Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2006-07-25, Aktenzeichen 7 K 1425/04
ECLI: ECLI:DE:VGK:2006:0725.7K1425.04.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen. Die Kostenentscheidung ist vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstre- ckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

Tatbestand:
Die pharmazeutische Unternehmerin O. GmbH zeigte im Juni 1978 das streitgegenständliche Arzneimittel unter der damaligen Bezeichnung F. V. mit den wirksamen Bestandteilen
Extr. Sem. Hippocastani spir. sicc. (12:1) 270 mg (entspr. nativem Aescin 50 mg) Trimethylhesperidinchalkon 65 mg „essentielle" Phospholipide = EPL- Substanz (Wirkprinzip : Cholinphosphor- säurediglyceridester natürlicher Herkunft mit überwiegend ungesättigten Fett- säuren, speziell Linolsäure [ca. 70 %], Linolen- und Ölsäure 100 mg
an. Die Firma O. reichte am 12.10.1989 den sog. Kurzantrag und am 23.09.1993 den sog. Langantrag mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen
Extr. Sem. Hippocastani spir. sicc. (5,3-7, 7:1) 270 mg (entspr. nativem Aescin 50 mg) Trimethylhesperidinchalkon 65 mg Phospholipide aus Sojabohnen enthaltend (-3-sn-Phosphatidyl)-cholin 76% 100 mg
ein. Sie nahm am 30.11.1995 den Antrag auf Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG i.V.m. § 105 Abs. 5 c AMG für das streitgegenständliche Arzneimittel zurück. Mit Schreiben von Januar 1998 zeigte die Firma O. Änderungen betref- fend u.a. die Deklaration des Wirkstoffs „Extr. Sem. hipposcastani spir. sicc." an und legte Entwürfe der Fach- und Gebrauchsinformationen vor, in denen als arzneilich wirksame Bestandteile vermerkt waren:
Rosskastaniensamentrockenextrakt (5,3-7, 7:1; Extraktionsmittel: 80% Methanol) 270 mg (entspr. nativem Aescin 50 mg), Trimethylhesperidinchalkon 65 mg, Phospholipide aus Sojabohnen enthaltend 76% (3-sn-Phosphatidyl)-cholin (Extraktionsmittel: 96% Ethanol) 100 mg.
Mit Bescheid vom 06.01.1999 stimmte die Beklagte den zustimmungspflichtigen Änderungen nach § 29 Abs. 2 a AMG zu und führte aus, gegebenenfalls zusätzlich nach § 29 Abs. 1 oder 2 AMG angezeigte Änderungen seien zur Kenntnis genom- men worden.
Die Firma O. zeigte am 08.01.2001 Änderungen u.a. betreffend die arznei- lich wirksamen Bestandteile in:
Eingestellter Rosskastaniensamentrockenextrakt entspr. nativer Extrakt 80 - 95% mit 17,6 - 19,4% Triterpenglykoside, (ber. als getr. Aescin 50 mg) Dro- ge-Extrakt-Verhältnis 5 - 7:1 Auszugsmittel: Ethanol 60% (V/V) 270 mg.
an. Zu den Änderungen führte sie aus, sie habe unter Bezug auf § 136 Abs. 2 a AMG im Rahmen der sog. „Minusvariante" zwei arzneilich wirksame Bestandteile eliminiert. Bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel handele es sich nunmehr um ein Mono-Präparat aus reinem Rosskastaniensamentrockenextrakt. Bei dem arznei- lich wirksamen Bestandteil sei keine Änderung nach der Art vorgenommen worden, sondern es handele sich lediglich um eine Änderung der Deklaration. Die Firma O. reichte gleichzeitig die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ein und stellte für das streitgegenständliche Arzneimittel den Antrag auf Wiederaufgreifen nach § 105 Abs. 5 c AMG. Die Klägerin ist seit Ende 2003 Zulassungsinhaberin.
Die Beklagte hörte die Klägerin mit Schreiben vom 21.11.2003 zur beabsichtigten Versagung der Verlängerung der Zulassung an, da sie die in der Änderungsanzeige vom 08.01.2001 angezeigte Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils „Ross- kastaniensamentrockenextrakt" als unzulässig ansah. Laut Dokumentation vom 13.09.1993 und den aktualisierten Textentwürfen vom 15.04.1998 sei der eingesetz- te Trockenextrakt aus Rosskastaniensamen mit dem Auszugsmittel Methanol 80% hergestellt worden. Mit Änderungsanzeige vom 08.01.2001 sei ein „eingestellter Rosskastaniensamentrockenextrakt entsprechend nativer Extrakt 80 - 95% mit 17,3 - 19,4% Triterpenglykoside (ber. als getr. Aescin 50 mg) Droge-Extrakt-Verhältnis 5- 7:1; Auszugsmittel: Ethanol 60% (V/V)" angezeigt worden. Durch Änderung des Aus- zugsmittels von Methanol 80% in Ethanol 60% sei der arzneilich wirksame Bestand- teil des streitgegenständlichen Arzneimittels hinsichtlich seiner Art geändert worden. Da das geltende Arzneimittelgesetz keine Änderungsmöglichkeit vorsehe, sei die vorgenommene Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils Rosskastaniensa- mentrockenextrakt unzulässig. Die Klägerin führte in ihrer Stellungnahme aus, die bisherige Qualität sei durch Ex- traktion mit einem Methanol/Wasser-Gemisch (80% Methanol) gewonnen worden. Sie sei ersetzt worden durch einen gleichwertigen, identischen Extrakt, der durch Extraktion mit einem Ethanol/Wasser-Gemisch (60% Ethanol) bei etwa gleichblei- bendem Droge-Extrakt-Verhältnis (bisher: 5,3-7,7:1 jetzt: 5-7:1) hergestellt worden sei. Beide Extrakte (unter Verwendung des Auszugsmittels 80% Methanol bzw. 60% Ethanol) seien durch den von Dr. Volkmann, Arzneibuchkommission, angekündigten Monographieentwurf abgedeckt. Dieser sehe einen Alkoholbereich von 40-80% der häufig verwendeten Lösungsmittel vor. Häufig verwendete Lösungsmittel seien auch Methanol und Ethanol. Durch Vergleich der DC Fingerprints von jeweils drei Chargen mit zwei verschiedenen Laufmitteln werde gezeigt, dass die Extrakte identisch seien. Der Gehalt an Triterpenglykosiden sei in beiden Fällen auf 18,5% eingestellt. Die Analyseergebnisse zeigten, dass die beiden Extrakte sowohl qualitativ über die DC- Fingerprints als auch quantitativ über den Gehalt an Aescin gleich seien.
Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) wies mit Bescheid vom 22.01.2004 den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel mit der Begründung zurück, die Zulassung sei gem. § 105 Abs. 4a Satz 4 AMG wegen fehlender Unterlagen erloschen. Von einer Identität der Extraktzubereitungen vor und nach der Änderung des Auszugsmittels könne nicht ausgegangen werden. Auch daraus, dass der Monographieentwurf der Arzneibuchkommission für Rosskastaniensamentrockenextrakt sowohl Ethanol als auch Methanol-Wassergemische entsprechender Konzentrationen als Auszugsmittel zulasse, sei nicht abzuleiten, dass es sich um identische Zubereitungen handele. Da die Wahl des Auszugsmittels das Inhaltsstoffspektrum des hergestellten Extraktes entscheidend beeinflusse, sei eine Änderung der Art des eingesetzten Trockenextraktes vorgenommen worden. Ungeachtet der unzureichenden Dokumentationsqualität der vorgelegten Dünnschichtchromatogramme könne der Beleg der Identität der vor und nach der streitgegenständlichen Änderung vorliegenden Zubereitungen mittels DC-Prüfung nicht erbracht werden. Die Eignung der Methode sei für den Nachweis qualitativer und quantitativer Übereinstimmung sämtlicher Inhaltsstoffe nicht hinreichend gegeben.
Der Bescheid wurde der Klägerin am 23.01.2004 zugestellt.
Die Klägerin hat am 20.02.2004 Klage erhoben. Sie trägt vor, definitionsgemäß handele es sich bei dem streitgegenständlichen Extrakt um einen standardisierten Extrakt, dessen Qualität durch die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe (17,6 - 19,4% Triterpenglykoside berechnet als getr. Aescin) definiert sei. Geringfügige Änderungen des Lösungsmittels führten bei diesem standardisierten Extrakt nicht zu einer Änderung der Extraktqualität und somit auch nicht zu einer Änderung des Wirkstoffs nach der Art. Standardisierte Extrakte würden innerhalb zulässiger Grenzen auf einen vorgegebenen Gehalt an bekannten wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen eingestellt, die Einstellung erfolge mit inerten Materialien oder durch Mischung von Extraktchargen.
Ferner habe die Beklagte die Entscheidung des Europäischen Gerichtshofs (EuGH) vom 20. Januar 2005 - C-74/03 - zu berücksichtigen. Der Europäische Gerichtshof habe in dieser die Zulassungsanträge für chemisch-arzneilich wirksame Substanzen betreffenden Rechtssache entschieden, dass Art. 4 Abs. 3 Nr. 8 Buchstabe A Ziffer iii der Richtlinie 65/65/EWG des Rates vom 26. Januar 1965 zur Angleichung der Rechts - und Verwaltungsvorschriften über Arzneimittel dahin auszulegen sei, dass ein Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels nach dem in dieser Bestimmung vorgesehenen abgekürzten Verfahren nicht ausgeschlossen sei, wenn dieses Arzneimittel den gleichen therapeutisch wirksamen, aber an ein anderes Salz gebundenen Bestandteil wie das Referenzarzneimittel aufweise. Übertrage man diese Sichtweise auf den vorliegenden Fall, so bedeute dies in analoger Anwendung, dass jedenfalls unterschiedliche Ausgangsmaterialien derselben Pflanze und unterschiedliche Extraktionsmaterialien mindestens nicht mehr automatisch als unterschiedliche arzneilich wirksame Bestandteile betrachtet werden könnten. Im Ergebnis folge daraus, dass sich durch den Einsatz un- terschiedlicher Ausgangsmaterialien derselben Pflanze und unterschiedlicher Extraktionsmedien keine relevanten Unterschiede im Hinblick auf die arzneilich wirksamen Bestandteile ergeben, so dass unter diesen Umständen nicht davon ausgegangen werden könne, dass unterschiedliche arzneilich wirksame Bestandteile vorlägen. Folge man der Entscheidung des EuGH zur Gleichheit von arzneilich wirksamen Bestandteilen der Art nach nicht, so werde angeregt, das vorliegende Verfahren dem EuGH zwecks Beurteilung bei pflanzlichen Arzneimitteln vorzulegen. Weiterhin sei der aufgrund der 14. AMG-Novelle in § 30 AMG neu eingefügte Abs. 2 a zu berücksichtigen, mit dem erstmals formal im Arzneimittelgesetz eine Vorschrift aufgenommen worden sei, die entsprechend den europäischen Vorgaben eine Änderung der Zulassung zu Sachverhalten zulasse, die früher bei formaler Betrachtungsweise eine Neuzulassung unabdingbar gemacht hätten. Dies gelte sowohl für Indikationsangaben als auch für die Zusammensetzung.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 22.01.2004 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Fertigarzneimittel F. unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu ent- scheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie trägt vor, die am 08.01.2001 angezeigte Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils nach der Art sei unzulässig gewesen. Nach der zu diesem Zeitpunkt maßgeblichen Fassung des AMG habe die privilegierte Änderungsmöglichkeit des § 105 Abs. 3 a Satz 2 AMG für Arzneimittel der phytotherapeutischen Therapierichtung grundsätzlich nicht mehr zur Verfügung gestanden. Die Klägerin könne sich auch nicht auf die Übergangsvorschriften des § 136 Abs. 2 oder Abs. 2 a AMG stützen. Die Ausführungen der Klägerin zur Rechtslage aufgrund des 14. AMG- Änderungsgesetzes seien irrelevant, da es maßgeblich für die Beurteilung der streitgegenständlichen Änderungsanzeige auf die Sach- und Rechtslage zum Zeitpunkt des Eingangs dieser Anzeige bei der Beklagten ankomme.
Von der Identität pflanzlicher Extrakte, die mit verschiedenen Auszugsmitteln hergestellt werden, könne nicht ausgegangen werden. Die phytopharmazeutische Extraktherstellung sei ein Verfahren, bei dem aus einem komplexen Naturstoffgemisch bestimmter Arzneidrogen unter kontrollierten Bedingungen ein Extrakt mit ebenfalls komplexer Zusammensetzung entstehe, der sich vor allem über die zur Herstellung verwendete Ausgangsdroge, das Auszugsmittel, das Droge- Extrakt-Verhältnis sowie das Herstellungsverfahren definiere. Durch Verwendung verschiedener Auszugsmittel mit unterschiedlichen Extraktionseigenschaften würden unterschiedliche Inhaltsstoffe aus der Droge extrahiert. Der Extrakt in seiner Gesamtheit, d. h. die Summe aller aus der Droge mit dem verwendeten Auszugsmittel extrahierten Substanzen, stelle den arzneilich wirksamen Bestandteil dar, folglich bewirke eine Änderung des Auszugsmittels eine Änderung der Zusammensetzung des Extraktes und bedinge mithin die Änderung des Extraktes nach der Art. Der Monographieentwurf der Arzneibuchkommission für Rosskastaniensamentrockenextrakt stelle keinen Beleg der Identität der Extrakte dar. Es sei nämlich denkbar, dass verschiedene Zubereitungen qualitativ die Anforderungen einer Monographie erfüllten, ohne miteinander identisch zu sein. Durch die Vorlage dünnschichtchromatographischer Prüfungen werde - unabhängig von ihrer Qualität - der Nachweis der Identität der vor und nach der streitgegenständlichen Änderung vorliegenden Zubereitungen nicht erbracht. Mit dem Ergebnis dünnschichtchromatographischer Untersuchungen könnten lediglich charakteristische Einzelaspekte aus den gesamten komplexen Inhaltsstoffspektrum einer Droge bzw. einer Drogenzubereitung wiedergegeben werden. Ein Nachweis qualitativer und quantitativer Übereinstimmung werde damit nicht erbracht. Die dem entgegenstehende Einschätzung im Gutachten von Dr. Wiedemann sei fachlich nicht nachvollziehbar. Es entspreche - entgegen den Feststellungen im Gutachten - dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand, das Auszugsmittel als qualitätsbestimmendes Charakteristikum des arzneilich wirksamen Bestandteils anzusehen. Auch ein Vergleich der Extrakte mittels HPLC könne den Beleg der Identität nicht erbringen.
Die Entscheidung des EuGH sei nicht einschlägig. Die Erwägungen zu chemisch-definierten Substanzen (hier: verschiedene Salze desselben Wirkstoffes) könnten nicht auf den vorliegenden Fall übertragen werden. Verschiedene Salze chemisch-definierter Wirkstoffe könnten nicht mit verschiedenen phytotherapeutischen Extraktzubereitungen verglichen werden. Im Falle von chemisch-definierten Stoffen sei die wirksamkeitsbestimmende Komponente immer bekannt und die Art des vorliegenden Salzes sei in der Regel, d. h. sofern nicht pharmakokinetische oder biopharmazeutische Unterschiede vorlägen, zumindest für die qualitative pharmakologische Charakterisierung eines Stoffes vernachlässigbar. Im Gegensatz dazu sei bei pflanzlichen Zubereitungen stets der Gesamtextrakt als arzneilich wirksamer Bestandteil anzusehen. Dies gelte auch für standardisierte Extrakte mit bekannten wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen. Andernfalls wären isolierte Inhaltsstoffe den standardisierten Extrakten jeweils vorzuziehen und die Existenzberechtigung standardisierter Extrakte müsste grundsätzlich in Frage gestellt werden. Die Betrachtung komplexer Vielstoffgemische in ihrer Gesamtheit stelle ein wesentliches Merkmal des phytotherapeutischen Gesamtkonzepts dar. Die Summe der mit einem bestimmten Auszugsmittel extrahierten Substanzen stelle bei pflanzlichen Zubereitungen den arzneilich wirksamen Bestandteil dar. Folglich müsse eine Änderung des Auszugsmittels eine Änderung der Zusammensetzung des Extraktes und damit als eine Änderung der Art des Extraktes angesehen werden.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte und die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie auf die von der Klägerin eingereichten Unterlagen.

Entscheidungsgründe:
Die Klage ist unbegründet.
Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels gemäß § 105 AMG. Der Bescheid des BfArM vom 22.01.2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO). Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO). Eine Verlängerung der fiktiven Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels „F. „ nach § 105 des Arzneimittelgesetzes (AMG) ist nicht zulässig. Denn die mit Anzeige vom Juni 1978 gemäß § 105 Abs. 1 und 2 AMG entstandene fiktive Zulassung ist gemäß § 105 Abs. 4a Sätze 1 und 4 AMG erloschen, weil sich die eingereichten Unterlagen nicht auf das angezeigte, sondern auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel bezogen, das von der fiktiven Zulassung nicht mehr umfasst ist und daher der Neuzulassung bedarf.
Das streitbefangene Arzneimittel ist mit Änderungsanzeige vom 11.01.2001 hinsichtlich der Art der arzneilich wirksamen Bestandteile unzulässig geändert worden. Es ist daher für dieses Arzneimittel gemäß § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG eine Neuzulassung erforderlich. Ob bereits bei Stellung des sog. Kurzantrages im Jahre 1989 eine unzulässige Änderung vorgenommen wurde, da das Droge-Extrakt- Verhältnis von im Jahre 1978 angezeigten 12:1 auf 5,3-7,7:1 geändert wurde, kann insoweit dahinstehen.
Maßgeblich für die Beurteilung der Zulässigkeit der Änderung ist das im Zeitpunkt des Zugangs der Anzeige geltende Recht,
vgl. hierzu u.a. OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und - 5 B 25.00 -,
hier also das AMG in der Fassung des am 11.07.2000 in Kraft getretenen 10. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (BGBl. I S. 1002). Nach § 136 Abs. 2a AMG findet § 105 Abs. 3a Satz 2 AMG in der bis zum 12.07.2000 geltenden Fassung bis zum 31.01.2001 mit der Maßgabe Anwendung, dass es eines Mängelbescheides nicht bedarf und eine Änderung nur dann zulässig ist, sofern sie sich darauf beschränkt, dass ein oder mehrere bislang enthaltene arzneilich wirksame Bestandteile nach der Änderung nicht mehr enthalten sind. Nach dieser Übergangsvorschrift hat die Beklagte die Eliminierung der arzneilich wirksamen Bestandteile Trimethylhesperidinchalkon 65 mg und Phospholipide aus Sojabohnen enthaltend 76% (3-sn-Phosphatidyl)-cholin (Extraktionsmittel: 96% Ethanol) 100 mg gebilligt. Zu Recht hat sie in der Änderung des Auszugsmittels des Rosskastaniensamentrockenextrakts von Methanol in Ethanol eine unzulässige Änderung der Art des arzneilich wirksamen Bestandteils Rosskastaniensa- mentrockenextrakt gesehen.
Extrakte sind Zubereitungen von flüssiger (Fluidextrakte und -tinkturen), halbfester (zähflüssige Extrakte, Dickextrakte) oder fester (Trockenextrakte) Beschaffenheit, die aus, üblicherweise getrockneten, pflanzlichen Drogen oder tierischen Materialien hergestellt werden (Ph. Eur. 4. Ausgabe, 3. Nachtrag). Der pflanzliche Extrakt ist ein äußerst komplex zusammengesetztes Vielkomponentengemisch, dessen Einzelbestandteile nur in begrenztem Umfang isoliert und in ihrer Struktur bekannt sind. Die Zusammensetzung und die Eigenschaften eines Extraktes sind von einer Vielzahl unterschiedlicher Faktoren abhängig. Der Wirkstoffgehalt der pflanzlichen Extrakte wird entscheidend von der Qualität des pflanzlichen Ausgangsmaterials bestimmt. Außerdem werden der Wirk- stoffgehalt und die Zusammensetzung weiterer Extraktivstoffe vom eingesetzten Extraktionsverfahren - Zerkleinerungsgrad der Droge, Art und Menge des Extrakti- onsmittels, Extraktionsdauer - wesentlich beeinflusst.
Vgl. M. Eder und W. Mehnert, Bedeutung pflanzlicher Begleitstoffe in Extrakten, Pharmazie 53 (1998), S. 285 ff.
Die Zusammensetzung der Extraktivstoffe, die in Hauptwirkstoffe und Begleitstoffe unterteilt werden, ist von der Art des Lösungsmittels abhängig,
vgl. Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, Stichwort: Extrakt.
Hinzukommt, dass die Freisetzung und Resorption von Wirkstoffen durch pflanzliche Begleitstoffe beeinflusst wird. Vor dem Hintergrund der aufgezeigten vielfältigen, den Extrakt bestimmenden Faktoren ist es deshalb berechtigt, dass bei pflanzlichen Arzneimitteln nach dem Arzneimittelgesetz der Extrakt in seiner Gesamtheit als Wirkstoff angesehen wird, selbst wenn für einzelne Inhaltsstoffe eine Wirksamkeit nachgewiesen wurde.
So M. Eder und W. Mehnert, Bedeutung pflanzlicher Begleitstoffe in Extrakten, Pharmazie 53 (1998), S. 285 ff.
Folglich führt die Änderung des eingesetzten Auszugsmittels und damit die Änderung des Extraktionsverfahrens zu einer Änderung des Wirkstoffs der Art nach, wenn die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe nicht oder nur unzureichend be- stimmt sind, vgl. zum Ganzen, OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und - 5 B 25.00 - m.w.N; VG Köln u. a. Urteile vom 28. Oktober 2004 - 24 K 6545/01 -, 15. Dezember 2004 - 24 K 7590/01 - , 7. September 2005 - 24 K 8159/01 -, 29. März 2006 - 24 K 7991/01 - , sowie vom 27. April 2004 - 7 K 7653/00 - und 22. Februar 2005 - 7 K 7481/01 - .
Anhaltspunkte dafür, dass der pflanzliche Wirkstoff des streitgegenständlichen Arzneimittels seit 1978 aufgrund der gleichen Lösungsmitteleigenschaften des Auszugsmittels gleich geblieben ist, bestehen nicht. Insbesondere kann nicht aus dem Umstand, dass laut Vortrag der Klägerin der Monographieentwurf der Arzneibuchkommission für Rosskastaniensamentrockenextrakt sowohl Ethanol als auch Methanol-Wassergemische entsprechender Konzentrationen als Auszugsmittel zulässt, der Schluss gezogen werden, dass es sich um identische Zubereitungen handele. Da sich Methanol (sog. Holzgeist) und Ethanol sowohl hinsichtlich ihrer Gewinnung als auch hinsichtlich ihrer chemischen Zusammensetzung sowie ihrer chemisch-physikalischen Eigenschaften, wie Molekulargewicht, Dichte, Schmelzpunkt und Siedepunkt unterscheiden, ist vielmehr davon auszugehen, dass sie auch in Bezug auf ihre Auszugseigenschaften Unterschiede aufweisen.
Vgl. VG Köln, Urteil vom 7. September 2005 - 24 K 8159/01 - .
Hinzukommt, dass abgesehen vom Lösungsmittel auch die Zusammensetzung des Lösungsmittel/Wasser Gemischs eine andere ist. Während zunächst nämlich 80 % des - aggressiveren - Methanols eingesetzt wurden, werden nunmehr nur noch 60 % des Ethanols eingesetzt.
Der Wechsel des Lösungsmittels von einem Methanol zu einem Ethanol führt somit hier zu einer Änderung des streitgegenständlichen Arzneimittels von einem methanolischen zu einem ethanolischen Rosskastaniensamentrockenextrakt und damit zu einer Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils nach der Art dar.
Soweit die Klägerin meint, eine Änderung sei deswegen nicht erfolgt, da es sich bei dem Rosskastaniensamentrockenextrakt stets um einen eingestellten Extrakt mit einem Gehalt von 50 mg nativem Aescin gehandelt habe, ist ihr entgegenzuhalten, dass nicht allein das diesen Extrakt nur zu ca. 19 % ausmachende Aescin der arzneilich wirksame Bestandteil ist, sondern der Extrakt als solcher, den die Klägerin auch stets als arzneilich wirksamen Bestandteil angegeben hat und der neben dem Aescin zu über 80 % aus weiteren, in ihrer Wirkung nicht bekannten Bestandteilen besteht.
Soweit sich die Klägerin zum Beleg der Gleichartigkeit der Extrakte auf die Ergebnisse einer Dünnschichtchromatographie (DC) bzw. Hochdruckchromatographie (HPLC) beruft, ist zunächst festzustellen, dass dies physikalisch-chemische Verfahren zur Auftrennung eines Stoffgemischs durch unterschiedliche Verteilung seiner Einzelbestandteile sind und die DC bzw. HPLC alleine nichts aus über die Identität der Wirkstoffe aussagt. Diese sind vielmehr u. U. noch nach erfolgter Trennung durch weitere Analyseschritte zu identifizieren bzw. zu quantifizieren (z. B. durch Photometrie, Radioaktivitätsmessung).
Pschyrembel, a.a.O. Stichwort: Chromatographie
Aus den gleichen Ergebnissen bei DC und HPLC kann folglich bei pflanzlichen Extrakten, deren Inhaltsstoffe nicht bekannt sind und bei denen unterschiedliche Extraktionsmittel verwandt wurden, aus der bloßen Tatsache ähnlichen Fließverhaltens einzelner Bestandteile nicht auf eine Identität der Gesamtextrakte geschlossen werden. Mit dem Ergebnis dünnschichtchromatographischer Untersuchungen können zwar charakteristische Einzelaspekte aus den gesamten komplexen Inhaltsstoffspektrum einer Droge bzw. einer Drogenzubereitung wiedergegeben werden. Ein Nachweis qualitativer und quantitativer Übereinstimmung ist damit nicht erbracht. Folglich bringt auch der Vergleich zweier eingestellter Extrakte nur eine Vergleichbarkeit des wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffes (hier: Aescin). Da Aescin entsprechend der Standardisierung nur einen Anteil von 18,5 % an der vorliegenden Extraktzubereitung ausmacht, ist die Aus- sagefähigkeit für eine mögliche Identität der Gesamtextrakte, wie die Beklagte zu Recht ausführt, begrenzt.
Soweit die Klägerin der Auffassung ist, der mit dem 14. ÄG neu in § 30 AMG eingefügte Abs. 2a fände Anwendung, ist festzustellen, dass dessen gesetzliche Voraussetzungen - u. a. Vorliegen eines Zulassungsverfahrens - ersichtlich nicht vorliegen.
Die Kammer vermag der Rechtsauffassung der Klägerin, aus der Entscheidung des Europäischen Gerichtshofes vom 20.01.2005 - C-74/03 - sei der Schluss zu ziehen, dass die Änderung des Herstellungsverfahrens nicht zu einer Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils führe, nicht zu folgen. Der EuGH hat die Frage zu entscheiden gehabt, ob die Vorlage von Unterlagen auf- grund des sog. abgekürzten Verfahrens nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie des Rates der Europäischen Gemeinschaften vom 26.01.1965 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten (65/65/EWG) dann entbehrlich ist, wenn zwei Arzneimittel sich im Wesentlichen gleichen. Er hat dabei die Feststellung getroffen, dass zwei verschiedene Salze, die den gleichen therapeutisch wirksamen Bestandteil aufweisen, im Sinne dieser Vorschrift im Wesentlichen gleich sein können. Die Behandlung eines Antrags auf Genehmigung zum Inverkehrbringen eines Arzneimittels nach dem Verfahren nach Artikel 4 Absatz 3 Nummer 8 Buchstabe a Ziffer iii der Richtlinie 65/65/EWG im abgekürzten Verfahren ist nicht ausge- schlossen, wenn dieses Arzneimittel den gleichen therapeutisch wirksamen, aber an ein anderes Salz gebundenen Bestandteil wie das Referenzarzneimittel aufweist. Vorliegend steht aber nicht die Frage im Raum, ob im Rahmen eines abgekürzten Verfahrens Unterlagen eines Referenzarzneimittels verwandt werden können, son- dern es ist zu entscheiden, ob sich bei dem vorliegenden Arzneimittel die Zusammensetzung des arzneilich wirksamen Bestandteils als solche durch das Herstellungsverfahren geändert hat. Über die Frage einer Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils als solchen trifft die von der Klägerin herangezogene Entscheidung keine Aussage.
Zu Recht hat die Beklagte zudem darauf hingewiesen, dass die Feststellungen des EuGH in einem Verfahren betreffend chemisch-definierte Substanzen ergangen ist und diese Feststellungen nicht auf Phytopharmaka übertragen werden können. Verschiedene Salze chemisch-definierter Wirkstoffe können nicht mit verschiedenen phytotherapeutischen Extraktzubereitungen verglichen werden. Bei chemisch- definierten Stoffen ist die wirksamkeitsbestimmende Komponente bekannt und die Art des vorliegenden Salzes in der Regel, d. h. sofern nicht pharmakokinetische oder biopharmazeutische Unterschiede bestehen, zumindest für die qualitative pharmakologische Charakterisierung eines Stoffes vernachlässigbar. Im Gegensatz dazu ist bei pflanzlichen Zubereitungen der Gesamtextrakt als solcher, da er - wie oben ausgeführt - ein äußerst komplexes Vielstoffgemisch darstellt und seine Zusammensetzung der wirksamkeitsbestimmenden Komponenten zumeist - wie vorliegend - nicht bekannt ist, als arzneilich wirksamer Bestandteil anzusehen, so dass die Änderung des Lösungsmittels zu einer Änderung der Zusammensetzung des Extraktes und damit der Art des arzneilich wirksamen Bestandteils führt.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§ 708 Abs. 11, 711 ZPO.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§
708 Abs. 11, 711 ZPO
§ 30 AMG
§ 105 AMG
§ 167 VwGO
§ 105 Abs. 3
Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5 c AMG
§ 29 Abs. 2 a AMG
§ 29 Abs. 1 oder 2 AMG
§ 136 Abs. 2 a
AMG
§ 105 Abs. 4a Satz 4 AMG
§
105 Abs. 3 a Satz 2 AMG
§ 136 Abs. 2 oder Abs. 2 a AMG
§ 113 Abs. 5 Satz 1
VwGO
§
113 Abs. 5 Satz 1 VwGO
§ 105 Abs. 1 und 2 AMG
§ 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG
§ 136 Abs.
2a AMG
§ 105 Abs. 3a Satz 2 AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO
§ 105 des Arzneimittelgesetzes

Zitierte Entscheidungen: 5 B 24.00
5 B 25.00
24 K
6545/01
24 K 7590/01
24 K
8159/01
24 K 7991/01
7 K
7653/00
7 K 7481/01
24 K 8159/01