Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2012-05-25, Aktenzeichen 13 A 1173/11
ECLI: ECLI:DE:OVGNRW:2012:0525.13A1173.11.00

Tenor:
Die Berufung der Klägerin gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 12. April 2011 wird zurückgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.
Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Voll-streckung Sicherheit in Höhe von 110 % des je¬weils zu vollstreckenden Betrages leistet.
Die Revision wird nicht zugelassen.

Tatbestand:
Die Klägerin beantragte im August 1981 die arzneimittelrechtliche Zulassung für das Fertigarzneimittel "D. ®" und im Juli 1982 für das Fertigarzneimittel "T. ®" jeweils in der Darreichungsform Dragées mit dem wirksamen Bestandteil I.. Die Anwendungsgebiete von "D. ®" und von "T. ®" wurden wie folgt beschrieben:
"Funktionsstörungen im Leber-Galle-Bereich, in die durch Förderung der Gallebildung und des Galleflusses gebessert werden können, wie z.B. Dyskinesen der Gallenwege (schmerzhafte Krampfzustände im Bereich der Gallenwege) und funktionelle Beschwerden nach Gallenblasenoperationen (sogenanntes Postcholezystektomiesyndrom) mit Druckgefühl und Völlegefühl im Oberbauch, Blähungen, Übelkeit nach dem Essen, gelegentliches Erbrechen und Verstopfung. Zur Vorbereitung und Erleichterung diagnostischer Maßnahmen im Leber-Galle-Bereich, wie ERCP (Endoskopische Untersuchung des Gallengangsystems und des Pankreasganges) und sonographischer Darstellung der Gallenblase und der Gallenwege."
Mit Bescheid vom 3. März 1982 erteilte das Bundesgesundheitsamt (BGA) die arzneimittelrechtliche Zulassung für das Präparat "D. ®, Zul.-Nr. ..." (heute: "D1. forte 400 mg, überzogene Tablette") und unter dem 29. September 1982 für das Arzneimittel "T. ®, Zul.-Nr. ..." (heute: "D2. -T1. ®"). Die Zulassungen wurden in der Folgezeit für die Arzneimittel verlängert. Seit 1992 bzw. 1993 lauteten die Anwendungsgebiete beider Präparate:
"- Herabsetzung des normalen und krankhaft veränderten Tonus des Verschlußmuskels der Gallenwege, - schmerzhafte Krampfzustände der Gallenwege."
Auf die Anträge auf Verlängerung der Zulassungen für die Präparate der Klägerin wies das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Oktober bzw. November 1997 darauf hin, dass die klinische Wirksamkeit für die beanspruchten Anwendungsgebiete unzureichend begründet sei. In der beigefügten medizinischen Stellungnahme hieß es:
"Die klinische Wirksamkeit ist für diese Anwendungsgebiete unzureichend begründet. Die Zulassung ist deshalb zu widerrufen. Begründung: Die ursprüngliche positive Bewertung dieser Indikationen beruhte auf Untersuchungen, die mit parenteral appliziertem (unkonjugiertem) I. durchgeführt wurden. Eine Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf orale Darreichungsformen ist jedoch wegen der geringen Bioverfügbarkeit von I. nicht möglich. I. unterliegt einem ausgeprägten first-pass-Metabolismus, so dass nur minimale Mengen von unkonjugiertem I. im Serum nach oraler Gabe nachweisbar sind (Berner et al., Therapiewoche 33:172-183, 1983).
Garret et al. (Biopharmac & Drug Disposition 14:13-39; 1993) belegen die geringe Bioverfügbarkeit des Hymecromons und geben den Anteil des unkonjugierten Hymecromons mit 1,8 ± 0,6 % an. Das konjugierte I. ist aber pharmakologisch inaktiv (Kuntz et. al., Verhandl Dtsch G Innere Medizin 90 II, 1853-1856, 1984).
Die therapeutische Wirksamkeit von oral appliziertem I. ist daher unzureichend begründet. ..."
Im Dezember 1997 übersandte die Klägerin eine medizinische Stellungnahme, der eine pharmakologische Untersuchung aus November 1996 zum spasmolytischen Effekt der oralen Form versus Placebo an gesunden Probanden (Prof. Dr. med. W. L. /Prof Dr. H. H. X. aus 1996) beigefügt war. In der Stellungnahme hieß es:
"Der genaue Wirkmechanismus von I. auf die glatte Muskulatur konnte bislang nicht beschrieben werden. Ebenso ist die minimale biliäre oder humorale Konzentration an freiem I., die zu einer sicher spasmolytischen Wirkung auf die Gallenwege und den Sphincter Oddi beim Menschen führt, noch nicht bestimmt worden.
Deshalb ist die Wirkung der oralen Darreichungsform von I. bislang mit der parenteralen Form von I., deren pharmakologische Wirkung gesichert ist (siehe Monographie), anhand vergleichbarer pharmakologischer und klinischer Ergebnisse festgemacht worden. Jahrelange positive Erfahrungen in der täglichen Praxis unterstützen den Beleg einer therapeutischen Wirksamkeit von oralem I. in den beanspruchten Gebieten.
Eine Versagung der Zulassungsverlängerung allein auf die Vermutung hin, dass die Serum-Wirkstoffspiegel von oralem I. zu niedrig sind, um klinisch wirksam zu sein, ist nicht gerechtfertigt.
...
Um erneut die Wirkung von oralem I. nach GCP-Standards zu belegen, hat die Firma E. 1996 eine pharmakologische Untersuchung zum spasmolytischen Effekt der oralen Form versus Placebo an gesunden Probanden durchgeführt und die Ergebnisse in einem zweiten Schritt auf therapeutische Äquivalenz mit der intravenösen Form verglichen.
Die nun vorliegende klinische Prüfung ist mit dem Ziel konzipiert worden, den pharmakologischen Nachweis zu erbringen, daß die orale Form ebenfalls spasmolytische Eigenschaften besitzt.
Was nachgewiesen werden sollte, konnte auch nachgewiesen werden: bei gesunden Probanden erweitern sich die Gallengänge unter Behandlung mit oralem I., es besitzt eine relaxierende Wirkung auf den normalen Tonus der glatten Gallenwegsmuskulatur.
Ein gleichartiges Ergebnis wurde erwartungsgemäß auch für intravenöses I. erzielt. Unter Placebo hingegen erfolgte nur eine minimale und nicht- signifikante Dilatation des Ductus choledochus, die sicherlich klinisch unbedeutend ist.
Die statistische Prüfung auf Äquivalenz von oralem mit intravenösem I. ergab, daß der pharmakodynamische Effekt auf die Ductus-choledochus-Weite unter oraler wie unter i.v.-Gabe als äquivalent angesehen werden muss."
Mit Bescheiden vom 24. Februar 1998 (für das Arzneimittel "D1. forte 400 mg, überzogene Tablette") und vom 4. März 1998 (für das Arzneimittel "D2. -T1. ®") versagte das BfArM die Verlängerung der Zulassungen, da die Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft seien. In der fachlichen Begründung führte das BfArM aus: Die Zulassung oral applizierten Hymecromons sei auf der irrtümlichen Annahme einer vergleichbaren Bioverfügbarkeit mit parenteral appliziertem I. erfolgt. Diese Angabe sei falsch, da I. einem schnellen haptischen first-pass-Metabolismus unterliege und die Bioverfügbarkeit deshalb sehr gering sei. Die vorgelegte Studie sei aufgrund statistischer Mängel ungeeignet, eine signifikante Erweiterung des Gallenganges unter oraler Gabe von I. zu belegen.
Mit ihren hiergegen gerichteten Widersprüchen legte die Klägerin zwei Stellungnahmen zur Bioverfügbarkeit und zur Anatomie und Physiologie des gemeinsamen Gallenganges vor und trat der Auffassung des BfArM entgegen. Das BfArM wies die Widersprüche mit Widerspruchsbescheiden vom 29. Juli 1998 bzw. 30. Juli 1998 als unbegründet zurück.
Die Klägerin erhob gegen die Versagung der Verlängerungen vor dem Verwaltungsgericht Berlin Klagen (VG 14 A 268.98 und VG 14 A 269.98). Diese nahm die Klägerin in der mündlichen Verhandlung zum Verfahren VG 14 A 56.96 am 11. Juli 2002 zurück, nachdem die Beteiligten im letztgenannten Verfahren sich dahingehend geeinigt hatten, dass das Verfahren VG 14 A 56.96 zu "T. I. 400 mg Weichgelatinekapseln", dessen Zulassung durch Bescheid vom 22. Januar 1993 versagt worden war, und die Verfahren VG 14 A 268.98 ("D1. forte 400 mg") und 14 A 269.98 ("D2. -T1. ") im Wege einer weiteren Studie für alle drei Präparate beendet werden sollten. Der protokollierte Wortlaut der Einigung lautet:
"Die Beteiligten einigten sich zur unstreitigen Beendigung des vorliegenden Verfahrens wie folgt:
Die Beklagte hebt ihren Versagungsbescheid vom 22. Januar 1993 in der Fassung des Widerspruchsbescheides vom 19. Januar 1996 auf und erteilt für das Medikament der Klägerin T. I. 400 mg Weichgelatinekapseln die arzneimittelrechtliche Zulassung für folgendes Anwendungsgebiet: Funktionelle Beschwerden, die mit Druckgefühl und Schmerzen im rechten Oberbauch einhergehen, z.B. beim Postcholecystektomie-Syndrom.
Die Zulassung wird mit folgender Auflage gemäß § 28 Abs. 3 AMG verknüpft: Bis 31. Dezember 2006 wird eine klinische Studie zum Nachweis der Wirksamkeit in Bezug auf die im Indikationsgebiet genannte Symptomatik beim Postcholecystektomie-Syndrom eingereicht. … Zur ebenfalls gütlichen Beilegung der beiden vor der Kammer anhängigen Verfahren VG 14 A 268.98 und VG 14 A 269.98 einigen sich die Parteien dahingehend, dass die Verlängerung der jeweils streitgegenständlichen arzneimittelrechtlichen Zulassungen für die Medikamente D. Dragees und D2. -T1. Dragees unter Aufhebung des Versagungsbescheides vom 24. Februar 1998 und 4. März 1998 in der Gestalt der Widerspruchsbescheides vom 30. Juli 1998 und 29. Juli 1998 ebenfalls für das o.g. Anwendungsgebiet erteilt werden - jeweils verknüpft mit derselben Auflage. Es genügt eine einzige Studie für alle drei Medikamente unabhängig von der oralen Darreichungsform als Kapseln oder Dragees. Die Klägerin erklärte im Gegenzug: Hiermit nehme ich die Klagen in den genannten Verfahren VG 14 A 268.98 und VG 14 A 269.98 zurück."
Daraufhin ließ das BfArM mit Bescheid vom 9. Januar 2003 das Arzneimittel "T. I. 400 mg Weichgelatinekapseln" (Zul.-Nr. ...) mit dem bezeichneten Anwendungsgebiet sowie der im Vergleich bestimmten Auflage unter A.6 zu. Nachdem das BfArM einer Fristverlängerung zugestimmt hatte, legte die Klägerin im Januar 2007 eine Anwendungsbeobachtung vom 20. Januar 2007 über die Wirksamkeit und Verträglichkeit von I. von Dr. G. (aktualisiert unter dem 20. Mai 2008) zum Zwecke der Erfüllung ihrer Verpflichtung aus dem Vergleich vor dem Verwaltungsgericht Berlin vor und legte dar, dass das Projekt nicht im Rahmen einer klinischen Prüfung gemäß § 4 Abs. 23 Satz 1 AMG durchgeführt worden sei, da es anderenfalls eine Phase IV-Prüfung gewesen wäre. Die Untersuchungsmethode sei darauf angelegt gewesen, den Therapieerfolg durch Beobachtung zu ermitteln und durch ärztlich qualifizierte Bewertung zu erfassen. Diese Form des Studiendesigns entspreche wissenschaftlichen Anforderungen.
Mit Bescheid vom 11. März 2008 widerrief das BfArM die Zulassung vom 3. März 1982 für das Arzneimittel "D1. forte 400 mg, überzogene Tablette" (Zul.-Nr. ...), die Zulassung vom 29. September 1982 für das Arzneimittel "D2. -T1. " (Zul.-Nr. ...) und die Zulassung vom 9. Januar 2003 für das Arzneimittel "T. , Weichkapsel" (Zul.-Nr. ...). Der Widerruf der Zulassungen werde auf § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG gestützt, da die therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet sei. Zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit bei schmerzhaften Beschwerden im Oberbauch seien Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien erforderlich; eine Anwendungsbeobachtung sei zum Beleg der Wirksamkeit nicht geeignet. Sonst lasse sich nicht feststellen, ob die Anwendung der Arzneimittel zu einer größeren Zahl therapeutischer Erfolge führe als ihre Nichtanwendung. Die sonstigen eingereichten Unterlagen seien zum Wirksamkeitsnachweis gleichfalls nicht geeignet, da sie entweder Untersuchungen mit Gesunden oder anders definierte Krankheitsbilder beträfen. Die Zulassungen seien auch gemäß § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG zu widerrufen, da die Klägerin eine nach § 28 Abs. 3 AMG bestimmte Auflage nicht eingehalten habe. Es hätte eine klinische Studie zum Nachweis der Wirksamkeit hinsichtlich des beanspruchten Indikationsgebiets durchgeführt werden müssen. Eine Anwendungsbeobachtung sei einer klinischen Studie zum Nachweis der Wirksamkeit nicht gleichzustellen. Das öffentliche Interesse an der Arzneimittelsicherheit sei dem Interesse der Klägerin am Fortbestand der Zulassungen vorrangig.
Mit ihrem jeweiligen Widerspruch machte die Klägerin geltend: Die Anforderungen der Auflage des gerichtlichen Vergleichs seien spätestens mit der (jetzt erfolgten) Vorlage des biometrischen Berichts von Dr. G. zur Anwendungsbeobachtung vom 20. Mai 2008 erfüllt gewesen. Abgesehen hiervon sei die Studie als klinische Prüfung nicht durchführbar gewesen. Eine solche hätten die maßgeblichen Experten als nach dem Stand der Wissenschaft entbehrlich und aus Gründen des Patientenschutzes als nicht akzeptabel zurückgewiesen. Die Auflage sei entgegen dem Wortlaut des Gerichtsprotokolls auf § 28 Abs. 3a AMG, der die Anordnung der Erkenntnissammlung nach einer Zulassung ermögliche, zu stützen gewesen.
Den Widerspruch wies das BfArM mit Bescheid vom 23. Dezember 2008 zurück: Es werde nicht bezweifelt, dass im Laufe der Behandlung eine Besserung der Beschwerden eingetreten sei. Da aber eine Kontrollgruppe gefehlt habe, die auf den natürlichen Verlauf der Schmerzen habe schließen lassen, sei die Anwendungsbeobachtung nicht geeignet, die Wirksamkeit von I. bei oraler Anwendung zu belegen. Dass die Klägerin keine klinische Studie habe durchführen können, gehe zu ihren Lasten. Da die Auflage Gegenstand des gerichtlichen Vergleichs gewesen sei, sei es unbeachtlich, ob bei Abschluss des Vergleichs die Tatbestandsvoraussetzungen des § 28 Abs. 3 AMG vorgelegen hätten,
Mit ihrer rechtzeitig erhobenen Klage hat die Klägerin ihr Vorbringen vertieft und beantragt,
den Bescheid der Beklagten vom 11. März 2008 in der Gestalt ihres Widerspruchsbescheids vom 23. Dezember 2008 aufzuheben.
Die Beklagte hat unter Wiederholung und Vertiefung ihres Vorbringens beantragt,
die Klage abzuweisen.
Das Verwaltungsgericht hat die Klage unter Zulassung der Berufung abgewiesen: Die Voraussetzungen für den Widerruf der arzneimittelrechtlichen Zulassungen lägen vor. Dabei könne es dahinstehen, ob die vergleichsweise Einigung vor dem Verwaltungsgericht Berlin in allen Punkten die Voraussetzungen des § 28 Abs. 3 Satz 1 AMG erfüllten. Selbst wenn eine Auflage rechtswidrig gewesen wäre, führe dies nicht zur Unanwendbarkeit der Widerrufsvorschrift des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG. Denn die Beteiligten hätten sich den Rechtsfolgen des § 28 Abs. 3 Satz 1 AMG unter Einschluss des Widerrufs bei fehlender oder unzureichender Auflagenerfüllung unterworfen. Auch sei der Widerruf der Zulassungen für die Arzneimittel "D1. forte 400 mg" und "D2. -T1. " nicht dadurch ausgeschlossen, dass die Voraussetzungen einer Verlängerung der Zulassung nach § 31 Abs. 3 AMG vorgelegen hätten. Die materiell-rechtlichen Grenzen einer Verlängerungsentscheidung seien auf den Widerruf einer Zulassung nach unzureichender Auflagenerfüllung nicht ohne Weiteres übertragbar. Die Rechtsfolgen bestimmten sich nach § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG. Der Widerruf der Zulassungen sei im Übrigen rechtmäßig, da die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit der Arzneimittel nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet habe.
Die Klägerin trägt im Berufungsverfahren, in dem sie sich gegen den Widerruf der Zulassung für das Arzneimittel "D1. forte 400 mg, überzogene Tablette" (Zul.-Nr. ...) und für das Arzneimittel "D2. -T1. " (Zul.-Nr. ...) wendet, ergänzend vor: Die Voraussetzungen der Widerrufsermächtigung nach § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG lägen nicht vor, da kein Fall des § 28 Abs. 3 AMG gegeben sei. Parteien könnten sich auch nicht im Wege eines Vergleichs einer Norm unterwerfen, die nicht anwendbar sei. Die durchgeführten Analysen erfüllten die Voraussetzungen einer klinischen Studie. Die in § 4 Abs. 23 AMG getroffene Unterscheidung zwischen interventioneller und nicht-interventioneller Studie habe zum Zeitpunkt des Abschlusses des Vergleichs im Jahr 2002 noch nicht gegolten. Auch wenn die Unterscheidung damals zum arzneimittelrechtlichen Allgemeingut gehört habe, werde nicht deutlich, anhand welcher Kriterien eine solche Unterscheidung vorzunehmen sei. Die Anforderungen an den Nachweis der Wirksamkeit seien durch die vorgelegte Anwenderstudie erbracht. Die Ausführungen des Verwaltungsgerichts zum regelmäßig erbrachten bibliografischen Nachweis nach § 22 Abs. 3 AMG überzeugten nicht, da ein gemäß § 22 Abs. 2 AMG vollständiger Antrag die Ausnahme sei. Als Rechtsgrundlage für einen Widerruf sei abgesehen hiervon - nur die Ermessensvorschrift des § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG in Betracht gekommen. Das BfArM habe sein Ermessen indes nicht fehlerfrei betätigt. Es sei das Rangverhältnis von § 30 zu § 31 Abs. 3 AMG zu berücksichtigen gewesen. Als Ergebnis des vor dem Verwaltungsgericht Berlin abgeschlossenen Vergleichs sei eine Zulassungsverlängerung ergangen, die angesichts der Stichtagsregelung nach § 141 Abs. 6 AMG keiner weiteren Verlängerung mehr bedürfe. Wenn ein Arzneimittel sich aber nicht mehr dem Verfahren des § 31 Abs. 3 AMG zu unterziehen habe, könnten nicht die Anforderungen der Widerrufsregeln des § 30 AMG in vollem Umfang Anwendung finden.
Die Klägerin beantragt,
das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 12. April 2011 teilweise zu ändern und den Bescheid der Beklagten vom 11. März 2008 in der Gestalt ihres Widerspruchsbescheids vom 23. Dezember 2008, soweit er den Widerruf der Zulassungen vom 3. März 1982 für das Arzneimittel "D1. forte 400 mg, überzogene Tablette" (Zul.-Nr. ...) und vom 29. September 1982 für das Arzneimittel "D2. -T1. " (Zul.-Nr. ...) betrifft, aufzuheben.
Die Beklagte beantragt,
die Berufung zurückzuweisen,
und tritt den Ausführungen des Verwaltungsgerichts bei.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge.

Entscheidungsgründe:
Die zulässige Berufung hat in der Sache keinen Erfolg. Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht abgewiesen.
Der Widerrufsbescheid des BfArM vom 11. März 2008 in der Gestalt seines Widerspruchsbescheids vom 23. Dezember 2008 hinsichtlich der Zulassung vom 3. März 1982 für das Arzneimittel "D1. forte 400 mg, überzogene Tablette" (Zul.-Nr. ...) und der Zulassung vom 29. September 1982 für das Arzneimittel "D2. -T1. " (Zul.-Nr. ...) ist rechtmäßig. Die Voraussetzungen der Ermächtigungsgrundlage des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG, der seit Abschluss des Vergleichs vor dem Verwaltungsgericht Berlin im Juli 2002 keine Änderung erfahren hat, liegen vor. Danach ist die Zulassung zu widerrufen, wenn in den Fällen des § 28 Abs. 3 AMG die therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist.
Ein Fall des § 28 Abs. 3 Satz 1 AMG, der gleichfalls seit dem Jahr 2002 nicht geändert worden ist, liegt entgegen der Auffassung der Klägerin vor. Nach dieser Vorschrift kann die zuständige Bundesoberbehörde durch Auflagen … anordnen, dass weitere analytische, pharmakologisch-toxikologische oder klinische Prüfungen durchgeführt werden und über die Ergebnisse berichtet wird, wenn hinreichende Anhaltspunkte dafür vorliegen, dass das Arzneimittel einen großen therapeutischen Wert haben kann und deshalb ein öffentliches Interesse an seinem unverzüglichen Inverkehrbringen besteht, jedoch für die umfassende Beurteilung des Arzneimittels weitere wichtige Angaben erforderlich sind. Wie bereits das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat, kommt es nicht darauf an, ob sämtliche Merkmale dieser Norm, mit der der Gesetzgeber der Gefahr begegnen will, dass dringend benötigte Arzneimittel den Patienten durch ein langes Zulassungsverfahren vorenthalten werden,
vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Loseblattkommentar, Stand: Juli 2011, § 28 Rn. 24; Sander, Arzneimittelrecht, Loseblattkommentar, Stand: Juli 2007, § 28 Rn. 11,
gegeben sind. Es ist daher nicht zu klären, ob die Arzneimittel "D1. forte 400 mg" und "D2. -T1. " einen großen therapeutischen Wert haben oder aus damaliger Sicht zum Zeitpunkt des Abschlusses des gerichtlichen Vergleichs gehabt hatten. Eine unmittelbare Anwendung des § 28 Abs. 3 AMG schied jedenfalls aus, weil beide Arzneimittel sich im Zeitpunkt des Vergleichsschlusses bereits im Verkehr befanden. Gleichwohl liegt ein Fall des § 28 Abs. 3 AMG nach Maßgabe des zwischen den Beteiligten geschlossenen Prozessvergleichs (§ 106 Satz 1 VwGO) vor, der verfahrensrechtlich zur Beendigung des Prozesses vor dem Verwaltungsgericht Berlin führte und als materiell-rechtliche Komponente einen Vergleichsvertrag nach § 55 VwVfG enthielt. Der Vergleichsvertrag ist dadurch gekennzeichnet, dass eine bei verständiger Würdigung des Sachverhalts oder der Rechtslage bestehende Ungewissheit durch gegenseitiges Nachgeben beseitigt wird, und kann, wenn der Vertrag ein subordinationsrechtliches öffentlich-rechtliches Übereinkommen i. S. v. § 54 Satz 2 VwVfG ist, geschlossen werden, wenn die Behörde den Abschluss des Vergleichs zur Beseitigung der Ungewissheit nach pflichtgemäßem Ermessen für zweckmäßig hält.
Durchgreifende Bedenken, dass der zwischen den Beteiligten geschlossene Vergleichsvertrag die allgemeinen und besonderen Wirksamkeitsvoraussetzungen nicht erfüllt, bestehen nicht. Insbesondere haben die Beteiligten die beim Verwaltungsgericht Berlin anhängigen Verfahren durch gegenseitiges Nachgeben beendet. Das BfArM hat sich zur Aufhebung der der Zulassungsverlängerung entgegenstehenden Versagungsbescheide verpflichtet, die Klägerin ihrerseits sich zur Beibringung einer klinischen Studie zum Nachweis der Wirksamkeit in Bezug auf die im Indikationsgebiet genannte Symptomatik. Dies ist allem Anschein nach deshalb geschehen, weil eine Ungewissheit bei den Beteiligten über die Sach- und Rechtslage bestand. Eine Ungewissheit über die Sachlage lag augenscheinlich vor, da Meinungsverschiedenheiten über den erforderlichen Wirksamkeitsbeleg für die beanspruchte Indikation bestanden und die Ergebnisse weiterer Studien noch ungewiss waren. Wie die Bezugnahme auf § 28 Abs. 3 AMG zeigt, lag wohl auch eine Ungewissheit über die konkrete Rechtslage hinsichtlich der rechtlichen Verankerung der Auflage vor. Dass die Klägerin meint, eine Auflage hätte gemäß § 28 Abs. 3a AMG getroffen werden müssen, einer Vorschrift, die das nachträgliche Ergehen eine Auflage zu bestimmten dort näher bestimmten Zwecken im Interesse der Arzneimittelsicherheit ermöglicht, belegt, dass im Juli 2002 vor dem Verwaltungsgericht Berlin unterschiedliche Sichtweisen hinsichtlich der für notwendig erachteten Auflage bestanden und die Verständigung die bestehende rechtliche Ungewissheit durch Anknüpfung an § 28 Abs. 3 AMG im Wege gegenseitigen Nachgebens beseitigte.
Der Vergleichsvertrag ist nicht gemäß § 59 VwVfG nichtig. Entsprechend dem Vorbringen der Klägerin, dass die Durchführung einer klinischen Prüfung objektiv unmöglich gewesen sei, ist vorliegend der Nichtigkeitsgrund des § 59 Abs. 2 Nr. 1 i. V. m. § 44 Abs. 2 Nr. 4 VwVfG zu prüfen. Dessen Voraussetzungen sind aber nicht erfüllt. Ein subordinationsrechtlicher Vertrag (§ 54 Satz 2 VwVfG) ist (ferner) nichtig, wenn ein Verwaltungsakt mit entsprechendem Inhalt nichtig wäre. Nach § 44 Abs. 2 Nr. 4 VwVfG ist ein Verwaltungsakt nichtig, den aus tatsächlichen Gründen niemand ausführen kann. Zur Nichtigkeit der Regelung führt also nur die objektive Unmöglichkeit, nicht das subjektive Unvermögen.
Vgl. Bonk, in: Stelkens/Bonk/Sachs, Verwaltungsverfahrensgesetz, 7. Auflage 2008, § 59 Rn. 27.
Abgesehen davon, dass nichts für das Vorliegen objektiver Unmöglichkeit spricht, eine klinische Studie zum Nachweis der Wirksamkeit der Arzneimittel erstellen zu lassen, ist dieser Nichtigkeitsgrund aus rechtlichen Gründen nicht anwendbar. Die in der Auflage vereinbarte Regelung betrifft die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit der Präparate, mithin einen der Erteilung der arzneimittelrechtlichen Zulassung entgegenstehenden gesetzlichen Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG. Die Frage des Wirksamkeitsbelegs eines Arzneimittels kann nicht von der praktischen Durchführbarkeit einer notwendigen Untersuchung abhängen. Gelingt dieser Nachweis der Wirksamkeit nicht, gilt der gesetzliche Versagungsgrund weiterhin. Wird dieser Umstand zum Gegenstand eines öffentlich-rechtlichen Vertrags gemacht, sind die der Nichtigkeitsregelung zu Grunde liegenden Erwägungen, dass niemand zu einer unmöglichen Leistung verpflichtet werden soll, nicht einschlägig. Vielmehr steht die Erfüllung einer gesetzlichen Voraussetzung für die Erteilung einer arzneimittelrechtlichen Zulassung in Rede.
Unmittelbare Folge davon, dass die Beteiligten sich mit dem gerichtlichen Vergleich vom 11. Juli 2002 auf das Regime des § 28 Abs. 3 Satz 1 AMG geeinigt haben, ist die Anwendbarkeit der für den Widerruf einer arzneimittelrechtlichen Zulassung maßgeblichen Ermächtigungsgrundlage des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG bei fehlender oder unzureichender Auflagenerfüllung. Die Vertragsbestimmung bliebe unvollkommen, wenn eine Nicht- oder Schlechterfüllung der Auflage folgenlos bliebe. Die Beklagte hat sich in der Erwartung zukünftiger Auflagenerfüllung zur Erteilung und Verlängerung der Zulassung der Medikamente mit einem eindeutig umschriebenen Anwendungsgebiet verpflichtet. Für den Fall, dass dieser Nachweis nicht erbracht werden würde, sollte die arzneimittelrechtliche Zulassung nach Maßgabe des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG daher ihre Wirksamkeit verlieren. Die Notwendigkeit der Auflagenerfüllung belegen die Bemühungen der Klägerin um eine klinische Erprobung und ihre Ausführungen im Anschreiben zur Anwendungsbeobachtung vom 20. Januar 2007, dass das gewählte Studiendesign "den Anforderungen des Vergleichs vor dem Verwaltungsgericht Berlin" entspreche.
Dem Widerruf der Zulassungen gemäß § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG steht nicht entgegen, dass die Zulassungen der Arzneimittel "D1. forte" und "D2. -T1. " nach Auffassung der Klägerin nach § 31 Abs. 3 AMG verlängerungsfähig waren. Es spielt keine Rolle, dass die vom BfArM geltend gemachte unzureichende Wirksamkeitsbegründung in § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG nicht angesprochen ist und diese Vorschrift, wie das Verwaltungsgericht dargelegt hat, eine Versagung nicht aufgrund des Umstandes rechtfertigen kann, dass die ihrer Erteilung zugrunde liegenden Testmethoden veraltet sind. Eine reguläre Entscheidung über die Verlängerung einer arzneimittelrechtlichen Zulassung steht nämlich nicht zur Überprüfung an. Vielmehr unterfallen die beiden arzneimittelrechtlichen Zulassungen, wie oben näher ausgeführt, dem Regime des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 i. V. m. § 28 Abs. 3 AMG. Die Widerrufsermächtigung ermöglicht bei nachträglich festgestellter unzureichender Wirksamkeitsbegründung indes eine Aufhebung der arzneimittelrechtlichen Zulassungen. Sie erfasst, wie das Verwaltungsgericht zu Recht ausgeführt hat, gerade den Fall einer zunächst unvollständigen, später aber endgültig misslungenen Wirksamkeitsbegründung. Die Verlängerung einer solchen Zulassung steht unter dem Vorbehalt, dass Aufhebungsgründe nach § 30 Abs. 1 Satz 2 AMG nicht vorliegen.
Der Widerruf der Zulassungen nach § 30 Abs. 1 Satz 2 AMG ist, da die Wirksamkeit nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist, im Übrigen gerechtfertigt. Die Klägerin hat die therapeutische Wirksamkeit der Präparate nicht nach Maßgabe der Verpflichtung aus dem gerichtlichen Vergleich im Wege einer klinischen Studie hinreichend begründet. Die "Anwendungsbeobachtung über die Wirksamkeit und Verträglichkeit von I. bei der zweiwöchigen Behandlung des Postcholezystektomie-Syndroms" von Dr. G. reicht zur Erfüllung der Verpflichtung nicht aus.
Auch zum Zeitpunkt des Abschlusses des gerichtlichen Vergleichs im Jahr 2002 wurde als klinische Studie (= klinische Prüfung) jeder Arzneimitteltest am Menschen angesehen, gleichgültig ob er in der Klinik oder beim niedergelassenen Arzt durchgeführt wurde. Zweck der Prüfung ist es, über die Behandlung des Einzelfalls hinaus nach einer wissenschaftlichen Methode Erkenntnisse über den therapeutischen Wert des Arzneimittels, seine Wirksamkeit und Verträglichkeit, zu sammeln. Das Bundesministerium für Jugend, Familie und Gesundheit hatte hierzu in der Bekanntmachung vom 9. Dezember 1987 die Grundsätze zur Planung und Durchführung von klinischen Prüfungen für Arzneimittel bestimmt. Klinische Prüfungen wurden (und werden) im Allgemeinen in 4 verschiedene Phasen untergliedert und in der Regel (teilweise) als Blindprüfungen (oder als Doppelblindversuch) durchgeführt, so dass die Patienten (oder auch die behandelnden Ärzte) nicht wussten, ob sie zur Therapie- oder zur Kontrollgruppe gehörten.
Vgl. "Grundsätze für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung", Bekanntmachung des Bundesministeriums für Jugend, Familie und Gesundheit vom 9. Dezember 1987, BAnz. S. 16167; Rehmann, Arzneimittelgesetz, 1. Auflage, 1999, § 40 Rn. 2, sowie 3. Auflage, 2008, § 4 Rn. 25; Franken, in: Fuhrmann/Klein/ Fleischfresser, Arzneimittelrecht, 2010, § 12 Rn. 29 ff.
Hiervon war und ist die sog. Anwendungsbeobachtung zu unterscheiden. Diese ist eine systematische Sammlung von Erkenntnissen und Erfahrungen, die bei der Anwendung eines bestimmten Arzneimittels hinsichtlich Risiken, Nebenwirkungen und die Wirksamkeit des Präparats gemacht werden. Solche Anwendungsbeobachtungen unterliegen nicht den Regelungen über die Durchführung klinischer Studien.
Vgl. Rehmann, jeweils a. a. O., § 67 Rn. 6.
Diese Begriffstradition belegt § 4 Abs. 23 AMG, der durch das 12. AMG-Änderungsgesetz vom 30. Juli 2004 (BGBl. I S. 2031) zum Zwecke der Umsetzung der Definition aus Art. 2 lit. a der Richtlinie 2001/20/EG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln vom 4. April 2001 in das Arzneimittelgesetz eingefügt worden ist. In § 4 Abs. 23 Satz 1 AMG wird der Begriff der klinischen Prüfung definiert: Danach ist klinische Prüfung bei Menschen jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen. Hiervon unterscheiden sich nach Satz 2 und 3 der Vorschrift sog. nicht-interventionelle Prüfungen, unter denen das Gesetz Untersuchungen versteht, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden. Die Behandlung einschließlich Diagnose und Überwachung folgt in diesem Fall nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis. Damit sind Anwendungsbeobachtungen i. S. d. § 67 Abs. 6 AMG gemeint.
Die Unterscheidung zwischen interventioneller, also einem bestimmten Prüfplan folgender Untersuchungen, und nicht-interventioneller, also beobachtender Analysen ärztlicher Praxis, zählte daher bereits im Jahr 2002 zum arzneimittelrechtlichen Standard. Es spricht nichts dafür, dass die Beteiligten im gerichtlichen Vergleich vom 11. Juli 2002 mit der Verwendung des Begriffs "klinischer Studie" eine bloße Anwendungsbeobachtung gemeint haben. Anwendungsbeobachtungen zu dem Wirkstoff I. lagen im Übrigen schon vor; indessen bestand Streit über deren Aussagekraft, wie die protokollierte Beurteilung des Sachverständigen Prof. Dr. X1. im Verfahren VG Berlin 14 A 56.96 belegt, die im Wesentlichen den Wirkmechanismus von I. und die Auseinandersetzung mit dem bereits vorliegenden Erkenntnismaterial betraf. Von diesem Begriffsverständnis ging ebenfalls die Klägerin aus, was ihr Anschreiben an das BfArM vom 29. Januar 2007 belegt, wo sie ausführte, weshalb die Voraussetzungen des Vergleichs erfüllt seien, obgleich es sich bei der vorgelegten Untersuchung um eine nicht-interventionelle Studie handele.
Abgesehen hiervon hat die Klägerin die Verpflichtung aus dem gerichtlichen Vergleich auch nicht mit der unter dem 29. Januar 2007 vorgelegten Studie und mit dem biometrischen Bericht von Dr. G. erfüllt. Die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels ist nur dann zureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen werden kann, dass die therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen, einen natürlichen Heilungsverlauf oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann die Anwendung eines Arzneimittels hinweggedacht oder durch die Anwendung eines Placebos ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, darf die therapeutische Wirksamkeit nicht dem Arzneimittel zugeschrieben werden.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 , BVerwGE 94, 215 und 3 C 46.91 -, PharmR 1994, 380.
Um ein solches Ergebnis zu belegen, bedarf es nach den Arzneimittelprüfrichtlinien in Konkretisierung des § 22 Abs. 2 AMG in der Regel für die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit eines Arzneimittels klinischer Versuche, die nach Möglichkeit bestimmten Kriterien genügen müssen (randomisierte und doppelt verblindete Durchführung).
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 13 A 58/09 -, juris, unter Bezugnahme auf Erster Abschnitt, Abs. 5 Satz 1 und Zweiter Abschnitt, 5.2.5.1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004, abgedruckt bei Kloesel/ Cyran, a. a. O., A 2.13; Wagner, in: Dieners/Reese, Handbuch des Pharmarechts, 2010, § 6 Rn. 60.
Nur unter diesen Voraussetzungen kann mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden, dass der eingetretene Heilungserfolg auf andere Ursachen als das zu prüfende Arzneimittel zurückzuführen ist. (Retrospektive) Anwendungsbeobachtungen stellen zwar bei bezugnehmenden Anträgen nach § 22 Abs. 3 AMG anerkanntes wissenschaftliches Erkenntnismaterial dar, genügen allein aber regelmäßig nicht zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit.
Vgl. Erster Abschnitt, Absatz 7 der Arzneimittelprüfrichtlinien; Empfehlungen zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen vom 7. Juli 2010, abgedruckt bei Kloesel/Cyran, a. a. O., A 2.13m; in der Vorgängerfassung vom 12. November 1998 (BAnz. S. 16884) war unter Ziffer 4 klarstellend ausgeführt, dass ein Wirksamkeitsnachweis durch Anwendungsbeobachtungen allein nur in begründeten Ausnahmefällen möglich ist; vgl. auch Steffen, in: Fuhrmann/Klein/Fleischfresser, a. a. O., § 10 Rn. 172 f. und Kloesel/Cyran, a. a. O., § 22 Anm. 88; OVG NRW, Urteil 22. September 2011 13 A 1802/08 , PharmR 2011, 480.
Grundsätzlich steigen die Anforderungen an den Aussagewert der Unterlagen mit zunehmender Schwere der Krankheit an. Das rechtfertigt sich vor dem Hintergrund, dass durch die Anwendung eines unwirksamen Arzneimittels die Anwendung eines wirksamen Arzneimittels vorenthalten und der Heilerfolg wenigstens verzögert wird, was bei schwerwiegenden Indikationen weniger hinzunehmen ist als bei leichten Erkrankungen.
Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 10. Juli 2009 13 A 3252/07 -, juris, Urteil vom 13. April 2011 13 A 58/09 -, a. a. O., m. w. N.
Diese Voraussetzungen sind hinsichtlich des beanspruchten Anwendungsgebiets "Funktionelle Beschwerden, die mit Druckgefühl und Schmerzen im rechten Oberbauch einhergehen, z.B. beim Postcholecystektomie-Syndrom" nicht erfüllt. Die Anwendungsbeobachtung von Dr. S. G. vom 20. Januar 2007 in der Fassung vom 20. Mai 2008 an 222 Patienten wurde über einen Zeitraum von 7 bzw. 14 Tagen ohne Vergleichsgruppe und Alternativmedikament durchgeführt. Eine Ursächlichkeit der oralen Gabe von I. für die festgestellte Besserung ist aus dieser Studie nicht ableitbar, weil die von festgestellten Besserungen auch auf einem natürlichen postoperativen Heilungsverlauf beruhen können. Die Kausalität für eine Besserung des Gesundheitszustands lässt sich auch nicht in Verbindung mit der Placebo-kontrollierten Studie von Prof. Dr. L. /Prof. Dr. X. aus dem Jahr 1996 herleiten. Letztere Studie hatte nur gesunde Probanden eingeschlossen. Sie war auf den Nachweis spasmolytischer Eigenschaften der oralen Gabe des Wirkstoffs gerichtet. Belegt ist daher nicht die Wirksamkeit eines Arzneimittels in einem bestimmten Anwendungsgebiet bei oraler Verabreichung. Das BfArM hat zudem zur oralen Darreichungsform ausgeführt, dass eine Übertragung dazu vorliegender Ergebnisse nicht in Betracht komme, weil der Wirkstoff einem ausgeprägten first-pass-Metabolismus unterliege und daher nur minimale Mengen des wirksamen unkonjugierten I. im Serum nach oraler Gabe nachweisbar seien. Konjugiertes I. sei indessen pharmakologisch inaktiv. Diesen Ausführungen ist die Klägerin nicht substantiiert entgegengetreten. Der Senat hat auch keinen Anlass, an ihrer Richtigkeit zu zweifeln.
Schließlich kann anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial i. S. v. § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG die therapeutische Wirksamkeit der beiden Präparate nicht begründen. Nach dieser Bestimmung kann an Stelle der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, und zwar bei einem Arzneimittel, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch oder tiermedizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Eine klinische Prüfung kann aber nicht ohne Weiteres durch jahrelange positive Erfahrungen i. S. eines "well established use" in der täglichen Praxis oder anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial allein ersetzt werden. Es entspricht der ständigen Rechtsprechung des Senats, dass bibliographisches Erkenntnismaterial nach dem Sinn und Zweck des § 22 Abs. 3 AMG in etwa das Gewicht klinischer Erkenntnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG haben muss.
Vgl. OVG NRW, Urteile vom 22. September 2011 13 A 1802/08 , vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, jeweils a. a. O., und vom 23. Mai 2007 13 A 328/04 -, juris, nachgehend BVerwG, Beschluss vom 20. Februar 2008 3 B 90.07 -; sowie OVG NRW, Beschlüsse vom 16. November 2010 - 13 A 2464/09 - und vom 16. Dezember 2008 - 13 A 2085/07 -, jeweils juris; in diesem Sinne bereits EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 Rs. C-440/93 -, Slg. 1995 I – 2851 = PharmR 1996, 68.
Eine derartige Bezugnahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial kommt nur in Betracht, wenn der Wirkstoff allgemein, das heißt nicht nur in dem in Rede stehenden Arzneimittel medizinisch aufgrund einer Zulassung verwendet wird. Wäre die Verwendung in dem streitbefangenen Arzneimittel bereits ausreichend, fehlte die Vergleichsgrundlage für die Verwendung des Wirkstoffs, die Voraussetzung dafür ist, dass im Rahmen eines bibliographischen Antrags von den Prüfungsergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG abgesehen werden kann. Entscheidend ist daher die Verwendung des Wirkstoffs in einem anderen Arzneimittel, für das die Zulassungsvoraussetzungen erfüllt sind. Für dieses Ergebnis spricht bereits der Wortlaut von § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG. Eine allgemeine Verwendung eines Wirkstoffs in einem Arzneimittel kann in der Regel allein auf der Grundlage einer arzneimittelrechtlichen Zulassung erfolgen (vgl. § 21 Abs. 1 AMG sowie Art. 6 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG). Auch die systematische Stellung von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG und Art. 10a der Richtlinie bestätigt, dass Bezugspunkt nur der Wirkstoff sein kann, der im Rahmen einer arzneimittelrechtlichen Zulassung Verwendung findet. Denn dieser Abschnitt im Arzneimittelgesetz und das entsprechende Kapitel in der Richtlinie behandeln die Zulassungsvoraussetzungen und lassen - bezogen auf grundsätzlich einzureichende Unterlagen - Ausnahmen hiervon nur insoweit zu, als eine Bezugnahme auf bereits zugelassene Referenzarzneimittel in Frage kommt (vgl. etwa § 24b AMG sowie Art. 10 und Art. 10b der Richtlinie). Erkennbarer Sinn und Zweck der Ausnahmevorschrift ist es daher, erforderliche Prüfungen und Studien ausnahmsweise dann als entbehrlich zu betrachten, wenn verlässliche Ergebnisse schon vorliegen. Dies verlangt allerdings eine Überprüfung des Wirkstoffs in einem arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahren.
Vgl. OVG NRW, Beschluss 9. Juni 2009 13 A 1270/08 -, juris.
Derartiges Erkenntnismaterial liegt nicht vor. Es ist nicht aus dem Umstand zu folgern, dass der Wirkstoff I. auch für die orale Darreichungsform monographiert ist.
Vgl. Monographie "I. ", BAnz. Nr. 168 vom 7. September 1989, S. 4206 f.
Das BfArM hat plausibel dargetan, dass die Aussage der Monographie aufgrund der äußerst geringen Wirkstoffkonzentration bei oraler Gabe nicht mehr ohne Weiteres einer arzneimittelrechtlichen Zulassung zugrunde gelegt werden kann. Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial hat aber dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zu entsprechen. Schließlich hat die Klägerin keine Zulassung des Wirkstoffs in oraler Darreichungsform im Anwendungsbereich des Arzneimittelgesetzes oder der Richtlinie 2001/83/EG nennen können, die diesen Anforderungen entspricht.
Der Senat lässt offen, ob das BfArM die Zulassungen nach § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG im Ermessenswege widerrufen durfte. Bereits das Verwaltungsgericht hat die Frage nach dem Verhältnis dieser Widerrufsermächtigung zu der des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG angesprochen. § 30 Abs. 2 Satz 2 Nr. 2 AMG berücksichtigt im Unterschied zu § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG, der allein § 28 Abs. 3 AMG nennt, alle Auflagen des § 28 AMG. Dies kann auf eine alleinige Anwendbarkeit des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG als insoweit speziellere Norm hindeuten. Auch stellt diese Rechtsgrundlage nur auf die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ab; Auflagen nach § 28 Abs. 3 AMG können indes analytische und pharmakologisch-toxikologische Prüfungen zum Gegenstand haben. Letztlich kann die Frage des Verhältnisses beider Widerrufstatbestände dahinstehen, da sich der Widerruf der arzneimittelrechtlichen Zulassungen rechtmäßig auf § 30 Abs. 2 Satz 2 Nr. 2 AMG stützen lässt. Die Klägerin hat eine nach § 28 AMG angeordnete Auflage nicht eingehalten und diesem Mangel nicht innerhalb der vom BfArM gesetzten Frist bis zum 26. März 2007 abgeholfen. Auch die im Ermessen des BfArM liegende Entscheidung über den Widerruf der Zulassungen ist rechtlich nicht zu beanstanden (§ 114 Satz 1 VwGO). Das BfArM hat im Widerrufsbescheid das öffentliche Interesse an der Arzneimittelsicherheit und das Interesse der Klägerin am Fortbestand der Zulassungen ihrer Arzneimittel gegenübergestellt. Es begegnet keinen rechtlich durchgreifenden Bedenken, dass das BfArM dem öffentlichen Interesse am Widerruf der Zulassung den Vorzug gegeben hat, nachdem die Klägerin nicht innerhalb einer Zeit von viereinhalb Jahren eine klinische Studie zur hinreichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit der Arzneimittel hat anfertigen lassen. Eine unverhältnismäßige Maßnahme ist hierin nicht zu erblicken und wird von der Klägerin nicht schlüssig dargelegt. Dass eine Zulassungsverlängerung gemäß der von der Klägerin angeführten Stichtagsregelung des § 141 Abs. 6 AMG unter bestimmten Voraussetzungen keiner weiteren Verlängerung mehr bedürfe, macht die Ermessensentscheidung des BfArM nicht fehlerhaft. Wie bereits näher dargelegt, standen die Zulassungsverlängerungen der beiden Arzneimittel aufgrund des gerichtlichen Vergleichs von vornherein unter dem Vorbehalt, eine klinische Studie zur therapeutischen Wirksamkeit zu erstellen. Diese unter Anknüpfung an § 28 Abs. 3 AMG begründete Konstellation unterscheidet sich grundsätzlich von einer regulären Zulassungsverlängerung, die nicht mit einer solchen Maßgabe verbunden ist.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. den § 708 Nr. 10, § 711 Satz 1 und 2, § 709 Satz 2 ZPO.
Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 30 AMG
§ 55 VwVfG
§ 59 VwVfG
§ 24b AMG
§ 28 AMG
§ 28 Abs. 3 AMG
§ 4 Abs. 23 Satz 1 AMG
§ 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG
§ 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG
§ 28 Abs. 3a AMG
§ 28 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG
§ 31 Abs. 3 AMG
§ 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG
§ 4 Abs. 23 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 22 Abs. 2 AMG
§ 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG
§ 31 Abs. 3 AMG
§ 141 Abs. 6 AMG
§ 28 Abs. 3 AMG
§ 106 Satz 1 VwGO
§ 54 Satz 2 VwVfG
§ 44 Abs. 2 Nr. 4 VwVfG
§ 54 Satz 2 VwVfG
§ 44 Abs. 2 Nr. 4 VwVfG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
§ 31 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 30 Abs. 1 Satz 2 AMG
§ 4 Abs. 23 AMG
§ 4 Abs. 23 Satz 1 AMG
§ 67 Abs. 6 AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG
§ 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG
§ 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 21 Abs. 1 AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG
§ 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG
§ 30 Abs. 2 Satz 2 Nr. 2 AMG
§ 28 Abs. 3 AMG
§ 30 Abs. 2 Satz 2 Nr. 2 AMG
§ 114 Satz 1 VwGO
§ 28 Abs. 3 AMG
§ 154 Abs. 2 VwGO
§ 167 Abs. 1 und 2 VwGO
§ 709 Satz 2 ZPO
§ 132 Abs. 2 VwGO

Zitierte Entscheidungen: BVerwGE 94, 215
14 A 268.98
14 A 269.98
14 A 56.96
14 A 56.96
3 C 21.91
3 C 46.91
13 A 58/09
13 A 1802/08
13 A 3252/07
13 A 328/04
3 B 90.07
13 A 2464/09
13 A 2085/07
13 A 1270/08