heegyu/kowiki-sentences huggingface dataset:
2018년 1월 19일, 오코너는 런던 KOKO에서 공연을 했고, 데드보이 투어라고 불리는 그의 첫 유럽 투어를 시작했다.
그것은 그를 독일, 우크라이나, 러시아, 이탈리아와 같은 국가로 데려갔다.
그들은 2015년 11월 13일 캘리포니아 산타 아나에 있는 천문대와 같은 주목할 만한 장소에서 공연을 했다.
2016년 1월 30일 로스앤젤레스에서 마이크로소프트의 노보(Novo)가 발매되었다.
비록 오코너는 종종 이모랩 하위 장르의 선구자 중 한 명으로 여겨지지만, 오코너는 클라우드 랩(cloud rap), 실험적인 힙합(experimental hip-hop), 그리고 "그림자 랩(shadow rap)"으로 특징지어졌지만, 랩, 노래, 소리지르는 것에서부터 다양한 프로듀싱과 보컬 스타일을 보여주는 그의 현재 음악보다 특별한 장르가 없다고 말했다.
그는 또한 트랩 메탈의 초기 개척자로 여겨진다.
음악 경력을 쌓으면서 오코너는 언더그라운드 힙합이 새로운 스타일로 발전하는 것을 도왔고 "인터넷 시대의 가장 영향력 있는 언더그라운드 아티스트 중 한 명"으로 주목받았다.
썬더코어(ThunderCore)는 고유한 암호화폐인 썬더코어(TT)가 있는 이더리움 가상 머신 호환 퍼블릭 블록체인이다.
썬더코어는 캘리포니아주 서니베일(Sunnyvale)에 설립되어 현재 대만에 기반을 두고 있는 블록체인 회사입니다.
플레이덤(Playdom)의 공동 설립자이자 전 디즈니(Disney) 임원인 CEO 크리스 왕(Chris Wang)과 비트코인 및 탈중앙화 스마트 계약에 대한 최초의 학술 연구 보고서를 작성한 공동 설립자/최고 과학자인 일레인 시(Elaine Shi)가 설립했다.
썬더코어는 썬더렐라(Thunderella) 프로토콜을 기반으로 하는 가장 빠르고 안전한 공개형 블록체인을 구축하기 위해 2018년 초에 시작하였다.
썬더렐라(Thunderella)는 다른 모든 컨센서스 프로토콜을 능가하는 속도로 작업 증명과 같은 동기식 블록체인 프로토콜의 단순성과 보안을 제공했다.
같은 해인 2018년에 썬더코어는 블록체인 플랫폼을 구축하기 위해 5천만 달러를 조달했다.
높은 가스비와 이더리움의 느린 확인 문제를 해결하고 선구적인 블록체인 기반 암호화폐로서 더 나은 비트코인의 토대를 마련하는 것을 목표로 한다.
2018년 말, 썬더코어의 연구원들은 팔라(PaLa) 컨센서스 프로토콜을 발표했다.
이 프로토콜은 썬더렐라(Thunderella)에 필적하는 보안 속성과 성능을 입증했습니다.
팔라(PaLa)는 가장 성능이 뛰어나고 간단한 부분 동기식 BFT 컨센서스 프로토콜입니다.
썬더코어는 팔라(PaLa)가 메인넷을 위한 최고의 컨센서스 프로토콜이라고 결론지었다.
2019년 5월에 썬더코어의 블록체인을 발표하다.
이더리움에서 실행되는 응용 프로그램과 완전히 호환되도록 설계하였다.
주요 산업 컨퍼런스인 컨센서스 2019에서 썬더코어의 수석 과학자 일레인 시(Elaine Shi)는 깃허브(Github)에서 팔라(Pala)에 대한 개념 증명 코드의 출시를 발표했다.
팔라(Pala)는 지분 증명 기반 블록체인 네트워크에서 "나쁜 행위자"를 관리하기 위한 프로토콜이다.
썬더코어의 메인넷은 2019년 2월 메인넷 출시 이후 보안 사고 없이 운영하고 있다.
썬더코어는 또한 내장 난수 생성기(RNG)가 있는 개방형 블록체인 중 하나이다.
다음은 썬더코어 블록체인의 로드맵이다.
드라마 《고담》에서 빅터 재즈 역으로 출연했다.
체디아크(-스타인브링크)-히가시 증후군(Chediak-Steinbrinck-Higashi syndrome)은 리소좀 트래피킹 조절 단백질의 돌연변이로 인해 발생하는 희귀한 상염색체 열성 질환으로 이 병을 앓는 환자에서는 식작용이 감소한다.
식작용의 감소는 재발성 화농성 감염, 백색증, 말초신경증을 일으킨다.
체디아크-히가시 증후군에서 리소좀 트래피킹 조절자(LYST) 유전자가 돌연변이되어 단백질 합성이 중단되고 백혈구에서 리소좀 과립의 저장과 분비 기능이 중단된다.
이로 인해 소포가 커지면서 백혈구 기능에 결함을 만든다.
또한 화학주성이 손상되며 호중구감소증과 함께 식세포 살균 기능의 장애를 유발한다.
혈소판의 세로토닌과 아데노신 인산을 함유한 과립이 결핍되면서 혈소판 응집 장애가 일어나고 출혈 시간도 길어지게 된다.
따라서 환자는 감염에 취약해지고 종종 안구 피부 백색증과 응고 결함이 나타난다.
환자는 호중구감소증과 호중구 기능 결함으로 인해 진행성 치조골 손실, 치아 이동성과 관련된 조기 공격성 치주염을 종종 나타낸다.
재발성 구강 궤양도 이 질환을 앓는 환자의 일반적인 구강 징후 중 하나이다.
원인 불명의 치은염과 치주염이 재발하며 머리카락, 피부, 눈에 색소 침착이 있는 소아 환자를 발견한 치과 의사는 의사에게 체디아크-히가시 증후군의 가능성을 조사하도록 진료를 의뢰하는 것을 고려해야 한다.
체디아크-히가시 증후군에 걸린 사람들은 흰 피부와 은빛 머리카락(백색증)을 가지고 있으며 태양빛에 대한 과민증과 광공포증을 자주 호소한다.
다른 징후와 증상은 상당히 다양하게 나타나지만 빈번한 감염과 신경병증이 일반적이다.
감염이 발생하는 장소에는 점막, 피부, 호흡기가 있다.
병에 걸린 어린이는 각종 그람 양성균, 그람 음성균, 진균에 감염되기 쉬우며 황색포도상구균("S. aureus")이 가장 흔한 감염 원인이다.
체디아크-히가시 증후군 환자에게 일어나는 감염은 매우 심각하고 심지어 생명을 위협하기까지 하는 경향이 있다.
신경병증은 종종 10대에 시작되어 가장 두드러지는 문제가 된다.
이 병에 걸린 환자는 성인이 될 때까지 적은 경우만이 살아남는다.
체디아크-히가시 증후군이 있는 대부분의 소아는 궁극적으로 결함이 있는 백혈구가 제어할 수 없을 정도로 분열되어 신체의 많은 기관을 침범한다.
이 단계에 이르면 발열, 비정상적인 출혈, 압도적인 감염과 장기 부전과 관련이 있다.
이러한 의학적 문제는 일반적으로 어린 시절에 치명적으로 생명을 위협한다.
염색체 1q42-q43에 위치한 "CHS1" (또는 "LYST") 유전자의 돌연변이가 체디아크-히가시 증후군과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
이 유전자는 리소좀 트래피킹 조절자로 알려진 단백질을 암호화한다.
연구자들은 이 단백질이 물질을 리소좀으로 운반하는 역할을 한다고 보고 있다.
리소좀은 세포 내에서 재활용 센터 역할을 하는데, 가수 분해 효소를 사용하여 독성 물질을 분해하고 세포에 침입하는 세균을 소화하고 낡은 세포의 구성 요소를 재활용한다.
리소좀 트래피킹 조절자 단백질은 리소좀의 정상적인 기능에 관여하지만 정확한 역할은 알려져 있지 않다.
멜라닌세포에서 "LYST" 유전자 발현은 작은안구증 연관 전사인자(MITF)에 의해 조절될 수 있다. "MITF" 의 돌연변이는 제2형 바덴부르크 증후군과 티에츠 증후군을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 결과적으로 탈색소와 난청을 유발한다.
체디아크-히가시 증후군은 파고리소좀 형성의 실패로 인해 용균 작용이 손상되는 질병이다.
무질서한 세포 내 이동으로 인해 식작용과 리소좀의 탈과립이 제대로 일어나지 못하게 되므로 파고솜에 둘러싸인 세균이 리소좀의 효소에 의해 파괴되지 않게 된다.
또한 세포독성 T세포에 의한 용해성 과립의 분비도 영향을 받는다.
이 질병은 호중구를 포함한 식세포의 리소좀 소포가 커지면서 살균 능력이 나빠지며 감염에 취약해지고 백혈구의 핵 구조 이상, 빈혈, 간비대를 유발한다.
호중구에서 될레소체(소포체의 잔여물)도 볼 수 있다.
진단은 백혈구로 발달하는 세포(백혈구의 전구세포)에서 큰 봉입체를 나타내는 골수 도말을 통해 수행한다.
산전 진단은 태아 두피 생검에서 모발 샘플을 검사하거나 태아 혈액 샘플에서 백혈구를 검사하는 방식으로 이루어질 수 있다.
광학 현미경 하에서 모발은 고르게 분포되어 있고, 규칙적인 멜라닌 과립이 존재하며 이 과립은 정상 모발에서 발견되는 것보다 더 크게 나타난다.
편광 현미경하에서 이 모발은 밝고 다색의 굴절 패턴을 나타낸다.
위에서 언급한 바와 같이 체디아크-히가시 증후군의 여러 징후가 있지만 호중구감소증이 가장 흔한 것으로 보인다.
증후군은 눈과 피부의 백색증과도 관련이 있다.
감염 부위에서 특히 포도상구균과 연쇄상구균이 자주 나타난다.
유치의 치주 질환과 관련이 있다.
관련 기능 장애에는 멜라닌 세포의 이상(백색증), 신경 결함, 출혈 장애가 있다.
체디아크-히가시 증후군에 대한 특별한 치료법은 없다.
골수 이식이 여러 환자에서 성공적인 것으로 보인다.
감염은 항생제로 치료하고 가능한 경우 농양을 수술로 배농한다.
아시클로버와 같은 항바이러스제는 질병의 말기에 투여된 적이 있으며, 사이클로포스파미드와 프레드니손도 치료 약제로 이용되었다.
비타민 C 요법은 일부 환자에서 면역 기능과 응고 기능을 개선했다.
체디아크-히가시 증후군은 인간, 소, 푸른 페르시안, 오스트레일리아 푸른 쥐(Australian blue rats), 생쥐, 밍크, 여우에서 발병하는 것으로 알려졌다.
또한 유일하게 포획이 알려졌던 흰색 범고래인 치모에서 발병한 사례가 알려져 있다.
이지효(1984년 6월 13일 ~ )는 대한민국의 레이싱모델이다.
철가루는 가루로 된 철을 말한다.
철가루는 자기장의 흐름을 시각적으로 파악하기 위해 교육적인 목적으로도 이용되며, 철강 산업에서는 철강을 제조하면서 발생되며 슬러지와 함께 불순물의 형태로 나타난다.
산업적인 이용으로는 운송수단에서 마찰력을 높이기 위해 쓰이며, 프린터의 토너 카트리지에 철가루를 쓰기도 한다.
겨울철에 소비되는 핫팩에도 철가루가 들어있는데, 핫팩을 흔들게 되면 철가루가 산소와 반응해 산화 철이 되어 열이 발생하게 된다.
사운즈()는 영국의 팝/록 음악 전문 주간지로 1970년 10월 10일 발행되기 시작하여 1991년 4월 6일 폐간하였다.
신문 중앙에 포스터를 나누어주었던 것과 1970년대 초반부터 1980년대까지 헤비 메탈(특히 뉴 웨이브 오브 브리티시 헤비 메탈(NWOBHM))과 펑크, 오이! 음악을 다룬 것으로 유명하였다.
사운즈는 스포트라이트 퍼블리케이션스(모건 그램피언의 일부)가 제작을 맡았으며, 존 톰슨과 조 사울이 멜로디 메이커를 떠나고 회사를 세웠던 잭 허튼과 피터 윌킨슨과 함께 만들었다.
사운즈는 그들의 첫 번째 프로젝트로 프로그레시브 록을 전문으로 다루려 하였으며 허튼은 "좌익 멜로디 메이커"라고 묘사하였다.
사운즈는 멜로디 메이커와 뉴 뮤지컬 익스프레스(NME)의 라이벌이 될 기대를 받았다.
사운즈는 펑크를 다룬 최초의 음악 신문 중 하나였다.
믹 미들스는 1978년부터 1982년까지 사운즈에서 맨체스터 음악 신을 취재하며 버즈콕스와 슬라우터 &amp; 더 도그스, 더 폴, 조이 디비전 등 많은 신인 밴드를 발굴해 냈다.
존 롭은 1987년에 합류하여 "브릿팝"이라는 용어로 더 라스(The La's), 스톤 로지스, 인스파이럴 카페츠를 설명했지만, 당시에는 그런지나 뉴 모드, 라이온 팝이나 뉴 웨이브 오브 뉴 웨이브처럼 브릿팝 장르/운동으로 발전하지는 않았다.
키스 카메론은 롭이 최초로 만들어낸 너바나와의 인터뷰 후 너바나에 대한 글을 썼다.
1987년, 모건-그램피언은 유나이티트 비지니스 미디어에 인수되었다.
사운즈는 헤비 메탈/록 잡지 케랑!의 창간으로 이어졌다.
스매시 히츠()는 청년층을 타겟으로 한 영국의 음악 잡지이다.
1978년부터 2006년까지 발간되었으며 처음에는 한 달에 한 번씩 발행하다가 시간이 지나며 격주로 발간되었다.
현재는 박스 히트라는 이름의 텔레비전 채널 스핀오프와 웹사이트로 남아 있었다.
디지털 라디오 방송국도 이용할 수 있었으나, 2013년 8월 5일 폐쇄됐다.
스매시 히츠는 1978년 저널리스트 닉 로건이 만들었다.
닉은 여동생이 사곤 했던 노래를 중점으로 가사를 싣는 잡지를 고안하였으나 질이 좋지 않았다.
그래서 닉은 가사가 주를 이루는 좋은 질의 잡지를 창간하기로 하였다.
스매시 히츠의 출판사는 피터버러에 본사를 둔 소규모 회사 EMAP이었으며, 스매시 히츠라는 이름을 쓰기 전까지 원래 제목은 디스코 피버였다.
스매시 히츠는 주로 발간 당시에 히트를 친 노래의 가사나 음악계의 거물들과의 인터뷰가 주 콘텐츠였다.
처음에는 매달 출판하였다가 격주로 기간이 줄었다.
잡지의 스타일은 초반에 진지함을 띠었지만 1980년대 중반부터는 거물급 인사에게 이상한 질문을 던지며 조롱하는 등의 이상한 태도를 보였다.
스매시 히츠는 많은 음악 평론가나 기자가 경력을 시작한 곳이다.
펫 숍 보이스의 닐 테넌트 또한 작가 겸 편집 보조로 일했으며, 한때 자신이 팝스타가 되지 않았다면 편집자가 되었을 것이라는 말을 하기도 했다.
잡지의 판매량은 1980년대 후반에 절정에 달했다.
1990년대 초반에는 발행 부수당 50만 부가 고정으로 팔렸고, 1989년에는 100만부가 넘게 팔렸다.
이후 1990년대부터 판매가 감소하기 시작하여 1996년에는 연간 약 10만 건에 달하는 매출 감소가 진행됐다.
마지막에는 12만부 밖에 팔리지 않았다.
스매시 히츠의 다른 뜻은 다음과 같다.
조아제약() 1988년 9월 1일 설립 한 앰플, 전문, 일반의약품, 의약외품, 건강기능식품으로 만든 기업이다.
스핀 얼터너티브 레코드 가이드()는 미국의 음악 잡지 스핀의 리뷰를 엮은 참고서로 1995년 빈티지 북스에서 출판하였다.
당시 잡지의 편집장이었던 록 비평가 에릭 웨이스바드와 크레이크 마크스가 편집했다.
책에는 얼터너티브 음악 신과 관련이 있는 것으로 간주되는 음반, 음악가, 장르에 대한 수많은 유명 비평가들의 글과 리뷰가 수록되어 있다.
앤 파워스, 롭 셰필드, 사이먼 레이널즈, 마이클 아제라드 등 유명한 음악 평론가가 참여하였다.
책은 높은 판매고를 기록하지 못했으며, 출간 당시 평론가들로부터도 엇갈린 반응을 얻었다.
참여자들이 쓴 글의 질과 타당성은 높이 평가되었으나, 얼터너티브 음악에 대한 편집자들의 관점이 불명확하다는 점은 비판 받았다.
그럼에도 후에 음악 평론가가 되는 이들에게 영감을 주었으며, 책에 수록된 포크 아티스트 존 파헤이의 경력을 되살리는데 도움을 주었다.
아래는 총 64명의 기여자이며 이름과 쓴 글의 개수를 의미한다.
뮤직하운드()는 1996년부터 2002년까지 비저블 잉크 프레스에서 출판한 음악 가이드 책이다.
11권의 음반 가이드를 낸 후 뮤직하운드 시리즈는 옴니버스 프레스가 아메리카 이외의 책을 배급하기 위해 세운 뮤직 세일스 그룹에 판매되었다.
"에센셜 앨범 가이드"라는 부제가 붙은 책은 보통 음악가의 경력에 대한 개요와 "무엇을 사야하는가", "그 다음에는 무엇을 사야하는가", "무엇을 사지 말하야하는가", "찾을 가치가 있는가"와 같은 범주로 작품을 분류했다.
책에서는 별점 대신 음반의 점수를 뼈로 표기하였으며, 가장 높은 점수인 뼈 다섯 개는 굵은 글씨로 "woof!"라고 쓰여 있다.
그래프는 뮤직하운드가 음반 구매자들의 가이드라고 말했다.
그래프는 "좋은 레코드 가게 점원처럼 당신이 진열대를 들여다 보고 있는 동안 만나는 것"이라고 언급했다.
함의 저주는 노아가 자신의 세 아들 중 함을 저주한 사건이다.
세 아들 중 셈, 함, 야벳 중 함은 그의 이름에서 유래한 함 족속과 가나안 족속의 시조로, 장남의 자손은 함
족속이 되었으며 다른 아들 가나안은 가나안 족속의 시조가 되었다.
족과 가나안 족, 두 부족의 선조가 된다.
농사철 중 술에 취해 벌거벗은 노아를 발견한 함이 형제들에게 알려서 다른 두 형제가 옷을 가져다가 부친의 하체를 가렸으나, 노아가 함을 저주한 사건이다.
이는 구약성경 중 창세기 9장에 기록되어있다.
제10대 강원도의원을 역임했다.
사카이노촌(境野村)은 군마현 야마다군에 설치되었던 촌이다.
히로사와촌()은 군마현 야마다군에 설치되었던 촌이다.
현재의 기류시에 해당한다.
니라가와촌(韮川村)은 군마현 야마다군에 설치되었던 촌이다.
면역관문의 주된 기능은 면역반응이 너무 강해져 염증반응 등을 방지하는 것이지만 때로는 T세포의 활성을 억제시킨 나머지 암세포 공격을 막을 수 있다.
이러한 면역관문을 차단하면 면역계 기능을 회복시킬 수 있어 암치료에 사용되기도 한다.
면역관문억제제를 이용하여 CTLA-4의 결합을 막아주면 T 세포가 활성화되어 암세포를 죽일 수 있게 된다.
세포 표면의 PD-L1은 면역 세포 표면의 PD-1과 결합하여 면역 세포 활성을 억제한다.
PD-L1 기능 중에는 T 세포 활동에 대한 주요 조절 역할이 있다.
암세포 표면에 PD-L1이 과발현되어 있어 T 세포의 공격을 억제할 수 있는 것으로 보인다.
PD-1 또는 PD-L1에 결합하는 항체를 이용하여 상호작용을 차단하면 T세포가 활성화되어 암세포를 공격할 수 있게 된다.
이 연구결과를 토대로 만들어진 면역관문을 표적으로 하는 최초의 항암제는 2011년 미국에서 승인된 CTLA4 차단제인 이필리무맙(ipilimumab)이었다.
한편 Tasuku Honjo는 T세포 표면에 발현하는 PD-1을 발견하였으며 이는 T세포 활성을 억제함으로써 암을 유발하고 있는 것을 밝혀냈다.
이 연구에서도 마찬가지로PD-1와 그 라이간드의 결합을 막았더니 T 세포의 암세포살상력이 증가하였다.
이러한 사실이 밝혀지면서 많은 관계자들이 면역관문억제요법에 주목했고, 이를 활용해 의약품을 개발하면서 항암제로서의 효용성이 입증되고 있는 중이다.
면역관문을 표적으로 하는 최초의 항암제는 2011년 미국에서 승인된 CTLA4 차단제인 이필리무맙(ipilimumab)이었다.
임상 시험은 또한 특히 다른 약물과 조합하여 폐암 또는 췌장암에 대한 항CTLA-4 요법의 일부 이점을 보여주었다.
면역관문억제제에 의해서 면역학적 부작용은 일어날 수 있다.
면역관문억제제(특히 anti-CTLA-4) 치료받은 환자는 피부, 위장, 내분비 또는 간에서 자가 면역 반응과 같은 면역 관련 이상반응을 겪을 위험이 높다.
이는 anti-CTLA-4 항체가 혈류에 주사로 투여될 때 유도된 T 세포 활성화의 폭 때문일 가능성이 크다.
면역관문억제제의 적용은 신체의 대부분의 기관 시스템에 다양한 영향을 미칠 수 있으며, 주로 Colotis (대장염)이 발생한다고 보고된다.
면역관문억제제의 단독요법에 비해 오히려 B cell deletion과 면역억제제의 병용요법 시험에서 갑상선기능저하증의 발병률이 더 낮은 것으로 관찰되었다.
이는 면역관문억제제를 면역억제제와 결합하여 치료에 사용하면 독성이 적은 항암효과를 나타낼 수 있는 가능성을 시사한다.
이와 관련된 연구에서 장내 미생물군집에 서식하는 Bacteroides 속의 종과 같은 내재적 요인이 면역관련 부작용 발생에 관련이 있다는 것이 밝혀지기 시작했다.
이는 건강한 기증자의 분변 미생물 군집 이식 후 면역독성이 역전된 환자에서 추가적으로 입증되었다.
면역관문억제제 병합요법.
면역관문억제제는 초기 임상연구에서 시도되었을 당시에 단독요법 혹은 서로 다른 기전의 두 가지 면역관문억제제를 병합하는 연구가 주를 이루었다.
면역관문억제제는 기존의 세포독성 항암제, 표적치료제 등의 약물뿐 아니라 방사선 요법 등의 다양한 치료들이 치료 직후 종양 주위 미세환경에서 면역학적 환경변화를 유발할 수 있으며 이 때 면역관문억제제를 주사하였을 때 면역반응이 극대화되면서 항암효과가 상승할 수 있다는 결과들이 보고되면서 임상 연구에서도 활발하게 병합요법이 시도되고 있다.
후쿠오카촌(福岡村)은 군마현 야마다군에 설치되었던 촌이다.
가와우치촌(川内村)은 군마현 야마다군에 설치되었던 촌이다.
아이오이촌(相生村)은 군마현 야마다군에 설치되었던 촌이다.
우메다촌(梅田村)은 군마현 야마다군에 설치되었던 촌이다.
규하쿠촌(休泊村)은 군마현 야마다군에 설치되었던 촌이다.
이나바 미노루(, 1951년 11월 8일 ~ )는 일본의 남성 성우. 시즈오카현 출신으로 켄 프로덕션 소속. 주로 1975년부터 활동해서 여전히 왕성하게 활동중인 원로 성우다.
장년부터 노인 좋은 캐릭터부터 비열한 악역 캐릭터도 있다고 한다.
말 그대로 좋은 카리스마의 일본의 남자 성우다.
야바가와촌(矢場川村)은 군마현의 동부 야마다군에 설치되었던 촌이다.
코르넬리우스 란초스()또는 란초시 코르넬()은 헝가리 태생 수학자로 라틴어화된 이름을 사용하였다.
수학에서 E 격자는 R의 유일한 양의 정부호 짝 유니모듈러 격자이다.
이름은 E 근계의 근 격자라는 사실에서 지어졌다.
E 격자의 노름은 8개의 변수에서 양의 정부호 짝 유니모듈러 이차 형식이며, 역으로 이러한 이차 형식은 계수 8의 양의 정부호 짝 유니모듈러 격자를 구성하는 데 사용할 수 있다.
이러한 형태의 존재는 1867년에 헨리 존 스티븐 스미스에 의해 처음으로 제시되었으며, 이 이차 형식의 첫 번째 명시적 구성은 1873년에 Korkin 과 Zolotarev에 의해 주어졌다.
E 격자는 R를 생성하는 이산 부분군이다.
E8 격자는 다음과 같은 점 집합 Γ ⊂ R에 의해 명시적으로 구성될 수 있다.
기호로 쓰면 다음과 같다.
E 격자의 다른 구성은 다음과 같은 점 집합 Γ′ ⊂ R에 의한 것이다.
콰이터스()는 존 도란과 루크 터너가 만든 영국의 온라인 음악 및 대중 문화 전문 잡지이다.
도란이 프리랜서 기자 및 비평가 그룹과 함께 이끌고 있다.
콰이터스는 음악, 영화와 관련된 글을 쓰고 인터뷰도 진행한다.
또한 가끔씩 문학, 드라마, 건축, 그래픽 노블에 관한 글을 기고하기도 한다.
콰이터스를 만든 존 도란은 웹사이트를 "21세에서 73세 사이의 지적인 음악 팬"을 위한 곳이라고 묘사했다.
사이트의 스태프 중에는 멜로디 메이커, 셀렉트, 뉴 뮤지컬 익스프레스, Q에서 일했던 사람이 많다.
또한 BBC 라디오 1의 DJ 스티브 라마크, 교수 사이먼 프리스와 사이먼 프라이스 그리고 많은 사람들이 있다.
가장 잘 얼려진 칼럼 중에는 아티스트들이 개인적으로 좋아하는 13개의 앨범을 선택하는 베이커스 도즌()이 있다.
콰이터스의 인터뷰 내용들은 러시아, 브라질, 인도네시아 등 타국의 언론 매체가 사용해 왔다.
콰이터스는 또한 인디펜던트 음악가를 위한 공연 장소와 공연과 관련된 일을 하고 있다.
2008년, 콰이터스는 레코드 오브 더 데이 어워드에서 스튜던트 퍼블리케이션 초이스 상을 받았다.
이듬해에는 같은 시상식에서 최우수 디지털 퍼블리케이션상을 수상하였으며, 도란은 올해의 라이브 리뷰 라이터 상을 수상하였다.
또한 같은 해에 인디펜던트지가 선정한 최고의 음악 웹사이트 25개에 선정되었다.
멜로디 메이커()는 영국의 주간 음악 잡지로 최초의 주간 음악 출판지 중 하나이다.
1926년에 댄스 밴드 음악가들을 중점으로 한 잡지 발간을 시작하였다.
출판인은 로런스 라이트였으며, 첫 편집자는 에드거 잭슨이었다.
2001년 1월에는 장기간동안 라이벌 관계를 유지해왔던 뉴 뮤지컬 익스프레스에 인수되었다.
원래 멜로디 메이커는 재즈 중점의 잡지였고, 영국의 음악 선구자 중 한 명이었던 맥스 존스가 있었다. 하지만 로큰롤 신의 관심도는 다른 곳보다 없었으며, 1952년에 생긴 뉴 뮤지컬 익스프레스에 밀리게 되었다.
멜로디 메이커는 1956년 4월 7일에 주간 싱글 차트(톱 20)를 발간하였으며, 1958년 11월 레코드 미러가 영국 음반 차트를 발표한지 2년 만에 LP 차트를 만들어냈다.
1964년부터는 단순한 오락거리가 아닌 진지한 음악 연구로 음악과 음악가들에게 접근하며 경쟁하였다.
크리스 웰치나 레이 콜먼과 같은 스태프들은 재즈 아티스트들에게만 적용했던 관점을 미국의 영향을 받은 록과 팝 그룹의 등장에 적용하였다.
1965년 3월 6일, 멜로디 메이커는 영국 정부에게 비틀즈가 훈장을 수여받아야 한다고 이야기하였으며, 그 해 6월 12일 네 명의 멤버 모두가 대영 제국 훈장을 받았다.
1960년대 후반에는 10대 중심의 NME보다 오래되었다는 점을 겨냥하며 명예를 회복하였다.
또한 포크나 재즈 같은 소수만이 듣는 관심사 전용 페이지와 악기에 대한 자세한 리뷰를 썼다.
1960년대 중반 웰치, 리처드 윌리엄스, 마이클 왓츠, 스티브 레이크와 같은 평론가는 대중음악을 진지하게 접근한 최초의 영국 언론인들로, 스틸리 댄, 캣 스티븐스, 레드 제플린, 핑크 플로이드, 헨리 카우와 같은 음악가를 조명하였다.
스트라우마토돈(학명: Stauromatodon mohli)은 기룡목 사우로스파르고스과에 속하는 기룡이다.
지금은 멸종된 종으로서 전체적인 몸길이가 4~7m인 거대한 기룡에 속한다.
스트라우마토돈은 독일의 미들 트라이아스기에 에르푸르트 포메이션의 사우로스파르고스과와 관련이 있을 수 있는 디옵시드 프랄파일의 멸종된 속이다.
하나의 종인 스트라우마토돈 모흘리를 포함하고 있다.
스트라우마토돈은 바다의 생활에 적응한 기룡의 한 종으로서 긴목과 노처럼 진화한 다리를 가지고 있으며 노처럼 진화한 다리는 바닷속에서 빠른 유영을 할 수 있는 추진력을 가질 수가 있도록 도와주는 역할을 하였다.
꼬리도 상당히 길었으며 등과 배부분도 매우 크게 확장된 특징을 가지고 있다.
양턱에는 총 15~25개의 크고 날카로운 삼각형 모양의 톱니 모양을 가진 이빨을 가지고 있으며 이를 통하여 먹이를 사냥했을 것으로 보인다.
먹이로는 당대에 서식했던 물고기, 두족류, 갑각류를 주로 잡아먹고 살았을 육식성의 기룡으로 추정되는 종이다.
스트라우마토돈이 생존했었던 시기는 중생대의 트라이아스기 후기로서 지금으로부터 2억년전~1억 8000만년전에 생존했었던 종이다.
생존했었던 시기에는 유럽을 중심으로 하는 지중해, 북동부 대서양, 북극해에서 주로 서식했었던 기룡이다.
화석의 발견은 2021년에 유럽의 트라이아스기에 형성된 지층에서 유럽의 고생물학자들에 의하여 처음으로 화석이 발굴되어 새롭게 명명된 종이다.
세포생물학에서 단세포 분석은 단일 세포 수준에서 유전체학, 전사체학, 단백질체학, 대사체학 및 세포 간 상호작용에 대한 연구이다.
진핵 및 원핵 세포군 모두에서 이질성(heterogeneity)이 보여지므로, 단일 세포를 분석하면 대량의 세포 집단을 연구할 때 볼 수 없는 메커니즘을 발견할 수 있다.
이는 처리량이 많은 단일 세포 분할 기술을 통해 동시에 수백 또는 수천 개의 단일 세포의 분자 분석이 가능하다; 이는 특히 유전자형이 동일한 세포에서 전사체 변이를 분석하는 데 유용하며, 그 외 감지되지 않는 세포 하위 유형을 정의할 수 있게 된다.
새로운 기술의 개발은 단일 세포의 게놈과 전사체를 분석하고 단백질체와 대사체를 정량하는 능력을 향상 시키고 있다.
질량 분석 기술은 단일 세포의 단백질체 및 대사체 분석을 위한 중요한 분석 기법이 되었다.
최근 발전으로 수백 개의 단일 세포에서 수천 개의 단백질 정량이 가능하게 되었고, 이로 인해 새로운 유형의 분석이 가능해졌다.
많은 단일 세포 분석 기술은 각 세포의 분리를 필요로 한다.
유전영동 디지털 분류법은 미세유체칩의 반도체 제어 전극을 활용하여 유전영동(DEP) 케이지에서 단일 세포를 포획하는 기법으로, 세포의 식별은 형광 마커의 이미지 관찰을 통해 검증될 수 있다.
또한, 유세포에서 DEP 케이지의 반도체 제어 동작을 통해 정확히 전달되었는지 확인할 수 있다.
유체역학적 포획은 수동적 미세유체 수송에 의해 각각 주어진 시간에 "트랩"에 각 세포를 분리할 수 있다.
분리된 세포의 수는 시스템의 트랩 수에 기반하여 조작할 수 있다.
레이저 포착 현미해부 기술은 보고자 하는 조직 샘플에서 개체 세포 또는 특정 부분을 해부하고 분리하기 위해 레이저를 사용한다.
이 방법은 현미경으로 세포를 관찰하여 분석할 부분을 식별하고 표지하여 레이저로 세포를 절단하게 된다.
그런 다음 분석을 위해 세포를 추출한다.
수동 단일 세포 선택은 세포를 현미경으로 관찰하고 마이크로피펫 을 사용하여 선택하는 방법이다.
미세 유체 공학은 추후 분석을 위한 개별 세포의 분리에 사용된다.
다음 원칙은 단일 세포의 분리를 위한 다양한 미세 유체 과정을 간략하게 설명하고 있다: droplet-in-oil 기반 분리, 공기막 밸브 및 유체 역학 세포 트랩. Droplet-in-oil 기반 미세 유체는 분리된 aqueous droplet을 유지하기 위해 오일로 채워진 채널을 사용한다.
이를 통해서 단일 세포는 오일 기반 채널 내부에 들어가 분리될 수 있다.
공압 멤브레인 밸브는 멤브레인 편향에 의한 개별 세포의 분리를 위해 공기압 조작을 사용한다.
압력의 조절은 미세 유체 네트워크에서 채널을 열거나 닫을 수 있도록 한다.
일반적으로 이 시스템은 운영자가 필요하며 제한된 처리량을 가지고 있다.
라만 핀셋 기술은 라만 분광법과 광학 핀셋이 결합된 기법으로레이저 빔을 사용하여 세포를 포획하고 조작하는 데 사용된다.
유체역학 기반 미세유체 바이오칩의 개발은 수년에 걸쳐 증가하고 있다.
이 기술에서 세포는 단일 세포 분석(SCA)을 위해 특정 영역에 갇혀 있게 된다.
이는 일반적으로 광학, 전기, 자기 또는 음향과 같은 외부 힘 필드의 적용 없이 발생한다.
세포의 자연 상태에서 SCA에 대한 통찰력을 탐구할 필요가 있으며 이러한 기술의 개발은 해당 연구에 매우 중요하다.
연구원들은 시장 및 연구원 요구에 맞는 바이오칩 장치를 개발할 필요성을 강조하고 있으며, 유체역학적 미세유체학은 수동적인 랩온칩의 개발을 용이하게 한다.
단일 세포 유전체학은 세포에서 발견되는 DNA 사본의 증가에 크게 의존하므로 염기서열 분석에 충분하다.
이는 "전체 게놈 증폭" (WGA)을 위한 전략의 개발로 이어졌다.
현재 WGA 전략은 세 가지 범주로 나뉘어진다.
Adapter Linker PCR WGA는 aCGH와 NGS 저역 통과 시퀀싱과 함께 매우 낮은 Allelic Dropout 효과로 인해 이배체 단일 세포 돌연변이 분석 그리고 낮은 노이즈로 인해 복제수 변이 프로파일링에서 가장 우수한 성능을 보이는 것으로 많은 비교 연구를 통해 보고되었다.
이 방법은 고정 및 고정되지 않은 인간 세포에만 적용할 수 있다.
널리 채택된 WGA 기술 중 하나는 축중 올리고뉴클레오티드 기반 중합효소연쇄반응(DOP-PCR)으로, 이는 잘 확립된 DNA 증폭 방법인 PCR을 사용하여 많은 프라이머 조합을 사용하여 전체 게놈을 증폭한다.
이 방법은 간단하지만 게놈 적용 범위가 매우 낮은 것으로 나타났다.
이에 따라, DOP-PCR는 무작위 프라이머 및 Φ29 DNA 중합효소와 같이 높은 정확도를 가지는 효소를 사용하여 다중 변위 증폭 (MDA)을 통해 보다 더 큰 단편과 더 큰 게놈 범위의 증폭이 가능하도록 개선되어야 한다.
이러한 개선에도 MDA는 여전히 서열 의존적 편향을 보인다 (서열로 인해 게놈의 특정 부분이 다른 부분보다 더 많이 증폭된다). DOP-PCR 및 MDA에서 볼 수 있는 편향을 크게 피하기 위해 표시된 방법은 다중 결합 및 루프 기반 증폭 주기 (MALBAC)이다.
이 시스템의 편향은 DNA 사본의 사본을 만드는 대신 원래의 DNA 가닥만 복사함으로써 감소된다.
MALBA 사용의 주요 단점은 DNA를 복사하는 데 사용되는 효소로 인해 DOP-PCR 및 MDA에 비해 정확도가 떨어진다는 것이다.
위의 기술 중 하나를 사용하여 증폭된 DNA 가닥은 Sanger 또는 NGS( 차세대 시퀀싱)를 사용하여 시퀀싱할 수 있다.
단일 세포 수준에서 게놈을 연구하는 데에는 두 가지 주요 활용 방법이 있다.
하나는 표현형 차이가 자주 보이는 박테리아 개체군에서 발생하는 변화를 추적하는 것이다.
이러한 차이는 집단에서의 대량 시퀀싱에서는 놓칠 수 있지만 단일 세포 시퀀싱에서는 관찰이 가능하다.
두 번째는 활용 방법은 암의 유전적 진화를 연구하는 것이다.
암세포는 끊임없이 돌연변이를 일으키기 때문에 암이 유전적 수준에서 어떻게 진화하는지 보는 것은 관심을 가지기 매우 충분하다.
이때 나타나는 체세포 돌연변이 및 복제 수 이상 패턴은 단일 세포 시퀀싱을 사용하여 관찰할 수 있다.
단일 세포 전사체는 단일 세포 게놈과 유사한 시퀀싱 기술을 사용하거나 형광 제자리 혼성화를 통한 직접 검출을 사용한다.
전사체를 정량하기 위한 첫 번째 단계는 역전사 효소를 사용하여 RNA로 cDNA을 합성하여 유전체학에서 수행된 것처럼 NGS 방법을 통해 세포의 정보를 시퀀싱할 수 있도록 하는 것이다.
한 번 합성되면, 시퀀싱을 위한 cDNA가 충분하지 않으므로, 단일 세포 유전체학에서 논의된 동일한 DNA 증폭 기술이 cDNA에 적용된다.
혹은, RNA 혼성화 probe에 부착된 형광 물질을 사용하여 특정 서열을 식별하고 다양한 RNA probe를 순차적으로 적용하여 포괄적인 전사체를 구축할 수 있다.
단일 세포 전사체의 목적은 각 세포에서 어떤 유전자가 발현되는지 확인하는 것이다.
전사체는 단백질 수준에서 증폭이 어렵기 때문에 단백질체 대신 유전자 발현을 정량화하는 데 종종 사용된다.
이 기술을 사용하여 유전자 발현을 연구하는 데에는 세 가지 이유가 있다.
이는 유전자 역학, RNA 스플라이싱 및 세포 유형을 연구하기 위함이다.
유전자 역학은 일반적으로 어떠한 유전자 발현의 변화가 다른 세포 특성에 영향을 미치는지 확인하기 위해 연구된다.
예를 들어, 이러한 유형의 전사체 분석은 종종 배아 발달을 연구하는 데 사용되었다.
RNA 스플라이싱 연구는 다양한 전사체 이소폼의 조절을 이해하는 데 중점을 두고 있다.
또한, 단일 세포 전사체는 세포 유형화에 사용되어 왔으며, 세포에서 발현된 유전자는 세포 유형을 식별하는 데 사용된다.
세포 유형화의 주요 목표는 알려진 유전 표지가 없는 세포의 정체를 확인하는 방법을 찾는 것이다.
단일 세포 단백질체학에는 항체 기반 방법, 형광 단백질 기반 방법 및 질량 분광법 기반 방법의 세 가지 주요 접근 방식이 있다.
항체 기반 방법은 관심 단백질에 결합하기 위해 설계된 항체를 사용하며, 여러 다른 기술 중 하나를 사용해 여러 개별 표적을 상대적으로 많이 식별할 수 있다.
"이미징 :" 항체는 양자점 또는 유기 형광단으로 표지된 같은 형광 분자에 결합하여 형광 현미경으로 검출될 수 있다.
서로 다른 색의 양자점 또는 특정 형광단이 각 항체에 부착되어 있기 때문에 단일 세포에서 여러 개의 서로 다른 단백질을 식별할 수 있다.
양자점은 샘플을 손상시키지 않고 항체에서 씻어낼 수 있으므로, 동일한 샘플에서 이 방법을 사용하여 단백질 정량을 여러 번 수행할 수 있다.
유기 형광단을 기반으로 하는 방법의 경우, DNA-혼성과 같이 가역적 연결에 의해 부착되거나 (저염 조건에서 녹거나 해리될 수 있다) 화학적으로 비활성화되어 여러 번의 분석이 가능한 형광 표지를 사용하여 각 주기당 3-5개의 표적을 정량화한다.
이러한 접근법은 환자 생검 샘플(예: 암)에서 풍부한 단백질을 정량하여 조직 그리고/또는 종양에서 가변 단백질 발현을 표시하고 암 치료에 대한 반응으로 단백질 발현 및 세포 신호전달의 변화를 측정하기 위해 사용되었다.
"질량 세포분석" ":" 세포나 조직에서 흔히 발견되지 않는 희소 금속 동위원소를 개별 항체에 부착하여 질량분석기로 단백질을 동시에 검출하고 민감하게 식별할 수 있다.
이러한 기술은 단일 세포에서 많은 표적 (최대 38개)를 동시에 정량화하기 위해 다중화될 수 있다.
항체-DNA 정량화 : 또 다른 항체 기반 방법은 단백질 수준을 DNA 수준으로 변환하는 것이다.
DNA로의 전환은 단백질 수준을 증폭하고 NGS를 사용하여 단백질을 정량화하는 것을 가능하게 한다.
하나의 접근 방식으로, 정량화해야 하는 각 단백질에 대해 2개의 항체가 선택된다.
그럼 다음 두 항체는 상보적인 단일 가닥 DNA가 연결되도록 수정된다.
두 개의 항체가 단백질에 결합하면 상보적인 가닥이 결합되어 DNA의 이중 가닥 부분이 생성되고 PCR을 통해 증폭될 수 있다.
한 단백질에 대해 설계된 각 항체 쌍은 다른 DNA 서열로 표지된다.
그런 다음 PCR을 통해 증폭된 DNA를 시퀀싱하고 단백질 수준에서 정량할 수 있다.
질량 분광법 기반 단백질체학에서 펩타이드 식별을 위한 세 가지 주요 단계가 있다: 샘플 준비, 펩타이드 분리 및 펩타이드 식별. 몇몇 그룹은 비정상적으로 크고 분석에 충분한 물질을 제공할 수 있는 난모세포 또는 초기 분열 단계 세포에 초점을 맞추었다.
또 다른 접근 방식으로, 질량 분석법에 의한 단일 세포 단백질체학(SCoPE-MS)은 운반체 세포와 단일 세포 바코드를 결합하여 포유동물 세포에서 전형적인 세포 크기(직경 10-15μm)를 가진 수천 개의 단백질을 정량화했다.
2세대 SCoPE-MS인 SCoPE2는 자동화 그리고 샘플 준비의 간결화를 통해 처리량을 증가시켰다; 하나의 접근 방법은 MAMS(질량 분석을 위한 마이크로어레이)로, recipient site와 주변 영역 간의 습윤성의 차이를 이용하여 빠른 속도로 부분 표본을 할 수 있다.
또한, LC-MS/MS 및 펩타이드 식별의 데이터 기반 최적화를 통해 정량적 신뢰성과 단백질체학 범위를 개선하였다.
분석을 위해 펩타이드를 분리하는 여러 방법이 있는데, 여기에는 필터 지원 샘플 준비 (FASP), 자기 비드 사용 또는 일련의 시약 및 원심 분리 단계의 사용이 포함된다.
서로 다른 크기를 가진 단백질의 분리는 모세관 전기영동 (CE) 또는 액체 크로마토그래피 (LC)를 사용하여 수행할 수 있다 (질량 분광법과 함께 액체 크로마토그래피를 사용하는 것은 LC-MS라고도 한다). 이 단계는 탠덤 질량 분광법 (MS/MS)을 통한 단백질의 정량화 전에 펩타이드에 순서를 부여한다 . 정량화 방법에 있어 주요 차이점은 일부는 펩타이드에 탠덤 질량 표지(TMT) 또는 디메틸 라벨과 같은 라벨을 사용하여 특정 단백질이 어느 세포에서 유래했는지(각 세포에서 유래한 단백질은 다른 라벨을 가짐) 식별하는 데 사용되는 데 반면, 다른 것들은 라벨을 사용하지 않고 개별적으로 세포를 정량화한다는 것이다.
질량 분석 데이터는 식별된 펩타이드에 대한 정보를 단백질 수준의 정량화로 변환하는 데이터베이스를 통해 실행되어 분석된다.
단백질체를 연구하는 목적은 단일 세포 수준에서 세포의 활동을 보다 더 이해하는 것이다.
단백질은 세포가 어떻게 작용하는지 결정하는 역할을 하므로 단일 세포의 단백질체에 대한 이해는 세포가 작동하는 방식과 다양한 환경 자극으로 인해 세포에서 유전자 발현이 어떻게 변화하는지 이해할 수 있도록 도와준다.
전사체학은 단백질체학과 같은 목적을 가지고 있지만 전사 후 조절 을 고려하지 않기 때문에 세포의 유전자 발현을 결정하는 데에는 정확하지 않다.
RNA 수준과 단백질 수준의 차이를 연구하면 전사 후 조절되는 유전자에 대한 통찰력을 얻을 수 있기 때문에 전사체학은 여전히 중요하다.
단일 세포의 대사체를 정량화하는 데 사용되는 네 가지의 주요 방법이 있으며, 이는 형광 기반 검출, 형광 바이오센서, FRET 바이오센서 및 질량 분광법이다.
앞에 나열된 세 가지 방법은 형광 현미경을 사용하여 세포의 분자를 확인한다.
일반적으로 이러한 분석은 관심 분자에 부착된 작은 형광 표지를 사용하지만, 이는 단일 세포 대사체학에는 너무 침습적이며 대사 산물의 활성을 변형시킬 수도 있다.
이 문제에 대한 해결 방법으로 관심 대사 산물에 결합할 때 형광을 발하는 대사 산물 검출기 역할을 하는 형광 단백질을 사용하는 것이다.
질량 분광법은 단일 세포 대사체학에 가장 자주 사용되는 방법이 되고 있다.
이 방법의 장점은 모든 관심 분자에 대한 형광 단백질을 개발할 필요가 없고 펨토몰 범위의 대사 산물까지 감지할 수 있다는 것이다.
단백질체학에서 논의된 방법과 유사하게, 질량 분광법을 모세관 전기영동법과 같은 분리 기술과 결합하여 대사 산물을 정량할 수 있었다.
이 방법은 또한 펨토몰 농도에 존재하는 대사 산물을 검출할 수 있다.
모세관 마이크로샘플링을 활용하는 또 다른 방법은 이온 이동성 분리가 있는 질량 분광법과 결합하여 단일 세포 대사체학에 대한 분자 범위 및 이온 분리를 향상시키는 것으로 입증되었다.
연구원들은 현재 기술의 부족한 점을 충족시킬 수 있는 기술을 개발하기 위해 노력하고 있다: 높은 처리량, 풍부하지 않거나 낮은 이온화 효율을 가지는 대사 산물에 대한 더 높은 민감도, 우수한 재현성, 대사 산물의 정량화.
단일 세포 대사체학의 목적은 암, 줄기 세포, 노화 및 약물 내성 발달에 대해 분자 수준에서 더 나은 이해를 얻는 것이다.
일반적으로 대사체학의 초점은 대부분 분자 수준에서 세포가 환경 스트레스에 반응하는 방식을 이해하고 세포 기능에 대한 보다 역동적인 이해를 제공하는 것이다.
세포 간 상호작용은 안정적이고 일시적인 상호작용이다.
윈트 신호전달 경로(Wnt signaling pathway)는 Wnt 신호 단백질이 세포 표면의 수용체에 결합해 시작되는 신호전달 경로의 한 부류이다.
Wnt는 초파리 날개 형성에 관여하는 것으로 알려진 Wingless 유전자와 종양형성 유전자로 알려졌던 int-1의 혼성어이다.
윈트 신호전달은 세포의 증식과 이동,세포 분화 및 암을 포함한 다양한 질병에 관여한다.
윈트 신호는 다른 세포와의 상호작용(근거리분비)과 자가세포에 대한 상호작용(자가분비)을 모두 사용한다.
윈트 신호전달은 초파리부터 사람에 이르기까지 다양한 동물에서 진화생물학적으로 보존되어있다.
윈트 신호전달에는 전형적으로 세가지 특징적인 경로가 있다:
표준 윈트 신호전달 경로는 세포의 증식과 관련된 유전자 발현을 조절하며 유전자에 의해 음성 조절된다.
비표준 평면 세포 극성 신호전달 경로는 세포의 모양을 결정하는 세포골격을 조절한다.
비표준 윈트/칼슘 신호전달 경로는 세포 내부의 칼슘 농도를 조절한다.
윈트 신호전달은 그 기능이 발암형성(carcinogenesis)에서 처음 확인되었고 이후 배아 발달에서 기능이 규명되었다.
이러한 과정은 뼈와 심장, 근육을 포함한 주요한 조직의 형성에 필수적인 기능을 한다.
윈트 신호전달이 배아 발달에 관여한다는 사실은 초파리 배아를 이용한 연구에서 규명되었다.
이후, 마우스를 이용한 실험에서 초파리 배아의 기형과 연관된 유전자가 유방암 발달에도 관여함이 밝혀졌다.
윈트 신호 전달은 골수와 피부, 장의 조직 재생에도 관여한다
윈트 신호전달은 유방암과 전립선암, 악성교모세포종(악성 뇌암), 2형 당뇨 등 다양한 질병에서 임상학적 중요성이 밝혀지고 있다.
윈트 신호전달의 발견은 종양성 레트로바이러스 연구에 기원을 두고 있다.
1982년 와 가 마우스 유방 종양 바이러스를 실험쥐에 감염시켜 해당 바이러스가 실험쥐의 어떤 유전자에 돌연변이를 일으켜 유방 종양을 발생시키는지 연구했다.
Wg는 int-1이 발견되기 이전부터 알려진 유전자였는데 해당 연구를 통해 int-1 유전자가 실상은 Wg와 동일한 유전자임이 밝혀졌다.
해당 연구진에서 후속연구로 Wg 유전자가 배아 발달에서 체절형성에 관여하는 체절 극성 유전자(segment polarity gene)이라는 것과 마우스에서 발견된 포유류의 int-1 유전자도 배아 발달에 관여한다는 것을 밝혀 1995년 노벨 생리의학상을 수상했다.
이와 비슷한 시기에 오늘날 윈트 신호 전달 경로에서 핵심적인 단백질들로 알려진 아실기전이효소인 포큐파인(porcupine)과 인단백질인 디셰벌드(Dishevelled), 전사인자인 베타-카테닌(beta-catenin) 등도 발견되었다.
이후 수년 사이에 윈트 신호 전달의 핵내 작용자인 TCF/LEF 전자인자와 윈트의 수용체인 프리즐드(Frizzled), 그리고 공작용수용체인 LRP가 발견되면서 윈트 신호 전달에 대한 전체적인 경로가 정립되었다.
지속적인 연구를 통해 추가적인 Int-1 연관 유전자가 발견되었으나 이러한 유전자가 발견된 방식이 Int-1과 달라 int 유전자라는 이름이 부적절하게 되었다.
Wnt 단백질은 350~400개의 아미노산에 지질이 결합된 당단백질로 구성되어 있다.
또한, Wnt 단백질이 프리즐드 수용체와 결합하는데 있어서도 필수적인 역할을 한다.
윈트 신호 전달에 관여하는 Wnt 리간드 단백질과 프리즐드 수용체 단백질은 초파리(Drosophila)와 손톱개구리(Xenopus), 사람을 포함한 포유류에서도 진화생물학적으로 보존되어있다.
포유류의 경우, 19종의 윈트 단백질과, 10종의 프리즐드 수용체를 지니고 있다.
이후 엔도좀을 통해 골지체로 이동한 윈트는 윈트리스(Wntless, WLS)라는 운반 단백질과 결합한 뒤 엑소좀에서 알부민과 같은 지단백질과 결합하여 세포 외막으로 분비된다.
엑소좀에 남아있는 WLS는 엔도좀을 통해 다시 골지체로 이동하거나 리소좀에서 분해된다.
Fz는 세포막을 7번 가로지르는 막단백질로, 기존의 전형적인 G-단백질 결합 수용체(GPCRs)과는 별개의 단백질족으로 분류된다.
윈트는 팔미톨레산을 통해 프리즐드 수용체와 결합하고 다른 한쪽으로 LRP 공자극수용체와 결합해 이형복합체(hetero complex)를 이루게 된다.
윈트 신호가 활성화되면 신호는 세포질에 존재하는 디셰벌드(Dishevelled, Dsh) 단백질로 전달된다.
신호는 Fz와 Dsh의 직접적인 상호작용으로 전달된다.
Dsh는 모든 후생동물(Metazoa)에 존재하며, 매우 잘 보존된 단백질 도메인을 지니고 있다.
이러한 도메인들은 Dsh로 하여금 윈트 신호전달에서 다양한 신호전달로 가는 갈림길을 제공하며, 각각의 세부적인 신호전달은 서로 다른 조합의 도메인과 상호작용한다.
가장 잘 규명된 세가지 윈트 신호전달 경로는 표준 윈트신호 전달 경로와 비표준 평면 세포 극성 선호전달, 비표준 윈트/칼슘 신호전달이다.
여기서 표준과 비표준의 차이는 해당 신호 경로에 베타-카테닌(beta-catenin)이라는 단백질이 포함되는지 여부에 있다.
표준 신호전달 경로는 베타-카테닌을 포함하지만 비표준 신호전달 경로는 베타-카테닌이 포함되지 않은 별도의 신호전달 체계를 지닌다.
이 경로는 Wnt가 Fz에 결합되면 전사 인자인 세포질 내 베타-카테닌의 축적을 일으킨다.
비표준 윈트 신호 전달 경로로는 비표준 평면 세포 극성(Planar Cell Polarity) 신호전달 경로와 비표준 윈트/칼슘 신호 전달 경로가 존재한다.
Wnt가 Fz와 공자극수용체에 결합하면 Dsh가 DIX와 PDZ 도메인을 이용해 DAMM1이라는 Dsh 연관 보조활성자 단백질과 결합해 복합체를 이룬다.
이 복합체는 G-단백질인 Rho를 활성화시킨다.
Dsh는 이 외에도 RAC1이나 JNK와 같은 GTP 분해 효소를 활성화 시켜 세포의 이동에 중요한 기능을 하는 엑틴(actin)과 세포 골격 구성을 촉진시킨다.
Wnt 리간드가 Fz 수용체와 RYK와 같은 공자극 수용체와 결합하여 Dsh와 직접적으로 상호작용하여 특정 도메인을 활성화 시킨다.
이 신호전달에서 관여하는 Dsh 도메인은 PDZ와 DEP 도메인이다.
Fz 수용체는 G-단백질 삼합체와 직접 상호작용한다.
IP3는 소포체에 존재하는 수용체와 결합해 소포체의 칼슘을 세포질로 방출시킨다.
세포질 내 DAG와 칼슘 농도가 증가하면 PKC를 통해 Cdc42 단백질이 활성화된다.
Cdc42 단백질은 배아 형성 과정에서 복부 패턴화에 중요한 역할을 하는 단백질이다.
NFAT은 세포 부착과 이동에 관여한다.
칼시뉴린은 TAK1와 NLK 인산화 효소를 활성화시킨다.
TAK1과 NLK가 활성화되면 TCF/베타-카테닌을 억제해 표준 윈트 신호전달 경로를 억제한다.
비표준 윈트/칼슘 신호전달은 조혈모세포 유지와 조골세포 생성에 관여하며, 암의 생성에도 관여한다.
윈트 신호로 유도되는 세포 내 반응.
윈트 신호는 배아 발달에 있어 매우 중요한 역할을 한다.
윈트 신호 전달은 사람과 개구리, 무지개 송어, 예쁜꼬마선충, 초파리 등 척추 동물과 무척추동물 모두에게서 발견된다.
세포 분화에도 관여해 폐나 난소와 같은 기관 형성에도 중요한 역할을 한다.
Wnt는 세포 증식과 이동을 적절히 조절함으로써 이러한 조직 발달에 관여한다.
Wnt의 주요한 기능은 체절 형성과 세포 운명 결정, 세포 증식, 세포 이동이다.
배아 발달의 초기 과정에서 1차 체절 형성은 유기체 형성에 있어서 가장 중요한 단계이다.
여기서 축은 전후축, 배복축, 좌우축을 의미한다.
윈트 신호전달은 전후축과 배복축의 형성에 관여한다.
세포 운명 결정 혹은 세포 분화는 분화되지 않은 세포가 더욱 특정한 세포로 변하는 것을 의미한다.
윈트 신호는 전분화능 줄기세포를 중간엽과 내배엽 전구 세포로 분화를 유도한다.
이러한 전구세포는 추가적인 분화를 거쳐 내피 세포와 심장 세포, 혈관의 평활근이 된다.
윈트 신호는 조혈모세포로부터 혈구 생성을 촉진시키는 기능을 지니고 있다.
대량의 세포가 분화되기 위해서는 특정한 세포 조직을 이루기 위해서는 배아줄기세포의 증식과 성장이 반드시 수반되어야 한다.
이러한 과정은 표준 윈트 신호전달 경로를 통해 이루어진다.
베타-카테닌이 증가하면 cyclin D나 c-myc과 같이 세포 분열에 관여하는 단백질의 발현을 증가시켜 체세포 분열을 촉진한다.
줄기세포는 일부는 증식함과 동시에 분화하기 때문에 세포의 증식과 분화가 동시에 일어난다.
이로써 배아 발달 과정에서 특정 조직이 자라남과 동시에 발달하게 된다.
배야 발달과정에서 세포이동은 체축 형성, 조직 형성, 팔다리 형성 등에 관여한다.
배형성(gastrulation)에서 적절한 수렴확장이 일어나기 위해서는 비표준 윈트 PCP 경로와 표준 윈트 경로가 모두 필요하다.
또한, 수렴확장을 중단시키는 기능을 하는 비표준 윈트/칼슘 경로에 의해 추가적인 조절이 이루어져야 정상적인 배형성이 이루어질 수 있다.
윈트 신호전달은 발견 초기부터 암과 연관성을 지니고 있었다.
Wnt1이 처음 발견되었을 때 유방암 연구를 위한 마우스 모델에서 원암유전자(proto-oncogene)로 확인되었다.
Wnt1이 Wg의 상동유전자라는 사실은 Wnt1이 빠른 세포 증식을 요구하는 배아 발달에도 관여한다는 것을 시사했다.
이러한 과정이 정상적으로 조절되지 않으면 세포의 과증식으로인해 종양로 이어질 수 있다.
표준 윈트 신호전달은 양성과 악성 유방종의 발달에 관여한다.
윈트 신호전달이 종양의 항암내성을 부여하고 암을 유발할 수 있는 세포를 일정 이상 유지한다는 것은 임상적으로 밝혀진 사실이다.
이러한 세포의 특징은 핵과 세포질 내에 높은 수준의 베타-카테닌이 존재한다는 것이다.
베타-카테닌 발현의 증가는 유방암 환자의 예후가 악화되는 것과 상당한 연관성을 지닌다.
베타-카테닌이 축적되는 이유로는 다양한 원인이 있다.
하나는 파괴복합체가 제대로 기능을 하지 못하는 경우이다.