Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-03-28, Aktenzeichen 24 K 5455/03
ECLI: ECLI:DE:VGK:2007:0328.24K5455.03.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Tatbestand:
Am 22.06.1978 zeigte die Klägerin das Arzneimittel „U. 500" ge- mäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG als im Verkehr befindliches Fertigarzneimittel in der Darreichungsform Dragees mit dem wirksamen Bestandteil
Tetracyclinhydrochlorid 500 mg (bezogen auf 1 Stück abgeteilte Arzneiform)
und den Anwendungsgebieten
„Infektionen durch tetracyclinempfindliche Erreger"
an.
Am 20.12.1989 beantragte die Klägerin zu dem inzwischen als „U. ® 500" bezeichneten Arzneimittel bei unveränderten Angaben zum wirksamen Be- standteil und den Anwendungsgebieten die Verlängerung der Zulassung (sog. Kurz- antrag). Mit Änderungsanzeige vom 27.04.1992 änderte die Klägerin die Darrei- chungsform des Arzneimittels in Filmtabletten. Am 06.08.1993 ging der Langantrag ein. Mit einer weiteren Änderungsanzeige vom 29.10.1997 passte die Klägerin die Angaben nach § 29 AMG sowie die Gebrauchsinformation an den Mustertext U. (Nr. ) vom 09.10.1995 und die Monographie U. (BAnz. Nr. 00, S. 0000 vom 05.05.1994) an.
Am 15.01.2001 ging die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß 10. Änderungsgesetz zum AMG ein. Mit Mängelschreiben nach § 105 Abs. 5 Satz 1, 1. Halbsatz AMG vom 11.07.2002, zugestellt am 17.07.2002, übersandte das BfArM der Klägerin eine Stellungnahme zur biologischen Verfügbarkeit vom 15.05.2002 und gab ihr Gelegenheit den darin aufgeführten Mängeln binnen 6 Monaten abzuhelfen, anderenfalls die Zulassung nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen sei. In der Stellungnahme zur biologi- schen Verfügbarkeit wurde im wesentlichen Folgendes ausgeführt: Die vorgelegten Unterlagen (Bioäquivalenzstudie Biokinet 0688043-BBP, In-vitro- Freisetzungsuntersuchungen von U. 500 Filmtabletten, U. 250 sowie 500 Kapseln und I. 250 Kapseln, Beurteilung der Bioäquivalenz von U. 500 Filmtabletten und U. 250 sowie 500 Kapseln auf der Basis einer modellgebundenen In-vivo/In-vitro-Korrelation) seien nicht geeignet, die Bioverfügbarkeit bzw. Bioäquivalenz von U. 500 Filmtabletten zu be- legen. Es sei nicht erkennbar, dass es sich bei U. 500 Filmtabletten um eine Variation einer bestehenden Formulierung handele, für die bereits Bioäquiva- lenz gezeigt worden sei, was eine mögliche Voraussetzung für den eventuellen Ver- zicht auf eine In-vivo-Studie gemäß Pkt. 5.3 der Note for Guidance on the Investiga- tion of Bioavailabity an Bioequivalance, CPMP/EWP/QWP/1401/98; Juli 2001 dar- stelle. Vielmehr handele es sich bei dem Produkt der Fa. X. und dem genannten Testpräparat um vollständig unterschiedliche Formulierungen. Sofern das Präparat der Fa. X. als Referenzpräparat herangezogen werden sollte, sei dies zu begrün- den. Grundsätzlich sei das Innovatorprodukt als Referenz heranzuziehen. Die den Korrelationsberechnungen zugrunde gelegte in vivo Studie beziehe sich auf 250 mg Tetracyclin enthaltende Fertigarzneimittel, wohingegen das beantragte Arzneimittel 500 mg enthalte. Die Übertragung von Studienergebnissen auf unterschiedliche Formulierungsstärken sei gemäß Pkt 5.4 der CPMP/EWP/QWP/ 1401/98 u.a. nur möglich, wenn die Präparate unterschiedlicher Dosierung von dem selben pharma- zeutischen Hersteller gefertigt würden. Außerdem belege die genannte In-vivo-Studie die Bioäquivalenz der geprüften Testpräparate nicht zweifelsfrei, da die 90% Konfi- denzintervalle die für AUC geltenden Akzeptanzgrenzen (80-125%) nach oben über- schritten. Der Versuch, den Verzicht auf eine vergleichende In-vivo-Studie zusätzlich über die Eigenschaften des Arzneistoffs Tetracyclinhydrochlorid zu rechtfertigen (Löslichkeit, Permeabilität, vgl. Pkt. 5.5.1 der CPMP/EWP/QWP/1401/98) sei nicht unternommen worden.
Am 19.12.2002 beantwortete die Klägerin das Mängelschreiben. Sie führte u.a. aus, dass die Vorlage einer In-vivo-Bioäquivalenzstudie gemäß CPMP/EWP/QWP/1401/98 nicht gefordert werden könne. Für den Nachweis von U. 500 Filmtabletten mit U. 250 (2 Kapseln) und I. (2 Kapseln) sei nach der vorgenannten Leitlinie eine vergleichende Bioverfügbar- keitsstudie in Form einer modellgebundenen In-vivo/In-vitro-Korrelation zulässig. I. sei nicht mehr im Handel erhältlich und entfalle damit als Refe- renzprodukt für eine neue Bioäquivalenzstudie. Die für die Korrelationsstudie ver- wendeten Unterlagen entsprächen den Anforderungen der Leitlinie. Auch sei die Be- rechtigung eines Verzichts auf eine vergleichende In-vivo-Studie gemäß Pkt. 5.1.1 der CPMP/EWP/QWP/1401/98 auf der Grundlage der Charakteristiken des Wirk- stoffs und des Fertigarzneimittels inzwischen nachgewiesen worden. Gemäß der noch gültigen Definition der 6. Bekanntmachung über die Verlängerung der Zulas- sung vom 23.10.1990 in Verbindung mit § 29 Abs. 2a Nr. 3 AMG seien U. 250, I. und U. 500 Filmtabletten (magensaftlösliche) ver- gleichbare Darreichungsformen (Formulierungen) eines gut in Wasser löslichen be- kannten Wirkstoffs mit nicht kritischer therapeutischer Breite. Gemäß Pkt. 2.5 der CPMP/EWP/QWP/1401/98 könnten sie deshalb als „im Wesentlichen ähnliche medi- zinische Produkte (essentially similiar products)" behandelt werden. Dies gelte aus- drücklich auch für verschiedene orale Formen (Tabletten und Kapseln). Unzutreffend sei, dass den Korrelationsberechnungen unterschiedliche Formulierungsstärken (Wirkstärken) zu Grunde gelegt worden seien. Die Korrelationsberechnungen und alle benutzten Unterlagen bezögen sich einheitlich auf 500 mg Wirkstoffgehalt, so- wohl bei den Referenzpräparaten (jeweils 2 Kapseln je 250 mg) als auch beim Test- präparat (500 mg).
Mit Bescheid vom 23.07.2003 wies die Beklagte den Antrag auf Verlängerung der Zulassung zurück, weil die Klägerin den Mängeln des Antrags nicht fristgerecht abgeholfen habe (§ 105 Abs. 5 AMG). Die therapeutischen Eigenschaften in Ver- bindung mit den pharmazeutisch/pharmakokinetischen Kenngrößen machten Tetracyclinhydrochlorid zu einem Arzneistoff mit problematischer Bioverfügbarkeit i.S. der Bekanntmachungen des BfArM. Mithin seien Unterlagen nach dem jeweiligen Stand der Technik einzureichen, die die ausreichende biologische Verfügbarkeit der arzneilich wirksamen Bestandteile belegten. Dies habe unabhängig von der Arzneiform grundsätzlich durch vergleichende Bioverfügbarkeitsstudien zu erfolgen. Der Ersatz durch In-vitro-Studien sei unzureichend, weil die Übertragbarkeit auf die In-vivo-Situation nur sehr begrenzt möglich sei. Die im vorliegenden Nachzulassungsverfahren aufgeführte Bioverfügbarkeitsstudie aus dem Jahre 1988 weise nicht die ausreichende Bioverfügbarkeit des beantragten Arzneimittels nach. Die Studie beschreibe die Testung von jeweils 2 Kapseln U. ® gegen I. ® (jeweils 250 mg Tetracyclinhydrochlorid je Kapsel). Beantragt werde jedoch die Nachzulassung von tetracyclinhaltigen Filmtabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg. Der Verzicht auf eine eigene Bioverfügbarkeitsstudie könne nicht auf die Leitlinie CPMP/EWP/QWP/1401/98 gestützt werden. In der In- vivo-Studie seien 250 mg Tetracyclinhydrochlorid getestet worden. Beantragt werde eine 500 mg-Formulierung. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse sei nicht nachgewiesen worden. Dabei sei es unerheblich, wie viel Formkörper in der Studie verabreicht worden seien. Bioäquivalenz habe ebenfalls nicht nachgewiesen werden können, wobei es nicht darauf ankomme, ob dies für alle untersuchten Parameter zutreffe.
Am 25.08.2003 hat die Klägerin Klage erhoben. Zur Begründung wiederholt und vertieft sie ihr Vorbringen aus der Beantwortung des Mängelschreibens.
Die Prozessbevollmächtigten der Klägerin beantragen,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 23.07.2003 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das Fertigarzneimittel U. ® 500 unter Beach- tung der Rechtsauffassung des Gericht erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie verteidigt den angefochtenen Bescheid. Sie führt aus, dass für das streitgegenständliche Arzneimittel eine Bioverfügbarkeitsstudie vorzulegen sei, weil der Wirkstoff Tetracyclin aufgrund seiner Indikation als „Arzneimittel zur antiinfektiösen Therapie" ohnehin zu den Wirkstoffen gehöre, die als grundsätzlich problematisch hinsichtlich ihrer Bioverfügbarkeit gelten. In der Regel erfolge gemäß Pkt. 5.1 der Leitlinie CPMP/EWP/ QWP/ 1401/98 der Nachweis der Bioäquivalenz gegenüber einem Referenzpräparat in einer vergleichenden klinischen Studie. Ein Verzicht auf derartige Studien könne unter den in Pkt. 5.1.1 der vorgenannten Leitlinie aufgeführten Voraussetzungen begründet und dokumentiert werden. Diese lägen für das beantragte Arzneimittel jedoch nicht vor. Die von der Klägerin vorgelegte vergleichende Bioäquivalenzstudie von 1988 beschreibe die Testung anderer Arzneimittel als des beantragten und vor allem von Arzneimitteln mit anderer Wirkstärke. Die zusätzlich vorgelegten Unterlagen bezögen sich auf diese Studie von 1988 und könnten aus wissenschaftlicher Sicht nicht dazu führen, dass von dem Erfordernis einer vergleichenden klinischen Studie für das vorliegende Arzneimittel abgesehen werden könnte. In-vitro/In-vivo Korrelationen seien produktbezogen und könnten nicht auf andere Arzneimittel übertragen werden. Auf Pkt. 5.3 der Leitlinie könne die Klägerin sich nicht berufen. Diese beziehe sich nur auf Änderungen und eröffne damit die Möglichkeit, die erneute Durchführung einer In-vivo- Bioäquivalenzstudie unter bestimmten Voraussetzungen im Zusammenhang mit geringfügigen Änderungen von Arzneimitteln zu vermeiden. Vorliegend gehe es aber nicht um die Änderung eines Arzneimittels, für das bereits sachgerechte Unterlagen vorlägen, sondern um die Entscheidung über die Nachzulassung eines bisher nur fiktiv zugelassenen und damit noch nicht geprüften Arzneimittels. Das in der vorgelegten In-vivo-Studie eingesetzte Testpräparat und das beantragte Arzneimittel seien auch keine sog. „essentially similar products" nach Pkt. 2.5 der Leitlinie. Voraussetzung hierfür sei, dass die Präparate die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung hinsichtlich des Wirkstoffs hätten und es sich i.S. der Leitlinie um vergleichbare Arzneimittel handele. Auch müssten die Arzneimittel bioäquivalent sein. Schließlich sei der Terminus der „essential similarity" im Kontext des Vergleichs eines Testpräparates mit einem Referenzpräparat zu sehen. Der Vergleich von sog. Testpräparaten untereinander, also Arzneimitteln, die eine Zulassung jeweils mit Bezug auf eine geeignete Referenz beanspruchten, sei nicht vorgesehen (keine Transität der Bioäquivalenz).
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes im Übrigen wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte einschließlich der beigezogenen Verwaltungsvorgänge.

Entscheidungsgründe:
Die zulässige Klage ist unbegründet. Der Versagungsbescheid vom 23.07.2003 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Nachzulassungsantrags.
Gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Auffassung der Behörde ein Versagungsgrund, hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG zuvor eine Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zur Beseitigung zu setzen. Werden die Mängel nicht innerhalb der Frist beseitigt, hat die Behörde die Verlängerung gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen.
Mit Mängelschreiben vom 11.07.2002 hat die Beklagte zu Recht das Fehlen geeigneter Unterlagen zum Beleg der Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz des beantragten Arzneimittels zu einem Referenzprodukt (unzureichende Prüfung des Arzneimittels, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG) beanstandet und der Klägerin eine angemessene Frsit zur Mängelbeseitigung von hier 6 Monaten gesetzt. Innerhalb dieser Frist hat die Klägerin den Beanstandungen nicht abgeholfen.
Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG besteht ein Versagungsgrund u.a. dann, wenn das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder anderes wissenschftliches Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht. Im Nachzulassungsverfahren hat der Antragsteller gemäß § 105 Abs. 4 Satz 3 AMG auch Belege für die ausreichende biologische Verfügbarkeit der arzneilich wirksamen Bestandteile des Arzneimittels vorzulegen, wenn die zuständige Bundesoberbehörde dies verlangt und es nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse erforderlich ist. Diesen Anforderungen hat die Klägerin auch innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist nicht genügt.
Für das beantragte Arzneimittel sind wegen der in ihm enthaltenen antibakteriell wirksamen Substanzen und dem sich aus der Indikation des Wirkstoffs Tetracyclin als Arzneimittel zur antiinfektiösen Therapie ergebenden Erfordernis einer systemischen Wirkung - was zwischen den Beteiligten auch grundsätzlich unstreitig ist - grundsätzlich vergleichende Bioverfügbarkeitsstudien vorzulegen (vgl. lit. a) der inzwischen überholten 9. Bekanntmachung gemäß § 26 Abs. 3 AMG über die Zulas- sung nach § 21 AMG und die Verlängerung der Zulassung von Arzneimitteln nach § 105 AMG (Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz), BAnz. 1998, 2847, sowie den aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse wiedergebende Leitlinie zur Untersuchung der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz CPMP/EWP/QWP/1401/98 vom 26.07.2001, gültig seit Januar 2002). Nach Pkt. 5.1 Leitlinie CPMP/EWP/QWP/1401/98 sind - hier nicht durchgeführte - In-vivo- Bioäquivalenzstudien am beantragten Arzneimittel notwendig, wenn, was vorliegend der Fall ist, ein Risiko besteht, dass mögliche Unterschiede in der Bioverfügbarkeit eine therapeutische Ungleichwertigkeit zur Folge haben können. Nur ausnahmsweise unter den Voraussetzungen von Pkt. 5.1.1 der Leitlinie CPMP/EWP/QWP 1401/98 kann von In-vivo-Bioäquivalenzstudien abgesehen werden. Dies setzt aber mindestens voraus, dass durch In-vitro-Daten nachgewiesen wird, dass das Prüfprodukt und das Referenzprodukt ein i.S.d. Leitlinie ähnliches Freisetzungsprofil aufweisen. Diesen Nachweis hat die Klägerin mit den vorgelegten Unterlagen nicht erbracht. Dabei ist maßgeblich, dass die von der Klägerin vorgelegten Daten zur In-vitro/In-vivo-Korrelation sich auf eine vergleichende Bioäquivalenzstudie beziehen, bei der die eingesetzten Testpräparate eine andere Wirkstärke (250 mg) als das beantragte Arzneimittel (500 mg) haben. Dies ist in der Leitlinie CPMP/EWP/QWP/1401/98 nicht vorgesehen.
Die Leitlinie führt in Pkt. 1, 3. Absatz aus:
„Der Vergleich der therapeutischen Leistung zweier Arzneimittel, die den gleichen Wirkstoff enthalten, ist ein entscheidend wichtiges Mittel zur Beurteilung der Möglichkeit eines alternativen Gebrauchs zwischen dem Innovator-Arzneimittel und irgendeinem wesentlich ähnlichen Arzneimittel. ..." (Hervorhebung durch das Gericht)
Das „wesentlich ähnliche Arzneimittel" wird in Pkt. 2.5 der Leitlinie wie folgt definiert:
„Ein Arzneimittel ist einem Originalprodukt wesentlich ähnlich, wenn es dieselbe Zusammensetzung der Wirkstoffe nach Art und Menge und die gleiche pharmzeutische Form hat und bioäquivalent ist, ... ." (Hervorhebung durch das Gericht)
Weiter ist in Pkt. 2.5, letzter Absatz der Leitline ausgeführt:
„Ein wesentlich ähnliches Produkt kann anstelle seines Innovatorproduktes verwendet werden. Ein „Innovator"-Produkt ist ein Arzneimittel, das auf der Grundlage eines vollständigen Dossier - d.h. einschließlich chemischer, biologischer, pharmazeutischer, pharmakologisch- toxikologischer und klinischer Daten - zugelassen wurde und vermarktet wird. Als „Referenzprodukt" kommt nur ein „Innovator"-Produkt in Frage (siehe 3.5)" (Hervorhebung durch das Gericht)
Die Klägerin durfte mithin für ihre Untersuchungen nicht auf ein Referenzprodukt zurückgreifen, in dem zwar der gleiche Wirkstoff, aber in anderer Menge enthalten ist. Dass das von der Klägerin gewählte Referenzprodukt in der von ihr der Korrelationsstudie zugrundegelegten vergleichenden Bioäquivalenzstudie zwischen dem Referenzprodukt und einem anderen Testprodukt (wie auch das Testprodukt selbst) jeweils in einer Menge von zwei Kapseln je 250 mg verabreicht wurde, ändert daran nichts. Nach den in der Leitlinie CPMP/EWP/QWP/1401/98 enthaltenen Definitionen kann Referenzprodukt nur ein Arzneimittel sein, in dem der selbe Wirkstoff in der selben Menge enthalten ist. Dies gilt für alle in der Leitlinie vorgesehenen vergleichenden Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzuntersuchungen, mit Ausnahme der Regelung in Pkt.5.4 der Leitlinie, die jedoch - was vorliegend nicht der Fall ist - u.a. voraussetzt, dass es sich um Arzneimittel des gleichen Herstellers handelt. Pkt. 5.3 der Leitlinie betrifft lediglich Arzneimittel, die eine gegenüber der erstzugelassenen Formulierung veränderte Formulierung aufweisen, oder wenn wegen einer Veränderung des Herstellungsverfahrens Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit in Betracht kommen könnten. Ein solcher Fall liegt hier nicht vor. Soweit die Klägerin sich auf die Regelung in Pkt. 5.1.1 der Leitlinie beruft, führt dies ebenfalls nicht zum Erfolg. In Pkt. 5.5.1 b) i ist unter der Überschrift „Schnelle Freisetzung" ausgeführt:
„ Im Falle einer Freistellung von Bioäquivalenzuntersuchungen sollte durch In- vitro-Daten nachgewiesen werden, dass das Prüfprodukt und das Referenzprodukt in jeder der drei Pufferbasen in einem Bereich von pH 1-8 bei 37O C (vorzugsweise bei oder nahe bei pH 1,0, 4,6, 6,8) ein ähnliches Freisetzungsprofil aufweisen. In Fällen jedoch, in denen innerhalb von 15 Minuten mehr als 85% des Wirkstoffs freigesetzt werden, kann die Ähnlichkeit des Freisetzungsprofils als nachgewiesen akzeptiert werden (siehe Anhang II)" (Unterstreichung durch das Gericht).
Damit ist auch für die In-vitro-Daten nach Pkt. 5.1.1 der Leitlinie der unmittelbare Vergleich zwischen dem Prüfprodukt und dem Referenzprodukt vorausgesetzt. Dass Referenzprodukt und Prüfprodukt mit Ausnahme der unter Pkt. 5.4 der Leitlinie beschriebenen Fälle dieselbe Wirkstoffmenge beinhalten müssen, ist bereits dargelegt.
Da nach allem das von der Klägerin ihren Untersuchungen zugrundegelegte Referenzprodukt wegen der unterschiedlichen Wirkstoffmenge zum beantragten Arzneimittel ungeeignet war, kann offenbleiben, ob das Referenzprodukt noch aus anderen Gründen nicht als wesentlich ähnlich anzusehen ist (unterschiedliche Formulierung: Tabletten / Kapseln), und ob im übrigen - wie von der Beklagten angezweifelt- die vergleichende Bioäquivalenzstudie für die Präparate U. 250 und I. deren Bioäquivalenz zweifelsfrei belegt ist.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung gemäß §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 29 AMG
§ 21 AMG
§
105 AMG
§ 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG
§ 105 Abs. 5 Satz 1, 1. Halbsatz AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG
§ 29 Abs. 2a Nr. 3 AMG
§ 105 Abs. 5 AMG
§ 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 105 Abs. 4 Satz 3 AMG
§ 26 Abs. 3 AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO