Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-04-29, Aktenzeichen 13 A 4996/04
ECLI: ECLI:DE:OVGNRW:2008:0429.13A4996.04.00

Tenor:
Die Berufung der Klägerin gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 9. November 2004 wird zurückgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.
Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110% des beizutreibenden Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.
Die Revision wird nicht zugelassen.

Tatbestand:
Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung des Arzneimittels I. , das nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt wird. Es enthält als arzneilich wirksame Bestandteile Reserpin D3, Rauwolfia D3, Viscum album D2 und Crataegus D2.
Das Arzneimittel wurde 1998 in der Ukraine und im November 2007 für leichte Formen der Hypertonie in Österreich zugelassen.
Die Klägerin zeigte im Juni 1978 beim Bundesgesundheitsamt das Arzneimittel gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) mit dem Anwendungsgebiet Hypertonie an.
Am 23. April 1990 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels. Am 24. Februar 1992 stellte sie den sogenannten Langantrag.
Die Klägerin berief sich auf Monographien der Kommission D zu den Wirkstoffen Rauwolfia D3, Viscum album und Crataegus D2 und teilte weiter mit, es sei nur die sinngemäße Übernahme für das homöopathische Kombinationsarzneimittel möglich. Die Kombinationsbegründung werde noch übersandt.
Mit Schreiben vom 20. August 1993, zugestellt am 25. August 1993, wies das Bundesgesundheitsamt die Klägerin auf Mängel des Verlängerungsantrages hin und gab ihr unter Hinweis darauf, dass die Zulassung bei nicht fristgerechter Mängelbeseitigung zu versagen sei, Gelegenheit, diesen binnen 3 Jahren nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. Unter anderem wurden folgende Punkte bemängelt:
Es fehle eine ausreichende Begründung gemäß § 22 Abs. 3a des Arzneimittelgesetzes (AMG), dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag zur Beurteilung des Arzneimittels leiste. Es werde um Darlegung gebeten, dass die fixe Kombination den Anforderungen der von der Kommission D erarbeiteten "Richtlinie zur Bewertung fixer Kombinationen homöopathischer Einzelmittel" entspreche. Darüber hinaus werde um Vorlage von Erfahrungsberichten über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels in der beantragten Dosierung bei dem beantragten Anwendungsgebiet gebeten, sofern diese zur Verfügung stünden. Die Monographie der Kommission D zu Reserpinum könne nicht als Beleg für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Bestandteils Reserpinum D3 herangezogen werden. In der Monographie sei die Unbedenklichkeit erst ab der 6. Dezimalpotenz belegt. In dem Fertigarzneimittel entspreche die Konzentration dieses Bestandteils rechnerisch einer D4. Durch die Monographie werde für Reserpinum eine Wirksamkeit bei dem beanspruchten Anwendungsgebiet "Hypertonie" nicht belegt. Es werde um Vorlage von anderem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Bestandteils gebeten.
Ferner sei eine Stellungnahme zur Bewertung der Nutzen-Risiko-Aspekte des Arzneimittels erforderlich. Der Indikationsanspruch "Hypertonie" sei durch die Aufbereitungsmonographien der Kommission D nicht hinreichend abgedeckt. Werde der Indikationsanspruch beibehalten, sei wegen der Schwere der Indikationsaussage und im Hinblick auf die mögliche Selbstmedikation mit dem Arzneimittel weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Kombination seien durch die Monographien der Einzelstoffe nicht hinreichend bestimmbar. Auf der Grundlage der Monographien bestünden bei einer Kombination der wirksamen Bestandteile Crataegus, Rauwolfia serpentina und Viscum album keine Bedenken gegen die Formulierung "Die Anwendungsgebiete entsprechen den homöopathischen Arzneimittelbildern. Dazu gehören: Blutdruckstörungen."
Mit am 22. August 1996 bei der Beklagten eingegangenem Schreiben nahm die Klägerin zu den mitgeteilten Beanstandungen Stellung. Die beanspruchte Indikation Bluthochdruck werde von den Bestandteilen Rauwolfia serpentina und Viscum album vollumfänglich getragen. Anwendungsgebiete für das Einzelmittel Reserpinum seien "Schwäche und Verstimmungszustände". Für Rauwolfia serpentina sei bekannt, dass der Inhaltsstoff Reserpin der Hauptwirkungsträger sei. Als Hauptalkaloid von Rauwolfia serpentina müsse Reserpin in seiner Wirkung und seinen Anwendungsgebieten mit den Zubereitungen aus der Droge weitgehend übereinstimmen. Diese Übereinstimmung werde bestätigt durch die Monographie. Hier seien für Rauwolfia serpentina zusätzlich Verstimmungszustände benannt. Die Übereinstimmung bestätige die Fachliteratur. Für den Bestandteil Reserpin ergebe sich die Eignung zur Blutdruckbehandlung aus dem beigefügten von T3. /P1. und von B1. erstellten Arzneimittelbild. Die Aussage der Beklagten, wonach die Unbedenklichkeit des Bestandteils Reserpin durch die Aufbereitungskommission nicht belegt werde, werde durch das umfangreiche wissenschaftliche Erkenntnismaterial zur allopathischen Anwendung widerlegt. Aus Untersuchungen und wissenschaftlichem Erkenntnismaterial ergebe sich ferner die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von I. in der beantragten Dosierung bei dem beantragten Anwendungsgebiet.
Der Stellungnahme beigefügt waren u.a. eine Stellungnahme nach § 22 Abs. 3a AMG von Dr. T3. vom 3./16. August 1996 sowie ein Bericht über die Ergebnisse einer Arzneimittelprüfung von Reserpinum von Dr. T3. , Dr. P1. und von B1. .
Die Kommission D sprach sich am 26. Februar 1997 gegen die Verlängerung der Zulassung aus.
Die Beklagte teilte der Klägerin mit Schreiben vom 18. April 1997 mit, die Bewertung der eingereichten Unterlagen habe die Notwendigkeit einer nochmaligen Anhörung vor der abschließenden Beurteilung ergeben. Aus der beigefügten medizinischen Stellungnahme ergebe sich, dass nach dem derzeitigen Stand eine Verlängerung der Zulassung noch nicht möglich sei. Um Übersendung der Antwort innerhalb einer Frist von 2 Monaten nach Zugang werde gebeten.
In der beigefügten medizinischen Stellungnahme wurde beanstandet, dass die von der Klägerin angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet sei, es an einer ausreichenden Begründung dafür fehle, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste. Überdies bestehe der begründete Verdacht, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen. Wegen der Schwere des Krankheitsbildes sei ein Vergleich mit einer Standardtherapie zu fordern und mindestens eine gleichwertige Blutdrucksenkung zu erreichen.
Mit Schreiben vom 17. Juni 1997 nahm die Klägerin zum Schreiben vom 18. April 1997 unter Beifügung zahlreicher Unterlagen, u.a. eines Vergleichs der Arzneimittelbilder/Arzneimittelprüfungen von Reserpinum und Rauwolfia serpentina, Stellung. Die Klägerin führte unter anderem aus, die Forderung der Beklagten nach einer standard-kontrollierten Studie für den Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit sei unangemessen und überzogen und könne auch keine neuen Erkenntnisse bringen. Da es keine Standardtherapie zur Behandlung des Blutdrucks gebe, könne allenfalls eine mehrarmige Studie in Betracht kommen, die angesichts der Tatsache, dass sich das Arzneimittel seit mehreren Jahrzehnten im Verkehr befinde, unverhältnismäßig sei. Die therapeutische Wirksamkeit von I. sei anhand von vier Studien und durch umfangreiches medizinische Erfahrungsmaterial belegt. Es bestehe kein begründeter Verdacht, dass I. bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe.
Der Wirksamkeitsnachweis für Reserpin könne durchaus anhand der Vergleichbarkeit der pharmakologischen Wirkungen mit Rauwolfia serpentina geführt werden. Die pharmakologische Verwandtschaft homöopathischer Arzneimittel werde in der einschlägigen Fachliteratur anerkannt. Sowohl der Bestandteil Reserpin als auch der Bestandteil Rauwolfia serpentina werde gemäß der homöopathischen Literatur zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt. Unter homöopathischen Gesichtspunkten sei es zulässig, die therapeutische Wirksamkeit von Rauwolfia serpentina auf Reserpin zu übertragen. Da eine Bluthochdruckerkrankung keine typischen Symptome zeige, könne die Arzneimittelprüfung zu Reserpin solche Symptome nicht aufzeigen. Der Anteil an Reserpin entspreche der Dosierungslehre der Homöopathie. Außerdem liege die Dosis an Reserpin unter der in der Allopathie als wirksam angesehenen Menge.
Mit Bescheid vom 6. März 2000 lehnte die Beklagte die Verlängerung der Zulassung mit der Begründung ab, die Klägerin habe die mit Mängelschreiben vom 18. April 1997 mitgeteilten Mängel nicht zum gesetzten Termin vollständig beseitigt. Die Klägerin habe die angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend begründet. Es fehle weiterhin an einer ausreichenden Begründung dafür, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste; schließlich bestünden Anhaltspunkte für Risiken, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen. Lediglich in der Monographie der Kommission D für den Bestandteil Rauwolfia sei die Indikation Bluthochdruck angegeben. Für die Bestandteile Vicum album und Crataegus würden sowohl Hypo- als auch Hypertonie als eine mögliche Indikation gelten. Für Reserpin sei in der Monographie der Kommission D keine Blutdruckindikation angegeben und die Unbedenklichkeit erst ab einer Verdünnung von D 6 als sicher anzusehen. Sowohl in der Literatur für Reserpin als auch in der von der Klägerin in der 1. Phase vorgelegten Arzneimittelprüfung komme der Hypertonus nicht vor. Der Vergleich der pharmakologischen Wirkungen von Reserpin und Rauwolfia serpentina könne nicht akzeptiert werden, da es sich nicht um einen homöopathischen Ansatz handele. Die vorgelegte Arzneimittelprüfung und der Vergleich der Arzneimittelbilder seien nicht geeignet, den positiven Beitrag von Reserpin zu belegen. Die aufgetretenen Symptome seien außer dem Kopfschmerz nicht notwendiger- und typischerweise bei Hypertonie zu finden. Die vorgelegten Berichte der Studien von Wolf und Anzensberger könnten nicht als Wirksamkeitsnachweis akzeptiert werden, da sie erhebliche Mängel aufwiesen. Die Erfahrungsberichte der Ärzte seien als Nachweis nicht geeignet, da ohne weitere Angaben, z.B. zur Höhe des Blutdrucks, Dauer der Erkrankung, andere Begleitmedikations- oder Begleittherapien, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht nachvollziehbar sei. Die vergleichende Literaturstudie sei ohne Berücksichtigung der Studienbedingungen ohne Aussagekraft. Außerdem sei wegen des schweren Krankheitsbildes ein Vergleich mit einer Standardtherapie zu führen, bei dem eine mindestens gleichwertige Blutdrucksenkung erreicht werde.
Die Klägerin hat am 4. April 2000 Klage erhoben und dazu unter Vorlage weiterer Unterlagen vorgetragen:
Die von der Beklagten gerügten Mängel seien bereits durch die mit der ersten Nachlieferung vom 19. August 1996 eingereichten Unterlagen behoben worden. Die mit der Nachlieferung vorgelegten Studien belegten ausreichend die blutdrucksenkende Wirkung von I. . Die blutdrucksenkende Wirkung von I. werde überdies durch die Fachliteratur belegt. Die "randomisierte Doppelblind Studie", die erstmals mit Versagungsbescheid vom 6. März 2000 gefordert worden sei, sei erst in 2001/2002 abgeschlossen worden, mit dem Ergebnis, dass für I. sowohl die Hauptzielkriterien als auch die sekundären Wirkkriterien beim diastolischen und systolischen Blutdruck signifikant gegenüber einem Placebo seien. Auch die Stellungnahme von Prof. L. vom 12. November 2001, der statistische Analysebericht von U. (TU N. ) vom 1. Juli 2003 und die Stellungnahme von Prof. C. vom 1. Mai 2004 belegten die Wirksamkeit. Die von der Beklagten in Frage gestellte Aussagekraft der offenen multizentrischen Studie von T3. werde durch eine biometrische Bewertung von U. vom 24. Juni 2003 bestätigt.
Nebenwirkungen bestünden nicht. Das Arzneimittel sei seit mindestens 1964 ohne Meldung von Nebenwirkungen im Handel. In der Zeit vom 1. Januar 1999 bis zum 31. Dezember 2001 seien mehr als 1,2 Mio. Packungen verkauft worden. Die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit sei durch Untersuchungen von Prof. L1. im Jahr 2000 ebenfalls bestätigt worden. Im Jahr 2000 und 2001 seien 1.991 Erfahrungsberichte von Patienten erhoben worden. Die Auswertung bestätige die gute Verträglichkeit.
Es sei eine ausreichende Kombinationsbegründung vorgelegt worden. In der Stellungnahme vom 17. Juni 1997 sei ausführlich dargestellt worden, dass jeder wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste.
Sie, die Klägerin, bestehe auch zu Recht auf die Indikation "Hypertonie". Die therapeutische Wirksamkeit bei Bluthochdruck sei für die einzelnen Bestandteile belegt durch Arzneimittelbilder bzw. Arzneimittelprüfungen. In dem Standardwerk von Prof. Dr. Mutscher werde die blutdrucksenkende Wirkung von Reserpin bestätigt. Weiterhin ergebe sich aus den vorgelegten Unterlagen auch die Unbedenklichkeit des Bestandteils in der in I. enthaltenen Dosis.
Das Schreiben der Beklagten vom 18. April 1997 sei als weiteres Mängelschreiben anzusehen, was sich auch aus der Begründung des Versagungsbescheides ergebe, in dem dieses Schreiben ausdrücklich als Mängelschreiben bezeichnet sei. Die gesetzte Mängelbeseitigungsfrist von 2 Monaten sei deutlich zu kurz bemessen. Abgesehen davon, seien die gerügten Mängel jedenfalls durch die innerhalb der erneut gesetzten Frist eingereichten Unterlagen beseitigt worden. Aus allen vorgelegten Studien und Berichten ergebe sich eindeutig, dass Nebenwirkungen nicht beobachtet worden seien. Auch sonst seien Nebenwirkungen nicht bekannt geworden. Aufgrund der Begründung des Versagungsbescheides entstehe der Eindruck, dass die Beklagte die eingereichten Unterlagen nur teilweise zur Kenntnis genommen und auch nur teilweise der Kommission D vorgelegt habe. Aus den im Laufe des Klageverfahrens durchgeführten weiteren klinischen Studien ergebe sich eindeutig die Wirksamkeit von I. .
Die im Klageverfahren vorgelegten Unterlagen seien zu berücksichtigen, weil § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG, der die Vorlage von Unterlagen zur Mängelbeseitigung nach der Entscheidung über die Versagung der Zulassung ausschließe, erst während des Klageverfahrens in Kraft getreten sei. Wende man diese Vorschrift auch auf laufende Klageverfahren an, liege darin eine unzulässige Rückwirkung. Schließlich sei der Versagungsbescheid auch deshalb rechtswidrig, weil die Beklagte von der ihr zustehenden Befugnis, die Zulassung unter Auflagen zu erteilen, keinen Gebrauch gemacht habe.
Die Klägerin hat beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 6. März 2000 zu verpflichten, den Antrag auf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels I. unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden.
Die Beklagte hat beantragt,
die Klage abzuweisen.
Zur Begründung hat sie im Wesentlichen ausgeführt:
Die von der Klägerin erst im Laufe des verwaltungsgerichtlichen Verfahrens vorgelegten Unterlagen seien nicht zu berücksichtigen. Sie, die Beklagte, habe nur zu prüfen, ob die nicht behobenen Mängel tatsächlich zu Recht gerügt worden seien und ob die fristgerecht nachgereichten Unterlagen die Mängel beseitigt hätten. Bereits durch die vor dem Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes gültige Fassung des § 105 Abs. 5 AMG sei eine Mängelbeseitigung im gerichtlichen Verfahren ausgeschlossen gewesen. Diese Regelung sei durch die Neufassung lediglich präzisiert worden. Die im Verwaltungsverfahren eingereichten Unterlagen räumten die gerügten Mängel nicht aus.
Durch das angefochtene Urteil hat das Verwaltungsgericht die Klage abgewiesen. Zur Begründung hat es im Wesentlichen ausgeführt, die Klägerin habe jedenfalls den Mangel der unzureichenden Kombinationsbegründung nicht fristgerecht beseitigt. Die nach dem 25. August 1996 eingereichten Unterlagen könnten nicht berücksichtigt werden, da § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine gesetzliche Ausschlussfrist enthalte. Eine Berücksichtigung verspäteten Vorbringens komme auch nach § 105 Abs. 5 AMG in der vor dem Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes geltenden Fassung nicht in Betracht. Das Schreiben der Beklagten vom 19. April 1997 stelle kein neues Mängelschreiben dar.
Hiergegen richtet sich die vom Senat zugelassene Berufung der Klägerin.
Die Klägerin wiederholt und vertieft ihr erstinstanzliches Vorbringen und trägt im Wesentlichen ergänzend vor:
Die Versagung der Verlängerung der Zulassung wegen einer unzureichenden Kombinationsbegründung widerspreche den Vorgaben der Richtlinie 2001/83/EG. Dort seien die Versagungsgründe abschließend in Art. 117 aufgeführt. Die Richtlinie enthalte den Versagungsgrund der fehlenden Kombinationsbegründung nicht. Das AMG enthalte überdies für homöopathische Arzneimittel Sonderregelungen. In Abweichung zu § 105 Abs. 4a Satz 1 AMG seien Unterlagen nach Satz 2 AMG nicht vorzulegen. Da dies jedoch Unterlagen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit seien, könne aus ihrem Fehlen keine unzureichende Prüfung hergeleitet werden.
Das Verwaltungsgericht sei zu Unrecht davon ausgegangen, dass § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der Fassung des Vierten und Fünften Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes eine gesetzliche Ausschlussfrist enthalte. Die Regelung genüge nicht den verfassungsrechtlichen Anforderungen an eine Präklusionsvorschrift. Überdies seien Unterlagen, die die Darlegungen zur Mängelabhilfe erläuterten, nicht ausgeschlossen.
Die Beanstandungen der Arzneimittelprüfung von T. /P. und von B. seien, wie sich aus den Gutachten des Dr. N1. vom 17. April 2005 und vom 15. Dezember 2005 ergebe, nicht gerechtfertigt. Dem Verwaltungsgericht habe es an der erforderlichen Sachkunde zur Beurteilung der Arzneimittelprüfung gefehlt. Dr. N1. bestätige in seiner Stellungnahme die ordnungsgemäße Durchführung der Arzneimittelprüfung nach dem wissenschaftlichen Stand 1995 und weiter auch die blutdrucksenkende Wirkung von Reserpin. In der wissenschaftlichen Literatur werde die blutdrucksenkende Wirkung von Reserpin ebenfalls bestätigt. Reserpin sei als Niedrigdosis in I. enthalten, Nebenwirkungen seien nicht zu erwarten. Durch die offene Studie von Dr. T1. sei die blutdrucksenkende Wirkung von I. bestätigt worden. Die Studie weise keine Mängel auf.
Der Versagungsbescheid sei ferner deshalb rechtswidrig, weil die angeblich fehlende therapeutische Wirksamkeit nicht Gegenstand des Mangelbescheides gewesen sei. Dieser Versagungsgrund sei erst mit der 5. AMG-Novelle im Jahre 1994 in das AMG eingeführt worden.
Die Klägerin beantragt,
das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 9. November 2004 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.
Die Beklagte beantragt,
die Berufung zurückzuweisen.
Das Verwaltungsgericht sei zutreffend davon ausgegangen, dass § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine materielle Ausschlussfunktion habe und das Schreiben vom 18. April 1997 kein zweites Mangelschreiben sei. Aus zwingenden gesetzlichen Gründen habe das Schreiben eine weitere Frist nicht in Gang setzen können. Den gerügten Mängeln sei nicht fristgerecht abgeholfen worden. Es sei zwar richtig, dass Reserpin auf Grund seiner Wirkung auf den Stoffwechsel Wirksamkeit im Sinne einer Blutdrucksenkung habe und diese Effekte in der Schulmedizin genutzt würden. Vorliegend handele es sich jedoch um ein homöopathisches Mittel, so dass der Nachweis der Sinnhaftigkeit und Wirksamkeit der Kombination im Rahmen des Selbstverständnisses und der Erfahrungen der homöopathischen Therapierichtung zu führen sei. Die Arzneimittelprüfung sei zum Beleg der Wirksamkeit nicht ausreichend. Im Nachzulassungsverfahren seien nur Rohdaten vorgelegt worden. Es sei nicht erkennbar, welchen Stellenwert den Symptomen im gesamten Arzneimittelbild zukomme.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten sowie auf die von der Klägerin eingereichten Unterlagen Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die Berufung ist zulässig, aber unbegründet.
Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht abgewiesen, weil die Klägerin im Zeitpunkt der bei Bescheidungsklagen auf Verlängerung der Zulassung nach dem AMG maßgeblichen Sach- und Rechtslage der gerichtlichen Entscheidung,
vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007
- 13 A 328/04 -,
keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Nachzulassungsantrags hat.
Der Nachzulassung steht der Versagungsgrund des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG in der im Zeitpunkt der behördlichen Entscheidung am 6. März 2000 fortgeltenden Fassung des Achten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 7. September 1998 (BGBl. I S. 2649) entgegen.
Nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG hat der Antragsteller bei Beanstandungen Mängeln abweichend von § 25 Abs. 4 AMG innerhalb von 18 Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen abzuhelfen; die Mängelbeseitigung ist in einem Schriftsatz darzulegen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung nach Satz 2 zu versagen. Abweichend von § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der im Zeitpunkt des Versagungsbescheides geltenden Fassung des AMG stand der Klägerin entsprechend dem im maßgeblichen Zeitpunkt des Erlasses des Mängelbescheides am 20. August 1993 geltenden § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 (BGBl. I S. 717) eine Frist von drei Jahren zur Mängelbeseitigung zu (Art. 6 Abs. 2 Nr. 4 i.V.m. Art. 1 Nr. 60 a) ee) des Fünften Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 9. August 1994 (BGBl. I S. 2071)).
Die Voraussetzungen des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG liegen vor, weil die Klägerin einen die Versagung der Nachzulassung rechtfertigenden Mangel nicht fristgerecht beseitigt hat und das der Versagung vorausgehende Mängelbeseitigungsverfahren ordnungsgemäß durchgeführt wurde.
Die Klägerin war im Zeitpunkt der Zustellung des Mangelbescheides am 25. August 1993 zu einer ausreichenden Kombinationsbegründung verpflichtet.
§ 22 Abs. 3a AMG, eingeführt durch das Zweite Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 16. August 1986 (BGB. I S. 1296) auf der Grundlage des Anhangs V der Richtlinie 83/571/EWG vom 26. Oktober 1983 (ABl. Nr. L 332, S. 11),
vgl. Sander, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand Oktober 2007, § 22 AMG, Anm. 21a,
legt den pharmazeutischen Unternehmern die Verpflichtung auf, in Fällen, in denen das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.
Die Verpflichtung zur Kombinationsbegründung galt auch für das hier durchgeführte Nachzulassungsverfahren. Gemäß Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 4 AMNG in der im Zeitpunkt des Mängelbescheides geltenden Fassung des Art. 2 Nr. 1 c) des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes war der pharmazeutische Unternehmer auch im Nachzulassungsverfahren verpflichtet, Unterlagen nach § 22 Abs. 3a AMG einzureichen.
Vgl. zur zuvor unklaren Rechtslage Sander, § 22 AMG, Anm. 21a.
Diese Verpflichtung bestand zwar nicht bereits bei Stellung des Nachzulassungsantrags. Die Unterlagen waren nach Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 5 und 8 AMNG erst innerhalb von vier Monaten nach Aufforderung der zuständigen Bundesoberbehörde einzureichen. Eine entsprechende Aufforderung zur Vorlage der Unterlagen nach § 22 Abs. 3a AMG folgte aus der Neunten Bekanntmachung des Bundesgesundheitsamtes über die Verlängerung der Zulassungen nach Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 20. September 1991 (BAnz. Nr. 197 vom 22. Oktober 1991).
Das Fehlen der nach Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 4 AMGNRG, § 22 Abs. 3a AMG erforderlichen Kombinationsbegründung stellt einen Mangel dar, der die Versagung der Nachzulassung rechtfertigt. Für das Zulassungsverfahren folgt dies aus §§ 25 Abs. 2 Nr. 5a, 31 Abs. 3 AMG, in der im Zeitpunkt des Mängelbescheides im Jahre 1993 geltenden Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes. Zwar wurde der vollständige Versagungskatalog des § 25 Abs. 2 AMG erst durch § 105 Abs. 4f AMG in der Fassung des Zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 4. Juli 2000 (BGBl. I S. 1002) in das Nachzulassungsverfahren aufgenommen. Durch die vollständige Aufnahme des Versagungskataloges wollte der Gesetzgeber das Nachzulassungsverfahren dem Neuzulassungsverfahren gleich stellen.
Vgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9.
Das Fehlen der nach § 22 Abs. 3a AMG erforderlichen Kombinationsbegründung stellte aber auch zuvor bereits einen Versagungsgrund dar, wie §§ 105 Abs. 4c, 31 Abs. 3 AMG in der im Zeitpunkt des Versagungsbescheides geltenden Fassung zeigen. § 105 Abs. 4c AMG fand zwar bei Erlass des Mangelbescheides am 20. August 1993 noch keine Anwendung, weil er erst durch das Fünfte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes mit Wirkung zum 17. August 1994 in § 105 AMG eingeführt wurde. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden die Versagungsgründe des § 31 AMG - hier Abs. 3 - in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG unmittelbar herangezogen.
Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand Juni 2007,§ 105, Anm. 66.
Die Versagung der Zulassung wegen einer nicht ausreichenden Kombinationsbegründung steht Gemeinschaftsrecht nicht entgegen.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180.
Die Prüfung, ob jeder Bestandteil zur positiven Beurteilung des Arzneimittels beiträgt, stellt sich als ein besonderer Teil der allgemeinen Prüfung des Arzneimittels auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dar, wobei sich die Frage der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für jeden Bestandteil nicht anders darstellt als bei einem Monopräparat.
Vgl. BVerwG, Beschluss vom 8. Januar 2007
- 3 B 16.06 -, juris; BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, a.a.O.; OVG Berlin, Urteil vom 31. August 2006 - 5 B 2.06 -, juris,; OVG NRW, Urteile vom 23. Mai 2007
- 13 A 328/04 -, juris, und vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 -, PharmaR 2006, 193.
Entsprechendes ergibt sich aus Anhang V der Erläuterungen zu fixen Arzneimittelkombinationen in der Empfehlung des Rates 83/571/EWG vom 26. Oktober 1983 (Abl. Nr. L 332, S. 11). Danach sind bei jeder einzelnen fixen Kombination die möglichen Vor- und Nachteile im klinischen Versuch zu beurteilen und einander gegenüberzustellen, um festzustellen, ob das Arzneimittel den Anforderungen der Vorschriften und Nachweise im Hinblick auf die Wirksamkeit und Sicherheit entspricht. Die fehlende therapeutische Wirksamkeit und die fehlende Unbedenklichkeit werden von den Versagungsgründen des Art. 117 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG vom 6. November 2001 (ABl. Nr. L 331, S. 67) erfasst.
Eine Kombinationsbegründung ist auch für homöopathische Arzneimittel erforderlich, für die keine Registrierung, sondern eine Nachzulassung beantragt wird. Dies bestätigt § 105 Abs. 4c Satz 1 AMG in der im Zeitpunkt des Versagungsbescheides geltenden Fassung, der auf die §§ 31 Abs. 3, 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG verweist und in Satz 2 anordnet, dass die Besonderheiten einer bestimmten Stoffgruppe oder Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) zu berücksichtigen sind.
Im Zeitpunkt des Erlasses des Mängelbescheides am 20. August 1993 fehlte es an einer ausreichenden Kombinationsbegründung in Sinne des § 22 Abs. 3a AMG. Die Klägerin hatte hierzu keine Unterlagen vorgelegt.
Diesen Mangel hat die Klägerin auch nicht innerhalb der ihr gesetzten Mängelfrist von drei Jahren, die mit der Zustellung des Mängelbescheides am 25. August 1993 begann, beseitigt. Die von der Klägerin innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegten Unterlagen enthalten keine den Anforderungen des § 22 Abs. 3a AMG genügende Kombinationsbegründung.
Gemäß § 22 Abs. 3a AMG ist, wenn das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.
Ein "Beitrag zur positiven Beurteilung" im Sinne des § 22 Abs. 3a AMG liegt vor, wenn der Beitrag entweder die Wirksamkeit des Präparats in der vorgegebenen Indikation fördert oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt. Dies setzt nicht voraus, dass jeder Wirkstoff für sich genommen bei gegebener Indikation wirksam ist. Vielmehr reicht es aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird. Da bei Kombinationsarzneimitteln jeder arzneilich wirksame Bestandteil die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen tendenziell erhöht, ist die Aufnahme jedes weiteren Wirkstoffs in das Arzneimittel nur gerechtfertigt, wenn dies insgesamt zu einer Verbesserung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses führt, also etwa zur besseren Wirksamkeit in der beanspruchten Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt.
Vgl. BT-Drucks. 10/5112 S. 17 sowie Anhang V "Fixe Arzneimittelkombinationen" der Empfehlung des Rates 83/571/EWG vom 26. Oktober 1983 (ABl. Nr. L 332, S. 11) in Verbindung mit Teil 3, Kapitel II, C 2 der Richtlinie 75/318/EWG vom 20. Mai 1975 (ABl. L Nr. 147 S. 1); OVG NRW, Urteile vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -, a.a.O. und vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 -, a.a.O.
Die nach § 22 Abs. 3a AMG hinreichende Begründung setzt eine Darlegung voraus, dass in Bezug auf das angegebene Anwendungsgebiet ein Beitrag zur positiven Beurteilung geleistet wird. Eine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag jedes Wirkstoffs eines Kombinationspräparats liegt demgemäß nicht vor, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis den geforderten Schluss nicht zulassen, sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind. Die bloße plausible Darlegung eines positiven Beitrages jedes Bestandteils reicht nicht.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003
- 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180.
Diese Anforderungen gelten auch für Arzneimittel der homöopathischen Therapierichtung, für die eine Zulassung entsprechend §§ 21 ff. AMG begehrt wird. Dass grundsätzlich Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsnachweise zu erbringen sind, bestätigten auch die Gesetzesmaterialien,
vgl. zum Erfordernis des Nachweises der Wirksamkeit für homöopathische Arzneimittel, für die eine Zulassung beantragt wird, Gesetzesentwurf der Bundesregierung zur Neuordnung des Arzneimittelgesetzes BT-Drucks. 7/3060, S. 52, zu
§ 36 AMG,
sowie Art. 14 Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG und Art. 4 der durch die Richtlinie 2001/83/EG aufgehobenen Richtlinie 92/73/EWG des Rates vom 22. September 1992 (ABl. Nr. L 297 vom 13. Oktober 1992, S. 0008). Aus diesen ergibt sich, dass für homöopathische Arzneimittel, die eine Indikation beanspruchen, der Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit erforderlich ist. In den Erwägungsgründen beider Richtlinien wird überdies ausdrücklich klargestellt, dass bei einem homöopathischen Arzneimittel, das mit therapeutischem Indikationsanspruch oder in einer mit potenziellen Risiken verbundenen Darreichungsform in den Verkehr gebracht wird - wobei diese Risiken mit der zu erwartenden therapeutischen Wirksamkeit ins Verhältnis zu setzen wären -, die üblichen Regeln für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln anzuwenden sind. Allerdings wird den Mitgliedsstaaten mit homöopathischer Tradition insoweit die Möglichkeit eingeräumt, besondere Regeln zur Bewertung der Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Arzneimittel anzuwenden.
Dementsprechend enthält auch § 22 Abs. 3a AMG keine Ausnahmeregelung für homöopathische Arzneimittel. Die Kombination homöopathischer Mittel ist jedoch hier unter Berücksichtigung der Besonderheiten der Therapierichtung zu begründen.
Vgl. BT-Drucks. 11/5373, S. 14, zu § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG.
Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial ist daher entsprechend dem Selbstverständnis und der Eigenerfahrung der homöopathischen Therapierichtung zu bewerten.
Vgl. Abschnitt 5 Nr. 2 der Bekanntmachung der Neufassung der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96 a vom 20. Mai 1995, sowie Zweite Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Änderung der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004, BAnz. vom 16. Oktober 2004, S. 22037.
Die an die Kombinationsbegründung homöopathischer Arzneimittel zu stellenden Anforderungen gelten auch für das Nachzulassungsverfahren.
Vgl. hierzu OVG NRW, Urteile vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -, a.a.O., sowie hierzu BVerwG, Beschluss vom 20. Februar 2008 - 3 B 90.07 -, und Urteil vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 -, a.a.O., sowie hierzu BVerwG, Beschluss vom 8. Januar 2007 - 3 B 16.06 -,a.a.O.
Nichts anderes folgt aus § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG in der Fassung des Zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes. Zwar sind danach einem Antrag auf Verlängerung der Zulassung eines homöopathischen Arzneimittels keine Unterlagen nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG sowie die Gutachten nach § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 und 3 AMG beizufügen. Dies sind aber die Unterlagen, die der Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit eines Arzneimittels zugrunde zu legen sind. Da das Gesetz ihre Vorlage bei der Nachzulassung homöopathischer Arzneimittel nicht verlangt, kann aus ihrem Fehlen keine unzureichende Begründung hergeleitet werden.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 21. Juni 2007 - 3 C 39.06 -, NVwZ-RR 2007, 776.
Hieraus ergibt sich indes nicht, dass im Nachzulassungsverfahren für ein homöopathisches Arzneimittel Erklärungen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, auch soweit die Kombination betroffen ist, entbehrlich sind. Einer solchen Annahme steht zunächst entgegen, dass die Regelung des § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG sich nicht auf die nach § 104 Abs. 4 Satz 2 AMG erforderliche Kombinationsbegründung bezieht. Die durch das Zehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes eingeführte Regelung des § 105 Abs. 4a AMG basiert überdies auf einer Rüge der Europäischen Kommission, die vom Bundesgesetzgeber gefordert hatte, die Vorschriften der Nachzulassung an die Vorgaben der Richtlinie 65/65/EWG anzupassen und auch im Nachzulassungsverfahren die Vorlage von Unterlagen zur pharmakologisch-toxikologischen Prüfung und zur klinischen Prüfung sowie entsprechender Sachverständigengutachten zu verlangen.
Vgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 1; Kügel/Hesshaus, Das Arzneimittelrecht nach der 10. AMG-Novelle, MedR 2001, 248; Hofmann/Nickel, Die Nachzulassung von Arzneimitteln nach der Zehnten Novelle zum Arzneimittelgesetz, NJW 2000, 2700; Kloesel/Cyran, § 105 AMG, Anm. 54; Ratzel, in: Deutsch/Lippert, Kommentar zum Arzneimittelgesetz, 2. Aufl. 2007, Vorb. zu § 105 Rdrn. 2.
Von einer solchen Verpflichtung hatte der Gesetzgeber ursprünglich abgesehen, weil er für das Nachzulassungsverfahren davon ausgegangen war, dass der therapeutische Gebrauch bereits hinreichende Erkenntnisse ermöglichte.
Vgl. BT-Drucks. 7/5091, S. 22.
Der Gesetzgeber verpflichtete in Folge der Beanstandungen der Europäischen Kommission die pharmazeutischen Unternehmer zur Vorlage entsprechender Unterlagen. Unter Hinweis auf das Gemeinschaftsrecht wurde die Vorlage entsprechender Unterlagen für Arzneimittel, die nach einer im homöopathischen Teil des Arzneibuchs hergestellten Verfahrenstechnik hergestellt werden, weiterhin nicht verlangt.
Hieraus folgt indes nicht, für diese Arzneimittel könne im Nachzulassungsverfahren auf entsprechende Nachweise verzichtet werden. Einer solchen Annahme steht entgegen, dass das Gemeinschaftsrecht zwar den Mitgliedsstaaten die Möglichkeit zur Anwendung besonderer Regeln zur Bewertung der Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit homöopathischer Arzneimittel eröffnet, aber nicht zu einem Verzicht auf den Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit berechtigt.
Vom pharmazeutischen Unternehmer eines homöopathischen Arzneimittels ist daher auch im Nachzulassungsverfahren eine Kombinationsbegründung zu fordern, aus der sich in schlüssiger und nachvollziehbarer Weise auf der Grundlage des zugrundeliegenden homöopathischen Therapiekonzeptes ergibt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.
Die im Verfahren der Nachzulassung homöopathischer Arzneimittel zu berücksichtigenden Besonderheiten der Therapierichtung ergeben sich aus den von der Kommission D entwickelten Kriterien zur Bewertung von fixen Kombinationen homöopathischer Einzelmittel vom 24. April 1997 (BAnz Nr. 100 vom 5. Juni 1997, S. 6724). Diesen Bewertungsrichtlinien kommt die Qualität eines antizipierten Sachverständigengutachtens insoweit zu, als sie den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse in Bezug auf die Prüfung homöopathischer Arzneimittel widerspiegeln.
- 3 B 16.06 -, a.a.O., entsprechend zu den von der Kommission erstellten Monographien; BT-Drucks. 7/5091, S. 7; VG Berlin, Urteil vom 11. Januar 2006 - 14 A 252.98 -, PharmaR 2007, 476.
Ausweislich dieser Kriterien ist zunächst zu prüfen, ob sich die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsanspruchs gleichen oder ergänzen. Soweit Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Kombination nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten aufgrund der Einzelstoffmonographien nicht bestimmbar sind, ist zusätzliches wissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich. Darüber hinaus erfordern neue Kombinationen bekannter Einzelmittel Untersuchungen mit der Kombination, z.B. die Durchführung einer homöopathischen Arzneimittelstudie, klinische Studien oder wissenschaftlich auswertbares Erkenntnismaterial zu der Kombination in freier Rezeptur.
Ausgehend hiervon lässt sich ein positiver Beitrag des Bestandteils Reserpin aus der Monographie der Kommission D vom 16. Oktober 1991 (BAnz. 193 vom 16. Oktober 1991, S. 7118) nicht herleiten, weil in dieser als Anwendungsgebiet angegeben wird, "Die Anwendungsgebiete entsprechen dem homöopathischen Arzneibild. Dazu gehören: "Schwäche und Verstimmungszustände" und die Anwendung überdies erst in einer Darreichungsform ab "D6" befürwortet wird.
Die Klägerin hat auch kein sonstiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial beigebracht, aus dem sich in schlüssig nachvollziehbarer Weise ein positiver Beitrag des Wirkstoffs Reserpin ergibt. Den positiven Beitrag sieht die Klägerin ausschließlich in der blutdrucksenkenden Wirkung, der im Anwendungsgebiet unter Bezugnahme auf das homöopathische Arzneimittelbild nicht beschrieben ist.
Die Formulierung von Anwendungsgebieten homöopathischer Arzneimittel ist möglich, weil dem jeweiligen Arzneimittelbild, welches sich zusammensetzt aus der homöopathischen Prüfung am Gesunden, aus den Erfahrungen am Kranken und aus der Toxikologie, im Krankheitsbild diagnostisch abgrenzbare Indikationsbereiche, bei denen sich das Arzneimittelbild besonders bewährt hat, entsprechen. Auch bei fixen Kombinationen homöopathischer Einzelmittel kann ein Anwendungsgebiet nur entsprechend den einzelnen Arzneimittelbildern formuliert werden.
Vgl. Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen, a.a.O.
Da das homöopathische Arzneimittelbild in essentieller Form die Angaben zur Wirksamkeit eines homöopathischen Arzneimittelbildes enthält, ist in Fällen, in denen der pharmazeutische Unternehmer für einen Wirkstoff ein bislang nicht in der Monographie beschriebenes Anwendungsgebiet - hier Hypertonie - beansprucht, zu prüfen, ob der pharmazeutische Unternehmer Erkenntnismaterial (Arzneimittelprüfungen, Erfahrungen am Kranken, toxikologische Erfahrungen, homöopathische Fachliteratur) vorlegt, das die Ausweitung des homöopathischen Arzneimittelbildes auf das nicht monographierte Anwendungsgebiet rechtfertigt.
Derartige aussagekräftige Erkenntnisse hat die Klägerin nicht vorgelegt. Hinsicht- lich der von der Klägerin vorgelegten Ergebnisse der Arzneimittelprüfung von Reserpin von T. , P. und von B. ist bereits zweifelhaft, ob die zu Grunde liegende Arzneimittelprüfung den Anforderungen an eine hinreichend aussagekräftige Arzneimittelprüfung genügt.
Welchen Anforderungen eine Arzneimittelprüfung zu genügen hat, folgt aus der Bekanntmachung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte über die Zulassung, Nachzulassung und Registrierung von Arzneimitteln (Empfehlungen der Kommission D nach § 25 Abs. 6 und Abs. 7 des Arzneimittelgesetzes zur Planung und Durchführung homöopathischer Arzneimittelprüfungen) vom 18. November 1998 (BAnz. Nr. 239 vom 18. Dezember 1998, S. 17450). Die Bekanntmachung fand zwar im Zeitpunkt der Prüfung noch keine Anwendung, gibt aber gleichwohl Anhaltspunkte für die an eine nachvollziehbare Prüfung zu stellenden Anforderungen. Ob die Anforderungen erfüllt sind, lässt sich dem Bericht von T. , P. und von B. nicht entnehmen, weil keine Rohdaten vorliegen. Offen bleibt daher insbesondere, wann und in welcher Häufigkeit Symptome auftraten (vgl. Nr. 8 der Empfehlungen). Da die Klägerin lediglich die Ergebnisse der Prüfung vorgelegt hat, lässt sich auch nicht feststellen, in welcher genauen Zusammensetzung der Prüfarznei die Arzneimittelprüfung durchgeführt wurde. Entsprechend wird im Gutachten, das der österreichischen ZuIassung zu Grunde liegt, bemängelt, dass im Falle einer Endverdünnung D3 sowohl pharmakologische als auch homöopathische Wirkungen möglich gewesen seien, und auf Anfrage bei der Klägerin zwar nachträglich mitgeteilt worden sei, dass die Endverdünnung D6 betragen habe, das angefragte Protokoll der Herstellung und Zusammensetzung der Prüfarznei aber nicht übermittelt worden sei (Gutachten Seite 20, 43).
Ob die Arzneimittelprüfung gleichwohl in formaler Hinsicht entsprechend dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis im Jahre 1995 durchgeführt wurde, wie der von der Klägerin eingereichten gutachterlichen Stellungnahme des Dr. N1. vom 17. April 2005/ 15. Dezember 2005 zu entnehmen ist, bedarf letztlich aber keiner weiteren Klärung, weil nach den Aussagen des Gutachters das Arzneimittelbild von Reserpin nicht annähernd ausgeprüft ist (Gutachten, Seite 6 Anm. 7, Seite 10 Fazit 2).
Die vorgelegten Ergebnisse der Arzneimittelprüfung lassen, was für die Formulierung eines Anwendungsgebietes erforderlich ist, auch keinen nachvollziehbaren Rückschluss darauf zu, dass charakteristische Merkmale der Indikation durch gut bestätigte Charakteristika des Wirkstoffs bestätigt werden. Ausgehend vom eigenen Vortrag der Klägerin ist ein solcher Rückschluss bereits deshalb nicht möglich, weil keine charakteristischen Symptome einer Hypertonie bestehen. Soweit nach N1. charakteristische Symptome des Bluthochdrucks durchaus benennbar sind, lässt sich nicht feststellen, inwieweit diese charakteristischen Prüfsymptomen des Wirkstoffs entsprechen.
Auch aus der von der Klägerin eingereichten Gegenüberstellung der von T. , P. und von Armin ermittelten Prüfsymptome mit denjenigen von Julian lässt sich zu Gunsten der Klägerin nichts herleiten. Danach bestehen zwar wesentliche Übereinstimmungen. Die Arzneimittelprüfung von Julian lag der Kommission D bei Monographieerstellung indes vor, die ermittelten Prüfsymptome rechtfertigten die Aufnahme von Hypertonie in das Homöopathische Arzneimittelbild von Reserpin aber nicht. Ausweislich der an das Bundesgesundheitsamt gerichteten Stellungnahme zur Nachbearbeitung der Monographie zu Reserpin von Dr. I2. vom 26. Juni 1990 konnte für das Arzneimittelbild von Reserpin der Blutdruck nicht als indikatives Kennzeichen herangezogen werden, weil bei der Arzneimittelprüfung sowohl Hypertonie als auch Hypotonie erwähnt wurden und das Fehlen therapeutischer Erfahrungen bemängelt wurde. Ent-sprechend vermag auch der Umstand, dass Rauwolfia serpentina vergleichbare Prüfsymptome aufweist, die blutdrucksenkende Wirkung von Reserpin nicht zu belegen. Dies bestätigt letztlich auch die von der Klägerin vorgelegte Stellungnahme von N1. , der ausführt, aus dem Arzneimittelbild von Rauwolfia serpentina könne nicht auf das von Reserpin geschlossen werden.
Die Klägerin hat bezogen auf den Wirkstoff Reserpin auch keine für die Erstellung eines homöopathischen Arzneimittelbildes erforderlichen Anwendungserfahrungen am Kranken vorgelegt. Anwendungserfahrungen am Kranken sind sowohl für die Erstellung des Arzneimittelbildes als auch für die Formulierung von Anwendungsgebieten von wesentlicher Bedeutung.
Muss sich der Wirkstoff besonders bewährt haben, kann einer Arzneimittelprüfung am Gesunden für sich gesehen keine maßgebende Bedeutung zukommen.
Dass Anwendungsbeobachtungen grundsätzlich nicht verzichtbar sind, gilt insbesondere auch für schwere Indikationen, da hier nicht ohne Weiteres von einer Similewirkung auszugehen ist. Ein Wirkstoff, der bei der Anwendung am Gesunden weit gestreute Symptome hervorruft, muss sich bei der Anwendung am Patienten, der diese Symptome nur ausschnittweise aufweist, nicht zwangsläufig bewähren. Soweit die Klägerin in ihrem Schreiben vom 17. Juni 1997 unter Bezugnahme auf X. darlegt, dass in Fällen, in denen die Symptome einer Arzneimittelprüfung ausreichend charakteristisch seien, auch die Einzelkomponenten eines Arzneimittelbildes eine auf homöopathischen Kriterien basierende Therapie zuließen, ist dies ausgehend vom eigenen Vortrag der Klägerin bereits deshalb nicht schlüssig, weil diese vorträgt, die Symptome einer Bluthochdruckerkrankung seien unspezifisch. Gerade in einem solchen Fall hätte es daher einer Anwendungsbeobachtung bedurft, mit der die Klägerin hätte bestätigen können, dass sich der Wirkstoff in dem diagnostisch abgrenzbaren Indikationsbereich besonders bewährt hat.
Ein Rückgriff auf allopathische Anwendungserfahrungen kommt nicht in Betracht. Die Klägerin bringt das Arzneimittel (werbewirksam) als homöopathisches Arzneimittel in den Verkehr. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Kombination sind daher allein nach Maßgabe der homöopathischen Therapierichtung zu prüfen. Der Umstand, dass Reserpin unstreitig in der Schulmedizin zur Blutdrucksenkung eingesetzt wurde bzw. wird, vermag insbesondere die für die Erstellung des Arzneimittelbildes maßgeblichen homöopathischen Erfahrungen am Patienten nicht zu ersetzen. Abgesehen davon dürften die schulmedizinischen Erfahrungen bei Monographieerstellung bekannt gewesen sein, da Reserpin ausweislich der Erklärungen der Klägerin im Schreiben vom 17. Juni 1997 bereits ab 1950 zur Blutdrucksenkung eingesetzt wurde, wobei - so die Klägerin - als Stand des Wissens gilt, dass niedrige, nebenwirkungsfreie Dosen von Reserpin keine blutdrucksenkende Wirkung zeigen.
Der Stellungnahme von T. zu § 22 Abs. 3a AMG vom 16. August 1996, die auf die Arzneimittelprüfung von Reserpinum und die Ähnlichkeit mit Rauwolfia serpentina Bezug nimmt, ist nach alledem - ohne dass es für eine solche Feststellung der Einholung eines Sachverständigengutachtens bedarf - ebenfalls kein ausreichender positiver Beitrag für den Wirkstoff Reserpin zu entnehmen.
Den von der Klägerin mit Schreiben vom 19. August 1996 zitierten Arzneimittelbildern und Indikationsempfehlungen zu Reserpin von E. , N2. , T2. und W. enthalten gleichfalls keine weiteren hinreichenden Erkenntnisse, weil in diesen lediglich auf Rauwolfia serpentina verwiesen wird. Spezifische, die homöopathische Wirksamkeit von Reserpin bei Bluthochdruck bestätigende Literatur hat die Klägerin innerhalb der dreijährigen Mangelbeseitigungsfrist ebenfalls nicht vorgelegt.
Ausgehend hiervon ist - ohne dass es hierzu der von der Klägerin begehrten Einholung eines Sachverständigengutachtens zu den Stellungnahmen von T1. bedarf - festzustellen, dass es an einer fristgerechten ausreichenden Begründung für einen Beitrag Reserpins zur positiven Beurteilung des Arzneimittels fehlt.
Die Klägerin war mit weiteren Mängelbeseitigungsversuchen nach Ablauf der Frist mit Wirkung für das weitere Verwaltungsverfahren und das gerichtliche Verfahren ausgeschlossen.
Bereits aus dem Wortlaut des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ergibt sich, dass im Falle einer nicht fristgerechten Mangelbeseitigung die Zulassung zwingend zu versagen ist. Hieraus folgt, dass der Zulassungsbehörde nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist keinerlei Ermessen zusteht, weitere Mängelbeseitigungsversuche zu berücksichtigen. Aufgrund des eindeutigen Wortlauts gilt dies selbst dann, wenn sie mit der Bearbeitung noch nicht begonnen hat oder die Entscheidung nicht unangemessen verzögert wird.
Vgl. Brixius /Schneider, Nachzulassung und AMG-Einreichungsverordnung, 2004, § 105 Abs. 5 9.3.3, a.A. Sander, § 105 AMG, Anm. 16, bei Vorliegen geringfügiger Mängel, ebenso VG Berlin, Urteil vom 30. März 2000 - 14 A 404/97 - .
Wird die Klarheit verbürgende Frist des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG durchbrochen, ist eine Grenze, jenseits derer verspätete Mängelbeseitigungsversuche nicht mehr zu berücksichtigen sind, nur schwer zu ziehen. Sie stünde damit letztlich wieder zur Disposition der Zulassungsbehörde; dieses Ergebnis widerspräche der gesetzlichen Regelung.
Vgl. auch BVerwG, Urteil vom 17. Juli 1980 - 7 C 101.78 -, BVerwGE 60, 297 zu § 3 AtAnlV.
Wegen der dem pharmazeutischen Unternehmer obliegenden Verpflichtung, vollständige Unterlagen einzureichen, sind die durch Präklusion ausgeschlossenen Mängelbeseitigungsversuche auch nicht von Amts wegen zu berücksichtigen.
Nach Wortlaut als auch nach Sinn und Zweck der Regelung erstreckt sich die Präklusion ebenfalls auf das gerichtliche Verfahren.
Offengelassen im Urteil des Senats vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 -, a.a.O.;
zur Erstreckung einer Präklusion auf das gerichtliche Verfahren vgl. BVerwG, Beschluss vom 11. Februar 2000 - 4 VR 17.99 - zu § 17 Abs. 4 Satz 1 FStrG, sowie Urteil vom 17. Juli 1980
- 7 C 101.78 -, a.a.O., zu § 3 AtAnlV.
Bereits der Wortsinn spricht für diese Rechtsfolge. Er lässt nicht den Rückschluss zu, es handele sich nicht um eine endgültige Wirkung auch für das gerichtliche Verfahren beanspruchende Versagung. Hätte der Gesetzgeber nur eine auf das Verwaltungsverfahren bezogene Ausschlusswirkung gewollt, so hätte er die Rechtsfolge der Zulassungsversagung als selbstverständliche Konsequenz nicht besonders zu normieren brauchen.
Vgl. auch BVerwG, Urteil vom 17. Juli 1980
Bestätigt wird dies durch die abweichende Formulierung des Gesetzgebers in § 25 Abs. 4 a.F. AMG, wo es lediglich heißt, "wird den Mängeln nicht abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen". Während der Gesetzgeber für den Anspruch auf Nachzulassung zwingend eine fristgerechte Mängelbeseitigung fordert, folgt aus dem Wortlaut der Regelungen für das Zulassungsverfahren, dass die Zulassung - ohne eine zeitliche Komponente vorzugeben - zu versagen ist, wenn den Mängeln nicht abgeholfen wird. Zwar hat der Gesetzgeber auch hier der zuständigen Behörde die Verpflichtung auferlegt, dem pharmazeutischen Unternehmer eine - allerdings in das behördliche Ermessen gestellte, verlängerbare (§ 31 Abs. 7 VwVfG) - Frist zu gewähren. Allerdings ist nach dem Wortlaut des § 25 Abs. 4 AMG für die Versagung allein die fehlende Mängelbeseitigung, nicht aber die nicht fristgerechte Mängelbeseitigung Voraussetzung. Dies hat zur Folge, dass im Anwendungsbereich des § 25 AMG in der bis zum Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes geltenden Fassung Mängelbeseitigungsversuche noch im gerichtlichen Verfahren Berücksichtigung finden konnten.
Auch der Vergleich der Formulierung des Wortlauts des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG mit der Formulierung des § 25a AMG in der Fassung des Vierten Änderungsgesetzes bestätigt die Präklusionswirkung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG, denn dort heißt es lediglich, "Bei Beanstandungen im Sinne des Abs. 1 hat der Sachverständige dem Antragsteller Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb von drei Monaten abzuhelfen". Gesetzlich vorgegebene Sanktionen werden an die fehlende Mängelbeseitigung nicht geknüpft. Wäre es allein die Absicht des Gesetzgebers gewesen, dem pharmazeutischen Unternehmer vor Versagung der Zulassung Gelegenheit zu geben, bestehende Mängel auszuräumen, hätte es lediglich einer dem Wortlaut des § 25a AMG entsprechenden Formulierung bedurft.
Sinn und Zweck der Regelung sprechen gleichermaßen für eine Ausschlusswirkung für das gerichtliche Verfahren. Zwar lässt sich den Gesetzesmaterialien zu Art. 3 § 7 AMNG, der in Absatz 5 eine § 105 Abs. 5 AMG entsprechende Regelung enthielt, ausdrücklich nichts entnehmen. Allerdings folgt aus der Begründung des Ausschusses für Jugend, Familie und Gesundheit zu Art. 3 § 7 AMNG, dass die Kommissionen nach § 24 Abs. 5b AMG das wissenschaftliche Erkenntnismaterial binnen zwölf Jahren nach dem Inkrafttreten des Gesetzes aufbereitet haben würden, so dass den pharmazeutischen Unternehmern aufgrund der durch Art. 39 Abs. 2 der Richtlinie 75/319/EWG (ABl. Nr. 147 S. 13) vorgegebenen Umsetzungsfrist von 15 Jahren noch eine dreijährige Frist zur Behebung von Mängeln verblieb.
Die Zulassung weiterer Mängelbeseitigungsversuche im Verwaltungsverfahren nach Ablauf der dreijährigen Mängelbeseitigungsfrist hätte aber zwangsläufig zu einer der Richtlinie widersprechenden Überschreitung der Umsetzungsfrist geführt, deren Einhaltung der Gesetzgeber sicherstellen wollte.
Überdies ist es sinnlos, die Präklusion im Verwaltungsverfahren für rechtens zu erklären, im gerichtlichen Verfahren ein unbegrenztes Nachschieben zu erlauben, obwohl der pharmazeutische Unternehmer im Verwaltungsverfahren hinreichend auf die Entscheidung hätte Einfluss nehmen können. Die Berechtigung, weitere Mängelbeseitigungsversuche zuzulassen, würde die Prüfung der Zulassungsvoraussetzungen von der sachnäheren Behörde auf das Gericht verlagern. Die Gerichte haben solche Feststellungen und Bewertungen auf ihre Rechtmäßigkeit zu überprüfen, nicht aber ihre eigenen Bewertungen an deren Stelle zu setzen. Diese Prüfungsabfolge, die im Einklang mit dem Grundsatz der Gewaltenteilung steht, wäre durchbrochen, wenn im Verwaltungsverfahren nicht oder verspätet vorgebrachte Mängelbeseitigungsversuche im gerichtlichen Verfahren zu berücksichtigen wären, obwohl sie im Verwaltungsverfahren hätten vorgebracht und abschließend geklärt werden können.
Vgl. auch BVerfG, Beschluss vom 8. Juli 1982 - 2 BvR 1187/80 -, BVerfGE 61, 82, zu § 7 Abs. 2 Nr. 3 AtomG.
Die Fristsetzung wäre letztlich auch bedeutungslos. Der pharmazeutische Unternehmer könnte ohne jegliche Konsequenz die ihm gesetzte Frist missachten und das Nachzulassungsverfahren durch das erstmalige Vorlegen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung im verwaltungsgerichtlichen Verfahren, sogar noch in der mündlichen Verhandlung, in die Länge ziehen.
Eine Präklusionswirkung annehmend: Brixius/
Schneider, a.a.O., § 105 Abs. 5 9.3.1. und 9.3.2, VG Berlin, Urteile vom 17. August 2000 - 14 A 222/97 - und vom 30. März 2000 - 14 A 404/97 -, juris.
Soweit das Verwaltungsgericht Berlin nunmehr,
Urteil vom 11. Januar 2006 - 14 A 252/98 -, a.a.O.,
darauf verweist, dass § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG auch bei fehlender Annahme einer Präklusionswirkung sinnvoll sei, weil der Versagungsbescheid mit der Anordnung der sofortigen Vollziehung verbunden werden könne, wodurch verhindert werde, dass das Unternehmen seine Position auf dem Markt weiter ausübe, vermag dies nicht zu überzeugen, weil bereits Art. 3 § 7 Abs. 5 Satz 2 AMNG eine entsprechende Regelung enthielt und die Möglichkeit der Anordnung der sofortigen Vollziehung gemeinsam mit einer Regelung zum Wegfall des Widerspruchsverfahrens erst durch das Fünfte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes in Abs. 5b des § 105 AMG aufgenommen wurde.
Eine abweichende Beurteilung rechtfertigt auch nicht der durch das Zehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes eingeführte Satz 3 des § 105 Abs. 5 AMG, der im Zusammenhang mit Satz 2 (Verkürzung der Mängelbeseitigungsfrist auf eine angemessene, in das Ermessen der Behörde gestellte Frist von maximal 12 Monaten) zu sehen ist. Nach Satz 3 ist nach einer Entscheidung über die Versagung der Zulassung das Einreichen von Unterlagen zur Mängelbeseitigung ausgeschlossen.
§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG kommt keine eigenständige Bedeutung zu. Er enthält jedenfalls, soweit die Zulassungsbehörde dem pharmazeutischen Unternehmer zur Mängelbeseitigung die Höchstfrist von 12 Monaten gewährt hat, lediglich eine Klarstellung.
Vgl. Brixius /Schneider, a.a.O., § 105 Abs. 5, 9.5.2.
Der Gesetzgeber bezweckte mit der Einführung des Satzes 3 zunächst, das behördliche Zulassungsverfahren zu verkürzen. Beabsichtigt war aber auch, den Ausschluss weiterer Mangelbeseitigungsversuche im Nachzulassungsverfahren zu verhindern. Die Antragsteller sollten angehalten werden, von vornherein einen zulassungsreifen Antrag zu stellen.
In den Materialien finden sich zwar verschiedene Formulierungen, die darauf schließen lassen, dass der Gesetzgeber der Zehnten Novelle davon ausging, erstmals eine im bisherigen Recht noch nicht enthaltene Präklusionsmöglichkeit zu schaffen. So heißt es im Allgemeinen Teil der Gesetzesbegründung zum Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes,
vgl. BT- Drucks. 14/2292, S. 7,
"Zur Straffung und damit zur Beschleunigung des Nachzulassungsverfahrens sind darüber hinaus weitere Änderungen der Vorschriften insbesondere über eine Änderung des Arzneimittels und eine Mängelbeseitigung während des laufenden Verfahrens erforderlich, damit die Entscheidung über die Nachzulassung so zügig wie möglich erfolgen kann". In der Einzelbegründung zu § 105 Abs. 5 AMG
vgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9,
heißt es weiter: "Die Konzentration der Arbeiten auf die laufenden Nachzulassungsverfahren durch Ausschluss weiterer Mängelbeseitigungsversuche im Rechtsmittelverfahren ist zwingend notwendig, um in vertretbarem Zeitrahmen einen Abschluss der Nachzulassung zu erreichen."
Ob der Gesetzgeber die Regelung des § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG im Nachzulassungsverfahren angesichts einer bestehenden Praxis der Zulassungsbehörde und der Verwaltungsgerichte, nachgereichte Unterlagen zu überprüfen, für erforderlich hielt, oder ob er davon ausging, ein Nachschieben sei zuvor bis zum Schluss der mündlichen Verhandlung unbegrenzt zulässig gewesen,
in diesem Sinne Meier/von Czettritz, Verfassungswidrigkeit von Präklusionsregelungen § 25 IV 3 AMG und § 105 V 3 AMG, PharmaR 2003, 333,
kann letztlich dahinstehen, da die (nachträgliche) Interpretation der gesetzlichen Regelung durch den Gesetzgeber nicht geeignet ist, den Regelungsgehalt des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG in Frage zu stellen.
Für die Anwendung des § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG bleibt bei Annahme einer präkludierenden Wirkung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ein eigenständiger Anwendungsbereich. Nach der Neuregelung ist ein Nachschieben von Unterlagen vor Ablauf der Höchstfrist zur Mängelbeseitigung wegen der Möglichkeit einer (auch rückwirkend gewährten) Fristverlängerung nach § 31 Abs. 7 VwVfG möglich. Hat die Zulassungsbehörde nicht die Mängelbeseitigungshöchstfrist gewählt, so tritt die Präklusion nicht bereits mit Ablauf der Frist, sondern mit der Entscheidung der Zulassungsbehörde ein.
Vgl. Brixius/Schneider, a.a.O., § 105 Abs. 5, 9.5.3.
Dies gilt jedenfalls dann, wenn die Behörde vor Ablauf der Höchstfrist entscheidet. Hierdurch tritt ein nochmaliger Beschleunigungseffekt ein.
Die Annahme einer Präklusion begegnet keinen verfassungsrechtlichen Bedenken. In der Rechtsprechung des Bundesverfassungsgerichts und des Bundesverwaltungsgerichts ist geklärt, dass formelle und materielle Präklusionsfristen mit Art. 19 Abs. 4 GG und den Grundrechten - hier Art. 12 Abs. 1 GG, Art. 14 GG - verfassungsrechtlich grundsätzlich vereinbar sind. Dies gilt nicht lediglich für Präklusionen, mit denen Einwendungen am Verfahren beteiligter Dritter ausgeschlossen werden, sondern auch für Präklusionen die einen Antragsteller selbst betreffen (vgl. z.B. § 82 Abs. 1 Satz 3 AufenthG, § 25 Abs. 3 AsylVfG). Allerdings unterliegt der Gesetzgeber bei der Normierung von Präklusionsregelungen verfassungsrechtlichen Grenzen. Insgesamt darf der gerichtliche Rechtsschutz nicht unzumutbar erschwert werden. Im Einzelnen muss der Gesetzgeber mit der Präklusionsregelung legitime Ziele verfolgen und der Eingriff durch die Präklusionsregelung muss geeignet, erforderlich und verhältnismäßig sein. In verfahrensmäßiger Hinsicht muss die Präklusionsregelung wegen ihres Ausnahmecharakters und wegen der einschneidenden Folgen hinreichend klar sein. Ferner muss das Verwaltungsverfahren im Hinblick auf die Präklusion adäquat gestaltet sein.
Siehe z.B. BVerfG, Beschlüsse vom 9. Februar 1982 - 1 BvR 1379/80 -, NJW 1982, 1453, vom 8. Juli 1982 - 2 BvR 1187/80 -, a.a.O., vom 6. Oktober 1982 - 2 BvR 304/82 -, NVwZ 1983, 27, vom 14. April 1987 - 1 BvR 162/84 -, NJW 1987, 2003; vom 26. April 1995 - 1 BvL 19/94,
1 BvR 1454/94 -, BVerfGE 92, 262, vom 24. Januar 2005 - 1 BvR 2653/03 -, NJW 2005, 1768; BVerwG, Urteile vom 17. Juli 1980 - 7 C 101.78 -, a.a.O., vom 24. Mai 1996 - 4 A 38.95 -, NVwZ 1997, 489, vom 23. April 1997 - 11 A 7.97 -, BVerwGE 104, 337 und Beschluss vom
17. Oktober 2005 - 7 BN 1.05 -, NVwZ 2006, 85; vgl. ferner OVG NRW, Beschluss vom 19. April 2007 - 13 A 2975 -, PharmR 2007, 200; kritisch Meier/ von Czettritz, a.a.O.
Diesen verfassungsrechtlichen Anforderungen genügt § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG. Die Vorschrift dient der Vereinfachung und Beschleunigung des arzneimittelrechtlichen Nachzulassungsverfahrens. Dies sind verfassungsrechtlich legitime Ziele, zumal das Arzneimittelzulassungsverfahren hochkomplex ist und eine ausgedehnte Beschäftigung der Behörde in einem einzelnen Zulassungsverfahren bei begrenzter Personalkapazität die gebotene zügige Bearbeitung anderer Zulassungsanträge beeinträchtigt. Ferner muss es auch dem Bestreben des pharmazeutischen Unternehmers entsprechen, schnell in den Besitz der notwendigen Zulassung zu gelangen. Die zügige Abarbeitung der Nachzulassungsverfahren entspricht - wie oben ausgeführt - überdies europäischen Vorgaben.
Zur Erreichung dieser Ziele ist die Vorschrift geeignet, denn hierdurch werden die pharmazeutischen Unternehmer angehalten, mangelfreie Nachzulassungsanträge im Interesse eines zügigen Zulassungsverfahrens innerhalb einer angemessenen Frist vorzulegen. Der Hinweis von Meier/von Cettritz,
vgl. a.a.O. zu § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG,
wonach eine materielle Präklusion und der Verweis auf ein neues Zulassungsverfahren zu einer höheren Belastung der Behörde führe, steht der Geeignetheit nicht entgegen. Die Präklusion ist zur Erreichung des Ziels, das Nachzulassungs-verfahren zügig abzuschließen, geeignet. Da es dem Interesse des pharmazeutischen Unternehmers entsprechen wird, die Zulassung bereits im Nachzulassungsverfahren zu erlangen, dürfte im Regelfall davon auszugehen sein, dass dieser die erforderlichen Anstrengungen zur Mängelbeseitigung anstellt, sodass der Verweis auf ein weiteres Zulassungsverfahren lediglich in Ausnahmefällen in Betracht kommen wird.
Die Vorschrift ist erforderlich, da ein milderes, gleich effizientes Mittel nicht ersichtlich ist. Eine andere Regelung öffnet einem unbegrenzten Nachschieben im Verwaltungs- und Klageverfahren Tür und Tor.
Die Regelung ist auch verhältnismäßig. Einerseits verfolgt der Gesetzgeber mit der Regelung gewichtige öffentliche Interessen, andererseits belastet er den antragstellenden pharmazeutischen Unternehmer nicht unangemessen. Diesem obliegen von Beginn des Nachzulassungsverfahrens an Mitwirkungspflichten. Zur Erfüllung dieser Pflichten wird er durch das Beanstandungsverfahren angehalten; erst wenn er trotz Beanstandung und Fristsetzung den Mängeln der Unterlagen nicht abhilft, trifft ihn die Präklusionsregelung. Dem pharmazeutischen Unternehmer wird auch hinreichend Zeit zur Mängelbeseitigung eingeräumt. Reicht er - wie hier - erst kurz vor Ablauf der Frist Unterlagen zur Mangelbeseitigung ein, fällt es in seinen Verantwortungsbereich, nicht fristgerecht mit weiteren Mängelbeseitigungsversuchen auf Beanstandungen reagieren zu können. Die Regelung führt letztlich auch nicht zu einem endgültigen Rechtsverlust für den Antragsteller, denn ihm verbleibt die Möglichkeit, einen neuen Zulassungsantrag zu stellen. Dies mag für ihn kosten- und zeitintensiv sein. Es ist aber von ihm selbst zu verantworten, wenn er trotz Beanstandung nicht in der Lage ist, seinen gesetzlichen Verpflichtungen fristgerecht nachzukommen.
Die Präklusionsregelung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ist auch hinreichend klar formuliert. Sie bezieht sich für den pharmazeutischen Unternehmer eindeutig erkennbar auf den Fall, dass eine Beanstandung nach § 105 Abs. 1 Satz 1 AMG ausgesprochen und die Beseitigungsfrist fruchtlos verstrichen ist. Auch ist die Wirkung der Präklusion eindeutig für das konkrete Nachzulassungsverfahren angeordnet. Dass die Präklusion in das gerichtliche Verfahren wirkt, ergibt sich hinreichend deutlich aus dem Wortlaut sowie dem oben benannten Sinn und Zweck der Regelung. Einer ausdrücklichen Belehrung darüber, dass die Präklusion im verwaltungsgerichtlichen Verfahren gilt, bedarf es nicht, zumal die gesetzliche Regelung nicht von dem abweicht, was der pharmazeutische Unternehmer vernünftiger Weise in Rechnung stellen muss.
Vgl. entsprechend zu § 3 Abs. 1 AtAnlV: BVerwG, Urteil vom 17. Juli 1980 - 7 C 101.78 -, a.a.O. sowie bestätigend BVerfG, Beschluss vom 8. Juli 1982 - 2 BvR 1187/80 -, BVerfGE 61, 82; BVerfG, Beschluss vom 6. Oktober 1982 - 2 BvR 302/82 -, a.a.O.
Schließlich ist die Regelung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG verfahrensmäßig so eingebunden, dass der Rechtsschutz des pharmazeutischen Unternehmers nicht unzumutbar verkürzt wird. Diesem wird im Verwaltungsverfahren eine angemessene Zeit zur Mängelbeseitigung eingeräumt. Anforderungen, die er während dieser Zeit nicht oder nur mit großen Schwierigkeiten erfüllen kann, bestehen nicht.
Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 19. April 2007
- 13 A 2975/06 -.
Da der betroffene Unternehmer ausreichend Gelegenheit hatte, sich zu allen wichtigen Punkten zur Sache zu äußern, stellt die Präklusion mit Wirkung für das gerichtliche Verfahren auch keine unzumutbare, gegen Art. 103 Abs. 1, Art. 19 Abs. 4 GG verstoßende Erschwerung der Rechtsschutzmöglichkeiten dar.
Vgl. BVerfG, Beschluss vom 24. Januar 2005
- 1 BvR 2653/03 -, NJW 2005, 1768; kritisch Meier/von Czettritz, a.a.O.
Hiervon ausgehend war die Klägerin, die im Mängelbescheid auf die Versagung der Zulassung bei nicht fristgerechter Mängelbeseitigung hingewiesen worden war, mit weiteren Mängelbeseitigungsversuchen präkludiert. Die Beklagte war zudem nicht berechtigt, mit Schreiben vom 18. April 1997 eine neue Frist zur Beseitigung bereits gerügter Mängel zu gewähren. Eine solche hat sie, wie das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat, auch nicht gesetzt. Anhaltspunkte dafür, dass mit diesem Schreiben die mit Bescheid vom 20. August 1993 erfolgte Fristsetzung aufgehoben werden sollte, lassen sich dem Schreiben ebenfalls nicht entnehmen.
Da der Klägerin die Nachzulassung zu Recht wegen der unzureichenden Kombinationsbegründung versagt wurde, kann dahinstehen, ob die weiteren Mangelrügen im Schreiben vom 20. August 1993 zu Recht erfolgt sind. Dahinstehen kann insbesondere, welchen weiteren Anforderungen die Kombinationsbegründung genügen muss, insbesondere ob sie den Beurteilungsrichtlinien der Kommission D genügt, wonach Indikationsaussagen für schwere Erkrankungen nur auf der Basis wissenschaftlich bewertbaren speziellen Erkenntnismaterials für die jeweilige fixe Kombination akzeptiert werden können. Ob im Hinblick auf § 104 Abs. 4a Satz 2 AMG klinische Prüfungen des homöopathischen Arzneimittels oder des einzelnen Wirkstoffs in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung gefordert werden können, wie sie nunmehr nach den abgestuften Kriterien der Kommission D für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie vom 9. Oktober 2002 (hier wäre nach Grad IIIb mindestens eine klinische Prüfung erforderlich) verlangt werden, braucht daher nicht entschieden zu werden.
Die Klägerin kann auch nicht nach § 105 Abs. 4c AMG beanspruchen, dass ihr wegen der während des Klageverfahrens am 5. November 2007 in Österreich erteilten Zulassung I. für leichte Formen der Hypertonie (mit Rezeptpflicht) eine Verlängerung der inländischen Zulassung erteilt wird. Dabei kann dahinstehen, ob die Anwendung des § 105 Abs. 5c AMG bereits wegen des Vorliegens des Versagungsgrundes des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ausscheidet.
Vgl. hierzu VG Köln, Urteil vom 4. Dezember 2007 - 7 K 583/05 -.
Eine Verlängerung der Nachzulassung kommt jedenfalls deshalb nicht in Betracht, weil der Klägerin die Zulassung in Österreich nicht nach der Richtlinie 2001/83/EG, sondern nach Maßgabe des § 13 des österreichischen AMG erteilt wurde. Überdies findet das Anerkennungsverfahren nach § 105 Abs. 4c AMG keine Anwendung auf homöopathische Arzneimittel. Sowohl nach der im Zeitpunkt der Einführung des § 105 Abs. 4c AMG durch das Zehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes geltenden Fassung des § 25 Abs. 5a-5c AMG als auch nach § 25b AMG in der Fassung des Vierzehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 29. August 2005 (BGBl. I S. 2570) findet das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt werden (§ 25 Abs. 5e AMG a.F.), sofern diese Arzneimittel - was hier der Fall ist - dem Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen (§ 25b Abs. 6AMG).
Dem entspricht es, dass auch nach Art. 39 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG die Regelungen über die gegenseitige Anerkennung nach Art. 28 bis 34 nicht für homöopathische Arzneimittel im Sinne des Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG gelten, weil den jeweiligen Mitgliedstaaten hier die Möglichkeit offen steht, entsprechend der eigenen Grundsätze und der besonderen Merkmale der homöopathischen Medizin besondere Regelungen zur Bewertung der Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit einzuführen.
§ 105 Abs. 4c AMG enthält für das Nachzulassungsverfahren Sondervorschriften, ohne den sachlichen Anwendungsbereich der § 25 Abs. 5a-e AMG a.F. bzw. § 25 b AMG zu erweitern. Dies bestätigt die amtliche Begründung zu § 105 Abs. 4c AMG. Danach wollte der Gesetzgeber mit der Regelung des § 105 Abs. 4c AMG das Prinzip der Zulassungsanerkennung ausländischer Genehmigungen für das Nachzulassungsverfahren nutzbar machen, ohne ein reguläres Verfahren der gegenseitigen Anerkennung nach § 25 Abs. 5a bis c AMG durchzuführen.
Schließlich war die Beklagte auch nicht gehalten, die Nachzulassung unter Auflagen zu erteilen. Die Versagung der Zulassung war, wie das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat, nicht ermessensfehlerhaft, weil die Beklagte die Erteilung von Auflagen nicht in Erwägung gezogen hat.
Die Kostenentscheidung beruht auf §§ 154 Abs. 2 VwGO. Die Entscheidung über die Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 Satz 1, Abs. 2 VwGO in Verbindung mit den §§ 708 Nr. 10, 711 Satz 1 ZPO.
Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 21 ff. AMG
§§ 154 Abs. 2 VwGO
§§ 708 Nr. 10, 711 Satz 1 ZPO
§ 22 AMG
§ 105 AMG
§ 36 AMG
§ 3 AtAnlV
§ 25 AMG
§ 25a AMG
§ 7 AMNG
§ 25 IV
§
25b AMG
§ 22 Abs. 3a
AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG
§ 105 Abs. 5 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 4a Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5
Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG
§ 25 Abs. 4 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1
AMG
§ 22 Abs. 3a AMG
§ 7 Abs. 4 Satz 4 AMNG
§ 7 Abs. 4 Satz 5 und 8
AMNG
§ 7 Abs. 4 Satz 4 AMGNRG
§ 25 Abs.
2 AMG
§ 105 Abs. 4f AMG
§ 105 Abs. 4c, 31
Abs. 3 AMG
§ 105 Abs. 4c AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG
§ 105 Abs. 4c Satz 1 AMG
§ 31 Abs. 3, 25 Abs. 2 Nr.
5a AMG
§ 105 Abs. 4a Satz 2 AMG
§ 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG
§ 24 Abs. 1
Satz 2 Nr. 2 und 3 AMG
§ 104 Abs. 4 Satz 2 AMG
§ 105 Abs. 4a AMG
§ 17 Abs. 4 Satz 1 FStrG
§ 31 Abs. 7 VwVfG
§ 105 Abs. 5 Satz 2
AMG
§ 24 Abs. 5b AMG
§ 7 Abs. 2 Nr. 3 AtomG
§ 105 Abs. 5 9.3.1. und 9.3.2, VG
§ 7 Abs. 5 Satz 2 AMNG
§ 105 Abs. 5
AMG
§ 105 V 3 AMG
§ 82 Abs. 1 Satz 3 AufenthG
§ 25 Abs. 3 AsylVfG
§ 105 Abs. 1 Satz 1 AMG
§ 3 Abs. 1 AtAnlV
§ 104 Abs. 4a Satz 2
AMG
§ 105 Abs. 5c AMG
§ 25 Abs. 5e AMG
§ 25b Abs. 6AMG
§ 25 b
AMG
§ 25 Abs. 5a bis c AMG
§ 167 Abs. 1 Satz 1, Abs. 2 VwGO
§ 132 Abs. 2
VwGO
§ 22 Abs. 3a des
Arzneimittelgesetzes
§ 25 Abs. 6 und Abs. 7 des Arzneimittelgesetzes
Art. 19 Abs. 4 GG
Art. 12 Abs. 1
GG
Art. 14 GG
Art. 19 Abs.
4 GG

Zitierte Entscheidungen: NVwZ-RR 2004,
180
NVwZ-RR 2004, 180
NVwZ-RR 2007, 776
NJW 2000, 2700
BVerwGE 60, 297
BVerfGE 61,
82
NJW
1982, 1453
NVwZ 1983, 27
NJW 1987, 2003
BVerfGE 92, 262
NJW 2005, 1768
NVwZ 1997, 489
BVerwGE
104, 337
NVwZ 2006, 85
BVerfGE 61, 82
13 A 328/04
3 C 28.02
3 B 16.06
5 B 2.06
13 A 4137/03
3 B 90.07
3 C 39.06
14
A 252.98
14 A 404/97
7 C 101.78
4 VR 17.99
2 BvR 1187/80
14 A 222/97
14 A 252/98
1 BvR 1379/80
2 BvR
304/82
1 BvR 162/84
1 BvL 19/94
1 BvR 1454/94
1 BvR 2653/03
4 A 38.95
11 A 7.97
7 BN 1.05
7 C
101.78
2 BvR
1187/80
2 BvR 302/82
13 A 2975/06
7 K 583/05