Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-10-07, Aktenzeichen 7 K 3027/07
ECLI: ECLI:DE:VGK:2008:1007.7K3027.07.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen. Die Kostenentscheidung ist vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

Tatbestand:
Die Klägerin zeigte 1978 das streitgegenständliche Arzneimittel unter der Bezeichnung D. in der Darreichungsform Tropfen mit den Bestandteilen
Calcium fluoratum D 8 10 g Sulfur D 8 10 g Aethusa D 4 10 g Helianthus annuus D 4 10 g Calendula-Essenz 24 mg Geranium Robertianum-Essenz 1,2 g Ruta-Essenz 4,8 g
und dem Anwendungsgebiet „Lymphatische Diathese" nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Sie reichte im Dezember 1989 den sog. Kurzantrag ein und am 28.07.1993 den sog. Langantrag, in dem die Bestandteile Geranium und Ruta-Essenz gestrichen worden waren. Mit Änderungsanzeige vom Juli 1998 wurde die Bezeichnung des Arzneimittels in D. ® geändert.
Der Klägerin wurde mit Mängelschreiben vom 28.06.2005 Gelegenheit gegeben, den in der formalen pharmazeutischen Stellungnahme, der Stellungnahme zur Qualität sowie der Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie und Toxikologie genannten Mängeln innerhalb von 12 Monaten abzuhelfen. Laut medizinischer Stellungnahme war die Versagung beabsichtigt, da das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden sei, seine therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet sei und eine ausreichende Begründung für die Kombination fehle. Die Klägerin könne sich hinsichtlich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ihres Arzneimittels mit dem Anwendungsgebiet „Lymphatische Diathese" nicht auf die Monographien der Kommission D stützen. Aus den Monographien der Kommission D lasse sich für keinen Bestandteil das gesamte beanspruchte Anwendungsgebiet belegen. Das beanspruchte Anwendungsgebiet dürfe sich nicht aus der Summe der Indikationen der Einzelmittel zusammensetzen. Die Beurteilung der fixen Kombination erfolge auf der Grundlage der Monographien der Kommission D für die Einzelstoffe. Der Präambel zu den Aufbereitungsergebnissen der Kommission D sei zu entnehmen, dass die Angaben in den Arzneimittellehren zu den Arzneimittelbildern der Einzelmittel bereits bei der Erstellung der Monographien berücksichtigt worden seien. Soweit aufgrund der vorliegenden therapeutischen Erfahrungen eine Formulierung von charakteristischen Anwendungsgebieten möglich sei, seien die Ergebnisse in den Monographien der Kommission D enthalten. Über die Monographie der Kommission D hinausgehende Indikationsangaben seien nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend zu begründen. Zum Beleg der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels sei präparatespezifisches Erkenntnismaterial erforderlich. Die Klägerin nahm mit Schreiben vom 23.06.2006 zu den aufgeführten Mängeln Stellung. In einer Vorbemerkung führte sie aus: „Wir schlagen vor, in Anlehnung an ein neu zugelassenes, in der Zusammensetzung vergleichbares Arzneimittel (D. H, flüssige Verdünnung zur Injektion), das Anwendungsgebiet „Lymphatische Diathese" abzuändern in „Anfälligkeit für Erkältungen". Bitte teilen Sie uns mit, ob Sie hierfür eine Änderungsanzeige benötigen." In den eingereichten Unterlagen gab die Klägerin als Anwendungsgebiet an: „Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehört: Anfälligkeit für Erkältungen." In der gutachterlichen Bewertung zur klinischen Wirksamkeit führte die Klägerin aus, die Formulierung der Zusammensetzung von D. ® werde hinsichtlich der Anwendungsgebiete von den Ergebnissen der Aufbereitungsmonographien der Kommission D gedeckt. Für ein - in der Zusammensetzung - vergleichbares Präparat, D. H (flüssige Verdünnung zur Injektion), habe das BfArM die Zulassung mit folgender Vorgabe erteilt: „Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehört: Anfälligkeit für Erkältungen." Es werde vorgeschlagen, diese Formulierung zu übernehmen anstelle der veralteten Formulierung „Lymphatische Diathese". In der Zusammenfassung wurde ausgeführt, dass für die fünf wirksamen Bestandteile von D. ® (Mischung) positive Monographien der Kommission D des BfArM existierten. Zur Kombinationsbegründung heißt es ergänzend: Die fünf Bestandteile von D. ® beeinflussten die genannten Symptome, wie sich aus den Monographien und den Literaturzitaten ergebe.
Die Kommission D votierte in ihrer Sitzung vom 07.02.2007 mit 5 Ja-Stimmen und 2 Gegenstimmen bei 3 Enthaltungen für eine Verlängerung der Zulassung im Anwendungsgebiet „Anfälligkeit für Erkältungen".
Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) wies den Antrag auf Verlängerung der Zulassung mit Bescheid vom 25.06.2007 zurück. Zur Begründung wurde ausgeführt, das streitgegenständliche Arzneimittel weise hinsichtlich der Prüfung nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, der therapeutischen Wirksamkeit sowie der Kombinationsbegründung Mängel auf. Es handele sich nicht um ein registriertes homöopathisches Arzneimittel. Die Klägerin beanspruche klinische Indikationen. Zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ihres Arzneimittels habe sie lediglich auf die Aufbereitungsmonographien der Kommission D zu den Einzelbestandteilen und auf homöopathische Literatur, die zum Teil schon bei der Erstellung der Monographien berücksichtigt worden sei, Bezug genommen. Dies erfülle nicht die Anforderung der Arzneimittelprüfrichtlinien entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG Anhang. Soweit die Klägerin die Anwendungsgebiete „Anfälligkeit bei Erkältungen" beanspruche, sei die Wirksamkeit ihres Arzneimittels auf der Basis der Monographien unzureichend belegt. Über die Monographie der Kommission D hinausgehende Indikationsangaben seien nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend zu begründen. Aufgrund der unzureichenden Kombinationsbegründung sei nicht nachvollziehbar, inwiefern jeder Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste. Die Tatsache, dass 1997 die Indikation „Anfälligkeit für Erkältungen" bei einem anderen Arzneimittel anerkannt worden sei, könne nicht herangezogen werden, da nach der heutigen Entscheidungspraxis eine gleichartige Entscheidung nicht möglich sei.
Die Klägerin hat gegen den ihr am 27.06.2007 zugestellten Bescheid am 27.07.2007 Klage erhoben. Sie trägt vor, der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG liege nicht vor. Homöopathiker seien vom Erfordernis der „Ex-ante" Vorlage von Unterlagen über die pharmakologisch-toxikologische und die klinische Prüfung befreit. Da sämtliche Bestandteile des streitgegenständlichen Arzneimittels positiv monographiert seien, trage die Behörde die Darlegungs- und Beweislast, sofern sie die Versagung der Zulassungsverlängerung auf § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG stütze. Die Klägerin habe sich zutreffend angesichts der Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombination homöopathischer Einzelmittel auf die Monographien der Einzelmittel berufen. Der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG - fehlende therapeutische Wirksamkeit - treffe nicht zu. Der Gesetzgeber räume in § 105 Abs. 4 a Satz 2 AMG dem Antragsteller im Falle der Nachzulassung homöopathischer Arzneimittel eine größere Flexibilität und weitere Erleichterung bei der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit „nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse" im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG und bei der Begründung des Beitrags jedes Wirkstoffs zur positiven Beurteilung des Arzneimittels ein. Bei der Nachzulassung homöopathischer Arzneimittel müsse der Antragsteller die Arzneimittelwirkungen nicht im herkömmlichen Sinne „beweisen" sondern nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse „begründen". Eine solche Begründung lasse sich aus der Tatsache herleiten, dass das streitgegenständliche Fertigarzneimittel seit Jahren in den Verkehr gebracht werde, ohne dass Meldungen vorlägen, wonach das Arzneimittel unwirksam oder bedenklich sei. Dass alle Wirkstoffe zur Wirksamkeit des Arzneimittels beitrügen, ergebe sich bereits aus dem Umstand, dass seitens der beklagten Behörde ein Fertigarzneimittel der Klägerin, D. H, das die selben Wirkstoffe enthalte, zugelassen worden sei. Es komme auch insbesondere dem Votum der für homöopathische Arzneimittel gebildeten Kommission D eine besondere Bedeutung zu, welche sich für eine Verlängerung der Zulassung ausgesprochen habe. Der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG - fehlende Kombinationsbegründung - sei ebenfalls nicht gegeben. Nach dem Grundsatzpapier des BfArM zur Bewertung fixer Kombinationen sei es nicht erforderlich, dass jeder Bestandteil der fixen Kombination das Spektrum des möglichen Anwendungsgebietes vollständig decke. Es genüge vielmehr, wenn im Rahmen des Indikationsanspruchs, für den die Zulassung begehrt werde und der ein Syndrom bekannter Art umschreibe, eine teilweise Übereinstimmung bestehe. Dies habe die Beklagte bei der Zulassung des Arzneimittels „D. H" ebenso gesehen, welches das Anwendungsgebiet „Anfälligkeit für Erkältungen" habe und auch die Bestandteile „Aethusa cynapium" und „Calendula officinalis" enthalte, bei denen das BfArM einen Bezug auf die Monographie der Kommission D nicht zulasse. Im Übrigen habe die Kommission D in ihrer Sitzung vom 07.02.2007 für eine Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels votiert.
Die Kläger beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des BfArM vom 25.06.2007 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für das Fertigarzneimittel „D. ®" erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie wiederholt und vertieft ihr Vorbringen aus dem Verwaltungsverfahren und trägt ergänzend vor: Die Kommission D habe sich zwar gegen die Versagung der Zulassungsverlängerung ausgesprochen. Abweichend von diesem Votum sei die Verlängerung der fiktiven Zulassung jedoch zu versagen, da die beanspruchten Mängel nicht in der gesetzlichen Mängelbeseitigungsfrist behoben worden seien. Denn die Wirksamkeit der Bestandteile Aethusa und Calendula seien im Hinblick auf das im Mängelverfahren beanspruchte Anwendungsgebiet „Anfälligkeit für Erkältungskrankheiten" nicht belegt. Für Calendula laute das Anwendungsgebiet laut Monographie „Hauteiterungen und schlecht heilende Wunden, Quetsch-, Riss- und Defektwunden; Verbrennungen und Erfrierungen der Haut." Das Anwendungsgebiet für Aethusa laute: „Akuter Brechdurchfall und Magenpförtnerkrampf; Milchunverträglichkeit des Kindes; Konzentrationsschwäche." Ein Bezug zu dem beanspruchten Anwendungsgebiet sei aus den Monographien der Kommission D für beide Bestandteile nicht ableitbar. Der Beleg der Wirksamkeit des Arzneimittels bei den beanspruchten Indikationen scheitere somit bereits auf der Ebene der Wirksamkeit der Einzelbestandteile, die Sinnhaftigkeit der Kombination könne damit ebenfalls nicht dargelegt werden.
Bis zur Entscheidung durch das Gericht hat die Klägerin keine Änderung des Anwendungsgebietes vorgenommen. Sie vertreibt das streitgegenständliche Arzneimittel mit dem Anwendungsgebiet „Lymphatische Diathese".
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte, den Verwaltungsvorgang und die Dokumentationsunterlagen der Beklagten.
Entscheidungsgründe Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet. Die Klägerin hat keinen Anspruch gemäß § 105 AMG auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels D. ® für das Anwendungsgebiet „Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehört: Lymphatische Diathese." Der Bescheid des BfArM vom 25.06.2007 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO).
Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese Frist fruchtlos, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.
Diese Voraussetzungen liegen hier vor. Die Beklagte hat die Nachzulassung zu Recht gemäß § 105 Abs. 5 S. 1 und 2 AMG versagt, da die Klägerin den mit Schreiben vom 15.03.2005 mitgeteilten Mängeln der Antragsunterlagen nicht innerhalb der gesetzten Frist von 12 Monaten abgeholfen hat.
Die Klägerin hat hinsichtlich des in Anspruch genommenen Anwendungsgebiets „Lymphatische Diathese" keine dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse genügende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit der Wirkstoffe vorgelegt. Auch fehlt die erforderliche Begründung dafür, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet (sog. Kombinationsbegründung). Es liegen daher die Versagungsgründe des § 25 Abs. 1 Satz 2 Nr. 4 und Nr. 5 a AMG vor, die gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG auch im Nachzulassungsverfahren Anwendung finden. Die Klägerin hat eine Änderung des beantragten Anwendungsgebietes nicht vorgenommen, so dass nicht zu beurteilen war, ob die Wirksamkeit des Arzneimittels für das Anwendungsgebiet „Anfälligkeit für Erkältungen" nachgewiesen und eine ausreichende Kombinationsbegründung vorgelegt worden ist.
1. Die Beklagte bezieht sich im angefochtenen Bescheid vom 25.06.2007 zu Recht auf den Versagungsgrund gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG, da die von der Klägerin angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse für das Anwendungsgebiet „Lymphatische Diathese" unzureichend begründet ist. Die therapeutische Wirksamkeit ist dann unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 - E 94, 215.
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sind auch bei homöopathischen Arzneimitteln durch entsprechende Unterlagen zu belegen. Hierauf kann nicht mit Blick auf die Besonderheiten der Therapierichtung verzichtet werden. Allerdings ist das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial entsprechend dem Selbstverständnis und der Eigenerfahrung der homöopathischen Therapierichtung zu bewerten.
Vgl. hierzu OVG NRW, Urteil vom 29.04.2008 - 13 A 4996/04 -, VG Köln, Urteile vom 26.08.2008 - 7 K 238/06 - und vom 11.06.2008 - 24 K 1239/07 - .
Abweichendes lässt sich auch nicht aus der Entscheidung des Bundesverwaltungsgerichts entnehmen. Die Kammer hat hierzu in ihrer Entscheidung vom 26.08.2008 - 7 K 238/06 - festgestellt: Daraus hat das Bundesverwaltungsgericht in seinem Urteil vom 21.06.2007 - 3 C 39.06 - den Schluss gezogen, dass die regelmäßig vorzulegenden Unterlagen über die pharmakologisch-toxikologische und klinische Prüfung, die der Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit zugrunde liegen, bei homöopathischen Altarzneimitteln nicht gefordert werden können und daher aus ihrem Fehlen keine unzureichende Prüfung abgeleitet werden kann. Die genannte Vorschrift kann jedoch nicht dahingehend verstanden werden, dass zur Begründung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von homöopathischen Arzneimitteln gar keine Unterlagen vorgelegt werden müssen. Dies liefe auf eine ungeprüfte Zulassung von Arzneimitteln mit Anwendungsgebiet hinaus, die weder vom Arzneimittelgesetz noch von der zugrundeliegenden Richtlinie 2001/83/EG gewollt ist. Nach Art. 16 Abs. 1 und Abs. 2 der Richtlinie kann auf eine Begründung der Wirksamkeit bei der Zulassung von homöopathischen Arzneimitteln nicht verzichtet werden. Es ist lediglich möglich, an die Bewertung der Unterlagen besondere Anforderungen zu stellen,
vgl. OVG NW, Urteil vom 29.04.2008 - 13 A 4996/04 - .
Die Regelung in § 105 Abs. 4 a Satz 2 ist vielmehr als Befreiung von der Pflicht zu sehen, die toxikologischen und medizinischen Unterlagen - ex ante - , d.h. schon vor der Prüfung des Antrags durch die Zulassungsbehörde und innerhalb der vorgeschriebenen Frist , nämlich bis zum 01.02.2001, vorzulegen
vgl. VG Köln, Urteil vom 11.06.2008 - 24 K 1239/07 - .
Ein Verzicht auf die Begründung der Wirksamkeit ist schon deshalb nicht anzunehmen, weil dieser der gleichzeitigen Forderung nach einer Kombinationsbegründung widersprechen würde, die sich aus § 105 Abs. 4 Satz 2 i.V.m. § 22 Abs. 3a AMG ergibt und nach der verwaltungsgerichtlichen Rechtsprechung auch für die Nachzulassung homöopathischer Arzneimittel Anwendung findet,
vgl. BVerwG, Beschluss vom 08.01.2007 - 3 B 16/06 - ; OVG NW, Urteil vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 - .
Aus der Gesetzgebungsgeschichte ergibt sich außerdem, dass die Sondervorschrift für homöopathische Medikamente, die durch das 10. Änderungsgesetz eingefügt wurde, diese Medikamentengruppe lediglich von der auf Rüge der EU-Kommission neu eingeführten „Ex-ante"-Vorlagepflicht ausnehmen, nicht aber von den schon zuvor bestehenden Verpflichtungen zur Begründung der Wirksamkeit und Verträglichkeit befreien wollte.
Bei Erlass des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts im Jahr 1976 ging der Gesetzgeber davon aus, dass sich die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Altarzneimitteln aus einer langjährigen therapeutischen Erfahrung ergab und auf der Grundlage einer Aufbereitung dieses Erfahrungsmaterials und des vorhandenen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials mit Hilfe der Aufbereitungskommissionen belegt werden konnte,
vgl. Regierungsentwurf zum AMNG vom 07.01.1975, Bt-Drs. 7/3060, S. 66 und Ausschussbericht, Bt-Drs. 7/5091, S 22, Kloesel-Cyran, Arzneimittelrecht, § 25 Rn. 117.
Durch die mit dem 5. Änderungsgesetz eingeführte Regelung des § 105 Abs. 4 c AMG, die vor dem Inkrafttreten des 10. Änderungsgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 11.12.1998 - BGBl. I S. 3586 - Geltung hatte, war dem Antragsteller - zeitgleich mit der Beendigung der Aufbereitungsarbeit - die Darlegungslast für die Wirksamkeit seines Präparats auferlegt worden. Wenn er den Beleg der Wirksamkeit nicht mit Hilfe einer Aufbereitungsmonographie führen konnte, musste im Mängelbeseitigungsverfahren zusätzliches präparatespezifisches oder bibliographisches Erkenntnismaterial vorgelegt werden.
vgl. Pabel, Pharmarecht 1995, S. 180, 182; Begründung des Regierungsentwurfs zum 10. ÄndG, Bt-Drs. 14/2292, S. 7.
Das galt auch für homöopathische Arzneimittel, die den normalen Wirksamkeitsnachweis führen sollten, wenn sie nicht das erleichterte Registrierungsverfahren in Anspruch nahmen,
vgl. Regierungsentwurf zum AMNG vom 07.01.1975, Bt-Drs. 7/3060, S. 66.
Demnach entbindet § 105 Abs. 4 a Satz 2 AMG den Antragsteller nicht von der Pflicht zur Begründung der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit des Präparats auf der Grundlage von wissenschaftlichem Erkenntnismaterial. Es besteht nur die Besonderheit, dass dieses unter Berücksichtigung des Selbstverständnisses der homöopathischen Therapierichtung zu bewerten ist, § 22 Abs. 3 Satz 2 AMG. Eine Abweichung von der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts ergibt sich aus diesem Verständnis des § 105 Abs. 4 a Satz 2 AMG aber letztlich nicht. Denn auch das Gericht prüft im weiteren Verlauf, ob sich aus dem vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnismaterial im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG, nämlich in erster Linie den Monographien der Kommission D, ein ausreichender Beleg für Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ergibt. Dass jegliche Unterlagen, die eine Beurteilung dieser Zulassungsvoraussetzungen ermöglichen, entbehrlich sind, kann hieraus nicht entnommen werden.
Die Klägerin hat die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in der beantragten Indikation Lymphatische Diathese nicht nachgewiesen. Sie hat sich zum Nachweis in ihrer Dokumentation vom 1.04.1993 allein auf die Monographien der Kommission D zu den Einzelbestandteilen bezogen. Weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial hat sie nicht vorgelegt. Die von ihr nur zitierten Literaturstellen können nicht berücksichtigt werden, da sie hierzu kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial, wie nach § 22 Abs. 3 AMG erforderlich, beigefügt hat. Im Mängelverfahren hat sie zum beantragten Anwendungsgebiet „Lymphatische Diathese" keine neuen Unterlagen vorgelegt. Die eingereichten Monographien der Kommission D zu Calcium fluoratum, Sulfur, Aethusa cynapium, Helianthus annuus und Calendula begründen die Wirksamkeit von D. ® bei „Lymphatischer Diathese" nicht. Soweit die Klägerin meint, alle Anwendungsgebiete der Einzelbestandteile zusammenfassend unter das Anwendungsgebiet „Lymphatische Diathese" ziehen zu können, ist festzustellen, dass das Anwendungsgebiet als solches vom jeweiligen Einzelbestandteil erfasst sein muss und sich nicht aus der Summe der Indikationen der Einzelmittel zusammensetzt.
Unter dem beantragten Anwendungsgebiet „Lymphatische Diathese" ist eine Krankheitsbereitschaft vorwiegend im Haut- und Schleimhautbereich zu verstehen. Dazu gehören unter anderem eine Infektneigung mit Anfälligkeit gegen Wetterwechsel, Erkrankungen im HNO-Bereich und in den Bronchien sowie die Neigung zu Lymphdrüsenschwellungen und (gut behandelbaren) Ekzemen. Die lymphatische Diathese, die bei der Mehrzahl der neugeborenen Kinder auftritt, wird in keiner der Monographien ausdrücklich als Anwendungsgebiet benannt. Es wird auch in keiner der von der Klägerin vorgelegten Monographien eine Krankheitsbereitschaft bzw. die Neigung zu Infekten als Anwendungsgebiet aufgeführt. So sind in den Monographien Calcium fluoratum und Sulfur akute und/oder chronische Entzündungen und Hauterkrankungen angezeigt. Mit „Entzündung" ist eine Abwehrreaktion des Organismus auf innere und äußere Reize, die sich zu einer Erkrankung auswachsen kann, zu verstehen und also keine konstitutionelle Krankheitsbereitschaft zu Infekten. Auch die übrigen Monographien zu Aethusa, Helianthus annuus und Calendula officinalis erfassen nicht die Resistenzschwäche gegen Infektionen im Bereich lymphatischer Organe sondern manifeste Erkrankungen wie u. a. „Akuter Brechdurchfall und Magenpförtnerkrampf, Fieberanfälle, Verdauungsstörungen, Hauteiterungen und schlecht heilende Wunden". Die in der Monographie zu Aethusa erfasste Indikation „Milchunverträglichkeit" zeigt zwar eine Anfälligkeit an, die aber nicht den Bereich lymphatischer Organe betrifft. Soweit die Mitglieder der Kommission D in ihrer Stellungnahme vom 7.02.2007 zu einer anderen Beurteilung der Wirksamkeit des Präparates gekommen sind, beruht dies auf eigenen Kenntnissen und Erfahrungen der einzelnen Kommissionsmitglieder mit den Einzelbestandteilen des homöopathischen Arzneimittels. Da über die Zulassung eines Arzneimittels gem. § 25 Abs. 5 AMG allein auf Grund der eingereichten Unterlagen und auf der Grundlage der Sachverständigengutachten zu entscheiden ist, liegt ein Verfahrensfehler vor. Ein weiterer Fehler der Kommission ist darin zu sehen, dass die Kommissionsmitglieder bei ihrem Votum von der Wirksamkeit des Arzneimittels in einem Anwendungsgebiet (Anfälligkeit von Erkältungen) ausgegangen sind, welches die Klägerin zwar beabsichtigte, aber noch nicht geändert hatte. Es kann daher die Beurteilung der Kommission zur Wirksamkeit des Arzneimittels nicht herangezogen werden.
2. Es liegt weiterhin der Versagungsgrund des § 25 Abs. 1 Satz 2 Nr. 5a AMG vor, da die Klägerin für das Kombinationsarzneimittel keine ausreichende Begründung dafür eingereicht hat, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Ein „Beitrag zur positiven Beurteilung" im Sinne des § 22 Abs. 3a AMG liegt vor, wenn der Beitrag entweder die Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation fördert oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt. Dies setzt nicht voraus, dass jeder Wirkstoff für sich genommen bei gegebener Indikation wirksam ist. Vielmehr reicht es aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird. Da bei Kombinationsarzneimitteln jeder arzneilich wirksame Bestandteil die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen tendenziell erhöht, ist die Aufnahme jedes weiteren Wirkstoffs in das Arzneimittel nur gerechtfertigt, wenn dies insgesamt zu einer Verbesserung des Risiko-Nutzen- Verhältnisses führt, also etwa zur besseren Wirksamkeit in der beanspruchten Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt.
Vgl. OVG NRW, Urteile vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 - und vom 10.11.2005 - 13 A 4137/03 - .
Die Kombinationsbegründung ist auch im Nachzulassungsverfahren eines homöopathischen Arzneimittels vom pharmazeutischen Unternehmer zu fordern. Die dabei zu berücksichtigenden Besonderheiten der Therapierichtung ergeben sich aus den von der Kommission D entwickelten Kriterien zur Bewertung von fixen Kombinationen homöopathischer Einzelmittel vom 24. April 1997 (BAnZ Nr. 100 vom 5. Juni 1997, S. 6724). Danach müssen sich die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsausspruchs gleichen oder ergänzen. Soweit Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Kombination nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten aufgrund der Einzelstoffmonographien nicht bestimmbar sind, ist zusätzliches wissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich. Das Bundesgesundheitsamt hat im Mängelschreiben vom 28.06.2005 zutreffend beanstandet, dass die Klägerin die nach § 22 Abs. 3 a AMG erforderliche, ausreichende Kombinationsbegründung für das beantragte Anwendungsgebiet „Lymphatische Diathese" anhand der vorgelegten Monographien nicht ausreichend belegt hat. Wie oben bereits ausgeführt stellen diese Unterlagen kein ausreichendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial für einen Beitrag jedes einzelnen Bestandteils zur positiven Beurteilung von D. ® im beantragten Anwendungsgebiet „Lymphatische Diathese" dar. Die Klägerin hat zwar eine Änderung des beantragten Anwendungsgebietes in „Anfälligkeit für Erkältungen" angekündigt und hierzu im Mängelverfahren eine Kombinationsbegründung vorgelegt. Sie hat ihre Ankündigung aber nicht umgesetzt. Eine ausreichende Kombinationsbegründung der Wirkstoffe für das beantragte Anwendungsgebiet ist damit im Mängelverfahren nicht gegeben worden. Die Klägerin hat den Mangel einer ausreichenden Begründung nach § 22 Abs. 3a AMG nicht fristgerecht ausgeräumt, so dass die Zulassung gem. § 105 Abs. 5 S. 2, Abs. 4f, § 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 5a AMG zu versagen war.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO i. V. m. § 708 Nr. 11, 711 ZPO.

Entscheidungsgründe:

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 105 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
§ 105 Abs. 4 a Satz 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 3 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 a AMG
§ 113 Abs. 5 Satz 1
VwGO
§ 105 Abs. 4f Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5
Satz 2 AMG
§ 105 Abs. 5 S. 1 und 2 AMG
§ 25 Abs. 1
Satz 2 Nr. 4 und Nr. 5 a AMG
§ 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG
§ 22 Abs. 3a AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 2 AMG
§ 22 Abs. 3
AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 25 Abs. 5 AMG
§ 25 Abs. 1 Satz 2 Nr. 5a AMG
§ 22 Abs.
3a AMG
§ 22 Abs. 3 a AMG
§ 25 Abs. 2 S. 1 Nr. 5a AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO
§ 167 Abs. 1 VwGO
§ 708 Nr. 11, 711 ZPO

Zitierte Entscheidungen: 3 C 21.91
13 A 4996/04
7 K 238/06
24 K 1239/07
3 C 39.06
3 B 16/06
13 A 328/04
13 A 4137/03