Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-11-26, Aktenzeichen 24 K 7971/04
ECLI: ECLI:DE:VGK:2008:1126.24K7971.04.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Tatbestand:
Die Klägerin begehrt die Verlängerung der fiktiven Zulassung (Nachzulassung) für das Arzneimittel C. Schmerzbalsam.
Das Medikament wurde am 5. April 1978 unter der Bezeichnung C1. von der D. Apotheke, Apotheker N. L. , in C2. als ein im Verkehr befindliches Arzneimittel mit den wirksamen Bestandteilen pro 10 g Salbe
Menthol 3 g Kampfer 2 g Nelkenöl 1 g Gelbes Bienenwachs 4 g
und den Anwendungsgebieten
Rheumatische - Gelenk - Muskel - Nervenschmerzen
angezeigt.
Am 6. Dezember 1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der fiktiven Zulassung für das nunmehr C. genannte Arzneimittel. Die Angabe der wirksamen Bestandteile entsprach der Anzeige von 1978. Die Anwendungsgebiete waren wie folgt bezeichnet:
„Rheumatische Schmerzen, Muskelschmerzen, Verstauchungen, Prellungen, Sportverletzungen (nicht blutend), Neuralgien im Kiefer- und Kopfbereich, Zerrungen".
Zu den Wirkungen des Arzneimittels war
„hyperämisierend, analgetisch, kühlend, (antiseptisch)"
aufgeführt.
Unter „Art des Arzneimittels" war angegeben, dass es sich nicht um ein Arzneimittel der besonderen Therapierichtungen und Stoffgruppen (anthroposophisches, homöopathisches oder pflanzliches Arzneimittel), sondern um ein „anderes Arzneimittel" handele.
Mit sogenannten Langantrag vom 29. Juni 1993 legte die Klägerin weitere Unterlagen vor. In dem Antragsformular waren Anwendungsgebiete und Zusammensetzung des Arzneimittels wie zuvor angegeben, wobei der Bestandteil „Gelbes Wachs" nunmehr als sonstiger Bestandteil ausgewiesen war. Zur Art des Arzneimittels war, wie im Kurzantrag, angekreuzt, dass es sich nicht um ein Arzneimittel der Besonderen Therapierichtungen handele.
Am 29. Januar 2001 gab die Klägerin für das inzwischen in C. Schmerzbalsam umbenannte Arzneimittel die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen nach dem 10. Gesetz zur Änderung des AMG ab und legte Sachverständigengutachten zur Pharmakologie/Toxikologie und Klinik vom 25.01.2001 sowie neue Dokumentationen vor.
Mit Mängelbericht vom 11. Dezember 2001 übersandte die Beklagte der Klägerin eine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gab ihr Gelegenheit, den darin gerügten Mängeln binnen eines Monats abzuhelfen.
In der medizinischen Stellungnahme wurde ausgeführt: Es sei beabsichtigt, die Verlängerungen der Zulassung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG zu versagen, da die angegebene therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet sei, eine ausreichende Begründung dafür fehle, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste und der begründete Verdacht bestehe, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe.
In der Begründung heißt es: Zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit für die beanspruchten Anwendungsgebiete lägen keine klinisch kontrollierten Untersuchungen entsprechend aktueller Richtlinien zur Prüfung topischer Kombinationsarzneimittel vor. Der positive Beitrag der Einzelbestandteile an der Kombination sei weder qualitativ noch quantitativ ausreichend begründet. Auf der Grundlage des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials sowie der eingereichten Unterlagen könne das Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Berücksichtigung des bekannten Risikopotentials der arzneilich wirksamen Bestandteile in den hier vorliegenden Konzentrationen nicht abschließend beurteilt werden. Weiterhin fehlten Daten zur Dosisfindung und zur Untersuchung der lokalen Verträglichkeit. Im Einzelnen wurde ausgeführt: Topika zur Anwendung in der Rheumatologie seien bezüglich ihrer Wirksamkeit für jede galenische Zubereitung separat zu prüfen, da den Hilfsstoffen der Zubereitung eine entscheidende Funktion zukomme. Alle Kombinationspartner hätten mögliche bekannte Risiken bezüglich unerwünschter Wirkungen an der Haut und ggfls. auch systemisch (u. a. Reizung, Rötung, Allergisierung, Dermatitis, Kontaktdermatitis, Pruritus/Urtikaria, Blasenbildung), die sich durch die kombinierte Gabe deutlich erhöhen könnten. Kombinationsarzneimittel aus kühlenden oder antiinflammatorisch wirkenden Substanzen und hyperämisierenden Drogen widersprächen sich in ihren Wirkprofilen (entzündungshemmend vs. rötend, reizend), und böten daher keinen positiven Beitrag eines jeden Bestandteils an der Kombination. Eine Extrapolation von Ergebnissen bezüglich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln mit unterschiedlicher galenischer Zusammensetzung sowie unterschiedlichern arzneilich wirksamen Bestandteilen sei nicht möglich.
Mit Schreiben vom 11. Januar 2002 nahm der Prozessbevollmächtigte der Klägerin zum Mängelbericht Stellung.
Mit Bescheid vom 15. November 2002 lehnte die Beklagte den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel ab, weil die mit Mängelschreiben vom 11. Dezember 2001 mitgeteilten Beanstandungen zum gesetzten Termin nicht beseitigt worden seien.
Gegen die Versagung hat die Klägerin am 12. Dezember 2002 im Verfahren 24 K 10567/02 Klage erhoben. Das Verfahren wurde durch Beschluss vom 8. August 2003 eingestellt, nachdem die Beklagte den Versagungsbescheid im Hinblick auf die Rechtsprechung der Kammer zur Angemessenheit der Mängelbeseitigungsfrist bei sog. „Schwerstmängeln" durch Bescheid vom 1. August 2003 aufgehoben und die Mängelbeseitigungsfrist auf 12 Monate nach Zustellung des Aufhebungsbescheides festgesetzt hatte.
Mit Schriftsatz vom 29. Juli 2004 nahm der Prozessbevollmächtigte der Klägerin zu den Beanstandungen des Mängelberichts Stellung und legte eine Anwendungsbeobachtung „Zur Beurteilung der Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Verträglichkeit von C. Schmerzbalsam" vor.
Zu den gerügten Mängeln wurde ausgeführt: C. Schmerzbalsam sei ein phytotherapeutisches Arzneimittel, da es ausschließlich die pflanzlichen Bestandteile Levomenthol, natürlicher Campher und Nelkenöl enthalte. Levomenthol könne nicht allein deshalb als chemischer Stoff angesehen werden, weil es im europäischen Arzneibuch mit einer chemischen Strukturformel angegeben sei. Bei der laut Hager durch Destillation und Kristallisation aus der japanischen Pfefferminze gewonnenen Substanz handele es sich vielmehr um eine pflanzliche Zubereitung im Sinne von Art. 1 Ziff. 32 der Richtlinie 2004/24/EG, die in Kombination mit den pflanzlichen Stoffen natürlicher Campher und Nelkenöl unzweifelhaft ein pflanzliches Arzneimittel sei. Die Tatsache, dass Levomenthol wie auch Campher auch durch chemische Verfahren hergestellt werden könne, ändere an dieser Zuordnung nichts. Vor einer vollständigen Versagung der Nachzulassung müsse daher nach § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG die für die phytotherapeutische Therapierichtung zuständige Kommission E beteiligt werden.
Die Beklagte fordere auch zu Unrecht die Vorlage kontrollierter klinische Studien zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels. Nach § 22 Abs. 3 AMG und den zugrundelegenden gemeinschaftsrechtlichen Bestimmungen könne vielmehr sonstiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, was die Klägerin im großen Umfang auch getan habe. Zubereitungen zur topischen Anwendung von Levomenthol, natürlichen Campher und Nelkenöl seien im europäischen Arzneischatz fest verankert. Bei der Kombination handele es sich um eine bekannten Kombination bekannter Wirkstoffe, dies seit über 30 Jahren in der Gemeinschaft medizinisch verwendet werde. So seien laut AMIS Datenbank des BfArM mehr als 5 fixe Kombinationen mit dem Bestandteilen Campher, Menthol und Nelkenöl seit mindestens 1978 und auch heute noch im Verkehr, die bei Arthritis, Arthrose, Kniegelenksentzündung, Neuralgien, Ischias, Sportverletzungen und rheumatischen Beschwerden angewendet würden. Zu dem sei das streitbefangene Präparat mit dem zugelassenen Arzneimittel „Tiger Balm weiß" und „Tiger Balm rot" als im wesentlichen gleich anzusehen.
Die Versagung der Nachzulassung könne schließlich auch nicht auf § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG gestützt werden. Die gegen die Kombination angeführte Begründung des BfArM, Kombinationsarzneimittel aus kühlenden oder antiinflamatorisch wirkenden Substanzen mit hyperämisierenden Drogen widersprächen sich in ihren Wirkprofilen, sei unzutreffend, was sich schon daraus ergebe, dass das BfArM im Jahre 1993 eine Standardzulassung für die Kombination aus Menthol und Campher zur Behandlung von Prellungen, Verstauchungen, Muskel- und Gelenkschmerzen veröffentlicht habe. Die Begründung des BfArM widerspreche auch der seit vielen Jahrzehnten nicht nur in Deutschland praktizierten Behandlung von neuralgischen Beschwerden, die sich in zahlreichen Zulassungen fixer Kombinationen aus Campher und Menthol, teilweise kombiniert mit Nelkenöl widerspiegele. Die therapeutische Wirksamkeit der Salbe gehe von hyperämisierenden Wirkung der Bestandteile aus. Für die Wirkung als Kontrariritativum sei die Konzentration der Bestandteile entscheidend. Bei den in C. vorliegenden Konzentrationen seien somit alle Wirkprofile sämtlicher Bestandteile gleich, alle Bestandteile wirkten hyperämisierend. Zu dem seien Kombination aus Campher, Menthol, Nelkenöl und weiteren ätherischen Ölen im nationalen und internationalen Arzneischatz verankert. Allein in der AMIS Datenbank seien 30 Kombinationsarzneimittel aufgeführt. Für Kombinationen contrariritativ wirkender Bestandteile seien auch in diversen europäischen Staaten Zulassungen erteilt worden, die Sinnhaltigkeit der in Rede stehenden Kombination sei daher durch die Entscheidungen der Zulassungsbehörden der EU-Mitgliedstaaten begründet. Nicht zuletzt sei die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels und der Kombination sowohl im Gutachten als auch im Schriftsatz zum 12. Dezember 2002 (24 K 10567/02) ausführlich und im Einklang mit den Beurteilungskriterien für fixe Arzneimittelkombinationen der Kommission E vom 7. Februar 1989 begründet worden, wonach der Nachweis sowohl für jeden einzelnen Bestandteil als auch für das Gesamtpräparat erbracht werden könne. Eine darüber hinausgehende Kombinationsbegründung könne nicht gefordert werden.
Mit Bescheid vom 11. Oktober 2004 lehnte die Beklagte den Antrag auf Verlängerung der Zulassung erneut ab, weil den mit Mängelschreiben vom 15. November 2002 mitgeteilten Beanstandungen auch in der verlängerten Mängelbeseitigungsfrist von 12 Monaten nicht abgeholfen worden sei. Bei C. Schmerzbalsam handele es sich nicht um ein pflanzliches Arzneimittel, weil Levomenthol zu den chemisch definierten Arzneistoffen gehöre. Zu dem ergebe sich aus den Monographien für die Kombinationspartner Nelkenöl und Levomenthol keine positive Beurteilungen für Indikationen des rheumatischen Formenkreises und damit den hier beanspruchten Anwendungsgebieten, und das obwohl die Arzneistoffe schon im Arzneibuch für das Deutsche Reich 1890 monographiert seien. Erfolgte Zulassungen für Arzneimitteln mit gleichen Wirkstoffen könnten bei topischen Antirheumatika nicht als Wirksamkeitsbeleg herangeführt werden, da die galenische Formulierung einen entscheidenden Beitrag zur Wirksamkeit insofern liefere, als der Wirkstoff vom Auftragungsort zum Wirkort durch die Haut penetrieren müsse. Auch für die bereits zugelassenen Arzneimitteln mit vergleichbarer Zusammensetzung sei ein Wirksamkeitsnachweis mittels kontrollierter klinischer Studien erforderlich gewesen. Im Übrigen würden Entscheidungen nicht auf der Grundlage einer Gleichheit im Unrecht getroffen. Die zeitlich sehr begrenzt auftretenden pharmakologischen Effekte von Campher (wärmend) und Menthol (kühlend) belegten keine klinisch relevante Schmerzreduktion bei den beanspruchten Anwendungsgebieten. Hierzu sei vielmehr der Nachweis durch eine klinisch kontrollierte Studie erforderlich. Alle Kombinationspartner hätten bekannte Risiken bezüglich unerwünschter Wirkungen an der Haut oder ggf. auch systemisch, die sich durch die kombinierte Gabe deutlich erhöhen könnten. Die Kombinationspartner seien auch in viel zu hohen Konzentrationen in der Kombination vorhanden. Außerdem weise Campher sowohl bei oraler als auch bei topischer Applikation ein deutliches toxisches Potential auf, das zu Krämpfen, Atemdepression und Koma führen könne. Die zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels erforderlichen kontrollierten Studien habe die Klägerin nicht durchgeführt. Die Vorlage sonstigen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials sei hier aber nicht möglich. Ein sog. „well established medical use" liege nicht vor. Die im Rahmen der um 12 Monate verlängerten Mängelbeseitigungsfrist vorgelegte Anwendungsbeobachtung sei zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit gleichfalls unzureichend.
Gegen den Versagungsbescheid hat die Klägerin am 11. November 2004 die vorliegende Klage erhoben, zu deren Begründung sie vorträgt: Der Versagungsbescheid sei bereits deshalb rechtswidrig, weil die für die phytotherapeutische Therapierichtung zuständige Kommission E nicht gemäß § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG vor der Versagung beteiligt worden sei. Entgegen der Ansicht der Beklagten enthalte das Arzneimittel ausschließlich pflanzliche Wirkstoffe. Dies gelte auch für Levomenthol. Levomenthol, Synonym Menthol, sei die Bezeichnung für das natürlich vorkommende Menthol im Gegensatz zum synthetischen Menthol. Es sei bis zu 55% in Pfefferminzöl enthalten und werde aus diesem gewonnen. Für Pfefferminzöl liege eine Aufbereitungsmonographie der Kommission E vor. Levomenthol sei daher in Analogie zur „natürlichen Reinsubstanz" Campher ebenfalls als pflanzlicher Bestandteil einzustufen. Diese Auffassung werde auch von den Zulassungsbehörden anderer Länder, wie z .B. der Schweiz vertreten. Während die Beklagte noch im Klageverfahren 24 K 10567/02 mit der Klägerin der Auffassung gewesen sei, dass jedenfalls Campher und Nelkenöl pflanzliche Bestandteile seien, stufe sie nunmehr auch Campher als chemisch definiert ein, obgleich zu diesem Wirkstoff Monographien der Kommission E vorlägen. Dass Levomenthol sowie Campher auch durch chemische Verfahren hergestellt werden könnten, sei ohne Belang, da es auf die Natur der in den jeweiligen Arzneimitteln konkret enthaltenen Substanzen ankomme. Die hier vorgenommene Einstufung widerspreche auch der Praxis des BfArM in ähnlich gelagerten Fällen.
Der Bescheid sei auch deshalb rechtswidrig, weil die angeführten Versagungsgründe nicht vorlägen. Die therapeutische Wirksamkeit sei ausreichend begründet. Die Vorlage klinischer Studien sei nicht erforderlich. Sie habe vielmehr anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorlegen können, da die Voraussetzungen des § 22 Abs. 3 Satz 1 erfüllt seien. Die Wirkstoffe des Arzneimittels würden gemäß § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG seit mindestens 10 Jahren allgemein medizinisch verwendet. Zudem sei das Präparat mit anderen zugelassenen Arzneimitteln, wie z.B. „Tiger Balm weiß" und „Tiger Balm rot" sowie „China Balsam" im wesentlichen gleich im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 2 AMG. Die Beklagte habe auch zu Unrecht die im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegte Anwendungsbeobachtung außer Betracht gelassen, die die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparates eindruckvoll belege.
Die Versagung könne schließlich auch nicht auf eine angeblich unzureichende Kombinationsbegründung gestützt werden, weil sowohl der Versagungstatbestand des § 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG als auch die Regelung des § 22 Abs. 3a AMG in den maßgeblichen EU-Richtlinien keine Grundlage fänden und daher als Gemeinschaft rechtswidrig anzusehen seien. Im Übrigen habe sie, die Klägerin, die Sinnhaftigkeit der Kombination im Gutachten sowie in den Schriftsätzen vom 12.12.2002 (Klageschrift 24 K 10567/02) und 29.07.2004 ausführlich und im Einklang mit den Beurteilungskriterien der Kommission E für fixe Arzneimittelkombinationen vom 07.02.1989 begründet. Zudem habe das BfArM im Jahre 1993 eine Standardzulassung für die Kombination aus Menthol und Campher zur Behandlung von Zerrungen, Prellungen, Verstauchungen, Muskel- und Gelenkschmerzen veröffentlicht.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 11. Oktober 2004 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel „C. Schmerzbalsam" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Die Kommission E sei vor der Versagung nicht beteiligt worden, weil es sich bei C. Schmerzbalsam nicht um ein pflanzliches Arzneimittel handele. Sowohl Levomenthol als nach heutigem Verständnis auch Campher seien chemisch definierte Wirkstoffe. Diese könnten synthetisch hergestellt oder aus natürlichem Vorkommen isoliert werden, sie würden jedoch auch im letztgenannten Fall noch nicht zu einem pflanzlichen Arzneimittel. Pflanzliche Zubereitungen enthielten vielmehr immer eine Vielzahl chemisch definierter Stoffe. Die Auffassung des BfArM werde nunmehr auch ausdrücklich von der EMEA bestätigt, die in den Dokumenten EMEA/HMPC/108850/2005 und EMEA/HMPC/151144/2006 corr. Menthol und Campher nicht als pflanzliche Substanzen im Sinne der Legaldefinitionen qualifiziert habe.
Die Nachzulassung sei auch zu Recht versagt worden, weil die gerügten Mängel nicht beseitigt worden seien. Die therapeutische Wirksamkeit sei schon deshalb unzureichend begründet, weil die Voraussetzungen des § 22 Abs. 3 AMG nicht vorlägen und daher kein anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial anstelle klinischer Studien hätte eingereicht werden können. Die von der Klägerin herangezogenen Präparate wie u.a. Tiger Balm weiß seien nicht vergleichbar, da sie Unterschiede in der Zusammensetzung der Art und Menge der arzneilich wirksamen sowie der sonstigen Bestandteile aufwiesen. Ergänzend sei anzumerken, dass das BfArM zu Tiger Balm weiß die Zulassungsverlängerung nach § 31 AMG versagt habe.
Im Übrigen sei das vorgelegte Erkenntnismaterial zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des streitbefangenen Arzneimittels auch völlig unzureichend. Entgegen der Auffassung der Klägerin reiche es nicht aus, pauschal auf eine belegte Wirksamkeit von campher- und mentholhaltigen Externa zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen hinzuweisen. Insbesondere sei es bei Topika Stand der Wissenschaft, dass neben der exakten Zusammensetzung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach Art und Menge auch die Hilfsstoffe in ihrer qualitativen und quantitativen Zusammensetzung einen wesentlichen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hätten. Das vorgelegte Erkenntnismaterial müsste sich daher auf ein in allen genannten Punkten entsprechendes Arzneimittel beziehen, was hier nicht der Fall sei. Auch die von der Klägerin vorgelegte Anwendungsbeobachtung könne die nach alledem erforderlichen klinischen Studien nicht ersetzen, sondern allenfalls als zusätzliches Erkenntnismaterial gewertet werden. Insoweit sei die Anwendungsbeobachtung aber hier nicht aussagekräftig, da z.B. 94 der 192 Patienten neben C. orale Analgetika oder Antiphlogistika erhalten hätten und die Arbeit darüber hinaus an weiteren methodischen Mängel leide. Schließlich sei die Nachzulassung auch zu Recht wegen fehlender Kombinationsbegründung versagt worden.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte und die vorgelegten Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die Klage ist nicht begründet.
Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das streitbefangene Arzneimittel. Der Versagungsbescheid vom 11. Oktober 2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).
Der Bescheid ist nicht deshalb formell rechtswidrig, weil die Beklagte vor der Entscheidung über die Versagung der Nachzulassung die für die phytotherapeutische Therapierichtung zuständige Kommission E nicht gemäß § 25 Abs. 7 Sätze 3 u. 4 AMG beteiligt hat, denn bei dem streitbefangenen Präparat handelt es sich nicht um ein pflanzliches Arzneimittel. Pflanzliche Arzneimittel sind Arzneimittel, die als Wirkstoff ausschließlich einen oder mehrere pflanzliche Stoffe oder eine oder mehrere pflanzliche Zubereitungen oder einen oder mehrere solcher pflanzlichen Stoffe in Kombination mit einer oder mehreren solcher pflanzlichen Zubereitungen enthalten. (§ 4 Abs. 29 AMG). Dies ist hier jedoch schon im Hinblick auf den Wirkstoff Menthol nicht der Fall. Menthol (C10 H20 O) kann synthetisch hergestellt oder aus natürlichem Vorkommen gewonnen werden. Das auch im streitbefangenen Arzneimittel enthaltene Levomenthol ist Hauptbestandteil der Pfefferminzöle und wird aus diesen durch Kristallisation gewonnen. Wirkstoff ist in diesen Fällen, wie von der Klägerin insoweit auch zutreffend deklariert, nicht eine Zubereitung aus Pfefferminzöl, sondern der daraus isolierte, chemisch definierte Inhaltsstoff Levomenthol. Dass Menthol nicht als pflanzlicher Wirkstoff zu qualifizieren ist, entspricht auch der Auffassung der zuständigen Fachgremien, so der Kommission B 6, die in ihrer Monographie „Menthol" (Bundesanzeiger Nr. 161 vom 26.08.1994) die Substanz der chemischen Gruppe der Terpene zugeordnet hat, sowie der EMEA (EMEA/HMPC/108850/2005 und EMEA/HMPC/151144/2006 corr.), und ist im Verwaltungsverfahren offenbar auch von der Klägerin nicht anders gesehen worden, die in Kurz- und Langantrag ihr Arzneimittel nicht als pflanzliches, sondern als ein nicht zu den Besonderen Therapierichtungen und Stoffgruppen gehörendes „anderes Arzneimittel" ausgewiesen hat.
Die Beklagte hat die Nachzulassung auch zu Recht nach § 105 Abs. 5 Satz 2 i. V. m. Satz 1 AMG versagt.
Vgl. zur Qualität dieser Vorschrift als eigenständiger Versagungsgrund, OVG NRW u.a. Urteile vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 - und vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -.
Bei Beanstandungen hat der Antragsteller innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von 12 Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen den Mängeln abzuhelfen (§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG). Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen (§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG).Dies ist hier der Fall.
Die Beklagte hat im Mängelschreiben vom 11. Dezember 2001 zu Recht Beanstandungen nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ausgesprochen. Dies gilt schon im Hinblick auf die Rüge der unzureichenden Kombinationsbegründung (§ 22 Abs. 3 a AMG). Da die Klägerin dem gerügten Mangel nicht innerhalb der verlängerten Frist von 12 Monaten abgeholfen hat, war die Nachzulassung gem. § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG schon aus diesem Grunde zwingend zu versagen, sodass dahingestellt bleiben kann, ob auch die übrigen Beanstandungen eine Versagung rechtfertigen.
Nach § 22 Abs. 3 AMG, der gem. § 105 Abs. 4 Satz 2 AMG auch im Nachzulassungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel mehr als einen Wirkstoff enthält, zu begründen, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Die Vorschrift sowie auch der korrespondierende Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG, die mit Gemeinschaftsrecht im Einklang stehen,
vgl. OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -; BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -.
rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht. Deshalb ist unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit erforderlich, dass dieser potentiellen Gefahrerhöhung ein positiver Beitrag gegenüber steht, den jeder arzneilich wirksame Bestandteil zur Beurteilung des Arzneimittels leistet. Diesen Beitrag hat der pharmazeutische Unternehmer zu begründen und damit die Stoffkombination in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen.
Vgl. zum Ganzen die amtliche Begründung zum 2. AMG Änderungsgesetz, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, § 22 AMG.
Ein Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels liegt vor, wenn der jeweilige Wirkstoff die Wirksamkeit des Präparats in der vorgegebenen Indikation fördert oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt. Dies setzt nicht voraus, dass jeder Wirkstoff für sich genommen bei der in Anspruch genommenen Indikation wirksam ist. Vielmehr ist ausreichend, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird. In diesem Zusammenhang wird kein Nachweis des positiven Beitrags der einzelnen Wirkstoffe verlangt, sondern lediglich eine ausreichende Begründung, die sich jedoch notwendigerweise auf die im Nachzulassungsverfahren vorzulegenden Unterlagen stützen muss. Die insoweit zu stellenden Begründungsanforderungen sind damit nicht geringer als hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparats.
Vgl. zum Ganzen BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 3.03 - sowie Beschluss vom 8. Januar 2007 - 3 B 16.06 -, OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -.
Eine den vorstehenden Anforderungen genügende Kombinationsbegründung hat die Klägerin nicht vorgelegt. Die in Bezug genommenen Aufbereitungsmonographien können insoweit schon deshalb nicht ausreichen, weil sie lediglich die Einzelbestandteile, nicht aber die konkrete Wirkstoffkombination betreffen. Die Monographie „Gewürznelken" der Kommission E vom 11.11.1985 (Bundesanzeiger Nr. 223 vom 30.11.1985) kann darüber hinaus nicht herangezogen werden, weil die dort erfassten Indikationen „Entzündliche Veränderungen der Mund- und Rachenschleimhaut. In der Zahnheilkunde zur lokalen Schmerzstillung" nicht die hier beanspruchten Anwendungsgebiete betreffen; die Monographie „Pfefferminzöl" der Kommission E vom 18.02.1986 (Bundesanzeiger Nr. 50 vom 13.3.1986) ist nicht einschlägig, da das streitbefangene Arzneimittel nicht Pfefferminzöl, sondern Menthol enthält.
Eine hinreichende Kombinationsbegründung kann auch dem klinischen Sachverständigengutachten vom 25.01.2001 nicht entnommen werden. Die diesbezüglichen Ausführungen beschränken sich auf die Beschreibung der Wirkungen und therapeutischen Wirksamkeit der Einzelbestandteile sowie auf die Aussage, dass eine Kombination dieser in ihren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften vergleichbaren, sämtlich den Kontrairritativa zuzuordnenden Substanzen sinnvoll sei, was durch Aufbereitungsmonographien, Listenpositionen nach § 109 a AMG und zugelassene bzw. im Verkehr befindliche Arzneimittel mit nach Einschätzung der Gutachterin vergleichbaren fixen Kombinationen sowie auch durch die jahrzehntelange, millionenfache Anwendung des streitbefangenen Arzneimittels bestätigt werde. Dass bei der konkreten Wirkstoffkombination jeder Wirkstoff einen im o. a. Sinne zu verstehenden Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, ist damit weder substanziiert dargelegt noch durch Unterlagen belegt. Eine § 22 Abs. 3a AMG genügende Kombinationsbegründung ist auch in den im Mängelbeseitigungsverfahren eingereichten, die Ausführungen des Gutachtens im wesentlichen wiederholenden Schriftsätzen des Prozessbevollmächtigten der Klägerin nicht enthalten.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
Die gesetzlichen Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gem. § 124 a, § 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 31 AMG
§ 22 AMG
§ 109 a AMG
§ 105 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 7 Satz 4 AMG
§ 22 Abs.
3 AMG
§ 25 Abs. 2
Nr. 5 a AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG
§ 22 Abs. 3a AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 113 Abs. 5 VwGO
§ 4 Abs. 29 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2 i.
V. m. Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5
Satz 2 AMG
§ 22 Abs. 3 a
AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2
AMG
§ 105 Abs. 4 Satz 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a
AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO
§ 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO

Zitierte Entscheidungen: 24 K
10567/02 K
24 K 10567/02
13 A 4137/03
13 A 328/04
13 A 4996/04
3 C 28.02
3 C 3.03
3 B 16.06