Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-03-31, Aktenzeichen 7 K 4161/05
ECLI: ECLI:DE:VGK:2009:0331.7K4161.05.00

Tenor:
Das Verfahren wird eingestellt, soweit die Klägerin die Klage gegen den Nachzulassungsbescheid vom 10.06.2005 betreffend die Anfechtung der Auflage F.1, Punkt 3.2 der Gebrauchsinformation und 4.2 der Fachinformation (Einnahme der Tablette mit etwas Flüssigkeit) und die Verpflichtung auf Aufnahme eines Diäthinweises in den Mustertexten der Auflage F.1 zurückgenommen hat und die Beteiligten das Verfahren betreffend die Anfechtung Auflage F.1, Punkt 2.1 der Gebrauchsinformation und 4.3 der Fachinformation (Gegenanzeige zum Hedinger Syndrom) und F.1, 2.2 der Gebrauchsinformation und 4.4 der Fachinformation (Warnhinweis zur Eosinophilie-Myalgie-Erkrankung) und Auflage F.1, 5.2 der Fachinformation (Serotoninhinweis) in der Hauptsache für erledigt erklärt haben. Im Übrigen wird die Klage abgewiesen. Die Beklagte trägt die Kosten hinsichtlich des in der Hauptsache für erledigt erklärten Teils des Verfahrens. Im Übrigen trägt die Klägerin die Kosten des Verfahrens. Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Jeder Beteiligte darf die Vollstreckung durch den anderen Beteiligten durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn dieser nicht zuvor Sicherheit in derselben Höhe leistet.

Tatbestand:
Das Arzneimittel wurde 1978 mit dem allein wirksamen Bestandteil L-Tryptophan, 500 mg, für das Anwendungsgebiet Schlafstörungen, Depressionen gemäß Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts angezeigt. Die Klägerin reichte im April 1990 den sog. Kurzantrag und am 05.08.1993 den sog. Langantrag nebst entsprechenden Unterlagen ein. Am 23.12.1996 reichte sie neue Unterlagen ein mit dem Bemerken, dass diese identisch mit den Unterlagen zum Antrag auf Neuzulassung für die Präparate Tryptophan AP und Tryptophan PZ seien.
Die Klägerin reichte am 29.01.2001 und 25.07.2001 die Erklärung nebst Unterlagen gemäß dem 10. ÄndG zum Arzneimittelgesetz ein und gab in ihrem Antrag als Anwendungsgebiet „Depressionen, Schlafstörungen" an, für die sie eine entsprechende Dosierung beantragte. Als Abgabestatus war „Verschreibungspflichtig" angegeben.
Mit Mängelschreiben vom 04.08.2003 gab das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin Gelegenheit, den in der Stellungnahme zur Klinik genannten Mängeln binnen einer Mängelbeseitigungsfrist von 3 Monaten abzuhelfen. In der medizinischen Stellungnahme heißt es zum Anwendungsgebiet Schlafstörungen, diesem könne mit der Formulierung „fördert die Schlafbereitschaft, erleichtert das Einschlafen bei Schlafstörungen" zugestimmt werden. Die verhaltene Formulierung solle bewusst den sehr eingeschränkten Stellenwert des L-Tryptophans verdeutlichen. Das beantragte Anwendungsgebiet „Depressionen" sei nicht verlängerungsfähig. Die therapeutische Wirksamkeit von L-Tryptophan sei in diesem Anwendungsgebiet nicht hinreichend belegt. Die Depression sei wegen des Suizidrisikos eine potentiell tödliche Erkrankung. Es bestehe das Risiko, dass dem depressiven Patienten eine suffiziente Therapie vorenthalten werde. Das klinische Sachverständigengutachten von Dr. Zieseniß sei unzulänglich. L-Tryptophan sei nach dem einstweiligen Ruhen der Zulassung in Großbritannien und Irland 1996 wieder auf dem Markt zugänglich gemacht worden - allerdings nur zum Gebrauch im stationären Behandlungsmilieu. Zielgruppe seien therapiefraktäre Patienten, also solche, bei denen eine länger als zwei Jahre bestehende Depression vorliege und die zuvor eine erfolglose Behandlung mit Standardantidepressiva durchgeführt hätten. L-Tryptophan sei nur als add-on Therapeutikum zugelassen und die Verabreichung erfolge nach einem spezifischen persönlichen Registrierungsverfahren, das permanenter Überprüfung unterliege.
Nachdem die Mängelbeseitigungsfrist verlängert worden war, reichte die Klägerin am 04.02.2004 ihr Mängelbeseitigungsschreiben ein. Hierin heißt es u. a., auch wenn eine Zulassung für die Indikation in Großbritannien und Irland nur in eingeschränkter Form, nämlich zur Behandlung von therapiefraktären Depressionen ausgesprochen worden sei, sei dies als ein eindeutiger Beleg für den Nutzen von L-Tryptophan in diesem Anwendungsgebiet anzusehen. Sowohl für die Schlafindikation als auch für die Indikation „Depressionen" habe sich L-Tryptophan in den vom Gutachter zitierten klinischen Prüfungen als gut verträgliches Arzneimittel mit positiver Nutzen-Risiko-Relation erwiesen. Beim streitgegenständlichen Arzneimittel handele es sich im Übrigen um ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, so dass aufgrund der kontrollierten Abgabe des Arzneimittels durch den Arzt eine fehlerhafte Anwendung ausgeschlossen sei. Daher trage auch die Argumentation nicht, dem depressiven Patienten würde bei Einnahme von L-Tryptophan eine suffiziente Therapie vorenthalten. Aufgrund der vorhandenen positiven Untersuchungsergebnisse zur Wirksamkeit von L-Tryptophan in der Behandlung von Depressionen bei einem gleichzeitigen geringen Nebenwirkungspotential und nicht zuletzt zur Erhaltung der Therapievielfalt sei die Aufrechterhaltung der Indikation Depressionen gerechtfertigt. Hinsichtlich der Schlafindikation werde das Anwendungsgebiet entsprechend dem Mustertext „fördert die Schlafbereitschaft, erleichtert das Einschlafen bei Schlafstörungen" in der Fachinformation geändert.
Das streitgegenständliche Arzneimittel wurde vom BfArM mit Bescheid vom 10.06.2005 mit dem - alleinigen - Anwendungsgebiet „Fördert die Schlafbereitschaft, erleichtert das Einschlafen bei Schlafstörungen" und der Verkaufsabgrenzung „Apothekenpflichtig" nachzugelassen.
Die Klägerin hat gegen den ihr am 14.06.2005 zugestellten Bescheid am 14.07.2005 Klage erhoben, mit der sie die Versagung des Anwendungsgebietes „Depressionen", die Auflage F.1 - Übernahme der Mustertexte der Anlage 2 und 3 - sowie die Auflage F.2.1 - Verkaufsabgrenzung - anficht. Am 19.07.2008 hat die Klägerin die Klage gegen die Auflage F.1, Punkt 3.2 der Gebrauchsinformation und 4.2 der Fachinformation (Einnahme der Tablette mit etwas Flüssigkeit) zurückgenommen. Mit Schriftsatz vom 16.05.2007 hat die Klägerin nach Ankündigung eines Änderungsbescheides betreffend die Gegenanzeige zum Hedinger Syndrom und den Warnhinweis zur Eosinophilie-Myalgie-Erkrankung den Rechtsstreit bezüglich der Auflage F.1, Punkt 2.1, 2.2 der Gebrauchsinformation und 4.3, 4.4 der Fachinformation für erledigt erklärt. Dieser Hauptsachenerledigungserklärung hat sich die Beklagte in der mündlichen Verhandlung angeschlossen. In der mündlichen Verhandlung wurde die Klage auf Aufnahme eines Diäthinweises in den Mustertexten der Auflage F.1 zurückgenommen. Weiterhin haben die Beteiligten nach Änderung der Formulierung in Auflage F.1, 5.2 der Fachinformation von „Außer Serotonin entstehen aus Trpytophan keine weiteren Metaboliten die den Wach-Schlaf-Rhythmus beeinflussen können" in: „Es ist nicht belegt, dass außer Serotonin andere Metaboliten in klinisch relevanten Mengen entstehen, die den Wach-Schlaf-Rhythmus beeinflussen können." übereinstimmend die Hauptsache insoweit für erledigt erklärt. Hinsichtlich der Auflagen F.1, 1.1 (Wirkungsweise) und F.1, 2.2, 4.1 (Warn- und Nebenwirkungshinweis zu blutdrucksteigernder bzw. blutdrucksenkender Wirkung) ist das Verfahren (7 K 2138/09) in der Verhandlung abgetrennt und mit Beschluss der Kammer zum Ruhen gebracht worden.
Die Klägerin wendet sich mit ihrer Klage gegen die Teilversagung der beantragten Indikation Depressionen nebst beantragter Dosierung sowie die damit in Zusammenhang stehenden Auflagen.
Sie ist der Auffassung, die Zulassungen in Großbritannien, Irland und Kanada seien als Beleg für das wissenschaftliche Interesse an der Verwendung von Tryptophan im vorliegenden Indikationsgebiet anzusehen. L-Tryptophan werde mittlerweile seit Jahrzehnten erfolgreich in der Behandlung von Depressionen eingesetzt. Während im Vereinigten Königreich und Irland Tryptophan für die Behandlung an schwersten Depressionen erkrankter Patienten zugelassen sei, werde mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel lediglich der Anspruch erhoben, leichte bis mittelschwere Depressionen zu behandeln. Dahinter stehe die Überlegung, die therapeutische Vielfalt zu erhalten und dem jeweils behandelnden Arzt die Möglichkeit zu geben, je nach Art und Schwere der Depression ein geeignetes Antidepressivum auszuwählen. Dass Tryptophan in Großbritannien oder in Kanada als Begleitmedikation bei therapiefraktären Depressionen bzw. als Begleitmedikation bei Gemütskrankheiten/Depressionen verwendet werde, sei richtig.
Die Auflage F.2.1, den Abgabestatus von „Verschreibungspflichtig" in „Apothekenpflichtig" zu ändern, sei rechtswidrig. Für die versagte Teilindikation bestehe eine Verschreibungspflichtigkeit und die damit einhergehende Abgabekontrolle durch einen Arzt oder Apotheker. Die Herausnahme des streitgegenständlichen Arzneimittels aus der Verschreibungspflicht erhöhe das Risiko von Nebenwirkungen. Patienten könnten ohne ärztliche Kontrolle das streitgegenständliche Arzneimittel adjuvant zur Therapie mit anderen Antidepressiva, z. B. trizyklischen Antidepressiva, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern oder Monoaminooxidasehemmern einnehmen und ein Serotonin-Syndrom als Zeichen einer Überdosierung entwickeln. Die Beklagte weise selbst aus Gründen der Arzneimittelsicherheit auf diese Gefahr hin, die bei solchen Kombinationen der genannten Arzneimittel bestünden. Die Beibehaltung der Verschreibungspflicht sei daher aus Gründen der Arzneimittelsicherheit geboten.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung der Teilversagung des beantragten Anwendungsgebietes Depressionen, der Auflage F.2.1 und der Auflage F.1, soweit diese die Dosierung hinsichtlich des Anwendungsgebietes Depressionen betrifft, zu verpflichten, über den Nachzulassungsantrag der Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Zur Begründung trägt sie u. a. vor, wegen des fehlenden Wirksamkeitsnachweises könne die Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels weder als Monopräparat noch als Zusatzmedikation zu einer Wahrung der Therapievielfalt bei der Behandlung von Depressionen beitragen. Im Gegenteil sei aufgrund des Risikos eines lebensbedrohlichen Serotoninsyndroms die gleichzeitige Anwendung von Tryptophan mit Antidepressiva in der Regel kontraindiziert. Sofern überhaupt eine medikamentöse Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen erforderlich sei, stünden wirksamere Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Auch das von der Klägerin nunmehr verfolgte Anwendungsgebiet der leichten bis mittelschweren Depressionen könne fachlich nicht akzeptiert werden. Hierfür lägen keine ausreichenden wissenschaftlichen Erkenntnisse hinsichtlich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vor. Hinzu komme, dass aufgrund des Risikos eines lebensbedrohlichen Serotoninsyndroms die gleichzeitige Anwendung von Tryptophan mit Antidepressiva in der Regel kontraindiziert sei. Soweit die Klägerin Bezug nehme auf die Publikation von Murphy et al. aus dem Jahre 2006 sei diese Publikation für den Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in dem beanspruchten Anwendungsgebiet nicht ausreichend. Es handele sich um eine Untersuchung, die lediglich an einer geringen Anzahl gesunder Probanden über einen sehr kurzen Zeitraum durchgeführt worden sei. Das Ergebnis der Untersuchung sei zudem nur vage als positiv umschrieben worden. Auch mit der Studie von Murphy werde das eingeschränkte Anwendungsgebiet nicht hinreichend belegt.
Die Auflage F.2.1, mit der die Angabe „Verschreibungspflichtig" entsprechend dem Mustertext der Fachinformation durch „Apothekenpflichtig" zu ersetzen sei, sei rechtlich nicht zu beanstanden. Mit der Auflage F.2.1 seien die Informationstexte entsprechend § 105 Abs. 5 a) Sätze 1 und 2 i. V. m. 28 Abs. 2 Nr. 3 AMG inhaltlich an die beschränkte Nachzulassung angepasst worden. Die Korrektur sei notwendig, da der Abgabestatus der Verschreibungspflicht mit Blick auf die Teilversagung aufgehoben worden sei und zu Gunsten der Klägerin nunmehr nur noch die apothekenpflichtige Abgabe festzusetzen sei.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte, den Verwaltungsvorgang der Beklagten sowie die von ihr eingereichten Dokumentationsunterlagen und die Unterlagen der Klägerin.
Entscheidungsgründe Das Verfahren ist gem. § 92 Abs. 3 VwGO einzustellen, soweit die Klägerin ihre Klage gegen die Auflage F.1, Punkt 3.2 der Gebrauchsinformation und 4.2 der Fachinformation (Einnahme der Tablette mit etwas Flüssigkeit) und die Klage auf Aufnahme eines Diäthinweises in den Mustertexten der Auflage F.1 zurückgenommen hat. Soweit die Beteiligten das Verfahren bezüglich der Auflage F.1, Punkt 2.1, 2.2 der Gebrauchsinformation und 4.3, 4.4 der Fachinformation (Gegenanzeige zum Hedinger Syndrom und Warnhinweis zur Eosinophilie-Myalgie-Erkrankung) und Auflage F.1, 5.2 der Fachinformation (Serotoninhinweis) in der Hauptsache für erledigt erklärt haben, ist das Verfahren gem. § 92 Abs. 3 VwGO analog einzustellen.
Im Übrigen ist die Klage zulässig, aber nicht begründet.
1. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels B. für das Anwendungsgebiet Depressionen gemäß § 105 AMG. Der Bescheid des BfArM vom 10.06.2006 ist, soweit er die Zulassung hinsichtlich dieses Anwendungsgebietes versagt, rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO).
Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese Frist fruchtlos, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.
Diese Voraussetzungen liegen hier vor. Die Beklagte hat die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels für das beantragte Anwendungsgebiet „Depressionen" zu Recht nicht erteilt, da die Klägerin die Wirksamkeit des Präparates in der beantragten Indikation nicht belegt hat.
Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 1 Satz 1 AMG ist die arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf Grundlage der Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Ein Versagungsgrund besteht gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG dann, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Auf diesen Versagungsgrund bezieht sich die Beklagte in ihrem Mängelschreiben wie auch in dem die Teilindikation versagenden Bescheid zutreffend.
Die Beklagte hat in dem Mängelschreiben vom 04.08.2003 unter anderem die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels für die beantragte Indikation Depressionen beanstandet und entsprechend dem Antrag der Klägerin zur Beseitigung der Mängel eine Frist bis zum 5.02.2004 gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Mängeln durch Vorlage von Unterlagen über die Wirksamkeit des Präparates im beantragten Anwendungsgebiet abgeholfen hat.
Die therapeutische Wirksamkeit ist dann unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind.
Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 - E 94, 215.
Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzunehmen. Gemäß § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen („well established use" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom 06.11.2001) anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender oder bibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind zudem gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten. Im Einzelnen muss sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels bei den angegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung ergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG. Vgl. VG Köln, Urteile vom 26.07.2006 - 9 K 380/05 - und vom 24.10.2006 - 7 K 6084/04 - .
Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht erfüllt. Weder durch das Sachverständigengutachten des Dr. Zieseniß vom 21.10.1999 noch durch die mit diesem vorgelegte wissenschaftliche Literatur oder durch das Mängelbeseitigungsschreiben vom 03.02.2004 wird die therapeutische Wirksamkeit zureichend begründet.
Die Klägerin hat nicht gem. § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG die Wirksamkeit für die beantragte Teilindikation ihres streitgegenständlichen Arzneimittels durch eine klinische Prüfung oder sonstige ärztliche Erprobung nachgewiesen.
Die Klägerin hat auch nicht gem. § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG die Wirksamkeit für die beantragte Teilindikation durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial belegt. Das von dem Gesetz gemeinte Erkenntnismaterial muss sich dabei auf ein Arzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Das Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn und Zweck der Vorschrift sowie nach Art. 10a Satz 2 der Richtlinie 2001/83/EG dergestalt beschaffen sein, dass es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.
Vgl. Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen (OVG NRW), Urteil vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 - .
Welchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen hat, wird durch die während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltende Arzneimittelprüfrichtlinie vom 22.12.1994 (BAnz. S. 12 569) (Neubekanntmachung vom 05.05.1995, BAnz. Nr. 96a vom 20.05.1995) und nunmehr dem Abs. 7 des Ersten Abschnitts der Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11.10.2004 (BAnz. S. 22037) nach § 26 AMG konkretisiert. Nach Satz 1 des § 26 AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.
Vgl. Oberverwaltungsgericht für die Länder Berlin und Brandenburg (OVG Berlin-Brandenburg), Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 - .
Nach dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie vom 22.11.1994 soll das Erkenntnismaterial zu einem bibliographischen Antrag im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen Dosierung ermöglichen. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial sind klinische Unterlagen in Form von klinischen Studien, aber auch Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, bestimmt. Entsprechendes sieht auch die nachfolgende Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11.10.2004 vor, welche ihrerseits im Wesentlichen dem Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25. Juni 2003 entspricht. Nach Teil II 1. d) des Anhangs 1 der Arzneimittelprüfrichtlinie muss im Rahmen eines bibliographischen Antrags gezeigt werden, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, für die Beurteilung des zuzulassenden Arzneimittels relevant sind. Aus den so umschriebenen rechtlichen Voraussetzungen folgt, dass das anderweitige Erkenntnismaterial die allgemeine medizinische Verwendung des Wirkstoffs oder einer Wirkstoffkombination belegen muss und damit regelmäßig andere als das zur Überprüfung anstehende Arzneimittel betreffen muss.
Diesen Anforderungen entspricht das von der Klägerin vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht. Die Klägerin kann sich nicht auf ein in seiner Zusammensetzung identisches und in seiner Wirksamkeit anerkanntes anderes Präparat berufen.
Die vom Sachverständigen erwähnten und mit seinem Gutachten vorgelegten klinischen Studien von Bunney (1971), Dunner (1975), Farkas (1976), Mendels (1975) und Murphy (1974) werden von der Klägerin, wie sie in ihrem Mängelbeseitigungsschreiben ausdrücklich feststellt, nicht zum Beleg der Wirksamkeit herangezogen. Die vierarmige placebo- und aktiv (Amitriptylin) kontrollierte Studie zu L-Tryptophan von Thomson et al. aus dem Jahre 1982 gibt keinen Nachweis für die Wirksamkeit des Wirkstoffs L-Tryptophan im beantragten Anwendungsgebiet, da sie als solche nicht vorliegt, sondern nur - wie die übrigen Unterlagen auch - in einer Publikation dargestellt wird. Daher ist ihre Beurteilung u. a. mangels Prüfplan, Darstellung der intention-to-treat Analyse sowie Prüfkriterien nicht möglich. Die intention-to-treat- Analyse ist angesichts des Umstandes, dass von den 115 Studienteilnehmern ca. die Hälfte die Studie abgebrochen haben, zum Nachweis der strukturellen Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen erforderlich. Die Kenntnis des Prüfplans ist notwendig, da die Ein- und Ausschlusskriterien des Patientenkollektivs (Geschlecht, Alter, Gesundheitszustand, Vorerkrankungen usw.) in die Studie aus der Publikation nicht ersichtlich sind. Laut Publikation wurde die Patientenauswahl nicht von Fachleuten sondern von Allgemeinmedizinern unter Patienten getroffen, welche über mindestens 2 Wochen dauernde Depressionen jammerten (complaining) und von denen ihre Allgemeinmediziner der Ansicht waren, dass sie eine medikamentöse Behandlung mit einem Antidepressivum benötigten. Diese Angaben in der Publikation lassen eine Aussage über die Patientenauswahl für das Studienkollektiv und damit über dessen Repräsentativität nicht zu. Daher ist z. B. auch nicht nachvollziehbar, dass an der Studie eine erheblich größere Anzahl an weiblichen Patienten als an männlichen Patienten teilnahm (von 115 Patienten waren 90 weiblich und 25 männlich). Mangels Prüfplan ist auch nicht feststellbar, was das primäre Ziel der Studie war und ob dieses erreicht worden ist. Daher lassen sich die in der Publikation dargestellten unterschiedlichen Analysen nicht entsprechend bewerten. Statistische Auswertungsmethoden sind nicht dargelegt. Der Aussagewert der Studie zur Wirksamkeit von L-Tryptophan ist zudem angesichts der Tatsache, dass mit Diazepam bzw. Nitrazepam eine Komedikation während der Studie mit Stoffen, die gegen Schlafstörungen bzw. gegen Angstzustände wirken, erfolgte, fraglich. Die Autoren der Studie kommen hinsichtlich der Wirksamkeit von L-Tryptophan für Depressionen auch zu keinem eindeutigen Schluss. Sie ziehen aus der Studie vielmehr nur eine äußerst vorsichtige Folgerung dahingehend, dass für Patienten mit Syndromen der Depression eine Empfehlung von L-Tryptophan für einen 4-wöchigen Therapieversuch gegeben werden könnte („A practical conclusion might be drawn from the study to suggest that patients who are diagnosed as suffering from a depressive syndrome in general practice could be given a trial of treatment with L-tryptophan 1 g t.i.d. for 4 weeks) und bei Nonreponse ein trizyklisches Antidepressivum zusätzlich gegeben werde sollte. Berücksichtigt man, dass die mit L-Tryptophan behandelte Gruppe nur 29 Patienten betraf, von denen 8 Patienten, also ca. ein Viertel, die Behandlung abgebrochen haben, so können die Ergebnisse der Studie nur, wie von der Beklagten im Mängelschreiben zu Recht festgestellt, als hypothesengenerierend verstanden werden, zumal diese Studie im Gegensatz zu den negativen Ergebnissen der übrigen, vom Sachverständigen zitierten klinischen Studien von Bunney (1971), Dunner (1975), Mendels (1975) und Murphy (1974) steht. Die mit dem Sachverständigengutachten von Dr. Zieseniß eingereichten Unterlagen von Worrall et. al. (1979), P. Honoré et. al. (1982) und A. S. Hale et. al. (1987) belegen nicht die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels, da den dortigen Studien bzw. Anwendungsbeobachtungen der Wirkstoff in Kombination mit anderen Wirkstoffen zugrunde lag und und daher keine Aussage über die Wirksamkeit von L-Tryptophan als allein wirksamer Bestandteil des vorliegenden Medikamentes getroffen werden kann. Entsprechendes gilt für Studien des Wirkstoffs in Kombination mit trizyklischen Antidepressiva, wobei die Feststellung des Sachverständigen, in den Studien sei ein den trizyklischen Antidepressiva gleichwertiger antidepressiver Effekt von L-Tryptophan gefunden worden, anhand der vorgelegten Literatur (Bremer, 1981; van Praag et al. 1970; Young et al. 1986) nicht nachvollziehbar ist und vom Sachverständigen auch nicht dargelegt oder diskutiert wird. Untersuchungen von L-Tryptophan, die in Zusammenhang mit der Elektroheilkrampftherapie - durch gleichzeitige Gabe von L-Tryptophan oder im Vergleich mit L-Tryptophan - durchgeführt worden sind, sind zum Nachweis der Wirksamkeit des Wirkstoffs nicht geeignet. Studien zur Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit MAO-Hemmern sind zum einen wegen der Kombination als solcher zum Nachweis nicht geeignet, zum anderen ist die Kombination von Tryptophan und MAO Hemmern wegen des sog. Serotonin-Syndorms kontraindiziert. Auch der Sachverständige hält daher die Kombination für nicht sehr sinnvoll.
Die Anwendungsbeobachtungen und offenen Studien zur Winterdepression können zum Beleg der Wirksamkeit von L-Tryptophan nicht herangezogen werden, da das Anwendungsgebiet der Klägerin (sämtliche) Depressionen umfasst und nicht lediglich die „Winterdepression" als saisonal-affektive Störung, die nur in den Herbst- und Wintermonaten auftritt. Die Untersuchungen, die nur mit 13 bzw. 16 Patienten durchgeführt wurden, haben auch ein zu geringes Patientenkollektiv, um einen Nachweis zu erbringen. Bei der Studie von McGrath et. al. (1990) wurde zudem L-Tryptophan in einer Kombiantion mit anderen Wirkstoffen verabreicht. Als Ergebnis dieser Studie wurde festgestellt, dass L-Tryptophan nicht als eine Alternative zur Lichttherapie empfohlen werden kann. Die Untersuchung von Levit et al. (1991) ist als Einzelfallbeobachtung zum Nachweis der Wirksamkeit des Wirkstoffs nicht geeignet. Sie stellt, wie die Autoren selbst anführen, spekulative Hypothesen auf und ist nur als Diskussionsgrundlage brauchbar. Die Studie von Neumeister et al. (1998) ist wegen der zu geringen Zahl der Studienteilnehmer (16) und des Studienziels, nämlich des Einflusses von Tryptophan und Catecholamine bei der Lichttherapie, als Nachweis für die Wirksamkeit von Tryptophan bei Depressionen nicht geeignet. Entsprechendes gilt für die mit nur 13 Patienten durchgeführte Studie von Ghadirian et al.(1998), die als Studienziel ebenfalls die Wirkung von Tryptophan im Verhältnis zur Lichttherapie hat, und deren Ergebnisse, wie die Autoren selbst anführen, wegen der zu geringen Probandenzahl mit Vorsicht zu beurteilen sind und einer weiteren Überprüfung bedürfen. Die offene, an nur 13 Patientinnen in einem anderen als dem beantragten Anwendungsgebiet (nämlich prämenstruelle Depressionen) durchgeführte Studie von Steinberg et al. (1993) ist als Wirksamkeitsnachweis für das vorliegende Anwendungsgebiet der Depressionen unbrauchbar.
Auch das klinische Sachverständigengutachten räumt zusammenfassend ein, dass die Ergebnisse klinischer Prüfungen nicht immer eindeutig sind bzw. sich teilweise widersprechen. Wieso der Sachverständige desungeachtet den Schluss zu ziehen vermag, dass L-Tryptophan als wirksames Therapeutikum bei leichten bis mittelschweren Depressionen bezeichnet werden kann, ist nicht nachvollziehbar. Der Sachverständige hat nicht sämtliche Unterlagen seiner nach § 24 Abs. 1 S. 1, S. 2 Nr. 3, und Abs. 2 AMG durchzuführenden Prüfung einer Bewertung unterzogen. Die Unterlagen über die klinischen Studien Bunney (1971), Dunner (1975), Farkas (1976), Mendels (1975), Murphy (1974) und Thomson et al. (1982) hat er zwar mit seinem Gutachten eingereicht, aber, bis auf die Studie von Thomson, nicht bei der Prüfung der Wirksamkeit des Arzneimittels herangezogen. Eine Auseinandersetzung mit den Studien von Bunney (1971), Dunner (1975), Farkas (1976), Mendels (1975), Murphy (1974), nach denen die Wirksamkeit von L-Tryptophan nicht belegt ist, war nach § 24 Abs. 1 S. 1, S. 2 Nr. 3, und Abs. 2 AMG erforderlich. Soweit der Sachverständige anderes Material zum Wirksamkeitsbeleg herangezogen hat, lassen seine Aufführungen eine kritische Auseinandersetzung mit der vorgelegten Literatur vermissen.
Die Tatsache, dass in Großbritannien und Irland seit 1996 und in Kanada Arzneimittel mit dem Wirkstoff L-Tryptophan im Verkehr sind, ist nicht als Nachweis der Wirksamkeit für das streitgegenstädnliche Arzneimittel geeignet, da die Klägerin eine Vergleichbarkeit der in den angelsächsischen Staaten zugelassenen Arzneimittel mit dem vorliegenden streitgegenständlichen Arzneimittel nicht durch entsprechende Unterlagen nachgewiesen hat. Aus der mit der Klageschrift eingereichten Kopie des BNF- British National Formulary March 2005 - geht nämlich hervor, dass L-Tryptophan in Großbritannien nur als Zusatzmedikation im eingeschränkten Anwendungsgebiet unter ärztlicher Aufsicht zugelassen ist. Dass die Wiedereinführung des L-Tryptophan im Vereinigten Königreich extrem eingeschränkt ist - nur zum Gebrauch im stationären Behandlungsmilieu, zur Behandlung von „therapierefraktären Depressionen" also bei einer länger als 2 Jahre bestehenden schweren Depressionen, nach vorheriger erfolgloser Behandlung mit Standardantidepressiva, nur als add-on Therapeutikun, Verabreichung nur nach einem spezifischen persönlichen Registrierungsverfahren, das permanenter Überprüfung unterliegt - und nichts mit der von der Klägerin beantragten Verlängerung zu tun hat, hat die Beklagte im Mängelschreiben bereits zutreffend festgestellt, denn die Klägerin begehrt die Nachzulassung - laut Verlängerungsantrag - für Depressionen jeder Art bzw. - laut Klagebegründung - für leichte und mittelschwere Depressionen, ohne klinische Kontrolle und nicht als Zusatzmedikation. Damit ist eine Vergleichbarkeit des in Großbritanien zugelassenen Arzneimittels mit dem streigegenständlichen nicht gegeben. Entsprechendes gilt für das in Kanada zugelassene Arzneimittel, das laut dem kanadischen CPS 2005 - Compendium of Pharmaceuticals and Specialties - als Zusatzmedikation bei bipolaren affektiven Störungen (auch bekannt unter dem Begriff „manisch-depressive Erkrankung") u. U. in Kombination mit Lithium anzuwenden ist.
Die von der Klägerin im Klageverfahren vorgelegte Studie von Murphy et. al. aus dem Jahre 2006 ist zum einen präkludiert gem. § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG. Sie bietet zum anderen auch keinen Nachweis der Wirksamkeit von L-Tryptophan bei der beantragten Indikation. Die Autoren der Studie haben in ihrer Publikation nämlich nur ausgeführt, dass sich ein positiver Einfluss auf die emotionale Verfassung bei den weiblichen Probanden ergeben habe, und im Ergebnis festgestellt, dass weitere Untersuchungen notwendig seien, um die gefundenen Ergebnisse auch auf männliche Probanden sowie auf Patienten zu übertragen. Mit der Versagung der beantragten Indikation hat die Beklagte konkludent die für diese Indikation beantragte Dosierung versagt und nur die Dosierung für das Anwendungsgebiet „Fördert die Schlafbereitschaft, erleichtert das Einschlafen bei Schlafstörungen" genehmigt. Die Ablehnung der beantragten Dosierung ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, da das Anwendungsgebiet „Depressionen" zu Recht versagt worden war. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags bezüglich der Dosierungsempfehlung für „Depressionen", § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO. 2. Die Klage auf Aufhebung der Auflage F1., 3.2 der Gebrauchsinformation und 4.2 der Fachinformation, welche eine von der beantragten Dosierung abweichende Dosierungsanleitung in den Informationstexten vorschreibt, ist ebenfalls unbegründet. Die Auflage ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Durch diese Auflage wird die Gebrauchs- und Fachinformation an den Genehmigungsinhalt bezüglich der Dosierung angepasst. Da Inhalt des Zulassungsbescheides die Genehmigung der Indikation „Fördert die Schlafbereitschaft, erleichtert das Einschlafen bei Schlafstörungen" und die hierfür beantragte Dosierung ist, war in den Mustertexten der Gebrauchs- und Fachinformation nur diese genehmigte Dosierung aufzunehmen.
3. Die Klage auf Aufhebung der Auflage F 2.1, mit der angeordnet wird, in dem Mustertext die Angabe „Verschreibungspflichtig" durch „Apothekenpflichtig" zu ersetzen, ist nicht begründet. Die Auflage ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Die getroffene Regelung zur Verkaufsabgrenzung findet ihre Rechtsgrundlage in §§ 105 Abs. 5a Satz 1, 28 Abs. 2, 11a Abs. 1 i.V.m. § 43 Abs.1 Satz 1 AMG. Hiernach bedarf es bei Fertigarzneimitteln, die nicht für den Verkehr außerhalb der Apotheken freigegeben, mithin apothekenpflichtig sind, einer entsprechenden Angabe in der Fachinformation. Die erforderliche Feststellung der Verkaufsabgrenzung obliegt der zuständigen Bundesoberbehörde im Rahmen der Zulassungsentscheidung. Das streitgegenständliche Arzneimittel unterliegt gemäß § 43 Abs. 1 Satz 1 AMG der Apothekenpflicht. Nach dieser Vorschrift dürfen Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 oder Abs. 2 Nr. 1 AMG, die nicht durch die Vorschriften des § 44 AMG oder aufgrund der nach § 45 Abs. 1 AMG erlassenen Rechtsverordnung für den Verkehr außerhalb der Apotheken freigegeben sind, für den Endverbrauch grundsätzlich nur über Apotheken in den Verkehr gebracht werden. Aus der Konzeption des Gesetzes folgt, dass die Apothekenpflicht für Arzneimittel die Regel ist.
Vgl. Urteil der 24. Kammer vom 20. Dezember 2006 - 24 K 3934/03 -; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht - Kommentar, § 43 AMG Erl. 4, § 44 AMG Erl. 1.; ferner: San- der, Arzneimittelrecht - Kommentar, § 43 AMG Erl. 1.
Eine Ausnahme von der Apothekenpflicht nach § 44 Abs. 3, § 48 AMG liegt nicht vor. Da die beantragte Indikation Depressionen zu Recht versagt wurde und als Indikation nur die Anwendung bei Schlafstörungen genehmigt wurde, greifen die Vorschriften über die Verschreibungspflicht nach § 48 AMG nicht ein mit der Folge, dass das Arzneimittel apothekenpflichtig ist. Die Beklagte hat das streitbefangene Arzneimittel rechtsfehlerfrei als apothekenpflichtig eingestuft und eine entsprechende Angabe im Mustertext der Fachinformation angeordnet.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1, § 155 Abs. 2 und § 161 Abs. 2 Satz 1 VwGO. Es entspricht billigem Ermessen gem. § 161 Abs. 2 Satz 1 VwGO, die Kosten des Verfahrens insoweit der Beklagten aufzuerlegen, da sie dem Klagebegehren betreffend die Abänderung der Mustertexte zu den Gegenanzeigen und Warnhinweisen sowie dem Serotoninhinweis entsprochen hat. Hinsichtlich des Serotoninhinweises wäre die Beklagte in der Sache unterlegen, weil dieser Hinweis bei summarischer Prüfung sachlich unzutreffend gewesen sein dürfte, da es sich bei Melatonin um einen Metaboliten des Tryptophanstoffwechsels handelt und die Aussage in Auflage F.1, 5.2 „Außer Serotonin entstehen aus Tryptophan keine Metaboliten, die den Wach-Schlaf-Rhythmus beeinflussen können" in dieser Kürze und ohne die Mengenangabe nicht stimmt.

Entscheidungsgründe:

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 22 bis 24 AMG
§ 105 AMG
§ 26 AMG
§ 44 AMG
§ 43 AMG
§ 48 AMG
§ 92 Abs. 3 VwGO
§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO
§ 105 Abs. 4f Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5
Satz 2 AMG
§ 25 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 1 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG
§ 22 Abs.
2 Nr. 3 AMG
§ 24 Abs. 1 Satz 1
AMG
§ 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG
§ 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG
§ 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 24 Abs. 1 S. 1, S. 2
Nr. 3, und Abs. 2 AMG
§ 24 Abs. 1 S. 1, S. 2 Nr. 3, und Abs. 2 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG
§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO
§ 113 Abs. 1
Satz 1 VwGO
§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO
§ 43 Abs.1 Satz 1 AMG
§ 43 Abs. 1 Satz 1 AMG
§ 2 Abs. 1
oder Abs. 2 Nr. 1 AMG
§ 45 Abs. 1 AMG
§ 161 Abs. 2
Satz 1 VwGO
§ 161 Abs. 2 Satz 1 VwGO

Zitierte Entscheidungen: 7 K 2138/09
3 C
21.91
9 K 380/05
7 K
6084/04
13 A 328/04
5 B 11.98
24 K 3934/03