Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2006-01-24, Aktenzeichen 7 K 7013/03
ECLI: ECLI:DE:VGK:2006:0124.7K7013.03.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch die Beklagte durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstre- ckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in dieser Höhe leistet.

Tatbestand:
Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung des von der Klägerin vertriebenen Fertigarzneimittels C. .
Am 2. August 1968 wurde das seinerzeit als F. bezeichnete Arzneimittel mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Diphenhydramin-Hydrochlorid, 31,0 mg, und 8-Chlortheophyllin, 23,0 mg, den Anwendungsgebieten „Reisekrankheiten" von der damals unter X. GmbH & Co. firmierenden Klägerin zur Eintragung in das Spezialitätenregister angemeldet.
Am 29. Juni 1978 zeigte die Klägerin das inzwischen als C. bezeichnete Arzneimittel nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arz- neimittelrechts (AMNG) beim Bundesgesundheitsamt an. Die angegebenen wirksa- men Bestandteile entsprachen denjenigen der Anmeldung in das Spezialitätenre- gister aus dem Jahr 1968. Als Anwendungsgebiete wurden „Ein- und Durchschlafstö- rungen." genannt. Mit entsprechenden Angaben wurden sowohl der Antrag auf Verlängerung der Zu- lassung am 22. Dezember 1989 als auch der sogenannte Langantrag am 27. Juli 1993 gestellt. In beiden Antragsformularen wurde das Arzneimittel als Kombinations- arzneimittel bezeichnet.
Der zugleich eingereichten Kombinationsbegründung ist zu entnehmen, dass es sich bei dem Arzneimittel um ein Kombinationsarzneimittel mit zwei wirksamen Be- standteilen, Diphenhydraminhydrochlorid und 8-Chlortheophyllin, handele. Die Salz- verbindung beider Bestandteile sei als Dimenhydrinat bekannt. Sowohl für Dimen- hydrinatkapseln (50 mg) als auch für Diphenhydraminhydrochlorid-Tabletten (25 mg und 50 mg) bestünden Standardzulassungen, für letztere mit den Anwendungsgebie- ten Ein- und Durchschlafstörungen. 8-Chlortheophyllin sei unter pharmakologischen und therapeutischen Gesichtspunk- ten nicht dem Theophyllin gleichzusetzen. Der grundsätzliche Unterschied bestehe im Fehlen einer zentralstimulierenden Wirkung des 8-Chlortheophyllin. Im randomi- sierten doppelblinden Vergleich habe sich das streitgegenständliche Arzneimittel ei- nem Monopräparat mit 50 mg Diphenhydramin HCl bezüglich verschiedener Schlaf- parameter nahe der Signifikanzschwelle gezeigt. Die in dieser Studie gefundene bessere Schlafqualität des streitgegenständlichen Präparats gegenüber 40 gm Diphenhydramin HCl sei durch einen positiven zusätzlichen Effekt des Kombinati- onspartners 8-Chlortheophyllin begründet. In einer placebokontrollierten, four-way-cross-over Doppelblindstudie an gesunden Probanden sei das neurophysiologische Wirkprofil von 8-Chlortheophyllin 23 mg durch zentraldämpfende Eigenschaften charakterisiert worden. Die einschlaffördern- den zentralen Wirkungen des Kombinationsarzneimittels seien im Vergleich zu den Einzelwirkstoffen Diphenhydramin HCl 31 mg und 8-Chlortheophyllin 23 mg und im Vergleich zu Placebo stärker ausgeprägt gewesen.
Am 22. Januar 2001 reichte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. AMG-Änderungsgesetz ein. Das klinische Gutachten berief sich dabei zur Begründung der Wirksamkeit auf drei Studien (Spiegel et al., Parexel, Sandoz/Detensor).
Mit Mängelschreiben vom 26. Juli 2002 übersandte die Beklagte der Klägerin die Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie und gewährte Gelegenheit zur Stellung- nahme innerhalb eines Monats. Zugleich wies sie darauf hin, dass sie die zu bean- standenden Mängel für besonders gravierend halte und stellte nach fruchtlosem Fristablauf die Versagung der Zulassung in Aussicht.
In der beigefügten medizinischen Stellungnahme wurde u.a. ausgeführt, dass die Salzverbindung der beiden arzneilich wirksamen Bestandteile des klägerischen Arz- neimittels, Diphenhydramin-Hydrochlorid und 8-Chlortheophyllin als Dimenhydrinat bekannt sei, wobei die pharmakologischen Effekte der Diphenhydramin-Komponente zugeschrieben würden. Dimenhydrinat sei laut Mustertext aus dem Jahr 2001 zuge- lassen zur Prophylaxe und symptomatischen Therapie von Übelkeit und Erbrechen unterschiedlicher Genese, insbesondere von Kinetosen. Der Klägerin sei es nicht gelungen, unter Verweis auf verschiedene Gutachten nachzuweisen, dass die Kom- bination aus 31 mg Diphenhydramin-Hydrochlorid und 23 mg 8-Chlortheophyllin hin- sichtlich seiner hypnotisch-sedativen Wirkung vergleichbar sei mit 50 mg Diphen- hydramin-Hydrochlorid. So komme beispielsweise das von der Klägerin vorgelegte Gutachten von Gielsdorf et al. von 1986 zu dem Ergebnis, dass ohne eine Dosiskor- rektur des Diphenhydramin auf 50 mg kaum eine schlaffördernde Wirkung ausrei- chend erzielt werden könne. Der Zusatz von 8-Chlortheophyllin könne nach diesem Gutachten zur Verstärkung des sedierenden Effekts nicht unterstützt werden. Die weiterhin angeführte Schlafstudie Detensor, firmeninterner Bericht der Firma Sandoz aus dem Jahr 1981, genüge heutigen methodischen Anforderungen nicht einmal an- satzweise. Die Studie sei z.B. nicht doppelblind durchgeführt worden. Zudem seien die Prüfzentren völlig inhomogen gewesen und hätten zwischen vier und achtzig Pa- tienten untersucht. Die Diagnosen seien zum Teil „nicht leicht zu erfassen" gewesen. Der gesamte Bericht sei zudem wissenschaftlich nicht präzise verfasst worden. Bei der dritten angeführten Studie aus dem Jahr 1998 (Parexel) habe es sich lediglich um eine Hypothesenbildungsstudie gehandelt. Ihr sei wegen ihrer geringen Größe (nur 24 Patienten) keine Aussagekraft beizumessen. Auch nach dieser Studie sei jedoch das Ergebnis festgestellt worden, dass die Zugabe von 8-Chlortheophyllin in C. keine signifikante Verbesserung der Wirksamkeit des Diphenhydramin nach sich gezogen habe. Die therapeutische Wirksamkeit des klägerischen Arzneimittels sei damit nicht ausreichend begründet. Es gebe zudem weder kinetische noch klini- sche Hinweise auf einen positiven Beitrag des wirksamen Bestandteils 8- Chlortheophyllin.
Nach erfolgter Fristverlängerung antwortete die Klägerin auf das Mängelschreiben fristgerecht mit Schreiben vom 30. Oktober 2002. In einer fachlichen Stellungnahme wurde u.a. ausgeführt, dass es sich bei dem klägerischen Arzneimittel bestenfalls um eine unechte fixe Kombination mehrerer arzneilich wirksamer Bestandteile handele. Aus der EMEA Guideline CPMP/EWP/240/95 von April 1996 ergebe sich, dass auch solche Arzneimittel als Kombinationspräparate zu betrachten seien, deren einziger wirksamer Bestandteil sich in der Magen-Darm- Passage oder im Blut in mehrere arzneilich wirksame Stoffe aufspalte und getrennt resorbiert werde. Genau dies aber geschehe mit dem von der Beklagten als Monopräparat angesehenen wirksamen Bestandteil Dimenhydrinat, welches die Salzverbindung aus den beiden arzneilich wirksamen Bestandteilen der Klägerin darstelle. Bereits in schwacher Salzsäure, wie sie im Magen anzufinden sei, löse sich Dimenhydrinat in die beiden Bestandteile auf, die auch im klägerischen Arzneimittel als arzneilich wirksame Bestandteile deklariert seien. Maßgeblich sei auch in anderen Studien, welche sich mit der Wirksamkeit von Dimenhydrinat befassten, immer nur der Gehalt an Diphenhydramin-Hydrochlorid, sodass eine unterschiedliche Behandlung von Dimenhydrinat einerseits und Diphenhydramin-Hydrochlorid ande- rerseits nicht gerechtfertigt sei. Dimenhydrinat werde aber als Monopräparat behandelt.
Zu den pharmakologischen Effekten sei auszuführen, dass in dem Muster der Beklagten zu Dimenhydrinat dem Bestandteil 8-Chlortheophyllin keinerlei Bedeutung zugemessen werde. Man könne also davon ausgehen, dass mit 8-Chlortheophyllin kein spezifisches Risiko und keine spezifische Wirkung verbunden sei. Das klägerische Arzneimittel leide allenfalls unter dem formalen Fehler, dass in Anlehnung an die Rezepturen zu dem Salz Dimenhydrinat dem im klägerischen Arzneimittel enthaltenen Bestandteil Diphenhydramin-Hydrochlorid der Bestandteil 8- Chlortheophyllin beigefügt worden sei.
Mit Bescheid vom 22. September 2003 versagte die Beklagte die Zulassung für das streitgegenständliche Arzneimittel. Zur Begründung wurde ausgeführt, dass den im Mängelschreiben beanstandeten Mängeln nicht abgeholfen worden sei. Der Verlängerung der Zulassung stünden die in § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 4, und 5a AMG aufgeführten Versagungsgründe entgegen. Weiterhin wurde ausgeführt, dass auch mit der Nachlieferung vom 30. Oktober 2002 keine neuen Studien vorgelegt, sondern lediglich die Überzeugung dargetan worden sei, dass die beanstandeten Mängel keine Versagung rechtfertigten. Der Vergleich mit der Salzverbindung Dimenhydrinat gehe insoweit fehl, als das klägerische Arzneimittel nun einmal nicht diesen, sondern zwei andere arzneilich wirksame Bestandteile beinhalte. Es gebe zudem für den arzneilich wirksamen Bestandteil Dimenhydrinat keine anerkannte Schlafindikation. Soweit entsprechende Indikationen in der Vergangenheit beansprucht worden seien, habe die Beklagte diese mangels Beleg versagt. Auch durch eine Dosisverdoppelung könne keine Wirksamkeit des Präparats erreicht werden. Die Einzeldosis läge dann um ca. ¼ höher als bei der Gabe von 50 mg Diphenhydramin-Hydrochlorid, welches in etwa 43,75 mg Diphenhydramin als Monosubstanz entspreche. Der Kombinationspartner 8-Chlortheophyllin leiste keinen positiven Beitrag zur Wirkung des Arzneimittels.
Die Klägerin hat am 24.Oktober 2003 Klage erhoben, zu deren Begründung sie ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren ausführt, dass eine Kombinationsbegründung für das Arzneimittel nicht erforderlich sei, was sich bereits aus den Ausführungen in der Stellungnahme vom 30. Oktober 2002 ergebe. Aus den von der Beklagten veröffentlichen Mustern für Fachinformationen für einerseits Dimenhydrinat und andererseits Diphenhydramin-Hydrochlorid ergebe sich, dass diesen ausgeprägt zentralsedierende Eigenschaften zukämen. Darüber hinaus wirkten sie antiemetisch und lokalanästhetisch. Letzteres sei zur Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen indiziert. Daher sei die Wirksamkeit des Präparats für die beanspruchten Anwendungsgebiete bereits durch diese Mustertexte belegt.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 22. September 2003 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel C. unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen. Sie trägt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren vor, dass bereits seit den sechziger Jahren das Arzneimittel zwei arzneilich wirksame Bestandteile ausweise, sodass auch eine Kombinationsbegründung erforderlich sei. Die Kombination der in dem klägerischen Arzneimittel enthaltenen arzneilich wirksamen Bestandteile sei chemisch nicht identisch mit deren Salzverbindung Dimenhydrinat. Auch belegten die von der Klägerin angeführten Mustertexte der Beklagten die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht. Die Mustertexte für Diphenhydramin- Hydrochlorid beträfen nur Monopräparate.
Hinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die zulässige Verpflichtungsklage ist unbegründet. Der versagende Bescheid der Beklagten vom 22. September 2003 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO.
Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG liegt ein Versagungsgrund dann vor, wenn bei einem Arzneimittel, das mehr als einen Wirkstoff enthält, eine ausreichende Begründung fehlt, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Eine solche Kombinationsbegründung ist der Klägerin nicht gelungen.
Mit den Bestandteilen Diphenhydraminhydrochlorid und 8-Chlortheophyllin enthält das streitgegenständliche Arzneimittel mehrere Wirkstoffe, sodass nach § 22 Abs. 3a AMG i. V. m. § 105 Abs. 4 Satz 2 AMG eine Kombinationsbegründung vorzulegen war. Gemäß § 4 Abs. 19 AMG sind Wirkstoffe u. a. solche Stoffe, die dazu bestimmt sind, bei der Herstellung von Arzneimitteln als arzneilich wirksame Bestandteile verwendet zu werden. Die Bestimmung zum arzneilich wirksamen Bestandteil hat die Klägerin dadurch selbst vorgenommen, dass sie sowohl Diphenhydraminhydrochlorid als auch 8-Chlortheophyllin in sämtlichen von ihr erstellten Antragsunterlagen, zuletzt mit Einreichung der Unterlagen nach der 10. AMG-Novelle am 22. Januar 2001, als arzneilich wirksame Bestandteile - bzw. bei der Anzeige im Jahr 1978 dem damaligen Sprachgebrauch folgend als wirksame Bestandteile - bezeichnet hat. Zudem hat die Klägerin das Arzneimittel konsequenterweise durchgängig als Kombinationsarzneimittel bezeichnet.
Es handelt sich im Hinblick auf den Bestandteil 8-Chlortheophyllin auch nicht um eine irrtümliche Bezeichnung als arzneilich wirksamer Bestandteil. Das ergibt sich daraus, dass die Klägerin nachhaltig versucht hat, den positiven Beitrag dieses Bestandteils zur Wirksamkeit des Arzneimittels zu begründen und damit die „Bestimmung" zum arzneilich wirksamen Bestandteil - unabhängig von seiner Eignung hierzu - unterstrichen hat. Dies geschah zunächst mit der Kombina- tionsbegründung aus dem Jahr 1993, in der es abschließend heißt, dass beide Kombinationspartner zur positiven Bewertung der Indikation beitragen. Im klinischen Gutachten von Dr. R. Hofmann, welches die Klägerin mit den Unterlagen nach der 10. AMG-Novelle vorgelegt hat, wird ebenfalls abschließend ausgeführt, dass sich die Wirkstoffe Diphenhydraminhydrochlorid, 31 mg, und 8-Chlortheophyllin, 23 mg, bezüglich der (ein-) schlaffördernden zentralen Wirkungen ergänzten. Auch die Wirkung von 8-Chlortheophyllin könne als ZNS-dämpfend (sedierend) bzw. Diphenhydramin-verstärkend beschrieben werden. Die Wirkung der Kombination sei vergleichbar mit Diphenhydramin, 50 mg. Die Kombinationsbegründung aus dem Jahr 1993 sei nach wie vor gültig.
Diese Ausführungen können nur so verstanden werden, dass es der Klägerin darum ging, zumindest den positiven Beitrag, wenn nicht gar die eigene Wirksamkeit des Bestandteils 8-Chlortheophyllin zu begründen. Ansonsten ergäbe insb. der Vergleich mit dem höher dosierten Diphenhydramin, 50 mg, keinen Sinn.
Die Kombination der arzneilich wirksamen Bestandteile ist auch nicht aufgrund einer Vergleichbarkeit mit der Salzverbindung dieser Bestandteile (Dimenhydrinat) als Monopräparat anzusehen. Zunächst ist festzuhalten, dass die vorliegende Kombination arzneilich wirksamer Bestandteile womöglich in vielerlei Hinsicht Ähnlichkeiten mit Dimenhydrinat aufweist. Eine chemische Identität besteht unstreitig nicht. Sodann ist der Vortrag der Klägerin unbeachtlich, dass der als einheitlicher Wirkstoff angesehene Stoff Dimenhydrinat wegen seiner leichten Aufspaltbarkeit in die im klägerischen Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe richtigerweise als Kombinationspräparat anzusehen sei. Soweit dieses Vorbringen aufzeigt, dass der hier nicht im Streit stehende Stoff Dimenhydrinat möglicherweise unzutreffend als einheitlicher Wirkstoff beurteilt wird, ist die Argumentation allenfalls geeignet, zu unterstreichen, dass auch im vorliegenden Präparat eine Stoffkombination und nicht ein einheitlicher Wirkstoff enthalten ist. Denn wenn schon die Salzverbindung der zwei Wirkstoffe als Kombination mehrerer Wirkstoffe anzusehen ist, muss dies erst recht für die molekuar nicht verbundenen Komponenten dieser Salzverbindung, die beiden im klägerischen Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe, gelten.
Der positive Beitrag des Bestandteils 8-Chlortheophyllin zur Wirksamkeit des Arzneimittels ist nicht ausreichend begründet. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG sowie der durch das 4. Änderungsgesetz zum AMG in das Gesetz eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und zudem wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an ein Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulassungsversagungsgründen der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer erfassbar sind.
Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 22 AMG Anm. 56e, § 25 AMG Anm. 60c unter Hinweis auf die amtliche Begründung des Gesetzes.
Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt, wobei dies nicht in jedem Fall voraussetzt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein genommen hinsichtlich der in Anspruch genommenen Indikation wirksam ist. Hiernach reicht es aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird.
Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteile vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 und 3 C 3.03 - ; Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein- Westfalen (OVG NRW), Urteil vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 - sowie Kloesel/Cyran, a.a.O., § 22 Anm. 56e.
In diesem Zusammenhang wird kein Nachweis verlangt, sondern lediglich eine ausreichende Begründung, die sich aber notwendigerweise auf die mit dem Zulassungsantrag vorzulegenden Unterlagen zu stützen hat. Die ausreichende Begründung ist dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen den positiven Beitrag sprechen - oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind.
Vgl. hierzu BVerwG a.a.O. und Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, NJW 1994, 2433-2435 = Pharma Recht 1994, 77-83 .
Die Kombinationsbegründung genügt auch unter Berücksichtigung des späteren Vorbringens der Klägerin nicht diesen Anforderungen. Sie lässt einerseits den Schluss auf einen positiven Beitrag des 8-Chlortheophyllins nicht zu und setzt sich zudem nicht mit den vorliegenden wissenschaftlichen Ergebnissen auseinander, die einen solchen positiven Beitrag bezweifeln. Die von der Klägerin zum Beleg der Wirksamkeit des Arzneimittels und zum Beleg, dass jeder Wirkstoff einen positiven Beitrag zur Wirksamkeit des Arzneimittels leiste, vorgelegten Studien begründen den positiven Beitrag des Kombinationspartners 8-Chlortheophyllin nicht ausreichend.
Ein Teil dieser Studien kommt sogar ausdrücklich zu dem Ergebnis, dass ein positiver Beitrag nicht festzustellen ist. In der Studie von W. Gielsdorf et al. (Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit von Diphenhydramin beim Menschen. Arzneim.-Forsch. Drug Res. 36 (1986), S. 752) wurden in einer randomisierten Crossover-Studie die Bioverfügbarkeiten sowie andere pharmakokinetische Parameter von drei Diphenhydramin-Zubereitungen, u. a. der klägerischen, untersucht. Als Ergebnis wurde festgestellt, dass der Zusatz von 8-Chlortheophyllin zur Verstärkung des sedierenden Effekts nicht unterstützt werde. Eine Bioäquivalenz habe sich nur dann ergeben, wenn die Dosierung des Diphen- hydraminhydrochloridanteils den höher dosierten Vergleichspräparaten angepasst worden sei.
Die von der Klägerin ebenfalls herangezogene Parexel-Studie vom 6. März 1998, in welcher Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des klägerischen Arzneimittels im Vergleich zu einem reinen Diphenhydramin-Präparat untersucht wurde, kam im ab- schließenden Gesamtergebnis ebenso zu dem Schluss, dass 8-Chlortheophyllin im klägerischen Arzneimittel die Wirksamkeit der Diphenhydramin-Komponente nicht verstärkt habe.
Die weiterhin von der Klägerin genannte Studie von R. Spiegel et al. (Die Wirkung eines nicht rezeptpflichtigen Schlafmittels auf das Schlafpolygramm gesunder Probanden) ist nicht geeignet, Aufschluss über den positiven Beitrag des 8-Chlortheophyllin zu geben. In der Studie wurde das klägerische Arzneimittel in einer Dosierung von ein bzw. zwei Tabletten mit Placebo verglichen. Ein solcher Vergleich ist allenfalls geeignet, die Überlegenheit des Gesamtpräparats gegenüber Placebo aufzuzeigen. Welchen Beitrag dabei ein einzelner Wirkstoff leistet, ist nicht erkennbar.
Einzig die von der Sandoz Produkte (Schweiz) AG durchgeführte multizentrische Schlafstudie DETENSOR vom 16. Juli 1981 kommt zu dem Ergebnis, dass das klägerische Arzneimittel im Hinblick auf Wirkung und Verträglichkeit einem Vergleichspräparat mit 50 mg Diphenhydraminhydrochlorid leicht überlegen gewesen sei. Hieraus schließt die Klägerin auf den positiven Beitrag des Wirkstoffs 8- Chlortheophyllin. Unabhängig von der Frage, ob dieser Schluss zulässig ist, genügt nach der Überzeugung der Kammer diese Studie jedoch nicht den nach dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse an Studien zu stellenden Anforderungen, die die Wirksamkeit von Schlafmitteln belegen sollen.
Der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ist u. a. in den Arzneimittelprüfrichtlinien im Sinne des § 26 Abs. 1 AMG niedergelegt. Nach Satz 1 dieser Vorschrift werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.
Vgl. Oberverwaltungsgericht Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 -.
Abgesehen von den im Mängelschreiben vom 26. Juli 2002 aufgezeigten Ungenauigkeiten der Studie genügt diese weder der zum Zeitpunkt des Mängelschreibens und des ablehnenden Bescheids gültigen Fassung der Arzneimittelprüfrichtlinien (Neubekanntmachung vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) noch den zum Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung gültigen Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004 (BAnz. S. 22037). Beiden Fassungen ist für klinische Studien, vor allem bei Prüfungen, bei denen die Wirkung des Arzneimittels nicht objektiv messbar ist, zu entnehmen, dass diese soweit möglich verblindet vorgenommen werden müssen. (Vgl. 4. Abschnitt F.1. der Arzneimittelprüfrichtlinie aus dem Jahr 1995 und Punkt 5.2.5.1 (2) der Arzneimittel- prüfrichtlinie aus dem Jahr 2004.) Verblindung bedeutet, dass den an der Untersuchung beteiligten Personen nicht erkennbar sein darf, welches der zu untersuchenden Vergleichspräparate im einzelnen Fall zur Anwendung kommt. Diese Anforderung wurde von der DETENSOR-Untersuchung nicht erfüllt - die zu prüfenden Präparate wiesen ein unterschiedliches äußeres Erscheinungsbild auf - obwohl sie bei der Auswertung weitgehend auf objektive Parameter verzichtete und auf die Schlafbewertung durch die Probanden abstellte. Es ist auch nichts ersichtlich oder vorgetragen, dass die unzureichende Verblindung erklären oder rechtfertigen könnte.
Von diesen durch die Arzneimittelprüfrichtlinien aufgestellten Anforderungen ist auch nicht aufgrund des Alters der Untersuchung oder der Tatsache, dass es sich um einen sogenannten bezugnehmenden Antrag nach § 22 Abs. 3 AMG handelt, abzuweichen. Zwar schließt die 1995er Arzneimittelprüfrichtlinie in ihrem 5. Abschnitt, 1., bei bezugnehmenden Anträgen nach § 22 Abs. 3 AMG die Verwendung auch von nicht-kontrollierten Studien oder Anwendungsbeobachtungen nicht aus. Damit ist aber noch nicht gesagt, dass solche Untersuchungen in jedem Fall als ausreichend anzusehen sind. Sie können nur herangezogen werden, wenn sie auch unter Berücksichtigung neuerer Erkenntnisse den ausreichenden Schluss auf das angestrebte Untersuchungsergebnis zulassen. Denn in demselben Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien wird ausgeführt, dass bei der Bewertung der Ergebnisse solcher Untersuchungen zu berücksichtigen Ist, ob Verfahren oder Methodik inzwischen fortentwickelt worden sind. Das entspricht inhaltlich auch der Regelung des § 26 Abs. 2 Satz 1 AMG, wonach die Arzneimittelprüfrichtlinien, wel- che nach Absatz 1 Satz 2 dieser Vorschrift laufend an den gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse anzupassen sind, sinngemäß auf das Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG anzuwenden sind.
Nach dem 5. Abschnitt, 2., der 1995er Arzneimittelprüfrichtlinien gelten diese Anforderung nicht nur für den Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit, sondern auch für die erforderliche Kombinationsbegründung.
Vgl. im Ergebnis auch BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 und 3 C 3.03 -.
Die Studie genügt schließlich auch insoweit nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, als sich dieser aus der durch die Beklagte in Übersetzung vorgelegten gemeinschaftsrechtlichen Leitlinie über Klinische Studien mit Schlafmitteln (Clinical Investigation of Hypnotic Medicinal Products - Eudralex 3CC27a) ergibt. Die Leitlinien gemeinschaftsrechtlichen Ursprungs genießen zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Sie spiegeln aber wieder, was auf europäischer Ebene dem gegenwärtigen bzw. dem zum Zeitpunkt ihrer Erstellung geltenden Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht.
Vgl. OVG Berlin, a. a. O.
Den in der genannten Leitlinie aufgestellten Anforderungen genügt die DETENSOR-Studie in vielerlei Hinsicht nicht. Nur beispielsweise sei darauf hingewiesen, dass die Leitlinie in Punkt 4.1 zwingend u. a. die Durchführung von Schlaflaborstudien und gesonderte Studien mit älteren Patienten vorsieht. Beides ist in der DETENSOR-Studie nicht erfolgt.
Zudem ist die Kombinationsbegründung auch allein deswegen unzureichend, weil sie sich mit den aufgezeigten negativen Ergebnissen (Gielsdorf, Parexel), die gegen einen positiven Beitrag des Wirkstoffs 8-Chlortheophyllin sprechen, inhaltlich nicht auseinandersetzt. Zur Begründung des positiven Beitrags trotz solcher negativer Studien müsste von der Klägerin zumindest begründet werden, dass sie diese Studien für fehlerhaft halte oder dass ein positiver Beitrag außerhalb des Untersuchungsgegenstands dieser Studien liege. Das ist vorliegend jedoch nicht geschehen. Soweit die Klägerin in der Kombinationsbegründung aus dem Jahr 1993 8-Chlortheophyllin mit dem Stoff Theophyllin vergleicht und zu dem Ergebnis kommt, dass 8-Chlortheophyllin nicht die stimulierende Wirkung des Theophyllin aufweise, reicht dies für einen positiven Beitrag nicht aus. Mit dieser Aussage wird allenfalls begründet, dass 8-Chlortheophyllin einen bestimmten negativen Beitrag, der die sedierende Eigenschaft des Diphenhydraminhydrochlorids konterkarieren könnte, nicht aufweist. Daraus ergibt sich im Umkehrschluss aber noch keine positive Eigenschaft.
Abschließend ist festzuhalten, dass auch die Klägerin zeitweilig das Fehlen eines positiven Beitrags des 8-Chlortheophyllin einräumt. Nur so lässt sich ihr in der fachlichen Stellungnahme vom 30. Oktober 2002 enthaltener Vortrag verstehen, wonach im nach Auffassung der Klägerin vergleichbaren Dimenhydrinat ausschließlich der Diphenhydraminhydrochlorid-Komponente Wirksamkeit beizumessen sei. Angaben zu einem positiven Beitrag außerhalb der Wirksamkeit fehlen.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 22 bis 24 AMG
§§ 708 Nr. 11, 711 ZPO
§ 22 AMG
§ 25 AMG
§ 167 VwGO
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2, 4, und 5a AMG
§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO
§ 105 Abs. 4f Satz 1 AMG
§ 25 Abs.
2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG
§ 105 Abs. 4 Satz 2 AMG
§ 4 Abs. 19 AMG
§ 22 Abs. 3a AMG
§ 26 Abs. 1 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 26 Abs. 2 Satz 1 AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO

Zitierte Entscheidungen: NJW 1994, 2433
3 C 28.02
3 C 3.03
13 A 4137/03
3 C 21.91
3 C 46.91
5 B
11.98