Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-08-26, Aktenzeichen 7 K 238/06
ECLI: ECLI:DE:VGK:2008:0826.7K238.06.00

Tenor:
Das Verfahren wird hinsichtlich der Auflage M 2 eingestellt. Die Auflagen M 3 und M 4 im Verlängerungsbescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 08.12.2005 für das Arzneimittel N. (Zul.- Nr. 0000.00.00.00) werden aufgehoben. Die Beklagte wird verpflichtet, über die Verlängerung der Zulassung für das Fertigarzneimittel N. hinsichtlich der beantragten Dosierungsanleitung und hinsichtlich der Anwendung bei Kindern von 3 bis 12 Monaten unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Beklagte.
Die Kostenentscheidung ist vorläufig vollstreckbar. Die Beklagte kann die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Klägerin zuvor Sicherheit in gleicher Höhe leistet.
Die Berufung wird zugelassen.

Tatbestand:
Die Beteiligten streiten um Auflagen im Nachzulassungsbescheid der Beklagten vom 08.12.2005 betreffend das homöopathische Fertigarzneimittel «N. » Tropfen, mit denen die Aufnahme einer Gegenanzeige für Kinder unter einem Jahr und die Reduzierung der Dosierung angeordnet wurde. Am 09.06.1978 zeigte die Fa. 1. GmbH das seit 1962 im Spezialitätenregister eingetragene streitgegenständliche Arzneimittel mit den folgenden arzneilich wirksamen Bestandteilen pro 100 g Drosera ? 0,1 g Hedera helix ? 0,2 g China D1 0,1 g Coccus cacti D1 0,2 g Cuprum sulf. D4 10,0 g Ipecacuanha D4 10,0 g Hyoscyamus D4 10,0 g und den Anwendungsgebieten „Husten jeder Ursache, auch Keuchhusten, Bronchialkatarrh" bei dem Bundesgesundheitsamt gemäß Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (BGBl. I S. 2445) - AMNG - an. Am 27.12.1989 wurde die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG, sog. Kurzantrag, beantragt. Am 13.04.1993 wurde der sog. Langantrag gestellt. Am 30.11.1995 wurde der Verlängerungsantrag gemäß § 105 Abs. 5c AMG zurückgenommen. Am 23.01.2001 reichte die Rechtsvorgängerin der Klägerin einen Antrag auf Wiederaufgreifen des Verfahrens gemäß § 105 Abs. 5c AMG sowie die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen nach dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ein. Sie beantragte eine Verlängerung nach § 105 AMG unter Vorlage von bibliographischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG. In der Gebrauchsinformation befand sich folgende Dosierungsempfehlung: „Soweit nicht anders verordnet, nehmen Säuglinge über 3 - 6 Monate 3 x täglich 6 Tropfen Säuglinge 6 - 12 Monate 3 x täglich 8 Tropfen Kleinkinder 1 - 3 Jahre 3 x täglich 10 Tropfen Vorschulkinder über 3 - 7 Jahre 4 x täglich 10 Tropfen Schulkinder 7 .- 14 Jahre 4 x täglich 15 Tropfen Jugendliche 14 - 18 Jahre 4 x täglich 20 Tropfen Erwachsene 4 x täglich 20 Tropfen ein." Mit Mängelschreiben vom 12.02.2003 übersandte das BfArM der Rechtsvorgängerin der Klägerin u. a. die Stellungnahme zur Toxikologie/Klinik und Pharmakologie und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 12 Monaten. In der medizinischen Stellungnahme wurde die Antragstellerin aufgefordert, Erfahrungsmaterial zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern vorzulegen oder einen Hinweis unter „Vorsichtsmaßnahmen, Warnhinweise" aufzunehmen, dass das Arzneimittel bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden soll (Ziff. 5.). Ferner wurde die Übernahme der Dosierungsrichtlinie der Kommission D vom 12.06.2002 vorgeschlagen (akut: höchstens 6 mal täglich 5 Tropfen, chronisch: 1 - 3 mal täglich 5 Tropfen). Bei einer abweichenden Dosierung sei die Überlegenheit dieser Dosierung durch ausreichendes präparatespezifisches Erkenntnismaterial zu belegen (Ziff. 8 ). Das Mängelschreiben wurde am 24.02.2003 zugestellt. Mit Schreiben vom 11.02.2004, eingegangen am 18.02.2004, beantwortete die Klägerin, auf die die fiktive Zulassung zwischenzeitlich übergegangen war, das Mängelschreiben. Zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern unter 12 Jahren legte sie zwei Anwendungsbeobachtungen aus den Jahren 1990 und 2003 vor und erklärte, dass hierdurch auch das beantragte Dosierungsschema belegt werde.
Mit Bescheid vom 08.12.2005, zugestellt am 14.12.2005, erteilte die Beklagte die Verlängerung der Zulassung mit dem Anwendungsgebiet „Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehört: Husten." Im sog. „Verfügungsteil" des Bescheides befinden sich entsprechend der Verwaltungspraxis des BfArM keine Angaben zu Gegenanzeigen und zur Dosierung. Dem Bescheid sind u. a. Auflagen aufgrund der medizinischen Beurteilung gemäß § 28 Abs. 2 AMG beigefügt. Auflage M 2 lautet: „Unter „Gegenanzeigen" ist in der Gebrauchs- und Fachinformation wie folgt zu formulieren: „Siehe auch unter Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise." Auflage M 3 lautet: „Vorsichtsmaßnahmen. Hier muss die Formulierung in der Gebrauchs- und Fachinformation unter „Was ist bei Kindern unter einem Jahr zu berücksichtigen" lauten: „Zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Säuglingen liegen keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vor. Es soll deshalb bei Kindern unter einem Jahr nicht angewendet werden." Zur Begründung wird ausgeführt, durch die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen sei Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in dieser Altersgruppe nicht belegt. Da in der Gruppe der Säuglinge ( 7 - 12 Monate) nur 26 Patienten eingeschlossen gewesen seien und in der Auswertung die Gruppe der Säuglinge mit der Gruppe der Kleinkinder (1-3 Jahre) zusammengefasst gewesen sei, seien die Ergebnisse nicht aussagefähig. Es sei nicht ersichtlich, bei wie vielen Säuglingen und bei welchen Indikationen das Präparat eingesetzt worden sei. Die Anwendungsbeobachtung werde aber als Beleg für die Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei Kindern über einem Jahr akzeptiert.
Auflage M 4 lautet: „Dosierungsanleitung. Hier ist in der Gebrauchs- und Fachinformation wie folgt zu formulieren: „Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene 1 - 3 mal täglich je 5 Tropfen ein. Kleinkinder vom 1. bis 6. Lebensjahr nehmen 1 - 3 mal täglich 2 - 3 Tropfen ein. Kinder zwischen dem 6. und 12. Lebensjahr nehmen 3 - 4 Tropfen ein. ..." In der Begründung heißt es, die vorgelegte AWB belege nicht die Überlegenheit der beantragten höheren Dosierung gegenüber der von der Kommission D festgelegten Dosierung. Am 12.01.2006 hat die Klägerin gegen die Auflagen M 2, M 3 und M 4 Klage erhoben. Die Beklagte hat die Auflage M 2 daraufhin aufgehoben, und der Rechtsstreit wurde insoweit von den Beteiligten in der Hauptsache für erledigt erklärt. Die Klägerin ist der Auffassung, der Ausschluss der Anwendung für Kinder unter 1 Jahr sei quasi eine Gegenanzeige bzw. eine Teilversagung. Das streitgegenständliche Medikament sei gerade für diese Altersgruppe von großer Bedeutung, weil es schwerpunktmäßig bei dieser angewendet werde. Eine Gegenanzeige sei jedoch nicht begründet. Die vorgelegte Anwendungsbeobachtung aus dem Jahr 2003 belege die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Medikaments bei Säuglingen im Alter von 7 bis 12 Monaten. Die bisher nicht vorhandene gesonderte Auswertung dieser Altersgruppe wird von der Klägerin nachgereicht (Anlage 3, Beiakte 2). Eine Auflage gemäß § 28 Abs. 2 AMG könne nach dem Urteil des VG Köln - 24 K 7898/00 - nur bei Feststellung einer konkreten Gesundheitsgefahr erfolgen. Hierfür bestünden aber bei dem seit Jahrzehnten im Verkehr befindlichen Arzneimittel keine Anhaltspunkte. Seit 1990 seien 1,6 Millionen Flaschen N. verkauft worden. Demgegenüber lägen seit 1994 nur 5 Nebenwirkungsmeldungen vor (davon drei nicht schwerwiegende und zwei allergisch bedingte). Das Bundesverwaltungsgericht habe durch das Urteil vom 29.06.2007 - 3 C 39.06 - bei einem vergleichbaren Arzneimittel bestätigt, dass es für die angefochtene Gegenanzeige für Kinder keine Rechtsgrundlage gebe. Das streitgegenständliche Arzneimittel habe unter Berücksichtigung der beantragten Dosierung für Säuglinge (18 bzw. 24 Tropfen täglich) kein toxikologisches oder mutagenes Potential, wie sich aus der gutachterlichen Stellungnahme von Frau Dr. Monika Bastian vom 19.12.2007 ergebe. Zwar überschreite die maximale Tagesdosis Naphtochinone für Säuglinge der Altersgruppe 7 - 12 Monate die in den einschlägigen Guidelines festgelegte akzeptable Exposition von 1,5 µg pro Tag. Dies könne jedoch vernachlässigt werden, da nur für Plumbagin mutagene Effekte bekannt seien. Die maximale Tagesdosis Plumbagin unterschreite aber bei weitem den für homöopathische Arzneimittel vorgeschlagenen Richtwert von 0,15 µg pro Tag. Eine Einschränkung der Dosierung aufgrund der Neufassung der Dosierungsrichtlinien der Kommission D von 2002 sei nicht gerechtfertigt, da die beantragte Dosierung für Erwachsene und Säuglinge ab dem 7. Monat durch präparatespezifisches Erkenntnismaterial, nämlich die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen aus den Jahren 1990 und 2003 bezüglich der Wirksamkeit und Verträglichkeit hinreichend begründet werde. Insbesondere sei es nur zu einer sehr geringen Zahl von Fällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen gekommen, die nicht auf eine höhere Dosierung zurückgeführt werden könnten. Das BfArM habe in anderen Verfahren Anwendungsbeobachtungen als Grundlage für die Bestimmung einer Kinderdosierung akzeptiert (7 K 2694/03: Melrosum Hustensaft). Das Urteil des VG Köln vom 22.11.2006 - 24 K 8133/04 - , das die Anwendbarkeit der Dosierungsrichtlinie der Kommission D bestätigt habe, sei im vorliegenden Fall nicht einschlägig, da in dem entschiedenen Verfahren kein präparatespezifisches Erkenntnismaterial vorgelegt worden sei. Im übrigen sei die Dosierungsrichtlinie nach ihrem Wortlaut nur für die Anwendung bei Erwachsenen vorgesehen. Die Forderung, die Überlegenheit der beantragten Dosierung gegenüber der Empfehlung der Kommission D zu begründen, sei nicht nachvollziehbar und überzogen. Die angeführten Risiken wie das Auftreten einer Erstverschlimmerung oder einer Prüfsymptomatik seien bei allen homöopathischen Medikamenten unabhängig von der Dosierung möglich. Im übrigen werde der Patient in der Gebrauchsinformation ausreichend darauf hingewiesen, dass bei einer Verschlimmerung das Arzneimittel abzusetzen und ein Arzt aufzusuchen sei. Die Klägerin beantragt, die Beklagte unter Aufhebung der Auflagen M 3 und M 4 im Verlängerungsbescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 08.12.2005 für das Fertigarzneimittel „N. „ Mischung (Zul.-Nr. 0000.00.00.00) zu verpflichten, über die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel N. bezüglich der beantragten Dosierungsanleitung und für die Anwendung bei Kindern von 3 bis 12 Monaten unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden. Die Beklagte beantragt, die Klage abzuweisen. Sie vertritt die Auffassung, bei dem angegriffenen Hinweis, das Arzneimittel solle nicht bei Kindern unter einem Jahr angewendet werden, handele es sich nicht um eine Gegenanzeige bzw. eine Teilversagung, da eine Anwendung nicht gänzlich ausgeschlossen, sondern der Verantwortung des Arztes bzw. der Erziehungsberechtigten überlassen werde. Im übrigen handele es sich bei der betroffenen Personengruppe um eine sehr kleine Teilgruppe, deren Ausschluss im Hinblick auf die Bedeutung für den pharmazeutischen Unternehmer nicht die Annahme einer Teilversagung rechtfertige. Wenn man der Auffassung folge, es handele sich um eine Teilversagung, so sei diese von dem Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr.2 AMG gedeckt, da das Arzneimittel bei dem besonders gefährdeten Personenkreis der Kinder unter einem Jahr nicht ausreichend geprüft sei. Der kindliche Organismus weise Besonderheiten in der Pharmakokinetik auf, so dass schwere Nebenwirkungen auch bei Arzneimitteln möglich seien, die für Erwachsene völlig unbedenklich seien. Die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen seien aus methodischen Gründen nicht ausreichend. Insbesondere seien die Fallzahlen in der fraglichen Altersgruppe für eine Risikoabschätzung zu klein. Die Klägerin könne sich nicht darauf berufen, dass das BfArM bei anderen Arzneimitteln Anwendungsbeobachtungen als Erkenntnismaterial für den Beleg einer Kinderdosierung akzeptiert habe, da es sich in dem zitierten Fall nicht um ein homöopathisches, sondern um ein allopathisches Medikament gehandelt habe. Der Anwendung beim Säugling könne auch aus toxikologischer Sicht nicht zugestimmt werden. Der Bestandteil Drosera in Urtinktur enthalte Naphtochinone (z. B. Juglonderivate, Plumbagin), die mutagene Wirkung hätten. Die in der reduzierten Tagesdosis enthaltene Menge (30 Tropfen) gehe über die nach dem TTC-Konzept für solche Substanzen akzeptable tägliche Aufnahme hinaus. Der Grenzwert für toxische Substanzen von 1,5 µg beziehe sich auf Erwachsene (Körpergewicht 60 kg) und nicht auf Säuglinge. Bei einer Umrechnung auf das Körpergewicht von Säuglingen seien daher die anzunehmenden Grenzwerte erheblich überschritten (vgl. Bl. 68 d. A.). Hinzukomme, dass der tatsächliche Gehalt an Naphtochinonen nur durch Berechnungen bestimmt, nicht aber im konkreten Arzneimittel untersucht worden sei. Hierbei handele es sich um ein Stoffgemisch mit schwankenden Mengen an Inhaltsstoffen, deren Wirkungen und Wechselwirkungen nicht genügend untersucht seien. Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung für homöopathische Arzneimittel könne aber kein stoffspezifisches Risiko akzeptiert werden, da dieses durch eine Erhöhung der Potenzstufe ohne Wirksamkeitsverlust beliebig verringert werden könne. Die beauflagte Dosierung entspreche den Dosierungsempfehlungen der Kommssion D, einem gesetzlich verankerten und besonders fachkundigen Gremium. Die Klägerin habe kein Erkenntnismaterial vorgelegt, aus dem sich ergebe, dass die von ihr vorgeschlagene Dosierung zur Erreichung des Therapieziels geeigneter (wirksamer) sei als die Dosierungsrichtlinie. Diese entspreche einem GrundSatz des Selbstverständnisses der homöopathischen Therapierichtung, dass die verabreichte Arzneimittelgabe möglichst klein sein solle. Die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen könnten auch deshalb nicht als Beleg für die Notwendigkeit der beantragten Dosierung anerkannt werden, weil die tatsächlich eingesetzte Dosis in beiden Studien nicht erkennbar bzw. nachgewiesen sei. Darüberhinaus würden durch die beantragte höhere Dosierung die spezifischen Risiken homöopathischer Arzneimittel, nämlich die Möglichkeit einer initialen Erstverschlimmerung und das Auftreten einer Arzneimittelprüfsymptomatik erhöht. Die von der Kommission empfohlene niedrige Dosierung sei daher aus Gründen der Arzneimittelsicherheit und des Patientenschutzes erforderlich. Im übrigen könne in begründeten Einzelfällen durch den Arzt eine höhere Dosierung angeordnet werden („Soweit nicht anders verordnet, ...).
Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte sowie auf die von der Beklagten eingereichten Verwaltungsvorgänge und von der Klägerin eingereichten Teile der Dokumentation Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Im Hinblick auf die Auflage M 2 war das Verfahren entsprechend § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen, da die Beteiligten die Hauptsache insoweit übereinstimmend für erledigt erklärt haben.
Im Übrigen ist die Klage zulässig und begründet.
Die Klage auf Aufhebung der Auflage M 4 und Neubescheidung des Antrags auf Verlängerung der fiktiven Zulassung für das Fertigarzneimittel N. Mischung im Hinblick auf die beantragte Dosierungsempfehlung ist als Verpflichtungsklage in Form der Bescheidungsklage gemäß § 42 Abs. 2 Satz 1, 2. Alt., § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO zulässig. Denn die als Auflage M 4 bezeichnete Anordnung im Verlängerungsbescheid vom 08.12.2005 enthält neben einer echten Auflage nach § 28 Abs. 2 AMG, die den Inhalt der Packungsbeilage vorschreibt, konkludent die Ablehnung der beantragten Dosierungsanleitung sowie die Genehmigung einer davon abweichenden Dosierungsanleitung (aliud) und damit die Teilversagung eines begünstigenden Verwaltungsakts, die mit der Verpflichtungsklage angegriffen werden kann,
vgl. VG Köln, Urteil vom 29.01.2008 - 7 K 4227/04 - (Dosierung im Registrierungsbescheid eines homöopathischen Arzneimittels); OVG NW, Urteil vom 06.09.2007 - 13 A 4644/06 - (Dosierung im Nachzulassungsbescheid eines allopathischen Arzneimittels); OVG NW, Beschluss vom 21.05.2008 - 13 A 1096/06 - (Änderung der Bezeichnung der wirksamen Bestandteile durch Auflage).
Die Entscheidung über die Dosierung gehört auch bei Anträgen auf Nachzulassung eines homöopathischen Arzneimittels zu den wesentlichen Merkmalen des Arzneimittels und damit zum Inhalt der Genehmigung. Denn Gegenstand der Entscheidung des BfArM über die Verlängerung der Zulassung ist das Arzneimittel in der Form, die durch die nach § 105 Abs. 4 und Abs. 4 a Satz 2 AMG in Verbindung mit § 22 Abs. 1 AMG vorzulegenden Unterlagen bzw. Angaben bestimmt wird,
vgl. VG Köln, Urteil vom 15.01.2008 - 7 K 3115/04 - .
Gemäß § 105 Abs. 4 AMG sind die Unterlagen nach § 22 Abs. 1, Abs. 2 Nr. 1, Abs. 3a AMG sowie das analytische Sachverständigengutachten gemäß § 24 Abs. 1 AMG auch bei homöopathischen Arzneimitteln, die zugelassen werden sollen, vorzulegen. Gemäß § 105 Abs. 4 Satz 2 in Verbindung mit § 22 Abs. 1 Nr. 10 AMG sind Unterlagen über die Dosierung mit dem Langantrag einzureichen. Angaben über die Dosierung sind in die Packungsbeilage und in die Fachinformation aufzunehmen, § 141 Abs. 1 i.V.m. § 11 Abs. 1 Nr. 11 AMG a.F. und § 11 a Abs. 1 Nr. 10 AMG a.F.. Nach Art. 11 Abs. 1 Nr. 4.2 der Richtlinie 2001/83/EG, Abl. L 311, S. 67 sind Angaben zur Dosierung vorgeschriebene Bestandteile der „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels", die vom Antragsteller vorzulegen ist. Art. 11 ist nach der ausdrücklichen Bestimmung in Art. 16 der Richtlinie auch auf die homöopathischen Arzneimittel anwendbar, für die ein Antrag auf Zulassung gestellt wird.
Soweit die Auflage M 4 neben der Ablehnung der beantragten Dosierung ausdrücklich eine Anordnung zur Formulierung der Packungsbeilage trifft, handelt es sich um eine echte Auflage iSd § 36 Abs. 2 Nr. 4 VwVfG, also um einen eigenständigen, der Nachzulassung beigefügten Verwaltungsakt. Durch diese Auflage wird die Gebrauchs- und Fachinformation an den Genehmigungsinhalt bezüglich der Dosierung angepasst. Der Klageantrag der Klägerin ist entsprechend ihrem erkennbaren Rechtsschutzziel dahingehend auszulegen, dass die Klägerin neben der Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung bezüglich der beantragten Dosierung auch eine Aufhebung der Auflage zur Änderung der eingereichten Informationstexte erstrebt. Für diesen Aufhebungsantrag ist die Anfechtungskklage gemäß § 42 Abs. 1 Satz 1, 1. Alt. VwGO die statthafte Klageart.
Die Verpflichtungsklage ist auch begründet. Die Ablehnung der beantragten Dosierung ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags auf Nachzulassung bezüglich der Dosierungsempfehlung, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.
Nach der Rechtsprechung der Kammer ist die Rechtmäßigkeit einer Teilversagung einer arzneimittelrechtlichen Zulassung in der Regel nach den gleichen rechtlichen Vorgaben zu beurteilen wie die vollständige Versagung,
vgl. Urteil vom 15.05.2008 - 7 K 360/05 - m. w. N..
Die Klägerin hat demnach einen Anspruch auf eine Verlängerung der Zulassung im Hinblick auf die von ihr beantragte Dosierungsanleitung, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt, § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG. Da es sich hier um ein homöopathisches Arzneimittel handelt, sind die Besonderheiten dieser Therapierichtung bei der Beurteilung der Versagungsgründe zu berücksichtigen, § 105 Abs. 4 f Satz 2 AMG. Liegt ein Versagungsgrund vor, hat die Behörde den Antragsteller auf die Beanstandungen hinzuweisen und eine angemessene Frist, höchstens jedoch 12 Monate, zur Beseitigung der Mängel zu setzen. Erst wenn den Mängeln nicht innerhalb der Frist abgeholfen wird, ist die Zulassung zu versagen, § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG.
Die Voraussetzungen für die Versagung der Nachzulassung sind im vorliegenden Fall nicht erfüllt, weil ein ordnungsgemäßes Mängelbeseitigungsverfahren nicht durchgeführt worden ist. Zwar hat das BfArM im Mängelschreiben vom 12.02.2003 die beantragte Dosierungsempfehlung beanstandet und die Klägerin aufgefordert, für die Dosierung die Empfehlungen der Kommission D vom 12.06.2002 zu übernehmen oder die Überlegenheit ihrer Dosierung durch präparatespezifische Untersuchungen nachzuweisen.
Dieses Schreiben erfüllt jedoch nicht die Voraussetzungen einer ordnungsgemäßen Mängelrüge. Zunächst bleibt unklar, auf welchen Versagungsgrund sich die Beklagte berufen will, ob die Wirksamkeit der Dosierung nicht hinreichend begründet ist, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, ob das Nutzen-Risiko- Verhältnis der beantragten Dosierung für ungünstig gehalten wird, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG oder ob es an ausreichenden Untersuchungen zur Zweckmäßigkeit der Dosierung fehlt, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG. Es kann jedoch offen bleiben, ob im Hinblick auf die Dosierung ein Versagungsgrund vorliegt und ob der Mangel eines Nachzulassungsantrags bereits im Mängelschreiben zutreffend rechtlich eingeordnet werden muss.
Jedenfalls zieht das BfArM zur Begründung seiner Beanstandung allein die von dem beantragten Dosierungsschema abweichende Dosierungsempfehlung der Kommission D von 2002, und damit einen Maßstab heran, der rechtsfehlerhaft ist und daher den Anforderungen an eine ordnungsgemäße Mängelrüge nicht entspricht.
Inhaltlich handelt es sich bei der Dosierungsempfehlung der Kommission D von 2002 um eine Aufhebung bzw. Abänderung der früheren Dosierungsrichtlinie der Kommission D in Form der Bekanntmachung vom 02.07.1993 (BAnz. Nr. 177, S. 9097), die wiederum eine Berichtigung bzw. Präzisierung der Dosierungsangaben in allen bereits veröffentlichten Monographien der Kommission D zum Gegenstand hatte.
Die Kammer lässt offen, ob die Kommission D nach der Beendigung der Aufbereitungstätigkeit durch das 5. Änderungsgesetz im Jahr 1994 für den Erlass einer allgemeingültigen Monographie zur Dosierung aller homöopathischen Arzneimittel überhaupt zuständig ist. Es ist fraglich, ob diese Zuständigkeit aus der Aufgabe, bei Einzelfallentscheidungen der Zulassungsbehörde mit grundsätzlicher Bedeutung mitzuwirken, abgeleitet werden kann, § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG. Dagegen spricht u. a., dass die Beteiligung der Kommissionen nach dem Wortlaut der Vorschrift nur im Nachzulassungsverfahren nach § 105 AMG, nicht aber bei der Neuzulassung vorgesehen ist.
Zu dieser Frage hat sich das Bundesverwaltungsgericht noch nicht geäußert. In der Rechtsprechung der Instanzgerichte hat sich allerdings die Meinung durchgesetzt, dass die Kommission D auch weiterhin als sachverständiges Gremium anzusehen ist, das den wissenschaftlichen Erkenntnisstand auf dem Gebiet der Homöopathie wiedergibt und daher bei einer Weiterentwicklung der wissenschaftlichen Erkenntnisse hierzu sachverständige Stellungnahmen abgeben kann,
vgl. OVG NW, Urteil vom 29.04.2008 - 13 A 4996/04 - unter Hinweis auf BVerwG, Beschluss vom 08.01.2007 - 3 B 16.06 - zu den Aufbereitungsmonographien; VG Köln, Urteile vom 11.06.2008 - 24 K 1239/07 - , vom 03.04.2008 - 13 K 5035/05 - und vom 25.07.2008 - 18 K 5727/07 - jeweils zu den Bewertungskriterien für fixe Kombinationen; offen gelassen im Urteil vom 29.01.2008 - 7 K 4227/04 - zur Dosierungsrichtlinie.
Die Dosierungsrichtlinie der Kommission D vom 12.06.2002 genügt jedoch nicht den Anforderungen, die nach allgemeinen Grundsätzen an eine sachverständige Feststellung des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes zu stellen sind. Ein Sachverständigengutachten muss nach allgemeinen Grundsätzen vollständig, schlüssig und nachvollziehbar sein, keine Widersprüche enthalten und auf einer zutreffenden Sachverhaltsfeststellung beruhen,
vgl. Kopp, VwGO, 15. Auflage 2007, § 98 Rn. 15 c; Redeker/von Oertzen, VwGO 14. Auflage 2004, § 98 Rn. 12.
Im vorliegenden Fall ist zu beachten, dass eine Stellungnahme, die eine neue Standarddosierung für eine ganze Therapierichtung festlegt, wegen ihrer erheblichen Bedeutung für die Arzneimittelzulassung nachvollziehbar und begründet darlegen muss, warum die wissenschaftlichen Erkenntnisse eine Abkehr von früheren Erfahrungswerten erfordern. Der Widerspruch zu den früheren Anwendungserfahrungen in der Homöopathie, die sich in den älteren Monographien widerspiegeln, hat erhebliche Bedeutung, weil es sich bei der Homöopathie in erster Linie um eine Erfahrungswissenschaft handelt.
Die Kammer hat Bedenken, ob die Ausführungen zu Wirksamkeit und Risiken homöopathischer Arzneimittel, die in den Sitzungsniederschriften der Arbeitsgruppe „Dosierung" der Kommission D vom 11.06.2002 und der Kommission D vom 12.06.2002 enthalten sind, geeignet sind, eine Reduzierung der Arzneimittelgaben im GegenSatz zu den vorangegangen Therapieerfahrungen aus wissenschaftlicher Sicht zu rechtfertigen. Fraglich erscheint insbesondere, ob die Erkenntnisse zur erforderlichen Mindestdosis und zu den speziellen Risiken homöopathischer Medikamente auf die „Komplexmittelhomöopathie" übertragbar sind oder in erster Linie für die „klassische Homöopathie" gelten, die die Anwendung von Einzelmitteln vorsieht. Die Kammer lässt diese Fragen offen, da sie weiterer Aufklärung bedürfen und Gegenstand des anhängigen Verfahrens VG Köln - 24 K 8133/04 - OVG NW - 13 A 385/07 - sind.
Die Dosierungsrichtlinie hält einer rechtlichen Prüfung jedoch bereits deshalb nicht stand, weil sie im Wesentlichen auf Kriterien gestützt ist, die im Arzneimittelgesetz und in der Richtlinie 2001/83 keine Grundlage finden und daher nicht sachgerecht sind. Entscheidend für die Änderung der Dosierungsempfehlungen war nämlich die Einschätzung der Arbeitsgruppe Dosierung, dass durch die zu große, zu häufige und zu langfristige Gabe homöopathischer Arzneimittel ein erhebliches Gefährdungspotential in Form von Erstverschlimmerungen und des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik bestehe.
Die Kammer hat bereits für die Registrierung homöopathischer Arzneimittel gemäß §§ 38 ff. AMG, die nach der gesetzlichen Neuregelung nur noch Potenzen ab D 4 erfassen, entschieden, dass die speziellen Risiken homöopathischer Medikamente wie Erstverschlimmerung und Prüfsymptomatik im gesetzlichen Genehmigungsverfahren nicht relevant sind,
vgl. VG Köln, Urteil vom 29.01.2008 - 7 K 4227/04 - .
Denn diese fallen nicht unter den Begriff der „Bedenklichkeit" oder der „schädlichen Wirkungen" im Sinne des § 39 Abs. 2 Nr. 4 bzw. § 5 Abs. 1 AMG und erfüllen damit nicht die Voraussetzungen eines Versagungsgrundes. In den genannten Vorschriften sind - wie bei den allopathischen Arzneimitteln - nur pharmakologisch-toxikologische Wirkungen erfasst. Diese Auslegung wird bestätigt durch die Regelung in § 38 Abs. 2 Satz 3 AMG, wonach sich die Unbedenklichkeit insbesondere aus einem angemessen hohen Verdünnungsgrad ergeben kann. Durch die Verdünnung wird aber nur das Risiko von toxischen Wirkungen des Stoffes beseitigt, da diese von der Menge des zugeführten Stoffes abhängig sind. Die spezifischen Risiken homöopathischer Arzneimittel, wie Erstverschlimmerung und Prüfsymptomatik, bleiben jedoch auch bei hohen Verdünnungsgraden bestehen. Sie können daher vom Gesetzgeber mit dem Begriff der Unbedenklichkeit nicht gemeint sein.
Schließlich verdeutlicht der Wegfall der Dosierungsanleitung in der Neuregelung für registrierte homöopathische Arzneimittel, vgl. § 11 Abs. 3 AMG i.V.m. § 10 Abs. 4 AMG und Art. 69 der Richtlinie 2001/83/EG, dass der Gesetzgeber ab einer bestimmten Verdünnungsstufe keine Risiken mehr sieht, die durch die Dosierung beeinflusst werden können,
Diese Erwägungen sind auf die Verlängerung der Zulassung von homöopathischen Arzneimitteln nach § 105 Abs. 4 und Abs. 4a Satz 2 AMG übertragbar. Bei diesen ist die Nachzulassung zu versagen, wenn das Nutzen- Risiko-Verhältnis ungünstig ist, § 105 Abs. 4f Satz 1, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG. Hierbei fallen unter den Begriff des „Risikos" schädliche Wirkungen, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen und in wortgleichen Formulierungen in § 39 Abs. 2 Nr. 4, § 5 Abs. 2 AMG und § 25 Abs. 2 Nr. 5 der früheren Gesetzesfassung genannt waren. Mit der Änderung des Wortlauts des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG durch das 14. Änderungsgesetz war keine inhaltliche Änderung verbunden,
vgl. VG Köln, Urteil vom 03.04.2008 - 13 K 5437/05 - .
Unter den Begriff des Risikos fallen daher wie bei den allopathischen Medikamenten nur pharmakologisch-toxikologische Risiken. Zwar sind gemäß § 25 Abs. 4f Satz 2 AMG die Besonderheiten der homöopathischen Therapierichtung zu berücksichtigen. Diese Regelung lässt aber nicht zu, die Risiken der Erstverschlimmerung und des Auftretens einer Prüfsymptomatik als relevante Risiken in die Nutzen-Risiko-Abwägung einzustellen. Dem steht zum einen die Wertung des Gesetzgebers im Registrierungsverfahren entgegen, dass es ab der Verdünnungsstufe D 4 keine Risiken mehr gibt, die durch eine Dosierungsangabe geregelt werden müssten. Diese Risikobewertung kann bei zugelassenen und registrierten Medikamenten nicht unterschiedlich ausfallen, da diese Arzneimittel sich hinsichtlich der spezifischen homöopathischen Risiken nicht unterscheiden. Ein Unterschied besteht allein hinsichtlich der toxikologischen Risiken, die von der Verdünnungsstufe abhängig sind und im Hinblick auf die Beanspruchung eines Anwendungsgebiets.
Zum andern ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung gar nicht möglich, weil die genannten Risiken nicht messbar sind, d. h. weder von der Wahrscheinlichkeit des Auftretens noch von der Schwere der Wirkungen abgeschätzt werden können.
Gegen die Übertragung der Risikobewertung von den registrierten auf die zugelassenen homöopathischen Medikamente kann auch nicht eingewendet werden, dass die ersten wegen des fehlenden Anwendungsgebietes in der Selbstmedikation nicht angewendet werden und aus diesem Grund eine Dosierungsangabe nicht erforderlich ist. Diese Schlussfolgerung ist nicht zutreffend, da die registrierten Medikamente nicht der Verschreibungspflicht unterfallen (§ 39 Abs. 2 Nr. 6 AMG) und daher für die Selbstmedikation zugelassen sind. Diese wird zwar durch die fehlende Angabe der Indikation erschwert, aber nicht ausgeschlossen, da die Anwendung auf der Grundlage früherer Verordnungen oder von Informationen aus allgemein zugänglichen Ratgeberbüchern oder Internetseiten erfolgen kann. Die fehlende Dosierungsangabe kann daher nicht damit begründet werden, dass diese Medikamente für die Selbstmedikation nicht zugänglich sind.
Eine Einbeziehung von nicht messbaren Risiken in die Dosierung von homöopathischen Arzneimitteln ist auch nicht zum Schutz von Patienten in der Selbstmedikation erforderlich. Der Arzneimittelsicherheit kann nämlich in ausreichender Weise durch den in der Packungsbeilage des streitigen Arzneimittels enthaltenen Hinweis auf die Gefahr einer Erstverschlimmerung und die Empfehlung das Medikament abzusetzen, Rechnung getragen werden. Dieser Hinweis ist seit der Bekanntmachung der Kommission D vom 02.07.1993 Bestandteil aller D- Monographien und daher in die Informationstexte aufzunehmen, wenn der Wirksamkeitsnachweis durch die Bezugnahme auf die D-Monographien geführt werden soll.
Schließlich ist zu berücksichtigen, dass der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG als Einzelfallregelung konzipiert ist. Die genannten Risiken betreffen aber alle homöopathischen Medikamente und erfordern daher eine generelle Regelung, die im Hinblick auf die betroffenen Grundrechte von Patienten und pharmazeutischen Unternehmern durch den Gesetzgeber, zumindest aber auf der Grundlage einer ausdrücklichen gesetzlichen Ermächtigung getroffen werden müsste. Wenn die bei der Anwendung von homöopathischen Arzneimitteln generell auftretenden spezifischen Gesundheitsgefahren gravierend sind, müssten alle homöopathische Arzneimittel der Verschreibungspflicht unterliegen und dürften darüber hinaus nur von homöopathisch erfahrenen Ärzten verordnet werden. Eine derartige Regelung hat aber der Gesetzgeber bisher nicht getroffen. Vielmehr sind die homöopathischen Arzneimittel lediglich der Apothekenpflicht nach § 43 AMG unterworfen, wenn sie nicht ausnahmsweise gesundheitsschädliche Stoffe iSd § 48 Abs. 2 AMG in pharmakologisch wirksamer Menge enthalten, und daher auch für die Selbstmedikation zugelassen. Daraus kann entnommen werden, dass der Gesetzgeber das in allen D-Monographien genannte Risiko der Erstverschlimmerung als Gefahrenmoment eingeschätzt hat, das bei der Zulassung von Medikamenten dieser Therapierichtung vernachlässigt werden bzw. durch entsprechende Warnhinweise aufgefangen werden kann.
Somit war die Dosierungsrichtlinie als sachverständige Feststellung des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes zur sinnvollen Dosierung von homöopathischen Arzneimitteln auf Kriterien gestützt, die nach der gesetzlichen Regelung nicht berücksichtigt werden können und damit rechtsfehlerhaft. Das Mängelschreiben konnte daher nicht auf die Abweichung der beantragten von der festgelegten Standarddosierung gestützt werden bzw. den Nachweis einer Überlegenheit über die Standarddosierung verlangen.
Andere Mängel sind von der Beklagten nicht gerügt worden. Insbesondere ist seinerzeit auch nicht mitgeteilt worden, dass das Arzneimittel in seiner konkreten Dosierung möglicherweise ein toxisches Risiko im Hinblick auf die im wirksamen Bestandteil Drosera enthaltenen Naphthochinone, insbesondere Plumbagin aufweist und damit ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis bestehen könnte. Der Verfahrensfehler des mangelhaften Mängelbeseitigungsverfahrens ist auch nicht in entsprechender Anwendung des § 46 VwVfG unbeachtlich,
vgl. OVG NW, Beschluss vom 29.05.2007 - 13 A 5160/05 - zur entsprechenden Anwendung des § 46 VwVfG auf die Bescheidungsklage.
Es ist nicht offensichtlich, dass eine Versagung der beantragten Dosierung auch ausgesprochen worden wäre, wenn das BfArM die neue Dosierungsrichtlinie der Kommission D von 2002 nicht berücksichtigt hätte. In diesem Fall hätte die Behörde zwar beanstanden können, dass das beantragte Dosierungsschema im Detail nicht mit der früheren Dosierungsrichtlinie von 1993 bzw. den älteren Einzelstoffmonographien übereinstimmt. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Klägerin auf eine entsprechende Mängelrüge eine ausreichende Begründung ihrer Dosierung vorgelegt hätte oder die Dosierung an die frühere Dosierungsrichtlinie angepasst hätte.
Die Sache ist wegen des unzureichenden Beanstandungsverfahrens und der daraus sich ergebenden ungenügenden Sachaufklärung i.S. § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO nicht spruchreif, sodass die Beklagte zur Neubescheidung des Antrags zu verpflichten war.
Die Anfechtungsklage auf Aufhebung der Auflage M 4, soweit diese die Aufnahme einer anderen Dosierungsanleitung in die Informationstexte anordnet, ist ebenfalls begründet. Die Auflage ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Da die Versagung der beantragten Dosierungsempfehlung rechtswidrig ist, ist auch die darauf gestützte Änderung der Gebrauchs- und Fachinformation rechtswidrig und aufzuheben.
Die Klage auf Aufhebung der Auflage M 3 und Neubescheidung des Antrags auf Verlängerung der fiktiven Zulassung für das Fertigarzneimittel N. Mischung, soweit die Anwendung des Arzneimittels für Kinder von 3 bis 12 Monaten beantragt ist, ist ebenfalls als Verpflichtungsklage in Form der Bescheidungsklage zulässig. Denn die als Auflage bezeichnete Bestimmung, dass das Arzneimittel für Kinder unter 12 Monaten nicht angewendet werden soll, enthält neben einer echten Auflage, die sich auf den Inhalt der Informationstexte bezieht, konkludent eine Gegenanzeige für Kinder unter einem Jahr und damit eine Teilversagung, die mit der Verpflichtungsklage angegriffen werden kann,
vgl. VG Köln, Urteil vom 15.05.2008 - 7 K 360/05 - , Urteil vom 15.01.2008 - 7 K 3115/04 - mit ausführlicher Begründung; a. A. OVG NW, Urteile vom 27.09.2005 - 13 A 4090/03 - und 13 A - 4378/03 - , ihm folgend BVerwG, Urteil vom 21.06.2007 - 3 C 39.06 - , PharmaR 2007, 472 zum sog. „Kinderhinweis".
Bei der Einordnung als Gegenanzeige macht es keinen Unterschied, ob die Formulierung „darf nicht angewendet werden" oder „soll nicht angewendet werden" verwendet wird. In beiden Fällen muss ein verständiger Verbraucher davon ausgehen, dass eine Anwendung wegen unbekannter Risiken unterbleiben soll,
vgl. so schon OVG NW, Urteil vom 27.09.2005 - 13 A 4378/03 - ; bestätigt durch BVerwG, Urteil vom 21.06.2007, a.a.O..
Nach der hier vertretenen Auffassung kommt es für die Beurteilung der Frage, ob es sich bei der Gegenanzeige für Säuglinge um eine Teilversagung handelt, nicht auf die Größe der von der Anwendung ausgeschlossenen Personengruppe an. Denn eine Teilversagung liegt schon deshalb vor, weil die Zulassung in einem wesentlichen Merkmal des Arzneimittels vom gestellten Antrag abweicht. Aber auch nach der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts, die auf die Bedeutung der Einschränkung der Anwendungsgebiete für die Bevölkerung und den Antragsteller abstellt,
vgl. BVerwG, Urteil vom 21.06.2007 , a.a.O..
ist die betroffene Personengruppe der Kinder unter einem Jahr weder klein noch unbedeutend, weil das Arzneimittel schwerpunktmäßig bei Kindern eingesetzt wird und weil für Säuglinge wegen der Schwierigkeiten der Verabreichung und der Empfindlichkeit für Nebenwirkungen nur eine begrenzte Zahl von Arzneimitteln zur Verfügung steht.
Die Klage ist auch begründet. Der Ausschluss der Anwendung des Arzneimittels für Kinder unter einem Jahr ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags für diese Personengruppe, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.
Die Voraussetzungen für die teilweise Versagung der Nachzulassung sind im maßgeblichen Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung nicht erfüllt. In der Begründung der Auflage M 3 hat die Beklagte sich darauf berufen, dass Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels in der Altersgruppe der Säuglinge durch die vorgelegte Anwendungsbeobachtung nicht belegt worden sei. Die insoweit nach § 105 Abs. 4f .i.V.m. § 25 Abs. 2 AMG in Betracht kommenden und beanstandeten Versagungsgründe waren jedoch im Zeitpunkt der Erteilung des Verlängerungsbescheides nicht gegeben. Soweit im gegenwärtigen Zeitpunkt eine neue Bewertung toxikologischer Risiken durch Naphthochinone bzw. Plumbagin aus Anlass der Vorbereitung von Leitlinien der europäischen Arzneimittelagentur erfolgen muss, handelt es sich hierbei eventuell um neue Mängel, die bisher nicht Gegenstand des Mängelverfahrens waren und daher derzeit nicht als Grundlage einer Versagung dienen können.
Es kann nicht festgestellt werden, dass das Arzneimittel im Zeitpunkt der Bescheiderteilung nicht ausreichend geprüft worden war bzw. dass das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial gemäß § 22 Abs. 3 AMG nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprach, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG. Welche Unterlagen zur Begründung der Wirksamkeit und Verträglichkeit eines homöopathischen Alt-Arzneimittels vorzulegen sind, ergibt sich aus § 105 Abs. 4 und Abs. 4a Satz 2 AMG. Diese Vorschriften bestimmen, dass die Regelung in Abs. 4a Satz 1, wonach die Unterlagen nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 und Nr. 3, sowie die Unterlagen nach § 22 Abs. 3 und die entsprechenden Sachverständigengutachten bis zum 01.02.2001 vorzulegen sind, für homöopathische Arzneimittel, deren fiktive Zulassung verlängert werden soll, nicht gelten.
Daraus hat das Bundesverwaltungsgericht in seinem Urteil vom 21.06.2007 - 3 C 39.06 - den Schluss gezogen, dass die regelmäßig vorzulegenden Unterlagen über die pharmakologisch-toxikologische und klinische Prüfung, die der Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit zugrunde liegen, bei homöopathischen Altarzneimitteln nicht gefordert werden können und daher aus ihrem Fehlen keine unzureichende Prüfung abgeleitet werden kann. Die genannte Vorschrift kann jedoch nicht dahingehend verstanden werden, dass zur Begründung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von homöopathischen Arzneimitteln gar keine Unterlagen vorgelegt werden müssen. Dies liefe auf eine ungeprüfte Zulassung von Arzneimitteln mit Anwendungsgebiet hinaus, die weder vom Arzneimittelgesetz noch von der zugrundeliegenden Richtlinie 2001/83/EG gewollt ist. Nach Art. 16 Abs. 1 und Abs. 2 der Richtlinie kann auf eine Begründung der Wirksamkeit bei der Zulassung von homöopathischen Arzneimitteln nicht verzichtet werden. Es ist lediglich möglich, an die Bewertung der Unterlagen besondere Anforderungen zu stellen,
vgl. OVG NW, Urteil vom 29.04.2008 - 13 A 4996/04 - .
Die Regelung in § 105 Abs. 4a Satz 2 ist vielmehr als Befreiung von der Pflicht zu sehen, die toxikologischen und medizinischen Unterlagen - ex ante - , d.h. schon vor der Prüfung des Antrags durch die Zulassungsbehörde und innerhalb der vorgeschriebenen Frist , nämlich bis zum 01.02.2001, vorzulegen
vgl. VG Köln, Urteil vom 11.06.2008 - 24 K 1239/07 - .
Ein Verzicht auf die Begründung der Wirksamkeit ist schon deshalb nicht anzunehmen, weil dieser der gleichzeitigen Forderung nach einer Kombinationsbegründung widersprechen würde, die sich aus § 105 Abs. 4 Satz 2 i.V.m. § 22 Abs. 3a AMG ergibt und nach der verwaltungsgerichtlichen Rechtsprechung auch für die Nachzulassung homöopathischer Arzneimittel Anwendung findet,
vgl. BVerwG, Beschluss vom 08.01.2007 - 3 B 16/06 - ; OVG NW, Urteil vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 - .
Aus der Gesetzgebungsgeschichte ergibt sich außerdem, dass die Sondervorschrift für homöopathische Medikamente, die durch das 10. Änderungsgesetz eingefügt wurde, diese Medikamentengruppe lediglich von der auf Rüge der EU-Kommission neu eingeführten „Ex-ante"-Vorlagepflicht ausnehmen, nicht aber von den schon zuvor bestehenden Verpflichtungen zur Begründung der Wirksamkeit und Verträglichkeit befreien wollte.
Bei Erlass des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts im Jahr 1976 ging der Gesetzgeber davon aus, dass sich die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Altarzneimitteln aus einer langjährigen therapeutischen Erfahrung ergab und auf der Grundlage einer Aufbereitung dieses Erfahrungsmaterials und des vorhandenen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials mit Hilfe der Aufbereitungskommissionen belegt werden konnte,
vgl. Regierungsentwurf zum AMNG vom 07.01.1975, Bt-Drs. 7/3060, S. 66 und Ausschussbericht, Bt-Drs. 7/5091, S 22, Kloesel-Cyran, Arzneimittelrecht, § 25 Rn. 117.
Durch die mit dem 5. Änderungsgesetz eingeführte Regelung des § 105 Abs. 4 c AMG, die vor dem Inkrafttreten des 10. Änderungsgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 11.12.1998 - BGBl. I S. 3586 - Geltung hatte, war dem Antragsteller - zeitgleich mit der Beendigung der Aufbereitungsarbeit - die Darlegungslast für die Wirksamkeit seines Präparats auferlegt worden. Wenn er den Beleg der Wirksamkeit nicht mit Hilfe einer Aufbereitungsmonographie führen konnte, musste im Mängelbeseitigungsverfahren zusätzliches präparatespezifisches oder bibliographisches Erkenntnismaterial vorgelegt werden.
vgl. Pabel, Pharmarecht 1995, S. 180, 182; Begründung des Regierungsentwurfs zum 10. ÄndG, Bt-Drs. 14/2292, S. 7.
Das galt auch für homöopathische Arzneimittel, die den normalen Wirksamkeitsnachweis führen sollten, wenn sie nicht das erleichterte Registrierungsverfahren in Anspruch nahmen,
vgl. Regierungsentwurf zum AMNG vom 07.01.1975, Bt-Drs. 7/3060, S. 66.
Demnach entbindet § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG den Antragsteller nicht von der Pflicht zur Begründung der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit des Präparats auf der Grundlage von wissenschaftlichem Erkenntnismaterial. Es besteht nur die Besonderheit, dass dieses unter Berücksichtigung des Selbstverständnisses der homöopathischen Therapierichtung zu bewerten ist, § 22 Abs. 3 Satz 2 AMG. Eine Abweichung von der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts ergibt sich aus diesem Verständnis des § 105 Abs. 4 a Satz 2 AMG aber letztlich nicht. Denn auch das Gericht prüft im weiteren Verlauf, ob sich aus dem vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG, nämlich in erster Linie den Monographien der Kommission D, ein ausreichender Beleg für Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ergibt. Dass jegliche Unterlagen, die eine Beurteilung dieser Zulassungsvoraussetzungen ermöglichen, entbehrlich sind, kann hieraus nicht entnommen werden.
Das von der Klägerin vorgelegte bibliographische Erkenntnismaterial belegte bisher in ausreichender Weise die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels für Kinder unter 1 Jahr. Auf die zusätzliche Anwendungsbeobachtung kommt es daher nicht entscheidend an. Die Klägerin kann sich grundsätzlich auf die Aufbereitungsmonographien der Kommission D berufen, die auch die Anwendung bei Kindern und Säuglingen umfasst. Alle in dem streitgegenständlichen Präparat enthaltenen Einzelstoffe bzw. die eingesetzten Urtinkturen/Verdünnungen werden durch D-Monographien abgedeckt, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bestätigen. Die im klinischen Sachverständigengutachten vorgelegte Kombinationsbegründung wurde von der Beklagten nicht beanstandet. Ferner existieren für alle Einzelmittel Standardregistrierungen (in einem Fall der Entwurf einer Standardregistrierung) aufgrund der Verordnung zu § 39 Abs. 3 Nr. 2 AMG, die nur im Fall einer Ungefährlichkeit des Mittels erstellt wurden,
vgl. Pharmakologisch-toxikologisches Gutachten von Frau Dr. Monika Bastian vom 20.12.2000 (Beiakte 13), S. 9.
Gegenanzeigen und Nebenwirkungen werden in den D-Monographien und Standardregistrierungen für die hier verwendeten Urtinkturen und Verdünnungen bis auf zwei Ausnahmen nicht aufgeführt. Nach der Monographie zu „China" wird als Kontraindikation Chininüberempfindlichkeit genannt. In der Monographie zu „Hedera helix" wird darauf hingewiesen, dass eine Schilddrüsenüberfunktion verstärkt werden kann. Diese Risiken, auf die in der Packungsbeilage hingewiesen wird, schließen jedoch die allgemeine Verträglichkeit für Säuglinge ohne die genannten Vorbelastungen nicht aus.
Die Monographien der Kommission D sind generell auch auf Kinder und Säuglinge anwendbar. Dies ergibt sich eindeutig aus der Bekanntmachung vom 02.07.1993 (BAnz. Nr. 177, S. 9097), die eine Dosierungsanleitung für Säuglinge bis zum 1. Lebensjahr für alle bisher veröffentlichten Monographien enthält. Ferner kann im Umkehrschluss aus dem Hinweis der D-Monographie zu Chinarinde, die die Anwendung der hier nicht verwendeten Urtinktur bei Säuglingen und Kleinkindern ausschließt, entnommen werden, dass bei Fehlen entsprechender Hinweise die Anwendung bei Kindern vorgesehen ist.
Die Klägerin hat ferner in der Dokumentation eine Literaturübersicht zu den Einzelstoffen vorgelegt, aus der sich ergibt, dass diese auch bei Kindern eingesetzt werden,
vgl. Klinisches Sachverständigengutachten von Frau Dr. Monika Bastian vom 31.08.2000 (BA 12), S. 20.
In dem Gutachten wird zwar nicht zwischen Kindern über und unter einem Jahr unterschieden. In der genannten Literatur wird jedoch die Anwendung bei Keuchhusten beschrieben, der bei 30 % der Erkrankungen im Säuglingsalter auftritt,
Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, „Keuchhusten"; Klinisches Sachverständigengutachten vom 31.08.2000, S. 17 ff.
Demnach entspricht das Arzneimittel den „Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie" vom 09.10.2002, da es sich um eine leichte Erkrankung im Sinne der Ziff. 1 dieser Kriterien handelt.
Ferner hat die Klägerin im pharmakologisch-toxikologischen Gutachten eine toxikologische Beurteilung auf der Grundlage der vorliegenden bibliographischen Fachliteratur vorgenommen und ein toxikologisches Risiko für Säuglinge verneint. Der Prüfung wurde eine Dosis von 12 mal täglich 6 Tropfen (72 Tropfen) zugrundegelegt. Die geprüfte Arzneimittelmenge entspricht dem dreifachen der beantragten Dosis für Säuglinge ( 3 x täglich 6 bzw. 8 Tropfen= 18 - 24 Tropfen) und übersteigt die maximale Tagesdosis nach der Dosierungsrichtlinie von 1993 für Säuglinge. Diese beträgt 40 Tropfen, nämlich 1/3 der Erwachsenendosis, also 1/3 von 120 (12 x 5 - 10 ) Tropfen. Hierbei wurde auch Stellung genommen zur mutagenen Wirkung von Naphthochinonem bzw. Plumbagin, die in dem Wirkstoff Drosera enthalten sind,
vgl. Pharmakologisch-toxikologisches Gutachten von Frau Dr. Monika Bastian vom 20.12.2000 (BA 13), S. 11 und Toxikologische Beurteilung vom 16.02.2004, (BA 12) S. 3 und 15.
Nachdem die Beklagte im Mängelschreiben zur Toxikologie/Klinik vom 12.02.2003 (vgl. Ziff. 10) eine weitere Stellungnahme zum Gehalt an toxikologisch relevanten Inhaltsstoffen angefordert hatte, wurden die toxikologischen Eigenschaften des Arzneimittels ausweislich der medizinischen Stellungnahme zur Mängelbeseitigung vom 23.03.2004 geprüft, aber nicht beanstandet.
Das streitgegenständliche Arzneimittel wird seit der Registrierung 1962 ausweislich der seinerzeit enthaltenen Dosierungsanleitung auch für Säuglinge angewendet, wobei seit 1994 nur 6 Nebenwirkungsmeldungen in der gesamten Patientenpopulation (3 Überempfindlichkeitsreaktionen, 2 gastrointestinale Beschwerden, 1 verändertes Gangbild) eingegangen sind, die auch vom BfArM als nicht relevant eingestuft worden sind,
vgl. Medizinische Stellungnahme 2. Phase vom 23.03.2004, Bl. 220 des Verwaltungsvorgangs (BA 3).
Aus den von der Klägerin vorgelegten Anwendungsbeobachtungen, an denen auch Säuglinge teilgenommen hatten, ergaben sich ebenfalls keine Anhaltspunkte für besondere Unverträglichkeiten in dieser Altersgruppe. Der Vortrag der Beklagten im Klageverfahren, dass sich Wirkstoffe aufgrund der unterschiedlichen Pharmakokinetik bei Kindern anreichern und zu schweren Nebenwirkungen führen können, ist lediglich eine theoretische Möglichkeit. Bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel bestehen für diese Annahme unter Berücksichtigung der Anwendungserfahrungen und der bisher vorliegenden toxikologischen Erkenntnisse keine konkreten Anhaltspunkte.
Die Versagung kann derzeit auch nicht darauf gestützt werden, dass das streitgegenständliche Arzneimittel im Hinblick auf seinen Gehalt an Naphtochinonen bzw. an Plumbagin, die ein mutagenes Risikopotential haben, unzureichend toxikologisch untersucht ist. Die Kammer lässt offen, ob die einschlägigen Verlautbarungen der EMEA, die im Bereich der phytotherapeutischen und homöopathischen Medikamente noch nicht in Form von verabschiedeten Leitlinien, sondern lediglich als Entwürfe bzw. Vorüberlegungen (points to consider) vorliegen, bereits den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand widerspiegeln,
vgl. Guideline on the assessment of genotoxic constituents in herbal substances/preparations vom 31.10.2007 (Entwurf), EMEA/HMPC/107079/2007 und Points to consider on non-clinical safety of homeopathic medicinal produkcts of botanical, mineral und chemical origin vom Juli 2007, EMEA/HMPWG.
Soweit diese für toxische Substanzen die Einhaltung bestimmter Grenzwerte vorschreiben, könnten insoweit neue Untersuchungen erforderlich sein. § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG steht dem nicht entgegen, da hier Anhaltspunkte für ein stoffspezifisches toxisches Risiko bestehen, das möglicherweise einer neuen Einschätzung und einer neuen Risiko-Nutzen-Abwägung bedarf. Die maßgeblichen Veröffentlichungen der EMEA lagen jedoch zum Zeitpunkt der Bescheiderteilung noch nicht vor und waren dementsprechend auch nicht Gegenstand des Mängelverfahrens. Der Klägerin muss dementsprechend in einem weiteren Mängelverfahren Gelegenheit gegeben werden, die gegebenenfalls erforderlichen Untersuchungen vorzunehmen und den Verdacht auf unvertretbare mutagene Wirkungen bei Säuglingen auszuräumen.
Aus den vorstehenden Ausführungen ergibt sich, dass im Hinblick auf die Teilversagung für Säuglinge auch die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 und Nr. 5 AMG nicht vorlagen bzw. nicht hinreichend gerügt waren. Denn die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels ergibt sich hinreichend aus dem vorgelegten Erkenntnismaterial. Bedenken am Bestehen eines günstiges Nutzen- Risiko-Verhältnisses im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG bestehen allein im Hinblick auf neue Grenzwerte für den Plumbagingehalt, die jedoch nicht Gegenstand des Mängelbeseitigungsverfahrens waren und die daher derzeit nicht zur Versagung führen können.
Die Zulassung des Arzneimittels für die Altersgruppe der Kinder von 3 Monaten bis 12 Monaten bedarf daher noch einer weiteren Aufklärung bzw. eines weiteren Mängelverfahrens hinsichtlich der genotoxischen Risiken und hinsichtlich des Dosierungsschemas, das - wie bereits ausgeführt - wegen der Abweichung von den früheren Dosierungsempfehlungen der Kommission D noch nicht ausreichend begründet erscheint. Da die Sache nicht spruchreif ist, war die Beklagte zur Neubescheidung zu verpflichten.
Die Anfechtungsklage auf Aufhebung der Auflage M 3, soweit diese die Aufnahme einer Gegenanzeige für Kinder unter einem Jahr in die Informationstexte anordnet, ist ebenfalls begründet. Die Auflage ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Da die Teilversagung für die beantragte Personengruppe rechtswidrig ist, ist auch die darauf gestützte Änderung der Gebrauchs- und Fachinformation rechtswidrig und aufzuheben.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 und § 161 Abs. 2 VwGO. Es entspricht billigem Ermessen, die Kosten hinsichtlich der erledigten Auflage M 2 der Beklagten aufzuerlegen, da sie die Auflage aufgehoben und damit dem Klagebegehren entsprochen hat.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus §§ 167 VwGO, 708 Nr. 11, 711 ZPO.
Die Berufung wird zugelassen, da die rechtliche Beurteilung der Dosierungsrichtlinie der Kommission D für die Nachzulassung und Zulassung von homöopathischen Arzneimitteln grundsätzliche Bedeutung hat, § 124 a Abs. 1 Satz 1 i.V.m. § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 38 ff. AMG
§ 7 AMNG
§ 105 AMG
§ 43 AMG
§ 46 VwVfG
§ 167 VwGO
§ 105 Abs. 5c AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 28 Abs. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Nr.2 AMG
§ 92 Abs. 3
Satz 1 VwGO
§ 113 Abs. 5 Satz 2
VwGO
§ 105 Abs. 4 und Abs. 4 a Satz 2
AMG
§ 22 Abs. 1 AMG
§ 105 Abs. 4 AMG
§ 22 Abs. 1, Abs. 2 Nr. 1,
Abs. 3a AMG
§ 24 Abs. 1
AMG
§ 22 Abs. 1 Nr. 10 AMG
§ 11 Abs. 1 Nr. 11 AMG
§ 11 a Abs. 1 Nr. 10 AMG
§ 36 Abs. 2 Nr. 4 VwVfG
§ 42 Abs. 1 Satz 1, 1. Alt. VwGO
§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 4 f Satz 2 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1
Nr. 5 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG
§ 25 Abs. 7 Satz 4 AMG
§ 5 Abs. 1 AMG
§ 38 Abs. 2 Satz 3 AMG
§ 11 Abs. 3 AMG
§ 10 Abs. 4
AMG
§ 105 Abs. 4 und Abs. 4a Satz 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG
§ 5 Abs. 2
AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG
§ 39 Abs. 2 Nr. 6 AMG
§ 25 Abs. 2
Satz 1 Nr. 5 AMG
§ 113 Abs. 5 Satz 1 und
2 VwGO
§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO
§ 25 Abs. 2
Satz 1 Nr. 2 AMG
§ 22 Abs. 3a AMG
§ 105 Abs. 4 c
AMG
§ 105 Abs. 4a Satz 2 AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 2 AMG
§ 105 Abs. 4 a Satz 2 AMG
§ 39 Abs. 3 Nr. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr.
4 und Nr. 5 AMG
§ 161 Abs. 2 VwGO
§ 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO

Zitierte Entscheidungen: 24 K
7898/00
3 C 39.06
7 K 2694/03
24 K 8133/04
7 K 4227/04
13 A 4644/06
13 A 1096/06
7 K 3115/04
7 K 360/05
13 A 4996/04
3 B 16.06
24 K 1239/07
13 K 5035/05
18 K 5727/07
13 A 385/07
13 K 5437/05
13 A 5160/05
13 A 4090/03
13 A 4378/03
3
C 39.06
3 B 16/06
13 A 328/04