Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2018-11-07, Aktenzeichen 13 A 3140/17
ECLI: ECLI:DE:OVGNRW:2018:1107.13A3140.17.00

Tenor:
Auf die Berufung der Beklagten wird das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 7. November 2017 geändert, soweit der Klage stattgegeben worden ist.
Die Klage wird auch insoweit abgewiesen.
Die Berufung der Klägerin wird zurückgewiesen.
Unter Einbeziehung der erstinstanzlichen Kostenentscheidung trägt die Klägerin die Kosten des Verfahrens beider Instanzen.
Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leistet.
Die Revision wird zugelassen.

Tatbestand:
Die Beteiligten streiten um die Rechtmäßigkeit einer durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) anlässlich der Verlängerung einer arzneimittelrechtlichen Zulassung erteilten Auflage zur Fachinformation.
Die Klägerin ist Inhaberin der mit Bescheid des BfArM vom 10. Juli 2009 erteilten Zulassung des Arzneimittels „T. Saft“ mit den Wirkstoffen
„Auszug (1:38,5) aus 0,9 g einer Mischung von Enzianwurzel, Eisenkraut, Gartensauerampferkraut, Holunderblüten, Schlüsselblumenblüten mit Kelch (1:3:3:3:3); 1. Auszugsmittel: Ethanol 59% (V/V); 2.-4. Auszugsmittel: gereinigtes Wasser“
und dem Anwendungsgebiet:
„Zur Besserung der Beschwerden bei akuten Entzündungen der Nasennebenhöhlen“.
Im damaligen Zulassungsverfahren beanstandete das BfArM die folgende Formulierung zu Ziffer 5.1 – Pharmakodynamische Eigenschaften – der Fachinformation des Arzneimittels nicht:
„Pharmakotherapeutische Gruppe: Pflanzliches Arzneimittel bei Entzündung der Nasennebenhöhlen.
ATC-Code: ….
In zwei Tiermodellen (Ratte, Kaninchen) ist eine sekretolytische Wirkung des Mischauszugs und der Einzelstoffe beobachtet worden. Im Carrageen-Ödem-Test an der Ratte wurde bei Verabreichung der Kombination eine dosisabhängige Verringerung des Pfotenödems gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet.“
Mit Schreiben vom 26. September 2013 übersandte die Klägerin einen Antrag auf Verlängerung der Zulassung. Im Laufe des Verwaltungsverfahrens legte sie mit Schreiben vom 17. Dezember 2014 eine überarbeitete Fassung der Fachinformation (Stand: Dezember 2014) mit folgenden Angaben unter Ziffer 5.1 – Pharmakodynamische Eigenschaften – vor:
In zwei verschiedenen Tiermodellen (Ratte, Kaninchen) wurde eine sekretolytische Wirkung von T. beobachtet. In vitro-Studien an Zellen des respiratorischen Epithels sowie Studien in vivo in der Maus zeigten eine Aktivierung des Chloridionentransports durch T. . Zudem wurde die ziliäre Schlagbewegung durch T. beschleunigt. Beides weist auf eine Aktivierung der mukoziliären Clearance hin.
T. war in zwei Tiermodellen der akuten Entzündung in der Ratte (Carrageen-induziertes Pfotenödem und Carrageen-induzierte Pleuritis) sowie in in vitro-Experimenten anti-inflammato-risch wirksam.
Darüber hinaus hemmte T. in vitro die Replikation relevanter Atemwegsviren wie humanes Rhinovirus, Adenovirus, Parainfluenza, respiratorisches Syncytialvirus und Influenza A, wo zusätzlich das Enzym Neuraminidase inhibiert wurde. In vivo bewirkte T. eine Verringerung der Mortalitätsrate von Mäusen nach Infektion mit dem Parainfluenzavirus. In vitro-Experimente belegen ebenfalls eine anti-bakterielle Wirksam-keit von T. gegen relevante respiratorische Bakterien (z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae).“
Mit Bescheid vom 27. April 2015 erteilte das BfArM der Klägerin die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels „T. Saft“ und verband den Bescheid mit Auflagen, u.a. mit der Auflage T 2 zur Pharmakologie/Toxikologie:
„In der Fachinformation sind im Punkt 5.1 ‚Pharmakodynamische Eigenschaften‘ die Formulierungen nach dem ATC-Code zu streichen.“
Zur Begründung führte das BfArM im Wesentlichen aus: Die postulierten pharmakologischen Wirkungen seien aus den vorgelegten präklinischen Unterlagen nicht ableitbar. Insbesondere seien die meisten der Untersuchungen mit Dosierungen bzw. Konzentrationen durchgeführt worden, die in der klinischen Anwendung nicht erreichbar seien. Zudem seien in-vitro-Ergebnisse nicht geeignet ‑ zumal ohne geeignete in-vivo-Korrelate -, pharmakodynamische Eigenschaften zu begründen. In einem europäischen Verfahren zu dem deutlich höher dosierten Produkt „T. extract“ seien die vorgelegten präklinischen pharmakologischen Studien auch nicht als ausreichend angesehen worden, um in die Summary of Product Characteristics übernommen zu werden.
Die Klägerin erhob hiergegen und gegen eine weitere – inzwischen nicht mehr im Streit stehende – Auflage Widerspruch. Hinsichtlich der Auflage T 2 führte sie aus, dass aus rechtlicher Sicht nicht ersichtlich sei, weshalb auf präklinische Daten nicht hingewiesen werden dürfe. Die maßgebliche Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC-Guideline) schließe dies nicht explizit aus. Auch wissenschaftlich sei die Argumentation des BfArM nicht haltbar. In-vitro-Studien stellten einen wesentlichen Bestandteil der präklinischen Entwicklung dar. Gerade bei Vielstoffgemischen könne im Gegensatz zu definierten chemischen und synthetischen Einzelsubstanzen keine Aussage über tatsächlich erreichte Wirkstoffkombinationen bei therapeutischer Dosierung getroffen werden. Daher würden Wirkqualitäten primär anhand von in-vitro-Befunden beschrieben. In-vivo-Studien an Tieren stützten die gewonnenen Ergebnisse. Zudem würden auch bei anderen Arzneimitteln präklinische Daten durchgängig zur Definition des Wirkmechanismus verwendet. Ergänzend nahm die Klägerin Bezug auf eine in ihrem Hause erarbeitete wissenschaftliche Stellungnahme vom 15. Juli 2015 (Dr. Lehner).
Mit Widerspruchsbescheid vom 14. April 2016 wies das BfArM den Widerspruch hinsichtlich der Auflage T 2 als unbegründet zurück und nahm zur Begründung auf die Vorgaben der SmPC-Guideline Bezug. Allgemein sei davon auszugehen, dass Angaben zu pharmakodynamischen Wirkungen nur solche Informationen einschließen sollten, die für eine sichere und zweckdienliche Anwendung des Arzneimittels von Bedeutung seien. Auch die Homepage der European Medicines Agency (EMA) empfehle nur die Aufnahme der präklinischen Daten, die für die Anwender von Interesse seien. Solche Daten, wie etwa Rezeptorbindungsstudien oder Studien zu Enzymhemmungen, lägen jedoch nicht vor. Die Fachinformation sei gerade nicht darauf gerichtet, Hintergrundinformationen zu liefern, sondern solle kurz und präzise über klinisch relevante Sachverhalte aufklären. Es sei nicht absehbar, ob Stoffe, die in vitro zu allgemeinen Wirkungen führten, auch im humanen Plasma vorlägen. Auch werde nicht dargestellt, ob es sich bei den beobachteten Effekten nicht um unspezifische Effekte handele, die nur aufgrund der hohen Konzentration der Testsubstanz aufträten.
Die Klägerin hat am 11. Mai 2016 Klage erhoben.
Unter Bezugnahme auf die im Widerspruchsverfahren eingereichte wissenschaftliche Stellungnahme von Lehner hat sie die Auffassung vertreten, dass die wiedergegebenen Untersuchungen für Fachkreise sehr wohl relevant seien. Sie hat erneut darauf hingewiesen, dass das BfArM in zahlreichen Fällen vergleichbare Angaben bei anderen Arzneimitteln akzeptiert habe. Im Termin zur mündlichen Verhandlung hat die Klägerin weitere Formulierungsvorschläge überreicht.
Sie hat beantragt,
1. die Auflage T 2 zum Verlängerungsbescheid vom 27. April 2015 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 14. April 2016 aufzuheben,
2. die Beklagte zu verpflichten, die Verlängerung der Zulassung mit den Angaben zu genehmigen, die sie mit der Antwort auf die Mängelrüge vom 17. Dezember 2014 beantragt hat,
3. hilfsweise die Verlängerung der Zulassung mit den Angaben zu genehmigen, die im ursprünglichen Zulassungsbescheid akzeptiert wurden,
4. hilfsweise die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag zur Aufnahme der Angaben unter 5.1 neu zu entscheiden.
Die Beklagte hat beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie hat ihre Auffassung bekräftigt, dass entsprechend der SmPC-Guidline im Abschnitt 5.1 – Pharmakodynamik – der Fachinformation nur kurze Informationen zu pharmakodynamischen Eigenschaften der Wirkstoffe anzugeben seien, wenn sie von klinischer Relevanz und für den Arzt wichtig seien. Für präklinische Untersuchungen gelte dies nur, wenn ihre klinische Relevanz für die Anwendung beim Menschen ausreichend belegt sei. Zur Aufarbeitung von vergleichbaren Fällen unzulässiger Angaben in den Fachinformationen würden in der Fachabteilung Überlegungen angestellt.
Das Verwaltungsgericht hat mit Urteil vom 7. November 2017 die Auflage T 2 zum Verlängerungsbescheid vom 27. April 2015 in Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 14. April 2016 aufgehoben (Klageantrag zu 1.), die Beklagte verpflichtet, über den Antrag zur Aufnahme der Angaben unter 5.1 der Fachinformation unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden (Hilfsantrag zu 4.) und die Klage im Übrigen abgewiesen. Zwar stehe der Text der Fachinformation zu Ziffer 5.1 sowohl in der mit dem Zulassungsbescheid vom 10. Juli 2009 akzeptierten als auch in der im Verlängerungsverfahren vorgelegten Fassung nicht im Einklang mit § 11a Abs. 1 Satz 2 Nr. 5 lit. a) des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz – AMG). Danach dürften nur tatsächliche pharmakodynamische Eigenschaften eines Arzneimittels in die Fach-information aufgenommen werden, die anwendungsbezogene Relevanz hätten. Präklinische Untersuchungen seien regelmäßig nicht geeignet, solche Eigen-schaften positiv zu belegen. Die streitigen Angaben seien nicht unmittelbar für die Anwendung beim Menschen relevant. Daher habe die Klägerin keinen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung mit dem ursprünglich akzeptierten oder dem nunmehr beantragten Text der Fachinformation (Klageanträge zu 2. und 3.). Die Auflage T 2 sei aber aufzuheben und die Klägerin habe einen Anspruch auf erneute Entscheidung über die Gestaltung des Textes zu Ziffer 5.1 der Fachinformation (Klageanträge zu 1. und 4.). Die Auflage sei rechtswidrig, da sie gegen den Gleichheitssatz verstoße. Entsprechend der Rechtsprechung für den Bereich der ordnungsrechtlichen Eingriffsverwaltung, namentlich im Bauordnungsrecht, müsse die Behörde in Fällen vergleichbarer Sachverhalte systemgerecht vorgehen. Diese Grundsätze seien auf die präventive und repressive Kontrolle des Arzneimittelmarktes durch die zuständige Behörde übertragbar. Insbesondere die Wettbewerbssituation zwischen den betroffenen Unternehmen, in der Auflagen zu Informationstexten u.ä. wettbewerbsrelevant sein könnten, erfordere ein planmäßiges Vorgehen, wenn – wie vorliegend – vergleichbare Sachverhalte vorlägen, die in Zukunft in anderer Weise behandelt werden sollten. Die Beklagte habe kein Konzept für ein systematisches Vorgehen dargelegt.
Gegen das Urteil haben beide Beteiligte die vom Verwaltungsgericht zugelassene Berufung eingelegt.
Die Klägerin trägt in Ergänzung ihrer bisherigen Argumentation vor: Sie habe durch Vorlage einer wissenschaftlichen Stellungnahme belegt, dass die aufgenommenen Angaben zu präklinischen Untersuchungen für die Anwendung beim Menschen relevant seien. Die SmPC-Guideline schreibe nicht zwingend vor, präklinische Erkenntnisse in die Fachinformation aufzunehmen, sie verbiete deren Aufnahme aber auch nicht, soweit sie Aussagen zu pharmakodynamischen Eigenschaften und Plausibilität träfen. Es sei unschädlich, wenn umfangreichere Informationen als vorgeschrieben aufgenommen würden, wenn dadurch etwa die wissenschaftliche Charakterisierung des Produkts anhand der präklinischen Untersuchungen näher dargestellt werden solle. Im Übrigen werde die Behauptung der Beklagten zur Vorgehensweise bei der Überprüfung der Informationstexte nicht substantiiert durch eine Verfahrensregel belegt und entspreche auch nicht der geübten Verwaltungspraxis. Die Beklagte lege kein strukturiertes Konzept vor, nach welchen Kriterien präklinische Angaben in den Fachinformationen gestaltet und wie dieses Konzept umgesetzt werden sollten.
Die Beklagte führt zur Begründung ihrer Berufung und in Erwiderung auf das Vorbringen der Klägerin im Wesentlichen aus: Das Verwaltungsgericht habe zutreffend angenommen, dass gesicherte Aussagen zur Pharmakodynamik in der Regel nur aufgrund klinischer Erkenntnisse am humanen Organismus getroffen werden könnten. Es habe sich aber über den Grundsatz „kein gleiches Recht im Unrecht“ hinweggesetzt und in Widerspruch zu seiner eigenen Entscheidungspraxis gesetzt. Mit Urteil vom 2. Dezember 2014 – 7 K 3167/13 – habe die Kammer die Vorgehensweise des BfArM noch gebilligt. Die Texte der Fachinformationen würden anlassbezogen geprüft, d.h. bei der Bearbeitung von Anträgen auf Zulassung, Registrierung sowie Verlängerung und im Rahmen von Änderungsanzeigen. Eine darüber hinausgehende anlassunabhängige Prüfung finde nicht statt. Diese Vorgehensweise sei im Gesetz angelegt und daher nicht willkürlich. Das BfArM habe in einer Vielzahl von Fällen bei anlassbezogenen Überprüfungen entsprechende Auflagen angeordnet, die regelmäßig von den pharmazeutischen Unternehmern befolgt würden. Zudem fehle es für die Feststellung eines Verstoßes gegen Art. 3 Abs. 1 GG an einer homogenen Vergleichsgruppe. Angaben zu präklinischen Untersuchungen könnten nur ausnahmsweise in die Fachinformation aufgenommen werden, was in einer Einzelfallprüfung zu entscheiden sei.
Die Klägerin beantragt,
das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 7. November 2017 aufzuheben, soweit die Klageanträge zu 2. und 3. abgewiesen worden sind, und
a) die Beklagte zu verpflichten, die Verlängerung der Zulassung mit den Angaben zu genehmigen, die die Klägerin mit der Antwort auf die Mängelrüge vom 17. Dezember 2014 beantragt hat,
b) hilfsweise die Beklagte zu verpflichten, die Verlängerung der Zulassung mit den Angaben zu genehmigen, die im ursprünglichen Zulassungsbescheid akzeptiert wurden.
Die Beklagte beantragt,
1. das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 7. November 2017 aufzuheben, soweit es der Klage stattgegeben hat, und die Klage auch insoweit abzuweisen sowie
2. die Berufung der Klägerin zurückzuweisen.
Die Klägerin beantragt des Weiteren,
die Berufung der Beklagten zurückzuweisen.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die Berufung der Beklagten hat Erfolg (nachfolgend I.). Die Berufung der Klägerin bleibt dagegen ohne Erfolg (II.).
I. Die Berufung der Beklagten ist begründet. Das Verwaltungsgericht hat zu Unrecht auf die Klageanträge zu 1. und 4. die Auflage T 2 zum Verlängerungsbescheid des BfArM vom 27. April 2015 in Gestalt des Widerspruchsbescheides des BfArM vom 14. April 2016 aufgehoben (nachfolgend 1.) und die Beklagte verpflichtet, über den Antrag der Klägerin zur Aufnahme der Angaben unter 5.1 der Fachinformation unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gericht erneut zu entscheiden (2.).
1. Die Klage ist mit dem auf Aufhebung der Auflage T 2 zum Verlängerungsbescheid des BfArM vom 27. April 2015 in Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 14. April 2016 gerichteten Hauptantrag zu 1. nicht begründet. Die angefochtenen Bescheide sind insoweit rechtmäßig (§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO).
Die Auflage T 2 zum Verlängerungsbescheid beruht auf § 28 Abs. 1 Satz 1, Abs. 2 Nr. 2a AMG, wonach das BfArM die Zulassung mit Auflagen verbinden kann, u.a. um sicherzustellen, dass die Fachinformation den Vorschriften des § 11a AMG entspricht.
a) Der von der Klägerin im Verlängerungsverfahren mit Schreiben vom 17. Dezember 2014 vorgelegte Text der Fachinformation zu Ziffer 5.1 ist mit § 11a Abs. 1 AMG nicht vereinbar.
Nach dieser Vorschrift ist der pharmazeutische Unternehmer verpflichtet, u.a. Ärzten und Apothekern für der Zulassungspflicht unterliegende und bestimmte andere Fertigarzneimittel auf Anforderung eine Gebrauchsinformation für Fachkreise (Fachinformation) zur Verfügung zu stellen. Der notwendige und zulässige Inhalt der Fachinformation wird durch § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG sowie den Zweck der Fachinformation bestimmt. Nach § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG muss die Information die Überschrift „Fachinformation“ tragen und näher bezeichnete Angaben in der vorgegebenen Reihenfolge und in Übereinstimmung mit der genehmigten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (§ 22 Abs. 7 Satz 1 AMG) enthalten. Aus dem Zweck der Fachinformation folgt zudem, dass die Angaben auf anwendungsbezogene Informationen zu beschränken sind, die knapp und präzise zu halten sind. Die Fachinformation dient dazu, Fachkreisen die für eine sichere Arzneimitteltherapie notwendigen wissenschaftlichen Informationen, insbesondere zur therapeutischen Wirksamkeit und möglichen Risiken, zur Verfügung zu stellen. Mit dieser Zielrichtung wurde die Fachinformation durch das Zweite Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 16. August 1986 (BGBl. I S. 1296) als Ergänzung der in erster Linie an die Patienten gerichteten Packungsbeilage eingeführt.
Vgl. Begründung des Gesetzentwurfs eines Zweiten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drs. 10/5112, S. 16.
Diesen Zweck kann die Fachinformation nur erfüllen, wenn sie dem fachkundigen Leser eine schnelle und präzise Information ermöglicht. Die Angaben müssen inhaltlich zutreffend und für die therapeutische Anwendung beim Patienten unmittelbar aussagekräftig sein, ohne dass es ergänzender Informationen aus anderen Quellen bedarf. Informationen, die für Fachkreise möglicherweise wissenschaftlich interessant sind, die aber keine unmittelbare Aussagekraft für die Anwendung haben, dürfen – jedenfalls im Rahmen der obligatorischen Angaben nach § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG – nicht in die Fachinformation aufgenommen werden. Auch wenn diese Angaben inhaltlich zutreffend sind, besteht die Gefahr, dass allein durch den größeren Textumfang die Aufnahme der anwendungsbezogenen Infor-mationen durch den Leser erschwert und die Fachinformation in den Augen der Adressaten als Informationsmedium entwertet wird. Diese Auslegung wird in systematischer Hinsicht durch die Regelung in § 11a Abs. 1 Satz 6 AMG bestätigt, wonach weitere, d.h. nicht in § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG aufgeführte Angaben nur zulässig sind, wenn sie mit der Anwendung des Arzneimittels im Zusammenhang stehen und den Angaben nach Satz 2 der Vorschrift nicht widersprechen.
Zu den Informationen, die nach § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG Inhalt der Fachinformation sein müssen, gehören u.a. Angaben zu den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels, gegliedert in pharmakodynamische Eigenschaften, pharmakokinetische Eigenschaften und vorklinische Sicherheitsdaten (§ 11a Abs. 1 Satz 2 Nr. 5 AMG). Das Verwaltungsgericht hat bezüglich der hier im Streit stehenden pharmakodynamischen Eigenschaften zutreffend ausgeführt, dass unter Pharmakodynamik die durch das Arzneimittel verursachten Veränderungen der Funktionen des menschlichen Organismus zu verstehen sind, die insbesondere die Dosis-Wirkung-Beziehung und etwaige Nebenwirkungen einschließen.
Vgl. auch Rechts- und Verwaltungsvorschriften über die analytischen, toxikologisch-pharmakolo-gischen und ärztlichen oder klinischen Vorschrif-ten und Nachweise über Versuche mit Arznei-mitteln, Teil 3, II. F. des Anhangs I zur Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarznei-mittel, zuletzt geändert durch Richtlinie 2012/26/EU vom 25. Oktober 2012, i.V.m. § 1 Arzneimittelprüfrichtlinien-Verordnung – AMPV.
Anzugeben sind die für die Therapie und Verwendung des Arzneimittels relevanten Angaben, die den Heilberufsangehörigen in die Lage versetzen, die Wirkungsweise des Arzneimittels nachzuvollziehen.
Vgl. Pannenbecker, in: Kügel/Müller/Hofmann, AMG, 2. Aufl. 2016, § 11a Rn. 16; Sander, AMG, Stand Dezember 2016, § 11a Rn. 20.
In Übereinstimmung mit diesen aus dem nationalen Recht folgenden Grundsätzen sieht die für die europäischen Zulassungsverfahren bestimmte Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) der Europäischen Kommission (Revision 2) vom September 2009 (SmPC-Guideline) vor, dass die Angaben zu den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels anwendungsbezogen, kurz und präzise sein sollen.
Vgl. Ziffer 5 SmPC-Guideline: „Section 5.1-5.3 should normally mention information, which ist relevant to the prescriber and to other health-care professionals, taking into account the approved therapeutic indication(s) and the potential adverse drug reactions. Statements should be brief and precise.“
Die SmPC-Guideline ist für den vorliegenden Zulassungsantrag im nationalen Verfahren nicht rechtsverbindlich,
vgl. BVerwG, Urteil vom 9. April 2014 - 3 C 10.13 -, juris, Rn. 12; OVG NRW, Urteil vom 5. Juli 2012 - 13 A 1637/10 -, juris, Rn. 58 ff.,
kann aber bei der näheren Bestimmung des Inhalts der Fachinformation zur Orientierung dienen, da sich die Pflichtangaben nach § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG im Wesentlichen mit dem Inhalt der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Summary of Product Charateristics – SmPC) nach Art. 11 der Richtlinie 2001/83/EG decken und der Inhalt der Fachinformation gemäß § 11a Abs. 1 Satz 2, § 22 Abs. 7 Satz 1 AMG mit der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels übereinstimmen muss.
Vgl. Pannenbecker, in: Kügel/Müller/Hofmann, AMG, 2. Aufl. 2016, § 11a Rn. 11; Sander, AMG, Stand Dezember 2016, § 11a Rn. 12.
An diesen Grundsätzen gemessen entsprechen die von der Klägerin im Zulassungsverfahren vorgelegten Angaben in der Fachinformation, deren Streichung das BfArM mit der angegriffenen Auflage T 2 angeordnet hat, nicht der Vorschrift des § 11a Abs. 1 Satz 2 Nr. 5 lit. a) AMG. Zwar schließt diese Bestimmung es nicht generell aus, in präklinischen Studien gewonnene pharmakodynamische Erkenntnisse in die Fachinformation aufzunehmen. Vorliegend fehlt es aber an der anwendungsbezogenen Relevanz für die Heilberufsangehörigen als Adressaten der Fachinformation, insbesondere für den verschreibenden Arzt. Das BfArM hat mit der Begründung des Verlängerungsbescheides vom 27. April 2015 und den weiteren Ausführungen hierzu im Widerspruchsbescheid vom 17. April 2016, auf die sich auch das Verwaltungsgericht bezogen hat, überzeugend dargelegt, dass die in den Text der Fachinformation aufgenommenen pharmakodynamischen Effekte durch die vorliegenden präklinischen Studien bezüglich der klinischen Anwendung beim Menschen nicht hinreichend belegt sind. Hiernach sind in-vitro-Studien, zumal ohne geeignete in-vivo-Korrelate, nicht geeignet, pharmakodynamische Eigenschaften zu begründen, da nicht absehbar ist, ob eine in vitro gezeigte Wirkung auch klinisch beobachtet werden kann. Die meisten der in-vivo-Studien sind mit Dosierungen bzw. Konzentrationen durchgeführt worden, die in der klinischen Anwendung nicht erreicht werden. Zudem fehlt es an Angaben zur Dosierung. Dem vermag auch die von der Klägerin im Widerspruchsverfahren vorgelegte, von Dr. Lehner verfasste Stellungnahme vom 15. Juli 2015 nichts Durchgreifendes entgegenzusetzen. Aus dem angeführten Umstand, dass die in vitro gezeigten Wirkqualitäten der Sekretolyse bzw. Sekretomotorik und Entzündungshemmung sowie die antivirale und antibakterielle Aktivität in anerkannten Testsystemen gezeigt und deren Relevanz durch in-vivo-Untersuchung-en bestätigt worden sei, mögen sich Anhaltspunkte für die Wirkung beim Men-schen ergeben, aber kein Beleg hierfür. Es fehlt daher an einer unmittelbaren Aussagekraft dieser Studien für die klinische Anwendung beim Menschen. Auch die Ausführungen zu den bei Untersuchungen in mit humanem Rhinovirus infi-zierten Nasengewebebiopsien angewendeten Konzentrationen lassen eine unmittelbare Aussage für die klinische Anwendung nicht erkennen. Die Stellung-nahme räumt ein, dass kein Tiermodell der viral-induzierten Rhinosinusitis verfügbar sei und deshalb andere in-vivo-Modelle herangezogen worden seien. Der Hinweis darauf, dass aufgrund der Gegebenheiten des Tiermodells eine deutliche stärkere Pathologie induziert werden müsse, als sie beim Menschen zu erwarten sei, und nur stark ausgeprägte Behandlungseffekte statistisch signifikant nachgewiesen werden könnten, spricht ebenfalls dafür, dass die Übertragung der Erkenntnisse aus diesen Tiermodellen auf die klinische Anwendung beim Menschen nicht ohne weiteres möglich ist. Mit der Aussage, dass signifikante Effekte schon ab der 0,7- bis vierfachen Äquivalenzdosis der humanen Tagesdosis erzielt worden seien, bestätigt die Stellungnahme, dass jedenfalls in den meisten Fällen nicht mit einer der klinischen Dosis äquivalenten Dosis gearbeitet worden ist.
b) Entgegen der Auffassung des Verwaltungsgerichts ist die Anordnung der Auflage T 2 durch das BfArM auch nicht wegen etwaiger Ermessensfehler zu beanstanden. Denn § 28 Abs. 1 Satz 1, Abs. 2 Nr. 2a AMG eröffnet dem BfArM bei gebotener Auslegung des Gesetzeswortlauts kein Entschließungsermessen, wenn die Auflage erforderlich ist, um die Übereinstimmung der Fachinformation mit den Vorschriften des § 11a AMG sicherzustellen. Ob dem BfArM bei der Anordnung von Auflagen nach den übrigen Auflagenbefugnissen des § 28 AMG ein Entschließungsermessen zukommt, bedarf hier keiner Entscheidung.
Nach der Systematik des Arzneimittelgesetzes gehört die Übereinstimmung der Fachinformation mit § 11a AMG nicht zu den Zulassungsvoraussetzungen, so dass Defizite der Fachinformation nicht nach § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG zur Versagung der Zulassung führen (nachfolgend aa). Jedoch ist erforderlichenfalls durch eine Auflage nach § 28 Abs. 2 Nr. 2a AMG sicherzustellen, dass die Fachinformation den Vorschriften des § 11a AMG entspricht (bb). Die Klägerin kann der Auflage deshalb nicht mit Erfolg unter dem Gesichtspunkt der Selbstbindung der Verwaltung eine etwaige Verwaltungspraxis des BfArM entgegenhalten (cc).
aa) Die arzneimittelrechtliche Zulassung ist nicht zu versagen, wenn die Fachinformation nicht den Anforderungen des § 11a AMG entspricht. Defizite der Fachinformation fallen nicht unter die in § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG abschließend benannten Versagungsgründe.
(1) Inhaltliche Abweichungen der Fachinformation von den Vorgaben des § 11a AMG begründen keinen Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 AMG. Danach ist die Zulassung zu versagen, wenn die vorgelegten Unterlagen unvollständig sind. Zu den mit dem Zulassungsantrag vorzulegenden Zulassungsunterlagen gehört nach § 22 Abs. 7 Satz 1 AMG der Entwurf einer Zusammenfassung der Produktmerkmale, bei der es sich zugleich um die Fachinformation nach § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG handelt. Wird dieser Entwurf der Fachinformation nicht mit den Zulassungsunterlagen vorgelegt, sind die Unterlagen im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 AMG unvollständig. Ob Gleiches gilt, wenn in dem vorgelegten Entwurf der Fachinformation einzelne der obligatorischen Angaben nach § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG fehlen, bedarf hier keiner Entscheidung. Jedenfalls fällt es nicht unter diesen Versagungsgrund, wenn eine Fachinformation eingereicht wird, inhaltlich aber nicht mit den gesetzlichen Anforderungen übereinstimmt.
(2) Auch die Generalklausel in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 7 AMG, wonach die Zulassung zu versagen ist, wenn das Inverkehrbringen des Arzneimittels gegen gesetzliche Vorschriften oder gegen Regelungen der Europäischen Union verstößt, erfasst nicht den vorliegenden Fall. Dieser Versagungsgrund liegt nicht bei jedem Verstoß gegen eine für die Zulassung eines Arzneimittels relevante Vorschrift vor. Eine derart weite Generalklausel würde die Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 bis 6b AMG entbehrlich machen und dem gewählten Enumerationsprinzip widersprechen. Der Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 7 AMG setzt einen Verstoß gegen eine Regelung voraus, die das Inverkehrbringen verbietet, d.h. ein Verkehrsverbot begründet.
Vgl. Kloesel/Cyran, AMG, 130. Akt.-Lief. 2015, § 25 Anm. 94; Kügel, in: Kügel/Müller/Hofmann, AMG, 2. Aufl. 2016, § 25 Rn. 87.
Dazu gehören etwa die Regelungen in § 6 AMG (Verbote des Inverkehrbringens zum Schutz der Gesundheit), § 7 AMG (Verbot des Inverkehrbringens radioaktiver und mit ionisierenden Strahlen behandelter Arzneimittel) und § 8 Abs. 1 Nr. 2 Satz 1 AMG (Verbot des Inverkehrbringens von Arzneimitteln mit irreführender Bezeichnung).
Vgl. zu §§ 6 und 7 AMG: BT-Drs. 7/3060, S. 50; zu § 8 Abs. 1 Nr. 2 AMG: OVG NRW, Urteil vom 12. August 2009 - 13 A 2147/06 -, juris, Rn. 37 ff.
In der Kommentarliteratur wird teilweise befürwortet, darüber hinaus unter § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 7 AMG auch andere Vorschriften zu fassen, die nicht unmittelbar das Inverkehrbringen eines Arzneimittels verbieten, aber der Arzneimittelsicherheit dienen. Dies soll jedenfalls in Fällen gelten, in denen der Rechtsverstoß durch das Inverkehrbringen dokumentiert wird, was durch die Versagung der Zulassung verhindert werden müsse.
Vgl. Kügel, in: Kügel/Müller/Hofmann, AMG, 2. Aufl. 2016, § 25 Rn. 87.
Es kann offen bleiben, ob diese weite Auslegung des Versagungsgrundes zutreffend ist. Denn auch auf deren Grundlage fällt ein Verstoß gegen § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG nicht unter § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 7 AMG. Anders als etwa §§ 10 und 11 AMG knüpft § 11a AMG nicht unmittelbar an das Inverkehrbringen des Arzneimittels an. Während §§ 10 und 11 AMG das Inverkehrbringen nur zulassen, wenn die Behältnisse und ggf. die äußere Umhüllung in bestimmter Weise gekennzeichnet sind und eine Packungsbeilage beigefügt ist, die bestimmten Anforderungen genügen muss, ist die Verpflichtung nach § 11a Abs. 1 Satz 1 AMG, Ärzten und anderen Heilberufsangehörigen eine Fachinformation zur Verfügung zu stellen, nicht an das Inverkehrbringen des Arzneimittels geknüpft, sondern hat (nur) auf Anforderung zu erfolgen. Steht die Verpflichtung zur Abgabe der Fachinformation nicht in einem Zusammenhang zum Vorgang des Inverkehrbringens des Arzneimittels, kann auch nicht angenommen werden, ein etwaiger Verstoß gegen die inhaltlichen Anforderungen des § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG werde durch das Inverkehrbringen dokumentiert.
bb) Der festgestellte Verstoß des Textes der Fachinformation gegen die Vorgaben des § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG gebietet es dem BfArM aber, durch eine Auflage nach § 28 Abs. 2 Nr. 2a AMG sicherzustellen, dass die Fachinformation den gesetzlichen Anforderungen entspricht. Ihm kommt dabei kein Entschließungsermessen zu.
Auch wenn die Übereinstimmung der Fachinformation mit den Anforderungen des § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG – wie oben ausgeführt – nicht zu den Zulassungsvoraussetzungen gehört, kann die Fachinformation nicht völlig unabhängig von der Zulassung betrachtet werden. Durch das Gebot, den Entwurf einer Zusammenfassung der Produktmerkmale bzw. der Fachinformation mit den Zulassungs-unterlagen vorzulegen (§ 22 Abs. 7 Satz 1 AMG), soll sichergestellt werden, dass die Fachinformation von der Zulassungsbehörde inhaltlich überprüft werden kann.
Vgl. Entwurf eines Zweiten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drs. 10/5112, S. 17.
Die Verknüpfung der Fachinformation mit der Zusammenfassung der Produktmerkmale wurde durch das Vierzehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 29. August 2005 (BGBl. I S. 2570) eingefügt, um klarzustellen, dass es sich bei der Fachinformation um die Zusammenfassung der Produktmerkmale im Sinne des Art. 11 der Richtlinie 2001/83/EG handelt,
vgl. Entwurf eines Vierzehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drs. 15/5316, S. 37,
an den § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG – abgesehen von der abweichenden Bezeichnung „Fachinformation“ – weitgehend angeglichen wurde. Nach Art. 21 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG teilt die zuständige Behörde dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen bei der Erteilung der Genehmigung die von ihr genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Erzeugnisses mit. Diese Regelung, die auf die Zusammenfassung der Produktmerkmale nach Art. 11 der Richtlinie 2001/83/EG Bezug nimmt, hat in § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG Niederschlag gefunden, wonach die Fachinformation mit der „im Rahmen der Zulassung genehmigten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“ übereinstimmen muss. Die Bestimmung der Richtlinie sowie die Regelung des Arzneimittelgesetzes ordnen zwar nicht explizit an, dass das BfArM die Fachinformation im Rahmen des Zulassungsverfahrens zu prüfen und zu genehmigen hat, setzen die Prüfung aber voraus. Der sprachlichen Differenzierung, die sowohl in der Richtlinie 2001/83/EG (Art. 11: „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“, Art. 21 Abs. 1: „Zusammenfassung der Merkmale des Erzeugnisses“) als auch im Arzneimittelgesetz (§ 11a Abs. 1 Satz 2: „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“, § 22 Abs. 7 Satz 1: „Zusammenfassung der Produktmerkmale“) festzustellen ist, kommt keine Bedeutung zu. Dafür spricht auch der einheitliche Sprachgebrauch in Art. 11 und 21 Abs. 1 der englischsprachigen Fassung der Richtlinie 2001/83/EG („summary of product characteristics“).
Dieser systematische Zusammenhang gebietet eine einschränkende Auslegung des § 28 Abs. 2 Nr. 2a AMG dahingehend, dass dem BfArM bei der Anordnung einer Auflage nach dieser Vorschrift kein Entschließungsermessen zukommt, es also zur Anordnung der Auflage verpflichtet ist, wenn – wie hier – die Fachinformation den Anforderungen des § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG nicht genügt. Nur so kann gewährleistet werden, dass die Fachinformation im Zuge des Zulassungsverfahrens inhaltlich geprüft wird, wie es § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG und die zugrunde liegende Bestimmung des Art. 21 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG voraussetzen, und etwaigen Verstößen gegen § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG abgeholfen wird.
cc) War das BfArM damit nach § 28 Abs. 2 Nr. 2a AMG verpflichtet, die streitgegenständliche Auflage anzuordnen, bleibt kein Raum für die vom Verwaltungsgericht befürwortete Übertragung der bauordnungsrechtlichen Rechtsprechung zur Ermessensausübung unter Berücksichtigung des Gleichheitssatzes.
Vgl. hierzu BVerwG, Beschlüsse vom 24. Juli 2014 - 4 B 34.14 -, juris, Rn. 4, vom 23. November 1998 - 4 B 99.98 -, juris, Rn. 4, vom 21. Dezember 1990 - 4 B 184.90 -, juris, Rn. 4, und Urteil vom 2. März 1973 - IV C 40.71 -, juris, Rn. 28; OVG NRW, Beschluss vom 20. Februar 2013 - 2 A 239/12 -, juris, Rn. 56 ff.
Sollte das BfArM – wie die Klägerin unter Nennung von Beispielen vorträgt – den hier beanstandeten Angaben vergleichbare Texte in Fachinformationen zu anderen Arzneimitteln nicht beanstandet haben, mögen darin Verstöße gegen §§ 11 Abs. 1 Satz 2 und 28 Abs. 2 Nr. 2a AMG liegen. Die Klägerin kann insoweit aber aus dem Willkürverbot unter dem Gesichtspunkt der Selbstbindung der Verwaltung keinen Anspruch auf die begehrte Gleichbehandlung herleiten. Die Verwaltungspraxis einer Behörde kann sich nicht über gesetzliche Regelungen hinwegsetzen. Die Selbstbindung der Verwaltung wird durch den Grundsatz der Gesetzmäßigkeit der Verwaltung (Art. 20 Abs. 3 GG) begrenzt. Daher vermittelt der Gleichheitssatz keinen Anspruch auf Fortführung einer rechtswidrigen Verwaltungspraxis.
Vgl. BVerfG, Beschluss vom 12. September 2007 - 2 BvR 1413/06 -, juris, Rn. 16; BVerwG, Urteil vom 26. Februar 1993 - 8 C 20.92 -, juris, Rn. 14.
Auf die insbesondere im Berufungsverfahren erörterte Frage, nach welchem Konzept das BfArM den Inhalt von Fachinformationen bereits zugelassener und im Zulassungsverfahren befindlicher Arzneimittel überprüft, kommt es daher nicht an.
Der vorliegende Fall bietet auch keinen Anlass zur Vertiefung der Frage, ob dem BfArM bei der Anordnung einer Auflage zur Sicherstellung der Übereinstimmung der Fachinformation mit § 11a AMG ein Gestaltungs- oder Auswahlermessen im Sinne eines Spielraums hinsichtlich der konkreten Formulierung des Textes der Fachinformation einzuräumen ist. Ein solches Ermessen kann nur in Fällen in Betracht kommen, in denen einem festgestellten Verstoß gegen die Vorgaben des § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG auf verschiedene Weise abgeholfen werden kann. Daran fehlt es hier. Wie oben dargestellt, sind die streitigen Angaben nach § 11a Abs. 1 Satz 2 AMG nicht zulässig und damit zu streichen. Eine andere Möglichkeit der Abhilfe ist nicht ersichtlich.
2. Die Klage hat auch mit dem Hilfsantrag zu 4., der auf eine erneute Entscheidung des BfArM über die Aufnahme der Angaben unter 5.1 der Fachinformation gerichtet ist (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO), keinen Erfolg. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf die begehrte erneute, ermessensfehlerfreie Entscheidung, da die Auflage T 2 insgesamt rechtmäßig ist, wie sich aus den Ausführungen unter 1. ergibt.
II. Die Berufung der Klägerin ist unbegründet. Das Verwaltungsgericht hat die Klage bezüglich des Hauptantrags zu 2., der auf Verpflichtung der Beklagten auf Verlängerung der arzneimittelrechtlichen Zulassung mit dem im Verlängerungsverfahren eingereichten Text der Fachinformation (Stand Dezember 2014) gerichtet ist, und des Hilfsantrags zu 3., mit dem die Klägerin die Verlängerung der Zulassung mit der Fachinformation in der bei der ursprünglichen Zulassung akzeptierten Fassung begehrt, zu Recht abgewiesen. Die zulässige Klage ist auch insoweit nicht begründet.
Die Klägerin hat weder einen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung mit der Fachinformation in der Fassung vom Dezember 2014, noch in der Fassung, die bei der ursprünglichen Zulassung mit Bescheid vom 10. Juli 2009 vorlag (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO). Die Auflage T 2 zum Verlängerungsbescheid vom 27. April 2015, mit der die Fachinformation in der Fassung vom Dezember 2014 bezüglich der Informationen unter Ziffer 5.1 beanstandet wurde, ist rechtmäßig, wie im Einzelnen unter I. 1. ausgeführt wurde. Die dortigen Erwägungen gelten auch für den Text der Fachinformation, der bei der Zulassung mit Bescheid vom 10. Juli 2009 vorlag. Die darin enthalten Angaben zu Untersuchungen an zwei Tiermodellen finden sich in dem ausführlicheren Text vom Dezember 2014 wieder. Auf diese Angaben erstrecken sich die oben dargestellten Bedenken gegen die Aufnahme der Informationen aus präklinischen Studien.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 und 2 VwGO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. §§ 708 Nr. 10, 711 ZPO.
Die Revision ist zuzulassen, weil die Rechtssache grundsätzliche Bedeutung hat (§ 132 Abs. 2 Nr. 1 VwGO). Die Frage nach dem Umfang der in der Fachinformation nach § 11a AMG zulässigen Angaben, insbesondere der Zulässigkeit von Angaben, die auf präklinische Studien gestützt werden, sowie die Frage, ob § 28 Abs. 2 Nr. 2a AMG nach dem systematischen Zusammenhang des Arzneimittelgesetzes ein Entschließungsermessen eröffnet, sind von über den Einzelfall hinausreichender praktischer Bedeutung und - soweit ersichtlich - höchstrichterlich noch nicht geklärt.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 6 und 7 AMG
§§ 10 und 11 AMG knüpft § 11a AMG nicht unmittelbar an das Inverkehrbringen des Arzneimittels an. Während §§ 10 und 11 AMG
§§ 11 Abs. 1 Satz 2 und 28 Abs. 2 Nr. 2a AMG
§§ 708 Nr. 10, 711 ZPO
§ 11a AMG
§ 11a AMG
§ 28 AMG
§ 6 AMG
§ 7 AMG
§ 167 VwGO
§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO
§ 28 Abs. 1 Satz 1, Abs. 2 Nr. 2a AMG
§ 11a Abs. 1 AMG
§ 11a Abs. 1 Satz 2 AMG
§ 22 Abs. 7 Satz 1 AMG
§ 11a Abs. 1 Satz 2 AMG
§ 11a Abs. 1 Satz 6 AMG
§ 11a Abs. 1 Satz 2 AMG
§ 11a Abs. 1 Satz 2 Nr. 5 AMG
§ 22 Abs. 7 Satz 1 AMG
§ 28 Abs. 1 Satz 1, Abs. 2 Nr. 2a AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 AMG
§ 28 Abs. 2 Nr. 2a AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 AMG
§ 22 Abs. 7 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 7 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 bis 6b AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 7 AMG
§ 8 Abs. 1 Nr. 2 Satz 1 AMG
§ 8 Abs. 1 Nr. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 7 AMG
§ 11a Abs. 1 Satz 1 AMG
§ 28 Abs. 2 Nr. 2a AMG
§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO
§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO
§ 154 Abs. 1 und 2 VwGO
§ 132 Abs. 2 Nr. 1 VwGO
Art. 3 Abs. 1 GG
Art. 20 Abs. 3 GG

Zitierte Entscheidungen: 7 K 3167/13
3 C 10.13
13 A 1637/10
13 A 2147/06
4 B 34.14
4 B 99.98
4 B 184.90
IV C 40.71
2 A 239/12
2 BvR 1413/06
8 C 20.92