Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-03-09, Aktenzeichen 18 K 3091/05
ECLI: ECLI:DE:VGK:2007:0309.18K3091.05.00

Tenor:
Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, wird das Verfahren eingestellt.
Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Tatbestand:
Die Klägerin wandte sich zunächst gegen die Teilversagung der Nachzulassung des Fertigarzneimittels C. hinsichtlich der Indikationen „hepatische und nephrogene Ödeme" und „Bluthochdruck" sowie gegen die auf der Teilversagung beruhenden Auflagen hinsichtlich der Texte der Gebrauchs- und Fachinformation. In der mündlichen Verhandlung hat sie ihr Klagebegehren auf die Indikation „Bluthochdruck" beschränkt.
Das Arzneimittel war im Jahre 1964 vom Bundesgesundheitsamt auf Anmeldung der Rechtsvorgängerin der Klägerin in das Spezialitätenregister mit den Anwendungsgebieten „Oedeme bei Herzinsuffizienz, Nephropathie, Lebererkrankungen, Schwangerschaft, Postthrombotische und medikamentös bedingte Oedeme. Hypertonie (allein oder in Kombination mit Antihypertensiva). Adjuvans bei Übergewicht. Praemenstruelles Spannungssyndrom" eingetragen worden. Im Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin beim Bundesgesundheitsamt nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24.08.1976 (AMNG) das Arzneimittel unter der Bezeichnung „C. (R)" mit den Anwendungsgebieten „Oedeme bei Herzinsuffizienz/Nierenerkrankungen/Lebererkrankungen/im Prämenstruum/Postthrombotische u. medikamentös bedingte Oedeme/Hypertonie (allein od. in Kombination mit anderen Antihypertensiva)" an. Im Dezember 1989 beantragte sie mit diesen Angaben die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels nach Art. 3 § 7 AMNG.
Am 22. Juli 1993 stellte die Rechtsvorgängerin der Klägerin den so genannten Langantrag für das Arzneimittel nach Art. 3 § 7 AMNG.
Mit Änderungsanzeige vom 7. Dezember 1995 zeigte sie u.a. eine Änderung betreffend die Anwendungsgebiete an. Als Anwendungsgebiete wurden „Zur Behandlung von kardialen, hepatischen, nephrogenen Ödemen und bei Bluthochdruck" angegeben. Die Änderung erfolgte in Anpassung an die Clopamid-Monographie.
Unter dem 2. August 2000 übersandte die Klägerin die Unterlagen gemäß der 10. AMG-Novelle. Im Antragsformular wurde auf die §§ 105 Abs. 4a und 22 Abs. 3 AMG Bezug genommen.
Mit Mängelschreiben vom 4. Dezember 2003, zugestellt am 8. Dezember 2003, übersandte das nunmehr zuständige Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin die Stellungnahmen zur Toxikologie und zur Klinik und gab ihr Gelegenheit, den dort genannten Mängeln innerhalb einer Frist von 6 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. In der beigefügten medizinischen Stellungnahme wurde unter anderem ausgeführt, dass das Arzneimittel nicht nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft sei und dem Arzneimittel die von der Klägerin angegebene therapeutische Wirksamkeit fehle bzw. diese nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse von der Klägerin unzureichend begründet sei. Zur Begründung wurde im Hinblick auf die Wirksamkeit angegeben, dass die von der Klägerin eingereichten - zum größten Teil sehr alten - Publikationen keine dem Stand der Wissenschaft entsprechende klinische Wirksamkeitsprüfung von C. darstellten. Sie entsprächen nicht den Anforderungen der EU-Guideline „Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Hypertension" (CPMP/EWP/238/95). In der überwiegenden Anzahl der Studien sei das zur Zulassung beantragte Arzneimittel C. in einer niedrigeren Dosierung (5 mg) geprüft worden.
Nach erfolgter Fristverlängerung bis zum 4. Dezember 2004 versagte das BfArM eine weitere Fristverlängerung und wies darauf hin, dass die Zulassung zu versagen sei, wenn die Mängel nicht innerhalb der bewilligten Frist zum 6. Dezember 2004 beseitigt würden.
Am 6. Dezember 2004 führte die Klägerin hinsichtlich der beabsichtigten Versagung aus, dass sie gemäß Artikel 10a der Richtlinie 2004/27/EG nicht dazu verpflichtet sei, die Ergebnisse der vorklinischen und klinischen Versuche vorzulegen, wenn sie nachweisen könne, dass der Bestandteil oder die Bestandteile des Arzneimittels seit mindestens 10 Jahren in der Gemeinschaft allgemein medizinisch verwendet würden und eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Sicherheit aufwiesen („well established medicinal use"). Dies sei der Fall, da C. Tabletten am 11. Juni 1964 in Deutschland registriert und im gleichen Jahr eingeführt worden seien. Clopamid sei zudem Bestandteil der Kombinationsarzneimittel C1. (N) bzw. W. Tabletten, die seit 1968 bzw. 1978 registriert bzw. zugelassen und im Anschluss eingeführt worden seien. Außerdem weise Clopamid auch eine in der medizinischen Wissenschaft allgemein bekannte Wirksamkeit auf, da für Clopamid eine positive Aufbereitungsmonographie existiere, die 1986 im Bundesanzeiger veröffentlicht worden sei. Darüber hinaus sei Clopamid als Wirkstoff in den „Evidenzbasierten Leitlinien zur Diagnose und Therapie der Hypertonie (Universität Witten-Herdecke; 01/2003)" aufgenommen und im ATC-Code der WHO sowie in der „Vorschlagsliste für verordnungsfähige Arzneimittel" des Instituts für die Arzneimittelversorgung in der gesetzlichen Krankenversicherung und im „Entwurf eines Gesetzes über die Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung" aufgeführt.
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Clopamid werde auch durch die Studie BRI-N-1 belegt, in der es um den Vergleich der Wirksamkeit und Verträglichkeit der fixen Kombination Reserpin 0,1 mg plus Clopamid 5 mg mit ihren Einzelkomponenten sowie mit dem Calcium-Antagonisten Nitrendipin 20 mg gehe. Im Ergebnis habe diese Studie gezeigt, dass nach 6 Wochen Behandlung eine Dosierung von 5 mg Clopamid vergleichbar wirksam gewesen sei wie die Standarddosis von 20 mg des zugelassenen Calcium-Antagonisten Nitrendipin.
Es fehle daher die rechtliche Grundlage, den Antrag auf Verlängerung der Zulassung abzulehnen. Durch die Veröffentlichung einer positiven Monographie sei Clopamid bereits einer behördlichen Prüfung und Bewertung hinsichtlich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit unterzogen worden. Insofern seien Versagungsgründe gemäß § 105 Abs. 4 f AMG nicht zutreffend, weil die dort aufgeführten Gründe nach § 25 Abs. 2 AMG für die Zulassung und somit sinngemäß für die erstmalige behördliche Prüfung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gelten würden. In diesem Fall müssten als Versagungsgründe hilfsweise die Bestimmungen des § 31 Abs. 3 AMG herangezogen werden. Die Versagung der Verlängerung der Zulassung aufgrund § 25 Abs. 2 Nr. 2 und 4 AMG sei unzulässig.
Darüber hinaus biete die positive Monographie für Clopamid einen klaren Vertrauensschutz.
Mit Bescheid vom 26. April 2005 verlängerte das BfArM die Zulassung für das Fertigarzneimittel C. gemäß § 105 AMG. In dem Bescheid lauteten die Anwendungsgebiete „Kardiale Ödeme". Hierzu erließ das BfArM als Auflage zur Gebrauchs- und Fachinformation folgende Bestimmung: „Bei der Überarbeitung von Fach- und Gebrauchsinformation ist darauf zu achten, dass die Anwendungsgebiete hepatische und nephrogene Ödeme und Bluthochdruck sowie sämtliche Hinweise im Zusammenhang mit diesen Indikationen in allen Abschnitten der informierenden Texte zu streichen sind." Das BfArM führte als Begründung zur Beschränkung der Anwendungsgebiete unter Hinweis auf § 25 Abs. 2 Nr. 2 und 4 AMG an: Die Klägerin habe kein neues Erkenntnismaterial vorgelegt, das Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Dosis von 20 mg Clopamid (Einzeldosis) im Vergleich zu Placebo oder zu niedrigeren Dosen belege. Die zusätzliche zur antihypertensiven Wirksamkeit vorgelegte Studie BRI-N-1 sei zwar als doppelblinder, randomisierter Parallelgruppen-Vergleich, jedoch ohne gleichzeitige Untersuchung einer Placebo- Kontrollgruppe in der Verumphase durchgeführt worden. Eine signifikante Überlegenheit der Verumgruppe gegenüber einer Placebo-Kontrollgruppe habe somit nicht nachgewiesen werden können.
Am 26. Mai 2005 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie die Teilversagung des Anwendungsgebiets sowie die damit in Zusammenhang stehenden Auflagen anficht.
Zur Begründung wiederholt und vertieft sie zunächst ihr bisheriges Vorbringen. Ergänzend führt sie aus, aus ihrer Sicht sei entscheidend, dass durch die positive Aufbereitungsmonographie für Clopamid die beanspruchten Indikationen in der entsprechenden Dosierung sowohl hinsichtlich Wirksamkeit wie auch Unbedenklichkeit belegt seien. Die Aufbereitungsmonograhie entspreche nach wie vor dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand. Es gebe keine Anhaltspunkte, die zu einer Revidierung Anlass gäben, was bis heute auch nicht erfolgt sei. Bereits auf der Basis der Aufbereitungsmonographie sei die Beklagte verpflichtet, die Verlängerung der Zulassung auch in den versagten Indikationen zu erteilen. Eine Zulassung, die nach den Bestimmungen des AMG 1976 - gestützt auf die Aufbereitungsmonographie Clopamid - 1986 oder 1987 erteilt worden sei, könnte auch nicht nur mit dem Hinweis auf ihr Alter widerrufen werden.
Die Kritik des BfArM, die in der Studie BRI-N-1 verwendete Dosierung von 5 mg bzw. 10 mg Clopamid entspreche nicht der beantragten Dosierung von 20 mg, sei nicht gerechtfertigt, da entsprechend der Fachinformation für die Langzeitbehandlung mit C. ein Dosisbereich von einer viertel Tablette (= 5 mg Clopamid) bis zu einer Tablette (= 20 mg Clopamid) vorgesehen sei. Warum die Gabe einer viertel Tablette für die versagte Teilindikation „Hypertonie" nicht akzeptiert werden könne, obwohl sie bei der Teilindikation „Kardiale Ödeme" akzeptiert worden sei, sei nicht nachvollziehbar. Mit der Studie BRI-N-1 sei die Wirksamkeit dieser Dosierung in der Indikation „Bluthochdruck" nachgewiesen. Ein Placebo-Vergleich sei nicht erforderlich, weil die Wirksamkeit des Vergleichspräparates (20 mg Nitrendipin) im Zulassungsverfahren für das Arzneimittel Bayotensin nachgewiesen worden sei. Die Studie zeige im Ergebnis, dass eine Dosis von 5 - 10 mg Clopamid den Blutdruck ebenso effektiv senke wie das zugelassene Vergleichspräparat Bayotensin.
Auch die weitere Kritik an den Studienergebnissen rechtfertige die Teilversagung nicht. Die Studien seien zwar älteren Datums und entsprächen insoweit nicht mehr den heutigen formalen Ansprüchen an klinische Prüfungen. Dies bedeute aber nicht, dass sie allein aus diesem Grund abzulehnen seien. Gemäß den Arzneimittelprüfrichtlinien - bestätigt durch die gefestigte Rechtsprechung - seien ältere klinische Prüfungen bei der Beurteilung der Wirksamkeit von Arzneimitteln insbesondere im Nachzulassungsverfahren zu berücksichtigen. Diese Studien seien von der Beklagten bei der Erstellung und Verabschiedung der Monographie offensichtlich auch positiv berücksichtigt worden.
Entgegen der Auffassung der Beklagten setze Artikel 10a der Richtlinie 2001/83/EG Anhang I Teil II 1 a-e auch nicht voraus, dass die allgemeine medizinische Verwendung für das konkrete Arzneimittel nachzuweisen sei, sondern der Nachweis der allgemeinen medizinischen Verwendung sei auf den Wirkstoff beschränkt.
Nachdem die Klägerin die Klage hinsichtlich der Indikationen „hepatische und nephrogene Ödeme" in der mündlichen Verhandlung zurückgenommen hat, beantragt sie nunmehr,
den Bescheid der Beklagten vom 26. April 2005 insoweit aufzuheben, als die Verlängerung der Zulassung für das Anwendungsgebiet „Bluthochdruck" versagt wurde, und die Beklagte zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung hinsichtlich des versagten Anwendungsgebietes unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Zur Begründung trägt die Beklagte vor: Die Klägerin habe die therapeutische Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nicht ausreichend geprüft.
Die vorgelegte Studie BRI-N-1 sei zum Beleg der Wirksamkeit ungeeignet, da sie Mängel aufweise. Gegenstand der Studie sei die Wirksamkeit und Verträglichkeit der fixen Wirkstoffkombination aus 0,1 mg Reserpin und 5 mg Clopamid täglich, nicht jedoch Clopamid als Monosubstanz in der bestimmungsgemäßen C. -Dosierung von 10 mg bis 40 mg täglich gewesen. Die in der Fachinformation enthaltene Dosierung von ¼ Tablette (entspricht 5 mg) täglich sei nur eine Dosierungsvariante, die wegen des Erfordernisses des zweifachen Zerkleinerns der Tablette in genaue Viertel nur bei wenigen Patienten in Frage kommen dürfte. Sie liege auch unter den Dosierungsangaben der Clopamid-Monographie. Die Studienergebnisse deckten daher die bestimmungsgemäße C. -Therapie nicht ab. Mangels Daten der Studie zur Dosierungsfindung bzw. -begründung lasse sich auch kein indirekter Bezug zwischen der Studiendosierung und der bestimmungsgemäßen Dosierung von C. herstellen. Zudem fehle in der Studie eine Placebo-Kontrollgruppe und eine Kontrollgruppe unter bestimmungsgemäß dosierter C. -Medikation.
Auf § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG könne sich die Klägerin nicht berufen. Der gemäß Ziffer 1 des dritten Abschnitts der Arzneimittelprüfrichtlinien erforderliche Nachweis der allgemeinen medizinischen Verwendung bei C. sei nicht geführt, da keine ausreichenden wissenschaftlichen Publikationen vorlägen und nicht ausreichend begründet sei, weshalb eine anerkannte Wirksamkeit auch ohne Ergebnisse klinischer Prüfungen nachgewiesen sei. Die von der Klägerin angegebenen Leitlinien, der ATC-Code und die sog. Positivliste beträfen jeweils allgemein den Wirkstoff Clopamid, nicht aber seine Wirksamkeit in der in dem streitgegenständlichen Arzneimittel verwendeten Dosierung bei den beanspruchten Indikationen. Solche Aussagen seien aber erforderlich, da gemäß Abschnitt 3 Ziffer 3 2. Absatz der Arzneimittelprüfrichtlinien ansonsten Ergebnisse klinischer Prüfungen vorzulegen seien. Außerdem entspreche die Clopamid-Monographie von 1986 insgesamt nicht den nach heutigem wissenschaftlichen Erkenntnisstand an Wirksamkeitsbelege zu stellenden Anforderungen, da sie ohne Rückgriff auf Studienergebnisse erstellt worden sei.
Aufgrund der unzureichenden Antragsunterlagen sei zudem keine ausreichende Begründung für die therapeutische Wirksamkeit von C. erbracht worden. Ein ausreichender Wirksamkeitsbeleg wäre auch dann erforderlich gewesen, wenn bei C. die Voraussetzungen des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG vorlägen. Denn auch bei erleichterten Anforderungen müsse sich die therapeutische Wirksamkeit aus den vorgelegten Unterlagen und Angaben ergeben. Dies sei vorliegend nicht der Fall, so dass der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG unabhängig von einer Anwendbarkeit des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG gegeben sei.
Die von der Klägerin angegriffenen Auflagen ergäben sich aus der Teilversagung und seien ebenfalls rechtmäßig.
Wegen des übrigen Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Soweit die Klägerin die Klage zurückgenommen hat, ist das Verfahren gemäß § 92 Abs. 3 Satz 1 VwGO einzustellen.
Im Übrigen ist die Klage zulässig. Sie ist als Verpflichtungsklage (§ 42 Abs. 1 2. Alternative VwGO) statthaft. Die Klägerin erstrebt eine Teilaufhebung des angegriffenen Bescheides sowie die Ergänzung des bewilligten Anwendungsgebietes.
Die Klage ist aber unbegründet.
Die Klägerin hat im Hinblick auf die begehrte Ergänzung des Anwendungsgebiets keinen Anspruch auf Neubescheidung durch die Beklagte unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts. Der Bescheid der Beklagten vom 26. April 2005 ist hinsichtlich der streitgegenständlichen Teilversagung rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO).
Rechtsgrundlage für die von der Klägerin geltend gemachte Ergänzung des Anwendungsgebiets ist § 105 Abs. 4 f des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG -) i.d.F. der Bekanntmachung der Neufassung des Arzneimittelgesetzes vom 12.12.2005 (BGBl. I, S. 3394).
Nach § 105 Abs. 4 f 1. Halbsatz AMG ist die Zulassung nach Absatz 1 auf Antrag nach Absatz 3 Satz 1 um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Vorliegend steht der Zulassungsverlängerung hinsichtlich des streitgegenständlichen Anwendungsgebiets der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG entgegen. Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung bei Anwendung dieser Rechtsgrundlage versagen, wenn dem Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit fehlt oder dieser nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist. So liegt es hier im Hinblick auf die versagte Teilindikation „Bluthochdruck".
„Unzureichend begründet" im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alternative AMG ist die therapeutische Wirksamkeit, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die geforderte Schlussfolgerung auf die therapeutische Wirksamkeit ist dann nicht hinreichend belegt, wenn sich aus dem vorgelegten Erkenntnismaterial nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, § 25 Abs. 2 Satz 2 AMG. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215.
Auf die Anforderungen an die Begründung kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um ein Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt, dessen Wirkungen und Nebenwirkungen bereits bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 -, a.a.O..
Im vorliegenden Fall ist aus dem von der Klägerin vorgelegten wissenschaftlichen Erkenntnismaterial nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht zu entnehmen, dass das in dem streitgegenständlichen Medikament enthaltene Clopamid in dem beanspruchten Anwendungsgebiet „Bluthochdruck" zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.
Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit hinsichtlich der streitgegenständlichen Teilindikation konnte sich die Klägerin nicht auf die Monographie aus dem Jahr 1986 berufen. Diese bestätigt zwar die Wirksamkeit von Clopamid in dem beantragten Anwendungsgebiet „Bluthochdruck". Sie entspricht jedoch nicht mehr den nach heutigem wissenschaftlichen Erkenntnisstand an Wirksamkeitsbelege zu stellenden Anforderungen, da sie ohne Rückgriff auf Studienergebnisse erstellt wurde. Dies wird auch von der Klägerin nicht in Abrede gestellt. Bei der vorliegenden Aufbereitungsmonographie handelt es sich nicht um einen eigenständigen Wirksamkeitsbeleg, sondern um das Ergebnis einer Sammlung und Auswertung des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials zu dem überprüften Stoff zum Zeitpunkt der Erstellung der Monographie. Sie diente in erster Linie dem Ziel, die Nachzulassung der im Zeitpunkt des Inkrafttretens des Arzneimittelgesetzes 1976 im Verkehr befindlichen Altmedikamente zu erleichtern und zu beschleunigen. Die Heranziehung einer Monographie als Wirksamkeitsnachweis kann daher die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit nicht mehr ersetzen, wenn die seinerzeitige Bewertung des Stoffes durch neuere Erkenntnisse überholt ist.
Vgl. VG Köln, Urteil vom 06.12.2005 - 7 K 2318/03 -.
Dies ist im Hinblick auf die Beurteilung der Wirksamkeit von Clopamid der Fall.
Denn die mit den Unterlagen zur 10. AMG-Novelle eingereichten Publikationen, die nach Angaben der Klägerin bei der Erstellung und Verabschiedung der Monographie positiv berücksichtigt worden sind, lassen aus methodischen Gründen nicht den Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels in der streitgegenständlichen Indikation zu. Sie genügen nicht (mehr) dem einzuhaltenden gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse.
Der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ist u.a. in den Arzneimittelprüfrichtlinien im Sinne des § 26 Abs. 1 AMG niedergelegt. Nach Satz 1 dieser Vorschrift werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den § 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.
Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25.11.1999 - 5 B 11.98 -.
Bei der Studie 8 ist zu beanstanden, dass es sich bei dieser nach dem vorgelegten Material nicht um eine kontrollierte Studie handelt. Nach der zum Zeitpunkt des Mängelschreibens gültigen Fassung der Arzneimittelprüfrichtlinien und nach den zum Zeitpunkt des ablehnenden Bescheids gültigen Arz- neimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004 (BAnz. S. 22037) müssen klinische Studien möglichst kontrolliert, randomisiert und verblindet vorgenommen werden (vgl. 4. Abschnitt F.1 der Arzneimittelprüfrichtlinie aus dem Jahr 1995 und Punkt 5.2.5.1 der Arzneimittelprüfrichtlinie aus dem Jahr 2004).
Darüber hinaus ist auch zu beanstanden, dass bei den Studien 8 und 14 eine Randomisierung nicht stattgefunden hat, obwohl die 1995er Arzneimittelrichtlinie im Vierten Abschnitt F 1 genau dies vorsieht. Eine Randomisierung kann aber nur dann unterbleiben, wenn diese unmöglich oder unzumutbar ist.
Hierfür ist von der Klägerin nichts vorgetragen worden und für das Gericht auch sonst nichts ersichtlich.
Von diesen durch die Arzneimittelprüfrichtlinien aufgestellten Anforderungen ist auch nicht aufgrund des Alters der Untersuchung oder der Tatsache, dass es sich um einen sogenannten bezugnehmenden Antrag nach § 22 Abs. 3 AMG handelt, abzuweichen. Zwar schließt die 1995er Arzneimittelprüfrichtlinie in ihrem 5. Abschnitt 1. bei bezugnehmenden Anträgen nach § 22 Abs. 3 AMG die Verwendung auch von nicht kontrollierten Studien oder Anwendungsbeobachtungen nicht aus. Damit ist aber noch nicht gesagt, dass solche Untersuchungen in jedem Fall als ausreichend anzusehen sind. Sie können nur herangezogen werden, wenn sie auch unter Berücksichtigung neuerer Erkenntnisse den ausreichenden Schluss auf das angestrebte Untersuchungsergebnis zulassen. Denn in demselben Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien wird ausgeführt, dass bei der Bewertung der Ergebnisse solcher Untersuchungen zu berücksichtigen ist, ob Verfahren oder Methodik inzwischen fortentwickelt worden sind. Das entspricht inhaltlich auch der Regelung des § 26 Abs. 2 Satz 1 AMG, wonach die Arzneimittelprüfrichtlinien, welche nach Absatz 1 Satz 2 dieser Vorschrift laufend an den gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse anzupassen sind, sinngemäß auf das Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG anzuwenden sind.
Vgl. VG Köln, Urteil vom 24.01.2006 - 7 K 7013/03 - und vom 26.07.2006 - 9 K 380/05 -.
Aus den Studien 8, 11, 13 und 15 ergibt sich die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels auch deshalb nicht, weil in diesen Studien die Anzahl der Patienten deutlich zu klein war. Der Nachweis der angemessenen Wirksamkeit macht in der Regel Studien in einer Größenordnung von über 200 Patienten erforderlich.
Die gerichtliche Einschätzung der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit als unzureichend dürfte sich im Ergebnis mit derjenigen des klinischen Gutachters decken, soweit dieser allgemein ausführt, dass die älteren Untersuchungen mit Clopamid noch nicht nach allen heute üblichen Richtlinien und Kriterien durchgeführt worden seien.
Soweit die Klägerin darauf abstellt, dass bis heute eine Revidierung der Clopamid-Monographie nicht erfolgt sei, kann sie damit nicht erfolgreich gehört werden. Es ist gerichtsbekannt, dass die Monographien nicht flächendeckend „gepflegt" werden. Aus der Tatsache, dass eine Monographie nicht widerrufen wurde, kann nicht zwangsläufig der Schluss gezogen werden, die Monographie müsse noch Gültigkeit besitzen. Dass eine einmal erstellte Monographie nicht unbeschränkte Gültigkeit besitzt, ergibt sich auch aus § 109a Abs. 4 a AMG. Hiernach finden die Bestimmungen über das Traditionsverfahren abweichend von Absatz 4 Anwendung, wenn die Verlängerung der Zulassung zu versagen wäre, weil das Ergebnis der Aufbereitungsmongraphie alten Rechts (§ 25 Abs. 7 AMG a.F.) zum Nachweis der Wirksamkeit aus wissenschaftlicher Sicht nicht mehr anerkannt werden kann. Anhand dieser Regelung wird deutlich, dass eine Monographie veralten kann und somit entgegen der Auffassung der Klägerin nicht zwangsläufig als Beleg für die Nachzulassung dient.
Der Wirksamkeitsnachweis ergibt sich auch nicht aus der Studie BRI-N-1. Primäre Studienziele der Studie BRI-N-1 waren der Nachweis, dass beide Einzelkomponenten zur antihypertensiven Wirkung der fixen Kombination beitragen, und der Nachweis, dass die Reserpin-Clopamid-Kombination besser verträglich ist als Nitrendipin. Zwar wurde in dieser Studie auch nachgewiesen, dass eine Dosis von 5 mg Clopamid den Blutdruck genauso effektiv senkt wie das Arzneimittel Bayotensin. Aber die Dosierung für das streitgegenständliche Arzneimittel C. ist in der Regel 20 mg. ¼ Tablette ist nur eine Dosierungsvariante, die in der Realität aufgrund des zweifachen Zerkleinerns der Tablette in genaue Viertel wohl kaum in Betracht kommen dürfte, da eine Dosiergenauigkeit nicht gewährleistet ist. Von der genauen Dosierung hängen aber die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit eines Arzneimittels unmittelbar ab (vgl. § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG). Da nicht auszuschließen ist, dass das Nebenwirkungsrisiko mit zunehmender Dosierung steigt, ist eine Übertragung der Erkenntnisse der Studie BRI-N-1 von der 5 mg- Dosierung auf die C. -Dosierung von 20 mg nicht möglich.
Der Wirksamkeitsbeleg lässt sich schließlich auch nicht aus dem ATC-Code, den von der Klägerin angegebenen Leitlinien und der sogenannten Positivliste gewinnen. Der ATC-Code (Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation) mit definierten Tagesdosen (DDD) stellt, wie der Name sagt, lediglich ein Klassifizierungssystem dar, welches einer Vereinheitlichung dient und damit Vergleiche - z.B. internationaler Arzneimittelverbrauchsstudien - ermöglicht. So können z.B. Kostenvergleiche von Ärzten für Arzneimittel mit Hilfe der Tagesdosis nach dem Anatomisch-therapeutisch- chemischen Klassifikationssystem (ATC-System) durchgeführt werden (§ 73 Abs. 8 SGB V). Für die Frage der Wirksamkeit ist dieser Code ohne Belang.
Vgl. VG Köln, Urteil vom 12.04.2005 - 7 K 3105/01 -.
Auch die evidenzbasierten Leitlinien sind für den Nachweis der Wirksamkeit von C. ungeeignet, weil sie lediglich allgemeine Empfehlungen für die Behandlung der Erkrankung Bluthochdruck geben.
Die sogenannte Positivliste greift nur den ATC-Code und den Wirkstoff auf, besagt aber nichts zur Wirksamkeit in der in dem streitgegenständlichen Arzneimittel verwendeten Dosierung bei der von der Klägerin beanspruchten Indikation.
Ist die beantragte Art der Ergänzung der Anwendungsgebiete demnach ausgeschlossen, bleibt auch kein Raum für eine Aufhebung der als Auflagen bezeichneten Maßgaben.
Die Kostenentscheidung folgt aus §§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 2 VwGO.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 105 Abs. 4a und 22 Abs. 3
AMG
§§ 154 Abs. 1, 155 Abs. 2 VwGO
§ 7 AMNG
§ 105 AMG
§ 105 Abs. 4 f AMG
§ 31 Abs. 3 AMG
§
25 Abs. 2 Nr. 2 und 4 AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 2 und 4 AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
§
92 Abs. 3 Satz 1 VwGO
§ 42 Abs. 1 2. Alternative VwGO
§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO
§ 105 Abs. 4 f 1. Halbsatz AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alternative
AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 2 AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1
AMG
§ 26 Abs. 1 AMG
§ 22 bis 24 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 26 Abs. 2 Satz 1 AMG
§ 109a Abs. 4 a AMG
§ 25 Abs. 7 AMG
§ 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG
§ 73 Abs. 8
SGB V

Zitierte Entscheidungen: BVerwGE 94, 215
3 C 21.91
7 K
2318/03
5 B
11.98
7 K
7013/03
9 K 380/05
7 K
3105/01