Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2011-09-15, Aktenzeichen 13 A 385/07
ECLI: ECLI:DE:OVGNRW:2011:0915.13A385.07.00

Tenor:
Die Berufung der Klägerin gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 22. November 2006 wird zurückgewiesen.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.
Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leistet.
Die Revision wird nicht zugelassen.

Tatbestand:
Die Klägerin ist Inhaberin der arzneimittelrechtlichen Zulassung für das apothekenpflichtige Fertigarzneimittel "H. W. I. " in der Darreichungsform Mischung mit der Indikation "Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören: Beschwerden bei Hirngefäßverkalkung wie Schwindel, Kopfschmerzen. ..." Die arzneilich wirksamen Bestandteile sind bezogen auf 10 ml Cocculus Dil. D5 5 ml und H. Dil. D6 5 ml.
Im Verfahren über die Nachzulassung des Arzneimittels bat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) mit Mängelschreiben vom 22. April 2002 darum, die Dosierungsangabe in der Gebrauchsinformation (Packungsbeilage) den Empfehlungen der Kommission D anzupassen oder den therapeutischen Nutzen einer höheren Dosierung zu belegen. Das BfArM formulierte entsprechend der seinerzeit aktuellen Dosierungsempfehlung der Kommission D aus dem Jahr 1993 folgende Anleitung: "Soweit nicht anders verordnet: Bei akuten Zuständen alle halbe bis ganze Stunde, höchstens 12mal täglich, je 5-10 Tropfen einnehmen. Bei chronischen Verlaufsformen 1-3 x täglich 5-10 Tropfen einnehmen."
Die Klägerin verringerte daraufhin die Zahl der Wirkstoffe und übernahm die im Mängelschreiben formulierte Dosierungsanleitung in die Antragsunterlagen, wobei sie die Angabe "5-10 Tropfen" jeweils in "10 Tropfen" änderte.
Mit Bescheid vom 22. Oktober 2004 verlängerte das BfArM die Zulassung für das Arzneimittel und erließ zahlreiche Auflagen. Im vorliegenden Verfahren ist die folgende Auflage streitig:
"A.2 Dosierung Hier ist zu formulieren:
"Soweit nicht anders verordnet: Bei akuten Zuständen alle halbe bis ganze Stunde, höchstens 6 mal täglich, je 5 Tropfen einnehmen. Eine über 1 Woche hinausgehende Anwendung sollte nur nach Rücksprache mit einem homöopathisch erfahrenen Arzt oder Heilpraktiker erfolgen. Bei chronischen Verlaufsformen 1-3 mal täglich je 5 Tropfen einnehmen. Bei Besserung der Beschwerden ist die Häufigkeit der Anwendung zu reduzieren."
Begründung:
Die Formulierung entspricht der von der Kommission D auf der 18. Sitzung der Kommission D am 12. Juni 2002 verabschiedeten und auf der 20. Sitzung der Kommission D am 25. Juni 2003 überarbeiteten Dosierungsangabe für homöopathische Arzneimittel, für die keine präparatespezifischen Untersuchungen zur Dosisfindung vorliegen.
Abweichende Dosierungen können per Änderungsanzeige mitgeteilt werden. Hierbei ist die Unbedenklichkeit und Überlegenheit der abweichenden Dosierung durch präparatespezifische Untersuchungen zu belegen."
Am 17. November 2004 hat die Klägerin Klage gegen diese Auflage erhoben und zur Begründung im Wesentlichen geltend gemacht:
Die von ihr beantragte Dosierung orientiere sich an den Dosierungsempfehlungen der Kommission D vom 2. Juli 1993 (BAnz. Nr. 177 vom 29. September 1993, S. 9097), die sie im Rahmen des gesetzlichen Auftrags gemäß § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG a. F. erarbeitet habe; hierbei sei das wissenschaftliche Erkenntnismaterial bestimmter Arzneimittel aufzubereiten gewesen. Die Dosierungsempfehlungen von 1993 hätten im Wesentlichen den einschlägigen Erfahrungen entsprochen. Therapeuten hätten sie grundsätzlich akzeptiert und entsprechend dem stets geltenden Vorbehalt "soweit nicht anders verordnet" den individuellen Gegebenheiten der Patienten angepasst. Die neue Dosierungsempfehlung enthalte keinerlei fachliche Begründung. Die vom BfArM im Klageverfahren vorgelegte Literatur beschäftige sich ausschließlich mit der Einzelmittelhomöopathie (klassischen Homöopathie), obwohl die Anwendungsmodalitäten für homöopathische Einzelmittel (klassische Homöopathie) nicht 1:1 auf homöopathische Kombinationsmittel (Komplexmittelhomöopathie) übertragen werden könnten. Das von dem BfArM postulierte Grundprinzip der möglichst kleinen Arzneimittelgabe lasse sich der vorgelegten Literatur so nicht entnehmen, weil diese kaum Angaben zur Gabengröße enthalte. Vielmehr ergebe sich aus der homöopathischen Fachliteratur, dass eine Einschränkung der Dosierung insbesondere hinsichtlich der Häufigkeit der Gabe keineswegs der Eigenerfahrung der Therapierichtung entspreche, sondern der Behandlungserfolg entscheidend von der Anpassung der Dosierung an die jeweilige Reaktionslage des Organismus abhängig sei. Für jeden Patienten gebe es eine individuell unterschiedliche optimale Dosierung des zu seiner Krankheit passenden homöopathischen Arzneimittels. Dem entspreche die alte Dosierungsempfehlung von 1993 insoweit, als sie eine größere Variationsbreite (von 1 mal 5 Tropfen bis 12 mal 10 Tropfen) beinhalte.
Der Hinweis auf Belange des Patientenschutzes in der Selbstmedikation greife nicht. Das streitgegenständliche Arzneimittel sei im Verkehr, ohne dass Risiken oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen bekannt geworden seien, obwohl es als apothekenpflichtiges Arzneimittel unter die Beratung durch die Apotheken und unter die Risikoüberwachung des BfArM falle.
Zahlreiche Anwenderbefragungen belegten, dass homöopathische Kombinationsarzneimittel in einer Dosierung angewendet würden, die erheblich über der Dosierungsrichtlinie lägen. Keiner der befragten Therapeuten verabreiche diese Arzneimittel entsprechend der beauflagten Dosierung. Die im Mai 2006 für das streitgegenständliche Arzneimittel durchgeführte Therapeutenbefragung habe ergeben, dass keiner der Therapeuten die selbst verordnete Dosierung als zu hoch eingestuft habe. Die meisten Therapeuten hätten angegeben, das Therapieziel mit der verordneten Dosierung zu erreichen. Anders sehe es bei der Beurteilung der aktuellen Dosierungsempfehlungen aus. Die Therapeutenbefragung sei geeignet, die beantragte Dosierung zu belegen. Der vom BfArM geforderte Beleg für die therapeutische Überlegenheit der beantragten Dosierung sei unverhältnismäßig.
Die Klägerin hat beantragt,
die Auflage A.2 zum Nachzulassungsbescheid vom 22. Oktober 2004 für das Fertigarzneimittel H. W. I. aufzuheben,
hilfsweise,
die Beklagte unter Aufhebung der Auflage A.2 zum Nachzulassungsbescheid vom 22. Oktober 2004 für das Fertigarzneimittel H. W. I. zu verpflichten, nachstehende Dosierungsvorgabe zu akzeptieren: "Soweit nicht anders verordnet: Bei akuten Zuständen alle halbe bis ganze Stunde, höchstens 12-mal täglich, je 10 Tropfen einnehmen. Bei chronischen Verlaufsformen 3-mal täglich 10 Tropfen einnehmen.
Die Beklagte hat beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie hat im Wesentlichen geltend gemacht:
Bei der Dosierungsempfehlung handele es sich um Rahmenvorgaben für homöopathische Arzneimittel, für die kein präparatespezifisches Erkenntnismaterial zum Beleg ihrer Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in einer bestimmten Dosierung vorhanden sei. Sofern sie eine höhere als die von der Kommission D aktuell empfohlene Dosierung vorgeben wolle, müsse sie deren therapeutischen Nutzen durch entsprechendes Erkenntnismaterial belegen. Auf dieser Basis könne dann im Wege einer Änderungsanzeige nach § 29 Abs. 2a AMG eine höhere Dosierung und damit eine Abänderung der streitigen Auflage beansprucht werden.
Die aktuellen Empfehlungen seien auf das in der einschlägigen Literatur nachzulesende Selbstverständnis und die Erfahrungen der homöopathischen Therapie gestützt. Sie berücksichtigten stärker als die Empfehlungen von 1993 das in der Homöopathie geltende Prinzip der möglichst kleinen Arzneimittelgabe. Die Homöopathie verstehe sich als Regulationstherapie. Mit Hilfe der individuell ausgewählten Arznei sollten die körpereigenen Heilungskräfte mobilisiert werden. Ein allgemeingültiges Anwendungsgebiet, für das die Wirksamkeit des jeweiligen Mittels anhand in der Allopathie geltender Kriterien belegt werden könne, lasse sich daher in der Regel nicht festlegen. Fehle es an der sorgfältigen homöopathischen Evaluation mit Überprüfung der Mittelwahl, führe dies zu einer Verstärkung der Kunstkrankheit, woraus sich die für homöopathische Arzneimittel spezifischen Risiken ergäben: Diese seien die Überforderung der Regulationsfähigkeit, die Manifestation einer arzneimittelbedingten Kunstkrankheit (Arzneimittelprüfsymptomatik), die Überlagerung der Symptomatik der Primärerkrankung durch eine Prüfsymptomatik und damit Maskierung des Fortschreitens der Erkrankung und zunehmende Schwierigkeit der homöopathischen Arzneimittelfindung durch Mischung von Arzneimittel- und Krankheitssymptomatik.
Die vergleichsweise geringe Zahl sich auf spezifische Risiken beziehender Veröffentlichungen erkläre sich daraus, dass es sich hier um Behandlungsfehler handele, die ungern publiziert würden. Im Falle einer Selbstmedikation sei schon deshalb kaum mit Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu rechnen, weil homöopathische Arzneimittel vom Patienten grundsätzlich als "unschädlich" angesehen würden, eine Verschlechterung des gesundheitlichen Zustands also kaum auf die Anwendung des homöopathischen Mittels zurückgeführt würde.
Das Verwaltungsgericht hat die als Anfechtungsklage gegen die Auflage A.2 gewertete Klage unter Zulassung der Berufung abgewiesen. Die Auflage sei rechtmäßig. Sie sei im Interesse der Arzneimittelsicherheit und zur Gewährleistung der Unbedenklichkeit ergangen. Sie beruhe auf der aktuellen Dosierempfehlung der Kommission D, die gemäß § 25 Abs. 7 Satz 3 und 4 AMG sachverständig sei. Die Klägerin habe die beantragte Dosierung nicht präparatespezifisch belegt. Sie sei der Anregung des BfArM im Mängelschreiben gefolgt und habe die Dosierempfehlung der Kommission D aus dem Jahre 1993 übernommen. Auf den Fortbestand dieser Dosierempfehlung habe die Klägerin nicht vertrauen dürfen.
Die Klägerin hat im Berufungsverfahren ergänzend vorgetragen:
Der beantragten Dosierung entgegenstehende Teilversagungsgründe lägen nicht vor. Dosierungsstudien seien hier nicht vorzulegen. Ebenso bestehe keine Verpflichtung, durch klinische Studien den Nachweis zu erbringen, dass eine höhere Dosis bessere therapeutische Erfolge erziele als die vom BfArM für zutreffend erachtete niedrigere Dosis. Die Arzneimittelsicherheit sei bei Anwendung des Fertigarzneimittels in der Selbstmedikation und in der beantragten Dosierung nicht gefährdet, so dass eine Dosisreduktion aus Risikogründen nicht erforderlich sei. Die aktuelle Dosierungsempfehlung berücksichtige Besonderheiten der Komplexmittelhomöopathie nur unzureichend. Ggf. entstehende sog. Erstverschlimmerungen seien nicht als Nebenwirkungen, sondern als Zeichen eines positiven Heilungsverlaufs zu werten. Arzneimittelprüfsymptome entstünden nicht, sondern allein Befindlichkeitsstörungen. Die Einzeldosishöhe sei ohne Bedeutung.
das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 22. November 2006 zu ändern und nach den erstinstanzlichen Klageanträgen zu erkennen.
die Berufung zurückzuweisen.
Sie hat außerdem vorgetragen:
Die Kommission D könne unter der Geltung von § 25 Abs. 7 Satz 3 und 4 AMG nicht nur im Einzelfall beteiligt werden, sondern dürfe auch um Stellungnahmen gebeten werden, die über den Einzelfall hinaus Geltung beanspruchten. Auch wenn die aktuelle Dosierempfehlung rechtswidrig sei, trete nicht die Dosierempfehlung aus dem Jahre 1993 an ihre Stelle. Die Klägerin trage die Beweislast für die Notwendigkeit und Unbedenklichkeit der von ihr beantragten Dosierung.
Mit Urteil vom 11. Februar 2009 hat der Senat das angefochtene Urteil des Verwaltungsgerichts geändert, die Auflage A.2 aufgehoben und die Beklagte verpflichtet, über den Verlängerungsantrag für das fragliche Fertigarzneimittel hinsichtlich der beantragten Dosierungsvorgabe neu zu entscheiden.
Mit ihrer hiergegen eingelegten Revision hat die Beklagte geltend gemacht: Das Fertigarzneimittel sei nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG). Zum Prüfumfang des Pharmaunternehmers gehöre nach den einschlägigen Arzneimittelprüfrichtlinien die Durchführung von Dosisfindungsstudien. Wenn die Klägerin die Dosierungsrichtlinie 1993 beanspruchen wolle, habe sie die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Dosierung zu prüfen. Das BfArM habe im vorliegenden Verfahren zu der aktuellen Dosierungsrichtlinie aussagekräftige Literatur vorgelegt, die auf die in Rede stehenden Komplexmittel anwendbar seien. Die Klägerin habe die therapeutische Wirksamkeit des Fertigarzneimittels zudem nicht zureichend begründet (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG). Auch sei das Nutzen-Risiko-Verhältnis i. S. von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG bei der von der Klägerin begehrten Dosierung ungünstig.
Mit Urteil vom 19. November 2009 3 C 10.09 - hat das Bundesverwaltungsgericht das Urteil des Senats aufgehoben und die Sache zur anderweitigen Verhandlung und Entscheidung an das Oberverwaltungsgericht zurückverwiesen: Die Klage sei als Anfechtungsklage statthaft. Eine inhaltliche Beschränkung der Zulassung des Arzneimittels sei mit der Auflage A.2 weder ausdrücklich noch konkludent verbunden. Die angefochtene Auflage sei rechtswidrig. Eine vom Zulassungsantrag abweichende Dosierung dürfe nur dann im Wege der Auflage für die Packungsbeilage verbindlich gemacht werden, wenn diese Dosierung in der Zulassungsentscheidung selbst enthalten sei. Die Aufhebung der Auflage setze neben ihrer Rechtswidrigkeit voraus, dass die Nachzulassung des Arzneimittels ohne die Auflage rechtmäßigerweise Bestand haben könne. Dies hierzu festzustellenden Tatsachen könnten im Revisionsverfahren jedoch nicht getroffen werden.
Mit Beschluss vom 26. Mai 2010 hat der Senat durch Einholung einer gutachterlichen Stellungnahme der Kommission D Beweis erhoben zu den Fragen, ob ein Zusammenhang zwischen der Dosierung homöopathische Arzneimittel und einer sog. Erstverschlimmerung sowie einer sog. Arzneimittelprüfsymptomatik besteht und ob die Annahme zutrifft, dass in der Homöopathie durch die empfohlene Verminderung der Dosierung die Gefahr spezifischer Nebenwirkungen allgemein verringert werden kann, ohne den Nutzen wesentlich zu beeinträchtigen und ob dies - bejahendenfalls - auch für die Komplexmittelhomöopathie gilt. Mit Gutachten vom 16. Dezember 2010 und einer ergänzenden gutachterlichen Stellungnahme vom 29. Juni 2011 hat die Kommission D das in Auftrag gegebene Gutachten erstellt und sämtliche Beweisfragen positiv beantwortet. Wegen der weiteren Einzelheiten nimmt der Senat Bezug auf den Inhalt der gutachterlichen Stellungnahmen.
Die Klägerin beanstandet das Gutachten in formeller und inhaltlicher Hinsicht:
Die Kommission D sei wegen Befangenheit abzulehnen, da das BfArM Einfluss auf die Willensbildung der Mitglieder der Kommission genommen habe. Außerdem seien von der Klägerin vorgelegte Erkenntnisquellen nicht berücksichtigt worden.
Die Kommission D sei auf die Fragestellung des Senats nicht konkret eingegangen und habe vorgelegte Erkenntnisse zu Unrecht zurückgewiesen. Die im Gutachten der Kommission D thematisierten toxikologischen Fragestellungen spielten hier keine Rolle. Die von Hahnemann vertretene Auffassung einer Verabreichung möglichst geringen Gabengröße sei auf sog. D-Potenzen nicht übertragbar. Erstverschlimmerungen und Arzneimittelprüfsymptome seien nicht von der Dosis abhängig. Die von der Kommission D in Bezug genommene Publikation von Prof. Dr. Witt et al. 2005 erfasse nicht die verschiedenen Richtungen innerhalb der Homöopathie, sondern nur die klassische Ausrichtung. Die dort angeführten Daten belegten, dass Erstverschlimmerungen erheblich seltener vorkämen bei der Gabe von homöopathischen Einzelmitteln in tiefen Potenzen und dass eine Arzneimittelprüfsymptomatik extrem selten auftrete. Nach wie vor lägen keine konkreten Nachweise für spezifische Nebenwirkungen vor. Ihre Auffassung werde durch eigene Gutachten, durch das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zum Beleg der Dosierung von homöopathischen Komplexmitteln (ANFOMED) und den Ergebnissen des EvaMed-Projekts (Evaluation anthroposophischer Medizin) bestätigt. Eine Dosisreduktion könne nicht ohne eine Reduktion des therapeutischen Nutzens erfolgen.
Die Klägerin beantragt,
das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 22. November 2006 zu ändern und nach den erstinstanzlichen Klageanträgen (Haupt- und Hilfsantrag) zu erkennen.
Die Beklagte beantragt,
Das Gutachten der Kommission D begegne keinen formellen Bedenken. Die Kommission sei dem BfArM gegenüber nicht weisungsgebunden. Die während der Sitzung der Kommission anwesenden Mitarbeiter des BfArM hätten lediglich administrative Tätigkeiten wahrgenommen. Inhaltlich entspreche das Gutachten der Kommission D dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. In der homöopathischen Literatur werde hinsichtlich der Symptome in Arzneimittelbildern und Repertorien nicht zwischen niedrigen und hohen Potenzen unterschieden. Es sei Ausdruck des Selbstverständnisses und der Eigenerfahrung der Therapierichtung, dass bei der Verwendung homöopathischer Arzneimittel Erstverschlimmerungen und Arzneimittelprüfsymptome auftreten könnten. Die Auffassung der Klägerin, die erwünschten, nicht aber die unerwünschten Wirkungen homöopathischer Arzneimittel seien dosisabhängig, sei nicht nachvollziehbar.
Der Senat hat in der mündlichen Verhandlung am 15. September 2011 den Vorsitzenden der Kommission D, Dr. Michael Elies, zum Zwecke der Erläuterung der gutachterlichen Stellungsnahmen der Kommission D angehört. Wegen der Einzelheiten der Anhörung wird Bezug genommen auf den Inhalt der Sitzungsniederschrift.
Im Hinblick auf die weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes im Übrigen wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte einschließlich der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten.

Entscheidungsgründe:
Die Berufung ist unbegründet. Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht mit dem Haupt- und Hilfsantrag der Klägerin abgewiesen.
Die Klage, die nach den bindenden Ausführungen des Bundesverwaltungsgerichts (§ 144 Abs. 6 VwGO) im Revisionsurteil vom 19. November 2009 ( 3 C 10.09 -, NVwZ-RR 2010, 320) als Anfechtungsklage gegen die Auflage A.2 statthaft ist, ist nicht begründet. Die streitige Auflage A.2 ist zwar rechtswidrig. Eine vom Zulassungsantrag abweichende Dosierung darf nämlich nur dann im Wege der Auflage für die Packungsbeilage verbindlich gemacht werden, wenn diese Dosierung in der Zulassungsentscheidung selbst enthalten ist, was hier nicht der Fall ist. Die Dosierungsauflage ist aber nur dann aufzuheben, wenn die Nachzulassung des Arzneimittels ohne die Auflage rechtmäßigerweise Bestand haben könnte. So liegt es hier nicht, da § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG einer Aufhebung der Auflage A.2 entgegensteht.
Nach § 105 Abs. 4f AMG besteht auf die Verlängerung der Zulassung ein Rechtsanspruch, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Dabei sind die Besonderheiten einer bestimmten Therapierichtung wie z. B. hier der Homöopathie zu berücksichtigen. Vorliegend fehlt es an der Unbedenklichkeit des Arzneimittels in der beantragten Dosierung (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG in der hier maßgeblichen Bekanntmachung der Neufassung vom 11. Dezember 1998, BGBl. I S. 3586), der jede Art von Nebenwirkungen erfasst. Darunter sind die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittels auftretenden schädlichen unbeabsichtigten Reaktionen zu verstehen (§ 4 Abs. 13 AMG), also nicht nur pharmakologisch-toxikologische Wirkungen, sondern jedwede unerwünschte Folge einschließlich der hier in Rede stehenden Erstverschlimmerungen und des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik. Die Pflicht zur Berücksichtigung der Besonderheiten und Erfahrungen der Homöopathie (§ 105 Abs. 4f Satz 2, § 25 Abs. 2 Satz 4 AMG) schließt ein, auch ihre spezifischen Risiken zu berücksichtigen. Dass ein gewisses Maß an Erstverschlimmerungen nach der Wirkungsweise homöopathischer Arzneimittel unvermeidbar und sogar gewünscht sein mag, kann daran nichts ändern. Der neuen Empfehlung liegt die Annahme zugrunde, dass eine geringere Dosierung die Gefahr übermäßiger oder unkontrollierter Erstverschlimmerungen reduziert, ohne die Wirksamkeit des Arzneimittels wesentlich zu schmälern.
So BVerwG, Urteil vom 19. November 2009 3 C 10.09 -, a. a. O.
Das BfArM hat, wie das Bundesverwaltungsgericht in der Revisionsentscheidung in Übereinstimmung mit seiner bisherigen Rechtsprechung (Urteil vom 14. Oktober 1993 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, 218) ausgeführt hat, das Vorliegen eines Versagungsgrundes darzutun und im Zweifelsfall zu beweisen. Hierzu kann sich das BfArM auf Einschätzungen der Kommission D stützen.
Vorliegend ist unter Berücksichtigung der Erfahrungen und des Selbstverständnisses der Homöopathie die Bedenklichkeit des Arzneimittels in der beantragten Dosierung (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG) vom BfArM hinreichend dargetan und belegt. Eine Reduzierung der Dosierung homöopathischer Arzneimittel mindert generell die Gefahr eines Auftretens von Nebenwirkungen. Diese Einschätzung ist im Zulassungsverfahren zu berücksichtigen. Ein Risiko i. S. des Arzneimittelgesetzes erfordert ebenso wie der Begriff der bedenklichen Arzneimittel nicht die sichere Erwartung von schädlichen Nebenwirkungen, sondern nur den begründeten Verdacht, es könne vermehrt zu Nebenwirkungen kommen. Ein solcher Verdacht besteht schon dann, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse einen solchen Schluss nahelegen.
Mit der vom BfArM vorgelegten Literatur (siehe Anlage B4) lässt sich allerdings nicht feststellen, dass die Verringerung der Dosis und der Gabenhäufigkeit die Gefahr spezifischer Nebenwirkungen verringert, ohne den Nutzen des Arzneimittels wesentlich zu beeinträchtigen. Den zahlreichen Literaturbeiträgen ist nicht zu entnehmen, dass die Halbierung der Dosis auf 5 statt 5 bis zu 10 Tropfen und der Gabe auf höchstens 6 mal täglich statt höchstens 12 mal täglich aus Gründen der Arzneimittelsicherheit geboten ist. Die Beiträge enthalten lediglich allgemeine Angaben zur Anwendung von homöopathischen Arzneimitteln und ihren Risiken. Weitere Erkenntnisse hat das BfArM auch im Gerichtsverfahren nicht dargetan. Sie hat gleichermaßen pauschal auf den Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung eines homöopathischen Arzneimittels hingewiesen, so dass Gabengröße und Potenzhöhe an die Reaktionslage des Patienten anzupassen seien. Zu große Dosen und zu hohe Potenzen überforderten den Patienten und könnten zu gravierenden Reaktionen führen. Die in Bezug genommenen Unterlagen belegen aber nicht, dass die über Jahre für angemessen gehaltene Dosierungsempfehlung 1993 nunmehr nicht mehr dem gesicherten Stand der Wissenschaft entspricht. Vielmehr sind sie möglicherweise nur geeignet, die Wirkung von homöopathischen Arzneimitteln und deren mögliche Nebenwirkungen zu belegen. Sie weisen sie nämlich auch darauf hin, dass bei der Einnahme eines ungeeigneten homöopathischen Arzneimittels unerwünschte Folgen auftreten können, etwa wenn eine arzneimittelbedingte Symptomatik ausgebildet werde. Weitere Erkenntnisse lassen sich ihnen im Hinblick auf die hier relevante Fragestellung in Form von spezifischen Erkenntnissen nicht entnehmen.
Das im Auftrag des Senats von der Kommission D erstellte Gutachten vom 16. Dezember 2010 und ihre ergänzende Stellungnahme vom 29. Juni 2011 sind indessen hinreichend aussagekräftig, um die Dosisreduktion zur Vermeidung der Gefahr spezifischer Nebenwirkungen zu begründen.
Der Senat hat die Kommission D mit der Erstellung eines Gutachtens beauftragt,
weil die Kommission D ein vom BfArM unabhängiges (§ 3 Abs. 1 Satz 3 der Geschäftsordnung der … zu hörenden Kommissionen für den humanmedizinischen Bereich, anthroposophische, homöopathische und phytotherapeutische Therapierichtung vom 2. Februar 2009) und sachverständig besetztes Gremium ist, dessen Äußerungen den jeweiligen wissenschaftlichen Erkenntnisstand auf dem Gebiet der Homöopathie wiedergeben. Den von der Kommission D aufgestellten Kriterien und Empfehlungen liegt besonderes Erfahrungswissen zugrunde.
Vgl. BVerwG, vom 19. November 2009 3 C 10.09 -, a. a. O.
Das Gutachten der Kommission D ist verwertbar. Wie der Senat in seinem Beschluss vom 31. August 2011 ausgeführt hat, besteht keine Besorgnis der Befangenheit der Kommission D.
Das Gutachten der Kommission D einschließlich der ergänzenden Stellungnahme leidet nicht an erkennbaren Mängeln, ist in sich schlüssig und widerspruchsfrei begründet und geht nicht von unzutreffenden tatsächlichen Voraussetzungen aus.
Zur Beantwortung der Beweisfrage 1 (Besteht ein Zusammenhang zwischen der Dosierung homöopathischer Arzneimittel und einer sog. Erstverschlimmerung sowie einer Arzneimittelprüfsymptomatik?) führt die Kommission D, nachdem sie das Wesen einer sog. Erstverschlimmerung näher erläutert hat, aus, dass diese auf einer zu kräftigen Arzneigabe beruhe. Die Kommission D unterscheidet, wie der Vorsitzende der Kommission D, Dr. Elies, in der mündlichen Verhandlung ausgeführt hat, zwischen UAWs i. S. v. § 4 Abs. 13 AMG und Erstreaktionen, die die Intensität einer Nebenwirkung nicht immer erreichen. Auch Erstreaktionen jedenfalls soweit sie von dem Patienten bemerkt werden sind, wie Dr. Elies in der mündlichen Verhandlung plausibel erläutert hat, unerwünschte Folgen einer zu hohen Gabe des Arzneimittels, die es zu verhindern gilt, da bereits die geringere Dosis den gewünschten Heileffekt bewirken und die zu hohe Dosis sich abgesehen von einer von dem Patienten bemerkbaren Steigerung der Krankheitssymptome zu einer schädlichen Nebenwirkung entwickeln kann. Solche Erstreaktionen begründen mithin den Verdacht, es könne vermehrt zu Nebenwirkungen kommen. Deshalb hat die Kommission D in ihrem Gutachten dargelegt, dass eine solche Erstverschlimmerung in jedem Fall die Reduktion der Gabenhäufigkeit oder der Gabengröße bis hin zur Behandlungspause erfordere. Dabei stützt sich die Kommission D auch auf die Beobachtungsstudie zur Anwendung der Homöopathie in der ärztlichen Praxis von Prof. Dr. Witt et al. aus dem Jahr 2005. Dort wurde eine Erstverschlimmerung nach 9,3 % aller Arzneimittelgaben vom Arzt beobachtet. Schlüsselt man diesen Wert näher auf, erfolgte eine Erstverschlimmerung bei 10,5 % aller C-Potenzen, 8,2 % aller Q-Potenzen und bei 4,7 % aller D-Potenzen. Die Kommission D gelangt ferner zu der Einschätzung, dass eine Arzneimittelprüfsymptomatik ("Wenn eine homöopathische Arznei längere Zeit eingenommen wird, können sich Symptome von dieser Arznei entwickeln.") gleichfalls dosisabhängig sei. Hieraus folge, dass bei maßvoller Mittelgabe wenig bis gar keine Nebenwirkungen zu erwarten seien. Die Kommission D sieht nicht nur einen Zusammenhang zwischen Dosierung und Erstverschlimmerung oder Arzneimittelprüfsymptomatik als belegt an, sondern auch die Notwendigkeit der Überarbeitung der Dosierungsempfehlungen 1993.
Die Kommission D hat demnach nicht nur die Beweisfrage 1 eindeutig positiv beantwortet, sondern auch die Beweisfrage 2 (Trifft die Annahme zu, dass in der Homöopathie durch die empfohlene Verminderung der Dosierung die Gefahr spezifischer Nebenwirkungen allgemein verringert werden, ohne den Nutzen wesentlich zu beeinträchtigen?). Dabei hat sie für toxikologisch relevante Inhaltsstoffe dargelegt, dass diese Stoffe sicher dosisabhängig seien. Hierzu benennt die Kommission D einen Fall von langzeitiger Einnahme von Arsenicum album D 6 als Selbstmedikation mit letalem Ausgang. Zur Reduzierung der Dosis und der Gabenhäufigkeit im beanstandeten Umfang hebt die Kommission D auf das derzeitig vorhandene Erkenntnismaterial ab und führt hierzu aus, dass nach dem Selbstverständnis der besonderen Therapierichtung Homöopathie kein linearer Zusammenhang zwischen Dosierung und therapeutischem Nutzen bestehe. Deshalb sei bei Berücksichtigung des derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstandes durch die empfohlene Verminderung der Dosierung keine wesentliche Beeinträchtigung des homöopathischen Nutzens zu erwarten. Es komme für bestimmte Arzneistoffe (Arnica, Digitalis, Colchicum) sogar ein sog "Hormesis"-Effekt hinzu. Danach hätten geringe Dosen schädlicher oder giftiger und medizinisch wirksamer Substanzen eine positive Wirkung auf den Organismus. Hormetische Effekte seien dadurch erklärbar, dass niedrige Dosen von schädlichen Substanzen körpereignen Abwehrkräfte stärkten. Abschließend führt die Kommission D zur Beantwortung der Beweisfrage 3 aus, dass die aufgezeigten Aspekte auch für die Komplexmittelhomöopathie gälten, wenn die Einzelbestandteile gemischt und die Mischung über eine/mehrere Potenzstufen gemeinsam potenziert würden.
Die Einwendungen der Klägerin gegen das Gutachten der Kommission D vermögen dessen Überzeugungskraft nicht zu erschüttern.
Dies gilt für den Vortrag, die Auffassung Hahnemanns zu Q-Potenzen sei nicht auf andere Potenzierungssysteme übertragbar. Die Kommission D führt demgegenüber in ihrer ergänzenden Stellungnahme vom 29. Juni 2011 aus, Hahnemanns Aussagen zur Dosologie (Lehre von der Bemessung der Quantität eines gefundenen Heilmittels für den kranken Organismus) und insbesondere zur Gabengröße homöopathischer Arzneimittel (möglichst geringe Dosierung) seien durchaus konsistent. Diese Einschätzung basiert auf nachvollziehbaren Annahmen. Denn der von Hahnemann aufgestellte Grundsatz soll für homöopathische Arzneimittel allgemein Geltung beanspruchen, wie die Kommission D mit der 5. Auflage des Organon von Hahnemann belegen kann. Dort werden im Zusammenhang mit einer möglichst niedrigen Gabengröße nicht wie in der 6. Auflage des Organon Q-Potenzen angeführt, sondern C-Potenzen. Daraus lässt sich vertretbar ableiten, dass generell eine möglichst geringe Dosierung homöopathischer Arzneimittel geboten ist.
Auch der Einwand der Klägerin, Erstverschlimmerung und Arzneimittelprüfsymptomatik seien mit Rücksicht auf das Gutachten von Adler/Würtenberger aus Oktober 2010 nicht dosisabhängig, greift nicht durch. Die Kommission D macht hierzu methodische Mängel geltend: Die Literaturrecherche von Adler und Würtenberger, mit der die genannte These belegt werden soll, sei fehlerhaft. Es handele sich nicht um eine systematische, sondern im Hinblick auf Literatursuche und Ein- und Ausschlusskriterien um eine selektive Recherche ohne nachvollziehbare Recherchestrategie. Es komme hinzu, dass die Lehrbuchliteratur nicht vollständig und systematisch gesichtet worden sei. Dieser Kritik ist die Klägerin wiederum mit Schriftsatz vom 30. August 2011 unter Anführung des Prinzips der evidenzbasierten Medizin entgegengetreten: Bei der elektronischen Recherche seien die gängigen Empfehlungen für Literaturrecherche berücksichtigt worden. Hierzu nimmt die Klägerin Bezug auf die von der ZB Medizin in der ULB Münster empfohlenen Rechercheregeln. Letztlich kann es dahinstehen, ob die Art und Weise der von Adler und Würtenberger durchgeführten Internetrecherche brauchbar ist und zu welchen Ergebnissen ihre Literaturrecherche geführt hat. Eine qualifizierte Studie, wie Witt et al. sie im Jahr 2005 durchgeführt haben, können die mit der Recherche erzielten Ergebnisse nicht ersetzen, da sie nicht wie die Studie von Witt et al. auf Erstreaktionen abhebt, sondern auf UAWs. Mit den von Adler und Württenberger erzielten Ergebnissen lässt sich keine höhere Richtigkeitsgewähr erreichen, da es bereits im Unklaren bleibt, auf welche Art und Weise die dortigen Resultate zustande gekommen sind. Es kommt nicht auf die Quantität von Daten an, sondern auf eine systematische Untersuchung und regelgerechte Beantwortung der Frage der Häufigkeit von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von homöopathischen Komplexmitteln. Abgesehen von etwaigen formalen Mängeln benennt die Kommission D auch einen überzeugenden inhaltlichen Umstand, der für ihre Beurteilung spricht. Denn die Kommission kann auf eigene praktische Erfahrungen zu Erstverschlimmerung und Prüfsymptomatik zurückgreifen. Dass Erstverschlimmerung und Prüfsymptomatik demgegenüber regelmäßig keinen schweren Verlauf nehmen, bestätigt die Kommission D mit ihren eigenen Erfahrungen allerdings auch.
Der biometrische Bericht "ANFOMED" aus Juni 2005, auf den sich die Klägerin beruft, kann die Richtigkeit der Dosierungsempfehlung der Kommission D gleichfalls nicht erschüttern. Denn aus den vorgelegten Daten lassen sich keine belastbaren und allgemeingültigen Aussagen über die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen ableiten. Die Kommission D hat zutreffend bemerkt, dass die Fallzahl von 1064 Patienten, die 30 verschiedene homöopathische Komplexpräparate eingenommen hätten, für die aufgeworfene Fragestellung viel zu gering sei. Je Komplexmittel liegen nämlich nur 35 Datensätze vor, was eine valide Erfassung von seltenen Nebenwirkungen oder Erstverschlimmerung nicht zulässt. Schließlich ist darauf hinzuweisen, dass die retrospektive ANFOMED-Studie nicht darauf angelegt war, Erstverschlimmerungen und Arzneimittelprüfsymptomatiken zu erfassen. Die Frage nach einer Erstverschlimmerung wurde erst gar nicht gestellt. Plausibel führt die Kommission D hierzu aus, dass retrospektive Studien in der Regel nur eine sehr geringe Beweiskraft hätten, weil Grundlage der Datenerhebung Praxisakten oder die Erinnerung der befragten Therapeuten seien. Bei dieser Art von Studien sei es bekannt, dass Praxisdokumentationen nicht selten unvollständig seien und Therapeuten die Fälle nicht detailliert erinnerten. Deshalb kommt es entgegen der Auffassung der Klägerin auch nicht darauf an, ob in der ANFOMED-Studie "unerwünschte Arzneimittelwirkungen" dokumentiert worden wären.
Gegen die Einschätzung, bei einer Reduzierung der Dosis bleibe der Nutzen des Arzneimittels gewahrt, hat die Klägerin keine Einwände schlüssig vorgetragen. Mit ihren Stellungnahmen hebt sie hauptsächlich auf die Richtigkeit der bisherigen Dosierungsanleitung und auf die geringe Wahrscheinlichkeit von spezifischen Nebenwirkungen ab. Es ist auch rechtlich nicht zu beanstanden, dass das BfArM die Applikation eines Arzneimittels in einer geringeren Dosis fordert, die den gleichen Nutzen wie bei einer höherer Dosierung ergibt. Der pharmazeutische Unternehmer kann eine höhere Dosierung homöopathischer Arzneimittel nicht beanspruchen, wenn bereits bei niedrigerer Dosis der angestrebte Nutzen des Präparats eintritt. Dies entspricht, wie die Kommission D näher ausgeführt hat, auch der sich auf die Lehren von Hahnemann gründenden Auffassung der Verabreichung einer möglichst geringen Dosis homöopathischer Arzneimittel. Die Frage, warum die seit 1993 empfohlene Dosierung in einem beträchtlichen Umfang reduziert worden ist, kann auch mit dieser Erwägung beantwortet werden. Die Kommission D hat schlüssig aufgezeigt, dass durch eine Reduzierung der Dosierung homöopathischer Arzneimittel die Gefahr eines Auftretens von Nebenwirkungen generell gemindert werden könne. Damit ist der begründete Verdacht belegt, es könne bei einem Fortbestand der früheren Dosierungsempfehlung vermehrt zu solchen Nebenwirkungen kommen. Dass die Kommission D und dem folgend das BfArM angenommen haben, die neue Dosierungsempfehlung sei hinsichtlich Dosismenge und Anwendungshäufigkeit um die Hälfte zu reduzieren, ist nicht Ausdruck des Versuchs, ihre Einschätzung exakt in Größenordnungen auszudrücken, sondern Ausdruck des Bestrebens, verallgemeinernd das Maß einer vertretbaren Gabengröße und häufigkeit zu bestimmen. Dass die Kommission D die bisherigen Werte schematisch reduziert hat, begegnet deshalb keinen Bedenken, wenn der Nutzen weiterhin erzielt werden kann. Allerdings beruhen die von der Kommission für zutreffend erachteten Größen auf einer schmalen Tatsachengrundlage und auf wenig verschriftlichter Empirie. Für die Richtigkeit der von der Kommission D vertretenen Ergebnisse spricht aus Sicht des Senats aber, dass deren Mitglieder homöopathisch praktizierende Heilberufler sind, also aufgrund eigener Praxis die zutreffende Höhe von Dosen homöopathischer Komplexmittel einschätzen können und einem solchen Erfahrungswissen eine große Bedeutung zukommt.
Soweit die Klägerin die Übertragbarkeit der zu den Beweisfragen 1 und 2 im Gutachten der Kommission D gefundenen Ergebnisse auf Komplexmittelhomöopathika bezweifelt und eine eindeutige Antwort auf die Beweisfrage vermisst, folgt ihr den Senat nicht. Die Kommission D hat in ihrer ergänzenden Stellungnahme zutreffend betont, dass sie die Beweisfrage 3 eindeutig mit "Ja" beantwortet habe. Außerdem habe sie aus Gründen der wissenschaftlichen Sorgfalt den Hinweis auf Kombinationsarzneimittel, die gemeinsam über mehrere Potenzstufen miteinander potenziert würden, gegeben. Daher erfassen die zu den Beweisfragen 1 und 2 gefundenen Ergebnisse auch das Arzneimittel der Klägerin, welches nach ihren Angaben aus Einzelpotenzen besteht, die nach dem Mischen gemäß Vorschrift 40 des homöopathischen Arzneibuch (HAB) nicht weiter potenziert würden. Dies hat der Vorsitzende der Kommission D auf Nachfrage des Senats in der mündlichen Verhandlung bestätigt, ohne dass die Klägerin diese Einschätzung in Zweifel gezogen hätte.
Der zuletzt mit Schriftsatz vom 30. August 2011 erhobene Einwand der Klägerin, die Kommission D habe lediglich ihr eigenes Wissen in die gutachterlichen Stellungnahmen eingebracht (einschließlich einer Google-Internet-Recherche), begründet gleichfalls keinen Mangel der Stellungnahmen der Kommission D und schließt deren Verwertung nicht aus. Insbesondere überzeugt es den Senat nicht, dass die Klägerin die wissenschaftliche Aussagefähigkeit von Expertenwissen, mithin auch das der Kommission D an den Empfehlungen der Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) misst und der ANFOMED-Studie eine höhere Evidenz zuspricht als den Stellungnahmen der Kommission D. Soweit die Klägerin wiederum die Übertragbarkeit der Ausführungen von Hahnemann auf homöopathische Komplexmittel bezweifelt, kann auf die obigen Ausführungen Bezug genommen werden. Es begegnet aus Sicht des Senats keinen Zweifeln, dass die Kommission D unter Anführung von Belegstellen in der Literatur von Hahnemann den streitigen Schluss gezogen hat. Dass ein Großteil der homöopathische Komplexmittel seit Jahren mit einer, wie die Klägerin geltend macht, erheblich höheren Dosierung als der hier streitigen Dosierungsempfehlung im Handel sei, ohne dass erhebliche Schäden bekannt geworden seien, kann einen begründeten Verdacht für ein höheres Nebenwirkungsrisiko bei höherer Dosierung nicht überzeugend widerlegen. Denn die Mitglieder der Kommission D haben in eigener Praxis diesen Zusammenhang festgestellt und sind daher hinreichend sachkundig, entsprechende Stellungnahmen abzugeben.
Die Klägerin beruft sich des Weiteren auf mit ihrem Schriftsatz vom 12. Mai 2011 vorgelegte Daten von pharmazeutischen Unternehmern zur Arzneimittelsicherheit für das Jahr 2010. Soweit danach die Anzahl an UAW-Meldungen gering oder gar nicht gegeben war, kommt diesen Daten keine beachtliche Aussagekraft zu. Es kann nicht darauf geschlossen werden, dass Erstverschlimmerungen und Arzneimittelprüfsymptomatiken sich nicht verwirklichten. Falls das Arzneimittel verordnet wird, dürften entsprechende Meldungen über Nebenwirkungen nicht zu erwarten sein, weil dann ggf. ein Behandlungsfehler des Therapeuten angenommen werden könnte, weil etwa ein falsches Mittel, eine falsche Potenz oder falsche Dosierung empfohlen oder verordnet wurde. Ob Patienten bei einer Selbstmedikation Folgen einer Erstverschlimmerung oder Arzneimittelprüfsymptomatik auf das homöopathische Medikament zurückführen, ist ungewiss, jedenfalls unsicher, da Laien dies häufig kaum einschätzen und unerwünschte Wirkungen nicht sicher einordnen können. Deshalb verfangen auch die Ausführungen der Klägerin nicht, aus Gründen der Verhältnismäßigkeit verbiete sich eine Dosisreduktion zur Abwendung eines Risikos durch eine fehlerhafte Selbstmedikation, da die bisher in der Gebrauchsinformation enthaltenen Hinweistexte ausreichend seien, dem Restrisiko einer Erstverschlimmerung oder Arzneimittelprüfsymptomatik zu begegnen. Die in der Gebrauchsinformation enthaltenen Hinweistexte sind nicht wie die Verminderung der Dosierung des homöopathischen Komplexmittels geeignet, einen besseren Schutz der Patienten bei einer Selbstmedikation zu erreichen.
Auch die von der Klägerin in Auftrag gegebenen gutachterliche Stellungnahme von Dr. Matthes vom 15. August 2011 auf der Grundlage der pharmakoepidemiologischen Datenbank EvaMed zu den Fragen, wie häufig Erstverschlimmerungen bei ärztlich angewendeten Komplexmittel-Liquida und wie häufig bei der Anwendung von Komplexmittel-Liquida Arzneimittelprüfsymptomatiken beobachtet werden, kann das Gutachten der Kommission D nicht entkräften. Nach Auswertung der Daten durch den privaten Sachverständigen kommen UAWs bei der ärztlichen Anwendung von Komplexmittel-Liquida bei 0,06 % der Verordnungen vor. Im Beobachtungszeitraum von 12/2003 bis 12/2008 wurden ca. 81.000 Verordnungen zu 347 verschiedenen Komplexmittel-Liquida erfasst. Gemeldet wurden 26 UAWs. An der Datenerfassung haben sich lediglich 38 Ärzte beteiligt. Allerdings wurden von ihnen nur schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen für verordnete konventionelle und für Arzneimittel besonderer Therapierichtungen erfasst; lediglich eine Untergruppe von sieben Ärzten hatte alle nicht schwerwiegenden UAWs zu dokumentieren. In seinem Kommentar hebt Dr. Matthes den Unterschied zwischen den Ergebnissen des EvaMed-Projekts und denen von Prof. Dr. Witt et al. hervor und führt aus, die Abweichungen seien hochwahrscheinlich den unterschiedlichen Diagnosegruppen, der Methodik und der differenten Kohortengruppengröße geschuldet. Insbesondere die angewandte Methodik erklärt nach Auffassung des Senats das unterschiedliche Zahlenmaterial. Dr. Elies hat bei seiner Erläuterung in der mündlichen Verhandlung zur unterschiedlichen Methodik überzeugend ausgeführt, dass im Gutachten von Dr. Matthes erst UAWs erkannt werden mussten, um Ärzten Gelegenheit zu geben, diese als Erstreaktion oder Nicht-Erstreaktion zu bewerten. Nach unfreiwilligen Arzneimittelprüfungen wurde gar nicht geforscht. Demgegenüber ist, wie Dr. Elies mit einleuchtender Begründung dargelegt hat, eine umgekehrte Vorgehensweise geboten. Zuerst ist festzustellen, ob eine Erstreaktion vorliegt; in einem zweiten Schritt ist diese dann zu bewerten. Da die Studie von Prof. Dr. Witt die Entstehung von Erstreaktionen geprüft hat, ohne deren Vorliegen vom Vorliegen einer UAW abhängig zu machen, ist diese Studie verlässlicher als die Datenbank EvaMed, wo UAWs auf der Grundlage von BfArM-Meldebogen dokumentiert wurden. Im Übrigen hatten die an der Studie von Witt et al. teilnehmenden homöopathischen Ärzte eine Ausbildung in klassischer Homöopathie und mindestens drei Jahre Therapieerfahrung. An der Studie teilgenommen haben 103 Ärzte. Soweit die Ausführungen in dem Privatgutachten das von der Kommission D berücksichtigte Gutachten von Prof. Dr. Witt behandeln, erfolgt dies auf der Tatsachengrundlage, dass Hauptdiagnosen Migräne und allergische Erkrankungen waren. So heißt es in der Tat in der Studie "Ninety-seven percent of all diagnoses were chronic with an average duration of 8.8 ± 8 years. The most frequent diagnoses were allergic rhinitis in men, headache in women, and atopic dermatitis in children." Den Schluss des Dr. Matthes, eine Kohorte mit solchen Krankheitsdiagnosen sei besonders für Placeboeffekte anfällig und die angeführten Erstverschlimmerungen seien dementsprechend hoch, vermag der Senat nicht zu ziehen. Als Begründung für seine These werden unter Bezugnahme auf eine Studie von Breidert et al. aus dem Jahr 2009 eine negative, pessimistische Grundeinstellung des Patienten, schlechte Erfahrungen mit vorhergehenden medikamentösen Behandlungen, negative Informationen, die der Patient vom Arzt, Apotheker oder aus der Presse erhält, wie auch das Lesen der Packungsbeilage mit den vielen darin aufgeführten Warnhinweisen angeführt. Die Annahmen von Dr. Matthes bleiben letztlich spekulativ, zumal er nicht die zu behandelnden Krankheiten der Patienten, deren Daten in der Datenbank EvaMed gespeichert wurden, anführt.
Auch die von der Klägerin vorgelegte "Erfahrungssammlung zur Dosierung von homöopathischen Komplexmitteln" der Fachgesellschaft Komplexhomöopathie e.V. aus April 2005 verhilft ihrem Begehren nicht zum Erfolg. Dort wird die Auffassung von mit homöopathischen Komplexmitteln therapierenden Medizinern wiedergegeben, wonach die von der Kommission D für zutreffend erachtete Dosierung teilweise als zu niedrig angesehen wurde. Diese Argumentation kann indes die Richtigkeit der aktuellen Dosierungsrichtlinie, die eine Rahmenvorgabe für die Anwendung homöopathischer Arzneimittel ist, nicht widerlegen. Es mag sein, dass eine individuell angepasste Dosierung mitunter bessere Heilerfolge und eine höhere Wirksamkeit gewähren kann. Es ist allerdings Sache des Therapeuten, eine individuelle Dosierungshöhe festzulegen, was die aktuelle Dosierungsrichtlinie der Kommission D auch vorsieht ("Soweit nicht anders verordnet"). Im Ergebnis kann jedenfalls aus dieser Erfahrungssammlung nicht generell abgeleitet werden, dass die von der Kommission D für zutreffend erachtete Dosierungshöhe nicht den gewünschten Nutzen erzielt.
Nach alledem bleibt der Schluss eines begründeten Verdachts für ein höheres Nebenwirkungsrisiko bei höherer Dosierung des homöopathischen Arzneimittels. Dieses Risiko kann durch eine Dosisverminderung ohne Wirksamkeitseinbuße verringert werden. Das BfArM hat hinreichend belegt, dass ein Zusammenhang zwischen Erstverschlimmerung und/oder Arzneimittelprüfsymptomatik einerseits und Dosierung andererseits gegeben ist. Das Begehren der Klägerin, die Auflage A.2 zum Nachzulassungsbescheid vom 22. Oktober 2004 für das Fertigarzneimittel H. W. I. aufzuheben, ist deshalb unbegründet.
Da das Gutachten der Kommission D in Gestalt seiner ergänzenden gutachterlichen Stellungnahme einschließlich der Erläuterung durch ihren Vorsitzenden in der mündlichen Verhandlung nicht an wesentlichen Mängeln leidet, bedurfte es der Einholung eines Obergutachtens, wie es die Klägerin in der mündlichen Verhandlung beantragt hat, nicht.
Das mit dem Hilfsantrag verfolgte Verpflichtungsbegehren bleibt ohne Erfolg, weil es aus den Gründen des Revisionsurteils vom 19. November 2011 ( 3 C 10.09 -, a. a. O.) bereits unstatthaft ist.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. den § 708 Nr. 10, § 711 Satz 1 und 2, § 709 Satz 2 der Zivilprozessordnung (ZPO).
Die Revision ist nicht zugelassen worden, weil die Voraussetzungen des § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegen. Eine grundsätzliche Bedeutung der Rechtssache, die bei der Revisionszulassung im Urteil des Senats vom 11. Februar 2009 angenommen worden ist, ist nach dem zurückverweisenden Urteil des Bundesverwaltungsgerichts vom 19. November 2009 nicht mehr anzunehmen. Ein anderer Zulassungsgrund liegt nicht vor.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG
§ 29 Abs. 2a AMG
§ 25 Abs. 7 Satz 3 und 4 AMG
§ 25 Abs. 7 Satz 3 und 4 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
§ 144 Abs. 6 VwGO
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG
§ 105 Abs. 4f AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 4 Abs. 13 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 4 AMG
§ 154 Abs. 2 VwGO
§ 167 Abs. 1 und 2 VwGO
§ 709 Satz 2 der Zivilprozessordnung
§ 132 Abs. 2 VwGO
§ 3 Abs. 1 Satz 3 der Geschäftsordnung

Zitierte Entscheidungen: NVwZ-RR 2010, 320
BVerwGE 94, 215, 218
3 C 10.09
3 C 21.91