Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2006-03-29, Aktenzeichen 24 K 2302/02
ECLI: ECLI:DE:VGK:2006:0329.24K2302.02.00

Tenor:
Die Klage wird abgewiesen.
Die Klägerin trägt die Kosten des Verfahrens.

Tatbestand:
Die Klägerin zeigte am 22. Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts das im Verkehr befindliche Fertigarzneimittel "Q. -Kapseln" in der Darreichungsform "Kapseln" mit dem wirksamen Bestandteil
"Extr. Petasitidis e rad. spiss. (30:1) 25 mg"
an. Der angegebene Extrakt wurde bis 1988 mittels Methylenchlorid als Auszugsmittel, danach mit überkritischem Kohlendioxid (CO() gewonnen.
Die Anwendungsgebiete wurden in der Anzeige wie folgt beschrieben:
"Als krampflösendes Schmerzmittel mit tranquillisierender und vegetativ regularisierender Wirkung bei:
Vasomotorischem Spannungskopfschmerz.
Migräne.
Nacken- und Rückenschmerzen bei Zervikalsyndrom und bei Bandscheibenschäden.
Koronarspasmen.
Pektanginöse Beschwerden.
Altersherz.
Bonchialasthma.
Lungenemphysem.
Infektions- und Erkältungskrankheiten."
Am 5. Dezember 1989 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung des inzwischen als "Q1. (-Kapseln" bezeichneten Arzneimittels. Die Angabe des wirksamen Bestandteils blieb dabei unverändert. Zu den Anwendungsgebieten hieß es:
"Als Spasmo-Analgetikum mit beruhigender und vegetativ regulierender Komponente bei: Vasomotorischem Spannungskopfschmerz, Migräne; Nacken- und Rückenschmerzen bei Zervikalsyndrom und bei Bandscheibenschäden; Koronarspasmen, pektanginösen Beschwerden, Altersherz; Bronchialasthma, Lungenemphysem."
In dem am 10. Februar 1992 eingegangenen sog. Langantrag blieben diese Angaben unverändert.
Die Klägerin verwies auf die Aufbereitungsmonographie "Petasitidis rhizoma" vom 27. Juli 1990 (BAnz S. 3866). Diese lautet:
Monographie Petasitidis rhizoma
(Pestwurzelstock)
B e z e i c h n u n g d e s A r z n e i m i t t e l s
Pestasitidis; Pestwurzelstock
B e s t a n d t e i l e d e s A r z n e i m i t t e l s
Pestwurzelstock, bestehend aus den getrockneten unterirdischen Teilen von Petasites hybridus (LINNÉ) PH GAMMEY. et SCHERB., sowie deren Zubereitungen in wirksamer Dosierung.
Die Droge enthält Sesquiterpene wie Petasin.
Pestwurzelstock enthält außerdem Pyrrolizidinalkaloide mit 1,2 ungesättigtem Necingerüst und deren N-Oxide.
A n w e n d u n g s g e b i e t e
Unterstützende Behandlung akuter krampfartiger Schmerzen im Bereich der ableitenden Harnwege, besonders bei Steinleiden.
G e g e n a n z e i g e n
Schwangerschaft, Stillzeit
N e b e n w i r k u n g e n
Keine bekannt.
W e c h s e l w i r k u n g e n m i t a n d e r e n M i t t e l n
D o s i e r u n g
Soweit nicht anders verordnet:
Tagesdosis: Zubereitungen entsprechend 4,5 bis 7 g Droge
Die Tagesdosis darf nicht mehr als 1 (g Pyrrolizidinalkaloide mit 1,2 ungesättigtem Necingerüst einschließlich ihrer N-Oxide enthalten.
A r t d e r A n w e n d u n g
Mit Ethanol oder lipophilen Lösungsmitteln gewonnene Extrakte sowie deren galenische Zubereitungen zum Einnehmen.
D a u e r d e r A n w e n d u n g
Nicht länger als 4 bis 6 Wochen pro Jahr.
W i r k u n g e n
Spasmoplytisch."
Hierzu führte die Klägerin aus:
"Die Bezeichnung des Arzneimittels als Spasmoanalgetikum entspricht den Anwendungsbieten der Monographie: Unterstützende Behandlung akuter krampfartiger Schmerzzustände im Bereich der ableitenden Harnwege, besonders bei Steinleiden.
Die einzelnen Anwendungsgebiete von Q1. (-Kapseln nennt die Monographie nicht (sh. Band III, Wissenschaftliches Erkenntnismaterial/Ärztliche Studien).
Die konkreten Anwendungsgebiete der Monographie sind nicht wörtlich in den Anwendungsgebieten von Q1. (-Kapseln enthalten.",
außerdem:
"Anmerkung:
Gemäß dem 2. Anhörungsschreiben zum Stufenplanverfahren für pyrrolizidinalkaloid-haltige Arzneimittel vom 10.09.1991 könnten die Angaben zu den Gegenanzeigen entfallen, da mit der Tageshöchstdosis von 3x3 Kapseln weniger als 0,1 (g Gesamtalkaloide aufgenommen werden.".
Am 23. Juli 1999 reichte die Klägerin eine Änderungsanzeige hinsichtlich des arzneilich wirksamen Bestandteils ein. Dieser wurde nunmehr wie folgt bezeichnet:
"1 Kapsel (410 mg) enthält:
Extr. Petasitidis e radice spissum
28 - 44 : 1; Auszugsmittel: CO(
25,000 mg"
Im Anschreiben zu dieser Änderungsanzeige ist u.a. ausgeführt:
"Unterlagen zur Vergleichbarkeit der beiden Extrakte haben wir mit unserem Schreiben vom 20. Mai 1999 eingereicht. In Ihrem Antwortschreiben vom 19. Juli 1999 haben Sie eine endgültige Beurteilung der Vergleichbarkeit der beiden Extrakte erst im Nachzulassungsverfahren eingeräumt. Wir werden weitere Unterlagen zur Vergleichbarkeit der beiden Extrakte vorlegen."
Ferner verwies die Klägerin auf das Protokoll eines Beratungsgesprächs beim BfArM am 22. März 1999, demzufolge Unterlagen zur Vergleichbarkeit des ursprünglich verwendeten Methylenchlorid-Extraktes mit dem Kohlendioxid-Extrakt dem Bundesgesundheitsamt bereits mit Schreiben vom 30. November 1988 übermittelt worden seien. Zu dem Ergebnis der Besprechung heißt es u.a.:
"... Es soll gezeigt werden, daß die beiden Extrakte vergleichbar sind.
Wird die Vergleichbarkeit festgestellt, ist das weitere Nachzulassungsverfahren möglich. Wird die Vergleichbarkeit nicht bestätigt, ist mit der Versagung der Zulassung zu rechnen und allein eine Neuzulassung möglich.
Unter dem 9. November 2001 wies die Beklagte die Klägerin darauf hin, dass beabsichtigt sei, nach § 30 Abs. 1 in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Nr. 2, 3 und 5 AMG das Ruhen der Zulassung anzuordnen. Die eingereichten Unterlagen entsprächen nicht den Anforderungen an Verfahren zur Prüfung der Qualität von pyrrolizidinalkaloid-haltigen Substanzen oder Zubereitungen und deren Dokumentation. Das mit der Prüfung beauftragte Labor sei zu dem Schluss gelangt, dass "man mit der verwendeten Analysemethode bei der vorliegenden Probenart im 0,1 ppm-Bereich an Grenzen" stoße. Damit seien die Anforderungen an das genannte Verfahren nicht erfüllt. Die Beklagte gab der Klägerin Gelegenheit, die fehlenden Unterlagen binnen zwei Wochen nachzureichen. Die Klägerin übersandte daraufhin unter dem 23. November 2001 unter anderem ein analytisches Gutachten und eine chemisch-pharmazeutische Dokumentation.
Mit Schreiben vom 14. Januar 2002 kündigte die Beklagte die Versagung der Nachzulassung an. Der Langantrag beziehe sich auf ein nicht verkehrsfähiges Arzneimittel, weil sich aus den vorliegenden Unterlagen ergebe, dass 1988 Änderungen der Extraktherstellung vorgenommen worden seien. Durch die Änderung des zur Gewinnung des Pestwurzrhizom-Extraktes und des Herstellungsverfahrens sei der arzneilich wirksame Bestandteil der Art nach geändert worden, was zum damaligen Zeitpunkt nur möglich gewesen sei, wenn sich die Änderung auf die Eliminierung einzelner Bestandteile beschränkt habe. Die Änderung des Auszugsmittels von Methylenchlorid zu Kohlendioxid stelle nur dann keine Änderung der Art nach dar, wenn durch beide Verfahren identische Extrakte erhalten werden könnten. Gleichzeitig forderte die Beklagte die Klägerin auf, aussagekräftige Untersuchungen zur Vergleichbarkeit beider Extrakte vorzulegen.
Die Klägerin erwiderte hierauf mit Schreiben vom 16. Januar 2002 und 8. Februar 2002. Sie verwies darauf, dass die Änderung des Herstellungsverfahrens wie die des Auszugsmittels aufgrund des Stufenplanverfahrens für PA-haltige Arzneimittel erfolgt sei. Dies sei in einer Stellungnahme vom 30. November 1988 mitgeteilt worden. Gleichzeitig habe man die Ergebnisse eines dünnschichtchromatographischen Vergleichs vorgelegt, der geringfügige Unterschiede zwischen beiden Extrakten aufgezeigt habe. Bereits 1989 habe man pharmakologische Studien mit dem Kohlendioxidextrakt an isolierten glatten Muskelpräparaten des Meerschweinchens durchgeführt, deren Ergebnisse zu der Annahme berechtigten, dass die Wirksamkeit des neuen Kohlendioxidextraktes nicht gefährdet sei. Die Indikation "Migräne" sei durch zwei placebo-kontrollierte klinische Prüfungen 1995 und 2001 bestätigt worden. Außerdem verwies die Klägerin auf das Ergebnis des Beratungsgesprächs 1999. Aufgrund des Beratungsgesprächs seien zusätzliche Untersuchungen zur Vergleichbarkeit der Extrakte per DC, GC und HPLC durchgeführt und die Chromatogramme von 3 Extraktchargen mit Schreiben vom 20. Mai 1999 eingereicht worden. Die Klägerin führte weiterhin aus, dass die Untersuchungen an zwei weiteren aktuellen Chargen wiederholt und die Ergebnisse Prof. Dr. G. (Universität S1. ) zur Begutachtung vorgelegt worden seien. Dieser habe in seinem Gutachten vom 29. Januar 2002 die Vergleichbarkeit beider Extrakte bestätigt.
Mit Bescheid vom 12. März 2002 wies die Beklagte den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) für das Präparat zurück. Zur Begründung wiederholte und vertiefte sie ihre Auffassung zur Unzulässigkeit der Änderung von einem ethanolischen in einen CO(-Extrakt aus dem Schreiben vom 14. Januar 2002. Weder die bereits vorliegenden noch die nachträglich vorgelegten Unterlagen einschließlich des Gutachtens Prof. Dr. G. seien geeignet, die Vergleichbarkeit der Extrakte zu belegen.
Die Klägerin am 21. März 2002 Klage erhoben. Sie vertieft ihre Ausführungen aus dem Verwaltungsverfahren und trägt ergänzend vor: Grund für die Änderung des Auszugsmittels und des Auszugsverfahrens sei letztlich der Gesundheitsschutz gewesen, weil hiermit eine Abreicherung der als toxisch angesehenen Pyrrolizidinalkaloide bis unter die Nachweisgrenze habe erfolgen können. Sie betreffe nur eine zulässige Änderung des Herstellungsverfahrens und habe nicht zu einer solchen des arzneilich wirksamen Bestandteils geführt.
Die Versagung der Nachzulassung sei bereits formal rechtswidrig, weil vor der Entscheidung unter Verstoß gegen § 25 Abs. 7 AMG die zuständige Kommission E nicht beteiligt worden sei
Sie sei aber auch in der Sache fehlerhaft, weil die Änderung des Auszugsmittels nicht zu einer unzulässigen Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils der Art nach geführt habe. Jedenfalls nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse im Jahre 1988 habe das Lösungsmittel nicht grundsätzlich die Identität des Extraktes bestimmt. Dies werde durch den Vergleich mit der Monographie der Kommission E zu Weißdorn (Crataegus) belegt, die ausdrücklich zwei Auszugsmittel zulasse. Alle anderen Monographien der Kommission E seien im Jahre 1988 und auch heute noch nicht auf ein bestimmtes Auszugsmittel beschränkt. Von diesen Grundsätzen sei auch die Beklagte selbst ausgegangen, als sie bei dem Beratungsgespräch 1999 lediglich den Beleg der Vergleichbarkeit beider Extrakte gefordert habe. Dieser Forderung sei sie - die Klägerin - nachgekommen. Insoweit verweist die Klägerin auf die bereits der Beklagten vorgelegten Unterlagen. Aus den Chromatogrammen ersichtliche Unterschiede der Extrakte seien minimal und zu vernachlässigen. Aufgrund des Beratungsgesprächs 1999 habe sie weitere Untersuchungen durch HPLC- und GLC-Verfahren durchgeführt, die zu keinen abweichenden Ergebnissen geführt hätten. Mit diesen Verfahren sei - überobligationsgemäß - nicht nur die Vergleichbarkeit, sondern sogar die Identität der Extrakte nachgewiesen. Eine genauere feinstoffliche Übereinstimmung der Extrakte in quantitativer Hinsicht sei schon aus tatsächlichen Gründen bei pflanzlichen Drogen nicht nachzuweisen. Überdies stelle die Dünnschichtchromatographie die Standardmethode dar, um die sekundären Inhaltsstoffe der Pflanze, auf die es für die Charakterisierung ankomme, zu erfassen. Im vorliegenden Fall handele es sich um die Sesquiterpene, die in beiden Extrakten gleichermaßen enthalten seien. Unterschiede der Zusammensetzung beider Extrakte seien allenfalls in Spuren im unteren polareren Bereich des Komponentenspektrums erkennbar. Es treffe auch nicht zu, dass die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe des Pestwurzelstocks unbekannt seien. Vielmehr spreche die Monographie ausdrücklich Sesquiterpene wie Petasin an.
Zudem sei die Beklagte verpflichtet gewesen, soweit unvollständige Untersuchungen gerügt würden, der Klägerin im Wege des Beanstandungsverfahrens Gelegenheit zur Abhilfe zu geben. Die Klägerin verweist in diesem Zusammenhang auf die Urteile der Kammer vom 4. Mai 2005 in den Verfahren 24 K 7921/01, 7933/01 und 7935/01.
Darüber hinaus genieße sie auch Vertrauensschutz, da sie über einen Zeitraum von mehr als 13 Jahren nicht von der Rechtswidrigkeit der Änderung habe ausgehen können. Aufgrund des Beratungsgesprächs 1999 habe sie annehmen müssen, dass nur die Vergleichbarkeit der Extrakte zu belegen sei.
Mit Schriftsatz vom 20. März 2006 hat die Klägerin zudem weitere Untersuchungsergebnisse zu Vergleichbarkeit der streitbefangenen pflanzlichen Auszüge mit einer einleitenden Stellungnahme Prof. C. /Prof. G. /Prof. O. vom 15. November 2005 überreicht. Hinsichtlich der Einzelheiten wird insoweit auf den bei den Gerichtsakten befindlichen Ordner (Beiakte 5) Bezug genommen.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts
für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 12. März 2002 zu
verpflichten, über ihren Antrag auf Verlängerung der Zulassung für das Fertigarzneimittel "Q1. (Kapseln" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen. Die Änderung des Extraktionsmittels stelle eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils der Art nach gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG dar und sei deshalb nur unter der Voraussetzung vollständiger Monographieanpassung möglich. Der Klägerin sei lediglich wegen der besonderen Umstände des Einzelfalles die Möglichkeit eingeräumt worden, die Vergleichbarkeit beider Extrakte nachträglich nachzuweisen. Dass die Beklagte die Änderung generell gebilligt habe, sei dem Protokoll der Besprechung 1999 nicht zu entnehmen. Bereits mit Schreiben vom 19. Juli 1999 sei der Klägerin mitgeteilt worden, dass die vorgelegten Unterlagen nicht geeignet seien, den Nachweis einer Vergleichbarkeit zu erbringen. Vielmehr sei es an der Klägerin gewesen sicherzustellen, dass zur Vergleichbarkeit mit einheitlichen Drogenchargen und Extraktionsbedingungen gearbeitet werde. Auch aus dem Gutachten Prof. Dr. G. ergebe sich keine Vergleichbarkeit. Dort werde nur darauf eingegangen, dass hinsichtlich der potentiellen Wirksubstanzen (Petasin-Fraktion) die Extrakte praktisch gleiche lipophile Substanzfraktionen aufwiesen. Da die alleinige Wirksamkeit der Petasine aber nicht belegt sei, müsse die Gesamtheit der extrahierten Substanzen betrachtet werden. Auch gehe der Gutachter nicht auf die GC- und HPLC-Chromatogramme ein, welche die Unterschiede gerade deutlich sichtbar machten.
Zudem sei das Extraktionsverfahren mit überkritischem Kohlendioxid nicht von der Monographie Petasitidis rhizoma erfasst. Hierbei handele es sich um ein neuartiges Verfahren, für welches der Kommission E bei der Erstellung der Monographie kein erkenntnismaterial vorgelegten habe. Auch sei überkritisches Kohlendioxid kein Lösungsmittel, sondern ein Gas mit Lösungseigenschaften. Beide Verfahren seien damit nicht per se miteinander vergleichbar.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte und der beigezogenen Verwaltungsvorgänge des BfArM Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die Klage ist nicht begründet.
Die Klägerin hat keinen Anspruch auf eine Neubescheidung ihres Antrages auf Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) des streitbefangenen Arzneimittels. Der Bescheid vom 12. März 2002 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten (§ 113 Abs. 5 VwGO).
Der Bescheid ist nicht deshalb formell rechtswidrig, weil die Beklagte vor der Entscheidung über die Versagung der Nachzulassung nicht die für die phytotherapeutische Therapierichtung zuständige Kommission E beteiligt hat. Nach § 25 Abs. 7 Sätze 3 und 4 AMG ist die zuständige Bundesoberbehörde zur Vorbereitung einer Entscheidung über die Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG bei Arzneimitteln bestimmter Therapierichtungen dann zur Beteiligung der zuständigen Kommission verpflichtet, wenn eine vollständige Versagung der Verlängerung beabsichtigt oder - wofür hier nichts vorliegt - die Entscheidung von grundsätzlicher Bedeutung ist. Ungeachtet der Frage, ob die Nichtbeteiligung der Kommission einen zur Rechtswidrigkeit der Versagung führenden Verfahrensfehler darstellt, ist deren Beteiligung nicht vor jedweder Versagungsentscheidung zwingend. Denn die Anhörung der Kommissionen soll sicherstellen, dass die zuständige Bundesoberbehörde bei der Entscheidung über die Frage, ob ein Nachzulassungsantrag wegen unzureichender Begründung der therapeutischen Wirksamkeit zu versagen ist, auch die Besonderheiten der jeweiligen Therapierichtung gemäß § 105 Abs. 4c Satz 2 AMG berücksichtigt hat.
Vgl. Sander, Arzneimittelrecht, § 25 AMG, Erl. 18
Die Verpflichtung zur Beteiligung ist daher entsprechend dem Aufgabenkreis der Kommissionen auf Fallgestaltungen beschränkt, welche die Besonderheiten der betreffenden Therapierichtung, namentlich die Frage der Wirksamkeit, berühren. Beruht die Versagung aber auf der Rechtsfrage des Erlöschens einer fiktiven Zulassung, ist die Beteiligung der Kommission gesetzlich nicht geboten.
Die Beklagte war auch nicht gehalten, der Klägerin vor einer Versagungsentscheidung durch Einleitung eines Beanstandungsverfahrens gemäß § 105 Abs. 5 AMG Gelegenheit zu geben, vergleichende Untersuchungen der streitbefangenen pflanzlichen Extrakte nachzureichen. Denn die Versagung fußt auf einer unzulässigen Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils und damit auf einem Erlöschen der fiktiven Zulassung. Dieser Umstand kann im Gegensatz zu den in den Entscheidungen der Kammer vom 4. Mai 2005 - 24 K 7921/01, 7933/01 und 7935/01 - zugrunde liegenden Sachverhalten in einem Beanstandungsverfahren nicht (mehr) geheilt werden.
In der Sache hat die Beklagte die Nachzulassung des Arzneimittels "Q1. (Kapseln" zu Recht versagt, weil es bereits 1988 mit der Folge einer Neuzulassungspflicht geändert worden ist. Die mit der Anzeige vom Juni 1978 gemäß Art. 3 § 7 AMNG (§ 105 Abs. 1 und 2 AMG) entstandene fiktive Zulassung ist gemäß Art. 3 § 7 Abs. 3 AMNG (§ 105 Abs. 3 Satz 1 AMG) erloschen, weil sich bereits der sog. Kurzantrag vom 5. Dezember 1989 nach der Änderung des Auszugsmittels von Methylenchlorid in überkritisches Kohlendioxid nicht mehr auf das angezeigte, sondern auf ein unzulässig geändertes Arzneimittel bezog, das von der fiktiven Zulassung nicht mehr umfasst ist und daher der Neuzulassung bedarf.
Maßgeblich für die Beurteilung der Zulässigkeit der Änderung ist das im Zeitpunkt der Änderung geltende Recht,
vgl. u.a. OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und
- 5 B 25.00 -,
hier also Art. 3 § 7 Abs. 3 Satz 2 AMNG in der Fassung des Ersten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 23. Februar 1983 (BGBl. I S. 169). Hiernach durfte ein Fertigarzneimittel bis zur erstmaligen Verlängerung der Zulassung abweichend von § 29 Abs. 3 AMG auch in geänderter Zusammensetzung der wirksamen Bestandteile nach Art und Menge in den Verkehr gebracht werden, wenn sich die Änderung darauf beschränkte, dass ein bislang enthaltener wirksamer Bestandteil nach der Änderung nicht mehr enthalten ist (sog. Minusvariante). Außerhalb des Anwendungsbereichs dieser Übergangsvorschrift verblieb es bei der allgemeinen Bestimmung des § 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG, wonach die Änderung der Zusammensetzung der wirksamen Bestandteile nach Art oder Menge die Neuzulassungspflicht zur Folge hat.
Die Änderung des Auszugsmittels von Methylenchlorid in überkritisches Kohlendioxid führt zu einer Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils "Petasitidis rhizoma" der Art nach. Denn pflanzliche Arzneimittelzubereitungen sind komplex zusammengesetzte Mehrstoffsysteme, die neben den Hauptinhaltstoffen wirksamkeitsmitbestimmende Stoffe, Leitsubstanzen und Begleitstoffe enthalten. Wirkstoff dieser Arzneimittel ist das Substanzgemisch als solches, also bei Pflanzenextrakten der Extrakt in seiner Gesamtheit. Die Zusammensetzung der Zubereitung wird im wesentlichen durch ihr Herstellungsverfahren bestimmt, wobei bei Pflanzenextrakten neben der zu extrahierenden Ausgangsdroge und den technischen Bedingungen des Extraktionsverfahrens insbesondere auch dem dabei verwendeten Auszugsmittel Bedeutung zukommt. Eine Änderung des Extraktionsverfahrens und damit auch des eingesetzten Auszugsmittels führt daher im Allgemeinen sowie insbesondere dann zu einer Änderung des Wirkstoffs der Art nach, wenn die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe - wie vorliegend - nicht oder nur unzureichend bestimmt sind,
vgl. zum Ganzen, OVG Berlin, Urteile vom 31. Oktober 2002 - 5 B 24.00 - und - 5 B 25.00 - m.w.N; VG Köln u. a. Urteile vom 11. Januar 2006 - 24 K 7991/01 -, 7. September 2005 - 24 K 8159/01 -, 28. Oktober 2004 - 24 K 6545/01 -, 15. Dezember 2004 - 24 K 7590/01 -, sowie vom 27. April 2004 - 7 K 7653/00 - und vom 20. Juli 2004 - 7 K 4860/01 -; vgl. im o.a. Sinne zur Bedeutung des Auszugsmittels bei Pflanzenextrakten u. a. auch die Monographie Extrakte des Europäischen Arzneibuchs, Ph.Eur., 4.03/0765; Pschyrembel, Wörterbuch Naturheilkunde, Stichwort: Extrakt.
Anhaltspunkte für die Annahme, der pflanzliche Wirkstoff sei trotz des Wechsels des Auszugsmittels unverändert geblieben, liegen nicht vor. Die eingetretene Veränderung der stofflichen Zusammensetzung des Pestwurzelstock-Extraktes wird schon durch den Umstand sinnfällig, dass mit der Umstellung eine Abreicherung der in der Droge enthaltenen Pyrrolizidinalkaloide eintrat und auch beabsichtigt war. Hieran ändert auch der Umstand nichts, dass die Eliminierung des als toxikologisch bedenklich erkannten Stoffs im Interesse der Arzneimittelsicherheit erwünscht war und den Vorgaben des Stufenplanverfahrens für pyrrolizidinalkaloid-haltige Arzneimittel entsprach. Dessen ungeachtet ist der Klägerin der Nachweis einer Identität beider Extrakte nicht gelungen. Entsprechendes ergibt sich insbesondere nicht aus dem Gutachten Prof. Dr. G. , das lediglich eine Vergleichbarkeit der lipophilen potentiellen Wirksubstanzen erkennt, ohne auf sämtliche der teils unbekannten Bestandteile der pflanzlichen Droge abstellen zu können. Auch sind die vorgelegten Chromatogramme nicht geeignet, diesen Nachweis zu führen. Zum einen zeigen sich zum Teil durchaus signifikante Abweichungen der Bandenverläufe. Zum anderen erfassen alle angewandten Untersuchungsmethoden unstreitig das Inhaltsspektrum der Droge nicht vollständig. Der Nachweis einer Identität der pflanzlichen Auszüge - und damit einer fehlenden Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils der Art nach - ist somit bereits im Ansatz nicht möglich.
Vgl. hierzu auch: OVG Berlin, a.a.O.
Abweichendes folgt auch nicht aus der Monographie "Petasitidis rhizoma". Diese zeigt mit dem Hinweis auf Sesquiterpene wie Petasin nur einen von zahlreichen Inhaltsstoffen der Droge auf, ohne diesen als allein arzneilich wirksam zu bestimmen. Vergleichende Untersuchungen in Bezug auf diesen Inhaltsstoff können deshalb den Identitätsnachweis hinsichtlich des Pflanzenauszuges, der in seiner Gesamtheit den arzneilich wirksamen Bestandteil darstellt, nicht erbringen.
Keiner Entscheidung bedarf deshalb die Frage, ob ein mit überkritischen Kohlendioxid hergestellter Extrakt von der Monographie "Petasitidis rhizoma" und ihrer Formulierung "... sowie deren Zubereitungen in wirksamer Dosierung" erfasst ist. Denn sie zielt nicht auf die Frage einer Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils der Art nach im Sinne des § 29 Abs. 1 Nr. 1 AMG, sondern auf den erforderlichen Wirksamkeitsbeleg für das Arzneimittel.
Die Klägerin kann sich auch nicht auf Vertrauensschutz, insbesondere nicht auf das schriftlich niedergelegte Ergebnis des Beratungsgesprächs beim BfArM im Jahre 1999, berufen. Soweit hierbei übereinstimmend festgestellt wurde, dass das weitere Nachzulassungsverfahren möglich sei, wenn die Vergleichbarkeit der Extrakte bestätigt würde, verweist es auf einen Umstand, der nicht zur Disposition der Beteiligten stand. Denn entscheidungserheblich ist allein die Frage, ob durch die bereits 1988 vorgenommene Änderung des Extraktionsverfahrens eine Änderung des arzneilich wirksamen Bestandteils der Art nach und damit eine Neuzulassungspflicht eingetreten ist. Dessen ungeachtet bestehen auch an einer Vergleichbarkeit der Extrakte angesichts der beschriebenen Besonderheiten der Analyse pflanzlicher Drogen durchgreifende Zweifel. Ein Vergleich setzt stets die Kenntnis aller zu vergleichender Parameter voraus. Diese Kenntnis fehlt vorliegend. Vor diesem Hintergrund bedarf es keiner abschließenden Entscheidung darüber, ob und in welchem Umfang der Gedanke des Vertrauensschutzes im arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahren, das in erster Linie vom objektiv-rechtlichen Gedanken der Arzneimittelsicherheit geprägt ist, überhaupt Platz greift.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO.
Die Voraussetzungen für die Zulassung der Berufung nach den §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO liegen nicht vor.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 124a, 124 Abs. 2 Nr. 3 oder Nr. 4 VwGO
§ 25 AMG
§ 7 AMNG
§ 25 Abs. 2 Nr. 2, 3 und 5 AMG
§ 25 Abs. 7 AMG
§ 7 Abs. 3a Satz 2 Nr. 5 AMNG
§ 113 Abs. 5 VwGO
§ 105 Abs. 3 Satz 1 AMG
§ 105 Abs. 4c Satz 2 AMG
§ 105 Abs. 5 AMG
§ 105 Abs. 1 und 2 AMG
§ 7 Abs. 3 AMNG
§ 7 Abs. 3 Satz 2 AMNG
§ 29 Abs. 3 AMG
§ 29 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG
§ 29 Abs. 1 Nr. 1 AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO

Zitierte Entscheidungen: 24 K 7921/01
5 B 24.00
5 B 25.00
24 K 7991/01
24 K 8159/01
24 K 6545/01
24 K 7590/01
7 K 7653/00
7 K 4860/01