SARS-CoV-2 Ana Proteaz Enzimine Yönelik Antiviral Bileşiklerin Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Yöntemleri ile Değerlendirilmesi
Evaluation of Antiviral Compounds Against SARS-CoV-2 Main Protease Enzyme by Computer Aided Drug Design Methods
Yazar: Tatar, Gizem; Yılmaz, Ercüment
Dergi: Avrupa Bilim ve Teknoloji Dergisi No. 32, 2021
Anahtar kelimeler: Engineering ; Mühendislik ; COVID-19,SARS-CoV-2,SARS-CoV-2 main protease,Molecular docking,in silico,Computer aided drug design. ; COVID-19,SARS-CoV-2,SARS-CoV-2 ana proteaz,Moleküler kenetlenme,in siliko,Bilgisayar destekli ilaç tasarımı.

COVID-19, asemptomatik ya da hafif hastalık belirtilere sahip olup, hızlı ve şiddetli gelişen üst solunum yolları bulguları sonucunda ölüme kadar götürebilen ciddi bir hastalıktır. SARS-CoV-2'nin yeni tanımlanan bir virüs olması, kısa ve uzun dönem etkilerinin tam olarak bilinmemesi ve oluşturduğu etkilerin bireyler arasında farklılık göstermesi nedeniyle, COVID-19'un tanısı ve tedavisi güçleşmektedir. Bununla birlikte, yeni bir ilaç molekülünün keşfinde yaklaşık 5-10 bin aday molekül incelenmekte, bu aday moleküllerin arasından bir ilacın piyasaya sürülmesi 10 yıldan fazla bir zaman alabilmekte ve tüm sürecin maliyeti ise yaklaşık 330 milyon doları bulabilmektedir. İlaç keşfinin maliyetli ve zaman alan bir süreç olması göz önüne alındığında, COVID-19 pandemisine bağlı ölüm vakalarının dünya genelinde yüksek oranda seyretmesiyle birlikte bu hastalığı önleyici ve tedavi etme amaçlı ilaç ve aşı geliştirme yöntemlerinde yeni akılcı yaklaşımların önemi artmıştır. Son yıllarda bilgisayar teknolojilerindeki ilerlemelere birlikte ilaç geliştirme çalışmalarına yönelik bilgisayar destekli ilaç tasarımı (in siliko) yöntemleri geliştirilmiştir. Böylece, yüksek maliyetli ve zaman alıcı olan ıslak laboratuvar çalışmalar yerine, kısa sürede ve düşük maliyetle ilaç geliştirme süreci tamamlanabilmektedir. Bu çalışmada, bilgisayar destekli ilaç tasarım yöntemleri kullanılarak SARS-CoV-2'nin virülansında önemli rol oynayan ana proteaz (Mpro) ile çeşitli viral hastalıklar için klinik olarak kullanılan 15 adet antiviral bileşiğin biyolojik aktivitelerinin araştırılması hedeflenmiştir. Çalışmanın ilk adımında SARS-CoV-2’nin ana proteaz enzimi ve antiviral bileşiklerin 3-boyutlu yapı analizleri yapılmıştır. Ardından, bilgisayar destekli ilaç tasarımı yöntemi olan moleküler kenetlenme kullanılarak her bir antiviral bileşik ile hedef enzim arasındaki bağlanma serbest enerjisi ve inhibisyon katsayısı hesaplanmıştır. Yapılan bu analiz sonucunda, Lopinavir bileşiği SARS-CoV-2 ana proteazına karşı en iyi bağlanma affinitesi gösteren bileşik olarak belirlenmiştir. Ayrıca bu bileşik, SARS-CoV-2 ana proteazının aktivitesinde önemli role sahip olan Cys145, Glu166, Glu189 ve Ser144 aminoasitleri ile hidrojen bağı etkileşimi oluşturmuştur. Elde edilen sonuçlar, varolan antiviral ilaç molekülerinin biyolojik etkinliklerinin zaman ve maliyet açısından daha avantajlı sekilde irdelenmesini sağlamıştır. Bu çalışma COVID-19 tedavisine yönelik daha etkili antiviral ilaçların geliştirilmesine yönelik yapılacak klinik çalışmalara rehberlik edecektir.

COVID-19 is a serious disease that has asymptomatic or mild disease symptoms and can lead to death as a result of rapid and severe upper respiratory tract findings. Since SARS-CoV-2 is a newly identified virus, its short and long-term effects are not fully known, and the effects it creates differ between individuals, the diagnosis and treatment of COVID-19 becomes difficult. However, in the discovery of a new drug molecule, approximately 5-10 thousand candidate molecules are examined, it may take more than 10 years to launch a drug among these candidate molecules, and the cost of the whole process can reach approximately 330 million dollars. Considering that drug discovery is a costly and time-consuming process, with the high rate of death cases due to the COVID-19 pandemic worldwide, the importance of new rational approaches in the development of preventive and therapeutic drugs and vaccines has increased. In recent years, computer-aided drug design (in silico) methods have been developed for drug development studies with the advances in computer technologies. Thus, instead of high-cost and time-consuming wet laboratory studies, the drug development process can be completed in a short time and at low cost. In this study, it was aimed to investigate the biological activities of the main protease (Mpro), which plays an important role in the virulence of SARS-CoV-2, and 15 antiviral compounds used clinically for various viral diseases by using computer aided drug design methods. In the first step of the study, 3-dimensional structure analyzes of the main protease enzyme of SARS-CoV-2 and antiviral compounds were performed. Then, the binding free energy and inhibition constant between each antiviral compound and the target enzyme were calculated using molecular docking, which is a computer aided drug design method. As a result of this analysis, Lopinavir compound was determined as the compound with the best binding affinity against SARS-CoV-2 main protease. In addition, this compound formed a hydrogen bond interaction with Cys145, Glu166, Glu189 and Ser144 aminoacids, which have an important role in the activity of SARS-CoV-2 main protease. The results obtained provided a more advantageous examination of the biological activities of the existing antiviral drug molecules in terms of time and cost. This study will guide clinical studies to develop more effective antiviral drugs for the treatment of COVID-19.