Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2022-11-29, Aktenzeichen 9 A 2428/19
ECLI: ECLI:DE:OVGNRW:2022:1129.9A2428.19.00

Tenor:
Die Berufung wird zurückgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.
Die Entscheidung ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin kann die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des aufgrund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leistet.
Die Revision wird nicht zugelassen.

Tatbestand:
Die Beteiligten streiten über die Verlängerung der fiktiven Zulassung (Nachzulassung) für das homöopathische Arzneimittel „D. Saft“.
Die Klägerin verfügt bereits über eine Zulassung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) für das Arzneimittel „D. Junior Sirup“. Beide Präparate sind hinsichtlich ihrer Wirkstoffzusammensetzung identisch. Sie enthalten als arzneilich wirksame Bestandteile Urtinkturen der Stoffe Echinacea angustifolia und Eupatorium perfoliatum sowie homöopathische Verdünnungen der Stoffe Aconitum napellus D4 und Atropa belladonna D4. Das streitgegenständliche Arzneimittel „D. Saft“ enthält darüber hinaus die Hilfsstoffe Xanthangummi, Citronensäure-Monohydrat, Kaliumsorbat, Saccharin-Natrium, Sorbitol-Lösung (70%), Citronenöl und Orangenessenz. Als Anwendungsgebiet gibt die Klägerin „fieberhafte und grippale Infekte, Katarrhe und Entzündungen im Nasen- und Rachenraum, auch zur Vorbeugung bei erhöhter Ansteckungsgefahr" an.
Im Jahr 1978 zeigte der damalige Hersteller das Arzneimittel „D. Saft“ erstmals als ein im Verkehr befindliches Fertigarzneimittel nach Art. 3 Abs. 7 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1974 (AMNG) an. 1992 beantragte der damalige Hersteller die Verlängerung der Zulassung, nahm den Antrag jedoch 1995 zurück.
Mit Schreiben vom 15. Januar 2001 beantragte die damalige Zulassungsinhaberin das Wiederaufgreifen des Nachzulassungsverfahrens nach § 105 Abs. 5c des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG) in Gestalt eines bibliographischen Antrags im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG. Mit Mängelschreiben vom 10. Juni 2002 bemängelte das BfArM insbesondere die zugesetzten Hilfsstoffe, die nach den Herstellungsvorschriften des Homöopathischen Arzneibuchs (HAB) nicht zulässig seien. Die Rezeptur sei entsprechend anzupassen. Auch sehe das HAB für durch Mischen hergestellte Darreichungsformen die Darreichungsform „Mischung“ und nicht „Saft“ vor. Das BfArM forderte die damalige Zulassungsinhaberin auf, diesen und alle weiteren Mängel binnen einer Frist von zwölf Monaten zu beseitigen.
Mit Schreiben vom 4. Juni 2003 übersandte die Klägerin als mittlerweile alleinige Zulassungsinhaberin eine Stellungnahme zum Mängelschreiben. Danach blieben Rezeptur und Darreichungsform unverändert.
Die Kommission D votierte im Rahmen der Beteiligung nach § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG in ihrer 21. Sitzung vom 17. März 2004 für eine Versagung der Verlängerung der Zulassung. Die enthaltenen Hilfsstoffe seien nach homöopathischem Verständnis nicht akzeptabel, aufgrund der vorliegenden Erkenntnisse könnten Wechselwirkungen zwischen den Hilfsstoffen und den homöopathischen Arzneimitteln nicht beurteilt werden. Damit sei auch eine Übertragbarkeit der ohne diese Hilfsstoffe gewonnenen homöopathischen Erfahrungen fraglich. Es seien Untersuchungen erforderlich.
Mit Bescheid vom 14. Dezember 2005 lehnte das BfArM den Antrag auf Verlängerung der Zulassung ab. Es lägen Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG vor. Die für das Arzneimittel vorgesehene Darreichungsform „Sirup“ sei eine in der Homöopathie nicht gebräuchliche und daher im HAB nicht aufgeführte Darreichungsform. Das Präparat enthalte sieben nicht im HAB aufgeführte und daher in der Homöopathie nicht zulässige Hilfsstoffe. Eine Bezugnahme auf die Monographien der Kommission D im Hinblick auf die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sei daher nicht möglich. Der nach Ziffer 1.1 „Allgemeines“ des Europäischen Arzneibuchs (Ph.Eur.) erforderliche Eignungsnachweis im Hinblick auf die Hilfsstoffe sei durch die Klägerin nicht erbracht worden.
Auf die gegen den Versagungsbescheid erhobene Klage verpflichtete das Verwaltungsgericht Köln die Beklagte mit Urteil vom 26. August 2008 (7 K 402/06) unter Aufhebung des Versagungsbescheides vom 14. Dezember 2005 zur Neubescheidung des Antrags der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts. Zur Begründung führte das Verwaltungsgericht im Wesentlichen aus, die Versagung sei rechtswidrig, weil das Mängelschreiben der Klägerin nicht die Möglichkeit eingeräumt habe, die an ein Arzneimittel zu stellenden Wirksamkeits- und Qualitätsanforderungen zu erfüllen und die Eignung der eingesetzten Hilfsstoffe nachzuweisen. Insbesondere sei auch die Herstellung der Zubereitungen und Darreichungsformen nicht durch das HAB beschränkt, da sich die Herstellung homöopathischer Arzneimittel nach § 4 Abs. 26 AMG richte und das Europäische Arzneibuch in der Monographie für Homöopathische Zubereitungen (1038) eine eigene Herstellungsvorschrift für die Darreichungsformen enthalte, die den Herstellungsvorschriften der Pharmakopöen der Mitgliedstaaten und damit auch dem HAB vorgehe. Die Monographie für Homöopathische Zubereitungen des Ph.Eur. fordere (homöopathisch) geeignete Hilfsstoffe. Der Klägerin sei der Nachweis der Eignung der eingesetzten Hilfsstoffe und damit der dem Ph.Eur. entsprechenden Herstellung zu ermöglichen.
Im Jahr 2011 wurde das Nachzulassungsverfahren fortgeführt. Mit Mängelschreiben vom 17. April 2012, bei der Klägerin eingegangen am 20. April 2012, übersandte das BfArM die formale pharmazeutische Stellungnahme, die Stellungnahme zur Qualität und die Stellungnahme zur Klinik, Toxikologie und Pharmakologie. Es sei beabsichtigt, die Verlängerung der Zulassung zu versagen. Es handle sich bei den sonstigen Bestandteilen um nicht nach dem HAB zulässige Hilfsstoffe. Nach Ziffer 5.4.1 HAB sei für homöopathische Arzneimittel geregelt, dass der Zusatz von Geruchs- und Geschmackskorrigenzien sowie von Färbemitteln, viskositätserhöhenden Stoffen und Konservierungsmitteln grundsätzlich nicht gestattet sei. Nach der Monographie 1038 „Homöopathische Zubereitungen“ der Ph.Eur. seien zur Herstellung von Darreichungsformen homöopathischer Zubereitungen im Prinzip „geeignete“ Hilfsstoffe zugelassen. Für alle nicht im HAB aufgeführten Hilfsstoffe müsse der pharmazeutische Unternehmer die Eignung durch Vorlage entsprechender aussagekräftiger Unterlagen nachweisen. Ein solcher Nachweis sei durch die Klägerin bislang nicht erbracht worden. Da die Monographien der Kommission D eine HAB-konforme Herstellung voraussetzten, könnten die Monographien vorliegend nicht zum Wirksamkeitsbeleg herangezogen werden. Insbesondere seien ätherische Öle und Säure nach dem Selbstverständnis der Therapierichtung als Zusätze ungeeignet. Die Anwendungsbeobachtungen mit der Kombination seien ebenfalls nicht geeignet, die Wirksamkeit der Einzelbestandteile zu belegen. Der Klägerin wurde eine Frist von zwölf Monaten zur Mängelbeseitigung gewährt.
Mit Schreiben vom 17. April 2013, beim BfArM eingegangen am gleichen Tag, nahm die Klägerin zu dem Mängelschreiben des BfArM Stellung. Eine Eliminierung der Hilfsstoffe lehnte sie ab. Die Eignung der Hilfsstoffe ergebe sich aus den vorgelegten Dünnschichtchromatogrammen der Wirkstoffe Echinacea angustifolia Urtinktur, Eupatorium perfoliatum Urtinktur, Atropa belladonna D4 und Aconitum napellus D4. Die Aufnahmen jeweils mit und ohne zugesetzte Hilfsstoffe zeigten, dass die Hilfsstoffe die wirksamen Bestandteile in keiner Weise beeinträchtigten. Außerdem belege die zwischenzeitlich erfolgte Zulassung in Österreich die Geeignetheit der Hilfsstoffe. Die Klägerin legte Berichte über drei nicht-interventionelle Studien zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit der Kombination (CAS/K/00105, CAS/K/01808 und CASN0212) vor. Für die Studie CASN0212 wurde nur der Zwischenbericht übersandt; die Fertigstellung des Endberichts sei erst für Juli 2013 vorgesehen. Darüber hinaus übersandte die Klägerin eine präparatebezogene Literaturübersicht zum Beleg der Wirksamkeit der Einzelbestandteile als anderes Erkenntnismaterial.
Gleichzeitig stellte die Klägerin unter Beifügung der entsprechenden Unterlagen einen Antrag auf Erteilung der Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG unter Bezugnahme auf die Zulassung des Arzneimittels „F. Saft“ (seit 2011 „D. Saft“) in Österreich vom 3. Juni 2009, die durch das dortige Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG) gemäß § 9b Abs. 1 i. V. m. § 20 des österreichischen AMG für fünf Jahre erfolgt war. Mit E-Mail vom 5. März 2013 bestätigte die österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES) der Klägerin auf entsprechende Anfrage, dass das Arzneimittel „D. Saft“ in Österreich nach Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG zugelassen worden sei.
Mit Schreiben vom 20. August 2013, eingegangen beim BfArM am 26. August 2013, übersandte die Klägerin den Abschlussbericht vom 30. Juli 2013 zur Studie CASN0212.
Mit Bescheid vom 18. Mai 2016 versagte das BfArM die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel „D. Saft“. Die beanstandeten Mängel seien nicht beseitigt worden. Die Eignung der im Arzneimittel enthaltenen Hilfsstoffe sei durch die Klägerin nicht belegt worden. Die Bezugnahme auf die Monographien der Kommission D zu den Einzelbestandteilen sei nicht möglich, weil die Monographien unter der Voraussetzung HAB-konformer Herstellung erstellt worden seien. Für alle nicht im HAB aufgeführten Hilfsstoffe müsse der pharmazeutische Unternehmer die Eignung dem BfArM durch Vorlage entsprechender Unterlagen nachweisen. Die Klägerin habe keine Untersuchungen vorgelegt, die zeigen könnten, dass die Verwendung der gewünschten Hilfsstoffe die Wirkung und Wirksamkeit der homöopathischen Wirkstoffe unbeeinträchtigt ließen. Die im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten dünnschichtchromatographischen Aufnahmen könnten die unveränderte Wirksamkeit der homöopathischen Arzneistoffe in Verbindung mit den Hilfsstoffen nicht nachweisen. Es müsse vielmehr auf geeignete Weise - z. B. durch eine homöopathische Arzneimittelprüfung - der pharmazeutische Nachweis geführt werden, dass Interaktionen zwischen den homöopathischen Wirkstoffen und den Hilfsstoffen in der pharmazeutischen Formulierung des Arzneimittels insgesamt auszuschließen seien. Gegen die Verwendung der Hilfsstoffe spreche insbesondere auch, dass nach dem Verständnis der Homöopathie jeder Stoff als Arzneimittel Verwendung finden könne. Insbesondere sei die Verwendung von Orangenessenz und Zitronenöl als ätherische Öle bedenklich, da ätherische Öle in der Homöopathie als mögliche Antidote gelten würden. Für Citronensäure bestehe unter „Acidum citricum“ eine Monographie für das Anwendungsgebiet „Zahnfleischbluten und auszehrende Krankheiten“. Die vorgelegten Anwendungsbeobachtungen seien nicht geeignet, die homöopathische Wirkung und Wirksamkeit der Einzelbestandteile in Kombination mit den Hilfsstoffen im Hinblick auf mögliche Änderungen und Beeinträchtigungen und damit die Gleichheit mit HAB-konformen Zubereitungen zu belegen. Hierzu wären vergleichende Untersuchungen im Sinne einer homöopathischen Arzneimittelprüfung erforderlich. Eine Zulassung auf der Grundlage des § 105 Abs. 4c AMG im Hinblick auf die Zulassung in Österreich komme nicht in Betracht, da es sich dabei um eine Zulassung nach Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG handele.
Die Klägerin hat gegen den Versagungsbescheid des BfArM am 17. Juni 2016 Klage beim Verwaltungsgericht Köln erhoben.
Mit Schreiben vom 16. April 2019 hat die Klägerin unter Bezugnahme auf die zu erwartende Zulassung des Arzneimittels in Tschechien einen Antrag auf Verlängerung der Nachzulassung gemäß § 105 Abs. 4c AMG bei der Beklagten gestellt. Mit Bescheid vom 25. April 2019 ist das Arzneimittel unter dem Namen „H. “ in Tschechien zugelassen worden.
Zur Klagebegründung hat die Klägerin unter Wiederholung und Vertiefung ihres Vorbringens aus dem Verwaltungsverfahren ausgeführt, dass die verwendeten Hilfsstoffe entgegen der Einschätzung des BfArM geeignet und die vorgelegten Unterlagen zur Wirksamkeits- und Kombinationsbegründung ausreichend seien. Die Forderung der Beklagten nach vergleichenden Studien übersteige das Anforderungsprofil allopathischer Arzneimittel erheblich. Solche Studien seien nach dem Urteil des Bundesverwaltungsgerichts vom 21. Juni 2007 - 3 C 39.06 - bei der Nachzulassung von homöopathischen Arzneimitteln gerade nicht erforderlich. Insbesondere die Studie CASN00212 mit 1.050 Patienten belege, dass das Präparat auch unter Verwendung der streitigen Hilfsstoffe wirksam und unbedenklich sei und damit den Anforderungen des Ph.Eur. an die Eignung von Hilfsstoffen genüge. Die Rechtswidrigkeit des Versagungsbescheides ergebe sich ferner aus der unterlassenen erneuten Beteiligung der Kommission D. Ein Anspruch auf Zulassung folge auch aus § 105 Abs. 4c AMG. Nicht nur Österreich habe das Arzneimittel zugelassen. Sie, die Klägerin, verfüge seit 2019 unter dem Namen „H. “ über eine entsprechende Zulassung in Tschechien und habe auch insoweit einen Antrag bei der Beklagten auf Zulassung gemäß § 105 Abs. 4c AMG gestellt.
Die Klägerin hat beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 24. Mai 2016 zu verpflichten, die Nachzulassung für das Fertigarzneimittel „D. Saft“ in der Gestalt der für Tschechien erteilten Zulassung für das Arzneimittel „H. “ zu erteilen,
hilfsweise, die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 24. Mai 2016 zu verpflichten, über den Antrag auf Nachzulassung für das Fertigarzneimittel „D. Saft“ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte hat beantragt,
die Klage abzuweisen.
Zur Begründung hat sie im Wesentlichen ausgeführt, die Klägerin habe die mit Mängelschreiben vom 17. April 2012 mitgeteilten Beanstandungen nicht innerhalb der gesetzten Frist beseitigt. Sie habe keinen Nachweis darüber geführt, dass die homöopathischen Eigenschaften der wirksamen Bestandteile durch die verwendeten Hilfsstoffe in keiner Weise beeinträchtigt oder verändert würden. Die Dünnschichtchromatogramme seien ungeeignet. Insbesondere die Wirksamkeit und Kombination der Wirkstoffe habe die Klägerin nicht begründet. Aufgrund der nicht-HAB-konformen Hilfsstoffe könne die Klägerin zum Nachweis der Wirksamkeit nicht auf die Monographien der Kommission D zu den Einzelbestandteilen Bezug nehmen. Die Zulassung in Österreich beruhe auf Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG und könne daher keine Berücksichtigung finden. Soweit die Klägerin einen Anspruch auf Nachzulassung gemäß § 105 Abs. 4c AMG auf der Grundlage der Zulassung in Tschechien geltend mache, finde die Vorschrift des § 105 Abs. 4c AMG nach der Rechtsprechung des Oberverwaltungsgerichts NRW (Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -) keine Anwendung auf homöopathische Arzneimittel im Sinne des Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG.
Das Verwaltungsgericht hat die Klage mit Urteil vom 14. Mai 2019 abgewiesen. Zur Begründung hat es im Wesentlichen ausgeführt: Die Verpflichtungsklage sei zulässig, aber unbegründet. Die Klägerin habe keinen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel „D. Saft“.
Einem Anspruch auf Nachzulassung gemäß § 105 Abs. 4f AMG stünden Versagungsgründe entgegen. Die Versagung der Nachzulassung sei nicht bereits wegen der nicht erfolgten erneuten Anhörung der Kommission D nach Durchführung des zweiten Mängelverfahrens rechtswidrig und aufzuheben. Ein hierin begründeter möglicher Verfahrensfehler sei unbeachtlich, weil er die Entscheidung in der Sache nach § 46 VwVfG offensichtlich nicht beeinflusst habe. Die materiell-rechtlichen Voraussetzungen für eine Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4f AMG lägen nicht vor. Das BfArM habe sich zu Recht auf die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1, 2, 3, 4 Alt. 2 und 5a AMG berufen. Die Klägerin habe die Mängel nicht durch die am 17. April 2013 eingereichte Stellungnahme beseitigt. Sie habe die Eignung der eingesetzten Hilfsstoffe in einer Darreichungsform für homöopathische Arzneimittel nicht belegt. Ausgangspunkt für die Versagung sei § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG, da das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt worden sei. Das Arzneimittel „D. Saft“ erfülle weder die Vorgaben des HAB noch die Vorgaben der Monographie „Homöopathische Zubereitungen“ (1038) des Europäischen Arzneibuchs. Nach den Vorgaben des HAB seien die verwendeten Hilfsstoffe nicht zulässig. Nach den Regelungen des Europäischen Arzneibuchs hätte die Klägerin die Eignung der Hilfsstoffe gerade für homöopathische Darreichungsformen nachweisen müssen. Diesen Nachweis habe die Klägerin nicht erbracht. Zweifel an der Eignung der eingesetzten Hilfsstoffe bestünden insbesondere, weil deren Einsatz in homöopathischen Arzneimitteln grundsätzlich nicht vorgesehen sei und die Stoffe jedenfalls teilweise die homöopathische Wirkung stören könnten.
Wegen des Fehlens geeigneter Unterlagen zum Nachweis der Qualität seien auch die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 und Nr. 2 AMG erfüllt. Aus dem dargelegten Qualitätsmangel ergebe sich, dass auch die Voraussetzungen des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 und Nr. 5a AMG vorlägen. Einen Wirksamkeitsnachweis - auch für die Kombination - unter Beachtung der Besonderheiten der homöopathischen Therapierichtung habe die Klägerin allein mit der Literaturübersicht und den Anwendungsbeobachtungen nicht geführt. Auf die Monographien der Kommission D könne sie sich nicht berufen, weil nicht nachgewiesen sei, dass die Arzneimittelbilder, die in den Monographien wiedergegeben würden, durch die beigefügten Hilfsstoffe nicht modifiziert würden. Die Anwendungsbeobachtungen belegten die Wirksamkeit nicht, da es sich nicht um Untersuchungen mit einer entsprechenden Kontrollgruppe gehandelt habe.
Die Klägerin habe auch keinen Anspruch auf eine Zulassung gemäß § 105 Abs. 4c AMG. Es bestünden sowohl im Hinblick auf die österreichische als auch auf die tschechische Zulassung Zweifel, ob sich das Arzneimittel gemäß § 105 Abs. 4c AMG in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befinde. Jedenfalls aber finde § 105 Abs. 4c AMG auf fiktiv zugelassene homöopathische Arzneimittel analog § 25b Abs. 6 AMG keine Anwendung. Nach § 25b Abs. 6 AMG sei das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung nicht auf homöopathische Arzneimittel anwendbar, für deren Zulassung gemäß Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2011/83/EG besondere nationale Vorschriften für die vorklinischen und klinischen Versuche gelten. § 25b Abs. 6 AMG setze die in Art. 39 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG befindliche, gleich lautende Ausnahmevorschrift für homöopathische Arzneimittel in nationales Recht um. Diese Ausnahme gelte in entsprechender Anwendung des § 25b Abs. 6 AMG auch im Verfahren der Nachzulassung nach § 105 Abs. 4c AMG.
Die Klägerin hat am 13. Juni 2019 die vom Verwaltungsgericht wegen grundsätzlicher Bedeutung zugelassene Berufung eingelegt. Zur Begründung vertieft sie ihr Vorbringen aus dem erstinstanzlichen Verfahren. Sie meint, sie habe die Eignung der Hilfsstoffe durch sachverständige Gutachten sowie die nicht-interventionellen Studien (CAS/K/00105, CAS/K/0180 und CASN0212) nachgewiesen. Es ergebe sich ein offensichtlicher Wertungswiderspruch, wenn für das vorliegende Arzneimittel an den Nachweis der Tauglichkeit der Hilfsstoffe höhere Anforderungen gestellt würden als an den Nachweis der Wirksamkeit der Wirkstoffe. Das vom Verwaltungsgericht entwickelte Anforderungsprofil für den Nachweis der Eignung der Hilfsstoffe sei unverhältnismäßig. Die Forderung nach kontrollierten Studien könne nicht erfüllt werden, da bei sieben Hilfsstoffen und vier Wirkstoffen die Anzahl möglicher Kontrollarme nahezu unendlich sei. Eine solche Forderung werde für allopathische Arzneimittel nicht erhoben. Damit werde man dem Prinzip der besonderen Therapierichtung nicht gerecht. Nach der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts seien klinische Prüfungen im Rahmen von Nachzulassungen homöopathischer Arzneimittel nicht erforderlich.
Die Einbindung der Aufbereitungsmonographien der Kommission D für die einzelnen Wirkstoffe sei für den Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit und Kombinationsbegründung nicht zwingend erforderlich. Die Eignung der Hilfsstoffe werde außerdem durch die Entscheidungen der österreichischen und tschechischen Behörden bestätigt. Auch habe sie, die Klägerin, die Wirksamkeit und die Kombination der Wirkstoffe hinreichend im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 und Nr. 5a AMG begründet. Das BfArM habe die fixe Kombination der Wirkstoffe auf der Grundlage der Monographien der Kommission D durch Erteilung der wirkstoffidentischen Zulassung für das Arzneimittel „D. Junior Sirup“ anerkannt.
Zur weiteren Begründung nimmt die Klägerin Bezug auf zwei von der Pharmazeutin Dr. Monika Bastian verfasste Stellungnahmen vom 29. Juli 2019 und vom 7. April 2020.
Wegen der Zulassungen in Österreich und Tschechien bestehe ein Anspruch auf Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG. Die Voraussetzungen der Vorschrift lägen vor. Eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit bestehe nicht. Die Ausnahmevorschrift des § 25b Abs. 6 AMG sei entgegen der Auffassung des Verwaltungsgerichts nicht analog auf das Nachzulassungsverfahren im Sinne des § 105 Abs. 4c AMG anzuwenden. Die analoge Anwendung überschreite die Grenzen der richterlichen Rechtsfortbildung, da der Wortlaut eine solche Auslegung nicht hergebe. Sinn und Zweck des § 105 Abs. 4c AMG lägen in der Beschleunigung der Zulassung durch Fortfall einer doppelten Prüfung. Diese müsse auch homöopathischen Arzneimitteln zugutekommen. Bei homöopathischen Arzneimitteln sei das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung möglich, aber nicht zwingend. Dieser Überlegung entspreche Art. 39 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG, der durch § 25b Abs. 6 AMG in nationales Recht umgesetzt werde. Eine Erstreckung auf das deutsche Anerkenntnisverfahren nach § 105 Abs. 4c AMG, das im Vergleich zum EU-Verfahren nach der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts (Urteil vom 27. Januar 2011 - 3 C 10.10 -) ein Verfahren „sui generis“ sei, finde sich weder in der EG-rechtlichen noch in der nationalen Norm. Entgegen der Rechtsauffassung der Beklagten kennzeichne das Verhältnis von § 25b Abs. 6 AMG zu § 105 Abs. 4c AMG nicht „a maiore ad minus“, sondern vielmehr ein „aliud“. Im Übrigen handele es sich bei den Vorgaben für homöopathische Arzneimittel in Deutschland nicht um besondere Vorschriften im Sinne des Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG, sondern um Regelungen im Sinne des Art. 16 Abs. 1 Richtlinie 2001/83/EG. Dies folge bereits daraus, dass die deutschen Regelungen der Kommission entgegen Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG nicht angezeigt worden seien.
Die Klägerin beantragt,
das angefochtene Urteil zu ändern
und die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 18. Mai 2016 zu verpflichten, auf der Grundlage des § 105 Abs. 4c AMG die Nachzulassung für das Fertigarzneimittel „D. Saft“ zu erteilen,
hilfsweise, die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 18. Mai 2016 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Nachzulassung für das Fertigarzneimittel „D. Saft“ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Berufung zurückzuweisen.
Zur Begründung wiederholt und vertieft sie ihr Vorbringen aus dem erstinstanzlichen Verfahren. Sie trägt weiter vor: Dem Nachzulassungsanspruch der Klägerin stehe der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG entgegen, weil die in „D. Saft“ enthaltenen Hilfsstoffe keine geeigneten Hilfsstoffe der homöopathischen Therapierichtung seien. Da die Wirksamkeit zentrale Bedingung für die Zulassung eines Arzneimittels sei, könne die Eignung eines Hilfsstoffes nicht allein an technischen Erfordernissen seiner Herstellung oder Qualität gemessen werden. Zwar definiere § 4 Abs. 26 AMG homöopathische Arzneimittel nach der Art ihrer Herstellung. Im Selbstverständnis beschreibe der Begriff jedoch eine therapeutische Anwendung nach dem Ähnlichkeitsprinzip („similia similibus curentur“). Da in der Homöopathie nicht von einer Dosis-Wirkungs-Beziehung ausgegangen werde, schließe eine geringe Menge einer homöopathisch wirksamen Substanz eine Wirkung nicht aus. Nach dem Selbstverständnis der Therapierichtung könne jeder Stoff als Arzneimittel Verwendung finden, so dass Substanzen wie ätherische Öle oder Kampfer nicht im HAB vorgesehen seien, da sie die Wirkung homöopathischer Arzneimittel beeinträchtigen könnten. Die Ergebnisse der Dünnschichtchromatogramme könnten die Eignung der Hilfsstoffe nicht nachweisen. Diese Aufnahmen würden üblicherweise zum Nachweis der Haltbarkeit homöopathischer Arzneimittel verwendet, seien jedoch nicht geeignet, Wechselwirkungen oder andere Einflüsse der Hilfsstoffe auf die chemischen, phytochemischen und/oder medizinischen Wirkungen der Wirkstoffe auszuschließen. Die nicht-interventionellen Studien zu „D. Saft“ hätten keine Aussagekraft im Hinblick auf die pharmazeutische Qualität und die Bewertung der Herstellung nach anerkannten pharmazeutischen Regeln.
Es lägen auch die Voraussetzungen der Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 und Nr. 5a AMG vor. Die Wirksamkeit und Sinnhaftigkeit der Kombination könne nicht mit Verweis auf deklarierte Einzelbestandteile dargelegt werden, wenn die Herstellung nicht derjenigen entspreche, die den in den Monographien zusammengefassten Quellen entspreche. Homöopathische Arzneimittel würden unter Verwendung von Alkohol-Wasser-Gemischen, Milchzucker oder Saccharose als Trägersubstanz ohne weitere Zusätze hergestellt, bei Verwendung anderer Trägersubstanzen oder weiterer Zusätze müsse gezeigt werden, dass diese nicht zu einer Veränderung des Arzneimittelbildes führten. Dies habe die Klägerin nicht gezeigt.
Auch ein Zulassungsanspruch auf der Grundlage des § 105 Abs. 4c AMG bestehe nicht. Es existiere weder im europäischen noch im nationalen Recht eine rechtliche Grundlage für eine europaweite Zulassung oder zwingende Anerkennung für zugelassene homöopathische Arzneimittel. § 25b Abs. 6 AMG setze den in Art. 39 Satz 2 Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen Ausschluss der gegenseitigen Anerkennung für homöopathische Arzneimittel in nationales Recht um und schließe auch nach der Rechtsprechung des Oberverwaltungsgerichts NRW für Neuanträge auf Zulassung homöopathischer Arzneimittel das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung aus. „A maiore ad minus“ müsse dies erst recht für die Verlängerung fiktiver Zulassungen nach § 105 Abs. 4c AMG gelten. Im Übrigen führe die Zulassung in Österreich nicht zu einem Zulassungsanspruch in Deutschland, da diese Zulassung auf § 9b des österreichischen AMG basiere. Dies stelle eine Vorschrift im Sinne des Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG dar. Aus den tschechischen Unterlagen sei keine Entscheidung der tschechischen Behörden zur Eignung der Hilfsstoffe ersichtlich. Darüber hinaus handle es sich nur um einen Assessment-Report der ersten Phase. Da sowohl die österreichische als auch die tschechische Zulassung auf einen Nachweis der Eignung der Hilfsstoffe verzichteten, sei davon auszugehen, dass beide Zulassungen auf nationalen Sonderbestimmungen beruhten. Hierfür sprächen insbesondere die Antworten beider Länder zu Fragen 9, 20 und 21 des Homeopathic Medicinal Product Working Group (HMPWG) Report on the regulatory Status of Homeopathic Medicinal Products for Human Use in EU and EFTA Countries aus dem Jahr 2016.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte und die beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die zulässige Berufung ist unbegründet.
Die Änderung der Formulierung des Hauptantrags im Berufungsverfahren ist keine Klageänderung, sondern eine Klarstellung des Klagebegehrens. Zwar beschränkt sich der in der mündlichen Verhandlung des Verwaltungsgerichts formulierte Antrag seinem Wortlaut nach auf die Verlängerung der Zulassung wegen der Zulassung des Arzneimittels „H. “ in Tschechien. Allerdings ist das Klagebegehren gemäß § 88 VwGO unter Berücksichtigung des gesamten Vorbringens der Klägerin auch erstinstanzlich bereits dahingehend zu verstehen gewesen, dass die Klägerin mit dem Hauptantrag eine Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG unter Berücksichtigung sowohl der tschechischen als auch der österreichischen Zulassungsentscheidung erreichen will. In diesem nunmehr klargestellten Sinn hat auch das Verwaltungsgericht den Antrag verstanden und den geltend gemachten Anspruch auf Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG auch mit Blick auf die Zulassung des Arzneimittels „D. Saft“ in Österreich geprüft.
Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht abgewiesen. Die als Verpflichtungsklage im Sinne des § 42 Abs. 1 Alt. 2 VwGO statthafte Klage ist zulässig, aber weder mit dem Haupt- noch mit dem Hilfsantrag begründet. Der Versagungsbescheid des BfArM vom 18. Mai 2016 - nicht vom 24. Mai 2016, wie vom Verwaltungsgericht irrtümlich angenommen - ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten. Die Klägerin hat weder auf der Grundlage des § 105 Abs. 4c AMG einen Anspruch auf die begehrte Zulassung des Arzneimittels „D. Saft“ (dazu I.) noch hat sie einen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung (dazu II.), § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO.
I. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG. Nach dieser Vorschrift ist für den Fall, dass das Arzneimittel nach § 105 Abs. 3 AMG bereits in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union oder anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG zugelassen ist, die Verlängerung der Zulassung zu erteilen, wenn sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befindet und der Antragsteller alle nach § 105 Abs. 4c Nr. 2 AMG vorgesehenen Unterlagen und Erklärungen einreicht, es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann.
Zwar sind in Österreich und Tschechien Zulassungen für die dem streitgegenständlichen Arzneimittel entsprechenden Arzneimittel „D. Saft“ (Österreich) und „H. “ (Tschechien) durch die zuständigen Behörden erteilt worden. Ein Anspruch auf Zulassung des Arzneimittels „D. Saft“ in Deutschland nach § 105 Abs. 4c AMG scheidet aber jedenfalls deshalb aus, weil die Vorschrift auf homöopathische Arzneimittel im Sinne des Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG nicht anwendbar ist (dazu 1.) und es sich hier um ein homöopathisches Arzneimittel handelt, das dieser Richtlinienbestimmung unterliegt (dazu 2.).
1. Das Anerkennungsverfahren des § 105 Abs. 4c AMG findet keine Anwendung auf homöopathische Arzneimittel im Sinne des Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG.
Vgl. schon OVG NRW, Beschluss vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, juris Rn. 159; Fleischfresser, in: Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, 135. Akt.-Lief. 2019, Arzneimittelgesetz, § 25b Anm. 3.
Zwar gilt § 105 Abs. 4c AMG seinem Wortlaut nach ohne weitere Differenzierung für „Arzneimittel nach Absatz 3“, mithin auch für homöopathische Arzneimittel. Allerdings gebieten der Sinn und Zweck der Regelungen über die gegenseitige Anerkennung sowie die Vorgaben der Richtlinie 2001/83/EG eine im vorstehenden Sinne einschränkende Auslegung.
Entgegen der Auffassung der Klägerin handelt es sich dabei nicht um eine unzulässige „Auslegung gegen den Wortlaut“. Die Grenzen des möglichen Wortsinns werden durch dieses Verständnis der Vorschrift nicht überschritten, vielmehr wird (nur) der Anwendungsbereich der Vorschrift eingeschränkt. Diese Einschränkung ist wegen des erkennbaren Willens des Gesetzgebers zum Ausschluss des Anerkennungsverfahrens bei homöopathischen Arzneimitteln, die Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG unterliegen, sowie aus Gründen des Unionsrechts gerechtfertigt.
Dieser Wille des Gesetzgebers kommt in § 25b Abs. 6 AMG zum Ausdruck. § 25b Abs. 1 bis Abs. 5 AMG enthält - in Umsetzung der unionsrechtlichen Vorgaben der Richtlinie 2004/27/EG zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG - Regelungen zur Erstzulassung im Wege der gegenseitigen Anerkennung von Zulassungsentscheidungen anderer Mitgliedstaaten und über das koordinierte Verfahren zur Erlangung einer Zulassung für ein noch nicht in der EU zugelassenes Arzneimittel im Rahmen des dezentralisierten Verfahrens. Damit soll die Harmonisierung der nationalen Zulassungsentscheidungen in der EU sichergestellt werden.
Vgl. Kortland, in: Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelgesetz, Kommentar, 3. Auflage 2022, § 25b Rn. 2; Rehmann, in: Rehmann, AMG, 5. Auflage 2020, § 25b Rn. 2.
Nach § 25b Abs. 6 AMG finden die Absätze 1 bis 5 keine Anwendung auf Arzneimittel, die nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt worden sind, sofern diese Arzneimittel dem Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG unterliegen. Dieser Ausschluss der Anwendbarkeit der Regelungen zum Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentralisierten Verfahren dient der Umsetzung europarechtlicher Vorgaben. Nach Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG kann ein Mitgliedstaat in seinem Hoheitsgebiet entsprechend den dortigen Grundsätzen und besonderen Merkmalen der homöopathischen Medizin besondere Vorschriften für die vorklinischen und klinischen Versuche der homöopathischen Arzneimittel, die nicht den Bestimmungen des Art. 14 Abs. 1 unterliegen, einführen oder beibehalten. Nach Art. 39 Satz 2 Richtlinie 2001/83/EG finden die Artikel 28 bis 34 - die Vorschriften über die gegenseitige Anerkennung und das dezentralisierte Verfahren - auf homöopathische Arzneimittel nach Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie keine Anwendung. Der durch Art. 39 Satz 2 Richtlinie 2001/83/EG vorgegebene Ausschluss des dezentralisierten Verfahrens bzw. des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung bei homöopathischen Arzneimitteln sichert den Mitgliedstaaten in Verbindung mit Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG die Möglichkeit, entsprechend den eigenen Grundsätzen und den besonderen Merkmalen der homöopathischen Medizin besondere Regelungen zur Bewertung der Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit einzuführen bzw. beizubehalten (vgl. auch Erwägungsgrund Nr. 25 der Richtlinie 2001/83/EG).
Die Erwägungen, die sowohl der Regelung des Art. 39 Satz 2 Richtlinie 2001/83/EG als auch § 25b Abs. 6 AMG zugrunde liegen, gelten nicht nur für das in § 25b AMG geregelte Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und das dezentralisierte Verfahren im Rahmen der Erstzulassung, sondern auch für die Nachzulassung nach § 105 Abs. 4c AMG. Zwar handelt es sich bei dem Nachzulassungsverfahren im Sinne des § 105 AMG nicht um ein durch die Richtlinie gesondert vorgegebenes Zulassungsverfahren, die nämlich keine speziellen Regelungen zum Nachzulassungsverfahren enthält. Gleichwohl muss sich auch das Nachzulassungsverfahren an den unionsrechtlichen Vorgaben des Art. 39 Satz 2 Richtlinie 2001/83EG messen lassen. Der nationale Gesetzgeber hätte es andernfalls in der Hand, diese Vorgaben zu unterlaufen, indem er abweichende Variationen der Verfahren nach Art. 27 ff. der Richtlinie 2001/83/EG schafft.
Dies zugrunde gelegt, folgt nichts anderes aus dem Umstand, dass das Verfahren nach § 105 Abs. 4c AMG nicht mit dem unionsrechtlich geprägten Verfahren der gegenseitigen Anerkennung gleichgesetzt werden kann. Es stellt - wie die Klägerin zu Recht einwendet - ein anderes Verfahren als das nach § 25b Abs. 2 AMG dar, da es die Erlangung einer Zulassung gegenüber § 25b Abs. 2 AMG unter zusätzlich erleichterten Bedingungen ermöglicht.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 27. Januar 2011 - 3 C 11.10 -, A&R 2011, 90 = juris Rn. 20, und vom 15. Dezember 2011 - 3 C 2.11 -, juris Rn. 26.
Auch wenn es sich danach bei der Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG im Hinblick auf dessen Ausgestaltung um ein „aliud“ gegenüber dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung nach § 25b Abs. 2 AMG handelt, ähneln sich die Verfahren aber strukturell. Die Zulassung eines Arzneimittels im Nachzulassungsverfahren durch Bezugnahme auf die in einem Referenzstaat bereits erfolgte Zulassung gleicht strukturell dem Verfahren gegenseitiger Anerkennung nach § 25b AMG im Rahmen der Beantragung einer regulären Arzneimittelzulassung. Grundlegend ist der Gedanke der Gleichwertigkeit der Zulassungsentscheidungen innerhalb der Europäischen Union.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 ‑ 13 A 2103/08 -, PharmR 2011, 9 = juris Rn. 77, 88.
Auch die Verlängerung einer Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG setzt voraus, dass der Referenzstaat, auf dessen Zulassung sich der Antragsteller bezieht, das fragliche Arzneimittel auf der Grundlage der in allen Mitgliedstaaten gleichermaßen geltenden rechtlichen Maßgaben geprüft hat und eine weitere (inhaltsgleiche) Prüfung durch die nationalen Behörden nicht erfolgen muss. § 105 Abs. 4c AMG enthält für das Nachzulassungsverfahren Sondervorschriften, ohne allerdings den sachlichen Anwendungsbereich des § 25b AMG zu erweitern. Vielmehr wollte der Gesetzgeber mit der Regelung des § 105 Abs. 4c AMG das Prinzip der Zulassungsanerkennung auch für die Nachzulassung nutzen.
So schon OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 ‑ 13 A 4996/04 ‑, juris Rn. 161, unter Hinweis auf BT-Drs. 14/2292, S. 9.
Liegt damit sowohl der gegenseitigen Anerkennung nach § 25b Abs. 2 AMG als auch der Nachzulassung unter Bezugnahme auf die bereits erfolgte Zulassung in einem anderen Mitgliedstaat nach § 105 Abs. 4c AMG der Gedanke zugrunde, dass der Referenzstaat das Arzneimittel im Hinblick auf dessen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nach den gleichen Kriterien und Maßgaben geprüft hat wie der Staat, in dem die Zulassung bzw. die Verlängerung der Zulassung beantragt wird, trifft diese Grundannahme auf homöopathische Arzneimittel im Sinne des Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG gerade nicht zu. Wenn die Mitgliedstaaten aufgrund dieser Regelung über ein jeweils eigenes nationales Zulassungsregime für homöopathische Arzneimittel verfügen, ist die Gleichwertigkeit der Zulassungsentscheidungen nicht mehr sichergestellt. Infolgedessen entfällt die Grundlage für die gegenseitige Anerkennung bzw. die Verlängerung der Zulassung aufgrund der Zulassung in einem anderen Mitgliedstaat. Deshalb schließen Art. 39 Satz 2 Richtlinie 2001/83/EG und § 25b Abs. 6 AMG die Anwendbarkeit der Regelungen zur gegenseitigen Anerkennung und zum dezentralisierten Verfahren bei homöopathischen Arzneimitteln aus.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, juris Rn. 160.
Ausgehend von diesen Erwägungen muss dieser Ausschluss auch für das Verfahren nach § 105a Abs. 4c AMG gelten, da eine ausschließliche Zulassung homöopathischer Arzneimittel nach dem jeweils eigenen nationalen Zulassungsregime andernfalls nicht sichergestellt werden kann.
2. Dieses Verständnis des § 105 Abs. 4c AMG zugrunde gelegt, hat die Klägerin nach dieser Vorschrift keinen Anspruch auf Erteilung einer Nachzulassung für das Arzneimittel „D. Saft“. Bei diesem Arzneimittel handelt es sich um ein Arzneimittel im Sinne des Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG.
Entscheidend für die Frage, ob ein Arzneimittel im Sinne des Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG vorliegt, für welches die Anwendung von § 105 Abs. 4c AMG ausgeschlossen ist, ist das nationale Zulassungsregime für homöopathische Arzneimittel in Deutschland, da durch Art. 16 Abs. 2 und Art. 39 Satz 2 Richtlinie 2001/83/EG die jeweiligen Sondervorschriften des nationalen Gesetzgebers geschützt werden sollen. Die der Zulassung homöopathischer Arzneimittel in Deutschland zugrunde liegenden Regelungen finden sich in § 2 Arzneimittelprüfrichtlinien-Verordnung (AMPV), der eine besondere Vorschrift für vorklinische und klinische Versuche der zulassungspflichtigen homöopathischen Arzneimittel gemäß Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG ist. § 2 Abs. 1 Satz 1 AMPV sieht vor, dass bei der Bewertung von Arzneimitteln, die nach einem homöopathischen Zubereitungsverfahren hergestellt werden und für die ein Antrag auf Zulassung gestellt wird, das wissenschaftliche Erkenntnismaterial entsprechend dem Selbstverständnis und der Erfahrung der jeweiligen Therapierichtung zu berücksichtigen ist. Zum wissenschaftlichen Erkenntnismaterial zählen nach § 2 Abs. 2 AMPV beispielsweise Studien und Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, wissenschaftliche Fachliteratur, Gutachten von Fachgesellschaften und Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel. In Abweichung von der grundsätzlichen Verpflichtung des Antragstellers im Rahmen eines Antrags auf Zulassung nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG eröffnet § 2 Abs. 2 AMPV damit die Möglichkeit, zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels entsprechend dem Selbstverständnis und der Erfahrung der homöopathischen Therapierichtung auf die sachkundigen Stellungnahmen und Gutachten der Kommission D, die „Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie“ vom 9. Oktober 2002 sowie die „Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen homöopathischer Einzelmittel“ vom 24. April 1997 Bezug zu nehmen.
Dass der Kommission ggf. nicht gemäß Art. 16 Abs. 2 Satz 2 Richtlinie 2001/83/EG die besonderen Vorschriften mitgeteilt worden sind, hat - wie das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat - keine Auswirkungen auf die materiell-rechtliche Qualifikation der Regelungen des § 2 AMPV als besondere Vorschrift im Sinne des Art. 16 Abs. 2 Satz 1 Richtlinie 2001/83/EG.
Ob die Frage der Anwendbarkeit des § 105 Abs. 4c AMG auf homöopathische Arzneimittel anders zu beurteilen wäre, wenn das Zulassungsverfahren in dem Referenzmitgliedstaat auf den gleichen oder aber strengeren Regeln beruhte wie das nationale Zulassungsverfahren, kann offen bleiben. Davon ist hier nicht auszugehen. Es ist weder für die österreichische noch für die tschechische Zulassung erkennbar, nach welchen Maßgaben die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels in diesen Ländern geprüft wurde.
Daran ändert auch der Hinweis der Klägerin im Rahmen der mündlichen Verhandlung nichts, die österreichische AGES habe durch Herrn . M. per E-Mail bestätigt, dass das deutsche Homöopathische Arzneibuch (HAB) in Österreich als Referenz anerkannt werde. Es bleibt unklar, in welchem Kontext das HAB als Referenz anerkannt worden sein soll und welche österreichischen Zulassungsnormen in welcher Weise und in welchem Umfang auf das HAB Bezug nehmen sollen. Diese Bestätigung kann jedenfalls nicht in dem Sinne verstanden werden, dass das HAB für die Zulassung homöopathischer Arzneimittel in Österreich maßgebend wäre. Würde das HAB für die Zulassung homöopathischer Arzneimittel in Österreich gelten, hätte die dortige Zulassung nicht erteilt werden können, da das Arzneimittel - wie unten unter II. näher ausgeführt wird - nicht entsprechend den Vorgaben des HAB hergestellt worden ist. Unabhängig davon handelt es sich in Österreich um eine Zulassung im Sinne des Art. 16 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83/EG. Dies wird durch die E-Mail der AGES vom 5. März 2013 bestätigt, wonach das Präparat „D. Saft“ nach Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG zugelassen worden sei.
Im Hinblick auf die tschechische Zulassung spricht ebenfalls Überwiegendes für eine Zulassung nach tschechischen Regelungen im Sinne von Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG, auch wenn die vorliegenden Unterlagen keine abschließende Bewertung ermöglichen. Zwar bestätigte das tschechische State Institute for Drug Control mit Schreiben vom 24. Juni 2019, dass es sich bei der tschechischen Zulassung von „H. “ um eine Zulassung nach Art. 16 Abs. 1 in Verbindung mit Art. 10a Richtlinie 2001/83/EG handele. Der Assessment Report/List of Questions des State Institute for Drug Control aus dem Jahr 2019 im Rahmen des tschechischen Zulassungsverfahrens zu „H. “ spricht jedoch dafür, dass es sich bei der tschechischen Zulassung ebenfalls um eine Zulassung nach Art. 16 Abs. 2 Richtlinie 2001/83/EG handelt. Im Assessment Report heißt es „Type of application: § 28a […].“ § 28a des angesprochenen tschechischen „Act No. 378/2007 Coll. of 6 December 2007 on Pharmaceuticals and on Amendments to Some Related Acts (the Act on Pharmaceuticals)“ sieht für bestimmte homöopathische Arzneimittel die Möglichkeit der Zulassung unter erleichterten Bedingungen vor. So kann insbesondere nach § 28a Abs. 4 als Nachweis des homöopathischen Nutzens und der therapeutischen Indikation die Bezugnahme auf Veröffentlichungen in Mitgliedstaaten mit homöopathischer Anwendungstradition ausreichen.
II. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der fiktiven Zulassung des Arzneimittels „D. Saft“ nach § 105 Abs. 4f AMG. Ein Bescheidungsanspruch ergibt sich nicht schon aus einer Nichtbeteiligung der Kommission D im Verwaltungsverfahren (dazu 1.). Die Versagung der Nachzulassung durch den Bescheid vom 18. Mai 2016 ist ferner materiell rechtmäßig (dazu 2.).
1. Ein Anspruch auf Neubescheidung unter Aufhebung des Versagungsbescheides vom 18. Mai 2016 besteht entgegen der klägerischen Auffassung nicht bereits deshalb, weil die Kommission D vor der Versagungsentscheidung nicht gemäß § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG beteiligt worden ist.
a. Es spricht zwar Überwiegendes dafür, dass der Bescheid vom 18. Mai 2016 formell rechtswidrig ist, weil die Kommission D ungeachtet der erfolgten Anhörung im ersten Mängelverfahren im Jahr 2004 vor der beabsichtigten erneuten Versagung der Nachzulassung gemäß § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG nochmals anzuhören gewesen wäre. Nach dieser Bestimmung ist die zuständige Kommission zu beteiligen, sofern eine vollständige Versagung der Verlängerung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG beabsichtigt ist. Die Kommission D hat in ihrer Sitzung am 17. März 2004 für die Versagung der Verlängerung der Zulassung gestimmt, die sodann durch Bescheid des BfArM vom Bescheid vom 14. Dezember 2005 erfolgte. Allerdings hat die Klägerin nach Aufhebung dieses Bescheids durch das Verwaltungsgericht und Fortführung des Nachzulassungsverfahrens weiteres Erkenntnismaterial vorgelegt, um die Eignung der Hilfsstoffe zu belegen.
b. Dem ist jedoch nicht weiter nachzugehen, weil der etwaige Verfahrensfehler jedenfalls gemäß § 46 VwVfG unbeachtlich ist. Nach § 46 VwVfG kann die Aufhebung eines Verwaltungsakts nicht allein deshalb beansprucht werden, weil er unter Verletzung von Vorschriften über das Verfahren zustande gekommen ist, wenn offensichtlich ist, dass die Verletzung die Entscheidung in der Sache nicht beeinflusst hat.
§ 46 VwVfG ist auf Bescheidungsklagen entsprechend anwendbar.
Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 29. Mai 2007 ‑ 13 A 5160/05 -, juris Rn. 16, und Urteil vom 27. Mai 2009 - 13 A 228/08 -, MedR 2010, 52 = juris Rn. 51.
§ 25 Abs. 7 Satz 4 AMG ist eine Verfahrensvorschrift i. S. d. § 46 VwVfG. Sie gehört nicht dem sog. absoluten Verfahrensrecht an. Absolutes Verfahrensrecht liegt (ausnahmsweise) vor, wenn dem Betroffenen eine eigene, unabhängig vom materiellen Recht durchsetzbare Rechtsposition gewährt wird, und führt im Fall der Nichtbeachtung zu einem Aufhebungsanspruch.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 27. Mai 2009 - 13 A 228/08 -, juris Rn. 53 f. m. w. N.
Diese Qualität hat § 25 Abs. 7 Satz 4 AMG nicht. Die Beteiligung der Kommission D dient der Vermittlung von theoretischem und praktischem Wissen für die Zulassungsentscheidung an das BfArM und soll ihm inhaltlich zutreffende, die Besonderheiten der jeweiligen Therapierichtung berücksichtigende Entscheidungen ermöglichen.
Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 17. November 2009 - 13 A 1522/08 -, juris Rn. 13, 18.
Die Voraussetzungen des § 46 VwVfG sind gegeben. Die Nichtbeteiligung der Kommission D hat sich offensichtlich auf die Sachentscheidung des BfArM im Bescheid vom 18. Mai 2016 nicht ausgewirkt. Entscheidend ist dabei entgegen der Auffassung des Verwaltungsgerichts allerdings nicht, ob die Kommission D bei nochmaliger Beteiligung genauso entschieden hätte wie am 17. März 2004. Maßgeblich ist allein die Kausalität des Verfahrensfehlers. Die fehlende Ergebnisrelevanz ist hier zu bejahen. Zum einen ist das BfArM an das Votum der Kommission D nicht gebunden; es muss lediglich, soweit es die Stellungnahme der Kommission bei seiner Entscheidung nicht berücksichtigt, die Gründe hierfür darlegen (vgl. § 25 Abs. 7 Satz 5 AMG). Zum anderen eröffnet das Arzneimittelgesetz dem BfArM in § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG sowie in § 105 Abs. 4f AMG keinen Entscheidungsspielraum bei der Entscheidung über den Antrag auf Nachzulassung des Arzneimittels. Die Zulassung ist bei Vorliegen der tatbestandlichenVoraussetzungen vielmehr zwingend zu versagen.
Hiervon ausgehend war der im Rahmen der mündlichen Verhandlung gestellte Beweisantrag der Klägerin,
Beweis zu erheben durch Anhörung oder Einholung einer schriftlichen Stellungnahme des Vorsitzenden der Kommission D beim BfArM, ob die Kommission D durch die Zulassungsentscheidungen in Österreich und Tschechien sowie der durchgeführten Anwendungsbeobachtungen zu dem Ergebnis kommen würde, dass die Eignung der hier streitigen Hilfsstoffe zu bejahen ist,
in entsprechender Anwendung von § 244 Abs. 3 Satz 3 Nr. 2 StPO abzulehnen, weil die unter Beweis gestellte Frage nicht entscheidungserheblich ist. Für den Ausgang des Rechtsstreits kommt es, wie ausgeführt, nicht darauf an, zu welchem Ergebnis die Kommission D in Bezug auf die Frage der Eignung der streitigen Hilfsstoffe kommen würde bzw. gekommen wäre, wenn ihr die Zulassungsentscheidungen aus Österreich und Tschechien sowie die durchgeführten Anwendungsbeobachtungen bekannt wären bzw. gewesen wären. Ihre ‑ sachverständige - Einschätzung wäre nicht verbindlich.
Unabhängig davon stellt der Beweisantrag sich bereits als unsubstantiiert dar, weil er auf den Beweis einer Tatsache ins Blaue hinein gerichtet ist, für die tatsächliche Grundlagen fehlen. Die Klägerin benennt keine konkreten Anhaltspunkte dafür, dass die Kommission D in Abweichung von ihrem - mit dem Selbstverständnis der homöopathischen Therapierichtung begründeten - Votum vom 17. März 2004 die Eignung der Hilfsstoffe aufgrund der Zulassungsentscheidungen in Österreich und Tschechien sowie der durchgeführten Anwendungsbeobachtungen bejahen könnte.
Die Beweiserhebung durch den Vorsitzenden der Kommission D als Sachverständigen kommt ferner deshalb nicht in Betracht, weil dieser allein keine Aussage dazu treffen kann, ob die Kommission D zu dem Ergebnis kommen würde, dass die Eignung der hier streitigen Hilfsstoffe zu bejahen ist. Bei der Kommission D handelt es sich um ein Gremium, das gemäß § 5 Abs. 6 Satz 3 seiner Geschäftsordnung vom 2. Februar 2009 mit der Mehrheit der anwesenden Stimmberechtigten entscheidet.
Zur Möglichkeit der Einholung einer gutachterlichen Stellungnahme der Kommission D als Sachverständigengutachten vgl. OVG NRW, Urteil vom 15. September 2011 - 13 A 385/07 -, juris Rn. 35 und 52 ff.
2. Eine Neubescheidung ihres Antrags nach § 105 Abs. 4f AMG kann die Klägerin auch aus materiell-rechtlichen Gründen nicht beanspruchen. Die Voraussetzungen für eine Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4f AMG liegen nicht vor. Die Versagung der Zulassung durch den Bescheid des BfArM vom 18. Mai 2016 ist rechtmäßig.
Nach § 105 Abs. 4f Satz 1 Halbs. 1 AMG ist eine Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Bei Beanstandungen hat der Antragsteller gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG innerhalb einer angemessenen Frist, jedoch höchstens innerhalb von zwölf Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen, den Mängeln abzuhelfen; die Mängelbeseitigung ist in einem Schriftsatz darzulegen. Gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ist die Zulassung zu versagen, wenn den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen wird.
Danach hat die Klägerin keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der fiktiven Zulassung des Arzneimittels „D. Saft“. Das BfArM hat zu Recht wegen des Vorliegens eines Versagungsgrundes nach § 25 Abs. 2 AMG eine Beanstandung nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ausgesprochen und eine angemessene Frist zur Mängelbeseitigung gesetzt. Innerhalb dieser Frist hat die Klägerin die Mängel nicht beseitigt. Das rechtfertigt die Versagung der Zulassung nach § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG.
Die Beklagte hat der Klägerin die Beanstandungen ordnungsgemäß mitgeteilt. Nur eine ordnungsgemäße Beanstandung löst die Mängelbeseitigungspflicht aus. Die zuständige Behörde muss hierzu den Mangel bezeichnen, Gründe benennen, die ihn belegen sollen und - soweit Abhilfe möglich ist - einen Weg aufzeigen, wie der Mangel ausgeräumt werden kann. Ob die von der Behörde angeführten Gründe in der Sache zutreffen, ist keine Frage einer ordnungsgemäßen, die Mängelbeseitigungspflicht auslösenden Beanstandung, sondern betrifft die Versagungsgründe selbst. Zudem muss die Behörde eine angemessene Frist zur Mängelbeseitigung setzen.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 -, A&R 2010, 481 = juris Rn. 17; OVG NRW, Urteile vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -, juris Rn. 32, und vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 -, A&R 2006, 89 = juris Rn. 25.
Diese Vorgaben hat die Beklagte erfüllt. Das BfArM hat die Klägerin mit Mängelschreiben vom 17. April 2012 in rechtlich nicht zu beanstandender Weise unter Zugrundelegung der gesetzlichen Höchstfrist von zwölf Monaten aufgefordert, die Hilfsstoffe zu eliminieren oder die Eignung der Hilfsstoffe dem BfArM durch Vorlage entsprechender aussagekräftiger Unterlagen nachzuweisen. Dabei sei zu belegen, dass die homöopathischen Eigenschaften der homöopathisch arzneilich wirksamen Bestandteile durch die verwendeten Hilfsstoffe in keiner Weise beeinträchtigt würden und dass insbesondere auch die Wirkungen nicht beeinträchtigt oder verändert würden. Die Art des Nachweises musste das BfArM, wie das Verwaltungsgericht zutreffend angenommen hat, nicht festlegen.
Den beanstandeten Mängeln hat die Klägerin nicht innerhalb der ihr gesetzten Frist abgeholfen. Das BfArM ist in der Folge zu Recht davon ausgegangen, dass Versagungsgründe nach § 105 Abs. 4f Satz 1 i. V. m. § 25 Abs. 2 AMG bestehen.
Maßgebend sind aufgrund der arzneimittelrechtlichen Regelung zur Präklusion in § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Unterlagen, die bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist beim BfArM eingegangen sind. Nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist eingegangene Unterlagen darf das BfArM nicht mehr berücksichtigen.
Vgl. OVG NRW, Urteile vom 7. November 2018 ‑ 13 A 1237/16 -, juris Rn. 37 (zu § 25 Abs. 4 Sätze 3 und 4 AMG), vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 - juris Rn. 167, und vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, juris Rn. 103 ff.
Die Präklusion gilt auch für das gerichtliche Verfahren.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, juris Rn. 109 ff.
Danach sind hier nur diejenigen Unterlagen zu berücksichtigen, die die Klägerin bis zum Ablauf des 20. April 2013 beim BfArM eingereicht hatte. Das BfArM hatte die Mängelbeseitigungsfrist im Mängelschreiben vom 17. April 2012 auf zwölf Monate festgesetzt. Die Frist beginnt mit dem Zugang der Beanstandung beim Antragsteller zu laufen.
Vgl. Heßhaus, in: Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelgesetz, 3. Auflage 2022, § 105 Rn. 53; Sander, Arzneimittelrecht, 59. Akt.-Lief. 2020, § 105 Anm. 16; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, 121. Akt.-Lief. 2012, Arzneimittelgesetz, § 105 Anm. 70.
Das Mängelschreiben des BfArM ist der Klägerin am 20. April 2012 zugestellt worden. Die Mängelbeseitigungsfrist endete daher mit Ablauf des 20. April 2013. Bis zu diesem Zeitpunkt hatte die Klägerin mit ihrer Stellungnahme zum Mängelschreiben vom 17. April 2013 die Literaturübersicht für die Einzelwirkstoffe, die Dünnschichtchromatogramme der Wirkstoffe, die Abschlussberichte zu den Anwendungsbeobachtungen CAS/K/00105 und CAS/K/01808 sowie den Zwischenbericht der Anwendungsbeobachtung CASN0212 vom 28. März 2013 übersandt. Der Abschlussbericht zu der letztgenannten Studie ist erst im August 2013, mithin nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist, an das BfArM übermittelt worden.
Mit den fristgerecht eingereichten Unterlagen hat die Klägerin den beanstandeten Mängeln nicht abgeholfen.
a. Es liegt zunächst der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG vor. Die Klägerin hat die therapeutische Wirksamkeit ihres Arzneimittels nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse innerhalb der ihr gesetzten Mängelbeseitigungsfrist unzureichend begründet.
aa. Eine unzureichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit liegt jedenfalls dann vor, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Dabei muss die Behörde im Falle der unzureichenden Begründung der therapeutischen Wirksamkeit nicht die Unwirksamkeit des Mittels dartun, sondern nur die Tatsache einer gescheiterten Begründung.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215 = juris Rn. 33, und - 3 C 46.91 -, ArztR 1994, 207 = juris Rn. 35, und vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 -, A&R 2010, 186 = juris Rn. 19; OVG NRW, Beschluss vom 7. August 2009 - 13 A 2365/08 -, juris Rn. 13.
Das im Rahmen eines bibliographischen (Nach-)Zulassungsantrags vorgelegte Erkenntnismaterial muss dabei nach Sinn und Zweck des § 22 Abs. 3 AMG ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -, juris Rn. 42, sowie Beschlüsse vom 16. Dezember 2008 - 13 A 2085/07 -, juris Rn. 10, und vom 7. August 2009 - 13 A 2365/08 - juris Rn. 15, jeweils m. w. N.
Dies gilt auch für die Wirksamkeitsbegründung bei homöopathischen Arzneimitteln. Der Gesetzgeber hat für diese Mittel, soweit es um die Zulassung für bestimmte Anwendungsgebiete geht, das Anforderungsniveau an die Begründung der Wirksamkeit eines Arzneimittels nicht abgesenkt, sondern gemäß § 22 Abs. 3 Satz 2, § 25 Abs. 2 Satz 4 AMG lediglich eine Prüfung an den Maßstäben der eigenen Therapierichtung vorgesehen.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 -, juris Rn. 15.
Die vorstehenden Anforderungen gelten nicht nur für das Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung. Aus § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG ergibt sich für homöopathische Arzneimittel nichts anderes. Nach dieser Vorschrift werden die Hersteller homöopathischer Altarzneimittel im Nachzulassungsverfahren lediglich von der Verpflichtung befreit, wissenschaftliches Erkenntnismaterial bereits mit der Antragstellung ("ex ante") vorlegen zu müssen. Eine solche Vorlage sah der Gesetzgeber nicht als erforderlich an, weil er davon ausging, dass eine Wirksamkeitsprüfung auf der Grundlage der Aufbereitungsmonographien erfolgen könne. Für den Fall, dass Aufbereitungsmonographien nicht vorliegen oder keine hinreichende Bewertung ermöglichen, weil sie nicht hinreichend aussagekräftig sind, ist jedoch die Vorlage weiteren wissenschaftlichen Erkenntnismaterials auf eine entsprechende Mängelrüge hin erforderlich.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 -, juris Rn. 19 ff.; OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, juris Rn. 73, 81, und Beschluss vom 7. August 2009 - 13 A 2365/08 -, juris Rn. 23.
Auch die Vorgabe in § 105 Abs. 4f Satz 2 AMG, wonach die Besonderheiten der Therapierichtung Homöopathie zu berücksichtigen sind, führt aus den oben zu § 22 Abs. 3 Satz 2, § 25 Abs. 2 Satz 4 AMG ausgeführten Gründen nicht zu einer Absenkung der Anforderungen.
Die Mindestanforderungen, denen das vorzulegende Erkenntnismaterial im Nachzulassungsverfahren für homöopathische Arzneimittel genügen muss, sind anhand der "Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie" vom 9. Oktober 2002 der Kommission D zu ermitteln. Diese Kriterien sind (ebenso wie die "Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen homöopathischer Einzelmittel" vom 24. April 1997) als sachverständige Empfehlungen der in der Homöopathie besonders fachkundigen Kommissionsmitglieder einzuordnen und können deshalb bei der arzneimittelrechtlichen Prüfung herangezogen werden. Die Kriterien enthalten ein risikogestuftes System, in dem die Anforderungen an die Aussagekraft der Unterlagen mit der zunehmenden Schwere der Krankheit ansteigen.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 -, juris Rn. 16, 18 und 28; OVG NRW, Beschluss vom 7. August 2009 - 13 A 2365/08 -, juris Rn. 25.
bb. Aus den bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist am 20. April 2013 vorgelegten Unterlagen ergibt sich nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht, dass die Anwendung von „D. Saft“ zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung.
Die Klägerin beansprucht das Anwendungsgebiet „Das Anwendungsgebiet leitet sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören fieberhafte und grippale Infekte, Katarrhe und Entzündungen im Nasen- und Rachenraum. Auch zur Vorbeugung bei erhöhter Ansteckungsgefahr“. Nach den „Kriterien für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie“ der Kommission D vom 9. Oktober 2002 handelt es sich bei den genannten Anwendungsgebieten entweder um leichte Erkrankungen mit dem Indikationsanspruch I oder um mittelschwere Erkrankungen mit dem Indikationsanspruch II b. Welcher der beiden Indikationsansprüche vorliegend maßgeblich ist, bedarf keiner abschließenden Klärung. Selbst wenn man von dem Indikationsanspruch I mit den geringsten Anforderungen an die Art des Erkenntnismaterials ausgeht, erfüllt das vorgelegte Erkenntnismaterial diese Anforderungen nicht. Für den Indikationsanspruch I ist aktualisiertes Erkenntnismaterial unter Einschluss der Monographien der Kommission D vorzulegen.
Die Monographien der Kommission D können zum Beleg der Wirksamkeit der Einzelwirkstoffe nicht herangezogen werden. Denn „D. Saft“ ist nicht HAB-konform hergestellt worden (dazu (1)). Die Klägerin hat auch nicht den Nachweis der Eignung der Hilfsstoffe entsprechend den - vorrangig vor den nationalen Pharmakopöen zu beachtenden - Vorgaben des Europäischen Arzneibuchs (Ph.Eur.) erbracht (dazu (2)). Die Vorgaben des Europäischen Arzneibuchs und des Deutschen Homöopathischen Arzneibuchs beanspruchen als „präfabrizierte Sachverständigengutachten“ fachliche Geltung, wobei Subsidiarität unter Vorrang des Europäischen Arzneibuchs besteht (vgl. auch § 4 Abs. 26 AMG).
Vgl. Fleischfresser, in: Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, 135. Akt.-Lief. 2019, § 25 Arzneimittelgesetz Anm. 45; Kügel/Müller/Hoffmann, Arzneimittelgesetz, 3. Auflage 2022, § 55 Rn. 21, 31.
(1) Das Erfordernis der HAB-konformen Herstellung, damit die Monographien der Kommission D als Wirksamkeitsnachweis dienen können, leitet sich aus der Entstehungsgeschichte der Monographien ab. Mit Inkrafttreten des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 zum 1. Januar 1978 sollte für diejenigen homöopathischen Arzneimittel, die mit klinischen Indikationen vermarktet werden, eine erleichterte Möglichkeit zum Wirksamkeitsbeleg geschaffen werden. Hierzu erstellte die Kommission D Monographien für die einzelnen in der Homöopathie verwendeten Substanzen, in denen die verwendeten Ausgangssubstanzen, die bekannten Darreichungsformen und die aus der Literatur und der Erfahrung der Anwender ableitbaren klinischen Indikationen sowie eventuelle Besonderheiten der Anwendung zusammengefasst wurden. Parallel wurden die Herstellungsvorschriften im HAB festgelegt. Die Monographien der Kommission D zu homöopathischen Arzneimitteln nehmen auf das HAB Bezug; sie gelten explizit nur für die nach den darin beschriebenen Herstellungsvorschriften hergestellten Arzneimittel.
Vgl. Böttger/Kirchner, in: Fuhrmann/Klein/ Fleischfresser, Arzneimittelrecht, 3. Auflage 2020, § 4 Rn. 41.
Der Umstand, dass für die Anwendbarkeit der Monographien grundsätzlich eine HAB-konforme Herstellung erforderlich ist, wird jedenfalls in Bezug auf Arzneiträgerstoffe auch durch die Mitteilung der Kommission D über die 16. Sitzung vom 19. September 2001 zum Tagesordnungspunkt „Information zur Aufnahme neuer Herstellungsvorschriften ins Homöopathische Arzneibuch, HAB“ bestätigt. Dort hat die Kommission festgestellt, dass bei Verwendung von abweichenden Arzneiträgern eine Bezugnahme auf die Monographien der Kommission D hinsichtlich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht möglich sei. Die Monographien beruhten auf Erkenntnismaterial, dem Erfahrungen mit Arzneimitteln zugrunde lägen, die mit den in der Homöopathie üblichen und im HAB beschriebenen Arzneiträgern potenziert worden seien.
Das Arzneimittel „D. Saft“ wird nicht entsprechend den Vorschriften des HAB hergestellt. Maßgeblich sind insoweit die Herstellungsvorgaben in H 5.4.1. Danach werden die Zubereitungen und Darreichungsformen ausschließlich unter Verwendung von den im Abschnitt H 5.3 beschriebenen Arzneiträgern und Hilfsstoffen hergestellt, es sei denn, in den jeweiligen „Speziellen Herstellungsvorschriften“ (H 5.4.4) sind Ausnahmen hiervon gestattet. Der Zusatz von Geruchs- und Geschmackskorrigenzien sowie von Färbemitteln und ‑ mit Ausnahme bei Herstellung von Zubereitungen nach Vorschrift 13 ‑ viskositätserhöhenden Stoffen ist grundsätzlich nicht gestattet; der Zusatz von Konservierungsmitteln ist ebenfalls nicht gestattet, es sei denn, dass im Einzelfall in der jeweiligen Herstellungsvorschrift des Homöopathischen Arzneibuchs etwas anders vorgeschrieben ist.
Die hier in Frage stehenden Hilfsstoffe Xanthangummi, Kaliumsorbat, Saccharin-Natrium, Sorbitol-Lösung, Citronensäure-Monohydrat, Citronenöl und Orangenessenz zählen nicht zu den in der Vorschrift H 5.3 genannten Hilfsstoffen. Es handelt sich vielmehr um die nach Vorschrift 5.4.1 gerade nicht gestatteten Geschmackskorrigenzien (Saccharin, Sorbitol-Lösung, Citronenöl, Orangenessenz), viskositätserhöhenden Stoffe (Xanthangummi) und Konservierungsmittel (Kaliumsorbat).
(2) Die Klägerin hat die Eignung der Hilfsstoffe auch nicht entsprechend den Vorgaben des Europäischen Arzneibuchs nachgewiesen. Maßgebend ist die Monographie 1038 Ph.Eur. „Homöopathische Zubereitungen“. Dort heißt es:
„Darreichungsformen homöopathischer Zubereitungen entsprechen den diesbezüglichen, in den jeweiligen Monographien zu „Darreichungsformen“ im Europäischen Arzneibuch enthaltenen Anforderungen, mit den folgenden Präzisierungen:
- Als „Wirkstoffe (Arzneistoffe)“ der Darreichungsformen homöopathischer Zubereitungen gelten „Verdünnungen (Dilutionen) oder Verreibungen (Triturationen) konzentrierter homöopathischer Zubereitungen“ oder „konzentrierte homöopathische Zubereitungen“ (wie eine Urtinktur oder ein Glycerolmazerat).
- Diese Darreichungsformen können einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten.
- Sie werden unter Verwendung geeigneter Hilfsstoffe hergestellt.“
Die Klägerin muss die Eignung der Hilfsstoffe nachweisen. Dies ergibt sich aus Vorschrift 1.1 „Allgemein“ Ph.Eur., wonach, wenn in einigen Monographien die Begriffe „geeignet“ oder „angemessen“ angegeben werden, und die Monographie keine Kriterien für die Eignung angibt, diese Eignung der zuständigen Behörde nachgewiesen werden muss. Dies gilt auch für die in der Vorschrift 1.1 nicht erwähnten Hilfsstoffe, weil dort lediglich eine beispielhafte Aufzählung erfolgt („beispielsweise“).
Dabei ist der Begriff der Eignung - in der letztgenannten Präzisierung der Monographie 1038 - unter Berücksichtigung des Selbstverständnisses und der Erfahrung der homöopathischen Therapierichtung nicht auf die pharmazeutische Qualität der Hilfsstoffe beschränkt. Die Eignung der Hilfsstoffe kann dementsprechend - entgegen der Auffassung der Klägerin - nicht allein durch den Verweis auf den die pharmazeutische Qualität betreffenden Herstellungsprozess (Modul 3.2.P.3.3), die In-Prozess-Kontrollen oder ihre toxikologische Unbedenklichkeit (Modul 2.4) nachgewiesen werden. Auch eine Schlussfolgerung von der uneingeschränkt zulässigen Verwendung der eingesetzten Hilfsstoffe in allopathischen Arzneimitteln oder deren Einsatz in Lebensmitteln auf die Zulässigkeit und die Eignung der Hilfsstoffe in homöopathischen Arzneimitteln ist nicht möglich. Vielmehr ist ein Hilfsstoff im Rahmen homöopathischer Zubereitungen nur dann geeignet, wenn die homöopathischen Eigenschaften der homöopathisch arzneilich wirksamen Bestandteile durch die verwendeten Hilfsstoffe in keiner Weise beeinträchtigt und insbesondere deren Wirkungen nicht beeinträchtigt oder verändert werden. Dieses Erfordernis liegt in dem Selbstverständnis und den Besonderheiten der homöopathischen Therapierichtung begründet.
Die homöopathischen Arzneimittel unterscheiden sich von allopathischen Arzneimitteln durch das Wirkprinzip. Während allopathische Arzneimittel eine pharmakologische Wirkung haben, wirken homöopathische Arzneimittel aufgrund des sog. Ähnlichkeitsprinzips („similia similibus curentur“). Es wird ein Mittel gewählt, dessen typisches Symptombild (Arzneimittelbild) dem individuellen Symptombild des erkrankten Menschen möglichst ähnlich ist. Krankheitssymptome, die eine bestimmte Substanz in unverdünnter Form bei gesunden Menschen hervorruft, sollen bei kranken Menschen mit ähnlichen Symptomen durch die Zufuhr derselben Substanz in verdünnter Form geheilt werden. Die Beibringung der Substanz soll die Selbstheilungskräfte des Körpers aktivieren, das Gleichgewicht des gestörten Organismus wiederherzustellen. Für diesen Anreiz genügt daher ein Arzneistoff in sehr verdünnter Form, so dass keine Dosis-Wirkungs-Beziehung besteht, der Behandlungserfolg also nicht von der Menge des zugeführten Arzneistoffs abhängt.
Vgl. Böttger/Kirchner, in: Fuhrmann/Klein/ Fleischfresser, Arzneimittelrecht, 3. Auflage 2020, § 4 Rn. 10 ff.; OVG NRW, Urteil vom 5. Dezember 2016 - 13 A 1720/15 -, juris Rn. 80 ff., sowie vorausgehend VG Köln, Urteil vom 2. Juni 2015 - 7 K 4834/13 -, juris Rn. 89.
(a) Der Nachweis der Eignung kann vorliegend nicht etwa entfallen, weil die Eignung der Hilfsstoffe offensichtlich wäre. Nach dem HAB bestehen vielmehr Anhaltspunkte, die gegen eine Eignung sprechen. In dem Katalog der zulässigen Hilfsstoffe nach der Vorschrift H 5.3 ist keiner der zugesetzten Stoffe gelistet. Auch der Umstand, dass nach der Vorschrift H 5.4.1 der Zusatz von Geruchs- und Geschmackskorrigenzien, Färbemitteln und viskositätserhöhenden Stoffen sowie Konservierungsmitteln nicht gestattet ist, spricht gegen eine offensichtliche Eignung der verwendeten Hilfsstoffe. Im Hinblick auf den Hilfsstoff Citronensäure-Monohydrat spricht die für Citronensäure („Acidum citricum“) vorhandene Monographie der Kommission D für das Anwendungsgebiet „Zahnfleischblutungen; auszehrenden Krankheiten“ gegen eine Eignung als Hilfsstoff, da sie in der homöopathischen Therapie als Wirkstoff eingesetzt und somit eine homöopathische Wirkung auch auf die eingesetzten Wirkstoffe nicht ohne Weiteres ausgeschlossen werden kann. Überdies kann eine offensichtliche Eignung der Hilfsstoffe Orangenessenz und Citronenöl aufgrund ihrer Qualifikation als ätherische Öle nicht angenommen werden. Zwar schließt das Ph.Eur. die Verwendung von ätherischen Ölen nicht grundsätzlich aus. Die Monographie 2371 Ph.Eur. „Vorschriften zur Herstellung konzentrierter Zubereitungen und zur Potenzierung“ gibt differenzierte Regelungen für die Herstellung von Urtinkturen aus Pflanzen u. a. in Abhängigkeit vom jeweiligen Gehalt an ätherischen Ölen vor. So wird unter Ziffer 1.1.5 und 1.1.6 die Herstellung von Urtinkturen aus Pflanzen mit ätherischen Ölen oder Harzen beschrieben. Jedoch ergibt sich aus der von der Beklagten vorgelegten Literatur, dass ätherische Öle nach der homöopathischen Arzneimittellehre die homöopathische Wirkung der Wirkstoffe beeinflussen können. Danach kann nach der Gabe eines Arzneimittels „im Prinzip jeder starke Einfluss auf den Patienten die Wirkung dieses Mittels stören oder es antidotieren. […] Antidotieren können hierbei ätherische Öle, Elektrosmog, Fernsehen genauso wie Drogen oder Kaffee.“
Vgl. Blasig-Jäger/Vint: Arzneimittelbeziehungen, 2. Auflage 1999, „Antidote“, Anlage B1.
Das Votum der Kommission D vom 17. März 2004 bestätigt dies. Im entsprechenden Sitzungsprotokoll wird unter TOP 5.5 ausgeführt, dass die enthaltenen Hilfsstoffe nach homöopathischem Verständnis nicht akzeptabel seien. Aufgrund der vorliegenden Erkenntnisse könnten Wechselwirkungen zwischen den Hilfsstoffen und den Wirkstoffen nicht beurteilt werden.
Die Verwendung von nicht im HAB gelisteten Hilfsstoffen wie Butylhydroxytoluol in homöopathischen Salben lässt entgegen der Auffassung der Klägerin nicht den Schluss zu, es bestehe eine uneingeschränkte Eignung aller Hilfsstoffe, die keines weiteren Nachweises bedürfte. Im Gegensatz zu homöopathischen Zubereitungen im Allgemeinen gilt für homöopathische Salben die spezielle Vorschrift 13 HAB, die Hilfsstoffe ausdrücklich zulässt. Danach werden Salben aus einer oder mehreren nach Vorschriften des Homöopathischen Arzneibuchs hergestellten Zubereitung/en und einer geeigneten Grundlage hergestellt. Bei dem von der Klägerin benannten Butylhydroxytoluol handelt es sich nicht um einen zugesetzten Hilfsstoff, sondern um einen in handelsüblichen Salbengrundlagen auf Wollwachsbasis enthaltenen Inhaltsstoff.
Auf einen Nachweis der Eignung konnte auch nicht deshalb verzichtet werden, weil durch die Zulassungen entsprechender Arzneimittel in Österreich und Tschechien die Eignung der Hilfsstoffe bereits nachgewiesen wäre. Aus den eingereichten Zulassungsunterlagen sowie den Zulassungen ergibt sich weder, dass die Eignung der Hilfsstoffe in beiden Ländern geprüft worden wäre, noch, welche Kriterien für die Prüfung der Hilfsstoffe dort jeweils gelten. Zudem ist nicht erkennbar, ob die Klägerin die österreichischen und tschechischen Behörden auf das in Deutschland in Zusammenhang mit den verwendeten Hilfsstoffen schwebende Nachzulassungsverfahren hingewiesen hat.
(b) Den danach erforderlichen Nachweis der Eignung der Hilfsstoffe hat die Klägerin im Mängelbeseitigungsverfahren nicht erbracht.
(aa) Die Dünnschichtchromatogramme der Wirkstoffe ohne die fraglichen Hilfsstoffe in Kombination mit den Dünnschichtchromatogrammen unter Zusatz der Hilfsstoffe vermögen nicht zu belegen, dass die Hilfsstoffe die Wirkstoffe nicht beeinträchtigen, namentlich deren Wirkung nicht beeinträchtigen oder verändern. Wie das Verwaltungsgericht zutreffend ausgeführt hat, ist diese Analysemethode für die Feststellung arzneilicher Eigenschaften eines Stoffgemischs ungeeignet. Mit dünnschichtchromatographischen Aufnahmen lässt sich lediglich die stoffliche Identität oder aber eine mögliche Verunreinigung nachweisen. Der Aussagege-halt der Aufnahmen ist zudem, worauf das BfArM zutreffend hingewiesen hat, dadurch eingeschränkt, dass jeweils nur eine Aufnahme pro Wirkstoff angefertigt wurde, so dass mögliche Veränderungen in Abhängigkeit vom Zeitablauf nicht abgebildet wurden. Unabhängig davon hat die Klägerin auch für zwei der vier Wirkstoffe keine erkennbare Aufnahme vorgelegt. Für die Wirkstoffe Aconitum napellus D4 und Atropa belladonna D4 blieben die Aufnahmen ohne Ergebnis, da die Verdünnung bereits zu hoch war.
(bb) Mit der zur Stellungnahme zum Mängelschreiben vorgelegten Aufstellung homöopathischer Literatur zu den Einzelwirkstoffen gelingt der Klägerin ein Eignungsnachweis ebenfalls nicht. Es sind keine Anhaltspunkte dafür vorgetragen oder ersichtlich, dass die angeführte Literatur auf Untersuchungen mit den jeweiligen Wirkstoffen unter Beifügung der hier fraglichen Hilfsstoffe beruht. Es spricht - wie die Beklagte zutreffend vorträgt - Überwiegendes dafür, dass auch die der Literatur zugrundeliegenden Untersuchungen nur mit den traditionell in der homöopathischen Therapie verwendeten Alkohol-Wasser-Gemischen, Milchzucker oder Saccharose als Trägersubstanz ohne weitere Zusätze durchgeführt worden sind.
cc) Auch mit den vorgelegten Anwendungsbeobachtungen CAS/K/00105, CAS/K/01808 und CASN0212 hat die Klägerin die Eignung der Hilfsstoffe nicht nachgewiesen. Zwar stellen Anwendungsbeobachtungen unter Berücksichtigung der Besonderheiten der homöopathischen Therapie grundsätzlich zulässiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial für die Wirksamkeitsbegründung homöopathischer Arzneimittel im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG dar.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 -, juris Rn. 18, und vom 18. Mai 2010 - 3 C 25.09 -, A&R 2010, 481 = juris Rn. 21; OVG NRW, Urteil vom 7. November 2012 - 13 A 2710/08 -, juris Rn. 63, sowie Beschluss vom 9. Februar 2011 - 13 A 2079/09 -, juris Rn. 16.
Dies ergibt sich auch aus § 2 Abs. 2 AMPV, wonach zum wissenschaftlichen Erkenntnismaterial für homöopathische Arzneimittel auch Studien und Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, und Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zählen. Nach den Kriterien der Kommission D für Erkenntnismaterial zu klinischen Indikationen in der Homöopathie vom 9. Oktober 2002 kann eine Anwendungsbeobachtung auch grundsätzlich zur Begründung eines Indikationsanspruchs herangezogen werden.
Allerdings sind die innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist eingereichten Anwendungsbeobachtungen aufgrund der jeweiligen Studienkonzeption und ‑durchführung nicht geeignet, die Eignung der Hilfsstoffe zu belegen und damit die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels zu begründen.
Insoweit ist zunächst zu berücksichtigen, dass die Anwendungsbeobachtung CASN0212 aufgrund der Präklusion nach § 105 Abs. 5 Sätze 2 und 3 AMG nur in Gestalt des rechtzeitig vor Fristablauf übersandten Zwischenberichts vom 28. März 2013, nicht aber mit dem ‑ nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist übersandten - Abschlussbericht vom 30. Juli 2013 Berücksichtigung finden kann. Zum Zeitpunkt des Zwischenberichts standen Daten von 796 Patienten in den Altersgruppen Kleinkinder von einem bis sechs Jahren, Kinder von sieben bis zwölf Jahren und Jugendliche/Erwachsene ab 13 Jahren zur Verfügung.
Die hier nachzuweisende Eignung der Hilfsstoffe war bei keiner der drei Studien als Studienziel vorgesehen oder formuliert. Die Wirksamkeit des Arzneimittels war lediglich im Rahmen der Anwendungsbeobachtung CAS/K/00105 aus dem Jahr 2006 mit 300 Kindern im Alter zwischen sechs Monaten und zwölf Jahren („Wirkung und Verträglichkeit von D. Saft bei Säuglingen und Kindern mit grippalem Infekt und Entzündungen der oberen Luftwege“) primäres Studienziel. Mit der Studie CAS/K/01808 aus dem Jahr 2009 („Compliance und Akzeptanz (Geschmack) von D. im Vergleich zu D. Saft bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren mit akutem fieberhaftem grippalen Infekt“) mit 200 Studienteilnehmern sollte hingegen primär die Compliance und Akzeptanz des Geschmacks von „D. “ im Vergleich zu „D. Saft“ bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren und Erwachsenen, die an typischen Symptomen eines akuten fieberhaften grippalen Infekts leiden, überprüft werden. Zusätzlich wurden Daten zur Wirkung und Verträglichkeit von „D. “ im Vergleich zu „D. N Saft“ erhoben. Hauptziel der größeren Studie CASN0212 aus dem Jahr 2013 („Nicht-interventionelle, prospektive, multizentrische Studie zu Sicherheit, Compliance und Symptomverlauf bei Kleinkindern, Kindern und Erwachsenen mit akutem grippalem Infekt unter der Anwendung von D. Saft“) war hingegen, Erkenntnisse zur Sicherheit über Art, Intensität und Dauer unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) und insbesondere auch über Erstverschlimmerungen und Arzneimittelprüfsymptome, von „D. Saft“ bei Patienten mit Erkältungskrankheiten (fieberhafte und grippale Infekte, Katarrhe und Entzündungen im Nasen- und Rachenraum) zu erhalten und unter den Bedingungen der routinemäßigen, individuellen Anwendung des Arzneimittels in der zugelassenen Dosierung zu dokumentieren. Der Symptomverlauf bzw. die Wirksamkeit war lediglich als sekundäre Zielgröße in die Auswertung aufgenommen worden.
Soweit die Klägerin das Anwendungsgebiet „fieberhafte und grippale Infekte, Katarrhe und Entzündungen im Nasen- und Rachenraum, auch zur Vorbeugung bei erhöhter Ansteckungsgefahr“ beansprucht, lassen die Studien aufgrund der gewählten Ein- und Ausschlusskriterien keine auswertbaren Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit in Bezug auf alle beanspruchten Anwendungsgebiete zu. So waren Patienten mit Katarrhen und Entzündungen im Nasen- und Rachenraum ohne Fieber nicht in die Studien CAS/K/00105 und CAS/K/01808 eingeschlossen. An der Anwendungsbeobachtung CAS/K/00105 nahmen nur Mädchen und Jungen teil, die an typischen Grippesymptomen (Fieber, Husten, Schnupfen, Halsschmerzen, Kopf- und/oder Gliederschmerzen) litten. Die Anwendungsbeobachtung CAS/K/01808 schloss nur Patienten mit akutem fieberhaftem Infekt ein. Das (von der Beklagten beanstandete) Anwendungsgebiet „zur Vorbeugung bei erhöhter Ansteckungsgefahr“ wurde von keiner Studie in die Beobachtung miteinbezogen.
Zwar kommen alle drei Anwendungsbeobachtungen zu dem Ergebnis, dass unter Einnahme des Arzneimittels eine Besserung der Symptomatik eingetreten ist. In CAS/K/00105 trat unter Therapie mit „D. Saft“ eine deutliche Besserung der Symptome Fieber, Husten und Schnupfen bei 54 bis 92,7 Prozent der Kinder ein, die mittlere Behandlungsdauer betrug sieben Tage. Nach der ärztlichen Abschlussbewertung sei die Wirksamkeit in 73,2 bis 82,8 Prozent, nach der Einschätzung von Patienten bzw. Eltern in 73,2 bis 83,9 Prozent der Fälle als „gut“ oder „sehr gut“ zu bezeichnen. In der Studie CAS/K/01808 besserte sich bei 95 Prozent der Erwachsenen und 86,7 Prozent der Kinder die Intensität des akuten fieberhaften grippalen Infekts im Behandlungsverlauf. Die Wirksamkeit wurde durch die behandelnden Ärzte für Erwachsene zu 74,1 Prozent, für Kinder zu 65,5 Prozent als „gut“ oder „sehr gut“ bewertet. Auffällig ist insoweit, dass die Wirksamkeit der Tropfen „D. “ durch die Ärzte besser beurteilt wurde als die von „D. Saft“, was für Auswirkungen der Hilfsstoffe auf die Wirksamkeit des Arzneimittels und damit gegen deren Eignung spricht. Für die Anwendungsbeobachtung CASN0212 enthält der Zwischenbericht zum Symptomverlauf keine Daten; das Hauptaugenmerk im Rahmen der Zwischenauswertung habe auf den Aspekten der Sicherheit und Verträglichkeit gelegen. Die mittlere Behandlungs- sowie Genesungsdauer betrug nach den bereits vorliegenden Daten ca. sieben bis acht Tage. Die behandelnden Ärzte beurteilten die Wirksamkeit für 48,5 Prozent der Patienten mit „sehr gut“, für 38,2 Prozent mit „gut“, die Patienten beurteilten die Wirksamkeit in 34,1 Prozent als „sehr gut“ und in 51,5 Prozent als „gut“.
Aus diesen Ergebnissen lassen sich jedoch keine wissenschaftlich belastbaren Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit des Arzneimittels (mit den Hilfsstoffen) ableiten, da es sich bei der Erkrankung „fieberhafte und grippale Infekte, Katarrhe und Entzündungen im Nasen- und Rachenraum“ und insbesondere dem in den Anwendungsbeobachtungen eingeschlossenen „fieberhaften Infekt“ um selbstlimitierende Erkrankungen handelt, die in der Regel allein durch Zeitablauf abheilen, so dass keine Aussage dazu möglich ist, ob die Einnahme des Arzneimittels kausal für die Heilung war. Auch eine Berücksichtigung der weiteren Daten und damit auch einer größeren Zahl von Studienteilnehmern aus dem Abschlussbericht der Studie CASN0212 vom 30. Juli 2013 führte im Übrigen nicht zu einem anderen Ergebnis. Die Beurteilung der Wirksamkeit ist gegenüber dem Zwischenbericht geringfügig schlechter: Die behandelnden Ärzte beurteilten die Wirksamkeit für 45 Prozent der Patienten mit „sehr gut“, für 39,8 Prozent mit „gut“, von den Patienten beurteilten die Wirksamkeit 32,6 Prozent als „sehr gut“ und 48,1 Prozent als „gut“. Soweit die Intensität der Symptome Schnupfen, Husten, Fieber, Halsschmerzen, Kopf- und Gliederschmerzen in allen Altersgruppen nach drei Tagen deutlich zurückging und 80 Prozent der Patienten am siebten Behandlungstag keine Hals-, Kopf- oder Gliederschmerzen bzw. 90 Prozent am sechsten bis achten Behandlungstag kein Fieber mehr hatten und 93 Prozent im Beobachtungszeitraum genesen waren, wobei die mittlere Genesungsdauer sieben Tage betrug, ist auch auf der Grundlage dieser Daten nicht feststellbar, ob die Besserung der Symptome sowie die Genesung auf die Behandlung mit dem Arzneimittel oder aber auf den Zeitablauf zurückzuführen ist.
Hinzu kommt, dass in allen Studien die Einnahme von Begleitmedikation erfolgte. Dies betraf in der Studie CAS/K/00105 73 Prozent bis 78 Prozent der Patienten und in der Studie CAS/K/01808 51,5 Prozent. Auch in der Studie CASN0212 war Begleitmedikation zugelassen, der Zwischenbericht enthält jedoch keine Angaben über den Anteil der Patienten mit Begleitmedikation. Vor dem Hintergrund der in erheblichem Umfang eingenommenen Begleitmedikation ist keine wissenschaftliche Auswertung zu der Frage möglich, auf welchen Umstand der Besserungseintritt zurückzuführen ist.
Darüber hinaus scheitert ein Wirksamkeitsnachweis (allein) durch Anwendungsbeobachtungen regelmäßig daran, dass sie - anders als randomisierte klinische Wirksamkeitsstudien - gegenüber der behandelten Gruppe regelmäßig keine Vergleichsgruppe haben, mit deren Hilfe sich Placeboeffekte weitgehend ausschließen lassen.
Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 9. Februar 2011 - 13 A 2079/09 -, juris Rn. 18.
So ist es auch hier. Keine der drei Anwendungsbeobachtungen hat eine Vergleichsgruppe in die Betrachtung miteinbezogen.
dd) Sollte der im Termin zur mündlichen Verhandlung gestellte Beweisantrag (auch) auf die Klärung der Frage zielen, ob nach Einschätzung der Kommission D die Klägerin den Nachweis der Eignung der verwendeten Hilfsstoffe erbracht hat, ist diesem Beweisantrag nicht nachzugehen. Denn dabei handelt es sich um eine rechtliche Bewertung, die dem Gericht vorbehalten ist. Zur Beurteilung der Frage, ob die von der Klägerin innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist eingereichten Unterlagen zum Nachweis der Eignung der Hilfsstoffe ausreichen, bedarf es auch keiner weiteren Aufklärung mithilfe (pharmazeutischen oder medizinischen) Sachverstands.
(ee) Der Umstand, dass das vorgelegte Erkenntnismaterial zum Nachweis der Wirksamkeit für das Arzneimittel „D. Saft“ im Anwendungsgebiet „fieberhafte und grippale Infekte, Katarrhe und Entzündungen im Nasen- und Rachenraum, auch zur Vorbeugung bei erhöhter Ansteckungsgefahr" zur Überzeugung des Senats nicht ausreicht, steht entgegen der Auffassung der Klägerin nicht im Widerspruch zur Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts, wonach im Rahmen der Nachzulassung homöopathischer Arzneimittel keine Unterlagen über eine pharmakologisch-toxikologische und eine klinische Prüfung vorzulegen sind.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 21. Juni 2007 - 3 C 39.06 -, juris Rn. 34.
Der dem o. g. Urteil zugrunde liegende Sachverhalt ist mit dem vorliegenden Fall nicht vergleichbar. Dort stellte sich nicht die Frage, ob das Arzneimittel grundsätzlich wirksam ist, sondern ob zur Abwendung des geforderten Anwendungsausschlusses in Bezug auf Kinder weiteres Erkenntnismaterial vorzulegen ist. So lagen in dem vom Bundesverwaltungsgericht entschiedenen Fall für sämtliche Wirkstoffe des Arzneimittels Aufbereitungsmonographien vor, die die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Wirkstoffe belegten. Ebenso genügte das dortige Präparat den Bewertungskriterien der Kommission D nach § 25 Abs. 6 und 7 AMG für fixe Kombinationen homöopathischer Einzelmittel vom 24. April 1997.
(ff) Ob das BfArM von der Klägerin zum Nachweis der Eignung - wie von der Klägerin gerügt - die Durchführung einer homöopathischen Arzneimittelprüfung fordern darf, kann vorliegend offen bleiben. Hierauf kommt es nicht an. Entscheidungserheblich ist allein die Frage, ob die Klägerin mit den innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegten Unterlagen die Eignung der Hilfsstoffe nachgewiesen und damit die Wirksamkeit des Arzneimittels begründet hat. Hierfür reichen die vorgelegten Unterlagen jedenfalls nicht aus.
(gg) Unerheblich für die Entscheidung über den Zulassungsantrag ist schließlich der Einwand der Klägerin, die Beklagte habe in anderen (angeblich vergleichbaren) Fällen Nachzulassungen für homöopathische Arzneimittel mit nicht im HAB monographierten Hilfsstoffen erteilt. Daraus kann die Klägerin schon deshalb nichts für sie Günstiges herleiten, weil die Entscheidung allein an den objektiven Zulassungsvoraussetzungen auszurichten ist. Einen Gleichbehandlungsanspruch darauf, dass ein in einem anderen (Nach-)Zulassungsverfahren gemachter Fehler im vorliegenden Verfahren wiederholt wird, gibt es deshalb nicht.
Vgl. OVG NRW, Beschluss vom 7. August 2009 - 13 A 2365/08 -, juris Rn. 32 m. w. N., sowie Urteil vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 -, juris Rn. 47.
b. Damit sind auch die Voraussetzungen des Versagungsgrundes nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 AMG erfüllt, da die vorgelegten Unterlagen im Hinblick auf den erforderlichen Eignungsnachweis der Hilfsstoffe unvollständig sind.
c. Aufgrund des fehlenden Nachweises der Eignung der Hilfsstoffe liegt auch der Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 Alt. 1 AMG vor. Danach darf die zuständige Behörde die Zulassung versagen, wenn das Arzneimittel nicht nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln hergestellt wird. Gemäß § 55 Abs. 8 Satz 1 AMG dürfen bei der Herstellung von Arzneimitteln nur Stoffe und die Behältnisse und Umhüllungen, soweit sie mit Arzneimitteln in Berührung kommen, verwendet werden und nur Darreichungsformen angefertigt werden, die den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen. Die anerkannten pharmazeutischen Regeln sind gemäß § 55 Abs. 1 AMG im Arzneibuch niedergelegt. Unter Berücksichtigung des Vorrangs des Europäischen Arzneibuchs ist für die Herstellung des Arzneimittels „D. Saft“ die bereits erwähnte Monographie 1038 Ph.Eur. „Homöopathische Zubereitungen“ maßgebend. Das Arzneimittel „D. Saft“ ist nicht nach den dort vorgegebenen Regeln hergestellt, da die Klägerin den Nachweis der Eignung der Hilfsstoffe trotz entsprechender Aufforderung durch die Beklagte nicht erbracht hat. Es wird auf die oben stehenden Ausführungen Bezug genommen.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 2 VwGO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i. V. m. §§ 708 Nr. 10, 711 ZPO.
Die Revision ist nicht zuzulassen, da die Voraussetzungen hierfür (§ 132 Abs. 2 VwGO) nicht vorliegen.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 708 Nr. 10, 711 ZPO
§ 46 VwVfG
§ 88 VwGO
§ 25b AMG
§ 105 AMG
§ 25b AMG
§ 2 AMPV
§ 46 VwVfG
§ 25 Arzneimittelgesetz
§ 167 VwGO
§ 42 Abs. 1 Alt. 2 VwGO
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 25 Abs. 7 Satz 4 AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 4 Abs. 26 AMG
§ 105 Abs. 4c AMG
§ 105 Abs. 4c AMG
§ 105 Abs. 4f AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1, 2, 3, 4 Alt. 2 und 5a AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 und Nr. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 und Nr. 5a AMG
§ 105 Abs. 4c AMG
§ 25b Abs. 6 AMG
§ 25b Abs. 6 AMG
§ 25b Abs. 6 AMG
§ 4 Abs. 26 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 und Nr. 5a AMG
§ 105 Abs. 4c AMG
§ 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO
§ 105 Abs. 3 AMG
§ 105 Abs. 4c Nr. 2 AMG
§ 25b Abs. 1 bis Abs. 5 AMG
§ 25b Abs. 2 AMG
§ 25b Abs. 2 AMG
§ 105a Abs. 4c AMG
§ 2 Abs. 1 Satz 1 AMPV
§ 2 Abs. 2 AMPV
§ 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG
§ 105 Abs. 4f AMG
§ 105 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 7 Satz 5 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG
§ 244 Abs. 3 Satz 3 Nr. 2 StPO
§ 105 Abs. 1 AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 4 AMG
§ 21 Abs. 1 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 4a Satz 2 AMG
§ 105 Abs. 4f Satz 2 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 25 Abs. 6 und 7 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 Alt. 1 AMG
§ 55 Abs. 8 Satz 1 AMG
§ 55 Abs. 1 AMG
§ 154 Abs. 2 VwGO
§ 132 Abs. 2 VwGO

Zitierte Entscheidungen: BVerwGE 94, 215
7 K 402/06
3 C 39.06
13 A 4996/04
3 C 10.10
3 C 11.10
3 C 2.11
13 A 2103/08
13 A 5160/05
13 A 228/08
13 A 1522/08
13 A 385/07
3 C 25.09
13 A 328/04
13 A 4137/03
13 A 1237/16
13 A 58/09
3 C 21.91
3 C 46.91
13 A 2365/08
13 A 2085/07
3 C 23.07
13 A 1720/15
7 K 4834/13
13 A 2710/08
13 A 2079/09