Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-10-28, Aktenzeichen 24 K 441/06
ECLI: ECLI:DE:VGK:2009:1028.24K441.06.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Tatbestand:
Die Fa. N. & Co. / L. zeigte am 5. Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) das Präparat "Q. Stärke 0" in der Darreichungsform "Injektionslösung" und dem wirksamen Bestandteil
"Extr. Visci albi e planta recente / entsprechend 200 NKE <standardisiert nach Nekroseeinheiten>"
als im Verkehr befindliches Arzneimittel beim Bundesgesundheitsamt an. Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt angegeben:
" 1. Intrakutane Injektion: Chronische Arthrosen und Polyarthritis, Spondylosis deformans, Bandscheibenerkrankungen wie HWS-Syndrom, Lumbalgien, Ischialgien, Morbus Bechterew, Periarthritis humeroscapularis, Neuritis, Durchblutungsstörungen.
2. Intravenöse Injektion: Malignome epithelialen Ursprungs in der posttherapeutischen Phase."
Im sog. Kurzantrag vom 14. Dezember 1989 gab das Unternehmen den wirksamen Bestandteil des Arzneimittels mit
"Wässrigen Auszug (1:1,3) aus Mistelkraut / 0,2 mg"
und die Anwendungsgebiete mit
"Zur Segmenttherapie bei degenerativ entzündlichen Gelenkerkrankungen durch Auslösung cuti-visceraler Reflexe nach Setzen lokaler Entzündungen durch intrakutane Injektionen. Zur Palliativtherapie im Sinne einer unspezifischen Reiztherapie bei malignen Tumoren."
Zur Erläuterung der Bezeichnung des wirksamen Bestandteils verwies das Unternehmen in einer zeitgleich eingereichten Änderungsanzeige darauf, dass die Standardisierung auf Nekroseeinheiten aus Tierschutzgründen nicht mehr durchgeführt werde. Man sei daher auf fest stehende Extraktmengen übergegangen. Für die Patienten habe sich dadurch keine Änderung ergeben.
Im sog. Langantrag, der bei der Beklagten am 22. August 1990 einging, behielt die Fa. N. die genannten Angaben bei und verwies auf die Monographie "Visci albi herba" der Aufbereitungskommission E nach § 25 Abs. 7 AMG (BAnz. Nr. 228 vom 5. Dezember 1984) . Diese bezieht sich auf "Mistelkraut, bestehend aus den frischen oder getrockneten jüngeren Zweigen mit Blättern, Blüten und Früchten von Viscum album LINNÉ sowie deren Zubereitungen in wirksamer Dosierung" und entspricht in der Beschreibung der Anwendungsgebiete den Angaben des Kurz- und Langantrages. In einer Nachlieferung vom 24. August 1990 gab die Fa. N. die Menge des wirksamen Bestandteils mit 0,1 mg je Ampulle mit 1 ml Injektionslösung an. Zu den Anwendungsgebieten hieß es nunmehr nur noch:
"Zur Palliativtherapie im Sinne einer unspezifischen Reiztherapie bei malignen Tumoren."
Dem entsprachen die Angaben in einer am 10. Dezember 1990 eingegangenen Änderungsanzeige, wobei dort die Wirkstoffmenge mit "1,0 mg" angegeben wurde. Die Bezeichnung des Arzneimittels lautete nunmehr "F. ".
Unter dem 30 . November 1993 machte die Beklagte erstmals Mängel der Zulassungsunterlagen geltend und übersandte Stellungnahmen zu Pharmazie, Qualität und Klinik. Sie gab Gelegenheit, den daraus ersichtlichen Mängeln binnen 3 Jahren abzuhelfen. Die Fa. N1. GmbH, auf welche die fiktive Zulassung inzwischen übertragen worden war, erwiderte hierauf mit Nachlieferung vom 3. Dezember 1996. Der arzneilich wirksame Bestandteil wurde nunmehr in den Beschriftungsentwürfen mit
"1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 1 mg wäßrigen Auszug aus Mistelkraut (1;1,1-1,5), standardisiert auf 50-70 ng Mistellektin 1 (bezogen auf Rinderserumalbumin)"
deklariert. Mit Änderungsanzeige vom 30. Oktober 1998 wurde die Klägerin als neue Antragstellerin angezeigt.
Am 25. Januar 2001 legte die Klägerin die Unterlagen gemäß dem 10. AMG-Änderungsgesetz vor. Sie bezeichnete den Antrag als Bezug nehmend im Sinne von Art. 4 Abs. 8 a) ii) RL 65/65/EWG / § 22 Abs. 3 AMG und verwies hinsichtlich pharmakologischer, toxikologischer und/oder klinischer Unterlagen auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial. Sie legte entsprechende Gutachten nebst zugehöriger Dokumentationen vor. In den beigefügten Beschriftungsentwürfen gab sie den arzneilich wirksamen Bestandteil mit
"1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 1,0 mg wäßrigen Auszug (1:1,3) aus Mistelkraut."
an. Die Angabe des Anwendungsgebietes entsprach derjenigen der Nachlieferung vom 24. August 1990.
Unter dem 17. Februar 2004 machte die Beklagte erneut Mängel der Zulassungsunterlagen geltend. Sie übersandte der Klägerin Stellungnahmen zur Pharmazie, zur pharmazeutsichen Qualität und zur Klinik und gab Gelegenheit zur Mängelbeseitigung binnen 12 Monaten. In der medizinischen Stellungnahme ist u.a. ausgeführt, dass eine Bezugnahme auf die Monographie "Visci albi herba" nicht möglich sei. In der Anzeige 1978 sei der Extrakt auf 200 Nekroseeinheiten standardisiert gewesen. 1989 habe man diese Standardisierung aufgegeben und 0,2 mg eines wässrigen Auszuges aus Mistelkraut (1:1,3)/Ampulle angezeigt. Im Langantrag hingegen sei ein wässriger Auszug aus Mistelkraut (1:1,1-1,5) standardisiert auf 50-70 ng Mistellektin 1 deklariert worden. Das Prinzip der Standardisierung auf ML-1 entspreche nicht dem Wirkstoff, der Gegenstand der Monographie gewesen sei. Die Normierung führe unter Umständen zu erheblicher Ausdünnung anderer Extraktbestandteile gegenüber ML-1. Mistellektin-1 könne nicht als wirksamkeitsbestimmender Inhaltsstoff angesehen werden. Experimentelle Ergebnisse stünden hierzu im Widerspruch. Im klinischen Gutachten nutze der Gutachter die mit anderen standardisierten Zubereitungen sowie nicht standardisierten Zubereitungen gewonnen Daten, um die Wirksamkeit des Arzneimittels zu belegen, stelle jedoch bei der Beurteilung der Unbedenklichkeit fest, dass die Daten zu den verschiedenen Mistelzubereitungen im Grunde nicht übertragbar seien. Fehlende Daten zur Tumorpromotion ersetze der Gutachter wiederum durch Untersuchungen zu anderen Zubereitungen.
In ihrer 24. Sitzung am 24. März 2004 sprach sich die beteiligte Kommission E dafür aus, nach Ausräumung der Mängel die Zulassung mit der monographiekonformen Indikation "bei Mama- und Coloncarcinom" zu verlängern.
Die Klägerin erwiderte auf das Mängelschreiben mit Nachlieferung des beauftragten Unternehmens N. GmbH vom 15. Februar 2005. Diese legte den Studienbericht einer multizentrischen, retrolektiven Kohortenstudie mit Parallelgruppen (Retrospect) zur "postoperativen Therapie mit F. , Factor AF2, Thymoject, selenase neben onkologischer Basistherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom unter Praxisbedingungen" vor. In den anliegenden Stellungnahmen ist u.a. ausgeführt, dass eine Standardisierung durch die Monographie der Kommission aus dem Jahre 1984 zwar nicht ausdrücklich erwähnt, aber auch nicht ausgeschlossen sei. Im Rahmen der Qualitätsnormen werden sie sogar verlangt. Die Studienlage zur Mistelextrakttherapie habe sich nach Einführung der phytotherapeutischen Misteltherapie erheblich gebessert. Allein 2004 seien sieben Publikationen zu verschiedenen Präparaten erschienen. Dabei nehme F. eine Sonderstellung ein, weil es das klinisch bei weitem am besten dokumentierte Präparat darstelle. Bei sehr geringen Kosten könnten dem Patienten höhere Lebensqualität, eine bessere Immunabwehr vermittelt werden. Es gebe - in Abhängigkeit von Tumorart und -stadium - Hinweise auf eine längere rezidivfreie bzw. Überlebenszeit.
In ihrer 30. Sitzung vom 26. Oktober 2005 gab die Kommssion E erneut eine Stellungnahme zu der beabsichtigten Versagung der Nachzulassung ab. Hierin heißt es u.a.:
"Der Berichterstatter bestätigt diese Bewertung, nach der trotz der Vielzahl der vorgelegten Studien keine eine Zulassung tragenden Wirksamkeitsnachweise erbracht werden konnten, und empfiehlt trotz persönlichen Bedauerns dieser Sachlage, der Versagung zuzustimmen. Aus statistischer Sicht wird ... bestätigt, dass die gemessenen Effekte zu gering sind, um eine klare Wirksamkeit ableiten zu lassen. In der Diskussion wird bezweifelt, dass die im Einzelfall durchaus wahrgenommenen und anerkannten Effekte der Misteltherapie sich anhand klinischer Studien überhaupt erfassen lassen, zumal bei onkologischen Patienten ein erheblicher Nebenkonsum von Therapeutika zu erwarten ist, der die Ergebnisse verschleiern dürfte. Offenbar sei für diese Problematik noch nicht das geeignete Instrumentarium vorhanden, um Effekte zu erfassen."
Die Kommission votierte nunmehr mehrheitlich für eine Versagung der Nachzulassung.
Mit Bescheid von 21. Dezember 2005 versagte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) daraufhin die Verlängerung der Zulassung. Das Arzneimittel sei nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend geprüft worden oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG entspreche nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Zudem seien die angegebene therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet und das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig. In der Begründung wiederholte das BfArM die Auffassung, dass der Bezug auf die Monographie der Kommission E nicht tragfähig sei, da sich im Zeitpunkt der Monographieerstellung kein auf Mistellektin-I standardisiertes Arzneimittel auf dem Markt befunden habe. Eine Übertragbarbeit der für andere Mistelzubereitungen gewonnenen Ergebnisse sei nicht gegeben. Der These, dass allein der Inhaltsstoff Mistellektin I für die Wirkung von Mistelextrakten verantwortlich sei, seien verschiedene Veröffentlichungen entgegen zu halten, aus denen sich ableiten lasse, dass auch andere Inhaltsstoffe von Mistelpräparationen immunologische Wirkungen besäßen. Auch begründeten immunologische Effekte nicht zwangsläufig eine klinische Wirksamkeit. Die Begründung setzt sich eingehend mit dem vorgelegten Erkenntnismaterial auseinander und verweist auf das Votum der Kommission E vom 26. Oktober 2005. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sei ungünstig. Aufgrund der Ergebnisse von in-vitro-, in-vivo- und klinischen Untersuchungen zum Einfluss von Zytokinen auf das Wachstum verschiedener Tumoren lasse sich ein Risiko der Anwendung von Mistelextrakten bei hämatologischen Systemerkrankungen und beim malignen Melanom ableiten, so dass die Verabreichung von Mistelextrakten bei diesen Krankheitsbildern ohne präparatspezifisches Erkenntnismaterial zur Unbedenklichkeit nicht länger befürwortet werden könne.
Die Klägerin hat am 18. Januar 2006 Klage erhoben. Zur Begründung wiederholt und vertieft sie ihre Ausführungen aus dem Nachzulassungsverfahren und trägt weiter vor: Eine Bezugnahme auf die Monographie der Kommission E aus dem Jahre 1984 sei weiterhin möglich. Zum Zeitpunkt der Monographieerstellung sei habe sich das wirkstoffidentische Präparat "Q. Stärke II" auf dem Markt befunden. Die Zusammensetzung des streitbefangenen Arzneimittels habe sich seit der Standardisierung des Wirkstoffs nicht geändert. Der Gehalt an Mistellektin-I sei innerhalb der bestehenden Schwankungsbreiten der gleiche geblieben. Zudem sei der Monographie keine Beschränkung auf nicht standardisierte Extrakte oder auf bestimmte Ernten von Misteln zu entnehmen. Vielmehr erfasse sie Zubereitungen in wirksamer Dosierung ohne eine konkrete Dosierung vorzugeben.
Zudem habe sie einen Anspruch auf Nachzulassung des Arzneimittels aus § 105 Abs. 4c AMG, da es unter der Bezeichnung "F. Ampullen Stärke I" seit dem 24. Januar 1955 in Österreich zugelassen sei. Der österreichische Zulassungsinhaber sei die Fa. S. AG. Sie - die Klägerin - habe mit Schreiben vom 22. Juli 2008 die hierfür erforderlichen Angaben und Erklärungen gegenüber der Beklagten abgegeben.
Das Arzneimittel sei überdies ausreichend geprüft und seine Wirksamkeit hinreichend belegt. Die Anwendung standardisierter Mistelextrakte in der palliativen Therapie werde durch die Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der vetragsärztlichen Versorgung (AMR) anerkannt. Sie gehöre demnach zum Therapiestandard. Auch sei zu beachten, dass die Klägerin keine ursächliche Behandlung der Tumorerkrankung für sich in Anspruch nehme. Es gehe vielmehr um eine unterstützende Behandlung durch immunologische Wirkung, die den Verlauf der Therapie als unspezifische Reiztherapie positiv beeinflussen könne, vor allem durch eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. Die Beklagte setze sich mit den vorgelegten Studien nur lückenhaft auseinander. So habe Schumacher 2004 zusammenfassend festgestellt, dass eine methodisch aufwendige retrolektive Kohortenstudie eine signifikante Reduktion von Übelkeit, Erbrechen, Depression, Müdigkeit und Reizbarkeit sowie eine signifikante Verzögerung von Lokalrezidiven von Mammakarzinomen in der Misteltherapiegruppe ergeben habe. Hinsichtlich der zu "F. " durchgeführten Studien halte die Beklagte selbst fest, dass diese hinsichtlich ihrer Ergebnisse weitgehend konsistent seien. Die gegen die Studien vorgebrachten methodischen Einwände griffen nicht durch.
Mistellektin-I sei der wichtigste wirksamkeitsbestimmende Bestandteil des Präparats. Soweit sich Unterlagen auf anthroposophische Mistelextrakte bezögen, könnten diese zur Bewertung des vorliegenden Präparats durchaus mit herangezogen werden, da diese im Hinblick auf Zusammensetzung und Wirksamkeit vergleichbar seien.
Auch bestehe kein Anlass für die Annahme von Anwendungsrisiken. Es sei an der Beklagten, solche darzulegen. Zudem sei "F. " seit Jahrzehnten ohne den Verdacht auf schädliche Wirkungen im Verkehr. Seit 1992 bis 2006 seien bei 4.147.950 verkauften Ampullen gerade einmal 21 Fälle an unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemeldet worden. Meist habe es sich um überschießende Lokalreaktionen an der Einstichstelle gehandelt. Soweit die Beklagte auf tumorfördernde Effekte bei hämatologischen Systemerkrankungen und malignen Tumoren verweise, brauche hierauf schon deshalb nicht eingegangen zu werden, weil die Klägerin selbst die Anwendung von "F. " insoweit vorsichtshalber ausgeschlossen habe. Für Nierenzellkarzinome und maligne Melanome sei der Verdacht auf schädliche Wirkungen auch wissenschaftlich unbegründet.
Die Klägerin beantragt, die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte von 21. Dezember 2005 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung des Fertigarzneimittels "F. " unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Die Bezugnahme auf die Monographie der Kommission E sei nicht möglich, weil sich diese im Jahr 1984 nicht auf standardisierte Extrakte bezogen habe. Eine Bezugnahme auf die 1955 in Österreich erteilte Zulassung sei nicht möglich. Nach der Ablehnung der Nachzulassung sei diese präkludiert. Auch eine Übertragbarkeit der Ergebnisse zu anthroposophischen Mistelextrakten sei nicht gegeben. Dies setze eine Identität der Präparate voraus. Sie sei schon deshalb nicht gegeben, weil sich die anthroposophischen Präparate aus Mistelernten von unterschiedlichen Wirtsbaumsorten zu verschiedenen Jahreszeiten zusammensetzten, während "F. " nur die Winterernte aus Misteln von Pappeln enthalte.
Die von der Klägerin angeführte Kohortenstudie sei für einen Wirksamkeitsbeleg nicht geeignet. Die Beklagte setzt sich mit den vorgelegten Studien erneut ausführlich auseinander und stellt fest, dass die der von der Klägerin gezogene Schluss von einer Vermehrung natürlicher Killerzellen (NK-Zellen), über die Minderung des Tumorwachstums auf das in Anspruch genommene Anwendungsgebiet nicht hinreichend belegt sei.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte nebst der von den Beteiligten überreichten Anlagen und der beigezogenen Zulassungsakte des BfArM Bezug genommen.
E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e Die Klage ist nicht begründet.
Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) des Fertigarzneimittels "F. ". Der Versagungsbescheid vom 21. Dezember 2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).
Die Beklagte hat die Nachzulassung des Präparats bereits deshalb zutreffend versagt, weil die Änderung des 1978 angezeigten Wirkstoffs "Extr. Visci albi e planta recente / entsprechend 200 NKE <standardisiert nach Nekroseeinheiten>" mit dem Kurzantrag vom 14. Dezember 1989 in "Wässrigen Auszug (1:1,3) aus Mistelkraut / 0,2 mg" im Nachzulassungsverfahren unzulässig war und eine Neuzulassungspflicht sowie das Erlöschen der 1978 entstandenen fiktiven Zulassung des Arzneimittels zur Folge hatte.
Zu der letztgenannten Rechtsfolge vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 27. August 2009 - 13 A 1668/07 -, 25. März 2009 - 13 A 1046/08 - und vom 27. August 2008 - 13 A 4034/05 -; Urteile der Kammer vom 7. Juni 2006 - 24 K 5658/03 -, 12. April 2006 - 24 K 2028/03 -, 28. April 2004 - 24 K 597/01 -, 26. März 2003 - 24 K 10376/00 -, 6. März 2002 - 24 K 3677/00 und 24 K 10294/00 -; in diesem Sinne auch VG Berlin, Urteile vom 8. November 2001 - VG 14 A 226.99 - und vom 18. Dezember 2001 - VG 14 A 218.98 -; Kloesel/Cyran, AMG, § 105 Anm. 18a.
Denn die fiktive Zulassung bleibt nach dem System des in § 105 AMG geregelten Nachzulassungsverfahrens nur bestehen, soweit und solange es sich auf das angezeigte Arzneimittel in seiner ursprünglichen oder in einer zulässig geänderten Form bezieht. Liegen diese Voraussetzungen nicht (mehr) vor, wird der Zulassungsfiktion des § 105 Abs. 1 und 2 AMG die tragende Grundlage entzogen.
Vgl. OVG NRW Beschluss vom 27. August 2009 - 13 A 1668/07 -.
Für die Bewertung der Zulässigkeit einer Änderung eines Arzneimittels ist das im Zeitpunkt der Änderung geltende Recht maßgeblich,
vgl. BVerwG, Urteil vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 -, NVwZ-RR 2008, 692; OVG NRW, Beschluss vom 25. November 2008 - 13 A 3351/06 -; zuletzt VG L. , Urteil vom 10. November 2009 - 7 K 9013/02 -,
hier mithin das AMG und das AMNG in der Fassung des 3. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 20. Juli 1988 (BGBl. I S. 1050). Änderungen der arzneilich wirksamen Bestandteile (Wirkstoffe) nach Art und Menge waren seinerzeit gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 2 AMNG, der mit dem 1. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 24. Februar 1983 (BGBl. I S. 169) eingefügt worden war, ohne eine Neuzulassung nur zulässig, wenn sie sich darauf beschränkten, dass ein bislang in dem Arzneimittel enthaltener wirksamer Bestandteil nach der Änderung nicht mehr enthalten war (sog. Minusvariante). In allen übrigen Fällen der Wirkstoffänderung verblieb es bei der allgemeinen Bestimmung des § 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG, wonach eine Änderung der Zusammensetzung der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge die Neuzulassungspflicht des Präparats zur Folge hatte.
Zur Anwendbarkeit des § 29 AMG im Nachzulassungsverfahren vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 27. August 2009 - 13 A 1668/07 -, 25. März 2009 - 13 A 1046/08 -, 15. Juli 2008 - 13 A 1707/05 -, AuR 2008, 238; Kloesel/Cyran, AMG, § 105 Erl. 19a und 22.
Die Änderung des Wirkstoffs von einem nach Nekroseeinheiten standardisierten (eingestellten) Extrakt in einen wässrigen Auszug aus Mistelkraut stellt eine Änderung "der Art nach" in diesem Sinne dar. Denn pflanzliche Arzneimittelzubereitungen sind komplex zusammengesetzte Mehrstoffsysteme, die neben den Hauptinhaltstoffen wirksamkeitsmitbestimmende Stoffe, Leitsubstanzen und Begleitstoffe enthalten. Wirkstoff dieser Arzneimittel ist regelmäßig das Substanzgemisch als solches, also bei Pflanzenextrakten der Extrakt in seiner Gesamtheit. Die Zusammensetzung der Zubereitung wird im wesentlichen durch ihr Herstellungsverfahren bestimmt, wobei bei Pflanzenextrakten neben der zu extrahierenden Ausgangsdroge und den technischen Bedingungen des Extraktionsverfahrens auch dem dabei verwendeten Auszugsmittel Bedeutung zukommt. Eine Änderung des Extraktionsverfahrens und des eingesetzten Auszugsmittels führt daher im Allgemeinen sowie insbesondere dann zu einer Änderung des Wirkstoffs der Art nach, wenn die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe - wie vorliegend - nicht oder nur unzureichend bestimmt sind,
vgl. zum Ganzen, OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und - 5 B 25.00 - m.w.N; VG L. u. a. Urteile vom 11. Januar 2006 - 24 K 7991/01 -, 7. September 2005 - 24 K 8159/01 -, 28. Oktober 2004 - 24 K 6545/01 -, 15. Dezember 2004 - 24 K 7590/01 -, sowie vom 27. April 2004 - 7 K 7653/00 - und vom 20. Juli 2004 - 7 K 4860/01 -; vgl. u. a. auch die Monographie Extrakte des Europäischen Arzneibuchs, Ph.Eur., 4.03/0765; Pschyrembel, Wörterbuch Naturheilkunde, Stichwort: Extrakt.
Ungeachtet der Frage, ob das eingesetzte Auszugsmittel unverändert blieb, ergibt sich eine Änderung des pflanzlichen Wirkstoffes bereits aus dem Umstand, dass die Rechtsvorgängerin der Klägerin den nach Nekroseeinheiten (NKE) standardisierten Extrakt durch einen quantitativ definierten wässrigen Auszug ersetzt hat. Denn die Einstellung des Extraktes auf eine bestimmte physiologische Reaktion beim Versuchstier,
vgl. www.naturheilkundelexikon.de, Stichwort "Nekroseeinheiten",
diente der Reproduzierbarkeit eines gewünschten Effekts und setzte in Bezug auf die für diesen Effekt maßgeblichen Bestandteile eine gleichbleibende Extraktzusammensetzung voraus. Mit der Umstellung auf einen wässrigen Auszug, der nur durch das Droge-/Extrakt-Verhältnis und die Extraktmenge definiert war, entfiel diese Gleichschaltung der Extraktchargen. Dies hatte eine Änderung des insgesamt den Wirkstoff darstellenden Extraktes der Art nach zur Folge, da ein - zumindest teilweise - gleichbleibendes Inhaltsspektrum nicht in gleicher Weise wie zuvor gewährleistet war.
Angesichts dessen kann offen bleiben, ob auch die weiteren aus den 1996 vorgelegten Beschriftungsentwürfen ersichtlichen Änderungen des Wirkstoffs in "1 Ampulle mit 1 ml Injektionslösung enthält 1 mg wäßrigen Auszug aus Mistelkraut (1;1,1-1,5), standardisiert auf 50-70 ng Mistellektin 1 (bezogen auf Rinderserumalbumin)" für sich genommen unzulässig waren.
Ungeachtet des Erlöschens der 1978 entstandenen fiktiven Zulassung bestehen zudem gewichtige Anhaltspunkte dafür, dass die Beklagte die Nachzulassung zu Recht gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 i.V.m. Satz 1 AMG versagt hat. Hiernach ist die Nachzulassung des Arzneimittels durch die zuständige Bundesoberbehörde zu versagen, wenn den rechtmäßig geltend gemachten Mängeln der Zulassungsunterlagen nicht innerhalb einer an-
gemessenen Frist, höchstens innerhalb von zwölf Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen abgeholfen wird.
Zur Qualität der Vorschrift als eigenständiger Versagungsgrund vgl. u.a. OVG NRW, Urteile vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 - und vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -.
Jedenfalls dürfte der Versagungsgrund unzureichender Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Halbsatz AMG vorliegen, der nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG auch im Nachzulassungsverfahren Anwendung findet.
Die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind. Mit "therapeutischer Wirksamkeit" ist die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für das therapeutische Ergebnis angesprochen. Diese ist nur dargelegt, wenn sich aus dem vorgelegten Erkenntnismaterial ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels unter Ausschluss von Spontanheilungen und Placeboeffekten zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, wobei Bezugspunkt stets die in den Zulassungsunterlagen in Anspruch genommene Indikation ist..
Vgl. BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215-224 = NJW 1994, 2433-2435; Kloesel/Cyran, AMG, § 25 AMG Erl. 28.
Mittel der dem Antragsteller obliegenden Darlegung sind dabei regelmäßig die nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG vorzulegenden Ergebnisse klinischer Prüfungen oder sonstiger ärztlicher Erprobung, resp. ersetzendes anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial. Letzteres kommt in Betracht, wenn die Wirkstoffe des Arzneimittels seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden - so die durch das 14. AMG-Änderungsgesetz neu eingefügte Voraussetzung - und die Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Maßstab der Bewertung des vorgelegten Erkenntnismaterials ist hierbei der jeweils gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse.
Hieraus erschließt sich, dass aus dem Umstand der Anerkennung standardisierter Mistelextrakte in der palliativen Therapie durch die Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung kein Wirksamkeitsbeleg hergeleitet werden kann. Denn die Bewertung der zur therapeutischen Wirksamkeit eines bestimmten Fertigarzneimittels vorgelegten Unterlagen im Zulassungsverfahren ist der hierfür nach § 77 Abs. 1 AMG zuständigen Bundesoberbehörde vorbehalten. Die Tätigkeit des Bundesausschusses dient demgegenüber der Regelung der Kostenübernahme durch die gesetzliche Krankenversicherung.
Auch dürfte der Beleg therapeutischer Wirksamkeit von "F. " nicht allein mit dem Hinweis auf die Aussagen der Monographie "Visci albi herba" der Aufbereitungskommission E nach § 25 Abs. 7 AMG (BAnz. Nr. 228 vom 5. Dezember 1984) erbracht werden können. Zwar bezieht sich diese auf Mistelkraut-Zubereitungen in wirksamer Dosierung allgemein. Die Beklagte hat jedoch nachvollziehbar dargelegt, dass sich im Zeitpunkt der Monographieerstellung kein auf Mistellektin 1 standardisiertes Präparat auf dem Markt befunden habe. Erkenntnisse zu derartigen Extrakten konnten folglich nicht in die Monographieaussagen einfließen. Es ist vor dem Hintergrund der bereits angesprochenen Besonderheiten pflanzlicher Extrakte schlüssig, wenn die Beklagte im Mängelschreiben vom 17. Februar 2004 ausführt, dass die Standardisierung auf Mistellektin 1 zu einer erheblichen Ausdünnung anderer Extraktbestandteile führen könne. Die weiterhin umstrittene Frage, ob Mistellektin 1 als wirksamkeitsbestimmender Inhaltsstoff des Mistelextrakts anzusehen ist, wurde hingegen durch die Monographie nicht beantwortet. Sie bezieht sich vielmehr auf Zubereitungen der seinerzeit im Verkehr befindlichen Art. Wäre eine Standardisierung auf einen bestimmten Inhaltsstoff und damit die Verdrängung anderer, möglicherweise ihrerseits wirksamkeitsbestimmender Inhaltsstoffe gewollt gewesen, hätte dies im Monographietext zum Ausdruck kommen müssen.
Sollten die Angaben zum Wirkstoff in den zum 10. AMG-Änderungsgesetz vorgelegten Unterlagen als Rückkehr zu einem nicht standardisierten Extrakt zu verstehen sein, ergäbe sich ebenfalls kein Ergebnis im Sinne der Klägerin, da gemäß § 105 Abs. 3a Satz 1 AMG in der Fassung des 10. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 4. Juli 2000 (BGBl. I S. 1002) Änderungen des arzneilich wirksamen Bestandteils nach Art und Menge im Nachzulassungsverfahren nur noch zur Behebung der von der zuständigen Bundesoberbehörde dem Antragsteller mitgeteilten Mängeln bei der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zulässig waren. Eine solche Mängelmitteilung lag im Zeitpunkt der Änderung jedoch (noch) nicht vor.
Ein Wirksamkeitsbeleg dürfte sich auch nicht aus dem vorgelegten umfangreichen Erkenntnismaterial zur Anwendung von Mistelpräparaten in der Krebstherapie ergeben, das bereits der Kommission E in ihrer 30. Sitzung vom 26. Oktober 2005 vorlag. Denn das anstelle klinischer Erprobung vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG muss nach Sinn und Zweck der Vorschrift und mit Blick auf das übergeordnete Ziel der Arzneimittelsicherheit in etwa ein Gewicht haben, das den Ergebnissen einer klinischen Prüfung oder sonstigen ärztlichen Erprobung entspricht.
Vgl. EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 - Rs. C 440/93 -, Slg. 1995 I - 2851 zu Art. 4 Abs. 2 Nr. 8 a) ii) RL 65/65/EWG: "Das abgekürzte Verfahren schwächt ... in keiner Weise die Anforderungen ab, denen die Arzneispezialitäten in bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit genügen müssen, sondern soll lediglich die für einen Genehmigungsantrag erforderliche Vorbereitungszeit dadurch verkürzen, daß der Antragsteller von der Verpflichtung zur Durchführung der in Art. 4 Abs. 2 Nr. 8 der Richtlinie genannten Versuche entbunden wird."; ferner: OVG NRW Beschluss vom 6. August 2007 - 13 A 5720/05 - und Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -.
Diesen Anforderungen dürfte das von der Klägerin vorgelegte Erkenntnismaterial nicht gerecht werden. Auf die detaillierten Ausführungen der Beklagten in der Anlage zum Versagungsbescheid kann insoweit Bezug genommen werden. Dies betrifft namentlich die fehlende Übertragbarkeit pharmakologischer Effekte anderer Mistelzubereitungen.
Anderes dürfte sich auch nicht mit Blick auf das vorgelegte klinische Erkenntnismaterial ergeben. Dies gilt insbesondere für die mulitzentrische retrolektive Kohortenstudie von Schumacher aus dem Jahre 2002 . Zutreffend weist die Beklagte darauf hin, dass diese schon methodisch nicht geeignet ist, einen Wirksamkeitsbeleg zu erbringen. Einer Übertragbarkeit der zu anthroposophischen Mistelzubereitungen vorgelegten Ergebnisse auf das streitbefangene Arzneimittel dürften neben den Besonderheiten der Therapierichtung insbesondere Unterschiede der verwendeten Extrakte entgegen stehen. Diese beziehen sich auf Mistelernten bestimmter Wirtsbaumarten und auf definierte Erntezeiten und sind nicht ohne Weiteres mit den Vorprodukten des hier fraglichen Extrakts vergleichbar.
Eingeschränkte Anforderungen an den Wirksamkeitsbeleg dürften sich nicht aus der Tatsache ergeben, dass die Klägerin ein palliatives, also auf die Symptome der Krebserkrankung bezogenes Anwendungsgebiet in Anspruch nimmt. Das vorgelegte Erkenntnismaterial zur Wirksamkeit muss auch in diesem Fall den Anforderungen des § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3; Abs. 3 AMG in Verbindung mit den auf der Grundlage des § 26 AMG erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien entsprechen,
zu den Anforderungen bei Palliativa vgl. VG L. , Urteil vom 15. September 2009 - 7 K 6098/05 -,
wobei der Wirksamkeitsbeleg hinsichtlich des symptombezogenen Anwendungsgebiets zu erbringen ist.
Angesichts des Umstandes, dass eine fiktive Zulassung für das streitbefangene Arzneimittel nicht mehr besteht, bedürfen die damit zusammenhängenden Probleme jedoch ebenso wenig der Vertiefung wie die Frage, ob sich die Klägerin gemäß § 105 Abs. 4c AMG auf die seit 1955 bestehende Zulassung des Arzneimittels "F. Ampullen Stärke I" der Firma S. AG berufen kann. Hieran bestehen bereits im Ansatz gravierende Zweifel, weil die Vorschrift ihrem ausdrücklichen Wortlaut nach eine ausländische Zulassung "entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG" voraussetzt, wovon bei einer seit 1955 bestehenden Zulassung nicht ohne Weiteres ausgegangen werden kann.
Vgl. hierzu § 7 österr. Spezialitätenordnung (öBGBl. Nr. 99/1947) und § 88 des geltenden österreichischen AMG.
Zudem dürfte eine Bezugnahme nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ausgeschlossen sein. Hiernach ist die Nachzulassung (zwingend) zu versagen, wenn den Mängeln nicht innerhalb der gesetzten Frist abgeholfen wird. Die Vorschrift schließt nicht nur die verspätete inhaltliche, sondern auch die verspätete formelle Mängelbeseitigung durch Bezugnahme auf eine ausländische Zulassung gemäß § 105 Abs. 4c AMG aus.
Vgl. nunmehr OVG NRW, Urteil vom 7. Oktober 2009 - 13 A 306/08 - m.w.N., juris.
Die erst im Verlauf des gerichtlichen Verfahrens erfolgte Bezugnahme auf die Zulassung aus dem Jahre 1955 dürfte daher präkludiert sein.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.

Entscheidungsgründe:

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 105 AMG
§ 29 AMG
§ 25 AMG
§ 26 AMG
§ 25 Abs. 7 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 105 Abs. 4c AMG
§ 113 Abs. 5 VwGO
§ 105 Abs. 1 und 2 AMG
§ 7 Abs. 3 Satz 2 AMNG
§ 29 Abs. 3 Nr. 1 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2 i.V.m. Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Halbsatz AMG
§ 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG
§ 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG
§ 77 Abs. 1 AMG
§ 105 Abs. 3a Satz 1 AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3; Abs. 3 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO

Zitierte Entscheidungen: NVwZ-RR 2008, 692
BVerwGE 94, 215
NJW 1994, 2433
13 A 1668/07
13 A 1046/08
13 A 4034/05
24 K 5658/03
24 K 2028/03
24 K 597/01
24 K 10376/00
24 K 3677/00
24 K 10294/00
14 A 226.99
14 A 218.98
3 C 14.07
13 A 3351/06
7 K 9013/02
13 A 1707/05
5 B 24.00
5 B 25.00
24 K 7991/01
24 K 8159/01
24 K 6545/01
24 K 7590/01
7 K 7653/00
7 K 4860/01
13 A 4996/04
13
A 328/04
3 C 21.91
13 A 5720/05
13 A 328/04
7 K 6098/05
13 A 306/08