Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2011-09-20, Aktenzeichen 7 K 724/08
ECLI: ECLI:DE:VGK:2011:0920.7K724.08.00

Tenor:
Das Verfahren wird eingestellt, soweit die Klage gegen die Auflagen F2 bis F4, Q1 bis Q3, M5 und die Teilversagung des Anwendungsgebiets "Schwerhörigkeit infolge Verschleimung des Rachens" einschließlich der darauf bezogenen Auflage M2 zurückgenommen worden ist.
Die Beklagte wird unter teilweiser Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 28.12.2007, soweit dort die Anwendung des Arzneimittels bei Schwangeren und Stillenden versagt worden ist, verpflichtet, über den Antrag der Klägerin auf Nachzulassung des Arzneimittels "P. " für diese Personengruppen unter Einbeziehung des vorgesehenen Hinweises unter "Vorsichtsmaßnahmen" unter Berücksichtigung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Auflagen M1, M3, M4, M7 und M8 werden aufgehoben.
Im übrigen wird die Klage abgewiesen.
Die Kosten des Verfahrens tragen die Beteiligten je zur Hälfte.
Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert des Vollstreckungsbetrages für jeden Beteiligten vorläufig vollstreckbar.

Tatbestand:
Am 22.06.1978 wurde das streitgegenständliche Fertigarzneimittel "P. " Tropfen als ein im Verkehr befindliches homöopathisches Medikament gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des AMNG bei dem seinerzeit zuständigen Bundesgesundheitsamt angezeigt. In der Anzeige waren als Anwendungsgebiete "Mittelohrentzündung, Mittelohreiterung, Ohrensausen, Schwerhörigkeit infolge Verschleimung des Rachens, Stockschnupfen" angegeben. Als arzneilich wirksame Bestandteile pro 100 ml wurden angezeigt:
Aconitum dil. D6 0,75 ml
Borax dil. D4 0,75 ml
Capsicum dil. D4 0,75 ml
Chamomillla Urtinktur 2,25 ml
Echinacea Urtinktur 7,5 ml
Hydrastis dil. D4 0,75 ml
Jodum dil. D4 0,75 ml
Mercurius dil. D6 0,75 ml
Sambucus nigra Urtinktur 2,25 ml
Sanguinaria Urtinktur 0,75 ml.
Am 05.12.1989 wurde ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG, sog. Kurzantrag, gestellt. Am 18.11.1993 wurden weitere Unterlagen zum Verlängerungsantrag eingereicht, sog. Langantrag.
Mit Schreiben vom 21.11.2003 legte die Klägerin ein aktuelles Muster der geänderten Fassung der Gebrauchsinformation mit Stand von Juli 2003 vor. Diese enthielt
unter der Überschrift "Wichtige Patienteninformation! Mittelohrentzündung" folgenden Text:
"Liebe Patientin, lieber Patient, eine Mittelohrentzündung ist in der Regel kein Grund zur Beunruhigung. P. heilt Mittelohrentzündungen sanft und sicher auf pflanzlicher Grundlage: ohne Antibiotika, ohne Nebenwirkungen, stärkt die natürlichen Abwehrkräfte, kinderleicht einzunehmen (Tropfenform). In der Regel klingt eine Otitis media ohne Komplikationen rasch ab. Bei den folgenden Anzeichen einer Verschlimmerung der Erkrankung suchen Sie bitte Ihren Arzt auf: Hohe Temperatur mit Schüttelfrost, Ausfluss aus dem Ohr, Schwellung hinter dem Ohr mit hoher Druckempfindlichkeit."
Mit Mängelschreiben vom 25.05.2005 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte - BfArM - der Klägerin u. a. die Stellungnahme zur Klinik, Pharmakologie und Toxikologie vom 15.07.2004 und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 12 Monaten.
In der klinischen Stellungnahme des BfArM wurde angekündigt, die Verlängerung der Zulassung zu versagen, weil das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft sei, die therapeutische Wirksamkeit nicht ausreichend begründet sei, eine ausreichende Kombinationsbegründung fehle und unvertretbare Risiken bestünden. Die Risiken beruhten auf dem Gehalt an Alkaloiden, die in dem Bestandteil Sanguinaria canadensis enthalten seien. Diese seien den in Chelidonium majus (Schöllkraut) enthaltenen Alkaloiden vergleichbar, die im Verdacht stünden, hepatotoxische Reaktionen auszulösen. Die Kommission D habe daher in ihrer Sitzung vom 17.03.1999 einen Grenzwert von 2,5 µg Gesamtalkaloide pro Tag gefordert. Da der Bestandteil Sanguinaria in der Verdünnungsstufe D2-D3 vorliege, seien Anhaltspunkte für schädliche Wirkungen gegeben.
Aus den Monographien zu Aconitum, Capsicum, Chamomilla, Echinacea und Hydrastis sei folgendes Anwendungsgebiet ableitbar: "Besserung der Beschwerden bei akuten Ohrenentzündungen." Die darüberhinaus beanspruchten Anwendungsgebiete "Mittelohrentzündung, Mittelohreiterung, Ohrensausen, Schwerhörigkeit infolge Verschleimung des Rachens und Stockschnupfen" seien präparatespezifisch zu belegen. Wegen des erforderlichen Erkenntnismaterials werde auf die "Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie" der Kommission D vom 09.10.2002 verwiesen. Die Monographien der Kommission D seien insoweit nicht ausreichend.
Ferner wurde darauf hingewiesen, dass keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen zur Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern unter 12 Jahren vorlägen, und das Arzneimittel deshalb bei diesen Personengruppen nicht bzw. nicht ohne ärztlichen Rat angewendet werden solle. Die Dosierung solle an die Vorgaben der Kommission D vom 12.06.2002 und 25.07.2003 angepasst werden. Auf weitere Mängel wurde hingewiesen.
Das Mängelschreiben wurde am 30.05.2005 zugestellt. Am 26.05.2006 reichte die Klägerin Unterlagen zur Beantwortung des Mängelschreibens und geänderte Informationstexte ein. In der Packungsbeilage wurde die Stoff- und Indikationsgruppe mit "Homöopathisches Arzneimittel bei Mittelohrentzündung" formuliert. Beansprucht wurden nunmehr die Anwendungsgebiete:
"Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehört: Besserung der Beschwerden bei Mittelohrentzündung, Ohrenschmerzen, Ohrgeräusche, Schwerhörigkeit infolge Verschleimung des Rachens, Schnupfen."
Die Anwendungsdauer wurde auf 8 Wochen begrenzt. Die Dosierung sowie die Anwendung bei Kindern wurden beibehalten. Unter "Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung" wurde der Hinweis aufgenommen:
" Zur Anwendung des Arzneimittels in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vor. Es soll deshalb in der Schwangerschaft und Stillzeit nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden."
Zur Begründung von Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels in der beantragten Dosierung auch bei Kindern legte die Klägerin eine Anwendungsbeobachtung an 390 Kindern zwischen 1 und 10 Jahren bei unkomplizierter Mittelohrentzündung vor. Auf der Grundlage dieser Studie sowie der Monographien der Kommission D sei die Wirksamkeit zur Behandlung der unkomplizierten Mittelohrentzündung belegt. Die weiteren im Anwendungsgebiet genannten Symptome entsprächen sämtlich dem Krankheitsbild der Otitis media, die sich regelmäßig aus einem Infekt der oberen Atemwege (Nasen-, Rachenraum) entwickle, und sollten eine Anwendung bei den ersten Anzeichen der Krankheit ermöglichen.
Risiken aufgrund der in Sanguinaria enthaltenen Alkaloide seien bei oraler Verabreichung praktisch ausgeschlossen. Hierzu legte die Klägerin eine Berechnung des Alkaloidgehalts der maximalen Tagesdosis vor. Danach liegt die maximale tägliche Aufnahme von Alkaloiden zwischen 60 µg bei Säuglingen und 230 µg bei Erwachsenen bei der Akutdosierung. Aufgrund von Ganztierversuchen mit Sanguinaria-Extrakten und mit dem Einzelstoff Sanguinarin über 3 Monate sei ein NOAEL (no adverse effect level) von 30 mg/kg Körpergewicht belegt. Publikationen über die Ergebnisse der Tierversuche wurden vorgelegt (Becci et al., 1987; Federal Register der FDA, 2003; Frankos et al., 1990). Die Sicherheit des Arzneimittels ergebe sich auch aus der bisherigen unbeanstandeten Anwendung. Von 2000 bis 2006 seien ca. 3 Mio Packungen abgegeben worden. Von den 12 Nebenwirkungsmeldungen beträfen die meisten reversible Hautausschläge (allergische Reaktionen), die aufgrund des Bestandteils Echinacea auftreten könnten. Leberschädigungen seien bisher nicht beobachtet worden.
Sie könnten auch nicht aus den nicht veröffentlichten cytologischen Versuchen von Prof. H. mit Schöllkrautextrakten abgeleitet werden. Prof. H. nehme eine sichere Tagesdosis von 2,5 mg Chelidoniumalkaloide an. Der von der Kommission D verlangte Sicherheitsabstand von 1000 (also 2,5 µg Alkaloide) sei nicht nachvollziehbar.
In ihrer Sitzung vom 20.11.2007 votierte die Kommission D entgegen dem Vorschlag des BfArM für eine Verlängerung der Zulassung mit dem Anwendungsgebiet "Besserung der Beschwerden bei akuter Mittelohrentzündung mit Ohrenschmerzen."
Mit Bescheid vom 28.12.2007 erteilte das BfArM die Verlängerung der Zulassung für die folgenden Anwendungsgebiete
"Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören: Besserung der Beschwerden bei akuter Mittelohrentzündung; Schnupfen."
Die weiter beantragten Anwendungsgebiete, die Anwendung des Arzneimittels in Schwangerschaft und Stillzeit sowie die beantragte Dosierung wurden versagt. Ferner waren dem Bescheid Auflagen zur Formalpharmazie (F1 - F4), zur pharmazeutischen Qualität (Q1 - Q3) und Auflagen aufgrund der medizinischen Beurteilung (M1 - M9) beigefügt.
Die medizinischen Auflagen enthielten die folgenden Anordnungen für die Gestaltung der Packungsbeilage:
M1: In der Packungsbeilage ist die "Stoff- oder Indikationsgruppe" wie folgt zu formulieren: "Homöopathisches Arzneimittel".
M2: Formulierung der Anwendungsgebiete entsprechend der Zulassungsentscheidung
M3: Unter Gegenanzeigen sind die folgenden Angaben aufzunehmen: "Das Arzneimittel darf in Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden."
Die betreffenden Angaben unter Vorsichtsmaßnahmen sind zu streichen.
M4: Vorsichtsmaßnahmen: ... "Bei bestehenden Lebererkrankungen oder solchen in der Vorgeschichte und/oder gleichzeitiger Anwendung leberschädigender Stoffe soll das Arzneimittel nur nach Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden."
M5: Vorsichtsmaßnahmen: ... "Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern unter 2 Jahren sollte nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen und ersetzt nicht andere vom Arzt verordnete Arzneimittel."
M6: Dosierungsanpassung an die Dosierungsrichtlinie der Kommission D vom 12.06.2002
M7: Dauer der Anwendung: ..."Bei Anwendung über mehr als 4 Wochen sollten die Leberfunktionswerte (Transaminasen) kontrolliert werden."
M8: Nebenwirkungen: ... "Sehr selten sind während der Behandlung mit Präparaten, die Alkaloide von Chelidonium (Schöllkraut) enthalten, Anstiege der Leber-Transaminasen und des Bilirubins bis hin zu arzneimittelbedingter Gelbsucht (medikamentös-toxischer Hepatitis) beobachtet worden. Derartige Alkaloide sind auch in Sanguinaria (kanadischer Blutwurz) enthalten."
M9: Streichung des Freitextes (vgl. S. 2 des Tatbestandes)
Zur Begründung der Teilversagungen wurde ausgeführt:
Die versagten Teil-Indikationen seien nach den Kriterien der Kommission D vom 09.10.2002 nicht ausreichend begründet. Es handelte sich nicht um leichte Erkrankungen des Grades I, sodass das vorgelegte Erkenntnismaterial (long-time-use und D-Monographien) nicht zur Begründung ausreiche. Die vorgelegte Anwendungsbeobachtung sei wegen methodischer Mängel nicht zur Wirksamkeitsbegründung geeignet.
Schwangere seien nach einem Beschluss der Kommission D vom 12.06.2002 im Stufenplanverfahren zu Schöllkraut von der Anwendung auszuschließen. Aus der Literatur seien antimitotische Wirkungen des Reinalkaloides Sanguinarin bekannt (Stübler, in: Leesers Lehrbuch der Homöopathie 1987, S.751).
Zur Begründung der Risikohinweise und Beschränkungen in den Auflagen M4, M7 und M8 wurde auf das laufende Stufenplanverfahren zu Schöllkraut sowie den Beschluss der Kommission D auf ihrer 18. Sitzung vom 12.06.2002 hingewiesen.
Der Freitext sei zu streichen (Auflage M9), da die dortigen Angaben nicht belegt seien und eine unzulässige Erweiterung des Anwendungsgebiets enthielten. Die Angabe "ohne Nebenwirkungen" sei nicht zutreffend. Die Angaben, wann ein Arzt aufzusuchen sei, widersprächen den Anweisungen unter "Vorsichtsmaßnahmen".
Der Bescheid wurde am 10.01.2008 zugestellt. Am 01.02.2008 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie sich gegen die Teilversagung der beantragten Anwendungsgebiete "Ohrenschmerzen, Ohrgeräusche, Schwerhörigkeit infolge Verschleimung des Rachens", die Teilversagung der Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit und der Dosierung wendet. Ferner hat sie ursprünglich die Aufhebung der Auflagen F2 bis F4, der Auflagen Q1 bis Q3 und der Auflagen M1 bis M9 beantragt.
In der mündlichen Verhandlung am 10.05.2011 hat die Klägerin die Klage hinsichtlich der Auflagen F2 bis F4 und der Auflagen Q1 bis Q3 zurückgenommen. Die Klage gegen die Teilversagung der Dosierung und die Auflage M 6 wurde abgetrennt und unter dem Aktenzeichen 7 K 2767/11 fortgeführt. Das abgetrennte Verfahren ruht derzeit.
Im Hinblick auf die Auflage M9 wurde im Termin die aktuelle Packungsbeilage mit Stand von Juli 2009 mit leicht abgeänderter Version des Freitextes vorgelegt.
Im zweiten Termin zur mündlichen Verhandlung am 20.09.2011 hat die Klägerin die Klage gegen die Auflage M5 sowie gegen die Teilversagung des Anwendungsgebiets "Schwerhörigkeit infolge Verschleimung des Rachens" zurückgenommen.
Zur Begründung der übrigen Klageanträge trägt die Klägerin vor, mit der vorgelegten Anwendungsbeobachtung habe die Klägerin die Anwendung des Arzneimittels bei der unkomplizierten Mittelohrentzündung belegt. Bei den übrigen beantragten Indikationen handele es sich lediglich um Symptome der Otitis media, die im Anwendungsgebiet angegeben werden sollten, um bei den ersten Anzeichen auch ohne eine diagnostizierte Mittelohrentzündung (Otoskopie) eine Behandlung zu ermöglichen, bevor eine Antibiotika-Behandlung indiziert sei. Dies entspreche auch den Leitlinien der Universität Witten/Herdecke und den AWMF-Leitlinien zu "Otitis media" und "Ohrenschmerzen".
Die Klägerin habe die Wirksamkeit bei den beanspruchten Indikationen auch mit den Monographien der Kommission D, den einschlägigen Arzneimittellehren und Kasuistiken über die Anwendung von P. Tropfen (9 Fälle) belegt. Die Fallberichte seien in einer Publikation von Eichner in Erfahrungsheilkunde 1994, Anlage K20 (Beiakte 8) wiedergegeben und seien im Mängelverfahren noch nicht vorgelegt worden. Damit würden nach den Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen homöopathischer Einzelmittel vom 27.04.1997 insgesamt 9 Punkte erreicht, sodass die Anforderungen bei mittelschweren bis schweren Erkrankungen (4 - 9 Punkte) erfüllt seien.
Die Auflage M1 sei rechtswidrig. Die Bezeichnung der Stoff- oder Indikationsgruppe mit der Angabe "Homöopathisches Arzneimittel" sei nichtssagend und irreführend, weil die zugelassene Indikation - im Gegensatz zu registrierten homöopathischen Arzneimitteln ohne zugelassene Indikation - nicht berücksichtigt sei.
Die mit Auflage M3 verfügte Gegenanzeige für Schwangerschaft und Stillzeit sei nicht begründet. Ein Hinweis auf eine Stellungnahme der Kommission D in der Sitzung vom 12.06.2002 sei hierfür nicht ausreichend. Ferner sei das Urteil des Bundesverwaltungsgerichts vom 21.06.2007 - 3 C 39.06 - zu beachten. Die aus Sanguinaria abgeleiteten Risiken rechtfertigten die Gegenanzeige ebenfalls nicht. Es sei allein die Anwendung nach Rücksprache mit dem Arzt angemessen.
Für die Gegenanzeige bei Lebererkrankungen oder gleichzeitiger Einnahme leberschädigender Stoffe in Auflage M4 gebe es keine Grundlage. Das streitgegenständliche Medikament enthalte kein Schöllkraut und die Klägerin sei deswegen im Stufenplanverfahren für schöllkrauthaltige Arzneimittel auch nicht angehört worden. Sie habe im Mängelverfahren hinsichtlich der Risiken aufgrund der in Sanguinaria enthaltenen Alkaloide bereits Stellung genommen. Aufgrund der vorgelegten Daten könne ein Risiko praktisch ausgeschlossen werden. Diese Daten seien im Stufenplanverfahren für Schöllkraut nicht berücksichtigt worden. Daher könne auch der Stufenplan nicht angewendet werden.
Aus den vorgelegten toxikologischen Tierversuchen bei wiederholter Verabreichung ergebe sich ein hepatotoxisches Risiko von Sanguinaria-Extrakten nur bei parenteraler Verabreichung. Bei oraler Verabreichung sei das Risiko hingegen gering. In Versuchen bei der Ratte und am Affen mit Sanguinaria-Extrakten und Sanguinarin-Hydrochlorid seien unterhalb einer Menge von 30 bis 50 mg/kg/Tag keine Nebenwirkungen festgestellt worden (NOAEL).
Auf die erstmalig im Klageverfahren geltend gemachte Rüge der Beklagten, es lägen hinsichtlich der in-vivo-Versuche mit Sanguinaria keine Primärdaten vor, hat die Klägerin Primärdaten aus Tierversuchen zur Pharmakokinetik und zur Toxikologie in Form einer CD vorgelegt und eine zusätzliche Vorlage in ausgedruckter Form angeboten. Insoweit trägt die Klägerin vor, diese Daten seien nicht präkludiert, da sie die von der Klägerin im Mängelverfahren vorgelegte Sekundärliteratur lediglich ergänzten. Es könne der Klägerin nicht verwehrt werden, solche zusätzlichen Unterlagen vorzulegen, die belegten, dass die innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegten Unterlagen bereits ausreichend für die Zulassung gewesen seien. Außerdem hätte die Beklagte im Wege der Amtsermittlung die Primärdaten anfordern können, wenn die Sekundärliteratur als nicht ausreichend angesehen worden wäre. Bei bibliographischen Nachzulassungsanträgen sei die Anerkennung von Sekundärliteratur jedoch üblich.
Die amerikanische Arzneimittelbehörde habe die Sicherheit von Sanguinariaextrakthaltigen Zahnpasten und Mundwässern untersucht und gehe bei einer ständigen Anwendung davon aus, dass diese bei einer Resorption von 0,056 mg/kg/Tag Sanguinarin sicher seien. Die Tagesdosis der mit dem streitgegenständlichen Medikament zugeführten Alkaloide bei akuten Zuständen betrage zwischen 0,02 mg/kg Körpergewicht bei Säuglingen und 0,0046 mg/kg Körpergewicht bei Erwachsenen. Diese Zufuhrmengen lägen um einen Faktor 2,8 - 14 unter der sicheren permanenten Zufuhrmenge für Alkaloide aus sanguinariahaltigen Zahnpflegemitteln von 0,056 mg/kg/Tag.
Leberschädigende Nebenwirkungen von phytotherapeutischen Arzneimitteln mit Schöllkrautextrakten seien nur bei hochdosierten Präparaten mit einer Tageszufuhr von 12 bis 30 mg Gesamtalkaloide aufgetreten. Nach den cytologischen Versuchen von Prof. Gebhardt müsse erst ab einer Zufuhr von 3 mg Gesamtalkaloiden pro Tag mit hepatotoxischen Nebenwirkungen gerechnet werden. Das vorliegende Arzneimittel bleibe hinsichtlich der Alkaloidzufuhr pro Tag in allen Personengruppen (0,06 mg bei Säuglingen und 0,23 mg bei Erwachsenen) deutlich unter diesen Werten.
Bei einer Gesamtzahl von 4,4 Mio verkauften Packungen des streitgegenständlichen Arzneimittels und des ähnlich zusammengesetzten Arzneimittels Vowen-T-Tabletten zwischen 2000 und 2008, davon 1,6 Mio pädiatrischen Verordnungen, seien 29 sicherheitsrelevante Meldungen erfolgt (26 bei P. , 3 bei Vowen-T). Davon sei keine dem hepatobiliären System zuzuordnen. Die Sicherheit der Anwendung werde auch durch die vorgelegte Anwendungsbeobachtung bei Kindern bestätigt.
Die Risikobewertung der Klägerin hinsichtlich des Bestandteils Sanguinaria werde bestätigt durch die im Stufenplanverfahren zu Schöllkraut vorgelegten Stellungnahmen des BAH/BPI vom 12.08.2005 (Anlage K 15), von Prof. Dingermann vom 27.03.2006 (Anlage K 16), von Prof. Nahrstedt und Christiane Weber vom 07.07.2006 in der DAZ (Anlage K17) sowie den Entwurf des BAH vom 23.07.2008 (Anlage K 18;. alle Anlagen in Beiakte 4).
Da es bei den beantragten Zufuhrmengen keine Anhaltspunkte für Risiken gebe, seien auch die angeordnete Einschränkung der Anwendungsdauer, M7, und der Nebenwirkungshinweis, M8, nicht gerechtfertigt.
Die Streichung des Freitextes mit der Auflage M9 sei ebenfalls nicht hinreichend begründet. Es fehle eine Ermächtigungsgrundlage, weil der sog. "nichtamtliche" Teil nicht Gegenstand der Zulassung sei und daher nicht unter die Zuständigkeit der Genehmigungsbehörde falle. Es sei auch nicht erkennbar, wieso der Text eine unzulässige Erweiterung des Anwendungsgebietes enthalte. Der Text sei auch mittlerweile in Teilen geändert worden.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter teilweiser Aufhebung des Nachzulassungsbescheides des BfArM vom 28.12.2007 für das Fertigarzneimittel "P. " zu verpflichten, über den Verlängerungsantrag der Klägerin unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden, soweit die beantragten Teilindikationen "Ohrenschmerzen" und "Ohrgeräusche" und die Anwendung des Arzneimittels in der Schwangerschaft und Stillzeit versagt worden sind,
die Auflagen M1 bis M4 und M7 bis M9 aufzuheben.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie hält an ihrer Auffassung fest, dass die angeordneten Auflagen auf der Grundlage von § 28 Abs. 2 und § 105 Abs. 5 AMG rechtmäßig seien.
Das Arzneimittel enthalte in der beantragten Dosierung von 180 Tropfen täglich 230,31 µg Alkaloide und in der zugelassenen Dosierung von 30 Tropfen täglich 38,4 µg Alkaloide. Es liege daher in dem Bereich zwischen 2,5 µg und 2,5 mg Tageszufuhr. Für diese Menge seien nunmehr im Stufenplanbescheid für schöllkrauthaltige Arzneimittel vom 09.04.2008 (nicht bestandskräftig) wegen der Nebenwirkungen Einschränkungen und Warnhinweise vorgesehen.
Diese Bestimmungen seien auf sanguinaria-haltige Arzneimittel übertragbar, weil diese dieselben Alkaloide enthielten, vgl. Votum der Komm D vom 09.10.2002 (Anlage B3). Die von der Klägerin vorgelegten Publikationen über toxikologische Tierversuche mit Sanguinaria-Extrakten (Frankos et al., 1990) reichten zur Beurteilung nicht aus, da es sich nur um Sekundärliteratur handele. Wegen der unzureichenden Datenlage sei daher die Bezugnahme auf den Stufenplan zu Schöllkraut erforderlich.
Die Risiken der Alkaloide rechtfertigten daher die Teilversagung bei Schwangerschaft und Stillzeit (M3), die Herabsetzung der Dosierung (M6), Vorsichtsmaßnahmen bei Lebererkrankungen (M4), die Beschränkung der Anwendungsdauer (M7) und den Nebenwirkungshinweis (M8). Der Klägerin bleibe es unbenommen, die Sicherheit des Arzneimittels durch präparatespezifische Untersuchungen zu belegen.
Hinsichtlich der angefochtenen Teilversagung der Anwendungsgebiete und der Umsetzung durch die Auflage M2 bezieht sich die Beklagte auf das Mängelschreiben und den Verlängerungsbescheid. Ergänzend wird ausgeführt, es liege keine ausreichende Wirksamkeitsbegründung auf der Grundlage der Monographien und sonstigen Erkenntnismaterials der Einzelbestandteile Borax, Jodum, Hydrargyrum bicyanatum, Sambucus niger und Sanguinaria canadensis vor. Die Anwendungsbeobachtung könne nicht zur Begründung der Wirksamkeit der Einzelbestandteile herangezogen werden.
Die Auflage M1 sei rechtmäßig. Im Rahmen der Angabe der Stoff- oder Indikationsgruppe nach § 11 Abs. 1 Nr. 1 b AMG sei keine Auflistung der Anwendungsgebiete vorgesehen. Bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel handele es sich um ein homöopathisches Arzneimittel und dieses sei daher auch so zu deklarieren. Der Vorschlag der Klägerin weite das Anwendungsgebiet aus und decke nur einen Teil des zugelassenen Anwendungsgebietes ab.
Der nicht amtliche Teil der Packungsbeilage stehe nicht im Einklang mit dem vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnismaterial und in Widerspruch zu dem Stufenplanbescheid zu schöllkrauthaltigen Arzneimitteln. Die mit Auflage M9 angeordnete Streichung sei daher rechtmäßig.
Die Vertreter der Beklagten haben im Termin zur mündlichen Verhandlung vom 10.05.2011 eine interne Stellungnahme zur Qualität vom 06.04.2011 (Vergleich der Alkaloidspektren von Sanguinaria und Chelidonium) sowie eine interne Stellungnahme zur Toxikologie vom 06.04.2011 vorgelegt. In der letzteren wird unter Hinweis auf fehlende Primärdaten und fehlender Angaben zur Testsubstanz Sanguinaria an der Bezugnahme auf den Chelidonium-Stufenplan festgehalten. Ferner wurden auf Anforderung des Gerichts die Unterlagen der Kommission D zur Monographie "Sanguinaria" vorgelegt (BA 10).
Im Termin zur mündlichen Verhandlung vom 20.09.2011 haben die Beteiligten ferner gegensätzliche mündliche Ausführungen zur Beschaffenheit und Vergleichbarkeit der Testsubstanz in den vorgelegten toxikologischen Daten zu Sanguinaria mit der im streitgegenständlichen Medikament enthaltenen Urtinktur gemacht. Die fachliche Vertreterin des BfArM hat darüberhinaus eine mündliche Begründung für den im Stufenplanbescheid Schöllkraut enthaltenen Grenzwert von 2,5 µg bzw. den Sicherheitsfaktor 1000 gegeben, die in der schriftlichen Begründung nicht enthalten ist.
Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge, Teile der Dokumentation und alle übrigen von den Beteiligten vorgelegten Unterlagen Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Das Verfahren war nach § 92 Abs. 3 VwGO einzustellen, soweit die Klägerin die Klage gegen die Auflagen F2 bis F4, Q1 bis Q3, M5 und die Teilversagung des Anwendungsgebiets "Schwerhörigkeit infolge Verschleimung des Rachens" zurückgenommen hat.
Bei sinngemäßer Auslegung der Klagerücknahmeerklärung ist davon auszugehen, dass auch die Klage gegen die Auflage M2, die die Entscheidung über die Zulassung der Anwendungsgebiete für die Formulierung der Packungsbeilage umsetzt, insoweit zurückgenommen ist, als sie sich auf das Teilanwendungsgebiet "Schwerhörigkeit infolge Verschleimung des Rachens" bezieht.
Die Klage auf Aufhebung der Teilversagung für die Personengruppen der Schwangeren und Stillenden und Verpflichtung der Beklagten zur Neubescheidung ist als Verpflichtungsklage in der Form der Bescheidungsklage zulässig und begründet, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.
Der Bescheid des BfArM vom 28.12.2007 ist insoweit rechtswidrig, als er die Zulassung des Arzneimittels für die Anwendung bei Schwangeren und Stillenden versagt und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Teilversagung der sog. Nachzulassung für bestimmte Personengruppen richtet sich nach den Vorschriften über die vollständige Versagung der Zulassung. Nach § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im Nachzulassungsverfahren die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt.
Die Beklagte hat bisher nicht hinreichend dargelegt, dass der Nachzulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels die allein in Betracht kommenden Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG oder des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG entgegenstehen.
Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG ist die Zulassung zu versagen, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist. Für diesen Versagungsgrund trifft die Beklagte die volle Darlegungs- und Beweislast. Nach der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts erfordert die Bestimmung zweierlei: Die Feststellung des begründeten Verdachts schädlicher Wirkungen auf die Gesundheit des Patienten (Risiko) und das Überwiegen der Risiken gegenüber dem therapeutischen Nutzen,
vgl. BVerwG, Urteil vom 26.04.2007 - 3 C 36.06 - juris.
Der Begriff des Risikos setzt allerdings nicht die sichere Erwartung schädlicher Nebenwirkungen voraus, sondern nur den begründeten Verdacht, es könne vermehrt zu solchen Nebenwirkungen kommen. Ein solcher Verdacht besteht schon dann, wenn ernst zu nehmende Erkenntnisse einen solchen Schluss nahelegen,
vgl. BVerwG, Urteil vom 26.04.2007 - 3 C 36.06 - und Urteil vom 18.05.2010 - 3 C 25.09 - .
Bei fiktiv zugelassenen Arzneimitteln, die sich schon seit langem auf dem Markt befinden, muss die theoretische Möglichkeit schädlicher Wirkungen in der Regel auch an den praktischen Erfahrungen, insbesondere mit dem konkreten Präparat, gemessen werden,
vgl. Kloesel/Cyran, Kommentar zum Arzneimittelrecht, § 25 Rn. 59 ; OVG Berlin, Urteil vom 16.09.1999 - 5 B 34/97 - ; BVerwG, Beschluss vom 27.06.2006 - 3 B 187.05 - .
Das BfArM hat bislang keine ernst zu nehmenden Anhaltspunkte dafür vorgetragen, dass die Anwendung des streitgegenständlichen Arzneimittels für Schwangere und Stillende - bzw. die ungeborenen oder gestillten Kinder - mit schädlichen Wirkungen verbunden ist.
Vorauszuschicken ist, dass für die Risikofeststellung eines Arzneimittels das toxische Potential eines Stoffes allein nicht ausschlaggebend ist. Denn fast alle Stoffe können schädliche Wirkungen haben. Diese sind in der Regel davon abhängig, in welcher Menge der Stoff zugeführt und vom Körper aufgenommen wird. Gerade in der Homöopathie werden häufig giftige Stoffe in einer geringen Dosierung angewendet. Entscheidend ist, ob das streitgegenständliche Medikament bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, d.h. in der beantragten Dosierung und der vorgesehenen Anwendungsart, zu Gesundheitsschäden führen kann,
vgl. OVG NRW, Urteil vom 15.09.2011 - 13 A 385/07 - .
Insofern ist es zur Darlegung einer Gesundheitsgefahr nicht ausreichend, nur auf die toxische Wirkung eines Stoffes hinzuweisen.
Das BfArM hat sich zur Begründung des Risikos für Schwangere und Stillende auf zwei Aspekte berufen: Im Bescheid vom 28.12.2007 wird vorgetragen, das im Arzneimittel enthaltene Reinalkaloid Sanguinarin habe nach der Literatur (Leesers Lehrbuch der Homöopathie, 2. Auflage 1987, Band 3 Seite 751,I) antimitotische Wirkungen, hemme also die Zellteilung.
Diese Begründung ist nicht nachvollziehbar. Die angegebene Literaturstelle befindet sich in den Unterlagen der Kommission D zu Sanguinaria (Beiakte 10), bezieht sich jedoch nicht auf Sanguinaria, sondern auf Chelidonium majus (Schöllkraut) und auf die antimitotische Wirkung der Alkaloide Chelidonin, Homochelidonin und Oxychelidonin. Diese Alkaloide sind in Sanguinaria nicht enthalten, vgl. Stellungnahme zur Qualität vom 06.04.2011, Bl. 204 d. A. und Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, S. 266 (Beiakte 10). Ergänzend wird darauf hingewiesen, dass die Beklagte sich auf diese Risiken nicht berufen kann, weil sie im Mängelverfahren nicht gerügt wurden.
Im wesentlichen stützt sich das BfArM jedoch auf die Entscheidung der Kommission D vom 12.06.2002, in der wegen des Verdachts hepatotoxischer Wirkungen für die Tageszufuhr von Gesamtalkaloiden aus Chelidonium majus (Schöllkraut) bei homöopathischen Arzneimitteln ein sicherer Grenzwert von 2,5 µg festgelegt worden ist. Dieser Grenzwert und die Aufnahme von Gegenanzeigen für Präparate mit einem geringeren Gehalt wurde durch Entscheidung der Kommission D vom 09.10.2002 auf Arzneimittel mit dem Bestandteil Sanguinaria übertragen.
Es kann offen bleiben, ob sich aus der Entscheidung der Kommission D konkrete Anhaltspunkte für ein Risiko oberhalb einer Zufuhrmenge von 2,5 µg Gesamtalkaloide ergaben. Jedenfalls entspricht diese Entscheidung nicht mehr dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand und ist durch den Stufenplanbescheid vom 09.04.2008 überholt. Sie beruhte allein auf einem in-vitro-Test mit Schöllkrautextrakten und isolierten Alkaloiden an Ratten-Hepatocyten (Prof. Gebhardt, 1998 und 1999, zitiert in der Bekanntmachung des BfArM vom 06.05.2005, BAnz. Nr. 106. S. 8699), bei dem eine cytotoxische Wirkung der Extrakte und einzelner Alkaloide festgestellt worden war. Auf der Grundlage der Testergebnisse und bei Anwendung einer worst-case-Betrachtung (in dem Extrakt ist nur das toxischste Alkaloid Sanguinarin enthalten und dieses wird vollständig in der Leber akkumuliert) hatte Prof. Gebhardt eine Tageszufuhr von 2,5 mg Gesamtalkaloide bzw. Sanguinarin für sicher gehalten. Die Kommission D legte einen zusätzlichen Sicherheitsabstand von Faktor 1000 fest, der sich aus einem Faktor 10 für die Übertragung Tier auf Mensch, einem Faktor 10 für die Übertragung in-vitro auf in-vivo und einem Faktor 10 für die Übertragung Kurzzeitversuch - Langzeitanwendung zusammensetzte.
Im Rahmen des Stufenplanverfahrens zu Schöllkraut wurden jedoch weitere Daten aus toxikologischen Untersuchungen vorgelegt, die u. a. Langzeituntersuchungen an verschiedenen Tierarten in-vivo umfassten (vgl. Stufenplanbescheid vom 09.04.2008, Beiakte 3). Die für diese Kriterien angewandten Sicherheitsfaktoren wurden damit überflüssig und sind durch die Bewertung der genannten Untersuchungen im abschließenden Stufenplanbescheid ersetzt worden.
Soweit sich die Beklagte nunmehr auf den Stufenplanbescheid für Schöllkraut vom 09.04.2008 beruft, nach dem für Schöllkrautpräparate mit einer maximalen täglichen Zufuhrmenge ab 2,5 µg Gesamtalkaloiden eine Gegenanzeige für Schwangere und Stillende vorgesehen ist, ist dies für die Darlegung eines Risikos des streitgegenständlichen sanguinaria-haltigen Arzneimittels nicht ausreichend.
Zwar enthält die im streitgegenständlichen Arzneimittel verwendete Urtinktur von Sanguinaria ebenfalls eine Gruppe von Alkaloiden eines vergleichbaren Typs und führt bei der beantragten maximalen Tagesdosis in allen Altersgruppen zu einer Gesamtalkaloidzufuhr, die oberhalb von 2,5 µg liegt (230 µg bei Erwachsenen und 60 µg bei Säuglingen). Damit wäre der sichere Grenzwert des Stufenplans für Schöllkraut überschritten.
Es ist jedoch zum einen bereits fraglich, ob die vorliegenden Erkenntnisse zu Schöllkraut auf Sanguinaria übertragen werden können. Denn die in Schöllkraut einerseits und Sanguinaria andererseits enthaltenen einzelnen Alkaloide sind nach Art und Menge nur teilweise identisch. Das BfArM hat in der Stellungnahme zur Qualität vom 06.04.2011 selbst vorgetragen, es bleibe spekulativ, vom Vorhandensein einer Alkaloidgruppe eines vergleichbaren Typs auf eine vergleichbare pharmakologische bzw. toxische Wirkung zu schließen.
Zum anderen ergibt sich aus dem im Stufenplanbescheid festgelegten Grenzwert von 2,5 µg für die Anordnung von Gegenanzeigen und Warnhinweisen nicht, dass oberhalb dieser Grenzwerte die Gefahr schädlicher Wirkungen beispielsweise für Schwangere oder Stillende besteht.
Die Grenzwertfestsetzung als solche ist für die Kammer nach den im Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung vorliegenden Begründungen der Beklagten nicht nachvollziehbar. Aus den Tierversuchen mit einem schöllkrauthaltigen Kombinationspräparat ergab sich ein NOEL (No effect level, d.h. keine arzneimittelbedingten Wirkungen) von 3,69 mg/kg Körpergewicht pro Tag der enthaltenen Gesamtalkaloide. Daraus wurde eine unschädliche Zufuhrmenge für einen 70 kg schweren Erwachsenen von 258,3 mg (3,69 mg x 70 kg) pro Tag errechnet. Von dieser Dosierung wurde ein Sicherheitsabstand von Faktor 100 in Abzug gebracht, der zur Festlegung eines sicheren Grenzwertes von 2,6 mg/Tag (258,3 mg: 100) bzw. zur Annahme eines positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses bei einem Erwachsenen führte. Der Faktor 100 setzte sich aus einem Faktor 10 für den Unterschied zwischen Tier und Mensch und einem weiteren Faktor 10 für die unbekannten Effekte der Kombination zusammen (vgl. Stufenplanbescheid vom 09.04.2008, Beiakte 3).
Dieser Wert entspricht der Zufuhrmenge, die Prof. Gebhardt aus den von ihm durchgeführten in-vitro-Versuchen unter Anwendung einer worst-case-Betrachtung als sicher angesehen hat. Ferner stimmt der Wert auch mit den Erkenntnissen aus den UAW-Meldungen bei Schöllkrautpräparaten überein. Die Verdachtsfälle, die bei Schöllkrautpräparaten zur Einleitung des Stufenplanverfahrens und dem Widerruf der Präparate mit mehr als 2,5 mg Gesamtalkaloide Tagesdosis geführt haben, beruhten auf der Einnahme von Arzneimitteln mit einer Tageszufuhr zwischen 4,2 und 27 mg Gesamtalkaloiden, wobei in vielen Fällen zusätzliche leberschädigende Faktoren vorhanden waren (Begleitmedikation, Vorerkrankungen),
vgl. Urteil der Kammer vom 07.10.2008 - 7 K 5076/05 - und Bekanntmachung des BfArM vom 06.05.2005, BAnz. Nr. 106. S. 8699.
Es sind für die Kammer keine Anhaltspunkte dafür ersichtlich, dass unterhalb dieser Zufuhrmenge bis zu einem Grenzwert von 2,5 µg noch Gesundheitsgefahren aufgrund des lebertoxischen Potentials von Schöllkrautalkaloiden bestehen könnten. Die Anwendung eines weiteren Sicherheitsabstandes um den Faktor 1000 auf die sichere Tagesdosis bei einem 70 kg schweren Erwachsenen ist im Stufenplanbescheid nicht begründet worden.
Soweit dort auf das Fehlen von Wirksamkeitsbelegen unterhalb eines Dosisbereichs von 2,5 mg hingewiesen wird, rechtfertigt dies nicht die Annahme eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses. Dieses setzt nämlich zunächst die Feststellung eines Risikos und eines therapeutischen Nutzens voraus, bevor die erforderliche Abwägung erfolgen kann. Fehlt schon der therapeutische Nutzen, ist das Arzneimittel wegen fehlender oder unzureichend begründeter Wirksamkeit zu versagen. Ein fehlender Wirksamkeitsbeleg berechtigt das BfArM dagegen nicht, auf die Feststellung des Risikos zu verzichten. Im Übrigen ist die Wirksamkeit des hier vorliegenden homöopathischen Arzneimittels auch unterhalb einer Dosierung von 2,5 mg Gesamtalkaloide aufgrund der D-Monographien als belegt anzusehen.
Soweit die Vertreterin der Beklagten im zweiten Termin zur mündlichen Verhandlung vom 20.09.2011 erstmalig mündlich eine weitere Begründung für den Risikofaktor 1000 vorgetragen hat, genügt dies nicht den Anforderungen an die Darlegungspflicht der Beklagten. Die Darlegung von Versagungsgründen muss für den betroffenen Adressaten des Versagungsbescheids und für das Gericht nachvollziehbar sein. Dies erfordert im Hinblick auf die komplexe Materie in der Regel eine schriftliche Darlegung unter Angabe der wissenschaftlichen Grundlagen, vgl. auch § 39 VwVfG. Diese ist weder im angefochtenen Bescheid noch in den Schriftsätzen der Beklagten im Klageverfahren erfolgt. Soweit die Vertreterin der Beklagten mündlich vorgetragen hat, dass der zusätzliche Sicherheitsabstand von Faktor 1000 sich zusammensetze aus einem Risikofaktor für Lebervorschädigung (Faktor 10), unterschiedlicher Empfindlichkeit von Altersgruppen (Faktor 10) und unterschiedlicher Alkaloidverteilung (Faktor 10), wurde nicht ansatzweise vorgetragen, ob diese Anwendung und Kombination von Sicherheitsabständen wissenschaftlich fundiert ist.
Unabhängig davon kann aus der Festlegung eines sicheren Grenzwertes, die von einer unschädlichen Dosis im Tierversuch ausgeht und diese um einen Sicherheitsabstand von einem Faktor 10.000 verringert, nicht geschlossen werden, dass bei einer Tageszufuhr oberhalb dieses Grenzwerts ein begründeter Verdacht für schädliche Wirkungen gegeben ist. Vielmehr lässt sich mit Hilfe dieser Grenzwertermittlung nur die Aussage treffen, dass unterhalb des Grenzwerts ein Risiko unter allen denkbaren ungünstigen Bedingungen ausgeschlossen werden kann. Denn die Anwendung von Sicherheitsfaktoren ist nur dann erforderlich, wenn die schädliche Dosis eines Stoffs gerade nicht aus konkreten Erfahrungen oder Untersuchungen abgeleitet werden kann und damit nicht genau bekannt ist. Der Risikofaktor ist also ein Hilfsmittel zur Risikoabschätzung bei lückenhafter Datenlage, der insbesondere bei Chemikalien und Lebensmitteln angewendet wird,
vgl. Franz-Xaver Reichl, Michael Schwenk, Regulatorische Toxikologie: Gesundheitsschutz, Umweltschutz, Verbraucherschutz, S. 3 - 5, http:// books.google.de.
Das Arzneimittelgesetz sieht jedoch keine Feststellung des Risikos von Arzneimitteln mit Hilfe von Sicherheitsabständen vor. Vielmehr ist diese in der Regel auf der Basis von Unterlagen, die vom pharmazeutischen Unternehmer einzureichen sind, vgl. § 22 Abs. 2 und 3 AMG, zu treffen. Bei zugelassenen oder fiktiv zugelassenen Arzneimitteln liegt außerdem eine konkrete Anwendungserfahrung vor, die bei der Risikobewertung heranzuziehen ist. Ergeben sich aus den vorgelegten Daten und der Anwendungserfahrung keine konkreten Anhaltspunkte für Gesundheitsgefahren durch die Anwendung des Arzneimittels, kann das Risiko im Sinne des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG nicht bejaht werden. Kann die Schädlichkeit aufgrund von lückenhaften Unterlagen nicht beurteilt werden, kann die Zulassung wegen nicht ausreichender Untersuchungen nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG abgelehnt werden, aber nicht wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses.
Im vorliegenden Fall ergeben sich aus dem von der Klägerin vorgelegten bibliographischen Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG keine konkreten Anhaltspunkte für eine schädliche Wirkung des streitgegenständlichen Medikaments bei Schwangeren, Stillenden oder deren Nachkommen. Die Monographie "Sanguinaria" der Kommission D vom 10.10.1985 (BAnz. Nr. 190 a, Beiakte 7) enthält keine Gegenanzeigen, der überarbeitete Entwurf vom 24.11.1994 enthält eine Gegenanzeige für Schwangerschaft und Stillzeit nur für die Urtinktur (= D1). Im vorliegenden Arzneimittel ist die Urtinktur nur in einer Verdünnung enthalten, die einer Stufe D2 bis D3 entspricht, und damit keine Gegenanzeige erfordert. Zwar sind diese gutachtlichen Aussagen der Kommission D insoweit überholt, als sie die späteren Erkenntnisse über die Wirkung von Alkaloiden aus dem Stufenplanverfahren zu Schöllkraut nicht berücksichtigen. Daher ist die Aussagekraft der Monographien zwar eingeschränkt, sie geben aber auch nichts für die Annahme eines Risikos her.
Aus den von der Klägerin im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten reproduktions-toxikologischen Daten aus in-vivo-Untersuchungen an trächtigen Tieren und Tieren in der Laktationsphase mit Sanguinaria-Extrakten (Frankos et al., 1990, Keller/Meyer, 1989, in: Nachlieferung vom 24.05.2006, S. 449 und 471, Beiakte 4) ergaben sich keine Anhaltspunkte für Schäden bei den Muttertieren unterhalb einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht oder Schädigungen der Nachkommen unterhalb einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht des Extrakts. Daraus wurde der Schluss gezogen, dass Sanguinaria-Extrakt unterhalb einer Dosis, die für erwachsene Tiere generell schädlich ist, kein besonderes reproduktions- oder entwicklungstoxisches Potential hat, Frankos, et al., Anlage K9, S. 44 (Beiakte 6). Es ist zwar bisher offen, ob die Ergebnisse der in-vivo-Versuche mit Sanguinaria-Extrakten in den USA auf die hier verwendete Urtinktur übertragen werden können. Hinweise für eine besondere Gefährdung schwangerer Frauen oder der ungeborenen Kinder durch das lebertoxische Potential der enthaltenen Alkaloide ergeben sich aus den Versuchen jedoch nicht.
Schließlich muss berücksichtigt werden, dass bisher weder bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel noch bei anderen sanguinaria-haltigen Arzneimitteln Nebenwirkungen im Bereich des Leber-Galle-Systems oder mit dem Pflanzenstoff assoziierte Verdachtsfälle von Schädigungen ungeborener Kinder bei Schwangeren oder gestillter Kinder bekannt geworden sind. Hierbei ist zwar davon auszugehen, dass das Meldesystem für unbeabsichtigte Nebenwirkungen nur einen kleinen Bruchteil der Fälle erfassen kann und das Erkennen von Zusammenhängen bei Schädigungen von ungeborenen Kindern mit während der Schwangerschaft eingenommenen Arzneimitteln bzw. Arzneimittelwirkungen bei gestillten Kindern erhebliche Schwierigkeiten bereitet.
Die bisherige unbeanstandete Anwendung des streitgegenständlichen Arzneimittels fällt hier jedoch besonders ins Gewicht, weil das Medikament bereits seit 1976 unverändert im Verkehr ist und allein in den Jahren 2000 bis 2010 sechs Millionen Packungen verkauft und davon ca. 3 Millionen Packungen verordnet wurden, davon 2 Millionen durch Kinderärzte, vgl. Sicherheitsbericht der Klägerin vom 23.12.2010, Anlage K 21, Beiakte 8. Bis Juli 2007 war das Arzneimittel uneingeschränkt auch für Schwangere und Säuglinge anwendbar. Erst mit der Packungsbeilage von Juli 2007 hat die Klägerin, veranlasst durch das Mängelschreiben der Beklagten, einen Warnhinweis für Schwangere und Stillende aufgenommen, der auf unzureichende Untersuchungen hinweist und die Rücksprache mit einem Arzt empfiehlt. Es kann deshalb angenommen werden, dass das Arzneimittel in einer nicht unerheblichen Zahl von Fällen auch von Schwangeren, Stillenden und Säuglingen eingenommen wurde, die in der Regel unter einer besonders engmaschigen ärztlichen Betreuung stehen. Der Umstand, dass das Arzneimittel bisher auch bei diesen besonders empfindlichen Personengruppen ohne Anzeichen einer Leberschädigung, einer Schädigung der Fortpflanzungsfunktion oder einer Schädigung der ungeborenen oder gestillten Kinder angewendet wurde, spricht gegen die Annahme eines entsprechenden Risikos.
Die Verdachtsfälle, die bei Schöllkrautpräparaten zur Einleitung des Stufenplanverfahrens und dem Widerruf der Präparate mit mehr als 2,5 mg Gesamtalkalide Tagesdosis geführt haben, beruhten auf der Einnahme von Arzneimitteln mit einer Tageszufuhr zwischen 4,2 und 27 mg Gesamtalkaloiden,
vgl. Urteil der Kammer vom 07.10.2008 - 7 K 5076/05 - ; Bekanntmachung des BfArM vom 06.05.2005, BAnz. Nr. 106, S. 8699.
Im vorliegenden Fall werden maximal 230 µg Alkaloide pro Tag mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel zugeführt. In diesem Dosisbereich sind somit weder Nebenwirkungsmeldungen bei Schöllkrautpräparaten noch mit sanguinaria-haltigen Präparaten bekannt.
Aus dem von der Beklagten im Stufenplanbescheid Schöllkraut angeführten Umstand, dass in der Schwangerschaft die Transaminasen (Leberenzyme) häufig erhöht sind, lässt sich noch keine durch das streitgegenständliche Arzneimittel bedingte Gesundheitsgefahr ableiten. Diese würde voraussetzen, dass das Arzneimittel in der angewendeten Dosierung in der Lage ist, die Leberzellen zu schädigen und somit eine durch die Schwangerschaft bedingte Funktionsstörung der Leber noch zu verstärken. Dafür gibt es aber bisher keine Hinweise. Ebenso ergibt sich allein daraus, dass die Alkaloide fettlöslich sind und daher in die Muttermilch übergehen, noch kein Risiko für gestillte Kinder, weil eine toxische Wirkung auch von der übergegangenen Stoffmenge abhängig ist.
Die Beklagte hat somit eine Gesundheitsgefahr für Schwangere, Stillende oder die Nachkommen durch die Anwendung des streitgegenständlichen Arzneimittels und damit ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis bisher nicht belegt, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG.
Die Beklagte hat auch bis zum Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung vom 20.09.2011 nicht dargelegt, dass die von der Klägerin vorgelegten Publikationen zur lebertoxischen Wirkung von Sanguinaria nicht - mehr - dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand entsprechen, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG.
Es ist zwar davon auszugehen, dass die Monographie der Kommission D zur Sanguinaria aus dem Jahr 1985 und der Monographieentwurf aus dem Jahr 1994 nicht mehr dem aktuellen Erkenntnisstand entsprechen. Bei der Erstellung dieser Monographien konnten die Erkenntnisse aus den Nebenwirkungsmeldungen zu Schöllkrautpräparaten aus den Jahren 1995 bis 2002 und die hierzu seit 1998 angestellten Untersuchungen nämlich noch nicht berücksichtigt werden. Auch aus Hagers Handbuch von 1992 (Beiakte 10) ergibt sich, dass lebertoxische Wirkungen der in Sanguinaria enthaltenen Alkaloide seinerzeit der Kommission nicht bekannt waren.
Aus den seit 1998 mit Reinalkaloiden und Schöllkrautpräparaten durchgeführten Untersuchungen ergibt sich ein mögliches Risikopotential auch bei Sanguinariapräparaten. Prof. Gebhardt hatte bei seinen Untersuchungen im Jahr 1998 festgestellt, dass einige der untersuchten isolierten Alkaloide, insbesondere Sanguinarin, Chelerythrin und Coptisin, eine akute, dosisabhängige Cytotoxizität bei Leberzellen von Ratten haben. Hierbei erwies sich das Sanguinarin als das toxischste Alkaloid,
Vgl. Urteil der Kammer vom 07.10.2008 - 7 K 5076/05 - ; Bekanntmachung des BfArM vom 06.05.2005, BAnz. Nr. 106, S. 8699.
Die Alkaloide Sanguinarin und Chelerythrin sind auch in Sanguinaria canadensis enthalten. Sanguinaria enthält im Vergleich zu Schöllkraut eine etwa doppelt so große Menge an Gesamtalkaloiden, wobei Sanguinarin das Hauptalkaloid ist.
vgl. Stellungnahme zur Qualität vom 06.04.2011, Bl. 204 d. A..
Es ist zwar unklar, ob die cytotoxischen Alkaloide in der hier verwendeten Sanguinaria-Urtinktur dieselbe Wirkung haben wie in Schöllkrautzubereitungen und welche Dosierungen bei oraler Applikation hierfür erforderlich sind. Die mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel verbundene Alkaloidzufuhr bei erwachsenen Patienten von maximal 230 µg pro Tag liegt um das Zehnfache unter dem im Stufenplanbescheid für Schöllkraut vom 09.04.2008 festgesetzten sicheren Grenzwert von 2,5 mg Gesamtalkaloide pro Tag. Wenn man von einem höheren Gehalt an toxischen Alkaloiden in Sanguinaria-Zubereitungen ausgeht und berücksichtigt, dass bei Schwangeren möglicherweise geringere Dosen für eine schädliche Wirkung ausreichend sind, kann ein Risiko für Schwangere bei Anwendung des streitgegenständlichen Arzneimittels auch nicht ganz ausgeschlossen werden. Das Bestehen einer Gesundheitsgefahr muss damit als offen angesehen werden.
Aus diesen Erwägungen folgt, dass die Monographie zur Beurteilung der Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Präparats im Hinblick auf den Bestandteil Sanguinaria insbesondere bei Schwangeren oder Stillenden nicht ausreicht. Vielmehr ist nach der ständigen Rechtssprechung des Bundesverwaltungsgerichts und des Oberverwaltungsgerichts Münster zu homöopathischen Arzneimitteln in einem solchen Fall die Vorlage von zusätzlichem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial erforderlich, das in Gewicht und Bedeutung den durchzuführenden Untersuchungen nach § 22 Abs. 2 AMG entspricht,
vgl. BVerwG, Urteil vom 16.10.2008 - 3 C 23.07 - und OVG NW, Beschluss vom 30.07.2008 - 13 A 1427/08 - .
Zwar hat die Klägerin keine klinischen Untersuchungen an Schwangeren oder Stillenden vorgelegt. Diese sind jedoch auch in den Arzneimittelprüfrichtlinien nicht vorgeschrieben. Die Klägerin hat jedoch schon im Mängelbeseitigungsverfahren Publikationen über umfangreiche in-vivo Versuche mit Sanguinaria-Extrakten und Sanguinarinhydrochlorid vorgelegt, die auch Daten aus Versuchen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie (Nachlieferung vom 24.05.2006, Frankos, et al., 1990, S. 449 der Dokumentation; Meyer/Keller, 1989, S. 471 der Dokumentation, Beiakte 4) enthielten. Ferner wurden Publikationen mit Daten aus pharmakokinetischen Versuchen an Menschen und Tieren vorgelegt, die nur eine geringe Resorption bei oraler Aufnahme ergaben (Nachlieferung vom 24.05.2006, Federal Register vom 29.05.2003, Volume 68 Nr. 103, S.440 der Dokumentation).
Diese Daten hat die Beklagte weder im angefochtenen Bescheid noch im Klageverfahren in einer ausreichenden Weise ausgewertet und dargelegt, warum sie dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand nicht entsprechen und daher zur Beurteilung des toxikologischen Risikos der enthaltenen Alkaloide nicht herangezogen werden können.
Die Beklagte konnte von einer Auswertung der Unterlagen nicht schon deshalb absehen, weil es sich nur um sog. Sekundärliteratur und keine Originaldaten gehandelt hat. Die Klägerin ist gemäß § 22 Abs. 3 AMG berechtigt, anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorzulegen. Dazu zählt auch sog. Sekundärliteratur, also z. B. Publikationen in wissenschaftlichen Fachzeitschriften. Diese umfasst nur selten die Originaldaten. Das BfArM kann die fehlende Vorlage der Originaldaten nur beanstanden, wenn es darlegt, welche Angaben für eine Auswertung der eingereichten Sekundärliteratur fehlen. Es spricht auch einiges dafür, dass in solchen Fällen die Originaldaten zum Zweck der Ergänzung der vorgelegten Unterlagen vor Ergehen einer Zulassungsentscheidung nachzufordern sind.
Soweit sich das BfArM nunmehr darauf beruft, dass die Angaben zur Qualität der in den vorgelegten Versuchen eingesetzten Sanguinaria-Extrakten in den Publikationen nicht ausreichen, um die Vergleichbarkeit mit der von der Klägerin eingesetzten Urtinktur festzustellen bzw. die Vergleichbarkeit nicht gegeben ist, fehlt es an einer substantiierten schriftlichen Darlegung. Die erstmaligen mündlichen Ausführungen hierzu in der zweiten mündlichen Verhandlung vom 20.09.2011 ermöglichen keine gerichtliche Überprüfung.
Im Übrigen ist darauf hinzuweisen, dass bereits die im Mängelverfahren eingereichten Unterlagen Angaben zu den eingesetzten Extrakten enthalten, beispielsweise in der Wiedergabe der Versuchsergebnisse im Federal Register vom 29.03.2003, Volume 68, Nr. 103 und in der Publikation von Keller/Meyer im Journal of Clinical Dentistry 1989, 59. Das BfArM hat bisher nicht ausreichend vorgetragen, warum diese Angaben nicht ausreichend sind, um die toxikologische Vergleichbarkeit zu belegen.
Schließlich kann sich das BfArM auf fehlende Angaben in Sekundärpublikationen schon deshalb nicht berufen, weil es im Hinblick auf die Bestandteile des vorliegenden Medikaments im Mängelschreiben ausdrücklich nur gefordert hat, zum Gehalt an toxikologisch relevanten Inhaltsstoffen Stellung zu nehmen und die Inhaltsstoffe in Bezug auf die Toxizität mit der gängigen Literatur, z. B. Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis oder Mühlendahl, Vergiftungen im Kindesalter, zu vergleichen (vgl. Medizinische Stellungnahme vom 15.07.2004, S. 6, Ziff. 9). Die Vorlage von Originaldaten ist hiervon ersichtlich nicht umfasst und damit nicht Gegenstand des Mängelverfahrens gewesen. Sie kann daher auch nicht zur Begründung eines Versagungsgrundes herangezogen werden, § 105 Abs. 3 Satz 1 und 2 AMG.
Die Teilversagung für Schwangere und Stillende war daher aufzuheben und die Beklagte entsprechend dem Klageantrag zur Neubescheidung zu verpflichten.
Die Klage auf Aufhebung der Auflagen M1, M3, M4, M7 und M8 ist als Anfechtungsklage zulässig und begründet. Die Auflagen sind rechtswidrig und verletzen die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Die Voraussetzungen der Auflagenermächtigung in § 28 Abs. 2 Nr. 2 AMG, wonach das BfArM Auflagen anordnen kann, um sicherzustellen, dass die Packungsbeilage der Vorschrift des § 11 AMG entspricht und insbesondere Hinweise und Warnhinweise zur Abwehr von Gesundheitsgefahren vorschreiben kann, sind nicht erfüllt.
Die Auflage M1, mit der das BfArM angeordnet hat, in der Packungsbeilage als Bezeichnung der Stoff- und Indikationsgruppe die Angabe "Homöopathisches Arzneimittel" aufzunehmen, ist rechtswidrig, da sie gegen § 11 Abs. 1 Nr. 1 b AMG verstößt. Bei der Angabe "Homöopathisches Arzneimittel" handelt es sich weder um eine Stoffgruppe (§ 3 AMG), noch um eine Indikationsgruppe, noch um die Wirkungsweise, sondern um eine Therapierichtung. Die Angabe der Therapierichtung ist in der Packungsbeilage von homöopathischen Arzneimitteln mit zugelassenem Anwendungsgebiet - im Gegensatz zu registrierten homöopathischen Arzneimitteln, § 10 Abs. 4 Satz 1 AMG - nicht vorgesehen. Wegen der Begründung im Einzelnen wird auf das den Beteiligten bekannte rechtskräftige Urteil des VG Köln vom 21.07.2009 - 7 K 3079/07 - Bezug genommen.
Mit der Auflage M3 wird die Teilversagung der Nachzulassung für die Personengruppen der Schwangeren und Stillenden als Gegenanzeige in der Packungsbeilage vorgeschrieben. Da die Teilversagung, wie oben ausgeführt, rechtswidrig ist, ist auch die angeordnete Aufnahme einer Gegenanzeige in die Gebrauchsinformation rechtswidrig.
Die in der Auflage M4 enthaltene Anordnung zur Aufnahme eines Hinweises in die Packungsbeilage unter dem Punkt "Vorsichtsmaßnahmen", wonach die Anwendung des Arzneimittels bei aktuellen oder früheren Lebererkrankungen oder gleichzeitiger Anwendung leberschädigender Stoffe nur nach Rücksprache mit dem Arzt erfolgen soll, ist gleichfalls rechtswidrig.
Warnhinweise in der Packungsbeilage können nach § 28 Abs. 2 Nr. 2 i.V.m. Nr. 1 AMG angeordnet werden, wenn diese erforderlich sind, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine Gefährdung der Gesundheit zu verhüten. Für das Vorliegen einer Gesundheitsgefahr ist das BfArM darlegungs- und beweispflichtig.
Das BfArM hat bisher nicht ausreichend dargelegt, dass bei der Anwendung des streitgegenständlichen Arzneimittels die Gefahr einer Schädigung der Leber besteht, wenn die Patienten zu einer besonderen Risikogruppe gehören, nämlich bereits eine Leberschädigung vorliegt oder gleichzeitig weitere leberschädigende Stoffe eingenommen werden.
Wie bereits im Zusammenhang mit der Teilversagung für Schwangere und Stillende ausgeführt, bestehen derzeit keine ernst zu nehmenden Hinweise darauf, dass das streitgegenständliche Arzneimittel eine schädliche Wirkung auf Leberzellen haben kann.
Die Übertragbarkeit der toxischen Effekte von Schöllkrautextrakten auf Sanguinariaextrakte ist generell fraglich. Darüberhinaus gibt es keine Anhaltspunkte für eine lebertoxische Wirkung im vorliegenden Dosisbereich. Die maximale Zufuhrmenge bei Erwachsenen liegt bei 230 µg Gesamtalkaloide und damit um das Zehnfache niedriger als der vom BfArM im Schöllkrautstufenplanbescheid festgelegte sichere Wert von 2,5 mg pro Tag, der bereits einen 100-fachen Sicherheitsabstand zur unschädlichen Dosis im Tierversuch einhält. Weitere Sicherheitsabstände sind nicht hinreichend begründet.
Risiken bei Vorerkrankungen der Leber oder gleichzeitiger Einnahme anderer leberschädigender Stoffe lassen sich insbesondere nicht aus den vorliegenden UAW-Meldungen bei Schöllkrautpräparaten begründen. Bei diesen Präparaten gab es keine Nebenwirkungsmeldungen mit Hinweis auf eine Leberschädigung im Dosisbereich unter 2,5 mg Gesamtalkaloide pro Tag, obwohl 90 % der seinerzeit im Verkehr befindlichen Schöllkrautpräparate in diesem Dosisbereich lagen, vgl. Stellungnahme des Bundesverbandes der Arzneimittelhersteller - BAH - vom 23.07.2008, S. 3, Anlage K18, Beiakte 6. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass Schöllkrautpräparate gerade bei Erkrankungen des Leber-Galle-Systems indiziert sind, sodass eine Vorerkrankung der Leber in zahlreichen Fällen der Verwendung niedrig dosierter Schöllkrautpräparate vorgelegen haben dürften, ohne dass es zu schädlichen Auswirkungen auf die Leber gekommen ist. Auch bei den vorliegenden UAW-Meldungen mit hochdosierten Schöllkrautpräparaten im Dosisbereich über 4,2 mg Gesamtalkaloide wurden diese zumeist bei unspezifischen Oberbauchbeschwerden eingenommen, in denen möglicherweise bereits eine Vorerkrankung der Leber vorlag. In zahlreichen Fällen trat außerdem eine leberschädliche Begleitmedikation (teilweise mit mehreren Medikamenten) hinzu. Daraus ergibt sich, dass die lebertoxische Wirkung der hochdosierten Schöllkrautpräparate in vielen Fällen erst im Zusammenwirken mit weiteren leberschädigenden Faktoren aufgetreten ist. Die Wahrscheinlichkeit einer Leberschädigung durch niedrig dosierte Schöllkrautpräparate, also unter 2,5 mg Tagesdosis, dürfte dagegen auch bei vorbestehenden Lebererkrankungen oder einer Begleitmedikation gering sein.
Bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel oder anderen Sanguinaria-Präparaten gibt es keine UAW-Meldungen, die auf eine lebertoxische Wirkung schließen lassen. Bei der Anwendung von P. ist davon auszugehen, dass in zahlreichen Fällen gleichzeitig oder nachfolgend leberschädliche Medikamente wie Schmerzmittel oder Antibiotika verabreicht werden, weil dies die Standardbehandlung der Mittelohrentzündung darstellt. Auch bei der vorgelegten Anwendungsbeobachtung wurden in der P. -Gruppe mit 190 Kindern von 1 - 10 Jahren keine Unverträglichkeiten festgestellt, obwohl 14 % der Kinder zusätzlich mit Antibiotika und 53 % mit Schmerzmitteln behandelt wurden, vgl. Wustrow, Naturheilkundliche Therapie der akuten Otitis media, 2005, Anlage K2, S. 4, Abb. 1 Beiakte 2.
Insgesamt gibt es daher keine Anhaltspunkte dafür, dass die Zufuhrmenge an Sanguinaria-Alkaloiden bei der beantragten Dosierung, die unter einer Gesamtzufuhr von 2,5 mg pro Tag liegt, auch im Zusammenwirken mit Vorerkrankungen der Leber oder anderen leberschädlichen Stoffen schädliche Wirkungen auf die Leber auslösen können. Unabhängig davon ist der Hinweis zur Abwendung von Gesundheitsgefahren auch deshalb nicht geeignet, weil der Begriff der "leberschädigenden Stoffe" für den durchschnittlichen Verbraucher nicht verständlich ist. Insbesondere ist diesem nicht immer bekannt, dass darunter auch Medikamente fallen können und welche dies sind.
Die Auflage M7, mit der das BfArM die Aufnahme eines Hinweises in die Packungsbeilage angeordnet hat, dass bei einer Anwendung über mehr als 4 Wochen die Leberfunktionswerte (Transaminasen) kontrolliert werden sollten, ist ebenfalls rechtswidrig.
Das Vorliegen einer Gesundheitsgefahr im Sinne einer Lebererkrankung bei einer Anwendungsdauer des Arzneimittels von 4 Wochen und mehr ist nicht dargelegt. Auch bei längerer Anwendung ist eine Leberschädigung im vorliegenden Dosisbereich nicht wahrscheinlich, weil die vom BfArM zur Ermittlung sicherer Grenzwerte bei Schöllkraut zu Grunde gelegten Tierversuche Langzeitversuche über 4 Wochen, 3 Monate und 6 Monate waren. Der festgelegte Grenzwert von 2,5 mg Gesamtalkaloide pro Tag beruht also bereits auf einer Langzeitanwendung der schädlichen Alkaloide.
Auch den UAW-Meldungen im Stufenplanverfahren Schöllkraut lag in der Mehrzahl der Fälle einer über Wochen oder Monate andauernde Medikamenteneinnahme vor, vgl. Anhörungsschreiben des BfArM vom 06.05.2005, BAnz. Nr. 106, S. 8699. Diese führte aber nur bei den hochdosierten Schöllkrautpräparaten zu lebertoxischen Wirkungen.
Auch bei einer längeren Anwendung des streitgegenständlichen Medikaments, das in der Akut-Dosierung maximal 230 µg Gesamtalkaloide und in der chronischen Dosierung maximal 60 µ Gesamtalkaloide enthält, sind bisher keine schädlichen Auswirkungen auf die Leber bekannt geworden. Mit einer schädlichen Wirkung ist daher nicht zu rechnen.
Die Auflage M8 ist ebenfalls rechtswidrig. Die Anordnung eines Nebenwirkungshinweises mit dem Wortlaut
"Sehr selten sind während der Behandlung mit Schöllkrautpräparaten Anstiege der Leber-Transaminasen und des Bilirubins bis hin zu arzneimittelbedingter Gelbsucht beobachtet worden. Derartige Alkaloide sind auch in Sanguinaria enthalten."
ist nicht erforderlich, um eine Gesundheitsgefahr abzuwenden. Gemäß § 11 Abs. 1 Nr. 5 AMG sind auch die Nebenwirkungen eines Arzneimittels in die Packungsbeilage aufzunehmen. Darunter sind die beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eines Arzneimittel auftretenden schädlichen unbeabsichtigten Reaktionen zu verstehen, § 4 Abs. 13 AMG.
Es ist schon fraglich, ob darunter auch die bei anderen Medikamenten mit vergleichbaren Stoffen aufgetretenen Nebenwirkungen fallen. Jedenfalls ist der Hinweis hier nicht erforderlich, um eine Gesundheitsgefahr abzuwenden, da eine solche bei "bestimmungsgemäßem Gebrauch" des streitgegenständlichen Arzneimittels - wie ausgeführt - nicht besteht. Die bei Schöllkraut aufgetretenen Nebenwirkungen waren auf eine mindestens 10fach höhere Dosierung zurückzuführen. Es ist auch unklar, ob die Alkaloidzusammensetzung von Schöllkraut und Sanguinaria wirklich toxikologisch vergleichbar ist. Da eine Vergleichbarkeit damit nicht gegeben ist und Leberschäden bei der Anwendung des streitgegenständlichen Medikaments und ähnlicher Medikamente bisher nicht aufgetreten sind, ist der Hinweis irreführend und als Nebenwirkungshinweis unzulässig,
vgl. bereits VG Köln, Urteil vom 20.01.2009 - 7 K 4243/06 - nicht rechtskräftig.
Nur ergänzend sei darauf hingewiesen, dass der Hinweis zur Information eines durchschnittlichen Verbrauchers nicht geeignet und auch aus diesem Grund rechtswidrig ist. Der Verbraucher kennt in der Regel die dort verwendeten Begriffe Leber-Transaminasen, Bilirubin, Alkaloide, Sanguinaria nicht. Darüberhinaus kann nicht erwartet werden, dass der Patient die richtigen Schlussfolgerungen aus den Informationen zieht, nachdem diese selbst unter Fachleuten umstritten sind.
Hinsichtlich der verbleibenden Klageanträge war die Klage abzuweisen.
Der Antrag auf Verpflichtung der Beklagten, über die beantragten Teilanwendungsgebiete "Besserung der Beschwerden bei ... Ohrenschmerzen, Ohrgeräuschen ..." unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden und die entsprechende Teilversagung aufzuheben, ist als Verpflichtungsklage zulässig, aber unbegründet. Der Bescheid des BfArM vom 28.12.2007 ist insoweit rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.
Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Entscheidung über die Nachzulassung der begehrten weiteren Anwendungsgebiete, da dieser der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 4, 2. Alt. AMG entgegensteht, § 105 Abs. 4f AMG.
Die Beklagte hatte bereits im Mängelschreiben vom 25.05.2005 zu Recht gerügt, dass für die Teilanwendungsgebiete "Ohrenschmerzen" und "Ohrgeräusche" keine ausreichende Wirksamkeitsbegründung vorliege. Diesen Mangel hat die Klägerin nicht fristgemäß beseitigt, sodass die Verlängerung der Zulassung insoweit versagt werden konnte, § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG.
Für die Frage, ob eine beantragte Indikation ausreichend begründet ist im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG, ist zunächst Inhalt und Umfang des Anwendungsgebiets durch Auslegung zu ermitteln,
vgl. OVG NW, Beschluss vom 28.10.2010 - 13 A 2080/09 - .
Hierbei sind die vom Antragsteller angegebenen Anwendungsgebiete aus der Sicht eines durchschnittlichen, verständigen Verbrauchers zu verstehen. Die von der Klägerin verwendete Formulierung der Anwendungsgebiete "Besserung der Beschwerden bei Mittelohrentzündung, Ohrenschmerzen, Ohrgeräusche, Schwerhörigkeit infolge Verschleimung des Rachens, Schnupfen" lässt aber nicht erkennen, dass es sich bei den auf die Mittelohrentzündung folgenden Begriffen um Symptome dieser Krankheit handelt und nur die Mittelohrentzündung das Anwendungsgebiet sein soll. Denn es handelt sich um eine normale Aufzählung, bei der jedes Element gleichgeordnet neben dem anderen steht. Für eine Unterordnung der Begriffe Ohrenschmerzen, Ohrgeräusche, Schwerhörigkeit und Schnupfen unter das Krankheitsbild der Mittelohrentzündung findet sich kein Anhaltspunkt in der Formulierung. Dem Verbraucher sind auch die typischen Symptome der Mittelohrentzündung nicht bekannt. Demnach müssen die jetzt noch beantragten Anwendungsgebiete "Ohrenschmerzen" und "Ohrgeräusche" als selbständige Teilindikationen angesehen werden.
Bei diesem Verständnis fallen unter die genannten Anwendungsgebiete auch Ohrenschmerzen und Ohrgeräusche, die nicht durch eine Mittelohrentzündung verursacht werden, sondern andere Ursachen haben. Nach den fachwissenschaftlichen Leitlinien gibt es zahlreiche andere Ursachen, die zu ähnlichen Symptomen wie die akute Mittelohrentzündung führen können, wie z. B. Furunkel, Verletzungen, Tumoren, Neuralgien, psychogene Ursachen, Zahnschäden, Störungen im Kiefergelenk, etc., vgl. "Evidenzbasierte Leitlinie zu Diagnose und Therapie der Otitis media" der Universität Witten/Herdecke von November 2002, Ziff. 3.4 Differentialdiagnosen (Anlage K4, Beiakte 2) und Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin "Ohrenschmerzen" von September 2005, Ziff. 1.2.2 Erkrankungen mit Ohrenschmerzen (Anlage K6, Beiakte 2).
Das von der Klägerin vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial ist zur Begründung der Wirksamkeit des Arzneimittels bei den genannten Beschwerden, soweit diese nicht auf einer Mittelohrentzündung beruhen, nicht ausreichend.
Auch bei homöopathischen Arzneimitteln hat der Antragsteller zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit die Ergebnisse der klinischen Prüfung, § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG, oder anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial, § 22 Abs. 3 AMG vorzulegen, das entsprechend dem Selbstverständnis und der Eigenerfahrung der homöopathischen Therapierichtung zu bewerten ist,
vgl. BVerwG, Urteil vom 16.10.2008 - 3 C 23.07 - ; OVG NW, Urteil vom 29.04.2008 - 13 A 4996/04 - .
Hierbei konkretisieren die "Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie vom 09.10.2002" der Kommission D in zulässiger Weise, welches Erkenntnismaterial zur Begründung der Wirksamkeit erforderlich und geeignet ist.
Im vorliegenden Fall hat die Klägerin überhaupt kein Erkenntnismaterial vorgelegt, aus dem sich die Wirksamkeit des Arzneimittels bei Ohrenschmerzen oder Ohrgeräuschen anderer Ursache ergibt. Die angeführten Monographien der Kommission D für die Einzelstoffe decken Ohrbeschwerden, die nicht auf eine Mittelohrentzündung oder eine Atemwegsinfektion zurückzuführen sind, nicht ab, vgl. Beiakte 7. Soweit sich die Klägerin auf Arzneimittelbilder aus der Homöopathischen Literatur beruft, sind diese bereits in die Formulierung der Anwendungsgebiete der Monographien eingeflossen. Die durchgeführte Anwendungsbeobachtung an 390 Kindern betraf nur Fälle der akuten unkomplizierten Mittelohrentzündung. Dasselbe trifft für die erst im Klageverfahren eingereichten Kasuistiken von Eichner, 1994 zu, die überdies präkludiert sind. Da es sich bei den oben genannten Erkrankungen, die mit Ohrenschmerzen und/Ohrgeräuschen verbunden sind, auch nicht um leichte, einfach zu erkennende und selbstlimitierende Krankheiten handelt, wäre zusätzliches Erkenntnismaterial in erheblichem Umfang erforderlich gewesen. Die Klage war daher insoweit abzuweisen.
Die Klage auf Aufhebung der Auflage M9 hat ebenfalls keinen Erfolg. Es kann dahinstehen, ob die Klage nach der weitgehenden Änderung des beanstandeten Freitextes durch die Klägerin noch zulässig ist. Sie ist jedenfalls nicht begründet. Die Anordnung zur Streichung der in der Auflage genannten Formulierungen im Freitext der Klägerin in der Fassung von Juli 2003 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.
Die Beklagte kann eine derartige Maßnahme auf § 28 Abs. 2 Nr. 2 AMG stützen. Sie ist nicht nur zur Überprüfung der Pflichtangaben berechtigt. Sie kann auch durch Auflagen sicherstellen, dass der über die Pflichtangaben hinausgehende Text in der Packungsbeilage der Vorschrift des § 11 Abs. 1 Satz 5 AMG entspricht,
vgl. VG Köln, Urteil vom 21.07.2009 - 7 K 4046/08 - rechtskräftig.
Die Streichung der beanstandeten Informationen war auch erforderlich, da diese nicht den Voraussetzungen des § 11 Abs. 1 Satz 5 AMG entsprachen. Nach dieser Vorschrift sind weitere Angaben in der Packungsbeilage zulässig, wenn sie im Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels stehen, für die gesundheitliche Aufklärung des Patienten wichtig sind und kein Widerspruch zu den Angaben der Fachinformation besteht.
Die Angaben
"...eine Mittelohrentzündung ist in der Regel kein Grund zur Beunruhigung. P. heilt Mittelohrentzündungen sanft und sicher auf pflanzlicher Grundlage: ohne Antibiotika, ohne Nebenwirkungen, stärkt die natürlichen Abwehrkräfte, kinderleicht einzunehmen (Tropfenform). In der Regel klingt eine Otitis media ohne Komplikationen rasch ab. Bei den folgenden Anzeichen einer Verschlimmerung der Erkrankung suchen Sie bitte Ihren Arzt auf: Hohe Temperatur mit Schüttelfrost, Ausfluss aus dem Ohr, Schwellung hinter dem Ohr mit hoher Druckempfindlichkeit."
widersprechen den Angaben in der Fachinformation zu den Anwendungsgebieten und den Nebenwirkungen, sind überflüssig oder irreführend und damit unzulässig. Die Begriffe "sanft und sicher" und "ohne Nebenwirkungen" stehen im Widerspruch zu den Nebenwirkungshinweisen auf allergische Reaktionen auf den Bestandteil Echinacea, wie Hautausschlag, Juckreiz, selten Gesichtsschwellung, Atemnot, Schwindel und Blutdruckabfall. Die Ankündigung "heilt ... ohne Antibiotika" stimmt mit dem zugelassenen Anwendungsgebiet nicht überein. Danach ist das Arzneimittel nur zur Besserung der Beschwerden bei Mittelohrentzündung und Schnupfen indiziert. Die Information ist auch irreführend und damit für die Aufklärung der Patienten nicht geeignet. Nach den oben angesprochenen medizinischen Leitlinien heilt die unkomplizierte Mittelohrentzündung nur in 80 % der Fälle spontan aus. In 20 % der Fälle ist eine Antibiotikabehandlung erforderlich. Dies wird auch durch die vorgelegte Anwendungsbeobachtung bestätigt, in der auch in der Otovowengruppe in 14 % der Fälle zusätzlich Antibiotika eingesetzt wurden.
Die Angabe "stärkt die natürlichen Abwehrkräfte" ist nicht durch wissenschaftliches Erkenntnismaterial belegt und widerspricht dem zugelassenen Anwendungsgebiet "Besserung der Beschwerden bei Mittelohrentzündung, Schnupfen".
Die Aussage "kinderleicht einzunehmen" ist eine zur Aufklärung des Patienten nicht erforderliche überflüssige Werbeaussage.
Die Aussagen "eine Mittelohrentzündung ist in der Regel kein Grund zur Beunruhigung", "in der Regel klingt eine Otitis media ohne Komplikationen rasch ab" sind zwar zutreffend, aber unvollständig, weil sie seltene Komplikationen und deren Folgen verschweigen. Damit sind sie für die gesundheitliche Aufklärung nicht geeignet.
Die Aufforderung, bei bestimmten Symptomen den Arzt aufzusuchen, steht in Widerspruch zur Fachinformation, weil dort unter "Vorsichtsmaßnahmen" andere Symptome genannt waren. Abgesehen davon ist die Angabe auch überflüssig, weil die Gründe für ein Aufsuchen des Arztes bereits in dem Abschnitt "Vorsichtsmaßnahmen" genannt sind und damit für die gesundheitliche Aufklärung nicht wichtig sind.
Da somit ein Großteil der Formulierungen des Freitextes unzulässig ist und sich einzelne Textbestandteile nicht sinnvoll trennen lassen, erweist sich der Freitext in der Formulierung von Juli 2003 damit insgesamt als unzulässig, sodass die Klage insoweit abzuweisen war.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 155 Abs. 1 und 2 VwGO. Die Kammer war der Auffassung, dass unter Berücksichtigung des beiderseitigen Obsiegens und Unterliegens und der auf die Klägerin entfallenden Kostenlast der nach Klagerücknahme eingestellten Verfahrensteile eine hälftige Kostenteilung angemessen war.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO.
Gründe für eine Zulassung der Berufung waren nicht ersichtlich.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 7 AMNG
§ 39 VwVfG
§ 11 AMG
§ 3 AMG
§ 167 VwGO
§ 709 ZPO
§ 7 Abs. 2 Satz 1 des AMNG
§ 105 Abs. 5 AMG
§ 11 Abs. 1 Nr. 1 b AMG
§ 92 Abs. 3 VwGO
§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO
§ 105 Abs. 4f Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG
§ 22 Abs. 2 und 3 AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 22 Abs. 2 AMG
§ 105 Abs. 3 Satz 1 und 2 AMG
§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO
§ 28 Abs. 2 Nr. 2 AMG
§ 10 Abs. 4 Satz 1 AMG
§ 28 Abs. 2 Nr. 2 i.V.m. Nr. 1 AMG
§ 11 Abs. 1 Nr. 5 AMG
§ 4 Abs. 13 AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 4, 2. Alt. AMG
§ 105 Abs. 4f AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG
§ 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG
§ 11 Abs. 1 Satz 5 AMG
§ 155 Abs. 1 und 2 VwGO

Zitierte Entscheidungen: 7 K 2767/11
3 C 39.06
3 C 36.06
3 C 25.09
5 B 34/97
3 B 187.05
13 A 385/07
7 K 5076/05
3 C 23.07
13 A 1427/08
7 K 3079/07
7 K 4243/06
13 A 2080/09
13 A 4996/04
7 K 4046/08