Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2015-01-13, Aktenzeichen 7 K 4280/13
ECLI: ECLI:DE:VGK:2015:0113.7K4280.13.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

Tatbestand:
Mit Bescheid vom 08.06.1999 erteilte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin die Verlängerung der Zulassung nach § 105 AMG (Nachzulassung) für das Fertigarzneimittel „Q. akut Husten-Brausetabletten“ (Zulassungs-Nr. 0000000.00.00) mit den Anwendungsgebieten
„Erkältungskrankheiten der Atemwege, zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen / Hinweis: Bei länger anhaltenden Beschwerden oder bei Auftreten von Atemnot, Fieber wie auch bei eitrigem oder blutigem Auswurf, sollte umgehend der Arzt aufgesucht werden.“
und dem arzneilich wirksamen Bestandteil „Trockenextrakt aus Efeublättern (5 – 7,5 : 1) 65,00 mg / Auszugsmittel Ethanol 30 % (m/m)“. Dem Bescheid waren zahlreiche Auflagen beigefügt, deren Auflage A.13 die Streichung der Teilindikation „... mit der Begleiterscheinung Husten“ betraf. In der Begründung führte die Behörde u.a. aus, dass die Teilindikation bisher nicht belegt und daher zu streichen sei.
In dem Verfahren VG 14 A 305.99 wandte sich die Klägerin vor dem Verwaltungsgericht Berlin gegen einen Teil dieser Auflagen. Hinsichtlich der Auflage A.13 teilte die Beklagte der Klägerin in diesem Verfahren unter dem 30.12.2002 mit:
„...Die im Verfahren VG 14 A 270.96 akzeptierte Formulierung der Anwendungsgebiete:
'Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; akute Entzündungen der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten.'
wird abweichend von dem Votum der Kommission E und in Übereinstimmung mit dem Gerichtsurteil vom 2. Dezember 1999 auch im vorliegenden Fall akzeptiert.“
Mit Datum vom 02.03.2004 beantragte die Klägerin die Verlängerung der arzneimittelrechtlichen Zulassung gemäß § 31 Abs. 3 AMG. Die in den Textentwürfen angegebene Formulierung der Anwendungsgebiete lautete wie zuvor:
Dem Antrag waren Unterlagen im Sinne von § 105 Abs. 4a AMG (sog. ex-ante-Unterlagen) nach dem Stand 28.12.2000 beigefügt.
Mit Änderungsanzeige vom 21.03.2005 entfiel u.a. der Bezeichnungsbestandteil „akut“. Außerdem passte die Klägerin die Beschreibung der Anwendungsgebiete der vom BfArM beim VG Berlin akzeptierten Formulierung an. Mit Schreiben vom 10.06.2005 stimmte das BfArM der angezeigten Änderung der Anwendungsgebiete zu. Der Vorgang sei damit abgeschlossen.
Mit Schreiben vom 08.09.2011 kündigte das BfArM gegenüber der Klägerin an, den Verlängerungsantrag nach § 31 Abs. 3 i.V.m. § 136 Abs. 1 AMG zu versagen und verwies auf die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 2 und 4 AMG. Hiergegen wandte sich die Klägerin mit anwaltlichem Schreiben vom 08.12.2011. Die Ankündigung der Versagung widerspreche den Aussagen des BfArM im Schriftsatz vom 30.12.2002 im Verfahren VG Berlin VG 14 A 305/99. Dort habe die Behörde das Anwendungsgebiet „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; akute Entzündungen der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten“ ausdrücklich akzeptiert. Seither gebe es keine neuen Unterlagen, die eine abweichende Bewertung rechtfertigten. Sowohl die einschlägige Monographie der Kommission E als auch die des HMPC vom 31.03.2011 basierten auf Unterlagen, die bereits 2002 vorgelegen hätten. Wenn aber keine neuen Erkenntnisse vorlägen, dürfe eine bloße Neubewertung des vorliegenden Materials nicht zu einer Versagung (Rücknahme) führen. Auch sei keine neue Nutzen-Risiko-Abwägung geboten. Das BfArM erkenne selbst an, dass eine lange Anwendungsdauer als Grundlage für eine positive Bewertung dienen könne.
Mit Bescheid vom 05.11.2012 versagte das BfArM die Verlängerung der erteilten Zulassung. Das Arzneimittel sei nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG entspreche nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Dem Arzneimittel fehle zudem die vom Antragsteller angegeben Wirksamkeit oder diese sei nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet. Hinsichtlich der fachlichen Begründung verwies die Behörde auf eine Anlage zum Versagungsbescheid, in der u.a. ausgeführt ist:
„... Der wissenschaftliche Erkenntnisstand zu Efeu wurde inzwischen auf europäischer Ebene beim HMPC neu bewertet. Die HMPC Monographie COMMUNITY HERBAL MONORAPH ON HEDERA HELIX L. FOLIUM (EMA/HMPC/289430/2009) sieht für Präparate aus Efeublättern das Anwendungsgebiet “Herbla medicinal product used as an expectorant in case of productive cough“/Pflanzliches Arzneimittel zur Anwendung als schleimlösendes Mittel bei produktivem Husten“ vor. Die Bewertung der Studien ergab, dass diese zu Beleg der Wirksamkeit bei chronisch-entzündlichen und akuten entzündlichen Bronchialerkrankungen nicht geeignet sind.
Zum Beleg der Wirksamkeit legen Sie Ergebnisse einer Anwendungsbeobachtung (AWB) mit Q. akut Brausetabletten (Bericht. A. Knoll 22.03.2000) bei 1350 Probanden vor. Ziel der AWB war die Ermittlung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von /.../ bei Patienten mit chronischer Bronchitis/ bei Personen mit Auswurf, Husten, Atemnot und respiratorischen Schmerzen. Anwendungsbeobachtungen sind aus methodischen Gründen (keine Vergleichsgruppe/ Placebo Gruppe, Begleitmedikation) zum Beleg der Wirksamkeit grundsätzlich nicht geeignet. Ein Vergleich mit Placebo liegt nicht vor, somit ist eine Beurteilung der Ergebnisse nicht möglich. Eine entzündungshemmende Wirksamkeit bei Entzündungen der Atemwege, z.B. bei COPD wird nicht untersucht und nicht gezeigt.
Aus dem klinischen Gutachten geht insgesamt hervor, dass auch keine anderen, den aktuellen Anforderungen entsprechende klinischen Untersuchungen für die beantragte Indikation und Dosierung vorliegen. Die vorgelegten Unterlagen zum Belege der Wirksamkeit gehen nicht über die Daten der HMPC-Monographie zu Efeu hinaus.
Teilindikation 1 „zur Besserung der Beschwerden bei chronisch.-entzündlichen Bronchialerkrankungen“
Zu den chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen gehören z.B. die COPD, Asthma bronchiale, Mukoviszidose, Brochiektasie, Bronchiolitis obliterans und diffuse Lungenparenchymerkrankungen mit Obstruktion. Entsprechend der Definition der Leitlinie der Deutschen Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) von 2007, ist die COPD durch eine Atemwegsobstruktion charakterisiert, die nicht vollständig reversibel und progredient ist. Entsprechend der WHO Definition werden die Begriffe „Chronische Bronchitis“ und „Emphysem“ heute in die Diagnose der COPD mit integriert. Die COPD ist assoziiert mit einer abnormen Entzündungsreaktion. Die COPD betrifft nicht nur die Lunge, sondern hat auch signifikante extrapulmonale Auswirkungen (Herz- und Kreislauf, Skelettmuskulatur, Skelettsystem, Psyche, Stoffwechsel), die zum Schweregrad der Erkrankung beitragen können. Entsprechend der WHO GOLD Guideline – Global initiative for chronic obstructive lung disease, 2006, lieferten Langzeitstudienüber die regelmäßige Anwendung von Mucolytika bei Patienten mit COPD in verschiedenen Langzeitstudien kontroverse Ergebnisse. Die Behandlung der COPD basiert auf Bronchodilatatoren wie Anticholinergika, ß-Sympathomimetika, Theophyllin. Glucokortikoiden. Mucolytika sollten im Hinblick auf ihren subjektiven Erfolg kritisch angewendet werden und werden nicht empfohlen. Langzeitstudien, die bei chronischen Erkrankungen erforderlich wären, liegen mit Efeu-Präparaten nicht vor. ... Die klinische Wirksamkeit bei jeglichen Entzündungen der Atemwege gilt entsprechend der HMPC Monographie zu Efeu als nicht belegt....
Teilindikation 2: „akute Entzündungen der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten“.
Die vorgelegten Studien untersuchen keine akuten Entzündungen der Atemwege und sind deshalb zum Beleg der Wirksamkeit bei akuten Entzündungen der Atemwege nicht geeignet. In keiner Studie wird der Efeuextrakt mit einer Kontrollgruppe z.B. mit einem Antibiotikum oder Antiphlogistikum verglichen. In der Studie Meyer-Wegener (1993) wird keine Placebo Gruppe mitgeführt. Der Vergleich allein mit einem Schleimlöser lässt deshalb auch nur Indikationen als „Pflanzliches Arzneimittel zur Anwendung als schleimlösendes Mittel bei produktivem Husten“ zu.
Entsprechend der HMPC Monographie ist für die beantragten Dosierungen auch die Nutzen-Risikorelation negativ. Es liegen keine Dosisfindungsstudien vor, die eine positive Nutzen-Risikorelation/ eine bessere Wirksamkeit von höheren Dosierungen bei gleichem Nebenwirkungsprofil belegen.
In Anlehnung an die Bewertung beim HMPC versagen wir die beantragte Indikation und Dosierung für alle Altersgruppen. Aus medizinischer Sicht ist die in dem Antwortschreiben des Rechtsanwaltes vertretene Meinung, die Forderung des Wirksamkeitsbeleges sei rechtswidrig, nicht nachvollziehbar. Es ist auch nicht nachvollziehbar, dass Sie eine fachliche Überprüfung der Ex-ante Unterlagen ablehnen. ...“
Die Klägerin legte am 03.12.2012 Widerspruch ein. Sie verwies darauf, dass die Übergangsvorschrift des § 136 Abs. 1 AMG, wonach die ex-ante-Unterlagen im Fall bereits erteilten Nachzulassungen spätestes mit dem Verlängerungsantrag vorzulegen seien, nur auf Verlängerungen anwendbar sei, die nach dem 01.08.2005 zu beantragen seien. Vorliegend stamme der Antrag jedoch vom 02. (05.)04.2004. Die ex-ante-Unterlagen seien bereits im Rahmen der Nachzulassung überprüft worden. Der Vergleich beim VG Berlin beruhe i.Ü. auf dem gleichen Erkenntnismaterial wie auch die HMPC-Monographie aus dem Jahre 2011. Der Vergleich beinhalte einen Verwaltungsakt, der nur unter den Voraussetzungen der EuGH-Entscheidung vom 26.11.2002 (RS T-74/00 „Anorektika“) zurückgenommen werden könne. Diese seien jedoch nicht gegeben. Der gerichtliche Vergleich umfasse die Anerkennung der seinerzeit vorgelegten ex-ante-Unterlagen als ausreichend. Die HMPC-Monographie, die nur ein abgeschwächtes Anwendungsgebiet anerkenne, beinhalte keine neuen Erkenntnisse über die Krankheit oder die klinische Methodik, die darauf hindeuteten, dass frühere Bewertungen der Wirksamkeit erheblich korrigiert werden müssten.
Mit Widerspruchsbescheid vom 18.06.2013 wies das BfArM den Widerspruch der Klägerin als unbegründet zurück. Die am 12.11.2009 vorgelegten Studien (Stand Dezember 2000) seien nicht geeignet, die Wirksamkeit bei chronisch-entzündlichen und akuten Bronchialerkrankungen zu belegen. Sie gingen nicht über die Daten der HMPC-Monographie hinaus, die nur das eingeschränkte Anwendungsgebiet zuerkennen. Die Ergebnisse der Anwendungsbeobachtung (Bericht A. Knoll, 22.03.2000) seien schon aus methodischen Gründen nicht zum Wirksamkeitsbeleg geeignet. Aus dem klinischen Gutachten der Klägerin gehe hervor, dass auch keine anderen, den aktuellen Anforderungen entsprechenden klinischen Untersuchungen für die beantragte Indikation und Dosierung vorlägen.
Die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG fänden nach § 136 Abs.1 Satz 2 AMG Anwendung, obwohl § 136 Abs. 1 AMG erst am 01.08.2005 in Kraft getreten sei. Es komme auf den Zeitpunkt der Entscheidung an. Zum anderen seien die ex-ante-Unterlagen bei der Nachzulassungsentscheidung vom 18.06.1999 nicht berücksichtigt worden, da sie vom 28.12.2000 datierten. Der gerichtliche Vergleich sei auf der Grundlage eines Gutachtens aus dem Jahr 1997 geschlossen worden. Die ex-ante-Unterlagen wären ohnehin präkludiert gewesen, weil sie erst nach der Erteilung des Bescheides vorgelegt worden seien. Dieses Ergebnis entspreche auch dem Willen des Gesetzgebers. Mit § 136 Abs. 1 AMG solle sichergestellt werden, dass sich die Nachzulassung an den für die Neuzulassung geltenden Maßstäben orientiere. Ergebnisse pharmakologisch-toxikologischer und klinischer Prüfungen nebst Sachverständigengutachten seien danach spätestens im Rahmen der Verlängerungsentscheidung vorzulegen und zu prüfen.
Der Widerspruchsbescheid wurde am 20.06.2013 zugestellt.
Die Klägerin hat am 15.07.2013 Klage erhoben.
Sie vertieft ihre rechtlichen Ausführungen zur Nichtanwendbarkeit des § 136 Abs. 1 AMG. Die Formulierung der Anwendungsgebiete sei durch den gerichtlichen Vergleich im Jahre 2002 im Sinne eines begünstigenden Verwaltungsaktes geregelt worden. Hieran sei die Beklagte weiterhin gebunden. Noch 2013 habe das BfArM in Bewertungsberichten zu Efeu-haltigen Arzneimitteln die Indikation „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; bei Erkältungskrankheiten der Atemwege“ angegeben. Der Vergleich sei daher auch nicht inhaltlich überholt.
Die HMPC-Monographie stelle nur ein Element der Begründung der Indikation dar. Das BfArM verkenne seinen Ermessensspielraum, wenn es die Versagung ausschließlich auf die Angaben der Monographie stütze.
Die Klägerin verweist auch darauf, dass gegenwärtig über 40 Arzneimittel mit der Indikation „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; Erkältungskrankheiten der Atemwege im Verkehr seien.
Sie beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 05.11.2012 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 18.06.2013 zu verpflichten, über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen.
Der beim Verwaltungsgericht Berlin geschlossene Vergleich orientierte sich an der Regelung in einem anderen Verfahren eines efeuhaltigen Arzneimittels der Klägerin. Bereits seinerzeit hätten seitens der Beklagten in Übereinstimmung mit der Kommission E erhebliche Bedenken gegen das weite Anwendungsgebiet bestanden. Keinesfalls habe die Einigung präjudizierende Wirkung für das Verlängerungsverfahren.
Für die Entscheidung über den Verlängerungsantrag stehe dem BfArM der gesamte Katalog der Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG nach aktueller Rechtslage zur Verfügung. So sei das Nutzen-Risiko-Verhältnis in dem beanspruchten Anwendungsgebiet negativ, wobei auch die bekannten Nebenwirkungen efeuhaltiger Arzneimittel zu berücksichtigen seien. Eine Anpassung an die Formulierung der HMPC-Monographie habe die Klägerin abgelehnt.
Aus dem Umstand, dass mit dem weiten Anwendungsgebiet andere Arzneimittel ebenfalls im Verkehr seien, könne die Klägerin für sich nichts herleiten, da die Umsetzung der arzneimittelrechtlichen Vorgaben nur sukzessive erfolgen könne. Zudem hätten sich einige Arzneimittel bereits an das Anwendungsgebiet der HMPC-Monographie angepasst.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM (4 Bände) Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die Klage ist nicht begründet.
Die Klägerin hat keinen Anspruch auf die Verlängerung der Zulassung des Fertigarzneimittels „Q. Husten-Brausetabletten“ mit dem unter dem 21.03.2005 angezeigten und auch für die Verlängerung ausschließlich in Anspruch genommenen Anwendungsgebiet „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; akute Entzündung der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten“. Der Versagungsbescheid des BfArM vom 05.11.2012 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 18.06.2013 ist folglich rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO.
Das BfArM hat die Verlängerung der Zulassung in rechtlich nicht zu beanstandender Weise gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 3 und 4 AMG versagt. Gemäß § 31 Abs. 3 AMG ist in den dort genannten Fällen die Zulassung eines Arzneimittels auf fristgemäßen Antrag um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3, 5, 5a, 6, 6a, 6b oder 7 AMG vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 AMG zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 AMG oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG kein Gebrauch gemacht werden soll. Gemäß § 136 Abs. 1 Satz 1 AMG sind für Arzneimittel, bei denen die Nachzulassung – wie bei „Q. Husten-Brausetabletten“ geschehen – bereits erteilt wurde, die in § 105 Abs. 4a Satz 1 AMG bezeichneten Unterlagen spätestens mit dem (ersten) Verlängerungsantrag vorzulegen. Nach der im Zuge der 10. AMG-Novelle durch § 105 Abs. 4a AMG eingeführten Verpflichtung zur Vorlage sog. „ex-ante-Unterlagen“ war diese Übergangsbestimmung erforderlich geworden, um das Prüfprogramm der zuständigen Bundesoberbehörde für alle Arzneimittel richtlinienkonform zu vereinheitlichen. Dies bedingte für die bereits nachzugelassenen Arzneimittel die Eröffnung aller Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG, mithin auch derjenigen gemäß Nrn. 2 und 4. Entsprechendes regelt § 136 Abs. 1 Satz 2, 1. Halbsatz AMG ausdrücklich. Erst die Entscheidung über einen evtl. erforderlichen weiteren Verlängerungsantrag unterliegt dem eingeschränkten Versagungskatalog des § 31 Abs. 3 AMG. § 136 Abs. 1 Satz 2, 2. Halbsatz AMG enthält eine entsprechende Klarstellung. Angesichts des auf den 01.08.2005 hinausgeschobenen Inkrafttretens des § 136 Abs. 1 AMG (vgl. Art. 4 Abs. 2 Nr. 3 des Änderungsgesetzes vom 04.07.2000 (BGBl. I S. 1002)) entstand die Verpflichtung zur Vorlage der „ex-ante-Unterlagen“ zwar erst in diesem Zeitpunkt, erfasste jedoch alle Arzneimittel, die bereits nachzugelassen waren. Denn mit der Verpflichtung zur nachträglichen Vorlage der Unterlagen und der Prüfung anhand einer Neuzulassung vergleichbarer Maßstäbe wollte der Gesetzgeber unter Berücksichtigung von Bedenken der Europäischen Kommission hinsichtlich der Ausgestaltung des Nachzulassungsverfahrens in Deutschland mit Blick auf die Vorgaben seit der Richtlinie 65/65/EWG erreichen, dass auch nachzugelassene Alt-Arzneimittel einer vollständigen („acquis-konformen“) Prüfung unterzogen werden.
Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 11.09.2012 - 13 A 1257/12 - und vom 07.07.2010 - 13 A 1674/09 -; VG Köln, Urteil vom 03.04.2012 - 7 K 6044/10 -, jeweils m.w.N.; Gesetzentwurf der Bundesregierung zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drs. 14/2292 sowie die Beschlussempfehlung und den Bericht des Ausschusses für Gesundheit vom 10.05.2000 zum Gesetzentwurf der Bundesregierung, BT-Drs. 14/3320.
§ 136 Abs. 1 AMG legt dabei lediglich den Endzeitpunkt der Unterlagenvorlage fest („spätestens“). Liegen die Unterlagen der Bundesoberbehörde bereits vor, müssen sie nicht erneut vorgelegt werden.
Sander, Arzneimittelrecht-Kommentar (Loseblatt, Stand Oktober 2012), § 136 Erl. 1.
Mit dem Inkrafttreten des § 136 Abs. 1 AMG gilt damit auch für alle Alt-Arzneimittel das an allen Versagungsgründen des § 25 Abs. 2 AMG orientierte unbeschränkte Prüfprogramm. Dies schließt es aus, die Obliegenheit zur Unterlagenvorlage und das unbeschränkte Prüfprogramm auf diejenigen Verlängerungsanträge zu beschränken, die nach Inkrafttreten des § 136 Abs. 1 AMG am 01.08.2005 zu stellen sind. Denn eine solche Auslegung der Vorschrift hätte – insbesondere nach dem Wegfall der zweiten Verlängerung mit dem 14. AMG-Änderungsgesetz – zur Folge, dass Arzneimittel unterschiedlichen Prüfungsniveaus dauerhaft verkehrsfähig wären. Dies entspräche jedoch gerade nicht der Intention des Gesetzgebers.
Unter dieser Prämisse hat das BfArM die Versagungsentscheidung jedenfalls zutreffend auf den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Halbsatz AMG gestützt. Denn die Wirksamkeit des Arzneimittels in dem ausschließlich in Anspruch genommenen Anwendungsgebiet „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; akute Entzündungen der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten.“ ist nicht nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse von der Klägerin zureichend begründet. „Unzureichend begründet“ im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Halbsatz AMG ist die therapeutische Wirksamkeit, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind – etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen – oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Die Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass die zuständige Bundesoberbehörde die fehlende oder die fehlende Schlussfolgerung in der Begründung aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist. Die Behauptung, dass das Arzneimittel die angegebene Wirksamkeit hat, ist in der Sache jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittel zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweg gedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments – eines Placebos – ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden. Allein auf diese Ursächlichkeit zwischen der Anwendung des Arzneimittels und dem therapeutischen Ergebnis hat sich die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit zu beziehen.
So grundlegend: BVerwG, Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215-224 und - 3 C 46.91 -, seither st. Rspr.
Unkontrollierten Studien ohne eine Placebo-Vergleichsgruppe sind deshalb ebenso wenig belastbare Wirksamkeitsaussagen zu entnehmen wie nicht-interventionellen Prüfungen wie Anwendungsbeobachtungen, die nur ergänzend zur Begründung der Wirksamkeit eines Arzneimittels beitragen können.
Vgl. z.B. OVG NRW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/59 – (rk seit BVerwG, Beschluss vom 21.03.2013 - 3 C 10.12 -).
Vor diesem Hintergrund bestehen keine durchgreifenden Zweifel an der Einschätzung des BfArM. Die dem Versagungsbescheid beigefügt wissenschaftliche Stellungnahme setzt sich mit den beiden Teilindikationen „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen“ und „akute Entzündungen der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten“ eingehend auseinander und gelangt zu dem Schluss, dass zum Beleg der Wirksamkeit in beiden Teilindikationen nur Untersuchungen vorliegen, die den angesprochenen Anforderungen entweder nicht genügen, so die Anwendungsbeobachtung mit „Q. akut Brausetabletten“ (Bericht A. Knoll vom 22.03.2000) und sie Studie Meyer-Wegener aus dem Jahre 1993, oder sich nicht mit dem beanspruchten Anwendungsbiet befassen. Diese Feststellung ist in medizinisch-wissenschaftlicher Hinsicht von der Klägerin nicht substantiiert in Abrede gestellt worden. Für das Gericht besteht ebenfalls kein Anlass, sie in Zweifel zu ziehen. Gerade der Umstand, dass durch die vorliegenden Studien älteren Datums eine weitergehende Indikationsformulierung nicht belegt werden konnte, war Grund dafür, dass die HMPC Monographie COMMUNITY HERBAL MONORAPH ON HEDERA HELIX L. FOLIUM (EMA/HMPC/289430/2009) nur das Anwendungsgebiet „Pflanzliches Arzneimittel zur Anwendung als schleimlösendes Mittel bei produktivem Husten“ trägt.
Zwar ist es im Ansatz zutreffend, wenn die Klägerin vorträgt, die HMPC-Monographie stelle nur ein Element der Wirksamkeitsbegründung dar. Die Begründung einer darüber hinaus gehenden Wirksamkeitsaussage ist jedoch Sache der Klägerin. Reichen die zur Wirksamkeitsbegründung vorgelegten Unterlagen nicht aus, geht dies zu ihren Lasten. Dabei liegt die Frage der Versagung einer Zulassung im Gegensatz zur Auffassung der Klägerin auch nicht im behördlichen Ermessen. Vielmehr ist die Versagung nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG als gebundene Entscheidung ausgestaltet.
Die lange Anwendungsdauer allein trägt die Wirksamkeitsaussage der Klägerin nicht. Sofern auf die grundsätzlich erforderliche klinische Prüfung eines Arzneimittels verzichtet wird, muss das im Rahmen eines bibliographischen Zulassungsantrages vorgelegte Erkenntnismaterial ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 und 3 AMG entspricht.
Vgl. z.B. OVG NRW, Urteile vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - und vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 -; EuGH, Urteil vom 05.10.1995 - C-440/93 -, Slg. 1995 I, S. 2851.
Allein lange Anwendungsdauer vermag die gebotene klinische Erprobung nicht zu ersetzen.
Auch kann die Klägerin aus der sog. „Anorektika-Entscheidung“ des Europäischen Gerichts 1. Instanz vom 26.11.2002 - T-74/00 - für ihre Rechtsauffassung nicht herleiten. Dieser ist schon für sich genommen, keine entsprechende Aussage zu entnehmen, da sie sich lediglich mit der Frage auseinandersetzt, ob eine veränderte Beurteilung der Wirksamkeit nur dann zu berücksichtigen ist, wenn sie auf neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen beruht. Der Entscheidung lässt sich jedoch nicht für die Frage der Wirksamkeitsbewertung bei einer erstmalig acquis-konformen Zulassungsentscheidung entnehmen. Zudem dürfte die Entscheidung durch die Ausführungen im Urteil des EuGH vom 19.04.2012 - C-221/10 - „Artegodan“ weitgehend überholt sein. Hiernach ist der Widerruf einer bestehenden Zulassung aufgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses im Grundsatz auch dann möglich, wenn sich nachträglich die Bewertungsmaßstäbe geändert haben.
Vgl. hierzu Urteil der Kammer vom 23.10.2012 - 7 K 211/11 -.
Ob die Voraussetzungen der Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 5 AMG vorliegen, bedarf angesichts dessen keiner Entscheidung.
Schließlich steht der Vergleich vor dem Verwaltungsgericht Berlin in dem Verfahren VG 14 A 305.99 der Versagung nicht entgegen. Der Umstand, dass die Beklagte im dortigen Verfahren für das streitbefangene Arzneimittel die Indikation „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; akute Entzündungen der Atemwege mit der Begleiterscheinung Husten“ in Anlehnung an die in einem vorangegangenen Verfahren akzeptierte Formulierung ebenfalls gebilligt hat, ist für die Verlängerungsentscheidung ohne Belang. Denn der Prozessvergleich nach § 106 VwGO dient ebenso wie streitbeilegende wechselseitige Prozesserkärungen der materiellen Streitschlichtung im konkreten Verfahren; er ist damit regelmäßig auf eine in einem bestimmten Verfahren streitige Rechts- oder Tatsachenfrage bezogen.
Vgl. Dolderer, in: Sodan/Ziekow: VwGO-Großkommentar, 3. Auflage 2010, § 106 Rn. 2 ff.
Diese Frage war vorliegend der Streit um die Auflage A.13 zum Nachzulassungsbescheid vom 08.06.1999, wonach ein Teil der Indikationsformulierung zu streichen war. Nur sie war insoweit Streitgegenstand. Zwar ist es nicht von vornherein ausgeschlossen, dass die Beteiligten eines Rechtsstreits im Rahmen einer gütlichen Streitbeilegung Regelungen außerhalb des eigentlichen Streitgegenstandes treffen (sog. „Mehrvergleich“). Eine über die Regelungen des streitigen Nachzulassungsbescheides vom 08.06.1999 hinausgehende Regelung hätte jedoch im Wortlaut der Erklärung oder ihrem aus sonstigen Umständen erkennbaren Sinn Ausdruck finden müssen. Gerade das ist jedoch nicht der Fall. Ob eine über das konkrete Verfahren hinausweisende vergleichsweise Bindung der Behörde überhaupt wirksam hätte getroffen werden können, bedarf deshalb keiner näheren Untersuchung. Hieran bestehen angesichts der strikten Bindung der Versagungsgründe an den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand, dem übergeordneten Gebot der Arzneimittelsicherheit, dem Sinn des Verlängerungsverfahrens nach § 31 AMG und mit Blick auf §§ 54 Satz 2, 59 Abs. 1 VwVfG i.V.m. § 134 BGB Zweifel.
Für einen wie auch immer gearteten rechtsstaatlichen Vertrauensschutz der Klägerin in den Fortbestand der zuerkannten Indikation ist nichts ersichtlich. Denn jeder Zulassungsinhaber muss damit rechnen, dass sich sein Produkt der Zulassungsverlängerung stellen muss. Dies gilt umso mehr für solche Arzneimittel, die – wie „Q. Husten-Brausetabletten“ – nach § 136 Abs. 1 AMG erstmalig acquis-konform geprüft werden müssen.
Unbeachtlich ist auch, dass sich gegenwärtig noch zahlreiche andere Efeu-Präparate mit der Indikation „Zur Besserung der Beschwerden bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen; Erkältungskrankheiten der Atemwege“ im Verkehr befinden. Die Beklagte weist zutreffend darauf hin, da die Umsetzung wissenschaftlicher Vorgaben in der regulatorischen Praxis naturgemäß nur sukzessive entsprechend den sachlichen und personellen Möglichkeiten der Bundesoberbehörde erfolgen kann. Von diesem Umstand hat die Klägerin letztlich selbst profitiert, da die Entscheidung über ihren Verlängerungsantrag einschließlich des gerichtlichen Verfahrens mehr als zehn Jahre in Anspruch nahm. Für eine willkürliche Ungleichbehandlung der Klägerin ist angesichts des Umstandes, dass das BfArM die HMPC-Monographie umzusetzen sucht und einige Zulassungsinhaber das dort formulierte Anwendungsgebiet bereits übernommen haben, nichts ersichtlich.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 54 Satz 2, 59 Abs. 1 VwVfG i.V.m. § 134 BGB
§ 105 AMG
§ 106 VwGO
§ 31 AMG
§ 167 VwGO
§ 709 ZPO
§ 31 Abs. 3 AMG
§ 105 Abs. 4a AMG
§ 136 Abs. 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 2 und 4 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 136 Abs.1 Satz 2 AMG
§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nrn. 3 und 4 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3, 5, 5a, 6, 6a, 6b oder 7 AMG
§ 30 Abs. 1 Satz 2 AMG
§ 30 Abs. 2 Nr. 1 AMG
§ 30 Abs. 2 Nr. 2 AMG
§ 136 Abs. 1 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 4a Satz 1 AMG
§ 136 Abs. 1 Satz 2, 1. Halbsatz AMG
§ 136 Abs. 1 Satz 2, 2. Halbsatz AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Halbsatz AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
§ 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 und 3 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 5 AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO

Zitierte Entscheidungen: BVerwGE 94, 215
14 A 305.99
14 A 270.96
14 A 305/99
13 A 1257/12
13 A 1674/09
7 K 6044/10
1 AMG am 01.08
3 C 21.91
3 C 46.91
13 A 58/59
3 C 10.12
13 A 58/09
13 A 328/04
7 K 211/11