Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2012-07-05, Aktenzeichen 13 A 1638/10
ECLI: ECLI:DE:OVGNRW:2012:0705.13A1638.10.00

Tenor:
Die Berufung der Klägerin gegen das Urteil des Verwaltungsge¬richts Köln vom 15. Juni 2010 wird zurückgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.
Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrags abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrags leistet.
Die Revision wird nicht zugelassen.

Tatbestand:
Mit Schreiben vom 31. März 2004 beantragte die Klägerin beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die Neuzulassung des Arzneimittels "F. " in der Darreichungsfom "überzogene Tabletten" und mit der Dosierung "3 mal täglich 1 Dragee" für Erwachsene und Heranwachsende ab 12 Jahren. Als arzneilich wirksame Bestandteile gab sie an:
Mischung aus
Enzianwurzel (Gentianae radix), gepulvert, 12 mg,
Eisenkraut (Verbenae herba), gepulvert, 36 mg,
Gartensauerampferkraut (Rumex acetosa), gepulvert, 36 mg,
Holunderblüten (Sambuci flos), gepulvert, 36 mg,
Schlüsselblumenblüten (Primulae flos) mit Kelch, gepulvert, 36 mg,
in einem Mischungsverhältnis von 1:3:3:3:3.
Als Anwendungsgebiete gab die Klägerin an: "Bei akuten und chronischen Entzündungen der Nasennebenhöhlen."
Mit Schreiben vom 1. Juli 2004 wies das BfArM auf die Notwendigkeit einer hier nicht vorliegenden Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG hin. Mit Schreiben vom 28. Juli 2004 erwiderte die Klägerin, in ihren Unterlagen befinde sich bereits eine Kombinationsbegründung, die sie erneut vorlege.
Mit Mängelschreiben vom 2. Mai 2005 übersandte das BfArM der Klägerin unter anderem die Stellungnahme zur Klinik, gab ihr Gelegenheit, den in der Anlage aufgezeigten Mängeln innerhalb von 6 Monaten abzuhelfen und verwies darauf, dass sich aus den vorgelegten Unterlagen keine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag jedes arzneilich wirksamen Bestandteils ergebe. Mit Mängelbeseitigungsschreiben vom 3. November 2005 reichte die Klägerin überarbeitete Zulassungsunterlagen und Sachverständigengutachten ein und führte aus: Aus den Unterlagen ergebe sich, dass jeder der Einzelbestandteile Wirkqualitäten aufweise, die für die positive Wirkung der Kombination (mit-)verantwortlich seien. Zudem weise die Mischung gegenüber den Einzeldrogen ein besseres Sicherheitspotential auf. Gegenüber den üblichen Dosen der Einzeldrogen lägen wesentlich geringere Dosierungen in der Kombination vor, ohne dass die Wirksamkeit des Kombinationsarzneimittels abgeschwächt werde.
Mit Bescheid vom 26. April 2006 lehnte das BfArM den Antrag auf Neuzulassung von "F. Dragees" ab und führte aus: Zwar zeigten die vorgelegten präklinischen Daten insgesamt für die Kombination und die einzelnen Kombinationspartner plausible pharmakologische Eigenschaften. Belege für die klinische Wirksamkeit der Einzelkomponenten im beantragten Anwendungsgebiet fehlten aber weiterhin. Da bisher für Verbenae herba und Rumicis herba noch keine Monopräparate auf dem Markt existierten und auch keine schriftlichen wissenschaftlichen Erkenntnisse/Monographien über eine klinische Dosierung vorhanden seien, bleibe die Frage der klinischen Dosierung für die Einzelbestandteile in der beantragten Darreichungsform weiterhin offen.
Hiergegen erhob die Klägerin am 24. Mai 2006 Widerspruch, zu dessen Begründung sie vortrug: Der positive Beitrag sei ausreichend begründet, da es ausreiche, wenn jeder arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparats, also auch zur Verringerung von Nebenwirkungen, beitrage; ein Nachweis der Wirksamkeit sei nicht erforderlich. Da das vergleichbare Präparat "T. " in einer vergleichbaren Indikation mit gleicher Dosierung (3 x 1 Kapsel täglich) zugelassen worden sei, stelle die Nichtzulassung von "F. Dragees" einen Verstoß gegen Art. 3 GG dar. Im Übrigen seien Angaben zur klinischen Dosierung und Darreichungsform für jeden Bestandteil der Kombination nicht erforderlich.
Mit Widerspruchsbescheid vom 27. Juni 2007 wies das BfArM den Widerspruch der Klägerin als unbegründet zurück und führte aus: Die Dosierung sei ein wesentlicher Aspekt, an dem der Sinn der Einzeldrogen für die Wirkung des Kombinationsarzneimittels abgeschätzt werden könne. Für die Bestandteile Eisenkraut und Gartensauerampferkraut sei die wirksame Dosis mangels Monographie oder anderer Unterlagen aber unbekannt. Die von der Klägerin benannten Vergleichspräparate seien nicht wegen des Gleichheitssatzes zu berücksichtigen, weil deren Zulassungen auf der Grundlage eines anderen wissenschaftlichen Erkenntnisstands zu beurteilen gewesen seien.
Die Klägerin hat am 25. Juli 2007 Klage erhoben und ergänzend vorgetragen: Ihre Kombinationsbegründung sei ausreichend. Die den "F. Dragees" zugrundeliegende Kombination befinde sich seit Jahrzehnten im Verkehr und habe den Status einer allgemeinen medizinischen Verwendung im Sinne des § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG (well established use). Dies werde durch den Entwurf der Kombinationsmonographie der Kommission E vom 16. Mai 1994 und durch die Zulassung von "T. forte" im Jahr 1997 bestätigt. Der positive Beitrag der beiden Bestandteile Verbenae herba und Romicis herba, für die keine Monographien vorlägen, sei durch in-vitro- bzw. in-vivo-Untersuchungen belegt worden. Ferner folge aus dem neuen Entwurf der "Guideline on Fixed Combination Medicinal Products" (CPMP/EWP/240/95 Rev. 1) vom 21. Februar 2008, Abschnitt 4.4 "Efficacy and Safety", dass zwar die Wirksamkeit und Sicherheit einer bekannten Kombination vollständig durch Unterlagen belegt sein müssten, Daten zu den Einzelstoffen jedoch im Prinzip nicht notwendig seien. Der Entwurf sei so zu verstehen, dass bei Kombinationen, die mit weit verbreiteten gebräuchlichen Kombinationen identisch seien, Dosisfindungsstudien nicht erforderlich seien.
Dem Monographieentwurf der EMA für eine Kombination von Baldrianwurzel und Hopfen vom 14. Mai 2009 sei zu entnehmen, dass für die Wirksamkeit des Hopfenextrakts bei Schlafstörungen klinische Untersuchungen nicht vorgelegen hätten, jedoch aufgrund der pharmakologischen Untersuchungen sowie der nachgewiesenen klinischen Wirksamkeit der Kombination und des Baldrianwurzelextrakts die Kombination anerkannt werden könne. Diese Sachlage sei mit der vorliegenden vergleichbar.
Im Übrigen sei im EU-Mitgliedstaat Österreich mit Bescheid vom 17. Dezember 2009 ein identisches Präparat ("T1. überzogene Tabletten") auf der Grundlage eines Dossiers zugelassen worden, das dem hier vorgelegten inhaltlich entspreche. Mit Blick auf die Harmonisierung der Vorschriften über die Arzneimittelzulassung in der EU müsse die Bewertung der österreichischen Zulassungsbehörde auch vorliegend gelten.
Die Klägerin hat beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheids des BfArM vom 26. April 2006 in der Gestalt des Widerspruchsbescheids vom 27. Juni 2007 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Zulassung für das Fertigarzneimittel F. Dragees, Bearbeitungs-Nr. 2159970, unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte hat beantragt,
die Klage abzuweisen.
Zur Begründung hat sie vorgetragen: Die Klägerin habe keine Belege für die klinische Wirksamkeit der Dosierung aller fünf Einzelkomponenten vorgelegt. Diese seien aber entsprechend der "Guideline on the clinical assessment of fixed combinations of herbal substances/herbal preperations" (EMEA/HMPC/166326/2005) notwendig. Nach Ziffer 6 seien die vorgesehene Dosierung der fixen Kombination sowie der Beitrag jedes Wirkstoffs im klinischen Überblick zu begründen. Diese Guideline sei gegenüber dem Guidelineentwurf von 2008 vorrangig anzuwenden, da es sich vorliegend um ein Kombinationspräparat auf pflanzlicher Basis handle. Die klinischen und präklinischen Gutachten enthielten ebenfalls keine Begründung der Dosierung der Einzeldrogen sowie für die Erforderlichkeit der Bestandteile der Einzeldrogen an dem Kombinationspräparat. Die von der Klägerin vorgelegten Reagenzglasversuche (in-vitro) und Tierversuche (in-vivo) erlaubten keine Übertragung der Dosierung auf den Menschen. Auf den Entwurf einer Kombinationsmonographie für Baldrian und Hopfen könne sich die Klägerin nicht berufen, weil der Fall nicht vergleichbar sei. Für beide Drogen als Einzelstoffe gebe es eine klinische Anwendung in der monographierten Indikation.
Soweit sich die Klägerin auf ein günstigeres Sicherheitsprofil der Kombination im Vergleich zu den Einzeldrogen, z. B. im Hinblick auf die Abnahme der roten Blutkörperchen, berufe, enthalte das Gutachten keine Angaben oder Vergleiche der Häufigkeiten der Nebenwirkungen von Einzeldrogen im Vergleich zur Kombination. Die Klägerin könne auch nicht mit Erfolg die österreichische Zulassungsentscheidung geltend machen, da diese ohne Vorlage des vollständigen Assessmentreports nicht nachvollzogen werden könne.
Das Verwaltungsgericht hat die Klage abgewiesen und zur Begründung ausgeführt: Der Zulassung des Arzneimittels "F. Dragees" stehe der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG entgegen, da die Klägerin eine ausreichende Kombinationsbegründung nicht vorgelegt habe. Die Klägerin habe mit den bis zum Ende des Mängelbeseitigungsverfahrens vorgelegten Unterlagen nicht hinreichend begründet, dass alle Bestandteile zur positiven Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses beitrügen. Es gebe keine Belege dafür, dass die Bestandteile Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer zur therapeutischen Wirksamkeit des Präparats im Anwendungsbereich Sinusitis einen Beitrag leisteten oder Nebenwirkungen anderer Bestandteile verminderten. Aus der Zulassung des Arzneimittels "T. forte" mit identischen arzneilich wirksamen Bestandteilen könne die Klägerin keinen Anspruch auf Gleichbehandlung ableiten, da sie keine identischen Zulassungsunterlagen vorgelegt habe und sich die Kombinationsbegründung an der Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt des Abschlusses des Mängelbeseitigungsverfahrens im Jahr 2005 messen lasse müsse. Auch könne der Begründung, der Vorteil der Kombination ergebe sich aus der belegten Wirksamkeit der Kombination bei wesentlich geringerer Dosierung der Einzeldrogen im Sinne einer synergistischen oder additiven Wirkung, nicht gefolgt werden. Ferner könne die Klägerin die Kombinationsbegründung für die Wirkstoffe Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer nicht auf die vorgelegten pharmakologischen Daten aus Tierversuchen stützen. Die Voraussetzungen für die Übernahme der Daten aus den in-vitro-Versuchen auf den Menschen lägen nicht vor. Ebenso könne die Klägerin die Kombination nicht mit einem verbesserten Sicherheitsprofil der Kombination gegenüber den Einzeldrogen begründen. Ferner könne den europäischen Leitlinien zu den Anforderungen an die Kombinationsbegründung ein Verzicht auf die Begründung des Beitrags der Einzelbestandteile nicht entnommen werden. Eine abweichende Bedeutung von pharmakologischen Untersuchungen für die Kombinationsbegründung lasse sich mangels Vergleichbarkeit auch nicht aus dem Entwurf einer Pflanzenmonographie der EMA für die fixe Kombination aus Baldrianwurzel und Hopfenblüten vom 14. Mai 2009 herleiten. Schließlich sei die Beklagte nicht verpflichtet, die Bewertung der österreichischen Zulassungsbehörde zu übernehmen.
Hiergegen richtet sich die vom Senat zugelassene Berufung der Klägerin.
Die Klägerin trägt im Berufungsverfahren ergänzend vor: Das Verwaltungsgericht gehe von einem unzutreffenden Verständnis des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG aus. Die Auslegung dieser Vorschrift sei verfassungswidrig und verstoße gegen Art. 14 GG. Der pharmazeutische Unternehmer habe als Ausfluss des Eigentumsschutzes einen Anspruch auf Zulassung eines Arzneimittels, wenn kein Versagungsgrund vorliege. Das Verwaltungsgericht überspanne die Anforderungen an eine Kombinationsbegründung unverhältnismäßig und damit verfassungswidrig. Die vorzunehmende risikogestufte Bewertung gebiete eine Reduzierung der Anforderungen an die Begründung des positiven Beitrags jedes einzelnen beteiligten Wirkstoffs von "F. Dragees", da es nach den Feststellungen des BfArM wirksam und unbedenklich und in einem anderen europäischen Land bereits zugelassen sei. Bei Arzneimitteln, die bereits langjährig beanstandungsfrei eingesetzt worden seien, sei der Prüfungsmaßstab verringert (BVerwG, Urteil vom 18. Mai 2010 – 3 C 25.09 ). Der Monographie-Entwurf von 1994 sei unverändert maßgeblich. Dies zeige die Verlängerung der Zulassung von "T. " im Jahr 2008 und die Zulassung des identischen Arzneimittels in Österreich.
Im Übrigen liege die Darlegungs- und Beweislast hinsichtlich der unzureichenden Begründung bei der Behörde, die die inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachzuweisen bzw. die fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigen müsse. Daher griffen die Beweiserleichterungsregeln des § 25 Abs. 2 AMG zu Gunsten des BfArM hier nicht; vielmehr müsse dieses mit Blick auf Art. 14 GG und § 25 b AMG das positive Vorliegen einer Gesundheitsgefahr durch "F. Dragees" beweisen. Die Klägerin sei nicht verpflichtet, Belege, also Beweise, für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit jedes einzelnen Bestandteils von "F. Dragees" zu erbringen, da nur eine ausreichende Begründung gefordert sei. Der "Guideline on the Clinical Assessment of Fixed Combinations of Herbal Substances/Herbal Preperations" (EMEA/HMPC/166326/2005) lasse sich entnehmen, dass nur eine "Klärung" der einzelnen Bestandteile gefordert werde, die stattgefunden habe. Im Übrigen habe sie mehrfache Hinweise auf einen positiven Beitrag der Einzelbestandteile erbracht. Zwischen den Darreichungsformen "überzogene Tabletten aus gepulverter Droge" sowie "Tropfen/Lösung als Alkohol-wässriger Auszug" bestehe hinsichtlich der Wirksamkeit kein Unterschied. Die Vorlage klinischer Studien sei nicht erforderlich gewesen, da andere pharmakologische Modelle zur Begründung herangezogen werden könnten, die die Wirkungen im Entstehungsprozess und im Verlauf einer Sinusitis belegten. Auch könne sie sich entgegen der Auffassung des Verwaltungserichts auf den Entwurf der "Guideline on Fixed Combination Medicinal Products” vom 21. Februar 2008 berufen. In diesem werde erstmals konkretisiert, welche Anforderungen an Kombinationen zu stellen seien, die bereits in ähnlicher Form bekannt und im Markt eingeführt seien. Insbesondere der "Punkt 4.4 zur Wirksamkeit und Sicherheit" sei wörtlich unter "Punkt 6.3 zur Wirksamkeit und Sicherheit" in die überarbeitete Leitlinie vom 19. Februar 2009 aufgenommen worden. Außerdem zeige der Entwurf einer Pflanzenmonographie der EMA für die fixe Kombination aus Baldrianwurzel und Hopfenblüten vom 14. Mai 2009, dass bewusst in Kauf genommen werde, dass der enthaltene Kombinationsbestandteil Hopfenextrakt eventuell keine eigene Wirksamkeit habe.
Die Klägerin beantragt,
das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 15. Juni 2010 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.
Die Beklagte beantragt,
die Berufung zurückzuweisen.
Sie macht ergänzend geltend: Die risikogestufte Bewertung führe nicht dazu, dass auf Teile der Kombinationsbegründung insbesondere in Bezug auf die klinische Wirksamkeit der einzelnen Komponenten – verzichtet werden könne. Eine solche Kombinationsbegründung fehle im beantragten Anwendungsgebiet. Der Hinweis auf die Zulassung von "T. forte" und auf die Zulassung eines identischen Präparats in Österreich sei nicht ausreichend. Zwar könnten bei Kombinationspräparaten, die bereits stark verbreiteten Kombinationen weitgehend entsprächen, gegebenenfalls weniger strenge Anforderungen an den Inhalt von Studien gestellt werden. Gleichwohl bedürfe es der Erfüllung gewisser Mindestanforderungen in jedem Einzelfall. Hinsichtlich der Zulassung des Präparats in Österreich sei auf die Möglichkeit der gegenseitigen Anerkennung gemäß § 25 b Abs. 2 AMG zu verweisen.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf die Gerichtsakte, den beigezogenen Verwaltungsvorgang der Beklagten und die von den Beteiligten eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die zulässige Berufung der Klägerin hat keinen Erfolg. Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht abgewiesen.
Die als Verpflichtungsklage zulässige Klage ist nicht begründet. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Zulassung des Fertigarzneimittels "F. Dragees" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts. Der Versagungsbescheid des BfArM vom 26. April 2006 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO).
Rechtsgrundlage für das Begehren der Klägerin ist § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG. Nach dieser Vorschrift hat das pharmazeutische Unternehmen einen Anspruch auf Zulassung eines Arzneimittels, wenn kein gesetzlicher Versagungsgrund vorliegt. Diese Voraussetzung ist hier nicht erfüllt.
Der Zulassung des Kombinationsarzneimittels "F. Dragees" steht der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG entgegen. Hiernach ist die Zulassung zu versagen, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, wobei die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen sind.
Die – mit § 22 Abs. 3a AMG korrespondierende – Vorschrift des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG verlangt zwar keinen Nachweis des positiven Beitrags jedes arzneilich wirksamen Bestandteils, aber eine entsprechende Begründung. Der Beitrag kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparats in der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt. Ausreichend dafür ist, dass der therapeutisch erwünschte Wirkungseintritt früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 – 3 C 28.02 , NVwZ-RR 2004, 180; OVG NRW, Beschluss vom 28. Oktober 2010 – 13 A 2080/09 , juris.
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG stuft die Anforderungen an die Begründung nach dem Risiko ab. Die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel sind in einer risikogestuften Bewertung zu berücksichtigen. Je riskanter der zu beurteilende Kombinationsbestandteil ist, umso eingehender und intensiver ist dessen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels zu begründen.
vgl. Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelgesetz, 2012, § 25, Rn. 65; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrechtkommentar, Stand der Bearbeitung:
Mai 2012, § 25, Rn. 85.
Da die Vorschrift für den speziellen Fall der Kombinationspräparate den Versagungsgrund der Schädlichkeit und den der fehlenden oder unzureichend begründeten therapeutischen Wirksamkeit verknüpft, ist der Begriff des Fehlens einer ausreichenden Begründung in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG genauso zu definieren wie der der unzureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG. Eine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag jedes Bestandteils eines Kombinationspräparats fehlt hiernach, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die der Behörde obliegende Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das BfArM die fehlende oder fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat, oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 – 3 C 28.02 , a. a. O.
Auf das Erfordernis einer Begründung gemäß § 22 Abs. 3a AMG kann auch nicht dann verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll. Das ergibt sich aus ihrem Wortlaut und aus ihrer systematischen Stellung. § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG lässt zu, dass an die Stelle der Ergebnisse der pharmakologisch-toxikologischen und der klinischen Prüfungen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial tritt. Das Erkenntnismaterial muss mit Blick auf die vorgenannten Maßstäbe ein Gewicht haben, das in etwa der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht, wozu auch hinreichende Darlegungen zur Zweckmäßigkeit der angegebenen Dosierung gehören.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 7. Oktober 2009 – 13 A 2408/08 , PharmR 2010, 24.
Von diesem Bewertungsmaßstab ist das Verwaltungsgericht zutreffend ausgegangen, indem es geprüft hat, ob die Klägerin mit den bis zum Ende der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegten Unterlagen hinreichend begründet hat, dass alle Bestandteile von "F. Dragees" zur positiven Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Kombinationsarzneimittels beitragen.
Entgegen der Auffassung der Klägerin ist es nicht geboten, das Erfordernis der risikogestuften Bewertung in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG dahingehend auszulegen, dass die Anforderungen an die Begründung des positiven Beitrags aller Einzelbestandteile im Falle der Wirksamkeit des Kombinationsarzneimittels so weit zu reduzieren sind, dass die Begründung und so ist das Vorbringen der Klägerin im Ergebnis zu verstehen – sogar entfallen könnte.
Eine solche Auslegung gebietet nicht Art. 14 Abs. 1 GG.
Es kann offen bleiben, ob sich das geltend gemachte Recht auf Zugang zum Arzneimittelmarkt als Äquivalent eigener Leistung erweist und daher als Eigentumsposition geschützt ist.
Vgl. BVerfG, Beschlüsse vom 20. September 1991 – BvR 879/90 , NJW 1992, 735, und – 1 BvR 259/91 , juris.
Denn eine nach Art. 14 Abs. 1 GG geschützte Position kann in verhältnismäßiger Weise eingeschränkt werden. Regelungsgegenstand des Arzneimittelgesetzes ist klassisches Gefahrabwehrrecht. § 1 AMG bezeichnet die Sorge um die Sicherheit im Verkehr mit Arzneimitteln als Zweck des Gesetzes, für die Erreichung dieses Ziels werden zum Teil Mittel der Risikovorsorge vorgesehen.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 – m. w. N., DVBl. 2011, 852.
Die Abwehr von Gefahren für die öffentliche Gesundheit und mögliche weitere Rechtsgüter ähnlich hohen Rangs rechtfertigen grundsätzlich Eingriffe in die bezeichneten grundrechtlich geschützten Positionen der pharmazeutischen Unternehmer, die auch in einer Versagung oder einem Entzug der arzneimittelrechtlichen Erlaubnis bestehen können. Der Verhältnismäßigkeitsgrundsatz verpflichtet, im Einzelfall die aufgrund des Arzneimittelgesetzes möglichen Eingriffe gegen die Positionen der Unternehmer abzuwägen. Dem Gewicht der grundrechtlich geschützten Positionen hat der Gesetzgeber in genereller Weise dadurch Rechnung getragen, dass auf die Erteilung der arzneimittelrechtlichen Zulassung bei Erfüllung der Voraussetzungen ein gebundener Anspruch besteht.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 – 13 A 58/09 –, a. a. O.
Hiervon ausgehend ist es auch bei feststehender Wirksamkeit des Kombinationsarzneimittels verhältnismäßig, eine Begründung für den positiven Beitrag der Einzelbestandteile zu fordern. Das Erfordernis zu begründen, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, rechtfertigt sich daraus, dass jeder in einem Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen und nicht nur additiver positiver Effekte mit sich bringt.
Vgl. Kügel/Müller/Hofmann, a. a. O., § 22, Rn. 74.
Darüber hinaus soll der Verbraucher davor geschützt werden, arzneilich wirksame Bestandteile ohne therapeutischen Sinn verabreicht zu bekommen, deren Einnahme ihn darüber hinaus davon abhalten könnte, ein wirksames Präparat einzunehmen.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 – 3 C 28.02 . a. a. O.
Diese Argumentation greift auch für den Fall der belegten Wirksamkeit des Kombinationsarzneimittels. Es spricht Überwiegendes dafür, dass die den Arzneimitteln "F. Dragees" und "T. " zugrundeliegende und offenbar seit Jahren weit verbreitete Kombination als solche wirksam ist. In der medizinischen Stellungnahme des BfArM (1. Phase) vom 19. April 2005 wird auf Seite 2 ausgeführt, dass die klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der gesamten Kombination vom Gutachter anhand der vorgelegten Literatur und bisherigen Markterfahrung mit T. ausreichend belegt sei. Der Gehalt der Wirkstoffe des streitgegenständlichen Arzneimittels und "T. " sei identisch. Soweit die Vertreter der Beklagten im Termin zur mündlichen Verhandlung erklärt haben, es bestünden inzwischen Zweifel an der Wirksamkeit des Kombinationsarzneimittels, haben sie diese Auffassung nicht näher belegt. Die Wirksamkeit der Kombination bedeutet aber nicht gleichzeitig, dass auch alle Einzelbestandteile für sich gesehen wirksam sind. Auch bei dieser Sachlage ist dem Schutz des Verbrauchers vor der Einnahme arzneilich unwirksamer Bestandteile dadurch Rechnung zu tragen, dass der positive Beitrag sämtlicher Einzelbestandteile ausreichend begründet werden muss.
Daher kommt es entgegen der Ansicht der Klägerin nicht darauf an, ob das streitgegenständliche Arzneimittel des Urteils des Bundesverwaltungsgerichts vom 16. Oktober 2003 insgesamt unwirksam war und insofern – wie die Klägerin meint - ein anderer Sachverhalt gegeben war. Das Bundesverwaltungsgericht hat in der genannten Entscheidung allgemeine Grundsätze zu den Anforderungen an die Begründung der Einzelbestandteile eines Kombinationsarzneimittels aufgestellt, die auch im Falle der Wirksamkeit des Kombinationsarzneimittels anzuwenden sind.
Soweit sich die Klägerin zur Begründung eines herabgesetzten Begründungsmaßstabs darauf beruft, dass die Zulassung von "C. Dragees" nach § 25 b AMG "ohne weitere Prüfung" erteilt werden müsse, ist dieser Einwand nicht maßgeblich. Das Anerkennungsverfahren nach § 25 b AMG ist ein eigenständiges Verfahren, das nicht Streitgegenstand ist. Daher greift auch der Einwand der Klägerin nicht durch, der Maßstab der Behördenbewertung nach § 25 b AMG sei bei der Auslegung des unbestimmten Rechtsbegriffs der "unzureichenden Begründung" zu beachten, was dazu führe, dass die Beklagte die Zulassung nur bei Vorliegen einer schwerwiegenden Gefahr für die öffentliche Gesundheit versagen dürfe.
Auch der Einwand der Klägerin, im Falle des der Entscheidung des Bundesverwaltungsgerichts zu Grunde liegenden Kombinationsarzneimittels hätten im Gegensatz zu "F. Dragees" die Kombinationspartner das Risikopotential der Kombination wesentlich erhöht, führt nicht dazu, dass hier im Rahmen der risikogestuften Bewertung das Begründungserfordernis für den positiven Beitrag der Einzelbestandteile entfiele. Die risikogestufte Bewertung erfordert, dass, je riskanter der jeweils zu beurteilende Kombinationsbestandteil ist, umso eingehender und intensiver dessen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels zu begründen ist. Diese Bewertung bedeutet aber nicht, dass die Begründung bei feststehende Wirksamkeit des Kombinationsarzneimittels soweit zu reduzieren wäre, dass es – worauf es der Klägerin ankommt - einem Verzicht auf diese Begründung gleichkäme.
Das Erfordernis einer Begründung des Beitrags der Einzelbestandteile von "F. Dragees" zur positiven Beurteilung des Kombinationsarzneimittels entfällt auch nicht deshalb, weil sich die Kombination als "T. " seit Jahren im Verkehr befindet und nach Auffassung der Klägerin den Status eines "well established use" beansprucht. Dem Status des "well established use" wird bereits hinreichend durch die Regelung des § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG Rechnung getragen, die aber nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Zulassungsantrag beizufügende Erkenntnismaterial betrifft. Vor diesem Hintergrund ist es auch mit Blick auf den jahrelangen Vertrieb von "T. " nicht geboten, die Anforderungen an die gemäß § 22 Abs. 3a AMG erforderliche Begründung eines Kombinationsarzneimittels, dessen Zulassung im Wege der Vorlage von Erkenntnismaterial nach § 22 Ab. 3 Nr. 1 AMG beantragt wird, herabzusetzen.
Entgegen der Auffassung der Klägerin hat das Bundesverwaltungsgericht in seinem Urteil vom 18. Mai 2010 – 3 C 25.09 auch nicht den allgemeinen Grundsatz aufgestellt, dass "bei Arzneimitteln, die bereits langjährig beanstandungsfrei eingesetzt werden, im Hinblick auf den Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit der Prüfungsmaßstab verringert ist". Vielmehr ging es in dem dortigen (anders gelagerten) Fall der Nachzulassung eines homöopathischen Arzneimittels um die Frage, ob die Dosierung aufgrund der allgemeinen Empfehlungen der Kommission D herabzusetzen sei. Für diesen Fall hat das Bundesverwaltungsgericht klargestellt, dass bei homöopathischen Arzneimitteln, die bereits langjährig beanstandungsfrei eingesetzt werden, unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit im Nachzulassungsverfahren kein Anlass zu weitergehenden Prüfungen besteht.
Die Klägerin kann sich für die Annahme eines herabgesetzten Begründungsmaßstabs auch nicht mit Erfolg auf die "Guideline on the Clinical Assessment for Fixed Combinations of Herbal Substances/Herbal Preperations vom 11. Januar 2006 (EMEA/HMPC/166326/2005) berufen.
Europäische Leitlinien entfalten keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Diese Regelwerke sind zwar wie "antizipierte Sachverständigengutachten" bei der Anwendung arzneimittelrechtlicher Bestimmungen heranzuziehen, die sich auf außerrechtliche Erkenntnisquellen wie etwa "den jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse" (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4, Satz 3 AMG) beziehen, weil sie regelmäßig widerspiegeln, was auf europäischer und nationaler Ebene dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 – 13 A 489/08 -, PharmR 2011, 55, und Beschluss vom 24. Juni 2009 – 13 A 3603/07 , juris.
Mangels rechtlicher Bindungswirkung sind sie aber für die Auslegung unionsrechtlicher und nationaler Bestimmungen – hier: §§ 22 Abs. 3a, 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG nicht maßgeblich. Abgesehen davon ist auch nach der Guideline vom 11. Januar 2006 eine Begründung des positiven Beitrags der einzelnen Bestandteile nicht vollständig entbehrlich.
In der Guideline heißt es unter Ziffer 4. "General Considerations”:
"(...) For both types of herbal medicinal products, the function of each constituent of the herbal medicinal product must be clarified, taking into account the indication of the combination, the profile of the active substance and its dosage/concentration.”
Die Vorgabe ist mithin dahingehend zu verstehen, dass die Funktion des Einzelbestandteils innerhalb des Produkts zu klären ist, wobei u. a. die Indikation der Kombination sowie die Dosierung/Konzentration des Einzelbestandteils zu berücksichtigen sind. Entgegen der Auffassung der Klägerin ist daraus nicht zu schließen, dass es allein einer "Klärung” der einzelnen Bestandteile der Kombination ohne ausreichende Begründung ihres positiven Beitrags bedarf. Die Klärung der Funktion eines Einzelbestandteils eines Kombinationsarzneimittels in der angegebenen Indikation setzt begrifflich mehr voraus als die bloße Angabe des einzelnen Bestandteils. Die Funktion des Einzelbestandteils kann nur geklärt werden, wenn sein Beitrag für die Wirkung der Kombination festgestellt, also zumindest ausreichend begründet ist.
Die Klägerin kann sich zur Begründung, dass bei feststehender Wirksamkeit des Kombinationsarzneimittels der Beitrag des Einzelbestandteils nicht zu begründen sei, nicht mit Erfolg auf den Abschnitt 4.4 a) "Efficacy and Safety" des Entwurfs der "Guideline on fixed combination medicinal products" (CPMP/EWP/240/95 Rev. I) vom 21. Februar 2008 berufen. Soweit sie unter Bezugnahme auf Ziffer 4.4 "Efficacy and Safety" (Satz 2) geltend macht, dass bei Kombinationen, die bereits weit verbreitet im Gebrauch seien, Daten zu den Einzelbestandteilen im Prinzip nicht notwendig seien, hat das Verwaltungsgericht zutreffend festgestellt, dass sich diese Regelung durch die Bezugnahme auf Art. 10 b der Richtlinie 2001/83/EG auf den – hier nicht gegebenen – Fall der Zulassung einer neuen Kombination von Wirkstoffen, die in der EU bereits zugelassen sind (entsprechend: § 22 Abs. 3 Nr. 3 AMG) beziehen und dass diese Regelung in der endgültigen Fassung der Guideline vom 19. Februar 2009 nicht aufgenommen worden ist.
Ein herabgesetzter Begründungsmaßstab folgt nicht aus Ziffer 4.4 b) der Guideline, die fast wortgleich in die Ziffer 6.3 a) der endgültigen Fassung der guideline vom 19. Februar 2009 aufgenommen wurde.
In Ziffer 4.4 b) heisst es:
"When the fixed combination corresponds closely to combinations that are already in widespread use, a well founded bibliographical data analysis could be submitted. Provided that the respective data (2009: from the simultaneous use) are thoroughly and reliably documented, this analysis may be helpful in the reducing the amount of clinical trials to be performed and could facilitate the selection of doses for each substances and the proposed dose range of the fixed combination.”
Diesen Vorgaben ist zu entnehmen, dass bei weit verbreiteten Kombinationen die Vorlage einer gut fundierten Analyse bibliographischer Daten als Ergänzung für klinische Studien und zur Erleichterung der Bestimmung von Dosis und Verhältnis der Einzelbestandteile zueinander ausreichend ist. Entgegen der Auffassung der Klägerin folgt daraus nicht, dass eine ausreichende Begründung der Beiträge der Einzelbestandteile im Sinne des § 22 Abs. 3a AMG nicht mehr erforderlich wäre. Denn die Ziffer 4.4 b) betrifft ausschließlich die Frage, welche Unterlagen im Rahmen eines bibliographischen Zulassungsantrags vorzulegen sind, nicht aber das Begründungserfordernis als solches.
Die Klägerin kann einen Verzicht auf die Begründung der Beiträge der Einzelbestandteile zur positiven Beurteilung von "F. Dragees" gleichfalls nicht aus dem – inzwischen wohl verabschiedeten Entwurf einer Pflanzenmonographie der EMA für die fixe Kombination aus Baldrianwurzel und Hopfenblüten vom 14. Mai 2009 – Community Herbal Monograph on Valeriana officinalis L., Radix and Humulus lupulus L., Flos - (EMEA/HMPC/585558/2007) beanspruchen. Auch wenn der Monograpie zu entnehmen ist, dass mit Blick auf die durch klinische Studien belegte Wirksamkeit der Kombination bei Schlafstörungen auf einen Nachweis der Wirksamkeit des Einzelbestandteils Hopfen verzichtet wird (vgl. Ziffer 5.1), kann die Klägerin für sich daraus nichts herleiten, weil die Monographie nicht die streitgegenständliche Pflanzenkombination mit dem Anwendungsgebiet "Sinusitis" betrifft.
Muss die Klägerin demnach gemäß §§ 22 Abs. 3a, 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG den Beitrag der Einzelbestandteile von "F. Dragees" für dessen positive Beurteilung ausreichend begründen, hat das Verwaltungsgericht rechtsfehlerfrei festgestellt, dass die von der Klägerin bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegten Unterlagen den erforderlichen Schluss auf einen positiven Beitrag jedes Kombinationsanteils nicht zulassen. Damit hat es die Schlüssigkeit der Begründung verneint, eine der Möglichkeiten, wie das BfArM die unzureichende Begründung darlegen kann.
Entgegen der Auffassung der Klägerin ist das Verwaltungsgericht hierbei nicht von einem falschen Bewertungsmaßstab ausgegangen.
Das Verwaltungsgericht hat rechtsfehlerfrei festgestellt, dass sich in den von der Klägerin überreichten Unterlagen keine Belege dafür befinden, dass die Bestandteile Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer zur therapeutischen Wirksamkeit von "F. Dragees" im Anwendungsgebiet Sinusitis einen Beitrag leisten oder Nebenwirkungen anderer Bestandteile verhindern. Der Ausdruck "belegen" deutet nicht darauf hin, dass das Verwaltungsgericht statt einer "ausreichenden Begründung" im Sinne des § 22 Abs. 3a AMG einen "Nachweis" der therapeutischen Wirksamkeit dieser Bestandteile gefordert hat. Eine Begründung ist nicht ausreichend, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nicht den geforderten Schluss zulassen. Nichts anderes wird aber mit dem Begriff "belegen" ausgedrückt.
Ebenfalls ist mit der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts die Feststellung des Verwaltungsgerichts nicht zu beanstanden, dass ein Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels insbesondere darin bestehen kann, dass der arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparats in der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt.
Die Klägerin kann sich zur Begründung des positiven Beitrags der Einzelbestandteile nicht mit Erfolg auf den Entwurf der Kommission E vom 14. Dezember 1994 für "Fixe Kombinationen aus Enzianwurzel, Eisenkraut, Holunderblüten, Ampferkraut und Schlüsselblumenblüten mit Kelch" berufen. Zwar ist das dem Entwurf zu Grunde gelegte Mischungsverhältnis der Einzelbestandteile identisch mit dem der streitgegenständlichen Kombination. Auch ergibt sich aus dem Entwurf die positive Beurteilung der streitgegenständlichen Kombination (vgl. 4b) und 5b) für den Anwendungsbereich "akute und chronische Entzündungen der Nasennebenhöhlen". Ferner beansprucht das Arzneibuch mit den darin enthaltenen Monographien als amtliche Sammlung der anerkannten pharmazeutischen Regeln fachlich Geltung als "antizipiertes Sachverständigengutachten". Bei der Zulassung eines entsprechenden Fertigpräparats kann sich der Hersteller auf die Angaben in der (positiven) Monographie beziehen. Das setzt allerdings die Bekanntmachung im Bundesanzeiger voraus,
vgl. Kügel/Müller/Hofmann, a. a. O., § 55, Rn. 2, 4 und 21,
an der es vorliegend fehlt. Mit Blick auf das schützenswerte Vertrauen der Allgemeinheit in die ausschließliche Verbindlichkeit der im Bundesanzeiger veröffentlichten Daten kommt es nicht darauf an, aus welchen Gründen der Entwurf der Kombinationsmonographie vom 14. Dezember 1994 nicht mehr veröffentlicht wurde. Die Gültigkeit dieses Entwurfs wird auch nicht dadurch belegt, dass das Präparat "T. forte" auf seiner Grundlage im Jahr 1997 zugelassen worden ist. Die Klägerin kann allein aus dem Umstand der Zulassung eines anderen Präparats mit identischer Wirkstoffkombination keine eigenen Rechte herleiten.
Der Senat ist nicht gehalten, dem im Termin zur mündlichen Verhandlung gestellten Beweisantrag zu entsprechen und ein Sachverständigengutachten darüber einzuholen, dass der genannte Entwurf nach wie vor dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht. Eine Überprüfung der dem Monographieent-wurf zugrundeliegenden Erkenntnisse ist nach Ablauf des Mängelbeseitigungsverfahrens aus rechtlichen Gründen nicht mehr möglich. Dass der Entwurf (allein) nicht den Anforderungen an eine ausreichende Kombinationsbegründung im Sinne des § 22 Abs. 3a AMG genügt, war der Klägerin schon zu Beginn der Mängelbeseitigungsfrist bekannt. Das BfArM hat bereits im Mängelschreiben vom 2. Mai 2005 darauf hingewiesen, dass dem Entwurf die wirksamen Dosen der Einzelbestandteile nicht zu entnehmen seien. Eine Vorlage der dem Entwurf zugrundliegenden Erkenntnisse ist indes bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nicht erfolgt. Auch ist ein Sachverständigengutachten über den Aussagewert des Monographieentwurfs ohne die diesem Entwurf zugrundliegenden wissenschaftlichen Erkenntnisse, deren Vorlage Sache der Klägerin gewesen wäre, tatsächlich nicht mehr möglich.
Die Klägerin hat zudem die Beiträge von Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampferkraut zur positiven Beurteilung von "F. Dragees" nicht ausreichend begründet. Für Gartensauerampfer (Rumex acetosa) gibt es keine Monographie der Kommission E und für Eisenkraut (Verbenae herba) eine Negativ-Monographie der Kommission E vom 1. Februar 1990, BAnz. Nr. 22 a, die zu dem Ergebnis gelangt, dass die Wirksamkeit bei den beanspruchten Anwendungsgebieten (unter anderem: Erkrankungen der Atemwege) nicht belegt ist. Die eingereichte Monographie der Kommission E zu Enzianwurzel (Gentianae radix) vom 30. November 1985, BAnz. Nr. 223, begründet eine Wirksamkeit in den Anwendungsgebieten "Verdauungsbeschwerden wie Appetitlosigkeit, Völlegefühl, Blähungen" und betrifft damit nicht das streitgegenständliche Anwendungsgebiet Sinusitis.
Auch dem weiteren vorgelegten wissenschaftliches Erkenntnismaterial der Klägerin ist eine ausreichende Begründung des konkreten Beitrags der genannten Bestandteile zur positiven Beurteilung von "F. Dragees" nicht zu entnehmen.
Nach Angaben der Klägerin in ihrer Kombinationsbegründung vom 25. Oktober 2005 (vgl. Modul 2.5 "clinical Overview", Ziffer 2.5.1, S. 3) soll ein ideales Arzneimittel zur Behandlung der akuten und chronischen Sinusitis anti-inflammatorische (entzündungshemmende), sekretolytische (schleimlösende), immunstimulierende, antioxidative sowie antivirale und antibakterielle Eigenschaften aufweisen. Der Klägerin ist es aber nicht gelungen, die konkreten Beiträge von Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampferkraut zu dieser beschriebenen Wirkung ausreichend zu begründen. Eine ausreichende Begründung für die positiven Beiträge dieser Bestandteile muss hinreichende Darlegungen zur klinischen Dosierung der Einzelbestandteile enthalten, woran es hier fehlt.
Das BfArM hat zur Begründung der Zulassungsversagung zutreffend dargelegt, für die Zulassung eines Kombinationspräparats sei es erforderlich, dass die vorgelegten Unterlagen Aussagen zur klinischen Dosierung und Darreichungsform für alle einzelnen Bestandteile der Kombination enthielten. Da für Verbenae herba und Rumicis herba noch keine Monopräparate auf dem Markt existierten und auch keine schriftlichen/wissenschaftlichen Erkenntnisse/Monographien über eine klinische Dosierung vorhanden seien, bleibe die Frage der klinischen Dosierung für die Einzelbestandteile in der beantragten Darreichungsform weiterhin offen.
Dies hat auch die Klägerin in ihrer im Rahmen des Mängelbeseitigungsverfahrens abgegebenen Stellungnahme eingeräumt und erklärt, dass konkrete Angaben zur Dosierung der Einzeldrogen Eisenkraut und Gartensauerampferkraut nicht möglich seien, da diese beiden Bestandteile nicht als Monopräparate auf dem Markt zugelassen seien. Auch der vorgelegten Kombinationsbegründung lässt sich nicht entnehmen, welche konkrete Dosierung der Bestandteile Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer erforderlich ist, damit diese einen Beitrag zur positiven Beurteilung von "F. Dragees" leisten können. Der Hinweis der Klägerin, dass die Dosen der einzelnen pflanzlichen Bestandteile der Kombination weit unter den für die Monosubstanzen etablierten Dosierungen liege und dennoch die Wirksamkeit der Kombination nicht eingeschränkt sei, hilft schon deshalb nicht weiter, weil es für die drei genannten Bestandteile im Anwendungsgebiet "Sinusitis" mangels entsprechender Monographien keine verlässlichen Angaben zu ihrer Dosierung gibt.
Soweit sich die Klägerin auf eine synergistische Wirkung der Einzeldrogen beruft, hat bereits das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt, dass mit Blick auf die nicht bekannte erforderliche Dosierung bei den Einzeldrogen Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer nicht erkennbar sei, welcher Bestandteil in welchem Ausmaß zum Therapieerfolg beiträgt. Es hat schlüssig aufgezeigt, dass es neben zahlreichen Varianten denkbar sei, dass lediglich die nicht hinreichend untersuchten Einzelbestandteile Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampfer wirksam seien.
Ohne Kenntnis der Dosierung lässt sich aber keine verlässliche Aussage zur klinischen Wirksamkeit eines Arzneimittels machen. Allein die Feststellung, dass für die Kombination und die Einzeldrogen plausible pharmakologische Eigenschaften bestehen, genügt nicht. Das Bundesverwaltungsgericht hat ausdrücklich klar gestellt, dass die plausible Darlegung eines positiven Beitrags jedes Bestandteils nicht ausreicht.
Dass sich aus den vorgelegten Daten aus Tierversuchen (in-vivo) und aus Versuchen an isolierten Zellen im Reagenzglas (in-vitro) eine wirksame Dosierung beim Menschen nicht ableiten lässt, hat bereits das Verwaltungsgericht zutreffend dargelegt.
Entgegen der Auffassung der Klägerin hat das Verwaltungsgericht die Anforderungen an eine ausreichende Begründung nicht überspannt, als es festgestellt hat, dass die Inhaltsstoffe der alkoholischen Extrakte oder anderer Extrakte, mit denen auch Versuche durchgeführt wurden, nicht in gleicher Weise vom Körper aufgenommen werden können wie die der pulverisierten Drogen (Dragees). Soweit die Klägerin darauf verweist, dass hinsichtlich der Wirksamkeit zwischen beiden Darreichungsformen – überzogene Tabletten aus gepulverter Droge sowie Tropfen/Lösung als Alkohol – kein Unterschied bestehe, ist ihr entgegenzuhalten, dass das BfArM zur fehlenden Übertragbarkeit der Ergebnisse substantiierte Ausführungen gemacht hat. So hat es dargelegt, dass bei der Herstellung alkoholischer Auszüge/Lösungen bestimmte Inhaltsstoffe aus der Droge gelöst und anschließend vom Patienten eingenommen würden. Das pulverhaltige Dragee müsse dagegen erst im Magen-Darmtrakt in die gepulverte Droge zerfallen, anschließend würden in wässriger-saurer Magen/Darm-Lösung aus dem Drogenpulver Inhaltsstoffe herausgelöst und resorbiert. Diese Ausführungen hat die Klägerin mit ihrem allgemeinen Einwand der Vergleichbarkeit beider Darreichungsformen nicht widerlegt.
Ferner ist dem Einwand der Klägerin nicht zu folgen, das Verwaltungsgericht habe auch deshalb seine Anforderungen an die Begründung überspannt, weil es mangels möglicher Schlussfolgerungen aus den Tierversuchen die Vorlage klinischer Studien für erforderlich gehalten habe, obwohl es zulässig und ausreichend sei, vorliegend andere pharmakologische Modelle zur Begründung heranzuziehen und die von ihr eingereichten Unterlagen der "Guideline on non-clinical documentation for herbal medicinal products in applications for marketing authorisation (bibliographical and mixed applications) and in applications for simplified registration)" (EMEA/HMPC/321116/2005) vom 7. September 2006 entsprächen. Dieses Vorbringen greift schon deshalb nicht durch, weil das Verwaltungsgericht eine Forderung nach klinischen/medizinischen Studien nicht aufgestellt hat. Es ist lediglich beanstandungsfrei zu der Feststellung gelangt, dass den vorgelegten präklinischen und klinischen Gutachten keine Begründung dafür zu entnehmen sei, inwiefern die Ergebnisse aus den Tierversuchen, insbesondere hinsichtlich der wirksamen Dosierung, auf die Anwendung am Menschen im Anwendungsgebiet übertragen werden können.
Da mit der unzureichenden Begründung des positiven Beitrags der drei Bestandteile Enzianwurzel, Eisenkraut und Gartensauerampferkraut zugleich feststeht, dass die geforderte ausreichende Begründung sämtlicher Bestandteile von "F. Dragees" nicht mehr erbracht werden kann, hat das Verwaltungsgericht zutreffend festgestellt, dass es nicht mehr darauf ankommt, ob die Klägerin den positiven Beitrag der weiteren Bestandteile Holunderblüten (Sambuci flos) und Schlüsselblumenblüten (Primulae flos) für die positive Beurteilung von "F. Dragees" hinreichend begründet hat.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. den §§ 708 Nr. 10, 711 Satz 1 und 2, 709 Satz 2 der Zivilprozessordnung (ZPO).
Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 22 Abs. 3a, 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG
§§ 708 Nr. 10, 711 Satz 1 und 2, 709 Satz 2 der Zivilprozessordnung
§ 25 b AMG
§ 1 AMG
§ 25 b AMG
§ 22 Abs. 3a AMG
§ 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 25 b Abs. 2 AMG
§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO
§ 25 Abs. 2 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG
§ 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4, Satz 3 AMG
§ 22 Abs. 3a, 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG
§ 22 Abs. 3 Nr. 3 AMG
§ 22 Abs. 3a AMG
§ 154 Abs. 2 VwGO
§ 167 Abs. 1 und 2 VwGO
§ 132 Abs. 2 VwGO
Art. 3 GG
Art. 14 GG
Art. 14 Abs. 1 GG
Art. 14 Abs. 1 GG

Zitierte Entscheidungen: NVwZ-RR 2004, 180
NJW 1992, 735
3 C 25.09
3 C 28.02
13 A 2080/09
13 A 2408/08
1 BvR 259/91
13 A 58/09
13 A 489/08
13 A 3603/07