Landgericht Düsseldorf (Nordrhein-Westfalen, Ordentliche Gerichtsbarkeit)
Beschluss vom 2023-09-28, Aktenzeichen 4c O 51/22
ECLI: ECLI:DE:LGD:2023:0928.4C.O51.22.00

Tenor:
Der Rechtsstreit wird bis zu einer erstinstanzlichen Entscheidung der Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts (EPA) über den Einspruch der Beklagten zu 1) gegen das Patent EPA ausgesetzt.

Tatbestand:
Die Klägerin verfolgt im Wege der Stufenklage aus einem Europäischen Patent gegen die Beklagten zunächst Ansprüche auf Auskunftserteilung, Rechnungslegung und sodann, nach einer nötigenfalls erforderlichen Abgabe einer eidesstattlichen Versicherung über die Richtigkeit der erteilten Informationen, auf Zahlung von der Höhe nach jeweils noch zu bestimmender Entschädigung und zu bestimmendem Schadensersatz.
Die Klägerin ist alleinverfügungsberechtigte und eingetragene Inhaberin des europäischen Patents EPA(Anlage KE2, im Folgenden: Klagepatent). Das Klagepatent wurde unter dem 11. Dezember 2015 unter Inanspruchnahme einer Priorität vom 12. Dezember 2014 (PCT/EP2014/003334) in englischer Verfahrenssprache angemeldet. Die Anmeldung wurde am 16. September 2020 im Register offengelegt und der Hinweis auf die Erteilung unter dem 27. Juli 2022 veröffentlicht. Die Beklagte zu 1) hat am 27. April 2023 beim EPA einen Einspruch gegen das Klagepatent eingereicht, über den bislang keine Entscheidung ergangen ist.
Gemäß dem Hilfsantrag der Beklagten ist der Rechtsstreit bis zu einer erstinstanzlichen Entscheidung über den Einspruch auszusetzen, weil mit hinreichender Wahrscheinlichkeit zu erwarten ist, dass der Einspruch erfolgreich sein wird.

Entscheidungsgründe:
1.
Der Klagepatentanspruch 1 lässt sich wie folgt gliedern:
1. Artifizielles Nukleinsäuremolekül, umfassend
1.1 mindestens einen offenen Leserahmen (ORF); und
1.2 eine 3'-untranslatierte Region (3'-UTR), umfassend
1.2.1 mindestens zwei separate Poly(A)-Sequenzen,
1.2.2 wobei eine Poly(A)-Sequenz eine Sequenz aus 20 bis 400 Adenin-
Nukleotiden ist und
1.2.3 wobei eine erste und/oder eine zweite Poly(A)-Sequenz mindestens 60
Adenin-Nukleotide umfasst,
1.3 wobei das artifizielle Nukleinsäuremolekül ein mRNA-Molekül ist, das mindestens einen offenen Leserahmen aufweist, der für ein Antigen kodiert, das von einem mit einer Infektionskrankheit assoziierten viralen Pathogen abgeleitet ist,
1.4 zur Verwendung als Medikament, zur Verwendung als Vakzine oder zur Verwendung in der Gentherapie,
1.5 wobei das artifizielle Nukleinsäuremolekül mit einer kationischen oder polykationischen Verbindung assoziiert oder komplexiert ist, und
1.6 wobei das artifizielle Nukleinsäuremolekül, das Medikament oder die Vakzine intramuskulär verabreicht wird.
2.
Die Parteien streiten zu Recht letztlich nur über die Rechtsbeständigkeit des Klagepatents. Die Klägerin hat substantiiert die Verletzung des Klagepatents vorgetragen, insbesondere auch diejenige des Merkmals 1.2 i.V.m. Merkmal 1.2.1, wonach eine 3‘-untranslatierte Region (3‘-UTR) mindestens zwei separate Poly(A)-Sequenzen umfasst. Nach derzeitiger Auffassung der Kammer sind diese Merkmale dahin zu verstehen, dass eine Poly(A)-Sequenz sowohl unmittelbar ein Bestandteil der 3’UTR, als auch an diese angefügt sein kann. In technischer Hinsicht begründet diese Anordnung keinen Unterschied. In der mündlichen Verhandlung haben sich die Beklagten nicht gegen diese zunächst als vorläufig unterbreitete Auffassung der Kammer gewendet.
3.
Im Zentrum der Rechtsbeständigkeit steht zu Recht der Aspekt der erfinderischen Tätigkeit.
a.
Nach § 148 ZPO steht es im pflichtgemäßen Ermessen des Verletzungsgerichts, ob es den Rechtsstreit aussetzt, wenn ein Rechtsbestandsverfahren gegen das Klagepatent anhängig ist.
Eine Aussetzung des Verletzungsrechtsstreits kommt nur in Betracht, wenn das Gericht aufgrund einer Prognoseentscheidung zu dem Ergebnis kommt, dass mit einer Vernichtung des Patents in einem parallelen Rechtsbestandsverfahren mit hinreichender Wahrscheinlichkeit zu rechnen ist (vgl. Cepl/Voß, Prozesskommentar zum Gewerblichen Rechtsschutz, 3. Aufl., § 148, Rn. 107 ff.). Denn eine – vorläufig vollstreckbare – Verpflichtung des Beklagten zu Unterlassung, Auskunft, Rechnungslegung sowie Vernichtung patentgemäßer Erzeugnisse ist regelmäßig nicht zu rechtfertigen, wenn mit hinreichender Wahrscheinlichkeit zu erwarten steht, dass dieser Verurteilung durch die Nichtigerklärung des Klagepatents die Grundlage entzogen werden wird (BGH, GRUR 2014, 1237 – Kurznachrichten).
Ausnahmsweise darf im Rahmen der anzustellenden Prognose über die Rechtsbeständigkeit auch bei einem Klagepatent dann von dem Erfordernis der hinreichenden Wahrscheinlichkeit abgesehen werden, wenn der Kläger aus einem parallelen Gebrauchsmuster gegen die Beklagten vorgeht – wie hier zum Az. 4c O 48/22 –, wo wegen § 19 GebrMG schon Zweifel an der Schutzfähigkeit ausreichend sind, um eine Aussetzung zu begründen. Diese Vorgehensweise trägt der Praktikabilität Rechnung und sorgt dafür, dass nicht innerhalb desselben Verfahrens bei parallel geltend gemachten unterschiedlichen Schutzrechten wegen unterschiedlicher Aussetzungsmaßstäbe verschiedene Aussetzungsentscheidungen resultieren, obwohl der Inhalt der Schutzrechte sowie die Diskussion über den Rechtsbestand gleichlautend sind (vgl. Kühnen, Hdb. der Patentverletzung, 15. Aufl., Kap. E, Rn. 1064). Nicht anderes kann gelten, wenn die beiden parallelen Schutzrechte zwar zunächst in einem Verletzungsverfahren geltend gemacht werden, sodann aber von dem Verletzungsgericht selbst im Wege der Verfahrenstrennung als zwei separate Verfahren geführt werden. Denn bei dieser prozessualen Vorgehensweise des Gerichts handelt es sich nicht um einen durch den Kläger beeinflussbaren Umstand.
Ob vorliegend von dieser Ausnahmeregelung Gebrauch zu machen ist oder es weiterhin bei der Heranziehung des regulären Aussetzungsmaßstabes verbleibt, wofür wiederum der Umstand sprechen könnte, dass ein zu einem Gebrauchsmuster erteiltes Patent dem Gebrauchsmuster die Wirkung eines geprüften Schutzrechts zukommen lassen könnte (vgl. Aussetzungsbeschluss Az. 4c O 48/22), bedarf aber letztlich keiner Entscheidung. Denn auch nach dem „üblichen“ Maßstab des Patentrechts ist eine Aussetzung bei Ausübung pflichtgemäßen Ermessens angezeigt.
b.
Nach Ansicht der Kammer sprechen gewichtige Gründe gegen die Rechtsbeständigkeit des Klagepatents wegen Fehlens an erfinderischer Tätigkeit.
aa.
Gemäß. Art. 52 Abs. 1 EPÜ werden europäische Patente für Erfindungen auf allen Gebieten der Technik erteilt, sofern sie neu sind, auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhen und gewerblich anwendbar sind. Nach Art. 56 gilt eine Erfindung als auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhend, wenn sie sich für den Fachmann nicht in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik ergibt.
Es handelt sich bei der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit um eine Rechtsfrage, die mittels wertender Würdigung der tatsächlichen Umstände zu beurteilen ist, die unmittelbar oder mittelbar geeignet sind, etwas über die Voraussetzungen für das Auffinden der erfindungsgemäßen Lösung auszusagen (vgl. Benkard/Söldenwagner, EPÜ, 4. Aufl. 2023, Art. 56, Rn. 7). Es ist maßgeblich, ob der Stand der Technik am Prioritätstag dem Fachmann den Gegenstand der Erfindung nahegelegt hat. Bei der Prüfung muss sich die entscheidende Instanz bemühen, sich in den Fachmann zum relevanten Zeitpunkt mit dem Wissensstand dieses Tages zurückzuversetzen; er hat alles Fachwissen „zu vergessen“, das erst nach diesem Zeitpunkt entstanden ist. Bei der Prüfung auf erfinderische Tätigkeit ist daher diszipliniert darauf zu achten, dass die Erfindung nicht in Kenntnis derselben aus dem Stand der Technik rekonstruiert wird (Benkard, a.a.O., Art. 56, Rn. 26). Eine Erfindung ist aber nicht schon naheliegend, wenn ein Fachmann aufgrund des Standes der Technik zu ihr hätte gelangen können, sondern erst, wenn er sie auf Grund eines hinlänglichen Anlasses in Erwartung einer Verbesserung oder eines Vorteils auch tatsächlich vorgeschlagen haben. Es kommt deshalb auch nicht darauf an, was der Fachmann vielleicht gekonnt hätte; entscheidend ist allein, was man mit ausreichender Gewissheit annehmen kann, was er mit seinem durchschnittlichen Können mit routinemäßigem Einsatz tatsächlich auch getan hätte würde (Benkard, a.a.O., Art. 56, Rn. 73; vgl. T 597/92, ABl. EPA 1995, S. 135). Eine „ex-post facto Analyse“ hat zu unterbleiben. Dies trägt dem Umstand Rechnung, dass es sich bei der erfinderischen Tätigkeit um einen objektiven Begriff handelt, der losgelöst von der subjektiven Leistung des Erfinders ist, und nur das Erfindungsergebnis, also der Abstand zum Stand der Technik, relevant ist (Benkard, a.a.O., Rn. 12). Hierbei hilft der „Aufgabe-Lösungs-Ansatz“ als eine von mehreren Möglichkeiten die technischen Neuerungen zu beurteilen.
Da das Gesetz keine Aussage darüber enthält, wie eng die Verknüpfung der Erfindung mit, beziehungsweise wie weit der Abstand zu dem Stand der Technik über den Fachmann sein muss, kommt es nicht darauf an, ob die Neuerung sich ohne weiteres oder in besonders naheliegender Weise aufdrängt oder „ins Auge springt“. Ebenso wenig ist entscheidend, ob sie sich „zwangsläufig“ oder „zwingend“ aus dem Stand der Technik ergab. Der Begriff „naheliegend“ ist qualitativ zu verstehen (vgl. Benkard, a.a.O., Art. 56, Rn. 71) und deshalb eine einzelfallbezogene Entscheidung.
Bei der Prüfung auf erfinderische Tätigkeit sind auch Handlungsweisen zu berücksichtigen, die dem Fachmann deshalb nahegelegt waren, weil sie am Prioritätstag zum Standard-Repertoire gehörten. Insbesondere bei Maßnahmen, die nicht dazu dienen, eine für den in Rede stehenden Stoff spezifische Wirkung hervorzurufen, sondern dazu, unerwünschte Wirkungen allgemeiner Art zu verhindern oder die von dem Stoff ausgehenden Wirkungen in örtlicher oder zeitlicher Hinsicht einzugrenzen, wird es häufig vom Zufall abhängen, ob die Anwendung dieser Maßnahme auch und gerade für einen bestimmten Stoff schriftlich belegt werden kann. Ein solcher Beleg ist jedenfalls dann nicht erforderlich, wenn feststeht, dass der Fachmann die in Rede stehende Maßnahme am Prioritätstag als generelles Mittel für eine Vielzahl von Anwendungsfällen in Betracht gezogen hat und dass keine besonderen Umstände vorlagen, die eine Anwendung in der konkret zu beurteilenden Konstellation als nicht möglich oder untunlich erscheinen ließen (BGH, GRUR 2014, 461– Kollagenese I).
bb.
Ausgehend von diesen Grundsätzen besteht nach Auffassung der Kammer eine hinreichende Wahrscheinlichkeit, dass die im Klagepatent zum Ausdruck kommende technische Lehre nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruht und der Einspruch aufgrund dessen Erfolg haben wird.
(1)
Die WO‘B bildet den nächstliegenden Stand der Technik und offenbart eine Nukleinsäuresequenz, umfassend oder kodierend für eine kodierende Region, die für mindestens ein Peptid oder Protein kodiert, umfassend ein pathogenes Antigen oder ein Fragment, eine Variante oder ein Derivat davon, mindestens einen Histon-Stem-Loop und eine Poly(A)-Sequenz oder ein Polyadenylierungssignal. Zudem wird die Verwendung der Nukleinsäure zur Erhöhung der Expression des genannten kodierten Peptids oder Proteins offenbart sowie dessen Verwendung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere eines Impfstoffes, z. B. zum Einsatz in der Behandlung von Infektionskrankheiten. Die Druckschrift beschreibt außerdem ein Verfahren zur Erhöhung der Expression eines Peptids oder Proteins, umfassend ein pathogenes Antigen oder ein Fragment, eine Variante oder ein Derivat davon, unter Verwendung der Nukleinsäure umfassend oder kodierend für einen Histon-Stem-Loop und eine Poly(A)-Sequenz oder ein Polyadenylierungssignal (vgl. Anlage Ast 17, S. 1).
Die WO‘B sieht ihre Aufgabe in der Bereitstellung zusätzlicher und/oder alternativer Verfahren zur Erhöhung der Expression eines kodierten Proteins, vorzugsweise über eine weitere Stabilisierung der mRNA und/oder eine Erhöhung der translationalen Effizienz einer solchen mRNA in Bezug auf die vorbekannten Nukleinsäuren zur Verwendung in einer genetischen Impfung in der therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Infektionskrankheiten (Anlage Ast 17, S. 8).
Hierzu wird eine Nukleinsäuresequenz vorgeschlagen, umfassend oder kodierend für a) eine kodierende Region, die für mindestens ein Peptid oder Protein kodiert, umfassend ein pathogenes Antigen oder ein Fragment, eine Variante oder ein Derivat davon; b) mindestens einen Histon-Stem-Loop, und c) eine Poly(A)-Sequenz oder ein Polyadenylierungssignal, bevorzugt zur Erhöhung der Expression des genannten Peptids oder Proteins (Anlage Ast 17, S. 8).
Im Hinblick auf die Lehre des Klagepatents sind jedenfalls die Merkmalsgruppe 1.2.1-1.2.3 sowie Merkmal 1.6 nicht durch die WO‘B offenbart. Der Fachmann hatte aber Anlass, von der Lehre der WO‘B weiterzugehen und sie um die fehlenden Merkmale zu ergänzen.
Denn es spricht viel dafür, dass der Fachmann aus der WO‘B die Sequenz „H1N1(PR8)-AG-A64-C30-histoneSL“ als Ausgangspunkt seiner Überlegungen wählen würde, da er erkennt, dass mit Blick auf dieses mRNA-Konstrukt Spielraum für Verbesserungen besteht.
In der Figur 19 ist diese Sequenz dargestellt:
Unterschiedliche Konstrukte von mRNA und deren Wirkung werden in der WO‘B in der Figur 21 gezeigt. Es heißt dazu auf Seite 104:
„Figur 21 zeigt, dass die Kombination von Poly(A) und HistonSL die Protein-Expression von mRNA unabhängig von ihrer Reihenfolge erhöht. Es wurde der Effekt der Poly(A)-Sequenz, HistonSL, der Kombination aus Poly(A) und HistonSL und ihre Reihenfolge auf die Luciferase-Expression von mRNA untersucht. Daher wurden unterschiedliche mRNAs in HeLa-Zellen lipofektiert. Es wurden die Luciferase-Spiegel nach 6, 24 und 48 Stunden nach dem Beginn der Transfektion gemessen. Sowohl eine A64 Poly(A)-Sequenz, also auch die HistonSL führen zu vergleichbaren Luciferase-Spiegeln. Eine Erhöhung der Länge der Poly(A)-Sequenz von A64 auf A120 oder auf A300 erhöht den Luciferase-Spiegel moderat. Im Gegensatz dazu erhöht die Kombination aus Poly(A) und HistonSL den Luciferase-Spiegel sehr viel weiter als eine Verlängerung der Poly(A)-Sequenz. Die Kombination von Poly(A) und HistonSL agiert synergistisch, da sie den Luciferase-Spiegel um ein Vielfaches über dem Niveau erhöht, das mit je einem der einzelnen Elemente beobachtet wurde. Es wird ein synergistischer Effekt der Kombination aus Poly(A) und HistonSL unabhängig von der Reihenfolge von Poly(A) und HistonSL beobachtet und unabhängig von der Länge der Poly(A) mit A64-HistonSL oder HistonSL-A250 mRNA. Die Daten werden graphisch als mittlere RLU ± SD für dreifache Transfektionen dargestellt. Spezifische RLU sind in Beispiel 11.3 zusammengefasst.“
Die Figur 21 ist im Folgenden eingeblendet:
Dieser kann der Fachmann entnehmen, dass gerade die Zusammensetzungen, welche eine histonSL aufweisen, gesteigerte Wirksamkeit zeigen.
Dabei ist - entgegen der Auffassung der Klägerin - die mRNA mit A64 und histoneSL ein passender Ausgangspunkt in den Überlegungen des Fachmanns. Die Klägerin begründet ihre Ansicht damit, dass der Fachmann nicht die kürzeste Poly(A)-Sequenz heranziehen würde, wenn er doch gerade diese verlängern bzw. eine zweite Poly(A)-Sequenz vorsehen wolle. Allerdings ist kein Grund ersichtlich, dass der Fachmann als Ausgangspunkt eine hinsichtlich der Proteinexpression schlechtere Sequenz auswählen würde, obwohl er Kenntnis von Strukturen mit einer besseren Wirkung hat. HistoneSL-A250 wäre daher nicht als besserer Ausgangspunkt in Betracht gekommen. Denn aus der Verlängerung der mRNA-Strukturen nur mit Adenin-Nukleotiden erkennt der Fachmann, dass A300 gegenüber A120 keine bessere Proteinexpression mehr zur Verfügung stellen konnte. Die dabei eintretende Expressionssteigerung fällt geringer aus als diejenige von A64 mit histoneSL gegenüber Sequenzen mit lediglich Adenin-Nukleotiden. Der Fachmann hatte deshalb Grund zu der Annahme, dass auch bei histoneSL-A250 keine Steigerungschancen mehr verbleiben.
Ebenso wenig ist zu erkennen, dass der Fachmann eher an Merkmalen wie den UTR-Elementen, der 5‘-Cap Struktur oder Formulierung etc. Verbesserungen vornehmen würde und nicht aber an denjenigen Elementen, die den synergistischen Effekt hervorbringen. Technische Argumente führt die Klägerin hierzu keine an. Insbesondere ist nicht bekannt, inwieweit diese vor dem 3‘-Ende gelegenen Bestandteile der mRNA einen Beitrag zur Wirkung leisten und sich positiv auf die Stabilität sowie Proteinexpression auswirken
Vielmehr hat der Fachmann aufgrund der in der Figur 21 dargestellten positiven Ergebnisse einen Anhalt, an der Sequenz „H1N1(PR8)-AG-A64-C30-histoneSL“ Veränderungen vorzunehmen. Er wäre bestrebt, ausgehend davon weitere Verbesserungen anzustreben. Der Fachmann dürfte gerade anhand der in der Figur 21 gezeigten Ergebnisse sehen, dass sich das Vorhandensein von histoneSL vorteilhaft auswirkt, weshalb er dieses daher auch anderen Nukleinsäuresequenzen zugrunde legen würde. Dies gilt umso mehr, als der Fachmann aus den Untersuchungen den Hinweis erhalten hat, dass das Anfügen eines Elements wie z.B. histoneSL die Eigenschaften der mRNA positiv verändert. Der Fachmann würde nicht versuchen, Bestandteile innerhalb der mRNA zu verlängern.
Hiervon ausgehend war es für den Fachmann naheliegend, weitere Adenin-Nukleotide anzufügen und zwar in einer separaten Poly(A)-Sequenz. Ferner kannte der Fachmann die intramuskuläre Verabreichungsform für mRNA.
(2)
Schon die WO‘B gibt dem Fachmann Anreize, die darin erörterte mRNA-Sequenz weiter zu verändern. Der Fachmann erkennt, dass die von der WO‘B offenbarten Verbindungen keine abschließende Lösung darstellen, die WO‘B vielmehr einen Anlass bietet, weitere Veränderungen vorzunehmen.
Auf Seite 61 der WO‘B wird die Möglichkeit, einzelne Elemente einer mRNA-Struktur innerhalb derselben zu wiederholen, ausdrücklich angesprochen. Dort heißt es:
„Die Elemente b) bis c) der erfindungsgemäßen Nukleinsäure können in jeglicher Reihenfolge in der erfindungsgemäßen Nukleinsäuresequenz vorkommen, d.h. die Elemente a), b) und c) können in der Reihenfolge a), b) und c) oder a), c) und b) von der 5' bis 3'-Richtung, wobei weitere Elemente wie vorliegend beschreiben auch enthalten sein können, wie etwa eine 5'-CAP-Struktur, eine Poly(C)-Sequenz, Stabilisierungssequenzen, IHRES-Sequenzen, etc. Jedes der Elemente a) bis c) der erfindungsgemäßen Nukleinsäure, insbesondere a) in di- oder multizistronischen Konstrukten und jedes der Elemente b) und c), bevorzugter Element b) kann auch mindestens einmal in der erfindungsgemäßen Nukleinsäure wiederholt werden, bevorzugt zwei Mal oder öfter. Beispielhaft kann die erfindungsgemäße Nukleinsäure ihre Sequenzelemente a), b) und optional c) z. B. in der folgenden Reihenfolge zeigen: 5' – kodierende Region – Histon-Stem-Loop – Poly(A)-Sequenz - 3'; oder 5' – kodierende Region – Histon-Stem-Loop – Polyadenylierungssignal - 3'; oder 5' – kodierende Region – Poly(A)-Sequenz – Histon-Stem-Loop - 3'; oder 5' – kodierende Region – Polyadenylierungssignal – Histon-Stem-Loop - 3'; oder 5' – kodierende Region – kodierende Region – Histon-Stem-Loop – Polyadenylierungssignal - 3'; oder 5' – kodierende Region – Histon-Stem-Loop – Histon-Stem-Loop – Poly(A)-Sequenz - 3'; oder 5' – kodierende Region – Histon-Stem-Loop – Histon-Stem-Loop – Polyadenylierungssignal - 3'; etc.“
Hier wird deutlich gemacht, dass die Sequenzelemente a) bis c) wiederholt werden können. In den darauffolgenden Beispielen ist zwar keine Variante enthalten, die neben einem doppelten Histon-Stem-Loop auch eine zweite Poly(A)-Sequenz vorsieht. Hieraus kann allerdings nicht geschlossen werden, dass die genannten Varianten abschließend gemeint sind. Die durch die Bezeichnung „etc.“ am Ende wird verdeutlicht, dass die Offenbarung auf die genannten Varianten nicht beschränkt ist. Der Fachmann entnimmt ferner der Figur 21, dass sich genau die Kombination von Poly(A)-Sequenz und Histon-Stem-Loop in der Proteinexpression vorteilhaft ausgewirkt hat. Er hat daher Grund für die Annahme, dass sich eine Verdopplung dieser beiden Elemente weiterhin vorteilhaft auswirken kann.
Überdies erlangt der Fachmann auch durch weitere, von den Beklagten im Laufe des Verletzungsverfahrens angeführte Dokumente Hinweise auf stabilere Poly(A)-Sequenzen sowie auf unterbrochene Poly(A)-Strukturen.
So offenbart die US C(Anlage B6-Ast 18; im Folgenden: US‘C) die Unterbrechung einer Poly(A)-Sequenz durch andere Nukleotide als Adenine. Die US‘C bezieht sich auf Verfahren zur Veränderung eukaryotischer, vorzugsweise Säugetier-mRNA, die zu deren Stabilisierung gegen Nukleasen führen und deren Verwendung in der Sense-RNA-Therapie zur Bereitstellung eines interessierenden Proteins ermöglichen. Zur Erreichung der Stabilisierung schlägt die US‘C verschiedene Weisen vor (vgl. Abs. [0053]). Neben dem Basenabbau, der chemischen Modifikation kommt insbesondere auch die Verlängerung des Poly(A)-Schwanzes in Betracht (ab Abs. [0099] ff.). Dazu ist ausgeführt:
„[0099] In anderen Ausführungsformen der Erfindung kann die Stabilisierung der mRNA durch eine Erhöhung der Länge des Poly-A-Schwanzes erreicht werden. Es wird angenommen, dass der Poly-A-Schwanz natürliche Boten und synthetische Sense-RNAs stabilisiert.
[0100] In einer Ausführungsform kann einem mRNA-Molekül, z.B. einem synthetischen RNA-Molekül, ein langer Poly-A-Schwanz hinzugefügt werden, wodurch die RNA noch stabiler wird. Poly-A-Schwänze können mit einer Reihe von im Stand der Technik anerkannten Verfahren hinzugefügt werden. Beispielsweise können lange Poly-A-Schwänze mithilfe der Poly-A-Polymerase an synthetische oder in vitro transkribierte RNA angehängt werden (Yokoe und Meyer. Nature Biotechnology 14, 1252-1256 (1996)). Lange Poly-A-Schwänze können auch durch einen Transkriptionsvektor kodiert werden, allerdings können lange Wiederholungen während der bakteriellen Vermehrung instabil sein. Die Verwendung von Bakterienstämmen mit Mutationen in Rekombinationsenzymen (wie sie z. B. von Stratagene im Handel erhältlich sind) kann dieses potenzielle Problem verringern. Darüber hinaus können Poly-A-Schwänze durch eine direkt von PCR-Produkten erfolgende Transkription hinzugefügt werden, wie in den angehängten Beispielen beschrieben. Poly-A kann ferner mittels RNA-Ligase an das 3‘- Ende einer Sense-RNA ligiert werden (siehe z. B. Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2. Aufl., hrsg. von Sambrook, Fritsch und Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: Ausgabe 1989 oder 1991)). Modifizierte Poly-A-Schwänze können auch mit einem Splint-Ligationsverfahren hinzugefügt werden (Biochemie. 1994. 76:1235).
[0101] Wie bereits erwähnt, können Phosphorothioat-Bindungen bzw. andere stabilisierende Modifikationen der RNA zur weiteren Stabilisierung eines mRNA-Moleküls in einen Poly-A-Schwanz eingebaut werden. Solche modifizierten Poly-A-Schwänze können mittels Poly-A-Polymerase an Sense-mRNA-Moleküle angehängt werden. In einer weiteren Ausführungsform können andere, stärker modifizierte Analoga von A oder anderen Basen in einen Poly-A-Schwanz eingebaut werden (z. B. 2‘-O-Methyl- oder -Methylphosphonat-modifizierte). In einer Ausführungsform der Erfindung können stromabwärts des Poly-A-Schwanzes weitere Modifikationen vorgenommen werden, um die Poly-A-Bindungsstellen zu erhalten und 3‘-Exonukleasen weiter zu blockieren.
[0102] In einer Ausführungsform beträgt die Länge des Poly-A-Schwanzes mindestens etwa 90 Nukleotide, in einer anderen Ausführungsform beträgt die Länge des Poly-A-Schwanzes mindestens etwa 200 Nukleotide.“
Da die eingefügten Nukleotide nicht der eigentlichen Poly(A)-Sequenz zugerechnet werden, liegt eine Modifikation, mithin eine Unterbrechung, einer Poly(A)-Sequenz vor. Die gegen das Verständnis des zitierten Abs. [0101] geäußerte Kritik der Klägerin, dass es sich bei dem Zusatz „oder andere Basen“ um einen Schreibfehler handele, welchen der Fachmann unberücksichtigt lasse, ist nach Einschätzung der Kammer zumindest nicht hinreichend, um die Argumente für die Heranziehung dieser Druckschrift zu zerstreuen. Denn eine nähere Begründung für ihre Auffassung hat die Klägerin in technischer Hinsicht nicht angeführt. Damit sind der US‘C Erkenntnisse über mRNA-Konstrukte zu entnehmen, die mehr als A64 enthalten, welche außerdem nicht in einem Strang vorliegen. Dadurch wird der Fachmann in den Bestrebungen unterstützt, die Ausgangssequenz von A64 mit HistoneSL um Adenin-Nukleotide zu verlängern, ohne das Erfordernis, diese unmittelbar an der A64 anschließen zu müssen.
Ähnliches ergibt sich aus der Veröffentlichung Khanam et al, „Poly(A)-Binding Protein Binds to A-Rich Sequences via RNA-Binding Domains 1+2 and 3+4“, RNA Biology 3:4, 170-177, October/November/December 2006 (Anlage B3).
Khanam et al. beschäftigt sich mit der Frage, wie das Poly(A)-Bindungsprotein (PABP) an nicht-Protein-kodierende mRNA-Sequenzen bindet. In Untersuchungen kam heraus, dass kürzere RNA kein ideales Substrat für Bindungsstudien ist, um die Interaktion mit mRNAs zu modellieren. Die Bindungsaffinität des PABP war bei adenosinreichen mRNAs erhöht.
Auf Seite 170 heißt es:
„Es ist bekannt, dass PABP mit mRNAs durch Bindung an ihren Poly(A)-Schwanz interagiert, wodurch die mRNA-Translation stabilisiert und reguliert wird.“
Auf Seite 174 wird ausgeführt:
„Zur weiteren Untersuchung der Bedeutung der Oligo(A)-Länge in Bindungsstudien wurden ähnliche Studien mit Oligo(A)65 durchgeführt. Die Bindungsaffinität von Oligo(A)65 entsprach der von BC1- und BC200-RNA und Mini-mRNA/A98. Die Reihenfolge der Bindungsaffinitäten von Oligo(A)65 an Protein war die Folgende: RRMs 1+2 > PABP voller Länge > RRMs 3+4 > RRMs 2+3. Während die RRMs 3+4 Oligo(A)25 nicht effizient binden, banden sie an Oligo(A)65 mit sehr hoher Affinität (Fig. 3B), vergleichbar mit der von BC1-RNA oder BC200-RNA. Daraus wird geschlossen, dass die Oligo(A)-Länge eine wichtige Rolle bei der Interaktion mit PABP spielt, was auf die Bedeutung der Poly(A)-Länge in mRNAs oder anderen RNAs übertragen werden könnte, unabhängig davon, ob das Oligo(A) durch andere Nukleotide unterbrochen wird.“
Die Ausführungen enthalten Aussagen zur Stabilität einer mRNA, die in Zusammenhang mit der Anzahl an Adenin-Nukleotiden steht. Es kann dahinstehen, ob das eigentliche Untersuchungsziel von Khanam et al. auf etwas anderes als die Stabilität von mRNA gerichtet ist, und zwar das Bindungsverhalten von dem Poly(A)-Bindeprotein PABP, solange jedenfalls dabei auch Feststellungen über die Vorteilhaftigkeit von längeren Poly(A)-Sequenzen getroffen werden konnten. Genau das ist der Fall, wie die zitierte Passage zeigt. Außerdem kann der Fachmann diesem Absatz entnehmen, dass die Oligo(A)-Sequenz durch andere Nukleotide unterbrochen war. Demnach waren im Stand der Technik mRNA-Strukturen bekannt, die nicht durchgängige Poly(A)-Sequenzen enthielten.
Der Bedeutungsgehalt von Khanam et al. ist entgegen der Auffassung der Klägerin nicht dadurch geschmälert, dass nur in-vitro Experimente im Hinblick auf das Bindungsverhalten gezeigt wurden. Selbst wenn die Durchführung der Untersuchungen in-vitro anderen Bedingungen unterliegt als eine in-vivo Verabreichung, sind diese Tests dennoch geeignet, die grundsätzliche Wirkweise aufzuzeigen. Die Klägerin hat hierzu nur pauschale andere „Faktoren“ angeführt, die sich neben den getesteten zwei Umständen auf die Protein-Expression in vivo auswirken sollen, was nicht ausreichend ist, jeglichen Rückschluss von in-vitro Experimenten auf die realen Umstände zu verbieten.
Ausgehend von der WO‘B war der Fachmann ferner veranlasst, eine intramuskuläre Verabreichung vorzusehen. Schon aus dem Dokument WO‘B erhält er den Anhaltspunkt dafür, indem neben anderen Verabreichungsformen auch die intramuskuläre Variante angeführt wird. Unerheblich hierbei ist, dass hinsichtlich einer in vivo Verabreichung lediglich eine interdermale Abgabe erläutert wird. Denn der Fachmann verfügt über hinreichende Kenntnisse darüber, dass mRNA tatsächlich intramuskulär an einen Menschen abgegeben werden kann.
Die Klägerin hat demgegenüber nicht aufgezeigt, dass die intramuskuläre Verabreichung strengeren/anderen Anforderungen unterläge als die interdermale Abgabe. Insoweit wäre auch allenfalls zu erwarten, dass ein Wechsel von intramuskulär auf interdermal Schwierigkeiten hinsichtlich der Verträglichkeit oÄ bereiten könnte, indes nicht im umgekehrten Fall. Es wäre an der Klägerin gewesen, konkrete Anhaltspunkte aufzuzeigen, die den Fachmann von einer intramuskulären Verabreichung abgehalten hätten. Ohne diese Hinweise ist aber davon auszugehen, dass der Fachmann auf seine Vorkenntnisse zurückgreifen wird und denjenigen Verabreichungsweg wählen wird, der für den Impfstoff geläufig ist.
(3)
Anregungen aus dem Stand der Technik zur Anfügung einer separaten Poly(A)-Sequenz konnte der Fachmann ferner aus Milone et al., „Characterization of deadenylation in trypanosome extracts and its inhibition by poly(A)-binding protein Pab1p“, RNA (2004), 10:448–457 (Anlage B2; B06-Ast 07) erhalten.
Milone et al. befasst sich mit der Charakterisierung der Deadenylierung in Trypanosomextrakten und deren Inhibierung durch das Poly(A)-bindende Protein Pab1p. Die in dieser Veröffentlichung an Trypanosomen vorgenommenen Untersuchungen beruhen auf der grundlegenden Erkenntnis, dass die Steuerung der Genexpression ein grundlegendes Merkmal aller Organismen ist. Die meisten Eukaryoten regulieren die Genexpression auf verschiedenen Ebenen, von der Initiierung der Transkription bis zur Translation (vgl. S. 448). Untersuchungen haben gezeigt, dass die mRNA-Umsetzung einer der wichtigsten Steueransatzpunkte ist. Diese einleitenden Ausführungen in Milone et al. zeigen, dass lediglich für eine spezielle Art von Organismus die Funktionsweise von mRNA getestet werden soll. Trypanosomen sind parasitäre Protozoen, die viele Abweichungen vom normalen Paradigma der Steuerung der Genexpression in Eukaryoten aufweisen. Inwieweit aus diesen Untersuchungen gewonnene Erkenntnisse unverändert auf Säugetiere übertragbar sind, ist fraglich. Ein Fachmann, der sich mit dem System eines Säugetiers und darauf abgestimmte pharmazeutischen Zusammensetzungen auseinandersetzt, nimmt möglicherweise nicht ohne Weiteres Informationen über andere Organismen in den Blick.
Hingegen finden sich in Milone et al. aber auch Passagen, die auf Übereinstimmungen in den verschiedenen Systemen von Säugetieren/Eukaryoten und Trypanosomen hindeuten, was wiederum für die Berücksichtigung dieser Veröffentlichung spricht, weil die Untersuchungen an Trypanosomen auf mRNA-Strukturen für einen Säugetier-Organismus übertragbar sein könnten. Neben dem schon eingangs erwähnten Rückgriff auf Erkenntnisse über den Säugetier-Organismus, heißt es an anderer Stelle wie folgt:
S. 451: „Die Trypanosomen Deadenylase-Aktivitäten weisen ähnliche Merkmale wie andere bekannte Deadenylase-Aktivitäten auf.“
S. 453: „Wir haben die Entwicklung eines in vitro mRNA-Umsetzungssystems für Trypanosomen beschrieben, das für viele der enzymatischen Schritte in den wichtigsten Umsetzungspfaden von Säugetieren und Hefe funktional ist. Diese trypanosomale Aktivität ist für Adenylatreste spezifisch und weist viele der Merkmale anderer charakterisierter Deadenylasen auf, […].“
„In dieser Hinsicht hat die Entdeckung der trypanosomalen Deadenylierungsaktivität einen Vergleich mit bestehenden Deadenylase-Aktivitäten in anderen Eukaryoten ermöglicht. Die trypanosomale Aktivität ähnelt in ihrer Empfindlichkeit gegenüber Neomycin-B-Sulfat der PARN bei Säugetieren, unterscheidet sich aber im Erfordernis der Cap-Abhängigkeit der Aktivität.“
Da jedenfalls aufgrund vorstehender Aussagen die Hinzuziehung der Veröffentlichung Milone et al. nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden und der Fachmann hieraus Anhaltspunkte auf die Möglichkeit von unterbrochenen Poly(A)-Sequenzen erhalten kann, bestehen hinreichende Zweifel am Vorliegen einer erfinderischen Tätigkeit.
(4)
Insgesamt lässt sich daher zusammenfassen feststellen, dass aus den Erfahrungen des Standes der Technik es nahelag, eine stabile mRNA zu entwickeln. Der Fachmann hatte daher hinreichenden Grund, mehrere Adenin-Nukleotide in getrennten Sequenzen und nicht lediglich eine lange Poly(A)-Sequenz vorzusehen und dies vor allem deshalb, weil die WO‘B schon eine Struktur aus A250 und histoneSL vorsah und deshalb die Frage nahelag, wie sich die Proteinexpression bei anderen angehängten Adenin-Nukleotiden entwickelt.
(5)
Gegen eine Aussetzung des Rechtsstreits spricht nicht, dass mit der WO D (im Folgenden: WO‘D, Anlage KE 13) eine zur WO B (Anlage B06-Ast 17; im Folgenden: WO‘B) – nach Behauptung der Klägerin – parallele Druckschrift mit gleichem Gegenstand im Erteilungsverfahren des Klagepatents bereits Berücksichtigung gefunden hat und die Prüfungsabteilung des EPA diese aber weder als neuheitsschädlich noch als relevant im Hinblick auf die erfinderische Tätigkeit erachtet hat.
Anerkannt ist, dass dann, wenn ein Dokument aus dem Stand der Technik bereits im Erteilungsverfahren berücksichtigt wurde, grundsätzlich nicht mit der erforderlichen hohen Wahrscheinlichkeit mit einer Vernichtung des Patents zu rechnen ist, da es die Erteilungsbehörde nicht von der Erteilung abgehalten hat (Cepl/Voß, a.a.O., § 148, Rn. 111 m.w.N.). Dies setzt aber zum einen voraus, dass das Dokument unter demselben Gesichtspunkt Gegenstand des Erteilungsverfahrens war, wie es nun im Rahmen des Rechtsbestandsangriffs geltend gemacht wird. Zum anderen muss das Verletzungsgericht sicher feststellen können, welche Erwägungen die Erteilungsbehörde trotz Kenntnis des Standes der Technik zu einer Erteilung des Schutzrechts bewegt haben.
Dies ist vorliegend nicht möglich. Losgelöst von der von den Parteien in den nicht nachgelassenen Schriftsätzen erörterten Frage, inwieweit die Lehre der WO‘D mit derjenigen der WO‘B übereinstimmt, ist nicht zu erkennen, dass die Prüfungsabteilung des EPA die WO‘D unter dem Aspekt der erfinderischen Tätigkeit in Kombination mit den weiteren, im hiesigen Verletzungsverfahren angeführten Dokumenten gewürdigt hätte. Ausweislich des Europäischen Rechercheberichts ist die WO‘D in der Kategorie A als technologischer Hintergrund berücksichtigt worden, wozu die Klägerin selbst ausführt, dass keine unmittelbare Relevanz für die Frage der erfinderischen Tätigkeit gegeben ist. Inwieweit darüber hinaus eine konkrete Auseinandersetzung hinsichtlich der erfinderischen Tätigkeit erfolgt ist, ist nicht festzustellen.
c.
Aus vorstehenden Erwägungen ist eine Aussetzung nach Ansicht der Kammer geboten. Der Zeitpunkt der Einreichung des Einspruchs gegen das Klagepatent durch die Beklagte zu 1) vermag dieses Ergebnis nicht zu entkräften. Selbst wenn es ein Ausdruck von nachlässigem Verhalten sein könnte, ist aufgrund der Ausführungen der Beklagten in der Klageerwiderung zum Inhalt eines späteren Einspruchs weder eine nur eingeschränkte Verteidigungsmöglichkeit der Klägerin zu erkennen, noch, dass es früher als bei den tatsächlichen Zeitabläufen zu einer ersten fachkundigen Äußerung gekommen wäre, die den Gang des Verletzungsverfahrens hätte beeinflussen können.
Klepsch Wimmers Dr. Janich
Vorsitzende Richterin Richterin am Landgericht Richter
am Landgericht

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 148 ZPO
§ 19 GebrMG

Zitierte Entscheidungen: GRUR 2014, 1237
GRUR 2014, 461
4c O 48/22