Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2005-09-07, Aktenzeichen 24 K 8159/01
ECLI: ECLI:DE:VGK:2005:0907.24K8159.01.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Tatbestand:
Die Klägerin begehrt die Verlängerung der fiktiven Zulassung (Nachzulassung) für das Arzneimittel H. -Dragees.
Das Arzneimittel wurde im Juni 1978 unter dem Namen W. -Dragees von der Firma E. GmbH als ein im Verkehr befindliches Arzneimittel gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMG angezeigt. Als arzneilich wirksame Bestandteile waren insgesamt 9 Stoffe, darunter methanolischer Ginkgoblätter-Trockenextrakt (10:1), 40,5 mg/Dragee angegeben.
Mit Änderungsanzeige vom 1. April 1987 zeigte die Firma E. den Übergang der Zulassung auf die Klägerin, die Änderung der Bezeichnung in "H. Dragees" und die Umwandlung des Arzneimittels in ein Monopräparat aus Ginkgoblätter- Trockenextrakt an.
Mit Schreiben vom 14. September 1988 teilte die Klägerin der Beklagten mit, dass sie aus Umweltschutz- und Arbeitsschutzgründen beabsichtige, den Ginkgoblätter- Trockenextrakt zukünftig als äthanolischen Trockenextrakt herstellen zu lassen. Durch umfangreiche Versuche habe man nachweisen können, dass sich der metha- nolische und äthanolische Trockenextrakt weder qualitativ noch quantitativ in irgend- einer Weise unterschieden. Die Extraktausbeute sei gleich, die beiden Extrakte zeig- ten in der Dünnschichtchromatographie keinerlei Unterschiede, die Gehaltsbestim- mung mittels HPLC habe identische Werte ergeben. Da durch diese Umstellung kei- ne Änderung der Art und Menge der wirksamen Bestandteile vorgenommen worden sei, dürfte ihres Erachtens die Umstellung ohne Probleme möglich sein.
Die Beklagte bestätigte den Eingang der vorgenannten Änderungsanzeige mit Schreiben vom 6. Oktober 1988 und wies zugleich darauf hin, dass eine abschlie- ßende fachliche Beurteilung der Zulässigkeit der angezeigten Änderung oder eine Entscheidung über die Verkehrsfähigkeit des betreffenden Arzneimittels mit der Bes- tätigung nicht verbunden sei.
Unter dem 20. Juni 1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der fiktiven Zulassung für das Arzneimittel. Im August 1993 reichte sie den sogenannten Lang- antrag für das Arzneimittel ein. Die arzneilich wirksamen Bestandteile waren als "Ginkgoblätter-Trockenextrakt, (9-11:1) entsprechend 3,0 mg Ginkgoflavonglykoside, Auszugsmittel: Ethanol 30% und 96% (V/V)" deklariert, die Anwendungsgebiete - wie in der Anzeige von 1978 und dem Kurzantrag - mit "zur Förderung der Durchblutung und Kräftigung des Adernsystems. Kreislaufstärkend und entlastend" angege- ben.
Im Oktober 1994 teilte die Klägerin der Beklagten mit, dass sie für das streitbefangene Arzneimittel die Nachzulassung für traditionelle Arzneimittel nach § 109 a AMG beanspruchen wolle. Als Anwendungsgebiete wurde "traditionell ange- wendet: Zur Stärkung oder Kräftigung des Adernsystems und zur Förderung der Durchblutung" vorgeschlagen.
Auf Nachfrage der Klägerin teilte die Beklagte mit Schreiben vom 13. Juni 1996 mit, dass eine Listenposition nicht eingerichtet werden könne. Dabei wies sie darauf hin, dass es sich bei der Aufnahme in die Traditionsliste nicht um ein eigenständiges Verfahren handele, in dem Bescheide erteilt würden. Auf die Mitteilung der Gründe für die Nichtaufnahme in die Liste bestehe daher außerhalb des Verfahrens nach § 105 AMG kein Rechtsanspruch. Zur Information der Klägerin verwies sie auf einen dem Schreiben beigefügten Auszug aus einer internen Beurteilung, in der zu den "wesentlichen Gründen für die Nichtaufnahme nach § 109 a Abs. 3 AMG" unter der Rubrik "Risiken" vermerkt war: "siehe Monographie Ginkgo folium - Gehalt an Ginkgolsäure nicht bekannt - potentielles Kontaktallergen".
Mit Schreiben vom 3. August 2000 wiederholte die Klägerin ihren Antrag auf Einräumung einer Listenposition nach § 109 a Abs. 3 AMG. Zur Begründung wies sie darauf hin, dass der von ihr eingesetzte Gingko-Trockenextrakt (9-11:1) absolut frei von Ginkgolsäure sei. Mit Schreiben vom 26. Oktober 2000 regte sie ergänzend an, das Präparat mit dem Hinweis "Ginkgolsäuren n. n." in die Liste aufzunehmen. Derartige Einschränkungen seien auch bei anderen Listenpositionen, so etwa bei "Eisen und Aescin" vorgenommen worden. Im übrigen liege eine validierte Analyse- Methode vor. Das Präparat werde gemäß der Monographie "eingestellter Ginkgo- Trockenextrakt" nach DAB 2000 auf Reinheit geprüft.
Unter dem 27. Dezember 2000 legte die Klägerin die Unterlagen gemäß dem 10. AMG Änderungsgesetz vor und erklärte, dass sie die Verlängerung der Zulassung nach Maßgabe des § 109 a AMG begehre. Zugleich wiederholte sie ihren Antrag auf Einräumung einer Listenposition und wies ergänzend darauf hin, dass der in dem Arzneimittel enthaltene Ginkgo-Extrakt seit Anfang der 70 iger Jahre in dem Vorgän- gerpräparat zur Förderung der Durchblutung eingesetzt worden sei und dieser Ex- trakt weniger als 5 ppm Ginkgolsäure enthalte, was ein allergenes Risiko ausschlie- ße. Des weiteren legte sie zur Aktualisierung und Ergänzung ihrer Zulassungsunter- lagen eine überarbeitete Gehaltsbestimmung einschließlich Validierung für den Ginkgo-Extrakt, eine Methode zur Bestimmung von Ginkgolsäure und Prüfprotokolle sowie Analyseprotokolle für 2 Produktionschargen vor.
Mit Schreiben vom 6. Juli 2001 wies die Beklagte die Klägerin darauf hin, dass sie beabsichtige, die Anträge auf Verlängerung der Zulassung zurückzuweisen.
Hierauf erwiderte die Klägerin mit Schreiben vom 17. Juli 2001: Ein Risikopoten- tial durch evtl. enthaltene Ginkgolsäure liege nicht vor bzw. sei von ihr wiederlegt worden. Die vor einigen Jahren gemeldeten und diskutierten Risiken von Ginkgozubereitungen beträfen allein den Ginkgo-Spezialextrakt 50:1. Für den 10:1 Extrakt lägen dagegen - soweit ihr bekannt - keinerlei Nebenwirkungsmeldungen vor.
Mit Bescheid vom 4. Oktober 2001 - der Klägerin zugestellt am 8. Oktober 2001 - lehnte die Beklagte den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel H. -Dragees ab, weil die Anforderungen an die Wirksamkeit des Arzneimittels in Ermangelung einer Listenposition nach § 109 a Abs. 3 AMG nicht erfüllt seien und eine Nachzulassung nach Maßgabe der §§ 105 i. v. m. 109 a AMG somit nicht erteilt werden könne.
Am 8. November 2001 hat die Klägerin die vorliegende Klage erhoben, mit der sie geltend macht: Die Beklagte habe die Einräumung einer Listenposition nach § 109 a Abs. 3 AMG zu Unrecht abgelehnt. Risiken des Ginkgo-Trockenextrakts stünden der Aufnahme in die Traditionsliste nicht entgegen. So sei das Stufenplanverfahren (Stufe II) für Ginkgo-bilobahaltige Arzneimittel inzwischen eingestellt worden. Zudem habe sie bereits mit den unter dem 27. Dezember 2000 bei der Beklagten eingereichten Unterlagen belegt, dass der von ihr eingesetzte Ginkgo-Trockenextrakt weniger als 5 ppm Ginkgolsäure enthalte. Die Berücksichtigung dieser Umstände führe entgegen der Ansicht der Beklagten auch nicht zu einer mit Inhalt und Zweck des § 109 a AMG nicht zu vereinbarenden Prüfungspflicht der Zulassungsbehörde. Zwar werde die Prüfungspflicht der Beklagten hinsichtlich der Qualität des Arzneimittels durch die gemäß § 109 a Abs. 2 AMG abzugebende eidesstattliche Erklärung des pharmazeutischen Unternehmers zur Qualität des Arzneimittels ersetzt. Diese bedeute jedoch nicht, dass der Behörde eine entsprechende Prüfung auch untersagt wäre. Soweit die Beklagte mit Schriftsatz vom 19. März 2003 erstmals auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen, insbesondere Verdachtsfälle von Blutungskomplikationen nach der Einnahme von Ginkgopräparaten verweise, bezögen sich diese - soweit ihr bekannt - ausschließlich auf den marktführenden, nach einem patentrechtlich geschützten, mit verschiedenen Lösungsmitteln extrahierten hochaufgereinigten 50:1 Extrakt, der bereits Gegenstand der im Rahmen des Stufenplanverfahrens diskutierten unerwünschten Arzneimittelwir- kungen gewesen sei. Bei dem streitbefangenen Arzneimittel werde dagegen ein nach dem DAB hergestellter ethanolischer Ginkgoblätter-Trockenextrakt 10:1 eingesetzt, der sich von dem vorgenannten Spezialextrakt maßgeblich unterscheide. Bei dem über 30 Jahre auf dem Markt befindlichen Arzneimittel seien bislang Verdachtsfälle, wie sie die Beklagte beschrieben habe, nicht gemeldet worden. Die Beklagte könne ihre Entscheidung schließlich auch nicht auf die Unzulässigkeit der Änderungsanzeige vom 14. September 1988 stützen. Sie, die Klägerin, habe in ihrem Schreiben näher dargelegt, dass der Wechsel des Auszugsmittels von Methanol zu Ethanol zu keiner Änderung der arzneilich wirksamen Bestandteile nach der Art führe. Da die Beklagte auf das Schreiben nicht reagiert habe, sei man davon ausgegangen, dass sie die Änderung gleichfalls als zulässig bewerte. Dass sich die Beklagte nach 17 Jahren nunmehr erstmals wenige Tage vor der mündlichen Verhandlung auf die Unzulässigkeit der Änderung berufe, sei befremdlich und in der Sache auch nicht zutreffend. Methanol bzw. Ethanol würden lediglich als technische Hilfsstoffe im Rahmen eines standardisierten Herstellungsverfahrens eingesetzt. Die Beklagte habe nicht belegen können, dass der Wechsel des Auszugsmittels zu einem messbar unterschiedlichen Extraktionsergebnis führe.
Im Termin zur mündlichen Verhandlung vom 29. Juni 2005 ist die Sache vertagt und der Klägerin Gelegenheit gegeben worden, zur Frage der Gleichartigkeit von methanolischem und ethanolischem Ginkgoblätter-Trockenextrakt vorzutragen und Unterlagen vorzulegen. Die Klägerin hat daraufhin Untersuchungen der Firma F. , die u.a. auch den streitbefangenen Extrakt herstellt, sowie ergänzend der Firma Q. vorgelegt. Sie sieht auf der Grundlage der eingereichten Untersuchungen die Vergleichbarkeit von methanolischem und ethanolischen Ginkgoblätter- Trockenextrakt als erwiesen an. Weitergehende Anforderungen dürften nicht gestellt werden. Insbesondere sei es unzulässig, wenn die Beklagte immer wieder Maßstäbe und Kriterien des Ginkgo-Spezial-extrakts auf den von ihr, der Klägerin, verwendeten traditionellen Ginkgo-Extrakt übertrage. Dabei dürfe nicht ausser Acht gelassen werden, dass im Zeitpunkt der angezeigten Änderung lediglich die Ginkgoflavonglycoside bekannt gewesen seien und die weiteren Inhaltsstoffe erst zeitlich später und zwar ausschließlich im Zusammenhang mit dem von der Firma T. entwickelten Spezialextrakt erforscht worden seien.
Die Klägerin beantragt,
1. die Beklagte zu verpflichten, über ihren Antrag, den in dem Arzneimittel enthaltenen Ginkgoblätter-Trockenextrakt (9-11:1) entsprechend 3,0 mg Ginkgoflavonglykoside, Auszugsmittel: Ethanol 30% und 96% (V/V) in der Darreichungsform Dragees mit der Indikation "traditionell angewendet zur Stärkung und Kräftigung des Adernsystems und zur Förderung der Durchblutung" in die Aufstellung der Anwendungsgebiete für Stoffe und Stoffkombinationen gemäß § 109 a Abs. 3 Satz 1 AMG aufzunehmen, unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
2.
3. die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 4. Oktober 2001 zu verpflichten, sodann über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel "H. -Dragees" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
4.
hilfsweise, Beweis zu erheben über die Frage der Gleichartigkeit methanolischer und ethanolischer Ginkgoblätter-Trockenextrakte durch externen Sachverständigengutachter.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Zur Begründung führt sie aus: Die Klägerin habe keinen Anspruch auf Einräumung der begehrten Listenposition. Ginkgo-Trockenextrakte enthielten üblicherweise Ginkgolsäuren, die ein allergenes Risiko aufwiesen. Ginkgolsäuren gehörten zu den Alkylphenolen vom Urushiol-Typ, die ihrerseits zu den stärksten bekannten Kontaktallergen aus dem Pflanzenbereich zählten und u. a. zu allergischen Hautreaktionen und Magen-Darm-Störungen führen könnten. Ent- sprechend der im Bundesanzeiger Nr. 133 vom 19. Juli 1994 für "Trockenextrakt aus Ginkgo-biloba-Blättern extrahiert mit Aceton-Wasser" publizierten Monographie der Kommission E werde das Risiko für definierte Ginkgoextrakte als vertretbar eingeschätzt, wenn der Gehalt an Ginkgolsäure einschließlich aller Produktions- und Analyseschwankungen unter 5 ppm liege. Da somit Risikoaspekte untrennbar mit der Qualität des Präparates verbunden seien, sei eine Zulassung im Verfahren nach § 109 a AMG nicht möglich. Es wäre nämlich erforderlich, genau darzulegen, auf welche Ginkgolsäuren das Präparat mit welcher validierten Methode geprüft wurde. Diese Darlegungsverpflichtung des pharmazeutischen Unternehmers würde zu einer Prüfpflicht der Zulassungsbehörde führen, von der diese im Verfahren nach § 109 a AMG im Hinblick auf die Bestimmung des § 109 a Abs. 2 AMG aber gerade gesetzlich befreit sei. Abgesehen davon werde die Behauptung der Klägerin, der eingesetzte Extrakt sei (nahezu) ginkgolsäurefrei, durch die im Rahmen der Dokumentation vorgelegte Beschreibung des Herstellungsverfahrens auch nicht gestützt und sei bei einem nicht aufgereinigten 10:1 Extrakt auch nicht anzunehmen. Bei der alkoholischen Extraktion der Ginkgoblätter würden u. a. auch die Ginkgolsäuren mit erfasst und gelangten so in den Roh-Extrakt. Erst durch aufwendige mehrstufigen Extraktionen des Roh-Extrakts, bei der ca. 90 % der ursprünglichen Inhaltsstoffe entfernt würden, könnten diese Stoffe im weiteren Herstellungsprozess eliminiert werden. Da die Klägerin aber einen Extrakt von 10:1 einsetze, müsse davon ausgegangen werden, dass dieser Extrakt nicht aufgereinigt worden sei, insbesondere dass keine s.g. Gegenstromextraktion zur Entfernung lipophiler Inhaltsstoffe, mithin auch keine Entfernung der lipophilen Ginkgolsäuren, stattgefunden habe. Im übrigen würde, selbst wenn für das streitgegenständliche Präparat die Ginkgolsäurefreiheit nachgewiesen werden könne, dies nicht für andere Ginkgoextrakte gelten, so dass auch aus diesem Grunde eine Aufnahme in die Traditionsliste nicht in Betracht komme.
Zudem seien inzwischen neue Risiken zu Tage getreten, die mit dem Gehalt an Ginkgolsäuren nicht in Verbindung stünden, sondern auf bislang noch nicht hinreichend geklärten Ursachen beruhten. So hätten sich aus der bei der Zulassungsbehörde geführten Datenbank unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die für Ginkgo-Monopräparate inzwischen 221 Meldungen umfasse, mehrere Verdachtsfälle von Blutungskomplikationen nach der Einnahme von Ginkgopräparaten ergeben, darunter eine zerebrale Massenblutung mit tödlichem Ausgang, die Grundlage für ein sogenanntes Signalverfahren vom 11. Mai 1998 gewesen sei. Auch aus der Literatur lägen Berichte über Blutungen im Zusammenhang mit der Gabe von Ginkgo-biloba vor. Aufgrund dieser Datenlage sei zum gegenwärtigen Zeitpunkt davon auszugehen, dass bei der Einnahme von Ginkgo-biloba-Extrakten in Einzelfällen ein erhöhtes Risiko für Blutungen bestehe, wenn gleichzeitig eine entsprechende Grunderkrankung bzw. Komedikation vorliege. Die Beklagte sei daher - mit Zustimmung der Kommission E in ihrer Sitzung vom 3. Juli 2000 - dazu übergegangen, den pharmazeutischen Unternehmern bei allen Nachzulassungen im regulären Verfahren nach § 105 AMG sowie bei Neuzulassungen ginkgohaltiger Präparate aufzugeben, in Gebrauchs- und Fachinformation Warnhinweise aufzunehmen, wonach das Arzneimittel vor einer Operation abgesetzt werden müsse, auf nicht auszuschließende Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die die Blutgerinnung hemmen, hinzuweisen sowie unter Nebenwirkungen anzugeben, dass bei Langzeitanwendung sehr selten über Blutungen berichtet wurde, deren ursächlicher Zusammenhang mit der Einnahme von Ginkgo-Zubereitungen nicht gesichert sei.
Die Einräumung einer Listenposition sowie die Versagung der Nachzulassung seien schließlich auch deshalb zu Recht erfolgt, weil das Arzneimittel durch Änderungsanzeige vom 14. September 1988 unzulässig geändert worden sei. Der darin angezeigte Wechsel des Auszugsmittels von Methanol zu Ethanol sei bei Drogen, deren wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe - wie bei Ginkgo - nach dem Stand der Wissenschaft nicht bekannt seien, in jedem Fall als Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils nach der Art anzusehen, die nach dem seinerzeit geltenden Recht nicht zulässig gewesen sei. Dass der ethanolische mit einem methanolischen Ginkgoblätter-Trockenextrakt identisch sei, habe die Klägerin nicht nachgewiesen. Die in ihrem Schreiben vom 14.09.1988 in Bezug genommenen Dünnschicht-Chromatogramme habe sie niemals vorgelegt. Im Übrigen seien Dünnschicht-Chromatographien zum Nachweis der Identität der Extrakte auch erheblichen Zweifeln ausgesetzt, da sie in der Regel nur einen Teil der Inhaltsstoffe, zumeist wenige Hauptkomponenten eines Gemischs, abbildeten. Die Klägerin habe die Vergleichbarkeit von methanolischem und ethanolischem Tro- ckenextrakt aus Ginkgoblättern auch unter Berücksichtigung der Untersuchung der Fa. F. nicht belegt. In der Untersuchung seien lediglich die zu den Flavonoid- Verbindungen gehörenden Aglykone "Kämpferol" und "Quercitin" identifiziert und quantitativ erfasst. Die Mengen der Ginkgoflavonoide, berechnet als Flavonglykoside im angereicherten Extrakt seien für den äthanolischen Extrakt mit 7,16 % und für den methanolischen Extrakt mit 6,09 % angegeben, was eine Übereinstimmung nicht belegen könne; insbesondere lägen keinerlei Angaben über die übrige Zusammensetzung der Extrakte vor. Die von der Klägerin ergänzend vorgelegte Untersuchung der Fa. Q. sei nicht verwertbar, weil die erforderlichen Angaben zum Hersteller der Extrakte sowie zur Konzentration der eingesetzten Auszugsmittel fehlten. Zudem seien zwar mehr Parameter bestimmt worden, der Anteil der bestimmten Extraktivstoffe sei jedoch insgesamt noch geringer als bei der von der Fa. F. durchgeführten Untersuchung.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte und die beigezogenen Verwaltungsvorgänge Bezug genommen. E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e :
Die Klage hat mit beiden Anträgen keinen Erfolg.
1. Soweit die Klägerin die Neubescheidung ihres Antrags auf Aufnahme des in dem streitbefangenem Arzneimittel enthaltenen Ginkgoblätter-Trockenextrakt in die Aufstellung der Stoffe und Stoffkombinationen nach § 109 a § 3 AMG (sog. Traditionsliste) begehrt, ist die Klage als Verpflichtungsklage zulässig (§ 42 Abs. 1, 2. Alt. VwGO i.V.m. § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO).
Vgl. zur Rechtsnatur der Aufnahme in die Traditionsliste als Verwaltungsakt BverwG, Urteil vom 20. November 2003 - 3 C 29.02 -.
Die Klage ist jedoch unbegründet.
Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Einrichtung der begehrten Listenposition.
Es fehlt bereits an einer fortbestehenden fiktiven Zulassung (§ 105 Abs. 1 AMG) für das streitbefangene Arzneimittel. Mit der Regelung des § 109 a Abs. 3 AMG soll für die sog. traditionellen Arzneimittel der Nachweis der Wirksamkeit erleichtert und das Nachzulassungsverfahren vereinfacht und beschleunigt werden. Obgleich nicht präparate -, sondern stoffbezogen, steht die sog. Traditionsliste damit in unmittelbarem Zusammenhang mit dem Nachzulassungsverfahren. Ein Anspruch auf Aufnahme in die Liste ist daher ausgeschlossen, wenn für das Arzneimittel, dessen Nachzulassung nach Maßgabe des § 105 Abs. 3 i.V.m. § 109 a AMG die Eintragung dienen soll, eine fiktive Zulassung nicht (mehr) besteht.
Vgl. zum Ganzen, Urteil der Kammer vom 25. August 2004 - 9487/01 - m.w.N., wobei im dort entschiedenen Fall wegen offensichtlich fehlender fiktiver Zulassung bereits das Rechtschutzinteresse zu verneinen war; Urteil der 7. Kammer des Gerichts vom 12. April 2005 - 7 K 3105/01 -.
Dies ist jedoch hier der Fall. Denn die mit Anzeige vom Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 AMNG (§ 105 Abs. 1 und 2 AMG) entstandene fiktive Zulassung ist gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3 AMNG (§ 105 Abs. 3 Satz 1 AMG) erloschen, weil sich der in der dort bestimmten Frist gestellte Verlängerungsantrag (sog. Kurzantrag) sowie auch die mit dem sog. Langantrag gemäß Art. 3 § 7 Abs. 4 AMNG (§ 105 Abs. 4 AMG) eingereichten Unterlagen nicht auf das angezeigte, sondern auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel bezogen, das von der fiktiven Zulassung nicht mehr umfasst ist und daher der Neuzulassung bedarf.
Gegenstand der fiktiven Zulassung ist das Arzneimittel in der 1978 angezeigten bzw. in einer zulässig geänderten Gestalt. Die Darlegungs- und Beweislast für die Zulässigkeit der etwa erfolgten Änderung trägt der pharmazeutische Unternehmer. Die in Art. 3 § 7 AMNG (§ 105 AMG) enthaltenen Übergangsvorschriften für die Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog. Nachzulassung) von Arzneimitteln, die sich bereits 1976 bei Inkrafttreten des Arzneimittelgesetzes im Verkehr befanden, dienen in erster Linie dem Bestandschutz. Eine Änderung der Arzneimittel kann daher bis zum Abschluss des Nachzulassungsverfahrens nur nach Maßgabe der insoweit als Ausnahmevorschriften zu qualifizierenden Regelungen in Art. 3 Abs. 7 AMNG (§ 105 Abs. 3 a AMG) erfolgen.
Vgl. zum Ganzen, Urteile der Kammer u.a. vom 8. September 2004 - 24 K 3838/01 -, 28. Oktober 2004 - 24 K 6545/01 -, 15. Dezember 2004 - 24 K 7590/01 - und vom 25. Mai 2005 - 24 K 9488/01 - jeweils m.w.N., sowie auch Urteile der 7. Kammer des Gerichts, u.a. vom 20. Juli 2004 - 7 K 4860/01-; Vgl. in diesem Sinne zur Rechtsfolge unzulässiger Änderungen im Nachzu- lassungsverfahren auch VG Berlin, Urteile vom 18. November 2001 - 14 A 226.99 - und vom 18. Dezember 2001- 14 A 218.98 - und Kloesel/Cyran, AMG, § 105, Anm. 18 a.
Das streitbefangene Arzneimittel ist durch Änderungsanzeige vom 14. September 1988 unzulässig geändert worden. Maßgeblich für die Beurteilung der Zulässigkeit der Änderung ist das im Zeitpunkt des Zugangs der Anzeige geltende Recht,
vgl. hierzu u.a. OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und - 5 B 25.00 -,
hier also Art. 3 § 7 Abs. 3 a Satz 2 AMNG in der Fassung des dritten AMG - Änderungsgesetztes vom 24. Februar 1983. Nach dieser Vorschrift durfte ein als zugelassen geltendes Fertigarzneimittel bis zum Erlöschen der Zulassung abweichend von § 29 Abs. 3 AMG auch in geänderter Zusammensetzung der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge in den Verkehr gebracht werden, wenn der pharmazeutische Unternehmer der zuständigen Bundesoberbehörde die Änderung angezeigt hat und die Änderung sich darauf beschränkt, dass ein bislang enthaltener wirksamer Bestandteil nach der Änderung nicht mehr enthalten ist.
Dies ist hier jedoch nicht der Fall. Denn mit dem angezeigten Wechsel des Auszugsmittels von Methanol zu Ethanol wurden - anders als bei der vorangegangenen Änderungsanzeige vom 1. April 1987 - nicht nur einzelne Bestandteile eliminiert, sondern der alleinige Wirkstoff Gingkoblätter Trockenextrakt insgesamt der Art nach geändert, was nach dem damals geltenden Recht nicht zulässig war.
Pflanzliche Arzneimittelzubereitungen sind komplex zusammengesetzte Mehrstoffsysteme, die neben den Hauptinhaltstoffen wirksamkeitsmitbestimmende Stoffe, Leitsubstanzen und Begleitstoffe enthalten. Wirkstoff dieser Arzneimittel ist das Substanzgemisch als solches, also bei Pflanzenextrakten der Extrakt in seiner Gesamtheit. Die Zusammensetzung der Zubereitung wird im wesentlichen durch ihr Herstellungsverfahren bestimmt, wobei bei Pflanzenextrakten neben der zu extrahierenden Ausgangsdroge und den technischen Bedingungen des Extrakti- onsverfahrens insbesondere auch dem dabei verwendeten Auszugsmittel Bedeutung zukommt. Eine Änderung des Extraktionsverfahrens und damit auch des eingesetzten Auszugsmittels führt daher im Allgemeinen sowie insbesondere dann zu einer Änderung des Wirkstoffs der Art nach, wenn die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe - wie auch bei Ginkgo biloba der Fall - nicht oder nur unzureichend bestimmt sind,
vgl. zum Ganzen, OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und - 5 B 25.00 - m.w.N; VG Köln u. a. Urteile vom 28. Oktober 2004 - 24 K 6545/01 -, 15. Dezember 2004 - 24 K 7590/01 -, sowie vom 27. April 2004 - 7 K 7653/00 - und vom 20. Juli 2004 - 7 K 4860/01 -; vgl. im o.a. Sinne zur Bedeutung des Auszugsmittels bei Pflanzenextrakten u. a. auch die Monographie Extrakte des Europäischen Arzneibuchs, Ph.Eur., 4.03/0765; Pschyrembel, Wörterbuch Naturheilkunde, Stichwort: Extrakt. Hiervon ausgehend stellt auch der Wechsel von einem methanolischen zu einem ethanolischen Ginkgoblätter Trockenextrakt eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils nach der Art dar. Etwas anderes hat auch die Klägerin nicht nachweisen können. Dass es sich bei beiden Auszugsmitteln um kurzkettige Alkohole handelt, ist insoweit nicht entscheidend. Vielmehr legt bereits der Umstand, dass sich Methanol (sog. Holzgeist) und Ethanol unstreitig sowohl hinsichtlich ihrer Gewinnung als auch hinsichtlich ihrer chemischen Zusammensetzung sowie ihrer chemisch- physikalischen Eigenschaften, wie Molekulargewicht, Dichte, Schmelzpunkt und Siedepunkt unterscheiden, es nahe, dass sie auch in Bezug auf ihre Auszugseigenschaften Unterschiede aufweisen. Der Einwand der Klägerin, dass sie einen auf 3,0 mg Ginkgoflavonglykoside eingestellten Trockenextrakt einsetze, kann die Gleichartigkeit der Extrakte schon deshalb nicht begründen, weil der ursprünglich verwendete methanolische Extrakt nicht entsprechend normiert war.
Die von der Klägerin im Anschluss an den Termin zur mündlichen Verhandlung vom 29. Juli 2005 eingereichten Dünnschicht Chromatogramme (DC) und Hochdruck - Flüssigkeits - Chromatogramme (HPLC) führen gleichfalls zu keinem anderen Ergebnis. Denn diese Verfahren erfassen in der Regel nur ein Teil der Inhaltsstoffe eines Gemischs und sind daher zur Ermittlung der Identität bzw. der Äquivalenz von mit verschiedenen Auszugsmitteln hergestellten Pflanzenextrakten insbesondere dann wenig geeignet, wenn die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe - wie bei Ginkgo biloba der Fall -nicht oder nur unzureichend bestimmt sind. Dies wird durch die von der Firma F. im Auftrag der Klägerin durchgeführten Untersuchungen nicht wiederlegt, sondern eher bestätigt. Die nativen Blätter von Ginkgo biloba enthalten eine Vielzahl spezifischer Inhaltsstoffe, von denen vornehmlich die Gruppe der Terpene und Flavonoide zu nennen ist. Die bislang identifizierten Inhaltsstoffe werden nach der einschlägigen Fachliteratur (Hager's Handbuch zur pharmazeutischen Praxis, 5. Auflage, Band 3, Seite 269 ff. ) in die Substanzgruppen Terpene, Flavonoid - Verbindungen, langkettige Kohlenwasserstoffe und Derivate, Anacariaceensäuren (Ginkgol- und Hydroginkgolsäuren), Cyklite, Zucker-derivate, alicyklische Säuren und sonstige Substanzen wie Lignoide und Lectine eingeteilt. In den von der Firma F. durchgeführten Untersuchungen sind jedoch lediglich die zur Gruppe der Flavone gehörenden Aglykone Kämpferol und Quercitin erfasst. Der Anteil der Ginkgoflavonoide, berechnet als Flavonglykoside wird für den ethanoli- schen Extrakt mit 7,16% und für den methanolischen Extrakt mit 6,0% angegeben; über die restlichen 92,84% bzw. 93,81% der Extraktinhaltsstoffe ergeben die Chromatogramme keinen Aufschluss. Die von der Klägerin mit Schriftsatz vom 1. September 2005 weiter vorgelegten Untersuchungen der Firma Q. sind für das vorliegende Verfahren schon deshalb ohne Belang, weil es sich bei dem eingesetzten ethanolischen Ginkgoextrakt - wie von der Klägerin in der mündlichen Verhandlung eingeräumt - nicht um den hier streitbefangenen handelt. Zudem wurden bei der vorgenommenen Prüfung zwar neben den Flavonglykosiden auch die zur Gruppe der Terpelaktone gehörenden Stoffe Bilobalid sowie die Gingkolide A, B und C erfasst, der Gesamtanteil der bestimmten Extraktivstoffe liegt jedoch - mit 2,07% für den methanolischen bzw. 1,49% für den ethanolischen Extrakt - nach den von der Klägerin nicht bestrittenen Berechnungen der Beklagten - noch weit unter den Ergebnissen der von der Firma F. durchgeführten Untersuchung.
Die Kammer war schließlich auch nicht gehalten, auf den in der mündlichen Verhandlung hilfsweise gestellten Antrag über die Frage der Gleichartigkeit von methanolischem und ethanolischem Ginkgoblätter Trockenextrakt durch externen Sachverständigen - gutachter Beweis zu erheben, denn dieser Antrag gab schon mangels jeglicher Substanziierung sowie vor allem auch deshalb keinen Anlass zu weiteren Ermittlungen, weil eine Aufnahme in die Traditionsliste auch aus anderen Gründen nicht erfolgen kann.
Nach § 109a Abs. 3 Sätze 1 und 2 AMG sind für die in Absatz 1 der Vorschrift genannten Arzneimittel die Anforderungen an die Wirksamkeit erfüllt, wenn das Arzneimittel Anwendungsgebiete beansprucht, die in einer von der zuständigen Bundesoberbehörde nach Anhörung einer vom Bundesministerium berufenen Kommission erstellten Aufstellung der Anwendungsgebiete für Stoffe oder Stoffkombinationen anerkannt sind. Diese Anwendungsgebiete werden unter Berücksichtigung der Besonderheiten der Arzneimittel und der tradierten und dokumentierten Erfahrung festgelegt und erhalten den Zusatz: "Traditionell angewendet", wodurch dem Verbraucher die Besonderheiten des Arzneimittels als traditionelles Arzneimittel und seine begrenzten Einsatzmöglichkeiten verdeutlicht werden sollen,
vgl. zum Regelungszweck, Ausschussbericht zm 5. AMG - Änderungsgesetz, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, Vorbemerkung zu § 109a.
Die insoweit in Betracht kommenden Anwendungsgebiete sind in Satz 3 der Bestimmung hinsichtlich der Eingangsworte zur Indikationsstellung festgeschrieben und auf die Alternativen: "Zur Stärkung und Kräftigung des ....", "Zur Besserung des Befindens bei ....", "Zur Unterstützung der Organfunktion des ....", "Zur Vorbeugung gegen ....", "Als mild wirkendes Arzneimittel bei ....", beschränkt.
Welche Voraussetzungen für die Aufnahme in die Traditionsliste erfüllt sein müssen, ist im Gesetz im Einzelnen nicht geregelt. Als Maßstab für die Festlegung der Anwendungsgebiete sind allein die "Besonderheiten der Arzneimittel" und die "tradierten und dokumentierten Erfahrungen" genannt.
Für den in Rede stehenden Ginkgoblätter-Trockenextrakt fehlen nach den im Verwaltungsverfahren vorgelegten Unterlagen bereits hinreichende Belege für eine traditionelle Anwendung im beanspruchten Anwendungsgebiet. Hierfür kann es entgegen der der Kammer aus anderen Verfahren bekannten Ansicht der Beklagten nicht genügen, dass sich das Arzneimittel, dessen Nachzulassung die Eintragung in die Traditionsliste dienen soll (sog. Referenzarzneimittel), bereits 1978 im Verkehr befand. Denn diese Voraussetzungen müssen gemäß § 105 Abs. 1 AMG für alle fiktiv zugelassenen Arzneimittel erfüllt sein. Auch die von der Klägerin im Nachzulassungsverfahren vorgelegten Unterlagen dürften als Traditionsbeleg nicht ausreichen. So ist in Hoppe, Drogenkunde, 7. Aufl. 1958 zur Verwendung von Ginkgo biloba lediglich ausgeführt, dass Ginkgoblätter in Ostasien gegen Scrophu- lose und als Hustenmittel angewendet werden (H1 74). Aus den Auszügen aus der "Roten Liste" für die Jahrgänge 1967 und 1969 (H1 76 ff.) geht hervor, dass sich seinerzeit die Arzneimittel Tebonin liquidum und Dragees, Tebonin pro injectione, Tebonin retard und Veno Tebonin Dragees im Verkehr befanden, die als Anwendungsgebiete u. a. periphere arterielle Durchblutungsstörungen arterioskleroti- scher Genese, diabetische Gefäßschäden, claudicatio intermittens, Angioneuropathien, zerebrale Mangeldurchblutung sowie - bei Veno Tebonin - variköser Beschwerdekomplex, Beschwerden bei und nach Thrombophlebitis sowie beim postthrombotischen Syndrom und ulcus cruris vorsehen. Die von der Firma T. hergestellten, zu dem von der Klägerin in anderem Zusammenhang mehrfach erwähnten patentrechtlich geschützten Ginkgo-Spezialextrakt fortentwickelten Arzneimittel betrafen jedoch nach Zusammensetzung, Indikation und zum Teil auch der Darreichungsform gerade keine traditionelle Anwendung im Sinne des § 109a AMG. Etwas anderes ergibt sich auch nicht aus der bei Verwaltungsakten befindlichen Abhandlung von Prof. Dr. Bauer vom 30. September 1994 "Geschichtliche Entwicklung der medizinischen Anwendung von Ginkgo biloba L" (H81 ff.), in der - soweit hier von Interesse - lediglich ausgeführt wird, dass Ginkgoblätter in der chinesischen Volkmedizin u. a. gegen Frostbeulen eingesetzt worden seien und man in Deutschland ausgehend von den in den 30iger Jahren vor allem in Japan durchgeführten pharmakologischen Untersuchungen in den Labora- torien von Dr. X. T. die Blätter von Ginkgo biloba getestet habe und die kontinuierlich fortentwickelten, erstmals im Jahre 1965 registrierten Trockenextrakte inzwischen zu einem modernen Phytotherapeutikum geworden seien.
Welchen Anforderungen der Traditionsnachweis genügen muss, bedarf hier jedoch im Einzelnen keiner abschließender Klärung, da die begehrte Listenposition jedenfalls deshalb nicht eingerichtet werden kann, weil Ginkgozubereitungen mit Risiken verbunden sind.
Dass bei der Entscheidung über die Aufnahme in die Traditionsliste auch die Unbedenklichkeit des Stoffes bzw. der Stoffkombination zu berücksichtigen ist, ist zwar im Gesetz nicht ausdrücklich geregelt, ergibt sich jedoch nach Auffassung der Kammer bereits aus dem Erfordernis der traditionellen Anwendung.
Vgl. für die Prüfung der Unbedenklichkeit im Rahmen des § 109a Abs. 3 AMG im Ergebnis auch OVG Berlin, Urteil vom 17. Februar 2005 - 5 B 32.03 -, das insoweit von einem ungeschriebenen Tatbestandsmerkmal ausgeht; im Ergebnis ebenso nunmehr auch OVG NRW, Urteil vom 27. September 2005 - 13 A 4090/03 (24 K 8660/00) -, wonach die fehlende Erwähnung der Unbedenklichkeit als Redaktionsversehen anzusehen ist.
Von einer traditionellen Anwendung, die Grundlage für den Verzicht auf die sonst erforderliche pharmakologisch-toxikologische und klinische Prüfung ist, kann nämlich nur dann gesprochen werden, wenn die überlieferte langjährige Verwendung des Stoffes die Annahme seiner Wirksamkeit für ein bestimmtes Anwendungsgebiet rechtfertigt und keine Risiken bekannt geworden sind, die zu dem zu erzielenden therapeutischen Erfolg außer Verhältnis stehen. In diesem Sinne wird die Angabe "traditionell angewendet" nicht zuletzt auch von dem Verbraucher verstanden, dessen Information der Zusatz dienen soll.
Dafür, dass die Unbedenklichkeit des Stoffes bzw. der Stoffkombination Voraussetzung für die Aufnahme in die Traditionsliste ist, spricht insbesondere auch die sich aus den Gesetzmaterialien ergebende Zielrichtung der Vorschrift. Mit der durch das 5. AMG Änderungsgesetz vom 9. August 1994 in das Arzneimittelrecht eingeführten Regelung des § 109a AMG wurde ein pauschaliertes Prüfungsverfahren für traditionelle Arzneimittel geschaffen, das den Besonderheiten dieser Mittel Rechnung tragen und das Nachzulassungsverfahren erheblich beschleunigen soll. Die vom pharmazeutischen Unternehmer abzugebende eidesstattliche Versicherung zur Qualität soll es der Bundesoberbehörde ermöglichen, ihre Prüfungen auf Stichproben zu beschränken. Hinsichtlich der Wirksamkeit wird eine "rasterförmige" Prüfung eingeführt. Im Hinblick auf die vorgesehene risikogestufte Bewertung soll die Verkehrsfähigkeit als traditionelles Arzneimittel bei Vorliegen eines Arzneimittelrisikos entfallen.
Vgl. hierzu Ausschussbericht zum 5. AMG Änderungsgesetz, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, AMG, Vorbemerkung zu § 109a.
Für die Berücksichtung stoffbezogener Risiken bereits im Rahmen des § 109a Abs. 3 AMG spricht auch der Ausschussbericht zum 10. AMG Änderungsgesetz, in dem zur Begründung des eingefügten Absatz 4 unter anderem ausgeführt ist: Zur Erledigung der Aufgabe der Nachzulassung bedürfe es einer Konzentration der behördlichen Ressourcen. Nachdem die Zulassungsbehörde Anwendungsgebiete für traditionelle Arzneimittel in einer Aufstellung im Bundesanzeiger bekannt gemacht habe, sei die Anforderung von Unterlagen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit entbehrlich und müsse die Zulassungsbehörde von der Prüfung solcher Unterlagen freigestellt werden.
Vgl. zum Ganzen, Ausschussbericht zum 10. AMG Änderungsgesetz, Kloesel/Cyran aaO.
Ist hiernach die Unbedenklichkeit eine Voraussetzung für die Aufnahme eines Stoffes bzw. einer Stoffkombination in die Traditionsliste, so muss die Einrichtung einer Listenposition in entsprechender Anwendung des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG in der nunmehr anzuwendenden Fassung des am 6. September 2005 in Kraft getretenen 14. AMG Änderungsgesetzes vom 29. August 2005 abgelehnt werden, wenn das Nutzen- Risiko- Verhältnis ungünstig ist. Das Nutzen- Risiko- Verhältnis umfasst nach der in § 4 Abs. 28 i. V. m. Abs. 27 a) AMG n.F. enthaltenen Legaldefinition eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem mit der Anwendung des Arzneimittels verbundenen Risiko, wobei unter Risiko jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit zu verstehen ist. Im Rahmen der entsprechenden Anwendung der Vorschrift bei der Entscheidung über die Aufnahme in die Traditionsliste ist für die Beurteilung des Nutzen- Risiko- Verhältnisses nicht auf das jeweilige Referenzarzneimittel, sondern allein auf den Stoff bzw. Stoffkombination abzustellen, deren Aufnahme in die Liste begehrt wird. Dabei ist auf Seiten des Nutzens zu berücksichtigen, dass die therapeutische Wirksamkeit nicht geprüft und wissenschaftlich belegt, sondern lediglich auf Grund der tradierten und dokumentierten Erfahrung vermutet wird und die nach dem Gesetz in Betracht kommenden Indikationen lediglich untergeordnete Bedeutung haben. In Anbetracht dessen können im Rahmen des § 109a Abs. 3 AMG auch hinsichtlich der zu berücksichtigenden Risiken keine überhöhten Anforderungen gestellt, insbesondere keine wissenschaftliche Erhärtung etwaiger Verdachtsmomente gefordert werden. Ausreichend ist vielmehr, wenn gravierende Schadensfälle - gleichviel ob im Inland oder Ausland - bekannt geworden oder in ei- nem Spontanerfassungssystem nicht nur vereinzelte Verdachtsmitteilungen regist- riert worden sind.
Vgl. in diesem Sinne auch OVG Berlin a.a.O.
Ausgehend hiervon hat die Beklagte die Einrichtung der begehrten Listenposition zu Recht versagt.
Dies gilt zunächst im Hinblick auf das allergene Risikopotential ginkgohaltiger Arzneimittelzubereitungen. Nach den von der Klägerin nicht bestrittenen Angaben der Beklagten gehören Ginkgolsäuren zu den Alkylphenolen von Urushiol-Typ, die ihrerseits zu den stärksten bekannten Kontaktallergenen aus dem Pflanzenbereich zählen und u. a. zu allergischen Hautreaktionen und gastrointestinalen Störungen führen können. Dies macht es erforderlich, den Gehalt von Ginkgolsäuren in ginkgohaltigen Arzneimitteln zu beschränken. So hat die Kommission E in ihrer Monographie "Trockenextrakt aus Ginkgo-biloba-Blättern extrahiert mit Aceton- Wasser" (BAnz Nr. 133 vom 19. Juli 1994) den Gehalt an Ginkgolsäuren im Hinblick auf das damit verbundene Risikopotential auf "unter 5 ppm" festgelegt. Die auch bei entsprechender Reduzierung noch möglichen Nebenwirkungen "sehr selten leichte Magen-Darm Beschwerden. Kopfschmerzen oder allergische Hautreaktionen" hat die Kommission in Hinblick auf die für den monographiekonformen Extrakt anerkannten Anwendungsgebiete, wie u. a. symptomatische Behandlung von hirnorganisch bedingten Leistungsstörungen im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzepts bei dementiellen Syndromen, Verbesserungen der schmerzfreien Gehstrecke bei peripher arterieller Verschlusskrankheit sowie bei Schwindel und Tinnitus vaskulärer und involutiver Genese für vertretbar gehalten. In der gleichfalls unter dem 19. Juli 1994 im Bundesanzeiger veröffentlichten Negativmonographie für andere Ginkgoblätterextrakte (darunter auch Trockenextrakte mit Methanol/Methanol- Wasser, Ethanol/Ethanol-Wasser) hat die Kommission E eine therapeutische Anwendung nicht empfohlen, da die Wirksamkeit der Zubereitungen bei den be- anspruchten Anwendungsgebieten nicht belegt und auf Grund des Gehalts an Ginkgolsäuren als potenten Kontaktallergen ein allergenes Risiko nicht auszuschließ- en sei. Ob der in der Positivmonographie festgelegte Grenzwert von "unter 5 ppm" der Höhe nach gerechtfertigt ist, was von den Beteiligten im vorliegenden Verfahren nicht in Zweifel gezogen worden ist, bedarf hier keiner Klärung. Denn wegen des den Ginkgolsäuren zukommenden allergenen Risikopotentials kommt jedenfalls ein Verzicht auf eine Grenzwertfestlegung im Sinne einer Freigabe des Anteils an Ginkgolsäuren in beliebiger Höhe aus Gründen der Arzneimittelsicherheit nicht in Betracht.
Vgl. in diesem Sinne VG Berlin, schriftliche Entscheidungen von März 1998 - 14 A 50.93 - und - 14 A 370.95 -, das jedoch die Festlegung des Grenzwerts auf unter 5 ppm. für nicht gerechtfertigt hält.
Die Einstellung des Stufenplanverfahrens (§ 63 AMG) Stufe II zu Ginkgo-biloba- Blätter-haltigen Arzneimitteln führt entgegen der Auffassung der Klägerin zu keiner anderen Beurteilung. In diesem Verfahren hatte die Beklagte die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer mit Anhörungsschreiben vom 27. Mai 1997 aufgefordert, in ihren Arzneimitteln den Gehalt an Ginkgolsäuren auf max. 5 ppm. zu reduzieren und angekündigt, die Zulassungen andernfalls wegen des begründeten Verdachts schädlicher Wirkungen zu widerrufen. Mit Schreiben vom 31. Oktober 2001 hat die Behörde das Verfahren mit der Begründung eingestellt, dass sie es auf der Basis der vorliegenden Unterlagen und Erkenntnisse sowie der eingereichten Stellungnahmen der pharmazeutischen Unternehmer nicht für erforderlich halte, im Rahmen des mit o.g. Schreiben eingeleiteten Stufenplanverfahrens einschränkende Maßnahmen zu ergreifen. Dies besagt jedoch lediglich, dass das Bundesinstitut keinen Handlungsbedarf mehr gesehen hatte, die Zulassungen, wie angekündigt, zu widerrufen oder andere einschränkende Maßnahmen vor Abschluss des jeweiligen Nachzulassungsverfahrenes zu ergreifen. Eine Aussage über die Unbedenklichkeit von Ginkgolsäuren ist hiermit nicht getroffen.
Auch das übrige Vorbringen der Klägerin führt zu keinem anderen Ergebnis. Ob der in dem streitbefangenen Arzneimittel enthaltene Ginkgoblätter-Trockenextrakt "absolut frei von Ginkgolsäuren" ist bzw. jedenfalls weniger als 5 ppm. Ginkgolsäuren enthält, was die Beklagte bei einem 10:1 Extrakt generell für unwahrscheinlich und bei dem von der Klägerin eingesetzten Extrakt in Ermangelung von Hinweisen auf entsprechende Abreicherungsmaßnahmen in der Dokumentation des Herstellungsverfahrens für ausgeschlossen hält, bedarf hier keiner Prüfung, weil im Rahmen des § 109a Abs. 3 AMG allein auf den in die Traditionsliste aufzunehmenden Stoff und nicht auf das sog. Referenzarzneimittel abzustellen ist.
Ob die Einrichtung der begehrten Listenposition mit dem Zusatz "Ginkgolsäuren n.n." zulässig wäre, wie dies die Klägerin im Verwaltungsverfahren angeregt, später aber nicht weiterverfolgt hat, erscheint zweifelhaft. Denn bei Festsetzung eines maximalen Ginkgolsäuregehalts - etwa 5 ppm. - in der Traditionsliste wäre die Beklagte aus Gründen der Arzneimittelsicherheit gehalten, zur Überprüfung der Einhaltung des Grenzwertes im Nachzulassungsverfahren umfangreiche präparatespezifische Prüfungen vorzunehmen, was jedoch dem erklärten Gesetzeszweck des § 109a Abs. 2 AMG, die Kontrolle der Qualität des Arzneimittels auf Stichproben zu beschränken, zuwiderlaufen dürfte. Die Frage einer Begrenzung des Ginkgolsäuregehaltes in der Traditionsliste bedarf jedoch keiner weiteren Klärung. Denn Ginkgozubereitungen weisen weitere Risiken auf, die mit dem Gehalt an Ginkgolsäuren nicht in Zusammenhang stehen.
Nach dem von der Beklagten vorgelegten Auszug aus der von ihr geführten Datenbank unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) liegen zu Ginkgo- Monopräparaten insgesamt 221 Meldungen (Stand: 24. August 2004) vor, darunter 24 Berichte zu Blutungsereignissen, die sich wie folgt zusammensetzen: 3 Fälle zerebraler Blutungen, davon eine Massenblutung mit tödlichem Ausgang, 15 Fälle gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämatome in jeweils zwei sowie Netzhautblutung und Uterusblutung in jeweils einem Fall. Nach den ergänzenden Angaben der Beklagten beziehen sich die Meldungen in zwei Fällen auf eine alleinige Medikation mit einem Ginkgo-Monopräparat, in den übrigen 22 Fällen lag eine Komedikation vor, und zwar in 11 Fällen mit einem Antikoagulans und in 5 Fällen mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum. Als mögliche Ursache wird die PAF-antagonistische Wirkung (Hemmung der durch den Plättchen aktivierenden Faktor vermittelten Thrombozyten Aggregation) der Ginkgolide vermutet. Auch in den von der Beklagten zitierten Abhandlungen in der Fachliteratur (Rowin und Lewis, 1996; Gilbert 1997; Matthews et al., 1998; Rosenblatt und Mindel, 1997; Vale, 1998, Norred und Finlayson, 2000; Fessenden, 2001 und Hauser, 2002) wird von Fällen berichtet, in denen es unter Einnahme ginkgohaltiger Arzneimittel zu schwerwiegenden Blutungskomplikationen, wie insbesondere zerebralen Blutungen und Spontanblutungen im Augenbereich, z. B. Glaskörperblutungen gekommen ist, wobei auch hier ein möglicher Zusammenhang mit der PAF-antagonistischen Wirkung der Ginkgolide gesehen wird.
Die vorgenannten UAW-Meldungen und Publikationen begründen den Verdacht, dass bei Ginkgo-biloba Gaben im Einzelfall, z. B. bei entsprechender Komedikation, ein erhöhtes Risiko für Blutungen mit zum Teil schwerwiegenden Folgen besteht, was die Einrichtung der begehrten Listenposition ausschließt. Dabei kommt es aus den eingangs dargelegten Gründen nicht darauf an, dass der ursächliche Zusammenhang zwischen der Anwendung Ginkgo-haltiger Arzneimittel und den aufgetretenen Blutungen nicht gesichert ist. Auch fällt nicht entscheidend ins Gewicht, dass die Anzahl der UAW-Meldungen gemessen an der Zahl der Anwendungen nicht all zu hoch ist, zumal nicht jede unerwünschte Arzneimittelwir- kung erkannt und als solche gemeldet wird und die Einnahme von Phytopharmaka den behandelnden Ärzten erfahrungsgemäß seltener angegeben wird als von chemisch definierten Arzneimitteln. Denn selbst wenn für Ginkgoblätter-Extrakte eine traditionelle Anwendung dokumentiert wäre, die das Anwendungsgebiet "traditionell angewendet zur Stärkung und Kräftigung des Adernsystems und zur Förderung der Durchblutung" rechtfertigen könnte, was aus den im Verwaltungsverfahren vorgelegten Unterlagen, wie dargelegt, nicht hervorgeht, so stünde der damit verbundene therapeutische Nutzen in keinem Verhältnis zu den oben aufgezeigten Risiken. Da die Traditionsliste nicht präparate-, sondern stoffbezogen ist, kann nicht zuletzt auch der Einwand der Klägerin, dass das streitbefangene Arzneimittel bislang nicht Gegenstand von UAW-Meldungen war, eine andere Beurteilung nicht rechtferti- gen.
2. Da für das streitbefangene Arzneimittel wegen der im Jahre 1988 erfolgten unzulässigen Änderung eine fiktive Zulassung nicht mehr besteht und mangels Anspruchs auf Einrichtung einer Listenposition nach § 109a AMG auch der erforderliche Wirksamkeitsnachweis nicht erbracht werden kann, hat auch der auf Neubescheidung des Nachzulassungsbegehrens gerichtete Klageantrag zu 2) keinen Erfolg.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.

Entscheidungsgründe:

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 105 i. v. m. 109 a AMG
§
109 a AMG
§
105 AMG
§ 109 a AMG
§ 105 AMG
§ 3 AMG
§
7 AMNG
§ 7 AMNG
§ 109a AMG
§ 63 AMG
§ 109 a Abs. 3 AMG
§ 109 a
Abs. 3 AMG
§ 109 a Abs. 2 AMG
§ 109 a Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 109 a
AMG
§ 42 Abs. 1, 2.
Alt. VwGO
§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO
§ 105 Abs. 1 AMG
§ 105 Abs. 1 und 2 AMG
§
7 Abs. 3 AMNG
§ 105 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 7 Abs. 4 AMNG
§ 105 Abs. 4 AMG
§ 105 Abs. 3 a AMG
§ 7 Abs. 3 a Satz 2 AMNG
§ 29 Abs. 3 AMG
§ 109a Abs. 3
AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG
§ 109a Abs. 3 AMG
§ 109a Abs. 2 AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO
Art. 3 Abs. 7
AMNG

Zitierte Entscheidungen: 3 C 29.02
7 K 3105/01
24 K
3838/01
24 K 6545/01
24 K
7590/01
24 K 9488/01
7 K 4860/01
14 A
226.99
14 A 218.98
5 B 24.00
5 B 25.00
24 K
6545/01
24 K 7590/01
7
K 7653/00
5 B 32.03
13 A 4090/03
24 K 8660/00
14 A 50.93
14 A 370.95