Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-03-17, Aktenzeichen 7 K 8501/04
ECLI: ECLI:DE:VGK:2009:0317.7K8501.04.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.
Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.
Tatbestand Im Juni 1978 zeigte die Klägerin das Arzneimittel V. M. mit der Darreichungsform Salbe gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuregelung des Arzneimittelgesetzes (AMNG) an. Als wirksame Bestandteile pro 100 g waren unter anderem angegeben: Extr. Conii maculati e herb. (Schierlingskraut) 5:1 4,2 g, Extr. Colchici fluid. e sem. (Herbstzeitlosensamen) 1:2 3,0 g; Extr. Digitalis fluid e fol. (Fingerhutblätter) 1:2; Extr. Podophylli fluid. e rhiz. (Podophyllwurzelstock) 1:2 2,1 g, Hyoscyami fluid. e fol. (Hyoscyamusblätter) 1:2 2,1 g; Extr. Calendulae spiss. e flor. (Ringelblumenblüten) 6,61:1 und Ol. Petrae rect. 8,8 g. Die Anwendungsgebiete waren wie folgt bezeichnet: Gefäßerkrankungen, akute und chronisch-schmerzhafte Veränderungen der Blut- und Lymphgefäßwandungen sowie der zugehörigen Lymphknoten, variköser Systemkomplex, Folgezustände nach Venenentzündungen (postthrombotisches Syndrom), Veränderungen im gesamten lymphatischen Bereich, Ödeme, Elefantiasis, Lymphknotenschwellungen, Lymphstauungen als Zustand nach Operationen, besonders Brustoperationen.
Am 2. Januar 1990 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels. Der Bestandteil Oleum Petrae war als wirksamer, die übrigen oben genannten Stoffe als arzneilich wirksame Bestandteile bezeichnet. Die Anwendungsgebiete wurden wie folgt angegeben: Eiweißreiche Ödeme aller Schweregrade, insbesondere Lymphödem und das Ödem bei der chronischen Veneninsuffizienz bzw. chronisch-venös-lymphostatischen Insuffizienz (variköser Systemkomplex, postthrombotisches Syndrom). Stauungsschmerzzustände; Zustände nach Unfall- und Sportverletzungen; Hämatome.
Durch Änderungsanzeige vom 28. April 1993 teilte die Klägerin folgende Anwendungsgebiete mit: Gefäßerkrankungen: Akute und chronisch schmerzhafte Veränderungen der Blut- und Lymphgefäßwandungen sowie der zugehörigen Lymphknoten. Gefäßspasmen. Veränderungen im gesamten lymphatischen Bereich: Ödeme, Elefantiasis, Lymphknotenschwellungen, Lymphstauungen als Zustand nach Operationen, besonders Brustoperationen.
Am 27. August 1993 stellte die Klägerin den sogenannten Langantrag und legte unter anderem ein klinisches Gutachten von Prof. Dr. Földi vor. Im Januar 2001 reichte die Klägerin die Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG sowie eine Kombinationsbegründung ein. Am 2. Oktober 2002 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte der Klägerin eine Stellungnahme zur Toxikologie sowie eine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gab ihr Gelegenheit, die dort genannten Mängel binnen eines Monats auszuräumen. In der Stellungnahme zur Klink/Pharmakologie führte das BfArM unter anderem aus: Das Arzneimittel sei nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft und es fehle eine ausreichende Begründung dafür, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einem positiven Beitrag zur Beurteilung des Arzneimittels leiste. Ein Arzneimittel müsse so zusammengesetzt sein, dass die Dosis und der Anteil jedes Wirkstoffes für alle empfohlenen Verwendungszwecke geeignet seien. Entsprechende Nachweise habe die Klägerin jedoch nicht erbracht. Es könne nicht generell von einer additiv synergistischen oder überadditiven Wirkung ausgegangen werden. Als Wirkmechanismus werde vor allem eine Makrophagenanreicherung und -aktivierung im erkrankten Gewebe mit einer gesteigerten Eliminierung interstitieller Proteine postuliert. Dieser Mechanismus sei zwar als therapeutischer Ansatz für eiweißreiche Ödeme plausibel; es werde aber in keiner Weise belegt, inwieweit sämtliche arzneilich wirksamen Bestandteile zur Erzielung dieses und möglicher anderer Effekte erforderlich seien. Es lägen keine experimentellen oder klinischen Untersuchungen zu den Einzelbestandteilen in den beantragten Anwendungsgebieten bzw. in entsprechenden Tiermodellen vor. In der toxikologischen Stellungnahme führte das BfArM unter anderem aus: Anhand der vorgelegten Unterlagen könne keine ausreichende Nutzen-Risiko Bewertung vorgenommen werden. Es fehlten genaue Daten darüber, in welchem Ausmaß die Wirkstoffe resorbiert würden. Entsprechende Daten seien insbesondere deshalb erforderlich, weil zahlreiche Bestandteile unter anderem als Mitosegifte wirken könnten und daher ein gentoxisches Potential vorliege. Es müsse somit eine geeignete Mutagenitätsprüfung erfolgen. Weiterhin fehlten Daten zur Reproduktionsmutagenität.
Am 17. Oktober 2002 wandte sich die Klägerin gegen die gesetzte Frist von einem Monat und beantragte, die Mängelbeseitigungsfrist auf 12 Monate festzusetzen. In ihrer Sitzung vom 16. Oktober 2002 befürwortete die Kommission E einstimmig die Verlängerung der Zulassung für das Anwendungsgebiet „Zur Schmerzlinderung und zur Unterstützung der physikalischen Therapie bei Lymphstauungen infolge von Operationen", sofern in der 2. Phase eine ausreichende Kombinationsbegründung vorgelegt werde. Mit Schreiben vom 5. November 2002 verlängerte das BfArM die Frist zur Mängelbeseitigung bis zum 2. Oktober 2003. Eine interne Stellungnahme zur Qualität des Arzneimittels vom 2. Oktober 2002 wurde der Klägerin nicht übersandt. In dieser Stellungnahme kam das BfArM zu dem Ergebnis, dass gravierende Mängel bestünden und eine Bewertung der pharmazeutischen Qualität anhand der vorliegenden Unterlagen nicht möglich sei. . Am 2. Oktober 2003 nahm die Klägerin zu den gerügten Mängeln Stellung und legte eine weiteres pharmakologisch-toxikologisches sowie ein klinisches Gutachten mit Dokumentationen vor. In dem Mängelbeseitigungsschreiben ist unter anderem ausgeführt: Die Wirksamkeit des Arzneimittels bei Lymphstauungen in Folge von Operationen sei durch kontrollierte klinische Studien belegt. Systemische oder nennenswerte lokale Nebenwirkungen seien bisher nicht beobachtet worden. Die systemische und lokale Verträglichkeit sei im Hinblick darauf sowie auf die eingereichten Unterlagen hinreichend belegt. Aus dem beigefügten pharmakologisch-toxikologischen Gutachten ergebe sich, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag zur Wirksamkeit des Arzneimittels leiste. Die Dosierung sei empirisch begründet und erweise sich entsprechend den im Sachverständigengutachten dargelegten Angaben als systemisch und lokal gut verträglich. Der positive Beitrag von Digitalis erfolge durch eine Stabilisierung des Natrium-Kalium-Gleichgewichts, was den venösen Rückfluss und die Durchblutung verbessere, eine Beschleunigung der Granulationsbildung sowie eine Hemmung der Entzündung. Calendula habe eine heilungsfördernde und antiphlogistische Wirkung. Die positiven Effekte der einzelnen Wirkstoffe seien durch eine ergänzende tierexperimentelle Untersuchung von Olszewski belegt. Aus dem beigefügten pharmakologisch-toxikologischen Gutachten ergebe sich auch, dass nach topischer Applikation der Inhaltsstoffe keine kritischen Konzentrationen resorbiert würden.
In ihrer Sitzung vom 26. August 2004 sprach sich die Kommission E einstimmig für eine Verlängerung der Zulassung mit der Indikation „Zur Schmerzlinderung und zur Unterstützung der physikalischen Therapie bei Lymphstauungen infolge von Operationen" aus.
Mit Bescheid vom 8. November 2004 lehnte das BfArM eine Verlängerung der Zulassung mit der Begründung ab, die Klägerin habe den gerügten Mängeln innerhalb der gesetzten Frist nicht ausreichend abgeholfen. Es fehle weiterhin eine ausreichende Begründung dafür, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste. Außerdem bestehe der begründete Verdacht, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßen Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen. Im Einzelnen führte das BfArM unter anderem aus: Die klinische Wirksamkeit sei nur für die Indikation „zur Unterstützung der physikalischen Therapie, zur Schmerzlinderung und zur Förderung des Lymphflusses infolge von Operationen, insbesondere Brustoperationen, belegt. Allerdings fehle auch für dieses Anwendungsgebiet eine ausreichende Kombinationsbegründung. Zwar sei für die Wirkstoffe Herbstzeitlosensamen, Podophyllwurzelstock, Hyoscyamusblätter und Schierlingskraut aufgrund der im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten Unterlagen ein Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels gegeben. Die Dosierungen dieser Drogen seien aber nicht ausreichend begründet. Allein die Demonstration pharmakodynamischer Effekte für die verwendete Dosis genüge nicht. Da es sich mehrheitlich um hochwirksame Drogen mit potentiell toxischen Effekten handele, solle die Dosierung in geeigneten Modellen abgesichert werden. Für die Wirkstoffe Digitalis und Ringelblumenblüten sei kein Beitrag zur Wirksamkeit belegt. In der tierexperimentellen Untersuchung von Olszewski habe der Digitalisextrakt eine Verstärkung des Lymphödems bewirkt. Ein Beitrag des Extraktes zur klinischen Wirksamkeit des Arzneimittels sei daher nicht belegt. Die potentiellen Wirkungen eines verbesserten venösen Rückflusses, einer verbesserten Durchblutung, einer Beschleunigung der Granulation sowie einer Entzündungshemmung seien für die topische Anwendung auch nicht anderweitig belegt. Auch für den Ringelblumenextrakt sei kein Beitrag zur positiven Beurteilung aus den eingereichten Unterlagen ableitbar. Die Aufbereitungsmonographie zu Ringelblumen beruhe auf Erfahrungen mit wässrig-alkoholischen Extrakten; die Vergleichbarkeit des von der Klägerin verwendeten Dichlormethan-Extraktes sei nicht belegt. Die Untersuchung von Olszewski belege nicht die postulierte makrophagenaktivierende und antiphlogistische Wirkung.
Mit ihrer am 3. Dezember 2004 erhobenen Klage begehrt die Klägerin die Verpflichtung der Beklagten zur erneuten Bescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der fiktiven Zulassung. Zur Begründung tragen ihre Prozessbevollmächtigten ergänzend im Wesentlichen vor: Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch habe das Arzneimittel keine schädlichen Wirkungen, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen. Insbesondere sei auch die systemische Verträglichkeit ausreichend belegt, wie sich aus dem Gutachten von Prof. Dr. Zilker vom 2. August 2005 ergebe. Aus dem am 2. Oktober 2003 eingereichten pharmakologisch-toxikologischen Sachverständigengutachten sowie den damit eingereichten Unterlagen ergebe sich weiterhin, dass das Arzneimittel keinerlei mutagenes oder gentoxisches Potential besitze. Im Übrigen sei von einer Dosis von etwa 2 g auszugehen. Notfalls könne die Anwendung einer erheblich höheren Menge ausgeschlossen werden. Es liege auch eine ausreichende Kombinationsbegründung hinsichtlich der Wirkstoffe und ihrer Dosierung vor. Auch Digitalis und Calendula leisteten einen Beitrag zur Wirksamkeit des Arzneimittels. Der Digitalisextrakt besitze eine multivalente, auf die Muskulatur der Venen und Lymphknoten gerichtete Wirkung, die synergetisch zur Gesamtwirksamkeit der Salbe beitrage. Neben herzwirksamen Glykosiden beinhalte der Digitalisextrakt einen relativ hohen Prozentsatz von Steroid-Saponinen, die eine ödemprotektive und antiexsudative Wirkung entfalteten. Die Glykoside hätten auch einen vasokonstriktorischen Effekt auf die glatte Muskulatur. Aufgrund dieser schon lange bekannten mulitivalenten Wirkungen von Digitalis erübrigten sich eigene Prüfungen. Auch Calendula leiste einen positiven Beitrag zur Wirkung des Arzneimittels. Die Bezeichnung Dichlormethanextrakt charakterisiere lediglich den Herstellungsvorgang. Aus einer Untersuchung vom 4. Juli 2005 ergebe sich, dass der Dichlormethanextrakt eine Reihe von Wirkungen habe, die zur Gesamtwirkung des Arzneimittels beitrügen. Ähnliches folge aus Untersuchungen aus den Jahren 1994 und 1997. Die Untersuchung vom 4. Juli 2005 zeige auch, dass wässrig-alkoholische Extrakte und der Dichlormethanextrakt im Hinblick auf die Inhibierung von Interleukin 1 nahezu identisch seien. Hinsichtlich der Dosierung der einzelnen Wirkstoffe sei zu berücksichtigen, dass V. M. von dem Arzt Dr. Sichert zwischen 1948 und 1968 entwickelt worden sei. Während dieser Zeit habe er die Wirkungen der Extrakte immer wieder einzeln und in Kombination untersucht und überprüft. Er habe auch versucht, einzelne Bestandteile wegzulassen, was jedoch stets die Wirksamkeit verringert habe. Die Beklagte könne nicht verlangen, dass die Wirksamkeitsmechanismen der einzelnen Komponenten des Arzneimittels genau aufgeklärt würden, wenn die pharmakologische Wirkung und die Unbedenklichkeit des Gesamtextraktes feststehe. Dosisfindungsstudien seinen daher allenfalls von wissenschaftlichem Interesse und könnten von der Klägerin nicht gefordert werden.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 8. November 2004 zu verpflichten, den Antrag auf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels V. M. unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Zur Begründung trägt sie ergänzend im Wesentlichen vor: Den Ausführungen im Gutachten von Prof. Dr. Zilker könne bei den möglichen höheren Dosierungen hinsichtlich der Inhaltsstoffe Colchicum, Digitalis und Podophyllin nicht gefolgt werden. Hinsichtlich der Dosierung der Einzelstoffe sei zu berücksichtigen, dass für die Einzelstoffe keine Studien vorlägen, denen ein Hinweis auf den quantitativen Beitrag zur Wirksamkeit in den beantragten Indikationen entnommen werden könne. Aufbereitungsmonographien der Kommission E, die insoweit hilfsweise herangezogen werden könnten, seien für die beantragten Anwendungsgebiete nicht vorhanden. Die vorgelegten pharmakodynamischen Untersuchungen enthielten ebenfalls keine Begründung der gewählten Dosierung der Einzelstoffe. Eine solche Begründung sei entgegen der Ansicht der Klägerin sehr wohl erforderlich.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von den Beteiligten im Gerichtsverfahren vorgelegten Unterlagen sowie die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

Tatbestand:

Entscheidungsgründe:
Die Klage ist nicht begründet.
Die Ablehnung der Verlängerung der fiktiven Zulassung des Arzneimittels V. M. ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).
Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen. Die Beklagte hat mit Mängelschreiben vom 02. Oktober 2002 unter anderem eine nicht ausreichende Kombinationsbegründung beanstandet und zur Beseitigung der Mängel zunächst eine unangemessen kurze, mit Schreiben vom 5. November 2002 aber eine angemessene Frist gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen innerhalb der Frist ausreichend abgeholfen hat. Es kann dahinstehen, ob nach Abschluss des Mängelverfahrens die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 oder Nr. 5 AMG erfüllt waren, denn die Beklagte hat die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels zu Recht gem. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG versagt, da die Klägerin nicht für alle Wirkstoffe eine den gesetzlichen Anforderungen genügende Kombinationsbegründung vorgelegt hat. Gemäß § 22 Abs. 3a AMG, der nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG auch im Zulassungsverlängerungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG sowie der durch das 4. Änderungsgesetz zum AMG in das Gesetz eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs.2 Satz 1 Nr. 5a AMG rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und zudem wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an ein Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulassungsversagungsgründen der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer erfassbar sind.
Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, A 1.0 § 22 AMG Anm. 97, § 25 AMG Anm. 60c unter Hinweis auf die amtliche Begründung des Gesetzes.
Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt, wobei dies nicht in jedem Fall voraussetzt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein genommen hinsichtlich der in Anspruch genommenen Indikation wirksam ist. Hiernach reicht es aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 und 3 C 3.03 - sowie Kloesel/Cyran, a.a.O., A 1.0 § 22 AMG Anm. 97.
In diesem Zusammenhang wird kein Nachweis verlangt, sondern lediglich eine ausreichende Begründung, die sich aber notwendigerweise auf die mit dem Zulassungsantrag vorzulegenden Unterlagen zu stützen hat. Die ausreichende Begründung ist dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind.
Vgl. hierzu BVerwG a.a.O. und Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, NJW 1994, 2433-2435 = Pharma Recht 1994, 77-83 .
Die plausible Darlegung des positiven Beitrags jedes arzneilich wirksamen Bestandteils reicht nicht aus.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 28.02.
Nach diesen Grundsätzen fehlt zumindest für den arzneilich wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) Fluidextrakt aus Digitalis- purpurea-Blättern, DEV 1:2, Extraktionsmittel Ethanol 30% (V/V) die gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 Nr. 5a AMG erforderliche Begründung, dass dieser Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Bewertung des Arzneimittels leistet. Zwar ist schon in der von der Klägerin mit den Unterlagen nach § 105 Abs. 4a AMG eingereichten Kombinationsbegründung auf verschiedene Ansätze verwiesen, die eine positive Beitrag von Digitalis zur Wirkung des Arzneimittels im Rahmen der beantragten Indikationen als möglich erscheinen lassen. Es sind aber weder mit der Kombinationsbegründung noch im Rahmen des Mängelbeseitigungsverfahrens Unterlagen vorgelegt worden, die nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den Schluss zulassen, dass die in der Kombinationsbegründung postulierten Wirkungen von Digitalis bei einer topischen Anwendung in der Darreichungsform Salbe mit der Stärke von 2,1 g Fluidextrakt pro 100 g Salbe auch eintreten und diese postulierten Wirkungen tatsächlich die in den Anwendungsgebieten genannten Erkrankungen positiv beein- flussen. Vielmehr hat sich in der einzigen Untersuchung mit dem im Arzneimittel verwendeten Digitalisextrakt (Olszewski, 2003) eine leicht negative Beeinflussung eines provozierten Ödems an Rattenpfötchen gegenüber Placebo ergeben. Die im Mängelbeseitigungsverfahren eingereichten Gutachten von Dr. Brenke und Dr. Dethlefsen und das Mängelbeseitigungsschreiben der Klägerin wiederholen hinsichtlich Digitalis im Wesentlichen lediglich die Ausführungen in der im Januar 2001 eingereichten Kombinationsbegründung ohne zum Ergebnis der tierexperimentellen Untersuchung von Olszewski näher Stellung zu nehmen. Dr. Brenke führt insoweit lediglich aus, die leichte Volumenzunahme gegenüber Placebo sei auf die Wirkungen von Digitalis auf die Gefäßmuskulatur zurückzuführen, ohne dies weiter zu begründen. Eine andere Beurteilung ergibt sich nicht daraus, dass die Kommission E sich in ihrer Sitzung vom 25. August 2004 für die Verlängerung der Zulassung bei einem eingeschränkten Anwendungsgebiet ausgesprochen hat. Zwar ist davon auszugehen, dass die Kommission E als sachverständiges Gremium anzusehen ist, dessen Stellungnahme im Rahmen seiner Beteiligung nach § 25 Abs. 7 Satz 3 AMG gutachtlichen Charakter hat. Dieser gutachtlichen Stellungnahme kann aber nur dann das entsprechende Gewicht zugemessen werden, wenn erkennbar wird, dass das Ergebnis in Übereinstimmung mit den rechtlichen Vorgaben gefunden worden ist. Diese Voraussetzung erfüllt der Beschluss der Kommission E vom 25. August 2004 nicht. In der Sitzung vom 16. Oktober 2002 war die Kommission E noch entsprechend der Auffassung des BfArM davon ausgegangen, dass eine ausreichende Kombinationsbegründung nicht vorliegt und dieser Mangel behoben werden müsse. Ob und gegebenenfalls aus welchen Gründen die Kommission E nach Abschluss des Mängelbeseitigungsverfahrens von einer ausreichenden Kombinationsbegründung ausgegangen ist, lässt sich dem Sitzungsprotokoll vom 26. August 2004, ausweislich dessen in erster Linie mögliche Nebenwirkungen des Arzneimittels diskutiert und das Fehlen einer therapeutischen Alternative hervorgehoben wurde, nicht entnehmen. Daher ist auch nicht zu ersehen, ob sich die Kommission E mit dem Erfordernis eines positiven Beitrags des Wirkstoffs Digitalis unter Anwendung des oben dargestellten Maßstabs auseinandergesetzt hat. Die Stellungnahme der Kommission E ist daher insoweit nicht nachvollziehbar und erfüllt nicht die an eine gutachtliche Äußerung zu stellenden Anforderungen. Dem Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG steht auch nicht der therapeutische Nutzen des Arzneimittels entgegen. Bei der Beurteilung der Frage, ob eine ausreichende Kombinationsbegründung vorliegt, kann entgegen der in der mündlichen Verhandlung geäußerten Auffassung der Klägerin dem Gesamtnutzen des Arzneimittels jedenfalls dann keine entscheidende Bedeutung zukommen, wenn es nicht um die Risiken eines der Wirkstoffe geht, sondern schon einer der oben genannten positiven Effekte für einen Wirkstoff nicht belegt ist. Das Erfordernis, dass jeder Wirkstoff zur positiven Beurteilung des Arzneimittels beitragen muss, ist gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG ein selbständiger Versagungsgrund, der nicht durch die therapeutische Bedeutung des Arzneimittels relativiert wird. Dies wäre auch mit dem Ziel der Vorschrift, die Anwendung unnötiger Wirkstoffe zu verhindern, nicht vereinbar. Die nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG zu berücksichtigenden Besonderheiten des Arzneimittels sind auf seine Zusammensetzung und die Therapierichtung, der das Arzneimittel zu zuordnen ist, bezogen und nicht auf die Frage, ob und gegebenenfalls welche Alternativen zum Einsatz des Arzneimittels in der therapeutischen Praxis zur Verfügung stehen. Dies folgt auch aus § 26 Abs. 2 Satz 1 AMG, der die Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien auf das wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG unter Berücksichtigung der Besonderheiten des Arzneimittels vorsieht.
Der Mangel einer ausreichenden Kombinationsbegründung kann auch nicht durch eine Auflage nach § 28 Abs. 3 AMG behoben werden. Nach dieser Vorschrift kann das BfArM anordnen, dass weitere analytische, pharmakologisch- toxikologische oder klinische Prüfungen durchgeführt werden und über die Ergebnisse berichtet wird, wenn hinreichende Anhaltspunkte dafür vorliegen, dass das Arzneimittel einen großen therapeutischen Wert haben kann und deshalb ein öffentliches Interesse an seinem unverzüglichen Inverkehrbringen besteht, jedoch für die umfassende Beurteilung des Arzneimittels weitere wichtige Angaben erforderlich sind. Diese schon nach ihrem Wortlaut auf das Neuzulassungsverfahren zugeschnittene Vorschrift ist auf fiktiv zugelassene Arzneimittel nicht anwendbar, wie sich aus § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG ergibt. Gemäß § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG können Auflagen neben der Sicherstellung der in § 28 Abs. 2 AMG genannten Anforderungen auch die Gewährleistung von Anforderungen an die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit zum Inhalt haben, es sei denn, dass wegen gravierender Mängel der pharmazeutischen Qualität, der Wirksamkeit oder der Unbedenklichkeit Beanstandungen nach § 105 Abs. 5 AMG mitgeteilt oder die Verlängerung der Zulassung versagt werden muss. Dass diese Vorschrift auf § 28 Abs. 2 AMG, aber nicht auf § 28 Abs. 3 AMG Bezug nimmt, spricht bereits gegen dessen Anwendbarkeit im Nachzulassungsverfahren. Außerdem trifft § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG für fiktiv zugelassene Arzneimittel hinsichtlich der Mängel, die die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit und damit auch eine unzureichende Kombinationsbegründung betreffen, für das Nachzulassungsverfahren eine eigenständige Auflagenregelung, die eine Anwendung des § 28 Abs. 3 AMG ausschließt. Eine Auflage nach § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG zur Beseitigung des Mangels der nicht ausreichenden Kombinationsbegründung kommt allerdings ebenfalls nicht in Betracht. Zum einen liegt ein gravierender Mangel vor, weil die Kombinationsbegründung, wie oben dargelegt, jedenfalls bezüglich des Wirkstoffs Digitalis erhebliche Defizite aufweist. Zum andern muss eine Auflage, die zur Gewährleistung der Anforderungen an Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ergeht, geeignet sein, diesen Zweck zu erfüllen. Es kommen daher nur Auflagen in Betracht, die mit hoher Wahrscheinlichkeit vom pharmazeutischen Unternehmer auch erfüllt werden können. Hinsichtlich der Kombinationsbegründung für Digitalis ist aber nach dem Stand der eingereichten Unterlagen offen, ob weitere Studien, die per Auflage anzuordnen wären, einen positiven Beitrag von Digitalis in der Darreichungsform Salbe und der im Arzneimittel vorhandenen Menge belegen könnten oder nicht. Eine solche Auflage, deren Erfüllbarkeit ungewiss ist, würde daher die Beseitigung des Mangels nicht gewährleisten, so dass die Voraussetzungen des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG nicht erfüllt sind.
Da der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG hinsichtlich des Bestandteils Digitalis erfüllt ist, kann dahinstehen, ob bezüglich der Ringelblumenblütenextrakts mit Abschluss des Mängelbeseitigungsverfahrens eine ausreichende Kombinationsbegründung vorlag. Auch braucht nicht weiter untersucht zu werden, ob hinsichtlich der übrigen Wirkstoffe die Kombinationsbegründung deshalb nicht ausreicht, weil die Mengen der einzelnen Wirkstoffe in V. M. nicht nachvollziehbar begründet worden sind, wofür allerdings vieles spricht. Schließlich kann offen bleiben, ob die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 5 bei Abschluss des Mängelbeseitigungsverfahrens erfüllt waren.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit ergibt sich aus § 167 VwGO, § 709 ZPO.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 22 AMG
§ 25 AMG
§ 167 VwGO
§ 709 ZPO
§ 105 Abs. 4a AMG
§ 113 Abs. 5
VwGO
§ 105 Abs. 4f Satz 1 AMG
§ 25 Abs.
2 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2
AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 oder Nr. 5 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG
§ 22 Abs. 3a AMG
§ 31 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 25 Abs.2 Satz 1 Nr. 5a AMG
§ 25 Abs. 5 Satz 1 Nr. 5a AMG
§ 25 Abs. 7 Satz 3 AMG
§ 26 Abs. 2 Satz 1
AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 28 Abs. 3 AMG
§ 105 Abs. 5a Satz 2 AMG
§ 28 Abs. 2 AMG
§ 105 Abs. 5 AMG
§ 105 Abs. 5a
Satz 2 AMG
§ 105 Abs. 5a Satz 2
AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO
§ 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuregelung
des Arzneimittelgesetzes

Zitierte Entscheidungen: NJW 1994, 2433
3 C 28.02
3 C 3.03
3 C 21.91
3 C 46.91