Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2017-10-10, Aktenzeichen 7 K 5248/14
ECLI: ECLI:DE:VGK:2017:1010.7K5248.14.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kostenentscheidung gegen eine Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.

Tatbestand:
Die Klägerin bringt seit 2007 das streitgegenständliche Nasenspray als Medizinprodukt in der Europäischen Union und in einigen außereuropäischen Staaten in den Verkehr. Es enthält 50 mg eines gefriergetrockneten Pflanzenextrakts aus dem Rhizom des Alpenveilchens (Cyclamen europaeum). Nach den Produktinformationstexten ist es zur Befreiung und zum Abfluss von angestauten Schleimsekreten in Nasenhöhlen und oberem Atemwegstrakt bestimmt und soll eine Symptomerleichterung bei Stauungszustand in der Nase herbeiführen. Auf der englischsprachigen Internetseite der Klägerin wird O. als Nasenspray vorgestellt, das bei Symptomen der Sinusitis (Nasennebenhöhlenentzündung) angezeigt ist.
Mit Schreiben vom 20.02.2011 stellte die Bezirksregierung Köln beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte einen Antrag auf Entscheidung des BfArM über die Einstufung des Produkts und die Zulassungspflicht nach § 21 Abs. 4 AMG.
Nach Durchführung eines Anhörungsverfahrens stellte das BfArM mit Bescheid vom 20.06.2013 fest, dass es sich bei dem Produkt um ein zulassungspflichtiges Funktions- und Präsentationsarzneimittel handele. In der Begründung wurde ausgeführt, die in dem Pflanzenextrakt enthaltenen Triterpensaponine mit der Hauptkomponente Cyclamin seien verantwortlich für eine pharmakologische Wirkung des Präparats. Triterpensaponine könnten durch Bildung von Cholesterinkomplexen und/oder Wechselwirkungen mit Membranproteinen und Phospholipiden biologische Membranen schädigen oder zerstören, was die schleimhautreizende Wirkung der Saponine erkläre. Hierdurch werde eine reflektorische Hypersekretion ausgelöst. Aus der Stellungnahme der Klägerin gehe eindeutig hervor, dass die bestimmungsgemäße Hauptwirkung auf diese durch Schleimhautreizung induzierte, reflektorische Hypersekretion zurückzuführen sei. An dem Sekretionsmechanismus sei das cholinerge System beteiligt. Die Wechselwirkung zwischen den Triterpensaponinen und Membranlipiden und auch die Interaktion zwischen Acetylcholin und einem Acetylcholinrezeptor sei eine pharmakologische Reaktion im Sinne des MEDDEV-Leitlinie 2.1/3 rev. 3.
Das Mittel sei auch ein Präsentationsarzneimittel, da es vom Hersteller für einen medizinischen Zweck, nämlich die Linderung der mit einer Rhinosinusitis einhergehenden Symptome, ausgelobt werde. Demgegenüber handele es sich nicht um ein Medizinprodukt, da die bestimmungsgemäße Hauptwirkung durch einen pharmakologischen Effekt erreicht werde.
Am 12.07.2013 legte die Klägerin gegen den Bescheid Widerspruch ein, den sie mit Schreiben vom 15.11.2013 begründete. Sie hielt an ihrer Auffassung fest, dass es sich bei dem Präparat um ein Medizinprodukt handele, weil der Wirkungsmechanismus physikalischer Natur sei. Zur Unterstützung dieser Auffassung legte die Klägerin zwei Sachverständigengutachten vor. Prof. N. N1. und Prof. D. B. bestätigten in ihren Gutachten vom 25.08.2013 und vom 30.09.2013, dass die bestimmungsgemäße Hauptwirkung eine physikalische Reizung der Nasenschleimhautzellen sei, was sodann einen neuronal vermittelten Reflex (Hypersekretion) auslöse. Derartige Reflexe könnten auch durch Placebos, hyperosmolare Kochsalzlösung oder kalte Luft ausgelöst werden, ohne dass diese Wirkungen als pharmakologisch eingestuft würden.
Mit Widerspruchsbescheid vom 22.08.2014, zugestellt am 26.08.2014, wurde der Widerspruch als unbegründet zurückgewiesen. In der Begründung wurde ausgeführt, der Nachweis einer rein physikalischen Wirkung sei nicht erbracht worden. Die bestimmungsgemäße Hauptwirkung komme hier primär durch die Wechselwirkung der Saponine mit zellulären Membranbestandteilen, insbesondere Membranlipiden, zustande. Damit handele es sich um eine pharmakologische Wirkung. Auch bei dem Antibiotikum Amphotericin B werde die pharmakologische Wirkungsweise nicht in Frage gestellt. Die Wirkung dieses Stoffs werde ebenfalls durch hydrophobe Anlagerung seiner Moleküle an das Ergosterin in den Zellmembranen der Pilze hervorgerufen.
Die Aussagen der Gutachten könnten nicht nachvollzogen werden. Die im Gutachten von Prof. Dr. B. zitierte Studie von Gedevanishvili, et al., 2007, belege nicht die fehlende Dosisabhängigkeit der Saponine.
Im Übrigen sei auf die Risiken der Saponine für die Nasenschleimhaut hinzuweisen, die auch in den Gutachten angesprochen sei. Durch höhere Konzentrationen könne es zu Bildung von Poren in der Membran und schließlich zur Auflösung der Zell- und Membranstruktur kommen. Die im Gutachten von Prof. N1. zitierte Studie von Fabre aus dem Jahr 2007 belege nicht die Verträglichkeit des Präparats, da diese mit einer wesentlich geringeren Konzentration durchgeführt worden sei.
Am 24.09.2014 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie die Aufhebung des Feststellungsbescheides begehrt.
Zur Begründung der Klage wird vorgetragen, bei dem Produkt handele es sich nicht um ein Funktionsarzneimittel. Eine pharmakologische Wirkung sei nicht festgestellt. Der Umstand, dass mit der Verwendung eines Produkts ein Gesundheitsrisiko verbunden sei, lasse nicht auf das Vorliegen einer pharmakologischen Wirkung schließen und genüge allein nicht zur Einstufung als Funktionsarzneimittel (EuGH, Urteil vom 30.04.2009 – C-27/08). Im Übrigen sei ein Gesundheitsrisiko ausgeschlossen, was mit der Forschung von Piskunov et al. sowie von Fabre et al., 2007, belegt worden sei. Die Untersuchung von Fabre sei auch mit dem streitgegenständlichen Pflanzenextrakt durchgeführt worden.
Beide Sachverständigengutachten kämen übereinstimmend zu dem Ergebnis, dass es die oberflächenaktiven und damit physikochemischen Eigenschaften der Saponine seien, die aufgrund einer unspezifischen Wechselwirkung mit dem Nasenepithel Mechanorezeptoren aktivierten und dadurch reflektorisch eine Steigerung der Schleimsekretion bewirkten, wie sie beispielsweise auch durch Fremdpartikel in der Nase ausgelöst werden könnten. Hierbei seien die Sachverständigen zutreffend davon ausgegangen, dass eine pharmakologische Wechselwirkung mit einem als Rezeptor bezeichneten Zellbestandteil und auch mit anderen zellulären Bestandteilen erfolgen könne.
Es sei dargelegt worden, dass die Saponine weder spezifisch mit Membranbestandteilen reagierten, noch an die auf den Drüsenzellen lokalisierten Muskarin-Rezeptoren anbänden. Auch gebe es keine Hinweise auf eine Dosisabhängigkeit der Wirkung. Zwar komme es je nach geringerer oder stärkerer Konzentration zu einem geringeren oder stärkeren Reflex der Mechanorezeptoren in der Nase. Trotzdem bleibe es ein Reflexvorgang.
Die Klägerin habe auch mit der Vorlage der Studie von Gedevanishvili, 2007, nachgewiesen, dass an dem ausgelösten Reflexmechanismus das cholinerge System beteiligt sei und damit ein rein physikalischer Effekt vorliege.
Die Wirkungsweise von Amphotericin B sei in keiner Weise mit dem streitgegenständlichen Produkt vergleichbar. Die Wechselwirkung dieses Stoffes mit Membranbestandteilen der schädlichen Organismen führe allein nicht zur Bejahung der pharmakologischen Eigenschaften, sondern die Zerstörung dieser Organismen und die Wiederherstellung der zuvor gestörten physiologischen Funktionen des Körpers. O. lagere sich nicht an das Ergosterin der Zellen an, sondern führe nur zu einer Erregung der Mechanorezeptoren der Zellwände.
Die Beklagte berufe sich lediglich auf veraltete Literatur (Aktories/ Förstermann/ Hofmann/ Starke, Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 2009). Fundierte wissenschaftliche Literatur für die Annahme einer pharmakologischen Wirkung habe sie nicht vorgelegt. Sie habe nicht nachgewiesen, dass sich die Verwendung des vorliegenden Produkts nennenswert auf den Stoffwechsel auswirken und dessen Funktionsbedingungen wirklich beeinflussen könne (BVerwG, Urteil vom 25.07.2007 – 3 C 23.06 – ). Die Wirkung von O. beruhe auf dem Prinzip von Reiz und Reflex und liege daher nicht außerhalb der normalen physiologischen Vorgänge.
Die Beklagte habe mit der Einstufung des Präparats als Präsentationsarzneimittel außerdem gegen § 2 Abs. 1 Nr. 1 AMG und § 2 Abs. 5 Nr. 1 MPG in der Fassung des Zweiten Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 19.10.2012 sowie gegen die EuGH-Rechtsprechung zur Abgrenzung von Präsentationsarzneimitteln und Medizinprodukten verstoßen (vgl. EuGH, Urteil vom 03.10.2013, C-109/12). Da die medizinische Zweckbestimmung von Arzneimitteln und Medizinprodukten identisch sei, könne es nur auf die tatsächliche Wirkungsweise ankommen. Das äußere Erscheinungsbild sei für die Abgrenzung nicht geeignet. Außerdem sei eine Einzelfallbetrachtung aufgrund sämtlicher Merkmale anzustellen. Der von der Beklagten zitierte Beschluss des OVG NRW vom 15.03.2010 – 13 A 2612/09 – sei überholt.
Die englische Zulassungsbehörde (MHRA) habe das streitgegenständliche Produkt mit einer Entscheidung vom 09.07.2015 abschließend als Medizinprodukt bewertet. Die Stellungnahme der MHRA wird als Anlage K7 (Bl. 100 d.A.) vorgelegt.
Die Klägerin beantragt,
den Bescheid des BfArM vom 20.06.2013 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 22.08.2014 aufzuheben.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie bezieht sich auf die Begründung der angefochtenen Bescheide und trägt ergänzend vor, im vorliegenden Fall lägen erhebliche Anhaltspunkte für ein Funktionsarzneimittel vor. In dieser Situation sei es Sache des pharmazeutischen Unternehmers, verbleibende Unklarheiten durch Vorlage wissenschaftlichen Erkenntnismaterials zu beseitigen (vgl. VG Köln, Urteil vom 14.02.2012 – 7 K 5340/10 – ). Dies sei der Klägerin nicht gelungen.
Für die Annahme einer pharmakologischen Wirkung eines Präparats sei die europäische Leitlinie MEDDEV 2.1/3 rev. 3 maßgeblich. Nach der dortigen Definition liege eine pharmakologische Wirkung nicht nur dann vor, wenn es sich um eine Wechselwirkung zwischen der fraglichen Substanz und einem Rezeptor handele, sondern auch dann, wenn es sich um eine Wechselwirkung zwischen der Substanz und einem anderen zellulären Bestandteil handele.
Die bestimmungsgemäße Hauptwirkung komme hier primär durch die Wechselwirkung der Saponine mit Membranbestandteilen, insbesondere Membranlipiden, zustande. Da diese zweifelsfrei zelluläre Bestandteile sein, handele es sich um eine pharmakologische Wirkung. Unerheblich sei, ob es sich um eine spezifische oder unspezifische Wechselwirkung handele.
Zwar führe Prof. N1. das physikalische Wirkprinzip auf die physikochemischen Eigenschaften des Pflanzenextrakts zurück. Dies sei jedoch nicht relevant, weil alle Arzneimittelwirkungen auf den Gesetzen der Chemie und Physik beruhten, wobei die meisten Wirkungen rezeptorvermittelt seien. Eine Unterscheidung von Arzneimitteln und Medizinprodukten sei auf dieser Grundlage nicht möglich. Prof. N1. stelle lediglich fest, dass es nahe liege, aufgrund der Eigenschaften der Saponine einen physikalischen Wirkmechanismus zu postulieren. Damit sei die physikalische Wirkungsweise aber nicht durch belastbare wissenschaftliche Erkenntnisse belegt, sondern nur behauptet.
Die fehlende Dosisabhängigkeit der Wirkung von der Konzentration als Maßstab für eine nicht-pharmakologische Wirkung sei durch die Studie von Gedevanishvili nicht belegt. Die Klägerin mache hierzu widersprüchliche Angaben. Jedenfalls wäre auch eine fehlende Dosisabhängigkeit nur ein Hinweis auf eine nicht-pharmakologische Wirkung.
Auch wenn die Studie von Gedevanishvili für eine maßgebliche Beteiligung des cholinergen Systems am Reflexmechanismus spreche, sei dies kein Beleg für einen physikalischen Wirkmechanismus. Neben physikalischen Reizen gebe es auch zahlreiche reizende Substanzen wie z.B. Pfeffer oder Chili, die durch eine pharmakologische Wirkung einen Reflex in der Nasenschleimhaut (Niesreflex) auslösen könnten.
Soweit in der Studie von Piskunov et al. 2009 auch eine Steigerung der Zilienmotilität und des mukoziliären Transportsystems berichtet werden, handele es sich nicht um die bestimmungsgemäße Hauptwirkung, sondern um „einen weiteren wichtigen Schutzfaktor“, der für die Abgrenzung somit nicht relevant sei.
Die Entscheidung der MHRA liefere keine neuen Argumente für die Einstufungsentscheidung, die in der EU nicht vollständig harmonisiert sei. Unterschiedliche Bewertungen seien daher möglich. Im Übrigen würden in der Bewertung Sicherheitsbedenken geäußert im Hinblick auf Fälle von schwerem Nasenbluten sowie auf Wechselwirkungen mit antikoagulant oder anticholinerg wirkenden Arzneimitteln.
Auf Anforderung des Gerichts haben die Beteiligten die folgenden Publikationen vorgelegt: Gedevanishvili et al., 2007 (Anlage K4, Beiakte 4), Piskunov 2009 (Anlage K5, Beiakte 4 in russischer Sprache und Anlage K6, Bl. 97 d.A.: deutsche Übersetzung eines abstract), Fabre 2007 (Beiakte 5),
Aktories/Förstermann/Hofmann/Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie 2009, S. 5 (Anlage B1, Beiakte 3).
Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte und die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge und alle sonstigen von den Beteiligten vorgelegten Unterlagen Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die Klage ist als Anfechtungsklage statthaft und auch im Übrigen zulässig. Sie ist aber nicht begründet. Der Bescheid des BfArM vom 20.06.2013 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 22.08.2014 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.
Die Beklagte hat zu Recht festgestellt, dass es sich bei dem streitgegenständlichen Produkt „O. “ um ein zulassungspflichtiges Arzneimittel handelt. Gemäß § 21 Abs. 4 Satz 1 AMG entscheidet die zuständige Bundesbehörde auf Antrag einer zuständigen Landesbehörde über die Zulassungspflicht eines Arzneimittels. Die Vorschrift ermächtigt die Bundesbehörde, die Zulassungspflicht durch einen Verwaltungsakt festzustellen. Die Entscheidung über die Zulassungspflicht eines Arzneimittels schließt die Entscheidung über die Arzneimitteleigenschaft eines Produkts als vorgreifliche Frage ein,
vgl. OVG NRW, Beschluss vom 27.01.2015 – 13 A 1872/14 – , juris, Rn. 3 ff.; VG Köln, Urteil vom 08.11.2011 – 7 K 4577/07 – juris, Rn. 29.
„O. “ ist ein Präsentationsarzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 Nr. 1 AMG. Danach sind Arzneimittel Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen, die zur Anwendung im oder am menschlichen Körper bestimmt sind und als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder Linderung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten oder krankhafter Beschwerden bestimmt sind.
Ein Produkt erfüllt die Voraussetzungen eines Präsentationsarzneimittels, wenn es entweder ausdrücklich als ein solches Mittel bezeichnet wird oder aber sonst beim normal informierten, aufmerksamen und verständigen Verbraucher, wenn auch nur schlüssig, aber mit Gewissheit der Eindruck entsteht, dass es in Anbetracht seiner Aufmachung die betreffenden Eigenschaften zur Heilung, Linderung oder Vorbeugung von Krankheiten haben müsse,
vgl. BVerwG, Urteil vom 26.05.2009 – 3 C 5.09 – juris, Rn. 21; EuGH, Urteil vom 15.11.2007 – C-319/05 „Knoblauchkapseln“, juris, Rn. 46.
Ob ein Produkt infolge seiner Darreichungsform und Aufmachung als ein Mittel mit arzneilichen Eigenschaften aufgefasst wird, ist fallbezogen anhand konkreter Merkmale zu bestimmen. Hierfür sind insbesondere seine Verpackung und Beipackzettel mit möglichen Hinweisen auf pharmazeutische Forschungen, auf von Ärzten entwickelte Methoden oder Stoffe oder auf von Ärzten abgegebene Zeugnisse sowie die dem Hersteller /Vertreiber zurechenbare Produktwerbung in den Blick zu nehmen. Dabei genügt es nicht, wenn das Produkt mit Eigenschaften präsentiert wird, die allgemein gesundheitsfördernde Wirkung haben. Jedoch liegt regelmäßig ein Präsentationsarzneimittel vor, wenn der Hersteller für das Produkt eine therapeutische Wirksamkeit in Bezug auf bestimmte Erkrankungen oder heilende, krankheitsvorbeugende oder Leiden lindernde Wirkungen in Anspruch nimmt,
vgl. BVerwG, Urteil vom 25.07.2007 – 3 C 21/06 – juris, Rn. 40; Urteil vom 26.05.2009 – 3 C 5.09 – juris, Rn. 23; VG Köln, Urteil vom 14.04.2015 – 7 K 4332/13 – juris, Rn. 70 m.w.N.
„O. “ ist nach seinem äußeren Erscheinungsbild ein Präsentationsarzneimittel. Es wird zwar von der Klägerin nicht ausdrücklich als Arzneimittel bezeichnet. In der Gebrauchsanweisung („instructions for use“) wird es aber als ein Mittel beschrieben, das – wie ein medizinisches Nasenspray – in der Nasenhöhle angewendet wird und zur Befreiung und zum Abfluss von angestauten Schleimsekreten in der Nase und dem oberen Atemwegstrakt geeignet ist. Ein Stau von Schleimsekreten in der Nase und den Nasennebenhöhlen ist aber ein krankhafter Zustand, der bei Schnupfen und insbesondere bei einer Nasennebenhöhlenentzündung als Symptom auftritt.
Das Präparat wird auch unter Hinweis auf medizinische Forschungen als Heilmittel beworben. Auf der englisch-sprachigen Internetseite der Klägerin, die für die ganz überwiegende Mehrheit der deutschen Verbraucher ohne besondere Mühe verständlich sein dürfte, wird „O. “ als Nasenspray vorgestellt, das bei Symptomen der Sinusitis (Nasennebenhöhlenentzündung) angezeigt ist. Es wird dort damit geworben, dass die Wirksamkeit in einer multizentrischen klinischen Studie in den USA belegt worden sei. Außerdem sei das Präparat in die neueste Ausgabe der Europäischen Leitlinie für Sinusitis-Behandlung (EPOS 2012) aufgenommen worden.
Diese therapeutische Zweckbestimmung des Mittels wird auch in Verbraucherkreisen zutreffend aufgenommen. In Kundenbewertungen im Internet, z.B. der N2. -Versandapotheke, wird mitgeteilt, dass das Mittel von Sinusitis-Patienten verwendet wird und von diesen als hilfreich bei der Beseitigung des angestauten Sekrets in der Nase und den Nebenhöhlen wahrgenommen wird. Auch wenn die Klägerin diese Kundenmeinungen nicht unmittelbar veranlasst hat, so zeigen diese doch, dass nach der objektiven Verkehrsauffassung eine arzneiliche Wirkung bei Nasennebenhöhlenentzündung angenommen wird, die in Übereinstimmung mit der von der Klägerin in Anspruch genommenen Heilwirkung steht.
Dass die Klägerin das Präparat als Medizinprodukt vermarktet und dementsprechend auch als „Medizinprodukt“ bezeichnet und mit der CE-Kennzeichnung vertreibt, steht der Einordnung als Präsentationsarzneimittel nicht entgegen. Andernfalls könnte der Hersteller allein durch die Angabe einer bestimmten Produktkategorie die Anwendbarkeit des Arzneimittelrechts und die Zulassungspflicht für Arzneimittel umgehen,
vgl. VG Köln, Urteile vom 14.10.2009 – 24 K 4394/08 – und vom 14.04.2015 – a.a.O. Rn. 74.
Entgegen der Auffassung der Prozessbevollmächtigten der Klägerin scheiden Präparate, die als stoffliche Medizinprodukte vertrieben werden und eine physikalische Wirkungsweise behaupten, nicht von vornherein aus dem Begriff des Präsentationsarzneimittels aus.
Zwar ist der Begriff des stofflichen Medizinprodukts nach § 3 Nr. 1 a MPG teilidentisch mit dem Begriff des Präsentationsmittels, weil beide Produktgruppen stets Stoffe sind, die eine therapeutische Zweckbestimmung haben, also zur Heilung, Linderung oder Verhütung menschlicher Krankheiten vorgesehen sind. Dies spricht jedoch nicht dagegen, als „Medizinprodukt“ bezeichnete Präparate in den Begriff des Präsentationsarzneimittels einzubeziehen.
Der Wortlaut des § 2 Abs. 1 Nr. 1 AMG bietet für eine Auslegung, die Medizinprodukte ausschließt, keine Anhaltspunkte. Vielmehr ist der Begriff des Präsentationsarzneimittels nach der ständigen Rechtsprechung des EuGH weit auszulegen. Die Einbeziehung von Mitteln, die eine therapeutische Wirkung in Anspruch nehmen, in das Arzneimittelrecht dient nämlich dem Schutz des Verbrauchers vor Erzeugnissen, die nicht ausreichend wirksam sind oder die nicht die Wirkungen haben, die der Verbraucher nach ihrer Bezeichnung erwarten darf,
vgl. EuGH, Urteil vom 15.01.2009 – C-140/07 – „Hecht-Pharma“, juris, Rn. 25.
Ob ein Produkt als Mittel zur Heilung oder Linderung von Krankheiten präsentiert wird, hängt also nicht davon ab, ob es als „Arzneimittel“ bezeichnet wird oder ob eine „pharmakologische Wirkungsweise“ beansprucht wird, sondern allein davon, dass ein Heilanspruch erhoben wird.
Damit werden auch Produkte von der weiten Zweckbestimmung des Begriffs des Präsentationsarzneimittels erfasst, die den Anspruch erheben, mittels physikalischer Wirkungsweise eine Heilwirkung zu erzeugen. Für den Schutz von Verbrauchern vor unwirksamen Mitteln kommt es nämlich nicht darauf an, welchen Wirkungsmechanismus die Mittel behaupten, sondern allein darauf, dass sie Eigenschaften zur Heilung von Krankheiten beanspruchen, auf die sich der Verbraucher verlässt. Für diesen ist es ohne Belang, wie die Heilwirkung erzeugt wird. Der durchschnittliche Verbraucher ist auch nicht in der Lage, pharmakologische von physikalischen Wirkungsweisen zu unterscheiden, zumal die Abgrenzung auch unter wissenschaftlichen Aspekten häufig schwer zu treffen oder umstritten ist, wie der vorliegende Fall und zahlreiche weitere Fälle zeigen,
vgl. VG Köln, Urteil vom 14.04.2015 – 7 K 4332/13 – juris; Urteil vom 30.05.2017 – 7 K 2241/14 – ; Urteile vom 22.08.2017 – 7 K 6413/14 und 7 K 6412/14 – juris.
Diese Auslegung hat nicht zur Folge, dass stoffliche Medizinprodukte stets unter das Regelungsregime des Arzneimittelrechts fallen und die Regelungen des Medizinproduktegesetzes über die stofflichen Medizinprodukte leerlaufen. Denn es ist nach der Feststellung der Eigenschaft eines Präsentationsarzneimittels, die nach dem äußeren Erscheinungsbild eines Heilmittels erfolgt, in einer zweiten Stufe zu prüfen, ob ausnahmsweise die Voraussetzungen eines Medizinprodukts erfüllt sind, § 2 Abs. 3 Nr. 7 AMG. Dies ist davon abhängig, welche hauptsächliche Wirkungsweise das Mittel hat, § 2 Abs. 5 Nr. 1 MPG. Die Abgrenzung erfolgt also, wie die Klägerin fordert, letztlich über die Frage, ob das Produkt eine pharmakologische, metabolische oder immunologische Wirkungsweise (Arzneimittel) oder eine andere, insbesondere physikalische Wirkungsweise (Medizinprodukt) hat,
vgl. VG Köln, Urteil vom 14.04.2015 – 7 K 4332/13 – juris; OVG NRW, Beschluss vom 23.04.2010 – 13 A 622/10 – .
Das Produkt der Klägerin ist somit wegen seiner Zweckbestimmung zur Linderung der Symptome einer Sinusitis ein Präsentationsarzneimittel.
Die Ausnahmebestimmung des § 2 Abs. 3 Nr. 7 AMG greift vorliegend nicht ein. Danach sind Medizinprodukte im Sinne des § 3 MPG keine Arzneimittel, es sei denn, es handelt sich um Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1 Nr. 2 b AMG (Diagnostika). Es lässt sich im vorliegenden Verfahren nicht eindeutig feststellen, ob das Erzeugnis der Klägerin ein Medizinprodukt ist oder nicht. Diese Unklarheit geht nach § 2 Abs. 3a AMG zu Lasten der Klägerin, sodass es bei der Einstufung als Präsentationsarzneimittel bleibt.
Medizinprodukte sind gemäß der Definition in § 3 Nr. 1 a MPG auch Stoffe und Zubereitungen von Stoffen, die vom Hersteller zur Anwendung am Menschen mittels ihrer Funktionen zum Zweck der Erkennung, Verhütung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten zu dienen bestimmt sind und deren bestimmungsgemäße Hauptwirkung im oder am menschlichen Körper weder durch pharmakologische oder immunologisch wirkende Mittel noch durch Metabolismus erreicht wird.
Hierbei ist die Hauptwirkung anhand objektiver, wissenschaftlicher Kriterien festzustellen; die subjektive Zweckbestimmung durch den Hersteller ist bei der Ermittlung der Wirkungsweise nicht ausschlaggebend,
vgl. VG Köln, Urteil vom 14.04.2015 – 7 K 4332/13 – juris Rn. m.w.N.
Bei Anwendung dieser Kriterien ist die von der Klägerin beanspruchte physikalische und nicht-pharmakologische Wirkungsweise des eingesetzten pflanzlichen Extrakts wissenschaftlich nicht belegt. Aus den von der Klägerin vorgelegten wissenschaftlichen Untersuchungen und den Sachverständigengutachten wird der zugrunde liegende Wirkungsmechanismus nur teilweise erkennbar.
Die Anhörung der Vertreterin des BfArM und des Sachverständigen der Klägerin, Prof. Dr. B. , in der mündlichen Verhandlung hat aufgezeigt, dass die Beteiligten im Wesentlichen in der Beschreibung der stofflichen Eigenschaften der Wirksubstanz und ihrer Wirkungen im Körper einig sind. Die entscheidende Frage, auf welchem Weg diese Wirkungen erzielt werden, blieb allerdings offen. Insbesondere ist nicht wissenschaftlich belegt, dass es sich um eine physikalische Wirkung handelt.
Maßgeblich für die Wirkungen sind danach die in dem Extrakt aus Alpenveilchen enthaltenen Triterpensaponine, die oberflächenaktive Eigenschaften haben. Diese bestehen aus einem hydrophilen und einem hydrophoben Molekülteil, haben also eine sog. amphiphile Molekülstruktur. Mit dem hydrophoben Molekülteil können sie sich in die Membran der Nasenschleimhaut, die aus einer Phospholipid-Doppelschicht besteht, einlagern. Dadurch wird die Organisation und Funktion der Membran verändert, insbesondere die Durchlässigkeit der Membran erhöht, was zu einer Reizung der Zellen führt.
Diese Reizung bewirkt über einen noch unbekannten Mechanismus eine gesteigerte Sekretion von Mucin durch Drüsenzellen im Nasenraum und in den Nasennebenhöhlen. In einer Untersuchung an Tieren wurde gezeigt, dass die Reizweiterleitung über parasympathische Nervenfasern erfolgt. An dieser neuronalen Reizweiterleitung ist der körpereigene Stoff Acetylcholin (Neurotransmitter) beteiligt, der in parasympathischen Neuronen (Nervenzellen) und in Drüsenzellen Wirkungen über den Acetylcholinrezeptor vermittelt. Durch die Aktivierung dieser Rezeptoren wird die Schleimsekretion ausgelöst.
Zwar hat der Sachverständige der Klägerin, Prof. Dr. D. B. , in der mündlichen Verhandlung die Aussage seines Gutachtens betätigt, dass durch die Einlagerung der Saponinmoleküle in die Membran der Nasenschleimhaut aufgrund einer unspezifischen Wechselwirkung dort befindliche Mechanorezeptoren aktiviert würden, die reflektorisch eine Steigerung der Schleimsekretion bewirkten. An anderer Stelle wird ausgeführt, dass durch die Saponine die Flimmertätigkeit der Zilien in der Nasenschleimhaut gesteigert werde und hierdurch die Aktivierung der Mechanorezeptoren erfolge, die den äußeren mechanischen Reiz in ein physiologisches Signal umwandle.
Für die Theorie, dass durch die Einwirkung der Saponine sog. Mechanorezeptoren gereizt würden, was für eine physikalische Wirkung sprechen würde, konnte Prof. B. jedoch keine wissenschaftlichen Belege anführen. Auf Nachfrage bestätigte er, dass diese Theorie – auch wegen des Fehlens eines spezifischen Rezeptors für Saponine – jedenfalls schlüssig sei.
Die Vertreterin der Beklagten widersprach dieser Theorie jedoch mit der nachvollziehbaren Erwägung, dass die Wechselwirkung der Saponinmoleküle mit den Epithelzellen zu schwach sei, um einen mechanischen Reiz auf einen entsprechenden Rezeptor auszuüben. Die Aktivierung von Mechanorezeptoren durch die Saponine ist somit zweifelhaft geblieben.
Soweit der Gutachter auch die nachgewiesene gesteigerte Zilientätigkeit als Ursache für die Aktivierung von Mechanorezeptoren heranzieht, erscheint dies nicht plausibel. Denn die Flimmertätigkeit der Zilien wird durch die gesteigerte Sekretion angeregt, ist also eine Folge der Sekretion und nicht die Ursache.
Die Auffassung der Vertreterin des BfArM, dass es zu einer unspezifischen Reizung des Nasenepithels durch die Anlagerung der Saponine an die Phospholipide komme, die über einen noch unbekannten Mechanismus in ein physiologisches Signal umgewandelt werde, das letztlich die Hypersekretion bewirke, wird durch das von der Klägerin vorgelegte Gutachten von Prof. Dr. N. N1. bestätigt.
Prof. N1. erklärt, es gebe keine generell akzeptierten Erklärungsmodelle, die die sensorischen Mechanismen und Reizweiterleitungsprozesse als Reaktion auf die Veränderung der biophysikalischen Membraneigenschaften durch Saponine beschrieben. Ob Mechanorezeptoren eine Rolle spielten, sei nicht bekannt (Gutachten, S. 3). Die vorgelegten Studien enthielten keine Aussage darüber, ob die Wirkung der Saponine auf die Drüsenzellen über einen physikalischen oder pharmakologischen Mechanismus induziert worden sei (Gutachten, S. 4 und 5).
Prof. N1. kommt letztlich zu dem Ergebnis, dass es „aufgrund der bekannten generellen Eigenschaften von Saponinen nahe liege, einen physikalischen Wirkmechanismus zu postulieren, zumal es keine Evidenz für einen pharmakologischen bzw. Rezeptor-vermittelten Wirkmechanismus für Saponine gibt.“ (Gutachten S. 4). Aus dieser Aussage ergibt sich, dass ein physikalischer Wirkmechanismus nicht durch wissenschaftliche Untersuchungen bewiesen ist, sondern lediglich eine Hypothese darstellt. Die Hypothese wird aus den Oberflächeneigenschaften der Saponine und dem Fehlen eines bekannten Rezeptors abgeleitet.
Mit dieser Argumentation lässt sich aber eine pharmakologische Wirkung nicht ausschließen. Der Begriff der „pharmakologischen Wirkung“ in § 3 Nr. 1 a MPG bzw. in § 2 Abs. 1 Nr. 2 AMG ist weder im Arzneimittelgesetz, noch im Medizinproduktegesetz oder den zugrundeliegenden EU-Richtlinien definiert.
Eine Begriffsbestimmung ist lediglich in einer Leitlinie einer von der Europäischen Kommission eingesetzten Expertengruppe enthalten, sog. „Borderline-Leitlinie, MEDDEV 2.1/3, rev. 3. Danach wird unter einer pharmakologischen Wirkungsweise eine Wechselwirkung zwischen den Molekülen des betreffenden Stoffs und einem gewöhnlich als Rezeptor bezeichneten Zellbestandteil verstanden, die entweder zu einer direkten Wirkung führt oder die Reaktion auf einen anderen Liganden blockiert, bildlich gesprochen also nach dem "Schlüssel-Schloss-Prinzip“ abläuft. Eine Dosis-Wirkungs-Korrelation ist dabei ein, wenn auch nicht zwingender Indikator für eine pharmakologische Wirkungsweise.
Diese Leitlinie enthält nach der Rechtsprechung des EuGH bedeutsame Anhaltspunkte für die Auslegung des Arzneimittelbegriffs bzw. des Begriffs der „pharmakologischen Wirkung“ nach der Richtlinie 2001/83/EG. Sie ist daher bei der Auslegung zu berücksichtigen, aber nicht rechtlich bindend,
vgl. EuGH, Urteil vom 06.09.2012 – C-308/11 – „Mundspüllösung“.
Aus der Formulierung der Leitlinie kann nicht entnommen werden, dass die sog. „nicht-rezeptorvermittelten Pharmakonwirkungen“ aus dem Begriff der „pharmakologischen Wirkungen“ ausgeschlossen werden sollen. Vielmehr enthält die Leitlinie hierzu keine Aussage. In der wissenschaftlichen Literatur ist anerkannt, dass es neben den rezeptorvermittelten Wirkungen eines Arzneistoffs auch andere Wirkungen gibt, die nicht auf der unmittelbaren Anbindung eines Stoffs an einen Rezeptor und einer hierdurch ausgelösten Signalwirkung beruhen. Solche Arzneistoffe werden als unspezifisch wirkende Substanzen bezeichnet. Hierzu gehören auch Stoffe, die an eine Zellmembran anbinden und durch eine Steigerung der Zellmembranpermeabilität einen Einfluss auf physiologische Prozesse hervorrufen, wie z.B. das Antimykotikum Amphotericin B,
vgl. Aktories/Förstermann/Hofmann, Starke, Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 10. Aufl., Abschnitt 1.2, Tabelle 1.1, B: nicht-rezeptorvermittelte Pharmakawirkungen; Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 8. Aufl. 2001; Abschnitt 3.2, Rezeptorunabhängige Arzneimitteleffekte.
Ein ähnlicher Effekt könnte auch hier vorliegen, da die Saponine durch eine Anbindung an die Membranmoleküle eine größere Durchlässigkeit der Membran bewirken, die von den Zellen als Reiz wahrgenommen wird und über einen noch unbekannten Mechanismus zu der gewünschten Sekretionssteigerung führt. Eine Wechselwirkung zwischen der zugeführten Substanz und den Zellen der Nasenschleimhaut liegt also vor. Hieraus ergibt sich, dass es sich bei dem Mechanismus auch um einen pharmakologischen Mechanismus handeln könnte.
Die Kammer hat bereits entschieden, dass eine pharmakologische Wirkung einer Substanz in Betracht kommt, wenn der Wirkstoff eine Denaturierung von Proteinen in einer Zellmembran verursacht, also eine Veränderung von Struktur und Funktion einer Zelle des menschlichen Organismus hervorgerufen wird,
vgl. VG Köln, Urteil vom 14.04.2015 – 7 K 4332/13 – und Urteile vom 22.08.2017 – 7 K 6413/14 und 7 K 6412/14 – .
Auch hierbei handelt es sich um eine Wechselwirkung zwischen den Molekülen einer Substanz und Molekülen einer Zelle, die nicht die Eigenschaft eines Rezeptors haben.
Der Umstand, dass die reflektorisch ausgelöste Sekretion im Prinzip auch von anderen Substanzen, z.B. einer Salzwasserlösung, oder durch physikalische Reize ausgelöst werden kann, sagt über die hier zu beurteilende Wirkungsweise der Saponine nichts aus.
Die Wechselwirkung der Saponine mit den Schleimhautzellen ruft auch eine substantielle Veränderung der physiologischen Funktionen des Schleimhautepithels hervor, die über die normalen physiologischen Abläufe hinausgeht. Bei der Reaktion des Körpers auf die Störung der Nasenschleimhaut handelt es sich nicht um eine normale Reaktion, wie sie beispielsweise auch auf das Eindringen von Staubpartikeln oder kaltem Wasser erfolgt. Zwar wird hier ein im Organismus angelegter Schutzreflex künstlich ausgelöst und für die therapeutische Wirkung genutzt. Die Reaktion geht jedoch über ein kurzes Niesen oder Nasenlaufen deutlich hinaus. In der Gebrauchsanweisung wird erklärt, dass das Produkt normalerweise ein intensives Laufen der Nase erzeugt, das zur Entfernung des Schleims führt und ungefähr 2 Stunden anhält. Ohne diese intensive Wirkung wäre der Einfluss auf das in den Nasennebenhöhlen gestaute Sekret wohl auch nicht ausreichend.
Soweit Prof. B. ins Feld führt, die Wirkung von O. sei nicht dosisabhängig und damit auch nicht pharmakologisch, kann dies nicht nachvollzogen werden. In der Tier-Studie von Gedevanishvili (Beiakte 4, S. 4) wird beschrieben, dass die Reaktionszeit bei einer Konzentration von 1 % im Vergleich zu einer Konzentration von 0,1 % kürzer, die Dauer der Sekretion länger und die Menge des Sekrets sowie Schmerzreaktionen größer waren. Die Wirkung nahm also mit der Wirkstoffmenge zu. Auch dies spricht für einen pharmakologischen Effekt.
Da der Wirkungsmechanismus aber letztlich noch nicht erforscht ist, konnte weder eine physikalische noch eine pharmakologische Wirkungsweise festgestellt werden.
Dies geht zu Lasten der Klägerin, die die Darlegungs- und Beweislast für das Vorliegen einer für Medizinprodukte charakteristischen Wirkung trägt,
vgl. VG Köln, Urteile vom 14.10.2009 – 24 K 4394/08 – , vom 08.11.2011 – 7 K 4577/07 – , vom 09.04.2013 – 7 K 4315/11 – , vom 14.04.2015 – 7 K 4332/13 und Urteile vom 22.08.2017 – 7 K 6413/14 und 7 K 6412/14 – .
Denn die Klägerin nimmt mit der Vermarktung des streitgegenständlichen Produkts als Medizinprodukt den für sie günstigen Ausnahmetatbestand in § 2 Abs. 3 Nr. 7 AMG in Anspruch. Wer sich darauf beruft, dass ein Heilmittel ausnahmsweise keine pharmakologische, sondern eine physikalische Wirkung hat, muss dies darlegen und beweisen.
Dies ergibt sich auch aus der Zweifelsfallregelung des § 2 Abs. 3a AMG, die in Grenzfällen zur Anwendung des Arzneimittelrechts führt. Die Regelung ist nach den Erwägungsgründen der Richtlinie 2001/83/EG und der Rechtsprechung des EuGH nur dann anwendbar, wenn ein Produkt eindeutig ein Arzneimittel ist und daneben auch noch die Merkmale eines anderen Produkts vorliegen können. Sind also die Merkmale des anderen Produkts nicht eindeutig feststellbar, soll das Arzneimittelrecht anwendbar sein. Liegen andererseits die Merkmale des anderen Produkts eindeutig vor, ist die Regelung und damit die Arzneimittelrichtlinie nicht anwendbar, weil sie in der Regel strengere Voraussetzungen aufstellt, deren Anwendung für andere Produkte nicht gerechtfertigt ist,
vgl. Richtlinie 2004/27/EG vom 31.03.2004, Erwägungsgrund 7, Amtsblatt der EU L 136/34 vom 30.04.2004.
Damit führt die Nichtbeweisbarkeit der Eigenschaften eines Medizinprodukts zur Anwendung der Arzneimittelrichtlinie. Diese Beweislastverteilung ist auch sachgerecht, weil es allein im Einwirkungsbereich des Herstellers liegt, die Eigenschaften seines Produkts zu bestimmen und zu untersuchen. Auch der Schutz des Verbrauchers vor unwirksamen Arzneimitteln erfordert es, dem Hersteller die Beweisführung für die Wirkungsweise des Präparats aufzuerlegen. Denn andernfalls wären Produkte im Verkehr, für die ein arzneimittelrechtliches Zulassungsverfahren nicht durchgeführt und ein Nachweis für die therapeutische Wirksamkeit nicht erbracht worden ist, für die aber auch ein Nachweis für die physikalische Wirkung nicht vorgelegt worden ist. Wenn dieser Nachweis und damit eine eindeutige Einordnung als Medizinprodukt fehlt, ist aber die Befreiung vom Zulassungsverfahren für Arzneimittel nicht gerechtfertigt, wie die in § 2 Abs. 3a AMG enthaltene Regelung für Grenzprodukte zeigt,
vgl. VG Köln, Urteil vom 14.04.2015 – 7 K 4332/13 – .
Dass dieser Nachweis dem Hersteller obliegt, kann auch aus der Borderline-Leitlinie MEDDEV 2.1/3 rev. 3 entnommen werden. Dort heißt es auf S. 6, es sei nicht möglich, ein Produkt in einer Produktkategorie zu vermarkten, wenn dies im Widerspruch zu den aktuellen wissenschaftlichen Daten stehe. Der Hersteller sei gefordert, die Begründung für die Wahl der Produktkategorie wissenschaftlich zu rechtfertigen („Manufacturers may be required to justify scientifically their rationale for the qualification of their product.“)
Diese Beweislastverteilung steht nicht im Widerspruch zur Rechtsprechung des EuGH. Der EuGH hat bisher die Prüfungs- und Beweislast für das Vorliegen einer pharmakologischen Wirkung der Zulassungsbehörde auferlegt. Dies ist aber bisher nur in Fällen geschehen, wo die Zulassungsbehörde das Vorliegen eines Funktionsarzneimittels angenommen hat,
vgl. EuGH, Urteile vom 15.11.2007 – C-319/05 – , vom 15.01.2009 – C-140/07 – , vom 30.04.2009 – C-27/08 – und vom 03.10.2013 – C-109/12 – .
Diese Beweislastverteilung ist für Funktionsarzneimittel auch zutreffend, weil das Vorliegen einer pharmakologischen Wirkung gemäß § 2 Abs. 1 Nr. 2 AMG ein Tatbestandsmerkmal für die Einstufung des Produkts als Arzneimittel ist. Für die Einordnung als Präsentationsarzneimittel ist aber die Feststellung einer tatsächlichen pharmakologischen Wirkung gerade nicht erforderlich; es genügt, dass eine Heilwirkung vom Hersteller beansprucht wird, es sich also um ein Arzneimittel „nach der Bezeichnung“ handelt. Zu der Abgrenzung von Medizinprodukten und Präsentationsarzneimitteln hat aber der EuGH bisher nicht Stellung genommen.
Schließlich hat es keine Bedeutung, dass das streitgegenständliche Produkt in einem anderen EU-Mitgliedsstaat (Vereinigtes Königreich) als Medizinprodukt zugelassen ist. Da die Einstufungsentscheidung in der EU noch nicht vollständig harmonisiert ist, kann es zu unterschiedlichen Bewertungen kommen. Daher kann ein EU-Mitgliedsstaat auch ein Produkt als Arzneimittel einstufen, das in einem anderen Mitgliedsstaat als Medizinprodukt im Verkehr ist,
vgl. EuGH, Urteil vom 03.10.2013 – C-109/12 – ; VG Köln, Urteile vom 30.05.2017 – 7 K 2241/14 – und vom 22.08.2017 – 7 K 6413/14 – .
Da es sich bei dem vorliegenden Präparat somit um ein Präsentationsarzneimittel handelt, das der Zulassungspflicht nach § 4 Abs. 1 AMG unterliegt, ist die angegriffene Entscheidung des BfArM rechtmäßig. Auf die Frage, ob das Produkt auch ein Funktionsarzneimittel ist, kommt es deshalb nicht an.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 VwGO, § 709 ZPO.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 3 MPG
§ 167 VwGO
§ 709 ZPO
§ 21 Abs. 4 AMG
§ 2 Abs. 1 Nr. 1 AMG
§ 2 Abs. 5 Nr. 1 MPG
§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO
§ 21 Abs. 4 Satz 1 AMG
§ 3 Nr. 1 a MPG
§ 2 Abs. 3 Nr. 7 AMG
§ 2 Abs. 1 Nr. 2 b AMG
§ 2 Abs. 3a AMG
§ 2 Abs. 1 Nr. 2 AMG
§ 4 Abs. 1 AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO

Zitierte Entscheidungen: 3 C 23.06
13 A 2612/09
7 K 5340/10
13 A 1872/14
7 K 4577/07
3 C 5.09
3 C 21/06
7 K 4332/13
24 K 4394/08
7 K 2241/14
7 K 6413/14
7 K 6412/14
13 A 622/10
7 K 4315/11