Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-06-15, Aktenzeichen 18 K 5328/05
ECLI: ECLI:DE:VGK:2007:0615.18K5328.05.00

Tenor:
Soweit das Verfahren durch Klagerücknahme oder Hauptsachenerledigung beendet wurde, wird das Verfahren eingestellt.
Im Übrigen wird die Klage abgewiesen. Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.

Tatbestand:
Die Klägerin ist Inhaberin der Zulassung für das Arzneimittel D. ® 500 mg mit dem arzneilich wirksamen Bestandteil Chloralhydrat (500 mg) in der Darreichungsform Weichkapsel.
Am 14. März 1978 zeigte die Klägerin das Arzneimittel nach Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) bei dem Bundesgesundheitsamt an.
Am 08. November 1989 stellte die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung. Als Anwendungsgebiete wurden genannt: "Schlafstörungen; zur Beruhigung bei Erregungszuständen organischer und/oder psychischer Genese, wie zum Beispiel bei cerebralsklerotisch bedingten Unruhezuständen; zur Ruhigstellung bei Tetanus, Strychninvergiftung; Chorea". Am 21. Juli 1993 stellte sie den sogenannten Langantrag. In den Angaben zu Gegenanzeigen wurde ausgeführt, dass D. von Kindern unter sechs Jahren nicht eingenommen werden solle.
Am 29. Januar 2001 legte die Klägerin eine Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor. Dabei wies die Klägerin darauf hin, dass sie hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug nehme.
Mit Schreiben vom 06. Februar 2003, der Klägerin zugestellt am 07. Februar 2003, übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (im Folgenden: BfArM) die medizinische Stellungnahme zur Klinik. In dieser Stellungnahme führte das BfArM u.a. aus, dass die Anwendung des Arzneimittels auf Erwachsene zu beschränken und die Angaben in den Gegenanzeigen und zur Dosierung entsprechend zu ändern seien. Keine der im klinischen Sachverständigengutachten aufgeführten Studien belege eine therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels für Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren. Die Metaanalyse von Wolf schließe zwar auch Kinder mit ein, nähere Angaben könnten ihr aber nicht entnommen werden. Alle anderen zitierten Studien seien nur an Erwachsenen durchgeführt worden. Die vorliegende Arzneiform sei in der angegebenen Dosierung für Kinder kaum geeignet. Auch werde eine medizinische Notwendigkeit für die Anwendung als Hypnotikum bei Kindern und Jugendlichen nicht gesehen. Die Indikation "Zur Beruhigung bei Erregungszuständen" sei einschließlich der entsprechenden Angaben zur Dosierung zu streichen. Die Indikation sei unzureichend begründet. Alle im Sachverständigengutachten angeführten Studien seien an Patienten mit Schlafstörungen durchgeführt worden. Das BfArM gab der Klägerin Gelegenheit, den Mängeln binnen 6 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. In der Folgezeit verlängerte das BfArM die Mängelbeseitigungsfrist bis zum 09. Februar 2004.
Am 06. Februar 2004 legte die Klägerin eine Stellungnahme zu dem Mängelschreiben und ein aktualisiertes Sachverständigengutachten zur Klinik vor. Die Klägerin hielt an dem Anwendungsgebiet "Unruhe- und Erregungszustände" fest, verzichtete jedoch auf den Zusatz "...bei cerebralsklerotisch bedingten Unruhezuständen". Zur Begründung der begehrten Indikation wies sie auf die besondere Bedeutung des Arzneimittels als Sedativum bei Kindern und Jugendlichen hin und nahm auf das Addendum 1 des aktualisierten Sachverständigengutachtens Bezug. In der Stellungnahme wandte die Klägerin sich auch gegen eine (generelle) Anwendungsbeschränkung des Arzneimittels auf Erwachsene, erklärte sich jedoch mit der Streichung "Anwendung als Hypnotikum bei Kindern und Jugendlichen" einverstanden. Die (weiterhin) begehrte Anwendung als Sedativum bei Kindern und Jugendlichen ergebe sich aus dem Addendum 1 des aktualisierten Sachverständigengutachtens.
Mit Bescheid vom 04. August 2005, der Klägerin zugestellt am 12. August 2005, verlängerte das BfArM die Zulassung für das Arzneimittel der Klägerin. In dem Bescheid lauteten die Anwendungsgebiete: "Zur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen, Hypnotika sollten nur bei Schlafstörungen von klinisch bedeutsamem Schweregrad angewendet werden." Die Nachzulassung war u.a. mit folgenden Auflagen verbunden:
"Auflagen gemäß § 28 Abs. 2 aufgrund der medizinischen Beurteilung
Auflagen zur Fachinformation: M1: Anwendungsgebiete Das hier beanspruchte Anwendungsgebiet "Unruhe- und Erregungszustände" wird versagt und ist zu streichen.
Begründung: Siehe Anlage 5
M2: Kapitel 4.1 Es ist folgender Text anzugeben: Zur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen, insbesondere wenn höhere Dosierungen erforderlich sind. Hypnotika sollten nur bei Schlafstörungen von klinisch bedeutsamem Schweregrad angewendet werden.
Begründung: Die Formulierung erfolgt in Analogie zu dem bereits zugelassenen Präparat "D. ® rot", wobei außerdem dem Umstand Rechnung getragen wird, dass durch den höheren Wirkstoffgehalt die untere Regeldosierung (250 mg) mit diesem Präparat nicht möglich ist. Zum darüber hinaus beanspruchten Anwendungsgebiet "Unruhe- und Erregungszustände" siehe M1.
M7: Kapitel 4.8 Es ist folgender Text zu übernehmen: (...) Wie bei allen Hypnotika besteht auch bei Chloralhydrat bei längerem Gebrauch das Risiko einer Abhängigkeitsentwicklung. Darüber hinaus kann es zu einer Toleranzentwicklung kommen.
Auflagen zur Gebrauchsinformation (Packungsbeilage):
M11: Kapitel 1.1 Es ist der nachstehende Text zu verwenden; dabei kann die Ergänzung "und Beruhigungsmittel" nur verwendet werden, wenn das Anwendungsgebiet "Sedierung im Rahmen der Prämedikation" (o.s.ä) zugelassen wurde: D. ® 500 ist ein Schlaf- und Beruhigungsmittel.
M12: Kapital 1.3 Es ist folgender Text zu verwenden: Zur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen, insbesondere wenn höhere Dosierungen erforderlich sind. Schlafmittel sollten nur zur Behandlung schwerer Schlafstörungen angewendet werden.
Begründung: siehe M1/M2.
M21: Kapitel 4 Nach der Überschrift ist der nachstehende Text zu verwenden: (...) Wie bei allen Schlafmitteln besteht auch bei D. ® 500 bei längerem Gebrauch das Risiko einer Abhängigkeitsentwicklung. Darüber hinaus kann es zu einem Wirksamkeitsverlust kommen.
Begründung: Siehe Fußnote 1 bzw. M7.
In den Auflagen T2 und T3 gab die Beklagte der Klägerin bestimmte Hinweise zu Schwangerschaft, Stillzeit und zu präklinischen Daten auf. Die Auflagen Q 1 und Q 2 bezogen sich auf die Vorlage von Freigabedaten und Daten zu Stabilitätsuntersuchungen. In den Auflagen M3 und M18 verpflichtete die Beklagte die Klägerin u.a. zur Aufnahme des Hinweises "D. ® 500 ist /bei Schlafstörungen/ für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht vorgesehen" in die Fachinformation und in die Packungsbeilage. In den Auflagen M4 und M13 gab sie der Klägerin für die Fachinformation und Packungsbeilage die Aufnahme einer Gegenanzeige für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren auf.
In der Anlage 5 traf die Beklagte folgende Regelung:
"Teilversagung Anwendungsgebiete Das hier beanspruchte Anwendungsgebiet "Unruhe- und Erregungszustände" wird versagt und ist zu streichen.
Begründung: Eine Wirksamkeit bei Unruhe- und Erregungszuständen im üblichem psychiatrischen Sinne ist für Chloralhydrat nicht belegt. Der Nachlieferung des Antragstellers (Stellungnahme zum Mängelschreiben des BfArM) und auch den 12 eingereichten Arbeiten, die zur Wirksamkeit in dieser Indikation vorgelegt wurden, kann jedoch entnommen werden, dass mit dieser Formulierung nur die Verwendung zur Sedierung von Kindern und Jugendlichen im Rahmen der Prämedikation vor operativen und diagnostischen Maßnahmen gemeint ist. Um Missverständnisse zu vermeiden, ist deshalb die vorgesehene Angabe durch eine konkretere Formulierung zu ersetzen.
Begründung der Teilversagung hinsichlich der Algesiolo- gie/Anaesthesiologie: (..) In der ersten medizinischen Stellungnahme des BfArM wurde eine Beschränkung der Anwendung auf Erwachsene gefordert. Dem wird seitens des Antragstellers widersprochen. Als Begründung wurde das Addendum 1 beigefügt. Da sich das Addendum ausschließlich auf Literatur stützt, die Untersuchungen über die Anwendung von Chloralhydrat bei Kindern im Rahmen kleinerer chirurgischer und diagnostischer Eingriffe beinhaltet, erfolgt die Bewertung des Addendums im Fachgebiet Anästhesiologie. Aufgrund gravierender Mängel kann der Auffassung des Antragstellers nicht gefolgt werden: Zwar kann aus der vorgelegten Literatur die Wirksamkeit von Chloralhydrat als Sedativum bei Kleinkindern in Dosierungen zwischen 25 und 145 mg/kg abgeleitet werden, jedoch wird in verschiedenen Arbeiten darauf hingewiesen, dass die Versagerquote bei älteren Kindern relativ hoch ist (Lit. 11, 13, 14, 16); andere Arbeiten schlossen lediglich Kleinkinder ein (Lit. 12, 15, 18, 20, 21). Die Studien, die auch ältere Kinder mit einschlossen, sind allein aufgrund der relativ kleinen Patientenzahl nur eingeschränkt aussagekräftig. Keine dieser drei Arbeiten schlüsselt die Ergebnisse nach Altersstufen auf, Angaben darüber, wie viele Kinder z.B. älter als 5 Jahre waren, fehlen. Im Addendum 1 wird unter "4.1 Details of administration.." Chloralhydrat für die Sedierung bei Kindern unter 5 Jahren empfohlen, was sowohl den Angaben der Literatur als auch dem klinischen Alltag entspricht. (..)
Zusammenfassend kann aus dem Addendum 1 lediglich der Einsatz des Wirkstoffes Chloralhydrat bei Kleinkindern im Rahmen diagnostischer oder kleinerer chirurgischer Eingriffe abgeleitet werden. Die Anwendung von Chloralhydrat in Form einer 500 mg-Kapsel für Kinder (ab 6 Jahren) und Jugendliche als Sedativum ist nicht ausreichend begründet.
Deshalb wird (...) die Verlängerung der Zulassung für das Anwendungsgebiet "Unruhe- und Erregungszustände" versagt, sowie die Anwendung auf Erwachsene beschränkt.
Am 08. September 2005 hat die Klägerin Klage erhoben und u.a. die Aufhebung der Auflagen T2, T3, Q1, Q2, M7, M21, M3, M4, M13 und M18 begehrt. Die Klägerin hat in der Folgezeit die Klage hinsichtlich der Auflagen T2, T3 und Q1 zurückgenommen. Hinsichtlich der Auflagen M7, M21 und Q2 haben die Beteiligten die Hauptsache für erledigt erklärt. Hinsichtlich der Auflage Q 2 einigten die Beteiligten sich außergerichtlich auf eine Abänderung des Auflagentextes bei gleichzeitiger Kostentragungslast der Klägerin.
Mit Beschluss vom 15. Juni 2007 hat die Kammer das Verfahren abgetrennt, soweit es sich auf die Auflagen M3, M4, M13 und M18 bezogen hat. Die Klage wird insoweit nunmehr unter dem Aktenzeichen 18 K 2412/07 fortgeführt.
Zur Begründung der Klage führt die Klägerin im Wesentlichen aus:
Die Wirksamkeit der Indikation "Unruhe- und Erregungszustände" sei hinreichend belegt. Der Unterschied zwischen einer sedierenden (= beruhigenden) und einer hypnotischen Wirkung eines Arzneimittels sei graduell und bei Schlafmitteln nur eine Frage der Dosierung.
Chloralhydrat habe sich in der Psychiatrie bei der Behandlung von akuten Agitiertheitszuständen älterer Patienten und bei der Sedierung von Kindern vor diagnostischen und therapeutischen Eingriffen bewährt. Für die Anwendung bei Kindern und älteren Patienten spreche insbesondere, dass paradoxe Reaktionen nach der Einnahme von Chloralhydrat kaum beobachtet würden.
Die Behandlung von Unruhe- und Erregungszuständen bei psychiatrischen Patienten mit D. sei seit langem belegt. In der Arbeit von Grohmann et al. 1985 (Anlage K5) seien Nebenwirkungen von bei psychiatrischen Patienten häufig eingesetzten Medikamenten untersucht worden. Tabelle 3 der Abhandlung sei zu entnehmen, dass D. bei stationären gerontopsychiatrischen Patienten am häufigsten eingesetzt worden sei bei gleichzeitig geringster Nebenwirkungsrate. In der Abhandlung von Linnoila et al 1980 (Anlage K11) über psychogeriatrische Patienten werde festgestellt, dass D. bei stationären gerontopsychiatrischen Patienten das Hypnotikum erster Wahl sei. Auch in der Arbeit von Dilling über Schlafstörungen aus psychiatrischer Sicht (Anlage K18) und in der Arbeit von Zorn 1980 (Anlage K19) nehme D. bei geriatrischen Patienten einen hohen Stellenwert ein. Die Bedeutung von Chloralhydrat bei der Behandlung von unruhigen Patienten vor zahnärztlichen Eingriffen folge aus der Arbeit von Gladney et al. (Anlage K20), in der die anxyolytische Aktivität (= Bekämpfung von Unruhezuständen) im Tierexperiment bestätigt worden sei.
Entgegen der Auffassung der Beklagten sei D. in den als Anlage K6 vorgelegten drei Studien nicht nur als fakultative Begleitmedikation eingesetzt, sondern als "Rescue Medication" aufgenommen worden. Das Arzneimittel sei bei Bedarf nicht zusätzlich gegeben worden, sondern es sei bei Versagen des zu untersuchenden Medikaments als alleiniges Medikament zum Einsatz gekommen. Auch diese Tatsache belege, dass es sich bei dem Medikament um eine etablierte Therapie bei Unruhe- und Erregungszuständen handele.
Chloralhydrat sei ein Standardmedikament für die Sedierung von Kindern vor diagnostischen oder therapeutischen Eingriffen unterschiedlichster Art. In der Medline-Datenbank würden für diesen Themenkomplex für den Zeitraum von 2001 bis 2006 167 Treffer angegeben. Choralhydrat werde im Vergleich zu anderen einsetzbaren Substanzen größtenteils sehr positiv beurteilt, auch wenn einzelne Autoren bei bestimmten Aspekten Vorteile für andere Substanzen sähen. Die grundsätzliche Wirksamkeit von Chloralhydrat für diese Indikation stehe jedoch außer Frage. Aus einer Abhandlung aus dem Jahre 2005 (Hijazi, Anlage K26) gehe beispielsweise hervor, dass Chloralhydrat eines der häufigsten eingesetzten Medikamente zur Sedierung von Kindern sei. Die von der Beklagten unterstellte hohe Versagerquote bei älteren Kindern treffe in dieser Form nicht zu. Die Versagerquote liege im Vergleich zu dem in der klinischen Medizin sonst üblichen Rahmen auf einem sehr niedrigen Niveau. Selbst in der Arbeit von Napoli et al. liege die Erfolgsquote bei Kindern über 3 Jahren immerhin bei 84 %. Bei Ronchera-Oms et al. 1994 (Anlage K28) liege die Versagerquote bei Kindern von über 3 bis 7 Jahren um 6 % und bleibe auch bei älteren Kindern deutlich unter 20 %.
Auch in den Standardlehrbüchern von Mutschler und Cecil werde darauf hingewiesen, dass Chloralhydrat bei Erregungs- und Krampfzuständen angewendet werde (Anlagen K21 und K22). Im Übrigen habe die Beklagte eine sedative Wirkung des Arzneimittels nicht bestritten. Statt einer Teilversagung hätte sie der Klägerin eine konkretere Formulierung des Anwendungsgebietes aufgeben müssen. D. sei in der Schweiz mit den hier beantragten Indikationen ebenfalls zugelassen worden.
Hinsichtlich der Auflagen M1, M2 und M12 wendet die Klägerin sich gegen die Streichung des Anwendungsgebietes "Bei Unruhe- und Erregungszuständen". Zur Begründung verweist sie auf ihre Ausführungen zur Teilversagung der Indikation "Bei Unruhe- und Erregungszuständen". Zu der angefochtenen Auflage M11 macht sie geltend, die Streichung der Bezeichnung "Beruhigungsmittel" sei unbegründet, weil es sich bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel um ein Beruhigungsmittel handele.
Die Klägerin beantragt nunmehr,
1. den Bescheid vom 04. August 2005 für das Arzneimittel D. ® 500 mg aufzuheben, soweit das Anwendungsgebiet "Unruhe- und Erregungszustände" versagt wurde und die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung hinsichtlich des versagten Anwendungsgebietes unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden,
2.
3. die Auflagen M1, M2, M11 und M12 zu dem Bescheid vom 04. August 2005 aufzuheben.
4.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Zur Begründung trägt sie vor: Die Teilversagung des von der Klägerin begehrten Anwendungsgebietes "Unruhe- und Erregungszustände" sei zu Recht erfolgt. Die im Zusammenhang mit der Teilversagung angeordneten Auflagen M1, M2, M11 und M12 seien aus diesem Grunde ebenfalls nicht zu beanstanden. Die Klägerin habe eine therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels bei Unruhe- und Erregungszuständen im üblichen - psychiatrischen - Sinne nicht belegt. Die im Rahmen der Nachlieferung zur Wirksamkeit dieser Indikation vorgelegten 12 Arbeiten bezögen sich ausschließlich auf eine Sedierung von Kindern und Jugendlichen im Rahmen der Prämedikation vor operativen und diagnostischen Maßnahmen. Auch im Klageverfahren sei der Klägerin der Nachweis nicht gelungen: Keine der als Anlage K2 bis K8 bzw. K18 bis K29 vorgelegten Arbeiten belege die Indikation "Unruhe- und Erregungszustand" im Sinne von "Anwendung in der Psychiatrie, besonders bei geriatrischen Patienten zur Behandlung von akuten Agitiertheitszuständen". In den als Anlage K 6 vorgelegten drei Studien sei Chloralhydrat lediglich als fakultative Begleitmedikation eingesetzt worden. Das Arzneimittel sei aufgrund seiner Darreichungsform auch nicht zur Anwendung bei Kindern vor diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen geeignet. In keiner der in der Nachlieferung vorgelegten Arbeiten sei eine Behandlung mit der Darreichungsform Kapseln durchgeführt worden. Die Einnahme mehrerer Kapseln durch ein unruhiges, erregtes Kind vor Durchführung einer diagnostischen oder therapeutischen Maßnahme erscheine sehr unrealistisch.
Auch aus anästhesiologischer Sicht sei die Wirksamkeit der Indikation "Unruhe- und Erregungszustände (vor operativen diagnostischen Eingriffen)" bei Erwachsenen und Kindern über 6 Jahren nicht belegt: Die als Anlage K20 vorgelegte Arbeit von Galdeney et al. aus dem Jahre 1994 untersuche die anxiolytische Wirkung von Chloralhydrat bzw. Hydroxyzin experimentiell an Mäusen. Diese Arbeit sei bereits aus methodischen Gründen für einen Wirksamkeitsnachweis ungeeignet, weil jene Ergebnisse nicht ohne weiteres auf den Menschen übertragbar seien. Zu dem als Anlage K 25 vorgelegten Verordnungsindex sei anzumerken, dass bei einem Großteil der dort angeführten Medikamente - anders als bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel - die Kapseln geöffnet würden und die darin enthaltenen Pellets mit der Nahrung aufgenommen werden könnten. Soweit die Klägerin sich darauf berufe, Chloralhydrat sei ein etabliertes Medikament zur Sedierung von Kindern und Kleinkindern vor therapeutischen und diagnostischen Maßnahmen, sei nicht nachvollziehbar, aus welchem Grunde die Klägerin das angeführte umfangreiche Datenmaterial - 167 Literaturstellen - nicht adäquat aufgearbeitet habe. Die in Anlage K 28 beschriebene Versagerquote von < 15 % bei Kindern über 7 Jahren sei inakzeptabel hoch. Mit dieser Medikation sei jedes 6. bis 7. Kind über 7 Jahren unzureichend sediert.
Die Verwendung von Chloralhydrat sei entgegen der Auffassung der Klägerin auch nicht eindeutig etabliert. Die Bedeutung von Chloralhydrat sei seit der Einführung der Benzodiazepine evident zurückgegangen. Selbst als Hypnotikum gelte Chloralhydrat mittlerweile als das Arzneimittel der "zweiten Wahl".
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte des vorliegenden Verfahrens und des Verfahrens 18 K 5211/05 sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Das Verfahren ist gemäß § 92 Abs. 3 Satz 1 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO) in direkter und in entsprechender Anwendung einzustellen, soweit die Beteiligten den Rechtstreit übereinstimmend in der Hauptsache für erledigt erklärt haben und die Klägerin die Klage teilweise zurückgenommen hat.
Im Übrigen hat die Klage keinen Erfolg.
1. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihres Nachzulassungsantrages hinsichtlich des Anwendungsgebietes "Unruhe- und Erregungszustände". Der Bescheid vom 04. August 2005 ist insoweit rechtmäßig (§ 113 Abs. 5 Sätze 1 und 2 VwGO).
Rechtsgrundlage für die Verlängerung der Zulassung hinsichtlich des begehrten Anwendungsgebietes ist § 105 Abs. 4 f des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I, S. 3394). Danach ist die Zulassung zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Liegt nach Auffassung der Behörde ein Versagungsgrund vor, so hat sie diesen Mangel in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG zu beanstanden und dem Antragsteller eine angemessene Frist - höchstens zwölf Monate - zur Mängelbeseitigung zu setzen. Wird dem Mangel nicht fristgerecht abgeholfen, so ist die Zulassung gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen.
Der begehrten Verlängerung der Zulassung steht der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG entgegen. Die Beklagte hat zu Recht die unzureichende Begründung der von der Klägerin angegebenen therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels für das Anwendungsgebiet "Unruhe- und Erregungszustände" beanstandet und der Klägerin eine angemessene Frist zur Mängelbeseitigung gesetzt, die verstrichen ist, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen abgeholfen hat.
Unter dem Begriff der therapeutischen Wirksamkeit ist die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für den Heilungserfolg zu verstehen. Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind. In der Begründung ist im einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Auf diesen Nachweis ist auch dann nicht zu verzichten, wenn - wie hier - anstelle einer klinischen Prüfung des Arzneimittels gemäß § 22 Abs. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt wurde.
BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21/91 -, BVerwGE 94, 215.
Das von der Klägerin vorgelegte andere Erkenntnismaterial über den bekannten Wirkstoff Chloralhydrat lässt den Schluss nicht zu, dass die Anwendung des Arzneimittels der Klägerin in dem beanspruchten Anwendungsgebiet "Unruhe- und Erregungszustände" zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.
Das von der Klägerin zur 10. AMG-Novelle vorgelegte Erkenntnismaterial enthält zu der hier in Rede stehenden Indikation keine Ausführungen. Die Beiträge befassen sich (nur) mit der Frage der Wirksamkeit von Chloralhydrat bei der Behandlung von Schlafstörungen. Auch der Sachverständige führt unter Punkt 3.1.1. des Expert Report on the Clinical Documentation aus, dass er die vorhandenen Publikationen zu der Thematik "Wirksamkeit bei Patienten mit Schlafstörungen" untersucht und zusammengestellt habe ("..The published literature (...) was searched and reviewed regarding its efficacy in patients with insomnia"). In seiner Schlussfolgerung (Punkt 5 des Expert Report on the Clinical Documentation) verhält er sich ebenfalls nur zu der Indikation "Schlafstörungen" ("..can be accepted as an efficacious, safe and well tolerated short-term therapy for insomnia of various origin and of various degree in adults and older patients as well"). Anhaltspunkte dafür, dass der Wirkstoff Chloralhydrat aufgrund der Erkenntnisse für Schlafstörungen zugleich auch erfolgreich zur Behandlung von Unruhe- und Erregungszuständen angewendet werden kann, enthalten das Sachverständigengutachten und das vorgelegte Erkenntnismaterial nicht.
Die zur Mängelbeseitigung vorgelegten Unterlagen liefern ebenfalls keine ausreichende Begründung für das begehrte Anwendungsgebiet. Die Nachlieferung der Klägerin bezieht sich inhaltlich (nur) auf einen Teilbereich der begehrten Indikation, nämlich die Anwendung von Chloralhydrat zur Beruhigung vor operativen Eingriffen und diagnostischen Untersuchungen und ist überdies beschränkt auf einen Anwenderkreis, nämlich Kinder und Jugendliche. Diese Unterlagen reichen in zweierlei Hinsicht nicht aus:
Zum einen hat die Klägerin bei der Nachlieferung nicht dargelegt, dass Chloralhydrat auch bei sonstigen Unruhe- und Erregungszuständen (insbesondere im psychiatrischen Sinne) angewendet wird und die Anwendung hier zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.
Zum anderen begründet die Nachlieferung aber auch für den Teilbereich "Sedierung vor operativen Eingriffen und diagnostischen Untersuchungen" keine hinreichende therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels in Bezug auf den von der Klägerin angegebenen Anwenderkreis "Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren". Es fehlen speziell auf diesen Anwenderkreis bezogene aussagekräftige Unterlagen.
Das Erkenntnismaterial belegt vor allem eine gute sedative Wirkung von Chloralhydrat bei Kleinkindern oder beschränkt sich gar nur auf Untersuchungen von Kindern, die jünger als 6 Jahre waren oder diese Altersgrenze knapp überschritten (vgl. Lipshitz et al, 1993; Vade et al, 1995; Reeves et al, 1996; Dallman et al, 2001; Wheeler et al, 2001; Studie von Merola et al, 1995, bei der nur Kinder im Alter bis zu 7 Jahren den Wirkstoff Chloralhydrat erhielten, Anlage 14 des 1 Abschnitts der Beiakten Heft 6 zu 18 K 5211/05, Tabelle 1). Auch die Studie von Egelhoff et al, in der Kinder bis zu einem Lebensalter von 18 Jahren einbezogen wurden, ist nicht aussagekräftig, weil darauf hingewiesen wird, dass Chloralhydrat üblicherweise Kindern verabreicht wurde, die jünger als 18 Monate gewesen sind. Entgegen der Auffassung der Klägerin kann von diesen vor allem für Kleinkinder positiven Studien nicht ohne weiteres auf eine therapeutische Wirksamkeit von Chloralhydrat für andere Anwenderkreise geschlossen werden. Denn einige Abhandlungen weisen bereits bei älteren Kindern auf eine höhere Versagerquote von Chloralhydrat hin: Die sedative Wirkung sei bei Kindern ab 4 Jahren nachweislich schlechter (Rumm et al, 1990; Greenberg et al, 1993: ".. the higher failure rate für chloral hydrate sedation in children more than 48 months old suggests that the patient's age is an important limitation to the usefulness of chloral hydrate sedation für children undergoing MR imaging", vgl. Anlage 11 des 1. Abschnitts der Beiakten Heft 6 zu 18 K 5211/05, S. 639) oder sogar inakzeptabel hoch bei Kindern älter als 7 Jahre (Ronchera-Oms et al, 1994). In einer anderen Studie wird ausgeführt, dass Kinder über 3 Jahren aufgrund der Versagerquote nunmehr ein anderes Medikament erhalten würden (Napoli et al, 1996). Auch der Sachverständige weist darauf hin, dass Chloralhydrat als Sedativum typischerweise bei Kindern unter 5 Jahren angewendet wird. Angesichts dieser Ausführungen reicht die Nachlieferung insbesondere als Beleg für eine erfolgreiche Anwendung von Chloralhydrat als Sedativum für Erwachsene nicht aus.
Soweit die Klägerin zur Begründung des Anwendungsgebietes im Klageverfahren weiteres Erkenntnismaterial vorlegt und erstmals explizit geltend macht, dass sich Chloralhydrat auch bei der Behandlung von Agitiertheitszuständen älterer Patienten bewährt habe, sind die vorgelegten Unterlagen überwiegend präkludiert und können bei der Entscheidungsfindung nicht berücksichtigt werden.
Gemäß § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG ist nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen. Nach dem eindeutigen Wortlaut, aber auch Sinn und Zweck der Norm, gilt dies selbst dann, wenn die nachträglich eingereichten Unterlagen geeignet sind, verbliebene Mängel zu beseitigen. Die durch das 10. Änderungsgesetz eingeführte Vorschrift dient der Beschleunigung der Nachzulassung. Der Unternehmer wird angehalten, von Anfang an einen zulassungsreifen Antrag zu stellen und den Antrag nicht erst im Rechtsbehelfsverfahren zur Zulassungsreife zu bringen. Eine Konzentration der Arbeit der Behörde auf das laufende Nachzulassungsverfahren durch Ausschluss weiterer Mängelbeseitigungsversuche im Rechtsbehelfsverfahren wurde als zwingend notwendig erachtet, um in vertretbarem Zeitrahmen einen Abschluss der Nachzulassung zu erreichen (vgl. amtliche Begründung zum 10. Änderungsgesetz, abgedruckt in Kloesel/Cyran, § 105 AMG). Die Vorschrift unterliegt auch keinen verfassungsrechtlichen Bedenken, insbesondere ist der Grundsatz der Verhältnismäßigkeit gewahrt.
Vgl. OVG NW, Beschluss vom 19. April 2007 - 13 A 2975/06 - zu § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG.
Ausgehend hiervon sind allenfalls die Anlagen K3, K4, K5 (nur der Beitrag von Shapiro et al), K8, K10, K17, K19 und K28 nicht präkludiert, weil sie bereits im Verwaltungsverfahren vorlagen. Diese Unterlagen reichen auch bei erneuter verständiger Würdigung zur Begründung des Anwendungsgebietes nicht aus, insbesondere stellen sie keinen geeigneten Nachweis für die Behandlung älterer Patienten bei Unruhe- und Erregungszuständen dar: Sie beziehen sich entweder auf die Behandlung von Schlafstörungen (K3, K5, K8, K10 - Beitrag von Wolf -, K19) oder nur auf Kinder (K4, K28) oder haben (allein) die Untersuchung von möglichen Nebenwirkungen von Chloralhydrat zum Ziel (K10 - Beitrag von Herberg et al-, K17). Lediglich ergänzend sei hinzugefügt, dass sich auch die präkludierten Anlagen häufig nur auf Schlafstörungen (K9, K11, K18, K14, K16) oder Kinder (K7, K26, K29) beziehen oder eine Anwendung bei Unruhe- und Erregungszuständen allenfalls kurz erwähnen (K21).
2. Hat die Beklagte mithin zu Recht das Anwendungsgebiet "Unruhe- und Erregungszustände" versagt, sind auch die Auflagen M1, M2, M11 und M12, die der Umsetzung der Teilversagung in der Fachinformation und in der Packungsbeilage dienen, rechtmäßig und verletzen die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Sie finden ihre Rechtsgrundlage in § 105 Abs. 5 a Sätze 1 und 2, § 28 Abs. 2 Nr. 2 i.V.m. § 11 Abs. 1 Satz 1 Nr. 2, § 28 Abs. 2 Nr. 2 a i.V.m. § 11 a Abs. 1 Satz 2 Nr. 4 a AMG.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 155 Abs. 1 Satz 3 i.V.m. § 154 Abs. 1, § 155 Abs. 2, § 161 Abs. 2 VwGO. Der Kostenentscheidung liegt die Erwägung zugrunde, dass die Beklagte insgesamt nur zu einem geringen Teil unterlegen ist: Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat und die Klage abgewiesen wurde, trägt die Klägerin gemäß § 155 Abs. 2 VwGO bzw. § 154 Abs. 1 VwGO die Kosten des Verfahrens. Auch entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO, dass sie hinsichtlich der Auflage Q2 die Kosten trägt, weil die Beteiligten in dem außergerichtlichen Vergleich eine entsprechende Kostenregelung vereinbart haben. Lediglich hinsichtlich der Auflagen M7 und M21 entspricht es billigem Ermessen im Sinne von § 161 Abs. 2 VwGO, dass die Klägerin und die Beklagte die Kosten je zur Hälfte tragen, weil zumindest teilweise rechtliche Bedenken hinsichtlich der Rechtmäßigkeit der Auflagen bestanden.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 22 Abs. 3 AMG
§ 92 Abs. 3 Satz 1 Verwaltungsgerichtsordnung
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG
§ 113 Abs. 1
Satz 1 VwGO
§ 11 a Abs. 1
Satz 2 Nr. 4 a AMG
§ 161 Abs. 2 VwGO
§ 155 Abs. 2 VwGO
§ 154 Abs. 1 VwGO

Zitierte Entscheidungen: BVerwGE 94, 215
18 K 2412/07
18 K 5211/05
3 C 21/91
13 A 2975/06