5012/QĐ-BYT

Quyết định 5012/QĐ-BYT năm 2016 Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút C do Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành BỘ Y TẾ ------- CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc --------------- Số: 5012/QĐ-BYT Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2016 QUYẾT ĐỊNH VỀ VIỆC BAN HÀNH HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM GAN VI RÚT C BỘ TRƯỞNG BỘ Y TẾ Căn cứ Nghị định số 63/2012/NĐ-CP ngày 31 tháng 8 năm 2012 của Chính ph ủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu tổ chức Bộ Y tế; Xét biên bản họp ngày 11/8 /2016 của Hội đồng chuyên môn nghiệm thu sửa đổi Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút C; Theo đề nghị của Cục trưởng Cục Quản lý Khám, chữa bệnh - Bộ Y tế, QUYẾT ĐỊNH: Điều 1 . Ban hành kèm theo Quyết định này Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút C và các phụ lục kèm theo. Điều 2 . Quyết định này có hiệu lực kể từ ngày ký, ban hành. Bãi bỏ Quyết định số 4871/QĐ-BYT ngày 28/11/2013 của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc ban hành hướng d ẫ n chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút C. Điều 3 . Các ông, bà: Cục trưởng Cục Quản lý Khám, chữa bệnh; Chánh Văn phòng Bộ; Chánh Thanh tra Bộ; các Vụ trưởng, Cục trưởng của Bộ Y tế; Giám đốc các bệnh viện, viện có giường bệnh trực thuộc Bộ Y tế; Giám đốc Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương; Thủ trưởng y tế các Bộ, ngành; Thủ trưởng các đơn vị có liên quan chịu trách nhiệm thi hành Quyết định này./. Nơi nhận: - Như Điều 3; - B ộ trư ở ng (để báo cáo); - Các Thứ trưởng (để biết); - We bsite Bộ Y tế, website Cục QLKCB; - Lưu: VT, KCB. KT. BỘ TRƯỞNG THỨ TRƯỞNG Nguyễn Viết Tiến HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM GAN VI RÚT C (Ban hành kèm theo Quyết định số 5012 /QĐ-BYT n gày 20 tháng 9 năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế) I. ĐẠI CƯƠNG Bệnh viêm gan vi rút C là bệnh truyền nhiễm do vi rút viêm gan C (HCV) gây ra. HCV có c ấ u trúc di truy ề n là sợi đơn RNA, thuộc họ Flaviviridae. HC V có 6 ki ể u gen: 1, 2, 3, 4, 5, 6. M ỗ i kiểu gen lại chia thành nhiều dưới nhóm như a, b,... Ở Việt Nam, các kiểu gen thường gặp là 1, 6, 2 và 3. T ỷ lệ nhiễm HCV trên thế giới khoảng 1-3% dân số. HCV có thể gây viê m gan cấp, viêm gan mạn, tiến triển thành xơ gan, ung thư tế bào gan (HCC). HC V là một trong những căn nguyên hàng đầu gây bệnh gan mạn tính. Bệnh lây nhi ễ m qua đường máu, tình dục, mẹ truyền san g con. II. CHẨN ĐOÁN VIÊM GAN VI RÚT C 1. Triệu chứng 1.1. Lâm sàng - Phần lớn không có triệu chứng lâm sàng cho đến khi có biểu hiện xơ gan , đôi khi có mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, đau nhẹ hạ sườn phải, rối loạn tiêu hó a, đau cơ; - Có thể gặp vàng da nhẹ, kín đáo; - Có thể có các biểu hiện ngoài gan như: đau khớp, viêm khớp, tóc dễ gãy rụng, Cryoglobulinemia (globulin lạnh trong máu), đau cơ, bệnh cơ tim, viêm c ầ u thận tăng sinh màng, ... 1.2. Cận l â m sàng - Anti-HCV: là xét nghiệm dùng để sàn g lọc nhiễm HCV, nhất là ở nh ữ ng người có nguy cơ cao (tiêm chích ma túy, ti ề n sử truyền máu, q uan hệ tình dục không an toàn, quan hệ đồng tính nam, lọc máu chu kỳ, xăm tr ổ , ghép tạng, trẻ sinh ra từ mẹ nhiễm HCV)... - HCV RNA: là xét nghiệm để xác định người bệnh đang nhiễm HCV. T ất cả người có an t i-HCV dương tính cần được làm xét nghiệm HCV RNA. - Xác định ki ể u gen (genotype) của HCV: giúp lựa chọn phác đồ phù hợp và tiên lượng đáp ứng điều trị. - Đánh giá xơ hóa gan đối với viêm gan vi rút C mạn giúp xác định giai đoạ n xơ hóa gan. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan bao gồm: sinh thiết gan và các phương pháp đánh giá không xâm nhập như: ch ỉ số APRI, FIB-4, Fibrosca n , ARFI, Fibro test,... (Phụ lục 1). - Đánh giá xơ gan còn bù, mất bù dựa vào lâm sàng và xét nghiệm (Phân loại xơ gan theo Child-Pugh) - Các xét nghiệm huyết học, sinh hóa và chức năng gan, sàng lọc ung th ư gan bao g ồ m: công thức máu/s ố lượng tiểu c ầ u, thời gian prothrombin, INR , AST, ALT, albumin, bilirubin, AFP, siêu âm gan,... 2. Chẩn đoán xác định 2.1. Viêm gan vi rút C cấp - Thời gian nhiễm HCV dưới 6 tháng. - Có tiền sử phơi nhiễm với nguồn bệnh - Biểu hiện lâm sàng kín đáo hoặc có thể có biểu hiện của viêm gan c ấp : mệt, vàng mắt, vàng da,... - AST, ALT thường tăng. - HCV RNA: dương tính sau 2 tuần phơi nhiễm. - Anti-HCV có th ể âm tính trong vài tuần đ ầ u hoặc dương tính sau 8 - 12 tuần phơi nhiễm. * Chẩn đoán nhiễm HCV cấp khi (1) có chuyển đảo anti-HCV từ âm tí nh sang dương tính hay (2) anti-HCV âm tính nhưng HCV RNA dương tính. 2.2. Viêm gan vi rút C m ạ n - Thời gian nhiễm HCV > 6 tháng. - Có hoặc không có biểu hiện lâm sàng. - Anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính hoặc HCV core-Ag dươn g tính. - Không có/hoặc có xơ hóa gan, xơ gan (Phụ lục 1) . 2.3. Viêm gan vi rút C ở trẻ em - Tr ẻ em < 18="" tháng="" tuổi:="" xét="" nghiệm="" hcv="" rna="" lúc="" trẻ="" 6="" tháng="" và="" 12="" tháng.="" trẻ="" được="" chẩn="" đoán="" là="" nhiễm="" hcv="" khi="" có="" ít="" nhất="" hai="" lần="" hcv="" rna="" dương=""> - Trẻ em trên 18 tháng tuổi được chẩn đoán nhiễm HCV khi anti-HC V dương tính và HCV RNA dương tính. 3. Xác định các bệnh lý đi kèm Người bệnh viêm gan vi rút C cần được xét nghiệm kiểm tra tình trạng đồng nhiễm vi rút viêm gan B, D, E, A, viêm gan tự mi ễ n, viêm gan do rượu, viêm gan nhiễm m ỡ không do rượu, nhiễm HIV, đái tháo đường, bệnh lý tuyến giáp... III. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C 1. Điều trị v iêm gan vi rút C cấp: Khoảng 15-45% người bệnh nhiễm HCV cấp có thể tự khỏi - Điều trị h ỗ trợ: ngh ỉ ngơi và điều trị triệu chứng. - Điều trị đặc hiệu: + Không khuyến cáo điều trị người bệnh nhiễm HCV cấp. + Xem xét điều trị khi người bệnh có những biểu hiện bệnh nặng hơn, đe dọa tính mạng. Nên theo dõi HCV RNA ít nhất 12 tuần sau chẩn đoán, trước khi bắt đầu điều trị đ ể xác đ ịnh khả năng thải trừ vi rút tự nhiên: nếu HCV RNA dương tính sau 12 tu ầ n theo dõi, điều trị bằng các thuốc kháng vi rút trực tiế p (DAAs) như viêm gan vi rút C mạn. 2. Điều trị viêm gan vi rút C mạn tính 2.1. M ụ c tiêu điều tr ị - Loại trừ HCV ra khỏi cơ thể người bệnh (đạt được đáp ứng vi rút bề n v ữ ng: tải lượng HCV RNA dưới ngưỡng phát hiện (< 15="" iu/ml)="" ở="" tuần="" thứ="" 12="" sau="" khi="" kết="" thúc="" điều="" trị,="" gọi="" là=""> SVR 12 . Tải lượng HCV RNA dưới ngưỡng phát hiện ở tuần thứ 24 sau khi kết thúc điều trị: SVR 24 được dùng khi người bện h sử dụng phác đồ điều trị có Peg-interferon). - Phòng ngừa các biến chứng về gan và các b ệ nh ngoài gan liên quan đến HCV bao gồm viêm gan tiến triển, xơ hóa gan, xơ gan, ung thư gan nguyê n phát, bi ể u hiện ngoài gan nặng và tử vong. - Dự phòng lây nhiễm HCV trong cộng đồng. 2.2. Các thuốc điều tr ị Bảng 1. Các thuốc điều trị viêm gan vi rút C Tên thuốc D ạ ng bào chế Liều dùng Peginterferon (PegIFN) a 2a Bơm dung dịch 0,5ml chứa 180 m g, 135 m g , 90 m g 180 m g/lần/tuần, tiêm dưới da bụng, 12-24 tuần (giảm liều nếu có tác dụng bất lợi) Peginterferon (PegIFN) a 2b Lọ bột hoặc bơm tiêm chứa 100 m g , 80 m g , 50 m g 1,5 m g/kg/lần/tuần, tiêm dưới da bụng, 12-24 tuần (giảm liều nếu có tác dụng bất lợi) Ribavirin (RBV) Viên nang 200, viên nén 400 và 500mg 1000 mg cho người dưới 75kg; 1200mg cho người trên 75kg; uống hàng ngày trong 12, 24 tuần tùy phác đồ (giảm liều nếu có tác dụng bất lợi) So fo sbuvir (SOF) Viên nén 400mg 1 viên/ngày, uống, buổi sáng (không sử dụng cho người bệnh có mức lọc cầu thận <30ml> út/1, 73m 2 ). Daclatasvir (DCV) Viên nén 30mg, 60mg 1 viên/ngày, u ố ng, buổi sáng Sofosbuvir/ L e dipasvir (LDV) Viên nén chứa 400mg SOF /90mg LDV 1 viên/ngày, u ố ng, buổi sáng, tránh các thuốc kháng a xít So fo sbuvir/ Velpatasvir (VEL) Viên nén chứa 400mg SOF / 100 mg VEL 1 viên/ngày, u ố ng, buổi sáng Paritaprevir (PTV)/ Ombitasvir (OBV)/ Ritonavir Viên nén chứa: 75mg PTV/12,5mgOBV/ 50mg ritonavir 2 viên/ngày, uống, buổi sáng, uống trong bữa ăn Dasabuvir (DSV) Viên nén 250mg 2 viên/ngày, uống, 1 viên buổi sáng, 1 viên buổi chiều, uống trong bữa ăn. Simeprevir (SMV) Viên nang 150 mg 1 viên/ngày, uống trong bữa ăn Grazoprevir (GZR)/elbasvir (EBR) Viên nén chứa Grazoprevir 100 mg /elbasvir 50mg 1 viên/ngày 2.3. Chuẩn bị điều trị - Người bệnh cần được khám lâm sàng toàn diện và làm các xét nghiệm (phụ lục 2) . Đ ố i với phụ n ữ trong tuổi sinh sản hoặc nghi ngờ có thai cần xét nghiệ m thử thai định tính. - Tư vấn cho người bệnh: + V ề đường lây nhiễm HCV đ ể phòng lây nhiễm cho cộng đồng và dự phòng tái nhi ễ m. + V ề các biến chứng của bệnh viêm gan vi rút C và khả năng tái nhiễm mới . + V ề tác hại và nên tránh các thức uống có cồn (rượu bia) + V ề các phác đồ điều trị: hiệu quả, các tác dụng không mong muốn củ a thuốc điều trị + V ề khả năng sinh quái thai của các thuốc điều trị và hướng dẫn sử dụn g các biện pháp tránh thai trong quá trình điều trị và 6 tháng sau điều trị đối với c ả người bệnh và bạn tình. + V ề lợi ích của tuân thủ đi ề u trị. 2 . 4. Chỉ định điều trị: - Khi người bệnh có đủ các điều kiện: HCV RNA dương tính và anti-HCV dương tính - Dựa vào xét nghiệm kiểu gen, các chống chỉ định, tương tác thuốc và bệnh đi kèm để lựa chọn các phác đồ theo bảng 2 (cho người bệnh không xơ gan) và bảng 3 (cho người bệnh xơ gan còn bù) và bảng 4 (cho người bệnh xơ gan mất bù). - Lựa chọn ban đầu là các phác đồ sử dụng các thuốc kháng vi rút trực tiếp (DAAs). Các phác đồ có Peg-IFN nên là lựa chọn thay thế. - Trường hợp không xác định được kiểu gen thì sử dụng phác đồ điều trị được cho kiểu gen 6. - Các phác đồ sử dụng DAAs thế hệ mới, chưa đề cập trong hướng dẫn này, có thể được xem xét, bổ sung dựa theo các hướng dẫn chuyên môn của tổ chức y tế thế giới và các hiệp hội Gan mật Châu Á Thái Bình Dương, Châu Âu, Châu Mỹ và theo các quy định liên quan đến sử dụng thuốc tại Việt Nam. Bảng 2. Phác đồ điều trị viêm gan vi rút C mạn trên người bệnh không xơ gan Kiểu gen SOF/LDV SOF + DCV SOF +RBV G ZR/EBR SO F /VEL SMV + SO F PTV/OBV /r + DSV PTV/OBV/ r PegIFN + RBV+SOF 1a 12 tuần 12 tuần Không 12 tuần 12 tuần 12 tuần 12 tuần (+RBV) Không 12 tuần 1 b 12 tuần 12 tuần Không 12 tuần 12 tuần 12 tuần 12 tuần Không 12 tuần 2 Không 12 tuần 12 tuần Không 12 tuần Không Không Không 12 tuần 3 Không 12 tuần 24 tuần Không 1 2 tuần Không Không Không 12 tuần 4 12 tuần 12 tuần Không 12 tuần 12 tuần 12 tuần Không 12 tuần (+RBV) 12 tuần 5,6 12 tuần 12 tuần Không Không 12 tuần Không Không Không 12 tuần Bảng 3. Phác đồ điều trị viêm gan vi rút C mạn trên người bệnh xơ gan còn bù (Child Pugh A) Kiểu gen SOF/LDV SOF + DCV SOF +RBV G ZR/EBR SO F /VEL SMV + SO F PTV/OBV /r + DSV PTV/OBV/ r PegIFN + RBV+SOF 1a 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) Không 12 tuần 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) 24 tuần (+RBV) Không 12 tuần 1 b 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) Không 12 tuần 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) 12 tuần (+RBV) Không 12 tuần 2 Không 12 tuần 16 - 20 tuần Không 12 tuần Không Không Không 12 tuần 3 Không 24 tuần ± RBV Không Không 1 2 tuần Không Không Không 12 tuần 4 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) Không 12 tuần 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) Không 24 tuần (+RBV) 12 tuần 5,6 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) Không Không 12 tuần Không Không Không 12 tuần B ả ng 4. Phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn cho người bệnh có x ơ gan mất bù (bao g ồ m suy gan vừa và nặng, Chi ld Pugh B hoặc C) SOF+RBV SOF/LDV SOF/DCV SOF/VEL Kiểu gen 1,4,5,6 24 tuần Hoặc 12 tuần (+RBV) 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) 24 tuần hoặc 12 tuầ n (+RBV) Kiểu gen 2 16-20 tuần Không 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) Kiểu gen 3 Không 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) Lưu ý: - Đ ố i với phác đồ có sử dụng RBV thì khởi đầu với liều 600mg, tăn g liều dần theo cân nặng nếu người bệnh dung nạp tốt. - Điều trị DAAs trên người bệnh xơ gan mất bù cần được theo d õi tại cơ sở điều trị chuyên khoa/đa khoa tuyến tỉnh hoặc tuyến trung ương. 2.5. Chống chỉ định a) Đ ố i với phác đồ có các thuốc kháng vi rút trực tiếp (Direct actin g antivira l s-DAAs) - Chưa có khuyến cáo điều trị các thuốc DAAs cho người bệnh dưới 18 tuổi . - Phụ n ữ có thai. b) Đối với phác đồ có Peg in terferon - Chống ch ỉ định tuy ệ t đối: + Dưới 2 tuổi. + Có thai hoặc không muốn sử dụng phương tiện tránh thai. Đang cho co n bú. + Xơ gan mất bù. + Trầm cảm hoặc rối loạn tâm thần nặng không kiểm soát được. + Động kinh không kiểm soát được. + Người bệnh có bệnh gan tự miễn hoặc các bệnh tự miễn khác không kiểm soát được. + Bệnh lý tuyến giáp không được kiểm soát. + Đang mắc các bệnh nặng khác bao gồm cả các bệnh nhiễm trùng nặng. + Tăng huyết áp, suy tim đái tháo đường không kiểm soát được. + Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. + Ghép tạng đặc (trừ gan). - Chống chỉ định tương đối: + Có các chỉ số huyết học bất thường: Hemoglobin <> g /dL hoặc <12g> L đối với phụ nữ; Bạch cầu đa nhân trung tính <1,5 g/l;="" tiểu=""> ầ u < 90=""> + Creatinin huyết thanh >1,5 mg/dL (> 132 m g/L). + Bệnh về huyết sắc tố (hồng cầu hình liềm hoặc thalassaemia). + Bệnh mạch vành nặng. + Bệnh tuyến giáp khô ng điều trị. + Viêm màng bồ đào, viêm võng mạc mắt , bệnh Glaucoma (Glôcôm). c) Đối với phác đồ có ribavirin - Chống chỉ định tuyệt đối: + Thiếu máu nặng (hemoglobin < 8,0=""> + Phụ nữ có thai hoặc không muốn dùng các biện pháp tránh thai. Đang cho con bú. + Đang mắc các bệnh nặng khác bao gồm cả các bệnh nhiễm trùng nặng. + Suy tim không kiểm soát được. + Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. - Chống chỉ định tương đối: + Có xét nghiệm bất thường về huyết học: Hemoglobin <10g dl;="" bạch=""> u trung tính < 1,5="" g/l;="" tiểu="" cầu="">< 90=""> + Creatinine huyết thanh > 1 ,5mg/dL (> 132 m g/L). + Bệnh v ề huyết sắc tố (bệnh hồng cầu hình liềm hoặc thalassemia). + Bệnh mạch vành nặng. 2.6. Điều t rị viêm gan v i rút C ở một số trường hợp đặc biệt a) Trẻ em - Trẻ trên 3 tuổi có thể xem xét điều trị: + PegIFN a -2b 60 m g/ m 2 diện tích da/tuần + RBV 15mg/kg/ngày hoặc + PegINF a -2a 180 m g /1,73 m 2 da/tuần + RBV 15mg/kg/ngày. - Thời gian điều trị: + 48 tu ầ n với ki ể u gen 1 và 6 + 24 tuần với kiểu gen 2 và 3 b) Người bệnh viêm gan vi rút C đồng nhiễm HIV - Điều trị tương tự như người bệnh viêm gan vi rút C không nhiễm HIV, ưu tiên dùng phác đồ có DAAs (Bảng 2, 3, 4). - Điều trị ARV trước cho đến khi CD4 > 200 tế bào/mm 3 hoặc tải lượn g H I V RNA dưới ngưỡng ức chế (<1000 bản="" sao/ml)="" thì="" bắt="" đầu="" chỉ="" định="" điều=""> r ị viêm gan vi rút C mạn tính. - Không dùng phác đồ có ritonavir cho người bệnh chưa được điều trị ARV . - Khi điều trị HIV và điều trị viêm gan vi rút C lưu ý tương tác thuốc giữa các thuốc DAAs và thuốc ARV (Phụ lục 3). c) Người bệnh đồng nhiễm HBV/HCV - Điều trị giống người bệnh viêm gan vi rút C. - Nếu HBV DNA ≥ 2000 U I/ml đối với người bệnh viêm gan vi rút B có HBeAg âm tính hoặc ≥ 20.000UI/ml đối với người bệnh viêm gan vi rút B có HBeAg dương tính thì phối hợp thêm thuốc kháng vi rút viêm gan B. - Chú ý tương tác thuốc giữa LDV và TDF có thể tăng độc tính thận. Người bệnh cần được theo dõi chức năng thận thường xuyên nếu có sử dụng đồng thời 2 thuốc này. ( Phụ lục 3) d) Ng ười bệnh có bệnh thận mạn tính - Đánh giá mức độ suy thận dựa vào độ thanh thải Creatinin (CrCl): CrCl (ml/phút) = (140 - tu ổ i) x cân nặng (kg) [ c reatinin/ m áu (mg%) x 72], n ế u là nữ x 0,85 - Đổi đơn vị: m mol/L x 0,0113 = mg/dL = mg% - Điều trị cho người bệnh có bệnh thận mạn tính theo bảng sau: Bảng 5. Điều trị viêm gan vi rút C ở người bệnh có bệnh thận mạn tính Tình trạng Xử trí CrCl 50-80 mL/phút - Điều trị như với mức lọc c ầ u thận bình thường CrCl 30 - 5 0 mL/phút - Điều chỉnh liều PegIFN a -2a 180 m g/tu ầ n, hoặc PegIFN a -2b 1 m g /kg /tuần và RBV 200- 4 00mg/n g ày với kiểu gen 2, 3, 6 - Sử dụng DAAs để điều trị như với mức lọc cầu thận bình thường: CrCl < 30="" ml/phút="" và="" lọc="" máu="" chu=""> - Điều chỉnh liều PegIFN a -2a 135 m g/tu ầ n, hoặc PegIFN a - 2 b 1 m g/kg/tuần và RBV 200 mg/ngày cho kiểu gen 2, 3, 6 - Chỉ sử dụng các DAAs: + Elbasvir 50mg/Grazoprevir 100 mg x 12 tuần cho kiểu gen 1, 4 + OBV/PTV/r+DSV x 12 tuần cho kiểu gen 1 b + OBV/PTV/r+DSV + R B V (20 0 mg/ngày) cho kiểu gen 1 a Ghép thận - Người bệnh đã g hép thận: khôn g có chỉ định điều trị với int e r feron. - Người bệnh chuẩn bị ghép thận: điều trị viêm gan C trước ghép thận. e) Người bện h đồng nhiễm lao /HCV - Điều trị lao tiến triển trước, khi ổn định thì điều trị viêm gan vi rút C. - Điều trị giống người bệnh viêm gan vi rút C. - Khi điều trị lao và điều trị viêm gan vi rút C lưu ý tương tác thuốc gi ữ a cá c thuốc DAAs và rifampicin (Phụ lục 3). 3 . Theo dõi điều trị 3.1. Theo dõi tác dụng không mong muốn - Theo dõi chặt chẽ các tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị viêm gan C , đặc biệt đối với người bệnh sử dụng phác đồ có PegIFN, ribavirin, điều trị các bệnh kèm theo. Các thuốc DAAs có một số tác dụng phụ nhẹ, thường tự khỏi. - Đối với người bệnh đang sử dụng các thuốc khác cần lưu ý tương tác thuốc giữa thuốc đang sử dụng với thuốc điều trị viêm gan vi rút C (Phụ lục 3). 3.2. Xử trí một số tác d ụng phụ do PegIFN và ribavirin a) Gi ả m bạch cầu - Số lượng bạch cầu <1,5g l:="" giảm="" liều="" pegifn=""> a -2a còn 135 m g /tuầ n , giảm liều PegIFN a -2b còn 1 m g/kg/tuần, sau đó có thể giảm tiếp xuống 0,5 m g /kg/tuần. Có th ể dùng G-CSF ( Granulocyte colony-stimulating factor); số lượn g bạch cầu < 1g/l:="" ngừng="" điều=""> - Bạch cầu đa nhân trung tính < 0,75="" g/l:="" giảm="" liều="" pegifn=""> a -2a còn 135 m g /tuần, PegIFN a -2b 1 m g/kg/tuần sau đó có thể giảm tiếp xuống 0,5 m g /k g /tuần. Có thể dùng G-CSF; Bạch cầu đa nhân trung tính < 0,5="" g/l:=""> g điều trị. b) Thiếu máu - Đối với người bệnh không có bệnh tim mạch: + Hb <> 10 g/dL: giảm liều ribavirin từ 800- 1200 mg/ngày xuống 60 0 mg/ngày và có thể dùng thêm erythropoietin, darbepoietin. + Hb 8,5-10g/dL: giảm liều PegIFN và ribavirin 50% cho đến liều 200mg/ngày. + Hb <8,5g dl:="" ngừng="" điều=""> - Đối với người bệnh có tiền sử bệnh tim mạch ổn định: Giảm liều RBV nế u Hb giảm trên 2g/dL trong thời gian điều trị 4 tuần. Nếu sau 4 tuần giảm liều m à Hb < 2g/dl:="" ngừng="" điều="" trị=""> c) Giảm tiểu cầu - Số lượng tiểu cầu < 50g/l:="" giảm="" liều="" pegifn=""> a -2a còn 90 m g /tuần, PeglFN a -2b: giảm liều còn 1 m g/kg/tuần, sau đó có thể giảm tiếp xuống 0,5 m g/kg/tuần. - Số lượng tiểu cầu < 25g/l:="" ngừng="" điều=""> d ) Trầm cảm: Cần ngừng ngay PegIFN nếu người bệnh bị trầm cảm nặng hoặ c có ý định tự sát. Sử dụng thuốc chống trầm cảm sớm và hội ch ẩ n với bác sĩ chuyên khoa tâm thần. e) N g ư ời bệnh có rối loạn chức năng tuyến giáp: Theo dõi FT4, TSH và hội ch ẩ n với bác sĩ chuyên khoa nội tiết. 3.3. Theo dõi đáp ứng điều trị viêm gan C mạn tính Trong quá trình điều trị cần theo dõi đáp ứng điều trị thông qua các x ét nghiệm (Phụ lục 3). a ) Điều trị khỏi: - Điều trị khỏi bệnh viêm gan vi rút C là khi người bệnh đạt đáp ứng vi rút bền vững sau 12 tuần kết thúc điều trị (đạt SVR 12). Cần theo dõi sau khi ngưng điều trị 24 tuần bằng xét nghiệm định lượng HCV RNA để bảo đảm người bệnh không bị tái phát. - Theo dõi người bệnh sau khi điều trị khỏi: + Theo dõi biến chứng HCC (kể cả người bệnh chưa điều trị), đặc biệt ở người bệnh có độ xơ hóa gan từ F3 trở lên: bằng siêu âm bụng và AFP mỗi 3- 6 tháng. Có thể xem xét sử dụng các xét nghiệm: AFP-L3, PIVKA-II để phát hiệ n sớm HCC. + Người bệnh có nguy cơ tái nhiễm HCV (tiêm chích ma túy) hoặc có tăn g men gan trở lại: c ầ n ki ể m tra lại xét nghiệm định lượng HCV RNA để phát hiệ n bệnh tái phát hoặc nhiễm HCV mới. b) Điều trị lại đối với người bệnh thất bại điều trị Trường hợp thất bại điều trị là khi không đạt được đáp ứng vi rút bền vững ở tuần thứ 12 sau kết thúc điều trị ( Bảng 4 ). Đ ố i với các trường hợp thất bại điều trị, nên hội chẩn xin ý kiến chuyên gia đ ể chọn lựa phác đồ thích hợp cho từn g cá thể. c) Ngừng điều trị - Ng ừ ng điều trị khi người bệnh có các tác dụng không mong muốn nặng, đe dọa tính mạng (đặc biệt đối với phác đồ có Peg IFN). - Trường hợp kết quả định lượng HCV RNA tr ê n ngưỡng tại tuần thứ 4 c ủ a quá trình điều trị thì c ầ n xét nghiệm định lượng HCV RNA tại tuần thứ 8. Nếu HCV RNA tăng >10 lần (> 1 log 10 IU/ml) ng ừ ng điều trị với phác đồ đang sử dụng. C ầ n hội chẩn với các chuyên gia để xem xét chuyển đổi phác đồ điều trị khác hiệu quả hơn. Bảng 6. Phác đồ điều trị lại cho người bệnh thất bại điều trị Phác đồ điều trị thất bại Phác đ ồ đ iều trị lại và thời gian điều trị Tên phác đồ thay thế Không xơ gan Xơ gan còn bù Xơ gan mất bù Kiểu gen 1 PegIFN + RBV SOF/LDV 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) SOF/VEL 12 tuần 12 tuần 12 tuần ( + R BV) SOF+DCV 12 tuần 24 tuần (± RBV) GZR/EBR 12 tuần 12 tuần Không sử dụng SMV+SOF 12 tuần 24 tuần Không sử dụng OBV/PTV/r+DSV 12 tuần- kiểu gen 1 b Không sử dụng OBV/PTV/r+DSV+RBV 12 tuần- ki ể u gen 1 a 12 tuần- ki ể u gen 1 b 24 tuần- ki ể u gen 1 a Không sử dụng SOF + RBV ± PeglFN SOF/LDV 12 tuần (+RBV) 24 tuần (+RBV) SOF/VEL 12 tuần 12 tuần (+RBV) PeglFN + RBV với telaprevir hoặc boceprevir hoặc SMV SOF+DCV 12 tuần 24 tuần (±RBV) SOF/LDV 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) SOF/VEL 12 tuần 12 tuần (+RBV) GZR/EBR 12 tuần (+RBV) 12 tuần (+RBV) Không sử dụng SMV + SOF SOF+DCV 12 tuần +RBV; 24 tuần +RBV nếu xơ hóa F3 hoặc xơ gan SOF/LDV 12 tuần +RBV; 24 tuần +RBV nếu xơ hóa F3 hoặc xơ gan SOF/VEL 12 tuần 12 tu ầ n (+RBV) Kiểu gen 2 PegIFN + RBV SOF+DCV 12 tuần 24 tuần SOF/VEL 12 tuần 12 tuần (+RBV) SOF + RBV SOF+DCV ± RBV 24 tuần Peg-IFN+ RBV +SOF 12 tuần 12 tuần Không sử dụng SOF/VEL 12 tuần 12 tuần (+RBV) Kiểu gen 3 PegIFN + RBV SOF+DCV 12 tuần 24 tuần (±RBV) Peg-IFN+ RBV +SOF 12 tuần 24 tuần Không sử dụng SOF/VEL 12 tuần 12 tuần (+ RBV) SOF + RBV SOF+DCV + RBV 24 tuần 24 tuần Peg-IFN+ RBV +SOF 12 tuần 12 tuần Không sử dụng SOF/VEL +RBV 12 tuần Ki ể u gen 4 PegIFN + RBV SOF/LDV 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) OBV/PTV/r++RBV 12 tuần 12 tuần Peg-IFN+ RBV +SOF 12 tuần 12 tuần Không sử dụng GZR/EBR 12 tuần 12 tuần Không sử dụng SOF +DCV 1 2 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) SOF/VEL 12 tuần 12 tuần Ki ể u gen 5 và 6 PeglFN + RBV SOF/LDV 12 tuần +RBV SO F +DCV 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) Peg-IFN+ RBV +SOF 12 tuần 12 tuần Không sử dụng SOF/VEL 12 tuần Lưu ý: Các trường hợp thất bại điều trị với các phác đồ chưa đề cập trong Bảng 6, việc lựa chọn phác đồ điều trị lại phải có ý kiến hội chẩn với chuyên gia trong từng trường hợp cụ thể. PHỤ LỤC 1 ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN BẰNG SINH THIẾT GAN VÀ CÁC BIỆN PHÁP KHÔNG XÂM NHẬP (Ban hành kèm theo Quyết định số /QĐ-BYT ngày tháng năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế) 1. Bảng điểm Metavir 2. FibroScan F0-Không xơ hóa. F0: 1-5 kPa F1-Xơ hóa khoảng cửa không có vách ngăn F1: 5-7 kPa F2-Xơ hóa khoảng cửa với vài vách ngăn F2: 7,1-9,5 kPa F3-Nhiều vách ngăn nhưng chưa có xơ gan F3: 9,6-12,5 kPa F4- x ơ gan. F4: >12,5 kPa 3. APR I APRI = AST của bệnh nhân x 100 /AST giới hạn trên mức bình thường theo phòng XN Ti ể u c ầ u (G/L) APRI <> : F0-F1 APRI 0,5 - 1,0 : F2 APRI 1,0 - 2 : F3 APRI >2 : F4 (AST giới hạn trên mức bình thườn g theo phòng XN: thường b ằ ng 40 UI/L) 4. FIB-4 (Fibrosis -4) FlB-4 = Tuổi (năm) x ALT (U/L) Ti ể u c ầ u (G/L) x FIB-4: <> : F0-F1 FlB-4: 1,45 - 3,25 : đánh giá thêm b ằ ng Fibroscan FIB > 3,25 : F2-F4 5 . Phân loại xơ gan theo Child-Pugh Nội dung Điểm s ố 1 2 3 Bilirubin toàn ph ầ n mg/dL ( m mol/L) < 2=""><> 2-3 (34-50) > 3 (> 50) Albumin huy ế t thanh g/L ( m mol/L) > 35 (> 507) 28-35 (406-507) < 28=""><> INR hoặc Thời gian Prothrombine (giây: s) 1,7 1,71-2,30 > 2,30 4 4-6 > 6 Cổ trướng Không Nhẹ/trung bình (đáp ứng với lợi tiểu) Nặng (Không đáp ứng với thuốc lợi tiểu ) Hội chứng não gan Không Mức độ I-II (hoặc có thể kiểm soát với thuốc) Mức độ III-IV (hoặc không phục hồ i) Phân loại: Mức độ A: 5-6 điểm, mức độ B: 7-9 điểm; Mức độ C: 10-15 đi ể m Xơ gan mất bù: Child Pugh B hoặc C PHỤ LỤC 2 CÁC XÉT NGHIỆM CẦN THEO DÕI TRƯỚC, TRONG VÀ SAU ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN (Ban hành kèm theo Quyết định số /QĐ-BYT ngày tháng năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế) Thời gian P e gIFN + RBV + SOF DAA+RBV DAA CTM, chức năng gan, thận Chức năng t uyến giáp Siêu âm bụng, Xquang phổi, đ iện tâm đ ồ, AFP Đánh giá xơ hóa gan (phương pháp không xâm nhập) HCV RNA HBsAg, HIV, kiểu gen HCV CTM, chức năng gan, thận Siêu âm bụng, AFP Đánh giá xơ hóa gan (phương pháp không xâm nhập) HCV RNA * HIV, HBsAg, kiểu gen HCV CTM, chức năng gan, thận Siêu âm bụng, AFP Đánh giá xơ hóa gan (phương pháp không xâm nhập) HCV RNA * HIV, HBsAg, kiểu gen HCV Trước điều trị X X X X X X X X X X X X X X X X Tuần 4 X X X X X X X Tuần 8 X X * X X * x* Tuần 12 X X X X X X X 12 tuần sau khi kết thúc điều trị X X X X X X X X X X X X 24 tuần sau khi kết thúc điều trị X X X X X * Trường hợp HCV RNA trên ngưỡng phát hiện tại tuần thứ 4 của điều trị, cần làm HCV RNA tại tuần thứ 8. N ế n HCV RNA tăng trên 1log 10 IU/ml: phải ngừng điều trị - Đối với các trường hợp cần k é o dài thời gian điều trị đến 24 tuần, cần xét nghiệm công thức máu, các chức năng gan, thận mỗi 4 tuần và xét nghiệm HCV RNA định lượng khi kết thúc điều trị ở tuần thứ 24. - Chuyển gửi mẫu máu hoặc bệnh nhân lên tuyến trên để xác định kiểu gen t rước khi điều trị đối với cơ sở y tế chưa làm được xét nghiệm này PHỤ LỤC 3 TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C VÀ CÁC THUỐC KHÁC (Ban hành kèm theo Quyết định số /QĐ-BYT ngày tháng năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế) Thuốc Thuốc kết hợp Ảnh hưởng khi kết hợp Khuy ế n cáo xử trí PegIFN/RBV AZT Tăng nguy cơ thiếu máu Thay thế AZT b ằ ng ARV k hác So fo sbuvir (SOF) Amiodarone Làm chậm nhịp tim Chỉ sử dụng amiodarone khi không sẵn có thuốc thay thế và theo dõi chặt chẽ Các thuốc kích thích CYP3A: thuốc chống co giật (phenobacbital, phenotoin, carbamazepine, oxcarbazepin); rifampicin, tipranavir Giảm nồng độ SOF , ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị HCV Không sử dụng SOF cùng với thuốc chống co giật, rifampicin Không sử dụng SOF cùn g với tipranavir Ledipasvir (LDV) TDF TDF + P I /r Tăng độc tính đối với thận Theo dõi mức lọc cầu thận, không sử dụng LDV cùng TDF nếu mức lọc cầu thận <60ml phút.=""> ử dụng L D V cùng TDF+PI/r phải theo d õi độc tính c ủ a TDF lên thận Các thuốc giảm acid Giảm hấp thu LDV do đó giảm nồng độ của LDV Uống SOF/LDV cách thuốc kháng acid 4 giờ, cách giờ hoặc cùng giờ thuốc đối kháng thụ thể H2; cùng giờ với thuốc ức chế proton Daclatasvir (DCV) Các thuốc kích thíc h CYP3A như thuốc chống co giật (phenobacbital, phenotoin, carbamazepine, oxcarbazepin); rifampicin , ARV (EFV, NVP) Giảm nồng độ DCV do đó gi ả m hiệu quả điều trị HCV Không sử dụng DCV cùng các thuốc chống co giật, rifa m picin. Tăng liều DCV lên 90 m g/ngày khi điều trị người bệnh nhiễm H I V đang điều trị phác đ ồ c ó các thuốc kích thích CYP3A như EFV. Sử dụng SOF/LDV với các thuốc ức chế CYP3A (clarythomycin, itraconazole, ketoconazole, ATV/r) Tăng nồng độ DCV. Giảm liều DCV xuống 3 0 mg/ngày khi điều trị người bệnh nhiễm HIV đang điều trị phác đồ ARV có ATV/r và các thuốc ức chế CYP3A khác Velpatasvir (VEL) Các thuốc giảm acid Giảm nồng độ VEL Uống SOF/VEL cách thuốc kháng acid 4 giờ, cách 12 giờ hoặc cùng giờ thuốc đối kh áng thụ thể H2; uống cùng với ăn và trước 4 giờ khi uống omeprazole Amiodarone Làm chậm nhịp tim Không dùng đ ồng thời. Trường hợp bắt buộc thì cần theo dõi chặt chẽ Digoxin Tăng nồng độ digoxin Giảm liều digoxin 50%, t heo dõi sát điện tâm đồ và nhịp tim Chống ung thư topotecan Chống co giật: carbamazepine phenytoin phenobarbital oxcarbazepine Kháng m ycobacterials: rifabutin rifampicin rifapentine Tăng nồng độ topotecan, gi ả m nồng độ SOF/VEL Không dùng đồng thời Efavirenz, nepirapine, etravirine Giảm nồng độ VEL Không dùng đồng thời Tenofovir (TDF) Tăng nồng độ TDF Theo dõi sát chức năng thậ n tipranavir/ritonavir giảm nồng độ SOF/VEL Không dùng đồng thời Rosuvastatin atorvastatin Tăng nồng độ rosuvastatin và atorvastatin Tăng nguy cơ bệnh cơ, bao gồm cả tiêu cơ vân, không dùng rosuvastatin quá 10mg. Theo dõi chặt chẽ tình trạng tiêu cơ Paritaprevir (PTV)/ Ombitasvir (OBV)/ Ritonavir (r) Các thuốc kích thích CYP3A: thuốc chống co giật (phenobacbital, phenotoin, carbamazepine); rifampicin,... Giảm nồng đ ộ OB V + PTV/r +DSV do đó giảm hiệu qu ả đ iều trị HCV Không sử dụng OBV + P T V/r +DSV với các thuốc kích t hích CYP3A; Triazolam và midazolam Tăng tác dụng phụ của Triazolam và midazolam Không sử dụng OBV + PT V/r +DSV với triazolam và midazolam uống. Thuốc tránh thai đ ường uống có ethinyl estradiol Có thể làm tăng ALT Không sử dụng OBV + PT V/r +DSV với thuốc tránh t h ai có ethinyl estradiol Darunavir, EFV, NVP, LPV/r, rilpivirin, tipranavir, etravirine, cobicistat, Giảm nồng độ OBV/ PTV/r +DSV ảnh hư ở ng đến hiệu qu ả điều trị HCV Không sử dụng OBV + PTV/r +DSV với darunavir, EFV , NVP, LPV/r, rilpivirin, tipranavir, etrav ir ine, cobicistat, OBV + PTV/r có hoặc kh ông có DSV không nên sử dụng cho người bệnh không điều trị ARV do nguy cơ kháng ritronavir Dasabuvir (DSV) Thuốc kích thích CYP3A (thuốc chống co giật, rifampicin, thuốc ARV nhóm NNRTI,) Giảm nồng độ DSV ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị HCV Không sử dụng DSV cùng các thuốc kích thích CYP3A (thuốc chống co giật, rifampicin, thuốc ARV nhóm NNRTI,) Gemfibrozil. Tăng nồng độ DSV Không sử dụng DSV cùng gemfibrozil. Simprevir (SMV) các thuốc kích thích CYP3A (rimfampicin, hầu hết thuốc chống co giật) Giảm nồng độ SMV ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị HCV, Không sử dụng đồng thời SMV với các thuốc kích thích CYP3A Các thuốc ức chế CYP3A (clarythomycin, ketoconazole, ritronavir) Tăng nồng độ SMV Không sử dụng đồng thời SMV với các thuốc ức chế CYP3A SMV tương tác với nhiều thuốc ARV Giảm nồng độ SMV ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị HCV Không nên sử dụng SMV với NVP, EFV, PI/r, delavirdine, etravirine, cobicistat. Elbasvir (EBR)/ Grazoprevir (GZR) Elbasvir/gazoprevir tương tác với các thuốc kích thích CYP3A ở gan (rifampicin, hầu hết các thuốc chống co giật,…) Giảm nồng độ elbasvir/gazoprevir ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị HCV. Không sử dụng đồng thời elbasvir/gazoprevir với các thuốc kích thích CYP3A Tương tác với các thuốc ức chế CYP3A (clarythomycin, ketoconazole, ritronavir) Tăng nồng độ elbasvir/gazoprevir Không sử dụng đồng thời elbasvir/gazoprevir với các thuốc ức chế CYP3A EFV, etravirine, nevirapine. Giảm nồng độ Elbasvir/Gazoprevir Không sử dụng đồng thời elbasvir/gazoprevir với EFV, ATV, LPV, darunavir, tipranavir ATV, darunavir, LPV, tipranavir Có thể gây tăng ALT do tăng nồng độ grazoprevir TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan vi rút C ban hành kèm theo Quyết định số 4817/QĐ-BYT ngày 28/11/2013 của Bộ trư ở ng Bộ Y tế. Tiếng Anh 1 . AASLD and IDSA (2016). Recommendation for testing, managing and treating hepatitis C . 2. European Association for the Study of the Liver., EASL Recommenda tions on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol, 2015. 3 . WHO (2016). Guidelines for the screening, care and treatment of persons with h e pati tis C in f ection. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AFP Alpha fetoprotein AFP-L3 Alpha fetoprotein -L3 ALT Alanin aminotransferase Anti - HCV Antibodies against hepatitis C virus - Kháng thể kháng vi rút viêm gan C APRI AST to Platelet Ratio Index - Ch ỉ số tỷ số AST/tiểu cầu ART Antiretroviral therapy - Điều trị kháng retrovirus ARV Antiretrovirals - Thuốc kháng retrovirus AST Aspartate aminotransferase ATV Atazanavir CTM Công thức máu CrCl Creatine Clearance- độ thanh thải Creatinine DAAs Direct ac t ing antivirals - Các thuốc kháng vi rút trực tiếp DCV Daclatasvir DSV Dasabuvir EBR Elbasvir ELISA Enzyme - linked immunosorbent assay - Xét nghiệm hấp phụ miễn dịch gắn men EFV Efavirenz GZR Grazoprevir HBV Hepatitis B Virus - Vi rút viêm gan B HCV Hepatitis C Virus - Vi rút viêm gan C HCC Hepatocellular carcinoma HCV core-Ag Kháng nguyên lõi vi rút viêm gan C HCV RNA Hepatitis C virus - Ribonucleic acid: RNA của vi rút viêm gan C Hb Hemoglobin - Huyết sắc tố IFN Interferon OBV Ombitasvir LDV Ledipasvir LPV Lopinavir NNRTI Non-Nucleoside reverse transcriptase inhibitor - Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược không-nucleoside PCR Polymerase Chain Reaction -Xét nghiệm khuếch đại chuỗi polymerase PegIFN Pegylated interferon PI Protease inhibitor - Thuốc ức chế enzyme protease PIVKA-II Prothrombin induced by vitamin K absence-II PTV Paritaprevir RBV Ribavirin RNA Ribonucleic acid (r) Ritonavir SOF Sofosbuvir SMV Simeprevir SVR Sustained virological response - đáp ứng vi rút bền vững