Oberverwaltungsgericht Nordrhein-Westfalen (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2013-11-22, Aktenzeichen 13 A 692/10
ECLI: ECLI:DE:OVGNRW:2013:1122.13A692.10.00

Tenor:
Die Berufung der Klägerin gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 9. Februar 2010 wird zurückgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Berufungsverfahrens.
Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110 % des auf Grund des Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leistet.
Die Revision wird nicht zugelassen.
Die Klägerin begehrt für das von ihr vertriebene Arzneimittel B. 200® die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung. Die zur Therapie degenerativer Gelenkkrankheiten vorgesehenen Filmtabletten enthalten als arzneilich wirksamen Bestandteil jeweils 200 mg Oxaceprol.
Das Arzneimittel wurde im Juni 1978 gemäß Art. 3 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) unter der damaligen Bezeichnung „N-B1. -L-hydroxyprolin“ mit dem Wirkstoff Oxaceprol 200 mg pro Filmtablette angezeigt. Als Anwendungsgebiete waren angegeben:
„Rheumatologie:
- Degenerative Gelenkerkrankungen
- Arthrosen der Wirbelsäule
- Arthrosen der Gelenke
- Periarthritis
- Arthritis
- Gelenkentzündung
- Bursitis
- Tendinitis
- Tendovaginitis
Dermatologie: Schlecht heilende Wunden, z. B.
- nach Verbrennungen
- Unterschenkelgeschwüre
- Keloedakne
Chirurgie:
- Verzögerte Wundheilung
- Hauttransplantationen
- Keloidbildung“
Am 4. Dezember 1989 stellte die Klägerin den sogenannten Kurzantrag auf Verlängerung der Zulassung für das inzwischen als B. 200® bezeichnete Arzneimittel. Als Anwendungsgebiete wurden angegeben: „Zur Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen im schmerzhaften oder entzündlichen Stadium, primär entzündlicher Erkrankungen der Gelenke und ihrer angrenzenden Gewebe sowie entzündlicher Bindegewebserkrankungen.“
Den sogenannten Langantrag stellte die Klägerin am 3. August 1993 und führte in der Gebrauchs- und Fachinformation (Stand April 1993) zu den Anwendungsgebieten aus: „Degenerative Gelenkerkrankungen in schmerzhaften oder entzündlichen Stadien (Arthrosen z.B. des Knies, der Hüfte, der Schulter, der Wirbelsäule, der kleinen Gelenke, Polyarthrosen; Chondropathia patellae), Arthritis, Periarthritis, Bursitis, Tendinitis, Tendovaginitis. Entzündliche Bindegewebserkrankungen“. Zur Dosierung und Art und Dauer der Anwendung hieß es in der Fachinformation weiter: „Soweit nicht anders verordnet, beträgt die Normdosierung 3 x täglich 1 Filmtablette. Je nach Schwere der Erkrankung kann die Tagesdosis, besonders zu Beginn einer Behandlung, auf 3 x 2 Filmtabletten erhöht werden. B. 200® Filmtabletten werden vorzugsweise vor einer Mahlzeit unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Die Dauer der Einnahme ist von der Art und der Ausprägung der Erkrankung abhängig und ist individuell festzulegen.“
Am 11. Dezember 1995 nahm die Klägerin ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung zurück.
Am 25. Januar 2001 beantragte die Klägerin das Wiederaufgreifen des Verfahrens nach § 105 Abs. 5c des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG) und die Verlängerung der Zulassung gemäß § 105 AMG. Dem Antrag waren die nach § 105 Abs. 4a Satz 1 AMG erforderlichen Unterlagen beigefügt. Im Mai 2001 übersandte die Klägerin die aktuelle Fachinformation (Stand Februar 2001). Die Angaben zu den Anwendungsgebieten und zur Dosierung sowie zur Art und Dauer der Anwendung entsprachen der Fachinformation aus dem Jahr 1993.
Unter dem 7. April 2003 übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin eine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie, die dem Arzneimittel einen extrem mangelhaften Zustand attestierte. Der Klägerin wurde Gelegenheit zur Stellungnahme innerhalb von einem Monat gegeben. In der Anlage hieß es u.a., die vorgelegten Studien reichten nicht aus, die klinische Wirksamkeit einer Anwendung in den genannten Anwendungsgebieten ausreichend zu begründen. Weder die beanspruchten Dosierungen noch die beanspruchte Art und Dauer der Anwendung seien plausibel. Die eingereichten Studien könnten mangels wissenschaftlicher Aussagekraft nicht als Beleg für den Nachweis der klinischen Wirksamkeit akzeptiert werden.
Mit Schreiben vom 14. April 2003 beantragte die Klägerin Fristverlängerung und stellte in Aussicht, eine weitere Studie zu den Anwendungsgebieten Gon- und Coxarthrose vorzulegen. Nach Vorlage eines Prüfplans „Oxaceprol gegen Placebo - Vergleichende klinische Prüfung bei Gon- und Coxarthrose“ mit Schreiben vom 30. April 2003 verlängerte das BfArM die Mängelbeseitigungsfrist mit Schreiben vom 21. Juli 2003 auf zwölf Monate. Im Oktober 2003 übersandte das BfArM der Klägerin eine pharmakologisch-toxikologische Stellungnahme und gab ihr Gelegenheit, zu dieser innerhalb der bereits gesetzten Frist bis zum 15. Juli 2004 Stellung zu nehmen.
Am 15. Juli 2004 reichte die Klägerin u.a. die Dokumentation zweier neu durchgeführter Studien zur Pharmakokinetik/Bioverfügbarkeit („2004 000 005 OX/TAB.CHS“) und zur Wirksamkeit gegenüber Placebo („OXAGON03“) sowie fachliche Stellungnahmen zur Pharmakologie/Toxikologie und zur Medizin ein. Beigefügt war die Fachinformation (Stand Juli 2004), in der die Anwendungsgebiete wie folgt beschrieben waren: „Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzhaften Stadien bei Arthrosen (z.B. Gonarthrose, Coxarthrose)“. Zur Dosierung, Art und Dauer der Anwendung war dort ausgeführt: „Soweit nicht anders verordnet, beträgt die Normdosierung, insbesondere zu Beginn der Behandlung über die ersten 3 Wochen 3 x täglich 2 Filmtabletten. Je nach Bedarf kann die Tagesdosis auch auf 3 x 1 Filmtablette reduziert werden. B. 200® Filmtabletten werden vor oder zu den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen. Die Dauer der Anwendung beträgt in der Regel 3 – 6 Wochen und wird vom Arzt festgelegt“.
Mit Bescheid vom 26. September 2005 lehnte das BfArM den Antrag auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das Arzneimittel B. 200® ab. Zur Begründung führte es aus: Die mit Mängelschreiben vom 7. April 2003 mitgeteilten Beanstandungen seien nicht innerhalb der gesetzten Mängelbeseitigungsfrist beseitigt worden. Das Arzneimittel sei nicht im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden und dem Arzneimittel fehle die angegebene therapeutische Wirksamkeit bzw. diese sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG). Weder die beanspruchten Dosierungen noch die Dauer und Art der Anwendung seien auf der Grundlage der Studien plausibel nachvollziehbar. Die Studien zur klinischen Wirksamkeit wiesen wesentliche Einschränkungen in ihrer Aussagefähigkeit auf und könnten daher nicht als Beleg für den Nachweis der klinischen Wirksamkeit akzeptiert werden. Das BfArM ging in dem Bescheid auf die von der Klägerin eingereichten wissenschaftlichen Studien ein.
Mit ihrer am 22. Oktober 2005 erhobenen Klage hat die Klägerin die folgende Indikation beansprucht: „Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzlichen Stadien bei Arthrosen (z.B. Gonarthrose, Coxarthrose). Dosierung: Soweit nicht anders verordnet, beträgt die Normaldosierung, insbesondere zu Beginn der Behandlung über die ersten 3 Wochen 3 x täglich 2 Filmtabletten. Je nach Bedarf kann die Tagesdosis auch auf 3 x 1 Filmtablette reduziert werden. B. 200® Filmtabletten werden vor oder zu den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. in einem Glas Wasser) eingenommen. Die Dauer der Anwendung beträgt in der Regel 3 – 6 Wochen und wird vom Arzt festgelegt.“
Zur Begründung ihrer Klage hat die Klägerin ausgeführt: Durch den im Antrag auf Verlängerung der Zulassung vom 4. Dezember 1989 genannten Begriff „entzündliche Bindegewebserkrankung“ seien die in der Anzeige vom Juni 1978 genannten Anwendungsgebiete nicht unzulässigerweise erweitert worden. Im Übrigen sei eine Teilung des Arzneimittels in fiktiv zugelassene und nicht fiktiv zugelassene Anwendungsgebiete möglich.
Es handele sich vorliegend um ein Arzneimittel, das bereits seit mehr als 30 Jahren in der EU etabliert sei. Die Beklagte könne an ein solches Arzneimittel nicht dieselben Kriterien anlegen wie an einen Neuzulassungsantrag. Dass für die Wirksamkeitsbegründung eines seit Jahrzehnten eingesetzten Arzneimittels andere Maßstäbe anzulegen seien als an den Wirksamkeitsnachweis eines neuen Wirkstoffs, sei sowohl im Arzneimittelgesetz als auch in EU-Guidelines (1999/83/EG bzw. 2001/83/EG) verankert. Sie habe eine placebokontrollierte Studie unter der Bezeichnung OXAGON03 durchgeführt. Diese erfülle alle biometrischen und klinischen Ziele für den Nachweis der Wirksamkeit, entspreche der aktuellen Leitlinie CPMP/EWP/784/97 - die Leitlinie CPMP/EWP/556/97 sei nach dem Verzicht auf die Indikation „rheumatische Arthritis“ entbehrlich - und belege zusammen mit den weiteren Pivotalstudien Nr. 5, 6 und 7 die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Oxaceprol (nach drei Wochen Behandlungsdauer) für die Anwendung in der beanspruchten Indikation. Die von der Beklagten gegen die Studie OXAGON03 erhobenen Einwände seien nicht stichhaltig, wie sich aus den von ihr vorgelegten biometrischen Stellungnahmen ergebe. Die quantitativen Aspekte der Verwendung des etablierten Wirkstoffs Oxaceprol, der Grad des wissenschaftliches Interesses der Verwendung sowie die Kohärenz der wissenschaftlichen Bewertung seien ausführlich dargelegt und bestätigt worden durch eine externe wissenschaftliche Stellungnahme. Vorgelegte Studien seien von der Beklagten weitgehend unberücksichtigt geblieben. Durch zwei neue Studien seien die vom BfArM mitgeteilten Mängel beseitigt worden. Auch die Dosierung und die Angaben zur Dauer der Anwendung seien durch die vorgelegten Unterlagen, insbesondere durch die im Verfahren eingereichte Studie zur Pharmakokinetik, hinreichend begründet. Bei ihrer Forderung nach einer Langzeitstudie und einer Dosisfindungsstudie lasse die Beklagte außer Acht, dass es sich um ein Präparat handele, das die Anforderungen des „well-established-use“ erfülle. Das vorgelegte Erfahrungsmaterial sei ausreichend, um die Anwendungsdauer und gewählte Dosierung zu begründen. Dies gelte ebenso im Hinblick auf den Hinweis der Beklagten, dass ausreichende Untersuchungen zu Interaktionen mit anderen Wirkstoffen fehlten.
Die Klägerin hat beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 26. September 2005 zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel B. 200 unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte hat beantragt,
die Klage abzuweisen.
Zur Begründung hat sie im Wesentlichen vorgetragen, der Klägerin könne nicht darin gefolgt werden, dass das mit dem Verlängerungsantrag beanspruchte Anwendungsgebiet „entzündliche Bindegewebserkrankung“ der Indikation „verzögerte Wundheilung“ entspreche. Der Terminus „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ sei eine deutsche Umschreibung für Kollagenosen. Die Kriterien des „well-established-use“ seien für das klägerische Präparat nicht erfüllt. Den vorgelegten Studien sei die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Präparates auch in der nunmehr begehrten Indikation „Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzlichen Stadien bei Arthrosen (z.B. Gonarthrose, Coxarthrose)“ sowie in der beantragten Dosierung nicht zu entnehmen. Die einzige von der Klägerin angeführte pivotale Studie OXAGON03 weise gravierende Mängel bezüglich biometrischer Aspekte zu Einflussgrößen auf, die eine hinreichende Auswertung nicht ermöglichten. Auch die übrigen Studien könnten nicht als Beleg für den Nachweis der klinischen Wirksamkeit akzeptiert werden. Desweiteren liege keine begründete Dosisfindung mit eindeutiger Dosisabhängigkeit vor. Die in der Studie 2004 000 005 OX/TAB.CHS bestimmte absolute Bioverfügbarkeit von 16 – 19 % habe für sich genommen keine Aussagekraft für die gewählte Dosierung.
Das Verwaltungsgericht hat die Klage durch Urteil vom 9. Februar 2010 abgewiesen. Zur Begründung hat es ausgeführt, die Ablehnung des Antrags auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung des Arzneimittels B. 200® sei rechtmäßig. Die fiktive Zulassung sei nach Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG spätestens am 30. April 1990 erloschen. Bis zum 30. April 1990 habe die Klägerin einen wirksamen Verlängerungsantrag nicht gestellt, weil sich ihr Antrag auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel bezogen habe, das gemäß § 29 Abs. 3 Satz 1 AMG in der bis zum Inkrafttreten des 8. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes am 11. September 1998 gültigen Fassung vom 24. August 1976 der Neuzulassung bedurft habe. Nach § 29 Abs. 3 Satz 1 AMG a.F. sei nach der Erweiterung der Anwendungsgebiete eine neue arzneimittelrechtliche Zulassung zu beantragen. Eine solche Erweiterung der Anwendungsgebiete habe die Klägerin mit dem Verlängerungsantrag vom 14. Dezember 1989 vorgenommen. Sie habe nämlich den von den 1978 angezeigten Anwendungsgebieten erfassten Personenkreis durch die im Kurzantrag vorgenommene Aufnahme des Anwendungsgebiets „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ unzulässig erweitert.
Die Klägerin wendet sich gegen dieses Urteil mit ihrer vom Senat zugelassenen Berufung. Mit ihrer rechtzeitig eingereichten Begründung macht sie im Wesentlichen geltend, die fiktive Zulassung sei nicht erloschen. Eine unzulässige Erweiterung der Anwendungsgebiete sei nicht erfolgt. Auch lasse selbst eine teilweise unzulässige Änderung der Anwendungsgebiete die fiktive Zulassung des Arzneimittels nicht erlöschen. Eine Teilung des Arzneimittels in fiktiv zugelassene und nicht fiktiv zugelassene Anwendungsgebiete sei hier ohne größeren Aufwand möglich. Durch Streichung der Teilindikation könne die unzulässige Erweiterung der bisherigen Anwendungsgebiete wieder rückgängig gemacht werden. Ein nennenswerter erhöhter Prüfungsaufwand entstehe der Beklagten hierdurch nicht.
Sie - die Klägerin - habe gemäß § 105 Abs. 4f AMG einen Anspruch auf Erteilung der Nachzulassung für B. 200®. Die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG lägen nicht vor. In zweiter Linie sei die Zulassung nach § 105 Abs. 4c AMG zu verlängern, da das identische Arzneimittel Artromed 200 mg in dem EU-Mitgliedstaat Rumänien zugelassen sei und die danach erforderlichen Erklärungen abgegeben worden seien. Auf dieses Arzneimittel könne sie sich auch noch bis zum bestandskräftigen Abschluss des Nachzulassungsverfahrens berufen.
Die Klägerin beantragt,
das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 9. Februar 2010 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.
Die Beklagte beantragt,
die Berufung zurückzuweisen.
Die Beklagte trägt im Wesentlichen vor, der Nachzulassungsanspruch sei schon deshalb abzulehnen, weil die Klägerin nach wie vor auch das Anwendungsgebiet „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ beanspruche. Ein Verlängerungsanspruch der Klägerin bestehe nicht. Bis zum 21. Juli 2004 habe sie die klinische Wirksamkeit in den von ihr beanspruchten Anwendungsgebieten und Dosierungen nicht nachgewiesen.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten.

Tatbestand:

Entscheidungsgründe:
Die zulässige Berufung der Klägerin ist unbegründet. Das Verwaltungsgericht hat die Klage im Ergebnis zu Recht abgewiesen.
Der Versagungsbescheid des BfArM vom 26. September 2005 ist rechtmäßig. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf erneute Entscheidung über ihren Antrag auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung für das Fertigarzneimittel B. 200® unter Beachtung der Rechtsaufassung des Gerichts, § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 Verwaltungsgerichtsordnung (VwGO).
Ein solcher Anspruch ist weder nach § 105 Abs. 4f Satz 1 Hs. 1 AMG (I.) noch nach § 105 Abs. 4c AMG (II.) für das zuletzt beantragte Anwendungsgebiet „zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzlichen Stadien bei Arthrosen (z.B. Gonarthrose, Coxarthrose)“ gegeben.
I. Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 Hs. 1 AMG ist die (fiktive) Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Voraussetzung für die Verlängerung der Zulassung ist demnach, dass hinsichtlich des streitgegenständlichen Fertigarzneimittels eine fiktive Zulassung nach § 105 AMG bestanden hat, dass diese im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht und keine Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 AMG gegeben sind.
Die Voraussetzungen für die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung nach § 105 Abs. 4f Satz 1 1. Hs. AMG sind nicht erfüllt. Zwar ist die für das streitgegenständliche Arzneimittel der Klägerin entstandene fiktive Zulassung nicht aufgrund einer unzulässigen Änderung des Arzneimittels erloschen (1.). Dem Nachzulassungsantrag der Klägerin stehen aber die Versagungsgründe nicht ausreichender Begründung der therapeutischen Wirksamkeit nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG und des nicht ausreichenden wissenschaftlichen Erkenntnismaterials nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 2. Alt. AMG entgegen (2.).
1. Das Arzneimittel der Klägerin hatte - damals noch unter der Bezeichnung N-B1. -L-hydroxyprolin - durch die im Juni 1978 erfolgte Anzeige nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (AMNG) eine fiktive Zulassung im Sinne von § 105 Abs. 1 AMG. Diese umfasste nach den im Juni 1978 gemachten Angaben die Anwendungsgebiete:
- Nach Verbrennungen
Diese (fiktive) Zulassung ist nicht nachträglich erloschen. Denn das Arzneimittel bedarf nicht auf Grund von Änderungen einer neuen Zulassung.
Eine fiktive Zulassung erlischt bei einer unzulässigen Änderung, die nach dem AMG eine neue Zulassung erfordert, grundsätzlich unmittelbar. Denn das so geänderte Arzneimittel ist von dem bisherigen Bestand der (fiktiven) Zulassung nicht mehr umfasst.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 21. Mai 2008 - 3 C 14.07 -, NVwZ-RR 2008, 692; OVG NRW, Urteile vom 13. März 2013 - 13 A 2806/09 -, www.nrwe.de, vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -,www.nrwe.de, Rn. 93 bis 95, und vom 2. Dezember 2010 - 13 A 489/08 -, www.nrwe.de, Rn. 61 bis 65.
Die Änderung wird wirksam mit dem Eingang der Anzeige bei der zuständigen Verwaltungsbehörde. Ob der pharmazeutische Unternehmer die Änderung umgesetzt hat oder umzusetzen beabsichtigt, ist ohne Belang. Diese Rechtsfolge ist auch nicht unbillig, denn es liegt in der Entscheidungsfreiheit des pharmazeutischen Unternehmers, ob er sein Arzneimittel - unbeschadet der Frage der rechtlichen Zulässigkeit - ändert.
Soweit die Klägerin im Mängelbeseitigungsverfahren und - entscheidend - im Klageverfahren,
vgl. BVerwG, Urteil vom 21. März 2013 - 3 C 10.12 -, juris, Rn. 15,
das Anwendungsgebiet:
„Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzhaften Stadien bei Arthrosen (z.B. Gonarthrosen, Coxarthrose).“
beantragt hat, ist dieses bereits von den im Juni 1978 genannten Anwendungsgebiet erfasst. Denn degenerative Gelenkerkrankungen bzw. Arthrosen sind schon Gegenstand der im Juni 1978 erfolgten Anzeige gewesen.
Weiterhin stellt der Zusatz „zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzhaften Stadien“ keine Änderung des Arzneimittels dar, die zum Erlöschen der fiktiven Zulassung führt. Eine Umstellung von einer ursprünglich beanspruchten heilenden Wirkung in eine (nur noch) symptomatische Therapie ist hierdurch nicht erfolgt. Angesichts des Krankheitsbildes einer Arthrose, die als Verschleißerscheinung des Gelenkknorpels nicht medikamentös geheilt werden kann, lag die beanspruchte Indikation des Arzneimittels von vornherein in einer schmerzlindernden, also symptomatischen, und nicht heilenden Wirkung.
Es kann offen bleiben, ob mit den im Kurzantrag aus Dezember 1989 benannten Anwendungsgebieten „zur Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen im schmerzhaften oder entzündlichen Stadium, primär entzündlicher Erkrankungen der Gelenke und ihrer angrenzenden Gewebe sowie entzündlicher Bindegewebserkrankungen“ die fiktive Zulassung in unzulässiger Weise verändert worden ist. Während das Weglassen noch im Jahre 1978 beanspruchter Indikationen für die Frage der Zulassung des Arzneimittels unerheblich ist, spricht vieles für die Auffassung des Verwaltungsgerichts, dass der bisherige Anwendungsbereich mit dem Verlängerungsantrag vom 14. Dezember 1989 um das weitere, selbständige Anwendungsgebiet „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ erweitert wurde (vgl. § 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG in der Fassung vom 24. August 1976, BGBl. I S. 2445). Ob - wie die Klägerin vorträgt - unter Beachtung des damaligen Sprachgebrauchs Anhaltspunkte dafür bestehen, dass das Anwendungsgebiet „entzündliche Bindegewebserkrankungen“ nicht sämtliche entzündliche Bindegewebserkrankungen, insbesondere nicht die Kollagenosen, erfassen sollte, kann letztlich dahinstehen. Denn auch eine unzulässige Änderung eines Arzneimittels führt nicht in jedem Fall zum Erlöschen der fiktiven Zulassung. Die Grundrechte (Art. 12 Abs. 1, Art. 14 Abs. 1 GG) und der Verhältnismäßigkeitsgrundsatz gebieten unter bestimmten Umständen, dass eine unzulässige Erweiterung der Anwendungsgebiete die Zulassung hinsichtlich der ursprünglichen Anwendungsgebiete nicht berührt. Voraussetzung dafür ist nach der vom Gesetzgeber beabsichtigten Beschleunigung des Nachzulassungsverfahrens, dass die Änderung der Anwendungsgebiete einfach rückgängig zu machen ist, dass der Prüfaufwand der Zulassungsbehörde auf der Grundlage der vorgelegten Dokumentation gegenüber der Betrachtung der ursprünglichen Gebiete nicht nennenswert erhöht ist und dass das Interesse des Antragstellers erkennbar ist, eine Nachzulassung für das Arzneimittel in der nicht geänderten Form zu erhalten.
Vgl. OVG NRW, Urteile vom 13. März 2013 - 13 A 2671/09 - und vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, www.nrwe.de, Rn. 104 bis 107, bestätigt durch BVerwG, Urteil vom 21. März 2013 - 3 C 10.12 -, juris.
Diese Voraussetzungen sind erfüllt. Auch in der Annahme eines eigenständigen Anwendungsgebietes („sowie entzündliche Bindegewebserkrankungen“) hat die Klägerin mit ihrem Kurzantrag den 1978 angezeigten Anwendungsgebieten bloß eine weitere Indikation hinzugefügt. Diese Erweiterung kann ohne größeren Aufwand so abgetrennt und rückgängig gemacht werden, dass sie die ursprünglich fiktive Zulassung im Hinblick auf die im Jahr 1978 angezeigten Gebiete unberührt lässt. Da das BfArM bezüglich der streitgegenständlichen Anwendungsgebiete eine inhaltliche Prüfung durchgeführt hat, ist nicht erkennbar, dass sich durch eine Reduzierung um ein Anwendungsgebiet der Prüfungsaufwand auf der Grundlage der von der Klägerin eingereichten Dokumentation gegenüber der Betrachtung der ursprünglichen Anwendungsgebiete nennenswert erhöht hat. Die Klägerin hat auch ihr Interesse erkennen lassen, eine Nachzulassung für das Arzneimittel auch in seiner nicht erweiterten Fassung zu erhalten. Dies ergibt sich daraus, dass sie das Nachzulassungsverfahren nach der Mängelrüge des BfArM durch Einreichung weiterer Unterlagen und mit dem reduzierten Anwendungsgebiet „Zur symptomatischen Therapie von entzündlichen und schmerzhaften Stadien bei Arthrosen (z.B. Gonarthrosen, Coxarthrosen) (Fachinformation, Stand Juli 2004) im Juli 2004 fortgesetzt hat.
2. Der Nachzulassung steht § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG entgegen. Danach ist die Zulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet und dem Mangel nicht innerhalb der von der Zulassungsbehörde gesetzten Frist abgeholfen wird. Weiter entspricht das vorgelegte Erkenntnismaterial nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 2. Alt. AMG.
a) Die Klägerin hat bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels im Hinblick auf die Zweckmäßigkeit der Dosierung nicht hinreichend begründet.
Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen, keine Stellung nehmen - oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, und - 3 C 46.91 -, PharmR 1994, 380.
Die Behauptung, das Arzneimittel weise die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit auf, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen werden kann, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweg gedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments - eines Placebos - ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden. Allerdings darf kein "zwingender Beweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments" verlangt werden.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993, jeweils a. a. O.; OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 148 bis 155; vgl. auch § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG.
Für das Vorliegen eines Versagungsgrundes trägt das BfArM die Darlegungslast und die materielle Beweislast. Bestimmte Versagungsgründe enthalten allerdings Erleichterungen zugunsten der Behörde. Für das Vorliegen des Versagungsgrunds nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG, dass die therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist, muss die Behörde nicht die Unwirksamkeit des Mittels dartun, sondern nur die Tatsache einer gescheiterten Begründung.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 158.
Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist in der Regel gemäß § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung vorzunehmen. Bei allgemein medizinisch verwendeten Wirkstoffen kann anstelle der Durchführung der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (vgl. § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG). In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten, § 24 Abs. 1 Satz 1 und Satz 2 Nr. 3 AMG. Aus dem klinischen Gutachten muss sich u. a. die angemessene Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels in den beanspruchten Anwendungsgebieten und die zweckmäßige Dosierung des Arzneimittels ergeben, vgl. § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG. Dieser Maßstab gilt nicht nur für das Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung von sog. Altarzneimitteln (vgl. § 105 Abs. 4a Satz 1 Hs. 2 AMG).
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011, a. a. O.
Für die Anforderungen, an denen das vorzulegende wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu messen ist, kann wie auch für die Frage des Umfangs der erforderlichen Prüfungen unter anderem auf die geltenden Arzneibücher, die gemäß § 55 Abs. 1 Satz 1 AMG eine Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln über die Prüfung von Arzneimitteln und der bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffe enthalten, zurückgegriffen werden.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 - 13 A 489/08 -, juris, Rn. 32.
Daneben können die nach § 26 Abs. 1 AMG vom zuständigen Bundesministerium erlassenden Arzneimittelprüfrichtlinien herangezogen werden. Diese dienen dazu, die Voraussetzungen für die Prüfung der Arzneimittelwirkungen, soweit dies wissenschaftlich möglich ist, zu objektivieren. Des Weiteren ergibt sich der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, der Maßstab der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneimittels ist, aus sogenannten Leitlinien (Guidelines oder Notes für guidance) gemeinschafts- bzw. unionsrechtlichen Ursprungs. Die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency - EMA -, vormals: European Agency für the Evaluation of Medicinal Products - EMEA -) hat verschiedene Ausschüsse eingerichtet, die die vorgenannten Regelwerke erarbeiten.
Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial muss für eine ausreichende Begründung der therapeutischen Wirksamkeit auch hinreichende Darlegungen zur Zweckmäßigkeit der angegebenen Dosierung enthalten.
Vgl. OVG NRW, Urteile vom 22. September 2011 - 13 A 1802/08 -, juris, Rn. 31, 7. Oktober 2009 - 13 A 2408/08 -, juris, Rn. 49, und 20. Januar 2009 - 13 A 4306/06 -, juris, Rn. 8, sowie Beschluss vom 14. August 2009 - 13 A 2335/07 -, juris, Rn. 22; Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelrecht, 2012, § 24 Rn. 24.
Dies lässt sich bereits aus § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG ableiten, wonach aus dem klinischen Gutachten die Zweckmäßigkeit der angegebenen Dosierung hervorgehen muss. Die Dosierung ist zudem integraler Bestandteil der Zulassung.
Auch die Arzneimittelprüfrichtlinien fordern eine Begründung der Dosierung und der Verabreichungsbedingungen. Bei Arthrose wird insoweit die Beurteilung von mindestens drei Dosen empfohlen. Die Dosis-Wirkungs-Studien müssen nach Möglichkeit den Kriterien einer randomisierten, doppelt-verblindeten Durchführung unter Begleitung einer Placebo-Gruppe genügen.
Vgl. Zweiter Abschnitt, 5.2.4. der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004, in: Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Stand April 2013, Band VI, A 2.13; Guideline on clinical investigation of medicinal products used in die treatment of osteoarthritis, EMA, 20.01.2010, CPMP/EWP/784/97 Rev.1., Ziff. 6.1.2, S. 9). hierzu auch OVG NRW, Urteil vom 22. September 2011 - 13 A 1802/08 -, juris; OVG NRW, Urteil vom 20. Januar 2009 - 13 A 4306/06 -, juris, Rn. 8.
Dies trägt dem Umstand Rechnung, dass die gewählte Dosierung einerseits geeignet sein muss, die beanspruchten therapeutischen Erfolge zu erzielen, sie aber andererseits wegen der mit der Anwendung von Arzneimitteln potentiell verbundenen Risiken nicht über das erforderliche Maß hinausgehen darf.
Vgl. Sander, Arzneimittelrecht, August 2007, AMG Erl. § 22, Anm. 20.
Diesen Anforderungen wird das vorgelegte Erkenntnismaterial nicht gerecht. Dass die beantragte Dosierung für das Arzneimittel der Klägerin
„Soweit nicht anders verordnet, beträgt die Normdosierung, insbesondere zu Beginn der Behandlung über die ersten 3 Wochen 3 x täglich 2 Filmtabletten. Je nach Bedarf kann die Tagesdosis auch auf 3 x 1 Filmtabletten reduziert werden. B. 200 Filmtabletten werden vor oder zu den Mahlzeiten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen. Die Dauer der Anwendung beträgt in der Regel 3 – 6 Wochen und wird vom Arzt festgelegt.“
nach Menge und Konzentration sowie Dauer und Art der Anwendung zweckmäßig ist, hat sie nicht hinreichend begründet.
Der Umstand, dass das Arzneimittel „B. 200®“ bereits seit mehr als 30 Jahren in Deutschland gehandelt wird und damit nach Auffassung der Klägerin den Status eines „well-established-use“ besitzt, lässt das Erfordernis einer zureichenden wissenschaftlichen Begründung der Zweckmäßigkeit der gewählten Dosierung nicht entfallen. Einem Status des "well-established-use" wird bereits ausreichend durch die Regelung des § 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG Rechnung getragen, die aber nicht den Maßstab der therapeutischen Wirksamkeit, sondern nur das dem Zulassungsantrag beizufügende Erkenntnismaterial betrifft.
Vgl. OVG NRW, Urteile vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 156, und vom 5. Juli 2012 - 13 A 1638/10 -, juris, Rn. 57.
Soweit die Klägerin zur Begründung der Dosis auf das in Frankreich zugelassene Arzneimittel Jonctum 200 mg verweist, ergeben sich hieraus keine verwertbaren Erkenntnisse, weil das französische Präparat nicht für die hier beantragte Dosierung 3 x 400 mg/Tag, sondern für die geringere Dosierung 3 x 200 mg/Tag zugelassen worden ist.
Die auf das Mängelschreiben übersandte „Gutachterliche medizinische Stellungnahme“ der Klägerin vom 14. Juli 2004 stellt vor allem darauf ab, dass die gewählte Dosierung sowie Art und Dauer der Anwendung historisch etabliert seien. Eine in diesem Sinne durchgehende, einheitliche Dosierung des Arzneimittels B. 200® kann hingegen nicht festgestellt werden. Sowohl die Tagesdosis als auch die Dauer der Anwendung sind in der Vergangenheit geändert worden. Zumindest in der Zeitspanne von der Stellung des Langantrags im August 1993 bis zum Mängelbeseitungsschreiben vom 15. Juli 2004 wurde die „Normdosierung“ 3 x 200 mg/Tag empfohlen. Eine wochenmäßige Begrenzung der Anwendung erfolgte nicht. Die Einnahme der Tabletten sollte vor einer Mahlzeit erfolgen. Nunmehr lautet die „Normdosierung“ 3 x 400 mg/Tag. Die Dauer der Anwendung wird mit einem Zeitraum von 3 – 6 Wochen angegeben. Die Tabletten werden vor oder zu den Mahlzeiten eingenommen.
Das von der Klägerin vorgelegte Datenmaterial begründet weder die - verdoppelte - Dosierung noch die Dauer und die Art der Anwendung.
Einen Hinweis auf die Dosisabhängigkeit will die Klägerin zunächst aus der vorgelegten Studie Nr. 1 (pyrexal) aus dem Jahr 1976 entnehmen. Dem ist nicht zu folgen. Die Studie verhält sich zum „Pyrexal-Eryrthem“, ein „Entzündungsmodell zur quantitativen Wirksamkeitsbestimmung entzündungshemmender Pharmaka an der menschlichen Haut“. Sie stellt keine Untersuchung im beantragten Anwendungsgebiet dar und kann die gewählte Dosierung nicht begründen.
Auch die von der Klägerin angeführte Studie Nr. 2 (Z-WAHP01) kann die Zweckmäßigkeit der beantragten Dosierung nicht belegen. Gegenstand dieser Studie aus dem Jahr 1998 war der Vergleich bei insgesamt 30 Patienten einer intramuskulären Gabe von zunächst 2 x 300 mg bzw. 2 x 150 mg Oxaceprol gegen die Wirksamkeit von 2 x 75 mg Diclofenac intramuskulär am ersten Tag und einer oralen Anwendung von 3 x 400 mg Oxaeceprol mit 2 x 50 mg Diclofenac am 2. und 3. Tag. Es handelt sich hierbei um eine klinische Prüfung der Phase II der intramuskulären Verabreichung von Oxaceprol zur Ermittlung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im Vergleich zu einer intramuskulären Gabe von Diclofenac. Es ist bereits zweifelhaft, ob aus den Ergebnissen intramuskulärer Gaben Rückschlüsse für die orale Gabe des Arzneimittels gezogen werden können. Jedenfalls wurde mit dieser Studie eine minimal effektive oder optimale Dosis nicht gefunden. Der von der Klägerin beauftragte Biometriker hat in seiner Stellungnahme vom 24. Juni 2002 selbst ausgeführt, die Ergebnisse der Studie Nr. 2 ließen aus heutiger methodischer Sicht keine eindeutigen kausalen Schlussfolgerungen zu (S. 6). Dass sie „nicht so schlecht sind, als dass man sie ignorieren kann“ (S. 6), reicht zur Begründung der Zweckmäßigkeit der Dosierung nicht aus. Darüber hinaus handelt es sich bei dieser Studie nicht um eine placebokontrollierte Untersuchung. Sie muss auch nach dem medizinischen Bericht des Leiters der klinischen Prüfung, Priv.-Doz. Dr. Schmitt, angesichts der geringen Fallzahl von zehn Patienten pro Therapiegruppe und des einfachblinden Designs „mit einer gewissen Vorsicht betrachtet werden“ (S. 18). Die Ergebnisse dieser Studie seien lediglich als die Grundlage für weitere doppelblind und kontrolliert durchgeführte Prüfungen der Phase II mit entsprechenden statistisch abgesicherten Fallzahlen zu verstehen.
Auch die Ergebnisse der Studien Nr. 5, 6 und 7 (N-WAHP 33, N-WAHP 52 und N-WAHP 53) lassen eine Beurteilung einer Dosis-Wirkung-Beziehung nicht zu, da in den einzelnen Äquivalenzstudien jeweils nur eine Dosis getestet wurde und eine Placebokontrolle fehlte. Eine Dosisfindungsstudie stellt lediglich die Studie Nr. 43 (N-WAHP/P55) dar, die eine orale Verabreichung des Arzneimittels im beantragten Anwendungsgebiet in zwei verschiedenen Dosierungen (3 x 200 mg und 3 x 400 mg Oxaceprol) sowie eine Placebokontrolle zum Gegenstand hat. Dort konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den einzelnen Dosisstärken von 600 mg (3 x 200 mg) und 1.200 mg (3 x 400 mg) nicht aufgezeigt werden, so dass diese Studie - sollten ihre Ergebnisse verwertbar sein - die Höhe der beantragten Dosierung im Vergleich zu der niedrigeren Dosis nicht begründen kann. Aber auch wenn mit der Klägerin davon auszugehen ist, dass diese Studie keine valide wissenschaftliche Aussagekraft hat, stellt sie keinen Beleg für die von der Klägerin gewählte Dosierung dar.
Zur Begründung der Dosis kann die placebokontrollierte Studie OXAGON03, die als Wirksamkeitsnachweis lediglich Oxaceprol in der - einen - beantragten Dosierung (3 x 400 mg) gegenüber Placebo untersucht hat, nicht herangezogen werden, da sie eine Wirksamkeit des Arzneimittels nicht in Relation zu unterschiedlichen Dosen gesetzt hat. Die von der Klägerin vorgelegte Studie 2004 005 OX/TAB.CHS zeigt die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels Artromed 200 mg bei gesunden Probanden, nicht aber Wirksamkeitsunterschiede verschiedener Dosisstärken von B. 200®. Die Studie sollte (lediglich) klären, wie Oxaceprol in oraler Form aus Tabletten aus dem Magen-Darm-Trakt in den Blutkreislauf aufgenommen wird im Vergleich zu einer intravenösen Infusion.
Letztlich kann auch aus den von der Klägerin angeführten tierexperimentellen Daten keine wirksame Dosierung beim Menschen abgeleitet werden.
So auch OVG NRW, Urteil vom 5. Juli 2012 - 13 A 1638/10 -, juris, Rn. 88.
Andere klinische Studien oder Anwendungsbeobachtungen aus der langjährigen Anwendung des Arzneimittels im Sinne einer systematischen Sammlung von Erkenntnissen und Erfahrungen,
vgl. OVG NRW, Urteil vom 25. Mai 2012 - 13 A 1173/11 -, juris,
liegen weder zur Dosis - insbesondere zum Umstand ihrer veränderten Höhe - noch zu der von der Klägerin beantragten Höchstdauer der Anwendung vor. Soweit letztere nachträglich auf 3 – 6 Wochen begrenzt worden ist, existiert hierzu kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial. Die Dauer der klinischen Studien in der Indikation Arthrose betrug lediglich vier Wochen. Im Übrigen ist die angegebene Anwendungsdauer von drei Wochen im Hinblick auf die in der Studie OXAGON03 (nur) mittelfristig belegte Wirksamkeit des Arzneimittels (nach drei Wochen Behandlungsdauer) nicht plausibel, weil das Arzneimittel danach im Zeitpunkt seines frühesten Wirkeintritts schon wieder abzusetzen ist.
b) Aus dem Vorstehenden ergibt sich zugleich, dass das von Klägerin nach § 22 Abs. 3 AMG vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entspricht und die arzneimittelrechtliche Nachzulassung demgemäß auch nach § 25 Abs. 2 Nr. 1 2. Alt. AMG zu versagen ist. Der genannte Versagungsgrund bezieht sich auf formelle Anforderungen für die unter den nachfolgenden Nummern des § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG genannten materiellen Anforderungen.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 22. September 2011 - 13 A 1802/08 -, juris, Rn. 96 - 98.
Maßstab ist insoweit der bereits beschriebene gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, der auch Maßstab für die Beurteilung des zur Darlegung der therapeutischen Wirksamkeit - hier im Hinblick auf die Zweckmäßigkeit der Dosierung - eingereichten Materials ist. Nach den Darlegungen zur nicht ausreichend begründeten Zweckmäßigkeit der Dosierung des Arzneimittels aufgrund der Mängel in den vorgelegten Unterlagen ist dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis nicht entsprochen worden.
II. Die Klägerin hat auch keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags aus § 105 Abs. 4c AMG.
Gemäß § 105 Abs. 4c AMG ist die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung zu erteilen, wenn das Humanarzneimittel bereits in einem anderen Mitgliedstaat der Europäischen Union oder anderen Vertragsstaat des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum (EWR) entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG zugelassen ist, wenn sich das Arzneimittel in dem anderen Mitgliedstaat im Verkehr befindet (Nr. 1) und der Antragsteller alle in § 22 Abs. 6 AMG vorgesehenen Angaben macht und die danach erforderlichen Kopien beigefügt (Nr. 2 a) und schriftlich erklärt, dass die einreichen Unterlagen nach § 105 Abs. 4 und 4 a AMG mit den Zulassungsunterlagen übereinstimmen, auf denen die Zulassung in dem anderen Mitgliedstaat beruht (Nr. 2 b), es sei denn, dass die Verlängerung der Zulassung eine Gefahr für die öffentliche Gesundheit darstellen kann.
Der pharmazeutische Unternehmer kann sich zwar auch noch nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist bis zum bestandskräftigen Abschluss des Nachzulassungsverfahrens auf die Zulassung des Arzneimittels in einem anderen Mitgliedstaat berufen.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 27. Januar 2011 - 3 C 10.10 -, juris, Rn. 12; OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 - 13 A 2103/08 -, juris; Kügel/Müller/Hofmann, Arzneimittelrecht, Kommentar 2012, § 105 Rn. 38.
Die Voraussetzungen des § 105 Abs. 4c AMG sind aber nicht erfüllt. Hinsichtlich des in Frankreich zugelassenen Arzneimittels Jonctum 200 mg hat sich die Klägerin schon nicht auf § 105 Abs. 4c AMG berufen und auch nicht die nach § 22 Abs. 6 AMG erforderlichen Angaben gemacht. Bezüglich des in Rumänien zugelassenen Arzneimittels Artromed 200 mg, Filmtablette Oxaceprol, fehlt es an der Identität mit B. 200®.
Voraussetzung für die Zulassung ist, dass das streitgegenständliche Arzneimittel mit dem im EU-/EWR-Staat zugelassenen Referenzarzneimittel identisch ist.
Die Identität des streitgegenständlichen Arzneimittels mit dem EU-/EWR-Staat zugelassenen Referenzarzneimittel erfordert eine Übereinstimmung der Wirkstoffe, der Darreichungsformen und grundsätzlich der Anwendungsgebiete,
vgl. BVerwG, Urteil vom 15. Dezember 2011 – 3 C 2.11 -, juris Rn. 19; OVG NRW, Urteil vom 2. Dezember 2010 - 13 A 2103/08 -, www.nrwe.de, Rn. 72,
sowie der Art und Form der Anwendung und der Dosierung.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 13. März 2013 - 13 A 2671/09 -, juris, Rn. 32.
Die in Rumänien genehmigte Dosierung von Artromed 200 mg unterscheidet sich von der streitgegenständlichen Dosierung von B. 200®. Während das rumänische Präparat mit 3 x 200 mg/Tag dosiert wird, beträgt die beantragte Normdosierung von B. 200® 3 x 400 mg/Tag.
Das rumänische Arzneimittel weicht darüber hinaus hinsichtlich des zugelassenen Anwendungsgebietes ab. Zu den Anwendungsgebieten des Arzneimittels Artromed 200 heißt es in der rumänischen Fachinformation (Stand Juni 2009):
„Hilfsmittel (Adjuvant) in der Behandlung artrosischer Schmerzen bei Erwachsenen.“
Das Anwendungsgebiet einer adjuvanten (unterstützenden) Therapie stimmt mit der vorliegend beantragten symptomatischen Therapie nicht überein.
Zwar dürfen die Anforderungen an eine Übereinstimmung der Anwendungsgebiete nicht überspannt werden. Würde schon aufgrund sprachlicher Besonderheiten oder abweichender Bezeichnungen für bestimmte Krankheitsbilder oder Symptome in anderen Mitgliedstaaten die Möglichkeit der Berufung auf die dortige Zulassung häufig scheitern. Erforderlich ist deshalb eine wertende Betrachtung auf der Grundlage tatsächlicher Feststellungen, hier also die Prüfung, ob die beanspruchten Anwendungsgebiete der Sache nach von den zugelassenen Anwendungsgebieten des Referenzarzneimittels umfasst werden.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 15. Dezember 2011 - 3 C 2.11 -, juris, Rn. 20.
Diese ergibt hier aber eine fehlende Übereinstimmung der Anwendungsgebiete. Der Begriff des Anwendungsgebietes ist gleichbedeutend mit dem in der medizinischen Wissenschaft gebräuchlichen Begriff „Indikation“ und bezeichnet die dem Arzneimittel gegebene Zweckbestimmung oder den Nutzen des Arzneimittels für den Patienten, benennt also die Leiden, Körperschäden oder Krankheiten, zu deren Beseitigung, Linderung oder Verhütung sich das Mittel als geeignet erwiesen hat. Dazu zählt notwendigerweise auch der Indikationsanspruch, also die Frage, ob eine Mittel Krankheiten vorbeugt, sie heilt oder eben ein anderes Heilmittel lediglich unterstützt.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 21. März 2013 - 3 C 10.12 -, juris Rn.17.
Hieran gemessen ist die adjuvante Therapie bei Arthrose ein anderes Anwendungsgebiet und nicht nur als Einschränkung, als Minus, zur symptomatischen Therapie zu verstehen. Sie ist eine andere Therapie als die beanspruchte schmerzheilende Indikation.
So auch OVG NRW, Urteil vom 13. April 2011 - 13 A 58/09 -, juris, Rn. 129, im Anschluss BVerwG, Urteil vom 21. März 2013 - 3 C 10.12 -, juris, Rn. 17.
Eine - im Nachzulassungsverfahren grundsätzlich noch mögliche - Anpassung von B. 200® an das Referenzarzneimittel strebt die Klägerin mit der Bezugnahme auf die rumänische Zulassung auch nicht an.
Hierzu: BVerwG, Urteil vom 15. Dezember 2011 - 3 C 2.11 -, juris Rn. 23.
Die Klägerin will in erster Linie die Zulassung des Arzneimittels B. 200® mit der Dosierung 3 x 400 mg/Tag in dem beantragten Anwendungsgebiet der symptomatischen Therapie erreichen.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 2 VwGO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 und 2 VwGO i. V. m. § 708 Nr. 10, § 711 Satz 1 und 2, § 709 Satz 2 ZPO.
Die Revision ist nicht zuzulassen, weil ein Zulassungsgrund gemäß § 132 Abs. 2 VwGO nicht vorliegt.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 105 AMG
§ 105 Abs. 4a Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG
§ 7 Abs. 3 Satz 1 AMNG
§ 29 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 4f AMG
§ 25 Abs. 2 AMG
§ 105 Abs. 4c AMG
§ 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 Verwaltungsgerichtsordnung
§ 105 Abs. 1 AMG
§ 105 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 2. Alt. AMG
§ 29 Abs. 3 Nr. 3 AMG
§ 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 3 AMG
§ 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG
§ 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG
§ 24 Abs. 1 Satz 1 und Satz 2 Nr. 3 AMG
§ 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG
§ 21 Abs. 1 Satz 1 AMG
§ 55 Abs. 1 Satz 1 AMG
§ 26 Abs. 1 AMG
§ 22 Abs. 3 Nr. 1 AMG
§ 22 Abs. 3 AMG
§ 25 Abs. 2 Nr. 1 2. Alt. AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 AMG
§ 22 Abs. 6 AMG
§ 105 Abs. 4 und 4 a AMG
§ 154 Abs. 2 VwGO
§ 167 Abs. 1 und 2 VwGO
§ 709 Satz 2 ZPO
§ 132 Abs. 2 VwGO
Art. 14 Abs. 1 GG

Zitierte Entscheidungen: NVwZ-RR 2008, 692
BVerwGE 94, 215
3 C 14.07
13 A 2806/09
13 A 58/09
13 A 489/08
3 C 10.12
13 A 2671/09
3 C 21.91
3 C 46.91
13 A 1802/08
13 A 2408/08
13 A 4306/06
13 A 2335/07
13 A 1638/10
13 A 1173/11
3 C 10.10
13 A 2103/08
3 C 2.11