6455/2003/QĐ-BYT

Quyết định 6455/2003/QĐ-BYT ban hành "Quy chế thử nghiệm lâm sàng thuốc tân dược, thuốc y học cổ truyền, văcxin và sinh phẩm y tế" do Bộ trưởng Bộ y tế ban hành BỘ Y TẾ ------- CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc -------------- Số: 6455/2003/QĐ-BYT Hà Nội, ngày 22 tháng 12 năm 2003 QUYẾT ĐỊNH VỀ VIỆC BAN HÀNH "QUY CHẾ THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC TÂN DƯỢC, THUỐC Y HỌC CỔ TRUYỀN, VĂCXIN VÀ SINH PHẨM Y TẾ" BỘ TRƯỞNG BỘ Y TẾ Căn cứ Nghị định số 49/2003/NĐ-CP ngày 15/5/2003 của Chính phủ quy định về chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu tổ chức của Bộ Y Tế; Theo đề nghị của các Ông, Bà Vụ trưởng Vụ Khoa học và Đào tạo và Vụ trưởng Vụ Pháp chế. QUYẾT ĐỊNH Điều 1. Ban hành kèm theo Quyết định này bản "Quy chế thử nghiệm lâm sàng thuốc tân dược, thuốc y học cổ truyền, văcxin và sinh phẩm y tế". Điều 2. Quyết định này có hiệu lực sau 15 ngày, kể từ ngày đăng công báo và thay thế Quyết định số 186/BYT-QĐ ngày 06 tháng 5 năm 1978 của Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành "Quy chế nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc", Quyết định số 371/BYT-QĐ ngày 12 tháng 3 năm 1996 của Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành "Quy chế đánh giá tính an toàn và hiệu lực của thuốc cổ truyền". Điều 3. Các Ông, Bà: Chánh Văn phòng, Chánh Thanh tra, Vụ trưởng các Vụ thuộc Bộ Y tế, Cục trưởng cục Quản lý dược Việt Nam, Cục trưởng cụ Vệ sinh an toàn thực phẩm, Cục trưởng cục Y tế dự phòng và phòng chống HIV/AIDS, Giám đốc Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương, Thủ trưởng Y tế ngành và Thủ trưởng các đơn vị trực thuộc Bộ Y tế chịu trách nhiệm thi hành Quyết định này. BỘ TRƯỞNG BỘ Y TẾ Trần Thị Trung Chiến QUY CHẾ THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC TÂN DƯỢC, THUỐC Y HỌC CỔ TRUYỀN, VĂCXIN VÀ SINH PHẨM Y TẾ (Ban hành kèm theo Quyết định số: 6455/2003/QĐ-BYT ngày 22 tháng 12 năm 2003 của Bộ trưởng Bộ Y tế) Quy chế thử nghiệm lâm sàng thuốc tân dược, thuốc y học cổ truyền, văcxin và sinh phẩm y tế (sau đây gọi chung là thuốc) được xây dựng dựa trên căn cứ Luật bảo vệ sức khoẻ nhân dân, Luật Khoa học và Công nghệ, nội dung hướng dẫn thực hành lâm sàng tốt của Tổ chức Y tế Thế giới và phù hợp với Tuyên ngôn Helsinki về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học. Quy chế thử nghiệm lâm sàng thuốc được xây dựng nhằm mục đích đánh giá tính an toàn và hiệu lực của các thuốc được tiến hành trên cơ thể người ở các giai đoạn; đồng thời bảo vệ quyền lợi, sự an toàn cho các đối tượng nghiên cứu và người sử dụng thuốc khi thuốc được sản xuất và lưu hành trên thị trường. Quy chế thử nghiệm lâm sàng và các kết quả của nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tốt có ý nghĩa làm tăng sự tín nhiệm của thuốc trên thị trường trong nước và xuất khẩu. Nghiên cứu lâm sàng là một khâu quan trọng không thể thiếu được trong quá trình hoàn thiện hồ sơ khoa học có tính pháp lý của thuốc để làm cơ sở xin cấp phép sản xuất và lưu hành thuốc trên thị trường. Nghiên cứu lâm sàng là giai đoạn chuyển tiếp nghiên cứu từ phòng thí nghiệm và nghiên cứu trên động vật (nghiên cứu tiền lâm sàng) sang nghiên cứu trên người (lâm sàng). Nghiên cứu lâm sàng phải được tiến hành một cách thận trọng, nghiêm túc đảm bảo tính chính xác, tính khoa học, độ tin cậy của quá trình nghiên cứu theo quy chế thử nghiệm lâm sàng thuốc. Chương 1. NHỮNG QUY ĐỊNH CHUNG Điều 1. Quy chế này quy định về: Điều kiện thử nghiệm lâm sàng và hồ sơ đăng ký thử nghiệm lâm sàng thuốc; thẩm định, xét duyệt, phê duyệt cho phép thử nghiệm lâm sàng; đề cương nghiên cứu, các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng; giám sát, kiểm tra nghiên cứu; ghi chép, báo cáo, xử lý số liệu và phân tích thống kê; quản lý thuốc dùng trong nghiên cứu; đảm bảo chất lượng của nghiên cứu; nghiên cứu tiến hành ở nhiều cơ sở khác nhau; đánh giá kết quả; trách nhiệm và quyền lợi của nhà tài trợ; trách nhiệm và quyền lợi của cơ sở chủ trì nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, chủ nhiệm đề tài và cán bộ nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng; quyền lợi và trách nhiệm của đối tượng nghiên cứu. Điều 2. Các thuốc phải tiến hành nghiên cứu lâm sàng theo quy định tại Điều 1 của Quy chế này, bao gồm: 1. Các thuốc tân dược sau: a) Thuốc tân dược mới đã nghiên cứu xong tiền lâm sàng; b) Thuốc tân dược mới đã và đang nghiên cứu lâm sàng ở giai đoạn nào đó, nay muốn tiến hành nghiên cứu các giai đoạn tiếp theo; c) Thuốc tân dược đã được phép lưu hành có dạng bào chế mới, liều dùng mới, cách dùng mới; d) Thuốc tân dược đã được phép lưu hành có chỉ định mới; e) Thuốc tân dược đã được phép lưu hành, nay phát hiện thuốc có tác hại tiềm ẩn cần phải được khẳng định sớm; f) Thuốc tân dược đã được phép lưu hành ở nước ngoài, nay phải thử nghiệm lâm sàng để được lưu hành ở Việt Nam. 2. Các thuốc cổ truyền sau: a) Thuốc gia truyền sau khi đã hoàn thành nghiên cứu tiền lâm sàng; b) Thuốc tân phương sau khi đã hoàn thành nghiên cứu tiền lâm sàng; c) Thuốc cổ truyền đã được phép lưu hành có dạng bào chế mới, liều dùng mới, cách dùng mới; d) Thuốc cổ truyền đã được phép lưu hành có chỉ định mới; e) Thuốc cổ truyền đã được phép lưu hành, nay phát hiện thuốc có tác dụng trái ngược hoặc tác hại tiềm ẩn cần phải được khẳng định sớm; f) Thuốc cổ truyền đã được phép lưu hành ở nước ngoài, nay phải thử nghiệm lâm sàng để được lưu hành ở Việt Nam. 3. Các văcxin, sinh phẩm y tế sau: a) Các văcxin, sinh phẩm y tế mới đã hoàn thành việc đánh giá trong phòng thí nghiệm, đã được nghiên cứu kiểm định về an toàn, đáp ứng trên động vật và đánh giá chất lượng của sản phẩm. b) Các văcxin, sinh phẩm y tế mới được sản xuất từ bán thành phẩm nhập khẩu, đã hoàn thiện việc đánh giá trong phòng thí nghiệm; c) Các văcxin, sinh phẩm y tế đã được phép lưu hành, nay thay đổi về liều lượng, về cách dùng, về dạng thuốc; d) Các văcxin, sinh phẩm y tế sản xuất ở nước ngoài đã hoàn thành việc đánh giá trong phòng thí nghiệm xin được thử nghiệm lâm sàng ở Việt Nam, hoặc đã được phép lưu hành ở nước sở tại nay muốn lưu hành lần đầu tiên ở Việt Nam. Điều 3 . Trong Quy chế này, các thuật ngữ dưới đây được hiểu như sau: 1. Thử nghiệm lâm sàng thuốc là bất kỳ nghiên cứu lâm sàng có hệ thống nào về thuốc trên người bệnh hay người khỏe mạnh tình nguyện, nhằm phát hiện, thẩm tra, xác định các tác dụng, các phản ứng có hại của thuốc nghiên cứu, hoặc nghiên cứu về quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của thuốc nghiên cứu với mục đích xác định hiệu lực và độ an toàn của thuốc nghiên cứu. 2. Đề cương nghiên cứu là tài liệu chủ yếu của nghiên cứu lâm sàng, nêu rõ cơ sở, lý do, các mục tiêu, mô tả thiết kế, phương pháp và tổ chức nghiên cứu lâm sàng, có cả các cân nhắc về thống kê, các điều kiện để tiến hành, cũng như để hoàn thành nghiên cứu lâm sàng. Chủ nhiệm đề tài, cơ sở nghiên cứu và nhà tài trợ, phải ghi ngày tháng năm, ký tên và đóng dấu vào đề cương nghiên cứu. 3. Sự tình nguyện tham gia nghiên cứu là quá trình người tình nguyện tham gia nghiên cứu, được thông tin đầy đủ về các khía cạnh của nghiên cứu và sau khi cân nhắc kỹ đã quyết định tình nguyện tham gia nghiên cứu và ký vào đơn tình nguyện tham gia nghiên cứu. 4. Đơn tình nguyện tham gia nghiên cứu là đơn xác nhận sự tình nguyện tham gia nghiên cứu của người tình nguyện. Chủ nhiệm đề tài hoặc người được uỷ quyền của chủ nhiệm đề tài phải cung cấp cho người tình nguyện tham gia các thông tin liên quan đến nghiên cứu trong đơn tình nguyện tham gia nghiên cứu. Các thông tin về nghiên cứu được cung cấp chính xác trong mẫu đơn này như mục tiêu, các lợi ích tiềm tàng, các nguy cơ có thể có, các giải pháp điều trị, quyền lợi và lợi ích của người tình nguyện, các yêu cầu đối với người tình nguyện tham gia trong quá trình nghiên cứu. 5. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng là người có trách nhiệm tổ chức thực hiện nghiên cứu, chịu trách nhiệm về kết quả và chất lượng nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng; về quyền lợi, lợi ích và sức khỏe của đối tượng nghiên cứu. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng là người lãnh đạo và điều phối nghiên cứu giữa các cơ sở nghiên cứu khác nhau thông qua các chủ nhiệm đề tài nhánh và thông qua cán bộ nghiên cứu trong Ban điều phối. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng phải là nhà chuyên môn có năng lực khoa học và kinh nghiệm chuyên môn để thực hiện nghiên cứu lâm sàng. 6. Nghiên cứu viên là người có trách nhiệm trực tiếp thực hiện nghiên cứu, có trách nhiệm trực tiếp về chất lượng nghiên cứu, về quyền lợi và sức khỏe của đối tượng nghiên cứu. Nghiên cứu viên phải là nhà chuyên môn có đủ năng lực và kinh nghiệm chuyên môn để thực hiện nghiên cứu lâm sàng. 7. Nhà tài trợ là một doanh nghiệp, một tổ chức, một cơ quan hoặc một cá nhân có trách nhiệm đề xuất, quản lý, cung cấp tài chính và theo dõi nghiên cứu lâm sàng. 8. Giám sát là quá trình theo dõi và kiểm tra tiến trình nghiên cứu nhằm đảm bảo nghiên cứu được thực hiện đúng như trong đề cương nghiên cứu. 9. Kiểm tra là quá trình xem xét tình hình thực tế để có đánh giá, nhận xét về việc thực hiện nghiên cứu, các số liệu của nghiên cứu và việc phân tích có theo đúng đề cương nghiên cứu, theo đúng quy chế thử lâm sàng, cũng như thực hiện đúng những quy định có liên quan nhằm đảm bảo chất lượng của nghiên cứu. 10. Kiểm soát là quá trình xem xét để phát hiện nhằm ngăn chặn những việc làm không đúng đề cương nghiên cứu và các quy định khác, để đảm bảo cho việc ghi chép tất cả các số liệu được thực hiện một cách chính xác, đầy đủ, đúng quy định và kịp thời. 11. Thanh tra là việc xem xét thực tế những việc làm của cơ sở nghiên cứu, của nhà tài trợ, của các chủ nhiệm đề tài, cán bộ nghiên cứu và các đối tượng có liên quan khác xem có thực hiện theo đúng quy chế thử nghiệm lâm sàng và thực hiện trách nhiệm đã được quy định trong hợp đồng. 12. Thẩm định là xem xét về sự đầy đủ và tính pháp lý của hồ sơ đăng ký và hồ sơ kết quả của thử nghiệm lâm sàng thuốc trước khi tiến hành các thủ tục cần thiết để cho hay không cho phép tiến hành thử nghiệm lâm sàng thuốc, hoặc quyết định nghiệm thu hay không nghiệm thu kết quả của nghiên cứu lâm sàng. 13. Phiếu nghiên cứu cá nhân là phiếu được thiết kế sẵn để ghi lại tất cả các số liệu thu được trên mỗi cá nhân đối tượng nghiên cứu trong quá trình nghiên cứu đã được quy định trong bản đề cương nghiên cứu. 14. Báo cáo kết quả cuối cùng là bản mô tả toàn diện kết quả nghiên cứu sau khi đã hoàn tất nghiên cứu. Báo cáo có các nội dung cơ bản: Tóm lược kiến thức về thuốc liên quan đến mục đích của nghiên cứu, các mục tiêu của nghiên cứu, đối tượng và phương pháp nghiên cứu (mô tả chi tiết cách lựa chọn đối tượng, tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng và phân nhóm điều trị, các phương pháp và kỹ thuật chi tiết được dùng trong nghiên cứu), vấn đề đạo đức trong nghiên cứu, trình bày các kết quả đạt được, đánh giá kết quả qua phân tích thống kê, bàn luận về các kết quả đạt được, về tính an toàn và hiệu lực của thuốc nghiên cứu, các kết luận. 15. Chế phẩm dược học hoặc thuốc là chất hoặc hợp chất có tác dụng sinh học trong điều trị hoặc dự phòng, hoặc có tác dụng trong chẩn đoán, trong phục hồi chức năng cho người có ghi cụ thể về chỉ định, hướng dẫn sử dụng, liều dùng theo quy định của Dược điển (dược thư). 16. Thuốc dùng trong nghiên cứu là các loại thuốc được dùng để nghiên cứu hoặc để làm đối chứng trong thử nghiệm lâm sàng, gồm có thuốc nghiên cứu, thuốc chứng, thuốc vờ. Thuốc nghiên cứu có thể là loại thuốc thuộc nhóm thuốc tân dược hoặc thuốc cổ truyền, hoặc văcxin và sinh phẩm y tế. 17. Thuốc tân dược là thuốc được chế bằng nguyên liệu hoá dược, sinh học, hoặc thuốc được chế bằng thành phẩm hoá dược, sinh học. 18. Thuốc tân dược mới là thuốc chứa dược chất mới chưa được đánh giá đầy đủ về hiệu quả, về tính an toàn, về chất lượng thuốc hoặc là thuốc có sự kết hợp mới của các dược chất đã được lưu hành hoặc thuốc đã dùng, nay được bào chế dưới dạng mới, có chỉ định mới, có liều dùng mới, có đường dùng mới. 19. Thuốc cổ truyền là thuốc được bào chế trực tiếp từ nguyên liệu thực vật, động vật, khoáng vật dưới các dạng bào chế khác nhau. Chế phẩm thuốc có chứa một hoặc nhiều vị thuốc hoặc bột, dịch chiết, hoặc nhóm hoạt chất toàn phần, hoặc nhóm hoạt chất tinh khiết dưới các dạng thuốc khác nhau (thuốc sắc, thuốc bột, cốm, viên nang,...) được bào chế bằng phương pháp cổ truyền hoặc bằng phương pháp hiện đại. 20. Thuốc cổ phương là thuốc cổ truyền được bào chế theo đúng sách thuốc cổ về số vị thuốc, trọng lượng từng vị, cách bào chế ly vị, chỉ định, cách dùng, liều dùng, những chống chỉ định (nếu có) của thuốc. (Sách thuốc cổ nói ở đây là sách thuốc lưu truyền ở Việt Nam từ trước năm 1945 trình bày bằng chữ Hán, chữ Nôm, chữ Quốc ngữ ở dạng nguyên bản, bản chụp hoặc bản dịch). 21. Thuốc gia truyền là thuốc cổ truyền được truyền nối từ đời này sang đời khác trong gia đình. Thuốc có hiệu quả với một chứng bệnh nhất định, được tín nhiệm ở một vùng, một địa phương. Thuốc được Sở Y tế tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương sở tại xác nhận trên cơ sở điều tra, nghiên cứu có kết quả điều trị tại cơ sở y tế của địa phương. 22. Thuốc tân phương là thuốc cổ truyền có công thức được mô phỏng công thức của thuốc cổ phương hoặc được phối ngũ mới (lập phương thuốc mới). Thuốc có số lượng vị thuốc, trọng lượng vị thuốc, cách bào chế ly vị, chỉ định, cách dùng, liều dùng và chống chỉ định cụ thể. 23. Văcxin là chế phẩm sinh học chứa kháng nguyên được dùng để gây miễn dịch chủ động cho người với mục đích phòng chống các bệnh do vi khuẩn, virút, ký sinh trùng. 24. Sinh phẩm y tế (gọi tắt là sinh phẩm) là sản phẩm có nguồn gốc sinh học, được dùng để phòng bệnh, chữa bệnh hoặc chẩn đoán bệnh cho người. 25. Hội đồng đạo đức là một tổ chức độc lập gồm các chuyên gia y ế và các thành viên không thuộc ngành y có trách nhiệm đảm bảo việc thẩm tra tính an toàn, tính toàn vẹn, sức khỏe và quyền con người của các ối tượng nghiên cứu. Hội đồng xem xét đề cương nghiên cứu và hồ sơ kèm theo để đảm bảo phù hợp với các quy định về đạo đức và đảm bảo quyền lợi cho công chúng. 26. Phản ứng có hại của thuốc là những phản ứng không mong muốn hoặc có hại của thuốc xảy ra ở liều thông thường được sử dụng. Phản ứng có hại của thuốc bao gồm tất cả các phản ứng có hại có liên quan tới việc sử dụng thuốc. Trong thực hành lâm sàng khi sử dụng một thuốc mới hoặc một cách sử dụng mới, đặc biệt liên quan đến liều điều trị chưa được ử dụng thì tất cả các phản ứng không mong muốn hoặc có hại của chế hẩm có liên quan trong quá trình điều trị đều được xem như là các phản ứng có hại. 27. Sự kiện có hại là bất cứ sự kiện rủi ro không mong muốn ở người bệnh hoặc ở đối tượng nghiên cứu lâm sàng có sử dụng thuốc mới, mặc dù chưa xác định được mối liên quan có tính nguyên nhân với việc điều trị cũng được xem là sự kiện có hại. 28. Sự kiện có hại nghiêm trọng là sự kiện có liên quan đến đối tượng nghiên cứu phải nằm viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện, tàn phế hoặc mất khả năng làm việc, hoặc đe dọa cuộc sống hoặc có thể dẫn đến cái chết, hoặc gây bất thường về di truyền, dị tật sinh sản. 29. Quy trình thao tác chuẩn là các hướng dẫn bằng văn bản chi tiết và có tính chuẩn mực để nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng được thực hiện và hoàn thành có hiệu quả tốt. 30. Phép thử mù hay ẩn là cách thức tiến hành để một hoặc các bên tham gia trong nghiên cứu lâm sàng không biết trước về lựa chọn dùng loại thuốc nào hay phương pháp thử nghiệm nào. Thử nghiệm mù đơn là phép thử nghiệm mà đối tượng nghiên cứu không biết trước thuộc nhóm nào (nhóm thử, nhóm chứng hay dùng thuốc vờ). Thử nghiệm mù kép là phép thử nghiệm mà cả đối tượng thử nghiệm và người nghiên cứu không biết trước đâu là nhóm thử nghiệm và đâu là nhóm chứng. 31. Tổ chức nghiên cứu theo hợp đồng là một tổ chức khoa học hay cá nhân nhà khoa học mà nhà tài trợ thoả thuận thống nhất bằng ký hợp đồng tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng một sản phẩm cụ thể. Hai bên cam kết thực hiện theo các điều khoản được ghi trong văn bản ký kết và khi kết thúc nghiên cứu phải tiến hành giao nộp sản phẩm và thanh lý hợp đồng. Chương 2. ĐIỀU KIỆN THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG VÀ HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC Điều 4. Điều kiện đối với thuốc nghiên cứu và các tài liệu về thuốc nghiên cứu như sau: 1. Thuốc nghiên cứu phải có đầy đủ các tài liệu nghiên cứu về thuốc, gồm: thành phần, công thức thuốc nghiên cứu, quy trình sản xuất, kết quả phân tích (kiểm nghiệm) chất lượng thuốc ổn định giữa các lô được cơ quan kiểm nghiệm quốc gia kiểm nghiệm, các tiêu chuẩn chất lượng của thuốc, về nghiên cứu tiền lâm sàng gồm: các kết quả nghiên cứu về độc tính (độc tính cấp diễn và độc tính bán trường diễn) và tính an toàn, về dược lý và dược động học thực nghiệm của thuốc (riêng với các thuốc Y học cổ truyền, tuỳ theo từng chế phẩm cụ thể để chữa trị các chứng bệnh thông thường mà hội đồng thẩm định đề cương thử nghiệm lâm sàng sẽ yêu cầu cần hay không cần kết quả nghiên cứu dược lý thực nghiệm), liều dùng, cách sử dụng, số lần dùng thuốc trong ngày, thời gian dùng thuốc và các quy định hiện hành về nhãn mác thuốc. 2. Tài liệu nghiên cứu lâm sàng các giai đoạn trước (nếu xin nghiên cứu lâm sàng ở giai đoạn tiếp theo). 3. Biên bản thẩm định kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng của Hội đồng thẩm định có thẩm quyền dựa trên cơ sở các nội dung chủ yếu cần đánh giá kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng (Phụ lục 5); biên bản nghiệm thu hoặc thẩm định kết quả nghiên cứu lâm sàng của giai đoạn nghiên cứu đã hoàn thành trước đó của Hội đồng nghiệm thu, Hội đồng thẩm định có thẩm quyền. Điều 5. Điều kiện của cơ sở nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng: 1. Cơ sở nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phải có đủ điều kiện về cơ sở vật chất, trang thiết bị y tế và nghiên cứu viên đáp ứng yêu cầu của nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. Cơ sở vật chất phải đáp ứng các yêu cầu để việc triển khai nghiên cứu lâm sàng được an toàn và có hiệu quả như: Có chuyên khoa sâu liên quan đến yêu cầu nghiên cứu, có cơ sở nội trú, ngoại trú đảm bảo cho nghiên cứu được tiến hành có chất lượng và chăm sóc kịp thời cho đối tượng nghiên cứu, có khoa xét nghiệm với trang thiết bị xét nghiệm, thăm dò phù hợp và đủ khả năng đáp ứng các yêu cầu xét nghiệm cho các đối tượng nghiên cứu. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng, các nghiên cứu viên, các cán bộ làm việc trong khoa xét nghiệm phải đủ trình độ kiến thức chuyên môn, kinh nghiệm, năng lực thực hành, đã được tập huấn về quy chế thử nghiệm lâm sàng thuốc, có khả năng thực hiện đúng quy chế thử nghiệm lâm sàng và thực hiện đầy đủ nội dung đề cương nghiên cứu lâm sàng đã được phê duyệt trong suốt thời gian nghiên cứu. 2. Cơ sở nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đủ điều kiện được Bộ Y tế kiểm tra thẩm định và có văn bản cho phép mới được tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. Điều 6. Điều kiện về đề cương nghiên cứu: Tổ chức, cá nhân chủ trì nghiên cứu phải có đề cương nghiên cứu chi tiết theo Điều 15 của Quy chế này. Nhà tài trợ và chủ nhiệm đề tài phải thống nhất về đề cương nghiên cứu, về giám sát kiểm tra để đảm bảo đề cương nghiên cứu được thực hiện đúng tiến độ và để đảm bảo các bên phải thực hiện đúng trách nhiệm của mình. Điều 7. Hồ sơ đăng ký thử nghiệm lâm sàng phải được gửi về Bộ Y tế (Vụ Khoa học và Đào tạo). Hồ sơ đăng ký thử nghiệm lâm sàng bao gồm: 1. Đơn xin Bộ Y tế cho phép thử nghiệm lâm sàng thuốc của nhà tài trợ hoặc cơ sở nghiên cứu được nhà tài trợ uỷ nhiệm (Phụ lục 2); 2. Phiếu đăng ký thử nghiệm lâm sàng thuốc (Phụ lục 3); 3. Đề cương nghiên cứu chi tiết theo mẫu tại (Phụ lục 4). 4. Các tài liệu về thuốc nghiên cứu qui định tại Điều 4 của Quy chế này; 5. Giấy chứng nhận cho phép lưu hành thuốc ở nước sở tại (với thuốc nước ngoài xin đăng ký đa quốc gia hoặc xin cấp số đăng ký tại Việt Nam); 6. Hợp đồng nghiên cứu giữa nhà tài trợ và chủ nhiệm đề tài/cơ sở chủ trì nghiên cứu lâm sàng; 7. Bản dịch tiếng Việt có công chứng các tài liệu pháp lý có kèm theo các tài liệu gốc bằng tiếng nước ngoài và các tài liệu liên quan khác. Ngôn ngữ sử dụng trong hồ sơ thử nghiệm lâm sàng là tiếng Việt. Hồ sơ gồm các mục trên được đóng thành tập, ít nhất có 2 bản chính (có chữ ký và đóng dấu). Chương 3. THẨM ĐỊNH, XÉT DUYỆT, PHÊ DUYỆT CHO PHÉP THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC Điều 8. Bộ trưởng Bộ Y tế giao cho Vụ trưởng Vụ Khoa học và Đào tạo tổ chức thẩm định hồ sơ đăng ký thử nghiệm lâm sàng theo các yêu cầu sau: 1. Thẩm định các điều kiện về xin phép thử nghiệm lâm sàng; 2. Thẩm định tính hợp pháp của hồ sơ đăng ký thử nghiệm lâm sàng; 3. Thẩm định tính hợp pháp của nhà tài trợ. Nếu các điều kiện trên đều đáp ứng các yêu cầu đã qui định, Vụ trưởng Vụ Khoa học và Đào tạo báo cáo Bộ trưởng thành lập Hội đồng khoa học công nghệ để đánh giá về mặt khoa học nội dung đề cương nghiên cứu chi tiết, tổ chức họp Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y - sinh học cấp Bộ để đánh giá về mặt đạo đức trong nghiên cứu theo các quy định hiện hành. Điều 9. Hội đồng khoa học thông qua đề cương do Bộ trưởng Bộ Y tế ra quyết định thành lập có nhiệm vụ xem xét đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ở các giai đoạn và tư vấn cho Bộ trưởng Bộ Y tế bằng biên bản họp hội đồng, làm cơ sở khoa học để Bộ trưởng Bộ Y tế ra quyết định phê duyệt cho phép thực hiện đề tài sau khi có văn bản chấp thuận của Hội đồng Đạo đức nghiên cứu y sinh học. Hội đồng khoa học họp để tiến hành xét duyệt đề cương theo các yêu cầu của đề cương nghiên cứu nêu tại Điều 15 của Quy chế này Điều 10. Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học có nhiệm vụ xem xét về phương diện đạo đức nghiên cứu của các đề tài thử nghiệm lâm sàng sau khi đã có biên bản họp của hội đồng xét duyệt đề cương nghiên cứu và chủ nhiệm đề tài đã hoàn chỉnh sửa chữa bản đề cương theo góp ý của hội đồng xét duyệt đề cương. Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học tiến hành xem xét hồ sơ và nội dung đề cương nghiên cứu theo quy chế về tổ chức và hoạt động của Hội đồng Đạo đức nghiên cứu y sinh học được ban hành kèm theo quyết định số 5129/2002/QĐ-BYT ngày 19 tháng 12 năm 2002. Các nội dung xem xét chủ yếu bao gồm: 1. Xem xét trình độ chuyên môn và kinh nghiệm của chủ nhiệm đề tài; khả năng của đội ngũ cán bộ nghiên cứu (nghiên cứu viên); các điều kiện về cơ sở vật chất, về trang thiết bị chuyên môn của cơ sở nghiên cứu nhằm đảm bảo các yêu cầu nghiên cứu; 2. Xem xét về mục đích nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu, đối tượng tham gia nghiên cứu, tính khả thi của nghiên cứu, các điều kiện đảm bảo an toàn cho đối tượng nghiên cứu. 3. Xem xét cách lựa chọn đối tượng nghiên cứu, bản mẫu của đơn tình nguyện tham gia nghiên cứu, các thông tin cần cung cấp cho đối tượng nghiên cứu, các hình thức cung cấp thông tin cho đối tượng nghiên cứu hoặc người đại diện hợp pháp của đối tượng nghiên cứu, cách thu nhận đơn tình nguyện khi họ đồng ý tham gia nghiên cứu; 4. Xem xét tính thích hợp của các phác đồ điều trị, chế độ bảo hiểm rủi ro cho các trường hợp đối tượng nghiên cứu bị tổn hại hoặc tử vong có liên quan đến nghiên cứu; 5. Xem xét các bổ sung, sửa đổi đề cương trong quá trình nghiên cứu đã được hội đồng khoa học xét duyệt đề cương chấp nhận. 6. Xem xét các quy định đánh giá định kỳ các nguy cơ và phạm vi của nguy cơ ở các đối tượng nghiên cứu trong suốt thời gian nghiên cứu. Điều 11. Trong trường hợp không có sự thống nhất giữa Hội đồng Đạo đức nghiên cứu y sinh học và Hội đồng khoa học xét duyệt đề cương, Bộ Y tế sẽ tổ chức họp toàn thể hai hội đồng để thống nhất việc có chấp thuận hay không chấp thuận cho nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. Điều 12. Bộ Y tế thành lập Hội đồng đánh giá thẩm định các kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng, hoặc nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng do các đơn vị trong và ngoài ngành y tế tiến hành và đã được nghiệm thu ở cấp quản lý (cấp cơ sở, cấp Bộ do các bộ ngành khác ngoài ngành y tế tiến hành). Hội đồng có nhiệm vụ thẩm định các kết quả đã được nghiên cứu về khoa học và về các cơ sở pháp lý nhằm khẳng định: - Các kết quả nghiên cứu đã có đủ cơ sở khoa học để cho phép tiến hành nghiên cứu ở các giai đoạn tiếp theo không; - Các cơ sở pháp lý đã có đủ tin cậy để tiến hành các nghiên cứu ở giai đoạn tiếp theo không. Nếu có đủ điều kiện cho phép tiến hành nghiên cứu ở giai đoạn tiếp theo, Hội đồng sẽ tư vấn cho Bộ Y tế bằng biên bản và Bộ Y tế có trách nhiệm thông báo bằng văn bản cho chủ nhiệm đề tài và cơ quan chủ trì đề tài xây dựng đề cương nghiên cứu và hoàn chỉnh các điều kiện cần thiết như đã được qui định tại các điều 4, điều 5, điều 6 và điều 7 của Chương III trong Qui chế này. Điều 13. Bộ trưởng Bộ Y tế ra quyết định phê duyệt cho phép tiến hành thử nghiệm lâm sàng các thuốc khi có đủ các điều kiện sau đây: - Đề cương nghiên cứu đã được Hội đồng khoa học Bộ Y tế xét duyệt, chủ nhiệm đề tài và cơ quan chủ trì đề tài đã hoàn chỉnh sửa chữa theo góp ý của Hội đồng. Hội đồng khoa học xét duyệt đề cương có biên bản họp hội đồng và Hội đồng nhất trí thông qua cho phép đề tài được tiến hành; - Giấy chấp thuận cho phép tiến hành nghiên cứu của Hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học kèm theo biên bản họp Hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học xem xét về đạo đức nghiên cứu của đề tài; - Hồ sơ xin thử nghiệm lâm sàng thuốc như đã được qui định tại Điều 7 trong Qui chế này. Quyết định phê duyệt đề tài thử nghiệm lâm sàng thuốc cần phải có các nội dung chính sau đây: - Tên đề tài. - Chủ nhiệm đề tài. - Cơ quan chủ trì đề tài. - Thời gian thực hiện đề tài. - Tổng kinh phí nghiên cứu. - Nguồn kinh phí (nhà tài trợ). - Chế độ báo cáo, giám sát kiểm tra nghiên cứu, đánh giá kết quả. Chương 4. ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU, CÁC GIAI ĐOẠN THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG Điều 14. Đề cương phải được viết chi tiết (theo phụ lục 4) của qui chế này, có chữ ký của nhà tài trợ, của chủ nhiệm đề tài và cơ sở chủ trì đề tài. Trong quá trình nghiên cứu, có thể xin bổ sung hoặc sửa chữa một số nội dung cần thiết vào đề cương nghiên cứu. Việc xin bổ sung hoặc sửa chữa đề cương nghiên cứu phải có văn bản đề nghị gửi về Bộ Y tế nêu rõ lý do và diễn giải các nội dung bổ sung hoặc thay đổi chi tiết trong đề cương nghiên cứu. Bộ Y tế sẽ xem xét và có văn bản thông báo chấp nhận. Đơn vị chủ trì đề tài và chủ nhiệm đề tài chỉ được thực hiện các nội dung xin bổ sung hoặc sửa đổi khi có văn bản chấp nhận của Bộ Y tế. Điều 15. Nội dung đề cương nghiên cứu phải có các mục cơ bản sau: 1. Tiêu đề và lý do cần nghiên cứu lâm sàng; 2. Mục tiêu nghiên cứu, gồm mục tiêu tổng quát, mục tiêu chuyên biệt; những tư liệu khoa học; sự hiểu biết về các nguy cơ tiềm tàng đối với đối tượng nghiên cứu; 3. Những thông tin về thuốc nghiên cứu: tóm lược về kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng, lâm sàng; về số đăng ký thuốc (nếu đã có); về hồ sơ ghi chép việc vận chuyển, phân phát và điều kiện bảo quản các thuốc; 4. Địa điểm nghiên cứu; tên và địa chỉ của nhà tài trợ; tên, địa chỉ và tóm tắt lý lịch khoa học của chủ nhiệm đề tài, tên và địa chỉ của các cán bộ nghiên cứu; 5. Thiết kế nghiên cứu: cần thiết kế một quy trình nghiên cứu phù hợp nhất để đạt được mục tiêu nghiên cứu và đảm bảo tính giá trị khoa học của nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu có thể tiến hành trên một nhóm (mở) hay hai hoặc nhiều nhóm (có đối chứng); thiết kế song song hay bắc cầu (cắt chéo), kỹ thuật mù kép hay mù đơn, phương pháp chọn và cách chọn ngẫu nhiên; tiến hành ở một cơ sở hay nhiều cơ sở; 6. Tiêu chuẩn chọn và không chọn đối tượng vào diện nghiên cứu; quá trình lựa chọn, cách lựa chọn; tiêu chuẩn bỏ cuộc hoặc rút ra khỏi danh sách đối tượng tổng kết cuối cùng; 7. Số lượng đối tượng nghiên cứu cần thiết, cách xác định để đạt được các mục tiêu nghiên cứu dựa trên tính toán thống kê; 8. Phác đồ điều trị gồm đường dùng, liều dùng 1 lần, số lần dùng trong ngày, thời gian điều trị của thuốc nghiên cứu và thuốc chứng; 9. Các chỉ tiêu theo dõi lâm sàng và thời điểm theo dõi; các chỉ tiêu về xét nghiệm và thời điểm làm xét nghiệm như cách lấy mẫu (máu hay nước tiểu hay mẫu phẩm khác), thời gian lấy mẫu và cách bảo quản mẫu, và phương pháp xét nghiệm phân tích mẫu. 10. Biện pháp ghi chép đánh giá diễn biến triệu chứng lâm sàng (theo định tính hay định lượng) trên bệnh án và phiếu nghiên cứu cá nhân; 11. Tiêu chuẩn đình chỉ nghiên cứu, chấm dứt nghiên cứu hoặc hướng dẫn hoàn chỉnh nghiên cứu; 12. Tiêu chuẩn đánh giá tính an toàn và tính hiệu lực của thuốc nghiên cứu; thời điểm đánh giá, phương pháp dùng để đánh giá; 13. Nội dung cần theo dõi về các loại phản ứng phụ; cách phát hiện, xử lý và các phản ứng phụ khác nhau; báo cáo cấp có thẩm quyền; 14. Quy định về việc đảm bảo mã hoá danh sách đối tượng nghiên cứu, ghi phiếu điều trị và phiếu nghiên cứu cá nhân; 15. Cách tiến hành mã hoá danh sách các đối tượng nghiên cứu, cách quản lý mã hoá. Cách giải mã; người chịu trách nhiệm giải mã khi có sự cố khẩn cấp; 16. Quy định về quản lý số liệu và lưu trữ hồ sơ nghiên cứu; 17. Quy định về giám sát kiểm tra chất lượng nghiên cứu lâm sàng; 18. Tiến độ triển khai và thời hạn kết thúc nghiên cứu lâm sàng; 19. Chăm sóc y tế cho đối tượng nghiên cứu sau khi kết thúc nghiên cứu, nếu cần; 20. Danh mục các tài liệu tham khảo. Điều 16. Các giai đoạn nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng bao gồm bốn giai đoạn sau đây: 1. Giai đoạn 1 Là giai đoạn nghiên cứu lâm sàng đầu tiên, có mục đích quan sát sự dung nạp thuốc, ở đối tượng nghiên cứu và bước đầu xác định liều dùng thích hợp đảm bảo sự an toàn và có hiệu lực trên người. Nghiên cứu được tiến hành trên đối tượng nghiên cứu khoẻ mạnh, hoặc có thể trên bệnh nhân có bệnh thuộc phạm vi điều trị của thuốc nghiên cứu, tình nguyện tham gia làm đối tượng thử nghiệm. Số đối tượng nghiên cứu được chia làm 3 nhóm, mỗi nhóm 5 - 10 người được dùng một liều thuốc (bao gồm: liều tối thiểu, liều trung bình, liều tối đa) của thuốc nghiên cứu. Kết quả mong đợi là: thuốc có được dung nạp tốt không, liều nào an toàn hơn cả, liều nào có hiệu quả hơn cả, liều nào vừa an toàn vừa có hiệu quả hơn cả, và đưa ra phác đồ phù hợp để tiếp tục nghiên cứu ở giai đoạn 2. Trong những trường hợp đặc biệt có thể sử dụng phương pháp tự đối chứng (đối chứng trước và sau điều trị). Hội đồng khoa học xét duyệt đề cương nghiên cứu sẽ tư vấn cụ thể đối với các trường hợp này. 2. Giai đoạn 2 Là giai đoạn tiếp theo giai đoạn 1, có mục đích đánh giá hiệu lực và độ an toàn của thuốc đối với đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân). Nghiên cứu được tiến hành ít nhất trên 2 nhóm đối tượng nghiên cứu, một nhóm dùng thuốc nghiên cứu, nhóm khác dùng thuốc đối chứng (hoặc thuốc vờ, chỉ dùng đối với các bệnh chưa có liệu pháp điều trị gì). Số lượng đối tượng nghiên cứu ở mỗi nhóm cần tính toán đáp ứng yêu cầu thống kê đối với từng loại thử nghiệm lâm sàng nhưng ít nhất phải đạt được 50 đối tượng cho mỗi nhóm. Kết quả mong đợi là: Thuốc có hiệu lực hay không có hiệu lực (tìm sự khác biệt về kết quả so với kết quả của nhóm dùng thuốc đối chứng hoặc nhóm dùng thuốc vờ). Trong những trường hợp đặc biệt có thể sử dụng phương pháp tự đối chứng (đối chứng trước và sau điều trị). Hội đồng KHCN xét duyệt đề cương sẽ tư vấn cụ thể đối với các trường hợp này. 3. Giai đoạn 3 Là giai đoạn nghiên cứu có mục đích xác định lại các kết quả nghiên cứu đạt được của giai đoạn 2. Nghiên cứu phải được tiến hành ít nhất ở 3 cơ sở khác nhau, cùng thực hiện đề cương nghiên cứu như giai đoạn 2 và cách tiến hành ở mỗi cơ sở hoàn toàn giống cách tiến hành nghiên cứu của cơ sở đã làm nghiên cứu giai đoạn 2. Các nghiên cứu ở các cơ sở chịu sự chỉ đạo điều phối thống nhất của chủ nhiệm đề tài. Kết quả mong đợi là: Kết quả nghiên cứu của các cơ sở khác nhau phù hợp với kết quả nghiên cứu của cơ sở đã tiến hành nghiên cứu ở giai đoạn 2. Kết quả nghiên cứu của các giai đoạn 1, giai đoạn 2 và giai đoạn 3 là căn cứ khoa học để Bộ Y tế xem xét công nhận và cho phép thuốc được sản xuất lưu thông trên thị trường. 4. Giai đoạn 4. Là nghiên cứu được tiến hành sau khi thuốc đã được phép lưu hành trên thị trường (theo dõi sau thị trường). Nghiên cứu được tiến hành khi một thuốc lưu hành trên thị trường đã gây ảnh hưởng độc hại nào đó đối với người dùng, đặc biệt ở phụ nữ hoặc trẻ em; hoặc nghiên cứu được tiến hành trước khi cấp đăng ký một thuốc của nước ngoài đã được phép lưu hành rộng rãi nhưng lần dầu tiên xin lưu hành ở Việt Nam. Nghiên cứu phải được tiến hành ở một cơ sở thử nghiệm lâm sàng phù hợp và với số lượng đối tượng nghiên cứu phù hợp. Kết quả mong muốn là tính an toàn và hiệu quả điều trị của thuốc như đã được công bố; các tác dụng không mong muốn không có nguy hại cho sức khoẻ và phù hợp với những kết quả đã được công bố đối với các thuốc của nước ngoài lần đầu nhập vào Việt Nam. Bộ Y tế xem xét và liệt kê danh mục các thuốc đang lưu hành trên thị trường cần phải tiến hành nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 4 trong từng giai đoạn trên cơ sở các khuyến nghị và phản ánh của các nhà lâm sàng và người sử dụng thuốc thông qua Hội đồng khoa học tư vấn về dược lâm sàng (đối với các thuốc tân dược và thuốc YHCT) và Hội đồng tư vấn chuyên môn về sản xuất, sử dụng văcxin và các sinh phẩm y tế dùng cho người (đối với các văcxin và sinh phẩm y tế). Chương 5. GIÁM SÁT, KIỂM TRA NGHIÊN CỨU Điều 17. Giám sát, kiểm tra nhằm đảm bảo các quyền lợi, lợi ích, sức khỏe của đối tượng nghiên cứu đã được bảo vệ; đảm bảo cho các số liệu và ghi chép của nghiên cứu được tiến hành đầy đủ, chính xác, kịp thời, đúng quy định; đảm bảo cho đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt được triển khai thực hiện đúng; đảm bảo cho quy chế thử nghiệm lâm sàng và các quy định có liên quan được tuân thủ nghiêm túc việc giám sát, kiểm tra định kỳ và đột xuất. Bộ trưởng Bộ Y tế ra Quyết định thành lập đoàn giám sát, kiểm tra cho mỗi một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cụ thể. Thành phần đoàn giám sát, kiểm tra gồm các nhà quản lý thuộc các Vụ, Cục liên quan của Bộ Y tế và một số chuyên gia chuyên ngành không tham gia vào nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. Số người giám sát, kiểm tra phụ thuộc vào mức độ phức tạp của nghiên cứu và số lượng cơ sở nghiên cứu. Điều 18. 1. Giám sát, kiểm tra định kỳ: Đối với nghiên cứu có thời hạn nghiên cứu dưới 12 tháng, được thực hiện một quý 1 lần thông qua báo cáo tiến độ nghiên cứu, và giám sát, kiểm tra trực tiếp; đối với nghiên cứu có thời hạn nghiên cứu trên 12 tháng, được thực hiện 6 tháng một lần bằng giám sát, kiểm tra trực tiếp. 2. Nội dung giám sát, kiểm tra định kỳ: Đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt có được thực hiện đúng không, các số liệu ghi chép có đầy đủ chính xác không, báo cáo có đầy đủ chính xác không. Điều 19. 1. Giám sát, kiểm tra đột xuất được tiến hành khi một trong các bên tham gia nghiên cứu có khiếu nại, khi phát hiện phản ứng có hại của thuốc đối với đối tượng nghiên cứu. 2. Nội dung giám sát, kiểm tra đột xuất đối với khiếu nại: Xem xét vấn đề khiếu nại hoặc các trường hợp phản ứng có hại trên đối tượng nghiên cứu cụ thể, xác định rõ các nguyên nhân, đề nghị các biện pháp giải quyết kịp thời và báo cáo về cơ quan quản lý có thẩm quyền. Điều 20. 1. Kinh phí cho việc giám sát, kiểm tra và đánh giá nghiệm thu của Bộ Y tế được tính trong kinh phí hợp đồng nghiên cứu giữa nhà tài trợ và cơ sở chủ trì đề tài (từ 10% đến 15% giá trị hợp đồng). 2. Người giám sát, kiểm tra là người được đào tạo, có trình độ chuyên môn y dược, có trình độ khoa học thích hợp với công việc, có hiểu biết đầy đủ quy chế thử nghiệm lâm sàng, nắm được các quy định có liên quan, nắm được những thông tin liên quan đến nghiên cứu tiền lâm sàng và kết quả nghiên cứu lâm sàng của thuốc nghiên cứu; nắm được đề cương nghiên cứu và các tài liệu có liên quan khác. Chương 6. GHI CHÉP, BÁO CÁO, XỬ LÝ SỐ LIỆU VÀ PHÂN TÍCH THỐNG KÊ Điều 21. Mẫu báo cáo từng trường hợp là phiếu nghiên cứu cá nhân để ghi chép số liệu lâm sàng của cá nhân đối tượng nghiên cứu thu thập được trong quá trình nghiên cứu. Đó là một phiếu đã được thiết kế sẵn theo yêu cầu của nghiên cứu được thông qua khi xét duyệt đề cương nghiên cứu, và tất cả các thông tin, các số liệu lâm sàng liên quan đến đối tượng nghiên cứu sẽ được ghi chép đầy đủ và chính xác vào phiếu này (mỗi phiếu được cơ quan quản lý có thẩm quyền ghi số để theo dõi và quản lý; trong trường hợp ghi sai hoặc hỏng phải lưu lại phiếu này để làm chứng và không được để mất). Phải ghi chép vào phiếu nghiên cứu cá nhân tất cả các số liệu, giá trị về xét nghiệm và diễn biến lâm sàng. Đối với các chỉ số xét nghiệm có sự khác biệt lớn và diễn biến lâm sàng vượt quá giới hạn bình thường, phải có đánh giá của cán bộ nghiên cứu, chủ nhiệm đề tài. Đơn vị đo lường phải thích hợp, được ghi rõ và đúng. Để thuận tiện cho việc kiểm tra, phiếu nghiên cứu cá nhân phải gắn với ghi chép ban đầu. Khi cần phải nhân bản phiếu nghiên cứu cá nhân, phải tôn trọng nguyên trạng, không được có bất cứ thêm hay bớt nào. Điều 22. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng phải đảm bảo sự chính xác, đầy đủ việc ghi chép. Người được giao trách nhiệm ghi chép có tên trong đề cương nghiên cứu phải ký vào phiếu nghiên cứu cá nhân này. Những số liệu từ các ghi chép ban đầu được chép vào phiếu nghiên cứu cá nhân được coi là số liệu gốc không thay đổi, kể cả khi phải thay đổi mẫu phiếu nghiên cứu cá nhân. Khi có ghi bổ sung, phải có giải thích và cán bộ nghiên cứu phải ký tên, ghi rõ ngày tháng năm bổ sung. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng phải giữ bí mật danh sách mã hoá từng đối tượng nghiên cứu và cách giải mã. Điều 23. Báo cáo kết quả cuối cùng sẽ phải phù hợp với những nội dung nghiên cứu đã được ghi trong đề cương nghiên cứu và đồng thời phải đúng mẫu đã được thống nhất (có phụ lục kèm theo). Báo cáo kết quả cuối cùng phải nêu bật được các kết quả chủ yếu và phân tích các điểm chính sau đây: 1. Tổng số đối tượng nghiên cứu, cách phân bố ngẫu nhiên vào các nhóm khác nhau (nếu dùng nghiên cứu có đối chứng), số đối tượng rút ra hoặc không đưa vào danh sách tổng kết, lý do rút ra, số đối tượng trong diện tổng kết cuối cùng. 2. Các so sánh về những đặc trưng cơ bản của các nhóm để đảm bảo tính đồng nhất của các nhóm, thuận lợi cho việc so sánh kết quả. 3. Làm sáng tỏ tính hiệu quả, tính an toàn của thuốc dùng cho mỗi nhóm với cách trình bày bằng lời, bằng bảng, biểu, đồ thị, sơ đồ và bằng hình ảnh, các chỉ số nghiên cứu và giá trị 'p' thống kê để giúp cho việc nhận xét đánh giá các khác biệt của các chỉ số trước và sau điều trị của từng nhóm và của các nhóm một cách khách quan, có độ tin cậy. 4. Khi nghiên cứu được tiến hành ở nhiều cơ sở, báo cáo cuối cùng phải có nhận xét về các khác biệt về kết quả nghiên cứu của các cơ sở, phân tích lý do của các khác biệt đó. 5. Đánh giá và bàn luận về những trường hợp phản ứng. 6. Kết luận phải bám sát mục tiêu nghiên cứu, những kết luận về kết quả nghiên cứu phải viết ngắn gọn rõ ràng, không có lời bình luận và bàn luận. Điều 24. Nhà tài trợ phải lưu trữ số liệu và hồ sơ ít nhất 5 năm sau khi được đăng ký thuốc lưu hành trên thị trường. Chủ nhiệm đề tài phải lưu trữ các số liệu và hồ sơ ít nhất 5 năm sau khi kết thúc nghiên cứu (danh mục hồ sơ lưu trữ theo đơn vị được nêu tại Phụ lục 1). Sau thời hạn trên, hồ sơ và tất cả các số liệu và tài liệu nghiên cứu phải được lưu trữ và bảo quản theo đúng quy định của Nhà nước. Điều 25. 1. Số liệu của nghiên cứu phải được thu thập kịp thời, đầy đủ, chính xác đúng quy định và được quản lý tốt. Phải lập hồ sơ quản lý để làm cơ sở cho việc đánh giá chất lượng của số liệu nghiên cứu và kết qủa của việc tổ chức thực hiện nghiên cứu. 2. Các bước thực hành chuẩn phù hợp phải được thực hiện để đảm bảo độ tin cậy của cơ sở dữ liệu. Các bước xử lý cần thiết phải được thực hiện để đảm bảo và hỗ trợ các cơ sở dữ liệu trong máy vi tính. Trước khi tiến hành nghiên cứu, phải thiết kế một mẫu báo cáo nghiên cứu lâm sàng thích hợp và vào thử số liệu bằng máy vi tính, có các chương trình máy tính phù hợp để xử lý số liệu. Điều 26. 1. Các số liệu của nghiên cứu phải được người có kiến thức, có kinh nghiệm về thống kê sinh học xử lý, phân tích theo phương pháp phân tích thống kê chuẩn. Trong quá trình phân tích thống kê, nếu có sửa đổi hay bổ sung về phương pháp, cần mô tả nội dung sửa đổi, bổ sung và giải thích trong báo cáo kết quả cuối cùng, cần nêu rõ các số liệu bị thiếu, các số liệu không được sử dụng, các số liệu không cần thiết. 2. Kết quả phân tích thống kê phải được trình bày rõ ràng để giúp cho việc nhận định sự khác biệt về kết quả lâm sàng; khi đánh giá hiệu quả điều trị, phải dựa vào mức độ tin cậy và các kết quả đạt được từ phép thử (test) thống kê. Báo cáo phân tích thống kê phải nhất quán với báo cáo kết quả cuối cùng của nghiên cứu lâm sàng. Chương 7. QUẢN LÝ THUỐC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU Điều 27. 1. Thuốc dùng trong nghiên cứu gồm thuốc nghiên cứu, thuốc đối chứng, thuốc vờ. Thuốc nghiên cứu, thuốc vờ không được bán trên thị trường. 2. Quản lý thuốc nghiên cứu bao gồm lấy mẫu kiểm nghiệm chất lượng thuốc, qui cách đóng gói, vận chuyển, giao nhận và phân phối (bao gồm cả phân phát, giao nhận, về lưu trữ và huỷ thuốc thừa) phải được thực hiện theo đúng qui định hiện hành. Phải có sổ ghi chép để theo dõi việc sử dụng thuốc kèm theo các thông tin về số lượng. Điều 28. Chủ nhiệm đề tài có trách nhiệm đối với việc sử dụng các thuốc dùng trong nghiên cứu và phải đảm bảo các thuốc này chỉ dùng cho đối tượng nghiên cứu theo đúng liều lượng, đường dùng, thời gian dùng đã ghi trong đề cương nghiên cứu; các thuốc còn thừa phải trả lại hết cho nhà tài trợ, không được chuyển nhượng hoặc cho bất kỳ ai. Nguyên tắc này phải được ghi vào hồ sơ của người xây dựng đề cương nghiên cứu. Điều 29. Nhà tài trợ chịu trách nhiệm về việc đóng gói, làm nhãn hiệu cho các thuốc dùng trong nghiên cứu. Nhãn thuốc phải ghi rõ thuốc chỉ dùng cho nghiên cứu lâm sàng. Trong thiết kế mù kép, tất cả các thuốc nghiên cứu, thuốc chứng, thuốc vờ dùng trong nghiên cứu phải có mẫu mã như nhau để không thể phân biệt được về hình thức, mùi, đóng gói, nhãn và các đặc trưng khác trừ mã số. Điều 30. Cơ sở chủ trì nghiên cứu có trách nhiệm theo dõi việc phân phối, sử dụng, bảo quản các thuốc dùng trong nghiên cứu và quản lý thuốc nghiên cứu thừa. Các thuốc nghiên cứu thừa phải được để riêng và được bảo quản cùng với mẫu lưu đã được niêm phong theo đúng quy định. Thuốc nghiên cứu thừa và mẫu lưu phải được lưu ít nhất một năm (12 tháng) sau khi hết hạn dùng của thuốc. Tiến hành huỷ thuốc phải theo đúng quy định trong Quy chế quản lý chất lượng thuốc ban hành theo Quyết định số 2412/1998/QĐ-BYT ngày 15 tháng 9 năm 1998 của Bộ trưởng Bộ Y tế. Chương 8. ĐẢM BẢO VỀ CHẤT LƯỢNG CỦA NGHIÊN CỨU Điều 31. Để đảm bảo các số liệu nghiên cứu có đủ độ tin cậy, các kết luận được trình bày xuất phát từ số liệu nghiên cứu gốc, trong mỗi giai đoạn nghiên cứu cần phải thẩm tra tất cả các số liệu lâm sàng và chỉ tiêu xét nghiệm. Điều 32. Để đảm bảo nghiên cứu được tiến hành đúng đề cương, các số liệu báo cáo được tổng kết, phân tích từ các kết quả đạt được thật sự trong nghiên cứu, cơ quan quản lý có thẩm quyền và nhà tài trợ có thể giao nhiệm vụ cho người kiểm soát tiến hành kiểm soát một cách có hệ thống bằng cách so sánh với các ghi chép ban đầu, các số liệu gốc trong phiếu nghiên cứu cá nhân. Người nhận nhiệm vụ kiểm soát phải là người không trực tiếp tham gia vào nghiên cứu lâm sàng. Tất cả các số liệu, kể cả số liệu gốc, bản ghi chép ban đầu, tất cả các tài liệu nghiên cứu có liên quan của các cơ sở tham gia nghiên cứu đều phải xuất trình đầy đủ cho các cán bộ kiểm soát chất lượng nghiên cứu. Điều 33. Cơ quan quản lý Nhà nước có thẩm quyền có trách nhiệm kiểm tra các hoạt động của nhà tài trợ, của các chủ nhiệm đề tài, của các cán bộ nghiên cứu, kiểm tra và thanh tra tình hình thực hiện nghiên cứu khi thấy cần thiết. Chương 9. NGHIÊN CỨU TIẾN HÀNH Ở NHIỀU CƠ SỞ KHÁC NHAU Điều 34. Nghiên cứu tiến hành ở nhiều cơ sở là nghiên cứu được tiến hành đồng thời ở các cơ sở khác nhau trên những địa bàn khác nhau, để cùng thực hiện một đề cương nghiên cứu, có thể cùng bắt đầu và cùng kết thúc. Chủ nhiệm đề tài là người chịu trách nhiệm chung, có trách nhiệm điều phối các chủ nhiệm đề tài nhánh, các cán bộ nghiên cứu ở các cơ sở tham gia nghiên cứu. Điều 35. Nghiên cứu tiến hành ở nhiều cơ sở phức tạp và khó khăn hơn về nghiên cứu một cơ sở. Vì vậy khi xây dựng đề án nghiên cứu, cần xem xét cân nhắc các nội dung sau: 1. Đề cương nghiên cứu và các tài liệu có liên quan phải được các chủ nhiệm đề tài nhánh cùng thảo luận, hoàn chỉnh để có sự thống nhất giữa các cơ sở, và được nhà tài trợ đồng ý. Đề cương chỉ được thực hiện sau khi được hội đồng đạo đức thông qua và cơ quan quản lý có thẩm quyền cho phép thực hiện. 2. ở vào các thời điểm bắt đầu và giữa kỳ của quá trình nghiên cứu, cần có những cuộc gặp gỡ và trao đổi giữa các cán bộ nghiên cứu về thuận lợi, khó khăn của mình. 3. Nghiên cứu nên được bắt đầu ở cùng một thời gian tại các cơ sở. 4. Cỡ mẫu nghiên cứu ở từng cơ sở phải đảm bảo yêu cầu thống kê. 5. Việc quản lý các thuốc dùng trong nghiên cứu bao gồm cả việc phân phát, bảo quản ở tất cả các cơ sở phải thống nhất bằng các biện pháp quản lý như nhau. 6. Đội ngũ cán bộ nghiên cứu phải được tập huấn đầy đủ về đề cương nghiên cứu, về công việc phải làm để việc tổ chức và thực hiện đề cương nghiên cứu ở tất cả các cơ sở như nhau. 7. Việc đánh giá các kết quả lâm sàng và xét nghiệm ở tất cả các cơ sở phải thống nhất bằng cách cùng dùng các phương pháp đánh giá chuẩn. Trong điều kiện cho phép, có thể cùng sử dụng một khoa xét nghiệm để làm các xét nghiệm. 8. Việc quản lý và phân tích dữ liệu nghiên cứu phải tập trung. 9. Danh sách các cán bộ nghiên cứu ở tất cả các cơ sở phải được ghi đầy đủ vào đề cương nghiên cứu. Cán bộ nghiên cứu nào vi phạm các quy định trong đề cương nghiên cứu sẽ bị dừng nghiên cứu. 10. Chức năng giám sát phải được tăng cường để đảm bảo sự đồng bộ và chất lượng của nghiên cứu ở các cơ sở. 11. Báo cáo cuối cùng sẽ được dự thảo vào lúc kết thúc nghiên cứu lâm sàng. Những kết quả khác nhau rõ rệt giữa các cơ sở (nếu có) cần phải được ghi rõ và có phân tích cụ thể. Điều 36. Phải có hệ thống quản lý việc nghiên cứu ở nhiều cơ sở, trong đó có ban điều phối việc thực hiện nghiên cứu. Ban này được thành lập dựa trên số lượng các cơ sở tham gia nghiên cứu, các yêu cầu cuối cùng của nghiên cứu và việc trao đổi kiến thức về các thuốc dùng trong nghiên cứu. Ban điều phối việc thực hiện nghiên cứu phải luôn giữ mối liên hệ với cơ quan quản lý có thẩm quyền. Chương 10. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ Điều 37. Khi kết thúc nghiên cứu, Chủ nhiệm đề tài có trách nhiệm báo cáo với cơ quan chủ trì đề tài để nghiệm thu đánh giá kết quả nghiên cứu ở cấp cơ sở (thủ trưởng đơn vị chủ trì đề tài ra quyết định thành lập hội đồng). Sau khi nghiệm thu cấp cơ sở, hoàn thiện hồ sơ báo cáo Bộ Y tế để nghiệm thu cấp Bộ. Hồ sơ gửi Bộ Y tế (Vụ Khoa học và Đào tạo) xin đánh giá nghiệm thu cấp Bộ gồm: - 01 bản chụp bản đề cương nghiên cứu của đề tài. - 01 bản chụp Quyết định phê duyệt đề tài. - 01 bản Quyết định thành lập hội đồng cấp cơ sở đánh giá nghiệm thu đề tài. - Biên bản họp Hội đồng cấp cơ sở. - Báo cáo toàn văn kết quả nghiên cứu của đề tài theo đúng mẫu qui định (phụ lục 6) và đã được sửa chữa theo góp ý của Hội đồng cấp cơ sở. - Công văn của cơ quan chủ trì đề tài và chủ nhiệm đề tài xin nghiệm thu chính thức cấp Bộ Y tế. Điều 38. Thử nghiệm lâm sàng thuốc chỉ được coi là hoàn thành khi báo cáo kết quả cuối cùng được hội đồng khoa học công nghệ cấp Bộ do Bộ trưởng Bộ Y tế ra quyết định thành lập để đánh giá nghiệm thu. Hội đồng có ít nhất 7 thành viên, trong đó ít nhất 2/3 số thành viên là các nhà khoa học chuyên ngành, chuyên sâu về thuốc được thử nghiệm lâm sàng, số thành viên còn lại là những nhà quản lý thuộc các vụ, cục của Bộ Y tế. Điều 39. Để đảm bảo việc đánh giá giá trị công trình nghiên cứu một cách khách quan, Hội đồng khoa học công nghệ Bộ Y tế phải thẩm định báo cáo kết quả cuối cùng theo các yêu cầu sau: 1. Nghiên cứu phải được tiến hành theo đề cương. 2. Đối tượng nghiên cứu phải đáp ứng về số lượng và chất lượng. 3. Kết quả nghiên cứu phải khách quan, trung thực. 4. Kết luận phải rõ ràng, phản ánh đúng kết quả nghiên cứu. 5. Các kiến nghị phải phù hợp với kết quả nghiên cứu. Điều 40. 1. Hội đồng khoa học công nghệ Bộ Y tế sau khi thảo luận, xem xét, kết luận sẽ có ý kiến quyết định thông qua biểu quyết bằng bỏ phiếu đánh giá kết quả (khi Hội đồng họp đánh giá phải có mặt ít nhất 2/3 số thành viên Hội đồng). Nếu trong hội đồng có thành viên tham gia vào nghiên cứu, thì thành viên này không tham gia biểu quyết. Quyết định của hội đồng được thể hiện qua các nội dung sau: a) Thông qua hoặc tán thành nghiệm thu, b) Thông qua hoặc tán thành nghiệm thu sau khi đã sửa chữa, bổ sung theo góp ý của hội đồng. c) Không thông qua hoặc không tán thành nghiệm thu. 2. Biên bản của phiên họp phải ghi rõ tên các thành viên Hội đồng dự họp, có chữ ký của Chủ tịch Hội đồng, Thư ký Hội đồng, ghi rõ ngày tháng năm, và kèm theo biên bản kiểm phiếu đánh giá kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. Chương 11. TRÁCH NHIỆM VÀ QUYỀN LỢI CỦA NHÀ TÀI TRỢ Điều 41. Nếu nhà tài trợ cho nghiên cứu lâm sàng là một doanh nghiệp hay một tổ chức nước ngoài, bắt buộc phải có người đại diện hợp pháp tại Việt Nam để thực hiện các quy định của Quy chế này. Điều 42. 1. Nhà tài trợ có trách nhiệm đề xuất nội dung nghiên cứu, nộp đơn xin phép Bộ Y tế cho nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc. 2. Nhà tài trợ có thể uỷ quyền cho tổ chức hợp đồng nghiên cứu tiến hành một số hoạt động liên quan đến nghiên cứu. Nhà tài trợ chi phí theo thoả thuận hợp đồng với cơ sở chủ trì nghiên cứu lâm sàng và thực hiện đúng các quy định của Quy chế này. Điều 43. Nhà tài trợ có trách nhiệm thông qua Bộ Y tế để lựa chọn cơ sở hợp đồng nghiên cứu và chủ nhiệm đề tài; có trách nhiệm cung cấp cho chủ nhiệm đề tài các tài liệu về kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng, các kết quả nghiên cứu lâm sàng đã có của thuốc nghiên cứu, kèm theo biên bản thẩm định của Hội đồng khoa học công nghệ Bộ Y tế. Trên cơ sở đó, nhà tài trợ có trách nhiệm phối hợp với chủ nhiệm đề tài xây dựng đề cương nghiên cứu chi tiết và ký hợp đồng nghiên cứu với cơ sở chủ trì đề tài. Điều 44. Khi nhận được quyết định phê duyệt của Bộ Y tế cho phép thử nghiệm lâm sàng thuốc, nhà tài trợ có trách nhiệm cung cấp đúng, đủ thuốc dùng trong nghiên cứu. Nếu thuốc nghiên cứu là thuốc phải nhập ngoại, nhà tài trợ phải xin phép và chỉ nhập đúng, đủ số lượng thuốc dùng để nghiên cứu; nhãn thuốc phải ghi rõ thuốc chỉ dùng cho nghiên cứu. Nhà tài trợ phải chịu trách nhiệm về chất lượng các thuốc này. Điều 45. Nhà tài trợ có trách nhiệm cung cấp bảo hiểm và bồi thường điều trị cho đối tượng nghiên cứu bị tổn thương hoặc tử vong có liên quan đến nghiên cứu; chịu trách nhiệm về chi phí bồi thường về tài chính và pháp lý cho cán bộ nghiên cứu và chủ nhiệm đề tài trong trường hợp bị tổn hại có liên quan đến nghiên cứu (trách nhiệm này phải được ghi rõ trong hợp đồng giữa nhà tài trợ và cơ sở chủ trì nghiên cứu). Điều 46. Nhà tài trợ có vai trò độc lập trong giám sát, kiểm tra chất lượng nghiên cứu, chỉ ra những việc làm không có trong đề cương nghiên cứu, các vi phạm quy định có liên quan đến nghiên cứu và yêu cầu phải thực hiện đúng. Nếu những vi phạm này là nghiêm trọng, nhà tài trợ có thể báo cáo lên Bộ Y tế và chấm dứt việc tham gia nghiên cứu của cán bộ nghiên cứu có liên quan. Điều 47. Nhà tài trợ trong trường hợp cần thiết có thể quyết định dừng hay đình chỉ nghiên cứu; có trách nhiệm thông báo ngay bằng văn bản cho cơ sở chủ trì đề tài, cho chủ nhiệm đề tài, và báo cáo Bộ Y tế về quyết định của mình, các lý do dừng hay đình chỉ nghiên cứu. Điều 48. Nhà tài trợ cùng chủ nhiệm đề tài có trách nhiệm trình lên Bộ Y tế báo cáo cuối cùng hoặc báo cáo kết quả dừng nghiên cứu với các lý do cụ thể. Điều 49. Nhà tài trợ được sở hữu các kết quả nghiên cứu đã được trình bày trong báo cáo cuối cùng và các văn bản pháp lý liên quan đến việc kết thúc đề tài nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. Điều 50. Nhà tài trợ được ưu tiên xem xét các đề nghị xin đăng ký nghiên cứu lâm sàng các giai đoạn tiếp theo của thuốc mới hoặc đăng ký nghiên cứu lâm sàng một thuốc mới khác theo Quy chế thử lâm sàng thuốc. Điều 51. Nhà tài trợ được cấp "Chứng nhận thử nghiệm lâm sàng" (phụ lục 7) các giai đoạn đã tiến hành nghiên cứu lâm sàng thuốc mới có kết quả để hoàn thiện hồ sơ đăng ký sản xuất thuốc mới và xin đăng ký lưu hành thuốc mới đã được nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ở Việt Nam. Chương 12. TRÁCH NHIỆM VÀ QUYỀN LỢI CỦA CƠ SỞ CHỦ TRÌ NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG, CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI VÀ CÁN BỘ NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG Điều 52. Cơ sở chủ trì đề tài thử nghiệm lâm sàng được Bộ Y tế cho phép là cơ sở nghiên cứu có chuyên khoa sâu liên quan đến đề tài nghiên cứu, có đủ điều kiện về cơ sở vật chất, về trang thiết bị y tế chuyên dụng, có đội ngũ cán bộ y tế đáp ứng các yêu cầu để việc triển khai nghiên cứu lâm sàng được an toàn và có hiệu quả được nêu tại Điều 5 của Quy chế này. Giám đốc cơ sở chủ trì đề tài thử nghiệm lâm sàng phối hợp với nhà tài trợ lựa chọn đề xuất chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng và dành thời gian cho chủ nhiệm đề tài thực hiện đề tài và hoàn thành nhiệm vụ. Điều 53. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng phải đáp ứng các yêu cầu sau: 1. Có trình độ một bác sĩ y khoa, làm việc ở một cơ sở y tế có tư cách pháp nhân; có kiến thức và kinh nghiệm về lĩnh vực nghiên cứu được ghi trong đề cương nghiên cứu; có kinh nghiệm ứng dụng các phương pháp nghiên cứu lâm sàng, đã được đào tạo tập huấn về phương pháp nghiên cứu lâm sàng. 2. Có khả năng tiếp nhận các số liệu báo cáo và tất cả các thông tin cần thiết có liên quan đến thuốc của nhà tài trợ; có khả năng trao đổi tiếp nhận sự hỗ trợ khoa học từ các đồng nghiệp có kinh nghiệm; có khả năng khai thác nguồn nhân lực và các nguồn lực cần thiết khác để tiến hành nghiên cứu. 3. Nắm chắc quy chế thử lâm sàng thuốc; tuân thủ các quy định pháp luật và các hướng dẫn yêu cầu về đạo đức trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. 4. Hiểu rõ bản chất thuốc nghiên cứu; nắm chắc các kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng của thuốc nghiên cứu. Trong quá trình nghiên cứu phải giữ bí mật về các thông tin mới của thuốc nghiên cứu. Điều 54. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng phải làm việc với nhà tài trợ để xây dựng đề cương nghiên cứu lâm sàng (để nhà tài trợ trình lên Bộ Y tế). Sau khi nhận được Quyết định cho phép triển khai nghiên cứu của Bộ Y tế, phải tổ chức triển khai theo đúng nội dung của đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt tại sơ sở nghiên cứu được chấp thuận. Điều 55. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng phải tổ chức tập huấn cho đội ngũ cán bộ nghiên cứu về đề cương nghiên cứu để đảm bảo việc tổ chức triển khai nghiên cứu được tốt nhất, việc ghi chép trong quá trình nghiên cứu được đầy đủ, chính xác, đúng quy định và kịp thời, việc phát hiện và xử lý các phản ứng hoặc cấp cứu được tốt nhất và đảm bảo an toàn cho các đối tượng nghiên cứu. Điều 56. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng phải chịu sự giám sát, kiểm tra của cơ quan có thẩm quyền nhằm đảm bảo chất lượng nghiên cứu. Điều 57. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng có trách nhiệm cùng nhà tài trợ báo cáo nhanh lên Bộ Y tế khi có phản ứng phụ của thuốc có ảnh hưởng đến sức khoẻ của đối tượng nghiên cứu hoặc có các tai biến nặng hoặc tử vong có liên quan đến nghiên cứu; đồng thời phối hợp với các khoa phòng của cơ quan chủ trì đề tài triển khai các biện pháp điều trị, xử lý tích cực cho đối tượng. Điều 58. Khi kết thúc nghiên cứu, chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng có trách nhiệm viết báo cáo cuối cùng. Cơ sở chủ trì đề tài thử nghiệm lâm sàng phối hợp với nhà tài trợ tổ chức nghiệm thu cấp cơ sở. Sau khi đã hoàn chỉnh báo cáo, cơ sở chủ trì đề tài thử nghiệm lâm sàng cùng nhà tài trợ trình Bộ Y tế bản báo cáo cuối cùng và biên bản, quyết định nghiệm thu cấp cơ sở. Điều 59. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng chịu trách nhiệm chính về toàn bộ đề tài nghiên cứu, kết quả nghiên cứu và chịu trách nhiệm trình bày báo cáo cuối cùng trước Hội đồng đánh giá nghiệm thu kết quả nghiên cứu của Bộ Y tế. Điều 60. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng được sử dụng kết quả nghiên cứu vào mục đích nghiên cứu và đào tạo. Được hưởng quyền tác giả và thành tích khoa học của một đề tài cấp Bộ, được xét công nhận là chủ trì hoặc tham gia đề tài cấp Bộ khi xem xét thành tích khoa học trong xét duyệt khen thưởng thi đua theo quy định. Điều 61. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng được chi trả công lao động và thù lao trí tuệ theo thoả thuận với nhà tài trợ và thủ trưởng cơ sở chủ trì nghiên cứu. Điều 62. Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng và đơn vị chủ trì nghiên cứu không hoàn thành nhiệm vụ nghiên cứu hoặc vi phạm các quy trình liên quan như cố ý làm sai, tự ý dừng nghiên cứu không có lý do, không được sự đồng ý cấp quản lý trực tiếp, tuỳ theo mức độ vi phạm sẽ bị xử lý theo quy định của pháp luật; nếu gây thiệt hại thì phải bồi thường theo quy định của pháp luật. Chương 13. QUYỀN LỢI VÀ TRÁCH NHIỆM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Điều 63. Đối tượng nghiên cứu được chủ nhiệm đề tài hoặc người được chủ nhiệm đề tài uỷ quyền cung cấp các thông tin chi tiết liên quan đến nghiên cứu. Các đối tượng dự kiến tham gia được cung cấp các thông tin và đảm bảo các quyền lợi sau: 1. Về mục đích, các mục tiêu, cách thức tiến hành, tiến độ và thời gian nghiên cứu, các xét nghiệm cần làm và cách điều trị, các tác dụng phụ, tai biến hoặc các tác dụng không mong muốn có thể có và những yêu cầu về sự hợp tác của các đối tượng trong quá trình nghiên cứu. 2. Các thông tin cá nhân và các tư liệu về bệnh tật được giữ bí mật. 3. Đối tượng nghiên cứu được biết về tình hình sức khỏe khi có nhu cầu, được đảm bảo về chăm sóc y tế khi có ảnh hưởng tới sức khoẻ trong quá trình nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. 4. Trong quá trình nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu có thể xin rút ra khỏi diện nghiên cứu. Sau khi cân nhắc những thông tin trên, đối tượng sẽ quyết định việc tham gia nghiên cứu. Nếu tình nguyện tham gia thì làm đơn tình nguyện. Trong đơn có chữ ký của đối tượng nghiên cứu và chủ nhiệm đề tài hoặc người được uỷ quyền của chủ nhiệm đề tài. Điều 64. Đối tượng nghiên cứu tình nguyện có trách nhiệm thực hiện đúng những yêu cầu đối với bản thân trong quá trình nghiên cứu; không tự động đồng thời dùng thuốc nghiên cứu lẫn thuốc khác hoặc phương pháp điều trị khác; không tự động không dùng thuốc, không xét nghiệm theo quy định; phản ánh trung thực những thay đổi bệnh lý cho cán bộ nghiên cứu để ghi chép đầy đủ, chính xác, đúng lúc, cũng như để xử lý kịp thời những tác dụng không mong muốn của thuốc. Điều 65. Khi không tiếp tục tham gia nghiên cứu, phải có đơn báo cho cán bộ nghiên cứu. Điều 66. Sau khi kết thúc nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu còn được theo dõi tình hình sức khoẻ và bệnh tật từ 6 tháng đến 2 năm tuỳ theo yêu cầu của thử nghiệm lâm sàng thuốc. Đối tượng nghiên cứu phải hợp tác tốt với cán bộ nghiên cứu để làm tốt nhiệm vụ này. Chương 14. ĐIỀU KHOẢN THI HÀNH Điều 67. Bộ trưởng Bộ Y tế giao cho Vụ Khoa học và Đào tạo có trách nhiệm sau: 1. Tiếp nhận hồ sơ đăng ký và hướng dẫn nhà tài trợ các yêu cầu cụ thể quy định tại các điều 4, điều 5, điều 6 và điều 7 của Quy chế này. 2. Tổ chức thẩm định hồ sơ quy định tại Điều 8 của Quy chế này; thành lập hội đồng xét duyệt đề cương nghiên cứu để đánh giá về mặt khoa học quy định tại Điều 09 của Quy chế này; tổ chức họp hội đồng đạo đức để xem xét về mặt đạo đức trong đề cương nghiên cứu quy định tại Điều 10 của Quy chế này; trình Bộ trưởng Bộ Y tế ra quyết định phê duyệt nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng quy định tại Điều 13 của Quy chế này. 3. Tổ chức thẩm định cơ sở nghiên cứu về các điều kiện đảm bảo nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, giới thiệu với nhà tài trợ các cơ sở nghiên cứu, các chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng thích hợp với yêu cầu của nghiên cứu lâm sàng thuốc mới để nhà tài trợ chọn và ký hợp đồng nghiên cứu. 4. Yêu cầu cơ sở chủ trì đề tài, chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng, nhà tài trợ triển khai nghiên cứu đúng tiến độ, đúng đề cương, đảm bảo chất lượng theo đúng các quy định tại Quy chế này và các văn bản quy phạm pháp luật khác có liên quan. 5. Tổ chức giám sát, kiểm tra định kỳ, hoặc kiểm tra đột xuất theo quy định tại các điều 17, điều 18, điều 19 và điều 20 của Quy chế này, yêu cầu thực hiện đúng đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt, đảm bảo số liệu ghi chép đầy đủ, chính xác, kịp thời, đúng quy định. Khi có tử vong hoặc sự cố nặng, yêu cầu dừng nghiên cứu để làm rõ nguyên nhân, sau đó trình Bộ trưởng ra quyết định đình chỉ nghiên cứu hoặc cho phép tiếp tục nghiên cứu. 6. Tổ chức thẩm định hồ sơ kết quả nghiên cứu. Khi nhận đủ báo cáo kết quả cuối cùng và các tài liệu liên quan, thành lập hội đồng khoa học chuyên ngành đánh giá nghiệm thu kết quả nghiên cứu theo các điều 37, điều 38, điều 39 và điều 40 của Quy chế này. 7. Cấp "chứng nhận thử nghiệm lâm sàng" cho các nghiên cứu có kết quả (theo phụ lục 7). Điều 68. 1. Quy chế này được áp dụng cho mọi nghiên cứu lâm sàng thuốc quy định tại Điều 2 của Quy chế này, được tiến hành tại các cơ sở nghiên cứu nhà nước, cơ sở y tế bán công, cơ sở y tế tư nhân trên lãnh thổ Việt Nam, có đủ điều kiện theo Quy chế này. 2. Bộ Y tế ra quyết định cho phép nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc, các cơ sở y tế có đủ điều kiện quy định mới được tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. Nghiêm cấm các cơ sở y tế nhà nước, cơ sở y tế bán công, cơ sở y tế tư nhân tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc khi chưa được phép của Bộ Y tế. Điều 69. Tổ chức, cá nhân vi phạm quy chế này sẽ bị xử lý theo quy định của pháp luật. Điều 70. Mọi khiếu nại về nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc của các cơ sở y tế gửi về Bộ Y tế để nghiên cứu giải quyết theo quy định của pháp luật. PHỤ LỤC 1 CÁC TÀI LIỆU CẦN THIẾT VỀ NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG PHẢI LƯU TRỮ I. TRƯỚC KHI GIAI ĐOẠN NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG ĐƯỢC TIẾN HÀNH CÁC TÀI LIỆU LƯU TRỮ VỀ NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG LƯU TRỮ TẠI Chủ nhiệm đề tài và cơ quan chủ trì Nhà tài trợ Cơ quan quản lý 1 Tài liệu hướng dẫn (Investigator brochure) X X - 2 Đề cương chính và đề cương bổ sung đã ký X (bản gốc) X X (bản gốc) 3 Mẫu phiếu theo dõi cá nhân (CRF) X X - 4 Mẫu phiếu tình nguyện tham gia X (bản gốc) X X 5 Diễn giải tài chính của nghiên cứu lâm sàng X X - 6 Thỏa thuận nghiên cứu được ký giữa các bên (chủ nhiệm đề tài, nhà tài trợ,...) X (bản gốc) X (bản gốc) X 7 Phê duyệt của Hội đồng đạo đức X (bản gốc) X X (bản gốc) 8 Thành phần của Hội đồng đạo đức X (bản gốc) X X (bản gốc) 9 Đơn xin nghiên cứu lâm sàng - X (bản gốc) X (bản gốc) 10 Số liệu kết quả xét nghiệm nghiên cứu tiền lâm sàng - X (bản gốc) X 11 Phê duyệt của cơ quan quản lý có thẩm quyền X X (bản gốc) X (bản gốc) 12 Hồ sơ khoa học của các nhà nghiên cứu và các tài liệu liên quan khác X X (bản gốc) X 13 Các giá trị bình thường của các xét nghiệm phòng thí nghiệm liên quan đến nghiên cứu X X - 14 Thẩm định giám sát chất lượng để sử dụng trong việc thực hiện nghiên cứu X X - 15 Nhãn mác của các thuốc nghiên cứu - X (bản gốc) - 16 Ghi chép vận chuyển các thuốc nghiên cứu và các vật liệu liên quan X X - 17 Chứng nhận các kết quả phân tích của các thuốc nghiên cứu - X (bản gốc) X 18 Thủ tục/quy trình ghép mã trong thử nghiệm mù - X (bản gốc) - 19 Danh sách ngẫu nhiên các đối tượng nghiên cứu - X (bản gốc) - 20 Mẫu báo cáo theo dõi thử nghiệm - X (bản gốc) X II. TRONG QUÁ TRÌNH THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG CÁC TÀI LIỆU LƯU TRỮ VỀ NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG LƯU TRỮ TẠI Chủ nhiệm đề tài và cơ quan chủ trì Nhà tài trợ Cơ quan quản lý 21 Tài liệu hướng dẫn nghiên cứu viên sửa đổi (nếu có) X X - 22 Tài liệu sửa đổi (về đề cương, phiếu theo dõi trường hợp (CRF), phiếu tự nguyện tham gia (ICF) và các tài liệu hướng dẫn khác) X X X 23 Hồ sơ khoa học của các cán bộ mới tham gia nghiên cứu X X (bản gốc) X 24 Các số liệu cập nhật về các giá trị bình thường của các xét nghiệm phòng thí nghiệm liên quan đến nghiên cứu và trong khi tiến hành nghiên cứu X X - 25 Hồ sơ về các thuốc nghiên cứu và hồ sơ vận chuyển liên quan đến các thuốc nghiên cứu X X - 26 Chứng nhận về kết quả phân tích cho các lô thuốc nghiên cứu mới sản xuất X (bản gốc) X 27 Báo cáo theo dõi giám sát X (bản gốc) X 28 Phiếu tình nguyện tham gia đã ký X (bản gốc) - 29 Các tư liệu gốc về kết quả nghiên cứu X (bản gốc) - 30 Phiếu theo dõi cá nhân đã hoàn thiện, có ngày tháng và đã ký X (bản gốc) X (bản sao) - 31 Báo cáo về các trường hợp phản ứng nặng (SAE) của các cán bộ nghiên cứu gửi nhà tài trợ X (bản gốc) X) X 32 Báo cáo về các trường hợp phản ứng nặng không mong muốn của nhà tài trợ gửi cơ quan quản lý thuốc và Hội đồng đạo đức X X (bản gốc) X 33 Các báo cáo giữa kỳ và cuối năm X X X 34 Danh sách các đối tượng nghiên cứu được mã hoá X (bản gốc) - - 35 Sàng lọc đối tượng và phân nhóm X X - 36 Mô tả các thuốc nghiên cứu ở nơi nghiên cứu X X - 37 Bảng kê danh sách các cán bộ nghiên cứu và chữ ký X X III. SAU KHI HOÀN THÀNH HOẶC KẾT THÚC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG CÁC TÀI LIỆU LƯU TRỮ Ở CƠ SỞ NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG LƯU TRỮ TẠI Chủ nhiệm đề tài và cơ quan chủ trì Nhà tài trợ Cơ quan quản lý 38 Thẩm tra việc tiêu huỷ các thuốc nghiên cứu X X X 39 Danh sách mã đầy đủ các đối tượng nghiên cứu X X - 40 Chứng nhận kiểm soát (audit) X X (bản gốc) X 41 Báo cáo giám sát cuối cùng X X (bản gốc) X (bản gốc) 42 Diễn giải phân nhóm thử nghiệm và hồ sơ giải mã các đối tượng phân nhóm mù X X (bản gốc) - 43 Báo cáo kết thúc nghiên cứu lâm sàng (để gửi tới Hội đồng đạo đức và cơ quan quản lý có thẩm quyền X (bản gốc) X (bản gốc) 44 Báo cáo cuối cùng X X (bản gốc) X (bản gốc) PHỤ LỤC 2 ĐƠN XIN THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc -------------- ………., ngày … tháng … năm … ĐƠN XIN THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC Kính gửi: Bộ Y tế (Vụ Khoa học và Đào tạo) Họ và tên (cá nhân hoặc đại diện cơ quan; Nếu đại diện cơ quan xin ghi tên cơ quan theo đúng tên được cấp phép hoạt động): Địa chỉ giao dịch (cơ quan / tổ chức): Số chứng minh thư (đối với cá nhân): Điện thoại: Fax: Email: Tài khoản: Làm đơn xin được Bộ Y tế xem xét cho phép thử nghiệm lâm sàng thuốc. 1. Tên thuốc: 2. Thuộc loại thuốc: - Tân dược: - YHCT: - Văcxin hoặc sinh phẩm y tế: 3. Xin thử nghiệm trên lâm sàng giai đoạn: hoặc Xin thử nghiệm lâm sàng từ giai đoạn: đến giai đoạn: 4. Dạng thuốc xin thử nghiệm lâm sàng: (Ghi rõ dạng sản phẩn xin thử lâm sàng) 5. Đường dùng (ghi rõ đường dùng: đường tiêm, đường uống, đường xoa trên da hoặc phun xịt, nhỏ, v.v... ) 6. Thuốc đã hoàn thành nghiên cứu ở giai đoạn: 7. Đã được nghiệm thu ở cấp quản lý (ghi rõ cấp cơ sở, thành phố, viện, Bộ, ngành): 8. Được đánh giá ở mức (ghi mức đánh giá và kết luận theo biên bản nghiệm thu: đạt, xuất sắc, khá hoặc có đánh giá gì khác, cụ thể) 9. Kèm theo đơn xin thử nghiệm lâm sàng có các hồ sơ sau đây: - Phiếu đăng ký thử nghiệm lâm sàng (theo mẫu 2). - Đề cương thử nghiệm lâm sàng (theo mẫu 3). - Kết quả nghiên cứu ở các giai đoạn trước (tóm tắt kết quả, nguồn gốc nghiên cứu, Quyết định hoặc văn bản cho phép nghiên cứu, biên bản nghiệm thu, quyết định thành lập hội đồng nghiệm thu v.v..) - Phiếu kiểm tra chất lượng của cơ quan có thẩm quyền. - Tiêu chuẩn chất lượng của thuốc. Rất mong được Bộ Y tế xem xét và cho nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng sản phẩm nêu trên. Xác nhận của cơ quan nếu là đại diện cơ quan làm đơn xin thử nghiệm lâm sàng Cơ quan chúng tôi cử … đứng đơn đại diện cho cơ quan xin Bộ Y tế cho phép thử nghiệm lâm sàng thuốc … của cơ quan chúng tôi. Đối với cá nhân có thuốc xin thử cần có xác nhận của nơi cư trú UBND phường ... xác nhận Ông/Bà hiện đang cư trú tại phường ... có hộ khẩu thường trú hoặc tạm trú. Thủ trưởng cơ quan Ký tên, đóng dấu TM. UBND phường Ký tên, đóng dấu PHỤ LỤC 3 PHIẾU ĐĂNG KÝ THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự do - Hạnh phúc ----------------------- ………., ngày … tháng … năm … PHIẾU ĐĂNG KÝ THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC. Họ và tên (cá nhân hoặc đại diện cơ quan xin đăng ký thử nghiệm lâm sàng thuốc): Địa chỉ (cơ quan hoặc nhà riêng đối với cá nhân): Số điện thoại: Số Fax: Email: Số chứng minh thư nhân dân: Xin đăng ký thử nghiệm lâm sàng thuốc: 1. Tên thuốc: 2. Dạng thuốc: 3. Đường dùng: 4. Liều lượng (nếu đã được xác định): 5. Lô thuốc số: ký mã hiệu: 6. Được sản xuất để thử nghiệm lâm sàng với số lượng (xin ghi rõ: bao nhiêu viên có hàm lượng … hoặc bao nhiêu kg … , bao nhiêu liều, v.v...): 7. Đã được kiểm tra chất lượng tại … là cơ quan có thẩm quyền kiểm tra chất lượng theo tiêu chuẩn cơ sở gửi kèm phiếu đăng ký này. 8. Phiếu kiểm tra chất lượng số … ngày … tháng … năm … kiểm tra chất lượng (ghi theo ngày, tháng, năm cấp phiếu kiểm tra chất lượng). 9. Lô thuốc sản xuất được bảo quản tại kho của cơ quan hoặc nhà riêng có niêm phong bao bì đóng gói. Nếu là thuốc sản xuất ở nước ngoài xin thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam cần ghi rõ: a) Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn: b) Dự kiến khối lượng đối tượng nghiên cứu: c) Dự kiến số lượng thuốc xin nhập vào để nghiên cứu: và cam kết chỉ dùng để thử nghiệm lâm sàng cho các đối tượng được chọn, không được phép bán. (Trên nhãn thuốc phải ghi rõ thuốc đang nghiên cứu không được bán). Xin đăng ký thử nghiệm lâm sàng thuốc … tại … theo Quy chế thử nghiệm lâm sàng thuốc của Bộ Y tế. Xác nhận của cơ quan (đối với đại diện cơ quan) hoặc của UBND phường với cá nhân Cá nhân hoặc đại diện cơ quan đăng ký ký tên (ghi rõ Họ và tên) PHỤ LỤC 4 BỘ Y TẾ THUYẾT MINH ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG I. THÔNG TIN CHUNG VỀ ĐỀ TÀI THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG (TNLS) 1 . Tên đề tài 2 . Mã số 3. Thời gian thực hiện: (Từ tháng ..../200.. đến tháng ..../200.. ) 4 . Cấp quản lý NN £ Bộ/ £ CS £ . Tỉnh 5. Kinh phí Tổng số: Trong đó, từ Ngân sách SNKH: Từ nguồn khác (ghi rõ nguồn): 6. Xuất sứ của đề tài: 6.1. Nghiên cứu Tiền Lâm sàng (TLS): - Đã nghiệm thu £ ; Chưa nghiệm thu £ Cấp quản lý: - Cơ sở £ ; - Cấp Bộ £ ; - Cấp Nhà nước £ Kết quả nghiệm thu hoặc đánh giá bởi Hội đồng KHCN do Bộ Y tế thành lập (ghi rõ: Đồng ý hoặc không đồng ý cho Thử lâm sàng, hoặc đề nghị làm lại TN, làm lại nghiên cứu TLS,....) 6.2. Đã Nghiên cứu TNLS: - Đã Nghiên cứu TNLS: Giai đoạn 1 £ ; Giai đoạn 2 £ ; Giai đoạn 3 £ - Đã nghiệm thu hoặc đánh giá bởi Hội đồng KHCN cấp Bộ £ , cấp Nhà nước £ Kết quả đánh giá của Hội đồng: . Đồng ý nghiệm thu giai đoạn: £ . Đề nghị cho Nghiên cứu TNLS giai đoạn: £ 6.3. Đã nộp đầy đủ hồ sơ về kết quả nghiên cứu ở các giai đoạn trước bao gồm: - Nghiên cứu TLS: £ ; TNLS giai đoạn 1 £ , giai đoạn 2 £ , giai đoạn 3 £ (Chỉ nhận Thuyết minh đề tài NC TNLS khi có đầy đủ hồ sơ các mục 6..1; 6.2.; 6.3.) 7 Đề tài xin được NC TNLS giai đoạn (ghi rõ): £ Hoặc xin được NC TNLS các giai đoạn (ghi rõ): £ 8 Chủ nhiệm đề tài Họ và tên: Học hàm/học vị: Chức danh khoa học: Điện thoại: (CQ)/ (NR) Fax: Mobile: E-mail: Địa chỉ cơ quan: Địa chỉ nhà riêng: 9 Cơ quan chủ trì đề tài (ghi sau khi Bộ Y tế chỉ định) Tên tổ chức KH&CN: Điện thoại: Fax: E-mail: Địa chỉ: 10 Cơ quan hoặc cá nhân đặt hàng NC TNLS (là cơ quan được sử dụng bản quyền về sản phẩm đưa ra TNLS và sử dụng kết quả TNLS để có thể đưa sản phẩm vào sản xuất hoặc đưa ra sử dụng trong thực tế, hoặc đưa vào nghiên cứu ở giai đoạn tiếp theo) Tên tổ chức KH&CN (Nếu là cơ quan đặt hàng): Điện thoại: Fax: E-mail: Địa chỉ cơ quan: Họ và tên (nếu là cá nhân đặt hàng): Học hàm/học vị: Chức danh khoa học: Điện thoại: (CQ)/ (NR) Fax: Mobile: E-mail: Địa chỉ cơ quan: Địa chỉ nhà riêng: *Ghi chú: Trong trường hợp tổ chức và cá nhân thấy cần trình bày cho rõ hơn một số mục nào đó của bản Thuyết minh này, có thể trình bày dài hơn, nhưng tổng số trang của Thuyết minh không quá 20 trang (không kể phần phụ lục về giải trình kinh phí đề tài). II. NỘI DUNG KH&CN CỦA ĐỀ TÀI (Diễn giải các mục theo nội dung yêu cầu của Quy chế TNLS hướng dẫn nội dung đề cương ở các giai đoạn) 11 Mục tiêu của đề tài MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI NHẰM GIẢI QUYẾT GIẢ THUYẾT NGHIÊN CỨU LÀ: 12 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước • Tình trạng đề tài £ Mới £ Kế tiếp đề tài đã kết thúc giai đoạn trước • Tổng quan tình hình nghiên cứu thuộc lĩnh vực của đề tài (thể hiện sự hiểu biết cần thiết của tổ chức, cá nhân đăng ký chủ trì đề tài về lĩnh vực nghiên cứu - nắm được những công trình nghiên cứu đã có liên quan đến đề tài, những kết quả nghiên cứu mới nhất trong lĩnh vực nghiên cứu đề tài, nêu rõ quan điểm của tác giả về tính bức xúc của đề tài,...) Ngoài nước: Trong nước:  Liệt kê danh mục các công trình nghiên cứu có liên quan đã được công bố trong vòng 10 năm gần đây hoặc đề tài nghiên cứu đã được nghiệm thu trong vòng 5 năm gần đây. 13 Cách tiếp cận, phương pháp nghiên cứu, kỹ thuật sẽ sử dụng (luận cứ rõ cách tiếp cận - thiết kế nghiên cứu, cách chọn mẫu, cỡ mẫu, tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu, phương pháp nghiên cứu, kỹ thuật sẽ sử dụng - so sánh với các phương thức giải quyết tương tự khác, các chỉ tiêu nghiên cứu, phương tiện kỹ thuật, trang thiết bị để xác định các chỉ tiêu nghiên cứu, nêu được tính mới, tính độc đáo, tính sáng tạo của thiết kế nghiên cứu và phương pháp nghiên cứu này) 14 Nội dung nghiên cứu (liệt kê và mô tả những nội dung cần nghiên cứu, nêu bật được những nội dung mới và phù hợp để giải quyết vấn đề đặt ra, giải quyết các mục tiêu nghiên cứu đã đề ra, kể cả những dự kiến hoạt động phối hợp để chuyển giao kết quả nghiên cứu đến người sử dụng) Nội dung nghiên cứu (tiếp) 15 Hợp tác quốc tế Tên đối tác Nội dung hợp tác Đã hợp tác Dự kiến hợp tác 16 Tiến độ thực hiện TT Các nội dung, công việc thực hiện chủ yếu (Các mốc đánh giá chủ yếu) Sản phẩm phải đạt Thời gian (BĐ-KT) Người, cơ quan thực hiện 1 2 3 4 5 III. KẾT QUẢ CỦA ĐỀ TÀI 17 Dạng kết quả dự kiến của đề tài I II III ♦ Mẫu (model, maket) ♦ Quy trình công nghệ ♦ Sơ đồ ♦ Sản phẩm (thành phẩm hoặc bán thành phẩm) ♦ Phương pháp ♦ Bảng số liệu ♦ Vật liệu ♦ Tiêu chuẩn ♦ Báo cáo phân tích ♦ Thiết bị, máy móc ♦ Quy phạm ♦ Tài liệu dự báo ♦ Dây chuyền công nghệ ♦ Đề án, qui hoạch triển khai ♦ Thuốc mới ♦ Luận chứng kinh tế-kỹ thuật, nghiên cứu khả thi ♦ Văcxin mới ♦ Chương trình máy tính ♦ Sinh phẩm mới ♦ Khác (các bài báo, đào tạo NCS, SV,...) 18 Yêu cầu khoa học đối với sản phẩm tạo ra (dạng kết quả II, III) TT Tên sản phẩm Yêu cầu khoa học Chú thích 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 19 Yêu cầu kỹ thuật, chỉ tiêu chất lượng đối với sản phẩm tạo ra (dạng kết quả I) T T Tên sản phẩm và chỉ tiêu chất lượng chủ yếu Đơn vị đo Mức chất lượng Dự kiến Số lượng sản phẩm tạo ra Cần đạt Mẫu tương tự Trong nước Thế giới 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 8 20 Phương thức chuyển giao kết quả nghiên cứu (Nêu tính ổn định của các thông số công nghệ, ghi địa chỉ khách hàng và mô tả cách thức chuyển giao kết quả,...) 21 C ác tác động của kết quả nghiên cứu (ngoài tác động đã nêu tại mục 18 trên đây) • Bồi dưỡng, đào tạo cán bộ KH&CN • Đối với lĩnh vực khoa học có liên quan: • Đối với kinh tế - xã hội: IV. CÁC TỔ CHỨC/CÁ NHÂN THAM GIA THỰC HIỆN ĐỀ TÀI 22 Hoạt động của các tổ chức phối hợp tham gia thực hiện đề tài (Ghi tất cả các tổ chức phối hợp thực hiện đề tài và phần nội dung công việc tham gia trong đề tài) TT Tên tổ chức Địa chỉ Hoạt động/đóng góp cho đề tài 1 2 3 4 5 23 Liên kết với sản xuất và đời sống (Ghi rõ đơn vị sản xuất hoặc những người sử dụng kết quả nghiên cứu tham gia vào quá trình thực hiện và nêu rõ nội dung công việc thực hiện trong đề tài) 24♦ Đội ngũ cán bộ thực hiện đề tài (Ghi những người có đóng góp chính thuộc tất cả các tổ chức chủ trì và tham gia đề tài, không quá 10 người) TT Họ và tên Cơ quan công tác Tỷ lệ % thời gian làm việc cho đề tài A Chủ nhiệm đề tài B 1 2 3 4 5 6 7 8 Cán bộ tham gia nghiên cứu V. KINH PHÍ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI VÀ NGUỒN KINH PHÍ (GIẢI TRÌNH CHI TIẾT XIN XEM PHỤ LỤC KÈM THEO) Đơn vị tính: Triệu đồng 25 Kinh phí thực hiện đề tài phân theo các khoản chi TT Nguồn kinh phí Tổng số Trong đó Thuê khoán chuyên môn Nguyên,vật liệu, năng lượng Thiết bị, máy móc Xây dựng, sửa chữa nhỏ Chi khác 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 Tổng kinh phí Trong đó: Ngân sách SNKH Các nguồn vốn khác (ghi rõ) - Tự có - Khác (vốn huy động, ...) Thủ trưởng Cơ quan chủ trì đề tài (Họ, tên và chữ ký) ......................., ngày tháng năm 200.. Chủ nhiệm đề tài (Họ, tên, chữ ký và đóng dấu) ......................., ngày tháng năm 200.. TL. BỘ TRƯỞNG BỘ Y TẾ VỤ TRƯỞNG VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO PHỤ LỤC DỰ TOÁN KINH PHÍ ĐỀ TÀI Đơn vị: triệu đồng TT Nội dung các khoản chi Tổng số Nguồn vốn Kinh phí Tỷ lệ (%) NSNN Tự có Khác 1. Thuê khoán chuyên môn 2. Nguyên, vật liệu, năng lượng 3. Thiết bị, máy móc chuyên dùng 4. Xây dựng, sửa chữa nhỏ 5. Chi khác TỔNG CỘNG GIẢI TRÌNH CÁC KHOẢN CHI (Triệu đồng) Khoản 1. Thuê khoán chuyên môn TT Nội dung thuê khoán Tổng kinh phí Nguồn vốn NSNN Tự có Khác CỘNG Khoản 2. Nguyên vật liệu, năng lượng TT Nội dung Đơn vị đo Số lượng Đơn giá Thành tiền Nguồn vốn NSNN Tự có Khác 2.1 Nguyên, vật liệu 2.2 Dụng cụ, phụ tùng 2.3 Năng lượng, nhiên liệu - Than - Điện kW/h - Xăng, dầu - Nhiên liệu khác 2.4 Nước m 3 2.5 Mua sách, tài liệu, số liệu CỘNG Khoản 3. Thiết bị, máy móc chuyên dùng TT Nội dung Đơn vị đo Số lượng Đơn giá ThàNh tiền Nguồn vốn NSNN Tự có Khác 3.1 Mua thiết bị công nghệ 3.2 Mua thiết bị thử nghiệm, đo lường 3.3 Khấu hao thiết bị 3.4 Thuê thiết bị 3.5 Vận chuyển lắp đặt CỘNG Khoản 4. Xây dựng, sửa chữa nhỏ TT Nội dung Kinh phí Nguồn vốn NSNN Tự có Khác 4.1 Chi phí xây dựng m 2 nhà xưởng, PTN 4.2 Chi phí sửa chữa m 2 nhà xưởng, PTN 4.3 Chi phí lắp đặt hệ thống điện, hệ thống nước 4.4 Chi phí khác Cộng Khoản 5. Chi khác TT Nội dung Kinh phí Nguồn vốn NSNN Tự có Khác 4.1 Công tác phí 4.2 Quản lý cơ sở 4.3 Chi phí đánh giá, kiểm tra, nghiệm thu - Chi phí kiểm tra, nghiệm thu trung gian - Chi phí nghiệm thu nội bộ - Chi phí nghiệm thu chính thức 4.4 Chi khác - Hội thảo - Hội nghị - ấn loát tài liệu, văn phòng phẩm - Dịch tài liệu ........ 4.5 Phụ cấp Chủ nhiệm đề tài CỘNG PHỤ LỤC 5 HƯỚNG DẪN NỘI DUNG CƠ BẢN THẨM ĐỊNH KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN LÂM SÀNG THUỐC TÂN DƯỢC, THUỐC CỔ TRUYỀN, VĂCXIN VÀ SINH PHẨM Y TẾ. A. ĐỐI VỚI THUỐC TÂN DƯỢC VÀ THUỐC CỔ TRUYỀN 1. Nghiên cứu về hoá lý 1.1 Thuốc tân dược: Các dược chất dùng làm thuốc phải có nguồn gốc rõ ràng, ổn định và có đủ các dữ liệu nghiên cứu về hoá lý như: - Với các chất mới tổng hợp hoặc chiết tách từ thiên nhiên: Có phương pháp tổng hợp hoặc qui trình chiết xuất, tinh chế. Công thức phân tử, công thức cấu tạo phải được xác định dựa trên các phản ứng hoá học, hoá lý đặc trưng, điểm chảy/điểm sôi, phổ hồng ngoại, phổ tử ngoại, có thể kết hợp một số phương pháp hiện đại như phổ cộng hưởng từ, phổ khối... Ngoài ra, cần xác định thêm các thông số vật lý khác như tỷ trọng, năng suất quay cực, độ nhớt... - Các thuốc ở dạng hỗn hợp cần xác định rõ thành phần, đặc điểm hoá lý, các tính chất đặc trưng cho từng thành phần và cho cả dạng hỗn hợp của chế phẩm. - Đảm bảo độ tinh khiết và có các phương pháp kiểm tra, đánh giá. - Với các chế phẩm dùng trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II hoặc III, phải có tiêu chuẩn chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm. Phương pháp cần được đánh giá, thẩm định bởi cơ quan chuyên môn theo qui chế chung. 1.2. Thuốc cổ truyền: - Với các bài thuốc cổ phương hoặc cổ phương gia giảm, thuốc gia truyền: cần có các tài liệu chứng tỏ xuất xứ của bài thuốc (dẫn chứng bài thuốc cổ phương hoặc giấy xác nhận về tính gia truyền của các cơ sở y tế địa phương cấp tỉnh/ thành phố). Ngoài ra, có thể bổ sung các tài liệu nghiên cứu khoa học mới về thành phần hoá học của vị thuốc hoặc bài thuốc. - Các chế phẩm là dược liệu, đông dược mới cần có các kết quả nghiên cứu về thực vật, thành phần hoá học, tính chất đặc trưng. Thành phần hoá học của các vị thuốc hoặc bài thuốc ít nhất phải xác định được nhóm hoạt chất có chứa trong bộ phận được dùng làm thuốc. Cần nêu rõ phương pháp chiết tách, tinh chế và xác định các nhóm chất chính bằng các phương pháp phân tích truyền thống hoặc các phương pháp phân tích hiện đại. - Tiêu chuẩn chất lượng: các chế phẩm thuốc cổ truyền cần phải đạt yêu cầu tối thiểu về chất lượng cho các dạng bào chế (theo dược điển), độ tinh khiết (ví dụ kim loại nặng, hoặc methanol trong các loại dịch chiết bằng cồn). Phương pháp định tính, định lượng các hoạt chất chính, lưu ý đặc biệt các chất có tính độc. Trường hợp bài thuốc có nhiều vị thuốc, không xác định được chính xác các chất, cần có phương pháp xác định chỉ điểm (dấu vân tay) so với mẫu đối chiếu. Thành phần cần chỉ điểm theo nguyên tắc ưu tiên các thành phần có tính độc, thành phần đóng vai trò tác dụng chính, số lượng nhiều, quí hiếm. 2. Nghiên cứu về dược lý và sinh học 2.1 Lựa chọn phương pháp: Tác dụng dược lý của thuốc phải được nghiên cứu và đánh giá bằng các phương pháp kinh điển in-vivo hoặc in- vitro. Phương pháp triển khai phải bảo đảm tính lôgic khoa học và bảo đảm độ tin cậy. Phương pháp in vivo - thử trên các mô hình động vật thí nghiệm phản ánh được đầy đủ các đáp ứng của một cơ thể sống về sự hấp thu, quá trình chuyển hoá trong cơ thể và cho kết quả phù hợp hơn với thực tế lâm sàng. Phương pháp nghiên cứu in vitro rất cần thiết cho những nghiên cứu về thuốc, được phối hợp nghiên cứu với phương pháp in-vivo. Tuỳ từng trường hợp, nên chọn phương pháp thích hợp, ưu tiên các phương pháp thử trên cơ thể động vật sống. 2.2 Động vật thí nghiệm: Các loài động vật thường được dùng làm thí nghiệm như: chuột nhắt, chuột cống, chuột lang, thỏ, mèo, chó , khỉ. - Động vật thí nghiệm phải có nguồn gốc rõ ràng, tin cậy; đảm bảo yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn của từng thí nghiệm : cân nặng, tuổi, giống, loài, không bệnh tật, chưa dùng làm thí nghiệm trước đó. - Cơ sở lưu giữ và theo dõi động vật thí nghiệm phải có điều kiện gần giống với phòng thí nghiệm (về nhiệt độ, độ ẩm). Nếu không có chỉ dẫn gì khác, động vật thí nghiệm cần được nuôi dưỡng trong điều kiện phòng thí nghiệm ít nhất 24 giờ trước khi thử. - Thức ăn dùng trong quá trình thí nghiệm phải đảm bảo tiêu chuẩn qui định và nên dùng cùng loại thức ăn đã dùng trong chăn nuôi. Không dùng các loại thức ăn tăng trọng. Đảm bảo chế độ ăn và nước uống hàng ngày. Nếu không có qui định riêng, thực hiện chế độ nhịn đói trước thí nghiệm (khoảng 15 – 16 giờ) để thuốc có thể được hấp thu đồng đều giữa các cá thể. - Số lượng động vật thí nghiệm: tuỳ theo từng mô hình đánh giá, số lượng động vật phải đủ để thu được kết quả đảm bảo độ tin cậy và xử lý thống kê. 2.3 Bố trí thí nghiệm : các thí nghiệm thường được bố trí so sánh giữa nhóm chứng - nhóm thử. Nhóm chứng có thể là nhóm trắng không dùng thuốc nghiên cứu hoặc dùng một thuốc chuẩn để so sánh. Trong một số trường hợp có thể thử trên một nhóm động vật, theo dõi ảnh hưởng và đánh giá trước - sau thí nghiệm. Trong quá trình thí nghiệm, các nhóm động vật phải được bố trí trong cùng điều kiện. 2.4 Đường dùng thuốc: Thông thường, thuốc được dùng cho động vật theo đường dùng cho người trên lâm sàng. Trong một số trường hợp đường dùng khác với đường dùng cho người phải chứng tỏ được mức độ sai khác không đáng kể hoặc những bằng chứng liên quan. Dụng cụ đưa thuốc vào cơ thể phải thích hợp và đảm bảo không gây ảnh hưởng, tổn thương tới các tổ chức của động vật thí nghiệm. Phải đảm bảo đưa đủ liều thuốc vào cơ thể hoặc đến nơi có tác dụng của động vật thí nghiệm. 2.5 Liều thực nghiệm: Phải tiến hành thí nghiệm trên nhiều mức liều để xác định được: liều tối thiểu có tác dụng, liều đạt được tác dụng tối đa và thời gian tác dụng, liên quan liều dùng - tác dụng. Cần lưu ý là liều gây đáp ứng trên động vật thí nghiệm thường khác liều có tác dụng trên người; nhưng việc xác định liều trên động vật có thể được dùng làm cơ sở tính liều dùng cho người. 2.6 Theo dõi và đánh giá kết quả: Theo dõi và đánh giá theo qui định của từng loại thí nghiệm. Phải sắp xếp thời gian tiến hành thí nghiệm sao cho phù hợp để có thể theo dõi quan sát thí nghiệm được đầy đủ, đúng qui định. Theo dõi, mô tả, xác định mức độ các đáp ứng theo qui định của từng phương pháp. Xử lý thống kê các kết quả thu được. 2.7 Báo cáo kết quả: Bản báo cáo cần ghi đầy đủ các thông tin về mẫu thử, động vật, mô hình thí nghiệm, phương pháp đánh giá, mô tả chi tiết các đáp ứng và kết quả đã xử lý thống kê. Kết quả phải xác định được mức liều tối thiểu có tác dụng, liều đạt được tác dụng tối đa và thời gian tác dụng, mối liên quan liều dùng- tác dụng; những tác dụng phụ nếu có. 3. Nghiên cứu xác định độc tính Độc tính của thuốc thường được xác định trên các mô hình động vật. Mô hình thử trên tế bào nuôi cấy đã được tiến hành ở một số nước nhưng chưa phổ biến ở Việt nam. Để tránh tốn kém và bảo vệ động vật nói chung, các đề tài nghiên cứu nên cố gắng hạn chế số động vật thí nghiệm nhưng vẫn đảm bảo được giá trị của các dữ liệu. 3.1 Nghiên cứu độc tính cấp: nghiên cứu độc tính cấp là xác định mức liều gây những dấu hiệu ngộ độc/ chết trên động vật thí nghiệm. Mức liều tối thiểu gây chết động vật thí nghiệm và liều dung nạp tối đa hay còn gọi là liều không gây ảnh hưởng gì thường được sử dụng để tính liều trên lâm sàng. Liều bắt đầu thử lâm sàng trên người thường được chọn trong khoảng từ 1/100 – 1/10 liều không gây ảnh hưởng gì. - Động vật thí nghiệm: thông thường dùng chuột nhắt trắng, chuột cống. Có thể thử thêm trên một số loài khác tuỳ theo mức độ yêu cầu và điều kiện cho phép. Chuột nhắt trắng thường hay được dùng hơn cả. Chọn chuột cả hai giống, khoẻ mạnh, cân nặng từ 18 - 22 g (khoảng 4 - 5 tuần tuổi), đồng đều và có cùng nguồn gốc. Những yêu cầu khác về động vật thí nghiệm, nơi lưu giữ, chế độ ăn đảm bảo như trong phần đánh giá tác dụng dược lý. - Số lượng động vật và bố trí thí nghiệm: số lượng động vật thí nghiệm phải đủ để kết quả thu được đảm bảo tin cậy và đủ xử lý thống kê theo phương pháp đã chọn. Động vật thí nghiệm được chia nhóm (trung bình 5 - 6 nhóm), mỗi nhóm khoảng từ 8 - 10 con. Mỗi nhóm cho dùng một mức liều và bố trí sao cho để xác định được các mức liều không ảnh hưởng gì, liều tối thiểu gây chết, liều gây chết 50% và liều gây chết 100% số động vật thí nghiệm. Thí nghiệm trên các nhóm phải được bố trí trong cùng điều kiện. - Liều thử: liều thử tuỳ thuộc vào mức độ độc của thuốc. Chọn các mức liều thử sao cho có thể phát hiện được khả năng gây độc (nếu có) của mẫu thử. Mỗi nhóm được thử với một mức liều. Chênh lệch giữa các mức liều kế tiếp nhau tuỳ thuộc vào mức độ độc, nói chung thường khoảng 10 – 30%. Liều thử tính theo cân nặng cho từng động vật thí nghiệm. Với các mẫu không độc hoặc ít độc, thường không xác định được liều gây độc hoặc liều LD50. Trường hợp này cần xác định mức liều cao nhất bằng cách cho dùng một thể tích tối đa dịch đậm đặc nhất mà động vật có thể chịu đựng được (liều dung nạp tối đa). - Khối lượng thuốc/ thể tích dùng cho một lần: Tuỳ vào từng loại động vật thí nghiệm và đường dùng, khối lượng hoặc thể tích có thể khác nhau. Với chuột nhắt trắng, thể tích cho uống và tiêm tĩnh mạch trung bình 0,2ml/10g thể trọng. Trường hợp cần thiết có thể dùng tới 0,5ml/ 10g thể trọng, nhưng phải có nhóm đối chứng. Thể tích tiêm phúc mạc trung bình 0,5ml/ 10g thể trọng. - Đường dùng thuốc: thuốc được thử theo đường dùng giống như dùng cho người. Trường hợp không thực hiện được có thể cho thử theo đường mà thuốc dễ ảnh hưởng tới người dùng. Dụng cụ đưa thuốc vào cơ thể phải thích hợp và đảm bảo không gây ảnh hưỏng, tổn thương tới các tổ chức của động vật thí nghiệm. - Theo dõi và đánh giá: theo dõi hoạt động của động vật sau khi cho dùng thuốc. Ghi chép những biểu hiện ngộ độc/ chết (nếu có), khả năng hồi phục. Thời gian theo dõi trung bình là 48 giờ. Trường hợp cần thiết có thể kéo dài thời gian theo dõi tới 5 ngày hoặc lâu hơn tuỳ theo thời gian bán thải của thuốc. Khi có chuột chết, cần phải mổ để quan sát đại thể các cơ quan phủ tạng. Nếu có những dấu hiệu đáng nghi ngờ mà không xác định rõ nguyên nhân, có thể phải làm vi thể các tổ chức có tổn thương để xác định cho rõ hơn. Tính kết quả: Trường hợp có chuột chết, tuỳ theo cách bố trí thí nghiệm và kết quả thu được, tính LD50 theo phương pháp Berhens hoặc theo cách tính của Litchfiel - Willcoxon. - Báo cáo kết quả và trả lời: Báo cáo kết quả phải ghi đầy đủ các dữ liệu về mẫu thử, bố trí thí nghiệm, những dấu hiệu ngộ độc quan sát được, khả năng hồi phục; tỷ lệ chuột sống/ chết; các mức liều dung nạp tối đa, liều tối thiểu gây chết (liều gây chết khoảng 5% động vật thí nghiệm) và liều gây chết 50%. 3.2 Thử độc tính bán trường diễn: Nghiên cứu độc tính bán trường diễn nhằm dự đoán khả năng gây độc của thuốc khi dùng dài ngày. Trong thời điểm hiện tại, do điều kiện trang thiết bị thí nghiệm của một số cơ sở chưa đầy đủ và kinh phí còn hạn chế, mô hình thử độc tính bán trường diễn được gợi ý như sau: - Động vật thí nghiệm: thường được thử trên 1 - 2 loài động vật thí nghiệm: chuột cống hoặc thỏ (chuột nhắt không thích hợp cho thử dài ngày). Số lượng động vật cho mỗi nhóm thường từ 6 - 10 (động vật gặm nhấm) và 3 - 4 (động vật không gặm nhấm). - Thời gian thử thuốc trên động vật: tuỳ thuộc vào thời gian dự định điều trị cho người, thời gian thử trên động vật thường gấp 3 - 4 lần thời gian điều trị trên người. Một số loại thuốc có thời gian điều trị dài ngày trên người, nếu không có điều kiện thử đủ thời gian qui định, yêu cầu thử ít nhất trong một tháng với mức liều cao (nếu thực tế thuốc ít độc trên thử cấp). Thuốc được cho dùng hàng ngày trong thời gian nghiên cứu hoặc cách ngày tuỳ theo cách dùng cho người. - Mức liều thử: liều thử độc tính bán trường diễn thấp nhất phải đảm bảo có tác dụng (bằng mức liều dự định thử trên lâm sàng) mà không gây độc tính cấp trên động vật thí nghiệm. Mức liều thử thường được tính dựa trên liều có tác dụng và liều độc tính cấp. Thông thường liều thử ít nhất bằng liều ED50; hoặc 2,5 x ED50 hoặc bằng 5 x ED50, tuỳ theo tác dụng và mức độ độc của thuốc. Theo tiêu chuẩn, một thuốc nên bố trí thử với 3 mức liều: thấp, trung bình và cao. Mức liều cao thường sẽ có những biểu hiện ngộ độc nhưng không được gây chết quá 10% động vật thí nghiệm. Mức liều trung bình có thể gây một số biểu hiện ngộ độc nhẹ và mức liều thấp phải không gây triệu chứng ngộ độc nào. Với những loại thuốc cổ truyền hoặc thuốc ít có khả năng gây độc, có thể nghiên cứu trên một mức liều. Khi đó, mức liều thử phải đảm bảo cao hơn mức liều dùng cho người và dự đoán không có biểu hiện gây độc trên động vật thí nghiệm. - Theo dõi và đánh giá: Theo dõi động vật thí nghiệm về tình trạng hoạt động hàng ngày, mức độ tiêu thụ thức ăn, nước tiểu, phân, lông. Đánh giá qua một số chỉ tiêu: cân nặng; huyết học: số lượng hồng cầu, bạch cầu, hematocrit, huyết sắc tố; các chỉ tiêu đánh giá chức năng gan, thận. Ngoài ra, tùy thuộc vào khả năng gây độc của thuốc mà có thể quan sát, đánh giá thêm một số chỉ tiêu khác như đường huyết, tim (điện tim), thần kinh (điện não), hoặc xét nghiệm nước tiểu. Nếu trong quá trình thử có động vật bị chết, cần mổ để quan sát đại thể các tổ chức và xác định nguyên nhân chết. Nếu có các dấu hiệu nghi ngờ, cần thiết phải làm vi thể các tổ chức có tổn thương. Khi kết thúc thí nghiệm, cần mổ để quan sát đại thể tất cả các động vật thí nghiệm. Quan sát và so sánh giữa nhóm chứng và nhóm thử. 3.3 Thử độc tính ngoài da: Với các thuốc dùng ngoài, nếu thấy cần thiết phải đánh giá ảnh hưởng trên da. Có thể áp dụng phương pháp đánh giá độ kích ứng trên da thỏ của Bộ Y tế qui định theo quyết định 3113/1999/ BYT-QĐ. 3.4 Thử độc tính đặc biệt: Nếu trên nghiên cứu độc tính cấp và bán trường diễn phát hiện thấy có khả năng gây độc cần tiến hành một số nghiên cứu độc tính đặc biệt: - Nghiên cứu đột biến nhiễm sắc thể. - Khả năng gây ung thư. - Khả năng ảnh hưởng trên sinh sản: gây sảy thai, đẻ non, khả năng sinh sản... 4. Nghiên cứu về bào chế Với những chế phẩm bào chế, cần được nghiên cứu về dạng thuốc để đưa ra một sản phẩm có hiệu quả tốt nhất, thích hợp cho sử dụng. Sản phẩm phải đảm bảo ổn định, đạt chất lượng qui định trong thời gian bảo quản và sử dụng. Thuốc dùng thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và II có thể là các dạng thuốc bột, dịch chiết hoặc các dạng bào chế đơn giản. Thuốc thử lâm sàng giai đoạn III phải có dạng bào chế xác định, đã được nghiên cứu với công thức và qui trình sản xuất ổn định. Yêu cầu của các phần này tối thiểu như sau. 4.1 Qui trình bào chế: Phải xác định rõ công thức bào chế bao gồm đầy đủ thành phần các dược chất, chất phụ, tá dược, chất bảo quản; ghi rõ tiêu chuẩn chất lượng của từng thành phần; khả năng tương kỵ trong công thức hoặc với các loại thuốc khác. Với các chế phẩm không có xuất xứ công thức, cần có những nghiên cứu về yếu tố ảnh hưởng; đánh giá các tính chất của dạng bào chế. Mô tả chi tiết qui trình và các biện pháp kiểm soát trong quá trình sản xuất. Với các dược chất có sản phẩm cùng loại đã đăng ký, cần phải đánh giá tương đương sinh học so sánh với một sản phẩm đang được lưu hành. 4.2 Nghiên cứu độ ổn định: Những sản phẩm đưa vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III phải được theo dõi độ ổn định của dạng bào chế. Kết quả phải thể hiện khả năng ổn định của thuốc trên ít nhất 3 lô thử ở điều kiện bảo quản trong thời gian tuổi thọ dự kiến cho sản phẩm. Nếu thời gian không cho phép, có thể tiến hành nghiên cứu ổn định bằng phương pháp lão hoá cấp tốc. Tuy nhiên, song song vẫn phải tiến hành nghiên cứu trong điều kiện bảo quản thực và thời gian đủ khẳng định tuổi thọ của thuốc. Với các dạng bào chế đơn giản dùng trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và II, cũng cần nêu đủ các bước pha chế, các dung môi đã dùng chiết xuất. Phương pháp bào chế áp dụng sao cho đảm bảo tính đồng nhất của mẫu thử. Mẫu thử phải đủ ổn định ít nhất là trong quá trình thử nghiệm. Có phương pháp kiểm tra đánh giá tính đồng nhất và đánh giá chất lượng sơ bộ. B. ĐỐI VỚI VĂCXIN VÀ SINH PHẨM Y TẾ 1. Đánh giá về quy trình sản xuất và về đặc tính lý, hoá và sinh học của văcxin và sinh phẩm y tế: Các yếu tố kháng nguyên (antigen) dùng làm văcxin hoặc kháng thể hay sinh phẩm y tế phải được nghiên cứu sản xuất hoặc nhập ngoại từ một quy trình công nghệ ổn định và có đủ các dữ liệu nghiên cứu về hoá, lý và sinh học như: - Có đầy đủ các thông số về hoá, lý cụ thể: protein, thimerosal, formaldehyt, pH, Al+++. - Đảm bảo độ tinh khiết, độ ổn định và có các phương pháp kiểm tra, đánh giá. - Các thông số về vô khuẩn, an toàn, công hiệu và chí nhiệt tố. - Nghiên cứu đánh giá độ nhậy và độ đặc hiệu (đối với các sinh phẩm chẩn đoán) so sánh các các sinh phẩm chuẩn Quốc tế có độ nhậy và độ đặc hiệu cao; - Phải có tiêu chuẩn chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm. - Chất lượng sản phẩm phải được đánh giá, thẩm định bởi cơ quan chuyên môn theo qui chế chung. 2. Đánh giá kết quả thử nghiệm trên tế bào và trên động vật thí nghiệm (tiền lâm sàng): - Nghiên cứu thực nghiệm trên tế bào nuôi cấy (invitro) xác định sự chuyển dạng/thay đổi tế bào và các tác động đột biến gen; - Nghiên cứu về tác động độc tính cấp trên động vật (chuột hoặc thỏ thí nghiệm) với liều sử dụng cao gấp hàng trăm lần liều dự kiến sử dụng trên người lớn và theo dõi trong thời gian ít nhất là 72 giờ xác định các biểu hiện độc tính cấp tính có thể có; - Nghiên cứu về tác động độc tính bán trường diễn trên động vật (chuột hoặc thỏ thí nghiệm) theo các lô với liều sử dụng cao gấp hàng chục đến hàng trăm lần liều dự kiến sử dụng trên người lớn và theo dõi trong thời gian ít nhất là 14 ngày xác định các biểu hiện độc tính bán cấp có thể có; - Nghiên cứu tính sinh miễn dịch/đáp ứng miễn dịch (đối với vắcxin) trên động vật (chuột hoặc thỏ thí nghiệm) theo các lô với liều sử dụng khác nhau; - Nghiên cứu khả năng trung hoà độc tố có tính kháng nguyên (đối với các sinh phẩm điều trị) so sánh với các sinh phẩm điều trị chuẩn và đánh giá tỷ lệ thành công. PHỤ LỤC 6 MẪU VIẾT BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ ĐỂ NGHIỆM THU Trang bìa 1 BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài: Chủ nhiệm đề tài: Cơ quan (Tổ chức) chủ trì đề tài: Mã số đề tài (nếu có): Năm 200.... Trang bìa 2 BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài: Chủ nhiệm đề tài Cơ quan (tổ chức) chủ trì đề tài Cấp quản lý: Bộ Y tế Mã số đề tài (nếu có): Thời gian thực hiện: từ tháng … năm … đến tháng … năm … Tổng kinh phí thực hiện đề tài ………. triệu đồng Trong đó: kinh phí SNKH........………. triệu đồng Nguồn khác (nếu có)...............………. triệu đồng Năm 200..... Trang bìa 3 BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ 1. Tên đề tài: 2. Chủ nhiệm đề tài: 3. Cơ quan chủ trì đề tài: 4. Cơ quan quản lý đề tài: 5. Thư ký đề tài: 6. Phó chủ nhiệm đề tài hoặc ban chủ nhiệm đề tài (nếu có): 7. Danh sách những người thực hiện chính: - - - 8. Các đề tài nhánh (đề mục) của đề tài (nếu có) (a) Đề tài nhánh 1 (đề mục 1) - Tên đề tài nhánh: - Chủ nhiệm đề tài nhánh: (b) Đề tài nhánh 2 - Tên đề tài nhánh - Chủ nhiệm đề tài nhánh 9. Thời gian thực hiện đề tài từ tháng … năm … đến tháng … năm … Trang bìa 4 NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT MỤC LỤC Phần A - Tóm tắt các kết quả nổi bật của đề tài (chủ nhiệm đề tài tự đánh giá) 1. Kết quả nổi bật của đề tài. (a) Đóng góp mới của đề tài. (b) Kết quả cụ thể (các sản phẩm cụ thể). (c) Hiệu quả về đào tạo. (d) Hiệu quả về kinh tế. (e) Hiệu quả về xã hội. (f) Các hiệu quả khác. 2. áp dụng vào thực tiễn sản xuất và đời sống xã hội. 3. Đánh giá thực hiện đề tài đối chiếu với đề cương nghiên cứu đã được phê duyệt. (a) Tiến độ. (b) Thực hiện mục tiêu nghiên cứu. (c) Các sản phẩm tạo ra so với dự kiến của bản đề cương. (d) Đánh giá việc sử dụng kinh phí. 4. Các ý kiến đề xuất. Phần B. Nội dung báo cáo chi tiết kết quả nghiên cứu đề tài cấp Bộ 1. Đặt vấn đề: 1.1. Tóm lược những nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đề tài. Tính cấp thiết cần nghiên cứu của đề tài. 1.2. Giả thiết nghiên cứu của đề tài. 1.3. Mục tiêu nghiên cứu. 2. Tổng quan đề tài: 2.1. Tình hình nghiên cứu ngoài nước liên quan tới đề tài. 2.2. Tình hình nghiên cứu trong nước liên quan tới đề tài. 3. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 3.1. Thiết kế nghiên cứu. 3.2. Chọn mẫu, cỡ mẫu và đối tượng nghiên cứu. 3.3. Phương pháp nghiên cứu. 3.3.1. Chỉ tiêu nghiên cứu. 3.3.2. Phương pháp xác định các chỉ tiêu nghiên cứu. 3.3.3. Các công cụ nghiên cứu cụ thể. 3.4. Phương pháp xử lý số liệu. 4. Kết quả nghiên cứu: 5. Bàn luận: 6. Kết luận và kiến nghị: 7. Tài liệu tham khảo: 8. Phụ lục (nếu có): Phụ lục 1 Phụ lục 2 PHỤ LỤC 7 MẪU CHỨNG CHỈ KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC BỘ Y TẾ ------- CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc -------------- Số: /YT-K2ĐT Hà Nội, ngày tháng năm 200 CHỨNG CHỈ KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG Căn cứ Quy chế thử nghiệm lâm sàng ban hành kèm theo Quyết định của Bộ trưởng Bộ Y tế số: /2003/QĐ-BYT, ngày / /2003; Căn cứ kết quả đánh giá của Hội đồng KHCN Bộ Y tế được thành lập theo Quyết định của Bộ trưởng Bộ Y tế số: /QĐ-BYT, ngày / /200.. ; Bộ Y tế chứng nhận kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn .. cho sản phẩm: Tên sản phẩm, Tên công ty/cơ sở sản xuất Kết quả TNLS được thực hiện bởi: (đơn vị chủ trì, cá nhân chủ nhiệm NC) Được thực hiện năm: Số đối tượng thử nghiệm: Kết quả đánh giá: (Báo cáo kết quả có lưu tại Vụ KH&ĐT Bộ Y tế và đơn vị chủ trì.) TL. BỘ TRƯỞNG BỘ Y TẾ VỤ TRƯỞNG VỤ KHOA HỌC - ĐÀO TẠO Vào sổ theo dõi số: /YT-K2ĐT/200..