Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-07-23, Aktenzeichen 24 K 6535/05
ECLI: ECLI:DE:VGK:2008:0723.24K6535.05.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Tatbestand:
Die Klägerin beantragte bei der Beklagten unter dem 2. August 2001 die Zulassung des Fertigarzneimittels "J. Spray" gemäß § 21 des Arzneimittelgesetzes (AMG). Es sei nicht beabsichtigt, die Zulassung in anderen EU-Staaten zu beantragen. Den arzneilich wirksamen Bestandteil gab die Klägerin - bezogen auf 1 Flasche mit 10 ml Inhalt - mit "Epinephrinhydrogentartrat 72,8 mg", die Darreichungsform mit "Lösung" und die Art der Anwendung mit "Einsprühen in den Rachenraum" an, wobei die Braunglasflasche mit einer Applikationshilfe in Form einer Zerstäuberpumpe versehen sein sollte. Die Anwendungsgebiete des als verschreibungspflichtig klassifizierten Präparats gab die Klägerin in dem Antrag wie folgt an:
"Zur Akutbehandlung von Atemnotfällen infolge reversibler Verengung der Atemwege verursacht durch Schwellungen der Schleimhaut im Bereich der Luftwege und/oder Spasmen der Bronchialmuskulatur. Dazu gehören insbesondere:
- Atemnotfälle bei stenosierender Laryngotracheitis (umgangssprachlich: Krupp oder Pseudokrupp)
- Atemnot infolge allergischer Reaktionen. Bei einer allergischen Reaktion ist J. Spray nur zur Therapie der akuten Atemnot und nicht der möglichen anderen Symptome (bis hin zum anaphylaktischen Schock) geeignet."
Die Klägerin verwies hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial und bezeichnete den Antrag als Bezug nehmend im Sinne von Art. 4 Abs. 8a) ii) der RL 65/65/EWG und § 22 Abs. 3 AMG.
Gleichzeitig beantragte die Klägerin die Zulassung für das wirkstoffgleiche Fertigarzneimittel "J. Inhal" zur Applikation mittels Vernebler. Im Jahre 2003 erteilte die Beklagte die Zulassung für dieses Produkt.
In dem gemeinsamen Anschreiben zu den Zulassungsanträgen führte die Klägerin aus:
"Bitte beachten Sie, dass die beiden Präparate das derzeit am Markt befindliche J. ablösen sollen, auf das wir im Rahmen des Nachzulassungsverfahren verzichtet haben. J. ist derzeit in Deutschland das einzige verfügbare Epinephrinpräparat, das über die Atemwege angewendet wird und ist somit für eine notfallmäßige Behandlung von besonderer Bedeutung.
Wir bitten deshalb um eine beschleunigte Bearbeitung des Zulassungsantrages für dieses Produkt, damit nach Ablauf der Abverkaufsfrist im Juni 2003 keine Versorgungslücke entsteht."
Mit Schreiben vom 7. Juni 2002 beantragte die Klägerin die beschleunigte Zulassung des Präparats nach § 28 Abs. 3 AMG, da mangels Alternativmedikation ein öffentliches Interesse am Inverkehrbringen der Arzneimittel bestehe. Die Beklagte lehnte dies mit Schreiben vom 24. Juli 2002 ab. Eine Einstufung des Antrags in die Bearbeitungsgruppe I sei nur dann möglich, wenn hinreichende Anhaltspunkte dafür vorlägen, dass das beantragte Arzneimittel einen großen therapeutischen Wert besitze und deshalb ein öffentliches Interesse an seinem unverzüglichen Inverkehrbringen bestehe. Sie verwies in diesem Zusammenhang auf Behandlungsalternativen mit anderen Sympathomimetika, Glucocorticoiden, Cromoglycinsäure bzw. Prednisolon. Ungeachtet dessen sei nicht nachvollziehbar, dass für das fiktiv zugelassene Präparat J. der Verzicht erklärt und nunmehr die beschleunigte Bearbeitung für neue Präparate nach § 28 Abs. 3 AMG beantragt werde.
Unter dem 2. Oktober 2002 teilte die Klägerin mit, dass nur noch das Anwendungsgebiet
"Zusatztherapie der akuten stenosierenden Laryngotracheitis, wenn die alleinige Gabe von Kortikoiden nicht ausreichend ist"
begehrt werde. Die Indikationseinschränkung erfolge ausschließlich, um eine der Dringlichkeit und dem Stellenwert der Angelegenheit angemessene schnelle Bearbeitung nach § 28 Abs. 3 AMG zu ermöglichen.
In einer internen Stellungnahme der Beklagten vom 11. November 2002 heißt es hierzu:
"Nach Prüfung der Unterlagen liegen hinreichende Anhaltspunkte dafür vor, dass das beantragte Arzneimittel einen großen therapeutischen Wert hat und deshalb ein öffentliches Interesse an seinem unverzüglichen Inverkehrbringen besteht.
Begründung:
Die in Deutschland allein anerkannte Therapie der mittelschweren bis schweren stenosierenden Laryngotracheitis (Pseudokrupp) besteht aus der Gabe eines systemischen Glukokortikoids (Prednisolon Supp.) in Kombination mit inhalativem Epinephrin.
Es wird zunächst das Glukokortikoid und bei nicht ausreichender Wirksamkeit anschließend inhalatives Epinephrin gegeben. Mit dieser Therapie, die von erfahrenen Eltern zu Hause durchgeführt werden kann, ist das Hinzuziehen eines (Not)-arztes im Allgemeinen nicht notwendig.
Bei einer schweren stenosierenden Laryngotracheitis, die mit extremer Atemnot einhergeht, kann es in seltenen Fällen auch notwendig werden, inhalatives Epinephrin zu geben, um die Atemwege offen zu halten bis ärztliche Hilfe eintrifft, bzw. der Transport in eine Klinik erfolgt ist.
Da die Wirkung von inhalativem Epinephrin nach 10 min einsetzt, das Glukokortikoid jedoch 30 min bis zum Wirkungseintritt benötigt, stellt ein Glukokortikoid alleine in dieser Situation keine ausreichende Alternative dar.
Das Arzneimittel J. Spray bzw. Inhal ist zur Zeit das einzige Epinephrinpräparat, das für die inhalative Anwendung bei Atemwegsobstruktion (fiktiv) zugelassen ist. Als Alternative gibt es ein razemisches Epinephrin (Micronephrin, Lösung zur Inhalation), das nur über die Auslandsapotheke erhältlich ist."
Mit Schreiben vom 4. Dezember 2002 teilte die Beklagte der Klägerin mit, dass nunmehr eine bevorzugte Bearbeitung der Anträge erfolge.
Mit Anschreiben vom 19. Februar 2003 übersandte die Beklagte der Klägerin eine formale pharmazeutische Stellungnahme und eine Stellungnahme zur Klinik und gab ihr Gelegenheit, den daraus ersichtlichen Mängeln der Zulassungsunterlagen binnen zwei Monaten abzuhelfen. Diese Frist verlängerte die Beklagte später auf sechs Monate. In der klinischen Stellungnahme ist u.a. ausgeführt:
"Zum Wirksamkeitsnachweis von J. Spray liegt nur eine offene prospektive Studie (X. B., Anwendungsbeobachtung zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von inhalierbarem Epinephrin (J. ) bei Kindern und Jugendlichen mit Kruppsyndrom, 2001) vor. Die Ergebnisse einer Anwendungsbeobachtung sind nicht ausreichend, um die Wirksamkeit von J. zu beurteilen. In den Zulassungsunterlagen befindet sich der Prüfplan zu einer von Ihnen durchgeführten Studie (Multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase III-Studie zur Therapie der akuten stenosierenden Laryngitis (Krupp) mit Adrenalin-Pumpspray (L-Epinephrin), die den Anforderungen des Wirksamkeitsnachweises entsprechen würde. Ergebnisse zu dieser Studie liegen uns jedoch zur Zeit nicht vor.
Zur Dosisfindung von Infectokruppspray liegen keine Daten vor. Ein Bezug auf die in Studien mit inhaliertem Epinephrin gewonnenen Daten verbietet sich auf Grund der unterschiedlichen Pharmakokinetik. J. -Spray wird lokal in den Rachenraum appliziert und soll dort lokal wirksam werden. Es kommt nicht zu einer systemischen Verfügbarkeit. Inhaliertes Epinephrin gelangt in die tieferen Lungenabschnitte, soll dort wirksam werden und die systemische Verfügbarkeit liegt bei 60-100 %. Ein Rückschluß auf die für eine sichere Wirksamkeit erforderliche Dosis an J. -Spray läßt sich daraus nicht ziehen. ..."
Die Klägerin erwiderte hierauf mit Nachlieferung vom 21. August 2003. Sie legte u.a. Unterlagen einschließlich der Abschlussberichte zu der zwischenzeitlich beendeten PAKT-Studie vor.
Mit Bescheid vom 3. November 2003 versagte die Beklagte die Zulassung des streitbefangenen Arzneimittels. Sie verwies auf § 25 Abs. 4 AMG. Den Mängeln des Antrags sei nicht innerhalb der angemessenen Frist abgeholfen worden. In einer anliegenden Stellungnahme ist u.a. ausgeführt:
"Bei dem oben genannten Zulassungsantrag handelt es sich um ein Pumpspray mit dem bekannten Wirkstoff Epinephrin (Adrenalin) zur "Zusatztherapie der akuten stenosierenden Laryngotracheitis (umgangssprachlich: Krupp oder Pseudokrupp) wenn die alleinige Gabe von Glukokortikoiden nicht ausreichend ist. Der Vorgang wurde auf Antrag des pharmazeutischen Unternehmers (PU) bevorzugt nach § 28 Abs. 3 bearbeitet. In der Phase I der medizinischen Bewertung wurde wegen fehlenden Nachweises der therapeutischen Wirksamkeit ein Mängelbescheid erlassen.
Zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit von J. Spray hat der PU eine prospektive, multizentrische, doppelblinde, placebo-kontrollierte klinische Studie (PAKT-Studie) an 98 Kindern mit akuter Laryngotracheitis (Krupp) leichten bis mittleren Schweregrades geplant. In der Studie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen eine unmittelbare Linderung der Atemnot klinisch nicht zwingend erforderlich war, da sie lediglich einen moderaten Kruppscore aufwiesen (4-9 von 18 Kruppscorepunkten). Der durchschnittliche Beselinescore lag zudem mit etwa 5,5 am unteren Rand der möglichen Skala.
Das Hauptziel der Studie bestand darin, die Wirksamkeit von L-Epinephrin verabreicht als Pumpspray gegenüber Placebo bei der Behandlung des Krupp zu zeigen. Als Hauptzielkriterium wurde die Verminderung des Krupp-Score in den ersten 30 min nach Therapie von etwa 2 Punkten gewählt.
Entsprechend der statistischen Planung musste die Studie aufgrund der Zwischenauswertung der Ergebnisse von 77 Patienten ohne den Nachweis einer statistisch signifikanten Überlegenheit der Epinephrin-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe abgebrochen werden.
In der durchgeführten klinischen Studie hat sowohl L-Epinephrin als auch Placebo eine vergleichbare klinische Wirksamkeit gezeigt. Eine therapeutische Überlegenheit von J. Spray gegenüber Placebo konnte nicht nachgewiesen werden.
...
Die mögliche Ursache für den fehlenden Nachweis eines Unterschiedes zwischen Epinephrin- und Placebogruppe liegt an der Wahl der Studienpopulation (Stadium I bis II). Die Gabe von inhalativem Epinephrin hat sich im klinischen Alltag gerade bei schweren Kruppfällen bewährt und wird ab Stadium III und IV als Mittel der ersten Wahl von den Fachgesellschaften empfohlen (Deutsche Gesellschaft für pädiatrische Infektologie 2003, Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie 1998).
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die PAKT-Studie im durchgeführten Design nicht geeignet ist, die o.a. Indikation für den J. Spray wie von den Fachgesellschaften empfohlen, zu belegen."
Die Klägerin erhob hiergegen Widerspruch. Sie verwies erneut auf die Möglichkeit einer Zulassung nach § 28 Abs. 3 AMG. Die grundsätzliche Wirksamkeit des arzneilich wirksamen Bestandteils werde auch von der Beklagten nicht in Anrede gestellt und sei durch die Anwendung des vergleichbaren Präparats "J. " zwischen 1998 und 2003 belegt. Ohne die Zulassung des streitbefangenen Arzneimittels fehle eine wichtige ambulante Behandlungsmöglichkeit schwerer Krupp-Erkrankungen. Aus diesem Grunde werde eine schnelle Markteinführung von den zuständigen Fachgesellschaften und dem ausgewiesenen pädiatrisch-pulmologischen Experten Prof. I. /Frankfurt a.M. gefordert. Die Erklärung der Beklagten für das Scheitern der PAKT-Studie sei nachvollziehbar. Allerdings sei eine klinische Prüfung an Kindern mit schwereren Krupp-Erkrankungen ethisch unvertretbar. Zudem ließen sich kaum Teilnehmer für solche Studien gewinnen. Auch habe die im Jahr 2000 durchgeführte Beobachtungsstudie (X. , Studienbericht der Anwendungsbeobachtung zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von inhalierbarem Epinephrin (J. (r)) bei Kindern mit Kruppsydrom, 2001) einen 100%-igen Therapieerfolg zeigen können. Die Applikation mittels Pumpspray habe dabei eine gegenüber derjenigen mit elektrischen Vernebler vergleichbare Wirksamkeit ergeben.
Mit Bescheid vom 13. Oktober 2005 wies die Beklagte den Widerspruch der Klägerin als unbegründet zurück. Die Zulassung sei zutreffend auf der Grundlage des § 25 Abs. 4 AMG versagt worden, weil die Klägerin den rechtmäßig geltend gemachten Mängeln des Zulassungsantrages nicht fristgemäß abgeholfen habe. Der Beleg der Wirksamkeit des Arzneimittels habe mittels der PAKT-Studie unstreitig nicht erbracht werden können. Andere, den Anforderungen des § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG genügende Nachweise habe die Klägerin nicht beigebracht. Die Möglichkeit, die Zulassung nach § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG allein aufgrund bibliographischer Unterlagen zu erteilen, habe nicht bestanden. Denn es handele sich nicht um ein Arzneimittel, dessen Wirkungen und Nebenwirkungen bereits bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich gewesen seien. Das in Bezug genommene fiktiv zugelassene Arzneimittel habe als arzneilich wirksamen Bestandteil Epinephrinhydrochlorid enthalten, während das nunmehr beantragte Präparat Epinephrinhydrogentartrat als Wirkstoff enthalte. Auch bestünden Unterschiede hinsichtlich der Anwendungsgebiete, da die fiktive Zulassung für die angezeigten Anwendungsgebiete "Asthmatische Zustände aller Art, Rhinitis vasomotorica, exsudative Bronchitis, asthmatische Bronchitis, Lungenemphysem" bestanden habe. Schließlich unterschieden sich auch die Darreichungsformen. Während das fiktiv zugelassenen Präparat als "Lösung" deklariert sei, gehe es nunmehr um ein Spray.
Eine Zulassung unter Auflagen nach § 28 Abs. 3 AMG komme nicht in Betracht, da es an "hinreichenden Anhaltspunkten für einen großen therapeutischen Wert" fehle. Dies setze nämlich voraus, dass die durchgeführten Untersuchungen eine Wirksamkeit zumindest vermuten ließen. Das sei nach dem Ergebnis der abgebrochenen PAKT-Studie gerade nicht der Fall. Zudem sei die Vorschrift als Ausnahmebestimmung eng auszulegen. Da ihre tatbestandlichen Voraussetzungen schon nicht gegeben seien, brauche nicht mehr geprüft werden, ob das der Behörde zustehende Ermessen bei der Entscheidung fehlerfrei ausgeübt worden sei. Der Widerspruchsbescheid wurde den Prozessbevollmächtigten der Klägerin am 14. Oktober 2005 zugestellt.
Die Klägerin hat am 11. November 2005 Klage erhoben. Zur Begründung wiederholt und vertieft sie das Vorbringen aus dem Verwaltungsverfahren. Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 4 AMG bestünden nicht. Die Zulassung könne allein gestützt auf bibliographische Unterlagen nach § 22 Abs. 3 AMG erteilt werden. Hierzu reiche es nach der Neufassung des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG aus, dass die Wirkstoffe des Arzneimittels seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet würden und ihre Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem Erkenntnismaterial ersichtlich seien. Das Erfordernis beziehe sich damit auf die Wirkstoffe, nicht auf das konkrete Arzneimittel. Sowohl bei dem früher im Handel befindlichen Altarzneimittel "J. " als auch bei dem streitbefangenen Präparat handele es sich Epinephrinlösungen zur Sprühapplikation, in dem erstgenannten mit Epinephrin als Hydrochlorid, in letzterem als Hydrogentartrat. Beide enthielten den identischen Wirkstoff Epinephrin. Das in der wässrigen Lösung gelöste Chlorid bzw. Tartrat spiele für Wirkung und Applikation des Arzneimittels demgegenüber keine Rolle. Auch sei das Vorgängerpräparat von "J. " mit der Bezeichnung "E. Inhal" seit 1955 mit der Indikation "asthmatische Zustände aller Art" im Verkehr gewesen, was das nunmehr beanspruchte Anwendungsgebiet mit umfasse. Zudem verweist die Klägerin auf das in Frankreich zugelassene und ihren Angaben nach identische Arzneimittel "E. -Inhal épinéphrine", das vergleichbare Indikationen aufweise.
Zur Behandlung des schweren Krupp, bei dem die alleinige Kortikoid- (Cortison-)Gabe nicht ausreichend wirksam sei, existiere in Deutschland außer der Epinephrin-Inhalation keine andere medikamentöse Therapie. Die inhalative Epinephrin-Gabe werde von allen maßgeblichen Fachgesellschaften empfohlen. Die Applikation mittels Pumpspray ergebe dabei eine gegenüber elektrischem Vernebler vergleichbare Wirksamkeit.
Außerdem vertritt die Klägerin weiterhin die Auffassung, dass die Voraussetzungen des § 28 Abs. 3 AMG gegeben seien.
Sie beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 3. November 2003 und des Widerspruchsbescheides vom 13. Oktober 2005 zu verpflichten, über ihren Antrag auf Zulassung des Fertigarzneimittels "J. Spray" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen.
Die Versagung der Zulassung sei allein deshalb geboten, weil die Klägerin den zutreffend geltend gemachten Mängeln der Zulassungsunterlagen nicht fristgemäß abgeholfen habe. Im Zeitpunkt des Mängelschreibens hätten lediglich eine Anwendungsbeobachtung und der Prüfplan für eine prospektive, multizentrische, doppel-blinde, placebo-kontrollierte klinische Studie vorgelegen, nicht aber deren Ergebnisse. Eine Begründung der therapeutischen Wirksamkeit sei nicht erfolgt. Auch könne nicht wirksam von der Möglichkeit des § 22 Abs. 3 AMG Gebrauch gemacht werden. Innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist habe die Klägerin lediglich zwei von ihr in Auftrag gegebene Gutachten von S. und I. und weiteres Erkenntnismaterial zu Epinephrinhydrochlorid appliziert über Vernebler vorgelegt. Zur Übertragbarkeit dieser Erkenntnisse auf Epinephrinhydrogentartrat als Spray (sog. bridging-data) liege jedoch nichts vor. Auf die Frage, ob es sich bei dem arzneilich wirksamen Bestandteil um einen bekannten Wirkstoff im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG handele, komme es deshalb nicht an.
Ein Anwendungsfall des § 28 Abs. 3 AMG liege schon deshalb nicht vor, weil keine hinreichenden Anhaltspunkte für einen großen therapeutischen Wert des Arzneimittels bestünden.
Vor einer erneuten Antragstellung empfiehlt die Beklagte eine neue offene, randomisierte, kontrollierte klinische Studie bei Kleinkindern mit Pseudokrupp im Stadium III und IV, bei denen die alleinige Gabe von Kortikosteroiden nicht ausreichend ist, durchzuführen. Als Vergleichsmedikation komme Epinephrin, appliziert über Vernebler, in Betracht. Eine Zulassung nach § 22 Abs. 3 AMG setze die Vorlage von bridging-data voraus, wonach sich die verschiedenen Salze (Epinephrinhydrogentartrat und Epinephrinhydrochlorid) sich hinsichtlich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht wesentlich unterschieden.
Die Zustimmung zu einem in der mündlichen Verhandlung am 25. Februar 2008 geschlossenen Vergleich hat die Beklagte rechtzeitig widerrufen.
Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der Verwaltungsvorgänge des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die Entscheidung ergeht im Einverständnis der Beteiligten gemäß § 101 Abs. 2 VwGO ohne einen weiteren Termin zur mündlichen Verhandlung.
Die Klage ist nicht begründet.
Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine Neubescheidung ihres Antrags auf Zulassung des Arzneimittels "J. Spray". Die Versagungsentscheidung der Beklagten ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).
Die Beklagte hat die nach § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG erforderliche Zulassung des Präparats zu Recht versagt. Die Klägerin hat den nach § 25 Abs. 4 Satz 1 AMG in der hier anzuwendenden Fassung des 10. AMG-Änderungsgesetz vom 4. Juli 2000 (BGBl. I S. 1002) beanstandeten Mängeln der Zulassungsunterlagen nicht innerhalb der gesetzlichen Höchstfrist von sechs Monaten abgeholfen. Auch nach der redaktionellen Neufassung des Satzes 1 - nunmehr Sätze 1 und 2 - durch das 14. AMG-Änderungsgesetz vom 5. September 2005 (BGBl. I S. 2569) hat dies zwingend die Versagung der Zulassung zur Folge (§ 25 Abs. 4 Satz 3 AMG).
Die im Schreiben der Beklagten vom 19. Februar 2003 geltend gemachten Mängel der Zulassungsunterlagen hinsichtlich der Wirksamkeit des Arzneimittels liegen vor. Sie sind durch die nachgereichten Unterlagen nicht behoben und erfüllen den Tatbestand des Versagungsgrundes nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Halbsatz AMG. Hiernach darf die Bundesoberbehörde die Zulassung versagen, wenn angegebene therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist. "Unzureichend begründet" in diesem Sinne ist die therapeutische Wirksamkeit, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Halbsatz AMG verlangt von der Zulassungsbehörde nicht den Nachweis mangelnder therapeutischer Wirksamkeit. Die Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht vielmehr dadurch, dass die Zulassungsbehörde die fehlende oder die fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer - wesentlichen - Unterlage nachweist. Hiervon abgesehen ist es am Antragsteller, die Wirksamkeit des Arzneimittels in Bezug auf das beanspruchte Anwendungsgebiet zu belegen. Gelingt es nicht, geht dies zu seinen Lasten.
St. Rspr. seit BVerwG, Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 - , BVerwGE 94, 215-224 = Pharma Recht 1994, 77-83 = NJW 1994, 2433-2335.
Aus § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG folgt, dass die therapeutische Wirksamkeit grundsätzlich durch eine klinische Prüfung des Arzneimittels, mithin durch seine Erprobung am Menschen, zu belegen ist.
Zu den Anforderungen an klinische Prüfungen vgl.: Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht - Kommentar § 22 AMG Erl. 48-51, Sander, Arzneimittelrecht, § 22 AMG
Erl. 20/20a und Teil I Nr. 5 der auf der Grundlage von § 26 AMG erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien (Anlage zur Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004 (BAnz. S. 22037).
Die Klägerin stellt nicht in Abrede, dass zum Zeitpunkt des Mängelschreibens zur Wirksamkeit des Arzneimittels insoweit im Wesentlichen lediglich eine offene prospektive Studie von X. vom 8. März 2001 vorlag, die als bloße Anwendungsbeobachtung zu Verträglichkeit und Wirksamkeit von inhalierbarem Epinephrin bei Kindern und Jugendlichen mit Kruppsyndrom allein nicht geeignet war, die Wirksamkeitsbegründung zu tragen. X. beschränkte sich auf eine einarmige Untersuchung in Zusammenarbeit mit 24 Fachpraxen für Kinderheilkunde, die keine Ein- oder Ausschlusskriterien vorgab und erklärtermaßen nur auf die Dokumentation des Einsatzes von "J. " als Pumpspray oder Vernebler durch die beteiligten Ärzte zielte. Dies entspricht schon im Ansatz des Studiendesigns als reine Anwendungsbeobachtung nicht den Anforderungen, die an die klinische Prüfung eines Arzneimittels zustellen sind.
Vgl. Nr. 5.2.5.1 der Arzneimittelprüfrichtlinien, a.a.O.
Die Begründung therapeutischer Wirksamkeit des Arzneimittels ist auch der "Multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase III-Studie zur Therapie der akuten stenosierenden Laryngotracheitis (Krupp) mit Adrenalin-Pumpspray (L-Epinephrin)" - sog. PAKT-Studie - nicht zu entnehmen. Diese Studie, von der im Zeitpunkt des Mängelschreibens lediglich der Prüfplan vorlag, musste ausweislich des biometrischen Berichts der Universität Mainz vom 15. November 2002 entsprechend der statistischen Planung aufgrund der Zwischenauswertungsergebnisse ohne den Nachweis einer statistisch signifikanten Überlegenheit der Epinephrin-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe abgebrochen werden. Unerheblich sind die Ursachen für dieses aus der Sicht der Klägerin unerwartete Ergebnis, zu denen im medizinischen Abschlussbericht Schmitt vom 30. Juli 2003 neben dem aus ethischen Gründen erfolgten Ausschluss schwerer Kruppfälle aus der Studienpopulation auch eine Placebowirkung des verwendeten Wassers, eine verzögerte Applikation nach Einatmen kalter Winterluft, eine unzureichende Applikationstechnik oder ein Zusammentreffen mehrerer der genannten Faktoren gezählt werden. Denn maßgebend ist allein der Umstand, dass innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist eine tragfähige Begründung der Wirksamkeit von "J. Spray" in Bezug auf das Anwendungsgebiet nicht gelungen ist.
Abweichendes ergibt sich auch nicht aus § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG. Hiernach kann anstelle klinischer Prüfungen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden, sofern es sich um ein Arzneimittel handelt, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch oder tiermedizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind (Nr. 1 der Vorschrift) oder um ein Arzneimittel, das in seiner Zusammensetzung bereits einem solchen Arzneimittel vergleichbar ist (Nr. 2 der Vorschrift). § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG mindert jedoch nicht die inhaltlichen Anforderungen an eine Wirksamkeitsbegründung bei einem sog. "well established use", sondern erleichtert - unter anderem zur Vermeidung unnötiger klinischer Prüfungen - deren formale Voraussetzungen. Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial muss dabei im Interesse der Arzneimittelsicherheit qualitativ so beschaffen sein, dass es in etwa den Ergebnissen klinischer Prüfungen entspricht. Hiervon geht auch Art. 10a der Richtlinie 2001/83/EG aus, dessen Umsetzung in innerstaatliches Recht § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG dient.
OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -; vgl. ferner: Amtliche Begründung zum 14. AMG-Änderungsgesetz, BT-Drs. 15/5316, S. 37 und Kloesel/Cyran, a.a.O. zu § 22 AMG; VG Köln, Urteile vom 25. März 2008 - 7 K 5765/05, 5766/05 und 6207/05 - .
Im Hinblick auf die relativ kurze Markpräsenz des in Zusammensetzung und Darreichungsform möglicherweise vergleichbaren Präparats "J. " zwischen 1998 und 2003 bestehen bereits durchgreifende Bedenken gegen das Vorliegen der tatbestandlichen Voraussetzungen der Norm. Dahinstehen kann daher die Frage, ob es sich hierbei um ein wirkstoffgleiches Arzneimittel handelt oder Unterschiede zwischen Epinephrin als Hydrochlorid und Epinephrin als Hydrogentartrat die Anwendung des § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG von vornherein ausschließen. Auch hat die Klägerin innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist erkennbar kein anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt, das den skizzierten Anforderungen genügt, insbesondere die Wirkungen und Nebenwirkungen des Wirkstoffs in hinreichender Weise belegt. Die Hinweise auf das seit 1955 im Verkehr befindliche, offenbar fiktiv zugelassene Präparat "E. Inhal" und das nach Angaben der Klägerin in Frankreich verkehrsfähige "E. -Inhal épinéphrine" sind gleichfalls unbelegt geblieben.
Auf weiter gehendes Erkenntnismaterial kann auch nicht mit Blick darauf verzichtet werden, dass die Beklagte im Jahre 2003 ein wirkstoffgleiches Präparat unter der Bezeichnung "J. Inhal" zugelassen hat. Es kann offen bleiben, ob dieses - möglicherweise in Zusammenhang mit dem Vorgängerpräparat - den zeitlichen Anforderungen an die Verwendung des Wirkstoffs in § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG genügt und sein Wirkstoff - ungeachtet etwaiger Unterschiede zwischen Epinephinhydrochlorid und Epinephrinhydrogentartrat - die Kriterien allgemeiner medizinischer Anwendung in der Europäischen Union erfüllt.
Vgl. hierzu Teil 4 lit. I des Anhangs 1 zur Richtlinie 2001/83/EG.
Denn bei dem Vergleichspräparat handelt es sich um ein Arzneimittel, dessen Anwendung einen elektrischen Kompressionsvernebler erforderlich macht. Die Beklagte hat bereits in der Begründung des Mängelschreibens in Zusammenhang mit der Dosisfindung ausgeführt, dass die unterschiedliche Pharmakokinetik einer Vergleichbarkeit entgegen stehe. Während das streitbefangene Arzneimittel lokal in den Rachenraum appliziert und lokal wirksam werde, gelange inhaliertes Epinephrin in die tieferen Lungenabschnitte, was eine hohe systemische Verfügbarkeit zur Folge habe. Die Klägerin ist diesem nachvollziehbaren Einwand lediglich mit dem Hinweis auf die vorerwähnte Anwendungsbeobachtung von X. entgegen getreten, die eine vergleichbare Wirksamkeit beider Applikationsformen ergeben habe. Die Anwendungsbeobachtung genügt aber gerade nicht dem schon angesprochenen Evidenzgrad und ist daher nicht geeignet, allein die Vergleichbarkeit beider Präparate zu belegen. Sie wird zudem durch das Zwischenergebnis der abgebrochenen klinischen Studie relativiert, die keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Epinephrin- und der Placebogruppe bei der Applikation mittels Pumpmechanismus aufzeigen konnte.
Einer Versagung der Zulassung steht auch § 28 Abs. 3 Satz 1 AMG nicht entgegen. Nach dieser Bestimmung kann die Bundesoberbehörde durch Auflagen anordnen, dass weitere analytische, pharmakologisch-toxikologische oder klinische Prüfungen durchgeführt werden und über die Ergebnisse berichtet wird, wenn hinreichende Anhaltspunkte dafür vorliegen, dass das Arzneimittel einen großen therapeutsichen Wert haben kann und deshalb ein öffentliches Interesse an seinem unverzüglichen Inverkehrbringen besteht, jedoch für die umfassende Beurteilung des Arzneimittels weitere wichtige Angaben erforderlich sind. Mit der Ausnahmevorschrift will der Gesetzgeber der Gefahr begegnen, dass dringend benötigte Arzneimittel durch ein langes Zulassungsverfahren den Patienten vorenthalten werden. Die Zulassungsbehörde soll in die Lage versetzt werden, insbesondere bei gravierenden Erkrankungen, für die eine adäquate medikamentöse Therapie bislang nicht existiert, flexibel auf der Grundlage einer vorläufigen Nutzen-Risiko-Abwägung zu entscheiden.
Vgl. Kloesel/Cyran, a.a.O., § 28 AMG Erl. 24; Sander, a.a.O., § 28 AMG Erl. 11.
Eine derartige Abwägung setzt jedoch stets hinreichende, d.h. nach aktuellem wissenschaftlichen Erkenntnisstand deutliche Indizien für eine Wirksamkeit in dem beanspruchten Anwendungsgebiet voraus, da andernfalls einer Nutzen-Risiko-Abwägung - auch in vorläufiger Form - jede Grundlage fehlt. Der Wortlaut der Vorschrift ("weitere ... Prüfungen") verdeutlicht zudem, dass diese Indizien sich aus bereits nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG vorliegenden klinischen Prüfungen ergeben müssen. § 28 Abs. 3 Satz 1 AMG statuiert damit keinen Verzicht auf die dort genannten Prüfungen, sondern nur die Möglichkeit zu deren Ergänzung nach der Zulassung in besonderen Fällen. Der Anwendungsbereich der Vorschrift ist daher nicht eröffnet, wenn - wie vorliegend - eine klinische Prüfung keine Anhaltspunkte für die Berechtigung einer Wirkannahme geliefert hat. Dessen ungeachtet hat die Beklagte wiederholt auf bestehende therapeutische Alternativen zum beantragten Arzneimittel hingewiesen. Für ein öffentliches Interesse an seinem Inverkehrbringen liegt damit ebenfalls nichts vor.
Die Vorlage mangelfreier Zulassungsunterlagen ist damit erst in einem neuen Zulassungsverfahren möglich.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO
§ 22 AMG
§ 26 AMG
§ 28 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 28 Abs. 3 AMG
§ 25 Abs. 4 AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG
§ 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und Nr. 4 AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG
§ 101 Abs. 2 VwGO
§ 113 Abs. 5 VwGO
§ 21 Abs. 1 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 4 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 4 Satz 3 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Halbsatz AMG
§ 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 28 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO
§ 21 des Arzneimittelgesetzes

Zitierte Entscheidungen: BVerwGE 94, 215
NJW
1994, 2433
3 C 21.91
13 A 328/04
7 K 5765/05