Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-08-25, Aktenzeichen 7 K 4665/05
ECLI: ECLI:DE:VGK:2009:0825.7K4665.05.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens. Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.

Tatbestand:
Am 11.05.1978 zeigte die Klägerin die streitgegenständlichen Arzneimittel „Q. 300/ 60 %" Injektionslösung und „Q. 300 -Comp./ 51 %" Injektionslösung als Röntgenkontrastmittel beim Bundesgesundheitsamt an. Für „Q. 300" wurden als wirksame Bestandteile angegeben 3,5-Bis-(acetamido)-2,4,6-trijod-Benzoesäure, L-Lysin-Salz 0,600 g (= L-Lysinamidotrizoat) Natrium-ÄDTA 0,001 g (= Dinatriumedetat).
„Q. 300 Comp." enthielt nach der Anzeige als wirksame Bestandteile
3,5-Bis-(acetamido)-2,4,6-trijod-Benzoesäure, L-Lysin-Salz 0,0590 g (= L-Lysinamidotrizoat) Natriumamidotrizoat 0,4510 g Natrium-ÄDTA 0,0001 g.
Als Anwendungsgebiete wurden die folgenden genannt:
intravenöse Urographie retrograde Pyelographie Urethro-Cystographie selektive renale Angiographie Nephrographie Retrograde Gallen- und/oder Pankreasgangdarstellung Coeliacographie Mesentericographie Superselektive Pankreasangiographie Spleno-Portographie Intraoperative Cholangiographie Extremitätenartheriographie Aortographie Phlebographie Arthrographie Fistulographie Sialographie.
Am 20.12.1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG, sog. Kurzantrag. Der Bestandteil Dinatriumedetat wurde als nicht wirksamer Bestandteil deklariert. Die Anwendungsgebiete lauteten: „Ausscheidungsurographie, Angiographie, Computer-Tomographie, Darstellung von Körperhöhlen mit Ausnahme des Spinalkanals und der Hirnhohlräume".
Am 06.08.1993 reichte die Klägerin weitere Unterlagen zum Nachzulassungsantrag ein, sog. Langantrag.
Durch Stufenplanbescheid vom 27.06.2000 wurde für ionische Röntgenkontrastmittel mit den Inhaltsstoffen Amidotrizoesäure bzw. Amidotrizoat, für die neben der Anwendung in Körperhöhlen auch die intravenöse und/oder intraarterielle Anwendung (= intravasale Anwendung) beansprucht wurde, die Zulassung für die intravasale Anwendung mit Wirkung zum 30.09.2000 mit sofort vollziehbarer Wirkung widerrufen. Zur Begründung wurde ausgeführt, in der Fachwelt sei inzwischen unumstritten, dass die intravasale Anwendung ionischer Kontrastmittel im Vergleich zur Anwendung nichtionischer monomerer Kontrastmittel mit einem signifikant höheren Risiko für die Auslösung einer Kontrastmittelnebenwirkung bei allen Patientengruppen verbunden sei. Dieses erhöhte Risiko sei durch Studien sowie durch dokumentierte Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen belegt.
Gegen den Stufenplanbescheid legte die Klägerin mit Schreiben vom 20.07.2000 am 25.07.2000 Widerspruch ein und stellte einen Antrag auf Anordnung der aufschiebenden Wirkung des Widerspruchs (24 L 1791/00). Durch Beschluss des VG Köln vom 29.09.2000 wurde der Antrag abgelehnt. Das OVG NW wies die Beschwerde der Klägerin mit Beschluss vom 09.04.2001- 13 B 1625/00 - zurück. Mit Widerspruchsbescheid vom 04.06.2002 wies das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte - BfArM - den Widerspruch zurück. Hiergegen hat die Klägerin keine Klage erhoben.
Am 26.01.2001 reichte die Klägerin die Unterlagen nach dem 10. Änderungsgesetz ein, also die Dokumentation zur Pharmakologie/Toxikologie und zur Klinik nebst den zugehörigen Sachverständigengutachten und beantragte die Verlängerung der Zulassung nach § 105 in Verbindung mit § 22 Abs. 3 AMG unter Bezugnahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial. Als Anwendungsgebiete wurden beansprucht „Darstellung von Körperhöhlen mit Ausnahme des Spinalkanals und der Hirnhohlräume". Mit Schreiben vom 06.10.2003 übersandte das BfArM der Klägerin u. a. die Stellungnahme zur Klinik und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 12 Monaten. In der medizinischen Stellungnahme wird zunächst dargestellt, dass infolge des Widerrufs der fiktiven Zulassung durch den Stufenplanbescheid die folgenden 1978 angezeigten Anwendungsgebiete weggefallen seien:
Intravenöse Urographie bzw. Ausscheidungsurographie bzw. Neuphrographie Angiographie bzw. Selektive renale Angiographie Coeliacographie Mesentericographie Superselektive Pankreasangiographie Extremitätenarteriographie Aortographie Spleno-Portographie Phlebographie.
Die Indikationsformulierung aus dem Verlängerungsantrag von 1993 und der Fachinformation von 2001 „Darstellung von Körperhöhlen" müsse aus formalen Gründen versagt werden, weil der 1978 angezeigte Anwendungsbereich in unzulässiger Weise erweitert werde. Die Darstellung von Körperhöhlen umfasse Anwendungsgebiete, die 1978 nicht angezeigt worden seien, beispielsweise die Kontrastdarstellung der Gebärmutterhöhle und der Eileiter, der Milchgänge der weiblichen Brustdrüse, des Gangsystems der Tränendrüse und der Bandscheibe.
Eine fiktive Zulassung, die Gegenstand einer Verlängerung sein könne, liege daher nur hinsichtlich der folgenden, bereits 1978 angezeigten, Anwendungsgebiete vor:
Retrograde Pyelographie Darstellung der ableitenden Harnwege Urethro-Cystographie Retrograde Gallen- und/oder Darstellung der Gallenwege Pankreasgangdarstellung Intraoperative Cholangiographie Arthrographie Darstellung von Gelenkhöhlen Fistulographie Darstellung von Fisteln Sialographie Darstellung des Gangsystems der Speicheldrüse.
Für diese Anwendungsgebiete sei die klinische Wirksamkeit im Sachverständigengutachten von Dr. H. Vogel vom Dezember 2000 nicht hinreichend begründet worden. Eigene klinische Studien seien nicht vorgelegt worden. Im Sachverständigengutachten würden alle Q. -Zubereitungsformen unterschiedlicher Konzentrationen und Zusammensetzung summarisch abgehandelt. Insbesondere sei eine Differenzierung, welche Peritrastzubereitung hinsichtlich Kontrastmittelkonzentration, Zusammensetzung und Dosierung in Bezug auf das jeweilige beanspruchte Anwendungsgebiet sinnvoll sei, nicht vorgenommen worden. Studien zur Dosisfindung seien nicht vorgelegt worden. Die Studien seien mit den methodischen Anforderungen der Arzneimittelprüfrichtlinien nicht im Einklang. Das Gutachten gehe auf die diagnostische Wirksamkeit in den einzelnen Anwendungsgebieten gar nicht oder nur unzureichend ein.
Ein Bericht zur Arzneimittelsicherheit einschließlich einer aktuellen Bewertung der beobachteten Nebenwirkungen sei nicht vorgelegt worden. Die Klägerin habe insbesondere keine eigenen klinischen Untersuchungen vorgelegt, in denen das Arzneimittel hinsichtlich seiner Risiken mit einem nichtionischen Kontrastmittel verglichen worden sei. Auf der Basis des gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstandes sei das Risiko einer lokalen Gewebeschädigung mit daraus resultierendem Schmerz, Reizungen und Entzündungen nicht mehr akzeptabel. Ferner werde das bei einem Teil der beantragten Indikationen anzunehmende Risiko einer systemischen Nebenwirkung - mit möglicherweise lebensbedrohlichen Folgen - aufgrund der hohen anzunehmenden systemischen Resorption - im Verhältnis zum Nutzen dieser Arzneimittel bei Kenntnis der geeigneten und wissenschaftlich anerkannten Alternativen (niederosmolale nichtionische Kontrastmittel) nicht mehr als vertretbar angesehen. Der Anteil der ionischen Kontrastmittel am Gesamtverbrauch sei seit 1986 kontinuierlich rückläufig und werde gegenwärtig auf deutlich unter 10 % geschätzt. Es seien vom Antragsteller klinische Daten einschließlich Angaben zur Sensitivität und Spezifität vorzulegen, welche die diagnostische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des vorliegenden Arzneimittels in den beanspruchten Indikationen im Vergleich zu den jeweiligen routinemäßig angewandten nichtionischen Röntgenkontrastmitteln belegten und insbesondere den Einsatz eines ionischen hochosmolalen Kontrastmittels, welcher mit einer erhöhten Osmotoxizität und Chemotoxizität einhergehe, rechtfertigten. Das Mängelschreiben wurde der Klägerin am 08.10.2003 zugestellt.
Am 07.10.2004 übersandte die Klägerin ihre Stellungnahme zum Mängelschreiben. Dieser waren aktuelle pharmakologisch-toxikologische und klinische Sachverständigengutachten nebst der dazugehörigen Dokumentation sowie die Ergebnisse der Arzneimittelüberwachung (PSUR = Periodic safety update report) beigefügt. In der gleichzeitig eingereichten Fachinformation wurden als Anwendungsgebiete genannt: „Retrograde Pyelographie, Urethro-Cystographie, retrograde Cholangio- und/oder Pancreaticographie, intraoperative Cholangiographie, Arthrographie, Fistulographie, Sialographie."
Mit Bescheid vom 05.07.2005 wurde der Antrag der Klägerin auf Verlängerung der streitgegenständlichen Arzneimittel zurückgewiesen. Die beanstandeten Mängel seien nicht beseitigt worden. Die diagnostische Wirksamkeit der Arzneimittel fehle bzw. sei nicht ausreichend begründet, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG. Es bestehe der begründete Verdacht, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen aufträten, die über ein vertretbares Maß hinausgingen, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG.
In der Begründung wurde ausgeführt, das im Mängelverfahren eingereichte Sachverständigengutachten von Dr. Roman Petrov könne nicht als Wirksamkeitsbeleg gelten. Die Aufbereitungsmonographie für Amidotrizoate könne nicht mehr herangezogen werden, da sich der wissenschaftliche Erkenntnisstand weiter entwickelt habe. Die vorgelegte Anwendungsbeobachtung differenziere nicht ausreichend zwischen den untersuchten Q. -Zubereitungen. Diese entspreche außerdem nicht den Anforderungen der Arzneimittelprüfrichtlinien an klinische Studien. Diese müssten generell als kontrollierte klinische Versuche und möglichst randomisiert durchgeführt werden. Der Verweis auf Leitlinien der Fachgesellschaften könne schließlich nicht als Wirksamkeitsbeleg angesehen werden, da in diesen kein konkreter Hinweis auf das vorliegende Arzneimittel enthalten sei.
Weiterhin bestehe der begründete Verdacht, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch in den beanspruchten Anwendungsgebieten schädliche Wirkungen möglich seien, die über ein vertretbares Maß hinausgingen. Gegenüber den gleichwertigen nichtionischen niederosmolalen Kontrastmitteln sei bei den hier vorliegenden hochkonzentrierten ionischen Kontrastmitteln mit häufigeren und stärkeren lokalen Unverträglichkeiten und in einigen Anwendungsgebieten auch mit einer systemischen Resorption mit lebensbedrohlichen Reaktionen zu rechnen. In der vorgelegten Anwendungsbeobachtung seien Pankreatitiden (Bauchspeicheldrüsenentzündungen) häufig beobachtet worden. Ein derartiger Fall befinde sich auch in der BfArM-Datenbank. Die zu Q. verfügbaren Nebenwirkungsmeldungen belegten, dass es bei systemischer Verfügbarkeit von Q. zu teilweise schwerwiegenden allergoiden Reaktionen kommen könne.
Hiergegen hat die Klägerin am 04.08.2005 Klage erhoben.
Im Rahmen außergerichtlicher Vergleichsverhandlungen hat die Klägerin erklärt, dass sie als Anwendungsgebiete nur noch beanspruche „retrograde Pyelographie, Urethro-cystographie, retrograde Cholangio- und/oder Pancreaticographie, intraoperative Cholangiographie". Zum Anwendungsgebiet Darstellung der ableitenden Harnwege (retrograde Pyelographie, Urethro-cystographie) hat die Klägerin ein Sachverständigengutachten von Prof. Dr. med. Alloussi vom 18.12.2006 (Beiakte 4) und zum Anwendungsgebiet Darstellung der Gallenwege und des Pankreasganges (Cholangiographie und Pancreaticographie = ERCP) ein Sachverständigengutachten von Prof. Dr. med. Wagner ohne Datum (Beiakte 3) vorgelegt.
Zur Begründung der Klage hat die Klägerin vorgetragen, die Forderung des BfArM, Untersuchungen vorzulegen, in denen die streitgegenständlichen Arzneimittel mit nichtionischen Kontrastmitteln hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit verglichen würden, sei unberechtigt und rechtswidrig. Eine vergleichende Untersuchung werde weder in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG noch nach § 4 Abs. 28 AMG gefordert. Es genüge, wenn die Klägerin die Wirksamkeit und Verträglichkeit der beantragten Arzneimittel belege. Diese ergebe sich bereits aus den Aufbereitungsmonographien „Lysinamidotrizoat" (BAnz. vom 12.07.1994) und „Amidotrizoate" (BAnz. vom 16.08.1994). Die Aufbereitungsmonographien stellten noch immer den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand dar. Das BfArM habe sich im Stufenplanverfahren zu ionischen Röntgenkontrastmitteln gerade auf die Gutachten berufen, die den Monographien zugrunde lägen. Die vom BfArM zitierten wissenschaftlichen Arbeiten seien zum größten Teil zum Zeitpunkt der Monographieerstellung bereits veröffentlicht und damit auch berücksichtigt worden. Die wenigen, nach dem Inkrafttreten der Monographie erschienenen Publikationen seien nicht geeignet, die Monographieaussagen in Frage zu stellen. Hierbei handele es sich um tierexperimentelle Untersuchungen in-vitro oder in-vivo, die nicht auf die klinische Situation beim Menschen übertragen werden könnten. Außerdem seien die Untersuchungen zum Teil mit anderen ionischen Kontrastmitteln durchgeführt worden, die eine wesentlich höhere Osmolalität aufwiesen und damit nicht vergleichbar seien. Soweit die Beklagte sich auf die Übersichtsarbeit von Prof. Speck berufe, sei diese nicht verwertbar, weil der Autor als langjähriger Mitarbeiter eines konkurrierenden Pharmaunternehmens ein bekennender Gegner der ionischen Röntgenkontrastmittel und damit nicht objektiv sei. Er sei an Patenten beteiligt, die sich auf nichtionische Röntgenkontrastmitteln bezögen, und habe daher auch eigene wirtschaftliche Interessen.
Die von der Beklagten zitierten Guidelines der EMEA für die Bewertung von diagnostischen Arzneimittel könnten nicht herangezogen werden, weil die EU nach dem EG-Vertrag keine Zuständigkeit im Rahmen nationaler Arzneimittelzulassungen besitze und die Leitlinien sich auch selbst keine Rechtsverbindlichkeit zusprächen.
Bei der Bewertung des Arzneimittelrisikos gehe die Beklagte von falschen Tatsachen aus und berücksichtige die von der Klägerin eingereichten Unterlagen, insbesondere den Periodic Safety Update Report sowie pharmakologisch-toxikologische Studien nur unzureichend. Aus den vom BfArM herangezogenen UAW-Meldungen für Q. sei ein Arzneimittelrisiko nicht mit Sicherheit ableitbar. Hierbei handele es sich nicht um 35 Fallmeldungen, sondern lediglich um 20 Fallmeldungen. Davon beträfen nur 2 Fallberichte die hier noch beantragten Anwendungsgebiete. Überwiegend seien die Nebenwirkungen bei der intravasalen Anwendung aufgetreten. Es sei unklar, welche Peritrastzubereitung in den beiden einschlägigen Fällen eingesetzt worden sei. Möglicherweise habe es sich um höherkonzentrierte Zubereitungen (80 % oder 73%) gehandelt. Ein ursächlicher Zusammenhang mit der Arzneimittelanwendung sei nicht gesichert. Bei der Gesamtzahl der Anwendungsfälle von ca. 665.000 Patienten bei Q. 300 in der Zeit von 1992 bis 2004 und ca. 238.000 Patienten bei Q. 300-comp. sei das Arzneimittelrisiko bei 2 Verdachtsfällen als äußerst gering zu beschreiben. Schwerwiegende Nebenwirkungen seien nicht berichtet worden. Die praktischen Erfahrungen mit dem entsprechenden Arzneimittel seien auch nach der Rechtsprechung zur Beurteilung der Möglichkeit schädlicher Wirkungen entscheidend heranzuziehen.
Die Beklagte hätte die eingereichte Anwendungsbeobachtung als anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG berücksichtigen müssen. Auch die von der Klägerin vorgelegte Metaanalyse von George, Suka et al. sei aus unzutreffenden Gründen von der Beklagten zurückgewiesen worden.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Q. werde durch die eingereichten Sachverständigengutachten von Prof. Alloussi und Prof. Wagner belegt. Insbesondere gebe es keine belastbaren Hinweise darauf, dass Patienten durch ionische hochosmolale Kontrastmittel stärker gefährdet seien als durch nichtionische niederosmolale Mittel. Dies ergebe sich aus aktueller Literatur (Anlage K 12) sowie einer Guideline der American Society for Gastrointestinal Endoscopy aus dem Jahr 2005 (Anlage K 13). Ausführungen in radiologischen Lehrbüchern seien nicht überzeugend, da ERCPs sowie Studien zu diesem Thema stets von Gastroenterologen und nicht von Radiologen durchgeführt würden. Empfehlungen, nichtionische Kontrastmittel einzusetzen, beschränkten sich auf Fälle von Patienten mit bekannten Risiken.
Das Arzneimittel Q. 300 sei auf der Grundlage der Richtlinie 2001/83/EG in Österreich und Ungarn zugelassen. Die Klägerin versichere, dass die diesen Zulassungen zugrunde liegenden Dokumentationen derjenigen entsprächen, die in Deutschland eingereicht worden seien.
Auf einen rechtlichen Hinweis des Gerichts trägt die Klägerin ergänzend vor, eine unzulässige Änderung der Anwendungsgebiete sei durch den Kurzantrag im Jahr 1989 nicht vorgenommen worden. Die Klägerin habe mit der Formulierung im Kurzantrag „Darstellung von Körperhöhlen" keine Ausweitung der Anwendungsgebiete beabsichtigt, sondern lediglich aus Gründen der besseren Übersichtlichkeit eine Zusammenfassung der einzelnen im Jahr 1978 angezeigten Anwendungsgebiete vorgenommen. Selbst eine unzulässige Änderung hätte nicht zum Erlöschen der fiktiven Zulassung geführt. Die Klägerin habe rechtzeitig einen Verlängerungsantrag für die 1978 angezeigten Arzneimittel gestellt. Die Angabe von Anwendungsgebieten sei nicht erforderlich gewesen. Jedenfalls könne eine unzulässige Erweiterung der Anwendungsgebiete nicht zu einem vollständigen Erlöschen der fiktiven Zulassung führen, sondern lediglich dazu, dass hinsichtlich der hinzugefügten Anwendungsgebiete eine Verlängerung der Zulassung nicht erfolgen könne.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 05.07.2005 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für die Arzneimittel Q. 300 und Q. 300-comp. mit den Anwendungsgebieten „retrograde Pyelographie, Urethro-cystographie, retrograde Cholangio- und/oder Pancreaticographie, intraoperative Cholangiographie" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie verweist auf den angefochtenen Bescheid und trägt ergänzend vor, im Anwendungsgebiet Darstellung der ableitenden Harnwege komme eine Verlängerung der Zulassung unter Umständen bei der Einreichung eines neuen Expertengutachtens in Betracht. Die hohe Osmolalität der streitgegenständlichen Arzneimittel habe wegen der ebenfalls hohen Osmolalität des Harns möglicherweise geringere Auswirkungen. Aus dem eingereichten Gutachten von Prof. Alloussi könne entnommen werden, dass die Bildqualität bei der Darstellung der ableitenden Harnwege durch hochkonzentrierte Kontrastmittel sogar gefördert werden könne. Damit seien die ursprünglichen Bedenken des BfArM hinsichtlich der diagnostischen Wirksamkeit relativiert. Es fehle in dem klinischen Gutachten aber eine Aufarbeitung der für die streitgegenständlichen Arzneimittel relevanten Dokumentation, d. h. eine strukturierte Aufzählung und Bewertung der Studien zur Wirksamkeit von Q. 300 und Q. 300 comp. zumindest der letzten 10 Jahre.
Im Anwendungsgebiet der Darstellung von Gallenwegen und Pankreasgang sei die Nachzulassung aber wegen unzureichend begründeter Wirksamkeit und eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses weiterhin zu versagen. Die Klägerin habe sich zur Begründung der Wirksamkeit auf die Aufbereitungsmonographien berufen, die aber wissenschaftlich nicht mehr aktuell seien. Es seien keineswegs alle zum Zeitpunkt der Monographieerstellung verfügbaren Literaturdaten auch berücksichtigt worden. Literatur nach 1990 sei in die Monographie nicht eingeflossen. Gegen die den Aufbereitungsmonographien zugrundeliegenden Gutachten vom November 1993 bestünden erhebliche Einwände:
Die retrograde Anwendung in den Harnwegen und in den Gallenwegen werde jeweils im Abschnitt Pharmakologische Eigenschaften, Pharmakokinetik in beiden Gutachten nicht beschrieben. Im Gutachten Amidotrizoesäure werde im Abschnitt Pharmakologische Eigenschaften, Pharmakokinetik das hier enthaltene Lysinsalz nicht beschrieben. In beiden Gutachten befinde sich keine Auflistung von Wirksamkeitsstudien mit den Substanzen bzw. der Kombination. Es sei daher nicht belegt, an wie vielen Patienten Wirksamkeit und Unbedenklichkeit untersucht worden sei.
Hierdurch könne ein ausreichender Beleg von Wirksamkeit und Verträglichkeit im Sinne von § 22 Abs. 3 AMG nicht erbracht werden. Die Beklagte hat die Gutachten zu den Aufbereitungsmonographien vorgelegt, Beiakte 8.
Im übrigen sei auch zur Untersuchung der Wirksamkeit nach Maßgabe der „Points zu consider in the Evaluation of diagnostic agents", CPMP/EWP/1119/98 ein Vergleich der klinischen Ergebnisse hinsichtlich Sensitivität, Spezifität, positiver und negativer Vorhersagewert des nachzulassenden Arzneimittels mit dem jeweiligen Goldstandard zu fordern. Hierbei seien nach dem Stand der Wissenschaft die nichtionischen niederosmolalen iodhaltigen Röntgenkontrastmittel als Goldstandard anzusehen. Dies ergebe sich nicht nur aus dem Werk von Prof. Speck, sondern auch aus dem Fachbuch von Elke, Kontrastmittel in der radiologischen Diagnostik von 1992. Einen derartigen Vergleich habe die Klägerin nicht vorgelegt.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sei wegen der höheren Nebenwirkungsrate gegenüber den nichtionischen niederosmolalen Kontrastmitteln ungünstig. Dies sei für die intravasale Anwendung im Rechtsstreit gegen den Stufenplanbescheid durch das VG Köln sowie durch den Beschluss des OVG NW vom 09.04.2001 - 13 B 126/00 - bestätigt worden. Wegen der systemischen Resorption bei den beantragten Anwendungsgebieten müsse auch hier mit ähnlichen, u. U. lebensbedrohlichen Reaktionen gerechnet werden wie bei der intravasalen Verabreichung. Die systemische Resorption betrage bei der Darstellung der Harnwege ca. 10 % und bei der Darstellung der Gallenwege zwischen 10 und 90 %. Darüber hinaus müsse im letztgenannten Anwendungsgebiet mit lokalen osmotoxischen Effekten und chemotoxischen Zellschädigungen gerechnet werden. Dies ergebe sich insbesondere aus den von der Beklagten zitierten Untersuchungen, die bei der Monographieerstellung noch nicht berücksichtigt worden seien (Veröffentlichungen von Kivisaari, 1979, Stolte, 1981, Weizel, 1978, Gmelin, 1977, Roszler, 1985 und Zimmerer, 1990, vgl. Bl. 127 d. A.). Die Beklagte beruft sich im Hinblick auf die von ihr angegebenen Risiken ergänzend auf eine Stellungnahme von Herrn Prof. Dr. Taenzer vom 18.01.2006, die im Termin zur mündlichen Verhandlung vorgelegt wurde.
Der Kausalzusammenhang zwischen der Verabreichung von Q. und den aufgetretenen schädlichen Wirkungen in den vorliegenden UAW-Meldungen sei zwar nicht gesichert, könne aber wegen des zeitlichen Zusammenhangs auch nicht ausgeschlossen werden. Die Beklagte hat die vorliegenden Nebenwirkungsmeldungen vorgelegt, Beiakte 8.
Aus der niedrigen Melderate im Rahmen der PSURs könne nicht entnommen werden, dass die genannten Nebenwirkungen nicht aufträten. Vielmehr werde nur ein geringer Anteil der Nebenwirkungen gemeldet, insbesondere wenn diese - wie bei schon länger auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln - den Anwendern bekannt seien.
Das Gutachten von Prof. Wagner habe diese Bedenken im Anwendungsgebiet Darstellung von Gallengängen und Pankreasgang nicht ausräumen können. Ein „well-established use" sei zweifelhaft, weil zur Frage des vermehrten Risikos einer Pankreatitis nach einer ERCP zahlreiche Studien mit widersprüchlichen Aussagen vorlägen. Ferner werde bestätigt, dass eine systemische Resorption nach einer ERCP belegt sei und dass es einzelne Berichte zu allergischen Reaktionen gebe.
Im übrigen sei die Beklagte nicht verpflichtet, die erst im Klageverfahren eingereichten und damit präkludierten Gutachten von Prof. Alloussi und Prof. Wagner zu berücksichtigen.
Die Beklagte müsse bei der Bewertung von Nutzen und Risiko auch das Vorhandensein anderer anerkannter Behandlungsmethoden berücksichtigen. Diese Auslegung werde durch die Rechtsprechung (OVG NW, Beschluss vom 09.04.2001 - 13 B 1625/00 - VG Köln, Beschluss vom 26.10.2006 - 24 L 592/06 - ) sowie die arzneimittelrechtliche Literatur bestätigt (Kloesel/Cyran, § 25 Anm. 77). Demzufolge sei der Nachweis zu führen, dass das Risiko gegenüber den als Standard anzusehenden nichtionischen Kontrastmitteln nicht erhöht sei.
Auf die Zulassungen in Österreich und Ungarn könne sich die Klägerin nicht berufen, weil das Vorliegen der Voraussetzungen des § 105 Abs. 4 c AMG zweifelhaft sei und die Klägerin mit diesem Vorbringen nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG präkludiert sei (VG Köln, Urteile vom 04.12.2007 - 7 K 583/05 - , vom 17.03.2009 - 7 K 4317/05 - , vom 15.05.2009 - 18 K 4965/06 und 18 K 4947/06 - ).
Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge und Teile der Dokumentation sowie die weiteren von den Beteiligten vorgelegten Unterlagen Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die Klage ist zulässig, aber unbegründet. Der Bescheid des BfArM vom 05.07.2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 VwGO. Die Klägerin hat daher keinen Anspruch auf eine Neubescheidung ihres Antrages auf Verlängerung der Zulassung für die beiden streitgegenständlichen Arzneimittel.
Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist eine fiktive Arzneimittelzulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Voraussetzung für die Verlängerung der Zulassung ist also, dass hinsichtlich der streitgegenständlichen Arzneimittel eine fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG entstanden ist und im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht. Diese Voraussetzung ist im vorliegenden Fall nicht erfüllt. Zwar ist durch die fristgemäße Anzeige der streitgegenständlichen Arzneimittel am 11.05.1978 eine fiktive Zulassung gemäß § 105 Abs. 2 AMG entstanden. Diese ist jedoch gemäß § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG am 30.04.1990 erloschen, da die Klägerin für das angezeigte Arzneimittel bis zu diesem Zeitpunkt keinen wirksamen Verlängerungsantrag gestellt hat.
Der am 20.12.1989 gestellte Verlängerungsantrag (Kurzantrag) war nicht geeignet, das Erlöschen der fiktiven Zulassung der 1978 angezeigten Arzneimittel zu verhindern, da er sich nicht auf das fiktiv zugelassene, sondern auf ein hinsichtlich der Anwendungsgebiete unzulässig geändertes und damit auf ein anderes Arzneimittel bezog. Der Auffassung der Klägerin, es genüge die Stellung eines Verlängerungsantrages, der sich auf die angezeigten Arzneimittel beziehe, ohne dass es auf das angegebene Anwendungsgebiet ankomme, kann die Kammer nicht folgen. Ein Arzneimittel wird im wesentlichen durch die wirksamen Bestandteile und die Anwendungsgebiete charakterisiert, wie sich aus § 105 Abs. 2 Satz 1 AMG ergibt. Ohne diese Angabe kann nicht geprüft werden, ob das beantragte und angezeigte Arzneimittel identisch sind. Daher sind bei dem Antrag auf Verlängerung der fiktiven Zulassung nach § 105 Abs. 3 AMG gemäß § 105 Abs. 4 Satz 1 iVm § 22 Abs. 1 Nr. 6 AMG zwingend die Anwendungsgebiete anzugeben.
Ein wirksamer Verlängerungsantrag für die angezeigten Arzneimittel liegt infolge der unzulässigen Erweiterung der Anwendungsgebiete nicht vor. Die Kammer kann sich auch nicht der Meinung der Klägerin anschließen, eine unzulässige Erweiterung der Anwendungsgebiete könne lediglich dazu führen, dass die hinzugefügten Anwendungsgebiete an der fiktiven Zulassung nicht teilhätten und daher auch nicht Gegenstand der Verlängerung sein könnten, im übrigen aber für die angezeigten Anwendungsgebiete rechtzeitig ein wirksamer Verlängerungsantrag gestellt worden sei. Eine derartige Teilung des Arzneimittels in fiktiv zugelassene und nicht fiktiv zugelassene Anwendungsgebiete ist nicht möglich. Denn es handelt sich um ein Arzneimittel, das entweder fiktiv zugelassen und damit verkehrsfähig ist oder nicht. Das OVG NRW hat zur Teilbarkeit der fiktiven Zulassung in der Entscheidung vom 27.08.2008 - 13 A 4034/05 - folgendes ausgeführt:
„Der Gesetzeswortlaut des § 105 AMG gibt für die Annahme einer solchen Teilbarkeit nichts her. Bezugsobjekt der einzelnen Regelungen ist hier jeweils das Fertigarzneimittel insgesamt, nicht aber ein Teil davon. Auch § 29 Abs. 3, der die Neuzulassungspflicht bei bestimmten Änderungen der Anwendungsgebiete ... regelt, spricht davon, es sei bei einer Erweiterung der Anwendungsgebiete eine neue Zulassung des Arzneimittels - und nicht etwa eine Ergänzung der Zulassung - zu beantragen. All dies spricht dafür, dass die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG im Falle unzulässiger Änderungen insgesamt erlischt."
Daraus folgt, dass die fiktive Zulassung der 1978 angezeigten Arzneimittel im vorliegenden Fall mit Ablauf der Frist für die Stellung des Kurzantrags erloschen ist. Die neuen Arzneimittel, die Gegenstand des Kurzantrags waren, sind einer Verlängerung nicht zugänglich, weil für diese eine fiktive Zulassung nicht entstanden ist.
Die Klägerin hat die 1978 angezeigten Arzneimittel mit der Stellung des Kurzantrags am 20.12.1989 unzulässig geändert, indem sie die Anwendungsgebiete erweitert hat. Die Einreichung einer Änderungsanzeige auf dem vom BfArM herausgegebenen Formblatt war zur Änderung des Arzneimittels nicht erforderlich, da § 29 AMG die Einhaltung von Formvorschriften nicht vorschreibt,
vgl. OVG NRW, Beschluss vom 03.04.2009 - 13 A 3057/07 - ; VG Köln, Urteil vom 24.04.2007 - 7 K 7200/03 - .
Ob eine Änderung eines Arzneimittels vorliegt, ist durch Auslegung der Anträge und Erklärungen des Antragstellers aus der Sicht eines objektiven Empfängers zu ermitteln. Die Angabe der Anwendungsgebiete im Antrag auf Verlängerung der fiktiven Zulassung ist in erster Linie an die Zulassungsbehörde gerichtet. Sie ist aber auch in den Informationstexten des Arzneimittels enthalten und damit an den Verwender des Arzneimittels gerichtet, in diesem Fall an den Arzt, der das Röntgenkontrastmittel auswählt,
vgl. zur Auslegung vom Empfängerhorizont: OVG NRW, Urteil vom 12.08.2009 - 13 A 2147/06 - .
Diese Adressaten können die im Kurzantrag enthaltene Formulierung „Darstellung von Körperhöhlen mit Ausnahme des Spinalkanals und der Hirnhohlräume" nur in einem umfassenden Sinn verstehen. Es ist nicht erkennbar, dass die Anwendung des Mittels sich nicht auf alle Körperhöhlen richten soll, die einer Röntgendarstellung zugänglich sind, sondern nur auf die in der Anzeige von 1978 genannten Bereiche. Gerade die Nennung einer bestimmten Ausnahme - Spinalkanal und Hirnhohlräume - zeigt, dass weitere Ausnahmen nicht gelten sollen. Insbesondere kennen Anwender des Arzneimittels die früheren Anwendungsgebiete möglicherweise nicht und können daher beabsichtigte Einschränkungen nicht erkennen. Damit erfasst die Bezeichnung „Körperhöhlen" alle Körperhöhlen, auch Bereiche, die in der Anzeige von 1978 nicht erwähnt waren, nämlich die Gebärmutterhöhle und die Eileiter, die Milchgänge der weiblichen Brustdrüse, das Gangsystem der Tränendrüse und die Bandscheibe. Dies ergibt sich aus der nicht bestrittenen Darstellung des BfArM im Mängelschreiben vom 06.10.2003. Auf die Absicht der Klägerin, mit der Wahl des Sammelbegriffs lediglich eine Verkürzung und Zusammenfassung der zahlreichen angezeigten Anwendungsgebiete der Anzeige vorzunehmen, kommt es nicht an, da diese Absicht nicht zum Ausdruck gekommen ist.
Die Änderung der Anwendungsgebiete war unzulässig. Für die Beurteilung der Zulässigkeit ist auf das zum Zeitpunkt der Änderung geltende Arzneimittelrecht abzustellen,
vgl. BVerwG, Urteil vom 21.05.2008 - 3 C 14.07 - , PharmaR 2008 490, 492; OVG NRW, Beschluss vom 27.08.2008 - 13 A 4034/05 - .
Zum Zeitpunkt des Eingangs des Kurzantrags im Dezember 1989 war § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG in der Fassung vom 24.08.1976, BGBl. I. S. 2445 anwendbar. Danach war bei einer „Erweiterung der Anwendungsgebiete" eine neue Zulassung zu beantragen. Daraus ist abzuleiten, dass eine Erweiterung der Anwendungsgebiete durch Änderungsanzeige nicht möglich und damit unzulässig war.
Unter Berücksichtigung des Wortlauts und von Sinn und Zweck der Vorschrift des § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG liegt im vorliegenden Fall eine Erweiterung der Anwendungsgebiete vor,
vgl. zur Auslegung ausführlich: VG Köln, Urteil vom 17.02.2009 - 7 K 644/06 - .
Mit der Einbeziehung weiterer, 1978 nicht genannter Körperhöhlen, in die Anwendungsgebiete wurde die Zweckbestimmung der Arzneimittel und damit der Personenkreis, bei dem das Kontrastmittel eingesetzt werden kann, auf bisher nicht erfasste Personen und diagnostische Fragen ausgedehnt. Dies erfordert eine neue Prüfung von Wirksamkeit und Verträglichkeit der Arzneimittel, die in einem neuen Zulassungsverfahren erfolgen muss.
Die Klägerin kann sich auch nicht darauf berufen, dass das BfArM im Mängelschreiben zum Ausdruck gebracht hat, dass die unzulässige Änderung der Anwendungsgebiete einer Nachzulassung nicht entgegenstehe, indem es den Nachzulassungsantrag im Hinblick auf die ursprünglich angezeigten Anwendungsgebiete sachlich geprüft hat. In dieser Stellungnahme des BfArM lässt sich lediglich die Äußerung einer - aus der Sicht der Kammer unzutreffenden - Rechtsansicht erblicken. Eine Zusicherung im Sinne einer analogen Anwendung des § 38 VwVfG, dass sich das BfArM auf ein Erlöschen der fiktiven Zulassung jedenfalls hinsichtlich der ursprünglichen Anwendungsgebiete nicht berufen werde, kann darin nicht gesehen werden. Dies setzt eine eindeutige Erklärung der Behörde, sich für die Zukunft zu binden und einen entsprechenden Anspruch für die Antragstellerin zu begründen voraus, an der es hier fehlt. Das BfArM hat gegenüber der Klägerin nicht deutlich gemacht, dass es bei einer Beseitigung der gerügten Mängel zwingend die Nachzulassung erteilen werde,
vgl. OVG NRW, Urteil vom 03.04.2009 - 13 A 3057/07 - .
Die Klage war daher mit der Rechtsfolge des § 154 Abs. 1 VwGO abzuweisen. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, § 709 ZPO.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 7 AMNG
§ 105 AMG
§ 29 AMG
§ 38 VwVfG
§ 167 VwGO
§
709 ZPO
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1
Nr. 5 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG
§ 4 Abs. 28
AMG
§ 105 Abs. 4 c AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2
AMG
§ 105 Abs. 4f Satz 1 AMG
§
105 Abs. 1 AMG
§ 105 Abs. 1 AMG
§ 105 Abs. 2 AMG
§ 105 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 2 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 3 AMG
§ 29 Abs.
3 Satz 1 Nr. 3 AMG
§ 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 3 AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO

Zitierte Entscheidungen: 24 L 1791/00
13 B 1625/00
13 B
126/00
24 L 592/06
7 K 583/05
7 K 4317/05
18 K 4965/06
18 K 4947/06
1 AMG am 30.04
13 A 4034/05
13 A 3057/07
7 K 7200/03
13 A 2147/06
3 C 14.07
7 K
644/06