Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2008-10-07, Aktenzeichen 7 K 5076/05
ECLI: ECLI:DE:VGK:2008:1007.7K5076.05.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

Tatbestand:
Am 26.06.1978 zeigte die Klägerin das streitgegenständliche Arzneimittel « H. » mit 15 pflanzlichen Extrakten und drei weiteren arzneilich wirksamen Bestandteilen und den Anwendungsgebieten „Cholezystitis, Cholangitis, Cholethiasis, Dyskinesien der Gallenwege, hepatogene Stoffwechselstörungen" beim Bundesgesundheitsamt an.
Am 27.11.1989 stellte die Klägerin den Antrag auf Verlängerung der Zulassung (sog. Kurzantrag). Als arzneilich wirksame Bestandteile wurden nur noch 7 der ursprünglich angezeigten Wirkstoffe angegeben.
Mit Änderungsanzeige vom 15.04.1991, eingegangen beim Bundesgesundheitsamt am 30.04.1991, teilte die Klägerin eine weitere Änderung der arzneilich wirksamen Bestandteile mit. Demnach wurde das Arzneimittel reduziert auf Trockenextrakt aus Schöllkraut, standardisiert auf 2,1 mg Gesamtalkaloide, berechnet als Chelidonin 100 mg Trockenextrakt aus Wermutkraut (6,6 : 1) 40 mg Trockenextrakt aus Löwenzahnwurzeln u. -kraut (4,4 : 1) 20 mg.
Mit Begleitschreiben vom 16.12.1992 legte die Klägerin eine weitere Änderungsanzeige vor, mit der sie für die aktuelle Zusammensetzung des Arzneimittels Bezug nahm auf die Monographie für die fixe Kombination aus Löwenzahnwurzel mit -kraut, Schöllkraut, Wermutkraut vom 17.12.1991, BAnz. vom 11.03.1992, S. 1807. Die beantragte Dosierung von 2 x 3 Kapseln täglich stand in Übereinstimmung mit der Dosierungsempfehlung der Kombinationsmonographie. Die tägliche Aufnahmemenge des arzneilich wirksamen Bestandteils Schöllkrautextrakt entsprach einer Gesamtalkaloidzufuhr von 12,6 mg und stimmte insoweit mit der Dosierungsempfehlung der Einzelstoffmonographie für Schöllkraut überein. Die Anwendungsgebiete wurden in Übereinstimmung mit der Monographie mit „Dyspeptische Beschwerden, besonders bei funktionellen Störungen des ableitenden Gallensystems" angegeben.
Am 25.03.1993 reichte die Klägerin den sog. Langantrag ein, der der letzten Änderunganzeige hinsichtlich der arzneilich wirksamen Bestandteile und der Anwendungsgebiete entsprach.
Mit Änderungsanzeige vom 25.02.1998 teilte die Klägerin auf Aufforderung des BfArM die Änderung der sicherheitsrelevanten Informationen in Gebrauchs- und Fachinformation mit. Unter „Gegenanzeigen" wurde der zusätzliche Hinweis aufgenommen „Bei bestehenden Lebererkrankungen oder solchen in der Vorgeschichte oder bei gleichzeitiger Anwendung leberschädigender Stoffe.". Unter „Nebenwirkungen" wurde folgender Text eingefügt: „In Einzelfällen ist während der Behandlung mit Schöllkraut-Extrakten ein Anstieg von Leberenzymaktivitäten und der Bilirubinkonzentrationen im Serum bis hin zu einer arzneimittelbedingten Gelbsucht (medikamentös-toxische Hepatitis) beobachtet worden, die sich nach Absetzen des Arzneimittels normalisierten bzw. zurückbildete." Unter „Anwendungsart und -dauer" wurde der Hinweis gegeben: „Bei Einnahme über mehr als 4 Wochen sollten die Leberfunktionswerte (Transaminasen) kontrolliert werden."
Am 19.01.2001 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen nach dem 10. Änderungsgesetz vor und beantragte die Verlängerung der Zulassung nach § 105 AMG unter Vorlage bibliographischer Unterlagen gemäß § 22 Abs. 3 AMG.
Mit Mängelschreiben vom 17.01.2002 übersandte das BfArM an die Klägerin die formale pharmazeutische Stellungnahme, die Stellungnahme zur Qualität und die Stellungnahme zur Toxikologie/Klinik und Pharmakologie und setzte der Klägerin eine Mängelbeseitigungsfrist von einem Monat. In der medizinischen Stellungnahme wurde ausgeführt, es bestünden Anhaltspunkte für Risiken, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen und es fehle eine ausreichende Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste.
In der Begründung hierzu hieß es, es seien aus den letzten Jahren UAW- Meldungen zu schöllkrauthaltigen Arzneimitteln über Hepatitiden mit Ikterus (Leberentzündung mit Gelbsucht), und zwei Fälle mit Leberversagen, einer mit tödlichem Ausgang, bekanntgeworden. In einer Untersuchung von Gebhardt (1999) an Primärkulturen mit Rattenhepatocyten (Rattenleberzellen) habe sich gezeigt, dass die Schöllkraut-Alkaloide eindeutig cytotoxisch auf die Rattenhepatocyten wirkten. Die Wirkung sei abhängig von der Art des Alkaloids und seinem Anteil am Gesamtalkaloidgehalt. Ferner sei eine Vakuolisierung der Hepatocyten beobachet worden, die nicht primär durch die Alkaloide hervorgerufen werde. In einer worst-case-Berechnung zur Abschätzung des Risikos beim Menschen aufgrund dieser tierexperimentellen Ergebnisse werde von Gebhardt ein Grenzwert von 2,5 mg Gesamtalkaloide pro Tag für vertretbar gehalten. Es werde um eine detaillierte Stellungnahme zu dieser Problematik gebeten. Für den angegebenen Wert liege kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial zur Wirksamkeit vor, da die Monographie Chelidonii herba als wirksame Dosis eine Tagesdosis von 12 - 30 mg Gesamtalkaloide angebe. Wegen der hepatotoxischen Wirkung von Schöllkraut und im Hinblick auf pflanzliche, therapeutische Alternativen wie Pfefferminzöl sei daher kein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis gegeben. Die Monographie zur fixen Kombination entspreche damit nicht mehr dem heutigen Erkenntnisstand und sei seit dem 11.11.1999 außer Kraft gesetzt. Es fehle damit auch an einer ausreichenden Kombinationsbegründung. Der positive Beitrag von Schöllkraut zur Kombination lasse sich wegen des Risikos nicht mehr begründen. Außerdem sei davon auszugehen, dass die Bestandteile Wermutkraut und Löwenzahnwurzeln mit -kraut auch alleine wirksam seien. Der Mängelbericht wurde der Klägerin am 24.01.2002 zugestellt.
Am 25.02.2002 reichte die Klägerin eine gutachterliche Stellungnahme zum Mängelbescheid vom 20.02.2002 von Dr. Peter Lorenz einschließlich der darin zitierten Literatur und einer Untersuchung zur Alkaloidzusammensetzung des verwendeten Schöllkrauttrockenextrakts zur Mängelbeseitigung ein. Der Gutachter vertrat die Auffassung, eine leberschädigende Wirkung sei nur bei einer extremen Überdosierung zu erwarten. Das ergebe sich aus einer Umrechnung der Daten aus den in-vitro-Experimenten mit Rattenleberzellen und aus in-vivo-Versuchen auf den Menschen. Die hepatotoxischen in-vitro-Dosen seien 2080- bzw. 2500-fach höher (pro Mensch) und 45- bzw. 53-fach höher (pro Leber) als die mit einer therapeutischen Tagesdosis H. verabreichten Mengen der Alkaloide Sanguinarin und Chelerythrin. Die vorliegenden Fallberichte aus der Literatur seien überwiegend nicht hinreichend dokumentiert bzw. aussagekräftig. Insbesondere sei die Einwirkung anderer Medikamente nicht berücksichtigt worden. Für das streitgegenständliche Präparat gebe es bei 6.336.620 verkauften Einzeldosen keine Nebenwirkungsmeldungen.
Die vom BfArM gemäß § 25 Abs. 7 AMG beteiligte Kommission E sprach sich in der Sitzung vom 16.10.2002 allgemein gegen die Versagung von schöllkrauthaltigen Präparaten aus, da aufgrund der vorliegenden Daten eine fundierte wissenschaftliche Bewertung nicht möglich sei. Untersuchungen zu menschlichen Hepatocyten lägen nicht vor. Die Fallberichte bedürften einer detaillierten Aufarbeitung. Ferner seien ergänzende Angaben zur Alkaloidzusammensetzung der einzelnen Präparate erforderlich.
Mit Schreiben vom 10.09.2003 verlängerte das BfArM die Frist zur Mängelbeseitigung bis zum 02.09.2004.
Mit Schreiben vom 01.09.2004 legte die Klägerin eine neue pharmazeutische Dokumentation vor. Das Gutachten von Dr. Peter Lorenz vom 20.02.2002 zu den toxikologischen Risiken war erneut beigefügt.
In der Sitzung vom 10. und 11.05.2005 stimmte die gemäß § 25 Abs. 7 AMG beteiligte Kommission E für die Versagung der Nachzulassung, da die Klägerin im Mängelverfahren keine weiteren Untersuchungsergebnisse vorgelegt habe.
Mit Bescheid vom 28.07.2005 wurde der Antrag auf Verlängerung der Zulassung zurückgewiesen, da die vorgelegten Unterlagen unvollständig seien, das Arzneimittel nicht ausreichend geprüft worden sei, das Arzneimittel nicht die angemessene Qualität aufweise, der begründete Verdacht bestehe, dass das Arzneimittel schädliche Wirkungen habe, die über ein vertretbares Maß hinausgingen, eine ausreichende Begründung der Kombination fehle und das Arzneimittel in toxikologischer Hinsicht nicht ausreichend geprüft worden sei.
In der Begründung wurde ausgeführt, die Klägerin habe sich nicht substantiell zum Risiko einer Leberschädigung geäußert. Sie habe keine Untersuchungen mit ihrem Präparat vorgelegt oder Unterlagen, die die Untersuchung zur Cytotoxizität von Schöllkrautalkaloiden von Gebhardt in Frage stellten oder widerlegten. Anhand von Hochrechnungen komme die Klägerin zu der Annahme, dass bei therapeutischen Dosen kein hepatotoxisches Risiko bestehe. Diese Auffassung könne nicht geteilt werden. Nach den Untersuchungen von Gebhardt sei noch bei einer Tagesdosis von 3 mg des Alkaloids mit der höchsten toxischen Wirkung mit zytotoxischen Effekten zu rechnen. Die Tagesdosis der Gesamtalkaloide dürfe daher einen Grenzwert von 2,5 mg nicht überschreiten. Zwar seien die Untersuchungen mit Rattenhepatocyten nicht ohne weiteres auf Menschen übertragbar. Jedoch sei ein zusätzlicher Sicherheitsabstand um den Faktor 1000 notwendig, der sich wie folgt zusammensetze: Je Faktor 10 für den Sicherheitsabstand in vitro/vivo, nur Kurzzeitversuch und Rattenhepatocyten statt Menschenhepatocyten. Daraus ergebe sich ein Grenzwert von 2,5 µg Gesamtalkaloide in der Tagesdosis für eine risikolose Verwendung. Weiterhin sei die durch Schöllkrautextrakt hervorgerufene Vakuolisierung der Hepatocayten, die nicht primär durch die Alkaloide hervorgerufen werde, ungeklärt. Angesichts der Zahl der UAW-Meldungen mit durch Schöllkraut hervorgerufenen Leberschäden (50 Fälle, davon zwei Fälle von Leberversagen, einer mit tödlichem Ausgang) sowie 2 UAW-Meldungen für das streitgegenständliche Arzneimittel seien Warnhinweise nicht mehr ausreichend.
Bei einer niedrigen Dosierung von 2,5 mg Gesamtalkaloide täglich sei die Wirksamkeit nicht belegt. Angesichts des genannten Risikos liege eine negative Nutzen-Risiko-Bewertung von Schöllkraut vor. Der positive Beitrag von Schöllkraut lasse sich wegen des Risikos nicht mehr begründen.
Der Bescheid wurde am 29.07.05 zugestellt.
Am 24.08.2005 hat die Klägerin hiergegen Klage erhoben. Sie ist der Auffassung, eigene präparatespezifische Untersuchungen seien nicht erforderlich, da § 22 Abs. 3 AMG die Bezugnahme auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial erlaube. Aufgrund des seit 1998 anhängigen Stufenplanverfahrens und der dort eingereichten Unterlagen seien eigene Untersuchungen entbehrlich.
Die Wirksamkeit des Arzneimittels werde bei der beantragten Dosierung von 3 x 2 Kapseln , die einer täglichen Einnahmemenge der Gesamtalkaloide von ca. 12 mg entspreche und an der unteren Grenze der Dosierungsempfehlung der Monographie liege, von der Beklagten nicht in Frage gestellt.
Das von der Beklagten angenommene Risiko liege nicht vor. Nur bei langfristiger und hochdosierter Einnahme von Schöllkraut-Präparaten sei über hepatische Nebenwirkungen berichtet worden. Die seit 1998 mit der Beklagten vereinbarten Hinweise in den Fachinformationen zu Nebenwirkungen, Gegenanzeigen und Dauer der Anwendung seien ausreichend. Insbesondere liege der Beklagen eine im Stufenplanverfahren vorgelegte gemeinsame Stellungnahme des Bundesverbandes der Arzneimittelhersteller (BAH) und der Bundesverbandes der pharmazeutischen Industrie (BPI) vom 12.08.2005 vor, in der festgestellt worden sei, dass die vorhandenen Daten für eine weitere Verkehrfähigkeit sprächen.
Bei der Beurteilung der UAW-Meldungen seien wesentliche Faktoren untergewichtet worden. Insbesondere sei nicht hinreichend berücksichtigt worden, dass in vielen Fällen Angaben zum Alkoholkonsum fehlten, eine teilweise toxisch relevante Begleitmedikation vorgelegen habe, die aufgetretenen klinischen Symptome auch Symptome der Grunderkrankung gewesen sein könnten und das Nachlassen der Symptome von Lebererkrankungen bei Absetzen der Medikation (Dechallenge) im Fall eines Krankenhausaufenthalts keine eindeutige Kausalitätsbeurteilung zulasse.
Die Schlussfolgerungen von Gebhardt aus den in-vitro-Untersuchungen müssten relativiert werden, da sie auf unrealistischen Annahmen sowie einem Rechenfehler beruhten. Das am stärksten toxische Alkaloid Sanguinarin sei in Schöllkrautextrakten nur in Spuren vorhanden, mache also nur einen geringfügigen Teil der Gesamtalkaloide aus. Dieser Stoff werde außerdem nur in sehr geringen Mengen, und nicht vollständig, von der Leber aufgenommen. Bei richtiger Berechnung sei außerdem erst eine Sanguinarinzufuhr von 6 mg (EC 50-Wert von 3 µg/ml umgerechnet auf 2 kg =2000 ml Leber) pro Tag mit einer toxischen Wirkung verbunden.
Die Nutzen-Risiko-Bewertung müsse außerdem präparatespezifisch und nicht stoffspezifisch vorgenommen werden. Die bei anderen Medikamenten aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen könnten nicht auf das streitgegenständliche Präparat übertragen werden. Auffällig sei insbesondere, dass die vom BfArM herangezogenen Nebenwirkungsmeldungen sich in der Überzahl auf ein einziges Medikament, nämlich Panchelidon, bezögen, das zwischenzeitlich vom Markt genommen worden sei.
Ferner sei zu berücksichtigen, dass im Zeitraum vom 22.01.2002 bis zum 01.09.2004 (Ende der Mängelbeseitigungsfrist) lediglich drei Nebenwirkungsmeldungen und im Zeitraum 2003 bis 2006 weitere 7 Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen für das streitgegenständliche Arzneimittel eingegangen seien. Es handele sich somit um sehr seltene Einzelfälle, denen durch die aufgenommenen Gegenanzeigen und Nebenwirkungshinweise Rechnung getragen werde. Ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels sei außerdem in einem Teil der Fälle wegen der zeitlichen Distanz zum Auftreten der unerwünschten Ereignisse auszuschließen.
Von einem negativen Nutzen-Risiko-Verhältnis könne auch in Anbetracht des zwischenzeitlich ergangenen Stufenplanbescheides nicht ausgegangen werden. Dies werde durch eine gutachterliche Stellungnahme von Dr. Görne (Anlage K 7, BA 15) bestätigt. Jedenfalls könne eine positive Nutzen-Risiko-Relation angenommen werden, wenn das Arzneimittel der Verschreibungspflicht unterstellt werde oder die Dauer der Anwendung begrenzt werde. Im Rahmen des Kombinationspräparates gebe es keine therapeutische Alternative. Insbesondere komme Pfefferminzöl nicht in Betracht, da die bei Schöllkraut anzunehmende spasmolytische Wirkung bei Pfefferminzöl kaum eine Rolle spiele.
Durch Stufenplanbescheid vom 09.04.2008 ist die Zulassung derjenigen Schöllkraut-haltigen Arzneimittel, bei denen nach der Dosierungsanleitung mehr als 2,5 mg Gesamtalkaloide pro Tag verabreicht werden können, mit sofortiger Wirkung widerrufen worden. Die Klägerin hat gegen den ihr am 11.04.2008 zugestellten Bescheid am 06.05.2008 Widerspruch eingelegt.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 28.07.2005 zu verpflichten, über den Verlängerungsantrag der Klägerin für das Arzneimittel „H. „ (Bearb.-Nr. 0000000/Ordn.-Nr. 0000000) unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie führt zunächst aus, dass versagungsrelevante Mängel der Qualität nicht mehr gerügt würden. Diese seien durch die im Klageverfahren nachgereichte Argumentation ausgeräumt worden. Die Tageszufuhr des streitgegenständlichen Arzneimittels an Gesamtalkaloiden bewege sich mit 12,6 mg im Bereich der früheren Monographien zu Schöllkraut. Wegen der beobachteten Risiken sei jedoch auch die Wirksamkeit von Schöllkraut aufgrund der Monographieunterlagen neu bewertet und die seinerzeit vorliegenden Unterlagen nicht mehr als ausreichend angesehen worden.
Die Versagung sei jedenfalls wegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko- Verhältnisses begründet. Im Stufenplanverfahren zu Schöllkraut sei eine Grenze von 2,5 µg bis 2,5 mg Chelidonin täglich als unbedenklich bewertet worden. Das streitgegenständliche Arzneimittel liege mit einem Gehalt von 12,6 mg erheblich darüber. Nebenwirkungsmeldungen gebe es für alle Präparate, also auch für niedrig dosierte. In der Regel würden mit den auf dem Markt befindlichen Präparaten entsprechend der Monographiedosierung 12 - 30 mg Gesamtalkaloide verabreicht.
Das Risiko könne nicht argumentativ ausgeräumt werden. Vielmehr seien Untersuchungen erforderlich, die aber nicht vorgelegt worden seien. Die Untersuchung von Gebhardt von 1999 sei - bis auf einige wenige toxikologische Untersuchungen, die nachgereicht worden seien - die einzige bisherige Untersuchung und daher weiterhin gültig. Auch im Stufenplanverfahren seien keine neuen Unterlagen vorgelegt worden.
Die von der Klägerin angeführte Stellungnahme der Verbände zur Bekanntmachung des BfArM vom 06.05.2005 (Stufenplan für Schöllkraut-haltige Arzneimittel zur innerlichen Anwendung, Stufe II, vorgelegt mit SchriftSatz vom 15.10.2007, BA 13) sei ebenfalls in die Bewertung einbezogen worden. Zwar kämen Alkoholmissbrauch und eine Begleitmedikation mit bekannter Lebertoxizität ebenfalls als Ursachen der aufgetretenen Symptome einer Leberentzündung in Betracht. Jedoch könne daraus nicht geschlossen werden, dass Schöllkraut als auslösender Faktor ausscheide. Vielmehr könne ein Arzneimittel zusätzlich (additiv) dazu beitragen, dass sich eine gesundheitliche Schädigung, beispielsweise eine Leberfunktionsstörung, überhaupt erst mit Symptomen manifestiere. Unter den in der Bekanntmachung vom 06.05.2005 aufgelisteten Fällen seien auch drei Fälle, in denen keine Begleitmedikation vorgelegen habe, so dass das Schöllkrautpräparat allein für die Erscheinungen in Betracht komme. Für die Beurteilung der Ursächlichkeit sei schließlich der Rückgang der Symptome nach Absetzen speziell des Schöllkrautpräparats (Dechallenge) ein starkes Indiz. Ein solcher Rückgang sei auch nicht zu erklären, wenn die festgestellten Symptome Ausdruck einer schon vorher bestehenden Grunderkrankung seien, die zu der Behandlung mit Schöllkraut geführt habe. Eine schwerwiegende Leberentzündung mit Symptomen wie Gelbsucht und einem Anstieg der Leberenzymwerte sei mit dem Anwendungsgebiet von Schöllkrautpräparaten, nämlich der Indikation „dyspeptische Beschwerden" auch nicht in Einklang zu bringen, weil es sich hierbei um funktionelle Beschwerden handele, deren Ursache nicht klar bestimmt werden könne.
Ergänzend wird ausgeführt, dass sich eine Verringerung der Berichtshäufigkeit bei Schöllkrautmonopräparaten seit dem Jahr 1998, also dem Jahr der Einführung der Warnhinweise in den Packungsbeilagen, nicht feststellen lasse. Bis zum Jahr 1998 seien 27 Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Bereich Leber/Galle durch schöllkrauthaltige Arzneimittel bekannt geworden sind, seit 1998 26 Meldungen. Demnach seien die im Jahr 1998 umgesetzten Warnhinweise in den Informationstexten der betroffenen Arzneimittel nicht ausreichend gewesen. Im übrigen sei die Beurteilung der Häufigkeit von Nebenwirkungen auf der Grundlage von Spontanberichten nicht möglich und nicht zulässig. Angaben zur Inzidenz könnten nur gemacht werden, wenn die Zahl der behandelten Patienten und die Zahl der Nebenwirkungen bekannt sei. Dies sei bei einem Spontanerfassungssystem nicht der Fall. Aus einer geänderten Anzahl von Nebenwirkungsberichten lasse sich nur eine geänderte Berichtshäufigkeit ableiten. Hierzu legt die Beklagte 16 hepatotoxische Nebenwirkungsmeldungen für schöllkrauthaltige Medikamente aus den Jahren 2001 bis 2006 vor (BA 17).
Auf Anfrage des Gerichts hat die Beklagte vorgetragen, dass seit 1998 259 phytotherapeutische Schöllkrautpräparate vom Markt genommen worden seien. Es befänden sich noch 11 Präparate auf dem Markt, von denen nur eines eine Zulassung gemäß § 105 Abs. 4 c AMG unter Bezugnahme auf eine österreichische Zulassung sowie präparatespezifischer Unterlagen erhalten habe. Die Tagesdosis bei diesem Präparat betrage 0,31 - 0,35 mg Gesamtalkaloide.
Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte nebst Anlagen (Beiakten 2, 12 - 17), die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge und Teile der Dokumentation (Beiakten 3 - 11) Bezug genommen.
E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e : Die Klage ist zulässig, aber unbegründet. Der Versagungsbescheid der Beklagten vom 28.07.2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten. Die Klägerin hat daher keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung des Fertigarzneimittels H. , § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.
Die Kammer sieht davon ab, das Verfahren bis zur bestandskräftigen Entscheidung über den von der Klägerin erhobenen Widerspruch gegen den Stufenplanbescheid vom 09.04.2008 auszusetzen, da die Ablehnung der Nachzulassung jedenfalls wegen des Vorliegens eines Versagungsgrundes rechtmäßig ist.
Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist im sogenannten Nachzulassungsverfahren die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht des BfArM ein solcher Versagungsgrund, so hat die Behörde in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zur Mängelbeseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstrichen ist, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Zulassung zu versagen.
Im vorliegenden Fall hat das BfArM mit Mängelschreiben vom 17.01.2002 u. a. beanstandet, es bestünden im Hinblick auf den arzneilich wirksamen Bestandteil Schöllkrauttrockenextrakt Anhaltspunkte für Risiken, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen, § 25 Abs. 2 Nr. 5 AMG. Zwar hat die Bundesoberbehörde in diesem Schreiben nur eine Frist von einem Monat gesetzt, die zur Behebung der Mängel nicht ausreichend und damit rechtsfehlerhaft war. Dieser Verfahrensfehler wurde jedoch durch die mit Schreiben vom 10.09.2003 verlängerte Frist geheilt.
Das BfArM hat auch zu Recht bemängelt, dass bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht besteht, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein vertretbares Maß hinausgehen, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG in der bis zur Änderung durch Art. 1 Nr. 22 a)aa) der 14. AMG- Novelle vom 29.08.2005 (BGBl. I 2570) geltenden Fassung. Der Verdacht schädlicher Wirkungen ist begründet, wenn „ernstzunehmende Erkenntnisse", d. h. tragfähige Anhaltspunkte für einen möglichen Kausalzusammenhang zwischen Arzneimittel und der schädlichen Wirkung bei bestimmungsgemäßen Gebrauch vorliegen. Ist die Schwelle des begründeten Verdachts erreicht, ist abzuwägen, ob die drohenden Nebenwirkungen im Vergleich mit dem therapeutischen Nutzen des Arzneimittels vertretbar sind,
vgl. ständige Rechtsprechung des OVG Berlin, Urteil vom 16.09.1999 - 5 B 34.97 - ; Kloesel/Cyran, § 25 Rn. 59.
Der Wortlaut des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG ist inzwischen durch das 14. Änderungsgesetz dahingehend geändert worden, dass ein Versagungsgrund besteht, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist. Eine inhaltliche Abweichung war damit nach dem Willen des Gesetzgebers nicht verbunden,
vgl. Bundestagsdrucksache 15/5316, S. 38.
Bei der Beurteilung des Risikos bzw. der schädlichen Wirkung ist davon auszugehen, dass kein positiver Nachweis einer kausalen Beziehung zwischen der Einnahme des Arzneimittels und den aufgetretenen Nebenwirkungen verlangt werden kann. Dies würde dem Gebot der Arzneimittelsicherheit zuwiderlaufen,
BVerwG, Urteil vom 26.04.2007 - 3 C 36.06 - , NVwZ-RR 2007, 774; VG Köln, Urteil vom 03.04.2008 - 13 K 5437/05 - .
Vielmehr genügt ein möglicher Ursachenzusammenhang, wobei um so geringere Anforderungen an die Wahrscheinlichkeit des Eintritts der unerwünschten Arzneimittelwirkung zu stellen sind, je schwerer der zu befürchtende Gesundheitsschaden ist. Bei fiktiv zugelassenen Arzneimitteln, die sich schon seit langem auf dem Markt befinden, muss die theoretische Möglichkeit schädlicher Wirkungen in der Regel auch an den praktischen Erfahrungen, insbesondere mit dem konkreten Präparat, gemessen werden,
Kloesel/Cyran, Kommentar zum Arzneimittelrecht, § 25 Rn. 59; OVG Berlin, Urteil vom 16.09.1999 - 5 B 34/97 - .
Nach diesen Maßstäben besteht im vorliegenden Fall der begründete Verdacht, dass H. bei bestimmungsgemäßem Gebrauch eine lebertoxische Wirkung bis hin zu einer akuten Leberentzündung und einer arzneimittelbedingten Gelbsucht haben kann. Denn es bestehen aufgrund der im maßgeblichen Zeitpunkt des Mängelbeseitigungsverfahrens vorliegenden Erkenntnisse aus in-vitro- Untersuchungen an Rattenleberzellen, Fallberichten in der Fachliteratur und beim BfArM eingegangenen UAW-Meldungen ernstzunehmende Anhaltspunkte dafür, dass auch das streitgegenständliche Arzneimittel zu einer Schädigung der Leber führen kann.
Bei den Versuchen von Prof. Gebhard wurde festgestellt, dass einige der in Schöllkrautextrakten enthaltenen Pflanzenalkaloide (Coptisin, Chelerythrin und Sanguinarin) eine akute, dosisabhängige Cytotoxizität bei Leberzellen von Ratten haben, die im Vergleich zu anderen Pflanzenextrakten relativ hoch erschien,
vgl. Prof. Gebhardt, Dr. Gaunitz, „Testung Schöllkraut-Extrakte", Bericht vom 19.11.1998, S. 16, Beiakte 5 und „Testung Schöllkraut-Alkaloide", Bericht vom 05.03.1999, S. 34, Beiakte 14.
Ferner tritt bei den Extrakten eine Veränderung der Zellen auf (Vakuolisierung), die zu einer Funktionsbeeinträchtigung führt und deren Ursache bisher nicht erklärt ist. Der von der Klägerin beauftragte Sachverständige hat im Prinzip auch bestätigt, dass Schöllkrautalkaloide aufgrund ihrer chemischen Struktur cytotoxische Eigenschaften haben,
Stellungnahme von Dr. Görne vom 10.12.2007, Anlage K 7, S. 16 und 17, Beiakte 15.
Es gibt ernstzunehmende Anhaltspunkte dafür, dass diese aus in-vitro- Versuchen gewonnenen Erkenntnisse grundsätzlich auf die Wirkung von Schöllkrautextrakten bei einer Einnahme durch den Menschen übertragen werden können. Diese Anhaltspunkte ergeben sich aus den zahlreichen Fallberichten in der medizinischen Fachliteratur und den UAW-Meldungen aus der Zeit von 1995 bis 2002, die Gegenstand der Bekanntmachung des BfArM vom 06.05.2005 im Rahmen des Stufenplanverfahrens (BAnz. Nr. 106 vom 10.06.2005, S. 8699) waren. Aus diesen Fallberichten kann nachvollziehbar abgeleitet werden, dass Schöllkrautpräparate mit einer Tagesdosis zwischen 4,2 und 27 mg Gesamtalkaloiden,
vgl. Übersicht im Gutachten von Dr. Gundermann vom 28.07.2005, Anlage K 4, Beiakte 15, S. 14 - 17)
allein oder im Zusammenwirken mit anderen leberschädigenden Faktoren eine akute Leberentzündung (Hepatitis) auslösen können. Diese äußert sich in Symptomen wie leichte Ermüdbarkeit, Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Juckreiz, Oberbauchschmerzen bis hin zur Gelbsucht (Ikterus).
Auch wenn eine akute Hepatitis in der Regel nach Absetzen der toxischen Substanz folgenlos ausheilt, handelt es sich bei dem Auftreten einer Gelbsucht bereits um eine schwere Leberschädigung
Prof. Dr. Siegers, Gutachten vom 04.08.2005, Anlage K 5, Beiakte 15, S. 10,
die in der Mehrzahl der dokumentierten UAW-Meldungen zu einer stationären Aufnahme geführt hat. In einem Einzelfall kam es bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren zu einem toxischen Leberversagen mit Todesfolge (Fall-Nr. 15). Bei einer nicht unerheblichen Gesundheitsgefahr genügt es aber, wenn ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Einnahme des Arzneimittels und den schädlichen Wirkungen möglich erscheint. Dies ist vorliegend der Fall. Von den 30 Berichten über Leberschädigungen im Zeitraum von 1995 bis 2002, die gut oder ausreichend dokumentiert und in der Bekanntmachung vom 06.05.2005 ausführlich dargestellt sind, hat da BfArM in 17 Fällen einen wahrscheinlichen Zusammenhang und in 12 Fällen einen möglichen Zusammenhang mit der Einnahme von Schöllkraut angenommen. Selbst bei strengeren Bewertungssystemen ergibt sich noch eine Einstufung der Ursächlichkeit als möglich bei 25 Fällen (Naranjo et al. 1981) bzw. bei 20 Fällen (WHO), vgl. Gundermann, a.a.O. S. 18.
Zwar ist die Aussagekraft der Spontanberichte dadurch eingeschränkt, dass in vielen Fällen andere mögliche Ursachen für die diagnostizierte Leberschädigung in Betracht kommen (Begleitmedikation, Vorschädigung der Leber) oder die für die Kausalitätsbeurteilung erforderlichen Kriterien nicht vollständig dokumentiert sind (Alkoholmissbrauch). Diese Umstände sind jedoch nicht geeignet, den Verdacht einer schädlichen Arzneimittelwirkung zu entkräften. Das Vorliegen von weiteren Risikofaktoren rechtfertigt nicht den Schluss, dass Schöllkraut als ursächliches Agens ausscheidet, da auch ein Zusammenwirken von allen leberschädigenden Einflüssen zu den beobachteten Folgen geführt haben kann und damit Schöllkraut zumindest als mitursächlicher Faktor in Frage kommt.
Im Übrigen ist es ein typisches Merkmal von Spontanberichten, dass diese nicht vollständig dokumentiert sind und in der Mehrzahl der Fälle keine sichere Zuordnung zu einer Ursache ermöglichen. Dies gilt besonders für Leberentzündungen, die eine vielfältige Reihe von Ursachen haben können, die teilweise schwierig zu diagnostizieren sind,
vgl. Prof. Dr. Siegers, Gutachten vom 04.08.2005, Anlage K 5, Beiakte 15, S. 5 und 6.
Eine eindeutige Zuordnung bzw. ein Ausschluss aller alternativer Ursachen ist daher auf der Grundlage von Spontanberichten in der Regel nicht möglich. Sie ist aber auch nicht erforderlich, weil das Risiko einer schädlichen Arzneimittelwirkung aus Gründen der Arzneimittelsicherheit bereits dann zu bejahen ist, wenn objektive Indizien für einen möglichen Ursachenzusammenhang mit der Arzneimitteleinnahme sprechen. Dies ist hier aufgrund der Vielzahl der Fälle, in denen im zeitlichen Zusammenhang mit der Einnahme von Schöllkraut Symptome einer Leberentzündung aufgetreten und mit dem Absetzen des Medikaments wieder nachgelassen haben, und vor dem Hintergrund des cytotoxischen Potentials der Schöllkrautalkaloide anzunehmen.
Da das streitgegenständliche Medikament einen Schöllkrautextrakt enthält und die Tagesdosis der Gesamtalkaloide sich mit 12.6 mg im Rahmen der Dosierungen hält, die nach den Fallberichten zu einer Leberschädigung geführt haben, ist der Verdacht einer lebertoxischen Wirkung auch bei H. begründet. Diesen Verdacht hat die Klägerin auch im Mängelbeseitigungsverfahren nicht ausgeräumt. Insbesondere hat sie keine präparatespezifischen Untersuchungen zur Toxizität des Arzneimittels vorgelegt. Die im Stufenplanverfahren vorgelegten Unterlagen können nicht berücksichtigt werden, weil sie gemäß § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG präkludiert sind.
Die Klägerin kann sich nicht mit Erfolg darauf berufen, dass ihr bis 2002 keine Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen vorlagen und während der Mängelbeseitigungsfrist vom 24.01.2002 bis zum 02.09.2004 nur insgesamt 3 Mitteilungen über eine medikamentös-toxische Hepatitis im Zusammenhang mit dem streitgegenständlichen Medikament zugegangen sind.
Die geringe Anzahl der Nebenwirkungsmeldungen vermag im vorliegenden Fall den Verdacht einer lebertoxischen Wirkung nicht zu entkräften. Die Häufigkeit von Meldungen über Nebenwirkungen kann nicht mit der Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen gleichgesetzt werden. Hierbei ist zum einen zu berücksichtigen, dass die Symptome einer Leberentzündung, solange sich noch keine Gelbsucht entwickelt hat, unspezifisch sind und daher irrtümlich auf eine Verschlimmerung der Grunderkrankung, hier funktionelle Verdauungsbeschwerden, die Anlass für die Einnahme von H. waren, zurückgeführt werden können,
vgl. Prof. Siegers, a.a.O., S. 5 zu den Symptomen; Arzneitelegramm 11 (1997) 118 und 6 (1999) 65, Beiakte 8.
Zum andern muss in Rechnung gestellt werden, dass in der Gebrauchsinformation von H. seit 1998 darauf hingewiesen wird, dass eine medikamentös-toxische Hepatitis als Nebenwirkung auftreten kann. Die anschließende Aufforderung zur Meldung von Nebenwirkungen bezieht sich nur auf solche, die nicht in der Packungsbeilage erwähnt sind. Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass Patienten oder Ärzte bei einer bekannten Nebenwirkung von einer Meldung abgesehen haben.
Auch ist bisher weder belegt noch ersichtlich, dass das streitgegenständliche Präparat aufgrund seiner konkreten Zusammensetzung keine toxische Wirkung hat. Die vorliegenden Untersuchungsergebnisse im Bericht von Prof. Gebhardt vom 19.11.1998 über die Testung eines speziellen Schöllkrautextrakts der Klägerin (Beiakte 5, S. 18, 19) und im Bericht der Fa. PhytoLab über die Alkaloidzusammensetzung eines Extrakts der Klägerin (Beiakte 8, Schreiben des BAH vom 14.05.1998, S. 42 und 48) sprechen eher für das Gegenteil. Prof. Gebhardt stellt in seiner Bewertung fest, dass der untersuchte Extrakt mit einem EC 50-Wert von 3,5 mg/ml zu den cytotoxisch wirksamsten Extrakten gehört. Aus der Tabelle der Fa. PhytoLab unter der Pl-Nr. 8961667 und dem beigefügten Analysenzertifikat, das ausweislich der Literaturangaben in der Stellungnahme von Dr. Lorenz von 20.02.2002 (Ziff. 9: Kabelitz L. et al.) wohl einem Extrakt der Klägerin zuzuordnen ist, ist zu entnehmen, dass der Extrakt einen hohen Gehalt an Coptisin enthält, der für die Cytotoxizität verantwortlich sein könnte, so auch Gebhardt, a.a.O., S. 18. Das Risiko einer Leberentzündung, die bei Entwicklung einer Gelbsucht einer stationären Untersuchung und Beobachtung bedarf, ist bei einer Abwägung mit dem therapeutischen Nutzen des Arzneimittels nicht zu vertreten. Die fiktiv zugelassenen Anwendungsgebiete des Arzneimittels sind in Übereinstimmung mit der Kombinationsmonographie „Dyspeptische Beschwerden, besonders bei funktionellen Störungen des ableitenden Gallensystems". Nach der Einzelstoffmonographie für Schöllkraut ist eine papaverinartige, leicht spasmolytische (krampflösende) Wirkung am oberen Verdauungstrakt ausreichend gesichert. Dyspeptische Beschwerden sind funktionelle Verdauungsstörungen mit Symptomen wie Völle-, Druck- und vorzeitiges Sättigungsgefühl, Sodbrennen, Schmerzen im Oberbauch, Übelkeit, selten Erbrechen, die nicht auf eine organische Ursache zurückgeführt werden können,
vgl. Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 258. Auflage 1998.
Die Kammer lässt offen, ob die Wirksamkeit von Schöllkraut bei dieser Indikation nach den heutigen Maßstäben durch die Klägerin ausreichend begründet worden ist.
Selbst wenn man dies unterstellt, erscheint es therapeutisch sinnlos, die oben genannten leichten Krankheitserscheinungen mit einem Medikament zu behandeln, das die gleichen Krankheitssymptome hervorruft, aber darüber hinaus auch zu einer Organschädigung der Leber bis hin zur Gelbsucht führen kann, die wegen der Gefahr einer schwerwiegenden Erkrankung stationär untersucht werden muss und die im Zusammenwirken mit anderen leberschädigenden Faktoren zu weiteren Komplikationen, schlimmstenfalls zu Leberversagen führen kann. Das Risiko überwiegt daher den Nutzen. Hierbei ist auch zu berücksichtigen, dass für dyspeptische Beschwerden mit Störungen des Galleflusses auch andere Medikamente zur Verfügung stehen, beispielsweise mit den Wirkstoffen Artischockenblättertrockenextrakt oder Pfefferminzöl, vgl. Rote Liste 2004, Ziff. 29 001 ff..
Die Gegenanzeigen bei Vorschädigungen der Leber und gleichzeitiger Anwendung leberschädigender Stoffe sowie der Hinweis auf die Überprüfung der Leberfunktionswerte nach 4 Wochen, führen nicht zu einer günstigeren Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses. Zum einen ist es aufgrund der vorliegenden Fallberichte nicht auszuschließen, dass Schöllkrautextrakte eine Leberschädigung auch ohne das Hinzutreten weiterer Risikofaktoren (Vorerkrankung der Leber, leberschädigende Stoffe) auslösen. In diesem Fall wären die Gegenanzeigen zur Verhinderung des Eintritts der Nebenwirkungen nicht ausreichend. Zum anderen wäre für einen sicheren Ausschluss anderer Lebererkrankungen oder der Exposition anderer leberschädigender Stoffe eine umfangreiche ärztliche Anamnese und Diagnostik vor und während der Einnahme des Medikaments erforderlich. Diese findet aber im Rahmen der Selbstmedikation nicht statt. Der Umstand, dass auch nach der Aufnahme der Warnhinweise und Gegenanzeigen in die Packungsbeilagen von schöllkrauthaltigen Medikamenten im Jahr 1998 noch zahlreiche UAW- Meldungen erfolgt sind, zeigt, dass diese Hinweise offenbar nicht ausreichend waren.
Eine zuverlässige Begrenzung des Nebenwirkungsrisikos durch eine Einschränkung der Anwendungsdauer auf wenige Wochen, wie sie in der mündlichen Verhandlung vorgeschlagen wurde, kann ohne eine präparatespezifische klinische Untersuchung zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in Abhängigkeit von der Zeitdauer nicht begründet werden. Denn aufgrund der bisher vorliegenden Untersuchungsergebnisse und Fallberichte lässt sich eine nebenwirkungsfreie Zeitspanne für das streitgegenständliche Medikament nicht feststellen.
Da die Klage somit abzuweisen war, hat die Klägerin gemäß § 154 Abs. 1 VwGO die Kosten zu tragen. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, § 709 ZPO.

Entscheidungsgründe:

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 105 AMG
§ 167 VwGO
§ 709 ZPO
§ 22 Abs. 3
AMG
§ 25 Abs. 7 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 105 Abs. 4 c AMG
§ 113 Abs. 5 Satz 2
VwGO
§ 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 105 Abs. 5
Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG
§ 25 Abs. 2
Satz 1 Nr. 5 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 3 AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO

Zitierte Entscheidungen: NVwZ-RR 2007, 774
5
B 34.97
3 C 36.06
13 K 5437/05
5 B 34/97