Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2009-05-15, Aktenzeichen 18 K 43/06
ECLI: ECLI:DE:VGK:2009:0515.18K43.06.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Tatbestand:
Die Klägerin begehrt die Verlängerung der Zulasssung (Nachzulassung) für das Arzneimittel U. -H. mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Oxytetracyclinhydrochlorid und einem Destillat aus einer Mischung von rektifiziertem Eucalyptusöl, rektifiziertem Süßorangenschalenöl, rektifiziertem Zitronenöl und rektifiziertem Myrtenöl im Verhältnis 66:32:1:1. Das Anwendungsgebiet lautet „Akute Bronchitis und Entzündung der Nasennebenhöhen (Sinusistis), sofern sie durch oxytetracyclinempfindliche Erreger verursacht sind."
Am 02.05.1978 zeigte die Klägerin das Arzneimittel nach Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24.08.1976 (AMNG) bei dem Bundesgesundheitsamt an. Als arzneilich wirksame Bestandteile gab sie Myrtol und Oxytetracyclin HCl an.
Am 15.12.1989 stellte sie den Antrag auf Verlängerung der Zulassung. Die Angaben zu dem arzneilich wirksamen Bestandteil Myrtol lauten nunmehr: Myrtol standardisiert, mindestens 20 mg Alpha-Pinen, 75 mg Limonen, 75 mg Cineol.
Am 05.08.1993 stellte sie den sogenannten Langantrag. Mit Schreiben vom 18. 03.1994 übersandte sie eine Änderungsanzeige, die eine Umformulierung des Anwendungsgebietes von „Entzündung der Nebenhöhlen (Sinusitis)" in „Entzündung der Nasennebenhöhlen (Sinusitis)" zum Gegenstand hatte.
Mit Schreiben vom 10.07.1997 schlug das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin vor, das Destillat wie folgt zu deklarieren: „Mischdestillat aus Eucalyptusöl, Orangenschalenöl, Zitronenöl und Myrtenöl (66:32:1:1)."
Mit Schreiben vom 28.10.1997 machte das BfArM die Klägerin auf die Notwendigkeit eines pharmakologisch-toxikologischen Gutachtens aufmerksam.
Am 29.01.2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor. Dabei wies die Klägerin darauf hin, dass sie hinsichtlich der pharmakologischen, toxikologischen und/oder klinischen Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial Bezug nehme.
Mit Schreiben vom 11.06.2004 übersandte das BfArM die medizinische Stellungnahme zur Klinik. In der Stellungnahme führte das BfArM u.a. aus:
Bei der Zusammensetzung von Myrtol standardisiert handele es sich um eine Arzneimittelkombination aus Eucalyptusöl, Orangenschalenöl, Zitronenöl und Myrtenöl. Es sei nicht erkennbar, ob die beiden arzneilich wirksamen Bestandteile Zitronenöl und Myrtenöl einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittel leisteten. Zur näheren Begründung verwies das BfArM auf eine beigefügte Stellungnahme zu dem Arzneimittel H. forte.
Die Kombinationsbegründung für die Verwendung von Myrtol standardisiert und Oxytetracyclin sei nicht akzeptabel. Es komme zu keiner Verbesserung der Nutzen/Risiko-Beurteilung durch das Kombinationspräparat. Eine Verbesserung der Patienten-Compliance reiche als Begründung nicht aus. Es fehle eine Studie, die einen Vorteil der Anwendung der Kombination im Vergleich zu den einzelnen Substanzen aufzeige. Der Nachweis, dass die Verflüssigung des Sekrets durch Myrtol standardisiert die Penetration des Antibiotikums in das zu behandelnde Gewebe erleichtere, werde nicht erbracht.
Das BfArM gab der Klägerin Gelegenheit, den Mängeln binnen 12 Monaten nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. Das Mängelschreiben wurde der Klägerin am 16.06. 2004 zugestellt.
Am 31.01.2005 legte die Klägerin eine Anwendungsbeobachtung vor. Am 15.06.2005 übersandte die Klägerin ihre Stellungnahme zu dem Mängelschreiben. Dabei wies sie darauf hin, dass sie die arzneilich wirksamen Bestandteile nunmehr wie folgt deklariere:
„250 mg Oxytetracyclinhydrochlorid und 300 mg Destillat aus einer Mischung von rektifiziertem Eucalyptusöl, rektifiziertem süßen Orangenöl, rektifiziertem Myrtenöl und rektifiziertem Zitronenöl (66:32:1:1)".
Mit Bescheid vom 05.12.2005, der Klägerin zugestellt am 07.12.2005, wies das BfArM den Antrag auf Verlängerung der Zulassung zurück. Die Klägerin habe die therapeutische Wirksamkeit unzureichend begründet und es fehle eine ausreichende Begründung, dass jeder Wirkstoff einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste.
Die Kombinationsbegründungen für das Gemisch der ätherischen Öle sowie für Myrtol und Oxytetracyclin seien auch unter Berücksichtigung der Anwendungsbeobachtung unzureichend. Insbesondere der Zusammenhang zwischen Myrtol und einer Verbesserung der Pharmakokinetik des Antibiotikums sei nicht ausreichend nachgewiesen. Für die Kombination seien überdies vermehrt Nebenwirkungen zu erwarten. Auch unabhängig von der Kombinationsbegründung sei die Gesamtarzneistoffbewertung negativ, u.a. weil eine Oxytetracyclintherapie nicht mehr zeitgerecht sei.
Am 03.01.2006 hat die Klägerin Klage erhoben.
Zur Begründung der Klage führt die Klägerin im Wesentlichen aus:
Es liege eine ausreichende Kombinationsbegründung vor. Eine Vorlage kontrollierter klinischer Studien sei nicht zwingend erforderlich. Hier liege eine Kombination zweier, jeweils für sich allein gesehen wirksamer Substanzen vor. Die Kombination sei sinnvoll, da das Antibiotikum die „Nachschubwege" der Erreger unterbreche und das Mukosekretolytikum die oxidativen Zellschädigungen korrigiere.
Sie habe den Nachweis erbracht, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag leiste. Für Myrtol standardisiert verweist die Klägerin auf die vorgelegten Unterlagen zu H. und zu H. forte. Oxytetracyclin sei ebenfalls therapeutisch wirksam. Dies ergebe sich aus den Stellungnahmen von Prof. Dr. Lode und Ehmen und aus den vorgelegten wissenschaftlichen Publikationen. Die Sinnhaftigkeit der Kombination werde durch das Gutachten de Mey belegt.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheids vom 05.12.2005 zu verpflichten, den von ihr zu der Eingangsnummer 0004995 (ONR 0014974) beantragten Zulassungsverlängerungsbescheid für das Arzneimittel U. -H. antragsgemäß zu erteilen, insbesondere mit den Anwendungsgebieten „bei akuter Bronchitis und Entzündung der Nasennebenhöhlen (Sinusitis), sofern sie durch Oxytetraclin-empfindliche Erreger verursacht sind",
hilfsweise,
die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheids vom 5.12.2005 zu verpflichten, über den von ihr zu der Eingangsnummer 0004995 (ONR 0014974) gestellten Zulassungsverlängerungsantrag für das Arzneimittel U. -H. unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den sonstigen Inhalt der Gerichtsakte, der Verfahrensakten 18 K 407/06, 18 K 408/06, 18 K 4947/06, 18 K 4965/06, der in diesen Verfahren von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie der in diesen Verfahren von der Klägerin vorgelegten Unterlagen Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die Klage ist zulässig, jedoch sowohl mit dem Hauptantrag als auch mit dem Hilfsantrag unbegründet.
Der Bescheid vom 5.12.2005 ist rechtmäßig. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Nachzulassung des Arzneimittels U. -H. und auch keinen Anspruch auf eine diesbezügliche Neubescheidung entsprechend ihrem Hilfsantrag (§ 113 Abs. 5 S. 1 VwGO und § 113 Abs. 5 S. 2 VwGO).
Einem Nachzulassungsanspruch der Klägerin steht der Versagungsgrund des § 105 Abs. 5 S. 2 AMG entgegen. Nach dieser Vorschrift ist die (Verlängerung der) Zulassung zu versagen, wenn Beanstandungen des BfArM nicht innerhalb der gesetzten Frist von höchstens zwölf Monaten (§ 105 Abs. 5 S.1 AMG) abgeholfen wird. Dies ist vorliegend der Fall. Die Klägerin hat jedenfalls den mit Mängelschreiben des BfArM vom 11.06. 2004 genannten, die Versagung der Nachzulassung rechtfertigenden Mangel der nicht ausreichenden Kombinationsbegründung hinsichtlich des Zitronenöls in der Arzneimittelkombination von Eucalyptusöl, Orangenschalenöl, Zitronenöl und Myrtenöl nicht beseitigt. Wegen der näheren Einzelheiten der diesbezüglichen Begründung wird auf das Urteil der Kammer vom heutigen Tage in dem Verfahren 18 K 4965/06 bezüglich H. Bezug genommen. Den Nachweis, dass auch das Zitronenöl einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet, hat die Klägerin auch hier nicht erbracht.
Die Kammer war auch im vorliegenden Verfahren nicht gehalten, im Hinblick auf die Beweisanträge der Klägerin Beweis zu erheben. Soweit die Klägerin mit dem Beweisantrag zu 3.2 beantragt hat, Beweis über ihre Behauptung zu erheben, „dass H. und H. forte Monoarzneimittel sind", brauchte die Kammer dem auch hier nicht nachzugehen. Denn entscheidungserheblich ist letztlich nicht, wie das Begriffspaar Kombinationarzneimittel/ Monoarzneimittel in der Fachwelt verwendet wird, sondern ob es sich um eine Mehrzahl von Wirkstoffen im Sinne von §§ 22 Abs. 3a, 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG handelt. Dies ist eine Rechtsfrage, die dem Beweis nicht zugänglich, sondern vom Gericht zu entscheiden ist.
Im Übrigen gilt hinsichtlich der von der Klägerin gestellten Beweisanträge folgendes: Den Beweisantrag zu 1.1 hat die Kammer abgelehnt, weil er zum ganz überwiegenden Teil Rechtsfragen zum Gegenstand hat. Soweit der Beweisantrag dahin verstanden werden könnte, dass er auch - hier entscheidungserhebliche - Tatsachenfragen betrifft, verfügt die Kammer angesichts ihrer umfangreichen Erfahrung in arzneimittelrechtlichen Verfahren über ausreichende eigene Sachkunde.
Den Beweisanträgen zu 2.1 brauchte die Kammer nicht nachzugehen, weil die dort angesprochenen Fragen für die Entscheidung des vorliegenden Verfahrens entweder unerheblich sind oder - soweit sie sich auf die Kombinationsbegründung beziehen - das Gericht über ausreichend eigene Sachkunde verfügt. Gleiches gilt auch für die Beweisanträge zu 4.6 und zu 4.7.
Den übrigen in der mündlichen Verhandlung vom 15.5.2009 gestellten Beweisanträgen zu 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.3, 2.4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5 und 4.8 hat die Kammer nicht entsprochen, weil die Tatsachenbehauptungen, die dadurch bewiesen werden sollen, für die Entscheidung des vorliegenden Rechtsstreits zur Überzeugung der Kammer unerheblich sind. Hinsichtlich des Beweisantrages zu 4.8 ergibt sich dies daraus, dass dieser Beweisantrag nicht Fragen der Kombinationsbegründung bezogen auf den Wirkstoff Zitronenöl in dem Gemisch der ätherischen Öle, sondern vielmehr Fragen der Kombinationsbegründung bezogen auf Oxytetracyclin einerseits und Myrtol andererseits zum Gegenstand hat, die nach Auffassung der Kammer nicht entscheidungungserheblich sind. Soweit sich die ersten beiden Punkte des Beweisantrages zu 4.8 auch auf die Kombinationsbegründung für das Zitronenöl in dem Gemisch der ätherischen Öle beziehen sollten, sind diese Fragen ebenfalls unerheblich. Da sich bereits aus den eigenen Einlassungen der Klägerin unzweifelhaft ergibt, dass eine Kombinationsbegründung für Zitronenöl hier nicht vorliegt, bedurfte es keiner Beweiserhebung über die Frage, welche allgemeinen Anforderungen an den Nachweis einer Kombinationsbegründung zu stellen sind.
Der von der Klägerin aufgeworfenen Frage, ob die Präklusionsregelung des § 105 Abs. 5 S. 2 AMG europarechtskonform ist, brauchte ebenfalls nicht nachgegangen zu werden, weil die Klägerin auch im Klageverfahren keine Erkenntnisse des Inhalts vorgelegt hat, dass Zitronenöl hier einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 22 Abs. 3 AMG
§ 113 Abs. 5
S. 1 VwGO
§ 113 Abs. 5 S. 2 VwGO
§
105 Abs. 5 S. 2 AMG
§ 105 Abs. 5 S.1 AMG
§ 22 Abs.
3a, 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO

Zitierte Entscheidungen: 18 K 407/06
18 K 408/06
18
K 4947/06
18 K 4965/06