Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2006-07-04, Aktenzeichen 7 K 5010/01
ECLI: ECLI:DE:VGK:2006:0704.7K5010.01.00

Tenor:
Das Verfahren wird eingestellt, soweit die Klägerin die Klage betreffend die Auflagen A.3 und A.5 des Nachzulassungsbescheids vom 01.06.2001 zurückge- nommen hat. Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.
Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen.
Die Kostenentscheidung ist vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Voll- streckung durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.

Tatbestand:
Die Klägerin begehrt die Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog. Nachzulas- sung) für das von ihr vertriebene homöopathische Arzneimittel „T. „ (Ord- nungsnr. 0000). Das Arzneimittel war im Jahre 1966 vom Bundesgesundheitsamt auf Anmeldung der damaligen pharmazeutischen Unternehmerin G. GmbH in das Spezialitätenregister mit den Anwendungsgebieten Spasmolytikum der Hohlorgane, Neigung zu Gallen-, Nieren-, Darmkoliken, sowie neuro-vegetative Dystonie im Ab- dominalbereich eingetragen worden. Im Juni 1978 zeigte die G. GmbH das Ho- möopathikum unter Beifügung der Registeranzeige nach Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24.08.1976 (BGBl. I S. 2445) beim Bundes- gesundheitsamt (BGA) - ohne Nennung der Anwendungsgebiete - an. Im Juni 1989 zeigte sie u. a. eine Änderung der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge an. Laut Anzeige wurden von den ehemals 6 arzneilich wirksamen Bestandteilen 2 ge- strichen und die übrigen in der Menge reduziert. Danach enthalten 100 g des Arz- neimittels Atropa belladonna D 4 15,00g Atropinum sulfuricum D 4 15,00 g Citrullus colocynthis D 4 15,00 g Dioscorea villosa D 3 15,00 g.
Mit Datum vom 16.02.1989, eingegangen beim BGA am 4.12.1989, beantragte die G. GmbH die sog. Nachzulassung des Präparates, wobei sie unter Anwen- dungsgebiete angab „Die Anwendungsgebiete entsprechen dem homöopathischen Arzneimittelbild. Dazu gehören: Krämpfe der Hohlorgane, Neigung zu Koliken."
Die G. GmbH schrieb dem BGA am 23.07.1990 unter „Berichtigung bzw. Er- gänzung von „78er-Meldungen" mit Bezugnahme auf das Schreiben des Bundesge- sundheitsamtes an den Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (Geschäfts- zeichen: GZS ) vom 16.05.1990, dass die Meldebögen 1978 durch ein Verse- hen nicht vollständig ausgefüllt worden seien, dies betreffe insbesondere die Angabe von Anwendungsgebieten. Alle aufgeführten Präparate seien aber bereits 1966 und früher offiziell mit Indikationen registriert worden. Die nunmehr beanspruchten An- wendungsgebiete stimmten in einigen Fällen nicht wörtlich mit den alten Meldungen überein, da sie der heute in der Medizin üblichen Terminologie angeglichen worden seien. Sinngemäß entsprächen aber die heute beanspruchten Indikationen den frü- her verwendeten Anwendungsgebieten. Die heute verwendeten Indikationsangaben seien ausnahmslos für die Nachzulassung nach Art. 3 § 7 Abs. 3 verwendet worden. Das BGA teilte der Firma G. unter dem 15.08.1990 mit, es habe vorbehaltlich der Zustimmung der für die Firma zuständigen obersten Landesbehörde die Korrektur der Anwendungsgebiete in den Unterlagen vermerkt. In den Unterlagen des Kurzan- trages wurden mit Datum vom 03.08.1990 als Anwendungsgebiete aufgenom- men:
Krämpfe der Hohlorgane (Magen, Darm, Gallenblase, Uterus, ableitende Harnwege Neigung zu Koliken Dysmenorrhöische Beschwerden.
Auf Anforderung des Regierungspräsidiums Karlsruhe, Nachweise vorzulegen, mit welchen Anwendungsgebieten das Arzneimittel 1978 im Handel gewesen war, übersandte die G. GmbH dem Regierungspräsidium Karlsruhe Unterlagen und führte mit Schreiben vom 20.09.1990 aus, zum besseren Verständnis des Patienten seien die Indikationsgebiete bei einigen Präparaten eingegrenzt und übersetzt worden.
Unter dem 8.01.1992, eingegangen am 10.02.1992, reichte die G. GmbH auf- grund des 3. Taktaufrufs zur Verlängerung der Zulassung weitere Unterlagen, u. a. eine Beurteilung der Sinnhaftigkeit der Kombination der arzneilich wirksamen Be- standteile, ein. In dem sog. Langantrag wiederholte sie die im Kurzantrag genannten Anwendungsgebiete (Krämpfe der Hohlorgane, Neigung zu Koliken). Mit Schreiben vom 01.11.1993 teilte die G. GmbH mit, sie werde ab dem 01.02.1993 eine An- wendungsbeobachtung für das streitgegenständliche Arzneimittel durchführen.
Mit Schreiben vom 02.03.1994 teilte das BGA der Firma G. mit, dass ihr Verlängerungsantrag von der für das Arzneimittel bestehenden fiktiven Zulassung nicht in allen Punkten abgedeckt werde. Die im Antrag auf Verlängerung der Zu- lassung vom 08.01.1992 vorgenommene Änderung im Wortlaut der Anwendungsgebiete sei gegenüber der Anzeige vom 18.05.1978 nicht durch eine Änderungsanzeige abgedeckt. Die Firma G. reichte daraufhin mit Schreiben vom 23.03.1994 die abgeänderten Seiten 3 und 4 des Antrages sowie entsprechende Unterlagen zur Verpackung ein und führte aus, die Angaben entsprächen den Angaben der Anzeige von 1978. Auf S. 3 wurde zu den Anwendungsgebieten ausgeführt „Die Anwendungsgebiete entsprechen den homöopathischen Arznei- mittelbildern. Dazu gehören Krämpfe der Hohlorgane (Magen, Darm, Gallenblase, Uterus, ableitende Harnwege). Neigung zu Koliken. Dysmenorrhöische Beschwerden.
Mit Mängelschreiben vom 29.01.1998, zugestellt am 05.02.1998, gab das nunmehr zuständige Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Firma G. GmbH Gelegenheit, den genannten Mängeln innerhalb einer Frist von 18 Monaten abzuhelfen. Laut fachlicher Stellungnahme seien die therapeutische Wirksamkeit bei der beanspruchten Indikation „dysmenorrhöische Beschwerden" nicht ausreichend begründet und die Antragsunterlagen unvollständig. Unter Zugrundelegung der für die einzelnen Kombinationspartner vorliegenden Monographien der Kommission D sei für das Anwendungsgebiet dysmenorrhöische Beschwerden ein positiver Beitrag der Kombinationspartner Atropinum sulfuricum und Citrullus colocynthis nicht erkennbar, eine Kombinationsbegründung gemäß § 22 Abs. 3 a AMG fehle. Weiteres präparatespezifisches Erkenntnismaterial zum Beleg der Wirksamkeit bei der Indikation dysmenorrhöische Beschwerden sei vorzulegen und die Kombinationsbegründung nachzureichen. Hinsichtlich der Wechselwirkungen sei ein allgemeiner Hinweis aufzunehmen. Für die Anwendung bei Kindern sei Erkenntnismaterial vorzulegen. Die für Kinder vorgesehene Dosierung müsse begründet werden. Unter Gegenanzeige sei aufzunehmen, dass das Arzneimittel bei Kindern unter 12 Jahre nicht angewendet werden solle.
Die Klägerin als neue Zulassungsinhaberin legte am 01.07.1999 eine Dokumentation zur Sinnhaftigkeit der Kombination, Wirksamkeit und Unbedenk- lichkeit sowie Prüfbögen zur Anwendungsbeobachtung und eine gutachterliche Stel- lungnahme vor. Sie führte aus, aus der Begründung der gutachterlichen Stellungnahme gehe hervor, dass das von der Bundesoberbehörde bemängelte Anwendungsgebiet dysmenorrhöische Beschwerden durch die Fachliteratur aller vier Bestandteile von T. belegt sei. Der Hinweis auf Wechselwirkungen werde nicht aufgenommen, da Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten nicht bekannt geworden seien. Der vorgeschlagene Hinweis sei weder sachgerecht noch notwendig. Der vorgeschlagene Kinderhinweis werde in folgender, etwas modifizierten Form aufgenommen „Zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern ist ärztliche Erfahrung notwendig. Es soll deshalb bei Kindern unter 12 Jahren nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt angewendet werden." Es werde aus Gründen der Arzneimittelsicherheit eine Dosierungsanleitung für Kinder in modifizierter Form aufgenommen. Ein Hinweis über ethanolhaltige Arzneimittel bei Kindern sei weder sachlich geboten noch rechtlich begründet. In ihrem Zulassungsverlängerungsantrag benannte die Klägerin nunmehr als Anwendungsgebiete u.a. Krämpfe während der Regelblutung (dysmenorrhöische Beschwerden) statt der bislang angegebenen dysmenorrhöischen Beschwerden.
Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte ließ mit Bescheid vom 01.06.2001 das streitgegenständliche Fertigarzneimittel mit den Anwendungsgebieten „Krämpfe des Magen-Darm-Kanals und der ableitenden Harnwege." zu. In den Auflagen waren u.a. Angaben zu den Anwendungsgebieten (A.2), Gegenanzeigen (A.3), Wechselwirkungen (A.5), Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweisen (A.6) und zur Dosierung (A.8) aufgenommen. Zur Beschränkung des Anwendungsgebiets führte die Beklagte u. a. aus, die von der Klägerin nur als Zitate vorgelegte Literatur gebe lediglich für Atropa belladonna und Dioscores villosa Dysmenorrhoe als Indikation an. Es sei kein Beleg der Wirksamkeit der vorliegenden Kombination für das beanspruchte Anwendungsgebiet dysmenorrhöische Beschwerden ableitbar. Die vorgelegte Anwendungsbeobachtung sei zum Nachweis der Wirksamkeit des zu beurteilenden Arzneimittels nicht geeignet. Es weise auch erhebliche methodische Mängel (Ein-, Ausschluss- Zielkriterien nicht definiert, unklare Diagnosesicherung, z.T. Begleitbehandlung mit Analgetika, Spasmolytika, Muskelrelaxantien, Gynäkologika, Hormonpräparaten) auf.
Der Bescheid wurde der Klägerin am 11.06.2001 zugestellt.
Die Klägerin hat am 09.07.2001 Klage erhoben, mit der sie die Teilversagung des Anwendungsgebiets und die Auflage A.2 sowie die Auflagen A.3, A.5, A.6 und A.8 anficht. Sie hat am 29.06.2005 ihre Klage gegen die Auflage A.3 und in der mündlichen Ver- handlung vom 5.07.2005 die Klage gegen die Auflage A.5 zurückgenommen. Die Kammer hat mit Beschluss vom 29.06.2006 die Klage gegen die Auflagen A.6 und A.8 abgetrennt. Die Klage wird insoweit unter dem Aktenzeichen 7 K 3086/06 fortgeführt.
Die Klägerin begehrt, das Anwendungsgebiet „Krämpfe während der Regelblutung (dysmenorrhöische Beschwerden)" unter Aufhebung der Auflage A.2, in den Nachzulassungsbescheid aufzunehmen. Das Anwendungsgebiet Dysmenorrhoe werde nicht mehr in Anspruch genommen. Die beiden Anwendungsgebiete seien aus medizinischer Sicht zu unterscheiden. Krämpfe während der Regelblutung seien durch entsprechende krampfartige Schmerzen gekennzeichnet. Bei der Indikation „Krämpfe während der Regelblutung (dysmenorrhoische Beschwerden)" handele es sich um einen Teilbereich der Indikation „Krämpfe der Hohlorgane (Magen, Darm, Gallenblase, Gebärmutter, ablei- tende Harnwege)" und nicht um ein zusätzlich beanspruchtes Anwendungsgebiet. Mit der Teilindikation „Krämpfe während der Regelblutung" werde darauf hingewiesen, dass dysmenorrhoische Schmerzen als Unterfall der Krämpfe von Hohlorganen zu bewerten seien. Sowohl aus den Monographien der vier Einzelbestandteile als auch nach der dazugehörigen Literatur seien die für T. in Anspruch genommenen Indikationen durch die homöopathischen Arzneimittelbilder belegt. Die Darstellung der homöopathischen Arzneimittelbilder der einzelnen Bestandteile von T. zeige, dass die 4 Einzelmittel die gleiche Organotrophie, nämlich die glatte Muskulatur aufwiesen, jedoch verschiedene Wirkungsschwerpunkte besäßen. Dies mache deutlich, dass sich die Einzelbestandteile für die in Anspruch genommene Indikation in ihrer Wirkung sinnvoll ergänzten. Die vorgelegte Anwendungsbeobachtung entspreche zwar nicht den Kriterien eines konfir- matorischen Nachweises der Wirksamkeit, wie der Beklagten zu konzedieren sei. Es werde durch sie aber belegt, dass T. bei der Diagnose Dysmenorrhoe in der täglichen Praxis verordnet werde (in Monotherapie oder in Kombination mit weiteren Arzneimitteln), einen therapeutischen Nutzen habe (dies spiegele sich in den erzielten Therapieergebnissen wieder) und gut verträglich sei (auch in Kombination mit weiteren Arzneimitteln). Die Unbedenklichkeit des Nachzulassungspräparates sei dadurch erbracht, dass über einen längeren Zeitraum keine Nebenwirkungsmeldung vorlägen. Die „Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie" vom 09.10.2002 seien ohne rechtsverbindlichen Charakter. Sie seien erst am 09.10.2002 verabschiedet worden und daher nicht heranzuziehen. Das vorgelegte Erkenntnismaterial für T. sei bei Zugrundelegung dieser Beurteilungskriterien nicht nur mit 2 Punkten zu bewerten, wie von der Beklagten vorgebracht, sondern mit 5 bis 6.
Aufgrund der mündlichen Verhandlung vom 25.07.2005 legt die Klägerin ein Gutachten betreffend die Begründung der Sinnhaftigkeit der Kombination, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von T. von Frau Dr. I. und ein Gutachten zum Zusammenhang von krampfartigen, dysmenorrhöischen Beschwerden und Krämpfen der Hohlorgane des Bauchraumes von Herrn Dr. T1. vor.
Die Klägerin beantragt,
unter teilweiser Aufhebung des Bescheides, insbesondere der Auflage A.2, vom 01.06.2001 die Beklagte zu verpflichten, die Anwendungsgebiete des Arzneimittels T. um das Anwendungsgebiet „Krämpfe während der Regelblutung (dysmenorrhöische Beschwerden)" zu erweitern.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie trägt vor: Die Nichtaufnahme des Anwendungsgebiets „Krämpfe während der Regelblutung (dysmenorrhöische Beschwerden)" sei berechtigt. Bei dysmenorrhöischen Beschwerden handele es sich nicht um einen Fall von Krämpfen der Hohlorgane. Während Krämpfe der Hohlorgane durch Muskelkontraktionen ausgelöst würden, beruhten dysmenorrhöische Beschwerden entweder auf organischen Ursachen oder funktionellen Störungen, die zu schmerzhaften Zuständen an dem die weiblichen Geschlechtsorgane umgebenden Gewebe führten. Die dieser Indikation zu Grunde liegenden Schmerzursachen unterschieden sich somit von Krämpfen der Gebärmutter als Hohlorgan und seien daher einer anderen Grunderkrankung zuzuordnen. Das Hinzutreten der streitgegenständlichen Indikation führe demnach zu einer Erweiterung des bisherigen Indikation und damit zur Neuzulassungspflicht. Die Klägerin habe die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels für das in Anspruch genommene Anwendungsgebiet auch nicht ausrei- chend belegt. Bei der Beurteilung der Arzneimittel der homöopathischen Therapierichtung sei das Selbstverständnis der Therapierichtung sowie der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis innerhalb der jeweiligen Therapierichtung zu berücksichtigen. Die homöopathische Fachliteratur sei maßgeblich für die Formulierung der Anwendungsgebiete eines homöopathischen Einzelmittels. Erfahrungen mit homöopathischen Einzelmitteln seien nur sehr eingeschränkt auf fixe Kombinationen aus mehreren Einzelmitteln übertragbar. Homöopathische Arzneimittellehren seien Auflistungen aller bei einem Arzneimittel beobachteten Symptome, nicht aber Indikationsverzeichnisse. Sie stellten ein Hilfsmittel zur Arzneimittelfindung i.R. einer homöopathischen Anamnese dar und seien nicht geeignet zum Beleg von Anwendungsgebieten aufgrund der Nennung einzelner Symptome. Die in der homöopathischen Literatur niedergelegten Erfahrungen bezögen sich mehrheitlich nicht auf die indikationsbezogene Anwendung fixer Kombinationen homöopathischer Einzelmittel, sondern auf die nach den Regeln der homöopathischen Therapierichtung auf der Grundlage homöopathischer Anamnese und Arzneimittelfindung kunstgerecht durchgeführte homöopathische Therapie. Die Beurteilung der fixen Kombinationen erfolge auf der Grundlage der Monographien der Kommission D für Einzelstoffe. Darüber hinaus gehende Indikationsangaben seien nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend zu begründen. Soweit kein weiteres ausreichendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorliege, das die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels präparatebezogen belege, seien die Angaben zu den Anwendungsgebieten in den Monographien der Kommission D abschließend. Die Klägerin habe für das von ihr beanspruchte Anwendungsgebiet kein ausreichendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt.
Die vorgelegte Anwendungsbeobachtung sei zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ungeeignet. Sie weise erhebliche methodische Mängel auf. Unter anderem seien keine Ein- und Ausschlusskriterien definiert worden. Die Methoden der Diagnosesicherung seien nicht erwähnt worden. 36% der Patienten hätten eine Begleitmedikation erhalten. 58% der Patienten hätten keine Vorbehandlung erhalten, was darauf hinweise, dass es sich allein um akute Krankheitszustände gehandelt habe. Die dem Arzturteil zugrundeliegenden Bewertungskriterien für den Therapieerfolg seien nicht nachvollziehbar. Als Kriterium für die Unbedenklichkeit seien nur UAW-Meldungen gewählt worden. Zur Besonderheit homöopathischer Arzneimittel gehöre die Möglichkeit des Auftretens von Erstverschlimmerungen und einer Arzneimittelprüfsymptomatik, worauf nicht eingegangen werde. Aufgrund der Erfahrung bei der Bewertung von Arzneimitteln in der Nachzulassung habe es die Kommission D als notwendig angesehen, die Kriterien für die Bewertung anderen wissenschaftlichen Erkenntnismaterials nochmals zu präzisieren. Es habe daher am 09.10.2002 „Kriterien für Erkenntnismaterial zur klinischen Indikation in der Homöopathie" aufgestellt. Nach diesen Kriterien reiche das von der Klägerin vorgelegte Erkenntnismaterial zur Begründung der beanspruchten Indikation nicht aus. Die Beklagte stützt sich hierbei auch auf die Entscheidung des Bundesver- waltungsgerichts vom 14.10.1993 - 3 C 21/91 - und führt hierzu aus, dass auch die Anwendung eines unwirksamen Arzneimittels mit Nachteilen für die Volksgesundheit verbunden sei, weil dem Patienten ein anderes angemessen wirksames Arzneimittel vorenthalten bleibe und damit seine Heilung möglicherweise verschleppt oder unmöglich werde.
Hinsichtlich der im Klageverfahren nachgereichten Gutachten stellt die Beklagte fest, dass diese sich weitgehend mit anatomischen, physiologischen, pathophysiologischen und semantischen Überlegungen befassten und so keinen Beitrag zur Sinnhaftigkeit der Kombination leisteten. Es bleibe offen, ob die Bestandteile des streitgegenständlichen Arzneimittels die zu stellenden Anforderungen, nämlich Krämpfe während der Regelblutung in der Mehrzahl der Fälle günstig zu beeinflussen, erfülle.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte und die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie die von der Klägerin eingereichten Gutachten und weiteren Unterlagen.

Entscheidungsgründe:
Das Verfahren ist gem. § 92 Abs. 3 VwGO einzustellen, soweit die Klägerin ihr Klage gegen die Auflagen A.3 und A.5 des Nachzulassungsbescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 01.06.2001 zurückgenommen hat.
Die Klage ist im Übrigen unbegründet. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arz- neimittels T. für das Anwendungsgebiet „Krämpfe während der Regelblutung (dysmenorrhöische Beschwerden)" gemäß § 105 AMG. Der Bescheid des BfArM vom 01.06.2001 ist, soweit er die Zulassung hinsichtlich des Anwendungsgebietes teilweise versagt, rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO).
Die Kammer lässt offen, ob durch die Erweiterung des bisherigen Anwendungsgebietes im Berichtigungsschreiben vom 23.07.1990 und die fehlende Angabe dieses Anwendungsgebiets im sog. Langantrag das Arzneimittel unzulässig geändert worden ist.
Die Voraussetzungen für eine teilweise Versagung der Nachzulassung im beantragten Anwendungsgebiet sind jedenfalls wegen des Vorliegens eines Versagungsgrundes gegeben, § 105 Abs. 5 Satz 2, Abs. 4 f Satz 1, § 25 Abs. 2 Nr. 1 und 2 AMG. Danach hat die zuständige Bundesoberbehörde die Zulassung zu versagen, wenn den beanstandeten Mängeln nicht innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von 18 Monaten nach Zugang der Mängelmitteilung abgeholfen wurde. Die Klägerin hat den mit Mängelschreiben vom 29.01.1998 mitgeteilten Mangel, nämlich das Fehlen von Unterlagen zur Begründung der Wirksamkeit bei der Indikation dysmenorrhöische Beschwerden sowie die Kombinationsbegründung nicht innerhalb der Frist von 18 Monaten beseitigt, so dass die Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels zu versagen war.
Eine rechtmäßige Versagung nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG setzt voraus, dass zu Recht eine Beanstandung nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ausgesprochen und dabei eine angemessene Frist zur Mängelbeseitigung gesetzt wurde. Die von der Beklagten gesetzte Frist von 18 Monaten, die der Mängelbeseiti- gungsfrist des § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der zum Zeitpunkt des Ergehens des Mängelschreibens vom 29.01.1998 geltenden Fassung des 5. ÄG vom 09.08.1994 entspricht, ist nicht zu beanstanden.
Die Beklagte hat die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels für das beantragte Anwendungsgebiet „Krämpfe während der Regelblutung (dysmenorrhöische Beschwerden)" zu Recht nicht erteilt, da die Klägerin keinen Wirksamkeitsnachweis des im Kombinationsarzneimittel T. enthaltenen Stoffs „Atropinum sulforicum" für den Indikationsanspruch gem. § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG erbracht und keine den gesetzlichen Anforderungen genügende Kombinationsbegründung gem. § 22 Abs. 3a AMG vorgelegt hat.
Gemäß § 22 Abs. 3a AMG ist, sofern das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Diese Anforderung konkretisiert für Präparate mit fixen Kombinationen verschiedener Wirkstoffe die allgemeine Prüfung des Arzneimittels auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Soweit es um einen positiven Beitrag zur (therapeutischen) Wirksamkeit geht, hat dieses Erfordernis bei einem Kombinationsarzneimittel für jeden arzneilich wirksamen Bestandteil dasselbe Gewicht wie bei einem Monopräparat. Auch bei einem Kombinationsarzneimittel müssen die Bürger davor geschützt werden, arzneilich wirksame Bestandteile ohne therapeutischen Sinn verabreicht zu bekommen. Soll der betreffende Bestandteil ein bestimmtes Krankheitselement bekämpfen, so führt seine Unwirksamkeit gegebenenfalls dazu, dass der Erkrankte an der Einnahme eines wirksamen Präparates gehindert wird. Aber auch wenn der zusätzliche Bestandteil nur die Wirksamkeit des anderen Bestandteils beschleunigen oder erhöhen soll, führt seine Unwirksamkeit dazu, dass der Erkrankte ohne Not arzneilich wirksame Bestandteile aufnimmt, die sich auf seine körperliche Verfassung auswirken.
Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180f.
Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG sowie der durch das 4. Änderungsgesetz zum AMG in das Gesetz eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs.2 Satz 1 Nr. 5a AMG rechtfertigen sich demnach aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht.
Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 22 AMG Anm. 56e, § 25 AMG Erl. 60c unter Hinweis auf die amtliche Begründung des Gesetzes.
Für das streitgegenständliche Arzneimittel ergeben sich die Anforderungen, die an den Nachweis der Wirksamkeit für fixe Arzneimittelkombinationen bei homöopathischen Arzneimitteln zu stellen sind, aus § 22 Abs. 3a, § 105 Abs. 4f AMG, § 1 und § 2 der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien Ziffer 7 des ersten Abschnitts der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11.10.2004 (BAnz. S. 22037). Nach Ziffer 7 des Ersten Abschnitts der Arzneimittelprüfrichtlinien ist nämlich bei homöopathischen Arzneimitteln das wissenschaftliche Erkenntnismaterial entsprechend dem Selbstverständnis und der Eigenerfahrung der jeweiligen Therapierichtung zu bewerten. Den Besonderheiten der Therapierichtung, die im Verfahren auf Verlängerung der Zulassung gem. § 105 Abs. 4f AMG zu berücksichtigen sind, hat die für diese Therapierichtung gem. § 25 Abs. 7 AMG gebildete Kommission D Rechnung getragen und Bewertungskriterien für fixe Kombinationen homöopathischer Einzelmittel aufgestellt. Die Kommission D hat laut Bekanntmachung über die Zulassung von Arzneimitteln und die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 des Arzneimittelgesetzes vom 24.04.1997 (BAnz. Nr. 100 vom 5.06.1997, S. 67249) in ihrer Bewertung von fixen Kombinationen homöopathischer Einzelmittel diese als Mischungen homöopathischer Einzelmittel definiert und unter „Anforderungen" festgestellt: Fixe Kombinationen homöopathischer Einzelmittel müssen folgende Voraussetzungen erfüllen: 1. Sie müssen so zusammengesetzt sein, dass jeder Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, d. h. dass sich die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsanspruchs gleichen oder ergänzen. In begründeten Einzelfällen können auch dokumentierte konstitutionelle Merkmale des Arzneimittels, der beanspruchten Indikation entsprechend, in die Bewertung einbezogen werden. Der Indikationsanspruch muss ein Krankheitszustand, eine Funktionsstörung, ein Syndrom oder eine pathologische Einheit bekannter Art sein. Der Indikationsanspruch der Kombination ist nicht identisch mit der Summe der Indikationsansprüche der Einzelmittel. Die Beurteilung bekannter fixer Kombinationen erfolgt unter Verwertung der Monographien der Einzelstoffe. Sofern Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Kombination nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten aufgrund der Monographien der Einzelstoffe nicht bestimmbar sind, ist zusätzliches wissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich. Neue Kombinationen bekannter Einzelmittel erfordern Untersuchungen mit der Kombination, z. B. die Durchführung einer homöopathischen Arzneimittelprüfung, klinische Stunden oder wissenschaftlich auswertbares Erkenntnismaterial zu der Kombination in freier Rezeptur.
..."
Nach diesen im homöopathischen Therapiegebiet zugrundezulegenden Bewertungskriterien hat die Klägerin für den im streitgegenständlichen Arzneimittel enthaltenen Einzelbestandteil „Atropinum sulfuricum" keinen Wirksamkeitsnachweis gem. § 22 Abs. 3 AMG betreffend die beantragte Indikation erbracht. Da jeder Be- standteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Kombinationsarzneimittels leis- ten muss, sieht die Kammer davon ab, die Wirksamkeit des weiteren Bestandteils Citrullus colocynthis, dessen Wirksamkeit nach Auffassung der Beklagten ebenfalls nicht belegt ist, zu überprüfen.
Zur Begründung der Wirksamkeit des Einzelbestandteils Atropinum sulfuricum kann die Klägerin sich nicht auf die Aufbereitungsmonographie der Kommission D (BAnz. Nr. 142/161 vom 30.07.1994/26.06.1994) stützen. Diese sieht als Anwendungsgebiet für „Atropinum sulfuricum" nämlich vor: Kongestive Entzündungen der oberen Atemwege; Entzündungen der Ausscheidungsorgane einschließlich der Haut. „Krämpfe während der Regelblutung (dysmenorrhöische Beschwerden)" sind hiernach kein Anwendungsgebiet.
Zusätzliches weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial hat die Klägerin zur Mängelbeseitigung nicht vorzulegen vermocht.
Die von der Klägerin für das seit 1966 im Verkehr befindliche Arzneimittel gem. § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG als weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegte Literatur weist das beantragte Anwendungsgebiet „Krämpfe während der Regelblutung (dysmenorrhöische Beschwerden)" nicht aus.
Die Klägerin hat mit der Literatur die entsprechend den Grundsätzen der homöopathischen Therapierichtung erfassten Arzneimittelbilder vorgelegt. Das Arzneimittelbild ist ein zentraler Begriff der Homöopathie, der die Arzneimittelwir- kung bzw. einen dazugehörigen Patienten- oder Konstitutionstyp beschreibt, die aus den einzelnen Symptomen von Arzneiprüfung und klinischer Beobachtung bildhaft zusammengefasst oder abstrahiert werden. Die Zuordnung eines bekannten Arzneimittelbildes zur Patientensymptomatik ist die Voraussetzung für eine Verschreibung nach dem Ähnlichkeitsprinzip, wobei fast immer eine Auswahl unter mehreren in Frage kommenden Arzneimittelbildern getroffen werden muss. Daher werden bei der Formulierung von Arzneimittelbildern vor allem die Symptome mit hoher Spezifität für das jeweilige Arzneimittel (Schlüsselsymptom) betont sowie ausgeprägte, sich gleichartig durch viele Symptome ziehende und für das jeweilige Arzneimittel charakteristische Qualitäten und Modalitäten hervorgehoben. Bei der Arzneimittelwahl findet eine Auswahl und Gewichtung der einzelnen Symptome entsprechend dem zur Patientensymptomatik ähnlichsten Arzneimittelbildstatt und es wird dann nach dem Kriterium der größtmöglichen Ähnlichkeit eines Arzneimittelbildes zur Symptomatik des Patienten ein Arzneimittel ausgewählt. (So Pschyrembel, Wörterbuch Naturheilkunde, 2. Auflage).
Dies vorausgeschickt stellt die Kammer fest, dass in keinem der von der Klägerin im Verwaltungsverfahren vorgelegten Arzneimittelbilder für die Substanz Atropinum sulfuricum das Symptom „Krämpfe während der Regelblutung" bzw. das Symptom „dysmenorrhöische Beschwerden" aufgeführt ist. Die in den Arzneimittelbildern von Boericke, Hale und Hering aufgeführten Beschwerden an den „Eierstöcken" entsprechen nicht den „Krämpfen während der Regelblutung (dysmenorrhöische Beschwerden)". Entsprechendes gilt für das Symptom „nerves of uterus and bladder" bei Clarke und „Irritable uterus, with neuralgic pains in it.., Utrine colic ..." bei Hale, Krämpfen an ..Uterus, bei Stauffer. Soweit in den Arzneimittelbildern von Fellenberg- Ziegler, Gessner, Hering, Deutsche Homöopathie Union und Stauffer „Krämpfe" angeführt werden, reicht deren Arzneimittelbild wegen des fehlenden Zusatzes „während der Regelblutung" als Beleg für den Indikationsanspruch nicht aus. Zudem sind Krämpfe „unwillkürliche Muskelkontraktionen" (vgl. Pschyrembel, Wörterbuch Naturheilkunde, 2. Auflage), welche bei dysmenorrhöischen Beschwerden nicht vorliegen. Dysmenorrhöischen Beschwerden liegen entweder organische Ursachen oder funktionelle Störungen zu Grunde (vgl. Pschyrembel a.a.O. zu „Dysmenorrhoe"), die zu schmerzhaften Zuständen an dem die weiblichen Geschlechtsorgan umgebenden Gewebe führen. Der Krampf als unwillkürliche Muskelkontraktion ist von einer Zusammenkrümmung infolge eines Schmerzes zu unterscheiden. Das Symptom „Krampf bei Hohlorganen" kann daher auch nicht, wie die Klägerin meint, mit „Krämpfen während der Regelblutung" gleichgesetzt werden, zumal diese auf einer anderen Grunderkrankung - der Dysmenorrhoe - beruhen. „Krämpfe während der Regelblutung" ist aber in keinem der Arzneimittelbilder als Symptom bei Atropinum sulfuricum festgehalten worden. So beruht auch die von der Deutschen Homöopathie Union im Arzneimittelbild aufgenommene Kongestive Dysmenorrhoe auf der von Krämpfen (der Hohlorgane) zu unterscheidenden Grunderkrankung Dysmenorrhoe und trifft keine Feststellung zu „Krämpfen während der Regelblutung". Näher dargelegt werden lediglich die bei einer Dysmenorrhoe auftretenden Kongestionen (Gefühl des Abwärtsdrängens infolge Kongestionen, Regel zu früh, zu stark übelriechend). Soweit Stauffer im Arzneimittelbild aufführt „Regel sehr stark, hellrot mit Krämpfen" ist fraglich, ob dies mit „Krämpfe während der Regelblutung (dysmenorrhöische Be- schwerden)" gleichzusetzen ist. Dagegen spricht insbesondere, dass Stauffer in dem homöopathischen Taschenbuch für Atropinum sulfuricum unter Indikationen keinerlei Regelblutungsbeschwerden erfasst. Selbst wenn aber insoweit das Arzneimittelbild bei Stauffer einen Anhalt für die Wirksamkeit von Atropinum sulfuricum in der begehrten Indikation vermitteln könnte, stellt dies, wie der Vergleich mit den übrigen Arzneimittelbildern zeigt, nur einen Einzelfall dar. Nach dem Selbstverständnis der homöopathischen Therapie sind aber für den Beleg der Wirksamkeit für den Indika- tionsanspruch nachvollziehbare Erfahrungsberichte, erfasst in den Arzneimittelbildern, erforderlich, die belegen, dass der Stoff oder die Stoffkombina- tion bei der Mehrzahl der Patienten mit entsprechenden Symptom wirkt. Wird das Symptom nur in einem einzelnen Arzneimittelbild - hier bei Stauffer - erwähnt, ist dieser Nachweis nicht erbracht.
Auch in den von der Klägerin nach der mündlichen Verhandlung vom 5.07.2005 nachgereichten Gutachten findet sich für Atropinum sulfuricum kein Hinweis in der angeführten Literatur auf die begehrte Indikation. Da Frau Dr. I. zusätzlich zu der im Verwaltungsverfahren vorgelegten Literatur Murphy und Schroyens lediglich zitiert, ohne deren Arzneimittelbilder selbst vorzulegen, kann diese Literatur bereits aus diesem Grunde nicht berücksichtigt werden. Die nur in Auszügen zitierten Arzneimittelbilder bei Murphy - Dysmenorrhea, painful menses - und bei Schroyens Weibliche Genitalien - Menses - schmerzhaft, Weibliche Genitalien - Schmerz - Nachwehen, Weibliche Genitalien - Schmerz neuralgisch - Ovarien, Weibliche Genitalien - Schmerz schneidend - Ovarien - belegen nach den Zitaten auch nicht die von der Klägerin begehrte Indikation und wären zudem gem. § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG als Nachweis nicht - mehr - heranzuziehen.
Die Kammer geht nach Auswertung der vorgelegten Literatur davon aus, dass die Wirkung von Atropinum sulfuricum für den Indikationsanspruch nicht belegt ist. Dies stützend ist im Pschyrembel, Wörterbuch der Naturheilkunde, 2. Auflage, als Wirkung von Atropin aufgeführt Peristaltikhemmung im Magen-Darm-Trakt, Spasmo- lyse von Blase und Mastdarm. Für diese Indikationen ist das streitgegenständliche Arzneimittel aber auch zugelassen.
Neben der im Verwaltungsverfahren eingereichten Literatur hat die Klägerin eine Anwendungsbeobachtung eingereicht, die wegen der von der Beklagten zu Recht im Einzelnen aufgeführten Mängel als Nachweis für den Indikationsanspruch nicht geeignet ist. Da die Klägerin dies selbst in ihren Schriftsätzen und in der mündlichen Verhandlung konzediert hat, erübrigt sich ein Eingehen auf die Anwendungsbeobachtung.
Da der Nachweis der Wirksamkeit durch das vorgelegte Erkenntnismaterial nicht erbracht ist, kommt es auf die Frage, welche Punktzahl für dieses Material nach den die Verwaltung bindenden Beurteilungskriterien - vgl. Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie vom 9.10.2002 - zu vergeben ist, nicht an.
Da die Wirksamkeit von Atropinum sulfuricum für den Indikationsanspruch nicht durch entsprechendes wissenschaftliches Erkenntnismaterial nachgewiesen ist, leistet dieser Stoff gem. § 22 Abs. 3a AMG keinen Beitrag zur positiven Beurteilung des Kombinationspräparates. Die Sinnhaftigkeit der Kombination ist nicht belegt. Die Kammer vermag den zur Kombinationsbegründung von der Klägerin vorgelegten Gutachten nicht zu folgen. Das von Frau Dr. Angela Fahrer-Bub erstellte Gutachten vom 12.11.1991 ist unwissenschaftlich, da es die Schlussfolgerung als Prämisse an den Anfang der Ausführungen stellt, und vor allem nicht, wie für die Beurteilung homöopathischer Arzneimittel erforderlich, die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsanspruchs im Einzelnen aufführt und dahingehend auswertet, ob sich anhand der Arzneimittelbilder nachvollziehbare Erfahrungen für einen überwiegenden Patientenkreis im beanspruchten Indikationsgebiet für die jeweiligen Einzelbestandteile des Kombinationsarzneimittels ergeben. Das vom Facharzt für Allgemeinmedizin, Naturheilverfahren Klaus Küstermann, vorgelegte Gutachten vom 16.06.1966 zur Kombinationsbegründung ist ungeeignet. Es mangelt ebenfalls an einer nachvollziehbaren Auswertung der Arzneimittelbilder im Hinblick auf den Indikationsanspruch. Zudem hat Küstermann für den Einzelbestandteil Atropinum sulfuricum in den Arzneimittelbilder die bloße Angabe von Krämpfen als Wirksamkeitsbeleg ausreichen lassen und zur Sinnhaf- tigkeit der Kombination daraus den Schluss gezogen, Atropinum sulfuricum weise mit den anderen Einzelbestandteilen gleiche Organotropie, nämlich die Hohlorgane auf. Wie oben bereits aufgeführt handelt es sich bei dysmenorrhöischen Beschwerden aber nicht um einen Fall von Krämpfen der Hohlorgane. Während Krämpfe der Hohlorgane durch Muskelkontraktionen ausgelöst werden, liegen dysmenorrhöischen Beschwerden - wie im Gutachter auch angegeben - entweder organische Ursachen oder funktionelle Störungen zu Grunde, die zu schmerzhaften Zuständen an dem die weiblichen Geschlechtsorgane umgebenden Gewebe führen. Die der Indikation dysmenorrhöischen Beschwerden zu Grunde liegenden Schmerzursachen unterscheiden sich somit von Krämpfen der Gebärmutter (als Hohlorgan) und sind einer anderen Grunderkrankung zuzuordnen. Das im Klageverfahren nachgereichte Gutachten zur Kombinationsbegründung von Frau Dr. I. vom 20.02.2006 verhält sich ebenfalls nicht zu der Frage, ob die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile hinsichtlich des beantragten Indikationsan- spruchs sich gleichen oder ergänzen, indem nachvollziehbare Erfahrungsberichte gleiche Symptome bei einer Vielzahl von Patientinnen aufzeigen. Vielmehr lässt I. den „bewährten Einsatz des Mittels bei Krampfzuständen der glatten Muskulatur der Hohlorgane" als Wirksamkeitsbeleg für Atropinum sulfuricum für den Indikationsanspruch „Krämpfe während der Regelblutung (dysmenorrhöische Beschwerden)" ausreichen, was, wie oben aufgezeigt, im Hinblick auf unterschiedlichen Grunderkrankungen nicht nachvollziehbar ist. Selbst wenn dieses Gutachten aber eine Kombinationsbegründung liefern könnte, wäre es wegen § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG nicht mehr heranzuziehen. Schließlich ist auch das Gutachten von T1. vom 7.03.2006 zum Nachweis der Sinnhaftigkeit der Kombination des streitgegenständlichen Arzneimittels ungeeignet, da es sich nicht zum Indikationsanspruch der Einzelbestandteile, hier insbesondere Atropinum sulfuricum, verhält, sondern allgemein Ausführungen zu Krämpfen der glatten Muskulatur macht.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 155 Abs. 2, § 154 Abs. 1 VwGO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO
§ 105 AMG
§ 22 AMG
§ 25 AMG
§ 167 VwGO
§ 92 Abs. 3 VwGO
§ 25 Abs. 2 Nr. 1
und 2 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 22 Abs. 3a AMG
§ 25 Abs.2 Satz 1 Nr. 5a AMG
§ 105 Abs. 4f
AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§
22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 3
AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO
§ 105 des Arzneimittelgesetzes

Zitierte Entscheidungen: NVwZ-RR 2004, 180
7 K 3086/06
3 C 21/91
3
C 28.02