Adriyamisinin Neden olduğu Kalp Yetmezliğinde HMGB-1 ve AMPK’nin Olası Etkileri
Adriyamisinin Neden olduğu Kalp Yetmezliğinde HMGB-1 ve AMPK’nin Olası Etkileri
Yazar: Güven, Celal; Taşkın, Eylem
Dergi: Adıyaman Üniversitesi Sağlık Bilimleri Dergisi, Vol. 1 No. 1, 2016
Anahtar kelimeler: Adriyamisin, AMPK, HMGB1, Kalp yetmezliği, ROS

Adriyamisin (ADR), kanser tedavisinde yaygın olarak kullanılan antikanser bir ilaçtır. ADR kalp, karaciğer, böbrek, testis gibi birçok dokuda toksik etkiye sebep olur. Fakat en çok kalp dokusunda bu toksik etkisi ortaya çıkar. ADR’ nin kalp yetmezliğine yol açan mekanizma/mekanizmaları hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Bundan dolayı kalp yetmezliğine yönelik etkin bir tedavi de hala geliştirilememiştir. Günümüze kadar yapılmış çalışmalarda en yaygın görüş, bu toksik etkiye reaktif oksijen türleri’nin (ROS) aracılık ettiğidir. HMGB1 (High Mobility Group Box 1), türler arasında oldukça iyi korunmuş bir kromatin proteindir. HMGB1, çekirdekte transkripsiyon faktörleri, DNA’nın histon proteinleri ile ilişkilidir. HMGB1 DNA’yı organize eder ve transkripsiyonu düzenler. Bu protein hücrenin sağ kalım ve ölüm yolakları ile ilişkilidir. Yapılan çalışmalarda, HMGB1’nin sadece stres durumlarında değil, aynı zamanda patolojik koşullarda da salgılandığı gösterilmiştir. HMGB1 apoptozisi uyarır. ADR, mitokondride üretilen enerji miktarının azalmasına neden olur. Normal koşullarda, hücrede tüketilen ATP neticesinde AMP/ATP oranı artmaktadır. Bu artış AMP-aktive edilmiş kinaz (AMPK) aracılığıyla hücrede depolanan ATP’nin kullanılmasını sağlar. ADR’nin neden olduğu enerji stresinin AMPK sistemini aktive etmesi beklenir. Fakat ilginç bir şekilde ADR’nin AMPK’ı baskıladığı gösterilmiştir. Mitokondriyal enerji üretiminin azalmasına ek olarak AMPK sisteminin baskılanması kalp kası hücrelerinde enerji açığının artmasına ve apoptozis sürecinin hızlanmasına katkı sağlıyor olabilir. AMPK de hücre sağ kalım ve ölüm sistemleri ile yakından ilişkili bir proteindir. AMPK’nin, baskılandığında apoptozisi çeşitli yollardan (KAS, p53 vb) aktive ettiği bulunmuştur. ROS’un ADR’nin kardiyotoksisitesine aracılık ettiği kanısından dolayı da tedavi için antioksidan maddeler kullanıldı ve sadece kalp yetmezliğinin hafifletilebildiği bildirilmektedir. Dolayısıyla, ADR’nin kalp yetmezliğini başlatan sinyal molekülünü bulmaya odaklanmak bu sorunun çözümünü sağlayabilir.

Adriyamisin (ADR), kanser tedavisinde yaygın olarak kullanılan antikanser bir ilaçtır. ADR kalp, karaciğer, böbrek, testis gibi birçok dokuda toksik etkiye sebep olur. Fakat en çok kalp dokusunda bu toksik etkisi ortaya çıkar. ADR’ nin kalp yetmezliğine yol açan mekanizma/mekanizmaları hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Bundan dolayı kalp yetmezliğine yönelik etkin bir tedavi de hala geliştirilememiştir. Günümüze kadar yapılmış çalışmalarda en yaygın görüş, bu toksik etkiye reaktif oksijen türleri’nin (ROS) aracılık ettiğidir. HMGB1 (High Mobility Group Box 1), türler arasında oldukça iyi korunmuş bir kromatin proteindir. HMGB1, çekirdekte transkripsiyon faktörleri, DNA’nın histon proteinleri ile ilişkilidir. HMGB1 DNA’yı organize eder ve transkripsiyonu düzenler. Bu protein hücrenin sağ kalım ve ölüm yolakları ile ilişkilidir. Yapılan çalışmalarda, HMGB1’nin sadece stres durumlarında değil, aynı zamanda patolojik koşullarda da salgılandığı gösterilmiştir. HMGB1 apoptozisi uyarır. ADR, mitokondride üretilen enerji miktarının azalmasına neden olur. Normal koşullarda, hücrede tüketilen ATP neticesinde AMP/ATP oranı artmaktadır. Bu artış AMP-aktive edilmiş kinaz (AMPK) aracılığıyla hücrede depolanan ATP’nin kullanılmasını sağlar. ADR’nin neden olduğu enerji stresinin AMPK sistemini aktive etmesi beklenir. Fakat ilginç bir şekilde ADR’nin AMPK’ı baskıladığı gösterilmiştir. Mitokondriyal enerji üretiminin azalmasına ek olarak AMPK sisteminin baskılanması kalp kası hücrelerinde enerji açığının artmasına ve apoptozis sürecinin hızlanmasına katkı sağlıyor olabilir. AMPK de hücre sağ kalım ve ölüm sistemleri ile yakından ilişkili bir proteindir. AMPK’nin, baskılandığında apoptozisi çeşitli yollardan (KAS, p53 vb) aktive ettiği bulunmuştur. ROS’un ADR’nin kardiyotoksisitesine aracılık ettiği kanısından dolayı da tedavi için antioksidan maddeler kullanıldı ve sadece kalp yetmezliğinin hafifletilebildiği bildirilmektedir. Dolayısıyla, ADR’nin kalp yetmezliğini başlatan sinyal molekülünü bulmaya odaklanmak bu sorunun çözümünü sağlayabilir.