heegyu/kowiki-sentences huggingface dataset:
이후 티베트에서 불교가 자리잡게 되고, 환생을 믿게 되었는데 이 검은 혀를 가진 왕이 환생한 사람은 똑같이 검은 혀를 가지고 있을 것이라고 믿어 두려워하였으나, 서로 처음 만났을 때 혀를 내밀어 자신이 랑다르마의 환생이 아님을 증명하게 되었고, 이것이 지금까지 내려와 인사하는 것의 유래가 되었다고 한다.
평소에는 냉정하지만 가끔씩 츤데레적인 성격을 보인다.
주인공인 에미야 시로가 다니는 학교의 아이돌이다.
성배를 만든 시작의 세 가문이자 마술사 집안인 토오사카 가문의 장녀로 지난 4차 성배전쟁에서 아버지가 돌아가시자 토오사카 가문의 당주로 임명되었다.
스승인 코토미네 키레이에게 팔극권을 배웠다.
토오사카 가문의 당주로서 5차 성배전쟁에 참전한다.
원래 자신의 서번트로 세이버를 소환할 예정이였다.
성배전쟁에 대해 지식을 충분히 가질 수 있었음에도 '세이버'라는 클래스를 빼면 딱히 어떤 서번트를 소환할지는 전혀 생각해놓지 않았기 때문에 서번트 소환을 위한 촉매를 준비하지 않은 상태로 소환을 시도하였으나, 시간을 착각한 탓에 최상의 컨디션이 아닌 상태에서 소환 의식을 거행하였다.
소환 과정에서 착각과 오산, 실수, 우연이 겹쳐지면서 세이버가 아니라 아처를 소환하게 된다.
소환 과정이 순탄치 않았던 탓인지, 아처는 소환진에서 소환되지 않고 거실에 소환되었으며, 소환된 아처가 잘못된 소환의 부작용으로 진명도 생각나지 않는다는 데다 건방지게 굴며 “마스터는 어디 잘 숨어있고 내가 알아서 싸우겠다”라는 둥 자신을 무시하자 세 번밖에 쓸 수 없는 령주를 써서 ‘내 말에 절대복종하라’는 명령을 걸어버린다.
그리고 서번트가 세이버가 아님을 알게되고 낙담하게 된다.
그래도 진정되고 화해하게 된다.
몇 시간 뒤 시점인 아침에 늦잠을 자는 바람에 등교는 포기하고 대신 아처를 대동하곤 후유키시 곳곳을 돌아다니며 안내를 해준다.
그리고 저녁 즈음에 토오사카 저택으로 돌아가는 길에서 학교 후배인 마토 사쿠라가 길가메쉬와 대화하는 모습을 목격한다.
다음날 등교했다가 학교에 누군가가 결계를 설치했다는 사실을 감지하곤 방과후까지 남았다가 분석 겸 제거작업에 들어가는데, 이걸 몰래 지켜보던 랜서와 마주치는 바람에 아처vs랜서전이 벌어지게 된다.
도중에 목격자가 있다는 사실을 감지한 랜서는 목격자를 추격하여 죽이는데 살해당한 학생이 동급생 에미야 시로라는 사실을 알게되어 매우 놀라게 되고, 아직 목숨이 붙어있는 그를 살리기 위해 비장의 수로 쓰려고 숨겨두었던, 10년치 마력이 담긴 펜던트를 이용해 시로를 살려냈다.
시로는 집에서 1번 더 랜서의 습격을 받던 도중 자기도 모르게 세이버를 소환한다.
에미야 저택에 접근했다가 다른 서번트의 존재를 감지하고 튀어나온 세이버의 기습으로 아처가 큰 부상을 입어 령주로 급히 피신시키지만 본인은 그 자리에 남아 위기에 몰렸으나 시로가 세이버를 저지한 덕분에 살았다.
서로 목숨을 걸고 싸워야 할 상대이지만, 목숨을 살려준 빚을 갚는다며 성배전쟁에 대해 아무것도 모르는 시로에게 성배전쟁에 대해 설명해주고, 교회에 데려가서 감독관 코토미네를 만나게하여 제 5차 성배전쟁에 정식으로 참여하게 한다.
후일 서로 목숨을 걸고 싸워야하는 성배전쟁에 대해 제대로 인식하지 못해 자신을 보고도 어설프게 대응하는 시로를 보고 어이없어하며 강경하게 대하다가 동맹관계가 되고 전력을 합치기 위해 에미야 저택에 머물게 된다.
버서커를 쓰러뜨릴 때까지의 동맹자로서 협조한다며 시로에게 여러 가지를 알려준다.
시로에게 마술을 가르쳐 주거나 세이버의 마력충전을 도와주고, 버서커를 마술로 한 번죽이는 등 여러 모로 활약한다.
이후 시로가 코토미네에게 있을 수 없는 8번째 서번트인 길가메쉬에 대해 상담하기 위해 교회로 가 저택을 비운 사이, 본색을 숨기고 에미야 저택에 방문한 코토미네에게 미처 예상치 못한 상태에서 공격을 당해 큰 중상을 입고 전투불능이 된다.
코토미네의 목적은 소성배로서 활용하기 위해 이리야를 납치하는 것이어서 린을 죽일 이유가 없었기 때문에 중상 정도에서 생존할 수 있었다.
이후 교회에서 돌아온 시로가 심각한 수준의 출혈량과 혈흔에 매우 기겁하여 응급치료를 하려하자, 자신이 이미 지혈과 응급치료를 다 했다고 시로를 저지하며, 마지막 조언이라며 코토미네의 목표과 행선지를 시로에게 말해준 뒤, 아조트 검을 시로에게 넘겨주고 의식을 잃고 잠에 빠진다.
이후 시로가 코토미네를 처치하고 성배전쟁이 끝난 엔딩에서는 보통의 일상으로 돌아가게 된다.
1화에서 집에 있는 시계가 1시간씩 빨라져 학교에 7시에 도착해서 미츠즈리,후지무라선생님,마토 사쿠라,마토 신지,에미야 시로를 만나게된다.
점심시간에 혼자 옥상에 가서 아버지의 유품인 펜던트를 만지며 주스를 마시고있었다.
실수로 새벽 1시에 서번트인 아처를 소환하고 아처가 자신에게 성배전쟁이 끝날 때까지 집에 있으라고 말하자 화가 나서 령주를 써버린다.
학교에 결계를 제거하러갔다가 랜서와 만나게되어 아처와 함께 랜서와 싸우다가 목격자를 랜서가 죽이러가며 쫓아가서 그 목격자를 펜던트에 마력을 불어넣어 살려내고 아처에게 랜서를 쫓아가라고 말한다.
아처가 실패하고 돌아와서 펜던트를 건네주며 이 펜던트는 린한테 제일 잘 어울린다고 말하는 것을 듣고 고맙다고한다.
에미야 시로가 죽지않았다는 것을 알면 랜서의 마스터가 랜서를 시켜 죽이라할 것을 알아채고 에미야 시로를 구하러간다.
에미야 시로의 집에 도착했을 때 세이버에 의해 다칠 뻔했지만 아처가 막고 세이버의 마스터가 된 에미야 시로가 령주를 써서 세이버가 공격을 못하게 막는 것을 본다.
Fate 루트와 달리 시로가 령주로 세이버를 말려서 아처가 치명상을 입지 않기에 그로 인해 아처와 함께 제대로 활약을 펼치는 루트. 마찬가지로 시로와 공동전선을 맺게되어 조력자로서 시로와 협력하고 투영의 정의나 마술의 지식 및 능력 등을 알려준다.
아처와 서로 엇갈리면서도 호흡이 잘 맞는 모습을 보이지만, 아처가 성배가 아닌 에미야 시로의 목숨을 노리는 탓에 반목하기도 한다.
이상하리만치 시로를 거부하며 목숨을 노리는 아처와 본능적으로 아처를 경계하는 시로의 갈등을 막기 위해 아처에게 시로를 공격하지 말라는 령주를 걸기도 한다.
하지만 마스터와 서번트의 기억 공유로 인해 그의 슬프고 비참한 과거를 직접 보게 되고 그러한 아처와 너무나 닮은 에미야 시로의 모습에 의문을 느끼게 된다.
아처가 세이버에게 입은 부상이 나을 때까지 힘을 합친다는 명목으로 일찌감치 시로와 동맹을 맺었던 Fate 루트와 달리 여기서는 아처가 무사하기 때문에 최소한의 도움만 주고 이후엔 적으로서 만나게 될거라는 점을 확실히 했다.
정확히는 버서커&amp;이리야스필 폰 아인츠베른의 습격에서 자신을 돕다가 부상을 입은 시로를 에미야 저택까지 옮기고 상처를 치료해준 직후 이 선언을 했다.
그러다 4일 째에 서번트도 대동하지 않고 태연하게 학교에 온 시로를 보고 어이없어하며 분노, 방과후에 간드를 쏘며 습격해온다. 하지만 라이더가 벌인 소동을 거쳐 학교에 있는 다른 마스터를 쓰러뜨릴 때까지라는 전제를 달고 협력 관계를 맺는다.
5일 째에 캐스터의 뼈 골렘들을 상대하고 후유키시 전체에 민간인의 생명력을 흡수하는 가느다란 실이 늘어져 있는 것을 알아채고, 캐스터가 후유키 시민 전원을 희생시키려는 것을 알게 되자 시로&amp;세이버와 협력관계를 맺게 된다.
이후 아처에게 단독행동을 시켜 류도사의 정찰을 명하지만 아처가 협력관계에 있는 에미야 시로를 죽이려고 해서 그것을 막기 위해 "협력관계에 있는 한 에미야 시로에게는 절대로 손을 대지 말라"는 령주를 걸게 된다.
9일째에 호무라하라 학교의 교사 쿠즈키 소이치로가 마스터일지도 모른다고 의심하고 습격하나 공간전이로 난입한 캐스터와 쿠즈키 소이치로가 각각 A급 마술과 뱀권을 이용해서 반격한다.
세이버가 소이치로의 뱀권에 의해 기절하는 바람에 절체절명의 위기에 빠지나 에미야 시로가 류도사에서 본 아처의 간장막야를 순간적으로 투영해서 살려주었다.
이후 린은 에미야 저택에 신세를 지기로 하고, 시로와 함께 달 구경을 하다가 시로의 지난 5년 간의 삶을 듣고 에미야 시로가 가진 모순점을 지적한다.
당시 매일 꿈 속에서 아처의 기억을 보고 있었는지라 시로와 아처의 행동원리가 완전히 같다는 것도 알아채게 된다.
시로가 타인만을 위한 삶을 살고 있다는 것을 알아챈 린은 조금이라도 시로의 강박관념을 덜어주기 위해 데이트를 신청하고 시로를 세이버와 함께 이곳저곳 데리고 다닌다.
린이 싼 도시락으로 공원에서 식사를 하고 에미야 저택으로 돌아갔을 때에 캐스터가 저택에 침입해 후지무라 타이가를 인질로 삼은 상태라 위기에 처한다.
시로는 타이가와의 교환을 조건으로 자신의 령주조차 내주려고 하나, 이를 지켜보던 세이버가 난입하는 과정에서 캐스터의 보구 룰 브레이커에 의해 세이버를 빼앗기고 에미야 시로가 상처를 입게 된다.
린은 시로를 토오사카 저택으로 옮겨 치료한 후 시로는 잠이 든다.
세이버를 구하기 위해 아처와 함께 캐스터를 토벌하러 간다.
이후 잠에서 깨어난 시로는 린의 방에서 펜던트를 발견하게 되고 이를 통해 자신의 목숨을 구해줬던 것이 린이었음을 알게돼 린을 찾아 밖으로 나선다.
뭔가에 홀리듯 신토의 고층 빌딩 옥상을 찾아간 시로는 린과 아처를 다시 만나게 되나, 린은 시로에게 더이상 마스터가 아닌 이상 싸울 이유가 없으며, 무력한 몸으로 성배전쟁에 더이상 관여하면 죽을 것이라는 경고로 결별을 선언하며 아처와 함께 사라진다.
교회 지하에서 캐스터와 대치한 린&amp;아처이었으나, 아처는 유리한 쪽에 붙겠다며 캐스터의 룰 브레이커로 찔러달라고 자청하여 그들의 편으로 들어가게 된다.
그 때문에 린은 목숨을 잃을 위기에 처하지만 시로의 난입과 아처의 배려로 목숨만은 건지게 된다.
교회에서 나온 시로와 린은 잠시 휴식을 취하는데 이때 시로는 린에게 토오사카 저택에서 주웠던 펜던트를 돌려주고 이를 통해 린은 아처의 정체를 완전히 이해하게 된다.
이어 시로는 자신이 린을 오래전부터 동경해 왔으며 서로 아는 사이가 된 후에 오히려 더 좋아하게 됐다며 자신의 감정을 고백한다.
세이버와 아처가 적 진영으로 넘어가 승기가 캐스터에게 넘어간 상황이었으나 린은 포기하지 않고 "다른 마스터들과 협력을 맺자"는 제의를 하고 시로와 함께 아인츠베른의 성으로 향한다.
그러나 성 분위기가 심상치 않음을 느끼고 2층 창문을 통해 들어가는데, 들어가자마자 전투 소리를 듣고 그쪽으로 향한다.
홀에 도착해서 길가메쉬와 버서커의 전투를 목격하게 되고, 있을리가 없는 8번째 서번트를 보고 놀라한다.
길가메쉬가 버서커를 죽이고 이리야까지 죽이려하자 시로가 그것을 막겠다고 뛰쳐나갔지만 이리야는 죽고 길가메쉬의 마스터로 행세하던 마토 신지의 명령으로 시로마저 위기에 처하자 린이 마토 신지를 인질로 잡아 사태를 모면한다.
길가메쉬가 사라진 후 린은 그동안 시로에 대해 품어오던 의문을 폭발시키며 그의 삶의 방식이 일그러져 있으며 그런 행동을 계속할 경우 파멸할 것임을 경고한다.
자신을 위해 진심으로 걱정해주는 린의 모습에 감동을 받은 시로는 자신의 이상이 잘못된 것이 아님을 강하게 확신하게 된다.
캐스터를 어떻게 토벌할지 의논하던 시로와 린에게 랜서가 등장해 협력 제의를 하고, 린과 시로는 그 제의를 받아들여 세이버를 구하러 코토미네 교회에 난입한다.
랜서는 아처와 전투에 들어가고 린과 시로는 랜서가 싸우는 사이 캐스터와 전투를 벌인다.
이때 린은 강화마술과 팔극권을 사용해 캐스터를 몰아붙이는데, 마술사가 육탄전으로 나올 줄 몰랐던 캐스터가 대처를 못해 궁지에 몰아넣는 데 성공하지만 시로가 쿠즈키를 잡아놓지 못해 캐스터를 토벌할 기회를 놓쳤다.
캐스터가 태세를 추스리면서 린과 시로는 위기에 빠지지만 직후 난입한 아처가 수많은 검들을 투영하여 캐스터를 토벌하고 쿠즈키까지 토벌하면서 아처가 캐스터를 배신할 생각으로 캐스터쪽에 붙었던 것을 알게 된다.
린은 아처와 재계약하려고 했지만 시로를 죽이는 것이 목적이던 아처가 재계약을 거절하고 린이 방해할까봐 자신이 투영한 검으로 감옥을 만들어 린을 가둔다.
세이버가 자신을 막아서자 세이버를 베려고 하는 등의 상황이 벌어지자 시로를 살리기 위해 세이버와 계약하게 된다.
린과 계약한 세이버가 아처를 몰아붙여 제압하나 그가 고유결계를 펼치는 것은 막지 못했고, 린은 시로와의 대결을 위한 인질로 납치당해 아인츠베른성으로 끌려간다.
아인츠베른 성에서는 묶여서 꼼짝도 못하는 상태로 방치되고 있어서 신지에게 구타당하기도 하였으나 랜서가 나타나 신지를 막는다.
본인이 자해영주를 받아 심장이 꿰뚫린 상태에서도 근성으로 코토미네를 죽여 린은 빠져나왔다.
시로와 아처의 전투가 시로의 승리로 끝난 뒤 길가메쉬가 난입해 아처에게 보구투척을 하고 시로도 죽이려는 것을 목격하고는 린이 길가메쉬에게 공격을 하지만 효과가 없었고, 그 상태에서 제 4차 성배전쟁 종결 후 길가메쉬 수육과 성배오염에 관한 이야기 및 길가메쉬의 목적을 듣게 된다.
이때의 린은 길가메쉬에게 죽을 위기였지만 랜서가 죽기 직전 마술로 지른 불 때문에 재와 먼지가 날리자 길가메쉬가 옷에 먼지가 묻는 게 싫다며 돌아가 위기를 모면했다.
마지막 전투에 임하기 위해 시로와 마력패스를 연결하여 시로가 무한의 검제를 쓸 수 있게 백업해주고, 마지막 전투에서는 성배에 침식당한 신지를 구해내고, 그와 동시에 자신과 패스가 연결되어 마력을 끌어가는 에미야 시로가 발동한 무한의 검제와 어새신과 전투 중인 세이버의 적지 않은 마력소모를 둘 다 감당해내는 마력량을 보여주었다.
성배의 입구가 막히자 성배의 내부에서 나가는 것을 포기해 죽을 각오를 아처의 도움으로 성배 내부 탈출에 성공한다.
마지막 전투가 끝나고 언덕에서 마지막으로 아처와 재회하여 린이 재계약하자고 말하지만 아처는 제안을 거절한다.
아처는 시로로서 린에게 과거의 자신을 부탁하며 미소지은 얼굴로 사라지고, 린은 시로와 함께하는 미래에서 결코 아처처럼 되지 않도록 하겠다고 굳게 다짐한다.
이후 트루엔딩에서는 시로는 린의 제자로 들어가 마술을 배우게 되며, 시로는 제자의 입장으로서 함께 런던으로 떠나기로 약속한다.
굿엔딩에선 세이버가 자신의 의지로 후유키시에 남게된다.
린은 시로의 마술사부가 되주겠다고 하며 세이버, 시로와 함께 살아가게 된다.
코토미네 키레이가 도와주려고하자 아버지를 지켜줄 수 있냐고 묻는다.
키레이가 "그런 약속을 할 수 있는 거라면 안온한 싸움이겠지."라고 말한다.
며칠 뒤 어머니인 토오사카 아오이와 외할아버지 집으로 떠나게된다.
10화에서는 아버지에게서 조금 빠른 생일 선물이라며 마력 나침반을 선물받는다.
코토네라는 친구를 구해주며 등장한다.
남자애들이 코토네를 괴롭히자 "그럼 그 짓을 나한테 해도 좋아.
그럼 상관있지?"라고 말한다.
며칠 뒤 코토네가 실종되자 밤에 혼자 휴우키에 와서 코토네를 찾으려하다가 아이들을 데리고 4차 성배전쟁에 소환된 캐스터의 마스터인 우류 류노스케를 발견하고 뒤쫓아간다.
코토네를 발견하고 무언가에 당해있는 것을 알고나가려는데 우류와 마주친다.
우류가 하고있는 팔찌로 모두를 그렇게 만들었단 걸 알고 마력을 불어넣어 팔찌를 부숴버린다.
이렇게 코토네와 아이들을 구하고는 "울고있을 시간 없어!
도망치는거야!"라고 말하고는 아이들을 데리고 나간다.
경찰차가 도착하고 린은 골목에 숨어서 나침반을 들고 '제가 해냈다
구요,아버님."라고 말한다.
그때,위에서 캐스터의 벌레들이 떨어지자 깜짝 놀라 쓰러진다.
마토 카리야가 예전에 사쿠라와 놀던 공원에 데려다놓는다.
아오이가 찾으러와서 안겨있을 때 깨어나서 죄송하다고 운다.
25화에서는 키레이와 함께 제 5대 토오사카 가문의 당주로서 첫 활동을 한다.
키레이가 토오사카 토키오미의 장례식을 다 치르고 키레이가 마술각인에 대해 말하고는 나는 당분간 일본을 떠나있게된다만 앞으로 뭔가 불안한거있냐고 묻자 "없어!
당신에게 도움받을 건 아무 것도!"라고 말한다.
키레이가 어머님을 모셔오는 게 어떠냐고 묻자 그렇게 하겠다고 한다.
키레이가 토오사카 토키오미에게 공훈을 세워 받은 아조트검을 토오사카 린에게 넘겨주자 그걸 보고 '이건 아버지의..."라며 운다.키레이가 린을 보고 웃는 것을 우느라 보지못했다.
페이트/스테이 나이트 헤븐즈필.
페이트/스테이 나이트 헤븐즈필 제2장 로스트 버터플라이.
학교에서 신지가 라이더에게 시로를 죽이라고 명령을 내리자 창문을 깨고 나타나서는 아처와 함께 라이더를 공격한다.
사쿠라가 라이더의 진정한 마스터라는 것을 알아챈다.
사쿠라가 마술을 제어하지 못해 시로를 공격하고는 사쿠라가 쓰러지자 라이더와 함께 교회를 데리고간다.
사쿠라의 치료가 끝나고 "휴우키의 관리자로서 처벌을 내리겠어.
저 아이는 이미 망가진 마스터야.
그러니 죽이는 수 밖에."라고 말한다.
키레이가 "그것이...친동생이어도 말인가?"라고 말하자 자신과 사쿠라의 관계를 밝히게 된다. "토오사카에는 원래부터 자식이 둘 있었거든.하지만 마술은 일자상전이 법칙이지.
내가 토오사카의 마술을 이어받았어.
사쿠라는 이미 피가 단절되어있던 마토의 후계자로서 양자로 거두어졌지.
나랑 사쿠라는 친자매야.
한번도 그런 식으로 서로를 불러본 적은 없었지만 말야."라고 말한다.
시로가 "기다려,토오사카!그렇다면 더더욱...!"이라고 말하며 말리자 "이대로 저 아이를 내버려뒀다간 똑같은 일이 벌어질거야.
계속 면식도 없는 사람한테 분별없이.그러니까 나는 저 아이를 죽이겠어."라고 말한다.
그이후 사쿠라가 얘기를 듣고 도망치자 찾으러나선다.
시로가 사쿠라를 데리고있는 모습을 보고 네 신념을 꺾지 않겠단거구나.라고 말하고 자리를 떠난다.
페이트/스테이 나이트 헤븐즈필 제3장 스프링 송.
흑화한 사쿠라가 이리야를 납치하기 위해 에미야 저택에 찾아오자 그녀를 제지하려 했지만 사쿠라는 린을 기절시킨다.
사쿠라가 이리야와 함께 돌아가고 나서 키레이가 그녀를 치료해주고 시로가 이리야를 구하고 돌아왔을 때 완전히 회복된 상태로 등장한다.
이리야에게 성배전쟁과 앙그라 마이뉴의 진실을 듣고 나서 시로에게 이리야의 기억을 바탕으로 젤릿치의 보석검을 투영해 달라고 부탁한다.
시로가 보석검을 투영하고 나서 시로와 라이더와 함께 사쿠라와 세이버가 있는 류도사로 간다.
류도사 밑의 지하 동굴에서 세이버와 만나지만 세이버는 린만 가게하도록 한다.
사쿠라를 만난 린은 그녀를 죽이겠다 말하며 사쿠라와 싸우게 된다.
사쿠라를 죽일 수 있는 상황을 만들어 냈을 때 린은 어린 시절 사쿠라와 포커를 한 기억이 떠오른다.
자신이 사쿠라보다 안 좋은 패를 가지고 있던 사실을 떠올린 린은 '아, 이거 안되겠다.'라는 독백을 하고서는 사쿠라를 죽이지 못한다.
사쿠라에게 언니로서 미안하다는 말을 남기고 사쿠라의 공격에 의해 쓰러진다.
이후 린은 원래대로 돌아온 사쿠라와 함께 라이더에게 구출된다.
몸이 파괴되고 영혼만 남은 시로에게 육체를 주기 위해 아오자키 토우코에게 인형을 받아 시로를 되살리고 다 함께 벚꽃 구경을 하러 간다.
Fate/EXTRA 시리즈에서도 달의 성배전쟁에 참여한다.
Fate/Grand Order에서는 토오사카 린 본인이 직접 등장하지는 않지만, 그녀에게 빙의한 의사 서번트인 이슈타르와 에레쉬키갈, 스페이스 이슈타르가 등장한다.
작중 대사에 의하면 린의 의식은 잠들어있지않으며 이슈타르,에레쉬키갈,스페이스 이슈타르가 의식의 7, 린이 3을 차지한다고 한다.
아는 후배이자 마토 가문으로 입양 간 친동생.
자신의 아버지를 살해한 살인자이자 후견인.
짝사랑을 받고있으며 자신을 귀찮게 하는 존재.
성배전쟁에서 협력하는 협력상대. UBW루트에서는 공식커플 사이이다.
토오사카 토키오미,토오사카 아오이.
제 4차 성배전쟁에서 돌아가신 자신의 부모님.
이리야스필 폰 아인츠베른.
이반 데 라 페냐 로페스(, 1976년 5월 6일, 칸타브리아 주 산탄데르 ~)는 스페인의 전직 프로 축구 선수로, 현역 시절 중앙 미드필더로 활약했다.
바르셀로나의 신동으로 성인 무대 신고식을 치른 그는 에스파뇰에서 전성기와 말년을 보냈는데, 12시즌에 걸쳐 269경기 출전, 19 득점을 기록했다.
데 라 페냐는 기술적 능력과 정확하게 공을 넘기는 능력으로 알려져 있는데, 그의 현역 시절은 수 차례 부상으로 애로사항이 많았다.
데 라 페냐는 칸타브리아 주 산탄데르 출신으로 1991년에 바르셀로나의 유소년부에 입단하였고, 2년 뒤에 2군 신고식을 치렀다.
그는 2군 소속으로 37경기에 출전하다가 요한 크라위프 1군 감독이 출전 기회를 주었는데, 그는 1995년 9월 3일에 열린 바야돌리드와의 원정 경기에서 교체로 들어가 득점을 올려 2-0 승리에 일조했다.
당시 19세였던 그는 페프 과르디올라의 후계자로 지목받았다.
그러나, 그는 첫 1군 시즌에 개인 역대 최다인 7골을 넣는 성과를 냈지만 크라위프의 신임을 잃고 주전에서 밀려났다.
1996년에 보비 롭슨 감독이 취임하면서, 데 라 페냐는 다시 선수단의 주요 선수로 발돋움할 기회를 받았다.
그는 호나우두와 함께 호흡을 맞추어 코파 델 레이, 컵 위너스 컵, UEFA 슈퍼컵을 모두 우승하고 1997년 3관왕에 일조했다.
그는 1996년과 1997년에 모두 "엘 파이스" 선정 올해의 신인 선수로 지명되기도 했다.
데 라 페냐는 또다른 네덜란드 출신 감독 루이 판 할의 취임으로 다시 "바르사"의 주전 입지를 잃었고, 페르난두 코투와 함께 라치오로 이적했다.
그러나, 그는 라치오에서도 세리에 A에 적응하지 못하면서 1999-2000 시즌에 마르세유로 임대되었다.
이도 신통치 못한 결과를 내지 못하면서 2000-01 시즌에 바르셀로나에 임대로 합류했다.
로렌소 세라 페레르 감독 지휘 하에 9경기에 출전(이 중 라싱 산탄데르와의 1경기에 선발로 출전)하는데 그친 그는 이탈리아 무대로 복귀했지만, 이듬해 여름에 방출되었다.
2002년, 데 라 페냐는 바르셀로나의 이웃 에스파뇰로 이적했고, 이 곳에서 그는 계속해서 꾸준히 활약하면서 현역 신고식을 치른 이래 가장 물이 오른 활약을 펼쳤다.
2004-05 시즌, 그는 카탈루냐 연고 구단이 라 리가에서 5위의 성적을 거두어 UEFA컵에 진출할 수 있도록 도왔다.
2005-06 시즌 컵대회 결승전에서, 데 라 페냐는 사라고사를 상대로 2골을 도와 4-1 대승의 주역이 되었다: 라울 타무도는 2분 만에 이반 데 라 페냐의 직접 프리킥이 튀어나오자 머리로 다시 밀어넣었다.
두 선수는 찰떡 호흡을 계속해서 과시하며 사라고사의 수비진을 해체하고 루이스 가르시아의 득점에 일조했다.
그 결과, 에스파뇰은 다시 UEFA컵 진출에 성공했고, 대회 결승전까지 올라갔지만, 세비야를 상대로 승부차기까지 가는 접전 끝에 석패했다.
2007년부터 2009년까지, 계약 기간을 연장한 후, 데 라 페냐는 부상 문제로 허덕였다.
그러나, 2009년 2월 21일, 그는 "바르사"와의 더비 경기에서 2골을 넣어 2-1 승리를 견인했는데, 당시 리그에서 바르사가 선두에, 에스파뇰이 꼴찌를 달리던 극과 극의 순간이었다.
에스파뇰은 결국 이 시즌을 리그 10위로 마무리했다.
신임 주장 다니엘 하르케의 급사로 인해, 데 라 페냐가 신임 주장으로 선임되었다.
그의 신체적 문제는 이후로도 그를 괴롭혔는데, 부상 문제가 더욱 커진다면 은퇴할 것임을 선언하기에 이르렀고, 결국 2011년 5월 22일에 35세의 나이로 세비야와의 안방 경기를 치르고 즉시 축구화를 벗었다.
데 라 페냐는 가이스카 멘디에타, 페르난도 모리엔테스, 그리고 라울과 함께 스페인 U-21 국가대표팀 일원으로 1996년 UEFA U-21 선수권 대회와 1996년 하계 올림픽에 참가했고, 후자의 대회에서 8강 진출에 기여했다.
그에도 불구하고, 그는 2005년 2월 9일에 28세 9개월이 되어서야 성인 국가대표팀 첫 경기를 치를 수 있었고, 당시 그가 치른 경기는 알메리아에서 열린 산마리노와의 2006년 FIFA 월드컵 예선전 경기였다.
그는 2005년 한 해에 5번의 스페인 국가대표팀 경기에 출전했는데, 마지막 경기 상대는 첫 경기의 상대와 동일했다.
2011년 6월 8일, 데 라 페냐는 바르셀로나 시절 동료였던 루이스 엔리케의 감독진으로서 세리에 A의 로마에서 근무할 것임이 밝혀졌다.
그러나, 같은 해 8월, 그는 가족 문제로 휴직에 들어갈 것임을 밝혔다.
만수에토 "오뇨크" 벨라스코 주니어(, 1974년 1월 10일 ~ )는 필리핀의 권투 선수, 배우이다.
1991년 동남아시아 경기 대회에서 금메달을 획득한 후 1994년 아시안 게임에서도 라이트플라이급 금메달을 획득했다.
이후 1996년 하계 올림픽 라이트플라이급에 출전하여 필리핀 선수로는 안토니 비야누에바 이후 처음으로 올림픽 은메달을 획득했다.
선수 은퇴 후에는 희극인과 배우 생활을 시작하여 필리핀의 여러 방송에 출연했다.
동생인 로엘도 권투 선수로 활동하여 1992년 하계 올림픽에서 복싱 동메달을 획득했다.
빅토르 마누엘 페르난데스 구티에레스(, 1974년 4월 17일, 에스트레마두라 주 메리다 ~)는 줄여서 빅토르()로도 알려진 스페인의 전직 축구 선수이다.
주로 스트라이커로 활약하던 그는 후방 공격 자원으로 기용될 수도 있었다.
18시즌에 걸쳐, 그는 스페인 축구의 모든 리그를 통틀어 561번의 경기에 출전했고, 167골을 기록했다. (이 중 라 리가에서 342경기에 출전 93골을 기록했다.) 그는 바야돌리드에서 두 번에 걸쳐 9년을 활약했고, 비야레알에서도 4년을 활약했다.
빅토르는 에스트레마두라 주 메리다 출신으로 레가네스의 유소년부를 졸업해 레알 마드리드 카스티야 소속으로 성인 무대 신고식을 치렀고, 테네리페 소속으로 첫 라 리가 경기를 치렀으나, 1년 반에 걸친 이 기간 동안 그리 큰 성과를 올리지 못했다.
2년차 말에, 그는 세군다 디비시온의 톨레도에서 활약했다.
1996-97 시즌, 빅토르는 바야돌리드에 입단해 첫 해에 1부 리그 경기에서 16골을 기록했고, 구단이 리그 7위의 준수한 성적을 거두도록 도왔고, 비야레알 소속으로 4년을 보내면서 주전으로 활약해 처음 2년 동안 도합 28번 골망을 흔들었다.
2004년, 빅토르는 비야레알에서 전력 외로 밀려나면서 바야돌리드로 복귀했고, 중앙 공격수 호세바 요렌테와 3년을 동행하며 2008년에 1부 리그 잔류에 힘을 보탰다.
2009년 7월, 1,956분 동안 29경기 출전해 5골을 기록하며 카스티야 이 레온 연고 구단의 잔류를 도운 후, 35세의 빅토르는 계약 연장 제의를 받지 못해 구단을 떠났다.
그 다음 주, 그는 세군다 디비시온 승격 새내기 카르타헤나와 1년 계약을 체결했다.
빅토르는 무르시아 연고 구단 1년차에 리그에서 9골을 기록했고, 이듬해에는 12골로 소속 구단의 잔류를 도왔다.
2011년 7월, 37세의 노장은 3부 리그의 친정 레가네스와 1년 계약을 맺고 복귀했다.
빅토르는 스페인 국가대표팀 경기에 1번 출전했는데, 그는 2000년 2월 23일에 스플리트에서 열린 크로아티아와의 친선경기에서 루이스 엔리케와 교체되어 들어가 출전했고, 결과는 0-0 무승부였다.
2012년 4월, 빅토르는 현역에서 은퇴하고 시즌 말까지 레가네스의 감독이 되었다.
그는 임기에 3승 1무로, 테르세라 디비시온 강등을 막았다.
2015년 6월 29일, 빅토르는 3부 리그에 속한 전 소속 구단 카르타헤나의 감독이 되었다.
그는 2016년 2월 1일에 7경기 무승으로 2년 계약이 조기에 끝났다.
마우리아 황제()는 고대 인도 최초의 통일제국인 마우리아 제국의 황제를 말한다.
마우리아 제국은 인도 역사상 삼라트, 즉 황제 칭호를 최초로 사용한 국가로 마우리아 제국의 군주는 왕을 의미하는 마하라자나 라자가 아닌 삼라트를 군주 칭호로 사용하였다.
아래는 마우리아 황제들의 목록이다.
수페르코파 데 에스파냐 2000()은 2000년 8월 20일과 8월 27일에 1·2차전 형식으로 맞붙어 진행된 스페인의 축구 컵대회 경기이다.
이 연도에는 코파 델 레이를 우승한 에스파뇰과 라 리가를 우승한 데포르티보가 맞붙었다.
데포르티보가 합계 2–0으로 이기면서 우승을 거두었다.
비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제들(NNRTIs)은 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 치료에 사용되는 항 레트로 바이러스 약물이다.
RT는 항 레트로 바이러스 약물 개발 분야에서 가장 인기 있는 표적 중 하나이다.
NNRTIs 발견과 개발은 1980년대 후반에 시작되었고 2009년 말에 4개의 NNRTI가 규제 당국의 승인을 받았으며 다른 여러 NNRTI의 임상 개발을 진행하였다.
NNRTIs를 단일 요법으로 투여 시 약물 내성이 빠르게 발현되므로 항상 고활성 항 레트로 바이러스 요법(HAART)인 복합 요법의 일부로 사용된다.
후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)은 전 세계 주요 사망 원인이다.
대유행은 대부분 HIV-1이 관련된 반면 HIV-2는 낮은 이환률을 가지며 주로 서아프리카로 제한된다.
2009년 한 해 동안 전 세계적으로 4천만 명이 넘는 사람들이 HIV에 감염되었고 그 수는 계속 증가하고 있다.
감염된 개인의 대다수는 개발 도상국에 살고 있다.
HIV 약물은 HIV 감염을 치료하지 않지만 환자의 삶의 질을 개선하고 사망률을 줄이는 것을 치료 목표로 한다. 2009년에 HIV 감염 치료를 위해 25개의 항 레트로 바이러스 약물을 사용할 수 있었다.
약물들은 6개의 클래스에 속하며 이들은 각각 서로 다른 표적에 작용한다.
항 레트로 바이러스 약물 개발 분야에서 가장 널리 사용되는 표적은 HIV-1 역전사 효소 (RT) 효소이다.
HIV-1 RT 효소를 표적으로 하는 약물에는 뉴클레오사이드 / 뉴클레오타이드 역전사 효소 억제제 (NRTI / NtRTI) 그리고 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제 (NNRTI)로 2가지 종류가 있다.
이러한 종류의 약물은 HAART로 더 잘 알려진 고 활성 항 레트로 바이러스 요법인 HIV 복합 요법의 중요한 구성 요소이다.
1987년에 HIV 감염 치료를 위한 최초의 약물이 미국 식품의약국 (FDA)의 승인을 받았다.
더 나은 내성 프로파일을 가진 NNRTI의 필요성은 차세대 NNRTI의 개발로 이어졌다.
이외에도 몇 가지 다른 약물이 임상 개발 중에 있다.
역전사 효소(RT)는 HIV 그리고 기타 레트로 바이러스의 유전 물질 복제를 제어하는 효소이다.
이 효소에는 2가지 기능이 있다.
첫째, 단일 가닥 RNA 게놈을 단일 가닥 DNA로 전사한 후 상보적인 DNA 가닥을 만드는 중합 효소 역할을 한다.
이것은 숙주 세포의 염색체에 끼어들 수 있는 DNA 이중 나선을 제공한다.
p66 서브 유닛에는 중합 효소와 리보뉴클레이스 H 두 개의 도메인이 있다.
중합 효소 도메인은 "손가락", "손바닥", "엄지 손가락" 그리고 "연결"이라고 하는 4개의 하위 도메인을 포함하며 종종 오른손과 비교된다 (그림 1). p66 서브 유닛의 역할은 RT의 활성을 수행하는 반면 효소의 활성 부위를 포함한다.
p51은 주로 구조적 역할을 하는 것으로 예상된다.
NNRTI의 화학적 다양성에도 불구하고 모두 RT의 동일한 위치에서 결합한다.
결합은 효소의 p66 서브 유닛 부위의 손바닥 도메인에 있는 촉매 부위에서 약 10Å에 위치한 소수성 포켓에서 알로스테리적으로 일어난다.
화학적 다양성에도 불구하고 그들은 매우 유사한 나비 모양을 가진다.
NNRTI의 두 개의 방향족 고리가 효소 내에서 나비의 날개를 닮았다 (그림 2). 나비 구조의 몸체는 친수성 중심을 가지고 날개를 나타내는 두 개의 소수성 부분을 가지고 있다.
날개 I은 일반적으로 헤테로 방향족 고리이고 날개 II는 페닐 또는 알릴 치환기이다.
날개 I은 고리의 한쪽에 아미노산 Lys-101 그리고 Lys-103의 주쇄와 수소 결합을 수용 그리고/또는 공여할 수 있는 작용기를 가지고 있다.
Wing II는 π-π 상호 작용을 통해 소수성 포켓과 상호 작용하며, 대부분 방향족 아미노산의 측쇄에 의해 형성된다.
그러나 다른 많은 NNRTI가 다른 모드에서 RT에 바인딩하는 것으로 밝혀졌다.
NNIBP는 탄력적이며 형태는 NNRTI의 크기, 특정 화학 성분 그리고 결합 모드에 의존한다.
RT의 전체 구조는 결합된 NNRTI의 특성에 따라 부분적 유연성을 가진다.
억제제가 돌연변이 표적의 변형된 포켓에 결합할 수 있는 유연성을 갖는 것은 중요하다.
억제제 유연성은 억제제-표적 상호 작용에 영향을 미치지 않을 수 있다.
NNRTI는 RT 효소에 비경쟁적으로 결합하여 작용한다 (그림 3). 결합은 효소의 3차원 구조에 구조적 변화를 일으키고 NNIBP를 생성한다.
이것은 효소의 촉매 활성에 영향을 미치고 RT의 p66 서브 유닛의 중합 효소 활성 부위를 억제함으로써 HIV-1 복제를 차단한다.
전체적인 구조적 변화는 핵산 주형의 효소를 추가적으로 불안정하게 하고 뉴클레오타이드에 결합하는 능력을 감소시킨다.
바이러스의 RNA 전사가 억제되므로 바이러스의 복제 속도가 감소한다.
이런 제안된 주요 작용 메커니즘에 더불어 NNRTI는 다른 작용 메커니즘을 갖고 역전사효소 반응의 다양한 단계를 방해하는 것으로 나타났다.
차세대 NNRTI를 개발하고 약물 내성 메커니즘을 이해하기 위해서는 NNRTI의 다양한 작용 메커니즘에 대한 깊은 이해를 얻는 것이 중요하다.
효과적인 항 HIV 약물의 개발은 뉴클레오티드와 아미노산 염기서열의 다양성 때문에 어렵다.
완벽한 항 HIV 약물은 약물 내성 돌연변이에 효과적이어야 한다.
표적 RT 효소와 그것의 구조, 약물 작용 메커니즘 및 약물 내성 돌연변이의 결과를 이해하는 것은 보다 효과적인 NNRTI 설계에 도움이 될 수 있는 유용한 정보를 제공한다.
RT 효소는 NNRTI 결합을 방해할 수 있는 돌연변이로 인해 변화를 겪을 수 있다.
TIBO 화합물이 발견됨에 따라 1980년대 후반에 NNRTI 등급의 정의가 이루어졌으며, 이때 예기치 않게 RT를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
이 발견은 이 화합물들의 작용 메커니즘에 대한 연구를 시작하게 했다.
HEPT 화합물은 TIBO 화합물 이전에 설명되었으며 원래 NRTI로 추정되었다.
나중에 그들이 TIBO 화합물과 공통 작용 메커니즘을 공유했다는 것이 밝혀졌다.
HEPT와 TIBO 화합물은 다른 RT에 대해서는 활성화되지 않는 매우 특이적이고 강력한 HIV-1RT 억제제로 확인되었다.
이 화합물들은 세포나 미토콘드리아 DNA 합성을 방해하지 않는다.
HEPT와 TIBO가 발견된 후 화합물 스크리닝 방법을 사용하여 일반적으로 네비라핀으로 알려진 최초의 NNRTI인 BI-RG-587을 개발했다.
HEPT, TIBO와 마찬가지로 네비라핀은 비경쟁적 억제(dNTP 결합과 관련)에 의해 바이러스 RT 활동을 차단했다.
이것은 새로운 종류의 항 HIV 억제제가 RT의 활성을 억제하지만 활성 부위를 억제하지 않는다는 생각을 강화했다.
NNRTI의 몇몇 분자군은 많은 분자의 스크리닝과 진화 후에 나타났다.
1세대의 세 가지 NNRTI 화합물은 HIV-1 감염 치료를 위해 미국 식품의약국 (FDA)의 승인을 받았다.
네비라핀은 1996년에 승인되었고, 델라비르딘은 1997년에, 그리고 에파비렌즈는 1998년에 승인되었다 (표 1). 이러한 약물 중 네비라핀과 에파비렌즈 두 가지는 1차 HAART의 초석이고 델라비르딘은 현재 거의 사용되지 않는다.
이 세 가지 약물의 구조는 HIV-1 RT에 대한 활성을 허용하는 다양한 고리, 치환기 그리고 결합을 보여준다.
이러한 다양성은 왜 그렇게 많은 비뉴클레오사이드가 합성되었는지 보여주지만 왜 세 가지 약물만 시장에 출시되었는지는 설명하지 못한다.
주요 문제는 이러한 화합물의 내성을 발달시키는 능력이다.
이것은 새롭고 더 효과적인 NNRTI를 찾아야 할 필요성을 제기했다.
강력한 ITU 화합물인 R100943은 구조-활성 관계(SAR)을 기반으로 하는 사이드 그룹의 화학적 조성을 배열하여 얻었다.
ITU 화합물은 "말굽" 또는 "U" 모드로 결합하는 뚜렷한 결합 모드를 보여주었다.
α-APA의 날개 II, 6-다이브로모페닐 부분과 화학적으로 일치하는 R100943의 2,6-다이클로로페닐 부분이 NNIBP의 날개 I 부분을 점유하는 반면 R100943의 4-시아노아닐리노 부분은 NNIBP(비뉴클레오사이드 억제제 결합 포켓)의 날개 II 부분을 차지한다.
R100943은 HIV-1을 억제했으며, 로비라이드(α-APA) 및 네비라핀에 대한 높은 수준의 내성을 유발한 G190A 돌연변이와 같은 다수의 주요 NNRTI 내성 돌연변이에 대해 상당히 효과적이었다.
G190A 돌연변이는 나비 모양의 NNRTI의 연결 부분에 의해 채워지는 결합 포켓의 일부를 점유함으로써 저항을 유발하는 것으로 생각되었다.
나비 모양으로 결합하는 네비라핀 및 로비라이드와 비교할 때 ITU 파생 모델은 Tyr-181C 및 Tyr-188L 돌연변이에 대한 활성도가 개선되었다.
구조 연구는 잠재적 TIBO 화합물이 돌연변이 RT의 NNIBP(비뉴클레오사이드 억제제 결합 포켓)에서 스스로 이동함으로써 Tir-181C 돌연변이의 영향을 부분적으로 보완할 수 있음을 시사했다.
이러한 맥락에서 R100943은 NNRTI의 배좌 교체를 가능하게 하는 비틀림
자유는 ITU 유도체가 돌연변이 NNIB에 결합해 저항 돌연변이의 영향을 보상하는 데 사용할 수 있다.
그럼에도 불구하고, HIV-1 내성 돌연변이에 대한 R100943의 효력은 효과적인 약물 후보로 간주하기에 충분하지 않았다.
게다가 ITU 유도체의 이미도일싸이오우레아 부분의 화학적 안정성은 경구용 약물에 적합하지 않았다.
1980년 초, 이 음반은 미국에서 디스크당 한 장씩 두 장의 10인치 디스크로 재발행되었고 밴드의 포스터와 함께 수집판으로 재발행되었다.
그 음악은 레게와 프론트맨 스팅의 카리브해 음향을 독특하게 살린 것이 특징이다.
이 음반의 제목은 프랑스어로 "화이트 레게"로 느슨하게 번역되어 있다.
이 타이틀곡은 이 밴드가 최초로 최우수 록 인스트루멘탈 퍼포먼스 그래미 어워드를 수상하게 했다.
세션 중 드러머 스튜어트 코플랜드는 "그냥 스튜디오에 들어가서 '맞아, 누가 첫 번째 곡을 만들었어?'라고 말했어요.
들어가기도 전에 리허설도 안 했거든요."
이 유망한 밴드에 더 큰 스튜디오와 더 유명한 프로듀서를 제공하고자 했던 A&amp;M 레코드의 바람과 반대로, 폴리스는 다시 서리 사운드에서 나이젤 그레이와 함께 녹음하기로 결정했다.
적은 예산(6,000파운드에서 9,000파운드)은 이전 음반인 《Outlandos d'Amour》의 수익으로 쉽게 충당되었고, 음반사가 밴드의 실제 음악을 만드는 데 있어 통제력을 갖지 못하게 되었다.
= 프랜차이즈 사회적 책임 =
회사 수익 중 일부를 지역에 환원하는 CCP프로젝트를 실행했다.
헤어진 연인이 이벤트로 당첨된 커플 여행에 참여하게 되면서 펼쳐지는 감성 트립 멜로드라마
그 뒤로, 여섯가지의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제와 한가지의 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제가 뒷따랐다.
HIV-1 바이러스가 항-HIV 의약품에 지속적으로 노출되면 약물저항성 바이러스들이 생기게 되며, 이는 피할 수 없는 결과이다.
1981년 여름, 최초로 후천면역결핍증후군(에이즈)가 보고되었다.
2년 뒤, 에이즈의 병인학적(etiological) 원인인 인간면역결핍증 바이러스(HIV)가 밝혀졌다.
HIV의 정체가 드러난 후로부터, 효과적인 항레트로바이러스 (antiretroviral) 의약품들이 계속 발전해왔고 HIV에 대한 어마어마한 양의 연구조사가 지속되었다.
HIV를 치료하기 위한 항레트로바이러스 의약품은 여섯가지로 분류할 수 있다: 뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 단백질분해효소 억제제, 진입 억제제, 공동-수용체 억제제(co-receptor inhibitors) 와 통합효소 억제제(integrase inhibitors)이다.
항-HIV 의약품 개발의 주요 토대가 되어준 것은 HIV-1의 역전사 효소이다.
체외에서 항-HIV 효과를 나타낸 최초의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 지도부딘이었다.
지도부딘이 1987년에 승인된 이후로, 총 여섯가지의 뉴클레오사이드 그리고 한가지의 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제가 미국식품의약국(FDA)으로부터 승인받았다.
대부분의 표준 HIV 의약품 치료요법은 역전사효소를 억제하는 데 초점을 맞춘다.
역전사 효소란, HIV-1을 비롯하여 다른 레트로바이러스들이 자신의 생활사를 완성하기 위해 필요한 효소이다.
역전사 효소는 두가지 주요 기능을 가지고 있다.
첫째로, 그것은 자신의 폴리머레이스(polymerase) 활동으로 바이러스의 유전물질 복제를 제어한다.
그것은 바이러스의 단일-가닥 RNA를 삽입가능한 이중가닥의 DNA로 전환시킨다.
뒤이어, 생성된 DNA는 숙주의 세포내로 이동되어 레트로바이러스의 인터그레이스(integrase)에 의해 게놈(genome)으로 삽입된다.
HIV-1 역전사효소는 비대칭의 헤테로다이머(heterodimer)이며, 길이는 1000개의 아미노산으로 되어있고, 두개의 아단위단백질(subunit)로 구성되어있다.
더 큰 아단위단백질은 p66이며 길이는 560개의 아미노산으로 되어있고, 역전사효소의 효소활동을 전부 지니고 있다.
더 작은 아단위단백질은 p51이며 길이는 440개의 아미노산을 가지고 있고, 헤테로다이머를 안정화시키는 것으로 추정된다. 하지만, tRNA 프라이머(primer)가 결합하는데 기여한다는 가능성도 있다.
p66 아단위단백질은 두개의 활성자리가 있다: 폴리머레이스와 리보핵산가수분해효소 H이다.
뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제는 크게 친수성이고 제한적인 세포막 투과성을 가지고 있기 때문에 이 단계는 매우 중요하다.
뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제들은 내인성 2'-디옥시 뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 유사체이다.
그들은 모체 원형에서는 비활성화 상태이기 때문에 잇다른 인산화과정이 필요하다.
뉴클레오사이드들은 인산화가 세 번 일어나야 하지만, 뉴클레오타이드는 이미 한 개의 인산기를 보유하고 있기 때문에 두 번의 인산화가 필요하다.
이러한 단계적 활성화 과정은 세포 내에서 일어나며, 여러 가지 효소의 조직화된 연쇄 반응으로 인해 가능해진다.
뉴클레오사이드 유사체의 첫번째 인산화 과정은 보통 속도결정 단계이며, 주로 디옥시뉴클레오사이드 키네이스(kinase)에 의해 촉매화된다.
일인산 뉴클레오사이드 유사체에 두 번째 인산기를 부착하는 과정은 주로 일인산 뉴클레오사이드 인산화효소(NMP kinase)에 의해 촉매된다.
뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제의 마지막 인산화 과정은 여러가지의 효소에 의해 촉매화될 수 있다.
그들로 인해 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 저마다의 효과적인 항-바이러스 삼인산 유사체로 변한다.
저마다의 삼인산 형태로, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들과 한 가지뿐인 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제는 저마다 상응하는 디옥시뉴클레오타이드 삼인산과 경쟁하여 발생기의 DNA 사슬에 도입되기 위해 겨룬다.(그림1 참조) 디옥시뉴클레오타이드 기질과는 다르게, 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제는 디옥시리보스에 3'-수산기가 없다. 3'-수산기는 잇다른 핵산과 인산다이에스터 결합(phosphodiester bond)을 5'-에서 3'- 방향으로 구성하는 데에 필요하기 때문에, 뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제가 일단 DNA에 도입되면 DNA는 더 이상 역전사 효소에 의해 신장될 수 없다.
HIV치료를 향한 첫 걸음 - 지도부딘.
티민의 디옥시리보오스 고리의 3' 수산화기는 아지도기로 대체되어서 결과적으로 지도부딘이 되었다.
3' 수산화기는 역전사 과정 중 신장하는 DNA에서 다음 뉴클레오타이드에게 부착점을 제공하기 때문에, 수산화기의 부재는 확실한 사슬 종결자로 기능한다.
지도부딘은 티민 대신 사슬에 도입되며 HIV의 유전자 복제를 억제하는 강력한 기능을 가지고 있다.
이 화합물은 1964년에 잠재적인 항암 인자로서 준비되었지만, 효과가 없다고 판명이 났었다. 하지만 1974년, 지도부딘은 레트로바이러스에 대하여 효과가 있다고 보고되었고, 뒤이어 에이즈 대유행이 서부 사회를 1980년대 중반에 강타했을 때 재조명되었다. 하지만, 지도부딘은 상대적으로 독성이 있다.
왜냐하면, 지도부딘은 세포내 효소에 의해 삼인산으로 전환되기 때문에, 감염되지 않은 세포 내에서도 활성화되기 때문이다.
뉴클레오사이드 유사체들의 나아간 발전.
다이디옥시뉴클레오사이드(dideoxynucleoside)는 당 고리가 2'-수산화기와 3'-수산화기를 모두 가지고 있지 않는 뉴클레오사이드 유사체이다.
지도부딘이 합성된 지 3년 후, 시카고에서 제롬 호르위츠(Jerome Horwitz)와 그들의 동료들은 현재 잘시타빈(Zalcitabine - ddC)이라고 알려진 또 다른 다이디옥시뉴클레오사이드를 개발한다.
잘시타빈은 합성된 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체이며 디옥시시티딘과 구조적으로 관련이 있다.
리보스 당의 3'-수산화기는 수소로 대체되어있다.
잘시타빈은 1992년 6월에 HIV-1에 대한 치료효과를 미국식품의약국으로부터 승인받았다.
그것의 발전은 매우 긴 역사를 가지고 있다.
1964년에 잘시타빈에 상응하는 아데노신 유사체인 다이디옥시아데노신이 합성되었다.
다이디옥시아데노신은 신장 손상을 초래하기 때문에 다이다노신은 다이디옥시아데노신을 촉매-산성화(enzymatic oxidation)시켜서 생성되었다. ( 표1 참고) 그것은 신장 손상을 초래하지 않으면서도 HIV에 대해 효과적이라고 판단되었다.
다이다노신은 1991년 10월에 HIV-1에 대한 치료효과로 미국식품의약국의 승인을 받았다.
잘시타빈과 다이다노신은 모두 뚜렷한 사슬 종결자로서, 항-HIV 치료에 대해 효과적으로 발전되어왔다.
불행히도, 두 약품 모두 선택성(selectivity)이 낮아서 부작용을 초래하기도 한다.
스타부딘의 활동은 지도부딘과 유사한 것으로 드러났지만, 둘의 인산화 패턴에는 차이가 있다.
지도부딘의 티미딘 키나제(첫번째 인산화에 대한 책임이 있는 효소)에 대한 친화도는 티미딘의 것과 유사하다. 하지만, 스타부딘의 친화도는 700배 가량 약하다.
라미부딘의 역사는 1970년대 중반까지 추적되어 올라가는데, 이 때 버나드 벨레우는 당 유도체(derivative)를 면밀히 연구하고 있었다.
라미부딘은 잘시타빈의 황화 유사체로써 개발되었다. (표2 참조) 그것은 초기에 라세믹 혼합물로 합성되었다. ( BCH-189) 분석해보니, BCH-189(2',3'-다이디옥시-3'-싸이아시티딘)의 양과 음의 거울상 이성질체 모두가 체외에서 HIV에 대한 효과가 있다고 드러났다.
라미부딘은 음의 거울상이며 그것은 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체이다.
2'-디옥시시티딘의 리보오스 고리의 3' 탄소는 황 원자로 대체되었다.
왜냐하면 그것은 더욱 강한 항-HIV 효과를 나타내며 양의 거울상보다 덜한 독성을 나타냈기 때문이다.
구조적 차이는 라미부딘의 염기 부위에 5-플루오르 수정이다.
그것은 많은 방면에서 라미부딘과 유사하며 HIV-1과 간염 B 바이러스(HBV) 모두에 대해 효과가 있다.
탄소고리 뉴클레오사이드.
다이디옥시아데노신의 탄소고리 유사체들은 항-HIV 효과가 있는지 연구되었다.
처음엔 미미한 활동만이 관찰되었다.
많은 뉴클레오사이드 유사체들이 준비되고 관찰되었지만, 오로지 한가지만이 눈에띄는 활동을 하였고 임상적 사용에 적합하도록 충족기준을 만족하였다.
그것이 바로 2' ,3' - 다이디하이드로 유사체인 다이디옥시아데노신이다.
아데닌 고리의 6-아미노기의 질소에 추가된 는 화합물의 를 높여주었고, 따라서 뇌 침투율을 높여주었다.
결과적인 화합물은 아바카비르(abacavir)라고 알려져있다. (표3 참조) 아바카비르는 1998년 12월에 미국식품의약국으로부터 HIV-1 치료효과를 승인받았다.
이 약물은 체내에서 효과가 있다고 승인받은 항레트로바이러스 중 유일한 구아노신(guanosine) 유사체이다.
그것은 처음엔 아데노신 인산전이효소에 의해 일인산화된다.
뒤이어, 그것은 완전히 인산화되고 카보비르는 역전사효소에 의해 DNA로 도입되어 사슬 종결자로서 기능한다.
카보비르는 구아노신 유도체이며, 구강상 생물학적 이용 가능성(oral bioavailability)이 매주 낮아 임상적 개발로부터 철회되었다.
비고리형 뉴클레오타이드 - 승인된 유일한 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제
뉴클레오타이드 유사체들은 인산화 과정이 오로지 두 번만 필요하다 (반면에 뉴클레오사이드 유사체들은 세 번이 필요하다.) 인산화과정에서 일어나는 환원은 보다 빠르게 의약품이 전환될 수 있도록 돕는다.
즉, 의약품은 그들의 활성상태 대사물질로 쉽게 전환될수 있다.
이러한 특징을 활용하여 테노포비르와 같은 포스폰산(phosphonate) 뉴클레오타이드 유사체들을 개발하게 되었다.
테노포비르는 비고리형 아데노신 유도체이다.
화합물의 비고리형 특징과 포스폰산의 존재는 승인된 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들 사이에서 특이한 구조적 특징을 갖게 한다.
테노포비르 디소프록실 푸마르산염은 촉매에 의해 가수분해되어 테노포비르가 되고, 이것이 항-HIV 효과를 나타내게 된다.
그것은 2,3-다이하이드록시프로필아데닌(2,3-dihydroxypropyladenine)의 광범위한 항바이러스 활동을 응용하여 개발되고 합성되었다.
테노포비르 디소프록실 푸마르산염은 2001년 10월에 HIV-1에 대한 치료효과로 미국식품의약국의 승인을 받았으며, 최초로 승인받은 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제였다.
현재, HIV-1이 지속적으로 항바이러스 치료제에 노출되면서 약물-저항성 바이러스들이 나타나고 있으며, 이는 피할 수 없는 결과였다.
약물 저항성은 바이러스 감염치료를 할 때 우려되는 임상적인 사안이며, 특히나 HIV를 취급할 때 매우 곤란한 문제이다.
승인된 모든 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제들에게서 저항성 돌연변이는 관찰되었다.
뉴클레오사이드 역전사효소 억제제에 대해 약물저항성이 생기는 메커니즘은 두가지가 밝혀져있다: 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제가 DNA에 도입될 때 방해받는것, 그리고 도입된 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제의 제거이다.
뉴클레오사이드 역전사효소 억제제가 도입될 때 방해받으려면, 사전에 역전사효소의 p66 서브도메인에 돌연변이가 일어나야 한다.
이 돌연변인은 를 일으켜서 특정한 약물이 출입하지 못하게 막을 수 있다.
예를 들어, 라미부딘이 역전사과정에 도입되는 것을 막을 수 있다.