Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2012-10-23, Aktenzeichen 7 K 211/11
ECLI: ECLI:DE:VGK:2012:1023.7K211.11.00

Tenor:
Die Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 29.12.2008 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 14.12.2010 verpflichtet, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung des Arzneimittels "D. " flüssige Verdünnung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Beklagte.
Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110% des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.
Die Berufung wird zugelassen.

Tatbestand:
Die Klägerin wendet sich gegen die Versagung der Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Fertigarzneimittels.
Am 28.04.1994 beantragte die Klägerin die arzneimittelrechtliche Zulassung des homöopathischen Arzneimittels D. flüssige Verdünnung nach § 22 Abs. 3 AMG unter Bezugnahme auf eine Monographie der Kommission D vom 15.07.1988. Das Arzneimittel enthält als Wirkstoff eine homöopathische Zubereitung von Calotropis gigantea als flüssige Verdünnung in der Verdünnungsstufe D4.
Mit Bescheid vom 23.02.1995 erteilte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte - BfArM - die beantragte Zulassung mit dem monographiekonformen Anwendungsgebiet "Die Anwendungsgebiete entsprechen dem homöopathischen Arzneimittelbild. Dazu gehören: Fettleibigkeit."
Am 20.10.1999 stellte die Klägerin einen Antrag auf Verlängerung der Zulassung nach § 31 Abs. 2 AMG. Mit Schreiben vom 25.02.2002 übersandte das BfArM der Klägerin unter anderem eine Stellungnahme zur Klinik und gab der Klägerin Gelegenheit, den dort genannten Mängeln innerhalb von 4 Wochen abzuhelfen. In der fachlichen Stellungnahme zur Medizin erklärte das BfArM, dass es beabsichtige, die Verlängerung der Zulassung gemäß § 31 Abs. 3 i.V.m. § 30 Abs. 2 Nr. 2 und § 25 Abs. 2 Nr. 2 und Nr. 5 sowie § 28 Abs. 3 AMG zu versagen, weil das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft sei, die therapeutische Wirksamkeit nicht ausreichend begründet sei und der begründete Verdacht bestehe, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die über ein vertretbares Maß hinausgingen.
Zur Begründung führte das BfArM aus, die Kommission habe in ihrer 13. Sitzung am 24.11.1999 das der Aufbereitungsmonographie "Calotropis gigantea" zugrunde liegende Erkenntnismaterial neu gesichtet und bewertet. Hierbei sei festgestellt worden, dass die Indikation "Fettleibigkeit" nicht dem Arzneimittelbild des Stoffes entspreche. Nur bei zwei Autoren finde sich ein kurzer Verweis auf die Fettleibigkeit, aber nur bei einer bestimmten Konstitution. In der bei T.F. Allen zitierten Arzneimittelprüfung sowie bei anderen Autoren würden andere Symptome geschildert. Daher könne nach dem heute gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis die therapeutische Wirksamkeit bei der Indikation "Fettleibigkeit" nicht mehr auf die Monographie aus dem Jahr 1988 gestützt werden. Präparatespezifisches Erkenntnismaterial oder Arzneimittelprüfungen mit dem Stoff lägen nicht vor.
Darüberhinaus habe Calotropis gigantea bekanntermaßen ein stark toxisches Potential (vgl. Hagers Handbuch). In der neueren Literatur (Kiuchi, F. et al. 1998 und Smit H.F. et al. 1995) werde darüberhinaus auf einen stark cytotoxischen Effekt auf humane Tumorzellen hingewiesen. Ferner lägen dem BfArM 2 Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen vor: Im ersten Fall sei ein vesikuläres Exanthem mit einem Kribbeln auf der Zunge und einer Geschmacksstörung aufgetreten. In einem weiteren Fall habe sich bei einer Patientin, die unter antidepressiver Behandlung gestanden habe, eine depressive Symptomatik entwickelt. Es sei daher wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorzulegen, das die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei der beanspruchten Indikation belege.
Mit Schreiben vom 21.03.2002, eingegangen beim BfArM am 25.03.2002, nahm die Klägerin zum Mängelschreiben Stellung. Sie machte geltend, die Neubewertung der im Jahr 1988 vorliegenden Unterlagen zu Calotropis gigantea durch die Kommission D im Jahr 1999 sei nicht nachvollziehbar. Sie beruhe insbesondere nicht auf neuen Erkenntnissen. Vielmehr habe die Kommission aussagekräftiges neues Erkenntnismaterial aus einer 1997 publizierten Anwendungsbeobachtung mit 870 übergewichtigen Patienten, die Ergebnisse von 324 Erfahrungsberichten aus Praxen von Ärzten und Heilpraktikern sowie einen Zwischenbericht einer 2001 begonnenen Anwendungsbeobachtung an 246 Kindern und Jugendlichen außer Acht gelassen. Aus den Ergebnissen dieser Studien ergebe sich eine ausreichende Wirksamkeit sowie eine gute bis sehr gute Verträglichkeit des Arzneimittels.
Im Rahmen der durchgeführten Anwendungsbeobachtungen und Erfahrungsberichte seien lediglich 12 Nebenwirkungen gemeldet worden, die sich ausschließlich auf eher harmlose Störungen der subjektiven Befindlichkeit bezogen hätten. Das gelte auch für die vom BfArM genannten zwei Verdachtsfälle. Recherchen hätten ergeben, dass eine Kausalität zwischen den gemeldeten Beschwerden und der Arzneimitteleinnahme nicht habe festgestellt werden können. Das Arzneimittel sei seit 7 Jahren im Handel. In dieser Zeit seien etwa 1 Million Packungen zu 100 bzw. 200 Tabletten abgegeben worden. Ernst zu nehmende Nebenwirkungsmeldungen seien in dieser Zeit nicht bekannt geworden.
Das toxische Potential von Calotropis gigantea sei allein nicht relevant, vielmehr mache die Dosis das Gift. Der Stoff liege in dem Arzneimittel in einer Verdünnung von 1:10.000 (D4) vor. Bezogen auf die herzwirksamen Gesamtcardenolide, berechnet als Convallatoxin, ergebe eine toxikologische Berechnung einen Gehalt von 81 ng in 10 Tropfen, also einer Tagesdosis von 243 ng. Die chronisch toxische Plasmakonzentration betrage laut Hager's Handbuch demgegenüber 10.000 ng. Der Gehalt an Cardenoliden sei mit herkömmlichen chromatographischen Verfahren in dem Fertigprodukt nicht mehr nachweisbar. Daher sei von einem toxikologischen Risiko nicht auszugehen.
Dies werde auch dadurch bestätigt, dass andere homöopathische Arzneimittel mit Verdünnungen von Calotropis gigantea weiterhin zugelassen oder registriert seien, beispielsweise Boxogetten H, Figurtropfen EKF, Schlankplus Dr. Hagedorn, 42-Crataegus complex, Arsenicum synergon Nr. 121, Galeopsis Synergon Nr. 141, Hydrocotyle N Synergon Nr. 144 und Truw 32.
In der Phase 2 der Prüfung der Antragsunterlagen kam die externe Gutachterin in ihrer Stellungnahme vom 04.09.2002 zu dem Ergebnis, es sei unter Berücksichtigung der Gehaltsberechnung des Herstellers, der Zahl der abgegebenen Packungen und der demgegenüber geringen Zahl von Nebenwirkungsmeldungen nicht davon auszugehen, dass das Arzneimittel schädliche Wirkungen in einem unvertretbaren Maß habe. Jedoch sei das von der Klägerin vorgelegte Erfahrungsmaterial nicht ausreichend, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu belegen. Insbesondere könnten die durchgeführten Anwendungsbeobachtungen keinen Wirksamkeitsnachweis erbringen, da sie weder eine Vergleichsgruppe noch eine Placebogruppe aufwiesen.
Am 18.11.2004 stellte die Klägerin einen weiteren Antrag auf Verlängerung der Zulassung. Unter dem 13.03.2007 reichte sie eine ergänzende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels ein. Unter dem 03.02.2007 wurde eine erneute toxikologische Beurteilung des Arzneimittels vorgelegt.
Mit Bescheid vom 29.12.2008 wurde die Verlängerung der Zulassung gemäß § 31 Abs. 3 i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses versagt.
In der Begründung wurde ausgeführt, das der Monographie der Kommission D von 1988 zugrunde liegende Erkenntnismaterial sei auch unter Berücksichtigung des nachgereichten Gutachtens zur therapeutischen Wirksamkeit vom 13.03.2007 nicht geeignet, die Wirksamkeit ausreichend zu begründen. In der zitierten älteren homöopathischen Literatur beschreibe nur Boericke eine Wirksamkeit bei Fettleibigkeit. Die neueren Autoren bezögen sich im Wesentlichen auf Boericke. Die Kommission D habe sich daher bei einem vergleichbaren Präparat für eine Versagung der Zulassung ausgesprochen.
Die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen könnten einen Wirksamkeitsnachweis nicht erbringen. Es fehle eine Kontrollgruppe bzw. eine Placebogruppe sowie ein den wissenschaftlichen Anforderungen genügender Studienplan. Da die meisten Patienten eine Begleittherapie in Form einer Diät, einer Psychotherapie oder einer Akupunktur erhalten hätten, könne der Beitrag des Arzneimittels zum Therapieerfolg nicht bestimmt werden. Ferner sei eine Placebowirkung im Zusammenwirken mit der Betreuung durch einen Arzt nicht auszuschließen. Die retrospektiven Erfahrungsberichte seien von vornherein für einen Wirksamkeitsbeleg nicht genügend. Zu den im klinischen Gutachten weiter genannten Anwendungsbeobachtungen in Sofia an 60 bzw. 21 Patienten seien Unterlagen nicht eingereicht worden. Der Nutzen des Arzneimittels bei Fettleibigkeit sei somit nicht belegt.
Die Pflanze Calotropis gigantea enthalte herzwirksame Cardenolide, vergleichbar mit Digoxin, Digitoxin und Ouabain, deren Menge und Wirkstärke nicht bekannt seien. Unter Berücksichtigung der Annahmen der Gutachterin der Klägerin ergebe sich ein Sicherheitsabstand von einem Faktor 130 zur Erhaltungsdosis von Digitoxin. Ferner ergebe sich aus der neueren Literatur (1995 und 1998) ein Verdacht auf cytotoxische Effekte. Bei einer gesicherten Wirksamkeit wären die Risiken, eventuell mit bestimmten Vorsichtsmaßnahmen, akzeptabel. Da jedoch die Wirksamkeit nicht gesichert sei, stehe dem Risiko kein Nutzen gegenüber, sodass von einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis auszugehen sei.
Es lägen dem BfArM inzwischen 4 Meldungen wegen unerwünschter Nebenwirkungen vor. Neben den schon bekannten Verdachtsfällen seien bei einer Patientin Beinkrämpfe und bei einem Patienten starke Kopfschmerzen und Verstopfung nach Einnahme des Medikaments aufgetreten.
Darüber hinaus sei zu berücksichtigen, dass unwirksame Medikamente ein Risiko darstellten, wenn die zugrunde liegende Krankheit behandlungsbedürftig sei und andere wirksame Therapien zur Verfügung stünden. Adipositas stelle aber im Hinblick auf Herz-Kreislauferkrankungen, Diabetes mellitus und andere Erkrankungen ein medizinisches Risiko dar. Daher sei nach den Leitlinien eine Therapie erforderlich, die in erster Linie auf diätetischen und verhaltenstherapeutischen Maßnahmen beruhe und zusätzlich auf Medikamente gestützt werden könne. Das BVerwG habe in seiner Rechtsprechung zu Kombinationsarzneimitteln (3 C 28.02) bestätigt, dass Arzneistoffe ohne therapeutischen Sinn nicht verabreicht werden sollten, da sie sich auf die Verfassung des Menschen auswirken könnten. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sei demnach ungünstig.
Gegen den Versagungsbescheid legte die Klägerin am 21.01.2009 Widerspruch ein, den sie mit Schriftsatz vom 12.03.2009 begründete. In der Begründung wurde ausgeführt, die mit Mängelschreiben vom 25.02.2002 gesetzte Frist von 4 Wochen sei zu einer sachgerechten Bearbeitung der gerügten Mängel der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht ausreichend gewesen.
Die Versagung könne nicht auf § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG in der jetzt geltenden Fassung gestützt werden, da es auf den Zeitpunkt der Einreichung des Verlängerungsantrages, also den 15.10.1999 ankomme (VG Köln, Urteil vom 27.04.2005 - 24 K 5808/01). Ungeachtet dessen liege kein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis vor. Diese Bewertung könne nicht darauf gestützt werden, dass die therapeutische Wirksamkeit in Frage gestellt werde. Diese sei bereits im Zulassungsverfahren belegt worden. Im Verlängerungsverfahren nach § 31 Abs. 2 und § 31 Abs. 3 AMG finde keine Wiederholung des Zulassungsverfahrens statt. Auf eine nicht ausreichende Begründung der Wirksamkeit durch den Antragsteller könne eine Versagung der Verlängerung nicht gestützt werden. Daher komme es auf die veränderte Bewertung des Arzneistoffes durch die Kommission D nicht an.
Im Übrigen sei auch die therapeutische Wirksamkeit positiv zu bewerten. Ein begründeter Verdacht schädlicher Wirkungen sei weder im Versagungsbescheid dargelegt noch ersichtlich. Die 4 angeführten Fallmeldungen seien von der Klägerin dahingehend bewertet worden, dass eine Kausalität zwischen den Beschwerden und der Arzneimitteleinnahme nicht gegeben sei. Das BfArM habe ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis bei vergleichbaren Präparaten, nämlich dem Arzneimittel D. der Eurim-Pharm-Arzneimittel-GmbH durch eine Zulassung vom 16.11.2006, und dem Arzneimittel D. der Beragena-Arzneimittel-GmbH durch eine Zulassung vom 15.10.2007 bestätigt.
Durch Widerspruchsbescheid vom 14.12.2010 wurde der Widerspruch zurückgewiesen. In der Begründung wurde ergänzend darauf hingewiesen, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei homöopathischen Arzneimitteln auch unter Berücksichtigung des speziellen Risikos des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik zu bewerten sei. Grundsätzlich werde davon ausgegangen, dass ein homöopathisches Arzneimittel bei jedem Organismus zu einer Reaktion führe, die unterschiedlich stark ausgeprägt sei. Die Gabe eines falsch gewählten Arzneimittels oder einer falsch gewählten Dosierung oder Potenz führe nicht zu der gewünschten Aufhebung der Krankheitssymptome, sondern zur Ausbildung eines pathologischen Reaktionsmusters. Diese Prüfsymptomatik sei die Grundlage der homöopathischen Arzneimittelprüfung. Die Symptome könnten unabhängig von der Primärerkrankung in einer Vielzahl von Körperregionen und Funktionen, einschließlich seelischer und kognitiver Vorgänge auftreten, die nur von einem erfahrenen homöopathischen Therapeuten eingeordnet werden könnten. Daraus könnten sich bei Fortführung der Arzneimittelgabe schwerwiegende Krankheitszustände ergeben. Diese Gefahr sei auch bei dem vorliegenden Arzneimittel gegeben, da es in der Selbstmedikation und über längere Zeit angewendet werde und nicht das genau passende Similimum für den Patienten sei. Die Beklagte beruft sich insoweit auf homöopathische Literatur von J. T. Kent, C. M. Boger, T. Genneper/A. Wegener, V. Ghegas, R. Morrison, J. Mezger, F. Sohn.
Am 14.01.2011 hat die Klägerin gegen die Versagung der Zulassungsverlängerung Klage erhoben. Zur Begründung trägt sie vor, es könne letztlich dahinstehen, welches Recht hier auf den Versagungsbescheid anwendbar sei, da die Versagung sowohl nach altem wie nach neuem Recht rechtswidrig sei. Die Versagungsgründe hätten sich nämlich nicht geändert. Insbesondere habe die Neufassung des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG durch die 14. AMG-Novelle keine inhaltliche Abweichung gebracht.
Nach der alten Fassung sei für eine Versagung erforderlich gewesen, dass bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht bestehe, dass es "bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen". Damit werde gerade nicht an die Wirksamkeit des Arzneimittels angeknüpft. Nach der neuen Fassung sei ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis erforderlich. Hierbei sei schon nach dem Wortlaut des § 31 Abs. 3 i.V.m. § 25 Abs. 2 und § 30 AMG die Wirksamkeit nicht erneut zu begründen und zu beurteilen. Vielmehr sei allein im Fall des § 30 Abs. 1 Satz 2 AMG die nachweislich fehlende Wirksamkeit zu berücksichtigen. In allen anderen Fällen sei dagegen die Wirksamkeit als gegeben zugrundezulegen.
Der Fall des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG betreffe eine andere als die hier vorliegende Konstellation. Die Versagung der Verlängerung der Zulassung sei nach der Kommentierung von Kloesel/Cyran (§ 31 Anm. 34) nur dann zulässig, wenn das Vorliegen eines neuen potentiellen Risikos oder die fehlende Wirksamkeit durch neue objektive Angaben oder Informationen wissenschaftlicher oder medizinischer Art untermauert sei. Dies sei hier gerade nicht der Fall. Die Wirksamkeit werde nicht im Hinblick auf neue objektive Angaben verneint, sondern lediglich im Hinblick auf eine Neubewertung der schon bei der Zulassung vorhandenen Erkenntnisse. Dies sei im Verlängerungsverfahren nicht zulässig, da dieses keine Wiederholung des Zulassungsverfahrens darstelle, sondern lediglich eine Nachprüfung der Vertretbarkeit der Zulassungsentscheidung im Lichte der fünfjährigen Erfahrung mit dem Arzneimittel (Kloesel/Cyran, zu § 31 Abs. 2 Satz 2 AMG). Nach Sinn und Zweck des Verlängerungsverfahrens sollten die vorzulegenden Unterlagen eine zusammenfassende Bewertung von Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit aus der Sicht des Antragstellers geben. Hierzu gehöre zwar ein Bericht zur Pharmakovigilanz, jedoch keine weiteren Studien.
Im Übrigen bestreitet die Klägerin, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig sei.
Die therapeutische Wirksamkeit von D. sei schon auf der Grundlage der Monographie von 1988 ausreichend belegt.
Des Weiteren sei aus der jahrelangen erfolgreichen Anwendung des Arzneimittels, die sich in 190.000 verkauften Packungen seit 1995 (entspricht 27 Mio. Einzeldosen, vgl. Bl. 109 d. A.) dokumentiere, den vorgelegten Anwendungsbeobachtungen sowie einer weiteren Anwendungsbeobachtung aus dem Jahr 2008 (Anlage K 9) - auch im Hinblick auf die große Zahl der Studienteilnehmer - die Wirksamkeit bei Fettleibigkeit abzuleiten. Das Arzneimittel sei in zahlreichen weiteren Ländern innerhalb und außerhalb der EU zugelassen.
Demgegenüber seien ernst zu nehmende Anhaltspunkte für den Verdacht schädlicher Wirkungen weder dargelegt noch ersichtlich. Nach der D-Monographie von 1988 seien Gegenanzeigen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen "nicht bekannt" gewesen. Es gebe auch keine neuen Erkenntnisse zur Toxizität des Wirkstoffs. Vielmehr sei das cytotoxische Potential von Cardenolidglykosiden aus Calotropis gigantea bzw. Calotropis procera bereits in Hager's Handbuch von 1986 und anderen Publikationen aus den 1980er Jahren beschrieben worden. Diese Erkenntnisse hätten der Kommissionsentscheidung daher zugrunde gelegen.
Das cytotoxische Potential des Wirkstoffs habe bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel keine praktische Relevanz, weil keine toxischen Mengen zugeführt würden. Obwohl bei der Anwendung von Digitoxin erheblich höhere Mengen an Cardenoliden zugeführt würden, werde etwa in der Fachinformation von Digimerck auf cytotoxische Wirkungen nicht hingewiesen.
Die Klägerin habe im toxikologischen Gutachten vom 03.02.2007 auch die Bedenken des BfArM hinsichtlich einer herzwirksamen Wirkung der enthaltenen Cardenolide in Übereinstimmung mit der Leitlinie 32116/2005 eingehend widerlegt. Die Klägerin habe dort eine tägliche Aufnahme von herzwirksamen Glykosiden durch die Einnahme von D. in Höhe von 0,267 µg berechnet. Die Beklagte sei im Versagungsbescheid vom 29.12.2008 fehlerhaft von einem Tageshöchstwert von 0,375 µg ausgegangen und habe bei einem daraus berechneten Sicherheitsabstand von 130 angenommen, dass die Risiken akzeptabel seien. Tatsächlich liege der Sicherheitsabstand sogar bei 187. Demnach sei ein Risiko wegen des geringen Gehalts der Cardenolidglykoside nicht gegeben.
Die Gefahr schädlicher Wirkungen sei bei lang auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln auch an den praktischen Erfahrungen zu messen. Die insoweit vorliegenden 4 Fallmeldungen hätten kein Gefährdungspotential aufgezeigt, das der Verlängerung entgegenstehe. Es habe sich lediglich um vorübergehende und geringfügige Gesundheitsbeeinträchtigungen gehandelt. Darüberhinaus habe die Klägerin bereits aufgezeigt, dass keine Kausalität zwischen den gemeldeten Symptomen und der Arzneimitteleinnahme festzustellen sei. Bei nur 4 Verdachtsfällen schädlicher Wirkungen in Beziehung zu 27 Mio. verkaufter Dosen seit 1995 könne von der Bedenklichkeit des Arzneimittels nicht ausgegangen werden.
Gegen die Annahme eines negativen Nutzen-Risiko-Verhältnisses spreche auch der Umstand, dass die Beklagte aktuell noch vergleichbare Arzneimittel mit dem Wirkstoff Calotropis gigantea registriere, beispielsweise das Arzneimittel "Madar D4" der DHU, das am 16.05.2012 registriert worden sei. Offensichtlich habe das BfArM in diesem Fall den Verdacht unvertretbarer schädlicher Wirkungen nach § 39 Abs. 2 Nr. 4 AMG verneint.
Die Beklagte könne sich auch nicht auf das spezifische Risiko einer Arzneimittelprüfsymptomatik berufen. Dieses bestehe bei allen homöopathischen Arzneimitteln und nicht nur bei dem streitgegenständlichen Präparat. Im Übrigen werde einer Entwicklung einer Prüfsymptomatik durch eine Anwendung über längere Zeit durch den Hinweis auf das Absetzen des Präparats bei Erstverschlimmerung begegnet.
Weiter trägt die Klägerin vor, nach der Rechtsprechung des VG Köln (Urteil vom 11.02.2004 - 24 K 4227/00) könne die Versagung der Verlängerung auch nicht auf § 31 Abs. 3 i.V.m. § 30 Abs. 2 Nr. 2 und § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG gestützt werden. Der Versagungsgrund der nicht ausreichenden Prüfung des Arzneimittels könne nicht allein durch eine Überalterung der Methodik der ursprünglich eingereichten Unterlagen eintreten. Dies entspreche im Ergebnis auch der Rechtsprechung des Gerichts I. Instanz der europäischen Gemeinschaften, das in der Entscheidung vom 26.11.2002 ( - T-74/00 u.a., Rn. 211 "Anorektika") ausgeführt habe, die bloße Fortentwicklung wissenschaftlicher Kriterien könne die Rücknahme einer arzneimittelrechtlichen Genehmigung nicht rechtfertigen, sofern sie nicht auf neuen wissenschaftlichen Daten oder Informationen beruhe. Das BfArM berufe sich aber nicht auf neue Erkenntnisse.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 29.12.2008 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 14.12.2010 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung des Arzneimittels "D. " flüssige Verdünnung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie ist der Auffassung, die Versagung der Zulassungsverlängerung sei rechtmäßig erfolgt. Zunächst könne die Klägerin sich nicht auf eine zu kurze Mängelbeseitigungsfrist im Mängelschreiben vom 25.02.2002 berufen. Die Klägerin habe im Verwaltungsverfahren keine Fristverlängerung beantragt und noch im Februar und März 2007 weitere Unterlagen zur Mängelbeseitigung vorgelegt, die von der Beklagten auch im Versagungsbescheid berücksichtigt worden seien.
Maßgeblich für die rechtliche Beurteilung der Versagungsentscheidung sei, nachdem seit der 14. AMG-Novelle die erste Verlängerung eine unbegrenzte zeitliche Wirkung habe, die Rechtslage im Zeitpunkt der behördlichen Entscheidung. Demnach sei die am 06.09.2005 in Kraft getretene Vorschrift des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG uneingeschränkt anzuwenden, zumal sie gegenüber der früheren Rechtslage keine inhaltlichen Änderungen bewirkt habe.
Die Änderung der Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit des Stoffs "Calotropis gigantea" durch die Kommission D sei im Verlängerungsverfahren keineswegs irrelevant. Die Beklagte habe das Nutzen-Risiko-Verhältnis gemäß § 31 Abs. 3 i.V.m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG erneut zu prüfen. Bei dieser Prüfung seien nach der Kommentierung von Kloesel/Cyran zu § 25 Abs. 2 AMG die schädlichen Wirkungen in Beziehung zu setzen zu dem vom pharmazeutischen Unternehmer nachgewiesenen therapeutischen Nutzen. Der Wirksamkeitsnachweis sei daher auch bei diesem Versagungsgrund von Bedeutung. Zwar müsse der Antragsteller im Verlängerungsverfahren keine erneuten Unterlagen vorlegen, jedoch einen Bericht über die Änderung der Beurteilungsmerkmale. Hierzu gehörten auch Wirksamkeitskriterien (Kloesel/Cyran, § 31 Anm. 7).
Die D-Monographie aus dem Jahr 1988 sei nach dem Votum der Kommission D von 1999 nicht mehr geeignet, die Wirksamkeit zu begründen. Dies ergebe sich aus der dieser Monographie zugrunde liegenden homöopathischen Literatur (Anlage B2). Es sei auch darauf hinzuweisen, dass der seinerzeitige Berichterstatter der Kommission vorgeschlagen habe, dass die Monographie nur vorläufigen Charakter haben solle (Anlage B1). Da auch die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen zur Begründung der Wirksamkeit nicht geeignet seien, sei ein Nutzen im Hinblick auf die Indikation "Fettleibigkeit" nicht belegt.
Soweit sich die Klägerin auf die Zulassung identischer Präparate in den Jahren 2006 und 2007 berufe, handele es sich um Parallelimportzulassungen. Die Medikamente seien jedoch nicht in den Verkehr gebracht, die Zulassungen inzwischen gelöscht worden. Hinsichtlich der weiteren Arzneimittel anderer Hersteller werde auf die Anlage B5 Bezug genommen (AMIS-Ausdrucke: danach sind alle Zulassungen bzw. fiktive Zulassungen zwischenzeitlich erloschen). Das am 16.05.2012 registrierte Arzneimittel "Madar D4" sei nicht vergleichbar, da die maximale tägliche Aufnahme bei 0,25 g Madar D6 liege.
Die toxikologischen Berechnungen der Klägerin, insbesondere Vergleiche von therapeutischen Plasma-Konzentrationen und inhibitorischen in-vitro-Konzentrationen (IC 50), seien in weiten Teilen nicht nachvollziehbar und nicht sachgerecht. Da Untersuchungen zum streitgegenständlichen Arzneimittel fehlten, sei aber ein Vergleich mit anderen herzwirksamen Glykosiden angemessen. Bei diesen sei zu berücksichtigen, dass sie zur Behandlung von Herzkrankheiten vorgesehen seien und daher das Nutzen-Risiko-Verhältnis anders ausfalle.
Die Abstände zu therapeutischen Dosen von Digitoxin seien nicht ausreichend. Ein NOEL des streitgegenständlichen Wirkstoffs hinsichtlich der Glykosidwirkungen sei nicht bekannt. Dass unbeabsichtigte Glykosidwirkungen auftreten könnten, sei auch aus den bei der Anwendungsbeobachtung von 1997 aufgetretenen Nebenwirkungen zu entnehmen.
Unter die zu berücksichtigenden Risiken fielen auch die spezifischen unerwünschten Folgen der Einnahme homöopathischer Arzneimittel (BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 - 3 C 10/09 - ). Demnach bestehe für das streitgegenständliche Arzneimittel das ernst zu nehmende Risiko, eine Arzneimittelprüfsymptomatik zu provozieren, bei der es zu schwerwiegenden Schäden kommen könne. Darüberhinaus lägen Nebenwirkungsmeldungen zum Arzneimittel vor. Die Stellungnahme der Klägerin zu den Meldungen, die eine Kausalität verneine, könne nicht überzeugen. Zwar sei eine Zuordnung der aufgetretenen Symptome wegen des Fehlens einer ausreichenden Arzneimittelprüfung kaum möglich. Es reiche jedoch der ernst zu nehmende Verdacht. Demnach falle die Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses negativ aus.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte sowie auf die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge Bezug genommen.
Die Klage ist als Verpflichtungsklage zulässig und auch begründet. Die Klägerin hat einen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Verlängerungsantrages, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO. Der Versagungsbescheid der Beklagten vom 14.12.2010 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten.
Rechtsgrundlage für den Anspruch der Klägerin ist § 31 Abs. 3 AMG. Danach ist die Zulassung im Fall eines Verlängerungsantrages nach § 31 Abs. 1 Nr. 3 um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Nr. 3, 5, 5a, 6, 6a, 6b, 7 oder 8 vorliegt oder die Zulassung nicht nach § 30 Abs. 1 Satz 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen ist oder wenn von der Möglichkeit der Rücknahme nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder des Widerrufs nach § 30 Abs. 2 Nr. 2 kein Gebrauch gemacht werden soll.
Ob der Klägerin nach dieser Vorschrift ein Anspruch auf Verlängerung zusteht, ist nach der Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung zu beurteilen. Dies ergibt sich grundsätzlich bereits daraus, dass die Klägerin den Verlängerungsanspruch mit der Verpflichtungsklage geltend gemacht hat,
vgl. VG Köln, Urteil vom 18.11.2008 - 7 K 8670/99 - .
Aus dem materiellen Recht ergibt sich nichts anderes. Die Anwendung der aktuellen rechtlichen Vorschriften und die Berücksichtigung des aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstandes ist schon im Hinblick auf den Grundsatz der Arzneimittelsicherheit nach § 1 AMG geboten. Sie ergibt sich aber auch aus der Rechtsnatur der Verlängerung.
Mit der Verlängerung wird nach der Konzeption des § 31 AMG in der Fassung des 14. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 29.08.2005 (BGBl. I S. 2570) noch einmal - allerdings in eingeschränktem Umfang - über die Zulassung des Arzneimittels entschieden, die dann in der Regel ohne zeitliche Begrenzung gültig ist, § 31 Abs. 1a AMG. Bei der Entscheidung über die erstmalige Zulassung ist aber die Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der gerichtlichen Entscheidung zugrundezulegen, wenn nicht die vorzulegenden Unterlagen betroffen sind,
vgl. OVG NRW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - .
Es ist kein Grund dafür ersichtlich, bei der Verlängerung des Arzneimittels auf einen anderen Zeitpunkt abzustellen. Die Entscheidung des VG Köln vom 27.04.2005 - 24 K 9977/01 - , wonach es auf den Zeitpunkt bei Ablauf des fünfjährigen Verlängerungszeitraums ankam, ist überholt. Diese Entscheidung bezog sich auf die Verlängerungsvorschriften in der bis zum Inkrafttreten des 14. Änderungsgesetzes zum 06.09.2005 gültigen Fassung. Danach war die Verlängerung jeweils nur für einen Zeitraum von 5 Jahren zu erteilen. Diese Rechtsprechung kann wegen der nun zeitlich unbegrenzten Gültigkeit der Verlängerung nicht mehr angewendet werden.
Die Voraussetzungen des § 31 Abs. 3 AMG für die Verlängerung der Zulassung sind im vorliegenden Fall erfüllt. Die Klägerin hat rechtzeitig einen Antrag auf Verlängerung gestellt. Einer der in § 31 Abs. 3 genannten Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG liegt nicht vor. Ein Grund für die zwingende Rücknahme oder den Widerruf der Zulassung nach § 30 Abs. 1 Satz 2 AMG liegt ebenfalls nicht vor. Die Beklagte hat ferner von der Möglichkeit, die Zulassung im Ermessenswege nach § 30 Abs. 2 Nr. 1 oder Nr. 2 zurückzunehmen oder zu widerrufen, keinen Gebrauch gemacht.
Die Klägerin hat mit ihrem ersten Verlängerungsantrag, der am 20.10.1999 bei der Beklagten einging, die seinerzeit geltende Frist von 3 Monaten vor Ablauf der 5-Jahres-Frist seit der Zulassung eingehalten. Sie kann sich nämlich auf die Übergangsregelung in § 141 Abs. 6 Satz 2 AMG berufen, da im vorliegenden Fall die 5-jährige Geltungsdauer der am 23.02.1995 erteilten Zulassung schon vor dem 06.09.2005 endete, nämlich am 23.02.2000. Somit ist auf den Antrag der Klägerin § 31 Abs. 1 Nr. 3 AMG in der vor dem 06.09.2005 geltenden Fassung anzuwenden, wonach der Antrag spätestens 3 Monate vor Ablauf der 5-Jahres-Frist einzureichen war, also am 23.11.1999. Demnach war der am 20.10.1999 gestellte Antrag auf Verlängerung der Zulassung rechtzeitig.
Einer der in § 31 Abs. 3 AMG genannten Versagungsgründe liegt nicht vor. Die Beklagte hat sich im Versagungsbescheid ausschließlich auf den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG berufen. Danach ist die Zulassung bei einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis zu versagen. Die Voraussetzungen dieses Versagungsgrundes müssen von der Beklagten in vollem Umfang dargelegt und im Zweifelsfall bewiesen werden,
vgl. BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 - 3 C 10/09 - .
Im vorliegenden Fall ist es der Beklagten nicht gelungen, ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel darzulegen. Da der Versagungsbescheid somit bereits aus materiell-rechtlichen Gründen rechtswidrig ist, kommt es nicht darauf an, ob die der Klägerin eingeräumte Mängelbeseitigungs- oder Anhörungsfrist von 4 Wochen möglicherweise zu kurz war und daher zu einem Verfahrensfehler der Beklagten geführt hat.
Nach der Legaldefinition des § 4 Abs. 28 AMG umfasst das Nutzen-Risiko-Verhältnis eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach § 4 Abs. 27 Buchstabe a AMG. Ein Risiko im Sinne des § 4 Abs. 27 a AMG ist jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit des Patienten. Das Verhältnis muss ungünstig sein, das bedeutet, dass die Risiken gegenüber den positiven Wirkungen überwiegen müssen.
Demnach ist in einem 1. Schritt zu prüfen, ob und in welchem Umfang positive therapeutische Wirkungen des Arzneimittels dargelegt sind (=Nutzen). Sodann sind in einem 2. Schritt die Risiken festzustellen. Schließlich ist in einem 3. Schritt die Abwägung zwischen Nutzen und Risiko vorzunehmen. Im Bereich der erstmaligen Zulassung nach § 25 AMG führt allerdings die Feststellung, dass die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels, also die Wirksamkeit, nicht hinreichend belegt ist, bereits zu einer Versagung nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG. Eine Prüfung der Risiken muss also in diesem Fall vor einer Versagung nicht mehr statt finden. Daraus kann man ableiten, dass im Fall einer unzureichenden Begründung der Wirksamkeit das Nutzen-Risiko-Verhältnis immer ungünstig ist.
Diese Überlegungen können auf die Verlängerung der Zulassung nach § 31 AMG jedoch nicht übertragen werden. Denn hier ist der Versagungsgrund des Nutzen-Risiko-Verhältnisses ebenfalls zu prüfen. Jedoch kann eine unzureichend begründete Wirksamkeit nicht zur Versagung der Zulassung führen, da § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG in § 31 Abs. 3 AMG nicht erwähnt wird und nur die nachgewiesene Unwirksamkeit zu berücksichtigen ist, § 31 Abs. 3 i.V.m. § 30 Abs. 1 Satz 2 AMG. Diese Besserstellung des Antragstellers im Verlängerungsverfahren würde umgangen, wenn bei der zulässigen Prüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses eine unzureichende Wirksamkeitsbegründung - wie bei der Erstzulassung - ebenfalls zur Annahme eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen würde. Demnach muss die Prüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses bei der Verlängerung dahingehend modifiziert werden, dass hier eine zweifelhafte Wirksamkeit nicht automatisch zu einem Überwiegen der Risiken führt, sondern lediglich in die Abwägung einzustellen ist. Es kommt daher letztlich auf den Umfang der Risiken an.
Allerdings ist bei der Prüfung auf der 1. Stufe die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht ungeprüft zugrundezulegen. Vielmehr ist - entgegen der Auffassung der Klägerin - auch bei der Verlängerung eine neue Bewertung der vorliegenden Zulassungsunterlagen im Hinblick auf den Nutzen des Arzneimittels zulässig und geboten.
Die frühere Rechtsprechung des VG Köln aus den Jahren 2004 und 2005, wonach wegen der Besonderheiten des Verlängerungsverfahrens eine veraltete und nicht mehr tragfähige Wirksamkeitsbegründung bzw. Kombinationsbegründung rechtlich irrelevant waren,
vgl. VG Köln, Urteile vom 27.04.2005 - 24 K 5808/01- und 24 K 9977/01 - sowie Urteil vom 11.02.2004 - 24 K 4227/00 - ,
kann nach der gesetzlichen Neuregelung des Verlängerungsverfahrens durch das 14. Änderungsgesetz und der Entscheidung des EuGH vom 19.04.2012 - C-221/10 - "Artegodan" zum Widerrufsverfahren nicht mehr aufrechterhalten werden.
Die frühere Rechtsprechung wurde im Wesentlichen mit den bedeutsamen Abweichungen des Verlängerungsverfahrens vom Zulassungsverfahren begründet, insbesondere darauf, dass keine neuen Zulassungsunterlagen, sondern nur ein Beurteilungsbericht vorzulegen war und dass die Versagung nicht auf die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit gestützt werden konnte, sondern ausschließlich auf den Nachweis der Unwirksamkeit.
Diese Sichtweise wurde seinerzeit bestätigt durch die Entscheidung des Europäischen Gerichts der I. Instanz vom 26.11.2002 - T-74/00 - "Anorektika", wonach bei einer Widerrufsentscheidung, die in ihren Rechtsfolgen einer Versagung der Verlängerung ähnlich ist, eine veränderte Beurteilung der Wirksamkeit im Rahmen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses nur dann zu berücksichtigen sei, wenn sie auf neuen wissenschaftlichen Daten beruhe. Eine Veränderung des Beurteilungsmaßstabs wurde nicht für ausreichend gehalten.
Diese Auslegung der Verlängerungsvorschriften ist jedoch durch die grundlegende Änderung des Verlängerungsverfahrens durch die 14. AMG-Novelle überholt. Die Änderung des § 31 AMG beruhte auf einer Änderung des zugrundeliegenden Artikels 24 der Richtlinie 2001/83 durch die Richtlinie 2004/27. Danach ist die Zulassung nicht mehr alle 5 Jahre, sondern nur noch einmal zu verlängern, nämlich nach 5 Jahren, § 31 Abs. 1 Nr. 3 AMG. Nach dieser Verlängerung gilt die Zulassung unbegrenzt, § 31 Abs. 1a AMG, wenn nicht die Zulassungsbehörde eine weitere Verlängerung anordnet.
In § 31 Abs. 2 Satz 2 AMG ist eine Bestimmung aufgenommen worden, wonach der Antragsteller eine überarbeitete Fassung der Unterlagen in Bezug auf die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorzulegen hat, in der alle seit Zulassungserteilung vorgenommenen Änderungen berücksichtigt sind. Art. 24 Abs. 2 Satz 2 der Richtlinie spricht von einer konsolidierten Fassung der Unterlagen in Bezug auf die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit. Weiter fordert Art. 24 Abs. 2 Satz 1 der Richtlinie, dass die Verlängerung auf der Grundlage einer Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durch die Zulassungsbehörde erfolgt.
Daraus folgt, dass das Verlängerungsverfahren dem Zulassungsverfahren durch die Pflicht zur umfassenden Vorlage von Unterlagen und die Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angenähert worden ist. Es hat auch dadurch ein neues Gewicht erhalten, dass die Verlängerung nunmehr eine unbegrenzte zeitliche Dauer hat.
Zwar hat der deutsche Gesetzgeber keinen Grund gesehen, auch die Versagungsgründe des § 31 Abs. 3 denen der Erstzulassung nach § 25 Abs. 2 vollständig anzupassen, sodass nach wie vor die unzureichende Begründung der Wirksamkeit allein (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG) nicht als Versagungsgrund ausreicht. Es gibt jedoch keine Anhaltspunkte dafür, dass eine veränderte Beurteilung der Wirksamkeit im Rahmen des anwendbaren Versagungsgrundes "ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis" nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG unbeachtet bleiben kann. Nachdem nunmehr auch aktualisierte Unterlagen zur Wirksamkeit vorzulegen sind und das Nutzen-Risiko-Verhältnis neu zu beurteilen ist, kann nicht davon ausgegangen werden, dass die bei der Zulassung festgestellte Wirksamkeit ohne erneute Prüfung zugrundezulegen ist. Dann wäre die Unterlagenvorlage überflüssig. Dies gilt auch dann, wenn die veränderte Beurteilung nicht auf neuen wissenschaftlichen Daten beruht, sondern auf einer Änderung der Beurteilungskriterien für die Wirksamkeit.
Wenn eine Neubeurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vorzunehmen ist, kann eine Änderung in der Methodik der Durchführung von Untersuchungen oder in der Bewertung der Erkenntnisse nicht unberücksichtigt bleiben. Bereits in der Entscheidung des Europäischen Gerichts I. Instanz vom 16.11.2002 ("Anorektika") fehlte eine stichhaltige Begründung für die Unterscheidung zwischen neuen Daten aus Studien und neuen Beurteilungskriterien.
Nunmehr hat der EuGH im Urteil vom 19.04.2012 - C-221/10 - "Artegodan" eindeutig ausgeführt, dass der Widerruf einer Zulassung aufgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses auch möglich ist, wenn sich die wissenschaftlichen Kriterien für die Beurteilung der Wirksamkeit bei gleichbleibenden Daten zu Wirksamkeit und Risiken ändern. In dem entschiedenen Verfahren führte das dazu, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis wegen erheblicher Risiken der streitigen Arzneimittel bei zweifelhafter Wirksamkeit nun ungünstig war und der Widerruf sich insoweit als rechtmäßig erwies. Der "Anorektika"-Entscheidung des Europäischen Gerichts I. Instanz vom 26.11.2002 - T-74/00 - kann daher nicht mehr gefolgt werden.
Bei Anwendung dieser Grundsätze ist also zunächst die Begründung der Klägerin für die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels im zugelassenen Anwendungsgebiet "Fettleibigkeit" zu prüfen (1. Schritt). Insoweit hat die Beklagte im Rahmen ihrer Darlegungspflicht hinreichend dargetan, dass eine therapeutische Wirkung nicht mehr ausreichend begründet werden kann, weil sich die Bewertungskriterien verändert haben.
Die Beklagte hat sich in zulässiger Weise auf das Votum der Kommission D in ihrer 13. Sitzung vom 24.11.1999 berufen, wonach die Monographie für "Calotropis gigantea" mit der Indikation "Fettleibigkeit" vom 15.07.1988 nicht aufrechterhalten werden kann, weil diese Indikation nicht dem Arzneimittelbild des Stoffes entspricht. Diese Aussage der Kommission D ist zwar nicht rechtsverbindlich, kann jedoch nach der ständigen Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts als Sachverständigengutachten der für die Beurteilung homöopathischer Arzneimittel berufenen Kommission nach § 25 Abs. 7 AMG zugrunde gelegt werden, da diese den wissenschaftlichen Erkenntnisstand für diese Therapierichtung wiedergibt,
vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2008 - 3 C 23.07 - und vom 19.11.2009 - 3 C 10/09.
Die Auffassung der Kommission ist nachvollziehbar begründet und hält einer gerichtlichen Kontrolle stand. Die Kommission D hat erstmals in ihren 1989 publizierten "Richtlinie zur Bewertung fixer Kombinationen homöopathischer Einzelmittel" (Bundesgesundheitsblatt 3/89, S. 124) ausgeführt, welche Maßstäbe bei der Formulierung von Indikationen für homöopathische Arzneimittel anzuwenden sind. Dort heißt es
"Die Formulierung von Anwendungsgebieten von homöopathischen Arzneimitteln ist möglich, weil dem jeweiligen Arzneimittelbild, welches sich zusammensetzt aus der homöopathischen Prüfung des Arzneimittels am Gesunden, aus den Erfahrungen am Kranken und aus der Toxikologie, im Krankheitsbild diagnostisch abgrenzbare Indikationsbereiche, bei denen sich das Arzneimittel besonders gewährt hat, entsprechen."
Bei Anwendung dieser Grundsätze entspricht das Anwendungsgebiet "Fettleibigkeit" nicht dem Arzneimittelbild von Calotropis gigantea, wie die Kommission näher ausgeführt hat. Zunächst existiert keine aussagekräftige Arzneimittelprüfung an gesunden Probanden, lediglich ein Erfahrungsbericht des Arztes E.B. Ivatts aus dem Jahr 1878, der den Arzneistoff an sich selbst ausprobiert hat. Dabei traten zahlreiche Symptome wie Kopfschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, etc. auf, die jedoch keine Verbindung zur Fettleibigkeit aufzeigen (vgl. Allen, T.F., Beiakte 7, Nr. 2 und Nr. 2).
Die Darstellung der Kommission, dass keine ausreichenden Erfahrungen an kranken Patienten in den homöopathischen Arzneimittellehren berichtet werden, ist ebenfalls zutreffend. Bei Prüfung der von den Beteiligten vorgelegten homöopathischen Literatur ergibt sich, dass die Indikation Fettleibigkeit nur bei zwei älteren Autoren der homöopathischen Therapierichtung erwähnt wird, nämlich bei Boericke und Voisin, und dies auch nur auf Patienten mit einer bestimmten Konstitution beschränkt ist. Dem Stoff werden hauptsächlich Krankheitssymptome aus den Bereichen "syphilitisches und tuberkulinisches Miasma" zugeordnet, die offensichtlich mit Fettleibigkeit nichts zu tun haben.
Alle anderen Autoren, die beispielsweise von der Verfasserin des klinischen Gutachtens vom 13.03.2007, Dr. Monika Bastian, erwähnt werden, verwenden die gleiche oder eine sehr ähnliche Formulierung wie Boericke z. B. Murphy, Master und Vermeulen sowie Ahmad (vgl. Beiakte 3, S. 229). Aus den Textstellen ergibt sich insbesondere nicht, ob hier die Erkenntnisse von Boericke übernommen werden oder ob eigene Erfahrungen mit Kranken vorliegen. Die ganz überwiegende Anzahl von Arzneimittellehren erwähnt den Stoff nur im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen (vgl. Klinisches Gutachten, Beiakte 3: von Lilienthal, Blackwood, Clarke, Hughes, Banerjea, Banerjee, Varma/Indu; sowie Beiakte 7: Allen, Banerjee, Blackwood, Douglass, Hill/Hunt, Ivatts, O'Connor, Dr. Nimbhorkar, Paul, Pulford, Rastogi, Varma). Demnach kann aus diesem Material nicht abgeleitet werden, dass sich der Stoff bei der Behandlung von Fettleibigen besonders bewährt hat.
Die Klägerin hat auch im Verlängerungsverfahren kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt, mit dem die Wirksamkeit bei Fettleibigkeit belegt werden kann. Ins-besondere sind die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen, die mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel durchgeführt wurden und in denen eine Gewichtsreduzierung erreicht werden konnte, nicht für eine Begründung der Wirksamkeit geeignet. Gemäß
§ 25 Abs. 2 Satz 3 muss der Antragsteller nachweisen, dass sich mit dem Arzneimittel therapeutische Erfolge erzielen lassen. Demnach kann die Wirksamkeit und damit die Ursächlichkeit des Arzneimittels für den Therapieerfolg nicht festgestellt werden, wenn nicht ausgeschlossen werden kann, dass der Erfolg auf anderen Ursachen beruht, beispielsweise auf einer natürlichen Besserung der Krankheit, auf anderen gleichzeitig verabreichten Medikamenten oder auf einer Placebo-Wirkung der Arzneimittelgabe,
vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 - BVerwGE 94, 215.
Im Bereich der homöopathischen Therapierichtung kann ausnahmsweise auch eine Anwendungsbeobachtung als wissenschaftliches Erkenntnismaterial zur Begründung der Wirksamkeit herangezogen werden,
vgl. Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie" vom 09.10.2002 der Kommission D.
Dies setzt allerdings voraus, dass die klinische Erprobung des Arzneimittels nach dem Studienkonzept und den Besonderheiten der jeweiligen Indikation überhaupt im Einzelfall eine Schlussfolgerung auf die Ursächlichkeit des Arzneimittels für den Therapieerfolg ermöglicht,
vgl. OVG NRW, Beschluss vom 09.02.2011 - 13 A 2079/09 - .
Dies ist hier indessen nicht der Fall. Die von der Verfasserin des klinischen Gutachtens zitierten Anwendungsbeobachtungen aus einer Klinik in Sofia wurden nicht vorgelegt. Die übrigen Berichte lassen eine Wirksamkeitsaussage nicht zu, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass andere Faktoren für die erzielte Gewichtsreduzierung maßgeblich waren. Insbesondere gab es bei keiner Untersuchung eine Kontrollgruppe ohne Anwendung des Medikaments oder mit Verabreichung eines wirkstofffreien Medikaments (Placebo). Dies ist bei der Indikation Fettleibigkeit von besonderer Bedeutung, weil eine erfolgreiche Gewichtsreduktion von zahlreichen Maßnahmen und Faktoren, insbesondere auch der Motivation und der Kooperationsfähigkeit des Patienten abhängt,
vgl. Evidenzbasierte Leitlinie "Prävention und Therapie der Adipositas", Version 2007 der Deutschen Adipositas-Gesellschaft, der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Ernährung und der Deutschen Gesellschaft für Erfahrungsmedizin (Ausdruck aus dem Internet), S. 11 ff..
Es kann daher nicht festgestellt werden, ob die Gewichtsabnahme möglicherweise allein auf einer begleitenden Diät, einer Umstellung der Lebensgewohnheiten, einer vermehrten körperlichen Aktivität, der Anwendung weiterer Medikamente oder Behandlungen wie beispielsweise Akupunktur oder Psychotherapie oder einer Disziplinierung der Patienten durch die Teilnahme an der Untersuchung beruht. Schließlich kann auch nicht ausgeschlossen werden, dass schon durch die Einnahme des Medikaments die Vorstellung des Patienten beeinflusst wird und hierdurch zu einem Therapieerfolg beiträgt (Placebowirkung). Die bei allen Anwendungsbeobachtungen durchschnittlich erzielte Gewichtsabnahme von 4 bis 4,5 kg in einem Zeitraum von 8 bis 12 Wochen ist auch ohne die Anwendung eines Medikaments im Rahmen einer Diätbehandlung durchaus plausibel. Demnach kann der Beitrag des streitgegenständlichen Medikaments zum Therapieerfolg nicht festgestellt werden.
Aus der jahrelangen Marktpräsenz des streitgegenständlichen Medikaments in Deutschland bzw. aus der Zulassung vergleichbarer Medikamente in Deutschland lässt sich die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht ableiten. Die Zulassung eines Arzneimittels setzt grundsätzlich die Vorlage oder zulässige Verwertung von wissenschaftlichem Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 2 und 3 AMG voraus. Ein Anspruch auf Gleichbehandlung besteht daher nicht. Unabhängig davon hat die Beklagte dargelegt, dass alle Zulassungen von anderen Arzneimitteln in Deutschland mit dem Wirkstoff Calotropis gigantea inzwischen gelöscht sind (vgl. AMIS-Ausdrucke, Anlage B05, Beiakte 8). Die Klägerin kann sich auch nicht auf die Zulassungen in anderen Ländern berufen. Das BfArM ist in der Beurteilung von Arzneimitteln unabhängig, es sei denn, dass die Voraussetzungen für die gegenseitige Anerkennung der Zulassung eines anderen Mitgliedstaats der Europäischen Gemeinschaft vorliegen. Dieses Verfahren wurde aber bisher nicht eingeleitet.
Demnach lässt sich die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in der Indikation Fettleibigkeit mit dem vorgelegten Erkenntnismaterial nicht ausreichend begründen. Die Unwirksamkeit des Arzneimittels in der Behandlung dieser Störung ist allerdings auch nicht nachgewiesen. Es lässt sich insbesondere nach den Ergebnissen der vorgelegten Anwendungsbeobachtungen nicht ausschließen, dass das Arzneimittel einen bisher nicht belegten Beitrag zu einer Gewichtsreduzierung leistet, beispielsweise durch eine Verminderung des Appetits (vgl. Biometrischer Bericht, Februar 1997, Anlage B04, Beiakte 9, Abschlussbericht von Dipl.-Biol. Michael Tölg, S. 7). Insgesamt muss die Wirksamkeit daher als möglich, aber nicht gesichert angesehen werden.
Demgegenüber hat die Beklagte allerdings auch keine erheblichen Risiken bei der Einnahme des streitgegenständlichen Arzneimittels dargelegt (2. Schritt). Ein Risiko im Sinne des Arzneimittelgesetzes erfordert ebenso wie der Begriff der bedenklichen Arzneimittel nicht die sichere Erwartung von schädlichen Nebenwirkungen, sondern nur den begründeten Verdacht, es könne vermehrt zu solchen Nebenwirkungen kommen. Ein solcher Verdacht besteht schon dann, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse einen solchen Schluss nahelegen, wenn also tragfähige Anhaltspunkte für einen möglichen Kausalzusammenhang zwischen der Einnahme des Arzneimittels und der schädlichen Folge für die Gesundheit sprechen,
vgl. BVerwG, Urteile vom 26.04.2007 - 3 C 36.06 - und vom 19.11.2009 - 3 C 10/09 - .
Hierbei sind zum einen auch die Erfahrungen mit dem Arzneimittel zu berücksichtigen, wenn sich dieses bereits seit langem im Verkehr befindet. Zum anderen sind bei der Beurteilung des Risikos die Schwere der möglichen Nebenwirkungen und die Wahrscheinlichkeit ihres Eintritts zu beachten. Hierbei sind an die Wahrscheinlichkeit der Verwirklichung der schädlichen Nebenwirkungen umso geringere Anforderungen zu stellen, je schwerwiegender die Schädigung der Gesundheit sein kann,
vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 25 Rn. 59; OVG Berlin, Urteil vom 16.09.1999 - 5 B 34/97 - ; BVerwG, Beschluss vom 27.06.2006 - 3 B 187.05 - , VG Köln, Urteil vom 03.04.2008 - 13 K 5437/05 - und Urteil vom 07.10.2008
- 7 K 5076/05 - .
Nach diesen Grundsätzen sind mit der Anwendung des Arzneimittels nur geringe Risiken verbunden. Diese werden von der Beklagten im Wesentlichen an die in dem streitgegenständlichen Arzneimittel enthaltenen herzwirksamen und cytotoxischen Cardenolidglykoside angeknüpft. Risiken eines Arzneimittels können jedoch nicht allein aus dem toxischen Potential eines Arzneistoffs abgeleitet werden. Vielmehr kommt es auf die konkreten, mit der Anwendung des speziellen Arzneimittels verbundenen Gesundheitsgefahren an und damit darauf, ob die schädlichen Stoffe in einer ausreichenden Menge in den Körper gelangen und von diesem aufgenommen werden.
Die Beklagte hat aber nicht nachvollziehbar dargelegt, dass die Tageszufuhr an Cardenolidglykosiden zu schädlichen Wirkungen auf die Gesundheit führen kann. Hier spricht bereits der Verdünnungsgrad D4 dafür, dass die zugeführte Stoffmenge toxikologisch unbedenklich ist. Aus § 39 Abs. 2 Nr. 5b AMG bzw. Art. 1 4 Abs. 1 Satz 1 der Richtlinie 2001/83/EG lässt sich entnehmen, dass in der Regel bei einem Verdünnungsgrad von 1 : 10.000 (=D4) keine toxikologischen Wirkungen mehr zu befürchten sind. Dies muss selbstverständlich nicht für jeden Arzneistoff zutreffen. Jedoch hat die Beklagte die Abweichung von der grundsätzlichen Annahme der Unbedenklichkeit hier nicht ausreichend begründet.
Die Beklagte hat das toxikologische Gutachten der Klägerin von 2007 sowie die dort enthaltenen Berechnungen in der klinischen Stellungnahme vom 07.05.2008 (Bl. 416 Beiakte 3) geprüft und nicht beanstandet. Sie geht davon aus, dass die Wirkstärke von Calotropis gigantea im Hinblick auf die Beeinflussung der Herztätigkeit sowie das cytotoxische Potential mit der Wirkung von Digitoxin verglichen werden kann. Als tägliche Erhaltungsdosis für Digitoxin wird auf der Grundlage der Fachinformation des Arzneimittels Digimerck eine Menge von 1 µg/kg Körpergewicht, also 50 - 100 µg pro Tag je nach Gewicht angenommen (Anlage K26, Beiakte 10). Demgegenüber werden dem Patienten mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel nach den Berechnungen des BfArM 0,375 µg Gesamtglykoside pro Tag zugeführt. Das bedeutet, dass die Tageszufuhr an Herzglykosiden bei D. um das 130fache unter der Dosierung von Digitoxin liegt. Dieser Sicherheitsabstand wurde in der klinischen Stellungnahme vom 07.05.2008 als ausreichend und die toxikologischen Risiken des Arzneimittels als gering betrachtet. Dieses Ergebnis entsprach der klinischen Stellungnahme vom 17.05.2006 (Bl. 194 Beiakte 1) sowie der Stellungnahme der externen Gutachterin Dr. Gemperle vom 04.09.2002 (Bl. 147 Beiakte 1).
Der Vortrag der Beklagten im Klageverfahren, die Berechnungen der Klägerin seien sachfremd und nicht nachvollziehbar, der Sicherheitsabstand nicht ausreichend, wird nicht ansatzweise substantiiert und begründet. Vor allem liegt keine Begründung dafür vor, warum die Beklagte nunmehr von ihrer eigenen Einschätzung abweicht. Es wird weder vorgetragen, wie hoch der Sicherheitsabstand denn sein müsste oder aus welchen Gründen ein höherer Sicherheitsabstand zur Erhaltungsdosis für Digitoxin erforderlich ist.
Demnach ist nicht hinreichend dargelegt, dass das Medikament wegen der enthaltenen Cardenolidglykoside schädliche Wirkungen auf die Gesundheit haben könnte.
Dieses Ergebnis wird durch die Erfahrungen mit dem Medikament in der Praxis bestätigt. Hierbei können insbesondere die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen sowie die Angaben aus der UAW-Datenbank des BfArM herangezogen werden.
Bei den durchgeführten Anwendungsbeobachtungen haben sich insgesamt nur sehr wenige negative Reaktionen gezeigt: bei der Anwendungsbeobachtung 1997 mit 870 Patienten wurden UAWs bei 8 Patienten dokumentiert (0,9 %), bei den 324 Erfahrungsberichten haben 4 Patienten UAWs mitgeteilt (1,2 %). Bei der Anwendungsbeobachtung 2008 mit 738 Patienten wurden 5 UAWs gemeldet (0,7 %). Fast alle Beschwerden waren leicht und vorübergehend wie z. B. Durchfall, Schlafstörungen, Wadenkrämpfe, Magenschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit und halten sich im Rahmen der bekannten Nebenwirkungen bei zahlreichen Medikamenten.
Es kann nicht festgestellt werden, dass diese Nebenwirkungen das typische Symptombild einer Überdosierung von Herzglykosiden aufweisen und damit bestätigen, dass es auch bei der geringen Zufuhrmenge zu entsprechenden schädlichen Reaktionen kommt. Der biometrische Bericht über die Anwendungsbeobachtung 1997 nennt die folgenden Beschwerden: Herzklopfen (4 Tage), leichte Diarrhoe, Wadenkrämpfe, starke Schlafstörung, innere Unruhe, erhöhte Aggressivität mit depressiven Verstimmungen, leichte orthostatische Hypotonie, Magenschmerzen, Magenprobleme, und zwar jeweils bei einem Patienten (vgl. S. 30 des Berichts, Beiakte 9). Die Publikation der Anwendungsbeobachtung 2008 führt folgende Symptome auf: Übelkeit, Diarrhö, Synkope, Obstipation, Kombination aus Schwindel/Übelkeit/Kopfschmerzen bei jeweils einem Patienten.
Bei einem Vergleich mit der Fachinformation von Digimerck zeigt sich zwar, dass dort als häufige Nebenwirkungen ebenfalls Magen-Darm-Beschwerden sowie Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit genannt werden und damit einige Beschwerden übereinstimmen. Daraus ergibt sich jedoch noch kein Beleg dafür, dass diese Beschwerden auf die Wirkung der Herzglykoside zurückzuführen sind. Es handelt sich nämlich keinesfalls um typische, nur bei Digitoxin auftretende Beschwerden, sondern um Nebenwirkungen, die bei zahlreichen Medikamenten bekannt sind. Im vorliegenden Fall könnten die genannten Wirkungen insbesondere auch auf der in beiden Studien bei vielen Patienten verabreichten Begleitmedikation (AWB 1997: 36 % der Patienten; AWB 2008: 70 % der Patienten erhielten weitere Medikamente) oder auf häufig vorhandenen Begleiterkrankungen der Studienteilnehmer (AWB 1997: 65,5 % der Patienten hatten Folgeerkrankungen der Adipositas; AWB 2008: im Mittel 2,5 Begleiterkrankungen pro Patient) beruhen.
Die vorgelegten Berichte bzw. Publikationen lassen eine Bewertung der aufgetretenen Symptome letztlich nicht zu, weil wesentliche Angaben bei den einzelnen Patienten zu Vorerkrankungen und Begleitmedikationen (Rohdaten) fehlen.
Gegen die Vermutung, dass es sich bei den aufgetretenen Nebenwirkungen um Herzglykosid-Wirkungen handelt, spricht insbesondere der Umstand, dass die häufigsten Nebenwirkungen bei Digitoxin Herzrhythmusstörungen sind. Diese treten nach der Fachinformation von Digimerck bei mehr als einem von zehn Patienten auf und können damit als typische Nebenwirkung qualifiziert werden. Herzrhythmusstörungen wurden jedoch bei den vorgelegten Anwendungsbeobachtungen bzw. Erfahrungsberichten nicht genannt. Es gab lediglich einen einzigen, nicht näher beschriebenen Fall von "Herzklopfen" bei der Anwendungsbeobachtung 1997, der jedoch nur 4 Tage anhielt. Bei einer Behandlungsdauer von 8 Wochen erscheint es daher unwahrscheinlich, dass ein Zusammenhang mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel bestand.
Auch die 4 Fallberichte in der UAW-Datenbank des BfArM bestätigen den Eindruck, dass es unter der Anwendung des streitgegenständlichen Arzneimittels nur in einer sehr geringen Anzahl von Fällen zu Nebenwirkungen kommt, die als leicht bis mittelschwer einzustufen sind und nur vorübergehend auftreten. Bei den 4 Fallmeldungen handelte es sich um einen Fall eines vesikulären Exanthems (großflächiger Ausschlag mit Bläschen) mit Kribbeln auf der Zunge und Geschmacksstörung, einen Fall einer depressiven Symptomatik bei einer Patientin unter antidepressiver Behandlung, einen Bericht über Beinkrämpfe sowie einen Patienten mit starken Kopfschmerzen und Verstopfung.
Auch wenn teilweise Übereinstimmungen mit den bei den Anwendungsbeobachtungen aufgetretenen Nebenwirkungen bestehen, z. B. waren dort auch Beinkrämpfe, depressive Verstimmungen und Kopfschmerzen bei jeweils einem Patienten aufgetreten,
handelt es sich im Vergleich zu der hohen Anzahl der verkauften Packungen (nach Angaben der Klägerin: 95 Millionen Einzeldosen seit 1995) nur um Einzelfälle ohne erkennbares Muster.
Das BfArM hat diese Meldungen im Versagungsbescheid nach Zahl und Schwere selbst als akzeptabel bezeichnet. Ein Zusammenhang mit den typischen Symptomen einer Glykosidüberdosierung ist auch bei diesen Fallmeldungen nicht erkennbar.
Schließlich kann die Beklagte die Annahme eines erheblichen Arzneimittelrisikos auch nicht auf den Gesichtspunkt der sog. "Arzneimittelprüfsymptomatik" stützen. Darunter ist nach der Lehre der klassischen Homöopathie das Risiko zu verstehen, dass bei der Anwendung eines falschen Mittels, das nicht zu den aufgetretenen Krankheitssymptomen passt, neuartige Beschwerden auftreten, die mit der bisherigen Erkrankung nichts zu tun haben. Hierbei handelt es sich um die spezifischen Wirkungen des Arzneimittels, die sich auch bei einer Arzneimittelprüfung am gesunden Menschen zeigen.
Zwar sind nach der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts zur Dosierung homöopathischer Arzneimittel grundsätzlich auch die spezifischen Risiken der homöopathischen Therapierichtung zu berücksichtigen, wozu neben der "Erstverschlimmerung" auch die erwähnte "Prüfsymptomatik" gehört.
Diese Risiken können jedoch nach der Systematik der gesetzlichen Vorschriften nicht zur Versagung der Zulassung eines Arzneimittels führen, weil das Risiko der Fehlanwendung theoretisch bei allen homöopathischen Arzneistoffen besteht, wenn Symptome des Patienten und des Arzneimittelbildes nicht zusammenpassen. Die Fehlanwendung wird auch durch die Angabe einer klinischen Indikation nicht ganz ausgeschlossen, weil klinische Indikationen, Symptome des Patienten und Arzneimittelbilder nicht in allen Einzelheiten übereinstimmen müssen. Die Wahl des richtigen Mittels ist aber regelmäßig nur dem erfahrenen Homöopathen möglich, da dieser die Symptome des Arzneimittelbildes kennt. Daher besteht bei der Selbstmedikation von zugelassenen Arzneimitteln trotz Angabe einer klinischen Indikation und vor allen Dingen bei registrierten Arzneimitteln ohne Anwendungsgebiet stets die Gefahr einer Verfehlung des Arzneimittelbildes. Homöopathische Arzneimittel wären daher in der Selbstmedikation immer gefährlich, sodass das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig wäre.
Darüberhinaus würde die Berücksichtigung des generellen Risikos der Prüfsymptomatik dazu führen, dass bei der Verlängerung der Zulassung nach § 31 Abs. 3 AMG der sonst bestehende Ausschluss des Versagungsgrundes des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG praktisch leerlaufen würde. Denn im Fall der Feststellung, dass die Wirksamkeitsbegründung nicht mehr anerkannt werden kann, würde stets die Prüfsymptomatik zum Tragen kommen und zu einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis und damit einer Versagung der Verlängerung führen. Es gibt aber keine Anhaltspunkte dafür, dass die Vorschrift des § 31 Abs. 3 AMG für homöopathische Arzneimittel nicht anwendbar ist.
Ungeachtet dieser systematischen Bedenken hat die Beklagte nach Auffassung der Kammer auch nicht hinreichend dargelegt, dass das Risiko des Auftretens einer Prüfsymptomatik auch nach den Anwendungserfahrungen in der Homöopathie tatsächlich und nicht nur theoretisch erhöht ist, wenn - wie hier - die Indikation "Fettleibigkeit" mit dem in der homöopathischen Literatur verfügbaren Arzneimittelbild nicht in ausreichender Weise in Einklang gebracht werden kann. Die Beklagte hat hierzu im Widerspruchsbescheid homöopathische Lehrbücher zitiert, die auf der Lehre der klassischen Homöopathie beruhen, wonach nach der ersten und einmaligen Gabe eines Arzneistoffes die Reaktion (kurze oder langdauernde Erstverschlimmerung, Besserung, Prüfsymptomatik) zunächst abgewartet, bewertet und Zeitpunkt und Wiederholung der Gabe bzw. Austausch des Mittels sorgfältig erwogen werden müssen. Sie hat aber nicht ausgeführt, inwiefern diese Theorie auf die Zulassung von homöopathischen Arzneimitteln mit vorgegebenen Anwendungsgebieten (klinische Homöopathie) und regelmäßiger Dosierung in der Selbstmedikation übertragbar ist und durch entsprechende Anwendungserfahrungen belegt werden kann.
Auch liegt keine Stellungnahme der Kommission D zu dieser Thematik vor. Insbesondere im Protokoll der Sitzung der Kommission D vom 24.11.1999, in der die Kommission zur Monographie für Calotropis gigantea Stellung genommen hat, wird zwar ausgeführt, dass Indikation Fettleibigkeit und Arzneimittelbild nicht übereinstimmen. Es wird auch über Anwendungserfahrungen mit dem Arzneimittel berichtet. Abgesehen von einem Fall einer allergischen Reaktion ist aber von einem gehäuften Auftreten von Symptomen einer Prüfsymptomatik, die ja theoretisch zu erwarten wäre, keine Rede.
Schließlich sprechen auch die Erfahrungen mit dem seit 1995 im Verkehr befindlichen Arzneimittel gegen ein relevantes Risiko des Auftretens einer Prüfsymptomatik. Wie bereits ausgeführt, sind bisher nur sehr wenige und vorübergehende Nebenwirkungen aufgetreten, sodass es äußerst unwahrscheinlich ist, dass das Arzneimittel selbst bei längerer Anwendung zu einer schwerwiegenden Prüfsymptomatik führen kann. Im Übrigen wird dieses Risiko auch dadurch begrenzt, dass die Klägerin in der Packungsbeilage darauf hinweist, dass auch homöopathische Arzneimittel nicht längere Zeit unkontrolliert eingenommen werden sollen.
Soweit die Beklagte letztlich die Risiken einer unbehandelten Adipositas ins Feld führt, ist auch dieser Gesichtspunkt nicht zur Begründung eines erheblichen Risikopotentials geeignet. Die Gefahr, dass die Einnahme des streitgegenständlichen Medikaments dazu führt, dass die Adipositas nicht wirksam behandelt wird und es daher zur Entwicklung zahlreicher riskanter Begleiterkrankungen kommt, ist nämlich als gering einzuschätzen.
Es kann nicht davon ausgegangen werden, dass ein verständiger Durchschnittspatient, der sich zu einer Behandlung der Adipositas entschlossen hat, davon ausgeht, dass er allein mit der Anwendung eines homöopathischen Medikaments sein Übergewicht erfolgreich bekämpfen kann und daher andere erfolgversprechende Maßnahmen unterlässt. Es ist nicht nur in der medizinischen Wissenschaft anerkannt, sondern auch in der Bevölkerung allgemein bekannt, dass eine Reduzierung des Körpergewichts in erster Linie eine Änderung des Ernährungs- und Bewegungsverhaltens voraussetzt (vgl. "Weight Watchers", Diätprogramme der Krankenkassen, etc.). Medikamente können hierbei lediglich eine unterstützende oder ergänzende Wirkung haben. Auch in der TV-Werbung werden Mittel zur Unterstützung der Gewichtsabnahme in der Regel im Zusammenhang mit Diätplänen dargestellt (vgl. beispielsweise "Almased"). Ein vernünftiger, informierter Durchschnittspatient weiß, dass es "Wundermittel", die allein und ohne Zutun des Patienten zu einer nennenswerten Gewichtsreduzierung führen, nicht gibt. Soweit andere - allopathische - Medikamente zur Gewichtssenkung zugelassen sind, können diese nicht als bessere Alternativen eingeordnet werden, da sie allein nur geringfügige Gewichtsabnahmen bewirken, nicht unerheblich in den Stoffwechsel eingreifen und häufiger mit teils erheblichen Nebenwirkungen verbunden sind (z. B. Anstieg des Blutdrucks, depressive Verstimmungen),
vgl. Evidenzbasierte Leitlinie "Prävention und Therapie der Adipositas" 2007, S. 15 zu Sibutramin, Orlistat und Rimonabant.
Stehen sich somit ein möglicher, aber nicht belegter Nutzen und geringe Risiken gegenüber, so erscheint das Verhältnis praktisch ausgeglichen und die im 3. Schritt vorzunehmende Abwägung fällt nicht zu Ungunsten des Arzneimittels aus. Es kann nicht festgestellt werden, dass die Risiken den Nutzen überwiegen. Im Übrigen könnte den Zweifeln an der Wirksamkeit sowie dem Nebenwirkungsrisiko durch entsprechend formulierte Hinweise Rechnung getragen werden.
Da somit ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG nicht vorliegt, ist die Versagung der Verlängerung rechtswidrig und dem Klagean-trag war stattzugeben.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO.
Die Kammer hat die Berufung wegen der grundsätzlichen Bedeutung der Sache zugelassen, § 124 a Abs. 1 Satz 1 i.V.m. § 124 Nr. 3 VwGO. Grundsätzliche Bedeutung hat die Entscheidung sowohl hinsichtlich der Frage der Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses bei der Verlängerung der Zulassung von Arzneimitteln als auch bezüglich der Einordnung des Gesichtspunktes der Arzneimittelprüfsymptomatik in diese Abwägungsentscheidung.

Entscheidungsgründe:

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 30 AMG
§ 1 AMG
§ 31 AMG
§ 25 AMG
§ 167 VwGO
§ 709 ZPO
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 31 Abs. 2 AMG
§ 28 Abs. 3 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG
§ 31 Abs. 3 AMG
§ 30 Abs. 1 Satz 2 AMG
§ 31 Abs. 2 Satz 2 AMG
§ 39 Abs. 2 Nr. 4 AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO
§ 31 Abs. 1a AMG
§ 141 Abs. 6 Satz 2 AMG
§ 31 Abs. 1 Nr. 3 AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG
§ 4 Abs. 28 AMG
§ 4 Abs. 27 a AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
§ 25 Abs. 7 AMG
§ 22 Abs. 2 und 3 AMG
§ 39 Abs. 2 Nr. 5b AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO
§ 124 Nr. 3 VwGO

Zitierte Entscheidungen: BVerwGE 94, 215
3 C 28.02
24 K 5808/01
24 K 4227/00
3 C 10/09
7 K 8670/99
13 A 58/09
24 K 9977/01
3 C 23.07
3 C 21.91
13 A 2079/09
3 C 36.06
5 B 34/97
3 B 187.05
13 K 5437/05
7 K 5076/05