يوجَد جين مقاوم يحتوي على شيفرة وراثيَّة لبروتينات تمتلك تأثيرات متعددة, حسب الجين الذي تتم ترجمته.
هناك ستّة فئاتٍ من الجينات/البروتينات لحماية الرايبوسومات, تملِكُ تماثلاً عالياً في تسلسلها, مما يشير إلى وجود سلف تطوريي مشترك لها .
من آليات العمل المُحتملة لهذه البروتينات :
كلُّ هذه التَّغيرات التي تحدثُ في الرايبوسوم منعكسة (ممكن ان تسير بالاتجاه الآخر ) . وذلك لأنَّ الرايبوسومات المأخوذة من الكائنات المُقاومة وغير المُقاومة ترتبط بشكلٍ غير متساوٍ مع التيتراسايكلن عند إجراء التجربة في المختبر.
عند إعطاء الدواء عبر الفم, ينصح عادةً أن يتمَّ شرب كأس كامل من الماء في حالة استخدام التيتراسايكلن التي تذوبُ في الماء وذات التأثير قصير المدى,(منها؛ التيتراسايكلن, كلوروتيتراسيكلن, أوكسيتيتراسايكلن, ديميكلوسايكلن, والميثاسايكلن) وذلك اما قبل الأكل بساعتين أو بعده بساعتين ,لأن التيتراسايكلن ترتبط بالطعام ,الحديد , الكالسيوم, كما ترتبط بسهولة مع المغنيسيوم . مما يقللُ من امتصاص الجسم لها بالكامل. كما يجبُ تجنُّب تناول المنتجات اليوميَّة , مضادات الحموضة والمستحضرات التي تحتوي على الحديد في وقتٍ قريب من تناول الدواء.هناك بعض الاستثناءات لهذه القاعدة وخاصة في حال الدوكساسايكلن والمينوسايكلن التي تُأخَذُ مع الطعام ( من غير الحديد, مضادات الحموضة أو مكملات الكالسيوم). كما يُمكنُ أخذ المينوسايكلن مع المنتجات اليومية وذلك لأنها لا تُمسكُ بالكالسيوم بسرعة, على الرَّغم أن امتصاص المينوسايكلن يقل بشكل طفيف مع المنتجات اليومية .
أول عضو اكتُشفَ في المجموعة هو الكلورتيتراسايكلن( الأوريومايسن)وذلك في أواخر عام 1940 على يد العالم "Benjamin Minge Cyanamid" وهو عالم تم تعينيه من قِبَل سياناميد الأمريكية-مختبرات ليديرل بقيادة Yellapragada Subbarow الذي قام باشتقاق المادة من بكتيريا شبيهه بالفطريَّات تعيش في التراب تمتلك لونا ذهبياً, سُميت ب ستريبتومايسز أوريوفاسسنز (Streptomyces aureofaciens) 
اكتُشف الأكوسيتيتراسايكلن (تيرامايسين) ) Oxytetracycline ( بعدَ فترة وجيزة من قِبَل AC Finlay et al الذي يأتي من بكتيريا مُشابهه تعيش في التربة سميت ستربتومايسنز ريموسس (Streptomyces rimosus). قام Robert Burns Woodward بتحديد الشكل البنائي للأوكسيتيتراسايكلن مما مكَّن العالم LIoyd H.conover من إنتاج التيتراسايكلن الصناعي بنجاح.
غيَّر التطور الكيميائي الكثير من المضادات الحيوية التي شكَّلت هذه المجموعة . في شهر حزيران عام 2005 سُميَ التيغيسايكلن (وهو أول عضو في المجموعة الفرعية الجديدة من التيتراسايكلن) ب جلايسايكلن, وأُدخِلَ لعلاجِ الالتهابات التي تُقاومُ غيرها من مضادات الميكروبات المألوفة .
وهو أول أنواع التيتراسيكلين التي تمَّ اعتمادها على فترة 20 عاماً, ظهرت صيغ أخرى جديدة من التيتراسايكلن عبر التجارب السريرية.
أظهَر بحث أجراه " George J.Armelagos" وهو عالمٌ في أصل الإنسان , وفريقه في جامعة ايموري, أن النوبيانيون الذين وجدوا بعد فترة الميروتك ,حدوثَ ترسيب التيتراسايكلن في عظامهم . ويمكن الكشف عنه من خلال تحليل مقطع عرضي باستخدام الضوء فوق البنفسجيَّ حيثُ أنَّ الراسب يكون لونه أخضر مُصفر تماما كما يحدث في النماذج الحديثة.
كما اقترح ارميلاغوس Armelagos)) أن هذا نتيجة هضم بيرة قديمة (تشبه كثيرا البيرة المصريّة) صُنعت من حبوب مخزنة وملوثة.
حسب المصدر
حسب مدَّة العمل
يُعتير التيغيسايكلن مضاد حيوي من نوع تيتراسايكلن على الرغم من أنّه يُصَنّف كمضاد حيوي من نوع غلايكيسايكلن .