Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2004-11-09, Aktenzeichen 7 K 2931/00
ECLI: ECLI:DE:VGK:2004:1109.7K2931.00.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.
Die Kostenentscheidung ist vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Voll- streckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

Tatbestand:
Die Klägerin zeigte im Juni 1978 beim Bundesgesundheitsamt das Arzneimittel „D. Forte D. " gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Als wirksame Bestandteile waren Reserpin D3, Rauwolfia D3, Viscum Album D2 und D. D2 sowie als Anwendungsgebiet Hy- pertonie angegeben. Am 23. April 1990 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung des Arz- neimittels, dessen Bezeichnung inzwischen in „I. " geändert worden war. Im Juli 1992 stellte die Klägerin den sogenannten Langantrag und legte Unterlagen zur Qualität vor. Weiterhin berief sich die Klägerin auf die Monographien der Kom- mission D zu den einzelnen Wirkstoffen.
Mit Schreiben vom 20. August 1993, zugestellt am 25. August 1993, teilte das Bundesgesundheitsamt der Klägerin mit, dass der gestellte Verlängerungsantrag ei- ne Reihe von Mängeln aufweise, und gab ihr Gelegenheit, den Mängeln binnen 3 Jahren nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. Unter anderem wurden folgende Punkte bemängelt: Es fehle eine ausreichende Begründung gemäß § 22 Abs. 3 a des Arzneimittelgesetzes (AMG), dass jeder arzneilich wirksame Bestandteile einen positiven Beitrag zur Beurteilung des Arzneimittels leiste; die Monographie der Kom- mission D zu Reserpinum könne nicht als Beleg für die Wirksamkeit und Unbedenk- lichkeit des Bestandteils Reserpinum D3 herangezogen werden, eine Stellungnahme zur Bewertung der Nutzen-Risiko-Aspekte des Arzneimittels sei erforderlich; der Indi- kationsanspruch „Hypertonie" sei durch die Aufbereitungsmonographien der Kom- mission D nicht hinreichend abgedeckt. Allerdings bestehe für eine Kombination der Bestandteile D. , Rauwolfia serpentina und Viscum album keine Bedenken, wenn die Anwendungsgebiete wie folgt formuliert würden: „Die Anwendungsgebiete ent- sprechen den homöopathischen Arzneimittelbildern. Dazu gehören: Blutdruckstörun- gen". Weiterhin wies das Bundesgesundheitsamt darauf hin, dass die Zulassung ver- sagt werden müsse, falls den Mängeln nicht innerhalb der gesetzten Frist abgeholfen werde.
Mit Schreiben vom 19. August 1996, beim BfArM eingegangen am 22. August 1996, nahm die Klägerin zu den mitgeteilten Beanstandungen Stellung und legte ein pharmakologisch-toxikologisches Gutachten, ein klinisches Gutachten, eine Stel- lungnahme nach § 22 Abs. 3a AMG sowie weitere klinische Unterlagen vor. Dazu gehörten unter anderem eine Arzneimittelprüfung von Reserpinum, eine Zusammen- fassung der klinischen Studien, eine Multizenterstudie und eine ambulante klinische Prüfung.
Die Kommission D nach § 25 Abs. 6 und 7 AMG (Kommission D) befürwortete in ihrer Sitzung vom 26. Februar 1997 eine Versagung der Verlängerung der Zulassung.
In einem internen Vermerk vom 5. März 1997 des BfArM wurde ausgeführt, dass eine Phase I (a) notwendig sei, weil in der ersten Phase die Versagung nicht ange- droht worden sei. Mit Schreiben vom 19. April 1997 teile das BfArM der Klägerin mit, die Bewertung der in der 2. Phase eingereichten Unterlagen habe die Notwendigkeit einer nochmaligen Anhörung vor der abschließenden Beurteilung ergeben. Aus der beigefügten medizi- nischen Stellungnahme ergebe sich, dass nach dem derzeitigen Stand eine Verlän- gerung der Zulassung noch nicht möglich sei. Um Übersendung der Antwort inner- halb einer Frist von 2 Monaten nach Zugang werde gebeten. In der beigefügten me- dizinischen Stellungnahme war ausgeführt, dass beabsichtigt sei, die Verlängerung der Zulassung zu versagen, weil die von der Klägerin angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis- se unzureichend begründet sei, eine ausreichende Begründung fehle, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arznei- mittels leiste und weil bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht bestehe, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinaus- gingen. Zur Begründung dieser Mängel wurde im Wesentlichen ausgeführt: Für den Bestandteil Reserpinum stelle die Klägerin anhand der pharmakologischen Wirkun- gen eine Vergleichbarkeit zu Rauwolfia her und versuche damit die Wirksamkeit nachzuweisen; dies könne nicht akzeptiert werden, weil es sich nicht um einen ho- möopathischen Ansatz handele und der Bestandteil Reserpinum in fast allopathi- scher Dosis vorhanden sei. Die vorgelegte Arzneimittelprüfung belege einen positi- ven Beitrag von Reserpinum nicht, da die aufgetretenen Symptome außer dem Kopf- schmerz nicht notwendiger- und typischerweise bei Hypertonie zu finden seien. Die vorgelegte offene Studie könne generell zum Nachweis der Wirksamkeit nicht akzep- tiert werden. Im Übrigen handele es sich bei der beantragten Indikation um ein schweres Krankheitsbild, so dass sichergestellt werden müsse, dass die Patienten eine adäquate Therapie bekämen. Dies bedeute, dass ein Vergleich des Arzneimit- tels mit einer Standarttherapie durchzuführen sei und mindestens eine gleichwertige Blutdrucksenkung erreicht werden müsse. Mit Schreiben vom vom 16. und 17. Juni 1997 nahm die Klägerin zum Schreiben vom 18. April 1997 Stellung und führte unter anderem aus: Die Forderung des BfArM nach einer standard-kontrollierten Studie sei unangemessen und überzogen. Alleiniges Kriterium für eine wirksame Behandlung könne nur eine Senkung des Blutdrucks sein. Die mit I. durchgeführten Stu- dien und die medizinischen Erfahrungsberichte zahlreicher Ärzte belegten, dass die gewünschte Blutdrucksenkung mit I. erreicht werden könne. Die Wirksamkeit von I. ergebe sich neben der langjährigen Erfahrung mit diesem Medikament aus einer offenen multizentrischen Studie mit 99 Patienten, drei ABDM-Studien mit 10, 15 und 9 Patienten, dem medizinischen Erfahrungsmaterial zu I. und dem Vergleich der I. -Studien mit anderen Blutdruckstudien. Der Wirksamkeits- nachweis für Reserpinum könne durchaus anhand der Vergleichbarkeit der pharma- kologischen Wirkungen mit Rauwolfia serpentina geführt werden. Das Arzneimittel- bild ergebe sich aus der Arzneimittelprüfung am Gesunden und aus den pharmako- logisch-toxikologischen Kenntnissen sowie aus der Anwendung am Kranken. Da eine Bluthochdruckerkrankung keine typischen Symptome zeige, könne die Arzneimittel- prüfung zu Reserpinum solche Symptome auch nicht aufzeigen. Es gebe aber in der homöopathischen Literatur eine Auflistung von Symptomen, die bei Bluthochdruck auftreten, falls die Erkrankung nicht symptomlos verläuft. Diese stimmten mit den Symptomen in der Arzneimittelprüfung von Reserpinum überein. Außerdem sei das Ergebnis der Arzneimittelprüfung von Reserpinum mit der Arzneimittelprüfung von Rauwolfia in vielen Symptomen gleich. Für Rauwolfia laute die Indikation der Aufbe- reitungsmonographie wiederum „Bluthochdruck". Es könne daher von einer gleichen Wirksamkeit von Rauwolfia serpentina und Reserpinum ausgegangen werden. Dies werde durch die verwandten pharmakologischen Eigenschaften der Einzelmittel bes- tätigt. Weiterhin sei der aktuellen homöopathischen Literatur zu entnehmen, dass Reserpinum zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt werde. Der Anteil an Reser- pinum entspreche auch durchaus der Dosierungslehre der Homöopathie. Für diese sei nur die Ähnlichkeitsregel maßgebend, nicht die Kleinheit der Dosis. Auch bei pharmakologisch relevanten Mengen eines Arzneistoffes könne daher ein homöopa- thisches Arzneimittel vorliegen. Insoweit komme es einzig und allein auf die Herstel- lung nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik an. Außerdem liege die Dosis an Reserpinum unter der in der Allopathie als wirksam angesehenen Menge. Aus diesem Blickwinkel sei eine Wirksamkeit von Reserpinum erst etwa ab der achtfa- chen Menge zu erwarten. Weiterhin ergebe sich die Wirksamkeit von Reserpinum auch aus Erfahrungsberichten von Ärzten und Heilpraktikern. Es sei auch hinreichend begründet, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag zur Beurteilung des Arzneimittels leiste. Für Reserpinum ergebe sich dies aus der Arzneimittelprüfung und aus dem Vergleich mit Rauwolfia serpentina.
Es bestehe auch kein begründeter Verdacht, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Für schädliche Wirkungen von I. gebe es nicht die geringsten Anhaltspunkte. Bisher sei von keinerlei Nebenwirkungen oder unerwünschten Ereignissen berichtet worden. Auch für die einzelnen wirksamen Bestandteile seien in den eingesetzten Verdünnungsgraden keine schädlichen Nebenwirkungen zu erwarten. Es gebe zahlreiche klinische Studien, die die Verträglichkeit von niedrigen Reserpindosen (0,1mg) belegten. Der Stellungnahme war ein Literaturverzeichnis, eine Therapiestudie sowie eine ver- gleichende Literaturstudie von Dr. S. X. , eine Anwendungsbeobachtung von Dr. K. B. , eine biometrische Auswertung einer ambulanten Therapiestudie von Dr. S. X. , eine biometrische Auswertung einer Anwendungsbeobachtung von Dr. K. B. sowie Erfahrungsberichte von Ärzten und Heilpraktikern und ein Vergleich der Arzneimittelbilder von Reserpinum und Rauwolfia von Dr. T. bei- gefügt.
In ihrer Sitzung vom 24. November 1999 befürwortete die Kommission D erneut eine Versagung der Zulassung von I. .
Mit Bescheid vom 6. März 2000 lehnte das BfArM eine Verlängerung der Zulassung von I. mit der Begründung ab, die Klägerin habe die mit Mängelschreiben vom 18. April 1997 mitgeteilten Mängel nicht zum gesetzten Termin vollständig beseitigt. Zur Begründung führte es aus, die Klägerin habe die angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend begründet (§ 105 Abs. 4 c AMG), weiterhin fehle eine ausreichende Begründung dafür, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste; schließlich bestünden Anhaltspunkte für Risiken, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen (§ 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG). Lediglich in der Monographie der Kommission D für den Bestandteil Rauwolfia sei die Indikation Bluthochdruck angegeben. Für die Be- standteile Viscum Album und D. würden sowohl Hypo- als auch Hypertonie als eine mögliche Indikation gelten. Für Reserpinum sei in der Monographie der Kommission D keine Blutdruckindikation angegeben und die Unbedenklichkeit erst ab einer Verdünnung von D 6 als sicher anzusehen. Sowohl in der Literatur für Reserpinum als auch in der von der Klägerin in der 1. Phase vorgelegten Arzneimittelprüfung komme der Hypertonus nicht vor. Der Vergleich der pharmakologischen Wirkungen von Reserpinum und Rauwolfia könne nicht akzeptiert werden, da es sich nicht um einen homöopathischen Ansatz handele. Die vorgelegte Arzneimittelprüfung und der Vergleich der beiden Arzneimittelbilder seien nicht geeignet, den positiven Beitrag von Reserpinum zu belegen. Die aufgetretenen Symptome seien außer dem Kopfschmerz nicht notwendiger- und typischerweise bei Hypertonie zu finden. Die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen an 9 bzw. 15 Patienten könnten nicht als Wirksamkeitsnachweis akzeptiert werden, da sie erhebliche Mängel aufwiesen. Die vorgelegten Erfahrungsberichte der Ärzte seien als Nachweis nicht geeignet, da ohne weitere Angaben, z.B. Höhe des Blutdrucks, Dauer der Erkrankung, andere Begleitmedikations- oder Begleittherapien, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht nachvollziehbar sei. Außerdem sei wegen des schweren Krankheitsbildes ein Vergleich mit einer Standardtherapie zu führen, bei dem eine mindestens gleichwertige Blutdrucksenkung erreicht werde.
Mit ihrer am 4. April 2000 erhobenen Klage begehrt die Klägerin die Verpflichtung der Beklagten zur Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels I. . Zur Begründung führen die Prozessbevollmächtigten der Klägerin ergänzend im We- sentlichen aus: Die vom BfArM gerügten Mängel seien bereits durch die mit der ersten Nachlieferung vom 19. August 1996 eingereichten Unterlagen behoben worden. Die mit dieser Nachlieferung vorgelegten Studien belegten ausreichend die blutdrucksenkende Wirkung von I. . Dies gelte insbesondere für die von Dr. T. ausgewertete multizentrische offene Studie. Die Aussagekraft dieser Studie werde durch eine biometrische Bewertung der Fa. U. B. P. GmbH vom 24. 6. 2003 bestätigt. Die im August 1996 vorgelegte Arzneimittelprüfung für Reserpinum sei ebenfalls aussagekräftig, da sie 24 Symptome beschreibe, die für Bluthochdruck, soweit dieser nicht symptomlos verlaufe, typisch seien. Auch die weiteren gerügten Mängel seien behoben worden. Es sei eine ausreichende Kombinationsbegründung vorgelegt worden. Weiterhin ergebe sich aus den vorgelegten Unterlagen auch die Unbedenklichkeit des Bestandteils Reserpinum in der in I. enthaltenen Dosis. Das Schreiben des BfArM vom 18. April 1997 sei als weiteres Mängelschreiben anzusehen, was sich auch aus der Begründung des Versagungsbescheides ergebe, in dem dieses Schreiben ausdrücklich als Mängelschreiben bezeichnet sei. Die gesetzte Mängelbeseitigungsfrist von 2 Monaten sei allerdings deutlich zu kurz bemessen, so dass auch aus diesem Grund der Versagungsbescheid rechtswidrig sei. Abgesehen davon seien jedenfalls durch die innerhalb der erneut gesetzten Frist eingereichten Unterlagen die gerügten Mängel beseitigt worden. Aus allen vorgelegten Studien und Berichten ergebe sich eindeutig, dass Nebenwirkungen nicht beobachtet worden seien. Auch sonst seien Nebenwirkungen nicht bekannt geworden. Dabei sei auch die hohe Anzahl der in den letzten Jahren verkauften Packungen zu berücksichtigen. Die gegen die mit Schreiben vom 16./17. Juni 1997 vorgelegten Unterlagen vom BfArM vorgebrachten Einwände seien nicht überzeu- gend. Aufgrund der Begründung des Versagungsbescheides entstehe der Eindruck, dass das BfArM die eingereichten Unterlagen nur teilweise zur Kenntnis genommen und auch nur teilweise der Kommission D vorgelegt habe. Aus den im Laufe des Klageverfahrens durchgeführten weiteren klinischen Studien ergebe sich eindeutig die Wirksamkeit von I. . Die erst im Klageverfahren vorgelegten Unterlagen seien auch zu berücksichtigen, weil § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG, der die Vorlage von Unterlagen zur Mängelbeseitigung nach der Entscheidung über die Versagung der Zulassung ausschließe, erst im Klageverfahren in Kraft getreten sei. Wende man diese Vorschrift auch auf laufende Klageverfahren an, so liege darin eine unzulässige Rückwirkung. Schließlich sei der Versagungsbescheid auch deshalb rechtswidrig, weil die Beklagte von der ihr zustehenden Befugnis, die Zulassung unter Auflagen zu erteilen, keinen Gebrauch gemacht habe. Im Klageverfahren hat die Klägerin unter anderem folgende weitere Unterlagen vorgelegt: Eine Therapiestudie mit I. und Metoprolol von Dr. X. , ein Auszug aus einer randomisierten Doppelblindstudie vom 15. 5. 2002, eine Stellungnahme von Prof. Dr. L. vom 12. 11. 2001, einen Bericht über das Studium des Präparates I. bei den Patienten höheren und hohen Alters mit arterieller Hypertension.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 6. 3. 2000 zu verpflichten, den Antrag auf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels I. unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Zur Begründung führt sie ergänzend im Wesentlichen aus: Die von der Klägerin erst im Laufe des verwaltungsgerichtlichen Verfahrens vorgelegten Unterlagen seien gemäß § 105 Abs. 5 AMG nicht zu berücksichtigen. Das BfArM habe daher nur zu prüfen, ob die nicht behobenen Mängel tatsächlich zur Recht gerügt worden seien und ob die nachgereichten Unterlagen die Mängel beseitigt hätten. § 105 Abs. 5 AMG in der Fassung des 10. Änderungsgesetzes sei auch anwendbar, da bereits durch die vorher gültige Fassung eine Mängelbeseitigung im gerichtlichen Verfahren ausgeschlossen gewesen sei. Diese Regelung sei durch die Neufassung lediglich präzisiert worden. Die im Verwaltungsverfahren eingereichten Unterlagen räumten die gerügten Mängel nicht aus. Die vorgelegte multizentrische Studie von Dr. T. zeige erhebliche Mängel. Die vorgelegte Arzneimittelprüfung diene der Erstellung eines homöopathischen Arzneimittelbildes, sei aber als Beleg für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Kombination nicht akzeptabel. Die ABDM- Studie von Dr. X. sei nicht beurteilbar, weil die verfügbaren Unterlagen mangelhaft seien. Die vergleichende Literaturstudie Hochdruck sei nicht aussagekräftig, da die zitierten Untersuchungen nicht vorgelegt worden seien. Die offene Studie an 9 Patienten von Dr. B. sei nicht bewertbar, weil die Zahlenangaben im Text und in den Tabellen nicht übereinstimmten. Es sei bekannt, dass Reserpin in der in der Schulmedizin üblichen Dosierung erhebliche Nebenwirkungen habe. Da die in I. enthaltene Reserpinmenge den unteren Bereich der in der Schulmedizin gebräuchlichen Dosierung erreiche, seien Nebenwirkungen zu erwarten. Die ge- rügten Mängel seien daher insgesamt nicht ausgeräumt worden.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM sowie die von der Klägerin eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die Klage ist nicht begründet.
Der Versagungsbescheid des BfArM vom 6. März 2000 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO). Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels I. .
Rechtsgrundlage für den Versagungsbescheid ist § 105 Abs. 5 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 11. Dezember 1998 (BGBL. I S. 3586 - AMG 1998). Gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 1. Halbsatz AMG 1998 hat der Antragssteller bei Beanstandungen abweichend von § 25 Abs. 4 AMG innerhalb von 18 Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen den Mängeln abzuhelfen. Die Mängelbeseitigung ist in einem Schriftsatz darzulegen ( § 105 Abs. 5 Satz 1 2. Halbsatz AMG). Diese Regelung ist hinsichtlich der Mängelbeseitigungsfrist dahin auszulegen, dass die im Fünften Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 9. August 1994 (BGBl. I S. 2071 - 5. Änderungsgesetz AMG) enthaltene Änderung der Mängelbeseitigungsfrist nur für die Mängel gilt, die nach Inkrafttreten der neuen Fristregelung am 1. Januar 1996 (Art. 1 Nr. 60 a) ee), Art 6 Abs. 2 Nr. 4 5. Änderungsgesetz AMG) mitgeteilt werden. Für die vorher mitgeteilte Mängel gilt die nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der zuvor gültigen Fassung festgesetzte Frist von drei Jahren.
Vgl. Sander, Arzneimittelrecht, § 105 AMG, Anm. 16.
Das Bundesgesundheitsamt hat mit Schreiben vom 20. August 1993, das am 25. August 1993 zugestellt wurde, gegenüber der Klägerin zutreffend beanstandet, dass die Klägerin die nach Art. 7 Abs. 3 Satz 4 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) in der Fassung des 4. Änderungsgesetzes AMG in Verbindung mit § 22 Abs. 3 a AMG erforderliche, ausreichende Kombinationsbegründung nicht vorgelegt hat. Diesem Mangel hat die Klägerin nicht abgeholfen, da die von ihr bis zum Ablauf der Frist von drei Jahren eingereichte Begründung nicht als ausreichend im Sinne der § 31 Abs. 3, § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG in der seit dem 4. Änderungsgesetz gültigen Fassung angesehen werden kann. Die nach Ablauf der Frist am 25. August 1996 eingereichten Unterlagen können nicht als weitere Kombinationsbegründung berücksichtigt werden, da die Frist des § 105 Abs. 1 Satz 1 AMG sowohl in der Fassung des 4. Änderungsgesetzes als auch des 5. Änderungsgesetzes eine gesetzliche Ausschlussfrist darstellt; das Schreiben des BfArM vom 18. April 1997 ist auch nicht als weiteres Mängelschreiben, das eine neue Frist eröffnet, sondern lediglich als Anhörung anzusehen. Daraus folgt, dass die Klägerin durch nach dem 25. August 1996 eingereichte Unterlagen nur noch erläutern konnte, dass die fristgerecht eingereichte Begründung ausreichend gewe- sen sei.
Vgl. dazu Sander, a.a.O., § 25 AMG, Anm. 12.
Dass die in § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der Fassung des 4. und 5. Änderungs- gesetzes AMG gesetzt Frist eine materielle Ausschlussfunktion hat, ergibt sich klar aus § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG, der bestimmt, dass die Zulassung zu versagen ist, wenn den Mängeln nicht innerhalb der Frist des § 105 Abs. 1 Satz 1 AMG abgeholfen worden ist. Dies entspricht dem Ziel des Gesetzes, das Nachzulassungsverfahren zu beschleunigen. Es bestehen auch keine Anhaltspunkte dafür, dass im verwaltungsgerichtlichen Verfahren nicht fristgerecht eingereichte Unterlagen zur Mängelbeseitigung zu berücksichtigen sind. Dem Wortlaut des § 105 Abs. 5 AMG in der Fassung des 4. und 5. Änderungsgesetzes ist eine Beschränkung des Ausschlusses verspäteten Vorbringens auf das Verwaltungsverfahren nicht zu entnehmen. Außerdem würde eine Berücksichtigung verspäteten Vorbringens erst im gerichtlichen Verfahren dem Beschleunigungsgedanken widersprechen, zumal das Verwaltungsgericht nicht über die für eine erstmalige Prüfung umfangreicher Unterlagen erforderlichen Mittel verfügt.
Vgl. auch VG Berlin, Urteil vom 17. August 2000 - VG 14 A 222.97 -, S. 4/5 des Urteilsabdrucks.
Eine andere Auslegung des § 105 Abs. 5 AMG ergibt sich auch nicht aus dem während des verwaltungsgerichtlichen Verfahrens in Kraft getretenen Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 4. Juli 2000 (BGBl. I S. 1002 - 10. Änderungsgesetz AMG). Zwar ist dem § 105 Abs. 5 durch das 10. Änderungsgesetz ein neuer dritter Satz zugefügt worden, in dem nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen ist. Dabei handelt es sich aber lediglich um eine Klarstellung in Rahmen der Vereinheitlichung der Mängelbeseitungsregelung im Zulassungs- und Nachzulassungsverfahren, die der Gesetzgeber im Hinblick darauf, dass die bis dahin gültige gesetzliche Ausschlussfrist des § 105 Abs. 1 Satz 1 AMG durch eine im Ermessen der Behörde liegende Frist mit einer Höchstgrenze von 12 Monaten ersetzt wurde, für erforderlich gehalten hat. Anhaltspunkte dafür, dass durch diese Regelung die gesetzlichen Ausschlussfristen nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der Fassung des 4. oder 5. Änderungsgesetzes modifiziert werden sollten, sind nicht ersichtlich.
Vgl. VG Berlin, a.a.O., S. 5/6.
Mit seinem Schreiben vom 18. April 1997 hat das BfArM nicht erneut gemäß § 105 Abs. 1 Satz 1 1. Halbsatz in der Fassung des 5. Änderungsgesetzes AMG Beanstandungen ausgesprochen, denen nach dieser Vorschrift binnen 18 Monaten abzuhelfen war. Vielmehr ist dieses Schreiben vom Standpunkt eines objektiven Empfängers dahin zu verstehen, dass nach Auffassung des BfArM die im Schreiben vom 20. August 1993 genannten Mängel nicht beseitigt waren und der Klägerin Gelegenheit gegeben wurde, zu dieser Bewertung Stellung zunehmen. Dies folgt schon aus dem Wortlaut des Schreibens und der beigefügten fachlichen Stellungnahme. Im Gegensatz zum Mängelschreiben vom 20. August 1993 ist im Schreiben vom 18. April 1997 nicht davon die Rede, dass bestimmte Mängel innerhalb einer Frist zu beseitigen sind, vielmehr wird lediglich eine erneute Anhörung erwähnt. Auch die beigefügte fachliche Stellungnahme führt nicht, wie die dem Schreiben vom 20. August beigefügte Stellungnahme, verschiedene Mängel auf, sondern nennt ausdrücklich Gründe, aus denen die Zulassung zu versagen ist. Hinzu kommt, dass das BfArM in dem Schreiben vom 18. April 1997 um Beantwortung innerhalb einer Frist von zwei Monaten bittet, obwohl in § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der seinerzeit gültigen Fassung eine starre Frist von 18 Monaten für die Mängelbeseitigung vorgesehen war. Außerdem wurde das Schreiben vom 18. April 1997, anders als das Schreiben vom 20. August 1993, der Klägerin nicht förmlich zugestellt. Diese Gesichtspunkte sprechen ebenfalls dafür, dass das Schreiben vom 18. April 1997 nicht eine neue Mängelbeseitigungsfrist in Lauf setzen sollte. Demgegenüber fällt nicht entscheidend ins Gewicht, dass im Schreiben vom 18. April 1997 davon die Rede ist, die Klägerin könne die noch offenen Punkte innerhalb einer Frist von zwei Monaten ausräumen, denn dies konnte auch dadurch erfolgen, dass weitere Erläuterungen der Klägerin dazu führten, dass die fristgerecht eingereichten Unterlagen nunmehr positiv zu bewerten waren. Dass das BfArM in seinem Bescheid vom 6. März 2000 das Schreiben vom 18. April 1997 als Mängelschreiben bezeichnet, kann dessen Rechtscharakter nicht nachträglich ändern. Da das Schreiben des BfArM vom 18. April 1997 nicht als zweites Mängelschreiben anzusehen ist, kann dahinstehen, ob ein zweites Mängelschreiben hinsichtlich nicht fristgerecht beseitigter Mängel überhaupt wirksam eine neue Frist in Lauf setzen kann.
Durch die bis zum Ablauf der Mängelbeseitungsfrist am 25. August 1996 eingereichten Unterlagen hat die Klägerin keine ausreichende Begründung nach § 22 Abs. 3 a AMG gegeben, so dass sie zumindest diesem zu Recht gerügten Mangel nicht abgeholfen hat. Das Antwortschreiben der Klägerin vom 19. August 1996 sowie die Stellungnahme nach § 22 Abs. 3a AMG vom 16. August 1996 von Dr. T. einschließlich der beigefügten Unterlagen enthalten keine ausreichende Begründung dafür, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Zumindest hinsichtlich des Bestandteils Reserpinum in der in I. enthaltenen Dosis reicht die Begründung nicht aus.
Bei der Prüfung der Begründung ist von den Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen homöopathischer Einzelmittel vom 24. April 1997 (BAnZ Nr. 100 vom 5. Juni 1997, S. 6724) auszugehen. Danach müssen sich die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsausspruchs gleichen oder ergänzen. Soweit Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Kombination nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten aufgrund der Einzelstoffmonographien nicht bestimmbar sind, ist zusätzliches wissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich. Da für den Bestandteil Reserpinum die Monographie der Kommission D vom 10. Oktober 1985 als Anwendungsgebiet lediglich angibt „Die Anwendungsgebiete entsprechen dem homöopathischen Arzneimittelbild. Dazu gehören: Schwäche- und Verstimmungszustände," die Klägerin für I. aber das Anwendungsgebiet „Blut- hochdruck" beantragt, ist zur Begründung der Kombination von Reserpinum mit den anderen in I. enthaltenen arzneilich wirksamen Bestandteilen wissen- schaftliches Erkenntnismaterial für den positiven Beitrag von Reserpin erforderlich.
Die von der Klägerin bis zum Ablauf der Mängelbeseitungsfrist am 25. August 1996 vorgelegten Unterlagen enthalten kein ausreichendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial für einen Beitrag zur positiven Beurteilung von I. . Soweit sich die Klägerin bzw. Dr. T. in ihren Stellungnahmen auf die Vergleich- barkeit der Arzneimittelbilder von Reserpin und Rauwolfia serpentina berufen, ist dies bereits deshalb nicht überzeugend, weil dies weitgehend auf den „Ergebnissen einer Arzneimittelprüfung" von T. , P. und B. beruht. Diese kann nicht als wissenschaftliches Erkenntnismaterial angesehen werden kann, weil die Ergebnisse der Prüfung nicht nachvollziehbar dargelegt sind. Dies folgt bereits daraus, dass lediglich Prüfsymptome aufgezählt werden, aber nicht hinreichend genau erkennbar wird, wie die Prüfsymptome ermittelt worden sind. Es bleibt nämlich unklar, in wel- cher Häufigkeit die einzelnen Symptome von den Probanden beschrieben worden sind. Insoweit ist lediglich folgendes ausgeführt: „Es werden nachfolgend solche Symptome beschrieben, die mehrfach als neu oder in Art und Intensität verändert bemerkt wurden, sowie vereinzelt beschriebene Symptome, wenn sie als außergewöhnlich anzusehen sind bzw. sich aus den Umständen ihres Auftretens mögliche Modalitäten ableiten lassen." Diese Beschreibung der Kriterien für die Aufnahme der einzelnen Symptome ist vage und ungenau und entspricht nicht den Anforderungen, die an wissenschaftliche Prüfungen zu stellen sind. Es wird weder klar, was unter „mehrfach" verstanden wird, noch sind die Kriterien für die Aufnahme vereinzelt beschriebener Symptome nachvollziehbar. Die Arzneimittelprüfung kann somit schon aus diesem Grund den positiven Beitrag des Bestandteils Reserpinum im Hinblick auf das Anwendungsgebiet „Bluthochdruck" nicht begründen, so dass dahinstehen kann, ob die gefundenen Symptome für Bluthochdruck typisch sind oder nicht und ob die durchgeführte Arzneimittelprüfung weitere methodische Schwächen aufweist.
Die Behauptung der Klägerin in ihrem Schreiben vom 19. August 1996, Reser- pinum sei das Hauptalkaloid von Rauwolfia serpentina und deshalb sei bei der Anwendung von Reserpinum eine mit Rauwolfia serpentina vergleichbare Wirkung zu erwarten, vermag ebenfalls den Beitrag von Reserpinum zur positiven Wirkung von I. nicht ausreichend zu begründen. Dies folgt zunächst daraus, dass Rauwolfia serpentina über 50 Alkaloide enthält,
vgl. Hunnius, Pharmazeutisches Wörterbuch, 8. Auglage S. 1170,
so dass, auch wenn Reserpinum das wichtigste Alkaloid ist, unklar bleibt, welche Wirkungen aus dem Zusammentreffen von Reserpinum und den übrigen in der Pflanze enthaltenen Stoffen entstehen und welche Wirkungen isoliertem Reserpinum zugeordnet werden können. Es kann daher auch nicht aus dem Arzneimittelbild von Rauwolfia serpentina das Arzneimittelbild von Reserpinum entwickelt werden. Hinzu kommt, dass Reserpinum in I. in einer Dosis enthalten ist, die von der in der Schulmedizin gebräuchlichen Dosierung zumindest nicht weit entfernt ist und die bei einer homöopathischen Anwendung von Rauwolfia serpentina jedenfalls in der Regel nicht erreicht wird. Es hätte daher auch einer näheren Begründung bedurft, weshalb die Kombination einer so hohen Dosis an Reserpinum mit anderen Wirkstoffen in üblicher homöopathischer Dosierung sinnvoll erscheint.
Auch die vom Kläger angeführte wissenschaftliche Fachliteratur begründet den Beitrag von Reserpinum in der in I. enthaltenen Dosis nicht ausreichend. Die Klägerin hat bereits nicht ausreichend dargelegt, dass die wissenschaftliche Literatur vergleichbare Arzneimittelbilder zugrunde legt und von einer positiven Wirkung von Reserpinum im Anwendungsgebiet Bluthochdruck ausgeht. Die Darlegung, dass verschiedene Autoren (Dorcsi, Stauffer und Voisin) bei Reserpinum auf Rauwolfia Serpentina verweisen, reicht nicht aus, da eine eingehendere Auswertung der Literatur fehlt. Abgesehen davon ist der Verweis der Klägerin auf diese Literatur jedenfalls deshalb unzureichend, weil das Problem der Dosierung überhaupt nicht angesprochen wird. Dass die Dosierung von Reserpinum in I. problematisch ist, zeigt im Übrigen auch die von der Klägerin auf S. 6 ihres Schriftsatzes vom 19. 8. 1996 zitierte Literatur. Dort ist unter „Rauwolfia serpentina" angegeben: „Dorcsi: bei essentieller Hypertonie, Dosierung D3, D4, D6, D12. Da in Rauwolfia serpentina das Alkaloid Reserpinum nur in einer Konzentration von ca. 0,04 bis 0,05 % enthalten ist,
vgl. Hunnius, a.a.O.,
empfiehlt Dorcsi bei Hypertonie eine wesentlich geringere Dosis des in Rauwolfia serpentina enthaltenen Alkaloids Reserpinum, als die in I. enthaltene Dosis.
Die Klägerin hat somit den Mangel einer ausreichenden Begründung nach § 22 Abs. 3a AMG nicht fristgerecht ausgeräumt, so dass gemäß § 105 Abs. 1 Satz 2 AMG 1998 die Zulassung zu versagen war. Es kann daher dahinstehen, ob die weiteren Mängelrügen im Schreiben vom 20. August 1993 zu Recht erfolgt sind und ob die Klägerin gegebenenfalls diesen Mängeln rechtzeitig abgeholfen hat. Insoweit wird lediglich darauf hingewiesen, dass im Rahmen der Prüfung der Frage, ob eine Mängelrüge zu Recht erhoben worden ist, das zum Zeitpunkt des Zugangs des Mängelschreibens geltende Recht zugrunde zu legen sein dürfte.
Die Versagung der Zulassung ist auch nicht deshalb ermessensfehlerhaft, weil die Beklagte in dem angefochtenen Bescheid nicht dargelegt hat, warum sie das Arzneimittel I. nicht mit Auflagen zugelassen hat. Es ist bereits zweifelhaft, ob gemäß § 28 Abs. 2, § 105 Abs. 5 a AMG 1998 Auflagen zur Gewährleistung einer ausreichenden Kombinationsbegründung gemäß § 22 Abs. 3a AMG zulässig sind, obwohl § 28 Abs. 2 und § 105 Abs. 5a AMG 1998 Mängel der Kombinationsbegründung nicht erwähnen. Weiterhin ist fraglich, ob nach einer zulässigen Mängelrüge und Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist hinsichtlich eines nicht rechtzeitig beseitigten Mangels noch eine Auflage möglich ist. Dem braucht aber nicht weiter nachgegangen zu werden, denn die deutlich nicht ausreichende Kombinationsbegründung ist jedenfalls ein gravierender Mangel im Sinne des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG 1998, so dass eine Auflage nicht zulässig und ein Ermessen der Beklagten nicht eröffnet war.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§ 708. Nr. 11, 711 ZPO

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 708. Nr. 11, 711 ZPO
§ 105 AMG
§ 25 AMG
§ 167 VwGO
§ 22 Abs. 3a AMG
§ 25 Abs. 6 und 7 AMG
§ 105 Abs. 4 c AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG
§ 105 Abs. 5 AMG
§ 105 Abs. 5
AMG
§ 113 Abs. 5 VwGO
§
105 Abs. 5 Satz 1 1. Halbsatz AMG
§ 25 Abs. 4 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 2. Halbsatz AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 22 Abs. 3 a AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG
§ 105 Abs.
1 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG
§ 105 Abs. 1 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1
AMG
§ 105 Abs. 5
Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 1 Satz 2
AMG
§ 105 Abs. 5 a AMG
§ 22 Abs.
3a AMG
§ 105 Abs. 5a AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO
§ 22 Abs. 3 a
des Arzneimittelgesetzes

Zitierte Entscheidungen: 14 A 222.97