Landgericht Düsseldorf (Nordrhein-Westfalen, Ordentliche Gerichtsbarkeit)
Urteil vom 2022-09-22, Aktenzeichen 4b O 54/22
ECLI: ECLI:DE:LGD:2022:0922.4B.O54.22.00

Tenor:
Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung vom 29. Juli 2022 wird zurückgewiesen.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Verfügungsklägerin.
Das Urteil ist vorläufig vollstreckbar. Die Verfügungsklägerin darf die Vollstreckung gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110% des aufgrund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Verfügungsbeklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110% des jeweils zu vollstreckenden Betrages leistet.

Tatbestand:
Die Verfügungsklägerin macht als im Register eingetragene Inhaberin des europäischen Patents A (im Folgenden: Verfügungspatent) im Wege des einstweiligen Rechtsschutzes gegen die Verfügungsbeklagte auf die Verletzung des Verfügungspatents gestützte Unterlassungsansprüche geltend.
Das am 07. Februar 2008 in englischer Verfahrenssprache angemeldete Verfügungspatent mit der Bezeichnung „Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Behandlung von Multipler Sklerose“ nimmt eine Priorität vom 08. Februar 2007 (B) in Anspruch. Die Veröffentlichung des Hinweises auf die Patenterteilung datiert vom 20. Juli 2022. Die Erteilung des Verfügungspatents erfolgte nach mündlicher Verhandlung unter Berücksichtigung Einwendungen Dritter (diese vorgelegt als Anlagenkonvolut rop12; deutsche Übersetzung: Anlagenkonvolut rop12a).
Die hier maßgeblichen selbstständigen Verfügungspatentansprüche 1 und 5 lauten in der englischen Originalfassung (Verfügungspatentschrift liegt als Anlage rop1 vor; deutsche Übersetzung: Anlage rop1a) wie folgt:
„1. A pharmaceutical composition for use in treating multiple sclerosis, the composition comprising:
(a) dimethyl fumarate or monomethyl fumarate, and
(b) one or more pharmaceutically acceptable excipients,
wherein the composition is to be administered orally to a subject in need of treatment for multiple sclerosis, and wherein the dose of dimethyl fumarate or monomethyl fumarate to be administered is 480 mg per day.“,
„5. Dimethyl fumarate or monomethyl fumarate for use in treating multiple sclerosis, wherein the dimethyl fumarate or monomethyl fumarate is to be orally administered to a subject in need of treatment for multiple sclerosis at a dose of 480 mg per day.“
Eine deutsche Übersetzung der Ansprüche 1 und 5 lautet wie folgt:
„1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung Multipler Sklerose, wobei die Zusammensetzung Folgendes umfasst:
(a) Fumarsäuredimethylester oder Fumarsäuremonomethylester und
(b) einen oder mehrere pharmazeutische unbedenkliche Arzneimittelträger,
wobei die Zusammensetzung einem Patienten mit Behandlungsbedarf bei Multipler Sklerose oral zu verabreichen ist und wobei die zu verabreichende Dosis Fumarsäuredimethylester oder Fumarsäuremonomethylester 480 mg pro Tag beträgt.“,
„5. Fumarsäuredimethylester oder Fumarsäuremonomethylester zur Verwendung bei der Behandlung Multipler Sklerose, wobei der Fumarsäuredimethylester oder Fumarsäuremonomethylester einem Patienten mit Behandlungsbedarf bei Multipler Sklerose mit einer Dosis von 480 mg pro Tag oral zu verabreichen ist.“
Die Verfügungsbeklagte erhob mit Schriftsatz vom 20. Juli 2022 (Anlage AG2; deutsche Übersetzung: Anlage AG2a) Einspruch gegen das Verfügungspatent. Eine Entscheidung liegt noch nicht vor. Neben der hiesigen Verfügungsbeklagten legten unter anderem auch die C und die D Einspruch gegen die Erteilung des Verfügungspatents ein. Die Verfügungsklägerin begehrt in vor der hiesigen Kammer anhängigen einstweiligen Verfügungsverfahren auch Unterlassungsgebote gegen die genannten Einsprechenden. Die Verfahren sind hier unter den Aktenzeichen 4b O 50/22 (C) und 4b O 55/22 (D) anhängig.
Das Verfügungspatent steht in Kraft.
Das Verfügungspatent ist aus einer Teilanmeldung zu dem europäischen Patent E (im Folgenden: Stammpatent) hervorgegangen. Die internationale Anmeldeschrift zum Stammpatent, veröffentlicht als WO F, ist als Anlage rop11 Aktenbestandteil.
Der erteilte Anspruch 1 des Stammpatents lautet in deutscher Übersetzung wie folgt (Abweichungen gegenüber dem Wortlaut des Anspruchs 1 des Verfügungspatents sind unterstrichen):
„ Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung Multipler Sklerose, wobei die Zusammensetzung aus Folgendem besteht:
Der erteilte Anspruch 7 des Stammpatents lautet wie folgt (Abweichungen gegenüber dem Wortlaut des Anspruchs 5 des Verfügungspatents sind unterstrichen):
„ Fumarsäuredimethylester oder Fumarsäuremonomethylester zur Verwendung bei der Behandlung Multipler Sklerose, wobei der Fumarsäuredimethylester oder Fumarsäuremonomethylester der einzige zu verabreichende, neuroprotektive Bestandteil ist, wobei der Fumarsäuredimethylester oder Fumarsäuremonomethylester einem Patienten mit Behandlungsbedarf bei Multipler Sklerose mit einer Dosis von 480 mg pro Tag oral zu verabreichen ist.“
Das Stammpatent wurde im Rahmen eines von 10 Einsprechenden geführten Einspruchsverfahrens in erster Instanz mit Entscheidung vom 13. Juni 2022 wegen fehlender erfinderischer Tätigkeit widerrufen (Entscheidung liegt als Anlage rop 14 vor; deutsche Übersetzung: Anlage rop14a). In dem nachfolgenden Beschwerdeverfahren wies die Technische Beschwerdekammer die Beschwerde mit Entscheidung vom 20. Januar 2022 aufgrund einer unzulässigen Erweiterung zurück (die Entscheidung mit dem Aktenzeichen O liegt als Anlage rop10 vor; deutsche Übersetzung: Anlage rop10a).
Die Verfügungsbeklagte, ein Generikaunternehmen, vertreibt seit dem Tag der Erteilung der Zulassung am 15. Juni 2022 das Arzneimittel „G“ (im Folgenden: angegriffene Ausführungsform), das ebenfalls gegen Multiple Sklerose zum Einsatz gelangt. Die angegriffene Ausführungsform wird in magensaftresistenten Hartkapseln mit einem Inhalt von 120 mg oder 240 mg angeboten. Ausweislich der Gebrauchsinformation (Anlage rop3) ist die reguläre Tagesdosis 240 mg zweimal täglich.
Die Verfügungsklägerin ist der Auffassung, ihr Interesse an dem Erlass einer einstweiligen Verfügung überwiege dasjenige der Verfügungsbeklagten an einer Fortsetzung des Vertriebs der angegriffenen Ausführungsform.
Das Verfügungspatent erweise sich insbesondere auch als rechtsbeständig.
Da es sich vorliegend um einen Generikafall handele, bestehe aufgrund des Erteilungsaktes des Verfügungspatents eine Vermutung für den Rechtsbestand desselben. Diese werde auch durch die das Stammpatent betreffenden Rechtsbestandsentscheidungen nicht erschüttert.
Die Begründung der Einspruchsabteilung, mit der diese das Stammpatent wegen fehlender erfinderischer Tätigkeit widerrufen habe, sei offensichtlich falsch.
Anders als von der Einspruchsabteilung in dem Einspruchsverfahren zu dem Stammpatent angenommen, sei die Dosis von 480 mg/ Tag bereits per se, das heißt ohne Berücksichtigung nachveröffentlichter Daten, nicht naheliegend. Selbst wenn man – mit der Einspruchsabteilung – das zu lösende technische Problem „lediglich“ in der Zurverfügungstellung einer alternativen Dosis zu der im Stand der Technik (= nach den Ergebnissen der Phase 2b klinischen Studie zu N eine Dosierung von 720 mg/Tag) formulierten Dosis sehen wolle, sei für den Fachmann eine Dosierung von 480 mg/Tag nicht naheliegend gewesen.
Denn aus der Präsentation von J et al. mit dem Titel „Efficacy of a novel oral single-agent fumarate, N, in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase II study“ (nachfolgend auch bezeichnet als „J“, vorgelegt mit Anlagenkonvolut AG2_TM6), vorgestellt auf dem 16. Treffen der European Neurological Society am 30. Mai 2006, gewinne der Fachmann die Erkenntnis, dass lediglich eine Dosierung von 720 mg/Tag wirksam sei. Eine Dosierung von 360 mg/Tag stelle sich ihm demgegenüber als unwirksam dar. Auch erkenne der Fachmann aus der Präsentation kein dosisabhängiges Nebenwirkungsprofil.
Auch ausgehend von der Schrift von K et al. mit dem Titel „Oral fumaric acid esters for the treatment of active multiple sclerosis: an open-label, baseline-controlled pilot study“ (im Folgenden auch bezeichnet als „K“, vorgelegt mit Anlage rop17_D1), die am 06. Juni 2006 in der 13. Ausgabe des European Journal of Neurology erschien, stelle sich die Lehre des Verfügungspatents auch nach der Aufgabenformulierung des EPA als erfinderisch dar. Der Fachmann ziehe die genannte Schrift in Kenntnis von J schon nicht (mehr) zurate.
Tatsächlich sei aber auch als das zu lösende Problem die Bereitstellung einer verbesserten oralen Therapie zur Behandlung von MS zu qualifizieren. Denn die beanspruchte Dosierung von 480 mg/Tag sei nicht nur wirksam, sondern – wie sich aus nachveröffentlichten Daten, insbesondere aus den veröffentlichten Ergebnissen der Phase-3-Studie zur Zulassung von H überraschenderweise ergebe – ähnlich wirksam wie die höhere, vorbekannte Dosis von 720 mg/Tag. Gleichzeitig verringere sie das Risiko von Langzeitwirkungen auf die Nieren und andere Organe.
Die Verfügungsklägerin beantragt mit am 29. Juli 2022 eingegangenem Antrag,
I. der Verfügungsbeklagten im Wege der einstweiligen Verfügung zu untersagen,
1. pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung Multipler Sklerose, wobei die Zusammensetzung Folgendes umfasst: (a) Fumarsäuredimethylester und (b) einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Arzneimittelträger, wobei die Zusammensetzung einem Patienten mit Behandlungsbedarf bei Multipler Sklerose oral zu verabreichen ist und wobei die zu verabreichende Dosis Fumarsäuredimethylester 480 mg pro Tag beträgt,
– EP A – Patentanspruch 1 –,
2. Fumarsäuredimethylester zur Verwendung bei der Behandlung Multipler Sklerose, wobei der Fumarsäuredimethylester einem Patienten mit Behandlungsbedarf bei Multipler Sklerose mit einer Dosis von 480 mg pro Tag oral zu verabreichen ist,
– EP A – Patentanspruch 5 –,
nämlich
G 120 mg magensaftresistente Hartkapseln (Zulassungsnummern: X1, X2, X3),
G 240 mg magensaftresistente Hartkapseln (Zulassungsnummern: X4, X5, X6, X7, X8),
in der Bundesrepublik Deutschland anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken entweder einzuführen oder zu besitzen;
II. der Verfügungsbeklagten für jeden Fall der Zuwiderhandlung gegen das gerichtliche Verbot gemäß Ziffer I. als Zwangsvollstreckungsmaßnahme Ordnungsgeld bis zu EUR 250.000,00, ersatzweise Ordnungshaft, oder eine Ordnungshaft bis zu 6 Monaten, im Falle mehrfacher Zuwiderhandlung bis zu insgesamt 2 Jahren, jeweils zu vollziehen an ihrem Vorstand, anzudrohen.
Die Verfügungsbeklagte beantragt,
den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung zurückzuweisen.
Ausgehend von dem Verständnis der Verfügungsklägerin verletze die angegriffene Ausführungsform schon nicht die Lehre des Verfügungspatents, weil nämlich das angegriffene Produkt – insoweit unstreitig – innerhalb der ersten sieben Tage zunächst in einer Anfangsdosis von zweimal 120 mg (= 240 mg) zur Anwendung gelange, so dass nicht ausschließlich eine Dosierung von 480 mg verwendet werde.
Die Verfügungsbeklagte ist weiter der Auffassung, es fehle an einem Verfügungsgrund.
Das Verfügungspatent werde sich im Rahmen des eingeleiteten Einspruchsverfahrens als nicht rechtsbeständig erweisen.
Die durch das Verfügungspatent geschützte Lehre sei nicht so deutlich und vollständig offenbart, dass ein Fachmann sie ausführen könne. Insbesondere sei zum Prioritätszeitpunkt weder aus der Anmeldung des Verfügungspatents noch aus dem allgemeinen Fachwissen plausibel gewesen, dass eine Dosis von 480 mg/Tag DMF oder MMF zur effektiven Behandlung von MS eingesetzt werden könne. Die teilweise sehr breiten Bereichsangaben seien nicht durch experimentelle Daten unterfüttert.
Zudem würden die in der Entscheidung der Einspruchsabteilung gegen das Stammpatent getroffenen Erwägungen zur fehlenden erfinderischen Tätigkeit erst Recht für das gegenüber dem Stammpatent breitere Verfügungspatent gelten.
Daneben fehle es dem Verfügungspatent auch ausgehend von K an einer erfinderischen Tätigkeit. Denn die Druckschrift offenbare bereits die Wirksamkeit einer Dosierung von 360 mg/Tag und einer solchen von 720 mg/Tag.
Ebenfalls im Einklang zum Stammpatent sei das Verfügungspatent zudem wegen einer unzulässigen Erweiterung nicht rechtsbeständig. Auch stelle es sich als nicht neu dar.
Des Weiteren sei im Rahmen der gebotenen Interessenabwägung zu berücksichtigen, dass ein zum Zeitpunkt der Veröffentlichung des Hinweises auf die Erteilung des Verfügungspatents durch den Launch der angegriffenen Ausführungsform bereits eingetretener Preisverfall keinen Umstand darstelle, der es der Verfügungsklägerin unzumutbar mache, im Wege einer Hauptsacheklage vorzugehen. Ein nicht wiedergutzumachender Schaden drohe der Verfügungsklägerin auch deshalb nicht, weil mit einer Festlegung eines Festpreises erst in ein bis zwei Jahren zu rechnen sei. Schließlich habe sich die Verfügungsklägerin auch dringlichkeitsschädlich verhalten, weil sie das Erteilungsverfahren für das Verfügungspatent verzögert habe.

Entscheidungsgründe:
Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung war zurückzuweisen. Zwar hat die Verfügungsklägerin auch unter Berücksichtigung des Vorbringens der Verfügungsbeklagten einen Verfügungsanspruch glaubhaft gemacht (dazu unter A.), nicht jedoch einen Verfügungsgrund (dazu unter B.), §§ 936, 920 Abs. 2 ZPO.
A.
Ein Verfügungsanspruch in Form eines Unterlassungsanspruchs liegt gem. Art. 64 Abs. 1 EPÜ i. V. m. § 139 Abs. 1 PatG vor.
I.
Das Verfügungspatent beschreibt einleitend bestimmte Verbindungen zur Behandlung von Multipler Sklerose als vorbekannt (Abs. [0001] des Verfügungspatents; Abschnitte ohne Bezeichnung sind nachfolgend solche des Verfügungspatents).
Die Erkrankung „Multiple Sklerose“ (MS) beschreibt das Verfügungspatent als eine Autoimmunerkrankung, bei der die Autoimmunaktivität gegen Antigene des zentralen Nervensystems (ZNS) gerichtet sei (Abs. [0002]). Die Krankheit sei durch Entzündungen in Teilen des ZNS gekennzeichnet, die zum Verlust der Myelinscheide um die Nervenfasern (Demyelinisierung), zum Verlust von Nervenfasern und schließlich zum Tod von Neuronen, Oligodenrozyten und Gliazellen, führen würden (Abs. [0002]). Bei der chronischen, fortschreitenden, behindernden Krankheit handele sich um eine der häufigsten Erkrankungen des ZNS bei jungen Erwachsenen, weltweit würden schätzungsweise 2.500.000 Menschen daran leiden (Abs. [0003]). Die Diagnose werde regelmäßig im Alter zwischen 20 und 40 Jahren gestellt, der Beginn könne aber auch früher erfolgen (Abs. [0003]). Obwohl genetische Anfälligkeiten eine Rolle bei der Entwicklung spielen würden, sei die Krankheit nicht direkt vererbbar (Abs. [0003]). Die schubförmige remittierende MS äußere sich in Form wiederkehrender Schübe mit fokalen oder multifokalen neurologischen Störungen (Abs. [0003]). Die Schübe könnten über einen Zeitraum von vielen Jahren scheinbar zufällig auftreten, remittieren oder wiederkehren (Abs. [0003]). Die Remission sei oft unvollständig, wenn eine Attacke auf die nächste folge, komme es zu einer schrittweisen Verschlechterung mit zunehmenden permanenten neurologischen Defiziten (Abs. [0003]).
Die vorbekannten immuntherapeutischen Medikamente könnten zwar das Leiden der MS-Patienten lindern, nicht aber den Fortschritt der Krankheit aufhalten (Abs. [0004]). Mit einigen Präparaten seien zudem schwerwiegende unerwünschte Wirkungen verbunden (Abs. [0004]). Die meisten Therapien nach dem Stand der Technik würden an eine Verringerung der Entzündung und die Unterdrückung oder Modulation des zentralen Nervensystems anknüpfen (Abs. [0004]). Klinische Studien hätten indes gezeigt, dass die Verringerung der Entzündung durch die verfügbaren MS-Behandlungen nur selten die Akkumulation von Behinderungen durch ein anhaltendes Fortschreiten der Krankheit begrenze (Abs. [0004]). Dies sei als Hinweis darauf zu deuten, dass es sich bei den Entzündungen und den neuronalen Schäden um unabhängige Pathologien handele (Abs. [0004]). Die Förderung von Remyelinisierung des ZNS als Reparaturmechanismus und die Verhinderung von axonalem Verlust und neuronalem Absterben, seien einige der wichtigsten Ziele für die Behandlung von MS (Abs. [0004]).
Sog. „Phase-2-Enzyme“ dienen nach den einführenden Worten des Verfügungspatents als Schutzmechanismus in Säugetierzellen gegen Sauerstoff-/Stickstoffspezies (ROS/RNS), Elektrophile und Xenobiotika (Abs. [0005]). ROS/RNS seien am schädlichsten im Gehirn und im neuronalen Gewebe, wo sie post-mitotische (d.h. sich nicht teilende) Zellen wie Gliazellen, Oligodendozyten und Neuronen angreifen würden (Abs. [0006]), was wiederum zu neuronalen Schäden führe. Die Phase-2-Enzyme würden normalerweise nicht in ihrem maximalen Umfang exprimiert, ihre Expression könne durch eine Vielzahl natürlicher und synthetischer Stoffe induziert werden. Der Nuklearfaktor E2-verwandte Faktor 2 (Nrf2) sei ein Transkriptionsfaktor, der für die Induktion einer Vielzahl wichtiger oxidationshemmender und entgiftender Enzyme verantwortlich sei, die eine schützende zelluläre Reaktion auf metabolischen und toxischen Stress koordinieren würden (Abs. [0005]). Dabei würden Veröffentlichungen im Stand der Technik darauf hin deuten, dass der Nrf2-Signalweg bei neurodegenerativen und neuroinflammatorischen Erkrankungen als körpereigener Schutzmechanismus aktiviert werden könne (Abs. [0006]).
Des Weiteren würden viele Veröffentlichungen die neuroprotektiven Wirkungen von Verbindungen in natürlichen pflanzlichen Stoffen offenlegen (Abs. [0007]). Die Wirkung dieser Verbindungen sei ursprünglich auf ihre antioxidative Wirkung zurückgeführt worden (Abs. [0007]). Die meisten Antioxidantien seien jedoch nur bei hohen Konzentrationen wirksam, während zumindest einige der in Bezug genommenen Verbindungen bereits bei einer viel niedrigeren Dosis eine neuroprotektive Wirkung ausüben würden (Abs. [0007]). Der genaue Wirkmechanismus sei zwar noch nicht verstanden, es gebe jedoch Hinweise darauf, dass die Verbindungen ihre neuroprotektive Wirkung durch die Aktivierung zellulärer Stressreaktionswege, einschließlich des Nrf2-Signalwegs, ausüben würde (Abs. [0007]).
Im Stand der Technik seien mehr als zehn verschiedene chemische Klassen von Induktoren des Nrf2-Signalwegs identifiziert worden (Abs. [0008]).
Das Verfügungspatent nimmt sodann Bezug auf J et. al., „N, ein neuartiges orales Fumarat ist wirksam bei Patienten mit schubweiser remittierender Multipler Sklerose“, SAGE JOURNALS: MULTIPLE SCLEROSIS, September 2006, Vol. 12, Seite 585, P325 (Abs. [0009]). Dort werde über die Ergebnisse einer 2b-Studie berichtet, in der die Wirksamkeit von Dosierungen von N in einer Dosierung von 720 mg/Tag (240 mg tid) die Aktivität der im MRT nachweisbaren Hirnläsionen bei RRMS-Patienten signifikant reduziere (Abs. [0009]).
Eine konkrete Aufgabe wird in der Verfügungspatentschrift nicht formuliert, kann vor dem Hintergrund der Offenbarung des Verfügungspatents jedoch jedenfalls darin gesehen werden, DMF oder MMF in einer alternativen Form zur oralen Behandlung von MS zu verwenden. Im Einzelnen ist die Aufgabe vor dem Hintergrund des Streits über den Rechtsbestand zwischen den Parteien streitig.
Hiervon ausgehend schützt das Verfügungspatent die Verabreichung von DMF oder MMF zur Behandlung von MS entsprechend der Ansprüche 1 und 5 (Abs. [0010]), die wie folgt gegliedert werden können:
Anspruch 1:
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung Multipler Sklerose, wobei die Zusammensetzung Folgendes umfasst:
1.1 Fumarsäuredimethylester oder Fumarsäuremonomethylester und
1.2 einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Arzneimittelträger
2. wobei die Zusammensetzung einem Patienten mit Behandlungsbedarf bei Multipler Sklerose oral zu verabreichen ist und
3. wobei die zu verabreichende Dosis Fumarsäuredimethylester oder Fumarsäuremonomethylester 480 mg pro Tag beträgt.
Anspruch 5:
1. Fumarsäuredimethylester oder Fumarsäuremonomethylester zur Verwendung bei der Behandlung Multipler Sklerose,
2. wobei der Fumarsäuredimethylester oder Fumarsäuremonomethylester einem Patienten mit Behandlungsbedarf bei Multipler Sklerose oral zu verabreichen ist
3. mit einer Dosis von 480 mg pro Tag.
II.
Die angegriffene Ausführungsform macht von der Lehre des Verfügungspatents, insbesondere den hier geltend gemachten Ansprüchen 1 und 5, unmittelbar wortsinngemäß Gebrauch.
Soweit die Verwirklichung der Merkmale zwischen den Parteien zu Recht unstreitig ist, unterbleiben weitere Ausführungen zu diesen. Die angegriffene Ausführungsform macht darüber hinaus auch von Merkmal 3 (Anspruch 1 und Anspruch 5) unmittelbar wortsinngemäß Gebrauch.
Die geschützte Lehre ist nicht auf die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gerichtet, die ausschließlich DMF enthält und mit einer Tagesdosis von 480 mg verabreicht wird. Die Zusammensetzung kann weitere Wirkstoffe enthalten und der Anspruch schließt auch nicht aus, dass derselbe Wirkstoff zu einem anderen Zeitpunkt – davor oder danach – in einer anderen Dosierung zum Einsatz gelangt. Maßgeblich ist nach der geschützten Lehre „lediglich“, dass die Dosierung von 480 mg/Tag jedenfalls auch einen Beitrag zur Behandlung von MS leistet.
So ist es vorliegend mit Blick auf die angegriffene Ausführungsform.
Denn ausweislich der Gebrauchsinformation (Anlage rop3) ist die reguläre Tagesdosis 240 mg zweimal täglich, mithin 480 mg/Tag. Dass der Erkrankte zuvor mit einer geringeren Dosis von 240 mg/Tag behandelt wird, ist unerheblich.
Daraus folgt gem. Art. 64 Abs. 1 EPÜ, § 139 Abs. 1 PatG, dass die Verfügungsbeklagte, die zur Benutzung der geschützten Lehre nicht berechtigt ist, die ihr vorgeworfenen Benutzungshandlungen, die sie seit dem 15. Juni 2022 vornimmt, zu unterlassen hat.
B.
Ein Verfügungsgrund im Sinne von §§ 935, 940 ZPO liegt nicht vor.
Ein Verfügungsgrund besteht, wenn es dem Verfügungskläger nicht zugemutet werden kann, ein Hauptsacheverfahren durchzuführen und in diesem auf den Erlass eines Vollstreckungstitels zu warten. Dies ist zu bejahen, wenn sein Begehren dringlich ist, der Rechtsbestand des Verfügungspatents hinreichend gesichert ist und die Abwägung der (übrigen) schutzwürdigen Interessen der Parteien unter Berücksichtigung aller Umstände zugunsten des Verfügungsklägers ausfällt (OLG Düsseldorf, GRUR-RR 2017, 477, Rn. 13 – Vakuumgestütztes Behandlungssystem).
In diesem Sinne überwiegt das Interesse der Verfügungsklägerin, den Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform zu unterbinden, vorliegend nicht das Interesse der Verfügungsbeklagten an einer Fortsetzung desselben. Denn der Rechtsbestand des Verfügungspatents ist nicht in dem für den Erlass der begehrten Unterlassungsverfügung erforderlichen Umfang gesichert.
Für den Erlass einer einstweiligen Verfügung muss der Rechtsbestand des Verfügungsschutzrechts so gesichert sein, dass eine fehlerhafte, in einem etwa nachfolgenden Hauptsachverfahren zu revidierende Entscheidung nicht ernstlich zu erwarten ist (OLG Düsseldorf Urt. v. 29.04.2010, Az.: 2 U 126/09, Seite 4 – Harnkatheter, zitiert nach BeckRS).
Haben sich bereits mehrere sachkundige, gleich- oder höherrangige Stellen mit den fraglichen Entgegenhaltungen und ihrer Bedeutung für die Beurteilung von Neuheit und Erfindungshöhe des Verfügungspatents befasst und sind sie dabei mit jeweils nachvollziehbaren Gründen zu entgegengesetzten Resultaten gelangt, ist in der Regel nicht von einem für den Erlass einer einstweiligen Verfügung hinreichend gesicherten Rechtsbestand auszugehen (OLG Düsseldorf , GRUR-RS 2021, 1830, Rn. 36 – MS-Therapie II; ebd., Urt. v. 31.08.2017, Az.: 2 U 11/17, Rn. 53, zitiert nach BeckRS 2017, 125974). Voraussetzung für diese Würdigung ist, dass die einander widersprechenden Rechtsbestandsentscheidungen denselben Sachverhalt zum Gegenstand haben, das heißt sich mit derselben technischen Lehre und denselben Entgegenhaltungen aus dem Stand der Technik befassen, so dass die Argumentation der einen Stelle in unauflöslichem Widerspruch zu der gegenläufigen Argumentation der anderen Stelle steht (a.a.O.). Weiter ist erforderlich, dass die gegenläufige Erkenntnis von einem Entscheider herrührt, der Zugriff auf das Verfügungsschutzrecht hat, weil er in den für die Beurteilung seines Rechtsbestandes maßgeblichen Instanzenzug eingebunden ist (OLG Düsseldorf, GRUR-RS 2019, 33227, Rn. 44 – MS-Therapie), wobei hiervon auch Entscheider umfasst sind, die über ein paralleles Stammpatent befinden (a.a.O.). Denn auch diese gehören dem Amt oder dem Gericht an, die für die Beurteilung des Rechtsbestandes im Instanzenzug zur Entscheidung berufen sind. Damit liegt jedenfalls eine grundsätzlich andere Konstellation vor, als wenn „lediglich“ eine gegensätzliche Entscheidung eines anderen nationalen Gerichts existiert (OLG Düsseldorf, GRUR-RS 2021, 1830, Rn. 38 – MS-Therapie II).
Für einen sog. Generikafall, den die oberlandesgerichtliche Rechtsprechung zuvorderst dadurch gekennzeichnet sieht, dass der Schaden des Originators im Falle einer späteren Aufrechterhaltung des Patents vielfach enorm und mit Rücksicht auf den durch eine entsprechende Festsetzung von Festbeträgen verursachten Preisverfall nicht wieder gut zu machen sei (OLG Düsseldorf, GRUR-RR 2013, 236 (240) – Flupirtin-Maleat), ist jedoch bereits entschieden worden, dass der Erlass einer einstweiligen Verfügung nicht schon allein unter Verweis auf die sich widersprechenden Entscheidungen unterbleiben kann. Vielmehr ist dann die Sachlage mit derjenigen ohne eine das Verfügungspatent bestätigende Erkenntnis vergleichbar (OLG Düsseldorf, GRUR-RR 2021, 1830, Rn. 48 – MS-Therapie II), woraus folgt, dass das Verletzungsgericht gehalten ist, sich selbst ein Bild über den Rechtsbestand zu machen, wobei Hinweise in einem Vorbescheid der Rechtsmittelinstanz gewichtige Bedeutung haben (a.a.O.).
Eine für den Erlass einer einstweiligen Verfügung hinreichende Überzeugung im Hinblick auf den Rechtsbestand des Verfügungspatents besteht dabei dann, wenn das Verletzungsgericht aufgrund der ihm angesichts der betroffenen technischen Materie möglichen eigenen Einschätzung für sich die Überzeugung (im Sinne hinreichender Glaubhaftmachung) davon gewinnen kann, dass das Verfügungsschutzrecht rechtsbeständig ist, weil sich die mangelnde Patentfähigkeit seines Erfindungsgegenstandes nicht feststellen lassen wird (OLG Düsseldorf, GRUR-RR 2021, 249, Rn. 22 – Cinacalcet II). Das ist wiederum der Fall, wenn aus Sicht des Verletzungsgerichts entweder mehr für als gegen die Patentfähigkeit spricht oder (mit Rücksicht auf die im Rechtsbestandsverfahren geltende Beweislastverteilung) gleichermaßen viel gegen wie für sie streitet, so dass das Vorliegen eines Widerrufs- oder Nichtigkeitsgrundes letztlich unaufgeklärt bleibt (a.a.O.) mit der Folge, dass das Verletzungsgericht, wenn es anstelle des Patentamtes oder des BPatG in der Sache selbst zu befinden hätte, dessen Rechtsbestand zu bejahen hätte (OLG Düsseldorf, Urt. v. 11.01.2018, Az.: 15 U 66/17, Rn. 57, zitiert nach BeckRS 2018, 1291).
Nach dieser Maßgabe kann die Kammer keine hinreichende Überzeugung von dem Rechtsbestand des Verfügungspatents gewinnen. Vielmehr spricht aus ihrer Sicht mehr gegen als für dessen Rechtsbeständigkeit.
1.
Der zuvor (unter Ziff. I.) aufgezeigten Maßstab ist im Ausgangspunkt auch für die Beurteilung des Rechtsbestands im hier zur Entscheidung stehenden Fall heranzuziehen, weshalb die Kammer im Ergebnis eine eigene Bewertung des Rechtsbestandes vornimmt.
a)
Hier liegen im Sinne der obigen Rechtsprechung relevante Entscheidungen von Fachinstanzen vor, die in einem unauflösbaren Widerspruch zueinander stehen.
Insbesondere die das Stammpatent betreffende Entscheidung der Einspruchsabteilung aus Juni 2016, der die Kammer keine offensichtliche Fehlerhaftigkeit entnimmt (dazu nachfolgend unter Ziff. 2., b), aa)), steht in einem Widerspruch zu der ihr nachfolgenden Erteilung des Verfügungspatents im Jahre 2022. Die das Stammpatent betreffenden Ausführungen der Einspruchsabteilung lassen sich aufgrund der im Verfügungspatent fehlenden Beschränkung auf DMF/MMF als einzige Wirkstoffe zwar nicht vollumfänglich, aber doch unter Berücksichtigung des genannten Unterschieds zwischen den beiden Schutzrechten in ihren wesentlichen Gedanken auf das Verfügungspatent übertragen.
Die zu dem Stammpatent ergangene Entscheidung der Technischen Beschwerdekammer entfaltet demgegenüber lediglich eine geringere Relevanz, obgleich sie in die hier gebotene Betrachtung miteinzubeziehen ist. Denn die dort angenommene unzulässige Erweiterung stützt sich im Wesentlichen darauf, dass der Fachmann ausgehend von den ursprünglichen Anmeldeunterlagen zwei in diesen nicht als bevorzugt offenbarte Ausführungsformen zu der beanspruchten Zusammensetzung zusammenführen müsse, nämlich zum einen eine solche mit einer Dosierung von 480 mg/Tag (Anlage rop10, Pkt. 4.2) – insoweit sind die Ausführungen grundsätzlich auch für das Verfügungspatent relevant – und zum anderen eine solche, die die Behandlung von MS ausschließlich mit dem Wirkstoff DMF/MMFvorsieht (Anlage rop10, Pkt. 4.1). Der zuletzt genannte Gesichtspunkt ist auf das Verfügungspatent nicht übertragbar, weil dieses seinem Anspruchswortlaut nach („umfasst“) auch solche Zusammensetzungen schützt, die weitere Wirkstoffe neben den im Anspruchswortlaut ausdrücklich genannten enthalten. Die von der Technischen Beschwerdekammer als problematisch erachtete Auswahl mit einem einzelnen Wirkstoff ist mithin bei dem Verfügungspatent nicht vorzunehmen.
b)
Ob – worüber zwischen den Parteien Streit besteht – hier ein Generikafall im Sinne der genannten oberlandesgerichtlichen Rechtsprechung vorliegt, der nach den obigen Ausführungen (unter Ziff. I.) den Erlass einer einstweiligen Verfügung dann gebietet, wenn sich die Kammer selbst eine hinreichende Überzeugung von dem Rechtsbestand gebildet hat, kann hier dahinstehen. Denn die Kammer kann sich auch bei Ansatz dieses für die Verfügungsklägerin günstigen Maßstabs eine solche Überzeugung nicht verschaffen.
c)
Die Kammer vermag aber jedenfalls nicht zu Gunsten der Verfügungsklägerin davon ausgehen, dass der Rechtsbestand des Verfügungspatents schon allein aufgrund des Erteilungsakts oder wegen des unter Beteiligung Dritter durchgeführten Erteilungsverfahrens indiziert ist.
Mit der Erteilung des Verfügungspatents als solcher – noch ohne Berücksichtigung des Umstandes, dass Gegenstand des Prüfungsverfahrens Einwendungen Dritter waren – ist keine Vermutungswirkung für den Rechtsbestand des Verfügungspatents verbunden. Selbst dann, wenn man die Ausführungen des EuGH in seiner Entscheidung L, wonach für europäische Patente ab dem Zeitpunkt der Veröffentlichung ihrer Erteilung eine Vermutung der Gültigkeit bestehe (EuGH, GRUR 2022, 811, Rn. 41), derart begreifen möchte, dass damit eine Vermutung im rechtlichen Sinne gemeint ist – woran die Kammer Zweifel hat –, ist eine solche vorliegend jedenfalls dadurch widerlegt, dass die Verfügungsbeklagte Einspruch gegen die Erteilung eingelegt hat und Einwendungen gegen den Rechtsbestand des Verfügungspatents erhebt, die noch dazu, jedenfalls teilweise, zum Widerruf des Stammpatents geführt haben.
Ein größeres Gewicht kommt dem Erteilungsakt auch nicht deshalb zu, weil im Rahmen des Prüfungsverfahrens Einwendungen Dritter Berücksichtigung gefunden haben. Zwar kann ein so durchgeführtes Erteilungsverfahren einer Entscheidung in einem zweiseitigen Einspruchsverfahren gleichstehen (OLG Düsseldorf, Urt. v. 11.01.2018, Az.: 15 U 66/17, Rn. 45, zitiert nach BeckRS 2018, 1291 – Rasierklingen; ebd., GRUR-RR 2021, 249, Rn. 21 – Cinacalcet II), und insoweit ein für die Beurteilung des Rechtsbestandes durch das Verletzungsgericht vergleichbares Gewicht erlangen, so dass ein Unterlassungsgebot regelmäßig auszusprechen ist. Im vorliegenden Fall bleibt es aber dabei, dass eine dem Erteilungsakt entgegenstehende Einspruchsentscheidung zum Stammpatent vorliegt, die auch nicht offensichtlich fehlerhaft ist. Allein aus dem zeitlichen Ablauf, wonach der Erteilungsakt der Rechtsbestandsentscheidung folgt, kann nichts anderes hergeleitet werden. Vielmehr ist eine inhaltliche Auseinandersetzung mit den sich unterscheidenden Fachvoten geboten.
2.
Die Kammer hat dem Erlass der einstweiligen Verfügung entgegenstehende Zweifel, dass das Verfügungspatent auf einer erfinderischen Tätigkeit beruht, so dass ein Widerruf des Schutzrechts gem. Artt. 101 Abs., 100 lit. a), 56 Satz 1 EPÜ wahrscheinlich ist.
Gem. Art. 56 Satz 1 EPÜ gilt eine Erfindung als auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhend, wenn sie sich für den Fachmann nicht in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik ergibt.
Nach der Spruchpraxis des Europäischen Patentamtes ist für die Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit von demjenigen am Prioritätstag vorbekannten Kenntnisstand auszugehen, der der technischen Lehre und dem technischen Fortschritt, den das Verfügungspatent bereitstellt, am nächsten kommt (OLG Düsseldorf, GRUR-RR 2021, 249, Rn 54 – Cinacalcet II). Die Aufgabe und die damit zusammenhängende Wirkung, die sich aus der Verwendung der beanspruchten Erfindung ergibt, stellen nach ständiger Rechtsprechung der Beschwerdekammern des EPA einen wesentlichen Aspekt für die Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit dar (m. w. Nachw. OLG Düsseldorf, Urt. v. 07.11.2013, Az.: 2 U 94/12, S. 4, oben, zitiert nach BeckRS 2014, 4902). Es kommt nicht auf die vom Erfinder in der Patentbeschreibung mitgeteilten Ziele und Vorstellungen, sondern darauf an, was der in den Patentansprüchen festgelegte Gegenstand der Erfindung objektiv zum Stand der Technik beiträgt (a.a.O.). Ausgehend von der ermittelten Aufgabe ist dann zu prüfen, ob die beanspruchten technischen Merkmale, mit denen die erfindungsgemäßen Ergebnisse erzielt werden, angesichts des Stands der Technik und der objektiven technischen Aufgabe für den Fachmann naheliegend gewesen wären (Krober, in: Singer, Stauder, Luginbühl, Europäisches Patentübereinkommen, 8. Auflage, 2019, Art. 56, Rn. 63).
Dabei kann eine Maßnahme als „naheliegend“ angesehen werden, wenn der Fachmann sie in der Erwartung einer gewissen Verbesserung oder eines Vorteils vorgenommen hätte. Maßgeblich ist eine angemessene (= realistische) Erfolgserwartung, so dass es nicht auf eine absolute Gewissheit im Hinblick auf das Eintreten vorteilhafter Effekte ankommt, andererseits aber auch nicht genügt, dass auf Seiten des Fachmanns die bloße Hoffnung auf ein gutes Gelingen besteht. Die angemessene Erfolgserwartung erfordert über den bloßen Wunsch nach Verbesserung hinaus eine vernünftige wissenschaftliche Bewertung der vorliegenden Tatsachen (m. w. Nachw.: OLG Düsseldorf, Urt. v. 14.12.2007, Az.: 2 U 17/17, Rn. 28, zitiert nach BeckRS 2017, 150889).
Orientiert an diesem Maßstab hält es die Kammer vorliegend für wahrscheinlicher, dass das Verfügungspatent mangels erfinderischer Tätigkeit widerrufen wird, als dass es dem Rechtsbestandsangriff standhält.
Als für die Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit maßgeblichen Fachmann ist im Rahmen der nachfolgenden Ausführungen von einem Team aus Fachleuten (zur Möglichkeit, auf ein Team von Fachleuten abzustellen: vgl. Krober, in: Singer, Stauder, Luginbühl, Europäisches Patentübereinkommen, 8. Auflage, 2019, Art. 56, Rn. 22) bestehend aus einem medizinischen Chemiker mit langjähriger Berufserfahrung auf dem Gebiet der immunsuppressiven Wirkstoffe und deren Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen, welcher von einem Mediziner mit Spezialisierung in der Behandlung von MS und/ oder einem Pharmakologen mit langjähriger Erfahrung in der Erforschung und Aufklärung von Wirkmechanismen gegen MS und einem Galeniker unterstützt wird, auszugehen.
aa)
Die Kammer hält es für wahrscheinlich, dass sich die geschützte Lehre ausgehend von J für den Fachmann in naheliegender Art und Weise ergibt. Zu dieser Bewertung gelangt die Kammer vor dem Hintergrund der Ausführungen der Einspruchsabteilung in der Entscheidung zu dem Stammpatent, die sich jedenfalls nicht als unvertretbar darstellt, sowie unter Berücksichtigung des hier präsentierten Sach- und Streitstandes aufgrund eigener, weitergehender Erwägungen.
Die zu lösende Aufgabe kann vorliegend als das Auffinden einer alternativen oralen, wirksamen Behandlungsmöglichkeit für MS mit DMF formuliert werden. Denn der Stand der Technik in Form von J offenbart eine wirksame orale Therapie zur Behandlung von MS mit DMF mit einer Dosierung von720 mg/Tag, wohingegen die Lehre des Verfügungspatents eine Dosierung von 480 mg/Tag vorschlägt.
Diese Aufgabenformulierung entspricht im Wesentlichen derjenigen, die die Einspruchsabteilung im Verfahren zu dem Stammpatent vorgenommen hat und wonach die Aufgabe in der Bereitstellung einer alternativen Tagesdosis von DMF für die wirksame orale Behandlung von MS besteht (Anlage rop14, Pkt. 8.6.1). Die durch die Kammer vorgenommene Aufgabenformulierung weicht hiervon lediglich insoweit ab, als die Alternative nicht zwingend im Bereich der Dosierung zu suchen ist. Daraus ergeben sich aber für die nachfolgenden Überlegungen keine Unterschiede, weil der hier maßgebliche Stand der Technik alternative Behandlungsmöglichkeiten jenseits einer abweichenden Dosierung, etwa in Form der Veränderung der Pharmakokinetik oder der Zugabe weiterer Wirkstoffe, nicht nahelegt.
Dass die Einspruchsabteilung die Aufgabe offensichtlich fehlerhaft bestimmt hat, kann die Kammer nicht erkennen.
Die Verfügungsklägerin macht insoweit geltend, das die Aufgabe unter Berücksichtigung nachveröffentlichter Beweismittel, namentlich der Ergebnisse der Phase-3-Studie zu H, anspruchsvoller dahingehend formuliert werden müsse, dass eine verbesserte orale Therapie zur Behandlung von MS angestrebt werde (dazu nachfolgend weiter auch unter Ziff. (8)). Denn eine Dosierung von 480 mg/Tag erweise sich im Vergleich zur vorbekannt wirksamen Dosierung von 720 mg/Tag vor dem Hintergrund als verbessert, dass sie gleich wirksam wie die Dosis von 720 mg/Tag sei, jedoch weniger Nebenwirkungen mit sich bringe.
Dem folgt die Kammer nicht.
Eine offensichtliche Fehlerhaftigkeit besteht insbesondere nicht insofern, als die Einspruchsabteilung vermutlich (ausdrücklich wird dies in den Entscheidungsgründen, insbesondere unter Pkt. 8.5.f. nicht gesagt) den sog. „ab initito Plausibilitäts-Standard“ zur Anwendung gebracht hat, wonach die Plausibilität jedenfalls in gewissem Umfang bereits auf der Grundlage der Offenbarung in der Anmeldung bzw. auf der Grundlage des vorbekannten Technikstands hervorgehen muss. Wie sich aus der Vorlage an die Große Beschwerdekammer mit dem Aktenzeichen M (Anlage rop15; deutsche Übersetzung: Anlage rop15a) ergibt und auch die Verfügungsklägerin selbst ausführt, handelt es sich dabei jedenfalls um einen in der Rechtsprechung der Technischen Beschwerdekammern vertretenen Ansatz, weshalb sich dieser nicht als unvertretbar darstellt.
Die Kammer kann auch nicht erkennen, dass die Einspruchsabteilung bei der Wertung, dass eine verbesserte Dosierung durch die ursprünglichen Anmeldeunterlagen nicht plausibel gemacht sei und nachveröffentlichte Daten deshalb nicht heranzuziehen seien, zu einer unvertretbaren Einschätzung gelangt ist.
Die Einspruchsabteilung hat sich insoweit insbesondere auf den Offenbarungsgehalt bezogen, wie er sich aus Abs. [0116] der ursprünglichen Anmeldeunterlagen (Anlage rop11/ Anlage rop11a) ergibt, und ausgeführt, dass darin eine Liste potenziell wirksamer Dosen zur Verabreichung am Menschen gelehrt werde (Anlage rop14, Pkt. 8.5., 5. Abs.). Ausgehend von der genannten Passage hätte jeder der aufgeführten Werte als wirksame Dosis angesehen werden können (Anlage rop14, Pkt. 8.5., vorletzter Abs.). Auch auf die Beispiele, die den Effekt des Wirkstoffs für die Nrf2-Aktivierung in vitro und in vivo zeigen, hat sich die Einspruchsabteilung bezogen und insoweit nachvollziehbar begründet, dass aus diesen ein Wert von 480 mg/Tag für die orale Dosis zur wirksamen Behandlung von MS nicht hervorgehe (Anlage rop14, Pkt. 8.5., 1. – 3. Abs.).
Diese Begründung hält die Kammer für belastbar und entnimmt ihr keine Unvertretbarkeit.
Die Kammer nimmt weiter an, dass der Fachmann aus J eine Motivation, in Richtung einer niedrigeren Dosierung als 720 mg/Tag zu forschen, erhielt, weil er damit die realistische Erwartung verknüpfte, dass geringere Nebenwirkungen ausgelöst werden.
Die Einspruchsabteilung ging davon aus, dass der Fachmann Folie 18 von J (nachfolgend wiedergegeben):
,
entnehme, dass mit der als wirksam offenbarten Tagesdosis von 720 mg/Tag Nebenwirkungen im Magen-Darm Trakt und Kopfschmerzen verbunden seien (Anlage rop14, Pkt. 8.7.1, 2. Abs. am Anfang und 3. Abs.). Die Kammer vollzieht in diesem Zusammenhang die Kritik der Verfügungsklägerin nach, dass die Einspruchsabteilung dabei nicht zu erkennen gegeben hat, dass sie insoweit auch in den Blick genommen hat, wie sich die Nebenwirkungen im Vergleich zu den anderen Untersuchungsgruppen (mit anderen Dosierungen) darstellen. Dieser fehlende Gesamtblick findet insbesondere darin einen Ausdruck, dass eine der von der Einspruchsabteilung in Bezug genommenen Nebenwirkungen, nämlich „Nausea“ (= Übelkeit), gar keinen Unterschied zwischen einer Dosierung von 360 mg/Tag (entspricht der auf den Folien genannten Dosierung „120 mg tid“) und von 720 mg/Tag (entspricht der auf den Folien genannten Dosierung „240 mg tid“) ausweist. Denn im Hinblick auf beide Dosierungen wird bei der genannten Nebenwirkung ein Wert von 14% ausgewiesen.
Gleichwohl lässt aber die in Bezug genommene Folie 18, auch wenn man den gebotenen Wechselblick zwischen den einzelnen Dosierungen einnimmt, eine dosisabhängige Beziehung jedenfalls teilweise erkennen.
(aa)
So ist etwa zu erkennen, dass andere der dort genannten Nebenwirkungen bei einer Dosierung von 720 mg/Tag vermehrt auftreten, während sie in Richtung niedrigerer Dosierungen (untersucht wurden neben der Placebo-Gruppe die Dosierungen: 120 mg/Tag, 360 mg/Tag und 720 mg/Tag) abnehmen. So stellt es sich etwa für die Nebenwirkung „Abdo Pain“ (0% - 3% - 3% und 10%) dar. Im Hinblick auf andere Nebenwirkungen lässt sich zwar keine Dosisabhängigkeit über die gesamte Breite der behandelten Patientengruppen feststellen, wohl aber bei einem Vergleich zwischen einer Dosis von 360 mg/Tag und einer solchen von 720 mg/Tag, so etwa im Hinblick auf die – ebenfalls von der Einspruchsabteilung in Bezug genommenen – Nebenwirkungen „Abdo Pain Upper“ (6% - 14%) und „Headache“ (17% - 21%), aber auch hinsichtlich der Nebenwirkungen „Vomitting“ (2% - 8%), „Abdo Pain“ (3% - 10%), Diarrhea (8% - 11%) sowie „Hot Flush“ (2% - 10%). Lediglich die Nebenwirkung „Flushing“ ist bei den niedrigeren Dosierungen von 120 mg/Tag und 360 mg/Tag im Vergleich zu der höheren Dosierung von 720 mg/Tag vermehrt aufgetreten.
Die sich danach ergebende Aussagekraft der Daten sieht die Kammer nicht dadurch minimiert, dass die Folie 17 mit der Überschrift „Serious Adverse Events“ unter dem Punkt „Total SAE“ keine Unterschiede zwischen den Dosierungen von 360 mg/Tag und 720 mg/Tag (jeweils 7(11)) ausweist und solche in der Placebo-Gruppe sogar höher liegen (8 (12)). Insoweit hat die Verfügungsbeklagte ausgeführt, dass in die Auflistung auch solche ernsthaften Vorfälle einfließen, die in keinem Zusammenhang mit dem jeweils verabreichten Medikament stehen, wofür auch der auf der Folie genannte Vorfall „Injury“ spricht.
(bb)
Dass die Nebenwirkungen, die der Folie 18 entnommen werden können, lediglich zu Beginn der Behandlung festzustellen waren und ausschließlich auf einen noch fehlenden Gewöhnungseffekt des Körpers an das Präparat zurückführbar sind, geht aus den Folien nicht hervor. Auch die vorprioritär veröffentlichten weiteren Erklärungen in Form der Pressemitteilung der Verfügungsklägerin vom 30. Mai 2006 (Anlage rop20; deutsche Übersetzung: Anlage rop20a) sowie des „abstracts“ von J et al. (Anlage rop18; deutsche Übersetzung: Anlage rop18a) gehen insoweit über den Aussagegehalt der Präsentationsfolien nicht hinaus. Sofern sich der Veröffentlichung von J et al. mit dem Titel „Efficacy and Safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase II2b study“ vom 25. Oktober 2008 entnehmen lässt, dass darin zu Nebenwirkungen (bspw. Kopfschmerzen, Erröten, gastrointestinale Beschwerden) beschrieben wird, dass diese über den Behandlungszeitraum abnehmend gewesen seien (Anlage AG19, S. 1469, re. Sp., vorletzter Abs.), liegt diese nach dem hier maßgeblichen Prioritätszeitpunkt und enthält noch dazu weitergehende (Roh)daten, die dem Fachmann im Präsentationszeitpunkt nicht bekannt waren. Unbeschadet dessen beschreibt aber auch die Veröffentlichung, dass Nebenwirkungen in Relation zur Dosis in Form von „headache“, „fatigue“ und „feeling hot“ beobachtet worden seien (Anlage AG19, S. 1469, li. Sp., 1. Abs).
(cc)
Die Verfügungsklägerin macht – unter Verweis auf die eidesstattliche Versicherung des Prof. Dr. J (vorgelegt als Anlage rop25; das Original liegt der Akte bei) – weiter geltend, die veröffentlichten Zahlen würden jedenfalls aus Sicht des Fachmannes keine statistisch relevanten Unterschiede aufzeigen (Anlage rop25, Pkt. 2.1, Pkt. 2.8 – Pkt. 2.11 und Pkt. 8.2). Da es sich um eine verhältnismäßig kleine Behandlungsgruppe handele, würden die nominalen Unterschiede in der zufälligen Variabilität begründet liegen (Anlage rop25, Pkt. 2.6). Dies steht in Einklang mit dem Inhalt von Folie 19 „Safety Conclusions“, 1. Bulletpoint, wonach sich das Präparat („N“) als im Allgemeinen gut verträglich erweist.
Gleichwohl erscheint der Kammer eine Betrachtungsweise, wonach der Fachmann sich in seinem Verständnis vom Stand der Technik im Wesentlichen von statistisch relevanten Daten leiten lässt, zu eng. Die Kammer hält es vielmehr für nahliegend, dass sich der Fachmann bei Betrachtung des Stands der Technik nicht nur an solchen – ggf. bereits sehr auf das arzneimittelrechtliche Zulassungsverfahren geprägten – Erwägungen orientiert, sondern er in gewissem Umfang auch aus nominalen Unterschieden jedenfalls eine realistische Erfolgserwartung – einer Gewissheit bedarf es insoweit nicht – zieht. Bei dieser Würdigung verkennt die Kammer nicht, dass es sich bei dem Erklärenden Prof. Dr. J um einen der die in Rede stehende Studie leitenden Wissenschaftler handelt, dessen Bewertung grundsätzlich geeignet sein kann, einen Anhaltspunkt für das Verständnis des Fachmannes im Prioritätszeitpunkt zu geben. Gleichwohl können seine Ausführungen hier nicht ausschlaggebend für das fachmännische Verständnis sein, weil sich der bereits dargelegte Aussagegehalt der Folien damit nicht ohne weiteres in Übereinstimmung bringen lässt und weil dies auch gegen die Einschätzung der Einspruchsabteilung steht. Es kann auch nicht ausgeschlossen werden, dass das Verständnis des Herrn J jedenfalls auch durch die Rohdaten geprägt wird, die aber gerade der Öffentlichkeit im Prioritätszeitpunkt nicht vorlagen. Schließlich kann auch nicht unberücksichtigt bleiben, dass den Erklärungen des Prof. Dr. J als Privatgutachter der Verfügungsklägerin keine mit den Ausführungen eines gerichtlich bestellten Sachverständigen oder einer Fachinstanz vergleichbarer Aussagegehalt beigemessen werden kann (hierzu auch: OLG Düsseldorf, GRUR-RR 2021, 249, Rn. 60 – Cinacalcet II).
Ausgehend von den vorherigen Erwägungen ergibt sich für die Kammer auch aus der mit Anlage rop17_D11 vorgelegten Erklärung des Herrn Prof. Dr. J vom 19.10.2006 (dort insbesondere Ziffer 4 – 12) nichts anderes, in der die Verfügungsklägerin den Grund für den Meinungswechsel der Prüfungsabteilung hin zur Erteilung des Verfügungspatents verortet.
Der Fachmann erhält ausgehend von J auch einen weiteren Anreiz, niedrigere Dosierungen zu betrachten, weil die Präsentation die Wirksamkeit einer Dosierung von 360 mg/Tag offenlässt, sie mithin nicht verneint.
Dieses Verständnis des Fachmannes steht zunächst im Einklang mit demjenigen, das die Einspruchsabteilung angenommen hat. Denn in den Entscheidungsgründen heißt es insoweit, dass sich aus der Präsentation nur für eine Tagesdosis von 720 mg/Tag eine eindeutig nachgewiesene Wirksamkeit ergebe (Anlage rop14, Pkt. 8.7.1, 2. Abs., 1. Satz). Die Einspruchsabteilung verhält sich allerdings darüber hinaus nicht dazu, welchen Aussagegehalt der Fachmann J zur Wirksamkeit/ Unwirksamkeit der anderen untersuchten Dosierungen entnimmt und inwiefern sich daraus für ihn Anlass zu weiteren Überlegungen ergibt.
Das Verständnis, wonach sich zur Wirksamkeit der getesteten Dosierungen (positiv) nur etwas zur Dosierung von 720 mg/Tag sagen lässt, gründet sich auf den Inhalt der Folie 12. In den dort abgebildeten Säulendiagrammen ist eine Reduzierung von Gd+-Läsionen in den Wochen 12 bis 24 überhaupt nur für eine Dosierung von 720 mg/Tag prozentual ausgewiesen, wobei eine höhere Anzahl der Läsionen eine stärkere Erkrankung an MS zeigt. Die „Säulen“ der übrigen Dosierungen bewegen sich hingegen schon bei reiner Betrachtung der Größenverhältnisse eher in der Nähe der „Placebo-Gruppe“, woraus der Fachmann entnimmt, dass ein Rückgang der Gd+-Läsionen in diesen Behandlungsgruppen entweder gar nicht oder nur in deutlich geringerem Umfang als bei der Patientenauswahl mit einer Dosierung von 720 mg/Tag erfolgt ist.
Der Fachmann geht gleichwohl nicht davon aus, dass ausgehend von dem dargestellten Inhalt der Folie 12 die Unwirksamkeit einer Dosierung von 360 mg/Tag belegt ist. Vielmehr lässt J weder zur Wirksamkeit noch zur Unwirksamkeit dieser Dosis eine verlässliche Aussage zu.
Insoweit ist erheblich, dass aus Folie 10 mit der Überschrift „Baseline Patient Characteristics“ unterschiedliche mittlere Werte der Gd+-Läsionen zu Behandlungsbeginn zwischen der Behandlungsgruppe von 360 mg/Tag und derjenigen von 720 mg/Tag hervorgehen. Bei der Gruppe, die mit der Dosierung von 360 mg/Tag behandelt wurde, ist der Basiswert gegenüber dem mit 120 mg/Tag und 720 mg/Tag behandelten Patientenstämmen um mehr als das Doppelte erhöht (2,5 gegenüber 1,2), was bedeutet, dass diese Gruppe zu Behandlungsbeginn in größerem Maße erkrankt war.
Zwar erscheint es der Kammer in diesem Zusammenhang zu weitgehend, anzunehmen, dass der Fachmann nun deshalb positiv auf die Wirksamkeit einer Dosierung auch von 360 mg/Tag schließt, weil auch bei dieser stärker erkrankten Gruppe wenigstens in geringem Umfang eine Reduzierung der Läsionen beobachtet werden konnte. Zu dieser Annahme gelangt die Kammer insbesondere nicht auf der Grundlage der Erklärung des Privatgutachters der Verfügungsbeklagten, Herrn Dr. P (Anlage AG2_TM10), der ausführt, dass eine weitergehende Analyse der Studienergebnisse erforderlich sei (Anlage AG2_TM10, Rn. 19) und eine solche dann beispielhaft mit nachfolgend wiedergegebener Figur 1 (Anlage AG2_TM10, Rn. 17) vornimmt:
.
Hiervon ausgehend zweige ich, wenn man die unterschiedlichen Basiswerte vernachlässige, und den relativen Anstieg der Gd+-Läsionen bemesse, dass in den Dosisgruppen von 360 mg/Tag und 720 mg/Tag ein vergleichbar geringer Anstieg der Läsionen zu verzeichnen sei (vgl. Anlagenkonvolut AG2_TM10, Rn. 21). Außerdem, so Dr. P weiter, erkenne der Fachmann den verhältnismäßig hohen Anstieg an neuen Gd+-Läsionen in der „Placebo-Gruppe“ im Vergleich zu demjenigen in der Behandlungsgruppe mit einer Dosierung von 360 mg/Tag (vgl. Anlagenkonvolut AG2_TM10, Rn. 23).
Dass aber der Fachmann sich den Studiendaten im Prioritätszeitpunkt auf diese Art und Weise genähert hätte und daraus noch dazu positiv auf die Wirksamkeit einer Dosierung von 360 mg/Tag geschlossen hätte, vermag die Kammer nicht allein aufgrund des Erklärungsinhalts anzunehmen.
Gleichwohl traut die Kammer dem Fachmann aber zu, dass er in dem unterschiedlichen Ausgangswert für die Gd+-Läsionen eine Schwäche der Studie von J erblickt und insoweit weitere Untersuchungen im Hinblick auf diese Dosierung veranlasst sieht. Dafür spricht einerseits, dass Prof. Dr. J selbst in seiner Veröffentlichung aus Oktober 2008 in den unterschiedlichen Basislinien eine mögliche Ursache für den nur geringeren Rückgang an Gd+-Läsionen verortete. Denn darin (Anlage AG19, S. 1470, li. Sp., 1. Abs. unter dem Punkt „Discussion“) heißt es:
„Die Patienten in der N Studie, die dreimal täglich 120 mg erhielten, hatten im Vergleich zu den anderen Behandlungsgruppen in der Basislinie eine höhere Anzahl von GdE Läsionen, wodurch sich die Abwesenheit einer stärker ausgeprägten Verringerung der neuen GdE Läsionen in dieser Gruppe erklärt.“
Andererseits hat auch die European Medicines Agency (= EMA) ausweislich des „Assessment Reports“ zu H vom 26. November 2013 in den unterschiedlichen Basiswerten einen Anlass gesehen, sich die Daten genauer anzuschauen und weitere Untersuchungen anzustrengen (Anlage AG2_TM7, S. 34, letzter Abs.).
Dass die in Bezug genommenen Äußerungen einem nachprioritären Zeitpunkt entstammen, macht sie für die hier in Rede stehende Würdigung auch nicht unbrauchbar. Denn es geht nicht darum, welches konkrete Verständnis der Fachmann aus der erhöhten Krankheitsaktivität zu Behandlungsbeginn im Hinblick auf die Wirksamkeit einer Dosierung von 360 mg/Tag gewinnt. Vielmehr steht sein grundsätzlicher Umgang mit statistisch aufbereiteten Studienergebnissen in Rede. Dass sich insoweit ein Unterschied zwischen dem für die Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit maßgeblichen vorprioritären Zeitpunkt und dem nachprioritären Zeitraum ergibt, ist nicht ersichtlich, selbst wenn man berücksichtigt, dass Prof. Dr. J oder der EMA die Rohdaten für eine nähere Analyse der unterschiedlichen Ausgangswerte der Gd+-Läsionen und ihrer Auswirkungen auf das Studienergebnis vorlagen und diese Anlass für die zitierten Aussagen waren.
In seinem Verständnis, dass eine Dosierung von 360 mg/Tag durchaus wirksam sein kann, wird der Fachmann schließlich auch dadurch gestärkt, dass ihm auf Folie 20 mitgeteilt wird, dass die Gehirnläsionen dosisabhängig reduziert werden. Zwar liefern die präsentierten Daten keinen hinreichenden Nachweis dafür, sie stehen einer solchen Erwartung aber eben auch nicht entgegen.
Die Kammer sieht einen Anlass des Fachmannes in Richtung einer niedrigeren Dosierung zu recherchieren, hingegen – anders als die Einspruchsabteilung – nicht darin, dass J lehrt, dass bei einer Dosierung von 720 mg/Tag bereits ein Aktivitätsplateau erreicht sei. Darauf kommt es aber letztlich nicht mehr an, weil die Kammer die Bestrebungen des Fachmannes in Richtung einer niedrigeren Dosierung bereits aufgrund der vorherigen Erwägungen unter Ziffer (2) und (3) für gegeben erachtet.
Zwar ist anzuerkennen, dass es zum allgemeinen Fachwissen des auf dem Gebiet des Verfügungspatents Gelehrten gehört, dass eine Dosis-Wirkungskurve regelmäßig derart ausgestaltet ist, dass sich eine Minimaldosis bestimmen lässt, unterhalb derer eine Wirkung nicht festgestellt werden kann, und dass weiter eine Maximaldosis ermittelbar ist, oberhalb derer ein Anstieg der Wirksamkeit nicht zu verzeichnen ist (dazu weiter auch unter Ziff. (6)). Dies aber erfordert, dass die Wirksamkeit nicht nur einer Dosis punktuell festgestellt wird, sondern ein Spektrum unterschiedlicher Dosierungen in den Blick genommen wird. Die höchste von J untersuchte Dosierung lag bei 720 mg/Tag, über die Wirksamkeit anderer, höherer oder niedrigerer, Dosierungen entnimmt der Fachmann der Präsentation keine Informationen.
Die Kammer verkennt nicht, dass die Einspruchsabteilung zu der Würdigung gelangte, J zeige ein Aktivitätsplateau bei einer Dosis von 720 mg/Tag (Anlage rop14, Pkt. 8.7.1, 3. Abs.). Den diesbezüglichen Ausführungen ist indes nicht zu entnehmen, welchen konkreten Folien der Präsentation dieser Aussagegehalt beigemessen werden kann. Ein solcher erschließt sich der Kammer auch bei eigener Anschauung nicht.
Daran, dass für den Fachmann, der Anlass hat, in Richtung einer gegenüber 720 mg/Tag niedrigeren Dosierung von DMF zur oralen Behandlung von MS zu ermitteln, auch eine Dosierung von 480 mg/Tag auf der Hand liegt, hat die Kammer keinen Zweifel.
Insoweit hat die Einspruchsabteilung nachvollziehbar ausgeführt, dass die in J getesteten Dosierungen auf einem Vielfachen von 120 mg/Tag basieren und die unterschiedlichen Dosierungen dadurch erzielt werden, dass der jeweiligen Patientengruppe unterschiedliche Tablettenmengen dieser niedrigsten Dosierung von 120 mg/Tag verabreicht werden, so dass sich für den Fachmann unweigerlich auch eine Dosierung von 4 x 120 mg/Tag (= 480 mg/Tag) aufdrängt (vgl. auch Anlage rop14, Pkt. 8.7.3).
Die Kammer teilt schließlich auch die Einschätzung der Einspruchsabteilung, wonach der Fachmann jedenfalls bei einer zusammenschauenden Betrachtung von J und den als Anlage rop17_D12 vorgelegten „ICH-Guidelines“, Topic E4, „Dose Response Information to Support Drug Registration“ der EMA aus dem Jahre 1994 im Rahmen von Routineexperimenten zu einer Dosierung von 480 mg/Tag gelangt (Anlage rop14, Pkt. 8.7.2).
Die Richtlinien (vorgelegt als Anlage rop17_D12) spiegeln, so die Einspruchsabteilung, die Standardschritte bei der Dosisoptimierung wider, die bei der Entwicklung von Arzneimitteln routinemäßig in Versuchen zur Anwendung gelangen (a.a.O.). Danach ist der Fachmann – was auch die Verfügungsklägerin im Grundsatz zugesteht – grundsätzlich bestrebt, die Dosis mit dem optimalen Risiko-Nutzen-Verhältnis zu bestimmen. Ein solches ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, dass versucht wird, die geringste Dosis zu finden, die einen erkennbaren Nutzen hat bzw. eine Maximaldosis, oberhalb derer kein weitergehender Effekt bei der Behandlung einer Erkrankung zu erwarten ist (vgl. Anlage rop17_D12, Ziff. 1. „Introduction“, 2. Abs.).
Soweit die Verfügungsklägerin meint, der Fachmann nehme hiervon bei der Behandlung von MS Abstand, weil die Richtlinien für die Methoden des „try and see“ angeben würden, dass sich solche Ansätze für schwere Erkrankungen, wozu auch MS gehöre, verbiete, sieht die Kammer die Überlegungen des Fachmannes im Prioritätszeitpunkt dadurch hier nicht beschränkt. Zutreffend ist, dass unter Ziffer 2. der Richtlinien (Anlage rop17_D12) unter der Überschrift „Studies in Life-Threatening Diseases“ (1. Abs.) ausgeführt wird, dass bestimmte Studiendesigns, etwa parallele Dosis-Wirkungs-Studiendesigns mit Placebo oder placebokontrollierten Titrationsstudiendesigns bei einigen Erkrankungen wie lebensbedrohlichen Infektionen oder potenziell heilbaren Tumoren, nicht akzeptabel seien. Unbeschadet der Frage, ob MS in diese Kategorie einzuordnen ist, gesteht die Richtlinie aber auch in derartigen Fällen einen Ermessensspielraum zu und rät von Dosisfindungsstudien auch in diesen Fällen nicht kategorisch ab, wenn es darin heißt (Anlage rop17_D12, Ziff. 2., „Studies in Life-Threatening Diseases“, 2. Abs.):
„Nonetheless, even for life-threatening diseases, drug developers should always be weighing the gains and disadvantages of varying regimes and considering how best to choose dose, dose-interval and dose-escalation steps.“
Dass der Fachmann bei der danach gebotenen Abwägung dazu gelangt, dass die Wirksamkeit einer unterhalb einer Dosierung von 720 mg/Tag liegenden Dosierung weiter erforscht werden kann, hält die Kammer für wahrscheinlich. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Erkrankung an MS typischerweise nicht unmittelbar zum Tod führt, wenngleich sie bedauerlicherweise für den jeweiligen Betroffenen starke gesundheitliche, irreversible Beeinträchtigungen mit sich bringt. Auch musste der Fachmann nicht davon ausgehen, den Erkrankten deshalb einem größeren Risiko auszusetzen, weil er diesen mit einer unwirksamen Dosierung behandelt. Denn eine Dosierung von 360 mg/Tag hatte sich nach J jedenfalls nicht als unwirksam erwiesen, vielmehr bestand durchaus die Möglichkeit, dass bereits mit dieser ein Behandlungseffekt erzielt werden könnte. Zudem stand der Behandlung mit einer geringeren Dosierung auch die Chance auf weniger Nebenwirkungen gegenüber. Dieser mögliche Nutzen schmälert sich auch nicht unter Verweis darauf, dass die nach J beobachteten Nebenwirkungen ohnehin als gering und für den Erkrankten letztlich deshalb hinnehmbar seien, weil er sich andernfalls – ohne die Einnahme einer relativ hohen Dosis – einem schwerwiegenderen Krankheitsverlauf mit (im Vergleich zu den zu befürchtenden Nebenwirkungen) deutlich stärkeren körperlichen Einschränkungen gegenübersieht. Die Kammer vermag eine solche Denkweise auf Seiten des Erkrankten nicht als zwingend anzunehmen. Jedenfalls ebenso möglich erscheint es, dass eine erkrankte Person, die einer lebenslangen Einnahme eines Arzneimittels bedarf, ein großes Interesse daran hat, damit in einem Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, auch wenn diese – als einmaliges Ereignis betrachtet – als gering einzustufen sein mögen, zu minimieren. Dem kann auch nicht entgegengehalten werden, dass eine Reduzierung der Nebenwirkungen ggf. auch dadurch bewirkt werden kann, dass der Patient Arzneimittel gegen eben diese Nebenwirkungen einnimmt. Denn dies läuft auf eine Argumentation hinaus, wonach sich die Einnahme einer relativ hohen Dosis von DMF als hinnehmbar erweist, weil zusätzlich ein weiteres Präparat eingenommen wird, was wiederum dem hier bereits ausgemachten Anspruch des Fachmannes, ein ausgewogenes Dosierungsverhältnis zu finden, zuwiderläuft.
Die vorherigen Erwägungen treffen gleichermaßen auch auf die übrigen von der Verfügungsklägerin angeführten Passagen aus den ICH-Guidelines zu. Insbesondere deuten auch diese stets eine Abwägungsmöglichkeit für den Fachmann bei seinen Studien zur Dosisfindung an (so auf S. 5, 1. Abs. a. E., auf S. 5, Ziff. 3. 1. Abs., auf S. 8, Ziff. 3.2). Besonders hervorgehoben sei in diesem Zusammenhang Seite 10, Ziff. 4.4, wo es heißt, dass das Einrichten einer „Placebo-Gruppe“ erfolgen kann („one of which may be zero (placebo)“), mithin optional ist. Der Fachmann ist somit auch nicht zwingend vor das Problem gestellt, eine valide Studie nur mit dem Risiko durchführen zu können, erkrankte Patienten von der Gabe eines Präparats auszuschließen. Vielmehr kann er sich auch dazu entschließen, das Arzneimittel an jede Gruppe zu vergeben, aber eben in unterschiedlichen Dosen.
Schließlich macht die Verfügungsklägerin geltend, dass auch J sich bei seiner Studie an den in Rede stehenden Richtlinien orientiert habe (insbesondere wie an dem Studiendesign unter Ziff. 4.4 beschrieben), worin die Kammer bei der gebotenen Gesamtschau jedenfalls ein weiteres Indiz dafür erblickt, dass die anleitenden Hinweise aus der Richtlinie bei MS nicht per se ausgeschlossen sind.
Die Kammer entnimmt schließlich auch weder der Entscheidung der Technischen Beschwerdekammer zu dem Stammpatent noch dem Erteilungsverfahren betreffend das Verfügungspatent etwas, das Anlass zu einer von den vorherigen Ausführungen abweichenden Bewertung geben müsste.
Die Entscheidung der Technischen Beschwerdekammer hat sich zur Frage der erfinderischen Tätigkeit nicht verhalten, weil sie das Stammpatent bereits aufgrund einer unzulässigen Erweiterung als nicht rechtsbeständig erachtete. Von einer Erörterung weiterer gegen den Rechtsbestand vorgebrachter Argumente hat sie ausdrücklich abgesehen (Anlage rop10, Pkt. 4.3). Die Kammer vermag auch aus dem Umstand, dass die Technische Beschwerdekammer – in Abweichung zur Entscheidung der Einspruchsabteilung – bereits eine unzulässige Erweiterung angenommen hat, nichts dafür herzuleiten, dass die Einspruchsabteilung die erfinderische Tätigkeit unrichtig oder gar unvertretbar bewertet hat. Bei der unzulässigen Erweiterung handelt es sich um einen von der erfinderischen Tätigkeit separat zu würdigenden Einspruchsgrund (im Sinne von Artt. 101 Satz 1, 100 lit. c) EPÜ). Dass die Technische Beschwerdekammer im Hinblick auf diesen zu einer anderen Würdigung als die Einspruchsabteilung gelangte, lässt einen Rückschluss darauf, ob die Erwägungen der Einspruchsabteilung zur erfinderischen Tätigkeit sich als zutreffend erweisen, nicht zu.
Soweit sich aus der Erteilung des Verfügungspatents ergibt, dass die Prüfungsabteilung, die in Kenntnis der Entscheidung der Einspruchsabteilung war, eine erfinderische Tätigkeit gerade nicht angenommen hat, steht auch dies der hier vorgenommenen Bewertung durch die Kammer nicht entgegen. Insoweit ist zunächst zu berücksichtigen, dass auch die Prüfungsabteilung – wie diese im Rahmen des Erteilungsverfahrens zu erkennen gegeben hat – zunächst der Annahme war, dass das Verfügungspatent nicht rechtsbeständig sei. Erst in einer Mitteilung aus Juni 2022 (Anlage rop13) hat sie dann zum Ausdruck gebracht, dass die Erteilung des Verfügungspatents erfolgen soll und hier zur erfinderischen Tätigkeit ausgeführt:
„The arguments provided in the TIPAs in relation to Art. 56 EPC relate to the parent application. The present divisional application is a new application, independent from the parent. The arguments provided by the OD in relation to the parent have been considered and found that are not applicable to the present divisional.“
Diese Ausführungen stellen sich für die Kammer aber als pauschal dar und sind – jedenfalls in ihrer Kürze – nicht nachvollziehbar (zur grundsätzlichen Relevanz, wie ausführlich die Begründung der Rechtsbestandsentscheidung ist: OLG Düsseldorf, GRUR-RS 2019, 33227, Rn. 38ff.; für einen Vorbescheid: OLG Düsseldorf, GRUR-RR 2021, 249, Rn. 23 – Cinacalcet und ebd., GRUR-RS 2021, 4506, Rn. 11 – Cinacalcet III). Denn die Unterschiede zwischen Stamm- und Verfügungspatent kommen bei der Frage der erfinderischen Tätigkeit ausgehend von J nicht erkennbar zum Tragen. Dies wird auch im Rahmen des hiesigen Verfahrens zwischen den Parteien nicht im Schwerpunkt diskutiert. J stellt sich danach vielmehr gleichermaßen auch für das Verfügungspatent als relevanter Stand der Technik dar. Zwar besteht die Lösung des Verfügungspatents – anders als bei dem Stammpatent – nicht darin, ausschließlich DMF/MMF in einer Dosierung von 480 mg/Tag zur Behandlung gegen MS vorzusehen, vielmehr sind auch Zusammensetzungen erfasst, die DMF/MMF lediglich als einen Wirkstoff enthalten. Dieser Unterschied aber schlägt sich im Zusammenhang mit J nicht nieder.
Zu einem anderen Ergebnis führt auch eine Formulierung der objektiven Aufgabe dahingehend, dass eine verbesserte Dosierung gegenüber der vorbekannten Dosis von 720 mg/Tag angestrebt wird, nicht. Auch dann ergibt sich – mit den vorherigen Erwägungen (unter Ziff. (2) – Ziff. (6)), auf die im Wesentlichen Bezug genommen wird – die geschützte Lehre für den Fachmann im Prioritätszeitpunkt ausgehend von J in naheliegender Art und Weise.
Denn aufgrund des sich ihm in J offenbarten Nebenwirkungsprofils stellt sich für den Fachmann eine Verbesserung insoweit als realistisch dar, dass mit einer (im Vergleich zur Dosis von 720 mg/Tag) geringeren Dosierung weniger Nebenwirkungen einhergehen. Dabei wird der Fachmann insbesondere solche Dosierungen in den Blick nehmen, die zwischen 360 mg/Tag und 720 mg/Tag liegen und dabei insbesondere diejenigen, die sich als ein Vielfaches einer Dosis von 120 mg/Tag darstellen, d.h. auch eine Dosierung von 480 mg/Tag. Denn für eine Dosierung von 360 mg/Tag lässt J offen, ob diese wirksam ist, so dass der Fachmann insoweit Anlass zur Prüfung der Wirksamkeit hat.
bb)
Durchgreifende Zweifel im Hinblick darauf, dass das Verfügungspatent auf einer erfinderischen Tätigkeit beruht, ergeben sich für die Kammer bei eigener Würdigung des Rechtsbestands weiter auch ausgehend von K.
K stellt sich gleichermaßen als erfolgversprechendes „Sprungbrett zur Erfindung“ dar.
Nach der Rechtsprechung des Europäischen Patentamtes ist es nicht ausgeschlossen, dass mehrere Dokumente mit der gleichen Plausibilität Ausgangspunkt sein können, so dass die erfinderische Tätigkeit im Hinblick auf jedes einzelne dieser Dokumente zu prüfen ist (m. w. Nachw. Krober, in: Singer, Stauder, Luginbühl, Europäisches Patentübereinkommen, 8. Auflage, 2019, Art. 56, Rn. 63).
So ist es vorliegend.
Für K als Ausgangspunkt spricht zunächst die Tatsache, dass J selbst darauf als „Pilotstudie“ in seiner nachprioritären Veröffentlichung aus Oktober 2008 Bezug nimmt (Anlage AG19, S. 1472, Fn. 15).
Die Kammer sieht auch K und J nicht in einem derartigen Ausschließlichkeitsverhältnis zueinander, dass mit J – im Vergleich zu K – bereits weitergehende und aussagekräftigere Dosisfindungsstudien stattgefunden haben, weshalb der Fachmann auf K nicht (mehr) zurückgreift.
Die Verfügungsklägerin, die von dem beschriebenen Ausschließlichkeitsverhältnis zwischen den genannten Schriften ausgeht, begründet ihre Auffassung im Wesentlichen damit, dass es sich bei J um eine Phase-2b-Studie handele, die insbesondere deshalb einem gesteigerten wissenschaftlichen Anspruch nachkomme, weil sie mit einer größeren Anzahl an Probanden (über 200 im Vergleich zu 10 Personen bei K) und in der Form einer doppelblinden, randomisierten Studie mit Placebo (K war eine explorative, prospektive, offene Studie) durchgeführt worden sei. Eine solch aufwändige Studie strenge der Fachmann nicht ein weiteres Mal an, wenn er bereits auf die Ergebnisse von J zurückgreifen könne. Das gelte insbesondere dann, wenn man berücksichtige, dass der Fachmann damit hinnehme, schwer erkrankte Patienten mit einer weniger oder gar unwirksamen Dosierung zu behandeln.
Die Kammer sieht den beschriebenen Unterschied im Studiendesign zwar grundsätzlich, was auch die Annahme trägt, dass J auf K aufbaut. Gleichwohl machen die dem Fachmann mit J präsentierten Ergebnisse K aus seiner Sicht nicht obsolet. Denn, wie bereits (unter lit. aa), (3)) ausgeführt, entnimmt der Fachmann J nichts zur Wirksamkeit einer Dosierung von 360 mg/Tag, diese bleibt für ihn gerade offen, während K eine solche zeigt (dazu nachfolgend unter Ziff. (3)). Schließlich handelt es sich bei J auch lediglich um die zusammenfassende Wiedergabe der Studienergebnisse, der Fachmann erhält insbesondere außer der Informationen auf den Präsentationsfolien keine weitergehenden Rohdaten, die ihm ein tiefergehendes Verständnis ermöglichen.
Hiervon ausgehend nimmt die Kammer auch nicht an, dass sich der Fachmann aus anderen Gründen von der Erforschung weiterer Dosierungen zwischen 360 mg/Tag und 720 mg/Tag abhalten lässt. Die Verfügungsklägerin stellt in diesem Zusammenhang im Wesentlichen darauf ab, dass der Fachmann aus „ethisch-moralischen“ oder wirtschaftlichen Gründen davon absehen würde, neben J eine weitere Phase-2b-Studie, das heißt eine placebokontrollierte Doppelblindstudie der gleichen Art (über 200 Patienten an 10 Standorten) anzustrengen. Diese Sichtweise aber stellt sich für die Kammer als zu eng dar. Eine erneute Phase-2b-Studie scheint nicht das einzig denkbare Vorgehen des Fachmannes im Rahmen seiner Routineversuche zu sein, denn auch andere Studiendesigns scheinen möglich, wie etwa das Austesten weiterer Dosierungen im Rahmen einer Phase-3-Studie. Es ist auch (unter lit. aa), (6)) bereits dazu ausgeführt worden, dass dem Fachmann nach den sog. „ICH-Guidelines“ zur Dosisfindung ein gewisses Ermessen eingeräumt ist. Diese Erwägungen kommen hier entsprechend zum Tragen. Im Übrigen wird auf die nachfolgenden Ausführungen unter Ziff. (4), (b) Bezug genommen.
Nach alledem hält es die Kammer weiter sogar für plausibel, dass der Fachmann J und K gemeinsam betrachtet. Denn J hat aufgrund des beschriebenen Studiendesigns eine größere Aussagekraft, verhält sich aber zur Wirksamkeit einer Dosierung von 360 mg/Tag nicht zuverlässig, während K für letzteres erfolgversprechende Anknüpfungspunkte bietet.
Die objektive Aufgabe kann ausgehend von K dahingehend formuliert werden, dass eine hochwirksame orale Behandlung für MS mit DMF mit geringeren Nebenwirkungen angestrebt wird. Denn K trifft – anders als J – bereits eine Aussage zur Wirksamkeit einer Dosierung von 360 mg/Tag (und einer solchen von 720 mg/Tag), lässt indes unklar, wie die Wirksamkeit quantitativ einzuordnen ist und inwiefern dabei eine Veränderung der Nebenwirkungen eintritt.
Die Kammer geht davon aus, dass K sowohl die Wirksamkeit einer Dosierung von 360 mg/Tag als auch von 720 mg/Tag des Wirkstoffs DMF für die Behandlung von MS im Prioritätszeitpunkt zeigt.
Zwischen den Parteien besteht im Ausgangspunkt insoweit noch kein Streit, als K die Behandlung einer Teilnehmergruppe von 10 an MS erkrankten Patienten in vier Phasen beschreibt (Anlage rop17_D1, S. 605, li. Sp., 2. Abs.). Die Behandlung erfolgt mit Fumarsäureestern wie sie im Arzneimittel Q enthalten sind. Das genannte Präparat ist in zwei Tablettendosierungen verfügbar, nämlich in einer Dosierung mit 30 mg DMF und in einer solchen mit 120 mg DMF pro Tablette (vgl. zur Zusammensetzung im Einzelnen: Anlage rop17_D1, S. 605, re. Sp., 2. Abs.). In einer sechswöchigen Phase zu Beginn der Studie („Basisphase“) erfolgte noch keine Medikamentengabe. In einer ersten Behandlungsphase (insgesamt 18 Wochen) erhielten die Patienten das Präparat in einer Dosierung von 720 mg/Tag, wobei diese hohe Dosierung erst ab Woche 9 verabreicht wurde. Zuvor erhielten die Patienten eine geringere Dosierung, um den Körper an das Präparat zu gewöhnen (Anlage rop17_D1, S. 605, re. Sp., vorletzter Abs.). An diese Phase schloss sich eine vierwöchige Auswaschphase an, was das Pausieren der Behandlung bedeutete und in einer zweiten Behandlungsphase von 48 Wochen wurde den Patienten das Präparat mit einer Dosierung von 360 mg/Tag verabreicht (vgl. zu der Einteilung in vier Phasen Anlage rop17_D1, S. 605, li. Sp., vorletzter und letzter Abs.).
Die Autoren berichten von einer signifikanten Reduktion der Anzahl von Gd+-Läsionen nach bereits 18 Wochen und beschreiben eine weitere Reduktion nach der Beendigung der zweiten Behandlungsphase nach 70 Wochen (Anlage rop17_D1, S. 607, li. Sp., 2. Abs. und S. 608, re. Sp., letzter Abs.).
Daraus wird für den Fachmann deutlich, dass sowohl eine Dosierung von 720 mg/Tag als auch eine solche von 360 mg/Tag eine Minimierung der Läsionen bewirken können.
Die Verfügungsklägerin wendet ein, dass der Fachmann aus K deshalb keine Aussage über die Wirksamkeit einer Dosis von 360 mg/Tag erhalte, weil der Behandlungsphase mit eben dieser Dosis eine Behandlungsphase mit einer Dosis von 720 mg/Tag vorausgegangen ist. Der Fachmann könne deshalb nicht ausschließen, dass die Reduktion der Gd+-Läsionen auch in den Wochen 23 – 70 auf diese Vorbehandlung zurückgehe. Auch die Auswaschphase von vier Wochen erweise sich insoweit als zu kurz.
Es ist (unter Punkt A., Ziff. II.) bereits dazu ausgeführt worden, dass die geschützte Lehre nicht auf die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gerichtet ist, die ausschließlich DMF enthält und mit einer Tagesdosis von 480 mg verabreicht wird. Auf die diesbezüglichen Ausführungen wird Bezug genommen.
Dies berücksichtigend ist nicht ersichtlich, weshalb allein die Behandlungsphase von 720 mg/Tag bei K die Reduzierung der Gd+-Läsionen herbeigeführt haben soll. Die Behandlungsphase mit einer Dosierung von 360 mg/Tag betrug fast ein Jahr, dass die anfängliche Behandlung mit einer Dosierung von 720 mg/Tag bis in die Endphase der Behandlung „hineinwirkte“ und der Dosierung von 480 mg/Tag einen Beitrag zur Behandlung nicht beigemessen werden kann, ist der Kammer nicht ohne weiteres plausibel.
Ausgehend davon, dass der Fachmann aus K eine Information über eine dosisabhängige Wirksamkeitsspanne – nämlich 360 mg/Tag einerseits und 720 mg/Tag andererseits – erhält, ergab sich für ihn auch eine Erfolgserwartung dahingehend, innerhalb dieser Wirksamkeitsspanne liegende Dosierungen weiter zu erforschen. Das gilt insbesondere für solche Dosierungen, die auf einfache Art und Weise durch eine Erhöhung der Anzahl der verabreichten Tabletten erzielt werden konnten, was insbesondere auch auf eine Dosierung von 480 mg/Tag (= 4 x 120mg/Tag) zutraf.
Diese Erfolgserwartung wird zuvorderst dadurch hervorgerufen, dass K selbst angibt, dass weitere Untersuchungen im Hinblick auf die Wirksamkeit veranlasst sind (Anlage rop17_D1, S. 604, „abstract“, letzter Satz).
Die Erfolgserwartung des Fachmannes wird weiter im Wesentlichen durch die ICH-Guidelines zur Dosisoptimierung geprägt, die die Kammer – in Übereinstimmung mit der Einspruchsabteilung – bereits im Zusammenhang mit J als zu berücksichtigenden Stand der Technik gewertet hat (vgl. dazu zuvor unter lit. aa), (6)).
Bedenken, dass der Fachmann ausgehend von K durch die Leitlinien weiter veranlasst wird, ein – im Sinne der Richtlinien – angemessenes Dosierungsprofil zu erforschen, greifen im Zusammenhang mit der hier in Rede stehenden Druckschrift umso weniger, als der Fachmann ihr eine erfolgversprechende Erwartung dahingehend entnahm, dass sich jedenfalls auch eine Dosierung von 360 mg/Tag als zur Behandlung von MS geeignet erweist. Insoweit waren die Risiken, die auf eine erkrankte Person zukamen, wenn diese mit einer zwischen oberhalb dieser Dosierung liegenden Dosis behandelt würde, aus seiner Sicht als hinnehmbar einzustufen. Denn der Fachmann konnte davon ausgehen, den Patienten jedenfalls mit einer wirksamen Dosis zu behandeln. Es fehlten ihm lediglich Informationen dazu, in welchem Maße die Dosierung wirksam ist und inwiefern er den Erkrankten weitergehenden Nebenwirkungen aussetzt.
Zur angemessenen Erfolgserwartung des Fachmannes trägt weiter bei, dass das von K betrachtete Präparat, Q, bereits vor dem Prioritätstag zur Behandlung von Psoriasis eingesetzt wurde und dem Fachmann in diesem Zusammenhang ein etablierte Dosierungs- und Nebenwirkungsprofil aus der „S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris“ (Anlage AG16) bekannt war.
Ein Rückgriff des Fachmannes auf die genannten Leitlinien liegt nahe. Denn K selbst weist auf die Behandlung von Psoriasis mit Q hin (Anlage rop17_D1, S. 605, li. Sp., 1. Abs.). Er schildert dabei insbesondere auch die bei der Behandlung von MS mit Q beobachteten Nebenwirkungen als denjenigen ähnlich, die bei der Behandlung von Psoriasis mit dem Präparat aufgetreten sind (Anlage rop17_D1, S. 608, re. Sp. unter „Discussion“, 1. Abs. a. E.).
Hiervon ausgehend entnimmt der Fachmann, der aus den bereits (zuvor unter lit. (b)) dargelegten Gründen ohnehin bestrebt ist, das beste Dosis-Wirkungs-Verhältnis zu erzielen, der Leitlinie Anhaltspunkte dafür, dass eine geringere Dosis auch zu einer Reduzierung von Nebenwirkungen führen kann insoweit, als darin für die Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Proteinurie) beschrieben wird, dass sich diese nach einer Dosisreduzierung bzw. nach Absetzen des Präparats zurückbilden (Anlage AG16, S. 53, li. Sp., 2. Abs.). Weiter wird darin beim Auftreten von Nebenwirkungen allgemein zunächst eine Dosisreduktion empfohlen (Anlage AG16, S. 54, li. Sp., 3. Abs.).
Von der sich daraus ergebenden Erwartungshaltung eines jedenfalls in gewissem Umfang dosisabhängigen Auftretens von Nebenwirkungen wird der Fachmann auch nicht deshalb weggeführt, weil die Leitlinie für sehr häufig auftretenden gastrointestinalen Beschwerden und „Flush“ angibt, dass diese vor allem in den ersten Behandlungswochen auftreten (Anlage AG16, S. 53, mittige Spalte, 1. Abs. unter „Unerwünschte Arzneimittelwirkungen/ Sicherheit“ und S. 53, re. Sp., Tabelle 36). Die Verfügungsklägerin hat in diesem Zusammenhang vorgebracht, dieses beschriebene zeitliche Erscheinungsbild könne vielmehr als Anzeichen dafür gewertet werden, dass der Körper sich an das Präparat zunächst gewöhnen müsse. Sie hat insofern weiter auch auf den Offenbarungsgehalt von K hingewiesen, aus dem sich ergibt, dass ein Abklingen der gastrointestinalen Nebenwirkungen auch bereits zu einem Zeitpunkt habe beobachtet werden können, zu dem noch eine hohe Dosierung (= 720 mg/Tag) verabreicht worden sei (vgl. Anlage rop17_D1, S. 606, re. Sp., letzter Abs. – S. 607, li. Sp., 1. Abs.). Die Leitlinie selbst macht indes keine Angaben dazu, dass die zu Behandlungsbeginn beobachteten Nebenwirkungen überhaupt bzw. ausschließlich auf eine Gewöhnung des Körpers an das Präparat zurückführbar sind. Danach ist die anfängliche Behandlungszeit – eine konkretere Angabe des Zeitraums, in den die Nebenwirkungen fallen und wann diese abklingen gibt die Leitlinie nicht an – vielmehr auch dadurch gekennzeichnet, dass eine hohe Dosis verabreicht wird (Anlage AG16, S. 53, Tabelle 35). Selbst dann aber, wenn man die gastrointestinalen Beschwerden zuvorderst auf eine noch fehlende Gewöhnung des Körpers zurückführt, bleibt der eingangs geschilderte Aussagegehalt im Hinblick auf die Nebenwirkung „Proteinurie“ sowie hinsichtlich der allgemeinen Empfehlung, bei Nebenwirkungen die Dosis zu reduzieren, hiervon unberührt.
Der hier vorgenommenen Bewertung stehen auch weder konkrete Inhalte des Rechtsbestandsverfahrens zu dem Stammpatent noch aus dem Prüfungsverfahren des Verfügungspatents entgegen.
Die hier in Rede stehende Druckschrift konnte in den Rechtsbestandsverfahren erkennbar keine größere Rolle spielen, weil sie hinsichtlich der Lehre des Stammpatents als gegenüber J et al. als fernliegenderer Stand der Technik zu werten ist. Ihr Offenbarungsgehalt erstreckt sich nämlich auf Zusammensetzungen, die – anders als der Gegenstand des Stammpatents – nicht ausschließlich auf DMF/MMF als Wirkstoff beschränkt sind, sondern sich auch auf eine Kombination von DMF mit anderen Fumaratverbindungen (verschiedene Salze von Monoestern der Fumarsäure) beziehen.
Aus der Erteilung des Verfügungspatents ergibt sich zwar, dass eine erfinderische Tätigkeit im Hinblick auf die geschützte Lehre bejaht worden ist. Auch ist nicht davon auszugehen, dass die hier in Rede stehende Druckschrift von der Prüfungsabteilung schlicht übersehen worden ist. Denn diese ist nicht nur auf dem Deckblatt der Verfügungspatentschrift unter „Refernces cited“ und in Abschnitt [0030] der ursprünglichen Anmeldung des Stammpatents (Anlage rop11/ rop11a) sowie in dem gleichen Abschnitt der Teilanmeldung (Anlage rop21/rop21a) genannt, sondern wurde im Erteilungsverfahren auch vorgelegt (vgl. Anlage rop17_D1). Darüber hinaus kann die Kammer aber eine inhaltliche Auseinandersetzung der Prüfungsabteilung mit der in Rede stehenden Schrift nicht erkennen, die die Kammer im Rahmen ihrer Überzeugungsbildung berücksichtigen könnte. Gegenstand der in diesem Verfahren mit dem Anlagenkonvolut rop12 vorgelegten Einwendungen Dritter ist die Druckschrift jedenfalls nicht gewesen.
C.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 91 Abs. 1 Satz 1 ZPO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit ergibt sich aus §§ 708 Nr. 6, 711 ZPO.
D.
Der Streitwert wird gem. § 51 Abs. 1 GKG auf EUR 5.000.000,- festgesetzt.
Dr. Voß
Dr. Gräwe
Dr. Gruneberg

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 936, 920 Abs. 2 ZPO
§§ 935, 940 ZPO
§§ 708 Nr. 6, 711 ZPO
§ 139 Abs. 1 PatG
§ 91 Abs. 1 Satz 1 ZPO
§ 51 Abs. 1 GKG

Zitierte Entscheidungen: GRUR-RR 2017, 477
GRUR-RR 2013, 236
GRUR-RR 2021, 1830
GRUR-RR 2021, 249
GRUR 2022, 811
4b O 50/22
4b O 55/22
2 U 126/09
2 U 11/17
15 U 66/17
2 U 94/12
2 U 17/17