Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-06-19, Aktenzeichen 7 K 8632/04
ECLI: ECLI:DE:VGK:2007:0619.7K8632.04.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen.
Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

Tatbestand:
Die Rechtsvorgängerin der Klägerin zeigte im Mai 1978 das streitgegenständliche Arzneimittel mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Vitamin B1 (Thiamindisulfid) 100 mg, Vitamin B6 (Pyridoxinhydrochlorid) 200 mg, Vitamin B12 (Cyanocobalamin) 200 µg, an. Als Anwendungsgebiete waren angegeben: Polyneuritiden, toxische Neuritiden, Neuralgien, Ischialgie, neurologische Systemerkrankungen, Bandschei- benbeschwerden, Herpes Zoster, Migräne, Schwindelzustände. Laut Änderungsan- zeige von 1985 wurden in den Anwendungsgebieten die neurologischen Systemer- krankungen, Migräne und Schwindelzustände herausgenommen und im Kurzantrag von 1989 als Anwendungsgebiete angegeben: Polyneuritiden, toxische Neuritiden, Neuralgien, Ischialgie, Bandscheibenbeschwerden, Herpes Zoster.
Die Klägerin stellte im Mai 1993 den Langantrag und reichte im Januar 2001 die Erklärung und die Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ein.
Mit Mängelschreiben vom 08.07.2002 wies das BfArM auf gravierende Mängel des Verlängerungsantrags hin, zu deren Beseitigung sie eine Frist von einem Monat setzte. In der beigefügten medizinischen Stellungnahme vom 28.05.2002 wurde der Klägerin vorgehalten, sie habe bei der Auflistung der Indikationen den kausalen Zu- sammenhang der Indikation mit einem Mangel der im Arzneimittel enthaltenen arz- neilich wirksamen Bestandteile nicht aufgeführt. Außerdem fehle es an einer Kombi- nationsbegründung. Die Kombination Vitamin B1, B6 und B12 habe eine negative Monographie (Bundesanzeiger 85, 07.05.1993). Dabei habe sich die Kommission auf die pharmakokinetische Inkompatibilität von Vitamin B12 aufgrund der langen Halb- wertzeit mit Vitamin B1 und B6 berufen. Zudem könnten bei langfristiger Einnahme von Vitamin B6 in Dosierungen ab 50 mg periphere sensorische Neuropathien her- vorgerufen werden.
Nach Verlängerung der Mängelbeseitigungsfrist führte die Klägerin im Mängelbe- seitigungsschreiben vom 16.06.2003 aus: Im klinischen Gutachten werde die thera- peutische Wirksamkeit der Vitamine B1, B6 und B12 bei Neuropathien und speziell auch bei der diabetischen Neuropathie als der häufigsten und praktisch relevantes- ten Neuropathieform sowohl bei oraler als auch parenteraler Anwendung durch ver- schiedene Publikationen belegt. Auf den Vorschlag des Sachverständigen, die Indi- kation auf „unterstützende Behandlung der diabetischen Neuropathie", welche letzt- lich auch eine Verbesserung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses darstelle, einzugren- zen, sei das BfArM nicht eingegangen. Eine Kombinationsbegründung der Wirkstoffe sei eingereicht worden. Es seien expe- rimentelle Untersuchungen gegeben, die die Sinnhaftigkeit der Kombination der Vi- tamine B1, B6 und B12 im Vergleich zu den Einzelvitaminen anhand der Förderung der Nervenregeneration nach standarisierter experimenteller Schädigung begründe- ten. Für eine fixe Kombination der Vitamine B1 und B6 bestehe eine positive Monogra- phie mit der Indikation Neurologische Systemerkrankungen bedingt durch einen Mangel dieser Vitamine. Soweit der Einschluss von Vitamin B12 zusätzlich zu den Vitaminen B1 und B6 wegen der längeren Halbwertzeit von Vitamin B12 abgelehnt werde, sei festzustellen, dass es nicht auf die Dauer der Halbwertzeit ankomme son- dern darauf, dass Vitamin B12 als essentielle Substanz - unabhängig von den ande- ren Vitaminen - im Stoffwechsel benötigt werde und eine klinisch belegbare Wirkung in der empfohlenen/beanspruchten Indikation diabetische Neuropathie nachgewiesen worden sei.
Zur Neurotoxizität von Vitamin B6 sei festzustellen, dass die Entwicklung einer Pyridoxin-induzierten Neuropathie offenbar von der Dauer sowie der Dosis beeinflusst werde. Neurotoxische Wirkungen bereits nach Einnahme von 20 mg würden in der wissenschaftlichen Literatur angezweifelt. Die Warnung vor Pyridox- Dosen über 50 mg gelte nur für die alimentäre Anwendung und lasse sich rational nur bei einer Selbstmedikation begründen. Bei einer ärztlich kontrollierten Anwendung hochdosierter Pyridoxin-Präparate seien keine relevanten Probleme bekannt geworden. Das Nebenwirkungspotential des streitgegenständlichen Arzneimittels sei als sehr gering einzustufen. In einer zusammenfassenden Bewertung des Pyridoxin-induzierten Neuropathierisikos sei festzuhalten, dass bei nicht unterbrochener Behandlung mit 500 mg Pyridoxin pro Tag und einer Behandlungszeit von bis zu 2 Jahren keine Pyridoxin-induzierte Neuropathie be- richtet worden sei (Bendich et Cohen, 1990). Auf Basis der dargestellten Befunde sei eine orale Therapie mit einem Dosierungsschema 3 x 1 Dragee O. forte - 600 mg - pro Tag auch als sicher anzusehen, insbesondere wenn die Therapie - wie vorgeschlagen - nach z. B. 6 Monaten für eine gewisse Zeit (z.B. einen Monat) unterbrochen werde, so dass Entscheidungen über Fortführung oder Absetzen engmaschig erfolgen könnten. Dadurch werde auch die Anwendungsdauer, die zur Entstehung einer Pyridoxin-induzierten Neuropathie nötig werde, wesentlich unterschritten. Diese Vorgehensweise könnte in der Fach- und Gebrauchsinformation entsprechend aufgenommen werden.
Mit Bescheid vom 18.11.2004 wies die Beklagte den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung zurück. Bei dem Arzneimittel bestünde der begründete Verdacht, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe (§ 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG). Zudem fehle eine ausreichende Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste (§ 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG). Die Klägerin habe es unterlassen, bei der Auflistung der Indikationen den kausalen Zusammenhang der Indikation mit einem Mangel der im Arzneimittel enthaltenen arzneilich wirksamen Bestandteile aufzuführen. Erst die Belegung dieses Zusammenhangs würde die Sinnhaftigkeit der Medikation rechtfertigen. Die Klägerin habe nicht nachgewiesen, dass ein Mangel an den vorliegenden B-Vitaminen - insbesondere Vitamin B12 - die Ursache für die geforderten Anwendungsgebiete darstelle. Nach den vorgelegten Studien werde vor den Gefahren einer längerfristigen (Monate bis Jahre) dauernden Anwendung von Vitamin B6 in einer Dosierung über 50 mg/Tag gewarnt. Mit dem vorliegenden Arzneimittel sei eine Therapie von weniger als 200 mg Vitamin B6 jedoch nicht - insbesondere wegen der Neuropathiebehandlung - möglich.
Die Klägerin hat am 09.12.2004 Klage erhoben. Sie trägt vor: Der Mangel an Vitamin B1, Vitamin B6 und Vitamin B12 sei an den Pa- thomechanismen zur Entwicklung klinisch relevanter Neuropathien beteiligt. Neurologische Systemerkrankungen erfassten auch die diabetischen Neuropathien. Die Einengung auf die Indikation diabetische Polyneuropathie sei richtigerweise aus der bestehenden Indikation Polyneuritiden, heute bezeichnet als Polyneuropathien, erfolgt. Diabetische Polyneuropathien seien eine häufige Komplikation eines Diabetes. Für diabetische Patienten sei zwischenzeitlich ein Mangel der Vitamine B1, B6 und B12 nachgewiesen worden. Die unrichtige Annahme, dass ein Vitaminmangel bei Diabetikern nicht existiere, beruhe ausschließlich auf der falschen Methodenwahl zur Feststellung des Vitaminmangels.
Die vorgelegten Daten belegten eine gebesserte Nervenfunktion bei Anwendung der Vitamine B1, B6 und B12. Hierbei sei von einer synergistischen Wirkungsweise dieser Vitamine auszugehen. Im Falle der diabetischen Erkrankung, die zu einem erhöhten Verlust der Vitamine B1, B6 und B12 führe, sei neben der parenteralen auch eine orale Kompensation dieses Verlustes auch für das Vitamin B12 sinnvoll und möglich. Ein frühzeitiges Therapiekonzept könne sinnvoll dazu beitragen, den durch die diabetische Erkrankung bedingten Vitaminmangel zu kompensieren und entsprechende Folgeerscheinungen zu verhindern.
Die Beklagte habe inzwischen für die parenterale Form der Arzneimittelkombination aus Vitamin B1, B6 und B12 die Nachzulassung für das Arzneimittel O. Injektionslösung erteilt. Für dieses Mittel habe die Beklagte die Therapiedauer auf einen Monat beschränkt. Es sei nicht nachvollziehbar, weshalb die parenterale Gabe zulässig sei, eine anschließend orale Gabe von Vitamin B12, welche der gängigen Praxis entspreche, aber nicht zugelassen werde.
Die Ablehnung der Kombination Vitamin B1, B6 und B12 durch die Kommission E und die damit verbundene Negativmonographie beruhe auf der Annahme, dass bei oraler Applikation Vitamin B12 nicht ausreichend resorbiert werde und dass Vitamin B12 eine längere Halbwertzeit als die Vitamine B1 und B6 habe. Es sei schon fachlich nicht gerechtfertigt, die längere Halbwertzeit von Vitamin B12 heranzuziehen, um eine pharmakokinetische Inkontabilität zu begründen, da die spezifischen physiologischen Funktionen und auch die Resorption für jedes dieser Vitamine letztlich naturgegeben seien. Es stehe aber fest, dass ein Mangel kompensiert werden müsse. Soweit die Beklagte behaupte, das Arzneimittel weise bei bestimmungsgemäßer An- wendung unvertretbare schädliche Wirkungen auf, finde sich die Begründung hierfür nicht im Versagungsbescheid und dessen Anlage. Lediglich im Rahmen der Klageerwiderung behaupte die Beklagte, dass von dem in dem Arzneimittel enthaltenen Vitamin B6 neurotoxische Wirkungen ausgingen, die auch bei der beantragten Dosierung auftreten könnten. Die Beklagte setze sich hiermit in Widerspruch zu der Aufbereitungsmonographie Vitamin B6, laut der in dem empfohlenen Dosierungsbereich keine Nebenwirkungen bekannt seien. Die vorliegend beantragte Dosierung von 600 mg pro Tag liege nur bei 60% der in der Monographie für Vitamin B6 genannten Grenze von 1 g pro Tag für eine Langzeitanwendung von mehr als zwei Monaten und damit deutlich unterhalb der in der Monographie für eine Langzeitanwendung aufgeführten Dosierung, ab der mit dem Auftreten neurotoxischer Nebenwirkungen gerechnet werden könne. Die Beklagte könne sich hinsichtlich schädlicher Wirkungen nicht auf den vom wissenschaftlichen Komitee für Ernährung der EU (SCF) festgesetzten oberen Grenzwert von 25 mg Vitamin B6 pro Tag bzw. den des amerikanischen Food und Nutrition Board für Vitamin B6 von 100 mg pro Tag stützen, da dieser für gesunde Erwachsene festgelegt sei. Das streitgegenständliche Arzneimittel werde aber nicht von diesem Personenkreis angewendet, da es zur unterstützenden Behandlung diabetischer Neuropathien bestimmt sei. Die Tatsache, dass beim Diabetiker ein permanenter erhöhter Verlust von bestimmten B-Vitaminen, so auch von Vitamin B 6, vorliege, erkläre, dass höhere Dosierungen des Vitamins B6, anders als beim Gesunden, nicht akkumulierten.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 19.11.2004 (Zustelldatum) zu verpflichten, den Antrag auf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels O. forte für das Anwendungsgebiet „Neurologische Systemerkrankungen infolge einer diabetischen Grunderkrankung bei nachgewiesenem Mangel der Vitamine B 1, B 6 und B 12 , der ernährungsmäßig nicht behoben werden kann", unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu beschei- den. Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Die Beklagte trägt vor, die Klägerin habe die Wirksamkeit des Arzneimittels für die beanspruchten Indikationen nicht durch Studien, die dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entsprächen, belegt.
In der Aufbereitungsmonographie werde die negative Bewertung der fixen Kombination der Vitamine B1, B6 und B12 eindeutig begründet. Dort heiße es:
„Wegen des fehlenden Wirksamkeitsnachweises kann ein positiver Beitrag von Vitamin B12 als arzneilich wirksamer Bestandteil in der angegebenen fixen Kombination nicht begründet werden. Es gibt ebenfalls für die Dosisrelation in Bezug auf die Einzelkomponenten keine Begründung."
Die Klägerin habe nicht in wissenschaftlich eindeutiger Weise belegt, warum die Halbwertzeit von Vitamin B12 völlig ignoriert werden solle.
Die geringe Toxizität von Vitamin B1 und Vitamin B12 werde nicht bestritten, es sei aber die beabsichtigte hohe Dosis von Vitamin B6 bedenklich. Zwar stelle die Aufbereitungsmonographie zu Vitamin B6 von 1988 neurotoxische Nebenwirkungen erst bei einer längeren Aufnahme von täglich 1000 mg fest. Neuere Bewertungen würden das Risiko jedoch schon bei deutlich niedrigeren Dosen sehen. So sei eine durch 600 mg Vitamin B6 ausgelöste Neuropathie nach 4 Jahren Karenz noch nicht komplett zurückgebildet. Das wissenschaftliche Komitee für Ernährung der EU (SCF 2000) habe für gesunde Erwachsene daher einen oberen Grenzwert von 25 mg Vitamin B6 täglich festgelegt. Nach der Monografie sei eine Gabe von hohen Dosen bis zu 300 mg täglich, wie sie die Monographie Vitamin B6 vorsehe, nur bei nachgewiesenem B6 Mangel als unbedenklich anzusehen. Bei Einnahme von täglich 2 Tabletten des streitgegenständlichen Arzneimittels komme es bereits zu einem deutlichen Überschreiten dieses Wertes. Dies sei nicht vertretbar, weil das Arz- neimittel in seiner Anwendung nicht auf Patienten mit nachgewiesenem Mangel an Vitamin B6 beschränkt sei. Dem Patienten dürfte es zudem schwer fallen, eine vorbestehende Neuropathie und eine Vitamin B6 induzierte Störung oder Exazerbation der Symptome differenzialdiagnostisch zu trennen. Es sei davon auszugehen, dass die mit Vitamin B6 Überdosierung assoziierten Nebenwirkungen weder erkannt noch gemeldet würden. Auch die von der Klägerin vorgeschlagene Therapiepause könne nicht ausschließen, dass irreversible Nervenzerstörungen infolge regelmäßiger Hochdosistherapie entstünden. Die Klägerin habe sich bemüht, die um den Faktor 250 erhöhte Tagesdosis Vitamin B6 von 600 mg als unbedenklich darzustellen. Das von ihr vorgelegte Papier von Gorson und Ropper stufe jedoch Serumwerte von 125 µg/l Vitamin B6, oder anders ausgedrückt 1/700 mg pro Liter Serum, als zusätzlichen Risikofaktor für die Neuropathie heraus. 600 mg würden aber auf schätzungsweise lediglich 5 Liter Vollblut verteilt, so dass die Gefahr einer potentiellen Neuropathieverstärkung im Raum bleibe. Die Klägerin habe den erforderlichen Beweis dafür, dass die erreichten Serumwerte sicher unter der kritischen Marke liegen, nicht erbracht. Ob Diabetes einer Akkumulation solcher massiv überhöhten Dosierung protektiv entgegen wirke, sei zu bezweifeln. Die Klägerin habe dargelegt, welche unterschiedlichen Wirkungen die diabetische Stoffwechsellage auf die Vitaminhaushalte B1, B6 und B12 habe. Gerade wenn man diesem Ansatz folge, werde eine individuelle oder zumindest durch Einzelsubstanzen patientenadaptierte Substitution zur conditio sine qua non. Eine Dreifachkombination müsse zwangsläufig zu einer Verstärkung des Ungleichgewichts führen.
Es bestünden wesentliche Unterschiede zwischen dem streitgegenständlichen Arzneimittel und der zugelassenen O. Injektionslösung, welche Gegenstand des Verfahrens 18 K 4583/05 gewesen sei, bezüglich der Darreichungsform und der Stoffmenge. Das Vergleichsarzneimittel sei eine Injektionslösung in einer Tagesdosis von 100 mg Vitamin B1, 100 mg Vitamin B6 und 1000 µg Vitamin B12. Gerade für die von der Klägerin angestrebte Indikation sei aufgrund der schwerwiegenden Folgen einer Fehlbehandlung eines Vitamin B12 Mangels sicherzustellen, dass dieses Vitamin in ausreichendem Maße zugeführt werde. Bei oraler Zufuhr werde Vitamin B12 in höheren Dosierungen nur zu etwa 1 % aufgenommen. Diese Aufnahme könne auch geringer ausfallen und sei nicht ausreichend sicher vorhersagbar. Da neurologische Störungen aufgrund eines Vitamin B12 Mangels irreversibel sein könnten, sei die parenterale Gabe zumindest in der Anfangsbehandlung zwingend. Für einen sicheren Einsatz in der Folgebehandlung wäre eine höhere Tagesdosis erforderlich. Hiergegen spreche sowohl die nach herrschender wissenschaftlicher Meinung dann weiter abnehmende Compliance aufgrund der hohen Anzahl an Dragees pro Tag, als auch die zu hohe Stoffmenge Vitamin B6. Die vorgesehene Tagesdosis an Vitamin B6 liege deutlich über der erforderlichen Dosierung. Bei langfristiger Einnahme von Tagesdosen über 50 mg Vitamin B6 sowie kurzfristiger Einnahme von Dosen im Grammbereich seien periphere sensorische Neuropathien beobachtet worden. Da sich diese Nebenwirkungen mit dem Krankheitsbild in der angestrebten Indikation überschnitten, seien diese seitens des behandelnden Arztes kaum zu diagnostizieren. Es sei das Risiko langfristiger neurologischer Schäden gegeben. Gleichzeitig verhindere diese hohe Menge an Vitamin B6 die weitere Erhöhung der Tagesdosis. Der höhere Gehalt an Vitamin B6 werde nicht durch eine geringere Bioverfügbarkeit bei oraler Applikation kompensiert.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte, die Akte im Verfahren 18 K 4583/05, die dazugehörigen Verwaltungsvorgänge sowie die von der Beklagten zur Gerichtsakte vorgelegten Dokumentationsunterlagen.

Entscheidungsgründe:
Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet. Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 19.11.2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags.
Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen. Die Beklagte hat mit Mängelschreiben vom 08.07.2002 die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels sowie die fehlende Kombinationsbegründung beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine entspre- chend dem Antrag der Klägerin angemessene Frist gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen innerhalb der Frist abgeholfen hat.
Die Kammer lässt im Hinblick auf die Nachzulassung der parenteralen Darreichungsform von O. für das Anwendungsgebiet „Neurologische Systemerkrankungen durch nachgewiesenen Mangel der Vitamine B1, B6 und B12, ...." sowie im Hinblick auf die in der mündlichen Verhandlung vorgetragene Zulassung eines oralen Vitamin B - Kombinationsarzneimittels mit der Indikation „Zur Therapie nachgewiesener Mangelzustände B1, B6 und B12" dahingestellt, ob die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in der beantragten Indikation nicht nachgewiesen ist.
Die Beklagte hat nämlich die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels zu Recht gem. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG versagt, da die Klägerin keine den gesetzlichen Anforderungen genügende Kombinationsbegründung vorgelegt hat. Gemäß § 22 Abs. 3a AMG, der nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG auch im Zulassungsverlängerungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG sowie der durch das 4. Änderungsgesetz zum AMG in das Gesetz eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs.2 Satz 1 Nr. 5a AMG rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und zudem wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an ein Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulas- sungsversagungsgründen der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer erfassbar sind.
Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 22 AMG Anm. 56e, § 25 AMG Erl. 60c unter Hinweis auf die amtliche Begründung des Gesetzes.
Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt, wobei dies nicht in jedem Fall voraussetzt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein genommen hinsichtlich der in Anspruch genommenen Indikation wirksam ist. Hiernach reicht es aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 und 3 C 3.03 - sowie Kloesel/Cyran, a.a.O., § 22 Erl. 56e.
In diesem Zusammenhang wird kein Nachweis verlangt, sondern lediglich eine ausreichende Begründung, die sich aber notwendigerweise auf die mit dem Zulassungsantrag vorzulegenden Unterlagen zu stützen hat. Die ausreichende Begründung ist dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind.
Vgl. hierzu BVerwG a.a.O. und Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, NJW 1994, 2433-2435 = Pharma Recht 1994, 77-83 .
Im Hinblick auf die erhöhten Risiken von Kombinationspräparaten, die auch in der sinnlosen Beigabe arzneilich wirksamer Stoffe bestehen können, erfordert § 25 Abs. 5a AMG, dass die konkrete Kombination in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen ist. Das erforderliche Gewicht des positiven Beitrags jedes beteiligten Wirkstoffs hängt mithin vom Maß der vom Präparat insgesamt und seinen Bestandteilen ausgehenden Risiken ab. Aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügen sind, muss danach hervorgehen, dass die Wirksamkeit höher zu bewerten ist als die potentiellen Risiken.
Vgl. BVerwG. Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 3.03 - .
Die Klägerin hat nicht nachgewiesen, dass die hohe Dosis Vitamin B6 in der Kombination mit den Vitaminen B12 und B1 im vorliegenden Anwendungsgebiet „Neurologische Systemerkrankungen infolge einer diabetischen Grunderkrankung bei nachgewiesenem Mangel der Vitamine B 1, B 6 und B 12 , der ernährungsmäßig nicht behoben werden kann." gerechtfertigt ist, da die Beigabe von Pyridoxin in hohen Dosen ein sensorisches Neuropathierisiko sowie ein Allergierisiko in sich trägt. Eine Kombination ist dann nicht gerechtfertigt, wenn keine Verbesserung des Wirkungseintritts erreicht wird, sondern mit dem zugeführten weiteren arzneilich wirksamen Bestandteil das Risiko schädlicher Wirkungen besteht. Die Klägerin hat nicht belegt, dass die für das Kombinationspräparat angezeigte Menge Vitamin B6 für das beanspruchte Anwendungsgebiet „Neurologische Systemerkrankungen infolge einer diabetischen Grunderkrankung bei nachgewiesenem Mangel der Vitamine B 1, B 6 und B 12 , der ernährungsmäßig nicht behoben werden kann.", erforderlich ist. Ein reiner Vitamin B6 Mangel ist beim Menschen selten, da eine tägliche Vitamin B6 Zufuhr für Männer von 2,5 mg/Tag und für Frauen von 2,0 mg/Tag ausreichend ist. Das klägerische Präparat enthält 200 mg, so dass bei einer 3 x täglichen Anwendung der Patient 600 mg zu sich nimmt. Eine Begründung der Notwendigkeit dieser hohen B6 Dosis für das beantragte Anwendungsgebiet hat die Klägerin nicht gegeben. Dosisfindungsunterlagen sind nicht vorgelegt worden. Es liegen keine wissenschaftlichen Unterlagen vor, in denen eine Dosis von 600 mg pro Tag als erforderlich für einen Vitamin B6 Mangel festgestellt wird. Die Monografie Vitamin B6 (Pyridoxin) sieht vielmehr eine Dosis von 20 - 300 mg täglich bei oraler Anwendung nur zur Behandlung schwerer Vitamin-B6- Mangelzustände sowie nach Anwendung Hydrazid-haltiger Arzneimittel vor. Nur in Einzelfällen ist eine höhere Dosierung möglich. Da das Anwendungsgebiet keine schweren Vitamin B6 Mängel erfasst, ist die hohe Dosis von 600 mg Vitamin B6 täglich (3 x 200 mg) unter Zugrundelegung dieser Monografie nicht angezeigt. Die Monografie Vitamin B1 (Thiamin) und Vitamin B6 (Pyridoxin) in fixer Kombination (Banz. Nr. 85 vom 7.05.1993) sieht ebenfalls für die orale Therapie bei Erwachsenen eine Dosierung von Vitamin B1 und B6 von jeweils 100 mg bis zu 3 x täglich vor. Auch hier liegt also die Dosis von Vitamin B6 nicht über 300 mg, was die Hälfte der von der Klägerin vorgesehenen täglichen Dosis ihres Präparates ist.
Nach Auffassung der Kammer ist die Beigabe einer so hohen Menge an Vitamin B6, deren Notwendigkeit in der angezeigten Kombination zur Behebung eines nachgewiesenen Vitamin B6 Mangels die Klägerin nicht nachgewiesen hat, unter Berücksichtigung der wissenschaftlichen Erkenntnisse wegen des damit verbundenen Neuropathierisikos nicht sinnvoll. Nach der vorgelegten wissenschaftlichen Literatur sind wegen der toxischen Nebenwirkungen, insbesondere des peripheren sensorischen Neuropathierisikos, bei einem Vitamin B6 Mangel die zuzuführenden Dosen von der Menge und aber auch der Anwendungsdauer zu begrenzen (vgl. hierzu insbesondere Pietrzik und Hages 1991). Eine Begrenzung der Anwendungsdauer sieht das klägerische Medikament - bislang - nicht vor. Kritische Dosen sieht ein Teil der wissenschaftlichen Literatur (Dalton und Dalton, 1987) und Heinrich HC 1989 (zitiert von Pietrzik und Hages, 1991) bereits bei 25/50 mg B6 gegeben. Bässler (zitiert bei Bendich und Cohen, 1990) geht davon aus, dass über einen längeren Zeitraum eine Tagesdosierung von 200 mg sicher ist. Bendich und Cohen sehen kein Neuropathierisiko bei 500 mg Tagesdosen bei einer Anwendung von bis zu zwei Jahren. Pietrzik und Hages (1991) schlagen eine Aufnahmemenge von 500 mg bei einer bis zu 200 Tagen dauernden Einnahme und bei einer länger als 200 Tage dauernden Einnahme 200 mg pro Tag vor. Bässler et al. sehen laut Vitaminlexikon 2002, 6.4 Seite 536-537, kritische Dosen bei 300-500 mg/Tag bei jahrelanger Anwendung. Hierzu ist ausgeführt: „Wegen der relativen Seltenheit der beobachteten Fälle und der teilweise ungenügenden Dokumentation lässt sich eine exakte Dosisgrenze für den Beginn toxischer Wirkungen nicht angeben, aber es spricht alles dafür, dass die kritische Dosis zwischen 300 und 500 mg/Tag liegt (Pietrzik et al. 1988, 1991). In diesem Dosisbereich dauert es Jahre, bis Symptome auftreten. Dosen über 1 g/Tag können schon in Monaten zu toxischen Erscheinungen führen. Da Dosen um 300 mg/Tag bei vernünftiger Indikationsstellung meist nur kurzfristig erforderlich sind und höhere Dosen für längere Zeit nur bei seltenen angeborenen Stoffwechseldefekten angewendet werden, gibt es bei kontrollierter Anwendung von Pyridoxin kaum Probleme. Problematisch ist die unkontrollierte langfristige Selbstmedikation bei Anwendungsgebieten ohne sichere Indikation, wenn die Dosierung bei Ausbleiben der erhofften Wirkung ständig gesteigert wird".
Das inzwischen von der Beklagten zugelassene, oral einzunehmende Vitamin B Kombinationspräparat enthält für das Anwendungsgebiet der nachgewiesenen Vitamin B Mangelzustände Vitamin B6 auch nur in einer Menge von 50 mg.
Im vorgelegten klinischen Gutachten hat Prof. Reiners bei der Verträglichkeit von Vitamin B6 die Problematik der Nebenwirkungen bei einer hohen Dosierung nicht hinreichend diskutiert, sondern nur auf die jahrzehntelange Marktpräsenz ohne Meldungen von Nebenwirkungen verwiesen. Soweit sich Reiners auf die Studie von Janka et al. über den Einfluss von O. auf die Temperatursensibilität bei Patienten mit diabetischer Neuropathie von 1991 bezieht, ist diese im Hinblick auf die Patientenzahl, die an der Studie teilnahm, (33, davon 16 in der Verum-Gruppe und 17 in der Placebo Gruppe) sowie die Dauer der Anwendung (18 Wochen) nicht aussagekräftig.
Gegen die Sinnhaftigkeit der Kombination spricht außerdem, dass, um einen nachgewiesenen Mangel Vitamin B 12 beheben zu können, zugleich Dosen von Vitamin B6 verabreicht werden müssen, die im toxischen Bereich liegen können. Der tägliche Mindestbedarf von Vitamin B12 beträgt nur 1 Mikrogramm. Ein Mangel an Vitamin B12 entwickelt sich wegen der biologische Halbwertzeit des Vitamins B12 450-750 Tage sehr langsam, bei völligem Stopp der Zufuhr in der Regel erst nach zwei bis drei Jahren. Laut der Monografie zu B12 (Banz. Nr. 59 vom 29.03.1989) äußert sich ein B12 Mangel in folgenden Krankheitsbildern: Hyperchromer makrozytärer Megaloblastenanämie (pernizöse Anämie, Biermer-Anämie, Addison- Anämie), funikulärer Spinalerkrankung. Zur Behebung eines B12 Mangels ist eine kurzfristige hohe Dosierung von B12 bis zu 1000 µg (siehe hierzu Vitaminlexikon 2002, S. 192 - 193) erforderlich, damit es nicht zu Störungen der Blutbildung bzw. zu irreversiblen Schäden am Nervensystem kommt. Wegen der besseren Bioverfügbarkeit und der bei oraler Gabe nur sehr geringen Resorptionsrate von 1% wird der B12 Mangel zumeist durch die parenterale Darreichungsform von Vitamin B12 therapiert. Inzwischen ist allerdings auch eine orale Darreichungsform zugelassen worden. Laut Mängelbeseitigungsschreiben hält die Klägerin - nach parenteraler Auffüllung der Vitamin B12 Speicher mit mehreren Injektionen von 500 bis 1000 µg - selbst die Verabreichung einer Erhaltungsdosis für erforderlich, die parenteral in monatlicher Verabreichung von 100 bis 1000 µg an Vitamin B12 oder alternativ oral in täglich 300 bis 1000 µg bestehen kann. Werden aber laut Therapie- schema der Klägerin zur Behebung eines Vitamin B12 Mangels 1000 µg Vitamin B12 verabreicht, so werden damit gleichzeitig auch 1000 mg Vitamin B6 gegeben, also eine Vitamin B6 Dosis, die nach der Monografie zu B6 und der eingereichten Lite- ratur im toxischen Bereich liegt. (Nach der Monografie zu Vitamin B1 und Vitamin B6 in fixer Kombination von 1993 liegt der toxikologisch unbedenkliche Bereich bei Vitamin B6 sogar bei einer Dosis unter 600 mg/täglich über 6 Monate.) Bei einer so hohen Vitamin B6 Gabe liegt wegen der damit verbundenen möglichen Schäden, insbesondere bei längerer Anwendung, kein positives Nutzen/Risiko Verhältnis der Vitamin B Kombination vor.
Hiergegen spricht auch nicht, dass die Beklagte inzwischen ein oral anzuwendendes Kombinationspräparat der Vitamine B1, B6 und B12 zugelassen hat. Unter Berücksichtigung der kritischen Vitamin B6 Dosis sieht das von der Beklagten zugelassene Vitamin B Kombinationspräparat nämlich eine Menge an Vitamin B6 von 50 mg und an Vitamin B12 von 500 µg vor. Zur Therapie nachgewiesener Mangelzustände ist bei einer Therapiedauer von 4 Wochen eine Dosis von ein bis zwei Tabletten und eine Dosis von einer Tablette ohne zeitliche Beschränkung bestimmt. Bei dem zugelassenen Kombinationsarzneimittel ist die zur Therapie eines Vitamin B12 Mangels erforderliche Dosis Vitamin B12 von bis zu 1000 µg gewährleistet, ohne dass hierdurch gleichzeitig - wie beim streitgegenständlichen Arzneimittel - eine kritische Dosis Vitamin B6 zugeführt wird, denn die Dosis Vitamin B6 liegt bei maximal 100 mg/Tag.
Es spricht nicht gegen die ausgeführten Bedenken der Stoffkombination, dass die Beklagte das Vitamin B Kombinationspräparat O. Injektionslösung zugelassen hat, da dieses Arzneimittel sich hinsichtlich der Darreichungsform und insbesondere hinsichtlich der Stoffmenge vom streitgegenständlichen Arzneimittel wesentlich unterscheidet. So beträgt insbesondere die Tagesdosis der Injektionslösung Vitamin B6 nur 100 mg und nicht die kritische Menge von 600 mg.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO, 709 Satz 1 und 2 ZPO.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 22 AMG
§ 25 AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 5 a AMG
§ 105 Abs. 4f Satz 1 AMG
§ 25 Abs.
2 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2
AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG
§ 22 Abs. 3a AMG
§ 31 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 25 Abs.2 Satz 1 Nr. 5a AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO
§ 167 Abs. 1 VwGO

Zitierte Entscheidungen: NJW 1994, 2433
18 K 4583/05
3 C 28.02
3 C 3.03
3 C 21.91
3 C 46.91