Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2006-05-02, Aktenzeichen 7 K 9340/03
ECLI: ECLI:DE:VGK:2006:0502.7K9340.03.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch die Beklagte durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstre- ckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in dieser Höhe leistet.

Tatbestand:
Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung des klägerischen Arzneimittels D. .
Am 14. Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das streitgegenständliche Arzneimittel beim Bundesgesundheitsamt gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) beim Bundesgesundheitsamt (BGA) an. Das seinerzeit als Antimykotikum/liquid bezeichnete Arzneimittel wurde mit den Anwendungsgebieten Fuß- und Handmykosen sowie den wirksamen Bestandteilen nach Art und Menge Undecylensäure, 16,0 g, und Salicylsäure, 2,5 g, angegeben.
Am 22. Dezember 1989 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung (sog. Kurzantrag). Die Angaben zu den wirksamen Bestandteilen und den Anwendungsgebieten entsprachen denjenigen der Anzeige aus dem Jahre 1978. Mit Änderungsanzeige vom 23. Oktober 1992 wurden verschiedene Änderungen betreffend das streitgegenständliche Arzneimittels angezeigt. Diese betrafen u. a. die arzneilich wirksamen Bestandteile. Einziger arzneilich wirksamer Bestandteil war nach der Änderung Miconazolnitrat, 2,0 g. Die Änderung erfolgte insoweit in Anpassung an eine Monographie (Bundesanzeiger S. 4248, vom 23. Mai 1992).
Mit Änderungsanzeige vom 7. April 1993 wurde u. a. der einzige arzneilich wirksame Bestandteil Miconazolnitrat durch Clotrimazol, 1,0 g auf 100 g Lösung, in Anpassung an die Monographie zu Clotrimazol (Bundesanzeiger vom 7. Januar 1992) ersetzt.
Die Anwendungsgebiete sollten nunmehr lauten:
"Bei Pilzinfektionen der Haut und Schleimhaut durch Dermatophyten, Hefen, Schimmelpilze u. a., wie Malassezia furfur, sowie Hautinfektionen durch Corynebakterium minutissimum. Diese können vorkommen z. B. in Formen von:
- Mykosen der Füße (Fußpilz)
- Mykosen der Haut und Hautfalten
- Oberflächliche Candidosen
- Pityriasis versicolor (Kleienpilzflechte)
- Erythrasma
Zu Clotrimazol :
- seborrhoischer Dermatitis nur bei mikrobieller Mitbeteiligung o.a. Erreger."
Die Anpassung der Anwendungsgebiete erfolgte ebenfalls in Anpassung an die genannte Monographie.
Am 6. August 1993 wurde von der Klägerin als zwischenzeitlicher Zulassungsinhaberin der sog. Langantrag gestellt.
Unter dem 9. Januar 2001 stellte die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung unter Einreichung der Unterlagen nach der 10. AMG Novelle.
Unter dem 11. Juni 2002 übersandte die Beklagte der Klägerin ein Mängelschreiben und setzte eine Frist zur Beseitigung der Mängel von 6 Monaten. Diese wurde zu einem späteren Zeitpunkt auf 12 Monate verlängert. Dem Mängelschreiben beigefügt waren die Stellungnahme zur Toxikologie und zur Klinik/Pharmakologie.
In der medizinischen Stellungnahme wurde ausgeführt, dass die Zulassung zu versagen sei, weil keine Belege für die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Präparates vorlägen. Zwar sei die Monographie für Clotrimazol anzuerkennen, es fehlten aber Belege für Freisetzung des arzneilich wirksamen Bestandteils aus der Zubereitung. Zur Verträglichkeit der Zubereitung bei topischer Applikation lägen keine Daten vor.
Der pharmakologisch-toxikologischen Stellungnahme ist zu entnehmen, dass die Dokumentation unvollständig sei. Es fehlten sämtliche zitierten Originalartikel. Das toxikologische Gutachten sei wissenschaftlich zu aktualisieren. Die vorliegende Kurzform lasse keine Nutzen-Risiko-Abschätzung zu.
In der Stellungnahme der Klägerin vom 4. Juni 2003 wies diese u.a. auf eine "Anwendungsbeobachtung zur Erweiterung der Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von D. ® Lösung bei Patienten mit seborrhoischer Dermatitis und Pityriasis versicolor" und ein Addendum zum bereits eingereichten klinischen Expertengutachten hin. Als Beleg für die Freisetzung des arzneilich wirksamen Bestandteils Clotrimazol wurde zudem auf eine Untersuchung von Nolting aus dem Jahr 1999 verwiesen (mikrobiologische Untersuchung des Canesten®-Schuppen-Shampoos Plus im Vergleich zu den Referenzpräparaten: Terzolin®-Lösung, D. ®-Lösung und Neutrogena®-Basisshampoo). Ebenso wurde auf eine Aktualisierung des phar- makologisch-toxikologischen Sachverständigengutachtens Bezug genommen.
Mit Bescheid vom 12. November 2003 versagte die Beklagte die Nachzulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel. Zur Begründung wurde darauf hingewiesen, dass unerwünschte Ereignisse, welche sich aus der Anwendungsbeobachtung ergeben hätten, nur unzureichend untersucht bzw. beschrieben worden seien. Die beanspruchte Indikation sei nur zum Teil Gegenstand der Untersuchung gewesen. Wirksamkeitsnachweise in vitro seien zudem nicht ohne Zweifel auf die Behandlung in vivo übertragbar. In einer beigefügten biometrischen Stellungnahme zu der Anwendungsbeobachtung wurde ausgeführt, dass diese weder randomisiert noch placebokontrolliert gewesen sei. Da der Studienbericht eine Selektion der Patienten nicht ausschließe, sei auch nicht klar, ob die geschätzte Nebenwirkungsrate die tatsächliche Auftretenswahrscheinlichkeit unverzerrt wiedergebe.
Die Klägerin hat am 11. Dezember 2003 Klage erhoben und trägt zu deren Begründung vor, dass sie ausreichendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Rahmen des § 22 Abs. 3 AMG vorgelegt habe. Nach der alten, auf den Fall anzuwendenden Arzneimittelprüfrichtlinie aus dem Jahre 1995 sei auch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Rahmen des § 22 Abs. 3 AMG zum Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zulässig, es handele sich hierbei sogar um den Normalfall. Der von der Klägerin verlangte Freisetzungsnachweis sei durch die Untersuchung von Nolting erbracht worden. Die Versagungsentscheidung sei unverhältnismäßig, weil bei 1,2 Millionen verkauften Packungen seit 1996 die Forderung nach eigenen klinischen Studien überzogen sei. Aus § 40 Abs. 1 Satz 1 AMG folge zudem, dass klinische Untersuchungen nicht in jedem Fall zu fordern seien, sondern dass diese eventuell unter ethischen Gesichtspunkten zu unterbleiben hätten. In vergleichbaren Fällen sei entsprechenden Mängeln mit Auflagen begegnet worden. Die Leitlinie "Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products, Containing known Constituents" (CPMP/EWP/239/95), in der die Erforderlichkeit weitergehender klinischer Untersuchungen angesprochen werde, finde keine Anwendung, weil sie sich nur mit bekannten Wirkstoffen befasse, die bislang nicht lokal angewendet worden seien. Das klägerische Arzneimittel werde aber bereits seit vielen Jahren lokal angewendet. Der in den Jahren 1992 und 1993 zweimalig erfolgte Wirkstoffaustausch sei auf Grundlage des zum Zeitpunkt der Änderung geltenden Artikel 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG zulässig gewesen.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides vom 12. November 2003 zu verpflichten, den Antrag der Klägerin auf Zulassung unter Berücksichtigung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden. Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie führt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren aus, dass die Monographie zu Clotrimazol kein ausreichender Wirksamkeitsbeleg sei. In der Therapie mit dermatologischen Externa sei zu unterscheiden zwischen der Wirkung einer Substanz, die ausschließlich wirkstoffbezogen sei, und der Wirksamkeit der Substanz, die durch die komplexe Interaktion von Wirkstoff, Wirkstoffträger (Vehikel) und Erfolgsorgan bestimmt werde. Entsprechendes ergebe sich auch aus der Leitlinie "Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products, Containing known Constituents" (CPMP/EWP/239/95).
Hinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten.

Entscheidungsgründe:
Mit Einverständnis der Beteiligten konnte das Gericht ohne mündliche Verhandlung entscheiden (§ 101 Abs. 2 VwGO).
Die Klage ist nicht begründet.
Die Ablehnung der Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel Clotrimazol ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO). Eine Verlängerung der Zulassung nach § 105 AMG ist schon deshalb nicht möglich, weil das Arzneimittel mit den Änderungsanzeigen vom 23. Oktober 1992 und vom 7. April 1993 jeweils unzulässig geändert worden ist und daher für dieses Arzneimittel gemäß § 29 Abs. 3 AMG eine Neuzulassung erforderlich ist.
Durch die Änderungsanzeige vom 23. Oktober 1992 wurden die arzneilich wirksamen Bestandteile Undecylensäure und Salicylsäure durch Miconazolnitrat ersetzt. Mit der Änderungsanzeige vom 7. April 1993 wurde dieser arzneilich wirksame Bestandteil wiederum durch Clotrimazol ersetzt. Der in beiden Änderungen liegende völlige Austausch der arzneilich wirksamen Bestandteile ist unzulässig.
Die Zulässigkeit beider Änderungen ist nach dem im Zeitpunkt des Eingangs der Änderungsanzeige gültigen Art. 3 § 7 Abs. 3a des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 (BGBl. I S. 717) zu beurteilen. Als Grundlage für die durchgeführten Änderungen kommt nur Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG in Betracht. Nach dieser Vorschrift darf ein Fertigarzneimittel nach Absatz 1 bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung abweichend von § 29 Abs. 3 AMG mit geänderter Art oder Menge der arzneilich wirksamen Bestandteile ohne Erhöhung ihrer Anzahl innerhalb des gleichen Anwendungsbereichs und der gleichen Therapierichtung in den Verkehr gebracht werden, wenn das Arzneimittel insgesamt einem nach § 25 Abs. 7 Satz 1 des Arzneimittelgesetzes bekannt gemachten Ergebnis oder einem vom Bundesgesundheitsamt vorgelegten Muster für ein Arzneimittel angepasst und das Arzneimittel durch die Anpassung nicht verschreibungspflichtig wird. Ob nach dieser Vorschrift die arzneilich wirksamen Bestandteile auch völlig ausgetauscht werden können, wenn die Voraussetzungen des Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG im Übrigen erfüllt sind, ist umstritten.
Vgl. z. B. OLG Karlsruhe, Urteil vom 2. 12. 1993 - 4 U 123/93 (bejahend), Pharma Recht 1994, S. 109; OVG Berlin, Urteil vom 31. Oktober 2002 - 5 B 25.00 -,S. 7 bis 11 des Urteilsabdruck (verneinend) mit weiteren Nachweisen.
Die Kammer teilt die Auffassung, nach der ein völliger Austausch der arzneilich wirksamen Bestandteile auch nach Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG nicht möglich ist.
Vgl. bereits Urteil vom 14. Dezember 2004 - 7 K 9114/01 -.
Der Wortlaut dieser Vorschrift lässt offen, in welchem Umfang der Wirkstoffaustausch zulässig sein soll. Vgl. OVG Berlin, a.a.O., S. 8; VG Köln, Urteil vom 25. August 2004 - 24 K 9487/01, S. 8 des Urteilsabdrucks.
Aus dem Sinn und Zweck der in Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 1 bis 5 AMNG getroffenen Regelung folgt aber, dass ein völliger Wirkstoffaustausch nicht zulässig ist. Diese Regelung enthält Übergangsvorschriften für Arzneimittel, die sich bereits 1976 im Verkehr befanden, und dient daher in erster Linie dem Bestandsschutz. Dieser bezieht sich nicht nur darauf, dass der bisherige Anwendungsbereich nicht verlassen werden darf und daher als Bestand bleibt, sondern erfordert auch eine stoffliche Teilidentität des geänderten Arzneimittels, denn ein Arzneimittel ist dadurch geprägt, dass arzneilich wirksame Bestandteile in bestimmten Anwendungsgebieten positive Wirkungen hervorrufen sollen. Dass es nicht allein auf den Anwendungsbereich ankommt, ergibt sich im Übrigen auch aus dem Wortlaut der Vorschrift, der eine Erhöhung der Anzahl der arzneilich wirksamen Bestandteile ausdrücklich ausschließt. Schließlich würde die Zulassung eines Totalaustauschs auch eine nach Art. 3 des Grundgesetzes unzulässige Ungleichbehandlung der Inhaber einer fiktiven Zulassung gegenüber den Antragstellern im Neuzulassungsverfahren beinhalten.
Vgl. OVG Berlin, a.a.O., VG Köln, a.a.O. .
Hinzu kommt, dass das Arzneimittel der Klägerin mit der Änderungsanzeige vom 23. Oktober 1992 bereits an eine Monographie im Sinne des § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG a. F. angepasst wurde (vgl. Monographie zu Miconazol, BAnz. vom 23. Mai 1992, S. 4248). Wenn man mit der Rechtsprechung des OLG Karlsruhe davon ausgeht, dass Art. 3 § 7 Abs. 3a AMNG in erster Linie das Ziel hat, einer Überlastung der Zulassungsbehörde dadurch entgegenzuwirken, dass durch Anpassung an eine Monographie die Bearbeitung des Antrags vereinfacht wird,
vgl. OLG Karlsruhe, a.a.O. S. 111/112,
greift dieser Gedanke hier nicht durch, da nach einer bereits erfolgten Anpassung an eine andere Monographie ein völliger Austausch der arzneilich wirksamen Bestandteile allenfalls zu einer Erschwerung, nicht aber zu einer Erleichterung der Bearbeitung führen kann. Aus dem Sinn und Zweck des Art. 3 § 7 Abs. 3a AMNG folgt daher zumindest, dass ein bereits an eine Monographie angepasstes Arzneimittel nicht unter Austausch aller arzneilich wirksamen Bestandteile an eine andere Monographie angepasst werden kann. Bei einem Arzneimittel, das einer Monographie im Sinne des § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG a.F. entspricht, ist erst recht die bei Zulassung der Änderung entstehende Ungleichbehandlung gegenüber Antragstellern im Neuzulassungsverfahren nicht durch sachliche Gründe gerechtfertigt.
Demgegenüber kann sich die Klägerin auch nicht darauf berufen, auf eine etwaige Praxis des seinerzeit zuständigen Bundesgesundheitsamts vertraut zu haben, nach der dieses den vollständigen Wirkstoffaustausch geduldet bzw. gebilligt haben soll. Einerseits ist auch von der Klägerin nicht vorgetragen worden, dass die Beklagte insoweit eine rechtsverbindliche Zusicherung im Sinne des § 38 Abs. 1 Satz 1 des Verwaltungsverfahrensgesetzes (VwVfG) gegeben habe. Andererseits hat die Beklagte bereits mit der 6. Bekanntmachung des BGA über die Verlängerung der Zulassung nach Artikel 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 23. Oktober 1990 (BAnz. S. 5827), Gliederungspunkt A 2 e), ihre Ansicht geäußert, dass nach Anpassung an eine Monographie nur Änderungen zulässig seien, die dieser vollinhaltlich entsprechen. Ein positives Vertrauen in den gegenteiligen Standpunkt wird hierdurch ausgeschlossen.
Die Klage ist auch deswegen unbegründet, weil der Verlängerung der Zulassung der Versagungsgrund des § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG entgegensteht. Die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels ist nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet. Zur zureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit gehört im Regelfall die Vorlage der Ergebnisse einer mit dem Arzneimittel durchgeführten klinischen Prüfung, § 105 Abs. 4a Satz 1 AMG in Verbindung mit § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG, welche unstreitig nicht durchgeführt worden ist. Unter bestimmten Voraussetzungen kann die klinische Prüfung gemäß § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG jedoch durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial ersetzt werden. Diesen Weg hat die Klägerin gewählt. Das von ihr vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial genügt den Anforderungen jedoch nicht.
Die in Bezug genommene Monographie zu Clotrimazol ist allein nicht geeignet, die therapeutische Wirksamkeit zureichend zu begründen. Zutreffend führt die Beklagte aus, dass durch sie zwar die Wirkung des Wirkstoffs beschrieben, nicht aber die Wirksamkeit des konkreten Arzneimittels in der jeweiligen Formulierung zureichend begründet wird. Nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ist bei topisch anzuwendenden Arzneimitteln über die Wirkung des Wirkstoffs hinaus auch seine zureichende Freisetzung bei der konkreten Anwendung durch entsprechende Studien oder anderes geeignetes wissenschaftliches Erkenntnismaterial zu belegen.
Das folgt aus der Leitlinie der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA), "Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare, lokal wirksame Produkte mit bekannten Bestandteilen" (CPMP/EWP/239/95 final). Die von der EMEA herausgegebenen Leitlinien genießen zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Sie spiegeln aber wieder, was auf europäischer Ebene dem gegenwärtigen bzw. dem zum Zeitpunkt ihrer Erstellung geltenden Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht.
Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - sowie die Urteile der Kammer vom 24. Januar 2006 - 7 K 7013/03 - und vom 21. Februar 2006 - 7 K 850/03 - , ersteres noch nicht rechtskräftig.
Die genannte Leitlinie findet auf das streitgegenständliche Arzneimittel Anwendung. Sie ist in ihrer Anwendung - anders als von der Klägerin vorgetragen - nicht auf Wirkstoffe beschränkt, die bisher nicht lokal angewendet worden sind. Sie gilt ausweislich ihres letzten Absatzes auch für sogenannte Typ-II-Variationen. Hierzu zählt die Leitlinie in Übereinstimmung mit Artikel 3 Abs. 1b sowie der Anhänge I und II der Verordnung (EG) Nr. 541/95 der Kommission vom 10. März 1995 über die Prüfung von Änderungen einer Zulassung, die von einer zuständigen Behörde eines Mitgliedstaats erteilt wurde (ABl. L Nr. 55 vom 11. März 1995), u. a. Änderungen der Formulierung, die keine Neuzulassungspflicht auslösen, somit beispielsweise Änderungen der Hilfsstoffe.
Für bibliographische Anträge im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG bedeutet dies, dass die Anforderungen der Leitlinie zur zureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit zu erfüllen sind, sobald das bibliographisch angeführte Material keine Aussagen über ein Arzneimittel in der konkreten Zusammensetzung des zuzulassenden Arzneimittels enthält. Anders ausgedrückt, müssen die Anforderungen der Leitlinie für jede Zusammensetzung eines Arzneimittels gesondert erfüllt werden. Lediglich bei der Bezugnahme auf ein dem zuzulassenden Arzneimittel in seiner Zusammensetzung identischen Präparat findet die Leitlinie keine Anwendung. Das entspricht auch den Ausführungen in der Einleitung der Leitlinie, wonach bei lokal anwendbaren, lokal wirksamen Arzneimitteln eine Veränderung der Formulierung die Wirksamkeit oder Sicherheit des Arzneimittels beeinflussen kann. In der Dermatologie könne schon die Trägersubstanz selbst einen störenden Einfluss ausüben. Keine der entsprechenden Produkte könnten als wesentlich ähnlich gelten.
Die Klägerin kann sich einerseits nicht auf ein in seiner Zusammensetzung identisches und in seiner Wirksamkeit anerkanntes Präparat berufen. Unterlagen zu etwaig identischen Präparaten hat sie nicht vorgelegt. Andererseits erfüllt sie die Anforderungen der Leitlinie nicht. Nach dem Text der Leitlinie sind grundsätzlich zum Nachweis der therapeutischen Gleichwertigkeit verschiedener Formulierungen dreiarmige, kontrollierte klinische Studien notwendig. Entsprechende Aussagen sind in einer wirkstoff- nicht aber arzneimittelbezogenen Monographie nicht enthalten.
Auch die "Anwendungsbeobachtung zur Erweiterung der Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von D. ® Lösung bei Patienten mit seborrhoischer Dermatitis und Pityriasis versicolor" begründet die therapeutische Wirksamkeit nicht zureichend. Abgesehen davon, dass sie nur einen Teil der beanspruchten Anwendungsgebiete betrifft, genügt sie methodisch nicht den Anforderungen der Leitlinie. Diese lässt andere Modelle als klinische Studien zum Nachweis der Wirksamkeit nur zu, wenn die Relevanz dieses Modells nachgewiesen bzw. begründet wird (Validierung). Eine solche Begründung bzw. ein solcher Nachweis fehlt.
Die von der Klägerin vorgelegte Anwendungsbeobachtung setzt sich nicht mit der Frage auseinander, in welcher Weise die Anwendungsbeobachtung im Vergleich zu einer dreiarmigen, kontrollierten klinischen Studie gleichwertige Ergebnisse erzielen kann. Zu dieser Frage enthält die Anwendungsbeobachtung unter Gliederungspunkt 9.2 ("Diskussion des Sudiendesigns") einen einzigen Satz, welcher sich in folgender Behauptung erschöpft: "Für eine Verlaufsbeobachtung im Rahmen der Registrierung von Wirksamkeit und Verträglichkeit ist eine Längsschnittuntersuchung im Rahmen einer Anwendungsbeobachtung geeignet, Änderungen in der Ausprägung der Zielparameter zu untersuchen und parallel Aussagen zur Sicherheit zu treffen."
Das unter dem 4. Juni 2003 zur Mängelbeseitigung vorgelegte Addendum zum klinischen Sachverständigengutachten von Dr. Bast enthält zu dieser Frage überhaupt keine Aussage.
Entsprechende Erwägungen fehlen ebenso im Hinblick auf die Untersuchung von Nolting (Mikrobiologische Untersuchung des Canesten®-Schuppen-Shampoos Plus im Vergleich zu den Referenzpräparaten: Terzolin®-Lösung, D. ®-Lösung und Neutrogena®-Basisshampoo). Insoweit wäre insbesondere eine Erklärung erforderlich, inwieweit die in vitro durchgeführte Untersuchung eine klinische Untersuchung zur Anwendung auf der Haut ersetzen kann.
Darüber hinaus genügt das vorliegende Material im Hinblick auf die erforderliche Begründung der therapeutischen Wirksamkeit nicht den Anforderungen der Arzneimittelprüfrichtlinien. In ihnen ist gemäß § 26 Abs. 1 AMG der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse niedergelegt. Nach Satz 1 dieser Vorschrift werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.
Vgl. Oberverwaltungsgericht Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - sowie VG Köln, Urteil vom 24. Januar 2006 - 7 K 7013/03 - noch nicht rechtskräftig.
Die von der Klägerin vorgelegte Anwendungsbeobachtung genügt der zum Zeitpunkt des Mängelschreibens und des ablehnenden Bescheids gültigen Fassung der Arzneimittelprüfrichtlinien (Neubekanntmachung vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) nicht. Für den Nachweis der Wirksamkeit verlangen diese in der Regel kontrollierte klinische Versuche, die möglichst randomisiert sowie verblindet vorgenommen werden müssen. (Vgl. 4. Abschnitt F.1.) Von diesen durch die Arzneimittelprüfrichtlinien aufgestellten Anforderungen ist auch nicht aufgrund der Tatsache, dass es sich um einen sogenannten bezugnehmenden Antrag nach § 22 Abs. 3 AMG handelt, abzuweichen. Zwar schließt die 1995er Arzneimittelprüfrichtlinie in ihrem 5. Abschnitt, 1., bei bezugnehmenden Anträgen nach § 22 Abs. 3 AMG die Verwendung auch von nicht-kontrollierten Studien oder Anwendungsbeobachtungen nicht aus. Damit ist aber noch nicht gesagt, dass solche Untersuchungen in jedem Fall als ausreichend anzusehen sind. Sie können nur herangezogen werden, wenn sie auch unter Berücksichtigung neuerer Erkenntnisse den ausreichenden Schluss auf das angestrebte Untersuchungsergebnis zulassen. Denn in demselben Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien wird ausgeführt, dass bei der Bewertung der Ergebnisse solcher Untersuchungen zu berücksichtigen ist, ob Verfahren oder Methodik inzwischen fortentwickelt worden sind. Das entspricht inhaltlich auch der Regelung des § 26 Abs. 2 Satz 1 AMG, wonach die Arzneimittelprüfrichtlinien, wel- che nach Absatz 1 Satz 2 dieser Vorschrift laufend an den gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse anzupassen sind, sinngemäß auf das Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG anzuwenden sind. Damit sind aber auch im Rahmen der Arzneimittelprüfrichtlinien die Erkenntnisse zu berücksichtigen, welche sich aus den Leitlinien der EMEA ergeben und nach welchen vorliegend - wie bereits ausgeführt - die von der Klägerin vorgelegte Anwendungsbeobachtung sowie die In-Vitro-Untersuchung von Nolting nicht als ausreichend anzusehen sind.
Ob die Beklagte in anderen Fällen die Durchführung einer Anwendungsbeobachtung als ausreichend angesehen hat, kann dahinstehen, da diese nach den obigen Ausführungen aus Sicht der Kammer jedenfalls nicht als genügend anzusehen ist. Das einzige Beispiel, welches die Klägerin schriftsätzlich angeführt hat (Moronalsalbe), betrifft zudem die Durchführung einer Anwendungsbeobachtung bei der Zielgruppe Säuglinge. Insoweit gelten wegen der mangelnden Einwilligungsfähigkeit von Säuglingen in die Durchführung einer klinischen Untersuchung ohnehin andere Maßstäbe.
Die Beanstandungen im Hinblick auf die unzureichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit sind auch als gravierend im Sinne des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG anzusehen, sodass eine Auflage als milderes Mittel im Vergleich zur Zulassungsversagung nicht in Betracht kommt. Ob die Beklagte in anderen Fällen Freisetzungsuntersuchungen zum Gegenstand einer Auflage gemacht hat, kann vom Gericht nicht beurteilt werden und ist für den konkret zu entscheidenden Fall aufgrund obiger Erwägungen auch ohne Bedeutung.
Da die Versagungsentscheidung der Beklagten bereits aus den genannten Gründen rechtmäßig ist, bedarf die Frage, ob auch die Verträglichkeit des Arzneimittels unzureichend untersucht worden ist, keiner Entscheidung.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 22 bis 24
AMG
§§ 708 Nr. 11, 711 ZPO
§ 105 AMG
§ 167 VwGO
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 40 Abs. 1 Satz 1
AMG
§ 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG
§ 101 Abs. 2 VwGO
§ 113 Abs. 5 VwGO
§ 29 Abs. 3 AMG
§ 7 Abs. 3a Satz 2
Nr. 5 AMNG
§ 29 Abs.
3 AMG
§ 7 Abs. 3a
Satz 2 Nr. 5 AMNG
§ 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 1 bis 5 AMNG
§ 25 Abs. 7 Satz 1 AMG
§ 7 Abs. 3a AMNG
§ 105 Abs. 4f Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2
Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG
§ 105 Abs. 4a Satz 1 AMG
§ 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG
§
22 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 26 Abs. 1 AMG
§ 26 Abs. 2 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5a
Satz 2 AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO
§ 25 Abs. 7 Satz 1 des Arzneimittelgesetzes

Zitierte Entscheidungen: 4 U 123/93
5 B
25.00
7 K 9114/01
24 K
9487/01
5 B 11.98
7 K 7013/03
7 K 850/03
5 B
11.98