Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2010-12-02, Aktenzeichen 13 A 2103/08
ECLI: ECLI:DE:OVGNRW:2010:1202.13A2103.08.00

Tenor:
Auf die Berufung der Klägerin wird das ange-fochtene Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 30. Mai 2008 geändert.
Die Beklagte wird verpflichtet, über die Verlänge-rung der Zulassung für das Fertigarzneimittel Q. für die beantragten Anwendungsge¬biete „Schwellungen und Entzündungen als Fol¬gen von Traumen, Thrombophlebitis und akti¬vierte Arthrosen“ unter Beachtung der Rechts¬auffas¬sung des Gerichts neu zu entscheiden.
Die Kosten des Verfahrens trägt in beiden Rechtszügen die Beklagte.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Beklagte kann die Voll¬streckung durch Sicher¬heitsleistung in Höhe von 110 % des vollstreck¬baren Betrages abwenden, wenn nicht die Klägerin vor der Vollstre¬ckung Sicherheit in Höhe von 110 % des zu voll¬streckenden Betrages leistet.
Die Revision wird zugelassen.

Tatbestand:
Die Beteiligten streiten über die versagte Nachzulassung des Fertigarzneimittels Q. .
Die Klägerin zeigte im Juni 1978 das Präparat unter der Bezeichnung "F. mit S. " mit acht arzneilich wirksamen Bestandteilen in der Darreichungsform "Kapseln" für folgende Anwendungsgebiete an:
"Vorbeugung und Behandlung von Fibrin-, Eiweiß- und Lipidausfällungen, akute und chronische Entzündungen, Ödeme, degenerative Erkrankungen, Gefäßerkrankungen, Thrombosen, Thrombophlebitiden, Arteriosklerose und Folgekrankheiten, Durchblutungsstörungen, Beingeschwüre, Atemwegs- und Organerkrankungen, Rheumatische Erkrankungen, Gewebeerkrankungen, Traumatisch bedingte Ödeme und Entzündungen, Sportverletzungen, zur Intensivierung und besseren Verträglichkeit der Strahlentherapie, zur Erhöhung der Medikamentenkonzentration in erkrankten Geweben".
Am 10. April 1990 stellte die Klägerin den sogenannten Kurzantrag nach Art. 3 § 7 Abs. 2 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) auf Verlängerung der fiktiven Zulassung.
Mit Anzeige vom 18. März 1991 zeigte die Klägerin die Änderung der Bezeichnung des Arzneimittels in Q. , der Darreichungsform in "magensaftresistente Filmtabletten" und die Reduzierung der arzneilich wirksamen Bestandteile an. Von den ursprünglich enthaltenen acht wirksamen Bestandteilen sollten folgende - der Menge nach nicht veränderte - Wirkstoffe erhalten bleiben:
Bromelain …. mg (...)
Trypsin .... mg (....)
Rutosid. 3 H2O ..... mg
Am 27. Oktober 1993 stellte die Klägerin den sogenannten Langantrag, mit dem sie gleichzeitig eine Änderung der Anwendungsgebiete vornahm. Als Anwendungsgebiete wurden in Anspruch genommen:
"Durchblutungsstörungen, Gefäßerkrankungen, postthrombotische Zustände, Thrombophlebitiden, Beingeschwüre, degenerative Erkrankungen, Atemwegs- und Organerkrankungen, akute und chronische Entzündungen, rheumatische Erkrankungen, Ödeme, z.B. auch Lymphödem, Behandlung von Erkrankungen, welche zu Fibrin-, Eiweiß- und Lipidausfällungen führen, Traumen und Ödeme in der Unfall- und Sportmedizin, in der letzteren zusätzlich als prophylaktische Maßnahme, zur Erhöhung der Toleranz in der Strahlentherapie". Das Anwendungsgebiet "Zur Erhöhung der Konzentration von Medikamenten in erkrankten Geweben" sollte entfallen.
In einer medizinischen Stellungnahme vom 24. September 1997 führte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte - BfArM - aus, eine zureichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit und eine Kombinationsbegründung lägen nicht vor und es bestehe der Verdacht schädlicher Wirkungen, und votierte für eine Versagung der Nachzulassung. Am 6. Oktober 1997 legte die Klägerin eine Kombinationsbegründung sowie zahlreiche Studien und Dokumente für ihr Arzneimittel vor.
Unter dem 23. Februar 1998 übersandte das BfArM ein Mängelschreiben, erklärte dieses aber im April 1998 für gegenstandslos, da versehentlich die von der Klägerin im Oktober 1997 nachgelieferten Unterlagen nicht berücksichtigt worden seien.
Am 29. Mai 1998 reichte die Klägerin weitere Unterlagen ein und wies am 22. Januar 1999 auf die im Oktober 1998 erfolgte Neuzulassung des Präparats in Österreich hin.
Unter dem 19. November 1999 fertigte das BfArM eine erneute medizinische Stellungnahme, die sich auf ein Gutachten des vom BfArM bestellten Sachverständigen Dr. I. L. aus C. stützte. Darin heißt es: Aus den von der Klägerin vorgelegten Unterlagen ergebe sich keine ausreichende Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag des Arzneimittels sowohl in qualitativer (Wirksamkeit) als auch in quantitativer Hinsicht (Dosierung) bewirke. Auch für die Einzelbestandteile fehlten Wirksamkeitsbelege. Im Übrigen seien keine verlässlich dokumentierten Daten für das Dosisverhältnis der Kombinationspartner und zu der Einzel- sowie Tagesdosis vorgelegt worden. Die benannten Gegenanzeigen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen entsprächen nur unzureichend dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse.
Am 9. Februar 2000 legte die Klägerin einen Zulassungsbescheid des österreichischen Bundesministeriums für Arbeit, Gesundheit und Soziales vom 28. Oktober 1998 vor. Mit dem Bescheid wurde der Firma N. F1. D. .-Q1. . C1. GmbH in Wien auf ihren Antrag vom 19. Dezember 1994 die Zulassung für das Arzneimittel Q. – Film-tabletten erteilt. Nach der beigefügten Anlage 1 des Bescheides enthält das Arzneimittel dieselben arzneilich wirksamen Stoffe in derselben Menge wie das im vorliegenden Verfahren gegenständliche Arzneimittel. In der beigefügten Gebrauchsinformation (Anlage 3 des Bescheides) sind als Anwendungsgebiete angegeben: "Schwellungen, Entzündungen oder Schmerzen als Folge von Verletzungen oder Operationen. Venenentzündung. Entzündung der Harnwege, auch in Kombination mit Antibiotika.
Rheumatische Gelenkserkrankungen, Gelenksentzündungen als Folge von Abnützung und Weichteilrheumatismus." Am 21. Dezember 2000 reichte die Klägerin Unterlagen nach § 105 Abs. 4a des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) ein. Dabei führte sie aus, es handele sich um eine "Hybrid-Form" zwischen "Full Application" und "Biographical Application" im Sinne von § 22 Abs. 3 AMG, da bereits vorliegendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial und eigene Studien herangezogen würden. Weiter nahm die Klägerin nach § 105 Abs. 4c AMG Bezug auf die Zulassung des Arzneimittels in Österreich.
Unter dem 19. Juli 2001 übersandte die Klägerin unter Bezugnahme auf § 109 Abs. 2 AMG die Gebrauchsinformation, in der folgende Anwendungsgebiete angegeben waren:
"a) Ödeme, Entzündungen oder Schmerzen aufgrund von Traumen
Aktive Phasen von Osteoarthrosen, extraartikuläre rheumatische Erkrankungen."
Am 25. April 2002 erhielt die Klägerin ein Schreiben des BfArM, in dem unter "I. Mängelbericht" eine Stellungnahme zur Klinik/ Pharmakologie beigefügt war. In dem Schreiben heißt es, ein Mängelbeseitigungsverfahren komme im vorliegenden Fall nicht in Betracht, da ein besonders gravierender Mangel vorliege, dessen Beseitigung nicht zu erwarten sei. Es bestehe Gelegenheit zur Stellungnahme innerhalb eines Monats.
Am 24. Mai 2002 erklärte die Klägerin, sie rechne angesichts der sich bietenden Situation nicht mit einer Zulassung und werde "keine rechtlichen Schritte hinsichtlich der Nachlassungssituation zu Q. " einleiten. Gleichwohl reichte die Klägerin am 27. Mai 2002 (Montag) eine Stellungnahme zum "Mängelbericht" im Schreiben des BfArM vom 25. April 2002 und im Juli 2002 eine weitere Studie sowie im Februar 2003 einen Abschlussbericht zu einer weiteren Studie ein.
Das BfArM votierte unter dem 4. August 2003 in einer weiteren medizinischen Stellungnahme entsprechend einem von Dr. med. H. T. aus C. (Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie des Universitätsklinikums C2. G. der Freien Universität C. ) im Auftrag des BfArM erstellten Gutachten für eine Versagung der Nachzulassung.
Am 16. April 2004 erhielt die Klägerin ein Mängelschreiben, mit dem ihr eine Frist von 12 Monaten zur Beseitigung der in der medizinischen Stellungnahme vom 4. August 2003 aufgeführten Mängel gesetzt wurde.
Am 2. Februar 2005 wies die Klägerin auf ihren nach § 105 Abs. 4c AMG gestellten Antrag hin und übersandte Unterlagen im Sinne von § 105 Abs.4c AMG über die in Österreich erfolgte Zulassung. Nach einem in den Verwaltungsvorgängen befindlichen "Checkbogen" bejahte das BfArM das Vorliegen der Voraussetzungen dieser Vorschrift. Am 13. April 2005 reichte die Klägerin eine umfangreiche Stellungnahme zur Klinik und zur pharmazeutischen Qualität ein.
Der Sachverständige Dr. T. wies in einer weiteren, im Auftrag des BfArM erstellten Stellungnahme zur Bewertung der Gefahr für die öffentliche Gesundheit (§ 105 Abs. 4c AMG) auf Regelungen europarechtlichen Ursprungs für die Bewertung der Gefahr hin. Nach seiner Auffassung liege eine solche Gefahr vor, im Übrigen reichten die von der Klägerin eingereichten Unterlagen nicht aus, um die geltend gemachten Mängel zu beseitigen.
Am 29. November 2005 reichte die Klägerin einen aktuellen Bericht über die Unbedenklichkeit des Arzneimittels (Periodic Safety Update Report - PSUR) ein.
Mit Bescheid vom 28. Dezember 2005 versagte das BfArM die Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG, weil diese eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen könne. Die Nachzulassung nach § 105 Abs. 4f AMG komme nicht in Betracht, weil Versagungsgründe vorlägen. Die Wirksamkeit des Arzneimittels sei nicht ausreichend begründet. Das Arzneimittel sei nicht nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden. Dem stünden erhebliche Risiken gegenüber. Die Klägerin habe die Beanstandungen innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist nicht ausgeräumt.
Mit ihrer rechtzeitig erhobenen Klage hat die Klägerin geltend gemacht: Der Versagungsbescheid sei bereits formell rechtswidrig, weil die österreichische Zulassungsbehörde vor der Entscheidung des BfArM nicht angehört worden sei. In materieller Hinsicht liege eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne von § 104 Abs. 4c AMG nicht vor, wobei nur nach Ergehen der ausländischen Zulassungsentscheidung entstandene Umstände Berücksichtigung finden dürften. Bei bestehender Zulassung in einem Staat im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG könne eine Ablehnung nach § 25 Abs. 2 AMG in Verbindung mit § 105 Abs. 4f AMG nicht erfolgen. Im Übrigen habe die Klägerin ausreichend belegt, dass Versagungsgründe im Sinne von § 25 Abs. 2 AMG nicht vorlägen.
Im Termin zur mündlichen Verhandlung hat die Klägerin die Klage hinsichtlich der zunächst mit der Klage auch geltend gemachten Anwendungsgebiete "Schmerzen als Folge von Traumen", "Entzündung des Urogenitaltraktes, auch in Kombination mit Antibiotika", "schmerzhafte Arthrosen" und "Weichteilrheumatismus" zurückgenommen und sodann beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 28. Dezember 2005 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für die Anwendungsgebiete "Schwellungen und Entzündungen als Folge von Traumen, Thrombophlebitis und aktivierte Arthrosen" unter der Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.
Die Beklagte hat beantragt,
die Klage abzuweisen.
Zur Begründung hat sie ausgeführt, die beantragten Anwendungsgebiete für das Arzneimittel unterschieden sich von den Anwendungsgebieten, für das das Arzneimittel in Österreich zugelassen sei. Im Übrigen hat sie ihr Vorbingen zum Vorliegen von Versagungsgründen aus dem Verwaltungsverfahren vertieft.
Das Verwaltungsgericht hat das Verfahren, soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, teilweise eingestellt und die Klage im Übrigen abgewiesen:
Die Klägerin habe keinen Anspruch auf Nachzulassung nach § 105 Abs. 4f AMG, weil der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG vorliege. Sie habe eine den Anforderungen dieser Vorschrift genügende Kombinationsbegründung nicht abgegeben, was sie im Parallelverfahren 18 K 7122/05 (VG Köln) zu Q. H selbst eingeräumt habe. Im Übrigen hat das Verwaltungsgericht hinsichtlich des Vorliegens von Versagungsgründen auf den angegriffenen Bescheid des BfArM Bezug genommen und außerdem ausgeführt:
Die Klägerin könne sich nicht auf § 105 Abs. 4c AMG berufen. Zwar lägen die formalen Voraussetzungen vor. Auch könne zugunsten der Klägerin davon ausgegangen werden, dass es sich trotz der unterschiedlichen Anwendungsgebiete noch um das gleiche Arzneimittel im Sinne der Vorschrift handele. Eine Verlängerung der Zulassung komme aber nicht in Betracht, weil diese eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne des § 105 Abs. 4c AMG darstellen könne. Sinn und Zweck der Vorschrift seien durch Auslegung zu ermitteln. Nach dem Willen des Gesetzgebers beziehe sich der Begriff der Gefahr für die öffentliche Gesundheit auf die Qualität, die Sicherheit (Unbedenklichkeit) und die Wirksamkeit des Arzneimittels. Es könne letztlich offenbleiben, ob die in Art. 29 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG und anschließend mit dem Vierzehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes in den § 25b AMG eingebrachte Verschärfung des Begriffs in schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit auch für § 105 Abs. 4c AMG gelte. Denn auch wenn § 105 Abs. 4c AMG eine schwerwiegende Gefahr verlange, sei die Verlängerung der Zulassung zu versagen. Wann eine solche Gefahr vorliege, sei durch Auslegung entsprechend der Leitlinie der Kommission der Europäischen Union zur Definition einer potentiellen schwerwiegenden Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne von Artikel 29 Absätze 1 und 2 der Richtlinie 2001/83/EG - März 2006 (Guideline on the Definition of a Potential Serious Risk to Public Health in the Context of Art 29 of the Directive 2001/83/EC) - 2006/C133/05 - (im Folgenden: Leitlinie 2006/C133/05) zu ermitteln. Die danach maßgeblichen Kriterien habe die Beklagte für die von der Klägerin beanspruchten Indikationen dargelegt. Zwar seien bislang keine Fälle einer Gesundheitsgefährdung bekannt geworden. Unter Berücksichtigung der durchgreifenden und von der Klägerin (damals) geteilten Bedenken gegen die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels sei von der Unwirksamkeit auszugehen mit der Folge, dass auch ernsthafte Erkrankungen unbehandelt oder unzureichend behandelt blieben, was eine Gefahr für die Volksgesundheit begründe.
Hiergegen richtet sich die vom Senat zugelassene Berufung der Klägerin.
Sie vertieft ihr bisheriges Vorbringen und führt ergänzend aus: Der Versagungsbescheid sei bereits deshalb rechtswidrig, weil ein ordnungsgemäßes Mängelbeseitigungsverfahren nicht durchgeführt worden sei. Der Mängelbescheid habe die Klägerin nicht auf aus Sicht des BfArM bestehende Mängel im Hinblick auf die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG aufmerksam gemacht. Daher dürfe ein sich anschließender Versagungsbescheid auch nicht auf solche Mängel gestützt werden. Eine ausreichende Kombinationsbegründung liege vor. Die vorgelegten Unterlagen ergäben entgegen der Auffassung des Verwaltungsgerichts einen positiven Beitrag des Wirkstoffs Bromelain für die beanspruchte Indikation "Schwellungen und Entzündungen als Folge von Traumen"; dies gelte umso mehr, weil sie die Neuzulassung für das bromelainhaltige Monopräparat X. für die Indikation "akute Schwellungszustände nach Operationen" im Juni 2006 erhalten habe. Zudem habe sei die Wirksamkeit dieses Bestandteils durch entsprechende Studien belegt. Die Wirkstoffe Trypsin und Rutosid behandele das Verwaltungsgericht in nur zwei Sätzen; es fehle jegliche Auseinandersetzung mit den von ihr vorgelegten Studien. Sie habe nicht eingeräumt, dass eine Kombinationsbegründung fehle. Der Verweis des Verwaltungsgerichts auf den Vortrag im Parallelverfahren 18 K 7122/05 (VG Köln) gehe fehl, da Gegenstand dieses Verfahrens die Nachzulassung von Q. H gewesen sei, welches nur die halbe Wirkstoffmenge enthalte.
Die Klägerin habe entgegen der Auffassung des Verwaltungsgerichts einen Anspruch auf Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG. Das Verwaltungsgericht stelle zutreffend fest, dass die Voraussetzungen dieser Vorschrift vorlägen. Allerdings bestehe keine Gefahr für die öffentliche Gesundheit. Das Verwaltungsgericht verweise zur Begründung des Bestehens einer solchen Gefahr zu Unrecht auf die Leitlinie der Europäischen Kommission zu Art. 29 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83 EG. Diese beziehe sich nur auf das Verfahren gegenseitiger Anerkennung und könne deshalb nicht für die Auslegung von § 105 Abs. 4c AMG herangezogen werden. Die vom Gericht vorgenommene Auslegung des Begriffs der Gefahr für die öffentliche Gesundheit sei offensichtlich fehlerhaft, weil das Gericht die Unwirksamkeit ohne Würdigung der noch beanspruchten Indikationen und eingereichten Unterlagen unterstelle. Zudem habe das Verwaltungsgericht eingeräumt, dass keine Gesundheitsgefahr bekannt sei. Darüber hinaus beruhten die vom Verwaltungsgericht aufgeführten Beschwerden auf den fehlerhaften Annahmen der Unwirksamkeit von Q. und der Annahme einer Gefahr für den Fall, dass sich ein Patient trotz deutlicher Verschlechterung seines Gesundheitszustandes nicht in ärztliche Behandlung begeben sollte.
Die Klägerin beantragt,
das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 30. Mai 2008 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.
Die Beklagte beantragt,
die Berufung zurückzuweisen.
Sie vertieft ihr bisheriges Vorbringen. Im Hinblick auf das beanstandete Mängelbeseitigungsverfahren macht sie geltend, im Rahmen der Mängelbeseitigung müsse nicht ausdrücklich auf das Vorliegen oder Nichtvorliegen der Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG hingewiesen werden. Es werde ein einheitliches Nachzulassungsverfahren geführt, bei dem mit Hilfe der Anwendung von § 105 Abs 4c AMG vorliegende Mängel überwunden werden könnten.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstands wird auf die Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM (unter Einschluss der umfangreichen, von der Klägerin vorgelegten Dokumentation) und die von der Klägerin eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die Berufung ist zulässig und begründet.
Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Unrecht abgewiesen.
Die Ablehnung der Nachzulassung für das Arzneimittel Q. für die beantragten Anwendungsgebiete "Schwellungen und Entzündungen als Folgen von Traumen, Thrombophlebitis und aktivierte Arthrosen" ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf die hier allein beantragte erneute Bescheidung ihres Antrags auf Nachzulassung, da der Versagungsbescheid vom 28. Dezember 2005 fehlerhaft ist.
Rechtsgrundlage für das Begehren der Klägerin ist § 105 Abs. 4f Satz 1 Halbsatz 1 AMG. Nach dieser Vorschrift ist die (fiktive) Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Liegt ein Versagungsgrund vor, hat die Behörde den Antragsteller auf die Beanstandungen hinzuweisen und eine angemessene Frist, höchstens jedoch 12 Monate, zur Beseitigung der Mängel zu setzen. Erst wenn den Mängeln nicht innerhalb der Frist abgeholfen wird, ist die Zulassung zu versagen (§ 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG). Die Mängelbeseitigung kann - innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist - auch durch Bezugnahme auf die Vorschrift des § 105 Abs. 4c AMG erfolgen. Danach ist die fiktive Zulassung eines Arzneimittels zu verlängern, wenn dieses bereits in einem der in der Vorschrift genannten Staaten (sogenannter Referenzstaat) zugelassen ist, sich dort im Verkehr befindet, der Antragsteller die weiteren, in der Vorschrift genannten Angaben macht und die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels keine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann. Der Senat hat bereits entschieden, dass die Bezugnahme auf § 105 Abs. 4c AMG kein eigenständiges Verwaltungsverfahren eröffnet, sondern es sich dabei "nur" um eine Möglichkeit handelt, bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist den geltend gemachten Beanstandungen - in diesem Fall durch formelle Bezugnahme - zu begegnen.
OVG NRW, zuletzt Urteile vom 7. Oktober 2009 13 A 2408/08 - PharmR 2010, 24 und - 13 A 306/08 -, A & R 2009, 278 = PharmR 2010, 75; jeweils Revision zugelassen durch das BVerwG mit Beschlüssen vom 1. März 2010 zu - 3 B 1.10 - (3 C 10.10) und - 3 B 3.10 - (3 C 11.10).
Voraussetzung für die Verlängerung der Zulassung ist demnach, dass hinsichtlich des streitgegenständlichen Fertigarzneimittels eine fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG bestanden hat, diese im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht und keine Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegen oder aber zu Recht geltend gemachte Mängel durch die erfolgreiche Bezugnahme auf § 105 Abs. 4c AMG ausgeräumt werden können.
Diese Voraussetzungen sind erfüllt. Ob Versagungsgründe im Sinne von § 25 Abs. 2 in Verbindung mit § 105 Abs. 4f Satz1 AMG vorliegen, bedarf im vorliegenden Fall keiner Entscheidung, da die Klägerin mit ihrem Begehren auf Neubescheidung des Antrags auf Nachzulassung bereits deshalb durchdringt, weil sie sich auf § 105 Abs. 4c AMG berufen hat und dessen Voraussetzungen vorliegen.
Das Arzneimittel Q. hatte durch die Anzeige nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG im Juni 1978 eine fiktive Zulassung im Sinne von § 105 Abs. 1 AMG. Diese galt über den 30. April 1990 hinaus fort, weil der Verlängerungsantrag der Klägerin vom 10. April 1990 (sogenannter Kurzantrag) rechtzeitig im Sinne von Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG gestellt worden ist. Die fiktive Zulassung ist auch nicht auf sonstige Weise, etwa aufgrund unzulässiger Änderung des Arzneimittels, erloschen. Die mit dem Langantrag vom 27. Oktober 1993 vorgenommene geringfügige Änderung der Anwendungsgebiete und der in der mündlichen Verhandlung vom 30. Mai 2008 vor dem Verwaltungsgericht erklärte Verzicht auf Anwendungsgebiete, der darüber hinaus nicht mit einer Änderung der Anwendungsgebiete verbunden war und dem die Beklagte nicht entgegengetreten ist, waren für den Bestand der fiktiven Zulassung ohne Bedeutung. Dasselbe gilt für die zunächst erfolgte Klageerhebung unter Einbeziehung der bis dahin nicht einzeln benannten Indikation "Entzündungen des Urogenitaltrakts"; dadurch ist unter Berücksichtigung der bestehenden fiktiven Zulassung, die das allgemeinere Anwendungsgebiet "akute und chronische Entzündungen" bereits umfasste, keine Änderung bewirkt worden, die im äußersten Fall das Erlöschen der fiktiven Zulassung zur Folge hätte haben können.
Der Versagungsbescheid ist rechtswidrig, weil der Klägerin nach erfolgreicher Berufung auf § 105 Abs. 4c AMG etwaige Mängel, die zur Versagung der Zulassung nach § 25 Abs. 2 AMG führen, nicht mehr entgegengehalten werden können.
Allerdings ist der Bescheid nicht schon aus formellen Gründen deshalb rechtswidrig, weil das BfArM seine Bedenken im Hinblick auf die Anwendbarkeit des § 105 Abs. 4c AMG nicht zum Gegenstand des Mängelbeseitigungsverfahrens gemacht hat oder weil das BfArM vor Erlass des Versagungsbescheides nicht die entscheidende Behörde des maßgeblichen Referenzstaates - hier: Österreich - angehört hat, wie die Klägerin meint. Wie bereits ausgeführt, handelt es sich bei der Berufung auf § 105 Abs. 4c AMG nur um eine Möglichkeit, den vom BfArM nach § 105 Abs. 5 AMG geltend gemachten Beanstandungen zu begegnen. Eine Berufung auf § 105 Abs. 4c AMG soll dabei - anders als die Klägerin meint - gerade nicht zur Eröffnung eines neuen oder zusätzlichen Verfahrens führen, für das dann im gegebenen Fall ein eigenständiges Mängelbeseitigungsverfahren nach § 105 Abs. 5 AMG durchzuführen wäre.
Vgl. VG Köln, Urteil vom 15. Mai 2009 - 18 K 4947/06 -, juris.
Von § 105 Abs. 5 AMG sind nur Beanstandungen umfasst, die die vom Antragsteller begehrte Zulassung in Frage stellen, mithin als Gründe im Sinne von § 25 Abs. 2 AMG zu einer Versagung führen können, nicht aber die bestrittenen Tatbestandsvoraussetzungen von Vorschriften, mit denen sich - wie hier im Fall des § 105 Abs. 4c AMG - Mängel aus anderen Gründen als der "Nachbearbeitung" beseitigen lassen und die seitens des Antragstellers jederzeit bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist geltend gemacht werden können.
Vgl. dazu Schneider, in: Fuhrmann/Klein/
Fleischfresser, Arzneimittelrecht, 2010, § 7 Rn. 252 und Ost, § 10 Rn. 306 und 317.
Im Übrigen spricht Vieles dafür, dass die Anforderungen an das Mängelbeseitigungsschreiben auch im Hinblick auf die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4 AMG erfüllt wären. Ausreichend ist, dass die Behörde den Mangel bezeichnet, Gründe benennt, die ihn belegen sollen und - soweit Abhilfe möglich ist - einen Weg aufzeigt, wie der geltend gemachte Mangel ausgeräumt werden kann.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 , A & R 2010, S. 186 (188).
Diese Voraussetzungen sind durch das Mängelschreiben vom 15. April 2004 jedenfalls im Hinblick auf die Mängel erfüllt, auf die sich das BfArM zur Darlegung einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG beruft.
Eine formelle Pflicht, vor Erlass eines Versagungsbescheides die zuständige Behörde des Referenzstaates anzuhören, besteht nach § 105 Abs. 4c AMG nicht. Anders als im Verfahren gegenseitiger Anerkennung nach § 25b AMG hat der Gesetzgeber bei der Bezugnahmemöglichkeit nach § 105 Abs. 4c AMG darauf verzichtet, die Vorlage eines Beurteilungsberichts oder die Durchführung anderer Abstimmungsverfahren anzuordnen und einen gewissen Ausgleich durch die abzugebende Identitätserklärung nach § 105 Abs. 4c Nr. 2 Buchst. b) AMG geschaffen. Ob von der fehlenden Rechtsverpflichtung zur Abstimmung mit der Behörde des Referenzstaates abgesehen eine Auseinandersetzung mit den Beweggründen dieser Behörde sinnvoll und nach den Umständen des entscheidenden Falles sogar materiell geboten sein kann, bleibt davon unberührt.
Die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG liegen vor. Das - fiktiv zugelassene Arzneimittel Q. ist in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union zugelassen und befindet sich dort im Verkehr (I.). Die Klägerin hat alle nach § 22 Abs. 6 AMG vorgesehenen Angaben gemacht, die danach erforderlichen Kopien beigefügt und schriftlich erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach den Absätzen 4 und 4a des § 105 AMG mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem Referenzstaat beruht (II.). Schließlich kann die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels auf der Grundlage der vorgelegten Erkenntnisse keine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen (III.).
I. Das Arzneimittel Q. ist durch Bescheid des österreichischen Bundesministeriums für Arbeit, Gesundheit und Soziales vom 28. Oktober 1998 in der Republik Österreich im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG zugelassen.
Die Berufung der Klägerin auf die Vorschrift des § 105 Abs. 4c AMG scheitert nicht daran, dass das Arzneimittel in Österreich mit von der fiktiven Zulassung in Deutschland abweichenden Formulierungen der Anwendungsgebiete zugelassen ist. Die nach Anpassung in der mündlichen Verhandlung vor dem Verwaltungsgericht noch beanspruchten Anwendungsgebiete sind jedenfalls in einer ausreichenden Art und Weise so von den in Österreich beanspruchten Anwendungsgebieten umfasst, dass die erforderliche Identität des hier gegenständlichen Arzneimittels mit dem Referenzarzneimittel im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG (noch) gegeben ist. Das Anwendungsgebiet "Thrombophlebitis" ist von der österreichischen Indikation "Venenentzündung" umfasst. "Aktivierte Arthrosen" können als Teil der österreichischen Indikationen "Gelenksentzündungen als Folge von Abnützung" und "Rheumatische Gelenkserkrankungen" - soweit letztgenannte (auch) degenerative Ursachen haben - angesehen werden. "Schwellungen und Entzündungen als Folgen von Traumen" sind von den Anwendungsgebieten der österreichischen Zulassung "Entzündungen oder Schmerzen als Folge von Verletzungen oder Operationen" und "Schwellungen" ausreichend umfasst. Diese Auffassung hat die sachverständige Mitarbeiterin des BfArM, Frau Dr. N1. , in der mündlichen Verhandlung vor dem Verwaltungsgericht für die Indikation Thrombophlebitis bestätigt.
Ob und wieweit die Anwendungsgebiete zwischen dem betroffenen und dem Referenzarzneimittel signifikant voneinander abweichen dürfen, muss aus Anlass des vorliegenden Falles nach den vorstehenden Ausführungen nicht entschieden werden. Für das in weiten Bereichen mit der Bezugnahmemöglichkeit nach § 105 Abs. 4c AMG vergleichbare Anerkennungsverfahren nach § 25b AMG wird vertreten, es sei ausreichend, wenn beide Präparate dieselbe qualitative und quantitative Zusammensetzung in den Wirkstoffen und die gleiche Darreichungsform hätten.
Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar (Stand: 116. EL, Februar 2010), § 25b AMG Anm. 20. Vgl. zu der Problematik auch (Entscheidung allerdings im Ergebnis offen gelassen) VG Köln, Urteil vom 26. Januar 2009 - 24 K 6477/05 -, juris.
Der Senat lässt offen, ob eine so weitgehende Auffassung ohne jegliche Berücksichtigung der Anwendungsgebiete zutrifft und ob diese auf § 105 Abs. 4c AMG übertragen werden könnte. Jedenfalls wird man bei einem Vergleich der beiden Arzneimittel aber zu berücksichtigen haben, dass bei der Formulierung von Anwendungsgebieten häufig nationale sprachliche Besonderheiten eine Rolle spielen, was um so mehr gilt, wenn die Formulierungen in unterschiedlichen Sprachen abgefasst sind. Im Ergebnis spricht daher Vieles dafür, insgesamt einen weniger strengen Maßstab für das erforderliche Maß an Übereinstimmung der Anwendungsgebiete anzulegen als das etwa bei der Prüfung des Erlöschens von fiktiven Zulassungen wegen unzulässiger Änderung der Anwendungsgebiete nach dem deutschen Recht des Nachzulassungsverfahrens zu erfolgen hat.
So im Ergebnis wohl auch EuGH, Urteil vom 16. Oktober 2008 - Rs. C-452/06 -, Slg. 2008 I, 07681.
Die Klägerin hat durch die Vorlage von Großhandelsrechnungen dargelegt, dass sich das Arzneimittel in Österreich im Verkehr befindet (§ 105 Abs. 4c Nr. 1 AMG).
II. Die Klägerin hat auch die nach § 22 Abs. 6 AMG vorgesehenen Angaben über die in Österreich erfolgte Zulassung gemacht und ihren Unterlagen entsprechende Kopien beigefügt (§ 105 Abs. 4c Nr. 2 Buchst. a) AMG). Weiter hat sie durch Schreiben vom 20. Dezember 2000 erklärt, dass die eingereichten Unterlagen nach den Absätzen 4 und 4a des § 105 AMG mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in Österreich beruht (§ 105 Abs. 4c Nr. 2 Buchst. b) AMG).
Die Berufung auf die österreichische Zulassung wird nicht dadurch ausgeschlossen, dass diese bereits durch Bescheid vom 28. Oktober 1998 erteilt worden und die Klägerin im hier vorliegenden Verfahren Dokumente auch neueren Datums vorgelegt hat, die daher nicht Gegenstand der österreichischen Zulassungsentscheidung gewesen sein können.
A. M. VG Köln, Urteil vom 26. Januar 2009 - 24 K 6477/05 - a. a. O.
Denn zunächst ist durch die Formulierung des § 105 Abs. 4c Nr. 2 Buchst. b) AMG sichergestellt, dass sich die Identitätserklärung nicht nur auf den historischen Antrag im Referenzantrag, sondern ebenso auf - dort ggf. auch nach Erteilung der Zulassung - nachgelieferte Unterlagen und Dokumente bezieht.
Vgl. dazu Beschlussempfehlung und Bericht des Ausschusses für Gesundheit zum Entwurf eines Zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drucks. 14/3320, S. 7 und 15 (die Ausschussempfehlung wurde später im Gesetz umgesetzt); Kloesel/Cyran, a. a. O. § 105 AMG Anm. 61.
Weiter soll die Identitätserklärung den von § 105 Abs. 4c AMG - im Unterschied zu § 25 b AMG - nicht geforderten Bewertungsbericht ersetzen und der nationalen Zulassungsbehörde eine eigenständige Bewertung ermöglichen, ob der Gefahrenvorbehalt geltend zu machen ist. Angesichts dessen steht die Einreichung von weiteren Unterlagen der Verwertbarkeit der Identitätserklärung nicht entgegen. Im Gegenteil wäre es mit der Zielrichtung des Arzneimittelgesetzes, vor den von Arzneimitteln (auch) ausgehenden Gefahren zu schützen, nicht vereinbar, den Antragsteller im Rahmen der Bezugnahme nach § 105 Abs. 4c AMG auf die Vorlage nur der Unterlagen zu verweisen, die einer - im Einzelfall auch erheblich älteren - Zulassung im Referenzstaat zugrundeliegen, wenn zwischenzeitlich aktuelleres Erkenntnismaterial vorliegt, was in die Bewertung einbezogen zu werden verdient.
Schließlich würde die Ansicht, das Einreichen umfangreicherer Unterlagen bei der nationalen Zulassungsbehörde als bei der Referenzbehörde, auf deren ältere Zulassung Bezug genommen wird, verbiete sich nach § 105 Abs. 4c Nr. 2 Buchst. b) AMG bereits aus formalen Gründen, zu einer nicht hinnehmbaren Verengung des normativen Anwendungsbereichs der Norm führen. Denn als Folge ergäbe sich, dass regelmäßig nur in sehr engem zeitlichen Zusammenhang auf eine ausländische Zulassung Bezug genommen werden könnte. Die Bezugnahme könnte dann selbst in einem Fall ausscheiden, in dem sich - auch bei enger zeitlicher Folge - zwischen der Erteilung der ausländischen und der Beantragung der nationalen Zulassung neue Erkenntnisse ergäben, die der Antragsteller bei seinem nationalen Antrag zu berücksichtigen hätte. Dem Zweck der Anforderungen aus § 105 Abs. 4c Nr. 2 Buchst. b) AMG, der nationalen Behörde die Prüfung des nationalen Vorbehalts zu ermöglichen, ist ausreichend Rechnung getragen, wenn gewährleistet ist, dass jedenfalls die der ausländischen Behörde vorgelegten Unterlagen auch Gegenstand des nationalen Antrags sind. Das Erteilungsdatum der Zulassung aus dem Referenzstaat kann dabei als logische Zäsur zwischen den Unterlagen, die die Behörde des Referenzstaates bei ihrer Entscheidung berücksichtigt hat und erst nachfolgend vorgelegten Unterlagen zu berücksichtigen sein.
III. Die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels Q. kann keine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG darstellen. Ausgehend vom Verständnis der Norm (1.) und den jeweiligen Darlegungslasten (2.) hat das BfArM im vorliegenden Fall zu Unrecht angenommen, dass die Nachzulassung des Arzneimittels Q. zu einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit führen kann (3.).
1. Die vom Gesetzgeber gewählte Formulierung Gefahr für die öffentliche Gesundheit ist im Gesetz nicht definiert. Sie enthält mit der "Gefahr" und der "öffentlichen Gesundheit" zwei unbestimmte Rechtsbegriffe, die der Auslegung bedürfen und vollständiger gerichtlicher Kontrolle unterliegen.
Als Gefahr wird im Allgemeinen eine Sachlage bezeichnet, die bei ungehindertem Ablauf den Eintritt eines Schadens erwarten lässt. Insofern gelten für den Bereich des Arzneimittelrechts keine Besonderheiten.
Vgl. OVG NRW, Urteile vom 11. Februar 2009 - 13 A 2150/06 -, A & R 2009, 134 und - 13 A 976/07 -, PharmR 2009, 281 sowie vom 27. September 2005 - 13 A 4378/03 -, A & R 2006, 128, und - 13 A 4090/03 -, PharmR 2005, 497; dazu auch Brixius/Maur, Die Auslegung des Gefahrbegriffs im Kontext arzneimittelrechtlicher Auflagen, PharmR 2007, 14 ff.
Dabei hängt die für die Annahme einer Gefahr erforderliche Wahrscheinlichkeit des Schadenseintritts maßgeblich von dem gefährdeten Schutzgut ab. Je gewichtiger dieses ist, desto geringer sind die Anforderungen an die Wahrscheinlichkeit des Schadenseintritts. Diese für allgemeine ordnungsrechtliche Maßnahmen geltenden Grundsätze, wonach eine wertende Betrachtung vorzunehmen ist, können für den Bereich des Arzneimittelrechts herangezogen werden, das wesentlich von den Gedanken der Gefahrenabwehr und des Verbraucherschutzes getragen ist.
Als gefährdetes Schutzgut benennt § 105 Abs. 4c AMG die öffentliche Gesundheit. Dabei handelt es sich nicht um die jeweilige Gesundheit einzelner Bürger, sondern um die Gesundheit der Bürger insgesamt. Erforderlich ist also die Realisierung einer (kollektiven) Gefahr, die eine Vielzahl von Bürgern treffen kann.
Vgl. Kloesel/Cyran, a. a. O., § 4 AMG Anm. 8; zum Stellenwert der Gesundheit und des Lebens von Menschen vgl. auch Becker, in: Schwarze (Hrsg.), EU-Kommentar, 2. Aufl. 2009, Art. 30 EGV Rn. 13 - 15.
Da somit ein hochrangiges Rechtsgut betroffen ist, zu dessen Schutz der Staat aufgrund von Art. 2 Abs. 2 Satz 1 GG verpflichtet ist,
vgl. Di Fabio, in Maunz-Dürig, Grundgesetz, Kommentar, Stand: 58. EL (April 2010), Art. 2 Anm. 90 f.,
sind die Anforderungen an die Wahrscheinlichkeit des Schadenseintritts eher gering. Dafür spricht auch die Formulierung in § 105 Abs. 4c AMG, wonach bereits dann Anlass besteht, die Zulassung im Referenzstaat nicht heranzuziehen, wenn die nationale Zulassung eine Gefahr "darstellen kann". Auf der anderen Seite wird wie im Fall der Auflagenermächtigung die bloße Risikovorsorge im Vorfeld der Gefahrenabwehr zur Begründung einer Gefahr im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG nicht ausreichen. Denn der Gesetzgeber unterscheidet (auch) im Arzneimittelgesetz zwischen dem Begriff der Gefahr und demjenigen des Risikos, den er etwa in § 4 Abs. 27 und § 28 Abs. 3a AMG verwendet und in § 6 Abs. 1 Satz 1 letzter Halbsatz AMG sogar dem Begriff der Gefahr gegenüberstellt.
Vgl. OVG NRW, Urteile vom 11. Februar 2009 13 A 2150/06 - und vom 27. September 2005 13 A 4378/03 -, jeweils a. a. O.
Für die Ausfüllung der Begriffe des Schutzguts der öffentlichen Gesundheit in § 105 Abs. 4c AMG und des erforderlichen Grades ihrer Gefährdung sind vor allem europarechtliche Vorgaben zu beachten. Danach kann der Vorbehalt des § 105 Abs. 4c AMG von der Behörde nur geltend gemacht werden, wenn eine Gefahr vorliegt, die von ihrem Schweregrad die schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne von § 25b Abs. 2 Satz 1 AMG erreicht, mithin die von der Arzneimittelzulassung ausgehende Gefahr erhebliche körperliche Schäden oder gar den Tod umfasst und eine solche Gefahr von der Behörde ausreichend dargelegt wird.
Das ergibt sich aus folgenden Erwägungen:
Die Zulassung eines Arzneimittels im Nachzulassungsverfahren durch Bezugnahme auf die in einem Referenzstaat bereits erfolgte Zulassung gleicht strukturell dem Rückgriff auf das sogenannte Verfahren gegenseitiger Anerkennung (Mutual Recognition Procedure) nach § 25b AMG im Rahmen der Beantragung einer regulären Arzneimittelzulassung. Auch im Fall der Inanspruchnahme von § 25b AMG kann die Zulassungsbehörde einen nationalen Vorbehalt aus übergeordneten Gründen des Schutzes vor gefährlichen Arzneimitteln geltend machen. Das Verfahren gegenseitiger Anerkennung war zunächst in § 25 Abs. 5a bis 5c AMG in der Fassung des Siebten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 25. Februar 1998 (7. ÄndG) geregelt. Mit der Vorschrift des § 25 Abs. 5b AMG wurde das in der Richtlinie 93/39/EWG des Rates vom 14. Juni 1993 (u.a. zur Änderung der Richtlinie 75/319/EWG des Rates vom 20. Mai 1975) verankerte Prinzip der gegenseitigen Anerkennung arzneimittelrechtlicher Zulassungsentscheidungen anderer Mitgliedsstaaten umgesetzt. In den Erwägungsgründen der Änderungsrichtlinie heißt es, die Anerkennung von Entscheidungen untereinander solle die Regel sein, während nur in Ausnahmefällen, nämlich wenn schwerwiegende Gründe die Annahme eines Risikos für die öffentliche Gesundheit rechtfertigten, von einer solchen regelhaften Anerkennung abgewichen werden dürfe. Sachliche Rechtfertigung dafür war die durch die Richtlinie 65/65/EWG vom 26. Januar 1965 begonnene und mit den Richtlinien 75/318/EWG und 75/319/EWG vom 20. Mai 1975 fortgeführte Harmonisierung der fachlichen Anforderungen an den Nachweis von Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Arzneimittels.
Vgl. auch Kloesel/Cyran, a. a. O., § 25b AMG Anm.13 zur Nachfolgevorschrift des § 25b Abs. 2 Satz 1 AMG; so auch die Begründung in Ziffer 1 Abs. 3 der später ergangenen Leitlinie 2006/C133/05.
Trotz des Harmonisierungsgedankens, der ideell von einer in den Mitgliedstaaten einheitlich vorzunehmenden Entscheidung in Bezug auf die Merkmale Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Arzneimittels ausgeht, sollte sich der nationale (Ausnahme-) Vorbehalt wegen einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit (§ 25 Abs. 5b AMG i.d.F. des 7. ÄndG) gerade auf das Fehlen eines dieser Merkmale beziehen, wie jeweils Fußnoten zu Art. 10 der Richtlinie 75/319/EWG und zu Art.18 der Richtlinie 81/851/EWG bestimmten. Die Begründung zum 7. ÄndG nahm diesen Gedanken auf.
Vgl. Amtliche Begründung zum 7. ÄndG, abgedruckt u.a. bei Kloesel/Cyran, § 25 AMG, Vorspann zum 7. ÄndG.
Mit fortschreitender weiterer Harmonisierung des Arzneimittelmarktes und der Zulassungsverfahren, unter anderem durch die europarechtliche Vorgabe einheitlicher Arzneimittelprüfrichtlinien durch die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2008 zur Schaffung eines einheitlichen Gemeinschaftskodex für Humanarzneimittel konnte der Anwendungsbereich für den nationalen Vorbehalt weiter verengt werden. Die Richtlinie 2004/27/EG des Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG bestimmt in Art. 29 Abs. 1, dass die Entscheidung des Referenzmitgliedstaates nur bei einer potentiellen schwerwiegenden Gefahr für die öffentliche Gesundheit (potential serious risk to public health) nicht anerkannt werden muss; Art. 1 Nr. 28 nimmt für die Begründung einer Gefahr weiterhin Bezug auf die Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels. Die Änderungsrichtlinie 2004/27/EG basiert ausweislich ihres Erwägungsgrunds (5) insoweit auf einem Erfahrungsbericht der EU-Kommission zum zentralisierten Anerkennungsverfahren für Arzneimittel und zum Verfahren gegenseitiger Anerkennung vom 23. Oktober 2001.
Report from the Commission on the experience acquired as a result of the operation of the procedures for granting marketing authorisations for medicinal products laid down in Regulation (EEC) No. 2309/93, in chapter III of directive 65/319/EEC and chapter IV of directive 81/851/EEC, 21. Oktober 2001.
In dem Bericht wird das Verfahren gegenseitiger Anerkennung als grundsätzlich erfolgreich für die bezweckten Ziele Gesundheitsschutz (public health protection) und Vollendung des Binnenmarkts (completion of internal market) beschrieben, wobei die Verwirklichung des letztgenannten Ziels daran leide, dass der entscheidende Staat die Arzneimittelzulassung des Referenzstaates zu häufig nicht anerkenne und sich (zu Unrecht) auf den nationalen Gefahrenvorbehalt berufe.
Durch das Vierzehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 29. August 2005 (14. ÄndG) wurde die Änderungsrichtlinie 2004/27/EG im neu geschaffenen § 25b AMG umgesetzt. Die Vorschrift des § 25b AMG gewährt einerseits dem pharmazeutischen Unternehmer ein subjektives Recht auf Anerkennung bereits bestehender Zulassungen, andererseits bietet er der Behörde die Möglichkeit, abweichend von § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG die Zulassung auf der Grundlage einer bereits erteilten Zulassung und der sich in dem übermittelten Bewertungsbogen niedergelegten, wissenschaftlichen Bewertung der anderen Zulassungsbehörde zu erteilen.
Kloesel/Cyran, a. a. O., § 25b AMG Anm.1 und 13.
Als Versagungsgrund ist in § 25b Abs. 2 Satz 1 AMG bei Erfüllung der sonstigen Voraussetzungen nunmehr genannt: "...es sei denn, dass Anlass zu der Annahme besteht, dass die Zulassung des Arzneimittels eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit...darstellt." Dadurch wird der Umfang möglicher Einwendungen, insbesondere was die Anerkennungspraxis und Informationen/Kennzeichnungen anbetrifft, begrenzt. Die Kommission der Europäischen Union hat in der Leitlinie 2006/C133/05 erläutert, unter welchen Voraussetzungen von einer schwerwiegenden Gefahr im Sinne der europarechtlichen Richtlinien und somit auch im Sinne der nationalen Umsetzung § 25b Abs. 2 AMG ausgegangen werden kann. Auch wenn dieser Leitlinie als Erläuterungsinstrument der Exekutive keine normative und damit juristisch bindende Kraft zukommt, gibt sie die von der Europäischen Kommission in einem Verfahren unter Beteiligung zahlreicher Institutionen gewonnene Auffassung wieder und besitzt damit für die Auslegung der unter Beteiligung der Kommission der EU erlassenen Richtlinie 2004/27/EG eine hohe Relevanz. Erforderlich ist danach das Vorliegen materieller Gefahrengründe, die sich in erster Linie aus der fehlenden Wirksamkeit, Unbedenklichkeit oder Qualität eines Arzneimittels ergeben können, vor dem Hintergrund einer Risiko-Nutzen-Abwägung zu bewerten sind und zu schwerwiegenden Folgen im Sinne der Leitlinie führen müssen.
Ziffer 2 Abs. 3 der Leitlinie 2006/C133/05, vgl. auch Kloesel/Cyran, a. a. O., § 25b AMG Anm. 20.
Grundlegend für das Verfahren gegenseitiger Anerkennung ist der Gedanke der Gleichwertigkeit der Zulassungsentscheidungen innerhalb der EU.
Zum Gewicht dieses Gedankens vgl. Brixius/ Frehse, Arzneimittelrecht in der Praxis, S. 102.
Eine Nichtanerkennung - unter Einbeziehung des nach § 25b Abs. 2 AMG vorgelegten Beurteilungsberichts - beinhaltet daher auch stets den notwendig enthaltenen Vorwurf einer unrichtig getroffenen Entscheidung und bedarf daher auch einer besonderen Rechtfertigung.
Vgl. Fleischfresser, in: Fuhrmann/Klein/
Fleischfresser, a. a. O, § 6 Rn. 50.
Die in der Leitlinie 2006/C133/05 in Bezug genommenen materiellen Gefahrengründe (Wirksamkeit, Sicherheit, Qualität) nehmen für sich genommen noch keine Rücksicht darauf, dass in dem anderen Mitgliedstaat bereits eine Prüfung erfolgt ist, daher muss eine weitere Einschränkung erfolgen. Diese Einschränkung nimmt die Leitlinie durch die Bestimmung eines Wahrscheinlichkeitsmaßstabes und durch die Eingrenzung auf schwerwiegende Gefahrenfolgen vor, nämlich auf solche, die tödlich oder lebensbedrohlich sind, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führen, eine kongenitale Anomalie oder ein Geburtsfehler sein oder ständig auftretende oder lang anhaltende Symptome bei exponierten Personen hervorrufen können (Ziffer 2, 5. Spiegelstrich).
Vgl. Fleischfresser, a. a. O., § 6 Rn. 52 f.
Demgegenüber wurde die Möglichkeit, auf eine in einem anderen Mitgliedstaat vorliegende Zulassung zurückzugreifen, mit der Vorschrift des § 105 Abs. 4c AMG durch das Zehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 4. Juli 2000 (10. ÄndG) geschaffen. Anliegen des 10. ÄndG war es in erster Linie, eine Beschleunigung der beim BfArM anhängigen Verfahren zu erreichen. In diesem Zusammenhang hatte der Gesetzgeber die Bezugnahmemöglichkeit auf eine bereits vorliegende Zulassung nur als eine Möglichkeit erkannt, den Anforderungen der Kommission der EU nachzukommen. Ausdrücklich wollte sich der deutsche Gesetzgeber dabei das damals in § 25 Abs. 5a bis 5c AMG und später durch § 25b AMG umgesetzte Prinzip der Zulassungsanerkennung auch für das Nachzulassungsverfahren zu Nutze machen.
So die Begründung des Entwurfs des 10. ÄndG BT-Drucks. 14/2292, S. 1; vgl. auch Änderung des ersten Entwurfs durch den Ausschuss für Gesundheit: Die zunächst vorgesehene "Soll”-Vorschrift wurde in eine verpflichtende "Ist”-Vorschrift geändert. Beschlussempfehlung und Bericht des Ausschusses für Gesundheit zum Entwurf eines Zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drucks. 14/3320, S. 7 und 15.
Der Gesetzgeber hielt es nicht für zweckmäßig, das reguläre Anerkennungsverfahren nach § 25b AMG im Nachzulassungsverfahren anzuwenden, da die in Bezug genommenen Arzneimittel auch im europäischen Ausland häufig (nur) eine Nachzulassung erlangt haben und damit ein Anerkennungsverfahren im Hinblick auf den nicht vorliegenden Beurteilungsbericht nicht durchgeführt werden kann. Trotz der Unterschiede hat sich der deutsche Gesetzgeber bei der Schaffung des § 105 Abs. 4c AMG an der bestehenden Verfahrensmöglichkeit nach § 25b AMG orientiert, was in der Gesetzesbegründung durch die Bezugnahme auf das Prinzip der Zulassungsanerkennung und den Verzicht auf die Vorlage des in § 25b AMG vorgesehenen Beurteilungsberichts dokumentiert ist und im Wortlaut des § 105 Abs. 4c AMG auch seinen Niederschlag gefunden hat: wie nach § 25 Abs. 5c in der seinerzeit geltenden Fassung des 7. ÄndG (unter Verweis auf Art. 9 Abs. 1 Satz 2 der Richtlinie 75/319/EWG in der Fassung der Änderungsrichtlinie 93/39/EWG) muss auch nach § 105 Abs. 4c Nr. 2 Buchst. b) AMG eine Erklärung über die Übereinstimmung zwischen den bei der Behörde des Referenzstaates und der Behörde des Antragstaates eingereichten Unterlagen vorgelegt werden. In § 105 Abs. 4c ist der Begriff der Gefahr für die öffentliche Gesundheit aus § 25 Abs. 5b AMG (i.d.F. des 7. ÄndG) verankert worden, nach der Gesetzesbegründung zum 10. ÄndG soll er - wie die Umsetzung europarechtlicher Vorgaben im seinerzeitigen § 25 Abs. 5b AMG - die Qualität, die Sicherheit (Unbedenklichkeit) und die Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels als mögliche Gefahrgründe umfassen.
Vgl. die Begründung des Entwurfs des 10. ÄndG BT-Drucks. 14/2292, S. 9.
Auch wenn der Begriff der Gefahr in § 105 Abs. 4c AMG anders als der Begriff der Gefahr in § 25b Abs. 2 AMG durch das 14. ÄndG nicht in schwerwiegende Gefahr geändert worden ist, sind für die Auslegung des Begriffs der Gefahr in § 105 Abs. 4c AMG dieselben Maßstäbe anzuwenden, wie sie für die ausdrücklich benannte schwerwiegende Gefahr in § 25b Abs. 2 AMG gelten. Im Ergebnis sind damit auch für die Bestimmung des nationalen Vorbehalts nach § 105 Abs. 4c AMG die Richtlinie 2001/81/EG in der Fassung der Änderungsrichtlinie 2004/27/EG und die dazu ergangene Leitlinie 2006/C133/05 anzuwenden. Aus den Gesetzgebungsmaterialien ist nichts dafür ersichtlich, dass der Gesetzgeber mit der vorgenommenen Veränderung des Gefahrenbegriffs in § 25b AMG durch das 14. ÄndG in § 105 Abs. 4c AMG einen abweichenden Gefahrenbegriff (der weniger gravierende Gefahrfolgen erfordert) schaffen wollte. Im Gegenteil dürfte der Gesetzgeber des 14. ÄndG seine Aktivität zunächst deshalb auf § 25b AMG gerichtet haben, weil er durch die Änderungsrichtlinie 2004/27/EG des Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zu einer nationalen Umsetzung des neu gefassten Gefahrenvorbehalts verpflichtet war. Ob er dabei die parallele Änderung des § 105 Abs. 4c AMG schlicht "vergessen" hat, wie das Verwaltungsgericht vermutet oder eine solche nicht für erforderlich hielt, weil es sich bei § 105 Abs.4c AMG nicht um eine europarechtliche Umsetzung mit entsprechender jeweiliger Anpassungsverpflichtung, sondern eine deutsche Besonderheit handelt, bedarf für die vorzunehmende Auslegung keiner Klärung. Die europarechtlichen Grundlagen der Vorschrift sind - wie gezeigt - im Gesetzgebungsverfahren des 10. ÄndG kenntlich gemacht worden und haben im Wortlaut der Vorschrift ihren Niederschlag gefunden; der durch das 14. ÄndG nicht veränderte Wortlaut stellt keine äußere Grenze dar, die die (einengende) Auslegung des Begriffs der Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Lichte der Änderungsrichtlinie 2004/27/EG verböte.
Dieses Ergebnis wird durch nachfolgende Erwägungen gestützt:
Das Prinzip gegenseitiger Zulassungsanerkennung, das sowohl § 25b Abs. 2 AMG als auch § 105 Abs. 4c AMG zugrunde liegt, entspringt dem Gedanken europarechtlicher Harmonisierung, im vorliegenden Fall bezogen auf den Bereich einheitlicher Arzneimittelzulassung (als der Freiheit des Warenverkehrs unterfallender Bereich, Art. 23 - 31 EG, nunmehr Art. 28 ff. AEUV). Wenn der Ursprung in der Idee harmonisierter Rechtsanwendung wurzelt, ist eine gemeinschaftsrechtskonforme Auslegung zu wählen,
vgl. EuGH, Urteil vom 21. März 1991 - Rs. C-314/89 -, Slg. 1991 I, 01647,
die im vorliegenden Fall der nationalen - und damit zu Lasten der harmonisierten EU-Rechtsanwendungspraxis wirkenden - Vorbehaltsklausel einen eher engen Anwendungsbereich einräumen wird. Dabei macht es keinen Unterschied, ob die Vorbehaltsklausel im europarechtlich begründeten Verfahren des § 25b AMG Anwendung finden soll oder ob sie eine nationale Sicherung in dem auf gleichen Grundsätzen beruhenden Verfahren nach § 105 Abs. 4c AMG bewirken soll. In beiden Fällen wird der Gedanke der Harmonisierung aus Einzelfallerwägungen durchbrochen. Es wäre nicht einsehbar, dass im Verfahren nach § 105 Abs. 4c AMG - dem überdies Erfahrungswissen wegen der Marktpräsenz des Arzneimittels aufgrund seiner fiktiven Zulassung zugrundeliegt - eine solche Durchbrechung leichter zu bewerkstelligen sein sollte, indem geringere Anforderungen an die Gefahr gestellt würden, ohne dass sich ein Korrektiv wie das Schiedsverfahren nach § 25b Abs. 2 Satz 2 AMG anschließen müsste.
Diese Überlegungen führen auch unter systematischen Gesichtspunkten zu zutreffenden Ergebnissen. Es ist sichergestellt, dass die Erfüllung der Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG, soweit sie die materiellen Anforderungen an Sicherheit, Qualität und Unbedenklichkeit des Arzneimittels betreffen, nicht gleichzeitig eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG begründen kann. Denn in einem solchen Fall liefe der Anwendungsbereich der Vorschrift ins Leere. Der vom Gesetzgeber mit der Schaffung des § 105 Abs. 4c AMG beabsichtigte Beschleunigungseffekt wäre dadurch gefährdet, dass die Behörde das vollständige Prüfprogramm des Nachzulassungsverfahrens durchlaufen würde, um so gleichzeitig den vermeintlichen Anforderungen des § 105 Abs. 4c AMG gerecht zu werden. So ist der Ausgangspunkt der Prüfung, ob nationale Versagungsgründe vorliegen und ob der nationale Vorbehalt nach § 105 Abs. 4c AMG gegeben ist, was die Gefahrengründe anbetrifft, zwar regelmäßig derselbe. Im Hinblick auf die Gefahrenfolgen ergibt sich aber eine deutliche Differenzierung.
Zwar lässt sich aus systematischen Erwägungen nicht auch folgern, das Arzneimittelrecht erfordere ein einheitliches Gefahrenverständnis und insofern müsse der auseinanderfallende Wortlaut in § 25b Abs. 2 und § 105 Abs. 4c AMG einheitlich verstanden werden. Denn das Arzneimittelgesetz verwendet in Abhängigkeit vom Umfang der Eingriffsermächtigung und der gefährdeten Rechtsgüter bereits unterschiedliche Gefahren- und Gefährdungsbegriffe, so etwa in den §§ 6 Abs. 1, 6a Abs. 2 und 3, 12 Abs. 1 und 1a, 21 Abs. 2a, 28 Abs. 2a, 35 Abs. 1 Nr. 2, 63 (hier: "Gefahrenstufen") AMG. Durch die in gleicher Weise vorzunehmende Auslegung der Gefahrbegriffe in § 25b Abs. 2 AMG und § 105 Abs. 4c AMG erfolgt aber eine Vereinheitlichung und Vereinfachung für den Rechtsanwender und die von der Rechtsanwendung betroffenen Unternehmer, die ihre Rechtfertigung in der strukturell vergleichbaren Zulassungssituation findet.
Vgl. zur Kritik an der gesetzgeberischen Schaffung verschiedener Gefahrenbegriffe in § 25b Abs. 2 und § 105 Abs. 4c AMG Fleischfresser, in: Fuhrmann/Klein/Fleischfresser, a. a. O., § 6 Rn. 50.
Auch die Formulierung des Gefahrenvorbehalts im Stile einer "ordre-public"-Vorschrift und damit erkennbar als Ausnahme ("... es sei denn, dass...") spricht aus systematischen Gründen für einen engen Anwendungsbereich von der grundsätzlich geltenden Regel der anzuerkennenden Referenzstaatzulassung.
Bei der vorgenommenen Auslegung ist aber ebenso gewährleistet, dass das Arzneimittelgesetz seiner in § 1 zum Ausdruck kommenden Aufgabenstellung als Gesetz zur Gefahrenabwehr ausreichend gerecht wird.
Dazu Di Fabio, Das Arzneimittelrecht als Repräsentant der Risikoverwaltung, in: Die Verwaltung 1994, 345.
Die einschränkende Auslegung der Gefahr als schwerwiegende Gefahr, d.h. in diesem Zusammenhang für schwerwiegende Folgen, ist vor dem Hintergrund gemeinschaftsrechtlicher Harmonisierung der arzneimittelrechtlichen Verfahren hinzunehmen. Die Abwehr schwerwiegender Gefahrenfolgen obliegt weiterhin (auch) der nationalen Zulassungsbehörde im Wege der Ausübung des nationalen Vorbehalts. Sonstige - leichtere - Gefahrenfolgen müssen hinnehmbar durch das Zulassungsverfahren der Behörde des Referenzstaates geprüft und berücksichtigt werden.
Unter Beachtung der danach vorzunehmenden Anwendung der Leitlinie 2006/C133/05 wird deutlich, dass jeweils im Einzelfall zu bewerten ist, ob von der Nachzulassung des Arzneimittels eine schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit ausgeht.
Die Generaldirektion Unternehmen der Kommission der Europäischen Union hat entsprechend der Ankündigung in der Leitlinie 2006/C133/05 (Ziffer 2, letzter Absatz) eine Liste mit Beispielen herausgegeben, die unter Anwendung der Kriterien der Leitlinie normalerweise nicht als Gründe für eine schwerwiegende Gefahr anzusehen sind: Examples of issues which normally would not be considered as grounds for a "Potential Serious Risk to Public Health" in accordance with specific requirements according to Directive 2001/83/EC as amended.
Dabei sind auf einer ersten Stufe die möglichen Gefahrgründe zu bewerten, woran sich die Prüfung anschließt, ob die schwerwiegenden Folgen mit der geforderten Wahrscheinlichkeit eintreten können. Auf einer zweiten Stufe ist zu prüfen, ob vor dem Hintergrund einer Risiko-Nutzen-Abwägung des Arzneimittels das auf der ersten Stufe gefundene Ergebnis zu revidieren ist. Das Risiko-Nutzen-Verhältnis ist - anders als der nationale Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG - kein Umstand, der zur Gefahrbegründung eigenständig herangezogen werden kann, sondern ein übergeordnetes Prinzip, das zur abschließenden Bewertung einer festgestellten (schwerwiegenden) Gefahr heranzuziehen ist. Das ergibt sich vor allem aus Art. 1 Nr. 28a der Richtlinie 2001/83/EG (in der Fassung der Änderungsrichtlinie 2004/27/EG), der das Nutzen-Risiko-Verhältnis als Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen eines Arzneimittels im Verhältnis zu den jeweiligen Gefahrgründen (evaluation of the positive therapeutic effects of the medicinal product in relation to the risks) nach Art. 1 Nr. 28 der Richtlinie 2001/83/EG festlegt. Die Auslegung mit Hilfe der Leitlinie 2006/C133/05 stützt dieses Verständnis.
Im Einzelnen gilt Folgendes:
Soweit als Gefahrengrund mangelnde Wirksamkeit des Arzneimittels geltend gemacht wird, kann eine Gefahr mit den in der Leitlinie 2006/C133/05 genannten schwerwiegenden Folgen nur dann in Betracht kommen, wenn die vom Arzneimittel beanspruchten Anwendungsgebiete sich selbst als Krankheitsbild mit einer gewissen Schwere darstellen. Denn nur in diesem Fall kann eine nicht behandelte Erkrankung zu den bezeichneten schwerwiegenden Folgen führen.
Vgl. dazu auch Schwerdtfeger, Die Wirksamkeitsbegründung bei Arzneimitteln mit bekannten Wirkstoffen, 1998, S. 52 f. und 67 zur Frage der möglichen Unwirksamkeit als Sicherheitsaspekt in der nationalen Zulassung: Je höher der "Stellenwert" eines Arzneimittels im Therapiekonzept sei und je gewichtiger sich eine Indikation darstelle, desto höher seien auch die Anforderungen an die Begründung der Wirksamkeit.
Dabei ist zum einen ein durchschnittlicher Verlauf der Krankheit zugrundezulegen. Atypische, nicht vorhersehbare oder von der Häufigkeit her nicht ins Gewicht fallende Geschehensabläufe sind für die Bewertung außer Betracht zu lassen. Zum anderen ist im Hinblick auf den Krankheitsverlauf auf einen verständigen Durchschnittspatienten abzustellen.
Zur Person des verständigen Durchschnittsverbrauchers (hier: im Hinblick auf die Unterscheidung zwischen Arzneimitteln und Lebensmitteln) vgl. BVerwG, Urteil vom 25. Juli 2007 - 3 C 21.06 , PharmR 2008, 67 = NVwZ 2008, 439, unter Verweis auf BGH, Urteil vom 10. Februar 2000 - I ZR 97/98 -, PharmR 2000, 184.
Dieser wird bei bestimmten schweren Indikationen ärztliche oder gar notfallärztliche Hilfe in Anspruch nehmen, bei leichteren Indikationen dagegen ggf. zunächst eine Eigenbehandlung versuchen oder auf die Selbstheilung der unbehandelten Krankheit vertrauen. Die Grenzen sind auch für einen ideell gedachten Durchschnittspatienten nicht trennscharf zu ziehen, weil das körperliche Wohlbefinden und das Empfinden von Schmerz und Krankheit naturgemäß von einer Vielzahl subjektiver Umstände beeinflusst wird. Gleichwohl wird von einem verständigen Durchschnittspatienten das Verständnis erwartet, dass Erkrankungen unterschiedliche Verläufe haben können und sich auch leichte Indikationen im Einzelfall zu schweren und behandlungsbedürftigen Störungen der Gesundheit entwickeln können. In diesem Fall wird vom verständigen Patienten weiter erwartet, dass er die bei ihm vorliegende Erkrankung beobachtet und sich ggf. sei es auch vorsorglich - in ärztliche Behandlung begibt. Ein solches doppeltes Korrektiv mit Hilfe eines durchschnittlichen und üblichen Krankheitsverlaufs und der Figur eines verständigen Durchschnittspatienten ist aber erforderlich, um die Einschränkung des nationalen Gefahrenvorbehalts auf schwerwiegende Krankheiten nicht leerlaufen zu lassen. Denn anderenfalls ließe sich die schwerwiegende Gefahr aus nahezu jedem Anwendungsgebiet begründen. Gerade wenn dieses nur symptomatisch umschrieben ist, ließe sich stets eine potentiell gefährliche Grunderkrankung anführen, die im Einzelfall zu den schwerwiegenden Folgen führen kann.
Diese Bewertung unterscheidet sich von der Prüfung, die bei der nationalen Versagung der Zulassung wegen nicht begründeter Wirksamkeit des Arzneimittels nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG vorgenommen wird.
Vgl. dazu BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215; OVG NRW, Urteil vom 11. Februar 2009 - 13 A 2150/06 -, a. a. O., zur Gefährdung durch das Fehlen eines differentialdiagnostischen Hinweises auf mögliche andere - dann unbehandelt bleibende - Krankheitsursachen.
Dass bei fehlender Wirksamkeit die Nutzen-Risiko-Bewertung mangels vorliegenden Nutzens entfällt, versteht sich von selbst.
Soweit als Gefahrengrund die mangelnde Qualität oder Sicherheit des Arzneimittels in Betracht kommen, liegt die Sache anders. Hier ist zu berücksichtigen, dass sich entsprechende Gefahren regelmäßig (auch) außerhalb der vorgesehenen Anwendungsgebiete des Arzneimittels realisieren können. Diese Gefahrenfolgen sind im Hinblick auf ihre Schwere und den Wahrscheinlichkeitsgrad ihres Eintritts zu bewerten. Anschließend ist die vorgesehene Nutzen-Risiko-Bewertung vorzunehmen, die dazu führen kann, das Vorliegen einer schwerwiegenden Gefahr zu verneinen, etwa weil die erheblichen, durch Nebenwirkungen begründeten Risiken eines Arzneimittels für die Behandlung einer gravierenden Erkrankung, für die andere Heilmittel nicht zur Verfügung stehen, gerechtfertigt sind. Zu berücksichtigen sein kann auch, dass im Falle nachträglichen Erkenntnismaterials, das der Entscheidung der Behörde des Referenzstaates noch nicht vorlag, eine Gefahr wegen fehlender Qualität oder Sicherheit regelmäßig einfacher zu begründen sein wird als wegen fehlender Wirksamkeit(sbegründung), weil im erstgenannten Fall neues Erkenntnismaterial die Neubewertung der darlegbaren Umstände fehlende Unbedenklichkeit und fehlende Qualität ermöglichen kann. Im Fall der geltend gemachten Unwirksamkeit des Arzneimittels ist die Berufung auf nachträgliche Erkenntnisse dagegen mit einem deutlicheren Vorwurf an die ursprüngliche Bewertung der Referenzbehörde verbunden. Wenn nämlich die Unwirksamkeit als negative Tatsache der Darlegung nicht ohne Weiteres zugänglich ist, kann die (von der Referenzbehörde angenommene) zureichende Wirksamkeitsbegründung durch neues Erkenntnismaterial kaum anders in Frage gestellt werden als durch die Auffassung, die ursprüngliche Bewertung der Referenzbehörde sei fehlerhaft.
Die vorstehenden Ausführungen belegen auch, dass entgegen der Ansicht der Klägerin nicht nur Gefahren zu berücksichtigen sind, die nach Erteilung der ausländischen Zulassung eingetreten sind. Durch die Einfügung der nationalen Vorbehaltsklausel ist klargestellt, dass die Entscheidung der Zulassungsbehörde des Referenzstaates für die entscheidende Behörde gerade keine Präjudizwirkung haben soll. Diese Auffassung wird weiter gestützt durch die nach § 105 Abs.4c Nr. 2. Buchst. b) AMG abzugebende Identitätserklärung im Hinblick auf die jeweils eingereichten Unterlagen, die - beschränkt auf den Ausnahmefall des Vorliegens einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit - eine umfassende (Nach)Prüfung ermöglichen soll.
2. Bei der Prüfung, ob die oben beschriebene Gefahr für die öffentliche Gesundheit vorliegt, sind die jeweiligen Darlegungslasten zu beachten. Nach dem Wortlaut und der systematischen Einbettung des nationalen Gefahrenvorbehalts in das System grundsätzlich anzuerkennender Arzneimittelzulassungen von Mitgliedstaaten der EU oder des Europäischen Wirtschaftsraums liegt die Darlegungslast und damit auch die materielle Beweislast für das Vorliegen einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit beim BfArM. Wie im Fall der Versagung einer arzneimittelrechtlichen Zulassung bei Vorliegen der Gründe des § 25 Abs. 2 AMG handelt es sich auch bei dem nationalen Vorbehalt einer Gefahr für die öffentliche Gesundheit um einen aus Sicht der Behörde ihre versagende Entscheidung erst rechtfertigenden Umstand, der für den Antragsteller zu einer Vernichtung seines Anspruchs führt.
Vgl. BVerwG Urteile vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 , a. a. O. und vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, a. a. O., S. 218; OVG NRW, Urteil vom 10. Februar 2010 - 13 A 1178/06 -, zur Darlegungslast für das Vorliegen der Voraussetzung von Versagungsgründen nach § 25 Abs. 2 AMG.
Zwar können sich Modifizierungen aus dem Wortlaut der die jeweiligen Darlegungslasten begründenden Vorschriften ergeben, wie es etwa für den Versagungsgrund mangelnder therapeutischer Wirksamkeit der Fall ist. Hier hat die Behörde - das BfArM - lediglich die Tatsache der gescheiterten Begründung für die Wirksamkeit eines Arzneimittels darzutun.
Vgl. BVerwG Urteile vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 und vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, jeweils a. a. O.
Das ist aber für das Merkmal der Gefahr für die öffentliche Gesundheit nicht der Fall. Es verbleibt bei der vollständigen Darlegungslast des BfArM als zuständiger Behörde. Allerdings ist die besondere Verteilung der Darlegungslast für den Versagungsgrund der Unwirksamkeit eines Arzneimittels, die ihren Ursprung darin hat, dass die grundsätzlich darlegungspflichtige Behörde die negative Tatsache der Unwirksamkeit kaum darzulegen vermag und die ihren Niederschlag in der Regelung des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG gefunden hat, auch für die Begründung der Gefahr mit der mangelnden Wirksamkeit des Arzneimittels beachtlich. Denn die (umfassende) Darlegungslast bezieht sich auf den äußeren Umstand der Gefahr für die öffentliche Gesundheit, wovon etwa auch die Gefahrfolgen umfasst sind. Für den im Einzelfall gefahrbegründenden Umstand der Unwirksamkeit eines Arzneimittels ist dagegen zu berücksichtigen, dass wegen der kaum darzulegenden Unwirksamkeit eines Präparats die erleichternden Maßstäbe der Versagungsentscheidung gelten und die Behörde im Fall des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG nur den Umstand der gescheiterten Wirksamkeitsbegründung darzulegen hat.
3. Unter Anwendung der aufgezeigten Maßstäbe hat das BfArM im vorliegenden Fall nicht ausreichend dargelegt, dass die Verlängerung der Nachzulassung des Arzneimittels Q. eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG darstellen kann.
Das BfArM hat die Verlängerung der Nachzulassung unter Berufung auf § 105 Abs. 4c AMG deshalb versagt, weil die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht belegt sei und daraus eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit folge. Weiter stünden der "nicht belegten Wirksamkeit ... erhebliche Risiken gegenüber". Nach den benannten Maßstäben ist damit eine schwerwiegende Gefahr im Sinne der Leitlinie 2006/C133/05, die durch die Anwendung des Arzneimittels Q. in den (noch) beanspruchten Anwendungsgebieten entstehen kann, nicht ausreichend dargelegt. Ob die Klägerin mit ihrer Begründung der Wirksamkeit des Arzneimittels tatsächlich gescheitert ist, wie das BfArM und das Verwaltungsgericht meinen, bedarf keiner Entscheidung. Denn die schwerwiegenden Folgen einer unterlassenen Behandlung der beanspruchten Indikationen "Schwellungen und Entzündungen als Folge von Traumen, Thrombophlebitis und aktivierte Arthrosen" mit dem - unterstellt unwirksamen - Arzneimittel Q. führte nicht zu den Folgen der nach der Leitlinie 2006/C133/05 erforderlichen Schwere. Die Folgen müssten tödlich oder lebensbedrohlich sein, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich machen, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führen, eine kongenitale Anomalie oder ein Geburtsfehler sein oder ständig auftretende oder lang anhaltende Symptome bei exponierten Personen hervorrufen können. Das ist bei Anwendung der aus dem Europarecht folgenden Vorgaben nicht der Fall.
Nach der objektivierten Betrachtungsweise bei medizinisch zu erwartendem Normalverlauf der Erkrankung und der zu erwartenden Verhaltensweise eines vernünftigen Durchschnittspatienten ist mit den genannten Folgen unbehandelter Erkrankungen in den Anwendungsgebiete entgegen der vom Verwaltungsgericht gezogenen Schlüsse nicht zu rechnen.
Was Schwellungen und Entzündungen als Folgen von Traumen anbetrifft, ist durch das Abstellen auf eine traumabedingte Entstehung bereits verdeutlicht, dass Entzündungen mit potentiell schwerwiegenden Verlaufsformen wie Lungenentzündungen, Herzmuskelentzündungen, Mittelohrentzündungen u.a. nicht als Anwendungsgebiete des Arzneimittels vorgesehen sind. Der Verlauf trauma-bedingter Schwellungen und Entzündungen kann dagegen üblicherweise durch Zuwarten oder unterstützende Eigentherapie ausreichend kontrolliert werden. Die von der sachverständigen Mitarbeiterin des BfArM in der mündlichen Verhand-lung vor dem Verwaltungsgericht aufgezeigten möglichen Folgen einer unterlassenen Behandlung, etwa einer Nervenschädigung oder Sepsis sind aus medizinischer und vorsorgender Sicht sicher in den Blick zu nehmen, erscheinen dem Senat aber nicht als Krankheitsverlauf, mit dem unter Anwendung europarechtlicher Vorgaben typischerweise - auch unter Einbeziehung gelegentlich vorkommender gravierenderer Verläufe - zu rechnen ist. Das gilt ebenso für die geschilderten möglichen Folgen eines offenen Beines bei unbehandelter Thrombophlebitis und einer sogenannten Defektheilung mit nachfolgender Behinderung bei unbehandelt gebliebenen Gelenksentzündungen. Zu berücksichtigen ist dabei jeweils, dass ein vernünftiger Durchschnittspatient allein schon schmerzbedingt aber auch bei einem nach ausreichendem Zuwarten sich nicht einstellendem Heilungserfolg in ärztliche Behandlung begeben oder wenigstens pharmazeutische Beratung in einer Apotheke einholen wird.
Im Hinblick auf die vom BfArM geltend gemachte Unwirksamkeit des Arzneimittels weist der Senat noch darauf hin, dass unabhängig von bestehenden formellen Rechtspflichten in diesem Fall vor Erlass des Versagungsbescheids eine Befassung mit der Zulassungsbegründung der österreichischen Behörde nahegelegen hätte. Denn offenbar ist die Zulassung vom österreichischen Bundesministerium für Arbeit, Gesundheit und Soziales im regulären und nicht nur im Nachzulassungsverfahren erteilt und die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht in Zweifel gezogen worden.
Das BfArM hat den Versagungsbescheid, soweit er die Anwendung von § 105 Abs. 4c AMG betrifft, nicht ausdrücklich auf die fehlende Unbedenklichkeit des Arzneimittels gestützt. Da es im Bescheid aber ausdrücklich heißt, der nicht belegten Wirksamkeit stünden erhebliche Risiken gegenüber (Ziffer 1 des verfügenden Teils des Bescheids) und es bestehe wegen der bekannten Anwendungsrisiken ein Risiko für die öffentliche Gesundheit (Seite 9 der Anlage des Bescheids), ist davon auszugehen, dass die Gefahr im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG auch durch die Bedenken im Hinblick auf die Sicherheit des Arzneimittels begründet werden sollte. Ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis dürfte dagegen als Grund schon deshalb nicht angeführt worden sein, da dieses erst bewertet werden kann, wenn von der Wirksamkeit des Arzneimittels überhaupt auszugehen ist.
Im Hinblick auf die Unbedenklichkeit genügen die Darlegungen des BfArM nicht, um eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit im Sinne von § 105 Abs. 4c AMG nach den aufgezeigten Maßstäben zu begründen. Zwar sind im Versagungsbescheid verschiedene kontrollierte Studien genannt, die das BfArM auf Anforderung des Senats zu den Gerichtsakten nachgereicht hat. Der Senat hat die dort dokumentierten Nebenwirkungen des Arzneimittels bei seiner Entscheidung berücksichtigt. Dabei handelt es sich im Wesentlichen um gastrointestinale und allergische Beschwerden sowie um Risiken im Zusammenhang mit der Blutgerinnung bei entsprechend betroffenen Personen. Dass diese von dem Arzneimittel möglicherweise ausgehenden - sich außerhalb der Anwendungsgebiete realisierenden - Nebenwirkungen von Häufigkeit und Schwere aber einen Grad erreichen, der eine im genannten Sinne schwerwiegende Gefahr zu begründen vermag, hat das BfArM bislang nicht aufgezeigt. Zudem fehlt es an Ausführungen dazu, ob den bislang im Raum stehenden, unerwünschten Arzneimittelwirkungen nicht durch sonstige mildere Mittel wie Auflagen, Gegenanzeigen, Ausnahme von bestimmten Patientengruppen zu begegnen wäre. Die Leitlinie 2006/C133/05 fordert im Fall von Beanstandungen durch die nationale Zulassungsbehörde eine wissenschaftliche Begründung unter anderem unter Berücksichtigung der Durchführbarkeit der Umsetzung von Maßnahmen zur Minderung der Risiken. Dabei ist zu berücksichtigen, dass jedenfalls in der 2001 von der Klägerin eingereichten Gebrauchsinformation bereits gastrointestinale Nebenwirkungen als häufige sowie allergische Reaktionen als seltene Nebenwirkungen benannt sind und auf die mögliche verminderte Gerinnungsfähigkeit des Bluts hingewiesen wird.
Die Kostenentscheidung beruht auf den §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 1 Satz 3 VwGO. Der Senat wertet die in der ersten Instanz vorgenommene und grundsätzlich die Klägerin mit Kosten belastende Klagerücknahme durch die Einschränkung der Anwendungsgebiete als geringfügig gegenüber dem Teil des Streitgegenstandes, mit dem die Klägerin obsiegt.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. den §§ 708 Nr. 10, 711 Satz 1 und 2, 709 Satz 2 der Zivilprozessordnung (ZPO).
Die Revision ist wegen grundsätzlicher Bedeutung gemäß § 132 Abs. 2 Nr. 1 VwGO zuzulassen, weil fallübergreifende Rechtsfragen in Rede stehen, die höchstrichterlich bislang nicht geklärt sind. Der Auslegung des Begriffs Gefahr für die öffentliche Gesundheit kommt unbeschadet der auslaufenden Regelung des § 105 Abs. 4c AMG - auch mit Blick auf die Vorschriften in den §§ 25b Abs. 2 und 4 Abs. 27 AMG - grundsätzliche Bedeutung zu.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 1 Satz 3 VwGO
§§ 708 Nr. 10, 711 Satz 1 und 2, 709 Satz 2 der Zivilprozessordnung
§§ 25b Abs. 2 und 4 Abs. 27 AMG
§ 25b AMG
§ 105 AMG
§ 105 AMG
§ 25 b AMG
§ 4 AMG
§ 25b AMG
§ 25 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 105 Abs. 4c AMG
§ 109 Abs. 2 AMG
§ 105 Abs.4c AMG
§ 105 Abs. 4f AMG
§ 104 Abs. 4c AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG
§ 105 Abs 4c AMG
§ 105 Abs. 4f Satz 1 Halbsatz 1 AMG
§ 105 Abs. 1 AMG
§ 105 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG
§ 105 Abs. 4c AMG
§ 105 Abs. 1 AMG
§ 105 Abs. 4f Satz1 AMG
§ 7 Abs. 2 Satz 1 AMNG
§ 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG
§ 105 Abs. 5 AMG
§ 105 Abs. 4 AMG
§ 22 Abs. 6 AMG
§ 105 Abs. 4c Nr. 1 AMG
§ 28 Abs. 3a AMG
§ 6 Abs. 1 Satz 1 letzter Halbsatz AMG
§ 25b Abs. 2 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 5a bis 5c AMG
§ 25 Abs. 5b AMG
§ 25 Abs. 5b AMG
§ 25 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 25b Abs. 2 AMG
§ 25b Abs. 2 Satz 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG
§ 167 Abs. 1 und 2 VwGO
§ 132 Abs. 2 Nr. 1 VwGO
Art. 30 EGV
Art. 2 Abs. 2 Satz 1 GG
Art. 28 ff. AEUV

Zitierte Entscheidungen: NVwZ 2008, 439
BVerwGE 94, 215
18 K 7122/05
13 A 2408/08
13 A 306/08
3 B 1.10
3 C 10.10
3 B 3.10
3 C 11.10
18 K 4947/06
3 C 25.09
24 K 6477/05
13 A 2150/06
13 A 976/07
13 A 4378/03
13 A 4090/03
3 C 21.06
I ZR 97/98
3 C 21.91
13 A 1178/06