Verwaltungsgericht Köln (Nordrhein-Westfalen, Verwaltungsgerichtsbarkeit)
Urteil vom 2007-06-14, Aktenzeichen 13 K 4808/05
ECLI: ECLI:DE:VGK:2007:0614.13K4808.05.00

Tenor:
Die Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 26. Juli 2005 verpflichtet, über den Antrag der Klägerin auf Nachzulassung des Fertigarzneimittels „ B. „ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.
Die Kosten des Verfahrens trägt die Beklagte.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Beklagte darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung oder Hinterlegung in Höhe des beizutrei- benden Betrages abwenden, wenn nicht die Klägerin vor der Vollstreckung Sicher- heit in gleicher Höhe leistet.

Tatbestand:
Die Beteiligten streiten um die Versagung der Nachzulassung für das in Form einer Lösung im Handel befindliche Fertigarzneimittel „ B. „.
Mit Bescheid vom 18. August 1975 hatte das Deutsche Institut für Arzneimittel- wesen der DDR das Arzneimittel in das beim Ministerium für Gesundheitswesen der DDR geführte Arzneimittelregister eingetragen. Nach Herstellung der deutschen Ein- heit beantragte die Klägerin am 1. Juli 1991 bei dem seinerzeit zuständigen Bundes- gesundheitsamt (BGA) die Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel gemäß § 2 Nr. 2, Anlage 3, Kapitel II, § 4 der EGRechtÜberlV vom 18. Dezember 1990 (BGBl.I 2915). Als arzneilich wirksame Bestandteile je 100 g war für das Arzneimittel Zinksul- fat in der Größenordnung von 100 mg angegeben und als sonstiger wirksamer Be- standteil unter anderem Thiomersal in einer Größenordnung von 2 mg. Das Anwen- dungsgebiet des zur Spülung der Augen als Lösung hergestellten Arzneimittels wur- de mit „Akute und chronische Blepharo-Konjunktivitis" beschrieben.
Am 14. März 1995 stellte die Klägerin den sogenannten Langantrag. Bis auf den Hilfsstoff Kamillenfluidextrakt entsprachen die angegebenen Inhaltsstoffe denen aus dem vorangegangenen Antrag.
Am 30. Januar 2001 gab die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterla- gen gemäß dem 10. Änderungsgesetz zum Arzneimittelgesetz ab, mit der sie als an- gestrebtes Verlängerungsverfahren das nach § 105 unter Vorlage von Unterlagen nach § 105 Abs. 4 a AMG angab. Unter der Rubrik „Umfang der Dokumentation" war das Feld vor „Bezug nehmender Antrag (‚bibliographical application')" angekreuzt. Mit Mängelschreiben vom 22. Januar 2004 übersandte das Bundesamt für Arzneimit- tel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin Stellungnahmen zur formalen Pharma- zie, zur Qualität, zur Toxikologie sowie zur Klinik/Pharmakologie. Zugleich wurde ei- ne Frist zur Beseitigung der beanstandeten Mängel von sechs Monaten gesetzt.
Den beigefügten Stellungnahmen zur pharmazeutischen Qualität vom 25. Febru- ar 2002, zur Pharmakologie/Toxikologie vom 23. Dezember 2002 und zur formalen Pharmazie vom 17. April 2003 waren unter anderem folgende Beanstandungen zu entnehmen:
Die Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität enthielt unter Teil II A Nr. 2 die Forderung, das Konservierungsmittels Thiomersal aufgrund seiner biologischen Bedenklichkeit durch ein anderes geeignetes Konservierungsmittels zu ersetzen, be- ziehungsweise ausführlich zu belegen, dass dies nicht möglich sei und das Mittel jedenfalls nur in der geringstmöglichen Konzentration verwendet werde. Zudem be- dürfe es insofern einer näheren Darlegung der klinischen Verträglichkeit dieses Wirk- stoffs. In Teil II A Nr. 4 forderte der Gutachter zusätzlich die Vorlage von Untersu- chungsergebnissen zum Konservierungsbelastungstest und unter Teil II F Nr. 31 ff. fand sich darüber hinaus die Aufforderung an die Klägerin, weitere Haltbarkeitsunter- suchungen am Fertigprodukt vorzunehmen, da insbesondere eine Haltbarkeit des Arzneimittels nach Anbruch für einen Zeitraum von vier Wochen nicht belegt sei.
Die Stellungnahme zur formellen Pharmazie enthielt unter anderem die Forde- rungen, die Darreichungsform mit „Augenbad" anzugeben sowie die Art der Anwen- dung mit „Anwendung am Auge".
Rechtzeitig vor Ablauf der nachträglich auf ein Jahr verlängerten Mängelbeseiti- gungsfrist reichte die Klägerin mit Schreiben vom 19. Januar 2005 am 21. Januar 2005 eine Stellungnahme zu dem Mängelschreiben der Beklagten ein, in der sie un- ter anderem darauf verwies, dass künftig das Arzneimittel nicht mehr in einem 100 ml fassenden Mehr-Dosis-Behältnis, sondern in einer Packung mit zehn Einzelbehält- nissen á zehn ml der steril abgefüllten Lösung vertrieben werden solle. Daher könne auf Konservierungsmittel wie Thiomersal nunmehr verzichtet werden.
Mit einem mit der Überschrift „Anhörung vor Versagung" versehenen Schreiben vom 13. Mai 2005 wandte sich die Beklagte gegen die von der Klägerin vorgesehene Umstellung des bisherigen Mehr-Dosis-Behältnisses auf eine Verpackung mit mehre- ren Ein-Dosis-Behältnissen. Dies sei als Änderung der Darreichungsform gemäß § 29 Abs. 3 AMG anzusehen, die nur aufgrund einer Neuzulassung des Arzneimittels möglich sei. Die von der Klägerin vorgesehene Neukonzeption könne daher jeden- falls im Rahmen der bestehenden fiktiven Zulassung des Fertigarzneimittels nicht akzeptiert werden, obwohl sie fachlich positiv zu bewerten sei. Für die Auslegung von § 29 Abs. 3 AMG seien die Definitionen und Unterscheidungskriterien nach den „Notice to Applicants - Volume 2C - Regulatory Guidelines" zur Abgrenzung von Änderungsanzeigen und Neuzulassungen heranzuziehen. Die „Guideline on the ca- tegorisation of extension applications, October 2003" sehe insofern bei der Umstel- lung des Arzneimittels von einem Mehr-Dosis-Behältnis auf Ein-Dosis-Behältnisse ausdrücklich eine Neuzulassungspflicht vor. Die Klägerin könne die im Schreiben vom 22. Januar 2004 aufgezeigten Mängel daher nur mit den hierin vorgeschlagenen Abhilfemaßnahmen beheben, wofür nochmals eine letzte Frist von 4 Wochen einge- räumt werde.
Mit Schreiben vom 1. Juni 2005 wandte sich die Klägerin gegen die von der Beklagten vertretene Auffassung. Bei der beabsichtigten Umstellung auf eine Ein- Dosis-Verpackung handele es sich nicht um eine Änderung in eine nicht vergleichbare Darreichungsform. Als Darreichungsformen seien nur Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Manteltabletten für feste sowie Lösung, Suspensionen usw. für flüssige Formen anzusehen. Insofern sei die hier in Rede stehende Darreichungsform Lösung unabhängig von dem geändertem Behältnis beibehalten worden. Soweit die Beklagte sich auf die „Notice to Applicants - Volume 2C - Regulatory Guidelines" stütze, seien diese nie in deutsches Recht übernommen worden. Im Übrigen gelte die Notice to applicants lediglich für Variations i.S. v. Art. 35 RL 2001/83/EG, nicht aber für Zulassungsverfahren und Modifikationen für bereits existierende Zulassungen. Mit der Änderung in ein Ein-Dosis-Behältnis sei im übrigen die Dosierung nicht geändert worden. Nach wie vor würden für eine einzelne Anwendung 10 ml des Augenwassers verwendet.
Mit Bescheid vom 26. Juli 2005 lehnte die Beklagte daraufhin die begehrte Verlängerung der Zulassung für das Fertigarzneimittel „ B. „ ab. Aufgrund der Umstellung von einem Mehr-Dosis- in ein Einzel-Dosis-Behältnis sei hierfür eine Neuzulassung erforderlich geworden.
Am 11. August 2005 hat die Klägerin Klage erhoben, mit der sie unter Ergänzung und Vertiefung ihres bisherigen Vortrags weiter geltend macht:
Die Beklagte gehe zu Unrecht davon aus, dass durch die vorgenommene Änderung das Arzneimittel in einer neuen Darreichungsform vorliege. Auch nach den entsprechenden Erläuterungen der Beklagten auf den von ihr verwendeten Zulassungsformularen sei als Darreichungsform die Form des Arzneimittels zu verstehen, in der es in den Verkehr gebracht werde. So seien etwa Tabletten, Filmtabletten und überzogene Tabletten (Dragees) zu unterscheiden. Nicht als Bestandteil der Darreichungsform seien dagegen das Behältnis kennzeichnende Begriffe wie Schachtel, Ampulle oder Beutel anzusehen. Vorliegend habe sich an der Darreichungsform als Lösung deshalb nichts geändert. Generell sei § 29 Abs. 3 AMG nur dann anwendbar, wenn das Arzneimittel eine so tiefgreifende Änderung erfahre, das diese eine umfassende Neuprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfordere, was vorliegend jedoch gerade nicht der Fall sei.
Die Klägerin beantragt,
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 26. Juli 2005 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel „ B2. „ unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Die Beklagte beantragt,
die Klage abzuweisen.
Sie beruft sich auf die Ausführungen in dem angefochtenem Bescheid und verweist ergänzend darauf, das zur Auslegung des unbestimmten Rechtsbegriffs der Darreichungsform die europarechtliche Begriffsbestimmung der „pharmaceutical form" heranzuziehen sei. In diesem Rahmen sei aber in bestimmten Fällen auch die Art des Behältnisses für die Darreichungsform von Bedeutung. Die Umstellung von „B2. in einem Mehr-Dosis-Behältnis" in „Augentropfen zur Einmalentnahme" sei danach als Änderung der Darreichungsform einzuordnen. Diese geänderte Darreichungsform sei wegen des hierdurch ausgelösten umfangreichen Prüfbedarfs mit der bisherigen Form nicht mehr vergleichbar. Wegen der weiteren Einzelheiten zum Sach- und Streitstandes wird ergänzend auf den Inhalt der Verfahrensakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.

Entscheidungsgründe:
Die zulässige Klage ist begründet.
Die Ablehnung des Antrags der Klägerin auf Verlängerung der (fiktiven) Zulas- sung für das Fertigarzneimittel „ B2. „ durch den Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 26. Juli 2005 war rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Der Klägerin steht gemäß § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO ein Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags unter Berücksichtigung der Rechtsauffassung des Gerichts zu.
Die Beklagte hat den Antrag auf Verlängerung der fiktiven Zulassung (sog. Nachzulassung) zu Unrecht abgelehnt, denn entgegen ihrer Auffassung bezieht sich dieser Antrag nicht auf ein zwischenzeitlich in unzulässiger Weise geändertes und daher mit dem ursprünglich angezeigten nicht mehr identisches Arzneimittel.
Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 1. HS des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG), der gemäß § 105 Abs. 5d AMG entsprechend auf Arzneimittel wie das vorliegende, für die bis zum 30. Juni 1991 ein Verlängerungsantrag gemäß § 4 Abs. 2 der Verordnung zur Überleitung des Rechts der Europäischen Gemein- schaften auf das in Artikel 3 des Einigungsvertrags genannte Gebiet (EGRechtÜberlV) vom 18. Dezember 1990 (BGBl. I S. 2915) gestellt worden ist, anwendbar ist, ist die Zulassung nach Abs. 1 auf Antrag nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Eine Verlängerung der Zulassung setzt danach zunächst voraus, dass für das jeweilige Arzneimittel eine ,Zulassung nach Abs. 1', also eine sog. fiktive Zulassung entstanden ist und diese im Zeitpunkt der Verlängerungsentscheidung noch fortbesteht. Gegenstand der fiktiven Zulassung ist hier das Arzneimittel in seiner ursprünglich im Beitrittsgebiet vertriebenen und möglicherweise später in zulässiger Weise geänderten Gestalt. Für das streitbefangene Arzneimittel besteht eine solche fiktive Zulassung nach wie vor fort. Entstanden war sie gemäß § 4 Abs. 1 EGRechtÜberlV, da sich das Arznei- mittel bei Wirksamwerden des Beitritts in den in Artikel 3 des Einigungsvertrags genannten Gebieten im Verkehr befand. Für das Arzneimittel wurde auch rechtzeitig am 1. Juli 1991, einem Montag, und damit - wegen § 31 Abs. 3 Satz 1 VwVfG - vor dem Erlöschen der fiktiven Zulassung ein Antrag auf Verlängerung der Zulassung (sog. Kurzantrag) nach § 4 Abs. 2 EGRechtÜberlV gestellt.
Das Zulassungsverfahren bezieht sich auch immer noch auf dieses fiktiv zugelassene Arzneimittel; insbesondere ist dieses entgegen der Auffassung der Beklagten nicht in unzulässiger Weise geändert worden.
Die Zulässigkeit der Änderung eines im Nachzulassungsverfahren befindlichen Arzneimittels richtet sich regelmäßig nach der im Zeitpunkt der Änderung bestehenden Rechtslage. Danach kam es für die hier in Rede stehenden Änderungen, also zum einen für die Eliminierung des als Konservierungsmittel eingesetzten Wirkstoffs Thiomersal und zum anderen für die Umstellung von einer Mehrdosisverpackung auf Ein-Dosis-Behältnisse auf die Rechtslage im Zeitpunkt des Zugangs des Mängelbeseitigungsschriftssatzes der Klägerin vom 19. Januar 2005, mit dem der Beklagten die genannten Änderungen mitgeteilt wurden, am 21. Januar 2005 an. Zu diesem Zeitpunkt war für Änderungen im Nachzulassungsverfahren § 105 Abs. 3a AMG in der Fassung des 10. Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 4. Juli 2000 (10. AMG-ÄndG; BGBl. I S. 1002) die maßgebliche gesetzliche Grundlage.
Für die Änderung eines nicht arzneilich wirksamen Wirkstoffs wie im vorliegenden Fall des Konservierungsmittels Thiomersal bedurfte es danach lediglich einer Anzeige nach § 29 Abs. 1 AMG. Insofern hatte sich an dem in § 105 Abs. 3a Satz 1 AMG geregelten Verzicht auf eine Zustimmungspflicht für solche Änderungen gemäß § 29 Abs.2a Nr. 2 AMG bei im Nachzulassungsverfahren befindlichen Arzneimitteln nichts geändert. Dieser - nach den geltenden Bestimmungen nicht an eine bestimmte Form gebundenen - Anzeigepflicht ist die Klägerin durch ihr Mängelbeseitigungsschreiben auch nachgekommen.
Zu Unrecht geht die Beklagte jedoch davon aus, dass die mit der Eliminierung des Konservierungsmittels zugleich vorgenommene Umstellung von einer Mehr- Dosis- auf Ein-Dosisverpackungen eine Änderung in eine mit der bisherigen nicht vergleichbare Darreichungsform im Sinne von § 29 Abs. 3 AMG darstellt, die stets eine Neuzulassungspflicht zur Folge habe und daher im Nachzulassungsverfahren ausgeschlossen sei.
Auch in eine vergleichbare Darreichungsform darf der pharmazeutische Unternehmer sein in der Nachzulassung befindliches Arzneimittel seit dem Inkrafttreten des 10. AMG-Änderungsgesetzes allerdings nur noch unter den Voraussetzungen des § 29 Abs. 2a Nr. 3 AMG (unter Vorlage prüffähiger Unterlagen sowie erst nach - ggfs aufgrund Zeitablaufs fingierter - Zustimmung der Zu- lassungsbehörde) ändern. Dies ist zudem nur noch zulässig, wenn die Änderung zur Mängelbehebung erforderlich ist (§ 105 Abs.3a Satz 1, 1. HS AMG).
In der Umstellung der Verpackung von einem Mehrdosis- auf Eindosisbe- hältnisse liegt jedoch bereits keine Änderung der Darreichungsform. Das Gesetz selbst enthält keine Begriffsbestimmung der Darreichungsform, sondern setzt diese offensichtlich voraus. Im pharmazeutischen Sprachgebrauch bezeichnet man mit Darreichungsform (oder auch: Arzneiform) die galenische Form, in der ein Wirkstoff einer Person zugeführt wird.
Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht Kommentar, Losebl., 3. Aufl., Stand 1. Juni 2006, Anm. 23 zu § 10 AMG.
Eine Änderung der Darreichungsform- in Betracht kommt statt dessen auch eine nach §§ 105 Abs. 3a Satz 1, 2.HS, 29 Abs. 2a Nr. 5 AMG lediglich anzeigepflichtige Änderung der Verpackungsgröße - liegt danach im vorliegenden Fall nicht vor, denn in der Sache geändert hat sich lediglich die Form der Bereitstellung sowie die Art und Weise, wie der Patient sich die 10ml-Anwendungsmenge je Dosis zubereitet, nicht aber die Form der Applikation des Wirkstoffs, der weiterhin in einer Lösung über ein Augenbad an das erkrankte Auge herangeführt wird. Dass hierdurch Freisetzung, Bioverfügbarkeit und biologische Verfügbarkeit des arzneilich wirksamen Bestandteils überhaupt berührt werden,
vgl. zu diesen für die Änderung einer Darreichungsform wesentlichen Kriterien die 6. Bekanntmachung des Bundesgesundheitsamtes (BGA) über die Verlängerung von Zulassungen nach Art. 3 § 7 des Ges. zur Neuordnung des Arzneimittelrechts v. 23.10.1990 (BAnz S. 5827),
ist bisher in keiner Weise durch die Beklagte dargelegt, geschweige denn belegt worden. Dass diese selbst vielmehr bisher selbst davon ausging, dass Unterschiede in der Verpackung vorliegend keinen Einfluss auf die Darreichungsform hätten, zeigt die Forderung in der dem Mängelscheiben vom 22. Januar 2004 beigefügten Stellungnahme zur formalen Pharmazie, in der unter Berufung auf die aktuellen „Standard terms/pharmaceutical dosage forms, routes of administration, containers" der Pharmeuropa als anzugebende Darreichungsform die Bezeichnung „Augenbad" und nicht etwa „Augenbad in Mehrdosisverpackung" verlangt wurde.
Entgegen der Auffassung der Beklagten erfordert auch die „Guideline on the categorisation of extension applications, October 2003" mit den darin vorgenommenen Begriffsbestimmungen für die „pharmaceutical form" keine andere Betrachtungsweise.
Zunächst weist die Klägerin insofern zutreffend darauf hin, dass diese Leitlinie lediglich das Ziel verfolgt, die Bearbeitung von Änderungsanträgen im Rahmen des gegenseitigen Anerkennungsverfahrens bzw. zentralen Verfahrens zu erleichtern („to facilate the operation of procedures for variations through the mutual recognition procedure or the centralised procedure"). Sie misst sich damit selbst nur für den Bereich der Verordnung (EG) Nr. 1084/2003 der Kommission vom 3. Juni 2003 über die Prüfung von Änderungen einer Zulassung für Human- und Tierarzneimittel, die von einer zuständigen Behörde eines Mitgliedstaats erteilt wurde (VO(EG) 1084/2003; Abl. Nr. L 159 v. 27. Juni 2003, S. 1ff), und der Verordnung (EG) Nr. 1085/2003 der Kommission vom 3. Juni 2003 über die Prüfung von Änderungen einer Zulassung für Human- und Tierarzneimittel gemäß der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates (VO(EG) 1085/2003; Abl. Nr. L 159 v. 27. Juni 2003, S. 24ff) Bedeutung bei. Beide Verordnungen finden jedoch im Rahmen des hier in Rede stehenden Nachzulassungsverfahrens keine Anwendung.
Die Guideline kann aber auch auf der daneben verbleibenden fakultativen Grundlage im vorliegenden Verfahren zur Ausfüllung des Begriffs der Darreichungsform nicht herangezogen werden, weil sie die im deutschen Arzneimittelgesetz enthaltenen besonderen Bestimmungen für die Behandlung von Änderungen im Nachzulassungsverfahren unberücksichtigt lässt.
Dabei ist zunächst zu berücksichtigen, dass europarechtlichen Leitlinien eine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung nicht zukommt. Sie sind allerdings ebenso wie die nach § 26 Abs. 1 AMG vom zuständigen Bundesministerium zu erlassenden Arzneimittelprüfrichtlinien wie „antizipierte Sachverständigengutachten" bei der Auslegung von unbestimmten Rechtsbegriffen heranzuziehen, die sich auf außerrechtliche Erkenntnisquellen wie etwa den "jeweils gesicherte(n) Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse" (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4, Satz 3 AMG) beziehen, weil sie insofern regelmäßig wiederspiegeln, was auf europäischer Ebene dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht,
Vgl. Oberverwaltungsgericht (OVG) Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - sowie Verwaltungsgericht (VG) Köln, Urteil vom 12. Dezember 2006 - 7 K 9015/03 -.
Diese Funktion vermag die vorliegende Leitlinie hinsichtlich der Frage, was unter einer veränderten Darreichungsform im Rahmen des § 29 Abs. 2a bzw. 3 AMG zu verstehen ist, jedoch nicht zu erfüllen. Durch ihr vorrangiges Ziel, die Bearbeitung von Erweiterungs- und Änderungsanträgen gemäß den Verordnungen VO(EG) 1084/2003 und VO(EG) 1085/2003 zu erleichtern, orientiert sie sich an den hierin vorgesehenen Klassifikationen von geringfügigen Änderungen der Typen Ia und Ib, größeren Änderungen nach Typ II sowie schließlich einen Erweiterungsantrag erfordernden Änderungen nach dem jeweiligen Anhang II zu beiden Verordnungen. Diese Kategorien lassen sich mit der durch den deutschen Gesetzgeber in § 29 Abs. 1 bis 3 AMG für nach § 21 Abs. 1, 1.Alt. AMG zugelassene Fertigarzneimittel geregelten Systematik und erst Recht mit den auch hiervon noch abweichenden Bestimmungen für die Nachzulassung in § 105 Abs. 3a AMG nicht vereinbaren. Dies zeigt sich gerade bei der hier von der Beklagten behaupteten Änderung der Darreichungsform: Während nach den genannten europarechtlichen Verordnungen jedwede Änderung der Darreichungsform einen Erweiterungsantrag erforderlich macht, enthält das deutsche Recht hierfür differenziertere Vorgaben, die sich an der Vergleichbarkeit der Darreichungsformen orientieren und nur bei der Änderung in eine nicht vergleichbare Darreichungsform einen Antrag auf Neuzulassung fordern. Da die Leitlinie diese Möglichkeit einer Differenzierung zwischen für die Pflicht zur Neuzulassung wesentlichen und unwesentlichen Änderungen der Darreichungsform nicht berücksichtigt, sind die hierin enthaltenen Begriffsbestimmungen jedenfalls in diesem Punkt für die Auslegung des deutschen Rechts nicht geeignet. Dass in diesem Bereich für die Behandlung von Änderungen zugelassener Arzneimittel zwei rechtlich unterschiedliche Regelungskonzepte bestehen, aus denen sich auch jeweils verschiedene Rechtsfolgen ergeben, zeigt im Übrigen auch die vom Gesetzgeber vorgeschriebene Unanwendbarkeit von § 29 Abs. 2a und 3 AMG auf Arzneimittel, für die von der Kommission der Europäischen Gemeinschaften oder dem Rat der Europäischen Union eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt worden ist oder für die die Verordnung (EG) Nr. 1084/2003 Anwendung findet (§ 29 Abs. 4 und 5 AMG).
Doch selbst wenn man mit der Beklagten hier das Vorliegen einer geänderten Darreichungsform annehmen wollte, rechtfertigte dies nicht die Ablehnung der hier erstrebten Nachzulassung, denn die von der Klägerin vorgesehene Umstellung von einem Mehrdosis- in ein Ein-Dosisbehältnis hätte dann in jedem Fall die Änderung in eine mit der bisherigen vergleichbare Darreichungsform i.S. von § 29 Abs. 2a Nr. 3 AMG zur Folge, da wirkungs- oder risikorelevante Unterschiede zwischen der bisherigen und der vorgesehenen Darreichungsform nicht ansatzweise dargelegt und auch sonst nicht ersichtlich sind.
Nach Buchstabe A, Ziffer 5 der bereits oben zitierten 6. Bekanntmachung des Bundesgesundheitsamtes (BGA) über die Verlängerung von Zulassungen nach Art. 3 § 7 des Ges. zur Neuordnung des Arzneimittelrechts v. 23.10.1990 sollen bei der Ermittlung der Vergleichbarkeit der Darreichungsformen im konkreten Einzelfall vorrangig Freisetzung, Bioverfügbarkeit und biologische Verfügbarkeit am Erfolgsorgan Berücksichtigung finden. Daneben sind ggfs. auch noch Anwendungsart, Resorptionsprofil, das galenische Vehikel (Träger) und die daraus folgende in-vitro-Liberation zu beachten. Allgemein kann danach von einer Vergleichbarkeit verschiedener Darreichungsformen nur die Rede sein, wenn Aggregatzustand, Anwendungsart und -ort identisch sind und eine in etwa gleiche Freisetzung und Bioverfügbarkeit der arzneilich wirksamen Bestandteile gewährleistet sind.
Welche der aufgeführten Anhaltspunkte für die Vergleichbarkeit unterschiedlicher Darreichungsformen die Beklagte im vorliegenden Fall als nicht erfüllt ansieht, hat sie zu keinem Zeitpunkt offengelegt. Sie hat sich vielmehr auch hier vorrangig auf eine Passage in der bereits zitierten „Guideline on the categorisation of extension applications, October 2003" bezogen, die ohne nähere Begründung den Wechsel von einem Mehrdosisbehältnis in ein Ein-Dosis-Behältnis wie auch den umgekehrten Fall als eine einen Erweiterungsantrag im Sinne der Anlagen II zu den Verordnungen VO(EG) 1084/2003 und VO(EG) 1085/2003 erfordernde Änderung einstuft. Hinsicht- lich der grundsätzlich gegen die Heranziehung der Leitlinie im vorliegenden Verfahren sprechenden Gründe kann auf die Ausführungen zur Auslegung des Tatbestandsmerkmals Darreichungsform weiter oben verwiesen werden. Hier kommt jedoch hinzu, dass auch der einzige ansatzweise erkennbare Beweggrund für die in der Leitlinie vorgenommenen Einstufung, nämlich den insbesondere bei dem Wech- sel von einem Ein-Dosisbehältnis auf ein Mehrdosisbehältnis mit der häufig erforder- lichen Zugabe oder Änderung von nicht arzneilich wirksamen Hilfsstoffen wie z.B. Konservierungsmitteln zusammenhängenden Risiken begegnen zu können, nach geltendem deutschen Recht im Rahmen des Nachzulassungsverfahrens wegen § 105 Abs. 3a, 2. HS AMG ausdrücklich kein Neuzulassungsverfahren nach § 29 Abs. 3 AMG und auch kein Zustimmungsverfahren gemäß § 29 Abs. 2a Nr. 2 AMG erfordert, sondern nur die Anzeigepflicht nach § 29 Abs. 1 AMG auslöst. Ähnliches gilt für die von den Vertretern der Beklagten in der mündlichen Verhandlung noch aufgeworfenen Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen der geänderten Verpackung bzw. Verpackungsgröße auf Qualität und Stabilität des hier in Rede stehenden Arzneimittels. Lediglich die beabsichtigte Änderung der Verpackungsgröße ist bei Arzneimitteln, die nach 1976 eine Zulassung erhalten haben, davon abhängig, dass hierfür vorab gemäß § 29 Abs. 2a Nr.5 AMG die Zustimmung der Beklagten eingeholt wurde. Bei im Nachzulassungsverfahren befindlichen Arzneimitteln wie dem hier umstrittenen Augenbad entfällt aber aus den bereits oben genannten Gründen auch diese Verpflichtung. Sowohl die Änderung der Verpackungsart wie auch der Verpackungsgröße löst bei ihnen nur die Anzeigepflicht nach § 29 Abs. 1 AMG aus.
Die vorgenommene Änderung hielte sich auch im Übrigen im Rahmen der durch § 105 Abs. 3a 1.HS AMG gezogenen Grenzen für eine unschädliche Änderung der Darreichungsform. Mit ihrem Mängelbeseitigungsschreiben vom 19. Januar 2005 hatte die Klägerin der Beklagten den vorgesehenen Austausch des bisherigen Mehrdosisbehältnisses gegen Einzeldosisbehältnisse unter gleichzeitiger Eliminierung des für die Haltbarkeit im Mehrdosisbehältnisses erforderlichen Konservierungsmittels Thiomersal mitgeteilt. Da auch im Rahmen von Änderungen nach § 29 Abs. 2a AMG bestimmte Formvorschriften für deren Meldung nicht bestehen, begann mit dem Eingang dieser Unterlagen bei der Beklagten am 21. Januar 2005 die dreimonatige Widerspruchsfrist nach § 29 Abs. 2a Satz 2 AMG für die Beklagte zu laufen. Mit Ablauf des 21. April 2005 galt die Zustimmung zu der vorgesehenen Änderung daher als erteilt; das von der Beklagten mit „Anhörung vor Versagung" überschriebene Schreiben vom 13. Mai 2005 vermochte hieran nichts mehr zu ändern. Die Änderung war auch zur Behebung von mitgeteilten Mängeln bei der Unbedenklichkeit des „ B2. „ erforderlich, denn durch die mit dem Verzicht auf ein Mehrdosisbehältnis ermöglichten Eliminierung des dem B2. beigesetzten Konservierungsmittels trug die Klägerin den von der Be- klagten geäußerten Bedenken hinsichtlich der biologischen Bedenklichkeit des nicht arzneilich wirksamen Wirkstoffs Thiomersal bestmöglich Rechnung.
Damit ging die Beklagte aber zu Unrecht davon aus, dass der Antrag der Klägerin auf Verlängerung der fiktiven Zulassung für ihr Arzneimittel bereits deshalb abgelehnt werden müsse, weil das zur Nachzulassung anstehende Arzneimittel aufgrund einer unzulässigen Änderung der Darreichungsform in eine mit der bisherigen nicht vergleichbare Form geändert worden sei und daher nicht mehr mit dem ursprünglich angezeigten Arzneimittel übereinstimme. Der Klägerin steht daher ein Anspruch auf Neubescheidung zu.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO; die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i. V. m. § 708 Nr.11, § 711 Satz 1 ZPO.
Anlass, die Berufung gemäß § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen, bestand nicht.

Rechtsmittelbelehrung:

Zitierte Normen: §§ 105 Abs. 3a Satz 1, 2.HS, 29 Abs. 2a Nr. 5 AMG
§ 10 AMG
§ 167 VwGO
§ 4 der EGRechtÜberlV
§ 105 Abs. 4 a AMG
§
29 Abs. 3 AMG
§ 29 Abs. 3 AMG
§ 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO
§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO
§ 105 Abs. 5d AMG
§ 105 Abs. 3 Satz 1
AMG
§ 25 Abs. 2
AMG
§ 4 Abs. 1 EGRechtÜberlV
§ 31 Abs. 3 Satz 1 VwVfG
§ 4 Abs. 2 EGRechtÜberlV
§
105 Abs. 3a AMG
§ 29 Abs. 1 AMG
§ 105 Abs. 3a
Satz 1 AMG
§ 29 Abs.2a Nr. 2 AMG
§ 29 Abs. 2a Nr. 3 AMG
§ 26 Abs. 1 AMG
§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4, Satz 3 AMG
§ 29 Abs. 2a bzw. 3 AMG
§ 29 Abs.
1 bis 3 AMG
§ 21 Abs. 1, 1.Alt. AMG
§ 105 Abs. 3a AMG
§ 29 Abs. 2a und 3 AMG
§ 29 Abs. 4 und
5 AMG
§ 29 Abs. 2a Nr. 3
AMG
§ 29 Abs.
3 AMG
§ 29 Abs. 2a Nr. 2 AMG
§ 29 Abs. 2a Nr.5 AMG
§ 29 Abs. 1
AMG
§ 29 Abs. 2a AMG
§ 29 Abs. 2a Satz 2 AMG
§ 154 Abs. 1 VwGO
§ 124 a Abs. 1 VwGO
§
4 Abs. 2 der Verordnung

Zitierte Entscheidungen: 35 RL 2001/83
5 B 11.98
7 K 9015/03