هيبارين
الهيبارين، مشتقة من الكلمة يونانية القديمة (hepar) و تعني الكبد، هو عبارة عن جلوكوزأمينوجلايكان المكبرَت بصورة عالية ،و عادةً ما يستخدم بشكل واسع كمضاد للتخثر الدم على شكل حُقن . و يمتلك جزيء الهيبارين أعلى كثافة سالبة ، بين كل الجزيئات الحيوية المعروفة . 
كما يمكن أن يستخدم لتكوين سطح داخلي مضاد للتخثر في العديد من الأدوات المخبرية و الطبية مثل أنابيب الاختبار و آلات غسيل الكلى.
على الرغم من استخدامه بشكل أساسي في الطب كمضاد للتخثر الدم ، إلا أن وظيفته الحيوية في جسم الإنسان لم تزل غير واضحة ، و ذلك لأن تخثر الدم في جسم الانسان يتحقق بواسطة (heparansulphate proteoglycans ) المستمدة من الخلايا البطانية (endothelial cells) .
عادة ما يتم تخزين الهيبارين في الحويصلات الافرازية للخلايا الصارية الدفاعية (mast cells) -و هي إحدى أنواع خلايا الدم البيضاء- ، و يتم إطلاقه من داخل هذه الخلايا داخل الأوعية الدموية في موقع النسيج المتضرر فقط . و قد اقتُرح أن الوظيفة الأساسية للهيبارين هي الدفاع ضد البكتيريا و الأجسام الغريبة في المنطقة المتضررة من النسيج الذي يتم إفرازه فيها ، بدلا من اعتبار وظيفته الاساسية مضادا للتخثر . بالإضافة إلى ملاحظة وجود الهيبارين في عدد واسع من مختلف أنواع الكائنات الحية -و من ضمنها اللافقاريات- ، التي لا تمتلك نظام تخثر دم مشابه للإنسان.
في الطبيعة ، الهيبارين مبلمر يختلف في طول سلاسل الكربون . صيدلانيا "الهيبارين غير المجزأ " هو الذي لم يتم تكسيره إلى أجزاء حفاظا على الأجزاء ذات الكتلة المولية المنخفضة ، في المقابل الهيبارين ذو الكتلة المولية المرتفعة يتم تجزئته و ذلك لتصبح خصائص الديناميكية الدوائية أكثر قابلية للتنبؤ.
كما يصنف الهيبارين في منظمة الصحة العالمية من قائمة الأدوية الاساسية ، تعتبر هذه القائمة من الأدوية الأكثر أهمية التي نحتاجها في النظام الصحي الاساسي.
الهيبارين هو مضاد للتخثر يتكون طبيعيا , و يتم انتاجه عن طريق القَعِدات (basophils) و الخلاية البَدينة (mast cells) .و يعمل الهيبارين كمضاد للتخثر فيمنع تكوّن او امتداد الجُلطة الدموية .و لكنه لا يحلل خثرة أو جُلطة دموية تم تكوينها بخلاف منشط البلازمينوجين ( tissue plasminogen activator ) . من ناحية اخرى يسمح الهيبارين لآليات تحليل الخثرة الدموية الذاتي للعمل طبيعيا و ذلك ليتم التخلص من الخثرات الدموية التي تم تكوينها .
يستخدم الهيبارين بشكل عام مضادا للتخثر بالحالات التالية :
من الآثار الجانبية الخطيرة للهيبارين ،قلّة الصفيحات -المحفّز بالهيبارين- ، الذي يسببه تفاعل مناعي يجعل الصفيحات الدموية هدف للإستجابة المناعيّة ، و ذلك يؤدي إلى تحلل الصفيحات الذي يسبب قلة الصفيحات .
من الممكن إرجاع الصفيحات إلى وضعها الطبيعي عن طريق إيقاف أخذ الهيبارين أو استخدام الهيبارين المصنّع للعلاج. و هنالك نوع حميد من قلة الصفيحات مرتبط ببداية استخدام الهيبارين ، والذي يمكن أن يختفي دون التوقف عن اخذ الهيبارين .
يوجد اثنين من الآثار الجانبية للعلاج بالهيبارين غير مرتبطة بالنزف ، الأولى : 
ارتفاع إنزيم ناقلة الأمين(aminotransferase ) في الدم ، و الذي تم الابلاغ عنها في حوالي 80% من المرضى الذين يعالجون بالهيبارين ، هذه الحالة غير الطبيعية غير مرتبطة بفشل الكبد ، و تختفي في حالم تم وقف الهيبارين .
الثانية : 
ارتفاع البوتاسيوم في الدم و التي تحدث 5%-10% من المرضى ، و تنتج عن تثبيط هرمون الالدوستيرون –المحفّز بالهبارين- (heparin-induced aldosterone suppression) ، ارتفاع نسبة البوتاسيوم في الدم ممكن أن تظهر خلال أيام قليلة بعد البدء في العلاج بالهيبارين .
بشكل نادر من الممكن أن يصيب الجلد مرض الثعلبة بالاضافة إلى احتمال الاصابة بتخلخل العظام كآثار جانبية للاستخدام المزمن للهيبارين .
و الهيبارين كالعديد من الادوية الاخرى ، جرعة مفرطة منه قد تكون مميتة . في أيلول 2006 تلقى الهيبارين دعاية في جميع أنحاء العالم بعدما توفى ثلاثة أطفال رُضّع بسبب جرعة زائدة من الهيبارين في مستشفى انديانابوليس.
كبريتات البروتامين (protamine sulphate) – 1مغ /100 وحدة هيبارين، تعطى خلال 4 ساعات من جرعة الهيبراين الزائدة – لتعاكس تأثير الهيبارين المضاد للتخثر .
الهيبارين و مشتقاته ذات الكتلة المولية الصغيرة (انوكسابرين ، دالتيبارين ،تينزابرين) فعّالين في منع خُثار الأوردة العميقة و الانصمام الرئوي ، في المرضى المتوقع اصابتهم, ، لكن ليس هناك أي دليل على أن هناك أفضلية فيما بينهم في منع الوفيات. يرتبط الهيبارين بمضاد الثرومبين 3 (antithrombin 3 ) ، مما يسبب تغيير في بناءه يؤدي إلى تنشيطه ، عن طريق زيادة المرونة في الموقع الفعَال فيه . يعمل مضاد الثرومبين المفعَل بواسطة الهيبارين إلى وقف نشاط الثرومبين بالاضافة إلى بروتياز آخرين (proteases) المشاركة في عملية تخثر الدم ، و الأكثر ملاحظة منها هو العامل الخامس النشط (factor Xa) .معدل تثبيط البروتياز (proteases) بواسطة مضاد الثرومبين يزيد بمقدار الف مرة بسبب ارتباطه بالهيبارين .
يرتبط مضاد الثرومبين بتسلسل محدد من السكر الخماسي المكبرت الموجود في مبلمر الهيبارين :
GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)
التغيّر الناتج في بناء مضاد الثرومبين بسبب ارتباطه بالهيبارين يحفّز تثبيطه للعامل(Xa ) . لكي يتم تثبيط عمل الثرومبين ، لا بدّ و أن يرتبط ايضاً بمبلمر الهيبارين في موقع قريب من السكر الخماسي. تساهم الكثافة الشحنيّة السالبة العالية للهيبارين في الرابطة الكهربيّة القوية مع الثرومبين .كما يؤدي تكوين المعقّد الثلاثي بين مضاد الثرومبين ، و الثرومبين ، و الهيبارين ، الى تنشيط الثرومبين ، لهذا السبب نشاط الهيبارين يعتمد على الحجم . و لتكوين فعّال للمعقد الثلاثي نحتاج الى 18 وحدة سكريّة . في المقابل مضاد العامل (Xa) يحتاج فقط إلى موقع الارتباط من السكر الخماسي.
هذا الاختلاف في الحجم أدّى إلى ظهور الانواع المختلفة من الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة و مؤخرا ظهور (fondaparinux) ، كمضادات تخثّر صيدلانية .
و تعمل مضادات التخثر هذه (انواع الهيبارين ذو الكتل المولية المنخفضة بالاضافة إلى (fondaparinux) ) باستهداف نشاط مضاد العامل (Xa) بدلاً من مضاد الثرومبين ، بهدف تيسير تنظيم للتخثر أكثر اتقانا و تحسين المنسب العلاجي . كما تم ملاحظة انخفاض خطر الاصابة بتخلخل العظام و قلة الصفيحات–المحفّز بالهيبارين- باستخدامها . بالاضافة إلى أن مراقبة زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المفعّل غير ضروري ولا يعكس التأثير المضاد للتخثر لأنه لا يتأثر بالتغيرات في العامل (Xa) .
Fondaparinux هو سكر خماسي مصنّع ،يمتلك بناء كيميائي مشابه لتسلسل السكر الخماسي الذي يرتبط به مضاد الثرومبين ، و الذي يوجد في مبلمر الهيبارين و كبريت الهيباران.
الصورة في الاسفل توضح التركيب الكيميائي ل fondaparinux:
1-التركيب البنائي للفوندابارينوكس
دانابارويد (danaparoid) و هو خليط من سلفات الهيباران ، سلفات الديرماتان ، و سلفات الكوندروتين ، يمكن استخدامه كمضاد للتخثر في المرضى الذين يصابون بقلة الصفيحات –المحفّز بالهيبارين- . لأنه لا يحتوي على الهيبارين أو أجزاء الهيبارين ، و لوحظ أن التفاعلية المتصالبة للدانابرويد مع الأجسام المضادة المحفزة بالهيبارين اقل من 10% .
تأثير الهيبارين غالبا ما يُقاس في المختبر عن طريق قياس زمن الثرومبوبلاستين الجزئي وهو إحدى طرق قياس الزمن اللازم لتحول الدم إلى خثرة .
لا يجدر بنا الخلط بين زمن الثرومبوبلاستين الجزئي ، و زمن البروثرومبين الذي يقيس زمن تخثر الدم بطرق أخرى مختلفة لتجلط الدم .
الهيبارين يحفّز مضاد الثرومبين 3 (antithrompin 3 ) ، و يعادل سيرين بروتياز النشط (activated serien protease coagulation factors ) . ["
الهيبارين الأصلي ، هو مبلمر كتلته المولية تتراوح بين 3-30 كيلودالتون ، بالرغم أن معظم الهيبارين التجاري ذو كتلة مولية تتراوح بين 12-15 كيلودالتون . و ينتمي إلى إحدى عائلات الكاربوهايدرات و هي جلوكوزامينوجايكان (glucosaminoglycan) (و الذي تحتوي جزيء مرتبط بالهيبارين و هو هيباران سلفات (( heparin sulphate ) ، و يحتوي على وحدات مختلفة مكررة من السكريات الثنائية المكبرتة .
وحدات الهيبارين الأساسية الموضحة في الأسفل
و من أهم وحدات السكر الثنائي المكونة للهيبارين تتكون من ( 2-O-sulfated iduronic acid)( 6-O-sulfated, N-sulfated glucosamine). على سبيل المثال ، هذا يكوّن 85% من الهيبارين من رئة البقر و 75% من اغشية أمعاء الخنازير .
السكريات الثنائية النادرة غير موضّحة في الأسفل التي تتكون من (3-O-sulfated glucoseamine (GLcNS(3S,6S)) أو مجموعة الأمين الحرّة (GLcNH+) . تحت الظروف الفسيولوجية يزال بروتون من كل من المجموعات الكيميائية :الاستر و كبريتات الاميد ، فتجذب الايونات الموجبة الأيونات التي تخالفها بالشحنة ، مما يؤدي إلى تكوين أملاح الهيبارين .و عادةً ما يتم إعطاء الهيبارين على شكل أملاح .
وحدة واحدة من الهيبارين (the Howell unit ) هي كمية تقريبا تكافيء .002مغ من الهيبارين النقي ، و هذه هي الكمية اللازمة لابقاء 1 مل من دم قطة سائل (غير متخثر ) لمدة 24 ساعة على درجة حرارة صفر سيليسيوس .يعتبر البناء ثلاثي الابعاد للهيبارين بناءا معقدا ، لان حمض الايدورونك عندما يكون موضوعا داخل جزيء قليل السكريات ،يمكن أن يوجد بأحد الشكلين منخفضيّ الطاقة. و انتقاله بين الشكلين (في عملية الاتزان) تتأثر بحالة الكبرتة في سكريات الجلوكوزأمين المجاورة . و مع ذلك ، محلول الهيبارين ذو سكريات الاثني عشر (dodecasaccharide) ، تتألف فقط من ستة GlcNS(6S)-IdoA(2S)-idoA(2S) وحدات متكررة ، تم تحديدها باستخدام كل من طيف الرنين المغناطيسي النووي (NMR) و تقنيات النمذجة الجزيئية . تم وضع نموذجين ، احدهما فيه كل IdoA(2S) على شكل2S0(كما في a و b في الأسفل)، و الاخر بحيث يكونوا بشكل 1C4(كما في c و d في الأسفل)، على الرغم من ذلك لا يوجد دليل يرجح أن التغيرات بين هذه الاشكال تحدث بطريقة متضافرة . هذه النماذج تطابق بنك معلومات البروتين 1HPN
في هذه النماذج ، يتبنى الهيبارين الشكل الحلزوني ، دورانه يجعل أماكن تجمع مجموعات الكبريت على مسافات منتظمة تبعد 17 انغستروم عن بعضها على كل طرف من المحاور الحلزونية
يعطى الهيبارين على شكل حُقَن ،لأنه لا يتم امتصاصه من الجهاز الهضمي ،بسبب شحنته السالبة العالية و حجمه الكبير. و يمكن أن يُعطى على شكل حُقن وريدية أو تحت الجلد ، لكن لا يتم اعطاْءه كحُقَن عضليّة لما يمكن أن يُسببه من ورم دمويّ (hematoma ) . كما يجب أن يُعطى الهيبارين بشكل متكرر أو بحُقَن ذات تسريب مستمر بسبب عمر النصف الحيوي القصير و هو عبارة عن ساعة واحدة ، بينما يمتلك الهيبارين غير المجّزأ عمر نصف يتراوح من ساعة إلى ساعتين ، و الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة يمتلك عمر نصف يتراوح بين أربع إلى خمس ساعات . و هذا النوع من الهيبارين ( ذو الكتلة المولية المنخفضة ) يُعطى مرة واحدة في اليوم دون الحاجة إلى إعطائه عن طريقه حُقن التسريب المستمر .
إذا كنا بحاجة لمفعول مضاد للتخثر طويل الأمد، يستخدم الهيبارين فقط في بداية العلاج كمضاد تخثر إلى أن تعطي مضادات التخثر التي تؤخذ عن طريق الفم مفعولها ، -مثل الوارفارين- .
تفاصيل طريقة الاعطاء متاحة في قواعد الممارسة السريرية التي وضعتها الكلية الأمريكية لاطباء الصدر :
تحديد جرعات الهيبارين الغير مرتبطة بالوزن
تحديد جرعات الهيبارين المرتبطة بالوزن
يُستمد الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية من الأنسجة المخاطية من لحوم الحيوانات المذبوحة مثل : أمعاء الخنزير أو رئة البقر (المواشي) . و لقد تم في عام 2003 و 2008 تقدم لإنتاج الهيبارين المصنّع . وفي عام 2011 ذُكرت عملية كيميائية-إنزيمية لتصنيع الهيبارين ذي الكتلة المولية المنخفضة ، من ثنائيات السكريات البسيطة.
يُعتبر الهيبارين من اقدم الأدوية المستخدمة سريريا على نطاق واسع حاليا . سبق اكتشاف الهيبارين إنشاء منظمة الغذاء و الدواء للولايات المتحدة ، فقد تم اكتشافه عام 1916 ، و على الرغم من ذلك لم يتم ادخاله التجارب السريرية حتى العام 1935 . و قد تم من الأصل عزله من خلايا كبد نابيّة ، لذلك سمي هيبارين اقتباسا من الكلمة اليونانية (hepar) بمعنى الكبد. و يُنسب اكتشاف الهيبارين إلى النشاط البحثي لكلَ من جي مكلين و ويليام هينري هويل (Jay McLean and William Henry Howell) في عام 1916.
في عام 1916 كان هناك طالب في السنة الثانية من الطب في جامعة جون هوبكينس ، كان يعمل تحت توجيهات تحضيرات التَحقق من طليعة التخثر الخاصة ب Howell ، عندما توصل إلى عزل فوسفاتيد مضاد لتتخثّر ذائب بالدهن ، من خلايا الكبد النابيّة . و في عام 1918 سمّىHowell هذا النوع من مضادات التخثر الذائبة في الدهن (هيبارين ) ، ثم في بداية العشرينات من القرن العشرين توصل Howell إلى عزل مضاد للتخثّر متعدد السكريات ذائب في الماء و الذي سميّ ايضا (هيبارين ) ، على الرغم من تمييزه عن تحضيرات الفوسفاتيد المعزولة مسبقا . لربما كان لعَمَل McLean كجراح الأثر في تغيير وجهة تركيز مجموعة HoWell للبحث عن مضادات التخثر ، و ذلك أدى إلى اكتشاف عديد السكريات .
في بداية الثلاثينيات من القرن العشرين ، العديد من الباحثين اللذين عملوا على الهيبارين . 
في عام 1935 نشر اريك جوربس (ْErik Jorpes ) فيkarolinskaInstitutet، بحثه حول تركيب الهيبارين ، مما مكّن الشركة السويدية vitrum ABمن اطلاق المُنتَج الأول من الهيبارين للحَقن الوريدي في عام 1936 . 
بين العامين 1933و 1936 احدى مختبرات البحث الطبية في جامعة تورنوتو يدعى (Connaught) طوّر طريقة لانتاج هيبارين آمن و غير سام ليتم اعطاءه للمريض في محلول ملحيّ . أول تجربة لهذا الهيبارين على الانسان ابتدأت في ايار من العام 1935 ، وبحلول عام 1937 ، كان واضحا أن الهيبارين الذي ابتكره Connaught كان آمنا ، متاحا و يمكن توفيره بسهولة ، بالاضافة الا أنه كان فعّالا كمضاد للتخثر . و الجدير بالذكر أن الهيبارين قبيل العام 1933 كان متواجد بكميات قليلة ، و كان سامّاً و غالي الثمن ، نتيجة لذلك كان بلا قيمة طبيّة آنذاك .
و قد فشلت محاولة ترشيح McLean إلى جائزة نوبل بعد وفاته .
كما هو موضح في الجدول أدناه ، الامكانية الكبيرة للمركبات الشبيهة ببنية الهيبارين الكيميائية لاستخدامها في علاج الكثير من الامراض ، بالاضافة إلى استخدامهم الحالي كمضادات تخثر .
(-) تعني لا يوجد معلومة متاحة
كنتيجة لفاعلية الهيبارين في امراض متعددة ، عدد من الادوية قيد التطور تمتلك بناء جزيئي مشابه او مطابق للبناء الموجود في مبلمر الهيبارين .
يمتلك الهيبارين غير المجزء عمر نصف حوالي ساعة لساعتين من اعطاءه بحقنة تسريب ,، بينما يمتلك الهيبارين ذو الكتلة المولية المنخفضة عمر نصف اطول بأربع مرات . و الجدير بالذكر أن جرعات الهيبارين المنخفضة تمتلك عمر نصف أقصر بكثير من الجرعات المرتفعة .
تُزيل الخلايا البلعمية بلمرة الهيبارين الهيبارين المرتبط بها ، بالاضافة الى أن الهيبارين سريع الارتباط بالخلايا البطانية ، التي تمنع الارتباط بمضاد الثرومبين الذي يؤدي الى عملية منع التخثر . و عندما تزيد جرعة الهيبارين تصل الخلايا البطانية الى حد الاشباع ، مما يؤدي الى ابطاء عملية التخلص من الهيبارين بواسطة الكلية عن طريق الدم . .
تنقسم طرق إزالة البلمرة إلى قسمين ، إما انزيمية أو كيميائية أو خليط منهما ، تكمن وراءها الغالبية العظمى من التحليلات التي تم تنفيذها على بُنية و وظيفة كل من الهيبارين و الهيباران سلفات (heparansulphate) . HS
تكون الانزيمات التي تستخدم عادةً لهضم الهيبارين او الهيباران سلفات ، تنتج بشكل طبيعي من بكتيريا التربة Pedopacterheparinusو سميت سابقا (flavobacteriumheparinum) . تمتلك هذه البكتيريا قابلية استخدام هيبارين أو هيباران سلفات كمصدر وحيد للكربون و النيتروجين. و حتى تتمكن من ذلك تعمل على انتاج عدد من الانزيمات مثل انزيمات التحليل(layese) ، جلوكورونيداز (glucuronidase) ، و سالفواستيريز (sulfoesterase) و سالفاميديز (sulphamidase). . تستخدم انزيمات التحليل (layeses) ، لدراسة الهيبارين و الهيباران سلفات . و تنتج هذه البكتيريا ثلاثة انواع منها ، الهيبارينيز 1 و 2 و 3 (heparinases 1,2,3) ، لكلّ منهم ركيزة (( substrateمعينة كما هو موضح
هذه الانزيمات layses تقسم الهيبارين و الهيباران سلفات بطريقة ازالة البيتا (beta elimination mechanism). هذه الطريقة تؤدي إلى تكوين روابط ثنائية بين الكربونة رقم 4 و الكربونة رقم 5 من متبقي اليورونات (urinate residue). هذه الرابطة الثنائية في اليورونات تسمىUAΔ او UA ، و هي رابطة-حاملة للون- حساسة للاشعة الفوق بنفسجية ( قيمة الامتصاص العظمى على 232 نانوميتر ) ، و تسمح لانزيمات الهضم كي تتبع بعملها ، كما انها توفر طريقة مناسبة للتحري عن الأجزاء الناتجة عن عملية الهضم التي تقوم بها الانزيمات .
يمكن استخدام حمض النيتروز (nitrous acid) كمزيل كيميائي لبلمرة كل من الهيبارين و الهيباران سلفات . و يمكن استخدامه على (درجة حموضة) PH= 1.5 او على PH(درجة حوضة) = 4 ، تحت كلا الظرفين الكيميائيين ،يؤثر حمض النيتروز على نزع الأمين من السلسلة . 
على الPH (4) 'العالي' و ال PH (1.5) 'المنخفض' يمكن لإزالة الامين أن تحدث بين GlcNS-GlcA و GLcNS-IdoA ،وإنْ يكن بمعدل أبطأ على الPH العالي . التفاعل المزيل للأمين و انشقاق السلسلة تحدث بغض النظر عن الكبرتة المؤكسدة (O-sulfation) التي تُنقل بواسطة السكريات الوحيدة .على الPH المنخفض ، تؤدي ازالة الامين إلى اطلاق ال SO4 غير العضوي ، و تحويل ال GlcNNs إلى المانوز منزوع الماء ((aMan . علاج حمض النيتروز ذو PH المنخفض يُعد طريقة ممتازة لتفريق متعدد السكريات المكبرتة (N-sulfated) مثل الهيبارين و الهيباران سلفات ، عن متعدد السكريات الغير مكبرت (non N-sulfated) مثل الكوندرويتن المكبرت (chondroitin sulfate) و الديرماتان المكبرت (dermatan sulfate ) ، و الديرماتان المكبرت و الكونرتوين المكبرت لا يتأثران بالانشقاق الذي يفعله حمض النيتروز .
بالاضافة إلى الابقار و الخنازير التي يتم استخلاص الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية منها عادةً ، هنالك مصادر اضافية من الممكن استخلاصه منها :
الوظيفة الحيوية للهيبارين في الكائنات من 6-11 غير واضحة ، و أيضا تدعم النظرية التي تقول أن الوظيفة الأساسية للهيبارين ليست منع للتخثر .هذه الانواع من الكائنات لا تمتلك نظام تخثر مشابه لأي من الانواع من 1-5 . كما أن القائمة في الأعلى تشرح كيف أن الهيبارين محفوظ عبر تطور الكائنات الحية بجزيئات متشابهة البنية تم انتاجها من قبل مجموعة واسعة من الكائنات الحية ، التي تنتمي الى شُعب مختلفة .
يمكن استخدام الهيبارين كهلام لعلاج الاصابات الرياضية . اذ يتربط الهيستامين ثنائي البروتونات على وجه التحديد بالهيبارين . فاطلاق الهيستامين من الخلايا البدينة (mast cell) في موقع النسيج المتضرر يساهم في الاستجابة الالتهابية. المنطق الذي يكمن خلف استخدام الهلام على الجلد يمكن ان يكون لتثبيط نشاط الهيستامين المُطلق ، مما يساعد في تقليل الالتهاب .
يمتلك الهيبارين الامكانية للبدء بعملية تولد الاوعية (angiogenesis)عندما يتكون ملح النحاس الخاص به . بينما الجزيئات الخالية من النحاس لا يمكنها البدء بعملية توليد الاوعية ، بالمقابل يمكن للهيبارين ان يمنع هذه العملية اذا تم اعطاؤه مع وجود الستيرويد ،و هذا التأثير للهيبارين المانع لتولد الاوعية غير مقترن بنشاطه كمضاد للتخثر .
انابيب الاختبار ، و الانابيب الشعرية ،التي تستخدم املاح الليثيوم للهيبارين كمضاد للتخثر ، يتم وضع ملصقات خضراء و قمم خضراء للتمييزها . يمتلك الهيبارين صفة مفضلة على ثنائي أمين الايثيلين رباعي حمض الخل (EDTA) بعدم تأثيره على مستوى معظم الأيونات . و مع ذلك يمكن لمستوى الكالسيوم ان يقل في الدم اذا كان مستوى الهيبارين في العينة الدموية عالي جدا . كما يمكن للهيبارين أن يتعارض مع بعض المقاييس المناعية. و مع ان ليثيوم الهيبارين عادة ما يستخدم ، لكن لا يمكن تحديد مستوى الليثيوم في دم المريض من انبوبات الاختبار هذه ، لهذا الغرض تستخدم الانبوبات ذات القمم الزرقاء التي تحتوي صوديوم الهيبارين .
مكساج الدم المغلف بالهيبارين متوفر للاستخدام في آلات القلب- الرئة . نسبة إلى الاشياء الاخرى يعتقد ان هذا المكساج المتخصص يحسن التوافق الحيوي و استتباب المضيف ، عن طريق توفير خصائص مشابهة للبطانة الاصلية .
يمكن للهيبارين أن يحتل مواقع ارتباط الDNA على انزيم البلمرة الخاص بالRNA ، فيمنع انزيم البلمرة من الارتباط بمعزاز الDNA (DNApromoter). هذه الخاصية مستثمرة في عدد واسع من الفحوصات الجزيئية الحيوية .
العلمليات التشخيصية المعروفة تحتاج تفاعل البوليماريز المتسلسل(PCR) لDNA المريض، و الذي يمكن استخراجه بسهولة من خلايا الدم البيضاء المعالجة بالهيبارين . و هذا يشكل مشكلة محتملة ، لان الهيبارين يمكن ان يستخرج جنبا إلى جنب مع ال DNA ، كما وجد انه يتعارض مع تفاعل الوليماريز المتسلسل (PCR) على تراكيز منخفضة 0002. وحدة في 50 مايكرولتر من مزيج التفاعل .
يمكن ان يستخدم الهيبارين المثبت كلَجين أُلفة (affinity ligand ) في تنقية البروتين . و قد تختلف كثيرا بنية الهيبارين المثَبت ، من تغطية الاسطح البلاستيكية لأغراض تشخيصية إلى راتينات لونية (chromatography resin) معظم الانواع من الهيبارين المثبت يمكن استخدامها بثلاثة طرق ، الطريقة الاولى هي باستخدام الهيبارين لاختيار عوامل تخثر محددة ، او انواع اخرى من البروتينات المرتبطة بالهيبارين ، من مزيج معقد من البروتينات غير المرتبطة بالهيبارين . و بعد ذلك يتم نزع بروتينات محددة انتقائياً من الهيبارين ، عن طريق استخدام املاح بتراكيز مختلفة او استخدام الميل الملحي. الاستخدام الثاني و هو استخدام الهيبارين ككتايونات مبادلة ذات سعة عالية،و هذا الاستخدام يستعمل ميزة الهيبارين بامتلاكه عدد كبير من مجموعات السلفات الانيونية (anionic sulphate) ، كما ان هذه المجموعات ستلتقط الجزيئات و البروتينات موجبة الشحنة الكُليّة ، بمعنى ، انها لا تلعب اي دور في التخثر ولا ترتبط بالنيوكليوتيدات . اما الاستخدام الثالث للهيبارين المثَبّت فهو ،تنقية مجموعة محددة من البروتينات المرتبطة بال RNA و DNA مثل عوامل النسخ او /و البروتينات المغلفة بالفيروسات . هذه الطريقة استفادت من ميزة التطابق الهيبارين البنائي لكل من DNA و RNA ، بما انه سالب الشحنة و عبارة عن جزيء ضخم محتوي على السكريات .
لا يعمل الهيبارين على فصل الفبرين (fibrin) ، انما يمنع فقط مكوّن الفبرين (fibrinogen) إلى التحول إلى فبرين((fibrin .
آخذين بعين الاعتبار المصدر الحيواني للهيبارين ، عدد الشوائب المحتملة كبير مقارنةً بالادوية العلاجية المصنعة كليا . فالنطاق المحتمل للشوائب البيولوجية متضمنة الفيروسات ، و الذيفان الداخلي للبكتيريا (bacterial endotoxin) ، و مسببات الاعتلال الدماغي الاسفنجي (TSE) ، دهن ، بروتينات ، DNA . خلال تحضير الهيبارين ذو الدرجة الصيدلانية من انسجة الحيوانات ، يمكن للمذيبات، و العناصر الثقيلة ،و الكتيونات الغريبة ،ان تدخل . على الرغم من ان الطرق المستخدمة لتقليل حدوث هذه الشوائب و تحديدها و/او التخلص منها ، هي طرق راسخة و مدرجة في الارشادات و دستور الادوية . يكمن التحدي الرئيسي في تحليل شوائب الهيبارين في تحديد و التعرف على البناء المشابه .
من أكثر الشوائب السائدة للهيبارين هو ديتيرمان سلفات (daterman sulfate DS) و يعرف ايضا بالكوندرويتين سلفات B) Bchondritoin sulfate) . الوحدة البنائية للديتيرمان سلفات هي ثنائي السكريات محتوي على رابطة 1,3 تربط استيل جلاكتوزأمين (N-Acytelgalactoseamine) و متبقي حمض اليورنك (uronic acid risdue) ، مربوطين برابطة 1,4 لتكوين المبلمر . يحتمل تكون ديتيرمان السلفات من ثلاثة انواع من حمض اليورنك (GLcA, IdoA (IdoA2 ، و اربع انواع محتملة من الهيكسوزأمين ( GaLNAc,GaL-NAc6S, GalNAc4S6S)
كوحدات بنائية . حمض الايدورونيك يميز ديتيرمان سلفات عن الكوندروتين سلفات من النوع Aو b و يجعله اشبه بالهيباران سلفات و الهيبارين . يمتلك الديتيرمان سلفات كتلة شحنية سالبة اقل من الهيبارين . الشائبة الطبيعية الديتيرمان سلفات تتواجد بنسبة 1-7% في الهيبارين . لكنه لايملك نشاط بيولوجي مُثبَت الذي يؤثر على نشاط الهيبارين المانع للتخثر .
في شهر كانون الأول من العام 2007، قامت منظمة الغذاء و الدواء في الولايات المتحدة من سحب شحنة هيبارين بسبب نمو بكتيري (serratiamarcescens)في العديد من الحقن الغير مفتوحة من الهيبارين S.marcescens يمكن ان تؤدي إلى اصابات مهددة للحياة أو الموت.
في آذار 2008 ، تم سحب الهيبارين من قبل منظمة الغذاء و الدواء بسبب شوائب في الهيبارين الخام المستورد من الصين .
بحسب ما اوردت منظمة الغذاء و الدواء ، قتل الهيبارين المغشوش 81 شخص في الولايات المتحدة ، هذا الهيبارين المغشوش كان عبارة عن كوندرويتن سلفات يحتوي كبريت بصورة مفرطة "over-sulfated" ، و هو شائع و مستمد من حيوانات البحرية و يستخدم للاتهاب المفاصل ، و قد كان معدا لاستخدامه بدل الهيبارين الحقيقي باختبارات الفاعلية
في اذار 2008 ، تم سحب الهيبارين باعلان من شركات صيدلانية بسبب شوائب في الهيبارين الخام المستورد من الصين . و بعد ذلك المادة الملوثة عُرفت بأنها كبريت مفرط في الكوندرويتن سلفات . و قد نقلت منظمة الغذاء و الدواء الخبر بقول أن هناك 19 شخص على الاقل قد توفوا بسبب المادة الخام الملوثة المستوردة من الصين ، و ايضا تم استقبال 785 تقرير لاصابات خطيرة مرتبطة باستخدام الدواء . و حسب ما ورد عن نيويورك تايمز : 'مشاكل في الهيبارين تم ذكرها إلى الوكالة تتضمن مشاكل في التنفس ، اعياء ، استفراغ ، تعرق زائد ، و هبوط سريع في ضغط الدم ، ادى في بعض الحالات إلى صدمات مهددة للحياة '.
في عام 2006 ، بيتر زيلينكا (petrzelenka)، و هو ممرض في الجمهورية التشيكية ، اعطى متعمدا جرعات كبيرة للمرضى مما اودى بحياة 7 ، و حاول ان يقتل 10 آخرين .
في عام 2007، ممرضة في cedars-sinai medical center ،قامت باعطاء توأمين للممثل دينيس كويد (dennisquaid) ، البالغين من العمر 12يوم جرعة هيبارين الف مرة أكبر من الجرعة المحددة للرُضع ، عن طريق الخطأ ، و زُعم أن السبب في هذه الجرعة المفرطة التي أودت بحياة التوأم إلى ان تصميم المنتجَين و الملصقات على المنتج للكبار و للرضع متطابقة . مما جعل العائلة ترفع قضية على المُصَنّع (baxter healthcare crop) . و تمت التسوية مع المستشفى مقابل تعويض بملبغ 750 الف دولار .
قبل حادثة عائلة كويد ،تم اعطاء ستة اطفال حديثي الولادة في انديانا (Indianapolis) جرعة مفرطة ثلاثة منهم توفوا بعد هذا الخطأ .
و في شهر تموز من العام 2008 توأمين اخرين ولدوا في christusspohn hospital في تيكساس ، توفوا جراء جرعة زائدة من الدواء ، و قد تسبب خطأ في المزج داخل صيدلية المستشفى إلى هذه الجرعة المفرطة و لم يكن لها اي علاقة في التعبئة و الملصقات. .
و قد كان السبب الحقيقي لموت التوأمين ما زال قيد التحيق في ذلك الشهر من ذاك العام.
في اذار من العام 2010 ، مريض بعمر السنتين من تكساس كان قد خضع للزراعة و تم اعطاؤه جرعة مميتة من الهيبارين في جامعة neraska medical center . لكن الظروف الحقيقية خلف وفاته لا زالت قيد التحقيق .
مانع الاستعمال : خطر التعرض للنزيف ،"خاصة في المرضى ذوي ضغط الدم غير المسيطر عليه ، أو أمراض في الكبد ، أو سكتة دماغية ."، أمراض الكبد الحادة، وارتفاع ضغط الدم الحاد
الآثار الجانبية : نزف، وقلة الصفيحات ، وزيادة مستوى البوتاسيوم بالإضافة إلى هشاشة العظام .
تعتمد تحاليل المختبرات الطبية حاليا، على القياس غير المباشر لتأثيرات الهيبارين ، عوضا عن القياس المباشر لوجوده الكيميائي، و هذا يتضمن زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المفعل، ونشاط مضاد العامل Xa . والعينة المختارة غالبا ما تكون جديدة، بلازما غير متحلة من الدم الذي مُنع من التخثر عن طريق السايتريت ((citrateو فلورايد(fluride) و اوكزاليت (oxalate).
يقدر العمر التخزيني بين 18 شهر و 3 سنوات ، اعتمادا على المصنّعملاحظات