Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2021-10-05, Aktenzeichen 7 K 5572/16
ECLI: ECLI:DE:VGK:2021:1005.7K5572.16.00

Tenor:
Die Regelung in Ziffer 2. des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 23.02.2015 in der Fassung des Widerspruchsbescheides vom 18.05.2016 wird aufgehoben.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Beklagte.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des vollstreckbaren Betrages vorläufig vollstreckbar.

Tatbestand:
Die Klägerin wendet sich gegen einen Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArM – , mit dem dieses festgestellt hat, dass das von der Klägerin in den Verkehr gebrachte Produkt „U. “ ein Medizinprodukt der Klasse III im Sinne des Anhangs IX der Richtlinie 93/42/EWG ist.
Bei dem Produkt „U. “ handelt es sich um ein Augenspray, das laut Kennzeichnung die folgenden Bestandteile pro 1 ml Flüssigkeit enthält: Sojalecithin 10 mg, Natriumchlorid 8 mg, Ethanol 8 mg, Phenoxyethanol 5 mg, Vitamin A-Palmitat 0,25 mg, Vitamin E 0,02 mg, Aqua purificata. Das Sojalecithin ist in sog. Liposomen verarbeitet. Das sind kleine wassergefüllte Kügelchen mit einer Membran, die aus Phospholipiden besteht. Das Produkt wird mit der folgenden Zweckbestimmung in den Verkehr gebracht: „U. B. Augenspray zur Behandlung, Linderung oder Kompensierung von Irritationen am trockenen Auge. Anwendungsgebiete: U. B. stabilisiert die Lipidschicht am Tränenfilm, reguliert und verbessert die Befeuchtung der Augenoberfläche und der Augenlider. Anzuwenden bei umweltbedingten Befindlichkeitsstörungen wie trockene Augen, Spannungsgefühl der Augenlider, Fremdkörpergefühl, Brennen und Jucken der Augen.“
Das Produkt wird mit je 1 – 2 Sprühstößen 3 – 4 mal täglich auf das geschlossene Auge aufgesprüht. Nach Darstellung der Klägerin treffen die darin enthaltenen Liposomen am Lidrand auf die natürlichen Lipide des Tränenfilms und vermischen sich dort. Öffnet sich das Auge nach dem Aufsprühen wieder, verteilen sich die aufgesprühten Liposomen auf dem Tränenfilm und ergänzen und stabilisieren die defekte Lipidschicht. Hierdurch wird die Oberflächenspannung vermindert, sodass es nicht mehr zu einem Aufreißen der Lipidschicht und damit zu einer Verdunstung der darunterliegenden wässrigen Schicht kommen kann.
Das Produkt wurde am 01.03.2005 und nach einer Meinungsverschiedenheit über die zutreffende Einordnung am 22.12.2006 von der M. J. GmbH (benannte Stelle) als Medizinprodukt der Klasse IIa zertifiziert. Nach einem Wechsel der Klägerin zur N. GmbH richtete diese eine Anfrage an die Regierung von Oberbayern als zuständige Überwachungsbehörde des Landes und bat unter Hinweis auf eine frühere Befassung des Amtes um Mitteilung der Einstufung des Produkts sowie der Risikoklasse. Darauf antwortete der zuständige Regierungsapotheker mit e-mail vom 12.06.2007 wie folgt:
„ Nach unserer Ansicht, als der für die Firma P. Pharmazeutische GmbH, Moosburg, zuständiger Überwachungsbehörde, handelt es sich bei dem Medizinprodukt „Liposomales Augenspray“ um ein Medizinprodukt der Klasse IIa. Bitte bestätigen Sie mir den Erhalt dieser Mail. Vielen Dank!“
In der Folgezeit erteilte die Regierung von Oberbayern der Klägerin Ausfuhrgenehmigungen für verschiedene außereuropäische Länder und bestätigte damit die Verkehrsfähigkeit des Produkts.
Nach einem Hinweis, dass bei dem Produkt ein nicht-steriler Sprühaufsatz verwendet werde, bat die Regierung von Oberbayern das BfArM um eine Produktklassifizierung und eine Auskunft zur Anwendbarkeit des Europäischen Arzneibuchs im Hinblick auf die Notwendigkeit einer sterilen Herstellung und Kennzeichnung. Das BfArM antwortete mit einem Schreiben vom 10.06.2008 und erklärte, dass das Produkt aufgrund der Inhaltsstoffe Retinolpalmitat (Vitamin A) und alpha-Tocopherol (Vitamin E) in die Risikokasse III einzustufen und steril herzustellen sei.
Nachdem die Klägerin dieser Bewertung im Anhörungsverfahren widersprochen hatte, untersagte die Regierung von Oberbayern der Klägerin das Inverkehrbringen des Medizinprodukts „U. B. “ mit Bescheid vom 21.01.2010, zugestellt am 25.01.2010, auf der Grundlage von §§ 26, 28 MPG. Die Untersagung wurde darauf gestützt, dass von dem Produkt wegen der nicht sterilen Herstellung eine Gefahr für schwere Infektionen am Auge ausgehe. Hiergegen erhob die Klägerin am 25.02.2010 Klage beim Bayerischen Verwaltungsgericht München mit dem Antrag, den Bescheid vom 21.01.2010 aufzuheben.
Nach Einholung eines Sachverständigengutachtens durch den Sachverständigen Prof. Dr. Dr. S. P. vom 15.09.2013 hob das Gericht mit Urteil vom 01.10.2014 – M 18 K 10.858 – den Untersagungsbescheid der Regierung von Oberbayern vom 21.01.2010 auf. In der Begründung führte das Gericht u.a. aus, es handele sich aufgrund der Zweckbestimmung des Produkts um ein Medizinprodukt, sodass die Bestimmungen des MPG grundsätzlich Anwendung fänden. Eine Qualifikation als Arzneimittel komme auch aufgrund der enthaltenen Vitamine A und E nicht in Betracht. Die Vitamine seien nach den Ausführungen des Sachverständigen im Gutachten vom 15.09.2013 in so geringer Konzentration vorhanden, dass sie bei bestimmungsgemäßer Anwendung weder pharmakologisch, noch immunologisch oder metabolisch wirkten. Die Wirkung der Vitamine erschöpfe sich im Schutz des Produkts vor Oxidation.
Das Gericht vertrat weiter die Auffassung, dass die Voraussetzungen des § 28 MPG für eine Untersagung des Inverkehrbringens nicht gegeben seien, weil von dem Produkt aufgrund der keimarmen Herstellung – trotz fehlender Sterilität – keine unangemessene Gesundheitsgefahr ausgehe. Auch eine Untersagung wegen einer zu niedrigen Klassifizierung komme nicht in Betracht. Denn die Einstufung des Produkts in die Risikoklasse IIa durch die e-mail der Regierung von Oberbayern vom 12.06.2007 sei durch einen bestandskräftigen Verwaltungsakt erfolgt und bisher nicht widerrufen worden. Es handele sich bei objektiver Auslegung um eine verbindliche Entscheidung über die Klassifizierung nach § 13 Abs. 2 MPG a.F. Ungeachtet dessen sei die Einordnung in die Risikostufe IIa auch zutreffend. Mangels einer pharmakologischen, immunologischen oder metabolischen Wirkung scheide eine Einstufung in die Risikoklasse III gemäß Regel 13 des Anhangs IX der Richtlinie 93/42 EWG aus. Da das beklagte Land kein Rechtsmittel einlegte, wurde das Urteil rechtskräftig.
Noch während des anhängigen Gerichtsverfahrens stellte die Regierung von Oberbayern als zuständige Überwachungsbehörde mit Schreiben vom 22.11.2012 beim BfArM einen Antrag nach § 13 Abs. 3 MPG auf eine Entscheidung über die Einstufung als Arzneimittel oder Medizinprodukt sowie ggfs. auf Klassifizierung des Medizinprodukts. Die Behörde vertrat die Auffassung, das Produkt sei aufgrund der Regel 13 des Anhangs IX der Richtlinie 93/42 EWG in die Risikostufe III einzustufen, da jedenfalls das enthaltene Vitamin A eine pharmakologische Wirkung habe und als Wirkstoff zur Behandlung des trockenen Auges in verschiedenen Augentropfen als Arzneimittel zugelassen sei.
Im Anhörungsverfahren erklärte die Klägerin mit Schriftsatz ihrer Prozessbevollmächtigten vom 13.03.2013, dass die Zuordnung des Produkts zur Risikoklasse IIa zutreffend sei. Das beigefügte Vitamin A habe keine unterstützende Wirkung im Sinne der Regel 13, da die Produktion der menschlichen Lipide durch die Meibomschen Drüsen und die mit dem Produkt intendierte Stabilisierung der Lipidschicht durch Vitamin A nicht beeinflusst werde. Vitamin A habe lediglich die Funktion, die im Produkt enthaltenen Lipide vor Oxidation zu schützen und diene daher allein der Erhaltung der Stabilität des Produkts. Es sei in der vorliegenden niedrigen Konzentration nicht geeignet, eine Reaktion des Körpers im pharmakologischen Sinn auszulösen. Dies zeige auch eine Studie mit dem Präparat an 31 Probanden, die an der Universität Greifswald durchgeführt worden sei und bei der keine Veränderungen der Augenbindehaut festgestellt worden seien (Bock, Februar 2012, „Zur lokalen Verträglichkeit von Liposomenspray – zytomorphologische Untersuchungen an der humanen Konjunktiva“, Diss.). Zur näheren Begründung wurden die bereits im Verfahren vor dem Bayerischen Verwaltungsgericht München eingereichten Sachverständigengutachten von Dr. med. Dipl.-Ing. I. I1. vom 17.03.2010 und von Dr. med. L. M1. und Dr. N1. L. vom 06.03.2013 sowie das Gerichtsgutachten von Prof. Dr. Dr. R. O. vom 15.09.2013 vorgelegt.
Das BfArM folgte dieser Auffassung nicht und stellte mit Bescheid vom 23.02.2015 fest, dass es sich bei dem streitgegenständlichen Produkt um ein Medizinprodukt handele (Ziff. 1) und dass dieses der Risikoklasse III gemäß Regel 13 des Anhangs IX der Richtlinie 93/42/EWG zuzuordnen sei (Ziff. 2).
Das in dem Produkt enthaltene Vitamin A sei ein Stoff, der bei gesonderter Verwendung als Arzneimittel angesehen werden könne und der ergänzend zur Wirkung der Produkte auf den menschlichen Körper einwirken könne und der damit die Voraussetzungen der Regel 13 des Anhangs IX erfülle, die zu einer Zuordnung zur Klasse III führe.
Retinolpalmitat (Vitamin A) sei ein Stoff, der unstreitig bei gesonderter Verwendung als Arzneimittel angesehen werden könne. Zu Vitamin A (Retinol und seinen Estern) existiere eine Aufbereitungsmonographie der ehemaligen Kommission B des Bundesgesundheitsamts (BAnz. Nr. 86 vom 06.05.1994), in der als Anwendungsgebiete eine unterstützende Behandlung von atrophischen Zuständen oder trophischen Störungen von Horn- und Bindehaut – auch ohne Vitamin-A-Mangel – beschrieben sei.
Als Dosierung werde eine drei mal tägliche Applikation von einem Tropfen einer wässrigen Lösung mit 1000 I.E. Vitamin A/ml in den Bindehautsack jedes Auges vorgegeben.
In Deutschland gebe es derzeit fünf zugelassene Arzneimittel, die zur Anwendung am Auge bestimmt seien und Retinolpalmitat als wirksamen Bestandteil enthielten und u.a für die Behandlung des trockenen Auges zugelassen seien (Oculotect-Augentropfen, Vitafluid, Vitagel, Regepithel, Solan-M). Die Wirkung der durch Hydrolyse und nachfolgende Oxidation aus Retinolpalmitat entstehenden Retinsäure beruhe auf einer Wechselwirkung mit den nucleären Retinoid-Rezeptoren RAR und RXR. Diese hätten einen Einfluss auf das Wachstum und die Differenzierung der Becherzellen in der Augenbindehaut, die für die Produktion der Mucinschicht auf dem Augapfel sorgten. Mängel in der Mucinschicht seien eine mögliche Ursache des sog. Trockenen Auges.
Inwieweit die im streitgegenständlichen Produkt enthaltene Konzentration von Retinolpalmitat in der empfohlenen Dosierung und der vorliegenden Darreichungsform geeignet sei, eine Wirkung am Auge tatsächlich herbeizuführen, sei nicht bekannt, aber keinesfalls ausgeschlossen. Die Einbettung des Retinolpalmitats in die Liposomen könne zu einer höheren Bioverfügbarkeit führen, sodass auch eine geringere Konzentration ausreiche, um eine Wirkung zu erzielen. Das vorliegende Produkt könne daher nicht mit anderen auf dem Markt befindlichen Augenarzneimitteln mit höheren Konzentrationen von Vitamin A verglichen werden, da diese keine Liposomen enthielten. Das Argument, Retinolpalmitat sei ausschließlich als Oxidationsschutz eingefügt worden, sei nicht überzeugend. Denn bereits das im beigefügten Sojalecithin enthaltene Tocopherol biete einen ausreichenden Oxidationsschutz.
Gegen den am 24.02.2015 an die Klägerin zugestellten Bescheid hat die Klägerin mit Schreiben ihrer Verfahrensbevollmächtigten vom 27.02.2015 am 02.03.2015 einen Teilwiderspruch erhoben, soweit der Bescheid eine Klassifizierung in die Risikostufe III enthielt. Dieser wurde durch Schriftsatz vom 17.04.2015 ausführlich begründet.
Durch Widerspruchsbescheid vom 18.05.2016 wurde der Widerspruch zurückgewiesen. In der Begründung wurde ergänzend ausgeführt, dass eine Wirkung von Retinolpalmitat beim Trockenen Auge auch durch neuere Studien belegt sei. Dies ergebe sich aus einem Tierversuch (Odaka, 2012) sowie aus einer klinischen Studie mit 150 Patienten mit Sicca-Syndrom (Kim, 2009). Die vorgelegte Dissertation von Bock sei nicht geeignet, eine fehlende pharmakologische Wirkung von Retinolpalmitat zu belegen. Es könne nicht ausgeschlossen werden, dass Veränderungen der Bindehaut erst nach dem 3-monatigen Untersuchungszeitraum aufgetreten wären. Zudem sei eine Verbesserung der Beschwerden festgestellt worden, die auf das Vitamin A zurückgeführt werden könne.
Gegen den am 25.05.2016 zugestellten Bescheid hat die Klägerin am 27.06.2016 (einem Montag) Klage erhoben, mit der sie die Aufhebung der Klassifizierungsentscheidung begehrt.
Sie ist der Auffassung, die Entscheidung sei schon deshalb rechtswidrig, weil ihr gemäß § 121 VwGO die Rechtskraftwirkung des Urteils des Bayerischen Verwaltungsgerichts München vom 01.10.2014 entgegenstehe, das die Zuordnung des Produkts zur Risikostufe IIa in den Entscheidungsgründen rechtskräftig festgestellt habe.
Darüber hinaus sei die Feststellung der Risikoklasse III durch den Bescheid auch deshalb nicht zulässig, weil sie in Widerspruch zur Entscheidung der Regierung von Oberbayern vom 12.06.2007 stehe, die als zuständige Überwachungsbehörde bestandskräftig die Anwendung der Risikoklasse IIa festgestellt habe. Diese Entscheidung sei keine unverbindliche Auskunft, sondern ein Verwaltungsakt mit Regelungscharakter, was bereits das VG München in seinem Urteil vom 01.10.2014 entschieden habe.
Aufgrund der Bindungswirkung der Feststellungsentscheidung vom 12.06.2007 sei die Regierung von Oberbayern auch nicht berechtigt gewesen, einen Antrag auf eine Entscheidung über die Klassifizierung an das BfArM gemäß § 13 Abs. 3 MPG zu stellen. Dieser Antrag sei als Verwaltungsakt zu qualifizieren, der an einem besonders schwerwiegenden Fehler leide und deshalb nichtig, jedenfalls aber in Anbetracht des noch laufenden Gerichtsverfahrens vor dem VG München rechtsmissbräuchlich sei.
Schließlich sei die Entscheidung auch materiell rechtswidrig, weil die Regel 13 des Anhangs IX der Richtlinie 93/42/EWG für das streitgegenständliche Produkt nicht anwendbar sei.
Das dem Produkt beigefügte Retinolpalmitat könne bereits nicht „bei gesonderter Verwendung als Arzneimittel im Sinne des Art. 1 der Richtlinie 2001/83/EG angesehen werden“. Nach den Erläuterungen zu Regel 13 in MEDDEV 2.4/1, rev. 9 von Juni 2010 solle die Regel 13 nicht solche Stoffe abdecken, die unter anderen Umständen als arzneiliche Stoffe angesehen werden könnten, dem Produkt jedoch nur zu dem Zweck beigefügt worden seien, seine Eigenschaften zu bewahren und die nicht dazu bestimmt seien, auf den Körper zu wirken. Dies sei hier der Fall, da der Stoff lediglich zur Oxidationsvermeidung, also zur Konservierung der Phospholipide, eingesetzt worden sei. Er sei nicht dazu bestimmt oder geeignet, eine physiologische Funktion im Körper zu beeinflussen.
Bei der Prüfung, ob die Substanz bei gesonderter Verwendung als Arzneimittel angesehen werden könne, komme es auf die konkrete im Medizinprodukt enthaltene Substanz in der jeweiligen Konzentration und der konkreten Anwendungsart an. In dem streitgegenständlichen Produkt sei Retinolpalmitat jedenfalls nicht in einer Konzentration vorhanden, mit der es in der konkreten Anwendung nachweislich – im Sinne eines Funktionsarzneimittels – pharmakologisch, immunologisch oder metabolisch auf den Körper einwirken könne.
Die vom BfArM herangezogene Aufbereitungsmonographie aus dem Jahr 1994 gebe weder das hier beanspruchte Anwendungsgebiet, noch den aktuellen Stand der Wissenschaft wieder. Das Produkt sei nicht dazu bestimmt, zur unterstützenden Behandlung eines Vitamin-A-Mangels bei trophischen Störungen von Horn- und Bindehaut zu dienen. Ein Vitamin-A-Mangel komme in den westlichen Industrienationen nach einem Bericht der Stiftung Warentest vom 15.01.2015 praktisch nicht mehr vor. Das streitgegenständliche Produkt sei nach der maßgeblichen Zweckbestimmung des Herstellers allein dazu bestimmt, Lipidschichtstörungen durch einen Mangel an Lipiden zu beheben. Diese führten zu einem übermäßigen Verdunsten und Abfließen des Tränenfilms (sog. evaporatives Trockenes Auge), beruhten aber nicht auf einem Vitamin-A-Mangel.
Die Beklagte verkenne zudem, dass Bestandteil des streitgegenständlichen Produkts nicht Retinol, sondern Retinolpalmitat sei. Es sei fraglich, ob Retinolpalmitat tatsächlich am Auge zu Retinol umgewandelt werden könne.
Auch sei die in der Monographie empfohlene Konzentration von 1000 I.E. Vitamin A/ml im vorliegenden Produkt nicht vorhanden, sodass die empfohlene Dosierung nicht erreicht werden könne. Nach der Monographie müsse eine Tagesdosis in Höhe von 185 I.E. unmittelbar in das Auge appliziert werden. Das streitgegenständliche Produkt enthalte Vitamin A in einer Konzentration von ca. 50 % der in der Monographie empfohlenen Konzentration (455 I.E.). Außerdem gelange durch die Applikation als Spray auf das geschlossene Auge durch den Lidspalt nur ein kleiner Bruchteil der empfohlenen Menge, nämlich lediglich eine Vitamin-A-Menge von 2,4 I.E. pro Tag in die Augen. Dies ergebe sich aus den Berechnungen des Sachverständigen Dr. I1. . Dieser habe entgegen der Behauptung der Beklagten auch mehrere Messungen durchgeführt.
Die vom BfArM zitierten Arzneimittel seien darüber hinaus sämtlich Augentropfen, die in den Bindehautsack eingeträufelt würden. Hierdurch werde das Retinolpalmitat unmittelbar in die Augenflüssigkeit eingebracht und direkt auf die gesamte Augenoberfläche appliziert. Im Gegensatz dazu gelange nur ein Bruchteil dieser Menge durch das Aufsprühen auf das geschlossene Auge auf die Lipidschicht des äußeren Augenbereichs. Die hiermit applizierten Stoffe vermischten sich nicht mit der darunter liegenden wässrigen Augenflüssigkeit und gelangten daher nicht auf die Augapfeloberfläche. Die behauptete Wirkung des Vitamin-A-Bestandteils des Produkts an der Hornhaut und Bindehaut könne daher gar nicht eintreten.
Nach den ausführlichen Darlegungen des gerichtlichen Sachverständigengutachtens von Prof. Dr. O. vom 15.09.2013 sei nach gegenwärtigem Kenntnisstand Retinolpalmitat bei einer Dosisstärke von 500 i.E. selbst bei Applikation durch Augentropfen unwirksam. Das streitgegenständliche Produkt sei vergleichbar, weil es lediglich eine Menge von 455 I.E. Vitamin A pro ml enthalte, also weniger als die Hälfte der zum Vergleich herangezogenen Augentropfen. Die Unwirksamkeit werde durch verschiedene Studien belegt. Auch bei der von der Beklagten zitierten Tierstudie von Odaka, 2012 habe eine Konzentration von Retinolpalmitat von 500 I.E./ml nicht zu einer Verbesserung der konjunktivalen Epithelstörung geführt.
Die vom BfArM für einen Nachweis der Wirksamkeit von Augentropfen mit einer Konzentration von 500 I.E. Vitamin A/ml zur Behandlung des trockenen Auges herangezogene Studie von Toshida, 2017, sei auf das vorliegende Produkt nicht übertragbar, weil es sich wiederum um Augentropfen zur Einbringung in den Bindehautsack und um ein anderes Anwendungsgebiet (Mucinmangel) gehandelt habe. Soweit die Beklagte hieraus die Sinnhaftigkeit einer Kombinationstherapie des Trockenen Auges durch Vitamin A und Liposome ableite, gebe es hierzu keinerlei klinische Daten.
Auch die vom BfArM angeführte Pilot-Studie von Kim et al. 2009 weise die Wirksamkeit von Vitamin A-haltigen Augentropfen in einer Konzentration von 500 I.E. nicht nach, da die Aussagekraft durch verschiedene Mängel eingeschränkt sei. Die Autoren hätten daher darauf hingewiesen, dass weitere Wirksamkeitsstudien erforderlich seien.
Die Mutmaßung des BfArM, dass die unterstellte Wirkung des Retinolpalmitats durch eine liposomale Einbindung möglicherweise verstärkt werde, sei nicht belegt. Es werde bereits bestritten, dass das Retinolpalmitat im Wirkstoff Liposome verkapselt sei. Dies erfordere ein hochkomplexes Herstellungsverfahren. Im Gutachten von Prof. O. werde diese Annahme widerlegt (Gutachten S. 20, 2. Spiegelstrich).
Die Kritik des BfArM an der Dosisberechnung durch den Sachverständigen Dr. I1. sei unberechtigt und nicht nachvollziehbar. Die von der Beklagten herangezogenen Studien von Halberg et al., 1975 und Bartlett et al., 1993, seien nicht übertragbar, weil es sich um andere Produkte mit anderen Anwendungsgebieten gehandelt habe. Die Beklagte habe vielmehr kein zugelassenes Arzneimittel mit dem Wirkstoff Vitamin A nennen können, das auf das geschlossene Auge aufgesprüht werde.
Aus diesen Gründen könne auch die zweite Voraussetzung der Regel 13, nämlich eine ergänzende Wirkung auf den Körper, bei Anwendung in der vorliegenden Konzentration und Anwendungsart nicht bejaht werden. Das BfArM verkenne insoweit die Darlegungs- und Beweislast, indem es fordere, dass die Klägerin Belege vorzulegen habe, die es zweifelsfrei ausschlössen, dass die beigefügten Substanzen eine ergänzende Wirkung auf den Körper hätten. Vielmehr bestehe insoweit, ebenso wie bei der Entscheidung über das Vorliegen eines Funktionsarzneimittels, eine Aufklärungspflicht des BfArM. Diese könne nicht durch eine entsprechende Anwendung der umstrittenen Rechtsprechung zur Abgrenzung zwischen Arzneimitteln und Medizinprodukten ausgehebelt werden. Vielmehr komme es allein auf die objektive Wirkmöglichkeit an (VG Köln, Urteil vom 31.07.2018 – 7 K 5603/15 – ). Diese sei entscheidend von der Dosierung abhängig, insbesondere bei Stoffen, die gleichermaßen als Lebensmittel oder Arzneimittel Anwendung finden könnten, was auch auf Vitamine zutreffe.
Auch die Behauptung des BfArM, die beigefügte Menge an Vitamin E genüge als Oxidationsschutz, sei nicht hinreichend belegt. Vielmehr sei die notwendige Menge am konkreten Präparat zu prüfen. Vorliegend sei die beigefügte Kombination aus Vitamin A und E erforderlich, um eine ausreichende Stabilität der Liposome zu sichern.
Vergleichbare Produkte mit dem Zusatzstoff Vitamin A seien in großer Zahl als Medizinprodukte der Klasse I im Verkehr. Eine entsprechende Liste wird von der Klägerin als Anlage K31 – 38 vorgelegt. Dieser Stoff habe in den Produkten lediglich die Funktion als Oxidationsschutz (vgl. Anlagen K39 – K40).
Die Klägerin beantragt,
den Bescheid des BfArM vom 23.02.2015 in der Fassung des Widerspruchsbescheides vom 18.05.2016 aufzuheben.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie ist der Auffassung, der angefochtene Bescheid sei rechtmäßig und die Klage sei unbegründet.
Die Rechtskraft des Urteils des Bayerischen Verwaltungsgerichts München vom 01.10.2014 stehe der Entscheidung des BfArM nicht entgegen. Die Feststellungen des VG München zur Klassifizierung seien nicht Teil des Streitgegenstandes.
Soweit das Gericht davon ausgegangen sei, dass es sich bei der e-mail der Regierung von Oberbayern vom 12.06.2007 um eine verbindliche Entscheidung über die Klassifizierung und einen bestandskräftigen Verwaltungsakt gehandelt habe, sei dem nicht zu folgen. Es fehle bereits an der Erfüllung der Formvorschriften des Art. 37 Abs. 2 BayVwVfG und am Vorliegen einer Regelung im Sinne des § 35 VwVfG.
Der Bescheid sei auch materiell rechtmäßig. Das streitgegenständliche Produkt sei ein Medizinprodukt, das wegen seines Gehalts an Retinolpalmitat der Regel 13 des Anhangs IX der Richtlinie 93/42/EWG unterfalle.
Zunächst müsse davon ausgegangen werden, dass Retinolpalmitat bei gesonderter Verwendung als Arzneimittel im Sinne des Art. 1 der Richtlinie 2001/83/EG angesehen werden könne. Hierbei sei allein auf die Eigenschaften des Stoffes abzustellen; die konkrete Anwendung im Hinblick auf Konzentration, die Art der Anwendung oder der Grund der Beigabe blieben unberücksichtigt. Dass Retinsäure und ihre Ester, und damit auch Retinolpalmitat, bei gesonderter Verwendung als Arzneimittel zur Behebung von Vitamin-A-Mangelzuständen des Auges eingesetzt werden können, sei unstreitig. Es gebe zahlreiche Zulassungen für Retinolpalmitat als Arzneimittel. Die Studien von Kim, Odaka und Toshida seien mit Retinolpalmitat durchgeführt worden, sodass von einer ausreichenden Bioverfügbarkeit am Auge auszugehen sei.
Eine Wirksamkeit von Vitamin A bestehe auch beim Sicca-Syndrom und damit im Rahmen der Zweckbestimmung des streitgegenständlichen Produkts. Hierbei handele es sich um eine multifaktorielle Erkrankung mit verschiedenen Ursachen. Auch Vitamin-A-Mangel könne eine Ursache für das Sicca-Syndrom sein. Für die Behandlung bestimmter Ursachen, insbesondere bei Mucinmangelzuständen, eigne sich Vitamin A, da es die Becherzelldifferenzierung und damit die Zahl der mucinproduzierenden Zellen der Bindehaut fördere. Die Anwender des streitgegenständlichen Produkts applizierten dieses in der Selbstmedikation, sodass eine Differenzierung der Ursachen nicht erfolge.
Der beigefügte Stoff Retinolpalmitat könne auch in seiner konkreten Konzentration und Anwendungsart ergänzend zur Wirkung des Produktes auf den menschlichen Körper einwirken. Die Verwendung des Begriffes „kann“ verdeutliche, dass schon eine theoretische Möglichkeit der Einwirkung ausreiche. Nur in Fällen, in denen nach dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ein Effekt auf den menschlichen Körper zweifelsfrei nicht zu erwarten sei, finde die Regel 13 keine Anwendung.
Dies habe die Klägerin nicht nachgewiesen. Die Wirksamkeit sei bei Augentropfen-Zubereitungen mit einer Konzentration von 1000 I.E. klinisch belegt.
Vitamin-A-haltige Augentropfen seien auch bei einer Konzentration von 500 I.E. beim Sicca-Syndrom wirksam. Dies zeige eine klinische Phase II-Studie an 33 Patienten (Toshida et al., 2017). Zwar habe Vitamin-A keinen Einfluss auf die Tränenaufrisszeit und damit auf die Lipidbildung gezeigt. Daher erscheine es sinnvoll, beim trockenen Auge die Gabe von Vitamin A und Liposomen zu kombinieren, wie dies im streitgegenständlichen Produkt geschehen sei. Mit Vitamin A würde die Wundheilung des Horn- und Bindehautgewebes gefördert und durch die Lipide die Lipidschicht des Tränenfilms stabilisiert.
Die mit dem streitgegenständlichen Präparat durchgeführte Studie von Bock, 2012, sei nicht geeignet, eine pharmakologische Wirkung auszuschließen, obwohl eine Veränderung der Zahl der Becherzellen in der Bindehaut nicht habe festgestellt werden können. Dies könne auf die schwankende Zahl der Becherzelldichte im Patientenkollektiv und auf die kurze Dauer der Studie zurückgeführt werden. Die Verbesserungen der Entzündungszeichen könnten auch ein Effekt des Retinolpalmitats sein.
Die Behauptung der Klägerin, dass Vitamin A mittels eines liposomalen Augensprays nicht zu den Wirkorten an der Binde- und Hornhaut gelangen könne, werde bestritten. Nach der Aufbereitungsmonographie zu Vitamin A werde Retinolpalmitat gerade durch den Tränenfilm auf der Hornhaut und Bindehaut verteilt und dort resorbiert.
Liposome könnten als Träger der Vitamin-A-Moleküle fungieren. In diesem Fall werde die Aufnahme von Vitamin A, also die Bioverfügbarkeit, verbessert. Dies führe dazu, dass auch geringere Konzentrationen Wirksamkeit entfalten können als bei den zugelassenen Augenarzneimitteln.
Das Bundesinstitut für Risikobewertung rate wegen der gesteigerten Bioverfügbarkeit von der Verwendung von Vitamin A in Lippen- und Körperpflegeprodukten ab (Stellungnahme vom 31.01.2014 – Nr. 005/2014).
Auch die Vernebelung der Flüssigkeit im Spray könne zu einer höheren Verfügbarkeit von Vitamin A am Auge führen (Daniels, DAZ 22/2008, S. 62).
Die Berechnung der applizierten Tagesdosis von 2,36 I.E. durch den Sachverständigen Dr. I1. beruhe auf einer einzigen Messung und unbelegten Hypothesen (vgl. im Einzelnen Schriftsatz vom 11.04.2017). Andere Studien kämen zu deutlich größeren Eintragmengen bei Applikation eines Augensprays (Halberg, et al. 1975; Wesson et al. 1993 + Bartlett et al. 1993). Die errechnete Tagesdosis von 2,4 I.E. Vitamin A bedeute, dass lediglich 0,5 % der applizierten Lösung (510 I.E.) vom Auge aufgenommen werde. Diese Menge erscheine, auch im Hinblick auf die postulierte Wirksamkeit zur Stabilisierung der Lipidschicht, als deutlich zu gering. Auch liege die Vergleichsmenge, die durch Augentropfen in das Auge gelangten, wegen der Ausschwemmung und Abführung durch den Tränenkanal nur bei 10 – 30 % der eingebrachten Dosis. Demgegenüber sei das Augenspray auf der Lipidschicht vollständig verfügbar. Selbst wenn man von einer deutlich zu geringen Menge von 2,4 I.E. beim Augenspray ausgehe, so handele es sich um 4,4 bis 13,2 % der Augentropfenmenge. Bei der im der Gebrauchsinformation zugelassenen häufigeren Anwendung sei diese Menge noch zu erhöhen.
Dass der Zusatz von Retinolpalmitat lediglich zum Schutz der Liposomen vor Oxidation diene und damit der Stabilisierung des Produkts, sei nicht durch Untersuchungen mit dem Produkt bestätigt. In lipophilen Zubereitungen, die insbesondere Liposomen enthielten, fänden üblicherweise lipophile Substanzen wie Tocopherole (Vitamin E) als Oxidationsschutz Verwendung.
Insgesamt sei eine pharmakologische Wirkung von Vitamin A im streitgegenständlichen Produkt mit hinreichender Wahrscheinlichkeit anzunehmen, aufgrund der Konzentration von fast 500 I.E., der liposomalen Verkapselung und aufgrund der Applikationsart (Vernebelung), bei welcher ein Auswaschen des Wirkstoffs über den Tränenkanal verhindert werde.
Die von der Klägerin eingereichte Liste von am Markt befindlichen Augensprays mit dem Zusatzstoff Vitamin A, die sämtlich als Medizinprodukte der Klasse I in den Verkehr gebracht würden, habe keine Aussagekraft, da der Vitamin-A-Gehalt nicht bekannt sei.
Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie alle übrigen von den Beteiligten vorgelegten Unterlagen (Beiakten 2-5 sowie weitere elektronische Beiakten) Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die Klage ist zulässig und begründet. Der Bescheid des BfArM vom 23.02.2015 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 18.05.2016 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, soweit das streitgegenständliche Medizinprodukt in Ziff. 2 der Verfügung der Klasse III zugeordnet wird, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO. Nur hierauf bezieht sich bei sachgerechter Auslegung der Klageantrag (§ 88 VwGO).
Die Entscheidung des BfArM ist nicht schon deshalb rechtswidrig, weil die Bundesoberbehörde gemäß § 121 VwGO an die rechtskräftige Entscheidung des Bayerischen Verwaltungsgerichts München vom 01.10.2014 – M 18 K 10.858 – gebunden wäre und daher keine davon abweichende Klassifizierungsentscheidung hätte treffen dürfen. Aus dem Wortlaut des § 121 VwGO ergibt sich, dass die Bindungswirkung nur eintritt, soweit über den Streitgegenstand entschieden worden ist. Streitgegenstand der damaligen Klage war die Verfügung der Regierung von Oberbayern vom 21.01.2010, mit der der Klägerin das weitere Inverkehrbringen des Produktes auf der Grundlage von §§ 26, 28 MPG untersagt worden war. Die Frage, ob das Augenspray nach den anwendbaren Klassifizierungsregeln der Richtlinie 93/42 EWG unzutreffend als Medizinprodukt der Klasse II a anstelle der Klasse III im Verkehr war, war nur eine der Vorfragen, die im Rahmen der Rechtmäßigkeitsprüfung der Untersagungsverfügung zu prüfen waren. Die Rechtskraftwirkung ist jedoch nach der ständigen Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts auf den Entscheidungssatz des Urteils beschränkt. Vorfragen oder vorgreifliche Rechtsverhältnisse nehmen nicht an der Rechtskraftwirkung teil,
vgl. BVerwG, Urteile vom 10.05.1994 – 9 C 501/93 – juris, Rn. 10 und vom 22.09.2016 – 2 C 17/15 – juris, Rn. 10.
Die Feststellung des BfArM, dass es sich um ein Medizinprodukt der Klasse III handelt, war auch nicht wegen der vorherigen Einordnung des Medizinproduktes durch die Regierung von Oberbayern als Medizinprodukt des Klasse IIa durch die e-mail vom 12.06.2007 unzulässig. Hierbei handelte es sich nicht um einen wirksamen bestandskräftigen Verwaltungsakt, der eine Bindungswirkung gegenüber dem BfArM entfaltet hätte, solange er nicht nach den §§ 48 ff. VwVfG aufgehoben wäre. Die Mitteilung gegenüber der benannten Stelle (unter cc. auch gegenüber der Klägerin) enthielt nämlich nach ihrem objektiven Erklärungsinhalt keine verbindliche Regelung eines Einzelfalls im Sinne des § 35 Satz 1 VwVfG. Dies ergibt sich zum einen aus dem Wortlaut, wonach die Behörde lediglich ihre Rechtsansicht mitteilte: „Nach unserer Ansicht ...“, aus dem Fehlen jeglicher Begründung und einer Rechtsmittelbelehrung. Zum anderen konnte der Empfänger der e-mail nicht davon ausgehen, dass eine verbindliche Klassifizierungsentscheidung der seinerzeit zuständigen Überwachungsbehörde nach § 13 Abs. 2 MPG a.F. getroffen werden sollte, da dies eine Meinungsverschiedenheit zwischen der Benannten Stelle und dem Hersteller vorausgesetzt hätte. Eine derartige Meinungsverschiedenheit war der Behörde mit der Anfrage der Benannten Stelle vom 08.03.2007 nicht zur Entscheidung vorgelegt worden. Die davon abweichende Begründung des Bayerischen Verwaltungsgerichts München vermag letztlich nicht zu überzeugen, auch wenn für dessen Auffassung der Hinweis in der e-mail auf die Zuständigkeit als Überwachungsbehörde sprechen mag. Die Frage, ob es sich bei der e-mail um eine bestandskräftige Feststellung der Risikoklasse IIa für das streitgegenständliche Medizinprodukt handelt, kann jedoch offen bleiben.
Denn der Bescheid des BfArM ist unabhängig davon rechtswidrig, weil die Voraussetzungen der Regel 13 im Anhang IX der Richtlinie 93/42/EWG im Zeitpunkt der Zustellung der Widerspruchsentscheidung am 25.05.2016 nicht vorlagen.
Maßgeblicher Zeitpunkt für die Beurteilung der Sach- und Rechtslage ist auch bei einem Feststellungsbescheid nach § 13 Abs. 3 MPG über die Klassifizierung eines Medizinprodukts der Abschluss des Verwaltungsverfahrens. Dies hat das Bundesverwaltungsgericht nunmehr in einem Abgrenzungsstreit nach § 21 Abs. 4 AMG zwischen einem Medizinprodukt und einem Arzneimittel entschieden,
vgl. Vorlagebeschluss vom 20.05.2021 – 3 C 19/19 – juris, Rn. 9.
Die Entscheidung ist auch für die vergleichbare Feststellung der Klassifizierung nach § 13 Abs. 3 MPG maßgeblich, denn die angestellten Erwägungen des Gerichts treffen auch für diese Feststellungsentscheidung der Bundesoberbehörde über die Produkteigenschaften zu. Das Gericht führte aus, dass der Bescheid über die Feststellung der Arzneimitteleigenschaft zwar Wirkungen für die Zukunft entfalte, diese jedoch nicht Regelungsgegenstand des Bescheides seien. Durch die Feststellung werde vielmehr nur der rechtliche Status des Erzeugnisses im Entscheidungszeitpunkt geklärt. Die daran anknüpfenden Rechtsfolgen, nämlich die fehlende Verkehrsfähigkeit des Produkts, ergäben sich unmittelbar aus dem Gesetz. Das gilt in gleichem Maße für die Feststellung der Risikoklasse nach § 13 Abs. 3 MPG. Auch in diesem Fall folgt die fehlende Verkehrsfähigkeit bei einer Einstufung in eine höhere Risikoklasse aus dem Gesetz, hier aus §§ 6 und 7 MPG a.F.
Die Kammer hält daher an ihrer früheren Rechtsauffassung, dass es sich bei der Feststellungsentscheidung nach § 13 Abs. 3 MPG um einen Dauerverwaltungsakt handele, sodass die Sach- und Rechtslage im Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung maßgeblich sei,
vgl. Urteile vom 27.07.2021 – 7 K 15871/17 – , vom 23.02.2021 – 7 K 2775/19 – juris, Rn. 33 und vom 08.11.2011 – 7 K 4577/07 – juris, Rn. 38.
aus Gründen der Einheitlichkeit der Rechtsprechung nicht mehr fest.
Rechtsgrundlage für den angefochtenen Feststellungsbescheid des BfArM ist somit die inzwischen aufgehobene Vorschrift des § 13 Abs. 3 MPG in der Fassung der Bekanntmachung vom 07.08.2002 (BGBl. I S. 3146), zuletzt geändert durch Gesetz vom 29.07.2009 (BGBl. I, S. 2326), die im Zeitpunkt des Eintritts der Wirksamkeit des Widerspruchsbescheides am 25.05.2016 gültig war. Danach hatte die zuständige Bundesoberbehörde auf Antrag einer zuständigen Behörde über die Klassifizierung einzelner Medizinprodukte zu entscheiden.
Die formellen Voraussetzungen dieser Norm waren erfüllt. Insbesondere lag ein Antrag der für die Klägerin zuständigen Überwachungsbehörde, der Regierung von Oberbayern, vor. Die Kammer folgt nicht der Meinung der Klägerin, dass diese Antragstellung wegen des anhängigen Gerichtsverfahrens vor dem Bayerischen Verwaltungsgericht München nichtig oder rechtsmissbräuchlich war, zumal im Zeitpunkt der Stellung des Antrags am 22.11.2012 das gerichtliche Sachverständigengutachten vom 15.09.2013, das die Anwendbarkeit der Risikoklasse IIa feststellte, weder in Auftrag gegeben noch fertiggestellt war. Die Einstufung war damit seinerzeit während des anhängigen Gerichtsverfahrens noch offen.
Darauf kommt es jedoch nicht entscheidend an. Denn der Bescheid ist materiell rechtswidrig. Das BfArM hat das Medizinprodukt „XXXXXXXXXX“ zu Unrecht in die höchste Risikoklasse III eingestuft. Gemäß § 13 Abs. 1 MPG erfolgte die Klassifizierung nach den Klassifizierungsregeln des Anhangs IX der Richtlinie 93/42/EWG. Demnach waren diese Regeln aufgrund der Verweisung des Gesetzes unmittelbar anwendbar. Die Klassifizierung war rechtswidrig, weil sie den Regeln in Anhang IX der Richtlinie nicht entsprach.
Hierbei kann offen bleiben, ob das invasive Produkt nach Regel 5 der Risikoklasse IIa oder IIb zuzuordnen war. Denn jedenfalls ist die Anwendung der Regel 13, die der Feststellung der Risikoklasse III des Anhangs IX im angefochtenen Bescheid zugrunde lag, nicht rechtmäßig.
Regel 13 lautete: „Alle Produkte, zu deren Bestandteilen ein Stoff gehört, der bei gesonderter Verwendung als Arzneimittel im Sinne des Artikels 1 der Richtlinie 2001/83/EG angesehen werden kann und der ergänzend zur Wirkung der Produkte auf den menschlichen Körper einwirken kann, werden der Klasse III zugeordnet.“
Zur Auslegung dieser Regel können auch die Leitlinien herangezogen werden, die die zuständige Arbeitsgruppe der EU-Kommission zur Auslegung der Klassifizierungsregeln erlassen hatte („Guidelines relating to the application of the council directive 93/42/EEC on medical devices“, MEDDEV 2.4/1 Rev. 9, June 2010)“.
Darin wird als allgemeine Erklärung für die Regel 13 ausgeführt: „Diese Regel soll die Kombinationsprodukte abdecken, die einen arzneilichen Wirkstoff (medicinal substance) zum Zweck der Unterstützung der Funktion des Medizinproduktes enthalten. Jedoch soll die Regel keine Anwendung finden auf Medizinprodukte, die Substanzen enthalten, welche unter anderen Bedingungen als arzneiliche Wirkstoffe betrachtet werden können, welche aber in das Medizinprodukt eingefügt wurden, um ausschließlich eine bestimmte Eigenschaft des Produktes zu erhalten und welche nicht geeignet sind, auf den Körper zu wirken. ...“
Hiervon ausgehend wurde das streitgegenständliche Produkt nicht von der Definition der Regel 13 erfasst. Die Regel 13 stellt zwei Voraussetzungen auf, die kumulativ erfüllt sein müssen. Zum einen muss dem Produkt ein Stoff beigefügt sein, der bei gesonderter Verwendung ein Funktionsarzneimittel im Sinne des Art. 1 Nr. 2b der Arzneimittelrichtlinie 2001/83/EG wäre. Hierbei kommt es allein auf die abstrakten Eigenschaften des Stoffes an, wie sie bei einer Anwendung außerhalb des Medizinproduktes, nämlich bei gesonderter Verwendung, festgestellt worden sind. Dies wird durch den Wortlaut der Regel 13 deutlich, die eindeutig auf den „Stoff“ als solchen abstellt. Diese Auslegung wird auch durch die Erläuterung in der Leitlinie MEDDEV 2.4/1 Rev. 9 bestätigt, die besagt, es müsse sich um eine Substanz handeln, welche „unter anderen Bedingungen“, also nicht als Bestandteil eines konkreten Medizinprodukts, als arzneilicher Wirkstoff betrachtet werden könne. Im Übrigen wäre, wenn bereits im Rahmen der ersten Voraussetzung auf die konkrete Wirkung im Medizinprodukt nach Konzentration und Anwendungsart abzustellen wäre, wie die Klägerin meint, die zweite Voraussetzung der Regel, die gerade auf die konkrete Wirkung im Körper abzielt, überflüssig,
vgl. VG Köln, Urteil vom 31.07.2018 – 7 K 5603/15 – juris, Rn. 55.
Die erste Voraussetzung ist im vorliegenden Streitfall erfüllt. Bei einer vom streitigen Medizinprodukt unabhängigen Verwendung kann die Substanz Vitamin A als Funktionsarzneimittel angesehen werden. Denn es handelt sich um einen Stoff, der am menschlichen Körper verwendet werden kann, um die physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen, Art. 1 Nr. 2 b der Richtlinie 2001/83/EG. Zwar ist Vitamin A eine Substanz, die auch in zahlreichen Nahrungsmitteln enthalten ist und üblicherweise mit der Ernährung in ausreichender Menge dem menschlichen Körper zugeführt wird. Bei einer äußerlichen Anwendung am Auge ist Vitamin A aber geeignet, die physiologischen Funktionen wiederherzustellen, wenn es in einer ausreichenden Dosierung bei Vorliegen einer Erkrankung der Horn- und Bindehaut aufgrund eines Vitamin-A-Mangels oder eines
Mucinmangels eingesetzt wird.
Diese Eignung der Substanzen, die zur Stoffgruppe „Vitamin A“ gehören, auch in der Form des hier verwendeten Esters Retinolpalmitat, ist durch die Erstellung der Aufbereitungsmonographie der ehemaligen Kommission B des Bundesgesundheitsamts „Retinol und seine Ester (Vitamin A)“ (BAnz. Nr. 86 vom 06.05.1994) nachgewiesen. Die Aufbereitungsmonographien der seinerzeitigen Kommissionen sind als Sachverständigengutachten anzusehen, die Auskunft über den wissenschaftlichen Erkenntnisstand zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneistoffs zum Zeitpunkt ihrer Erstellung geben,
vgl. BVerwG, Urteil vom 19.11.2009 – 3 C 10/09 – juris, Rn. 25.
Die zu Vitamin A erstellte Monographie bestätigt die Wirksamkeit von Vitamin A bei den folgenden Anwendungsgebieten, der angegebenen Dosierung und bei topischer Anwendung am Auge wie folgt:
- Zur unterstützenden Behandlung von Vitamin-A-Mangel bedingten atrophischen Zuständen der Horn- und Bindehaut wie Keratomalazie und Xerophtalmie
- Zur unterstützenden Behandlung von trophischen Störungen der Horn- und Bindehaut mit Mucinmangel bei weitgehend erhaltenem wässrigen Tränenfilm“
...
Topische Anwendungen am Auge:
Wäßrige Zubereitungen: 3 mal täglich, in besonderen Fällen auch stündlich, 1 Tropfen einer Lösung mit 1000 I.E. Vitamin A/ml in den Bindehautsack eintropfen.
Augensalbe: 3 mal täglich einen 1 cm langen Salbenstrang einer Augensalbe mit 250 I.E. Vitamin A/g in den Bindehautsack einstreichen.
Topisch appliziertes Retinol wird mit dem Tränenfilm auf Conjunctiva und Cornea verteilt und rasch resorbiert. ...“
Die Wirksamkeit von Vitamin-A-haltigen Augentropfen bei Augenkrankheiten, die auf einem Vitamin-A-Mangel oder einem Mucinmangel beruhen und eine Konzentration von 1.000 I.E./ml aufweisen, ist auch nach dem heutigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand anerkannt (vgl. Gerichtsgutachten Prof. O. vom 15.09.2013, S. 5 und 6). Zwei zugelassene Arzneimittel mit entsprechenden Anwendungsgebieten und Dosierungen sind im Verkehr (Oculotect-Augentropfen und Vitafluid Augengel). Demnach ist Vitamin A, wenn es zur äußerlichen Anwendung bei bestimmten Augenerkrankungen angewendet wird, eine arzneiliche Substanz im Sinne der Regel 13.
Die zweite Voraussetzung, dass die arzneiliche Substanz „ergänzend zur Wirkung der Produkte auf den menschlichen Körper einwirken kann“, ist bei dem streitgegenständlichen Medizinprodukt jedoch nicht erfüllt. Welche Anforderungen hierbei an eine ergänzende Wirkung zu stellen sind, hat die Kammer bereits im Urteil vom 31.07.2018 – 7 K 5603/15 – juris, Rn. 58 ff. ausgeführt. Auf diese Ausführungen wird in vollem Umfang Bezug genommen.
Zwar hat die Kammer im aktuellen Urteil vom 27.07.2021 – 7 K 15871/17 – die vergleichbare Regel 14 des Anhangs VIII der neuen Medizinprodukteverordnung (EU) 2017/745, die am 26.05.2021 in Kraft getreten und im Wortlaut neu gestaltet ist, abweichend ausgelegt. Für das vorliegende Verfahren, in dem auf die Regel 13 der alten Rechtslage abzustellen ist, hat dies jedoch keine Bedeutung. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass mit der Neuregelung auch eine Aussage zum Inhalt der Regel 13 der früheren Fassung beabsichtigt war.
Nach Regel 13 a.F. ist für die Annahme einer ergänzenden Wirkung nicht erforderlich, dass das Produkt tatsächlich dazu geeignet ist, die physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen, also quasi die Eigenschaften eines Funktionsarzneimittels im Sinne des Art. 1 Nr. 2 b der Arzneimittelrichtlinie hat. Denn die Verwendung der Formulierung, dass der Stoff „ergänzend zur Wirkung des Produktes auf den Körper einwirken „kann“, deutet darauf hin, dass diese Wirkung im Rahmen einer Klassifizierungsentscheidung nicht tatsächlich festgestellt werden muss. Vielmehr genügt es, wenn sie eintreten „kann“.
Andererseits reicht es für eine Anwendung der Regel 13 nicht aus, dass eine konkrete Wirkung der arzneilichen Substanz nicht ausgeschlossen werden kann bzw. schon eine entfernte theoretische Möglichkeit einer Wirkung für die Einstufung in die Risikoklasse III genügt. Denn die Einordnung in die höchste Risikostufe, die mit den strengsten Prüfungsanforderungen im Rahmen des Konformitätsbewertungsverfahrens verbunden ist, ist nur dann gerechtfertigt, wenn die eingesetzten arzneilichen Substanzen möglicherweise zu pharmakologischen Wirkungen führen und damit eine Prüfung dieser Wirkungen und der damit verbundenen Nebenwirkungen erforderlich ist. Dies setzt zumindest voraus, dass eine „reale Wahrscheinlichkeit“ einer derartigen Wirkung besteht. Andernfalls wäre der freie Warenverkehr durch Anforderungen an die Konformitätsbewertung behindert, die völlig außer Verhältnis zum angestrebten Ziel des Medizinprodukterechts, nämlich dem Gesundheitsschutz der Bevölkerung stehen,
vgl. EuGH, Urteil vom 15.01.2009 – C-140/07 – juris, Rn. 27 für das Arzneimittelrecht.
Für die vom BfArM vertretene Auslegung, dass eine mögliche Wirkung auf den menschlichen Körper im Zweifel vorliegt, wenn der Antragsteller nicht das Gegenteil durch die Vorlage entsprechender Untersuchungen beweisen kann, gibt die Regel 13 aber keine Anhaltspunkte. Das Urteil des Landgerichts Hamburg vom 06.11.2014 – 327 O 476/14 – , das sich dieser Auslegung angeschlossen hat, betraf eine andere Fallgestaltung und ist auf das vorliegende Streitverfahren nicht übertragbar. Für eine analoge Anwendung der Zweifelsfallregelung in § 2 Abs. 3a AMG besteht keine Grundlage. Vielmehr ist ausgehend von den vorliegenden wissenschaftlichen Erkenntnissen zu entscheiden, ob eine pharmakologische Wirkung des beigefügten Arzneistoffs aufgrund seiner Dosierung, seiner Anwendungsart und dem Anwendungsort möglich erscheint. Diese Prüfung obliegt der Bundesoberbehörde, die für die Klassifizierungsentscheidung zuständig ist. Wenn sie sich auf die Anwendbarkeit der Regel 13 beruft, trägt sie die Darlegungs- und Beweislast für das Vorliegen der Voraussetzungen.
Hiervon ausgehend kann eine mögliche Auswirkung des im streitgegenständlichen Augenspray enthaltenen Retinolpalmitats auf den menschlichen Körper, die zu einer nennenswerten Beeinflussung der physiologischen Funktionen im Sinne eines Funktionsarzneimittels führen kann, nicht festgestellt werden.
Allerdings scheitert diese Feststellung nicht schon daran, dass Vitamin A im Rahmen der Zweckbestimmung des Medizinprodukts keine Wirkung entfalten könne, wie die Klägerin meint. Zweckbestimmung des streitgegenständlichen Produkts ist die Behandlung, Linderung oder Kompensierung von Irritationen am trockenen Auge, wie sich aus dem vorgelegten Werbematerial der Klägerin ergibt. Dagegen handelt es sich bei der beabsichtigten Stabilisierung der Lipidschicht des Tränenfilms nicht um den Verwendungszweck, sondern die hauptsächliche Wirkungsweise der im Medizinprodukte enthaltenen Phospholipide.
Eine ergänzende Wirkung von Vitamin A käme im Rahmen des Anwendungsgebietes „Behandlung des Trockenen Auges“ durchaus in Betracht. Das Trockene Auge ist eine multifaktorielle Störung von Tränenfilm und Augenoberfläche, die zu Beschwerden, Sehstörungen und einer Tränenfilminstabilität mit möglicher Schädigung der Augenoberfläche führt und mit einer erhöhten Osmolarität des Tränenfilms sowie einer subakuten Entzündung der Augenoberfläche assoziiert ist. Hierbei können sowohl die Augenoberfläche (Hornhaut und Bindehaut) als auch die Tränendrüsen und Meibomdrüsen betroffen sein,
vgl. Elisabeth M. Messmer, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie des trockenen Auges, Deutsches Ärzteblatt 2015, S. 71 (Anlage K 20).
Bei der Entstehung der Krankheit wirken ungünstige Umweltreize und funktionelle Störungen zusammen. Der Tränenfilm besteht aus drei Schichten. Unmittelbar auf der Hornhaut bzw. Bindehaut befindet sich eine Schleimschicht (Mucinschicht), die von Becherzellen in der Bindehaut erzeugt wird. Darauf liegt eine wässrige Schicht, die von den Tränendrüsen produziert wird. Diese wird nach außen durch eine sehr dünne Lipidschicht (Fettschicht) abgeschlossen, die den wässrigen Tränenfilm vor Verdunstung schützt und von den in den Lidern liegenden Meibomdrüsen erzeugt wird. Ein instabiler Tränenfilm kann somit auf Funktionsstörungen in einer oder mehreren Schichten beruhen. Da Vitamin A für die Differenzierung und das Wachstum der Becherzellen in der Bindehaut benötigt wird, führt ein Vitamin-A-Mangel zu einem Verlust von Becherzellen und dieser wiederum zu einem Mangel an Mucin, was ein trockenes Auge zur Folge haben kann. Demgegenüber kann eine Fehlfunktion der Tränendrüsen (zu wenig Tränenflüssigkeit) und/oder der Meibomdrüsen (gestörte Lipidschicht) ebenfalls zu einem Trockenen Auge führen, beruht aber nicht auf einem Vitamin-A-Mangel,
vgl. Marquardt/ Lemp, Das trockene Auge in Klinik und Praxis, S. 208 f., Beiakte 4; Augustin, Augenheilkunde, 2007, S. 1193 f. , Anlage B1, Beiakte 5: zum Aufbau des Tränenfilms.
Zwar ist in 80 % der Fälle des Trockenen Auges eine Störung der Meibomdrüsen, teilweise kombiniert mit einer verminderten Tränenproduktion, für die Symptome verantwortlich,
vgl. Messmer, a.a.O., S. 71.
Bei einem Vitamin A-Mangel können jedoch neben der instabilen Lipidschicht auch Mängel der Mucinschicht aufgrund eines Becherzellverlustes vorliegen, (vgl. BGA-Monographie). Eine derartige Situation sieht die Klägerin in ihrem älteren Werbematerial selbst als Anwendungsfall des Produkts an (vgl. Beratungskarte „Trockenes Auge“ in Klarsichthülle, hinter Bl. 096 Beiakte 1: „Störung der Lipid- und der Wässrig-mucinösen Schicht“). Unerkannte Vitamin-A-Mangelkrankheiten kommen auch in westlichen Industrienationen vor, wenn beispielsweise eine Leberfunktionsstörung, Fettresorptionsstörungen oder eine Schilddrüsenüberfunktion bestehen oder die Aufnahme von Vitamin A durch die dauernde Einnahme bestimmter Medikamente (z.B. Cholesterinsenker, Östrogenpräparate) vermindert wird,
vgl. www.netdoktor.de/symptome/trockene-augen; https://de.wikipedia,/wiki/Vitamin_A.
Daneben könnte Vitamin A eine unterstützende Wirkung im Anwendungsgebiet des Trockenen Auges entfalten, wenn das Syndrom schon zu Gewebeschädigungen in Form von punktförmigen Epitheldefekten der Hornhaut oder einer Entzündung der Bindehaut geführt hat,
vgl. Messmer, a.a.O., S. 71, 72 und 73.
Da Vitamin A die Zellerneuerung in allen Epithelgeweben anregt, die Wundheilung fördert und entzündungshemmend wirkt, könnte es beim Krankheitsbild des Trockenen Auges auch unterstützend auf die Folgeschäden einwirken, wie die Beklagte nachvollziehbar ausgeführt hat.
Es ist wissenschaftlich anerkannt, dass Vitamin A in Form des aktiven Umwandlungsproduktes Retinsäure seine Funktionen durch eine pharmakologische Wirkung, nämlich durch die Bindung an RAR und RXR-Rezeptoren auslöst. Der im streitgegenständliche Produkt enthaltene Stoff Retinolpalmitat (= Retinylpalmitat) ist ein Ester des Retinols. Bei Aufnahme von Retinolpalmitat in der Haut wird Retinolpalmitat in Retinol und anschließend in Retinsäure umgewandelt,
vgl. https://de.wikipedia.org/wiki/Retinylpalmitat.
Es kann dahinstehen, ob dieser Transformationsprozess auch bei topischer Anwendung des streitgegenständlichen Produkts im Auge stattfindet, was die Klägerin bestreitet. Allerdings sprechen die Zulassung von Retinolpalmitathaltigen Augenarzneimitteln (Oculotect und Vitagel) und die bei den vorgelegten Studien gezeigten positiven Effekte von Retinolpalmitat auf Augenkrankheiten für eine derartige Reaktionskette auch im Bereich des Auges.
Diese Frage kann aber ebenfalls offen bleiben. Denn es liegen keine ausreichenden Anhaltspunkte dafür vor, dass das im Produkt enthaltene Retinolpalmitat in der zugeführten Menge am Wirkort eine nennenswerte Wirkung auf die Zellen des Auges haben kann, die die Lipidschichtstabilisierende Wirkung des streitgegenständlichen Medizinprodukts ergänzen würde.
Die im Produkt enthaltene Konzentration von Retinolpalmitat liegt bei 455 I.E./ml. Diese Konzentration befindet sich somit in einem Bereich, der knapp unter 50 % der Konzentration liegt, die bei einer Applikation von Vitamin-A-haltigen Augentropfen für eine Wirksamkeit mindestens erforderlich ist (1.000 I.E./ml laut BGA-Monographie). Ob in diesem Bereich noch von einer Wirksamkeit in einem bestimmten Anwendungsgebiet oder zumindest von einer pharmakologischen Wirkung auf physiologische Körperfunktionen ausgegangen werden kann, ist zweifelhaft. Der gerichtliche Sachverständige, Prof. O., verneint im Sachverständigengutachten vom 15.09.2013 die Wirksamkeit dieser Konzentration unter Hinweis auf Untersuchungen am Tiermodell (S. 19 und 24 ff.).
Die vom BfArM zitierten Untersuchungen sind nicht geeignet, eine Wirksamkeit einer Konzentration von 500 I.E. zu belegen. Die Tierstudie von Odaka et al., 2012, zeigte im Dosisbereich 500 i.E. – im Vergleich zu den höheren Dosierungen mit 1.000 I.E. und 1.500 I.E. – gerade keine Wirkungen beim Trockenen Auge (vgl. Anlage K12, S. 1591). Auch die klinische Studie von Kim et al., 2009, belegte nur eine vergleichbare Wirksamkeit von retinolpalmitathaltigen Augentropfen mit einer höheren Konzentration von ca. 1.000 I.E. (entspricht einer Konzentration von 0,05 % im Vergleich zu 0,025 % in „XXXXXXXXXX“) mit dem entzündungshemmenden Arzneimittel Cyclosporin A bei Symptomen des Trockenen Auges im Unterschied zu Placebo (vgl. Anlage K 11). Lediglich die klinische Studie von Toshida, 2017, zeigte nach den Angaben des BfArM eine Wirksamkeit von Vitamin-A-haltigen Augentropfen in einer Konzentration von 500 I.E. bei der Behandlung des Trockenen Auges. Die Studie, die von der Beklagten nicht vorgelegt wurde, kann jedoch bei der Beurteilung der Klassifizierungsentscheidung nicht berücksichtigt werden. Denn sie war im maßgeblichen Zeitpunkt des Abschlusses des Verwaltungsverfahrens im Mai 2016 noch nicht veröffentlicht und war daher nicht Bestandteil des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes bei Erlass des Widerspruchsbescheides.
Bei zweifelhafter Wirksamkeit der verwendeten Vitamin-A-Konzentration im streitgegenständlichen Medizinprodukt ist von entscheidender Bedeutung, dass die vorgesehene Applikationsart durch das Aufsprühen auf das geschlossene Auge mit dem Einbringen von Augentropfen oder einer Augensalbe in den Bindehautsack des Auges nicht vergleichbar ist. Nach den Darlegungen des Privatgutachtens von Dr. I. vom 17.03.2010, denen sich der gerichtliche Sachverständige Prof. O. im Gutachten vom 15.09.2013 anschloss, gelangt durch diese Applikationsart nur ein kleiner Bruchteil der im Spray enthaltenen Vitamin-A-Menge in das Auge, wenn die am Lidrand befindliche Lösung nach der Öffnung der Augen in den Lidspalt und dort auf die Lipidschicht des Tränenfilms gelangt.
Ob es sich tatsächlich um eine Tagesdosis von 2,4 I.E. Vitamin A im Vergleich zu einer Tagesdosis von 182 I.E. bei Verabreichung von Augentropfen handelt (vgl. Gutachten Prof. O., S. 26), oder ob diese Dosis deutlich zu gering angesetzt ist, wie das BfArM meint, kann hierbei offen bleiben. Zwar sind die Kritikpunkte des BfArM an der Ermittlung der verabreichten Tagesdosis im Gutachten von Dr. I. teilweise nachvollziehbar. Denn diese Menge wurde nicht durch eine Untersuchung der im Auge befindlichen Vitamin-A-Menge nach Applikation des Sprays ermittelt, sondern durch einen experimentellen Ansatz mit Messung einer auf ein rundes Filterpapier mit einem Durchmesser von 10 cm versprühten Menge und anschließender Schätzung der Menge, die schließlich in das Auge gelangt. Ob die der Schätzung zugrunde liegenden Annahmen richtig sind, dass nur die in einem schmalen Streifen am Lidrand vorhandene Lösung und nur zu einem Anteil von 50 % in das Auge gelangt, ist unklar.
Andere Untersuchungen zur Aufnahmemenge mit dem vorliegenden Augenspray oder einem anderen Vitamin-A-haltigen Augenspray liegen nicht vor. Die vom BfArM angeführten Publikationen, die höhere Eintragmengen belegen sollen, sind auf das vorliegende Produkt nicht übertragbar. In der Untersuchung von Halberg et al. 1975 wurde in das offene Auge gesprüht. In der Studie von Wesson et al. 1993 und Bartlett et al. 1993 wurde die klinische Wirksamkeit einer Wirkstofflösung von pupillenerweiternden bzw. muskellähmenden Augensprays bzw. Augentropfen bei geöffneten und geschlossenen Augen verglichen und eine vergleichbare Wirksamkeit festgestellt. Wirkstoff und Wirkort sind abweichend; die Konzentration wird nicht mitgeteilt. Es liegt auf der Hand, dass u.U. auch eine geringe Wirkstoffmenge zu einer Wirksamkeit führen kann, wenn die Konzentration des Wirkstoffs ausreichend hoch ist. Das ist im vorliegenden Streitverfahren aber gerade zweifelhaft, wie bereits ausgeführt wurde.
Letztlich sind grobe Fehler bei der Ermittlung der applizierten Menge nicht dargetan. Es leuchtet unmittelbar ein, dass nur ein sehr geringer Bruchteil des Sprays in das Auge gelangt, wenn dieses nach dem Aufsprühen wieder geöffnet wird. Die allergrößte Menge dürfte schon beim Aufsprühen verloren gehen. Es erscheint deshalb schlüssig, wenn bei der Messung lediglich die Hälfte der Menge eines Sprühstoßes auf dem Filterpapier als Repräsentant der Sprühfläche am Auge landete. Die Flüssigkeitsmengen, die unterhalb des Oberlides auftreffen, können schon aufgrund der Schwerkraft nicht ins Auge gelangen. Die Mengen auf dem oberen Lidrand dürften zu einem großen Teil in den Wimpern hängenbleiben. Ob das auf dem Oberlid befindliche Spray nach und nach in den Lidspalt nachläuft oder über die Haut systemisch resorbiert wird oder verdunstet oder vom Anwender weggewischt wird, ist unklar. Auch der gerichtliche Sachverständige Prof. O. hat die von Dr. I. ermittelte Menge zugrunde gelegt, ohne diese in Zweifel zu ziehen.
Zwar könnte sich die aufgebrachte Vitamin-A-Menge erhöhen, wenn das Spray – wie die Gebrauchsanweisung zulässt – mehr als 4 mal täglich benutzt wird. Das Spray hat allerdings in der Regel eine Wirkungsdauer von 4 Stunden,
vgl. Faltblatt „XXXXXXXXXXXX“; http://www.gesundheits-lexikon.com/Therapie/Arzneimitte-Naturheilmittel/Liposome.
Damit lässt sich der übliche Wachzeitraum innerhalb eines Tages ohne Weiteres abdecken. Auch die von der Klägerin durchgeführten Wirksamkeitsstudien zeigen, dass eine dreimalige Anwendung ausreichend war, um die Symptome des Trockenen Auges schnell zu lindern (vgl. Schriftsatz vom 24.07.17, S. 11, Bl. 133 d.A., Fn. 2). Für eine häufigere Anwendung besteht daher in der Regel kein Anlass.
Aus der Tatsache, dass sich die zugeführte Menge an Phospholipiden in den von der Klägerin durchgeführten klinischen Studien zur Behandlung der Symptome des Trockenen Auges als wirksam erwiesen hat, kann nicht geschlossen werden, dass auch die eingebrachte Menge an Vitamin A für eine Wirkung genügt. Denn die Phospholipide wirken unmittelbar auf der Lipidschicht des Tränenfilms, indem sie sich dort mit den körpereigenen Phospholipiden vermischen.
Das Retinolpalmitat müsste jedoch zunächst von der Lipidschicht in ausreichender Menge zu den Zellen der Bindehaut gelangen, um dort für eine Vermehrung der Becherzellen zu sorgen, oder zu den Zellen der Hornhaut, um dort vorhandene Schäden oder Entzündungen zu bekämpfen. Ob dies der Fall ist, ist unbekannt. Da es sich um einen anderen Wirkort und um einen anderen Wirkungsmechanismus als bei den Phospholipiden handelt, können die Ergebnisse der Wirksamkeitsstudien auf Vitamin A nicht übertragen werden.
Letztlich hat das BfArM im angefochtenen Bescheid vom 23.02.2015 selbst eingeräumt, es sei nicht bekannt, ob und inwieweit die im streitgegenständlichen Produkt enthaltene Konzentration von Retinolpalmitat in der empfohlenen Dosierung und der vorliegenden Darreichungsform geeignet sei, eine Wirkung am Auge tatsächlich herbeizuführen. Das BfArM hat auch davon abgesehen, selbst eine Tagesdosis des applizierten Vitamin A zu berechnen oder zu schätzen.
Die These, dass die liposomale Formulierung zu einer höheren Bioverfügbarkeit am Auge führe, sodass auch geringere Konzentrationen für eine Wirkung ausreichend seien, ist eine reine Vermutung, die nicht hinreichend belegt ist. Die Verkapselung von Wirkstoffen in Liposomen dient einem besseren Transport von Wirkstoffen (Arzneistoffe, Nahrungsergänzungsmittel, kosmetische Wirkstoffe) zu ihrem Wirkort im Körper. Im Arzneimittelbereich ist eine liposomale Verabreichung in erster Linie bei oral einzunehmenden Medikamenten bekannt, deren Wirkstoffe zum einen vor einer Zerstörung durch Verdauungsenzyme bewahrt werden sollen oder die ihre Toxizität erst an ihrem Wirkort entfalten sollen (Chemotherapeutika),
vgl. https:// de.wikipedia.org/wiki/Liposom; https:// orthoknowledge,eu/forschung/liposomen –eine-revolution-der bioverfugbarkeit/.
Im Kosmetikbereich werden Liposome in Hautcremes und Körperlotionen verwendet, um die enthaltenen Wirkstoffe leichter durch die Hautbarriere der Epidermis zu transportieren; hier wird ihre Fähigkeit genutzt, sich mit der Membran der Zielzellen zu vereinigen und die Wirkstoffe leichter in die Zelle abzugeben,
vgl. https:// orthoknowledge.eu, a.a.O.
Dies ist erforderlich, weil die Penetrationsraten wegen der Schutzfunktion der Epidermis häufig gering sind. Für die Haut gelten Penetrationsraten für Vitamin A zwischen 1 und 5 % (vgl. Bundesinstitut für Risikobewertung, Stellungnahme zu Vitamin A Nr. 005/2014 vom 31.01.2014, S. 5). Bei verbesserter Penetration kann die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs erhöht werden, sodass geringere Wirkstoffmengen zur Auslösung einer Reaktion genügen. Daher weist das BfR in der o.g. Stellungnahme auf eine mögliche Verbesserung der Penetration von Vitamin A-haltigen Kosmetikprodukten durch die Haut und eine Erhöhung der Exposition wegen der Verwendung nanopartikulärer Liposomen (Jenning et al., 2000) hin.
Es kann dahinstehen, ob in dem vorliegenden Produkt überhaupt eine Verkapselung von Vitamin A in der Membran der Liposomen erfolgt ist, was die Klägerin bestreitet, aber nicht durch Vorlage der Herstellungsdokumente belegt hat.
Denn es ist von der Beklagten nicht vorgetragen worden und auch nicht ersichtlich, wie die Verkapselung von Vitamin A in Liposomen bei der Anwendung am Auge zu einer besseren Bioverfügbarkeit gegenüber den nicht verkapselten Wirkstoffmolekülen in Vitamin-A-haltigen Augentropfen führt. Die vom BfR angeführte Publikation von Jenning, 2000, bezieht sich auf die Anwendung auf der Haut und ist auf die Anwendung am Auge nicht übertragbar. Die Augenmittel werden direkt am Wirkort appliziert, entweder durch Eintropfen in den Bindehautsack oder durch das Aufbringen auf die Lipidschicht, die sich über der Hornhaut befindet. Eine vorzeitige Zerstörung durch Verdauungsenzyme findet hierbei nicht statt und die Hautbarriere muss hierfür ebenfalls nicht überwunden werden, da der Auftrag auf einer Schleimhaut stattfindet, die Wirkstoffe besser aufnimmt als die Haut. Das BfArM verweist hierfür gerade auf die Aussagen der BGA-Monographie, wonach davon auszugehen ist, dass in den Bindehautsack eingebrachte Augentropfen mit Vitamin A mit dem Tränenfilm auf der Hornhaut und Bindehaut verteilt und rasch resorbiert werden, also eine hohe Bioverfügbarkeit besteht. Es ist nicht erkennbar, wie und in welchem Umfang dieser Prozess bei der Applikation von Vitamin A durch Liposomen noch gesteigert oder verbessert werden kann.
Auch die Annahme, dass das Spray durch die feine Verneblung länger auf dem Auge hafte als Augentropfen, die zu großen Teilen schon bei der Applikation ausgeschwemmt und danach über den Tränenkanal abgeleitet werden, ist eine Vermutung, für die es keine Grundlage gibt. Es ist unbekannt, was mit den Molekülen von Retinolpalmitat geschieht, wenn diese auf die Lipidschicht des Tränenfilms appliziert werden. Dies wird auch in der Monographie nicht beschrieben, die lediglich Augentropfen und eine Augensalbe zur Einbringung in den Bindehautsack betrifft. Selbst wenn man mit dem BfArM davon ausgeht, dass die Moleküle mit der wässrigen Lösung durch den Tränenfilm zu Hornhaut und Bindehaut gelangen, dort zu Retinol und Retinsäure umgewandelt werden und eine Zellreaktion auslösen, ist eine rasche Ableitung der Flüssigkeit durch den Tränenkanal ebenfalls anzunehmen, zumal eine deutlich geringere Flüssigkeitsmenge abtransportiert werden muss.
Letztlich spricht auch die von der Klägerin angeführte Anwendungsbeobachtung im Rahmen einer Dissertation von Markus Benjamin Bock, 2012, die mit dem streitgegenständlichen Produkt durchgeführt wurde, dafür, dass eine nennenswerte positive Wirkung des eingebrachten Vitamin-A beim Syndrom des Trockenen Auges nicht feststellbar ist. Im Rahmen der klinischen Studie wurde die Wirkung des Präparates nach einer Behandlung von 3 Monaten auf die konjunktivalen Epithelzellen von 31 Patienten mit dem Syndrom des Trockenen Auges mit Hilfe der impressionszytologischen Technik (Entnahme von Zellmaterial zur mikroskopischen Untersuchung) untersucht. Die impressionszytologischen Befunde ergaben keine signifikante Veränderung der Zellstruktur der untersuchten Bindehautabschnitte, insbesondere bei der Dichte der Becherzellen. Bei den sekundären Parametern (Schirmer-II-Test, Tränenfilmaufrisszeit und Spaltlampenbiomikroskopie = anerkannte Methoden zur Diagnostik des Trockenen Auges) sowie bei den subjektiven Parametern wie Brennen, Juckreiz, Tränenfluss, Fremdkörpergefühl, etc. traten jedoch signifikante Verbesserungen auf. Demnach konnte die in der BGA-Monographie angenommene positive Wirkung von Vitamin A auf die Becherzellen der Bindehaut bei der Anwendung des vorliegenden Produktes gerade nicht bestätigt werden (vgl. Anlage K21).
Die hiergegen vom BfArM vorgetragenen Einwände vermögen nicht zu überzeugen. Zwar teilt auch der Autor der Studie die Einschätzung des BfArM, dass morphologische Veränderungen der Bindehautzellen möglicherweise erst bei einem längeren Untersuchungszeitraum aufgetreten wären. Dagegen spricht jedoch die Tatsache, dass die vom BfArM angeführte Untersuchung von Kim, 2009, die eine Wirksamkeit von höher dosierten Vitamin-A-haltigen Augentropfen bei Symptomen des Trockenen Auges bestätigte, auch nicht länger als 3 Monate durchgeführt wurde. In der Studie von Kim wurde bei den 50 Patienten der Vitamin-A-Gruppe eine signifikante Zunahme der Dichte an Becherzellen nach 3 Monaten im Vergleich zur Placebogruppe und damit eine charakteristische Wirkung von Vitamin A festgestellt (vgl. Anlage K11, S. 211), die in der Studie von Bock ausblieb.
Der Hinweis des BfArM auf die schwankende Zahl der Becherzelldichte im Patientenkollektiv als Grund für das Ausbleiben einer Veränderung konnte nicht nachvollzogen werden, weil der Studienbericht nicht in voller Länge vorgelegt wurde. Auch bei einer schwankenden Zahl wird jedoch bei Studien in der Regel ein Mittelwert gebildet, der die Schwankungen ausgleicht und eine Veränderung sichtbar macht. Demnach ist eine große Varianz in den Ausgangsdaten keine zwingende Begründung für eine ausbleibende Veränderung der Daten.
Auch die Vermutung des BfArM, die Verbesserungen der Symptome könnten auch ein Effekt des Retinolpalmitats sein, ist nicht geeignet, eine Ursächlichkeit dieses Bestandteils für die positiven Wirkungen zu belegen. Wie die Klägerin nachvollziehbar dargelegt hat, führt bereits die Wirkung der Phospholipide auf die Lipidschicht des Tränenfilms zu einer deutlichen Verbesserung auch der Entzündungssymptome, da sie eine häufige Ursache des Trockenen Auges, die Störung der Lipidproduktion, beseitigen.
Letztlich muss die Klägerin nicht durch die Vorlage von Untersuchungen belegen, dass das im streitgegenständlichen Produkt enthaltene Retinolpalmitat keine ergänzende Wirkung im Anwendungsgebiet des Trockenen Auges hat. Vielmehr muss das BfArM positiv belegen, dass eine derartige Wirkung bei realistischer Betrachtung möglich ist. Hierfür genügt es nicht, eine Untersuchung zu beanstanden, die keine Wirkung gezeigt hat.
Auch die Erwägung, dass Retinolpalmitat zur Erzielung eines Oxidationsschutzes für den Hauptwirkstoff Phospholipide nicht erforderlich sei, weil diese Zweckbestimmung bereits durch das zugesetzte Tocopherol (Vitamin E) erreicht werden könne, ist nicht zielführend. Zwar hat die Klägerin die Notwendigkeit einer Kombination von Vitamin A und Vitamin E zu Zwecken des Oxidationsschutzes nur behauptet, aber nicht produktspezifisch belegt. Aber selbst, wenn Vitamin A nicht als Konservierungsmittel im streitgegenständlichen Produkt benötigt würde, ergibt sich daraus noch kein Beweis dafür, dass es im Produkt eine andere Wirkung haben muss. Die Ratio der Aufnahme von Vitamin A kann auch allein in einer besseren Vermarktung liegen, weil der Verbraucher die Anwesenheit von Vitamin A mit einer positiven Wirkung auf die Augen verbindet. Vitamin A ist als „Augenvitamin“ allgemein bekannt. Das ersetzt jedoch nicht die Feststellung, dass eine unterstützende Wirkung im Anwendungsgebiet objektiv wahrscheinlich ist.
Risiken oder Nebenwirkungen, die mit einer möglichen Daueranwendung des Produktes möglicherweise verbunden sind und für eine Einordnung in die Risikostufe III sprechen könnten, hat die Beklagte nicht dargelegt. In der vorgelegten Fachinformation des Arzneimittels „Vitagel“ mit einer doppelt so hohen Konzentration von 1.000 I.E. von September 2017 werden in der Rubrik „Nebenwirkungen“ lediglich Überempfindlichkeits- und Unverträglichkeitsreaktionen, wie Bindehautrötung oder Schwellung aufgeführt. Derartige Reaktionen sind bei allen Substanzen, die in das Auge eingebracht werden, auch bei wirkstofffreien Tränenersatzmitteln, möglich. Trotz der bekannten teratogenen Wirkung von Vitamin A bei einer hohen Überdosierung von Nahrungsergänzungsmitteln wird eine Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit wegen der geringen Menge von Vitamin A bei der ophtalmologischen Anwendung als unbedenklich bezeichnet. Die maximale tägliche Aufnahmedosis in der Schwangerschaft ist auf 8.000 I.E. begrenzt; die Einzeldosis sollte 3.000 I.E. nicht überschreiten. Von diesen Werten ist das vorliegende Produkt auch bei häufigerer Anwendung sehr weit entfernt.
Selbst wenn nach der Berechnung des BfArM davon auszugehen wäre, dass die mit dem Spray in das Auge gelangende Menge von Vitamin A einen Anteil von 4,4 bis 13,2 % der Vitamin-A-Menge eines zugelassenen Arzneimittels ausmachen würde, wäre dieser Anteil nicht geeignet, eine reale Wirkungsmöglichkeit oder die Möglichkeit von Nebenwirkungen mit einem nennenswerten Einfluss auf die physiologischen Funktionen am Auge zu begründen. Dies hatte die Kammer auch bereits für eine 14,8 %ige Wirkstoffmenge von Kamillenöl entschieden (vgl. VG Köln, Urteil vom 31.07.2018 – 7 K 5603/15 – juris, Rn. 79 ff.). Bei einer derartigen Differenz zu einem wirksamen Dosisbereich sind theoretische Überlegungen zur Begründung einer – möglichen – pharmakologischen Wirkung nicht mehr ausreichend, zumal hier eine durchgeführte präparatespezifische Untersuchung (Bock, 2012) keine Hinweise auf die in Frage kommenden Wirkungen ergeben hat.
Der Klage auf Aufhebung der Klassifizierungsentscheidung war daher mit der Kostenfolge des § 154 Abs. 1 VwGO stattzugeben.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. 709 ZPO.

Rechtsmittelbelehrung:
Gegen dieses Urteil steht den Beteiligten die Berufung an das Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen zu, wenn sie von diesem zugelassen wird. Die Berufung ist nur zuzulassen, wenn
1. ernstliche Zweifel an der Richtigkeit des Urteils bestehen,
2. die Rechtssache besondere tatsächliche oder rechtliche Schwierigkeiten aufweist,
3. die Rechtssache grundsätzliche Bedeutung hat,
4. das Urteil von einer Entscheidung des Oberverwaltungsgerichts, des Bundesverwaltungsgerichts, des Gemeinsamen Senats der obersten Gerichtshöfe des Bundes oder des Bundesverfassungsgerichts abweicht und auf dieser Abweichung beruht oder
5. ein der Beurteilung des Berufungsgerichts unterliegender Verfahrensmangel geltend gemacht wird und vorliegt, auf dem die Entscheidung beruhen kann.
Die Zulassung der Berufung ist innerhalb eines Monats nach Zustellung des Urteils bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln, schriftlich zu beantragen. Der Antrag auf Zulassung der Berufung muss das angefochtene Urteil bezeichnen.
Statt in Schriftform kann die Einlegung des Antrags auf Zulassung der Berufung auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.
Die Gründe, aus denen die Berufung zugelassen werden soll, sind innerhalb von zwei Monaten nach Zustellung des vollständigen Urteils darzulegen. Die Begründung ist schriftlich oder als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a VwGO und der ERVV bei dem Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen, Aegidiikirchplatz 5, 48143 Münster, einzureichen, soweit sie nicht bereits mit dem Antrag vorgelegt worden ist.
Vor dem Oberverwaltungsgericht und bei Prozesshandlungen, durch die ein Verfahren vor dem Oberverwaltungsgericht eingeleitet wird, muss sich jeder Beteiligte durch einen Prozessbevollmächtigten vertreten lassen. Als Prozessbevollmächtigte sind Rechtsanwälte oder Rechtslehrer an einer staatlichen oder staatlich anerkannten Hochschule eines Mitgliedstaates der Europäischen Union, eines anderen Vertragsstaates des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum oder der Schweiz, die die Befähigung zum Richteramt besitzen, für Behörden und juristische Personen des öffentlichen Rechts auch eigene Beschäftigte oder Beschäftigte anderer Behörden oder juristischer Personen des öffentlichen Rechts mit Befähigung zum Richteramt zugelassen. Darüber hinaus sind die in § 67 Abs. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung im Übrigen bezeichneten ihnen kraft Gesetzes gleichgestellten Personen zugelassen.
Die Antragsschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.
Beschluss
Der Wert des Streitgegenstandes wird auf
50.000,00 €
festgesetzt.
Gründe
Mit Rücksicht auf die Bedeutung der Sache für die Klägerin ist es angemessen, den Streitwert auf den festgesetzten Betrag zu bestimmen (§ 52 Abs. 1 GKG).
Gegen diesen Beschluss kann schriftlich oder zu Protokoll des Urkundsbeamten der Geschäftsstelle, Beschwerde bei dem Verwaltungsgericht Köln, Appellhofplatz, 50667 Köln eingelegt werden.
Statt in Schriftform kann die Einlegung der Beschwerde auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe des § 55a der Verwaltungsgerichtsordnung – VwGO – und der Verordnung über die technischen Rahmenbedingungen des elektronischen Rechtsverkehrs und über das besondere elektronische Behördenpostfach (Elektronischer-Rechtsverkehr-Verordnung – ERVV) erfolgen.
Die Beschwerde ist innerhalb von sechs Monaten, nachdem die Entscheidung in der Hauptsache Rechtskraft erlangt oder das Verfahren sich anderweitig erledigt hat, einzulegen. Ist der Streitwert später als einen Monat vor Ablauf dieser Frist festgesetzt worden, so kann sie noch innerhalb eines Monats nach Zustellung oder formloser Mitteilung des Festsetzungsbeschlusses eingelegt werden.
Die Beschwerde ist nur zulässig, wenn der Wert des Beschwerdegegenstandes 200 Euro übersteigt.
Die Beschwerdeschrift sollte zweifach eingereicht werden. Im Fall der Einreichung eines elektronischen Dokuments bedarf es keiner Abschriften.

Zitierte Normen: §§ 26, 28 MPG
§§ 26, 28 MPG untersagt worden war. Die Frage, ob das Augenspray nach den anwendbaren Klassifizierungsregeln der Richtlinie 93/42 EWG
§§ 48 ff. VwVfG
§§ 6 und 7 MPG
§ 28 MPG
§ 121 VwGO
§ 35 VwVfG
§ 88 VwGO
§ 167 VwGO
§ 55a VwGO
§ 13 Abs. 2 MPG
§ 13 Abs. 3 MPG
§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO
§ 35 Satz 1 VwVfG
§ 21 Abs. 4 AMG
§ 13 Abs. 1 MPG
§ 2 Abs. 3a AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO
§ 55a der Verwaltungsgerichtsordnung
§ 67 Abs. 4 der Verwaltungsgerichtsordnung
§ 52 Abs. 1 GKG
Art. 37 Abs. 2 BayVwVfG

Zitierte Entscheidungen: 18 K 10.85
7 K 5603/15
9 C 501/93
2 C 17/15
3 C 19/19
7 K 15871/17
7 K 2775/19
7 K 4577/07
3 C 10/09
27 O 476/14