Oberlandesgericht Düsseldorf (Nordrhein-Westfalen, )
Urteil vom 2011-01-20, Aktenzeichen I-2 U 55/10
ECLI: ECLI:DE:OLGD:2011:0120.I2U55.10.00

Tenor:
I.
Die Berufung der Verfügungsbeklagten gegen das am 30. März 2010 verkündete Urteil der 4a Zivilkammer des Landgerichts Düsseldorf wird mit der Maßgabe zurückgewiesen, dass Ziffer 1 des landgerichtlichen Urteilsausspruches folgende Fassung erhält:
Die Verfügungsbeklagten zu 1., 3. und 4. (in der Aufzählung im Rubrum des landgerichtlichen Urteils) werden verurteilt,
es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung vom Gericht festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu 250.000,-- Euro, ersatzweise Ordnungshaft, oder einer Ordnungshaft bis zu 6 Monaten, im Wiederholungsfall bis zu insgesamt 2 Jahren, jeweils zu vollstrecken an ihren Geschäftsführern, zu unterlassen,
kontrolliert freisetzende Oxycodonhydrochlorid-Dosierungsformen zur oralen Verabreichung an menschliche Patienten, umfassend 10 mg bis 40 mg Oxycodonhydrochlorid, umfassend eine kontrolliert freisetzende Matrix, umfassend Oxycodonhydrochlorid und ein kontrolliert freisetzendes Matrixmaterial, wobei die kontrolliert freisetzenden Matrixmaterialien, die in der kontrolliert freisetzenden Dosisform enthalten sind, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus bekömmlichen („digestible“), langkettigen (C8 - C50) substituierten oder nicht-substituierten Kohlenwasserstoffen, nämlich Fettsäuren, Fettalkoholen, Glycerylestern von Fettsäuren, pflanzlichen Ölen und Wachsen, und wobei die Dosierungsform eine in-vitro-Auflösung der Dosierungsform bereitstellt, wobei, bei Messung nach dem USP-Paddle-Verfahren, bei 100 UpM in 900 ml wässrigem Puffer (pH zwischen 1,6 und 7,2) bei 37° Celsius, zwischen 12,5 Gew.-% und 42,5 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach einer Stunde freigesetzt sind, zwischen 25 Gew.-% und 56 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach zwei Stunden freigesetzt sind, zwischen 45 Gew.-% und 75 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach vier Stunden freigesetzt sind und zwischen 55 Gew.-% und 85 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach sechs Stunden freigesetzt sind, und wobei die in-vitro-Freisetzung unabhängig vom pH-Wert ist,
im Geltungsbereich des deutschen Teils des europäischen Patents 1 810 XXX herzustellen (nur die Verfügungsbeklagte zu 4.), anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken einzuführen oder zu besitzen.
II.
Die Kosten des Berufungsverfahrens werden den Verfügungsbeklagten auferlegt.

Tatbestand:

Entscheidungsgründe:
Die Verfügungsklägerin ist eingetragene Inhaberin des auch mit Schutzwirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteilten in englischer Verfahrenssprache veröffentlichten europäischen Patentes 1 810 YYY (Verfügungspatent, Anlage ASt. 1; deutsche Übersetzung Anlage ASt. 2a) betreffend Oxycodon-Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung; aus diesem Schutzrecht nimmt sie die Verfügungsbeklagten im Wege der einstweiligen Verfügung auf Unterlassung in Anspruch.
Das Verfügungspatent wurde am 5. Januar 2007 als Teilanmeldung zur europäischen Patentanmeldung 1 438 ZZZ eingereicht, die ihrerseits auf die am 25. November 1992 unter Inanspruchnahme der Priorität einer US-Patentanmeldung vom 27. November 1991 eingereichte Stammanmeldung EP 0 576 YXY (Anlage ASt. 92) ebenso zurückgeht wie die am 28. Februar 1986 daraus hervorgegangene Teilanmeldung EP 0 722 ZZX (Anlage ASt. 40) und die aus letzterer hervorgegangene Teilanmeldung EP 1 258 YXZ vom 18. April 2002 sowie neun weitere Patentanmeldungen (vgl. die von den Verfügungsbeklagten vorgelegte Übersicht Anlage AG 9). Obwohl die Verfügungsbeklagten im Erteilungsverfahren des Antragsschutzrechtes Einwände gegen dessen Schutzfähigkeit erhoben hatten (vgl. Anlagen ASt. 29, 30 und 31) hat das Europäische Patentamt die Erteilung des Verfügungspatentes beschlossen und am 6. Januar 2010 den Erteilungshinweis und die Patentschrift mit folgendem Patentanspruch 1 veröffentlicht:
A controlled release oxycodone hydrochloride dosage form for oral administration to human patients, comprising 10 mg to 40 mg of oxycodone Hydrochloride, comprising
a controlled release matrix, comprising
wherein the controlled release matrix materials included in the controlled release dosage form are selected from the group consisting of fatty acids, fatty alcohols, glyceryl esters of fatty acids, vegetable oils and waxes, and wherein the dosage form provides an in-vitro dissolution of the dosage form when measured by the USP Paddle Method at 100 rpm in 900 ml aqueous buffer (pH between 1,6 and 7,2) at 37°C, between 12,5 % and 42,5 % (by weight) oxycodone hydrochloride released after 1 hour, between 25 % and 56 % (by weight) oxycodone hydrochloride released after 2 hours, beweeen 45 % and 75 % (by weight) oxycodone hydrochloride releassed after 4 hours and between 55 % and 85 % (by weight) oxycodone hydrochloride released after 6 hours, the in-vitro release being independent of pH.
Die in der Klagepatentschrift mitgeteilte deutsche Übersetzung (vgl. Anlage ASt 1 S. 16 Zeilen 25 bis 41) lautet wie folgt (vgl. auch Anlage ASt 2a S. 31):
Kontrolliert freisetzende Oxycodonhydrochlorid-Dosierungsform zur oralen Verabreichung an menschliche Patienten, umfassend 10 mg bis 40 mg Oxycodonhydrochlorid,
umfassend
eine kontrolliert freisetzende Matrix, umfassend
wobei die kontrolliert freisetzenden Matrixmaterialien enthalten in der kontrolliert freisetzenden Dosierungsform ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fettsäuren, Fettalkoholen, Glycerylestern von Fettsäuren, pflanzlichen Ölen und Wachsen, und
wobei die Dosierungsform eine in-vitro-Auflösung der Dosierungsform bereitstellt, wobei, bei Messung nach dem USP-Paddle-Verfahren, bei 100 UpM in 900 ml wässrigem Puffer (pH zwischen 1,6 und 7,2) bei 37°C, zwischen 12,5 Gew.-% und 42,5 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach einer Stunde freigesetzt sind, zwischen 25 Gew.-% und 56 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach zwei Stunden freigesetzt sind, zwischen 45 Gew.-% und 75 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach vier Stunden freigesetzt sind und zwischen 55 Gew.-% und 85 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach sechs Stunden freigesetzt sind und wobei die in-vitro-Freisetzung unabhängig vom pH-Wert ist.
Nachdem die Verfügungsklägerin Anspruch 1 in erster Instanz zunächst in der erteilten und hilfsweise in einer eingeschränkten Fassung geltend gemacht hatte, stützt sie ihre Anträge im Berufungsverfahren auf eine weiter beschränkte Anspruchsfassung, der zufolge
die kontrolliert freisetzenden Matrixmaterialien, die in der kontrolliert freisetzenden Dosierungsform enthalten sind, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus bekömmlichen ("digestible"), langkettigen (C8 bis C50) substituierten oder nicht substituierten Kohlenwasserstoffen, nämlich Fettsäuren, Fettalkoholen, Glycerylester von Fettsäuren, pflanzlichen Ölen und Wachsen.
Über den u.a. von der Verfügungsbeklagten zu 1. gegen die Erteilung des Antragsschutzrechtes eingelegten Einspruch hat das Europäische Patentamt noch nicht entschieden. Den deutschen Teil des europäischen Patentes 1 258 YXZ hat das Bundespatentgericht mit Urteil vom 24. März 2009 (Anlage AG 7) für nichtig erklärt; über die hiergegen eingelegte Berufung der Verfügungsklägerin hat der Bundesgerichtshof noch nicht entschieden. Das europäische Patent 0 722 ZZX hat die Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamtes durch Entscheidung vom 30. Juni 2008 (vgl. Anlagen ASt. 27. 1 und ASt. 27.2) aufrechterhalten; die Technische Beschwerdekammer möchte diese Entscheidung unter Hinzufügung eines "Disclaimers" bestätigen und hat die Angelegenheit deshalb der Großen Beschwerdekammer vorgelegt. Der britische Teil dieses Patentes ist vom London High Court of Justice und im Berufungsverfahren vom Supreme High Court) für schutzfähig gehalten worden (vgl. Anlagen ASt. 38 und 39), ebenso der niederländische Teil durch zwei Urteile des Gerichts in Den Haag (vgl. Anlagen24a zu Anlage ASt. 87a; Anlage ASt. 48b), während der norwegische Teil von den dortigen nationalen Gerichten für schutzunfähig gehalten wurde (vgl. Anlagen AG 29/29a).
Die Verfügungsbeklagten zu 1. und 2. sind Inhaber einer für die Bundesrepublik Deutschland geltenden arzneimittelrechtlichen Zulassung für Retardtabletten mit dem Wirkstoff Oxycodon – Hydrochlorid in den Stärken 5 mg, 10 mg und 20 mg. Die Verfügungsbeklagte zu 1. vertreibt unter der Bezeichnung "Oxycodon-HCL Sandoz" derartige Retard Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg und solche mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg. Die Verfügungsbeklagte zu 2. vertreibt in den vorbezeichneten Stärken Tabletten unter der Bezeichnung "Oxycodon Hydrochlorid 1A Pharma Retardtabletten". Sämtliche genannten Tabletten werden von der Verfügungsbeklagten zu 3. (erstinstanzlich Verfügungsbeklagte zu 4) hergestellt.
Neben dem Wirkstoff Oxycodon - Hydrochlorid enthalten diese Tabletten hydriertes Rizinusöl, Copovidon, Behenoyl Polyoxylglyceride, Laktose-Monohydrat, Magnesiumstearat (PH, Eur.), Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid und mittelkettige Triglyceride. Ester der Behensäure mit Glycerol (Glycerolbehenat) und solche der Behensäure mit Polyethylenglykol (Polyethylenglykol-[PEG-]Behenat) sind als fertig konfektioniertes Gemisch unter der Bezeichnung "A HD 5 ATO" im Handel erhältlich, das auch in den Tabletten der Verfügungsbeklagten Verwendung findet.
Die Verfügungsklägerin meint, die vorbezeichneten Tabletten stimmten wortsinngemäß mit der Lehre des Verfügungspatentanspruches 1 überein, und haben vor dem Landgericht vorgetragen, das hydrierte Rizinusöl, die Behenoyl Polyoxylglycerine und die mittelkettigen Triglyceride seien die alleinigen erfindungsgemäß kontrolliert freisetzenden Matrixbestandteile. Die in den Behenoyl Polyoxylglyceriden enthaltenen Ester der Behensäure mit Polyethylenglykolen seien Wachse, die übrigen genannten Stoffe seien Glyceride von Fettsäuren. Die weiteren Bestandteile der Matrix seien Hilfsstoffe wie Bindemittel oder Füllstoffe. Das gelte insbesondere für die Laktose; diese sei lediglich ein Porenbildner, der die Freisetzung des Wirkstoffs nicht verzögere. Neben dem aus dieser Übereinstimmung folgenden Verfügungsanspruch sei auch ein Verfügungsgrund gegeben. Mit den Einwendungen der Verfügungsbeklagten habe sich das Europäische Patentamt im Erteilungsverfahren auseinandergesetzt, so dass der Rechtsbestand des Antragsschutzrechtes hinreichend gesichert sei. Da Oxycodonhydrochlorid im Stand der Technik nicht als mit dem überwiegend verabreichten Morphin vergleichbarer Wirkstoff zur Behandlung schwerer und schwerster Schmerzen bekannt gewesen sei, habe die Erfindung am Prioritätstag nicht nahegelegen. Abgesehen davon entstünden durch die angegriffenen Präparate Umsatzeinbußen beim Vertrieb ihres eigenen verfügungspatentgemäßen Medikamentes; bedingt durch die nur noch kurze Restlaufzeit des Verfügungspatentes lasse sich der Unterlassungsanspruch nicht mehr in einem Hauptsacheverfahren durchsetzen. Abgesehen davon bestehe die Gefahr, dass unter Berücksichtigung der von den Verfügungsbeklagten für die angegriffenen Medikamente geforderten günstigeren Preise Festbetragsgruppen gebildet würden.
Die Verfügungsbeklagten haben eine Verletzung des Antragsschutzrechtes in Abrede gestellt und vor dem Landgericht vorgetragen, die in den Behenoyl Polyoxylglycerinen enthaltenen Ester der Behensäure mit Polyethylenglykolen seien funktionell den nicht beanspruchten Polyetylenglykolen zuzuordnen. Abgesehen davon seien sie jedenfalls kein pflanzliches Wachs. Das im Tablettenkern enthaltene Laktose-Monohydrat sei allenfalls ein kontrolliert freisetzendes Matrixmaterial, das aber nicht im Verfügungspatentanspruch genannt sei. Die Substanz trage zur kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffes bei, indem sie nach Einnahme der Tablette aus dem Tablettenkern herausgelöst und erst über die dadurch entstehenden Poren das weiter innen liegende Oxycodonhydrochlorid für die Freisetzung zugänglich werde. Die angegriffenen Präparate setzten bei einem pH-Wert von 1,6 mehr als 85 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid frei und zeigten damit weder das im Anspruch geforderte Freisetzungsverhalten noch sei das Freisetzungsprofil vom pH-Wert unabhängig.
Im Übrigen fehle es an einem Verfügungsgrund, weil der Rechtsbestand des Antragsschutzrechtes nicht hinreichend gesichert sei. Dieses habe in der jetzt geltend gemachten Fassung bislang keinem kontradiktorischen Verfahren standgehalten; im laufenden Einspruchsverfahren sei der Widerruf zu erwarten. Unter anderem sei der Gegenstand des Patentanspruches 1 auch in der jetzt beanspruchten Fassung in mehrfacher Hinsicht unzulässig erweitert und durch den Stand der Technik am Prioritätstag nahegelegt gewesen, weil sowohl der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid als Schmerzmittel als auch eine Vielzahl verschiedener Retardformulierungen solcher Mittel bekannt gewesen seien.
Mit Urteil vom 30. März 2010 hat das Landgericht den Verfügungsantrag zurückgewiesen, soweit er sich gegen die als erstinstanzliche Verfügungsbeklagte zu 2. mit in Anspruch genommene B AG richtete; die übrigen und noch am Berufungsverfahren beteiligten Verfügungsbeklagten hat es entsprechend der mit dem zweiten Hilfsantrag erstinstanzlich geltend gemachten Fassung verurteilt,
es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung fälligen Ordnungsgeldes bis zu 250.000,-- Euro, ersatzweise Ordnungshaft, oder Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Wiederholungsfall bis zu insgesamt zwei Jahren, jeweils zu vollstrecken an ihren Geschäftsführern, zu unterlassen,
kontrolliert freisetzende Oxycodonhydrochlorid-Dosierungsformen zur oralen Verabreichung an menschliche Patienten, umfassend 10 mg bis 40 mg Oxycodonhydrochlorid, umfassend eine kontrolliert freisetzende Matrix, umfassend Oxycodonhydrochlorid und ein kontrolliert freisetzendes Matrixmaterial, wobei die kontrolliert freisetzenden Matrixmaterialien, die in der kontrolliert freisetzenden Dosierungsform enthalten sind, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus bekömmlichen ("digestible"), langkettigen (C8-C50), substituierten und nicht-substituierten Fettsäuren, Fettalkoholen, Glycerylestern von Fettsäuren, pflanzlichen Ölen und Wachsen, und wobei die Dosierungsform eine in-vitro-Auflösung der Dosierungsform bereitstellt, wobei, bei Messung nach dem USP-Paddle-Verfahren, bei 100 UpM in 900 ml wässrigem Puffer (pH zwischen 1,6 und 7,2) bei 37°C, zwischen 12,5 Gew.-% und 42,5 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach einer Stunde freigesetzt sind, zwischen 25 Gew.-% und 56 Gew. % Oxycodonhydrochlorid nach zwei Stunden freigesetzt sind, zwischen 45 Gew.-% und 75 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach vier Stunden freigesetzt sind und zwischen 55 Gew. % und 85 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach sechs Stunden freigesetzt sind und wobei die in-vitro-Freisetzung unabhängig vom ph-Wert ist,
im Geltungsbereich des deutschen Teils des europäischen Patents 1 810 XXX B1 herzustellen (nur die Antragsgegnerin zu 4)), anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken einzuführen oder zu besitzen,
und hat die Vollziehung der einstweiligen Verfügung davon abhängig gemacht,
dass die Verfügungsklägerin eine Sicherheit in Höhe von 7,5 Millionen Euro leistet,
die die Verfügungsklägerin auch erbracht hat.
Es ist zu dem Ergebnis gekommen, die angegriffenen Tabletten stimmten wortsinngemäß mit der in Anspruch 1 des Patentes unter Schutz gestellten Lehre überein, deren Rechtsbeständigkeit hinreichend gesichert sei. Zur Begründung hat es im wesentlichen ausgeführt, die mittelkettigen Triglyceride gehörten unstreitig zu den im Anspruch genannten Glycerylestern von Fettsäuren und seien damit kontrolliert freisetzende Matrixmaterialien im Sinne des Patentanspruches. Erfindungsgemäße Matrixmaterialien seien auch das hydrierte Rizinusöl und die Behenoyl Polyoxylglycerine. Die Existenz weiterer Bestandteile im Tablettenkern, insbesondere des Laktose-Monohydrates, sei für die Verwirklichung der erfindungsgemäßen Lehre unbeachtlich, weil diese Bestandteile den Wirkstoff nicht kontrolliert freisetzten. Die angegriffenen Tabletten wiesen ein Freisetzungsprofil auf, wie es die erfindungsgemäße Lehre fordere. Die 10-mg-Tablette habe in nur einer der 72 untersuchten Proben nach 6 Stunden bei einem pH-Wert von 1,6 über 85 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid freigesetzt und nur eine der 72 untersuchten 20-mg-Tabletten habe nach 6 Stunden bei einem pH-Wert von 6,8 oberhalb des erfindungsgemäßen Bereichs liegende Werte des Wirkstoffes freigesetzt; alle übrigen Freisetzungswerte bewegten sich innerhalb des erfindungsgemäßen Rahmens. Maßgebend seien die Einzelergebnisse der Tabletten und nicht wie von den Verfügungsbeklagten für ausschlaggebend gehalten gemittelte Freisetzungswerte. Das In-vitro-Freisetzungsverhalten der angegriffenen Gegenstände sei vom pH-Wert unabhängig. Die Verfügungsklägerin habe durch die Vorlage von Untersuchungsergebnissen glaubhaft gemacht, dass die – hier maßgeblichen – Mittelwerte der freigesetzten Wirkstoffmengen für jeden pH-Wert um weniger als 10 % voneinander abwichen und damit der in der Verfügungspatentschrift angegebenen Definition entsprächen.
Die Rechtsbeständigkeit des Antragsschutzrechtes sei in einem für das Vorliegen eines Verfügungsgrundes hinreichenden Maße gesichert. Der Verfügungspatentanspruch sei in seiner erstinstanzlich hilfsweise geltend gemachten eingeschränkten Fassung gegenüber der Ursprungsanmeldung des Antragsschutzrechtes nicht unzulässig erweitert.
Weiterhin könne mit der für den Erlass einer einstweiligen Verfügung erforderlichen Sicherheit davon ausgegangen werden, dass die Lehre des Verfügungspatentanspruches im Stand der Technik nicht nahegelegt gewesen sei. Die Antragstellerin habe glaubhaft gemacht, der bereits seit langer Zeit bekannte Wirkstoff Oxycodon sei in der Fachwelt nicht als gängige Alternative zu Morphin-Präparaten zur Behandlung schwerer Schmerzen anerkannt und nur in sofort freisetzenden Formulierungen für schwache und mittlere Schmerzen bekannt gewesen. Zutreffend sei in der Verfügungspatentschrift das zu lösende technische Problem dahin beschrieben, eine Opioid-Analgetikum-Formulierung bereitzustellen, die die dort angegebenen Eigenschaften besitzt. Verfehlt sei die von den Verfügungsbeklagten vertretene Ansicht, es solle eine möglichst einfache Retard-Formulierung mit äquivalenter kontrollierter Oxycodon-Freisetzung geschaffen werden, weil sie mit der Auswahl des richtigen Wirkstoffs einen Teil der Lösung in das technische Problem verlagere. Da der Fachmann keinen Anlass gehabt habe, Oxycodonhydrochlorid als Alternative zu den bekannten Wirkstoffen Morphin und Hydromorphon in einer kontrolliert freisetzenden Dosierungsform zur Behandlung schwerer und schwerster Schmerzen einzusetzen, hätte er auch nicht die entgegengehaltene europäische Patentanmeldung 0 253 104 herangezogen, die sich allein mit den Trägermassen für die kontrollierte Freisetzung pharmazeutischer Wirkstoffe beschäftige, nicht aber mit den therapeutischen Wirkungen von Analgetika. Die ebenfalls entgegengehaltenen europäischen Patentanmeldungen 0 271 193 und 0 249 347 befassten sich nicht mit Oxycodonhydrochlorid sondern mit einer kontrolliert freisetzenden Hydromorphon – bzw. Hydrocodein-Zusammensetzung.
Auch der Einwand, die erfindungsgemäße Lehre sei nicht nacharbeitungsfähig offenbart, greife nicht durch. Die technische Ausführbarkeit an sich stehe nicht in Frage. Zwar enthalte das Verfügungspatent kein Ausführungsbeispiel, das konkret beschreibt, wie eine erfindungsgemäße Dosierungsform mit einer das im Verfügungspatentanspruch geforderte Freisetzungsverhalten aufweisenden Matrix hergestellt wird, aber es sei auch nach dem Vortrag der Verfügungsbeklagten aus dem Stand der Technik bekannt, wie eine kontrolliert freisetzende Matrix gebildet werde; entsprechende Beispiele – wenn auch nicht mit den erfindungsgemäßen Matrixmaterialien – enthalte auch das Verfügungspatent. Vor diesem Hintergrund sei vom Fachmann zu erwarten, dass er nach wenigen Versuchen zu einer erfindungsgemäßen Dosierungsform gelangen könne.
Im Rahmen der gebotenen Gesamtabwägung der widerstreitenden Interessen der Parteien dürften die Anforderungen an den Rechtsbestand mit Blick auf die weiteren in die Abwägung einzubeziehenden Umstände nicht überspitzt werden. Das Verfügungspatent werde in etwa 1½ Jahren ablaufen; demgegenüber werde im Hauptsacheverfahren in aller Regel über ein Jahr vergehen, bis der Patentinhaber nach Verfahrenseinleitung einen vorläufig vollstreckbaren Titel in Händen halte, so dass der Verfügungsklägerin nur ein halbes Jahr zur Durchsetzung ihres Schutzrechtes verbleibe. Dies stehe außer Verhältnis zur 20jährigen Schutzdauer und entwerte das Schutzrecht in einer Weise, die die Verfügungsklägerin nicht hinnehmen müsse. Die Verfügungsklägerin erleide Umsatzeinbußen, weil sie Marktanteile an ihre Mitbewerber verliere, denen sie ohne vollstreckbaren Titel den weiteren Vertrieb erfindungsgemäßer Produkte nicht verbieten könne. Da die schutzrechtsverletzenden Produkte preisgünstiger seien als diejenigen des Schutzrechtsinhabers, bestehe im Arzneimittelbereich die Gefahr, dass eine Festbetragsgruppe gebildet werde, die den Patentinhaber regelmäßig zwinge, seine Produkte dauerhaft unter den von ihm kalkulierten Verkaufspreisen anzubieten. Da andererseits die angegriffenen Produkte seit geraumer Zeit auf dem Markt erhältlich seien und das Verbot des weiteren Vertriebs einen scharfen Eingriff in die wirtschaftliche Tätigkeit der Verfügungsbeklagten darstelle, der mit nicht wieder gut zu machenden Schäden verbunden sein könne, dürfe die Verfügungsklägerin nicht besser stehen als in einem Hauptsacheverfahren, weshalb die Vollziehung der einstweiligen Verfügung von der Leistung einer Sicherheit durch die Verfügungsklägerin abhängig gemacht werde.
Diese Verurteilung greifen die Verfügungsbeklagten mit ihrer Berufung an. Im Berufungsverfahren wiederholen beide Parteien ihren erstinstanzlichen Sachvortrag und ergänzen ihn. Die Verfügungsbeklagten haben in der mündlichen Verhandlung vorgetragen, das in dem matrixbildenden Erzeugnis "A HD 5 ATO" enthaltene PEG-Behenat besitze mit seinem großen Polyethylenglykol-Rest einen großen hydrophilen Bestandteil, der das gesamte Molekül hydrophil und die Verbindung fast insgesamt im Wasser dispergierbar mache. Der hydrophile Teil betrage beim Mono-Ester 66 % und beim Di-Ester knapp 50 %; die entsprechenden HLW-Werte lägen bei 7,8 für den Mono- und 10,4 für den Di-Ester, während für den lipophilen Kohlenwasserstoff wesentlich niedrigere Werte üblich seien. Der gesamte hydrophile Anteil sei für Wasser gut zugänglich; in der Feststoffmatrix im trockenen Zustand habe er sicherlich nicht die von der Verfügungsklägerin behauptete knäuelförmige Struktur. PEG-Behenat bilde außerdem Mizellen, die in einem Kohlenwasserstoff im Sinne des Antragsschutzrechtes nicht vorkämen; ein solcher Stoff werde als substituiertes Polyethylenglykol bezeichnet und vom Verfügungspatent nicht beansprucht.
Die Verfügungsbeklagten beantragen,
das angefochtene Urteil abzuändern und den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung zurückzuweisen.
Die Verfügungsklägerin beantragt,
zu erkennen wie geschehen.
Die Verfügungsklägerin hat in der mündlichen Verhandlung vor dem Senat vorgetragen, die knäuelförmige Struktur des Esters schränke die Hydrophilität stark ein, so dass die lipophilen Eigenschaften der langen Kohlenwasserstoffketten voll zur Geltung kämen und zur Verzögerten Freisetzung des Wirkstoffes genutzt werden könnten. Das Gemisch "A HD 5 ATO" retardiere als Ganzes die Wirkstofffreisetzung; es verzögere noch stärker als der darin mit enthaltene unter der Produktbezeichnung "A 888 ATO" im Handel erhältliche und als Matrixbildner verwendbare substituierte Kohlenwasserstoff Glycerolbehenat für sich allein. Die Mizellenbildung belege, dass PEG-Behenat auch hydrophob bzw. lipophil sei; sie beruhe darauf, dass die – hydrophoben – Kohlenwasserstoffketten zueinander strebten und dazwischen befindliches Wasser verdrängten. In Wasser dispergierbar sei der Stoff, gerade weil die hydrophoben Eigenschaften des Kohlenwasserstoffes noch erhalten geblieben seien.
Beide Parteien haben jeweils von ihnen in Auftrag gegebene Gutachten vorgelegt, und zwar die Verfügungsklägerin sieben Gutachten von Professor Dr. Alf C, (Gutachten vom 21. Januar 2010 [Anlage ASt. 17], ergänzendes Gutachten vom 29. Januar 2010 [ASt. 34], zweites ergänzendes Gutachten vom 2. März 2010 [Anlage ASt. 42], drittes ergänzendes Gutachten vom 15. März 2010 [Anlage ASt. 73], viertes ergänzendes Gutachten vom 3. September 2010 [Anlage ASt. 81], fünftes ergänzendes Gutachten vom 11. November 2010 [Anlage ASt. 91] und sechstes ergänzendes Gutachten vom 12. Dezember 2010 [Anlage ASt. 96]), von Professor Dr. Ulf D, (Gutachten vom 26. August 2010 [Anlage ASt. 83], ergänzendes Gutachten vom 17. November 2010 [Anlage ASt. 90]) und Gutachten vom 13. Dezember 2010 (Anlage ASt. 101) und von Professor Dr. Harald E (Gutachten vom 14. November 2007, Anlage ASt. 84) sowie diverse weitere Gutachten aus dem Einspruchsverfahren und die Verfügungsbeklagten Gutachten von Professor Dr. Wolfang F (Gutachten vom 5. März 2010 [Anlage AG 22]), vom 21. Mai 2010 [Anlage BB 3]), vom 2. Dezember 2010 [Anlage BB 8]), von Professor Dr. Hartmut G (Gutachten vom 29. Oktober 2010 [Anlage BB 7] und 3. Dezember 2010 [Anlage BB 9]) sowie von Prof. Dr. Claus D. H (Gutachten vom 1. Dezember 2010 [Anlage BB 10]).
Wegen weiterer Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakten nebst Anlagen Bezug genommen.
Die Berufung der Verfügungsbeklagten ist zulässig, aber unbegründet. Zu Recht hat das Landgericht die Herstellung und den Vertrieb der angegriffenen Oxycodon-Tabletten untersagt, weil sie mit der technischen Lehre des Verfügungspatentes wortsinngemäß überein stimmen. Der Unterlassungsanspruch kann im Wege der einstweiligen Verfügung durchgesetzt werden; der hierzu notwendige Verfügungsgrund liegt vor.
1.
Das Antragsschutzrecht betrifft mit seinem Anspruch 1 in der geltend gemachten Fassung eine kontrolliert freisetzende Oxycodon-Hydrochlorid-Dosierungsform zur oralen Verabreichung an Menschen. Oxycodon ist ein Opioid-Agonist, der als Analgetikum zur Schmerzbehandlung verwendet wird. Bei sehr starken Schmerzen, insbesondere bei Tumor- Krebsleiden oder nach Operationen, verabreicht man entsprechend starke Analgetika rund um die Uhr. Bisher verwendete man starke Opiate; primär setzte man das lange Zeit am besten erforschte und untersuchte Morphin ein. Formulierungen, die den therapeutischen Wirkstoff sofort freisetzen (immediate release [IR]-Formulierungen) haben den Nachteil, dass zur Erhaltung einer therapeutisch wirksamen Blutplasmakonzentration häufige Verabreichungen erforderlich sind, was – nicht zuletzt mit Blick auf das mit Opioid-Analgetika verbundene Suchtpotenzial – zu gefährlich hohen Wirkstoffkonzentrationen im Blut führen kann. In der Langzeitbehandlung chronischer Schmerzen werden Retardformulierungen (controlled release [CR]-Formulierungen) bevorzugt, die den jeweiligen Wirkstoff verlangsamt und kontrolliert allmählich freisetzen. Dadurch lässt sich die Blutplasmakonzentration des Wirkstoffs über längere Zeiträume auf einem therapeutisch wirksamen Niveau halten und eine möglichst lange Wirkung des Arzneistoffs aus nur einer Verabreichung erzielen; zugleich werden gefährlich hohe Wirkstoffkonzentrationen im Blut verhindert. Während sofort freisetzende Formulierungen etwa alle sechs Stunden verabreicht werden (vgl. Verfügungspatentschrift Abs. [0024]; soweit nicht anders angegeben beziehen sich die Zitate auf die mit Absatzbezifferungen versehene deutsche Übersetzung der Verfügungspatentschrift gemäß Anlage ASt 2a), ist das bei Retardformulierungen nur etwa alle 12 Stunden notwendig, was für den Patienten im Regelfall eine ungestörte Nachtruhe gewährleistet und deshalb eine höhere Wahrscheinlichkeit dafür bietet, dass der Patient den verordneten Einnahmerhythmus einhält.
Als chemische Träger zur Verzögerung der Wirkstoffabgabe kommen Matrix-Retard-Formulierungen und Retardbeschichtungen in Betracht. Bei ersteren bewirkt die Matrix, in die der Wirkstoff eingebunden ist, aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften unmittelbar den Retardeffekt; bei letzteren verzögert nicht die – auch hier den Wirkstoff einbindende – Matrix, sondern die spezielle Beschichtung dessen Abgabe.
Am Prioritätstag des Verfügungspatentes war zur Schmerzbehandlung ein unter der Bezeichnung "MS-I" erhältliches Morphin-Präparat mit 12stündiger kontrollierter Freisetzung bekannt (vgl. Abs. [0023]). Wie die Verfügungsklägerin unwiderlegt vorgetragen hat (Seite 5 ihrer Berufungserwiderung vom 3. September 2010, Bl. 408 und 90 d. A.) ist die Einstellung des Patienten auf die individuell benötigte Dosis aufwendig und kompliziert. Diese auch als Titrierung oder Titration bezeichnete Einstellung ist notwendig, weil insbesondere bei Morphin-Präparaten die jeweils zur individuellen Schmerzkontrolle erforderliche und ohne unzumutbare Nebenwirkungen verabreichbare Dosierung von Patient zu Patient großen Abweichungen unterliegen kann; Wirkung und Verträglichkeit von Opioid-Analgetika hängen u.a. von der körperlichen Verfassung, der individuellen Leber- und Nierenfunktion, dem Alter, der Veranlagung und dem individuellen Schmerzempfinden des einzelnen Patienten ab. Die durch diese individuellen Unterschiede entstehende Dosierungsbandbreite ist bei Opioid-Analgetika sehr hoch und wird nach den einleitenden Ausführungen der Verfügungspatentbeschreibung auf einen ungefähr 8fachen Bereich geschätzt, der für die Schmerzkontrolle bei etwa 90% der Patienten notwendig ist, so dass für jeden Patienten individuell ermittelt werden muss, ob für ihn die einfache, die 8fache oder eine zwischen diesen beiden Werten liegende Dosis die richtige ist (vgl. Absätze [0001] und [0002]). Bei der bekannten CR-Formulierung MS-I besteht nach dem unwiderlegten Vorbringen der Verfügungsklägerin der weitere Nachteil, dass der Patient nicht sofort auf das Retard-Präparat eingestellt werden kann, sondern zunächst mit einem sofort freisetzenden IR-Präparat titriert und anschließend auf die CR-Formulierung umgestellt werden muss (vgl. Anlage ASt. 6.2, Seite 2, Abs. 6). Das belastet den Patienten nicht zuletzt deshalb, weil während der Einstellung keine angemessene Schmerzkontrolle gewährleistet ist.
Wie die Verfügungspatentschrift weiter ausführt (Abs. [0004]), offenbart die US-Patentschrift 4 990 341 (Anlage ASt 7; entspricht dem europäischen Patent 0 271 193 - Goldie) Hydromorphon-Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung, wobei in-vitro gemessen durch die USP (Paddle)-Methode bei 100 UpM in 900 ml wässrigem Puffer (pH-Wert zwischen 1,6 und 7,2) bei 37°C nach einer Stunde 12,5 bis 42,5 Gew.-%, nach zwei Stunden 25 bis 55 Gew.-%, nach vier Stunden 45 bis 75 Gew.-% und nach sechs Stunden 55 bis 85 Gew.-% Hydromorphon freigesetzt wurden. Die USP-Paddle-Methode ist ein in dem US-amerikanischen Arzneibuch "United States Pharmacopeia" beschriebenes Verfahren (vgl. Anlagen ASt 24.1 und 24.2), bei dem das Prüfmuster (die Tablette) zu Beginn der Prüfung am tiefsten Punkt des mit einem Auflösungsmedium gefüllten Untersuchungsgefäßes liegt und ein rotierendes Rührblatt der Blattrührer-Apparatur für eine ständige Verwirbelung des Auflösungsmediums sorgt. Durch die Entnahme von Proben in regelmäßigen Zeitabständen und das Ermitteln der jeweiligen Konzentration des freigesetzten Wirkstoffs in dem Auflösungsmedium erhält man das in-vitro-Freisetzungsprofil des untersuchten Präparates.
Aus der europäischen Patentanmeldung 0 253 204 (Anlage AG 1; deutsche Übersetzung Anlage AG 19 – Oshlack) sind Matrixformulierungen mit verzögerter Freisetzung eines Pharmazeutikums zur oralen Verabreichung bekannt (vgl. den dortigen Patentanspruch 1); das Beispiel II dieser Druckschrift beschreibt die Zubereitung einer Oxycodon-Retardtablette, die 9,2 mg freie Oxycodon-Base umfasst und den aktiven Wirkstoff über eine Zeitspanne von etwa 9 bis 10 Stunden verzögert freisetzen soll (vgl. Anlage AG 19 Seiten 8 und 9; Verfügungspatentschrift, Abs. [0005]).
Soweit die geltend gemachte Fassung des Patentanspruches 1 betroffen ist, lässt sich die in der Verfügungspatentschrift (Absätze [0006] bis [0011]) auch objektiv zutreffend angegebene Aufgabenstellung (das technische Problem der Erfindung) dahin zusammenfassen, dass eine Opioid-Analgetikum-Formulierung bereitgestellt werden soll, die die Wirksamkeit und Qualität der Schmerzbehandlung erheblich verbessert, die weiterhin die Breite und Variabilität der Tagesdosierungen ebenso beträchtlich verringert und die Titration vereinfacht.
Die zur Lösung dieser Problemstellung im geltend gemachten Verfügungspatentanspruch 1 vorgeschlagene Dosierungsform kombiniert folgende Merkmale miteinander (Änderungen gegenüber der erteilten Fassung sind durch Fettdruck hervorgehoben):
3.2 ein kontrolliert freisetzendes Matrixmaterial.
5.1 wobei
5.1.1 zwischen 12,5 Gew.-% und 42,5 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach einer Stunde freigesetzt sind,
5.1.2 zwischen 25 Gew.-% und 56 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach zwei Stunden freigesetzt sind,
5.1.3 zwischen 45 Gew.-% und 75 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach vier Stunden freigesetzt sind und
5.1.4 zwischen 55 Gew.-% und 85 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid nach sechs Stunden freigesetzt sind,
wenn nach dem USP-Paddle-Verfahren, bei 100 UpM in 900 ml wässrigem Puffer (pH zwischen 1,6 und 7,2) bei 37°C gemessen wird,
5.2 und wobei die in-vitro-Freisetzung unabhängig vom pH-Wert ist.
Wie die Verfügungspatentschrift weiter ausführt (Abs. [0021]), verringert die unter Schutz gestellte Oxycodon-Formulierung mit kontrollierter Freisetzung die Dosierungsbandbreite vom bisher vermuteten 8fachen Bereich bei bekannten Opioid-Agonisten auf den etwa vierfachen Bereich, innerhalb dessen etwa 90% der Patienten schmerzkontrolliert werden können. Die kontrolliert freisetzenden Eigenschaften der Matrix resultieren aus den in Merkmal 4 genannten Materialien, deren Verwendung das in der Merkmalsgruppe 5 beschriebene Freisetzungsverhalten bewirken soll.
Mit Blick auf den Streit der Parteien bedürfen die Merkmale 4 und 5.1.4 näherer Erläuterung.
1.a)
Den in Merkmal 4 genannten Begriff "kontrolliert freisetzend" hat das Landgericht im angefochtenen Urteil (Umdruck Seite 19) zutreffend gestützt auf die Ausführungen in den Absätzen [0024], [0071] und [0081] der Verfügungspatentschrift nicht allgemein als in irgendeiner Weise örtlich oder zeitlich gesteuerte Abgabe des Wirkstoffs verstanden, sondern im Gegensatz zu einer "sofortigen" als eine "verlängerte Freisetzung", als deren Folge die Wirkung des Oxycodonhydrochlorid im Vergleich zu sofort freisetzenden Formulierungen langsamer einsetzen und länger anhalten soll. Zu folgern ist dies bereits aus dem in der Merkmalsgruppe 5 beschriebenen Freisetzungsverhalten, das erreicht werden soll und das sich zweifelsfrei durch eine gegenüber der sofortigen Freisetzung zeitlich verzögerte Wirkstoffabgabe auszeichnet. Dasjenige Mittel des Patentanspruchs 1, welches die verzögerte Wirkstofffreisetzung allein leisten kann und dementsprechend gewährleisten soll, sind die "kontrolliert freisetzenden Matrixmaterialien". Sie können deshalb nur so verstanden werden, dass dank ihres Einsatzes der Wirkstoff nicht nur irgendwie, sondern gerade zeitlich verzögert aus der Dosierungsform entlassen wird.
Hiergegen wenden die Verfügungsbeklagten in der Berufungsinstanz gestützt auf die Ausführungen von Professor Dr. F im Gutachten gemäß Anlage BB 3 ersichtlich nur noch ein, die in Absatz [0033] der zu Merkmal 4 gehörigen Patentbeschreibung umfasse neben sowohl in Wasser schwer löslichen und für sich genommen freisetzungsverzögernd wirkenden Substanzen auch gut wasserlösliche und die Freisetzung beschleunigende Stoffe wie bestimmte hydrophile Polymere und die Polyethylenglykole, die in einer hydrophoben Matrix als Porenbildner fungieren könnten. Damit kann sie jedoch nicht durchdringen. Entscheidend für das Verständnis des Begriffes ist weniger der allgemeine technische Sprachgebrauch, sondern der technische Funktionszusammenhang, wie er sich aus dem Patentanspruch und der zu seiner Auslegung heranzuziehenden Beschreibung ergibt. Insoweit hat das Landgericht alles zutreffend herausgearbeitet (Umdruck Seite 19 f.), so dass grundsätzlich zur Vermeidung von Wiederholungen auf diese Ausführungen verwiesen werden kann. Die Verfügungsklägerin hat darüber hinaus durch fachkundige Äußerungen (Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, Anlage ASt. 47, Ritschel/Bauer/Brandle "Die Tablette", Anlage ASt. 45 Seite 19 linke Spalte und Ziffer 3 des Gutachtens Professor Dr. C Anlage ASt. 34 glaubhaft gemacht, dass die Terminologie des Verfügungspatentes insoweit auch mit dem allgemeinen Fachverständnis übereinstimmt. In seinem Gutachten vom 2. September 2010 hat Professor C darüber hinaus, belegt durch weitere übereinstimmende Fachveröffentlichungen, glaubhaft ausgeführt (Anlage ASt. 81 Seite 4/5), die von Professor Dr. F genannten hydrophilen Polymere wie Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylzellulose seien nicht ausschließlich als freisetzungsbeschleunigende Porenbildner einsetzbar, sondern auch dazu in der Lage, für sich genommen die Freisetzung eines Wirkstoffs aus einer Matrix zu verzögern. Dieser Umstand ist deshalb bedeutsam, weil Absatz [0033] der Patentschrift nicht besagt, dass jedes hydrophile Polymer "kontrolliert freisetzend" ist, weswegen mit "kontrolliert freisetzend" angesichts des gegebenen Wirkungsprofils einiger hydrophiler Polymere nicht nur ein die Freisetzung des Wirkstoffs verzögernder, sondern auch ein die Wirkstofffreigabe beschleunigender Effekt gemeint sein müsse. Die Sachlage verhält sich genau umgekehrt. Absatz [0033] verlangt eine Matrix mit bestimmten, retardierenden Auflösungsraten und lässt zu diesem Zweck ausgewählte Materialien zur Bildung der Matrix zu. Erfindungsgemäß sind damit nicht alle unter eine der Kategorien (Fettsäuren etc.) fallenden Materialien, sondern nur solche, die in ihrer konkreten Verwendung einen retardierenden Effekt herbeiführen. Die Zugehörigkeit zu einer der zugelassenen Materialkategorien ist somit eine zwar notwendige, aber noch keine hinreichende Bedingung. Hinzutreten muss, dass die Substanz tatsächlich "kontrolliert freisetzend" wirkt, womit angesichts der im Merkmal 5 konkretisierten Auflösungsraten eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs gemeint ist. Abzustellen ist dabei auf die konkret vorliegende Dosierungsform, in Bezug auf deren chemische Zusammensetzung die Frage zu beantworten ist, ob die fragliche Verbindung die Freisetzung des Wirkstoffs verzögert oder nicht.
Dass die Vergleichsbeispiele nach der Neufassung des Hauptanspruches 1 nicht mehr der unter Schutz gestellten technischen Lehre unterfallen, weil keines ein jetzt noch beanspruchtes Matrixmaterial enthält, ändert nichts daran, dass diese Vergleichsbeispiele zeigen können und sollen, welche Eigenschaften die erfindungsgemäß kontrolliert freisetzende Matrix hat, so dass die den Vergleichsbeispielen zugeschriebenen Eigenschaften auf die aus erfindungsgemäß noch beanspruchten Materialien aufgebauten Matrices übertragen werden können und müssen, die auch mit den vom Landgericht zutreffend herangezogenen Aussagen im allgemeinen Teil der Beschreibung übereinstimmen (zu der auch der vom Landgericht mit zitierte Absatz [0081] gehört). Darin liegt der wesentliche Offenbarungsgehalt der Vergleichsbeispiele.
Es ist auch nicht möglich, den Begriff "kontrolliert freisetzend" zwar im Zusammenhang mit kontrolliert freisetzenden Oxycodonformulierungen insgesamt im Sinne einer verlängerten Freisetzung zu verstehen, nicht aber, wenn es um die kontrolliert freisetzenden Matrixmaterialien als solche geht. Wäre diese Auffassung richtig, hätte der Begriff "kontrolliert freisetzend" im selben Patent zwei unterschiedliche Bedeutungen, in Merkmal 3 sogar im selben Satz. Dass der angesprochene Fachmann ein solches Verständnis kaum zugrundelegen wird, zeigt sich nicht zuletzt daran, dass die kontrolliert freisetzenden Matrixmaterialien gerade das Mittel sind, das der Oxycodonformulierung ihre kontrolliert freisetzende Charakteristik verleiht.
Dass Copovidon ein hydrophiles Polymer ist und die Freisetzung sowohl beschleunigen als auch verzögern kann, ist kein Hinweis darauf, dass das Verfügungsschutzrecht mit kontrollierter Freisetzung etwas anderes meint als eine retardierte Freisetzung. Zwar werden hydrophile Polymere in der Verfügungspatentschrift in der – allerdings nicht beanspruchten – Gruppe (a) des Abs. [0033] als geeignete Matrixmaterialien für eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung bezeichnet, die dort angegebenen Beispiele können jedoch genauso verstanden und müssen bei zutreffendem Verständnis auch so aufgefasst werden, dass die hydrophilen Polymere wegen ihrer Fähigkeit, die Freisetzung zu verzögern, dort genannt sind. Insbesondere die als bevorzugt angegebenen Celluloseester bzw. Hydroxyalkylcellulosen und Carboxylcellulosen haben nach den glaubhaften Ausführungen von Professor Dr. C (Anlage ASt. 81, S. 3/4) auch die Fähigkeit, die Freisetzung zu verzögern. Letzteres räumen auch die Verfügungsbeklagten ein (S. 6 ihrer Berufungsreplik vom 29. Oktober 2010, Bl. 618 d.A.).
Unteranspruch 2, der die zusätzliche Lehre offenbart, dass die kontrolliert freisetzende Matrix außerdem Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierungshilfen, Färbemittel, Aromastoffe und Gleitmittel umfassen kann, besagt nichts anderes. Damit sind nicht nur Stoffe gemeint, die keinerlei Einfluss auf die Freisetzung des Wirkstoffs haben. Aus dem zugehörigen Beschreibungstext (Abs. [0034]) lässt sich ebenfalls erkennen, dass unter den kontrolliert freisetzenden Materialien im Sinne des Merkmals 4 nur solche zu verstehen sind, die die sofortige Freisetzung des Wirkstoffs verhindern und sie stattdessen verzögern und kontrollieren. Dass Streckmittel als leicht lösliche Substanzen die Freisetzung erst ermöglichen, ist eine solche Eigenschaft nicht. Wesentlich für die kontrolliert freisetzende Eigenschaft ist, dass das betreffende Material die durch die Streckmittel ermöglichte Freisetzung, die ohne die in Merkmal 4 genannten Materialien eine sofortige wäre, nur allmählich und mit zeitlicher Verzögerung zulässt. Die gegenteilige Auffassung der Verfügungsbeklagten, auch Laktose gehöre als die Wirkstofffreisetzung zwar nicht verzögernde, aber steuernde Substanz zu den "kontrolliert freisetzenden" Substanzen, hätte zur Folge, dass bereits mit jeder Laktosebeigabe der Schutzbereich des Verfügungspatentes verlassen wird. Diese Konsequenz ist offensichtlich unhaltbar angesichts der Tatsache, dass die Erfindung eine Tablettenformulierung bereitstellen soll, deren Wirkstoffmenge mit 10 mg bis 40 mg derart gering ist, dass es zum Erhalt eines handhabbaren, insbesondere vom Patienten einnehmbaren Medikaments zwingend der Zugabe eines Füllstoffs bedarf, wobei als solcher typischerweise Laktose zum Einsatz kommt. In dessen absolut notwendiger (und auch in den Vergleichsbeispielen des Patents durchgehend beschriebener) Verwendung kann daher sinnvollerweise nicht der Grund dafür liegen, dass von der Lehre des Verfügungspatents kein Gebrauch gemacht wird.
b)
Nach dem Wortlaut des nunmehr eingeschränkt geltend gemachten Verfügungspatentanspruchs 1 dürfen als Matrixmaterialien lediglich bekömmliche ("digestible" in der maßgeblichen englischen Anspruchsfassung), langkettige (C8 bis C50) substituierte und nicht substituierte Kohlenwasserstoffe, nämlich Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, pflanzliche Öle und Wachse verwendet werden. Die Eigenschaften "bekömmlich", "langkettig" und "(nicht) substituiert" beziehen sich zunächst auf Kohlenwasserstoffe, betreffen aber auch die im Einzelnen namentlich aufgezählten Verbindungen, die alle zu den substituierten und nicht substituierten Kohlenwasserstoffen gehören. Hinsichtlich dessen, was einen substituierten Kohlenwasserstoff auszeichnet, sind sich beide Parteien im Grundsatz darüber einig, dass damit Kohlenwasserstoffe gemeint sind, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine oder mehrere beliebige Gruppen ausgetauscht (substituiert) werden. Darüber hinaus ist erforderlich, dass die Eigenschaften des Substituenten die von den Kohlenwasserstoffketten herrührenden typischen lipophilen (fettliebenden) und hydrophoben (wasserabweisenden) Eigenschaften des Kohlenwasserstoffs nicht verdrängen. Ist der Substituent hydrophil und verleiht auch dem substituierten Kohlenwasserstoff diese Eigenschaften, dürfen diese die Lipophilität und hydrophoben Eigenschaften nicht zurücktreten lassen. Auch darüber besteht im Grundsatz zwischen den Parteien Übereinstimmung; die von beiden Seiten vorgelegten Gutachten unterscheiden sich nur im Blickwinkel, aus dem ein und derselbe Sachverhalt beleuchtet wird. Während die Verfügungsklägerin den Kohlenwasserstoffanteil betrachtend darauf abstellt, ob die Eigenschaften des Substituenten diejenigen des Kohlenwasserstoffes nicht vollständig in den Hintergrund drängen (vgl. Gutachten Professor Dr. D, Anlage ASt. 83, S. 8, Abs. 4), halten die Verfügungsbeklagten ausgehend vom Substituenten für entscheidend, dass dessen Eigenschaften diejenigen des Kohlenwasserstoffs nicht überwiegen (vgl. Gutachten Professor Dr. F, Anlage BB 8, S. 17). Beides soll ersichtlich das selbe zum Ausdruck bringen, dass nämlich die lipophilen und hydrophoben Eigenschaften der Kohlenwasserstoffketten weiterhin in einer Tablettenmatrix zur verzögerten Wirkstoffabgabe genutzt werden können, auch wenn der Substituent der gesamten Verbindung gleichzeitig auch lipophile Eigenschaften verleiht.
Soweit die Verfügungsklägerin in ihrer Berufungserwiderung in Merkmal 4 die Worte "Kohlenwasserstoffe" und "nämlich" eingefügt und das "und" zwischen den Worten "substituierten" und "nicht substituierten" durch ein "oder" ersetzt hat, hat sie ihr Begehren in der Sache nicht geändert.
aa)
Zutreffend hat das Landgericht im angefochtenen Urteil den in der maßgeblichen englischen Anspruchsfassung verwendeten Begriff "digestible" mit "bekömmlich" übersetzt, was neben den Bedeutungen "spaltbar" und "verdaulich" unstreitig einem möglichen Wortverständnis entspricht. Der Anspruchswortlaut "Kohlenwasserstoffe, nämlich …" stellt klar, dass alle in Merkmal 4 aufgelisteten Stoffe als konkretisierende Beispiele für die als Oberbegriff zuvor genannten Kohlenwasserstoffe "digestible", also bekömmlich, sein müssen. Auch die bevorzugten und ausdrücklich beanspruchten aliphatischen Fettalkohole wären ausgeschlossen, wenn "digestible" mit verdaulich im Sinne von spaltbar übersetzt werden müsste. Unstreitig sind auch einige dennoch beanspruchte Wachse wie Paraffinwachs unverdaulich.
Auch der Funktionszusammenhang veranlasst kein abweichendes Verständnis. Es geht der Erfindung darum, dass die kontrolliert freisitzende Matrix das in Anspruch 1 beschriebene Freisetzungsprofil verwirklicht; hierzu sollen die beanspruchten Matrixmaterialien geeignet sein. Dass diese Funktion gleichzeitig deren Verdaulichkeit im Sinne einer Aufnahme durch den menschlichen Organismus erfordert, lässt die Verfügungspatentschrift an keiner Stelle erkennen. Entgegen der Ansicht der Verfügungsbeklagten befasst sich das Patent nicht damit, als Nebenwirkung von Opioidbehandlungen häufiger auftretenden Verstopfungen bei Patienten entgegen zu wirken und es ist auch weder dargetan noch sonst ersichtlich, warum unverdaut ausgeschiedenes Tablettenmatrix-Material Verstopfungen verursachen soll. Dass die Ingredienzien einer Arzneitablette dem Patienten nicht schaden dürfen, ist kein Indiz dafür, dass die Patentschrift statt dieser Selbstverständlichkeit etwas anderes meint.
Dass Cetostearylalkohol und Stearylalkohol nicht mehr ausdrücklich als bevorzugte Materialien in der Verfügungspatentbeschreibung genannt werden (der entsprechende Ausführungen enthaltene Absatz [0036] der ursprünglichen Anmeldung [Anlage AG 6] wurde gestrichen), veranlasst ebenfalls kein anderes Verständnis. Die Verfügungsbeklagten stellen ersichtlich nicht die zutreffende Feststellung des Landgerichts in Abrede, die beiden Substanzen gehörten zu den aliphatischen Fettalkoholen; in letzterer Eigenschaft werden die genannten Substanzen nach wie vor beansprucht und auch in der geltend gemachten Fassung der Verfügungspatentschrift als bevorzugt hervorgehoben. Dass die Vergleichsausführungen mit den dort verwendeten Matrixmaterialien Stearylalkohol (Abs. [0036] und [0039]) und Cetostearylalkohol (Abs. [0057]) nicht erfindungsgemäß sind, liegt daran, dass diese Dosierungsformen auch Eudragit und Hydroxyethylcellulose enthalten, die ausdrücklich zur nicht beanspruchten Gruppe (a) in Abs. [0033] der Patentbeschreibung gehören.
bb)
Die Angabe "C8 bis C50" hat das Landgericht zutreffend auf die Länge der jeweiligen Kohlenwasserstoffkette bezogen und nicht auf die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome innerhalb der Verbindung. Die von ihm zur Begründung herangezogenen Ausführungen im dritten Ergänzungsgutachten von Professor Dr. C (Anlage ASt 73, S. 4) hat auch der weitere von der Verfügungsklägerin beauftragte Privatgutachter Professor Dr. D bestätigt (Anlage ASt. 83, S. 9). Die Ausführungen des von der Antragsgegnerin beauftragten Gutachters Professor Dr. F (Anlage BB 3, S. 9 ff.) sind nicht geeignet, die Ausführungen der beiden anderen von der Antragstellerin beauftragten Sachverständigen zu widerlegen. Er begründet seine Auffassung im wesentlichen damit der, in der Chemie übliche Sprachgebrauch stelle die Kohlenstoffzahl der danach angegebenen Spezies üblicherweise voran; im Übrigen verweist er darauf, in der ursprünglichen Anmeldung gemäß Anlage AG 6 werde in Unteranspruch 5 und den Absätzen [0033] bis [0035] von Kohlenwasserstoffen mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen gesprochen, was der Fachmann eindeutig auf die Gesamtzahl aller C-Atome im Kohlenwasserstoff beziehe. Entscheidend ist aber nicht der allgemein übliche Sprachgebrauch, sondern dasjenige, was die Verfügungspatentschrift nach den darin erläuterten technischen Funktionszusammenhängen offenbart. Hier kann kein ernsthafter Zweifel daran bestehen, dass die Angabe "C8 bis C50" das für den Fachmann erläuterungsbedürftige Merkmal "langkettig" näher definiert, weil sie ihm als Klammerzusatz unmittelbar nachfolgt und damit festlegt, was genau unter "langkettig" zu verstehen ist. Dass es hierbei nur um die Länge der Ketten geht, begründet Professor Dr. D (a.a.O.) überzeugend damit, dass gerade die Kettenlänge die typischerweise lipophilen Eigenschaften dieser Verbindungen bereit stellt. Überzeugend ist auch sein weiteres Argument (a.a.O. S. 9/10), bei einem Abstellen auf die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome fielen gerade Verbindungen mit mehreren verhältnismäßig langen Ketten aus dem Einzugsbereich des Patentanspruches 1 heraus. Dies ergäbe insbesondere deshalb keinen Sinn, weil diese Verbindungen aufgrund ihrer Langkettigkeit dieselben lipophilen Eigenschaften aufweisen müssen wie diejenigen mit nur einer entsprechend langen Kette, und weil dann insbesondere gängige Triglyceride, wie dasjenige der Stearinsäure mit insgesamt 50 C-Atomen (je 3 Kohlenwasserstoffketten mit je 18 C-Atomen und drei weitere C-Atome im Glycerolgerüst) erfindungsgemäß nicht verwendet werden dürften, obwohl es sich um ein gängiges Matrixmaterial handelt und die Verfügungspatentschrift an keiner Stelle erkennen lässt, dass und aus welchem Grund diese Substanz nicht als Matrixmaterial in Frage kommt. Auch die Verfügungsbeklagten haben hierfür keinen konkreten und einleuchtenden Grund aufzeigen können.
Es mag zutreffen, dass bei Zugrundelegung eines Verständnisses, wonach sich die Angabe "C8 – C50" auf die Länge der einzelnen Kette und nicht auf die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome im substituierten oder nichtsubstituierten Kohlenwasserstoff bezieht, auch solche Verbindungen erfasst sein können, die nach herkömmlicher Terminologie "Polymere" sind, die gleichzeitig auch der ausdrücklich nicht beanspruchten Materialklasse nach lit. (a) im Absatz [0033] der Patentbeschreibung angehören (vgl. Gutachten Professor Dr. H, Anlage BB 10). Wie weiter unten in Bezug auf "Wachse" noch darzulegen sein wird, stellen die drei Materialklassen (a) bis (c) aus der Sicht des Fachmanns keine scharf voneinander getrennten, jedwede Überschneidungen zwischen sich ausschließende Fallgruppen dar. Jedenfalls mit Blick auf (a) und (b) erkennt der Fachmann dies schon daran, dass sowohl "hydrophile Polymere" als auch "bekömmliche, langkettige, substituierte oder nichtsubstituierte Kohlenwasserstoffe, nämlich … " Oberbegriffe darstellen, denen eine große Vielzahl einzelner chemischer Verbindungen unterfallen. Überschneidungen, die sich zwischen den Materialgruppen (a) und (b) ergeben und die der Fachmann für nichts Außergewöhnliches, sondern für etwas zu Erwartendes halten wird, sind auch gänzlich unschädlich, weil jede Kategorie ihre eigenen Anforderungen dafür aufstellt, wann eine dem jeweiligen Oberbegriff unterfallende Verbindung als geeignetes Material für eine verzögert freisetzende Matrix in Betracht kommt. Ein bestimmter Kohlenwasserstoff mag als hydrophiles Polymer zu klassifizieren sein; er ist dennoch patentgemäß, wenn (und weil) er bekömmlich, langkettig sowie eine Fettsäure, ein Fettalkohol, ein Glycerinester von Fettsäuren, ein mineralisches oder pflanzliches Öl oder Wachs ist. Vom Patentanspruch ausgeschlossen sind demgegenüber solche Verbindungen, die hydrophile Polymere sind und den besonderen Vorgaben nach lit. (b) der Patentbeschreibung nicht genügen. Allein diese Sichtweise wird dem Umstand gerecht, dass die im Absatz [0033] aufgelisteten Materialgruppen ursprünglich dazu vorgesehen waren, ein Reservoir an Materialien bereitzustellen, die für den Aufbau einer verzögert freisetzenden Matrix geeignet sind. Im Hinblick auf diesen Zweck sind etwaige Überschneidungen der Materialgruppen untereinander problemlos, weil es nur darauf ankommt, dass das fragliche Material wenigstens einer der als tauglich erkannten Gruppen entspricht, was es selbstverständlich zulässt, dass gleichzeitig auch den Anforderungen einer zweiten oder dritten Materialkategorie genügt wird. An diesem Verständnis hat sich nicht dadurch etwas Grundsätzliches geändert, dass die Fallgruppen (a) und (c) im Prüfungsverfahren fallengelassen worden und nicht beansprucht sind. Das Reservoir, aus dem geeignete Matrixmaterialien geschöpft werden können, hat sich damit lediglich auf diejenige Gruppe reduziert, die unter lit. (b) definiert ist. Folge hiervon ist nur, dass z.B. hydrophile Polymere nicht mehr patentgemäß sind, wenn sie nicht zugleich den Vorgaben der Materialgruppe (b) entsprechen, aber nicht, dass Kohlenwasserstoffe nach Maßgabe der Fallgruppe (b) deshalb außerhalb des Verfügungspatents liegen, weil sie zugleich ein hydrophiles Polymer sind. Die in der Gruppe (c) erfassten Polyalkylenglykole nehmen ohnehin eine Sonderstellung insofern ein, als sie keine Kohlenwasserstoffe sind (Gutachten Professor Dr. F, Anlage BB 8, S. 17/18) und deswegen von vornherein nicht auch unter die Kategorie (b) subsumierbar sind.
Dass Anspruch 5 der ursprünglichen Anmeldung des Verfügungspatentes (Anlage AG 6, S. 17 Zeilen 8 und 9) eine Matrix lehrte, die aus substituierten und nicht substituierten Kohlenwasserstoffen mit etwa 8 bis etwa 50 Kohlenstoffatomen bestehen konnte, und der Fachmann diese Angabe auf die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome der Verbindung bezog, steht dem nicht entgegen. Die Ansprüche 1 bis 4 der ursprünglichen Anmeldung enthielten diese Vorgabe nicht und die Beschreibung in Abs. [0033] der Anlage AG 6, aus der das Merkmal 4 in seiner jetzt geltend gemachten Fassung abgeleitet ist, verwendete die Angabe "C8 bis C50" wie das jetzt geltend gemachte Merkmal 4 als Klammerzusatz zu dem Begriff "longchain"-langkettig.
Widerlegt hat die Verfügungsklägerin auch das Argument der Verfügungsbeklagten, der Durchschnittsfachmann nehme an, bei einer relativ hohen Gesamtzahl von 8 bis 50 Kohlenstoffatomen in einem Molekül bildeten sich ohnehin relativ lange Ketten. Überzeugend weist der Privatgutachter Professor Dr. D am Beispiel der Verbindung Glyceryltributyrat darauf hin (Anlage ASt 90, S. 9/10), dass diese Verbindung mit einer Gesamtzahl von 15 Kohlenstoffatomen tatsächlich nur verhältnismäßig kurze und außerhalb des beanspruchten Bereiches in den C-Ketten mit maximal 4 Atomen aufweist, die nach der Definition der Verfügungsbeklagten aber dennoch in den Anwendungsbereich des Merkmals 4 fiele.
Auch das von den Verfügungsbeklagten ins Feld geführte Polyoctylacrylat, das das Merkmal der Langkettigkeit in zutreffend verstandenem Sinne allerdings erfüllt, wird der Durchschnittsfachmann dennoch nicht als kontrolliert freisetzendes Matrixmaterial verwenden. Zum Einen stammt es, wie die Verfügungsklägerin belegt durch das Gutachten von Professor Dr. C (Anlage ASt 91) glaubhaft gemacht hat, aus der Fotochemie, und es ist auch nicht ersichtlich, dass es als Matrixmaterial geeignet ist, insbesondere nicht, ob es "digestible" ist. Nicht jeder Kohlenwasserstoff, der unter die Definition des Merkmals 4 fällt, muss schon deshalb für eine retardierende Matrix geeignet sein, auch insoweit muss der Durchschnittsfachmann auswählen; die Vorgabe "ausgewählt … aus" bezieht sich nicht nur auf die Wahl zwischen den dort genannten Untergruppen, sondern auch die Ausscheidung ungeeigneter Materialien der ausgewählten Untergruppe.
cc)
Zutreffend hat das Landgericht die in Anspruch 1 genannten Wachse nicht chemisch-begrifflich, sondern anhand ihrer in der Fachwelt für den Begriff der Wachse anerkannten mechanisch-physikalischen Eigenschaften wie Schmelzpunkt und Konsistenz definiert (Umdruck S. 24, 25). Der entsprechende durch die vom Landgericht herangezogenen Ausführungen des Privatgutachters Professor Dr. C belegte Vortrag der Verfügungsklägerin erscheint auch dem Senat glaubhaft; die Verfügungsbeklagten haben dem im Berufungsverfahren nichts Stichhaltiges entgegensetzen können. Wesentlich und entscheidend ist, dass die Wachse ebenso wie die anderen in Merkmal 4 hinter dem Wort "nämlich" aufgezählten Verbindungen bekömmliche, langkettige substituierte oder nicht substituierte Kohlenwasserstoffe im vorstehend beschriebenen Sinn sein müssen. Deswegen überzeugt der Hinweis der Verfügungsbeklagten nicht, die vom Landgericht für richtig gehaltene Definition erfasse auch Stoffe, die keine Kohlenwasserstoffe sind, wie die ausdrücklich nicht beanspruchten Polyalkylengykole und wachsartigen hydrophilen Polymere. Dass solche Stoffe nicht gemeint sind, ergibt sich bereits daraus, dass sie eben keine Kohlenwasserstoffe sind. Dass der als Wirkstoff des Brustkrebsmittels Faslodex eingesetzte Östrogenrezeptor-Antagonist "Fulvestrant", auch wenn es sich um einen langkettigen substituierten Kohlenwasserstoff handelt, nicht als geeignetes Matrixmaterial in Betracht kommt (vgl. hierzu Gutachten Professor Dr. F Anlage BB 3, S. 9), versteht sich von selbst, weil der Fachmann die Angaben im Patentanspruch nicht gedankenlos befolgt, sondern vor dem Hintergrund des erfindungsgemäß mit der Auswahl dieses Materials bezweckten Erfolges und insofern auch keine als kontrolliert freisetzendes Matrixmaterial ungeeigneten Substanzen verwenden wird. Sofern die Substanz als Kohlenwasserstoff und Wachs im vorstehenden Sinne definiert und auch in einer retardierenden Matrix verwendet werden kann, unterfällt sie Merkmal 4.
Grundsätzlich gilt dies auch unabhängig davon, ob die betreffende Substanz gleichzeitig auch einen Stoff bildet, der nach den Ausführungen in Absatz [0033] Gruppe (a) oder (c) ausdrücklich nicht beansprucht wird. Auch das Landgericht hat zutreffend ausgeführt, unter funktionalen Gesichtspunkten sei es für die Aufzählung der kontrolliert freisetzenden Materialien nicht erforderlich, dass sich die drei in Abs. [0033] genannten Gruppen gegenseitig ausschließen, zumal es unter den hier in Rede stehenden Polyalkylengykolen auch solche gebe, die keine Wachse darstellten. Dass es solche Stoffe gibt, stellen die Verfügungsbeklagten nicht in Abrede. Werden solche Stoffe wegen einer Eigenschaft von der beanspruchten Gruppe (b) erfasst, kommt es daher nicht mehr darauf an, ob sie gleichzeitig auch zu nicht beanspruchten Gruppen gehören. Dass durch die Abgrenzung der beanspruchten von den nicht beanspruchten Substanzen Ungereimtheiten und Unstimmigkeiten nicht vollständig zu vermeiden sind, mag sein. Die vom Landgericht vorgenommene Definition stellt aber sicher, dass Stoffe, die in der Pharmazie als Wachse behandelt werden, in den Geltungsbereich des Patentanspruches 1 einbezogen sind, sofern sie zu den in Merkmal 4 beanspruchten Kohlenwasserstoffen gehören. Sofern solche Stoffe als kontrolliert freisetzendes Matrixmaterial verwendet werden können, werden sie auch vom Verfügungspatent erfasst; für weitere Ausschlüsse, was die ausdrücklich als nicht beansprucht bezeichneten Stoffe betrifft, enthält die Patentschrift keinerlei Hinweise. Dass etwa im Bereich der Salben Wachse anders definiert werden (vgl. Anlage WF 4, S. 304), ist unerheblich, weil sich das Klagepatent mit einer Tablettenformulierung befasst und nicht mit der Herstellung einer Salbe.
Der Hinweis der Verfügungsklägerin auf die deutsche Patentanmeldung 198 60 698 (Anlage ASt 82) besagt allerdings in diesem Zusammenhang nichts zur Wachsdefinition im Sinne des Antragsschutzrechts. Das Verfügungspatent muss aus sich selbst heraus ausgelegt werden und nicht anhand fremder und erst recht nicht anhand prioritätsjüngerer Patente und Patentanmeldungen. Die Verfügungsklägerin hat durch das Gutachten von Professor Dr. C (Anlage ASt. 42 Ziff. 3) glaubhaft gemacht, dass Ester der Behensäure mit Polyethylenglykol zu den Wachsen gehört, wenn man auf die mechanisch-physikalischen Eigenschaften (etwa Konsistenz oder Schmelzpunkt) abstellt. Dass von dieser Definition ausgehend die hier in Rede stehende Substanz zu den Wachsen gehört, bestreiten auch die Verfügungsbeklagten nicht. Hinzu kommt, dass gerade das bei den angegriffenen Präparaten als Matrixmaterial verwendete A HD5 ATO bzw. die darin enthaltenen Ester von Fettsäuren mit Polyethylenglykolen in der Literatur als wächsern bzw. als Substanz zur Herstellung einer Wachsmatrix für kontrolliert freisetzende Tabletten bezeichnet werden (vgl. Anlage AG 13, S. 2, [USP-Monografie]; ASt. 43 [Publikation Genc u.a.]; Anlage ASt. 42, Anlage 35, S. 1014 rechte Spalte Abs. 9 [van Nostrand, Encyclopedia of Chemistry]).
dd)
Der Begriff "pflanzlich" in Merkmal 4 bezieht sich nur auf Öle und nicht auf Wachse. Dass ursprünglich mineralische und pflanzliche Öle und Wachse beansprucht werden sollten und es sowohl Öle als auch Wachse mineralischer und pflanzlicher Herkunft gibt, rechtfertigt nicht die Annahme, nach Streichung der mineralischen Substanzen seien wie die Öle auch die Wachse auf solche pflanzlicher Provenienz beschränkt. Wie die Verfügungsklägerin durch die Ausführungen im vierten ergänzenden Gutachten von Professor Dr. C (ASt. 81, S. 11) glaubhaft gemacht hat, sind auch Wachse nichtpflanzlicher Herkunft wie Bienenwachs als retardierende Matrixbildner geeignet und werden auch verwendet; ob sie hierbei größere oder mindere Bedeutung haben, ist entgegen der Auffassung der Verfügungsbeklagten unwesentlich. Da auch nichtpflanzliche Wachse als retardierende Matrixbildner geeignet sind, ist mangels gegenteiliger Angaben in der Verfügungspatentschrift davon auszugehen, dass insoweit auch alle geeigneten Materialien beansprucht werden sollen, sofern sie nicht ausschließlich unter eine der nicht beanspruchten Gruppen (a) und (c) des Absatzes [0033] fallen; der insoweit weitgefasste Wortlaut des Merkmals 4 lässt dieses Verständnis ohne weiteres zu. Lediglich soweit es um Öle geht, muss die Verfügungsklägerin sich an dem insoweit einschränkend gefassten Wortlaut des Verfügungspatentanspruches 1 festhalten lassen, auch wenn es nichtpflanzliche Öle gibt, die ebenso gut als retardierende Matrixbildner taugen. Insoweit geht das Gebot der Rechtssicherheit vor.
c)
Zutreffend ist das Landgericht weiterhin davon ausgegangen, dass das in der Merkmalsgruppe 5 gelehrte Freisetzungsprofil zwar die Anwendung des USP-Paddle-Verfahrens (Blattrührmethode) verlangt, dass damit aber nur der Versuchsaufbau und die Handhabung der Vorrichtung gemeint sind, ohne dass zur Interpretation der Resultate anhand der Akzeptanz-Tabellen Mittelwerte aus den für die verschiedenen Proben gewonnenen Messergebnissen gebildet werden müssen. Das Akzeptanzverfahren überprüft, ob die Tabletten einer bestimmten Gesamtmenge tatsächlich das auf der Verpackung angegebene Freisetzungsverhalten aufweisen; der Verfügungspatentanspruch 1 stellt jedoch nicht auf eine komplette Packung oder gar Produktionscharge ab, sondern ist schon dann verwirklicht, wenn eine einzige Tablette oder Dosierungsform das in Anspruch 1 gelehrte Freisetzungsprofil verwirklicht. In Bezug auf eine einzelne Tablette kann es per se keine Mittelwerte in dem von den Verfügungsbeklagten reklamierten Sinne geben. Im gleichen Sinn ist die Merkmalsgruppe 4 auch in dem britischen und dem niederländischen Parallelverfahren betreffend das insoweit mit dem Verfügungspatent übereinstimmende europäische Patent 0 722 ZZX verstanden worden (vgl. UK Court Of Appeal, Anlage ASt. 39a Rdnr. 55; Urteil des Gerichts Den Haag vom 30. September 2009, Anlage ASt. 48b Tz. 9.80 bis 9.83). Ebenso wie das Landgericht (Urteilsumdruck S. 26/27) weist auch das niederländische Gericht zutreffend darauf hin, der Durchschnittsfachmann werde aus dem Umstand, dass das Verfügungspatent für die Ermittlung des in-vitro-Freisetzungsprofils im Gegensatz zur Feststellung der pH-Unabhängigkeit – keine Anweisung zur Bildung von Mittelwerten enthält, ableiten, dass dann auch nicht von Durchschnitten ausgegangen werden müsse (vgl. Anlage ASt. 48b Tz. 9.83).
d)
Nach der in der Verfügungspatentschrift gegebenen Definition (Abs.[0014]) ist die in Merkmal 5.2 verlangte in-vitro-Freisetzung dann unabhängig vom pH-Wert (die Beschreibung spricht in diesem Zusammenhang von "im wesentlichen" pH-unabhängig), wenn die Differenz zwischen der Menge an freigesetztem Oxycodon bei unterschiedlichen pH-Werten (gemessen in vitro unter Verwendung der bereits erwähnten USP-Blattrührer (Paddle)-Methode bei 100 UpM in 900 ml wässrigem Puffer) zu jeder beliebigen Zeit maximal 10 Gew.-% beträgt, wobei hier ein Mittelwert aus mindestens drei Versuchen gebildet werden muss.
2.
Die Verfügungsklägerin hat auch glaubhaft gemacht, dass die angegriffenen Präparate wortsinngemäß mit der in Anspruch 1 des Verfügungspatentes unter Schutz gestellten technischen Lehre übereinstimmen.
Unstreitig wortsinngemäß verwirklicht sind die Merkmale 1 bis 3.2 und 5 bis 5.1.3 der oben stehenden Merkmalsgliederung; auch die Verwirklichung des Merkmals 5.2 (pH-Unabhängigkeit der in der Merkmalsgruppe 5 beschriebenen Freisetzung) ist in der Berufungsinstanz nicht mehr in Abrede gestellt worden und bedarf keiner vertieften Erörterung mehr. Auf ihre Verwirklichung zu überprüfen sind nur die noch streitig diskutierten Merkmale 4 und 5.1.4; auch sie werden von dem angegriffenen Präparat wortsinngemäß erfüllt.
a)
Das Merkmal 4 verlangt, wie bereits angesprochen wurde, dass die (also sämtliche und nicht nur einzelne) kontrolliert freisetzende Matrixmaterialien aus der näher spezifizierten Gruppe der substituierten oder nicht substituierten Kohlenwasserstoffe kommen; andere retardiert freisetzende Substanzen sind nicht zugelassen; das hebt die Patentbeschreibung ausdrücklich hervor (Abs. [0033]) für die dortigen Gruppen (a) und (c)). Unstreitig enthält die Matrix der angegriffenen Tabletten Bestandteile (nämlich die mittelkettigen Triglyceride), die zu den in Merkmal 4 ausdrücklich zugelassenen Glycerylestern von Fettsäuren gehören.
Die Verfügungsbeklagten stellen die Patentverletzung mit zwei Einwänden in Abrede: Zum Einen machen sie geltend, die Matrix der angegriffenen Gegenstände umfasse auch retardiert freisetzende Stoffe (diese Eigenschaft ist bei den betreffenden Substanzen unstreitig), die aber nicht zu den in Merkmal 4 zugelassenen Stoffen gehören (nämlich hydriertes Rizinusöl und die Polyoxylglyceride); zum anderen wenden sie ein, die Matrix enthalte weitere an der kontrollierten Freisetzung mitwirkende Stoffe, wobei die Verfügungsklägerin die Relevanz für die kontrollierte Freisetzung in Abrede stellt und diese Stoffe als Hilfsstoffe im Sinne des Unteranspruches 2 ansieht (nämlich Laktose-Monohydrat und Copovidon). Beide Einwände greifen nicht durch.
Soweit die Verfügungsbeklagten geltend machen, hydriertes Rizinusöl sei weder langkettig noch verdaulich (digestible) im Sinne des Verfügungsschutzrechtes, hat der Senat bereits ausgeführt, dass das Merkmal "langkettig" nicht auf die gesamte Zahl der in einer Verbindung enthaltenen Kohlenstoff-Atome bezogen ist, sondern auf deren Anzahl in der längsten ununterbrochenen Kohlenstoffkette abgestellt werden muss. Unstreitig ist die Hauptkomponente des hydrierten Rizinusöls Triglycerid der 12-Hydroxystearinsäure und enthält drei Fettsäurereste mit je 18 Kohlenstoffatome umfassenden Ketten. Darauf, dass alle drei Kohlenstoffketten zusammen 54 C-Atome umfassen und die gesamte Verbindung wegen drei weiterer außerhalb der Kohlenstoffkette liegender Kohlenstoffatome 57 C-Atome umfasst (die chemische Summenformel lautet C57 O9 H110, vgl. Gutachten Professor Dr. F, Anlage AG 22, S. 4 unten) kommt es nicht an.
Kein Streit zwischen den Parteien besteht auch darüber, dass hydriertes Rizinusöl zumindest "bekömmlich" im vorerörterten Sinne ist; auch die Verfügungsbeklagten machen nicht geltend, hydriertes Rizinusöl sei für den Menschen unbekömmlich im Sinne von schädlich. Ob es auch verdaulich, also im Darm spaltbar und resorptionsfähig ist, ist ebenso unerheblich wie die Frage, ob zur Verdaulichkeit neben der Spaltbarkeit auch die Resorptionsfähigkeit gehört. Dass die Verfügungsbeklagten hydriertes Rizinusöl tatsächlich anders einstufen als im vorliegenden Verfahren, zeigt ihre – wenn auch nachveröffentlichte – deutsche Patentanmeldung 198 60 698 (Anlage ASt. 82, Spalte 3, Zeilen 14 bis 22); dort wird hydriertes Rizinusöl als verdaulich bezeichnet. Die Heranziehung dieser Schrift im vorliegenden Zusammenhang ist unbedenklich, weil sie nicht zur Auslegung der im Verfügungspatent unter Schutz gestellten technischen Lehre dient, sondern bestimmen soll, ob eine Substanz so zu charakterisieren ist, dass sie unter den anderweitig ausgelegten Patentanspruch 1 fällt. Das kann man tun, wenn es nur darum geht festzustellen, ob ein chemischer Stoff unabhängig von einer konkreten technischen Lehre objektiv bestimmte Eigenschaften hat oder nicht. Diese ändern sich nach dem Prioritätstag eines Schutzrechtes nicht; auch das hier in Rede stehende hydrierte Rizinusöl hat heute noch dieselben Eigenschaften wie am Prioritätstag des Antragsschutzrechtes.
Die in der Matrix der angegriffenen Präparate mit dem Erzeugnis "A HD 5 ATO enthaltenen Behenoyl Polyoxylglyceride (Polyoxylglyceride-(PEG-)Behenate) sind ebenfalls substituierte Kohlenwasserstoffe im Sinne des Merkmals 4. Die Mischung enthält zwei Verbindungen, nämlich
u n d
Soweit die Verfügungsbeklagten für den in der ersten Gruppe genannten Tri-Ester der Behensäure mit Glycerin die Langkettigkeit mit dem Hinweis in Abrede stellen, der Mono-Ester weise insgesamt 40, der Di-Ester 62 und der Tri-Ester 69 Kohlenstoffatome auf (vgl. Gutachten Professor Dr. F, Anlage BB 3, S. 15 unten), ist dem nicht zu folgen, weil sich das Merkmal "langkettig" nicht auf die in dem jeweiligen Molekül enthaltene Gesamtzahl von C-Atomen bezieht, sondern auf diejenige Anzahl in der längsten ununterbrochenen Kohlenstoffkette. Entscheidend ist, dass der Tri-Ester der Behensäure mit Glycerin wie die Mono- und Di-Ester-Kohlenwasserstoffreste eine Kettenlänge von C22 aufweist (Gutachten Professor Dr. D, Anlage ASt. 83 Abschnitt G S. 12/13); darauf, dass der Tri-Ester drei solcher Ketten im Gegensatz zu dem Mono- (eine Kette) und Di-Ester (zwei Ketten) aufweist, kommt es in diesem Zusammenhang nicht an. Den Aufbau des jeweiligen Moleküls stellen auch die Verfügungsbeklagten ersichtlich nicht in Abrede.
Entgegen der Ansicht der Verfügungsbeklagten sind auch die in der zweiten Gruppe genannten Ester der Behensäure mit Polyethylenglykol (PEG-Behenate) substituierte Kohlenwasserstoffe.
(1.)
Auszugehen ist von der bereits erwähnten und zwischen den Parteien unstreitigen Definition eines subtituierten Kohlenwasserstoffs; darunter wird jeder Kohlenwasserstoff verstanden, bei dem ein oder mehrere Wasserstoffatome in eine oder mehrere beliebige andere Gruppen ausgetauscht werden, sofern die Eigenschaften des Substituenten die typischen Eigenschaften des Kohlenwasserstoffs nicht in den Hintergrund drängen. Ob diese Eigenschaften auch gegeben sind, muss im Einzelfall anhand der Charakteristik des jeweiligen Stoffes geprüft werden (vgl. Gutachten Professor Dr. D, Anlage ASt. 83, S. 8 Abs. 4). Die Verfügungsbeklagten räumen insoweit zutreffend ein, dass es nicht auf ein Überwiegen der Eigenschaften des Kohlenwasserstoffs gegenüber denen des Substituenten ankommt, sondern dass – umgekehrt – entscheidend ist, dass die Eigenschaften des Substituenten diejenigen des Kohlenwasserstoffs nicht überwiegen und die lipophilen Eigenschaften noch zum Tragen kommen (Gutachten Professor Dr. F, Anlage BB 8, S. 17).
(2.)
Wie auch die Verfügungsbeklagten zutreffend vortragen, ist Kohlenwasserstoff lipophil und wasserunlöslich, d.h. hydrophob (vgl. S. 16 der Berufungsreplik vom 29. Oktober 2010, Bl. 628 d.A. und Gutachten Professor Dr. F, Anlage BB 3). Unstreitig ist ferner, dass Ester der Behensäure mit Polyethylenglykol als eine von zwei Hauptkomponenten einen Ester eines Polyalkylenglykols mit einem oder zwei Molekülen Behensäure enthalten (Verfügungsbeklagte, S. 33 der Berufungsbegründung vom 8. Juni 2010; Gutachten Professor Dr. F Anlage AG 22 S. 6 und Anlage BB 3, S. 8-9; Verfügungsklägerin, S. 32 ff. der Berufungserwiderung vom 3. September 2010, Bl. 525 ff.; Gutachten Professor Dr. D Anlage ASt. 83, S. 12 ff.), und dass der darin ebenfalls enthaltene Polyethylenglykolrest nicht lipophil und hydrophob, sondern hydrophil ist (vgl. die soeben angegebenen Fundstellen).
Die Verfügungsklägerin hat glaubhaft gemacht, dass ungeachtet dieser hydrophilen Komponente die lipophilen Eigenschaften der Kohlenwasserstoffketten erhalten bleiben und in einer Matrix zur Verzögerung der Wirkstoffabgabe eingesetzt werden können. Dies ergibt sich entgegen der Auffassung der Verfügungsklägerin allerdings noch nicht daraus, dass die gesamte Mischung "A HD 5 ATO" insgesamt stark lipophil ist.
Denn das schlösse auch die Möglichkeit ein, dass die Mischung Komponenten enthält, die nicht zu den in Merkmal 4 beanspruchten Kohlenwasserstoffen gehören. Anspruch 1 verlangt aber, dass sämtliche Materialien aus dieser Kategorie ausgewählt werden. Die Vorgabe geht nämlich dahin, dass "… die kontrolliert freisetzenden Matrixmaterialien, die in der kontrolliert freisetzenden Dosierungsform enthalten sind, aus der Gruppe bekömmlicher, langkettiger, substituierter oder nichtsubstituierter Kohlenwasserstoffe, … ausgewählt sind".
Es kommt deshalb darauf an, ob auch das in der für die Matrixes der angegriffenen Tabletten verwendeten Mischung "A HD 5 ATO" enthaltene PEG-Behenat für sich allein die Eigenschaften eines substituierten Kohlenwasserstoffes hat. Dass dem so ist, erscheint dem Senat auf der Grundlage der als Anlagen ASt. 43/43 a vorgelegten Veröffentlichung von Genc u.a. in Acta Pharmaceutica Turcica IVII (1) (39-45) 2000 glaubhaft. Die Verfasser haben die retardierende Wirkung des Glycerolbehenats A 888 ATO und des für die angegriffenen Tabletten verwendeten Gemisches HD 5 ATO (Glycerol und PEG-Behenat) untersucht und verglichen, wobei beide Matrixbildner jeweils 10, 30 und 50 Gew.-%-Anteile verwendet haben und die Freisetzungsrate in einem zunehmend alkalischen Medium (pH-Werte von 1,2 bis 7,5) über einen Zeitraum von 6 Stunden alle 3 Minuten überprüft wurde. Dabei zeigte das Produkt A HD 5 ATO in einer Konzentration von 50 Gew.-% durchgängig eine noch stärkere Verzögerungswirkung als A 888, und auch bei einer Konzentration von 30 Gew.-% ergaben sich nach 180, 210, 240 und 270 Minuten noch etwas geringere Freisetzungswerte gegenüber A 888. Dort, wo die Mischung A HD 5 ATO gegenüber A 888 höhere Freisetzungsraten erzielten, lag die Abweichung bis auf wenige Ausnahmen im Bereich von weniger als 1 bis etwa 5 % (vgl. Anlagen ASt. 43/43 a, Tabelle 4). Das Glycerolbehenat "A 888 ATO" fällt als Glycerylester von Fettsäuren unter die von Merkmal 4 erfassten substituierten Kohlenwasserstoffe; es bildet auch eine der beiden Komponenten des in den angegriffenen Tabletten verwendeten Matrixbildners A HD 5 ATO. Seine retadierende Wirkung ist durch die genannte Tabelle 4 der Anlage ASt 43/43 a deutlich ausgewiesen und wird von den Verfügungsbeklagten nicht in Abrede gestellt. Der Umstand, dass auch das Präparat A HD 5 ATO in etwa gleiche Freisetzungsraten erzielte, die zum Teil nur geringfügig über und in anderen Fällen sogar unter denjenigen von A 888 lagen, belegen eindeutig, dass auch das als zweite Komponente in A HD 5 ATO enthaltene PEG-Behenat im Wesentlichen dieselben lipophilen und hydrophoben Eigenschaften hat wie das Glycerolbehenat A 888 als erste Komponente. Das Glycerolbehenat kann für die mit A HD 5 ATO erzielten Ergebnisse nicht allein ursächlich sein, weil es nur eine von mehreren Komponenten bildet und in dem gegenüber dem Erzeugnis A 888 geringeren Mengen in die Tablettenformulierungen eingegangen ist, denn der Gewichtsanteil des Matrixbildners war bei beiden Vergleichsgruppen jeweils gleich hoch. War der Anteil des Glycerolbehenats in A HD 5 ATO geringer als in dem Erzeugnis A 888, konnte er auch nur entsprechend weniger Kohlenwasserstoffketten in der Gesamtmischung zur Verfügung stellen, und es wären ohne die lipophilen Ketten des PEG-Behenates höhere Freisetzungsraten und eine kürzere Verzögerung zu erwarten gewesen; dass dies nicht oder jedenfalls nicht in dem zu erwartenden Maße geschehen ist, lässt sich nur damit erklären, dass auch das PEG-Behenat ungeachtet seines hydrophilen Substituenten über die entsprechenden lipophilen und hydrophoben Eigenschaften eines Kohlenwasserstoffs verfügt und seine Kohlenstoffketten wie diejenigen des Glycerolbehenats die Freisetzung des Wirkstoffes verzögern.
Als fachkundige und unabhängig vom vorliegenden Rechtsstreit abgegebene Äußerung hat die Veröffentlichung von Genc u.a. für die Entscheidung des Senats besonderes Gewicht. Auch wenn nur die Mischung A HD 5 ATO und nicht das darin enthaltene PEG-Behenat allein untersucht worden ist, sind die vorstehenden Rückschlüsse zwingend, denn dass das Gemisch A HD 5 ATO PEG-Behenat nur in einem bedeutungslos geringen Anteil enthält, machen auch die Verfügungsbeklagten nicht geltend.
Die dortigen Ergebnisse sprechen auch für die Richtigkeit des Vorbringens der Verfügungsklägerin und der Ausführungen von Professor Dr. D (Anlage ASt. 83, S. 4 bis 9, 18 und Anlage ASt. 90, S. 13), der lipophile Charakter sei gegenüber dem ausgeprägten hydrophilen Element stärker und gehe nicht verloren, weil die lipophilen Behensäure-Reste aus der vom Polyehtylenglykolrest gebildeten hydrophilen "Kopfgruppe" hervorragten, so dass die für die kontrollierte Freisetzung bedeutsamen lipophilen Eigenschaften des Behensäure-Restes für das gesamte Molekül erhalten blieben und dessen Eigenschaften zumindest erheblich mitbestimmten (vgl. Gutachten Professor Dr. D, Anlage ASt. 83 S. 4 bis 9 und 18 und ASt. 90 S. 13). Soweit die Verfügungsbeklagten demgegenüber behaupten (S. 17 ihrer Berufungsreplik vom 19. Oktober 2010, Bl. 629 d.A.), Behenoyl Polyoxylglyceride seien im Gegensatz zu Fettsäuren und den anderen in Merkmal 4 genannten Stoffen in Wasser dispergierbar, stellt das die von Genc u.a. erzielten Ergebnisse nicht in Frage, denn die Verfügungsbeklagten behaupten nicht, sie hätten selbst entsprechende Versuche veranlasst und seien zu abweichenden Ergebnissen gelangt. Im Übrigen tragen sie auch vor (S. 34 der Berufungsbegründung vom 8. Juni 2010, Bl. 443 d.A.), die Wirkstofffreisetzung aus einer Matrix mit Behenoyl Polyoxylglyceriden resultiere aus der Unverdaulichkeit und der Verbindung von Hydrophilie und Lipophilie; der hydrophile Anteil erleichtere Wasser das Eindringen in die Matrix und das Herauslösen des Wirkstoffs im Vergleich zu einer lipophilen Kohlenwasserstoff-Matrix. Damit wird nur behauptet, der hydrophile Anteil erleichtere das Freisetzen gegenüber einer lipophilen Matrix, aber nicht in Abrede gestellt, dass die Kohlenwasserstoff-Ketten die Freisetzung dennoch verzögern; Gegenteiliges besagen auch die Ausführungen im Gutachten von Professor Dr. F (Anlage BB 3 S. 15) nicht, der sich mit dieser Frage nicht auseinandersetzt.
Auch die unstreitige Tatsache, dass PEG-Behenate Mizellen bilden, zeigt, dass lipophile Eigenschaften eines substituierten Kohlenwasserstoffs vorhanden sind (vgl. Gutachten Professor Dr. D Anlage ASt. 90, S. 13 ff.). Dass darin auch ein Anzeichen für die Hydrophilie liegt (vgl. S. 17 der Berufungsreplik der Verfügungsbeklagten vom 29. Oktober 2010, Bl. 629 d.A.), steht dem nicht entgegen. Wie sich aus dem beiderseitigen Vortrag ergibt, setzt die Bildung von Mizellen sowohl lipophile als auch hydrophile Eigenschaften voraus, die Mizellenbildung besteht darin, dass die lipophilen Kohlenstoffketten im Inneren des Moleküls zueinander streben und dazwischen befindliches Wasser nach außen drängen, während sich die hydrophilen "Köpfe" außen ansiedeln. Dass sich Mizellen bilden, lässt ferner das verfügungsklägerseitige Vorbringen glaubhaft erscheinen, der hydrophile Polyethylenglykol-Rest weise eine knäuelförmige Struktur auf und sei infolge dessen nur mit seinen äußeren Atomen für das Wasser erreichbar. Die Mizellenbildung setzt voraus, dass sich aus den hydrohpilen Resten "Köpfe" bilden, die sich nach außen verlagern; die Bildung derartiger Köpfe haben auch die Verfügungsbeklagten eingeräumt. Solche Köpfe könnten aber kaum entstehen, wenn der Polyethylenglykol-Rest, wie die Verfügungsbeklagten an anderer Stelle vorgetragen haben, innerhalb des Moleküls eine gestreckte und keine "kopfartige" Form einnimmt. Professor Dr. D hat zudem in der Berufungsverhandlung vor dem Senat ausgeführt, der Polyethylenglykol-Rest habe eine geknäuelte Struktur, deren Einzelheiten allerdings nicht bekannt seien, und die Verfügungsbeklagten haben das Vorliegen einer solchen geknäuelten Struktur lediglich für den trockenen Zustand in Abrede gestellt. Für die Wirkstofffreisetzung ist indes nicht der trockene Zustand maßgeblich, in dem die Tablette gelagert wird, sondern der flüssige Zustand der Verbindung, in den sie nach dem Einnehmen der Tablette im Verdauungstrakt versetzt wird und in dem die Wirkstoffe aus der Matrix herausgelöst werden sollen. Dass der Polyethylenglykol-Rest in diesem Zustand knäuelförmig ist, haben die Verfügungsbeklagten folglich nicht substantiiert in Abrede gestellt. Ob es auch Kohlenwasserstoffe gibt, die keine Mizellen bilden, ist in diesem Zusammenhang unerheblich, weil die bei PEG-Behenat stattfindende Mizellenbildung dessen lipophile Eigenschaften voraus setzt, das auch deshalb ein substituierter Kohlenwasserstoff im Sinne des Antragsschutzrechtes ist.
Unerheblich ist auch, ob PEG-Behenat in Fachveröffentlichungen wegen seiner amphiphilen Eigenschaften als "Polyethylenglykol" und nicht als Kohlenwasserstoff bezeichnet wird (vgl. van Nostrand, Anlage 8a zu Anlage ASt. 83, S.1014). Es kommt nicht darauf an, welchen Inhalt ein Begriff nach allgemeinem oder technischem Sprachgebrauch oder in einzelnen Fachveröffentlichungen hat, entscheidend für das Verständnis des Verfügungspatentes ist der Begriffsinhalt, wie er sich aus dem technischen Zusammenhang der Verfügungspatentschrift ergibt, die insoweit ihr eigenes Lexikon darstellt. Geht man hiervon aus, ist PEG-Behenat wegen seiner vorstehend dargelegten lipophilen Eigenschaften, die ungeachtet seines hydrophilen Anteils bestehen geblieben sind, ein substituierter Kohlenwasserstoff im Sinne des Antragsschutzrechtes.
Soweit die Verfügungsbeklagten geltend machen, die Ester der Behensäure mit Polyalkylenglykol seien nicht verdaulich, so kommt es darauf nicht an, weil "digestible" – wie vorstehend ausgeführt – im hier in Rede stehenden Zusammenhang nicht mit "verdaulich", sondern mit "bekömmlich" übersetzt werden muss. Dass die hier in Rede stehende Substanz für den menschlichen Organismus unverträglich oder schädlich ist, behaupten auch die Verfügungsbeklagten nicht.
ee)
Da die Behenoyl Polyoxylglyceride der zweiten Gruppe zu den substituierten Kohlenwasserstoffen im Sinne des Merkmals 4 gehören, muss auch bejaht werden, dass sie Wachse im Sinne dieses Merkmals sind. Die Verfügungsbeklagten stellen diese Eigenschaft nur mit dem Argument in Abrede, es handele sich um kein Wachs im strengen chemischen Sinne, weil es kein Ester von Fettsäuren mit Fettalkoholen sei (vgl. Gutachten Professor Dr. F, Anlage AG 22, S. 7 und Anlage BB 3, S. 16). Vorstehend wurde aber bereits ausgeführt, dass diese Definition jedenfalls auf dem hier in Rede stehenden Gebiet zu eng ist.
ff)
Auch der weitere Einwand der Verfügungsbeklagten, die hier in Rede stehenden Ester der Behensäure mit Polyethylenglykol seien kein pflanzlicher Stoff, ist unerheblich, weil – wie vorstehend bereits ausgeführt wurde – die von Merkmal 3 beanspruchten Wachse nicht pflanzlicher Herkunft sein müssen.
Zutreffend hat das Landgericht den Matrix-Inhaltsstoff Laktose-Monohydrat im angefochtenen Urteil (Umdruck S. 30/31) nicht als kontrolliert freisetzendes Matrixmaterial klassifiziert, weil es als solches die Freisetzung des Wirkstoffes nicht verzögert. Unstreitig und durch Parteigutachten belegt hat die Lactose in den angegriffenen Tabletten die Funktion eines Porenbildners, was bedeutet, dass in das verzögert freisetzende Matrixgerüst zusammen mit dem Wirkstoff auch rasch lösliche Laktose eingebettet ist, die nach Einnahme der Tablette zusammen mit dem an der Oberfläche lokalisierten Wirkstoff schnell gelöst wird, und die dadurch entstehenden Kapillare und Hohlräume im Matrixgerüst – die Poren – es ermöglichen, nach und nach weiteren Wirkstoff im Inneren des Tablettenkerns freizusetzen. Dem gegenüber haben beide Parteien im Berufungsverfahren nur auf ihre schon in erster Instanz vertretenen Standpunkte verwiesen. Soweit die Verfügungsbeklagten in ihrer Berufungsreplik vom 29. Oktober 2010 (S. 23, Bl. 635 d.A.) eine neue Definition des Inhalts einführen wollen, kontrolliert freisetzende Matrixmaterialien im Sinne des Verfügungspatentes seien sämtliche Materialien, die sich zum Einschluss in eine kontrolliert freisetzende Matrix eignen, seien sie nun retardierend oder nicht, wird das dem vorstehend dargelegten Sinngehalt des Merkmals nicht gerecht. Zutreffend hat das Landgericht darauf hingewiesen, dass in dem anlässlich der arzneimittelrechtlichen Zulassung veröffentlichten "Public Assessment Report" des Bundesinstituts der Arzneimittel und Medizinprodukte bezüglich der angegriffenen Präparate ausgeführt wird, die verlängerte Freisetzung der Arzneimittelsubstanz werde durch die Hilfsstoffe Glycero(mono, tri)docosanoat (von dem sich herausgestellt hat, dass es sich in Wahrheit um Behenoyl Polyoxylglyceride) handelt, mittelkettige Treglyceride und hydriertes Rizinusöl bewirkt (Anlagen ASt 9/10, S. 5/7, ohne Laktose-Monohydrat zu erwähnen. Da es nur auf die verzögernden Wirkstoffe ankommt und nicht auf diejenigen, die die Freisetzung erleichtern, ist dieser Bericht insoweit unstreitig zutreffend und braucht Laktose-Monohydrat auch nicht genannt zu werden. Auch das Verfügungspatent sieht das nicht anders, weil die – mit Blick auf den Bestandteil Acrylharz nicht mehr beanspruchten – Ausführungsbeispiele Laktose in erheblichen Mengen (Beispiele 1 bis 4: zwischen 55,4 und 59,25 Gew.-%) erwähnen, ohne sie als Matrixmaterial zur kontrollierenden Freisetzung zu verstehen; nicht anders verhält es sich mit den Beispielen 1 bis 12. Es bleibt dabei, dass mit dem Landgericht das Laktose-Monohydrat als Streck- oder Verdünnungsmittel im Sinne des Patentanspruches 2 angesehen werden muss. Eine die Wirkstofffreisetzung verlängernde Funktion der Laktose behaupten auch die Verfügungsbeklagten nicht.
Die vorstehenden Ausführungen gelten sinngemäß auch für den in der angegriffenen Formulierung enthaltenen Bestandteil Copovidon, der dort unstreitig keine verzögert freisetzende Wirkung hat. Dass diese Substanz auch in der Lage ist, als alleiniges matrixbildendes Material durch Bildung einer viskosen Gelbarriere die Freisetzung des Wirkstoffes zu verzögern, ändert daran nichts. Entscheidend ist nicht, was ein Stoff in einem anderen Produkt und in anderer Funktion abstrakt leisten könnte, sondern welche Funktion er in den hier streitgegenständlichen Präparaten tatsächlich hat. Zu einer freisetzungsverzögernden Wirkung ist Copovidon in den angegriffenen Tabletten schon aufgrund seines verhältnismäßig geringen Mengenanteils kaum in der Lage; auch die Verfügungsbeklagten verkennen das nicht. Wie sie selbst vortragen (S. 6 ihrer Berufungsreplik vom 29. Oktober 2010, Bl. 618 d.A.), sind die betreffenden hydrophilen Polymere als alleinige matrixbildende Materialien in der Lage, eine viskose Gelbarriere zu bilden und die Freisetzung des Wirkstoffs zu verzögern. Das stimmt überein mit den auf den S. 7/8 ihres letztgenannten Schriftsatzes (Bl. 619/620 d.A.) zitierten Ausführungen in der als Anlage BB 6 vorgelegten Produktbeschreibung, Kollidon (Copovidon) VA 64 stelle die tatsächliche Matrix bereit, zu der lipophile oder wasser-unlösliche Substanzen zugegeben werden, oder es bilde einen unlöslichen Komplex mit Polyacrylsäure und stelle so die Matrix zur Verfügung oder kontrolliere die Freisetzung, wenn es zu einer lipophilen Matrix hinzugegeben werde. Auch aus dem Vorbringen der Verfügungsbeklagten ergibt sich zudem, dass die angegriffenen Präparate Copovidon in Mengen von weniger als 5 Gew.-% enthalten. In ihrer erstinstanzlichen Erwiderungsschrift vom 25. Februar 2010 (S. 10, Bl. 128 d.A.) geben sie den Gewichtsanteil der Maisstärke mit 5% an, und im Gutachten von Professor Dr. F (Anlage AG 22, S. 3) wird Copovidon in der dortigen Auflistung nach relativen Anteilen hinter der Maisstärke benannt. In solch geringen Mengen wird Copovidon üblicherweise als Bindemittel eingesetzt (vgl. die von der Verfügungsklägerin in ihrer Berufungsreplik vom 19. November 2010 (S. 15, Bl. 672 d.A.) zitierten Ausführungen in der aktuellen 9. Auflage der als Anlage ASt 88 vorgelegten Produktbroschüre der BASF (Anlage BB 6), die in Abschnitt 4.4.2.1 auf S. 232 die für den Einsatz als Bindemittel gewöhnliche Konzentration mit zwischen 2 % und 8 % angibt). In Übereinstimmung hiermit führt auch Professor Dr. C (Anlage ASt. 34, S. 5, Abs. 5.4) aus, Copovidon werde in Tabletten in geringen Mengen bevorzugt als wasserlösliches Bindemittel eingesetzt. Aus den Gutachten von Professor Dr. F ergibt sich nichts Gegenteiliges, weil die für einen Einsatz als Bindemittel verwendeten Mengen nicht genannt werden.
e)
Zu folgen ist dem Landgericht auch darin, dass die angegriffenen Formulierungen ein Freisetzungsprofil aufweisen, wie es in der Merkmalsgruppe 5 und insbesondere in Merkmal 5.1.4 des Verfügungspatentanspruches 1 verlangt wird. Wie die als Anlage ASt 23 vorgelegten Untersuchungen des ZLA zeigen, wurden die in den Merkmalen 5.1.1, 5.1.2 und 5.1.3 genannten Freisetzungswerte von sämtlichen untersuchten Tabletten erreicht; hierüber besteht zwischen den Parteien auch kein Streit. Ebenso ist unstreitig geblieben, dass bei der 10-mg-Dosierung nur eine der untersuchten 72 Tabletten nach 6 Stunden mehr als die in Merkmal 5.1.4 als Höchstmaß angegebenen 85 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid bei einem pH-Wert von 1,6 freigesetzt hatte und bei der 20-mg-Dosierung ebenfalls nur eine der 72 untersuchten Tabletten nach 6 Stunden bei einem pH-Wert von 6,8 dieses Maß mit 87 Gew.-% überschritten hatte. Soweit die Verfügungsbeklagten insoweit beanstanden, dass keine Mittelwerte gebildet worden sind, geht dies aus den bereits erörterten Gründen zur Auslegung des Antragsschutzrechtes fehl. Dass das Landgericht (Urteilsumdruck S. 32, Abs. 2) den von der Verfügungsbeklagten als Anlage AG 16 vorgelegten Versuchsbericht der Mundipharma Research Ltd. aus einem englischen Rechtsstreit als zur Widerlegung der Untersuchungsergebnisse des ZLA ungeeignet eingestuft hat, wird von den Verfügungsbeklagten im Berufungsverfahren ersichtlich nicht angegriffen; der Senat sieht auch keine Veranlassung, an den auch insoweit zutreffenden Ausführungen im erstinstanzlichen Urteil zu zweifeln.
3.
Ihren hieraus folgenden sich aus § 139 Abs. 1 PatG in Verbindung mit Artikel 2 Abs. 2 und 64 Abs. 3 EPÜ ergebenden Unterlassungsanspruch kann die Verfügungsklägerin im Wege des vorläufigen Rechtsschutzes durchsetzen; auf die Einleitung eines Hauptsacheverfahrens ist sie nicht beschränkt.
In Patentverletzungsstreitigkeiten ist das Vorliegen eines Verfügungsgrundes besonders sorgfältig zu prüfen. Gerade hier ergeben sich regelmäßig besondere Schwierigkeiten daraus, die Schutzfähigkeit bzw. Rechtsbeständigkeit des Antragsschutzrechtes innerhalb kurzer Zeit und ohne eine dem Verfahren der Hauptsache entsprechende schriftsätzliche Vorbereitung sachgerecht zu beurteilen. Die eingeschränkten Möglichkeiten treffen besonders den Verfügungsbeklagten. Während dem Verfügungskläger, der sich zwar beschleunigt um eine Durchsetzung seiner Rechte bemühen muss, um die zeitliche Dringlichkeit nicht zu beseitigen, auch unter den Voraussetzungen des § 940 ZPO regelmäßig ausreichend Zeit bleibt, den Rechtsbestand des Schutzrechtes vor dem Einreichen eines Verfügungsantrages sorgfältig zu prüfen, sieht sich der Verfügungsbeklagte auch im Falle einer vorherigen mündlichen Verhandlung nach der Zustellung des Verfügungsantrags regelmäßig erheblichem Zeitdruck ausgesetzt, um in der verhältnismäßig kurzen Zeit bis zum Verhandlungstermin seine Verteidigung aufzubauen. Ergeht eine Unterlassungsverfügung, greift sie darüber hinaus meist in sehr einschneidender Weise in die gewerbliche Tätigkeit des Verfügungsbeklagten ein und führt während ihrer Bestandsdauer zu einer Erfüllung des geltend gemachten Anspruchs (Senat, InstGE 9, 140, 145 – Olanzapin; InstGE 112, 114, 118 f. – Harnkatheter).
Das alles bedeutet zwar nicht, dass eine einstweilige Verfügung wegen Patentverletzung generell nicht oder nur in ganz besonders seltenen Ausnahmefällen in Betracht kommt. Derartige Restriktionen widersprächen Art. 50 Abs. 1 des Übereinkommens über handelsbezogene Aspekte der Rechte des geistigen Eigentums (TRIPS) vom 15. April 1994 (BGBl. II. Seite 1ZZX), welcher die gerichtliche Anordnung einstweiliger Maßnahmen zur Verhinderung der Verletzung eines Rechts des geistigen Eigentums oder zur Sicherung einschlägiger Beweise ausdrücklich vorsieht. Eine einstweilige Unterlassungsverfügung wegen Patentverletzung verlangt aber in der Regel, dass die Rechtsbeständigkeit des Antragsschutzrechts hinlänglich gesichert ist (Senat, InstGE 9, 140, 146 – Olanzapin; InstGE 112, 114, 119 – Harnkatheter). Zweifel an der grundsätzlich zu respektierenden Schutzfähigkeit des Verfügungspatents können das Vorliegen eines Verfügungsgrundes ausschließen. Die Einschätzung der Rechtsbeständigkeit muss das Verletzungsgericht in eigener Verantwortung vornehmen (Senat, InstGE 9, 140, 146 – Olanzapin). Es kann sich also nicht kurzerhand auf den Erteilungsakt verlassen, sondern hat selbständig zu klären, ob angesichts des Sachvortrages des Verfügungsbeklagten ernstzunehmende Anhaltspunkte dafür bestehen, dass das Verfügungspatent ggf. keinen Bestand haben wird. Seine Vernichtung muss als Folge der Einwendungen des Verfügungsbeklagten aus Sicht des Verletzungsgerichts nicht zwingend und sie muss auch nicht überwiegend wahrscheinlich, aber aufgrund einer in sich schlüssigen, vertretbaren und letztlich nicht von der Hand zu weisenden Argumentation des Verfügungsbeklagten möglich sein, um einem Verfügungsantrag den Erfolg versagen zu können (Senat, InstGE 112, 114, 119 – Harnkatheter).
Grundsätzlich kann von einem hinreichenden Rechtsbestand nur dann ausgegangen werden, wenn das Verfügungspatent bereits ein erstinstanzliches Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahren überstanden hat (Senat, InstGE 9, 140, 146 – Olanzapin; InstGE 112, 114, 121 – Harnkatheter). Um ein Verfügungspatent für ein einstweiliges Verfügungsverfahren tauglich zu machen, bedarf es grundsätzlich einer positiven Entscheidung der dafür zuständigen, mit technischer Sachkunde ausgestatteten Einspruchs- oder Nichtigkeitsinstanzen. Von dem Erfordernis einer dem Verfügungskläger günstigen kontradiktorischen Rechtsbestandsentscheidung kann nur in Sonderfällen abgesehen werden. Sie können – ohne Anspruch auf Vollständigkeit – vorliegen, wenn der Verfügungsbeklagte sich bereits mit eigenen Einwendungen am Erteilungsverfahren beteiligt hat, so dass die Patenterteilung sachlich der Entscheidung in einem zweiseitigen Einspruchsverfahren gleichsteht, oder wenn ein Rechtsbestandsverfahren deshalb nicht durchgeführt worden ist, weil das Verfügungspatent allgemein als schutzfähig anerkannt wird (was sich durch das Vorhandensein namhafter Lizenznehmer oder dergleichen widerspiegelt) oder wenn sich die Einwendungen gegen den Rechtsbestand des Verfügungspatents schon bei der dem vorläufigen Rechtsschutzverfahren eigenen summarischen Prüfung als haltlos erweisen oder wenn (z.B. mit Rücksicht auf die Marktsituation oder die aus der Schutzrechtsverletzung drohenden Nachteile) außergewöhnliche Umstände gegeben sind, die es für den Verfügungskläger ausnahmsweise unzumutbar machen, den Ausgang des Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahrens abzuwarten (InstGE 112, 114, 121 – Harnkatheter).
Diese Maßstäbe gelten auch im Berufungsverfahren des vorläufigen Rechtschutzes. Sie werden nach Eingang der Berufungsbegründung ihrem Eilcharakter entsprechend in aller Regel kurzfristiger terminiert als Hauptsacheverfahren, so dass auch bei unverzüglicher Einleitung und zügigem Betreiben eines Einspruchs- oder Nichtigkeitsverfahrens nicht selten noch nachträglich Stand der Technik ermittelt wird, für dessen Würdigung dann eine ähnliche kurze Zeitspanne zur Verfügung steht wie zur Vorbereitung der erstinstanzlichen mündlichen Verhandlung (Senat, Urt. v. 30. September 2010 – I-2 U 47/10, Umdr. S. 13).
Im Streitfall lagen bereits im Erteilungsverfahren die wesentlichen Argumente der jetzt Einsprechenden als Einwendungen Dritter vor und sind von der Prüfungsabteilung des Europäischen Patentamtes als nicht schutzhindernd bewertet worden. Dieses sachkundige Votum entbindet das Verletzungsgericht zwar nicht vollständig von einer eigenen Einschätzung. Nach dem Ergebnis der Verhandlung fällt die Prognose jedoch eindeutig zugunsten der Verfügungsklägerin aus.
Soweit die Verfügungsbeklagten die mangelnde Klarheit des Merkmals 4 rügen und dies damit begründen, die Bedeutung der Begriffe "digestible", "Langkettigkeit" und "substituierte Kohlenwasserstoffe" sei für den angesprochenen Durchschnittsfachmann nicht hinreichend klar, überträgt sie im Wesentlichen ihre vorstehend gewürdigten Argumente in Bezug auf die Auslegung dieses Merkmals auf das Erfordernis der Klarheit. Dass nach der von ihr in der Berufungsreplik vom 29. Oktober 2010 (S. 28, Bl. 640 d.A.) zitierten Rechtsprechung der Beschwerdekammern des Europäischen Patentamtes die Auslegung von Patentansprüchen anhand der Beschreibung nur für die Bestimmung des Schutzbereichs gegenüber Dritten gelten, aber nicht die in Artikel 84 EPÜ geforderte Angabe des durch den Anspruch geschützten Gegenstandes betreffen soll, erscheint hier nicht einschlägig. Vermieden werden soll, dass ein Patentanspruch in sich widersprüchlich ist, weil dann nicht eindeutig zu erkennen ist, welchen Gegenstand er schützen soll. Eine solche Situation ist aber nicht gegeben, wenn mit Hilfe der Beschreibung im Anspruch verwendete Begriffe in einem bestimmten Sinne ausgelegt werden müssen, auch wenn in einem Verletzungsverfahren der Patentinhaber und der als Verletzer in Anspruch Genommene über den Inhalt dieser Auslegung unterschiedlicher Meinung sind. Solange die Auslegung zu einem eindeutigen Ergebnis führt und nicht mehrere einander widersprechende Interpretationen zulässt, ist der Anspruch hinreichend klar. Es kann bei der Prüfung des Anspruchs auf seine Klarheit nur darum gehen, ob der Schutzgegenstand in seinem wesentlichen Kernbereich verstanden werden kann; die Klarheitsprüfung ist demgegenüber nicht dazu da, auch die Grenzbereiche einzelner Merkmale so exakt festzulegen, dass dort auf eine Auslegung verzichtet werden kann. Jedenfalls in der geltend gemachten Fassung sind die beanspruchten Matrixmaterialien durch die Angaben in Merkmal 4 für den angesprochenen Durchschnittsfachmann hinreichend deutlich umrissen, indem zunächst als Oberbegriff die bekömmlichen, langkettigen (C8 bis C50), substituierten oder nichtsubstituierten Kohlenwasserstoffe angegeben werden, die dann durch die Nennung der weiteren Stoffe Fettsäuren, Fettalkohole, Ester von Fettsäuren, pflanzliche Öle und Wachse soweit konkretisiert werden, dass der angesprochene Durchschnittsfachmann den Kernbereich des beanspruchten Gegenstandes erkennen kann. Dass bei einzelnen Stoffen Schwierigkeiten bei der Bestimmung auftreten mögen, ob sie zu einem der genannten Stoffe gehören, wird noch nicht zur Unklarheit. Um solche Grenzfragen geht es jedoch, soweit die Verfügungsbeklagten den Begriff der substituierten Kohlenwasserstoffe für nicht hinreichend klar halten, wobei tatsächlich im Einzelfall immer zu prüfen ist, ob der Substituent die typischen Eigenschaften des Kohlenwasserstoffs noch wesentlich zum Tragen kommen lässt. Die Bedeutung der beiden anderen Begriffe "digestible" und "langkettig" bzw. die Zuordnung des Klammerzusatzes (C8 bis C50) ist nach den vorstehenden Ausführungen hinreichend klar. Dasselbe gilt, soweit die Verfügungsbeklagten in ihrer Berufungsreplik vom 29. Oktober 2010 (dort S. 28; Bl. 640 d.A.) als weitere Unklarheit rügen, dass der Begriff "Wachse" im mechanisch-physikalischen Sinne ausgelegt werde und nicht chemisch, obwohl die übrigen Stoffe chemisch definiert seien.
Auch eine unzulässige Erweiterung liegt nicht vor.
Nachdem die Verfügungsklägerin in die geltend gemachte Fassung des Patentanspruches zu Merkmal 4 das Wort "Kohlenwasserstoffe" aufgenommen hat, ist der Einwand der Verfügungsbeklagten, durch Weglassen eben dieses Bezugswortes sei Anspruch 1 unzulässig erweitert, ebenso hinfällig geworden wie ihre Rüge, es sei nicht eindeutig, auf welche zunächst genannten Stoffe sich die in Merkmal 3 verlangten Eigenschaften "langkettig (C8 bis C50), substituiert und nicht-substituiert" beziehen sollten.
Auch in Bezug auf den Begriff "digestible" liegt keine Erweiterung vor. Der Begriff ist aus dem mit dem beschränkt geltend gemachten Patentanspruch dort identischen Absatz [0033] der ursprünglichen Anmeldung (Anlage AG 6) entnommen und dort ursprünglich offenbart. Dass er dort eine andere Bedeutung hat als bekömmlich im Sinne von für den menschlichen Organismus nicht schädlich, ist nicht ersichtlich; im Übrigen haben die Verfügungsbeklagten im Zusammenhang mit der fehlenden Klarheit selbst vorgetragen, in der englischen Fassung sei der Begriff "digestible" klar. Dann aber geht es, wie sich auch aus den vorstehenden Ausführungen ergibt, nicht um eine Erweiterung, sondern nur um die Frage, wie der Begriff "digestible" richtig zu übersetzen ist.
Zutreffend hat das Landgericht (Urteilsumdruck S. 39 unten bis S. 40) ausgeführt, dass eine unzulässige Erweiterung auch nicht darin begründet liegt, dass die kontrolliert freisetzenden Matrixmaterialien im Verfügungspatentanspruch nicht auf einen Gewichtsanteil von bis zu 60 % beschränkt sind. In den ursprünglich angemeldeten Patentansprüchen (Anlage AG 6) kommt eine Einschränkung auf bis zu 60 Gewichtsprozent nicht vor, und in der zugehörigen Beschreibung (Anlage AG 6, Abs. [0033] Buchst. (b) letzter Satz) heißt es dementsprechend: "The oral dosage form may contain up to 60 % (by weight)", übersetzt "Die orale Dosierungsform kann bis zu 60 Gewichtsprozent…". Dass die Technische Beschwerdekammer in ihrer vorläufigen Stellungnahme zum Stammpatent EP 0 722 ZZX die in Absatz [0033] angegebenen Obergrenzen in der ursprünglich eingereichten Anmeldung als verbindlich angesehen hat (vgl. Anlage AG 18, S. 6), rechtfertigt keine andere Prognose, denn es handelt sich um eine vorläufige Stellungnahme, die sich im Übrigen nicht mit dem Inhalt der ursprünglichen Anmeldung in Einklang bringen lässt. Auch hinsichtlich der von dem genannten Stammpatent betroffenen Matrixmaterialien der Gruppe a) in Absatz [0033] enthielt der einschlägige ursprüngliche Patentanspruch 5 keine Mengenbegrenzungen, und auch die zugehörige Beschreibung in Absatz [0033] (a) enthielt eine solche Mengenbeschränkung nicht.
Auch soweit der geltend gemachte Patentanspruch 1 keine Angaben zum Zeitintervall enthält, in dem die maximale in-vivo-Plasmakonzentration von Oxycodon nach Verabreichung der unter Schutz gestellten Darreichungsform eintreten soll, sieht der Senat keine unzulässige Erweiterung gegenüber dem Inhalt der ursprünglichen Patentanmeldung (Anlage AG 6). Das hat bereits das Landgericht im Wesentlichen zutreffend dargelegt (Urteilsumdruck S. 41/42); auf diese Ausführungen wird zur Vermeidung überflüssiger Wiederholungen Bezug genommen. Es kann davon ausgegangen werden, dass das in-vitro-Freisetzungsverhalten mit der Freisetzung in-vivo korreliert und ein bestimmtes in-vitro-Freisetzungsprofil auch zu einem bestimmten Freisetzungsverhalten in-vivo führt. Zutreffend hat das Landgericht ausgeführt, dass das für die Wirkung der Dosierungsformulierung maßgebliche Freisetzungsverhalten in-vivo bereits dadurch erreicht wird, dass die Matrix das in Anspruch 1 gelehrte in-vitro-Freisetzungsprofil aufweist, und dies aus dem Zusammenhang der Absätze [0011] und [0033] der ursprünglichen Anmeldung (Anlage AG 6) abgeleitet. Das wird auch in Absatz [0011] der ursprünglichen Anmeldung zutreffend ausgeführt. Dass Absatz [0033] die erfindungsgemäße Matrix – damit kann nur die zuvor im allgemeinen Teil der Beschreibung in Absatz [0011] beschriebene Matrix gemeint sein –, die hinsichtlich der möglichen Materialien näher definiert ist, nur noch anhand ihres in-vitro-Auflösungsverhaltens charakterisiert, ist vor diesem Hintergrund nur eine verkürzte Wiedergabe dessen, was auch in Absatz [0011] steht. Dementsprechend befassen sich auch die in der Patentanmeldung angegebenen Ausführungsbeispiele (vgl. dort Tabellen 4, 6, 8, 9, 10 und 17) nur mit dem Freisetzungsverhalten in-vitro. Der Umstand, dass die in den ursprünglichen Ansprüchen 1 bis 5, 7 und 9 beschriebenen Formulierungen ausschließlich durch die in-vivo-Plasmawerte charakterisiert werden, zeigt, dass ein und dasselbe Freisetzungsverhalten auf verschiedene Art und Weise beschrieben wird, nämlich einmal anhand des in-vivo-Freisetzungsprofils, einmal anhand des in-vitro-Verhaltens und in Absatz [0011] kombiniert anhand beider Werte. Dem werden die von den Verfügungsbeklagten herangezogenen Ausführungen im Urteil des Bundespatentgerichts vom 24. März 2009 (Anlage AG 7, S. 17/18) nicht gerecht. Schon das Landgericht hat insoweit zu Recht darauf hingewiesen, dass das Bundespatentgericht den Offenbarungsgehalt des Absatzes [0033] – zu ergänzen ist: und auch die vorstehend aufgezählten Ausführungsbeispiele – außer Betracht gelassen hat; ebenso wenig wird gewürdigt, dass in Absatz [0011] das Plasmakonzentrationsverhalten in-vivo ausdrücklich als Folge des zuvor angegebenen in-vitro-Profils bezeichnet wird. Dementsprechend hat das Europäische Patentamt im Einspruchsverfahren zum europäischen Patent 1 258 YXZ, dessen deutscher Teil dem Urteil des Bundespatentgerichts zu Grunde lag, den entsprechenden Einwand, die in-vitro-Freisetzungswerte seien ausschließlich mit in-vivo-Parametern offenbart, nicht weiterverfolgt und das Patent wie erteilt aufrecht erhalten; die vorherige Rücknahme des Einspruchs ändert daran nichts, da die Verfügungsbeklagten dem Vorbringen der Verfügungsklägerin (S. 77/78 der Berufungserwiderung, Bl. 560, 561 d.A.) nicht widersprochen haben, dass das Europäische Patentamt das Verfahren im Wege der Amtsermittlung fortgeführt und in der Sache entschieden hat. Auch das Verfügungspatent ist vom Europäischen Patentamt erteilt worden, obwohl mit der Eingabe Dritter vom 28. Oktober 2009 (Anlage ASt. 29, S. 7, Abs. 4) das Fehlen der Plasmaspitzenkonzentration im Anspruch bemängelt worden war.
Unrichtig ist das Vorbringen der Verfügungsbeklagten (S. 47 der Berufungsbegründung vom 8. Juni 2010, Bl. 456 d.A.), die Ursprungsanmeldung offenbare keine Kombination eines (bezüglich der Ursprungsanmeldung durch Weglassen unzulässig erweiterten) Freisetzungsprofils mit einer (bezüglich der Ursprungsanmeldung hinsichtlich der Substanzen unzulässig veränderten und hinsichtlich der erlaubten Mengen erweiterten) Definition kontrolliert freisetzender Matrixmaterialien. Wie vorstehend ausgeführt wurde, ist das im geltend gemachten Anspruch 1 gelehrte Freisetzungsprofil ursprünglich offenbart. Soweit von den ursprünglich zugelassenen Substanzen nur noch diejenigen in Absatz [0033] Gruppe (b) aufgezählten Materialien erwähnt und von diesen Materialien die mineralischen Öle nicht mehr genannt werden, ist der Anspruchsgegenstand beschränkt und nicht erweitert worden. Hinsichtlich der erlaubten Mengen ist nochmals auf die mit der ursprünglichen Patentanmeldung offenbarten Patentansprüche zu verweisen, die die erfindungsgemäß zulässigen Gewichtsanteile des Matrixmaterials nicht beschränken. Auch insoweit hat das Europäische Patentamt mit Blick auf die Eingabe Dritter (Anlage ASt. 29, S. 6/7) in Kenntnis dieses Einwandes das Verfügungsschutzrecht erteilt.
Die Verfügungsbeklagten können auch nicht mit Erfolg einwenden, das Verfügungspatent in der geltend gemachten Fassung seines Anspruchs 1 verstoße gegen Art. 76 Abs. 1 Satz 2 EPÜ, weil in der früheren Teilanmeldung EP 0 722 ZZX die Verwendung eines Acrylharzes als Matrixmaterial ausdrücklich ausgeschlossen, in Anspruch 1 des Verfügungspatentes aber zugelassen sei. Zu Recht hat das Landgericht darauf hingewiesen, dass Acrylharz im Verfügungspatent nicht beansprucht wird (Urteilsumdruck S. 36); das ergibt sich unmittelbar aus Absatz [0033] der Verfügungspatentbeschreibung, denn dort ist Acrylharz als hydrophiles Polymer in die ausdrücklich als nicht beansprucht bezeichnete Gruppe (a) eingeordnet. Das Vorbringen der Verfügungsbeklagten im Berufungsverfahren geht über eine Wiederholung der erstinstanzlich vergeblich vorgetragenen Argumentation nicht hinaus.
Es ist zu erwarten, dass der Rechtsbestand des Antragsschutzrechtes in der geltend gemachten Fassung seines Anspruches 1 auch im Hinblick auf die Erfindungshöhe hinreichend gesichert ist.
Der vom Antragsschutzrecht angesprochene Durchschnittsfachmann entspricht einer Person, die nach entsprechender abgeschlossener Hochschulausbildung über eine mehrjährige Erfahrung in der Entwicklung zur Behandlung starker und stärkster Schmerzen einsetzbarer Analgetika versagt. Das ist ein Mediziner, der, jedenfalls soweit es um die Einbettung des Arzneiwirkstoffs in eine Matrix geht, einen Pharmakologen hinzu zieht. Für einen solchen Durchschnittsfachmann ist die in der Verfügungspatentschrift angegebene technische Problemstellung auch objektiv richtig. Es geht in der Tat um die Bereitstellung einer auch den Wirkstoff umfassenden Alternative zu Morphin-Präparaten in einer kontrolliert freisetzenden Matrix und nicht um eine bloße Verbesserung eines Oxycodonpräparats; die Bereitstellung des Wirkstoffes "Oxyclodon" ist bereits Teil der Lösung. Daran ändert sich auch unter Berücksichtigung der auch in der Verfügungspatentbeschreibung schon gewürdigten Entgegenhaltungen nichts.
Die Verfügungsbeklagten sind im Wesentlichen der Auffassung, der angesprochene Durchschnittsfachmann habe durch eine Kombination der europäischen Patentanmeldungen 0 253 104 und 0 271 193 bzw. durch eine Kombination der erstgenannten Patentanmeldung mit den vorbekannten Oxycodonpräparaten Eukodal ohne erfinderisches Bemühen zu dem in Anspruch 1 des Verfügungspatentes beschriebenen Gegenstand finden können. Dass die Einspruchsabteilung dieser Betrachtungsweise folgen wird, hält der Senat für unwahrscheinlich. Beide entgegengehaltenen Druckschriften waren der Prüfungsabteilung des Europäischen Patentamtes bekannt, wie die Ausführungen in den Absätzen [0004], [0005] und [0023] der Verfügungspatentschrift zeigen; dennoch hat sie das Verfügungspatent erteilt. Die europäische Patentanmeldung 0 253 104 betrifft einerseits Matrixmaterialien für eine verzögerte Wirkstofffreisetzung, offenbart aber auch ein Beispiel einer verzögert freisetzenden Matrix mit dem Wirkstoff Oxycodon, nämlich das Beispiel II, und die europäischen Patentanmeldungen 0 271 193 (Anlage AG 17, D 11) und 0 249 347 (Anlage AG 17, D 12) befassen sich mit kontrolliert freisetzenden Hydromorphon- bzw. Hydrocodein-Zusammensetzungen. In diesem Zusammenhang kann man nicht einfach davon ausgehen, der Durchschnittsfachmann habe in naheliegender Weise ohne erfinderisches Bemühen "nur" die genannten Druckschriften und das bis kurz vor dem Prioritätstag des Antragsschutzrechtes auf dem Markt befindliche Oxycodon-Präparat "Eukodal" miteinander zu kombinieren brauchen. Diese eher theoretische und rückschauende Betrachtungsweise in Kenntnis der unter Schutz gestellten Erfindung berücksichtigt nicht, wie die Fachwelt am Prioritätstag des Verfügungsschutzrechtes tatsächlich an die Lösung der Aufgabe herangegangen ist, ein Alternativprodukt zu Morphin-Retardpräparaten zu entwickeln, das ebenfalls den Wirkstoff retardierend frei setzt. Dass das Bundespatentgericht in seinem Urteil vom 24. März 2009 (Anlage AG 7, S. 20 bis 22) den deutschen Teil des europäischen Patentes 1 258 YXZ mit einer ähnlichen Begründung für nichtig erklärt hat, vermag demgegenüber die Schutzfähigkeit des Verfügungspatentes nicht in Frage zu stellen; auch das vom Bundespatentgericht mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland für nichtig erklärte Patent ist vom Europäischen Patentamt im Einspruchsverfahren bestätigt worden.
Das Landgericht hat es zutreffend anhand der von ihm zitierten von der Verfügungsklägerin vorgelegten Literaturstellen als glaubhaft angesehen, dass der Durchschnittsfachmann am Prioritätstag trotz dieses druckschriftlichen Standes der Technik Oxycodon nicht als brauchbare Alternative zu Morphinen in Betracht gezogen hat, deren Einsatz erhebliche Probleme verursachte (vgl. Urteilsumdruck S. 43 ff.); auf diese Ausführungen, die die Verfügungsbeklagten nicht widerlegen konnten, kann zur Vermeidung von Wiederholungen Bezug genommen werden.
Im Berufungsverfahren hat die Verfügungsklägerin weitere Unterlagen vorgelegt, die ihr Vorbringen zusätzlich stützen. So haben auch Professor Dr. Michael J (Anlage 28 zur Anlage ASt. 87), Robert Francis K(Anlage 20/20 a zur Anlage ASt. 87, Ziff. 19), Alexander Thorburn L (Anlage 25 a zu Anlage ASt. 87, Ziff. 26, 27, 34, 40) und Desmond Berry M (Anlage 45 a zur Anlage ASt. 87, Ziff. 10) glaubhaft ausgeführt, dass starke Schmerzen in den 1980er Jahren bis 1992 nicht mit Oxycodon, sondern in erster Linie mit Morphin behandelt wurden. Das bis 1989 auf dem Markt befindliche sofort freisetzende Oxycodon-Präparat Eukodal sei weitgehend unbekannt und zu dem genannten Zweck nicht verwendet (Professor Dr. Michael J, a.a.O.) und Oxycodon bzw. Eukodal in der Praxis nicht als Alternative zu Morphin wahrgenommen worden (Professor Dr. Michael J, a.a.O.; Professor Anders N, Anlage 27 a zur Anlage ASt. 87, Rdnr. 16). Einschlägig tätige Fachunternehmen hatten seit Mitte der 80iger Jahre wegen der mit der Verabreichung von Morphin verbundenen Probleme Alternativen gesucht, aber nicht mit Oxycodon begonnen, sondern verschiedene andere Alternativen in Betracht gezogen (vgl. Robert Francis K, a.a.O., Ziff. 40 ff., 42; Alexander Thorburn L, a.a.O., Ziff. 39), Oxycodon wurde nicht in Erwägung gezogen, weil es nur zur Behandlung leichter bis mittlerer Schmerzen verwendet und für nicht wirksamer als Codein gehalten wurde. Zudem war Oxycodon hinsichtlich seiner physiologischen Eigenschaften zum Prioritätstag des Antragsschutzrechtes noch weitgehend unerforscht (vgl. Alexander Thorburn L, a.a.O., Rdnr. 78).
Unter diesen Umständen vermochte die europäische Patentanmeldung 0 253 104 den Fachmann am Prioritätstag nicht zu veranlassen, die in Beispiel II offenbarte verzögert freisetzende Matrix mit dem Wirkstoff Oxycodon mit der europäischen Patentschrift 0 271 193 zu kombinieren und auf diese Weise den Gegenstand des Verfügungspatentanspruches 1 aufzufinden. Sie offenbart keine in-vivo-Daten und äußert sich nicht dazu, welches in-vivo-Plasmaprofil therapeutisch wünschenswert ist oder wie ein solches erreicht werden könnte, und das Beispiel II B, das zwar kontrolliert freisetzende Darreichungsformen beschreibt und auch einige in-vitro-Daten enthält, bezieht sich ausschließlich auf Formulierungen mit einer Base von 9,2 mg Oxycodon, wobei auch nicht angegeben wird, ob genau diese Menge therapeutisch wirksam ist oder ob ein bestimmter Bereich von Dosierungsstärken für die therapeutische Wirkung angestrebt werden soll. Ebenso wenig wird eine Oxycodon-Formulierung offenbart, die mindestens 12 Stunden Schmerzunempfindlichkeit gewährleistet, oder ein Hinweis darauf, wie eine derartige Formulierung zusammengesetzt sein könnte.
Dementsprechend haben auch die britischen und niederländischen Gerichte das Antragsschutzrecht aus ähnlichen Überlegungen für patentfähig gehalten (vgl. Urteil des Gerichts Den Haag vom 7. April 2010, Anlage 42a zu Anlage ASt. 87a, Ziff. 4.27 ff.; Urteil des Gerichts Den Haag vom 30. September 2009, Anlage ASt. 48b, Tz. 9.20 bis 9.26; Urteil des London High Court of Justice vom 16. Dezember 2008, Anlage ASt. 38a, Rdnr. 222 ff., und das die Berufung gegen dieses Urteil zurückweisende Urteil des Supreme High Court vom 1. April 2009, Anlage ASt. 39a, Tz. 100 ff.). Das Bundespatentgericht (Anlage AG 7, S. 22) hält zwar den deutschen Teil des europäischen Patentes 1 258 YXZ für gegenüber einer Kombination aus den beiden entgegengehaltenen Druckschriften nicht erfinderisch, setzt sich aber mit dem von der Verfügungsklägerin hier vorgetragenen Erkenntnisstand der Arzneimittelforschung in der Zeit bis zum Prioritätstag des Antragsschutzrechtes nicht auseinander.
Die Ausführungen in den Gutachten von Professor Dr. G (Anlage BB 7 und 9) und Professor Dr. O (Anlage BB 8, S. 32 ff.) besagen, soweit es um hier relevante Tatsachen geht, nichts Gegenteiliges. Auch nach seinen Ausführungen in der ergänzenden Stellungnahme vom 3. Dezember 2010 (Anlage BB 9) ist nicht erkennbar, dass Professor Dr. G über das Fachwissen des von der Verfügungspatentschrift angesprochenen einschlägigen Durchschnittsfachmanns verfügt. Hierzu genügt es nicht, dass er Pharmazie studiert und in Pharmakologie und Pharmazeutischer Biologie promoviert, sich mit Schmerzmitteln und Opioiden befasst und Buchbeiträge über Analgetika verfasst hat. Dass er sich, wie für den hier angesprochenen Durchschnittsfachmann erforderlich, auch mit der Entwicklung von Wirkstoffen und der Formulierung von Arzneimitteln beschäftigt hat, ist noch immer nicht ersichtlich. Auch in der Sache sind die Ausführungen in seinen beiden Gutachten nicht geeignet, die Erfindungshöhe des Antragsschutzrechtes in Frage zu stellen. Soweit er ausführt, Oxycodon sei bereits 1918 als vollwertiger Ersatz für Morphium angesehen (Anlage BB 7, S. 2) und bis 1991 zur Behandlung starker und stärkster Schmerzen verwendet worden (a.a.O. S. 3), betrifft dies nur die Verwendung in schnell freisetzenden Arzneimittelformulierungen, auf die Anspruch 1 des Verfügungspatentes nicht gerichtet ist. Soweit er sodann ausführt (a.a.O. S. 5), die Entwicklung einer Oxycodon-Formulierung mit kontrollierter Freisetzung habe 1991 schon im Trend gelegen, und aufgrund der chemischen Ähnlichkeit der Opiate und deren ähnlicher pharmakokinetischer Eigenschaften sei zu erwarten gewesen, dass die Retardierung von Oxycodon zu einem ähnlichen Ergebnis führt wie diejenige von Morphin, so beschreibt das lediglich eine theoretisch bestehende Möglichkeit und lässt eine Auseinandersetzung mit den gegenteiligen, von der Verfügungsklägerin vorgelegten Literaturstellen nicht erkennen, deren Inhalt im übrigen auch nicht in Abrede gestellt wird und belegt, dass die Fachwelt diesen Ansatz gerade nicht verfolgt hat. Als Anknüpfungspunkt für die Einbeziehung von Oxycodon als Alternative für Morphin in Retardformulierungen wird lediglich die bereits mehrfach erwähnte 1988 veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 253 104 genannt (Anlage BB 9 S.4; ebenso Professor Dr. F, Anlage BB 8, S. 36 unten), die sich mit der Entwicklung einer Matrix befasst und sich auch nicht dazu äußert, dass Oxycodon als Retardpräparat eine Alternative zu dem bisher bevorzugten Wirkstoff Morphin sein kann. Dass das bisher erhältliche Oxycodonpräparat Eukodal kurz vor dem Prioritätstag des Antragsschutzrechtes, nämlich 1989, vom Markt genommen wurde, ist ein weiterer Grund dafür, dass der Durchschnittsfachmann diesen Wirkstoff zunächst nicht in seine Betrachtungen einbezog, auch wenn er vereinzelt in Lehrbüchern und Vorlesungen im Zusammenhang mit Morphin und Hydromorphon als Analgeticum erwähnt worden sein mag. Dass man nach den Weltkriegen verwundete Soldaten auch mit Oxycodon behandelt hat, besagt nichts darüber, ob das Jahrzehnte später der maßgebende Stand der Medizin zur Anknüpfung bei der Suche nach einem Ersatzwirkstoff für Morphin in einer Retardformulierung war.
Dass Oxycodon in Finnland zusammen mit Morphin als am Meisten verwendetes Opioid bezeichnet wird und dort als Alternative mit ähnlicher Wirksamkeit und Wirkdauer angesehen wurde (vgl. Anlage AG 27, S. 517, letzter Absatz, 1. Satz; deutsche Übersetzung auf S. 26 des Schriftsatzes der Verfügungsbeklagten vom 12. März 2010, Bl. 269 d.A.), führt zu keiner anderen Beurteilung, denn auch diese Literaturstelle weist ausdrücklich darauf hin, zu Oxycodon gebe es wenige Studien seiner Pharmakologie beim Menschen.
Auch der Umstand, dass das parallele Patent 0 722 ZZX in Norwegen für nicht schutzfähig gehalten wurde (vgl. Anlage ASt. 29), rechtfertigt angesichts des von der Verfügungsklägerin glaubhaft gemachten Meinungsstandes der Fachleute außerhalb Finnlands und der genannten gegenteiligen Entscheidungen des Europäischen Patentamtes und der niederländischen und britischen Gerichte keine andere Prognose, als die, dass das Europäische Patentamt aller Wahrscheinlichkeit nach im vorstehend erörterten Sinne entscheiden wird.
4.
Auch die Dringlichkeit kann nicht ernsthaft in Frage gestellt werden. In zeitlicher Hinsicht ist das ohnehin nicht möglich, weil die Verfügungsklägerin unmittelbar nach Eintritt der Schutzwirkungen des Antragsschutzrechtes den Verfügungsantrag bei Gericht anhängig gemacht hat. Hinsichtlich der Auswirkungen am Markt ist neben den auch insoweit zutreffenden Ausführungen des Landgerichts entscheidend, dass die Marktaussichten für das patentgemäße Erzeugnis günstiger sind, wenn das Verletzungsprodukt vom Markt genommen werden muss. Dass es noch andere Erzeugnisse gibt, die den Wirkstoff Oxycodon retardiert frei setzen, rechtfertigt keine andere Beurteilung. Handelt es sich um Formulierungen außerhalb des Antragsschutzrechtes, dürfen sie nicht berücksichtigt werden, weil das Verfügungspatent gegen einen Wettbewerb Dritter mit solchen Erzeugnissen keinen Schutz bietet. Handelt es sich dagegen um schutzrechtsgemäße Formulierungen, würde das von den Verfügungsbeklagten vorgetragene Argument, zahlreiche Abnehmer wechselten dann eben auf andere Generika und nicht zur Verfügungsklägerin, nicht zum Erfolg verhelfen, weil dann jeder Hersteller und Vertreiber solcher – im übrigen ebenfalls patentverletzenden und den Verbotsrechten der Verfügungsklägerin unterliegenden – Präparate im Verletzungsprozess einer einstweiligen Verfügung entgegenhalten könnte, es gebe ja noch andere Wettbewerber mit vergleichbaren Erzeugnissen, die den Marktanteil des jeweiligen Verletzungsbeklagten dann an sich zögen.
III.
Da die Berufung der Verfügungsbeklagten erfolglos geblieben ist, haben sie nach § 97 Abs. 1 ZPO die Kosten des zweitinstanzlichen Verfahrens zu tragen.
X Y Z

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: § 940 ZPO
§ 139 Abs. 1 PatG
§ 97 Abs. 1 ZPO

Zitierte Entscheidungen: 2 U 47/10